(57)【要約】  本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤である式（ＩＩ）：2009533435.tif 000090の化合物を提供する。式（ＩＩ）の化合物は抗アテローム硬化性剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤として有用である。
2009533435.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＩＩ：
【化１】
2009533435.tif 000080
｛式中、
ｑは０及び１から選択される整数であり；
Ｒ１は
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｃ）１個の硫黄と２から４個の窒素から選択される３から５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；並びに
（ｄ）３から４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換されている。）；
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択される１から３個の置換基で場合により置換された−Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
から構成される群から選択され；
ｐは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は（ａ）場合により−ＯＨ及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基（例えば１から３個のフルオロ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、並びに
【化２】
2009533435.tif 000081
から構成される群から選択され；
ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）から構成される群から選択されるか；あるいは
Ｒ２とＲ３は一緒になって炭素原子数３から８の単環又は二環系を表し、前記系は場合によりＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｆ、ＯＨ、モノ、ジ又はトリフルオロＣ１−３アルキル並びにモノ、ジ及びトリフルオロＣ１−３アルコキシから選択される１から２個の基で置換されており；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ１４）２−から構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基（例えば１から３個のフルオロ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）−ＣＦ３、（ｏ）−ＣＮ並びに（ｐ）Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（１）場合によりＲ１２及びＲ１３から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、並びに（ｃ）場合によりＲ１２及びＲ１３から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、並びに（ｆ）１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択されるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−を表し、Ｒ７とＲ８が結合している窒素と結合して４から６員の環を形成し、前記環は場合により−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ９は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、並びに（ｄ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択される複素環であり；
Ｙは（ａ）１から４個のＮと０から１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された９員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；並びに
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１４は−Ｈ及び場合により１から３個のフルオロ基で置換された−Ｃ１−４アルキルから構成される群から選択され；
各Ｒａは
ａ）−Ｈ、
ｂ）各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、及び−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１から２個の置換基で置換されており、並びに場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−［Ｈｅｔｃｙ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１から２個の置換基で炭素上で置換されており、並びに窒素が、存在する場合、場合により−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基により窒素上で置換されており、並びにＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている。］、
ｄ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−［Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択される置換基で置換されている。］
から構成される群から独立して選択され；
各Ｒｂは−Ｈ並びに、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１から２個のメンバーで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び場合により１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、及びβ−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル及びテトラヒドロピラニルから構成される群から選択され；
Ｚ１は
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄と２から４個の窒素から選択される３から５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換された８員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに
ｃ）３から４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系
から構成される群から選択され；
Ｚ２は
ａ）２から４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキル並びに、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、並びに環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１から２個の窒素から選択される２から３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキル並びに、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、並びに環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに
ｃ）１から２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキル並びに、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、並びに環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環
から構成される群から選択される。｝
により表される化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
構造式Ｉ：
【化３】
2009533435.tif 000082
［式中、
Ｒ１は（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｃ）−Ｏ−Ｒ６ａから構成される群から選択され；
Ｒ２は（ａ）場合により−ＯＨ及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、並びに
【化４】
2009533435.tif 000083
から構成される群から選択され；
ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）から構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−４シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ及び−ＣＨ３から構成される群から選択され；並びに
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）オキソ並びに（ｉ）−ＣＮから構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、並びに（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、並びに（ｆ）１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、並びに場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、並びに（ｄ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択され；並びに
Ｙは（ａ）１から４個のＮと０から１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；並びに
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択される。］
により表される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ２がｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【化５】
2009533435.tif 000084
から構成される群から選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｈ及び−ＣＨ３から構成される群から選択される請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から構成される群から選択され、並びにＲ５が−Ｈである請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｙが（ａ）１から２個のＮと０から１個のＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択される請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ１１が−Ｆ又は不在である請求項６の化合物。
【請求項８】
Ｙが
【化６】
2009533435.tif 000085
から選択される請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択される請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、存在する場合、（ａ）−ＣＲａＲｂＲｃ（Ｒａは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、Ｒｂは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、並びにＲｃは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから選択されるか、あるいはＲａとＲｂは一緒になってそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル環を形成する。）、（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ１０、（ｃ）場合により１から３個のフルオロで置換された−ＯＣＨ３、（ｄ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｅ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｆ）オキソから構成される群から選択される請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【化７】
2009533435.tif 000086
−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＣＨ２−Ｒ１０から構成される群から選択される請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１０が
【化８】
2009533435.tif 000087
から選択され、Ｒｄは−Ｆ及び−ＯＨから選択され、並びにＲｅは−Ｈ、−Ｆ及び−ＯＨから選択される請求項１１の化合物。
【請求項１３】
構造式Ｉａ：
【化９】
2009533435.tif 000088
をもつ請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ１が、
（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、及び場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＣＮ、並びに（ｇ）場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され；並びに
Ｙが（ａ）１から２個のＮと０から１個のＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択される
請求項１３の化合物。
【請求項１５】
構造式ＩＩａ：
【化１０】
2009533435.tif 000089
をもつ請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、
（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−４アルキル、（ｄ）−ＯＲ６ａ（Ｒ６ａは場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−４アルキルである。）、（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、（ｇ）−ＣＮ、並びに（ｈ）場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル
から構成される群から選択され；並びに
Ｙが１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族複素環である
請求項１５の化合物。
【請求項１７】
４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン；
２−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール；
４−｛［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン；
２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン；
［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］メタノール；
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール；及び
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール
から構成される群から選択される請求項１の化合物及びその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１８】
（Ｓ）−４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１９】
（Ｓ）−２−［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２０】
（Ｓ）−４−｛［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２１】
（Ｓ）−２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２２】
（Ｓ）−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］メタノール
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２３】
（Ｓ）−２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２４】
（Ｓ）−２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２５】
（Ｓ）−２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール
である請求項１７の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１の化合物と医薬的に許容可能な担体から成る医薬組成物。
【請求項２７】
抗アテローム硬化性剤である他の活性剤を更に含有する請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項２９】
アテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減方法であって、アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者に予防有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３０】
喘息の治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３１】
喘息の予防方法であって、該処置を必要とする患者に予防有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３２】
ＣＯＰＤの治療方法であって、該治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３３】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法であって、前記哺乳動物に有効量の請求項１の化合物を投与することを含む前記方法。
【請求項３４】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３５】
前記哺乳動物がヒトである請求項３４の使用。
【請求項３６】
炎症症状の治療を必要とする哺乳動物における炎症症状の治療用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３７】
アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３８】
アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者におけるアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防又は低減用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項３９】
喘息の治療を必要とする患者における喘息の予防又は治療用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４０】
アレルギー性鼻炎の治療を必要とする患者におけるアレルギー性鼻炎の治療用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４１】
ＣＯＰＤの治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤの治療用医薬の製造における請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項４２】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用もしくは放出の予防、炎症症状の治療を必要とする哺乳動物における炎症症状の治療、アテローム性動脈硬化症の治療を必要とする患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療、アテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者におけるアテローム硬化性疾患イベントの危険の予防もしくは低減、喘息の治療を必要とする患者における喘息の予防もしくは治療、アレルギー性鼻炎の治療を必要とする患者におけるアレルギー性鼻炎の治療、又はＣＯＰＤの治療を必要とする患者におけるＣＯＰＤの治療における使用のための請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４３】
治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能な担体から成る医薬組成物。
【請求項４４】
治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、少なくとも１種の他の治療活性剤と、医薬的に許容可能な担体から成る医薬組成物。
【請求項４５】
哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防用医薬組成物であって、治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に定義される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と医薬的に許容可能な担体を含有する前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）を阻害する化合物、前記化合物を含有する組成物、並びにアテローム性動脈硬化症と関連疾患及び症状の治療及び予防のためにこのような化合物を使用する治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエン生合成の阻害は長年にわたって活発な医薬研究分野である。ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼによるアラキドン酸の酸化により誘導される強力な収縮及び炎症メディエーターである。
【０００３】
ある種のロイコトリエン生合成阻害剤は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の阻害により作用することが知られている。一般に、５−ＬＯ阻害剤はアレルギー性鼻炎、喘息及び炎症症状（例えば関節炎）の治療用として検討されてきた。５−ＬＯ阻害剤の１例は喘息治療用に指定されている市販薬ジロートンである。更に最近では、５−ＬＯがアテローム発生プロセスの要因であるらしいという報告もある。Ｍｅｈｒａｂｉａｎ，Ｍ．ら，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２  Ｊｕｌ  ２６，９１（２）：１２０−１２６参照。
