(57)【要約】  １−ハロ−２，７−ナフチリジニル誘導体（Ｉ）（式中、Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）を調製する方法であって、（ｉ）式（Ａ）の３−シアノ−４−メチルピリジン誘導体と、式（ＩＩ）の化合物との、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジＣ１〜６アルキルアセタールの存在下での反応により、式（ＩＩＩ）のエナミン誘導体を得るステップと、（ｉｉ）式（ＩＩＩ）のエナミンの環化によって、式（ＩＶ）の化合物を得るステップと、（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物とハロゲン化剤との反応によって、式（Ｉ）の化合物を得るステップとを含む方法が記載される。
2009530336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009530336.tif 000021
（式中、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ａ）
【化２】
2009530336.tif 000022
の３−シアノ−４−メチルピリジン誘導体と、式（ＩＩ）
【化３】
2009530336.tif 000023
の化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジＣ１〜６アルキルアセタールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）
【化４】
2009530336.tif 000024
（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃｌ又はＢｒを表し、Ｃｙは、Ｎ結合の４〜６員の複素環を表し、この複素環においてｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり、Ｙは、−ＣＨＲ−、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｘ−を表し、ｘは、０、１又は２であり、各Ｒは、独立して水素又はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）
のエナミン誘導体を得るステップと、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）のエナミンの環化、次いで必要に応じて、すべてのＣｌ又はＢｒ原子の除去によって、式（ＩＶ）
【化５】
2009530336.tif 000025
の化合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む、方法。
【請求項２】
Ｃｙが、ピロリジン−１−イルを表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｉｉ）において、環化が、ＨＢｒ、ＨＣｌ又はＨ３ＰＯ４を用いて実施される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ｉｉｉ）において、ハロゲン化剤が、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンであるか、又はテトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム及び五酸化リンから生成される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
式（ＩＶ）の化合物の臭化水素酸塩又は塩酸塩が、前記方法のステップ（ｉｉｉ）において使用される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
式（ＩＶ）の化合物の臭化水素酸塩又は塩酸塩の水和物が、前記方法のステップ（ｉｉｉ）において使用される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＶ）の化合物が、２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物である、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の化合物
【化６】
2009530336.tif 000026
（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃｌ又はＢｒを表し、Ｃｙは、Ｎ結合の４〜６員の複素環を表し、この複素環において、ｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり、Ｙは、−ＣＨＲ−、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｘ−を表し、ｘは、０、１又は２であり、各Ｒは、独立して水素又はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）。
【請求項９】
結晶性の２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸水和物又は結晶性の２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物である化合物。
【請求項１０】
請求項１で定義された式（ＩＩＩ）の化合物と、ＨＢｒ又はＨＣｌとを反応させるステップを含む、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−ハロ−２，７−ナフチリジニル誘導体を調製するための方法及び本方法において反応物質として使用することができるあるクラスのエナミン試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ハロ−２，７−ナフチリジニル誘導体は、薬理学的活性のある化合物の調製における中間体として有用である。例えば、国際特許出願ＷＯ０２／０６８３９３は、強力なα４インテグリン阻害剤である２，７−ナフチリジン−１−イルアミンフェニルアラニン誘導体を含めたフェニルアラニンエナミド誘導体のあるクラスを開示している。１−ハロ−２，７−ナフチリジンは、そのようなフェニルアラニンエナミド誘導体の調製における中間体として有用である。
【０００３】
Ｉｋｅｋａｗａ，Ｎ．（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、１９５８、６、２６９〜７２）で、４−メチルニコチン酸から始まり、２，７−ナフチリジン−１−オールを介する１−クロロ−２，７−ナフチリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６９０４２−３０−４）の合成が初めて報告された。全体の合成は、低収率で、大規模生産には不適切であった。
【０００４】
続いてＢａｌｄｗｉｎ，Ｊ．Ｊ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、１９７８、４３（２５）、４８７８〜８０）において、３−シアノ−４−メチルピリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５４４４−０１−９）から出発する１−ヒドロキシ−２，７−ナフチリジン合成の改善が報告された。
