(57)【要約】患者の生理学的周期を検出するステップと、生理学的周期中の選択された時点において、電極を介して患者の迷走神経の一部に電気信号を印加するステップとを伴う、患者の病状を治療する方法、システム、および装置を本願で開示する。生理学的周期は、心臓および／または呼吸周期となり得る。選択された時点は、任意で患者による吸気時の、患者のＥＣＧのＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点等の、迷走神経上の増加した求心性伝導と相関する心周期中の時点となり得る。選択された時点は、任意で患者による呼気時の、患者のＥＣＧのＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点等の、前記印加するステップが心拍変動を増加させる心周期中の時点となり得る。
2009531156.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療機器を使用して患者の病状を治療する方法であって、
該患者の心周期および該患者の呼吸周期から選択される、該患者の生理学的周期の少なくとも一部を検出することと、
病状を治療するために、該生理学的周期中の選択された点において、電極を介して該患者の迷走神経の一部に第１の電気信号を印加することと
を含む、方法。
【請求項２】
電極に連結されるプログラム可能な電気信号発生器を提供することをさらに含み、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、該電気信号発生器によって電気信号を生成することと、該電極に該電気信号を印加することとを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
バースト継続時間、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、インターバースト周期、電流量、パルス周波数、信号幅、オンタイム、およびオフタイムから成る群より選択される少なくとも１つのパラメータによって、前記電気信号を定義するために前記電気信号発生器をプログラムすることをさらに含み、該パラメータは、前記病状を治療するために選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、該迷走神経上の増加した求心性伝導と相関している前記生理学的周期中の時点において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、前記患者のＥＣＧのＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点で始まって行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、前記患者による吸気の間に行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、前記患者による呼気の間に行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、該印加することが心拍変動を増加させる、前記生理学的周期中の時点において行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記患者の生理学的周期に関係なく、前記電極を介して該患者の前記迷走神経の一部に第２の電気信号を印加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の電気信号は、前記第１の電気信号とは、バースト継続時間、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、インターバースト周期、電流量、パルス周波数、信号幅、オンタイム、およびオフタイムから成る群より選択される少なくとも１つのパラメータが異なる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
患者の病状を治療する方法であって、
該患者の少なくとも１つの迷走神経に少なくとも１つの電極を連結することと、
該電極に連結されるプログラム可能な電気信号発生器を提供することと、
該患者の心周期と該患者の呼吸周期とから選択される、該患者の生理学的周期の少なくとも一部を検出することと、
該電気信号発生器で電気信号を生成することと、
病状を治療するために、該電極に該電気信号を印加することと
を含んでおり、
該電気信号を印加することは、該生理学的周期中の選択された時点において行われる、方法。
【請求項１２】
コンピュータによって実行されると方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、該方法は、
電気信号を生成することと、
患者の心周期と該患者の呼吸周期とから選択される、該患者の生理学的周期の少なくとも一部を検出することと、
患者の少なくとも１つの迷走神経に連結される電極に該電気信号を印加することと
を含み、
該電気信号を印加することは、該生理学的周期中の選択された時点において行われる、装置。
【請求項１３】
コンピュータによって実行されると請求項１２に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記電気信号は、制御電流電気信号である、装置。
【請求項１４】
コンピュータによって実行されると請求項１２に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、該方法は、バースト継続時間、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、インターバースト周期、電流量、パルス周波数、信号幅、オンタイム、およびオフタイムから成る群より選択される少なくとも１つのパラメータによって、前記電気信号を定義するために電気信号発生器をプログラムするスことをさらに含み、該パラメータは、病状を治療するために選択される、装置。
【請求項１５】
コンピュータによって実行されると請求項１２に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、該迷走神経上の増加した求心性伝導と相関している前記生理学的周期中の時点において行われる、装置。
【請求項１６】
コンピュータによって実行されると請求項１５に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、患者のＥＣＧのＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点で始まって行われる、装置。
【請求項１７】
コンピュータによって実行されると請求項１６に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、前記患者による吸気の間に行われる、装置。
【請求項１８】
コンピュータによって実行されると請求項１６に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、前記患者による呼気の間に行われる、装置。
【請求項１９】
コンピュータによって実行されると請求項１２に記載の方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、前記迷走神経に前記電気信号を印加することは、該印加することが心拍変動を増加させる、前記生理学的周期中の時点において行われる、装置。
【請求項２０】
病状治療システムであって、
患者の少なくとも１つの迷走神経に連結される少なくとも１つの電極と、
該病状を治療するために、該電極に動作可能に連結され、かつ、該電極を使用して、該患者の心周期と該患者の呼吸周期とから選択される該患者の生理学的周期中の選択された時点において、該迷走神経に電気信号を印加することが可能である電気信号発生器を備えている、移植型機器と、
該電極に動作可能に連結され、かつ、該患者の該生理学的周期中の選択された時点を検出することが可能な機器と
を備えている、病状治療システム。
【請求項２１】
前記電極は、左迷走神経および右迷走神経から成る群より選択される少なくとも１つの迷走神経に連結される、請求項２０に記載の病状治療システム。
【請求項２２】
前記電気信号発生器は、プログラム可能電気信号発生器である、請求項２０に記載の病状治療システム。
【請求項２３】
前記電気信号発生器は、インターバースト周期、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、バースト継続時間、電流量、パルス周波数、信号幅、オンタイム、およびオフタイムから成る群より選択される少なくとも１つのパラータによって、前記電気信号を定義することが可能であり、該パラメータは、病状を治療するために選択される、請求項２２に記載の病状治療システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引用）
本願は、先の同時係属の米国特許出願第６０／７８７，６８０号（２００６年３月２９日出願、名称「Ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｅｄ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄ  Ｖａｇｕｓ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ」）の優先権を主張するものである。