【０００４】
５−ＬＯ阻害剤とは異なる新規類のロイコトリエン生合成阻害剤（現在ではＦＬＡＰ阻害剤と言われる。）がＭｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，”Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．３４３，Ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２７８−２８１（１８  Ｊａｎ  １９９０）に記載されている。Ｄｉｘｏｎ，Ｒ．Ａ．ら，“Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｒ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｎａｔｕｒｅ，  ｖｏｌ  ３４３，ｎｏ．６２５５，ｐｐ．２８２−４（１８  Ｊａｎ  １９９０）も参照。５−ＬＯ阻害剤化合物を使用して核内膜１８，０００ダルトン蛋白質５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質（ＦＬＡＰ）が単離同定された。これらの化合物は細胞内ロイコトリエンの形成を阻害するが、可溶性５−ＬＯ活性には直接作用しない。細胞内では、サイトゾルホスホリパーゼ２の作用により膜リン脂質からアラキドン酸が放出される。このアラキドン酸はＦＬＡＰにより核膜結合５−リポキシゲナーゼに転送される。細胞内のＦＬＡＰの存在はロイコトリエン合成に不可欠である。更に、Ｈｅｌｇａｄｏｔｔｉｒ，Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｖｏｌ  ３６，ｎｏ．３（Ｍａｒｃｈ  ２００４）ｐｐ．２３３−２３９に記載されている報告によると、５−リポキシゲナーゼ活性化蛋白質をコードする遺伝子はヒトに心筋梗塞と脳卒中の危険をもたらすと考えられている。
【０００５】
アテローム性動脈硬化症とその後のアテローム硬化性疾患イベントの治療及び予防における治療薬の進歩は目覚ましく、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤で改善が得られているが、更に治療選択肢を広げる必要があることは明白である。本発明はアテローム性動脈硬化症及び関連症状の治療又は予防用化合物、組成物及び方法を提供することによりこのような必要に対処するものである。
【発明の開示】
【０００６】
（発明の概要）
本発明はＦＬＡＰ阻害剤である構造式ＩＩ：
【０００７】
【化１１】
2009533435.tif 000003
の化合物（例えば構造式Ｉの化合物）、その製造方法、並びに哺乳動物、特にヒトでこれらの化合物を使用するための方法及び医薬製剤に関する。従って、本発明は構造式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。式ＩＩに含まれる化合物の医薬的に許容可能なエステル及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。本発明はアテローム発生を遅延又は停止させるための本明細書に記載する化合物の使用も含む。従って、本発明の１つの目的は臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させることを含むアテローム性動脈硬化症の治療方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供することである。別の目的は、アテローム性動脈硬化症及びアテローム硬化性疾患イベントの発症の危険の予防又は低減方法として、アテローム性動脈硬化症を発症する危険又はアテローム硬化性疾患イベントを発症する危険のある患者に予防有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供することである。
【０００８】
式ＩＩの化合物は抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤及び細胞保護剤としても有用である。これらの化合物は更に狭心症、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒素血症、ブドウ膜炎及び同種移植拒絶反応の治療にも有用である。本発明は上記治療を必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む治療方法を提供する。
【０００９】
別の目的は式ＩＩのＦＬＡＰ阻害剤と他の抗アテローム性動脈硬化薬を含む他の治療有効物質との併用を提供することである。これら及び他の目的は本明細書の記載から明白に理解されよう。
【００１０】
（発明の詳細な記述）
本発明は構造式ＩＩ：
【００１１】
【化１２】
2009533435.tif 000004
により表される化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中、
ｑは０及び１から選択される整数であり；
Ｒ１は
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環；
（ｃ）１個の硫黄と２から４個の窒素から選択される３から５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された８員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｄ）３から４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された９員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系；
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルケニル及び−Ｃ２−６アルキニル（前記アルキル、アルケニル及びアルキニルは場合によりＲ１２で置換され、及び場合によりＲ１３で置換されている。）；
（ｆ）フルオロ、−ＮＨ２、−ＯＨ及び場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から選択される１から３個の置換基で場合により置換された−Ｃ３−６シクロアルキル；
（ｇ）−Ｏ−Ｒ６ａ；並びに
（ｈ）−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ及び−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ
から構成される群から選択され；
ｐは０、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は（ａ）場合により−ＯＨ及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基（例えば１から３個のフルオロ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、並びに
【００１２】
【化１３】
2009533435.tif 000005
から構成される群から選択され；
ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）から構成される群から選択されるか；あるいは
Ｒ２とＲ３は一緒になって炭素原子数３から８の単環又は二環系を表し、前記系は場合によりＣ１−３アルキル、ＯＣ１−３アルキル、Ｆ、ＯＨ、モノ、ジ又はトリフルオロＣ１−３アルキル並びにモノ、ジ及びトリフルオロＣ１−３アルコキシから選択される１から２個の基で置換されており；
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−及び−Ｃ（Ｒ１４）２−から構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｆ及び−ＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基（例えば１から３個のフルオロ）で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）−ＯＨ、（ｉ）＝Ｏ（オキソ）、（ｊ）−ＳＨ、（ｋ）＝Ｓ、（ｌ）−ＳＭｅ、（ｍ）−Ｃｌ、（ｎ）−ＣＦ３、（ｏ）−ＣＮ並びに（ｐ）Ｒ１０から構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（１）場合によりＲ１２及びＲ１３から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（２）−Ｃ１−６アルキル−Ｒ１０、並びに（ｃ）場合によりＲ１２及びＲ１３から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、並びに（ｆ）１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択されるか；あるいは
Ｒ７とＲ８は一緒になって−（ＣＨ２）３−５−を表し、Ｒ７とＲ８が結合している窒素と結合して４から６員の環を形成し、前記環は場合により−ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される置換基で置換されており；
Ｒ９は−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、並びに（ｄ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択される複素環であり；
Ｙは（ａ）１から４個のＮと０から１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された９員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｄ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択され；
Ｒ１２は−ＣＯ２Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｎ（Ｒａ）２、−ＮＲｂＳＯｐＲａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲａＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲａ、−Ｆ、−ＣＦ３、フェニル、Ｈｅｔｃｙ及びＺ１から構成される群から選択され；
Ｒ１３は−ＯＨ、−ＮＨ２及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１４は−Ｈ及び場合により１から３個のフルオロ基で置換された−Ｃ１−４アルキルから構成される群から選択され；
各Ｒａは
ａ）−Ｈ、
ｂ）各々場合により−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１から２個の置換基で置換されており、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ２−４アルケニル及び−Ｃ２−４アルキニル、
ｃ）Ｈｅｔｃｙ及びＨｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−［Ｈｅｔｃｙ部分は場合により−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル、オキソ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２から構成される群から選択される１から２個の置換基で炭素上で置換されており、窒素が、存在する場合、場合により−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ１−４アシルから選択される基で置換されており、Ｈｅｔｃｙ−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択されるメンバーで置換されている。］、並びに
ｄ）Ｚ２及びＺ２−Ｃ１−４アルキル−［Ｚ２−Ｃ１−４アルキル−のアルキル部分は場合により−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択される置換基で置換されている。］
から構成される群から独立して選択され；
各Ｒｂは−Ｈと、場合によりＮＨ２、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮ及び−ＣＦ３から構成される群から選択される１から２個のメンバーで置換された−Ｃ１−３アルキルから構成される群から独立して選択され；
Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅは−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＣＮ、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−４アルキル、及び場合により１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキルから各々独立して選択され；
Ｈｅｔｃｙはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、β−ラクタミル、δ−ラクタミル、γ−ラクタミル及びテトラヒドロピラニルから構成される群から選択され；
Ｚ１は
ａ）Ｚ２、
ｂ）１個の硫黄と２から４個の窒素から選択される３から５個のヘテロ原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換された８員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系、並びに
ｃ）３から４個の窒素原子を含み、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換された９員の芳香族又は部分不飽和オルト縮合二環系
から構成される群から選択され；
Ｚ２は
ａ）２から４個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、
ｂ）１個の酸素又は１個の硫黄と１から２個の窒素から選択される２から３個のヘテロ原子を含み、環の１個の窒素が場合によりＣ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換されたＣ１−４アルキルから選択される基で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに
ｃ）１から２個の窒素原子を含み、環の１個の窒素が場合により−Ｃ１−４アルキルと、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換されており、環の１個の炭素が場合により＝Ｏ、＝Ｓ、−ＳＭｅ、−ＮＨ２、−ＣＦ３、−Ｃｌ、−Ｃ１−４アルキル、並びに−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、−ＣＮ及び１から３個のフルオロから選択される基で置換された−Ｃ１−４アルキルから選択される基で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択される。
【００１３】
本発明の一実施形態では、ｑが１である式ＩＩの化合物を提供する。ｑが１であり、ＸがＯ又はＳである式ＩＩの化合物がこの実施形態に含まれる。
【００１４】
本発明は更に構造式Ｉ：
【００１５】
【化１４】
2009533435.tif 000006
により表される式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｃ）−Ｏ−Ｒ６ａから構成される群から選択され；
Ｒ２は（ａ）場合により−ＯＨ及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、並びに
【００１６】
【化１５】
2009533435.tif 000007
から構成される群から選択され；
ｎは０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ及び場合により１から５個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル（例えば−ＣＦ３）から構成される群から選択され；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−４アルキル及び−Ｃ３−４シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ及び−ＣＨ３から構成される群から選択され；
Ｒ６は（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及び１から３個のフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＯＣ１−６アルキル、（ｄ）場合によりメチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＦ３及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｆ）−ＳＯ２Ｃ１−３アルキル、（ｇ）−ＣＯ２−Ｒ８、（ｈ）オキソ並びに（ｉ）−ＣＮから構成される群から選択され；
Ｒ６ａは（ａ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、並びに（ｃ）場合により−ＯＨ、−ＮＨ２及びフルオロから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ７は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ１−６アルキル、（ｅ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−ＣＯＣ３−６シクロアルキル、並びに（ｆ）１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ８は（ａ）−Ｈ、（ｂ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、並びに（ｃ）場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択され；
Ｒ９は−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから構成される群から選択され；
Ｒ１０は（ａ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたアゼチジニル、（ｂ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピロリジニル、（ｃ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたピペリジニル、並びに（ｄ）場合によりメチル、−Ｆ及び−ＯＨの１個以上で置換されたモルホリニルから構成される群から選択され；
Ｙは（ａ）１から４個のＮと０から１個のＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、（ｂ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｃ）１から４個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された１０員の二環式芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択され；
Ｒ１１は−Ｆ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＯＣ３−４シクロアルキル、場合により１から３個のフルオロで置換された−Ｃ１−３アルキル、及び場合によりフェニル又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択される。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、構造式Ｉａ：
【００１８】
【化１６】
2009533435.tif 000008
［式中、変項（Ｒ１、Ｙ等）は式Ｉに定義した通りである。］をもつ式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００１９】
式Ｉ及びＩａにより定義される各実施形態には、Ｒ１が
（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、
（ｃ）場合によりＲ１２（特にＲ１２はＨｅｔｃｙ及びＺ１から選択される。）で置換され、場合によりＲ１３（特にＲ１３は−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。）で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｆ）−ＣＮ、並びに
（ｇ）場合によりＲ１２（特にＲ１２はＨｅｔｃｙ及びＺ１から選択される。）で置換され、場合によりＲ１３（特にＲ１３は−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。）で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される第１分類の化合物が含まれる。
【００２０】
第１分類のサブ分類には、Ｒ１が（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、並びに（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から構成される群から選択される化合物が含まれる。各第１分類のサブ分類には、Ｒ１がＮ及びＯから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択される化合物が含まれる。各第１分類の別のサブ分類には、Ｒ１が２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択され、特にＲ１が
【００２１】
【化１７】
2009533435.tif 000009
から選択され、場合によりＲ６で置換されている化合物が含まれる。
【００２２】
各第１分類の別のサブ分類には、Ｒ１が１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択され、特にＲ１が
【００２３】
【化１８】
2009533435.tif 000010
から選択され、場合によりＲ６で置換されている化合物が含まれる。
【００２４】
ｑが１である式ＩＩと式Ｉ及びＩａにより定義される各実施形態並びに各第１分類とそのサブ分類には、Ｒ６が、存在する場合、（ａ）−ＣＲｘＲｙＲｚ（Ｒｘは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、Ｒｙは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、Ｒｚは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから選択されるか、あるいはＲｘとＲｙは一緒になってそれらが結合している炭素と共にシクロプロピル環を形成する。）、（ｂ）−ＣＨ２−Ｒ１０、（ｃ）場合により１から３個のフルオロで置換された−ＯＣＨ３、（ｄ）−ＮＲ７Ｒ８、（ｅ）−ＳＯ２ＣＨ３及び（ｆ）オキソから構成される群から選択される第２分類の化合物が含まれる。
【００２５】
各第２分類の化合物のサブ分類には、Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、
【００２６】
【化１９】
2009533435.tif 000011
−ＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＣＨ２−Ｒ１０から構成される群から選択される化合物が含まれる。特にＲ１０は
【００２７】
【化２０】
2009533435.tif 000012
から選択され、Ｒｄは−Ｆ及び−ＯＨから選択され、Ｒｅは−Ｈ、−Ｆ及び−ＯＨから選択される。
【００２８】
