(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009531365.tif 000030〔式中、Ｒ１は少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、Ｒ２は１から１２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、そして、環Ａは５または６環員であり、そして１から４個のＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を含む、環Ａが結合しているフェニル環と縮合しているヘテロ環である〕で示される化合物（ここで、特定の化合物を除く）およびセラミドキナーゼが介在する障害における医薬としてのこのような化合物（ここで、特定の化合物を除く）の使用。
2009531365.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009531365.tif 000028
〔式中、
Ｒ１は少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ２は１から１２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、そして、
環Ａは５または６環員であり、そして１から４個のＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を含む、環Ａが結合しているフェニル環と縮合しているヘテロ環である〕
で示される化合物
（ただし、化合物
Ｎ−［２−（アセチルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル］−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［２−［（１−オキソブチル）アミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル］−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ブチリルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル］−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ブチリルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
Ｎ−［２−［（シクロヘキシルカルボニル）−アミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−イル）−カルボニルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミド、
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−［（１−オキソヘキサデシル）−アミノ］−ベンゾ［ｂ］−チエン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド、および、
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−［（１−オキソヘキサデシル）−アミノ］−ベンゾ［ｂ］−チエン−２−イル］−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メルカプトベンズアミドを除く）。
【請求項２】
請求項１に記載のただし書きを伴う、６位のアミノカルボニル基のカルボニル基が少なくとも８個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されており、そして２位のアミノカルボニル基のカルボニル基が１から８個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されている、２，６−ジアミド−ベンゾチアゾールまたは２，６−ジアミド−ベンゾオキサゾール。
【請求項３】
式
【化２】
2009531365.tif 000029
〔式中、
Ｒ１Ｐは所望によりフェニルにより置換されている（Ｃ８−２２）アルキルまたは（Ｃ８−１８）シクロアルキルであり；そして、
Ｒ２Ｐは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは例えば（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ１−４）ジアルコキシフェニルを含むフェニルである〕
で示される化合物である請求項１に記載の化合物
（ただし、化合物
Ｎ−［２−（アセチルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、および、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−イル）−カルボニルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミドを除く）。
【請求項４】
３−フェニル−アダマンタン−１−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド、
Ｎ−（６−テトラデカノイルアミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド、および、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミドの群から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
塩形の請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の医薬賦形剤を一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するための方法であって、このような処置を必要とする対象に有効量の請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項９】
セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するための薬剤の製造のための、請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
【請求項１１】
請求項６、８または９のいずれかに記載の使用のための、請求項１から３に記載のただし書きで除かれる化合物を含む請求項１から５のいずれかに記載の化合物と少なくとも１種の第２の薬剤の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セラミドキナーゼ活性のモジュレーターに関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴ脂質は細胞膜の主な成分の１つとみなされている。最近、それらの構造的役割に加えて、それらは生物活性脂質として作用し、そしてグリセロリン脂質と共に何が生じるかを暗示する方法でシグナル伝達に影響を与える証拠が示された。
スフィンゴ脂質代謝産物の生理活性は、例えばアポトーシスの誘導および細胞増殖の刺激を含み、そしてスフィンゴ脂質を代謝する酵素が様々な疾患の誘発に関連すると予測されている。
【０００３】
例えば
−細胞メカニズムを制御するセラミドが上記酵素反応のレギュレーターであることが示唆されており、例えばセラミドがＴＮＦ−αおよびＩＬ−１βのような炎症性サイトカインのセカンドメッセンジャーとして働き、そしてホスホリパーゼＡ２のようなアラキドン酸経路を活性化することが報告されている；したがって、セラミドまたはその代謝産物は炎症障害における増悪因子とみなすことができる；
−セラミドは、アポトーシスおよびＨＩＶに感染した患者における脳細胞のＨＩＶ感染によるＣＤ４＋Ｔ細胞の減少を悪化させる；
−ＴＮＦ−αが引き金として２型糖尿病のインスリン抵抗性および肥満を引き起こし得、そしてセラミドがＴＮＦ−αの下方調節に関連していることが報告されている；
−セラミドがリポ多糖により誘発される敗血症を引き起こすことが記載されている；
−セラミドの増加がアテローム性動脈硬化症を引き起こすＬＤＬの凝集反応におけるスフィンゴミエリナーゼを活性化させることが報告されている；
−セラミドが、放射線治療および化学療法において、癌細胞のアポトーシスを促進することが既知である；
−セラミド調節が白血病細胞の薬剤耐性に関連する：セラミドレベルの減少が、白血病において、化学耐性状態と関連することが示されている。
【０００４】
例えばＮ−アシル化−、例えばＮ−ヘキサノイル−、Ｎ−オクタノイル−、Ｎ−パルミトイル−Ｄ−エリスロ−スフィンゴシンを含む、セラミドキナーゼの作用により、例えば様々なセラミド誘導体の１位でヒドロキシル基のリン酸化によりセラミドから生産されるセラミド−１−ホスフェート（Ｃｅｒ−１−Ｐ）は、また、例えば下記のような生理学活性を示す
−カルシウム刺激後セラミドキナーゼにより生産されるＣｅｒ−１−Ｐは、脳シナプスからの神経伝達物質の放出を制御し、そしてセラミドキナーゼの作用を調節し、したがって様々なニューロン疾患、例えばアルツハイマー病の処置において価値があると期待される；
−Ｃｅｒ−１−Ｐは、おそらく酸スフィンゴミエリナーゼの阻害を介して、様々な正常セラミド活性を阻害すると考えられ、したがってＣｅｒ−１−Ｐは様々な障害、例えば炎症性障害、例えば慢性関節炎、ＨＩＶ感染症、引き金としてのインスリン抵抗性により引き起される２型糖尿病、肥満、敗血症およびアテローム性動脈硬化症を調節することが期待される；このような疾患はセラミドキナーゼの調節により処置できると考えられる；
−Ｃｅｒ−１−Ｐは細胞の内部で主に作用しており、それが小胞輸送を促進すると考えられる。それが食作用に関連し、したがって炎症進行中に重要な役割を果たすと考えられている；
−体外から添加されたＣｅｒ−１−Ｐは、またマイトージェン活性を示した。したがって、このスフィンゴ脂質代謝産物は、限定はしないが、癌および乾癬を含む細胞増殖障害に関連し得る。
−Ｃｅｒ−１−Ｐがサイトカイン−およびカルシウムイオノフォア−誘導アラキドン酸放出を調節することが報告されており、そしてそれは、さらにＣ−１−Ｐが直接、細胞質ＰＬＡ２を活性化することが示されており；これが炎症障害におけるＣｅｒ−１−Ｐの関与の証拠である；
−Ｃｅｒ−１−Ｐレベルは、また視覚系の病態生理学に関連し得る（例えば網膜色素変性に対する感受性）。
【発明の開示】
【０００５】
今回、驚くべきことに、セラミドキナーゼ活性を調節、例えば、阻害する化合物を提供する。
【０００６】
ある局面において、本発明は、式
【化１】
2009531365.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、
Ｒ２は１から１２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基であり、そして、
環Ａは５または６環員、好ましくは５環員であり、そして１から４個のＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子、好ましくは２個、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含む、環Ａが結合しているフェニル環と縮合しているヘテロ環である〕
で示される化合物
（ただし、化合物
Ｎ−［２−（アセチルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
例えば、式
【化２】
2009531365.tif 000004
で示される化合物、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
例えば、式
【化３】
2009531365.tif 000005
で示される化合物、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル］−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
例えば、式
【化４】
2009531365.tif 000006
で示される化合物、
２，３−ジヒドロ−Ｎ−［２−［（１−オキソブチル）アミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキサミド、
例えば、式
【化５】
2009531365.tif 000007
で示される化合物、
Ｎ−［２−（アセチルアミノ）−６−ベンゾチアゾリル］−３−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
例えば、式
【化６】
2009531365.tif 000008
で示される化合物、
Ｎ−［２−（ブチリルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル］−３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキサミド、
例えば、式
【化７】
2009531365.tif 000009
で示される化合物、
Ｎ−［２−（ブチリルアミノ）−１，３−ベンゾチアゾル−６−イル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
例えば、式
【化８】
2009531365.tif 000010
で示される化合物、
Ｎ−［２−［（シクロヘキシルカルボニル）−アミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
例えば、式
【化９】
2009531365.tif 000011
で示される化合物、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−イル）−カルボニルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミド、
例えば、式
【化１０】
2009531365.tif 000012
で示される化合物、
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−［（１−オキソヘキサデシル）−アミノ］−ベンゾ［ｂ］−チエン−２−イル］−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキサミド、
例えば、式
【化１１】
2009531365.tif 000013
で示される化合物、
および、
Ｎ−［２，３−ジヒドロ−３−オキソ−６−［（１−オキソヘキサデシル）−アミノ］−ベンゾ［ｂ］−チエン−２−イル］−２，３，５，６−テトラフルオロ−４−メルカプトベンズアミド、
例えば、式
【化１２】
2009531365.tif 000014
で示される化合物を除く）を提供する。
【０００７】
式Ｉの化合物において、定義されているそれぞれ１個の置換基は、例えば、定義されている他の置換基と独立して、好ましい置換基であり得る。
【０００８】
Ｒ２の意味において直鎖、分岐鎖または環状脂肪族基は、例えば下記を含む、
−アルキル、例えば（Ｃ１−１２）アルキル、
−アルケニル、例えば（Ｃ２−１２）アルケニル、
−アルキニル、例えば（Ｃ２−１２）アルキニル、
−シクロアルキル、例えば（Ｃ３−１２）シクロアルキル。
【０００９】
Ｒ２の意味において芳香族基は、例えば（Ｃ６−１２）アリール、例えばフェニルを含む。
Ｒ２の意味においてヘテロ環式基は、例えば３から１２個の環員を有し、そして１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を有する芳香族または脂肪族ヘテロシクリル、例えば縮合ヘテロシクリルを含む。
【００１０】
Ｒ１の意味において本明細書で定義される直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基は、例えば非置換であるか、または例えば有機化学において慣用の置換基であり、そして０から１８個の炭素原子を含む基である基により１個またはそれ以上で置換されている。Ｒ１の意味におけるこのような置換基は、例えば（Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−８）アルコキシ、シアノ、０から８個の炭素原子を含む置換基を含む硫黄、例えばメルカプト、（Ｃ１−８）アルキルメルカプト、ハロゲン、ＮＯ、ニトロ、（Ｃ６−１８）アリール、例えばフェニル、（Ｃ６−１８）アリールオキシ、（Ｃ２−１２）アシル（カルボニル基を含む）、ヘテロシクリル、例えば脂肪族または芳香族ヘテロシクリル、例えば３から１２個の環員であり、そして１から６個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む縮合環（環系）を含むヘテロシクリル；またはアミノ、例えば非置換アミノまたは１または２個の（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ６−１８）アリール、または（１個の）（Ｃ２−１３）アシル（カルボニル基を含む）（ここで、アシルは（Ｃ１−８）アルキルカルボニル、（Ｃ６−１８）アリールカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル、例えば脂肪族または芳香族ヘテロシクリルカルボニルを含み、例えば、ここで、ヘテロシクリルは３から１８個の環員であり、そして１から６個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む単または縮合環（環系）を含む）により置換されているアミノを含む。
【００１１】
