(57)【要約】本発明は、束縛された二環式および三環式ＣＧＲＰ−受容体アンタゴニスト、それらの同定方法、それらを含む医薬組成物、並びに片頭痛および他の頭痛、神経因性血管拡張、神経因性炎症、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、気道炎症性疾患（例えば喘息）および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、およびＣＧＲＰ−受容体の拮抗作用によってその治療を達成しうる他の症状の治療法にそれらを使用する方法に関する。2009535429.tif 000349
2009535429.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009535429.tif 000338
Ｉ
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ1であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ1）アルキル、（ＮＲ7Ｒ8）アルキル、Ｎ−（Ｒ9）−ピロリジニルまたはＮ−（Ｒ9）−ピペリジニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｎ（Ｒ13）Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）となり；
Ｒ4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
ＮＲ5Ｒ6は一緒になって、
【化２】
2009535429.tif 000339
となり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素またはアルキルであり；あるいは
ＮＲ7Ｒ8は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ9）−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル Ｎ−オキシド、キノリニル、キノリニル Ｎ−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル Ｎ−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ10は、
【化３】
2009535429.tif 000340
【化４】
2009535429.tif 000341
からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ12は、
【化５】
2009535429.tif 000342
からなる群から選択され；
Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり；
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ（シアノ）イミノメチルであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；並びに
アステリスクを有する炭素は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化６】
2009535429.tif 000343
ＩＩ
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ1であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ1）アルキル、（ＮＲ7Ｒ8）アルキル、Ｎ−（Ｒ9）−ピロリジニルまたはＮ−（Ｒ9）−ピペリジニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
ＮＲ5Ｒ6は一緒になって、
【化７】
2009535429.tif 000344
となり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素またはアルキルであり；あるいは
ＮＲ7Ｒ8は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ9）−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル Ｎ−オキシド、キノリニル、キノリニル Ｎ−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル Ｎ−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ10は、
【化８】
2009535429.tif 000345
【化９】
2009535429.tif 000346
からなる群から選択され；
Ｒ11は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ12は、
【化１０】
2009535429.tif 000347
からなる群から選択され；
Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり；
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ（シアノ）イミノメチルであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；並びに
アステリスクを有する炭素は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1がアルキルまたはハロアルキルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ2が２，２，２−トリフルオロエチルである、請求項２の化合物。
【請求項５】
ＮＲ5Ｒ6が一緒になって
【化１１】
2009535429.tif 000348
となる、請求項２の化合物。
【請求項６】
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−オキシ（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（９−フルオロ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−ブロモ−１−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（１−（２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−２−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−クロロ−２−ネオペンチル−４−（２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン；
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
５−（１−（２−（（Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
（Ｓ）−８−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−３−エチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−ベンジル−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−３−プロピル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−４−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；および
（Ｓ）−４−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン；
からなる群から選択される、請求項２の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
アステリスクを有する炭素が（Ｓ）配置の炭素である、請求項２の化合物。
【請求項８】
請求項１の化合物、またはその医薬的に許容される塩、並びに医薬的に許容される添加剤、担体、または希釈剤を含む組成物。
【請求項９】
請求項１の化合物の治療上の有効量、またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、片頭痛の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景技術
カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は、1982年に初めて同定された天然の37アミノ酸ペプチドである（Amara,S.G.ら,Science 1982,298,240-244）。二形態のペプチドが発現され（αCGRPおよびβCGRP）、それらは、ラットおよびヒトにおいて、それぞれ1個および3個のアミノ酸が異なっている。このペプチドは、末梢神経系（PNS）と中枢神経系（CNS）の両方に広く分布し、主に感覚求心性および中枢ニューロンに局在して、血管拡張を含むいくつかの生物学的効果を示す。
【０００２】
CGRPは、細胞から放出されると、特異的な細胞表面Gタンパク質共役受容体に結合し、主として細胞内アデニル酸シクラーゼの活性化によって、その生物学的作用を発揮する（Poyner,D.R.ら,Br J Pharmacol 1992,105,441-7；Van Valen,F.ら,Neurosci Lett 1990,119,195-8）。ペプチド断片CGRP(8-37)のアンタゴニスト特性と、CGRPの線状類似体がCGRP2受容体を活性化できることとに基づいて、二種類のCGRP受容体、CGRP1およびCGRP2が提唱されている（Juaneda,C.ら,TiPS 2000,21,432-438）。しかしCGRP2受容体には分子的証拠がない（Brain,S.D.ら,TiPS 2002,23,51-53）。CGRP1受容体は三つの成分、すなわち（i）7回膜貫通型カルシトニン受容体様受容体（CRLR）；（ii）1回膜貫通型受容体活性調整タンパク質1型（RAMP1）；および（iii）細胞内受容体成分タンパク質（RCP）を持っている（Evans B.N.ら,J Biol Chem. 2000,275,31438-43）。形質膜へのCRLRの輸送およびCGRP受容体へのリガンド結合にはRAMP1が必要である（McLatchie,L.M.ら,Nature 1998,393,333-339）。シグナル伝達にはRCPが必要である（Evans B.N.ら,J Biol Chem. 2000,275,31438-43）。CGRP受容体への小分子アンタゴニストの結合には種特異的な相違があることが知られており、通例、ヒト受容体の拮抗作用には、他の種よりも大きな親和性が見られる（Brain,S.D.ら,TiPS 2002,23,51-53）。RAMP1のアミノ酸配列は種選択性を決定し、特にアミノ酸残基Trp74はヒト受容体の表現型を担っている（Malleeら,J Biol Chem 2002,277,14294-8）。
【０００３】
CGRPに対する受容体レベルでの阻害剤は、過剰なCGRP受容体活性化が起こっている病態生理学的状態に有用であると考えられる。これらの状態には、例えば神経因性血管拡張、神経因性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、および喘息などがある。CGRP受容体活性化は片頭痛の病理発生に関連づけられている（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53；Williamson,D.J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178；Grant,A.D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362）。片頭痛中はCGRPの血清レベルが上昇し（Goadsby PJ,ら,Ann Neurol 1990;28:183-7）、抗片頭痛薬による処置は頭痛の緩和と同時にCGRPレベルを正常に戻す（Gallai V.ら,Cephalalgia 1995;15:384-90）。片頭痛患者は対照群と比較して上昇した基礎CGRPレベルを示す（Ashina M,ら,Pain 2000,86(1-2):133-8.2000）。片頭痛患者に静脈内CGRP注入を行うと、長時間持続する頭痛が起こる（Lassen LH,ら,Cephalalgia 2002 Feb;22(1):54-61）。イヌおよびラットを使った前臨床試験では、ペプチドアンタゴニストCGRP(8-37)による全身性CGRP遮断は安静時体循環動態も局部血流も変化させないと報告されている（Shen,Y-T.ら,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、非選択的5-HT1B/1Dアゴニスト「トリプタン類」（例えばスマトリプタン）に付随する能動的血管収縮という心血管負担を回避する新規な片頭痛治療剤になりうる。
【０００４】
発明の開示
本発明は、ＣＧＲＰアンタゴニストである式Ｉの化合物を含む。本発明はまた、組成物も含み、これらの化合物を治療的処置に使用する方法も含む。
【０００５】
本発明の一つの態様は、式Ｉ：
【化１】
2009535429.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ1であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ1）アルキル、（ＮＲ7Ｒ8）アルキル、Ｎ−（Ｒ9）−ピロリジニルまたはＮ−（Ｒ9）−ピペリジニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；あるいは
Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ｎ（Ｒ13）Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）となり；
Ｒ4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
ＮＲ5Ｒ6は一緒になって、
【化２】
2009535429.tif 000004
となり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素またはアルキルであり；あるいは
ＮＲ7Ｒ8は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ9）−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル Ｎ−オキシド、キノリニル、キノリニル Ｎ−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル Ｎ−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ10は、
【化３】
2009535429.tif 000005
【化４】
2009535429.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ11は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ12は、
【化５】
2009535429.tif 000007
からなる群から選択され；
Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり；
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ（シアノ）イミノメチルであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；並びに
アステリスクを有する炭素は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００６】
本発明の別の態様は、式ＩＩ：
【化６】
2009535429.tif 000008
ＩＩ
［式中、
Ａは、ＯまたはＮＲ1であり；
Ｒ1は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、Ｃ5-7シクロアルケニル、（シクロアルキル）アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、（Ａｒ1）アルキル、（ＮＲ7Ｒ8）アルキル、Ｎ−（Ｒ9）−ピロリジニルまたはＮ−（Ｒ9）−ピペリジニルであり；
Ｒ2は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ3は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
Ｒ4は、水素、ハロ、アルキル、またはアルケニルであり；
ＮＲ5Ｒ6は一緒になって、
【化７】
2009535429.tif 000009
となり；
Ｒ7は、水素またはアルキルであり；
Ｒ8は、水素またはアルキルであり；あるいは
ＮＲ7Ｒ8は一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ9）−ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルからなる群から選択され；
Ｒ9は、水素、アルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ10は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリジニル Ｎ−オキシド、キノリニル、キノリニル Ｎ−オキシド、イソキノリニル、またはイソキノリニル Ｎ−オキシドであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、およびフェニルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；あるいは
Ｒ10は、
【化８】
2009535429.tif 000010
【化９】
2009535429.tif 000011
からなる群から選択され；
Ｒ11は独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、またはアルコキシであり；
Ｒ12は、
【化１０】
2009535429.tif 000012
からなる群から選択され；
Ｒ13は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、またはベンジルであり；
Ａｒ1は、フェニル、ナフチル、ピリジニル、またはイミダゾリルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ａｒ2は、フェニル、ナフチル、またはピリジニルであり、ハロ、アルキル、およびハロアルキルからなる群から選択される０〜２個の置換基で置換されており；
Ｘ−Ｙは、アミノカルボニル、オキシカルボニル、メチレンカルボニル、エチレン、またはアミノ（シアノ）イミノメチルであり；
Ｚは、ＮまたはＣＨであり；並びに
アステリスクを有する炭素は、（Ｓ）配置または（Ｒ）配置である］
の化合物、またはその医薬的に許容される塩である。
【０００７】
本発明の別の態様は、ＡがＮＲ1である、以下：
【化１１】
2009535429.tif 000013
の式ＩＩの化合物である。
【０００８】
本発明の別の態様は、アステリスクを付けた炭素が（Ｓ）立体化学の炭素である、式ＩＩの化合物である。
【化１２】
2009535429.tif 000014
【０００９】
本発明の別の態様は、アステリスクを付けた炭素が（Ｒ）立体化学の炭素である、式ＩＩの化合物である。
【化１３】
2009535429.tif 000015
【００１０】
本発明のもう一つの側面は、可変部(variable)、例えば、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、Ar1、Ar2、X-Y、A、およびZの任意の範囲を、任意の他の例の可変部の任意の範囲と共に使用できることである。
【００１１】
特に断りがなければ、これらの用語は以下の意味を有する。「アルキル」は、1から6個の炭素を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも一つの二重結合を持つ2から6個の炭素を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、3から7個の炭素を含む単環式環化合物を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換アルキル部分を有する他の用語には、アルキル部分について1から6個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖異性体が含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロ置換アルキルからペルハロ置換アルキルまで、全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」には、炭素環式および複素環式の芳香環系が含まれる。「アミノ」には、1級、2級、および3級アミン部分が含まれる。「カルボニル」はCOを意味する。「オキシ」は-O-を意味する。「アミノカルボニル」は-N(R)C(=O)-を意味する。「オキシカルボニル」は-OC(=O)-を意味する。「メチレンカルボニル」は-CH2C(=O)-を意味する。「アミノ(シアノ)イミノメチル」は-NHC(=NCN)-を意味する。括弧でくくられた用語および複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確にすることを目的としている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されたアルキル置換基を意味する。N-(R)-ピロリジニルのような用語は、窒素が置換基Rで置換されていることを示す。
【００１２】
本発明は、本化合物の薬学的に許容できる塩型を全て包含する。薬学的に許容できる塩は、対イオンが当該化合物の生理学的活性または毒性に著しい寄与をしないものであり、したがって薬学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を使用し、一般的な有機技法に従って製造することができる。陰イオン塩型の例には、酢酸塩、アシストレート（acistrate）、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩（xinofoate）などがある。陽イオン塩型の例には、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、および亜鉛などがある。
【００１３】
本発明の化合物の一部は立体異性体型として存在しうる。その一例を以下に示す。本発明は本化合物の立体異性体型および互変異性体型を全て包含する。
【化１４】
2009535429.tif 000016
【００１４】
合成方法
本発明に記載する化合物は、当該技術分野で公知の方法によって合成することができ、そのいくつかは、反応式1〜9に記載され、並びに他の手順は具体的実施形態の節に記載される。出発物質は市販されているか、一般的な合成手順で合成することができる。当技術分野では、本化合物およびそれらを製造するための手順の変形であって、ここに例示しないものも考えられる。合成反応式における一般的な構造式および特性を記載する可変部は別個のものであり、特許請求の範囲または明細書の残りの部分における可変部と混同されるべきではない。これらの可変部は、本発明の化合物のいくつかの製造方法を説明するためにのみ意図される。
【００１５】
一定の本発明化合物を製造する方法を反応式1に記載する。適当に置換された芳香環へのヨウ素の位置特異的導入は、一塩化ヨウ素を使って達成することができる。ヨウ化アリール（II）は、パラジウムを用いるHeck反応では、良好なカップリングパートナーである。いくつかの不斉触媒を使って、Heck生成物（III）を水素で還元することにより、エナンチオマー的に純粋な物質（IV）を製造することができる。次に、アセテート官能基をメタノール性炭酸カリウムで加水分解してから、アルコール（V）を塩化チオニルで処理することにより、ベンジル型塩化物（VI）を製造することができる。ベンジル型塩化物をアセトニトリル中、種々のアミンで処理することにより、必要なアミン（VII）を得ることができる。
【００１６】
アミン（VII）は、酢酸を触媒として、還流トルエン中で所望のアゼピノン類（VIII）に変換することができる。次に、アゼピノン中間体VIII（X＝NH、CH2、O）を、最終生成物に仕上げることができる。VIII（X=NH）を10％Pd炭素で水素化分解すると、アミン中間体IXが生成する（反応式II）。アミン官能基は、ホスゲンまたは炭酸N,N'-ジスクシンイミジル（N,N'-disuccinimyl dicarbonate）および種々のアミンを使って、所望の尿素官能基（X）に変換することができる（反応式2）。あるいは、コハク酸エステルVIII（X＝CH2）を水酸化リチウムでカルボン酸（XI）に変換した後、TBTUカップリング条件下で適当なアミンと反応させることにより、所望のアミド（XII）を得ることもできる（反応式3）。
反応式１
【化１５】
2009535429.tif 000017
反応式２
【化１６】
2009535429.tif 000018
反応式３
【化１７】
2009535429.tif 000019
【００１７】
尿素形成と同様にして、N-シアノカルボイミド酸ジフェニルおよび種々の置換アミンを使って、シアノグアニジンXIIIを製造することができる（反応式4）。
反応式４
【化１８】
2009535429.tif 000020
反応式５
【化１９】
2009535429.tif 000021
条件：（ａ）ＮａＨ（６０％）、ＴＨＦ、０℃、次いでＴＩＰＳ−Ｃｌ。（ｂ）ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、次いで（ＭｅＯ）３Ｏ、−７８℃。（ｃ）ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液）、ＴＨＦ、０℃−>ｒｔ。
【００１８】
反応式６
【化２０】
2009535429.tif 000022
条件：（ａ）ＮａＨ（６０％）、ＴＨＦ、０℃、次いでＩ−Ｍｅ。（ｂ）Ｎａ2ＣＯ3、ＬｉＣｌ、（（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（０）、１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃。（ｃ）Ｐｄ（０）／Ｃ、Ｈ2（６０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、ｒｔ。（ｄ）ＴＭＳ−Ｉ、ＣＨ2Ｃｌ2、６０℃。
反応式７
【化２１】
2009535429.tif 000023
条件：（ａ）ＮａＨ（６０％）、ＴＩＰＳ−Ｃｌ。ＴＨＦ、０℃。（ｂ）Ｎａ2ＣＯ3、ＬｉＣｌ、（（ＰＰｈ3）4Ｐｄ（０）、１，４−ジオキサン／Ｈ2Ｏ、８０℃。Ｐｄ（０）／Ｃ、Ｈ2（６０ｐｓｉ）、ＭｅＯＨ、ｒｔ。（ｄ）ＴＭＳ−Ｉ、ＣＨ2Ｃｌ2、６０℃。
【００１９】
反応式８
【化２２】
2009535429.tif 000024
条件：（ａ）ＮａＨ（６０％）、ＴＩＰＳ−Ｃｌ。ＴＨＦ、０℃。（ｂ）Ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃。（ｃ）ＴＭＳ−Ｉ、ＣＨ2Ｃｌ2、６０℃。
反応式９
【化２３】
2009535429.tif 000025
条件：（ａ）塩化ピバロイル、ｐｙ、還流。（ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、次いでＤＭＦ、−７８℃−>ｒｔ。（ｃ）ＤＩＥＡ、ｎ−ＢｕＬｉ、−７８℃、ＴＨＦ；ＮａＨ（６０％）、ＴＨＦ、０℃。（ｄ）濃ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、ＭｅＯＨ、還流。（ｅ）ＭｅＯＨ、シリカゲル、ＮＢＳまたはＮＣＳ、ｒｔまたは６０℃。
【００２０】
生物学的方法
CGRP結合アッセイ
組織培養：10％ウシ胎仔血清（Gibco）を補足したEarle塩およびL-グルタミンを含むMEM（Gibco）からなる培地で、SK-N-MC細胞を、5％CO2中、37℃で、単層として成長させた。
細胞ペレット：細胞をリン酸緩衝食塩水（155mM NaCl、3.3mM Na2HPO4、1.1mM KH2PO4、pH7.4）で2回すすぎ、10mM Tris（pH7.4）および5mM EDTAからなる低張溶解緩衝液中、4℃で5〜10分間インキュベートした。細胞をプレートからポリプロピレンチューブ（16×100mm）に移し、ポリトロンを使ってホモジナイズした。ホモジネートを32,000×gで30分間遠心分離した。ペレットを0.1％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（Sigma）を含む冷低張溶解緩衝液に再懸濁し、タンパク質濃度をアッセイした。次に、そのSK-N-MCホモジネートを小分けして、必要になるまで-80℃で保存した。
【００２１】
放射性リガンド結合アッセイ
本発明の化合物を可溶化し、100％DMSOを使って段階希釈液にした。化合物段階希釈液の一部をアッセイ緩衝液（50mM Tris-Cl pH7.5、5mM MgCl2、0.005％Triton X-100）に、さらに25倍希釈し、96ウェルアッセイプレートに移した（液量50μl）。[125I]-CGRP（Amersham Biosciences）を60pMになるようにアッセイ緩衝液に希釈し、各ウェルに50μlを加えた。SK-N-MCペレットを融解し、新しい0.1％哺乳類プロテアーゼインヒビターカクテル（Sigma）を含むアッセイ緩衝液に希釈し、再びホモジナイズした。SK-N-MCホモジネート（5μg/ウェル）を100μlの液量で加えた。次にアッセイプレートを室温で2時間インキュベートした。過剰量の冷洗浄緩衝液（20mM Tris-Cl pH7.5、0.1％BSA）を加えた後、直ちに、0.5％PEIに前もって浸漬しておいたガラス繊維フィルター（Whatman GF/B）を通して濾過することにより、アッセイを停止した。非特異的結合は1μMβ-CGRPを使って定義した。タンパク質結合型放射能をガンマカウンターまたはシンチレーションカウンターを使って決定した。IC50は、放射性リガンド結合の50％を置き換えるのに必要な本発明化合物の濃度と定義した。
【００２２】
サイクリックAMP機能拮抗作用アッセイ
ヒトCGRP受容体を内在的に発現させるSK-N-MC細胞でサイクリックAMP（アデノシン3',5'-環状一リン酸）の形成を測定することにより、本発明化合物の拮抗作用を決定した。CGRP受容体複合体はGsタンパク質と共役し、この複合体へのCGRP結合は、アデニル酸シクラーゼのGs依存的活性化によるサイクリックAMP産生をもたらす（Juaneda C.ら,TiPS,2000;21:432-438）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、SK-N-MC細胞におけるCGRP誘発性サイクリックAMP形成を阻害する（Doods H.ら,Br J Pharmacol,2000;129(3):420-423）。サイクリックAMP測定のために、SK-N-MC細胞を0.3nM CGRPと、それだけで、またはさまざまな濃度の本発明化合物の存在下で、室温にて30分間インキュベートした。受容体を占有させるために、本発明の化合物をSK-N-MC細胞と15分間プレインキュベートしてから、CGRPを加えた（Edvinssonら,Eur J Pharmacol,2001,415:39-44）。溶解試薬を使ってサイクリックAMPを抽出し、その濃度をRPA559 cAMP SPA Direct Screening Assay Kit（Amersham Pharmacia Biotech）を使ったラジオイムノアッセイによって決定した。IC50値をExcelフィットを使って計算した。試験した本発明化合物は、それらがCGRP誘発性サイクリックAMP産生の用量依存的阻害を示したので、アンタゴニストであると決定された。
【００２３】
表１．ＣＧＲＰ結合
【表１】
2009535429.tif 000026
2009535429.tif 000027
2009535429.tif 000028
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2009535429.tif 000031
2009535429.tif 000032
2009535429.tif 000033
Ａ ０．０１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００〜１０００ｎＭ；Ｄ＞１０００ｎＭ。
【００２４】
表２は、ＣＧＲＰを阻害することが示されているいくつかの化合物を開示する。表２についての結果は、以下のように表示される：Ａ ０．０１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００〜１０００ｎＭ；Ｄ＞１０００ｎＭ。
表２．ＣＧＲＰ結合データおよびｃＡＭＰ機能データ
【表２】
2009535429.tif 000034
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Ａ ０．０１〜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００〜１０００ｎＭ；Ｄ＞１０００ｎＭ。
【００２５】
薬学的組成物および処置方法
式Iの化合物はCGRP受容体を阻害する。したがってこれらは、異常なCGRPレベルに関係する障害またはCGRPレベルの調整が治療的利益になりうる障害の処置に役立つ。
【００２６】
したがって本発明のもう一つの側面は、式Iの化合物を薬学的に許容できる佐剤、担体または希釈剤と共に含む薬学的組成物である。
【００２７】
化合物は、一般に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体から構成される薬学的組成物として与えられ、従来の賦形剤を含有しうる。治療有効量とは、当業者が決定するところの、意味のある患者利益を与えるのに必要な量である。薬学的に許容できる担体は、許容できる安全性プロファイルを持つ従来から知られている担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、口中剤および散剤ならびに懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および溶液剤など、一般的な固形剤および液状剤を全て包含する。固形組成物は持効性または徐放性製剤の剤形にすることができる。組成物は一般的な製剤技法および従来の賦形剤（例えば結合剤および湿潤剤）ならびに媒質（例えば水およびアルコール）を使って製造される。
【００２８】
固形組成物は、通常、1投薬あたり約1〜約1000mgの活性成分を与える投薬単位で調剤される。固形投薬単位の例は、0.1mg、1mg、10mg、100mg、500mg、および1000mgなどである。液状組成物は一般に1〜100mg/mLの単位投薬量範囲にある。液状投薬単位の例は、0.1mg/mL、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、および100mg/mLなどである。
【００２９】
本発明は、経口、非経口、鼻腔内、舌下、および経皮投与法など、従来の投与様式を全て包含する。通例、1日量は0.01〜100mg/kg体重/日になるだろう。一般に化合物の必要量は経口投与では多く、非経口投与では少ない。しかし、具体的な投薬レジメンは、適切な医学的判断を使って、医師により決定されるべきである。
【００３０】
CGRPに対する受容体レベルでの阻害剤は、過剰なCGRP受容体活性化が起こっている病態生理学的状態に有用であると考えられる。これらの状態には、例えば神経因性血管拡張、神経因性炎症、片頭痛、群発頭痛および他の頭痛、熱傷、循環ショック、閉経期紅潮、および喘息などがある。CGRP受容体活性化は片頭痛の病理発生に関連づけられている（Edvinsson L. CNS Drugs 2001;15(10):745-53；Williamson,D.J. Microsc. Res. Tech. 2001,53,167-178；Grant,A.D. Brit. J. Pharmacol. 2002,135,356-362）。片頭痛中はCGRPの血清レベルが上昇し（Goadsby PJ,ら,Ann Neurol 1990;28:183-7）、抗片頭痛薬による処置は頭痛の緩和と同時にCGRPレベルを正常に戻す（Gallai V.ら,Cephalalgia 1995;15:384-90）。片頭痛患者は対照群と比較して上昇した基礎CGRPレベルを示す（Ashina M,ら,Pain 2000,86(1-2):133-8）。片頭痛患者に静脈内CGRP注入を行うと、長時間持続する頭痛が起こる（Lassen LH,ら,Cephalalgia 2002,22(1):54-61）。イヌおよびラットを使った前臨床試験では、ペプチドアンタゴニストCGRP(8-37)による全身性CGRP遮断は安静時体循環動態も局部血流も変化させないと報告されている（Shen,Y-T.ら,J Pharmacol Exp Ther 2001,298,551-8）。したがってCGRP受容体アンタゴニストは、非選択的5-HT1B/1Dアゴニスト「トリプタン類」（例えばスマトリプタン）に付随する能動的血管収縮という心血管負担を回避する新規な片頭痛治療剤になりうる。
【００３１】
本発明のもう一つの側面は片頭痛または頭痛を処置する方法である。
「片頭痛」「頭痛」およびその関連用語は、医療従事者に理解されるとおりである。片頭痛は、普通型片頭痛、古典的片頭痛、群発型片頭痛、電撃性片頭痛、片麻痺性片頭痛、眼筋麻痺性片頭痛、および眼性片頭痛など、あらゆる種類の片頭痛を包含する。
【００３２】
「治療（的に）有効（な）」とは、医療従事者が理解するところの、意味のある患者利益が存在することを意味する。
「患者」とは、処置によって利益を得ることができると、医療従事者によって決定される人を意味する。
【００３３】
本発明のもう一つの側面は、炎症（特に神経因性炎症）、疼痛、熱傷、循環ショック、糖尿病、レイノー（Reynaud's）症候群、末梢動脈不全、くも膜下/頭蓋内出血、腫瘍成長、閉経に関連する紅潮、および本明細書に定義する式（I）の化合物を含む薬学的組成物の投与によるCGRP受容体の拮抗作用によってその治療を達成しうる他の症状を処置する方法に関する。
【００３４】
本発明のもう一つの側面は、（a）腸粘膜における免疫調節、（b）心臓アナフィラキシー傷害からの保護効果、（c）骨吸収のインターロイキン-1b（IL-1b）刺激を刺激または防止すること、（d）脊髄ニューロンにおけるNK1受容体の発現を調整すること、および（e）喘息を含む気道炎症性疾患および慢性閉塞性肺疾患、からなる群より選択される方法に関する。（a）「Calcitonin Receptor-Like Receptor Is Expressed on Gastrointestinal Immune Cells（カルシトニン受容体様受容体が胃腸免疫細胞上に発現される）」Hagner,Stefanie；Knauer,Jens；Haberberger,Rainer；Goeke,Burkhard；Voigt,Karlheinz；McGregor,Gerard Patrick［フィリップス大学生理学研究所（ドイツ・マールブルク）］Digestion (2002),66(4),197-203；（b）「Protective effects of calcitonin gene-related peptide-mediated evodiamine on guinea-pig cardiac anaphylaxis（モルモット心臓アナフィラキシーに対するカルシトニン遺伝子関連ペプチド媒介エボジアミンの保護効果）」Rang,Wei-Qing；Du,Yan-Hua；Hu,Chang-Ping；Ye,Feng；Tan,Gui-Shan；Deng,Han-Wu；Li,Yuan-Jian［中南大学薬学部薬科学科（湖南省長沙市湘雅路88号）］Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology (2003),367(3),306-311；（c）「The experimental study on the effect calcitonin gene-related peptide on bone resorption mediated by interleukin-1（インターロイキン-1による骨吸収に対するカルシトニン遺伝子関連ペプチドの効果に関する実験的研究）」Lian,Kai；Du,Jingyuan；Rao,Zhenyu；Luo,Huaican［華中科技大学同済医学院付属協和医院整形外科（中華人民共和国武漢）］Journal of Tongji Medical University (2001),21(4),304-307；（d）「Calcitonin gene-related Peptide regulates expression of neurokinin1 receptors by rat spinal neurons（カルシトニン遺伝子関連ペプチドはラット脊髄ニューロンによるニューロキニン1受容体の発現を調節する）」Seybold VS,McCarson KE,Mermelstein PG,Groth RD,Abrahams LG. J.Neurosci. 2003 23(5):1816-1824［ミネソタ大学神経科学部（ミネソタ州55455ミネアポリス）およびカンザス大学医療センター薬学毒物学治療学部門（カンザス州66160カンザスシティ）］；（e）「Attenuation of antigen-induced airway hyperresponsiveness in CGRP-deficient mice（CGRP欠乏マウスにおける抗原誘発性気道過敏症の減弱）」Aoki-Nagase,Tomoko；Nagase,Takahide；Oh-Hashi,Yoshio；Shindo,Takayuki；Kurihara,Yukiko；Yamaguchi,Yasuhiro；Yamamoto,Hiroshi；Tomita,Tetsuji；Ohga,Eijiro；Nagai,Ryozo；Kurihara,Hiroki；Ouchi,Yasuyoshi［東京大学大学院医学系研究科老年病学講座（日本・東京）］American Journal of Physiology (2002),283(5,Pt.1),L963-L970；（f）「Calcitonin gene-related peptide as inflammatory mediator（炎症媒介物質としてのカルシトニン遺伝子関連ペプチド）」Springer,Jochen；Geppetti,Pierangelo；Fischer,Axel；Groneberg,David A［ベルリンフンボルト大学アレルギー研究部門小児呼吸器学免疫学科シャリテ病院ウィルヒョウキャンパス（ドイツ・ベルリン）］Pulmonary Pharmacology & Therapeutics (2003), 16(3), 121-130；ならびに（g）「Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation（神経因性炎症を阻害するための薬学的標的）」Helyes,Zsuzsanna；Pinter,Erika；Nemeth,Jozsef；Szolcsanyi,Janos［ペーチ大学医学部薬学薬物療法科（ハンガリー・ペーチ）］Current Medicinal Chemistry: Anti-Inflammatory & Anti-Allegy Agents (2003),2(2),191-218を参照されたい（これらの文献は全て参照により本明細書に組み入れられる）。
【００３５】
本発明のもう一つの側面は、片頭痛の処置に、式Iの化合物と、COX-2阻害剤、NSAIDS、アスピリン、アセトアミノフェン、トリプタン類、エルゴタミンおよびカフェインからなる群より選択される1以上の薬剤とを併用する、処置方法に関する。
【００３６】
具体的実施形態の説明
プロトン磁気共鳴（1H NMR）スペクトルはBruker AC300またはAC500で記録した。スペクトルはいずれも表示した溶媒中で決定した。化学シフトは内部標準テトラメチルシラン（TMS）から低磁場側にδの単位で報告し、プロトン間カップリング定数はヘルツ（Hz）の単位で報告する。分裂パターンは次のように示す：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多重線；br，幅広いピーク。低分解能質量分析（MS）および見掛けの分子(MH+)または(M-H)+は、Micromassプラットホームで決定した。元素分析は重量％として報告する。生成物は、YMC S5 ODS（30×100mm）カラムを40.0mL/分の流量および40％MeOH-60％H2O-0.1％TFAの溶媒組成から始まって95％MeOH-5％H2O-0.1％TFAの溶媒組成で終わる8.0分間の勾配時間で用いる分取用HPLCによって精製した。溶媒A（10％MeOH-90％水-0.1％トリフルオロ酢酸（TFA））から始まって2分間の勾配時間で溶媒B（10％水-90％メタノール-0.1％TFA）に達する、XTERAカラム（3.0×50mm S7）を使ったHPLC装置で、生成物を分析した。流量は5mL/分である。生成物の保持時間（Rf）は波長220nmで測定した。
【００３７】
中間体1
【化２４】
2009535429.tif 000060
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（3.85g、9.5mmol）、イタコン酸ジエチルエステル（2.2mL、12mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（3.4g、12mmol）、およびトリエチルアミン（4.0mL、29mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）溶液に窒素ガスを5分間通気した。酢酸パラジウム(II）（0.32g、1.4mmol）を加えた。混合物を100℃で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（100ml）で希釈した。混合物を水（50mL×3）、およびブライン（25mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（MgSO4）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲル精製により、所期の生成物を99％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.0（s，1H）、7.78（d，J＝8.4，1H）、7.08（d，J＝8.4，1H）、6.32（s，1H）、5.11（s，2H）、4.27（q，J＝7.3，2H）、4.11（q，J＝7.1，2H）、3.30（s，2H）、2.24（s，3H）、2.04（s，3H）、1.55（s，3H）、1.51（s，9H）、1.32（t，J＝7.1，3H）、1.23（t，J＝7.3，3H）。MS m/e (M-H)-＝462.0。
【００３８】
中間体2
【化２５】
2009535429.tif 000061
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル（4.4g、9.5mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（100mg）をエタノール（80mL）に溶解した。混合物をParr水素添加装置に設置した。反応容器に60psiの水素ガスを充填した。反応混合物を室温で18時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、80％酢酸エチル-ヘキサン類（250mL）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を97％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.62（d，J＝8.1，1H）、7.01（d，J＝8.4，1H）、6.20（s，1H）、5.20（m，2H）、4.09（m，4H）、3.14（m，1H）、2.69（m，2H）、2.38（dd，J1＝16.8，J2＝4.8，1H）、2.23（s，3H）、2.07（s，3H）、1.56（3，3H）、1.50（s，9H）、1.22（m，6H）。MS m/e (M-H)-＝464.0。
【００３９】
中間体3
【化２６】
2009535429.tif 000062
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
トリフルオロ酢酸（10mL）を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（4.6g、9.9mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（75mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、所期の生成物を99％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝6.85（d，J＝8.1，1H）、6.67（d，J＝8.4，1H）、5.18（m，2H）、4.09（m，4H）、3.09（dd，J1＝6.2，J2＝13.9，1H）、2.96（m，1H）、2.66（m，2H）、2.37（dd，J1＝4.6，J2＝16.7，1H）、2.15（s，3H）、2.06（s，3H）、1.20（m，6H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝306.2。
