(57)【要約】  Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合によって媒介されるインビトロ及びインビボ結合プロセスを調節するように適用され得る、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）：  【化１】2009508899.tif 000125（式中、−Ｘ−は例えば  【化２】2009508899.tif 000126であり、そしてＹは例えば  【化３】2009508899.tif 000127である）の少なくとも１つの化合物及び薬学的に受容可能な担体又は薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物。
2009508899.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）：
【化１】
2009508899.tif 000105
の少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグ及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物。
上記式中、
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
2009508899.tif 000106
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
2009508899.tif 000107
であって、ここで「環」は、
【化４】
2009508899.tif 000108
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
2009508899.tif 000109
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
2009508899.tif 000110
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
−Ｙは、
（ａ）
【化７】
2009508899.tif 000111
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化８】
2009508899.tif 000112
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化９】
2009508899.tif 000113
であって、
（ｇ）
【化１０】
2009508899.tif 000114
であり、
−Ｚは、
（ｉ）
【化１１】
2009508899.tif 000115
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化１２】
2009508899.tif 000116
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化１３】
2009508899.tif 000117
である。
【請求項２】
化合物が、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）：
【化１４】
2009508899.tif 000118
（式中、−Ｙは、請求項１で定義される通りであり、そして−Ｘ’−は、請求項１で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）である）
によって定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
化合物が、式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）：
【化１５】
2009508899.tif 000119
（式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、請求項２で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化１６】
2009508899.tif 000120
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化１７】
2009508899.tif 000121
であり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
によって定義される、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
化合物が、式（Ｅ１）又は式（Ｅ２）又は式（Ｆ１）又は式（Ｆ２）：
【化１８】
2009508899.tif 000122
（式中、−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、請求項３で定義される通りである）
で定義される、請求項３に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
化合物が、式（Ｇ１）又は式（Ｇ２）又は式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）：
【化１９】
2009508899.tif 000123
（式中、−Ｘ’’−は、請求項３で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化２０】
2009508899.tif 000124
であって、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、請求項１で定義される通りである）
で定義される、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４又は５に記載の式（Ｅ１）、式（Ｅ２）、式（Ｆ１）、式（Ｆ２）、式（Ｇ１）、式（Ｇ２）、式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）の一般構造を有する化学物質。
【請求項７】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ）、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項８】
炎症性疾患を治療、診断又は予防するための医薬の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項９】
診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルの製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１０】
化粧用組成物及び皮膚科学的組成物の製造のための、請求項１で定義される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する化合物の使用。
【請求項１１】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞接着分子によって媒介されるインビトロ及びインビボのプロセスを調節するための化合物、組成物及び方法に関する。開示される小分子は、ジメトキシ及びジヒドロキシフェニルサブユニットを含み、そして細胞接着分子に媒介される機能を強力に調節する。
【背景技術】
【０００２】
細胞接着分子に媒介される機能は、白血球が血流から周囲の組織へと循環する遊走（遊出）を導く複雑なカスケードの一部である。生理学的に、白血球の遊出は、ヒトを含む生物のホメオスタシス及び免疫学的監視に極めて重要である。例えばリンパ球は、有害な抗原を巡視するために、恒常的に血流をリンパ組織に残している。しかし病的状態下、例えば局所性若しくは全身性の炎症及び／又は脈管系の傷害においては、この基本的なプロセスは、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの表面発現が増大するために、少なくとも部分的に調節不全となっている。その結果、過剰な白血球の遊出が、病的な細胞浸潤物を導くことになり、いくつかの臨床的に関連した背景においてその後組織が損傷される。疾患状態、例えば急性肺障害（ＡＬＩ）、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、気管支喘息（喘息）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬、関節リウマチ及び敗血症はすべて、それぞれの組織を浸潤する病的に活性化された白血球によって誘導及び永続化された組織炎症に関連している。さらに、悪化した白血球の浸潤物は、器官移植、心肺バイパス又は経皮経管的血管形成術に関連した虚血−再灌流障害（ＩＲＩ）の病因となっている。
【０００３】
遊出するために、白血球は必ず血管内皮の壁に結合して、毛細血管の細胞壁を通じて周囲の組織に拡散している。従って白血球は、内皮細胞壁上を転がり、次いでこの内皮細胞壁に接着する必要がある（最初のローリング又は「係留」）。遊出のこの最初の事象は、細胞接着分子のセレクチンファミリーによって媒介される。内皮への直接結合に加えて、白血球は、すでに内皮に結合している他の白血球、白血球粒子、血小板又は血小板由来粒子に接着し得る。
【０００４】
接着分子のセレクチンファミリーは、３つの構造的に関連したカルシウム依存性の糖質結合性細胞表面タンパク質であるＥ−セレクチン、Ｐ−セレクチン及びＬ−セレクチンからなっている。Ｅ−セレクチンは、炎症性内皮上にのみ発現しており、Ｐ−セレクチンは、炎症性内皮及び血小板上に発現しており、そしてＬ−セレクチンは、白血球上に発現している。セレクチンは、アミノ末端レクチンドメイン、上皮増殖因子（ＥＧＦ）様ドメイン、様々な長さの補体受容体関連リピート、疎水性の膜貫通ドメイン及びＣ末端細胞質ドメインからなっている。白血球の接着を導くこの結合相互作用は、セレクチンのレクチンドメインと白血球表面上の種々の糖質リガンドとの接触によって媒介されると考えられている。すべての３つのセレクチンは、大半の白血球表面上に存在するグリコシル部分である糖質シアリルルイスx（ｓＬｅx）に低い親和性で結合し得る。構造的に関連したグリコシル部分であるシアリルルイスa（ｓＬｅa）は、主に癌細胞表面上に見出されている［Ｋ．Ｏｋａｚａｋｉら、Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｒｅｓ．、１９９８、７８（１）．７８−８４；Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒら、Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ、１９９７、１４（５）、５８５−５９１］。Ｐ−セレクチンの場合、異なる高親和性の糖タンパク質リガンドが記載されており［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｒ．Ｄ．Ｃｕｍｍｉｎｇｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７、１００、４８５−４９２］、これは、いわゆるＰ−セレクチン糖タンパク質リガンド−１（ＰＳＧＬ−１）であり、そのｓＬｅx部分及びそのペプチド成分の一部、特に硫酸化チロシン残基により高親和性のセレクチン結合に寄与している［Ｒ．Ｐ．ＭｃＥｖｅｒ、Ｅｒｎｓｔ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｒｅｓ．Ｆｏｕｎｄ．Ｗｏｒｋｓｈｏｐ、２００４、４４、１３７−１４７］。ＰＳＧＬ−１は、最も高い親和性でＰ−セレクチンに結合する最も重要なセレクチンリガンドのうちの１つであるが、Ｅ−セレクチン及びＬ−セレクチンにもまた結合する［Ｇ．Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ；Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  Ｐｅｒｓｐｅｃｔ；２００４；１７（９）；５７９−５８６］。これは、主に白血球上で発現されるホモ二量体のシアロムチンである。
【０００５】
炎症性疾患において、調節不全性の遊出は、Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンの細胞表面発現の増大に起因して少なくとも部分的に媒介されている。その低い基本的発現とは対照的に、Ｅ−セレクチン発現及びＰ−セレクチン発現は、炎症の間にアップレギュレートされており、これは、炎症性組織への白血球の実質的な動員を導いている。セレクチン媒介性の細胞接着は、感染と戦うために必要であるが、このような細胞接着が望ましくないか又は過剰であり、修復の代わりに重篤な組織損傷をもたらす種々の状況が存在している。多くの急性及び慢性の炎症性疾患の場合（例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、乾癬など］、対応する接着分子、特にＥ−セレクチン及びＰ−セレクチンの組織発現が顕著に上昇すると同時に組織への活性化白血球が浸潤することとの間の関連が実証されている［Ｍｕｌｌｅｒら、Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．、２００２、１９８（２）、２７０−２７５；Ｄｉ  Ｓｔｅｆａｎｏら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ．Ｍｅｄ．、１９９４、１４９（３）８０３−８１０；Ｔｅｒａｊｉｍａら、Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．、１９９８、２９０、２４６−２５２］。
【０００６】
白血球の浸潤はまた、移植及び移植片拒絶の過程での炎症症状に影響を及ぼし得るものである。また血液凝固のプロセスは、白血球−白血球及び白血球−血小板の結合によってさらに促進され、これは、白血球がＬ−セレクチン及びその対応するリガンドであるＰＳＧＬ−１の両方を有しており、従ってＰＳＧＬ−１を介して白血球自身と相互作用し得ることになり、そしてまたＰ−セレクチンを保有する血小板に結合し得ることが原因で生じるのである。
【０００７】
従って、セレクチン媒介性の細胞接着及び他のセレクチン媒介性機能、例えば白血球活性化の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードを妨害し、そしてこれを停止させるという有望な可能性を提供するものである。小分子のセレクチンアンタゴニストは、全セレクチン−アンタゴニストのようにすべての３つのセレクチンを同時に調節して、セレクチン間の可能性のある冗長性を回避するはずである［Ｍ．Ｓｐｅｒａｎｄｉｏら、Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ、２００４、１、１８５−１９５］。
【０００８】
ｓＬｅx／ｓＬｅaに加えて、天然の高親和性リガンドであるＰＳＧＬ−１は、小分子のセレクチンアンタゴニストの設計としての別の鋳型構造である。ｓＬｅx／ｓＬｅaと比較して、ＰＳＧＬ−１は、すべての３つのセレクチンに対して親和性が高いことを示している。セレクチン結合に関してＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンドと競合する新規な小分子の薬物を発見及び検出することが、すなわち炎症性疾患を治療するために有効な全セレクチンアンタゴニストの新規なクラスを開発するための有望な戦略なのである。セレクチンアンタゴニストは、セレクチンとＰＳＧＬ−１又は類似の結合モチーフを有する他のリガンドとの間の結合を調節することが意図されるので、セレクチン及びＰＳＧＬ−１のようなリガンドを鋳型構造として用いて設計され得る。
【０００９】
新規な小分子のセレクチンアンタゴニストは、薬らしいものであり、そして潜在的な経口バイオアベイラビリティを有するという一定の必要性を満たし得るものである。用語、薬らしさとは、文献［Ｌｉｐｉｎｓｋｉ；Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｖ．、１９９７、２３、３−２５］に記載されている。他の分子特性に加えて、受動的に輸送される分子は、薬らしくあるために平均して５００未満の相対分子量を有すると考えられている。これらのルールに従って、５００未満又は小分子のように５００を少し超える相対分子量の化合物を定義することは一般的である。５００を超える相対分子量の化合物は、経口で体内に吸収され利用されないようである。また、高極性の糖質部分又はペプチド性成分の存在は、薬らしさの概念に合致しない［Ｈ．Ｕｌｂｒｉｃｈら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２００３、２４（１２）、６４０−６４７；Ｄ．Ｓｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００１、４４、２０９４−２１０７］。抗体ベースの薬物開発も説明は同じであり、これはなぜなら、この薬物はポリペプチドであるため、経口投与が問題となるからである。さらに、所望の化合物は、小腸細胞によって最後に摂取／吸収され得るように、胃腸管を通過する間に安定でなければならない。大半のグリコシド分子及びペプチド性構造は、そうではない。
【００１０】
セレクチン媒介性プロセスに対して調節効果を有する低分子量の化合物を開発する種々の研究が存在している。これらの化合物としては、ジサリチレート及びジサリチレートベースのＣ−グリコシド［ＷＯ  ９９／２９７０６］、ベンジルアミノスルホン酸［ＷＯ  ０３／０９７６５８］、ジグリコシル化１，２−ジオール［ＷＯ  ９７／０１５６９］、置換５員複素環［ＷＯ  ００／３３８３６］、マンノピラノシルオキシ−フェニル−安息香酸［ＥＰ０７５８２４３  Ｂ１］、ピペラジンベースの化合物［ＵＳ６４３２９５７Ｂ１］、ペプチドの没食子酸誘導体［ＷＯ  ２００４／０１８５０２］、没食子酸［Ｃ．Ｃ．Ｍ．Ａｐｐｅｌｄｏｒｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００５、１１１、１０６−１１２；ＥＰ  １４８１６６９Ａ１］及びキナ酸誘導体［Ｎ．Ｋａｉｌａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、４３４６−４３５７］が挙げられる。しかし、これらのセレクチン拮抗性化合物はどれも、これまで臨床試験を首尾良く通過してこなかった［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２００５、４（２）、８５−９４；Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。これは、これらの構造の多くが、効果の弱い鋳型ｓＬｅxに基づいて設計されているという事実に起因している。従って、ｓＬｅxを模倣する構造は、効果が弱いことを示すであろう。他の化合物は、セレクチンファミリーの異なるメンバーに対して特異性を示すが、選択されたセレクチンのみを拮抗することは、他のセレクチンによって回避され得るのである［Ｍ．Ｐ．Ｓｃｈｏｅｎ、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｒｉｓｋ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ、２００５、１（３）、２０１−２０８］。さらに、従来開発された大半の化合物は、高分子量を有しており、そしてしばしば、ペプチダーゼ及び／又はグリコシダーゼによって分解及び修飾を起こしやすい糖質及び／又はペプチドを有している。糖質を有する構造は、例えば高いキラリティー、アノマー性（ａｎｏｍｅｒｉｃｉｔｙ）、及び脂質二重層を通じた輸送の確率が低いことといったさらなる不都合な点を有している。同様の不都合な点は、ペプチドを有する化合物で知られている。セレクチン媒介性プロセスを拮抗するように開発されたいくつかの他の化合物は、ピロガロール−及びカテコール−下部構造を含んでいる。これらのモチーフは、酸化プロセスを起こしやすく［Ｋｕｍａｍｏｔｏ  Ｍ．ら、Ｂｉｏｓｃｉ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２００１、６５（１）、１２６−１３２］、これらの化合物の製薬開発を困難にしている。さらに、ピロガロール下部構造を有する化合物、例えば没食子酸は、細胞傷害性であることが公知であり［Ｅ．Ｓｅｒｇｅｄｉｅｎｅら、ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９９９、４６２、３９２−３９６］、そしてアポトーシスを誘導する［Ｋ．Ｓａｔｏｈら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９７、１７、２４８７−２４９０；Ｎ．Ｓａｋａｇｕｃｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８、５５、１９７３−１９８１］。
【００１１】
セレクチンアンタゴニストの分野の主要な化合物は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅである［Ｓ．Ｊ．Ｒｏｍａｎｏ、Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｓｐｉｒ  Ｍｅｄ  ２００５、４（２）、８５−９４］。現在ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、臨床研究において最も進んだ化合物である［Ｄ．Ｂｏｃｋら、Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ、２００３、Ｄ０４、２８、２８頁；ＥＰ  ０  ８４０  ６０６  Ｂ１］。最近の研究は、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅがＰＳＧＬ−１模倣物とみなされ得るという仮説を支持している［Ｅ．Ａｙｄｔ、Ｇ．Ｗｏｌｆｆ；Ｐａｔｈｏｂｉｏｌｏｇｙ；２００２−２００３；７０；２９７−３０１］。このことは、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅと他のセレクチンアンタゴニストとを区別している。しかしこれは、糖質構造を有する高分子量化合物である。全セレクチンアンタゴニストであるｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、経口バイオアベイラビリティを欠いているようである。いくつかの観察により、ｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅは、Ｐ−セレクチンとの良好な親和性を示しており、そしてＥ−セレクチン及びＬ−セレクチンとの親和性を緩和することが示されている。
