(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009517481.tif 000037で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の塩、該互変異性体の塩またはそれらの混合物、ならびに（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；および（ｉｖ）クロスポビドン、デンプンまたはラクトースから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤。
2009517481.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009517481.tif 000034
で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
ならびに
（ｉ）セルロース；（ｉｉ）ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物；（ｉｉｉ）ポビドン；（ｉｖ）二酸化ケイ素またはタルク；（ｖ）薬学的に許容される滑剤；および（ｖｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤。
【請求項２】
薬学的に許容される滑剤がＣ１６−２２脂肪酸、Ｃ１６−２２脂肪酸の塩、Ｃ１６−２２脂肪酸エステル、Ｃ１６−２２脂肪酸エステルの塩；平均分子量６，０００から１０，０００を有するポリエチレングリコールからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
製剤が
（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；（ｉｉｉ）ステアリン酸またはステアリン酸の塩；および
（ｉｖ）クロスポビドン、デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項４】
製剤が式Ｉの化合物の乳酸塩を含む、請求項１−３のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
式Ｉの化合物の乳酸塩が無水結晶形態である、請求項１−４のいずれかに記載の製剤。
【請求項６】
無水結晶形態が形態Ａである、請求項５に記載の製剤。
【請求項７】
製剤が
（ｉ）微結晶セルロース；
（ｉｉ）二酸化ケイ素；
（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；
（ｉｖ）クロスポビドン、部分的アルファ化デンプンおよびラクトースから選択される少なくとも１種の成分を含む、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項８】
製剤が製剤の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項１−７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
製剤が製剤の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
製剤が製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
セルロースが微結晶セルロースである、請求項１−１０のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
製剤が製剤の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１３】
製剤が製剤の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
製剤が製剤の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンまたはラクトースを含む、請求項１−１１のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１５】
製剤が製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む、請求項１４に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
製剤が製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む、請求項１−１５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１７】
製剤が製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１−１６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１８】
製剤が製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて２５重量％から４０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項１−７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
製剤が製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて０重量％から５０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンを含む、請求項１−７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２０】
製剤が製剤の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩、製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロース、そして総重量に基づいて１５重量％から３０重量％の範囲量でデンプン製剤を含む、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤が製剤の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて５重量％から２５％の範囲量でセルロースを含む、請求項１９に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
製剤が製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて０重量％から５０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウム、そして製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でラクトースを含む、請求項１−７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
製剤が製剤の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロースを含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
製剤が製剤の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩、そして製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロースを含む、請求項２２に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
式Ｉ
【化２】
2009517481.tif 000035
で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
ならびに
セルロース、ポビドン、二酸化ケイ素、タルクおよび薬学的に許容される滑剤ならびにラクトース、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤。
【請求項２６】
抗酸化剤、キレート剤、アスコルビン酸、還元糖またはそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物をさらに含む、請求項１−２５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２７】
製剤がカプセル内に含まれている、請求項１−２６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２８】
製剤が錠剤内に含まれている、請求項１−２６のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２９】
カプセルまたは錠剤における式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の全質量が２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である、請求項２７または２８の医薬製剤。
【請求項３０】
４０℃および部屋の湿度７５％で製剤を３か月間保存後、式Ｉの化合物の分解量が製剤の総重量に基づいて１０重量％未満である、請求項１−２７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項３１】
（ａ）
（ｉ）式Ｉ
【化３】
2009517481.tif 000036
で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
ならびに
（ｉｉ）セルロース；ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物；ポビドン；二酸化ケイ素またはタルク；薬学的に許容される滑剤；およびクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、第１の混合物を混合し、第１の混合した混合物を提供することを含む、医薬製剤を製造するための方法。
【請求項３２】
式Ｉの化合物が（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；および（ｉｉｉ）クロスポビドン、デンプンまたはラクトースから選択される成分を混合されている、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
（ｂ）ステアリン酸、ステアリン酸の塩またはそれらの混合物を第１の混合した混合物と混合し、第２の混合した混合物を提供することをさらに含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ｃ）第２の混合した混合物から少なくとも１種のカプセルまたは少なくとも１種の錠剤を形成することをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）成分の混合物を混合し、
（ｉ）式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
（ｉｉ）セルロース；デンプン；ラクトースおよびポビドンからなる群から選択される少なくとも１種の成分；
（ｉｉｉ）クロスポビドン；クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分；
（ｉｖ）酸水溶液；アルコール；水性アルコールまたはそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物からなる群から選択される造粒液体を含む第１の混合した混合物を提供し；
（ｂ）造粒液体を除去し；
（ｃ）第１の混合した混合物を
（ｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；
（ｉｉ）ステアリン酸またはステアリン酸の塩および
（ｉｉｉ）二酸化ケイ素またはタルクからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる成分と混合することにより第２の混合した混合物を製造することを含む、医薬製剤を製造するための方法。
【請求項３６】
（ｄ）第２の混合した混合物から少なくとも１種のカプセルまたは少なくとも１種の錠剤を形成することをさらに含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
カプセルまたは錠剤における式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の全質量が２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である、請求項３４または３６に記載の方法。
【請求項３８】
（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の工程を同時に実施する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
第２の混合した混合物が式Ｉの化合物の乳酸塩を含む、請求項３３−３６のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項３９に記載の方法。
【請求項４３】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む、請求項３３−４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンまたはラクトース含む、請求項３３−４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４６】
セルロースが微結晶セルロースである、請求項３１−４５のいずれかに記載の方法。
【請求項４７】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む、請求項３３−４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む、請求項３３−４３のいずれかに記載の方法。
【請求項４９】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムである、請求項３３−４３のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項３３−３８のいずれかに記載の方法。
【請求項５１】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素をさらに含む、請求項５０−５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量でセルロースをさらに含む、請求項５０−５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５５】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムをさらに含む、請求項５０−５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンをさらに含む、請求項５０−５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
第２の混合した混合物が第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含み、第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量でセルロースを含み、第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含み、そして第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含む、請求項５０−５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
２種またはそれ以上の請求項１−３０のいずれかに記載の医薬製剤を含むカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器を含む、医薬包装容器。
【請求項５９】
該貯蔵容器が高密度ポリエチレンを含む、請求項５８に記載の医薬包装容器。
【請求項６０】
該貯蔵容器がコットンまたはレーヨンコイル（coil）をさらに含む、請求項５９に記載の医薬包装容器。
【請求項６１】
該貯蔵容器が熱誘導シールをさらに含む、請求項５９に記載の医薬包装容器。
【請求項６２】
請求項１−３０のいずれかに記載の医薬製剤を含む少なくとも１個のカプセルまたは錠剤を含むブリスターパッケージを含む医薬包装容器。
【請求項６３】
錠剤が糖、セルロースポリマーおよびポリメタクリレートポリマーからなる群から選択される物質でコーティングされている、請求項２９、３４または３６に記載の医薬製剤。
【請求項６４】
