(57)【要約】  本発明は、1またはそれ以上のセメント材料特性を決定するための方法、組成物、キット、およびシステムに関する。一つのバリエーションにおいて、呈色試薬を骨セメント中に導入して、医師がセメントが患者の体内に挿入するための所望の粘度を有するタイミングを決定することができるようにする。別のバリエーションにおいて、組成物は、1またはそれ以上の硬化性生体活性剤および1またはそれ以上の呈色剤を含む。（1またはそれ以上の）硬化性生体活性剤は、1またはそれ以上の骨セメントであってもよい。これらの骨セメントは、セメントが患者体内の骨部位に骨セメントを挿入するための特性粘度に到達したタイミングを医師が見分けることを可能にする呈色試薬を含有する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨セメントおよび呈色試薬を含む組成物。
【請求項２】
呈色試薬が感熱性色素である、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
骨セメントがポリメチルメタクリレートポリマーを含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
骨セメントが骨セメント粉末および／または骨セメント液から構成される、請求項1、2、または3に記載の組成物。
【請求項５】
ポリメチルメタクリレートポリマーが、骨セメント粉末と骨セメント液とを一緒に混合することにより作製される、請求項3に記載の組成物。
【請求項６】
感熱性色素が1またはそれ以上のロイコ色素である、請求項2に記載の組成物。
【請求項７】
感熱性色素が青色から無色へまたは無色から青色へと変化する、請求項2に記載の組成物。
【請求項８】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、および強化剤（re-enforcing material）からなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分を含む、請求項1、2、または3に記載の組成物。
【請求項９】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、または強化剤（re-enforcing material）が、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分である、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
硬化性生体活性材料および呈色試薬を含む、組成物。
【請求項１１】
硬化性生体活性材料が骨セメントである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
骨セメントが骨セメント粉末および骨セメント液から構成される請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
骨セメントが、骨セメント粉末および骨セメント液を一緒に混合することにより作製される、ポリメチルメタクリレートポリマーを含む、請求項12に記載の組成物。
【請求項１４】
1またはそれ以上のロイコ色素である感熱性色素をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、および強化剤（re-enforcing material）からなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分をさらに含む、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、および／または強化剤（re-enforcing material）が、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分である、請求項15に記載の組成物。
【請求項１７】
粉末と液相とを一緒に混合して、骨セメントを生成し；そして
骨セメントの色をモニタリングして、患者の身体内部に骨セメントを設置するタイミングを決定する；
ことを含む、骨セメントを調製する方法。
【請求項１８】
骨セメント粘度が予め決められた粘度閾値レベルに到達する場合に、色閾値が得られるように骨セメントを構成する、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
呈色試薬を粉末相および液相と混合することをさらに含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
粉末相および液相のいずれかまたは両方ともが呈色試薬を含有する、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
呈色試薬が、温度変化またはpH変化のいずれかにより活性化される呈色を行う、請求項19に記載の方法。
【請求項２２】
呈色が温度変化により生じる、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
粉末または液相のいずれかまたは両方が、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分を含有する、請求項17に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも第一の材料および第二の材料を一緒に混合した場合に、骨セメントが生成される第一の材料および第二の材料；そして
