(57)【要約】  式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びｎは定義されたとおりである）の化合物及びその薬学的に許容しうる塩、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、ならびにそれらを含む医薬組成物。
2009526004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526004.tif 000045
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２は、水素または基：
【化２】
2009526004.tif 000046
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−は、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つは水素ではなく；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が基（ａ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が基（ｂ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【化３】
2009526004.tif 000047
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【化４】
2009526004.tif 000048
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＲ１１であり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【化５】
2009526004.tif 000049
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、基：
【化６】
2009526004.tif 000050
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２であり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ１０が、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｎが、１，２、または３である、
請求項１記載の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、酸誘導体、式ＩＩ：
【化７】
2009526004.tif 000051
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、およびＤは、請求項１で定義されたとおりの意味を有し、Ｗは、ヒドロキシ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ、またはハロゲンである）
の化合物を、二級アミン誘導体、式ＩＩＩ：
【化８】
2009526004.tif 000052
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、請求項１で定義されたとおりの意味を有する）
の化合物と反応させること、及び場合により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物
【請求項１４】
請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防の方法。
【請求項１５】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
新規な化合物、工程および方法、ならびに本明細書中で先に実質的に記載したそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアミドおよびヘテロアレーンカルボキサミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より好ましくは、本発明は、第一の態様において、式Ｉ：
【０００３】
【化９】
2009526004.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２は、水素または基：
【０００５】
【化１０】
2009526004.tif 000004
【０００６】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−は、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ３は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つは水素ではなく；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
「Ｃ1〜Ｃ６アルキル」の例として、炭素原子が１〜６個の直鎖または分枝鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル、および異性体のヘキシルが挙げられる。
【０００８】
ハロゲンの例として、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【０００９】
ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルの例として、Ｃ1〜Ｃ６アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロに置き換えられた、上で定義したとおりのＣ1〜Ｃ６アルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル、ペンタフルオロエチル、およびクロロジフルオロメチルが挙げられる。
【００１０】
ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシの例として、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロに置き換えられた、式Ｏ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル基のアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロジフルオロメトキシが挙げられる。
【００１１】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例として、炭素原子を３〜８個含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、またはシクロオクチルが挙げられる。
【００１２】
ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例として、１−フルオロシクロブチルが挙げられる。
【００１３】
トリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルの例として、トリメチルシリルが挙げられる。
【００１４】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の面でも不適切ではないその塩を指す。その塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）により、または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）により形成される。また、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して製造してもよい。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、一級、二級、および三級アミン、天然由来置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在していてもよい。式Ｉで示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００１５】
式Ｉで示される化合物は、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるが、あるいは、例えば、最初は無水の式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として、起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００１６】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。同一ではない置換基４個と結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００１７】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルである、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ1が、tert−ブチルである、式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１９】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ａ）である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ａ）（ここで、Ｒ６およびＲ７は、独立に、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ａ）（ここで、Ｒ６は、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ７は、ハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ａ）（ここで、Ｒ６は、ＣＦ３であり、Ｒ７は、Ｃｌである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、またはＯＣＦ３である）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８は、水素、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、またはＯＣＦ３である）である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、またはＯＣＦ３である）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ８は、水素、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、シクロプロピル、またはＯＣＦ３である）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ９は、水素、Ｃｌ、またはＦである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｒ９は、水素またはＦである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２である）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘが、ＣＲ１２であり、Ｒ１２が、水素またはハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃｌ、またはＦである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、ＣＲ１２であり、Ｒ１２は、水素、Ｃｌ、Ｆ、またはシクロプロピルである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＨである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｙは、ＣＨである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、基（ｂ）（ここで、Ｙは、Ｎであり、Ｘは、ＣＲ１２である）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
他の実施態様において、本発明は、Ａが、ＣＲ１０である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ａが、ＣＲ１０（ここで、Ｒ１０は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、もしくはＯＨである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ａが、ＣＲ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ａが、ＣＲ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、ＣＦ３またはＣｌである）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
他の実施態様において、本発明は、ＡがＮであり、ＢおよびＤがＮではない、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
他の実施態様において、本発明は、Ｂが、ＣＲ１１である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｂが、ＣＲ１１（ここで、Ｒ１１は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、ハロゲンである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｂが、ＣＲ１１（ここで、Ｒ１１は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、ＦまたはＣｌである）である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｂが、ＣＲ１１（ここで、Ｒ１１は、水素である）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２８】
他の実施態様において、本発明は、ＢがＮであり、ＡがＮではない、式Ｉの化合物を提供する。
【００２９】
他の実施態様において、本発明は、Ｄが、ＣＲ３である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｄが、ＣＲ３（ここで、Ｒ３は、水素である）である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３０】
他の実施態様において、本発明は、ＤがＮである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、またはＯＨである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ５が、水素またはＦである、式Ｉの化合物を提供する。
【００３２】
他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ＣＦ３またはＣｌであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、またはＣｌであり、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
本発明は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではない、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