錠剤がさらにゼラチンでコーティングされているか、またはゼラチン鞘（sheath）内に封入されている、請求項２９、３４または３６に記載の医薬製剤。
【請求項６５】
コーティング物質が薬学的に許容される着色剤をさらに含む、請求項６３または６４に記載の医薬製剤。
【請求項６６】
コーティング物質が薬学的に許容される乳白剤をさらに含む、請求項６３−６５のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６７】
医薬製剤を（ｉ）ボトムスプレー、トップスプレーまたはタンジェンシャルスプレーメカニズムを備えた流動床造粒機；（ｉｉ）高剪断造粒機；（ｉｉｉ）低剪断造粒機；（ｉｖ）ローラーコンパクター；および（Ｖ）打錠機からなる群から選択される少なくとも１種の装置を使用して製造する、請求項３１−５７のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
対象の癌を処置するおよび／または血管形成を阻害するための方法であって、対象に請求項１−３０のいずれかに記載の製剤を投与することを含む方法。
【請求項６９】
製剤を対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から８０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量で投与する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
製剤が投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１０から２，０００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４，０００ｎｇ／ｍＬを提供するために十分な量で投与する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
製剤を対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約７５０から１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量で投与する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
製剤を１日に１、２、３または４回投与する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７３】
対象に投与される式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の量が０．２５から３０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
処置される癌が前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌腺癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、脳の癌または膀胱癌から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７５】
７、１４、２１または２８日間、毎日製剤を投与し、次に７または１４日間製剤を投与しないことを含む処置サイクルの一部として製剤を投与することをさらに含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
処置サイクルが７日間、毎日一定量の化合物を投与し、次に７日間化合物を投与しないことを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７７】
処置サイクルを１回またはそれ以上繰り返す、請求項７５または７６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は一般にキノリノン化合物の製剤に関する。より具体的に、本明細書に記載の本発明は４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩のような薬学的に許容される塩を含む固体投与製剤ならびにこのような製剤を製造および使用するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
１種またはそれ以上の血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦ−ＲＴＫ）に対する活性を有する様々な化学化合物および組成物が報告されている。例はＷＯ  ９８／１３３５０に記載のようなキノリン誘導体、アミノニコチンアミド誘導体（例えば、ＷＯ  ０１／５５１１４参照）、アンチセンス化合物（例えば、ＷＯ  ０１／５２９０４参照）、ペプチド模倣薬（例えば、ＷＯ  ０１／５２８７５参照）、キナゾリン誘導体（例えば、米国特許第６，２５８，９５１号参照）、モノクローナル抗体（例えば、ＥＰ  １  ０８６  ７０５  Ａ１参照）、様々な５，１０，１５，２０−テトラアリールポルフィリンおよび５，１０，１５−トリアリールコロール（例えば、ＷＯ  ００／２７３７９参照）、ヘテロ環式アルカンスルホンおよびアルカンカルボン酸誘導体（例えば、ＤＥ１９８４１９８５参照）、オキシンドリルキナゾリン誘導体（例えば、ＷＯ  ９９／１０３４９参照）、１，４−ジアザアントラシン誘導体（例えば、米国特許第５，７６３，４４１号参照）、およびシンノリン誘導体（例えば、ＷＯ  ９７／３４８７６参照）、および様々なインダゾール化合物（例えば、ＷＯ  ０１／０２３６９およびＷＯ  ０１／５３２６８参照）を含む。
【０００３】
４−ヒドロキシキノロンおよび４−ヒドロキシキノリン誘導体の合成は多くの文献に記載されている。例えば、Ukrainets et al.は３−（ベンゾイミダゾール２−イル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２ジヒドロキノリンの合成を記載している。Ukrainets, I. et al., Tetrahedron Left. 42, 7747-7748 (1995); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 2, 239-241(1992)。Ｕｋｒａｉｎｅｔｓはまた他の４−ヒドロキシキノロンおよびチオ類似体、例えば、１Ｈ−２−オキソ−３−（２−ベンゾイミダゾリル）−４−ヒドロキシキノリンの合成、抗痙攣および抗甲状腺活性を記載している。Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 1, 105-108 (1993); Ukrainets, I. et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinii, 8, 1105-1108 (1993); Ukrainets, 1. et al., Chem. Heterocyclic Comp. 33, 600-604, (1997)。
【０００４】
様々なキノリン誘導体の合成はＷＯ  ９７／４８６９４に記載されている。これらの化合物は核ホルモン受容体へ結合できることおよび骨芽細胞増殖および骨成長を刺激するために有用であることを記載している。該化合物はまた核ホルモン受容体ファミリーと関連する疾患の処置または予防において有用であることを記載している。
【０００５】
キノリンのベンゼン環が硫黄基で置換されている様々なキノリン誘導体がＷＯ  ９２／１８４８３に記載されている。これらの化合物が医薬製剤および薬剤として有用であることが記載されている。
【０００６】
キノロンおよびクマリン誘導体が薬剤および医薬製剤と無関係の様々な適用において用途を有することが記載されている。光重合性組成物で使用するためのキノロン誘導体の製造、またはルミネッセンス特性について記載している文献はOkamoto et al.による米国特許第５，８０１，２１２号；ＪＰ  ８−２９９７３；ＪＰ  ７−４３８９６；ＪＰ  ６−９９５２；ＪＰ  ６３−２５８９０３；ＥＰ  ７９７３７６；およびＤＥ  ２３  ６３  ４５９を含む。
【０００７】
キノリノンベンゾイミダゾリル化合物および４−アミノ置換キノリノンベンゾイミダゾリル化合物、例えば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］キノリン−２（１Ｈ）−オンを含む置換キノリノン化合物の過剰が最近、例えば、ＷＯ  ０２／２２５９８、ＷＯ  ２００４／０４３３８９、ＷＯ  ２００５／０４７２４４、Ｕ．Ｓ．  ２００４／０２２０１９６、Ｕ．Ｓ．  ２００５／０１３７３９９、ＷＯ  ２００５／０４６５９０およびＷＯ  ２００５／０４６５８９の文献に記載された。このような化合物はＶＥＧＦ−ＲＴＫを阻害することを記載している。このような化合物はまた米国特許出願Ｕ．Ｓ．  ２００２／０１０７３９２およびＵ．Ｓ．  ２００３／００２８０１８号ならびに米国特許第６，６０５，６１７、６，７７４，２３７、６，７６２，１９４および６，８００，７６０号の公開物において記載されている。他のこのような化合物はセリン／スレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼを阻害するこのような化合物の新規使用と一緒に、それぞれ下記仮出願：２００２年８月２３日に出願された米国仮出願第６０／４０５，７２９号；２００２年１１月１３日に出願された米国仮出願第６０／４２６，１０７号；２００２年１１月１３日に出願された米国仮出願第６０／４２６，２２６号；２００２年１１月１３日に出願された米国仮出願第６０／４２６，２８２号；２００２年１１月２１日に出願された米国仮出願第６０１４２８，２１０号；２００３年４月３日に出願された米国仮出願第６０／４６０，３２７号；２００３年４月３日に出願された米国仮出願第号；２００３年４月３日に出願された米国仮出願第６０／４６０，４９３号；２００３年６月１６日に出願された米国仮出願第６０／４７８，９１６号；および２００３年７月１日に出願された米国仮出願第６０１４８４，０４８号により優先権主張される２００３年８月１９日に出願されたＷＯ  ２００４／０１８４１９およびＵ．Ｓ．  ２００４／００９２５３５に記載されている。キノリノン化合物およびそれらの使用に関するさらなる文献は２００５年５月１３日に出願された米国仮出願第６０／６８０，７２２号；２００５年５月１７日に出願された米国仮出願第６０／６８１，８９３号；２００４年２月２０日に出願された米国仮出願第６０／５４６，３９５号；２００４年２月２３日に出願された米国仮出願第６０／５４７，１０３号；２００５年３月１９日に出願された米国仮出願第６０／５５４，７７１号；２００５年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／６４７，５６８号；２００５年４月６日に出願された米国仮出願第６０／６６９，２４５号；２００４年１月２３日に出願された米国仮出願第６０／５３８，５９４号；２００５年５月２３日に出願された米国仮出願第６０／６８３，９９９号；２００５年２月１８日に出願された米国特許第１１／０６１，３８６号；２００５年１月２１日に出願された米国特許第１１１０４１，１９１号；および２００５年２月１８日に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０５３１６である。ベンゾイミダゾリルキノリノンに関連するヘテロ環式化合物は最近、ＷＯ  ０２／１８３８３、Ｕ．Ｓ．  ２００２／０１０３２３０および米国特許第６，７５６，３８３号に記載された。この段落のそれぞれの文献の全部の記載は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本明細書に包含される。
【０００８】
様々なキノリノン化合物が記載されているが、新規安定な製剤、薬剤およびこのような化合物を投与するための方法は、これらの化合物が血管形成阻害および癌処置において有する重要な医薬適用のため必要である。
【発明の開示】
【０００９】
発明の要旨
本発明は４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を含むカプセルまたは錠剤製剤のようなキノリノン化合物の医薬製剤ならびにこのような製剤を製造および使用するための方法に関する。該製剤は乾式混合または湿式造粒法により製造できる。
【００１０】
ある局面において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2009517481.tif 000003
で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
ならびに
（ｉ）セルロース；（ｉｉ）ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物；（ｉｉｉ）ポビドン；（ｉｖ）二酸化ケイ素またはタルク；（ｖ）薬学的に許容される滑剤；および（ｖｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤を提供する。
【００１１】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物；セルロース、ポビドン、二酸化ケイ素、タルクおよび薬学的に許容される滑剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分；ならびにラクトース、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤を提供する。
【００１２】
いくつかの態様において、該製剤は：（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；（ｉｉｉ）ステアリン酸またはステアリン酸の塩；および（ｉｖ）クロスポビドン、デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の成分を含む。いくつかのこのような態様において、該製剤はクロスポビドンを含む。他のこのような態様において、該製剤は部分的アルファ化デンプンのようなデンプンを含む。他の態様において、該製剤はラクトースを含む。
【００１３】
いくつかの態様において、該製剤は式Ｉの化合物の乳酸塩を含む。
いくつかの態様において、該製剤がカプセルまたは錠剤内に含まれている。いくつかのこのような態様において、カプセル内の式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の全質量は２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
【００１４】
いくつかの態様において、該製剤で使用されるセルロースは微結晶セルロースである。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む。いくつかのこのような態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして製剤の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。
【００１５】
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む。
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含む。
【００１６】
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて２５重量％から４０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび製剤の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。
【００１７】
いくつかの態様において、該製剤は製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて０重量％から５０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンを含む。
【００１８】
本発明はまた医薬包装容器を提供する。ある態様において、包装容器は２種またはそれ以上のいずれかの態様の医薬製剤を含むカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器を含む。いくつかのこのような態様において、該貯蔵容器は高密度ポリエチレンを含む。いくつかのこのような態様において、該貯蔵容器はコットンまたはレーヨンコイル（coil）を含み、そしていくつかの態様において、熱誘導シールを含む。他の態様において、本発明はいずれかの態様の医薬製剤を含む少なくとも１個のカプセルまたは錠剤を含むブリスターパッケージを含む医薬包装容器を提供する。
【００１９】
本発明はまた糖、セルロースポリマーおよびポリメタクリレートポリマーからなる群から選択される物質で本発明の錠剤をコーティングすることを提供する。いくつかの態様において、これはまたゼラチンでコーティングされているか、またはゼラチン鞘（sheath）内に封入されていることを含む。