骨セメントが混合後に材料特性を達成したかどうかを決定するための参照色を含有する少なくとも一つの彩色部分を含む色見本；
を含むキット。
【請求項２５】
材料特性が骨セメントの予め決められた粘度状態である、請求項24に記載のキット。
【請求項２６】
材料特性が予め決められた温度閾値である、請求項24に記載のキット。
【請求項２７】
第一の材料が粉末であり、そして第二の材料が液体である、請求項24に記載のキット。
【請求項２８】
第一の材料と第二の材料とを混合しているあいだまたは混合した後の骨セメントの呈色をモニタリングするようにユーザーに指示する取扱説明書をさらに含む、請求項24に記載のキット。
【請求項２９】
第一の材料と第二の材料；
少なくとも第一の材料と第二の材料とを混合して骨セメントを形成するためのミキサー；そして
第一の材料と第二の材料とをミキサー中で混合しているあいだまたは混合した後に、骨セメントの材料特性についての指標を提供するように構成された指示薬；
を含むシステム。
【請求項３０】
指示薬が、骨セメントの特性が材料特性閾値に到達した場合に、視覚的指標を提供するように構成される、請求項29に記載のシステム。
【請求項３１】
材料特性閾値が予め決められた粘度である、請求項30に記載のシステム。
【請求項３２】
第一の材料と第二の材料とを混合しているあいだまたは混合した後の骨セメントの呈色をモニタリングするようにユーザーに指示する取扱説明書をさらに含む、請求項31に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
様々な医学的用途において、患者の骨内部の空洞中に設置するための、特定の範囲の粘度または特定の閾値レベルの粘度を有する骨セメントを調製することが望まれている。粘性の高い骨セメントは、プランジャーシステムを介して送達するためには、特に適している可能性がある。特定の医学的用途において、低粘度状態で送達されたセメントは、内科的な合併症を起こす可能性がある。例えば、粘度が十分に粘性でなかった場合、骨セメントは骨空洞の外部に漏れ出す可能性があり、潜在的には外部組織の接触、例えば神経接触、を引き起こし、それがそれに引き続く患者の麻痺状態を結果として生じる神経損傷を引き起こす可能性がある。粘度の粘性が高すぎる場合、骨セメントはセメントが固化する前に骨空洞中の空間を完全に充填することができず、不完全な充填および総体的に弱くそして損傷（例えば、骨折）を受けやすい骨が誘導される。
【０００２】
以前には、医師が感覚により的確な粘度を決定していた。すなわち、指と指とでセメントをすりあわせ、セメントが、患者体内への挿入用のプランジャー中にセメントをロードするために的確な粘度であるかどうかを判断していた。しかしながら、感覚によりセメントを判断することは、不正確になりかねず、そして粘度が的確ではない場合に上述したような問題を引き起こす可能性があった。したがって、セメント粘度を決定するための改善されたアプローチが望ましい。
【０００３】
発明の簡単な概要
本発明は、1またはそれ以上のセメント材料特性（例えば、粘度）を決定するための、方法、組成物、キット、およびシステムに関する。一つのバリエーションにおいて、呈色試薬を骨セメント中に導入して、セメントが、患者体内に挿入するために所望の粘度にまで到達するタイミングを、医師が決定できるようにする。
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明の一つのバリエーションにおいて、呈色試薬を骨セメント中に導入して、セメントが患者体内に挿入するために所望の粘度を有するタイミングを、医師が見分けることができるようにする。ヒト、その他の霊長類、飼育ペット、家畜、野生動物、および骨を有するいずれかその他の動物を含む（しかしこれらには限定されない）、骨セメントを論理的に使用することができるいずれかの動物を、患者が参照することは、理解されるべきである。さらに、本発明において、医師といわれる場合、獣医師または臨床医または本発明の骨セメント製剤を使用することができるいずれかその他のヒトをちょうど容易に参照できることが理解されるべきである。
【０００５】
適用のタイミングは、椎体などの骨中に骨セメントを送達するために非常に重要である場合がある。というのも、適切な粘度により、圧迫骨折セメント固定（Kyphoplasty）または椎体形成術（Vertebroplasty）などの骨充填外科処置を行う場合に、漏出を防止することができるからである。その硬化プロセスのあいだに骨セメントポリマーの適切な粘度を決定することは、膝、腰（hip）、肘およびその他のプロテーゼの挿入のための適切なタイミングを決定するためにも重要である場合がある。伝統的には、骨セメントの適用のための所望の粘度または生地状態（dough state）を選択するため、所定の時間間隔を何回か経た後（例えば、圧迫骨折セメント固定（Kyphoplasty）のあいだに）、外科医が、装填された骨充填装置（BFD）から材料を押し出すことにより、重合化しつつある塊の最適の粘度を決定した。
【０００６】
