(57)【要約】  式（Ｉ）で示される化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、およびコレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）を介した疾患の処置および／または予防における医薬としてのその使用。
2009526006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526006.tif 000026
［式中、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＲａ＝ＣＲｃ−、−ＣＲａ＝Ｎ−または−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、１、２または３である］
で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩。
【請求項２】
Ｒ３は、Ｓｉ（ＣＨ３）３またはＳｉ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ａ）カップリング剤の存在下、式II：
【化２】
2009526006.tif 000027
（式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）
で示される酸を、式III：
【化３】
2009526006.tif 000028
（式中、Ｒ１〜Ｒ８およびｎは、請求項１に定義されたとおりである）
で示されるアミンと反応させるか、または
ｂ）適切な触媒および一酸化炭素の存在下、式IV：
【化４】
2009526006.tif 000029
（式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンを意味する）
で示されるハロゲン誘導体を、式IIIで示されるアミンと反応させて、
所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１または２記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項５】
ＣＥＴＰを介する疾患の処置および／または予防のための請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
治療的活性物質として使用される、請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
ＣＥＴＰを介する疾患の処置および／または予防のための治療的活性物質としての使用のための、請求項１または２記載の化合物。
【請求項８】
請求項１または２記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＥＴＰを介する疾患の処置および／または予防のための方法。
【請求項９】
ＣＥＴＰを介する疾患の処置および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１または２記載の化合物の使用。
【請求項１０】
本明細書の先に実質的に記載される、新規な化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な１Ｈ−インドール−７−カルボキシアミド、１Ｈ−インダゾール−７−カルボキシアミドまたは１Ｈ−インドリン−７−カルボキシアミド誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、および医薬としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化５】
2009526006.tif 000003
【０００４】
［式中、
−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＲａ＝ＣＲｃ−、−ＣＲａ＝Ｎ−または−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、１、２または３である］
で示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩に関する。
【０００５】
別の実施形態において、本発明は、
−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＲａ＝ＣＲｃ−、−ＣＲａ＝Ｎ−または−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−（式中、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６が、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７が、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎが、１、２または３である、
式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩に関する。
【０００６】
他に断りがなければ、本明細書内の発明を記載するための用いられる様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために、以下の定義を示す。
【０００７】
単独または一緒に用いられる用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、炭素原子１〜８個の、直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、炭素原子１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、炭素原子１〜４個の、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、ヘプチル異性体およびオクチル異性体、例えば、メチル、エチルおよびtert−ブチルである。
【０００８】
単独または一緒に用いられる用語「Ｃ２〜Ｃ８アルケニル」は、オレフィン結合を１個、および８個まで、例えば、６個まで、例えば、４個までの炭素原子を含む、直鎖または分枝鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルおよびイソブテニルである。
【０００９】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、例えば、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを示す。
【００１０】
用語「アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、用語「Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、先に示された意義を有する）を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、例えば、メトキシおよびエトキシ、例えば、メトキシである。
【００１１】
用語「Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基、例えば、メトキシまたはエトキシにより置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ８アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピルおよび１−メトキシ−１−メチルエチルを含む。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００１３】
用語「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子（例えば、フルオロまたはクロロ）により置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ８アルキル基を指す。ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチルおよびクロロジフルオロメチルを含む。
【００１４】
用語「ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、ハロゲン原子（例えば、フルオロまたはクロロ）により置換された、先に定義されたＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を指す。ハロゲン化Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシおよびクロロジフルオロメトキシを含む。
【００１５】
用語「Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル」は、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、アルコキシ基により置換された、先に定義されたハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ−ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル基の例は、２，２，２−トリフルオロ−１−メトキシ−１−トリフルオロメチル−エチルである。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および／または硫黄から選択される、１、２または３個の原子を含みうる、芳香族５または６員環を指す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリル、例えば、フリル、チエニル、チアゾリルおよびピリジルである。
【００１７】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、２または３個の原子を含む、飽和または部分不飽和の５または６員環を指す。ヘテロシクリルの例は、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびチアモルホリニル、例えば、テトラヒドロチオピラニルを含む。