他の実施態様において、本発明は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３５】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−が、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、基：
【００３７】
【化１１】
2009526004.tif 000005
【００３８】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−が、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３９】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、基：
【００４０】
【化１２】
2009526004.tif 000006
【００４１】
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−が、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４２】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【００４３】
【化１３】
2009526004.tif 000007
【００４４】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３またはＮであり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４５】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【００４６】
【化１４】
2009526004.tif 000008
【００４７】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、Ｎであり；
Ｂが、ＣＲ１１であり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００４８】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２が、水素または基：
【００４９】
【化１５】
2009526004.tif 000009
【００５０】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ５が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１０が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１が、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つが水素ではなく；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５１】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、基：
【００５２】
【化１６】
2009526004.tif 000010
【００５３】
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２であり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｒ１２は、水素またはハロゲンである）であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ１０が、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５４】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、基：
【００５５】
【化１７】
2009526004.tif 000011
【００５６】
（式中、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２であり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｒ１２は、水素、ハロゲン、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである）であり；
Ｒ５が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ４が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり；
Ａが、ＣＲ１０であり；
Ｂが、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄが、ＣＲ３であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ１０が、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ１１が、水素であり；
ｎが、１，２、または３である、
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００５７】
前記に加えて、本発明は、また、
式Ｉ：
【００５８】
【化１８】
2009526004.tif 000012
【００５９】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２は、水素または基：
【００６０】
【化１９】
2009526004.tif 000013
【００６１】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
Ｒ３およびＲ５は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ４は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ａは、ＣＲ１０またはＮであり；
Ｂは、ＣＲ１１またはＮであり；
Ｄは、ＣＲ３またはＮであり；
ここで、−Ｂ＝Ａ−および−Ａ＝Ｄ−は、−Ｎ＝Ｎ−ではなく；
Ｒ１０は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１１の少なくとも一つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１１は、水素であるか、またはＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ１０の少なくとも二つが水素ではない場合、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、もしくはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０およびＲ１１の少なくとも二つは水素ではなく；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物の製造方法であって、酸誘導体、式ＩＩ：
【００６２】
【化２０】
2009526004.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、およびＤは、上記の意味を有し、Ｗは、ヒドロキシ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ、またはハロゲン、例えばＣｌである）
の化合物を、二級アミン誘導体、式ＩＩＩ：
【００６４】
【化２１】
2009526004.tif 000015
【００６５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００６６】
この方法において、式ＩＩのカルボン酸（Ｗ＝ＯＨ）またはカルボン酸塩（Ｗ＝ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ）を使用する場合、標準的なペプチドカップリング試薬を、カップリング反応の前に酸を活性化するために適用することができる。典型的には、酸誘導体ＩＩ（Ｒ＝ＯＨ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の不活性溶媒中で、適切な二級アミン誘導体ＩＩＩと共に、ＥＤＣもしくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵ等のカップリング試薬と混合する。場合により、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢＴ）を加えることができる。反応混合物を、約−３０℃〜約７０℃の温度（例えば、周囲温度）で、１〜２４時間撹拌する。
【００６７】
あるいは、酸塩化物（Ｗ＝Ｃｌ）を、標準的なプロトコールを用いて、二級アミン誘導体ＩＩＩと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
式ＩＩの酸誘導体は、市販されているか、または実施例の項に記載されているように調製することができる。
【００６９】
一般式ＩＩＩの二級アミンは、標準的な方法で合成することができる。それらは、以下に概括されているように合成しうる。
【００７０】
式ＩＩＩ：
【００７１】
【化２２】
2009526004.tif 000016
【００７２】
［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ハロ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはトリ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルシリルであり；
Ｒ２は、水素または基：
【００７３】
【化２３】
2009526004.tif 000017
【００７４】
（式中、
Ｒ６およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｘは、ＣＲ１２またはＮであり；
Ｙは、ＣＨまたはＮであり；
ここで、ＸおよびＹは、同時にはＮではなく；
Ｒ１２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ＯＨ、またはハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシである）であり；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物は、ベンズアルデヒド誘導体、式ＩＶ：
【００７５】
【化２４】
2009526004.tif 000018
【００７６】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の化合物の、アミン、式Ｖ：
【００７７】
【化２５】
2009526004.tif 000019
【００７８】
（式中、Ｒ２およびｎは、上で定義されたとおりである）
の化合物での、還元的アミノ化により調製しうる。
【００７９】
必要な出発原料のアミンおよびアルデヒドは市販されているか、または例えば、実施例の項に記載されているように、標準的な方法を用いて合成することができる。
【００８０】
二級アミンＩＩＩは、あるいは、アミド誘導体、式ＶＩＩ：
【００８１】
【化２６】
2009526004.tif 000020
【００８２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上で定義されたとおりである）
の化合物から合成しうる。
【００８３】
アミド誘導体、式ＶＩＩの化合物は、安息香酸誘導体、式ＶＩ：
【００８４】
【化２７】
2009526004.tif 000021
【００８５】
（式中、Ｒ１は、上で定義されたとおりである）
の化合物の、式Ｖの化合物とのカップリングにより入手しうる。
【００８６】
必要な出発原料の安息香酸は、市販されているか、または実施例の項に記載されているように、標準的な方法により調製することができる。
【００８７】
以下の略語が使用される：ＲＴ：室温；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン
【００８８】
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。
【００８９】
アルデヒド（酸）（式IVおよびVIの化合物）
【００９０】
実施例Ｓ１−Ａ：４−シクロプロピルベンズアルデヒドの調製：
ＴＨＦ中、−７８℃で、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン［J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266に記載された手順と同様に合成された］（１．５８ｇ、８．０４mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（５．０８ml、ヘキサン中に１．６Ｍ溶液、８．１１mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で、１０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１．２５ml、１６．０８mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で、１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、ゆっくり（２時間かけて）０℃まで温めて、０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液でクエンチして、水相をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１：９  ジエチルエーテル／ペンタン）、無色の油状物として４−シクロプロピルベンズアルデヒド（１．１０ｇ、９４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０６（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７８（ｍ、２Ｈ）。
【００９１】
実施例Ｓ２−Ａ：４−シクロブチルベンズアルデヒドの調製：
ａ）  １−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノールの調製：
−７８℃で、エーテル（２０ml）中の１，４−ジブロモベンゼン（１．００ｇ、４．２４mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６５ml、ヘキサン中に１．６Ｍ溶液、４．２４mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で、３０分間撹拌した。次に、シクロブタノン（３４８μl、４．６６mmol）を加えて、反応混合物を−７８℃で、１５分間撹拌した。次に、反応混合物をゆっくり（２時間かけて）０℃まで温めて、さらに１時間撹拌した。水を加え、続けて飽和ＮＨ４Ｃｌを加えて、反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１：４  エーテル／ペンタン）、無色の油状物として１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール（３３０mg、３４％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５７−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）。
【００９２】
ｂ）  １−ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼンの調製：
