(57)【要約】  本開示はアンドロステロン誘導体を提供する。本開示の誘導体は、乳癌を含むアンドロゲンおよびエストロゲン関連疾患および障害の治療に有用である。
2009515828.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式II：
【化１】
2009515828.tif 000015
［式中、Rは芳香族、芳香族窒素を含有するへテロ環、および非芳香族窒素を含有するへテロ環からなる群より選択される］を含む化合物。
【請求項２】
R基が電子吸引基をもつ芳香族系を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
芳香族窒素を含有するへテロ環が５もしくは６員の単環置換基または二環の環縮合または連結した５もしくは６員環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
芳香族窒素を含有するへテロ環がイミダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
芳香族窒素を含有するへテロ環が、2-アミノ-ピリジン、ベンゾイミダゾール、2,5-ジアミノピリジン、2,4-ジメチルイミダゾール、2,3-ジメチルピリジン、2,4-ジメチルピリジン、3,5-ジメチルピリジン、イミダゾール、メトキシピリジン、γ-ピコリン、および2,4,6-トリメチルピリジンからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
非芳香族窒素を含有するへテロ環がアセトイミド、モルホリニル、ラクタム、イミド、フタルイミド、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピロリジニル、およびスクシンイミドからなる群より選択される４〜６員環を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記イミドがγ-ブチロラクタム、ε-カプロラクタム、N-フェニル-β-プロピオラクタムからなる群より選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
非芳香族窒素を含有するヘテロ環が1,2-ジメチルピペリジン、2,5-ジメチルピペラジン、1,2-ジメチルピロリジン、1-エチルピペリジン、N-メチルピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、および2,2,4-トリメチルピペリジンからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
R基がアトロピンまたはスコポラミンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R基がカンプトテシン類似体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
R基が式：
【化２】
2009515828.tif 000016
、式：
【化３】
2009515828.tif 000017
、および式：
【化４】
2009515828.tif 000018
［式中、＊は元の分子における(+)キラル中心を示す］
でそれぞれ表される基からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
一般式III:
【化５】
2009515828.tif 000019
［式中、Rは芳香族、芳香族窒素を含有するヘテロ環、および非芳香族窒素を含有するヘテロ環からなる群より選択される］
で表される化合物。
【請求項１３】
R基が電子吸引基をもつ芳香族系を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
芳香族窒素を含有するへテロ環が５もしくは６員の単環置換基または二環の環縮合または連結した５もしくは６員環である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
芳香族窒素を含有するへテロ環がイミダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、および1,2,4-トリアゾリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１６】
芳香族窒素を含有するへテロ環が2-アミノ-ピリジン、ベンゾイミダゾール、2,5-ジアミノピリジン、2,4-ジメチルイミダゾール、2,3-ジメチルピリジン、2,4-ジメチルピリジン、3,5-ジメチルピリジン、イミダゾール、メトキシピリジン、γ-ピコリン、および2,4,6-トリメチルピリジンからなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
非芳香族窒素を含有するヘテロ環がアセトイミド、モルホリニル、ラクタム、イミド、フタルイミド、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピロリジニル、およびスクシンイミドからなる群より選択される４〜６員環を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記イミドがγ-ブチロラクタム、ε-カプロラタクム、N-フェニル-β-プロピオラクタムからなる群より選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
非芳香族窒素を含有するへテロ環がl,2-ジメチルピペリジン、2,5-ジメチルピペラジン、1,2-ジメチルピロリジン、1-エチルピペリジン、N-メチルピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、および2,2,4-トリメチルピペリジンからなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項２０】
R基がアトロピンまたはスコポラミンである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２１】
R基がカンプトテシン類似体である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
R基が式：
【化６】
2009515828.tif 000020
、式：
【化７】
2009515828.tif 000021
、および式：
【化８】
2009515828.tif 000022
でそれぞれ表される基からなる群より選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物を製薬上許容される担体中に含む医薬組成物。
【請求項２４】
アンドロゲン関連疾患もしくは障害またはエストロゲン関連疾患もしくは障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に請求項１〜２２に記載のいずれか１項に記載の化合物の治療上有効な量を投与するステップを含んでなる前記方法。
【請求項２５】
さらに、抗エストロゲンまたは抗アンドロゲンからなる群より選択される薬剤の治療上有効な量を前記被験者に投与するステップを含んでなる、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