Ｒ２の意味において本明細書で定義される直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基は、例えば非置換であるか、または例えば有機化学において慣用の置換基であり、そして０から４個の炭素原子を含む基である基により１個またはそれ以上で置換されている。Ｒ２の意味におけるこのような置換基は、例えば（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ２−４）アルケニル、（Ｃ２−４）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、シアノ、１から４個の炭素原子を含むカルボキシルおよびカルボン酸誘導体、例えばカルボン酸エステルまたはアミド（カルボニル基を含む）、０から４個の炭素原子を含む置換基を含む硫黄、例えばメルカプト、（Ｃ１−４）アルキルメルカプト、ハロゲン、ＮＯ、ニトロ、（Ｃ２−４）アルキルカルボニル（カルボニル基を含む）またはアミノ、例えば非置換アミノまたは１または２個の（Ｃ１−４）アルキル、または（１個の）（Ｃ２−４）アルキルカルボニル（カルボニル基を含む）により置換されているアミノを含む。
【００１２】
好ましくは式Ｉの化合物において、フェニル環と縮合した環Ａは、１または２個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含む５員ヘテロシクリル基である。
より好ましくは環Ａと結合しているフェニル環が一緒で、ベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリル環、より好ましくはベンゾチアゾリル環、
例えば好ましくは式Ｉの化合物は式
【化１３】
2009531365.tif 000015
〔式中、
ＸはＳまたはＯであり、そしてＹはＮであるか、または、
ＹはＳまたはＯであり、そしてＸはＮであり、
好ましくはＸがＳまたはＯであり、そしてＹはＮであり、
より好ましくはＸがＳであり、そしてＹはＮであり；そして、
Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりである〕
で示される化合物である。
【００１３】
他の局面において、本発明は、６位のアミノカルボニル基のカルボニル基が少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されており、そして２位のアミノカルボニル基のカルボニル基が１から８個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されている２，６−ジアミド−ベンゾチアゾール、または２，６−ジアミド−ベンゾオキサゾール、例えば、６位のアミノカルボニル基のカルボニル基が少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族基により置換されており、そして２位のアミノカルボニル基のカルボニル基が１から８個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族または芳香族基により置換されている２，６−ジアミド−ベンゾチアゾールまたは２，６−ジアミド−ベンゾオキサゾール、例えば２，６−ジアミド−ベンゾチアゾール（ただし上記のものを除く）を提供する。
【００１４】
好ましくは式Ｉの化合物において、
Ｒ１は（Ｃ８−２２）アルキル、例えば（Ｃ１０−１６）アルキル、（Ｃ８−１２）シクロヘキシル、例えば架橋シクロアルキル、例えばアダマンタニル、または（Ｃ８−２２）ヘテロシクリル、例えば縮合ヘテロシクリル、例えばフェニル環と縮合したヘテロ環、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル；インダゾイニルであり、
例えば、ここで、アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、置換または非置換、例えば非置換であるか、または（Ｃ６−１８）アリール、例えばフェニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロ、メルカプトまたは（Ｃ１−４）アルキルメルカプトにより置換されている。
【００１５】
好ましくは式Ｉの化合物において、
Ｒ２は（Ｃ１−１２）アルキル、例えば（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ６−１２）アリール、または１２個までの炭素原子および１から４個のＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクリル、縮合ヘテロシクリル、例えばベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル；インダゾイニルであり、
置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル、または、１個またはそれ以上で置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル、例えば非置換アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリル、または、（Ｃ６−１８）アリール、例えばフェニル、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、ハロ、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロ、メルカプトもしくは（Ｃ１−４）アルキルメルカプトにより置換されているアルキル、シクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルを含む。
【００１６】
他の局面において、本発明は、式
【化１４】
2009531365.tif 000016
〔式中、
Ｒ１Ｐは所望によりフェニルにより置換されている（Ｃ８−２２）アルキルまたは（Ｃ８−１８）シクロアルキルであり；そして、
Ｒ２Ｐは（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキルまたは例えば（Ｃ１−４）アルコキシフェニル、（Ｃ１−４）ジアルコキシフェニルを含むフェニルである〕
で示される化合物である式Ｉの化合物
（ただし、化合物
Ｎ−［２−（アセチルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、
Ｎ−［２−（ベンゾイルアミノ］−６−ベンゾチアゾリル］−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−カルボキサミド、および、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（アダマンタン−１−イル）−カルボニルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミドを除く）を提供する。
【００１７】
他の局面において、本発明は、表１の実施例３、４および５の化合物からなる群から選択される式Ｉの化合物、例えば
３−フェニル−アダマンタン−１−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド、
Ｎ−（６−テトラデカノイルアミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド、および、
アダマンタン−１−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ベンゾチアゾル−６−イル］−アミドを提供する。
【００１８】
本発明により提供される化合物は、“本発明の（による）化合物”と以下で称され、式Ｉの化合物を含む。式Ｉの化合物は式ＩｐおよびＩ’ｐの化合物を含む。
本発明の化合物は、何らかの形態、例えば、遊離形、塩形、溶媒和物形ならびに塩および溶媒和物形の化合物を含む。
【００１９】
他の局面において、本発明は、塩形の本発明の化合物を提供する。
このような塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩を含むが、例えば、製造／単離／精製の目的のために薬学的に許容されない塩を含む。
【００２０】
遊離形の本発明の化合物は、塩形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。遊離形または塩形および溶媒和物形の本発明の化合物は、遊離形または塩形および非溶媒和物形の対応する化合物に変換できる；逆も同様である。
【００２１】
本発明の化合物は、異性体の形態およびそれらの混合物；例えば、光学異性体、ジアステレオ異性体、シス／トランス配座異性体で存在し得る。本発明の化合物は、例えば、不斉炭素原子を含み得、したがってエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態およびそれらの混合物、例えばラセミ体で存在し得る。本発明の化合物は、化合物の特定の位置に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在し得る。例えば、本発明の化合物中のアミド基のカルボニル基のいずれかに結合している置換基がアルキルまたは置換シクロアルキルであるとき、本発明の化合物は、存在できる不斉炭素原子に関して（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは、（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置であり得る。
異性体混合物は適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて分離し、純粋な異性体を得ることができる。本発明は、すべての異性体およびすべての異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本発明はまた互変異性体が存在できるとき、本発明の化合物の互変異性体を含む。
【００２２】
他の局面において、本発明は、
ａ）式
【化１５】
2009531365.tif 000017
〔式中、Ｒ２は上記定義のとおりである〕で示される化合物を式
Ｒ１−ＣＯＯＨ                                    ＩＩＩ
〔式中、Ｒ１は上記定義のとおりである〕で示される化合物で、例えば、カルボキシル基が活性化形態であるか、または活性化剤、例えば（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下で、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化するか、または
ｂ）式
【化１６】
2009531365.tif 000018
〔式中、Ｒ１は上記定義のとおりである〕で示される化合物を式
Ｒ２−ＣＯＯＨ                                    Ｖ
〔式中、Ｒ２は上記定義のとおりである〕で示される化合物で、例えば、カルボキシル基が活性化形態であるか、または活性化剤、例えば（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下で、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化し、そして、
反応混合物から得られた式Ｉの化合物を単離することを含む、本発明の、例えば式Ｉの化合物の製造法を提供する。
【００２３】
６位のアミノ基の窒素が上記定義のとおりの直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されており、そして２位のアミノ基の窒素が上記定義のとおりの直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されている２，６−ジアミド−ベンゾチアゾールまたは２，６−ジアミド−ベンゾオキサゾールは、
ａ）２位のアミド基のカルボニル炭素原子が直鎖、分岐鎖または環状の１から１２個の炭素原子を含む脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されている、６−アミノ−２−アミド−ベンゾチアゾールまたは６−アミノ−２−アミド−ベンゾオキサゾール、各々を、カルボニル炭素原子のそばに少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸で、例えば、カルボン酸が活性化形態であるか、または活性化剤、例えば（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールの存在下で例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化するか、または
ｂ）６位のアミド基のカルボニル基の炭素原子がカルボニル炭素原子のそばに少なくとも８個、例えば８から２２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸により置換されている２−アミノ−６−アミド−ベンゾチアゾールまたは２−アミノ−６−アミド−ベンゾオキサゾール、各々を、カルボニル炭素原子のそばに１から１２個の炭素原子を含む直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族性またはヘテロ環式カルボン酸で、例えば、カルボン酸が活性化形態であるか、または活性化剤、例えば（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化し、そして、
６位のアミド基のカルボニル基の炭素原子が上記定義のとおりの直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されており、そして２位のアミド基のカルボニル基の炭素原子が上記定義のとおりの直鎖、分岐鎖または環状の脂肪族、芳香族またはヘテロシクリル基により置換されている２，６−ジアミド−ベンゾチアゾールまたは２，６−ジアミド−ベンゾオキサゾールを単離することにより提供できる。
【００２４】
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの中間体（出発物質）において、存在するとき、官能基は所望により保護されている形態または塩形成基が存在するとき塩形態であり得る。所望により存在する保護基は、例えば、慣用の方法に、例えば、したがって、または準じて適当な段階で除去され得る。
したがって、得られる式Ｉの化合物は他の式Ｉの化合物に変換でき、例えば、または遊離形の得られる式Ｉの化合物は式Ｉの化合物の塩に変換でき、逆も同様である。
【００２５】
上記反応はアシル化反応またはペプチド結合形成反応であり、そして適当なとき、慣用のアシル化反応またはペプチド結合形成反応に、例えば、したがって、または準じて実施され得る。
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの中間体（出発物質）は既知であるか、または慣用の方法または本明細書に記載されている方法にしたがって、例えば準じて製造できる。
【００２６】
例えば、式ＩＩの化合物は、例えば式
【化１７】
2009531365.tif 000019
〔式中、Ｒ２は上記定義のとおりである〕で示される化合物をＳｎおよびＨＣｌの存在下で還元し、そして反応混合物から得られた式ＩＩの化合物を単離することにより製造できる。
式ＶＩの化合物は、例えば式
【化１８】
2009531365.tif 000020
で示される化合物を式
Ｒ２−ＣＯＯＨ                                  Ｖ
〔式中、Ｒ２は上記定義のとおりである〕で示される化合物（例えば、カルボキシル基が活性化形態、例えばカルボン酸ハロゲン化物の形態である）でアシル化し、そして反応混合物から式ＶＩの化合物を単離することにより得ることができる。
【００２７】
式ＩＶの化合物は、例えば式
【化１９】
2009531365.tif 000021
で示される化合物を式
Ｒ１−ＣＯＯＨ                                    ＩＩＩ
〔式中、Ｒ１は上記定義のとおりである〕で示される化合物で、例えば、カルボキシル基が活性化形態であるか、または活性化剤、例えば（１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化し、そして反応混合物から式ＩＶの化合物を単離することにより得ることができる。
式ＶＩＩＩの化合物は例えばラネーＮｉの存在下で例えば式ＶＩＩの化合物の水素での還元により得ることができる。
【００２８】
他の局面において、本発明は、環ＡおよびＲ１が上記定義のとおりである式ＩＶの化合物、例えばＲ１がＲ１ｐである式ＩＶの化合物；例えば環Ａがベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリル基、例えばベンゾチアゾリル基である式ＩＶの化合物、例えば式
【化２０】
2009531365.tif 000022
〔式中、Ｒ１は上記定義のとおりである〕で示される化合物、例えばＲ１がアダマンタニル、フェニルアダマンタニルまたはドデカニル、例えばｎ−ドデカニルである式ｉＶＩＮＴの化合物、例えばＲ１が実施例の部において表１で定義されている式ｉＶＩＮＴの化合物を提供する。
【００２９】
本明細書に記載されているすべての化合物、例えば本発明の化合物ならびに式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩの中間体は、必要なとき、例えば慣用の方法または本明細書に記載されている方法にしたがって、例えば準じて製造できる。
【００３０】
例えば式Ｉ、ＩＰおよびＩ’Ｐの化合物を含む、本発明の化合物は薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。例えば、本発明の化合物がセラミドキナーゼ活性を阻害することを見いだした。このような阻害は、例えば下記に記載されているインビトロでのセラミドキナーゼアッセイおよび細胞ベースのセラミドキナーゼアッセイ、例えばそして、さらに、Christine Graf, Philipp Rovina, Loic Tauzin, Andrea Schanzer and Frederic Bornancin, “Enhanced ceramide-induced apoptosis in ceramide kinase overespressing cells”, Biochemical and Biophysical Communications 354 (2007), p. 309-314に記載されているセラミドキナーゼアッセイで示すことができる。
