(57)【要約】  本発明は、医療用デバイスでの使用のための、および／または活性薬剤の送達のための、グラフトポリマー系を特徴とする。前記グラフトポリマーは、少なくとも１種の輸送部分、直鎖状骨格セグメント、および付属セグメントを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のもの：
i. 輸送部分、
ii. ポリ縮合体を含む直鎖状骨格セグメント、および
iii. ポリオレフィンまたはデンドロンを含む付属セグメント
を含むグラフトポリマーであって、該付属セグメントが該直鎖状セグメントに共有的に連結しており、該輸送部分が該付属セグメントまたは該直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結している、上記グラフトポリマー。
【請求項２】
以下のもの：
i. 輸送部分、
ii. 直鎖状骨格セグメント、および
iii. 少なくとも３つのオリゴマーアームを含む付属セグメント
を含むグラフトポリマーであって、該付属セグメントが該直鎖状セグメントに共有的に連結しており、該輸送部分が該付属セグメントまたは該直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結している、上記グラフトポリマー。
【請求項３】
以下のもの：
i. 輸送部分、
ii. 直鎖状骨格セグメント、および
iii. (a)ポリ縮合体、ポリオレフィンまたはそれらの組み合わせ、および(b)２以上の活性薬剤、２以上の複合体化部分、親水性反復セグメント、またはそれらの組み合わせを含む付属セグメント
を含むグラフトポリマーであって、該付属セグメントが該直鎖状セグメントに共有的に連結しており、該輸送部分が該付属セグメントまたは該直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結している、上記グラフトポリマー。
【請求項４】
以下のもの：
i. 輸送部分、
ii. 直鎖状骨格セグメント、および
iii. 親水性ポリマーを含む付属セグメント
を含むグラフトポリマーであって、該付属セグメントが該直鎖状セグメントに共有的に連結しており、該輸送部分が該付属セグメントまたは該直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結している、上記グラフトポリマー。
【請求項５】
前記付属セグメントが、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（N-ビニルカプロラクタム）、およびそれらのコポリマーより選択されるポリオレフィンを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項６】
前記付属セグメントが、少なくとも500 Daの分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項７】
基本ポリマーの性質を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項８】
１以上の複合体化部分、および１以上の活性薬剤をさらに含み、該複合体化部分が前記付属セグメントに共有的に連結しており、該複合体化部分が該活性薬剤と複合体化している、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項９】
前記付属複合体化部分が、前記活性薬剤との非共有的相互作用の形成が可能な２以上の官能基を提供する、請求項８に記載のグラフトポリマー。
【請求項１０】
前記付属セグメントに共有的に連結した１以上の活性薬剤をさらに含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項１１】
前記活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、抗血栓剤、血管作動薬、抗凝固剤、免疫修飾剤、細胞傷害剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ビタミン、脂質、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項８〜１０のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項１２】
前記輸送部分が、ポリジメチルシロキサン、炭化水素、フッ化炭素、ポリフルオロアルキル、フッ素化ポリエーテル、ポリアルキレンオキシド、およびそれらの組み合わせより選択される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項１３】
前記輸送部分が、ポリフルオロアルキルである、請求項１２に記載のグラフトポリマー。
【請求項１４】
前記輸送部分が、一般式CF3(CF2)rCH2CH2［式中、rは2〜20である］およびCF3(CF2)s(CH2CH2O)χ［式中、χは1〜10であり、sは1〜20である］により示される基からなる群より選択される、請求項１３に記載のグラフトポリマー。
【請求項１５】
前記直鎖状骨格セグメントが、２０以上の反復単位からなるオリゴマーセグメントである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマー。
【請求項１６】
以下の式：
【化１】
2009533519.tif 000046
［式中、
[OLIGO]はオリゴマー性ポリマーセグメントであり；
[LINKA]は、少なくとも２つの[OLIGO]基を連結して(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))を形成する第１のカップリングセグメントであり、15,000 Da未満の理論分子量を有し；
Tは末端基であり；
FTはポリフルオロ有機基であり；
[MRF]はポリオレフィンであり；
[INI]は、ATRP、原子移動ラジカル付加（ATRA）、または原子移動ラジカル環化（ATRC）を開始する能力を有する官能基であり；
[LINKB]は、(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))をFT、T、および／または[LINKC]に連結する第２のカップリングセグメントであり；
[LINKC]は、[LINKB]を[INI]に連結する第３のカップリングセグメントであるか、または[INI]の不在下では、[LINKC]はn世代のデンドロンであり；
[Active Agent]は、[LINKC]または[MRF]と錯化しているかこれに共有的に連結している１種以上の活性薬剤であり；
aおよびdは0より大きい整数であり；
nは1〜150の整数であり；
pは1〜20の整数であり；かつ
m、p、y、およびwは0であるかまたは1〜20の整数であり、ただし
m≦n；
w≦yであって；
m、p、y、およびwが0のとき、nは2〜150の整数であり；
z≧1のとき、m＝0であり；かつ
m≧1のとき、z＝0である］
を有するグラフトポリマー。
【請求項１７】
前記(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))が、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコン、ポリエーテルスルホン、ポリペプチド、多糖、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、およびそれらの組み合わせより選択されるポリ縮合体を含む、請求項１６に記載のグラフトポリマー。
【請求項１８】
前記[MRF]が、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルアクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドメタクリレート）、ポリ（メチルアルキルスルホキシドアクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（ジメチルアクリルアミド）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリ（N-ビニルカプロラクタム）、およびそれらのコポリマーより選択される、請求項１６に記載のグラフトコポリマー。
【請求項１９】
前記FTが、前記グラフトポリマーの約0.01〜50重量％を占める、請求項１６に記載のグラフトポリマー。
【請求項２０】
前記活性薬剤が、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、抗血栓剤、血管作動薬、抗凝固剤、免疫修飾剤、細胞傷害剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ビタミン、脂質、およびそれらのプロドラッグより選択される、請求項１６に記載のグラフトポリマー。
【請求項２１】
前記(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))が、10 kDaより大きい絶対分子量を有する、請求項１６に記載のグラフトポリマー。
【請求項２２】
前記(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))が、10 kDa未満の絶対分子量を有する、請求項１６に記載のグラフトポリマー。
【請求項２３】
基本ポリマーと混合した、請求項１〜２２のいずれか１項に記載のグラフトポリマーを含む、混合物。
【請求項２４】
前記グラフトポリマーが、前記混合物の0.5〜10％(w/w)を占める、請求項２３に記載の混合物。
【請求項２５】
前記基本ポリマーが、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、多糖、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ（アクリロニトリル-ブタジエンスチレン）、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリ無水物、ポリジオキサン、ポリアセタール、ポリオキサレート、ポリオルトエステル、ポリイミノカーボネート、ポリエステルウレタン、ポリホスホエステル、ポリ（ε-ドカラクトン）、ポリ（ε-カプロラクトン）、ポリ（B-プロピオラクトン）、ポリリンゴ酸、ポリエチレングリコール、ポリ（β-ヒドロキシブチレート）、スチレンブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-イソプレンスチレンブロックコポリマー、ポリ-R-メチルペンテン、ポリイソブチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニル-ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロースおよびそのエステルおよび誘導体、ポリアミド、ポリエステル-ポリエーテル、スチレン-イソプレン、スチレンブタジエン、熱可塑性ポリオレフィン、スチレン飽和オレフィン、ポリエステル-ポリエステル、エチレン-酢酸ビニル、エチレン-アクリル酸エチル、アイオノマー、熱可塑性ポリジエン、ならびにそれらの組み合わせより選択される、請求項２３に記載の混合物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか１項に記載のグラフトポリマーから形成される成形物品。
【請求項２７】
請求項２３に記載の混合物から形成される成形物品。
【請求項２８】
インプラント可能な医療用デバイスである、請求項２６または２７に記載の成形物品。
【請求項２９】
心臓補助デバイス、カテーテル、ステント、補綴インプラント、人工括約筋、または薬物送達デバイスである、請求項２８に記載の成形物品。
【請求項３０】
請求項８〜１１のいずれか１項に記載のグラフトポリマーを含む、活性薬剤の制御放出のための組成物であって、クリーム、ゲルまたはローションとして製剤化されている、上記組成物。
【請求項３１】
請求項８〜１１のいずれか１項に記載のグラフトポリマーを含む、害虫の増殖を防除するための組成物であって、前記活性薬剤が殺虫剤または除草剤である、上記組成物。
【請求項３２】
請求項８〜１１のいずれか１項に記載のグラフトポリマーを含む、表面上での微生物増殖を低減させるための組成物であって、前記活性薬剤が抗微生物薬である、上記組成物。
【請求項３３】
それを必要とする哺乳動物体内の部位での炎症を低減させる方法であって、該部位に請求項２６または２７に記載の物品を移植するステップを含み、該物品が、炎症を低減させるのに十分な量で該物品の表面から放出される抗炎症剤を含む、上記方法。
【請求項３４】
それを必要とする哺乳動物体内の部位での再狭窄を低減させる方法であって、該部位に請求項２６または２７に記載の物品を移植するステップを含み、該物品が、再狭窄を低減させるのに十分な量で該物品の表面から放出される抗増殖剤を含む、上記方法。
【請求項３５】
それを必要とする哺乳動物体内の部位での痛みを低減させる方法であって、該部位に請求項２６または２７に記載の物品を移植するステップを含み、該物品が、痛みを低減させるのに十分な量で該物品の表面から放出される鎮痛剤または麻酔剤を含む、上記方法。
【請求項３６】
それを必要とする哺乳動物体内の部位で筋肉を弛緩させる方法であって、該部位に請求項２６または２７に記載の物品を移植するステップを含み、該物品が、筋肉を弛緩させるのに十分な量で該物品の表面から放出される鎮痙剤を含む、上記方法。
【請求項３７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のグラフトポリマーの合成方法であって、以下のステップ：(a)第１のポリマーをビニルモノマーと混合するステップ、および(b)該第１のポリマーと該ビニルモノマーとの原子移動ラジカル重合反応を開始させるステップを含み、該第１のポリマーが、(i)輸送部分および(ii)該ビニルモノマーとの原子移動ラジカル重合を開始させることが可能な官能基に共有的に連結した直鎖状骨格セグメントを含み、ステップ(b)が活性化合物の存在下で行われる、上記方法。
【請求項３８】
標的生物学的材料に対する親和性を有するリガンドを含む、請求項２６または２７に記載の成形物品。
【請求項３９】
生物学的材料を分離、単離、または精製する方法であって、以下のステップ：
(a)該生物学的材料を含有するサンプルを請求項３８に記載の物品と接触させ、該生物学的材料を該物品に接着させるステップ、
(b)ステップ(a)に続いて、該サンプルから該物品を分離することにより、該生物学的材料の分離、単離、または精製を行うステップ
を含む、上記方法。
【請求項４０】
サンプル中の生物学的材料の存在または不存在を検出する方法であって、以下のステップ：
(a)該生物学的材料に対する親和性を有するリガンドを含む、請求項２６または２７に記載の物品を用意するステップ；
(b)該サンプルをステップ(a)の物品と接触させるステップ；および
(c)ステップ(b)に続いて、該生物学的材料が該物品に接着しているかを決定するステップ
を含む、上記方法。
【請求項４１】
前記生物学的材料が、細胞、ウイルス、ファージ、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖ペプチド、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、カチオン性脂質、糖脂質、またはポリヌクレオチドを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記リガンドが、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖ペプチド、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、カチオン性脂質、糖脂質、またはポリヌクレオチドを含む、請求項３９または４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグラフトポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用デバイス中に使用するポリマーの生体適合性を高めるために使用される合成的アプローチには、ポリマーのバルク修飾(bulk modification)および表面修飾(surface modification)が含まれる。バルク修飾は、主に、ポリマー中の化学組成を修飾することにより達成される。これに対し、表面修飾は、一般に、ポリマー性物品の表面誘導(surface derivation)により達成される。表面修飾が、ポリマーの化学組成と密接に関連する該材料の機械的特性を保持し、かつポリマー表面における界面特性を選択的に変化させるという点で、表面修飾はバルク修飾に対して一つの主要な利点を提供する。
【０００３】
ポリマーは重縮合または付加重合により合成される。グラフト反応は、ポリ縮合体（重縮合体）およびポリビニル、またはそれらの組み合わせからなる複数の構造を１つの分子に組み込むのに最も一般的に用いられる方法である。プラズマグラフト重合（grafting）、UVグラフト重合および放射線グラフト重合などのエネルギー開始グラフト重合により、複雑な構造を有する物質が生成される。今日では、化学的に開始されるフリーラジカル重合によるグラフト重合は、主鎖に共有結合して最初のグラフト部位（graft site）を提供することができるヒドロキシル基を有するヒドロキシエチルメタクリレートなどの選択されたビニルモノマーに対してのみ使用することができる。結果として得られる生成物の構造は多分散系であり、鎖長に関して正確に再現する(すなわち、モノマーの集合により特定の数の部分を導入する)のが困難である。
【０００４】
ポリマー性送達プラットフォームは、薬物送達の速度および期間を制御し(すなわち、持続放出型薬剤)、治療のために身体の特定の領域を標的とする目的で使用できる。活性薬剤の送達を制御するために、異なるポリマープラットフォームを採用してもよい。医薬化合物がポリマー性送達プラットフォームから放出され得る３つの主な機構は、拡散、分解および膨潤(swelling)である。薬学的に活性な化合物をポリマー活性官能基に共有結合させることも可能である。この方法は、薬物がその治療効果を必要とする微小環境を標的とするという利点を有する。例えばそのシステムが腫瘍環境への送達用に設計されるのであれば、pH依存性の放出機構が適用可能である。ポリマーと薬物との間の共有結合は、酸性条件下での加水分解に反応するように設計できる。限局性の疾患は、一般に、全身に送達される医薬品を用いて治療される。この送達様式においては、安全性、有効性および効率性の問題が障害になることが多い。例えば化学治療剤の全身送達はしばしば副作用を引き起こす。標的化されかつ局所的な薬物送達プラットフォームの設計はより良好な治療効果を提供するはずである。このシステムは、指示された期間、医薬品の制御放出が提供されるように、疾患領域の部位での小型のインプラントの形態に設計できる。心臓血管疾患の領域において、ステント留置は、複雑で不安定な冠動脈病変を治療するための許容できる治療法/インプラントとなっている。ベアメタルステント法には、新生内膜過形成(neointima hyperplasia)の増大およびステント内再狭窄の問題が依然としてある。薬物の全身投与は、標的部位における治療効果に満たない濃度に起因する問題を解決できなかった。よって、血管内ステントが、冠動脈病変における局所薬物送達の最良のプラットフォームとなった。この分野におけるポリマーの使用により、化学組成の設計における独自の構造活性要件がもたらされた。血管適合性および薬物放出プロファイルは、この分野のポリマーの合理的な設計における、最も重要でかつ困難なパラメータの一部として依然として残っている。薬物送達に適用する可能性のある種々の安定で生分解性のポリマーは、現在市販されている。特別な用途に要求される特定の特性こそが、新しいポリマーの開発を継続的に駆動する。局所薬物送達のための理想的なパラメータは臨床的検討により指示されているが、一連の疾患に対してこれらの要求を満たすことのできるポリマーは存在しない。
【０００５】
上記のニーズを満たすために、ポリマー上に必要な複数の反復性の官能基（multiple and repeated functional group）を提供するように設計され、これによりそのポリマーにバルク特性と表面特性との両方において可変性（variability）を付与することができるコポリマー系が必要とされている。官能基の多重性（multiplicity）の程度を厳密に制御してそのような物質の合成を達成する必要もある。このとき、所定の用途のために、材料の物理的特性に対する官能基の影響(すなわち、脆性および膨潤特性を損なうことなく、所望の表面の硬度、潤滑性および親水性を達成すること)、または生体反応（bioreactive）特性に対する官能基の効果(すなわち、毒性または所望の酵素的相互作用を損なうことなく、細胞および組織に対する治療効果を達成すること)の観点から、その官能基の独自の特性および用量依存性が考慮される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、これらの技術的困難性を解決し、従来技術に対して有利な点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、医療用デバイスなどの物品で使用するグラフトポリマーを提供する。本発明のグラフトポリマーは場合により１以上の活性薬剤を含む。医療用途に用いる場合、本発明のグラフトポリマーは、炎症反応を弱めて（offset）、血栓形成を減らし、活性薬剤の移動および放出を制御する表面特性を提供するように設計できる。所定の用途のいずれにおいても、本発明のグラフトポリマーは、とりわけ乏しい潤滑性、表面硬度、および親水性を補う物理的表面特性を提供するように設計できる。本発明のグラフトポリマーにより、医療用インプラントまたは医療用デバイスの適合性を決定する重要なパラメータを制御することが可能となる。
【０００８】
第１の態様において、本発明は、(i)輸送部分、(ii)ポリ縮合体を含む直鎖状骨格セグメント、および(iii)ポリオレフィンまたはデンドロンを含む付属セグメントを含むグラフトポリマーであって、付属セグメントは直鎖状セグメントに共有的に連結（covalently tethered）しており、輸送部分は付属セグメントまたは直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結しているグラフトポリマーを特徴とする。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、(i)輸送部分、(ii)直鎖状骨格セグメント、および(iii)少なくとも３つのオリゴマーアームを含む付属セグメントを含むグラフトポリマーであって、付属セグメントは直鎖状セグメントに共有的に連結しており、輸送部分は付属セグメントまたは直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結しているグラフトポリマーを特徴とする。
【００１０】
第３の態様において、本発明は、(i)輸送部分、(ii)直鎖状骨格セグメント、ならびに(iii)(a)ポリ縮合体、ポリオレフィン、またはそれらの組み合わせ、および(b)２以上の活性薬剤、２以上の複合体化部分、親水性反復セグメント、またはそれらの組み合わせを含む付属セグメントを含むグラフトポリマーであって、付属セグメントは直鎖状セグメントに共有的に連結しており、輸送部分は付属セグメントまたは直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結しているグラフトポリマーを特徴とする。
【００１１】
第４の態様において、本発明は、(i)輸送部分、(ii)直鎖状骨格セグメント、および(iii)親水性ポリマーを含む付属セグメントを含むグラフトポリマーであって、付属セグメントは直鎖状セグメントに共有的に連結しており、輸送部分は付属セグメントまたは直鎖状セグメントのいずれかに共有的に連結しているグラフトポリマーを特徴とする。
【００１２】
上記態様のいずれにおいても、グラフトポリマーは、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドメタクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドアクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(N-ビニルカプロラクタム)、およびそれらのコポリマーから選択されるポリオレフィンを含む付属セグメントを含んでいてよい。一部の実施形態において、付属セグメントは、少なくとも100 Da、200 Da、300 Da、400 Da、500 Da、600 Da、700 Da、800 Da、900 Da、1000 Da、1500 Da、または2000 Daの分子量を有する。
【００１３】
上記態様の別の実施形態において、グラフトポリマーは基本ポリマーの性質を有する。
【００１４】
望ましくは、本発明のグラフトポリマーは、１以上の複合体化部分、および１以上の活性薬剤を含み、複合体化部分は付属セグメントに共有的に連結しており、複合体化部分は活性薬剤と複合体化している。一部の実施形態において、付属複合体化部分は活性薬剤との非共有的相互作用の形成が可能な２以上の官能基を提供する。
【００１５】
別の実施形態において、本発明のグラフトポリマーは、付属セグメントに共有的に連結した１以上の活性薬剤を含む。
【００１６】
活性薬剤は、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、抗血栓剤、血管作動薬、抗凝血剤、免疫修飾剤、細胞傷害剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ビタミン、脂質、およびそれらのプロドラッグから選択することができる。
【００１７】
一部の実施形態において、輸送部分は、ポリジメチルシロキサン、炭化水素、フッ化炭素、ポリフルオロアルキル、フッ素化ポリエーテル、ポリアルキレンオキシド、およびそれらの組み合わせから選択される。望ましくは、輸送部分はポリフルオロアルキルである。本発明の方法および化合物において有用なポリフルオロアルキルには、これらに限定されないが、一般式CF3(CF2)rCH2CH2［式中、ｒは2〜20である］およびCF3(CF2)s(CH2CH2O)χ［式中、χは1〜10であり、ｓは1〜20である］により示される基が含まれる。
【００１８】
上記態様の別の実施形態において、グラフトポリマーは、20以上の反復単位からなるオリゴマーセグメントである直鎖状骨格セグメントを有する。
【００１９】
本発明のグラフトポリマーのいずれにおいても、直鎖状骨格セグメントは、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコン、ポリエーテルスルホン、ポリオレフィン、ポリビニル誘導体、ポリペプチド、多糖、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン-ブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、またはポリエチレンブチレンセグメントを含むことができる。
【００２０】
本発明のグラフトポリマーのいずれにおいても、付属セグメントは、これらに限定されないが、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドメタクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドアクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(N-ビニルカプロラクタム)、およびそれらのコポリマーを含むことができる。
【００２１】
本発明は、以下の式：
【化１】
2009533519.tif 000002
【００２２】
［式中、
[OLIGO]はオリゴマー性ポリマーセグメントであり；[LINKA]は、少なくとも２つの[OLIGO]基を連結して(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))を形成する第１のカップリングセグメントであり、15,000 Da未満の理論分子量を有し；