【００２０】
本発明はまた薬学的に許容される着色剤または乳白剤で本発明の錠剤またはカプセルを着色することを提供する。
【００２１】
ある局面において、本発明は医薬製剤を製造するための方法を提供する。該方法は（ａ）（ｉ）式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、ならびに（ｉｉ）セルロース；ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物；ポビドン；二酸化ケイ素またはタルク；薬学的に許容される滑剤；およびクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む、第１の混合物を混合し、第１の混合した混合物を提供することを含む。いくつかのこのような態様において、式Ｉの化合物を（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；および（ｉｉｉ）クロスポビドン、デンプンまたはラクトースから選択される成分と混合する。該方法は（ｂ）ステアリン酸；ステアリン酸の塩またはそれらの混合物を第１の混合した混合物と混合し、第２の混合した混合物を提供する、および／または（ｃ）第２の混合した混合物から少なくとも１個のカプセルまたは少なくとも１個の錠剤を形成することをさらに含み得る。
【００２２】
他の局面において、本発明は医薬製剤を製造するための方法を提供する。該方法は（ａ）成分の混合物を混合し、第１の混合した混合物を提供することを含む。第１の混合した混合物は（ｉ）式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物（ｉｉ）セルロース；デンプン；ラクトースおよびポビドンからなる群から選択される少なくとも１種の成分；（ｉｉｉ）クロスポビドン；クロスカルメロースナトリウム；およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分；酸水溶液；アルコール；水性アルコールまたはそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物からなる群から選択される造粒液体を含む。該方法はまた（ｂ）造粒液体を除去することを含む。該方法はさらに（ｃ）第１の混合した混合物を（ｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；（ｉｉ）ステアリン酸またはステアリン酸の塩；および（ｉｉｉ）二酸化ケイ素またはタルクからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる成分と混合することにより第２の混合した混合物を製造することを含む。該方法はまた（ｄ）第２の混合した混合物から少なくとも１個のカプセルまたは少なくとも１個の錠剤を形成することを含み得る。
【００２３】
本発明はまた医薬製剤を（ｉ）ボトムスプレー、トップスプレーまたはタンジェンシャルスプレーメカニズムを備えた流動床造粒機；（ｉｉ）高剪断造粒機；（ｉｉｉ）低剪断造粒機；（ｉｖ）ローラーコンパクター；および（ｖ）打錠機からなる群から選択される少なくとも１種の装置を使用して製造する、医薬製剤を製造するための方法を提供する。
【００２４】
該方法いくつかの態様において、カプセルまたは錠剤における式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物の全質量は２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である。
該方法いくつかの態様において、第２の混合した混合物は式Ｉの化合物の乳酸塩を含む。他の態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
医薬製剤を製造するための方法のいくつかの態様において、セルロースは微結晶セルロースである。いくつかの態様において、デンプンはアルファ化デンプンである。
【００２５】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む。いくつかのこのような態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースおよび第２の混合した混合物第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む。
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む。
【００２６】
医薬製剤を製造するための方法のいくつかの態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含む。
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で、第２の混合した混合物の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量でまたは第２の混合した混合物の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
【００２７】
いくつかのこのような方法において、二酸化ケイ素は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で存在する。他のこのような方法において、セルロースは第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量で存在する。さらに他のこのような方法において、ステアリン酸マグネシウムは第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量で存在する。他のこのような方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンをさらに含む。方法の他のこのような態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量でセルロース、第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。
【００２８】
いくつかの局面において、本発明は対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法を提供する。該方法は対象に本明細書におけるいずれかの態様の製剤を投与することを含む。いくつかのこのような態様において、製剤はカプセルを含む。他のこのような態様において、製剤は錠剤を含む。
【００２９】
対象の癌を処置するおよび／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、製剤を対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から８０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量で投与する。
【００３０】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、製剤が投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１０から２，０００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４，０００ｎｇ／ｍＬを提供するために十分な量で投与する。
【００３１】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、製剤を対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約７５０から１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量で投与する。
【００３２】
対象の癌を処置するおよび／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、製剤を１日に１、２、３または４回投与する。
対象の癌を処置するおよび／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、対象に投与される式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の量が０．２５から３０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲である。
【００３３】
対象の癌を処置するおよび／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、処置される癌は前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌腺癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、脳の癌または膀胱癌から選択される。いくつかの態様において、該癌は転移したものを有する。
【００３４】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、方法は７、１４、２１または２８日間、毎日製剤を投与し、次に７または１４日間、製剤を投与しないことを含む処置サイクルの一部として製剤を投与することをさらに含む。いくつかのこのような態様において、処置サイクルは７日間、毎日一定量の化合物を投与し、次に７日間、化合物を投与しないことを含む。いくつかのこのような態様において、処置サイクルを１回またはそれ以上繰り返す。
【００３５】
本発明のさらなる目的、特徴および利点は図および下記詳細な説明から明白である。
【００３６】
図面の簡単な説明
図１は形態ＡのＸＲＰＤ回折パターンである。
図２はカプセル製剤の製造において使用される様々な工程を示すスキームである。
【００３７】
発明の詳細な説明
本発明は、キノリノン化合物の製剤を提供する。このような製剤は受容体チロシンキナーゼに拮抗する、さらに特に、ＰＤＧＦＲおよびＰＤＧＦＲＰ、ｂＦＧＦおよび／またはＶＥＧＦ−ＲＴＫ機能を阻害するために使用することができる。このような製剤はまた他のチロシンキナーゼおよび様々なセリン／スレオニンキナーゼを阻害するために使用できる。該製剤は、例えば、癌および／またはＶＥＧＦＲＴＫの阻害剤に対する必要性を有する患者の処置において有用である。該製剤はまた血管形成の阻害剤に対する必要性を有する対象を処置するために使用できる。
【００３８】
下記略語および定義を本出願全体で使用する：
“ＡＵＣ”は経時的な血漿中の化合物の濃度のグラフの曲線下面積の略語である。
“ＡＰＩ”は活性医薬成分を意味する略語である。
“ｂＦＧＦ”は塩基性繊維芽細胞成長因子を意味する略語である。
“ｂＦＧＦＲ”はＦＧＦＲ１とも称され、繊維芽細胞成長因子ＦＧＦと相互作用するチロシンキナーゼを意味する略語である。
【００３９】
“Ｃｍａｘ”対象の血漿、組織または血液中の投与した化合物の最大濃度を意味する略語である。Ｃｍａｘは一般的に対象に化合物を投与した数時間以内に起こる。
“ＤＶＳ”は動的水蒸気吸着を意味する略語である。
“ＨＤＰＥ”は高密度ポリエチレンを意味する略語である。
“ＬＬＯＱ”は定量下限濃度を意味する略語である。
“ＰＤＧＦ”は血小板増殖因子の略語である。ＰＤＧＦはチロシンキナーゼＰＤＧＦＲαおよびＰＤＧＦＲβと相互作用する。
【００４０】
“ＰＩＢ”は瓶入り粉末製剤の略語である。
“ＲＨ”は相対湿度の略語である。
“ＲＴＫ”は受容体チロシンキナーゼの略語である。
“ＶＥＧＦ”は血管内皮細胞増殖因子の略語である。
“ＶＥＧＦ−ＲＴＫ”は血管内皮細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼの略語である。
“ＸＲＰＤ”はＸ線粉末回折の略語である。
【００４１】
“薬学的に許容される塩”は無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩を含む。無機塩基の塩のとき、本発明は、例えば、アルカリ金属、例えば、ナトリウムまたはカリウム；アルカリ土類金属、例えば、カルシウム、マグネシウムまたはアルミニウム；およびアンモニアを含む。有機塩基の塩のとき、本発明は、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンを含む。無機酸の塩のとき、本発明は、例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸を含む。有機酸の塩のとき、本発明は、例えば、ギ酸、酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を含む。塩基性アミノ酸の塩のとき、本発明は、例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンを含む。酸性アミノ酸は、例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸を含む。
【００４２】
本明細書で使用される“対象”なる用語は、本発明の方法で有利な効果を経験できるすべての動物を意味する。したがって、式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される塩、それらの互変異性体または互変異性体の薬学的に許容される塩は、本発明により提供される癌を処置するための方法にしたがって化合物の有利な効果を経験できるすべての動物に投与できる。好ましくは、動物は哺乳動物、特にヒトであるが、本発明を制限する意図はない。他の適当な動物の例は、限定はしないが、ラット、マウス、サル、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどを含む。
【００４３】
本発明の文脈内の“処置”は、障害もしくは疾患と関連する症状の緩和、または、このような症状のさらなる進行もしくは悪化の停止、または疾患もしくは障害の予防もしくは防止を意味する。例えば、癌の文脈の中で、好結果の処置は、腫瘍の増殖速度の減速、腫瘍の増殖の停止、腫瘍のサイズの減少、癌の部分的なもしくは完全な寛解、または生存率または臨床的有用性の増加により測定される、症状の緩和または疾患の進行の停止を含むことができる。
【００４４】
ある局面において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2009517481.tif 000004
で示される化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、
ならびに
（ｉ）セルロース；（ｉｉ）ラクトース、デンプンまたはそれらの混合物；（ｉｉｉ）ポビドン；（ｉｖ）二酸化ケイ素またはタルク；（ｖ）薬学的に許容される滑剤；および（ｖｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分からなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤を提供する。他の態様において、該医薬製剤は（ｉ）セルロース；（ｉｉ）ラクトース、デンプン、またはそれらの混合物；（ｉｉｉ）ポビドン；（ｉｖ）二酸化ケイ素またはタルク；（ｖ）薬学的に許容される滑剤；ならびに（ｖｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分から選択される少なくとも２、３または４種の成分を含む。
【００４５】
他の局面において、本発明は、式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物；セルロース、ポビドン、二酸化ケイ素、タルクおよび薬学的に許容される滑剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分；ならびにラクトース、デンプン、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムおよびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分を含む医薬製剤を提供する。
【００４６】
該製剤は、粉末のカプセル充填機または打錠機の金属部分に対する粘性を減少させる薬学的に許容される滑剤を含み得る。このような滑剤は当分野で既知であり、Ｃ１６−２２脂肪酸、Ｃ１６−２２脂肪酸の塩、Ｃ１６−２２脂肪酸エステル、Ｃ１６−２２脂肪酸エステルの塩；平均分子量６，０００から１０，０００を有するポリエチレングリコールおよびそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物を含む。いくつかの態様において、薬学的に許容される滑剤はステアリン酸、その塩、そのエステル、そのエステルの塩またはそれらの混合物である。例えば、該製剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、モノステアリン酸グリセリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、ベヘン酸グリセリルまたはステアリルフマル酸ナトリウムを含み得る。当業者により理解されるとおり、ステアリン酸、その塩、エステルおよびエステルの塩はＣ１６およびＣ１８脂肪酸の混合物を含み、これらの混合物は本発明の範囲内である。