乳癌を治療するかまたは発症するリスクを低減する方法であって、かかる治療を必要とする被験者に請求項１〜２２に記載のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬組成物の治療上有効な量を投与するステップを含んでなる前記方法。
【請求項２７】
さらに抗エストロゲン薬の治療上有効な量を被験者に投与するステップを含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
さらにLHRHアゴニストまたはアンタゴニストの治療上有効な量を投与するステップを含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
さらに第２のアンドロゲン性化合物の治療上有効な量を被験者に投与するステップを含んでなる、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関係出願の相互参照
本出願は、本明細書に参照により組み入れられる仮出願第60/729,463号（2005年10月20日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
連邦の支援研究に関する声明
本発明は部分的に、DODにより与えられた認可番号第DAMD17-99-1-9018号による資金援助を受けたものである。連邦政府は本発明にある特定の権利を有しうる。
【０００３】
発明の分野
本開示は、抗癌、抗肥満、抗糖尿病および抗高脂血症薬として有用な新規ステロイドおよびさらに特にアンドロステロン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００４】
デヒドロエピアンドロステロン（DHEA）およびデヒドロエピアンドロステロンサルフェートは多数の哺乳動物種における主な副腎分泌産物である。DHEAサルフェートは胎盤エストロゲンの主要前駆体でありかつ末梢組織で活性アンドロゲンに転化されるが、DHEAまたはDHEA-サルフェートのどちらも正常な被験者において強い生物学的役割はない。いくつかの研究はこれらのステロイドが細胞増殖性障害ならびに他のアンドロゲン関連疾患および障害に関連があることを示唆している。
【０００５】
アンドロゲン関連疾患および障害としては、限定されるものでないが、前立腺癌、良性前立腺過形成、ざ瘡、脂漏、多毛、アンドロゲン性脱毛症、性的早熟、副腎過形成、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。さらに、エストロゲン関連疾患および障害には、例えば、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫、および性的早熟などが含まれうる。
【発明の開示】
【０００６】
概要
本開示は、アンドロステロン誘導体、合成の方法および様々なアンドロゲンおよびエストロゲン関連疾患および障害の治療における利用の方法を提供する。
【０００７】
一態様において、アンドロステロン誘導体は、女性ホルモンの効果を相殺し、および／またはかかるホルモンの受容体と（例えば、アンタゴニストとして）結合し、アンドロゲンおよびエストロゲンに関連する細胞増殖性障害を有する細胞増殖の阻害を誘導し、かつ細胞の死滅を誘導する作用を介して乳癌細胞成長を阻害する。
【０００８】
他の態様において、本開示はアンドロステロンエステル化合物、これらのアンドロステロン誘導体の医薬組成物、アンドロステロン誘導体を（例えば、癌治療用に）利用する方法を提供する。
【０００９】
さらに他の態様において、本開示はアンドロステロン-カンプトテシン複合化合物、これらのアンドロステロン誘導体の医薬組成物、アンドロステロン誘導体を（例えば、癌治療用に）利用する方法を提供する。
【００１０】
添付図面および以下の明細書において、１以上の実施形態を詳細に説明する。他の特徴、目的、および利点は、本明細書と図面からおよび請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
詳細な説明
本明細書および添付した請求の範囲で使用される、単数形「ある（"a"および"an"）」ならびに「その（"the"）」は、文脈が特に断らない限り複数の参照物を含む。従って、例えば、「ある抗原（"an antigen"）」への言及は、複数のかかる抗原を含みかつ「その免疫細胞（"the immune cell"）」への言及は当業者に公知の１以上の免疫細胞への参照を含むという具合である。
【００１２】
特に規定しない場合、本明細書で使用する全ての技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に通常理解されているのと同じ意味を有する。本明細書に記載したものと類似のまたは同等の方法および材料を、開示した方法および組成物の実施に用いることができるが、本明細書に記載したものは例示の方法、デバイスおよび材料である。
【００１３】
以上および本文全体を通して考察した刊行物は、単に本出願の出願日に先立つ開示として提供するものである。本明細書において、先立つ開示のために、かかる開示に対して先行する権利が本発明者らに与えられないことを承認すると解釈してはならない。
【００１４】
アンドロステロンは尿に排泄されるステロイドホルモンであって、男性の特徴を強化し、式１：
【化１】
2009515828.tif 000003
【００１５】
に記載の一般式を有する。
【００１６】
本開示は一般式IIおよびIII：
【化２】
2009515828.tif 000004
【００１７】
を有するアンドロステロン誘導体を提供する。
【００１８】
一態様において、R基は芳香族（例えば、芳香族窒素を含有するヘテロ環）である。いくつかの態様において、R基は電子吸引基（例えば、吸電子性）をもつ拡張された芳香族系を有する。芳香族窒素を含有するヘテロ環は、典型的には５もしくは６員の単環の置換基、または環縮合もしくは連結した５もしくは６員の二環の置換基、例えば、イミダゾリル、インドリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、1,2,4-トリアゾリルなどを含有する。
【００１９】
芳香族窒素を含有するヘテロ環としては、例えば、2-アミノ-ピリジン、ベンゾイミダゾール、2,5-ジアミノピリジン、2,4-ジメチルイミダゾール、2,3-ジメチルピリジン、2,4-ジメチルピリジン、3,5-ジメチルピリジン、イミダゾール、メトキシピリジン、γ-ピコリン、2,4,6-トリメチルピリジン、およびそれらの組合わせが挙げられる。
【００２０】
他の態様において、R基は非芳香族窒素含有ヘテロ環である。非芳香族窒素含有ヘテロ環は、典型的には４〜６員環、例えば、アセトイミド、モルホリニル、ラクタムおよびイミド（例えば、γ-ブチロラクタム、ε-カプロラクタム、N-フェニル-β-プロピオラクタム）、フタルイミド、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピロリジニル、スクシンイミドなどを含む。非芳香族窒素含有ヘテロ環としては、例えば、1,2-ジメチルピペリジン、2,5-ジメチルピペラジン、1,2-ジメチルピロリジン、1-エチルピペリジン、n-メチルピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン、2,2,4-トリメチルピペリジン、およびそれらの組合せが挙げられる。いくつかのさらに特別な態様において、R基はアトロピンまたはスコポラミンである。
【００２１】
他の態様において、本開示の方法は、本開示のアンドロステロン誘導体の合成にヘテロ環化合物を使用する。