ＤＣＭ  １５ml中の１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール１．３７ｇ（６mmol）の溶液に、トリエチルシラン１．１５ml（７．２mmol）を加えて、混合物を−７８℃に冷却した。次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１．１５mlを加えて、反応混合物を−４０℃まで温めて、８時間撹拌した。次に、反応を１０％ＫＨＣＯ３水溶液を加えてクエンチして、混合物をＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；シクロヘキサン）、無色の液体として１−ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼン０．８４ｇ（６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．８５（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．１８（ｍ、３Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（５個１組（quint）、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【００９３】
ｃ）  ４−シクロブチル−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、１−ブロモ−４−シクロブチル−ベンゼン８３０mg（３．９３mmol）、ヘキサン中の１．６モルｎ−ＢｕＬｉ溶液２．７ml（４．３２mmol）およびＤＭＦ６０５μl（７．８６mmol）を使用して、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載された）と同様に合成した。単離された残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（５：９５  ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン）、無色の液体として４−シクロブチル−ベンズアルデヒド４２２mg（６７％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．８９（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．２６（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（５個１組（quint）、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．９７（ｓ、１Ｈ）。
【００９４】
実施例Ｓ３−Ａ：４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
ａ）  １−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼンの調製：
ＤＣＭ  ７０ml中の１−（４−ブロモフェニル）−シクロブタノール５．６６ｇ（２４．９２mmol、実施例Ｓ２−Ａに記載された）の溶液に、０℃で、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド４．２３ｇ（９５％、２４．９２mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で、３５分間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液を加えて、得られた混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１００％ペンタン）、無色の液体として１−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼン（３．６６ｇ、６４％）を得た。
【００９５】
ｂ）  ４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドの調製：
標記化合物を、１−ブロモ−４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンゼン１．６４ｇ（７．１６mmol）、ヘキサン中の１．６モルｎ−ＢｕＬｉ溶液４．９２ml（７．８７mmol）およびＤＭＦ  １．１ml（１４．３２mmol）を使用して、４−シクロプロピルベンズアルデヒド（実施例Ｓ１−Ａに記載された）と同様に合成した。４−（１−フルオロ−シクロブチル）−ベンズアルデヒドを、明黄色の液体として、粗生成物（１．２３ｇ、９６％）として単離した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．８１（ｍ、５Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．０３（ｓ、１Ｈ）。
【００９６】
実施例Ｓ４−Ａ：４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒドの調製
テトラクロロメタン１００ml中の４−（ヘプタフルオロイソプロピル）−トルエン３．５ｇ（１３．４mmol）の溶液を、加熱して還流させた。次に、Ｎ−ブロモスクシンイミド２．６３ｇ（１４．８mmol）およびジベンゾイルペルオキシド３２６mg（１．３４mmol）を少量で加えた。５時間後、混合物を０℃に冷却し、濾過して、溶媒を蒸発した。残渣をエタノール１５mlで溶解して、エタノール中のナトリウム３４０mg（１４．８mmol）の溶液に、２−ニトロプロパン（１．４ml、１５．５mmol）を加えて調製した懸濁液に加えた。この混合物を３日間撹拌した。次に、それを濾過し、溶媒を除去して、残渣をＥｔＯＡｃで溶解して、１Ｎ  水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。次に、ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物の精製（シリカゲル；ｃ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）により、明黄色の油状物として４−（１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル）−ベンズアルデヒド１．１ｇ（３０％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：δ  ７．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【００９７】
実施例Ｓ５−Ａ：４−ペンタフルオロエチル−安息香酸の調製
ａ）  ４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリルの調製：
４−ヨードベンゾニトリル（１０．０ｇ、４３．７mmol）、ナトリウムペンタフルオロプロプリオナート（１５．４ｇ、８２．９mmol）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１６．６ｇ、８７．３mmol）、ＤＭＦ（１６０mL）およびトルエン（６０mL）の混合物を、１６０℃で、１６時間加熱して、放置してトルエンの大部分を留去した。冷却後、酢酸エチル（２００mL）を加えて、混合物をけいそう土を通して濾過して、濾液を酢酸エチル／ヘプタンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（５．０５ｇ、５２％）が得られた。黄色の油状物、ＭＳ（ＥＩ）２２１．１（Ｍ＋）。
【００９８】
ｂ）  ４−ペンタフルオロエチル−安息香酸の調製
水（４０mL）およびエタノール（２０mL）中の４−ペンタフルオロエチル−ベンゾニトリル（２．９８ｇ、１３．５mmol）および水酸化カリウム（３．０３ｇ、５４．０mmol）の混合物を、１６時間加熱還流した。冷却後、溶液を１Ｍ塩酸水溶液と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（２．７６ｇ、８５％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２３８．９（Ｍ−Ｈ）−。
【００９９】
実施例Ｓ６−Ａ：４−トリメチルシラニル−ベンズアルデヒドの調製
１−ブロモ−４−（トリメチルシリル）ベンゼン（１．１５ｇ、５mmol）を、ＴＨＦ（３０ml）で溶解して、−７８℃に冷却した。アルゴン下、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液（３．１３ml、５mmol）を、−７０℃以下の温度を保ちながら滴下した。無色透明の溶液を−７８℃で、１５分間撹拌して、ＤＭＦ（１．１５６ml、１５mmol）を素早く加えた。反応温度を−６８℃に上昇させた。反応を、さらに１５分間、−７８℃で撹拌し、１Ｎ塩化水素水溶液でクエンチして、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機層を、水で２回、そして飽和塩化ナトリウム水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発して、無色の油状物として生成物（９２０mg、１００％）が残った。生成物は、次の工程で直接使用するのに十分純粋である。ＭＳ（ＩＳＰ）１７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １０．０２（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、２Ｈ）、０．３１（ｓ、９Ｈ）。
【０１００】
実施例Ｓ７−Ａ：４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンズアルデヒドの調製
標記化合物を、１−ブロモ−４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンゼン（J.Chem. Res. Miniprint., 1997, 12, 2701-2733に記載された手順と同様に合成した）（２５０mg、１．１０mmol）、ｎＢｕＬｉ（８２５μl、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１．３２mmol）およびＤＭＦ（４２７μl、５．５０mmol）を使用して実施例Ｓ１−Ａと同様に合成した。単離した残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１：９  エーテル：ペンタン）、無色の油状物として４−（１，１−ジメチルプロピル）−ベンズアルデヒド（１７５mg、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：９．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｓ、６Ｈ）、０．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０１】
第１級アミン（式Ｖの化合物）：
【０１０２】
実施例Ｓ１−Ｂ：２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル５．４５ｇ（２６．３mmol）を、ＴＨＦ  ４５mlで溶解して、窒素下で０℃に冷却した。次に、１Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体１３８ml（１３８mmol）を、０〜２℃の間の温度に保つことにより、２０分かけて滴下した。添加後、反応混合物をさらに４５分間撹拌して、１７時間還流した。次に、反応混合物を０℃に冷却して、２〜５℃の間で、メタノール３３mlで、４５分間にわたって処理をした。１時間還流した後、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭで溶解して、アミンを１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で２回抽出した。次に、合わせた水相を濃ＮａＯＨで処理して、ｐＨを１２に調整して、次にＤＣＭで２回抽出した。次に、合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、無色の油状物４．４４ｇを導いた。これをジエチルエーテル１００mlで溶解し、ジエチルエーテル中の２．６Ｍ  ＨＣｌ  ９mlで処理し、室温でさらに３０分間撹拌し、濾過して、高い減圧下で乾燥して、白色の固体４．６ｇ（７２％）を導いた。ＭＳ（ＩＳＰ）２０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例Ｓ２−Ｂ：２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
ａ）  （４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリルの調製：
４−ブロモメチル−１−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン３．９４ｇ（１４．４mmol）およびシアン化ナトリウム１．０６ｇ（２１．６mmol）を、アルゴン下で、ＤＭＳＯ  １２mlに懸濁して、撹拌しながら、１時間、５０℃に加熱した。次に、反応混合物を、水／氷の上に注ぎ、ＤＣＭで４回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、暗赤色の油状物として（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル３．１８８ｇを導き、これは次の工程で直接使用した。
【０１０４】
ｂ）  ２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製：
標記化合物を、粗（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル３．１８８ｇ（１４．５mmol）およびＴＨＦ中の１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体溶液７６ml（７６mmol）から、２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（実施例Ｓ１−Ｂに記載された）と同様に合成した。生成物を白色の固体として得た（１．５２ｇ、４０％）。ＭＳ（ＩＳＰ）２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例Ｓ３−Ｂ：２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（Ｓ３−Ｂ１）の調製
ａ）１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼンの調製：
４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（１３ｇ、８２mmol）と酢酸アンモニウム（１４．６ｇ、１８９mmol）を、酢酸（１５０ml）で溶解して、ニトロメタン（１２．６ml、２３４mmol）を加えた。溶液を１５時間加熱して還流させた。室温に冷却後、水（１２０ml）を加えた。固体を沈殿させた。反応物を塩化メチレンで３回抽出した。合わせた有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（酢酸エチル／シクロヘキサン：１／４）。粗生成物をヘプタンで懸濁し、濾過して乾燥して、明黄色の固体として１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１０．９ｇ、６６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ７．２９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５  Ｈ７、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０６】
ｂ）  ２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミンの調製：
