(57)【要約】  本発明は、５種のヒトソマトスタチン受容体サブタイプに対して異なる選択性を有する２種以上のソマトスタチン（ＳＲＩＦ）ペプチド模倣剤（ソマトスタチンアナログまたはＳＲＩＦアナログとも称する）の組合せ剤、ソマトスタチン受容体の活性化によって介在される疾患の処置における前記組合せ剤の使用、および前記組合せ剤を含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２種の異なるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）アナログと、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、同時、個別または逐次的使用のための組合せ剤であって、１種のＳＲＩＦアナログは主としてＳＳＴＲ２を標的とし、他のＳＲＩＦアナログは主としてＳＳＴＲ５を標的とし、有効成分が各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在している、組合せ剤。
【請求項２】
組合せ製剤または医薬組成物である、請求項１の組合せ剤。
【請求項３】
主としてＳＳＴＲ２を標的とするＳＲＩＦアナログとしてオクトレオチドを含む、請求項１または２の組合せ剤。
【請求項４】
主としてＳＳＴＲ５を標的とするＳＲＩＦアナログとしてパシレオチドを含む、請求項１〜３のいずれかの組合せ剤。
【請求項５】
必要とする温血動物におけるソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置法であって、当該動物に、請求項１〜４のいずれかの組合せ剤（化合物は各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在し得る）を、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項６】
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量の請求項１〜４のいずれかの組合せ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項７】
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかの組合せ剤の使用。
【請求項８】
末端肥大症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ネフロパシー、ニューロパシー、暁現象、およびインシュリンもしくはグルカゴン放出に関連する他の代謝障害、例えば肥満、高血糖および低血糖、例えば病的肥満または視床下部肥満もしくは高インシュリン性肥満、腸管皮膚瘻および膵臓皮膚瘻（pancreaticocutaneous fistula）、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎臓疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘導性下痢または放射線誘導性下痢、急性もしくは慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍（例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インシュリノーマカルシノイド等）、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫もしくは白血病、肝細胞癌腫、消化器出血、例えば食道静脈瘤（variceal oesophagial）出血、睡眠時無呼吸、グレリノーマ（grelinoma）、プラダーウィリ症候群の処置用である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれかの組合せ剤と、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置における同時、個別または逐次的使用のための指示書を含む、商品パッケージ。
【請求項１０】
少なくとも２種の異なるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）アナログ、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、同時、個別または逐次使用のための組合せ剤であって、一方の主としてＳＳＴＲ２を標的とするＳＲＩＦアナログがオクトレオチドであり、他方の主としてＳＳＴＲ５を標的とするＳＲＩＦアナログがパシレオチドであって、ここで当該有効成分が各々の場合において、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する、組合せ剤。
【請求項１１】