【００２２】
さらに他の態様において、本開示の方法は、本開示のアンドロステロン誘導体の合成にカンプトテシン化合物を使用する。
【００２３】
本開示の一態様において、アンドロステロン誘導体は一般式II：
【化３】
2009515828.tif 000005
【００２４】
［式中、Rは：
【化４】
2009515828.tif 000006
、
【化５】
2009515828.tif 000007
、および
【化６】
2009515828.tif 000008
【００２５】
からなる群より選択され、ここで＊は元来の分子中の(+)キラル中心を示す］
を有する化合物を含む。
【００２６】
本開示の他の態様において、アンドロステロン誘導体は一般式III：
【化７】
2009515828.tif 000009
【００２７】
［式中、Rは：
【化８】
2009515828.tif 000010
、
【化９】
2009515828.tif 000011
、および
【化１０】
2009515828.tif 000012
【００２８】
からなる群より選択される］
を有する化合物を含む。
【００２９】
本開示の一態様は温血動物におけるアンドロゲン関連疾患を治療するために有用な医薬組成物であって、本明細書に定義された本開示の化合物と製薬上許容される賦形剤との組合わせを含む前記医薬組成物である。本組成物は、経口、局所、経皮、直腸、吸入、非経口（静脈内、筋肉内、または腹腔内）投与などに好適な組成物を提供する公知の製剤技法に従って製造される。本開示の組成物を製造するための詳細な手引きはRemington's Pharmaceutical Sciencesの第18版または第19版（the Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18040、出版）を参照することにより見出される。
【００３０】
単位用量または多用量剤形が考えられ、ある特定の臨床環境においてそれぞれの利点が得られる。単位用量は、疾患を治療する環境において所望の効果を生じるために計算された活性化合物の所定の量を含有しうる。多用量剤形は、所望の目的を達成するために複数の単位用量または分割用量が必要な場合に有用でありうる。いずれのこれらの投与剤形も、具体的な化合物のユニークな特徴、具体的な達成すべき治療効果、および具体的な癌治療用化合物を製造する技術分野に固有のいずれかの制限により要求されるまたは直接依存する仕様を有しうる。
【００３１】
本化合物は、経口摂取しうる錠剤；バッカル錠、カプセル、カプレット、エリキシル、懸濁液、シロップ、トローチ、ウエーハ、ロゼンジなどとして好適な製剤で経口投与することができる。一般に、最も直接的な製剤は錠剤またはカプセル（個々にまたは総称として「経口用量単位」と名づけられる）である。好適な製剤は、本化合物の特徴と適当な組成物を製剤するために利用しうる賦形剤とを整合させる、利用しうる標準の製剤技法に従って製造される。
【００３２】
剤形は化合物を速やかに送達してもよいしまたは徐放性調製物であってもよい。本化合物をハードまたはソフトカプセル中に封入してもよく、錠剤中に圧縮してもよく、または飲料、食品またはさもなくば食事に組み込んでもよい。
【００３３】
経口投与単位の好適な製剤はまた、結合剤、例えばトラガカントガム、アカシア、コーンスターチ、ゼラチン；甘味剤、例えばラクトースまたはスクロース；崩壊剤、例えばコーンスターチ、アルギン酸など；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；または香料、例えばペパーミント、ウインターグリーンの油などを含有してもよい。様々な他の材料が、コーティングとしてまたは経口投与単位の物理的形状を改変するために存在してもよい。経口用量単位をシェラック、糖または両方を用いてコーティングしてもよい。シロップまたはエリキシルが、本化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料および香料を含有してもよい。使用されるいずれの材料も製薬上許容されかつ実質的に無毒でなければならない。有用な賦形剤のタイプの詳細は、"Remington： The Science and Practice of Pharmacy," Mack Printing Company, Easton, Pa.の第19版中に見出すことができ、特により詳しい考察については第91〜93章を参照されたい。
【００３４】
本化合物は非経口で、例えば静脈内、筋肉内、静脈内、皮下、または腹腔内に投与することができる。担体または賦形剤または賦形剤混合物は、例えば、様々な極性または非極性溶媒、それらの好適な混合物、または油が含まれる溶媒または分散培地であってもよい。本明細書で使用する「担体」または「賦形剤」は、製薬上許容される担体または賦形剤を意味し、それには、いずれかおよび全ての溶媒、分散剤または培地、コーティング、抗菌剤、等張／低張／高張剤、吸収改変剤などが含まれる。製薬上の活性物質に対するかかる物質および薬剤の使用は当技術分野では周知である。いずれの通常の媒質または薬剤も、活性成分と共存できないものを除けば、治療組成物における使用が考えられる。さらに、他のまたは補足の活性成分を最終組成物中に組み込んでもよい。
【００３５】
本化合物の溶液は、好適な希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、様々な油および／またはそれらの混合物ならびにその他の当業者に公知の希釈剤中で調製することができる。
【００３６】
注入可能な用途のための製薬剤形には、無菌溶液、分散液、乳化液、および無菌末が含まれる。最終剤形は、製造および貯蔵条件のもとで安定でなければならない。さらに、最終の製薬剤形は、汚染に対して保護されなければならず、そして、それ故に、細菌または真菌などの微生物の増殖を抑制できなければならない。単独の静脈内または腹腔内用量を投与することができる。あるいは、典型的には１〜８日間続く、遅い長期間の輸液、または複数の短期間の毎日輸液を行ってもよい。隔日または毎数日に１回の投与を行ってもよい。
【００３７】
無菌で注入可能な溶液は、所要量の化合物を１以上の適当な溶媒中に組み込むことにより調製され、その溶液に上記のまたは当業者に公知の他の成分を必要なだけ加えてもよい。無菌で注入可能な溶液は、所要量の化合物を必要な様々な他の成分と共に１以上の適当な溶媒中に組み込むことにより調製される。次いで濾過などの無菌化の手順を行う。典型的には、分散液は、本化合物を分散媒質および所要の上記他成分も含有する無菌ビヒクル中に組み込むことにより作られる。無菌末の場合、好ましい方法には真空乾燥または凍結乾燥が含まれ、それにいずれかの所要成分が加えられる。
【００３８】
全ての場合に最終剤形は、記したように、無菌でなければならないし、かつ中空針などの注入デバイスを容易に通過できなければならない。適当な粘度は、溶媒または賦形剤の適当な選択により達成しかつ維持することができる。さらに、レシチンなどの分子または微粒子コーティングの使用、分散液中の粒子径の適当な選択、または界面活性特性をもつ物質の使用を利用することができる。
【００３９】
微生物の増殖の予防または抑制は、クロロブタノール、アスコルビン酸、パラベン、セルメロサル（thermerosal）などの１以上の抗菌剤の付加を介して達成できる。糖類または塩などの張力を変える薬剤を含むことも好ましい。
【００４０】
