(57)【要約】  本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用であるイミダゾリジノン化合物に関する。本発明はまた、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009515964.tif 000070
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ６−１０アリール、または
（６）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−、（Ｂ）−ＳＯ２−、（Ｃ）−ＮＨ−からなる群から選択され、或いは
Ｒ２及びＲ３は一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＳＯ２で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合により１個以上の（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び（ｄ）−Ｃ６−１０アリールで置換されており；
Ｘは
１）−（Ｑ２）ｎ−Ｒ５
｛式中、
Ｑ２は
（ａ）−ＣＨ２−、及び
（ｂ）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または
（ｖｉｉ）−Ｃ６−１０アリール
で置換されている。｝；
２）
【化２】
2009515964.tif 000071
３）
【化３】
2009515964.tif 000072
｛式中、
Ｒ６は、
（ａ）（Ｒ８−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ９）−
（式中、Ｒ８は
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｉｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｆ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（Ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（Ｊ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の（Ｉ）ハロ、（ＩＩ）−ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ１−１０アルキル、（ＶＩＩ）−Ｃ２−１０アルケニルまたは（ＶＩＩＩ）−Ｃ２−１０アルキニルで置換されており；
Ｒ９は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（Ｇ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の（Ｉ）ハロ、（ＩＩ）−ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または（ＶＩ）−Ｃ６−１０アリールで置換されている。）、
（ｂ）
【化４】
2009515964.tif 000073
（ｃ）
【化５】
2009515964.tif 000074
及び
（ｄ）水素
からなる群から選択され；
Ｒ７は
【化６】
2009515964.tif 000075
（式中、
Ｒ１０は未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｇ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは（ｉ）水素、及び（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成する。）、または
（Ｈ）−Ｃ６−１０アリール
で置換されており、或いは
Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は場合により１個以上の
（１）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシまたは（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシで置換されている。）、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＣＮ
で置換されており、前記したアルキル、アルケニルまたはアルキニルＲ１２及びＲ１３基は場合により１個以上の（ａ）ハロ、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、前記したシクロアルキル及びフェニルＲ１２及びＲ１３基は場合により１個以上の（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）−ＣＮ、（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されており；
Ｒ１４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｖｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。）
からなる群から選択される。｝；
４）
【化７】
2009515964.tif 000076
｛式中、
ＹはＲ６またはハロゲンであり；
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（５）−Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは未置換であるかまたはハロゲンで置換され得る。）、
（ｈ）フェニル、または
（ｉ）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成する。）
で置換されており、或いは
Ｒ１５及びＲ１６はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル及びアルキニルは未置換であるかまたは１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、前記したシクロアルキル及びフェニルは未置換であるかまたは１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉｉ）−ＯＨ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されている。｝
からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１、２、３または４である。］
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｅ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）で置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−または（Ｂ）−ＳＯ２−からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素であり、Ｒ３がＣ１−１０アルキルまたはＣ６−１０アリールである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれＣ１−１０アルキルである請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ３が一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＳＯ２で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）フェニル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは場合により１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル、（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されている請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がフェニルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが
【化８】
2009515964.tif 000077
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１５がＣ１−６アルキルであり、Ｒ１６がＣ１−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化９】
2009515964.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義されている通りである。）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１１】
Ｑ２が−Ｏ−であり、Ｒ５がＣ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、または（ｖｉｉ）−Ｃ６−１０アリールで置換されている）である請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）
【化１０】
2009515964.tif 000079
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義されている通りである）
を有する化合物である請求項１に記載の化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項１３】
Ｒ６が（Ｒ８−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ９）−である請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（１−メチルブチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−イソペンチル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチルカルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−ペンチルイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］−１−（フェニルメチル）エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（４Ｓ）−１−［２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）エチル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（１−プロピルブチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−エチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−プロピルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（６Ｓ）−８−ベンジル−７−オキソ−５，８−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−８−メチル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−フェニルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸、
フェニル（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−２−ブチル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（メチルスルホニル）エチル］イソフタルアミド酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド、
Ｎ’−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−フェニルアセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸、
フェニル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸、
ｔｅｒｔ−ブチル３−ベンジル−５−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル｝−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド酸、
フェニル［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸、
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１，２，２−トリメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド酸、
５Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（１，２，２−トリメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド酸、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロ−６−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２ヒドロキシエチル］−２−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物及びその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
アルツハイマー病の治療を要する患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む前記患者におけるアルツハイマー病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用であり、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の治療において有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、アミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維濃縮体の形態で脳中に沈着していることを特徴とする。アミロイド蓄積速度は脳からの形成、集合及び排出の速度の組合せである。通常、アミロイドプラークの主成分は、非常に大きなサイズのタンパク質分解産物である４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４；Ａβ、β−タンパク質及びβＡＰとも称されている）であると認められている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は大きな外部ドメイン、膜貫通領域及び短い細胞質テールを有する受容体様構造を有している。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメイン及び貫膜ドメインの両方の部分を含み、よってその放出はＮＨ２末端及びＣＯＯＨ末端を生成するための２つの別々のタンパク質分解事象の存在を暗示している。膜からＡＰＰを放出させ、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形態（ＡＰＰＳ）を生成させる少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。膜からＡＰＰ及びその断片を放出させるプロテアーゼは“セクレターゼ”と称されている。多くのＡＰＰＳは、α−ＡＰＰＳを放出させるためにＡβタンパク質内で切断し、無傷のＡβの放出を妨げる推定上α−セクレターゼにより放出される。ＡＰＰＳの小部分は、ＡＰＰのＮＨ２−末端近くで切断し、全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端断片（ＣＴＦ）を産生するβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）により放出される。
【０００３】
よって、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性により、ＡＰＰが切断され、Ａβが産生され、脳中にβ−アミロイドプラークが蓄積される。これはアルツハイマー病の特徴である（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．２７７，Ｎｏ．１８，２００２年３月３日発行，ｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｎ．，ｖｏｌ．２９２，ｐ．７０２−７０８，２００２参照）。従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害し得る治療薬はアルツハイマー病の治療のために有用であり得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害し、よって不溶性Ａβの形成を防止し、Ａβの産生を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、β−セクレターゼ酵素の阻害剤として有用である一般式（Ｉ）：
【０００６】
【化１１】
2009515964.tif 000002
で表される新規なイミダゾリジノン化合物、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー及びその医薬的に許容され得る塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、β−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法及び前記疾患の治療における本発明の化合物及び医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
１つの実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化１２】
2009515964.tif 000003
［式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は独立して
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）−Ｃ６−１０アリール、または
（６）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｃ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｄ）−ＯＨ、
（ｅ）−ＣＮ、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｇ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｈ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−、（Ｂ）−ＳＯ２−、（Ｃ）−ＮＨ−からなる群から選択され、或いは
Ｒ２及びＲ３は一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＳＯ２で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合により１個以上の（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び（ｄ）−Ｃ６−１０アリールで置換されており；
Ｘは
１）−（Ｑ２）ｎ−Ｒ５
｛式中、
Ｑ２は
（ａ）−ＣＨ２−、及び
（ｂ）−Ｏ−
からなる群から選択され；
Ｒ５は