【０００５】
Ｂａｌｄｗｉｎの手順において、３−シアノ−４−メチルピリジンは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの作用を介して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−シアノ−４−ピリジル）エテンアミン（トランス幾何学異性、ＣＡＳ  Ｎｏ．６７９８８−５１−６）へと変換される。しかしこの反応は、高温（１５０℃）及び長い反応時間（１６時間）を必要とする。さらに生成物は、高温及び低真空（１５０〜１６０℃、０．２ｍｍＨｇ）（ＵＳ−４１７６１８３）を用いて、蒸留により精製しなければならなく、全体の収率は、中等度（６３％）でしかない。この厳しい反応条件及び蒸留による精製が必要となるため、この手順は大規模生産には不便である。
【０００６】
Ｂａｌｄｗｉｎの手順において、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−シアノ−４−ピリジル）エテンアミン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６７９８８−５１−６）は、酢酸中の臭化水素酸の作用によって、２，７−ナフチリジン−１−オール（ＣＡＳ  Ｎｏ．６７９８８−５０−５）に変換される。反応自体は、かなり効率的であるが、生成物の単離が困難である。生成物は、かなり水溶性であるため、水性媒体から連続抽出により単離しなければならない。連続抽出の後で、生成物をさらにフラッシュクロマトグラフィーで精製する必要があるが、収率は中等度である。
【０００７】
２，７−ナフチリジン−１−オール（ＣＡＳ  Ｎｏ．６７９８８−５０−５）は、オキシ塩化リン中のナフチリドンを、密閉した容器で長時間高温加熱することによって、例えば、１−クロロ−２，７−ナフチリジン（ＣＡＳ  Ｎｏ．６９０４２−３０−４）へと変換できる（ＵＳ４８５９６７１を参照）が、これでは中等度の生成物の収率しか得られない。我々の研究によれば、このような反応は、特に大きな規模では、反応混合物が塊になりやすく、分解、収率の低下及び生成物の純度の低下を引き起こす傾向にあるので、特に高濃度で作動する場合には信頼性がない。
【０００８】
ＷＯ０２／０６８３９３はまた、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−シアノ−４−ピリジル）エテンアミンを用いて、１−ハロ−２，７−ナフチリジン誘導体を調製する方法を開示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明者らは今回、環化したエナミンを介して、１−ハロ−２，７−ナフチリジン誘導体を合成する新しい方法を開発したが、これは特に大規模な合成に容易に受け入れられる方法である。この方法は操作するのに便利であり、調製のために長い反応時間を必要としない、純粋で、高収率な結晶性中間体を有利に提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
したがって本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2009530336.tif 000003
（式中、
Ｘは、Ｃｌ又はＢｒである）、
の化合物を調製する方法であって、
（ｉ）式（Ａ）
【化２】
2009530336.tif 000004
の３−シアノ−４−メチルピリジン誘導体と、式（ＩＩ）
【化３】
2009530336.tif 000005
の化合物とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジＣ１〜６アルキルアセタールの存在下で反応させて、式（ＩＩＩ）
【化４】
2009530336.tif 000006
（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して水素、Ｃｌ又はＢｒを表し、Ｃｙは、Ｎ結合の４〜６員の複素環を表し、この複素環においてｍは、１又は２であり、ｎは、１又は２であり、Ｙは、−ＣＨＲ−、−ＮＲ１−、−Ｏ−又は−Ｓ（Ｏ）ｘ−を表し、ｘは、０、１又は２であり、各Ｒは、独立して水素又はＣ１〜６アルキルを表し、Ｒ１は、水素又はＣ１〜６アルキルを表す）
のエナミン誘導体を得るステップと、
（ｉｉ）式（ＩＩＩ）のエナミンの環化、次いで必要に応じて、すべてのＣｌ又はＢｒ原子の除去によって、式（ＩＶ）
【化５】
2009530336.tif 000007
の化合物を得るステップと、
（ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＸはＣｌ原子である。別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＸはＢｒ原子である。式（Ｉ）の化合物の中のＸは、好ましくはＣｌである。
【００１２】
式（Ａ）の化合物の適切な例は、３−シアノ−４−メチルピリジン、２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン、５−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン、６−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン、３−シアノ−２，５−ジクロロ−４−メチルピリジン、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン、３−シアノ−５，６−ジクロロ−４−メチルピリジン、２−ブロモ−３−シアノ−４−メチルピリジン、５−ブロモ−３−シアノ−４−メチルピリジン、６−ブロモ−３−シアノ−４−メチルピリジン、３−シアノ−２，５−ジブロモ−４−メチルピリジン、３−シアノ−２，６−ジブロモ−４−メチルピリジン、３−シアノ−５，６−ジブロモ−４−メチルピリジン、２−ブロモ−５−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン、２−ブロモ−６−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン、５−ブロモ−２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン及び６−ブロモ−２−クロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンを含む。式（Ａ）の化合物の具体例としては、３−シアノ−４−メチルピリジン及び３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンが挙げられる。
【００１３】
ある特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ水素であり、よって式（Ａ）の誘導体は、３−シアノ−４−メチルピリジンであり、式（ＩＩＩ）の化合物は以下である。
【化６】
2009530336.tif 000008
【００１４】