セラミドキナーゼを過剰発現する細胞はセラミド介在アポトーシスに対して増加した感受性を示す。これはセラミドキナーゼ活性の直接の結果である。したがって、セラミドキナーゼの阻害剤はこの増加した感受性を、親細胞において見られた通常のレベル（すなわちセラミドキナーゼが過剰発現していない）に戻すことができる。したがって、セラミドキナーゼに対して不活性である化合物はこのアッセイにおいて効果がない。
【００３１】
下記アッセイの両方で使用される略語
【表１】
2009531365.tif 000023
【００３２】
インビトロでのセラミドキナーゼアッセイ
このアッセイは、昆虫細胞で生産され、そして１工程ニッケル−アガロースクロマトグラフィーを使用して９０％に精製した組み換えＧＳＴ−Ｈｉｓ−ＣｅｒＫで実施する。精製したタンパク質を１０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．２中の０．５ｍｇ／ｍｌのＧＳＴ−Ｈｉｓ−ＣｅｒＫ、３００ｍＭのＫＣｌ、５００ｍＭのイミダゾール、２．５ｍＭのＤＴＴ、５％のグリセロール、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含むアリコート中で凍らせる。
ＣｅｒＫ活性アッセイを下記成分（最終濃度）：１８０μＭのＮ−オクタノイル−スフィンゴシン（Ｃ８−セラミド）、１ｍＭのカルジオリピン、１．５％のβ−オクチルグルコシド、０．２ｍＭのＤＥＴＡＰＡＣ、２０ｍＭのＭＯＰＳ、ｐＨ７．２、５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、２ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＣａＣｌ２、５００μＭの（γ−３２Ｐ）ＡＴＰ（４０−１００ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）を有する１００μｌの全用量で実施する。反応をタンパク質サンプル（２０μｌ／アッセイ）の添加により開始する。アッセイの最終ＧＳＴ−Ｈｉｓ−ＣｅｒＫタンパク質濃度は４０ｎｇ／μｌであった。化合物貯蔵溶液をＤＭＳＯ中で１０ｍＭで製造し、アッセイ混合物中で希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度は１％だった）。インキュベーションは１５分間３０℃で実施する。反応を１ｍｌのクロロホルム／メタノール  １：１および２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．２中の４３０μｌの１ＭのＫＣｌの添加により停止する。４００μｌの有機相を除去し、さらに２０ｍＭのＭＯＰＳ  ｐＨ７．２中の３００μｌの１ＭのＫＣｌで抽出する。ボルテックス処理し、短い時間遠心した後、２００μｌの有機相を除去し、直接カウントする。セラミド−１−ホスフェートは、これらの条件下で最終有機相中で検出できるリン酸化生成物のみである。
【００３３】
細胞ベースのセラミドキナーゼアッセイ
２４ウェルプレート中の対照ＣＯＳ−１細胞または安定にセラミドキナーゼを過剰発現するＣＯＳ−１細胞を、１０％の血清含有ＤＭＥＭ培地中で３時間、蛍光ＮＢＤ標識Ｃ６−セラミドと処理する。次に、細胞を１０ｍＭのＥＤＴＡを補った５００μｌのＨＢＳＳで洗浄する。脂質を１００μｌのＣＨ３ＯＨで抽出する。エッペンドルフチューブに移動した後、１００μｌのＣＨＣｌ３ならびに１５０μｌのＨＢＳＳ／ＥＤＴＡを加える。ボルテックス処理し、短い時間遠心した後、有機相を回収し、ｓｐｅｅｄ−ｖａｃを使用して乾燥させる。乾燥した脂質を最後にＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨに溶解し、溶離剤としてブタノール／酢酸／水を使用する薄相クロマトグラフィー分析で処理する。ＤＭＳＯ中１０ｍＭで製造した化合物を直接、細胞培養培地へ希釈し、適当な濃度にする。ＤＭＳＯをビヒクル対照として使用する。
【００３４】
上記アッセイのＥＣ５０を異なる濃度範囲の試験された化合物の使用により決定する。化合物なしで得られた活性を１００％とする。
【００３５】
上記アッセイにおいて、本発明の化合物は、精製した、および細胞内のセラミドキナーゼ活性を阻害し、例えば本発明の化合物は、セラミドのセラミドキナーゼへの結合を阻害する。上記アッセイにおいて、本発明の化合物は、低ナノモルから低マイクロモルまでの範囲のＥＣ５０値を示す。
さらに、本発明の化合物は、上記Christine Graf et alに記載されているセラミドキナーゼアッセイにおいて活性である。
【００３６】
本発明の化合物は、セラミドキナーゼ（ＣＥＲＫ）アンタゴニストであり、そしてＣＥＲＫ活性が介在する障害を処置するために有用である。
本明細書で使用される障害は疾患を含む。
【００３７】
ＣＥＲＫアンタゴニストで、例えば本発明の化合物で好結果に処置されそうなＣＥＲＫ活性が介在する障害は、樹状細胞（ＤＣ）、単球またはリンパ球により開始する免疫応答のような、ＣＥＲＫの活性が原因的または寄与的役割を果たす障害を含む。
【００３８】
このような障害（疾患）は、限定はしないが、例えば、下記を含む、
−炎症と関連する障害、
例えば、（慢性）炎症性障害、気管支（例えば、気管支炎を含む）、子宮頸部（例えば、子宮頸管炎を含む）、結膜（例えば、結膜炎）、食道（例えば、食道炎）、心筋（例えば、心筋炎）、直腸（例えば、直腸炎）、骨を含む歯肉の炎症、肺炎症（肺胞炎）、気道の炎症（例えば、喘息、例えば、気管支喘息、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ））、炎症性皮膚障害（例えば、接触過敏症、アトピー性皮膚炎）が関連する疾患；線維症（例えば、肺線維症）、脳炎、炎症性骨溶解を含む、
【００３９】
−免疫系の状態と関連する障害、
例えば、グレーブス病、橋本病（慢性甲状腺炎）、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、関節炎、痛風、骨関節症、強皮症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、乾癬、炎症性腸疾患、クローン病、大腸炎、例えば、潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患；敗血症、敗血症性ショック、自己免疫性溶血性貧血（ＡＨＡ）、自己抗体誘発蕁麻疹、天疱瘡、腎炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、強直性脊椎炎、ライター症候群、多発筋炎、皮膚筋炎、サイトカイン介在毒性、インターロイキン−２毒性、脱毛症、ブドウ膜炎、扁平苔癬、類天疱瘡、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、免疫介在不妊症、例えば、早発閉経、多内分泌性機能障害、甲状腺機能低下症、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）およびＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）と関連する自己免疫性肝炎、アジソン病、自己免疫性皮膚疾患、例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、表皮水疱症、線状ＩｇＡ水疱性皮膚症、後天性表皮水疱症、子供の慢性水疱性疾患、悪性貧血、溶血性貧血、白斑症、Ｉ型、ＩＩ型およびＩＩＩ型自己免疫性多腺症候群、自己免疫性副甲状腺機能低下症、自己免疫性下垂体炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、妊娠類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合本態性クリオグロブリン血症、免疫性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、自己免疫性好中球減少症、イートン・ランバート筋無力症候群、スティッフマン症候群、脳脊髄炎、急性播種性脳脊髄炎、ギランバレー症候群、小脳変性、網膜症、原発性胆汁性硬化症、硬化性胆管炎、自己免疫性肝炎、グルテン過敏性腸症、反応性関節炎、多発筋炎／皮膚筋炎、混合性結合組織病、ベーチェット症候群、結節性多発動脈炎、アレルギー性血管炎および肉芽腫症（チャーグ・ストラウス症候群）、多発性血管炎重複症候群（過敏性）脈管炎、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、川崎病、サルコイドーシス、寒冷症、セリアック病を含む免疫、例えば、自己免疫性疾患、
【００４０】
−移植と関連する障害、
例えば、移植後の移植拒絶反応危機および他の障害、例えば、臓器または組織（異種）移植拒絶反応、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜移植レシピエントの、例えば処置のための、例えば、骨髄移植後の移植片対宿主拒絶反応、虚血性再還流傷害を含む、
【００４１】
−サイトカイン介在毒性と関連する障害
例えば、インターロイキン２毒性を含む、
−骨と関連する障害、
例えば、骨粗鬆症、骨関節症を含む、
【００４２】
−リウマチ性障害と関連する障害、
例えば、関節炎、リウマチ性関節炎、骨関節症、乾癬性関節炎、結晶性関節症、痛風、偽痛風、カルシウムピロリン酸沈着症、狼瘡症候群、全身性エリテマトーデス、硬化症、強皮症、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、脊椎関節症、全身性硬化症、反応性関節炎、ライター症候群、強直性脊椎炎、多発筋炎、
−サルコイドーシスと関連する障害、
-疼痛と関連する障害、
例えば、ＣＮＳ障害、例えば、多発性硬化症、脊髄損傷、坐骨神経痛、腰椎手術後症候群（failed back surgery syndrome）、外傷性脳損傷、癲癇、パーキンソン病、卒中後、ならびに脳および脊髄の血管病変（例えば、梗塞、出血、血管奇形）と関連する；
非中枢神経障害性疼痛、例えば下記に関連する疼痛、乳腺切除後の痛み、錯覚障害、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）、三叉神経痛、神経根障害、手術後の痛み、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連の痛み、癌の痛み、代謝性神経障害（例えば、糖尿病性神経障害、結合組織疾患後の脈管神経障害）、例えば、肺の癌腫、または白血病、またはリンパ腫、または前立腺、大腸または胃の癌腫に関連する腫瘍随伴性神経痛、三叉神経痛、頭蓋神経痛、およびヘルペス後神経痛；
末梢神経損傷と関連する疼痛、中心性疼痛（すなわち、脳虚血による）および様々な慢性疼痛すなわち、腰痛、背痛（腰痛）、炎症性および／またはリウマチ性疼痛；
頭痛（例えば、前兆有りの偏頭痛、前兆なしの偏頭痛、および他の偏頭痛障害）、一過性および慢性緊張性頭痛、緊張性頭痛、群発頭痛、ならびに慢性発作性偏頭痛；
内臓痛、例えば、膵炎、腸膀胱炎、月経困難症、過敏性腸症候群、クローン病、胆石疝痛、尿管疝痛、心筋梗塞および骨盤腔の疼痛症候群、例えば、陰部痛、精巣痛、尿道症候群１５および前立腺痛；
急性の痛み、例えば、術後疼痛、および外傷後の痛み；
−感染症、例えば、慢性感染状態と関連する障害、
例えば、細菌性障害、中耳炎、ライム病、甲状腺炎、ウイルス障害、寄生虫病、真菌病、マラリア、例えば、マラリア貧血、敗血症、重度の敗血症、敗血症性ショック、例えば、エンドトキシン誘導敗血症性ショック、エキソトキシン誘導毒素ショック、感染性（典型的な腐敗）ショック、グラム陰性菌により引き起こされる敗血症性ショック、骨盤内炎症性疾患、ＡＩＤＳ、腸炎、肺炎；髄膜炎、脳炎を含む；
−重症筋無力症と関連する障害、
−腎炎と関連する障害、
例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ウェゲナー肉芽腫症、線維症を含む、
【００４３】
−癌および細胞過増殖と関連する障害、
例えば、前癌状態、過増殖性障害、すべての型の癌、原発性または転移性のいずれかの癌、子宮頸および転移性癌、非制御の細胞増殖起源の癌、固形腫瘍、正常細胞死誘導シグナルの非応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、増加した新規血管形成の誘導を介する血液を補充する能力（血管形成、例えば血液を補充する不十分な能力、改変された血管形成により特徴付けられる障害、腫瘍関連血管形成を含む）、遺伝的不安定性、脱制御された遺伝子発現、例えば、非小細胞肺癌、子宮頸癌を含む、ＷＯ０２０６６０１９に記載のもののような固形腫瘍；腫瘍増殖、リンパ腫、Ｂ細胞またはＴ細胞リンパ腫、良性腫瘍、良性の異常増殖障害、腎臓癌腫、食道癌、胃の癌、腎臓癌腫、膀胱癌、乳癌、大腸癌、肺癌、黒色腫、鼻咽腔癌、骨肉腫(osteocarcinoma)、卵巣癌、子宮癌；前立腺癌、皮膚癌、白血病、腫瘍新血管形成、血管腫、骨髄異形成障害、正常細胞死誘導シグナルの非応答（不死化）、細胞運動性および侵襲性の増加、遺伝的不安定性、無調節な遺伝子発現、（神経）内分泌腺癌（カルチノイド）、血液癌、リンパ性白血病、神経芽腫；軟組織の癌、癌の予防、例えば、転移の予防を含む、
【００４４】
−糖尿病状態と関連する障害、
例えば、糖尿病（Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、妊娠中の糖尿病）、糖尿病性網膜症、インスリン依存糖尿病、真性糖尿病、妊娠性糖尿病）、インスリン分泌不全、肥満を含む；
−子宮内膜症、精巣機能障害と関連する障害、
【００４５】
−脳および神経と関連する障害、
−例えば、中枢神経系の障害ならびに末梢神経系の障害、例えば、中枢神経系感染を含むＣＮＳ障害、脳損傷、脳血管障害およびそれらの結果、パーキンソン病、大脳皮質基底核変性症、運動ニューロン疾患、ＡＬＳを含む認知症、多発性硬化症、外傷および外傷の結果による炎症を含む外傷性疾患、外傷性脳損傷、卒中、卒中後の、外傷性後の脳損傷を含む、神経変性障害、
小血管脳血管疾患、摂食障害；さらに、例えば、アルツハイマー病、血管性認知症、レビー小体型認知症、１７番染色体と関連した前頭側頭骨性認知症およびパーキンソニズム、ピック病を含む前頭側頭骨性認知症、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症、ハンチントン病、視床変性、クロイツフェルトヤコブ認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症、コルサコフ精神病、
認識関連障害、例えば、軽度認識障害、加齢による記憶障害、加齢による認識衰退、血管性認識機能障害、注意力欠損障害、注意欠陥過活動性障害、および学習障害を有する子供の記憶障害を含む、さらなる認知症；視床下部・下垂体・副腎系関連状態、
−例えば、神経細胞の遊走異常、筋緊張低下（減弱した筋緊張）、筋力低下、発作、発育遅延（肉体的または精神的発育障害）、知的障害、成長機能不全、食事困難、リンパ水腫、小頭症、頭および脳に影響する症状、運動機能障害を含む神経障害；
【００４６】
−眼と関連する障害、
例えば、ぶどう膜網膜炎、硝子体網膜症、角膜疾患、虹彩炎、虹彩毛様体炎、白内障、ブドウ膜炎、糖尿病網膜症、網膜色素変性、結膜炎、角膜炎を含む、
−胃腸管と関連する障害、
例えば、大腸炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、胃潰瘍、胃炎、食道炎を含む、
【００４７】
−心臓および血管状態と関連する障害、
−例えば、心機能不全、心筋梗塞、心臓肥大、心不全、例えば根底の原因に無関係に、高拍出および低拍出、急性および慢性、右側または左側、収縮期または拡張期のような全ての形態の心臓ポンプ機能不全を含む心不全を含む心疾患；心筋梗塞（ＭＩ）、ＭＩ予防（一次および二次予防）、ＭＩの急性処置、合併症の予防；心臓障害、増殖性血管障害、脈管炎、結節性多発動脈炎、虚血の結果である炎症、虚血性心臓疾患、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、肺高血圧、
例えば、心筋虚血、例えば、安定型狭心症、不安定型狭心症、狭心症、気管支炎を含む虚血性障害；無症候性不整脈、例えば、心房のおよび心室の頻脈性不整脈の全ての形態、心房性頻脈、心房粗動、心房細動、房室回帰性頻拍、興奮前症候群、心室頻拍、心室粗動、心室細動、不整脈の除脈形態；不整脈、慢性閉塞性肺疾患、
例えば、収縮期または拡張期高血圧、例えば一次性ならびに全ての種類の二次性動脈性高血圧、腎臓、内分泌、神経性およびその他のような高血圧性血管障害を含む高血圧；
例えば、アテローム性動脈硬化症、慢性末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、急性動脈血栓症および塞栓症、炎症性血管障害、レイノー現象および静脈障害を含む、動脈および／または静脈流の減少が血液供給および組織酸素要求間のアンバランスをもたらす末梢血管障害；アテローム性動脈硬化症、例えば、血管壁の脈管内膜における、細胞、平滑筋細胞および単球／マクロファージ炎症細胞両方の蓄積を含む血管壁がリモデリングされる疾患；
低血圧、
【００４８】
−肝臓および腎臓と関連する障害、
例えば、腎臓障害（renal disorder）、腎臓障害（kidney disorder）、例えば、急性腎臓機能不全、急性腎臓疾患、肝臓障害、例えば、肝硬変症、肝炎、肝臓機能不全、胆汁うっ滞、急性／慢性肝炎、硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、急性／慢性間質性／糸球体腎炎、肉芽腫性疾患を含む、