【００４７】
該製剤は式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、ならびに（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；（ｉｉｉ）ステアリン酸、ステアリン酸の塩またはそれらの混合物；および（ｉｖ）クロスポビドン、デンプン、ラクトース、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される少なくとも１種の成分から本質的になる、またはからなり得る。いくつかの態様において、該製剤は（ｉ）微結晶セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；（ｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム；（ｉｖ）クロスポビドン、部分的アルファ化デンプンおよびラクトースから選択される少なくとも１種の成分を含む。
【００４８】
該製剤は式Ｉの化合物の乳酸塩を含み得る。いくつかの特定の態様において、該乳酸塩本明細書の実施例部においてより詳細に記載され描写されている形態Ａのような無水結晶形態である。
【００４９】
該製剤はカプセルまたは錠剤内に含まれ得る。いくつかのこのような態様において、カプセルまたは錠剤における式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の全質量は２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である。使用できるカプセルは、例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌから販売されているＣＳのようなwhite opaque size #0ゼラチンカプセルまたはＱｕａｌｉ−ＶおよびＳｈｉｎｏｇｉから販売されているＨＰＭＣカプセルを含む。
【００５０】
いくつかの態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。いくつかのこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。他のこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
【００５１】
いくつかの態様において、製剤で使用されるセルロースは微結晶セルロースである。他の態様において、使用されるセルロースはケイ化微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５２】
いくつかの態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む。いくつかのこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースおよび製剤の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。いくつかの態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量でセルロースおよび製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンまたはラクトースを含む。
【００５３】
いくつかの態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む。
【００５４】
該製剤は製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む。いくつかの態様において、二酸化ケイ素は製剤の総重量に基づいて０．２重量％から５％、０．４重量％から４％、０．５重量％から２％、０．７５重量％から１．５％または０．８重量％から１．２重量％の範囲の量で存在する。いくつかの態様において、二酸化ケイ素は製剤の総重量に基づいて約１重量％の量で存在する。他の態様において、該二酸化ケイ素は同じまたは同様の重量％のコロイド状二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウムまたはタルクで置き換えることができる。
【００５５】
該製剤は製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムを含み得る。いくつかの態様において、ステアリン酸は製剤の総重量に基づいて０．２重量％から５％、０．４重量％から４％、０．５重量％から２％、０．７５重量％から１．５％または０．８重量％から１．２重量％の範囲量で存在する。いくつかの態様において、ステアリン酸は製剤の総重量に基づいて約１重量％の量で存在する。他の態様において、ステアリン酸マグネシウムは同じまたは同様の重量％でステアリン酸、その塩、それらの混合物および／または他の薬学的に許容される滑剤に置き換えることができる。
【００５６】
いくつかの製剤において、製剤は製剤の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて２５重量％から４０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび製剤の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含むか、これらから実質的になるか、またはこれらからなる。
【００５７】
高用量製剤（例えば、２００−５００ｍｇまたはそれ以上のＡＰＩ）のような他の製剤において、組成物は製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％、製剤の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％または製剤の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で式Ｉの化合物の乳酸塩を含む。
【００５８】
いくつかの製剤において、組成物は製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で式Ｉの化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて０重量％から５０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンを含む。いくつかのこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩、製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロースおよび製剤の総重量に基づいて１５重量％から３０重量％の範囲量でデンプンを含む。他のこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩および製剤の総重量に基づいて５重量％から２５％の範囲量でセルロースを含む。
【００５９】
いくつかの製剤において、製剤は製剤の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩；製剤の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、製剤の総重量に基づいて０重量％から５０％の範囲量でセルロース、製剤の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび製剤の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でラクトースを含むか、から実質的になるか、またはからなる。いくつかのこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩および製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロースを含む。他のこのような態様において、製剤は製剤の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩および製剤の総重量に基づいて５重量％から４０％の範囲量でセルロースを含む。
【００６０】
いくつかの製剤において、製剤は抗酸化剤、キレート化剤、アスコルビン酸、還元糖またはそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物をさらに含む。経口のための適当な抗酸化剤および他の製剤は、例えば、０．０１から０．１ｗｔ％のアスコルビン酸、例えば、０．６５ｍｇ／単位用量までの重亜硫酸ナトリウム、例えば、１６ｍｇ／単位用量までの塩酸システイン、メチオニンならびに、例えば、０．０１から０．１ｗｔ％のメタ重亜硫酸ナトリウムを含む。経口のための他の適当な抗酸化剤および他の製剤は、例えば、１から５５ｗｔ％のケトンまたはアルデヒド基を含む還元糖、例えば、フルクトース、グルコース、アラビノースおよびマルトースである。適当なキレート剤は、例えば、０．００５から０．１ｗｔ％のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、例えば、エチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム（エデト酸カルシウム二ナトリウム）およびエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム（エデト酸四ナトリウム）ならびに、例えば、０．３から２ｗｔ％のクエン酸ナトリウムである。
【００６１】
本明細書に記載されている医薬製剤は安定である。４０℃および部屋の湿度７５％で該製剤を３か月間保存後、例えば、本発明の製剤における式Ｉの化合物の分解量は一般的に製剤の総重量に基づいて１０重量％未満である。いくつかの態様において、４０℃でおよび部屋の湿度７５％で該製剤を３か月間保存後、該分解量は製剤の総重量に基づいて８％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満またはさらに１重量％未満である。
【００６２】
本発明はまた医薬包装容器を提供する。ある態様において、包装容器は２個またはそれ以上のカプセルまたは錠剤を含む貯蔵容器を提供し、該カプセルまたは錠剤は本明細書のいずれかの態様の医薬製剤を含む。いくつかのこのような態様において、多数のカプセルまたは錠剤はいずれかの態様の医薬製剤を含む。いくつかのこのような態様において、貯蔵容器は高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）を含む。いくつかのこのような態様において、貯蔵容器はレーヨンまたはコットンコイルを含み、いくつかの態様において、熱誘導シールを含む。他の態様において、該貯蔵容器は熱誘導シールを有するがレーヨンコイルを有さない高密度ポリエチレンを含む。他の態様において、本発明はＡＩ−ＡＩブリスターパッケージまたはポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）パッケージ、またはポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）パッケージまたはＡｃｌａｒ（登録商標）パッケージのようなブリスターパッケージを含む医薬包装容器を提供する。該ブリスターパッケージは本明細書に記載のいずれかの態様の医薬製剤を含む少なくとも１種のカプセルまたは錠剤を含む。
【００６３】
他の局面において、本発明はコーティング物質、例えば、糖、セルロースポリマー、ポリメタクリレートポリマーでコーティングされた本発明の錠剤またはカプセルを含むことができる。薬剤をコーティングする例示的セルロースポリマーは、限定はしないが、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびエチルセルロースを含む。薬剤をコーティングする適当なポリメタクリレートポリマーは、限定はしないが、メタクリル酸コポリマー、例えば、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）およびポリ（メタクリル酸−アクリル酸エチル）；アンモニオメタクリレートコポリマー、例えば、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド）；およびポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）を含む。使用できる他のコーティング物質は商標名Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）の下に販売されているものを含む。本発明の他の局面はゼラチンでコーティングした錠剤またはゼラチン鞘内に封入されている錠剤を含むことができる。
【００６４】
他の局面において、本発明はコーティング物質に薬学的に許容される着色剤を含むことを提供する。本発明のさらに他の局面において、コーティング物質は薬学的に許容される乳白剤を含むことができる。適当な乳白剤は二酸化チタニウムまたはタルクを含むことができる。
【００６５】
ある局面において、本発明は医薬製剤を製造するための方法を提供する。該方法は（ａ）（ｉ）式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物、および（ｉｉ）セルロース；ラクトース、デンプン、またはそれらの混合物；ポビドン；二酸化ケイ素またはタルク；薬学的に許容される滑剤からなる群から選択される少なくとも１種の成分；およびクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウムから選択される成分を含む第１の混合物を混合し、第１の混合した混合物を提供することを含む。いくつかのこのような態様において、式Ｉの化合物を（ｉ）セルロース；（ｉｉ）二酸化ケイ素；および（ｉｉｉ）クロスポビドン、デンプンまたはラクトースから選択される成分と混合する。該方法は（ｂ）ステアリン酸、ステアリン酸の塩、またはそれらの混合物を第１の混合した混合物と混合し、第２の混合した混合物を提供し、そして／または（ｃ）第２の混合した混合物から少なくとも１種のカプセルまたは少なくとも１種の錠剤を形成することをさらに含み得る。
【００６６】
他の局面において、本発明は医薬製剤を製造するための方法を提供する。該方法は（ａ）成分の混合物を混合し、第１の混合した混合物を提供することを含む。第１の混合した混合物はｉ）式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物、（ｉｉ）セルロース；デンプン；ラクトース；およびポビドンからなる群から選択される少なくとも１種の成分；（ｉｉｉ）クロスポビドン；クロスカルメロースナトリウム；およびデンプングリコール酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも１種の成分；酸水溶液；アルコール；水性アルコールまたはそれらのいずれかの２種またはそれ以上の混合物からなる群から選択される造粒液体を含む。例えば、該方法の造粒液体は水または水性塩酸であり得る。該方法はまた（ｂ）例えば、乾燥させることにより造粒液体を除去することを含む。該方法はまた（ｃ）第１の混合した混合物を（ｉ）クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムまたはデンプングリコール酸ナトリウム；（ｉｉ）ステアリン酸またはステアリン酸の塩；および（ｉｉｉ）二酸化ケイ素またはタルクからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる成分と混合することにより第２の混合した混合物を製造することを含む。工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は連続してまたは同時に実施されるか、または工程（ｃ）は工程（ｂ）の前に実施できる。該方法はまた（ｄ）第２の混合した混合物から少なくとも１個のカプセルまたは少なくとも１個の錠剤を形成することを含む。
【００６７】
本明細書に記載されている医薬製剤を製造するための方法は当業者に既知の様々な装置の使用を含む。
