(57)【要約】  本発明は、癌の治療であって：(1)一般式(I)の化合物１(式中、Ra〜Rd基は、特許請求の範囲及び明細書に示す意味を有する)；及び(2)少なくともさらなる化学療法剤２；の有効量の、そのような治療を必要とするヒトへの共投与及び/又はそのような治療を必要とするヒトの共治療を、所望により放射線療法、放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて含む前記治療に関し、さらに、本発明は、対応する医薬及びそれらの製造方法に関する。【化１】2009515852.tif 000020
2009515852.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療方法であって、それらを必要とする患者に、所望により放射線療法、放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて、
(1)治療有効量の以下の一般式(I)の化合物１を、所望により、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物の形態において、及び所望により並びに薬理学的に許容され得るその酸付加塩、溶媒和化合物、水和物、多形体、生理学的に官能性の誘導体又はそれらのプロドラッグの形態において投与すること：
【化１】
2009515852.tif 000014
｛式中、
Raは、ベンジル基、1-フェニルエチル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbは、水素原子又はC1-4-アルキル基を示し、
Rcは、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロ-ピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdは、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-シクロプロピルメチル-N-メチル-アミノ基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ基、N-(1-メトキシ-2-プロピル)-N-メチル-アミノ基、N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-アミノ基、ピロリジノ基、2-メチルピロリジノ基、2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)-アミノ基又は一般式(II)の基を示し
【化２】
2009515852.tif 000015
(式中、Re及びRfは同一でも異なっていてもよく、各場合において、水素原子又はC1-3-アルキル基を示す)｝、及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２の治療有効量を投与することを含み、
但し、(i)化合物１は以下から選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
化学療法剤２は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンではないことを条件とする、前記治療方法。
【請求項２】
式中、Raが、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbが、水素原子を示し、
Rcが、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdが、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-シクロプロピルメチル-N-メチル-アミノ基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ基、N-(1-メトキシ-2-プロピル)-N-メチル-アミノ基、N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-アミノ基、ピロリジノ基、2-メチルピロリジノ基、2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)-アミノ基又は一般式(II)の基を示す、請求項１に記載の方法：
【化３】
2009515852.tif 000016
(式中、Re及びRfは水素原子を示す)。
【請求項３】
式中、Raが、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbが、水素原子を示し、
Rcが、テトラヒドロフラン-3-イル−オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdが、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基又は(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基又は一般式(II)の基を示す、請求項１に記載の方法；
【化４】
2009515852.tif 000017
(式中、Re及びRfは水素原子を示す)。
【請求項４】
式中、Raが、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbが、水素原子を示し、
Rcが、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基又はテトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基を示し、
Rdが、ジメチルアミノ基又は一般式(II)の基を示す、請求項１に記載の方法；
【化５】
2009515852.tif 000018
(式中、Re及びRfは水素原子を示す)。
【請求項５】
一般式(I)の化合物１が、以下からなる群より選ばれ、所望により、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及びそれらの混合物の形態、及び所望により薬理学的に許容され得るその酸付加塩、溶媒和化合物、水和物、多形体、生理学的に官能性の誘導体又はそれらのプロドラッグの形態にある、請求項１に記載の方法；
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(h)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(i)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(j)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(l)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-エチル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(m)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(n)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(o)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(p)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(q)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン及び
(r)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン。
【請求項６】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ、所望により、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びそれらの混合物の形態、及び所望により薬理学的に許容され得るその酸付加塩、溶媒和化合物、水和物、多形体、生理学的に官能性の誘導体又はそれらのプロドラッグの形態にある、請求項１に記載の方法；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、及び
【化６】
2009515852.tif 000019
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン。
【請求項７】
一般式(I)の化合物１が
(d')4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレエートである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
化学療法剤２が以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
・合成小分子VEGFレセプターアンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)レセプターアンタゴニスト
・合成小分子に分類されない、EGFレセプター及び/又はHER2レセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のプロテインチロシンキナーゼレセプターのインヒビター
・小分子ポロ様キナーゼ-1(PLK-1)インヒビター
・Ras/Raf/MAPK又はPI3K/AKT経路又は他の任意のセリン/トレオニンキナーゼの小分子インヒビター
・合成小分子に分類されない、Ras/Raf/MAPK又はPI3K/AKT経路又は他のセリン/トレオニンキナーゼのインヒビター
・合成製造抗体、抗体フラグメント又は融合タンパクでる、EGFレセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のプロテインチロシンキナーゼレセプターに関するインヒビター
・合成製造抗体、抗体フラグメント又は融合タンパクでる、循環VEGFに関するインヒビター
・核酸と相互作用し、アルキル化剤又は白金化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレータ又はDNA-架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・天然、半合成又は合成ブレオマイシン型抗体(BLM基抗体)
・DNA転写酵素のインヒビター、具体的にはトポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIインヒビター
・クロマチン変性剤
・有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤又は細胞周期インヒビター
・チューブリンと相互作用又は結合する化合物
・有糸分裂キネシン又は他のモータータンパク、例えばEg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1（それらに限定されない）を阻害する化合物
・プロテアソームインヒビター
・ヒートショックプロテインインヒビター
・Bcl-2、Bcl-x1及び同様の分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素ホルモン、ホルモンアンタゴニスト又はホルモンインヒビター又はステロイド生合成インヒビター
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素症選択性細胞毒、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカイン又は経口及び非経口の耐性誘導ストラテジーに対する抗体
・支持剤
・抗炎症化合物、例えばCOX-2インヒビター(それに限定されない)
・化学照射増感剤及び保護剤
・光化学的活性薬
・合成のポリ-又はオリゴヌクレオチド
・他の化学療法剤又は天然、半合成又は合成療法剤、例えば、細胞毒性抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、成長因子又はそれらレセプターを標的とする抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、発癌遺伝子のインヒビター、遺伝子転写又はRNA転写又はタンパク発現のインヒビター、又は希土類元素の複合体。
【請求項９】
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
バタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、ゲフィチニブ、エルロチニブ、HKI-272、CI-1033又はGW-2016、イレッサ(ZD-1839)、タルセバ(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、ヘルセプチン、BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ、ビバツツマブ  メルタンシン、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ又はダサチニブ、VEGFトラップ、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、メクロレタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマールドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はそれらの誘導体、シタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素又は葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシン又はそれらの誘導体又は塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン、又はそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトセシン、例えば、イリノテカン(カンプトサー)又はトポテカン、アムサクリン又はそれらの類似体、三環系カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、又はバルプロ酸、植物由来の抗癌剤、例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル又はタキソテレ、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン又はそれらの誘導体、メイタンシン、アンサミトシン又はリゾキシン、フォモプシン、ドラスタチン、エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシンの誘導体、エトポシド、テニポシド、ステガナシン、コンブレスタシン、アンフェチニル、プロカルバジン、ボルテゾミブ、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペグアスパルガーゼ)、チミジン-ホスホリナーゼインヒビター、ゲスターゲン、エストロゲン、エストラムステン(T-66)、メゲストロール、抗アンドロゲン、フルタミド、カソデックス、アナンドロン又はシプロテロンアセテート、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン、エキセメスタン、レトロゾール、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、抗エストロゲン、タモキシフェン又はそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェン、ジンドキシフェン、エスト���ゲンレセプターアンタゴニスト、例えば、フルベストラント、17β-エストラジオールの誘導体、例えばICI 164,384、ICI 182,780、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、LH-RHアンタゴニスト、リュープロリド、ステロイド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロン、トリアムシノロン、インターフェロンβ、IL-10、IL-12、抗-TNFα抗体、エタナーセプト、TNF-α(タソネルミン)、タリドミド及びそのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、又はレビミド(CC-5013)、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、BMY-42355、AZQ又はEO-9、2-ニトロイミダゾール、ミソニダゾール、NLP-1又はNLA-1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、RSU-1069、RB-6145、CB-1954、ニトロミン、抗-CD3又は抗-CD25抗体、耐性誘導剤、ミノドロン酸及びその誘導体(YM-529、Ono-5920、YH-529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロネートナトリウム水和物、クロドロネート二ナトリウム、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール、ニモラゾール、RSU-1069、SR-4233、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、WR-2721、ポルフィメール、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド誘導体、メロシアニン540(MC-540)、エチオポルプリン錫、アンチテンプレート、アンチセンスRNA又はDNA、オブリメルセン、非ステロイド性抗炎症剤、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプフェン、チオキサプロフェン、サプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、ブロムフェナック、イブフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナク、エトドラック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、非ステロイド性抗炎症剤の医薬的に許容され得る塩、細胞毒性抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とした抗体、アポリズマブ、1D09C3、TIMP-1、TIMP-2、亜鉛、癌遺伝子のインヒビター、P53、Rb、ランタニドの複素環複合体、PUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、HER-2発現のインヒビター、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体  17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG、以下から選ばれる治療剤；IM-842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチン  A4、TNP-470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリックス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK-286、アレムツマブ、イブリツモマブ、テモゾロミド、デニロイキン  ディフティトックス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、���リカマイシン、タモキシフェン及びテストラクトン。
【請求項１０】
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
バタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、HKI-272、CI-1033、GW-2016、イレッサ(ゲフィチニブ、ZD-1839)、タルセバ(エルロチニブ、OSI-774)、PKI-166、EKB-569、ヘルセプチン、BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM(ベバシツマブ)、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、イリノテカン、ビタキシン、イマチニブ、メルファラン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラスタチン、エトポシド、テニポシド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG。
【請求項１１】
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
イリノテカン(カンプトサー)、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、メクロレタミン、タリドミド及びそのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、レビミド(CC-5013)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジン、スチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はそれらの誘導体、シタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素、葉酸、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトセシン、トポテカン、アムサクリン又はそれらの類似体、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、バルプロ酸、プロテアソームインヒビター、ボルテゾミブ、バタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842、GW-786034、BAY-43-9006、BAY-57-9006、HKI-272、CI-1033、GW-2016、イレッサ(ZD-1839)、タルセバ(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、ヘルセプチン、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ、ビバツツマブ  メルタンシン、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、アポリズマブ及び1D09C3。