本発明の一態様において、感熱性色素を使用することにより、呈色を可視化することにより、材料の粘度を決定することが可能になり、それにより医師または外科医は、彼／彼女のセメント送達装置（例えば、骨セメント送達カニューレなど）を空にすることができ、そして骨セメントの色が変化し始めたときに骨セメントを適用することができる。このことは、手順を、外科医が彼／彼女の手で粘度を試験しなくてもよいために外科医にとってより満足のいくものにするばかりか、セメントを適切なタイミングで適用するために患者にとっても有意に安全なものにする。
【０００７】
一態様において、感熱性色素を、骨セメント粉末または骨セメント液のいずれかに添加することができる。次いで、骨セメント粉末および骨セメント液を混合する。骨セメント粉末および骨セメント液の混合は、呈色試薬に色の変化を誘導する化学反応を引き起こし、これにより外科医は、ペーストの適用のための適切なタイミングを決定することができる。
【０００８】
別の態様において、呈色試薬は、ユーザーにとって目で見えるほどに認識できる。理論に束縛されるものではないが、はじめに液体ヨウ素および粉末要素を一緒に混合する際、生じる化学反応を非常に局在化することができると考えられる。そのため、混合する前のセメントの乾燥構成要素と湿潤構成要素の決められた部分において生じる僅かな呈色を当業者は見て取ることができる。これらの呈色は、パントンスケール（pantone scale）上で観察することができるが、しかしヒトの眼には容易には明らかにはなり得ない。セメントを均一に混合して、これらの局在化した反応を呈色試薬の相対濃度に依存して、そして結果的に、反応速度の程度に基づいて（例えば、擬一次反応速度、二次反応速度またはそれ以上の高次反応速度）、減少させることができる。さらに、セメントがより粘性になるにつれて、呈色も見られ、そしてこの変化は、灰色がかった色から灰色が抜けるようになり、そして従って、肉眼では容易には一見して明らかではなくなる。しかしながら、呈色試薬の存在は、“目で見えるほどに認識できる”呈色を引き起こす可能性がある（“目で見えるほどに認識できる”ことは、正常な色覚を有するヒトの肉眼にとっては明らかである呈色である）。
【０００９】
複数の可能性のある材料を骨セメントとして使用することができる。例えば、ポリメチルメタクリレート（PMMA）骨セメントなどの発熱性反応を生じる骨セメントは、感熱性指示薬と共に使用するための特に適切なセメントである可能性がある。PMMA骨セメントは、40歳以上のヒトのための整形外科手術において使用され、そして比較的大きな発熱性を有することが知られている。その他のセメントは、呈色試薬がセメントに添加され、そして呈色試薬がセメントの材料特性（例えば、物理学的特性および／または化学的特性）（例えば、温度変化、pH、構成成分濃度（別の材料に変換される開始材料の様なもの）、またはいくつかのその他の物理学的特性）の変化に伴って呈色を起こすものである限り、本発明のために適している。本願の開示の利益を有する当業者であれば認識できるように、そのような物理学的特性／化学的特性の変化を検出するための指示薬を使用して、セメントの特定の材料状態を示すことができる。
【００１０】
典型的には、PMMA骨セメントは、液体メチルメタクリレートモノマーおよび微細前重合化ポリメチルメタクリレート粉末からなる2相材料として医師に対して提供される。構成成分は、通常は別々にパッケージされ、そして減圧混合チャンバ中で、手術室内で一緒に混合されてもよく（あるいは、減圧混合チャンバを使用せずに混合してもよい）、そして重合化反応が完了する前に調製された骨空洞中に、加圧下で挿入されてもよい（あるいは、加圧せずに挿入することもできる）。液体モノマーは、促進剤（promoter）または硬化促進剤（accelerator）（フリーラジカル反応を開始して、PMMAを生成するため）および安定化剤（stabilizer）（貯蔵寿命を伸ばすため）を含んでもよく、そして粉末は、開始剤（触媒）および放射線不透過性物質を含んでいてもよい。放射線不透過性の材料は一般に骨セメントに添加され、X線技師がセメントマントルを“見る”ことを可能にし、その完全性をモニタリングすることを可能にし、そして欠陥の存在を観察することを可能にする。
【００１１】
骨セメントは、例えば、US特許No. 6,593,394中に記載されるように製造することができ、この文献をすべての目的のためにその全体について参考文献として本明細書中に援用する。温度変化またはpH変化等のセメントの物理学的特性および化学的特性の変化が存在する限り、呈色試薬（感熱性色素など）は、検出することができる呈色を生じることができる。呈色は、セメントが骨中にすぐに挿入できる所望の粘度となったことを示す、粘度変化などの別の物理学的変化と相関する可能性がある。
【００１２】
本発明において言及される場合“呈色試薬”は、組成物の物理学的特性および／または化学的特性が変化する場合に、色彩を変化させることを目的として組成物に対して添加される試薬のことを言う。“呈色試薬”は、たとえ組成物が物理学的変化の際に色彩を変化することができるとしても、色彩を変化させることを目的として添加されるのではない組成物中の構成成分とは識別されなければならない。この点に関して、骨セメントに対して添加される“呈色試薬”を有しない骨セメントが、時々、骨セメントが物理学的変化（例えば、粘度の変化）を受ける結果として、僅かな呈色を受ける場合があることに注目すべきである。このような呈色を引き起こす（1または複数の）構成成分は、呈色を受けて視覚的インジケーターとして機能するという明示の目的のために添加されるのではなければ、“呈色剤”ではない。