水素化ホウ素リチウム（２．１６ｇ、９９mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）で懸濁した。トリメチルクロロシラン（２１．６ｇ、１９８mmol）を滴下した。ＴＨＦ（２０ml）中の１−クロロ−２−フルオロ−４−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（５．０ｇ、２４．８mmol）の溶液を滴下した。激しいガス発生と発泡を観察した。白色の懸濁液を室温で３日間撹拌した。注意深くＭｅＯＨ（８０ml）を加えた。溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＋５％ＮＨ４ＯＨ水溶液  ４：１）、白色の固体として２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（３．１ｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）１７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ２．９２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｄｄ、Ｊ＝６．０および１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、Ｊ＝１．２および７．８Ｈｚ）、７．５３（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｂｒ、２Ｈ）。
【０１０７】
【表１】
2009526004.tif 000022
【０１０８】
実施例Ｓ４−Ｂ：２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エチルアミンの調製：
ａ）  （３−ブロモ−４−クロロフェニル）−アセトニトリルの調製：
標記化合物を、２−ブロモ−４−ブロモメチル−１−クロロベンゼン（J.Med.Chem.; 2003; 46(20), 4232 - 4235に記載された手順と同様に調製した）（５７０mg、２．００mmol）およびシアン化ナトリウム（１４７mg、３．００mmol）を使用して、実施例Ｓ２−Ｂと同様に合成して、暗赤色の油状物として所望の生成物を得て、これをさらに精製しないで反応させた。
【０１０９】
ｂ）  ２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エチルアミンの調製：
標記化合物を、粗（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−アセトニトリル（４７５mg、２．０６mmol）および１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体（４．１２ml、４．１２mmol）を使用して、実施例Ｓ１−Ｂと同様に合成した。生成物を無色の油状物として得た（３００mg、６２％）。ＭＳ（ＩＳＰ）２３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例Ｓ５−Ｂ：２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
ａ）  ４−クロロ−３−エチル−ベンズアルデヒドの調製：
０℃に冷却した、ジエチルエーテル５０ml中の４−ブロモ−１−クロロ−２−エチル−ベンゼン４．３１９ｇ（２０mmol）の溶液に、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ  １２．３mlを滴下した。０℃で３０分撹拌後、２時間室温で撹拌して、ジエチルエーテル１０ml中のＤＭＦ  ２．４３ml（３１mmol）の溶液を滴下した（温度を２０℃〜２８℃の間に上昇させた）。１時間後、室温でさらに撹拌し、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、水１５０mlで希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９５／５）、無色の油状物２．１ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）１６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
ｂ）  ２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製：
標記化合物を、実施例Ｓ３−Ｂ１  工程ａ）およびｂ）と同様に４−クロロ−３−エチル−ベンズアルデヒドから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）１８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例Ｓ６−Ｂ：２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製
ａ）  １−ベンジルオキシ−２−tert−ブチル−４−メチル−ベンゼン：
２−tert−ブチル−４−メチル−フェノール８ｇ（４９mmol）および炭酸カリウム１６．３６ｇ（５８mmol）を、懸濁液が形成されるまで、ＤＭＦ１２０ml中で撹拌した。次に、塩化ベンジル６．７４mlを滴下して、反応混合物を２４時間、室温で撹拌した。６０℃で２時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、濾別し、酢酸エチルで希釈して、水の後にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９８／２）、無色の液体８．６４７ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
ｂ）  ４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−ベンズアルデヒドの調製：
酢酸１０００ml（５０％v/v）中の１−ベンジルオキシ−２−tert−ブチル−４−メチル−ベンゼン６．９８５ｇ（２７mmol）および硝酸アンモニウムセリウム（IV）１１５ｇの溶液を、９０℃で、１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン  １：９で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５〜９０／１０）、橙色の固体３．４８ｇを得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
ｃ）  ２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の調製：
標記化合物を、実施例Ｓ３−Ｂ１  工程ａ）およびｂ）と同様に、４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−ベンズアルデヒドから調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）２８４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
第２級アミン（式IIIの化合物）
【０１１６】
実施例Ｓ１−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
４−tert−ブチルベンズアルデヒド０．３８ml（２．２５mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン０．２２７ml（１．５mmol）を、室温でメタノール４．５mlで溶解して、３０分間、室温で撹拌後、２時間還流した。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム８５mg（２．２５mmol）を加えて、５分間、室温で撹拌後、次に、反応混合物を２時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ  ４滴で処理して、減圧下で濃縮した。残留物を、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル４０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：２）、無色の粘性油状物５１５ｍｇ（９７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例Ｓ２−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
４−tert−ブチルベンズアルデヒド０．６２ml（３．６９mmol）、２−（４−フルオロ−３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩６００mg（２．４６mmol）および炭酸カリウム３４０mg（２．４６mmol）を、室温でメタノール７mlで懸濁して、３０分間、室温で撹拌後、２時間還流した。室温に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム１４０mg（３．６９mmol）を加えて、５分間、室温で撹拌後、次に、反応混合物を３時間還流した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ  ０．５mlで処理して、減圧下で濃縮した。残留物を、水／ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル４０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １：４、その後１：２）、明黄色の油状物７８４mg（９０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例Ｓ３−Ｃ：（４−シクロプロピルベンジル）−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−アミンの調製
ジエチルエーテル（５ml）中の４−シクロプロピルベンズアルデヒド（２１９mg、１．５０mmol）、２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチルアミン（２８４mg、１．５０mmol）およびモレキュラーシーブ（５００mg、４A）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）を通して濾過して、減圧下で濃縮して、対応するイミンを得て、これをメタノールで溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（８５mg、２．２５mmol）を加えて、反応混合物を、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を０．１Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）でクエンチして、混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、無色の油状物として所望の（４−シクロプロピルベンジル）−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−エチル］−アミン（３１７mg、７５％）を、さらに精製しないで得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例Ｓ４−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミンの調製
【０１２０】
ａ）  ２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジンの調製：
トリエチルアミン（１５ml）中の４−ブロモ−２−クロロピリジン２．５ｇ（１２．６mmol）、（トリメチルシリル）−アセチレン２．２ml（１５．１mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１５３mg（０．７９mmol）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）２８７mg（０．４１mmol）を、室温で１時間撹拌した。次に、トリエチルアミンを減圧下で除去し、水を加えて、混合物をジエチルエーテルで抽出した。次に、合わせた有機抽出物を、水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９８：２）、明黄色の液体として、２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン（２．３９４ｇ、９１％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
ｂ）  ２−クロロ−４−エチニル−ピリジンの調製：
ＴＨＦ（９０ml）中の２−クロロ−４−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン２．３８９ｇ（１１．３９）mmolの溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の１Ｍ  ＴＢＡＦ溶液１１．３９mlを加えて、反応混合物を、４５分間、０℃で撹拌した。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、ＴＨＦを減圧下で除去した。水性混合物を、ジエチルエーテルで抽出して、合わせた有機抽出物を、水とブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（ペンタン／ジエチルエーテル  １００：０から４：１）、オフホワイト色の固体として、２−クロロ−４−エチニル−ピリジン（１．４２７ｇ、９１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：δ  ３．３６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝５および１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１２２】
ｃ）  （４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エチル］−アミンの調製：
エタノール中の２−クロロ−４−エチニル−ピリジン１．３８６ｇ（１０．０７mmol）、４−tert−ブチル−ベンジルアミン２．６５ml（１５．１１mmol）、酢酸０．５８ml（１０．０７mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム６６６mg（９５％純度、１０．０７mmol）の混合物を、密閉管中で２日間、１０５℃に加熱した。反応混合物を放置して室温に冷却し、３Ｎ  ＮａＯＨ溶液で希釈して、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー後（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）、標記化合物１．６８８ｇ（５５％）を褐色の液体として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）３０３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例Ｓ５−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミンおよび（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミンの調製
【０１２４】
ａ）  ４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾールの調製：