【００１８】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、生物学的有効性、および遊離塩基または遊離酸の性質を保持し、生物学的にも他についても望ましくなくはないそれらの塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸、例えば、塩酸）および有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）で形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することから製造されうる。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などを含む。有機塩基から誘導される塩は、非限定的に、第一級、第二級および第三級アミン塩、天然由来の置換アミンを含む置換アミン塩、環状アミン塩、ならびに塩基性イオン交換樹脂塩、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂塩などを含む。式Ｉで示される化合物は、また、双性イオンの形態で存在しうる。
【００１９】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和（例えば、水和）されうる。溶媒和は、製造工程で実行され得、または、例えば、最初は、無水の式（Ｉ）で示される化合物の吸湿性の結果として生      じうる（水和）。用語「薬学的に許容され得る塩」は、また、生理学的に許容され得る溶媒和物を包含する。
【００２０】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは結合の順序、または空間における原子の配列において、異なる化合物である。空間における原子の配列において、異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。４個の非同一置換基に結合する炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００２１】
一つの実施形態において、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲａ＝ＣＲｃ−を示し、ＲａおよびＲｃが、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、−Ｘ−Ｙ−が、−ＣＲａ＝ＣＲｃ−を示し、ＲａおよびＲｃが、水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２２】
一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａ：
【００２３】
【化６】
2009526006.tif 000004
【００２４】
［式中、
ＲａおよびＲｃは、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、１、２または３である］
を有する式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、更に、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲａ＝Ｎ−であり、Ｒａが水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである、式Ｉで示される化合物、つまり、式Ｉ−Ｂ：
【００２６】
【化７】
2009526006.tif 000005
【００２７】
［式中、
Ｒａは、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、１、２または３である］
を有する式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩を提供する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒａが水素である、式Ｉ−Ｂで示される化合物を提供する。
【００２９】
更に本発明は、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−を示し、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物、つまり、式Ｉ−Ｃ：
【００３０】
【化８】
2009526006.tif 000006
【００３１】
［式中、
Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８−アルコキシ、ハロゲンおよびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）３であり；
Ｒ６は、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、フェニル（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＯＲ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）からなる群から選択され；
Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびハロゲンからなる群から選択され；
ｎは、１、２または３である］
を有する式Ｉで示される化合物、およびその薬学的に許容され得る全ての塩に関する。
【００３２】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが水素である、式Ｉ−Ｃで示される化合物を提供する。
【００３３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３４】
更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ８−アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３５】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ３がＳｉ（ＣＨ３）３またはＳｉ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２である、式Ｉで示される化合物を提供する、更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がＳｉ（ＣＨ３）３である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３６】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ６が水素である化合物を提供する。
【００３７】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ７が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、およびハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００３９】
更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がヘテロシクリルまたはヘテロアリール（これは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、ヘテロシクリルがテトラヒドロチオピラニルであり、ヘテロアリールがフラニル、ピリジル、チアゾリルまたはチエニルから選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４０】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ８が−ＯＲ１２であり、Ｒ１２がＣ１〜Ｃ８アルキルまたはフェニルであり、そのフェニルが非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４１】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ８が−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、互いに独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびフェニルから選択され、そのフェニルは、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている）である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４２】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ８が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５（式中、Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４３】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がフェニルであり、そのフェニルが、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されている、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ８がハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１または２個の基により置換されたフェニルである、式Ｉ−Ａで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、または３，４−ジクロロフェニルから選択される、式Ｉ−Ａで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチル、３−クロロ−４−フルオロメチル、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−ジフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニルおよび３，４−ジクロロフェニルから選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ８が３−トリフルオロメチルフェニルである、