【００１２】
セレクチン媒介性機能、例えばセレクチン依存性の細胞接着を調節する新規な極めて強力な全セレクチンアンタゴニスト、及びセレクチン−リガンド相互作用に関連した状態を調節するためにこのような化合物を利用する方法の開発に対する強い医学的必要性が存在している。市販されている大半の入手可能な抗炎症性製薬治療法は、いくつかの重篤な欠点／副作用を有する副腎皮質ステロイド又はＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症薬）を大部分含んでおり、そして炎症カスケードの異なる段階を標的する。これとは異なり、セレクチン機能の調節は、極めて早い段階で炎症カスケードに介入する治療概念である。ほとんどすべての有望なセレクチンアンタゴニストは、今まで市販薬となることができなかったが、これは主に、関節リウマチ、敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化症、再灌流障害などのような大半の炎症性疾患の治療に必要とされるその吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）挙動、すなわち経口バイオアベイラビリティの問題を引き起こす弱い効果及び／又は高分子量のためである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、セレクチン媒介性プロセスを強力に拮抗することができ、そして適用の間に従来技術の化合物よりも負の副作用が少ない新規な小分子、特に非グリコシル化／非グリコシド化合物及び非ペプチド性化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この分野で開発された大半のｓＬｅx模倣化合物とは異なり、本発明の化合物は、グリコシダーゼ又はペプチダーゼの影響を受けにくい。今まで開発された大半のセレクチンアンタゴニストは、構造的及び生物学的にｓＬｅx又はｓＬｅaの特性に基づいている。従って、これらの得られる化合物は、これらの鋳型構造のように低い生物活性を示した。しかし本発明は、ＰＳＧＬ−１及びＰＳＧＬ−１様リガンド又はｓＬｅx若しくはｓＬｅa及びチロシンスルフェートモチーフを有するすべてのリガンドを模倣する生物学的なインビトロアッセイに基づいて発明された新規な強力で小さくかつ薬らしい全セレクチンアンタゴニストを提供する［Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｓｙｍｐ．；２００２；（６９）：１４３−６０．Ｎ．Ｖ．Ｂｏｖｉｎ；Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．；１９９８；１５（５）；４３１−４６．Ｔ．Ｖ．Ｐｏｃｈｅｃｈｕｅｖａら；Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．；２００３；１３（１０）；１７０９−１２．Ｇ．Ｗｅｉｔｚ−Ｓｃｈｍｉｄｔら；Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．；１９９６；２３８；１８４−１９０］。
【００１５】
本発明は、次の式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の一般構造を有する少なくとも１つの化合物及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグを提供するものであり、
【００１６】
【化１】
2009508899.tif 000003
式中、記号及び置換基は、次の意味を有し、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２】
2009508899.tif 000004
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化３】
2009508899.tif 000005
であって、ここで「環」は、
【化４】
2009508899.tif 000006
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化５】
2009508899.tif 000007
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化６】
2009508899.tif 000008
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
（ｅ）
【化７】
2009508899.tif 000009
であって、
（ｆ）
【化８】
2009508899.tif 000010
であって、ここで−Ｅ−は、−（ＣＨ2−）qＮＨ−であり、そしてｑは、０、１、２、３であり、
【００１７】
−Ｙは、
（ａ）
【化９】
2009508899.tif 000011
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｂ）
【化１０】
2009508899.tif 000012
であって、Ｒ6は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｃ）
【化１１】
2009508899.tif 000013
であって、
（ｄ）
【化１２】
2009508899.tif 000014
であって、
（ｅ）
【化１３】
2009508899.tif 000015
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化１４】
2009508899.tif 000016
であって、
（ｇ）
【化１５】
2009508899.tif 000017
であり、
【００１８】
−Ｚは、
（ｉ）
【化１６】
2009508899.tif 000018
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｉ）
【化１７】
2009508899.tif 000019
であって、Ｒ8は、Ｒ2から独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ、ＣＮ、ＮＨ2であり、
（ｉｉｉ）
【化１８】
2009508899.tif 000020
であって、
（ｉｖ）
【化１９】
2009508899.tif 000021
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化２０】
2009508899.tif 000022
であって、
（ｖｉ）
【化２１】
2009508899.tif 000023
であって、
（ｖｉｉ）
−Ｗ−Ｒ2である。
【００１９】
さらなる実施態様において、本発明は、次の式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の少なくとも１つの化合物及び医薬に有用な薬学的に受容可能な担体を含む薬学的組成物又は次で同定される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物の薬学的に受容可能な塩、エステル若しくはアミド及びプロドラッグに関するものであり、
【化２２】
2009508899.tif 000024
式中、記号及び置換基は、次の意味を有し、すなわち
−Ｘ−は、
（ａ）
【化２３】
2009508899.tif 000025
であって、ここでｍは、０、１であり；ｎは、１〜３の整数であり、
（ｂ）
【化２４】
2009508899.tif 000026
であって、ここで「環」は、
【化２５】
2009508899.tif 000027
であり、そしてここでＲ1は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨアルキル、ＮＨアリール、ＮＨアシルであり、そしてｋは０、１であり、
（ｃ）
【化２６】
2009508899.tif 000028
であって、Ｔは、Ｏ、Ｓ又は［Ｈ，Ｈ］であり；ｐは、０、１、２であり、
（ｄ）
【化２７】
2009508899.tif 000029
であって、二重結合は、Ｅ−又はＺ−配置のいずれかであり、
【００２０】
−Ｙは、
（ａ）
【化２８】
2009508899.tif 000030
であって、ｓは、０又は１であり、
Ｒ2は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル−、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＮＨ2、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）アルキル’、ＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＮ、ＣＦ3であり、
Ｒ3は、Ｒ2から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2であり、そしてＲ4は、Ｒ2及びＲ3から独立してＨ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ2、Ｒ2であり、
Ｒ5は、Ｈ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
そして−Ｗ−は、−（ＣＨ2−）v、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、そしてｖは、０、１、２であり；
−Ｗ−が、シス−ＣＨ＝ＣＨ−又はトランス−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は、ＮＨ2又はＳＨであってはならず；
（ｅ）
【化２９】
2009508899.tif 000031
であって、ここでｔは、０、１、２であり、
（ｆ）
【化３０】
2009508899.tif 000032
であって、
（ｇ）
【化３１】
2009508899.tif 000033
であり、
【００２１】
−Ｚは、
（ｉ）
【化３２】
2009508899.tif 000034
であって、Ｒ7は、Ｒ2から独立してＨ、ＮＯ2、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＳＨ、ＮＨ2であり、
（ｉｖ）
【化３３】
2009508899.tif 000035
であって、ここでＫは、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｏ、Ｓであり、
（ｖ）
【化３４】
2009508899.tif 000036
である。
【００２２】
好ましい薬学的組成物は、次の式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の化合物を含むものであり、
【化３５】
2009508899.tif 000037
式中−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’−は、上記で定義されるＸ（ａ）、Ｘ（ｂ）、Ｘ（ｃ）及びＸ（ｄ）である。好ましくは、−Ｘ’−は、Ｘ（ａ）、Ｘ（ｂ）及びＸ（ｃ）である。
【００２３】
さらに好ましい薬学的組成物は、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｃ１）、式（Ｃ２）、式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）の化合物を含むものであり、
【化３６】
2009508899.tif 000038
式中−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化３７】
2009508899.tif 000039
であり、
そして式中−Ｙ’は、
【化３８】
2009508899.tif 000040
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２４】
本発明はまた、化合物が、次の式（Ａ１）又は式（Ａ２）又は式（Ｂ１）又は式（Ｂ２）又は式（Ｃ１）又は式（Ｃ２）又は式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）によって定義される薬学的組成物に関するものであり、
【化３９】
2009508899.tif 000041
式中、−Ｘ’−及び−Ｙは、上記で定義される通りであり、そして式中−Ｘ’’−は、
【化４０】
2009508899.tif 000042
であり、そして式中−Ｙ’は、
【化４１】
2009508899.tif 000043
であり、ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２５】
特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｅ１）、式（Ｅ２）、式（Ｆ１）又は式（Ｆ２）の化合物を含むものであり、
【化４２】
2009508899.tif 000044
式中−Ｘ’’−及び−Ｙ’は、上記で定義される通りである。
【００２６】
極めて特に好ましい薬学的組成物は、次の式（Ｇ１）、式（Ｇ２）、式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）の化合物を含むものであり、
【化４３】
2009508899.tif 000045
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４４】
2009508899.tif 000046
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであるものとする。
【００２７】
本発明のさらなる局面は、化合物が、次の式（Ｇ１）又は式（Ｇ２）又は式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）によって定義される薬学的組成物であり、
【化４５】
2009508899.tif 000047
式中−Ｘ’’−は、上記で定義される通りであり、そして−Ｙ’’は、
【化４６】
2009508899.tif 000048
であり、ここでＲ9は、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、ＣＯ2アリール、ＣＯ2ＮＨ2、ＣＯ2アラルキル、ＣＨ2ＳＯ3Ｈ、ＣＨ2ＳＯ2ＮＨ2、ＣＨ2ＰＯ（ＯＨ）2、１−Ｈ−テトラゾリル、ＣＨＯ、ＣＯＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨアルキル、ＣＨ2Ｎ（アルキル）アルキル’、ＣＨ2ＯＣＨ3、ＣＨ2ＳＨであり、
ここですべての指標、記号及び置換基は、上記で定義される通りである。
【００２８】
これらの化合物（Ｅ１）、（Ｅ２）、（Ｆ１）、（Ｆ２）、（Ｇ１）、（Ｇ２）、（Ｈ１）及び（Ｈ２）はまた、これ自身新規な化合物である。
【００２９】
上記のすべての化合物は、細胞接着を調節する能力を示しており、そしてセレクチン媒介性結合及びＰＳＧＬ−１様媒介性結合を調節している。この化合物は、セレクチンとｓＬｅx／ｓＬｅaとの相互作用、及びまたセレクチンとチロシンスルフェート残基との間の相互作用を調節する能力を有している。従ってこの化合物は、急性及び慢性の炎症性疾患、並びにセレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている他の病状の治療に有用である。
【００３０】
用語「薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）」はまた、診断的適用を含むものである。
【００３１】
用語「薬学的」はまた、セレクチン媒介性プロセスが役割を果たしている病状を予防するための予防的適用を含むものである。
【００３２】
用語「薬学的」はまた、本発明の化合物が、診断又は治療の薬剤標的のためのビヒクルとして使用され得る適用を含むものである。
【００３３】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｃ１）、式（Ｃ２）、式（Ｄ１）、式（Ｄ２）、式（Ｅ１）、式（Ｅ２）、式（Ｆ１）、式（Ｆ２）、式（Ｇ１）、式（Ｇ２）、式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３４】
本発明は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供し、そして好ましい変形において、式（ＩＩＩａ）又は式（ＩＩＩｂ）又は式（ＩＶａ）又は式（ＩＶｂ）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３５】
さらに好ましい変形において、本発明は、式（Ａ１）、式（Ａ２）、式（Ｂ１）、式（Ｂ２）、式（Ｃ１）、式（Ｃ２）、式（Ｄ１）又は式（Ｄ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３６】
特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｅ１）、式（Ｅ２）、式（Ｆ１）又は式（Ｆ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３７】
極めて特に好ましい変形において、本発明は、式（Ｇ１）、式（Ｇ２）、式（Ｈ１）又は式（Ｈ２）の少なくとも１つの化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【００３８】
本発明はさらに、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンの結合を調節する方法を提供し、この方法は、式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の有効量を患者に投与して、ｓＬｅx又はｓＬｅa及びチロシンスルフェートとのＰ−セレクチン、Ｅ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節する工程を含むものである。上記で示される式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）を有する化合物は、Ｅ−セレクチン、Ｐ−セレクチン又はＬ−セレクチン結合を調節するように作用することが見出されている。
【００３９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、１又は２又は３又は４又は５又は６又は７又は８又は９又は１０又は１１又は１２の炭素原子の一価の直鎖又は分枝鎖基を意味するべきであり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。「アルキル」は互いに独立しており、そして異なっていてもよいし、同じであってもよい。
【００４０】
用語「アリール」は、炭素環式及び複素環式の芳香族基を意味するべきであり、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、フルオレニル、（１，２）−ジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、チエニル、ベンゾチエニル、チエノピリジルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
用語「アラルキル」（また、アリールアルキルとも呼ばれる）は、アルキル基に付加されたアリール基を意味するべきであり、ベンジル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、ヨードベンジル、アルコキシベンジル（ここで「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する）、ヒドロキシベンジル、アミノベンジル、ニトロベンジル、グアニジノベンジル、フルオレニルメチル、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−ナフチルエチルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４２】
用語「アシル」は、−（ＣＨＯ）又は−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル又は−（Ｃ＝Ｏ）−アリール又は−（Ｃ＝Ｏ）−アラルキルを意味するべきであり、ホルミル、アセチル、ｎ−プロピオニル、イソプロピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
本明細書で使用される用語「薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド及びプロドラッグ」は、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答などを伴わずに患者の組織と接触して使用するに適当であり、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合い、そして意図される使用に有効な正しい医学判断の範囲内の本発明の化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加塩、エステル、アミド及びプロドラッグ、並びに可能であれば、本発明の化合物の両性イオン形態をいう。用語「塩」は、本発明の化合物の相対的に無毒性の無機酸付加塩及び有機酸付加塩をいう。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製の間にインサイチュで調製され得るか、又は精製されたその遊離型の化合物を好適な無機又は有機の酸又は塩基と別々に反応させ、そしてこのように形成された塩を単離することによって製造され得る。本発明の化合物の代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフトエ酸塩、メタンスルホン酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩（ｌａｃｔｉｏｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。これらは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づく陽イオン、例えばナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、並びに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミン陽イオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるがこれらに限定されない）を含み得る。