必要とする温血動物におけるソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置法であって、当該動物に、請求項１０の組合せ剤（化合物は各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在し得る）を、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１２】
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量の請求項１０の組合せ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１０の組合せ剤の使用。
【請求項１４】
末端肥大症、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ネフロパシー、ニューロパシー、暁現象、およびインシュリンもしくはグルカゴン放出に関連する他の代謝障害、例えば肥満、高血糖および低血糖、例えば病的肥満または視床下部肥満もしくは高インシュリン性肥満、腸管皮膚瘻および膵臓皮膚瘻（pancreaticocutaneous fistula）、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬またはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎臓疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘導性下痢または放射線誘導性下痢、急性もしくは慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍（例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インシュリノーマカルシノイド等）、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫もしくは白血病、肝細胞癌腫、消化器出血、例えば食道静脈瘤（variceal oesophagial）出血、睡眠時無呼吸、グレリノーマ（grelinoma）、プラダーウィリ症候群の処置用である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
請求項１０の組合せ剤と、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置における同時、個別または逐次的使用のための指示書を含む、商品パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５種のヒトソマトスタチン受容体サブタイプ、ＳＳＴＲ１、ＳＳＴＲ２、ＳＳＴＲ３、ＳＳＴＲ４およびＳＳＴＲ５（ＳＳＴＲ１〜５）に対して異なる選択性を有する２種以上のソマトスタチン（ＳＲＩＦ）ペプチド模倣剤（ソマトスタチンアナログまたはＳＲＩＦアナログとも称する）の組合せ剤、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置における前記組合せ剤の使用、および前記組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ソマトスタチンは、下記構造
【化１】
2009526002.tif 000002
を有するテトラデカペプチドである。
【０００３】
ソマトスタチンクラスは、例えばA.S. Dutta in Small Peptides、Vol．19、Elsevier (1993)に記載の通り、天然に発生するソマトスタチン−１４およびソマトスタチン関連活性を有するアナログを含む小ペプチドの既知のクラスである。「ソマトスタチンアナログ」は、本明細書において使用するとき、天然に発生するソマトスタチン−１４のものに基づく構造を有するあらゆる直鎖または環状ポリペプチドであって、１個以上のアミノ酸単位が欠失し、および／または１個以上の他のアミノ基によって置換されている、および／または１個以上の官能基が１個以上の他の官能基によって置換され、および／または１個以上の基が１個もしくは複数個の他の等比体積の基によって置換されている、ポリペプチドを意味する。一般的に、当該用語は、ソマトスタチン関連活性を示す、例えば５種のソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）の少なくとも１個と、好ましくはｎモル範囲で結合する、全ての天然ソマトスタチン−１４修飾誘導体を含む。
【０００４】
天然ソマトスタチンは、ｎモルの効率で５種のソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の全てと結合し、これらを活性化するため、複数の生理的効果を引き起こす。
【０００５】
多くのヒト（神経系）内分泌系腫瘍は、複数のＳＳＴＲを発現する。
【０００６】
合成的に入手可能なソマトスタチンアナログは、異なるソマトスタチン受容体サブタイプへの結合親和性が異なっており、しばしば１個または数個のサブタイプに顕著に高い親和性で選択的に結合する。
【０００７】
主としてＳＳＴＲ２を標的とするとりわけ興味のあるソマトスタチンアナログは、下記化合物である：