適当な装置はボトムスプレー、トップスプレーまたはタンジェンシャルスプレーメカニズムを備えた流動床造粒機；高剪断造粒機；低剪断造粒機；ローラーコンパクター；寸法測定器；カプセル増量剤および／または打錠機を含む。したがって、例えば、使用できる流動床造粒機はNiro Pharma Systemsから販売されているもの、例えば、Ｓｉｒｏｃｃｏ（登録商標）、Ｍｕｌｔｉ−ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（登録商標）、ＭＰ−Ｍｉｃｒｏ（登録商標）、ＳＴＲＥＡ１（登録商標）、ＭＰ−１  Ｍｕｌｔｉ−ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ（登録商標）、ならびにGlattから販売されている流動床造粒機／乾燥機／塗工機；Niro Pharma Systemsから販売されている高剪断造粒機、例えば、Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  Ｇｒａｌ（登録商標）、ＵｌｔｉｍａＧｒａｌ（登録商標）、ＰＭＡ  Ｐｈａｒｍａ  Ｍａｔｒｉｘ（登録商標）、Bohleから販売されているもの、例えば、Ｂｏｈｌｅ  ｍｉｎｉ  ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ、およびGlatt Air Techniquesから販売されているもの、例えば、Ｇｌａｔｔ−Ｐｏｗｒｅｘ  Ｖｅｒｔｉｃａｌ  Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ；低剪断造粒機、例えば、Ｖ−ＢｌｅｎｄｅｒおよびＨｏｂａｒｔ混合機／造粒機；ならびに、Fitzpatrick Chilsonatorsから販売されているローラーコンパクター、Ｇｅｒｔｅｉｓ  Ｍｉｃｒｏ−、Ｍｉｎｉ−、およびＭａｃｒｏ−ｐａｃｔｏｒｓ、およびＶｅｃｔｏｒ  ＴＦＣ  ローラーコンパクターであり；サイジング装置はComilからのＱｕａｄｒｏ、Fitzpatrick ChilsonatorsからのＨａｍｍｅｒ  ｍｉｌｌ、およびいくつかのメーカーから販売されている振動子；ＭＧ２（ＭＧ）、Ｂｏｓｃｈ（ＧＫＦ）およびＩＭＡ（Ｚａｎａｓｉ）からのカプセル増量剤；および／または打錠機、例えば、Manesty、FetteoyおよびCourtoyから販売されているものである。
【００６８】
方法のいくつかの態様において、カプセルまたは錠剤における式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の薬学的に許容される塩、該互変異性体の薬学的に許容される塩またはそれらの混合物の全質量は２５ｍｇから５００ｍｇの範囲である。
【００６９】
いくつかの態様において、第２の混合した混合物は式Ｉの化合物の乳酸塩を含む。他の態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から５０重量％の範囲量で、第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５重量％の範囲量で、または第２の混合した混合物の総重量に基づいて３０重量％から４０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
【００７０】
医薬製剤を製造するための方法のいくつかの態様において、セルロースは微結晶セルロースである。いくつかの態様において、デンプンはアルファ化デンプンである。
【００７１】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から７０重量％の範囲量でセルロースを含む。いくつかのこのような態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から５０％重量％の範囲量でセルロースを含み、そして第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。いくつかの態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から５０重量％の範囲量でセルロースを含み、そして第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて１０重量％から４０重量％の範囲量でデンプンまたはラクトースを含む。
【００７２】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４０重量％の範囲量で部分的アルファ化デンプンであるデンプンを含む。
【００７３】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素を含む。他の態様において、二酸化ケイ素は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．２重量％から５重量％、０．４重量％から４重量％、０．５重量％から２重量％、０．７５重量％から１．２５％または０．８重量％から１．２重量％の量で存在する。いくつかの態様において、二酸化ケイ素は第２の混合した混合物の総重量に基づいて約１重量％の量で存在する。
【００７４】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物はステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸の塩を含む。例えば、いくつかの方法において、ステアリン酸マグネシウムは第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量で存在する。他の態様において、ステアリン酸の塩は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．２重量％から５％、０．４重量％から４重量％、０．５重量％から１．５％、０．７５重量％から１．２５％または０．８重量％から１．２重量％の範囲量で存在する。いくつかの態様において、ステアリン酸の塩は第２の混合した混合物の総重量に基づいて約１％または１重量％の量で存在する。
【００７５】
いくつかの方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて５０重量％から８０重量％の範囲量で、第２の混合した混合物の総重量に基づいて５５重量％から７５重量％の範囲量で、または第２の混合した混合物の総重量に基づいて６０重量％から７０重量％の範囲量で該化合物の乳酸塩を含む。
【００７６】
いくつかの方法において、二酸化ケイ素は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．３重量％から２重量％の範囲量で存在する。他のこのような方法において、セルロースは第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量で存在する。さらに他のこのような方法において、ステアリン酸マグネシウムは第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．１重量％から２重量％の範囲量で存在する。他のこのような方法において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から６重量％の範囲量でクロスポビドンをさらに含む。方法の他のこのような態様において、第２の混合した混合物は第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量で二酸化ケイ素、第２の混合した混合物の総重量に基づいて２０重量％から４５％の範囲量でセルロース、第２の混合した混合物の総重量に基づいて０．５重量％から２重量％の範囲量でステアリン酸マグネシウムおよび第２の混合した混合物の総重量に基づいて２重量％から４重量％の範囲量でクロスポビドンを含む。
【００７７】
本発明はまた対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法を提供する。該方法は対象にいずれかの態様の製剤を投与することを含む。いくつかのこのような態様において、製剤はカプセルまたは錠剤を含む。適当な対象はラット、マウス、サルおよび他の霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジなどの哺乳動物を含む。いくつかの態様において、対象はヒトであり、いくつかのこのような態様において、ヒト癌患者である。いくつかの態様において、製剤はヒト癌患者のような患者にカプセルまたは錠剤として経口的に送達される。
【００７８】
該製剤を対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から８０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量で投与できる。いくつかの態様において、投与される量は対象の血漿中において約３５から２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約７０から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、対象の血漿中において約５０から５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約１００から１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、対象の血漿中において約５０から２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約１００から５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、対象の血漿中において約７５から１５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約１５０から３００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、対象の血漿中において約１００から２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約２００から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または、対象の血漿中において１００から１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘもしくは対象の血漿中において約２００から２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量である。
【００７９】
該製剤を投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１０から２，０００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４，０００ｎｇ／ｍＬを提供するために十分な量で投与できる。いくつかの態様において、投与される量は投与２４時間後に対象の血漿中において約２０から１，０００ｎｇ／ｍＬもしくは投与２４時間後に対象の血漿中において約４０から２，０００ｎｇ／ｍＬ、投与２４時間後に対象の血漿中において約４０から５００ｎｇ／ｍＬもしくは投与２４時間後に対象の血漿中において約８０から１，０００ｎｇ／ｍＬ、または、投与２４時間後に対象の血漿中において約４０から２５０ｎｇ／ｍＬもしくは投与２４時間後に対象の血漿中において約８０から５００ｎｇ／ｍＬを提供するために十分な量である。
【００８０】
該製剤をさらにまた、対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約７５０から１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量で投与できる。他のこのような態様において、投与される量は対象の血漿中において約１，０００から３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において約１，５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣを提供するために十分な量である。他のこのような態様において、ＡＵＣは対象の血漿中において約２，０００から１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において約３，０００から３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬである。
【００８１】
本発明の製剤は、カプセルまたは錠剤内に、
（ａ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から８０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ
（ｂ）対象に投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１０から２，０００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から４，０００ｎｇ／ｍＬ、または
（ｃ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約７５０から１２０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ
の少なくとも１つを提供するために十分な量が存在してもよい。
【００８２】
本発明の製剤は、またカプセルまたは錠剤内に、
（ａ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５０から５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１００から１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ
（ｂ）対象に投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２０から１，０００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から２，０００ｎｇ／ｍＬ、または
（ｃ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１，０００から３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１，５００から６０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ
の少なくとも１つを提供するために十分な量が存在してもよい。
【００８３】
本発明の製剤は、さらにまたカプセルまたは錠剤内に、
（ａ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約５０から２５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１００から５００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ
（ｂ）対象に投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から５００ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約８０から１，０００ｎｇ／ｍＬ、または
（ｃ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２，０００から１５，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約３，０００から３０，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ
の少なくとも１つを提供するために十分な量が存在してもよい。
【００８４】
本発明の製剤は、さらにまたカプセルまたは錠剤内に、
（ａ）対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約７５から１５０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１５０から３００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ、または
（ｂ）対象に投与２４時間後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約４０から２５０ｎｇ／ｍＬまたは投与２４時間後に対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約８０から５００ｎｇ／ｍＬ
の少なくとも１つを提供するために十分な量が存在してもよい。
【００８５】
いくつかの態様において、製剤のそれぞれの単位用量は対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１００から２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象に投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２００から４０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘ；または投与後に対象の血漿中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約１００から１０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘまたは対象の血液中において式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の約２００から２０００ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを提供するために十分な量である。