氷酢酸（５ml）中の３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（５００mg、３．６７mmol）の溶液に、水（２１８８μl、３．６７mmol）中の次亜塩素酸ナトリウムの１０％溶液を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌して、次に、飽和炭酸ナトリウムで中和して、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、白色の固体として所望の生成物（４８０mg、７７％）を得て、これはさらに精製を必要としなかった。ＭＳ（ＩＳＰ）１６９．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２５】
ｂ）  ２−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）−エタノールの調製：
標記化合物を、４−tert−ブチルベンズアルデヒド（１０００mg、６．１７mmol）、エタノールアミン（３７１μl、６．１７mmol）および水素化ホウ素ナトリウム（３５０mg、９．２５mmol）を使用して、実施例Ｓ３−Ｃと同様に合成した。所望の生成物（１１９０mg、９３％）を、さらに精製しないで、無色の油状物として単離した。ＭＳ（ＩＳＰ）２０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
ｃ）  ３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシドの調製：
−１５℃で、ＤＣＭ（１５ml）中の２−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）−エタノール（１１９０mg、５．７４mmol）およびトリエチルアミン（３２００μl、２２．９６mmol）の溶液に、１０分かけて、ＤＣＭ（４ml）中のチオニルクロリド（５４４μl、７．４６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、−１０℃で、３０分間撹拌し、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として所望の化合物（７９０mg、５４％）を得た。０℃で、ＤＣＭ（２０ml）、アセトニトリル（８ml）および水（８ml）中の３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２−オキシド（７９０mg、３．１２mmol）の混合物に、ＮａＩＯ４（８６７mg、４．０５mmol）、続けてＲｕＯ２（２mg）を加えた。反応混合物を、０℃で、２時間撹拌した。水を加えて、相を分離して、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。次に、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイト色の固体として所望の生成物（６４０mg、７６％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２８７．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０１２７】
ｄ）  （４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミンおよび（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミンの調製：
０℃で、ＴＨＦ（１０ml）中のＮａＨ（６７mg、１．６７mmol）の懸濁液に、ＴＨＦ（５ml）中の４−クロロ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（１９０mg、１．１１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で、３０分間撹拌して、次に、３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキド（３００mg、１．１１mmol）を分割法で加えた。反応混合物を室温まで温めて、さらに３時間撹拌して、その後、反応混合物を２０％（v/v）Ｈ２ＳＯ４  ５mlでクエンチした。反応混合物を、一晩、６０℃まで温め、次に室温に冷却して、水を注いだ。水相を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして、次に、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、位置異性体（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン（２１０mg、５２％）ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、および（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）−エチル］−アミン（５０mg、１３％）ＭＳ（ＩＳＰ）３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋のそれぞれの４：１混合物を得て、それらをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【０１２８】
実施例Ｓ６−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製
−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（３ml）中のｍ−ブロモフェニルシクロプロパン（J.Org.Chem. 1976, 41, 2262-2266に記載の通り合成した）（１００mg、０．５１mmol）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（３１７μl、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、０．５１mmol）を滴下した。反応混合物を、−７８℃で、１０分間撹拌して、次に、ＴＨＦ（１ml）中の３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（１０９mg、０．４１mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、３時間かけて、０℃まで温めて、次に２０％（v/v）Ｈ２ＳＯ４  ５mlでクエンチした。反応混合物を、一晩、６０℃まで温めて、次に室温に冷却して、水を注いだ。水相を、１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミン（７２mg、５８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例Ｓ７−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製
【０１３０】
ａ）  １−ブロモ−３−クロロ−５−シクロプロピルベンゼンの調製：
ＴＨＦ（１ml）中の１，３−ジブロモ−５−クロロベンゼン（５００mg、１．８５mmol）の溶液に、密閉管中で、臭化シクロプロピルマグネシウム（３６９８μl、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液、１．８５mmol）を加えて、反応混合物を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７mg、０．０９mmol）を加える前に、アルゴンで５分間脱気した。得られた溶液を、一晩、７０℃に加熱し、室温に冷却して、次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチして、ペンタンで抽出した。有機相を合わせて、水とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、シリカゲルのショートパッドを通して濾過して、所望の生成物（２７２mg、６４％）を得て、それはさらに精製を必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．２８（ａｐｔｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ａｐｔｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ａｐｔｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６７（ｍ、２Ｈ）。
【０１３１】
ｂ）  （４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−クロロ−５−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製：
標記化合物を、１−ブロモ−３−クロロ−５−シクロプロピルベンゼン（９６mg、０．７１mmol）および３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（３６mg、０．８９mmol）を使用して実施例Ｓ６−Ｃと同様に合成した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として所望の生成物（１５５mg、３９％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例Ｓ８−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−エチル］−アミンの調製
【０１３３】
ａ）  ３−シクロプロピル−４−フルオロフェニルアミンの調製：
トルエン（１０ml）および水（０．５ml）中の３−ブロモ−４−フルオロフェニルアミン（J.Org.Chem. 1981, 46, 2280-2286に記載の通り合成した）（４１５mg、２．１８mmol）、シクロプロピルボロン酸（２４４mg、２．８４mmol）、リン酸カリウム（１．６２ｇ、７．６４mmol）、およびトリシクロヘキシルホスフィン（６１mg、０．２２mmol）の溶液に、酢酸パラジウム（２５mg、０．１１mmol）を加えて、反応混合物を、一晩、１００℃に加熱した。次に、混合物を室温に冷却して、水で希釈して、エーテルで抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シクロプロピル−フルオロフェニルアミン（２１０mg、６４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）１５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
ｂ）  ２−シクロプロピル−１−フルオロ−４−ヨードベンゼンの調製：
ＤＭＥ（１．５ml）中の３−シクロプロピル−４−フルオロフェニルアミン（２１０mg、１．３９mmol）の溶液に、ヨウ化セシウム（３６０mg、１．３９mmol）、ヨウ化第一銅（８２mg、０．４３mmol）、ヨウ素（１７６mg、０．７０mmol）および亜硝酸イソアミル（１．１１ml、８．３４mmol）を加えた。反応混合物を、２時間、６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却して、ペンタンと飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で分配した。有機層を分離し、５％チオ亜硫酸ナトリウムとブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（１００％  ペンタン）、無色の油状物として所望の２−シクロプロピル−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（２６２mg、７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９６（ｍ、２Ｈ）、０．７４−０．６８（ｍ、２Ｈ）。
【０１３５】
ｃ）  （４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３−シクロプロピル−４−フルオロフェニル）−エチル］−アミンの調製：
標記化合物を、２−シクロプロピル−１−フルオロ−４−ヨードベンゼン（１００mg、０．３８mmol）および３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン  ２，２−ジオキシド（１０３mg、０．３８mmol）を使用して実施例Ｓ６−Ｃと同様に合成した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物として所望の生成物（３５mg、２８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例Ｓ９−Ｃ：［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−アミン（Ｓ９−Ｃ１）の調製
【０１３７】
ａ）  Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ペンタフルオロエチル−ベンズアミドの調製
ＤＭＦ（３８mL）中の４−ペンタフルオロエチル−安息香酸（５００mg、２．０８mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−エチルアミン（３１９mg、２．２９mmol）、４−メチルモルホリン（６３２mg、６．２４mmol）、およびＨＢＴＵ（１．１９ｇ、３．１２mmol）の溶液を、室温で１６時間撹拌し、次に反応混合物を水と酢酸エチルで分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、標記化合物（７４６mg、９９％）を提供した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
ｂ）  の調製  ［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−（４−ペンタフルオロエチル−ベンジル）−アミン
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．５mL、６．５mmol）を、ＴＨＦ（８mL）中のＮ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ペンタフルオロエチル−ベンズアミド（７４０mg、２．０４mmol）の溶液に、０℃で加えて、均一溶液を、３時間かけて加熱還流した。冷却後、過剰試薬を、０℃で、メタノールを注意深く添加することにより破壊した。揮発性物質を蒸留により除去し、次に残留物を５％エタノール性硫酸溶液（５mL）で溶解した。溶液を９０分間還流し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、蒸発した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／メタノール／ＮＨ４ＯＨ  ９５：５：０．１）により標記化合物（６５２mg、９２％）を提供した。無色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）３４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
【表２】
2009526004.tif 000023
2009526004.tif 000024
2009526004.tif 000025
【０１４０】
実施例Ｓ１０−Ｃ：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
【０１４１】