【００４０】
中間体4
【化２７】
2009535429.tif 000063
2-(S)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（1.6mL、12mmol）を、冷却（氷水浴）した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの四塩化炭素（80mL）および酢酸（4mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した。混合物を温め、周囲温度で14時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（75mL）に溶解した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（50mL×2）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、生成物を55％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.19（s，1H）、7.44（d，J＝8.8，1H）、7.24（d，J＝8.8，1H）、5.49（s，2H）、4.06（m，4H）、3.25（m，1H）、3.11（m，1H）、2.97（m，1H）、2.72（dd，J1＝8.8，J2＝16.5，1H)、2.43（dd，J1＝5.1，J2＝16.5）、2.09（s，3H）、1.19（m，6H）。MS m/e (M+H)+＝377.1。
【００４１】
中間体5
【化２８】
2009535429.tif 000064
2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル
炭酸カリウム（1.6g、11.6mmol）を、2-(S)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（2.0g、5.5mmol）のメタノール（60mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。1N塩酸（30mL）の添加によって反応をクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（40mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL）およびブライン（30mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過してから、減圧下で濃縮した。所期の生成物を92％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.21（s，1H）、7.34（d，J＝9.2，1H）、7.17（d，J＝8.8，1H）、5.02（dd，J1＝12.4，J2＝17.9，1H）、3.63（s，6H）、3.23（m，1H）、2.98（m，1H）、2.77（dd，J1＝7.7，J2＝16.8，1H）、2.53（dd，J1＝6.4，J2＝16.7，1H）。MS m/e (M+H)+＝307.0。
【００４２】
中間体6
【化２９】
2009535429.tif 000065
2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩
塩化チオニル（5.0mL）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル（1.53g、5.0mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（30mL）中で摩砕した後、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（30mL）で処理した後、減圧下で濃縮した。所期の生成物を96％の収率で橙色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.22（s，1H）、7.49（d，J＝8.8，1H）、7.15（d，J＝8.8，1H）、5.12（s，2H）、3.56（s，3H）、3.52（s，3H）、3.05（m，3H）、2.69（dd，J1＝8.1，J2＝16.5）、2.54（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝325.2。
【００４３】
中間体7
【化３０】
2009535429.tif 000066
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
ネオペンチルアミン（2.0mL、17mmol）を、アセトニトリル（30mL）中の炭酸カリウム（1.2g、8.7mmol）と2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩（1.56g、4.3mmol）との混合物に加えた。反応混合物を、HPLCで出発物質が消費されたと考えられるまで（1.5時間）、還流温度で加熱した。混合物を室温まで冷却してから濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（40mL）と酢酸（2mL）との混合物に溶解した。反応混合物を、HPLCで完了したと判断されるまで（44時間）、還流温度で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（50mL）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（25mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を90％の収率で黄色泡状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.01（s，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.13（d，J＝8.4，1H）、5.41（d，J＝16.8，1H）、4.50（d，J＝16.8，1H）、3.90（m，1H）、3.70（s，3H）、3.62（m，1H）、3.50（d，J＝13.9，1H）、3.18（d，J＝13.5，1H）、3.05（m，2H）、2.43（dd，J1＝16.7，J2＝5.3，1H）、0.83（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝342.0。
【００４４】
実施例8
【化３１】
2009535429.tif 000067
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（335mg、8.0mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（1.32g、3.8mmol）のメタノール（15mL）、テトラヒドロフラン（15mL）および水（15mL）溶液に加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を水（25mL）で希釈した。混合物を1N塩酸（8.0mL）で中和した。混合物を酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄してから乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を88％の収率で明黄色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.98（s，1H）、7.36（d，J＝8.8，1H）、7.10（d，J＝8.8，1H）、5.38（d，J＝16.8，1H）、4.48（d，J＝16.8，1H）、3.85（m，1H）、3.49（d，J＝13.5，1H）、3.18（d，J＝13.9，1H）、3.08（s，2H）、2.92（dd，J1＝8.2，J2＝16.3，1H）、2.55（dd，J1＝16.5，J2＝4.8，1H）、0.81（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝328.0。
【００４５】
中間体9
【化３２】
2009535429.tif 000068
(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル
ベンジルアミン（250μL、2.3mmol）および2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って変換した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を62％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.77（s，1H）、7.28（m，6H）、7.09（d，J＝8.4，1H）、5.18（d，J＝16.8，1H）、4.99（d，J＝15.0，1H）、4.43（d，J＝5.9，1H）、4.39（d，J＝1.8，1H）、4.34（d，J＝4.0，1H）、3.74（s，3H）、3.13（m，2H）、2.51（dd，J1＝5.5，J2＝16.8，1H）。MS m/e (M+H)+＝364.0。
【００４６】
中間体10
【化３３】
2009535429.tif 000069
(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸
水酸化リチウム（32mg、0.76mmol）および(9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステルを、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。所期の生成物を黄色油状物として99％の収率で得た。1H NMR（300MHz，DMSO，D6）：δ＝7.72（s，1H）、7.28（m，4H）、7.16（m，2H）、7.06（d，J＝8.8，1H）、5.15（d，J＝16.8，1H）、4.95（d，J＝15.0，1H）、4.37 (m,4H）、3.09（m、2H）、2.59（dd，J1＝5.1，J2＝16.5，1H）。MS m/e (M+H)+＝350.0。
【００４７】
中間体11
【化３４】
2009535429.tif 000070
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
炭酸カリウム（190mg、1.4mmol）を、2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（240mg、0.58mmol）のメタノール（10mL）およびエタノール（5mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。1N塩酸（10mL）の添加によって、反応をクエンチした。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL）で2回抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（6mL）に溶解した。混合物に塩化チオニル（2mL）を加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（25mL）で処理してから、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（5mL）に懸濁した。混合物に炭酸カリウム（200mg、1.4mmol）を加えた後、ネオペンチルアミン（150μL、1.3mmol）を加えた。反応混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、0.45μm PTFE膜を通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（250μL）との混合物に溶解した。反応混合物を100℃で15時間加熱した後、7時間加温還流した。混合物を室温まで冷却してから酢酸エチル（15mL）で希釈した。混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20mL）×2、水（15mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を48％の収率で黄色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.02（s，1H）、7.13（s，1H）、5.37（m，1H）、4.42（d，J＝17.2，1H）、3.88（m，1H）、3.70（s，3H）、3.53（d，J＝13.9，1H）、3.12（d，J＝13.9，1H）、3.03（m，3H）、2.44（dd，J1＝5.9，J2＝16.9，1H）、0.81（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝378.1。
【００４８】
中間体12
【化３５】
2009535429.tif 000071
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（30mg、0.71mmol）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.26mmol）のメタノール（2mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（2mL）溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した後、50℃で40分間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を1N塩酸（750μL）で中和した。混合物を酢酸エチル（10mL）で2回抽出した。合わせた有機層をブライン（10mL）で洗浄した後、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を93％の収率で橙色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.98（s，1H）、7.09（s，1H）、5.35（d，J＝17.2，1H）、4.41（d，J＝17.2，1H）、3.82（m，1H）、3.48（d，J＝13.9，1H）、3.12（d，J＝13.9，1H）、3.02（m，2H）、2.92（dd，J1＝8.4，J2＝16.8，1H）、2.45（dd，J1＝5.1，J2＝16.8，1H）、0.78（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝362.0。
【００４９】
中間体13
【化３６】
2009535429.tif 000072
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
酢酸パラジウム(II)（105mg、0.43mmol）を、THF（100mL）中の酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（2.89g、7.1mmol）、Z-デヒドロアラニンメチルエステル（2.20g、9.4mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（2.70g、9.7mmol）、および重炭酸ナトリウム（1.80g、21.4mmol）の混合物に加えた。反応を3.75時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、シリカゲルのプラグを通して濾過し、70％酢酸エチル-ヘキサン類（500mL）で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を黄色固体として69％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.79（d，J＝8.4，1H）、7.42（s，1H）、7.27（m，6H）、6.30（s，1H）、5.11（s，2H）、5.02（s，2H）、3.81（s，3H）、2.21（s，3H）、2.02（s，3H）、1.51（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝511.0。
【００５０】
中間体14
【化３７】
2009535429.tif 000073
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（2.51g、4.9mmol）のメタノール（50mL）および酢酸エチル（15mL）溶液を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として97％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.66（d，J＝7.9，1H）、7.31（m，5H）、6.99（d，J＝8.5，1H）、6.21（s，1H）、5.31（d，J＝7.6，1H）、5.17（d，J＝3.7，2H）、5.04（d，J＝5.80，2H）、4.56（m，1H）、3.71（s，3H）、3.23（dd，J1＝5.80，J2＝14.7，1H）、3.07（dd，J1＝7.8，J2＝14.2，1H）、2.21（s，3H）、2.00（s，3H）、1.50（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝513.0。
【００５１】
中間体15
【化３８】
2009535429.tif 000074
3-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（2.5mL）を、3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（770mg、1.5mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（40mL）で処理した後、減圧下で濃縮した。残渣を5％酢酸/クロロホルム（10mL）に溶解した。亜硝酸イソアミル（240μL、1.8mmol）を混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。酢酸カリウム（690mg、7.0mmol）を混合物に加えた。反応混合物を周囲温度で45分間撹拌した。混合物を水（10mL）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL）×2で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を81％の収率で琥珀色油状物として得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.17（s，1H）、7.41（d，J＝8.4，1H）、7.25（m，6H）、5.54（d，J＝8.1，1H）、5.44（s，2H）、5.03（s，2H）、4.67（m、1H）、3.78（s，3H）、3.37（dd，J1＝5.9，J2＝14.3，1H）、3.22（dd，J1＝8.1，J2＝14.3，1H）、1.98（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝426.0。
【００５２】
中間体16
【化３９】
2009535429.tif 000075
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
炭酸カリウム（1.65g、12mmol）を、3-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（2.30g、5.4mmol）のメタノール（70mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸（50mL）でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。水相を酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた抽出物を水（30mL）およびブライン（20mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。残渣を1：1の酢酸エチル：ヘキサン類（50mL）に溶解した。1N塩酸/1,4-ジオキサン（1.4mL）を混合物に滴下したところ、沈殿物の形成が起こった。混合物を室温で1時間撹拌した。固形物を濾過し、1：1の酢酸エチル：ヘキサン類で洗浄した後、減圧下で乾燥した。生成物を61％の収率で黄褐色固体として得た。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝8.67（s，1H）、7.49（s，2H）、7.22（m，5H）、4.99（m，4H）、4.50（m，1H）、3.73（s，3H）、3.41（m，1H）、3.13（dd，J1＝9.9，J2＝13.9，1H）。MS m/e (M+H)+＝384.0。
【００５３】
中間体17
【化４０】
2009535429.tif 000076
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、2-(S)-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル塩酸塩の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を橙色固体として99％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝8.43（s，1H）、7.50（d，J＝8.8，1H）、7.38（d，J＝8.4，1H）、7.24（m，5H）、5.06（d，J＝11.0，1H）、4.98（d，J＝4.8，2H）、4.56（dd，J1＝5.7，J2＝9.3，1H）、3.71（s，3H）、3.42（dd，J1＝5.5，J2＝14.3，1H）、3.17（dd，J1＝9.3，J2＝14.1，1H）。MS m/e (M+H)+＝402.0。
【００５４】
中間体18
【化４１】
2009535429.tif 000077
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ネオペンチルアミン（600μL、4.5mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルと類似する方法で反応させた。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を明色油状物として88％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.97（d，J＝2.9，1H）、7.38（d，J＝4.0，3H）、7.31（m，3H）、7.06（dd，J1＝3.7，J2＝8.8、6.32（d，J＝6.3，1H）、5.24（m，2H）、5.15（s，2H）、4.42（dd，J1＝5.5，J2＝17.2，1H）、3.56（d，J＝13.9，1H）、3.45（d，J＝16.5，1H）、3.07（m，2H）、0.82（s，9H）。(M+H)+＝421.0。
【００５５】
中間体19
【化４２】
2009535429.tif 000078
7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸（1mL）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（145mg、0.34mmol）およびアニソール（100μL、0.92mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈した。混合物を室温で30分間静置した。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣をジエチルエーテル（25mL）で洗浄してから、減圧下で乾燥した。粗生成物を橙色油状物として定量的収率で得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝8.50（s，1H）、7.56（d，J＝8.8，1H）、7.39（s，J＝8.8，1H）、5.42（d，J＝17.9，1H）、5.10（dd，J1＝4.4，J2＝12.4，1H）、4.75（d，J＝17.6，1H）、3.84（d，J＝13.5，1H）、3.42（m，3H）、3.10（d，J＝13.9，1H）、2.71（s，6H）、0.82（s，9H）。(M+H)+＝287.1。
【００５６】
中間体20
【化４３】
2009535429.tif 000079
(3-アセチル-9-ベンジル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジルアミン（53μL、0.49mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（125mg、0.31mmol）と炭酸カリウム（50mg、0.36mmol）との混合物に加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却してから濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（50μL）との混合物に溶解した。混合物を還流温度で2時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。無水酢酸（500μL）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈した。混合物を水（15mL）、1N塩酸（10mL×2）、およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を43％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.33（s，1H）、7.47（d，J＝8.8，1H）、7.33（m，5H）、7.17（m，5H）、7.02（d，J＝9.2，1H）、6.28（d，J＝6.6，1H）、5.34（m，1H）、5.16（s，2H）、5.00（m，1H）、4.84（m，1H）、5.43（t，J＝14.5，1H）、4.43（d，J＝5.9，1H）、4.32（d，J＝16.8，1h）、4.11（m，1H）、2.02（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝483.2。
【００５７】
中間体21
【化４４】
2009535429.tif 000080
(3-アセチル-9-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
メチルアミンのメタノール溶液（2M、2mL、4mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の炭酸カリウム（130mg、0.94mmol）と2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（165mg、0.41mmol）との混合物に加えた。混合物を40℃で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（200μL）との混合物で処理した。混合物を還流温度で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、無水酢酸を加えた（2mL）。反応を室温で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（10mL）で希釈してから、水（10mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL×2）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を黄色固体として18％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.70（s，1H）、7.51（d，J＝9.2，1H）、7.34（m，5H）、7.05（d，J＝9.2，1H）、6.19（m，1H）、5.23（s，2H）、5.13（s，2H）、4.18（d，J＝17.2，1H）、3.46（d，J＝17.2，1H）、3.11（s，3H）、2.95（m，1H）、2.89（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝407.2。
【００５８】
中間体22
【化４５】
2009535429.tif 000081
[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
1-(2-アミノエチル)ピペリジン（150μL、1.1mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の炭酸カリウム（150mg、1.1mmol）と2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（220mg、0.50mmol）との混合物に加えた。反応を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから濃縮した。残渣をジクロロメタン（10mL）と酢酸（200μL）との混合物に溶解した。混合物を40℃で32時間加熱し、還流温度で8時間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）、水（10mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物をえび茶色の固体として86％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝462.4。HPLC rf＝1.19分。
【００５９】
中間体23
【化４６】
2009535429.tif 000082
7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
メタンスルホン酸（1mL）を、ジクロロメタン（4mL）中のアニソール（100μL、0.92mmol）と[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（200mg、0.43mmol）との混合物に加えた。反応を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（30mL）で希釈した。混合物を室温で15分間静置した。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣を水（5mL）に溶解した。混合物をジエチルエーテル（10mL×2）で洗浄した。水相を1N水酸化ナトリウム（2mL）で塩基性にした。混合物を酢酸エチル（15mL×2）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（5mL）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として42％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（S，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.11（d，J＝8.4，1H）、5.16（d，J＝16.8，1H）、4.57（d，J＝16.8，1H）、4.40（dd，J1＝12.8，J2＝4.4，1H）、3.77（m，1H）、3.54（m，1H）、3.29（m，1H）、3.03（m，1H）、2.36（m，6H）、2.14（m，2H）、1.38（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝328.3。
【００６０】
中間体24
【化４７】
2009535429.tif 000083
[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
1-(2-アミノエチル)ピロリジン（90μL、0.71mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）と炭酸カリウム（120mg、0.87mmol）との混合物に加えた。反応を、出発物質が消費されたことをHPLCが示唆するまで（2時間）、還流温度で加熱した。混合物を混合物を室温まで冷却してから濾過した。酢酸（200μL）を濾液に加えた。反応を、HPLCで完了したと判断されるまで（1時間）、還流温度で加熱した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL）、水（10mL）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。粗生成物を69％の収率で黄色油状物として得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.04（s，1）、7.38（m，5H）、7.28（d，J＝8.4，1H）、7.02（d，J＝8.8，1H）、6.25（d，J＝6.2，1H）、5.25（m，1H）、5.15（s，2H）、4.56（d，J＝16.8，1H）、3.70（m，2H）、3.47（dd，J1＝3.5，J2＝16.7，1H）、3.01（m，1H）、2.62（m，2H）、2.48（m，3H）、1.74（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝448.4。
【００６１】
中間体25
【化４８】
2009535429.tif 000084
7-(R)-アミノ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
標題の化合物を、[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルから、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って得た。物質を琥珀色油状物として52％の収率で得て、それをこれ以上精製せずに使用した。1H NMR（300MHz，DMSO-D6）：δ＝8.06（s，1H）、7.33（d，J＝8.8，1H）、7.10（d，J＝8.8，1H）、5.16（d，J＝16.8，1H）、5.48（d，J＝16.8，1H）、4.40（dd，J1＝13.0，J2＝4.2，1H）、3.67（m，2H）、3.29（dd，J1＝3.11，J2＝17.0，1H）、3.01（dd，J1＝16.8，J2＝12.8，1H）、2.58（m，2H）m 1.87（m，4H）、1.67（m，4H）。MS m/e (M+H)+＝422.4。
【００６２】
中間体26
【化４９】
2009535429.tif 000085
[9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
N,N-エチレンジアミン（70μL、0.66mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[8-オキソ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を琥珀色油状物として52％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.99（s，1H）、7.36（m，6H）、6.27（d，J＝6.2，1H）、5.25（m，1H）、5.16（s，2H）、5.13（m，1H）、5.06（d，J＝18.7，1H）、4.52（d，J＝17.2，1H）、3.61（t，J＝6.8，2H）、3.45（dd，J1＝2.4，J2＝16.7，1H）、3.01（m，1H）、2.38（m，2H）、2.11（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝422.4。
【００６３】
中間体27
【化５０】
2009535429.tif 000086
7-(R)-アミノ-9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[9-(2-ジメチルアミノ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（65mg、0.15mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で、所期の生成物に変換した。粗製物を黄色油状物として25％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.07（s，1H）、7.35（d，J＝8.4，1H）、7.12（d，J＝8.4，1H）、5.15（d，J＝16.8，1H）、4.58（d，J＝16.8，1H）、4.42（dd，J1＝4.8，J2＝12.8，1H）、3.62（m，2H）、3.30（m，1H）、3.01（dd，J1＝13.0，J2＝16.7，1H）、2.37（m，2H）、2.15（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝288.3。
【００６４】
中間体28
【化５１】
2009535429.tif 000087
[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
4-(2-アミノエチル)モルホリン（90μL、0.69mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を琥珀色油状物として92％の収率で得た。生成物をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝464.4。HPLC rf＝1.15分。
【００６５】
中間体29
【化５２】
2009535429.tif 000088
7-(R)-アミノ-9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[9-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（95mg、0.20mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を琥珀色油状物として62％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（s，1H）、7.34（d，J＝8.4，1H）、7.15（d，J＝8.8，1H）、5.22（d，J＝16.8，1H）、4.51（d，J＝17.2，2H）、4.44（m，1H）、4.02（m，1H）、3.40（t，J＝4.8, 4H）、3.31（m，3H）、3.07（m，1H）、2.32（m，4H）、1.95（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝330.3。
【００６６】
中間体30
【化５３】
2009535429.tif 000089
[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン（85μL、0.67mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って、所期の生成物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝455.3。HPLC rf＝1.68分。
【００６７】
中間体31
【化５４】
2009535429.tif 000090
7-アミノ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[8-オキソ-9-(1-(S)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（105mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。粗生成物を暗色油状物として82％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M-H)-＝319.3。HPLC rf＝1.49分。
【００６８】
中間体32
【化５５】
2009535429.tif 000091
[8-オキソ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン（85μL、0.67mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と同様の方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M-H)-＝453.4。HPLC rf＝1.98分。
【００６９】
中間体33
【化５６】
2009535429.tif 000092
7-アミノ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン
[8-オキソ-9-(1-(R)-フェニル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（105mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オンの製造と類似する方法で反応させた。粗生成物をえび茶色の固体として78％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.88（s，1H）、7.40（m、6H）、7.14（d，J＝8.8，1H）、6.85（m，1H）、6.09（m，1H）、4.67（d，J＝16.8，1H）、4.47（dd，J1＝4.6，J2＝12.6，1H）、4.25（d，J＝17.2，1H）、1.48（d，J＝7.0，3H）。MS m/e (M-H)-＝319.3。
【００７０】
中間体34
【化５７】
2009535429.tif 000093
[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
4-トリフルオロメチルベンジルアミン（72μL、0.51mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（100mg、0.23mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と同様の方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗褐色固体として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝509.4。HPLC rf＝1.67分。
【００７１】
中間体35
【化５８】
2009535429.tif 000094
7-アミノ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
[8-オキソ-9-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルを、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝375.2。HPLC rf＝1.00分。
【００７２】
中間体36
【化５９】
2009535429.tif 000095
(9-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
イソプロピルアミン（300μL、3.5mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステルを、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ＝8.09（s，1H）、7.39（m，3H）、7.23（m，2H）、7.17（m，1H）、6.32（d，J＝5.8，1H）、5.25（m，1H）、5.15（m，2H）、4.90（m，1H）、4.82（d，J＝17.4，1H）、4.51（m，1H）、3.51（m，1H）、3.05（t，J＝13.6，1H）、1.56（s，6H）。MS m/e (M+H)+＝393.4。
【００７３】
中間体37
【化６０】
2009535429.tif 000096
7-(R)-アミノ-9-イソプロピル-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
(9-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル（90mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の合成と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色油状物として定量的収率で得た。粗製物をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝259.2。HPLC rf＝0.60分。
【００７４】
中間体38
【化６１】
2009535429.tif 000097
[9-(3,3-ジメチル-ブチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
3,3-ジメチルブチルアミン（100μL、0.74mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステルを、[8-オキソ-9-(2-ピペリジン-1-イル-エチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.03（m，1H）、4.38（m，4H）、7.31（m，2H）、7.06（d，J＝8.4，1H）、6.26（d，J＝6.2，1H）、5.23（m，1H）、5.14（s，2H）、5.08（m，1H）、4.35（dd，J1＝8.8，J2＝17.2，1H）、3.50（m，2H）、1.33（dd，J1＝6.2，J2＝11.0，2H）、0.91（m，2H）、0.85（s，9H）。MS m/e (M+H)+＝435.1。
【００７５】
中間体39
【化６２】
2009535429.tif 000098
7-(R)-アミノ-9-(3,3-ジメチル-ブチル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩
[9-(3,3-ジメチル-ブチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル（100mg、0.23mmol）を、7-(R)-アミノ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-6,7,9,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-8-オン・ビスメタンスルホン酸塩の製造と類似する手順に従って、標題の化合物に変換した。粗製物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。MS m/e (M+H)+＝301.2。HPLC rf＝1.11分。
【００７６】
中間体40
【化６３】
2009535429.tif 000099
4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
4-アミノ-1-N-Boc-ピペリジン（110mg、0.55mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（150mg、0.34mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。粗生成物を暗色泡状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.05（m，1H）、7.35（m、6H）、7.15（m，1H）、6.27（m，1H）、5.28（m，1H）、5.15（s，2H）、4.87（d，J＝16.5，1H）、4.63（m，1H）、4.47（m，1H）、4,24（m，1H）、3.99（m，1H）、3.49（m，1H）、3.04（m，1H）、2.83（m，2H）、2.63（m，1H）、1.90（m，1H）、1.74（m，2H）、1.58（s，9H）。MS m/e (M-H)-＝532.1。
【００７７】
中間体41
【化６４】
2009535429.tif 000100
4-(7-(R)-アミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル・酢酸塩
触媒量の10％パラジウム炭素を、4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（200mg、0.37mmol）および酢酸（100μL、1.7mmol）のメタノール（10mL）溶液に加えた。反応容器をParr装置に設置し、30psiの水素ガスを充填した。混合物を室温で3時間振とうした。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.06（s，1H）、7.36（d，J＝8.8，1H）、7.12（d，J＝8.8，1H）、4.92（d，J＝17.6，1H）、4.67（m，1H）、4.49（d，J＝17.2，1H）、4.26（m，1H）、3.98（m，2H）、3.05（m，1H）、2.83（m，2H）、2.64（m，1H）、1.89（m，1H）、1.73（m，1H）、1.45（d，J＝2.9, 9H）、1.25（m，2H）。MS m/e (M-C4H8+H)+＝344.2。
【００７８】
中間体42
【化６５】
2009535429.tif 000101
