(57)【要約】本発明は、１１β−ＨＳＤ  １型アンタゴニスト活性を有する、式Ｉ：2009535356.tif 000113で表される新規な化合物並びにかかる化合物の調製方法の提供に関する。他の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を含んでなる医薬組成物、並びに、１１β−ＨＳＤタイプ１の活性に関連する糖尿病、高血糖、肥満、高血圧、高脂血症、メタボリックシンドローム及び他の症状を治療するための、当該化合物及び組成物を使用する方法を開示する。
2009535356.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩：
【化１】
2009535356.tif 000095
［式中、Ｒ０は
【化２】
2009535356.tif 000096
であり、ここに、点線はＲ０位への結合部位を表し、Ｒａは水素又はハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素、−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
2009535356.tif 000097
であり、ここに、点線はＲ４位への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
2009535356.tif 000098
であり、ここに、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、ｍは１、２又は３であり、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか、又はＲ１１及びＲ１２はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニルを形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ０が
【化５】
2009535356.tif 000099
である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ０が
【化６】
2009535356.tif 000100
である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ０が
【化７】
2009535356.tif 000101
である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｒ０が
【化８】
2009535356.tif 000102
である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
Ｒ０が
【化９】
2009535356.tif 000103
である、請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が塩素であり、Ｒ２が塩素であり、Ｒ３が水素である、請求項１から６のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項８】
Ｒ４が
【化１０】
2009535356.tif 000104
である、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒ４が
【化１１】
2009535356.tif 000105
であり、Ｒ６が水素である、請求項１から７のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ５が
【化１２】
2009535356.tif 000106
［式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化１３】
2009535356.tif 000107
である］
である、請求項８又は９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ５が
【化１４】
2009535356.tif 000108
である、請求項８又は９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ５が
【化１５】
2009535356.tif 000109
である、請求項８又は９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ５が
【化１６】
2009535356.tif 000110
［式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である］
である、請求項８又は９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１４】
Ｒ５が塩素又はフッ素である、請求項８又は９記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１５】
３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１６】
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オンである化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療における使用のための、請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項１９】
薬剤の調製における使用のための、請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２０】
治療を必要とする患者に、有効量の、請求項１から１６のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む、患者の２型糖尿病の治療方法。
【請求項２１】
請求項１５記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１７】
2009535356.tif 000111
である中間体。
【請求項２２】
請求項１６記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化１８】
2009535356.tif 000112
である中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、２００６年４月２５日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５５６９号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ  タイプ１（以下「１１−β−ＨＳＤ１」）の阻害化合物、並びにその医薬組成物及びヒト又は動物の治療への当該化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害化合物の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害し、それにより１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認知障害など）の治療に有用である。
【背景技術】
【０００３】
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
【０００４】
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の式Ｉにより表される構造を有する化合物：
【化１】
2009535356.tif 000003
又はその薬理学的に許容できる塩。
式中、Ｒ０は
【化２】
2009535356.tif 000004
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａは水素又はハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素、−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ１は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化３】
2009535356.tif 000005
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化４】
2009535356.tif 000006
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【０００７】
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【０００８】
一実施形態では、本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、Ｒ０は
【化５】
2009535356.tif 000007
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素、−ＣＨ３又は−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は−ＯＨ、ハロゲン、シアノ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−ＳＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、
−Ｏ−フェニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＨ２−フェニル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−ＮＨＳＯ２−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、
【化６】
2009535356.tif 000008
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意には１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化７】
2009535356.tif 000009
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
式中、ｍは１、２又は３であり、
式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立に水素若しくは−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、又はＲ１０及びＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共にピペリジニル、ピペラジニル又はピロリジニル基を形成し、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１０】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、Ｒ０は
【化８】
2009535356.tif 000010
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化９】
2009535356.tif 000011
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、Ｒ５は水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意には１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、−フェニル（Ｒ２１）（Ｒ２１）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、
【化１０】
2009535356.tif 000012
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１１】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、Ｒ０は
【化１１】
2009535356.tif 000013
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１２】
2009535356.tif 000014
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は水素、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、
−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化１３】
2009535356.tif 000015
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は各々独立に、水素、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１２】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、
Ｒ０は
【化１４】
2009535356.tif 000016
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１５】
2009535356.tif 000017
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１６】
2009535356.tif 000018
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ９は水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、
Ｒ０は
【化１７】
2009535356.tif 000019
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化１８】
2009535356.tif 000020
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化１９】
2009535356.tif 000021
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、式中、ｍは１、２又は３であり、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１４】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、Ｒ０は
【化２０】
2009535356.tif 000022
であり、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ１は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は水素又はハロゲンであり、
Ｒ４は
【化２１】
2009535356.tif 000023
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、
Ｒ５は
【化２２】
2009535356.tif 000024
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、ハロゲン、−ＣＮ又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ８は、各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には、下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。
【００１６】
本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
【化２３】
2009535356.tif 000025
式中、Ｒ０は
【化２４】
2009535356.tif 000026
である。好ましくはＲ０は
【化２５】
2009535356.tif 000027
である。好ましくはＲ０は
【化２６】
2009535356.tif 000028
である。好ましくはＲ０は
【化２７】
2009535356.tif 000029
である。好ましくはＲ０は
【化２８】
2009535356.tif 000030
である。好ましくはＲ０は
【化２９】
2009535356.tif 000031
である。好ましくはＲ０は
【化３０】
2009535356.tif 000032
である。好ましくはＲ０は
【化３１】
2009535356.tif 000033
である。好ましくはＲ０は
【化３２】