【０００２】
Ａｒｔｈｕｒ  Ｄ．Ｃｒａｉｇによって本願と同時出願された米国特許出願（名称「Ｍｉｃｒｏｂｕｒｓｔ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｃｒａｎｉａｌ  Ｎｅｒｖｅｓ  Ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ」）が参考として本明細書に援用される。
【０００３】
Ａｒｔｈｕｒ  Ｄ．Ｃｒａｉｇによって本願と同時出願された国際特許出願（名称「Ｖａｇｕｓ  Ｎｅｒｖｅ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ」）が参考として本明細書に援用される。
【０００４】
（発明の技術分野）
本発明は、概して医療機器システムに関しており、さらに具体的には、病状の治療のために脳神経に電気信号を印加するため、およびそのようなシステムにおける改良された電気信号のための医療機器システムに関する。
【背景技術】
【０００５】
うつ病およびてんかん等の疾病の治療において、多くの進歩が達成されている。これらの疾病を治療するための電気信号を使用した治療法が有効であることが分かっている。移植型医療機器は、これらの疾病を治療するために、人体の様々な部分（例えば、迷走神経）に治療的刺激を伝達するために効果的に使用されている。本願で使用されるような、「刺激」または「刺激信号」は、患者の体内の神経構造に対する、電気、機械、磁気、電磁、光子、音声、および／または化学信号の印加を指す。信号は、患者の体および環境によって生成される内因性の電気、機械、および化学的活性からの外生信号（例えば、求心性および／または遠心性電気的作用電位）である。言い換えると、本発明において神経に印加される刺激信号（電気、機械、磁気、電磁、光子、音声、または化学的性質であるにかかわらず）は、人工源、例えば、神経刺激装置から印加される信号である。
【０００６】
「治療的信号」は、神経組織に変調作用を提供することによって病状を治療する目的で、患者の体に送達される刺激信号を指す。ニューロンの活動への刺激信号の作用は、「変調」と称されるが、簡単にするために、本願では、「刺激する」および「変調する」という用語、およびそれらの変異形が時には交互に用いられる。しかし、一般に、外生信号自体の送達は、神経構造の「刺激」を指す一方で、神経構造の電気的活性に対するその信号の作用は、もしあれば、「変調」と適切に呼ばれる。神経組織に対する刺激信号の変調作用は、興奮性または抑制性であってよく、ニューロンの活動の急性および／または長期的変化を増強することができる。例えば、神経組織への刺激信号の「変調」作用は、（ａ）活動電位（求心性および／または遠心性活動電位）の開始、（ｂ）過分極化および／または衝突妨害を含む、内因性または外因性に誘起されたかにかかわらず、活動電位の伝導の抑制または妨害、（ｃ）神経伝達物質／神経修飾物質の放出または取り込みの変化に影響を及ぼす、および（ｄ）脳組織の神経可塑性または神経発生の変化、といった作用のうちの１つ以上を含み得る。
【０００７】
一部の実施形態では、電気的神経刺激は、患者の皮下に電気装置を移植し、脳神経等の神経に電気信号を送達することによって提供することができる。一実施形態では、電気的神経刺激は、身体パラメータを感知または検出するステップを伴い、感知された身体パラメータに応じて電気信号が送達される。この種類の刺激は概して、「能動的」、「フィードバック」または「誘発」刺激と呼ばれる。別の実施形態では、患者が神経刺激によって治療できる病状であると診断されると、システムは、身体パラメータを感知または検出せずに動作することができる。この場合、システムは、神経（例えば、迷走神経等の脳神経）に一連の電気パルスを一日中、周期的、断続的、または継続的に、または別の所定の時間間隔にわたって印加することができる。この種類の刺激は概して、「受動的」、「非フィードバック」、または「予防」刺激と呼ばれる。電気信号は、患者の体内に移植されているＩＭＤによって印加することができる。他の代替的実施形態では、信号は、ＲＦまたは無線リンクによって埋込型電極に連結される、患者の体外の外部パルス発生器によって発生させることができる。
【０００８】
概して、神経変調を行う神経刺激信号は、１本以上のリード線を介してＩＭＤによって伝達される。リード線は概して、１つ以上の電極においてそれらの遠位端で終結し、次に、電極は、患者の体内の組織に電気的に連結される。例えば、神経刺激信号の伝達のために、多数の電極を人体内の神経または他の組織の様々な点に取り付けることができる。
【０００９】
フィードバック刺激の仕組みが提案されている一方で、従来の迷走神経刺激（ＶＮＳ）は通常、多数のパラメータによって特徴付けられる非フィードバック刺激を伴う。具体的には、従来の迷走神経刺激は通常、「オンタイム」および「オフタイム」によって定義されるバーストにおける一連の電気パルスを伴う。オンタイムの間、定義された電流（例えば、０．５〜２．０ミリアンペア）およびパルス幅（例えば、０．２５〜１．０ミリ秒）の電気パルスを、オンタイムの継続時間、通常は具体的な秒数、例えば１０〜１００秒間、定義された周波数（例えば、２０〜３０Ｈｚ）で送達する。パルスバーストは、神経に電気信号が印加されないオフタイム（例えば、３０秒〜５分）によって、互いから分離される。オンタイムおよびオフタイムパラメータは共に、オンタイム対オンタイムとオフタイムとの組み合わせの比率であり、電気信号が神経に印加される時間の割合を表す、負荷サイクルを定義する。
【００１０】
従来のＶＮＳでは、オンタイムおよびオフタイムは、反復する一連の電気パルスバーストが生成されて迷走神経に印加される、断続的パターンを定義するようにプログラムすることができる。オンタイムの間のパルスの各シーケンスは、「パルスバースト」と呼ぶことができる。バーストの後には、神経に信号が印加されないオフタイム期間が続く。オフタイムを提供して、神経がパルスバーストの刺激から回復し、力を保存することを可能にする。オフタイムがゼロに設定された場合、従来のＶＮＳにおける電気信号は、迷走神経に持続的刺激を提供することができる。あるいは、アイドル時間は、１日以上の長さであってよいが、その場合、パルスバーストは、毎日１回だけ、またはさらに長い間隔で提供される。しかし、典型的には、「オフタイム」の「オンタイム」に対する比は、約０．５から約１０に及ぶことができる。
【００１１】
オンタイムおよびオフタイムに加えて、従来のＶＮＳにおける電気信号を定義するその他のパラメータを、値の範囲にわたってプログラムすることができる。従来のＶＮＳのパルスバーストにおけるパルスに対するパルス幅は、約２５０〜５００μ秒等の、約１ミリ秒以下の値に設定することができ、パルスバーストにおけるパルス数は、典型的に、約２０〜１５０Ｈｚ（すなわち、毎秒２０パルスから毎秒１５０パルス）の範囲の周波数をプログラムすることによって設定される。不均一な周波数もまた、使用することができる。周波数は、低周波数から高周波数へ変化する周波数走査、またはその反対のいずれかによって、パルスバーストの間に変更されることができる。あるいは、バースト内の隣接する個別信号間のタイミングは、２つの隣接する信号が周波数の範囲内のいずれの周波数においても生成できるように、無作為に変更することができる。
【００１２】
様々なフィードバック刺激の仕組みが提案されている。特許文献１では、心拍数の検出された増加に基づいた、迷走神経刺激装置等の神経刺激装置の自動起動が説明されている。‘２７２特許は、てんかん発作には心拍数の増加が先行することがあると記述し、患者の心拍数があるレベルを超えた場合に、迷走神経に電気信号を自動的に印加するステップを提案している。該特許は、患者の心拍リズムと共に治療的電気信号を開始する、またはそれに同期化させるステップを開示していない。代わりに、そうでなくて、従来のＶＮＳを始動するために、異常心拍数の検出を使用する。
【００１３】
脳内の強化誘発電位を提供する「マイクロバースト」刺激として知られる、新規の種類の刺激が提案されている（同時係属出願第_________号「病状の治療のための脳神経のマイクロバースト電気刺激」でさらに十分に説明されているとおりである）。これに関連した「強化」は、従来の神経刺激によって生成されるものよりも高い神経刺激によって、前脳内で誘発される電位を指す。この改良された治療法のための電気信号は、従来のＶＮＳにおける電気信号とは実質的に異なる。特に、マイクロバースト刺激における電気信号は、限られた数の電気パルスの非常に短いバーストによって特徴付けられる。以降、１秒未満のこのような短いバーストを「マイクロバースト」と呼ぶ。例えば、患者の迷走神経に、一連のマイクロバーストを備える電気信号を印加することによって、強化された迷走神経の強化誘発電位（ｅＶＥＰ）が、脳の治療的に重要な領域で生成される。重要なことであるが、ｅＶＥＰは、従来の迷走神経刺激によって生成されない。
【００１４】