別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＣｌである。さらなる実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＣｌである。さらに別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はそれぞれＢｒである。別の実施形態において、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＢｒである。さらなる実施形態において、Ｒ２はＣｌであり、Ｒ３はＢｒである。
【００１５】
別の特定な実施形態において、式（Ａ）の化合物は、３−シアノ−２，６−ジクロロ−４−メチルピリジンである。
【００１６】
一実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。
【００１７】
一実施形態において、ｎは１である。別の実施形態において、ｎは２である。
【００１８】
ｍは１であり、ｎは２であるのが適切である。
【００１９】
Ｒは、水素又はメチルを表すのが適切である。一実施形態において、Ｒは水素である。別の実施形態において、Ｒは、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００２０】
Ｒ１は、水素又はメチルを表すのが適切である。一実施形態において、Ｒ１は水素である。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、特にメチルである。
【００２１】
一実施形態において、ｘはゼロである。別の実施形態において、ｘは１である。さらなる実施形態において、ｘは２である。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｙは、−ＣＨＲ−、特に−ＣＨ２−を表す。
【００２３】
Ｃｙ基に適切な例には、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２，６−ジメチルモルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルが挙げられる。Ｃｙの具体例には、ピロリジン−１−イル、２−メチルピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−メチルピペリジン−１−イル、３−メチルピペリジン−１−イル、４−メチルピペリジン−１−イル、３，５−ジメチルピペリジン−１−イル及び２，６−ジメチルモルホリン−４−イルが挙げられる。本発明の一実施形態において、Ｃｙは、ピロリジン−１−イルを表す。
【００２４】
式（ＩＩＩ）の化合物の代表的な例には、４−［２−（ピロリジン−１−イル）ビニル］ニコチノニトリル及び２，６−ジクロロ−４−［２−（ピロリジン−１−イル）ビニル］ニコチノニトリルが挙げられる。
【００２５】
化合物（ＩＩＩ）の具体例は、４−［２−（ピロリジン−１−イル）ビニル］ニコチノニトリルである。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様を表す。
【００２７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）異性体若しくはｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体のいずれか、又はこれらの混合物として存在してもよい。本発明は、個々の異性体及び任意の比率でのその混合物を包含することを意図する。
【００２８】
式（ＩＶ）の化合物は、互変異性体として存在してもよく、本発明は、個々の互変異性体及び任意の割合でのその混合物を包含することを意図する。
【００２９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物における特定置換基の存在により、化合物の塩の使用が可能となり得る。適切な塩は、塩酸塩又は臭化水素酸塩などの酸付加塩が挙げられる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）の化合物及びその塩は、水和物又はアルコラートなどの溶媒和化合物の形態であってよく、そのような溶媒和化合物はすべて本発明の範囲に含まれる。
【００３０】
本明細書の上記の方法のステップ（ｉ）は、式（Ａ）の３−シアノ−４−メチルピリジン誘導体の式（ＩＩＩ）のエナミン誘導体への変換を含む。式（ＩＩＩ）のエナミンは、短い期間の比較的軽度な反応条件を用いて有利に調製される。結果として得た生成物は、有利なことに、高収率及び高純度で反応媒体から直接都合よく結晶化され、溶媒の抽出及びさらなる精製の必要がなくなる。
【００３１】
反応は、２段階で実施できる。通常第一段階において、ピロリジンなどの式（ＩＩ）の化合物は、還流温度などの高温で、およそ０．５〜５時間の間、普通は１．０〜１．５時間の間、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジＣ１〜６アルキルアセタールで凝縮する。残留揮発分の蒸留に続き、生成した凝縮混合物は、そのまま次の反応段階で用いてもよい。式（Ａ）の３−シアノ−４−メチルピリジン誘導体は普通、適切な溶媒中、好ましくはイソプロピルアルコールなどの低級アルコール中でスラリー化し、次いで第１段階の縮合生成物を添加する。この反応混合物は、周囲温度で適切に攪拌するか、又は還流温度などの高温で、およそ０．５〜６時間の間、普通は１．５〜２．０時間の間加熱する。さらに縮合物を添加して、反応が完了するまで持続させてもよい。溶媒を除去した後で、生成した結晶性スラリーを濾過してもよい。式（Ａ）の化合物が３−シアノ−４−メチルピリジンである場合、生成した式（ＩＩＩ）のエナミンを、典型的な収率８７％で得ることができることが判明した。
【００３２】
ステップ（ｉｉ）の方法は、式（ＩＩＩ）のエナミンの環化、続いて必要に応じて、すべてのＣｌ又はＢｒ原子を除去することにより式（ＩＶ）の１−ヒドロキシ−２，７−ナフチリジンを得ることを含む。
【００３３】
反応は、ＨＢｒ、ＨＣｌ又はＨ３ＰＯ４、普通はＨＢｒ又はＨＣｌ、通常は水性のＨＢｒ又はＨＣｌを用いて、任意選択でトリフルオロ酢酸の存在下で有利に実施される。反応は、適切な溶媒中、通常は酢酸などの酸性の溶媒で実施し得る。説明すると、式（ＩＩＩ）のエナミンを酢酸中で、普通は０〜２５℃、通常は１０〜１５℃で、攪拌し、次いで反応温度を維持するような速度でトリフルオロ酢酸を添加してもよい。生成した混合物は、反応温度を、２５〜６０℃、通常は４０〜５０℃で維持しながら、水とＨＢｒ又はＨＣｌとの混合物、通常は酢酸中のＨＢｒに加えればよい。一度反応が完了したら、溶媒は、減圧蒸留、通常はトルエンとの共沸により除去し得る。さらなる溶媒、通常はエタノールなどの低級アルコールを、適切に加えることによって、さらに濃縮を行った後、それから得られた生成物はＨＢｒ塩又はＨＣｌ塩として沈殿する。
【００３４】
代替の手法において、濃塩酸を使用してエナミンを環化することができる。説明すると、式（ＩＩＩ）のエナミンを普通０〜２５℃で塩化水素に加えることができる。生成した混合物を、６０〜１００℃、通常８０℃に加熱する。一度反応が完了したら、溶媒を減圧蒸留下で除去してもよい。さらなる溶媒、通常はアルコール、例えばｎ−プロパノール又はプロパン−２−オールを適切に加えることによって、さらに濃縮を行った後、それから得られた生成物はＨＣｌの塩水和物として沈殿する。