セメントの特性が、予め決められた閾値に達した場合に、セメントを特異的なスペクトル／色彩目標（color target）に到達させるように、呈色試薬を構成することができる。一つのバリエーションにおいて、色彩物質（color agent）およびセメント組成物を、特異的な粘度に到達する場合に、特定の色彩目標（color target）／閾値を達成するように構成することができる。例えば、当業者は、特定のセメント組成物を事前に較正して、発熱性反応とセメント粘性とのあいだの相関性を決定することができる。この較正に基づいて、感熱性色素をセメント中に取り込んで、特異的な範囲または発熱性活性で呈色を誘導することができ、例えば特異的な粘度を指示することが達成された。別の例において、セメントおよび呈色試薬組成物を事前に較正して、セメント粘度とセメントの色彩とのあいだの相関性を指示する色彩参照見本を決定する。視覚的フィードバックを通じて医師がセメント粘度をモニタリングできるようにする色彩参照見本を、パッケージ中またはキット中のセメント有効成分と共に提供することができる。指示薬（例えば、呈色試薬）を含むセメント有効成分材料は、セメントミキサーと共にパッケージングすることができる。本発明の“呈色試薬”は、物理学的特性および／または化学的特性の所望の変化の後に、呈色を受けるものであり、そしてこの呈色を、機器により（またはヒトの目により）検出することができることを理解すべきである。呈色を機器により検出する場合、例えば、所定の波長における吸収分光法または放射分光法などの、当業者に対して既知である分光技術を使用することにより、単色波長でまたは多色波長でのいずれかにおいて、呈色を検出することができる。
【００１３】
一態様において、本発明に従う骨セメントは、粉末-液相（粉末相および液相を含む）中で供給することができる。この粉末-液相、粉末相材料には、表面-処理Sr--HA粉末およびヒュームド・シリカ、そして重合化開始剤が含まれていてもよく、一方、液体相には、樹脂および重合化促進剤が含まれていてもよい。粉末相および液体相のいずれかまたは両方が、感熱性色素などの呈色試薬を含有していてもよい。外科医または医師は、粉末相材料を、液体相材料と混合し、それにより重合化プロセスを開始する。重合化プロセスは、物理学的変化（例えば、温度変化）を受けるため、呈色試薬（例えば、感熱性色素）が、化学構造の変化および吸光度（すなわち、色彩）の対応する変化を引き起こす、化学的変化を受ける。
【００１４】
呈色に関して、呈色は、時間をかけて生じることを理解すべきである。色彩は、比較的迅速に（反応速度論に依存して）変化する可能性があるが、セメントは、色彩の初めての出現（またはその消失）の際に準備されているわけではない可能性があり、むしろ全体の組成物がその色彩が実質的に色づく場合に（または、色彩が実質的に消失する場合に）準備される可能性がある。
【００１５】
本発明の一態様において、サーモクロミック色素（温度変化によって色彩を変化させる色素）が使用される。サーモクロミック色素は、温度に依存して呈色（通常は無色のロイコ型と色素の彩色型とのあいだでの変化）を示す適切なその他の化学物質とロイコ色素との混合物に基づくことができる。色素は、骨セメントに対して直接適用することができる。あるいは、色素は、混合物を内部に封入したマイクロカプセルの形状であってもよい。例示的な事例は、クリスタルバイオレットラクトン、弱酸、およびドデカノールまたは別の適切な液晶溶媒などの非極性液晶溶媒または弱極性溶媒液晶溶媒中に溶解される解離性塩、を含有するマイクロカプセルである。混合物が固体の場合、色素はそのラクトンロイコ型で存在する。しかしながら、液晶溶媒が融解する場合、塩は溶解し、マイクロカプセル内部のpHは低下し（プロトンが容易に利用可能になる）、色素はプロトン付加され、そしてラクトン環が開環してその吸光度スペクトルを移動させ、クリスタルバイオレットラクトンについての深紫色などの可視スペクトルを吸収する。呈色が所定の化合物においてどのように生じるのかについての例は、スキーム1のメカニズムを参照のこと。このスキームにおいて、非-平面クリスタルバイオレットラクトン化合物は無色であるが、ラクトン環のプロトン付加に際して、ラクトン環が開環し、実質的に平面の複合化piシステムを生成し、芳香族性のヒュッケル則を満足し、非常に発色された色素（すなわち、スペクトルの可視部分を吸収する色素）を生じる。当業者は、ラクトン環が開環する場合、化合物が張力緩和をうけ、それにより実質的に平面な構造が生じて、高度に複合化されたシステム（そして従って電磁スペクトルの可視光範囲を吸収する化合物）が導かれることを理解するだろう。
【００１６】
スキーム1に示される色素システムの温度変化はクリスタルバイオレットラクトンに無色から彩色への変化をもたらす開始刺激（イニシエータ）であるが、反対の反応（彩色から無色への変化）が企図され、そしてそれも本発明の範囲の包含されることが理解されるべきである。逆反応または比較される反応が、発色生成物から発色していない生成物への変化を引き起こす可能性がある。スキーム1における反応は、ハロクロミック反応（halochromic reaction）（pH変化により引き起こされる呈色）とも考えられるだろう。
【００１７】
さらに、発熱性反応に関して上述したが、上記の呈色は、吸熱反応において生じる可能性があることが理解されるべきであり、ここで混合物の冷却は、呈色（彩色から無色へ、または無色から彩色へのいずれか）をもたらす。
【００１８】
【化１】