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４４】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも１個が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンからなる群から選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の１個がハロゲン−Ｃ１〜Ｃ８アルキルまたはハロゲンから選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４５】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１０がハロゲンである、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、ハロゲンがクロロを意味する、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４６】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１の２個がハロゲンであり、他が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ９およびＲ１０がハロゲンであり、Ｒ１１が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ９がフッ素であり、Ｒ１０が塩素であり、Ｒ１１が水素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４７】
整数：ｎは、１または２である。一つの実施形態において、本発明は、ｎが１である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００４８】
更に、式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩、および式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得るエステルも、それぞれが本発明の実施形態を構成する。
【００４９】
式Ｉで示される化合物は、酸（例えば、従来の薬学的に許容され得る酸）での酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩およびメタンスルホン酸塩、例えば、塩酸塩を形成しうる。同じく、式Ｉで示される化合物の溶媒和物および水和物、ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００５０】
式Ｉで示される化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体、またはジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在しうる。光学活性形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成、または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離液を用いるクロマトグラフィー）により得られうる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
【００５１】
本発明の一般式Ｉで示される化合物が、官能基で誘導体化されて、誘導体を与え、それがインビボで親化合物に戻り得ることは理解されよう。インビボで、一般式Ｉで示される親化合物を生成し得る生理学的に許容され得て、代謝により変化し易い誘導体も、本発明の範囲にである。
【００５２】
本発明の更なる態様は、
ａ）カップリング剤の存在下、式II：
【００５３】
【化９】
2009526006.tif 000007
【００５４】
（式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書の先に定義されたとおりであり、Ｒは、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである）
で示される酸を、式III：
【００５５】
【化１０】
2009526006.tif 000008
【００５６】
（式中、Ｒ１〜Ｒ８およびｎは、本明細書の先に定義されたとおりである）
で示されるアミンと反応させるか、または
ｂ）適切な触媒および一酸化炭素の存在下、式IV：
【００５７】
【化１１】
2009526006.tif 000009
【００５８】
（式中、−Ｘ−Ｙ−、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、本明細書に先に定義されたとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲンを意味する）
で示されるハロゲン誘導体を、式IIIで示されるアミンと反応させて、
所望なら、
得られた化合物を薬学的に許容され得る酸付加塩に変換すること
を含む、先に定義された式Ｉで示される化合物の製造方法である。
【００５９】
カップリング試薬の例は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）もしくはその塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニルムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）を含む。
【００６０】
より詳細には、式Ｉで示される化合物は、以下に示す方法により、実施例に示される方法により、または類似の方法により製造されうる。各反応ステップの適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、教書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造されうる。
【００６１】
式Ｉ化合物は、反応スキーム１により、酸誘導体IIを、適切な第２級アミン誘導体IIIとカップリングさせることにより製造されうる。
【００６２】
【化１２】
2009526006.tif 000010
【００６３】
式IIで示される酸（Ｒ＝Ｈ）をこの工程に用いれば、標準的ペプチドカップリング試薬を適用して、酸を、カップリング反応前に、活性化させうる。代表的には、酸誘導体II（Ｒ＝Ｈ）を、適切な第２級アミン誘導体IIIと共に、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ））中、カップリング試薬（例えば、ＥＤＣもしくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、またはＴＢＴＵ）と混合する。場合により、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を添加することができる。反応混合物を、約−３０℃〜約７０℃（例えば、周囲温度）の温度で１〜２４時間撹拌する。
【００６４】
あるいは、式II（Ｒ＝ＣＨ３またはＣ２Ｈ５）で示されるエステルを、カップリング工程で用いてもよい。その場合、エステル誘導体IIを添加する前に、アミン誘導体IIIを、周囲温度で、不活性溶媒（例えば、ＤＣＭまたはトルエン）中、トリメチルアルミニウムで処理する。
【００６５】
式IIで示される酸誘導体は、市販されるか、または以下の標準的インドール、インドリンもしくはインダゾール合成（例えば、一般的スキーム４〜７に記載されるもの）に従って製造されうる。
【００６６】
第２級アミン誘導体IIIを合成する可能な経路は、一般的スキーム８〜１１に概説されるか、または実施例の部分に示されている。
【００６７】
スキーム２により、不活性溶媒中（例えば、メタノールとトルエンとの混合物中）、適切な触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）および一酸化炭素（例えば、１〜１００大気圧）の存在下、約５０℃〜約１５０℃の温度で、ハロゲン誘導体IVを、適切な第２級アミン誘導体IIIとカップリングさせることにより、一般式Ｉで示される化合物を製造しうる。必要なハロゲン誘導体IVの可能な合成経路を、一般的スキーム４、５および９に概説する。
【００６８】
【化１３】
2009526006.tif 000011
【００６９】
Ｒ８が基：ＯＲ１２を表す、一般式Ｉで示される化合物の可能な合成を、一般的スキーム３に記載する。第１のステップにおいて、標準的ペプチドカップリング条件（スキーム１に記載されるもの）を用いて、酸誘導体IIをアミン誘導体Ｖとカップリングさせる。中間体VIのヒドロキシ基をエーテル化して、最終化合物を製造することは、標準的な方法（例えば、Mitsunobu条件）を用いて達成されうる。
【００７０】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲａ＝ＣＲｃ−を表す、式Ｉで示される化合物中の、適切な置換基：ＲａおよびＲｃが、カップリング反応で用いられる、酸誘導体IIまたはハロゲン誘導体IV中に未だ存在しない場合、標準的化学を用いて、基：−ＣＨ＝ＣＲｃ−、−ＣＲａ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝ＣＨ−を−ＣＲａ＝ＣＲｃ−に転換することにより、それらの置換基を導入しうる。
【００７１】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−を表す、式Ｉ化合物が、アミンIIIとのカップリング反応において、適切な酸誘導体IIもしくはハロゲン誘導体IVを用いるか、または合成のいずれかの段階で、基−ＣＲａ＝ＣＲｃ−を−ＣＲａＲｂ−ＣＲｃＲｄ−に転換することにより、製造されうる。例えば、これを、酢酸中の水素化ホウ素ナトリウムにより、達成しれうる。
【００７２】
【化１４】
2009526006.tif 000012
【００７３】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式IIおよび式IVで示される化合物を、スキーム４および５に概説するとおり製造しうる。
【００７４】
【化１５】
2009526006.tif 000013
【００７５】