2009535356.tif 000034
である。好ましくはＲａはハロゲンである。好ましくはＲａはフッ素である。好ましくはＲｂはハロゲンである。好ましくはＲｂはフッ素である。好ましくはＲｃは水素である。好ましくはＲｃは−ＣＨ３である。好ましくはＲ１はハロゲンである。好ましくはＲ１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ１は塩素である。好ましくはＲ１はフッ素である。好ましくはＲ１は臭素である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は、−ＣＨ３である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ２はフッ素である。好ましくはＲ２は臭素である。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素である。好ましくはＲ３は水素である。好ましくはＲ３はハロゲンである。好ましくはＲ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素である。
好ましくはＲ４は
【化３３】
2009535356.tif 000035
である。好ましくはＲ４は
【化３４】
2009535356.tif 000036
である。好ましくはＲ４は
【化３５】
2009535356.tif 000037
である。好ましくはＲ４は
【化３６】
2009535356.tif 000038
である。好ましくはＲ４は
【化３７】
2009535356.tif 000039
である。好ましくはＲ４は
【化３８】
2009535356.tif 000040
である。好ましくはＲ４は
【化３９】
2009535356.tif 000041
である。好ましくはＲ４は
【化４０】
2009535356.tif 000042
であり、Ｒ６は水素である。好ましくはＲ４は
【化４１】
2009535356.tif 000043
である。好ましくはＲ４は
【化４２】
2009535356.tif 000044
である。好ましくはＲ４は
【化４３】
2009535356.tif 000045
である。好ましくはＲ５は−Ｎ（Ｒ８）（Ｒ８）、
【化４４】
2009535356.tif 000046
である。好ましくはＲ５は−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
【化４５】
2009535356.tif 000047
であり、式中、ｍは１、２又は３である。
好ましくはＲ５は
【化４６】
2009535356.tif 000048
である。
好ましくはＲ５は
【化４７】
2009535356.tif 000049
であり、式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は
【化４８】
2009535356.tif 000050
である。好ましくはＲ５は
【化４９】
2009535356.tif 000051
である。好ましくはＲ５は
【化５０】
2009535356.tif 000052
である。好ましくはＲ５は
【化５１】
2009535356.tif 000053
であり、式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）。好ましくはＲ５は塩素又はフッ素である。好ましくはＲ６は水素である。好ましくはＲ６はハロゲンである。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７はハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７はハロゲンである。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は各々独立に水素である。好ましくはＲ８は各々独立に−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。好ましくはＲ８は各々独立に−ＣＨ３である。好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ７はフッ素であり、Ｒ９はフッ素である。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉの構造で表される化合物、又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。式中、Ｒ０は
【化５２】
2009535356.tif 000054
であり、式中、点線は式ＩのＲ０位置への結合部位を表し、Ｒａはハロゲンであり、Ｒｂは水素又はハロゲンであり、Ｒｃは水素又は−ＣＨ３であり、Ｒ１は塩素であり、Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は水素であり、
Ｒ４はハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、
【化５３】
2009535356.tif 000055
であり、式中、点線は式ＩのＲ４位置への結合部位を表し、Ｒ５は水素、塩素、フッ素、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
【化５４】
2009535356.tif 000056
であり、式中、点線はＲ５により示される位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素、臭素、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり、
Ｒ７は水素、塩素、フッ素又は臭素であり、
Ｒ８は各々独立に水素、又は−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３若しくはＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ９は水素、又は塩素、フッ素若しくは臭素であり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−ＣＨ３であり、
Ｒ２２は各々独立に水素である。
【００１８】
本発明の好ましい実施形態は、３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、及び１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オンの式で表される化合物である。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、本願明細書に記載されている新規な中間体調製物の提供に関し、それは、３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、及び１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン、又はそれらの薬理学的に許容できる塩の調製に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは、肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では、心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は、糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「Ｘ症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは、腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は、顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
【００２０】
本発明の化合物は、１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は、例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
【００２１】
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する、当該障害の治療方法の提供に関する。
【００２２】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には、式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
【００２３】
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
【００２４】
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
【００２５】
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
【００２６】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は、例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
【００２７】
すなわち、本発明の別の実施形態では、本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
【００２８】
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号（アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ（登録商標））、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において有効な血糖降下剤が挙げられる。
【００２９】
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニルウレア、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン増感剤、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グリカゴン拮抗剤（例えば、国際公開第９９／０１４２３号及び第００／３９０８８（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．）、  ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号、国際公開第０１／４４２１６号、国際公開第０１／８３４６５号、国際公開第０１／８３４７８号、国際公開第０１／８５７０６号、国際公開第０１／８５７０７号及び国際公開第０２／０８２０９号（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号、国際公開第０３／００２６７号及び国際公開第０３／１５７７４号（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
【００３０】
他の実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイル−デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８  ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
【００３１】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
【００３２】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はビグアニド例えばメトルミンと併用して投与される。
【００３３】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
【００３４】
本発明の更に別の実施形態では、本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は、国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
【００３５】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ水素０３９２４２、ＫＲＰ−１９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ水素０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と又はラガグリタザール（ＮＮ  ６２２又は（−）ＤＲＦ  ２７２５）（Ｄｒ．  Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示され、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
【００３６】
本発明の更なる実施形態では、本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタマイド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
【００３８】
本発明の更に他の実施形態では、ナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
【００３９】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
【００４０】
本発明の更に他の実施形態では、本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
【００４１】
本発明の他の実施形態では、本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
【００４２】
本願明細書における化合物の説明に使用される用語は、それらの通常の意味を有する。
【００４３】
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式化合物のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は、対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは、対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
【００４５】
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は、本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としては、ブタ及び鳥（家禽）（例えば鶏、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は、好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
【００４６】
本明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、特定の症状又は病気の発現及び進行のリスクを予防・減少し、本明細書に記載の病気、疾患又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその病気、疾患又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は、必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
【００４７】
本発明の用語「治療上有効量」とは、本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は、当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
【００４８】
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
【００４９】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
【００５０】
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
【００５１】