本願で使用されるような、「マイクロバースト」という用語は、限られた複数のパルスおよび限られたバースト継続時間を備える治療的電気信号の一部を指す。さらに具体的には、マイクロバーストは、少なくとも２以上２５以下の電気パルスを備えることができ、わずか１秒、典型的には１００ミリ秒未満、好ましくは１０〜８０ミリ秒間、続くことができる。治療的電気信号は、神経系の不応間隔がマイクロバーストから回復し、別のマイクロバーストによるｅＶＥＰ刺激を再び受容できるようにする、「インターバースト周期」として知られる時間間隔によって互いから分離される、一連のマイクロバーストを備えることができる。一部の実施形態では、インターバースト周期は、インターバースト周期によって分離される隣接するマイクロバーストと同じくらいの長さ、またはそれより長くてよい。一部の実施形態では、インターバースト周期は、少なくとも１００ミリ秒、一部の実施形態では最大で６秒までの絶対期間を備えることができる。マイクロバーストにおける隣接するパルスは、１ミリ秒から５０ミリ秒までの時間間隔を備えることができる「インターパルス間隔」として知られる時間間隔によって分離される。インターパルス間隔は、パルス数および各パルスのパルス幅と共に、第１のパルスの開始から、最後のパルスの終了（および、よって新規インターバースト周期の開始）までのマイクロバーストの長さである、「マイクロバースト継続時間」を決定する。マイクロバースト刺激におけるマイクロバースト継続時間は、１秒あるいはそれ以下となり得て（つまり、マイクロバーストは１秒以下となり得る）、さらに好ましくは１００ミリ秒であり、なおさらに好ましくは１０〜８０ミリ秒の範囲内である。マイクロバーストにおけるパルスは、電流振幅およびパルス幅によってさらに特徴付けることができる。マイクロバースト刺激は、任意で、それぞれ脳神経にマイクロバーストが提供される、および提供されない、オンタイムおよびオフタイムを含むことができる。インターバースト周期、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、マイクロバースト継続時間、電流振幅、パルス幅、オンタイム、またはオフタイムのうちの少なくとも１つを選択することにより、脳神経強化誘発電位を強化する。
【００１５】
従来、神経刺激信号のタイミングは概して、特定の時点において送達される神経刺激信号の有効性に関係なく、標準クロック周期に一致していた。本発明者は、生理学的周期の特定時点において送達される神経刺激信号の有効性の過去の研究を認識していない。
【特許文献１】米国特許第５，９２８，２７２号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
一実施形態では、本発明は、患者の心周期を検出するステップと、病状を治療するために、心周期の選択された時点において、電極を介して患者の迷走神経の一部に電気信号を印加するステップとを含む、移植型医療機器を使用して患者の病状を治療する方法を提供する。
【００１７】
一実施形態では、本発明は、患者の少なくとも１つの迷走神経に少なくとも１つの電極を連結するステップと、電極に連結されるプログラム可能な電気信号発生器を提供するステップと、患者の心周期を検出するステップと、電気信号発生器で電気信号を生成するステップと、病状を治療するために電極に電気信号を印加するステップであって、心周期の選択された時点において電気信号を印加するステップとを含む、患者の病状を治療する方法である。
【００１８】
生理学的周期中の選択された時点において電気信号を印加するステップは、本願では、電気信号を生理学的周期に「同期化するステップ」と呼ぶことができる。同期化するステップは、生理学的周期の１つ以上のパラメータに適合させるための１つ以上の電気信号パラメータの変更を必要としない。
【００１９】
一実施形態では、本発明は、コンピュータによって実行されると方法を行う命令に関してコード化される、コンピュータ可読プログラム記憶装置であって、この方法は、患者の心周期を検出するステップと、電気信号発生器で電気信号を生成するステップと、病状を治療するために患者の少なくとも１つの迷走神経に連結される電極に電気信号を印加するステップとを含み、迷走神経に電気信号を印加するステップは、心周期の選択された時点において発生する、装置である。
【００２０】
一側面では、本発明は、患者の少なくとも１つの迷走神経に連結される少なくとも１つの電極と、電極に動作可能に連結され、かつ患者の心周期中の選択された時点において迷走神経に電気信号を印加することが可能な電気信号発生器を備える、移植型機器と、電極に動作可能に連結され、かつ患者の心周期を検出することが可能である機器とを備える、病状治療システムに関する。
【００２１】
別の代替的実施形態では、方法は、第１および第２の期間を交代させるステップであって、第１の期間では従来の迷走神経刺激電気信号が患者の迷走神経に印加される、ステップと、マイクロバースト電気信号が患者の迷走神経に印加される第２の期間とを、含むことができる。従来の迷走神経刺激信号は、電流振幅、パルス幅、周波数、オンタイム、およびオフタイムによって定義することができる。一実施形態では、第１の期間（従来のＶＮＳ電気信号が迷走神経に印加される）は、オンタイムに相当し、第２の期間（マイクロバースト電気信号が迷走神経に印加される）は、従来の迷走神経信号のオフタイムに相当する。
【００２２】
いずれの実施形態でも、心周期中の選択された時点は、患者のＥＣＧのＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点等の、迷走神経上の増加した求心性伝導と相関する心周期における時点となり得る。特定の実施形態では、心周期中の選択された時点は、患者による吸気時のＲ波後の約１０〜８００ミリ秒から発生する。異なる実施形態では、心周期中の選択された時点は、患者による呼気時のＲ波後の約１０〜８００ミリ秒から発生する。さらなる実施形態では、心周期中の選択された時点は、患者のＥＣＧのＲ波後の約１０〜５００ミリ秒から発生し、それはさらに、吸気時、呼気時、または呼吸に関係なく、発生することができる。別の実施形態では、心周期中の選択された時点は、前記印加するステップが心拍変動を増加させる心周期中の時点となり得る。
【００２３】
一実施形態では、本発明は、患者の少なくとも１つの迷走神経に少なくとも１つの電極を連結するステップと、電極に連結されるプログラム可能な電気信号発生器を提供するステップと、患者の呼吸周期を検出するステップと、電気信号発生器で電気信号を生成するステップと、病状を治療するために、電極に電気信号を印加するステップであって、呼吸周期中の選択された時点において電気信号を印加するステップとを含む、患者の病状を治療する方法である。
【００２４】
さらなる実施形態では、本発明は、患者の少なくとも１つの迷走神経に少なくとも１つの電極を連結するステップと、電極に連結されるプログラム可能な電気信号発生器を提供するステップと、患者の呼吸周期および心周期を検出するステップと、電気信号発生器で電気信号を生成するステップと、病状を治療するために、電極に電気信号を印加するステップであって、呼吸周期および／または心周期中の選択された時点において電気信号を印加するステップとを含む、患者の病状を治療する方法である。
【００２５】
本発明は、添付図面と併せて得られる次の説明を参照することにより理解することができ、図中、類似参照番号は類似要素を同定する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明の例示的実施形態を本願で説明する。明確にするために、実際の実施の全ての特徴を本明細書で説明するわけではない。そのような実際の実施形態の開発では、実施により異なる設計固有の目標を達成するために、数々の実施固有の決定を行わなければならない。そのような開発努力は、複雑で時間がかかる可能性があるが、それでもなお、本開示の利益を有する当業者にとっては日常的な取り組みとなるであろう。
【００２７】
本書は、機能ではなく名前が異なる構成要素を区別することを意図しない。次の説明および請求項では、「を含む」および「含む」は、制限のない方法で使用され、よって、「を含むが、それに限定されない」を意味すると解釈するべきである。また、「連結する」は、直接または間接いずれかの電気接続を意味することを目的とする。「直接接触」、「直接接着」、または「直接連結」を提供するステップは、その間に実質的な減衰媒体がなく、第１の要素の表面が第２の要素の表面に接触することを示す。電気接続を実質的に減衰しない、体液等の少量の物質の存在は、直接接触を無効にしない。「または」という言葉は、それとは反対の使用が明確に記述されない限り、包括的な意味（すなわち、「および／または」）で使用される。
【００２８】
本願で使用される「電極」という用語は、１つ以上の刺激電極（すなわち、ＩＭＤによって生成される電気信号を組織に伝達するための電極）、検出電極（すなわち、患者の体の生理学的兆候を感知するための電極）、および／または刺激信号を伝達し、ならびに感知機能を行うことが可能である電極を指すことができる。
【００２９】