【００８６】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、製剤を１日に１、２、３または４回投与する。
【００８７】
対象に投与される式Ｉの化合物、該化合物の互変異性体、該化合物の乳酸塩、該互変異性体の乳酸塩またはそれらの混合物の量は０．２５から３０ｍｇ／ｋｇ対象の体重の範囲であってよい。他の態様において、対象に投与される量は１日あたり約２５から１５００ｍｇ／対象、１日あたり約１００から１０００ｍｇ／対象または１日あたり約２００から５００ｍｇ／対象の範囲であってよい。
【００８８】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、処置される癌は前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性疾患、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、慢性リンパ性白血病、肉腫、黒色腫、リンパ腫、甲状腺癌、神経内分泌腺癌、腎細胞癌、胃癌、消化管間質腫瘍、神経膠腫、脳の癌または膀胱癌から選択される。いくつかの態様において、該癌は転移したものを有する。
【００８９】
対象の癌を処置および／または血管形成を阻害するための方法のいくつかの態様において、方法は７、１４、２１または２８日間、毎日製剤を投与し、次に７または１４日間、製剤を投与しないことを含む処置サイクルの一部として製剤を投与することをさらに含む。いくつかのこのような態様において、処置サイクルが７日間、毎日一定量の化合物を投与し、次に７日間、化合物を投与しないことを含む。いくつかのこのような態様において、該処置サイクルを１回またはそれ以上繰り返す。
【００９０】
本明細書に記載されているものに加えてさらなる成分が本発明の製剤に含まれていてもよい。このようなさらなるまたは別の成分は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている（これを出典明示により本明細書に包含させる）。このようなさらなるまたは別の成分は、限定はしないが：メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボシル、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）、制限はしないが、ポリ（メタクリル酸−メタクリル酸メチル）およびポリ（メタクリル酸−メタクリル酸エチル）のようなメタクリル酸コポリマー、ならびに制限はしないが、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−塩化メタクリル酸トリメチルアンモニオエチル）のようなメタクリル酸アミノコポリマーである。
【００９１】
本発明の製剤は短時間作用型、速崩壊型、持続型および徐放型のために設計できる。したがって、医薬製剤はまた制御放出型または徐放型で調剤できる。
【００９２】
治療有効用量は症状の改善をもたらす化合物の量を意味する。特定の用量は疾患の状態、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、対象の食事、投与間隔、投与形路、排出速度および薬剤の組合せに依存して調節できる。有効量を含むいずれかの上記投与形態は慣用の経験の範囲内および本発明の範囲内が良い。治療有効用量は投与形路および投与形態に依存して変化し得る。好ましい化合物または本発明の化合物は高い治療指数を示す製剤である。該治療指数は毒性効果と治療効果の用量比であり、これはＬＤ５０とＥＤ５０の比率として示すことができる。該ＬＤ５０は集団の５０％に対する致死量であり、該ＥＤ５０は集団の５０％に対する治療有効量である。該ＬＤ５０およびＥＤ５０は動物細胞培養または実験動物における標準医薬的方法により測定する。
【００９３】
提供されるこのような方法により処置され得るＲＴＫ疾患またはＲＴＫ介在疾患は、ＲＴＫが関連するか、またはＲＴＫの阻害が障害または疾患状態において欠損している生化学的経路を増強するなんらかの生物学的障害または疾患を含む。このような疾患の例は、前立腺癌、結腸直腸癌、乳癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、小細胞癌腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または骨髄増殖性疾患のような癌である。
【００９４】
スキーム１は本発明の製剤において使用される化合物の合成のための例示的な合成経路の１つの記載であり、いかなる方法でも本発明を限定すると解釈してはならない。
【００９５】
本発明のいずれかの製剤、方法またはパッケージングにおいて、カプセルが提供されるとき錠剤もまた提供でき、そして錠剤が提供されるときカプセルもまた提供できると考慮できる。
スキーム１
【化３】
2009517481.tif 000005
【００９６】
本発明の有機化合物は互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。この明細書内の化学構造は一度に可能な互変異性形態の１つしか示すことができないが、本発明は記載されている構造のすべての互変異性形態を含むと理解すべきである。例えば、式Ｉの化合物である１つの互変異性体、互変異性体Ｉａを以下に示す：
【化４】
2009517481.tif 000006
式Ｉの化合物の他の互変異性体である、互変異性体Ｉｂおよび互変異性体Ｉｃを以下に示す：
【化５】
2009517481.tif 000007
【００９７】
このように一般的に記載されている本発明は、説明のためであり本発明を限定する意図のない下記実施例を参照することによりさらに理解できる。
【実施例】
【００９８】
実施例
下記略語を実施例で使用する：
ＥｔＯＨ：            エタノール
Ｈ２Ｏ：               水
ＨＣＩ：              塩酸
ＨＰＬＣ：            高速液体クロマトグラフィー
ＫＨＭＤＳ：          カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＨＭＤＳ：        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ：        ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＯＨ：            水酸化ナトリウム
Ｎ２：                窒素
ＴＢＭＥ：            ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ：              テトラヒドロフラン
【００９９】
実施例化合物に対する命名法は、Advanced Chemistry Development、Inc.、Chemlnnovation NamExpertから販売されているＡＣＤ  Ｎａｍｅバージョン  ５．０７ソフトウェア（２００１年１１月１４日）＋Chemlnnovation Software, Inc. から販売されているＮｏｍｅｎｃｌａｔｏｒＴＭ商標ソフトウェア、およびＣｈｅｍＯｆｆｉｃｅ（登録商標）から販売されているＡｕｔｏＮｏｍバージョン２．２、CambridgeSoft Corporation（Cambridge, MA）から販売されているＵｌｔｒａソフトウェアパッケージ・バージョン７．０を使用して提供した。いくつかの化合物および出発物質は標準ＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名した。
【０１００】
様々な出発物質は商品から得ることができる、および当業者に既知の方法により製造できる。
【０１０１】
実施例１
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの合成
製造法Ａ
【化６】
2009517481.tif 000008
５−クロロ−２−ニトロアニリン（５００ｇ、２．８９８ｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（８７１ｇ、８．６９３ｍｏｌ）を２０００ｍＬの冷却器を備えたフラスコに置き、Ｎ２でパージした。フラスコを１００℃で油浴に入れ、ＨＰＬＣによる測定で５−クロロ−２−ニトロアニリンが完全に反応するまで（一般的に一晩）加熱した。５−クロロ−２−ニトロアニリン消失をＨＰＬＣで確認後、反応混合物を直接（まだ温かい）、２５００ｍＬの室温の水に機械的撹拌しながら注いだ。室温に到達するまで得られた混合物を撹拌し、次にそれを濾過した。このようにして得られた黄色固体を１０００ｍＬの水に加え、３０分撹拌した。得られた混合物を濾過し、得られた固体をＴＢＭＥ（５００ｍＬ、２×）で洗浄し、次にラバーダムを使用して真空下で１時間乾燥させた。得られた固体を乾燥しているトレイに移し、真空オーブンで５０℃で一定重量に乾燥させ、６７０ｇ（９７．８％）の表題化合物を黄色粉末として得た。
【０１０２】
製造法Ｂ
５−クロロ−２−ニトロアニリン（３０８．２ｇ、１．７９ｍｏｌ）を５０００ｍＬのオーバーヘッド式撹拌棒、冷却器、ガス注入口、添加用漏斗および温度計を備えた４口丸底フラスコに加えた。フラスコを次にＮ２でパージした。１−メチルピペラジン（７５８．１ｇ、８４０ｍＬ、７．５７ｍｏｌ）および２００プルーフのエタノール（５０８ｍＬ）を反応フラスコに撹拌しながら加えた。フラスコを再びＮ２でパージし、反応物をＮ２下で維持した。フラスコを９７℃（＋／−５℃）の内部温度に加熱マントルで加熱し、ＨＰＬＣによる測定で反応が完了するまで温度を維持した（一般的に約４０時間）。反応完了後、加熱を中止し、反応物を約２０℃から２５℃の内部温度に撹拌しながら冷却し、反応物を２から３時間撹拌した。沈殿がもう起こらなくなるまで、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルニトロアニリンの種結晶（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。水（２，４５０ｍＬ）を撹拌した反応混合物に約１時間にわたって、内部温度を約２０℃から３０℃の範囲の温度で維持しながら加えた。水の添加完了後、得られた混合物を約１時間、２０℃から３０℃の温度で撹拌した。得られた混合物を次に濾過し、フラスコおよび濾過ケーキを水（３×２．５６Ｌ）で洗浄した。黄金色の固体生成物を真空オーブン中で真空下で約５０℃で４１６ｇ（収率９８．６％）の一定重量に乾燥させた。
【０１０３】
製造法Ｃ
５−クロロ−２−ニトロアニリン（４０１ｇ、２．３２ｍｏｌ）を１２Ｌのオーバーヘッド式撹拌棒、冷却器、ガス注入口、添加用漏斗および温度計を備えた４口丸底フラスコに加えた。フラスコを次にＮ２でパージした。１−メチルピペラジン（９７７ｇ、１．０８Ｌ、９．７５ｍｏｌ）および１００％のエタノール（６５０ｍＬ）を反応フラスコに撹拌しながら加えた。フラスコを再びＮ２でパージし、反応物をＮ２下で維持した。フラスコを９７℃（＋／−５℃）の内部温度に加熱マントルで加熱し、ＨＰＬＣによる測定で反応が完了するまで温度を維持した（一般的に約４０時間）。反応完了後、加熱を中止し、反応物を約８０℃の内部温度に撹拌しながら冷却し、水（３．１５Ｌ）を混合物に添加用漏斗を介して１時間にわたって、内部温度を８２℃（＋／−３℃）に維持しながら加えた。水の添加完了後、加熱を中止し、反応混合物を４時間以内で２０−２５℃の内部温度に冷却した。反応混合物を次にさらに１時間、２０−３０℃の内部温度で撹拌した。得られた混合物を次に濾過し、フラスコおよび濾過ケーキを水（１×１Ｌ）、５０％エタノール（１×１Ｌ）および９５％エタノール（１×１Ｌ）で洗浄した。黄金色の固体生成物を乾燥している皿に置き、真空下で約５０℃で５４６ｇ（収率９９％）の一定重量に乾燥させた。
【０１０４】
実施例２
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの合成
製造法Ａ
【化７】
2009517481.tif 000009
５０００ｍＬの４口フラスコに撹拌棒、温度計、冷却器およびガス注入口／注出口を取り付けた。該フラスコを２６５．７ｇ（１．１２ｍｏｌ．１．０当量）の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンおよび２１２５ｍＬの２００プルーフのＥｔＯＨで満たした。得られた溶液を１５分間Ｎ２でパージした。次に、２０．０ｇの５％のＰｄ／Ｃ（５０％Ｈ２Ｏｗ／ｗ）を加えた。Ｈ２で混合物にバブリングしながら反応物を４０−５０℃（内部温度）で激しく撹拌した。反応をＨＰＬＣにより５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンの消失について１時間ごとにモニタリングした。典型的な反応時間は６時間であった。
【０１０５】
すべての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが反応物から消滅した後、溶液を１５分間Ｎ２でパージした。次に、４４０．０ｇ（２．２５ｍｏｌ）の３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を固体で加えた。反応物を反応が完了するまで４０−５０℃（内部温度）で撹拌した。反応をジアミノ化合物の消失をＨＰＬＣによりモニタリングした。典型的な反応時間は１−２時間であった。反応完了後、室温に冷却し、セライト濾過材のパッドを介して濾過した。セライト濾過材を無水ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下濃縮し、濃い褐色／橙色油状物を得た。得られた油状物を８５０ｍＬの０．３７％のＨＣＩ溶液に取った。次に固体ＮａＯＨ（２５ｇ）を一度に加え、沈殿を形成した。得られた混合物を１時間撹拌し、次に濾過した。固体をＨ２Ｏ（２×４００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中で５０℃で乾燥させ、２５１．７ｇ（７４．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］酢酸エチルエステルを薄い黄色粉末として得た。
【０１０６】
製造法Ｂ
５０００ｍＬの４口ジャケット形フラスコに自動撹拌棒、冷却器、温度計、ガス注入口およびオイルバブラーを取り付けた。該フラスコを３００ｇ（１．２７ｍｏｌ）の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンおよび２４００ｍＬの２００プルーフのＥｔＯＨで満たした（該反応は９５％のエタノールで行うことができ、この反応のために２００プルーフのエタノールを使用することは必要ない）。得られた溶液を撹拌し、１５分間Ｎ２でパージした。次に、２２．７ｇの５％のＰｄ／Ｃ（５０％  Ｈ２Ｏ  ｗ／ｗ）を反応フラスコに加えた。反応容器を１５分間Ｎ２でパージした。Ｎ２でパージ後、反応容器をフラスコを介してＨ２のゆっくりであるが一定流量を維持することによりＨ２でパージした。５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンがＨＰＬＣによる測定で完全に消費されるまでＨ２で混合物にバブリングしながら、反応物を４５−５５℃（内部温度）で撹拌した。典型的な反応時間は６時間であった。
【０１０７】
すべての５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロアニリンが反応物から消滅した後、溶液を１５分間Ｎ２でパージした。ジアミン中間体は空気感受性であり、だから注意深く空気への暴露を避けるように取り出した。５００ｇ（２．５６ｍｏｌ）の３−エトキシ−３−イミノプロパン酸エチル塩酸塩を約３０分にわたって反応混合物に加えた。ジアミンがＨＰＬＣによる測定で完全に消費されるまで反応物を４５−５５℃（内部温度）でＨ２下で撹拌した。典型的な反応時間は約２時間であった。反応完了後、セライトパッドを介して温めながら反応物を濾過した。次に反応フラスコおよびセライトを２００プルーフのＥｔＯＨ（３×２８５ｍＬ）で洗浄した。５０００ｍＬのフラスコ中に濾液を合わせ、約３３００ｍＬのエタノールを真空下で除去し、橙色油状物を製造した。水（５３０ｍｌ）および１ＭのＨＣＬ（３５０ｍＬ）を得られた油状物に加え、得られた混合物を撹拌した。得られた溶液を、３０％のＮａＯＨ（２００ｍＬ）をｐＨを９から１０にしながら約２５−３０℃の内部温度を維持し約２０分にわたって加えながら、激しく撹拌した。得られた懸濁液を約２０−２５℃の内部温度で維持しながら約４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケーキをＨ２Ｏ（３×３００ｍＬ）で洗浄した。回収した固体を真空オーブン中で真空下で５０℃で一定重量に乾燥させ、３４５．９ｇ（９０．１％）の［６−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルを薄い黄色粉末として得た。別の後処理で、濾液を合わせ、エタノールを少なくとも約９０％を除去するまで真空下で除去した。次に中性ｐＨの水を得られた油状物に加え、溶液を約０℃に冷却した。次に迅速に撹拌しながら２０％のＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨ９．２までに持ってきた（ｐＨメーターで読む）。次に得られた混合物を濾過し、上記のとおりに乾燥させた。この別の後処理法は９７％という高い収率で明黄褐色から明黄色の生成物を提供した。