【００４９】
−胃または膵臓状態と関連する障害、
胃の障害、例えば、胃潰瘍、消化器潰瘍、膵臓障害、膵臓疲労、
−呼吸管および肺と関連する障害、
例えば、肺障害、慢性肺疾患、急性（成人）呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、喘息、喘息気管支炎、気管支拡張症、びまん性間質性肺疾患、塵肺、線維化性肺胞炎、肺線維症、
【００５０】
−皮膚および結合組織状態と関連する障害、
例えば、湿疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、アクネ、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、チャーグ・ストラウス症候群、日やけ、皮膚癌、創傷治癒、蕁麻疹、中毒性表皮剥離症を含む、
−アレルギー性状態と関連する障害、
例えば、遅延型過敏症、アレルギー性結膜炎、薬剤アレルギー、鼻炎、アレルギー性鼻炎、脈管炎、接触皮膚炎を含む；
【００５１】
本発明の化合物のようなＣＥＲＫアゴニストで良い結果を得られそうな、例えばＣＥＲＫ活性が介在する疾患を含む障害は、好ましくは炎症、免疫系、例えば自己免疫性およびアレルギー状態、例えばリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、移植拒絶反応発症、皮膚および結合組織状態と関連する障害、例えば乾癬、癌およびＡＩＤＳ、より好ましくはリウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、全身性紅斑性狼瘡、多発性硬化症、乾癬を含む。
【００５２】
処置は処置および防止（予防）を含む。
このような処置において、適当な用量はもちろん、例えば、使用される本発明の化合物の化学的性質および薬物動態学的データ、個々の宿主、投与経路および処置される状態の性質および重症度に依存して変化する。しかしながら、一般に、大型哺乳類、例えばヒトにおいて満足のいく結果のための指示される１日用量は
−約０．００１ｇから約１．５ｇ、例えば０．００１ｇから１．５ｇ；
−約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から２０ｍｇ／ｋｇ体重、
例えば１日に４回までの分割用量で投与される。
【００５３】
本発明の化合物は、ＣＥＲＫ活性の他のメディエーター、例えば、低分子量の阻害剤で慣用に使用される同量で同様の投与形態により大型哺乳類、例えば、ヒトに投与し得る。
【００５４】
本発明の化合物は、なんらかの慣用の経路で、例えば、経鼻、経口内、経直腸、経口投与を例えば含む経腸；非経腸的、例えば静脈内、筋肉内、皮下投与；または局所的；例えば、経皮、経粘膜、気管内投与；例えば、局所送達のための医療デバイス、例えば、ステントを介して、
例えば、被覆または非被覆錠剤、カプセル、（注射）溶液、固体溶液、懸濁液、分散体、固体分散体の形態で；例えばアンプル剤、バイアルの形態で、クリーム、ゲル、ペースト、吸入粉末、泡状物、チンキ剤、リップスティック、ドロップ、スプレー状の形態で、または座薬の形態で投与できる。
【００５５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩形または遊離形；所望により溶媒和物の形態で投与できる。塩形および／または溶媒和物の形態の本発明の化合物は、遊離形の本発明の化合物と同程度の活性を示す。
【００５６】
他の局面において、本発明は、例えば、セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するための、
−医薬として使用するための本発明の化合物、
−医薬としての本発明の化合物の使用
を提供する。
【００５７】
好ましい態様において、本発明は、医薬として本明細書の実施例の部における表１に記載されている化合物の使用を提供する。
【００５８】
医薬的使用において、１種またはそれ以上の本発明の化合物は、例えば、１種の本発明の化合物または２種もしくはそれ以上の本発明の化合物の組合せで使用でき、好ましくは、１種の本発明の化合物で使用する。
本発明の化合物は、医薬組成物の形態で医薬として使用できる。
【００５９】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤、例えば、適当な担体および／または希釈剤、例えば、増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／バッファーを一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００６０】
他の局面において、本発明は、
−セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するために使用するための本発明の医薬組成物；
−セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するための本発明の医薬組成物の使用
を提供する。
【００６１】
さらなる局面において、本発明は、セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の、例えば、医薬組成物の形態の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６２】
他の局面において、本発明は、セラミドキナーゼ活性が介在する障害を処置するための、
薬剤の製造のための本発明の化合物、
または
例えば、医薬組成物形態の薬剤の製造のための本発明の化合物の使用
を提供する。
【００６３】
本発明の化合物は、単独でまたは１種またはそれ以上の、少なくとも１種の、他の第２の薬剤と一緒に本明細書に記載のとおりのいずれかの方法または使用のために使用できる。
【００６４】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物を含む医薬組合せ；
−少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物；
−本明細書に記載のとおりのなんらかの方法で使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物；
−医薬として使用するための本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を含む組合せ、医薬組合せまたは医薬組成物；
−例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物の医薬としての使用；
−ＣＥＲＫ活性が介在する障害を処置する方法であって、このような処置を必要とする対象に治療有効量の、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤を同時にまたは連続して共投与することを含む方法；
−ＣＥＲＫ活性が介在する障害において使用するための薬剤の製造において使用するための、例えば、医薬組合せまたは組成物の形態の少なくとも１種の第２の薬剤と組み合わせた本発明の化合物。
【００６５】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が同じ製剤である固定された組合せ；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が例えば、共投与のための指示書と一緒に同じパッケージ中で提供されるキット；ならびに本発明の化合物および少なくとも１種の第２の薬剤が別々にパッケージングされるが、同時にまたは別々に投与するための指示書を付与する自由な組合せを含む。
【００６６】
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−本発明の化合物である第１の薬剤および少なくとも１種の第２の薬剤に加えて組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−本発明の化合物に加えて少なくとも１種の第２の薬剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ；
−少なくとも１種の第２の薬剤に加えて本発明の化合物との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【００６７】
本発明の組合せ処置は、単剤処置と比較して改良を提供し得る。
他の局面において、本発明は、下記を提供する：
−相乗治療効果を得るために適当である量の本発明の化合物および第２の薬剤を含む医薬組合せ；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、本発明の化合物の治療的有用性を改良するための方法；
−例えば、同時にまたは連続して、治療有効量の本発明の化合物および第２の薬剤の共投与を含む、第２の薬剤の治療的有用性を改良するための方法。
【００６８】
本発明の組合せおよび組合せパートナーとしての第２の薬剤は、例えば、本発明の化合物に対して記載のとおりのなんらかの慣用の経路により投与できる。第２の薬剤は、適当なとき、例えば、単剤処置に対して使用される用量と同じか、または、例えば、相乗効果の場合、慣用の用量未満で投与できる。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、例えば、混合、造粒、被覆、溶解または凍結乾燥法により製造できる。単位用量形は、例えば、約０．１ｍｇから約１５００ｍｇ、例えば、１ｍｇから約１０００ｍｇを含み得る。
【００７０】
本発明の組合せを含む医薬組成物および本明細書に記載のとおりの第２の薬剤を含む医薬組成物は、適当なとき、例えば、慣用の方法にしたがって、例えば、準じて、または本発明の医薬組成物に対して本明細書で記載のとおりで提供され得る。
【００７１】
“第２の薬剤”なる用語は化学療法剤、とりわけ本発明の化合物、例えば式Ｉの化合物以外の化学療法剤を意味する。
例えば、本明細書で使用される第２の薬剤は、抗炎症剤、免疫調節剤、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗アレルギー剤、麻酔剤を含む。
【００７２】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症剤および／または免疫調節剤は、例えば、下記を含む、
−ｍＴＯＲ活性のメディエーター、例えば阻害剤、式
【化２１】
2009531365.tif 000024
で示されるラパマイシンおよびラパマイシン誘導体、例えば下記を含む、
４０−Ｏ−アルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−ヒドロキシアルキル−ラパマイシン誘導体、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン（エバロリムス）、
３２−デオキソ−ラパマイシン誘導体および３２−ヒドロキシ−ラパマイシン誘導体、例えば３２−デオキソラパマイシン、
１６−Ｏ−置換ラパマイシン誘導体、例えば１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンタ−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、
４０位で酸素基でアシル化されているラパマイシン誘導体、例えば４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても既知）、
４０位でヘテロシクリルにより置換されているラパマイシン誘導体、例えば４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても既知）、
例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載されているいわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、および
ＴＡＦＡ−９３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１およびバイオリムス（例えばバイオリムスＡ９）の名の下に記載されている化合物；
−カルシニューリンのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６；
−免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えば、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；
−コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；レフルノミド；ミゾルビン；
−ミコフェノール酸または塩；ミコフェノール酸モフェチル；
−１５−デオキシスペルグアリンまたはそれらの免疫抑制性相同物、類似体もしくは誘導体；
−ｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤；
−ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、グリーベック（イマチニブ）；
−ｐ３８ＭＡＰキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−ＰＫＣ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＷＯ０２３８５６１またはＷＯ０３８２８５９に記載されているような、例えば、実施例５６または７０の化合物；
−ＪＡＫ３キナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、Ｎ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナムアミド（チルホスチンＡＧ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の、例えば、一クエン酸塩の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ２００４０５２３５９またはＷＯ２００５０６６１５６に記載されているような化合物；
−Ｓ１Ｐ受容体活性のメディエーター、例えば、アゴニストまたはモジュレーター、例えば、所望によりリン酸化されているＦＴＹ７２０またはそれらの類似体、例えば、所望によりリン酸化されている２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸またはその薬学的に許容される塩；
−免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、Ｂｌｙｓ／ＢＡＦＦ受容体、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２０、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙに結合したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）））、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３３、例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＩＬ−２受容体、例えばダクルズイマブ、ＩＬ６受容体（例えばトシリズマブ）、ＩＬ−１２受容体、ＩＬ−１７受容体、ＩＬ−２３受容体またはそれらのリガンド；
−他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外部分またはそれらの変異体を有する、例えば、非ＣＴＬＡ４タンパク質配列に結合しているＣＴＬＡ４の少なくとも細胞外ドメイン部分またはそれらの変異体を有する、組み換え結合分子、例えば、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、ＡＴＣＣ６８６２９で示される）またはそれらの変異体、例えば、ＬＥＡ２９Ｙ；または抗ＣＴＬＡ４剤、例えば、イピリムマブ：
【００７３】
−接着分子活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１または−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、
−ＣＣＲ９活性のメディエーター、例えば、アンタゴニスト、
−ＭＩＦ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）剤、例えば、スルファサラジン、アザルフィジン（登録商標）、アサコール（登録商標）、ジペンタム（登録商標）、ペンタサ（登録商標）、ロワサ（登録商標）、カナサ（登録商標）、コラザール（登録商標）、例えば、メサラジン含有薬剤；例えば、ヘパリンと組み合わせたメサラジン；
−ＴＮＦ−α活性のメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、ＴＮＦ−αに結合する抗体、例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、サリドマイド、レナリドマイド、ゴリムマブ、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標）、ヒトＴＮＦαに対して特異的な完全ヒト免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体）、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、セルトリズマブペゴル（シムジア（登録商標）、ＣＤＰ  ８７０）、
−酸化窒素放出非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、ＮＯ供与型ＣＯＸ阻害剤（ＣＩＮＯＤ）；