Tは末端基であり；FTはポリフルオロ有機基であり；[MRF]はポリオレフィンであり；[INI]は、ATRP、原子移動ラジカル付加(ATRA)、または原子移動ラジカル環化(ATRC)を開始する能力を有する官能基であり；[LINKB]は、(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))をFT、T、および／または[LINKC]に連結する第２のカップリングセグメントであり；[LINKC]は、[LINKB]を[INI]に連結する第３のカップリングセグメントであるか、または[INI]の不存在下では、[LINKC]はｎ世代のデンドロンであり；[Active Agent]は、[LINKC]または[MRF]と錯化しているかこれに共有的に連結している１種以上の活性薬剤であり；aおよびdは0より大きい整数であり、nは1〜150の整数であり；pは1〜20の整数であり；かつ、m、p、y、およびwは0であるかまたは1〜20の整数であり、ただし、m≦n；w≦yであって、m、p、y、およびwが0のとき、nは2〜150の整数であり；z≧1のとき、m＝0であり；かつm≧1のとき、z＝0である］
により表されるグラフトポリマーも特徴とする。
【００２３】
一部の実施形態において、(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))は、ポリウレタン、ポリ尿素、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコン、ポリエーテルスルホン、ポリペプチド、多糖、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、およびそれらの組み合わせから選択されるポリ縮合体を含む。
【００２４】
他の一部の実施形態において、[MRF]は、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドメタクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドアクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(N-ビニルカプロラクタム)、およびそれらのコポリマーから選択される。
【００２５】
いくつかの実施形態において、FTは、一般式CF3(CF2)rCH2CH2［式中、ｒは2〜20である］およびCF3(CF2)s(CH2CH2O)χ［式中、χは1〜10であり、ｓは1〜20である］により示されるポリフルオロアルキルである。望ましくは、FTは100〜1,500 Daの分子量を有する。一部の実施形態において、FTは、約0.01〜50、0.01〜40、0.01〜30、0.01〜20、0.01〜10、0.01〜5、0.1〜50、0.1〜40、0.1〜30、0.1〜20、0.1〜10、0.1〜5、1〜50、1〜40、1〜30、1〜20、1〜10、1〜5、5〜50、5〜40、5〜30、5〜20、または5〜10重量％のグラフトポリマーを含むことができる。
【００２６】
望ましくは、活性薬剤は、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、抗血栓剤、血管作動薬、抗凝血剤、免疫修飾剤、細胞傷害剤、抗ウイルス剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ビタミン、脂質、およびそれらのプロドラッグから選択される。
【００２７】
一部の実施形態において、(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))は、10 kDa、12 kDa、14 kDa、16 kDa、20 kDa、24 kDa、28 kDa、35 kDa、50 kDa、75 kDa、または100 kDaより大きい絶対分子量を有する。この場合、グラフトポリマーは基本ポリマーの性質を有するように設計できる。
【００２８】
他の実施形態において、(([OLIGO]-[LINKA])a)-[OLIGO]))は10 kDa未満の絶対分子量を有する。この場合、グラフトポリマーは、基本ポリマーの性質を改変する目的で基本ポリマーに加えることができる。
【００２９】
別の態様において、本発明は、基本ポリマーと混合した本発明のグラフトポリマーを含む混合物を特徴とする。
【００３０】
本発明の混合物のいずれにおいても、混合物は、0.1〜10重量％の本発明のグラフトポリマーを含んでいてよい。望ましくは、混合物は、0.01〜15、0.01〜10、0.1〜5、1〜15、1〜10、または1〜5重量％のグラフトポリマーである。
【００３１】
本発明の混合物に使用する例示的な基本ポリマーには、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、多糖、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ(アクリロニトリル-ブタジエンスチレン)、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリ無水物、ポリジオキサン、ポリアセタール、ポリオキサレート、ポリオルトエステル、ポリイミノカーボネート、ポリエステルウレタン、ポリホスホエステル、ポリ(ε-ドカラクトン)、ポリ(ε-カプロラクトン)、ポリ(B-プロピオラクトン)、ポリリンゴ酸、ポリエチレングリコール、ポリ(β-ヒドロキシブチレート)、スチレンブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-イソプレンスチレンブロックコポリマー、ポリ-R-メチルペンテン、ポリイソブチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニル-ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロースおよびそのエステルおよび誘導体、ポリアミド、ポリエステル-ポリエーテル、スチレン-イソプレン、スチレンブタジエン、熱可塑性ポリオレフィン、スチレン-飽和オレフィン、ポリエステル-ポリエステル、エチレン-酢酸ビニルエチレン-アクリル酸エチル、アイオノマー、熱可塑性ポリジエン、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。
【００３２】
本発明は、本発明のグラフトポリマーから形成される成形物品も特徴とする。
【００３３】
本発明は、さらに、基本ポリマーと本発明のグラフトポリマーの混合物から形成される成形物品を特徴とする。
【００３４】
本発明の物品は、心臓補助デバイス、カテーテル、ステント、補綴インプラント、人工括約筋、または薬物送達デバイスなどのインプラント可能な医療用デバイスであり得る。
【００３５】
別の態様において、本発明は、本発明のグラフトポリマーを含む活性薬剤の送達のための組成物であって、クリーム、ゲル、またはローションとして製剤化され、例えば、医療処置なしで、医療処置中、または医療処置後に局所的に塗布される組成物を特徴とする。
【００３６】
本発明は、有害生物(例えば、昆虫または雑草)の増殖を防除するための、殺虫剤(例えば、殺昆虫剤(insecticide))または除草剤を含む本発明のグラフトポリマーを含む組成物をさらに特徴とする。
【００３７】
本発明は、本発明のグラフトポリマーおよび抗微生物薬を含む、表面上での微生物増殖を低減させるための組成物も特徴とする。
【００３８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物体内の部位での炎症を低減させる方法を特徴とする。この方法は、その部位に本発明の物品を移植するステップを含み、本発明のグラフトポリマーは炎症を低減させるのに十分な量で物品の表面から放出される抗炎症剤を含む。有用な抗炎症剤には、これらに限定されないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサラート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、トルメチン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デキサメタゾン、フルクロロニド(flucloronide)、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびトリアムシノロン、またはそれらと他の活性薬剤との組み合わせが含まれる。
【００３９】
関連する態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物体内の部位での再狭窄を低減させる方法を特徴とする。この方法は、その部位に本発明の物品を移植するステップを含み、本発明のグラフトポリマーは再狭窄を低減させるのに十分な量で物品の表面から放出される抗増殖剤を含む。有用な抗増殖剤には、これらに限定されないが、ラパマイシン、CCI-779、エベロリムス(Everolimus)、ABT-578、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド(iosfamide)、メルファラン、クロラムブシル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、マイトマイシンC、AZQ、チオテパ、ブスルファン、ヘプスルファム(hepsulfam)、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メトトレキサート、トリメトレキサート、フルオロウラシル(fluouracil)、フロクスウリジン、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、アザシチジン(azacitidine)、チオグアニン、メルカプトプリン、アロプリン(allopurine)、クラドリビン(cladribine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトセシン、9-アミノカンプトセシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン(idarubincin)、プリカマイシン、マイトマイシン、アムサクリン、ブレオマイシン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、グリーベック(Gleevec(商標))、レフルノミド、SU5416、SU6668、PTK787(Novartis)、イレッサ(Iressa(商標))(AstraZeneca)、ターセバ(Tarceva(商標))、トラスツズマブ、エルビタックス(Erbitux(商標))、PKI166、GW2016、EKB-509、EKB-569、MDX-H210、2C4、MDX-447、ABX-EGF、CI-1033、アバスチン(Avastin(商標))、IMC-1C11、ZD4190、ZD6474、CEP-701、CEP-751、MLN518、PKC412、13-シス-レチノイン酸、イソトレチノイン、レチニルパルミテート、4-(ヒドロキシカルボフェニル)レチナミド、ミソニダゾール、ニトラクリン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、L-アスパラギナーゼ、インターフェロンα、AP23573、セリバスタチン、トログリタゾン、CRx-026、DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン(Taxoprexin)、TPI-287、スフィンゴシンを基にした脂質(Sphingosine-based lipid)、およびミトタンが含まれる。
【００４０】
本発明は、それを必要とする哺乳動物体内の部位での痛みを低減させる方法も特徴とする。この方法は、その部位に本発明の物品を移植するステップを含み、本発明のグラフトポリマーは痛みを低減させるのに十分な量で物品の表面から放出される鎮痛剤または麻酔剤を含む。有用な鎮痛剤には、これらに限定されないが、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、O-カルボキシメチルモルヒネ、O-アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン(acetorphine)、ジプレノルフィン、ブプレノルフィン、フェノモルファン(phenomorphan)、レボルファノール、エトヘプタジン、ケトベミドン、ジヒドロエトルフィン、およびジヒドロアセトルフィンが含まれる。有用な麻酔剤には、これらに限定されないが、コカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン(mepivicaine)、ブピバカイン(bupivicaine)、アルチカイン(articaine)、テトラカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、およびロピバカイン(ropavacaine)が含まれる。
【００４１】
本発明は、それを必要とする哺乳動物体内の部位で筋肉を弛緩させる方法をさらに特徴とする。この方法は、その部位に本発明の物品を移植するステップを含み、本発明のグラフトポリマーは筋肉を弛緩させるのに十分な量で物品の表面から放出される鎮痙剤を含む。有用な鎮痙剤には、これらに限定されないが、アトロピン、ベラドンナ、ベンチル(bentyl)、シストスパズ(cystospaz)、デトロール(detrol)(トルテロジン(tolterodine))、ジサイクロミン、ジトロパン(ditropan)、ドナタル(donnatol)、ドナザイム(donnazyme)、ファスジル(fasudil)、フレクサリル、グリコピロレート、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、レブシン(levsin)、レブシネックス(levsinex)、リブラックス(librax)、マルコトラン(malcotran)、ノバルチン(novartin)、オキシフェンサイクリミン、オキシブチニン、パミン(pamine)、トルテロジン、チキジウム、プロザピン、およびピナベリウム(pinaverium)が含まれる。
【００４２】
上記の実施形態および態様のすべてにおいて、活性薬剤は、プロドラッグ、例えば、活性薬剤のアミドまたはエステルとして提供されてよい。
【００４３】
本発明は、(a)第１のポリマーをビニルモノマーと混合するステップ、および(b)第１のポリマーとビニルモノマーとの原子移動ラジカル重合反応を開始させるステップ（ここで、第１のポリマーは(i)輸送部分および(ii)ビニルモノマーとの原子移動ラジカル重合を開始することが可能な官能基に共有的に連結した直鎖状骨格セグメントを含み、ステップ(b)は活性化合物の存在下で行われる）による、本発明のグラフトポリマーの合成方法も特徴とする。
【００４４】
本発明は、標的生物学的材料に対する親和性を有するリガンドを含む本発明の成形物品をさらに特徴とする。
【００４５】
本発明は、(a)生物学的材料を含有するサンプルを生物学的材料に対する親和性を有するリガンドを含む本発明の物品と接触させ、生物学的材料を物品に接着させるステップ；および(b)ステップ(a)に続いて、サンプルから物品を分離することにより、生物学的材料の分離、単離、または精製を行うステップによる、生物学的材料を分離、単離、または精製する方法も特徴とする。
【００４６】
関連する態様において、本発明は、(a)生物学的材料に対する親和性を有するリガンドを含む本発明の物品を用意するステップ；(b)サンプルをステップ(a)の物品と接触させるステップ；および(c)ステップ(b)に続いて、生物学的材料が物品に接着しているかを決定するステップによる、サンプル中の生物学的材料の存在または不存在を検出する方法を特徴とする。
【００４７】
本発明の分離、精製、単離、および検出方法、デバイス、ならびに組成物の一部の実施形態において、生物学的材料には、細胞、ウイルス、ファージ、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖ペプチド、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、カチオン性脂質、糖脂質、またはポリヌクレオチドが含まれる。本発明の分離、精製、単離、および検出方法、デバイス、ならびに組成物の他の実施形態において、リガンドには、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖ペプチド、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、カチオン性脂質、糖脂質、またはポリヌクレオチドが含まれる。
【００４８】
本明細書において、「有効量」は、所望の結果を達成するのに必要な本発明のグラフトポリマー中の活性薬剤の量を意味する。その有効量は、処置される症状(例えば、とりわけ、痛み、害虫駆除、または微生物増殖)、処置されている部位、選択された活性薬剤、選択された本発明のグラフトポリマー、および採用された送達媒体(例えば、とりわけ、移植デバイス、クリーム、またはペレット)をはじめとする種々のパラメータによって変化する。有効量は、所与のどの症状の組み合わせに対しても、標準的な方法を用いて決定できる。例えば、表面からの活性薬剤の放出は、上記パラメーターの関数としてモニタリングできる。これらの結果に基づいて、所望の効果をもたらす速度で活性薬剤を放出する媒体を調製する。
【００４９】
本明細書において、「十分な量」は、基本ポリマーとの混合物中における本発明の低分子量グラフトポリマーの使用を意味する。そのような混合物中に、本発明のポリマーは、とりわけ、潤滑性、表面硬度、親水性、水感受性および／または溶媒感受性、付着物(fouling)および／または汚染物質の吸収/吸着、化学物質および放射線が介在する酸化などの混合物の特性を変化させるのに十分な量で存在する。これらの特性は、種々の標準的な指標により評価することができる。例えば、潤滑性は、ASTM D1894-01（プラスチックフィルムおよびシートの静摩擦係数および動摩擦係数用の標準的試験方法）、ならびにASTM G 115-98（摩擦係数を測定し、記録する標準的ガイドを用いて評価することができる。親水性は、水滴接触角測定法（water sessile drop contact angle measurements）によって測定することができる。
【００５０】
「基本ポリマー」は、引張り強度が約350〜約10,000 psi、破断伸度が約300％〜約1500％、支持なしの厚さ(unsupported thickness)が約5〜約100ミクロン、支持付きの厚さ(supported thickness)が約1〜約100ミクロンであるポリマーを意味する。
【００５１】
「制御挿入された、複数の反復性の官能基（controlled inserted multiple and repeated function）」は、ポリマー鎖の標的位置に組み込まれたポリマーセグメントであって、特定の鎖長および基本ポリマーの主鎖上の単一部位の官能価を増幅する反復された数の非生物学的な官能部位（functional sites）を有するポリマーセグメントを意味する。
【００５２】
「活性薬剤」は、天然または人工の化合物であり、本発明のポリマーに共有結合もしくは非共有結合しているかまたは本発明のポリマーと複合体化し、次いで放出されて特定の部位に送達できる化合物を意味する。活性薬剤には、例えば、ペプチド、タンパク質、合成有機分子、天然の有機分子、核酸分子、およびその成分が含まれ得る。望ましくは、活性薬剤は、疾患組織の部位に送達された場合に植物または動物の治療に有用な化合物である。あるいは、活性薬剤を選択して、表面に非治療的機能を付与することができる。このような薬剤には、例えば、殺虫剤、殺菌剤、殺真菌剤、芳香剤、および染料が含まれる。
【００５３】
本明細書において、「複合体化（錯化）した（complexed）」または「複合体化（錯化）（complexation）」は、本発明のポリマーと活性薬剤との間の非共有的相互作用または金属中心への配位による相互作用を意味する。本発明で使用できる非共有的相互作用の例には、これらに限定されないが、水素結合、イオン相互作用(例えば、双極子-双極子相互作用、イオン対形成、および塩生成)、包接錯体、包接化、ファンデルワールス相互作用(例えば、π-πスタッキング)、およびそれらの組み合わせが含まれる。相互作用は、複合体化部分と活性薬剤との両方による金属中心への配位によるものでもよい。場合によっては、活性薬剤には複合体化部分に配位している金属中心が含まれる。
【００５４】
本明細書において、「共有的(covalent)」は、電子対を共有することによる化学結合生成を介した相互作用を意味する。ポリマーの化学組成(すなわちモノマー)中に特定の官能基を確立することにより、ポリマー骨格に有効化合物（potent compounds）を共有結合させることができる。
【００５５】
本明細書において、「複合体化部分（complexing moiety）」は、活性薬剤に、非共有的相互作用または金属中心への配位によって複合体化（錯化）し、ポリマー複合体を形成する本発明のポリマーの一部分を意味する。複合体化部分は、荷電部分、例えば、生理的pHにおいてプロトンを失うことにより負に帯電するようになる部分(例えば、カルボキシレート、またはホスホジエステル)、生理的pHでプロトンを得ることにより正に帯電するようになる部分(例えば、アンモニウム、グアニジウム、またはアミジニウム)、プロトン化なしで有効形式正電荷(net formal positive charge)を含む部分(例えば、第四級アンモニウム)、またはプロトンを失うことなく有効形式負電荷を含む部分(例えば、ボレート、BR4-)であってもよい。例示的な荷電複合体化部分には、これらに限定されないが、カルボキシレート、ホスホジエステル、ホスホルアミデート、ボレート、ホスフェート、ホスホネート、ホスホネートエステル、スルホネート、サルフェート、チオレート、フェノレート、アンモニウム、アミジニウム、グアニジウム、第四級アンモニウム、およびイミダゾリウムの官能基が含まれる。複合体化部分は、シクロデキストリンなどの活性薬剤の全体または一部分を物理的に被包(encapsulate)するように設計できる。複合体化部分は、活性薬剤中に存在する相補的オリゴヌクレオチドおよび／またはペプチド配列とライゲーションするように設計できる。複合体化部分は、活性薬剤を含む金属中心に、リガンドとして単独でまたは金属中心を含んで配位するように設計できる。
【００５６】
本明細書において、「共有的に連結した（covalently tethered）」は、１以上の共有結合により隔てられた部分を意味する。例えば、輸送部分が直鎖状骨格セグメントに共有的に連結している場合、連結（tethered）には、単結合により隔てられた部分、ならびに両部分が共有結合しているオリゴマーセグメントにより隔てられた両部分が含まれる。
【００５７】
「プロドラッグ（prodrug）」は、例えば酵素的分解および/または加水分解の機構によって、in vivoで活性薬剤に変換される活性薬剤の前躯体を意味する。プロドラッグには、これらに限定されないが、エステル化された活性薬剤が含まれる。
【００５８】
本明細書において、「輸送部分（transport moiety）」は、本発明のグラフトポリマーのテール部分を意味する。輸送部分は、直鎖状骨格セグメントまたは付属セグメントに単一点で共有結合し、例えば、セグメントの末端をキャッピングするか、またはセグメントの中央の分岐点に結合している。輸送部分は、グラフトポリマーと基本ポリマーの混合物から形成される物品など、それらが置かれる環境に適合しないように選択することができ、その結果、グラフトポリマーが物品の表面上で配向してその表面特性が変化する。この目的で使用する場合、本発明のグラフトポリマーは通常低分子量を有し(例えば、直鎖状骨格セグメントが50 KDa、40 KDa、30 KDa、20 KDa、または10 KDa未満であるグラフトポリマー)、よって、基本ポリマーとの混合物中の本発明のポリマーは物品の表面に移行してその表面特性を改変することができる。あるいは、本発明のグラフトポリマーは高分子量を有していてもよく(例えば、直鎖状骨格セグメントが10 KDa、20 KDa、30 KDa、40 KDa、または50 KDaよりも大きいグラフトポリマー)、よって、基本ポリマーとの混合物中の本発明のポリマーはその表面で自身を再配向してその表面特性を改変することができる。また、１以上の活性薬剤を含むグラフトポリマーについて、輸送部分は、in vivoおよび／または本発明の物品の製造中の活性薬剤の分解を減少させるために、活性薬剤に隣接して位置づけてもよい。本発明の組成物および方法に使用できる輸送部分には、これらに限定されないが、ポリジメチルシロキサン、炭化水素、フッ化炭素、フッ素化アリール、フッ素化ポリエーテル、ポリアルキレンオキシド、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００５９】
用語「親水性」および「疎水性」は、一般に、有機相中と水相中での化合物の平衡濃度の比である分配係数Pに関して定義される。親水性化合物は、1.0未満、通常約-0.5未満のlog Pの値(ここで、Pはオクタノールと水との間の化合物の分配係数、または、KowWin(商標)version 1.67を用いたLog Pの計算値(calculation)）を有し、疎水性化合物は、一般に、約3.0より大きい、通常約5.0より大きいlog Pを有する。
【００６０】
本明細書において、用語「親水性ポリマー」は、上に定義したように、全体として「親水性」をグラフトポリマーに与える合成ポリマーセグメント(すなわち、付属セグメント)を意味する。本発明の方法および組成物に有用な親水性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリアルキレンオキシド、特にポリエチレングリコールおよびエチレンオキシドのコポリマー(例えば、ポリ(エチレンオキシド)-ポリ(プロピレンオキシド)コポリマー)、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドメタクリレート)、ポリ(メチルアルキルスルホキシドアクリレート)、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)、ポリ(オレフィンアルコール)(例えば、ポリ(ビニルアルコール))、ポリ(N-ビニルラクタム)(例えば、ポリ(ビニルピロリドン)およびポリ(N-ビニルカプロラクタム))、ならびにそれらのコポリマーが含まれる。
【００６１】
本明細書において、「t50」は放出可能な活性薬剤の50％が本発明の物品から放出される時間である。時間t10は、対応して、放出可能な活性薬剤の10％が放出される時間である。放出曲線が完全に直線である場合、t10はt50の1/5である。放出される薬剤の初期バースト(initial burst)がある場合、t10はt50の1/5よりはるかに小さい。本発明の方法および物品において、t10はt50の1/10より大きくなり得る。このように、活性薬剤の放出の初期バーストをほとんどまたは全くなくすことができる。放出可能な活性薬剤の量は、組み込まれた薬剤の10％がpH 7.4のリン酸緩衝生理食塩水中に放出されるのにかかる時間の10倍の時間で、物品から放出される量である。
【００６２】
「生物学的材料（biological material）」は、天然の物質、天然の物質から誘導される物質、または天然の物質の類似体を意味する。生物学的物質には、細胞、ウイルス、ファージ等が含まれる。生物学的物質には、以下に定義するような生体分子も含まれる。
【００６３】
「生体分子（biological molecule）」は、天然のユニット、サブユニットまたはそれらの類似体を含む物質を意味する。生体分子には、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖ペプチド、糖タンパク質、グリコサミノグリカン、カチオン性脂質、糖脂質、またはポリヌクレオチドが含まれる。さらに、生体分子は、非天然アミノ酸、非天然ヌクレオチド等を含む合成分子であってよい。生体分子は、組換え技術由来の物質であってもよい。
【００６４】