式Ｉ及びＩａにより定義される各実施形態並びに上記に定義した各第１分類及び第２分類とそのサブ分類には、Ｙが（ａ）１から２個のＮと０から１個のＳから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、及び（ｂ）１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環から選択される第３分類の化合物が含まれる。各第３分類の化合物のサブ分類には、Ｙが
【００２９】
【化２１】
2009533435.tif 000013
から選択される化合物が含まれる。
【００３０】
各第３分類の化合物の別のサブ分類には、Ｙが１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族複素環である化合物が含まれる。特に、Ｙは
【００３１】
【化２２】
2009533435.tif 000014
から選択することができる。
【００３２】
各第３分類の化合物の更に別のサブ分類には、Ｙが１個のＮと１個のＳを含む５員の芳香族又は部分不飽和複素環であり、特に
【００３３】
【化２３】
2009533435.tif 000015
から選択される化合物が含まれる。
【００３４】
式Ｉ及びＩａにより定義される各実施形態並びに上記に定義した各第１分類、第２分類及び第３分類とそのサブ分類には、Ｒ１１が−Ｆ又は不在である（即ちＹが置換されていない）第４分類の化合物が含まれる。
【００３５】
ｑが１である式ＩＩと式Ｉの各々により定義される実施形態並びに各第１分類、第２分類、第３分類及び第４分類とその任意各サブ分類には、Ｒ２がｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【００３６】
【化２４】
2009533435.tif 000016
から構成される群から選択される第５分類の化合物が含まれる。各第５分類の化合物のサブ分類には、Ｒ２がｉ−プロピル及びｔ−ブチルから選択される化合物が含まれる。
【００３７】
ｑが１である式ＩＩと式Ｉの各々により定義される実施形態並びに各第１分類、第２分類、第３分類、第４分類及び第５分類とその任意各サブ分類には、Ｒ３が−Ｈ及び−ＣＨ３から構成される群から選択される第６分類の化合物が含まれる。特に、Ｒ３が−ＨであるときにはＲ２はｔ−ブチルであり、Ｒ３が−ＣＨ３であるときにはＲ２はｉ−プロピルである。
【００３８】
ｑが１である式ＩＩと式Ｉの各々により定義される実施形態並びに各第１分類、第２分類、第３分類、第４分類、第５分類及び第６分類とその任意各サブ分類には、Ｒ４が−Ｈ、−ＣＨ３及び−ＣＨ２ＣＨ３から構成される群から選択される第７分類の化合物が含まれる。
【００３９】
ｑが１である式ＩＩと式Ｉの各々により定義される実施形態並びに各第１分類、第２分類、第３分類、第４分類、第５分類、第６分類及び第７分類とそのサブ分類には、Ｒ５が−Ｈである第８分類の化合物が含まれる。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、ｑが０である式ＩＩの化合物を提供する。本発明は更に構造式ＩＩａ：
【００４１】
【化２５】
2009533435.tif 000017
［式中、変項（Ｒ１、Ｙ等）は式ＩＩに定義した通りである。］により表される式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、構造式ＩＩｂ：
【００４３】
【化２６】
2009533435.tif 000018
［式中、変項（Ｒ１、Ｙ等）は式ＩＩに定義した通りである。］をもつ式ＩＩａの化合物とその医薬的に許容可能な塩を提供する。
【００４４】
ｑが０である式ＩＩと式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態には、Ｙが１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ１１で置換された６員の芳香族である第９分類の化合物が含まれる。各第９分類の第１のサブ分類には、Ｙが
【００４５】
【化２７】
2009533435.tif 000019
から選択される化合物が含まれる。各第９分類の第２のサブ分類では、Ｙは
【００４６】
【化２８】
2009533435.tif 000020
から選択される。
【００４７】
式ＩＩ、ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態並びに各第９分類とそのサブ分類には、Ｒ１１が、存在する場合、−ＮＨ２と、場合によりフェニル又は１から３個のフルオロで置換された−ＯＣ１−３アルキルから構成される群から選択される第１０分類の化合物が含まれる。
【００４８】
ｑが０である式ＩＩと式ＩＩａにより定義される実施形態並びに各第９分類及び第１０分類とその任意各サブ分類には、Ｒ２がｉ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、
【００４９】
【化２９】
2009533435.tif 000021
から構成される群から選択される第１１分類の化合物が含まれる。各第１１分類の化合物のサブ分類には、Ｒ２がｉ−プロピル及びｔ−ブチルから選択される化合物が含まれる。
【００５０】
ｑが０である式ＩＩと式ＩＩａにより定義される実施形態並びに各第９分類、第１０分類及び第１１分類とその任意各サブ分類には、Ｒ３が−Ｈ及び−ＣＨ３から構成される群から選択される第１２分類の化合物が含まれる。別のそのサブ分類には、Ｒ２がｔ−ブチルであるときにＲ３が−Ｈであり、Ｒ２がｉ−プロピルであるときにＲ３が−ＣＨ３である化合物が含まれる。
【００５１】
式ＩＩにより定義される実施形態と、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅが存在する他の任意実施形態には、Ｒｃ、Ｒｄ及びＲｅが各々−Ｈである第１３分類の化合物が含まれる。
【００５２】
式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態と、前記式に関連する各第９分類から第１３分類及びサブ分類には、Ｒ１が
（ａ）２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環、
（ｂ）Ｎ及びＯから選択される１から２個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環、
（ｃ）場合によりＲ１２（特にＲ１２はＨｅｔｃｙ及びＺ１から選択される。）で置換され、場合によりＲ１３（特にＲ１３は−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。）で置換された−Ｃ１−４アルキル、
（ｄ）−ＯＲ６ａ（Ｒ６ａは場合によりＲ１３で置換された−Ｃ１−４アルキルであり、特にＲ１３は１から５個のフルオロある。）、
（ｅ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
（ｇ）−ＣＮ、並びに
（ｈ）場合によりＲ１２（特にＲ１２はＨｅｔｃｙ及びＺ１から選択される。）で置換され、場合によりＲ１３（特にＲ１３は−ＯＨ及び−ＮＨ２から選択される。）で置換された−Ｃ３−６シクロアルキルから構成される群から選択される第１４分類の化合物が含まれる。
【００５３】
各第１４分類の第１のサブ分類には、Ｒ１が２から４個のＮ、０から１個のＯ及び０から１個のＳから選択される合計２から４個のヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された５員の芳香族又は部分不飽和複素環であり、特にＲ１が
【００５４】
【化３０】
2009533435.tif 000022
から選択され、場合によりＲ６で置換されている化合物が含まれる。
【００５５】
各第１４分類の第２のサブ分類には、Ｒ１が１から２個のＮヘテロ原子を含み、場合によりＲ６で置換された６員の芳香族又は部分不飽和複素環であり、特にＲ１が
【００５６】
【化３１】
2009533435.tif 000023
から選択され、場合によりＲ６で置換されている化合物が含まれる。
【００５７】
各第１４分類の第３のサブ分類には、Ｒ１が（ａ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、（ｂ）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、（ｃ）場合により−ＯＨ及び−ＮＨ２から構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、（ｄ）場合により１から３個のフルオロで置換された−ＯＣＨ３、（ｅ）−ＣＮ、（ｆ）−ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、並びに（ｇ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８［式中、Ｒ８は−Ｈであり、Ｒ７は（ｉ）−Ｈ、（ｉｉ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、（ｉｉｉ）場合により−Ｆ及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された−Ｃ３−６シクロアルキル、並びに（ｆ）１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から選択される。］から選択される化合物が含まれる。
【００５８】
ｑが０である式ＩＩと式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態並びに前記式のいずれかに関連する各第９分類から第１４分類及びサブ分類には、Ｒ６が、存在する場合、
（ａ）−ＣＲｘＲｙＲｚ（式中、Ｒｘは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、Ｒｙは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル及び−Ｆから選択され、Ｒｚは−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、−ＯＣ１−３アルキル、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから選択されるか、あるいはＲｘとＲｙは一緒になってそれらが結合している炭素と共に下記構造：
【００５９】
【化３２】
2009533435.tif 000024
をもつシクロプロピル環を形成する。）、
（ｂ）−Ｃ１−３アルキル−Ｒ１０、
（ｃ）−Ｒ１０、
（ｄ）場合により１から５個のフルオロで置換された−ＯＣ１−４アルキル、
（ｅ）−ＮＲ７Ｒ８、
（ｆ）−ＳＯ２ＣＨ３、
（ｇ）オキソ及び
（ｈ）−ＣＯ２Ｃ１−６から構成される群から選択される第１５分類の化合物が含まれる。
【００６０】
各第１５分類の化合物のサブ分類には、Ｒ６が−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、ＣＨ２ＯＨ、
【００６１】
【化３３】
2009533435.tif 000025
−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２−Ｒ１０、−Ｃ（ＣＨ３）−Ｒ１０、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｒ１０、−ＳＯ２ＣＨ３及び−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７は−Ｈ及び−Ｃ１−３アルキルから選択され、Ｒ８は−Ｈ、−Ｃ１−３アルキル、並びに１個のＮを含み、環の炭素原子を介して−ＮＲ７Ｒ８の窒素と結合しており、場合によりメチル、−ＣＦ３、−Ｆ、−ＮＨ２及び−ＯＨから構成される群から選択される１個以上の置換基で置換された４から６員の飽和複素環から選択される。）から構成される群から選択される化合物が含まれる。
【００６２】
式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態と、式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂのいずれかに関連する各第９分類から第１５分類及びサブ分類には、Ｒ１０が
【００６３】
【化３４】
2009533435.tif 000026
から選択され、場合により−ＯＨ及びフルオロから独立して選択される１から２個の置換基で置換されている第１６分類の化合物が含まれる。
【００６４】
式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態と、式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂのいずれかに関連する各第９分類から第１６分類及びサブ分類には、Ｒ１２が、存在する場合Ｈｅｔｃｙである第１７分類の化合物が含まれる。その別のサブ分類にはＲ１２が不在である化合物が含まれる。
【００６５】
式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂにより定義される各実施形態と、式ＩＩ、式ＩＩａ及びＩＩｂのいずれかに関連する各第９分類から第１７分類及びサブ分類には、Ｒ１３が、存在する場合−ＯＨである第１８分類の化合物が含まれる。その別のサブ分類では、Ｒ１２は不在であり、Ｒ１３は−ＯＨ又は不在である。
【００６６】
式Ｉ及びＩＩａと全分類及びそのサブ分類の化合物を含む式ＩＩの化合物において、Ｒ２がｉ−プロピルであり、Ｒ３がメチルであるときには、（Ｓ）−エナンチオマーが好ましい。同様に、式Ｉａ及びＩＩｂと全分類及びそのサブ分類の（Ｓ）−エナンチオマーも好ましい。
【００６７】
【化３５】
2009533435.tif 000027
【００６８】
「アルキル」なる用語は直鎖でも分岐鎖でもその組合せでもよい指定炭素原子数の炭素鎖を意味する。アルキル基の例としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル（ｉ−プロピル）、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル（ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「シクロアルキル」とは指定炭素原子数の環状アルキル環を意味する。シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル環は安定な構造を形成する利用可能な任意炭素（例えば分子の残余との結合点として機能する環炭素）を置換されていてもよい。シクロアルキルはシクロプロピル又はシクロブチルが好ましく、−ＣＨ３又は−ＣＦ３で置換されている場合には、置換基は分子の残余との結合点として機能する環炭素に位置することがより好ましい。
【００６９】
「複素環」なる用語及び「ヘテロシクリル」や「複素環式」等のその変形は１個以上の炭素原子と、窒素、酸素及び硫黄等の１個以上のヘテロ原子を含む芳香族、部分不飽和又は飽和環を意味するが、例えば飽和度、環の員の（即ち原子）数及び／又は環のヘテロ原子の種類と量については明細書中に必要に応じてより詳細に定義する場合がある。化合物構造における結合点は特に指定しない限り、安定な構造を形成する複素環の任意炭素又は窒素を介することができる。複素環は特に指定しない限り、安定な構造を形成する環の利用可能な任意炭素又は窒素を置換されていてもよい。
【００７０】
「場合により１個以上の置換基で置換」なる用語は場合により置換された部分全体の置換基の合計数が０、１又は２以上であり得ることを意味し、所与部分の置換に利用可能な各炭素及びヘテロ原子（存在する場合）が独立して置換されていなくてもよいし、出現毎に同一又は異なり、安定な構造を形成する１個以上の置換基で一置換又は多置換されていてもよいことを意味する。「多置換」なる用語は２個以上の置換基を意味し、例えば原子価と安定性が許容する範囲で適宜二置換、三置換、四置換、五置換以上が挙げられる。
【００７１】
本発明に含まれる化合物には互変異性体（例えばケト−エノール互変異性体）として存在するものもある。例えば、Ｒ１が５員の複素環であり、Ｒ６がオキソであるとき、得られる化合物は下式：
【００７２】
【化３６】
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に例示するように互変異性化可能な場合がある。本発明の化合物が互変異性化可能な場合には、個々の全互変異性体とその混合物が本発明の範囲に含まれる。
【００７３】
本明細書で「式ＩＩ」の化合物と言う場合には、文脈内において化合物の構造亜群が例えば構造亜群内の所定化合物の製造方法に関する合成記述のように扱われていない限り、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩａ及びＩＩｂ等の各亜属記述の範囲により定義される化合物に加え、これらの亜属記述のいずれかの範囲内の個々の化合物も含む。本発明の化合物を「式ＩＩ」、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式ＩＩａ」、「式ＩＩｂ」又は本明細書で使用する他の任意一般構造式の化合物と言う場合には、その医薬的に許容可能な塩を含めたこれらの構造式の範囲に該当する化合物を包含する。式ＩＩに含まれる化合物の医薬的に許容可能なエステル及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、特にクエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が挙げられる。
【００７４】
本発明の化合物を「式ＩＩ」、「式Ｉ」、「式Ｉａ」、「式ＩＩａ」、「式ＩＩｂ」又は本明細書に記載する他の任意実施形態の化合物と言う場合には、これらの構造式の範囲に該当する化合物に加え、可能な場合にはその医薬的に許容可能なエステルも包含する。医薬的に許容可能なエステルは場合により利用可能なカルボン酸基のエステル化又は化合物中の利用可能なヒドロキシル基におけるエステルの形成により製造することができる。このようなエステル化合物はプロドラッグとして利用することができ、特にｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解してその酸又はヒドロキシ形態に戻すことができるため、本発明の範囲に含まれる。医薬的に許容可能なエステルの例としては限定されないが、−Ｃ１−４アルキル及びフェニルで置換された−Ｃ１−４アルキルから成るエステルが挙げられる。
【００７５】
式ＩＩの化合物（式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物を含む）は１個以上の不斉中心（例えばキラル中心）を含む場合があり、従ってラセミ化合物、ラセミ混合物（例えばエナンチオマー混合物）、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在することができる。本発明はこのような全異性体に加え、このようなラセミ化合物、混合物、エナンチオマー及びジアステレオマーの塩、エステル及び溶媒和物も含む。更に、本発明の化合物の結晶体には多形体として存在するものもあるので、このような全非晶質及び結晶体も本発明の範囲内に含むものとする。
【００７６】
更に、本発明の式ＩＩの化合物（式Ｉ、式Ｉａ、式ＩＩａ及び式ＩＩｂの化合物を含む）には水と溶媒和物（水和物と言う）又は一般有機溶媒と溶媒和物を形成するものもある。本発明の化合物と溶媒（例えば水）から成るこのような医薬的に許容可能な溶媒和組成物も本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
構造式ＩＩの化合物は例えば適切な溶媒（例えばＤＣＭ／ヘキサン又はＥｔＯＡｃ／ヘキサン）からの分別結晶法や、光学活性固定相を使用するキラルクロマトグラフィーによりその個々のジアステレオマー又はエナンチオマーに分離することができる。絶対立体化学は必要に応じて既知立体配置の立体中心を含む試薬で結晶生成物又は結晶中間体を修飾し、Ｘ線結晶構造解析により決定することができる。あるいは、キラル最終生成物となる１種以上のキラル中間体を使用して合成を実施することもできる。
【００７８】
本発明の化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるので、ヒト対象においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防又は改善するために有用である。従って、本発明は哺乳動物におけるロイコトリエンの合成、作用又は放出の予防方法として、前記哺乳動物にＦＬＡＰ阻害に有効な量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。このようなＦＬＡＰ阻害活性は本明細書に記載するＦＬＡＰアッセイを使用して測定することができる。ロイコトリエンは強力な炎症メディエーターであるため、哺乳動物における炎症症状の治療方法として、このような治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。
【００７９】
ロイコトリエンの哺乳動物生合成の阻害により、本発明の化合物とその医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおけるアテローム性動脈硬化症を治療、予防又は改善するためにも有用である。従って、式ＩＩの化合物はアテローム性動脈硬化症の治療に使用することができ、このような治療を必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与する。本発明の別の態様はアテローム性動脈硬化症の発症の危険の予防又は低減方法として、このような処置を必要とする患者（例えばアテローム性動脈硬化症を発症する危険のある患者）に予防有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法に関する。
【００８０】
アテローム性動脈硬化症は大・中動脈壁の最下層にコレステロールと脂質を含むアテローム斑が沈着することを特徴とする。アテローム性動脈硬化症は該当医学分野に携わる医師により認識及び理解される血管疾患及び症状を包含する。血管再建術後の再狭窄を含むアテローム硬化性心血管疾患、冠状動脈性心臓病（冠動脈疾患又は虚血性心疾患とも言う）、多発梗塞性痴呆を含む脳血管疾患、及び勃起障害を含む末梢血管疾患はいずれもアテローム性動脈硬化症の臨床徴候であるため、「アテローム性動脈硬化症」及び「アテローム硬化性疾患」なる用語に含まれる。
【００８１】
ＦＬＡＰ阻害剤は冠状動脈性心臓病（ＣＨＤ）イベント、脳血管イベント及び／又は間欠性跛行の発生、又は潜在性がある場合にはその再発の危険を予防又は低減するために投与することができる。冠状動脈性心臓病イベントはＣＨＤ死、心筋梗塞（即ち心臓発作）及び冠状血管再建術を含むものとする。脳血管イベントは虚血性又は出血性脳卒中（脳血管障害とも言う）及び一過性脳虚血発作を含むものとする。間欠性跛行は末梢血管疾患の臨床徴候である。本明細書で使用する「アテローム硬化性疾患イベント」なる用語は、冠状動脈性心臓病イベント、脳血管イベント及び間欠性跛行を含むものとする。非致死性アテローム硬化性疾患イベントを過去に１回以上経験した人はこのようなイベントの再発の可能性があるとみなす。
【００８２】
従って、本発明はアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するための方法として、このようなイベントの危険のある患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法も提供する。患者は投与時に既にアテローム硬化性疾患をもつものでもよいし、発症する危険があるものでもよい。
【００８３】
本発明の方法は特に新規アテローム硬化性病変又はプラーク形成を予防又は遅延させ、既存病変又はプラークの進行を予防又は遅延させ、更に既存病変又はプラークを退縮させるのに役立つ。従って、アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に含まれる本発明の１態様はアテローム硬化性プラーク進行の停止又は遅延を含むアテローム性動脈硬化症進行の停止又は遅延方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。本方法も治療開始時に存在するアテローム硬化性プラーク（即ち、「既存アテローム硬化性プラーク」）の進行の停止又は遅延と、アテローム性動脈硬化症患者における新規アテローム硬化性プラークの形成の停止又は遅延を含む。
【００８４】