とりわけ、てんかんおよびその他の運動障害、うつ病、不安障害およびその他の精神神経疾患、認知症、頭部外傷、昏睡状態、片頭痛、肥満、摂食障害、睡眠障害、心疾患（うっ血性心不全および心房細動等）、高血圧、内分泌障害（糖尿病および低血糖症等）、および疼痛を含む、体の神経系の１つ以上の構造に関する、またはそれによって媒介される多数の病状を治療するために、脳神経刺激が提案されている。例えば、米国特許第４，８６７，１６４号、５，２９９，５６９号、５，２６９，３０３号、５，５７１，１５０号、５，２１５，０８６号、５，１８８，１０４号、５，２６３，４８０号、６，５８７，７１９号、６，６０９，０２５号、５，３３５，６５７号、６，６２２，０４１号、５，９１６，２３９号、５，７０７，４００号、５，２３１，９８８号、および５，３３０，５１５号を参照。治療の選択肢として脳神経刺激が提案または示唆されている数々の病状にもかかわらず、（全てではないにしても）多くの脳神経に対する詳細な経路が比較的不明のままであるという事実により、所与の病状に対する有効性の予測が困難または不可能となる。さらに、たとえそのような経路が既知であっても、特定の病状に関する特定の経路を調節する正確な刺激パラメータは、概して予測することができない。
【００３０】
一実施形態では、本発明は、患者の、てんかん、精神神経疾患（うつ病を含むがそれに限定されない）、摂食障害／肥満、外傷性脳損傷／昏睡状態、中毒性障害、認知症、睡眠障害、疼痛、片頭痛、内分泌／膵臓障害（糖尿病を含むがそれに限定されない）、運動性障害、高血圧、うっ血性心不全／心臓毛細血管増殖、聴覚障害、狭心症、失神、声帯障害、甲状腺障害、肺障害、および生殖内分泌障害（不妊症を含む）から成る群より選択される病状を治療する方法に関する。
【００３１】
本発明は、心周期および／または呼吸周期中の特定時点等の、生理学的事象への脳神経電気刺激の同期化に関する。そのような電気刺激信号の同期化は、一実施形態では、移植型医療機器（ＩＭＤ）システムによって行うことができる。ＩＭＤシステムは、治療的電気信号を伝達し、データを感知／記録するための移植型医療機器と、ＩＭＤによるプログラミングおよび／またはデータ転送操作が可能な外部機器（ＥＤ）とを備えることができる。
【００３２】
本発明の医療機器システムは、患者データ／パラメータ（例えば、心拍数、心周期データおよび呼吸周期データ、副作用データ、脳活動データ、疾患進行または退行データ、自己評価データ、発作特徴データ、生活の質データ等の生理学的データ等）および治療パラメータデータ等の１つ以上の形態のデータを取得、保存、および処理することが可能である、ソフトウェアモジュールを提供する。治療パラメータは、医療機器によって伝達される治療的電気信号を定義する電気信号パラメータ、薬剤パラメータ（例えば、用量、患者に提供される薬剤の頻度等）、および／またはその他任意の治療処置パラメータを含むことができるが、それらに限定されない。代替的実施形態では、「治療パラメータ」は、医療機器によって送達される治療的電気信号を定義する電気信号パラメータを指すことができる。治療的電気信号に対する治療パラメータはまた、インターバースト周期、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、バースト継続時間、電流振幅、パルス幅、パルス周波数、信号オンタイム、信号オフタイム、および／または負荷サイクルも備えることができるが、それらに限定されない。
【００３３】
そのように限定されないが、本発明の実施形態を実施することが可能なシステムを下記に説明する。図１は、本発明の１つ以上の実施形態を実施するための、定型化された移植型医療システム（ＩＭＤ）１００を表す。絶縁された導電性リード線アセンブリ１２２に接続するためのヘッダ１１６を伴う容器または外郭構造を備える本体１１２を有する、電気信号発生器１１０が提供される。発生器１１０は、ペースメーカパルス発生器に対する移植手順と同様である、皮膚直下に移植外科医によって形成されるポケットまたは空洞中で、患者の胸部に移植される（点線１４５で示される）。
【００３４】
好ましくは、少なくとも１つの電極ペアを有する複数の電極を備える、神経電極アセンブリ１２５は、好ましくは複数のリードワイヤ（各電極に対して１本のワイヤ）を備えるリード線アセンブリ１２２の遠位端に伝導的に接続される。電極アセンブリ１２５中の各電極は、独立して動作することができ、またあるいは、他の電極と連動して動作することができる。一実施形態では、電極アセンブリ１２５は、少なくとも陰極および陽極を備える。別の実施形態では、電極アセンブリは、１つ以上の単極電極を備える。
【００３５】
リード線アセンブリ１２２は、その近位端で、発生器１１０のヘッダ１１６上のコネクタに取着される。電極アセンブリ１２５は、患者の頸部内または別の場所、例えば、患者の横隔膜付近または道／胃接合部における迷走神経１２７に外科的に連結することができる。三叉および／または舌咽神経等のその他の（または付加的な）脳神経もまた、特定の代替的実施形態において電気信号を送達するために使用することができる。一実施形態では、電極アセンブリ１２５は、双極刺激電極ペア１２６、１２８（すなわち、陰極および陽極）を備える。適切な電極アセンブリは、Ｍｏｄｅｌ３０２電極アセンブリとして、米国テキサス州ヒューストンのＣｙｂｅｒｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．から入手可能である。しかし、当業者であれば、多くの電極設計が本発明で使用され得ることを十分理解するであろう。一実施形態では、２つの電極が迷走神経１２７を包み、電極アセンブリ１２５は、１９９０年１２月２５日にＲｅｅｓｅ  Ｓ．Ｔｅｒｒｙ，Ｊｒ．に対して発行され、本願と同一の出願人に譲渡された、米国特許第４，９７９，５１１号で開示されているもの等の、らせん状固着テザ１３０によって迷走神経１２７に固定することができる。リード線アセンブリ１２２は、胸部および頸部の運動と共に屈曲する能力を保持しながら、周囲の組織への縫合接続（図示せず）によって固定することができる。
【００３６】
一部の実施形態では、電極アセンブリ１２５は、温度感知要素、心拍数または心周期センサ要素、および／または呼吸周期感知要素を備えることができる。一実施形態では、電極アセンブリ１２５は、胸郭拡大を同定することによって吸気を決定するために使用することができる、ひずみゲージを含むことができる。胸郭拡大の開始を検出することによって、ひずみゲージは吸気の開始を検出することができる。ひずみゲージはまた、胸部が収縮している時を同定することによって、呼気を検出することもできる。その他の身体パラメータに対するその他のセンサもまた、能動的刺激を誘発するために採用することができる。受動的および能動的両方の刺激を、本発明による単一ＩＭＤによって、組み合わせる、または送達することができる。いずれか、または両方のモードが、観察下の特定患者を治療するために適切な場合がある。
【００３７】
一実施形態では、センサリード線アセンブリ１６２およびセンサ１６０を備えるセンサアセンブリ１６５を、患者の心周期に関するパラメータ等の、患者の身体パラメータを検出するために採用することができる。センサ１６０は、いくつかある感知装置の中で特に、１つ以上の心電図リード線または心拍数モニタであってよい。
【００３８】
電気パルス発生器１１０は、当技術分野で周知のプログラミングソフトウェアを使用するコンピュータ１５０等の外部機器（ＥＤ）でプログラムすることができる。プログラミングワンド１５５をＥＤの一部としてコンピュータ１５０に連結し、コンピュータ１５０とパルス発生器１１０との間の無線周波数（ＲＦ）通信を促進することができる。プログラミングワンド１５５およびコンピュータ１５０は、後者が移植された後に、発生器１１０との非侵襲性通信を可能にする。コンピュータ１５０がＭｅｄｉｃａｌ  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＭＩＣＳ）帯域幅における１つ以上のチャネルを使用するシステムでは、プログラミングワンド１５５を省略して、コンピュータ１５０とパルス発生器１１０との間のより便利な直接的な通信を可能にすることができる。
【００３９】
ＩＭＤ１００は、患者の心周期の１つ以上の部分、例えば、Ｐ波、Ｒ波、Ｒ−Ｒ間隔、ＱＲＳ群、Ｔ波等、またはＰＱＲＳＴ周期全体を検出することができる。心周期の１つ以上の部分の検出に応じて、ＩＭＤ１００は、心周期の間の特定の時点において、パルス発生器１１０にリード線１２２を介して、迷走神経１２７等の脳神経へ電気信号を送達させることができる。例えば、患者の心周期の１つ以上の部分を検出するために、心拍数モニタまたは一式の心電図（ＥＣＧ）リード線等のセンサ１６０を使用することができる。次いで、パルス発生器１１０を始動して治療的電気信号を生成し、迷走神経１２７に信号を印加するために、心周期の検出された部分を使用することができる。
【００４０】
本願での「心周期」は、連続Ｐ波の開始間の期間に発生する、患者の心臓の電気的活動を指す。この電気的活動は、心電図（ＥＣＧ）によって測定および分析することができる。この周期は、心房の電気的脱分極に対応するＰ波で始まる。周知のように、心電図は、Ｐ波、ＱＲＳ群、およびＴ波を示し、一部の患者では、Ｕ波も示す場合がある。等電性基線は、患者の次の心拍と共に、ＴまたはＵ波の終了から次のＰ波の開始までをたどる。
【００４１】