−ホスホジエステラーゼ、例えば、ＰＤＥ４Ｂ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−カスパーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−Ｇタンパク質共役受容体、ＧＰＢＡＲ１のメディエーター、例えば、アゴニスト、
−セラミドキナーゼ活性のメディエーター、例えば、阻害剤、
−‘多機能性抗炎症’剤（ＭＦＡＩＤ）、例えば、グリコサミノグリカンと関連している細胞質型ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）阻害剤、例えば、膜結合型ホスホリパーゼＡ２阻害剤；
−抗生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、エリスロマイシン、テトラシクリン、スルホンアミド、例えば、スルファジアジン、スルフイソキサゾール；スルホン、例えば、ダプソーン；プレウロムチリン、フルオロキノロン、例えば、メトロニダゾール、キノロン、例えば、シプロフロキサシン；レボフロキサシン；プロバイオティクスおよび共生細菌、例えば、乳酸菌；
−抗ウイルス剤、例えば、リビビリン、ビダラビン、アシクロビア、ガンシクロビル、ザナミビル、リン酸オセルタミビル、ファムシクロビル、アタザナビル、アマンタジン、ディダノシン、エファビレンツ、フォスカルネット、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビル、リトナビル、サクイナビル、スタブジン、バラシクロビル、バルガンシクロビル、シバシル（civacir）、ジドブジン、
−血液タンパク質“錯体５ａ”の調節剤、例えば、阻害剤、例えば、ペキセリズマブ、
−血清リン調節剤、例えば、炭酸セベラマー（Ｒｅｎａｇｅｌ（登録商標））、；腎臓疾患の患者における高い血清リンレベルを減少させるリン結合剤、例えば、炭酸ランタン（フォスレノール（登録商標））。
−例えば抗体および低分子量化合物を含むＧＰＢＡＲ１メディエーター活性のメディエーター、例えばアゴニスト；
−本発明の化合物以外のセラミドキナーゼ阻害剤。
【００７４】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗炎症剤は、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、例えば、プロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパク、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナミン酸、メフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカムおよびテノキシカン）、サリチレート（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）およびピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、セレコキシブ；ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤；ケモカイン受容体のアンタゴニスト、とりわけＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３；コレステロール低下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、および他のスタチン）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリック酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブレート）、およびプロブコール；抗コリン剤、例えば、ムスカリン性アンタゴニスト（臭化イプラトロピウム）；他の化合物、例えば、テオフィリン、スルファサラジンおよびアミノサリチル酸、例えば、５−アミノサリチル酸およびそれらのプロドラッグ、抗リウマチ剤を含む。
【００７５】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな抗アレルギー剤は、例えば、抗ヒスタミン剤（Ｈ１−ヒスタミンアンタゴニスト）、例えば、ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、サイプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン、および非ステロイド系抗喘息剤、例えば、β２−アゴニスト（テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロールおよびピルブテロール）、テオフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエンアンタゴニスト（ザフィルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（ジレウトン、ＢＡＹ−１００５）；気管支拡張剤、抗喘息剤（肥満細胞安定剤）を含む。
【００７６】
ｍＴＯＲ阻害剤との組合せパートナーとして有用でありそうな、例えば、本発明で有用でありそうな抗癌剤は、例えば、下記を含む
ｉ．ステロイド；例えば、プレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；これは核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝物を標的、減少または阻害する、例えば、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシル−（９Ｃｌ）としても既知である５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；これは５−ＦＵ−ＴＳ結合ならびにアルカリホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物を増強する、例えば、ロイコボリン、レバミゾール。
【００７７】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；これは副腎皮質の活性を標的、減少または阻害し、コルチコステロイドの末梢代謝を変化させ、１７−ヒドロキシコルチコステロイドの減少をもたらす、例えば、ミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても既知であるＡｋｔを標的、減少または阻害する化合物；例えば、３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン、１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−、（７ａＳ、１３ａＳ）−（９Ｃｌ）としても既知であるデグエリンおよび１，４，５，６，８−ペンタアザアセナフチレン−３−アミン、１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシル；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）としても既知であるトリシリビン。
【００７８】
ｖｉ．アルキル化剤；これはＤＮＡのアルキル化を中断し、ＤＮＡ分子ならびに二重らせんの架橋の破壊をもたらし、ＤＮＡ複製およびＲＮＡの転写を妨げる、例えば、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えば、カルムスチン、ホテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；ダカルバジン、例えば、塩酸塩形態のメクロレタミン、例えば、塩酸塩形態のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロマイド、窒素マスタード、マイトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドはＣＹＣＬＯＳＴＩＮ（登録商標）；イフォスファミドは、ＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）の下に、テモゾロマイドは、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）の下に、窒素マスタードは、ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）の下に、エストラムスチンは、ＥＭＹＣＴ（登録商標）の下に、ストレプトゾシンは、ＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【００７９】
ｖｉｉ．血管形成阻害剤；これは新規血管の製造を標的、減少または阻害するか、例えば、これはメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１α）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−β、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼ、およびトポイソメラーゼを標的とするか、またはこれはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とする、例えば、２，４，６，８−デカテトラエン二酸、モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクタ−６−イル］エステル、（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるフマギリン；１，４−ナフタレンジオン、５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるシコニン；安息香酸、２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても既知であるトラニラスト；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０を含む。
【００８０】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン；これは良性および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および精巣起源のアンドロゲンの作用をブロックする、例えば、ニルタミド；例えば、ＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））。
【００８１】
ｉｘ．抗エストロゲン；これはエストロゲン受容体濃度でエストロゲンの作用に拮抗する、例えば、エストロゲン生産、例えば、エストロンおよびエストラジオール各々に対する基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの変換を阻害するアロマターゼ阻害剤、例えば、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、クエン酸タモキシフェン；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、塩酸ラロキシフェン。タモキシフェンは、例えば、市販されている形態、例えば、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；および塩酸ラロキシフェンはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として投与できる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載のとおりに調剤でき、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として販売されている。
【００８２】
ｘ．抗高カルシウム血症剤；これは高カルシウム血症を処置するために使用する、例えば、硝酸ガリウム（ＩＩＩ）水和物；およびパミドロン酸ナトリウム。
【００８３】
ｘｉ．代謝拮抗剤；これは細胞死をもたらすＤＮＡの合成を阻害または崩壊させる、例えば、葉酸、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセド ；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロフォラビン；フルダラビン、チオグアニン、６−チオグアニン、ネララビン（化合物５０６）、チアゾフリン（イノシン一リン酸脱水素酵素およびグアノシン三リン酸貯蔵を阻害する）、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば、５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシタビン（Ｌ−異性体シトシン類似体）、エダトレキサート；カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えば、市販の形態、例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）で投与できる。
【００８４】
ｘｉｉ．アポトーシス誘導物；これは、例えば、Ｘ連鎖アポトーシスタンパク質の哺乳動物の阻害剤（ＸＩＡＰ）を選択的に誘導するか、または、例えば、ＢＣＬ−ｘＬを下方制御し細胞死へ導く細胞の正常な一組の事象を誘導する；例えば、エタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボジック酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン、２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシル−（９ＣＩ）としても既知であるエンベリン；三酸化ヒ素（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００８５】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；これはＧ２／Ｍチェックポイントから有糸分裂チェックポイントおよび後期有糸分裂までの細胞周期の後期を標的、減少または阻害する；例えば、メタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ＣＩ）としても既知であるビヌクレイン（binucleine）２。
ｘｉｖ．ブルートンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；これはヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的、減少または阻害する；例えば、テレイック酸。
【００８６】
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；これはＴ細胞活性化経路を標的、減少または阻害する、例えば、シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても既知であるシペルメトリン；シクロプロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル、（１Ｒ，３Ｒ）としても既知であるデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−，シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても既知であるフェンバレレート；およびチルホスチン８（ただし、シクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く）。
【００８７】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連のある酵素のファミリーを構成するＣａＭキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
【００８８】
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；これは様々な炎症性および免疫性障害の処置において働くＳｒｃ−ファミリータンパク質−チロシンキナーゼにおける脱リン酸調節ｐＴｙｒ残基を標的、減少または阻害する；例えば、ホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；これは腫瘍において過剰発現した脱リン酸化サイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロキシエチル）チオ］。
【００８９】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；これは抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的、減少または阻害する；例えば、デブロモヒメニアルジシン。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。
ｘｘ．ゲニステイン、オロモウシンおよび／またはチルホスチンを調節するための調節剤；例えば、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）としても既知であるダイゼイン；イソ−オロモウシン、およびチルホスチン１。
【００９０】
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えば、Ｃｏｘ−２阻害剤；これは酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的、減少または阻害する；例えば、１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００９１】