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（ｅ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または
（ｖｉｉ）−Ｃ６−１０アリール
で置換されている。｝；
２）
【００１０】
【化１３】
2009515964.tif 000004
３）
【００１１】
【化１４】
2009515964.tif 000005
｛式中、Ｒ６は、
（ａ）（Ｒ８−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ９）−
（式中、Ｒ８は
（ｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｉｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｆ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（Ｇ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（Ｈ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｉ）−Ｃ６−１０アリール、または
（Ｊ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の（Ｉ）ハロ、（ＩＩ）−ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、（ＶＩ）−Ｃ１−１０アルキル、（ＶＩＩ）−Ｃ２−１０アルケニル、または（ＶＩＩＩ）−Ｃ２−１０アルキニルで置換されており；
Ｒ９は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、または
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｆ）−Ｃ６−１０アリール、または
（Ｇ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の（Ｉ）ハロ、（ＩＩ）−ＯＨ、（ＩＩＩ）−ＣＮ、（ＩＶ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、（Ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または（ＶＩ）−Ｃ６−１０アリールで置換されている。）、
（ｂ）
【００１２】
【化１５】
2009515964.tif 000006
（ｃ）
【００１３】
【化１６】
2009515964.tif 000007
及び
（ｄ）水素
からなる群から選択され；
Ｒ７は
【００１４】
【化１７】
2009515964.tif 000008
（式中、
Ｒ１０は未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−１０アルキルであり；
Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ及びＲ１１ｃは独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）ハロ、
（ｉｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｖ）−ＯＨ、
（ｖ）−ＣＮ、
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｖｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
からなる群から選択され；
Ｒ１２及びＲ１３は独立して
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキルは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｆ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（Ｇ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルからなる群から選択され、またはＲａ及びＲｂはこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成する。）、または
（Ｈ）−Ｃ６−１０アリール
で置換されており、或いは
Ｒ１２及びＲ１３はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は場合により１個以上の
（１）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上の（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）ヒドロキシまたは（ｉｉｉ）−Ｃ１−６アルコキシで置換されている。）、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）（ＣＨ２）ｍ−フェニル（ここで、フェニルは未置換であるかまたは１個以上のハロゲンで置換されている。）、
（４）Ｃ２−１０アルケニル、
（５）Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＣＮ
で置換されており、前記したアルキル、アルケニルまたはアルキニルＲ１２及びＲ１３基は場合により１個以上の（ａ）ハロ、（ｂ）−ＯＨ、（ｃ）−ＣＮ、（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルまたは（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、前記したシクロアルキル及びフェニルＲ１２及びＲ１３基は場合により１個以上の（ａ）ハロ、（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｃ）ＯＨ、（ｄ）−ＣＮ、（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキルまたは（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されており；
Ｒ１４は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｖ）−Ｃ６−１０アリール、及び
（ｖｉ）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の
（Ａ）ハロ、
（Ｂ）−ＯＨ、
（Ｃ）−ＣＮ、
（Ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（Ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキルまたは
（Ｆ）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されている。）
からなる群から選択される。｝；
４）
【００１５】
【化１８】
2009515964.tif 000009
｛式中、
ＹはＲ６またはハロゲンであり；
Ｒ１５及びＲ１６は独立して、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、及び
（５）−Ｃ１−１０アルキレン−Ｃ３−１２シクロアルキル
からなる群から選択され、前記したアルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｆ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）ヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールは未置換であるかまたはハロゲンで置換され得る。）、
（ｈ）フェニル、または
（ｉ）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは（ｉ）水素及び（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキルであるか、またはＲｃ及びＲｄはこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成する。）
で置換されており、或いは
Ｒ１５及びＲ１６はこれらが結合している窒素原子と一緒に連結して、１個の窒素を有する４〜６員炭素環式環を形成し、前記炭素環式環は未置換であるかまたは１個以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルケニル、または
（ｅ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており、前記したアルキル、アルケニル及びアルキニルは未置換であるかまたは１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−ＯＨ、（ｉｉｉ）−ＣＮ、（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、または（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキルで置換されており、前記したシクロアルキル及びフェニルは未置換であるかまたは１個以上の（ｉ）ハロ、（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、（ｉｉｉ）−ＯＨ、（ｉｖ）−ＣＮ、（ｖ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、または（ｖｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されている。｝
からなる群から選択され；
ｍは０、１、２、３または４であり；
ｎは０または１であり；
ｐは１、２、３または４である。］
で表される新規なイミダゾリジノン化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１６】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物を投与することによるβ−セクレターゼ酵素が関与する疾患（例えば、アルツハイマー病）の哺乳動物の治療方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてβ−セクレターゼ酵素活性を阻害するため及びアルツハイマー病を治療するための薬剤の製造方法に関する。
【００１９】
１つの実施態様において、本発明は、Ｒ１がＣ１−１０アルキルからなる群から選択され、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｅ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリール及びヘテロアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）
で置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−または（Ｂ）−ＳＯ２−からなる群から選択される、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３はいずれも未置換であるかまたは置換されているＣ１−１０アルキルまたはＣ６−１０アリールである、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が各々Ｃ１−１０アルキルである、式（Ｉ）を有する化合物に関する。好ましくは、Ｒ２及びＲ３の両方がメチルである。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ２及びＲ３が一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＳＯ２で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されている、式（Ｉ）を有する化合物に関する。Ｒ２／Ｒ３３〜７炭素環式環の例には
【００２３】
【化１９】
2009515964.tif 000010
が含まれる。
【００２４】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ４が
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）フェニル、
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択され、前記したアルキル、フェニルまたはヘテロアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、または
（ｖｉ）−Ｃ３−１２シクロアルキル
で置換されている、式（Ｉ）を有する化合物に関する。
【００２５】
本発明で使用するのに好ましいヘテロアリール基にはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、インジニル及びベンゾオキサゾリルが含まれる。
【００２６】
好ましくは、Ｒ４は未置換であるかまたは置換されているフェニルである。
【００２７】
１つの実施態様において、Ｘは
【００２８】
【化２０】
2009515964.tif 000011
である。
【００２９】
この実施態様において、Ｒ１５は好ましくは場合によりハロゲンまたは−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換されている−Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１６は好ましくは−Ｃ１−１０アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル（ここで、アルキル及びシクロアルキルは場合により上に定義されているように置換されている。）である。例えば、Ｘは
【００３０】
【化２１】
2009515964.tif 000012
であり得る。
【００３１】
式（Ｉ）を有する化合物の属の範囲には、式（ＩＩ）：
【００３２】
【化２２】
2009515964.tif 000013
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上に定義されている通りである。）
を有する化合物の亜属、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーがある。
【００３３】
式（ＩＩ）を有する化合物の亜属において、Ｑ２は好ましくは−Ｏ−であり、Ｒ５は好ましくはＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル（好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチル）、または
（ｖｉｉ）−Ｃ６−１０アリール（好ましくは、フェニル）
で置換されている。
【００３４】
式（ＩＩ）を有する化合物の亜属において、Ｒ１は好ましくはＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｅ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）
で置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−または（Ｂ）−ＳＯ２−からなる群から選択される。
【００３５】
式（ＩＩ）を有する化合物の亜属において、１つの実施態様ではＲ２は水素であり、Ｒ３はいずれも未置換であるかまたは置換されているＣ１−１０アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、或いはＲ２及びＲ３は各々Ｃ１−１０アルキルである。
【００３６】
式（ＩＩ）を有する化合物の亜属の別の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−または−ＳＯ２−で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されている。
【００３７】
式（ＩＩ）を有する化合物の亜属の別の実施態様において、Ｒ４は場合により置換されている
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）フェニル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ４は未置換であるかまたは置換されているフェニルである。
【００３９】
式（Ｉ）を有する化合物の別の亜属において、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００４０】
【化２３】
2009515964.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上に定義されている通りである。）
を有する化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００４１】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の亜属において、Ｒ６が（Ｒ８−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ９）−であることが好ましい。
【００４２】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の亜属において、Ｒ１は好ましくはＣ１−１０アルキルであり、前記アルキルは場合により１個以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｄ）−Ｃ６−１０アリール、または
（ｅ）ヘテロアリール
で置換されており、前記したアリールまたはヘテロアリールは場合により１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｑ１−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）、または
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル（ここで、アルキルは場合により１個以上のフルオロで置換されている。）
で置換されており、Ｑ１は（Ａ）−Ｏ−または（Ｂ）−ＳＯ２−からなる群から選択される。
【００４３】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の亜属において、１つの実施態様ではＲ２は水素であり、Ｒ３はいずれも未置換であるかまたは置換されているＣ１−１０アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、或いはＲ２及びＲ３は各々Ｃ１−１０アルキルである。
【００４４】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の亜属の別の実施態様において、Ｒ２及びＲ３は一緒に連結して、環炭素原子の１〜３個がＯ、Ｓ、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−またはＳＯ２で置換されていてもよい３〜７炭素環式環構造を形成し、前記炭素環式環は場合によりＣ１−１０アルキルで置換されている。
【００４５】
式（ＩＩＩ）を有する化合物の亜属の別の実施態様において、Ｒ４は場合により置換されている
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）フェニル、及び
（３）ヘテロアリール
からなる群から選択される。
【００４６】
好ましくは、Ｒ４は未置換であるかまたは置換されているフェニルである。
【００４７】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルキル基は１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。
【００４８】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキレン」は、指定数の炭素原子を有する飽和の直鎖状または分岐状二価炭化水素基を意味する。（例えば、“−Ｃ０アルキレン−Ｃ６−１０アリール”中の）用語Ｃ０アルキレンはアルキレン基が存在しないことを意味する。