本発明の一側面によれば、電気信号を備える電気パルスの従来のバーストおよび／またはマイクロバーストは、心周期の１つ以上の部分と同期して迷走神経に印加される。一実施形態では、電気信号は、患者の心周期のＲ波と同期化される。別の実施形態では、信号は、ＱＲＳ群と同期化される。さらなる実施形態では、信号は、患者の呼吸周期とさらに同期化される。なおもさらなる実施形態では、治療的電気信号は、患者の心周期の一部および患者の呼吸周期の両方に同期化される。患者の心周期および／または呼吸周期との治療的電気信号の印加の同期化は、ＩＭＤが、外生電気信号により、内因性心臓関連および／または呼吸関連の迷走神経の求心性活動を増強させることを可能にする。一実施形態では、図８で図示されるように、神経刺激バーストは、例えば、Ｒ波の検出後の〜約１０〜８００ミリ秒に及ぶことができる所定または無作為の時間間隔を備える、遅延期間後のＥＣＧのＲ波によって始動される。別の実施形態では、治療的電気信号は、所定または無作為の時間間隔、例えば、患者による吸気の開始後の〜１０〜１０００ミリ秒後に、迷走神経に印加される。１つのさらなる実施形態では、ＩＭＤ１００は、患者が息を吸い込んでいる時の患者のＥＣＧのＲ波後の、約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点で開始して、迷走神経１２７等の脳神経に電気信号を印加する。理論に縛られずに述べると、迷走神経に対する外生治療的電気信号の印加を、患者の心周期のＲ波の検出および／または患者の吸気の開始に同期化するステップは、中枢迷走神経の求心性経路の内因性周期の促進により外生信号を同調することによって、神経刺激両方の有効性を増加させることができると考えられる。
【００４２】
一実施形態では、第１の電気信号は、上記のように患者の心周期および／または呼吸周期と同期して印加され、第２の電気信号は、患者の生理学的周期に関係なく印加され、その場合、第２の電気信号は、第１のものとは、バースト継続時間、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、インターバースト周期、電流量、パルス周波数、信号幅、オンタイム、およびオフタイムから成る群より選択される少なくとも１つのパラメータが異なる。
【００４３】
別の実施形態では、外生電気信号の同期化は、中枢経路が抑制されている場合、心周期および／または呼吸負荷周期の反対の半分における期間中に、外生信号を提供しないステップをさらに含む。再度、理論に縛られずに述べると、心周期および／または呼吸周期のそのような部分における内因性信号は、とりわけ、てんかんおよびうつ病等の病状に関与する恒常性機構に関する脳の部分を調節するための、それらの情報量については有意性が低いため、心周期および／または呼吸周期のその他の部分における非同期的に印加された神経刺激信号は効果が低い場合があると考えられる。よって、従来の刺激アルゴリズムにおける外生電気信号の少なくとも一部は、治療的に無関係であるか、または逆効果を生じる場合さえある。
【００４４】
したがって、一実施形態では、治療的電気信号バーストまたはマイクロバーストは、例えば、Ｒ波の検出後の〜約１０〜８００ミリ秒の遅延期間後に、迷走神経１２７等の脳神経に印加され、１つ以上の以後の心周期の残りの部分の間は、信号が印加されない。別の実施形態では、治療的電気信号は、患者による吸気の開始後の〜約１０〜１０００ミリ秒の遅延期間後に、迷走神経に印加され、呼吸周期の残りの部分の間は、信号が印加されない。なおも別の実施形態では、治療的電気信号は、患者が息を吸っている場合に限り、Ｒ波の検出後の遅延期間後に、迷走神経に印加され、そうでなければ、迷走神経に信号が印加されない。
【００４５】
患者の心拍数は、とりわけ、活動レベル（例えば、運動またはその他の激しい活動）の変動、感情の状態の変動、または呼吸の変動を含む、多数の理由により変動し得る。概して健康な患者では、約０．１５Ｈｚから約０．４Ｈｚの心拍変動（ＨＲＶ）が呼吸（息をすること）と共に観察され、心拍数は、吸気（吸入）時に減少し、呼気（息を吐き出す）時に増加する。ＨＲＶは、瞑想時に大いに減少または増加し得て、ゆっくりとした、ペースをとった呼吸の実践によって増加し得る。観察者らは、０．１５Ｈｚ未満の呼吸関連ＨＲＶを有する個人に対しては、約０．１５Ｈｚから約０．４Ｈｚの呼吸関連ＨＲＶと、より高い免疫機能、心不整脈のより低い発生率、および一般的に好ましい感情の状態（例えば、多くの「喜び」と少ない「悲しみ」）のより大きな広がりを含む身体的健康との間の相関に注目している。結果として、パルスバースト中にペースをとった呼吸を開始することが患者にとって有益となる場合がある。さらに、患者がペースをとった呼吸を行っている間にパルスを始動すれば、外生電気信号の有効性を向上することができる。マイクロバーストの治療的効果と一体となる調整された呼吸の有益な効果は、刺激の有効性を増加させることができる。呼吸関連ＨＲＶは、心拍数または心電図を監視し、かつ心拍または連続Ｒ波などの連続心周期中の特定時点間の間隔を計算することによって、決定することが可能である。ＨＲＶの変動は、Ｒ−Ｒ間隔が減少している期間（吸気に対応し、よって心拍数が加速するにつれて、前のＲ−Ｒ間隔に対するＲ−Ｒ間隔の継続時間を縮小する）または増加している期間（呼気に対応し、よって心拍数が減速するにつれて、前のＲ−Ｒ間隔に対するＲ−Ｒ間隔の継続時間を増加させる）を示すために使用することが可能である。あるいは、ＩＭＤシステム１００は、ＨＲＶパワースペクトルの高周波数（０．１８〜０．４Ｈｚ）成分を検出し、吸気が発生する時を決定することができる。心拍数および呼吸に対する別々のセンサを含む、心周期および呼吸を検出する異なる技法を使用することができ、そのような技法の全ては本発明の範囲内であることが、十分理解されるであろう。
【００４６】
一実施形態では、ＩＭＤ１００は、迷走神経１２７等の脳神経上の増加した求心性伝導と相関する心周期中の時点において、迷走神経１２７等の脳神経に治療的電気信号を印加する。このことは、迷走神経上の電気的活動を感知し、電気的活動が増加すると治療的電気信号を開始することによって、行うことができる。理論に縛られずに述べると、増加した電気的活動が吸気および／または心周期の適切な部分に対応すると考えられるため、そのような技法は、患者の病状に関する内因性中枢迷走神経活動を治療的外生電気信号で補完することが結果として可能となる。
【００４７】
一実施形態では、ＩＭＤ１００は、信号を印加するステップが心拍変動を増加させる心周期中の時点において、迷走神経１２７等の脳神経に電気信号を印加する。１つのさらなる実施形態では、ＩＭＤ１００は、患者による呼気（吐息）時の患者のＥＣＧのＲ波後の、約１０ミリ秒から約８００ミリ秒までの時点において開始して、迷走神経１２７等の脳神経に電気信号を印加する。
【００４８】
一実施形態では、ＩＭＤ１００は、脳神経上の増加した遠心性伝導と相関する心周期中の時点において、迷走神経１２７等の脳神経に電気信号を印加しない。
【００４９】
一実施形態では、刺激を印加して、神経上の遠心性電気的活動を生成することができ、それは、中枢神経系から離れる方向の神経上を移動する信号を指す。別の実施形態では、ＩＭＤ１００を使用して、神経上の求心性および遠心性両方の電気的活動がさらに遠くに移動することが妨げられるように、「妨害」型の電気信号を採用することができる。よって、ＩＭＤ１００は、迷走神経を「静める」ように動作することができる。
【００５０】
さらに、または代案として、求心性刺激も行うことができ、その場合、求心性繊維が刺激される一方で、遠心性繊維は刺激または妨害されない。求心性刺激は、神経が比較的多数の求心性信号を伝導する時に、時折、特に強力であってよい。迷走神経については、そのような時間の例は、心周期のＲ波後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒である。
【００５１】
神経上の遠心性または求心性電気的活動を生成する電気信号に加えて、上記の妨害型の刺激もまた、神経に印加することができる。遠心性妨害は、下記のように、刺激信号の過分極化を強化することによって実現することができる。本発明の実施形態は、ＩＭＤ１００を採用して、病状を治療するために、信号妨害と組み合わせて求心性または遠心性刺激を行うことができる。ＩＭＤ１００からの刺激を使用して、活動電位の妨害が達成されるように脳神経部分を抑制することができ、その場合、脳神経の様々な部分も刺激して、患者の体内の機構に影響を及ぼすことができる。
【００５２】
本願で説明される電気刺激治療は、別々に、または別の種類の治療と組み合わせて、病状を治療するために使用することができる。例えば、電気刺激治療は、様々な薬剤等の化学剤と組み合わせて印加し、様々な病状を治療することができる。したがって、様々な薬剤を患者によって服用することができ、その場合、このような薬剤の効果は、病状を治療するように本願で説明される神経の様々な部分に電気刺激を提供することによって、強化することができる。さらに、電気刺激は、生物または化学剤に関する治療と組み合わせて行うことができる。したがって、ＩＭＤ１００によって提供される刺激の印加によって、薬物療法を強化することができる。電気刺激治療はまた、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）治療等の他の種類の治療と組み合わせて行うこともできる。電気刺激を、化学、磁気、または生物学的治療と組み合わせると、ある薬剤または生物剤と関連する副作用を低減することができる。
【００５３】
ここで図２を参照すると、本発明の１つの例示的実施形態に従って、ＩＭＤ２００のブロック図が提供される。ＩＭＤ２００（図１の発生器１１０等）は、ＩＭＤ２００の動作の様々な側面を制御することが可能な制御器２１０を備えることができる。制御器２１０は、内部データまたは外部データを受信し、刺激ユニット２２０に、病状を治療するために患者の体の標的組織に電気信号を生成および送達させることが可能である。例えば、制御器２１０は、外部から操作者より手動命令を受信することができ、または、内部計算およびプログラミングに基づいて、電気信号を生成および送達させることができる。制御器２１０は、ＩＭＤ２００の実質的に全ての機能に影響を及ぼすことが可能である。