【００４４】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性エステルの例としては、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。受容可能なエステルとしてはまた、Ｃ5、Ｃ6及びＣ7シクロアルキルエステル並びにアリールアルキルエステル、例えば限定されないがベンジルが挙げられる。Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、慣用の方法に従って製造され得る。
【００４５】
本発明の化合物の薬学的に受容可能な無毒性アミドの例としては、アンモニア、第一級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6アルキルアミン並びに第二級のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5及びＣ6ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられ、ここでこのアルキル基は、直鎖又は分枝鎖である。第二級アミンの場合、このアミンはまた、１つの窒素原子を含む５員又は６員の複素環の形態にあり得る。アンモニア由来のアミド、Ｃ1、Ｃ2及びＣ3アルキル第一級アミド並びにＣ1〜Ｃ2ジアルキル第二級アミドが好ましい。本発明の化合物のアミドは、慣用の方法に従って調製され得る。
【００４６】
用語「プロドラッグ」は、インビトロで迅速に転換され、そして例えば血液中での加水分解又はインビボ代謝によって、インビボで非活性状態から活性状態に転換されて上記の式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の親化合物を得る１つ又はそれ以上の化合物をいう。
【００４７】
薬学的に活性な組成物は、本発明の化合物又はＥ−セレクチン若しくはＰ−セレクチン若しくはＬ−セレクチン結合を調節するか若しくはこの結合と競合する他の化合物を含み得ることがまた意図される。
【００４８】
本発明の薬学的に活性な組成物は、薬学的に受容可能な担体及び式（Ｉａ）又は式（Ｉｂ）又は式（ＩＩａ）又は式（ＩＩｂ）の化合物を含むものであり、それによって薬学的に受容可能な担体はまた、医学的に適切なナノ粒子、デンドリマー、リポソーム、微小気泡又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であり得る。本発明の薬学的組成物は、非経口注射、固体若しくは液体形態での経口投与、直腸投与又は局所投与などのための１つ又はそれ以上の生理学的に受容可能な担体、アジュバント又はビヒクル（これらは本明細書でまとめて担体という）と一緒に処方される上記の構造（Ｉａ）又は（Ｉｂ）又は（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）を有する１つ又はそれ以上の化合物を含み得るものである。
【００４９】
この組成物は、経口的に、直腸内に、非経口的に（静脈内、筋肉内、皮内又は皮下）、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所に（粉体、軟膏若しくは点滴薬）又は舌下錠として、又は吸入（噴霧若しくは点鼻薬として）によってのいずれかによってヒト及び動物に投与され得る。
【００５０】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に受容可能な滅菌水溶液若しくは非水溶液、安定剤、抗酸化剤、防腐剤（例えばアスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ベンジルアルコール、ＥＤＴＡ）、分散液、懸濁液又はエマルション及び滅菌注射可能溶液又は分散液への再構成のための滅菌粉体を含み得るものである。適当な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油又はカノーラ油）及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティングを使用すること、分散液の場合には必要とされる粒子サイズを維持すること、そして界面活性剤を使用することによって維持され得る。
【００５１】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。微生物の働きを防止することは、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実にされ得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことがまた望ましい。注射可能な薬学的形態の吸収持続は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によってもたらされ得る。
【００５２】
所望であれば、そしてより有効な分布のために、この化合物は、徐放又は持続放出又は標的化送達系、例えばポリマーマトリックス、リポソーム及びミクロスフェアに組み入れられ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターを通じて濾過するか、又は使用直前に滅菌水若しくはいくつかの他の滅菌注射可能媒体の形態の滅菌剤を加えることによって滅菌され得る。
【００５３】
経口投与のための固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。このような固形剤形において、活性化合物又はプロドラッグは、少なくとも１つの不活性な慣用の賦形剤（若しくは担体）、例えばクエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は（ｉ）充填剤若しくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、（ｉｉ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム、（ｉｉｉ）湿潤剤、例えばグリセロール（多様な（ｄｉｖ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、バレイショ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸（ａｌｉｇｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ある錯体ケイ酸塩（ｃｅｒｔａｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅｓ）及び炭酸ナトリウム、（ｖ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｖｉ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、（ｖｉｉ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びグリセロールモノステアレート、（ｖｉｉｉ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに（ｉｘ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、この剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
【００５４】
同様のタイプの固形組成物はまた、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を用いて、軟ゼラチンカプセル剤及び硬ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用され得る。固形剤形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤は、コーティング及びシェル、例えば腸溶コーティング及び当該分野で周知の他のものを用いて調製され得る。これらは、乳白剤を含むことがあり、そしてまた、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物又は化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例は、高分子物質及び蝋である。この活性化合物はまた、適切な場合には１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であり得る。
【００５５】
経口投与のための液体剤形としては、薬学的に受容可能な乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、この液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、カノーラ（ｃａｎｎｏｌａ）油、ヒマシ（ｃａｓｔｅｒ）油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタン脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含み得る。このような不活性希釈剤に加えて、この組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び着香剤を含み得る。
【００５６】
活性化合物に加えて懸濁液は、懸濁剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント又はこれらの物質の混合物などを含み得る。
【００５７】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔で融解し、そして活性成分を放出する適当な非刺激性賦形剤又は担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール若しくは坐剤用蝋と本発明の化合物とを混合することによって調製され得る坐剤である。本発明の化合物の局所投与のための剤形としては、軟膏、粉体、スプレー及び吸入剤が挙げられる。
【００５８】
この活性成分は、生理学的に受容可能な担体及び必要とされる任意の防腐剤、緩衝液又は必要とされ得る場合には噴霧剤と滅菌条件下で混合される。眼科用処方物、眼軟膏、懸濁液、粉体及び液剤がまた、本発明の範囲内であると意図される。
【００５９】
本発明の化合物はまた、リポソームに組み入れられ得るか若しくは結合され得、すなわちリポソームの形態で投与され得る。当該分野で公知のように、リポソームは、一般にリン脂質又は他の脂質物質に由来している。リポソームは、水性媒体に分散される単層又は多重膜の水和した液体結晶によって形成される。リポソームを形成し得るすべての無毒性の生理学的に受容可能な代謝性脂質が使用され得る。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明のセレクチン結合性アンタゴニストに加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含み得る。好ましい脂質は、天然及び合成の両方のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームの形成方法は、当該分野で周知である。
【００６０】
経口剤形はまた、化合物を分解から保護するに適切なバイオアベイラビリティ増強剤（例えば、酵素モジュレーター（ｍｏｄｕｌａｔｅｏｒ）、抗酸化剤）を含み得る。本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治療応答を得るのに有効な活性成分量を得るように変化され得るものである。従って、選択される投薬レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療継続期間及び他の因子に左右される。単一用量又は分割用量でホストに投与される本発明の化合物の１日当たりの総投与量は、体重１キログラム当たり５０ｍｇまでの範囲であり得る。投薬単位の組成物は、１日投与量を構成するように使用され得るときには、このようなその分量単位を含み得ることになる。しかし、ヒト又は他の動物にかかわらず、すべての特定の患者に対する明確な用量レベルは、体重、総体的な健康状態、性別、食餌、投与時間及び投与経路、吸収及び排泄の速度、他の薬物との併用、並びに治療されている特定の疾患の重症度を含む種々の因子に左右されることは理解されるべきである。
【００６１】
特に、本発明の化合物は、炎症及び細胞−細胞認識及び接着に関連する種々の疾患を治療するために使用され得る。例えば、本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺障害（ＡＬＩ）、心肺バイパス、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、クローン病、敗血症性ショック、敗血症、慢性炎症性疾患、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎及び関節リウマチ、並びに心臓発作、脳卒中、アテローム性動脈硬化症及び器官移植後に生じる再灌流障害、外傷性ショック、多臓器不全、多発性硬化症のような自己免疫疾患、経皮経管的血管形成術、喘息並びに炎症性腸疾患を治療するために患者に投与され得る。各場合において、本発明の化合物の有効量は、単独又は薬学的に活性な組成物の一部としてのいずれかで、このような治療を必要とする患者に投与される。化合物の併用物が、このような投与を必要とする患者に投与され得ることがまた認識されている。本発明の化合物はまた、細胞−細胞接着に関連した他の疾患を治療するために投与され得る。本発明の化合物は、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチン又はＬ−セレクチンの結合を調節するので、この相互作用に関連するすべての疾患は、この結合相互作用を調節することによって潜在的に治療され得るのである。
【００６２】
いくつかの白血球上に見出されていることに加えて、ｓＬｅaは、肺癌細胞及び大腸癌細胞を含む種々の癌細胞上で見出されている。ｓＬｅaが関与する細胞接着は、ある種の癌の転移に関与しているようであり、そしてｓＬｅa結合のアンタゴニストは、いくつかの癌形態の治療に有用であり得ることが示唆されている。
【００６３】
本発明の活性成分、すなわち本発明の活性成分の有効量を含む化粧用若しくは局所用の皮膚科学的組成物を使用すると、驚くべきことに効果的な治療が可能になるが、外因性及び内因性の因子によって引き起こされる皮膚の老化の予防もまた可能となる。
【００６４】
本発明は特に、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物の調製のために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を使用することに関する。
【００６５】
活性化合物又はその立体異性体形態の使用量は、化粧用組成物又は皮膚科学的組成物を使用して所望の結果を得るのに必要な量に相当する。当業者は、この有効量を評価することができ、これは、使用される誘導体、適用される個体及びこの適用時間に左右される。本発明の化粧用組成物又は皮膚科学的組成物のオーダーを提供するために、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態は、０．００１〜４０質量％、好ましくは０．００５〜３０質量％及びより好ましくは０．０１〜２０質量％で表される量で投与され得る。
【００６６】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つの化粧用に許容される成分、例えば皮膚適用に関して化粧用に許容される成分を含む化粧用組成物を包含している。
【００６７】
本発明の化粧用組成物の生理学的媒体の種々の成分量は、一般に考察中の分野に包含されるものである。化粧用組成物がエマルションであるとき、脂肪相の比率は、化粧用組成物の総質量に対して２〜８０質量％及び好ましくは５〜５０質量％に及び得る。
【００６８】
従って、この化粧用組成物は、ヒトの皮膚に適用され得る無毒性の生理学的に受容可能な媒体を含むべきである。皮膚への局所適用に関して、この化粧用組成物は、脂肪相を水相に分散させるか（Ｏ／Ｗ）又はその逆（Ｗ／Ｏ）あるいはゲルに分散させることによって得られる多かれ少なかれ流体の稠度であり、そして特に流動体又は半流動体の稠度である溶液、懸濁液、エマルション又は分散液の形態にあり得る。次いで、加圧噴射剤を含むムース形態又はスプレー若しくはエーロゾルの形態の化粧用組成物がまた提供され得る。また、この組成物は、ヘアケアローション、シャンプー若しくはヘアコンディショナー、液体若しくは固形石鹸、トリーティングマスク（ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｍａｓｋ）又は毛髪を洗浄するための発泡クリーム若しくはジェルの形態であり得る。これらはまた、染毛剤又はヘアマスカラの形態であり得る。
【００６９】
本発明の化粧用組成物はまた、製剤補助剤、例えば水相又は油相の増粘剤又はゲル化剤、化粧用組成物の媒体に可溶性の染料、固体粒子、例えば微小粒子又はナノ粒子の形態の無機又は有機の充填剤又は顔料、防腐剤、芳香剤、ヒドロトロープ（ｈｙｄｒｏｔｏｐｅ）又は電解質、中和剤（酸性化剤又は塩基性化剤）、噴霧剤、陰イオン性、陽イオン性又は両性の界面活性剤、ポリマー、特に水溶性又は水分散性の陰イオン性、非イオン性、陽イオン性又は両性の皮膜形成ポリマー、無機塩又は有機塩、キレート剤；それらの混合物の中から選択される、考察中の分野で通常利用される１つ又はそれ以上の他の成分を含み得る。
【００７０】
この化粧用組成物は、わずかな炎症サイクルを阻害するために使用され得る。従って本発明はまた、わずかな炎症状態の化粧的な治療又は化粧的な予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物に関する。
【００７１】
内因性因子によって引き起こされる皮膚の老化の化粧的治療又は化粧的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む化粧用組成物はまた、本発明の目的である。皮膚の老化の原因となる内因性因子は、遺伝子にプログラムされた決定因子であり、年齢、ホルモン状態及び心理的要因を含んでいる。
【００７２】
化粧上不活性な成分に加えて、本発明の化粧用組成物はまた、皮膚に有益な作用を有する１つ又はそれ以上の化粧上活性な成分を含み得る。従って本発明は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つのさらなる化粧上活性な成分、例えばＵＶブロッカー又はタンパク質を含む化粧用組成物に関する。
【００７３】
式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態、及び少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分、例えば皮膚適用に関して皮膚科学的に許容される成分を含む皮膚科学的組成物がまた、本発明の目的である。
【００７４】
本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的に許容される成分は、本発明で定義される化粧用に許容される成分と同じである。
【００７５】
本発明のさらなる実施態様は、わずかな炎症状態の皮膚科学的治療、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物である。
【００７６】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的治療、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用される式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を含む皮膚科学的組成物を包含する。外因性因子としては、一般に環境因子；より具体的には、太陽、光線又はすべての他の放射線への曝露に起因した光老化、大気汚染、創傷、感染、外傷性傷害、酸素欠乏症、タバコの煙、外因に応答したホルモン状態、神経ペプチド、電磁場、重力、ライフスタイル（例えば、過剰なアルコール摂取）、反復性表情、寝るときの体勢及び心理的ストレッサーが挙げられる。
【００７７】
皮膚科学的に不活性な成分に加えて、この皮膚科学的組成物はまた、皮膚科学的又は薬学的に活性な成分を含み得る。従って本発明はまた、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。本明細書に記載される皮膚科学的組成物に使用され得る皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、上記で定義される化粧上活性な成分として定義される。皮膚科学的又は薬学的に活性な成分は、本発明で定義される化粧上活性な成分と同じであり得る。
【００７８】
本発明の別の目的は、わずかな炎症状態の皮膚科学的治療、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物である。
【００７９】
特に本発明は、外因性因子によって引き起こされるそう痒及び皮膚の老化の皮膚科学的治療、皮膚科学的診断又は皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる皮膚科学的若しくは薬学的に活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００８０】
皮膚の老化はまた、内因性因子及び外因性因子が組み合わさって引き起こされ得るものである。従って本発明はまた、内因性因子及び外因性因子との組み合わせによって引き起こされる皮膚の老化の化粧的及び皮膚科学的治療、並びに化粧的及び皮膚科学的予防のために使用されることを特徴とする、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態及び少なくとも１つのさらなる薬学的又は化粧上活性な成分を含む皮膚科学的組成物に関する。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法である。