【請求項１２】
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
バタラニブ、SU-11248又はAZD-6474、EGFR、HER2又はEGFR/HER2アンタゴニスト、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、HKI-272、CI-1033、ヘルセプチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、エピルビシン、5-FU、ペメトレキシド、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エトポシド、テニポシド、ボルテゾミブ、セレコキシブ及びロフェコキシブ。
【請求項１３】
化学療法剤２が、以下のもの、又はそれらの多形体、代謝産物又は医薬的に許容され得るそれらの塩からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン、
3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノン、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド、及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド。
【請求項１４】
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法；
イリノテカン、5FU、ロイコボリン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキシド、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ及びエルロチニブ。
【請求項１５】
癌が、カルシノーマ、肉腫、黒色腫、骨髄腫、血液学的新形成、リンパ腫及び小児癌からなる群より選ばれる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
癌が以下からなる群より選ばれる請求項１〜１４のいずれか１項に記載の方法；
・頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、シュワン細胞腫、上衣細胞腫、下垂体腫、乏突起細胞腫、髄芽腫；
・気管支及び縦隔の腫瘍：
- 気管支腫瘍：
* 小細胞肺癌(SCLC)：燕麦細胞肺癌、中間細胞癌、複合燕麦細胞肺癌；
* 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
- 中皮腫；
- 胸腺腫；
- 甲状腺カルシノーマ：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様；
・消化管の腫瘍：
- 食道癌：SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 結腸直腸癌：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 肛門癌：SCC、移行上皮癌、AC、基底細胞カルシノーマ；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 肝臓カルシノーマ、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫；
- 胆道カルシノーマ：AC、SCC、小細胞、未分化；
- 胃腸ストローマ腫瘍(GIST)；
・婦人科の癌：
- 乳癌：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 卵巣癌：上皮細胞腫、間質腫瘍、胚細胞腫、未分化腫瘍；
- 子宮頚癌：SCC、AC、混合及び未分化腫瘍；
- 子宮体癌：AC、SCC、混合、未分化腫瘍；
- 陰門癌：SCC、AC；
- 膣癌：SCC、AC；
・尿路及び睾丸癌：
- 睾丸癌：精上皮腫；
- 非セミノーム性胚細胞腫：奇形腫、胎児細胞カルシノーマ、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、混合、セルトリ及びライディッヒ細胞腫瘍；
- 性腺外胚細胞腫瘍;
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 腎細胞癌：AC、例えば、明細胞、乳頭状及び嫌色素細胞カルシノーマ、遺伝型(例えば、フォンヒッペル・リンドウ症候群)、腎芽腫；
- 膀胱癌：移行細胞(尿路上皮性)癌、SCC、AC；
- 尿道癌：SCC、移行細胞癌、AC；
- 陰茎癌：SCC;
・内分泌組織の腫瘍：
- 甲状腺癌：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様カルシノーマ、例えば、MEN症候群；
- 内分泌膵臓の腫瘍；
- カルチノイド;
- 褐色細胞腫；
ユーイング肉腫、骨肉腫又は骨原性肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫又は中皮腫、線維肉腫、血管肉腫又は血管内皮腫、脂肪肉腫、神経膠腫又は星細胞腫、粘液肉腫、悪性線維性組織球腫、間葉細胞腫又は混合性中胚葉腫瘍、神経芽細胞腫及び明細胞肉腫；
表在拡大型黒色腫、結節性及び悪性黒子型黒色腫；
イムノサイトーマ、形質細胞腫及び多発(性)骨髄腫、白血病；
・ホジキンリンパ腫；
・非ホジキンリンパ腫：T-及びB-細胞リンパ腫
- B-細胞リンパ腫：
* 低及び中悪性度：慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、小リンパ球性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、プラズマ細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺緑帯リンパ腫、例えばMALT-リンパ腫；
* 高悪性度：びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL、例えば免疫芽細胞及び中心芽細胞変異体)、リンパ芽球、バーキットリンパ腫；
- T-細胞リンパ腫：
* 低悪性度：T-CLL、T-PLL、菌状息肉腫、セザリー症候群；
* 高悪性度：未分化大細胞、T-免疫芽細胞及びリンパ芽球性；
混合腫瘍、未分化腫瘍及びそれらの転移。
【請求項１７】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(h)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(i)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(j)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、及び
(r)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
化学療法剤２が以下からなる群より選ばれるか；
バタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033又はGW-2016、イレッサ(ZD-1839)、タルセバ(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272、ヘルセプチン、BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、ダサチニブ、VEGFトラップ、メルファラン、オキサザホスホリン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、メクロレタミン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素又は葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシン又はそれらの誘導体又は塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン又はそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、イリノテカン(カンプトサー)、トポテカン、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、バルプロ酸、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、タキソテレ、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、コルヒチン又はそれらの誘導体、メイタンシン、フォモプシン、ドラスタチン、テニポシド、ステガナシン、コンブレスタチン、アンフェチニル、プロカルバジン、ボルテゾミブ、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペグアスパルガーゼ)、エストラムステン(T-66)、メゲストロール、フルタミド、カソデックス、アナンドロン、シプロテロンアセテート、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン又はレトロゾール、エキセメスタン、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェン、ジンドキシフェン、フルベストラント、ICI 164,384、ICI 182,780、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドラゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロン、トリアムシノロン、インターフェロンβ、IL-10、IL-12、エタナーセプト、タリドミド、そのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、レビミド(CC-5013)、マイトマイシンC、BMY-42355、AZQ、EO-9、NLP-1、NLA-1、ニトロアクリジン、RSU-1069、RB-6145、CB-1954、ニトロミン、ミノドロン酸及びその誘導体(YM-529、Ono-5920、YH-529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロネートナトリウム水和物、クロドロネート二ナトリ��ム、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズイミダゾール、ニモラゾール、RSU-1069、SR-4233、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、WR-2721、ポルフィメール、フォトフリン、メロシアニン540(MC-540)、エチオポルプリン錫、オブリメルセン、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプフェン、チオキサプロフェン、サプロフェン、アルミプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、ブロムフェナック、イブフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、フェンチアザック、クリンダナク、エトドラック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、TIMP-1、TIMP-2、亜鉛、P53、Rb、PUVA、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、IM-842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP-470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリックス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK-286、アレムツツマブ、イブリツモマブ、ビバツツマブ  メルタシン、テモゾロミド、デニリューキン  ディフティトックス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン及びテストラクトン、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド;及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
又は化学療法剤２が、シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)、エトポシド及びタモキシフェン又はそのクエン酸塩からなる群より選ばれるか、
又は化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれ；
BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ナベルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラスタチン、テニポシド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド；及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
・頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、シュワン細胞腫、上衣細胞腫、下垂体腫、乏突起細胞腫、髄芽腫；
・気管支及び縦隔の腫瘍：
- 気管支腫瘍：
* 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
- 甲状腺カルシノーマ：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様；
・消化管の腫瘍：
- 食道癌：SCC、AC、未分化；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 結腸直腸癌：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 肝臓癌、胆管カルシノーマ
・婦人科の癌：
- 乳癌：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 卵巣癌：上皮細胞腫、間質腫瘍、胚細胞腫、未分化腫瘍；
・尿路及び睾丸癌：
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 腎細胞癌：AC、例えば、明細胞、乳頭状及び嫌色素細胞カルシノーマ、遺伝型(例えば、フォンヒッペル-リンドウ症候群)、ウィルムス腫瘍、腎芽腫；
- 膀胱癌：移行細胞(尿路上皮性)癌、SCC、AC、
ユーイング肉腫、骨肉腫、骨原性肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫、中皮腫、線維肉腫、血管肉腫、血管内皮腫、脂肪肉腫、神経膠腫、星細胞腫、粘液肉腫、悪性線維性組織球腫、間葉細胞腫、混合性中胚葉腫瘍、神経芽細胞腫及び明細胞肉腫。
【請求項１８】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２が以下からなる群より選ばれるか；
BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、ベバシツマブ、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ナベルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラスタチン、テニポシド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド；及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
又は、化学療法剤２が：
シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)、エトポシド及びタモキシフェン及びそのクエン酸塩からなる群より選ばれ、
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 卵巣癌：
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【請求項１９】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれるか；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
からなる群より選ばれ、
化学療法剤２が以下のもの；
バタラニブ、SU-11248、AZD-6474、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033、ヘルセプチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オキサリプラチン、カルボプラチン、エピルビシン、ペメトレキシド、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テニポシド、ボルテゾミブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ；
又は、化学療法剤２が、
シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)及びエトポシドからなる群より選ばれ、
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法：
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【請求項２０】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２が以下からなる群より選ばれるか；
イリノテカン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキシド、カルボプラチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びエストラムスチン;
又は、化学療法剤２が、シスプラチン及び5-フルオロウラシル(5-FU)からなる群より選ばれ、
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【請求項２１】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２が、ドセタキセル及びパクリタキセルからなる群より選ばれ；
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ。
【請求項２２】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')；
化学療法剤２が、イリノテカン及びオキサリプラチンからなる群より選ばれるか
又は、化学療法剤２が5-FUであり、所望によりロイコボリンと合わされ、
かつ、癌症状が、以下のもの；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２が、ドセタキセルであり、所望によりエストラムスチンと合わされ、
かつ、癌症状が、以下のもの；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC、ホルモン感受性又はホルモン抵抗性前立腺癌；
からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法。
【請求項２４】
一般式(I)の化合物１が以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２が、以下からなる群より選ばれ；
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド（WO2004/076454に記載されている）、及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド（WO2004/076454に記載されている）；
かつ、癌症状が、以下からなる群より選ばれる、請求項１に記載の方法；
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 卵巣癌：
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【請求項２５】
患者が、活性EGFR突然変異を含む腫瘍を保持することが示された事前選択された癌患者である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
EGFR突然変異が、L858R点突然変異、ELREA配列中の欠失/挿入突然変異、エクソン20中のT790M点突然変異及び二重突然変異、例えば組み合わせL858R/T790M突然変異からなる群より選ばれる、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
患者が、活性HER2突然変異を含む腫瘍を保持することが示された事前選択された癌患者である、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
HER2突然変異が、M774_A775insAYVM突然変異である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
(1)請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物１；及び
(2)請求項８〜１４のいずれか１項に記載の少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量を、所望により一つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせにおいて、また所望により放射線療法又は放射線-免疫療法との共治療に適合されて、同時、別々又は連続使用のための複合製剤の形態において含む、医薬組成物。
【請求項３０】
癌疾患の治療用医薬複合製剤キットの形態にある、請求項２９に記載の医薬組成物であって、
(i)治療有効量の、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物１を含む、医薬組成物を含む第一のコンパートメント、及び