【００３５】
或いは、反応が一度完了すれば、反応物を室温まで冷却し、生成物を濾過で収集してもよい。
【００３６】
本方法のステップ（ｉ）に３−シアノ−４−メチルピリジンを用いた場合、生成した式（ＩＶ）の化合物は、９６％の典型的収率で得られ得ることが判明した。ＨＢｒ塩又はＨＣｌ塩として単離することによって、有利なことにさらなる溶媒の抽出及び精製の必要がなくなる。
【００３７】
式（ＩＩＩ）のエナミン誘導体が、Ｃｌ又はＢｒの原子を含む場合、これらはすべて環化後に除去される。通常環化した中間体は、酢酸ナトリウムの存在下でのカーボン上のパラジウムなどの適切な触媒の存在下で、より低級なアルコール、例えばメタノールなどの適切な溶媒中で、水素ガスで処理する。生成した式（ＩＶ）の化合物は、６４％の典型的収率で得られ得ることが判明した。
【００３８】
本方法のステップ（ｉｉｉ）は、式（ＩＶ）のヒドロキシ誘導体を、式（Ｉ）のハロ誘導体へと変換することを含む。通常はヒドロキシ誘導体は、ＨＢｒ塩又はＨＣｌ塩のいずれかとして用いられている。有利なことにハロゲン化反応におけるこの塩の使用は、対応する遊離塩基（ｆｒｅｅ  ｂａｓｅ）を用いて得られる生成物よりも、高い収率及び純粋な生成物をもたらす。２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸は新規で、本発明のさらなる態様を形成する。
【００３９】
一般に２，７−ナフチリジン−１−オールの塩は、適切なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）などの塩素化剤又はオキシ臭化リン（ＰＯＢｒ３）などの臭素化剤と反応させる。ＨＢｒ塩をＰＯＣｌ３と反応させる場合、得られる生成物は一般的に、通常それぞれ約９：１の比の１−Ｃｌ−及び１−Ｂｒ−２，７−ナフチリジンの混合物であり、これはさらなる仕上げ（ｅｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）にそのまま使用することができる。
【００４０】
触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を反応に使用することもでき、これにより反応の速度、純度、及び収率が有利に向上し、より高い濃縮で反応を実施することができる。
【００４１】
説明すると、ＰＯＣｌ３を、通常２，７−ナフチリジン−１−オールのＨＢｒ塩に添加し、次いでＤＭＦを液滴添加する。反応物は、通常還流温度まで１〜５時間、典型的には３時間加熱するのが適切である。反応物は、温度を２０℃未満、好ましくは１５℃未満に維持しながら、例えば水中のアンモニアなどの塩基性水溶液と、酢酸エチルなどの適切な有機溶剤との通常−１０℃に冷却した混合物へと添加することによって適切に停止される。さらなる有機溶剤、例えばエチルアセテートを用いて水の層を抽出した後、当該有機層を、標準的な技法を用いて、水で洗浄、乾燥及び蒸発させる。生成した式（Ｉ）の化合物は、８５〜９６％の典型的な収率で得ることができると判明した。
【００４２】
実際に、２，７−ナフチリジン−１−オールのＨＢｒ塩又はＨＣｌ塩のいずれかの、好ましくは塩酸塩の塩水和物を、好ましくはＰＯＣｌ３を用いて、ハロゲン化反応に使用することができる。
【００４３】
最も詳細には、ハロゲン化反応におけるＨＢｒ塩又はＨＣｌ塩の水和物、典型的には塩素化反応におけるＨＣｌ塩の水和物の使用は、密な固体（ｔｈｉｃｋ  ｓｏｌｉｄ）を生成する無水のＨＢｒ塩又はＨＣｌの塩を使用する場合に比べ、反応の最後段階で溶液を生成するので有利である。生成した溶液は、反応完了時により簡単に停止すること（ｑｕｅｎｃｈ）ができ、大規模な合成への使用が特に容易である。
【００４４】
本明細書で使用する場合、水和物は、結晶格子内の溶媒が水である有機物質の結晶形態を指す。水和物は、対応する無水塩の空気への長期にわたる曝露によって形成されることは、当業者であれば認識されよう。
【００４５】
例えば以下に特徴づけられるような、２，７−ナフチリジン−１−オールのＨＢｒ塩及びＨＣｌ塩の結晶性水和物、特に２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物は、新規であり、本発明のさらなる態様を形成する。
【００４６】
説明すると、ＰＯＣｌ３は、通常２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物に添加する。反応物は、通常還流温度まで１〜５時間、典型的には３時間加熱するのが適切である。反応混合物は、次いでジクロロメタンで希釈する。反応物は、理想的には温度を２０℃未満、好ましくは１５℃未満に維持しながら、例えば水中のアンモニアなどの塩基性水溶液と、ジクロロメタンなどの適切な有機溶剤との冷却した混合物を添加することによって適切に停止する。水層を抽出後、有機層を標準的技法を用いて水で洗浄し、乾燥し、蒸発することができる。水で洗浄した有機層は、部分的に蒸留し、次いでアセトニトリルなどのさらなる溶媒を添加し、続いてさらなる部分蒸留を行うことができる。次いでこの工程を反復してもよい。次いで理想的には内部温度が５０℃を超えるように維持しながら、生成した残留物に水を加え、続いてゆっくりと好ましくは５℃まで冷却すればよい。放置後、生成した固体を濾過により収集し、通常は水で洗浄し乾燥することができる。
【００４７】
生成した式（Ｉ）の化合物は、８５〜９６％の典型的な収率で得られ得ると判明した。
【００４８】
代替の手法において、ハロゲン化剤は、テトラ−ｎ−ブチル塩化アンモニウム及び五酸化リンの混合物から生成できる。
【００４９】
エナミン（ＩＩＩ）を化合物（Ｉ）（式中、ＸはＢｒである）へと直接変換することもできる。したがって、別の態様において、本発明は、上述した式（Ｉ）（式中、ＸはＢｒである）の化合物の調製の方法であって、上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物をＨＢｒと反応させることを含む方法を提供する。本発明においてエナミン（ＩＩＩ）の溶液は好都合に調製され、この冷却した（例えば−５℃）溶液に、ガス状の臭化水素酸を適切に加える。酢酸などの溶媒を用いてもよい。或いはジクロロメタンなどの溶媒を使用してもよい。反応が完了すると、混合物は通常、飽和したＮａＨＣＯ３へと注ぐ。次いで層を分離し、有機層を乾燥及び蒸発させ、粗製の臭化物（Ｉ）を得る。
【００５０】
同様な方法で、エナミン（ＩＩＩ）を化合物（Ｉ）（式中、ＸはＣｌである）へと直接変換することもできる。したがって、別の態様において、本発明は、上述の式（Ｉ）（式中、ＸはＣｌである）の化合物の調製の方法であって、上記で定義した式（ＩＩＩ）の化合物をＨＣｌと反応させることを含む方法を提供する。通常エナミン（ＩＩＩ）の溶液は、酢酸などの適切な溶媒の中で攪拌し、続いて例えば酢酸中のＨＣｌを添加する。
【実施例】
【００５１】
以下の非限定的な実施例は、本発明を例示することを意図する。すべての温度は、℃である。以下の略語が用いられる。
ＥｔＯＡｃ  −  酢酸エチル、ＩＰＡ  −  イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ  −  メタノール、ＤＣＭ  −  ジクロロメタン、