ａ）  ［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−（４−tert−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ＤＣＭ（３０ml）中の［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−（４−tert−ブチル−ベンジル）−アミン（３５４４mg、１０．２３mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（２５０７mg、１１．３mmol）を、０℃で加えた。反応混合物を３０分間、０℃で、次に一晩、室温で撹拌してた。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えて、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を、１０％  ＫＨＣＯ３溶液とブラインで洗浄して、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を蒸発後、粗標記化合物（４７２２mg）を、無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
ｂ）  （４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
トリエチルアミン（３．４ml）中の粗［２−（３−ブロモ−フェニル）−エチル］−（４−tert−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５１５mg、１．１５４mmol）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３２mg、０．０４６１mmol）、ＣｕＩ（１１mg、０．０５７７mmol）および（トリメチルシリル）−アセチレン（２５１μl、１．７３mmol）の混合物を、一晩、密閉管中で１０５℃で加熱した。次に、混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液で希釈して、酢酸エチルで３回抽出した。次に、合わせた酢酸エチル層を水とブラインで洗浄して、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発した。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９５：５）により精製して、黄色のガムとして標記化合物（４４１mg、８２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
ｃ）  （４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
ＴＨＦ（７．６ml）中の（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４４０mg、０．９４９mmol）の溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ（９４９μl、０．９４９mmol）中のＴＢＡＦの１モル溶液を加えた。−７８℃で１５分後、溶液を放置して、３０分間０℃まで温めた。次に、ブラインを加えて、混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）て、蒸発して、残渣をクロマトグラフィー（ペンタン／エーテル  １００：０〜９０：１０）により精製して、無色の油状物として標記化合物（３１４mg、８４％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
ｄ）  （４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製：
メタノール（１２ml）中の（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチニル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１４９mg、０．３８１mmol）の溶液を、２日間、パラジウム担持炭（５％）の触媒量の存在下、水素の雰囲気の下、室温で撹拌した。次に、反応混合物を濾過し蒸発して、残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９５：５）により精製して、無色の油状物として標記化合物（７３mg、４８％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３９６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ｅ）  （４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製：
ＤＣＭ（１ml）中の（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−エチル−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６mg、０．１６６mmol）の溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（１２８μl、１．６６８mmol）を加えた。反応混合物を放置して、室温まで温めて、一晩撹拌した。次に、混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にして、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）蒸発して、無色のガムとして標記化合物（４５mg、９２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例Ｓ１１−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミンおよび（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３，４−ジシクロプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−エチル］−（４−tert−ブチルベンジル）−アミン（１２８mg、０．３４mmol）およびシクロプロピルボロン酸（７２mg、０．８４mmol）を使用して、３−シクロプロピル−４−フルオロフェニルアミン（工程ａ、実施例Ｓ８−Ｃ）と同様に合成した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−シクロプロピルフェニル）−エチル］−アミン（１３mg、１１％）、ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋および（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（３，４−ジシクロプロピルフェニル）−エチル］−アミン（５５mg、４７％）、ＭＳ（ＩＳＰ）３４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋の分離できない１：４混合物を得て、これはさらに精製しないで反応した。
【０１４７】
実施例Ｓ１２−Ｃ：（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製
【０１４８】
ａ）  ２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−プロパン−２−オールの調製：
−７８℃で、ＴＨＦ（２０ml）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（１ｇ、４mmol、１当量）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化メチルマグネシウム（４ml、１２mmol、３当量）の３Ｍ溶液を滴下した。次に、反応混合物を室温まで温めて、一晩撹拌した。混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液に注いで、エーテルで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、残留物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（０〜２０％  ペンタン中のエーテル）、無色の油状物として所望の生成物（９８０mg、９８％）を得た。
【０１４９】
ｂ）  ４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロペニルベンゼンの調製：
トルエン（５ml）中の２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−プロパン−２−オール（５００mg、２mmol、１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸の触媒量（３８mg、０．２mmol、０．１当量）を加えて、溶液を、一晩、ディーン・スタークＨ２Ｏセパレーターの下で還流した。反応混合物を放置して、室温まで冷却して、エーテルで希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３−溶液とブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、無色の油状物として所望の生成物（３５７mg、７７％）を得て、これはさらに精製を必要としなかった。
【０１５０】
ｃ）  ４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロピルベンゼンの調製：
トルエン４ml中の４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロペニルベンゼン（３５７mg、１．５４mmol、１当量）およびＰｔＯ２（３５mg、０．１５mmol、０．１当量）の混合物を、一晩、室温で、水素の雰囲気の下で撹拌した。次に、反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過して、濾液を蒸発乾固して、所望の生成物（２６０mg、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．３９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓｅｐｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１５１】
ｄ）  （４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロ−３−イソプロピルフェニル）−エチル］−アミンの調製：
標記化合物を、４−ブロモ−１−クロロ−２−イソプロピルベンゼン（１２０mg、０．５１mmol）、および３−（４−tert−ブチルベンジル）−［１，２，３］オキサチアゾリジン２，２−ジオキシド（１３８mg、０．５１mmol）を使用して、実施例Ｓ６−Ｃと同様に合成した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の油状物として所望の生成物（７４mg、４２％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
酸類（式ＩＩの化合物）：
【０１５３】
実施例Ｓ１−Ｄ：２−クロロ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製
【０１５４】
ａ）  ６−クロロ−３−ヨード−２−トリフルオロメチル−ピリジンの調製：
−７３℃で、アルゴン下、ＴＨＦ７ml中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ、１１．３mmol）７．１mlの撹拌した溶液に、８分以内に、ＴＨＦ３ml中のジイソプロピルアミン（１１．３mmol）１．６mlを加えた。同じ温度で１０分撹拌後、ＴＨＦ５ml中の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ピリジン（５．５１mmol）１ｇの溶液を、１５分以内に加えた（−７６〜−７５℃の間の温度）。暗褐色の溶液を、−７５℃、１時間１５分間撹拌した。最終的に、ＴＨＦ１０ml中のヨウ素１．４ｇの溶液（５．５１mmol）を、−７５℃で、２５分かけて、加えた。同じ温度で、さらに４５分撹拌後、２Ｍ  含水ＨＣｌ  １２mlを、２分以内に加えた（−７８℃から−５０℃に上昇させた温度）。次に、冷却機を除去し、反応混合物をジエチルエーテルで希釈した。有機相の分離後、水相をジエチルエーテルで再抽出した。引き続いて、合わせた有機相を、１Ｍチオ硫酸ナトリウム、飽和ＮａＨＣＯ３とブライン  １０mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮して、褐色の半固体の残留物として６−クロロ−３−ヨード−２−トリフルオロメチル−ピリジン１．５４ｇ（６９％）が得られた。ＭＳ：３０７．０
【０１５５】
ｂ）  ２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジンの調製：
−７５℃で、アルゴン下、ｎ−ＢｕＬｉ  ３．０５mlの撹拌した溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、４．８８mmol）に、５分かけて（−７２〜−７５℃の間の温度）、ＴＨＦ２．５ml中のジイソプロピルアミン０．６９ml（４．８８mmol）を加えた。−７５℃で１０分後、ＴＨＦ３．５ml中の６−クロロ−３−ヨード−２−トリフルオロメチル−ピリジン１．５ｇ（４．８８mmol）の溶液を、同じ温度で、２０分かけて、滴下した。−７５℃で１．５時間撹拌後、２Ｍ含水ＨＣｌ  ６mlを加えた（温度は、放置して室温まで上昇させた）。次に、混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出して、引き続いて、合わせた有機相を飽和  ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９５：５）により精製して、白色の粉末として２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン１．１４５ｇ（６９％）を導いた。ＭＳ：３０７．０
【０１５６】
ｃ）  ２−クロロ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸の調製：
−７５℃で、アルゴン下、ＴＨＦ１５ml中の２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン１．１ｇの撹拌した溶液（３．５８mmol）に、１５分以内に（−７２℃〜−７５℃を保った温度）ｎ−ＢｕＬｉ  ２．２ml（ヘキサン中１．６Ｍ）を加えた。−７５℃でさらに５分撹拌後、反応混合物を、過剰の新鮮な破砕ドライアイスに注ぎ、室温で反応するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２Ｍ含水ＨＣｌで処理して、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄して、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で抽出した。次に、水相を濃ＨＣｌで酸性にし、ジエチルエーテルで２回抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を、熱ｎ−ヘキサン１２mlから再結晶して、オフホワイト色の固体として２−クロロ−６−トリフルオロメチル−イソニコチン酸０．４５９ｇ（５６％）を導いた。ＭＳ：２２４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５７】
実施例Ｓ２−Ｄ：３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸の調製