スキーム４により、一般式VIIで示される化合物を、一段階で、式IVａで示されるインドールに変換することができる。つまり、式VIIで示される化合物を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、低温（例えば、−４０℃以下）で、過剰のビニルGrignard試薬（例えば、３当量）に付し、一般構造IVａで示されるブロモ−インドール化合物を製造する。ハロゲン−金属交換反応（例えば、アルキルリチウム試薬を用いる）、および適切な求電子物質（例えば、二酸化炭素またはクロロギ酸アルキル）での有機金属中間体の捕捉により、ブロモ−インドールIVａを酸誘導体IIａに変換することができる。パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）の存在下、ブロモ−インドールIVａを一酸化炭素（例えば、１〜１００大気圧）およびアルコールと反応させて、式IIａで示される化合物を得ることもできる。
【００７６】
あるいは、式IVａおよびIIａで示される化合物を、一般構造VIIIを有するアニリンから出発して製造してもよい。式VIII化合物のヨウ素化（例えば、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミドを用いて）により、ヨードアニリンIXを与え、Sonogashiraカップリング反応を用いて、それを、式Ｘ化合物に変換することができる。つまり、式IXで示される化合物を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）、ヨウ化銅（Ｉ）およびアミン塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、エチニルトリメチルシランと反応させる。トリメチルシリルで保護されたアセチレンＸを、最初に脱保護し（例えば、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて）、その後、式IVａで示される化合物に環化するか、または極性溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ））中の塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）を用いて、それらを、式IVａで示される化合物に直接環化することができる。
【００７７】
式IIａおよびIVａで示される化合物を、クロロアセトフェノン誘導体XIから製造してもよい。つまり、不活性溶媒中、三塩化ホウ素と三塩化アルミニウムとの混合物の存在下、アニリン誘導体VIIIを、クロロアセトニトリルで処理して、式XIで示される化合物を得、その後、ジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウムの作用により、インドールIVａに環化する。
【００７８】
【化１６】
2009526006.tif 000014
【００７９】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ９がフッ素である、式IIおよび式IV化合物の別の合成経路を、スキーム５に概説する。ヨウ素化試薬（例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミド）を用いて、フルオロアニリンXIIを、ヨード化合物XIII（Ｒ＝Ｈ）に変換することができる。あるいは、ヨウ素化ステップ前に、適切な保護基Ｒ（例えば、アルコキシカルボニル基）をアニリン窒素で導入しうる。塩基（例えば、重炭酸ナトリウム）の存在下、不活性溶媒中、Ｒ＝Ｈである式XII化合物を、適切なクロロギ酸アルキル（例えば、クロロギ酸メチルまたはエチル）で処理することにより、保護基Ｒを導入してもよい。式XIIIで示される化合物とエチニルトリメチルシランとのSonogashira反応が、アセチレンXIVの形成に結果的になる。保護基Ｒがアルコキシカルボニル基である、式XIVで示される化合物を、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、塩基（例えば、エタノール中のＮａＯＥｔ）またはフッ素試薬（例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム）で処理することにより、インドール誘導体XVに環化することができる。Ｒが水素である、式XIVで示される化合物では、式XVで示されるインドールへの環化は、ＮＭＰ中の塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）を用いて達成される。あるいは、環化する前に、アセチレン部分のトリメチルシリル保護基を開裂しうる（例えば、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを用いて）。
【００８０】
式XVで示されるインドールは、式XVIで示される化合物から出発して合成されうる。つまり、誘導体XVIを、最初に、塩基（例えば、ピロリジン）の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールで処理し、第２のステップで、プロトン性溶媒（例えば、メタノール）中、適切な触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下で水素で処理する。
【００８１】
加えて、スキーム４に記載されるように、アニリン誘導体VIIIから式IVａ化合物への変換と同様に、三塩化ホウ素と三塩化アンモニウムとの混合物の存在下、クロロアセトニトリルと反応させ、次に、ジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウムを用いて環化することにより、式XVで示されるインドールをアニリン誘導体XII（Ｒ＝Ｈ）から製造してもよい。
【００８２】
式XVで示されるインドールを、低温（例えば、−７０℃未満）で、過剰のｎ−ブチルリチウムおよびカリウムtert−ブトキシドで処理することが、有機金属中間体を結果的に形成させ、それを、求電子物質（例えば、二酸化炭素またはクロロギ酸アルキル）と反応させて、酸誘導体IIｂを形成させることができる。
【００８３】
【化１７】
2009526006.tif 000015
【００８４】
スキーム６により、−Ｘ−Ｙ−が−ＣＨ＝ＣＲｃである式IIで示されるインドール誘導体を、一般式XVIIで示される無水イサト酸誘導体から出発して製造してもよい。例えば、式XVIIで示される化合物を、最初に、アントラニル酸エステルXVIIIに変換し（例えば、ナトリウムメトキシド、またはＤＭＡＰの存在下でのメタノールを用いて）、その後、ハロゲン化剤（例えば、ヨウ素またはＮ−ヨードスクシンイミド）で処理することにより、ハロゲン化誘導体XIXに変換することができる。その後、化合物：XIXを、適切な置換アセチレンと反応させて（Sonogashira条件）式XXで示される化合物を得、次に、インドール誘導体IIｃに環化することができる。環化ステップは、溶媒（例えば、ＮＭＰ）中、塩基（例えば、カリウムtert−ブトキシド）を用いるか、または溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩化パラジウム（II）を用いかのいずれで、達成されうる。Ｒ＝アルキルである、式IIｃで示される化合物を、極性溶媒（例えば、メタノールおよび／またはＴＨＦ）中、水性水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）で処理することにより、対応する酸（Ｒ＝Ｈ）に変換することができる。
【００８５】
【化１８】
2009526006.tif 000016
【００８６】
−Ｘ−Ｙ−が−ＣＲ１２＝Ｎ−である式IIで示される酸誘導体を、スキーム７に記載されたとおり合成してもよい。アニリンXXIを臭素化して、式XXIIで示される化合物を得、それを、酢酸中、亜硝酸ナトリウムで処理することにより、インダゾール誘導体XXIIIに環化することができる。
【００８７】
一般式IIIで示される第２級アミンは、標準法により合成されうる。それらは、スキーム８〜１１に概説されたとおり、合成されうる。
【００８８】
【化１９】
2009526006.tif 000017
【００８９】
スキーム８は、ベンズアルデヒド誘導体XXIVを、アミンXXVで還元アミノ化するか、またはアルデヒドXXVIIをベンジルアミン誘導体XXVIで還元アミノ化するかのいずれかによる、化合物IIIａ（Ｒ６＝Ｈ）の可能な合成を例示する。必要な出発アミンおよびアルデヒドは、市販されるか、または標準法（例えば、実施例の部分に記載されたもの）を用いて合成される。
【００９０】
あるいは、第２級アミンIIIａを、スキーム９に概説するとおり、アミド誘導体XXIXまたはXXXIIから合成してもよい。
【００９１】
【化２０】
2009526006.tif 000018
【００９２】
式XXIXで示されるアミド誘導体は、安息香酸誘導体XXVIIIをアミンXXVとカップリングさせることにより入手することができるが、式XXXIIで示されるアミドは、ベンジルアミンXXVIを酸XXXIとカップリングさせることにより合成されうる。これらのアミドカップリングは、標準のカップリング試薬および条件（スキーム１に記載されるもの）を用いて、達成されうる。必要な出発アミンおよび酸は、市販されるか、または標準の条件（例えば、実施例の部分に記載されるもの）を用いて合成される。あるいは、式XXIXで示されるアミド誘導体は、Ｘがハロゲン原子またはトリフラートである式XXXで示される化合物から得られうる。つまり、式XXXで示される化合物を、アミン誘導体XXVおよび適切な触媒（例えば、Ｐｄ(ＯＡｃ)２およびｄｐｐｆ）の存在下、一酸化炭素で処理する。
【００９３】
【化２１】
2009526006.tif 000019
【００９４】
スキーム１０に記載されたとおり、アミド誘導体XXXIVをハロゲン化ベンジルXXXIII（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）でアルキル化し、次に、中間体XXXVのアミド結合を開裂することにより、式IIIａで示されるアミンを製造してもよい。例えば、トリフルオロアセトアミド誘導体XXXIV（Ｒ＝ＣＦ３）を塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、その後、不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、ハロゲン化ベンジルXXXIIIと反応させて、式XXXV（Ｒ＝ＣＦ３）で示される化合物を得ることができる。式XXXV（Ｒ＝ＣＦ３）で示される化合物のトリフルオロアセチル基の可能な開裂方法は、エタノール中での水素化ホウ素ナトリウムとの反応である。