いくつかの場合、例えば、本開示の化合物が水に全く不溶性であれば、リポソーム送達を提供するのが有用でありうる。その系は本開示の化合物を組込み、封入し、取り囲むことにより、または本開示の化合物を脂質小胞もしくはリポソーム、またはミセルにより捕捉することにより拘束する。
【００４１】
さらに、本開示は、エストロゲン関連疾患および障害を含むアンドロゲン関連疾患および障害の治療にアンドロステロン誘導体を使用する方法を提供する。
【００４２】
アンドロゲン関連疾患または障害としては、例えば、前立腺癌、良性前立腺過形成、ざ瘡、脂漏、多毛、アンドロゲン性脱毛症、性的早熟、副腎過形成、および多嚢胞性卵巣症候群が挙げられる。さらに、エストロゲン関連疾患および障害としては、例えば、乳癌、子宮内膜症、平滑筋腫、および性的早熟などが挙げられる。
【００４３】
性的早熟は通常、副腎起源の過剰のアンドロゲン分泌に関連する。現行治療は、グルココルチコイドによる副腎分泌の遮断を含むものである。他の治療は医学的去勢を起こさせるLHRHアゴニストの使用である。
【００４４】
多嚢胞性卵巣症候群は卵巣による過剰なアンドロゲン分泌に関連する。LHRHアゴニストが、とりわけ、医学的去勢を起こさせる治療として用いられる。
【００４５】
アンドロゲンおよびエストロゲン活性はそれぞれ、アンドロゲン受容体アンタゴニスト（「抗アンドロゲン」）またはエストロゲン受容体アンタゴニスト（「抗エストロゲン」）を投与することにより抑制することができる。例えば、WO 94/26767およびWO 96/26201を参照されたい。アンドロゲンおよびエストロゲン活性はまた、受容体活性化を受容体アンタゴニストを用いて阻害すること、アンドロゲンまたはエストロゲン生合成の１以上のステップを触媒する酵素のインヒビターを用いてかかる生合成を抑制すること、または卵巣もしくは精巣分泌を公知の方法により抑制することにより低減することができる。
【００４６】
アンドロゲン関係およびエストロゲン関係の両方の疾患および障害は、本開示のアンドロステロン誘導体を用いて治療することができる。アンドロゲン感受性疾患はその発症または進行がアンドロゲン受容体のアンドロゲン活性化に支えられる疾患であるので、本開示のアンドロステロン誘導体を用いる治療によりアンドロゲン生合成の低下が達成される故に、きっと好都合に反応するであろう。エストロゲン感受性疾患（その発症または進行が受容体のエストロゲン活性化により助けられる疾患である）もまた、本開示の化合物により生合成が抑制される多くのアンドロゲン類がエストロゲン類の前駆体であるので、本化合物はそれ故にエストロゲン生合成を同様に低下させる故に、きっと好都合になろう。アンドロゲン感受性疾患には、限定されるものでないが、前立腺癌、良性前立腺過形成、ざ瘡、脂漏、多毛、アンドロゲン性脱毛症および多嚢胞性卵巣症候群が含まれる。エストロゲン感受性疾患には、限定されるものでないが、乳癌、子宮内膜癌、子宮内膜症、および子宮内膜平滑筋腫が含まれる。
【００４７】
本開示のいくつかの態様においては、エストロゲン活性を抑制する一方、アンドロゲン活性を維持することが所望され、例えば、乳癌（およびいくつかの他のエストロゲン感受性疾患、例えば卵巣癌、子宮癌、および子宮内膜癌）はアンドロゲンに対して好都合に反応する。それ故に、エストロゲン活性を阻害しかつまたアンドロゲン性である化合物は、エストロゲンに対してネガティブにかつアンドロゲンに対してポジティブに反応する乳癌および他の疾患の治療に特に有用でありうる。
【００４８】
本開示のいくつかの態様においては、アンドロゲン-カンプトテシン複合化合物を用いて癌細胞死を促進することが所望され、その場合、カンプトテシン成分は相加的な抗癌活性を示す。カンプトテシンは、複製および転写などの分子事象においてDNAの旋回（swiveling）および緩和（relaxation）に必要な酵素であるトポイソメラーゼを阻害することが示されている。
【００４９】
本開示によるアンドロステロン誘導体は、他の機構を介してアンドロゲンまたはエストロゲン関連疾患および障害をモジュレートする他の方法と一緒に、併用療法の一部として利用することができる。例えば、ある併用療法は、本開示のアンドロステロン誘導体と組み合わせて、LHRHアゴニスト（例えば、米国特許第4,659,695号および第4,666,883号を参照）；FLUTAMIDE（N-[4-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-メチルプロパンアミド）、NILUTAMIDE、またはCASODEX；抗エストロゲン剤（例えば、PCT/CA96/00097に報じられたEM-800）；TAMOXIFEN（(Z)-2-[4-(1,2-ジフェニル-1-ブテニル)]-N,N-ジメチルエタンアミン）およびICI 182780（Zeneca, UKから入手しうる）、TOREMIFENE（Orion-Farmos Pharmaceutical, Finlandから入手しうる）、DROLOXIFENE（Pfizer Inc., USA）、RALOXIFENE（Eli Lilly and Co., USA）、LY 335563およびLY 353381（Eli Lilly and Co., USA）、LODOXIFENE（SmithKline Beecham, USA）、LEVORMELOXIFENE（Novo Nordisk, A/S, Denmark）；TRILOSTANE（2α-シアノ-4α,5α-エポキシ-17β-ヒドロキシアンドロスタン-3-オン）；テストステロン5-α-レダクターゼのインヒビター（例えば、PROSCAR）；アロマターゼインヒビター（例えば、ARlMIDEX）；およびアンドロゲン性化合物（例えば、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、およびメゲストロール酢酸エステル）からなる群より選択される薬剤を含んでもよい。
【００５０】
一般に、アンドロゲン関連疾患およびエストロゲン関連疾患の両方に対する、性ステロイド生合成のインヒビター（エストロゲンまたはアンドロゲン生合成の１以上のステップの触媒である酵素のインヒビター）とエストロゲン受容体アンタゴニストおよび／またはアンドロゲン受容体アンタゴニストとによる同時治療は重複効果よりも相加的効果を有すると考えられ、その理由は、これらが異なる機構により有利な方式で作用するからである。
【００５１】
異なる性ステロイド依存性疾患は、アンドロゲン受容体活性化とエストロゲン受容体活性化の両方に対して異なるやり方で反応する。例えば、乳癌はエストロゲン受容体活性化に対して不都合な反応をするが、アンドロゲン受容体活性化に対しては好都合な反応をする。他方、良性の前立腺過形成はエストロゲンまたはアンドロゲン受容体のどちらの活性化に対しても不都合な反応をする。
【００５２】
本開示のアンドロステロン誘導体を、単独でまたは併用療法の一部として用いる場合、臨床医は典型的には、0.5ng/ml〜100ng/ml、さらに典型的には1ng/ml〜20ng/ml、そしてさらに通常は1ng/ml〜10ng/mlの被験者の血清濃度を標的としうる。血清濃度は当技術分野で公知の様々な技法（例えば、LC/MS）により測定することができる。経口投与する場合、所望の血清レベルを得るために通常有効である用量は、体重50kg当たり１日当たりの活性成分で1.0mg〜1.000mg、典型的には10mg〜500mg、そしてさらに通常は10mg〜100mgである。しかし、用量は選択するインヒビターのバイオアベイラビリティおよび個々の被験者の反応によって変わりうる。臨床医は典型的には、個々の被験者の反応および代謝をモニターしてそれに応じて被験者の用量を調節しうる。注入により投与する場合、より低い用量、典型的には、例えば、体重50kg当たり１日当たり10mg〜100mgを用いる。