(ii)治療有効量の、請求項８〜１４のいずれか１項に記載の少なくともさらなる化学療法剤２を含む医薬組成物を含む第二の格納物
を含み、前記キットが、放射線療法又は放射線-免疫療法での共治療に所望により適合されている、前記医薬組成物。
【請求項３１】
癌を患う患者の治療用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物１の使用であって、その医薬組成物が：
(1)請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式(I)の化合物１；及び
(2)請求項８〜１４のいずれか１項に記載の少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量を、所望により一つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせにおいて、かつ所望により放射線療法又は放射線-免疫療法との共治療に適合されて、癌を患う患者の治療における同時、別々又は連続使用のための複合製剤の形態において含む、前記使用。
【請求項３２】
患者が、活性EGFR突然変異を含む腫瘍を保持することが示された事前選択された癌患者である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
EGFR突然変異が、L858R点突然変異、ELREA配列中の欠失/挿入突然変異、エクソン20中のT790M点突然変異及び二重突然変異、例えば組み合わせL858R/T790M突然変異からなる群より選ばれる、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
患者が、活性HER2突然変異を含む腫瘍を保持することが示された事前選択された癌患者である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
HER2突然変異が、M774_A775insAYVM突然変異である、請求項３４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、癌の治療であって：
(1)一般式(I)の化合物１
【０００２】
【化１】
2009515852.tif 000003
【０００３】
(式中、Ra〜Rd基は、特許請求の範囲及び明細書に示す意味を有する)；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量の、そのような治療を必要とするヒトへの共投与(co-administration)及び/又はそのような治療を必要とするヒトの共治療(co-treatment)を、所望により放射線療法、放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて含む、前記治療に関する。
【０００４】
発明の背景
一般式(I)の化合物は、erbb1レセプター(EGFR)及びerbB2(Her2/neu)レセプターチロシンキナーゼの二重インヒビターとして、WO 02/50043、WO 2004/074263及びWO 2005/037824に開示されており、それらは例えば良性又は悪性の腫瘍、具体的には上皮性及び神経上皮性起源の腫瘍、血管内皮細胞の転移及び異常増殖(血管新生)の治療、チロシンキナーゼの刺激により生じる粘液産生の増加又は変化に伴う気管及び肺の疾患の治療、並びに、チロシンキナーゼの崩壊作用(disrupted activity)に伴う消化管及び胆管及び胆嚢の疾患の治療に好適である。WO 02/50043、WO 2004/074263及びWO 2005/037824の開示内容には、その化合物の製造及び医薬配合物が含まれ、これらの態様に関して参考文献として含まれるものとする。さらに、その化合物を単独治療で又は他の抗腫瘍治療剤、例えば、トポイソメラーゼインヒビター（例えば、エトポシド）、有糸分裂インヒビター(例えば、ビンブラスチン)、核酸と相互作用する化合物（例えばシスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン)、ホルモンアンタゴニスト(例えば、タモキシフェン)、代謝過程のインヒビター(例えば、5-FU等)、サイトカイン（例えば、インターフェロン)又は抗体との組み合わせにおいて一緒に使用してもよいことは、腫瘍疾患の治療に公知である。VEGFRインヒビター  3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンと、二重EGFR/HER2インヒビター  4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン又は4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリンの一つとの組み合わせによる腫瘍疾患の治療は、WO 2004/096224に開示されている。
【０００５】
腫瘍学的性質の疾患の治療に関して、多くの化学療法剤、免疫療法剤又は免疫調節剤、血管形成剤又はホルモン剤は既に示唆されてきており、それらは、単独療法(一剤での治療)又は組み合わせ療法(一つよりも多い薬剤での同時、別々又は連続的な治療)として使用可能であり、及び/又は放射線療法又は放射線-免疫療法と組み合わせてもよい。これに関して、化学療法剤は、天然、半合成又は合成化学化合物であって、単独で又はさらなる活性化を介して、例えば放射線-免疫療法の場合は放射線で、成長細胞を阻害又は殺傷するもの、また癌と一般的に称される腫瘍学的性質を持つ疾患の治療に使用可能であるか又は使用が許可されているものを意味する。文献において、これらの薬剤は、一般的にそれらの作用機序により分類されている。これに関して、分類は「癌化学療法剤(Cancer Chemotherapeutic Agents)」、American Chemical Society、1995年、W.O. Foye Edを参照されたい。
【０００６】
化学療法剤の有効性は、他の化学療法化合物、免疫療法化合物、免疫調整化合物、抗アンギオゲニン化合物又はホルモン化合物との組み合わせ療法を使用することにより向上させることができる。組み合わせ療法は、癌療法の多くの場面でゴールドスタンダードとなっている。
幾つかの療法剤又は療法を組み合わせるコンセプトが既に示唆されていたとしても、また、様々な組み合わせ療法が研究され臨床試験中であっても、標準的な療法を超える利点を示す癌疾患治療のための、新規かつ有効な治療組成物が依然として必要である。様々な癌疾患の治療のために一般式(I)の二重インヒビターによる組み合わせ療法を提供することが本発明の目的である。
【０００７】
発明の概要
様々な癌疾患、具体的には、下記の特定の癌-サブインディケーションの治療に関する組み合わせ療法は、
(1)一般式(I)の化合物１
【０００８】
【化２】
2009515852.tif 000004
【０００９】
(式中、Ra〜Rd基は、特許請求の範囲及び明細書に示す意味を有する)；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２;
の有効量の、患者への共投与及び/又は患者の共治療を、所望により放射線療法、放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて含み、
それにより予期せぬ利点、例えば、相加効果又は相乗効果に基づくより優れた有効性及び/又は、耐性の向上が提供され、また例えば副作用の低減に関連する治療剤の低用量での投与により患者の治療上の副作用が低減されるということが見い出された。
【００１０】
本発明に関して一般式(I)の化合物１に言及する場合、たとえそれらの混合物であったとしても、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに薬理学的に許容され得るその酸付加塩、溶媒和化合物、水和物、多形体、生理学的に官能性の誘導体又は代謝物又はそれらのプロドラッグを含むと理解されるべきである。
【００１１】
表現「患者」は、癌を患い、そのような治療を必要とするヒト又は非ヒトの哺乳類の患者に関し、好ましくは患者は人間である。さらに、表現「患者」は、野生型EGFレセプターを有する腫瘍を保持するそのような癌患者並びに活性型EGFR変異体を含む腫瘍を有する事前選択された(pre-selected)癌患者を含むと理解されるべきである。これらは、EGFレセプターのチロシンキナーゼドメイン、例えば、活性ループ(エクソン21)内のL858R又はL861ポイント変異体、又はELREA配列(エクソン19)内のフレーム内(in-frame)欠失/挿入変異体、又はヌクレオチド結合ループ(エクソン18)内に位置するG719中の置換体に位置し得る。さらなる活性化変異体は、様々な症状においてEGFレセプターの細胞外ドメインにおいて報告された(例えば、エクソン2〜7欠失を示すEGFR vIII)。他の変異体、例えばエクソン20中のT790M点変異体並びに一定のエクソン20挿入物(例えば、D770_N771insNPG)であって、特定の薬物に耐性を与えるもの、並びに二重変異体、例えば、複合(combined)L858R/T790M変異体又はエクソン-19-del/T790Mが含まれると考えられる。
表現「患者」は、野生型HER2レセプターを有する腫瘍を保持するそのような癌患者、並びに、活性化HER2変異体、例えばM774_A775insAYVMを含む腫瘍を有する事前選択された癌患者を含むと理解されるべきである。
【００１２】
本発明の文脈で使用する場合の症状「癌」は、最も一般的な意味において、不適切な細胞増殖、移入、アポトーシス、又は脈管形成、好ましくは不適切な細胞増殖により特徴付けられる疾患として理解されるべきである。不適切な細胞増殖は、不適切な細胞成長、過剰な細胞分化、加速した細胞分化及び/又は不適切な細胞の生存から生じる細胞増殖を意味する。
【００１３】
表現「化学療法剤２」は、腫瘍療法に公知又は好適な、いずれかの化学療法、免疫療法又は免疫調節、脈管形成、ホルモン又は天然の半合成又は合成の療法剤２をいう。本発明に関して化学療法剤２に言及する場合、たとえそれらの混合物であったとしても、それらの互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマー、並びに薬理学的に許容され得るその酸付加塩、溶媒和化合物、水和物、多形体、生理学的に官能性の誘導体又は代謝物又はそれらのプロドラッグを含むと理解されるべきである。
【００１４】
「放射線療法」は、癌療法に従来使用されるように、患者に電離放射線を投与することを意味する。放射線療法は、活性物質１及び２の投与による共治療の前、平行して、又は後に適用してもよい。
「手術による腫瘍切除」は、癌療法における一つの標準的な選択肢であり、活性物質１及び２の投与による共治療の前又は後に適用してもよい。
【００１５】
従って、本発明の第一の態様は、癌、好ましくは、以下に言及する特定の癌-サブインディケーションの治療方法であって、
(1)一般式(I)の化合物１；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量の、そのような治療が必要なヒトへの共投与及び/又はそのような治療が必要なヒトの共治療を
所望により、放射線療法、放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて含む、前記方法である。
【００１６】
本発明の第二の態様は、癌の治療用医薬組成物であって、
(1)一般式(I)の化合物１；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量を、所望により一つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせにおいて、かつ所望により放射線療法又は放射線-免疫療法との共治療に適合されて、癌細胞の細胞増殖、移入又はアポトーシス又は脈管形成、好ましくは癌細胞の細胞増殖又はアポトーシスに関連する疾患の治療における同時、別々又は連続使用のための複合製剤(combined preparation)の形態において含む前記組成物に関する。
【００１７】
本発明の第三の態様は、癌の治療、好ましくは以下に言及する特定の癌-サブインディケーションの治療用医薬組成物の製造のための一般式(I)の化合物１の使用であって、その医薬組成物が：
(1)一般式(I)の化合物１；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２；
の有効量を、所望により一つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤との組み合わせにおいて、かつ所望により放射線療法又は放射線-免疫療法との共治療に適合されて、癌細胞の細胞増殖、移入又はアポトーシス又は脈管形成、好ましくは癌細胞の細胞増殖又はアポトーシスを含む疾患の治療における同時、別々又は連続使用のための複合製剤の形態において含む、前記使用に関する。
【００１８】
表現「癌の治療用医薬組成物」は、「癌の治療用医薬」と変換可能であると理解されるべきである。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する、第一の実施態様(1)において、一般式(I)は以下の化合物１を含むものと定義され：
【００２０】
【化３】
2009515852.tif 000005
【００２１】
｛式中、Raは、ベンジル、1-フェニルエチル基又は3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbは、水素原子又はC1-4-アルキル基を示し、
Rcは、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロ-ピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdは、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-シクロプロピルメチル-N-メチル-アミノ基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ基、N-(1-メトキシ-2-プロピル)-N-メチル-アミノ基、N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-アミノ基、ピロリジノ基、2-メチルピロリジノ基、2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)-アミノ基又は一般式(II)の基を示し
【００２２】
【化４】
2009515852.tif 000006
【００２３】
(式中、Re及びRfは同一でも異なっていてもよく、各場合において、水素原子又はC1-3-アルキル基を示す)｝
但し、(i)化合物１は以下から選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
化学療法剤２は3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンではないということを条件とする。
【００２４】
仮定(i)は、本発明のいずれかの態様及び実施態様に適用される。
【００２５】
本発明のいずれかの態様に関する第二の実施態様(2)において、一般式(I)は以下の化合物１を含むものと定義される；
【００２６】
【化５】
2009515852.tif 000007
【００２７】
｛式中、Raは、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbは、水素原子を示し、
Rcは、シクロプロピルメトキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdは、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ基、N-シクロプロピルメチル-N-メチル-アミノ基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、N-(2-メトキシエチル)-N-メチル-アミノ基、N-(1-メトキシ-2-プロピル)-N-メチル-アミノ基、N-(3-メトキシプロピル)-N-メチル-アミノ基、ピロリジノ基、2-メチルピロリジノ基、2-(メトキシメチル)-ピロリジノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-2-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロフラン-3-イル-メチル)-アミノ基、N-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-アミノ基又はN-メチル-N-(テトラヒドロピラン-4-イル-メチル)-アミノ基又は一般式(II)の基を示し
【００２８】
【化６】
2009515852.tif 000008
【００２９】
(式中、Re及びRfは水素原子を示す。)｝
【００３０】
第三の実施態様(3)において、本発明のいずれかの態様に関して、一般式(I)は、以下の化合物１を含むものと定義される；
【００３１】
【化７】
2009515852.tif 000009
【００３２】
｛式中、Raは、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbは、水素原子を示し、
Rcは、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基、テトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基、テトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-メトキシ基を示し、
Rdは、ジメチルアミノ基、N-シクロプロピル-N-メチル基、N-エチル-N-メチル-アミノ基、N,N-ジエチルアミノ基、N-イソプロピル-N-メチル-アミノ基、モルホリノ基、(1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基又は(1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル基又は一般式(II)の基を示し
【００３３】
【化８】
2009515852.tif 000010
【００３４】
(式中、Re及びRfは水素原子を示す。)｝
【００３５】
第四の実施態様(4)において、本発明のいずれかの態様に関して、一般式(I)は、以下の化合物１を含むものと定義される；
【００３６】
【化９】
2009515852.tif 000011
【００３７】
｛式中、Raは、3-クロロ-4-フルオロフェニル基を示し、
Rbは、水素原子を示し、
Rcは、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ基、テトラヒドロフラン-2-イル-メトキシ基又はテトラヒドロフラン-3-イル-メトキシ基を示し、
Rdは、ジメチルアミノ基又は一般式(II)の基を示す
【００３８】
【化１０】
2009515852.tif 000012
【００３９】
(式中、Re及びRfは水素原子を示す。)｝
【００４０】
第五の実施態様(5)において、本発明のいずれかの態様に関して、一般式(I)は、以下からなる群より選ばれる化合物１を含むものと定義される；
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(h)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(i)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(j)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(l)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-エチル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(m)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-イソプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(n)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(o)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチル-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(p)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(q)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン及び
(r)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン。
【００４１】
第六の実施態様(6)において、本発明のいずれかの態様に関して、一般式(I)の化合物１は、以下からなる群より選ばれ：
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
【００４２】
【化１１】
2009515852.tif 000013
【００４３】
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化合物(d)のジマレエート塩が特に好ましい：
(d')4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリンジマレエート。
【００４４】
本発明の目的の範囲内において、化学療法剤２の以下のクラス(7)は特に興味深いが、それらに制限されるものではない：
・合成小分子VEGFレセプターアンタゴニスト
・小分子成長因子(GF)レセプターアンタゴニスト
・合成小分子に分類されない、EGFレセプター及び/又はHER2レセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のプロテインチロシンキナーゼレセプターのインヒビター
・小分子ポロ様キナーゼ-1(PLK-1)インヒビター
・Ras/Raf/MAPK又はPI3K/AKT経路又は他の任意のセリン/トレオニンキナーゼの小分子インヒビター
・合成小分子に分類されない、Ras/Raf/MAPK又はPI3K/AKT経路又は他のセリン/トレオニンキナーゼのインヒビター
・合成製造抗体、抗体フラグメント又は融合タンパクである、EGFレセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のプロテインチロシンキナーゼレセプターに関するインヒビター