【００９５】
【化２２】
2009526006.tif 000020
【００９６】
Lewis酸（例えば、三フッ化ホウ素・エチルエテラート）の存在下、アルキルリチウム試薬Ｒ６Ｌｉ（例えば、メチルリチウム）との反応により、第２級アミンIIIを、イミンXXXVIから合成してもよい。イミンXXXVIは、標準法により、アルデヒドXXIVおよびアミンXXVから入手できる。
【００９７】
以下の実施例は、本発明を例示している。
【００９８】
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0、Beilstein Instituteコンピュータシステムに基づく。
【００９９】
実施例１：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドの製造
ＤＭＦ（３ml）中の、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６４mg、０．３mmol）、（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］アミン（９２mg、０．２５mmol）およびＮ−メチルモルホリン（７６mg、０．７５mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ（１４２mg、０．３７５mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、それを水で希釈し、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で２回、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して真空で濃縮した。残留した油状物を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミド（３６mg、２６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の製造
４−クロロ−３−フルオロフェニルアミン（１０ｇ、６８．７mmol）を、ジクロロメタン（３８ml）に溶解し、水（１００ml）中の重炭酸ナトリウム（６．８２ｇ、７２．１mmol）で処理した。クロロギ酸メチル（８ml、１０３．０mmol）を、室温で２５分間かけて滴下した（温度が２２℃から２８℃に上昇する）。室温で１．５時間撹拌した後、反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈した。分離した後、有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（４５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、ヘキサン（１４０ml）で希釈した。その後、ジクロロメタンを真空で除去し、得られた懸濁液をろ過して、（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸メチルエステル（１３ｇ、９２％）に、白色粉末として導いた。ＭＳ（ＥＩ）２０３．１（Ｍ）＋。
【０１０１】
（４−クロロ−３−フルオロフェニル）カルバミン酸メチルエステル（５．３４ｇ、２６．２mmol）をアセトニトリル（５０ml）に溶解し、窒素下、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．４９ｇ、２８．９mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸（０．２３ml、２．６mmol）で処理し、室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。その後、合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮し、（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェニル）カルバミン酸メチルエステル（８．２ｇ、９５％）に、暗青色粉末として導いた。ＭＳ（ＥＩ）３２８．９（Ｍ）＋。
【０１０２】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５３mg、０．２２mmol）およびヨウ化銅（Ｉ）（４２mg、０．２２mmol）を、トリエチルアミン（４０ml）に溶解し、アルゴン下で、２０分間還流した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨードフェニル）カルバミン酸メチルエステル（７．２ｇ、２１mmol）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、エチニルトリメチルシラン（３．４５ml、２４．９mmol）を滴下し（発熱的で、温度が１８℃から３３℃に上昇する）、反応混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１８０ml）および氷に注いで、酢酸エチル（１８０ml）で２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮し、粗（４−クロロ−５−フルオロ−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）カルバミン酸メチルエステルを得た。
【０１０３】
粗（４−クロロ−５−フルオロ−２−トリメチルシラニルエチニルフェニル）カルバミン酸メチルエステル（約２１mmol）をＴＨＦ（２００ml）に溶解し、室温で、フッ化テトラブチルアンモニウム（４３．３ml、ＴＨＦ中の１Ｍ、４３．３mmol）で処理した。室温で５分間撹拌した後、反応混合物をアルゴン下で１時間還流した。その後、反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮した。得られた油状物を水（５５ml）で処理して１０分間撹拌し、最後に酢酸エチル（１００ml）で２回抽出した。合わせた有機相を、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）、飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ml）で逐次洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して、真空で濃縮した。残渣をヘキサン（２００ml）と共に還流下で撹拌し、５℃に冷却し、ろ過し、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（３．１５ｇ、８５％）に、淡褐色固体として導いた。ＭＳ（ＥＩ）１６９．１（Ｍ）＋。
【０１０４】
ＴＨＦ（３５ml）をアルゴン下で−７５℃に冷却し、ヘキサン（１９．０５ml、３０．５mmol）中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液を添加した。その後、−７０〜−７５℃の温度を保持しながら、ＴＨＦ（９ml）中の５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（２．３５ｇ、１３．７mmol）の溶液を１５分間かけて滴下した。この温度で、更に５分間撹拌した後、−７０〜−７５℃の温度を保持しながら、ＴＨＦ（１５ml）中のtert−酪酸カリウム（３．７ｇ）の溶液を１０分間かけて添加した。その褐色溶液を同温で２時間撹拌し、その後、大過剰の固体二酸化炭素で処理した。その後、７５分間かけて温度を１０℃に上昇させ、反応物を水（３０ml）で処理した。有機相を分離した後、水相をジエチルエーテル（２０ml）で２回抽出し、濃ＨＣｌ水溶液でpH１になるまで処理した。その後、懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄して、高真空下で乾燥した。残渣をヘキサン／ジエチルエーテル（９／１、１０ml）と共に１５分間撹拌し、ろ過し、同じ溶媒混合物（５ml）で洗浄し、集めた固体を高真空下で乾燥させて、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（２．２ｇ、７５％）に、淡褐色固体として導いた。ＭＳ（ＩＳＰ）：２１２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１０５】
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒドの製造：
１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）ベンゼン（１．１５ｇ、５mmol）をＴＨＦ（３０ml）に溶解して、−７８℃に冷却した。−７０℃未満の温度を保持しながら、アルゴン下で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３．１３ml、５mmol）を滴下した。透明無色の溶液を−７８℃で１５分間撹拌し、ＤＭＦ（１．１６ml、１５mmol）を速やかに添加した。反応混合物を−６８℃に上昇させた。反応物を−７８℃で更に１５分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でクエンチして、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を水で２回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、４−トリメチルシラニルベンズアルデヒド（９２０mg、１００％）を無色油状物として得た。生成物は、次のステップにおいて、直接使用されるのに十分純粋であった。ＭＳ（ＩＳＰ）：１７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，２Ｈ），０．３１（ｓ，９Ｈ）。
【０１０６】
［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンの製造：