【００５３】
本明細書で考察したいずれかの療法で使用される全ての活性成分（本開示のアンドロステロン誘導体を含む）は、以上考察した１以上のさらなる活性成分を含みうる医薬組成物で製剤することができる。あるいは、それぞれ個々に別々にまたは同時に投与してもよい。本開示のいくつかの実施形態において、１以上の活性成分は単一の医薬組成物に製剤される。
【００５４】
以下の実施例は説明のために提供され、本開示を限定するものではない。これらの実施例に用いられる科学的方法の様々なパラメーターが以下に詳しく記載されそして本開示を一般に実施するための手引きが提供される。
【実施例】
【００５５】
以下の実施例は、本開示の部分として含まれる代表的な化合物を提供するために与えられる。実施例はまた、本化合物の効用を確認するのを助けるためのin vitroおよびin vivoアッセイを説明する。全実施例について、化学式を用いて適当な化合物を明示している。
【００５６】
１．(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-9,10-ジヒドロ-9-10-ジオキソ-2-アントラセンカルボキシラート（990624）
エピアンドロステロン（1.30mg、0.45mmol）、アントラキノン-2-カルボニルクロリド（135mg、0.5mmol）、トリエチルアミン（100mg、1.0mmol）およびジクロロメタン（6.0ml）の反応混合物を室温にて20時間攪拌した。次いで20mlのジクロロメタンを加えた。有機層を、水（20ml）、飽和NaHCO3溶液（15ml）およびブライン（20ml）を用いて洗浄し、次いでMgSO4を通して乾燥した。溶媒を真空で除去した後、得られる固体をエチルアルコールおよび酢酸エチルから再結晶して46mgの(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-9,10-ジヒドロ-9,10-ジオキソ-2-アントラセンカルボキシラートを得た。
【００５７】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した：δ 8.93 (s, 1H, Ar-H), 8.39-8.43 (m, 4H, Ar-H) 7.84 (s, 2H, Ar-H), 5.05 (s, 1H, H-3), 2.45 (t, 1H, H-16), 2.20-0.70 (m, 21H, ), 0.94 (s, 3H, CH3-19), 0.88 (s, 3H, CH3)。
【００５８】
２．(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-5-ニトロ-2-フロナート（991027）
5-ニトロ-2-フロ酸（157mg、1.0mmol）、エピアンドロステロン（163mg、0.60mmol）、EDCI（200mg、1.05mmol）、DMAP（20mg、0.2mmol）およびTHF（4ml）の混合物を室温にて6.5時間攪拌した。THFを蒸発させて残留物を得て、これをジクロロメタン（20ml）に溶解した。ジクロロメタンの有機層をH2O、5％Na2CO3、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、次いでMgSO4を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られる固体をC2H5OHから再結晶して180mg（73.2％）の(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-5-ニトロ-2-フロアート134mgを得た。
【００５９】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した：δ 7.35 (s, 1H, Ar-H), 7.28(s, IH Ar-H), 4.99 (s, 1H, H-3), 2.45 (t, 1H, H-16), 2.20-0.70 (m, 21H, ), 0.90 (s, 3H, CH3-19), 0.87 (s, 3H, CH3)。
【００６０】
３．(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-(+)2-(2,4,5,6-テトラニトロ-9-フルオレニリデン-アミノオキシ)プロピオナート（991022）
(+)-2-(2,4,5,6-テトラニトロ-9-フルオレニリデン-アミノオキシ)-プロピオン酸（224mg、0.5mmol）、エピアンドロステロン（122mg、0.45mmol）、DCC（123mg、0.6mmol）、DMAP（10mg、0.1mmol）およびTHF（6ml）の反応混合物を室温にて６時間攪拌した。次いで４滴の水を上記溶液に加えた。10分間攪拌した後、その混合物を濾過しそして固体をTHFにより洗浄した。THFを蒸発して残留物を得て、これをジクロロメタン（20ml）に溶解した。ジクロロメタンの有機層をH2O、5％Na2CO3、H2Oおよびブラインで洗浄し、次いでMgSO4を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られる固体を酢酸エチルおよび石油エーテルから再結晶して、149mg（47.3％）の(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-(+)-2-(2,4,5.6-テトラニトロ-9-フルオレニリデン-アミノオキシ)-プロピオナートを得た。
【００６１】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した；δ 9.59 (s, 1H, Ar-H), 8.97 (d, 2H, Ar-H), 8.90 (s, 1H, Ar-H), 5.22 (q, 1H, CHCO), 4.88 (m, 1H,  CHO), 2.45 (t, 1H, H-16), 2.20-0.70 (m, 21H, ), 1.83 (d, 3H, CH3), 0.88 (s, 3H, CH3-19), 0.86 (s, 3H, CH3)。
【００６２】
４．1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン)-4-(2-(ヒドロキシメチル)アントラキノン)-スクシナート(991120)
(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-モノスクシナート（25mg、0.064mmol）、2-(ヒドロキシメチル)アントラキノン（16mg、0.067mmol）、EDCI（20mg, 0.11mmol）、DMAP（2mg、0.02mmol）およびジクロロメタン（4ml）の反応混合物を室温にて６時間攪拌した。次いで、20mlのジクロロメタンを加えた。有機層をH2O、5％Na2CO3、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、次いでMgSO4を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去して37mgの1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン- 17-オン)-4-(2-(ヒドロキシメチル)アントラキノン)スクシナートを黄色の固体として得た。