本明細書において、用語「リガンド」または「親和性リガンド」は、本発明のポリマー内に捕捉されているかまたは共有結合されている標的生物学的材料に対する親和性を有する分子を意味する。親和性リガンドおよびそれらを支持体材料に結合させる方法は、精製技術分野、例えば参考テキストAffinity Separations. A Practical Approach (Practical Approach Series), Matejtschuk (Editor), Irl Pr: 1997およびAffinity Chromatography, Herbert Schott, Marcel Dekker, New York: 1997において周知である。例示的な親和性リガンドには、これらに限定されないが、抗体もしくは抗体フラグメント、抗原、ビオチン、ストレプトアビジン(steptavidin)、酵素基質もしくは基質類似体、プロテインAもしくはプロテインA類似体、および相補的ポリヌクレオチドが含まれる。これらの親和性リガンドまたは他の生物学的材料は、活性薬剤の組み込みについて本明細書に記載したいずれの技術を用いても、本発明のポリマーに結合させることができる。検出可能なマーカー(すなわち、標識試薬)は、本発明の物品上で生物学的材料の存在または不存在を検出するのに使用することができる。検出可能なマーカーには、これらに限定されないが、コロイド状金粒子；コロイド状硫黄粒子；コロイド状セレン粒子；コロイド状硫酸バリウム粒子；コロイド状硫酸鉄粒子；金属ヨウ素酸塩粒子；ハロゲン化銀粒子；シリカ粒子；コロイド状金属(水和)酸化物粒子；コロイド状金属硫化物粒子；カーボンブラック粒子、コロイド状セレン化鉛粒子；コロイド状セレン化カドミウム粒子；コロイド状金属リン酸塩粒子；およびコロイド状金属鉄(III)酸塩（metal ferrite）粒子などの着色粒子が含まれる。当技術分野において公知である他のいずれの可視化技術も採用することができる。
【００６５】
以下の略語は、本明細書に記載されるポリマー、ポリマー複合体、およびポリマーコンジュゲートの製造に使用する、以下に記載する化合物を示す：
LDI：リシンジイソシアネート
HDI：1,6ヘキサメチレンジイソシアネート
DABS：2,5ジアミノベンゼンスルホン酸
PCN：ポリカーボネートジオール
PPO：ポリプロピレンオキシドジオール
MDI：メチレンジフェニルジイソシアネート
PTMO：ポリエチレンテトラメチレンオキシド
PCN：ポリカーボネートジオール
PDMS：(ポリジメチルシロキサン-ビス(3-アミノプロピル)末端)
PHE：(アミン末端オリゴフェニルアラニン)
PEB：(ポリエチレン-ブチレンコポリマージオール)
THDI：トリメチル-1,6ジイソシアナトヘキサン
DPS：ジヒドロキシジフェニルスルホン
PD：1,5ペンタンジオール
HDI/PCN/BD：セグメントポリウレタン
DMAc：ジメチルアセトアミド
DMF：ジメチルホルムアミド
フルオロアルキル：(OH、NH2、COOH、NCO)などの末端官能基を有するフッ素化アルキル
AA：アクリル酸
AEE：2-(2-アミノエトキシ)エタノール
AEAPS：-N-(2-アミノエチル)-3-アミノプロパンスルホネート
BA-L：ポリ(ジフルオロメチレン)、α-フルオロ-ω-(2-ヒドロキシエチル)
BIBB：α-ブロモイソブチリルブロミド
tBMA：ter-ブチルメタクリレート
tBA：ter-ブチルアクリレート
BPY：2,2’-ジピリジル
DABPDS：4,4’-ジアミノ2,2’-ビフェニルジスルホン酸
DBA：ジブチルアミン
DBTDL：ジブチルスズジラウレート
DHVs：ジヒドロキシビニル誘導体
DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DPA：2-(ジイソプロピルアミノ)エチルメタクリレート
EDC：1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド・HCl
GK*GRGD：グリシン-リシン(ダンシル標識)-グリシン-アルギニン-グリシン-アスパラギン酸 ペプチド配列
HEMA：ヒドロキシエチルメタクリレート
MAA：メタクリル酸
MMA：メチルメタクリレート
MPC：2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
OXC：オキザリルクロリド
PAA：ポリ(アクリル酸)
PAAm：N-イソプロピルアクリルアミド
PBd：ポリブチルジエンジオール
PDPAMA：ポリ(ジイソプロピルアミノエチルメタクリレート)
PHEMA：ポリ(2-ヒドロキシエチルメタクリレートメタクリレート)
PMAA：ポリ(メタクリル酸)
PMDETA：N,N,N',N',N”-ペンタメチルジエチレントリアミン
PMPC：ポリ(メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン)
PMSA：ポリジメチルシロキサン-ビス(3-アミノプロピル)末端
PNaA：ポリ(アクリル酸ナトリウム)
PNaMA：ポリ(メタクリル酸ナトリウム)
PPAAm：ポリ(N-イソプロピルアクリルアミド)
PTMO：ポリ(テトラメチレンオキシド)
PVP：ポリ(ビニルピロリドン)
TCAA：トリクロロアセトアミド
TCE：トリクロロエタノール（erhanol）
TEA：トリエチルアミン
THDI：2,4,4-トリメチル-1,6-ジイソシアナトヘキサン
THF：テトラヒドロフラン
Tris：トリス(ヒドロキシルメチル)-アミノメタン
VP：1-ビニル-2-ピロリドン。
【００６６】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６７】
本発明の方法および組成物は、基本ポリマーの所望のバルク特性を維持しながら、制御された様式での表面修飾を可能にする。表面修飾は、界面エネルギーの最小化によって行われ、本発明の方法および組成物を用いて、特定の用途向けの特別な材料を作製するのに使用できる。例えば、表面修飾は、表面の化学組成、潤滑性、疎水性、生体適合性、および／または接着特性を変えるように設計できる。さらに、表面の原子または分子の拡散および／または変換に起因する、「化学」変化を含むバルク表面の再配列(緩和、分離、および再構築)は、本明細書に記載の表面修飾法を用いて制御することができる。本出願は、2007年4月14に出願された米国仮出願第60/792,169号の利益を主張するものであり、これを参照により本明細書に組み込む。
【００６８】
本発明は、医療用デバイスおよび／または活性薬剤の送達への適用を含む、多くの用途を有するグラフトポリマーを提供する。グラフトポリマーは、少なくとも１つの輸送部分、直鎖状骨格セグメント、および付属セグメントを含む。本発明のグラフトポリマーは、多種類の活性薬剤を送達するように設計できる。活性薬剤が本発明のグラフトポリマーに複合体化している場合、送達される薬剤の構造を変える必要はない。さらに、表面における複合体化された薬剤の放出はin vivoでの生分解プロセスに必ずしも依存していない。したがって、本発明の複合体は、非生物学的な環境において活性薬剤を送達するのに使用できる。
【００６９】
グラフトポリマー
本発明のグラフトポリマーは、少なくとも１つの輸送部分(例えば、フッ素化されたテール部分)、直鎖状骨格セグメント、および付属セグメントを含む。輸送部分および付属セグメントは、両方とも直鎖状骨格セグメントに連結している。場合により、グラフトポリマーは、非共有的相互作用または金属中心への配位によって活性薬剤と複合体を形成することができる複合体化部分を含む。あるいは、活性薬剤はグラフトポリマーに共有的に連結している。
【００７０】
グラフトポリマー系
基本ポリマーに所望のバルク特性と表面特性との両方を有する能力を与えることに関し、グラフトポリマーは戦略的価値を有する。グラフトポリマーは、材料の物理的弱体化がおこらないような限られた含有量の反復単位と組み合わせて、複数の水和塩機能（hydrating salt function）および非イオン性ヒドロゲル特性(hydrogel character)を共に配置する（co-locate）ことができないために、単官能化学(mono-functional chemistry)を有する表面修飾剤がポリマー表面上に緻密で滑らかな層を生成することができないというような困難な課題を独自に解決する。材料の物理的特性に与えるそれらの影響の観点から、官能基の独自の特性および用量依存性を考慮して、官能基の多重性の程度を厳密に制御するような方法で、そのような材料の合成を達成する(すなわち、所望の低い脆性および低い膨潤特性を損なうことなく、所望の表面硬度、潤滑性および親水性を達成する)必要もある。これらの系の失敗例は、末端フルオロテール部分が移行する材料の表面において、反復官能基（repetitive function）と組み合わせて、複数の塩機能および非イオン性ヒドロゲル特性を共に配置することができないために、ポリマー表面上に緻密で滑らかな層を生成できないことに関連していた。
【００７１】
グラフトポリマーコンジュゲート
本発明のグラフトポリマーにより、基本ポリマー(例えば、本発明のグラフトポリマー自体、または本発明のグラフトポリマーと基本ポリマーとの混合物)中の活性薬剤の形態(topography)および成層(stratification)を制御することが可能となり、最終的に、標的部位への送達を制御することが可能となる。さらに、この設計により、活性化合物の界面コンパートメントが提供されるか、または活性化合物が固定化される。
【００７２】
本発明のグラフトポリマーに負荷される活性薬剤の量は、所望の放出プロファイルと組み合わせたグラフトポリマーの設計に依存する。濃度効果は、有効化合物との共有結合的および／または非共有的相互作用に用いることができる部位の多価性(polyvalency)および多重度と相互に関連する。グラフトポリマーの組成は、特定の薬剤が送達され(すなわち、適切な複合体化部分の選択)、特定の用途に必要な機械的特性を提供するように設計できる。
【００７３】
グラフトポリマーコンジュゲートが形成されるプロセスは、均一なマトリックスを生成する二段階または多段階の工程であってよい。一般に、本発明のグラフトポリマーおよびそのコンジュゲート(共有結合性および非共有結合性)は、実施例に記載されているように製造することができる。
【００７４】
物理的特性
グラフトポリマーの物理的特性は、特定の用途に要求される所望の生体材料特性を有するように設計できる。構造活性相関パラメーターは、特定の用途向けのグラフトポリマーの合理的設計に先立って設定される。
【００７５】
原子移動ラジカル重合(ATRP)および樹枝状マクロ分子
樹枝状ポリマーは、規則的で高度に分岐した三次元構造を有する特定の化学構造を有するポリマーの新しいクラスである。デンドリマーは一連の反復性の反応ステップ（各反応が新しい世代の構築を開始する）により合成される。デンドロンは、完全にまたは部分的に対称なデンドリマーであり、直線状のポリマーに組み込むことができるか、またはデンドリマー構造を形成するのに使用できる。デンドリマーおよびデンドロンは、最終構造の構造上の特性を制御する３つのトポロジー領域(topological region)(核、枝および表面官能基)を有する。それらは分岐法および収束法の２種の方法で構築することができる。分岐法には、核からの開始および段階的なモノマー付加が含まれる。各モノマーは分岐点として機能する。収束法においては、デンドリマー枝を最初に作り、最終的に中心の核に結合させる。収束法の利点は、核分子に結合させる前に異なる特性の枝を構築することができるということである。化学組成および官能基に基づき、ポリマー骨格中の各反復単位は、デンドロン状構造の合成および伸長を開始することができる。ATRP合成において骨格として使用するオリゴマー化合物は、特に、樹枝状ポリマーの設計および合成において興味深い。フッ素成分は、デンドロン/フッ素、フッ素/フッ素およびデンドロン/デンドロン相互作用の間に新しい複雑な相互作用(interplay)を提供する。ポリマーの分子次元（molecular dimension）および構造特性は、デンドロンの構造、サイズ、および結合密度によって支配される。デンドロン状構造は、薬物成分の受容体部位、酵素活性部位またはウイルス受容体部位(viral receptor site)に類似する、局在性微小環境または内部空間を提供することができる。多価性(polyvalency)およびゲストの物理的捕獲の概念は、デンドリマー構造の独自の特性の一部である。
【００７６】
デンドロンをATRP前躯体に導入するプロセスは、２つの異なる経路によって行われる。デンドロン合成は、トリス（tris）分子との一段階反応によりカルボン酸基から開始することができる。官能基の総数は、このステップで３倍に増加する(２個のカルボン酸基が６個のヒドロキシル基に変換される)。次の反応で、ヒドロキシル基はカルボン酸基に変換される(６個のヒドロキシル基が６個のカルボン酸基に変換される)。次に、各カルボン酸基は、トリス分子と反応して活性末端基を３倍に増加させることができる(６個のカルボン酸基が１８個のヒドロキシル基に変換される)。一方、トリス分子は保護することができ、デンドロン状構造を所望のサイズに構築することができる。ポリマー骨格にデンドロン状構造をコンジュゲートする前に、トリス第一級アミン基の脱保護が必要である。
【００７７】
樹枝状構造の最も重要な特性の１つは、そのサイズ、組成および化学反応性の制御が容易なことである。コーティング、非線型光学および電子工学、薬学および生物医学分野における新しいナノ材料の構築は、多機能性ナノデバイスを規定する複雑な多官能性単位を有するナノスケールのプラットフォームに樹枝状構造を自己組織化および／または自己集合させることにより追求することができる。
【００７８】
本発明の樹枝状ポリマーは、薬物送達にこれらのポリマーを使用することに対して利点を提供する、化学的設計における多様性(versatility)およびその樹枝状構造における多価性(polyvalency)を提供する。例えば、本発明の樹枝状ポリマーは、直線状のポリマー系と比較してより多くの活性薬剤を負荷することができ、また、複数の薬物を同時に送達することができるプラットフォームを提供することができる。
【００７９】
活性薬剤
本発明のグラフトポリマーに錯化または共有的に連結することができる活性薬剤には、治療用、診断用、および予防用の薬剤が含まれる。それらは、天然の化合物、合成の有機化合物、または無機化合物であり得る。本発明のグラフトポリマー複合体およびグラフトポリマーコンジュゲートに使用できる薬剤には、これらに限定されないが、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、抗増殖剤、ラパマイシンマクロライド、鎮痛剤、麻酔剤、抗血管新生剤、血管作動薬、抗凝血剤、免疫修飾剤、細胞傷害剤、抗ウイルス剤、ターブログレル(terbrogrel)およびラマトロバン(ramatroban)などの抗血栓剤、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質、およびそれらの組み合わせが含まれる。
【００８０】
例示的な治療薬には、成長ホルモン、例えばヒト成長ホルモン、カルシトニン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GMCSF)、毛様体神経栄養因子、および副甲状腺ホルモンが含まれる。他の具体的な治療薬には、副甲状腺ホルモン関連ペプチド、ソマトスタチン、テストステロン、プロゲステロン、エストラジオール、ニコチン、フェンタニール、ノルエチステロン、クロニジン、スコポラミン(scopolomine)、サリチレート、サルメテロール(salmeterol)、ホルメテロール(formeterol)、アルベテロール(albeterol)、バリウム(valium)、ヘパリン、デルマタン、クロム鉄A、エリスロポエチン、ジエチルスチルベストロール、リュープロン(lupron)、エストロゲンエストラジオール、アンドロゲンハロテスチン(androgen halotestin)、6-チオグアニン、6-メルカプトプリン、ゾロデックス(zolodex)、タキソール、リシノプリル(lisinopril)/ゼストリル(zestril)、ストレプトキナーゼ、アミノ酪酸(aminobutytric acid)、止血用アミノカプロン酸、パルロデル(parlodel)、タクリン、ポタバ(potaba)、アジペックス(adipex)、メムボラル(memboral)、フェノバルビタール、インスリン、γグロブリン、アザチオプリン、パペイン(papein)、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、エピネフリン、フルクロロニド、オキシコドンパーコセット(oxycodone percoset)、ダルガン(dalgan)、フレニリンブタビタール(phreniline butabital)、プロカイン、ノボカイン、モルヒネ、オキシコドン、アロキシプリン、ブロフェナク(brofenac)、ケトプロフェン、ケトロラク(ketorolac)、ヘミン、ビタミンB-12、葉酸、マグネシウム塩、ビタミンD、ビタミンC、ビタミンE、ビタミンA、ビタミンU、ビタミンL、ビタミンK、パントテン酸、アミノフェニル酪酸、ペニシリン、アシクロビル、オフラキサシン(oflaxacin)、アモキシシリン、トブラマイシン、レトロビル(retrovior)、エピビル(epivir)、ネビラピン(nevirapine)、ゲンタマイシン、ドラセフ(duracef)、アブレセット(ablecet)、ブトキシカイン(butoxycaine)、ベノキシネート、トロペンジル(tropenzile)、ジポニウム塩(diponium salts)、ブタベリン、アポアトロピン、フェクレミン(feclemine)、レイオピロール(leiopyrrole)、オクタミルアミン、オキシブチニン(oxybutynin)、アルブテロール、メタプロテレノール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトアミド、ブデソニドアセトニド(budesonide acetonide)、イプラトロピウムブロミド、フルニソリド、クロモリンナトリウム、酒石酸エルゴタミン、およびTNF拮抗薬もしくはインターロイキン拮抗薬などのタンパク質もしくはペプチド薬物が含まれる。例えば、活性薬剤は、NSAID、コルチコステロイド、またはCOX-2阻害剤、例えば、ロフェコキシブ(rofecoxib)、セレコキシブ(celecoxib)、バルデコキシブ(valdecoxib)、もしくはルミラコキシブ(lumiracoxib)などの抗炎症剤であり得る。
【００８１】
例示的な診断用の薬剤には、陽電子放出断層撮影法(PET)、コンピュータ断層撮影法(CAT)、単光子放射型コンピュータ断層撮影法、X線法、蛍光透視法、および磁気共鳴映像法(MRI)に使用されるような撮像剤が含まれる。MRIにおいて造影剤として使用するための適切な物質には、ガドリニウムのキレート、ならびに鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロムのキレートが含まれる。CATおよびX線法に有用な物質な例としては、ヨウ素を基にした物質が含まれる。
【００８２】
好ましい活性薬剤は、実質的に精製されたぺプチドまたはタンパク質である。一般に、タンパク質は100個以上のアミノ酸残基、ペプチドは100個未満のアミノ酸残基からなると定義される。特に断らない限り、タンパク質という用語は、本明細書において、タンパク質とペプチドの両方を意味する。タンパク質は、例えば、天然の供給源からの単離により、組み換え技術により、またはペプチド合成法により作製することができる。例としては、ヒト成長ホルモンおよびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン；DNA分解酵素、プロテアーゼ、尿酸オキシダーゼ、アルロニダーゼ(alronidase)、αガラクトシダーゼ、およびαグルコシダーゼなどの酵素；トラスツズマブなどの抗体が含まれる。
【００８３】
ラパマイシンマクロライド
ラパマイシン(シロリムス)は、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)が産生する免疫抑制性のラクタムマクロライドである。例えば、参照により本明細書に組み入れられるMcAlpine, J.B., et al., J. Antibiotics 44:688 (1991)；Schreiber, S.L., et al., J. Am. Chem. Soc. 113:7433 (1991)；および米国特許第3,929,992号を参照のこと。本発明の方法および組成物に使用できる例示的なラパマイシンマクロライドには、これらに限定されないが、ラパマイシン、CCI-779、エベロリムス(RAD001としても公知である)、およびABT-578が含まれる。CCI-779はラパマイシンのエステル(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピオン酸の42-エステル)であり、米国特許第5,362,718号に開示されている。エベロリムスはアルキル化ラパマイシン(40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン)であり、米国特許第5,665,772号に開示されている。
【００８４】
抗増殖剤
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な抗増殖剤には、これらに限定されないが、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド(iosfamide)、メルファラン、クロラムブシル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、マイトマイシンC、AZQ、チオテパ、ブスルファン、ヘプスルファム(hepsulfam)、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メトトレキサート、トリメトレキサート、フルオロウラシル(fluouracil)、フロクスウリジン、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、アザシチジン(azacitidine)、チオグアニン、メルカプトプリン、アロプリン(allopurine)、クラドリビン(cladribine)、ゲムシタビン(gemcitabine)、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトセシン、9-アミノカンプトセシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン(idarubincin)、プリカマイシン、マイトマイシン、アムサクリン、ブレオマイシン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フィナステライド、ケトコナゾール、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、グリーベック(Gleevec(商標))(Novartis)、レフルノミド(Pharmacia)、SU5416(Pharmacia)、SU6668(Pharmacia)、PTK787(Novartis)、イレッサ(Iressa(商標))(AstraZeneca)、ターセバ(Tarceva(商標))(Oncogene Science)、トラスツズマブ(Genentech)、エルビタックス(Erbitux(商標))(ImClone)、PKI166(Novartis)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-509(Wyeth)、EKB-569(Wyeth)、MDX-H210(Medarex)、2C4(Genentech)、MDX-447(Medarex)、ABX-EGF(Abgenix)、CI-1033(Pfizer)、アバスチン(Avastin(商標))(Genentech)、IMC-1C11(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、ZD6474(AstraZeneca)、CEP-701(Cephalon)、CEP-751(Cephalon)、MLN518(Millenium)、PKC412(Novartis)、13-シス-レチノイン酸、イソトレチノイン、レチニルパルミテート、4-(ヒドロキシカルボフェニル)レチナミド、ミソニダゾール、ニトラクリン、ミトキサントロン、ヒドロキシウレア、L-アスパラギナーゼ、インターフェロンα、AP23573、セリバスタチン、トログリタゾン、CRx-026DHA-パクリタキセル、タキソプレキシン(Taxoprexin)、TPI-287、スフィンゴシンを基にした脂質、およびミトタンが含まれる。
【００８５】
コルチコステロイド
本発明の方法および組成物に使用できる例示的なコルチコステロイドには、これらに限定されないが、21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン(alclomerasone)、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン(clocortolone)、クロプレドノール(cloprednol)、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコン(deflazacon)、デソニド、デスオキシメタゾン(desoximerasone)、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート(fluazacort)、フルクロロニド(flucloronide)、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド(flucinolone acetonide)、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド(fluorocinolone acetonide)、フルオコルチンブチル(fluocortin butyl)、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオロコルトロン(fluorocortolone hexanoate)、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン(fluperolone acetate)、酢酸フルプレドニデン(fluprednidene acetate)、フルプレドニソロン、フルランドレノリド(flurandenolide)、ホルモコータル(formocortal)、ハルシノニド、ハロメタゾン(halometasone)、酢酸ハロプレドン(halopredone acetate）、ヒドロコルタメート(hydrocortamate)、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン21-ナトリウム、テブト酸ヒドロコルチゾン、マジプレドン(mazipredone)、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン(methylprednicolone)、フロ酸モメタゾン(mometasone furoate)、パラメタゾン、プレドニカルベート(prednicarbate)、プレドニゾロン、21-ジエドリアミノ酢酸プレドニゾロン(prednisolone 21-diedryaminoacetate)、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21-m-スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21-ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム(prednisolone sodium 21-stearoglycolate)、テブト酸プレドニゾロン、21-トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル(prednival)、プレドニリデン、21-ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チキソコルトール(tixocortol)、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニドが含まれる。類似の抗炎症特性を有する構造的に関連するコルチコステロイドもこの群に含まれることを意図する。
【００８６】
NSAIDs