3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-(R)-プロピオン酸メチルエステルに、2-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-(S)-コハク酸ジエチルエステルの合成と類似する手順に従って変換した。所期の生成物を黄色油状物として95％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.31（m，5H）；6.81（d，J＝8.1，1H）；6.65（d，J＝8.4，1H）；5.35（d，J＝8.1，1H）；5.15（s，2H）；5.04（s，2H）；4.53（m，1H）；3.71（s，3H）；3.16（m，1H）；3.01（m，1H）；2.12（s，3H）；1.99（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝415.2。
【００７９】
中間体43
【化６６】
2009535429.tif 000102
3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
所期の生成物を、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルから、2-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-(S)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、生成物を黄色油状物として40％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.31（m，5H）；6.96（s，1H）；5.36（d，J＝8.4，1H）；5.12（s，2H）；5.05（s，2H）、4.53（m，1H）；3.72（s，3H）；3.15（m，1H）、2.99（m，1H）；2.15（s，3H）；1.99（s，3H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝398.3。
【００８０】
中間体44
【化６７】
2009535429.tif 000103
3-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
トリフルオロ酢酸（70μL、0.91mmol）を、3-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（345mg、0.77mmol）の5％酢酸/クロロホルム（5.2mL）溶液に加えた。亜硝酸イソアミル（120μL、0.89mmol）を混合物に滴下した。反応混合物を室温で40分間撹拌した。酢酸カリウム（300mg、3.1mmol）を混合物に加えた。反応混合物を室温で45分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（10mL）で希釈してから、水（10mL×2）、および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を橙色油状物として83％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.20（s，1H）；7.29（m，5H）；7.21（s，1H）；5.53（d，J＝7.7，1H）；5.40（s，2H）；5.04（s，2H）；4.67（m，1H）；3.74（s，3H）；3.34（m，1H）；3.21（m，1H）；2.02（s，3H）。MS m/e (M+H)+＝460.1。
【００８１】
中間体45
【化６８】
2009535429.tif 000104
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
3-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（290mg、0.63mmol）を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの製造と類似する方法で、所期の生成物に変換した。粗生成物を橙色油状物として95％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.15（s，1H）；7.27（m，5H）；7.14（s，1H）；6.10（m，1H）；5.01（d，J＝4.8，2H）；4.95（s，2H）；4.75（m，1H）；3.79（s，3H）；3.34（m，1H）；3.09（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝418.0。
【００８２】
中間体46
【化６９】
2009535429.tif 000105
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル
塩化チオニル（2mL）を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（245mg、0.59mmol）のジクロロメタン（3mL）溶液に加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（15mL）に溶解してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（10mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を橙色固体として86％の収率で得た。その物質をこれ以上精製せずに次の工程に使用した。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.19（s，1H）、7.32（m，5H）、7.16（s，1H）、5.49（d，J＝7.3，2H）、5.07（d，J＝4.4，2H）、4.85（s，2H）、4.68（d，J＝7.0，1H）、3.72（s，3H）、3.27（m，2H）。MS m/e (M+H)+＝436.1。
【００８３】
中間体47
【化７０】
2009535429.tif 000106
[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
ネオペンチルアミン（200μL、1.7mmol）を、アセトニトリル（5mL）中の2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（180mg、0.41mmol）と炭酸カリウム（160mg、1.2mmol）との混合物に加えた。反応を1時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから、0.45μm PTFEシリンジレスフィルターシステムを通して濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（5mL）と酢酸（200μL）との混合物に溶解した。混合物を110℃で終夜加熱した。混合物を酢酸エチル（15mL）で希釈してから、水（15mL）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（15mL×2）およびブライン（10mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を52％の収率で黄色固体として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.89（d，J＝10.6，1H）、7.38（m，5H）、6.96（d，J＝10.3，1H）、6.35（d，J＝5.9，1H）、5.25（m，1H）、5.19（m，2H）、4.28（m、1H）、3.66（m，1H）、3.40（m，1H）、2.96（dd，J1＝13.9，J2＝5.5，2H）、0.76（d，J＝2.6，9H）。MS m/e (M+H)+＝455.2。
【００８４】
中間体48
【化７１】
2009535429.tif 000107
(9-ベンジル-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
標題の化合物を、ベンジルアミン（100μL、0.92mmol）および2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(7-クロロ-4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル（210mg、0.48mmol）から、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルの製造と類似する手順に従って得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を黄色固体として52％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝7.64（s，1H）、7.38（m，5H）、7.19（m，3H）、7.12（m，2H）、7.00（s，1H）、6.36（d，J＝6.2 1H）、5.28（m，1H）、5.21（s，2H）、5.19（m，1H）、4.88（m，1H）、4.75（d，J＝16.8，1H）、4.34（d，J＝14.6，1H）、3.49（m，1H）、3.03（m，1H）。MS m/e (M+H)+＝475.0。
【００８５】
中間体49
【化７２】
2009535429.tif 000108
酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステル
よく撹拌した(3-アミノ-2,4-ジメチル-フェニル)-メタノール（1.5g）のメタノール（70mL）溶液と固形炭酸水素ナトリウム（4.0当量）に、1.0M一塩化ヨウ素溶液を、0℃で5分間かけて滴下した。一塩化ヨウ素の添加後に、冷却浴を取り除いた。反応混合物を室温にして、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮してメタノールの大半を除去し、ジクロロメタン（50mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。ジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕することにより、所期の化合物を精製したところ、1.9gのヨウ化物を得た。次に、そのヨウ化物をジクロロメタン（100mL）で処理した後、無水酢酸（4当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンで処理し、室温で12時間撹拌した。次に反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、1.0M塩酸で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。所期の化合物をジクロロメタンおよびヘキサンで摩砕することにより、酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステルを95％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ7.68（s，1H）、6.68（s，1H）、2.28（s，3H）、2.25（s，3H）、2.18（s，3H）、2.07（s，3H）；MS(ESI) 384 (M+Na)；Rf＝1.12。
【００８６】
中間体50
【化７３】
2009535429.tif 000109
酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステル
よく撹拌した3-ベンジルオキシベンジルアルコール（5.5g、25.7mmol）のメタノール（100mL）溶液と炭酸水素ナトリウム（8.4g、100mmol）に、1.0M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン溶液（30mL）を0℃で加えた。反応混合物を室温にして、さらに1時間撹拌を続けた。反応混合物を濃縮してから、ジクロロメタン（150mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。20％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で所期の化合物を精製することにより、5-ベンジルオキシ-2-ヨードベンジルアルコール（6.2g、収率71％）を得た。そのアルコール（4.2g、12.4mmol）をジクロロメタン（100mL）に溶解し、無水酢酸（2.52g、24.7mmol）および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加えた。次に、反応混合物を12時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステルを定量的収率で得た。MS(ESI) 405 (M+Na)；Rf＝2.27。
【００８７】
中間体51
【化７４】
2009535429.tif 000110
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルを、酢酸5-ベンジルオキシ-2-ヨード-ベンジルエステルと2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルとを反応させることにより、74％の収率で製造した。MS(ESI) 456 (M+H)；Rf＝1.87。
【００８８】
中間体52
【化７５】
2009535429.tif 000111
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（1.9g、4.2mmol）の無水メタノール溶液に、窒素雰囲気下で、トリフルオロメタンスルホン酸1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（50mg）を加え、Parr振とう機上、50psiの水素雰囲気で18時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、所期の生成物を酢酸エチル-ヘキサンから90％の収率で結晶化した。MS(ESI) 458 (M+H)；Rf＝1.81。
【００８９】
中間体53
【化７６】
2009535429.tif 000112
(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（1.85g、4.0mmol）のメタノール（40mL）溶液に、炭酸カリウム（560mg、4.0mmol）を室温で加え、1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（150mL）で希釈し、1.0M塩化水素水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）することにより、純粋な3-(4-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、ほとんど定量的収率で得た。ジクロロメタン（50mL）中のアルコール（800mg、1.93mmol）に、0℃で、塩化メタンスルホニル（0.18mL、2.3mmol）を加え、次にトリエチルアミン（0.38mL、2.70mmol）を加えた後、室温にした。1時間後に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、粗生成物を無水THF（20mL）に溶解した後、封管中で2.0Mメチルアミン/THF溶液（10mL）を加えた。封管を80℃で12時間加熱した後、溶媒を除去した。30％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(8-ベンジルオキシ-2-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを39％の総収率で得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.40-7.31（m，5H）、7.01-7.00（m，1H）、6.83-6.82（m，1H）、6.66（s，1H）、5.91-5.90（m，1H）、5.13-5.01（m，4H）、3.50-3.46（m，1H）、3.03（s，3H）、2.85-2.78（m，1H）、1.45（s，9 H）。
【００９０】
中間体54
【化７７】
2009535429.tif 000113
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル
よく撹拌した3-アミノ-2-メチルベンジルアルコール（10g、72.9mmol）のメタノール（250mL）溶液に、1.0M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン溶液（76.6mL）を、0℃で5分間かけて滴下した。次に、反応混合物を室温にして、さらに2時間撹拌を続けた。次に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（250mL）で希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒をエバポレートし、粗生成物をTHF（200mL）に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル（15.9g、72.9mmol）を加え、反応混合物を48時間還流した。次に、反応混合物をエーテル（400mL）で希釈し、1M HCl（100mL×2）で洗浄した後、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、所期の生成物を20％酢酸エチル/ヘキサンから結晶化することにより、(3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（12.5g）を得た。次に、濾液を濃縮し、30％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー（シリカ）で所期の生成物を精製することにより、さらに2.5gの(3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得た。撹拌した3-ヒドロキシメチル-4-ヨード-2-メチル-フェニル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル（14.5g、40mmol）のジクロロメタン（150mL）溶液に、無水酢酸（7.5mL、80mmol）および触媒量の4-ジメチルアミノピリジンを加え、室温で12時間撹拌した。次に、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインでクエンチし、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、ジクロロメタンおよびヘキサンからの結晶化によって粗生成物を精製することにより、酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（15.5g、94％）を得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.71（d，J＝8.5Hz，1H）、7.25（d，J＝8.5Hz，1H）、5.30（s，2H）、2.28（s，3H）、2.08（s，3H）、1.50（s，9H）；MS(ESI) 428 (M+Na)；Rf＝1.59。
【００９１】
中間体55
【化７８】
2009535429.tif 000114
3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
2-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルを、酢酸3-アセチルアミノ-6-ヨード-2,4-ジメチル-ベンジルエステルと2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルとを反応させることにより、74％の収率で製造した。MS(ESI) 491 (M+H)；Rf＝1.87。
【００９２】
中間体56
【化７９】
2009535429.tif 000115
3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-アセトキシメチル-4-ベンジルオキシ-フェニル)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルと同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル（1.5g）から、トリフルオロメタンスルホン酸1,2-ビス((2R,5R)-2,5-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)（25mg）を使って、98％の収率で製造した。MS(ESI) 491 (M+H)；Rf＝1.87。
【００９３】
中間体57
【化８０】
2009535429.tif 000116
(8-アセチルアミノ-2,7,9-トリメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩と同様にして、3-(2-アセトキシメチル-4-アセチルアミノ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（1.84g、3.78mmol）をMeOH（40mL）中の炭酸カリウム（525mg、3.8mmol）で加水分解することにより、標題の化合物を製造した。そのアルコールをジクロロメタン（100mL）に溶解した後、塩化メタンスルホニル（0.35mL、4.5mmol）およびトリエチルアミン（0.68mL、4.9mmol）で処理した。反応混合物を12時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液、1.0M塩化水素水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去することにより、純粋な3-(4-アセチルアミノ-2-クロロメチル-3,5-ジメチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルをほとんど定量的収率で得た。その塩化物（480mg、1.08mmol）を、封管中、1.0Mメチルアミン/THF溶液で、90℃にて3時間処理した。溶媒を除去し、粗生成物をトルエンおよび酢酸（0.5mL）に溶解し、2時間還流することにより、(8-アセチルアミノ-2,7,9-トリメチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを68％の収率で得た。クロロホルム（20mL）中のアセテートに酢酸（0.5mL）を加えた後、亜硝酸イソアミル（1.0mL）および18-クラウン-6（50mg）を加えた。反応混合物を12時間還流し、溶媒を除去した。酢酸エチルを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、(4,9-ジメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを主生成物として37％の総収率で得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.96（s，1H）、7.35-7.24（m，5H）、6.7（s，1H）、6.43-6.41（m，1H）、5.25-5.05（m，3H）、4.18-4.10（m，2H）、3.07-3.05（m，2H）、3.00（s，3H）、2.40（s，3H）。
【００９４】
中間体58
【化８１】
2009535429.tif 000117
(9-イソブチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルと同様にして、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を、還流トルエン中、イソブチルアミンで処理し、次に酢酸で処理して標題の化合物を製造することにより、(9-イソブチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを91％の収率で得た。MS(ESI) 407 (M+H)；Rf＝1.58。
【００９５】
中間体59
【化８２】
2009535429.tif 000118
(8-オキソ-9-ピリジン-4-イルメチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-カルバミン酸ベンジルエステルに類似する方法において、2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩を4-(アミノメチル)ピリジンで処理し、続いて還流するトルエン中、酢酸で処理して、(8-オキソ-9-ピリジン-4-イルメチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルを収率６５％で得ることによって、標題の化合物を製造した。MS(ESI) 442 (M+H)；Rf=1.10。
【００９６】
中間体60
【化８３】
2009535429.tif 000119
4-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼンアミン
よく撹拌した2-メチル-3-ニトロアニリン（10g、66mmol）のメタノール（150mL）溶液に、室温で、炭酸水素ナトリウム（264mmol）を加え、次に1.0M一塩化ヨウ素溶液（72mmol）を加えた。1時間撹拌した後、溶媒を除去し、エーテルで希釈し、10％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、その粗製ヨウ化物を次のステップに使用した。
【００９７】
中間体61
【化８４】
2009535429.tif 000120
(E)-2-(4-アミノ-3-メチル-2-ニトロベンジリデン)コハク酸ジエチル
4-ヨード-2-メチル-3-ニトロベンゼンアミン（59mmol）のジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、イタコン酸ジエチル（13.2g、71mmol）、塩化テトラブチルアンモニウム（16.4g、59mmol）、トリエチルアミン（236mmol）および酢酸パラジウム（675mg、3mmol）を、窒素下で加えた。反応混合物を80℃に2時間加熱した。次に、粗製反応混合物を濾過し、エーテル（250mL）で希釈し、水（300mL×2）で洗浄した。20％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、標題の化合物8.5gを得た。1H NMR（500MHz，CDCl3）：δ 7.58（s，1H）、7.10（d，J＝8.5Hz，1H）、6.73（d，J＝8.5Hz，1H）、4.24-4.15（m，4H）、3.40（s，2H）、2.06（s，3H）、1.30-1.23（m，6H）。
【００９８】
中間体62
【化８５】
2009535429.tif 000121
2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチル
(E)-2-(4-アミノ-3-メチル-2-ニトロベンジリデン)コハク酸ジエチル（4.5g、13.4mmol）のTHF（100mL）溶液に、(Boc)2O（16mmol）を加え、次に触媒量のジメチルアミノピリジン（10mg）を加えた。反応混合物を封管中、100℃で3時間加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を除去し、エーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で洗浄した。粗生成物は、モノ-およびジ-Boc保護化合物をどちらも含有することがわかった。粗生成物をメタノール（200mL）に溶解し、水（150ml）を加えた後、塩化アンモニウム（14.3g、268mmol）および鉄粉（8.9g、160mmol）を加えた。反応混合物を50℃で1時間加熱し、冷却した後、セライトのパッドを通して濾過した。溶媒を除去し、酢酸エチルで抽出した後、ブラインで洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。30％酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、アミンを得た。そのアミン（4.1g、10mmol）をジクロロエタン（100mL）に溶解し、次に酢酸（10mL）、トリメチルアセトアルデヒド（11mmol）および硫酸マグネシウム（5.0g）を加えた。反応混合物を2時間撹拌してから濾過した。濾過した反応混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.33g、11mmol）を加えて、さらに2時間撹拌を続けた。反応混合物をヘキサン（150mL）で希釈し、水（100mL×2）、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥（Na2SO4）した。溶媒を除去し、粗生成物をメタノール（100mL）に溶解した後、酢酸（5mL）を加え、Parrビン中、水素圧50psiで水素添加した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を除去した。粗生成物をトルエン（100mL）に溶解した後、トシル酸（100mg）およびシアン化ナトリウム（50mg）を加えた。反応混合物を12時間還流し、50％酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーで粗生成物を精製することにより、2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチルを得た。MS(ESI) 333 (M+H)；Rf＝1.29。
【００９９】
中間体63
【化８６】
2009535429.tif 000122
2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-イル)酢酸
2-(7-アミノ-8-メチル-1-ネオペンチル-2-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-3-イル)酢酸エチル（170mg、0.51mmol）の四塩化炭素（4.5mL）溶液に、酢酸（0.5mL）を加えた後、亜硝酸イソアミル（0.04mL）を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（40mL）で希釈し、NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去し、粗生成物をTHF（15mL）に溶解した後、水酸化リチウム（43mg、1mmol）および水（5mL）を加えた。12時間撹拌した後、溶媒を除去し、6M HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出することにより、2-(1-ネオペンチル-2-オキソ-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-h]キノリン-3-イル)酢酸を得た。MS(ESI) 316 (M+H)；Rf＝1.31。
【０１００】
中間体64
【化８７】
2009535429.tif 000123
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（3.0g、8.2mmol）をアセトニトリル（40mL）に溶解した。混合物を60℃に温めた。その温かい溶液にN-クロロスクシンイミド（1.29g、9.7mmol）を加えた。反応混合物を還流温度で10分間加熱した。混合物を室温まで冷却してから、酢酸エチル（20mL）で希釈した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（40mL）、およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を59％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝6.98（s，1H）、5.15（d，J＝3.3，2H）、4.09（m，4H）、2.99（m，2H）、2.69（m，2H）、2.39（dd，J1＝4.8，J2＝16.5，1H）、2.17（s，3H）、2.06（s，3H）、1.20（m，6H）。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝340.0。
【０１０１】
中間体65
【化８８】
2009535429.tif 000124
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（700μL、5.2mmol）を、氷冷した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（1.91g、4.8mmol）の5％酢酸/トルエン（81.2mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で45分間撹拌した。酢酸カリウム（1.50g、15.3mmol）を混合物に加えた。反応を室温で14時間撹拌した。混合物を水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（30mL）で抽出した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を80％の収率で琥珀色油状物として得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）：δ＝8.23（s，1H）、7.26（s，1H）、5.45（s，2H）、4.09（q，J＝7.0，4H）、3.20（dd，J1＝7.32，J2＝13.2，1H）、3.10（m，1H）、2.97（dd，J1＝7.0，J2＝13.3，1H）、2.73（dd，J1＝8.4，J2＝16.8，1H）、2.44（dd，J1＝5.5，J2＝16.8，1H）、2.08（s，3H）、1.18（m，6H）。MS m/e (M+H)+＝411.0。
【０１０２】
中間体66
【化８９】
2009535429.tif 000125
(S)-2-((7-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-クロロ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（2.21g、5.4mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝241.2。
【０１０３】
中間体67
【化９０】
2009535429.tif 000126
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（2.0g、5.9mmol）をジクロロメタン（35mL）に溶解した。塩化チオニル（5.0mL）を混合物に加えた。反応を室温で1.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として89％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝359.1。
【０１０４】
中間体68
【化９１】
2009535429.tif 000127
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（120mg、0.33mmol）をDMF（1.0mL）に溶解した。4-アミノメチルピリジン（100μL、1.0mmol）を混合物に加えた。反応を室温で24時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈した。混合物を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（4mL）に溶解した。酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を3.5時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷却してから酢酸エチルで希釈した。物質を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。水相から酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンおよび2Nアンモニア/メタノールを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を黄色固体として48％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝399.2。
【０１０５】
中間体69
【化９２】
2009535429.tif 000128
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸二塩酸塩
(S)-2-(4-クロロ-8-オキソ-9-(ピリジン-4-イルメチル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル（21mg、0.05mmol）を1N塩酸（1.0mL）に溶解した。反応を50℃で5時間加熱した。1N塩酸1mLを混合物に追加した。反応を50℃で17時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで処理してから、物質を濃縮した。標題の化合物を暗黄色固体として83％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝385.2。
【０１０６】
中間体70
【化９３】
2009535429.tif 000129
(S)-2-(9-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)-4-クロロ-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)酢酸メチル
(S)-2-((7-クロロ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（250mg、0.63mmol）と(1H-イミダゾール-2-イル)メタンアミン二塩酸塩（170mg、1.0mmol）とを混合し、アセトニトリル（10mL）に懸濁した。トリエチルアミン（800μL、5.7mmol）を混合物に加えた。反応を3時間、加温還流した。酢酸（1.5mL）を混合物に加えた。反応を還流温度で20時間加熱した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で2回抽出した。水層を減圧下で濃縮した。残渣を分取用HPLCで精製した。水を凍結乾燥によって除去した。残った残渣を、ダウエックス1×4-200イオン交換樹脂のカラムに通し、メタノールで溶出させた。標題の化合物を琥珀色残渣として24％の収率で回収した。MS m/e (M+H)+＝388.1。
【０１０７】
中間体71
【化９４】
2009535429.tif 000130
5-アミノ-2-ヨード-4-メチルベンジルアルコール
氷冷した3-アミノ-4-メチルベンジルアルコール（10.0g、72.9mmol）のメタノール（200mL）溶液に、1M一塩化ヨウ素/ジクロロメタン（80.0mL、80.0mmol）を、30分間かけて滴下した。氷浴を取り除いた。反応を周囲温度で40分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（250mL）で処理した。固形物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。固形物を酢酸エチルと1N水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。所期の生成物を黄褐色固体として81％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝264。
【０１０８】
中間体72
【化９５】
2009535429.tif 000131
5-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル
5-アミノ-2-ヨード-4-メチルベンジルアルコール（4.60g、17.5mmol）をテトラヒドロフラン（80mL）に溶解した。二炭酸ジ-tert-ブチル（5.30g、24.3mmol）を混合物に加えた。反応を60℃で20時間加熱した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物をオフホワイトの固体として得た。MS m/e (M-C4H8O+H)+＝290。
【０１０９】
中間体73
【化９６】
2009535429.tif 000132
酢酸5-(tert-ブトキシカルボニル)-2-ヨード-4-メチルベンジル
5-(ヒドロキシメチル)-4-ヨード-2-メチルフェニルカルバミン酸tert-ブチル（4.32g、11.9mmol）をジクロロメタン（60mL）に溶解した。無水酢酸（2.6mL、27.6mmol）を混合物に加えた後、酢酸カリウム（2.0g、20.4mmol）を加えた。反応を室温で15時間にわたって撹拌した。混合物を50℃に温め、1時間維持した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で2回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で1回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を10％酢酸エチル-ヘキサン類（100mL）で処理した。物質を減圧下で濃縮した。所期の化合物を白色固体として98％の収率で得た。1H NMR（300MHz，CD3OD）：δ＝7.64（s，1H）、7.54（s，1H）、4.51（s，2H）、2.19（s，3H）、1.51（s，9H）。
【０１１０】
中間体74
【化９７】
2009535429.tif 000133
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステル
標題の化合物を、3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-アクリル酸メチルエステルの製造と類似する方法で製造した。物質を白色固体として65％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝513。
【０１１１】
中間体75
【化９８】
2009535429.tif 000134
3-(2-アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造に類似する方法で、標題の化合物を製造した。収率99％で透明な無色油として物質を得た。MS m/e (M-H)-＝513。
【０１１２】
中間体76
【化９９】
2009535429.tif 000135
3-(2-ヒドロキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
標題の化合物を、2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-ヒドロキシメチル-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルの製造と類似する方法で得た。物質を白色固体として94％の収率で得た。
【０１１３】
中間体77
【化１００】
2009535429.tif 000136
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル
3-(2-ヒドロキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（510mg、1.1mmol）を、ジクロロメタン（5mL）に溶解した。トリエチルアミン（250μL、1.8mmol）を混合物に加えた後、塩化メタンスルホニル（100μL、1.3mmol）を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈した後、水で1回、1N塩酸で2回、そしてブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を白色固体として91％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝491。
【０１１４】
中間体78
【化１０１】
2009535429.tif 000137
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（335mg、0.72mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解した。炭酸カリウム（220mg、1.6mmol）を混合物に加えた後、ベンジルアミン（150μL、1.4mmol）を加えた。反応を4.5時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を濃縮した。残渣をトルエン（15mL）に溶解した。酢酸（100μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で3時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を無色透明の油状物として81％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝530。
【０１１５】
中間体79
【化１０２】
2009535429.tif 000138
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル（305mg、0.58mmol）をメタノールに溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応を水素ガス圧50psiでParr装置に設置した。反応を室温で1時間振とうした。反応を装置から取り出した。触媒を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として97％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝396。
【０１１６】
中間体80
【化１０３】
2009535429.tif 000139
(R)-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-4-(4-(2-オキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)ピペリジン-1-カルボキサミド)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル（155mg、0.39mmol）をジクロロメタン（10mL）に溶解した。重炭酸ナトリウム水溶液（10mL）を混合物に加えた。20％ホスゲン/トルエン溶液（230μL、0.43mmol）を激しく撹拌しながら混合物に加えた。反応を室温で20分間撹拌した。4-(2-オキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)ピペリジン酢酸塩（140mg、0.48mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応層を分離した。有機層を1N塩酸およびブラインで逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物をオフホワイトの固体として94％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝653。
【０１１７】
中間体81
【化１０４】
2009535429.tif 000140
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステルを、(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として78％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝530。
【０１１８】
中間体82
【化１０５】
2009535429.tif 000141
(R)-4-アミノ-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチル
(R)-8-tert-ブトキシカルボニルアミド-2-ベンジル-9-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-4-イルカルバミン酸ベンジルを、(R)-4-アミノ-2-ベンジル-7-メチル-3-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバミン酸tert-ブチルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を無色透明の油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝340。
【０１１９】
中間体83
【化１０６】
2009535429.tif 000142
(R)-1-アセチル-8-ベンジル-7-オキソ-1,5,6,7,8,9-ヘキサヒドロアゼピノ[4,3-f]インダゾール-6-イルカルバミン酸ベンジル