【００８２】
特に、組成物が、組成物の総質量に基づいて式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態を０．０１〜２０質量％含むものである、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの化粧用に許容される成分及び最終的にはさらなる化粧上活性な成分を混合することによる化粧用組成物の製造方法が本発明の目的である。
【００８３】
さらなる局面は、式（Ｉａ）若しくは式（Ｉｂ）若しくは式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩｂ）の化合物又はその立体異性体形態、少なくとも１つの皮膚科学的に許容される成分及び最終的にはさらなる薬学的に活性な成分を混合することによる皮膚科学的組成物の製造方法を扱っている。
【００８４】
本発明の化合物の多くは、次の一般合成スキームに従って合成され得る。
【化４７】
2009508899.tif 000049
【００８５】
スキーム１において、タイプ（１）のアミノ酸を、塩基性条件下（水中の１０％Ｎａ2ＣＯ3）でジオキサン中のＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させて、対応するＮ−Ｆｍｏｃ保護酸（２）を得る。カルボン酸（２）を、２−クロロトリチルクロリド樹脂（３）上に固定化して、固相に支持された２−クロロトリチルエステル（４）を形成させる。ＤＭＦ中のピペリジンでの脱保護（４）により、タイプ（５）のアミンを与える。標準的なカップリング条件下（ＤＭＦ中のＤＩＣ及びＨＯＢｔ）でのアミン（５）とカルボン酸（６）とのさらなる反応によりアミド（７）を与え、これは、ジクロロメタン中のヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）を用いて樹脂から容易に遊離されて、タイプ（８）のカルボン酸を得ることになる。あるいは、塩素化溶媒中のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が、アミドカップリング反応工程に使用され得る。（８）のような化合物を導くスキーム１に示される合成順序は、（１）のようなＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、一般にカルボン酸及びＮＨ2機能を有するすべての他のＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００８６】
【化４８】
2009508899.tif 000050
スキーム２において、タイプ（８）のカルボン酸を、−４０℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素と反応させて、続く水での後処理後に、対応するタイプ（９）の脱メチル化酸を得る。（９）のような化合物を導くスキーム２に示される合成順序は、（８）のようなＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、一般にすべての他のＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【００８７】
【化４９】
2009508899.tif 000051
スキーム３において、タイプ（１０）のアニリンを、不活性雰囲気条件下でＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）及びジクロロメタン中のタイプ（１１）のカルボン酸と反応させて、タイプ（１２）のアミドを得る。ＴＨＦ及びＭｅＯＨ中の水性ＬｉＯＨを用いたエステル（１２）のさらなる加水分解により、タイプ（１３）のカルボン酸が導かれる。
【００８８】
【化５０】
2009508899.tif 000052
スキーム４において、タイプ（１３）のカルボン酸を、−４０℃でジクロロメタン中の三臭化ホウ素と反応させて、続く水での後処理後に、対応するタイプ（１４）の脱メチル化酸を得る。（１４）のような化合物を導くスキーム４に示される合成順序は、（１３）のようなＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈビルディングブロックを減少させるだけではなく、一般にすべての他のＸ−Ｙ−Ｈ及びＹ−Ｈタイプのビルディングブロックに適用され得る。
【実施例】
【００８９】
本発明は、以下の代表的な実施例によってさらに説明される。
【００９０】
実施例１
３−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸（２１）及び
３−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２２）
【化５１】
2009508899.tif 000053
【００９１】
工程１：３−アミノ安息香酸（（１５）；１．００ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）及び１０％水性Ｎａ2ＣＯ3（２０．８ｍＬ）に溶解し、そしてＦｍｏｃ−Ｃｌ（２．２６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌ（４２．０ｍＬ）をこの混合物に添加し、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ水性ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、合わせた水層を再度ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去した。残った粗生成物を、氷冷ＥｔＯＡｃで洗浄し、そして真空オイルポンプ中で乾燥させて、白色固体として（１６）を得た（１．６１ｇ、６１％）。さらに精製しなかった［Ｍ．Ｎｉｃｈｉｆｏｒ；Ｅ．Ｈ．Ｓｃｈａｃｈｔ；ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；１９９４；５０；１２；３７４７−３７６０］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：４．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；４．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６０−７．７０（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）；９．８８（ｓ，１Ｈ）。
【００９２】
工程２：あらかじめ乾燥させたチューブ内で、（１６）（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ及び（０．５ｍＬ）及びＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に室温で溶解し、ＤＩＥＡ（０．５２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を、ＤＣＭ（０．１５ｍＬ）で以前にあらかじめ膨潤させた２−クロロトリチルクロリド−ポリスチレン（３）（８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ（１．６ｍｍｏｌ／ｇでロード））に添加した。この反応懸濁液を室温で１４時間振盪した。樹脂に結合した生成物（１７）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＥＡ（１７＋２＋１、３回）、ＤＣＭ（１回）、ＤＭＦ（３回）及び再びＤＣＭ（２回）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた［すなわち、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）２０００  Ｃａｔａｌｏｇ；２０００；Ｓ１５−Ｓｌ８］。
【００９３】
工程３：工程２由来の完全量の樹脂（１７）を、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）及びピペリジン（０．１ｍＬ）に懸濁し、そして室温で１．５時間振盪した。ＤＭＦ（３回）及びＤＣＭ（３回、３０分間）で樹脂に結合した生成物（１８）を洗浄し、そして真空中で乾燥させた。
【００９４】
工程４：工程３由来の完全量の樹脂（１８）を、ＤＭＦ（０．８ｍＬ）で２０分間あらかじめ膨潤させた。酸（６）（１５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（９０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）中室温で溶解し、ＤＩＣ（７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌し、そしてこの溶液をあらかじめ膨潤させた樹脂（１８）に添加した。この樹脂懸濁液を、室温で２０時間穏やかに振盪した。樹脂に結合した生成物（１９）を、ＤＭＦ（３回）及びＤＣＭ（４回）で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。
【００９５】
工程５：工程４由来の完全量の樹脂（１９）を、ＤＣＭ＋ＨＦＩＰ（２＋１）１．５ｍＬ中で懸濁し、そして室温で４５分間振盪した。残りの溶液を濾別し、そしてＤＣＭで樹脂を１回洗浄した。切断方法及び洗浄を一回反復した。合わせた濾液の溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物（２０）を得た。さらに精製しなかった。
【００９６】
工程６：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）工程５由来の完全量の粗原料（２０）を、無水ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に懸濁し、−４０℃に冷却し、そしてＢＢｒ3（０．１５ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応懸濁液を、−４０℃で１時間、−２５℃で２時間及び＋５℃で３０分間振盪した。激しく攪拌しながら一滴ずつ水を添加し、その後ＭｅＯＨを添加した。減圧下で溶媒を除去した。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＭｅＣＮ  ９５：５）により粗生成物を精製して、３−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸（２１）（５工程にわたって８．９ｍｇ、１９％）及び３−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸メチルエステル（２２）（５工程にわたって３．０ｍｇ、６％）を、両方とも白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）（２１）：２．０３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；６．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝７．８Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；（２２）：２．０３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．９４（ｓ，３Ｈ）；６．４３（ｂｒ．ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．７７（ｄ，１Ｈ，，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８３（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【００９７】
実施例２
｛４−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２３）
【化５２】
2009508899.tif 000054
実施例１に記載の方法に従って、｛４−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリル］−ピペラジン−１−イル｝−酢酸（２３）を、黄色油として得た（５工程にわたって６．８ｍｇ、１４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１．９６（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；２．５４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；３．４１−３．５１（ｍ，４Ｈ）；３．９０（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；６．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７４（ｄ；２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【００９８】
実施例３
４−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸（２４）
【化５３】
2009508899.tif 000055
実施例１に記載の方法に従って、４−［４−（３，５−ジヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−ブチリルアミノ］−安息香酸（２４）を、白色固体として得た（５工程にわたって１．２ｍｇ，２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．０３（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；２．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；３．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）；６．４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；６．７５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【００９９】
実施例４
５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（２７）及び
５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２８）
【化５４】
2009508899.tif 000056
【０１００】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）ＥＤＣ塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８５μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、そして室温で５分間攪拌した。酸（２６）（８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間攪拌した。エチルエステル（２５）（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応溶液を、室温で一晩攪拌した。この反応溶液を、飽和水性ＮＨ4Ｃｌ、その後水で加水分解し（ｈｙｄｒｏｌｉｚｅ）、層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、そして合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ  １＋１）により粗生成物を精製して、５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（２７）を黄色固体として得た（１５３ｍｇ、８８％）。［Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕ；Ｐ．Ｓ．Ｂａｒａｎ；Ｙ．−Ｌ．Ｚｈｏｎｇ；Ｋ．Ｓｕｇｉｔａ；Ｊ  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．；２００２；１２４；１０；２２１２−２２２０］。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；６．４８−６．５３（ｍ，２Ｈ）；６．７７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．６０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】
工程２：５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（２７）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（３．６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、２Ｍ水性ＨＣｌでクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２８）（１３６ｍｇ、９７％）を、白色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６６（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；６．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．９１（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６４（ｓ，４Ｈ）。
【０１０２】
実施例５
５−｛４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２９）
【化５５】
2009508899.tif 000057
（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）５−｛４−［２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２８）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃に冷却し、そして一滴ずつＢＢｒ3（９５μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、さらに２時間室温で攪拌した。一滴ずつ氷水を添加し、層を分離し、そして水層をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、５−｛４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（２９）（３０ｍｇ、３２％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；６．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６２（ｓ，４Ｈ）。
【０１０３】
実施例６
５−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（３０）
【化５６】
2009508899.tif 000058
実施例４に記載の方法に従って、５−｛４−［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（３０）を、白色固体として得た（２工程にわたって１３８ｍｇ、８５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６６（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｓ，  ２Ｈ）；３．８１（ｓ，６Ｈ）；６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．９２（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０１０４】
実施例７
５−｛４−［２−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（３１）
【化５７】
2009508899.tif 000059
【０１０５】
実施例５に記載の方法に従って、５−｛４−［２−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（３１）を、白色固体として得た（５７ｍｇ、５５％収量）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６６（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｓ，２Ｈ）；６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，４Ｈ）。
【０１０６】
以下に、中間体の製造を記載した：
［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４３）
【化５８】
2009508899.tif 000060
【０１０７】