・合成製造抗体、抗体フラグメント又は融合タンパクである、循環(circulating)VEGFに関するインヒビター
・核酸と相互作用し、アルキル化剤又は白金化合物として分類される化合物
・核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレータ又はDNA-架橋剤として分類される化合物
・抗代謝産物
・天然、半合成又は合成ブレオマイシン型抗体(BLM基抗体)
・DNA転写酵素のインヒビター、具体的にはトポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIインヒビター
・クロマチン変性剤
・有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤又は細胞周期インヒビター
・チューブリンと相互作用又は結合する化合物
・有糸分裂キネシン又は他のモータータンパク、例えばEg5、CENP-E、MCAK、Kid、MKLP-1（それらに限定されない）を阻害する化合物
・プロテアソームインヒビター
・ヒートショックプロテインインヒビター
・Bcl-2、Bcl-x1及び同様の分子の抗アポトーシス機能を標的とする化合物
・酵素ホルモン、ホルモンアンタゴニスト又はホルモンインヒビター又はステロイド生合成インヒビター
・ステロイド
・サイトカイン、低酸素症選択性細胞毒、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカイン又は経口及び非経口の耐性誘導ストラテジーに対する抗体
・支持剤(supportive agents)
・抗炎症化合物、例えばCOX-2インヒビター(それに限定されない)
・化学照射増感剤及び保護剤
・光化学的活性薬
・合成のポリ-又はオリゴヌクレオチド
・他の化学療法剤又は天然、半合成又は合成療法剤、例えば、細胞毒性抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とする抗体、成長因子又はそれらレセプターを標的とする抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、発癌遺伝子のインヒビター、遺伝子転写又はRNA転写又はタンパク発現のインヒビター、又は希土類元素の複合体。
【００４５】
本発明のいずれかの態様に関する好ましい実施態様(8)において、さらなる化学療法剤２は、チューブリンと相互作用又は結合する化合物、合成の小分子VEGFレセプターアンタゴニスト、小分子成長因子レセプターアンタゴニスト、EGFレセプター及び/又はHER2レセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のタンパクチロシンキナーゼレセプターのインヒビター(合成小分子として分類されないもの)、EGFレセプター及び/又はHER2レセプター及び/又はVEGFレセプター及び/又はVEGF及び/又はインテグリンレセプター又は他の任意のタンパクチロシンキナーゼレセプターに関するインヒビターであって、融合タンパクであるもの、ジヒドロプテリジノンPLK-1インヒビター、例えばWO 2004/076454に開示されているもの（参考文献として全体的に含まれるものとする）、核酸と相互作用し、アルキル化剤又はプラチナ化合物として分類される化合物、核酸と相互作用し、アントラサイクリン、DNAインターカレーター又はDNA架橋剤と分類されるもの、例えばDNA副溝(minor-groove)結合化合物、代謝拮抗剤、天然、半合成又は合成ブレオマイシン型抗生物質、DNA転写酵素のインヒビター、特にトポイソメラーゼI又はトポイソメラーゼIIインヒビター、クレマチン変性剤、有糸分裂インヒビター、抗有糸分裂剤、細胞周期インヒビター、プロテアソームインヒビター、酵素、ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンインヒビター、ステロイド生合成インヒビター、ステロイド、サイトカイン、低酸素-選択性サイトトキシン、サイトカインのインヒビター、リンホカイン、サイトカインに対する抗体、経口及び非経口の耐性誘導剤、支持剤、化学照射増感剤及び保護剤、光化学活性薬、合成のポリ-又はオリゴヌクレオチド、所望により改質又は複合した非ステロイド性抗炎症薬、細胞毒性抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とした抗体、成長因子又はそれらのレセプターを標的とした抗体、メタロプロテイナーゼのインヒビター、金属、発癌遺伝子のインヒビター、遺伝子転写又はRNA翻訳又はタンパク発現のインヒビター、希土類元素の複合体及び光化学治療剤からなる群より選ばれる。
【００４６】
化学療法剤２の好ましい実施態様(9)としては、小分子チロシンキナーゼ又はセリン/トレオニンキナーゼインヒビター、アルキル化剤又はアントラサイクリンとして分類される核酸と相互作用する化合物、代謝拮抗薬、DNA転写酵素、例えばトポイソメラーゼI又はIIのインヒビター、チューブリン結合薬、抗有糸分裂剤、成長因子又はそれらのレセプターを標的とする抗体、VEGF又はそのレセプターを標的とする抗体及び癌細胞の表面分子又はそれらの表面分子のリガンドに結合する抗体であって、水和物及び/又は溶媒和化合物の形態及び所望により個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はそれらのラセミ体の混合物の形態にあるものが挙げられる。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施態様(10)において、化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる；小分子VEGFレセプターアンタゴニスト、例えばバタラニブ(vatalanib)、(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、二重EGFR/HER2アンタゴニスト、例えばゲフィチニブ(gefitinib)、エルロチニブ（erlotinib)、HKI-272、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えばイレッサ(ZD-1839)、タルセバ(tarceva)(OSI-774)、PKI-166、EKB-569又はヘルセプチン、マイトジン活性化タンパクキナーゼのアンタゴニスト、例えば、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、合成小分子に分類されないプロテインキナーゼレセプターアンタゴニスト、例えば、アトラセンタン(atrasentan)、リツキシマブ（rituximab)、セツキシマブ(cetuximab)、アバスチン(AvastinTM)(ベバシツマブ(bevacizumab))、ビバツツマブ  メルタンシン(bivatuzumab mertansine)、IMC-1C11、エルビツックス(erbitux)(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン(vitaxin)、イマチニブ(imatinib)又はダサチニブ（dasatinib)、タンパクチロシンキナーゼインヒビターであって融合タンパクであるもの、例えばVEGFトラップ、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド(ifosfamide)、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマールドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール(pibenzimol)、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン(duocarmycin)、ミトラマイシン（mithramycin)、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、例えばプロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はそれらの誘導体、ピリミジン又はプリン類似体又はアンタゴニスト又はヌクレオシドジホスフェートリダクターゼのインヒビター、例えばシタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ペメトレキシド(pemetrexed)、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン(fludarabine)、ゲムシタビン（gemcitabine)、カペシタビン(capecitabine)、メルカプトプリン、クラドリビン(cladribine)、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素又は葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシン又はそれらの誘導体又は塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン、又はそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトセシン、例えば、イリノテカン(カンプトサー(camptosar))又はトポテカン、アムサクリン又はそれらの類似体、三環系カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、又はバルプロ酸、植物由来の抗癌剤、例えば、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル又はタキソテレ、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン���ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、トロポロンアルカロイド、例えば、コルヒチン又はそれらの誘導体、マクロライド、例えば、メイタンシン(maytansine)、アンサミトシン（ansamitocin）又はリゾキシン、抗有糸分裂ペプチド、例えばフォモプシン（phomopsin）又はドラスタチン(dolastatin)、エピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)又はポドフィロトキシンの誘導体、例えば、エトポシド又はテニポシド、ステガナシン、抗有糸分裂カルバメート誘導体、例えば、コンブレスタシン（combretastatin）又はアンフェチニル(amphetinile)、プロカルバジン、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ(bortezomib)、酵素、例えば、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペグアスパルガーゼ)又はチミジン-ホスホリナーゼインヒビター、ゲスターゲン、又はエストロゲン、例えばエストラムステン(T-66)又はメゲストロール、抗アンドロゲン、例えばフルタミド、カソデックス(casodex)、アナンドロン又はシプロテロンアセテート、アロマターゼインヒビター、例えば、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン(formestan)、エキセメスタン又はレトロゾール、GNrH類似体、例えば、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン又はトリプトレリン、抗エストロゲン、例えばタモキシフェン又はそのクエン酸塩、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェン又はジンドキシフェン、エストロゲンレセプターアンタゴニスト、例えば、フルベストラント(fulvestrant)、17β-エストラジオールの誘導体、例えばICI 164,384又はICI 182,780、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドロゾール、フィナステリド（finasteride）、ケトコナゾール、LH-RHアンタゴニスト、例えばリュープロリド、ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロン又はトリアムシノロン、インターフェロン、例えば、インターフェロンβ、インターロイキン、例えばIL-10又はIL-12、抗-TNF抗体、例えばエタナーセプト、TNF-α(タソネルミン(tasonermin))、免疫調節薬、例えば、タリドミド、そのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、又はレビミド(CC-5013)、ロイコトリエンアンタゴニスト、マイトマイシンC、アジリドキノン、例えば、BMY-42355、AZQ又はEO-9、2-ニトロイミダゾール、例えばミソニダゾール、NLP-1又はNLA-1、ニトロアクリジン、ニトロキノリン、ニトロピラゾロアクリジン、「二重機能（dual-function）」ニトロ芳香族、例えばRSU-1069又はRB-6145、CB-1954、ナイトロジェンマスタードのN-オキシド、例えば、ニトロミン、ナイトロジェンマスタードの金属複合体、抗-CD3又は抗-CD25抗体、耐性誘導剤、ビホスホネート又はそれらの誘導体、例えばミノドロン酸(minodronic acid)又はその誘導体(YM-529、Ono-5920、YH-529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロネートナトリウム水和物又はクロドロネート二ナトリウム、ニトロイミダゾール、例えば、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズニダゾール又はニモラゾール、ニトロアリール化合物、例えばRSU-1069、ニトロキシル又はN-オキシド、例えばSR-4233、ハロゲンカピリミジン類似体、例えばブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、チオホスフェート、例えば、WR-2721、光化学的活性薬、例えば、ポルフィメール(porfimer)、フォトフリン(photofrin)、ベンゾポルフィリン誘導体、フェオフォルビド(pheophorbide)誘導体、メロシアニン540(MC-540)又はエチオポルプリン錫、アンチテンプレート(ant-template)又はアンチセンスRNA又はDNA、例えばオブリメルセン(oblimersen)、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプフェン、チオキサプロフェン、サプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、ブロムフェナック、イブフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、フェンチアザック、クリダナク、エトドラック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、又は非ステロイド性抗炎症剤の医薬的に許容され得る塩、細胞毒性抗生物質、癌細胞の表面分子を標的とした抗体、例えばアポリズマブ(apolizumab)又は1D09C3、メタロプロテイナーゼのインヒビター、例えば、TIMP-1又はTIMP-2、亜鉛、癌遺伝子のインヒビター、例えば、P53及びRb、希土類元素の複合体、例えば、ランタニドの複素環複合体、光化学的薬剤、例えば、PUVA、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、HER-2発現のインヒビター、例えば、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG又は以下から選ばれる治療剤；IM-842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチン（combrestatin）A4、TNP-470、マリマスタット(marimastat)、ネオバスタット（neovastat）、ビカルタミド(bicalutamide)、アバレリックス(abarelix)、オレゴボマブ(oregovomab)、ミツモマブ(mitumomab)、TLK-286、アレムツマブ(alemtuzumab)、イブリツモマブ（ibritumomab）、テモゾロミド、デニロイキン（denileukin）ディフティトックス(diftitox)、アルデスロイキン(aldesleukin)、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン及びテストラクトン。
【００４８】
化学療法剤２の好ましい実施態様(11)としては以下のものが挙げられる；小分子VEGFレセプターアンタゴニスト、例えばバタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、EGFR/HER2アンタゴニスト、例えばHKI-272、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えばイレッサ(ゲフィチニブ、ZD-1839)、タルセバ(エルロチニブ、OSI-774)、PKI-166、EKB-569又はヘルセプチン、マイトジェン活性化タンパクキナーゼのアンタゴニスト、例えば、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM(ベバシツマブ)、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、イリノテカン、ビタキシン、イマチニブ、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ピリミジン又はプリン類似体又はヌクレオシドジホスフェートリダクターゼのアンタゴニスト又はインヒビター、例えばシタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、抗癌剤、例えば、パクリタキセル（タキソール）又はドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、抗有糸分裂ペプチド、例えばドラスタチン、エピポドフィロトキシン又はポドフィロトキシンの誘導体、例えば、エトポシド又はテニポシド、非ステロイド性抗炎症剤、例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、癌細胞の表面分子を標的とした抗体、例えばアポリズマブ又は1D09C3又はヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG。
【００４９】
本発明の他の好ましい実施態様(12)において、化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる；植物由来の抗癌剤、例えば、イリノテカン、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、アルキル化剤又は白金化合物、例えば、メルファラン、シクロホスファミド、オキサザホスホリン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド(ifosfamide)、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、ナイトロジェンマスタード、例えば、メクロレタミン、免疫調節薬、例えば、タリドミド、そのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、又はレビミド(CC-5013)、エチレンイミン化合物、アルキルスルホネート、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール(pibenzimol)、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン(duocarmycin)、ミトラマイシン（mithramycin)、クロモマイシン、オリボマイシン、フタラニリド、例えばプロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、ニトロソ尿素又はそれらの誘導体、ピリミジン又はプリン類似体又はヌクレオシドジホスフェートリダクターゼのアンタゴニスト又はインヒビター、例えばシタラビン、5-フルオロウラシル(5-FU)、ウラシルマスタード、フルダラビン(fludarabine)、ゲムシタビン（gemcitabine)、カペシタビン(capecitabine)、メルカプトプリン、クラドリビン(cladribine)、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素又は葉酸、アクリジン、又はそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、カンプトセシン、例えば、イリノテカン(カンプトサー(camptosar))又はトポテカン、アムサクリン又はそれらの類似体、三環系カルボキサミド、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、例えば、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、又はバルプロ酸、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ、小分子VEGFレセプターアンタゴニスト、例えばバタラニブ、(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、マイトジェン活性プロテインキナーゼのアンタゴニスト、例えばBAY-43-9006又はBAY-57-9006、二重EGFR/HER2アンタゴニスト、例えばHKI-272、CI-1033又はGW-2016、EGFRアンタゴニスト、例えばイレッサ(ZD-1839)、タルセバ(OSI-774)、PKI-166、EKB-569又はヘルセプチン、転写因子複合体ESX/DRIP130/Sur-2のインヒビター、HER-2発現のインヒビター、例えば、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン及びその誘導体17-アリルアミノゲルダナマイシン又は17-AAG、合成小分子に分類されないプロテインキナーゼレセプターアンタゴニスト、例えば、アトラセンタン、リツキシマブ（セツキシマブ、アバスチンTM(ベバシツマブ)、ビバツツマブ  メルタンシン、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシ���、イマチニブ及び癌細胞の表面分子を標的とした抗体、例えばアポリズマブ又は1D09C3。