ｘｘｉｉ．ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤；これはＴＮＦにより誘導されるＥセレクチンおよび血管接着分子１の上方制御を標的、減少または阻害する；例えば、３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンジリデン）−５−ヨード−１，３−ジヒドロインドル−２−オン；およびベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］。Ｒａｆキナーゼは細胞分化、増殖およびアポトーシスにおいて細胞外シグナル調節キナーゼとして重要な役割を果たす。ｃＲＡＦキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＲＡＦ１を含む。
【００９２】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；これは哺乳動物細胞周期の調節において役割を果たすサイクリン依存性キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ９−イソプロピル−オロモウシン；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＢ；ロスコビチン（roascovitine）；２Ｈ−インドル−２−オン、３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドル−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるインディルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン、９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−（９ＣＩ）としても既知であるケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても既知であるプラバラノールＡ；インディルビン−３’−モノオキシム。細胞周期進行はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）およびサイクリンの活性化そしてその後不活性化を含む一連の事象により調節される。Ｃｄｋｓはサイクリンである制御サブユニットに結合することにより活性ヘテロ二量体複合体を形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３βおよびＥＲＫを含む。
【００９３】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；これは哺乳動物の細胞代謝回転およびアポトーシスにおける不可欠な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的、減少または阻害する；例えば、４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；これはＤＮＡに結合し、ＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害する；例えば、プリカマイシン、ダクチノマイシン。
【００９４】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ鎖破壊剤；これはＤＮＡ鎖切断を引き起こし、ＤＮＡ合成の阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成の阻害をする；例えば、ブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；これはプロテアソームでそれらを崩壊するためにマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への移動を阻害するＥ３リガーゼを標的、減少または阻害する；例えば、Ｎ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌ホルモン；主に下垂体腺において作用するこれは男性において、正味の影響は去勢レベルまでのテストステロンの減少であるホルモンの抑制を引き起こす、；女性において、卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン両方の合成が阻害される；例えば、ロイプロライド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００９５】
ｘｘｉｘ．上皮細胞増殖因子ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、特にＷＯ９７０２２６６、例えば、実施例３９の化合物に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３および、とりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えば、ＣＰ３５８７７４として既知の化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えば、ＺＤ１８３９として既知の化合物；およびＷＯ９５０３２８３、例えば、ＺＭ１０５１８０として既知の化合物に記載されているもの、例えば、二重機能チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばトシル酸ラパチニブ；パニツズマブ、トラスツマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ、イレッサ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、例えば、ＷＯ０３０１３５４１に記載されている７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、ゲフィチニブはイレッサ（登録商標）として市販されている形態、ＡＢＸ−ＥＧＦＲを含む上皮細胞増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体を投与できる。
【００９６】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えば、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびチルホスチンＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンダスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は、例えば、チルホスチン４６を含む。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤はチルホスチン４６を含む。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的はグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンを含む。
【００９７】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；これはＲａｓタンパク質を標的、減少または阻害する；例えば、ａ−ヒドロキシファーネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２。
【００９８】
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；これはＦｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＫＤＲを含む。
【００９９】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；これはグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的、減少または阻害する；例えば、インディルビン−３’−モノオキシム。高度に保存され、普遍的に発現するセリン／スレオニンタンパク質キナーゼであるグリコーゲン合成キナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）は多数の細胞過程のシグナル形質導入カスケードに関連する。これらはタンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管重合／分解、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能の調節に関することを示したタンパク質キナーゼである。
【０１００】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；これはヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する；例えば、ＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイラニリドハイドロザミック酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；酪酸、ペロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド；デプデシン；トラポキシン、シクロ［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（□Ｓ，２Ｓ）−□−アミノ−□−オキソオキシランオクラノイル−Ｄ−プロリル］（９ＣＩ）としても既知であるＨＣトキシン；フェニル酪酸ナトリウム、ビスヒドロキサム酸スベロイル；トリコスタチンＡ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロ酸。
【０１０１】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；これはＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例はゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）を含む。ＨＳＰ９０阻害剤の可能性のある間接的な標的は、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２を含む。ニロチニブがＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【０１０２】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−κＢ−αキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；これはＮＦ−κＢを標的、減少または阻害する、例えば、２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．インスリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；これはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質およびＳ６キナーゼの活性を調節する；例えば、ヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
【０１０３】
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤；これはＪｕｎ  Ｎ−末端キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、ピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガレート。Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン−指向性タンパク質キナーゼはｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２のリン酸化および活性化に関連し、代謝、成長、細胞分化およびアポトーシスにおける重要な役割を果たす。ＪＮＫキナーゼ阻害剤に対する対象は、限定はしないが、ＤＮＭＴを含む。
【０１０４】
ｘｘｘｉｘ  微小管結合剤；これは有糸分裂および間期細胞機能に対して必須である微少管ネットワークを崩壊させることにより作用する；例えば、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩；ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン類、例えば、ドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモライド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えば、エポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルはＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として；硫酸ビンブラスチンはＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）として；および硫酸ビンクリスチンはＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、一般形式のパクリタキセルならびに様々な投与形のパクリタキセルを含む。一般形式のパクリタキセルは、限定はしないが、塩化ベタキソロールを含む。様々な投与形のパクリタキセルは、限定はしないが、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）；  ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）として市販されているアルブミンナノ粒子パクリタキセルを含む。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５０１００９９に記載のとおりに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載されているエポチロン誘導体を含む。とりわけ好ましくはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１０５】
ｘｌ．マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ−阻害剤；これはマイトージェン−活性タンパク質を標的、減少または阻害する、例えば、ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトージェン−活性タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは様々な細胞外刺激に対する応答において活性化するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループであり、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介する。それらは炎症、アポトーシス細胞死、発癌性形質転換、腫瘍細胞浸潤および転移を含むいくつかの生理学および病理学細胞現象を調節する。
【０１０６】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；これはＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的、減少または阻害する；例えば、トランス−４−ヨード、４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；これはＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的、減少または阻害する；例えば、ソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ トシラート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＥＲＫを含む。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、サイクリンＤ１を含む。
【０１０７】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；これは腫瘍の周りの組織構造の喪失の促進ならびに腫瘍増殖、血管形成および転移の促進に関連する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラスを標的、減少または阻害する、例えば、ブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）；エピガロカテキンガレートとしても既知であるアクチノニン；コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤；テトラシクリン誘導体、例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット；およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット、ネオバスタット、タノマスタット、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６．  ＭＭＰ阻害剤の標的は、限定はしないが、ポリペプチド脱ホルミル酵素を含む。