【０１０８】
実施例３
［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステルの含水率を減少するための方法
あらかじめ後処理し、約８−９％のＨ２Ｏの含水量に乾燥させた［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１２０．７ｇ）を２０００ｍＬの丸底フラスコに入れ、無水エタノール（５００ｍＬ）に溶解した。琥珀色の溶液をロータリーエバポレーターを使用して濃い油状物に、すべての溶媒が除去されるまで加熱しながら濃縮した。この方法をさらに２回繰り返した。こうして得られた濃い油状物をフラスコ内に入れ、真空オーブンに入れ、５０℃で一晩加熱した。Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ分析結果は５．２５％の含水率を示した。この方法により得られた低い含水率は実施例４の製造法において高い収率を提供した。トルエンおよびＴＨＦのような他の溶媒はこの乾燥処理においてエタノールの代わりに使用できる。
【０１０９】
実施例４
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの合成
製造法Ａ
【化８】
2009517481.tif 000010
（上記のとおりにエタノールで乾燥させた）［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（２５０ｇ、８２０ｍｍｏｌ）を５０００ｍＬの冷却器、自動撹拌棒、温度計を備えたフラスコ中でＴＨＦ（３８００ｍＬ）に溶解し、アルゴンでパージした。２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（９５．３ｇ、７００ｍｍｏｌ）を溶液に加え、内部温度を４０℃に上げた。すべての固体が溶解し、溶液温度が４０℃に達したとき、固体ＫＨＭＤＳ（３７６．２ｇ、１８９０ｍｍｏｌ）を５分にわたって加えた。カリウム塩基の添加が完了したとき、不均一の黄色溶液を得、内部温度を６２℃に上げた。６０分後、内部温度を４０℃に下げ、反応が完了していることをＨＰＬＣにより測定した（出発物質または非環状中間体は存在しなかった）。濃い反応混合物を次にそれをＨ２Ｏ（６０００ｍＬ）に注ぎ、室温に達するまで得られた混合物を撹拌することによりクエンチした。混合物を次に濾過し、ろ過パッドを水（１０００ｍＬ２×）で洗浄した。明るい黄色固体を乾燥しているトレイに置き、真空オーブンで５０℃で一晩乾燥させ、１５５．３ｇ（４７．９％）の所望の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１１０】
製造法Ｂ
５０００ｍＬの４口ジャケット付フラスコに蒸留装置、温度計、Ｎ２ガス注入口、添加用漏斗および自動撹拌棒を取り付けた。［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（１７３．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）で反応容器を満たし、反応容器をＮ２で１５分間パージした。乾燥ＴＨＦ（２６００ｍｌ）を次に撹拌しながらフラスコに満たした。すべての固体が溶解した後、溶媒を必要なとき熱を使用して（水を除去するために高い温度が役立つ）蒸留により除去した（真空または大気圧で）。１０００ｍＬの溶媒を除去後、蒸留を停止し、反応物をＮ２でパージした。１０００ｍＬの乾燥ＴＨＦを次に反応容器に加え、すべての固体が溶解したとき、さらに１０００ｍＬの溶媒が除去されるまで蒸留（真空または大気圧）を再び実施した。乾燥ＴＨＦの添加および溶媒除去のこの方法を少なくとも４回繰り返し（最初の３回の蒸留のときほんの４０％であるが、４回目の蒸留において溶媒の６０％が除去される）、この後、含水率を測定するために１ｍＬのサンプルをＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析のために取り出した。分析でサンプルが０．２０％未満の水を含むことを示すとき、反応を次の段落で記載されているとおりに続けた。しかしながら、分析で０．２０％以上の水を示すとき、０．２０％未満の含水率に達するまで上記乾燥処理を続けた。
【０１１１】
前の段落に記載されている製造法を使用して約０．２０％未満の含水量に達した後、蒸留装置を還流冷却器と置き換え、反応物を２−アミノ−６フルオロ−ベンゾニトリル（６６．２ｇ、４７０ｍｍｏｌ）（いくつかの製造法において、０．９５当量を使用する）で満たした。反応物を次に３８−４２℃の内部温度に加熱した。内部温度が３８−４２℃に達したとき、ＫＨＭＤＳ溶液（１３１３ｇ、１．３２ｍｏｌ、ＴＨＦ中の２０％のＫＨＭＤＳ）を添加中、約３８−５０℃の内部温度を維持しながら５分にわたって添加用漏斗を介して反応物に加えた。カリウム塩基の添加が完了したとき、３８−４２℃で内部温度を維持しながら反応物を３．５から４．５時間（いくつかの実施例において、それを３０から６０分間撹拌し、そしてその反応はその時間内に完了し得る）撹拌した。反応物のサンプルを次に取り出し、ＨＰＬＣにより分析した。反応が完了しなかったとき、さらなるＫＨＭＤＳ溶液を５分にわたってフラスコに加え、反応物を４２℃で４５−６０分間撹拌した（加えたＫＨＭＤＳ溶液の量を下記により測定した：ＩＰＣ比が＜３．５０のとき、１２５ｍＬを加えた；１０．０≧ＩＰＣ比＞３．５０のとき、次に５６ｍＬを加えた；２０．０≧ＩＰＣ比≧１０のとき、３０ｍＬを加えた。ＩＰＣ比は非環化中間体に対応する領域により分割された４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン）に対応する領域に等しい）。反応が完了したとき（ＩＰＣ比＞２０）、反応容器を２５−３０℃の内部温度に冷却し、水（３５０ｍＬ）を２５−３５℃で内部温度を維持しながら１５分間にわたって反応容器に満たした（あるいは、反応を４０℃で実施し、水を５分以内に加えた。素早いクエンチが経時的に形成される不純物の量を減少させる）。還流冷却器を次に蒸留装置に置き換え、溶媒を必要なとき熱を使用して蒸留により除去した（真空または大気圧）。１５００ｍＬの溶媒を除去後、蒸留を中止し、反応物をＮ２でパージした。２０−３０℃で内部温度を維持しながら水（１６６０ｍＬ）を次に反応フラスコに加えた。反応混合物を次に２０−３０℃で３０分間維持し、それを５−１０℃の内部温度に冷却し、次に１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、フラスコおよび濾過ケーキを水（３×６５０ｍＬ）で洗浄した。こうして得られた固体を真空オーブン中で真空下で５０℃で一定重量に乾燥させ、１０３．９ｇ（収率４２．６％）の４−アミノフルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを黄色粉末として得た。
【０１１２】
製造法Ｃ
【化９】
2009517481.tif 000011
（乾燥した）［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−酢酸エチルエステル（６０８ｇ、２．０１ｍｏｌ）および２−アミノ−６−フルオロ−ベンゾニトリル（２７４ｇ、２．０１ｍｏｌ）を、加熱マントル上に設置し、冷却器、自動撹拌棒、ガス注入口および温度計を備えた１２Ｌの４口フラスコに満たした。反応容器をＮ２でパージし、撹拌しながらトルエン（７．７Ｌ）を反応混合物に満たした。反応容器を再びＮ２でパージし、Ｎ２下で維持した。混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）の温度に達するまで上げた。約２．６Ｌのトルエンを減圧下（３８０＋／−１０ｔｏｒｒ、蒸留用ヘッドｔ＝４０℃（＋／−１０℃）でフラスコから蒸留される間、。混合物の内部温度を６３℃（＋／−３℃）で維持した（混合物中の含水率をチェックするためにＫａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ分析を使用した。含水率が０．０３％より高いとき、さらに２．６Ｌのトルエンを加え、蒸留を繰り返した。０．０３％未満の含水率に達するまでこの方法を繰り返した）。０．０３％未満の含水率に達した後、加熱を中止し、反応物をＮ２下で１７−１９℃の内部温度に冷却した。ＴＨＦ中のカリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中で２０％；３．３９ｋｇ、６．０４モルのカリウムｔ−ブトキシド）を次にＮ２下で反応物の内部温度が２０℃以下を維持するような速度で反応物に加えた。カリウムｔ−ブトキシドの添加が完了した後、反応物を２０℃未満の内部温度で３０分撹拌した。次に温度を２５℃に上げ、反応物を少なくとも１時間撹拌した。次に温度を３０℃に上げ、反応物を少なくとも３０分撹拌した。次に反応を出発物質の消費を確認するためＨＰＬＣを使用して完了をモニタリングした（一般的に２−３時間、両方の出発物質を消費した（ＨＰＬＣ面積％により０．５％未満））。２時間後に反応が完了しないとき、さらに０．０５当量のカリウムｔ−ブトキシドを一度に加え、ＨＰＬＣが反応の完了を示したとき該処理を完了した。反応が完了した後、６５０ｍＬの水を撹拌した反応混合物に加えた。反応物を次に５０℃の内部温度に温め、ＴＨＦを反応混合物から減圧下で留去した（約３Ｌ容量）。次に水（２．６Ｌ）を添加用漏斗を使用して反応混合物に滴下した。次に混合物を室温に冷却し、少なくとも１時間撹拌した。次に混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１．２Ｌ）、７０％のエタノール（１．２Ｌ）および９５％のエタノール（１．２Ｌ）で洗浄した。明るい黄色固体を乾燥しているトレイに置き、一定重量を得るまで５０℃で真空オーブンで乾燥させ、６７４ｇ（８５．４％）の所望のアミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンを得た。
【０１１３】
実施例５
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの精製
３０００ｍＬの冷却器、温度計、Ｎ２ガス注入口および自動撹拌棒を備えた４口フラスコを加熱マントルに置いた。次にフラスコを４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（１０１．０ｇ、０．２６ｍｏｌ）で満たし、黄色固体を９５％のエタノール（１０００ｍＬ）に懸濁し、撹拌した。いくつかの場合において、８：１の溶媒比を使用する。次に懸濁液を約１時間にわたって撹拌しながら穏やかに還流温度（約７６℃の温度）に加熱した。次に反応物を還流しながら４５−７５分撹拌した。ここで、熱をフラスコから除去し、懸濁液を２５−３０℃の温度に冷却した。次に懸濁液を濾過し、ろ過パッドを水（２×５００ｍＬ）で洗浄した。次に黄色固体を乾燥しているトレイに置き、一定重量が得られるまで（一般的に１６時間）５０℃で真空オーブンで乾燥させ、９７．２ｇ（９６．２％）の精製した生成物を黄色粉末として得た。
【０１１４】
実施例６
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の製造
【化１０】
2009517481.tif 000012
３０００ｍＬの４口ジャケット形フラスコに冷却器、温度計、Ｎ２ガス注入口および自動撹拌棒を備えた。反応容器を少なくとも１５分Ｎ２でパージし、次に４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｇ、１．２３ｍｏｌ）で満たした。Ｄ，Ｌ−乳酸（２４３．３ｇ、１．７２ｍｏｌのモノマー−下記段落参照）、水（３３９ｍＬ）およびエタノール（１２１１ｍＬ）の溶液を製造し、次に反応フラスコに満たした。撹拌を中速で開始し、反応物を６８−７２℃の内部温度に加熱した。反応物の内部温度を１５−４５分６８−７２℃で維持し、次に加熱を中止した。得られた混合物を１０−２０ミクロンフリットを介して濾過し、１２Ｌのフラスコ中に濾液を回収した。１２Ｌのフラスコに内部温度プローブ、還流冷却器、添加用漏斗、ガス注入口、注出口およびオーバーヘッド式撹拌棒を備えた。次に濾液を中速で撹拌し、還流温度に（約７８℃の内部温度）加熱した。穏やかに還流を維持しながら、エタノール（３，５９６ｍＬ）を約２０分にわたってフラスコに満たした。次に反応フラスコを１５−２５分以内に約６４−７０℃の範囲の内部温度に冷却し、この温度を約３０分維持した。反応容器を結晶について調べた。結晶が存在しないならば、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン（４８４ｍｇ、０．１モル％）の乳酸塩の結晶をフラスコに加え、反応物を３０分６４−７０℃で撹拌し、再びフラスコを結晶について調べた。結晶が存在したならば、撹拌を低速に減速し、反応物をさらに９０分６４−７０℃で撹拌した。次に反応物を約２時間にわたって約０℃に冷却し、得られた混合物を２５−５０ミクロンフリットフィルターを介して濾過した。反応容器をエタノール（４８４ｍＬ）で洗浄し、内部温度が約０℃になるまで撹拌した。冷エタノールを使用し、濾過ケーキを洗浄し、この処理を２回以上繰り返した。回収した固体を真空オーブン中で真空下で５０℃で一定重量に乾燥させ、５１０．７ｇ（８５．７％）の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩の黄色結晶を得た。この処理で該化合物の乳酸塩の形態Ａを得た。ラバーダムまたは不活性条件を一般的に濾過処理中に使用した。乾燥固体が非常に吸湿性であるようには見えないが、湿性濾過ケーキは水を吸収しやすく、粘着性になる。予防措置を湿性濾過ケーキの該雰囲気への長時間暴露を避けるために取った。
【０１１５】
市販の乳酸は一般に約８−１２％ｗ／ｗの水を含み、モノマー乳酸に加えてダイマーおよびトリマーを含む。乳酸ダイマー対モノマーのモル比は一般に約１．０：４．７である。市販級の乳酸を反応混合物からの一乳酸塩の選択的な沈殿のために上記段落に記載されている処理で使用できる。
【０１１６】
実施例７
形態Ａである乳酸塩のＸ線分析
予備結晶性試験
予備ＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）分析をＣｕ  Ｋα放射を使用してＳｈｉｍａｄｚｕ  ＸＲＤ−６０００Ｘ線粉末回折計で実施した。該装置は高精度Ｘ線チューブを備えている。該チューブのボルトおよびアンペアはそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡであった。発散および散乱スリットを１°でセットし、受取スリットを０．１５ｍｍでセットした。回折放熱をＮａｌシンチレーション検出器により検出した。２．５から４０℃で３°＜分（０秒／０．０２°工程）でθ−２θ連続読み取りを使用した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩が高度の結晶度を示し、明瞭な粉末Ｘ線回折を有することを見いだした。
【０１１７】
形態Ａである４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル−ｌ−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸塩のさらなるＸＲＰＤ特性
ＸＲＰＤをＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｐｅｒｔ粉末回折計（銅Ｋα放射）で実施した。０．４または０．８ｍｍの深さの金属サンプルホルダーを使用した（ＴＴＫ型）。試験薬剤の高力価のために、層流台で製造後、サンプルホルダーを薄いＫａｐｔｏｎホイルで覆った。ＣｕＫα１放射の波長は１．５４０６０Åである。Ｘ線チューブを４０ｋＶのボルトおよび４０ｍＡの電流で作動させた。工程あたり０．０２°のステップサイズおよび２．０から２．４秒の計数時間を適用した。サンプルホルダー中の粉末の包装密度のために、記録された密度は変化し得て、Ｋａｐｔｏｎホイルから得られる少量の非結晶バックグラウンドを結晶化実験から得られたサンプルで存在し得るなんらかの結晶薬剤と区別することは難しい。
【０１１８】
形態ＡのＸＲＰＤパターンを図１で提供する。相対的に顕著な２θピークを約５．７、約１１．３、約１２．４、約１５．３、約１５．９、約１７．０、約１９．１、約１９．７、約２０．５、約２０．９、約２２．８、約２３．４、約２３．７、約２４．７、約２５．０、約２５．９、約２６．９および約３１．２度で観察した。