ａ．オクトレオチドとしても知られる
【化２】
2009526002.tif 000003
ｂ．(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
ｃ．バプレオチドとしても知られる
(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-TrpNH2
ｄ．(D)Trp-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
ｅ．(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-ThrNH2
ｆ．ランレオチドとしても知られる
3-(2-(ナフチル)-(D)Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-ThrNH2
ｇ．(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2
ｈ．3-(2-ナフチル)-Ala-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-β-Nal-NH2
ｉ．(D)Phe-Cys-β-Nal-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2
ｊ．(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Leu-Cys-Thr-NH2
ｋ．(D)Phe-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Cys-Thr-NH2。
【０００８】
主としてＳＳＴＲ２を標的とする好ましいソマトスタチンアナログは、オクトレオチドである。
【０００９】
主としてＳＳＴＲ５を標的とするとりわけ興味のあるソマトスタチンアナログは、例えばＷＯ  ９７／０１５７９に記載されている。当該ソマトスタチンアナログは式Ｉ
−（Ｄ／Ｌ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｘ１−Ｘ２−          Ｉ
〔式中、Ｘ１は式（ａ）または（ｂ）
【化３】
2009526002.tif 000004
｛式中、Ｒ１は所望により置換されたフェニルであり、ここで置換基は、ハロゲン、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシであってもよく、
Ｒ２は−Ｚ１−ＣＨ２−Ｒ１、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ１、
【化４】
2009526002.tif 000005
（式中、Ｚ１はＯまたはＳである）
である｝
の基であり、
Ｘ２はＣα側鎖に芳香族性基を有するαアミノ酸、またはＤａｂ、Ｄｐｒ、Ｄｐｍ、Ｈｉｓ，（Ｂｚｌ）ＨｙＰｒｏ、チエニル−Ａｌａ、シクロヘキシル−Ａｌａおよびｔ−ブチル−Ａｌａから選択されるアミノ酸単位であり、前記配列のＬｙｓ残基は天然ソマトスタチン−１４のＬｙｓ９残基に対応する〕
のアミノ酸配列を含む。
【００１０】
主としてＳＳＴＲ５を標的とする興味のあるソマトスタチンアナログはまた、例えばＷＯ  ０２／１０１９２に記載されている。当該ソマトスタチンアナログは、シクロ［｛４−（ＮＨ２−Ｃ２Ｈ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−）Ｐｒｏ｝−Ｐｈｇ−ＤＴｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｙｒ（４−Ｂｚｌ）−Ｐｈｅ］またはパシレオチドとも称される、式
【化５】
2009526002.tif 000006
の化合物、ならびにそのジアステレオマーおよび混合物、遊離形、塩形または複合形または保護形を含む。Ｐｈｇは、−ＨＮ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−を意味し、Ｂｚｌはベンジルを意味する。
【００１１】
パシレオチドのような、ＳＳＴＲ１、２および３への高い結合親和性に加えてＳＳＴＲ５に極めて高い結合親和性を有する化合物は、オクトレオチドのような主としてＳＳＴＲ２（およびより低い程度でＳＳＴＲ５）を標的とする化合物と比較して、過耐性の徴候をほとんど示すことなく、様々なホルモン（例えば、ＧＨ、ＧＨ依存性およびＧＨ非依存性ＩＧＦ−１分泌、ＡＣＴＨ、コルチゾルresp、コルチコステロン）の分泌に対する強い阻害効果を有することを示す。これは、パシレオチドのような化合物が、ホルモン分泌組織または腫瘍において主としてＳＳＴＲ５を発現しており、ほとんどまたは全くＳＳＴＲ２を発現しない動物および患者においても活性である可能性を示唆する。
【００１２】