3-(2-クロロメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-メチル-フェニル)-2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-プロピオン酸メチルエステル（160mg、0.33mmol）をジクロロメタン（3mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮して黄色油状物にした。残渣をクロロホルム（3mL）に溶解した。酢酸（100μL）を混合物に加えた後、亜硝酸イソアミル（50μL、0.37mmol）を加え、次に酢酸カリウム（65mg、0.66mmol）を加えた。反応を還流温度で30分間加熱した。混合物を室温まで冷却してからジクロロメタンで希釈した。混合物を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（3mL）に溶解した。ベンジルアミン（100μL、0.92mmol）を混合物に加えた後、炭酸カリウム（50mg、0.36mmol）を加えた。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。固形物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（3mL）および酢酸（100μL）で処理した。反応を還流温度で1時間加熱した。混合物を室温まで冷却した。無水酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮した。酢酸エチル-ヘキサン類を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーで、残渣を精製した。標題の化合物を琥珀色油状物として27％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝483。
【０１２０】
中間体84
【化１０７】
2009535429.tif 000143
(R)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル・メタンスルホン酸塩
4-(7-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-オキソ-6,7,8,10-テトラヒドロ-3H-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-9-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル（100mg、0.19mmol）をジクロロメタン（2mL）に溶解した。アニソール（100μL、0.92mmol）を混合物に加えた後、メタンスルホン酸（200μL）を加えた。反応を室温で30分間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をデカントして捨てた。残渣を減圧下で乾燥した。標題の化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝434。
【０１２１】
中間体85
【化１０８】
2009535429.tif 000144
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル
(R)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル・メタンスルホン酸塩（100mg、0.19mmol）をジクロロメタン（4mL）とトリエチルアミン（500μL、3.6mmol）との混合物に溶解した。無水酢酸（500μL、5.3mmol）を混合物に加えた。反応を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で1回、1N塩酸で2回、1N水酸化ナトリウムで1回、そしてブラインで1回、逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（3mL）で処理した。炭酸カリウム（40mg、0.29mmol）を混合物に加えた。反応を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸（6mL）でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水性混合物を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。標題の化合物を黄色固体として43％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝476。
【０１２２】
中間体86
【化１０９】
2009535429.tif 000145
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-7-アミノ-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン・メタンスルホン酸塩
(R)-9-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イルカルバミン酸ベンジル（38mg、0.08mmol）をジクロロメタン（1mL）に溶解した。アニソール（30μL、0.27mmol）を混合物に加えた後、メタンスルホン酸（250μL）を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈した。混合物を室温に30分間置いた。溶媒をデカントして捨てた。残った残渣を減圧下で乾燥した。標題の化合物を暗色油状物として定量的収率で得た。MS m/e (M+H)+＝342。
【０１２３】
中間体87
【化１１０】
2009535429.tif 000146
3-((R)-7-(ベンジルオキシカルボニル)-8-オキソ-7,8-ジヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-9(3H,6H,10H)-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2-(R)-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(4-クロロメチル-1H-インダゾール-5-イル)-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（150mg、0.31mmol）およびR,S-3-アミノ-1-N-Boc-ピロリジン（90μL、0.48mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を精製することなく暗色泡状物として96％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝342。
【０１２４】
中間体88
【化１１１】
2009535429.tif 000147
酢酸3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル
酢酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-6-ヨード-2-メチル-ベンジルエステル（575mg、1.4mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）に溶解した。α-メチレン-γ-ブチロラクトン（190μL、2.2mmol）を混合物に加えた後、酢酸カリウム（420mg、4.3mmol）を加え、次に酢酸パラジウム(II)（16mg、0.07mmol）を加えた。反応混合物を80℃に26時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。層を分離した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物をオフホワイトの固体として54％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝374。
【０１２５】
中間体89
【化１１２】
2009535429.tif 000148
酢酸(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル
酢酸3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-2,5-ジヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル（280mg、0.75mmol）を、酢酸エチル（10mL）とメタノール（10mL）との混合物に溶解した。触媒量のテトラフルオロホウ酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で16時間振とうした。テトラフルオロホウ酸(-)-1,2-ビス((2R,5R)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を新しく混合物に追加した。反応容器に50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で24時間振とうした。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグに通し、80％酢酸エチル-ヘキサン類で溶出させた。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を無色透明の油状物として69％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝376。
【０１２６】
中間体90
【化１１３】
2009535429.tif 000149
(S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン
酢酸(S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-メチル-6-((2-オキソ-テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ベンジル（190mg、0.50mmol）をジクロロメタン（4mL）に溶解した。トリフルオロ酢酸（1mL）を混合物に加えた。反応を室温で30分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した後、減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルム（5mL）に溶解した。酢酸（250μL）を混合物に加えた後、亜硝酸イソアミル（80μL、0.60mmol）を加えた。反応を室温で20分間撹拌した。酢酸カリウム（400mg、4.1mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈した。混合物を水で1回、重炭酸ナトリウム水溶液で2回、逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（5mL）に溶解した。炭酸カリウム（120mg、0.87mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。反応を1N塩酸でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水相をジエチルエーテルで2回抽出し、重炭酸ナトリウムで塩基性にしてから、再びジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝247。
【０１２７】
中間体91
【化１１４】
2009535429.tif 000150
酢酸(S)-2-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)エチル
(S)-3-((4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)-ジヒドロフラン-2(3H)-オン（70mg、0.28mmol）をジクロロメタン（1.5mL）に溶解した。塩化チオニル（500μL）を混合物に加えた。反応を室温で45分間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、再び濃縮した。残渣をアセトニトリル（3mL）に溶解した。炭酸カリウム（150mg、1.1mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（100μL、0.85mmol）を加えた。混合物を還流温度で45分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（5mL）に溶解した。酢酸（200μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で5.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。分取用HPLC精製により、標題の化合物を黄色固体として19％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝356。
【０１２８】
中間体92
【化１１５】
2009535429.tif 000151
(S)-7-(2-ヒドロキシエチル)-9-ネオペンチル-6,7,9,10-テトラヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-8(3H)-オン
酢酸(S)-2-(9-ネオペンチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロアゼピノ[3,4-e]インダゾール-7-イル)エチル（18mg、0.05mmol）をメタノール（1mL）に溶解した。炭酸カリウム（20mg、0.14mmol）を混合物に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。アンバーライトIRC-50イオン交換樹脂を混合物に加えた。反応を室温で15分間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。標題の化合物を黄色残渣として94％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝316。
【０１２９】
中間体93
【化１１６】
2009535429.tif 000152
2-(R)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジリデン)-コハク酸ジエチルエステル（700mg、1.5mmol）を、2-(S)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの製造と類似する方法で、トリフルオロメタンスルホン酸(+)-1,2-ビス((2S,5S)-ジエチルホスホラノ)ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)を使って水素化した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を明色油状物として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝464.0。
【０１３０】
中間体94
【化１１７】
2009535429.tif 000153
2-(R)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
トリフルオロ酢酸（2.5mL）を、2-(R)-(アセトキシメチル-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（525mg、1.1mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M-C2H4O2+H)+＝306.1。
【０１３１】
中間体95
【化１１８】
2009535429.tif 000154
2-(R)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（170μL、1.3mmol）を、冷却（氷水浴）した2-(R)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステルの5％酢酸-クロロホルム（5mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（20mL）で希釈してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（20mL×2）で洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝377.1。
【０１３２】
中間体96
【化１１９】
2009535429.tif 000155
2-(R)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル
炭酸カリウム（380mg、2.7mmol）を、2-(R)-(4-アセトキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（420mg、1.1mmol）のメタノール（10mL）溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応を1N塩酸でクエンチした。メタノールを減圧下で混合物から除去した。残った水層を重炭酸ナトリウムで塩基性にした。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色油状物として92％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝307.1。
【０１３３】
中間体97
【化１２０】
2009535429.tif 000156
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
塩化チオニル（2mL）を、2-(R)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステル（280mg、0.91mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に加えた。反応を室温で1時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈してから減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（5mL）に懸濁した。炭酸カリウム（300mg、2.2mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（250μL、2.1mmol）を加えた。反応を還流温度で30分間撹拌した。ネオペンチルアミン（150μL、1.3mmol）を混合物に加えた。反応を還流温度で20分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（5mL）に溶解した。酢酸（300μL）を混合物に加えた。反応を還流温度で16時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（2回）、水、およびブラインで、逐次洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、標題の化合物を琥珀色油状物として29％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝342.1。
【０１３４】
中間体98
【化１２１】
2009535429.tif 000157
[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
水酸化リチウム一水和物（31mg、0.74mmol）を、[9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(R)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（90mg、0.26mmol）のメタノール（2.5mL）、テトラヒドロフラン（2mL）および水（2.5mL）溶液に加えた。反応混合物を50℃で1.5時間加熱した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を1N塩酸（730μL）で中和した。混合物を酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブライン（20mL）で洗浄してから、乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として88％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝328.1。
【０１３５】
中間体99
【化１２２】
2009535429.tif 000158
[4-クロロ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-クロロ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（530mg、1.48mmol）および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1mL、12.5mmol）を、[4-クロロ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸と類似する反応スキームおよび手順に従って反応させた。標題の化合物を白色固体として20％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝374.0。
【０１３６】
中間体100
【化１２３】
2009535429.tif 000159
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（7.6g、21mmol）を酢酸（100mL）に溶解した。その溶液に酢酸ナトリウム（4.2g、51mmol）を加えた。反応の発熱を制御するために反応容器を冷水浴に入れた。臭素（1.1mL、22mmol）を混合物に一度に加えた。反応を周囲温度で10分間撹拌した。混合物を1Nチオ硫酸ナトリウム水溶液（400mL）に注ぎ込んだ。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を水およびブラインで逐次洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を77％の収率で琥珀色油状物として得た。MS m/e (M-H)-＝440.0，442.0。
【０１３７】
中間体101
【化１２４】
2009535429.tif 000160
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
亜硝酸イソアミル（2.3mL、17mmol）を、氷冷した2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（7.14g、16mmol）の5％酢酸/トルエン（280mL）溶液に滴下した。混合物を0℃で40分間撹拌した。酢酸カリウム（4.00g、41mmol）を混合物に加えた。混合物を室温までゆっくり温めた。反応を室温で14時間撹拌した。混合物を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、所期の生成物を77％の収率で琥珀色油状物として得た。MS m/e (M+H)+＝455.0，457.0。
【０１３８】
中間体102
【化１２５】
2009535429.tif 000161
(S)-2-((7-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-ブロモ-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（2.78g、6.1mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質を琥珀色固体として96％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝383.0，385.0。
【０１３９】
中間体103
【化１２６】
2009535429.tif 000162
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（2.25g、5.8mmol）を2M塩化チオニル/ジクロロメタン（42mL、84mmol）に溶解した。反応を室温で2.0時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をトルエンで処理してから、ロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機分を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、減圧下で濃縮した。標題の化合物を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝404.9，403.0，406.9。
【０１４０】
中間体104
【化１２７】
2009535429.tif 000163
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（860mg、2.1mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解した。炭酸カリウム（625mg、4.5mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（800μL、6.78mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（50mL）と酢酸（3mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら37時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（roto-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝420.0，422.0。
【０１４１】
中間体105
【化１２８】
2009535429.tif 000164
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（160mg、0.38mmol）を、テトラヒドロフラン（5.0mL）とメタノール（5.0mL）との混合物に溶解した。水（5.0mL）を混合物に加えた後、水酸化リチウム一水和物（41mg、0.98mmol）を加えた。混合物を50℃に加熱し、撹拌しながら5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。有機溶媒を減圧下で混合物から除去した。残った水相を水で希釈した後、1N塩酸1mLで中性にした。物質を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を黄褐色固体として定量的収率で得た。1H NMR（300MHz，CDCl3）δ＝0.77（s，9H）2.31-2.60（m，3H）2.91（dd，J＝16.47，8.42Hz，1H）2.98-3.05（m，1H）3.09（d，J＝13.54Hz，1H）3.47（d，J＝13.91Hz，1H）3.71-3.89（m，1H）4.39（d，J＝17.20Hz，1H）5.30（d，J＝17.20Hz，1H）7.25（s，1H）8.00（s，1H）。
【０１４２】
中間体106
【化１２９】
2009535429.tif 000165
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（860mg、2.1mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解した。炭酸カリウム（625mg、4.5mmol）を混合物に加えた後、ネオペンチルアミン（800μL、6.78mmol）を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（50mL）と酢酸（3mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら37時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として75％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝420.0，422.0。
【０１４３】
中間体107
【化１３０】
2009535429.tif 000166
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
2-(S)-(4-クロロメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（325mg、0.81mmol）をアセトニトリル（10mL）に溶解した。炭酸カリウム（310mg、2.2mmol）を2,2,2-トリフルオロエチルアミン（1.2mL、15mmol）と共に混合物に加えた。混合物を60℃に加熱し、撹拌しながら15時間維持した。混合物を室温まで冷却した。セライトを通して混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（10mL）と酢酸（600μL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら22時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。物質を水および重炭酸ナトリウム水溶液で逐次洗浄した。有機相を乾燥（硫酸マグネシウム）し、濾過し、濃縮乾固した。標題の化合物を琥珀色残渣として74％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝431.9，433.9。
【０１４４】
中間体108
【化１３１】
2009535429.tif 000167
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（250mg、0.58mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を明黄色固体として定量的収率で得た。MS m/e (M-H)-＝417.9，419.9。
【０１４５】
中間体109
【化１３２】
2009535429.tif 000168
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（110mg、0.26mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）に溶解した。その混合物に窒素ガスを5分間通気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（6.0mg、0.01mmol）を混合物に加えた後、テトラメチルスズ（100μL、0.72mmol）を加えた。反応容器に窒素ガスを吹き込んでから、反応容器を密封した。反応を175℃で35分間のマイクロ波加熱にかけた。混合物を酢酸エチルで希釈した。物質を水およびブラインで逐次洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を白色固体として83％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝358.2。
【０１４６】
中間体110
【化１３３】
2009535429.tif 000169
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（70mg、196μmol）をテトラヒドロフラン（2.0mL）に溶解した。メタノール（2.0mL）を混合物に加えた後、水（2.0mL）を加え、次に水酸化リチウム水和物（20mg、477μmol）を加えた。反応を50℃まで温め、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。有機溶媒をロータリーエバポレーター（rota-vap）で混合物から除去した。残った水相を水で希釈してから、1N塩酸（500μL）で中和した。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機分を乾燥（MgSO4）し、濾過してから、濃縮乾固した。標題の化合物を白色固体として95％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝342.2。
【０１４７】
中間体111
【化１３４】
2009535429.tif 000170
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル
2-(S)-(4-アセトキシメチル-7-ブロモ-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（350mg、0.77mmol）およびテトラメチルスズ（150μL、1.1mmol）を、[4-メチル-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を淡黄色固体として68％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝389.1。
【０１４８】
中間体112
【化１３５】
2009535429.tif 000171
(S)-2-((7-メチル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
2-(S)-(2-アセトキシメチル-4-アミノ-5-メチル-3-メチル-ベンジル)-コハク酸ジエチルエステル（230mg、0.59mmol）を、2-(S)-(4-ヒドロキシメチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジメチルエステルの製造と類似する方法で、標題の化合物に変換した。物質をオフホワイトの固体として98％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝319.2。
【０１４９】
中間体113
【化１３６】
2009535429.tif 000172
(S)-2-((7-メチル-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル
(S)-2-((7-メチル-4-(ヒドロキシメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（180mg、0.56mmol）をジクロロメタン（4.0mL）に溶解した。2M塩化チオニル/ジクロロメタン（4.0mL、8.0mmol）を混合物に加えた。反応を室温で2.5時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をトルエンで処理してから、ロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解してから、濃縮乾固した。標題の化合物を琥珀色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝339.1。
【０１５０】
中間体114
【化１３７】
2009535429.tif 000173
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
2-(S)-(4-クロロメチル-7-メチル-1H-インダゾール-5-イルメチル)-コハク酸ジエチルエステル（190mg、0.56mmol）および2,2,2-トリフルオロエチルアミン（45μL、0.56mmol）を、[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色残渣として76％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝370.1。
【０１５１】
中間体115
【化１３８】
2009535429.tif 000174
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-メチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（250mg、0.58mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として97％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝354.2。
【０１５２】
中間体116
【化１３９】
2009535429.tif 000175
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.24mmol）を2-プロパノール（1.0mL）に溶解した。その混合物に窒素ガスを5分間通気した。トリエチルアミン（60μL、0.43mmol）を混合物に加えた後、塩化[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（19mg、0.02mmol）および2-プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（41mg、0.28mmol）を加えた。反応容器に窒素ガスを吹き込んでから、反応容器を密封した。反応を150℃で30分間のマイクロ波加熱にかけた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を琥珀色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝384.4。
【０１５３】
中間体117
【化１４０】
2009535429.tif 000176
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（100mg、0.26mmol）を、酢酸エチル（5.0mL）とメタノール（5.0mL）との混合物に溶解した。触媒量の10％パラジウム炭素を混合物に加えた。反応容器をParr装置に設置し、50psiの水素ガスを充填した。反応を室温で1時間振とうした。混合物を濾過し、濾液を濃縮乾固した。標題の化合物を褐色残渣として90％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝386.3。
【０１５４】
中間体118
【化１４１】
2009535429.tif 000177
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（90mg、0.23mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として92％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝370.3。
【０１５５】
中間体119
【化１４２】
2009535429.tif 000178
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（400mg、0.92mmol）および2-プロペニルトリフルオロホウ酸カリウム（165mg、1.1mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロペニル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を琥珀色油状物として71％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝394.1。
【０１５６】
中間体120
【化１４３】
2009535429.tif 000179
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（150mg、0.38mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-イソプロピル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝398.2。
【０１５７】
中間体121
【化１４４】
2009535429.tif 000180
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-イソプロペニル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（100mg、0.25mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物をオフホワイトの固体として98％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝380.2。
【０１５８】
中間体122
【化１４５】
2009535429.tif 000181
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-イソプロピル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（105mg、0.26mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として99％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝382.2。
【０１５９】
中間体123
【化１４６】
2009535429.tif 000182
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル
[4-ブロモ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（150mg、0.35mmol）およびテトラエチルスズ（200μL、1.0mmol）を、[(S)-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-4-メチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を無色透明の油状物として28％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝384.2。
【０１６０】
中間体124
【化１４７】
2009535429.tif 000183
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸
[4-エチル-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-8-オキソ-9-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]酢酸メチルエステル（105mg、0.26mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を白色固体として73％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝368.3。
【０１６１】
中間体125
【化１４８】
2009535429.tif 000184
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（630mg、1.6mmol）をアセトニトリル（5mL）に溶解した。炭酸カリウム（560mg、4.1mmol）を混合物に加えた後、(アミノメチル)シクロプロパン（700μL、8.1mmol)を加えた。混合物を加熱還流し、撹拌しながら1.5時間維持した。混合物を室温まで冷却した。混合物を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。残渣を、トルエン（10mL）と酢酸（1mL）との混合物に溶解した。混合物を加熱還流し、撹拌しながら18時間維持した。混合物をロータリーエバポレーター（rota-vap）で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル-ヘキサン類）により、標題の化合物を黄褐色固体として64％の収率で得た。MS m/e (M+H)+＝406.0，408.0。
【０１６２】
中間体126
【化１４９】
2009535429.tif 000185
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸
((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステル（290mg、0.71mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄色固体として96％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝390.0，392.0。
【０１６３】
中間体127
【化１５０】
2009535429.tif 000186
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル
(S)-2-((7-ブロモ-4-(クロロメチル)-1H-インダゾール-5-イル)メチル)コハク酸ジメチル（400mg、0.99mmol）および2-メトキシエチルアミンを、((S)-4-ブロモ-9-シクロプロピルメチル-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル)-酢酸メチルエステルの製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄褐色固体として66％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝408.1，410.0。
【０１６４】
中間体128
【化１５１】
2009535429.tif 000187
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸
[(S)-4-ブロモ-9-(2-メトキシ-エチル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸メチルエステル（265mg、0.65mmol）を、[4-ブロモ-9-(2,2-ジメチル-プロピル)-8-オキソ-3,6,7,8,9,10-ヘキサヒドロ-2,3,9-トリアザ-(S)-シクロヘプタ[e]インデン-7-イル]-酢酸の製造と類似する方法で反応させた。標題の化合物を黄褐色固体として89％の収率で得た。MS m/e (M-H)-＝394.1，396.0。
【０１６５】
中間体１２９
【化１５２】
2009535429.tif 000188
（Ｚ）−安息香酸１−（２−（アセトキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル
酢酸３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６−ヨード−２−メチルベンジル（１８．０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１８０．００ｍＬ、２１９７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２４．７６ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化テトラブチルアンモニウム水和物（１３．１５ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および安息香酸３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル（１１．９１ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素雰囲気を導入した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．８９８ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間還流した。粗生成物を冷却し、大部分の溶媒を除去した。粗生成物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過によって除去した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を、３０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液〜５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物をＥｔＯＡｃ−ヘキサンの混合物から結晶化して、（Ｚ）−安息香酸１−（２−（アセトキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル（２０．５ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、収率９５％）の白色粉末を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.75 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.58 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 3.85 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.52 (s, 9H);  MS (ESI) 506 (M+H) ; Rf = 2.61.