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な非ステロイドの抗炎症薬(NSAID)には、これらに限定されないが、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサラート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク、およびトルメチンが含まれる。
【００８７】
鎮痛剤
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な鎮痛剤には、これらに限定されないが、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、O-カルボキシメチルモルヒネ、O-アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン(acetorphine)、ジプレノルフィン、ブプレノルフィン、フェノモルファン(phenomorphan)、レボルファノール、エトヘプタジン、ケトベミドン、ジヒドロエトルフィンおよびジヒドロアセトルフィンが含まれる。
【００８８】
抗微生物剤
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な抗微生物剤には、これらに限定されないが、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン(azlocillin)、テモシリン(temocillin)、セファロチン(cepalothin)、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル(cefprozil)、セファクロール、ロラカルベフ(loracarbef)、セフォキシチン、セフマトゾール(cefmatozole)、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム(cefixime)、セフポドキシム(cefpodoxime)、セフチブテン(ceftibuten)、セフジニル(cefdinir)、セフピロム(cefpirome)、セフェピム(cefepime)、BAL5788、BAL9141、イミペネム(imipenem)、エルタペネム(ertapenem)、メロペネム(meropenem)、アストレオナム(astreonam)、クラブラネート、スルバクタム、タゾバクタム(tazobactam)、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリン、イセパマイシン(isepamicin)、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン(azithromycin)、クラリスロマイシン(clarithromycin)、テリスロマイシン(telithromycin)、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン(oritavancin)、ダルババンシン(dalbavancin)、テイコプラニン(teicoplanin)、キヌプリスチン(quinupristin)およびダルフォプリスチン(dalfopristin)、スルファニルアミド、パラ-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィソキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファタリジン(sulfathalidine)、リネゾリド(linezolid)、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン(perfloxacin)、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、テマフロキサシン(temafloxacin)、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、フレロキサシン(fleroxacin)、グレパフロキサシン(grepafloxacin)、スパルフロキサシン(sparfloxacin)、トロバフロキサシン(trovafloxacin)、クリナフロキサシン(clinafloxacin)、ガチフロキサシン(gatifloxacin)、モキシフロキサシン(moxifloxacin)、ゲミフロキサシン(gemifloxacin)、シタフロキサシン(sitafloxacin)、メトロニダゾール、ダプトマイシン(daptomycin)、ガレノキサシン(garenoxacin)、ラモプラニン(ramoplanin)、ファロペネム(faropenem)、ポリミキシン、チゲサイクリン(tigecycline)、AZD2563、およびトリメトプリムが含まれる。
【００８９】
局所麻酔剤
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な局所麻酔剤には、これらに限定されないが、コカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピバカイン(mepivicaine)、ブピバカイン(bupivicaine)、アルチカイン(articaine)、テトラカイン、クロロプロカイン、エチドカイン、およびロピバカイン(ropavacaine)が含まれる。
【００９０】
鎮痙剤
本発明の方法および組成物に使用できる例示的な鎮痙剤には、、これらに限定されないが、アトロピン、ベラドンナ、ベンチル(bentyl)、シストスパズ(cystospaz)、デトロール(detrol)(トルテロジン(tolterodine))、ジサイクロミン、ジトロパン(ditropan)、ドナタル(donnatol)、ドナザイム(donnazyme)、ファスジル(fasudil)、フレクサリル、グリコピロレート、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、レブシン(levsin)、レブシネックス(levsinex)、リブラックス(librax)、マルコトラン(malcotran)、ノバルチン(novartin)、オキシフェンサイクリミン、オキシブチニン、パミン(pamine)、トルテロジン、チキジウム、プロザピン、およびピナベリウム(pinaverium)が含まれる。
【００９１】
基本ポリマーとの混合物
本発明のグラフトポリマーが基本ポリマーの性質を有していない場合(例えば、直鎖状骨格セグメントが10 KDa未満である場合)、基本ポリマーとの混合物を調製して、例えば成形物品に必要な機械的特性を生じさせることが望ましい。本発明のグラフトポリマーは、ポリマー界面の外側のnm領域内に濃縮されて、基本ポリマーと熱力学的に相溶性（compatible）になるように設計し、グラフトポリマーが表面において不均等に分布することを防止することが望ましい。
【００９２】
基本ポリマーの特性を有する多くの物質が当技術分野において公知である。本発明の混合物に有用な基本ポリマーには、これらに限定されないが、ポリウレタン、ポリスルホン、ポリカーボネート、多糖、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ(アクリロニトリル-ブタジエンスチレン)、ポリブタジエン、ポリイソプレン、スチレンブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-イソプレンスチレンブロックコポリマー、ポリ-R-メチルペンテン、ポリイソブチレン、ポリメタクリル酸メチル、ポリ酢酸ビニル-ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタレート、セルロースおよびそのエステルおよび誘導体、ポリアミド、ポリエステル-ポリエーテル、スチレン-イソプレン、スチレンブタジエン、熱可塑性ポリオレフィン、スチレン-飽和オレフィン、ポリエステル-ポリエステル、エチレン-酢酸ビニル エチレン-アクリル酸エチル、アイオノマー、ならびに熱可塑性ポリジエンが含まれ得る。
【００９３】
成形物品
本発明の物品は、単独でまたは基本ポリマーとの混合物として使用される本発明のグラフトポリマーから形成することができる。本発明のグラフトポリマーを単独で基本ポリマーとして使用して成形物品を形成する一つの利点は、ポリマーを混合することがないので、エントロピーの低下がなく相分離を起こす可能性がないことである。
【００９４】
本発明の組成物を用いてどのような成形物品でも作製することができる。例えば、医療用デバイスなど、体液との接触に適している物品は、本明細書に記載されている組成物を用いて作製することができる。接触期間は、例えば外科用器具の場合は短いが、インプラントなどの物品は長い。医療用デバイスには、これらに限定されないが、カテーテル、ガイドワイヤ、血管ステント、微粒子、電気リード線、プローブ、センサ、薬物デポー、経皮パッチ、血管パッチ、血液バッグ、および管が含まれる。医療用デバイスは、移植デバイス、経皮デバイス、または皮膚デバイスであり得る。移植デバイスには、患者に完全に移植されすなわち体内に完全に移植される物品が含まれる。経皮デバイスには、皮膚を通過して身体の外部から身体中に延びる物品が含まれる。皮膚デバイスは、皮膚の表面で使用される。移植デバイスには、これらに限定されないが、ペースメーカーのような人工器官、ペーシングリード線などの電気リード線、細動除去器、人工心臓、心臓補助デバイス、乳房インプラントなどの解剖学的再生人工器官、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、外科手術用パッチ、冠状動脈ステント、移植血管、血管の構造ステント、血管もしくは心臓血管のシャント、生体管路、外科用綿撒糸、縫合糸、弁輪形成リング、ステント、ステープル、有弁移植片、創傷治癒のために使う皮膚移植片、整形外科用脊椎インプラント、整形外科用ピン、子宮内デバイス、泌尿器ステント、顎顔面再建プレーティング、歯科インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤ、骨、皮膚、靭帯、腱、およびこれらの組合せが含まれる。経皮デバイスには、これらに限定されないが、カテーテルもしくは各種タイプのカニューレ；胸部チューブなどのドレナージチューブ；鉗子、牽引子、針、および手袋などの外科用器具；ならびにカテーテルのカフが含まれる。皮膚デバイスには、これらに限定されないが、火傷包帯、創傷包帯、ならびにブリッジ支持体およびブレーシング要素のような歯科用ハードウェアが含まれる。
【００９５】
上記のインプラント可能な医療用デバイスは、一般に、固体状態の卑金属性またはポリマー性プラットフォームから構築される。この元のプラットフォーム内の本発明のグラフトポリマーは、単独でまたは混合物としても、デバイスからの治療薬の放出を制御する。
【００９６】
また、本発明の方法および組成物は、活性薬剤を、化粧品(例えばクリーム、ゲル、およびローション)の表面に、例えば、雑草または昆虫などの害虫の増殖を抑制するためのペレットに、または、例えば抗菌剤を水に放出する水清浄工程で使用する膜に送達するのにも使用できる。
【００９７】
以下の実施例は、本明細書において特許請求されている方法および化合物がどのように実行され、作製され、および評価されるかを当業者に完全に開示し、かつ説明するために記載されており、単に本発明を例示することだけを目的とするものであり、本発明の発明者らが自らの発明とみなしているものの範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００９８】
ATRP化学を用いたグラフトポリマーの合成
一般的な実験のプロトコル
精製：本明細書の実験の章では多種類の精製法が使用されている。各方法の概要を以下に記載する。
【００９９】
透析：膜によって溶液中の分子がその大きさに基づいて分離される、サイズ排除精製法である。低分子量の分子は、透析膜を通過して大容積の溶媒中に入る。このシリーズの実験プロトコルで使用した膜は、SpectraPor 6 Regenerated Cellulose(RC)であった。
【０１００】
カラムクロマトグラフィ：カラムクロマトグラフィに使用される固定相は、一般にシリカゲルである。一般に、フッ素化化合物はシリカと相互作用しない。これにより、より小さい分子を迅速に濾過できる。
【０１０１】
固相抽出法(カチオン)：予め充填したカチオンシリカゲルカラム(プラスチック)を使用して、小カチオン化合物を反応混合物から除いた。
【０１０２】
限外濾過法(CentriconおよびPellicon)：この技術は、半透膜を用いて、大分子を小化合物から分離する分離法に基づいている。オリゴフルオロ(OF)の溶液を、接線流を使用し膜のほうに押圧して、大分子を小分子から分離した。
【０１０３】
フルオラス固相抽出法(F-SPE)：過フッ素化リガンドで修飾されたSPE基質(F-SPE)を使用し前記OFを選択的に保持して、非フッ素化化合物を分離した。
【０１０４】
細胞毒性検定試験：実験の章で合成したポリマー化合物を細胞毒性について試験した。その試験法の概要を以下に要約する。
【０１０５】
直接接触細胞毒性アッセイ：HeLa上皮細胞を試験物質と直接接触させたときの生存能力を利用して、オリゴフルオロ(OF)の起こり得る細胞毒性を評価した。試験物質の試料は、寒天で支持されたSuporフィルターの上に溶媒を用いて流延した。次いで、HeLa細胞の単層を、前記フィルター上に、MEM培養培地の存在下で直接培養した。24時間インキュベートした後、そのSuporフィルターをすすぎ次いでコハク酸デヒドロゲナーゼで染色した。生存細胞を、紫色のポジティブ染色で確認し、次いで前記流延物質の周りの細胞排除領域または低細胞密度について、前記染色されたフィルターを検査することによって、細胞毒性を測定した。
【０１０６】
脱ハロゲン化：以下の章においては、原子移動ラジカル重合(ATRP)により合成されたポリマーは、開始剤の選択に基づいて、特定の末端基を有する。ハロゲン化アルキル(BIBB、TCAA、またはTCEを用いて合成される)を開始剤として使用し、前躯体付属基においてハロゲン化を行った。ハロゲン末端基の除去には、ワンポット反応を用いた。脱ハロゲン化は、水素化トリアルキルスズを用いて、重合の直後に完了させた。
【表１】
2009533519.tif 000003
【０１０７】
原子移動ラジカル重合(ATRP)の第１段階には、マクロ開始剤が生成する前躯体分子の合成が必要とされる。これらの前躯体には、酸官能基またはエステル官能基を有する(BAL-LDI)2-PTMO(化合物１)などの分子が含まれ得る。この章においては、他の官能基をこれらの前躯体の分子構造に導入することも説明する。この方法は、末端ハロゲン化および変換反応に特異的な官能基を有するオリゴマー性プラットフォームを提供する。さらに、この方法は、開始剤および触媒の設計および選択に非常に高度な自由度を提供する。
【０１０８】
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)(化合物１)の合成
【化２】
2009533519.tif 000004
【０１０９】
(化合物１-エステル)-エステル官能基
【化３】
2009533519.tif 000005
【０１１０】
(化合物１-酸)-酸官能基
ポリテトラメチレンオキシド(10グラム、0.0097 mol、予め乾燥)をDMAc(50 mL)中に溶解した。DMAc(25 mL)中のリシンジイソシアネート(4.11グラム、0.0194 mol、新たに蒸留)を、このポリテトラメチレンオキシド溶液に滴下して添加した。このプレポリマー反応混合物を、窒素雰囲気下で密封して、60〜70℃に2時間維持した。末端キャッピング剤(11.74グラム、0.0194 mol)をDMAc(25 mL)に溶解し、プレポリマー反応混合物に滴下して添加した。この反応溶液を、窒素雰囲気下で密封して、一晩、室温で撹拌した。ジブチルスズジラウレートを触媒として使用した。触媒を回収し、かつ残留フルオロアルコールを除去するため、生成物を水とエーテルの混合物中で沈殿させた。最終生成物を真空下で乾燥した。NMR分析とIR分析によりメチルエステル基の存在を確認した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.65- 5.43 (1, 16, 17), 4.24- 4.46 (15), 3.94- 4.13 (18), 3.74 (2), 3.28- 3.50 (11), 2.98- 3.28 (6), 2.29- 2.60 (12), 1.16- 1.96 (3, 4, 5, 9, 10)。HPLC分析：保持時間39.5分(化合物１-エステル)。逆相HPLC、C18カラム、メタノールとpH 9 PBSの移動相(グラジエント)。DSC分析：Tg = -66.6℃。XPS分析(混合)：(化合物１-エステル)をChronothane 80 A基本ポリマーに5重量％添加剤として混合し、DMAc溶媒を用いて0.1 g/mL溶液を作製した。混合物のフィルムをテフロン（登録商標）型中に流延し、50℃で24時間硬化させ、次に、真空下、50℃で24時間乾燥した。フィルムの空気に接触している表面をXPSにより、90°の出射角を用いて分析した。元素分析：Chronothane、C, 87.1％; N, 3.2％; O, 8.6％; F, 0％; Chronothane + 5重量％(化合物１-エステル)、C, 50.4％; N, 2.9％; O, 9.1％; F, 37.4％。
【０１１１】
エステル基のカルボン酸基への加水分解を1 N 塩酸溶液を用いて完了させた。最終生成物を1 N KCl水溶液中で沈殿させ、洗浄し、真空下60℃で乾燥した。エステル基の酸官能基への変換をNMR分析によりさらに確認した。プロトンNMRはメトキシ基の消失を示した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.75- 5.78 (1, 16, 17), 4.27- 4.46 (15), 3.97- 4.23 (18), 3.74 (2), 3.33- 3.54 (11), 3.06- 3.27 (6), 2.35- 2.55 (12), 1.21- 1.95 (3, 4, 5, 9, 10)。HPLC分析：保持時間33.4分(化合物１-酸)。逆相HPLC、C18カラム、メタノールとpH 9 PBSの移動相(グラジエント)。DSC分析：Tg = -65℃。XPS分析(混合)：(化合物１-酸)をChronothane 80 A基本ポリマーに5重量％添加剤として混合し、DMAc溶媒を用いて0.1 g/mL溶液を作製した。混合物のフィルムをテフロン（登録商標）型中に流延し、50℃で24時間硬化させ、次に、真空下、50℃で24時間乾燥した。フィルムの空気に接触している表面をXPSにより、90°の出射角を用いて分析した。元素分析：Chronothane、C, 87.1％; N, 3.2％; O, 8.6％; F, 0％；Chronothane + 5重量％(化合物１-酸)、C, 51.4％; N, 3.4％; O, 8.4％; F, 36.1％。XPS分析領域は、700 × 300ミクロンのサイズであった。IR分析は以下の化学構造：3327.29 cm-1ν(N-H)H結合、2945.10 cm-1ν(C-H)CH2非対称伸縮、2865.69 cm-1ν(C-H)CH2対称伸縮、1717.91 cm-1ν(C=O)ウレタンアミド、1533.54 cm-1ν(C-N)伸縮モード、1445.56 cm-1ν(C-N)伸縮モード、1349.31 cm-1ν(C-O)伸縮、1400-1000 cm-1ν(C-F)(モノフルオロアルカンはその範囲の右側で吸収し、ポリフルオロアルカンは1350-1100 cm-1の範囲にわたって複数の強いバンドを提供する)と一致した。元素分析：C92H148O25N4F30は予想構造[％C 48.56％ (50.34％ (-1.76％)), ％H 6.87％ (7.07％(-0.2％)), ％N 2.53％ (2.7％(-0.17％)), ％F 22.78％ (20.37％(2.41％))]と一致した。
【０１１２】
α,ω-BAL-ポリ(LDI(Tris)/PTMO)(化合物2)の合成
方法A： TrisのEDC コンジュゲーション
【化４】
2009533519.tif 000006
【０１１３】
10 gの(化合物１-酸)、EDCおよびDMAP(酸基: EDC: DMAPのモル比1:6:0.5)を200 mLの無水DMFに溶解した。Tris(Tris:酸基のモル比1.1:1)を反応混合物に添加した。この溶液を、窒素雰囲気下、24時間室温で反応させた。DMF溶媒を40℃で蒸発させた。粘性のある残渣を、3×100 mLのジエチルエーテルで室温にて抽出した。EDCおよびTrisは冷エーテルに不溶であった。この透明なエーテル溶液を蒸発させた。白色の粘性生成物(化合物２a)を、真空下40℃で一晩乾燥した。元素分析：C, 理論値46.33％, 測定値 49.96％; H, 理論値 6.25％, 測定値 5.78％; N, 理論値 3.21％, 測定値 4.51％; F, 理論値 25.86％, 測定値 25.57％; O, 理論値 18.35％, 測定値 14.60％。IR分析：3330 cm-1ν(O-H)、1110 cm-1ν(C-OH)、1160 cm-1ν(C-F)、1220 cm-1ν(C-O-C)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 2.38 (s, 3H, CTrisCH2OH), 1.73 (t, 1H, CTris-NH)。OH数の決定：(化合物２a)のヒドロキシル含有量(付属Trisに固有である)を、ピリジン中で(化合物２a)を過剰の無水酢酸と反応させ、次に、指示薬としてフェノールフタレインを用いて水酸化カリウム塩基で逆滴定を行うことにより決定した。結果：OH数 2.4113 mmol/g(理論値：2.4108 mmol/g)。
【０１１４】
方法B： TrisのK2CO3コンジュゲーション
【化５】
2009533519.tif 000007
【０１１５】
(化合物１-エステル)(3.05 g、〜2.6 mmolのエステル)をオーブンで乾燥した二口フラスコ(250 mL)に入れ、脱ガスを2時間行った。無水メタノール(100 mL)を両頭針により移動させてフラスコに添加した。この反応混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。トリスヒドロキシメチルアミノエタン(Tris、0.63 g、5.2 mmol)と無水炭酸カリウム(0.72 g、5.2 mmol)の混合物を添加した。この反応混合物を45℃で7日間還流した。反応混合物を冷却し、この溶液を陽イオン交換およびフルオラス固相反応を用いて精製した。最終生成物を真空下で48時間(50℃)乾燥した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.83- 5.78 (1, 16, 17), 4.25- 4.50 (15), 3.95- 4.20 (18), 3.75 (減少したCH3 シグナル), 3.57- 3.83 (Tris CH2), 3.30- 3.56 (11), 3.04- 3.28 (6), 2.29- 2.59 (12), 1.17- 1.97 (3, 4, 5, 9, 10)。HPLC分析：保持時間は39.5分(化合物１-エステル)から34.6分(化合物２b)にシフトした。逆相HPLC、C18カラム、メタノールとpH 9 PBSの移動相(グラジエント)。XPS分析(混合)：(化合物２b)をCarbothane 85A基本ポリマーに5重量％添加剤として混合し、DMAc溶媒を用いて0.1 g/mL溶液を作製した。混合物のフィルムをテフロン（登録商標）型中に流延し、50℃で24時間硬化させ、次に、真空下、50℃で24時間乾燥した。フィルムの空気に接触している表面をXPSにより90°出射角を用いて分析した。元素分析：Carbothane、C, 87.0％; N, 4.3％; O, 7.5％; F, 0％; Carbothane + 5重量％(化合物２b)、C, 45.0％; N, 5.5％; O,13.0％; F, 36.3％。接触角分析：(化合物２b)を、Carbothane 85Aおよびエチレン-コ-酢酸ビニル(EVA)に、5重量％混合物として溶媒流延法を用いて混合した。接触角分析を水を用いて行った。EVA：105°+/- 2°(疎水性)、EVA + (化合物２b)：15°+/- 2°(親水性)。Carbothane 85A：102°+/- 4°(疎水性)、Carbothane + (化合物２b)：18°+/- 5°(親水性)。
【０１１６】
α,ω-BAL-ポリ(LDI(エタノールアミン)/PTMO)(化合物３’)の合成
【化６】
2009533519.tif 000008
【０１１７】
(化合物１-エステル)(4.002 g、〜3.4 mmolのエステル)をオーブンで乾燥した二口フラスコ(250 mL)に入れ、脱ガスを一晩行った。無水メタノール(135 mL)を両頭針により移動させて反応混合物に添加した。この反応混合物をすべてが溶解するまで撹拌した。エタノールアミン(0.42 g、6.8 mmol)および無水炭酸カリウム(0.94 g、6.8 mmol)の混合物を添加した。この反応混合物を45℃で7日間還流した。最終生成物を精製し、真空下で48時間(30℃)乾燥した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) 4.75- 5.90 (1, 16, 17), 4.23- 4.56 (15), 3.93- 4.22 (18), 3.58- 3.90 (エタノールアミン), 3.27- 3.58 (11), 3.03- 3.27 (6), 2.21- 2.59 (12), 1.13- 2.05 (3, 4, 5, 9, 10)。HPLC分析：保持時間は39.5分(化合物１-エステル)から37.4分(化合物３’)にシフトした。逆相HPLC、C18カラム、メタノールとpH 9 PBSの移動相(グラジエント)。
【表２】
2009533519.tif 000009
【０１１８】
ATRP法の第２段階にはマクロ開始剤の合成が含まれる。マクロ開始剤は、１つの（mono）または複数の開始部位で構成される。この章では、１つのヒドロキシル基またはスルホン酸基のハロゲン化により合成されるモノ開始剤（mono-initiator）ATRP前躯体を紹介する。他の官能基も、同様の反応経路を用いてハロゲン化することができる。
【０１１９】
実施例１
BIBBをα,ω-BAL-ポリ(LDI/ジオール)-付属カルボン酸前駆体にカップリングすることにより2段階で合成した一官能性臭素-マクロ開始剤(BMI)（化合物4）
【化７】
2009533519.tif 000010
【０１２０】
段階1：AEEのα,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)酸前駆体へのカップリング（化合物3）
2 gの（化合物1-酸）、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:6:0.5）を50 mLの無水CH2Cl2に溶解した。AEE（AEE：酸基のモル比1.1:1）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で24時間反応させた。CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。粘性の残渣を3×100 mLのジエチルエーテルにより室温で抽出した。EDCは冷エーテルに不溶である。抽出された透明なエーテル溶液を蒸発させた。白色の粘性の生成物（化合物3）を60℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、理論値46.90％、測定値49.98％；H、理論値6.33％、測定値7.70％；N、理論値3.25％、測定値5.04％；F、理論値26.18％、測定値19.92％；O、理論値17.34％、測定値17.36％。水酸基数の理論値は0.773 mmol/gであり、滴定による測定値は0.814 mmol/gであった。1H NMR (300 MHz, CDCl3)を（化合物1-酸）と比較して、次の予想された変化が帰属された：δ(ppm) 3.46 (d, CH2OH), 2.35 (t, OH), 3.40 (m, CH2OCH2), 2.20 (t, CAEENH), 2.17 (NAEECH2)。
【０１２１】
段階2: BIBBをα,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属AEE前駆体にカップリングすることによるBMIの合成（化合物4）