【０１０８】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤；これは神経増殖因子依存ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化を標的、減少または阻害する；例えば、チルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシン−キナーゼ−阻害剤の標的は、限定はしないが、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣを含む。間接的な目的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；これはＭＡＰＫファミリーメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的、減少または阻害する、例えば、フェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］を含む。ＭＡＰＫファミリーメンバーはチロシンおよびスレオニン残基のリン坂により活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼはリン酸化され、多数の細胞ストレスおよび炎症性刺激により活性化され、重要な細胞応答、例えば、アポトーシスおよび炎症応答の調節に関連すると考えられる。
【０１０９】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；これはＴ細胞成長および活性化に対して重要であるリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである酵素であるｐ５６チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、チルホスチン４６としても既知であるダムナカンタール。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、Ｌｃｋを含む。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のβ鎖の細胞質ドメインと関連し、そしてＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化の最初の段階に関連すると考えられる。
【０１１０】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する、例えば、ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴ；例えば、チルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドル−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えば、イマチニブ、イレッサ（登録商標）を含む。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞の生存ならびに様々な疾患状態、例えば、癌、アテローム性動脈硬化症および線維症の調節において中心的な役割を果たす。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣおよびＰＤＧＦ−ＤＤ）からなり、これは特異的に２個の受容体チロシンキナーゼに結合することによりこれらの細胞性効果を発揮する。ＰＤＧＦＲ−およびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【０１１１】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；これはＰＩ３−キナーゼを標的、減少または阻害する；例えば、３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン、１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−、（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても既知であるウォルトマンニン；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；ケルセチン、ケルセチン二水和物。ＰＩ３−キナーゼ活性は、インスリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増殖因子、上皮細胞増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含む多くのホルモンおよび成長因子刺激に対する応答の増加を示し、細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに影響を与えている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｐｉ３Ｋを含む。
【０１１２】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；これはホスファターゼを標的、減少または阻害する；例えば、カンタリジン酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、タンパク質を最初の脱リン酸化状態に戻す。したがって、リン酸化−脱リン酸化サイクルは分子の“オン−オフ”のスイッチと見なすことができる。
【０１１３】
ｌ．白金剤；これは白金を含み、ＤＮＡ分子のインターストランドおよびインターストランド架橋を形成することによるＤＮＡ合成を阻害する；例えば、カルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラスチン；サトラプラチンおよびＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４のような白金剤。例えば、カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で；および、オキサリプラチンは、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）の下に、例えば市販の形態で投与できる。
【０１１４】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；これはタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例はカンタリジン酸および／またはカンタリジンを含む。チロシンホスファターゼ阻害剤の例は、限定はしないが、シュウ酸Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソール；２（５Ｈ）−フラノン，４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−、（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸を含む。
【０１１５】
本明細書で使用される“ＰＰ１またはＰＰ２阻害剤”なる用語は、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは阻害剤１（Ｉ−１）および阻害剤２（Ｉ−２）として既知である２つの熱安定なタンパク質により阻害される。これらは選択的にホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼは自然反応性（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存（ＰＰ２Ｂ）およびＭｇ２＋依存（ＰＰ２Ｃ）ホスファターゼクラスに分類される。
【０１１６】
本明細書で使用される“チロシンホスファターゼ阻害剤”なる用語は、チロシンホスファターゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられた。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基由来のリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造特性を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動の制御、ならびに細胞骨格機能における重要な役割を果たす。チロシンホスファターゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰａｓｅ、および／または前立腺酸性ホスファターゼを含む。
【０１１７】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣδキナーゼ阻害剤：本明細書で使用される“ＰＫＣ阻害剤”なる用語は、タンパク質キナーゼＣならびにそのイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。遍在するリン脂質依存酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスと関連するシグナル形質導入に関連する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−κＢを含む。ＰＫＣ阻害剤の例は、限定はしないが、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドル−３−イル］−４−（１Ｈ−インドル−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデカン−１，３−ジオール、２−アミノ−、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとしても既知であるスタウロスポリン、例えば、ＥＰ０２９６１１０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−、（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン、１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−、立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても既知であるヒペリシン、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；イルモフォジン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６を含む。本明細書で使用される“ＰＫＣδキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＰＫＣのδイソ酵素を標的、減少または阻害する化合物に関する。δイソ酵素は慣用のＰＫＣイソ酵素であり、Ｃａ２＋依存である。ＰＫＣδキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、２−プロペン−１−オン、１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−、（２Ｅ）−（９ＣＩ）としても既知であるロッテルリンを含む。
【０１１８】
ｌｉｉｉ．ポリアミノ合成阻害剤；これはポリアミンスペルミジンを標的、減少または阻害する；例えば、（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても既知であるＤＭＦＯ；Ｎ１、Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖に対して非常に重要であるが、それらの作用の正確なメカニズムは明らかでない。腫瘍細胞は生合成酵素の活性を増加することおよびポリアミンプールを増加することにより影響する変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【０１１９】
ｌｉｖ．プロテアソーム阻害剤；これはプロテアソームを標的、減少または阻害する、例えば、アクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ボルテゾミブ；ベルケイド。プロテアソーム阻害剤の標的の例は、限定はしないが、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファーネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩを含む。
【０１２０】
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；これはＰＴＰ１Ｂを標的、減少または阻害するタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；例えば、Ｌ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−，（Ｅ）。
【０１２１】
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；ならびにＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤。
本明細書で使用される“タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、タンパク質チロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は細胞増殖、分化、代謝、遊走および生存の調節において重要な役割を果たす。それらは受容体ＰＴＫおよび非受容体ＰＴＫとして分類されている。受容体ＰＴＫは膜貫通領域を有する単ポリペプチド鎖を含む。この細胞外末端部分は高い親和力のリガンド結合ドメインを含み、一方、細胞質末端は触媒コアおよび調節塩基配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ１／２、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３を含む。間接的な標的の例は、限定はしないが、ＴＮＦα、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯＳ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンを含む。チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインを含む。
【０１２２】
非受容体チロシンキナーゼはＳｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、ＣｓｋおよびＳｙｋファミリーメンバーを含む。それらは細胞質ならびに核に位置する。それらは明確なキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御はまたいくつかのヒト疾患に関連付けられている。
【０１２３】
本明細書で使用される“ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ＳＲＣを標的、減少または阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン、３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−（９ＣＩ）としても既知であるＰＰ２を含む。
【０１２４】
本明細書で使用される“Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、Ｓｙｋを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤に対する標的の例は、限定はしないが、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５を含む。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、１，２−ベンゼンジオール、４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］−（９ＣＩ）としても既知であるピセアタンノールを含む。
【０１２５】
本明細書で使用される“Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤”なる用語は、ｊａｎｕｓチロシンキナーゼを標的、減少または阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、限定はしないが、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的は、限定はしないが、ＣＤＫ２を含む。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例は、限定はしないが、チルホスチンＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンを含む。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０。
【０１２６】
ｌｖｉｉ．レチノイド；これはレチノイド依存性受容体を標的、減少または阻害する；例えば、イソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノイン、ベキサロテン、例えば、ＤＮＡのレチノイン酸応答因子と相互作用する薬剤、例えば、イソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）を含む。
【０１２７】