【０１６６】
中間体１３０
【化１５３】
2009535429.tif 000189
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｚ）−安息香酸１−（２−（アセトキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−２−イル（２０．００ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２０．００ｍＬ）に、窒素雰囲気下でテトラフルオロホウ酸（−）−１，２−ビス（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）（２８０．００ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素の６０ｐｓｉの圧力で１２時間水素化した。溶媒を除去し、粗生成物をそれ自体、次の段階に移した。
MS (ESI) 508 (M+H) ; Rf = 2.53.
【０１６７】
中間体１３１
【化１５４】
2009535429.tif 000190
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（１９．５ｇ、４０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００．００ｍＬ、１５５４ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸（３０．００ｍＬ、３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。４時間後、ＬＣ−ＭＳによって、保護基の除去が完了したことが示唆された。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。溶媒を除去して、（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（１５．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。
MS (ESI) 408 (M+H) ; Rf = 1.69.
【０１６８】
中間体１３２
【化１５５】
2009535429.tif 000191
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（１５．００ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２００ｍＬ、３８２９ｍｍｏｌ）に、Ｎ−クロロコハク酸イミド（５．７２ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を還流するまで２分間加熱した。溶媒を除去し、粗生成物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。粗生成物を、３０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルを収率５７％で得た。
MS (ESI) 442 (M+H) ; Rf = 2.42.
【０１６９】
中間体１３３
【化１５６】
2009535429.tif 000192
（Ｒ）−安息香酸３−（４−（アセトキシメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（２−（アセトキシメチル）−４−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（１６．３３ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１００．０ｍＬ、９３９ｍｍｏｌ）に、酢酸（５．０ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を加え、続いて亜硝酸イソアミル（５．７６ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１５分後、酢酸カリウム（７．６４ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。溶媒を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、粗生成物を、４０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−安息香酸３−（４−（アセトキシメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルを収率８８％で得た。
MS (ESI) 453 (M+Na) ; Rf = 2.46.
【０１７０】
中間体１３４
【化１５７】
2009535429.tif 000193
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（４−（アセトキシメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（８．５ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８０．０ｍＬ、９９２ｍｍｏｌ）およびメタノール（６０．０ｍＬ、１４８３ｍｍｏｌ）混合溶液に、マグネシウムメトキシド（４．１８ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、ＨＣｌ（１．０Ｍ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出した。粗生成物を、７０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イルを収率６７％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.09 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 5.49  (m, 1H), 4.99 (m, 2H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.36 - 3.31 (m, 1H); MS (ESI) 389 (M+H) ; Rf = 2.07.
【０１７１】
中間体１３５
【化１５８】
2009535429.tif 000194
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（６．５ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００．０ｍＬ、１５５４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（２．５９ｇ、２０．０６ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル（１．４３３ｍＬ、１８．３９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を除去した。
MS (ESI) 407 (M+H); Rf = 1.69.
【０１７２】
中間体１３６
【化１５９】
2009535429.tif 000195
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（６．８０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（７０．０ｍＬ、１３４０ｍｍｏｌ）に、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（８．２７ｇ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、炭酸カリウム（２．３０８ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をジクロロメタンとクロロホルムの混合物に溶解した。濃い乳濁液が形成され、メタノールの添加によって、透明な有機相が得られた。有機層を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を除去し、粗生成物をそれ自体、次の段階に用いた。
MS (ESI) 470 (M+H) ; Rf = 1.56.
【０１７３】
中間体１３７
【化１６０】
2009535429.tif 000196
（Ｒ）−安息香酸４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル
（Ｒ）−安息香酸３−（７−クロロ−４−（（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル（７．７５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７０．００ｍＬ、６５７ｍｍｏｌ）に、酢酸（１．２ｍＬ、２０．９６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を、５０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−安息香酸４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イルを収率７４％で得た。
MS (ESI) 438 (M+H) ; Rf = 2.60.
【０１７４】
中間体１３８
【化１６１】
2009535429.tif 000197
（Ｒ）−４−クロロ−７−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−安息香酸４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル（７．００ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０．００ｍＬ、７３２ｍｍｏｌ）に、水酸化リチウム（０．７６６ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（６．０ｍＬ、３３３ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、溶媒を除去し、粗生成物をジクロロメタンで希釈し、ＨＣｌ（１．０Ｍ）で中和した。有機相を乾燥し、粗生成物を、７０％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−４−クロロ−７−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オンを収率５３％で得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.12 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.18 - 5.14 (m, 2H), 4.55 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.30 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 3.09 (dd,  J = 5 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI) 334 (M+H) ; Rf = 1.49.
【０１７５】
中間体１３９
【化１６２】
2009535429.tif 000198
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−ニトロフェニルカーボネート
（Ｒ）−４−クロロ−７−ヒドロキシ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン（１．２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１００．０ｍＬ、１５５４ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン（０．６５１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加え、続いてカルボノクロリド酸４−ニトロフェニル（０．９４２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。４８時間後、反応混合物をＨＣｌ（１．０Ｍ）で洗浄し、粗生成物を、７５％ ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−ニトロフェニルカーボネート（１．０ｇ、２．００５ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。
MS (ESI) 499 (M+H) ; Rf = 1.64.
【０１７６】
中間体１４０
【化１６３】
2009535429.tif 000199
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イルカルバミン酸ベンジル
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニル）−３−（７−クロロ−４−（クロロメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）プロパン酸メチル（６３０ｍｇ、１４４４μｍｏｌ）を、アセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２４０ｍｇ、１７３７μｍｏｌ）を混合物に加え、続いて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４００μｌ、５０２８μｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、１時間攪拌しながら保持した。別の２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１ｍＬ）を混合物に加え、続いて別の炭酸カリウム（３２０ｍｇ）を加えた。混合物を４５分間還流で加熱した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（０．５０ｍＬ、８７３４μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、１６時間保持した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、目的の生成物を黄褐色固形物として収率６７％で得た。
MS (M+H)+ = 466.8.
【０１７７】
中間体１４１
【化１６４】
2009535429.tif 000200
（Ｒ）−７−アミノ−４−クロロ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イルカルバミン酸ベンジル（４５０ｍｇ、９６４μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。アニソール（２５０μｌ、２３００μｍｏｌ）を混合物に加え、続いてメタンスルホン酸（５．０ｍＬ、７７０５１μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を混合液に加えた。反応液を室温で４５分間攪拌した。液体をデカントした。残存する固形物をジエチルエーテルで洗浄し、液体をデカントした。固形物を水に溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。物質を、炭酸水素ナトリウム水溶液、水および食塩水で連続して洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を淡黄色固形物として収率７８％で得た。
MS (M+H) +=  321.2.
【０１７８】
中間体１４２
【化１６５】
2009535429.tif 000201
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−３，７−ジブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（５５５ｍｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２５０ｍｇ、１．４０５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて少量のシリカゲルを加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで少し濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を透明な無色油として収率８４％で得た。
MS (M-H)- = 533.1, 531.2, 535.1.
【０１７９】
中間体１４３
【化１６６】
2009535429.tif 000202
（Ｓ）−２−（（３，７−ジブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−３，７−ジブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（５４０ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）に溶解した。６〜１０％ マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（２．７ｍＬ、２．０４１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで混合物から除去した。残渣を水に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色泡として収率９９％で得た。
1H NMR, MS (M-H)- = 463.1, 461.1, 465.1.
【０１８０】
中間体１４４
【化１６７】
2009535429.tif 000203
（Ｓ）−２−（１，４−ジブロモ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
（Ｓ）−２−（（３，７−ジブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル（４６０ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０Ｍ ジクロロメタン溶液）（４９６μｌ、０．９９２ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を室温で４時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。物質を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣（４１５ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて２，２，２−トリフルオロエチルアミン（３５０μｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、３０分間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。混合物をセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエン（１７ｍＬ）に溶解した。酢酸（２００μｌ、３．４９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、攪拌しながら１６時間保持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色固形物として収率４５％で得た。
MS (M-H)- = 512.1, 510.1, 514.1.
【０１８１】
中間体１４５
【化１６８】
2009535429.tif 000204
（Ｓ）−２−（１，４−ジブロモ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
（Ｓ）−２−（１，４−ジブロモ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル（２２０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（５．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）の混合物に溶解した。水（５．０ｍＬ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（６６．０ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃に加温し、１．２５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いで塩酸（１Ｎ、１．６ｍＬ）で中和した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間で分液した。相を分離し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率９６％で得た。
MS (M-H)- = 498.1, 496.1, 500.1.
【０１８２】
中間体１４６
【化１６９】
2009535429.tif 000205
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−オキセピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
（Ｓ）−２−（（３，７−ジブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル（４４０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、攪拌しながら１８時間保持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。物質を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を琥珀油として収率４２％で得た。
MS (M+H)+ = 367.2, 369.2.
【０１８３】
中間体１４７
【化１７０】
2009535429.tif 000206
（Ｓ）−２−（（７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−オキセピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル（１３５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）とメタノール（４．０ｍＬ）の混合物に溶解した。水（４．０ｍＬ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（３１．５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。別の水酸化リチウム水和物（３０ｍｇ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ、１．６ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を混合物からロータリーエバポレーターで除去した。残存する水相から酢酸エチルで物質を２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率７３％で得た。
MS (M-H)- = 355.2, 357.1.
【０１８４】
中間体１４８
【化１７１】
2009535429.tif 000207
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−８−オキソ−６，７，８，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−オキセピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
（Ｓ）−２−（（７−ブロモ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸（９５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、１８時間攪拌しながら保持した。混合物を乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を黄褐色固形物として収率９９％で得た。
LCMS (M-H)- = 339.0, 337.0.
【０１８５】
中間体１４９
【化１７２】
2009535429.tif 000208
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（４００ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（１３０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を１５０℃に加温し、１．５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。物質を水で２回洗浄し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を透明な無色油として収率８８％で得た。
MS (M+H)+ = 491.0.
【０１８６】
中間体１５０
【化１７３】
2009535429.tif 000209
（Ｓ）−２−（（７−ブロモ−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−７−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（５５０ｍｇ、１．１２３ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）に溶解した。６〜１０％ マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（３．４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ、６ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温で１０分間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を水中で懸濁した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率９６％で得た。
MS (M+H)+ = 491.0.
【０１８７】
中間体１５１
【化１７４】
2009535429.tif 000210
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
（Ｓ）−２−（（７−ブロモ−３−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル（４５０ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０Ｍ ジクロロメタン溶液）（５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を室温で２．５時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。物質を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣（４３０ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（４００μｌ、５．０３ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて炭酸カリウム（１９５ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、３０分間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。混合物をセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（５００μｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、１４時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチルで希釈した。物質を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色固形物として収率４６％で得た。
MS (M-H)- = 467.9.
【０１８８】
中間体１５２
【化１７５】
2009535429.tif 000211
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル（２１０ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）とメタノール（３．０ｍＬ）の混合物に溶解した。水（３．００ｍＬ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に加温し、５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、６４時間静置した。さらに水酸化リチウム水和物（２４．９ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を５０℃に加温し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した。有機溶媒を混合物からロータリーエバポレーターで除去した。残渣を水で希釈した。混合物を塩酸（１Ｎ、１．４ｍＬ）で中和した。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を灰色がかった白色固形物として定量的収率で得た。
LCMS (M-H)- = 453.9.
【０１８９】
中間体１５３
【化１７６】
2009535429.tif 000212
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−３，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−７−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（１．１２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃に加温した。Ｎ−クロロコハク酸イミド（４００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を１５０℃に加温し、３０分間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。物質をチオ硫酸ナトリウム（１Ｎ）で２回洗浄し、水相を廃棄した。物質を水および食塩水で連続して洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を暗色琥珀油として定量的収率で得た。
MS (M-H)- = 443.0.
【０１９０】
中間体１５４
【化１７７】
2009535429.tif 000213
（Ｓ）−２−（（３，７−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル
（Ｓ）−２−（（４−（アセトキシメチル）−３，７−ジクロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジエチル（１．３０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４５ｍＬ）に溶解した。６〜１０％ マグネシウムメトキシドのメタノール溶液（８．４ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。反応液を塩酸（１Ｎ、１４ｍＬ）でクエンチした。メタノールをロータリーエバポレーターで混合物から除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機相を合わせて、水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を暗色琥珀油として収率９１％で得た。
MS (M-H)- = 373.0, 375.0.
【０１９１】
中間体１５５
【化１７８】
2009535429.tif 000214
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
（Ｓ）−２−（（３，７−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル（９９０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０Ｍ ジクロロメタン溶液）（２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣の一部（５３５ｍｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。２，２，２−トリフルオロエチルアミン（６００μｌ、７．５７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１．６２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、１時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（５００μｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、１４時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。物質を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を灰色がかった白色固形物として収率４２％で得た。
MS (M+H)+ = 423.9, 425.9.
【０１９２】
中間体１５６
【化１７９】
2009535429.tif 000215
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
（Ｓ）−２−（（３，７−ジクロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）コハク酸ジメチル（９９０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（２．０Ｍ ジクロロメタン溶液）（２０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を室温で３時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣（４６０ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の一部をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解した。１−（２−アミノエチル）−ピペリジン（６００μｌ、４．２１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、１時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却し、次いでセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をトルエン（１５ｍＬ）に溶解した。酢酸（１．０ｍＬ、１７．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加温し、攪拌しながら１６時間保持した。混合物を室温に冷却し、次いでロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチル中で懸濁した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を琥珀油として収率５１％で得た。
(M+H)+ = 453.0, 455.0.
【０１９３】
中間体１５７
【化１８０】
2009535429.tif 000216
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル（２３０ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）とメタノール（５．０ｍＬ）の混合物に溶解した。水（５．０ｍＬ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（６６ｍｇ、１．５７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃に加温し、４．５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。有機溶媒を混合物からロータリーエバポレーターで除去した。残渣を塩酸（１Ｎ、１．６ｍＬ）で中和した。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率９４％で得た。
MS (M-H)- = 407.9, 409.9.
【０１９４】
中間体１５８
【化１８１】
2009535429.tif 000217
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル（２６０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）とメタノール（５．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。水（５．０ｍＬ、２７８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（６５ｍｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加温し、４．５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。有機溶媒を混合物からロータリーエバポレーターで除去した。残渣を塩酸（１Ｎ、１．６ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで処理した。混合物を室温で２０分間静置し、固形物を形成させた。固形物を濾去し、水で洗浄した。固形物を減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率５０％で得た。
MS (M-H)- = 437.1, 439.2
【０１９５】
中間体１５９
【化１８２】
2009535429.tif 000218
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン
トリフェニルホスフィン（６．６０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。２−ニトロフェネチルアルコール（３．０ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。四臭化炭素（８．５０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して加えた。反応液を０℃で４５分間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で処理した。固形物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離する残渣についてのシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を黄色油として収率８１％で得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 7.97 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 7.49 - 7.68 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 3.66 (t, J=6.77 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=7.14 Hz, 2 H).
【０１９６】
中間体１６０
【化１８３】
2009535429.tif 000219
Ｎ−（２−ニトロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
１−（２−ブロモエチル）−２−ニトロベンゼン（１．５ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）と４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（３．０ｍＬ、１４．７１ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物を無溶媒で１００℃で加熱し、１７時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）中でトリチュレートした。固形物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離する残渣についてのシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を茶色油として収率８１％で得た。
MS (M+H)+ = 340.4. 
【０１９７】
中間体１６１
【化１８４】
2009535429.tif 000220
Ｎ−（２−アミノフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（２−ニトロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（１．９８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（５５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器をパール装置(Parr apparatus)上に置き、水素ガス（５０ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で７５分間振とうした。混合物を装置から取り除き、次いでセライトで濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を茶色油として定量的収率で得た。
MS (M+H)+ = 310.4. 
【０１９８】
中間体１６２
【化１８５】
2009535429.tif 000221
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−アミノフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（１．９０ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０８ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。固形物を濾去し、アセトニトリルで洗浄した。固形物を減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率６３％で得た。
MS (M+H)+ = 336.3.
【０１９９】
中間体１６３
【化１８６】
2009535429.tif 000222
３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．３０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。１０％ パラジウム炭素（６５０ｍｇ）を混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（６０ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で１５時間振とうした。反応液を装置から取り除いた。混合物をＰＶＤＦ膜（０．４５μｍ）を通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率８２％で得た。
MS (M+H)+ = 246.4.
【０２００】
中間体１６４
【化１８７】
2009535429.tif 000223
４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．５６ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）に溶解した。４Å モレキュラーシーブスを混合物に加え、続いてアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（８．０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加熱し、攪拌しながら２時間保持した。混合物を室温に冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．０５ｇ、５６．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。別のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．２２ｇ）を混合物に加えた。反応液を室温で１７時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。固形物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で洗浄した。物質を濾液から塩酸（１Ｎ）で３回抽出し、有機相を廃棄した。水相を炭酸ナトリウムで塩基性にした。物質をジクロロメタンで３回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を琥珀油として収率７４％で得た。
MS (M+H)+ = 289.1. 
【０２０１】
中間体１６５
【化１８８】
2009535429.tif 000224
４−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（６５０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。アニリン（４００μｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を塩酸（１Ｎ）で２回洗浄し、水相を廃棄した。混合物を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率８３％で得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.36 (s, 1 H) 7.14 - 7.40 (m, 4 H) 6.96 (t, J=7.14 Hz, 1 H) 4.25 - 4.45 (m, 2 H) 4.18 (d, J=12.81 Hz, 2 H) 3.46 - 3.55 (m, 6 H) 3.32 (d, J=5.12 Hz, 2 H) 2.46 - 2.97 (m, 2 H) 1.61 - 1.83 (m, 2 H) 1.47 - 1.64 (m, 2 H) 1.37 - 1.47 (m, 9 H).
【０２０２】
中間体１６６
【化１８９】
2009535429.tif 000225
４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−フェニルウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、水（５ｍＬ）とメタンスルホン酸（５ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。反応液を１００℃に加熱し、攪拌しながら２０分間保持した。混合物を室温に冷却した。炭酸ナトリウム（３．７５ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり混合物に加えた。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を混合物に加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色固形物として収率５９％で得た。
MS (M-C5H8O2+H)+ = 244.2.
【０２０３】
中間体１６７
【化１９０】
2009535429.tif 000226
３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９０ｍｇ、８４４μｍｏｌ）を酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解した。４Ｍ 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（３．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。物質をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートした。固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥するまで濾過ケーキを通して空気を吸引した。標題の化合物を黄褐色固形物として収率９１％で得た。
MS (M+H)+ = 244.1.
【０２０４】
中間体１６８
【化１９１】
2009535429.tif 000227
４−（３−（２，２−ジメトキシエチル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．０２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加え、続いて２０％ ホスゲンのトルエン溶液（３．２ｍＬ、６．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４５分間勢いよく攪拌した。アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（７６０μｌ、６．９８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で３０分間勢いよく攪拌した。反応層を分液した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、水相を廃棄した。有機相を合わせた。混合物をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を淡黄色油として収率９６％で得た。
MS (M-H)- = 330.2.
【０２０５】
中間体１６９
【化１９２】
2009535429.tif 000228
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
４−（３−（２，２−ジメトキシエチル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を水（１５ｍＬ）中で懸濁した。濃塩酸（１５ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２０分間保持した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をエタノールで処理し、次いで混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を酢酸エチルで処理し、次いで乾燥するまで濃縮した。生じた黄色油を８０％ アセトン−ジエチルエーテル中でトリチュレートした。１０分後、均一な(consistent)固形物が形成された。固形物を濾去し、アセトンで洗浄した。固形物を減圧乾燥した。標題の化合物を灰色がかった白色固形物として収率９９％で得た。
MS (M+H)+ = 168.1.
【０２０６】
中間体１７０
【化１９３】
2009535429.tif 000229
３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパン酸エチル
ニトロ酢酸エチル（１．７０ｍＬ、１５．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を−１０℃に冷却した。塩化チタン（ＩＶ）（１．９０ｍＬ、１７．２３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を１５分間攪拌しながら−１０℃で保持した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）を、２５分かけて混合物に滴下して加えた。混合物を１．２５時間攪拌しながら−１０℃で保持した。オルトギ酸トリエチル（６．４ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応液を２時間攪拌しながら−１０℃で保持した。反応混合物を、エタノール（４０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）の混合物に注いで、クエンチした。混合物を１０分間勢いよく攪拌した。有機溶媒を混合物からロータリーエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチルおよびセライトで処理した。スラリーをセライトで濾過した。濾液層を分液した。水相を酢酸エチルで２回逆抽出した。有機相を合わせた。物質をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を黄色油として収率６８％で得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 5.19 - 5.26 (m, 1 H) 5.10 - 5.17 (m, 1 H) 4.26 (q, J=6.95 Hz, 2 H) 3.68 - 3.85 (m, 2 H) 3.52 - 3.68 (m, 2 H) 1.28 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.12 - 1.21 (m, 6 H).
【０２０７】
中間体１７１
【化１９４】
2009535429.tif 000230
２−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン酸エチル
３，３−ジエトキシ−２−ニトロプロパン酸エチル（２．４５ｇ、１０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ、１２４０ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を通して窒素ガスを５分間泡立てた。ラネー（登録商標）ニッケルを混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（１３ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で１時間振とうした。混合物を装置から取り除き、セライトで濾過した。濾過ケーキをエタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて熱エタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を赤色油として収率９２％で得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 4.59 (d, J=4.39 Hz, 1 H) 4.05 - 4.30 (m, 2 H) 3.65 - 3.81 (m, 2 H) 3.38 - 3.63 (m, 3 H) 1.87 (s, 2 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 1.12 - 1.20 (m, 6 H).
【０２０８】
中間体１７２
【化１９５】
2009535429.tif 000231
４−（４−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１．６０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物に溶解した。勢いよく攪拌しながら２０％ ホスゲンのトルエン溶液（４．８ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加えた。反応液を室温で１５分間勢いよく攪拌した。２−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（１．９５ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ｍＬ）を混合物に加えた。反応液を室温で３０分間勢いよく攪拌した。反応層を分液し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせた。物質を塩酸（１Ｎ）で２回洗浄し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣（２．７０ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）中で懸濁させた。濃塩酸（２５ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を８０℃に加温し、５分間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。反応混合物を、炭酸ナトリウム（１６．１９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の攪拌した水溶液（５０ｍＬ）に注意して注いだ。１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）を混合物に加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を黄褐色泡として収率１９％で得た。
MS (M-H)- = 338.2.