アテローム性動脈硬化症の治療の範囲に含まれる本発明の別の態様は治療開始時に存在するアテローム硬化性プラークの退縮を含むアテローム性動脈硬化症の退縮方法として、このような治療を必要とする患者に治療有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。本発明の別の態様はアテローム硬化性プラーク破裂の危険の予防又は低減方法として、このような治療を必要とする患者に予防有効量のＦＬＡＰ阻害剤を投与することを含む方法に関する。
【００８５】
式ＩＩの化合物はロイコトリエンの生合成を阻害することができるので、ヒト対象においてロイコトリエンにより誘発される症状を予防又は改善するために有用である。ロイコトリエンの哺乳動物生合成のこの阻害により、前記化合物とその医薬組成物は哺乳動物、特にヒトにおいて、１）喘息、慢性気管支炎及び関連閉塞性気道疾患等の肺疾患、２）アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎等のアレルギー及びアレルギー反応、３）関節炎や炎症性腸疾患等の炎症、４）疼痛、５）アトピー性湿疹等の皮膚疾患、６）狭心症、アテローム硬化性プラークの形成、心筋虚血、高血圧、血小板凝集等の心血管疾患、７）免疫的又は化学的（シクロスポリン）病因により誘発される虚血に起因する腎不全、８）偏頭痛又は群発性頭痛、９）ブドウ膜炎等の眼疾患、１０）化学的、免疫的又は感染刺激に起因する肝炎、１１）熱傷、内毒素血症等の外傷又はショック状態、１２）同種移植拒絶反応、１３）インターロイキンＩＩ及び腫瘍壊死因子等のサイトカインの治療投与に伴う副作用の予防、１４）嚢胞性線維症、気管支炎及び他の小・大気道疾患等の慢性肺疾患、１５）胆嚢炎、１６）多発性硬化症、１７）筋芽白血病細胞の増殖、１８）肺線維症、１９）呼吸器合胞体ウイルス、２０）座瘡並びに２１）睡眠時無呼吸を危険予防もしくは低減、治療又は改善するために有用である。更に、本発明の化合物は季節性アレルギー性鼻炎等のアレルギー性鼻炎の症状を緩和するために成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。
【００８６】
特に、本発明の化合物は喘息の予防及び喘息の慢性治療用として成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。本発明の化合物は（１）軽度持続性喘息患者における低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の代用薬として、（２）軽度持続性喘息患者における低用量吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）の併用療法として、又は（３）吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）もしくはＩＣＳ／長時間作用型βアゴニスト（ＬＡＢＡ）併用療法では十分に抑制されない持続性喘息患者における併用療法として、喘息治療用に成人及び小児患者を含む患者に投与することができる。化合物は限定されないが、ステロイド耐性／非応答性喘息患者、ロイコトリエン修飾薬で従来効果がなかった喘息患者、喫煙喘息患者及びアスピリン感受性喘息患者等の喘息患者の治療に使用することができる。
【００８７】
化合物は（１）ＦＥＶ１（Ｆｏｒｃｅｄ  Ｅｘｐｉｔｏｒｙ  Ｖｏｏｕｍｅ  ｉｎ  ｏｎｅ  ｍｉｎｕｔｅ：１分強制呼気量）を改善するため、（２）朝晩のＰＥＦ（Ｐｅａｋ  Ｅｘｐｉｔｏｒｙ  ｆｌｏｒ：最大呼気流量）を改善するため、（３）（パフ／日により測定した）βアゴニスト使用を低減するため、（４）吸入／全身ステロイド使用を低減するため、（５）日中喘息症状を改善するため、（６）夜間覚醒回数を低減するため、（７）喘息コントロール日数を改善するため、（８）喘息増悪数［増悪とは全身ステロイド、救急外来、入院、予定外の喘息関連往診の必要、Ａ．Ｍ．ＰＥＦの＞２０％減少もしくはＡ．Ｍ．ＰＥＦ＜１８０  ｌ／ｍｉｎ、基線から＞７０％のＳＡＢＡ（短時間作用型βアゴニスト）使用増加（最低２パフ増加）、又は症状スコアの＞５０％増加として定義される。］を低減するため、（９）（特定合計日数間に最低１回発作を生じた日数の％として測定した）喘息発作回数（ここで、発作とは全身ステロイド使用、救急外来、入院又は予定外の喘息関連往診を必要とする発作である。）を低減するため、（１０）急性喘息発作回数を低減するため、（１１）血液と痰の好酸球を低減するため、及び／又は（１２）ＥＩＢ（運動誘発性気管支収縮）を予防及び治療するために患者に投与することができる。
【００８８】
従って、本発明の化合物は糜爛性胃炎；糜爛性食道炎；下痢；脳痙攣；早産；自然流産；月経困難症；虚血；肝臓、膵臓、腎臓又は心筋組織の有毒物質による損傷又は壊死；ＣＣｌ４やＤ−ガラクトサミン等の肝毒性物質に起因する肝実質損傷；虚血性腎不全；疾患誘発性肝損傷；胆汁酸塩誘発性膵臓又は胃損傷；外傷又はストレス誘発性細胞損傷；及びグリセロール誘発性腎不全等の哺乳動物（特に、ヒト）疾患状態を治療又は予防するために使用することもできる。本発明の化合物は腫瘍転移の抑制剤としても作用し、細胞保護作用を示す。
【００８９】
本発明のＦＬＡＰ阻害剤は糸球体腎炎（Ｇｕａｓｃｈ  Ａ．，Ｚａｙａｓ  Ｃ．Ｆ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．（１９９９），“ＭＫ−５９１  ａｃｕｔｅｌｙ  ｒｅｓｔｏｒｅｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｓｉｚｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，”Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，５６：２６１−２６７参照）を予防、改善及び治療するために投与することもでき、更に糖尿病合併症に起因する腎損傷（Ｖａｌｄｉｖｉｅｌｓｏ  ＪＭ，Ｍｏｎｔｅｒｏ  Ａ．，Ｂａｄｒ  ＫＦ．，Ｍｕｎｇｅｒ  ＫＡ．（２００３），“Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦＬＡＰ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎｕｒｉａ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒａｔｓ，”Ｊ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，１６（１）：８５−９４０参照）を予防、改善及び治療するために投与することもできる。
【００９０】
更に、本発明の化合物は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療に使用することもできる。Ｓ．Ｋｉｌｆｅａｔｈｅｒ，Ｃｈｅｓｔ，２００２，ｖｏｌ  １２１，１９７に記載されているように、ＣＯＰＤ患者の気道好中球増加症は炎症の要因であると考えられ、気道リモデリングに結び付けられる。好中球の存在の一因はＬＴＢ４であり、ＣＯＰＤ患者の好中球性炎症を緩和し、ＣＯＰＤ増悪率を低下させるために本発明の化合物による治療を使用することができる。特に、本発明の化合物は慢性気管支炎や気腫等のＣＯＰＤに伴う気流閉塞の維持治療に毎日、好ましくは１日１回使用することができる。
【００９１】
化合物の細胞保護活性は強力な刺激物の有毒作用（例えばアスピリン又はインドメタシンの潰瘍誘発作用）に対する胃腸粘膜の耐性の増加を確認することにより動物とヒトの両者で観察することができる。胃腸管に及ぼす非ステロイド性抗炎症薬の作用の減弱に加え、動物試験から明らかなように、細胞保護化合物は強酸、強塩基、エタノール、高張食塩水等の経口投与により誘発される胃病変を予防する。２種類のアッセイを使用して細胞保護能を測定することができる。これらのアッセイは（Ａ）エタノール誘発病変アッセイと、（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍アッセイであり、ＥＰ１４０，６８４に記載されている。
【００９２】
特に、本発明の化合物はシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と低用量アスピリンの併用投与に起因する胃糜爛を軽減するために有用であると思われる。シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤は従来の非選択的非ステロイド性抗炎症薬に比較して胃腸合併症の危険の少ない有効な抗炎症薬として広く使用されている。しかし、心臓保護のためにシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を低用量アスピリンと併用すると、この類の化合物の胃腸安全性が低下する可能性がある。５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてのその活性により、本発明の化合物はこの点で胃を保護すると予想される。Ｆｉｏｒｕｃｃｉら，ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１７：１１７１−１１７３，２００３参照。本発明で使用するシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤としては限定されないが、エトリコキシブ（ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標））とセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））が挙げられる。低用量アスピリン投与中の患者に本発明の化合物とシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤を単位用量形態で又は別々に併用投与することができる。あるいは、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を低用量アスピリンと単位用量形態で併用投与してもよく、その場合には、本発明の化合物を別に投与する。全３種の活性成分を単位用量形態で投与してもよい。慣用用量のシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤と（心臓保護用として）アスピリンを使用することができる。アスピリンは１日１回８１ｍｇを投与することができる。
【００９３】
「患者」なる用語は病態の予防又は治療のために本発明の活性剤を使用する哺乳動物、特にヒトを意味する。患者への薬剤投与は自己投与と他者による患者への投与の両者を含む。患者は既存疾患又は病態の治療を必要とするものでもよいし、アテローム性動脈硬化症発症の危険を予防又は低減するために予防処置を必要とするものでもよい。
【００９４】
「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトに生物学的又は医学的応答を誘発する薬剤の量を意味する。「予防有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により組織、系、動物又はヒトで予防することが求められる生物学的又は医学的イベントの発生の危険を予防又は低減する薬剤の量を意味する。当然のことながら、特定１日用量は例えば既存アテローム性動脈硬化症の進行を遅らせるための治療用としての治療有効量と、例えばアテローム硬化性疾患イベント又は新規病変形成の予防用としての予防有効量の両方を同時に表すことができる。
【００９５】
一般に、ＦＬＡＰ阻害剤は「ＦＬＡＰ結合アッセイ」で１μＭ以下、好ましくは５００ｎＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは２５ｎＭ以下のＩＣ５０をもつ化合物とみなすことができる。
【００９６】
本発明の方法におけるＦＬＡＰ阻害剤の有効量は約０．０１ｍｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．１ｍｇから約１５ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．５から７．５ｍｇ／ｋｇを１回又は数回に分けて投与する。１日１回投与することが好ましいが、必ずしもそうでなくてもよい。従って、平均体重７０ｋｇの用量レベルは薬剤約１ｍｇから約２０００ｍｇ／日であり、例えば１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇ／日を１日１回もしくは１回２から４回に分けて又は徐放形態で投与することが好ましい。しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベルは年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬剤併用及び患者の症状の重篤度等の種々の因子により異なる。通常の知識をもつ臨床医であれば、症状の進行を予防、防止又は阻止するために必要な治療有効用量又は予防有効用量を決定する目的でこれらの因子を考慮することは十分に可能である。ＦＬＡＰ阻害剤は患者に該当する症状を治療又は予防するために適切な期間にわたって毎日慢性投与することが予想され、数カ月、数年又は患者の終生の治療期間か挙げられる。
【００９７】
１種以上の他の活性剤を式ＩＩの化合物と併用投与してもよい。「他の活性剤」なる用語は式ＩＩの化合物以外の医薬活性剤を意味する。広義の実施形態では、１種以上の適切な他の任意活性剤（限定されないが、脂質修飾化合物等の抗アテローム硬化性薬、抗糖尿病薬及び／又は抗肥満薬、並びに代謝症候群治療薬）を式ＩＩの化合物と単一製剤として併用投与してもよいし、活性剤の同時又は順次投与を可能にする別個の製剤として患者に投与してもよい。他の活性剤は２種類以上の医薬活性をもつものでもよく、例えば脂質修飾作用と抗糖尿病活性の両者をもつものが挙げられる。利用可能な他の活性剤の例としては限定されないが、そのラクトン化又はジヒドロキシ開環酸体のスタチンとその医薬的に許容可能な塩及びエステルを含むＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（限定されないが、例えばロバスタチン（米国特許第４，３４２，７６７号参照）、シンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号参照）、プラバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第４，３４６，２２７号参照）、フルバスタチン、特にそのナトリウム塩（米国特許第５，３５４，７７２号参照）、アトルバスタチン、特にそのカルシウム塩（米国特許第５，２７３，９９５号参照）、ピタバスタチン（別称ＮＫ−１０４）（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９７／２３２００参照）及びロスバスタチン（ＣＲＥＳＴＯＲ（登録商標）；米国特許第５，２６０，４４０号参照））；５−リポキシゲナーゼ阻害剤；コレステロールエステル転送蛋白（ＣＥＴＰ）阻害剤（例えばＪＴＴ−７０５やトルセトラピブ（別称ＣＰ５２９，４１４））；ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；スクアレンシンテターゼ阻害剤（別称スクアレンシンターゼ阻害剤）；アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤（例えばＡＣＡＴ−１又はＡＣＡＴ−２の選択的阻害剤や、ＡＣＡＴ−１及び−２のデュアル阻害剤）；ミクロソームトリグリセリド転送蛋白（ＭＴＰ）阻害剤；ナイアシン；ナイアシン受容体アゴニスト（例えばアシピモックス及びアシフラン）及びナイアシン受容体部分アゴニスト；胆汁酸吸着剤；ＬＤＬ（低比重リポ蛋白）受容体インデューサー；血小板凝集抑制剤（例えば糖蛋白ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン）；ヒトペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）アゴニスト（例えば一般にグリタゾンと呼ばれる化合物（例えばピオグリタゾン及びロシグリタゾン）及びチアゾリジンジオンとして知られる構造分類に含まれる化合物と、チアゾリジンジオン構造分類以外のＰＰＡＲγアゴニスト）；ＰＰＡＲαアゴニスト（例えばクロフィブレート、微粉化フェノフィブレートを含むフェノフィブレート及びゲムフィブロジル）；ＰＰＡＲデュアルα／γアゴニスト；ビタミンＢ６（別称ピリドキシン）とその医薬的に許容可能な塩（例えばＨＣｌ塩）；ビタミンＢ１２（別称シアノコバラミン）；葉酸又はその医薬的に許容可能な塩もしくはエステル（例えばナトリウム塩及びメチルグルカミン塩）；抗酸化ビタミン類（例えばビタミンＣ及びＥ並びにβカロテン）；β遮断薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えばロ��ルタン）；アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばエナラプリル及びカプトプリル）；カルシウムチャネル遮断薬（例えばニフェジピン及びジルチアゼム）；エンドセリンアンタゴニスト；ＡＢＣ１遺伝子発現を増強する物質；阻害剤とアゴニストの両者を含むＦＸＲ及びＬＸＲリガンド；ビスホスホネート化合物（例えばアレンドロン酸ナトリウム）；並びにシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例えばエトリコキシブ、セレコキシブ及びバルデコキシブ）が挙げられる。
【００９８】
他の有利な薬剤併用としては、本発明の化合物と抗コリン薬（例えば臭化イプラトロピウム及びチオトロピウム）、気管支拡張薬（例えばβアゴニストサルブタモール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、サルメテロール、フォルモテロール等）及び抗喘息薬（例えばテオフィリン、コリンテオフィリン及びエンプロフィリン、カルシウムアンタゴニストとしてニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フェロジピン等、並びにコルチコステロイドとしてヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン等）の併用が挙げられる。
【００９９】
特に、喘息の予防及び治療には、本発明の化合物をベクロメタゾン（例えばＱＶＡＲ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）、ブデソニド（例えばＰｕｌｍｉｃｏｒｔ  Ｒｅｓｐｕｌｅｓ）、フルニソリド（例えばＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）及びＡＥＲＯＢＩＤ（登録商標）−Ｍ  Ｉｎｈａｌｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ）、フルチカゾン（例えばＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＤＩＳＫＵＳ（登録商標）吸入用散剤、ＦＬＯＶＥＮＴ（登録商標）ＨＦＡ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）、モメタゾン（例えばＡＳＭＡＮＥＸ（登録商標）ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ（登録商標））及びトリアムシノロン（例えばＡＺＭＡＣＯＲＴ（登録商標）Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ａｅｒｏｓｏｌ）等の経口吸入コルチコステロイドと併用することができ、更にプロピオン酸フルチカゾン／サルメテロール（例えばＡＤＶＡＩＲ  ＤＩＳＫＵＳ（登録商標））等の吸入コルチコステロイド／ＬＡＢＡ製剤と併用することができる。本発明の化合物はモンテルカスト（例えばＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））等のロイコトリエン受容体アンタゴニスト；ロフルミラスト、Ｎ−シクロプロピル−１−［３−（１−オキシド−３−ピリジニルエチニル）フェニル］−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−４−オン−３−カルボキサミド及びＰＣＴ公開ＷＯ２００３／０１８５７９に開示の化合物等のホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害薬；並びに米国特許第６，２２９，０１１号に開示の化合物、特にＲ４１１（活性部分であるＮ−（２−クロロ−６−メチルベンソイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンのエステルプロドラッグであるＮ−（２−クロロ−６−メチルベンソイル）−４−［（２，６−ジクロロベンゾイル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニン−２−（ジエチルアミノ）エチルエステル）及びＰＣＴ公開ＷＯ２００６／０２３３９６に開示の化合物等の超後期抗原４（ＶＬＡ４）阻害薬と併用することもできる。
【０１００】
本発明の化合物と併用することができる更に別の型の物質はコレステロール吸収抑制剤である。コレステロール吸収抑制剤はコレステロールが腸内腔から小腸壁の腸細胞内に移動するのを妨害する。この妨害が血清コレステロール値を低下させるその主要作用モードである。これらの化合物は主にアシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害、トリグリセリド合成阻害、ＭＴＰ阻害、胆汁酸吸着及び転写調節等の作用メカニズムにより血清コレステロール値を低下させる化合物（例えば核内ホルモンのアゴニスト又はアンタゴニスト）から区別される。コレステロール吸収抑制剤としては限定されないが、米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第５，６３１，３６５号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第６，１３３，００１号、米国特許第５，８８６，１７１号、米国特許第５，８５６，４７３号、米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許第５，７３９，３２１号、米国特許第５，９１９，６７２号、米国特許第６，４９８，１５６号、ＵＳ２００４／００８２５６１、ＵＳ２００４／００６７９１３、ＵＳ２００４／００６３９２９、ＵＳ２００２−０１３７６８９、ＷＯ０５／０４７２４８、ＷＯ０５／０２１４９７、ＷＯ０５／０２１４９５、ＷＯ０５／０００３５３、ＷＯ０４／００５２４７、ＷＯ００／６３７０３、ＷＯ００／６０１０７、ＷＯ００／３８７２５、ＷＯ００／３４２４０、ＷＯ００／２０６２３、ＷＯ９７／４５４０６、ＷＯ９７／１６４２４、ＷＯ９７／１６４５５及びＷＯ９５／０８５３２に記載されているものが挙げられる。コレステロール吸収抑制剤の１例は米国再発行特許第３７７２１号とＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載され、米国で商品名ＺＥＴＩＡ（登録商標）として市販されているエゼチミブである。
【０１０１】
上記及び他のコレステロール吸収抑制剤は、米国再発行特許第３７７２１号、カラム２０からに記載の高脂血症ハムスターを使用する脂質低下化合物アッセイに従い、ハムスターに低コレステロール飼料を与え、試験化合物を７日間投与することにより同定することができる。血漿脂質分析を実施し、対照に対する脂質低下率百分率としてデータを報告する。
【０１０２】
コレステロール吸収抑制剤の治療有効量としては約０．０１ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１５ｍｇ／ｋｇの用量が挙げられる。従って、平均体重７０ｋｇの用量レベルは薬剤約０．７ｍｇから２１００ｍｇ／日であり、例えば１０、２０、４０、１００又は２００ｍｇ／日を１日１回もしくは１日２から６回に分けて又は徐放形態で投与することが好ましい。この用量レジメンは本発明の化合物とコレステロール吸収抑制剤の併用時に最適治療応答が得られるように調節することができる。
【０１０３】
本発明の治療方法では、従来の医薬的に許容可能な非毒性担体、アジュバント及びビヒクルを含有する単位用量製剤として経口、非経口又は経直腸等の適切な任意投与経路でＦＬＡＰ阻害剤を投与することができる。本明細書で使用する非経口なる用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液技術を含む。経口製剤が好ましい。