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；これはＣＨＯ細胞のインスリン刺激核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的、減少または阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存しているＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的、減少または阻害する；そしてウシ卵母細胞の卵核胞崩壊を標的、減少または阻害する；例えば、５，６−ジクロロ−１−β−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１２８】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；これはセリン／スレオニンキナーゼを阻害する；例えば、２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例は、限定はしないが、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）を含む。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例は、限定はしないが、ＭＣＰ−１、ＮＦ−κＢ、ｅｌＦ２α、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥＳ、ＩＬ８，ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１を含む。
【０１２９】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；これはステロール、例えば、コレステロールの生合成を阻害する；例えば、テルビナフォン（terbinadine）。ステロール生合成阻害剤の標的の例は、限定はしないが、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６を含む。
【０１３０】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例は、限定はしないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトセシン接合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４のＡ１化合物）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えば酢酸塩；エトポシド；イダルビシン、例えば塩酸；イリノテカン、例えば塩酸；エトポシド；テニポシド；トポテカン、塩酸トポテカン；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；４’−エピドキソルビシン、ミトキサントロン、ミトキサントロン、例えば塩酸；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）を含む。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の名の下に販売されている形態で投与できる。本明細書で使用する“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”は、限定はしないが、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸ(登録商標)を含む）、ダウノルビシン（リポソーム製剤、例えば、ＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）を含む）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン；ならびにポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）は；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として、イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；およびミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として販売されている。
【０１３１】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；これは既知の血管生成成長因子ならびに正常なおよび病的な血管形成の調節に関与しているサイトカインを標的、減少および／または阻害する。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は血管生成およびリンパ管生成過程の多相の調節における主要なおよび必要不可欠な役割を果たす。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例は３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンを含む。ＶＥＧＦＲの活性を標的、減少または増加する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するか、ＶＥＧＦ受容体を阻害するか、またはＶＥＧＦに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９８３５９５８に一般的に具体的に記載されている化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体であり、例えば、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその医薬的に許容される塩、例えば、コハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えば、M. Prewett et al in Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al in Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al in Cancer Res. 58,1998,3209-3214、およびJ. Mordenti et al in Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの； M. S. O'Reilly et al, Cell 79,1994,315-328に記載のアンジオスタチン； M. S. O'Reilly et al, Cell 88,1997,277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８、ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えば、ＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ）である。それらが所望の生物学的活性を示す限り、抗体は完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全抗体から形成される多特異的抗体、および抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例は、例えば、アクシチニブを含む。
【０１３２】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えば、アバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン。
ｌｘｉｖ．細胞分化工程を誘導する化合物、例えば、レチノイン酸、α−、γ−もしくは８−トコフェロールまたはα−、γ−もしくは８−トコトリエノール。
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えば、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラナーゼ阻害剤、これはヘパリン硫酸塩分解を阻害する、例えば、ＰＩ−８８。
【０１３３】
ｌｘｖｉｉ．生体応答修飾物質、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンα。
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えば、テロメスタチン。
ｌｘｉｘ．カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼのメディエーター、例えば、阻害剤、例えば、エンタカポン。
ｌｘｘ：イスピネシブ、ペメトリキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ＢＭＳ２２４８１８（ＬＥＡ２９Ｙ）、バタナリブ。
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体、例えば、オクトレオチド（サンドスタチン（登録商標）またはサンドスタチンＬＡＲ（登録商標））。
【０１３４】
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えば、ペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム、またはインターフェロンα。
ｌｘｘｉｉｉ）例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Campath（登録商標））、リツキシマブ／Rituxan（登録商標））、ゲムツズマブ（オゾガミシン、Mylotarg（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ）アルトレタミン、アムサクリン、アスパラギナーゼ（Elspar（登録商標））、デニロイキンディフィトックス、マソプロコール、ペガスパルガーゼ、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））。
ｌｘｘｖ）ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Agrylin（登録商標）、Xagrid（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ）癌ワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
ｌｘｘｖｉｉ．免疫抑制モノクローナル抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙに結合したイブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）））、
ＣＤ３３、例えば、ゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、
ＣＤ５２、例えば、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、
またはそれらのリガンド；
【０１３５】
本発明の化合物と組み合わせて有用でありそうな麻酔剤は、例えばエタノール、ブピバカイン、クロロプロカイン、レボブピバカイン、リドカイン、メピバカイン、プロカイン、ロピバカイン、テトラカイン、デスフルラン、イソフルラン、ケタミン、プロポフォール、セボフルラン、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、マーカイン、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、レミフェンタニル、スフェンタニル、ブトルファノール、ナルブフィン、トラマドール、ベンゾカイン、ジブカイン、塩化エチル、キシロカインおよびフェナゾピリジンを含む。
【０１３６】
下記実施例において、すべての温度は摂氏（℃）である。
下記の略語を使用する：
【表２】
2009531365.tif 000025
【実施例】
【０１３７】
実施例１
アダマンタン−１−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
１００ｍｇのＮ−（６−アミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド、２５０ｍｇのアダマンタンカルボン酸、２４．５ｍｇのＨＯＡｔ、２４７μｌのトリエチルアミンおよび１２６μｌのＥＤＣ／遊離塩基）を２ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解し、６０°で２時間撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＨＣｌおよび５％のＮａＨＣＯ３水溶液で抽出する。得られた有機層から溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。アダマンタン−１−カルボン酸（２−ベンゾイルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミドを得る。
【０１３８】
実施例２
アダマンタン−１−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
５ｍｌのＴＨＦおよび７０μｌの酢酸無水物中の５０ｍｇのアダマンタン−１−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミドおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンの混合物を一晩５０°で撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび５％の水性ＮａＨＣＯ３で洗浄する。溶媒を蒸発させ、蒸発残渣をクロマトグラフィーに付す。アダマンタン−１−カルボン酸（２−アセチルアミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミドを得る。
【０１３９】
適当な出発物質（中間体）を使用するが、実施例１または２に記載の方法に準じて、式
【化２２】
2009531365.tif 000026
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、下記表１に定義したとおりである〕で示される化合物を得て、表１において“ＭＳまたはＦｐ”の段の頭に記載されているような質量分析（ＭＳ）からの分析データを示し、および／または融点（melting）（Ｆｐ）を有する分析データを示す；
表１
【表３】
2009531365.tif 000027
表１の“ＥＸ”は化合物番号を示す。
表１のＲｆ値を示されている溶媒混合物中でシリカゲルＴＬＣで測定する。
【０１４０】
中間体（出発物質）の製造
実施例Ａ
Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド
Ａａ．Ｎ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド）
１ｇの２−アミノ−６−ニトロ−ベンゾチアゾール、１．０４ｍｌのトリエチルアミンおよび０．８７ｍｌのベンゾイルクロライドおよび触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを５０ｍｌのＴＨＦに溶解し、還流温度に４時間加熱する。最初に形成された３−アシル生成物を加熱下で所望の２−アミドに異性化する。過剰のベンゾイルクロライドを一晩室温で水で加水分解する。得られた混合物をＥＴＯＡｃおよびＮ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド）で希釈し、沈殿させ、そして濾取する。
Ａｂ．Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド）
５０ｍｌの酢酸中の３００ｍｇのＮ−（６−ニトロ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミド）を６時間室温で撹拌しながら１ｇの粉末スズと処理する。得られた反応混合物を水性ＮａＯＨで中和し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。溶媒を蒸発させ、Ｎ−（６−アミノ−ベンゾチアゾル−２−イル）−ベンズアミドを得る。
【０１４１】
実施例Ｂ
アダマンタン−１−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
Ｂａ）ベンゾチアゾール−２，６−ジアミン
２００ｍｌのメタノール／ＴＨＦ中の２ｇの２−アミノ−６−ニトロ−ベンゾチアゾールおよびＣＨ３ＯＨ中の３ｇのラネーニッケルを水素で室温で処理する。得られた混合物を濾過し、濾過残渣から得られた溶媒を蒸発させる。ベンゾチアゾール−２，６−ジアミンを得る。
Ｂｂ）アダマンタン−１−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミド
３０ｍｌのＤＭＦ中の工程Ｂａ）で得られたベンゾチアゾール−２，６−ジアミン、１，１ｇのアダマンタンカルボン酸、１．３ｍｌのＥＤＣ（遊離塩基）、８３ｍｇのＨＯＡｔおよび１．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を３時間４０°で撹拌する。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＨＣｌおよび５％のＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。混合物から得られた溶媒を蒸発させる。アダマンタン−１−カルボン酸（２−アミノ−ベンゾチアゾル−６−イル）−アミドを得る。
【国際調査報告】
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