【０２０９】
中間体１７３
【化１９６】
2009535429.tif 000232
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
４−（４−（エトキシカルボニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．１７９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。水（１０ｍＬ）を混合物に加え、続いて水酸化リチウム水和物（１８０ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に加温し、攪拌しながら１６時間保持した。混合物を室温に冷却した。反応液を塩酸（１Ｎ、４．５ｍＬ）でクエンチした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率９８％で得た。
MS (M-H)- = 310.2.
【０２１０】
中間体１７４
【化１９７】
2009535429.tif 000233
４−（４−カルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３５５ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５μｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。混合物を−１０℃に冷却した。シュウ酸クロリド（１５０μｌ、１．７１４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌しながら保持した。別のシュウ酸クロリド（６０μＬ）を混合物に加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。混合物を−１０℃に冷却した。混合物を通して５分間アンモニアガスを泡立てた。反応液を３０分間攪拌しながら−１０℃で保持した。混合物を室温に加温し、次いで水で希釈した。物質を酢酸エチルで３回抽出し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を灰色がかった白色固形物として収率７９％で得た。
MS (M-H)- = 309.2.
【０２１１】
中間体１７５
【化１９８】
2009535429.tif 000234
４−（４−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−カルバモイル−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３．０ｍＬ）中で懸濁した。オキシ塩化リン（５３μｌ、０．５６９ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。反応液を水の滴下によってクエンチした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。物質を、塩酸（１Ｎ）、食塩水で連続して洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色固形物として収率２９％で得た。
MS (M-H)- = 291.1.
【０２１２】
中間体１７６
【化１９９】
2009535429.tif 000235
２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩
４−（４−シアノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解した。４Ｍ 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。液体をデカントした。残存する固形物をメタノールに溶解し、次いでより小さなフラスコに移した。物質をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンで処理し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を黄色固形物として定量的収率で得た。
MS (M+H)+ = 193.0.
【０２１３】
中間体１７７
【化２００】
2009535429.tif 000236
４−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２０％ ホスゲンのトルエン溶液（４．０ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２０ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）で希釈した。２−フルオロアニリン（０．６００ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加え、白色沈殿をもたらした。混合物を還流するまで加熱し、１時間攪拌しながら保持した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を少量のジクロロメタンに溶解した。生じた溶液を、４−（２，２−ジメトキシエチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の混合物に勢いよく攪拌しながら加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。相を分離し、水相を廃棄した。物質を塩酸（１Ｎ）で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を黄色油として収率５３％で得た。
MS (M-H)- = 424.1.
【０２１４】
中間体１７８
【化２０１】
2009535429.tif 000237
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（１−（２，２−ジメトキシエチル）−３−（２−フルオロフェニル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、３２６７μｍｏｌ）を、水（８．０ｍＬ）とメタンスルホン酸（８．０ｍＬ、１２３２８１μｍｏｌ）の混合物に溶解した。混合物を１００℃に加熱し、１５分間保持した。混合物を室温に冷却した。反応液を炭酸ナトリウム（６．１５ｇ、５８０２５μｍｏｌ）で中和した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を混合物に加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ、４０３２μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間勢いよく攪拌した。反応液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を透明な無色油として収率６４％で得た。
MS (M-C4H10O+H)+=288.1.
【０２１５】
中間体１７９
【化２０２】
2009535429.tif 000238
３−（２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１５ｍｇ、５９４．９μｍｏｌ）を、酢酸エチル（４．０ｍＬ）に溶解した。４Ｎ 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。物質をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジエチルエーテル中でトリチュレートした。固形物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄した。固形物を収集し、減圧乾燥した。標題の化合物を黄褐色固形物として収率４６％で得た。
MS (M+H)+= 262.0.
【０２１６】
中間体１８０
【化２０３】
2009535429.tif 000239
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２５ｍＬ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（２８ｍｇ、１２３．３μモル）を混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（６０ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で４時間振とうした。さらに酸化白金（ＩＶ）（２８ｍｇ、１２３．３μｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（６０ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で１８時間振とうした。混合物を装置から取り除き、次いでセライトで濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を透明な無色油として収率４５％で得た。
MS (M-C4H10O+H)+= 290.0.
【０２１７】
中間体１８１
【化２０４】
2009535429.tif 000240
１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩
４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解した。２Ｎ 塩化水素のジエチルエーテル溶液（５．０ｍＬ、１０．００ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２２時間攪拌した。固形物を濾去し、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率５２％で得た。
MS (M+H)+= 264.1.
【０２１８】
中間体１８２
【化２０５】
2009535429.tif 000241
４−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．５９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）とピリジン−２，３−ジアミン（５．０ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を合わせて、１，２−ジクロロエタン（７５ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．５ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で７時間攪拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム（１Ｎ）でクエンチした。物質をジクロロメタンで２回抽出し、水相を廃棄した。物質を、水酸化ナトリウム（１Ｎ）、水、および食塩水で連続して洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。メタノール−ジクロロメタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を黄褐色泡として収率４８％で得た。
MS (M-H)-= 291.2.
【０２１９】
中間体１８３
【化２０６】
2009535429.tif 000242
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−アミノピリジン−３−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４５ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（７５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２３時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．２ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で６６時間かけて攪拌した。物質をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。物質を水で２回洗浄し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色泡として収率８５％で得た。
MS (M-H)-= 317.2.
【０２２０】
中間体１８４
【化２０７】
2009535429.tif 000243
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９７ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１８０ｍＬ）に溶解した。４Ｍ 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（５０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１８時間攪拌した。固形物を濾去し、メタノールで洗浄した。固形物を収集し、減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率８７％で得た。
MS (M+H)+= 219.1.
【０２２１】
中間体１８５
【化２０８】
2009535429.tif 000244
４−（４−オキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃に冷却した。３−クロロペルオキシ安息香酸（１．６７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加えた。氷浴を取り除き、混合物を室温に加温した。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液をチオ硫酸ナトリウム（１Ｎ）でクエンチした。炭酸水素ナトリウム水溶液を混合物に加えた。物質をジクロロメタンで３回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率７０％で得た。
MS (M-H)-= 333.3.
【０２２２】
中間体１８６
【化２０９】
2009535429.tif 000245
４−オキシ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩
４−（４−オキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３０ｍｇ、２．１８３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）および４Ｍ 塩化水素の１，４−ジオキサン混合溶液（１５ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）に溶解した。反応液を室温で１８時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣を、熱イソプロパノール（２５ｍＬ）中でトリチュレートした。混合物を室温に冷却した。固形物を濾去し、イソプロピルアルコールおよびジエチルエーテルで連続して洗浄した。固形物を減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率７７％で得た。
MS (M+H)+= 235.3.
【０２２３】
中間体１８７
【化２１０】
2009535429.tif 000246
２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル
１，３−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（２．８３ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（２．４９ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてマロン酸ジメチル（２．０３３ｍＬ、１７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃に加温し、２４時間保持した。混合物を室温に冷却した。反応液を塩酸（１Ｎ）でクエンチした。物質をジエチルエーテルで３回抽出し、水相を廃棄した。物質を水で２回洗浄し、水相を廃棄した。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をヘキサンで結晶化した。固形物を濾去し、ヘキサンで洗浄した。標題の化合物を黄色結晶として収率５２％で得た。
MS (M-H)-= 270.1.
【０２２４】
中間体１８８
【化２１１】
2009535429.tif 000247
２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸
２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）マロン酸ジメチル（２．５３ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）中で懸濁した。濃塩酸（２０ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を還流するまで加熱し、５時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。物質をジエチルエーテルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣を、５：１ ヘキサン：酢酸エチルから結晶化した。固形物を濾去し、ヘキサンで洗浄し、次いで減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率９０％で得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 3.85 (s, 2 H) 7.08 - 7.19 (m, 1 H) 7.20 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 1 H).
【０２２５】
中間体１８９
【化２１２】
2009535429.tif 000248
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトアミド
２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸（１．１７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１．０６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。１−ベンジルピペリジン−４−アミン（１．１５ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加えた。反応液を室温で１．２５時間攪拌した。反応液を水でクエンチした。物質をジエチルエーテルで２回抽出し、水相を廃棄した。物質を水で１回洗浄し、食塩水で１回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を琥珀油として収率９９％で得た。
MS (M+H)+= 372.4.
【０２２６】
中間体１９０
【化２１３】
2009535429.tif 000249
Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−２−（３−フルオロ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（２．１９ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃に加温した。クロロトリメチルシラン（２．７ｍＬ、２１．２７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて水素化ホウ素リチウム（７．２ｍＬ、１４．４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間攪拌しながら６０℃で保持した。反応液をメタノール（２ｍＬ）でクエンチした。水（４．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて濃塩酸（４．０ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流するまで加温し、３時間攪拌しながら保持した。混合物を室温に冷却した。反応液を水酸化ナトリウム（１０Ｎ、５ｍＬ）で塩基性にした。混合物を室温で１５分間攪拌した。反応層を分液し、水相を廃棄した。有機相をロータリーエバポレーターで濃縮した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を灰色油として収率３８％で得た。
MS (M+H)+= 358.4.
【０２２７】
中間体１９１
【化２１４】
2009535429.tif 000250
Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン
Ｎ−（３−フルオロ−２−ニトロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（８００ｍｇ、２．２３８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（１８．５ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（６０ｐｓｉ）で満たした。反応液を室温で１時間２０分振とうした。反応液を装置から取り除いた。混合物をＰＶＤＦ膜（０．４５μｍ）を通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を灰色油として収率９７％で得た。
MS (M+H)+= 328.5.
【０２２８】
中間体１９２
【化２１５】
2009535429.tif 000251
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン
Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェネチル）−１−ベンジルピペリジン−４−アミン（７００ｍｇ、２．１３８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（３８０ｍｇ、２．３４４ｍｍｏｌ）を混合物に１回で加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。別のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５０ｍｇ）を混合物に加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解した。混合物を水で２回洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。残渣をテトラヒドロフランに溶解した。濃塩酸（数滴）を混合物に加えた。固形物をトリチュレートし、濾過し、次いでテトラヒドロフランで洗浄した。濾過ケーキを通して１５分間空気を吸引した。固形物を水に溶解した。混合物を水酸化ナトリウム（１Ｎ）で塩基性にした。物質をジクロロメタンで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を紫色がかった泡として収率７２％で得た。
MS (M+H)+= 354.4.
【０２２９】
中間体１９３
【化２１６】
2009535429.tif 000252
９−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５３０ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で懸濁した。混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（１７５μｌ、１．６０３ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して加えた。次いで反応液を還流するまで加温し、４５分間保持した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応液を還流するまで加温し、３時間攪拌しながら保持した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をアセトン（２０ｍＬ）で処理し、還流するまで２０分間加温した。生じた固形物を濾去し、アセトンで洗浄した。標題の化合物を黄褐色固形物として収率６７％で得た。
MS (M+H)+= 264.4.
【０２３０】
中間体１９４
【化２１７】
2009535429.tif 000253
２−ニトロ−３−ビニルピリジン
３−ブロモ−２−ニトロピリジン（１．０１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．３９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を合わせた。混合物をアセトニトリル（１０ｍＬ）中で懸濁させた。窒素のフローによって脱気しながら、混合物を室温で３０分間攪拌した。トリブチル（ビニル）スズ（１．７５４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。バイアルをキャップし、９０℃で４時間加熱した。溶媒を混合物から除去した。残渣をジクロロメタンに溶かした。物質を食塩水で洗浄し、水相を廃棄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を黄褐色固形物として収率６８％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.39 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.06 (dd, J=7.94, 1.53 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=7.93, 4.58 Hz, 1 H) 6.90 (dd, J=17.24, 11.14 Hz, 1 H) 5.82 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.55 (d, J=10.99 Hz, 1 H).
【０２３１】
中間体１９５
【化２１８】
2009535429.tif 000254
４−（２−（２−ニトロピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−ニトロ−３−ビニルピリジン（０．３００ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）を合わせた。トリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、９０℃で６２時間加熱した。さらに４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６０１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８３６ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間９０℃で加熱した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を黄褐色固形物として収率４８％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.38 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=7.63, 1.53 Hz, 1 H) 7.49 (dd, J=7.63, 4.58 Hz, 1 H) 3.92 (s, 2 H) 2.85 - 2.98 (m, 3 H) 2.75 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 2.50 - 2.62 (m, 1 H) 1.75 (d, J=12.51 Hz, 2 H) 1.40 (s, 9 H) 1.00 - 1.27 (m, 4 H).
【０２３２】
中間体１９６
【化２１９】
2009535429.tif 000255
４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−（２−ニトロピリジン−３−イル）エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６１ｇ、１．６０１ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。触媒量の１０％ パラジウム炭素を混合物に加えた。反応容器を水素ガス（２ａｔｍ）で満たした。反応液を室温で１６時間振とうした。反応混合物をセライトパッドを通して２回濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．６７２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。１．５時間後、さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６７２ｍＬ、４．８２ｍｍｏｌ）を加え、透明な溶液を室温で２０時間攪拌した。追加のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．３２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３５０μＬ、２５１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。透明な溶液を室温で６８時間攪拌した。すべての溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を灰色がかった白色の固形物として収率９２％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.20 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 7.33 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=7.48, 4.73 Hz, 1 H) 4.35 - 4.50 (m, 1 H) 4.19 (bs, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 2 H) 2.87 - 2.92 (m, 2 H) 2.71 - 2.83 (m, 2 H) 1.72 (d, J=10.38 Hz, 2 H) 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H).
【０２３３】
中間体１９７
【化２２０】
2009535429.tif 000256
３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５１ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。すべての揮発物をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。２Ｍ 塩化水素のジエチルエーテル溶液（２．５８ｍＬ、５．１５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を室温で１５分間攪拌し、次いですべての揮発物を除去した。生じた灰色がかった白色の固形物を無水ジエチルエーテルで４回洗浄して、標題の化合物を白色固形物として収率９９％で得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 8.01 - 8.29 (m, 2 H) 7.38 (t, J=6.71 Hz, 1 H) 4.63 - 4.88 (m, 2 H) 4.29 - 4.53 (m, 1 H) 3.61 - 3.71 (m, 2 H) 3.45 - 3.62 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 4 H) 1.93 - 2.21 (m, 4 H).
【０２３４】
中間体１９８
【化２２１】
2009535429.tif 000257
３−ニトロ−２−ビニルピリジン
オーブン乾燥した(oven dried)バイアル（２０ｍＬ）に、２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．７９３ｇ、５ｍｍｏｌ）、塩化テトラブチルアンモニウム（１．３９０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．３５１ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルの底に挿入した針を通して窒素のフローによって脱気しながら、アセトニトリル（１０ｍＬ）の添加後、生じた混合物を室温で３０分間攪拌した。トリブチル（ビニル）スズ（１．７５４ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに５分間脱気した。バイアルをキャップし、２時間９０℃で加熱した。すべての溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を暗褐色油として収率６７％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.77 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.18 (dd, J=8.24, 1.53 Hz, 1 H) 7.06 - 7.57 (m, 2 H) 6.63 (dd, J=16.79, 1.83 Hz, 1 H) 5.74 (dd, J=10.68, 1.83 Hz, 1 H).
【０２３５】
中間体１９９
【化２２２】
2009535429.tif 000258
４−（２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
オーブン乾燥したバイアル（１０ｍＬ）に、３−ニトロ−２−ビニルピリジン（０．３００ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．６０１ｇ、３．００ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（０．８４３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、バイアルをキャップし、２４時間９０℃で加熱した。溶媒をロータリーエバポレーターで混合物から除去した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を収率７４％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.73 (dd, J=4.58, 1.53 Hz, 1 H) 8.19 (dd, J=8.24, 1.22 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1 H) 3.95 (bs, 2 H) 3.30 (t, J=6.87 Hz, 2 H) 3.10 (t, J=6.71 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=11.60 Hz, 2 H) 2.56 - 2.69 (m, 1 H) 1.76 - 1.84 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H) 1.13 - 1.27 (m, 2 H).
【０２３６】
中間体２００
【化２２３】
2009535429.tif 000259
４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（２−（３−ニトロピリジン−２−イル）エチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８６４ｇ、２．４６６ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。１０％ パラジウム炭素（０．３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応容器をパール装置上に置き、水素ガス（２ａｔｍ）で満たした。反応液を室温で１６時間振とうした。反応混合物をセライトパッドを通して２回濾過した。濾液を濃縮して、黄褐色固形物を生じた。残渣（８０８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミンを混合物（１．０５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）に加え、続いてＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１６時間攪拌した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてトリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２０時間攪拌した。さらにＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（０．５０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてトリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で６８時間攪拌した。混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。アンモニアのメタノール−ジクロロメタン溶液（２Ｍ）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を灰色がかった白色固形物として収率９３％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 8.05 - 8.13 (m, 2 H) 7.21 (d, J=7.94 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1 H) 4.29 - 4.44 (m, 1 H) 4.19 (bs, 2 H) 3.44 - 3.51 (m, 2 H) 3.08 - 3.17 (m, 2 H) 2.76 (m, 2 H) 1.71 (d, J=10.99 Hz, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 2 H) 1.42 (s, 9 H).
【０２３７】
中間体２０１
【化２２４】
2009535429.tif 000260
３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩
４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８１４ｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８．０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を室温で混合物に加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。すべての揮発物を除去し、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。２Ｍ 塩化水素のジエチルエーテル溶液（４．１１ｍＬ、８．２２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１５分間攪拌し、すべての揮発物を除去した。生じた灰色がかった白色の固形物を無水ジエチルエーテルで４回洗浄した。標題の化合物を白色固形物として収率８８％で得た。
1H NMR (500 MHz, D2O) δ ppm 8.28 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H) 4.30 - 4.41 (m, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.09 - 3.20 (m, 2 H) 1.98 - 2.14 (m, 4 H).
【０２３８】
中間体２０２
【化２２５】
2009535429.tif 000261
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−フルオロ安息香酸
２−アミノ−６−フルオロ安息香酸（２．０１ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ）と４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を合わせて、メタノール（５０ｍＬ）に溶解した。シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム（１．６２５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を室温で１回で加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。生じた泡をジクロロメタン（１７０ｍＬ）と水酸化ナトリウム（１Ｎ、６５ｍＬ）の間で分液した。層を分離した。ジクロロメタン層を水（２×６５ｍＬ）で抽出した。水層を合わせて、クエン酸でおおよそｐＨ３に酸性化した。水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせて、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を灰色がかった白色固形物として収率９２％で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.18 - 7.28 (m, 1 H) 6.57 (d, J=8.56 Hz, 1 H) 6.27 (dd, J=11.58, 8.06 Hz, 1 H) 3.83 - 3.95 (m, 2 H) 3.56 - 3.67 (m, 1 H) 3.00 - 3.15 (m, 2 H) 1.93 - 2.04 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.31 - 1.43 (m, 2 H).
【０２３９】
中間体２０３
【化２２６】
2009535429.tif 000262
４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）−６−フルオロ安息香酸（１．０８１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５３４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を合わせて、トルエン（２０ｍＬ）中で懸濁させた。アジドリン酸ジフェニル（０．８２６ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で３５分間攪拌した。反応液を１時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧留去した。酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって、標題の化合物を白色固形物として収率９７％で得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 9.64 (s, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 6.82 (t, J=9.15 Hz, 1 H) 4.42 - 4.54 (m, 1 H) 4.31 (d, J=10.07 Hz, 2 H) 2.86 (t, J=12.67 Hz, 2 H) 2.21 - 2.35 (m, 2 H) 1.78 - 1.87 (m, 2 H) 1.49 (s, 9 H).
【０２４０】
中間体２０４
【化２２７】
2009535429.tif 000263
４−フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩
４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０３ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解した。４Ｎ 塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（８ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を室温で反応液に加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。標題の化合物を白色固形物として定量的収率で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.14 (d, J=8.81 Hz, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 4.48 - 4.63 (m, 1 H) 3.52 - 3.60 (m, 2 H) 3.16 - 3.26 (m, 2 H) 2.64 - 2.82 (m, 2 H) 2.04 (dd, J=12.46, 1.89 Hz, 2 H).
【０２４１】
中間体２０５
【化２２８】
2009535429.tif 000264
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４．０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％、１．３０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を、小さく分けて０℃で１０分かけて加えた。生じた混合物をＮ2下で１時間攪拌し、続いてＴＩＰＳ−Ｃｌ（６．８６ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を、無溶媒でシリンジを通して、０℃で２分かけて滴下して加え、さらに１時間攪拌した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）で抽出した。抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ロータリー減圧器(rotary vacuo)で濃縮し、残渣を、２０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１６００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクター(Flash Collector)で精製して、予想される生成物，５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（８．２５ｇ、１００％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.11 (d, J=7.55 Hz, 19 H) 1.57 - 1.67 (m, J=7.55, 7.55, 7.55, 7.55 Hz, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.54 (d, J=9.06 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.02 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=3.27 Hz, 1 H) 7.65 (d, J=9.06 Hz, 1 H); 質量分析 305.1 (MH+) C17H28N2O Siについての計算値304.2.
【０２４２】
中間体２０６
【化２２９】
2009535429.tif 000265
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸水素メチル
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（５．０１ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無色溶液（１００ｍＬ）に、第二ＢｕＬｉ（２１．１５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ2下、５分かけて滴下して加えて、橙色溶液を得、混合物を３０分間攪拌し、続いてトリメチルホウ酸（３．３１ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して１分かけて滴下して加えた。生じた明橙色溶液を−７８℃で１時間攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ／Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ／１５０ｍＬ）の間で分液した。分離後、有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリー減圧器で濃縮し、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１３００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、予想される生成物，５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸水素メチル（２．５ｇ、４２％）を無色で高粘度のゴム(thick gum)として得た。
質量分析363.24 (MH+) C18H31BN2O3 Siについての計算値362.22.
【０２４３】
中間体２０７
【化２３０】
2009535429.tif 000266
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸水素メチル（１．５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）（６５２３６−０１５より）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を、ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液）で０℃で１時間処理し、ＬＣ／ＭＳでチェックし（〜５０％ 変換率）、それゆえ追加の１．３ｍＬ ＨＣｌ（４Ｍ １，４−ジオキサン溶液）を加え、終夜室温で攪拌した。大部分の溶媒をロータリー減圧器で除去し、白色固形物としての残渣をＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）でトリチュレートし、濾過およびＥｔ2Ｏ（２×３ｍＬ）で洗浄して、予想される生成物，５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（０．７８ｇ、９８％）を白色固形物として得た。
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 1 H) 1.18 (d, J=7.32 Hz, 1 H) 4.28 - 4.33 (m, 4 H) 6.74 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=3.05 Hz, 1 H) 8.42 (s, 1 H); 質量分析 193.20 C8H9BN2O3についての計算値  192.07.
【０２４４】
中間体２０８
【化２３１】
2009535429.tif 000267
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン白色懸濁液（２５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２８１ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて０℃で加え、生じた薄灰色懸濁液を３０分間攪拌し、続いてクロロトリイソプロピルシラン（２２６０ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して３０秒かけて、Ｎ2下で滴下して加えた。懸濁液としての混合物を０℃で２時間攪拌し続け、ＬＣ／ＭＳで決定されるように変換を完了した。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）で注意してクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機溶液を合わせて、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリー減圧器で濃縮して、予想される生成物，５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（９００ｍｇ、９９％）を灰色ゴムとして得た。
1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-D) s ppm 1.11 (d, J=7.63 Hz, 21 H) 1.62 - 1.72 (m, 3 H) 4.03 - 4.10 (m, 2 H) 6.67 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.43 (d, J=3.05 Hz, 1 H); 質量分析 349.21 (MH+) C17H29BN2O3Siについての計算値  348.2.
【０２４５】
中間体２０９
【化２３２】
2009535429.tif 000268
４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（５４８ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２１９ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５６ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および脱気１，４−ジオキサン(deairared 1,4-dioxane)（１５ｍＬ）を室温で加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４９ｍｇ、０．１２９７ｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）を加えた。生じた薄茶色混合物を８０℃で２時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳで決定されるように変換を完了した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ／１００ｍＬ）の間で分液した。分離後、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリー減圧器で濃縮し、３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、予想される生成物，４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９８ｍｇ、８０％）を白色固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.12 (s, 18 H) 1.49 (s, 9 H)  2.52 (s, 2 H) 3.47 (s, 3 H) 3.62 (s, 2 H) 4.00 (s, 3 H) 4.09 (s, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.51 (s, 1 H). 質量分析 486.28 (MH+) C27H43N3O3Siについての計算値  485.31.
【０２４６】
中間体２１０
【化２３３】
2009535429.tif 000269
４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９８ｍｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ無色溶液（３０ｍＬ）に、酸化白金（ＩＶ）（９８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を、Ｈ2下（５５ｐｓｉ）で３時間、パールシェーカー(Par Shaker)で振とうした。混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で濾過し、ロータリー減圧器で濃縮して、予想される生成物，４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９５ｍｇ、１００％）を薄灰色固形物として得た。
質量分析 488.27 C27H45N3O3Siについての計算値 487.32（これは次の反応で用いられるのに十分な純度であった）。
【０２４７】
中間体２１１
【化２３４】
2009535429.tif 000270
６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
４−（５−メトキシ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３ｍＬ）に、ＴＭＳ−Ｉ（１６３μｌ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた茶色溶液を６０℃で終夜攪拌した。溶媒の一部をロータリー減圧器で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（４９．３ｍｇ、８５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.85 (dd, J=12.84, 3.53 Hz, 2 H) 2.12 (d, J=14.10 Hz, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 4 H) 3.42 - 3.52 (m, 3 H) 6.14 (t, J=2.14 Hz, 1 H) 7.20 (dt, J=2.96, 1.42 Hz, 1 H) 7.62 (s, 1 H); 質量分析 218.14 (MH+), C12H15N3Oについての計算値  217.12.