【００５０】
化学療法剤２の好ましい実施態様(13)としては以下のものが挙げられる；小分子VEGFレセプターアンタゴニスト、例えばバタラニブ、SU-11248又はAZD-6474、EGFR、HER2又はEGFR/HER2アンタゴニスト、例えばゲフィチニブ、エルロチニブ、HKI-272、CI-1033又はヘルセプチン、抗体、例えばベバシツマブ、セツキシマブ又はリツキシマブ、DNAアルキル化薬、例えばシスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン又はエピルビシン、代謝拮抗薬、例えば5-FU、ペメトレキシド、ゲムシタビン又はカペシタビン、カンプトセシン、例えば、イリノテカン又はトポテカン、抗癌剤、例えば、パクリタキセル又はドセタキセル、エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシド又はテニポシド、プロテアソームインヒビター、例えば、ボルテゾミブ又は抗炎症薬、例えば、セレコキシブ又はロフェコキシブ、所望により医薬的に許容され得る塩の形態、水和物及び/又は溶媒和化合物の形態及び所望により個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はそれらのラセミ体の形態にあるもの。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施態様(14)において、化学療法剤２は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノン又は多形体、、代謝産物、又は医薬的に許容され得るそれらの塩である。
【００５２】
本発明の他の好ましい実施態様(15)において、化学療法剤２は、3-Z-[1-(4-(N-((4-メチル-ピペラジン-1-イル)-メチルカルボニル)-N-メチル-アミノ)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-6-メトキシカルボニル-2-インドリノンのモノメタンスルホン酸塩である。
【００５３】
本発明の他の好ましい実施態様(16)において、化学療法剤２は、3-Z-[1-(4-ジメチルアミノメチルアニリノ)-1-(4-(2-カルボキシエチル)フェニル)メチレン]-6-フルオロ-2-インドリノンである。
【００５４】
本発明の他の好ましい実施態様(17)において、化学療法剤２は、4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミドである。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施態様(18)において、化学療法剤２は、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドである。
【００５６】
本発明の他の好ましい実施態様(19)において、化学療法剤２は、イリノテカン、5FU、ロイコボリン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキシド、シスプラチン、カルボプラチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ又はエルロチニブ、特に好ましくは、イリノテカン、5FU、ロイコボリン、ドセタキセル、ゲムシタビン、トポテカン又はパクリタキセルである。
【００５７】
本発明の他の好ましい実施態様(20)において、化学療法剤２は、一つ以上のABC輸送体により介在されるヒアルロナンの輸送を低減する化合物、又は薬物輸送インヒビター、例えばP-糖タンパク(P-gp)インヒビター分子又はインヒビターペプチド、MRP1インヒビター、ABC輸送体に対し及びそれを遮蔽することができる抗体、一つ以上のABC輸送体に対するアンチセンスオリゴマー、iRNA、siRNA又はアプタマーである。本発明によるP-糖タンパク(P-gp)インヒビター分子の例としては、ゾスクイダー（zosuquidar）(LY 335973)、その塩(具体的にはトリクロライド塩)及びその多形体、、シクロスポリンA(シクロスポリンとして公知である)、ベラパミル又はそのR-異性体、タモキシフェン、キニジン、d-αトコフェロールポリエチレングリコール1000サクシネート、VX-710、PSC833、フェノチアジン、GF120918(II)、SDZ PSC 833、TMBY、MS-073、S-9788、SDZ 280-446、XR(9051)及び官能性誘導体（functional derivatives）、類似体及びこれらの異性体である。
【００５８】
さらに、いずれかの化合物２が酸性成分を保持している場合、好適な医薬的に許容され得るそれらの塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び好適な有機リガンドと形成される塩（四級アンモニウム塩）を含んでいてもよい。
【００５９】
化合物２は、キラル中心を有していてもよく、またラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして生じていてもよく、或いは全ての異性体の形態を有するエナンチオマーが本発明に含まれていてもよい。従って、化合物がキラルな場合、実質的に他のものを含まない別々のエナンチオマーは、本発明の範囲内である。さらに、二つのエナンチオマーの全ての混合物が含まれる。また、本発明の範囲内に本発明の化合物の多形体、及び水和物が含まれる。
【００６０】
本発明は、一般式(I)の化合物の化合物１及びさらなる活性成分２のプロドラッグをその範囲内に含む。一般的に、そのようなプロドラッグは、本発明の化合物又は活性成分の官能性誘導体であって、要求される化合物にインビボで容易に変換可能なものである。
【００６１】
さらなる態様において、本発明は、様々なヒト腫瘍細胞系、例えばMDA-MB-435S、MDA-MB453、HT29、FaDu、SKOV-3、DU145、PC-3、NCI-N87及びA431（それらに制限されない）の増殖を阻害する前記組成物に関する。
本発明の文脈において、症状「癌」は、好ましくは固形腫瘍からなる群(21)、例えば、カルシノーマ、肉腫、黒色腫、骨髄腫、血液学的新形成（hematological neoplasias）リンパ腫及び小児癌からなる群より選ばれる。
【００６２】
本発明の範囲内のカルシノーマの例としては、アデノカルシノーマ（AC）、扁平上皮細胞カルシノーマ（SCC）及び混合又は未分化カルシノーマからなる群(22)が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の範囲内のカルシノーマの例としては、以下の組織像が挙げられるがそれらに制限されない：
・頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、シュワン細胞腫、上衣細胞腫、下垂体腫（hypophysoma）、乏突起細胞腫、髄芽腫；
・気管支及び縦隔の腫瘍：
- 気管支腫瘍：
* 小細胞肺癌(SCLC)：燕麦細胞肺癌、中間細胞癌(intermediate cell cancer)、複合燕麦細胞肺癌；
* 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
- 中皮腫；
- 胸腺腫；
- 甲状腺カルシノーマ：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様；
・消化管の腫瘍：
- 食道癌：SCC、AC、未分化、カルチノイド、肉腫；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 結腸直腸癌：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 肛門癌：SCC、移行上皮癌、AC、基底細胞カルシノーマ；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 肝臓カルシノーマ、胆管癌、血管肉腫、肝芽腫；
- 胆道カルシノーマ：AC、SCC、小細胞、未分化；
- 胃腸ストローマ腫瘍(GIST)；
・婦人科の癌：
- 乳癌：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 卵巣癌：上皮細胞腫、間質腫瘍、胚細胞腫、未分化腫瘍；
- 子宮頚癌：SCC、AC、混合及び未分化腫瘍；
- 子宮体癌：AC、SCC、混合、未分化腫瘍；
- 陰門癌：SCC、AC；
- 膣癌：SCC、AC；
・尿路及び睾丸癌：
- 睾丸癌：精上皮腫；
- 非セミノーム性胚細胞腫：奇形腫、胎児細胞カルシノーマ、絨毛癌、卵黄嚢腫瘍、混合、セルトリ及びライディッヒ細胞腫瘍；
- 性腺外胚細胞腫瘍;
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 腎細胞癌：AC、例えば、明細胞、乳頭状及び嫌色素細胞カルシノーマ、遺伝型(hereditary forms)(例えば、フォンヒッペル・リンドウ症候群)、腎芽腫；
- 膀胱癌：移行細胞(尿路上皮性)癌、SCC、AC；
- 尿道癌：SCC、移行細胞癌、AC；
- 陰茎癌：SCC;
・内分泌組織の腫瘍：
- 甲状腺癌：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様カルシノーマ、例えば、MEN症候群；
- 内分泌膵臓の腫瘍；
- カルチノイド;
- 褐色細胞腫。
【００６３】
本発明の範囲内の肉腫の例(23）としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：ユーイング肉腫、骨肉腫又は骨原性肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫又は中皮腫、線維肉腫、血管肉腫又は血管内皮腫、脂肪肉腫、神経膠腫又は星細胞腫、粘液肉腫、悪性線維性組織球腫、間葉細胞腫又は混合性中胚葉腫瘍、神経芽細胞腫及び明細胞肉腫。
【００６４】
本発明の範囲内の黒色腫の例(24）としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：表在拡大型黒色腫、結節性及び悪性黒子型。
本発明の範囲内の骨髄腫の例(25）としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：イムノサイトーマ(immunocytoma)、形質細胞腫及び多発(性)骨髄腫。
【００６５】
他の好ましい実施態様(26)において、本発明は、血液異常増殖が白血病である、本発明による使用に関する。
本発明の範囲内の血液異常増殖のさらなる例(27)としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：骨髄、赤血球系又はリンパ起源の急性又は慢性白血病、骨髄異形成症候群(MDS)及び骨髄増殖性症候群(MPS、例えば慢性骨髄性白血病、骨髄線維症、赤血球増加症（vera）又は本質的血小板血症)。
【００６６】
本発明の範囲内のリンパ腫の例(28）としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：
・ホジキンリンパ腫；
・非ホジキンリンパ腫：T-及びB-細胞リンパ腫
- B-細胞リンパ腫：
* 低及び中悪性度：慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、小リンパ球性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、プラズマ細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺緑帯リンパ腫、例えばMALT-リンパ腫；
* 高悪性度：びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(DLBCL、例えば免疫芽細胞及び中心芽細胞変異体(centroblastic variants))、リンパ芽球、バーキットリンパ腫；
- T-細胞リンパ腫：
* 低悪性度：T-CLL、T-PLL、菌状息肉腫、セザリー(Sezary)症候群；
* 高悪性度：未分化大細胞、T-免疫芽細胞及びリンパ芽球性。
【００６７】
他の好ましい実施態様(29)において、本発明は、疾患が混合腫瘍、未分化腫瘍及びそれらの転移からなる群より選ばれる癌である、本発明による使用に関する。
本発明の範囲内の混合腫瘍の例(30)としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：腺扁平上皮カルシノーマ、混合中胚葉性腫瘍、癌肉腫及び奇形癌腫。
本発明の範囲内の未分化、他の腫瘍又はそれらの転移の例(31)としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：未分化腫瘍、原発不明カルシノーマ(CUP)、原発不明転移(MUP)及び褐色細胞腫、カルチノイド。
【００６８】
さらに、本発明による一般式(I)の化合物で処理され得る以下の腫瘍疾患(32)をまとめた：
末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺様嚢胞カルシノーマ、アデノーマ、腺肉腫、副腎皮質カルシノーマ(adrenocortical carcinoma)、AIDS関連リンパ腫、バルトリン腺カルシノーマ、脳幹グリオーマ、毛管カルシノーマ(capillary carcinoma)、中枢神経系リンパ腫、コンド肉腫(chondosarcoma)、脈絡膜神経叢乳頭腫(choriod plexus papilloma)/カルシノーマ、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質部肉腫、子宮内膜様腺癌、類上皮細胞(epitheloid)、限局性結節性過形成、ガストリン産生腫瘍、妊娠性栄養膜腫瘍(gestational trophoblastic tumor)、グルカゴン産生腫瘍、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、下咽頭癌、視床下部及び視路グリオーマ、膵島細胞腺腫、上皮内腫瘍、上皮内扁平細胞異常増殖、眼内浸潤扁平上皮細胞カルシノーマ、大細胞カルシノーマ、島細胞カルシノーマ、カポジ肉腫、喉頭癌、白血病関連疾患、唇及び口腔癌、悪性中皮腫瘍(malignant mesothelial tumors)、悪性胸腺腫、髄様上皮腫、メルケル細胞カルシノーマ、粘膜表皮カルシノーマ、多発性骨髄腫/プラズマ細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経上皮腺癌、結節型黒色腫、燕麦細胞カルシノーマ、乏突起膠細胞、口腔癌、口咽頭癌、松果体細胞、下垂体部腫瘍、偽肉腫、肺芽細胞腫、上皮小体癌、松果体及びテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、プラズマ細胞新生物、胸膜肺芽腫、網膜芽細胞腫、漿液カルシノーマ、小腸癌、軟部組織カルシノーマ、ソマトスタチン-分泌腫瘍(somatostatin-secreting tumor)、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、ブドウ膜黒色腫、疣状癌、ビポーマ、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、高分化カルシノーマ及びウィルムス腫瘍。
【００６９】
本発明の文脈において、ホルモンに影響され得るいずれかのホルモン感受性癌症状、例えば、前立腺癌、乳癌及びカルチノイド症候群は、二つの化学療法剤２の組み合わせを使用して治療可能であり、それらの一つは酵素ホルモン、ホルモンアンタゴニスト、ホルモンインヒビター、ステロイド又はステロイド生合成のインヒビターである。
【００７０】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する、好ましい実施態様Aにおいて、一般式（I）の化合物１は以下からなる群より選ばれ：
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(h)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(i)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(j)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、及び
(r)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン；
化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる；
バタラニブ(PTK-787/ZK222584)、SU-5416、SU-6668、SU-11248、SU-14813、AZD-6474、AZD-2171、CP-547632、CEP-7055、AG-013736、IM-842又はGW-786034、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033又はGW-2016、イレッサ(ZD-1839)、タルセバ(OSI-774)、PKI-166、EKB-569、HKI-272、ヘルセプチン、BAY-43-9006又はBAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチン(AvastinTM)(ベバシツマブ)、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、ダサチニブ、VEGFトラップ、メルファラン、オキサザホスホリン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、テトラプラチン、イプロプラチン、ミトマイシン、ストレプトゾシン、カルムスチン(BCNU)、ロムスチン(CCNU)、ブスルファン、イフォスファミド、ストレプトゾシン、チオテパ、クロラムブシル、メクロレタミン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ダクチノマイシン、ジスタマイシン又はそれらの誘導体、ネトロプシン、ピベンツィモール、ミトマイシン、CC-1065、デュオカルマイシン、ミトラマイシン、クロモマイシン、オリボマイシン、プロパミジン又はスチルバミジン、アントラマイシン、アジリジン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ウラシルマスタード、フルダラビン、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、クラドリビン、チオグアニン、メトトレキセート、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素又は葉酸、フレオマイシン、ブレオマイシン又はそれらの誘導体又は塩、CHPP、BZPP、MTPP、BAPP、リブロマイシン、アクリジン又はそれらの誘導体、リファマイシン、アクチノマイシン、アドラマイシン、イリノテカン(カンプトサー)、トポテカン、SAHA、MD-275、トリコスタチンA、CBHA、LAQ824、バルプロ酸、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、タキソテレ、ナベルビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン又はビノレルビン、コルヒチン又はそれらの誘導体、メイタンシン、フォモプシン、ドラスタチン、テニポシド、ステガナシン、コンブレスタチン、アンフェチニル、プロカルバジン、ボルテゾミブ、アスパラギナーゼ、ペグ化アスパラギナーゼ(ペグアスパルガーゼ)、エストラムステン(T-66)、メゲストロール、フルタミド、カソデックス、アナンドロン、シプロテロンアセテート、アミノグルテチミド、アナストロゾール、ホルメスタン、エキセメスタン又はレトロゾール、リュープロレリン、ブセレリン、ゴセレリン、トリプトレリン、ドロロキシフェン、トリオキシフェン、ラロキシフェン、ジンドキシフェン、フルベストラント、ICI 164,384、ICI 182,780、アミノグルテチミド、ホルメスタン、ファドラゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、リュープロリド、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ブデノシド、フルオコルトロン、トリアムシノロン、インターフェロンβ、IL-10、IL-12、エタナーセプト、タリドミド、そのR-及びS-エナンチオマー及びその誘導体、レビミド(CC-5013)、マイトマイシンC、BMY-42355、AZQ、EO-9、NLP-1、NLA-1、ニトロアクリジン、RSU-1069、RB-6145、CB-1954、ニトロミン、ミノドロン酸及びその誘導体(YM-529、Ono-5920、YH-529)、ゾレドロン酸一水和物、イバンドロネートナトリウム水和物、���ロドロネート二ナトリウム、メトロニダゾール、ミソニダゾール、ベンズイミダゾール、ニモラゾール、RSU-1069、SR-4233、ブロモデオキシウリジン、ヨードデオキシウリジン、WR-2721、ポルフィメール、フォトフリン、メロシアニン540(MC-540)、エチオポルプリン錫、オブリメルセン、アセチルサリチル酸、メサラジン、イブプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプフェン、チオキサプロフェン、サプロフェン、アルミプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラック、ナブメトン、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、アルクロフェナック、ブロムフェナック、イブフェナック、アセクロフェナック、アセメタシン、フェンチアザック、クリンダナク、エトドラック、オキシピナック、メフェナミン酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ニメスリド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、TIMP-1、TIMP-2、亜鉛、P53、Rb、PUVA、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、IM-842、テトラチオモリブデート、スクアラミン、コンブレスタチンA4、TNP-470、マリマスタット、ネオバスタット、ビカルタミド、アバレリックス、オレゴボマブ、ミツモマブ、TLK-286、アレムツツマブ、イブリツモマブ、ビバツツマブ  メルタシン、テモゾロミド、デニリューキンディフティトックス、アルデスロイキン、ダカルバジン、フロクスウリジン、プリカマイシン、ミトタン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン及びテストラクトン、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド;及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