【００６３】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した；δ 8.30(m, 4H, Ar-H), 7.80 (m, 3H, Ar-H), 5.30 (s, 2H, ArCH2O) 4.69 (m 1H, CHO), 2.74 (t, 2H, CH2), 2.64 (t 2H, CH2), 2.41 (m, 1H, H16), 2.20-0.67 (m, 21H, ), 1.83 (d, 3H, CH3), 0.82 (s, 3H, CH3), 0.80 (s, 3H, CH3)。
【００６４】
５．1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン)-4-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン)スクシナート（991123）
(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オンモノスクシナート（25mg、0.064mmol）、8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン（13mg、0.070mmol）、EDCI（20mg、0.11mg）、DMAP（2mg、0.02mmol）およびジクロロメタン（4ml）の反応混合物を室温にて６時間攪拌した。次いで20mlのジクロロメタンを加えた。有機層をH2O、5％Na2CO3、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し次いでMgSO4を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィにより分離して24mgの1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン)-4-(8-ヒドロキシ-5-ニトロキノリン)スクシナートを黄色の固体として得た。
【００６５】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した；δ 9.09(d, 1H, Ar-H), 9.01 (d, 1H, Ar-H), 8.45(d, 1H, Ar-H), 7.68(q, 1H, Ar-H, 7.57(d, 1H, Ar-H), 7.57 (d, 1H, Ar-H), 4.76 (m, 1H, CHO), 3.16 (t, 2H, CH2), 2.81 (t, 2H, CH2), 2,43 (m, IH, H16), 220-0.72 (m, 21H, ), 1.83 (d, 3H, CH3), 0,94 (s, 3H, CH3), 0,88 (s, 3H, CH3)。
【００６６】
６．1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン)-4-[(-)-スコポラアミン]スクシナート（991228）
(3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン-モノスクシナート（39mg、0.10mmol）、EDCI（30mg、0.15mmol）、DMAP（3mg、0.028mmol）およびジクロロメタン（4ml）の反応混合物を室温にて20時間攪拌した。次いで20mlのジクロロメタンを加えた。有機層をH2O、5％Na2CO3、H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、次いでMgS04を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィにより分離してmgの1-((3β,5α)-3-ヒドロキシアンドロスタン-17-オン)-4-[(-)-スコポラアミン]スクシナートを得た、収率。
【００６７】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した：δ6.81 (s, 1H,  Ar-H), 6.54 (s, 1H,  Ar-H), 6.39(s, 2H, Ar-H), 5.98(d, 2H, Ar-H), 5,92 (d, lH Ar-H), 4.72 (m, lH, OCH), 4.61 (d, 1H, ),4.40 (t 1H,), 4.19 (t, 1H, ), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.00-0.60 (m,H)。
【００６８】
本開示のアンドロステロン誘導体の効果を試験するために、HCT116細胞（大腸癌細胞）を様々な濃度の本開示のアンドロステロン誘導体と接触させた。その結果を表１に掲げる。さらに、本開示のアンドロステロン誘導体は、ドキソルビシンに対する耐性を有する乳癌細胞（MCF-7ADR細胞）の死滅を増加することを示した（例えば図１を参照）。本誘導体は正常細胞に対する毒性は低くそして癌細胞（特に乳癌細胞）を死滅させるのに有効であった。
【表１】
2009515828.tif 000013
【００６９】
７．本実施例の化合物をカンプトテシン系化合物を用いて調製する。
【００７０】
7A．4-カルボキシフェノキシ酢酸のカンプトテシン-20-O-エステル（中間体化合物）
カンプトテシン（100mg、0.287mmol）、4-カルボキシフェノキシ酢酸（112mg、0.57mmol）、EDCI（82mg、0.43mmol)、DMAP（10mg、0.1mmol）、N,N-ジメチルホルムアミド（4ml）およびジクロロメタン（4ml）の混合物を室温にて48時間攪拌し、次いでジクロロメタン（50ml）をその溶液に加えた。有機層を水（20ml）、飽和NaHCO3水溶液（20ml）およびブライン（20ml）を用いて洗浄し、次いでMgS04を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、得られる固体をカラムクロマトグラフィ（溶出液：CHCl3：C2H5OH 5:1）により分離して80mgのカンプトテシン-20-O-4-フルオロフェノキシアセタートを得た、収率：67.0％、mp °（dec）。
【００７１】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した； δ 8.40 (s, 1H,  Ar-H), 8.30 (d, 1H,  Ar-H), 8.07 (m, 2H, Ar-H), 7.95 (d 1H,  Ar-H), 7,86 (t, 1H, Ar-H), 7.67 (t, 1H, Ar-H), 7.25 (s, 1H,  Ar-H), 6.96 (m, 2H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, H17), 5.43 ((d, 1H, H17), 5,29 (s, 2H, H5) , 4.91 (q, 2H, OCH2CO), 2.25 (dm, 2H, CH2), 0.97 (t 3H, CH3)。
【００７２】
7B．エピアンドロステロンと連結したカンプトテシン-20S-O-(4-カルボキシフェノキシアセタート)（0103021）
カンプトテシン-20S-O-(4-カルボキシフェノキシアセタート)（10mg、0.019mmol）、エピアンドロステロン（11mg、0.038mmol）、EDCI（25mg、0.13mmol）、DMAP（2mg、0.02mmol）、およびジクロロメタン（3ml）の混合物を室温にて24時間攪拌し、次いでジクロロメタン（20ml）をその溶液に加えた。