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体配座を有してもよい。本発明の化合物は、これらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は、純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において、提供される例において、キラル中心又は周知の立体配座中心を含有する分子を示すときは、その立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には、本願明細書において、提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態には、あらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
【００５２】
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は回転が制限された１以上の不斉中心又は結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では、単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
【００５３】
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は、一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は、鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
【数１】
2009535356.tif 000057
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。すなわち、２つの鏡像異性体の最初の比が、ラセミ体混合物のように５０：５０であり、更に鏡像異性体富化を実施して７０：３０の最終比とさせた場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％となる。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高性能液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は、当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の特異的な立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては、再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００５４】
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成必要な具体的な工程の順序は、合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には、当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
【００５５】
以下の反応式、調製、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本明細書で言及される全ての刊行物は、本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
【００５６】
反応式、調製、実施例及び手順における最適反応時間は、反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応は、アルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択は、その使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物は、その後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終産物は、必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
【００５７】
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
【００５８】
本明細書の反応式、調製、実施例及び工程に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は滞留時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍダウンフィールドを指す。「ＭＳ」は質量分析を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」は電子スプレー質量分析を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。“ＭＳ（ＡＰＣｉ）は気圧化学イオン化法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ  ＮＭＲ」は陽子核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析のことを指す。「ＩＲ」は赤外線スペクトロメトリのことを指し、ＩＲスペクトラムとして列挙される最大吸収は対象となる部分のみを示し、全ての最大吸収を観察したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
【００５９】
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
【００６０】
本明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例では、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＣｈｅｍＤｒａｗ  ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ  ２．２又はＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５  ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
【００６１】
Ｖａｒｉａｎ  ＩＮＯＶＡ  ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で３．５分間処理し、更に５０℃のカラム温度で０．５分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）の勾配（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）で７分間処理し、更に５０℃のカラム温度で１分間、１００％のＢ液で１．０ｍＬ／分の流速で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は、標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
【化５５】
2009535356.tif 000058
【００６２】
反応式Ａにおいて、任意に置換されたフェノール（１）を、例えばＴＢＳＣｌで保護して化合物２を形成させ、更に化合物２をアルデヒド（３）に変換する。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくは、Ｌｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、更に化合物６に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。
【００６３】
化合物の保護及び脱保護による、式Ｉの化合物及びその他の化合物の形成は、当業者であれば公知であり、各種文献に記載されている。（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．，１９９９を参照）。
【化５６】
2009535356.tif 000059
【００６４】
反応式Ｂにおいて、アニリン（７）をブロモフェニル化合物（８）に変換し、更にブロモメチル化合物９に変換する。
【化５７】
2009535356.tif 000060
【００６５】
反応式Ｃにおいて、化合物１０は、以下の文献に記載の手順に従い合成できる：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ｖｏｌ４３、ｐｇ４６６２（１９７８）、Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  ｖｏｌ  ２８（１８）ｐｇ３３０５−３３１５（１９９８）、Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  ｖｏｌ  ２８（１８）ｐｇ３３０５−３３１５（１９９８）。化合物１０を還元してシクロヘキシルフラン−２−オン（１１）を形成させ、更にシクロヘキシルピロリジン−２−オン（１２）を形成させる。
【化５８】
2009535356.tif 000061
【００６６】
反応式Ｄにおいて、適切に保護されたベンジルハロゲン化物（６）をＤＭＦなどの溶媒中でカリウムフタルイミド（ｔｈａｌｉｍｉｄｅ）と反応させ、２つのステップを経て、対応するベンジルアミンに変換され、更にヒドラジン処理により、アミンが溶媒（例えばエタノール）中に遊離される。
【化５９】
2009535356.tif 000062
【００６７】
反応式Ｅにおいて、ラクトン（１６）をトリメチルアルミニウムの存在下で、適切に置換されたベンジルアミンと反応させ、アミド（１７）を形成させ、更に、溶媒（例えばジクロロメタン）中で、臭素／トリフェニルホスフィン及び塩基（例えばイミダゾール）で処理し、対応する臭化物（１８）に変換する。加熱条件下、溶媒（例えばＴＨＦ）中にて塩基（例えばジイソプロピルエチルアミン）で臭化物（１８）を処理し、ラクタム（１９）を形成させる。三臭化ホウ素で（１９）を処理し、フェノール（２０）を形成させ、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基（例えばピリジン）で処理し、トリフレート（２１）を形成させる。フェニルホウ素酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（２１）へのカップリング反応を実施してエステルを調製し、更に加水分解して酸（２３）を調製する。標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を使用して、酸（２３）をアミンとカップリングさせ、アミド（２４）を調製する。
【化６０】
2009535356.tif 000063
【００６８】
反応式Ｆにおいて、ラクタム（２５）を、溶媒（例えばＤＭＦ）中で塩基（例えばナトリウム水素化物）で処理して、適切に置換されたハロゲン化ベンジルによるアルキル化反応に供し、臭化物（２６）を調製する。フェニルホウ素酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（２６）をカップリング反応に供してエステルを調製し、更に加水分解して酸（２８）を調製する。酸（２８）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールなど）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（２９）を調製する。
【化６１】
2009535356.tif 000064
【００６９】
反応式Ｇにおいて、フェノール（３０）を、水素及び適当な触媒（例えば酸化アルミニウム上のロジウム）及び溶媒（例えばエタノール）で処理し、対応するシクロヘキシルアルコール（３１）に還元させる。アルコールを、標準的な条件下で保護し、対応するｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（３２）を形成させ、更に塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド）及び溶媒（例えばＴＨＦ）を使用して、ブロモアセトニトリルによるアルキル化反応に供する。ニトリル（３３）を、水素及びＰｔＯ２水和物などの適切な触媒で処理し、加熱し、環状ラクタム（３４）を形成させる。ラクタム（３４）を、溶媒（例えばＤＭＦ）中で塩基（例えばナトリウム水素化物）で処理し、適切に置換されたハロゲン化ベンジルによるアルキル化反応に供し、（３５）を調製する。（３５）を水素及び２０％  Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素などの適当な触媒で処理し、フェノール（３６）を形成させ、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基（例えばピリジン）で処理し、トリフレート（３７）を形成させる。フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（３７）をカップリング反応に供してエステルを調製し、更に酸に加水分解して（３９）を得る。酸（３９）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（４０）を得る。標準的な条件（例えばＴＦＡによる処理）でシリル保護基を除去し、アルコール（４１）を得る。
【化６２】
2009535356.tif 000065
【００７０】
反応式Ｈにおいて、市販のエチル１−ピペリジン酢酸（４２）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中でブロモアセトニトリルによりアルキル化し、化合物（４３）を形成させる。ニトリル（４３）を還元し、５０℃で、メタノール中、水素及び酸化プラチナ水和物で処理して環化させ、（４４）を得る。化合物（４４）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、（９）でアルキル化し、（４５）を形成させる。フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（４５）をカップリング反応に供してエステルを調製し、更に加水分解して酸（４６）を得る。酸（４６）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（４７）を得る。
【実施例】
【００７１】
調製１：
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、更にｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更に塩水で有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
【００７２】
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃（〜１．７５時間）で添加した。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
【００７３】
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更に塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
【００７４】
調製２：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ハイドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、〜１００ｍＬの体積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾過液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、全ての固体を混合し、真空乾燥させ、１１２．３ｇのオフホワイトの固体を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
【００７５】
調製３：
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、〜１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。際小量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾過液を真空下で濃縮し、ヘキサンでリンスして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返し、３回目の生成物として、８０ｇの淡い褐色粉末（８８％の全収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
【００７６】
調製４：
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（４Ｌ〜）に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡い褐色の固体１１３ｇを得た：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