【００４９】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルコキシ」は基−Ｏ−アルキルを意味し、前記アルキルは指定数の炭素原子を有する上に定義されているものである（例えば、Ｃ１−１０アルコキシ基は１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有するＣ１−６アルコキシ基である。好ましいアルコキシ基の例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びペントキシが含まれる。特に好ましいアルコキシ基はＣ１−３アルコキシである。
【００５０】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルケニル」は、１つの炭素−炭素二重結合及び指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニル基は２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例にはエテニル及びプロペニルが含まれる。
【００５１】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アルキニル」は、１つの炭素−炭素三重結合及び指定数の炭素原子を有する直鎖状または分岐状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニル基は２〜１０個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は２〜６個の炭素原子を有するＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例にはエチニル及びプロピニルが含まれる。
【００５２】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基を意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキル基は３〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。）。本明細書中で使用されている用語「シクロアルキル」には単環式、二環式及び三環式飽和炭素環、並びに架橋及び縮合環炭素環（例えば、スピロ縮合環系）が含まれる。
【００５３】
本発明で使用するのに好ましいシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子を有する単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる。架橋シクロアルキル基の例にはアダマンチル及びノルボルニルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例にはデカヒドロナフタレンが含まれる。
【００５４】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「炭素環式」は、上に定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基を意味する。それ自体または別の置換基の一部としての非芳香族ヘテロ環式基は、環炭素原子の１個以上がヘテロ原子（例えば、Ｎ、ＳまたはＯ）で置換されている上に定義したシクロアルキル基を意味する。本発明で使用するのに適当な非芳香族ヘテロ環式基にはピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル及びイミダゾリジニルが含まれる。好ましい非芳香族ヘテロ環式基はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル及びアゼチジニルである。
【００５５】
本明細書中で定義されている非芳香族ヘテロ環式基が置換されている場合、置換基はヘテロ環式基の環炭素原子または置換が可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合し得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。また、非芳香族ヘテロ環式基が置換基として記載されている場合には、結合点はヘテロ環式基の環炭素原子または置換が可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に存在し得る。好ましくは、結合ポイントは環炭素原子である。
【００５６】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「アリール」は、指定数の炭素原子を有する芳香族または環状基を意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を意味する。）。用語「アリール」には多環系及び単環系が含まれる。本発明で使用するのに好ましいアリール基はフェニル及びナフチルである。
【００５７】
用語「ハロ」または「ハロゲン」にはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００５８】
本明細書中でそれ自体または別の置換基の一部として使用されている用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有する芳香族環状基を意味する。用語「ヘテロアリール」には多環系及び単環系が含まれる。好ましいヘテロアリール基は５〜１２個の環原子を有する。本発明で使用するためのヘテロアリール基の例にはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びジヒドロインドリルが含まれる。
【００５９】
本明細書中で定義されているヘテロアリール基が置換されている場合、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子または置換が可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に結合し得る。好ましくは、置換基は環炭素原子に結合している。またヘテロアリール基が本明細書中で置換基として定義されている場合、結合ポイントはヘテロアリール基の環炭素原子または置換が可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素または硫黄）に存在し得る。好ましくは、環炭素原子で結合している。
【００６０】
本発明化合物は少なくとも１つの不斉中心を有する。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在し得る。不斉中心を有する化合物により、エナンチオマー（光学異性体）及び／またはジアステレオマー（立体配置異性体）が生じ、混合物形態及び純粋もくは部分的に精製された化合物としての考えられるエナンチオマー及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれる。本発明はこれらの化合物のすべての異性体を包含すると意味する。
【００６１】
本明細書中に記載されている化合物は１つ以上の二重結合を含み得、よってシス／トランス異性体及び他の配座異性体が生じ得る。本発明は前記した存在し得る異性体のすべて及び該異性体の混合物を含む。
【００６２】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）は特定の位置に明確な立体化学なしに上に示されている。本発明は式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を有するすべての立体異性体及びその医薬的に許容され得る塩を包含する。式（Ｉ）を有する化合物の炭素原子の３個はキラルである。化合物はラセミ化合物及び立体化学的に純粋なジアステレオマーを含むように本明細書中に記載されている。結果として、式（Ｉ）を有する化合物はラセミ化合物として、または以下の８つのジアステレオマー（ＩＡ）〜（ＩＨ）の１つとして存在し得る。
【００６３】
【化２４】
2009515964.tif 000015
2009515964.tif 000016
2009515964.tif 000017
【００６４】
（Ｓ）、（Ｒ）、（Ｓ）ジアステレオマーが好ましい。立体化学描写（ＲまたはＳ）はより高い優先原子のパス（例えば、−ＮＣ＝Ｏは−ＮＨＣＲ２Ｒよりも高い）に沿ってＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステム（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，１９８２，２１，５６７）に従って帰属された。
【００６５】
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に豊富な化合物の独立合成またはそのクロマトグラフ分離は、本明細書中に記載されている方法を適切に改変することにより当業界で公知のように実施され得る。絶対立体化学は結晶性生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化した結晶性中間体のＸ線結晶学により決定され得る。
【００６６】
所望により、化合物のラセミ混合物は個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーが単離されるように分離され得る。分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後、標準の方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離することにより実施され得る。カップリング反応はしばしばエナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は付加されているキラル残基を開裂することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得る。この方法は当業界で公知である。
【００６７】
或いは、化合物のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な材料または試薬を用いて当業界で公知の方法により立体選択的合成により得ることができる。
【００６８】
本明細書中で特許請求されている化合物は以下の一般的方法に従って製造され得る。
【００６９】
【化２５】
2009515964.tif 000018
【００７０】
スキーム１では、アミノ酸誘導体化されたアルデヒド１−１をウィッティヒ反応にかけると、オレフィン１−２が生ずる。これをキラルリガンドの存在下で四酸化オスミウムを用いてジヒドロキシル化すると、１−３のエナンチオマーが生じ得る。選択的にノシル化した後、アジド置換すると、１−４が生ずる。これは酸１−５に加水分解され得る。この酸を各種アミンにカップリングさせると、アミド１−６が生ずる。これを還元し、環化すると、本発明化合物１−８が得られる。
【００７１】
【化２６】
2009515964.tif 000019
【００７２】
別の方法をスキーム２に例示する。スキーム１からの中間体１−６のカルバメートを除去し、他のアシル基２−１で置換する。水素化し、環化すると、化合物２−３が得られる。
【００７３】
【化２７】
2009515964.tif 000020
【００７４】
或いは、イミダゾリジノン環はまずスキーム３に示すように形成され得る。適切に構成されたグリシンアミド３−３をアルデヒドまたはケトンを用いて環化すると、Ｒ”にある基に応じて３−４または３−５が生ずる。次いで、３−５の遊離ＮＨをそのＣｂｚカルバミン酸として保護し、ＬＤＡと反応させた後アルデヒド３−７と反応させると、付加物３−８が生ずる。ベンジル基及びＣｂｚ基を除去すると、アミン３−９が生ずる。これを各種アシル基とカップリングさせると、本発明化合物３−１０が得られ得る。
【００７５】
本発明の別の化合物は、共通出願人による係属中の国際特許出願である２００５年７月２１日公開のＷＯ  ２００５／０６５１９５（例えば、スキーム３〜７参照）、２００５年６月９日公開のＷＯ  ２００５／０５１９１４（例えば、スキーム４、４Ａ、５、６及び８〜１０参照）、２００５年１１月３日に公開されたＷＯ  ２００５／１０３０４３（例えば、スキーム７参照）及び２００５年１１月３日に公開されたＷＯ  ２００５／１０３０２０（例えば、スキーム７〜１３参照）；並びに共通出願人による係属中の２００５年１月１９日に出願の米国仮出願６０／６４４，９２５（例えば、スキーム２．１、２．２参照）に開示されているスキーム及び中間体を参照して当業者により製造され得る。
【００７６】
本発明化合物の具体的実施態様及びその製造方法は本明細書中の実施例１〜４９に記載されている。
【００７７】
用語「実質的に純粋な」は、単離された物質が当業界で公知の分析技術により検定して少なくとも９０％の純度、好ましくは９５％の純度、より好ましくは９９％の純度を有していることを意味する。
【００７８】
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。本発明化合物は、遊離塩基の形態の化合物中に存在する酸官能基の数に応じて一塩、二塩または三塩であり得る。遊離塩基及び無機塩基から誘導される塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第１鉄、第２鉄、リチウム、マグネシウム、第１マンガン、第２マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が含まれる。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でも存在し得る。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。本発明化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が特に好ましい。
【００７９】
本発明は、有効量の本明細書中に開示されている本発明化合物を投与することを含む本発明化合物のβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）活性の阻害を要する患者または被験者（例えば、哺乳動物）におけるβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素（“ＢＡＣＥ”）活性の阻害剤としての使用に関する。用語「β−セクレターゼ酵素」、「β−部位アミロイド前駆体タンパク質切断酵素」及び「ＢＡＣＥ」は本明細書中で互換可能に使用されている。ヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００８０】
本発明化合物は、アルツハイマー病を治療、回復、コントロールまたはそのリスクを低減する際に使用される。例えば、化合物は、アルツハイマー型認知症を予防するため、及びアルツハイマー型の初期、中期または後期認知症を治療するために使用され得る。本発明化合物は、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも称される）の異常切断により媒介される疾患及びβ−セクレターゼを阻害することにより治療または予防され得る他の状態を治療、回復、コントロールまたはそのリスクを低減する際において有用である。前記状態には軽度の認知障害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管障害、変性認知症、オランダ型のアミロイドーシスを有する遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト・ヤコブ病、プリオン障害、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体麻痺、他の末梢アミロイドーシス、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が含まれる。
【００８１】
本発明化合物が投与される被験者または患者は通常β−セクレターゼ酵素活性を阻害したい男性または女性のヒトであるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記した疾患の治療が望まれている他の哺乳動物（例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、家兎、サル、チンパンジシー、或いは他の類人猿または霊長類）も含まれ得る。
【００８２】
本発明化合物は、該化合物が有用である疾患または状態の治療において１つ以上の他の薬物と一緒に使用され、この場合薬物の併用はいずれかの薬物単独に比してより安全であるかまたはより有効である。加えて、本発明化合物は、本発明化合物の副作用または毒性を治療、予防、コントロール、回復またはそのリスクを低減させる他の薬物の１つ以上と一緒に使用され得る。前記した他の薬物はその薬物に対して普通に使用されているルート及び量で、本発明化合物と同時または順次投与され得る。従って、本発明の医薬組成物には、本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。配合剤は、単位投与形態の配合剤の一部として、または１つ以上の追加薬物を治療レジメンの一部として別々の剤形で投与するキットまたは治療プロトコルとして投与され得る。
【００８３】
単位投与またはキット形態の本発明化合物と他の薬物の配合剤の例には抗アルツハイマー病薬、例えば他のβ−セクレターゼ阻害剤またはγ−セクレターゼ阻害剤；グリシン輸送阻害剤、タウリン酸化阻害剤；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；ｐ２５／ＣＤＫ５阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含めたＮＳＡＩＤ；ビタミンＥ；抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含めた抗アミロイド抗体；ＣＯＸ−２阻害剤；抗炎症性化合物、例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質、例えばドキシシクリン及びリファンピン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン及びネラメキサン；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進物質、例えばイブタモレン、メシル酸イブタモレン及びカプロモレリン；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ  ＩＶ阻害剤；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャネルブロッカー；ニューロンニコチン酸アゴニスト；Ｐ−４５０阻害剤、例えばリトナビル；或いは本発明化合物の有効性、安全性、便利さを高めるかまたは本発明化合物の望ましくない副作用または毒性を減ずる受容体または酵素に影響を及ぼす他の薬物との配合剤が含まれる。配合剤の上記リストは例示にすぎず、決して限定するものと意図されない。
【００８４】
本明細書中で使用されている用語「組成物」は、所定の量または比率で特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、１つ以上の活性成分及び不活性成分からなる任意の担体を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。
【００８５】
通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、必要ならば生成物を所望製剤に成形することにより製造される。本発明化合物である活性成分は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じさせるのに十分な量で医薬組成物中に含まれている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより製造される組成物を包含する。
【００８６】
担体は、投与、例えば経口または（静脈内を含めた）非経口のために所望する製剤の形態に応じて広範囲の各種形態をとり得る。よって、本発明の医薬組成物は経口投与に適したばらばらの単位、例えば各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤として提供され得る。更に、組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、または水性液体中懸濁液剤、非水性液剤、水中油型エマルジョン剤または油中水型エマルジョン剤として提供され得る。上記した一般的な剤形に加えて、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩は制御放出手段及び／またはデリバリーデバイスによっても投与され得る。