工程１：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）チオフェン−２−イル−酢酸メチルエステル（４１）（２．０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、無水クロロホルム（９．０ｍＬ）及び氷酢酸（９．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を分けて添加し、そしてこの混合物を室温で３日間攪拌した。水をこの反応混合物に添加し、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ水性ＮａＯＨ及び水で数回洗浄し、そしてブラインで一回洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ５＋１）により粗生成物を精製して、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４２）を黄色油として得て（２．４６ｇ、８１％）、これ以上精製せずに使用した。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１０８】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）水（５．２ｍＬ）に溶解したエタノール（３．７ｍＬ）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3十水塩（４．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を、引き続いてトルエン（５２ｍＬ）中の２−アミノ−ベンゼンボロン酸塩酸塩（９１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を慎重に５回脱気し、そして再びＮ2を流した。トルエン（４．５ｍＬ）中の（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（４２）（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を再び５回脱気し、そして１００℃で２２時間攪拌した。この反応溶液を、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配し、そして分離された水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ５＋１）により粗生成物を精製して、［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４３）を褐色油として得た（６３４ｍｇ、５１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．９２−４．０７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７４（ｄ，１Ｈ）；６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１４Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）。
【０１０９】
５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４５）
【化５９】
2009508899.tif 000061
【０１１０】
工程１：５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（０．３９ｍＬ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、７５℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。この有機層を、５％水性Ｎａ2ＣＯ3で３回洗浄し、そして合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、そしてさらに精製せずに真空オイルポンプで残留物を乾燥させて、エステル（４４）を白色固体として得た（１．４８ｇ、９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８５（ｓ，３Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。
【０１１１】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びエステル（４４）（１．９７ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１６ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（２．１５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3溶液（２７．０ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ５＋１］により粗生成物を精製して、５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（４５）を黄色固体として得た（１．４１ｇ、６７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８８（ｓ，３Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．７３−６．８２（ｍ，２Ｈ）；７．１３−７．２１（ｍ，２Ｈ）；７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）。
【０１１２】
５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４７）
【化６０】
2009508899.tif 000062
【０１１３】
工程１：（以下の反応を、遮光下で行った。）２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（３．６０ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を、クロロホルム（２０ｍＬ）及び氷酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＮＢＳ（６．９０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を、９５分間の間に一部分ずつ添加した。この反応懸濁液を、室温でさらに１９時間攪拌した。水をこの反応混合物に添加し、そして水層をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機層を、２Ｍ水性ＮａＯＨ、水（３回）及びブラインで洗浄し、そしてこれをＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４６）（４．９０ｇ、７８％）を赤褐色油として得た。さらに精製しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１１４】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１．２６ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４６）（４．７７ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１１６ｍＬ）に溶解し、そして室温で１５分間攪拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（５．２５ｇ、２３．９６ｍｍｏｌ）、その後、水性１Ｍ炭酸水素ナトリウム溶液（６５．４ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を慎重に脱気し、Ｎ2を５回流し、そして９５℃で４時間攪拌した（還流）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で有機溶媒を除去し、そして水とＥｔＯＡｃとの間で残留物を分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ  １＋２）により、得られる粗生成物を精製して、５−（４−アミノ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４７）（２．３５ｇ、４６％）を黄褐色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．６４（ｓ，１Ｈ）；６．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．４２（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）。
【０１１５】
２−チオフェン−２−イル−フェニルアミン（４８）
【化６１】
2009508899.tif 000063
（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−チオフェン（８３７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（４２ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。１０分間の攪拌後、２−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１．２４ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3溶液（１５．４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を９５℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で残留物を分配した。分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １５＋１］により粗生成物を精製して、２−チオフェン−２−イル−フェニルアミン（４８）を褐色固体として得た（８２５ｍｇ、９２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：４．４０−６．００（ｍ，２Ｈ）；６．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．３Ｈｚ，Ｊ2＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．５Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）。
【０１１６】
［５−（３−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（５０）
【化６２】
2009508899.tif 000064
【０１１７】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びエステル（４２）（４．５７ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を、トルエン（２００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶解し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。３−ニトロフェニルボロン酸（３．５７ｇ、２１．３８ｍｍｏｌ）及び３Ｍ水性Ｎａ2ＣＯ3溶液（１８．１ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再び慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、１００℃で１８時間攪拌した。ＥｔＯＡｃと水との間でこの反応溶液を分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ  １＋５）により、得られる粗生成物を精製して、［５−（３−ニトロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４９）を黄色固体として得た（３．１５ｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；６．９４（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ，Ｊ3＝０．８Ｈｚ）；８．０８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．１Ｈｚ，Ｊ3＝１．０Ｈｚ）；８．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）。
【０１１８】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）［５−（３−ニトロ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４９）（３．１５ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２２５ｍＬ）に溶解し、そして炭素上のＰｄ（１０％（ｗ／ｗ）Ｐｄ含量、１．２０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、その後ＮＨ4ＣＯ2Ｈ（７．１５ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この反応混合物を慎重に脱気し（Ｎ2を流した）、そして室温で２２時間攪拌した。短いセライトパッドを通じて反応混合物を濾過し、そして溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ  １＋３）により、得られる粗生成物を精製して、［５−（３−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（５０）（２．０８ｇ、７４％）を黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；６．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；６．８６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ）；６．９７（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）。
【０１１９】
５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（５１）
【化６３】
2009508899.tif 000065
【０１２０】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）５−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１２．５ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。室温で１０分間攪拌し、５−ブロモ−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（４６）（４３３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3溶液（５．９ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を再び慎重に３回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、９５℃で３時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして短いシリカパッド上で濾過した。減圧下で溶媒を除去し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ２＋１］により粗生成物を精製して、５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（５１）を黄色固体として得た（３８２ｍｇ、８２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；４．５５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；６．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
【０１２１】
２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（５４）
【化６４】
2009508899.tif 000066
【０１２２】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びメチル３−ブロモ安息香酸塩（２．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２２ｍＬ）に溶解した。２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（２．５０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）及び１Ｍ水性ＮａＨＣＯ3溶液（３５．５ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を１００℃で２．５時間攪拌した。この反応溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ７＋１、次いで４＋１］により粗生成物を精製して、ビフェニル（５２）を黄色油として得た（２．９５ｇ、９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．１４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１２３】
工程２：２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル（５２）（２．９５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（１１０ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１５４ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、そして５０℃で１時間攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌ（１６０ｍＬ、およそ３のｐＨを得るため）でクエンチした。この混合物を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（５３）を白色固体として得た（２．５９ｇ、９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７９（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ）；７．２３−７．２６（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．９８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１２４】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（５３）（２．５９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７１ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ（４ｍＬ触媒量）を添加した。次いで、およそ１５℃に温度を保つことにより（水浴）、塩化オキサリル（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そしてこの黄色溶液を、室温でさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、粗原料２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（５４）を黄色固体として得た（３．２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。さらに精製しなかった。
【０１２５】
（２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）−酢酸（５７）
【化６５】
2009508899.tif 000067
【０１２６】
工程１：（３−ブロモ−フェニル）−酢酸（４．００ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（７４ｍＬ）に溶解し、そして濃硫酸（１．００ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、４５℃で６５時間攪拌した。
混合物を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去し、そしてＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ3水溶液との間で残留物を分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５５）を無色油として得た（４．２５ｇ、９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．５８（ｓ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；７．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝６．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．４１−７．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２７】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）（３−ブロモ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５５）（２．００ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）及びテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１８ｍＬ）に溶解した。２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（１．８４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（２６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を慎重に３回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ３＋１）により粗生成物を精製して、（２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（５６）を黄色油として得た（２．２５ｇ、９０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６５（ｓ，２Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．１８−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝６．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