【００７７】
調製５：
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
【００７８】
調製６：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
【００７９】
調製７：
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製６の方法に従い、８９％の収量で標記化合物を調製した。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
【００８０】
調製８：
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリン
１，３−ジクロロ−２−メチル−５−ニトロベンゼン（０．５０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．７４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で一度に処理した。反応液を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。濾過液を水で４回、及び塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、暗色の油状物を得た。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィで、５％〜１０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使って溶出・精製し、白いフレーク状物として標題の生成物３４２ｍｇ（８０％）を得た。
【００８１】
調製９：
５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン
３，５−ジクロロ−４−メチルアニリンを４８％のＨＢｒ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中に懸濁し、混合物が沸点に近い温度となるまでヒートガンで加熱した。室温にスラリーを冷却し、更に氷／塩水浴槽で０℃に冷却した。滴下して亜硝酸ナトリウム（１０９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。添加終了後、反応液を冷水浴中で更に１５分間撹拌した。ＣｕＢｒ（１．０８ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）の４８％  ＨＢｒ（２ｍＬ）溶液を添加し、激しく撹拌しながら反応液を５０℃で１時間加熱した。室温に反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性層を除去した。水及び塩水で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使ってヘキサンで溶出させて精製し、黄色の固体として生成物１６４ｍｇ（４５％）を得た。
【００８２】
調製１０：
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン
Ｎ２雰囲気下、３時間にわたり、ＣＣｌ４（５ｍＬ）中で５−ブロモ−１，３−ジクロロ−２−メチルベンゼン（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（７６ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を還流加熱した。室温に反応液を冷却し、濃縮し、オレンジ色の残余物を得た。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィでヘキサンを使って溶出・精製し、白い結晶として生成物１１２ｍｇ（８７％）を得た。
【００８３】
調製１１：
３−シアノ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステル
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ  ｖｏｌ４３、ｐｇ４６６２、１９７８に記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
【００８４】
調製１２：
４−ヒドロキシ−２−フェニル−ブチロニトリル
Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  ｖｏｌ  ２８（１８）、ｐｇ３３０５−３３１５、１９９８に記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
【００８５】
調製１３：
３−フェニル−ジヒドロ−フラン−２−オン
Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ  ｖｏｌ  ２８（１８）、ｐｇ３３０５−３３１５、１９９８に記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
【００８６】
調製１４：
３−シクロヘキシル−ジヒドロ−フラン−２−オン
３−フェニル−ジヒドロ−フラン−２−オン（９．０ｇ）、ロジウム／炭素（５％、３．６２ｇ）及びエタノール（２２０ｍＬ）の混合液を、Ｐａｒｒシェーカ上で、６０ｐｓｉ、６０℃の条件で１８時間撹拌し、水素化処理した。Ｐａｒｒシェーカから反応液を取り出し、混合液をセライトで濾過し、濾過液を濃縮し、標題化合物８．６ｇ（９２％）を得た。
【００８７】
調製１５：
３−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
密封された鋼鉄製のボトル中で、２３０℃で１８時間、３−シクロヘキシル−ジヒドロ−フラン−２−オン（３２．２ｇ）、水酸化アンモニウム（７００ｍＬ）及びエタノール（７００ｍＬ）の混合液を加熱した。反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去した。酢酸エチル（５００ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、３００ｍＬ）で残余物を分離した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた。濾過及び濃縮の後、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３溶液で再結晶させ、標題化合物３０ｇ（９４％）を得た。
【００８８】
調製１６：
２−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン
５０℃で１２時間、カリウムフタルイミド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５メトキシベンゼン（２．６８ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合液を撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水で３回、塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィで酢酸エチル／ヘキサン＝１：３溶液を使って残余物を精製し、標題化合物２．７４ｇ（８２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
調製１７：
２，６−ジクロロ−４メトキシベンジルアミン塩酸
７０℃で１２時間、２−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．７４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、ヒドラジン水和物（０．６１ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を冷却し、沈殿物を濾過した。濾過液を濃縮し、酢酸エチル及び水で残余物を分離した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空濃縮した。残余物に、酢酸エチル（２０ｍＬ）及びＨＣｌ（４Ｎ、ジオキサン中（５ｍＬ））を添加した。濾過して白い結晶を回収し、空気乾燥して標題化合物１．６５ｇ（８４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
調製１８：
２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−ブチルアミド
室温で１０分間、２，６−ジクロロ−４メトキシベンジルアミン塩酸塩（４．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）及びトルエン（１００ｍＬ）の混合液を、トリメチルアルミニウム（トルエン中２Ｍ、１６．６ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ、）で処理した。混合液に、３−シクロヘキシル−ジヒドロ−フラン−２−オン（２．５１ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を添加した。６時間、還流しながら反応液を撹拌した。反応液を冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）でクエンチした。酢酸エチル及びＨＣｌ（１Ｎ）で混合液を分離した。有機層を水及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過した後、濾過液を濃縮し、白色固体として標題化合物４．５ｇ（８１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
調製１９：
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−ブチルアミド
室温で２０分間、トリフェニルホスフィン（３．１６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）、臭素（１．９１ｇ、１２．０６）及びメチレンクロライド（１５０ｍＬ）の混合液を撹拌した。混合液に、イミダゾール（０．９８ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−ブチルアミド（４．５ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（１００ｍＬ）溶液を添加した。室温で３．５時間、反応液を撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ）、水及び塩水で反応液を洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ上で酢酸エチル／ヘキサン＝１：３を使って残余物を精製し、標題化合物２．５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
調製２０：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルエステル
３−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（１．２０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．９８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）を用いて１時間処理した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、溶媒を除去した。シリカゲルクロマトグラフィで残余物を精製し、標題の生成物０．８２ｇ（４９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）。
【００９３】
調製２１：
（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
（４−ヒドロキシフェニル）−酢酸エチルエステル（７８．８６ｇ）、ロジウム／酸化アルミニウム（４０％、３１．８７ｇ）及びエタノール（１Ｌ）の混合液を、Ｐａｒｒシェーカ上で、６０ｐｓｉ、６０℃の条件で１８時間撹拌し、水素化処理した。Ｐａｒｒシェーカから反応液を取り出した。セライトで混合液を濾過し、濃縮し、標題化合物８１．２５ｇ（９９％）を得た。
【００９４】
調製２２：
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
室温で１２時間、（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１７．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８．１６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５０ｍＬ）の混合液を、塩化テトラブチルジフェニルシリル（３２．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液をエーテルで希釈し、水で３回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、濃縮した。７％の酢酸エチル／ヘキサンを使用してフラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物３２．５ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１（Ｍ＋）。
【００９５】
調製２３：
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル
リチウムジイソプロピルアミドの１．６ＭＴＨＦ（７．１８ｍＬ、１４．３６ｍｍｏｌ）溶液で、［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル（４．７１ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を処理し、Ｎ２雰囲気下で−７８℃で２０分間撹拌した。反応液をブロモアセトニトリル（１．７１ｇ、１４．３６モル）で治療し、−７８℃で２時間撹拌した。反応液を室温に加温し、２時間撹拌した。０℃で、１Ｎ  ＨＣｌを用いて反応をクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得、更に２５％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物２．６２ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５０（Ｍ＋１）。
【００９６】
調製２４：
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−シアノ−プロピオン酸エチルエステル（２．６ｇ）及びＰｔＯ２水和物（０．８ｇ）混合物のエタノール（３０ｍＬ）溶液を、Ｎ２でパージし、５０ｐｓｉ、５０℃の条件で１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応液を冷却し、セライトで濾過した。濾過液から溶媒を真空除去して粗生成物を得、更に５０％の酢酸エチル／ヘキサンから１００％の酢酸エチルの勾配により精製し、標題の生成物０．７５ｇ（３１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２（Ｍ＋）。
【００９７】
調製２５：
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン（０．７５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を、６０％  水素化ナトリウム（０．１１ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下で室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン（０．７４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で３０分間撹拌した。室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で３０分間撹拌した。水で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。水で３回有機層を洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。０〜３０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物１．２ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８６（Ｍ＋）。