又は化学療法剤２は、
シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)、エトポシド及びタモキシフェン又はそのクエン酸塩からなる群より選ばれるか、
又は特に好ましい亜属において、化学療法剤２は、以下からなる群より選ばれる；
BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM(ベバシツマブ)、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ナベルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラスタチン、テニポシド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド；及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる；
・頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
・中枢神経系腫瘍：星状細胞腫、グリア芽細胞腫、髄膜腫、神経鞘腫、シュワン細胞腫、上衣細胞腫、下垂体腫（hypophysoma）、乏突起細胞腫、髄芽腫；
・気管支及び縦隔の腫瘍：
- 気管支腫瘍：
* 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
- 甲状腺カルシノーマ：乳頭状、濾胞性、未分化、髄様；
・消化管の腫瘍：
- 食道癌：SCC、AC、未分化；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 結腸直腸癌：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 肝臓癌、胆管癌
・婦人科の癌：
- 乳癌：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 卵巣癌：上皮細胞腫、間質腫瘍、胚細胞腫、未分化腫瘍；
・尿路及び睾丸癌：
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 腎細胞癌：AC、例えば、明細胞、乳頭状及び嫌色素細胞カルシノーマ、遺伝型(hereditary forms)(例えば、フォンヒッペル-リンドウ症候群)、ウィルムス腫瘍、腎芽腫；
- 膀胱癌：移行細胞(尿路上皮性)癌、SCC、AC。
【００７１】
本発明の範囲内の肉腫の例としては、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない：ユーイング肉腫、骨肉腫又は骨原性肉腫、軟骨肉腫、滑膜肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、中皮肉腫又は中皮腫、線維肉腫、血管肉腫又は血管内皮腫、脂肪肉腫、神経膠腫又は星細胞腫、粘液肉腫、悪性線維性組織球腫、間葉細胞腫又は混合性中胚葉腫瘍、神経芽細胞腫及び明細胞肉腫。
【００７２】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Bにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる：
BAY-43-9006、BAY-57-9006、アトラセンタン、リツキシマブ、セツキシマブ、アバスチンTM(ベバシツマブ)、IMC-1C11、エルビツックス(C-225)、DC-101、EMD-72000、ビタキシン、イマチニブ、メルファラン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ダウノルビシン、リポソマール  ドキソルビシン(ドキシル)、エピルビシン、イダルビシン、シタラビン、ペメトレキシド、テガフール/ウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、メルカプトプリン、メトトレキセート、パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル、ナベルビン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ドラスタチン、テニポシド、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アポリズマブ、1D09C3、ヒートショックプロテインHSP90モジュレーター  ゲルダナマイシン、17-アリルアミノゲルダナマイシン、17-AAG、
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド；及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド；
又は、化学療法剤２は：
シクロホスファミド、シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)、エトポシド及びタモキシフェン又はそのクエン酸塩からなる群より選ばれ、
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる：
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉癌；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 卵巣癌：
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【００７３】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Cにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる：
バタラニブ、SU-11248、AZD-6474、ゲフィチニブ、エルロチニブ、CI-1033、ヘルセプチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、リツキシマブ、オキサリプラチン、カルボプラチン、エピルビシン、ペメトレキシド、ゲムシタビン、カペシタビン、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、テニポシド、ボルテゾミブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ；
又は、化学療法剤２は、
シスプラチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、5-フルオロウラシル(5-FU)及びエトポシドからなる群より選ばれ、
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる：
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉癌；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【００７４】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Dにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は以下からなる群より選ばれる；
イリノテカン、トポテカン、オキサリプラチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ゲムシタビン、ペメトレキシド、カルボプラチン、ベバシツマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ及びエストラムスチン;
又は、化学療法剤２は、
シスプラチン及び5-フルオロウラシル(5-FU)からなる群より選ばれ、
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる；
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【００７５】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Eにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は、ドセタキセル及びパクリタキセルからなる群より選ばれ；
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉癌。
【００７６】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Fにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')、
化学療法剤２は、イリノテカン及びオキサリプラチンからなる群より選ばれるか
又は、化学療法剤２は5-FUであり、所望によりロイコボリンと合わされ、
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型。
【００７７】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Gにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)又は薬理学的に許容され得るそれらの塩、好ましくはジマレエート塩(d')、及び
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は、ドセタキセルであり、所望によりエストラムスチンと合わされ、
かつ、癌症状は、以下からなる群より選ばれる；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC、ホルモン感受性又はホルモン抵抗性前立腺癌。
【００７８】
本発明の第一、第二及び第三の態様に関する好ましい実施態様Hにおいて、一般式(I)の化合物１は以下からなる群より選ばれ；
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW2992)
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン；
化学療法剤２は、以下からなる群より選ばれ；
4-[[(7R)-8-(シクロペンチル)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-N-3-メトキシ-N-(N-メチル-4-ピペリジニル)-ベンズアミド（WO2004/076454に記載されている）、及び
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド（WO2004/076454に記載されている）；
かつ、癌症状は、以下から選ばれる：
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉癌；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 卵巣癌：
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC。
【００７９】
治療方法に関する本発明のいずれかの実施態様、特に前記実施態様A〜Hにおいて、放射線療法、放射線-免疫療法を所望により補助療法として加えることができる。
腫瘍中、即ち、EGFレセプターのチロシンキナーゼドメイン内に活性EGFR変異体を保持する癌患者は、EGFRインヒビターでの治療に対して、感受性の増加を示す可能性があることが知られている。同様に、活性HER2変異体、例えば、M774_A775insAYVMを、腫瘍中に保持する癌患者は、HER2インヒビターでの治療に対して、感受性の増加を示してもよい。患者のグループ並びに活性EGFR及びHER2変異体の両方を保持するサブグループの両方は、erbb1レセプター(EGFR)及びerbB2(Her2/neu)の二つのインヒビターでの治療に感受性の増加を示してもよい。
【００８０】
NSCLC患者のサブグループにおけるEGFレセプターのチロシンキナーゼドメイン内の特定の機能獲得変異体の存在は、ゲフィチニブとエルロチニブでの治療に対する感受性の増加に関連している(リンチ、New England Journal Medicine 350、2129(2004年); パエス、サイエンス304、1497 (2004年); パオ、Proceedings of the National Academy of Science of the United States 101、13306 (2004年))。特に、L858R点突然変異(エクソン21)並びにELREA配列中の欠失/挿入突然変異(エクソン19)は、大多数のゲフィチニブ応答者に関連する。エクソン20、T790Mにおける第二の点突然変異は、ゲフィチニブ又はエルロチニブの獲得耐性に関連する。この突然変異は、CML患者に同定されるT315I突然変異と類似しており、その患者は、イマチニブ処理で再発する（イマチニブ耐性患者）。
【００８１】
非可逆的なインヒビター(例えば、HKI-272又はCL 387,785)は、可逆的インヒビター（例えば、ゲフィチニブ）とは対照的に、二重突然変異EGFレセプターを発現する細胞系における増殖及びEGF-誘導EGFRリン酸化を阻害することができる(クワク(Kwak)、Proceedings of the National Academy of Science of the United States 102、7665(2005年)及びコバヤシ、New England Journal Medicine 352、786 (2005年))。
【００８２】
従って、本発明のいずれかの態様には、下位の態様として、EGFレセプターのチロシンキナーゼドメインにおけるEGFR突然変異に関する癌患者の所望による事前選択、並びにHER2突然変異に関する癌患者の事前選択が含まれる。本文脈に好ましく関連するEGFR突然変異は、活性ループ（エクソン21）中のL858R及びL861点突然変異、ELREA配列（エクソン19）中のインフレーム欠失/挿入突然変異、ヌクレオチド結合ループ（エクソン18）に位置するG719における置換、エクソン2-7欠失を示すEGFR vIIIのようなEGFレセプターの細胞外ドメインにおける活性突然変異、エクソン20におけるT790点突然変異、エクソン20挿入、例えば、D770_N771insNPG、及び二重突然変異、例えば、複合L858R/T790M 突然変異及びエクソン-19-del/T790Mからなる群より選ばれる。本文脈中に好ましく関連するHER2突然変異は、M774_A775insAYVM突然変異である。
【００８３】
EGFレセプターのチロシンキナーゼドメインにおける突然変異の検出方法は、当技術分野に知られており、幾つかの対応する診断ツールは、FDAにより認められ、また市販されている。例えば、非小細胞肺癌の患者における上皮成長因子レセプター突然変異の検出に関するアッセイが挙げられる(Genzyme Corp.;また、Journal of Clinical Oncology、2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (ポストミーティング版)。第24巻、No 18S(6月20日 追補)、2006年: アブストラクト10060を参照されたい)。
【００８４】
従って、一般式（I）の化合物１、化学療法剤２及び癌症状を定義する前記の本発明のいずれかの実施態様(1)〜(32)、A、B、C、D、E、F、G及びHは、EGFレセプターのチロシンキナーゼドメイン中の活性EGFR突然変異に関する癌患者の事前選択の任意の下位態様に、及び/又は活性HER2突然変異に関する癌患者の事前選択に適用される。一般式（I）の化合物でのEGFR突然変異癌患者の治療は、ゲフィチニブとエルロチニブ治療に対する獲得性又は持続的な抵抗を示す癌患者における応答を可能にしてもよい。一般式(I)の化合物での、腫瘍中の活性HER2突然変異を保持する癌患者の治療は、一定の化学療法、例えば、ラパチニブ又はヘルセプチンに対する獲得性又は持続的な耐性を有する癌患者における応答を可能にしてもよい。
【００８５】
突然変異に関する患者の事前選択の下位態様に関して、EGFR又はHER2突然変異での最も好ましい癌症状は、以下のものよりなる群から選ばれる；
- 頭部及び首の腫瘍：SCC、AC、移行細胞癌、粘膜表皮癌、未分化カルシノーマ；
- 結腸直腸癌、転移又は非転移：AC、例えばAC、カルチノイド、肉腫の遺伝型；
- 膵癌：AC、例えば腺管及び腺房の癌、乳頭状、腺扁平上皮、未分化、内分泌膵臓の腫瘍；
- 乳癌、転移又は非転移：AC、例えば、浸潤性管(invasive ductal)、小葉及び延髄の癌、管状、粘液性癌、パジェットカルシノーマ、炎症性カルシノーマ、原位置での腺管及び小葉カルシノーマ；
- 前立腺癌：AC、小細胞、SCC；
- 胃癌：AC、腺扁平上皮、未分化；
- 卵巣癌：
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC；
しかし、特に、
- 非小細胞肺癌(NSCLC)：SCC、紡錘細胞カルシノーマ、AC、細気管支肺胞性カルシノーマ、大細胞NSCLC、明細胞NSCLC、特に、少なくとも一つの前の化学療法措置に失敗した2ndライン患者、又は少なくとも12週間のタルセバ又はイレッサを受けてその後失敗した3rd/4thライン患者、
好ましくは、以下からなる群より選ばれる化合物１の投与：
(a)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロブチルオキシ-キナゾリン、
(b)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシ-キナゾリン、
(c)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン、
(d)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-キナゾリン(BIBW 2992)、
(e)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-キナゾリン、
(f)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(g)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(h)4-[(R)-(1-フェニル-エチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
(i)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(j)4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、
(k)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ホモモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン、
(r)4-[(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)アミノ]-6-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシ-キナゾリン、
又は、医薬的に許容され得るそれらの塩、
及び、以下からなる群より選ばれる化学療法剤２の共投与により治療されるべきもの；
ゲフィチニブ、エルロチニブ、HKI-272、ラパチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、ドセタキセル、パクリタキセル及びペメトレキシド。
【００８６】
治療方法：
本発明による治療方法は、治療有効量の
(1)一般式（I）の化合物１；及び
(2)少なくともさらなる化学療法剤２
を、それらを必要とする患者に投与することを含み、活性成分は、経口、腸内、経皮、静脈内、腹膜内又は注入により、好ましくは経口で、所望により放射線療法又は放射線-免疫療法及び/又は手術による腫瘍切除との組み合わせにおいて、投与される。
【００８７】
さらなる態様において、本発明は、癌の治療方法であって、有効量の
(1)一般式（I）の化合物１；及び
(2)少なくともさらなる化学治療的又は天然の、半合成又は合成の療法剤２
を、そのような治療を必要とする患者に、放射線療法又は放射線-免疫療法との共治療に所望により適した組み合わせ製剤の形態において、同時、別々又は連続的(sequential)な共投与(co-administration)をすることを含む前記方法に関する。
【００８８】
用語「治療有効量」は、研究者又は臨床家により探索されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発すると考えられる、薬物又は医薬の量を意味する。
【００８９】
本発明によると、１と２の組み合わせの成分は、経口(バッカル又は舌下を含む)、腸内、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮的又は皮下注入又はインプラント)、経鼻、膣、直腸又は局所的(例えば、吸入)投与経路により投与されてもよく、また、従来の非毒性の医薬的に許容され得るキャリヤー、アジュバント及び投与の各経路に好適な媒体を含む好適な投与単位配合物において、単独で又は一緒に配合されてもよい。
【００９０】
好ましい態様において、本発明による組み合わせの成分１は、経口、腸内、経皮、静脈内、腹膜に又は注入、好ましくは経口により投与される。
【００９１】
投与量/化合物１：
ある態様において、本発明は、前記治療方法であって、一般式（I）の化合物１、その多形体、、代謝物、水和物、溶媒和化合物、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はそれらのラセミ体又は医薬的に許容され得るそれらの塩を、断続的に、又は活性物質の血漿レベルが好ましくは少なくとも12時間の投与間隔で10〜5000nMであるような一日投与量において投与することを特徴とする前記治療方法に関する。
【００９２】