（３−トリフルオロメトキシフェニル）アセトニトリル（１０．４ｇ、５２mmol）をＴＨＦ（８３ml）に溶解し、窒素下で０℃に冷却した。その後、０〜２℃の温度を保持しながら、ＴＨＦ中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液（２７４ml、２７４mmol）を５５分間かけて滴下した。添加した後、反応混合物を室温で更に４５分間撹拌し、その後、１７時間還流した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、２〜５℃で、３０分間かけてメタノール（６２ml）で処理した。１時間還流した後、反応混合物を真空で濃縮し、残留した残渣を塩化メチレンに溶解して、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。その後、合わせた水相を濃ＮａＯＨ水溶液で処理して、pH１２に調整し、その後、塩化メチレンで２回抽出した。その後、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、真空濃縮し、無色油状物（８．６ｇ）に導いた。これをジエチルエーテル（２００ml）に溶解し、ジエチルエーテル（２０ml）中の２．６Ｎ  ＨＣｌ溶液で処理して、室温で更に１時間撹拌し、ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空で乾燥させ、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（２．３４ｇ、６５％）に白色固体として導いた。ＭＳ（ＩＳＰ）２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒド（１７８mg、１mmol）、２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（２４１mg、１．１mmol）およびトリエチルアミン（１５１mg、１．５mmol）をメタノール（５ml）に溶解し、溶液を室温で５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３７mg、１mmol）を窒素下で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、メタノールを真空で蒸発させた。反応物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を水で１回、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ別し、真空で濃縮し、［２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミン（３７０mg、１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例２：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドの製造
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンから、実施例１と同様に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．２／５４９．３／５５１．３（９６／１００／３７）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンの製造：
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒド（８００mg、４．５mmol）および２−（３，４−ジクロロフェニル）エチルアミン（１０２３mg、５．４mmol）をメタノール（５ml）に溶解し、溶液を室温で５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１６６mg、４．５mmol）を窒素下で添加して、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を添加し、メタノールを真空で蒸発させた。反応物をジエチルエーテルで２回抽出し、合わせた有機層を水で１回、そして飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮し、［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミン（１６４０mg、１００％）を無色油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．２／３５４．２（１００／７４）（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｄ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，４Ｈ），７．０２（ｄｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１０】
実施例３：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドの製造
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンから、実施例１と同様に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．３／５４９．４（１００／３３）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンの製造：
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒドおよび２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンから、実施例１と同様に、［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，４Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１２】
実施例４：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドの製造
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンから、実施例１と同様に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）５１３．３／５１５．３（１００／６９）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンの製造：
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒドおよび２−（４−クロロフェニル）エチルアミンから、実施例１と同様に、［２−（４−クロロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３１８．１／３２０．３（１００／３９）（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１４】
実施例５：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドの製造
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンから、実施例１と同様に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．４／４９９．３（１００／４８）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンの製造：
４−トリメチルシラニルベンズアルデヒドおよび２−（４−フルオロフェニル）エチルアミンから、実施例１と同様に、［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−（４−トリメチルシラニルベンジル）アミンを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３０２．２（１００）（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．４７（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，２Ｈ），６．９７（ｄｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，４Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１１６】
実施例６：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンジル］−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドの製造
５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および［４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンジル］−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミンから、実施例１と同様に、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンジル］−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）５７５．３／５７６．４／５７７．３（１００／４６／４０）（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンズアルデヒドの製造：