【００９８】
調製２６：
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン（１．１５ｇ）及び２０％  パラジウム（ＩＩ）水酸化物／炭素（０．２００ｇ）のエタノール（２５ｍＬ）混合液を、Ｎ２及びＨ２でパージし、室温で１２時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。混合液をセライトで濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、標題の生成物０．６２ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋）。
【００９９】
調製２７：
トリフルオロメタンスルホン酸  ４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３，５−ジクロロフェニルエステル
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（０．６２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）ピリジン（０．４１ｇ、５．２１）及びジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合液を、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５９ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で１時間、室温で１時間反応液を撹拌した。真空内で過剰なピリジンを除去し、残余物にジクロロメタンを添加し、水及び飽和塩化アンモニウムで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を２０％の酢酸エチルでシリカゲルカラムを使って精製し、標題化合物０．６１ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２８（Ｍ＋）。
【０１００】
調製２８：
４’−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸  ４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３，５−ジクロロフェニルエステル（０．６１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２６７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）混合物のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の溶液を６０℃に加温した。６０℃の混合液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４８ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を８０℃まで上げ、１時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に２５％の酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．５６ｇ（９３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１４（Ｍ＋）。
【０１０１】
調製２９：
４’−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．５６ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）溶液を２Ｎ  ＬｉＯＨ（５ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、真空内で溶媒を除去し、標題化合物０．５５ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７００（Ｍ＋）。
【０１０２】
調製３０：
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
４’−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（０．３５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．１６２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間撹拌した。反応液を４−トリフルオロメチルピペリジン塩酸塩（０．１４２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。混合液をシリカゲルカラム上にロードし、２５％〜５０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトを行い、標題化合物０．２１ｇ（５０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３５（Ｍ＋）。
【０１０３】
調製３１：
３−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル
エチル１−ピペリジン酢酸塩（２０．０ｇ、０．１１７モル）の−７８℃ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（７０．１ｍＬ、０．１４０モル）溶液で処理し、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で２０分間撹拌した。反応液をブロモアセトニトリル（２１．００ｇ、０．１７５モル）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムで反応をクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物６．７４ｇ（２７％）を得た。Ｒｆ＝０．４１（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１（Ｍ＋１）。
【０１０４】
調製３２：
３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
３−シアノ−２−ピペリジン−１−イル−プロピオン酸エチルエステル（２．３６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２水和物（０．４００ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）混合液を、Ｎ２でパージし、５０ｐｓｉ、５０℃の条件で１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応液を冷却し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物１．１１ｇ（５９％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋）。
【０１０５】
調製３３：
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
４，４−ジフルオロピペリジン  ＨＣｌ（１７．９１ｇ、０．１１３モル）及び（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ（２８．７５ｇ、０．２８４モル）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、ブロモ酢酸メチル（１７．３７ｇ、０．１１３モル）を用いて処理し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３及び水で反応液を希釈し、クロロホルム：イソプロパノール＝３：１溶液で二度抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、０〜５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題の生成物１４．２２ｇ（６５％）を得た。Ｒｆ＝０．７７（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋）。
【０１０６】
調製３４：
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−ピペリジン（２０．０ｇ、０．１９モル）及び（ＣＨ３ＣＨ２）３Ｎ（２４．０ｇ、０．２４モル）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、酢酸メチルブロモ（３０．２１ｇ、０．１９７モル）を用いて処理し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。水で反応液を希釈し、クロロホルム：イソプロパノール＝３：１で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題の生成物２０．１３ｇ（５９％）を得た。Ｒｆ＝０．１３（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７４（Ｍ＋）。
【０１０７】
調製３５：
［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１０．０ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４．７１ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、塩化ｔ−ブチル−ジフェニルシリル（１９．０４ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に２％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題の生成物１７．３８ｇ（７３％）を得た。Ｒｆ＝０．７１（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２（Ｍ＋）。
【０１０８】
調製３６：
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−酢酸メチルエステル（１７．３６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（２５．３ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で１５分間撹拌した。反応液を−２０℃まで加温し、更に再度−７８℃まで冷却した。反応液をブロモアセトニトリル（７．５７ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、２時間撹拌した。反応液を酸性化し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し粗生成物を得、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物４．８３ｇ（２５％）を得た。Ｒｆ＝０．５１（１／１ヘキサン／酢酸エチル）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋）。
【０１０９】
調製３７：
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピロリジン−２−オン
２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−３−シアノ−プロピオン酸メチルエステル（３．３２ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水化物（０．８７ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の０℃ＴＨＦ（６０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）混合液に、徐々に水素化ホウ素ナトリウム（１．３９ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を添加して処理し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で２日間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（１ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、残余物を際小量の水及び塩水で希釈し、クロロホルム：イソプロパノール＝３：１で３回抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物１．６８ｇ（５４％）を得た。Ｒｆ＝０．３９（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３（Ｍ＋）。
【０１１０】
調製３８：
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピロリジン−２−オン
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の−７８℃ＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を、１．６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン（０．３７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液で処理し、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で１０分間撹拌した。反応液を５−ベンジルオキシ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（０．２０４ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応液を再度−７８℃に冷却し、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ヘキサン（０．３７ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ）で処理し、室温に加温し、２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ真空内で溶媒を除去して、粗生成物を得、５０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物０．２６３ｇ（６５％）を得た。Ｒｆ＝０．１８（３／１＝酢酸エチル／ヘキサン）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７（Ｍ＋）。
【０１１１】
調製３９：
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−ピロリジン−２−オン（０．４５２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び２０％のパラジウム（ＩＩ）水酸化物／カーボン（９０ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）混合液を、Ｎ２及びＨ２でパージし、室温で１６時間、Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合液に添加し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、標題の生成物０．３５４ｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．４５（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７（Ｍ＋）。
【０１１２】
調製４０：
トリフルオロメタンスルホン酸４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３，５−ジクロロフェニルエステル