オクトレオチドに対するパシレオチドの効果の増加は、オクトレオチド抵抗性末端肥大症患者において、および原発性クッシング病、オクトレオチドが有効でない疾患を有する患者において示される。オクトレオチドに対するパシレオチドの優位性はまた、オクトレオチドでの長期処置後速成耐性（tachyphylactic）となり、パシレオチドでの処置後機能的応答性を取り戻すＧＥＰ／ＮＥＴ腫瘍を有する患者において示される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
しかし、パシレオチドのように、ＳＳＴＲ５を強力に標的とし、ＳＳＴＲ２をほとんど標的としない化合物は、オクトレオチドのような主としてＳＳＴＲ２を標的とする（そしてＳＳＴＲ５をほとんど標的としない）化合物ではほとんど観察されない、望ましくない副作用としてグルコースレベルの上昇が見られる場合がある。
【００１４】
パシレオチドの高血糖作用は用量依存的であるが、高用量のオクトレオチドであっても血漿グルコースが増加し得ない。これは、パシレオチドによるＳＳＴＲ２の同時活性化がＳＳＴＲ５の活性化によって誘導される高血糖を逆転するのに十分ではないことを意味する。同様に、オクトレオチドによるＳＳＴＲ５の同時活性化が高血糖を誘導するのに十分でない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
驚くべき事に、主としてＳＳＴＲ５を標的とする化合物と、主としてＳＳＴＲ２を標的とする化合物の組合せ剤が、ホルモン分泌（例えば、ＧＨおよびＩＧＦ−Ｉ血漿レベル）に対して強力な阻害効果を維持しながらも、高血糖副作用を示さないかまたは顕著に減少するということが、本発明において見出された。この相乗効果は、かかる組合せ剤において、高用量の主としてＳＳＴＲ５を標的とする化合物の使用を、それらの高血糖副作用を限定することによって許容する。主としてＳＳＴＲ５を標的とする化合物と、主としてＳＳＴＲ２を標的とする化合物の効果を、高血糖効果を上昇させることなく、上昇させることができ、または良好な効果を有したまま、主としてＳＳＴＲ５を標的とする化合物と主としてＳＳＴＲ２を標的とする化合物のいずれも低い用量で使用することができる。
【発明の効果】
【００１６】
図１に示すとおり、１０μｇ／ｋｇのパシレオチドは、注射後１時間以内に、対照に対して５６％、ＡＵＣグルコースレベルが上昇した。逆に、同用量のオクトレオチドは、このパラメーターに対して影響を有さなかった。各々０．５、２．５、５、７．５および１５μｇ／ｋｇの両物質の組合せ剤は、それぞれ７、−２、６、−１および１４％のみＡＵＣグルコースレベルを変化させた。この結果は、パシレオチドとオクトレオチドの組合せ剤が、パシレオチド単独よりも、より低いグルコース上昇か上昇なしをもたらすことを示している。
【００１７】
オクトレオチド（ｔ１／２＝９０分）とパシレオチド（ｔ１／２＝１１時間）の既知の薬物動力学的差異のため、両化合物の効果の比較は、適用後最初の１時間に最も関係する（Schmid and Silva、2005、J. Endocrine. Invest. 28:28-35）。
【００１８】
実験に加えて、オクトレオチドが５０％および６６％低用量であっても、それらがパシレオチド１０および３０μｇ／ｋｇによって誘導される高血糖をそれぞれ、適用後１時間以内に防止し得ることを示すことができた。
【００１９】
両化合物の効果を調査するため、パシレオチドおよびオクトレオチド（３および１０μｇ／ｋｇ／ｈ）単独、および様々な組合せ（１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈ）を１４日間、恒久的に注入した。３および１０μｇ／ｋｇ／ｈのパシレオチド単独での長期処置の間、処置の１日目および７日目において、グルコースの血漿レベルはわずかに、しかし有意に増加した（図２）。対照的に、オクトレオチドは血症グルコースに全く影響しないか、またはわずかな減少を引き起こした。驚くべき事に、オクトレオチドとパシレオチド１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈの組合せ適用は、血症グルコースを増加せず、全ての組合せ群において、７および１４日目について、レベルがオクトレオチドで処置した群と区別することができなかった。
【００２０】
医薬的使用について、オクトレオチドとパシレオチドの組合せ適用後のグルコース減少の予期しない発見は、この組合せが１個の薬剤の能力を減少しないときに最も関連する。ＩＧＦ−１レベルと体重についてのデータは、５０％低用量の組合せ剤が個々に高用量で適用するのと同じ効果を示したことを明確に示している（図３および図４）。予期し得ないことに、同時に適用される７倍低い用量の両化合物の組合せ（１．５μｇ／ｋｇ／ｈ）が、この実験において試験したパシレオチドの最大用量（１０μｇ／ｋｇ／ｈ）と同じＩＧＦ−１（図３）および体重（図４）に対する効果を示した。薬理学的には、さらなる相関は、同用量１０μｇ／ｋｇ／ｈまたは５０％低用量の各化合物の組合せ適用が１０μｇ／ｋｇ／ｈ単独よりもＩＧＦ−１の有意に強力な阻害を１日目にもたらしたという知見であり得る。
【００２１】
要約すると、これらの結果は、これら２種の化合物の組合せが、それらの能力（ＩＧＦ−１レベルに基づく）を上昇させるだけでなく、当該組合せはまた、パシレオチドによって引き起こされる負の高血糖副作用を減少させることを示している。