【０２４８】
中間体２１２
【化２３５】
2009535429.tif 000271
５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸
５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン白色懸濁液（２５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（２８１ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて０℃で加え、生じた薄灰色懸濁液を３０分間攪拌し、続いてヨードメタン（１６６４ｍｇ、１１．７２ｍｍｏｌ）をシリンジで滴下して加えた。混合物を０℃で２時間攪拌し続け、反応液を０℃で濃ＨＣｌを用いて〜ｐＨ６までクエンチし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、２分間攪拌し、生じた懸濁液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を用いて薄層シリカゲルに通過させた。収集した溶液をロータリー減圧器で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（３９８ｍｇ、７４％）を灰色ゴムとして得た。
1H-NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 3.33 (ddd, J=3.20, 1.83, 1.68 Hz, 3 H) 4.24 (s, 3 H) 6.62 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=3.36 Hz, 1 H) 8.39 (s, 1 H); 質量分析 207.16 (MH+) C9H11BN2O3についての計算値 206.09.
【０２４９】
中間体２１３
【化２３６】
2009535429.tif 000272
４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イルボロン酸（３９８ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（４１０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１６４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４０ｍｇ、１．９３２ｍｍｏｌ）および脱気１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）を室温で加え、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｏｌ）、およびＨ2Ｏ（１ｍＬ）を加えた。生じた薄茶色混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物をＨ2Ｏ／ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で分液し、分離した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ロータリー減圧器で濃縮し、３０〜８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１２００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、予想される生成物，４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０７ｍｇ、３２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.44 - 1.51 (m, 9 H) 2.51 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 3.59 (s, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 4.86 (s, 1 H) 5.82 (s, 1 H) 6.39 (d, J=2.52 Hz, 1 H) 7.27 (d, J=3.27 Hz, 1 H) 7.58 (s, 1 H); 質量分析 344.18 (MH+) C19H25N3O3についての計算値 343.19.
【０２５０】
中間体２１４
【化２３７】
2009535429.tif 000273
１−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
４−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ、．３０１ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（３ｍＬ）に、ＴＭＳ−Ｉ（１２３μｌ、０．９０３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた茶色溶液を６０℃で終夜攪拌した。溶媒の一部をロータリー減圧器で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，１−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（６５ｍｇ、９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.05 (s, 3 H) 2.13 (s, 3 H) 3.20 (s, 4 H) 3.55 (s, 3 H) 6.25 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 8.01 (s, 1 H); 質量分析 232.19  C13H17N3Oについての計算値  231.14.
【０２５１】
中間体２１５
【化２３８】
2009535429.tif 000274
６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に、ＮａＨ（６０％、０．３１５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加えた。生じた混合物を１時間攪拌し、続いて塩化トリイソプロピルシリル（１．６７ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を無溶媒で０℃で加えた。混合物を０℃でＮ2下、２時間攪拌し続け、Ｈ2Ｏ（４０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。分離後、有機相を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ロータリー減圧器で濃縮し、１５〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、予想される生成物，６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５１ｇ、７５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.09 - 1.13 (m, 18 H) 1.80 (dt, J=14.92, 7.52 Hz, 3 H) 6.52 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.02 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.31 Hz, 1 H); 質量分析 309.19 C16H25ClN2Siについての計算値  308.15.
【０２５２】
中間体２１６
【化２３９】
2009535429.tif 000275
４−（６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ無色溶液（１６ｍＬ）に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉを−７８℃でＮ2下、６分かけて滴下して加え、生じた黄褐色溶液を２時間攪拌した。４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１３ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を１０分かけて滴下して加えて、−７８℃、Ｎ2下で淡黄褐色溶液を得て、２時間攪拌し続けた。反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（３０ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ロータリー減圧器で濃縮し、２０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、予想される生成物，４−（６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、４８％）を淡黄色として得た。
1H- NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.25 (t, J=7.68 Hz, 18 H) 1.64 (s, 9 H) 1.94 (dt, J=15.17, 7.65 Hz, 5 H) 2.33 - 2.44 (m, 2 H) 3.42 (s, 2 H) 4.24 (d, J=7.05 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.38 - 7.41 (m, 3 H); 質量分析 508.25 (MH+) C26H42ClN3O3Siについての計算値 507.27.
【０２５３】
中間体２１７
【化２４０】
2009535429.tif 000276
４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール
４−（６−クロロ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2溶液（６ｍＬ）に、室温でＴＭＳ−Ｉ（０．４３ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下して加え、６０℃で終夜攪拌した。溶媒の一部をロータリー減圧器で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（３１０ｍｇ、６３％）を暗褐色固形物として得た。
1H- NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.02 (d, J=14.35 Hz, 2 H) 2.65 - 2.76 (m, 2 H) 3.42 (d, J=11.33 Hz, 2 H) 3.58 (d, J=11.83 Hz, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 6.91 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.28 (d, J=3.53 Hz, 1 H); 質量分析 252.05 (MH+) C12H14ClN3Oについての計算値 251.08.
【０２５４】
中間体２１８
【化２４１】
2009535429.tif 000277
Ｎ−（チオフェン−３−イル）ピバルアミド
オーブン乾燥したフラスコに、３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチル（３０ｇ、１９１ｍｍｏｌ）およびピリジン（３００ｍＬ）を入れ、続いて塩化ピバロイル（２５．３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。穏和な発熱が生じ、固形物が形成された。１０分後、反応混合物をＮ2下で終夜（〜２０時間）還流し、週末に室温で攪拌した。大部分の溶媒をロータリー減圧器で除去した。茶色残渣を、ＨＣｌ（１Ｎ）とＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ／１５０ｍＬ）の間で分液した。分離後、水溶液をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリー減圧器で濃縮し、茶色固形物としての残渣をＥｔ2Ｏ（３０ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄して、予想される生成物，Ｎ−（チオフェン−３−イル）ピバルアミド（１５．４ｇ、５０％）を灰色がかった白色の固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.28 (s, 9 H) 6.98 (dd, J=5.16, 1.39 Hz, 1 H) 7.20 (dd, J=5.29, 3.27 Hz, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 2 H); 質量分析 C184.05 (MH+) C9H13NOSについての計算値 183.07.
【０２５５】
中間体２１９
【化２４２】
2009535429.tif 000278
Ｎ−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ピバルアミド
オーブン乾燥したフラスコに、室温でＮ−（チオフェン−３−イル）ピバルアミド（２．０ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れ、次いで淡黄褐色溶液を−７８℃に冷却し、続いてｎ−ＢｕＬｉ（２．４Ｍ ヘキサン溶液、９．６０ｍＬ、２４．０１ｍｍｏｌ）をＮ2下で５分かけて、滴下して加えた。生じた灰色がかった白色懸濁液を１時間攪拌し、続いてＤＭＦ（３．２１ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）をシリンジを通して２分かけて加えた。２０分で懸濁液が黄褐色溶液になり、反応混合物を室温に加温し、３０分間攪拌し続けた。ＴＬＣで決定されるように変換を完了し、それゆえ反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ2Ｏ／Ｈ2Ｏ（１５０ｍＬ／５０ｍＬ）の間で分液し、分離後、有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するバイオタージ フレッシュコレクターで精製して、予想される生成物，Ｎ−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ピバルアミド（１．８５ｇ、８０％）を黄褐色油として得た。
1H-NMR (500 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.32 (s, 9 H) 7.68 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 9.71 (s, 1 H) 10.97 (s, 1 H); 質量分析 212.09(MH+) C10H13NO2Sについての計算値 211.07.
【０２５６】
中間体２２０
【化２４３】
2009535429.tif 000279
４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ−１−（３−ピバルアミドチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジイソプロピルアミン（５．８４ｇ、８．１６ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ（２３．１０ｍＬ、５７．７ｍｍｏｌ）を−７８℃でＮ2下、５分かけて滴下して加え、生じた無色溶液を２０分間攪拌し、続いて４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．６２ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を８分かけて滴下して加え、３０分間攪拌した。他方では、Ｎ−（２−ホルミルチオフェン−３−イル）ピバルアミドのＴＨＦ淡黄色溶液に、ＮａＨ（１．９９ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて０℃で加え、生じた赤橙色溶液を３０分間攪拌した。次いでそれを４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの陰イオンに、滴下ロートを通して−７８℃で、Ｎ2下、１５分かけて滴下して加えた。生じた赤橙色溶液を１時間攪拌し、ＴＬＣでチェックした。変換を完了し、反応液を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｈ2Ｏ／Ｅｔ2Ｏ（１５０ｍＬ／３００ｍＬ）の間で分液し、分離後、有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ロータリー減圧器で濃縮し、残渣を、１５〜６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１４００ｍＬ）、６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６００ｍＬ）で溶離するバイオタージ フラッシュコレクターで精製して、４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ−１−（３−ピバルアミドチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１．１ｇ、９５％）の予想されるジアステレオ混合物を黄褐色泡として得た。
質量分析 469.20 (MH+) C23H36N2O6Sについての計算値 468.23.
【０２５７】
中間体２２１
【化２４４】
2009535429.tif 000280
６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
４−（１−ヒドロキシ−３−メトキシ−３−オキソ−１−（３−ピバルアミドチオフェン−２−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、水（２０．００ｍＬ）、塩酸（濃塩酸、２０ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）に溶解し、生じた赤桃色溶液を加熱し、色が暗黄褐色に変化し、混合物を油浴中、Ｎ2下で終夜還流し、ＬＣ／ＭＳで決定されるように変換を完了した。大部分の溶媒をロータリー減圧器で除去し、生じたゴム状の残渣をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／２ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ／１ｍＬ）で洗浄して、予想される生成物，６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（４．８５ｇ、９７％）を茶色固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.83 - 1.94 (m, J=13.41, 13.13, 13.13, 3.90 Hz, 2 H) 2.13 (d, J=13.85 Hz, 2 H) 3.08 - 3.19 (m, 4 H) 3.50 (dd, J=10.58, 2.01 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=6.04 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=5.54 Hz, 1 H) 7.96 (s, 1 H); 質量分析 235.16 (MH+), C12H14N2OSについての計算値 234.08.
【０２５８】
中間体２２２および２２３
【化２４５】
2009535429.tif 000281
３−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび２−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．０６７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（１０ｍＬ）に、シリカゲル（７５０ｍｇ）およびＮＢＳ（２２０ｍｇ、１．２３６ｍｍｏｌ）を室温で１回で加えた。生じた黄色懸濁液を２時間攪拌して、ＬＣ／ＭＳで決定されるように〜８５％ 変換率を得、それゆえ反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で濾過し、ロータリー減圧器で濃縮した。クルードの化合物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物である位置異性体，３−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび２−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（６８ｍｇ、２１．６％）の分離できない混合物を得た。
質量分析 312.98 (MH+) C12H13BrN2OSについての計算値  311.99.
【０２５９】
中間体２２４および２２５
【化２４６】
2009535429.tif 000282
３−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁液に、シリカゲル（７５０ｍｇ）、およびＮＣＳを室温で１回で加えた。生じた混合物を６０℃で終夜攪拌した。懸濁液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で濾過し、濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物（１３ｍｇ、４５．３％）である位置異性体，２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび３−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンの分離できない混合物を黄褐色ゴムとして得た。
質量分析 253.06 (MH+) C12H13ClN2Sについての計算値 252.05.
【０２６０】
中間体２２６
【化２４７】
2009535429.tif 000283
５−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）混合溶液に、シアン化ナトリウム（３４５ｍｇ、７ｍｍｏｌ）および炭酸アンモニウム（９０２ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、６時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、大部分の溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を除去した。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で２時間処理した。溶媒を除去し、乾燥した。
MS (ESI) 184 (M+H) ; Rf = 1.83.
【０２６１】
中間体２２７
【化２４８】
2009535429.tif 000284
４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを、Tetrahedron 2004, 60, 11367-11374においてボイス(Boice)らによって記載されるように製造した。
【０２６２】
中間体２２８
【化２４９】
2009535429.tif 000285
４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン塩酸塩
丸底フラスコ中で、４−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は鮮黄色になった。反応液を室温で３時間攪拌した。溶媒を高真空下で蒸発させて、粘着性の緑色／灰色の残渣を得た。２Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液（２．０ｍＬ）で処理した。溶媒を蒸発させ、次いでＥｔ2Ｏでトリチュレートした。真空下で乾燥し、５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル，ＨＣｌ塩（１３５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、収率１０５％）を薄黄色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 2.81 (d, J=1.53 Hz, 2 H) 3.51 (t, J=5.95 Hz, 2 H) 3.92 (d, J=2.44 Hz, 2 H) 6.11 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.55 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.55, 2.14 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=2.14 Hz, 1 H); MS (ESI): 219 (M+1H); Rf = 1.01 (4分実行).
Ｎ−アルキル化エステル誘導体の製造についての一般法。ハロゲン化アルキル（ＭｅＩ、ＥｔＩ、ｎ−ＰｒＩ、または臭化ベンジル、３〜１０当量）を、インダゾール１（０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．０ｍｍｏｌ）の攪拌した乾燥アセトニトリル懸濁液（１５ｍＬ）に加えた。生じた懸濁液を室温で、２４時間、またはＴＬＣ分析によって判断された完了まで攪拌した。次いで反応混合物を減圧濃縮し、生じた残渣をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏの間で分液した。相を分離し、有機画分をＨ2Ｏ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過後、濾液を減圧濃縮して、Ｎ−アルキル化付加体２および３の粗混合物を得た。これらを、ＥｔＯＡｃおよびヘキサン溶媒の混合物を溶離液として用いたバイオタージ＠ ＳＰ−１ クロマトグラフィー装置の使用によって精製した。精製された化合物を、示された溶媒中で、ＮＭＲ（ブルカー ＡＣ ３００またはブルカー Ａｖａｎｃｅ ５００ 分光計）によって評価した。３．０×５０ｍｍ Ｓ１０ カラム フェノメネックス(Phenomenex)−Ｌｕｎａを備えた島津 ＬＣを用いてＬＣ／ＭＳデータを得た：１０〜９０％ Ｂ 流速４ｍＬ／分で３分間かけて行う。移動相Ａ＝（１０％ ＭｅＯＨ、９０％ Ｈ2Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）；移動相Ｂ＝（９０％ ＭｅＯＨ、１０％ Ｈ2Ｏ、０．１％ ＴＦＡ）。ピーク検出については２２０ｎｍでの島津 ＳＰＤ−１０a検出器を用い、質量決定についてはマイクロマス(Micromass) ＺＭＤ分光計を用いた。以下の生成物を、この方法を用いて単離および評価した：
【０２６３】
中間体２２９
【化２５０】
2009535429.tif 000286
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
この化合物を無色固形物として収率５４％で得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.36 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.52 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.35 (s, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.04 (m, 4H), 2.46 (m, 1H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.28分, (M+H) = 404.
【０２６４】
中間体２３０
【化２５１】
2009535429.tif 000287
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−エチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
この化合物を透明油として収率４７％で得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.69 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.78 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 4.54 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.11 (m2H), 3.90 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.24 (t,3H, J = 7.5 Hz).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.41分, (M+H) = 418.
【０２６５】
中間体２３１
【化２５２】
2009535429.tif 000288
（Ｓ）−２−（３−ベンジル−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
この化合物を無色油として収率４２％で得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ  ppm 8.03 (s, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.94 (m, 2H), 5.38 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4,56 (d, J = 17Hz), 4.10 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.05 (m, 3H), 2.46 (m, 1H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.65分, (M+H) = 480.  
【０２６６】
中間体２３２
【化２５３】
2009535429.tif 000289
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−３−プロピル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
この化合物を無色油として収率２５％で得た：
1H NMR (500 MHz, CDCl3)  δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 17.0 Hz), 4.65 (m, 2H), 4,53 (d, J = 17Hz), 4.08 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.02 (m, 3H), 2.47 (m, 1H), 1.24 1.90 (h, 2H), 0.89 (t, 3H, J = 7.5 Hz).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.73分, (M+H) = 432.
【０２６７】
中間体２３３
【化２５４】
2009535429.tif 000290
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
化合物を白色固形物として収率５８％で単離した：
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.47 (dd, J=17.00, 5.41 Hz, 1 H), 2.99 - 3.11 (m, 3 H), 3.71 (s, 3 H),3.87 - 4.07 (m, 3 H), 4.14 - 4.25 (m, 2 H), 4.38 (s, 3 H), 4.48 - 4.58 (d, J= 17.2 Hz, 1 H), 5.38 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H); 質量分析 434.02 (M+H)  C18H19ClF3N3O4についての計算値 433.1
【０２６８】
中間体２３４
【化２５５】
2009535429.tif 000291
２−（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸メチル
この化合物を白色固形物として収率３０．９％で単離した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 2.46 (dd, J=16.87, 5.54 Hz, 1 H), 2.96 - 3.07 (m, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.81 - 3.92 (m, 3 H), 4.04 - 4.15 (m, 2 H), 4.34 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 4.60 (dd, J=6.04, 3.78 Hz, 2 H), 5.38 (d, J=17.12 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H),8.01 (s, 1 H); 質量分析 448.07 (M+H) C19H21ClF3N3O4についての計算値 447.12.
Ｎ−アルキル化酸誘導体の加水分解についての一般法。エステル（０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、ＬｉＯＨ（３．０ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を室温で１時間、またはＴＬＣ分析によって判断された完了まで攪拌した。次いで溶液を最小量のＨＣｌ（０．１Ｎ）の添加によって酸性にし、Ｈ2Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を合わせて、Ｈ2Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過後、揮発物を減圧留去して、通常は遊離酸を得て、それをさらに精製することなく用いた。上記のものに類似する方法で、酸を評価した。
【０２６９】
中間体２３５
【化２５６】
2009535429.tif 000292
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−メチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
この物質を無色白色固形物として収率９８％で得た：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.2 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.41 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.12 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 18 Hz, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.44 (m, 1H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.12分, (M+H) = 390.   
【０２７０】
中間体２３６
【化２５７】
2009535429.tif 000293
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−エチル−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
この物質を白色固形物として収率９７％で単離した：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.2 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.42 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.14 (d, J = 17.5 Hz), 2.81 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 1.40 (m, 3H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.30分, (M+H) = 404.  
【０２７１】
中間体２３７
【化２５８】
2009535429.tif 000294
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−ベンジル −８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
酸を無色白色固形物として収率８９％で単離した：
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.2 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 5.96 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.12 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (m, 1H), 2.44 (m, 1H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.51分, (M+H) = 466.  
【０２７２】
中間体２３８
【化２５９】
2009535429.tif 000295
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−３−プロピル−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
この化合物を無色固形物として収率７６％で単離した：
1H NMR (500 Mhz, DMSO-d6) δ ppm 12.2 (br s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.42 (d, J = 17.0 Hz), 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.54 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.14 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.44 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).   LC/MS:  単一ピーク @ 2.46分, (M+H) = 418.  
【０２７３】
中間体２３９
【化２６０】
2009535429.tif 000296
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（メトキシメチル）−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
この化合物を無色のクルードの白色固形物として収率１００％で得た。
質量分析 420.26 (M+H) C17H17ClF3N3O4についての計算値 419.09.
【０２７４】
中間体２４０
【化２６１】
2009535429.tif 000297
（Ｓ）−２−（４−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸
この化合物を無色のクルードの白色固形物として収率１００％で得た。
質量分析 434.12 (M+H) C18H19ClF3N3O4についての計算値 433.1.
【０２７５】
実施例１
【化２６２】
2009535429.tif 000298
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（１７０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μｌ、１．７２２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（１５２ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）を加えた。次いで３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１５５ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で４５分間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率６０％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.57 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 3 H) 6.73 - 6.84 (m, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 1 H) 4.00 - 4.14 (m, 2 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 3.34 - 3.39 (m, 2 H) 3.06 - 3.19 (m, 2 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 1 H) 2.33 - 2.45 (m, 1 H) 1.58 - 1.84 (m, 3 H) 1.37 - 1.56 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 603.2108.
【０２７６】
実施例２
【化２６３】
2009535429.tif 000299
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（９７ｍｇ、２５８μｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５μｌ、２５８μｍｏｌ）を混合物に加え、続いて３−フェニル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（８６ｍｇ、３０７μｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３．５時間攪拌した。混合物を５０％ 水−アセトニトリルで希釈した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−酢酸アンモニウム）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を水で希釈した。固形物を濾去し、水で洗浄した。固形物を収集し、減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率２４％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.72 (d, J=7.93 Hz, 2 H) 7.44 (t, J=8.09 Hz, 2 H) 7.19 - 7.28 (m, 2 H) 7.05 (t, J=2.75 Hz, 1 H) 6.86 (dd, J=8.55, 3.05 Hz, 1 H) 5.44 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.46 - 4.64 (m, 2 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.01 - 4.14 (m, 2 H) 3.88 - 4.00 (m, 1 H) 3.10 - 3.26 (m, 2 H) 3.02 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1 H) 2.79 - 2.95 (m, 1 H) 2.61 - 2.73 (m, 1 H) 2.43 (dd, J=16.48, 4.27 Hz, 1 H) 1.73 - 1.95 (m, 3 H) 1.56 - 1.68 (m, 1 H).  MS (M+H)+= 600.8.
【０２７７】
実施例３
【化２６４】
2009535429.tif 000300
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３．５μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物中で懸濁した。次いで［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（７２ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を混合物に溶解した。ＴＢＴＵ（６１．５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、それは急速に均一となった。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−酢酸アンモニウム）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率４２％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 6.48 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 1 H) 4.48 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 3.99 - 4.15 (m, 3 H) 3.86 - 3.98 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 3.00 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1 H) 2.79 - 2.91 (m, 1 H) 2.55 - 2.72 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 1 H) 1.59 - 1.86 (m, 3 H) 1.43 - 1.60 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 525.1629.
【０２７８】
実施例４
【化２６５】
2009535429.tif 000301
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（１１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて連続してＴＢＴＵ（１０３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）および４−（２−ケト−１−ベンズイミダゾリニル）ピペリジン（７４ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−酢酸アンモニウム）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率５７％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 10.84 (s, 1 H) 8.34 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.40 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 6.97 (s, 2 H) 6.82 - 6.96 (m, 1 H) 5.45 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=16.94, 5.95 Hz, 1 H) 4.34 - 4.71 (m, 3 H) 4.09 - 4.24 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 1 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.13 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.26 - 2.46 (m, 1 H) 2.01 - 2.21 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 575.1785.
【０２７９】
実施例５
【化２６６】
2009535429.tif 000302
（Ｓ）−１−（１−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（６２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル塩酸塩（３５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を合わせて、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８．７μｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）の混合物に溶解した。ＴＢＴＵ（５３．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率１０％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.55 (s, 1 H) 11.13 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.81 (d, J=2.44 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 5.43 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.52 - 4.62 (m, 1 H) 4.48 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.03 - 4.18 (m, 3 H) 3.87 - 3.99 (m, 1 H) 3.08 - 3.22 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 2.80 - 2.92 (m, 1 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 1.64 - 1.75 (m, 1 H) 1.49 - 1.61 (m, 1 H). 高分解能 MS m/e (M+H)+= 550.1603.
【０２８０】
実施例６
【化２６７】
2009535429.tif 000303
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（８４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ、１．１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（７５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を加えた。３−（２−フルオロフェニル）−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（７５ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら容器に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−酢酸アンモニウム）によって精製した。大きなピーク(Major peak)を単離した。アセトニトリルを画分から減圧留去した。混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。物質をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率５９％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (d, J=1.53 Hz, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.55 (t, J=7.78 Hz, 1 H) 7.35 - 7.44 (m, 2 H) 7.29 (t, J=7.32 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.83 (d, J=5.49 Hz, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 5.43 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 4.41 - 4.67 (m, 2 H) 3.88 - 4.26 (m, 4 H) 3.09 - 3.26 (m, 2 H) 3.02 (dd, J=16.33, 8.70 Hz, 1 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.67 (t, J=11.90 Hz, 1 H) 2.38 - 2.47 (m, 1 H) 1.72 - 1.94 (m, 3 H) 1.54 - 1.70 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+=  619.1844.
【０２８１】
実施例７
【化２６８】
2009535429.tif 000304
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（３−（２−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．８６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。１−（２−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２−オン塩酸塩（８０．５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を攪拌しながら容器に加えた。反応液を室温で３時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−酢酸アンモニウム）によって精製した。大きなピークを単離した。アセトニトリルを画分から減圧留去した。残存する水性混合物から酢酸エチルで物質を２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率４４％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.49 (t, J=7.93 Hz, 1 H) 7.02 - 7.37 (m, 4 H) 5.43 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.53 - 4.64 (m, 1 H) 4.49 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.03 - 4.19 (m, 2 H) 3.82 - 4.00 (m, 2 H) 3.76 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 3.44 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 3.14 (d, J=14.34 Hz, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 1 H) 2.74 - 2.93 (m, 1 H) 2.57 - 2.71 (m, 1 H) 2.32 - 2.45 (m, 1 H) 1.60 - 1.83 (m, 3 H) 1.39 - 1.55 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 621.2000.
【０２８２】
実施例８
【化２６９】
2009535429.tif 000305
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（１１０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μｌ、１．１４８ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（１０４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（１０１ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで混合物から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率４１％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.77 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=82.25, 8.09 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 6.81 - 7.05 (m, 1 H) 5.45 (dd, J=17.85, 5.34 Hz, 1 H) 4.87 (dd, J=17.09, 5.49 Hz, 1 H) 4.36 - 4.65 (m, 3 H) 3.86 - 4.26 (m, 3 H) 3.13 - 3.28 (m, 2 H) 2.97 - 3.13 (m, 1 H) 2.83 - 2.96 (m, 1 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.34 - 2.48 (m, 1 H) 2.00 - 2.32 (m, 1 H) 1.63 - 1.87 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 576.1738.