【０１０４】
経口用では、活性成分を含有する本発明の医薬組成物は錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルション、ハードもしくはソフトカプセル、又はシロップもしくはエリキシル剤等の形態とすることができる。経口用組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。錠剤は錠剤の製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。
【０１０５】
経口即放性及び時間制御放出性剤形に加え、腸溶コーティング経口剤形を利用することができる。錠剤はコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせて長時間持続作用を提供するために公知技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用することができる。時間制御放出装置の１例は米国特許第５，３６６，７３８号に記載されている。錠剤は米国特許第４，２５６，１０８号；４，１６６，４５２号；及び４，２６５，８７４号に記載の技術によりコーティングし、制御放出用浸透圧治療用錠剤を形成してもよい。
【０１０６】
経口用製剤は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水もしくは水混和性溶媒（例えばプロピレングリコール、ＰＥＧ及びエタノール）又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油）と混合したソトフゼラチンカプセルの形態でもよい。
【０１０７】
水性懸濁液剤は水性懸濁液剤の製造に適した賦形剤と混合した活性材料を含有する。このような賦形剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアガム等の懸濁剤が挙げられ、更に分散剤又は湿潤剤として天然ホスファチド（例えばレシチン）又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物（例えばステアリン酸ポリオキシエチレン）又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）又は脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）又は脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）が挙げられる。水性懸濁液剤は更に、１種以上の防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤（例えばスクロース、サッカリン又はアスパルテーム）を添加することができる。
【０１０８】
油性懸濁液剤は植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又は椰子油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより製造することができる。油性懸濁液剤は増粘剤（例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコール）を添加することができる。口当たりのよい経口製剤とするために上記のような甘味剤や香味剤を添加することができる。これらの組成物はアスコルビン酸等の酸化防止剤の添加により防腐処理することができる。
【０１０９】
水を加えて水性懸濁液剤を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の防腐剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤としては上記のものが例示される。例えば甘味剤、香味剤及び着色剤等の他の賦形剤も添加することができる。
【０１１０】
本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよい。油相は植物油（例えばオリーブ油又は落花生油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤としては天然ホスファチド（例えば大豆レシチン）及び脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル（例えばモノオレイン酸ソルビタン）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物（例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が挙げられる。エマルションは更に甘味剤と香味剤を添加することができる。
【０１１１】
シロップ及びエリキシル剤は甘味剤（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）を添加することができる。このような製剤は更に粘膜保護剤、防腐剤、香味剤及び着色剤を添加することができる。医薬組成物は注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は適切な上記分散剤又は湿潤剤と懸濁剤を使用して公知技術により製造することができる。注射用滅菌製剤は非経口投与に許容可能な非毒性希釈剤又は溶剤の注射用滅菌溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオール溶液）でもよい。利用することができる許容可能なビヒクル及び溶剤としては水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール等の補助溶媒も使用してもよい。更に、滅菌不揮発性油も従来通りに溶媒又は懸濁媒として利用される。この目的には、合成モノ又はジグリセリド等の任意不揮発性油を利用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸も注射剤の製造に利用される。
【０１１２】
本発明は式ＩＩの化合物と医薬的に許容可能な担体を配合することを含む医薬組成物の製造方法も包含する。式ＩＩの化合物と医薬的に許容可能な担体を配合することにより製造される医薬組成物も包含する。
【０１１３】
本明細書に記載する用量で本明細書に記載する任意病態を治療又は予防するために有用な医薬を製造するために、治療有効量の式ＩＩの化合物を使用することができる。例えば、アテローム硬化性疾患の発症の危険を予防又は低減するため、臨床症状が顕在化してからアテローム硬化性疾患の進行を停止又は遅延させるため、更にはアテローム硬化性疾患イベントの初回又は２回目以降の発生の危険を予防又は低減するために有用な医薬を製造するために式ＩＩの化合物を使用することができる。更に、前記医薬は喘息、アレルギー及びアレルギー症状、炎症、ＣＯＰＤ又は糜爛性胃炎の治療にも有用であると思われる。式ＩＩの化合物の化合物から成る医薬は本明細書に記載するもの等の１種以上の他の活性剤と併用して製造することもできる。
【０１１４】
本発明の構造式ＩＩの化合物は適当な材料を使用して下記スキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、下記特定例により更に例示する。更に、本明細書に記載する手順を利用することにより、当業者は本明細書で請求する本発明の他の化合物も容易に製造することができる。しかし、実施例に例証する化合物が本発明とみなされる唯一の属を形成すると解釈すべきではない。特に指定しない限り、全温度は摂氏である。質量スペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン化質量分析法（ＥＳ−ＭＳ）により測定した。
【０１１５】
本発明の化合物は遊離塩基でも適当な塩誘導体（例えば上記塩誘導体）でもよいが、一般にその医薬的に許容可能な形態で単離される。単離された塩に対応する遊離アミン塩基は適切な塩基（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液）で中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒で抽出した後に蒸発させることにより生成することができる。こうして単離された遊離アミン塩基を有機溶媒に溶かした後に適切な酸を加え、更に蒸発、沈殿又は結晶化させることにより別の医薬的に許容可能な塩に更に変換することができる。
【０１１６】
本明細書で使用する所定の略語は以下の通りである。
【０１１７】
ＡＢＣＡ１はアデノシル三リン酸結合カセットファミリーＡであり；Ａｃはアセチルであり；ＡＩＢＮは２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）であり；ａｑは水溶液であり；Ａｒはアリールであり；Ｂｎはベンジルであり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルであり；ｂｒは広幅であり；Ｂｕはブチルであり；ｔＢｕはｔｅｒｔ−ブチルであり；セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土であり；ｃｐｍはカウント毎分であり；δは化学シフトであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ｄは二重項であり；ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチルであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ＥＤＣはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩であり；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸であり；ｅｑｕｉｖ．は当量であり；ＥＳ−ＭＳはエレクトロスプレーイオン化質量分析法であり；Ｅｔはエチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；ＦＸＲはファルネソイドＸ受容体であり；ｇはグラムであり；ｈは時間であり；ＨｅｔＡｒ又はＡＨＲはヘテロアリールであり；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートであり；ＨＭＧ−ＣｏＡは３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａであり；１ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴であり；ＨＯＡｔは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールであり；ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールであり；ＨＰＬＣは高性能液体クロマトグラフィーであり；Ｈｚはヘルツであり；ｉはイソであり；ＩＣ５０は５０％抑制が存在する濃度であり；Ｊは核間カップリング定数であり；ｋｇはキログラムであり；ＬＧは脱離基であり；ＬＴＢ４はロイコトリエンＢ４であり；ＬＸＲは肝臓Ｘ受容体であり；ｍは多重項であり；Ｍはモルであり；Ｍｅはメチルであり；ｍ．ｐ．は融点であり；ｍｇはミリグラムであり；μｇはマイクログラムであり；ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；ＭｅＯＨはメタノールであり；ＭＨｚはメガヘルツであり；ｍｉｎは分であり；ｍＬはミリリットルであり；ｍｍはミリメートルであり；μＬはマイクロリットルであり；ｍＭはミリモルであり；μＭはマイクロモルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；Ｍｓはメタンスルホニルであり；ＭＳは質量スペクトルであり、ＥＳ−ＭＳにより得られた質量スペクトルは本明細書では「ＥＳ」と言う場合もあり；ｍ／ｚは質量対電荷比であり；ｎはノルマルであり；Ｎは（文脈内において窒素と指定している場合を除いて）規定であり；ｎｍはナノメートルであり；ｎＭはナノモルであり；ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり；ＮＭＯはＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドであり；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジン−２−オンであり；ｎＰｒはｎ−プロピルであり；ｐは五重項であり；ｐはパラであり；Ｐ���Ｇはポリエチレングリコールであり；Ｐｈはフェニルであり；Ｐｈｔｈはフタルイミドイルであり；ＰＰＡＲαはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体αであり；Ｐｒはプロピルであり；ｉ−Ｐｒはイソプロピルであり；ｐ−ＴＳＡはパラトルエンスルホン酸であり；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートであり；ｑは四重項であり；ｒｔは室温であり；ｓは一重項であり；ｓｅｃは第２級であり；ｔは三重項であり；ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノールであり；ｔｅｒｔは第３級であり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；Ｔｓはトシルであり；ＵＶは紫外線であり；×ｇは重力倍であり；℃は摂氏である。
【０１１８】
下記反応スキームは構造式ＩＩの本発明の化合物の合成に利用される方法を示す。特に指定しない限り、全略語は上記に定義した通りである。
【０１１９】
反応スキームＡは１０型化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、アリール基を転移させることが可能な２型有機金属試薬で１型ケトン又はアルデヒドを処理し、３型化合物を得る。この変換を実施するのに好ましい有機金属試薬としては有機リチウム（２，Ｍ＝Ｌｉ）及び有機マグネシウム（２，Ｍ＝Ｍｇ；グリニャール）化合物が挙げられる。有機リチウム試薬を利用する場合には、ヘキサンやジエチルエーテル等の各種溶媒中で−７８℃から室温にて反応を実施することができる。スキームＡに示すようにグリニャール試薬を利用する場合には、ＴＨＦ又はジエチルエーテル又はその混合物等の適切なエーテル溶媒中で−７８℃から溶媒の沸点の温度にて反応を実施するのが通例である。有機リチウム試薬及びグリニャール試薬は一般には市販品を利用するが、公知有機合成法に従って合成により製造することもできる。得られたアルコール３を芳香族求電子置換法（一般にフリーデル・クラフツアリール化反応と言う）で４型保護アミノメチルフラン誘導体により処理することができる。スキームＡに示すような４のアミノ官能基に好ましい保護基はフタルイミドであるが、このような基に限定されるものではない。３のアリール化を実施するための典型的条件としては３から誘導される５型の中間体カルボカチオンを生成した後に４型の適切な芳香族カップリングパートナーでｉｎ  ｓｉｔｕトラップして６型生成物を得る方法が挙げられる。適切なブロンステッド酸（例えばテトラフルオロホウ酸等）又はルイス酸（例えば三弗化ホウ素等）の存在下で反応を実施するのが通例である（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５，１２７，９３４８−９３４９）。ジクロロメタンや１，２−ジクロロエタン等の各種不活性有機溶媒中で一般に−７８℃から室温にて反応を実施してもよい。フタルイミド保護基の好ましい除去条件はＭｅＯＨやＥｔＯＨ等の溶媒中で一般に室温から溶媒の沸点の温度にてナトリウムメトキシド又はヒドラジン又はｎ−ブチルアミン等の試薬で６を処理する。この反応の生成物は７型アミンであり、ホウ素やヨウ素等の適切な活性化試薬の存在下で８型化合物に変換することができる。反応はＭｅＯＨやＥｔＯＨ等の溶媒を含む各種水性溶媒混合物中で室温から−２０℃の温度にて実施することができる。適切なアルキル化剤で処理することにより生成物８を１０型化合物に変換することができる。通常では、ＤＭＦ等の極性非プロトン性溶媒中で−２０℃から５０℃の温度にて炭酸カリウムや炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下に反応を実施する（Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９５６，１０，１６０３−１６０５）。この反応の生成物は１０であり、更に本発明の他の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１２０】
【化３７】
2009533435.tif 000029
【０１２１】
反応スキームＢは１８型化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、多くの場合には有機合成分野の当業者に公知の方法を使用して夫々のカルボン酸前駆体から生成した１１型酸塩化物誘導体を１２型又は１３型有機金属試薬で処理し、１４型生成物を得る。この変換を実施するのに好ましい有機金属試薬としては有機マグネシウム（グリニャール）及び有機亜鉛化合物が挙げられる。グリニャール試薬（１２）を利用する場合には、好ましい条件はスキームＡに記載した条件と同様である。有機亜鉛試薬（１３）を利用する場合には、一般にＴＨＦやジエチルエーテル等の各種溶媒中で−２０℃から室温にてビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリドや塩化銅（Ｉ）等の適切な有機遷移金属触媒の存在下で反応を実施する（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９３，９３，２１１７−２１８８）。グリニャール試薬と有機亜鉛試薬は一般には市販品を利用するが、公知有機合成法に従って合成により製造することもできる。得られたケトン１４をその後、スキームＡに記載した条件と同様の条件下に２型有機金属試薬で処理すると、１５型生成物が得られる。１５のヒドロキシル基はバートン・マクコンビー脱酸素ストラテジー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９７５，１５７４−１５８５）と通称される反応シーケンスで除去することができる。反応プロセスにはヒドロキシル部分の初期活性化が必要であり、これはピリジン等の適切な第３級アミン塩基の存在下にチオノクロロギ酸フェニル等の試薬でこの基をアルキル化し、１６型チオ炭酸誘導体を得ることにより実施される。この型のアシル化はジクロロメタンや１，２−ジクロロエタン等の各種不活性有機溶媒中で一般に−２０℃から室温にて実施することができる。あるいは、多くの場合には１５を水素化ナトリウムや水素化カリウム等の塩基で処理した後に二硫化炭素を導入し、最後にヨウ化メチル等の試薬でｉｎ  ｓｉｔｕアルキル化する３段階シーケンスで１７型キサンテート誘導体を製造してもよい。キサンテート形成は一般にＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル溶媒中で一般に−２０℃から室温にて実施される。１６又は１７の脱酸素は多くの場合にはＡＩＢＮ等のフリーラジカル開始剤の存在下で水素化トリアルキル錫等の還元剤を使用して実施することができる。この型の反応は適切に脱気しておいたベンゼン又はトルエン又はジメトキシエタン等の不活性有機溶媒中で多くの場合には溶媒の沸点に対応する温度にて実施される。反応を加速又は促進するためにヨウ化カリウムやヨウ化テトラブチルアンモニウム等の添加剤を使用すると好ましい場合がある。生成物は１８型化合物であり、更に本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１２２】
【化３８】
2009533435.tif 000030
【０１２３】
反応スキームＣは１９型化合物を２０型化合物に変換する好ましい方法を示す。この方法では、ＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒とトリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン塩基の存在下に１９をＭｅＯＨで処理する。反応は通常では高温、一般に５０℃から１００℃で３から２４時間、一酸化炭素雰囲気下に実施する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７４，３９，３３１８−３３２６）。場合により、反応を促進又は加速するために高圧一酸化炭素又は塩化リチウム等の添加剤を使用すると好ましい場合がある。この反応の生成物は２０型エステルであり、更に本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１２４】
【化３９】
2009533435.tif 000031
【０１２５】
反応スキームＤは１９型化合物を２１型化合物に変換する好ましい方法を示す。この方法では、適切なパラジウム触媒／リガンド試薬系の存在下にシアン化カリウムやシアン化トリメチルシリル等のシアン化物源で１９を処理する。反応を加速又は促進するために銅（Ｉ）塩等の無機添加剤及び／又はトリエチルアミン等の塩基を使用すると好ましい場合がある。不活性有機溶媒中、好ましくはＤＭＦ又はＮＭＰ又はＭｅＣＮ等の両性非プロトン性溶媒中で一般には５０から１４０℃の高温にて３から２４時間反応を実施するのが通例である。この反応の生成物は２１型ニトリルであり、更に本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１２６】
【化４０】
2009533435.tif 000032
【０１２７】
反応スキームＥは構造式２４の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法（通称鈴木反応）では、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）又はテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）等の適切なパラジウム触媒と、炭酸ナトリウム水溶液やリン酸三ナトリウム水溶液等の塩基の存在下に１９型化合物を２２型又は２３型のアリール又はヘテロアリールカップリングパートナーで処理することができる（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．１９９１，６３，４１９−４２２）。反応は通常、トルエン−ＥｔＯＨ混合物又はジオキサン等の不活性有機溶媒中で室温を上回る温度にて３から２４時間実施する。鈴木反応の最近の進歩により、この型の変換は多くの場合に室温で実施できるようになった（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，４０２０−４０２８とその引用文献参照）。
【０１２８】
【化４１】
2009533435.tif 000033
【０１２９】
反応スキームＦは構造式２４の化合物の代替合成方法を示す。この方法では、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒と酢酸カリウム等の補助求核試薬の存在下に１９型化合物をビス（ピナコラート）ジボロンで処理する。反応は一般にＤＭＳＯやジオキサン等の不活性有機溶媒中で一般に７０℃から１００℃の高温にて１から２４時間実施する（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０）。この反応の生成物は２５型中間体ボロン酸塩であり、上記鈴木反応（スキームＥ）等の有機遷移金属触媒交差カップリング反応で使用し、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【０１３０】
【化４２】
2009533435.tif 000034
【０１３１】