ＡｃＯＨ  −  酢酸、ＥｔＯＨ  −  エタノール、
Ａｒ  −  アリール、ＤＭＳＯ  −  ジメチルスルホキシド、
ｉＰｒ  −  イソプロピル、Ｍｅ  −  メチル、
ＳＧ  −  比重、ＭｅＣＮ  −  アセトニトリル、
ＤＭＦ  −  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００５２】
実施例で述べられている化合物のＩＵＰＡＣ名は、ＡＣＤバージョン６．００に基づき作成した。
【００５３】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、プロトンに対し３００．１３ＭＨｚ又は４００．１３ＭＨｚで作動し、Ｂｒｕｋｅｒ  ＸＷＩＮＮＭＲソフトウェアパッケージを実行するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−３００又はＤＲＸ−４００分光器で記録する。スペクトルは特に明記しない限り、室温で取得したものである。化学シフトは、内部ＴＭＳ又は残留する溶媒の信号を参照して、ｐｐｍで示す。
【表１】
2009530336.tif 000009
【００５４】
引用したＬＣＭＳ保持時間（ＲＴ）は、以下の方法を用いてＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  １１００ＬＣ／ＭＳで生成した。
ｐＨ＝２．５  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ３μ  Ｃ１８（２）５０×４．６ｍｍカラム、移動相Ａ＝水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ＝ＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸、流速０．９ｍＬｍｉｎ−１、カラム温度４０℃
【表２】
2009530336.tif 000010
ｐＨ＝５．８  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ  Ｃ１８（２）１００×４．６ｍｍカラム；移動相Ａ＝５ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ  ｐＨ５．８；移動相Ｂ＝９５：５  ＭｅＣＮ：１００ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ  ｐＨ５．８；流速３．０ｍＬｍｉｎ−１；カラム温度３５℃
【表３】
2009530336.tif 000011
【００５５】
カールフィッシャー分析法（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ  ａｎａｌｙｓｉｓ）、粉末Ｘ線回折法（ＸＲＰＤ、Ｘ−ｒａｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）、単結晶Ｘ線法（ｓｉｎｇｌｅ−ｃｒｙｓｔａｌ  Ｘ−ｒａｙ）、赤外線分光法（ｉｎｆｒａ−ｒｅｄ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ、ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）及び動的蒸気吸着試験（ｄｙｎａｍｉｃ  ｖａｐｏｕｒ  ｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）を含めた様々な方法も、実施例２、２ａ、３及び４を特徴づけるのに使用されている。
【００５６】
（実施例１）
４−［２−ピロリジン−１−イルビニル］ニコチノニトリル
ステージ１−ピロリジン及びジメチルホルムアミドジメチルアセタールの縮合
ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１１．２１ｇ、１．１１当量）をピロリジン（１０．２２ｇ、１．７０当量）に周囲温度で加えた。この混合物を８３℃に加熱し、この温度で１．５時間攪拌し、反応物を大気蒸留に設定し、内部温度が１１８℃に達するまで蒸留し、次いでそのまま冷却し、生成したモビール油を直接次のステップで用いた。
【００５７】
ステージ２−エナミンの形成
３−シアノ−４−メチルピリジン（１０．００ｇ、１．０当量）をＩＰＡ（１０ｍｌ）中でスラリー化し、ステージ１からの縮合物を周囲温度で加え、続いてＩＰＡですすいだ（１０ｍｌ）。混合物を還流温度まで加熱し、還流温度で２時間維持したが、この時ＨＰＬＣ（システム１）分析は、９８％の変換を示した。反応物を冷却し、周囲温度で一晩攪拌し、その後固体を濾過によって回収し、フィルター上でＩＰＡ（１６ｍｌ）でスラリー化し、次いでＩＰＡ（７ｍｌ）で洗浄した。固体を真空中で乾燥することにより、表題化合物を、収率１４．７６ｇ、８７％で得た。
【化７】
2009530336.tif 000012
【００５８】
ピロリジン以外のアミンもまた適切であり、その表を以下に示す。代表的な実施例において、ピペリジン（１．１９ｇ、１．６５当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．１１ｇ、１．１０当量）をＩＰＡ（２ｍｌ）中に溶かし、還流温度まで２時間加熱した。この時３−シアノ−４−メチルピリジン（１．０ｇ、１．０当量）を加え、反応物をさらに２時間の間還流させた。このアミン及び他のアミンに対するＬＣＭＳ  ｐＨ５．８データを以下に示す。
【表４】
2009530336.tif 000013
【００５９】
（実施例２）
２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸
方法Ａ
実施例１の生成物、６６８．６ｇ（１当量）をＡｃＯＨ８３５ｍｌ（１．２５体積）中でスラリー化し、攪拌しながら１０〜１５℃に冷却した。添加の間温度を２０℃未満に維持しながら、トリフルオロ酢酸、１．８４Ｌ（２．７５体積）を加えた。生成した溶液を、温度を４５℃未満に維持しながら、水１３５ｍｌ（０．２体積、２．２当量）とＨＢｒ１．３５Ｌ（ＡｃＯＨ中、４５％ｗ／ｗ、２体積、２．２当量）との混合物に加えた。ＨＰＬＣ（システム１）（１．５〜２ｈ）により変換が完了したとみなされるまで、その混合物を４０〜５０℃で攪拌した。混合物は、減圧蒸留に設定し、注意して減圧し、蒸留を達成した（４．５〜５体積の収集、１１０〜７０ｍｂａｒ、４０〜６０℃）。トルエン（２体積）を加え、溶媒を蒸留（２〜２．５体積、１１０〜７０ｍｂａｒ、４０〜６０℃）し、工程を反復した。エタノール（３．５体積）を加え、反応溶媒の一部分を蒸留で取り除いた（１．３〜１．６体積、１１０〜７０ｍｂａｒ、４０〜６０℃）。混合物をそのまま冷却し、周囲温度で攪拌し、濾過により沈殿物を収集した。フィルターケーキをエタノール（１．７体積）でスラリー化し、濾過し、真空中で４０〜５０℃で乾燥し、オフホワイトの固体（７４５．９ｇ、９７．９％）として表題化合物を得た。
【化８】
2009530336.tif 000014
【００６０】
カールフィッシャー分析法０．９％ｗ／ｗ水。
【００６１】
赤外線分光法（ＰＥスペクトル、ＡＴＲサンプリング）は、１６５３、１６３３、１２４７、１２２３、８１３、７９６及び７５９ｃｍ−１でのピークによって特徴づけられる（しかしこれらに限定されない）。