【０２８３】
実施例９
【化２７０】
2009535429.tif 000306
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−オキシ（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（８７．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（７９．３ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。４−オキシ−１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン塩酸塩（７０．５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水相から固形物を濾過した。濾過ケーキを通して空気を１．５時間吸引した。固形物を収集し、次いで高真空下で乾燥した。標題の化合物を白色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.55 (s, 1 H) 8.34 (d, J=9.46 Hz, 1 H) 7.90 (t, J=7.48 Hz, 1 H) 7.39 (dd, J=75.84, 8.09 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.90 - 7.07 (m, 1 H) 5.45 (dd, J=16.94, 5.95 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.55, 6.26 Hz, 1 H) 4.36 - 4.63 (m, 3 H) 3.86 - 4.24 (m, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.11 (m, 1 H) 2.82 - 2.95 (m, 1 H) 2.59 - 2.76 (m, 1 H) 2.17 - 2.44 (m, 2 H) 1.91 - 2.10 (m, 1 H) 1.64 - 1.88 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 592.1707.
【０２８４】
実施例１０
【化２７１】
2009535429.tif 000307
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジブロモ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５１ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９０μｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（３６．１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（３６．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率３４％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.92 (s, 1 H) 11.56 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=5.19 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=69.89, 7.93 Hz, 1 H) 7.49 (s, 1 H) 6.81 - 7.06 (m, 1 H) 5.54 - 5.68 (m, 1 H) 5.35 - 5.50 (m, 1 H) 4.49 - 4.63 (m, 1 H) 4.32 - 4.42 (m, 1 H) 4.20 - 4.49 (m, 1 H) 4.13 - 4.20 (m, 1 H) 3.93 - 4.14 (m, 1 H) 3.22 (d, J=16.17 Hz, 2 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.86 - 2.97 (m, 1 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 2.52 - 2.66 (m, 1 H) 2.42 - 2.48 (m, J=17.09 Hz, 1 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 1.93 - 2.32 (m, 1 H) 1.74 - 1.85 (m, 1 H) 1.65 - 1.74 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 698.0314.
【０２８５】
実施例１１
【化２７２】
2009535429.tif 000308
（Ｓ）−１，４−ジブロモ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジブロモ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０μｌ、０．４０２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（３４．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３５．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率６７％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.92 (s, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 6.98 - 7.08 (m, 3 H) 6.76 - 6.86 (m, 1 H) 5.58 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 5.39 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.49 (d, J=13.12 Hz, 1 H) 4.26 - 4.42 (m, 2 H) 4.10 - 4.24 (m, 1 H) 3.90 - 4.09 (m, 2 H) 3.33 - 3.41 (m, 2 H) 3.19 (d, J=16.79 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.95 - 3.02 (m, 1 H) 2.83 - 2.94 (m, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 3 H) 1.40 - 1.57 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 725.0720.
【０２８６】
実施例１２
【化２７３】
2009535429.tif 000309
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（９−フルオロ−２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（７６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（６４．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで９−フルオロ−３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（６０．６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を黄褐色固形物として収率４７％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.56 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 7.37 (d, J=4.88 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.00 - 7.10 (m, 1 H) 6.90 - 6.97 (m, 1 H) 6.82 - 6.90 (m, 1 H) 5.43 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.52 - 4.66 (m, 1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 4.00 - 4.15 (m, 2 H) 3.86 - 3.99 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 2 H) 3.06 - 3.20 (m, 2 H) 2.92 - 3.05 (m, 3 H) 2.79 - 2.92 (m, 1 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.34 - 2.46 (m, 1 H) 1.61 - 1.87 (m, 3 H) 1.44 - 1.59 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 621.2015.
【０２８７】
実施例１３
【化２７４】
2009535429.tif 000310
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（７８．３ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（７０．３ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（７１．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル ０．１％ トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率４９％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.54 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.19 (s, 1 H) 8.07 (d, J=4.58 Hz, 1 H) 7.49 (d, J=5.80 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=7.32, 4.88 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.41 - 4.66 (m, 2 H) 4.22 - 4.39 (m, 1 H) 3.99 - 4.16 (m, 2 H) 3.83 - 3.98 (m, 1 H) 3.42 (d, J=3.66 Hz, 2 H) 3.06 - 3.17 (m, 2 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 2.77 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.67 (m, 1 H) 2.31 - 2.44 (m, 1 H) 1.57 - 1.87 (m, 3 H) 1.39 - 1.57 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 604.2070.
【０２８８】
実施例１４
【化２７５】
2009535429.tif 000311
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（６３．２ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（５７．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を加えた。３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（５９．６ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率３９％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.54 (s, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.03 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.42 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.11 (dd, J=8.24, 4.58 Hz, 1 H) 5.43 (d, J=17.40 Hz, 1 H) 4.85 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.42 - 4.63 (m, 2 H) 4.25 - 4.38 (m, 1 H) 3.84 - 4.19 (m, 3 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.06 - 3.21 (m, 2 H) 2.94 - 3.06 (m, 3 H) 2.80 - 2.93 (m, 1 H) 2.52 - 2.67 (m, 1 H) 2.32 - 2.48 (m, 1 H) 1.60 - 1.87 (m, 3 H) 1.41 - 1.60 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 604.2064.
【０２８９】
実施例１５
【化２７６】
2009535429.tif 000312
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−（４−（４−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（６５．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（５９．１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を加えた。フルオロ−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン塩酸塩（５４．３ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率６１％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.54 (s, 1 H) 11.41 (s, 1 H) 8.33 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=81.18, 7.63 Hz, 1 H) 6.80 - 7.05 (m, 2 H) 5.45 (d, J=17.09 Hz, 1 H) 4.86 (dd, J=17.24, 4.12 Hz, 1 H) 4.37 - 4.69 (m, 3 H) 3.85 - 4.28 (m, 3 H) 3.13 - 3.27 (m, 2 H) 2.96 - 3.13 (m, 1 H) 2.81 - 2.95 (m, 1 H) 2.69 (q, J=12.31 Hz, 1 H) 2.51 - 2.58 (m, 1 H) 2.24 - 2.44 (m, 1 H) 2.01 - 2.21 (m, 1 H) 1.59 - 1.88 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 593.1716.
【０２９０】
実施例１６
【化２７７】
2009535429.tif 000313
（Ｓ）−４−ブロモ−１−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（７３ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（５４．７ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を加えた。３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０．０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で２．５時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。物質を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を廃棄した。混合物を室温で保持し、終夜空気に曝した。固形物を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧乾燥した。標題の化合物を白色固形物として収率２３％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.76 (s, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 7.45 (s, 1 H) 6.99 - 7.07 (m, 3 H) 6.76 - 6.84 (m, 1 H) 5.33 - 5.49 (m, 2 H) 4.49 (d, J=12.21 Hz, 1 H) 4.33 - 4.43 (m, 1 H) 4.26 - 4.33 (m, 1 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.02 - 4.10 (m, 1 H) 3.92 - 4.00 (m, 1 H) 3.34 - 3.40 (m, 2 H) 3.19 (d, J=17.70 Hz, 1 H) 3.06 - 3.15 (m, 1 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 2.82 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.66 (m, 1 H) 2.33 - 2.46 (m, 1 H) 1.58 - 1.85 (m, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 681.1219.
【０２９１】
実施例１７
【化２７８】
2009535429.tif 000314
（Ｓ）−４−ブロモ−１−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（４−ブロモ−１−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（１２５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いてＴＢＴＵ（９３．４ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を加えた。１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（９３．８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応液を室温で４．０時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率６１％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.77 (s, 1 H) 11.54 (s, 1 H) 7.90 (d, J=4.27 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.24 Hz, 0.6 H) 7.57 (d, J=7.63 Hz, 0.4 H) 7.49 (s, 1 H) 6.99 (dd, J=7.63, 5.49 Hz, 0.4 H) 6.90 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 0.6 H) 5.43 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.36 - 4.61 (m, 3 H) 3.95 - 4.32 (m, 3 H) 3.22 (dd, J=17.24, 3.51 Hz, 2 H) 2.97 - 3.12 (m, 1 H) 2.87 - 2.97 (m, 1 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 2.17 - 2.45 (m, 2 H) 1.92 - 2.14 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 654.0853.
【０２９２】
実施例１８
【化２７９】
2009535429.tif 000315
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（９５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解した。ＴＢＴＵ（７９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７２ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率５９％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.88 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 3 H) 6.70 - 6.87 (m, 1 H) 5.42 (s, 2 H) 4.49 (d, J=12.51 Hz, 1 H) 4.36 - 4.45 (m, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 4.11 - 4.24 (m, 1 H) 3.91 - 4.10 (m, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.19 (d, J=18.01 Hz, 1 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 2.83 - 2.93 (m, 3 H) 2.53 - 2.65 (m, 1 H) 2.32 - 2.47 (m, 1 H) 1.57 - 1.87 (m, 3 H) 1.44 - 1.57 (m, 1 H).  高分解能  MS m/e (M+H)+= 637.1735.
【０２９３】
実施例１９
【化２８０】
2009535429.tif 000316
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（１１０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μｌ、０．８６１ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて連続してＴＢＴＵ（９２ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（９２ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率７０％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.89 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 7.90 (dd, J=5.19, 1.22 Hz, 1 H) 7.64 (dd, J=70.19, 7.93 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 6.99 (dd, J=7.78, 5.34 Hz, 0.4 H) 6.90 (dd, J=7.93, 5.19 Hz, 0.6 H) 5.44 (d, J=4.88 Hz, 2 H) 4.35 - 4.62 (m, 3 H) 3.95 - 4.32 (m, 3 H) 3.15 - 3.28 (m, 2 H) 2.85 - 3.12 (m, 2 H) 2.61 - 2.76 (m, 1 H) 2.20 - 2.47 (m, 2 H) 1.93 - 2.12 (m, 1 H) 1.64 - 1.87 (m, 2 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 610.1328.
【０２９４】
実施例２０
【化２８１】
2009535429.tif 000317
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５４ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μｌ、０．５７４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて連続してＴＢＴＵ（４２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、次いで３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４３ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率５４％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.85 (s, 1 H) 8.50 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 6.96 - 7.11 (m, 3 H) 6.80 (s, 1 H) 5.26 (s, 2 H) 4.44 - 4.54 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.06 (d, J=14.04 Hz, 1 H) 3.79 - 3.96 (m, 2 H) 3.34 - 3.44 (m, 2 H) 3.05 - 3.25 (m, 3 H) 2.82 - 3.02 (m, 4 H) 2.45 - 2.66 (m, 2 H) 2.28 - 2.40 (m, 1 H) 2.04 - 2.26 (m, 4 H) 1.80 - 1.95 (m, 2 H) 1.58 - 1.73 (m, 2 H) 1.40 - 1.57 (m, 1 H) 1.18 (bs, 6 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 666.2756.
【０２９５】
実施例２１
【化２８２】
2009535429.tif 000318
（Ｓ）−１，４−ジクロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（１，４−ジクロロ−８−オキソ−９−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（７４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μｌ、０．６８９ｍｍｏｌ）を混合物に加え、続いて連続してＴＢＴＵ（５８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）および１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン二塩酸塩（５８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で５時間攪拌した。反応液を５０％ アセトニトリル−水でクエンチした。物質を逆相分取ＨＰＬＣ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸）によって精製した。アセトニトリルをロータリーエバポレーターで画分から除去した。残存する水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で塩基性にした。物質を酢酸エチルで２回抽出し、水相を廃棄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、次いで乾燥するまで濃縮した。標題の化合物を白色固形物として収率７１％で得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ ppm 13.86 (s, 1 H) 11.55 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.84 (d, J=7.63 Hz, 0.6 H) 7.59 (d, J=8.24 Hz, 0.4 H) 7.33 (s, 1 H) 6.84 - 7.06 (m, 1 H) 5.22 - 5.36 (m, 2 H) 4.40 - 4.64 (m, 2 H) 4.16 (t, J=14.65 Hz, 1 H) 3.80 - 4.02 (m, 2 H) 3.12 - 3.29 (m, 3 H) 2.95 - 3.09 (m, 1 H) 2.84 - 2.96 (m, 1 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 1 H) 2.39 - 2.49 (m, 1 H) 2.01 - 2.33 (m, 5 H) 1.62 - 1.98 (m, 4 H) 1.09 - 1.22 (m, 6 H).  高分解能 MS m/e (M+H)+= 639.2393.
【０２９６】
実施例２２
【化２８３】
2009535429.tif 000319
（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン
１−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（４１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（６４．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（３７．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ混合溶液（２ｍＬ）に、ジイソプロピルエチルアミン（１０８μｌ、０．６２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、大部分の溶媒をＮ2下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、灰色ゴムを得て、それをＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、Ｅｔ2Ｏ（２×０．５ｍＬ）で洗浄して、予想される生成物，（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（１−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン（３２ｍｇ、灰色固形物）を得た。
質量分析: 577.30 (MH+) C31H37ClN6O3についての計算値 576.26.
【０２９７】
実施例２３
【化２８４】
2009535429.tif 000320
（Ｓ）−６−（１−（２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（１２３ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（７９ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５６．９ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７１．３ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）に、ＤＩＥＡ（０．２９５ｍＬ、１．６９０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を終夜攪拌した。溶媒の一部をＮ2下、６０℃で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，（Ｓ）−６−（１−（２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（１１３ｍｇ、５７．６％）を白色固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.80 (d, J=6.80 Hz, 11 H) 1.52 (ddd, J=12.46, 8.06, 4.41 Hz, 1 H) 1.87 - 1.96 (m, 1 H) 2.00 (s, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.75 (td, J=12.84, 2.01 Hz, 1 H) 2.94 - 3.04 (m, 1 H) 3.07 - 3.18 (m, 4 H) 3.66 (dd, J=13.60, 2.77 Hz, 1 H) 3.96 - 4.06 (m, 1 H) 4.23 (s, 1 H) 4.61 - 4.72 (m, 2 H) 5.51 (d, J=17.37 Hz, 1 H) 7.04 (dd, J=5.29, 2.01 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.70 (dd, J=5.41, 2.14 Hz, 1 H) 7.89 (d, J=18.38 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H); 質量分析 580.25 (MH+), C30H34ClN5O3Sについての計算値 579.21.
【０２９８】
実施例２４および２５
【化２８５】
2009535429.tif 000321
（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
バイアル（１０ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（４３．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび３−ブロモ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（３７．４ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を入れ、ＥＤＣ（２５．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２０．１１ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）をそれぞれ室温で入れ、続いてＤＩＥＡ（０．０８３ｍＬ、０．４７８ｍｍｏｌ）を入れた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、大部分の溶媒をＮ2下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，（Ｓ）−３−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−２−ブロモ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（３１．２ｍｇ、３９％）の分離できない混合物を得た。
質量分析 658.11 (MH+), C30H33BrClN5O3Sについての計算値 657.12.
【０２９９】
実施例２６および２７
【化２８６】
2009535429.tif 000322
（Ｓ）−２−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−３−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン
２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび３−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（３．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）酢酸（４．６ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．２４７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７９５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を室温で加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で６時間攪拌し、ＬＣ／ＭＳでチェックし：変換は完了した。溶媒の一部をＮ2下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物（２．３ｍｇ），（Ｓ）−２−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンおよび（Ｓ）−３−クロロ−６−（１−（２−（４−クロロ−９−ネオペンチル−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オンの分離できない混合物を白色固形物として得た。
質量分析 614.27 (MH+) C30H33Cl2N5O3Sについての計算値 613.17.
【０３００】
実施例２８
【化２８７】
2009535429.tif 000323
（Ｓ）−７−クロロ−２−ネオペンチル−４−（２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン
６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５（４Ｈ）−オン（６０．０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を室温で加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒の一部をＮ2下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物（２５．２ｍｇ、１６％），（Ｓ）−７−クロロ−２−ネオペンチル−４−（２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オンを黄褐色固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 0.79 (d, J=5.29 Hz, 11 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.81 (s, 1 H) 2.38 - 2.49 (m, 1 H) 2.75 (s, 1 H) 3.01 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 3.09 - 3.21 (m, 4 H) 3.66 (d, J=13.85 Hz, 1 H) 3.96 (s, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.24 (s, 1 H) 4.65 (d, J=17.37 Hz, 2 H) 5.46 - 5.55 (m, 1 H) 6.27 (dd, J=5.29, 3.02 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=7.81, 3.02 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H); 質量分析 562.48 (MH+) C31H36ClN5O3についての計算値 561.25.
【０３０１】
実施例２９
【化２８８】
2009535429.tif 000324
（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン
４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−オール（６９ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、（Ｓ）−２−（７−クロロ−２−ネオペンチル−３−オキソ−１，２，３，４，５，８−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−４−イル）酢酸（１００ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５８．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４１．０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１９２ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、溶媒の一部をＮ2下で除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣで精製して、予想される生成物，（Ｓ）−７−クロロ−４−（２−（４−（６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２−ネオペンチル−１，２，４，５−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インドール−３（８Ｈ）−オン（１２６ｍｇ、５７％）を黄褐色固形物として得た。
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 0.78 - 0.84 (m, 11 H) 1.73 (s, 1 H) 1.76 - 1.83 (m, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 2 H) 2.66 - 2.76 (m, 1 H) 3.03 (d, J=13.35 Hz, 1 H) 3.09 - 3.20 (m, 4 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 4.08 (d, J=12.84 Hz, 2 H) 4.51 (d, J=10.83 Hz, 1 H) 4.65 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.51 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=3.53 Hz, 1 H) 7.20 - 7.24 (m, 2 H) 7.26 - 7.29 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H); 質量分析 596.47 (MH+) C31H35Cl2N5O3についての計算値 595.21.
【０３０２】
実施例３０
【化２８９】
2009535429.tif 000325
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−ニトロフェニルカルボキシレート（６０ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に、３−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３２．５ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によって、生成物の形成が示唆された（Ｒf＝２．４７３、６０５．２２（Ｍ＋Ｈ））。反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、続いてＨＣｌ（１．０Ｍ）で洗浄した。粗生成物を、５％ ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．００ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.30 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 6.93 - 6.87 (m, 3H), 6.09 - 6.05 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.44 (m, 1H), 4.68 - 4.54 (m, 1H), 4.39 - 4.35 (m, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 3H), 3.12 - 2.92 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 4H); MS (ESI) 605 (M+H) ; Rf = 2.47.
【０３０３】
実施例３１
【化２９０】
2009535429.tif 000326
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−ニトロフェニルカーボネート（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０．００ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．１２８ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン，１．００ＨＣｌ（７０．３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後、溶媒を除去し、生成物を、５％ メタノールのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル ４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０６ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.29 (s, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 - 7.12 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.44 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 17Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.50 - 4.39 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 1H), 3.40 - 3.40 (m, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 2H), 2.71 - 2.23 (m, 2H), 1.95 - 1.74 (m, 2H); MS (ESI) 578 (M+H) ; Rf = 2.15.
【０３０４】
実施例３２
【化２９１】
2009535429.tif 000327
（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２５ｍＬ）に、１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Ｈ）−オン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた。１２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、続いてＨＣｌ（１．０Ｍ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を除去し、粗生成物を、７％ ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン（６１ｍｇ、７９％）を白色粉末として得た。
MS (ESI) 575 (M+H) ; Rf = 2.133.
【０３０５】
実施例３３
【化２９２】
2009535429.tif 000328
５−（１−（２−（（Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、５−（ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５−（１−（２−（（Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）ピペリジン−４−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０ｍｇ）を収率４２％で得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 8.27 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.54 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 17 Hz, 1H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.18 - 3.95 (m, 4H), 3.30 - 2.96 (m, 4H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.66 - 1.31 (m, 2H); MS (ESI) 541 (M+H) ; Rf = 2.05.
【０３０６】
実施例３４
【化２９３】
2009535429.tif 000329
（Ｓ）−８−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてテトラフルオロホウ酸２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を加えた。２時間後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｓ）−８−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（３２ｍｇ）を収率４６％で得た。
MS (ESI) 527 (M+H) ; Rf = 1.66.
【０３０７】
実施例３５
【化２９４】
2009535429.tif 000330
（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
オーブン乾燥した丸底フラスコ中で、（Ｓ）−２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）酢酸（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４４．１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＤＩＥＡ（０．０９３ｍＬ、０．５３２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｙＢＯＰ（６９．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間攪拌し、その間に、それは暗赤色となった。ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液）に供した。大部分の純粋な画分を収集し、蒸発させ、再びカラムクロマトグラフィー（シリカ、４０：１ ＣＨ2Ｃｌ2／２Ｍ ＮＨ3のＭｅＯＨ溶液）に供した。画分を収集し、蒸発させ、真空下で終夜乾燥して、（Ｓ）−５−クロロ−２−（１−（２−（４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−７−イル）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、収率５２．１％）を淡黄褐色固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.24 - 1.34 (m, 1 H) 2.50 - 2.60 (m, 3 H) 2.60 - 2.76 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 3.90 - 4.02 (m, 1 H) 4.05 - 4.14 (m, 1 H) 4.53 - 4.62 (m, 2 H) 5.54 (d, J=17.4 Hz, 1 H) 6.07 (d, J=13.7 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 8.24 (s, 1 H); MS (ESI): 575 (M-1H); Rf = 1.90 (4分実行).
【０３０８】
実施例３６
【化２９５】
2009535429.tif 000331
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この物質を白色固形物として収率４７％で単離した：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.6 (br s, 1H), 8.29 (s, 0.6H), 8.27 (s, 0.4H), 5.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 3H), 4.47 (m, 0.6H), 4.30 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.04 (2H), 4.00 (m, 0.4H), 3.15 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.28 (m, 0.6H), 2.05 (m, 0.4H), 1.79 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.35分, (M+H) = 590.
【０３０９】
実施例３７
【化２９６】
2009535429.tif 000332
（Ｓ）−４−クロロ−３−エチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物をクリーム状の白色固形物として収率３２％で単離した：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.6 (br s, 1H), 8.35 (s, 0.6H), 8.33 (s, 0.4H), 7.90 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 0.6H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 0.4H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (m, 0.4H), 6.87 (m, 0.6H), 5.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.72 (m, 2H), 4.57 (m, 3H), 4.49 (m, 0.6H), 4.12 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.99 (m, 0.4H), 3.15 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.29 (m, 0.6H), 2.10 (m, 0.4H), 1.75 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.45分, (M+H) = 604.
【０３１０】
実施例３８
【化２９７】
2009535429.tif 000333
（Ｓ）−３−ベンジル−４−クロロ−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物を白色固形物として収率２４％で単離した：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.6 (br s, 1H), 8.45 (s, 0.6H), 8.43 (s, 0.4H), 7.79 (m, 1H), 7.51 (m, 0.6H), 7.31 (m, 0.4H), 7.25 (m, 3H), 7.09 (m, 2H), 6.77 (m, 0.4H), 6.70 (m, 0.6H), 5.96 (d, J= 16.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.55 (m, 3H), 4.45 (m, 0.6H), 4.16 (m, 2H), 4.05 (m, 1.4H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.25 (m, 0.6H), 2.00 (m, 1.4H), 1.70 (m, 2H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.62分, (M+H) = 666.
【０３１１】
実施例３９
【化２９８】
2009535429.tif 000334
（Ｓ）−４−クロロ−３−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物を無色固形物として収率７２％で単離した：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.30 (s, 3H), 4.06 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.42 (m, 1H)1.67 (m, 3H), 1.50 (m, 1H).   LC/MS:  単一ピーク @ 2.44分, (M+H) = 617.
【０３１２】
実施例４０
【化２９９】
2009535429.tif 000335
（Ｓ）−４−クロロ−３−プロピル−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物を無色、白色固形物として収率２６％で単離した：
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 5.40 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 2.89 (m, 3H), 2.58 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H).  LC/MS:  単一ピーク @ 2.77分, (M+H) = 645.
【０３１３】
実施例４１
【化３００】
2009535429.tif 000336
（Ｓ）−４−クロロ−３−（メトキシメチル）−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物を無色固形物として収率２６％で得た。
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (d, J=12.21 Hz, 2 H) 1.84 (d, J=4.27 Hz, 2 H) 2.03 (s, 1 H) 2.48 -2.65 (m, 1H) 2.68 - 2.75 (m, 1 H) 2.88 - 2.93 (m, 1 H) 2.98 - 3.06 (m, 4 H) 3.15 - 3.23 (m, 3 H) 3.26 (s, 1 H) 3.50 - 3.58 (m, 2 H) 4.03 - 4.12 (m, 2 H) 4.22 (s, 1 H) 4.47 (s, 1 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 5.54 - 5.61 (m, 1 H) 5.98 (q, J=11.19 Hz, 2 H) 6.88 - 6.95 (m, 2 H) 7.06 - 7.12 (m, 2 H) 7.33 (s, 1 H) 8.33 (d, J=1.83 Hz, 1 H);  質量分析 647.12 (M+H) C31H34ClF3N6O4についての計算値 646.23.
【０３１４】
実施例４２
【化３０１】
2009535429.tif 000337
（Ｓ）−４−クロロ−３−（２−メトキシエチル）−７−（２−オキソ−２−（４−（２−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジアゼピン−３（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾール−８（３Ｈ）−オン
この化合物を白色固形物として収率６４．４％で単離した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δppm 1.70 (d, J=14.86 Hz, 2 H) 1.81 (s, 2 H) 1.94 - 2.05 (m, 1 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.67 (s, 1 H) 2.97 (d, J=9.57 Hz, 4 H) 3.10 - 3.22 (m, 4 H) 3.45 - 3.55 (m, 3 H) 3.80 (t, J=5.79 Hz, 2 H) 4.01 (d, J=6.30 Hz, 2 H) 4.18 (s, 1 H) 4.43 (s, 1 H) 4.56 (dd, J=15.36, 9.57 Hz, 2 H) 4.88 - 4.94 (m, 2 H) 5.49 (s, 1 H) 6.83 - 6.91 (m, 2 H) 7.06 (t, J=8.18 Hz, 2 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 8.23 (d, J=1.51 Hz, 1 H); 質量分析 661.14 (M+H) C32H36ClF3N6O4についての計算値 660.24.
【国際調査報告】
2009535429.tif 000350
2009535429.tif 000351
2009535429.tif 000352
2009535429.tif 000353