【００８７】
経口投与用医薬組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、該組成物は医薬的に上品で口にあう製剤を提供するために甘味料、着香料、着色料及び保存料からなる群から選択される１つ以上の物質を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含み得る。賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングを被せていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて、長期間にわたり持続作用を与えるためにコーティングを公知技術により被せてもよい。
【００８８】
本発明化合物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の補助成分または佐剤と一緒に圧縮または成形することにより製造され得る。圧縮錠は、適当な機械において自由流動形態（例えば、粉末または顆粒状）の活性成分を場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合して圧縮することにより製造され得る。成形錠は、適当な機械において不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を成形することにより製造され得る。各錠剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましく、各カシェ剤またはカプセル剤が約０．１〜約５００ｍｇの活性成分を含有していることが好ましい。
【００８９】
経口投与用組成物は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【００９０】
他の医薬組成物には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有している水性懸濁液剤が含まれる。加えて、油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁液剤は各種賦形剤をも含み得る。本発明の医薬組成物は、賦形剤（例えば、甘味料及び着香料）をも含んでいてもよい水中油型エマルション剤の形態をもとり得る。
【００９１】
医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態、または前記した滅菌注射用溶液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌散剤の形態であり得る。いずれの場合も、最終注射形態は滅菌でなければならず、容易に注射し得るように十分に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び貯蔵の条件下で安定でなければならない。好ましくは、医薬組成物は微生物（例えば、細菌及び真菌）の汚染作用から保護されなければならない。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ダスティングパウダー等のような局所使用に適した形態であり得る。更に、組成物は経皮デバイスで使用するのに適した形態であり得る。これらの製剤は慣用の加工方法により製造され得る。例えば、クリーム剤または軟膏剤は、所望のコンシステンシーを有するクリーム剤または軟膏剤を作成すべく親水性材料及び水を約５〜約１０重量％の化合物と混合することにより製造される。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である直腸内投与に適した形態でもあり得る。混合物が単位投与座剤を形成することが好ましい。適当な担体にはカカオ脂及び当業界で一般的に使用されている他の材料が含まれる。
【００９４】
「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００９５】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、治療を要する個人に対して本発明化合物を治療上有用な形態及び治療上有用な量でその個人の身体に導入され得る形態で与えられることを意味すると理解されるべきであり、前記形態には経口剤形、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液剤等；注射剤形、例えばＩＶ、ＩＭまたはＩＰ等；経皮剤形、例えばクリー剤、ゼリー剤、散剤またはパッチ剤；バッカル内剤形：吸入用粉末、スプレー、懸濁液等；直腸内座剤が含まれる。
【００９６】
用語「有効量」または「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。
【００９７】
本明細書中で使用されている用語「治療」または「治療する」は本発明化合物の投与を意味し、（１）疾患の症状または症候を経験または示している動物において疾患を抑制すること（すなわち、症状及び／または症候の更なる発生を阻止する）、或いは（２）疾患の症状または症候を経験または示している動物において疾患を回復させること（すなわち、症状及び／または症候を後退させる）が含まれる。用語「コントロールする」は、コントロールしようとする状態を予防、治療、根絶、回復、或いはその重症度を低減させることを含む。
【００９８】
本発明化合物を含む組成物は有利には単位投与形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。用語「単位投与形態」は、患者または患者に対して薬物を投与する人が全用量が収容されている１つの容器またはパッケージを開けるだけですみ、２つ以上の容器またはパッケージから成分を一緒に混合する必要がないようにすべての活性及び不活性成分が適当なシステム中で組み合わされている単一用量を意味するとされる。単位投与形態の典型的な例は、経口投与用錠剤またはカプセル剤、注射用単一投与バイアルまたは直腸内投与用座剤である。この単位投与形態のリストは決して限定するものと意図されず、単位投与形態の典型的な例を表しているにすぎない。
【００９９】
本発明化合物を含む組成物が活性または不活性成分、担体、希釈剤等であり得る２つ以上の成分が患者または薬物を患者に対して投与する人が実際の投与形態を調製するための説明書と一緒に含まれているキットとして提供され得ることが有利であり得る。前記キットにすべての必要な物質及び成分が収容されていても、或いは前記キットに患者または薬物を患者に対して投与する人が独立して入手しなければならない物質または成分を使用または作成するための説明書が添付されていてもよい。
【０１００】
アルツハイマー病または本発明化合物が適応される他の疾患を治療、回復、コントロールまたはそのリスクを低減させる場合、通常本発明化合物を動物の体重１ｋｇあたり約０．１〜約１００ｍｇの１日用量で投与するとき満足な結果が得られる。前記１日用量を１日１回、１日２〜６回に分割して、または持続放出形態で投与することが好ましい。総１日用量は約１．０〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合の総１日用量は通常約７〜約１，４００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答を与えるように調節され得る。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。
【０１０１】
１つの剤形を得るために担体材料と組み合わされ得る活性成分の量は治療対象の宿主及び具体的投与モードに応じて異なる。例えば、ヒトに対して経口投与するために意図されている製剤が適当な有利な量の担体材料とコンパウンドして約０．００５ｍｇ〜約２．５ｇの活性物質を含んでいることが有利であり得る。単位剤形は、通常約０．００５〜約１０００ｍｇ、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの活性成分を含有しており、これを１日１〜３回で投与される。
【０１０２】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード及び時間、排泄率、薬物の組合せ、特定状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存すると理解される。
【０１０３】
本発明化合物のβ−セクレターゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。酵素阻害は以下のように調べられる。
【０１０４】
ＥＣＬアッセイ：均一終点電気化学ルミネッセンス（ＥＣＬ）アッセイをビオチニル化ＢＡＣＥ基質を用いて使用する。基質のＫｍは１００μＭ以上であり、基質の溶解性に限界があるために決定できない。典型的な反応物は、１００μ１の全反応容量で約０．１ｍＭの酵素、０．２５μＭの基質及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含む。反応を３０分間進めた後、２５μｌの１Ｍ  トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加することにより反応を停止させる。生じた酵素生成物を、生成物のＣ末端残渣を特異的に認識するルテニル化抗体を添加することによりアッセイする。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（メリーランド州ゲイサーズバーグに所在のＩｇｅｎ  Ｉｎｃ．）分析にかける。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされる。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系において産生させた可溶性（貫膜ドメイン及び細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１００μＭから始めて３倍連続希釈で１２濃度の阻害剤を調製する。阻害剤をＤＭＳＯ中に含む溶液を反応混合物中に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。すべての実験を室温で上記した標準の反応条件を用いて実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４つのパラメーター式をカーブフィッティングのために使用する。解離定数の再現誤差は典型的には２倍未満である。
【０１０５】
ＨＰＬＣアッセイ：均一終点ＨＰＬＣアッセイを、ＢＡＣＥ  １により切断されてクマリンで結合されているＮ末端断片を放出させる基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と一緒に使用する。基質のＫｍは１００μＭ以上であり、基質の溶解性に限界があるために決定できない。典型的な反応物は、１００μ１の全反応容量で約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質及び緩衝液（５０ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２％  ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  デフェロキサミン）を含む。反応を３０分間進め、２５μＬの１Ｍ  トリスＨＣｌ（ｐＨ８．０）を添加することにより反応を停止させる。生じた反応混合物をＨＰＬＣに充填し、生成物を５分直接勾配で基質から分離させる。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ  １によりプロセッシングされる。これらの研究で使用した酵素は、バキュロウイルス発現系において産生させた可溶性（貫膜ドメイン及び細胞質延長部を除く）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１２濃度の阻害剤を調製し、濃度範囲はＥＣＬにより予想される力価に依存する。阻害剤をＤＭＳＯ中に含む溶液を反応混合物中に含める（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。すべての実験を室温で上記した標準の反応条件を用いて実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４つのパラメーター式をカーブフィッティングのために使用する。解離定数の再現誤差は典型的には２倍未満である。
【０１０６】
特に、下記実施例の化合物は上記ＥＣＬアッセイにおいてβ−セクレターゼ酵素を阻害する活性を有し、通常ＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭである。この結果から、β−セクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用する際の化合物の固有活性が示される。
【０１０７】
本発明化合物を製造するための幾つかの方法を本明細書中のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に示されている手順に従って作成される。以下の実施例は、本発明がより深く理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈されるべきでない。
【０１０８】
以下の略語を明細書中を通じて使用する：
Ｍｅ：メチル、
Ｅｔ：エチル、
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル、
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル、
Ｂｎ：ベンジル、
Ａｃ：アセチル、
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド、
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸、
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート、
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン、
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ｒｔ：室温、
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー、
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド、
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
ＣＢｚ：ベンジルオキシカルボニル。
【実施例１】
【０１０９】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（１−メチルブチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１１０】
【化２８】
2009515964.tif 000021
【０１１１】
ステップ１：（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルペンタ−２−エン酸エチル
（Ｓ）−（−）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパナール（６．８７ｇ，２７．５６ミリモル）及び（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスフィン（９．６０ｇ，２７．５６ミリモル）をトルエン（１５０ｍＬ）中に含む溶液を撹拌し、８０℃に７０分間加熱した。生成物をシリカゲルで５〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３０−１．２５（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ［Ｍ−１００（ＢＯＣのロス）＋１］＝２２０。
【０１１２】
ステップ２：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル
メタンスルホンアミド（３．２７ｇ，３４．４１ミリモル）、カリウムフェリシアニド（ＩＩＩ）（３３．９９ｇ，１０３．２３ミリモル）、オスミウム酸（ＩＶ）カリウム二水和物（１２７ｍｇ，０．３４ミリモル）及び炭酸カリウム（１４．２７ｇ，１０３．２３ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）中に含む混合物にヒドロキニン２，５−ジフェニル−４，６−ピリミジンジイルジエーテル（６０６ｍｇ，０．６９ミリモル）を水（７５ｍＬ）中に含む音波処理した溶液を添加した。混合物を固体の（２Ｅ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルペンタ−２−エン酸エチル（１１．００ｇ，３４．４１ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、亜硫酸ナトリウム（５０ｇ）で処理した。０℃で３０分間、室温で１．５時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３２−７．２３（ｍ，５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（２Ｍ＋２３）＝７２９。
【０１１３】
ステップ３：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−Ｏ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル（６．６９ｇ，１８．９４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中に含む溶液をトリエチルアミン（３．４３ｍＬ，２４．６２ミリモル）及び４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（４．６２ｇ，２０．８４ミリモル）で処理し、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水性１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルで１０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより３回精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３３−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１−４．０９（ｍ，３Ｈ），３．９２−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２３）＝５６１。
【０１１４】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル
ナトリウムアジド（２．３３ｇ，３５．８９ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に含む懸濁液を５０℃に２０分間加熱した。混合物を（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−Ｏ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル（１．９３ｇ，３．５９ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に含む溶液で処理し、撹拌し、５０℃に一晩加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルで毎回０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、化合物を黄色残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２，１４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８−３．９４（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３１（ｍ，１２Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２３）＝４０１。