【００２２】
図面の簡単な説明
図１：血漿グルコースレベルに対する急性作用
ラットにおけるオクトレオチドおよびパシレオチド（１および１０μｇ／ｋｇ）、ならびにその異なる組合せ剤の急性皮下（s.c.）注射の、注射後０〜１時間の累積的グルコースレベルに対する影響（グループあたり、ｎ＝６動物）。
＊はパシレオチド１０μｇ／ｋｇに対する統計的有意性を示し、§はビークル対照に対する統計的有意性を示す。
【００２３】
図２：血漿グルコース濃度に対する長期的効果
ラットにおける血漿グルコース濃度に対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。血漿グルコースレベルを、１日前、およびミニポンプ埋め込み後１、７および１４日目に測定した。
§および＊は、−１日目に対する、および同日ビークル対照に対する統計的有意性を、それぞれ示す。
【００２４】
図３：ＩＧＦ−１血漿レベルに対する長期的効果
ラットにおけるＩＧＦ−１血漿レベルに対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。ＩＧＦ−１血漿グルコースレベルを、１日前、およびミニポンプ埋め込み後１、７および１４日目に測定した。
＊は、同日ビークル対照に対する統計的有意性を示す。
【００２５】
図４：体重に対する長期的効果
ラットにおける体重に対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。ラットの体重をミニポンプ埋め込み前日の体重と比較して、処置の７および１４日後のＢＷにおける変化％として表現する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
さらなる局面において、本発明は、少なくとも２種の異なるソマトスタチン（ＳＲＩＦ）アナログを含む組合せ剤であって、１種のＳＲＩＦアナログは主としてＳＳＴＲ２を標的とし、他のＳＲＩＦアナログは主としてＳＳＴＲ５を標的とする組合せ剤（以後、本発明の組合せ剤と称する）、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置におけるかかる組合せ剤の使用、および本発明の組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
「主としてＳＳＴＲ２を標的とするＳＲＩＦアナログ」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＳＳＴＲ２に対して高い親和性、好ましくはＩＣ５０＜１ｎｍｏｌ／ｌを有し、ＳＳＴＲ１、３および４に対して可変親和性を有し、そしてＳＳＴＲ５に対してＳＳＴＲ２に対する親和性の少なくとも５倍、好ましくは１０倍低い結合親和性を有する化合物を意味し、そしてこれらに限定されないが、オクトレオチドおよびランレオチドを含む。好ましい主としてＳＳＴＲ２を標的とするＳＲＩＦアナログは、オクトレオチドである。
【００２８】
「主としてＳＳＴＲ５を標的とするＳＲＩＦアナログ」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＳＳＴＲ５に対して高い親和性、好ましくはＩＣ５０＜１ｎｍｏｌ／ｌを有し、ＳＳＴＲ１、３および４に対して可変親和性を有し、そしてＳＳＴＲ２に対してＳＳＴＲ５に対する親和性の少なくとも２倍低い結合親和性を有する化合物を意味し、そしてこれらに限定されないが、パシレオチドを含む（Schmid et al.、Neuroendocrinol. 2004;80:47-50）。
【００２９】
「ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患」なる用語は、本明細書において使用するとき、これらに限定されないが、過剰ＧＨ分泌および／またはＩＧＦ−１過剰が含まれるかまたは関連する病因を有する障害、例えば末端肥大症ならびにＩ型もしくはＩＩ型糖尿病、とりわけそれらの合併症例えば血管障害、糖尿病性増殖性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、ネフロパシー、ニューロパシーおよび暁現象、ならびにインシュリンもしくはグルカゴン放出に関連する他の代謝障害、例えば肥満、高血糖および低血糖、例えば病的肥満または視床下部肥満もしくは高インシュリン性肥満、腸管皮膚瘻および膵臓皮膚瘻（pancreaticocutaneous fistula）、過敏性腸症候群、炎症性疾患、例えばグレーブス病、炎症性腸疾患、乾癬もしくはリウマチ性関節炎、多嚢胞性腎臓疾患、ダンピング症候群、水様性下痢症候群、ＡＩＤＳ関連下痢、化学療法誘導性下痢または放射線誘導性下痢、急性もしくは慢性膵炎および消化器ホルモン分泌性腫瘍（例えばＧＥＰ腫瘍、例えばビポーマ、グルカゴノーマ、インシュリノーマカルシノイド等）、リンパ球悪性腫瘍、例えばリンパ腫もしくは白血病、肝細胞癌腫、消化器出血、例えば食道静脈瘤（variceal oesophagial）出血、睡眠時無呼吸、グレリノーマ（grelinoma）、プラダーウィリ症候群が含まれる。