【００６２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣＩ２Ｅ、アルミニウムパン、スキャン速度１０℃／ｍｉｎ、３０〜３２０℃）は、約２６５°で始まる吸熱を示す。
【００６３】
方法Ｂ
同様に、４−［２−ピペリジン−１−イル−ビニル］ニコチノニトリル（１８．７９ｇ）を方法Ａに記載の通り環化し、粗製の表題化合物、１９．６４ｇ（９８％）、ＬＣＭＳ（ｐＨ５．８）ＲＴ１．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋１４７を得た。
【００６４】
（実施例２ａ）
２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸水和物
カールフィッシャー分析法７．５％ｗ／ｗ水、２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸１モル当たり１．０モルの水に相当する。
【００６５】
赤外線分光法（ＰＥスペクトル、ＡＴＲ  サンプリング）は、約３３９４、１６５３、１６３３、１２５３、１２２９、８３７及び７８１ｃｍ−１でのピークに特徴づけられる（しかしこれらに限定はされない）。３３９４ｃｍ−１でのブロードバンドは、分子間で水素結合した−ＯＨ基に特徴的なものである。
【００６６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣＩ２Ｅ、アルミニウムパン、スキャン速度１０℃／ｍｉｎ、３０〜３２０℃）は、広範な約６５℃での吸熱の開始、続いて約２６５℃で開始する同じ様な吸熱を示す。
【００６７】
（実施例３）
２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩
４−［２−ピロリジン−１−イルビニル］ニコチノニトリル（実施例１）（２．００ｇ）を、ＳＧ１．１８ＨＣｌ（１０ｍｌ）に、室温で５分間にわたり添加した。この溶液を周囲温度で５０分間攪拌し、次いで２０分間８０℃に加熱し、ここでＨＰＬＣ（システム１）による分析法が、変換の完了を示した。反応物を冷却し、次いで減圧下で濃縮し、エタノールで４回共沸した。この残留物に、エタノール（４．５ｍｌ）を添加し、生成した懸濁液を周囲温度で２時間攪拌し、その後この固体を濾過で単離し、エタノール（２×１ｍｌ）で洗浄し真空中で乾燥し、表題化合物を収量１．６４ｇ（９０％）の緑色固体として得た。
【化９】
2009530336.tif 000015
【００６８】
カールフィッシャー分析法（乾燥エタノールから単離）０．９３％ｗ／ｗ水。
【００６９】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン（塊状材料）をシーメンスＤ５０００回折計でＣｕＫα照射を用いて収集した。以下のピークに特徴づけられる（しかしこれらに限定されない）：９．４、１３．１、１４．０、１４．３、１５．８、１６．８、２０．５、２３．４、２３．８、２５．０、２５．３、２６．７、２７．０、２７．５、２８．０、２８．３、２９．３、３０．８、３５．８、３６．５度２θ。
【００７０】
赤外線分光法（ＰＥスペクトル、ＡＴＲサンプリング）は、１６７８、１６１１、１４６２、８４５、８０６及び７９８ｃｍ−１でのピークに特徴づけられる（しかしこれらに限定されない）。
【００７１】
ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１２Ｅ、アルミニウムパン、スキャン速度１０℃／ｍｉｎ、２０〜２２０℃）は、約１５５℃で開始され、２１０℃までに終了する単一の広範な吸熱を示す。
【００７２】
２５℃での動的蒸気吸着試験（表面測定システムＤＶＳ１０００）は、８時間にわたり０％ＲＨでの約１．２％ｗ／ｗの、非常にゆっくりとした損失を示す。この損失は、ＲＨが１０％を超えて上昇することで迅速に回復し、９５％ＲＨによって、さらにゆっくりとした約１％ｗ／ｗのゲインが生じる。ＲＨによる重量の変化は、２つのＲＨサイクルを通じて再現可能であった。
【００７３】
（実施例４）２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物
方法Ａ
４−［２−ピロリジン−１−イルビニル］ニコチノニトリル（実施例１）（１０．０１ｇ）を、ＳＧ１．１８ＨＣｌ（５０ｍｌ）に、室温で５分間にわたり添加した。次いでこの反応物を、８０℃に加熱し、３５分後にＨＰＬＣ（システム１）により分析法したところ、変換の完了を示した。反応物を４０℃に冷却し、真空を適用し、留出物２．５ｍｌを取り除いた。次いで反応物に、プロパン−１−オール（４０ｍｌ）を加え、真空を再び適用し、３０ｍｌの留出物を取り除いた。第２の部分のプロパン−１−オールを加え、真空を再び適用し、２７ｍｌの留出物を取り除いた。反応物は、周囲温度に冷却し、１５分間攪拌の後、固体を濾過により収集し、フィルター上でプロパン−１−オール（１５ｍｌ）でスラリー化し、プロパン−１−オール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この固体を真空中で乾燥し、表題化合物を収量８．８８ｇ（８８％）の淡黄色の固体として得た。ＮＭＲデータは、上記の実施例３の通りである。
【００７４】
カールフィッシャー分析法（水性のｎ−プロパノール又はｉ−プロパノールより結晶化）９．２％ｗ／ｗ水、１．０当量、水和物。
【００７５】
単結晶Ｘ線データ：結晶は水性のｎ−プロパノールから成長させた。（装置：Ｎｏｎｉｕｓ  Ｋａｐｐａ  ＣＣＤ）Ｃ８  Ｈ９  Ｃｌ  Ｎ２  Ｏ２、Ｍ＝２００．６２、Ｍｏｎｏｃｌｉｎｉｃ、Ｓｐａｃｅ、Ｇｒｏｕｐ  Ｃ２／ｃ、ａ  １２．４２６７（３）Å  ｂ  ７．５３２９（２）Å  ｃ  １８．７８４０（７）Å、α＝９０．００度、β＝９４．０２３０（１０）度、γ＝９０．００度、Ｖ＝１７５４．０２立方Å、Ｔ＝１２０Ｋ、Ｚ＝８、密度（計算値）＝１．５１９ｇ／ｃｍ３、λ＝０．７１０７３Å。１２４のパラメータに対する最終の残留物Ｒ１｛Ｉ＞２ｓｉｇｍａ（Ｉ）｝＝０．０４１１及びｗＲ２＝０．０９６５であった。
【００７６】
この構造に関しシミュレートした粉末Ｘ線パターンは、以下のピークによって特徴づけられる（しかしこれらに限定されない）：９．４、１３．８、１４．４、１４．７、１７．０、１７．７、２０．２、２３．６、２３．９、２５．３、２６．９、２７．１、２７．７、２７．９、２８．３、２８．８、２９．７、３１．０、３３．３、３５．５、３６．１、３６．８度２θ（データは、λ＝１．５４０５６Åに対し水銀１．４．１でシミュレートした）。
【００７７】
バルクの試料から得た、実験による粉末Ｘ線回折パターンは、シミュレートした上記のひとつのパターンと一致することが判明した。非単色化ＣｕＫα照射を用いる、実験室の周囲温度でのＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘｐｅｒｔ回折計により以下のピークを得た。：９．５、１３．７、１４．３、１４．６、１６．８、１７．６、２０．０、２３．３、２３．８、２５．１、２６．７、２７．０、２７．５、２７．７、２８．０、２８．６、２９．４、３０．８、３３．３、３５．１、３５．６、３６．６度２θ。
【００７８】