８−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−２−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（０．３５１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１４０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．００７ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下で０℃で１時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．３６３ｇ（８５％）を得た。Ｒｆ＝０．６６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：７２９（Ｍ＋）。
【０１１３】
調製４１：
【化６３】
2009535356.tif 000066
トリフルオロメタンスルホン酸４−｛３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル｝−３，５−ジクロロフェニルエステル（０．３５７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．１０６ｇ、０．５８９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（０．７３ｍＬ）混合液を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２８ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に５０〜８５％の酢酸エチル／ヘキサン勾配で精製し、標題の生成物０．２４９ｇ（７１％）を得た。Ｒｆ＝０．１６（３／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７１５（Ｍ＋）。
【０１１４】
調製４２：
【化６４】
2009535356.tif 000067
調製４１（０．２４６ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）混合液を、２Ｍの水酸化リチウム（０．８６ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応液を中和し、酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物０．２４５ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．３８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０１（Ｍ＋）。
【０１１５】
調製４３：
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
調製４２（０．２４１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０９５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下で室温で２時間撹拌した。反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．１３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．２５１ｇ（８７％）を得た。Ｒｆ＝０．６０（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：８３６（Ｍ＋）。
【化６５】
2009535356.tif 000068
【０１１６】
反応式Ｉで、適切に置換されたピペリジンを、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、ブロモ酢酸エチルでアルキル化し、エステル（４３）を形成した。エステル（４３）を、ＬＤＡなどの塩基と反応させ、非プロトン性溶媒（好ましくはＴＨＦ）中、ブロモアセトニトリルでアルキル化してニトリルを形成させ、更にメタノール中、５０℃で、水素及び酸化プラチナ水和物で還元及び環化させ、（４４）を得た。化合物（４４）を塩基（好ましくはＮａＨ）で処理し、適切に置換されたハロゲン化ベンジルでアルキル化し、（４５）を形成させた。水素及び２０％のＰｄ（ＯＨ）２／カーボンなどの適当な触媒で（４５）を処理して対応するフェノールを得、更にトリフルオロメタンスルホン酸無水物及び塩基（例えばピリジン）で処理し、（４６）を調製した。フェニルホウ酸試薬及び触媒（例えばパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン）を用いて（４６）をカップリング反応に供してエステルを調製し、更に加水分解して酸（４７）を得た。酸（４７）を、標準的なアミドカップリング条件（例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール）を使用してアミンとカップリングさせ、アミド（４８）を得た。
【０１１７】
調製４４：
３−シアノ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル（１４．２１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）（調製３３）の−７８℃ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、リチウムジイソプロピルアミドの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン（４４．２ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）溶液で処理し、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で２０分間撹拌した。反応液をブロモアセトニトリル（１３．２５ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）で処理し、−７８℃で１５分間撹拌した。室温に反応液を加温し、４時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌに注入した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。更に、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上で精製し、標題の生成物３．７４ｇ（２２％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（１／１＝ヘキサン／酢酸エチル）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３（Ｍ＋）。
【０１１８】
調製４５：
３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
３−シアノ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸メチルエステル（３．７４ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）及び塩化コバルト（ＩＩ）六水化物（１．９２ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）の、０℃ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）混合液に、徐々に水素化ホウ素ナトリウム（３．０５ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）を添加して処理し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で２日間撹拌した。反応液を２８％の水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で処理し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、最小量の水及び塩水で残余物を希釈し、クロロホルム：イソプロパノール＝３：１溶液で３回処理した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を用いてシリカゲル上で精製し、標題の生成物１．５３ｇ（４６％）を得た。Ｒｆ＝０．４３（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール、Ｉ２染色）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０５（Ｍ＋）。
【０１１９】
調製４６：
１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（３．１０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及び２０％の水酸化パラジウム（ＩＩ）／カーボン（３１０ｍｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）混合液をＮ２及びＨ２でパージし、室温で６時間Ｈ２バルーン下で撹拌した。硫酸ナトリウムを混合液に添加し、ｈｙｆｌｏで濾過した。真空内で濾過液から溶媒を除去し、４．４１ｇの物質を得、更に酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶させ、標題の生成物１．０５ｇ（４２％）を得た（脱保護の間に形成された若干の脱塩素化された不純物が存在したため）。Ｒｆ＝０．４８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９（Ｍ＋）。
【０１２０】
調製４７：
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニルエステル
１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（１．０５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．８８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０３４ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の、０℃ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．５７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、０℃で２時間撹拌した。反応液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。１００％の酢酸エチルを用いてシリカゲル上で精製し、標題の生成物１．２０ｇ（８５％）を得た。Ｒｆ＝０．４１（１００％の酢酸エチル）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１１（Ｍ＋）。
【０１２１】
調製４８：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−カルボン酸）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−カルボン酸メチルエステル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（１．０３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）及びメタノール（５ｍＬ）混合液を、２Ｍの水酸化リチウム（５．２ｍＬ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応液を中和し、酢酸エチル及び水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、標題の生成物１．０１ｇ（１００％）を得た。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８３（Ｍ＋）。
【０１２２】
調製４９：
３−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン
Ｓｙｎｔｈ  Ｃｏｍｍｕｎ［ＳＹＮＣＡＶ］ｖｏｌ  ２８（１８）、ｐｇ３３０５−３３１５、１９９８に記載されている手順に従い、標題化合物を調製した。
【０１２３】
調製５０：
３−（４−メトキシシクロヘキシル）−ジヒドロ−フラン−２−オン
３−（４−メトキシフェニル）−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．９８ｇ）、ロジウム／炭素（５％、０．９８ｇ）及びエタノール（５０ｍＬ）混合液を、６０ｐｓｉ、６０℃の条件で、Ｐａｒｒシェーカで１８時間撹拌し、水素化処理を行った。Ｐａｒｒシェーカから反応液を取り出し、混合液をセライトで濾過し、濾過液を濃縮し、標題化合物０．９２ｇ（９０％）を得た。
【０１２４】
調製５１：
３−（４−メトキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
密封された鋼鉄製のボトル中で、３−（４−メトキシシクロヘキシル）−ジヒドロ−フラン−２−オン（０．９１ｇ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）の混合液を２３０℃で１２時間加熱した。反応液を冷却し、真空内で溶媒を除去した。酢酸エチル（１００ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、６０ｍＬ）で残余物を分離した。硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させた。濾過及び濃縮の後、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３で再結晶させ、標題化合物０．７１ｇを得た。
【０１２５】
調製５２：
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３−（４−メトキシシクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．０．７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を水素化ナトリウム（０．０．２９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。反応液を５−ブロモ−２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−ベンゼン（１．３６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を１４時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に２５％の酢酸エチル／ヘキサンで精製し、標題化合物０．４５ｇを得た。
【０１２６】
調製５３：
１−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．１９ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）溶液と炭酸ナトリウム（０．２９、０．７５ｇ）中の混合液を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に３５％の酢酸エチル／ヘキサンで精製し、標題の生成物０．４５ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５１（Ｍ＋）。
【０１２７】
実施例１：
３−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４−メトキシベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化６６】
2009535356.tif 000069
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−ブチルアミド（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、４０℃で１２時間、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）で処理し、６時間還流した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）及び水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空濃縮した。酢酸エチル：ヘキサン＝１：４溶液を用い、シリカゲルクロマトグラフィで残余物を精製し、標題化合物１．３ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋）。