【００７３】
有機層を水（20ml）、飽和NaHCO3水溶液（10ml）およびブライン（20ml）を用いて洗浄し、次いでMgS04を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、得られる固体をカラムクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル-エタノール 9:1）により分離して2.0mgの標的化合物を得た。
【００７４】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600 MHz）により実施した； δ 8.41 (s, 1H, Ar-H), 8.27 (d, 1H, Ar-H), 7.98 (m, 2H, Ar-H), 7.86 (t, 1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7.29 (s, 1H, Ar-H), 7.24 (s, 1H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 6.95 (d, 1H, Ar-H), 5.68 (d, 1H, CPT-H17), 5.42 (d, 1H, CPT-H17), 5.29 (s, 2H, CPT- H5) , 4.89 (q, 2H, OCH2CO), 4.23 (m, 1H, エピアンドロステロン-H3), 2.60 -1.00 (m, 30H, CPT-H18およびエピアンドロステロン-H)。
【００７５】
7C．アンドロステロンと連結したカンプトテシン-20S-O-(4-カルボキシフェノキシアセタート)（010216）
カンプトテシン-20S-O-(4-カルボキシフェノキシアセタート)（10mg、0.019mmol）、アンドロステロン（11mg、0.038mmol）、EDCI（25mg、0.13mmol）、DMAP（2mg、0.02mmol）、およびジクロロメタン（3ml）の混合物を室温にて24時間攪拌し、次いでジクロロメタン（20ml）をその溶液に加えた。有機層を水（20ml）、飽和NaHCO3水溶液（10ml）およびブライン（20ml）を用いて洗浄し、次いでMgS04を通して乾燥した。溶媒を真空下で除去した後、得られる固体をカラムクロマトグラフィ（溶出液：酢酸エチル-エタノール9:1）により分離して4.3mgの固体を得た。
【００７６】
化学構造分析を1HNMR（CDCl3、600MHz）により実施した； δ 8.41 (s, 1H, Ar-H), 8.28 (d, 1H, Ar-H), 7.99 (m, 2H, Ar-H), 7.87 (t, .1H, Ar-H), 7,69 (t, 1H, Ar-H), 7.35 (s, 1H, Ar-H), 7.21 (s, 1H, Ar-H), 6.96 (d, 2H, Ar-H), 5.71 (d, 1H, CPT-H17), 5.43 (d, 1H, CPT-H17), 5.29 (s, 2H, CPT-H5) , 4.90 (q, 2H, OCH2CO), 4.13 (m, 1H, アンドロステロン-H3), 3.00-2.00 (m, 21H, CPT-H18およびアンドロステロン-H), 1.28 (s, 6H, CH3), 0.97 (t, 3H, CPT-H19)。
【００７７】
多数のカンプトテシン系化合物が当技術分野では一般に利用することができてかつ当業者に公知である。かかるカンプトテシン系化合物のいくつかの例としては：(20S)-9-ニトロCPT；(20S)-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT；(20S)-10-ヒドロキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT；(20S)-10-アセトキシ-7-クロロ-n-プロピルジメチルシリルCPT；(20S)-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT；(20S)-10-ヒドロキシ-7-tert-ブタ-ブチルジメチルシリルCPT；(20S)-10-アセトキシ-7-tert-ブチルジメチルシリルCPT；(20S)-9-ヒドロキシCPT；(20S)-9-アミノCPT；(20S)-10-アミノCPT；(20S)-9-アミノ-l0-ヒドロキシCPT；(20S)-9-メチルアミノCPT；(20S)-9-クロロCPT；(20S)-9-フルオロCPT；(20S)-9-ピペリジノCPT；(20S)-9-モルホリノメチルCPT；(20S)-9,10-ジクロロCPT；(20S)-10-ブロモCPY；(20S)-10-クロロCPT；(20S)-10-メチルCPT；(20S)-10-フルオロCPT；(20S)-l0-ニトロCPT；(20S)-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-I0-ホルミルCPT；(20S)-10-ノニルカルボキシCPT；(20S)-10-ウンデシルカルボニルオキシCPT；(20S)-10-ヘプタデシルカルボニルオキシCPT；(20S)-10-ノナデシルカルボニルオキシCPT；(20S)-9-ニトロ-]0.ll-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-(4-メチルピペラジニルメチル)-10-ヒドロキシ(CPT)；(20S)-9-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノメチル]-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-メチル-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-クロロ-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-シアノ-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-アセトキシ-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-アセチルアミノ-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-9-アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-エトキシメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-メチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-n-プロピルアミノメチル-10-ヒドロキシCFT；(20S)-9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-シクロヘキシルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-(2-ヒドロキシエチル)アミノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-(トリメチルアンモニオ)メチル-10-ヒドロキシCPT-メタンスルホナート；(20S)-9-モルホリノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