反応スキームＧは構造式３０及び３１の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等の第３級アミン塩基の存在下で化合物８をトリトルオロメタンスルホン酸無水物や２−（Ｎ，Ｎ，−ビス（トリトルオロメタンスルホニル）アミノピリジン等のトリフラート化剤と反応させ、２７型の中間体化合物を得る。トリフラート化反応は一般にＤＣＭやＴＨＦ等の非プロトン性有機溶媒中で−７８℃から室温にて実施される。２７型化合物をその後、有機遷移金属触媒交差カップリング法（通称薗頭反応）で２８型の末端アルキンで処理することができる。この反応は適切なパラジウム触媒とヨウ化銅（Ｉ）等の銅（Ｉ）補助触媒の存在下で実施され、一般にトリエチルアミンやジエチルアミン等のアミン塩基を過剰に使用する。反応はＤＭＦ等の不活性有機溶媒中で周囲温度から１００℃の温度にて３から２４時間実施される。この反応の生成物は２９型アルキンであり、その後、３０型アルケン誘導体又は３１型飽和アルカン誘導体に変換することができる。３０が所望される場合には、２９の部分還元を実施するのに好ましい条件は大気圧又は高圧水素下にリンドラー触媒試薬系を使用する。反応は通常、ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ又はその組み合わせ等の不活性有機溶媒中で室温にて３から１５時間実施される。３１が所望される場合には、その後、各種炭素担持パラジウム触媒の任意１種を使用して大気圧又は高圧水素下に２９の還元を実施する。上記文献に記載の手順に従ってこの反応の生成物を脱保護し、下記スキームに示すように本発明の化合物（Ｉ）に変換することができる。
【０１３２】
【化４３】
2009533435.tif 000035
【０１３３】
反応スキームＨはスキームＥに上述した方法と同様の方法による構造式３４の化合物の好ましい合成方法を示す。余分な官能基を含む３２又は３３型化合物から誘導される３４型化合物を有機合成で公知の多数の方法で処理し、本発明の他の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１３４】
【化４４】
2009533435.tif 000036
【０１３５】
反応スキームＩはスキームＥに上述した方法と同様の方法による構造式３４の化合物の好ましい合成方法を示す。
【０１３６】
【化４５】
2009533435.tif 000037
【０１３７】
スキームＪは３７型化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、有機合成分野の当業者に公知の各種方法を使用して２０型化合物を加水分解し、３７型のカルボン酸とすることができる。生成物カルボン酸３７を反応スキームＨに指示するように使用するか、又は有機合成で公知の各種方法で合成修飾すると、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
【０１３８】
【化４６】
2009533435.tif 000038
【０１３９】
反応スキームＫは構造式３９、４０及び４１の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、ＤＭＦやＮＭＰ等の不活性有機溶媒中で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）等の適切なパラジウム触媒の存在下に３８をアリルトリブチルスタナン又はビニルトリブチルスタナンで処理する。この反応は通常では高温、一般に５０から１２０℃で２から２４時間実施される。場合により、反応を促進するために塩化リチウム等の添加剤を使用することが不可欠な場合もある。多くの場合には、反応をマイクロ波照射下に実施すると、反応時間を有意に短縮することができる。この反応の生成物は構造式３９のアルケンであり、有機合成で公知の各種方法を使用して合成処理することができる。例えば、３９を酸化開裂すると、４０型アルデヒドが得られ、これを更に酸化し、構造式４１のカルボン酸誘導体とすることができる。好ましい酸化開裂反応法は反応スキームＩに示す２段階法である。アセトン−水等の溶媒系中で化学量論的量の再酸化剤（例えばＮＭＯ）の存在下に触媒四酸化オスミウムを使用してまずアルケン３９を酸化し、ビシナルジオールとする。形成された中間体ビシナルジオールは一般に単離せず、ＴＨＦ−水等の適切な混合溶媒系中にて過ヨウ素酸ナトリウムで開裂し、４０を得る。酸化開裂シーケンスの両段階は一般に０℃から室温で数分間から数時間で完了する。その後、緩衝亜塩素酸塩酸化系を使用してアルデヒド４０を更に酸化し、４１とすることができる。この方法では、２−メチル−２−ブテン等の塩素スカベンジャーの存在下に亜塩素酸ナトリウムとリン酸一ナトリウムで４０を処理する。反応は一般にｎ−ブタノール−水等の溶媒系中で０℃から室温にて１から６時間実施される。場合により、過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム試薬系を使用して４０を４１に直接変換することもできる。４０及び４１のどちらも有機合成で公知の多数の方法で処理し、本発明の他の化合物（Ｉ）とすることができる。
【０１４０】
【化４７】
2009533435.tif 000039
【０１４１】
反応スキームＬは構造式４３の化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、４１を４２型アミンで処理して４３型アミドとする。反応スキームＬに示すアミド結合カップリング反応はＤＭＦ、ＤＣＭ等の適切な不活性溶媒中で実施され、ＨＡＴＵ、ＥＤＣ又はＰｙＢＯＰ等のアミドカップリング反応に適した各種試薬を使用して実施することができる。反応スキームＭに示すアミド結合カップリング反応に好ましい条件は有機合成の当業者に公知である。このような条件としては限定されないが、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭ等の塩基性試薬の使用や、ＨＯＡｔやＨＯＢｔ等の添加剤の添加が挙げられる。あるいは、４２を４１の活性化エステル又は酸塩化物で処理しても４３が得られる。反応スキームＬに示すアミド結合カップリングは通常では０℃から室温、場合によっては高温で実施され、カップリング反応は一般に１から２４時間実施される。
【０１４２】
【化４８】
2009533435.tif 000040
【０１４３】
反応スキームＭは４５型化合物の好ましい合成方法を示す。この方法では、４１をクルチウス反応に付し、構造式４４のＮ−Ｂｏｃ保護アミン誘導体を得る。反応はトルエン等の溶媒中でトリエチルアミンやＤＩＰＥＡ等の第３級アミンの存在下に４１をジフェニルホスホリルアジドと反応させることにより実施される。初期生成物は一般にアシルアジドであるとみなされ、アシルカルベンのウルフ転位と同様の熱プロセスでイソシアネートに転位させる。転位は一般に溶媒の還流温度、例えば１１０℃で実施され、転位は通常では１から５時間で完了する。形成される中間体イソシアネートは一般に単離せず、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等の適切なアルコールとｉｎ  ｓｉｔｕ反応させ、カルバメート４４を得る。Ｎ−Ｂｏｃ基はＥｔＯＡｃ中で塩化水素で処理したり、ＤＣＭ中でＴＦＡで処理する等の適切な脱保護法により除去することができる。脱保護は一般に０℃から室温で実施され、反応は通常では０．５から３時間で完了する。有機合成で公知の各種方法を使用して構造式４５の生成物アミンをカップリングパートナーとして使用すると、本発明の化合物（Ｉ）が得られる。
【０１４４】
【化４９】
2009533435.tif 000041
【０１４５】
反応スキームＮは４８型化合物の好ましい合成方法を示す。例えば、反応スキームＬに示す一般化アミドカップリングプロトコールについて記載した試薬及び条件を使用して４５を４６型カルボン酸とアミド結合カップリング反応させ、構造式４８のアミドを得ることができる。あるいは、４５を４７型の活性化エステル又は酸塩化物誘導体で処理しても４８が得られる。このような変換を実施するための典型的条件としては、トリエチルアミン等の過剰の第３級アミン塩基の存在下に４５を酸塩化物４７で処理する方法が挙げられる。反応はＤＭＦやＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で０℃から溶媒の還流温度、多くの場合には室温にて１から２４時間実施するのが通例である。
【０１４６】
【化５０】
2009533435.tif 000042
【０１４７】
反応スキームＯに示すように、光延反応の福山変法（Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｔ．；Ｊｏｗ，Ｃ．−Ｋ．；Ｃｈｅｕｎｇ，Ｍ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６３７３−７４）を使用して４５を更に処理することもできる。例えば、ＤＣＭ等の不活性有機溶媒中で４５を塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル又は塩化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル等の塩化アリールスルホニル及び２，４，６−コリジンや２，６−ルチジン等の第３級アミン塩基と反応させればよい。あるいは、スキームＯに示すように４５と塩化アリールスルホニルをアルカリ水溶液中で反応させる伝統的ショッテン・バウマン条件下で反応を実施してもよい。この反応の生成物は４９型ジアルキルスルホンアミドであり、トリフェニルホスフィンとＤＥＡＤ、ＤＩＡＤ等の活性化剤の存在下で５０型アルコールと反応させることにより更に修飾することができる。反応はベンゼン、トルエン、ＴＨＦ又はその混合物等の適切な不活性有機溶媒中で一般に室温にて実施され、反応は一般に０．５から３時間で完了する。この反応の生成物は５１型スルホンアミドであり、ＤＣＭ等の溶媒中でｎ−プロピルアミン等の求核性アミンで処理するか又はＤＣＭ中でメルカプト酢酸とトリエチルアミンで処理することにより脱スルホニル化することができる。いずれの場合も、反応は一般に室温で５分間から１時間実施される。２−又は４−ニトロベンゼンスルホニル誘導体を利用する場合には、スルホンアミドの開裂はＤＭＦ等の溶媒中でチオフェノールと炭酸カリウムの共存下又はＤＭＦ中でメルカプト酢酸と水酸化リチウムの共存下に実施される。いずれの場合も、反応は室温で１から３時間実施される。有機合成で公知の各種方法を使用して５２型第２級アミン生成物を更に修飾すると、本発明の他の化合物（Ｉ）が得られる。例えば、反応スキームＯの最下部に記載する条件を使用して５２を５３型アルデヒド又はケトンと還元アミド化反応させると、５４型化合物が得られる。
【０１４８】
【化５１】
2009533435.tif 000043
【０１４９】
スキームＰは有機合成で公知の方法を使用して５５型化合物を構造式５６の各種複素環誘導体に変換する方法を最も一般的に示す。このような変換の特定例を下記実施例セクションに示す。
【０１５０】
このような変換を実施するための主要な参考文献としては、以下の文献が挙げられる。
１）Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．；Ｍｉｌｌｓ，Ｋ  ａｎｄ  Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，１９９５，３ｒｄ  Ｅｄｎ．とその引用文献；
２）Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．；Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．（Ｅｄｓ），Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４，８ｖとその引用文献；及び
３）Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ：Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ  １９８２−１９９５：Ｔｈｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｕｓｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２ｎｄ  Ｅｄｎ．，１９９６，１１ｖとその引用文献（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．４−６  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８４とその引用文献）。
４）実施例２に示す化合物については、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１，３，３１６５−３１６８とその引用文献参照。
５）実施例３に示す化合物については、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，３６９１−３６９８とその引用文献参照。
【０１５１】
【化５２】
2009533435.tif 000044
【０１５２】
スキームＱは星印を付けた炭素がキラル中心である構造式５７のラセミ化合物の好ましい分割方法を示す。一般に、キラル固定相液体クロマトグラフィー法又は有機合成で公知の他の適切な方法を利用することにより前記化合物又はその製造中間体を分割し、５８と５９等の純エナンチオマー化合物とすることができる。
【０１５３】
【化５３】
2009533435.tif 000045
【０１５４】
本発明の化合物の合成に使用される中間体は以下の手順を使用して製造することができる。
【０１５５】
【化５４】
2009533435.tif 000046
【０１５６】
ｉ−１ａの製造
ステップＡ：２−（２−フリルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ｉ−１ａ）の製造
フルフリルアミン（５．７０ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ）とフタル酸無水物（１０．０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）を１２０℃まで約４５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、ＥｔＯＨに懸濁した。得られた懸濁液を濾過し、標記化合物ｉ−１ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２，５．３Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３２（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
【化５５】
2009533435.tif 000047
【０１５８】
ｉ−２ａの製造
ステップＡ：メタンスルホン酸ピリミジン−２−イルメチル（ｉ−２ａ）の製造
２−ヒドロキシメチルピリミジン（６．２８ｇ，５７．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．５０ｍＬ，６８．５ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化メタンスルホニル（４．４０ｍＬ，５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後に、反応混合物を水に注ぎ、有機層を分離し、水相をＤＣＭで２回再抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−２ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），５．４６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０１５９】
ｉ−２ａについて記載した手順と同様の手順に従って２−ヒドロキシメチルチアゾールから中間体ｉ−２ｂを製造した。
【０１６０】
【化５６】
2009533435.tif 000048
ｉ−２ｂ：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。
【０１６１】
【化５７】
2009533435.tif 000049
【０１６２】
ｉ−３ｇ及びｉ−３ｈの製造
ステップＡ：２−（４−ヨードフェニル）−３−メチルブタン−２−オール（ｉ−３ａ）の製造
１，４−ジヨードベンゼン（３０．０ｇ，９０．９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液３７．０ｍＬ，９２．８ｍｍｏｌ）を加えた。約２０分後に、３−メチル−２−ブタノン（１０．２ｍＬ，９５．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で約１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルで２回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２７３（Ｍ−ＯＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），２．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５２（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＢ：２−（｛５−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−２−フリル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ｉ−３ｂ）の製造
ｉ−３ａ（２３．２ｇ，８０．１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にテトラフルオロ硼酸（５４％ｗｔジエチルエーテル溶液１３．０ｍＬ，９６．１ｍｍｏｌ）を加えた。約５分後に、ｉ−１ａ（１９．１ｇ，８４．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた懸濁液を−７８℃で約１５分間撹拌した。約２時間かけて室温まで昇温後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、有機層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液５％−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−３ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，５．５Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．５，９．０Ｈｚ），７．０６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ），６．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），４．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．６８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）。
ステップＣ：１−｛５−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−２−フリル｝メチンアミン（ｉ−３ｃ）の製造
ｉ−３ｂ（１８．８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にヒドラジン１水和物（２７．０ｍＬ，５６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を約１時間加熱還流した後、室温まで冷却し、濾過した。残留物をＥｔＯＡｃで４回洗浄し、濾液を合わせて一部減圧濃縮した。得られた溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−３ｃを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．０６（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５５（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．７４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＤ：６−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］ピリジン−３−オール（ｉ−３ｄ）の製造
ｉ−３ｃ（１３．９ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）と水（３５．０ｍＬ）に溶かした０℃の溶液に撹拌下に均圧管付き滴下漏斗で臭素（１．０Ｍ  ＭｅＯＨ溶液３２．０ｍＬ）を滴下した。約１時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−３ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３６８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１１（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ステップＥ：（ｉ−３ｅ）及び（ｉ−３ｆ）の製造
分取順相キラルＨＰＬＣを使用してエナンチオマーｉ−３ｅ及びｉ−３ｆを分離した。ｉ−３ｄのＭｅＯＨ溶液をＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｅｘｔｏｎ，Ｐａ．製品）セミ分取（２５０×２１ｍｍ）ＨＰＬＣカラム（溶離液１５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２、カラム温度４０℃、５０ｍＬ／ｍｉｎ、２２０ｎｍでＵＶ検出）に注入した。エナンチオマーを分離した処、先ずエナンチオマーｉ−３ｅが保持時間５．８３分で溶出し、後からエナンチオマーｉ−３ｆが保持時間６．４０分で溶出した。分離した画分を濃縮し、エナンチオマーｉ−３ｅ及びｉ−３ｆを得た。
ステップＦ：２−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（ｉ−３ｇ）の製造
炭酸セシウム（０．５２０ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２６ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）及び塩化２−ピコリル塩酸塩（１３８ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）をｉ−３ｅ（２８０ｍｇ，０．７６０ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（５．００ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。約１８時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることにより反応混合物をクエンチし、得られた混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−３ｇを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．１１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。同様に、中間体ｉ−３ｆをｉ−３ｈに変換することができる。
【０１６３】
キラル中間体ｉ−３ｅを使用する中間体ｉ−３ｇの製造について記載した手順と同様の手順に従い、以下の他の中間体ｉ−３ｉ及びｉ−３ｊを製造した。
【０１６４】
【化５８】
2009533435.tif 000050
ｉ−３ｉ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．１２（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ｉ−３ｊ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４６５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．４０（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１６５】