【０１２８】
実施例２：
３−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
【化６７】
2009535356.tif 000070
３−シクロヘキシル−１−（２，６−ジクロロ−４メトキシベンジル）−ピロリジン−２−オン（１．３ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液を、−２０℃で２時間、三臭化ホウ素（ＤＣＭ（１８．３ｍＬ）中１．０Ｍ）で処理した。反応液を室温に加温し、１２時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチし、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル及びＨＣｌ（１Ｎ）で残余物を分離した。水で有機相を洗浄した。有機層を乾燥させた後、濾過し、濃縮し、標題化合物１．２ｇ（９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ＋）。
【０１２９】
実施例３：
３’，５’−ジクロロ−４’−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化６８】
2009535356.tif 000071
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニルエステル（０．８０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．４５７ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．５３８ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合液を６０℃に加温した。６０℃の混合液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を８０℃まで上げ、３時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に２０％の酢酸エチル／ヘキサンでシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．６２ｇ（８０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
【０１３０】
実施例４：
３’，５’−ジクロロ−４’−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化６９】
2009535356.tif 000072
３’，５’−ジクロロ−４’−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．６ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を５Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で処理し、５０℃で１２時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｎ、２５ｍＬ）で反応をクエンチした。酢酸エチル及び水で混合液を分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去し、標題化合物０．５６ｇ（９６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）。
【０１３１】
実施例５：
３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン
【化７０】
2009535356.tif 000073
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に、３’，５’−ジクロロ−４’−（３−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２０７ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）を溶解し、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１５１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間、アルゴン雰囲気下で撹拌し、Ｎ−２−フルオロ−エチルピペラジン  ビストリフルオロ酢酸（０．２３４ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１６８ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、反応液を水で希釈し、層分離させ、更に飽和炭酸ナトリウム、水及び塩水で順次洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧濃縮した。７％のメタノール／ジクロロメタンを使用し、フラッシュクロマトグラフィで精製し、標題化合物０．２ｇ（７７％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ＋）。
【０１３２】
実施例６：
３−シクロヘキシル−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
【化７１】
2009535356.tif 000074
実施例５の手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋）。
【０１３３】
実施例７：
３−シクロヘキシル−１−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
【化７２】
2009535356.tif 000075
実施例５の手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋）。
【０１３４】
調製８ａ：
３−シクロヘキシル−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
【化７３】
2009535356.tif 000076
実施例５の手順に基本的に従い、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１（Ｍ＋）。
【０１３５】
調製９ａ及び実施例１０：
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩
【化７４】
2009535356.tif 000077
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ  ４．６×１５０ｍｍカラム、イソクラティック、３Ａ  エタノール：アセトニトリル＝８０：２０／０．２％  ジメチルエチルアミン、０．６ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ）で、ラセミ体の３−シクロヘキシル−１−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン（実施例５）（０．２２４ｇ）をエナンチオマーに分離し、１００ｍｇのエナンチオマー１（ｅｅ＞９９％、Ｒｅｔ：７．１分）及び９５ｍｇのエナンチオマー２（ｅｅ＝９８％、Ｒｅｔ：１１．５分）を得た。両方のエナンチオマーをＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）で処理し、塩酸塩を得た。
エナンチオマー１＝調製９ａ。
エナンチオマー２＝実施例１０。
【０１３６】
実施例１１：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
【化７５】
2009535356.tif 000078
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．１８ｇ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）の混合液を、室温で１時間、ＴＦＡ（２ｍＬ）で処理し、更に５５℃で１２時間処理した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に５０％の酢酸エチル／ヘキサン〜１００％の酢酸エチル勾配でシリカゲルカラムを使って精製し、標題の生成物０．０７５ｇ（５９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９（Ｍ＋）。
【０１３７】
調製１２ａ：
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
【化７６】
2009535356.tif 000079
３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン（０．３３ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジクロロベンゼン（０．７０ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。水で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜５％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．７１８ｇ（９０％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋）。
【０１３８】
調製１３ａ：
１−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
【化７７】
2009535356.tif 000080
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン（０．１５０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルホウ酸（０．１５０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、トルエン（７ｍＬ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（１．３ｍＬ）混合液をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、９０℃で４時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．０５０ｇ（３２％）を得た。Ｒｆ＝０．４６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋）。
【０１３９】
実施例１４：
３’，５’−ジクロロ−４’−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
【化７８】
2009535356.tif 000081
１−（４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン（０．４２９ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．５７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（３．７ｍＬ）混合液をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、９０℃で７時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で溶媒を除去し、粗生成物を得、０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．１９ｇ（３９％）を得た。Ｒｆ＝０．４０（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋）。
【０１４０】
調製１５ａ：
３’，５’−ジクロロ−４’−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
【化７９】
2009535356.tif 000082
３’，５’−ジクロロ−４’−（２−オキソ−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−１−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（０．１９０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液を、５Ｎ  ＮａＯＨ（０．８２ｍＬ）で処理し、還流加熱し、冷却し、室温で１６時間撹拌した。真空内で溶媒を除去し、得られた残余物を１Ｎ  ＨＣｌで中和した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．１０６ｇ（５８％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（４／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋）。
【０１４１】
実施例１６：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
【化８０】
2009535356.tif 000083
調製１５ａ（０．０９７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０５６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．０５８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０５９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使ってシリカゲル上で精製し、標題の生成物０．０９２ｇ（７３％）を得た。Ｒｆ＝０．５０（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋）。
【０１４２】
実施例１７及び調製１８ａ：
（Ｒ）及び（Ｓ）−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
【化８１】
2009535356.tif 000084
キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ  ８×３３ｃｍカラム、イソクラティック、３Ａエタノール：アセトニトリル／０．２％のジメチルエチルアミン＝５０：５０、３７５ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ）で、ラセミ体の１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オンをエナンチオマーに分離し、３６ｍｇのエナンチオマー１（ｅｅ＝９８．４％）及び３９ｍｇのエナンチオマー２（ｅｅ＝９８．４％）を得た。分析ＨＰＬＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ４．６×１５０ｍｍカラム、イソクラティック、３Ａ  エタノール：アセトニトリル／０．２％のジメチルエチルアミン＝５０：５０、０．６ｍＬ／分、ＵＶ２６０ｎｍ。
実施例１７＝エナンチオマー１（５．１分後に溶出）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋）。
調製１８ａ＝エナンチオマー２（６．５分後に溶出）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２（Ｍ＋）。
【０１４３】
調製１９ａ：
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン
【化８２】
2009535356.tif 000085
３−ピペリジン−１−イル−ピロリジン−２−オン（３．３４ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５ｍＬ）溶液を、６０％の水素化ナトリウム（１．１９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン（７．５６ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）で処理し、０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。水で反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を使ってシリカゲル上で精製し、８．０１ｇ（９３％）の生成物を得た。ジエチルエーテルでトリチュレートして更に生成物を精製し、標題の生成物５．７８ｇ（６７％）を得た。Ｒｆ＝０．４８（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋）。