一般式（I）の化合物を、1日量0.01〜4mg/kg体重(bw)、好ましくは0.1〜2mg/kg、特に好ましくは0.2〜1.3mg/kg bwで、ヒト患者に投与してもよい。経口治療に関しては、一般式（I）の化合物を、1日の全量10、20、30、40、50、60、70、100、200又は300mgで、所望により複数回、例えば1日1〜3回に分けて投与してもよい。好ましくは、経口の1日投与はわずか1回である。これらの投与は、一般式（I）のいずれかの化合物、例えばBIBW2992又はそれぞれの量の活性塩基成分を含む相当量のBIBW2992MA2で応用することができる。特に、高用量での治療期間は、一般式（I）の活性物質の投与のない回復期間と交互にすべきである。例えば、治療は、「7日投薬-7日休薬」、「14日投薬-14日休薬」「21日投薬-7日休薬」又は連続的な投与スケジュールに従うことができる。「投薬-休薬」期間は、高用量で投与するならば、より短めに選択するか又は患者の必要に応じて個々に適合させることができる。ボーラスとして投与、又は特に、数時間、例えば約1、2、4、6、10、12又は24時間かけたゆっくりとした静脈内注入として高用量で適用されるならば、一般式（I）の化合物、例えばBIBW2992MA2の静脈内投与量は、1〜1000mg、好ましくは5〜300mg、特に好ましくは、10〜100mg(投与量は塩基型BIBW2992を参考にしている)であってもよい。
【００９３】
しかし、所望により体重又は投与方法、薬剤に対する個々の応答、使用される配合物の性質及び投与の時間又は間隔によっては、所望により、所定量から逸脱する必要があるかも知れない。従って、場合によっては、前記最少所定量未満での使用で十分かも知れず、一方、他の場合、所定の上限を超えなければならないことも考えられる。多量で投与される場合、1日に単回投与を数回行ってそれらを拡散させることが望ましいかも知れない。
【００９４】
投与量/化学療法剤２:
個々の化学療法剤２に関する投与量及び治療スケジュールは、当技術分野に公知であり、本発明に同様に適用されてもよい。特定の組み合わせの個々の活性により、化学療法剤２の投与量を低減してもよく、例えば、従来技術に記載される量の1/1〜1/20で変えてもよい。
【００９５】
転移性乳癌患者に関して、ドセタキセルとの組み合わせでは、21日に1度の投与スケジュールにおいて、55mg/m2〜100mg/m2、最も具体的には60〜75mg/m2で投与してもよい。週毎の投与スケジュールにおいて、ドセタキセルの投与量を低減してもよい。
【００９６】
同様の量のドセタキセルは、ホルモン抵抗性前立腺癌の治療に使用されると考えられる。この場合、ドセタキセルを、1日当たりのプレドニゾン及び/又はエストラムスチン投与と一緒に投与する。エストラムスチンの量は、1日3又は4回に分けて体重当たり14mgである。多くの患者は10〜16mg/kg体重の投与範囲で治療される。
【００９７】
また、ドセタキセルは、同様の量及びスケジュールで非小細胞肺癌の治療に使用される。
転移性乳癌の患者において、パクリタキセルの投与は、3週間毎に3時間、175mg/m2以下の量で行う。週毎の投与スケジュールにおいて、パクリタキセル量は、より少なくてもよい。アジュバント設定において、パクリタキセルは、3週間毎に3時間、175mg/m2以下の量で、その後ドキソルビシン含有化学治療との組み合わせ（ドキソルビシン及びシクロホスホアミドの4コースを使用した）で投与されると考えられる。
【００９８】
非小細胞肺癌の患者に関して、パクリタキセルの推奨量は、3週間毎、24時間で135mg/m2 IVである。パクリタキセルの投与後、シスプラチン75mg/m2を投与する。他の選択肢としては、パクリタキセルとカルボプラチンの組み合わせが挙げられる。
卵巣カルシノーマの患者において、パクリタキセルを、3時間で175mg/m2 IVの量で使用し、その後シスプラチン75mg/m2を行うか、又は24時間で135mg/m2の後、シスプラチン75mg/m2を使用する。また、パクリタキセルをカルボプラチンと組み合わせることもできる。このサイクルを3週間毎に繰り返す。より進行した疾患の設定における他の治療スケジュールは、3週間毎、3時間で、135又は175mg/ｍ2 IVのパクリタキセルの投与である。
【００９９】
カルボプラチンは、4週間毎、１日目に360mg/ｍ2 IVの量で再発性卵巣カルシノーマに単剤として投与される。進行卵巣カルシノーマにおいては、それを、4週間毎の1日目に300mg/m2の量で6サイクル、4週間毎の1日目にシクロホスホミド600mg/m2を6サイクルと一緒に使用する。また、カルボプラチンは、進行卵巣癌及び進行非小細胞肺癌の治療にパクリタキセルとの組み合わせにおいて使用される。
【０１００】
乳癌及び結腸直腸癌の患者において、カペシタビンの投与を、1日2回1250mg/m2以下で2週間行い、その後、3週間のこの措置を繰り返す前に1週間の休薬を行う。また、そのような投与量は、全部で8回の3週間サイクルで、結腸直腸癌のアジュバント治療に使用されると考えられる。ドセタキセルのような薬物と組み合わせる場合、実際に経験される副作用による用量の低減が必要となるかも知れない。
【０１０１】
転移性乳癌患者において、各21日の治療サイクルの1及び8日、30分間の1250mg/m2のゲムシタビン投与は、パクリタキセルとの組み合わせにおいて使用されると考えられる。パクリタキセルは、1日目のゲムシタビンの投与前に、3時間の注入として175mg/m2で投与すべきである。
【０１０２】
また、ゲムシタビンは、膵臓癌の治療に、1000mg/m2以下の量で30分間、1週間に1度、7週以下で(又は毒性により用量の低減又は維持が必要とされるまで)使用され、その後1週間休薬する。その後のサイクルは、4週間毎に連続3週間投与である。
【０１０３】
非小細胞肺癌において、ゲムシタビンは、2つのスケジュールで使用される。第1のスケジュールにおいて、ゲムシタビンは、4週毎に1、8及び15日に30分間、1000mg/m2 で投与される。シスプラチンを、ゲムシタビンの注入後、1日目に100mg/m2 IVで投与する。他のスケジュールにおいて、ゲムシタビンを3週毎に、1日目及び8日目に30分間、1250mg/m2 IVで投与する。シスプラチンは、1日目に100mg/m2 IVで投与すべきである。
【０１０４】
トラツズマブは、HER2-陽性乳癌の治療に、単独で又はパクリタキセルとの組み合わせにおいて使用される。トラツズマブは、90分間の注入の場合、初期負荷量4mg/kgが推奨される。週間の推奨維持量は、30分間注入の場合2mg/kgである。さらなる投与スケジュールが検討される。
【０１０５】
結腸直腸癌の治療に関する投与スケジュール(FOLFOX4)での組み合わせにおいて、オキサリプラチンを、1日目に85mg/m2以下の量(2時間以内又はそれ以上の注入)で投与してもよい。このスケジュールにおけるロイコボリンは200mg/m2以下（2時間以内又はそれ以上の注入)であってもよく、一方、フルオロウラシルは400mg/m2以下の量(ボーラス)で使用され、その後22時間に亘り600mg/m2の注入を行う。2日目に、ロイコボリンを200mg/m2以下の量で投与し（2時間以内又はそれ以上の注入)、一方、フルオロウラシルを400mg/m2(ボーラス)以下の量で使用し、その後、22時間に亘り600mg/m2の注入を行ってもよい。そのような措置を2週間毎に繰り返してもよい。オキサリプラチン、ロイコボリン及びフルオロウラシルの投与期間のバリエーションに基づく他の治療スケジュールを、また適用してもよい。
【０１０６】
また、直腸結腸癌の治療において、他のスケジュールを使用してもよい。これらには、イリノテカン125mg/m2を90分間注入、ロイコボリン20mg/m2を15分間(ボーラス又は静注)、その後フルオロウラシル500mg/m2(ボーラス各週×4)が挙げられる。このスケジュールを6週毎に繰り返す。他の治療スケジュールとして、イリノテカン180mg/m2を90分間注入(1、15、29日)、ロイコボリン200mg/m2を2時間(1、2、15、16、29、30日目)、及びフルオロウラシル400mg/m2ボーラス、その後、注入600mg/m2を22時間(1、2、15、16、29、30日目)の投与が挙げられる。このスケジュールを43日目に繰り返す。イリノテカン、ロイコボリン及びフルオロウラシルの投与期間のバリエーションに基づく他の治療スケジュールを適用してもよい。
【０１０７】
また、イリノテカンを、結腸直腸癌に、1、8、15、22日目における90分間の125mg/m2の投与スケジュールで施し、その後、そのスケジュールを繰り返す前に2週間休薬してもよい。他のオプションは、90分間、350mg/m2でのイリノテカンの3週間毎の投与である。
【０１０８】
結腸直腸癌への他の治療スケジュールは、ロイコボリン200mg/m2(2時間の注入)、その後、フルオロウラシル400mg/m2(ボーラス)及び600mg/m2(22時間注入)の組み合わせにより、1日目に投与してもよい。2日目に、このスケジュールを繰り返す。そのスケジュールを2週間毎に繰り返す。ロイコボリン及びフルオロウラシルの投与期間のバリエーションに基づく他の治療スケジュールを適用してもよい。
【０１０９】
しかし、所望により、それは、体重又は投与方法、薬剤に対する個々の応答、使用される配合物の性質及び投与の時間又は期間により、明記した量から逸脱してもよい。従って、場合により、前記最少量よりも少ない量の使用で十分かも知れず、一方、他の場合、明記の上限を超えるとも考えられる。多い量を投与する場合、1日のうち、単回投与を数回行ってそれらを拡散させることが望ましいかも知れない。
【０１１０】
投与量/放射線療法又は放射線-免疫療法
放射線療法及び放射線-免疫療法に関する投与量及び治療スケジュールは、当技術分野に公知であり、本発明に同様に適用されてもよい。化合物１及び所望により化学療法剤２の特定の組み合わせの個々の活性により、放射線療法及び放射線-免疫療法成分の投与量を低減してもよく、例えば、従来技術に記載の投与量の1/1〜1/20の範囲内で変えてもよい。
【０１１１】
医薬組成物：
本明細書に使用する場合、用語「組成物」は、所定量の所定の成分を含む生成物、並びに所定の成分の所定量の組み合わせから、直接的又は間接的に生じるいずれかの生成物を含むことを意図している。各場合における医薬活性化合物の量は、全組成物の0.1〜90質量％、好ましくは0.5〜50質量％、即ち、前記投与量を達成するのに十分な量であるべきである。必要に応じて、所定量を1日数回与えてもよい。
既に前記のように、本発明の意味において、組み合わせ療法に関する組成物の成分１及び２を、別々に(別々に配合されていることを意味する)又は一緒に(それらが一緒に配合されているものを意味する)投与してもよい。それ故に、本発明の組み合わせの一つの成分の投与は、組み合わせの他の成分の投与の前、同時又はその後であってもよい。
【０１１２】
本発明のある態様は、癌疾患の治療用医薬組み合わせ製剤キットであって、
(i)治療有効量の一般式(I)の化合物１を含む、医薬組成物を含む第一のコンパートメント、及び
(ii)少なくともさらなる化学療法剤２を治療有効量において含む医薬組成物を含む第二の格納物(containment)
を含み、前記キットが、放射線療法又は放射線-免疫療法での共治療に所望により適合している、前記製剤キットに関する。
【０１１３】
好ましい態様において、本発明は、本発明による一般式(I)の化合物１の配合物が経口投与用である、医薬組み合わせ製剤キットに関する。
【０１１４】
本発明の成分１及び２の投与用医薬組成物は、投与単位形態で都合よく存在してもよく、また薬学の技術分野に公知のいずれかの方法により製造されてもよい。全ての方法は、一つ以上の補助成分から構成されるキャリヤーと関連して、活性成分を運ぶ工程を含む。一般的に、医薬組成物は、液体キャリヤー又は微細に分割された固形キャリヤー又はその両方と関連して活性成分を均一かつ緊密に運ぶことにより製造され、その後、必要に応じて、その生成物は望ましい投与形態に形作られる。医薬組成物において、活性化合物は、望ましい薬理学的効果を生じるのに十分な量において含まれる。
【０１１５】
好適な賦形剤は、例えば、水、医薬的に許容され得る有機溶剤、例えば、パラフィン(石油留分)、植物起源の油(例えば、ラッカセイ油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、キャリヤー、例えば天然ミネラル粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成ミネラル粉末(例えば、高分散シリカ及びシリケート)、糖(例えば、グルコース、ラクトース及びデキストロース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済亜硫酸液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)であってもよい。
【０１１６】
製剤は、通常の方法、好ましくは、経口又は経皮経路、特に好ましくは、経口経路で投与される。経口的に投与される場合、錠剤は、当然、添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを、様々な添加剤、例えば、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等を、さらには前記キャリヤーと共に含んでいてもよい。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用して錠剤を形成してもよい。水性サスペンジョンの場合、活性物質を、様々なフレーバー増強剤又は着色剤、さらには前記賦形剤と合わせてもよい。非経口用には、活性物質の溶液は、好適な液体キャリヤー材料を使用して製造してもよい。
【０１１７】
活性物質１及び２を、別々又は一緒に含む医薬組成物であって、経口投与に適したものは、別々の単位、例えば硬又は軟カプセル、錠、トローチ(troches)又はトローチ(lozenges)の形態であって、それぞれ所定量の活性物質を含んでいるもの、又は別々の粉末又は顆粒の形態、又は水性液体又は非水性液体中の溶液又はサスペンジョンの形態、又は、シロップ又はエリキシルの形態、又は水中油型エマルジョン又は油中水型エマルジョンの形態であってもよい。
【０１１８】
経口使用を目的とした投与形態は、医薬配合物及びそのような組成物の製造に関する技術分野に公知のいずれかの方法により製造してもよい。使用する賦形剤は、例えば、(a)不活性希釈剤、例えば、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、α化デンプン、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；(b)顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、ポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コーンスターチ、アルギン酸、クロスポビドン(crospovidone)、ナトリウムデンプングリコレート(sodiumstarchglycolate)、クロスカルメロース(croscarmellose)、又はポラクリリンカリウム(polacrilin potassium);(c)結合剤、例えば、微結晶性セルロース又はアカシア;及び(d)滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸又はタルクであってもよい。
【０１１９】
被覆錠は、錠剤と同様に製造したコアを、錠剤被覆用に通常使用される物質、例えば、コリドン又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより製造してもよい。遅延放出を達成するか又は不適合性を防ぐために、コアは多層からなっていてもよい。同様に、錠剤コーティングは多層からなり、可能ならば、錠剤用の前記賦形剤を使用して、遅延放出を達成してもよい。
【０１２０】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、活性物質を、例えば、不活性キャリヤー、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに包むことにより製造してもよい。場合により、経口用の配合物は、硬ゼラチン又はHPMC(ヒドロキシプロピルメチルセルロース)カプセルの形態であってもよく、活性成分１又は２は、別々又は一緒に、不活性固形希釈剤、例えば、α化デンプン、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合されるか又はペレット配合物に分散される。また、それらは軟ゼラチンカプセルの形態であってもよく、活性成分は、水又は油状媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィン、中鎖トリグリセリド又はオリーブ油と混合される。
【０１２１】
錠、カプセル又はペレットは被覆されていなくてもよいか又はそれらは消化管中の崩壊及び吸収を遅延するための公知技術により被覆されていてもよく、それにより、長期間に亘る遅延作用又は持続作用を提供する。例えば、時間遅延物質、例えば、セルロースアセテートフタレート又はヒドロキシプロピルセルロースアセテートサクシネート又は持続性放出材料、例えばエチルセルロース又はアンモニウムメタクリレートコポリマー(タイプB)を使用してもよい。
【０１２２】
本発明による経口投与用の液体投与形態としては、医薬的に許容され得るエマルジョン、溶液、サスペンジョン、シロップ及びエリキシルであって、当技術分野に通常使用される不活性希釈剤、例えば水を含むものが挙げられる。そのような不活性希釈剤の他に、また、組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、及び甘味剤、矯味矯臭剤、香料及び保存剤を含む。
【０１２３】
本発明による活性物質又はそれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシルは、甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及びフレーバー増強剤、例えば、矯味矯臭剤、例えばバニリン又はオレンジ抽出物をさらに含んでいてもよい。また、それらは、サスペンジョンアジュバント又は増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールと酸化エチレンの縮合物、又は保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸を含んでいてもよい。
【０１２４】
本発明による水性サスペンジョンは、通常活性物質１及び２を、別々又は一緒に、水性サスペンジョンの製造に適した賦形剤との混合物において通常含む。そのような賦形剤は、(a)懸濁化剤、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガントガム及びアラビアゴム;(b)分散剤又は浸潤剤(b.1)天然のホスファチド、例えばレシチン、(b.2)アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンステアレート、(b.3)エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール(b.4)エチレンオキシドと部分的エステルの縮合生成物であって、そのエステルが脂肪酸とヘキシトール、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートに由来するもの、又は(b.5)エチレンオキシドと部分エステルの縮合生成物であって、その部分エステルが脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導され、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであるものであってもよい。また、水性サスペンジョンは：一つ以上の保存剤、例えば、エチル又はn-プロピルp-ヒドロキシ安息香酸；一つ以上の着色剤；一つ以上の矯味矯臭剤；及び一つ以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでいてもよい。
【０１２５】
本発明による油状サスペンジョンは、活性成分１及び２を、別々又は一緒に、植物油、例えばラッカセイ(ピーナツ)油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油に、又は鉱物油、例えば液体パラフィンに懸濁することにより配合してもよい。油状サスペンジョンは、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでいてもよい。甘味剤及び矯味矯臭剤を加えて、嗜好性経口製剤を提供してもよい。これらの組成物を、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により製造してもよい。
【０１２６】
分散性粉末及び顆粒は、本発明による水性サスペンジョンの製造に好適な配合物である。これらの配合物において、活性成分１及び２は、別々又は一緒に、分散剤又は湿潤剤懸濁化剤及び一つ以上の保存剤との混合物において存在する。分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び保存剤の好適な例は、既に前記したものである。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、矯味矯臭剤及び着色剤も、また、存在してもよい。賦形剤の好適な例は、既に前記したものである。
【０１２７】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態にあってもよい。油層は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ(ピーナツ）油、又は鉱物油、例えば液体パラフィン又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、(a)自然発生のゴム、例えばアラビアゴム及びトラガントゴム、(b)自然発生のホスファチド、例えば大豆及びレシチン、(c)脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分的エステル、例えばソルビタンモノオレエート、(d)前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。また、乳化剤は、甘味剤及び矯味矯臭剤を含んでいてもよい。
【０１２８】
本発明によるシロップ及びエリキシルを、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと配合してもよい。そのような配合物は、保存剤及び矯味矯臭剤及び着色剤を含んでいてもよい。
【０１２９】