工程３：（２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−イル）−酢酸メチルエステル（５６）（２．２５ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７９ｍＬ）に室温で溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物（冷却槽）を、１Ｍ水性ＨＣｌでクエンチし（およそ３のｐＨを得るため）、そして減圧下でＭｅＣＮを除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−酢酸（５７）を黄色油として得た（２．１６ｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６７（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．５２−６．５６（ｍ，１Ｈ）；７．１８−７．２２（ｍ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１２９】
３’５’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（６０）
【化６６】
2009508899.tif 000068
【０１３０】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−３，５−ジメトキシ−ベンゼン（１．８０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１７ｍＬ）に溶解した。３−（４，４，５，５−テトラメチル−［ｌ，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸エチルエステル（２．６６ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。この混合物を、１００℃で一晩攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １０＋１］により粗生成物を精製して、３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（５８）を黄色油として得た（２．０４ｇ、８６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；４．３９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ）；８．０１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１３１】
工程２：３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（５８）（２．０４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７ＩｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（３６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、そして減圧下で溶媒を除去した。１Ｍ水性ＨＣｌ（およそ３のｐＨを得るため）及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、そして水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（５９）を白色固体として得た（１．７３ｇ、９３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８５（ｓ，６Ｈ）；６．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ，Ｊ3＝１．３Ｈｚ）；８．０７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；８．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１３２】
工程３：（以下の反応を、無水Ｎ2雰囲気で行った。）３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（５９）（９５０ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、そして無水ＤＭＦ  ３ｍＬを、透明な溶液が生じるまで添加した。次いで、およそ１５℃で温度を保つことにより（水浴）、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、そして室温でさらに３時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物を真空中で乾燥させて、粗原料３’，５’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（６０）を黄色固体として得た（１．２２ｇ、ｑｕａｎｔ．）。さらに精製しなかった。
【０１３３】
実施例８
（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６１）及び
（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸
（６２）
【化６７】
2009508899.tif 000069
【０１３４】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４３）（６２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３．７ｍＬ）及び無水ピリジン（１．１ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル−クロリド（５４）（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷冷１Ｍ水性ＨＣｌに注ぎ、層を分離し、水層をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＥｔＯＡｃ／ＣｙＨ  ３＋１）により粗生成物を精製して、（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６１）を黄色固体として得た（４．２ｍｇ、３７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６１−７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１３５】
工程２：５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６１）（４５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（０．９ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩攪拌した。１Ｍ水性ＨＣｌを一滴ずつ添加し（およそ３のｐＨを得るため）、そして減圧下で溶媒を除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃ及び水に溶解し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸（６２）を黄色固体として得た（４８ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。さらに精製しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８４（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．７０−７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１３６】
実施例９
（５−｛２−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸（６３）及び
（５−｛２−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６４）
【化６８】
2009508899.tif 000070
（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸（６２）（４８．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ3溶液（０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２時間攪拌した。０℃まで冷却し、激しい攪拌の下、水、その後ＭｅＯＨを一滴ずつ添加した。得られる混合物を、減圧下で濃縮した。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、（５−｛２−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸（６３）（３．７ｍｇ、８％）及び（５−｛２−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６４）（７．１ｍｇ、１５％）を両方とも黄色固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ化合物（６３）（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８５（ｓ，２Ｈ）；６．４２−６．４７（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ），７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７５−７．８１（ｍ，３Ｈ）；８．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、1Ｈ  ＮＭＲ化合物（６４）（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．６６（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例１０
（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６５）
【化６９】
2009508899.tif 000071
（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（６５）を、アニリン（４５）及びカルボン酸塩化物（５４）から出発して、実施例８の工程１に記載される方法に従って合成し、そして黄色固体として単離した（１４７ｍｇ、６２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．５４（ｓ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１３８】
実施例１１
（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（６６）
【化７０】
2009508899.tif 000072
実施例８の工程２に記載される方法に従ったＴＨＦ及びＭｅＯＨ（３＋２）の混合物中のカルボン酸メチルエステル（６５）のけん化により、（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（６６）を黄色油として得た（１３０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．０Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．６７（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．４８−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１３９】
実施例１２
（５−｛２−［（２’４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（６７）
【化７１】
2009508899.tif 000073
（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）（５−｛２−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（６６）（８８．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（４．０ｍＬ）に懸濁し、この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ3溶液（０．８０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして徐々に暖めた後、室温でさらに２時間攪拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、氷水を一滴ずつ添加し、層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで水層を３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、（５−｛２−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（６７）をオフホワイト固体として得た（２３ｍｇ、２６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４０】
実施例１３
（５−｛２−［２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）酢酸メチルエステル（６８）
【化７２】
2009508899.tif 000074
（５−｛２−［２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（６８）を、アニリン（４３）及びカルボン酸（５７）から出発して、実施例４の工程１に記載される方法に従って合成し、そして白色固体として単離した（１１７ｍｇ、５７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．６６（ｓ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；６．５１−６．５７（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｓ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１４１】
実施例１４
（５−｛２−［２−（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（６９）
【化７３】
2009508899.tif 000075
実施例８の工程２に記載される方法に従った、ＭｅＣＮ中の酢酸メチルエステル（６８）のけん化により、（５−｛２−［２−（２’４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（６９）を黄色油として得た（１１７ｍｇ、９６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．７２（ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．６６（ｍ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）；６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４２−７．４９（ｍ，３Ｈ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０１４２】
実施例１５
（５−｛２−［２−（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（７０）
【化７４】
2009508899.tif 000076
実施例１２に記載される方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（６９）の反応により、（５−｛２−［２−（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−イル）−アセチルアミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（７０）をオフホワイト固体として得た（６１ｍｇ、５５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．７５（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，２Ｈ）；６．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
【０１４３】
実施例１６
［５−（２−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸（７３）及び
［５−（２−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７４）
【化７５】
2009508899.tif 000077
【０１４４】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）［５−（２−アミノ−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（４３）（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、無水Ｃ6Ｈ6（４．０ｍＬ）に溶解した。５−ブロモ−ニコチノイルクロリドの溶液（２２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られる懸濁液を、室温で一晩攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ３＋１、次いで１＋１、そしてその後ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ  １＋１）により粗生成物を精製して、（５−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（７１）を黄色固体として得た（２１６ｍｇ、４９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．４１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．４５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ）；７．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．０Ｈｚ；８．５２（ｓ，１Ｈ）；８．８８（ｍ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
工程２：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）テトラキス−（トリフェニルホスフ
ィン）−パラジウム（０）（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び（５−｛２−［（５−ブロモ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（７１）（１５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１．４ｍＬ）に溶解した。２，４−ジメトキシフェニルボロン酸（９５．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び１Ｍ  ＮａＨＣＯ3水溶液（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を慎重に５回脱気し、そしてＮ2を流した。得られる混合物を、９０℃で１時間攪拌し、そして再び室温まで冷却した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、そして短いシリカゲルパッド上で濾過した。減圧下でこの濾液を濃縮し、そして分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  １＋１）により粗生成物を精製して、［５−（２−｛［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７２）を黄色い粘着性油として得た（１２１ｍｇ、７１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．６４（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｂｒ．ｓ，５Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；６．７０−６．７５（ｍ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．４７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．６１−７．７２（ｍ，３Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．９７（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