-9-シアノメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-CPT-7-アルデヒド；(20S)-10-メトキシCPT-7-アルデヒド；(20S)-7-アセトキシメチルCPT；(20S)-7-アセトキシメチル-10-メチルCPT；(20S)-7-シアノ-10-メトキシCPT；(20S)-7-シアノCPT；(20S)-7-ホルミルエテニルCPT；(20S)-7-エトキシカルボニルエテニルCPT；(20S)-7-シアノエテニルCPT；(20S)-7-(2,2-ジシアノエテニル)CPT；(20S)-7-(2-シアノ-2-エトキシカルボニル)エテニルCPT；(20S)-7-エトキシカルボニルエチルCPT；(20S)-7-エチルCPT；(20S)-7-n-プロピルCPT；(20S)-7-アセトキシメチルCPT；(20S)-7-n-プロピルカルボニルオキシメチルCPT；(20S)-7-エトキシカルボニルCPT；(20S)-7-エチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-7-エチル-10-アセチルオキシCPT；(20S)-7-メチル-10-アミノカルボニルオキシCPT；(20S)-7-n-プロピル-10-ピペリジノカルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-(2-ジメチルアミノ)エチルCPT；ならびにCPTの(20S)-7-エチル-10-カルバモイルオキシ誘導体、例えば、(20S)-7-エチル-10-[4(1-ピペリジノ)-ピペリジノカルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-(l-ピペラジン)カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-(4-i-プロピルアミノカルボニルメチルピペラジン)カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[4(1-ピロリジニル)ピペラジン]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[(4-(ジメチルアミノ)-l-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[4-(ジ-n-プロピルアミノ)-1-ピ���リジノ]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[(4-(ジ-n-ブチルアミノ)-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[4-(1-ピロリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[4-(l-ピペリジノ)-l-ピペリジノカルボニルオキシCPT；(20S)-7-エチル-10-[N-メチル-N-2-(ジメチルアミノ)エチルアミノ]カルボニルオキシCPT；(20S)-7-(tert-ブチルジメチルシリル)CPT；(20S)7-(tert-ブトキシイミノメチル)CPT（Gimatecan）；(20S)-7-ブチル-10,11-メチレンジオキシCPT；(20S)-7-ブロモメチル-10-ヒドロキシCPT；(20S)-7-ブチル-10-アミノCPT；(20S)-7-(tert-ブチルジメチルシリル)-10-ヒドロキシCPT；(2OS)-7-[(2-トリメチルシリル)エチル]CPT（Karentican）；(20S)-7-[(4-フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル]CPT；(20S)-7-[(4-メトキシフェノキシ)アセチルオキシメチル]CPT；(20S)-7-[(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセチルオキシメチル]CPT；(20S)-7-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アセチルオキシメチル]CPT；(20S)-10-[(4-シアノ-3-フルオロフェノキシ)アセチルオキシ]CPT；(20S)-10-[(3.4,5-トリメトキシフェニル)アセチルオキシ]CPT；(20S)-7-(4-メチルピペラジノメチレン)-10,11-エチレンジオキシCPT（Exatecan）；(20S)-7-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]CPT（Belotecan）；(20S)-[5(RS)-(2-ヒドロキシエトキシ)]CPT(21)；およびそれらの組合わせが挙げられる。
【００７８】
この例の化合物は、いずれかのアンドロステロン類似体またはいずれかのエピアンドロステロン類似体を反応させることにより調製することができる。
【００７９】
当業者は、他の同様なアンドロステロン類似体もしくはエピアンドロステロン類似体は商業供給元から入手しうるかまたは本開示の化合物を調製するステップで用いられた当技術分野で認識された手順により調製しうることを理解するであろう。カンプトテシン系類似体のリストに示した化合物をアンドロステロン類似体と反応条件の手引きに従って反応させることにより本開示の化合物が得られる。これらの化合物は所望の特徴を大なり小なり示しうる。
【００８０】
本実施例のアンドロステロン誘導体の効果を試験するために、HCT116細胞（大腸癌細胞）を、2.7mlの培地（10％胎児ウシ血清および100単位/mlペニシリンおよび100  g/mlストレプトマイシンを含有する改変McCoy's 5a培地）を含有する60mmペトリディッシュにまいた。細胞をCO2培養器で37℃で5時間インキュベートしてペトリディッシュの底部に付着させた。薬物を培地中に最終濃度の10倍で新しく調合し、次いでこのストック溶液0.3mlを、ディッシュ内の5％子ウシ血清（BCS）を含有する2.7mlの培地に加えた。次いで細胞を薬物とともに72時間37℃にてインキュベートした。インキュベーションの後、薬物を含有する培地をデカントし、ディッシュを4mlのHank'sバランス塩溶液（HBSS）を用いてリンス洗いし、5mlの15％BCSを含有する新しい培地を加え、そしてディッシュを培養器に戻してコロニーを形成させた。メチレンブルー（エタノール中0.3％）を用いて染色した細胞コロニーを、8日間のインキュベーション後にコロニーカウンターを用いてHCT116細胞について数えた。細胞生存率を計算し、IC50の値（コロニー形成の50％阻害を生じる薬物濃度）を各試験化合物に対して決定した。IC50の値は、0120216について2.5nM、そして0100321について3.5nMであった。この結果を表２に掲げた。
【表２】
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【００８１】
いくつもの実施形態を記載した。しかし、本明細書の精神と範囲から逸脱することなく、様々な改変をなしうることは理解されよう。従って、他の実施形態は添付した請求の範囲内に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００８２】
【図１】本開示のアンドロステロン誘導体の、癌細胞に対する効果を示す。
【図１】
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