【００５４】
制御器２１０は、プロセッサ２１５、メモリ２１７等の様々な構成要素を備えることができる。プロセッサ２１５は、ソフトウェアコンポーネントの様々な実行を行うことが可能な、１つ以上のマイクロコントローラ、マイクロプロセッサ等を備えることができる。メモリ２１７は、多数の種類のデータ（例えば、内部データ、外部データ命令、ソフトウェアコード、状態データ、診断データ等）を保存することができる、様々なメモリ部分を備えることができる。メモリ２１７は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ダイナミックランダムアクセスメモリ（ＤＲＡＭ）、電気的に消去可能なプログラム可能読み出し専用メモリ（ＥＥＰＲＯＭ）、フラッシュメモリ等のうちの１つ以上を備えることができる。
【００５５】
ＩＭＤ２００はまた、リード線を介して１つ以上の電極に電気信号を発生および送達することが可能な刺激ユニット２２０も備えることができる。リード線アセンブリ１２２（図１）等のリード線アセンブリは、ＩＭＤ２００に連結することができる。治療は、制御器２１０からの命令に基づいて刺激ユニット２２０によって、リード線アセンブリ１２２を備えるリード線へ送達することができる。刺激ユニット２２０は、電気信号発生器、リード線が「受ける」インピーダンスを制御するためのインピーダンス制御回路、組織への電気信号の送達に関する命令を受信するその他の回路等の、様々な回路を備えることができる。刺激ユニット２２０は、リード線アセンブリ１２２を備えるリード線にわたって電気信号を送達することが可能である。
【００５６】
ＩＭＤ２００はまた、電力供給２３０も備えることができる。電力供給２３０は、バッテリ、電圧調整器、コンデンサ等を備えて、治療的電気信号を送達するステップを含む、ＩＭＤ２００の動作に対する電力を提供する。電力供給２３０は、一部の実施形態では再充電可能であってよい電源を備える。他の実施形態では、非再充電可能電源を使用することができる。電力供給２３０は、電子動作および電気信号の生成および送達機能を含む、ＩＭＤ２００の動作に対する電力を提供する。電力供給２３０は、リチウム／塩化チオニル電池、またはリチウム／フッ化炭素（ＬｉＣＦｘ）電池を備えることができる。移植型医療機器の技術分野で周知のその他のバッテリ種類もまた、使用することができる。
【００５７】
ＩＭＤ２００はまた、ＩＭＤ２００と様々な装置との間の通信を促進することが可能な通信ユニット２６０も備えることができる。特に、通信ユニット２６０は、ＥＤを備えることができるコンピュータ１５０およびワンド１５５（図１）等の外部ユニット２７０に対する電子信号の送信および受信を提供することが可能である。通信ユニット２６０は、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【００５８】
ＩＭＤ２００はまた、様々な患者パラメータを検出することが可能である検出ユニット２９５も備える。例えば、検出ユニット２９５は、心拍数、心周期データおよび／または呼吸周期データ等の、患者の１つ以上の身体パラメータに関するデータを取得および／または分析することが可能である、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェアを備えることができる。検出ユニット２９５によって得られるデータに基づいて、ＩＭＤ２００は、迷走神経の一部に電気信号を伝達して、てんかん、うつ病、またはその他の病状を治療することができる。一実施形態では、検出ユニット２９５は、患者からのフィードバック反応を検出することが可能であってもよい。フィードバック反応は、ＩＭＤ２００への磁気信号入力、タップ入力、無線データ入力等を含むことができる。フィードバックは、疼痛および／または有毒閾値を示すことができ、閾値は、特定患者に対する不快感の許容限度であってよい。「患者パラメータ」という用語は、一部の実施形態ではＩＭＤ２００に連結されるセンサを伴うことができる、様々な身体パラメータを指すことができるが、それらに限定されない。
【００５９】
別の実施形態では、検出ユニット２９５は、患者の心周期の１つ以上の身体パラメータに関するデータを取得および／または分析することが可能である、ハードウェア、ソフトウェア、またはファームウェアを備えることができる。検出ユニット２９５によって得られるデータに基づいて、ＩＭＤ２００は、心周期中の１つ以上の特定の時点において、迷走神経の一部に電気信号を伝達して、てんかん、うつ病、またはその他の病状を治療することができる。
【００６０】
外部ユニット２７０は、ＩＭＤ２００の電気信号パラメータをプログラムすることが可能であるＥＤであってよい。一実施形態では、外部ユニット２７０は、データ収集プログラムを実行することが可能なコンピュータシステムである。外部ユニット２７０は、例えば診察室内の基地局にて、医師等の医療提供者によって制御することができる。代替的実施形態では、外部ユニット２７０は、医療提供者によって制御される別の外部ユニット２７０よりも少ないＩＭＤ２００の動作の制御を提供するシステムにおいて、患者によって制御することができる。患者によって、または医療提供者によって制御されるかにかかわらず、外部ユニット２７０は、コンピュータ、好ましくは手持ちサイズのコンピュータまたはＰＤＡであってよいが、あるいは、電子通信およびプログラミングが可能であるその他任意の装置、例えば、手持ちサイズのコンピュータシステム、ＰＣコンピュータシステム、ラップトップコンピュータシステム、サーバ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、Ａｐｐｌｅによるコンピュータシステム等を備えることができる。外部ユニット２７０は、ＩＭＤの動作をプログラムするために、ＩＭＤ２００に様々なパラメータおよびプログラムソフトウェアをダウンロードすることができ、またＩＭＤ２００から様々な状態条件およびその他のデータを受信およびアップロードすることもできる。ＩＭＤ２００における外部ユニット２７０と通信ユニット２６０との間の通信は、概して図２Ａおよび２Ｂの線２７７によって表される、無線またはその他の種類の通信を介して発生することができる。これは、例えば、ＲＦエネルギーによって発生器１１０と通信するためにワンド１５５（図１）を使用して、発生することができる。あるいは、ワンドは、一部のシステム、例えば、外部ユニット２７０がＭＩＣＳ帯域幅において動作するシステムでは、省略することができる。
【００６１】
一実施形態では、外部ユニット２７０は、ローカルデータベースユニット２５５を備えることができる。任意で、または代案として、外部ユニット２７０はまた、外部ユニット２７０から分離してよいデータベースユニット２５０にも連結することができる（例えば、手持ちサイズの外部ユニット２７０に無線で繋がれる集中データベース）。データベースユニット２５０および／またはローカルデータベースユニット２５５は、様々な患者データを保存することが可能である。このデータは、患者の体および／または治療パラメータデータより収集される患者パラメータデータを備えることができる。データベースユニット２５０および／またはローカルデータベースユニット２５５は、複数の患者に対するデータを備えることができ、かつ、日付表示形式、疾患の重症度の表示形式等の種々の方式で、整理および保存することができる。データベースユニット２５０および／またはローカルデータベースユニット２５５は、一実施形態では関係型データベースであってよい。医師は、外部ユニット２７０を使用して様々な患者管理機能を行うことができ、それは、ＩＭＤ２００からのデータ、および／またはデータベースユニット２５０および／またはローカルデータベースユニット２５５からのデータを取得および／または分析するステップを備えることができる。データベースユニット２５０および／またはローカルデータベースユニット２５５は、心拍数データ、心周期データ（Ｒ-Ｒ間隔データ等）、呼吸周期上方等の、様々な患者データを保存することができる。
【００６２】
図２のＩＭＤ２００のブロック図で図示されるブロックのうちの１つ以上は、ハードウェアユニット、ソフトウェアユニット、ファームウェアユニット、またはそれらの任意の組み合わせを備えることができる。加えて、図２で図示される１つ以上のブロックは、回路ハードウェアユニット、ソフトウェアアルゴリズム等を表すことができる他のブロックと組み合わせることができる。加えて、図２で図示される様々なブロックと関連するいずれの数の回路またはソフトウェアユニットも、プログラム可能ゲートアレイ、ＡＳＩＣ素子等のプログラム可能素子に組み込むことができる。
【００６３】
図３は、本発明の一実施形態に従った、神経に沿った活動電位の伝搬中の特定時間における神経上の所与の点での電圧のグラフとしての、発火ニューロンの理想的電気信号の定型化描写を提供する。典型的なニューロンは、膜透過イオンチャネルタンパクによって維持される、約−７０ｍＶの静止膜電位を有する。ニューロンの一部が約−５５ｍＶの発火閾値に達すると、局所性におけるイオンチャネルタンパクは、約＋３０ｍＶまで膜を脱分極化する、細胞外ナトリウムイオンの急速な進入を可能にする。次いで、脱分極化の波は、ニューロンに沿って伝搬する。所与の場所での脱分極化の後、カリウムイオンチャネルが開いて、細胞内カリウムイオンが細胞から退出することを可能にし、膜電位を約−８０ｍＶまで下げる（過分極化）。膜透過タンパク質が、ナトリウムおよびカリウムイオンをそれらの開始細胞内および細胞外濃度に戻し、後の活動電位が発生することを可能にするためには、約１ミリ秒が必要とされる。