2009535153.tif 000002
【００１９】
本発明の一態様において、スピロラクトン（スキーム1に示されるように）を、感熱性色素として使用することができる。フルオラン、スピロピラン、およびフルギド（fulgide）などのその他の感熱性色素を使用することができることが企図され、そして従って、本発明の範囲内に包含される。プロトンドナーとして使用することができる弱酸には、ビスフェノールA、パラベン、1,2,3-トリアゾール誘導体、そして4-ヒドロキシクマリンが含まれる。これらの弱酸は、そのロイコ型とそのプロトン付加彩色型とのあいだで色素分子を変化させるプロトンドナーである。より強いブロンステッド（Bronsted）酸（より良いプロトンドナー）もまた使用することができるが、しかしそれらは、不可逆的な呈色を生じる傾向がある。使用することができるその他の感熱性色素には、オキサジン-ベースのロイコ感熱性色素（例えば、“CSB-12”、Hodogaya Chemicals Co.の製品）、スピロピラン-ベースのロイコ感熱性色素（例えば、“CSR-13”、Hodogaya Chemicals Co.の製品）、キノリン-ベースの感熱性色素（例えば、“CSY-13”、Hodogaya Chemicals Co.の製品）等が含まれる。
【００２０】
複数の感熱性色素が既知であり、そして商業的に入手可能である。感熱性色素は特に限定されないが、しかし毒性ではない色素を使用することが望ましい。様々な温度で色彩を変化させる複数の感熱性色素が利用可能である。21〜51℃の範囲の温度で活性化する適切な商業的に入手可能なサーモクロミック色素が知られている。これらの色素には、744020TC（サーモクロミックブルー）、744010TC（サーモクロミックターコイズ）、744027TC（サーモクロミックイエロー）、734010TC（サーモクロミックローズ）、724010TC（サーモクロミックオレンジ）、754027TC（サーモクロミックグリーン）が含まれ、これらはすべてSICPA Securink Corp.（Springfield, Va）から販売されている。加熱された場合に色彩を失う、すなわち、彩色から透明への変化をするサーモクロミック色素も存在する。これらの色素には、SICPA Securink Corp.から販売される化合物178002TC（黒色／透明）が含まれ、これは27〜36℃で活性である。22〜31℃で活性であるSICPA Securink Corp.から販売される化合物には、以下のものが含まれる：128001TC（オレンジ色／透明）、1384175TC（ローズ／透明）、150015TC（緑色／透明）、148003TC（青色／透明）、17800TC（黒色／透明）、14001TCBR（青色／赤色）、および128001TCY（オレンジ色／黄色）。24〜33℃で活性なSICPA Securink Corp.から販売される化合物には、以下のものが含まれる：118000TC（黄色／透明）、128002TC（オレンジ色／透明）、138103TC（バーミリオン／透明）、15002TC（緑色／透明）、14001TC（青色／透明）、14000TCBR（青色／赤色）、および128001TCY（オレンジ色／黄色）。24〜33℃で活性なSICPA Securink Corp.から販売される化合物には、以下のものが含まれる：11800TC（黄色／透明）、128002TC（オレンジ色／透明）、138103TC（バーミリオン／透明）、15002TC（緑色／透明）、14001TC（青色／透明）、14000TCBR（青色／赤色）、および128002TC（オレンジ色／黄色）。32〜41℃で活性なSICPA Securink Corp.から販売される化合物には、以下のものが含まれる：13001TC（ローズ／透明）、148002TC（青色／透明）、178001TC（黒色／透明）、および178002TCBR（青色／赤色）。使用される色素は、それが骨セメントの物理学的特性の変化に伴って呈色を生じる限りは、特に限定されない。さらに、骨セメントは体内において使用されるものであるため、呈色試薬が特に毒性でないことが望ましい。好ましくは、呈色試薬は生体適合性である。
【００２１】
使用することができるその他の呈色剤には、pH変化に伴って色調を変化させることができる指示薬、例えばキャベツ由来の天然生成物などの天然製品である一連の指示薬、が含まれる。セメントは患者体内で使用されるものであるため、指示薬を使用する場合、その生物学的毒性は限定的であることが一般に望ましい。
【００２２】
色素に関する上述の記載からわかるように、使用することができる色素には、様々な色素が存在する。これらの色素は、呈色を生じる様々な温度範囲を有する。従って、セメント中で生じる温度変化に依存して、様々な色素を使用することができる。セメントが僅かな発熱性反応（またはそのほかに呈色を生じさせる吸熱反応）でも生じ、そして色素がその温度範囲を標的とすることができる限り、複数の様々なセメント材料のいずれかを使用することができることは明らかである。骨壊死または組織壊死は、非常に高い温度で生じる可能性があり、そのため骨セメントを作製する際に、高い発熱性反応を回避することが賢明である可能性がある。この点に関して、骨セメントを作製する場合の反応温度を限定するための複数の手段が存在し、それには温度を低下させることが知られている化合物を添加すること、または、冷たい生理学的塩類溶液を注水することによること、またはセメントマントルのサイズを減少させる（例えば、2〜4 mm）等のその他の手段によること、が含まれる。構成成分およびセメント作製手段を注意深くモニタリングすることにより、温度を注意深く調節することができ、そして感熱性色素をそれに従って選択することができる。