アルゴン下、−９０℃で、sec−ＢｕＬｉ  ２．０３ml（シクロヘキサン中に１．３Ｍ、２．６４mmol）およびＴＭＥＤＡ  ０．４mlの撹拌した溶液に、２０分かけて（温度を−９２℃〜−８８℃の間で保った）、ＴＨＦ８ml中の４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−安息香酸０．２５ｇ（１．２mmol）の溶液を加えた。同じ温度で３０分撹拌後、最初に明橙色の懸濁液が褐色に変化した。次に、ＴＨＦ  １０ml中のヘキサクロロエタン１．１４ｇ（４．８２mmol）の溶液を、２分以内に（温度を−６２℃に上昇させた）加えた。次に、反応混合物を放置して、ゆっくり室温まで温めて（１時間）、水２mlで注意深く処理した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈して、ジエチルエーテルで抽出した。次に、水相を濃ＨＣｌで酸性にして、酢酸エチルで２回抽出した。その後に、合わせた酢酸エチル相を、水（３回）およびブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、残留物０．２８ｇが得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶離液  ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  ９０：１０〜７５：２５）、明黄色の固体として３−クロロ−４−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸２２mgが得られた。ＭＳ：２４１．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５８】
実施例Ｓ３−Ｄ：３−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸の調製：
−７８℃で、ＴＨＦ（５ml）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−シクロプロピルベンゼン（３００mg、１．３０mmol）の溶液に、ｎＢｕＬｉ（８９０μl、ヘキサン中の１．６Ｍ溶液、１．４３mmol）を滴下した。得られた溶液を、−７８℃で、１０分間撹拌して、その後、固体二酸化炭素を加えて、反応混合物を、３時間かけて、室温まで温めた。反応混合物を水でクエンチして、次にエーテルで抽出した。次に、水相を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にして、次に酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して減圧下で濃縮して、所望の生成物３−クロロ−５−シクロプロピル安息香酸（１７８mg、７０％）を得て、これはさらに精製を必要としなかった。ＭＳ（ＩＳＰ）１９５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５９】
実施例Ｓ４−Ｄ：６−クロロ−４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製：
ピリジン（５ml）中の２−クロロ−６−メチル−４−（トリフルオロメチル）−ピリジン３００mg（１．４９mmol）の溶液に、ピリジン（４．５ml）中の過マンガン酸テトラブチルアンモニウム１．６１ｇ（４．４６mmol）の溶液を加えて、反応混合物を、８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を、水と氷の混合物に注ぎ、次にＮａＨＳＯ３溶液（水中に４０％）を、色が明黄色に変化するまで加えた。次に、混合物を２Ｎ  ＨＣｌを加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。次に、合わせた有機層を、１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）により精製して、灰色の液体２２４mg（６７％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）２２４．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６０】
実施例Ｓ５−Ｄ：６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の調製
ａ）  ６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステルの調製：
２，２，２−トリフルオロ−アセトアミジン２．２４１ｇ（２０mmol）を、エタノール８０mlで溶解して、２，４−ジオキソ−ペンタン酸エチルエステル３．１６３ｇ（２０mmol）で処理した。得られた溶液を０〜５℃に冷却して、ＨＣｌ−飽和エタノール１２０mlで処理した。反応混合物を放置して室温まで温めて、さらに３時間撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液８００mlに過冷却で滴下した。次に、得られた混合物を、ＤＣＭ  ３００mlで２回抽出して、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、黄色の油状物３．１ｇが得られた。次に、この残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（溶離液：ヘプタン／酢酸エチル  １００：０〜３０：７０）、無色の油状物を導き、これを自然発生的に結晶にして、６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３ｇを導いた。
【０１６１】
ｂ）  ６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸の調製：
６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸エチルエステル１．３ｇ（５．５５１mmol）を、ジオキサン３０mlで溶解して、１Ｎ  ＮａＯＨ  １１．１ml（１１．１mmol）で処理して、２時間室温で撹拌した。次に、反応混合物を、１Ｎ  ＨＣｌ  １１．１ml（１１．１mmol）で処理して、減圧下で濃縮した。次に、得られた固体残留物をＤＣＭ−メタノールで懸濁し、濾別し、さらにＤＣＭ−メタノールで洗浄して、次に、合わせた有機相を減圧下で濃縮して、６−メチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−カルボン酸１．１ｇ（９６％）が得られた。ＭＳ：２０５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１６２】
式Ｉの化合物：
【０１６３】
実施例１：Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−トリフルオロメチル−ベンズアミド（Ｂ１）の調製
ＤＭＦ  ３ml中の３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−安息香酸５０mg（０．２０６mmol）および（４−tert−ブチルベンジル）−［２−（４−クロロフェニル）−エチル］−アミン６８mg（０．２２５mmol）の溶液に、ＨＢＴＵ  １１７mg（０．３１mmol）および４−メチルモルホリン０．０６３ml（０．６２mmol）を加えた。一晩室温で反応混合物を撹拌後、それを、ブライン１５mlと水１５mlの混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して、濾過して減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）、明黄色の無定形の物質７６mg（７０％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例１と同様に：
【０１６５】
【表３】
2009526004.tif 000026
2009526004.tif 000027
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【０１６６】
実施例２：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ａ）  Ｎ−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製：
標記化合物を、［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−（４−tert−ブチル−ベンジル）−アミン（Ｓ９−Ｃ４３）および３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）−安息香酸を使用して、実施例１と同様に調製した。ＭＳ：５９７．３［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６７】
ｂ）  Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製：
酢酸エチル５０ml中のＮ−［２−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド１．１ｇ（１．８４mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ−５％  ０．３３ｇ上で水素化した。反応の完結後、懸濁液を濾別して減圧下で濃縮して、無色の無定形の物質０．７５ｇを得た。ＭＳ：５０８．４［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１６８】
実施例３：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−５−エチル−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド２８５mg（０．６mmol、実施例Ｂ１７７）、エチルボロン酸４４mg（１．７５mmol）、リン酸三カリウム３７１mg（０．０５mmol）、トリシクロヘキシルホスフィン１４mgおよび酢酸パラジウム６mgを、トルエン２．３mlおよび水０．１mlで懸濁して、１００℃で３．５時間、窒素下で撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して、水４mlで希釈して、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾別して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９５／５）、黄色の固体１９２mgが得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例３−ｂ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−５−エチル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
標記化合物を、３−ブロモ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（実施例Ｂ１７６）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例３−ｃ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例Ｂ６３）を使用して、実施例３と同様に調製した。ＭＳ（ＩＳＰ）５７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例３−ｄ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例Ｂ６３）を使用して、実施例３と同様に調製した。５４４．２［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７２】
実施例３−ｅ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−５−プロピル−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド
標記化合物を、３−ブロモ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（実施例Ｂ１７６）およびｎ−プロピルボロン酸を使用して、実施例３と同様に調製した。５１６．２［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７３】
実施例３−ｆ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−プロピル−ベンズアミド
標記化合物を、３−ブロモ−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミド（実施例Ｂ１７７）およびｎ−プロピルボロン酸を使用して、実施例３と同様に調製した。５３４．３［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７４】
実施例３−ｇ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（３−エチル−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例Ｂ１７８）およびエチルボロン酸を使用して、実施例３と同様に調製した。５３８．３［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７５】
実施例３−ｈ：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（４−フルオロ−３−プロピル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
標記化合物を、Ｎ−［２−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例Ｂ１７８）およびｎ−プロピルボロン酸を使用して、実施例３と同様に調製した。５５２．２［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］
【０１７６】
実施例４：Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−［２−（３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１７７】
ａ）  Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製：
標記化合物を、［２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−（４−tert−ブチル−ベンジル）−アミン（Ｓ９−Ｃ４８）および３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、実施例１と同様に調製した。ＭＳ：６５４．４［ＩＳＰ（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【０１７８】
ｂ）  Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−Ｎ−［２−（３−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの調製：
酢酸エチル１５ml中のＮ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−tert−ブチル−フェニル）−エチル］−Ｎ−（４−tert−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド１８２mg（０．２７８mmol）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ−５％  １００mg上で水素化した。反応の完結後、懸濁液を濾別して減圧下で濃縮した。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０）、無色の粘性油状物１３０mgが得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