【０１１５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸
（２Ｓ，３５，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸エチル（２２ｍｇ，０．０５８ミリモル）を５０％  ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８００μＬ）中に含む溶液に水性１Ｎ  ＬｉＯＨ（７０μＬ，０．０７０ミリモル）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に懸濁し、水性１０％  ＫＨＳＯ４溶液（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルで１０％（１０％  ＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２の無勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、適切なフラクションを収集し、濃縮して、化合物を黄色残渣として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２３−７．１５（ｍ，５Ｈ），４．２３−３．８７（ｍ，３Ｈ），３．２１−３．０８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２３）＝３７３。
【０１１６】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−５−フェニルペンタンアミドアミド
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンタン酸（５４ｍｇ，０．１５４ミリモル）、２−アミルアミン（１８μＬ，０．１５４ミリモル）、トリエチルアミン（２６μＬ，０．１８５ミリモル）、ＨＯＡＴ（２５ｍｇ，０．１８５ミリモル）及びＥＤＣ（４１ｍｇ，０．２１６ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で一撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をＤＭＦ中に懸濁し、濾過し、Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮すると、生成物が生じた。これを再びＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．１５（ｍ，５Ｈ），３．９５−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，９Ｈ），１．１８−１．１５（ｍ，３Ｈ），０．９６−０．９２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４２０。
【０１１７】
ステップ７：（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−５−フェニルペンタンアミド
予め脱ガスし、窒素をパージしたＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−５−フェニルペンタンアミド（５５ｍｇ，０．１３１ミリモル）を含む溶液に少量の炭素担持１０％  Ｐｄを添加した。混合物に再び窒素を流し、水素バルーン雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を濾過し、生じた濾液を真空中で濃縮して、生成物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２５−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２１−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．９５−０．９１（ｍ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３９４。
【０１１８】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（１−メチルブチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−２−アミノ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−ヒドロキシ−Ｎ−（１−メチルブチル）−５−フェニルペンタンアミド（４６ｍｇ，０．１１７ミリモル）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に含む溶液にイソブチルアルデヒド（１００ｍＬ）、少量のｐ−トルエンスルホン酸及びＮａ２ＳＯ４（１０ｍｇ）を添加した。混合物に蓋を被せ、６５℃に一晩加熱した。反応物を濾過し、生じた濾液をＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー生成物及び後から溶離するジアステレオマー生成物をトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２９−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．２４（ｍ，１１Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１３−１．０８（ｍ，４Ｈ），０．９９−０．８７（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４８．３１９５、計算値＝４４８．３１７０。後から溶離するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．２８−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１８（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．２７（ｍ，１１Ｈ），１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．９３（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４８．３１６８、計算値＝４４８．３１７０。
【実施例２】
【０１１９】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−イソペンチル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２０】
【化２９】
2009515964.tif 000022
【０１２１】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−イソペンチル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりにイソペンチルアミンを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４８．３１７０、計算値＝４４８．３１７０。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４８．３１７９、計算値＝４４８．３１７０。
【実施例３】
【０１２２】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２３】
【化３０】
2009515964.tif 000023
【０１２４】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５３６．２７３２、計算値＝５３６．２７３１。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５３６．２７７５、計算値＝５３６．２７３１。
【実施例４】
【０１２５】
（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２６】
【化３１】
2009515964.tif 000024
【０１２７】
ステップ１：（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（２−フェニルエチル）イミダゾリジン−４−イル］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりにフェネチルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８２．２９７６、計算値＝４８２．３０１３。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８２．３０２２、計算値＝４８２．３０１３。
【実施例５】
【０１２８】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−ペンチルイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１２９】
【化３２】
2009515964.tif 000025
【０１３０】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−ペンチルイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりにアミルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８。
【実施例６】
【０１３１】
［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］−１−（フェニルメチル）エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸
【０１３２】
【化３３】
2009515964.tif 000026
【０１３３】
ステップ１：［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−２−（１−メチルエチル）−５−オキソ−４−イミダゾリジニル］−１−（フェニルメチル）エチル］−，１，１−ジメチルエチルエステルカルバミン酸
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに２−アミノエチルイソプロピルエーテルを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ  （Ｍ＋１）＝４６４。
【実施例７】
【０１３４】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３５】
【化３４】
2009515964.tif 000027
【０１３６】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−（２−メトキシエチル）−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに２−メトキシエチルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４３６。
【実施例８】
【０１３７】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１３８】
【化３５】
2009515964.tif 000028
【０１３９】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３６。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３６。
【実施例９】
【０１４０】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４１】
【化３６】
2009515964.tif 000029
【０１４２】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８２。
【実施例１０】
【０１４３】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４４】
【化３７】
2009515964.tif 000030
【０１４５】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−２−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに２−（アミノメチル）ピリジンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９。
【実施例１１】
【０１４６】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１４７】
【化３８】
2009515964.tif 000031
【０１４８】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに３−（アミノメチル）ピリジンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９。
【実施例１２】
【０１４９】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５０】
【化３９】
2009515964.tif 000032
【０１５１】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（ピリジン−４−イルメチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに４−（アミノメチル）ピリジンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９。
【実施例１３】
【０１５２】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５３】
【化４０】
2009515964.tif 000033
【０１５４】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに（Ｒ）−２−アミノ−６−メチルヘプタンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において、７０℃に一晩加熱した後反応物を追加のイソブチルアルデヒド（５０μＬ）で処理し、７０℃に更に一晩加熱した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６。
【実施例１４】
【０１５５】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５６】
【化４１】
2009515964.tif 000034
【０１５７】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１，５−ジメチルヘキシル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに（Ｓ）−２−アミノ−６−メチルヘプタンを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において、７０℃に一晩加熱した後反応物を追加のイソブチルアルデヒド（５０μＬ）で処理し、７０℃に更に一晩加熱した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９０。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４９０。
【実施例１５】
【０１５８】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５９】
【化４２】
2009515964.tif 000035
【０１６０】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−１−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに４−メチルスルホニルベンジルアミン塩酸塩を使用し、ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４６。
【実施例１６】
【０１６１】
（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（４Ｓ）−１−［２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）エチル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６２】
【化４３】
2009515964.tif 000036
【０１６３】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛（４Ｓ）−１−［２−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）エチル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−１−ベンジル−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに３，４−メチレンジオキシフェネチルアミン塩酸塩を使用し、ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２６。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５２６。
【実施例１７】
【０１６４】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（１−プロピルブチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６５】
【化４４】
2009515964.tif 000037
【０１６６】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−（１−プロピルブチル）イミダゾリジン−４−イル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに４−アミノヘプタンを使用し、ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）４７６。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７６。
【実施例１８】
【０１６７】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾシリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１６８】
【化４５】
2009515964.tif 000038
【０１６９】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（３−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに３−フルオロベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６。
【実施例１９】
【０１７０】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７１】
【化４６】
2009515964.tif 000039
【０１７２】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−（４−フルオロベンジル）−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに４−フルオロベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した。最終精製により、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６。