【００２３】
一態様において、呈色を視覚的に調べることにより、呈色を検出することができる。あるいは、分光光度計または何かその他の光学的センサ装置を使用して、呈色を検出することができる。光学的センサを使用することは、セメントが最適な粘度を獲得したタイミングについて、正確な時間を決定することができる点で有利であり、一方で視覚的に呈色を調べることは、光学的センサ装置を必要としないため、より安価である点で有利である。さらに、呈色を検出することができる装置を使用することにより、様々な色調（すなわち、パントンスケール（pantone scale）での僅かな変化）が検出される場合に、当業者が最適な粘度を見いだすことができる。一般的に、混合物全体の呈色は、セメントが使用するために最適な粘度を獲得した場合に決定される。
【００２４】
本発明の一態様において、10量部のPMMA骨セメントを、0.1〜2量部または0.2〜0.4量部の感熱性色素と共に使用することができる。骨セメントを、1またはそれ以上の以下の構成成分のいずれかを用いて作製することができる：PMMA（あるいは、メチルメタクリレート-スチレンコポリマー、ウレタンアクリレート、PEG-モノ／ジ-アクリレート／メタクリレート、エポキシ樹脂（epoxidresins）、ビスフェノール-A-グリシジルジメタクリレート／トリエチレン-グリコールジメタクリレート製剤などの、多数のコポリマーのいずれかを使用することができる）、過酸化ベンゾイル、硫酸バリウムまたは酸化ジルコニウム、N,N-ジメチルトルイジン、ハイドロキノン、アスコルビン酸、エタノール、および感熱性色素。例えば、骨セメントを、80〜90％のPMMA（または、例えば、メチルメタクリレート-スチレンコポリマー等の多数のコポリマーのいずれかを使用することができる）、1〜3％の過酸化ベンゾイル、8〜14％の硫酸バリウムまたは酸化ジルコニウム、0.2〜1.0％のN,N-ジメチルトルイジン、0.01〜0.1％のハイドロキノン、0.01〜0.1％のアスコルビン酸、0.5〜1.5％のエタノール、および0.1〜0.4％の感熱性色素、および抗生物質、抗ガン剤、および／または強化剤（re-enforcing material）などのその他の構成成分、と共に作製することができる。
【００２５】
本発明の例示的な態様において、10 gのPMMA骨セメントを、パッケージング材料ポリマー（ポリプロピレン、ポリスチロール、ポリエチレンテレフタラート、およびその他の同様なポリマーなど）中に存在する0.3 gの青色感熱性色素と共に使用する。PMMA骨セメントは、液体構成成分と粉末構成成分から構成される。パッケージング材料ポリマー中の感熱性色素は、粉末構成成分と関連する。液体構成成分と粉末構成成分（感熱性色素を含有する）とを混合する際、発熱性反応が生じる。発熱性反応は、感熱性色素が色素を青色がかった色調から青みが薄くなった色調、そして無色への変化を引き起こす反応をもたらす温度へと達する。この態様において、骨セメントが骨セメントを骨に適用するために最適な粘度を有する場合が、色素がはじめて色彩を変化し始めるタイミングである。
【００２６】
骨セメントを、プランジャー（またはシリンジ）中で混合し、または、反応フラスコ中で混合することができる（そしてその後、骨セメント適用用装置中に充填する）。プランジャー（またはシリンジ）中で混合する場合、色彩の変化が容易に観察できるように、プランジャー（またはシリンジ）が透明であることが望ましい。
【００２７】
骨セメントが追加の構成成分を含有してもよいことが企図され、そして従って本発明の範囲内に包含される。これらの追加の構成成分には、ゲンタマイシン、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、および／またはフシジン酸等の1またはそれ以上の抗生物質が含まれる。使用される1または複数の抗生物質は、加熱条件下で、または抗生物質がpH変化などの物理的条件のいくらかの変化に耐容性である可能性がある条件下で、安定であるかまたは少なくともいくらか安定であることが、望まれる。これは、骨セメントの呈色が物理的条件の変化のために生じるためである。硫酸ゲンタマイシンが本発明の適切な抗生物質である理由の一つは、それが様々な温度で比較的安定な広域スペクトルの抗生物質であるためである。
【００２８】
あるいはおよび／または追加的に、本発明の骨セメントに対して添加することができる追加の構成成分には、硫酸バリウム、2-［2',3',5'-トリヨードベンゾイル］エチルメタクリレート（TIBMA）、3,5-二ヨウ素サリチル酸メタクリレート（DISMA）、および／または酸化ジルコニウム（IV）等の、1またはそれ以上の放射線不透過性化合物が含まれる。透視下で見ることができるその他の化合物を、造影剤化合物として使用することができることも企図される。
【００２９】
さらに、6-メルカプトプリン、メトトレキサートおよび／またはシスプラチンなどの抗ガン剤を、骨セメントに対して添加することができる。