【００６４】
再び図１を参照すると、ＩＭＤ１００は、本発明の実施形態では、１つ以上のプログラムされたパラメータに従って、迷走神経１２７等の脳神経に印加するためにパルス電気信号を生成することができる。一実施形態では、電気信号は、電流量、パルス幅、周波数、オンタイム、およびオフタイム等の複数のパラメータによって定義される従来の迷走神経の治療的電気信号であってよい。別の実施形態では、電気信号は、インターバースト周期、バーストあたりのパルス数、インターパルス間隔、バースト継続時間、電流量、パルス幅、オンタイム、およびオフタイム等の複数のパラメータによって定義されるマイクロバースト信号であってよい。さらに別の実施形態では、電気信号は、従来の迷走神経の治療的電気信号が神経に印加される第１の期間、およびマイクロバースト電気信号が神経に印加される第２の期間を備えることができる。なおもさらなる実施形態では、従来の信号およびマイクロバースト信号は、従来のオンタイムおよびマイクロバーストオンタイムにおいて、定義されたオフタイムと交代させられる。よって、従来のＶＮＳ信号の３０秒のバーストは、５分のオフタイムが後に続いてよく、その後にマイクロバースト刺激の１分の期間が続き、その後に５分のオフタイムが続き、その後にプロセスがそれ自体を繰り返す。
【００６５】
本発明の一実施形態に従った模範的パルス波形を図４Ａ〜４Ｃに示す。本発明による電気信号におけるパルス波形は、方形波、２相パルス（能動的および受動的荷電平衡２相パルスを含む）、３相波形等を含む、当技術分野で周知の種々の形状を含むことができる。一実施形態では、パルスは、第２相が第１相とは反対の極性の荷電平衡相である、方形２相波形を備える。
【００６６】
従来のプログラムされた、または無作為のオフタイム期間に加えて（および、従来の刺激またはマイクロバースト刺激が印加されるかにかかわらず）、本発明の実施形態では、「オフタイム」の期間の継続時間は、患者の心周期の変化と共に変化させることができる。一実施形態では、「オフタイム」は、患者の心周期のＲ波の開始後の約１０ミリ秒から約８００ミリ秒に開始し、次の心周期等の、患者の後期心周期のＲ波の開始時に終了する。
【００６７】
一実施形態では、本発明は、２つ以上の脳神経のうちのそれぞれに少なくとも１つの電極を連結するステップを含むことができる。（これに関連して、２つ以上の脳神経とは、異なる名称または数字表示を有する２つ以上の神経を意味し、特定神経の左右の型を指さない）。一実施形態では、少なくとも１つの電極を、迷走神経１２７のそれぞれ、またはいずれかの迷走神経の枝に連結することができる。「動作可能に」連結されるという用語は、直接的または間接的に連結するステップを含むことができる。２つ以上の脳神経を伴う、この実施形態またはその他における神経のそれぞれは、２つの神経の間で独立してよい特定の活性化モダリティに従って刺激することができる。
【００６８】
刺激に対する別の活性化モダリティは、患者が許容できる最大振幅までＩＭＤ１００の出力をプログラムすることである。刺激は、その後に刺激のない比較的長い間隔が続く所定の期間にわたってサイクルをオンおよびオフにすることができる。脳神経刺激システムが患者の体の完全に外部にある場合、脳神経との直接接触の欠如、および患者の皮膚の付加的インピーダンスに起因する減衰を克服するために、より高い電流振幅を必要とすることがあり得る。外部システムは典型的に、移植型のものよりも大きい電力消費を必要とするが、バッテリを手術なしで交換できるという点で利点がある。
【００６９】
図１および２で示されるもの等の、脳神経刺激を提供するためのシステムを再度参照すると、刺激は、非フィードバックまたはフィードバックいずれかのモダリティにおいて提供することができる。脳神経刺激がプログラムされたオフタイムおよびオンタイムのみに基づいて提供される場合、刺激は、受動的、不活性、または非フィードバック刺激と呼ぶことができる。対照的に、刺激は、患者の体または精神の変化に従って、１つ以上のフィードバックループによって始動させることができる。この刺激は、能動的またはフィードバックループ刺激と呼ぶことができる。一実施形態では、フィードバックループ刺激は、患者が手動でプログラムされたオンタイム／オフタイムサイクル外のパルスバーストの活性化を引き起こす、手動始動刺激であってよい。患者は、ＩＭＤ１００を手動で起動し、迷走神経１２７を刺激して、病状の急性発作を治療することができる。患者はまた、医師によって確立された範囲内で、脳神経に印加される信号の強度を変えることを許可されてもよい。
【００７０】
ＩＭＤ１００の患者起動は、例えば、埋込型装置におけるリードスイッチを操作するための外部制御磁石の使用を伴うことができる。移植型医療機器の手動および自動起動のその他のある技法は、本願と同一の出願人に譲渡された、Ｂａｋｅｒ，Ｊｒ．らに対する米国特許第５，３０４，２０６号（「‘２０６特許」）に開示されている。‘２０６特許によれば、電気信号発生器１１０を手動で起動または動作停止するための手段は、発生器の容器の内面に搭載され、移植部位上の患者による軽いタップを検出するように構成される、圧電要素等のセンサを含むことができる。患者の体内の電気信号発生器１１０の場所の上方の皮膚を速く連続して１回以上タップすることは、電気信号発生器１１０の起動のための信号として、埋込型医療機器１００内にプログラムすることができる。わずかに長い時間によって間隔をあけられる２回のタップは、例えば電気信号発生器１１０を動作停止したいことを示すようにＩＭＤ１００にプログラムすることができる。患者には、主治医によって指図または入力されるプログラムによって決定することができる程度までの、動作の限られた制御を与えることができる。患者はまた、他の適切な技法または装置を使用して、ＩＭＤ１００を起動することもできる。
【００７１】
一部の実施形態では、手動開始刺激以外のフィードバック刺激システムを本発明で使用することができる。脳神経刺激システムは、刺激リード線および電極アセンブリと共に、その近位端でヘッダに連結される、感知リード線を含むことができる。センサは、感知リード線の遠位端に連結することができる。センサは、心周期センサを含むことができる。センサはまた、迷走神経１２７等の脳神経等の神経における活動を感知するための神経センサを含むこともできる。
【００７２】
一実施形態では、センサは、病状の症状に対応する身体パラメータを感知することができる。センサが病状の症状を検出するために使用されるものである場合、センサから信号を処理および分析するために、信号分析回路をＩＭＤ１００に組み込むことができる。病状の症状を検出し次第、処理されたデジタル信号をＩＭＤ１００内のマイクロプロセッサに供給し、迷走神経１２７等の脳神経に対する電気信号の印加を始動することができる。別の実施形態では、関心の症状の検出は、受動的刺激プログラムから異なる刺激パラメータを含む刺激プログラムを始動することができる。このことは、より高い電流刺激信号を提供するステップ、またはオンタイムのオフタイムに対するより高い比を提供するステップを伴うことができる。
【００７３】
ここで図５を参照すると、本発明の１つの例示的実施形態に従った、病状を治療するための方法のフロー図が提供される。電極を脳神経の一部に連結して、刺激機能または妨害機能を行って病状を治療することができる。一実施形態では、１つ以上の電極を電気接触して、または脳神経の一部に近接して配置し、脳神経の一部に刺激信号を送達することができる（ブロック７１０）。電極は、右または左迷走神経の本幹、またはその任意の幹のうちの少なくとも１つに動作可能に連結することができる。次いで、ＩＭＤ１００は、患者の病状に関する１つ以上の特徴に基づいて、制御された電気信号を生成することができる（ブロック７２０）。このことは、患者の特定の状態に基づいて前もってプログラムされた所定の電気信号を含むことができる。「病状」という用語は、とりわけ、てんかんまたはうつ病を含むことができる。例えば、医師は、患者の病状のデータに基づいて患者を治療するために、提供する刺激の種類（例えば、従来の刺激、マイクロバースト刺激、または従来／マイクロバースト刺激の組み合わせ）を前もってプログラムすることができる。次いで、ＩＭＤ１００は、制御電流パルス信号等の信号を生成し、患者の神経系の１つ以上の部分に影響を及ぼすことができる。
【００７４】
次いで、ＩＭＤ１００は、脳神経の一部に刺激信号を送達することができる（ブロック７３０）。電気信号の印加は、右または左迷走神経の主幹、またはその任意の枝に送達することができる。一実施形態では、刺激信号の印加は、迷走神経１２７上の求心性電気的活動を生成するように設計することができる。さらに、ＩＭＤ１００による刺激は、病状に関する事象または症状を軽減することができる。刺激信号の印加は、信号が、脳神経上の増加した求心性連絡と相関する心周期の期間の間に印加されるように、制御することができる。
【００７５】