赤外線分光法（ＰＥスペクトル、ＡＴＲサンプリング）は、約３３８３、１６７８、１６３５、１４６２、８４５、８１２及び７８３ｃｍ−１でのピークによって特徴づけられる（しかしこれらに限定されない）。３３８３ｃｍ−１でのブロードバンドは、分子間で水素結合した−ＯＨ基に特徴的なものであり、この物質についてのＸ線結晶構造に整合している。
【００７９】
ＤＳＣ（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  ＤＳＣ１２Ｅ、アルミニウムパン、スキャン速度１０℃／ｍｉｎ、２０〜２２０℃）は、３つの事象：約１２５℃で始まる初期の広範な吸熱、約１６５℃で始まるシャープな吸熱、約１９０℃で始まる最終の広範な吸熱を示す。
【００８０】
２５℃での動的蒸気吸着試験（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＶＳ１０００）は、ＲＨの０〜９５％の範囲にわたる２つのサイクルを通じ、本質的にいかなる重量の減少又は増加も示さず、かなりの安定性を示唆した。
【００８１】
方法Ｂ
４−［２−ピロリジン−１−イルビニル］ニコチノニトリル（実施例１）（２０．００ｇ）を、ＳＧ１．１８のＨＣｌ（６０ｍｌ）に室温で添加し、この添加物をさらに加えたＳＧ１．１８のＨＣｌ（２０ｍｌ）ですすいだ。生成した溶液は、１時間かけて８０℃に加熱し、この温度を２０分間維持した。次いで４０℃に冷却し、プロパン−２−オール（１００ｍｌ）を３０分間かけて添加した。真空を適用し、９６ｍｌの留出物を取り除いた。プロパン−２−オール（１００ｍｌ）を更に加え、真空を再び適用し、６３ｍｌの留出物を取り除いた。次いで混合物を２０℃に冷却し、２．７５時間攪拌し、濾過で固体を収集した。この固体を１０％水性プロパン−２−オール２０ｍｌで洗浄し、焼結体上で１０％の水性のプロパン−２−オール３０ｍｌでスラリー化し、さらに１０％水性プロパン−２−オール２０ｍｌで洗浄した。その固体を真空中で乾燥することによって、表題化合物を１８．４７ｇ（９２％）の黄色の固体として得た。ＮＭＲデータは上記実施例３の通りである。
【００８２】
（実施例５）
２，７−ナフチリジン−１−オール
方法Ａ
実施例１の生成物（１．００ｇ、１当量）をフラスコに充填し、続いて８５ｗｔ％のＨ３ＰＯ４（１０ｍｌ）を加え、９０℃に加熱した。３５分後に試料採取し、ＬＣＭＳ  ｐＨ５．８  ＲＴ１．３８ｍｉｎ、（Ｍ＋Ｈ）＋１４７で分析した。
【００８３】
方法Ｂ
実施例１の生成物（１．０ｇ）を氷酢酸（３．８８ｍｌ）及び水（９０．５μｌ、１当量）中に懸濁／溶解し、次いで周囲温度で攪拌しながらＡｃＯＨ（３．６２ｍｌ、４．０当量）中の４５％ｗ／ｖ  ＨＢｒを添加した。この反応物を次いで４０℃に加熱し、間隔をおいてＨＰＬＣで分析用の試料採取を行った。４時間４０分間後に変換は完了し、表題化合物の７３％の溶液収率を得た。
【００８４】
（実施例６）
２，７−ナフチリジン−１−オール臭化水素酸からの１−クロロ−２，７−ナフチリジン
オキシ塩化リン、１．６４５ｋｇ（２体積）を、実施例２の生成物０．５０ｋｇに添加し、ＤＭＦ、２０ｇ（０．１モル当量）を滴下漏斗から加えながら、この混合物を攪拌した。この混合物を次いで還流温度下で３時間煮沸した。熱交換器の先端には、油を充填したガスバブリング装置を介して、苛性ソーダを充填したガス洗浄機を通過するガス抜きを設け、生成したＨＣｌを取り出した。調製物を２０〜２５℃に冷却し、先に進む前にＨＰＬＣ（システム２）での完了チェックのために試料採取した。
【００８５】
反応が進行する間、第２の容器に０．８８アンモニア３．６５ｋｇ（８．３体積）及び水、４．１５ｋｇ（８．３体積）を加えた。この混合物を引き続き−１０℃に冷却し、酢酸エチル４．５ｋｇ（５体積）を添加した。次いで、温度を＜１５℃に保ちながら、反応容器の内容物を第２の容器の内容物に入れて反応を停止した。添加が終了した時点で冷却のスイッチを切り、混合物を攪拌し、次いで沈殿させる。有機層が現れたらすぐに、反応物容器及び連結ラインを介して充填したより多くの酢酸エチル４．５ｋｇ（５体積）で水相を抽出した。第２の攪拌及び分離の後、第３の酢酸エチルの洗浄液１．３５ｋｇ（２体積）を反応容器に加え、もとの０〜５℃に冷却した。次いで水性溶液を反応容器にゆっくりと充填し、いっぱいになるまで、内部温度を＜１５℃に保った。攪拌後、混合物を検査容器に移し、残った水性溶液及び酢酸エチル２．２５ｋｇ（３体積）は系の洗浄液として使用した。第３の分離の前に再び全体を検査容器内で攪拌した。反応容器を介して検査容器へと充填した酢酸エチル、４．５ｋｇ（５体積）で、水性溶液を４回目として抽出した。４回目の分離に続いて、混合酢酸エチル溶液を濾過し、水（１体積）で再洗浄し、次いで硫酸マグネシウム（０．２５ｗｔ当量）で乾燥した。懸濁液を濾過し、無機のケーキをさらに酢酸エチル、０．４５ｋｇ（２×１体積）で洗浄した。真空での溶媒の除去により、精製後工程なしで用いるのに十分に純度の高い粗製の生成物を得て、３５〜４０℃において真空で乾燥を行った後、オフホワイトの固体（６０９ｇ、９５．１％）として表題化合物を得た。Ｃｌ：Ｂｒの比が約９０：１０である、１−クロロ−２，７−ナフチリジン及び１−ブロモ−２，７−ナフチリジンのＮＢ混合物が、ＨＰＬＣ（システム２）により示された。データは、１−クロロ−２，７−ナフチリジンについて報告したものである。
【化１０】
2009530336.tif 000016
【００８６】
（実施例７）
２，７−ナフチリジン−１−オール塩酸塩水和物からの１−クロロ−２，７−ナフチリジン
方法Ａ
オキシ塩化リン１０８ｍｌ、１７０ｇ（２体積）を実施例４の生成物、６０ｇ（約９重量％の水を含む）に添加した。次いでこの混合物を還流温度下で３．５時間の間煮沸した。熱交換器の先端には、油を充填したガスバブリング装置を介して、苛性ソーダを充填したガス洗浄機を通過するガス抜きを設け、生成したＨＣｌを取り出した。調製物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣ（システム２）用に試料採取し、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。容器の洗浄を補助するため、反応混合物に２４０ｍｌのＤＣＭを添加した。次いで反応器を５〜１０℃に設定し、温度を１５℃未満に保ちながら、上記反応混合物をゆっくりと慎重に０．８８アンモニア（８体積）４８０ｍｌ及び水（８体積）４８０ｍｌの混合物に加えた。有機層が分離したらすぐに、より多くのＤＣＭ２４０ｍｌで水相を抽出し、これを反応容器の洗浄にも使用した。次いで混合有機層を水１８０ｍｌで再洗浄した。真空中での溶媒除去により、精製後工程なしで用いるのに十分に純度の高い粗製の生成物が得られ、３５〜４０℃において真空で乾燥を行った後、オフホワイトの固体（４７．５ｇ、９６．７％）として表題化合物を得た。
【化１１】
2009530336.tif 000017
【００８７】
方法Ｂ