添加することができるその他の構成成分には、ハイドロキシアパタイト（HA）粉末、K2O-Na2-CaO-MgO-SiO2-P2O5結晶ガラス粉末、リン酸カルシウム、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイト、などの強化剤（re-enforcing material）が含まれる。
【００３０】
従って、一態様において、本発明は、硬化性生体活性材料および呈色試薬を含む組成物に関するものである。一態様において、本発明は、骨セメントおよび呈色試薬を含む組成物に関するものである。一態様において、本発明の呈色試薬は、感熱性色素である。1またはそれ以上のロイコ色素は、本発明において使用することができる感熱性色素として適している。色彩から無色へ、または無色から色彩へのいずれの呈色も企図される。企図される呈色の例は、青色から無色へまたは無色から青色へである。その他の呈色には、白っぽい色／灰色がかった色から青みがかった色への呈色、白っぽい色から赤みがかった色への呈色、または物理学的特性または化学的特性の変化に基づいてある色調から別の色調へと変化する利用可能な呈色試薬を有するいずれかの呈色が、含まれる。
【００３１】
物理学的特性の変化を受ける、ポリメチルメタクリレートポリマーセメントなどの骨セメントは、本発明のために適している。ポリメチルメタクリレートポリマーセメントが使用される場合、骨セメントは一般的に、骨セメント粉末と骨セメント液とを一緒に混合することにより一般的には作製される、骨セメント粉末および／または骨セメント液から構成される。
【００３２】
一態様において、本発明の骨セメントは、抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、および強化剤（re-enforcing material）の群から選択される、1またはそれ以上の構成成分をさらに含む。
【００３３】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、または強化剤（re-enforcing material）は、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分から選択される。
【００３４】
別の態様において、本発明は、呈色試薬を含有する骨セメントを調製する方法に関し、ここでこの方法は、粉末相と液体相とを一緒に混合して、骨セメントを生成する工程を含み、ここで粉末相または液体相のいずれかまたは両方が呈色試薬を含有する。
【００３５】
この方法の一態様において、呈色試薬は、温度変化またはpH変化のいずれかにより活性化される呈色を受ける。
本発明の方法の一態様において、粉末相または液相のいずれかまたは両方は、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される、1またはそれ以上の構成成分を含有する。
【００３６】
代わりの態様において、本発明は、第一の材料および第二の材料を有するキットに関するものであり、ここで少なくとも第一の材料および第二の材料が一緒に混合される場合に、骨セメントが生成される。このキットは、少なくとも一つの彩色部分を含む色見本を含有していてもよく、この場合彩色部分は、第一の材料および第二の材料を混合した後、骨セメントが所定の材料特性を達成したかどうかを決定するための、参照色を含有する。場合によっては、このキットは、ユーザーに対して、骨セメントが所定の材料特性に到達するタイミングをどのようにして決定するかを指示する、取扱説明書も含有する。一態様において、材料特性は、骨セメントの予め決められた粘度状態であってもよく、または、予め決められた温度閾値であってもよい。一態様において、第一の材料は粉末であり、そして第二の材料は液体である。
【００３７】
代わりの態様において、本発明は、第一の材料と第二の材料；少なくとも第一の材料と第二の材料とを混合して骨セメントを形成するためのミキサー；そして第一の材料と第二の材料とをミキサー中で混合しているあいだまたは混合した後に、骨セメントの材料特性についての指標を提供するように較正された指示薬；を有するシステムに関する。一態様において、指示薬を、骨セメントの性質が材料特性閾値に到達する場合に、視覚的指標を提供するように構成することができる。一態様において、材料特性閾値は、予め決められた粘度であるか、または、予め決められた温度閾値である。本発明のこのシステムは、このシステムに関連する取扱説明書をさらに含有していてもよい。
【００３８】
実施例
骨セメントを含有する組成物のための、所望の処理時間および／または適用タイミングを決定するため、骨セメントの発熱値を指標として使用することができる。
【００３９】
骨セメントの重合化のあいだ、大量の熱が放出され、そして粘度が上昇する。液晶および／またはマイクロカプセル化色素の形態で温度指示薬を添加することにより、呈色が、セメントを適用するための適切な温度範囲および／または適切な粘度範囲を指示することができる。
【００４０】
例として、以下の組成物を一緒に混合する：
【００４１】
【表１】
2009535153.tif 000003
【００４２】
骨充填装置中21.5℃での適用のタイミングは、8分後に達成される。この時点で、ポリマーペースト中の青色色素は、未だシリンジ中にあるが、変化をはじめ、そして無色になり、そしてセメントが適切な適用時期に到達したことを示す。セメントを適用すべき領域に、セメントを骨充填装置から放出することができる。シリンジ中のポリマーは完全に無色に変化し、そして冷却後に青色に戻る。
【００４３】