【００３０】
本発明の組合せ剤が、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の効果的な予防または好ましくは処置をもたらすことを、確立された試験モデルによって示すことができる。とりわけ、主としてＳＳＴＲ５を標的とするＳＲＩＦアナログを、本発明の組合せ剤においてそれらを投与するとき、高血糖副作用なしまたは減少したそれのみで、効果的な投与量で使用することができる。
【００３１】
当業者は、本明細書に記載の治療適用および有利な効果を示すための関連試験モデルを選択することが十分に可能である。薬理学的活性は、例えばオクトレオチドまたはパシレオチドについて記載のものと同様に、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患を有する患者における臨床試験で示すことができる。
【００３２】
本発明の具体的な知見によると、本発明はまた、必要とする温血動物におけるソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置であって、当該動物に、本発明の組合せ剤（化合物は各々の場合において遊離形または薬学的に許容される塩形で存在し得る）を、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量で投与することを含んで成る処置を提供する
【００３３】
本発明はまた、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患に対して共同的に治療上有効量の本発明の組合せ剤と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はまた、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置用医薬の製造のための、本発明の組合せ剤の使用に関する。
【００３５】
本発明はまた、本発明の組合せ剤と、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置における同時、個別または逐次的使用のための指示書を含む、商品パッケージに関する。
【００３６】
ソマトスタチンアナログを、遊離形または薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は常套の方法で製造することができ、そして遊離化合物と同程度の活性を示す。
【００３７】
ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置用医薬組成物は、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形のソマトスタチンアナログと、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む。かかる組成物を常套の方法で製剤することができる。ソマトスタチンアナログはまた、徐放形態、例えばインプラント、マイクロカプセル、マイクロスフェア、または例えば生分解性ポリマーもしくはコポリマーを含むナノスフェアの形態で、リポソーム製剤の形態で、あるいはオートゲル（autogel）、例えば患者の体液との相互作用後にゲルを形成することができる固体もしくは半固体組成物の形態で、投与することができる。
【００３８】
本発明の化合物は、例えば、ＵＳ５，５３８，７３９（とりわけオクトレオチド）またはＷＯ０５／０４６６４５（とりわけパシレオチド）に記載の通りに製剤することができる。
【００３９】
ソマトスタチンアナログまたはその薬学的に許容される塩を、あらゆる常套の経路で、例えば非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態（例えば上記徐放形態を含む）で、所望により常套の吸収エンハンサーを用いて経口的に、経鼻または座薬形態で、または局所的に、例えば眼用液、ゲル、軟膏または懸濁液製剤の形態で、例えば点滴、結膜下または眼内もしくは眼周囲注射用の例えばリポソーム、マイクロスフェア、またはナノスフェア製剤として投与することができる。
【００４０】
本発明の医薬組成物を自体公知の方法で製造することができ、そして約１％〜１００％、好ましくは約１％〜４０％、とりわけ約２０％〜３０％の有効成分を含む。
【００４１】
コード番号、一般名または商品名でどう適された有効成分の構造を、標準的大要「The Merck Index」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばIMS World Publications）から入手することができる。その対応する内容を、参照により本明細書の一部とする。当業者は、有効成分を同定し、これらの記載に基づいて製造し、そしてインビトロおよびインビボの両方での標準的な試験モデルにおいて医薬適用および特性を試験することが十分に可能である。
【００４２】