１及び２を含む医薬組成物は、別々又は一緒に、滅菌注入用の水性又は油性のサスペンジョン又は溶液の形態であってもよい。サスペンジョンは、それら好適な分散剤又は湿潤剤及び前記の懸濁化剤を使用して公知方法により配合してもよい。また、好適な滅菌注入用製剤は、非毒性の非経口として許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌の注入用溶液又はサスペンジョン、例えば1,3-ブタン-ジオール中の溶液であってもよい。使用してもよい好適な許容可能なビヒクル及び溶媒の例は、水、リンゲル溶液及び等張化塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を溶媒又は懸濁媒体として都合よく使用してもよい。このために、いずれかのブレンドの不揮発性油を使用してもよく、例えば、合成のモノ-又はジグリセリドが挙げられる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸には、本発明による注入用製剤における使用が見出された。１及び２を、別々又は一緒に含む、本発明による非経口投与用製剤としては、滅菌の水性又は非水性の溶液、サスペンジョン又はエマルジョンが挙げられる。
【０１３０】
注入(injection)及び輸液（infusion）用の溶液は、通常の方法において、例えば、保存剤、例えば、p-ヒドロキシ安息香酸、又は安定化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加し、所望により、乳化剤及び/又は分散剤を使用して製造され、一方、水が使用される場合、希釈有機溶剤は、可溶化剤又は補助溶剤として所望により使用されてもよく、注入バイアル又はアンプル又は輸液ボトルに移される。
【０１３１】
本発明による製剤用の好適な非水性溶剤又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブ油及びコーン油、ゼラチン及び注入用有機エステル、例えばエチルオレエートである。また、そのような投与形態は、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含んでいてもよい。それらは、細菌保持フィルターを通して濾過するか、滅菌剤を組成物に導入するか、組成物を照射するか、又は組成物を加熱することにより滅菌してもよい。また、それらは、滅菌水又は他の滅菌注入用媒体に使用直前に再構築可能な滅菌固形組成物の形態において製造してもよい。
【０１３２】
本発明の組み合わせの成分１及び２を、直腸投与用坐剤の形態において投与してもよい。そのような組成物は、活性物質を好適な非刺激性賦形剤と混合することにより製造可能であり、その賦形剤は常温では固形であるが、直腸内温度で液体であり、従って、直腸内で溶融し、活性成分を放出する。そのような材料は、ココアバター、硬い脂肪及びポリエチレングリコールである。
【０１３３】
本発明による頬、鼻又は舌下投与用組成物は、当技術分野に公知の標準的な賦形剤で製造してもよい。
局所投与に関して、本発明の組み合わせの成分１及び２は、別々又は一緒に、液体又は半液体製剤中に配合されていてもよい。好適な製剤の例は：リニメント、ローション、外用;水中油型又は油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏、ゼリー又はペースト、例えば歯磨き用ペースト；溶液又はサスペンジョン、例えばドロップである。
【０１３４】
好適な坐剤は、このために提供されるキャリヤー、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はそれらの誘導体と混合することにより製造してもよい。
本発明による組成物中の活性成分の投与量は変更してもよいが、活性成分１及び２の量は、好適な投与形態が得られるようにするべきである。従って、選択される投与量及び選択される投与形態は、望ましい治療効果、投与経路、治療期間によるべきである。組み合わせに好適な投与範囲は、単剤に関する最大耐量〜より低い量、例えば最大耐量の1/10である。
【実施例】
【０１３５】
以下の実施例は、本発明を制限するものではなく、説明するものである：
例１：マウスにおける胃癌N87異種移植片
BIBW2992(15mg/kg)単独、週1回シスプラチン(5mg/kg)単独及びBIBW2992/シスプラチン(15mg/kg/(5mg/kg)の組み合わせでの、マウス胃癌N87異種移植片の毎日処置を比較した実験結果を図１（添付資料）に示す。コントロールを安楽死させた40日目に処置を終了した。BIBW2992単一処置と比較して優位性は得られなかったが、アンタゴニスト作用がこの組み合わせで観察されなかったことを、そのデータは示している。
【０１３６】
例２：マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片
BIBW2992(15mg/kg)単独の毎日投与、週1回ドキセタキセル(20mg/kg)単独及びBIBW2992/ドキセタキセル(15mg/kg/(20mg/kg)の組み合わせでの、マウス卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植の処置を比較する実験結果を、図２（添付資料）に示す。コントロールを安楽死させた40日目に処置を終了した。ドキセタキセル単独処置と比較して優位性は得られなかったが、アンタゴニスト作用はこの組み合わせで観察されなかったことを、そのデータは示している。
【０１３７】
例３：マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片
BIBW2992(15mg/kg)単独、週1回ドセタキセル(15mg/kg)単独及びBIBW2992/ドキセタキセル(15mg/kg/(15mg/kg)の組み合わせでの、マウス卵巣癌SKOV-3異種移植の、毎日処置を比較した実験結果を、図３（添付資料）に示す。42日目に処置を終了した。ドキセタキセル単独処置と比較して単にわずかな優位性が得られたが、アンタゴニスト作用はこの組み合わせで観察されなかったことを、そのデータは示している。
【０１３８】
例４：マウスにおける卵巣癌SKOV-3異種移植片
BIBW2992(10mg/kg)単独、週1回ドキセタキセル(10mg/kg)単独及びBIBW2992/ドキセタキセル(10mg/kg/(10mg/kg)の組み合わせでの、マウス卵巣癌SKOV-3異種移植の、毎日処置を比較した実験結果を、図４（添付資料）に示す。実験終了まで動物を処置（treted）した。組み合わせ処置は、単剤処置に比べて、腫瘍成長が明らかに遅れていた。従って、BIBW 2992又はドキセタキセルの単剤処置に比べて、組み合わせ処置は明らかな利点を示した。
【０１３９】
例５：マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片
BIBW2992単独(35mg/kg)、連続2日の週2回投与のドキセタキセル(10mg/kg)単独及びBIBW2992とドキセタキセルの拍動性組み合わせでの、マウス卵巣癌SKOV-3異種移植の処置を比較した実験結果を、図５（添付資料）に示す。組み合わせに関して、BIBW 2992を2日間連続投与(1、2日目)し、その後3日目にドセタキセル単独投与するか、又は1日目にドセタキセルを投与し、その後BIBW 2992を2日間連続投与(2、3日目)した。処置サイクルは実験の間、週毎に繰り返した。この研究は、BIBW 2992及びドセタキセルでの組み合わせ処置が、いずれかの薬物単独よりもより良好な抗腫瘍作用を生じることを明らかに示している。さらに、ドセタキセル投与、その後のBIBW2日間連続投与は、その逆のスケジュールよりもより良好かつ持続性の抗腫瘍作用が得られることをそのデータは示している。
【０１４０】
例６：マウスにおけるMDA-453胸部異種移植片
BIBW2992単独(二つの投与量：15mg/kg；10mg/kg)、ドキソルビシン単独(6mg/kg)週1回(1＋8日目)及びBIBW2992/ドキソルビシン(二つの投与量：15mg/kg/6mg/kg；10mg/kg/6 mg/kg)でのマウスにおけるMDA-453胸部異種移植の毎日処置(1〜11日目)を比較した実験結果を図６（添付資料）に示す。この研究は、BIBW 2992及びドキソルビシンでの組み合わせ処置は、いずれかの薬物単独よりもより良好な抗腫瘍効果を生じることを明らかに示している。
【０１４１】
例７：足場非依存性SKOV-3細胞アッセイにおいてBIBW2992と組み合わせた5-FUの阻害
SKOV-3細胞を、2nM BIBW2992BS又は三つの濃度の5FU(200nM、400nM、800nM)又はそれらの組み合わせの存在下、軟寒天層上で成長させた。阻害効果の結果を図７（添付資料）に示す。
200及び400nM 5FUの存在下では阻害は観察されなかったが、一方、2nM BIBW2992BSは20％細胞成長を阻害し、800nM 5FUでは13％であった。しかし、両方の物質の組み合わせの阻害効果は、5FU又はBIBW2992BS単独よりも明らかに高かった。その組み合わせの阻害効果は、両方の付加効果よりも高かった。
【０１４２】
以下の例８〜２８は、一般式(I)の活性物質化合物１又は化学療法剤２の小分子化合物(化学物質)を活性物質として含むのもである。
例８：  乾燥造粒法による活性物質75mgを含有する被覆即放錠剤
組成：
1錠中に以下のものを含む：
活性物質                          75.0 mg 
無水リン酸カルシウム             108.0 mg 
コーンスターチ                    35.5 mg 
ポリビニルピロリドン              10.0 mg 
ステアリン酸マグネシウム           1.5 mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7.5 mg 
ポリエチレングリコール             1.0 mg
ポリデキストロース                 5.0 mg
タルク                             1.0 mg
色素                               0.5 mg
水 (揮発性)                         ***
245.0 mg 
【０１４３】
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びステアリン酸マグネシウムの半量と混合した。リボンをローラーコンパクター中に製造し、その後、これらを好適な機械を使用して、1.5 mmメッシュサイズの篩にかけてこすり落とし、残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒を打錠機中で圧縮し、所望の形状の錠を形成した。
コア質量：230 mg
錠剤の形状：9mm丸、両面凸形。
錠剤のコアを、その後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリデキストロース、タルク及び色素から本質的になる水性フィルムコートで被覆した。
被覆錠の質量：245mg。
【０１４４】
例９：有機造粒法による活性物質100mgを含む徐放錠
1錠中に以下のものを含む：
活性物質                          100.0 m 
ラクトース                         34.0 mg 
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 80   mg 
ポリビニルピロリドン                4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム            2.0 mg
エタノール(揮発性)                     ***
220.0 mg 
【０１４５】
調製：
活性物質、ラクトース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを一緒に混ぜ、エタノール中のポリビニルピロリドン溶液で均一に湿らせた。湿潤組成物を篩った(2.0nmメッシュサイズ)後、ラック型ドライヤーで50℃で乾燥し、それを再び篩い(1.5nmメッシュサイズ)、滑沢剤を加えた。最終混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤の質量：220mg
錠剤の形状：10mm、平面、斜傾縁
【０１４６】
例１０：水性造粒法による活性物質150mgを含む錠剤
1錠中に以下のものを含む：
活性物質                          150.0 mg 
粉末ラクトース                     98.0 mg 
コーンスターチ                     40.0 mg 
コロイド状シリカ                    1.0 mg
ポリビニルピロリドン               10.0 mg
ステアリン酸マグメシウム            1.0 mg
300.0 mg 
【０１４７】
調製：
ラクトース、コーンスターチと混ぜた活性物質を、20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩にかけた。45℃で乾燥した顆粒を再び同じ篩にかけ、所定量のステアリン酸マグネシウム及びコロイド状シリカと混合した。錠剤は、その最終混合物から圧縮した。
錠剤の質量：300mg
錠剤の形状：14mm×6.8mm、長方形両面凸、エンボス加工
【０１４８】
例１１：顆粒において活性物質150mgを含む硬カプセル
組成：
1カプセル中に以下のものを含む：
活性物質                          150.0 mg 
微結晶性セルロース                 80.0 mg 
ラクトース(スプレードライ)         87.0 mg 
コロイド状シリカ                   10.0 mg
320.0 mg 
【０１４９】
調製：
活性物質を、高剪断ミキサー中、賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩いにかけ、好適な装置を使用して均一に混合した。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填物：320mg
カプセル形状：サイズ１、不透明な硬カプセル
【０１５０】
例１２：液体充填物として活性物質150mgを含む硬カプセル
組成：
1カプセル中に以下のものを含む：
活性物質                            150.0 mg
ラッカセイ油                        300.0 mg
コロイド状シリカ                     10.0 mg
460.0 mg
【０１５１】
調製：
活性物質をホモジナイザー内部で賦形剤に溶解し、コロイド状シリカを、粘度調整のために加えた。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填した。
カプセル充填物：460mg
カプセル形状：サイズ０、不透明な硬カプセル
【０１５２】
例１３：活性物質150mgを含む坐剤
組成：
１坐剤中に以下のものを含む：
活性物質                                      150.0 mg
ポリエチレングリコール1500                    550.0 mg
ポリエチレングリコール6000                    460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  840.0 mg
2,000.0 mg
【０１５３】
調製：
坐剤基質を溶融した後、活性物質をそこに均一に懸濁し、その溶融物を冷却した型に注いだ。
【０１５４】
例１４：活性物質50mgを含む坐剤
組成：
サスペンジョン100mlに以下のものを含む：
活性物質                          1.00 g 
カルボキシメチルセルロース-Na-塩  0.10 g 
p-ヒドロキシ安息香酸メチル        0.05 g 
p-ヒドロキシ安息香酸プロピル      0.01 g 
グルコース                       10.00 g 
グリセロール                      5.00 g 
70％ソルビトール溶液             20.00 g
矯味矯臭剤                        0.30 g
蒸留水を加えて全量を100.0mlにする
【０１５５】
調製：
蒸留水を70℃に加熱した。グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と合わせたp-ヒドロキシ安息香酸メチル及びp-ヒドロキシ安息香酸プロピルを、攪拌しながらそこに溶解した。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、攪拌しながらそこに均一に分散した。糖、ソルビトール溶液及び矯味矯臭剤を加え、溶解した後、サスペンジョンを攪拌しながら脱気した。
サスペンジョン5mlは活性物質50mgを含んでいた。
【０１５６】
例１５：活性物質10mgを含むアンプル
組成：
１アンプルは以下のものを含む：
活性物質                        10.0mg
0.01N 塩酸                      十分量
塩化ナトリウム                  十分量
二重(double)蒸留水を加えて全量を2.0mlにする
【０１５７】
調製：
活性物質を、要求量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、その後のスチーム滅菌により2mlアンプルに移した。
【０１５８】
例１６：活性物質50mgを含むアンプル
組成：
１アンプル中に以下のものを含む：
活性物質                50.0mg
0.01N塩酸               十分量
塩化ナトリウム          十分量
二重蒸留水を加えて全量を10.0mlにする
【０１５９】
調製：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、その後のスチーム滅菌により10mlアンプルに移した。
【０１６０】
例１７：活性物質5mgを含む吸入パウダー用カプセル
組成：
1カプセル中以下のものを含む：
活性物質                5.0mg
吸入用ラクトース       15.0mg
20.0mg
【０１６１】
調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合した。混合物を、カプセル製造機においてカプセルに充填した（空のカプセル質量約50mg）。
カプセル質量：70.0mg
カプセルサイズ  ３
【０１６２】
例１８：
活性物質2.5mgを含む手持ち式ネブライザー用吸入用溶液
組成物：
１スプレー中以下のものを含む：
活性物質                            2.500mg
塩化ベンザルコニウム                0.001mg
1N 塩酸十分量                       2.500mg
エタノール/水(50/50 m/m)を加えて全量を15.000mgにする
【０１６３】
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール/水(50/50)に溶解した。溶液のpHを1N 塩酸で調整した。得られた溶液を滅菌ろ過し、手持ち式ネブライザー(カートリッジ)における使用のための好適な容器に移した。
容器の内容量：4.5g
【０１６４】
例１９：水性造粒法による活性物質150mg及び第二の活性物質150mgを含む錠剤
組成：
１錠中に以下のものを含む：
活性物質                          150.0 mg 
活性物質２                        150.0 mg 
粉末ラクトース                     98.0 mg 
コーンスターチ                     40.0 mg 
コロイド状シリカ                    1.0 mg
ポリビニルピロリドン               10.0 mg
ステアリン酸マグメシウム            1.0 mg
450.0 mg 
【０１６５】
調整：
ラクトース、コーンスターチと混ぜた両方の活性物質を、20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩いにかけた。45℃で乾燥した顆粒を再び同じ篩にかけ、所定量のステアリン酸マグネシウム及びコロイド状シリカと混合した。錠剤をその最終混合物から圧縮した。
錠剤の質量：450mg
錠剤の形状：15.0mm×7.0mm、長方形両面凸、エンボス加工
【０１６６】
例２０：被覆ペレットに活性物質150mg及び被覆ペレットに第二の活性物質150mgを含む硬カプセル
組成：
１カプセル中に以下のものを含む：
活性物質                          150.0 mg 
活性物質２                        150.0 mg 
粉末ラクトース                     98.0 mg 
コーンスターチ                     40.0 mg 
ポリビニルピロリドン               10.0 mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  7.5 mg
ポリエチレングリコール              1.0 mg
ポリデキストロース                  5.0 mg
タルク                              1.0 mg
水(揮発性)                            ***
462.50 mg 
【０１６７】
調製：
活性物質を半分のラクトース及びコーンスターチと、湿潤押出し方法で別々に押出し、スフェロナイザーでペレット状に球体化した。各分画を、流動床ドライヤー/コーター中で乾燥し、その後、他の賦形剤の半分量の溶液で被覆した。乾燥したペレットを、均一に混合し、サイズ０の硬カプセルに充填した。
カプセル充填量：462.5mg
カプセル形状：サイズ０、不透明硬カプセル
【図面の簡単な説明】
【０１６８】
【図１】マウスにおける胃癌N87異種移植片を示す。
【図２】マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片を示す。
【図３】マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片を示す。
【図４】マウスにおける卵巣癌SKOV-3異種移植片を示す。
【図５】マウスにおける卵巣カルシノーマSKOV-3異種移植片を示す。
【図６】マウスにおけるMDA-453胸部異種移植片を示す。
【図７】足場非依存性SKOV-3細胞アッセイにおいてBIBW2992と組み合わせた5-FUの阻害を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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