式Ｉで示される化合物は、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤である。
【０１８０】
アテローム硬化症およびそれに関連する冠動脈性心臓疾患は、工業化した世界における死亡の第一原因である。冠動脈性心臓疾患を発症するリスクは、特定の血漿脂質レベルに強く相関することが示されている。脂質は、リポ蛋白質により血中を輸送される。リポ蛋白質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリドおよびコレステロールエステル）の核および極性脂質（リン脂質および非エステル化コレステロール）の外皮である。核の脂質含量が異なる、３つの異なる種類の血漿リポ蛋白質：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）；同じくコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）；およびトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）が存在する。その異なるリポ蛋白質は、異なる浮遊密度または寸法に基づいて分離することができる。
【０１８１】
心臓血管疾患を発症するリスクに対しては、高レベルのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドは正の相関があるが、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は負の相関がある。
【０１８２】
血漿リポ蛋白質代謝は、肝臓と他の組織との間のコレステロールの流出として記載することができる。ＬＤＬ経路は、ＶＬＤＬが肝臓から分泌され、ＬＤＬによってコレステロールを組織に送達することに対応する。ＬＤＬ異化の変化により、過剰なコレステロールが血管壁に取り込まれて、泡沫細胞およびアテローム性硬化が形成され得る。逆の経路は、末梢組織から遊離コレステロールがＨＤＬにより移動してコレステロールを肝臓に送達し、最終的に胆汁と共に排泄させることである。ヒトにおいては、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分は、ＨＤＬからＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路に転送される。この転送は、７０，０００ダルトンの血漿糖蛋白質のコレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）を介して行われる。
【０１８３】
ＣＥＴＰ欠損に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高レベル（＞６０mg/dL）のＨＤＬ−コレステロールおよび低い心臓血管リスクを特徴とする。そのような所見は、ＣＥＴＰ阻害を有効な治療方法として強く支持して論じている、ウサギにおける薬理学的なＣＥＴＰ阻害の研究と一致している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406: 203-207 (2000)］。
【０１８４】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇治療は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させ得るが、服薬遵守を低くする重大な忍容性の問題がある。フィブラートおよびＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールを軽度にしか上昇させない（−１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させ得る良好な忍容性の薬剤に対して、顕著な未対処の医療的なニードが存在する。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下、およびＬＤＬ−Ｃの上昇である。リポ蛋白質プロファイルに対するこの作用は、特に、脂質プロファイルで冠動脈性心臓疾患のリスクが高い対象において、アテローム誘発性（pro-atherogenic）になると考えられる。それゆえ、ＣＥＴＰ活性を阻害することにより、この関係をより低いリスクの方向に転換し、最終的に冠動脈性心臓疾患および関連の死亡から防御する可能性がある。
【０１８５】
このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症の治療および／または予防用の医薬として有用である。
【０１８６】
さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物と併用してもよく、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤である。
【０１８７】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防用の医薬として有用である。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防用の医薬としての使用が好ましい。
【０１８８】
それゆえ本発明は、上で定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１８９】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用されるための、上で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。
【０１９０】
他の実施形態において、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防方法に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防方法が好ましい。
【０１９１】
本発明は、さらに、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
【０１９２】
加えて、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
【０１９３】
加えて、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物との併用に有用であり、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤である。
【０１９４】
それゆえ本発明は、上で定義された式Ｉで示される化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または佐剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【０１９５】
さらに、本発明は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症などの疾患の治療および／または予防のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤と組み合わせての、上で定義された式Ｉの化合物の使用、ならびに対応する医薬の製造のためのそのような組み合わせの使用に関する。
【０１９６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であることが見出された。
【０１９７】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を測定するために実施した。
【０１９８】
ＣＥＴＰ阻害剤の活性は、緩衝液アッセイシステムを用いて測定した。部分精製したＣＥＴＰは、放射線標識コレステリルエステルをＨＤＬドナー粒子からビオチン標識ＬＤＬ受容体粒子に転送させた。ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを添加することにより、反応を停止させた。これらのビーズがビオチン化受容体粒子を捕捉し、転送された放射線活性を測定した。アッセイシステムは、購入して、製造業者（Amersham Biosciences）の注意書きに従って実施した。化合物の阻害活性は、ドナーおよび受容体粒子と共にＣＥＴＰを含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０１９９】
次いで、ＣＥＴＰの供給源がヒトリポ蛋白質欠乏血清（ＬＰＤＳ）であったこと以外は上記と同様であるアッセイを使用して、化合物の活性を血漿の存在下で測定した。化合物の阻害活性は、化合物以外のアッセイ成分を全て含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０２００】
後者のアッセイ条件下で、本発明の化合物は、約１nM〜約１００μM、例えば約１nM〜約１μM、例えば約１nM〜約２００nMの範囲内のＩＣ50値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物の測定値を示す。
【０２０１】
【表４】
2009526004.tif 000040
【０２０２】
式Ｉの化合物のインビボ活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した。
標準食を摂取している雄ゴールデンシリアハムスター（６週齢、１００〜１３０ｇ）に、午前に、適切な賦形剤を用いた強制経口投与により化合物を摂取させ、２時間後にイソフルラン麻酔の下、後眼窩出血により、また７時間後に動物を屠殺して採血した。低速遠心法を用いて血液から血漿を分離し、血漿中のＣＥＴＰ活性を、希釈した血漿がＬＰＤＳに取って代わったこと以外は上記と同様に放射線ＣＥＴＰ活性アッセイを使用して測定した。インビボＣＥＴＰ阻害は、プラセボ処置動物の血漿ＣＥＴＰ活性に比較した、処置動物の血漿に残留するＣＥＴＰ活性として表した。
【０２０３】
化合物を７日間毎日投与した後に、血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性をハムスターで測定することができる。雄ハムスターを３〜４日間順化させて、１日あたり餌１０ｇおよび水１０ｇで作製したペーストとして飼料を摂取させる。その後、化合物をこのペーストに混合して、適量の化合物を含むものを分割して７日間毎朝与える。あるいは、化合物を適切な賦形剤を用いた強制経口投与により与える。化合物処置の前に後眼窩出血により採血し、また処置の終了時に屠殺した動物から採血する。低速遠心法により血漿を血液から分離し、また選択した臓器（例えば、肝臓、脂肪、脳など）を採取する。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、およびトリグリセリドを測定することにより、血漿脂質レベルに対する化合物の作用を測定する。例えば、SMART（商標）システム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーを利用して、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃを定量する。各ピークに対するガウス分布を仮定し、非線形最少二乗法曲線適合法を用いて曲線下面積を計算して、リポ蛋白質分布を計算する。血漿試料を用いて、上記のとおりＣＥＴＰ活性も定量する。血漿および選択した組織（例えば、肝臓、脂肪、心臓、筋肉および脳）中の化合物の濃度をも測定する。
【０２０４】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性を、コレステロール／脂肪摂取ハムスターでも測定した。プロトコルは、動物を１０％（w/w）飽和脂肪および０．０５％（w/w）コレステロールを加えた飼料で飼育したこと以外では、上記のものと同一である。動物は、化合物投与の開始前２週間は高脂肪食を摂取し、試験期間をとおしてこの飼料を摂取し続けた。処置前２週間で、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが上昇し、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下をよりうまく評価することができた。
【０２０５】
ＨＤＬ−Ｃを急激に上昇させる能力における化合物の有効性を、カニクイザルで評価した。動物を、標準的な霊長類用の維持飼料で飼育した。化合物を適切な賦形剤と配合し、強制経口投与により動物に投与する。化合物投与前と投与後数回（通常は３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、および２４ｈ）、採血する。低速遠心法により血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性および血漿脂質を定量した。この単回投与の後のＨＤＬ−Ｃ上昇を測定することにより、化合物の能力および有効性を評価することができる。そのような薬物動態モデルにおいて、薬理学的効果の速度論と共にその程度を評価することができる。
【０２０６】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与、または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリーム、またはオイルの形態で）投与することができる。
【０２０７】
医薬製剤の製造は、式Ｉの上記の化合物およびその薬学的に許容しうる塩を、適切な非毒性で不活性な治療適合性固体または液体担体材料、および所望ならば、通常の医薬助剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実施することができる。
【０２０８】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。すなわち、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は必要ではない）。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０２０９】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤ならびに抗酸化剤が、医薬助剤として考慮される。
【０２１０】
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動しうるが、当然のことながら、個々の特定の症例の各要件に適合させる。成人患者では、一日用量約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが、考慮される。投与量に応じて、一日用量を複数の用量単位で投与することが簡便である。
【０２１１】
医薬製剤は、簡便には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含む。
【０２１２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を一切限定するものではない。
【０２１３】
実施例Ａ：フィルムコーティング錠剤
【表５】
2009526004.tif 000041
【０２１４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２１５】
実施例Ｂ：カプセル剤
【表６】
2009526004.tif 000042
【０２１６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２１７】
実施例Ｃ：注射剤
【表７】
2009526004.tif 000043
【０２１８】
実施例Ｄ：軟ゼラチンカプセル剤
【表８】
2009526004.tif 000044
【０２１９】
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【国際調査報告】
2009526004.tif 000053
2009526004.tif 000054
2009526004.tif 000055
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