工程３：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）［５−（２−｛［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７２）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解し、この溶液を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ3溶液（１．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして室温でさらに１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、水を一滴ずつ添加し、そして減圧下で濃縮した。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、［５−（２−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸（７３）を黄色固体として（１２．６ｍｇ、４６％）、そして［５−（２−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−チオフェン−２−イル］−酢酸メチルエステル（７４）を褐色固体として得た（２１．９ｍｇ、４７％）。1Ｈ  ＮＭＲ化合物（７３）（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８６（ｓ，２Ｈ）；６．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝９．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）；７．４０（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）。1Ｈ  ＮＭＲ化合物（７４）（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．３Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ）；７．６３−７．６９（ｍ，２Ｈ）；８．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．００（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１４７】
実施例１７
５−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（７５）
【化７６】
2009508899.tif 000078
５−（４−｛［５−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（７５）を、アニリン（４７）及び５−ブロモ−ニコチノイルクロリドから出発して、実施例１６の工程１及び２に記載される方法に従って合成し、そして灰色固体として単離した（２工程にわたって１０３ｍｇ、３２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６８（ｓ，３Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．７１−６．７６（ｍ，２Ｈ）；６．９９（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；８．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；９．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【０１４８】
実施例１８
５−（４−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（７６）
【化７７】
2009508899.tif 000079
実施例１６の工程３に記載される方法に従って、１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのアミド（７５）の反応により、５−（４−｛［５−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（７６）を褐色固体として得た（２２ｍｇ、２４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６９（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｓ，１Ｈ）；６．５１（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．７４（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８５（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；９．０８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【０１４９】
実施例１９
３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（７７）
【化７８】
2009508899.tif 000080
３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（７７）を、３−アミノ−安息香酸メチルエステル及び２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（５４）から出発して、実施例８の工程１に記載される方法に従って合成し、そして無色油として単離した（１４３ｍｇ、７３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．８Ｈｚ，Ｊ3＝１．３Ｈ）；７．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．０４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ，Ｊ3＝１．０Ｈ）；８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１５０】
実施例２０
３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（７８）
【化７９】
2009508899.tif 000081
実施例８の工程２に記載される方法に従ったＭｅＣＮ中のカルボン酸メチルエステル（７７）のけん化により、３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（７８）を白色固体として得た（１０９ｍｇ、８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．８７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ）；８．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；１０．３９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５１】
実施例２１
３−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（７９）
【化８０】
2009508899.tif 000082
実施例１２に記載される方法に従った、１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（７８）の反応により、３−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（７９）をオフホワイト固体として得た（１９ｍｇ、２６％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3ＯＤ）：６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７７−７．８２（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；８．１０−８．１５（ｍ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）。
【０１５２】
実施例２２
（５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８０）
【化８１】
2009508899.tif 000083
（５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８０）を、アニリン（４３）及び３’，５’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（６０）から出発して、実施例８の工程１に記載される方法に従って合成した。そこで記載される精製方法とは異なり、粗生成物（８０）をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、そして濾過ケークをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。化合物（８０）を、黄色固体として得た（１８７ｍｇ、６８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，６Ｈ）；３．８７（ｓ，２Ｈ）；６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．３９−７．４４（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６８−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。
【０１５３】
実施例２３
（５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８１）
【化８２】
2009508899.tif 000084
上記の実施例８の工程２の方法に従ったＭｅＣＮ中のカルボン酸メチルエステル（８０）のけん化により、（５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８１）を黄色固体として得た（１８８ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｂｒ．ｓ，６Ｈ）；６．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）；６．９７−７．００（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７２−７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．８４−７．８７（ｍ，１Ｈ）；７．９０−７．９４（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
実施例２４
（５−｛２−［（３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８２）
【化８３】
2009508899.tif 000085
上記の実施例１２の方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（８１）の反応により、（５−｛２−［（３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８２）を薄褐色固体として得た（３３ｍｇ、３５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８７（ｓ，２Ｈ）；６．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例２５
５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８３）
【化８４】
2009508899.tif 000086
５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（８３）を、アニリン（４５）及びカルボン酸塩化物（６０）から出発して、実施例８の工程１に記載される方法に従って合成した。そこで記載される精製方法とは異なり、粗生成物（８０）をＥｔＯＡｃに懸濁し、濾過し、そして濾過ケークをＥｔＯＡｃで２回洗浄した。化合物（８３）を、黄色固体として得た（１６８ｍｇ、６３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８４（ｓ，６Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；６．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．２１−７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；８．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。
【０１５６】
実施例２６
５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（８４）
【化８５】
2009508899.tif 000087
上記の実施例８の工程２の方法に従ったＭｅＣＮ中のカルボン酸メチルエステル（８３）のけん化により、５−｛２−［（３’，５’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（８４）を白色固体として得た（１５９ｍｇ、９７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８８（ｓ，６Ｈ）；６．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．８６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．４６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．７１−７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）；７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．９１−７．９６（ｍ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例２７
５−｛２−［（３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（８５）
【化８６】
2009508899.tif 000088
上記の実施例１２の方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（８４）の反応により、５−｛２−［（３’，５’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−カルボン酸（８５）を白色固体として得た（２４ｍｇ、５０％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；６．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）；７．４６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８７−７．９１（ｍ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０１５８】
実施例２８
２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド（８６）
【化８７】
2009508899.tif 000089
２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド（８６）を、アニリン（４８）及び２’，４’−ジメトキシビフェニル−３−カルボニルクロリド（５４）から出発して、上記の実施例８の工程１の方法に従って合成し、そして淡黄色固体として単離した（１５９ｍｇ、５８％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）：３．２７（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；６．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ）；６．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；６．７６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．０Ｈｚ，Ｊ2＝３．５Ｈｚ）６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．５Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．０Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；６．９８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２８−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．７１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ，Ｊ3＝１．３Ｈｚ）；８．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；９，１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
【０１５９】
実施例２９
２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド（８７）
【化８８】
2009508899.tif 000090
（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド（８６）（１２２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（９．７ｍＬ）に懸濁し、この混合物を−７８℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ3溶液（１．１７ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、徐々に０℃まで温め（２時間かけて）、そして０℃でさらに３０分間攪拌した。氷水を徐々に添加し、室温で１時間攪拌して反応を完了させ、層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで水層を３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−フェニル）−アミド（８７）をオフホワイト固体として得た（３５ｍｇ、３１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４１−６．４６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝５．０Ｈｚ，Ｊ2＝３．５Ｈｚ）；７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝３．５Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．４５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．４７−７．４９（ｍ，１Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．６Ｈｚ，Ｊ2＝１．５Ｈｚ）；７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７５−７．８１（ｍ，２Ｈ）；８．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
実施例３０
（５−｛３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８８）
【化８９】
2009508899.tif 000091
（５−｛３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８８）を、アニリン（５０）及びカルボン酸塩化物（５４）から出発し、３時間の反応時間で上記の実施例８の工程１の方法に従って合成し、そして黄色固体として単離した（２１３ｍｇ、８７％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．５４−７．５８（ｍ，１Ｈ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７９−７．８２（ｍ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；７．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１６１】
実施例３１
（５−｛３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８９）
【化９０】
2009508899.tif 000092