「組合せ製剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、上記定義の第１および第２の有効成分を独立して、または異なる量の有効成分を含む別個の固定組合せ剤の使用によって、すなわち同時または異なる時点において投与することができるという意味において、とりわけ「パーツのキット」と定義する。パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間を違えて、すなわち異なる時点で、そしてパーツのキットのパーツについて同一または異なる時間間隔で投与することができる。極めて好ましくは、時間間隔は、パーツの組合せ使用に処置される疾患に対する効果が、有効成分のいずれか１種のみの使用によって得られるであろう効果よりも大きくなるように選択される。組合せ製剤において投与される有効成分２に対する有効成分１の全量の比は、処置される患者亜集団の必要、または患者の年齢、性別、体重、ＳＳＴＲの発現等のために異なる要求が存在し得る１人の患者の必要に対応するために、変化し得る。好ましくは、少なくとも１個の有利な効果、例えば第１および第２の有効成分の効果の相互上昇、とりわけ相乗効果、例えば相加効果以上、さらなる有利な効果、より少ない副作用、非有効投与量の第１および第２の有効成分の一方または両方の組合せ治療効果、およびとりわけ第１および第２の有効成分の強い相乗効果が存在する。
【００４３】
とりわけ、治療上有効量の本発明の組合せ剤の各有効成分を、同時に、または逐次的に、そして任意の順序で投与することができ、そして成分を別個に、または固定組合せ剤として投与することができる。例えば、本発明の疾患の処置法は、同時的または任意の順序で逐次的な、共同的に治療上有効量、好ましくは相乗効果量で、例えば本明細書に記載の量に対応する１日用量での、（ｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の有効成分の投与および（ｉｉ）遊離形または薬学的に許容される塩形の第２の有効成分の投与を含み得る。本発明の組合せ剤の個々の有効成分を、治療コースの間の異なる時点で別個に、または別個もしくは１個の組合せ形態で同時に投与することができる。さらに、投与なる用語は、インビボで有効成分に変換されるプロドラッグの使用も含む。したがって、本発明は、同時または個別処置のすべてのかかるレジメンを含むものと理解され、そして「投与」なる用語もその通りに理解される。
【００４４】
方法の議論において、有効成分についての言及は薬学的に許容される塩をも含む意味であると理解される。これらの有効成分が、例えば少なくとも１個の塩基性中心を有するとき、それらは酸付加塩を形成することができる。対応する酸付加塩はまた、所望によりさらなる塩基性中心が存在するように形成することができる。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する有効成分は、塩基との塩を形成することもできる。有効成分またはその薬学的に許容される塩を、水和物または結晶化に使用する他の溶媒を含む形態で使用することもできる。
【００４５】
本明細書に開示の結果は、本発明の組合せ剤を含む組合せ剤が、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患の処置においていずれかの化合物単独と比較して改善された治療効果を達成することを示す。本発明の組合せ剤の具体的な利点の１つは、より低い用量の本発明の組合せ剤の有効成分を使用することができること、例えば投与量がより少ないだけでなく、より低頻度で必要とされること、または副作用の発生を減少するために使用することができることである。これは、処置される患者の要求および必要に従う。
【００４６】
本発明の組合せ剤の薬理学的活性を、例えば臨床試験において示すこともできる。かかる臨床試験は、好ましくはソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ１〜５）の活性化によって介在される疾患を有する患者におけるランダム化、二重盲検臨床試験である。かかる試験はとりわけ、本発明の組合せ剤の有効成分の相乗効果を示す。試験は、とりわけ有効成分を用いた単独治療と本発明の組合せ剤の効果を比較するのに適している。
【００４７】
本発明の組合せ剤において使用する各有効成分の有効量は、使用する具体的な化合物または医薬組成物、投与形態、処置する状態の重症度に依存して変化し得る。したがって、本発明の組合せ剤の投与レジメンは、投与経路および患者の腎臓および肝臓機能を含む様々な要因によって選択される。通常の技術知識を有する医師、臨床医または獣医は、状態の予防、改善または進行の停止のために必要な１種の有効成分の有効量を、容易に決定または予測することができる。毒性なしで効果を達成する範囲内の有効成分濃度を達成する最善の予測には、標的部位に対する有効成分の利用能の動力学に基づくレジメンが必要である。これは、有効成分の分布、平衡および排出の考察を含む。
【００４８】
下記実施例を、その範囲を限定することなく本発明を説明するために提供する。
【実施例】
【００４９】