本発明の態様の上記の記載は、本発明の範囲および思想を限定するものではない。さらに、上述した方法および工程が特定の現象が特定の順番で生じることを示す場合には、特定の工程の順番は改変することができそしてそのような修飾は本発明に従うものであることを、当業者は理解するだろう。さらに、可能である場合に特定の工程を同時平行的に行うことができ、そして上述したように連続的に行うことができる。当業者は、本発明の思想の範囲を変化させることなく、本発明に対して修飾を行うことができる。さらに、1またはそれ以上の上記の構成要素を、何らかの他の1またはそれ以上の上述の構成要素と組み合わせることができることが企図され、そして従って本発明の範囲内のものである。構成成分の範囲は、上述したとおりである。ある範囲が設定される場合にはどのような場合でも、この範囲に包含されるいずれの数字（すなわち、いずれの現実の数字）は、そのような範囲の企図された端点であることが企図され、そして従って本発明の範囲内のものである。例えば、0.2〜0.4の範囲が設定された場合、この範囲に包含されるいずれかの現実の数値、例えば0.3542、は、その端点が明示的に記載されていない場合であっても、この範囲のための企図された端点である。本発明は、上述の記載により限定されるべきものではなく、添付の請求の範囲によって定義されるものである。
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月6日(2009.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
硬化性生体活性材料と硬化性生体活性材料の重合化のあいだに呈色する感熱性色素とを含む組成物。
【請求項２】
硬化性生体活性材料が骨セメントである、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
硬化性生体活性材料がポリメチルメタクリレートポリマーを含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
硬化性生体活性材料が粉末と液体の混合物を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項５】
感熱性色素が、1またはそれ以上のロイコ色素である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
感熱性色素が、青色から無色へ、または無色から青色へと変化する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、および強化剤（re-enforcing material）からなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分をさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
抗生物質、造影剤化合物、抗ガン剤、または強化剤（re-enforcing material）が、硫酸ゲンタマイシン、エリスロマイシン、トブラマイシン、バンコマイシン、セファゾリン、オキサシリン、セフォタキシム、コリスチン、クリンダマイシン、フシジン酸、硫酸バリウム、酸化ジルコニウム（IV）、メトトレキサート、シスプラチン、炭素、グラファイト、アラミド、骨片、ポリエチレン、チタン、超高分子量ポリエチレン、セメントマトリクス中ポリメチルメタクリレート繊維、リン酸三カルシウム、およびヒドロキシカーボネートアパタイトからなる群から選択される1またはそれ以上の構成成分である、請求項8に記載の組成物。
【請求項９】
粉末と液相とを一緒に混合して、硬化性生体活性材料を生成し；そして
硬化性生体活性材料の色をモニタリングして、硬化性生体活性材料の重合化状態を決定する；
ことを含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の硬化性生体活性材料を調製する方法。
【請求項１０】
硬化性生体活性材料の粘度が予め決められた粘度閾値レベルに到達する場合に、色閾値が得られるように硬化性生体活性材料を構成する、請求項10に記載の方法。
【請求項１１】
粉末および液相のいずれかまたは両方ともが呈色試薬を含有する、請求項10または11に記載の方法。
【請求項１２】
呈色が温度変化により生じる、請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
第一の材料および第二の材料であって、ここで少なくとも第一の材料および第二の材料を一緒に混合した場合に硬化性生体活性材料が生成され、第一の材料、第二の材料、またはこれらの組合せが、第一の材料と第二の材料とを混合した後に、硬化性生体活性材料の材料特性についての指標を提供するように構成された感熱性色素を含有する、前記第一の材料および第二の材料；そして
骨セメントが混合後に所望の材料特性を達成したかどうかを決定するための参照色を含有する少なくとも一つの彩色部分を含む色見本；
を含むキット。
【請求項１４】
材料特性が骨セメントの予め決められた粘度状態である、請求項14に記載のキット。
【請求項１５】
骨疾患または骨欠損の治療のための医薬の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物の使用。
【国際調査報告】
2009535153.tif 000004
2009535153.tif 000005