オキシ塩化リン１５００ｍｌ、２４６９．５ｇ（２体積）を実施例４の生成物７５０ｇ（約９重量％の水を含む）に添加した。次いでこの混合物を還流温度下で２時間の間煮沸した。熱交換器の先端には、油を充填したガスバブリング装置を介して、苛性ソーダを充填したガス洗浄機を通過するガス抜きを設け、生成したＨＣｌを取り出した。調製物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣ（システム２）用に試料採取し、ＨＰＬＣは反応が完了したことを示した。容器の洗浄の補助のため、反応混合物に４５００ｍｌのＤＣＭを添加した。次いで反応器を５〜１０℃に設定し、温度を１５℃未満に保ちながら、上記反応混合物をゆっくりと慎重に０．８８アンモニア（８体積）６３７５ｍｌ及び水（８体積）６３７５ｍｌの混合物に加えた。有機層が分離したらすぐに、より多くのＤＣＭ２×１５００ｍｌで水相を抽出し、これを反応容器の洗浄にも使用した。次いで混合有機層を水３７５０ｍｌで再洗浄した。次いで生成したＤＣＭ溶液を大気圧で蒸留し、約６６００ｍｌの溶媒を除去した。蒸留容器に、アセトニトリル９００ｍｌを加え、蒸留を継続し、さらに９００ｍｌ留出物を除去した。アセトニトリル９００ｍｌを更に添加し、この工程を反復し、９００ｍｌの留出物を除去した。内部温度を５０℃より上に保ちながら、生成した残留物に３０分間かけて水３０００ｍｌを添加した。次いでこのスラリーをゆっくりと５℃に冷却し、この温度で１時間維持し、固体を濾過で収集し、水１５００ｍｌで洗浄した。３５〜４０℃において真空で乾燥を行った後、オフホワイトの固体（５２６．５ｇ、８５．５％）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ＞純度９９．８％。
【化１２】
2009530336.tif 000018
【００８８】
（実施例８）
２，７−ナフチリジン−１−オールからの１−クロロ−２，７−ナフチリジン（代替のクロル化手順）
１５ｍｌのトルエン中の２，７−ナフチリジン−１−オール（実施例５）１．０ｇ（６．８５ミリモル）、テトラブチルアンモニウムクロライド２．２１ｇ（７．９５ミリモル）及び五酸化リン２．３１ｇ（０．０１６モル）の混合物を丸底フラスコ内で攪拌した。次いで混合物を還流温度下で４．５時間煮沸した。調製物を２０〜２５℃に冷却し、ＨＰＬＣ（システム２）用に試料採取したところ、ＨＰＬＣは反応が約２０％完了したことを示した。トルエン溶媒を固形物から取り除き、真空中での溶媒除去により、精製後工程なしで用いるのに十分に純度の高い粗製の生成物が得られ、３５〜４０℃において真空で乾燥を行った後、オフホワイトの固体（２００ｍｇ、１７．８％）として表題化合物を得た。
【化１３】
2009530336.tif 000019
【００８９】
（実施例９）
エナミンから直接得た１−ブロモ−２，７−ナフチリジン
方法Ａ
実施例１の生成物（１００ｇ）を１５〜２０体積のジクロロメタン（１．５−２．０Ｌ）に溶解し、−５℃まで冷却した。この溶液に、ガス状の臭化水素酸を添加した。反応経過中、混合物を２０℃に温めた。変換は、ＨＰＬＣ（システム２）で観察し、約５時間後に完了した。次いで反応混合物を飽和したＮａＨＣＯ３へ注ぎ、層を分離し、水性層をさらにジクロロメタンで抽出した。次いで混合有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで乾燥状態まで蒸発させた。粗製のブロモナフチリジン９７．７ｇ（９３％）をメタノール／水からの再結晶化によって精製し、３５〜４０℃で真空での乾燥を行い、薄茶色の固体（５９．９ｇ、５７％）として表題化合物を得た。
【化１４】
2009530336.tif 000020
【００９０】
方法Ｂ
実施例１の生成物（１．０ｇ）を氷酢酸（３．８８ｍｌ）中に懸濁／溶解し、ＡｃＯＨ（３．６２ｍｌ、４．０当量）中の４５％ｗ／ｖ  ＨＢｒの添加のため、周囲温度で攪拌した。反応物は、次いで４０℃に加熱し、ＨＰＬＣによる分析用に間隔をおいて試料採取した。３０分後、エナミンの変換が完了し、表題化合物の６８％の溶液の収率を得た。
【００９１】
（実施例１０）
エナミンから直接得た１−クロロ−２，７−ナフチリジン
実施例１の生成物（１．０ｇ）を氷酢酸（３．６５ｍｌ）中に懸濁／溶解し、周囲温度で攪拌しながらＡｃＯＨ中のＨＣｌ（約５．３Ｍ、３．８５ｍｌ、４．０当量）を添加した。次いで反応物を４０℃に加熱し、ＨＰＬＣによる分析用に間隔をおいて試料採取した。１時間５０分の時点で、エナミンの変換は完了していなかったが、表題化合物の１３％の溶液の収率を得た。
【００９２】
（実施例１１）
２，６−ジクロロ−４−（２−ピロリジン−１−イルビニル）ニコチノニトリル
フラスコにジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．１８ｇ、１．１当量）及びピロリジン（６．３９ｇ、１．７当量）を充填し、この混合物を２時間９５℃に加熱した。この時、内部温度が１１４℃に到達するまで、反応物を蒸留し、生成した油を窒素下で貯蔵した。別のフラスコに、２，６−ジクロロニコチノニトリル（１０．０５ｇ、１．００当量）及びプロパン−２−オール（１０ｍｌ）を添加し、この混合物に第一段階からの油を、さらに１０ｍｌのプロパン−２−オールと共に添加した。これにより内部温度は、４５℃に上昇し、赤い沈殿物が形成した。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、この固体を濾過により単離した。フィルターケーキをプロパン−２−オール（１０ｍｌ）でスラリー化し、プロパン−２−オール（１０ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、表題化合物４．９４ｇ（３４％）を生成した。ＬＣＭＳ（ｐＨ  ５．８）ＲＴ４．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２６８／２７０。
【００９３】
（実施例１２）
６，８−ジクロロ−［２，７］ナフチリジン−１−オール
フラスコに濃ＨＣｌ（８ｍｌ）を充填し、これに実施例１１の生成物（１．００ｇ）を加え、添加物を濃ＨＣｌ（２ｍｌ）で洗浄した。反応物を９０分間６０℃に加熱し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過により単離し、水（２ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、表題化合物０．２５ｇ（３１％）を得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ５．８）ＲＴ２．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋２１５／２１７。
【００９４】
（実施例１３）
［２，７］ナフチリジン−１−オール
フラスコに実施例１２の生成物（０．２０ｇ、１．００当量）、５％Ｐｄ／Ｃ（０．０２ｇ、１０ｗｔ％）、酢酸ナトリウム（０．３１ｇ、４．１当量）及びメタノール（１０ｍｌ）を充填した。次いでこれを、水素の気圧下で、周囲温度で２２と１／４時間の間攪拌した。反応物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）及び水（５ｍｌ）に分割し、水層をＤＣＭ（２×５ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物０．０９ｇ（６４％）を得た。ＬＣＭＳ（ｐＨ５．８）、ＲＴ１．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋１４７。
【国際調査報告】
2009530336.tif 000027
2009530336.tif 000028