10 gの（化合物3）（あらかじめ乾燥したもの）およびTEA（TEA：OH基のモル比1.2:1）を窒素雰囲気下で300 mLの無水CH2Cl2に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却した。10％過剰量の10％ BIBB/CH2Cl2溶液を、窒素雰囲気下で（化合物3）/CH2Cl2溶液に滴下した。混合物を室温で20時間攪拌した。次にこれを濾過してTEA-HBr塩を除去した。濾液を30 mLの水により3回洗浄した。油相の揮発成分を室温で蒸発させた。淡褐色の粘性の固体のBMI（化合物4）が得られた。元素分析：C、理論値45.39％、測定値45.39％；H、理論値6.02％、測定値6.02％；N、理論値2.91％、測定値2.91％；F、理論値23.43％、測定値23.43％；O、理論値16.66％、測定値16.65％；Br、理論値5.54％；測定値5.54％。1H NMR (300 MHz, CDCl3)を（化合物3）と比較して次の識別シフトが見出された：δ(ppm) 3.75 (m, CIBBOOCH2)。上に記載した化学式の通り、OHシグナルは消滅した。
【０１２２】
実施例２
一官能性ベンゼンスルホン酸クロリドマクロ開始剤(SCMI)（化合物6）の合成
【化８】
2009533519.tif 000011
【０１２３】
SCMIは、付属する一官能性[ini]基が前記の実施例と異なる前駆体の例である。この化合物は異なるリンクB分子を用いて合成される。この実施例において、リンクBは、ジアミノベンゼンスルホン酸を用いて合成され、HDIと反応して、リンクAおよびリンクB反応物質の両方として使用される新規のジイソシアネート連結分子を生成する。付属スルホン酸基はリンクCの代表例である。後者はPTMO（分子量1000）と反応する。そのため、オリゴ構成要素としてPTMOを使用し、フルオロ構成要素としてフルオロアルコールを使用した。スルホニル基はさらにOXCまたはTCAAと反応して[ini]構成要素を導入することができる。本明細書を通して、このSCMSMをSCMIと呼ぶ。
【０１２４】
4.204 g (20 mmol)のDABSNaを250 mLのDMAcに溶解し、HDI/DMAc (6.728 g (40 mmol)/50 mL)の溶液に室温で滴下した。別の20 mLのDMAcを用いてDABSNa容器を洗浄し、反応器に加えた。反応溶液を5分間撹拌した。20 mLのDMAc中の10 g (10 mmol)のPTMOおよび0.05 mLのDBTDLを反応器に加えた。別の10 mLのDMAcを用いてPTMO容器を洗浄し、反応器に加えた。次に、反応器の内容物を60℃で4時間攪拌した。9.8 g (20.2 mmol)のBALおよび0.05 mLのDBTDLを反応液に加えて、60℃で20時間攪拌した。DMAcの大部分を蒸発させた後、冷却した濃縮溶液を水に溶解し、4.227 g (22 mmol)のクエン酸を加えることにより沈殿させた。固体を中性になるまで水により洗浄した。この段階の生成物（化合物5）を室温で4時間、次いで60℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、計算値47.98％、測定値48.00％；H、計算値6.36％、測定値7.88％；N、計算値5.45％、測定値6.95％；F、計算値22.00％、測定値15.33％；O、計算値16.13％、測定値19.70％；S、計算値2.08％、測定値2.14％. IR分析：3350 cm-1 ν(N-H) H-結合、2927 cm-1 ν(CH2) 非対称伸縮、2855 cm-1 ν(CH2) 対照収縮、1740 cm-1 ν(C=O) H-結合、1700 cm-1 ν(C-O) H-結合、1493 cm-1および1452 cm-1 ν(C=C)芳香環、1400- 1000 cm-1 ν(C-F)、1208 cm-1 ν(S=O)。リンクC上のスルホン酸のハロゲン化を、窒素雰囲気下で塩化オキサリル(OXC)と反応させることにより実施した。2.979 g (Ar-SO3H、2 mmol)の（化合物5）および0.279 g (2 mmol)のTEAを25 mLの無水DMFに溶解した。まず氷浴を用いてこの溶液を0℃に冷却した。OXC溶液を化学量論的に(0.175 mL、2 mmol)（化合物5）に加えてスルホニル基と反応させた。反応溶液を0℃で30分間、次いで室温で1時間撹拌した。（化合物6）が有する反応性を考慮して、反応混合物を直接実施例3の（化合物8）の合成に使用した。（化合物6）の元素分析：理論値、C, 48.20％；H, 6.43％；Cl, 2.35％；F, 19.90％；N, 5.57％；O, 15.42％；S, 2.13％。
【表３】
2009533519.tif 000012
【０１２５】
多官能性開始剤前駆体分子も、ATRP合成に使用することができる。この節ではスルホネート、カルボキシル、ヒドロキシル、および第一アミド官能基を有するオリゴマー化合物の多ハロゲン化について説明する。多官能性開始剤の例をこの節において提供する。
【０１２６】
実施例３
TCEをスルホネートにカップリングすることによる三官能性マクロ開始剤(tSCMI)の合成（化合物7）
【化９】
2009533519.tif 000013
【０１２７】
実施例4、4’および5に示すように、本発明に使用するためのトリクロロ開始剤巨大分子を生成することが可能であるが、反応および合成の容易さは、TCAA（実施例4）などのアミンを含有する基と対比して、TCE（実施例５）などのアミンを含有しない基において促進される。一開始剤から三官能性開始剤への変換を証明する目的で、上記の論理的根拠に基づいてTCEを選択した。
【０１２８】
実施例2（化合物6）の最終生成物を氷浴で15分間冷却した。TCE (0.314 g、2.1 mmol)および0.30 gのTEAの10 mLの無水DMF中の溶液を滴下した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。氷浴を除去し、反応フラスコを室温で12時間攪拌した。反応混合物を300 mLの脱イオン水が入ったビーカーに滴下して沈殿を得た。沈殿を吸引濾過し、45℃の真空オーブンで一晩乾燥して（化合物7）を得た。（化合物7）の元素分析：C、理論値46.32％、測定値52.92％；H、理論値6.11％、測定値8.27％；Cl、理論値6.56％、測定値2.03％；F、理論値18.52％、測定値5.67％；N、理論値5.18％、測定値6.84％；O、理論値15.33％、測定値17.55％；S、理論値1.98％、測定値7.50％. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ(ppm) 810- 7.45 (m, ArH), 4.77 (s, OCH2CCl3), 4.45 (m, NH, OCH2CH2CF2), 4.16 (m, NH), 3.80- 3.00 (m, CH2NH, CH2OCH2), 2.50- 2.30 (m, OCH2CH2CF2), 1.95- 1.12 (m, CPUH2CH2CH2). NMRおよび元素分析のデータにより、芳香族官能基から付属する活性塩素開始剤部位の取り込みが確認された。
【０１２９】
実施例４
TCAAを付属カルボン酸にカップリングすることによる三官能性クロロ-マクロ開始剤(tCMI)の合成（化合物８）
【化１０】
2009533519.tif 000014
【０１３０】
窒素を満たしたグローブバッグ中で、5 gの（化合物1-酸）および0.611 mLのTEAを90 mLの無水CH2Cl2に溶解した。溶液をまず氷水浴により0℃に冷却し、これをグローブバッグの外に置いた。溶液を激しく撹拌し、OXC/CH2Cl2 (0.383 mL/10 mL)溶液を化学量論的に滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却したTCAA/TEA/CH2Cl2 (0.712 g/0.611 mL/90 mL)溶液に化学量論的に滴下した。溶液を室温で2時間反応させた。TEA塩酸塩を濾過により除去した後、CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。固体の生成物をメタノールに再溶解した。溶液を水中に滴下すると、黄色がかった生成物（化合物8）が沈殿した。粘性の生成物を200 mLの水で3回洗浄し、40℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、理論値43.14％、測定値48.45％；H、理論値5.39％、測定値7.25％；N、理論値3.11％、測定値2.80％；F、理論値25.08％、測定値17.82％；O、理論値15.42％、測定値23.40％；Cl、理論値7.87％、測定値0.64％. カップリング効率は、Cl含有量に基づいておよそ8％であると計算された。
【０１３１】
実施例４’
TCAAを付属カルボン酸にカップリングすることによる三官能性クロロ-マクロ開始剤(tCMI)の合成（化合物８）
【化１１】
2009533519.tif 000015
【０１３２】
実施例4によれば、カップリング剤OXCによるTCAAの（化合物1）へのカップリング効率はわずかに8％であった（元素分析に基づく）。そこで、この実施例において、カップリング中間物質としてEDCを用いることにより、TCAAの（化合物1）へのカップリングにおける別のアプローチを示す。
【０１３３】
10 gの（化合物1-酸）、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:7.5:1）を200 mLの無水CH2Cl2に溶解した。TCAA（TCAA：酸基のモル比1.1:1）を加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で7日間反応させた。溶媒を室温で蒸発させた。粘性の残渣を3×100 mLのジエチルエーテルにより室温で抽出した。抽出された透明なエーテル溶液を水に加えて未反応のTCAAを除去した。次に沈殿した白色の粘性の生成物（化合物8）を水により3回洗浄し、40℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、理論値43.14％、測定値40.75％；H、理論値5.39％、測定値7.50％；N、理論値3.11％、測定値5.48％；F、理論値25.08％、測定値28.45％；O、理論値15.42％、測定値15.42％；Cl、理論値7.87％、測定値2.65％. カップリング効率は、Cl含有量に基づいておよそ34％であると計算された。
【０１３４】
実施例５
TCEのカップリングによる三官能性クロロ-マクロ開始剤(tCMI)の合成（化合物9）
【化１２】
2009533519.tif 000016
【０１３５】
この実施例は、塩素化されたマクロ開始剤の製造に対して、実施例4および4’よりも高い効率を示す。この実施例において、TCAAをTCEに置き換える。
【０１３６】
5 gの（化合物1-酸）、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:6:0.5）を120 mLの無水CH2Cl2に溶解した。TCE（TCE：酸基のモル比1.1:1）を反応混合物に加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で24時間反応させた。CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。粘性の残渣を3×200 mLのジエチルエーテルにより室温で抽出した。抽出された透明なエーテル溶液を水中に滴下して未反応のTCEを除去した。次に沈殿した白色の粘性の生成物（化合物9）を水により3回洗浄し、40℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、理論値43.55％、測定値49.59％；H、理論値5.52％、測定値7.45％；N、計算値2.09％、測定値4.43％；O、計算値15.57％、測定値18.59％；F、計算値25.32％、測定値18.71％；Cl、計算値7.95％、測定値3.75％. カップリング効率は、Cl含有量に基づいておよそ47.2％であると計算された。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 4.15 (トリクロロエチルエステルのCH2). 1H NMRから計算したカップリング効率は53.4％であった。
【０１３７】
実施例６
BIBBをカップリングすることにより合成した三官能性ブロモ-マクロ開始剤(tBMI)（化合物11）
【化１３】
2009533519.tif 000017
【０１３８】
10 gの（化合物2a）（あらかじめ乾燥したもの）およびTEA（TEA: OH基のモル比1.2:1）を窒素雰囲気下で50 mLの無水CH2Cl2に溶解した。溶液を氷水浴で冷却した。化学量論的な量の10％ BIBB/CH2Cl2溶液を、窒素雰囲気下で（化合物2a）/CH2Cl2溶液に滴下した。混合物を室温で24時間攪拌し、濾過してTEA-HBr塩を除去した。濾液を10 mLの水により3回洗浄した。室温でCH2Cl2を蒸発させた。淡褐色の粘性の固体（化合物11）が得られた。出発前駆物質の構造に基づいて最適に計算された元素分析の理論値を比較の目的でここに記載する。元素分析：C、理論値42.75％、測定値44.39％；H、理論値5.52％、測定値4.58％；N、理論値2.39％、測定値2.91％；F、理論値19.29％、測定値17.42％；O、理論値16.42％、測定値17.75％；Br、理論値13.64％、測定値13.65％. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 2.05 (C(CH3)2Br)。
【０１３９】
実施例７
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属ペプチドブロモ-マクロ開始剤RBMIの合成（化合物13）
【化１４】
2009533519.tif 000018
【０１４０】
(BAL-LDI-p-RGD-Br)2-PTMOは2つのグリシン-リシン(ダンシル標識)-グリシン-アルギニン-グリシン-アスパラギン酸ペプチド配列を有するBFSMの例である。これは特異的結合親和性および生体材料表面上に移動する細胞を選択する機能を提供することができる。さらに、これは、生物学的環境と接し、特に細胞のインプラントとの、より具体的には組織工学インプラントデバイスとの融合を制御し、可能にすることにより、これを加えたポリマーの生体適合性表面特性を増大するのに寄与することが可能である。構造（化合物12）に示すように、構造ユニットDの内部にアミド末端基が存在する。RBMIは、BIBBをこのアミド基と反応させることにより合成された。この反応の合成条件は下記の通りである。
【０１４１】
0.156 gのあらかじめ乾燥した（化合物12）(0.012 mmol OCNH2)および0.013 mL (0.015 mmol)のTEAを、窒素雰囲気下で10 mLの無水CH2Cl2に溶解した。溶液を氷水浴で冷却した。0.011 mL (0.0134 mmol)のBIBBを、窒素雰囲気下で（化合物12）/CH2Cl2溶液に滴下した。混合物を室温で20時間攪拌し、濾過してTEA-HBr塩を除去した。濾液を1 mLの水により3回洗浄し、乾燥した。CH2Cl2を室温で蒸発させた。淡黄色の固体のRBMI（化合物13）が得られ、40℃で一晩減圧乾燥した。元素含有量理論値：C, 42.75％; H, 5.52％; N, 2.39％; S, 2.39％; F, 19.29％; O, 16.42％; Br, 13.64％. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.93 (br. ArH6), 4.38 (m, COOCH2CH2CF2), 4.05 (m, NCHCO), 3.65 (s, CPUOOCH2), 3.42 (s, CPUH2OCH2), 3.15 (m, NCH2C), 2.90 (s, ArCH), 2.46 (Br, CF2CH2), 2.05 (s, C(CH3)2Br), 1.60 (s, CH2CH2CH2), 1.24- 1.12 (m, ArCCH3, NCCH3). 7.93および2.05 ppmにおける積分値に基づいて、Br含有基結合効率(conjugation efficiency)は45.3％であると計算された。この低い変換は、一部はアミド基の低い反応性と関係があると考えられる。
【表４】
2009533519.tif 000019
【０１４２】
この節において、ソフトセグメントの化学構造が異なる種々の化合物を合成する。前記の戦略を実行する目的は、技術の汎用性を証明することである。
【０１４３】
実施例８
TCAAをα,ω-BAL-ポリ(LDI/THDI/DPS)-付属カルボン酸前駆体とカップリングすることによるtCMIの合成（化合物15）
【化１５】
2009533519.tif 000020
【０１４４】
温度計およびマグネチックスターラーバーを備えたガラス瓶に、70 mLの無水DMAc中の乾燥したばかりのDPS(15.323 g、60 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。この反応混合物を60℃に加熱した。THDI (10.514 g、50 mmol)を加え、さらに10 mLのDMAcを用いて容器中のすべてのTHDIを洗浄して反応器に加えた。DBTDL (0.05 mL)を触媒として使用して、反応混合物を60〜65℃で3時間攪拌した。この反応混合物にLDI (4.245g、20 mmol)を加えて、反応混合物を3時間攪拌した。BAL (9.746 g、22 mmol)および0.02μLのDBTDLを反応器に加えて一晩撹拌した。最終生成物を水中で沈殿させ、さらに水で3回洗浄し、減圧乾燥した。LDIユニット上に付属したメチルエステル保護基の酸性化を(BAL-LDI)2-PTMO前駆体の酸性化と同じ条件で実施した。ハロゲン化：5 g (0.99237 mmolのCOOH)の（化合物14）、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:1.5:0.5）を200 mLの無水CH2Cl2に溶解した。TCE（酸基に対するモル比6）を反応フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で1週間反応させた。CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。固体の混合物を脱イオン水により3回洗浄した後、ジエチルエーテルにより抽出した。ロータリーエバポレーターによりジエチルエーテルを除去すると粘性の液体が得られた。粘性の液体をヘキサンにより3回洗浄して遊離のTCEを除去し、40℃で一晩減圧乾燥して（化合物15）を得た。元素分析：C、理論値40.0％、測定値44.2％；H、理論値3.2％、測定値4.8％；Cl、理論値9.1％、測定値5.0％；F、理論値29.0％、測定値23.0％；N、理論値3.6％、測定値5.3％；O、理論値12.3％、測定値5.7％；S、理論値2.7％、測定値12.8％. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.98- 6.88 (m, ArH), 5.37- 4.78 (m, NH, OCH2CCl3), 4.37 (m, OCH2CH2CF2およびNCHC=O), 3.67 (m, CH2NH), 3.19 (m, CH2NH), 2.46 (m, OCH2CH2CF2), 1.95- 1.16 (m, CPUH2CH2CH2, CPUH2CH(CH3)CH2), 1.00- 0.80 (m, CPUH2CH(CH3)CH2). NMRおよび元素分析の両方により活性塩素部位のマクロ開始剤分子への取り込みが成功したことが示された。
【０１４５】
実施例９
TCEをα,ω-BAL-ポリ(LDI/PMSA)-付属カルボン酸前駆体にカップリングすることによるtCMIの合成（化合物17）
【化１６】
2009533519.tif 000021
【０１４６】
氷水浴に入れた密閉したガラス瓶（温度計およびマグネチックスターラーバーを備えた）中で25 g (10 mmol)の乾燥したばかりのPMSA（アミン数0.6〜0.8 meq/g）を無水THF (80 mL)に溶解した。激しく撹拌しながら4.245 g (20 mmol)のLDIを加え、5 mLの無水THFを用いて容器中のすべてのLDIを洗浄し、反応器に加えた。この溶液を室温で2時間攪拌した。BAL (9.30 g、21 mmol)および60μLのDBTDLを反応器に加えて、45℃で一晩撹拌した。生成物を水中で沈殿させ、水により3回洗浄し、減圧乾燥した。加水分解：ガラスのビーカー中で、メタノール/THF (1/1 v/v)混合物を前駆体(〜0.125 g/mL)に加えて、懸濁溶液になるまで撹拌した。1N NaOH水溶液を前駆体/メタノール/THF溶液に加えた（NaOH/前駆体に対して0.9 mL/g）。この反応混合物を室温で18時間攪拌した。すべての溶媒を室温で減圧除去した。酸性化：固体の加水分解生成物をメタノール／水(20/80 v/v)混合物に再溶解し、10％クエン酸水溶液をNaOH水溶液の0.45倍で（または1 N HCl酸をNaOH水溶液と同じ体積で）加えることにより酸性化した。沈殿した固体生成物を水中で洗浄し、中和した（Cl-アニオンの除去は、AgNO3を溶液に加えてAgClの沈殿を確認することにより試験した）。酸性化した生成物（化合物16）を60℃で72時間減圧乾燥した。この段階で過剰のBALをメタノールにより除去した。酸性度の測定：（化合物16）(0.3 g)を10 mLのトルエン／アセトン(2/1 v/v)溶媒混合物に溶解した。この溶液に指示薬として2滴のフェノールフタレインを加え、溶液を0.025 N NaOH/メタノールにより滴定した。この溶液を市販のHCl標準水溶液により較正した。ハロゲン化：3 gの（化合物16）、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:1.5:0.5）を50 mLの無水CH2Cl2に溶解した。TCE（酸基に対するモル比6）を反応フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で1週間反応させた。CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。固体の混合物を脱イオン水により3回洗浄した後、ジエチルエーテルにより抽出した。ロータリーエバポレーターによりジエチルエーテルを除去して、粘性の液体を得た。粘性の液体をヘキサンにより3回洗浄して遊離のTCEを除去し、40℃で一晩減圧乾燥して（化合物17）を得た。（化合物17）の元素分析：C、理論値32.63％、測定値33.55％；H、理論値5.97％、測定値4.94％；Cl、理論値6.13％、測定値3.35％；F、理論値16.31％、測定値34.12％；N、理論値2.03％、測定値3.24％；O、理論値15.98％、測定値8.10％；Si、理論値21.96％、測定値12.90％. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.37 (s, NH), 4.68 (m, NH, OCH2CCl3), 4.37 (m, OCH2CH2CF2およびNCHC=O), 3.64 (m, OCH2CH2CH2NH), 3.19 (m, CH2NH), 2.46 (m, OCH2CH2CF2), 1.95- 1.16 (m, CPUH2CH2CH2), 0.45 (m, -Si(CH3)2-CH2), 0.0 (s, -Si(CH3)2-CH2). NMRおよび元素分析データにより活性塩素開始剤部位の取り込みが示された。
【０１４７】
実施例１０
TCEをα,ω-BAL-ポリ(LDI/PEB)-付属カルボン酸にカップリングすることによるtCMIの合成（化合物19）
【化１７】
2009533519.tif 000022
【０１４８】
乾燥したばかりのPEB (25 g、10 mmol)を、ガラス容器（温度計およびマグネチックスターラーバーを備えた）中、70℃でトルエン(175 mL)に溶解した。激しく撹拌しながらLDI (4.245 g、20 mmol)を加えた。トルエン(5 ml)を用いて容器中のすべてのLDIを洗浄し、反応器に加えた。DBTDL (0.1 ml)を反応混合物に加えて、溶液を70℃で3時間攪拌した。トルエン(25 mL)中のBAL (9.30 g、21 mmol)を反応混合物に加えて、70℃で一晩撹拌した。生成物を水中で沈殿させ、水により3回洗浄し、減圧乾燥した。加水分解：ガラスのビーカー中で、38 gの前駆体を70℃でトルエン(200 mL)に溶解して、室温に冷却した。反応混合物にメタノール(75 ml)を加えて、懸濁溶液ができるまで十分に撹拌した。NaOH水溶液(21 ml、1 N)を反応混合物に加えて室温で48時間攪拌した。酸性化：10％過剰の1 N HCl水溶液または10％クエン酸水溶液（前の段階で加えたNaOHの量と比較して）を加えて1時間攪拌した。酸性化した前駆体（化合物18）を水中で沈殿させ、水中で洗浄して中和し、または洗浄して溶液中の塩素アニオンを除去した。後者は溶液にAgNO3水溶液を加えた時にAgClの白色の沈殿が観察されないことにより確認した。（化合物18）を60℃で24時間減圧乾燥した。過剰のBALをメタノールにより除去した。酸性度の測定：酸性化した（化合物18）(0.3 g)を10 mlのトルエン／アセトン(2:1 v/v)混合物に溶解して、指示薬として2滴のフェノールフタレインを加えた。混合物を、市販のHCl標準水溶液により較正した0.025 N NaOH/メタノール溶液を用いて滴定した。このデータに基づいて、TCEの前駆体へのカップリングを実施した。カップリング：（化合物18）(3 g)、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:1.5:0.5）を等量の無水トルエンおよびCH2Cl2の混合物100 mlに溶解した。TCE（酸基に対するモル比6）を反応フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で1週間反応させた。反応混合物を800 mLのMeOH中で沈殿させ、40℃で一晩減圧乾燥して（化合物19）を得た。（化合物19）の元素分析：C、理論値65.51％、測定値73.42％；H、理論値9.94％、測定値13.66％；Cl、理論値2.88％、測定値2.23％；F、理論値15.33％、測定値8.58％；N、理論値1.43％、測定値1.32％；O、理論値0.49％、測定値1.01％. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 5.26 (m, NH), 4.72 (m, NH), 4.67 (dd, OCH2CCl3), 4.41 (m, OCH2CH2CF2およびNCHC=O), 4.01 (m, OCETH2CH2, CH2CBTHO), 3.19 (s, CH2NH), 2.46 (m, OCH2CH2CF2), 1.95- 0.70 (m, CPUH2CH2CH2, CPUH2CH(CH2CH3)CH2, CPUH2CH(CH2CH3)CH2 CPUH2CH(CH2CH3)CH2). NMRおよび元素分析データにより活性塩素開始剤部位の取り込みが示された。
【０１４９】
実施例１１
TCEをα,ω-BAL-ポリ(LDI/PHE)-付属カルボン酸にカップリングすることによるtCMIの合成（化合物21）
【化１８】
2009533519.tif 000023
【０１５０】
ポリ(LDI/PHE)前駆体（化合物20）を、リシンジイソシアネートを用いて合成した。アミノ酸は、モノマーまたはペプチドの形で使用することができ、また、ジイソシアネートと反応し得る末端アミンを有するオリゴアミノ酸化合物（アミノ酸：TEG：アミノ酸またはペプチド：TEG：アミノ酸、またはペプチド：TEG：ペプチドの形からなる）を含有するトリエチレングリコールまたはジアミンまたはジオール（エチレングリコール、ブタンジオール、ヘキサンジオール、ヘキサンジアミン、シクロヘキサンジオール等）またはエステルまたはアミドに結合して前駆体を作ることができる。この実施例において、オリゴマーは、LDIと結合し、フルオロアルコール末端を有するジ-PHEオリゴマーである。
【０１５１】