３−メチル−２−ブタノンの代わりにトリメチルアセトアルデヒドを使用する以外は中間体ｉ−３ｄの製造について記載した手順と同様の手順に従い、以下の中間体を製造することができる。
【０１６６】
【化５９】
2009533435.tif 000051
【０１６７】
中間体ｉ−３ｇ、ｉ−３ｉ及びｉ−３ｊの製造について記載した手順と同様の手順に従い、キラル体又はラセミ体の中間体ｉ−３ｎから以下の他の中間体を製造することができる。
【０１６８】
【化６０】
2009533435.tif 000052
【０１６９】
【化６１】
2009533435.tif 000053
【０１７０】
ｉ−４ａの製造
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝ベンゾニトリル（ｉ−４ａ）の製造
ｉ−３ｇ（３８５ｍｇ，０．８４０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１０９ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１６．０ｍｇ，０．０８４０ｍｍｏｌ）の室温のＭｅＣＮ（６．００ｍＬ）溶液に撹拌下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９．０ｍｇ，０．０４２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃まで約２５分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液として得られた２相混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のショートカラムで濾過した。有機相を濾液から分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３５８（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６９（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．７６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
【０１７１】
中間体ｉ−４ａについて記載した手順と同様の手順に従い、夫々ｉ−３ｉ及びｉ−３ｊから以下の他の中間体ｉ−４ｂ及びｉ−４ｃを製造することができる。
【０１７２】
【化６２】
2009533435.tif 000054
ｉ−４ｂ：ｍ／ｚ（ＥＳ）３５９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
【０１７３】
中間体ｉ−４ａについて記載した手順と同様の手順に従い、夫々ｉ−３ｋ、ｉ−３ｌ及びｉ−３ｍから以下の他の中間体ｉ−４ｄ、ｉ−４ｅ及びｉ−４ｆを製造することができる。
【０１７４】
【化６３】
2009533435.tif 000055
【０１７５】
【化６４】
2009533435.tif 000056
【０１７６】
ｉ−５ａの製造
ステップＡ：３−（１−ブトキシビニル）−６−クロロピリダジン（ｉ−５ａ）の製造
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．７Ｍペンタン溶液１５０ｍＬ）にＴＨＦ（２４．０ｍＬ）を迅速に滴下した。１５分後に、ｎ−ブチルビニルエーテル（１４．０ｍＬ，１０９．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−３０℃まで昇温すると、この時点で弱いガス発生が観察された。ガス発生が停止したら、反応温度を−３０℃に維持しながらｎ−ブチルビニルエーテルの２回目の添加（１４．０ｍＬ，１０９．４ｍｍｏｌ）を行った。ガス発生が停止したら、反応混合物を−７８℃まで冷却し、塩化亜鉛（２９．８ｇ，２１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を迅速に滴下した。１５分後に、反応混合物を−１０℃まで昇温し、３，６−ジクロロピリダジン（３２．６ｇ，２１９ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６．０ｇ，２１．９ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下にカニューレで移した。０℃で１時間後に、反応混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水とブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物ｉ−５ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０１７７】
【化６５】
2009533435.tif 000057
【０１７８】
３−クロロ−６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリダジン（ｉ−６ａ）の製造
冷却器とディーン・スターク装置を取付けた丸底フラスコでｐ−ＴＳＡ（１１７ｍｇ，０．６１８ｍｍｏｌ）、２，５−ヘキサンジオン（４．３６ｍＬ，３７．１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−６−クロロピリダジン（４．００ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍＬ）に加えた混合物を１４０℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、活性炭を加えた。混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過し、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）２０８（ＭＨ）＋。
【０１７９】
【化６６】
2009533435.tif 000058
【０１８０】
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン（ｉ−６ｂ）の製造
上記手順に従って化合物ｉ−６ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）２５２（ＭＨ）＋。
【０１８１】
下記実施例中の表では、質量スペクトルデータをもつ化合物を合成により製造した。
【実施例１】
【０１８２】
【化６７】
2009533435.tif 000059
【０１８３】
１ｆの製造
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝安息香酸メチル（１ａ）の製造
ｉ−４ａ（２．９７ｇ，８．３１ｍｍｏｌ）のメタノールＨＣｌ（０℃でＭｅＯＨ  ３６０ｍＬにＨＣｌガスをバブリングすることにより得られたから３．０Ｍ溶液１００ｍＬ）溶液を撹拌下に約１２時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液に溶かした。約１時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、得られた混合物を中和し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋。
ステップＢ：２−｛１−［４−（１−メトキシビニル）フェニル］−１，２−ジメチルプロピル｝−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（１ｂ）の製造
テッベ試薬（０．５Ｍトルエン溶液１５．２ｍＬ，７．６０ｍｍｏｌ）を１ａ（２．７０ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下に加え、得られた混合物を約１６時間エージングさせた。塩基性アルミナを加えることにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃを溶離液として得られた懸濁液を塩基性アルミナのショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、１ｂを含む粗残留物をそれ以上精製せずに後続反応で使用した。
ステップＣ：５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−カルボン酸エチル（１ｃ）の製造
１ｂ（ステップＢからの粗生成物；６．９１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（９．６０ｍＬ，６９．１ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下に２−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（３．１５ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後に、ＴＦＡを加えて反応混合物をｐＨから１まで酸性化し、得られた混合物を５０℃まで加熱した。１時間後に反応混合物を減圧濃縮し、残留物をＴＦＡ（３０ｍＬ）に再溶解し、得られた溶液を５０℃まで更に１時間加熱した。揮発分の減圧蒸発後、粗残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより注意深く中和した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、得られた粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７２（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．４８  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＤ：［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メタノール（１ｄ）の製造
１ｃ（２．４６ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の０℃のジエチルエーテル（１０．０ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液７．８０ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）を加えた。約１０分後に、１Ｎ  ＮａＯＨを加えて反応をクエンチした後、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、濾過し、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＥ：２−（１−｛４−［３−（ブロモメチル）イソオキサゾール−５−イル］フェニル｝−１，２−ジメチルプロピル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（１ｅ）の製造
１ｄ（１．４９ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（１．７３ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）の室温のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に撹拌下にトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。約１．５時間後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮し、粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物１ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９４（ＭＨ）＋。
ステップＦ：４−｛［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］メチル｝モルホリン（１ｆ）の製造
１ｅ（４９．０ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（１３０ｍｇ，０．４００ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモルホリン（１７．５μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃まで約１時間加熱し、室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を減圧濃縮し、粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，修飾剤０．０５％  ＴＦＡ）で分取逆相ＨＰＬＣにより精製した後、精製画分を凍結乾燥し、標記化合物１ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９９（ＭＨ）＋。
【０１８４】
化合物１ｃ、１ｄ及び１ｅについて上述した手順と同様の手順に従い、以下の他の化合物を製造することができる（表１）。
【０１８５】
【表１】
2009533435.tif 000060
2009533435.tif 000061
【実施例２】
【０１８６】
【化６８】
2009533435.tif 000062
【０１８７】
２ａの製造
ステップＡ：［５−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）イソオキサゾール−３−イル］プロパン−２−オール（２ａ）の製造
１ｃ（５５．０ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍトルエン：ＴＨＦ（７５：２５）溶液３３４μＬ，０．４６８ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後に反応を水でクエンチし、得られた混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により直接精製し、標記化合物２ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５７（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，．／４．６Ｈｚ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）。
【０１８８】
化合物２ａについて上述した手順と同様の手順に従い、以下の他の化合物２ｂ及び２ｃを製造することができる。
【０１８９】
【化６９】
2009533435.tif 000063
実施例２．化合物２ｃの親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：４６４。
【実施例３】
【０１９０】
【化７０】
2009533435.tif 000064
【０１９１】
３ｆの製造
ステップＡ：４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（３ａ）の製造
ｉ−４ａ（８７７ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ（２２．０ｍＬ）溶液に撹拌下にヒドロキシルアミン（５０％  Ｈ２Ｏ溶液４８３μＬ，７．３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃まで約３時間加熱した。室温まで冷却後に反応混合物を減圧濃縮し、粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物３ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）３９１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．８Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３７（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＢ：酢酸２−（｛［（１Ｅ）−アミノ（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）メチレン］アミノ｝−２−オキソエチル（３ｂ）の製造
アセトキシ酢酸（１２６ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２０５ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１５７ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）の室温のＤＣＭ（７．００ｍＬ）溶液に撹拌下に化合物３ａ（３５０ｍｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を加えた。約４５分後に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物３ｂを得、それ以上精製せずに後続反応で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４９１（ＭＨ）＋。
ステップＣ：酢酸［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル（３ｃ）の製造
３ｂ（０．８９６ｍｍｏｌ）のキシレン（６．００ｍＬ）溶液を撹拌下に１１０℃まで約１時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、標記化合物３ｃを得、それ以上精製せずに後続反応で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７３（ＭＨ）＋。
ステップＤ：［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メタノール（３ｄ）の製造
炭酸カリウム（７４３ｍｇ，５．３８ｍｍｏｌ）／水（１．００ｍＬ）を３ｃ（０．８９６ｍｍｏｌ）の室温のＭｅＯＨ（３．００ｍＬ）溶液に撹拌下に加えた。約１時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−６％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物３ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４３１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３５（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７０（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップＥ：メタンスルホン酸［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル（３ｅ）の製造
３ｄ（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０１μＬ，０．５８０ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下に塩化メタンスルホニル（２７．０μＬ，０．３４８ｍｍｏｌ）を加えた。約１．５時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物３ｅを得、それ以上精製せずに後続反応で使用した。
ステップＦ：４−｛［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］メチル｝モルホリン（３ｆ）の製造
３ｅ（０．１１６ｍｍｏｌ）とヨウ化テトラブチルアンモニウム（４７．０ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＦ（１．００ｍＬ）溶液に撹拌下にモルホリン（１０１μＬ，１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物３ｆとヨウ化テトラブチルアンモニウムの混合物を得た。混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水、ブラインで数回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物３ｆを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５００（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．６０（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．４Ｈｚ），８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１３（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７４（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｂｒ，４Ｈ），３．６２（ｂｒ，４Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８８（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０１９２】
化合物３ｃ及び３ｆについて上述した手順と同様の手順に従い、以下の他の化合物を製造することができる（表３）。
【０１９３】
【表２】
2009533435.tif 000065
2009533435.tif 000066
【実施例４】
【０１９４】
【化７１】
2009533435.tif 000067
【０１９５】
４ａの製造
ステップＡ：２−［３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］プロパン−２−アミン（４ａ）の製造
３Ａｍ（０．０３６ｍｍｏｌ）の１０℃の１，４−ジオキサン（１００μＬ）溶液に撹拌下にＨＣｌ水溶液（水１０．０μＬ中の４．０Ｍ  １，４−ジオキサン溶液１９０μＬ）を加え、得られた混合物を室温まで昇温した。約２時間後に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，修飾剤０．０５％  ＴＦＡ）で分取逆相ＨＰＬＣにより精製した後、精製画分を凍結乾燥し、標記化合物４ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５８（ＭＨ）＋。
【０１９６】
化合物４ａについて上述した手順と同様の手順に従い、以下の他の化合物４ｂから４ｆを製造することができる。
【０１９７】
【化７２】
2009533435.tif 000068
各化合物の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：４ｃ：４６４；４ｄ：４５６；４ｆ：４６２。
【実施例５】
【０１９８】
【化７３】
2009533435.tif 000069
【０１９９】
５ｅの製造
ステップＡ：２−（１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン（５ａ）の製造
ｉ−３ｇ（３．２７８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０８ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９６０ｍｇ，９．８５ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃まで約１．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液１０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物５ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，７＝８．０Ｈｚ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．２２（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップＢ：３−クロロ−６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン（５ｂ）の製造