【０１４４】
調製２０ａ：
１−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８３】
2009535356.tif 000086
調製１９ａにおける調製手順に従い、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−酢酸メチルエステルから標題の生成物を調製し、標題の生成物３．２５ｇを得た。Ｒｆ＝０．２２（１：１＝酢酸エチル：ヘキサン）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９（Ｍ＋）。
【０１４５】
調製２１ａ：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８４】
2009535356.tif 000087
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．２５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合液を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理し、還流加熱し、Ｎ２雰囲気下、４時間撹拌した。反応液を冷却し、５Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化した。混合液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。５〜１０％のメタノール／ＣＨ２Ｃｌ２勾配で精製し、標題の生成物０．０７８ｇ（４４％）を得た。Ｒｆ＝０．３４（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８（Ｍ＋）。
【０１４６】
実施例２２：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８５】
2009535356.tif 000088
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．０９０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０℃ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を（ジエチルアミノ）サルファトリフルオライド（０．０４９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空内で溶媒を除去して粗生成物を得、更に０〜１０％のメタノール勾配／ＣＨ２Ｃｌ２で精製し、標題の生成物０．０１９ｇ（８５％）を得た。Ｒｆ＝０．５６（９／１＝ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６００（Ｍ＋）。
【０１４７】
実施例２３：
１−（３，５−ジクロロ−［１，１’、４’，１”］テルフェニル−４−イルメチル）−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８６】
2009535356.tif 000089
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニルエステル（０．０９７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４−ビフェニルホウ酸（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（０．２９ｍＬ）混合液をＮ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１１ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。１００％の酢酸エチルを用いてシリカ上で精製し、標題の生成物０．０９８ｇ（１００％）を得た。Ｒｆ＝０．４４（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋）。
【０１４８】
実施例２４：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−カルボン酸メチルエステル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８７】
2009535356.tif 000090
トリフルオロメタンスルホン酸  ３，５−ジクロロ−４−［３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル］−フェニルエステル（１．１３ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルホウ酸（０．４８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）及び２Ｍ  炭酸ナトリウム（３．３２ｍＬ）混合液を、Ｎ２でパージした。反応液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２５ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。２０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてシリカゲル上で精製し、標題の生成物１．０６ｇ（９７％）を得た。Ｒｆ＝０．３４（１００％の酢酸エチル）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７（Ｍ＋）。
【０１４９】
実施例２５：
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン
【化８８】
2009535356.tif 000091
１−［３，５−ジクロロ−４’−（４−カルボン酸）−ビフェニル−４−イルメチル］−３−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−ピロリジン−２−オン（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）溶液を１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．０７３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。それから、反応液を４−（トリフルオロメチル）ピペリジンＨＣｌ（０．０７１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機層を乾燥させ、真空内で溶媒を除去し、粗生成物を得た。１００％の酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマト、更にＨＰＬＣにより精製し、標題の生成物０．０５１ｇ（３８％）を得た。Ｒｆ＝０．３５（１００％の酢酸エチル）。ＥＳ  ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１８（Ｍ＋）。
【０１５０】
実施例２６：
３−（４−ブロモ−シクロヘキシル）−１−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−ピロリジン−２−オン
【化８９】
2009535356.tif 000092
１−（３，５−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．４５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下、三臭化ホウ素で−２０℃で２時間処理した。徐々に室温に反応液を加温し、１２時間撹拌した。メタノールで反応をクエンチし、濃縮した。粗生成物を２５〜５０％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を使ってシリカゲルカラム上で精製し、標題の生成物０．０９６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９（Ｍ＋）。
【０１５１】
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
【０１５２】
１１β−ＨＳＤ  １型酵素アッセイ
ヒトの１１β−ＨＳＤ  １型の活性は、蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は、１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、それをＴｅｃａｎ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ  Ｔｅｍｏ  ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ  ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ  Ｆｒｅｅｄｏｍ  ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した。基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ  Ｃｏｒｔｉｓｏｌ、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ  １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は、最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェルのデータを加算して行った（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル）。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。
【０１５３】
プレートを更に１５秒間振とうし、次にｕｌｔｒａ  ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。また本発明の化合物を、１１−βＨＳＤ１の場合と同様のアッセイ（代わりに１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いた）で、１１−βＨＳＤ２に対する選択性を解析した。１１−βＨＳＤ２エンザイムを用いたアッセイは、本願明細書に記載のとおりに実施し、また公知の方法により補足できる。
【０１５４】
ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ：
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴の組織培養アッセイプレートに細胞を播き、３７℃で４８時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。誘導後、細胞を３７℃で４時間、５％のＣＯ２条件下で、試験化合物を含有するアッセイ培地中でインキュベートし、アッセイ用培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で、で処理し、３７℃で１６時間（５％のＣＯ２）インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中では、アロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからのＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは、２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは、５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度は、Ｅｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修飾した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して、内挿法により未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０濃度をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
【０１５５】
本願明細書に開示される全ての実施例は、５００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。本願明細書に開示される好適実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおいて活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
【０１５６】
【表１】
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【０１５７】
急性Ｉｎ  Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的には、オスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ  ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部スタンダードを添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスして混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３重の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
【０１５８】
実施例化合物による、急性ｉｎ  ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
【０１５９】
【表２】
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【０１６０】
薬理学的に許容できる塩、及びそれらを調製するための一般方法は公知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、“ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ”，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ  １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。かかる形態では、製剤は適切な量（例えば所望の効果を得るための有効量）の有効成分を含む適切なサイズのユニットドーズに分割した。例えば「ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ」（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照のこと。
【０１６１】
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は、治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は、主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においては、かかる投与は、治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
【０１６２】
製剤を調製する当業者は、選択される化合物、障害又は治療される状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な形及び投与様式を直ちに選択できる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。本願明細書に係る化合物は、種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び腸管外経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、バッカル及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能で、かつ望ましくない場合には、非経口的投与（例えば腹腔内、筋肉内又は経静脈）に適する形態で当該組成物を調製できる。
【国際調査報告】
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