【実施例２０】
【０１７３】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−｛（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７４】
【化４７】
2009515964.tif 000040
【０１７５】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−２−イソプロピル−５−オキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］イミダゾリジン−４−イル｝エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５２。
【実施例２１】
【０１７６】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１７７】
【化４８】
2009515964.tif 000041
【０１７８】
ステップ１：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−１−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、ステップ６において２−アミルアミンの代わりに２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを使用し、ステップ７においてＭｅＯＨの代わりにＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用した以外は実施例１に記載されている手順に類似の一連の手順を用いて製造した。ステップ８において反応物を７０℃に一晩加熱した。最終精製により、１つのジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５５４。
【実施例２２】
【０１７９】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−エチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８０】
【化４９】
2009515964.tif 000042
【０１８１】
ステップ１：２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
２−アジド−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸（１４７ｍｇ，０．４２０ミリモル）、ベンジルアミン（５５μＬ，０．５０３ミリモル）、ＨＯＡＴ（６３ｍｇ，０．４６１ミリモル）及びＥＤＣ（１２９ｍｇ，０．６７１ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に含む溶液を室温で４時間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、１０％  ＫＨＳＯ４溶液、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルで１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び０〜２０％  ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより２回精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．１９（ｍ，１０Ｈ），４．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．８，２１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−２．９４（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０１８２】
ステップ２：２−アミノ−Ｎ−（ベンジル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（５５ｍｇ，０．１２５ミリモル）をＭｅＯＨ中に含む懸濁液を音波処理し、加熱して、溶液を形成した。この溶液に窒素ガスをフラッシュし、炭素担持１０％  パラジウム（１３ｍｇ，０．１２５ミリモル）及びバブリング水素ガスで３時間処理した。混合物を水素雰囲気下で３時間撹拌した後、セライトを介して濾過した。生じた濾液を真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４１４。
【０１８３】
ステップ３：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−エチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−アミノ−Ｎ−（ベンジル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（４０ｍｇ，０．０９７ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液にプロピオンアルデヒド（８４ｍｇ，１．４５１ミリモル）、少量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物及び少量のＮａ２ＳＯ４を添加した。混合物を１０時間還流加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルで３０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．５２−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２３−７．００（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）４５４。
【実施例２３】
【０１８４】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８５】
【化５０】
2009515964.tif 000043
【０１８６】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、プロピオンアルデヒドの代わりにアセトアルデヒドを使用した以外は実施例２２のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。反応物を濾過し、生じた濾液をＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態でジアステレオマーの混合物として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４０．２５８８、計算値＝４４０．２５４４。
【実施例２４】
【０１８７】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−プロピルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１８８】
【化５１】
2009515964.tif 000044
【０１８９】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−プロピルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、プロピオンアルデヒドの代わりにブチルアルデヒドを使用した以外は実施例２２のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。反応物を濾過し、生じた濾液をＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー生成物及び後から溶離するジアステレオマー生成物をトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６８。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４６８．２８８０、計算値＝４６８．２８５７。
【実施例２５】
【０１９０】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９１】
【化５２】
2009515964.tif 000045
【０１９２】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、プロピオンアルデヒドの代わりにバレルアルデヒドを使用した以外は実施例２２のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。反応物を濾過し、生じた濾液をＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー生成物及び後から溶離するジアステレオマー生成物をトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８２．３４０７、計算値＝４８２．３０１４。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８２．３０５４、計算値＝４８２．３０１４。
【実施例２６】
【０１９３】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１９４】
【化５３】
2009515964.tif 000046
【０１９５】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、プロピオンアルデヒドの代わりにイソブチルアルデヒドを使用した以外は実施例２２のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。反応物を濾過し、生じた濾液をＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離する生成物及び後から溶離するジアステレオマー生成物をトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４６８．２８９０、計算値＝４６８．２８５７。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２７Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４６８．２８９０、計算値＝４６８．２８５７。
【実施例２７】
【０１９６】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０１９７】
【化５４】
2009515964.tif 000047
【０１９８】
ステップ１：４−アミノ−２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（４７ｍｇ，０．１０７ミリモル）をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に含む懸濁液を０℃まで冷却し、ＨＣｌガスで５分間処理した。反応物を１時間撹拌し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．８９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，１０Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．２，２０．８，２８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０。
【０１９９】
ステップ２：２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
４−アミノ−２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（３６ｍｇ，０．１０６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に含む溶液に０℃でクロロギ酸フェニル（１３μＬ，０．１０６ミリモル）及びトリエチルアミン（３７μＬ，０．２６５ミリモル）を添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を１０％  水性ＫＨＳＯ４溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．２３（ｍ，１１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝５，６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，２Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４６０。
【０２００】
ステップ３：２−アミノ−Ｎ−（ベンジル）−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
２−アジド−Ｎ−（ベンジル）−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（７０ｍｇ，０．１５２ミリモル）をＭｅＯＨ中に含む懸濁液に窒素ガスをフラッシュし、少量の炭素担持１０％  パラジウム及びバブリング水素ガスで３時間処理した。混合物をセライトを介して濾過し、生じた濾液を真空中で濃縮して、生成物を得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ２７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４３４．２０５１、計算値＝４３４．２０７５。
【０２０１】
ステップ４：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２−イソプロピル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
２−アミノ−Ｎ−（ベンジル）−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド（４９ｍｇ，０．１１３ミリモル）をＭｅＯＨ中に含む溶液にイソブチルアルデヒド（８２ｍｇ，１．１３０ミリモル）及び少量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。混合物を一晩還流加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。生じた残渣をシリカゲルで１５〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮すると、白色固体が生じた。これを再びＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。生成物を個々にＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を遊離塩基形態で得た。先に溶離するジアステレオマー：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０−７．１６（ｍ，１３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．６，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８９−１．８５（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８８．２５３４、計算値＝４８８．２５４４。
【実施例２８】
【０２０２】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２０３】
【化５５】
2009515964.tif 000048
【０２０４】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−２−ブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにバレルアルデヒドを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで６０〜４０％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５０２．２６８３、計算値＝５０２．２７０１。
【実施例２９】
【０２０５】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（６Ｓ）−８−ベンジル−７−オキソ−５，８−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２０６】
【化５６】
2009515964.tif 000049
【０２０７】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（６Ｓ）−８−ベンジル−７−オキソ−５，８−ジアザスピロ［３．４］オクタ−６−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロブタノンを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４８６．２３８６、計算値＝４８６．２３８７。
【実施例３０】
【０２０８】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２０９】
【化５７】
2009515964.tif 000050
【０２１０】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３０Ｈ３３Ｎ３Ｏ５＋Ｈ＝５１６．２４９５、計算値＝５１６．２４９３。
【実施例３１】
【０２１１】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−８−メチル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２１２】
【化５８】
2009515964.tif 000051
【０２１３】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−８−メチル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりに４−メチルシクロヘキサノンを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５２８．２８６２、計算値＝５２８．２８５７。
【実施例３２】
【０２１４】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２１５】
【化５９】
2009515964.tif 000052
【０２１６】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジブチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりに５−ノナノンを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３４Ｈ４３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５５８．３３２７、計算値＝５５８．３３２６。
【実施例３３】
【０２１７】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２１８】
【化６０】
2009515964.tif 000053
【０２１９】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（２Ｓ）−４−ベンジル−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナ−２−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにシクロペンタノンを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで７５〜２５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３４Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５００．２５４２、計算値＝５００．２５４４。