１，４−ジブロモベンゼン（１．１８ｇ、５mmol）をＴＨＦ（１５ml）に溶解して、−７８℃に冷却した。−７０℃未満の温度を保持しながら、アルゴン下で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３．１３ml、５mmol）を撹拌しながら、ゆっくり添加した。完全に添加した後、反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、再度、−７０℃未満の温度を保持しながら、ジメチルイソプロピルシリルクロリド（６８３mg、５mmol）を注意深く添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、−７０℃未満の温度を保持しながら、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（３．１３ml、５mmol）を、この温度で添加した。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１．１ｇ、１．１５mmol）を一度に添加し、反応物を放置して室温まで上昇させた。水を添加し、溶媒を蒸発させた。反応物をジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させて、４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンズアルデヒド（９００mg、８７％）を無色油状物として得た。生成物は、次のステップにおいて、直接に使用されるのに十分純粋であった。ＭＳ（ＩＳＰ）：２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ１０．０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９３−０．９９（ｍ，７Ｈ），０．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０１１８】
［４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンジル］−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミンの製造：
４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンズアルデヒドおよび２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンから、実施例１と同様に、［４−（イソプロピルジメチルシラニル）ベンジル］−［２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］アミドを製造した。ＭＳ（ＩＳＰ）：３８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．５２−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．８８−２．９６（ｍ，４Ｈ），０．９５（ｍ，７Ｈ），０．２３（ｓ，６Ｈ）。
【０１１９】
式Ｉで示される化合物は、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤である。
【０１２０】
アテローム性硬化症およびそれに関連する冠動脈性心臓疾患は、工業化した世界における死亡の第一因である。冠動脈性心臓疾患を発症するリスクは、特定の血漿脂質レベルに強く相関することが示された。脂質は、リポ蛋白質により血中を輸送される。リポ蛋白質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリドおよびコレステロールエステル）の核であり、極性脂質（リン脂質および非エステル化コレステロール）のエンベロープである。異なる核脂質含量を有する、３種の異なる分類の血漿リポ蛋白質（コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）；同じくコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）；およびトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ））が存在する。その異なるリポ蛋白質は、異なる浮遊密度または寸法に基づいて、分離されうる。
【０１２１】
高レベルのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）およびトリグリセリドは、心臓血管疾患を発症するリスクと正の相関があるが、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は、負の相関がある。
【０１２２】
血漿リポ蛋白質代謝は、肝臓と他の組織の間のコレステロール流出として記載することができる。ＬＤＬ経路は、ＶＬＤＬを肝臓から分泌して、ＬＤＬによるコレステロールを組織に送達することに対応する。ＬＤＬ異化の変化により、過剰なコレステロールが血管壁に取り込まれて、泡沫細胞およびアテローム性硬化が形成されうる。逆の経路は、末梢組織からの遊離コレステロールをＨＤＬにより代謝して、コレステロールを肝臓に送達し、最終的に胆汁と共に排泄されることである。ヒトにおいては、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分は、ＨＤＬから、ＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路に転送される。この転送は、７０，０００ダルトンの血漿糖蛋白質（コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ））により仲介される。
【０１２３】
ＣＥＴＰ欠損に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（＞６０mg/dL）および低い心臓血管リスクにより特徴付けされる。そのような所見は、ＣＥＴＰ阻害を、有効な治療方法として、強く支持する論説をした、ウサギにおける薬理学的に仲介されるＣＥＴＰ阻害の研究と一致している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406: 203-207 (2000)］。
【０１２４】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇治療は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させ得るが、服薬遵守が低い、重大な忍容性の問題がある。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールを軽度にしか上昇させない（−１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ得る、良好な忍容性薬剤には、顕著なアンメット・メディカル・ニーズ（unmet medical needs）がある。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下、およびＬＤＬレベルの上昇である。リポ蛋白質プロファイルについてのこの効果は、特に、脂質プロファイルが冠動脈性心臓疾患の増加するリスクを構成する対象において、動脈硬化誘発性（pro-atherogenic）になると考えられる。それゆえ、ＣＥＴＰ活性を阻害することにより、この関係をより低リスクの方向に逆行させ、最終的に冠動脈性心臓疾患および関連の死亡に対して保護する可能性がある。
【０１２５】
このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常(dyslipidemia)、高βリポ−蛋白血症(-lipoproteinemia)、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流（reperfusion）障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症の処置および／または予防用の医薬として有用である。
【０１２６】
加えて、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物と併用してもよく、前記化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸分離剤（bile acid sequestrant）である。
【０１２７】
先に記載されたとおり、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰを介した疾患の処置および／または予防用の医薬として用いることができる。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の処置および／または予防用の医薬としての使用が、好ましい。
【０１２８】
それゆえ、本発明は、先に定義された化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１２９】
更に本発明は、治療的活性物質、特に、ＣＥＴＰを介した疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質として使用される、先に定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、ＣＥＴＰを介した疾患の処置および／または予防の方法に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の処置および／または予防の方法が、好ましい。
【０１３１】
本発明は、更に、ＣＥＴＰを介した疾患を処置および／または予防するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の処置および／または予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【０１３２】
加えて、本発明は、ＣＥＴＰを介した疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の処置および／または予防用の医薬を製造するための、先に定義された式Ｉで示される化合物の使用が、好ましい。
【０１３３】
加えて、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物と併用してもよく、前記化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸分離剤である。
【０１３４】
それゆえ、本発明は、先に定義された式Ｉで示される化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸分離剤、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤と組み合わせて含む医薬組成物にも関する。
【０１３５】