窒素雰囲気下で、PHE (2.223 g、5 mmol)の30 mlの無水DMAc中の溶液を、氷水浴により冷却したLDI (2.122 g、10 mmol)の30 mlの無水DMAc中の溶液に滴下した。室温で2時間反応させた後、BAL (4.9 g)およびDBTDL (30μL)を反応液に加え、混合物を60〜70℃の間で一晩反応させた。生成物を蒸留水中で沈殿させ、乾燥する必要はなかった。LDI単位のメチルエステルの酸性化は、乾燥していない前駆体をメタノールに溶解し、10.5 mlの1.0 N NaOH水溶液を加えて室温で18時間攪拌することによる、エステル保護基の穏やかな加水分解により実施した。10％クエン酸水溶液または1N HCl酸を、使用したNaOHの量に対して化学量論的に加えることにより、加水分解生成物を酸性化および沈殿させた。クエン酸を使用した場合には、固体の生成物（化合物20）をpHが6〜6.5になるまで水中で洗浄した。酸性化の段階に1N HClを使用した場合には、生成物を、溶液にCl-アニオンが検出されなくなるまで洗浄した。これは、洗浄した溶液にAgNO3水溶液を加えた時にAgClの白色の沈殿が観察されないことにより確認することができる。（化合物20）を60℃で48時間減圧乾燥した。TCEのカップリング：（化合物20）(5 g、5.8922 mmolのCOOH基)、EDCおよびDMAP（酸基：EDC：DMAPのモル比1:8:0.5）を200 mlの無水CH2Cl2に溶解した。TCE（酸基に対するモル比1.1）を反応フラスコに加えた。この溶液を窒素雰囲気下、室温で1週間反応させた。CH2Cl2溶媒を室温で蒸発させた。固体の混合物をジエチルエーテルにより抽出し、水中で沈殿させた。ロータリーエバポレーターにより有機相からエーテルを除去して粘性の液体を得た。粘性の液体を40℃で一晩減圧乾燥して（化合物21）を得た。
【表５】
2009533519.tif 000024
【０１５２】
この節では、一連のハロゲン化アルキルマクロ開始剤を、ATRP重合技術を用いて制御された方式（目的とする分子量およびMWD < 1.8）で重合する。合成経路を選択された範囲のモノマーについて示す。同じ反応メカニズムを他のモノマーを重合するために使用することができる。
【０１５３】
実施例１２
tBMIにより開始されるビニルピロリドンの重合（化合物22）
【化１９】
2009533519.tif 000025
【０１５４】
この材料は、ポリマー界面に水を保持する能力を有する非イオン性親水性ポリマーを作る能力を有する。ポリアニオン表面修飾基と組み合わせて、低い摩擦特性（すなわち、高い潤滑性）を有する基本ポリマーを加工することができた。同様に、ポリビニルピロリドンはポリマーにタンパク質付着防止特性を与えることが示されている。原子移動ラジカル重合(ATRP)または「リビング」ラジカル重合技術3を最終生成物を構築するために使用した。
【０１５５】
典型的な方法は次の通りであった。3.33 g (30 mmol)のVP、0.143 g (1 mmol)のCuBr,および1 mmolのtBMI（化合物11）をフラスコに加えた。フラスコをラバーセプタムにより密閉し、氷水中で冷却した。混合物に超高純度窒素を30分間通した。あらかじめ超高純度窒素をパージしたBPY (0.156 g、1 mmol)を窒素雰囲気下で加えた。フラスコを油浴中で100℃に20時間加熱した。フラスコを氷水中で冷却することにより重合を止めた。溶液を200 mLのCH2Cl2により希釈し、アルミナカラムにより濾過して触媒を除去した。濾液から室温でCH2Cl2を蒸発させた後、固体の生成物（化合物22）を40℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、計算値63.79％、測定値59.66％；H、計算値8.04％、測定値9.41％；N、計算値12.12％、測定値11.56％；O、計算値14.49％、測定値16.89％；F、計算値0.92％、測定値0.67％；Br、計算値0.65％、測定値1.10％. FおよびBrの含有量に基づいて、VP変換は78.6％に達し、PVP分枝の平均重合度に換算すると60であった。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 7.00 (d, CPVPH2CH), 4.92 (m, CPVPH2CH), 3.48 (t, NPVPCH2), 3.40 (s, CPUH2OCH2), 2.47 (t, CPVPOCH2), 2.10 (m, C PVPH2CH2CH2), 1.62 (s, CPUH2CH2CH2CH2)。
【０１５６】
実施例１３
実施例1〜6より選択される開始剤を使用することにより開始されるヒドロキシエチルメタクリレートの重合（化合物23）
【化２０】
2009533519.tif 000026
【０１５７】
ポリヒドロキシエチルメタクリレート反復単位は、薬理活性化合物または他の効力のある部分が共有結合または非共有結合により結合するための多官能基部位を有する特有の足場を提供する。さらに、このポリマーは表面をより潤滑にするために使用することができる水和特性を有する。
【０１５８】
1 mmolの開始剤(tBMI（化合物11）)を、スターラーバーを備えたフラスコの中で10 mLのDMFに溶解した。0.143 g (1 mmol)のCuBrおよび0.253 g (1.1 mmol)のHMTETAを溶液に加えた。フラスコを真空ラインに接続し、液体窒素により3回凍結融解した。このフラスコに超高純度窒素を満たし、2.86 g (22 mmol)の蒸留したばかりのHEMAを加えた。フラスコを油浴中で50℃に20時間加熱した。フラスコを氷浴中で冷却することにより重合を止めた。DMFを40℃で溶液から蒸発させた。粘性の固体をTHFに溶解し、シリカゲルカラムにより濾過して触媒を除去した。室温で濾液からTHFを蒸発させた後、固体の生成物（化合物23）を40℃で一晩減圧乾燥した。前駆体出発物質の構造に基づいて最適に計算された元素分析の理論値を比較の目的でここに記載する。元素分析：C、理論値53.20％、測定値53.50％；H、理論値7.36％、測定値7.54％；N、理論値0.41％、測定値2.56％；O、理論値33.37％、測定値25.91％；F、理論値3.31％、測定値10.21％；Br、理論値2.34％、測定値0.28％. 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 4.80 (s, CPHEMAH2OH), 3.92 (s, CPHEMAOOCH2), 3.60 (s, CPHEMAH2OH), 1.79 (s, CPHEMAH2CCH3), 0.80 (s, CPHEMAH2CCH3). 平均（ポリスチレン当量）分子量は9.01×104 g/molと記録され、多分散性は1.65であった。最終生成物の重量平均MWは実質的に（化合物11）（実施例6）よりも大きかった。このデータは最終生成物の重合が成功したことを示している。OH滴定に基づいて、分子のPHEMA部分の平均重合度を決定することができる。OH数の理論値は6.366 mmol/gであり、滴定値は6.386 mmol/gであった。OH数によれば、HEMAは定量的に取り込まれ、PHEMA分枝の平均重合度は21.7であった。
【０１５９】
実施例１４
RBMIにより開始されるヒドロキシエチルメタクリレートの重合（化合物24）
【化２１】
2009533519.tif 000027
【０１６０】
この実施例は、異なるマクロ開始剤分子によるポリヒドロキシメタクリレート付属鎖の合成を示す点を除いて実施例13と同じである。
【０１６１】
0.0072 g (0.05 mmol)のCuBr、0.05 mmolのBr基を有するRBMI（化合物13）、0.021 mL (0.10 mmol)のPMDETAおよび1.5 mLのDMFをフラスコに加えた。フラスコをラバーセプタムにより密閉し、氷水中で冷却した。混合物に超高純度窒素を20分間通した。1 mLのDMF中の0.063 mL (5 mmol)のHEMA（超高純度窒素をパージしたもの）を窒素雰囲気下で反応混合物に加えた。フラスコを油浴中で100℃に30分間加熱した後、80℃で20時間攪拌した。フラスコを氷水中で冷却することにより重合を止めた。溶液を5 mLのCH2Cl2により希釈し、シリカゲルカラムにより濾過して触媒を除去した。室温で濾液から水を蒸発させた後、固体の生成物（化合物24）を40℃で一晩減圧乾燥した。生成物の1H NMR (300 MHz, CDCl3)データは次のように報告された：δ(ppm) 4.38 (m, COOCH2CH2CF2), 4.30 (t, CPHEMAOOCH2), 4.05 (m, NCHCO), 3.86 (t, CPHEMAH2OH), 3.65 (s, CPUOOCH2), 3.42 (s, CPUH2OCH2), 3.15 (m, NCH2C), 2.90 (s, ArCH), 2.86 (s, OH), 2.46 (br, CF2CH2); 2.05 (s, CPHEMACH3Br), 1.60 (s, CH2CH2CH2), 1.55 (br, CPHEMAH2CCH3), 1.24- 1.12 (m, ArCCH3,), 0.94- 0.75 (br, CRGDH3, CPHEMAH3). 2.05および0.85 ppmおよびRMIのBr官能基(0.453)における積分値に基づいて、HEMA変換は39.6％であると計算され、計算されたPHEMAセグメントの推定平均重合度は7.9であった。この開始剤の開始剤部位の変換が低いのは、ペプチド空間の複雑な分子構造の結果であると考えられる。しかしながら、同様の開始剤分子を使用した実施例13において達成されたものよりも低い変換結果にもかかわらず、かなりの数の実施例14のHEMA基に関連する付属ヒドロキシル基が取り込まれたことにより、重要な表面および薬物結合特性を有する本発明のポリマーが提供される。
【０１６２】
実施例１５
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属ポリアクリル酸の合成（化合物25〜27）
【化２２】
2009533519.tif 000028
【０１６３】
この実施例は実施例12および13のポリマーにカップリング可能なものとは異なる化学構造を有する薬物のカップリングに使用することができるポリアニオン系の合成を示す。また、このマクロイオン性物質はポリマーに滑らかな性質を与える優れた水和特性を提供する。PAAおよびPMAAは刺激応答性および生体適合性を有することが証明されている。表面に結合したポリアニオン鎖は水性の環境において自己組織化する。医療用デバイスの表面に結合したポリアニオンおよびフルオロオリゴ基の刺激応答特性の組合せにより、系は薬物送達媒体としてより魅力あるものになっている。(BAL-LDI)2-PTMO上に付属する結合したPAAまたはPMAAは医療用デバイスの表面を、化学的分離、センサーおよび複合材料に有用なものにすることができる。例えば、PAAまたはPMAA分枝の分子量を制御し、pHを調節することにより、それを抗体固定化のための免疫センサーとして使用することができる。結合したPAA、PMAAまたはそれらの石鹸であるPNaA、PNaMAは粘着特性を与え、無機／ポリマー界面の接着を顕著に改善することができる。また、表面上に結合したポリ酸およびポリ石鹸は生物材料の吸水特性および潤滑性を劇的に改善することができる。(BAL-LDI-p-Tris-PMAA-Br)2-PTMO（化合物26）およびその石鹸である(BAL-LDI-p-Tris-PNaMA-Br)2-PTMO（化合物27）の合成について本実施例で説明する。(BAL-LDI-p-PAA)2-PTMOおよびその石鹸である(BAL-LDI-p-PNaA)2-PTMOを製造する方法は同一である。実施例1〜6と同様の性質のマクロ開始剤をこの重合を実施するために使用することができる。
【０１６４】
典型的な方法は次の通りである。2.1033 g (15 mmol)のtBMA、0.149 g (1 mmol)のCuBrおよび4 mLのキシレンをフラスコに加えた。フラスコをラバーセプタムにより密閉して、氷水中で冷却した。混合物に超高純度窒素を15分間通した後、あらかじめ窒素をパージした0.461 g (2 mmol)のHMTETAをシリンジにより加えた。溶液が透明で明るい緑色になった後、あらかじめ窒素をパージした0.5858 g (1 mmolのBr基)のtBMI（化合物11）の5 mL のアセトン中の溶液を加えた。フラスコを油浴中で70℃に一晩加熱した。フラスコを氷水中で冷却することにより重合を止めた。溶液を20 mLのTHFにより希釈し、シリコンゲルカラムにより濾過して触媒を除去した。濾液を水中で沈殿させ、固体のポリマー（化合物25）を30℃で一晩減圧乾燥した。1 gの（化合物25）を9 mLのCHCl3および1 mLのCF3COOHの溶液に溶解した。溶液を室温で2時間攪拌した。ポリマーが溶液中でゲル様の半固体になった。濾過により溶媒を除去し、固体をCHCl3により2回洗浄して濾過した。残ったすべての液体を室温で減圧除去した。固体の生成物（化合物26）を40℃で一晩減圧乾燥した。滴定したCOOHの数は8.8592 mmol/gであり、その前駆体（化合物1）のCOOH数よりも10.11倍高かった。滴定の結果および化学量論に基づいて、tBMAの変換は96.7％であると決定され、計算されたPMAA分枝の平均重合度は14.6であった。次に、NaOH/CH3OH溶液を化学量論的に用いて（化合物26）を中和してマクロ石鹸を作った。（化合物26）(10 g、88.592 mmolのCOOH基)を200 mLの水に溶解して、88.60 mLの1 N NaOH/メタノール溶液を加え、室温で撹拌した（30分間）。室温で30分間かけてすべての溶媒を蒸発させた。これにより無色の(BAL-LDI-p-Tris-PNaMA-Br)2-PTMO石鹸（化合物27）を得た。固体の生成物を40℃で24時間減圧乾燥した。元素分析：C、理論値43.92％、測定値44.78％；H、理論値4.93％、測定値6.49％；N、理論値0.74％、測定値0.77％；O、理論値25.50％、測定値31.22％；F、理論値6.00％、測定値3.56％；Br、理論値4.24％、測定値2.62％；Na、理論値14.65％、測定値12.81％.Na含有量に基づいて、計算されたPNaMA分枝の平均重合度は13.25であった。後者の値は酸滴定に基づいて計算したメタクリレート単位の重合度（すなわち、14.6）（上記参照）と一致する。
【０１６５】
実施例１６
α,ω-BAL-ポリ(HDI/DABS/PTMO)-付属ポリ（メチルメタクリレート）の合成（化合物28）
【化２３】
2009533519.tif 000029
【０１６６】
この実施例は、異なるマクロ開始剤分子を用いて製造した点を除いて、実施例15と同様である。
【０１６７】
CuCl (0.198 g、2 mmol)を、窒素雰囲気下で3.016 g (2 mmolのSO2Cl基)の（化合物7）の50 mLのDMAc中の溶液（実施例2を参照）に加えた。この混合溶液に超高純度窒素を15分間パージした。PMDETA (0.520 g、0.627 mL、3 mmol)をシリンジにより加えた。反応器の中の溶液は緑褐色になった。超高純度の窒素雰囲気を10分間維持した。窒素雰囲気下で蒸留したばかりのMMA (2.002 g、20 mmol)をシリンジにより加えた。反応液を90℃で20分間撹拌した後、70℃で20時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を水中で沈殿させた。固体をDMFに再溶解し、シリコンゲルカラムにより濾過して触媒を除去した。濾過した溶液をメタノール中で沈殿させた。最終生成物（化合物28）を50℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：C、理論値52.90％、測定値55.48％；H、理論値7.08％、測定値9.32％；N、理論値3.35％、測定値6.40％；O、理論値22.02％、測定値14.68％；F、理論値11.96％、測定値9.50％；Cl、理論値1.41％、測定値2.10％；S、理論値1.28％、測定値2.30％. 1H NMR (300 MHz,DMSO) δ(ppm) 8.90- 6.60 ( m, ArH), 4.06 (s, SO2CH2), 3.91 (s, ArNH), 3.80 -3.10 (m, CPMMAOOCH3, CPUH2OCH2), 2.95 (t, CH2N), 1.92 (s, CH3CCl), 1.60 (br, CPMMACH2C), 1.50 (s, CPUH2CH2CH2), 1.23 (br, CPMMACH3). δ5.5- 6.0にビニル基のシグナルが見出されず、ビニル基が完全に重合したことを示している。PMMAのCH2およびCCH3からの寄与であり、SCIセグメントのCH2からの理論的寄与を分離するために総プロトンの寄与から差し引かれた1.86〜0.30 ppmにおける指定された積分値に基づいて、MMAモノマーの取り込みは68％であり、PMMAの平均重合度は6.8であると計算された。
【０１６８】
実施例１７
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属PDPAMAの合成（化合物29）
【化２４】
2009533519.tif 000030
【０１６９】
PDPAMAホモポリマーの溶解度パラメーターはpH感受性である。ATRPのDPAを開始するSCMSMは、(BAL-LDI-p-AEE-PDPAMA-Br)2-PTMOからなるポリマーをもたらす。この材料は、生体物質およびデバイスに生体適合性のpH応答性表面または界面を提供する。pH6未満では、ドメインPDPAMA鎖は弱いカチオン高分子電解質として作用し、表面または界面は高度に親水性であるが、pH6よりも上ではこの材料はその第三アミン基の脱プロトン化のために疎水性になる。
【０１７０】
（化合物5）(2.8867 g、2.00 mmolのBr)およびBPY (0.625 g、4.00 mmol)のメタノール(30 mL)溶液を調製し、超高純度窒素を30分間パージした。これに続いて、CuBr触媒(0.287 g、2.00 mmol)を窒素雰囲気下で混合物に加えた。反応混合物を撹拌し、超高純度窒素を20分間パージした。4.688 mL (4.266 g、20.0 mmol)のDPA（あらかじめ超高純度窒素をパージしたもの）を窒素雰囲気下でシリンジにより反応混合物に加えた。反応混合物を室温で48時間攪拌した。空気に曝すと、反応溶液は暗褐色から青色に変化した。得られたポリマーをDMFにより希釈し、アルミナカラムを通して触媒を除去した。すべてのDMFを蒸発させた後、粘性の固体をヘキサン中で沈殿させた。最終生成物（化合物29）を50℃で24時間減圧乾燥した。1H NMR (300 MHz, CDCl3)を（化合物5）と比較した。δ(ppm) 3.85 (m, CPDPAMAOOCH2), 2.99 (s, NPDPAMACH2), 2.63 (s, NPDPAMAH), 1.83 (br, CPDPAMACH2C), 1.01 (s, NPDPAMA[C(CH3)2]2), 0.90 (br, CPDPAMAH2CCH3).δ5.5 -6.5にビニル基のシグナルの残存は見出されず、ビニル基の完全な重合を示した。2.99および3.41 ppm（PUのCH2OCH2）における積分値に基づいて、DPAMAモノマーの変換は85.7％であると計算され、それによりDPAMAの平均重合度は8.6であった。
【０１７１】
実施例１８
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属PMPCの合成（化合物30）
【化２５】
2009533519.tif 000031
【０１７２】
ホスホリルコリンモチーフは細胞膜の重要な構成成分である。MPCはいわゆる「バイオインスパイアード」モノマーである。SCMSMにより開始されるMPCのATRPは、高いフッ素含有量およびSCMSMのフッ素末端に隣接して付属するオリゴリン脂質鎖を有する、付属PMPC鎖を有するポリマー(α,ω-BAL-PU)を生成し、それにより前記分子は細胞／細胞リン脂質膜相互作用を制御して高度に生体適合性の材料表面を提供し、また、前記高分子により血液細胞の活性化を減少させ、タンパク質変性および細菌／細胞接着に抵抗性であるインプラントデバイスが得られる可能性がある。
【０１７３】
BMI（化合物5）(2.8867 g、2.00 mmolのBr)をメタノール(40 mL)に溶解した。超高純度窒素を30分間パージした後、CuBr触媒(0.287 g、2.00 mmol)およびBPY (0.625 g、4.00 mmol)を、窒素雰囲気下で撹拌した溶液に加えた。次に、MPC (5.94 g、20.0 mmol)を固体として窒素雰囲気下で反応混合物に加えた。反応混合物を室温で24時間攪拌した。空気に曝すと、反応溶液は暗褐色から青色に変化した。得られたポリマーをTHF中で沈殿させ、水に再溶解し、シリカゲルカラムを通して触媒を除去した。ポリマー（化合物30）の水性混合物を凍結乾燥した。元素分析：C、理論値45.20％、測定値43.40％；H、理論値7.10％、測定値8.41％；N、理論値4.19％、測定値5.6％；F、理論値6.91％、測定値3.20％；Br、理論値1.84％、測定値2.80％；O、理論値27.63％、測定値29.69％；P、理論値7.13％、測定値6.01％. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ(ppm) 4.20 (s, CPMPCOOCH2), 4.13 (s, CPMPCH2CH2OP), 3.99 (s, POCH2), 3.58 (s, CPMPCH2N), 3.26 (s, CH2OCH2), 3.13 (s, NCH3), 1.83 (br, CPMACH2C), 1.45 (s, CPUH2CH2CH2), 0.80 (s, CPMAH2CCH3). δ5.5 -6.0にビニル基のシグナルは見出されず、ビニル基の完全な重合を示した。1.45および0.80 ppmにおける積分値に基づいて、MPCモノマー変換は98％であり、したがって、9.8のMPC平均重合度が達成された。
【０１７４】
実施例１９
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属PPAAmの合成（化合物31）
【化２６】
2009533519.tif 000032
【０１７５】
PPAAmの熱応答性の性質は、32℃という低い水中での臨界溶解温度の特徴を示し、これよりも高い温度ではPPAAmは疎水性崩壊および溶液からの相分離を起こす。SCMSM-付属PPAAmは、それが取り込まれた生物材料または医療用デバイスの表面または界面にこの温度感受性を与える。後者の材料またはデバイスは、酵素の回収、薬物の誘発放出、またはタンパク質活性部位への基質の遮断、および熱沈降による酵素活性の制御を含むがそれに限定されない種々の適用を有する。
【０１７６】
BMI（化合物5）(2.8867 g、2.00 mmolのBr)およびBPY(0.625 g、4.00 mmol)の溶液をメタノール(30 mL)と混合し、超高純度窒素を30分間パージした後、窒素雰囲気下でCuBr触媒(0.287 g、2.00 mmol)を加えた。混合物を撹拌しながら超高純度窒素を20分間パージした。PAAm (2.263 g、20.2 mmol)を固体として窒素雰囲気下で混合物に加えた後、超高純度窒素を連続して10分間パージした。反応混合物を室温で24時間攪拌した。空気に曝すと、反応溶液は暗褐色から青色に変化した。得られたポリマーをヘキサン中で沈殿させた後、DMFに再溶解し、アルミナカラムに通して触媒を除去した。（化合物31）を40℃で24時間減圧乾燥した。重合を確認するために1H NMR (300 MHz, CDCl3)を（化合物5）と比較した。（化合物31）によるNMRシフトは、δ(ppm) 6.28- 5.57 (d, dd, d, CPAAmH2=CH), 4.16 (q, NPPAAmCH), 1.82 (br, CPPAAmH2CH), 1.38 (br, CPPAAmH2CH), 1.27 (s, CBMIOC(CH3)2CPPAA), 1.19 (d, NCH(CH3)2)に見出された。いくらかのビニル基のシフトの存在は、重合が100％完了していないことを示している。1.38および1.27 ppmにおける積分値に基づいて、PAAmモノマーの変換はおよそ44.5％であった。したがって、計算されたPPAAmの平均重合度は4.45であった。この重合におけるアミンの存在のために、合成および生成の段階はより困難になった。この実施例は、本明細書に記載される方法を用いてこのような複雑なフッ素化マクロ分子を製造することができることを示している。
【表６】
2009533519.tif 000033
【０１７７】
この節は、薬理活性化合物が合成の一部である場合のATRP合成の応用を導入する。一つの戦略において、まずATRPポリマーを合成し、薬理活性化合物をビニルモノマー単位中の官能基に共有結合により結合する。別の戦略において、薬理活性化合物を、ATRP合成に関与するのに適した特定の官能基を有する二官能性モノマー単位と先に反応させる。この薬理活性モノマー単位は、ハロゲン化されたオリゴマーマクロ開始剤により容易に反応させることができる。
【０１７８】
実施例２０
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）へのノルフロキサシン薬物のカップリング（化合物33）
【化２７】
2009533519.tif 000034
【０１７９】
（化合物23）(1.017 g)、EDC (0.1317 g)、およびDMAP (0.007 g)を40 mLの無水DMFに溶解した。アミンを保護したN-トリチルノルフロキサシン2（化合物32）(0.0643 g、0.1145 mmol)を反応混合物に加えた。反応器を窒素雰囲気下で密閉し、室温で48時間攪拌した。反応が完了した後、溶媒を室温で蒸発させ、固体の残渣をCH2Cl2により5回洗浄して触媒および未反応のN-トリチルノルフロキサシンを除去した。乾燥した生成物を35 mLのCHCl3、0.7 mLのCF3COOH、および0.35 mLの水と混合して、室温で14時間攪拌した。生成物（化合物33）が自発的に沈殿し、これを遠心分離により収集した。最終生成物をCHCl3により洗浄することにより精製し、40℃で48時間減圧乾燥した。図1は、（化合物33）およびその前駆体を追跡したゲルクロマトグラフィーを示す。UV 280によるクロマトグラフィーは、ノルフロキサシンが（化合物23）にうまく結合したことを示した（PHEMA前駆体のUV吸収（トレース2）が存在しないのに対して最終生成物のUVトレース（トレース4）が存在することに留意されたい）。ノルフロキサシン単位上のアミン基に使用した脱保護法はノルフロキサシンとPHEMA単位の間のエステル結合に対して安全であった。クロマトグラフィー分析は保護された分子と同様の保持時間にUV検出を示した。そこで、大きい保護基の除去による相対的な分子量の変化を認めた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 3.92 (s, CPHEMAOOCH2), 3.60 (s, CPHEMAH2OCOCNF), 3.47, 3.33, 2.75, 1.50および0.95シグナルはNFセグメントに属する、1.79 (s, CPHEMAH2CCH3), 0.80 (s, CPHEMAH2CCH3)、CPHEMAH2OHのシグナルは見出されなかった。
【０１８０】
実施例２１
tBMIにより開始されるノルフロキサシン-オキシエチルメタクリレートの重合（化合物33）
【化２８】
2009533519.tif 000035
【０１８１】