【０１１９】
実施例８
形態Ａの吸湿性
ＤＶＳ実験における形態Ａである４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸の研究は、約８０％未満のＲＨであり、研究した形態Ａが吸湿性ではない（表１参照）ことを示す。すべてのＤＶＳ測定を時間あたりの２．５％の相対湿度変化で実施した。しかしながら、９０％を超えるＲＨ条件への暴露が有意な水吸収を誘導し、提供される測定時間中、これは完全に可逆性ではない。さらに、４５００分で相対湿度を９５％から５０％で検査したとき、水吸収は完全ではなかった。ＤＶＳ測定の結果を図２および３に示す。
表１．４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの塩の湿度により誘導される重量変化
【表１】
2009517481.tif 000013
【０１２０】
実施例９
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの調剤
カプセル製剤を図２に示した一般方法を使用して製造した。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を上記のとおりに製造し、無水結晶形態を好ましくは本明細書に記載されている製剤（形態Ａ）を製造するために使用した。製剤において使用される賦形剤はラクトース一水和物（例えば、Foremost Whey Products and DMV Corp.からのＦＡＳＴ  ＦＬＯ  ＃３１６）、微結晶セルロース（例えば、FMC Corp.からのＡＶＩＣＥＬ  １０１）、部分的アルファ化デンプン（例えば、Colorcon、Inc.からのデンプン  １５００）、ポビドン（ISPまたはBaseからの）、クロスポビドン（例えば、ISPからのＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ  ＸＬ）、二酸化ケイ素（例えば、Grace DavisonまたはCabotISPからのＳＹＬＯＩＤ  ２４４ＦＰ）、およびステアリン酸マグネシウム（例えば、Mallinckrodtからの）を含む。
【０１２１】
１２個のカプセル製剤（組成物１−１２）を表２に示される重量％量の成分を有するように製造した。カプセルをそれぞれ１５ｍｇのＡＰＩ（式Ｉの化合物）を有するように調節した。３種のさらなる製剤を２つの異なる濃度（２５ｍｇおよび１００ｍｇ（組成物１３）ならびに３０ｍｇおよび１００ｍｇ（組成物１４および１５））で約１．５ｋｇの規模で製造した。組成物を製造するために使用する成分および量は表３−５に示す。
【０１２２】
簡単に言うと、ステアリン酸マグネシウムを除くそれぞれの成分を粉末化する前に合わせ、あらかじめ混合した。粉末化および混合後、ステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を２回目の混合をした。加えたステアリン酸マグネシウムと混合後、組成物を封入し、２５ｍｇ、３０ｍｇおよび１００ｍｇの組成物を提供した。２５および３０ｍｇの組成物レベルに対して、サイズ２のＳｗｅｄｉｓｈ  ｏｒａｎｇｅ  ｏｐａｑｕｅカプセルを使用し、１００ｍｇの組成物に対して、サイズ０のｇｒｅｙ  ｏｐａｑｕｅゼラチン（ＣＳ、Ｃａｐｓｕｇｅｌ）またはＨＰＩＶＩＣ（ＱＵＡＬＩ−Ｖ、Ｓｈａｎｏｇｉ）カプセルを使用した。同じまたは同様の製造法は表２−５で示されるサイズ以外のカプセルを製造するために使用できる。例えば、同じ製造法を当業者に明白である適当なカプセルサイズおよび組成物における成分の量を簡単に調節することにより２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇおよび５００ｍｇのカプセルを製造するための使用できる。
【０１２３】
表２に示されているそれぞれの製剤の安定性を、４０℃／７５％部屋の湿度で製剤を保存し、３か月にわたって評価した。不純物および分解がこの期間ですべての製剤において０．６％未満、ほとんどの製剤において０．４％未満であることを発見した。
表２．乾燥混合製剤
【表２】
2009517481.tif 000014
Ｇ＝硬ゼラチンカプセル；Ｈ＝ヒドロキシメチルプロピルセルロースカプセル
ＰＳ＝部分的アルファ化デンプン
ＣＰ＝クロスポビドン
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
ＭＣＣ＝微結晶セルロース
ＡＰＩ＝式Ｉの化合物
【０１２４】
これらの結果に基づいて、３つのさらなる製剤（組成物１３−１５）を上記のとおりに製造した。それぞれの組成物が表６−１５に示されるとおりの所望の安定性および溶解特性を有することを見いだした。したがって、様々な態様で本明細書に記載のいずれかの組成物を含む。崩壊生成物はいずれの製剤でも検出しなかった。組成物１３−１５のそれぞれが優れた溶解特徴を有した。例えば、組成物１の８０％が１０分溶解し、組成物２の８５％が１０分溶解し、そして組成物３の８５％が２０分溶解した。これらは、食品医薬品局により課されている８５％が４５分以内に溶解すべきという基準を満たす。いくつかの態様において、組成物１４が選択の製剤である。他の態様において、組成物１３または組成物１５が選択の製剤である。
【０１２５】
工程内試験をすべての組成物の混合の均一性、混合物の粒径分布（ＰＳＤ）および容量／タップ密度を測定するために実施した。３種のパッケージング形態を製造後、カプセルに保存するために使用した。第１の形態において、カプセルをレーヨンコイルおよび熱誘導シールを備えた高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中で保存した。第２の形態において、カプセルをレーヨンコイルなしであるが熱誘導シールを備えたＨＤＰＥボトル中で保存した。第３の形態において、カプセルをＡＩ−ＡＩブリスターパッケージ中で保存した。安定性試験を内容物、外観および溶解特性の均一性について実施した。ＨＰＬＣアッセイをまたカプセル製剤の安定性を試験するために使用した。
表３．カプセル組成物１３
【表３】
2009517481.tif 000015
【０１２６】
表４．カプセル組成物１４
【表４】
2009517481.tif 000016
【０１２７】
表５．カプセル組成物１５
【表５】
2009517481.tif 000017
【０１２８】
表６．４０℃（７５％  ＲＨ）＊で３か月間保存したカプセル組成物に対する安定性のデータ
【表６】
2009517481.tif 000018
＊パッケージング形態はレーヨンコイルおよび熱誘導シールを備えていないＨＤＰＥボトルだった。
【０１２９】
表７．４０℃（７５％  ＲＨ）＊で３か月間保存したカプセル組成物に対する安定性のデータ
【表７】
2009517481.tif 000019
＊パッケージング形態はレーヨンコイルおよび熱誘導シールを備えたＨＤＰＥボトルだった。
【０１３０】
表８．４０℃（７５％  ＲＨ）＊で６か月間保存したカプセル組成物に対する安定性のデータ
【表８】
2009517481.tif 000020
＊パッケージング形態はレーヨンコイルおよび熱誘導シールを備えていないＨＤＰＥボトルだった。
【０１３１】
表９．４０℃（７５％  ＲＨ）＊で３か月間保存したカプセル組成物に対する安定性のデータ
【表９】
2009517481.tif 000021
＊パッケージング形態はレーヨンコイルおよび熱誘導シールを備えたＨＤＰＥボトルだった。
【０１３２】
溶解安定性
医薬組成物１３、１４および１５の溶解安定性を５０ｒｐｍでＵＳＰ装置ＩＩを使用して疑似胃液において測定した。組成物を１００ｍｇおよび２５または３０ｍｇのＡＰＩ用量で試験した。それぞれの組成物は６０分後、完全に疑似胃液に溶解した。安定性試験の結果を表１０−１５に示す。
【０１３３】
表１０．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１３（２５ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１０】
2009517481.tif 000022
【０１３４】
表１１．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１３（１００ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１１】
2009517481.tif 000023
【０１３５】
表１２．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１４（３０ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１２】
2009517481.tif 000024
【０１３６】
表１３．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１４（１００ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１３】
2009517481.tif 000025
【０１３７】
表１４．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１５（３０ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１４】
2009517481.tif 000026
【０１３８】
表１５．４０℃（７５％  ＲＨ）で保存した組成物１５（１００ｍｇ）カプセル組成物の溶解安定性
【表１５】
2009517481.tif 000027
【０１３９】
実施例１０
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン製剤における粉末分析試験
２００ｍｇ濃度でのＡＰＩの薬剤負荷試験を実施した。それぞれ７０％、６０％、５０％および６０％負荷での組成物１６、１７、１８および１９（表１６−１９）を標識した製剤を、ポリエチレンバッグ混合技術を使用して製造した。ステアリン酸マグネシウムを除くＡＰＩおよび賦形剤をＰＥバッグ中で３分バッグ混合した。次に混合物を３０番メッシュハンドスクリーンに通し、３分さらにバッグ混合するためＰＥバッグに満たした。次にステアリン酸マグネシウムを３０番メッシュハンドスクリーンに通し、混合物に加え、さらに３分または目視検査により混合物が一様に見えるまでバッグ混合した。
【０１４０】
すべての組成物を許容される流動性について２００ｍｇ濃度で評価した。すべての流動試験をＣａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ測定により評価した。Ｃａｒｒ  Ｉｎｄｅｘを下記式にしたがって計算した：（タップ密度−かさ密度）／（タップ密度）。表２０はかさ密度、タップ密度、Ｃａｒｒ  ｉｎｄｅｘおよび安息角を含む評価の結果を示す。表１６−１９で示したそれぞれの組成物が許容される流動性を有することを発見した。したがって、様々な態様は本明細書に記載のすべての組成物を含む。
【０１４１】
表１６．カプセルサイズ“０”の組成物１６
【表１６】
2009517481.tif 000028
【０１４２】
表１７．カプセルサイズ“０ＥＬ”の組成物１７
【表１７】
2009517481.tif 000029
【０１４３】
表１８．カプセルサイズ“０ＥＬ”の組成物１８
【表１８】
2009517481.tif 000030
【０１４４】
表１９．カプセルサイズ“０ＥＬ”の組成物１９
【表１９】
2009517481.tif 000031
【０１４５】
表２０．組成物１６、１７、１８および１９に対するＣａｒｒ  Ｉｎｄｅｘ値
【表２０】
2009517481.tif 000032
【０１４６】
実施例１１
４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの湿性粒状製剤
カプセル製剤を実施例１０の一般的方法と同様の方法と下記の２つのさらなる工程で製造した：（１）最初の混合を造粒液体、例えば、水性、アルコール性または水性アルコール液体の存在下で実施する、および（２）乾燥工程を造粒液体を除去するために利用する。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩を上記のとおりに製造し、無水結晶形態を好ましくは本明細書に記載の製剤（形態Ａ）を製造するために使用した。様々な製剤を約１５ｇの規模で製造し、それぞれのカプセルが約１５ｍｇのＡＰＩを含むことを目標にした。４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩に加えて、ラクトース一水和物、微結晶セルロースおよび部分的アルファ化デンプンを希釈剤として加えた；ポビドンを結合剤として加えた；クロスポビドンを崩壊剤として加えた；二酸化ケイ素を流動調節剤として加えた；ラウリル硫酸ナトリウムを湿潤剤として加えた；そして水または０．５ＮのＨＣＩを溶媒または造粒液体として加えた。
【０１４７】
製造法は下記のとおりであった：ラウリル硫酸ナトリウムおよびクロスポビドンの半分以外のすべての成分を合わせ、あらかじめ混合し、乾燥させた（６５０ｒｐｍでスクリューおよび２５００ｒｐｍでチョッパーを２分）。存在するならば、ラウリル硫酸ナトリウムを造粒液体に溶解した。６５０（チョッパー  オフ）のスクリュースピードで混合しながら、造粒液体を混合物にピペットにより加えた。造粒液体の添加完了後、チョッパーを始動し（２５００ｒｐｍ）、混合物をさらに２分混合した。湿性造粒混合物を２０メッシュスクリーンを通過させ、乾燥減量が１％未満になるまで混合物を約５０℃でオーブンで乾燥させた。造粒物を再び２０メッシュスクリーンでふるいにかけ、残ったクロスポビドンと１０分さらに混合した。
【０１４８】
組成物をそれぞれのカプセル中に１５ｍｇのＡＰＩを提供するように封入した。使用したカプセルはＣａｐｓｕｇｅｌからの白色ｏｐａｑｕｅ  ｓｉｚｅ  ＃０ゼラチンカプセルまたはＳｈａｎｏｇｉからのＨＰＭＣカプセルのいずれかであった。同じまたは同様の製造法を記載のサイズ以外のカプセルを製造するために使用できる。例えば、当業者に明白な通り、適当なカプセルサイズおよび組成物中の成分の量を単に調節することにより、同じ製造法を２５ｍｇ、３０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇおよび５００ｍｇのカプセルを製造するために使用できる。
【０１４９】
表２１は上記方法により製造した湿性製剤の１２個の組成物（２０−３１）を示す。
表２１．湿性造粒組成物
【表２１】
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ＨＣ＝造粒液体：１＝造粒液体として水；−１＝造粒液体として０．５ＮのＨＣｌ
Ｇ＝硬ゼラチンカプセル；Ｈ＝ヒドロキシメチルプロピルセルロースカプセル
ＰＳ＝部分的アルファ化デンプン
ＣＰ＝クロスポビドン
ＰＤ＝ポビドン
ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
ＭＣＣ＝微結晶セルロース
ＡＰＩ＝式Ｉの化合物
【０１５０】
実施例１２
イヌでの製剤評価
４種の製剤をイヌで評価した。製剤は組成物１３、組成物１４、組成物１５および瓶入り粉末（ＰＩＢ）製剤を含んだ。イヌに投与される用量は１００ｍｇの化合物／イヌ／期間（１００ｍｇ／イヌ／期間）であった。試験における動物の数は４匹の雄イヌおよび４匹の雌イヌ（Ｎ＝４／性）であった。四方向ランダム交差試験デザインを評価に使用した。１週ウオッシュアウトを処置の間に使用した。定量下限濃度（ＬＬＯＱ）は約１ｎｇ／ｍＬであった。それぞれの組成物のＡＵＣ（ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬ）を評価し、１００から３５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であることを発見した。ＰＩＢ組成物は、１５０−４５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬの範囲であるＡＵＣを生じた。明白な性効果は観察されなかった。処置または期間効果は観察されなかった。同様の観察がＣｍａｘについてなされた。これらの試験でそれぞれの組成物、特に組成物１４が医薬製剤としての所望の特性を有することを示した。
【０１５１】
それぞれの上記特許、特許出願および飲用された関連文献の内容を出典明示により本明細書に包含させ、それらの全体をすべての目的のために含む。
【０１５２】
本発明は実例として説明している態様に限定されず、本明細書および特許請求の範囲に存在する記載の範囲内にあるようなそれらのすべての形態を包含すると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１５３】
【図１】形態ＡのＸＲＰＤ回折パターン。
【図２】カプセル製剤の製造において使用される様々な工程を示すスキーム。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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