導入
ラットにおける既出の実験に基づいて、パシレオチドの急性注射がグルコース上昇を引き起こし、この発症が急速であり（注射後３０分以内）、１〜３時間でピークに達し、６〜８時間後ベースラインに戻ることを知った。ラットにおけるパシレオチドの反復または長期注射が、強い速成耐性をもたらした。したがって、グルコースの中程度の上昇のみが、反復または長期処置後、主に処置の１日目に観察されている。これらのデータに基づくと、短期実験が、血漿グルコースに対するオクトレオチドおよびパシレオチド、ならびにそれらの組合せの効果を試験するのに適していると予期された。両化合物およびそれらの組合せの、ラットにおける相関パラメーターに対する効果を調査するために、血漿ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルならびに体重を、ラットにおいて化合物の連続輸液の１４日間測定した。ＧＨおよびＩＧＦ−１レベルを末端肥大症患者において評価し、そしてオクトレオチド処置による全患者の約６０％において効果的に減少し得る。ＧＨの既知のパルス放出パターンおよび利用可能なＧＨ  ＲＩＡの低感受性のため、ＩＧＦ−１レベルおよび体重（ＢＷ）が、ＧＨ／ＩＧＦ−１系に対する化合物の効果を決定するためのより信頼できるパラメーターである。ＧＨおよびＩＧＦ−１は、動物およびヒトの成長に関与する成長因子であり、これらの因子の欠如はなおも成長中の動物（ラットのような）における成長遅延をもたらす。したがって、ＩＧＦ−１測定との組合せにおいて、ＢＷはソマトスタチンアナログの効果を示すさらなる相関パラメーターである。グルコースレベルにおける急速な変化とは異なり、ＩＧＦ−１の変化はソマトスタチンアナログでの処置の１〜２日後にのみ観察される。
【００５０】
方法：
パシレオチドとオクトレオチドの組合せ剤の有効性および血漿グルコースに対する効果を調査するため、下記短期および長期実験を成熟オスＬｅｗｉｓラット（２５０〜３００ｇ）で行った。
短期実験において、オクトレオチドおよびパシレオチドならびにそれらの組合せ剤をラットに１ｍｌ食塩水中で皮下注射した。血液サンプルを注射後１５分、３０分、１時間、３時間、６時間および８時間にラットから舌下出血によって採取し、各測定の前に新たにキャリブレートしたACCU-Chek Compact（Roche）を用いてグルコースを測定した。グルコースに対する処置の全体的な効果を測定するために、曲線下面積（ＡＵＣ）を、GraphPad Prizm. 4.0を用いて測定した。
長期試験において、オクトレオチドおよびパシレオチドならびにそれらの組合せ剤をラットに、浸透ミニポンプ（Alzetモデル: 2002）を用いて皮下注入した。血液サンプルをミニポンプ埋め込みの前日および１、７および１４日目に舌下出血によって採取した。グルコースをACCU-Chek Compact（Rhoche）を用いて測定し、ＩＧＦ−１レベルを市販のＥＬＩＳＡ（Immunediagnostics、UKのocteiaラットＩＧＦ−１）を用いて測定した。
【図面の簡単な説明】
【００５１】
【図１】血漿グルコースレベルに対する急性作用  ラットにおけるオクトレオチドおよびパシレオチド（１および１０μｇ／ｋｇ）、ならびにその異なる組合せ剤の急性皮下（s.c.）注射の、注射後０〜１時間の累積的グルコースレベルに対する影響（グループあたり、ｎ＝６動物）。＊はパシレオチド１０μｇ／ｋｇに対する統計的有意性を示し、§はビークル対照に対する統計的有意性を示す。
【図２】血漿グルコース濃度に対する長期的効果  ラットにおける血漿グルコース濃度に対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。血漿グルコースレベルを、１日前、およびミニポンプ埋め込み後１、７および１４日目に測定した。§および＊は、−１日目に対する、および同日ビークル対照に対する統計的有意性を、それぞれ示す。
【図３】ＩＧＦ−１血漿レベルに対する長期的効果  ラットにおけるＩＧＦ−１血漿レベルに対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。ＩＧＦ−１血漿グルコースレベルを、１日前、およびミニポンプ埋め込み後１、７および１４日目に測定した。＊は、同日ビークル対照に対する統計的有意性を示す。
【図４】体重に対する長期的効果  ラットにおける体重に対する、オクトレオチドおよびパシレオチド単独ならびに組合せ剤の長期適用の効果。化合物を、浸透ミニポンプによって、１種の薬剤について３および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、そして組合せ剤について、１．５、５および１０μｇ／ｋｇ／ｈで、継続的に注入した。ラットの体重をミニポンプ埋め込み前日の体重と比較して、処置の７および１４日後のＢＷにおける変化％として表現する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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