N-トリチルノルフロキサシン（化合物32）、EDC,およびDMAP（化学量論的1:6:0.5モル比）を無水CH2Cl2に溶解した。COOH基に対してモルで10％過剰のHEMAを反応混合物に加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で7日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去した後、固体の残渣を室温でジエチルエーテルにより抽出した。次に、この反応の粗生成物を水により3回洗浄した。回収された固体を凍結乾燥した（化合物34）。N-トリチル-NF-HEMA（化合物34）(1.154 g、1.668 mmol)、CuBr (0.049 g、0.3414 mmol)および0.201 g (0.3414 mmolのBr)のtBMI（化合物11）(6 mmolのBr)を、ラバーセプタムにより密閉したフラスコの中で10 mLのDMFに溶解した。混合物を液体窒素により凍結した。HMTETA(0.186 mL、0.6828 mmol)をシリンジによりフラスコに注入した。真空ラインおよび液体窒素を用いて溶液を5回凍結解凍した。超高純度窒素を満たした後、フラスコを油浴中で55℃に24時間加熱した。フラスコを氷水中で冷却することにより重合を止めた。溶液をTHFにより希釈し、シリカゲルカラムにより濾過して触媒を除去した。濾過した溶液から溶媒を除去した後、固体を乾燥して、10 mLのCH2Cl2に再溶解した。CF3COOH (1 mL)および0.5 mLの水を溶液に加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した。生成物（化合物33）が自発的に沈殿し、これを遠心分離により収集した。最終生成物をCH2Cl3で洗浄することにより精製し、40℃で一晩減圧乾燥した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 8.64 (s,FCNFCH), 7.85 (b,FCNFCCH), 7.13 (b, OCNFCCHN), 6.06 (s, CHaHb=CHEMA), 5.70 (s, CHaHb=CHEMA), 4.42 (bb, CPHEMAOOCH2), 4.18 (bb, NNFCH2CH3), 3.71 (br, COOCH2),3.44 (m,NNFCH2CH3), 3.33 (s,CH2OCH2), 1.91 (s,C(CH3)2), 1.89 (s,CPHEMAH2CCH3), 1.76 (m,NFNCH2CH2N), 1.50 (s, PUCH2CH2CH2), 1.14 (t, NFNH), 0.79 (s, PHEMACCH3). NMR分析および6.06、5.70および1.89のフィンガープリント領域に基づいて、この重合反応においてNF-HEMAモノマーの変換は81％に達した。
【０１８２】
実施例２２
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属ポリ（ヒドロコルチゾンメタクリレート）の合成 - HCのα,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAAへのカップリング（化合物37）
【化２９】
2009533519.tif 000036
【０１８３】
（化合物26）(0.5 g、4.227 mmolのCOOH)、EDC (5.531 g、28.846 mmol)およびDMAP (0.270 g、0.211 mmol)を100 mlの無水DMFに加えた。ヒドロコルチゾン(2.0 g、5.517 mmol)を反応混合物に加えて、溶液を窒素雰囲気下、室温で2週間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を40℃で除去し、水を用いて固体の残渣を洗浄し、3回遠心分離して触媒および未反応のHCおよびp-PMAAを除去した。最終生成物（化合物37）を40℃で一晩減圧乾燥した。元素分析：（HC : COOH = 1 : 1に基づく）：C、理論値53.68％、測定値51.29％；H、理論値6.07％、測定値7.99％；N、理論値0.69％、測定値4.74％；F、理論値4.92％、測定値0.34％；Br、理論値3.93％、測定値0.029％；O、理論値30.71％、測定値35.63％. そこで、測定されたCおよびO含有量に基づいて（PMAA前駆体（実施例15）からのフッ素の低下3.56％に支持される）、HCカップリング効率は100％完全であった（すなわち、HC含有量は約2.08 mmol/gである）。1H NMR (300 MHz, in DMSO) δ(ppm) 5.56 (s, C4HCH), 5.40 (s, NPUH), 5.00 (m, C17HCOH), 4.27 (m, C11HCHOH), 4.0- 3.0 (m, CPMAOOC21HCH2, CPUH2OCH2, NCH, NCH2, NH), 2.56- 1.5 (m, C16HCHaHb, CF2CH2, C6HCH2, C2HCH2, C1HCH2, C7HCH2, C14HCH, C15HCH2,  CPUH2CH2CH2, C12HCH2), 1.36 (s, C19HCH3), 1.3-0.8 (m, CPMAH3, CPMAH2), 0.75 (s, C18HCH3)。
【０１８４】
実施例２３
tBMIにより開始されるヒドロコルチゾンアクリレートの重合（化合物37）
【化３０】
2009533519.tif 000037
【０１８５】
（化合物38）の合成：ヒドロコルチゾン(2.5 g、6.90 mmol)を、火炎乾燥してスターラーバーを備えた250 mLの反応フラスコに移した。フラスコにラバーセプタムにより蓋をして、バルーンから乾燥した窒素ガスを満たした。無水ジクロロメタン(100 mL)をシリンジによりフラスコに移した。ヒドロコルチゾンがジクロロメタン(CH2Cl2)に不完全に溶解したために乳状の懸濁液が形成された。TEA (1.10 ml、7.89 mmol)をシリンジにより反応フラスコに移した。塩化アクリロイル(0.65 g、7.18 mmol、10 mlの無水CH2Cl2中)の溶液をシリンジにより反応フラスコに滴下した。添加は10分間で完了した。塩化アクリロイルの溶液を加えると、懸濁液の乳状の性質が減少した。反応フラスコを室温で16時間攪拌し続けた。ロータリーエバポレーターにより80 mLのCH2Cl2を除去して、乳状の懸濁液を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて、溶離液としてCH2Cl2を用いて乳状の懸濁液から生成物（純粋なヒドロコルチゾンを含有するアクリレート、（化合物38））を単離した。阻害剤として2重量％のエタノールを含有するジエチルエーテル中の（化合物38）のRf：0.46. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 6.49 (1H, dd, -OCCHCH2), 6.23 (1H, dd, -OCHCH2), 5.92 (1H, dd, -CHCH2), 5.68 (1H, s, C4HCH), 5.13 (1H, d, OCCH2O-), 4.94 (1H, d, OCCH2O-), 4.48 (1H, b, C11HCHOH), 2.87 (1H, m, C11HCHOH),  2.60- 0.94 (25H, m, C1HCH2, C2HCH2, C6HCH2, C7HCH2, C8HCH, C9HCH, C12HCH2, C14HCH, C15HCH2, C16HCH2, C18HCH3, C19HCH3). （化合物37）の合成：（化合物38）(0.494 g、1.186 mmol)、CuBr (0.034 g、0.237 mmol)および（化合物11）(0.139 g)を、スターラーバーを備えたフラスコ中で5 mlのDMFに溶解した。フラスコをラバーセプタムにより密閉した。反応混合物にアルゴンを30分間静かに流した。25 mlのバイアル瓶にあらかじめ計り入れてアルゴンをパージしたPMDETA (0.1 ml、0.082 g、0.474 mmol)をシリンジにより反応フラスコに加えた。フラスコを油浴中で70℃に一晩加熱した。翌日、反応フラスコを室温に冷却した。反応混合物のフラッシュカラムクロマトグラフィーをまずCH2Cl2、次いでMeOHを用いて行い、（化合物37）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO)測定値：δ(ppm) 5.54 (s, C4HCH), 5.08 (b, NPUH), 4.77 (b, NPUH), 4.26 (m, OCH2CH2CF2およびNCHC=O), 3.30 (b, CH2OCH2), 2.65- 2.25 (m, OCH2CH2CF2),  2.25- 0.65 (m, C1HCH2, C2HCH2, C6HCH2, C7HCH2, C8HCH, C9HCH, C12HCH2, C14HCH, C15HCH2, C16HCH2, C18HCH3, C19HCH3, CPUH2CH2CH2, CPAH2H, CPAH2H). 1H NMRスペクトルにアクリレートのプロトンが見られないことは薬物モノマーの重合を示している。
【表７】
2009533519.tif 000038
【０１８６】
原子移動ラジカル重合(ATRP)による明確に規定されたポリマーの合成を、この特許の第1節に記載した。この重合法は、95％もの高さのモノマー変換で、分子量および分子量分布の優れた制御を提供した。活性部位および官能基の量に関するモノマーの選択において実施された合理的設計および合成戦略により、共有結合および非共有結合方式による薬物の結合に必要な構成要素を調節することを可能にするマクロ開始剤が構築された。固有のフッ素含有量を有するオリゴマー構造に導入することができる両親媒性、イオン性および非イオン性の特徴は、薬物送達における新規のマルチブロックコポリマーの設計に有望な技術である。モノマー単位および薬物部分の全体的な鎖間会合は、フッ素化プラットフォームの設計において非常に重要である。この節において、ATRP技術を用いて合成したポリマーからの多くの薬理活性化合物の相互作用および放出プロファイルを示す。
【０１８７】
非共有結合
実施例２４
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：イブプロフェン（化合物39）
イブプロフェン：この化合物は非ステロイド抗炎症薬である。その活性のメカニズムはシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害およびそれによるプロスタグランジン合成の阻害による。
【０１８８】
イブプロフェン(0.469 g、2.3×10-3 mol)をDMF (2 mL)に溶解した。（化合物26）(0.054 g、8.68 mgイブプロフェン/mg（化合物26）)を窒素雰囲気下、室温でDMF (2 mL)に溶解した。完全に溶解した後、イブプロフェン溶液を75分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物39）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(35 mg)をChronothane 80A (6 mL)の10％ DMF溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.069 g) (1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、および4時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定した。メタノールから単離した（化合物39）についても放出プロファイルを測定した。放出プロファイルは表1および図2にまとめてある。
【表８】
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【０１８９】
実施例２５
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：ヒドロコルチゾン（化合物40）
ヒドロコルチゾン：この化合物は、副腎皮質により作られるコルチコステロイドホルモンとして知られている。これは一般的にアレルギーおよび炎症の治療に使用される。
【０１９０】
ヒドロコルチゾン(0.764 g、2.1×10-3 mol)をメタノール(80 mL)に溶解した。（化合物26) (0.050 g、15.3 mgヒドロコルチゾン/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でメタノール(20 mL)に溶解した。完全に溶解した後、ヒドロコルチゾン溶液を100分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して、72時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物40）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：（化合物26）(33 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.058 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図3にプロットした。
【０１９１】
実施例２６
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：デキサメタゾン（化合物41）
デキサメタゾン：デキサメタゾンはステロイドホルモンのグルココルチコイドクラスのメンバーである強力な合成物質である。これは抗炎症剤および免疫抑制剤として作用する。その効力はヒドロコルチゾンの約40倍である。
【０１９２】
デキサメタゾン(0.332 g、8.46×10-4 mol)をメタノール(11 mL)に溶解した。（化合物26）(0.100 g、3.32 mgデキサメタゾン/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でメタノール(3 mL)に溶解した。完全に溶解した後、デキサメタゾン溶液を120分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して72時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物41）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(29 mg)をChronothane 80A (6 mL)の10％ DMF溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.081 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図4にプロットした。コーティング性能は、（化合物41）をDMFに溶解して316ステンレススチールステントにスプレーすることにより証明した。ステントをフローオーブン中で乾燥した後、SEM分析を実施した（図５）。
【０１９３】
実施例２７
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：パクリタキセル（化合物42）
パクリタキセル：これは癌の治療および冠動脈の再狭窄（再発性狭窄）の予防に使用される強力な化合物である。パクリタキセルは微小管の成長の正常な機能に干渉する。
【０１９４】
パクリタキセル(0.089 g、1.04×10-4 mol)をDMF(1 mL)に溶解した。（化合物 26）(0.048 g、1.85 mgパクリタキセル/mg（化合物26））を、窒素雰囲気下、室温でDMF(2 mL)に溶解した。完全に溶解した後、パクリタキセル溶液を30分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物42）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(30 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.070 g) (1.3×0.75 cm)を切り、37℃のTween加PBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図6にプロットした。
【０１９５】
実施例２８
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA-Na（化合物27）：シスプラチン（化合物43）
シスプラチン：これは、種々のタイプの癌を治療するために使用される白金をベースとする化学療法薬である。シスプラチンはいくつかの異なる方法によりDNAと架橋し、急速に分裂する細胞が有糸分裂のためにそれらのDNAを複製することを不可能にすることにより作用する。
【０１９６】
シスプラチン(0.007 g、2.33×10-5 mol)を水(6 mL)に溶解した。（化合物27）(0.056 g、0.125 mgシスプラチン/mg（化合物27）)を、窒素雰囲気下、室温で水(4 mL)に溶解した。完全に溶解した時に、（化合物27）の溶液を60分間かけてシスプラチンの溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物43）を単離し、乾燥した。放出プロファイル：単離した生成物(0.025 g)を水(1.5 mL)に溶解して、37℃に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、および24時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図7にプロットした。
【０１９７】
実施例２９
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：ドキソルビシン（化合物44）
ドキソルビシン：この化合物はDNAと相互作用する薬物であって、化学療法に広く使用される。これはアントラサイクリン構造を有し、DNAにインターカレートする。これは一般的に広い範囲の癌の治療に使用される。これはDNAに結合し、そこにおいて転写のためにDNAを巻き戻す酵素トポイソメラーゼIIの進行を阻害して、DNAの二重鎖がほどかれることを防止することにより複製の過程を止めることができる。
【０１９８】
ドキソルビシン塩酸塩(0.0043 g、7.4×10-6 mol)をメタノール(1 mL)に溶解した。（化合物26）(0.005 g、0.86 mgドキソルビシン/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でメタノール(1 mL)に溶解した。完全に溶解した後、ドキソルビシン溶液を30分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物を単離し、乾燥した。放出プロファイル：（化合物44）(9.3 mg)を水(1.5 mL)に溶解した。さまざまな時点（1および2時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを表2に示した。（化合物44）のコーティング性能は、（化合物44）をメタノールに溶解してステンレススチールのクーポン上に滴下することにより証明した。ステンレススチールのクーポン上の（化合物44）の液滴を乾燥し、顕微鏡により観察した（図8）。図8において観察された欠陥は、電解研磨されていないステンレススチールの表面の性質のためであった。
【表９】
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【０１９９】
実施例３０
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PHEMA（化合物23）：メトトレキサート（化合物45）
メトトレキサート：この化合物は、癌および自己免疫疾患の治療に使用される薬物である。これは葉酸の代謝を阻害する。
【０２００】
メトトレキサート(0.0127 g、2.8×10-5 mol)をDMSO(1 mL)に溶解した。（化合物23）(0.048 g、0.265 mgメトトレキサート/mg（化合物23）)を、窒素雰囲気下、室温でDMSO(1 mL)に溶解した。完全に溶解した後、メトトレキサート溶液を15分間かけて（化合物23）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物45）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(29 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.071 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図9にプロットした。
【０２０１】
実施例３１
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：アスコルビン酸（化合物46）
アスコルビン酸：この化合物は抗酸化特性を有する。これは、それ自体がエネルギー的に有利な酸化に利用されることにより、抗酸化剤として作用する。
【０２０２】
アスコルビン酸(0.372 g、2.1×10-3 mol)をDMF(2 mL)に溶解した。（化合物 26）(0.048 g、7.75 mgアスコルビン酸/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(2 mL)に溶解した。完全に溶解した後、アスコルビン酸溶液を75分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物46）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(34 mg)をChronothane 80A (6 mL)の10％ DMF溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.070 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS(2.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図10にプロットした。
【０２０３】
実施例３２
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PHEMA（化合物23）：サリチル酸（化合物47）
サリチル酸：この化合物は多くのスキンケア製品における重要な添加物である。これは皮膚細胞がより容易に剥がれ落ちるようにして、毛穴が詰まるのを防止することにより、ニキビを治療する。
【０２０４】
サリチル酸(0.009 g、6.5×10-5 mol)をメタノール(1 mL)に溶解した。（化合物23）(0.104 g、0.086 mgサリチル酸/mg（化合物23）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(1 mL)に溶解した。完全に溶解した後、サリチル酸溶液を45分間かけて（化合物23）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物47）を単離し、乾燥した。（化合物47）はメタノールからも単離された。フィルムの調製：単離した生成物(21 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.081 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のPBS(1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、および3時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図11にプロットした。3時間のインキュベーションの後のフィルムの表面をSEMにより解析した。メタノールから単離した（化合物47）フィルムのSEM画像は表面における薬物の結晶化を示さなかった（図12）。同様に、DMFから単離した（化合物47）フィルムは相分離のない均一なプラットフォームを示した。
【０２０５】
実施例３３
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：クロルヘキシジン（化合物48）
クロルヘキシジンは、局所抗菌活性を有する防腐剤として使用されるビグアニド化合物である。クロルヘキシジンは正に荷電し、負に荷電した微生物細胞表面と反応することにより、細胞膜の完全な状態を破壊する。それに続いて、クロルヘキシジンは細胞に侵入し、細胞内成分の漏出を起こして細胞死を招く。グラム陽性菌は負の荷電が大きいので、それらはこの薬剤に対してより感受性が高い。
【０２０６】
クロルヘキシジン(0.513 g、1.01×10-3 mol)をDMF(21 mL)に溶解した。（化合物 26）(0.049 g、10.47 mgクロルヘキシジン/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(5 mL)に溶解した。完全に溶解した後、クロルヘキシジン溶液を160分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して72時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物48）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(37 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.070 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃の水(1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図14にプロットした。
【０２０７】
実施例３４
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PMAA（化合物26）：オキシブチニン（化合物49）
オキシブチニンは、抗コリン化合物であり、頻尿および排尿コントロール不能を含む尿および膀胱の困難を緩和するために使用される。その作用メカニズムは膀胱の筋痙攣を減少させることによる。これはムスカリンアセチルコリン受容体のM1、M2、およびM3サブタイプに競合的に拮抗する。
【０２０８】
オキシブチニン塩酸塩をこの実施例に使用する前に脱塩した。オキシブチニン(0.351 g、8.9×10-4 mol)をメタノール(2 mL)に溶解した。（化合物26）(0.053 g、6.62 mgオキシブチニン/mg（化合物26）)を、窒素雰囲気下、室温でメタノール(2 mL)に溶解した。完全に溶解した時に、オキシブチニン溶液を30分間かけて（化合物26）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して72時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物49）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(32mg)をChronothane 80A (6 mL)の10％ DMF溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。尿からの放出プロファイル：フィルムの細片(0.052 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃の人工尿溶液(2 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、4、24、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図15にプロットした。硫化バリウムを含むCarbothaneカテーテル管の1インチの切片を切った。（化合物49）(101 mg)をメタノール(1 mL)に溶解してガラス管の中に移した。カテーテル切片を（化合物49）溶液に5秒間浸して被覆して、50℃のフローオーブン中で乾燥した。SEMにより表面特性を試験した（図16および17）。
【０２０９】
実施例３５
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PHEMA（化合物23）：ビタミンK1（化合物50）
ビタミンK1：この化合物は、ある種のタンパク質の翻訳後修飾に必要とされ、主に血液凝固に必要である親油性および疎水性ビタミンの群に属する。
【０２１０】