【実施例３４】
【０２２０】
｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−フェニルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
【０２２１】
【化６１】
2009515964.tif 000054
【０２２２】
ステップ１：｛（１Ｓ，２Ｒ）−１ベンジル−２−［（４Ｓ）−１−ベンジル−５−オキソ−２−フェニルイミダゾリジン−４−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで７５〜２５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５２２．２３８７、計算値＝５２２．２３８７。後から溶離するジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＭＡＬＤＩ）Ｃ３２Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝５２２．２３８７、計算値＝５２２．２３８７。
【実施例３５】
【０２２３】
（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−２−ブチル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸フェニル
【０２２４】
【化６２】
2009515964.tif 000055
【０２２５】
ステップ１：２−アジド−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
化合物を、ベンジルアミンの代わりに（Ｓ）−（−）−α−メチルベンジルアミンを使用した以外は実施例２２のステップ１に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。クロマトグラフィーによる精製は不要であった。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４５４。
【０２２６】
ステップ２：２−アジド−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
化合物を、実施例２７のステップ１及びステップ２に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。シリカゲルで１０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物を白色固体として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３。
【０２２７】
ステップ３：２−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−４−［（フェニルオキシカルボニル）アミノ］−２，４，５−トリデオキシ−５−フェニル−Ｌ−リボン酸アミド
化合物を、実施例２７のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４８。
【０２２８】
ステップ４：（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−｛（４Ｓ）−２−ブチル−５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］イミダゾリジン−４−イル｝−２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸フェニル
標記化合物を、イソブチルアルデヒドの代わりにバレルアルデヒドを使用した以外は実施例２７のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、先に溶離するジアステレオマー及び後から溶離するジアステレオマーをトリフルオロ酢酸塩として別々に得た。先に溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１６。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５１６。
【実施例３６】
【０２２９】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（メチルスルホニル）エチル］イソフタルアミド
【０２３０】
【化６３】
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【０２３１】
ステップ１：Ｎ１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンアミド
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（２０．００ｇ，１１４．１６ミリモル）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液にベンジルアミン（２４．９ｍＬ，２２８．３２ミリモル）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、ＥＤＣ（４３．７７ｇ，２２８．３２ミリモル）及びＨＯＡＴ（１５．５４ｇ，１１４．１６ミリモル）で処理した。反応物を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと氷水と飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。層を分離し、有機抽出物を水で２回、１０％  水性ＫＨＳＯ４溶液で１回、更に水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋２３）＝２８７。
【０２３２】
ステップ２：Ｎ１−ベンジルグリシンアミド
Ｎ１−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンアミド（２８．２６ｇ，１０６．９１ミリモル）をＥｔＯＡｃ中に含む溶液を０℃まで冷却し、飽和に達するまでバブリング塩化水素ガスで処理し、２０分間撹拌した。このシーケンスを出発物質が消費されるまで３回実施した。溶液をバブリング窒素ガスで処理し、生じた沈澱を濾過し、ＥｔＯＡｃで２回、Ｅｔ２Ｏで２回洗浄した。生成物を塩酸塩の形態で白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．３４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝１６５。
【０２３３】
ステップ３：３−ベンジル−２，２−ジメチルイミダゾリジン−４−オン
Ｎ１−ベンジルグリシンアミド（３．００ｇ，１４．９５ミリモル）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に含む溶液にアセトン（５．５０ｍＬ，７４．７５ミリモル）及びトリエチルアミン（１．６７ｍＬ，１１．９６ミリモル）を添加した。溶液を撹拌し、窒素雰囲気下で一晩還流加熱した。溶媒を真空中で除去し、生じた橙色油状物をシリカゲルで０〜７％  （ＭｅＯＨ／ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した、適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１−７．２７（ｍ，５Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０５。
【０２３４】
ステップ４：３−ベンジル−２，２−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジル
３−ベンジル−２，２−ジメチルイミダゾリジン−４−オン（２．２８ｇ，１１．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に含む冷（０℃）溶液をクロロギ酸ベンジル（０．９６ｍＬ，６．７０ミリモル）、４−ジメチルアミノピリジン（１．７１ｇ，１３．９５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に含む溶液、再びクロロギ酸ベンジル（０．９６ｍＬ，６．７０ミリモル）で処理した。溶液を３０分間撹拌し、水性１０％  ＫＨＳＯ４溶液に注いだ。層を分離し、有機物を水で２回、ブラインで１回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、橙色油状物が生じた。この油状物をＥｔ２Ｏで処理すると、沈澱が生じた。この沈澱を濾過して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｍ，１０Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，６Ｈ），１．５６（ｓ，６Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３３９。
【０２３５】
ステップ５：３−ベンジル−５−［（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジル
Ｓ−（＋）−２−ジベンジルアミノ−３−フェニル−１−プロパノール（５．２９ｇ，１５．９６ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及び無水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下、０℃でトリエチルアミン（８．８９ｍＬ，６３．８４ミリモル）及び三酸化イオウ−ピリジン複合体（１０．１６ｇ，６３．８４ミリモル）を無水ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中に含む溶液で処理した。後者は２０分間かけて添加した。生じた黄色溶液を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ブライン（２２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で処理した。溶液をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水性１０％  亜硫酸水素ナトリウム溶液（２２０ｍＬ）及びブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。シリカゲルで０〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いることにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮すると、（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナールが黄色油状物として生じた。窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中２．０Ｍ  リチウムジイソプロピルアミン（４８８μＬ，０．９７５ミリモル）及び３−ベンジル−２，２−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ，０．８８６ミリモル）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中に含む溶液で処理した。後者は１５分間かけて１滴ずつ添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−３−フェニルプロパナール（５２６ｍｇ，１．６０ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液で１５分間かけて処理した。混合物を再び−７８℃で２０分間撹拌した後、室温まで一晩加温した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。シリカゲルで０〜４５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物を黄色油状物として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝６６８。
【０２３６】
ステップ６：５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−３−ベンジル−２，２−ジメチルイミダゾリジン−４−オン
３−ベンジル−５−［（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２−ジメチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジル（１１６ｍｇ，０．１７４ミリモル）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に含む溶液を窒素雰囲気下で２０重量％の水酸化パラジウム触媒（２４ｍｇ，０．１７４ミリモル）で処理した。反応物を水素雰囲気下に置き、室温で一晩撹拌した。更に２０重量％の水酸化パラジウム触媒（２７．８ｍｇ，０．２０２ミリモル）を添加し、反応物を再び水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで十分洗浄した。生じた濾液を真空中で濃縮すると、無色油状物が生じた。これをＣ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。物質をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を遊離塩基の形態で無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３３−７．２１（ｍ，１０Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３５４。
【０２３７】
ステップ７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［１−（メチルスルホニル）エチル］イソフタルアミド
５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−３−ベンジル−２，２−ジメチルイミダゾリジン−４−オン（１４ｍｇ，０．０３９ミリモル）をＤＭＦ（２００μＬ）中に含む溶液にＤＭＦ（２００μＬ）中の３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ）カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ）安息香酸（１１ｍｇ，０．０２８ミリモル）、ヒューニッヒ塩基（１５μＬ，０．０８４ミリモル）、及びＤＭＦ（２５０μＬ）中のＢＯＰ（１４ｍｇ，０．０３１ミリモル）を添加した。反応物を渦巻状に振とうし、室温で１時間放置した。Ｃ−１８カラムで９５〜５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより精製を実施した。適切なフラクションを収集し、凍結乾燥して、生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態でジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，９Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，３Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６６−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．６Ｈｚ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３９Ｈ４４ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ＝７３０．３０９４、計算値＝７３０．３０６９。
【実施例３７】
【０２３８】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
【０２３９】
【化６４】
2009515964.tif 000057
【０２４０】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）アセトアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりに（４−ブチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）酢酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態でジアステレオマーの５：１混合物として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３１Ｈ４１Ｎ５Ｏ５＋Ｈ＝５６４．３１８０、計算値＝５６４．３１８１。
【実施例３８】
【０２４１】
Ｎ’−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド
【０２４２】
【化６５】
2009515964.tif 000058
【０２４３】
ステップ１：Ｎ’−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ）カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりに３−［（ジプロピルアミノ）カルボニル］安息香酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３５Ｈ４４Ｎ４Ｏ４＋Ｈ＝５８５．３４２９、計算値＝５８５．３４３６。
【実施例３９】
【０２４４】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
【０２４５】
【化６６】
2009515964.tif 000059
【０２４６】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］ベンズアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりに安息香酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＝４５８．２４２１、計算値＝４５８．２４３８。
【実施例４０】
【０２４７】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）］−２−ヒドロキシエチル］−２−フェニルアセトアミド
【０２４８】
【化６７】
2009515964.tif 000060
【０２４９】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−フェニルアセトアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにフェニル酢酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＝４７２．２５６３、計算値＝４７２．２５９５。
【実施例４１】
【０２５０】
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５１】
【化６８】
2009515964.tif 000061
【０２５２】
ステップ１：［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ヒューニッヒ塩基の代わりにトリエチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。ＢＯＰ試薬は省いた。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２６Ｈ３５Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４５４．２７０１、計算値＝４５４．２７０１。
【実施例４２】
【０２５３】
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸フェニル
【０２５４】
【化６９】
2009515964.tif 000062
【０２５５】