別の実施形態では、刺激信号の印加は、病状を治療するように、脳から送信されている信号に関する妨害効果を推進するように設計することができる。このことは、脳への制御電流信号等の、特定の種類の制御電気信号を送達することによって、達成することができる。さらに別の実施形態では、求心性繊維もまた、病状を治療するように、遠心性妨害効果と組み合わせて刺激することができる。
【００７６】
検出プロセス等の付加的な機能を、代案として、本発明の実施形態と共に採用することができる。検出プロセスは、ＩＭＤ１００の動作を調整するために身体機能の外部検出または内部検出を使用することができるように、採用することができる。
【００７７】
ここで図６を参照すると、本発明の代替的実施形態に従った方法のブロック図が図示される。ＩＭＤ１００は、検出プロセスを行うことができ、それは、患者の心周期を示すデータ等の生理学的データ用について、データベースを確認するステップを含むことができる（ブロック８１０）。データベースからのデータは、刺激信号の送達のタイミング、例えば、患者の心周期に基づいたタイミング送達を決定するために使用することができる。検出プロセスは、患者の心周期の種々の種類の特徴を検出するステップを包含することができる。検出プロセスを行うためのステップのさらに詳しい描写を図７に提供し、付随の描写は下記である。検出プロセスを行うと、ＩＭＤ１００は、心周期中の適切な時点に到達したかどうかを決定することができる（ブロック８２０）。心周期中の適切な時点に到達していないと決定されると、検出プロセスが継続される（ブロック８３０）。
【００７８】
心周期中の適切な時点に到達した決定されると、病状に関するデータに基づいて、刺激の種類についての決定が行われる（ブロック８４０）。刺激の種類は、メモリ２１７に保存することができる検索表の検索を行うステップ等の、種々の方式で決定することができる。あるいは、刺激の種類は、外部ユニット２７０等の外部ソースからの入力、または患者からの入力によって決定することができる。さらに、刺激の種類の決定はまた、刺激が送達される場所について、場所を決定するステップを含むこともできる。したがって、刺激信号を送達するために使用することができる特定電極の選択が行われる。
【００７９】
送達される刺激の種類を決定すると、ＩＭＤ１００は、１つ以上の選択された電極に電気信号を印加することによって、刺激を行う（ブロック８５０）。刺激の伝達時に、ＩＭＤ１００は、刺激の結果を監視、保存、またはコンピュータで計算することができる（ブロック８６０）。例えば、計算に基づいて、刺激のために伝達される信号の種類の調整を行うことができるという、決定を行うことができる。さらに、計算は、付加的な刺激を送達する必要性を反映することができる。加えて、刺激の結果に関するデータを、後の抽出またはさらなる分析のために、メモリ２１７に保存することができる。また、一実施形態では、実時間またはほぼ実時間の通信を提供して、刺激結果または刺激ログを外部ユニット２７０に通信することができる。
【００８０】
ここで図７を参照すると、図６のブロック８１０の検出プロセスを行うステップの特定の実施形態の、さらに詳しいブロック図が図示される。システム１００は、患者の心周期に関する１つ以上の信号を監視することができる（ブロック９１０）。この検出は、ＩＭＤ１００に動作可能に連結することができる、人体内部に備わっているセンサによって行うことができる。特定の実施形態では、これらのセンサは、ＩＭＤ１００内に位置することができる。別の実施形態では、これらの信号は、外部手段によって検出することができ、通信ユニット２６０を介して外部機器からＩＭＤ１００に提供することができる。
【００８１】
様々な信号の収集時に、実時間信号に関するデータまたは保存された生理学的データを、所定および／または保存データと比較する、比較を行うことができる（ブロック９２０）。例えば、ＥＣＧを様々なベンチマークＥＣＧと比較して、増加した求心性迷走神経伝導と相関する心周期の一部に到達したかどうかを決定することができる。理論的な保存閾値と収集されたデータとの比較に基づいて、ＩＭＤ１００は、オンタイム（すなわち、脳神経に電気信号を印加する時間）を開始する適切な時間に到達したかどうかを決定することができる（ブロック９３０）。図７に表される決定に基づいて、ＩＭＤ１００は、図６に表されるように、病状が治療を行うのに十分に有意であるかどうかを続けて決定することができる。
【００８２】
加えて、外部機器は、そのような計算を行ない、結果または付随する命令をＩＭＤ１００に通信することができる。ＩＭＤ１００はまた、刺激する特定の脳神経、または神経の場所あるいは枝を決定することもできる。ＩＭＤ１００はまた、伝達される治療の種類を示すこともできる。例えば、検出された定量化可能なパラメータに基づいて、電気的治療を、単独で、または別の種類の治療と組み合わせて提供することができる。例えば、電気信号が単独で伝達されるという決定を行うことができる。あるいは、特定種類の病状に基づいて、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）等の磁気信号と組み合わせて、電気信号を行うことができるという決定を行うことができる。刺激は、レーザなどの光によって誘起することが可能である。
【００８３】
電気または磁気刺激に加えて、ＩＭＤ１００によって提供される電気刺激と組み合わせて、化学、生物学的、またはその他の種類の治療を送達するかどうか、決定を行うことができる。一例では、化学剤の有効性を強化するために電気刺激を使用することができる。したがって、様々な薬剤またはその他の成分を、電気刺激または磁気刺激と組み合わせて送達することができる。行われる刺激の種類に基づいて、ＩＭＤ１００は、刺激を送達して様々な病状を治療する。
【００８４】
本願で開示および請求される方法および装置の全ては、本開示に照らして過度の実験を行わずに製作および実行することができる。本発明の方法および装置は特定の実施形態について説明したが、当業者であれば、添付の請求項によって定義されるような、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、方法および装置に、かつ本願で説明される方法のステップまたはステップの順序において、変化を適用できることが明白となるであろう。特に、本発明の原則を、迷走神経以外、またはそれに加えて、選択された脳神経に適用して、てんかん、うつ病、またはその他の病状を有する患者の治療において特定の結果を達成できることが、明白となるべきである。
【００８５】
本発明は、本願の教示の利益を有する当業者にとって明白な、異なるが同等の方式で、変更および実践することができるため、上記で開示された特定の実施形態は、例示的なものに過ぎない。なおさらに、下記の請求項で説明される以外に、本願で示される構成または設計の詳細に対して制限は意図されない。したがって、上記で説明された特定の実施形態は、改造または変更することができ、そのような全ての変更は、本発明の範囲および精神内であると考えられることが明らかである。したがって、本願で求められる保護を下記の請求項で説明する。
【００８６】
本発明は、様々な変更および代替的形態の影響を受けやすい一方で、その具体的実施形態を図面で一例として示し、本願で詳しく説明する。しかし、具体的実施形態の本願での説明は、本発明を開示される特定形態に限定することを目的としないが、それとは逆に、添付の請求項によって定義されるような本発明の精神および範囲内にある全ての変更、同等物、および代替案を対象とすることが意図であると理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】図１は、本発明の１つの例示的実施形態に従った、患者の体の神経構造に治療的電気信号を提供するための患者の体内に移植される移植型医療機器の定型化図を提供する。
【図２】図２は、本発明の１つの例示的実施形態に従った、移植型医療機器および移植型医療機器用の患者管理システムを提供するための外部機器を含む医療機器システムのブロック図である。
【図３】図３は、本発明の１つの例示的実施形態に従った、図２の神経刺激装置による神経に対する電気信号の印加に応じた、特定時間における所与の場所での電圧のグラフとしての発火ニューロンの模範的電気信号を図示する。
【図４Ａ】図４Ａ〜４Ｃは、本発明の１つの例示的実施形態に従った、病状を治療するために迷走神経を刺激するために電気信号を生成するための、模範的波形を図示する。
【図４Ｂ】図４Ａ〜４Ｃは、本発明の１つの例示的実施形態に従った、病状を治療するために迷走神経を刺激するために電気信号を生成するための、模範的波形を図示する。
【図４Ｃ】図４Ａ〜４Ｃは、本発明の１つの例示的実施形態に従った、病状を治療するために迷走神経を刺激するために電気信号を生成するための、模範的波形を図示する。
【図５】図５は、本発明の例示的実施形態に従った、病状を治療するための方法のフローチャート描写を図示する。
【図６】図６は、本発明の代替的な例示的実施形態に従った、病状を治療するための代替的方法のフローチャート描写を図示する。
【図７】図７は、本発明の例示的実施形態に従った、図６の検出プロセスを行うステップのさらに詳しいフローチャート描写を表す。
【図８】図８は、患者のＥＣＧのＱＲＳ波への迷走神経刺激バーストの同期化を図示する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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