ビタミンK1 (0.022 g、4.9×10-5 mol)をDMF(1 mL)に溶解した。（化合物23）(0.097 g、0.23 mgビタミンK1/mg（化合物23）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(１ mL)に溶解した。完全に溶解した後、ビタミンK1溶液を60分間かけて（化合物23）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物50）を単離し、乾燥した。（化合物50）はDMAcを用いても調製された。フィルムの調製：単離した生成物(29 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.058 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のTween加PBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、24、48、および72時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、放出プロファイルを図18にプロットした。放出プロファイルは、DMAcから単離された場合の（化合物50）についても測定した。表3のデータによれば、2つのマトリクスの間に差異が認められた。
【表１０】
2009533519.tif 000041
【０２１１】
実施例３６
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PVP（化合物22）：ビタミンK1（化合物51）
ビタミンK1(0.0234 g、5.2×10-5 mol)をDMF(1 mL)に溶解した。（化合物22）(0.0992 g、0.236 mgビタミンK1/mg（化合物22）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(１ mL)に溶解した。完全に溶解した後、ビタミンK1溶液を60分間かけて（化合物22）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物51）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(30.6 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察した。放出プロファイル：フィルムの細片(0.051 g)(1.3×0.75 cm)を切り、37℃のTween加PBS (1.5 mL)の入ったガラスのバイアル瓶の中に置いた。さまざまな時点（1、2、3、および4時間）にUV/Vis吸収スペクトルを測定して、吸収を表4に記載した。
【表１１】
2009533519.tif 000042
【０２１２】
実施例３７
α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-p-PHEMA（化合物23）：アスピリン（化合物52）
アスピリン：アスピリンまたはアセタサル(acetasal)は、鎮痛剤、解熱剤および抗炎症剤としてしばしば使用される。これはまた、抗血小板「血液抗凝固」作用を有し、心臓発作を予防するために長期間低容量で使用される。低容量、長期間のアスピリンは血小板中のトロンボキサンA2の形成を不可逆的に遮断して、血小板の凝集を防止する。
【０２１３】
アスピリン(0.011 g、6.1×10-5 mol)をDMF(1 mL)に溶解した。（化合物23）(0.103 g、0.10 mgアスピリン/mg（化合物23）)を、窒素雰囲気下、室温でDMF(１ mL)に溶解した。完全に溶解した後、アスピリン溶液を45分間かけて（化合物23）の溶液に滴下した。反応混合物を密閉して24時間窒素雰囲気下に置いた。過剰の溶媒を除去して、最終生成物（化合物52）を単離し、乾燥した。フィルムの調製：単離した生成物(21 mg)をCarbothane 85A (6 mL)の10％ DMAc溶液に溶解した。この溶液をピペットにより4×4 cm PTFEウェルに入れてフィルムに成形した。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブンの中で処理した。フィルムを表面の欠陥および一般的な品質について観察し、SEMにより解析した（図19）。フィルムのSEM画像は相分離のない均一なフィルムを示した。
【０２１４】
共有結合
実施例３８
（化合物26）のパクリタキセルへの共有結合（化合物53）
（化合物26）(0.1 g、0.845 mmolの酸)を、セプタムポートを備え、窒素雰囲気下に置いた50 mLのフラスコに計り入れて無水DMF (10 mL)に溶解し、0℃に冷却した。シリンジによりDIC (0.312 g、1.690 mmol)を（化合物26）の溶液に加え、フラスコをゆっくり室温に温めながら2時間よく撹拌した。DMAP (0.309 g、2.535 mmol)を粉末としてフラスコに加えた。パクリタキセル(PTX) (0.072 g、0.085 mmol)を無水DMF (1 mL)に溶解し、シリンジを用いて（化合物26）の溶液に移した。溶液を室温で3日間よく撹拌した。Spectro/Por透析管(RC MWCO 1000)を1時間水中に予浸した後、DMFによりすすいだ。反応溶液を調整した透析管に入れてDMFに対して透析した。精製した（化合物53）の溶液をロータリーエバポレーターにより回収した。ポリスチレンカラムでDMF/0.05 M LiBr移動相を用いてGPC分析を実施した。酸性ポリマーはDMF移動相を用いて分析することができないが、GPC分析は遊離のパクリタキセルを検出することが可能であり、結合していない遊離のパクリタキセルは検出されなかった。（化合物26）および（化合物53）を別々にDMSO (0.1 mg/mL)に溶解し、UV/VISスペクトルにより分析した。（化合物53）は強いUV吸収を有するのに対して、（化合物26）は最小のUV吸収を有した（図20）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 7.1- 8.1 (芳香族H), 6.26 (C10), 5.74 (C3’), 5.44 (C2’結合), 5.37 (C2), 4.87 (C5), 4.52 (C7), 4.06 (C20), 3.54 (C3), 3.28 (PTMO H), 2.25 (C6), 2.13 (OAc, C4), 2.06 (OAc, C10), 1.78 (CH MMA), 1.70 (C18), 1.46 (PTMO H), 0.98 (CH2 MMA). パクリタキセル水素の帰属については図21を参照されたい。
【０２１５】
実施例３９
（化合物23）のメトトレキサートへの共有結合（化合物54）
メトトレキサート(MTX) (14.7 mg、0.032 mmol)を、セプタムポートを備え、窒素雰囲気下に置いた50 mLのフラスコに計り入れて、無水DMF (5 mL)に溶解し、0℃に冷却した。シリンジによりDIC (8.2 mg、0.065 mmol)を冷却したMTX溶液に加え、溶液をゆっくり温めながら2時間撹拌した。（化合物23）(0.3 g、0.032 mmol OH)を、セプタムポートを備え、窒素雰囲気下に置いた25 mLのフラスコに計り入れて、無水DMF (5 mL)に溶解した。DMAP (9.10 mg、0.075 mmol)を（化合物23）溶液に粉末として加え、溶解した後、（化合物23）溶液をシリンジにより活性化したMTX溶液に加えた。反応液を窒素雰囲気下で60時間よく撹拌した。反応溶液中のDMFを40℃でロータリーエバポレーターにより除去し、残渣をDMF (0.8 mL)中に再懸濁した。この溶液を調整したフルオロ(fluorous)SPEカラムに通して、フッ素化されていない化合物を抽出した。SPE溶離液を40℃でロータリーエバポレーターにより蒸発させ、黄色の樹脂状物質を得た（化合物54）。ポリスチレンカラムでDMF/0.05 M LiBr移動相を用いてGPC分析を実施した。（化合物23）：Mn = 4×104、（化合物54）：Mn = 4×104。（化合物23）および（化合物54）のGPCの370 nmの吸収を図22に示し、（化合物23）および（化合物54）のUV/VIS吸収スペクトルを図23に示す。
【０２１６】
ATRP前薬物添加
実施例４０
パクリタキセルの存在下でのATRP反応（化合物55）
実施例13に、HEMAの（化合物11）へのATRP添加により（化合物23）を製造することを記載した。この実施例に記載する反応は、効力のある化合物の存在下での原子移動ラジカル重合を導入する。
【０２１７】
（化合物11）(0.100 g、1.7×10-4 mol Br)を、セプタムポートを備えた25 mLのフラスコに計り入れ、30℃で一晩脱ガスし、窒素雰囲気下に置いた。無水DMF (4 mL)をシリンジによりフラスコに加えた。パクリタキセル(0.146 g、1.7×10-4 mol)を無水DMF (1 mL)に溶解して（化合物11）溶液に加え、混合した溶液を凍結-ポンプ-解凍のサイクルを3回繰り返すことにより脱酸素化した。試薬を塩基性アルミナカラムに通すことによりHEMAモノマー中の阻害剤を除去した。セプタムポートを備えた50 mLのフラスコで、Cu(I)Br (0.024 g、1.7×10-4 mol)、HMTETA (0.043 g、1.9×10-4 mol)、開始剤を含まないHEMA (0.489 g、3.8×10-3 mol)および無水DMF (1 mL)を混合し、溶液を凍結-ポンプ-解凍のサイクルを3回繰り返すことにより脱酸素化した。（化合物11）-PTx溶液をシリンジによりCu(I)Br溶液に移し、フラスコを50℃の浴に浸漬し、混合した溶液を2時間よく撹拌した。フラスコを冷却し、開いて空気に曝すことにより反応を終結した。DMFをロータリーエバポレーターにより反応溶液から除去し、反応混合物をTHF (20 mL)中に懸濁し、調整したPhenomenex SCX SPE管を通して触媒を抽出した。SPE溶離液を蒸発乾固することにより生成物を回収した後、減圧乾燥した。生成物（化合物55）(20mg)をジオキサン(1 mL)に懸濁し、溶液を12 000 rpmで5分間遠心分離した。上清をGPC（ジオキサン移動相、PSカラム、PS較正）により分析した。遊離のパクリタキセルが保持時間30分に検出された。同様に、40 mg（化合物55）をTHF (1.5 mL)に懸濁して12 000 rpmで5分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを減圧乾燥し、DMSO (1 mL)に溶解して、プロトンNMRスペクトルを用いて分析した。遊離のHEMA（4.0〜6.0 ppmの間の4つのピーク）またはパクリタキセルに特徴的なシグナルは抽出されたサンプルには見出されず、重合したHEMA（図24）に帰属されるシグナルが鮮明であった。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 0.9- 1.0 (a),1.9- 2.0 (b, c), 3.5 (f), 3.8 (e), 4.8 (d)。
【０２１８】
対照の反応において、反応混合物にパクリタキセルを加えない点を除いて上記と同じ試薬および条件を用いた。プロトンNMR分析において、（化合物23）で報告されたものと同じスペクトルが報告され、パクリタキセルがHEMAの重合に悪影響を与えないことが示された。
【０２１９】
樹枝状の戦略を用いるグラフトポリマーの合成
カスケードまたは規則的に分枝した分子を構築するための合成戦略により、ポリマー構造に固有の特性を有する構造上の特徴が導入される。この節において、フッ素化された骨格およびデンドロン様くさびを有するオリゴマープラットフォームの設計について記載する。樹枝状のくさびは抗力のある化合物の複合体形成のための活性部位の数を増加させ、および／またはATRPグラフトポリマーの合成に多価性の概念を導入する（図25）。樹枝状ATRPが最終ポリマー化合物に新規の構造上の特徴および関連する特性を導入することが重要である。
【０２２０】
実施例４１
樹枝状構造を有するグラフトポリマーの合成（化合物56）
方法A：（化合物56a）の合成
（化合物2b）(0.539 g)を50 mLのフラスコに計り入れ、窒素雰囲気下で無水DMF (19 ml)に溶解した。無水コハク酸(0.094 g、0.94 mmol)、TEA (0.007 g、0.07 mmol)およびDMAP (0.008 g、0.06 mmol)を（化合物2b）の溶液に加えて、溶液を窒素雰囲気下、40℃で12時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、生成物（化合物56a）をDMF (0.8 mL)に溶解して、フルオラスSPEにより精製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm) 3.64-3.69 (CH2-CH2 Tris), 2.64 (コハク酸CH2-CH2).  HPLC分析：逆相HPLC、C18カラム、メタノールおよびpH 9 PBS移動相（グラジエント）を用いて、保持時間は34.6分（化合物2b）から32.7分（化合物56a）にシフトした。（化合物56a）中のそれぞれのカルボン酸官能基は、さらにTris分子と反応して末端基の数を増加させた。この段階的反応は末端基の数を増加させるのに適した2つのクラスの官能基を導入した（化合物2b）。
【０２２１】
方法B：（化合物56b）の合成
tBOC-Tris (0.509 g、6.8 mmol)を100 mLのフラスコに計り入れ、窒素雰囲気下で無水DMF (26 mL)に溶解した。無水コハク酸(0.950 g、9.5 mmol)、TEA (0.069 g、0.7 mmol)およびDMAP (0.080 g、0.65 mmol)をtBOC-Trisの溶液に加えて、溶液を窒素雰囲気下、40℃で12時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターにより蒸発乾固させ、生成物（化合物57）を、連続的酢酸エチル／水抽出を用いた抽出により精製した。（化合物57）を、（化合物2a-2b）に関して記載したものと同じ反応条件を用いてTrisと反応させ、（化合物58）を得た。（化合物58）を無水DCM (10 mL)に溶解して0℃に冷却し、CF3COOH (3.3 mL)により脱保護し、シリカゲルカラムにより精製して（化合物59）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 2.64 (CH2, コハク酸), 4.20 (Tris CH2), 8.63 (NH2), 12.2 (COOH). ESI MS (+veモード) 422.1. （化合物1-酸）(0.245 g、0.221 mmol酸)を50 mLのフラスコに計り入れ、窒素雰囲気下で無水DMF (5 mL)に溶解した。TEA (0.022 g、0.22 mmol)、DIC (0.028 g、0.22 mmol)および（化合物59）(0.084 mg、0.22 mmol)を（化合物1-酸）の溶液に加えて、窒素雰囲気下で7日間よく撹拌した。生成物（化合物56b）をフルオラスSPEにより精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ(ppm) 2.64 (CH2, コハク酸), 4.20 (Tris CH2), 12.2 (COOH)。
【表１２】
2009533519.tif 000043
【０２２２】
実施例４２
プラスチックフィルムの表面の潤滑性を増大する、α,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属マクロ石鹸（化合物59）、-付属PVP（化合物22）および-付属MAA（化合物27）
【化３１】
2009533519.tif 000044
【０２２３】
この実施例は、生物医学用ポリウレタン、Tecoflex (Noveon Corp., カテーテルの製造に用いる一般医療用グレードのポリマー)に組み込まれた本発明の2種のポリマー（化合物22および27）の使用に関する。これらの2種の化合物を、一イオン性の類似物（化合物59）と（化合物22）の混合物と比較して摩擦が大幅に減少することを証明するためにTecoflexに混合する。この実施例は、（化合物59）のナトリウム塩の一イオン性の基と同じ部位に位置する多数のイオン基（化合物27）を有することの重要性を効果的に証明し、また、本発明を市販のポリマーと共に使用することを示す。
【０２２４】
Tecoflex (EA80) (0.475 g)を7.5 mlのDMFに溶解した。（化合物22）(0.013g)および（化合物27）(0.012 g)を2 mlのメタノールに溶解した。Tecoflex溶液を5×5 cmのテフロン（登録商標）の皿に加えて、ドラフト内に1時間放置して乾燥させた。（化合物22）／（化合物27）溶液を乾いていないTecoflex溶液に加えた。最終混合物を溶媒が除去されるまでドラフト内に放置した。フィルムをさらに40℃で24時間減圧乾燥した。（化合物22）および（化合物59）と混合したTecoflexフィルム（一イオン系）を同じ方法により製造した。（化合物59）は（化合物1）前駆体の加水分解の中間生成物である。図26は、ASTM D1894-01およびASTM G115-98に従って試験した摩擦を示す。表5は、結果の静止摩擦係数(fS)、動摩擦係数(fK)、および標準偏差(σ)を示す。データは、本発明の多アニオン材料が、市販のTecoflexおよび一イオン型の添加物と比較して動摩擦係数および静止摩擦係数の両方を劇的に減少させることを示した。この実施例は添加物上に多数のカルボン酸ナトリウム官能基を有することの利点を明らかにしている。
【表１３】
2009533519.tif 000045
【０２２５】
実施例４３
カテーテルの製造のための中空ポリウレタン(Carbothane)管への配合および押し出しに使用するα,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)-付属マクロ石鹸（化合物27）および-付属PVP（化合物22）
押し出し成形された医療グレードの成分に本発明のポリマーが配合されている、生物医学用の成形物品の例を、この節に記載する。多くの加工法が医療用デバイスの文献に例示されているが、押し出しの使用はポリマーには重要なものであり、多くの医療用デバイスの中間部品を製造するために使用される。前記の医療用デバイスには、全体または一部がポリウレタン部品により作られている下記の成形物品、例えば、心臓補助装置、組織工学の高分子足場および関連するデバイス、心臓代替デバイス、心中隔パッチ、大動脈内バルーン、経皮的心臓補助装置、体外循環路、A-Vフィステル(fistual)、透析部品（管、フィルター、膜等）、アフォレシス(aphoresis)ユニット、膜型人工肺、心臓バイパス部品（管、フィルター等）、心膜嚢(pericardial sacs)、コンタクトレンズ、蝸牛耳インプラント、縫合糸、縫合環、カニューレ、避妊具、シリンジ、o-リング、膀胱、陰茎整形、薬物送達系、ドレナージ管、ペースメーカーリード絶縁体、心臓弁、血液バッグ、移植用ワイヤーのコーティング、カテーテル、血管ステント、血管形成術用バルーンおよびデバイス、包帯、心臓マッサージカップ、気管チューブ、乳房インプラントコーティング、人工管、頭蓋顔面および顎顔面再建法、靱帯、卵管、バイオセンサーおよび生物診断基質が含まれるが、それに限定されない。
【０２２６】
この実施例において、（化合物22）および（化合物27）(0.012 g)を医療グレードのCarbothane 85A（20％硫酸バリウム含有）と混合して、押し出しにより中空繊維管を形成することができることを証明した。ポリマーの熱重量分析は、（化合物22）の分解温度が195℃よりも高く、この物質が195〜295℃の間でその重量の10％未満を失うことを示し、これはこの物質が高い熱安定性を有することを示唆している。ポリアニオンポリマーの熱重量分析は、（化合物27）の分解温度が225℃よりも高く、この物質が225〜410℃の間でその重量の20％未満を失うことを示し、これはこの物質が優れた熱安定性を有することを示唆している。後者の物質は非常に吸湿性が高く、室温の条件で14％の吸湿を示し、この水分はポリマーを乾燥して無水条件下に貯蔵することにより除去することができることが認められた。
【０２２７】
（化合物27）(2.2重量％)および（化合物22）(2.8重量％)を、20重量％の硫酸バリウムを含有するCarbothane (PC3585A-B20) (95重量％)と混合して樹脂ペレットを形成した。配合はうまく進行し、ペレットの色、サイズおよび外観に関する品質保証検査に合格した（図27）。230℃/2.16 kgの試験条件下でメルトフローは40.23であった。すべてのデータは、業者(Compounding Solutions)から受け取った通りである。次に、樹脂ペレットを押し出して、図28に示すような管を形成した。
【０２２８】
実施例４４
Carbothaneに混合された、付属pHEMA（化合物23）およびpMAA（化合物26）を有するα,ω-BAL-ポリ(LDI/PTMO)
（化合物23）表面分析：（化合物23）(9.8 mg)を、Carbothane 85Aの10％ DMAc溶液(2 mL)に溶解して、2 cm×2 cm PTFEウェルに流し込んだ。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブン中で処理した。XPS分析(90°): C: 59.8％, N: 2.6％, O: 15.8％, F: 21.5％. 対照のCarbothaneフィルムのXPS分析(90°): C: 87.0％, N: 4.3％, O: 7.5％, F: 0.0％. （化合物23）を加工して溶液流延フィルムを製造すると、優れた品質のフィルムが得られた。
【０２２９】
（化合物26）表面分析：（化合物26）(10.0 mg)を、Carbothane 85Aの10％ DMAc溶液(2 mL)に溶解して、2 cm×2 cm PTFEウェルに流し込んだ。フィルムを60℃のフローオーブンおよび50℃の真空オーブン中で処理した。XPS分析(90°): C: 67.5％, N: 2.4％, O: 14.8％, F: 14.1％. 対照のCarbothaneフィルムのXPS分析(90°): C: 87.0％, N: 4.3％, O: 7.5％, F: 0.0。
【０２３０】
他の実施形態
本明細書において言及したすべての出版物、特許、および特許出願を、それぞれの独立した出版物または特許出願について特定的および個々に参照により組み入れることを指示した場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み入れる。
【０２３１】
本発明をその特定の実施形態に関連して記載したが、別の修正が可能であり、この出願が、一般的に本発明の原則に従い、本発明が属する技術分野において公知のまたは通常実施される範囲内であり、上に記載した必須の特徴に適用することができ、特許請求の範囲に従う本明細書の開示からの逸脱を含む本発明の変更、使用、または改変を含むことを意図しているものと理解される。
【０２３２】
他の実施形態は特許請求の範囲に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【０２３３】
【図１】図１は、(化合物３３)およびその前躯体のGPCクロマトグラムである。ノルフロキサシンの(化合物２３)へのコンジュゲートが成功したことを示している。
【図２】図２は、(化合物３９)(DMF)/Chronothaneフィルムからのイブプロフェンの放出を示すプロットである。薬物が送達プラットフォームから解離可能であることを示している。
【図３】図３は、(化合物４０)/Carbothaneフィルムからのヒドロコルチゾンの放出を示すプロットである。35〜40％の薬物が70〜80時間以内に放出されることを示している。
【図４】図４は、(化合物４１)/Chronothaneフィルムからのデキサメタゾンの放出を示すプロットである。40〜50％の薬物が70〜80時間以内に放出されることを示している。
【図５】図５は、(化合物４１)で被覆されたステントのSEM像である。最小限のウェビング（webbing）を有する、良好なストラット（strut）被覆を示している。
【図６】図６は、(化合物４２)/Carbothaneフィルムからのパクリタキセルの放出を示すプロットである。70時間にわたる非常に遅い放出を示している。
【図７】図７は、水中での(化合物４３)からのシスプラチンの放出を示すプロットである。25時間にわたる非常に遅い放出を示している。
【図８】図８は、非電解研磨ステンレススチールクーポン上の(化合物４４)の溶液コーティングの顕微鏡画像である。ステンレススチールクーポンは顕微鏡レベルで多くの表面欠陥を有するが、コーティングは均一である。
【図９】図９は、(化合物４５)/Carbothaneフィルムからのメトトレキサートの放出を示すプロットである。送達プラットフォームとメトトレキサートとの間の強い相互作用を示している。
【図１０】図１０は、(化合物４６)/Chronothaneフィルムからのアスコルビン酸(ビタミンC)の放出を示すプロットである。72時間以内に40〜50％が放出されることを示している。
【図１１】図１１は、(化合物４７)(DMF)/Carbothaneフィルムからのサリチル酸の放出を示すプロットである。3時間以内に20〜25％が放出されることを示している。
【図１２】図１２は、(化合物４７)(MeOH)/CarbothaneフィルムのSEM像である。均一な表面形態を示している。
【図１３】図１３は、(化合物４７)(DMF)/CarbothaneフィルムのSEM像である。表面分離がないことを示している。
【図１４】図１４は、(化合物４８)/Carbothaneフィルムからのクロルヘキシジンの放出を示すプロットである。80時間以内に18〜20％が放出されることを示している。
【図１５】図１５は、人工尿中での(化合物４９)/Chronothaneフィルムからのオキシブチニンの放出を示すプロットである。70時間以内に20〜25％が放出されることを示している。
【図１６】図１６は、CarbothaneカテーテルのSEM像である。均一表面を示している。
【図１７】図１７は、(化合物４９)で浸漬コーティングしたCarbothane カテーテルのSEM像である。相分離のない均一なコーティングを示している。
【図１８】図１８は、(化合物５０)(DMF)/CarbothaneフィルムからのビタミンK1の放出を示すプロットである。80時間以内に10〜12％が放出されることを示している。
【図１９】図１９は、(化合物５２)/CarbothaneフィルムのSEM像である。不均一なトポロジーを示している。
【図２０】図２０は、(化合物２６)および(化合物５３)のUV/VISプロファイルである。UV/VIS特性を有しない酸性ポリマーおよびUV/VIS特性を有するパクリタキセルがコンジュゲートしたポリマーを示している。
【図２１】図２１は、パクリタキセルの化学構造である。図上の番号は(化合物５３)のプロトンNMR分析において参照される。薬物が(化合物５３)に共有結合的にコンジュゲートすると、NMRスペクトルに明確なシフトが認められる。
【図２２】図２２は、(化合物２３)および(化合物５４)のGPC UVプロファイルのプロットである。GPC UV特性を有しない化合物２３およびGPC UV特性を有するメトトレキサートがコンジュゲートしたポリマーを示している。
【図２３】図２３は、(化合物２３)および(化合物５４)のUV/VISプロファイルである。UV/VIS特性を有しない化合物２３およびUV/VIS特性を有するメトトレキサートがコンジュゲートしたポリマーを示している。
【図２４】図２４は、(化合物５５)中のHEMAの化学的反復（chemical repeat）セグメントを示す。e、f、b、およびcとしてラベル表示したプロトンを用いたNMR帰属を示している。
【図２５】図２５は、(化合物２)に由来するデンドロン構造の概略図である。ATRP合成を開始させるのに使用できるデンドロン活性官能基を示している。
【図２６】図２６は、(化合物２２、５９、および２７)を混合したTecoflexフィルムの摩擦係数分析のプロットである。Tecoflexおよび化合物５９を使用する場合と比較して、Tecoflexと化合物２２および２７との相乗的組み合わせはより小さい摩擦係数を示す。
【図２７】図２７は、Carbothaneの(化合物２２)および(化合物２７)との混合ペレットの写真である。混合に適した物質特性を示している。
【図２８】図２８は、(化合物２２)および(化合物２７)と混合したCarbothaneからのペレットを用いて作成した押し出し中空管の写真である。押し出し成形に適した熱安定性を示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【国際調査報告】
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