更に本発明は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、アンギナ、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症などの疾患の処置および／または予防のための、先に定義された式Ｉで示される化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸分離剤と組み合わせて使用すること、ならびに対応する医薬を製造するためのそのような組み合わせの使用に関する。
【０１３６】
式Ｉで示される化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、貴重な薬理学的性質を保有する。特に、本発明の化合物が、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であることが見出された。
【０１３７】
以下のテストは、式Ｉで示される化合物の活性を測定するために実施された。
【０１３８】
ＣＥＴＰ阻害剤の活性を、緩衝液アッセイシステムを用いて測定した。一部精製したＣＥＴＰを、放射線標識コレステリルエステルをＨＤＬドナー粒子からビオチン標識ＬＤＬ受容体粒子に転送した。ストレプトアビジン−結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを添加することにより、反応を停止させた。これらのビーズがビオチン化受容体粒子を捕捉し、転送された放射線活性が測定された。アッセイシステムを、購入して、製造業者（Amersham Biosciences）の注意書きに従って実施した。化合物の阻害活性は、ＣＥＴＰをドナーおよび受容体粒子と共に含む，陽性対照活性のパーセンテージとして測定される。ＩＣ５０値を測定するために、化合物の系列的希釈を実施した。
【０１３９】
次いで、ＣＥＴＰの供給源がヒトリポ蛋白質欠乏血清（ＬＰＤＳ）であったこと以外は上記と同様のアッセイを利用して、化合物の活性を血漿の存在下で測定した。化合物の阻害活性は、化合物以外のアッセイ成分を全て含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の系列的希釈を実施した。
【０１４０】
本発明の化合物は、後のアッセイ条件下では、約１nM〜約１０μM、例えば、約１nM〜約１μM、例えば、約１nM〜約２００nMの範囲内のＩＣ５０値を示す。以下の表は、本発明の幾つかの選択した化合物の測定値を示す。
【０１４１】
【表１】
2009526006.tif 000021
【０１４２】
式Ｉで示される化合物のインビボ活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した：
標準食を摂取している雄Golden Syrianハムスター（６週齢、１００〜１３０ｇ）に、午前に、適切なビークルを用いた強制経口胃管投与（oral gavage）により、化合物を摂取させ、２時間後にイソフルラン麻酔の下、後眼窩出血(retro-orbital bleeding)により採血し、７時間後に動物を屠殺した。低速遠心法を利用して、血液から血漿を分離し、希釈した血漿をＬＰＤＳに置き換えたこと以外は上記と同様に、放射性ＣＥＴＰ活性アッセイを利用して、血漿中で、ＣＥＴＰ活性を測定した。インビボＣＥＴＰ阻害は、プラセボ処置動物の血漿ＣＥＴＰ活性に比較した、処置動物の血漿中に残留するＣＥＴＰとして表した。
【０１４３】
化合物を７日間連日投与した後に、血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性をハムスターで測定することができる。雄ハムスターを３〜４日間順化させて、１日あたり餌１０ｇおよび水１０ｇで製造したペーストとして、飼料を摂取させる。その後、化合物をこのペーストに混合して、適量の化合物を含む部分７日間毎朝与える。あるいは、化合物を適切なビークルを用いる強制胃管経口投与により与えることができる。化合物の処置の前に、後眼窩出血により採血し、処置の終了時に屠殺した動物から採血した。低速遠心法により血漿を血液から分離して、選択した臓器（例えば、肝臓、脂肪、脳など）を採取した。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロールおよびトリグリセリドを測定することにより、血漿脂質レベルについての化合物の影響を測定する。例えば、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃは、SMART（商標）システム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラムによるサイズ排除クロマトグラフィーを利用して定量する。各ピークで、Gaussian分布を仮定し、非線形最少二乗法曲線適合手順を用いて、曲線下面積を計算して、リポ蛋白質の分布を計算する。上記のとおりＣＥＴＰ活性を定量するために、血漿試料を用いる。血漿および選択した組織（例えば、肝臓、脂肪、心臓、筋肉および脳）中の化合物の濃度も測定する。
【０１４４】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性は、コレステロール／脂肪摂取ハムスターでも測定することができる。プロトコルは、動物が１０％（w/w）飽和脂肪および０．０５％（w/w）コレステロールを加えた飼料を摂取したことを除いて、上記のものと同一である。動物は、化合物投与の開始前、２週間は高脂肪食を摂取し、試験期間をとおしてこの飼料を摂取し続ける。処置前２週間で、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが上昇し、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下をより良好に評価することができる。
【０１４５】
ＨＤＬ−Ｃを正確に上昇させる能力における化合物の有効性を、カニクイザルで評価する。動物は、標準的な霊長類用の維持飼料を摂取する。化合物を適切なビークルと配合させ、強制胃管経口投与により動物に投与する。化合物投与前および投与後に数回（通常は３０分、１時間、２時間、４時間、７時間および２４時間）、採血する。低遠心法により血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性および血漿脂質を定量する。この単回投与の後、ＨＤＬ−Ｃ上昇を測定することにより、化合物の能力および有効性を評価することができる。そのような薬物動態モデルにおいて、薬理学的効果の速度と共に、薬理学的影響の程度を評価することができる。
【０１４６】
式Ｉで示される化合物ならびにその薬学的に許容され得る塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コート錠、糖剤、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液または輸注溶液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）投与されうる。
【０１４７】
該医薬製剤の製造は、式Ｉで示される上記の化合物およびその薬学的に許容され得る塩を、適切な非毒性、不活性の治療的適合性固体または液体担体物質、および、所望なら、通常の医薬佐剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
【０１４８】
適切な担体物質は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、糖剤、およびハードゼラチンカプセル用の担体物質として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体は不要である）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体物質は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射溶液用の適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤用の適切な担体物質は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１４９】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
【０１５０】
式Ｉで示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および個々の条件、ならびに投与様式に応じて、広い限界内で変動しえ、もちろん、各症例の個々の要件に適合されうる。成人患者では、日用量  約１mg〜約１０００mg、特に、約１mg〜約１００mgが、考慮される。投与量に応じて、日用量を複数の用量単位で投与することが好都合である。
【０１５１】
該医薬製剤は、好都合には、式Ｉで示される化合物を約０．１〜５００mg、例えば、０．５〜１００mg含む。
【０１５２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかし、それらは、その範囲をいかなる態様においても限定するものではない。
【０１５３】
実施例Ａ：フィルムコート錠
【０１５４】
【表２】
2009526006.tif 000022
【０１５５】
活性成分をふるいにかけ、微結晶セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮し、それぞれ核１２０または３５０mgを得る。核に上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗布する。
【０１５６】
実施例Ｂ：カプセル
【０１５７】
【表３】
2009526006.tif 000023
【０１５８】
成分をふるいにかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１５９】
実施例Ｃ：注入溶液
【０１６０】
【表４】
2009526006.tif 000024
【０１６１】
実施例Ｄ：ソフトゼラチンカプセル
【０１６２】
【表５】
2009526006.tif 000025
【０１６３】
活性成分を他の成分の加温溶融物に溶解し、混合物を、適切な寸法のソフトゼラチンカプセルに充填する。充填したソフトゼラチンカプセルを、通常の手順により処理する。
【国際調査報告】
2009526006.tif 000030
2009526006.tif 000031
2009526006.tif 000032
2009526006.tif 000033