ステップ１：［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸フェニル
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにクロロギ酸フェニル、ヒューニッヒ塩基の代わりにトリエチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を使用し、ＢＯＰ試薬は省いた。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態でジアステレオマーの９：１混合物として得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４７４．２３６７、計算値＝４７４．２３８５。
【実施例４３】
【０２５６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド
【０２５７】
【化７０】
2009515964.tif 000063
【０２５８】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド
標記化合物を、（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにアセチルクロリド、ヒューニッヒ塩基の代わりにトリエチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。溶媒としてＣＨ２Ｃｌ２を使用し、ＢＯＰ試薬は省いた。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３＋Ｈ＝３９６．２２８２、計算値＝３９６．２２７４。
【実施例４４】
【０２５９】
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６０】
【化７１】
2009515964.tif 000064
【０２６１】
ステップ１：３−ベンジル−２−メチルイミダゾリジン−４−オン
化合物を、アセトンの代わりにアセトアルデヒドを使用し、反応物を２日間還流加熱した以外は実施例３６のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。粗な物質をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、生じた沈澱を濾過すると、白色物質が生じた。これを記載されているように精製した。生成物を黄色油状物として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝１９１。
【０２６２】
ステップ２：３−ベンジル−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸（±）ベンジル
化合物を、シリカゲルで０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した以外は実施例３６のステップ４に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、ジアステレオマーの混合物を無色油状物として得た。異性体をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムでＭｅＯＨの無勾配溶離を用いるキラルクロマトグラフィーにより分離した。先に溶離するエナンチオマー及び後から溶離するエナンチオマーはそれぞれ（＋）及び（−）回転を示した。（−）エナンチオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）３２５。（−）エナンチオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３２５。
【０２６３】
ステップ３：３−ベンジル−５−［（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジル
化合物のジアステレオマーを、３−ベンジル−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルの（＋）及び（−）エナンチオマーを使用し、実施例３６のステップ５に記載されている手順に類似の手順を用いて別々に製造した。オキソイミダゾリジンの（＋）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５４。オキソイミダゾリジンの（−）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝６５４。
【０２６４】
ステップ４：５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−３−ベンジル−２−メチルイミダゾリジン−４−オン
化合物のジアステレオマーを、粗な物質をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、生じた白色沈澱を濾過により収集して生成物を白色固体として得る以外は実施例３６のステップ６に記載されている手順に類似の手順を用いて別々に製造した。オキソイミダゾリジンの（＋）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０。オキソイミダゾリジンの（−）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０。
【０２６５】
ステップ５：（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
化合物のジアステレオマーを、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ヒューニッヒ塩基の代わりにトリエチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて別々に製造した。ＢＯＰ試薬は省いた。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。オキソイミダゾリジンの（＋）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４０．２５５２、計算値＝４４０．２５４４。オキソイミダゾリジンの（−）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４４０．２５２６、計算値＝４４０．２５４４。
【実施例４５】
【０２６６】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
【０２６７】
【化７２】
2009515964.tif 000065
【０２６８】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
標記化合物を、実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。出発物質として、３−ベンジル−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸（−）−ベンジル由来の５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−３−ベンジル−２−メチルイミダゾリジン−４−オンのジアステレオマーを使用した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３８Ｈ４２Ｎ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ＝７１６．２９２８、計算値＝７１６．２９１３。
【実施例４６】
【０２６９】
［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸フェニル
【０２７０】
【化７３】
2009515964.tif 000066
【０２７１】
ステップ１：［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２−メチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸フェニル
標記化合物のジアステレオマーを、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりにクロロギ酸フェニル、ヒューニッヒ塩基の代わりにトリエチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて別々に製造した。ＢＯＰ試薬は省いた。それぞれの反応の出発物質として、３−ベンジル−２−メチル−４−オキソイミダゾリジン−１−カルボン酸ベンジルの（＋）及び（−）エナンチオマー由来の５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−３−ベンジル−２−メチルイミダゾリジン−４−オンのジアステレオマーを使用した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。オキソイミダゾリジンの（＋）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４６０．２２２６、計算値＝４６０．２２３１。オキソイミダゾリジンの（−）エナンチオマー由来のジアステレオマー：ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ２７Ｈ２９Ｎ３Ｏ４＋Ｈ＝４６０．２２１７、計算値＝４６０．２２３１。
【実施例４７】
【０２７２】
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１，２，２−トリメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
【０２７３】
【化７４】
2009515964.tif 000067
【０２７４】
ステップ１：Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン
Ｎ−ベンジルグリシン塩酸塩（５．００ｇ，２４．８０ミリモル）をジオキサン（１００ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に含む溶液にジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９５ｇ，２７．２８ミリモル）及び水性１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をＥｔＯＡｃと水性１０％  ＫＨＳＯ４溶液に分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃでもう２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ  ＭＳ［Ｍ−１００（ＢＯＣのロス）＋１］＝１６６。
【０２７５】
ステップ２：Ｎ２−ベンジル−Ｎ２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ１−メチルグリシアミド
化合物を、ベンジルアミンの代わりにＭｅＯＨ中２．０Ｍ  メチルアミンを使用した以外は実施例３６のステップ１に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。ＥＳ  ＭＳ［Ｍ−１００（ＢＯＣのロス）＋１）＝１７９。
【０２７６】
ステップ３：Ｎ２−ベンジル−Ｎ１−メチルグリシンアミド
化合物を、手順をたった２回実施した以外は実施例３６のステップ２に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。溶媒を濾過することなく真空中で除去して、生成物を塩酸塩の形態で白色固体として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝１７９。
【０２７７】
ステップ４：１−ベンジル−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン
化合物を、実施例３６のステップ３に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。粗な物質をＣＨ２Ｃｌ２中に懸濁し、濾過した。生じた濾液を真空中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２１９。
【０２７８】
ステップ５：（５Ｓ）−１−ベンジル−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン及び１−ベンジル−５−［（２Ｓ）−２−（ジベンジルアミノ）−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン
化合物を、リチウムジイソプロピルアミンを市販されている試薬の代わりにジイソプロピルアミン及びヘキサン中２．５Ｍ  ｎ−ブチルリチウムから−７８℃で１０分間かけて製造した以外は実施例３６のステップ５に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。すべての試薬を反応物に添加したら、混合物を−７８℃で１時間、０℃で１０分間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃに分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃにもう２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色油状物が生じた。粗な物質をシリカゲルで０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶離を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮すると、生成物の混合物が生じた。Ｃ−１８カラムで４５〜２５％  Ｈ２Ｏ（０．１％  ＴＦＡ）／ＣＨ３ＣＮ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配溶離を用いる逆相クロマトグラフィーにより更に精製した。適切なフラクションを収集し、濃縮して、２つの生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。先に溶離するジアステレオマーはＳ，Ｓ，Ｓ立体配置を有していることが判明し、物質をＥｔＯＡｃと飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配することにより遊離塩基に変換した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、先に溶離するジアステレオマーを黄色油状物として得た。後から溶離するジアステレオマーの立体配置は判明せず、材料は塩の形態のままであった。先に溶離する（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４８。後から溶離するジアステレオマー：ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝５４８。
【０２７９】
ステップ６：（５Ｓ）−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン及び５−［（２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル］−２，２，３−トリメチルイミダゾリジン−４−オン
標記化合物を、ステップ５からの（Ｓ，Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーから実施例３６のステップ６に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。逆相クロマトグラフィーによる精製は不要であった。ＥＳ  ＭＳ（Ｍ＋１）＝２７８。
【０２８０】
ステップ７：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（４Ｓ）−１，２，２−トリメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル］エチル｝−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
標記化合物を、実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造し、トリフルオロ酢酸塩として単離した。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３３Ｈ４０ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ＝６５４．２７３０、計算値＝６５４．２７５６。
【実施例４８】
【０２８１】
５Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（１，２，２−トリメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）エチル］−Ｎ’−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソフタルアミド
標記化合物を、実施例４６のステップ５からの他の未帰属ジアステレオマーから実施例４６のステップ６及び７と同一の方法で製造し、そのトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３３Ｈ４０ＦＮ５Ｏ６Ｓ＋Ｈ＝６５４．２７４２、計算値＝６５４．２７５６。
【実施例４９】
【０２８２】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロ−６−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド
【０２８３】
【化７５】
2009515964.tif 000068
【０２８４】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−クロロ−６−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチンアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりに２−クロロ−６−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）イソニコチン酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３＋Ｈ＝５９０．２９０１、計算値＝５９０．２８９３。
【実施例５０】
【０２８５】
Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミド
【０２８６】
【化７６】
2009515964.tif 000069
【０２８７】
ステップ１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（１−ベンジル−２，２−ジメチル−５−オキソイミダゾリジン−４−イル）−２−ヒドロキシエチル］−２−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチンアミド
標記化合物を、３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸の代わりに２−（メチル｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］イソニコチン酸を使用した以外は実施例３６のステップ７に記載されている手順に類似の手順を用いて製造した。最終生成物をトリフルオロ酢酸塩の形態で単一ジアステレオマーとして得た。ＨＲＭＳ（ＦＴ−ＩＣＲ）Ｃ３３Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ３＋Ｈ＝６６３．３３２２、計算値＝６６３．３３２３。
【０２８８】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種の各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。従って、本発明は請求の範囲により定義され、請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2009515964.tif 000080