（５−｛３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸メチルエステル（８８）（１９０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３．９ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水性ＬｉＯＨ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして１Ｍ水性ＨＣｌを添加した（およそ２ｍＬ、およそ３のｐＨを得るため）。ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、そして分離された水層を、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させて、（５−｛３−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（８９）を橙色固体として得た（１８５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。さらに精製しなかった。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＣＮ）：３．８１（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，２Ｈ）；６．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．３６−７．４１（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６７−７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
実施例３２
（５−｛３−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（９０）
【化９１】
2009508899.tif 000093
上記の実施例１２の方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（８９）の反応により、（５−｛３−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−チオフェン−２−イル）−酢酸（９０）を黄／褐色固体として得た（１．２ｍｇ、１．３％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：３．８９（ｓ，２Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）；７．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．０７（ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６３】
実施例３３
５−｛６−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（９１）及び
５−｛６−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９３）
【化９２】
2009508899.tif 000094
【０１６４】
工程１：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（５１）（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５．４ｍＬ）及び無水ピリジン（１．２ｍＬ）に溶解し、そしてこの反応混合物を０℃まで冷却した。ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル−クロリド（５４）（１０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を徐々に添加し、そしてこの反応混合物を、０℃で１時間攪拌し、そして室温で１９時間攪拌した。水とＥｔＯＡｃとの間で反応混合物を分離し、そしてＥｔＯＡｃで水層を３回抽出した。合わせた有機層を水で６回洗浄してピリジンを除去し、そしてブラインで洗浄し、そしてＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。分取円形クロマトグラフィー（シリカゲル  ６０ＰＦ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ  ２＋１）により粗生成物を精製して、５−｛６−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（９１）をオフホワイト固体として得た（７４ｍｇ、４５％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．１Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）；７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；８．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１６５】
工程２：５−｛６−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸メチルエステル（９１）（６７．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｍ水性ＬｉＯＨ（０．７１ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、そして残留物をＴＨＦ／アセトニトリル（２＋１）の混合物に溶解した。アンバーライトＩＲＣ８６を添加し、そして室温でさらに２時間攪拌した。上清を除去し、そして残りの樹脂を、新しいＴＨＦ及びアセトニトリルとともに数回（各１０分間）攪拌した。収集した上清を減圧下で濃縮して、さらに精製せずに、粗原料５−｛６−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９２）を淡黄色固体として得た（８７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：２．６１（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，３Ｈ）；６．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ）；６．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．９１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）；８．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）；１１．００（ｓ，１Ｈ）；１２．６９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０１６６】
工程３：（以下の反応を、Ｎ2雰囲気で行った。）酸（９２）（６３．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、無水１，２−ジクロロエタン（４．０ｍＬ）及び無水ジクロロメタン（１．０ｍＬ）の混合物に溶解し、この溶液を−５０℃まで冷却し、そしてジクロロメタン中の１Ｍ  ＢＢｒ3溶液（０．７０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、そして冷却槽を取り除いて室温でさらに１．５時間攪拌した。０℃まで冷却し、水を一滴ずつ添加し、そして得られる混合物を、室温で３０分間攪拌した。減圧下で濃縮し、そして分取ＲＰ  ＨＰＬＣ（勾配、水／ＣＨ3ＣＮ  ９５：５から５：９５）により粗生成物を精製して、５−｛６−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９３）（１８ｍｇ、３０％）をオフホワイト固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．７０（ｓ，３Ｈ）；６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．０Ｈｚ）；７．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；８．１５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）；８．３６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．７２（ｂｒ．ｓ，  １Ｈ）。
【０１６７】
実施例３４
５−｛４−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（９４）
【化９３】
2009508899.tif 000095
５−｛４−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（９４）を、アニリン（２５）及びカルボン酸塩化物（５４）から出発して、上記の実施例８の工程１の方法に従って合成し、そして黄色固体として単離した（１９０ｍｇ、６４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ6Ｄ6）：１．１７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．３２（ｓ，３Ｈ）；３．５０（ｓ，３Ｈ）；４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；６．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．３Ｈｚ）；６．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．２５−７．３４（ｍ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）；７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０１６８】
実施例３５
５−｛４−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９５）
【化９４】
2009508899.tif 000096
上記の実施例３１の方法に従ったＴＨＦ及びＭｅＯＨ（２＋１）の混合物中でのカルボン酸エチルエステル（９４）のけん化により、５−｛４−［（２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９５）をオフホワイト固体として得た（１３７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）；６．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．２Ｈｚ）；６．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）；７．００（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０１６９】
実施例３６
５−｛４−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９６）
【化９５】
2009508899.tif 000097
上記の実施例１２の方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液とのカルボン酸（９５）の反応により、５−｛４−［（２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−２−メチル−フラン−３−カルボン酸（９６）を淡黄色固体として得た（２４ｍｇ、３２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２．６７（ｓ，３Ｈ）；６．４３−６．４７（ｍ，１Ｈ）６．４６（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；８．１１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７０】
実施例３７
２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９７）
【化９６】
2009508899.tif 000098
２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９７）を、３−トリフルオロメチル−フェニルアミン及びカルボン酸塩化物（５４）から出発して、上記の実施例８の工程１の方法に従って合成し、そして黄色油として単離した（３２ｍｇ、３１％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：３．８０（ｓ，３Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；６．５６−６．６０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．６９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．７７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）；７．９４（ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｔ  １Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【０１７１】
実施例３８
２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９８）
【化９７】
2009508899.tif 000099
上記の実施例１２の方法に従った１Ｍ  ＢＢｒ3溶液との２’，４’−ジメトキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９７）の反応により、２’，４’−ジヒドロキシ−ビフェニル−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（９８）を褐色固体として得た（２７ｍｇ、７２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：６．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．３Ｈｚ，Ｊ2＝２．５Ｈｚ）；６．４６（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝８．６Ｈｚ，Ｊ2
＝１．３Ｈｚ）；７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；７．８１（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．３Ｈｚ）；７．８５（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ1＝７．８Ｈｚ，Ｊ2＝１．７Ｈｚ，Ｊ3＝１．０Ｈｚ）；７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；８．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１７２】
以下のスキーム１２で言及される化合物は、本明細書で特に好ましい化合物と呼ばれる化合物である。
【化９８】
2009508899.tif 000100
【０１７３】
シアリルルイスxチロシンスルフェートアッセイ（ｓＬｅxＴＳＡ）：
本発明の化合物を、ＰＳＧＬ−１代替物のようなポリマーマトリックスに連結されたｓＬｅx及びチロシンスルフェート残基とのＰ−セレクチン、Ｌ−セレクチン又はＥ−セレクチンキメラ分子の結合を阻害する能力について分子レベルでアッセイした。選択されたＩＣ50値を測定した。
【０１７４】
マイクロタイタープレートに、カーボネート緩衝液、ｐＨ９．６中でヤギ抗ヒトＦｃ  ｍＡＢ（１０μｇ／ｍＬ）を一晩コーティングした。アッセイ緩衝液（２５ｍＭ  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＣａＣｌ2  ｐＨ７．４）での洗浄及びブロッキング（アッセイ緩衝液中の３％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））後、プレートを、ヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１５０ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＬ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ８９ｎｇ／ｍＬ）又はヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧ−キメラ（０．６１ｎＭ、それぞれ１３１ｎｇ／ｍＬ）とともに、３７℃で２時間インキュベートした。１５％  ｓＬｅx、１０％チロシンスルフェート及び５％ビオチンを保有するｓＬｅx−チロシンスルフェートポリアクリルアミド（ｌｍｇ／ｍｌ）５μｌを、ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ溶液（ｌｍｇ／ｍｌ）２０μｌ及びＣａＣｌ2を含まないアッセイ緩衝液２５μｌで複合体化した。アッセイでの使用のために、このリガンド複合体を、アッセイ緩衝液で１：１００００に希釈し、そして２％  ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中の様々な量の化合物とさらに１：１希釈した。この混合物を、Ｅ−セレクチン又はＰ−セレクチンであらかじめコーティングされたウェルに添加した。３７℃で２時間のインキュベーション後、ウェルを、０．００５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ＴＷＥＥＮ２０）を含むアッセイ緩衝液で６回洗浄し、３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）／Ｈ2Ｏ2基質溶液２０μｌで１０〜１５分間発色させ（ｄｅｖｅｌｏｐ）、そして１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4  ２０μｌで停止させた。結合したｓＬｅx−チロシンスルフェートリガンド複合体を、Ｆｕｓｉｏｎα−ＦＰリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、Ｄｒｅｉｅｉｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）において、４５０ｎｍ対６２０ｎｍの吸光度を測定することによって定量した。
【０１７５】
【表１】
2009508899.tif 000101
【０１７６】
【表２】
2009508899.tif 000102
【０１７７】
流動チャンバーアッセイ／流動条件下での細胞接着及びローリング
血管での流動に似ている動力学的条件下で化合物が細胞結合を阻害する能力を評価するために、Ｐ−セレクチン、Ｌ−セレクチン及びＥ−セレクチンキメラ分子とのＨＬ−６０細胞／種々の細胞株の結合を扱い／試験する流動チャンバーアッセイを行った。
【０１７８】
流動条件下での細胞結合を、パラレル流動チャンバー系を用いて測定した。３５ｍｍのポリスチレン培養皿を、ヒトＥ−セレクチン−ＩｇＧキメラ又はヒトＰ−セレクチン−ＩｇＧキメラをそれぞれ２．５μｇ／ｍｌ又は１０μｇ／ｍｌの濃度で含むコーティング緩衝液（５０ｍＭトリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（トリス）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ2；ｐＨ７．４）で、室温で１時間コーティングした。コーティング溶液を除去した後、非特異的な結合部位を、コーティング緩衝液中の１％  ＢＳＡを用いて、室温でさらに１時間ブロックした。アッセイ緩衝液（「Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  １６４０」（ＲＰＭＩ  １６４０）＋１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）での洗浄後、この皿を、パラレルプレートの層流チャンバー（Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤから販売）に装着し、そしてＰＣに接続されたＣＣＤカメラ（ＪＶＣ）を備えた倒立位相差顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｈａｍｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）にマウントした。蠕動ポンプ（Ｉｓｍａｔｅｃ、Ｗｅｒｔｈｅｉｍ−Ｍｏｎｄｆｅｌｄ、Ｇｅｒｍａｎｙから販売）を利用して、再循環系を、化合物又はビヒクルコントロール（ＤＭＳＯ）１２５μＭを含むアッセイ緩衝液で平衡化した。細胞（１００万個／ｍｌ）をチャンバーに添加し、そして速い流動速度で２分間分配させた。次いで流動速度を減少させ、１ダイン／ｃｍ2の計算流動剪断を生じさせた。１０の低倍率視野の動画像列を、５分間の連続した流動の後にデジタルに記録した。阻害のパーセンテージを、独立した実験において、化合物の存在条件対非存在条件で、コーティングされた皿表面に結合した１視野当たりの平均細胞数から計算した。
【０１７９】
Ｅ−セレクチン及びＰ−セレクチンに関する流動チャンバーアッセイのデータ
値を、化合物ｘの％阻害をｂｉｍｏｓｉａｍｏｓｅの％阻害で割った正規化された比として与えた。
【表３】
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【０１８０】
【表４】
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【国際調査報告】
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