５ａ（１．４５ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、３，６−ジクロロピリダジン（６６０ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液３．２０ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ：トルエン（８０：２０混合物１０．０ｍＬ）溶液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（６９．０ｍｇ，０．０９５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９５℃まで約４時間加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃを溶離液として反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液２０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物５ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４５（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．５３（ｍ，４Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，７．１Ｈｚ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
ステップＣ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−カルボン酸メチル（５ｃ）の製造
５ｂ（１５５ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）の室温のトリエチルアミン：ＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１０：１０混合物４．００ｍＬ）溶液に撹拌下に  酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．００ｍｇ，０．０３５０ｍｍｏｌ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３９．０ｍｇ，０．０７０ｍｍｏｌ）を加えた。弱い一酸化炭素ガス流を反応混合物に約１５分間バブリングした後、得られた混合物を一酸化炭素雰囲気（バルーン）下に約５時間７０℃まで加熱した。室温まで冷却後、ＤＣＭを溶離液として反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を一部減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液３０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物５ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２，７．３Ｈｚ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ，６．６Ｈｚ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ステップＤ：６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］メタノール（５ｄ）の製造
５ｃ（１１３ｍｇ，０．２４１ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム（１４．０ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで昇温した。約１２時間後に反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることによりクエンチした。得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液３０％−１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物５ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４４１（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），８．４０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
【０２００】
化合物３ｆについて記載した手順と同様の手順に従い、５ｄから化合物５ｅを製造した。
【０２０１】
【化７４】
2009533435.tif 000070
【０２０２】
実施例５に上述した手順と同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる（表５）。
【０２０３】
【表３】
2009533435.tif 000071
2009533435.tif 000072
１ステップＢではＮＨ２基の適切な保護が必要である。例えば、ＮＨ２官能基を２，５−ジメチルピロール誘導体として保護した後に公知方法を使用して除去することができる。
２ステップＢではＯＨ基の適切な保護が必要である。例えば、ＯＨ官能基をｔ−ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル基で保護した後に公知方法を使用して除去することができる。
３ＳＯ２Ｍｅ基はＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９９４，３９（１），３４５−３５６に記載のＭｉｙａｓｈｉｔａらの方法に従い、５ｂとメタンスルフィン酸ナトリウムの反応により導入することができる。
【実施例６】
【０２０４】
【化７５】
2009533435.tif 000073
【０２０５】
ステップＡ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（６ａ）の製造
５ｃ（４７４ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５．００ｍＬ）溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ（７５：２５）トルエン：ＴＨＦ溶液１．７０ｍＬ）を加えた。約４５分後に、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えることにより反応をクエンチし、得られた混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，修飾剤０．０５％  ＴＦＡ）で分取逆相ＨＰＬＣにより精製した後、精製画分を凍結乾燥し、標記化合物６ａを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６９（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），８．６８（ｍ，３Ｈ），８．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．１Ｈｚ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１０（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，６Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【０２０６】
化合物６ａについて記載した手順と同様の手順に従い、以下の他の化合物７ｄ及び６ｂを製造した。
【０２０７】
【化７６】
2009533435.tif 000074
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（７ｄ）の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋。
２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（６ｂ）の親イオンｍ／ｚ（ＭＨ）＋データ：ｍ／ｚ（ＥＳ）４７５（ＭＨ）＋。
【実施例７】
【０２０８】
【化７７】
2009533435.tif 000075
【０２０９】
７ｄの代替製法
ステップＡ：２−［（｛６−［１−（４−ヨードフェニル）−１，２−ジメチルプロピル］ピリジン−３−イル｝オキシ）メチル］ピリミジン（ｉ−３ｉ）の製造
炭酸セシウム（２０．６ｇ，６３．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７．４８ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）及びｉ−２ａ（９．６４ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）をｉ−３ｅ（１６．５ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に撹拌下に加え、得られた混合物を室温まで昇温した。約１２時間後に反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水で２回とブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物ｉ−３ｉを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４６０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ），７．１１（ｍ，４Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップＢ：２−｛［（６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−イル）オキシ］メチル｝ピリミジン（７ａ）の製造
ｉ−３ｉ（２０．６ｇ，４５．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．０ｇ，４７．３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３．２ｇ，１３５ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）懸濁液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．３０ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を脱気し、７０℃まで約１．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水で２回とブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液１０％−８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物７ａを得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．１，８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），０．８５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。
ステップＣ：３−（１−ブトキシビニル）−６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン（７ｂ）の製造
７ａ（１９．２ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）、ｉ−５ａ（１０．６ｇ，５０．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液４２．０ｍＬ，８４．０ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ：トルエン（８０：２０混合物１４０ｍＬ）溶液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．０５ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を脱気し、９５℃まで約３．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を一部減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃを溶離液として得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液１０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物７ｂを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５１０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．０４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９，８．８Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１１（ｐ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ，１．５６（ｍ，２Ｈ），１．０４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．８９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．８４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。
ステップＤ：１−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］エタノン（７ｃ）の製造
７ｂ（１５．８ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＨ（２５．０ｍＬ）溶液に撹拌下に塩酸（１．０Ｍ  ＥｔＯＨ溶液１００ｍＬ）を加えた。約１５分後に、塩酸の２回目の添加（２．０Ｍ水溶液１５０ｍＬ）を行い、更に１５分後に、塩酸の３回目の添加（６．０Ｍ水溶液１００ｍＬ）を行った。更に１０分後に、反応混合物を室温まで昇温し、３０分間エージングさせた。反応混合物を水で希釈し、０℃まで再冷却し、固体炭酸水素ナトリウムを加えることにより中和した。得られた混合物を固体塩化ナトリウムで飽和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮し、標記化合物７ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４５４（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，８．７Ｈｚ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），０．８３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ステップＥ：２−［６−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（ピリミジン−２−イルメトキシ）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）ピリダジン−３−イル］プロパン−２−オール（７ｄ）の製造
７ｃ（１４．０ｇ，３０．９ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）とジエチルエーテル（２６０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液に撹拌下に臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ  ＴＨＦ：トルエン（２５：７５）溶液３０．９ｍＬ）を加えた。０℃で約１時間後に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、得られた混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出相を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液０％−１００％アセトン／ＤＣＭ）により精製し、標記化合物７ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７０（ＭＨ）＋。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，９．４Ｈｚ），８．２５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，６Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），０．９６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）。
【実施例８】
【０２１０】
【化７８】
2009533435.tif 000076
【０２１１】
８ｅ及び８ｇの製造
ステップＡ：６−｛１，２−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝ピリジン−３−オール（８ａ）の製造
ｉ−３ｇの代わりにｉ−３ｅを使用した以外は化合物５ａの製造について記載した手順と同様の手順に従い、化合物８ａを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）３８２（ＭＨ）＋。
ステップＢ：６−（１，２−ジメチル−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝プロピル）ピリジン−３−オール（８ｂ）の製造
夫々化合物５ａと３，６−ジクロロピリダジンの代わりに化合物８ａと３−クロロ−６−トリフルオロメチルピリダジンを使用した以外は化合物５ｂの製造について記載した手順と同様の手順に従い、化合物８ｂを製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ）４０２（ＭＨ）＋。
ステップＣ：トリフルオロメタンスルホン酸６−（１，２−ジメチル−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝プロピル）ピリジン−３−イル（８ｃ）の製造
８ｂ（８７．０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７．０μＬ，０．３３７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（から２ｍｇ）の室温のＤＣＭ（２．００ｍＬ）溶液に撹拌下に２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（８９．０ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を加えた。約１時間後に反応混合物を減圧濃縮し、粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液１０％−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物８ｃを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）５２０（ＭＨ）＋。
ステップＤ：３−（４−｛１，２−ジメチル−１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］プロピル｝フェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（８ｄ）の製造
８ｃ（９８．０ｍｇ，０．１８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（９８．０ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（５３．０ｍｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）の室温のＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）懸濁液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２１．０ｍｇ，０．０２８０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を８０℃まで約１．５時間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを溶離液としてＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液１０％−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物８ｄを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４１６（ＭＨ−Ｃ６Ｈ１０）＋。
ステップＥ：６’−（１，２−ジメチル−１−｛４−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝プロピル）−５−メトキシ−３，３’−ビピリジン（８ｅ）の製造
８ｄ（４７．０ｍｇ，０．０９５０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−メトキシピリジン（２３．０ｍｇ，４．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液１００μＬ，０．２００ｍｍｏｌ）の室温のＥｔＯＨ：トルエン（８０：２０混合物５００μＬ）溶液に撹拌下に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４．０ｍｇ，０．０１９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９５℃まで約５時間加熱した。室温まで冷却後、ＥｔＯＡｃを溶離液として反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のショートカラムで濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（勾配溶出；溶離液２０％−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物８ｅを得た。ｍ／ｚ（ＥＳ）４７９（ＭＨ）＋。
【０２１２】
【化７９】
2009533435.tif 000077
【０２１３】
ステップＦ：３−［４−（１−｛５−［２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジン−５−イル］ピリジン−２−イル｝−１，２−ジメチルプロピル）フェニル］−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（８ｆ）の製造
３−ブロモ−５−メトキシピリジンの代わりに５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリミジンを使用する以外は化合物８ｅについて記載した手順と同様の手順に従い、８ｄから化合物８ｆを製造することができる。
ステップＧ：５−［４−（１，２−ジメチル−１−｛５−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］ピリジン−２−イル｝プロピル）フェニル］ピリミジン−２−アミン（８ｇ）の製造
８ｅ（１．００当量）とトリエチルアミン（０．５０当量）の室温のＥｔＯＨ／水（２：１混合物０．１５Ｍ）溶液に撹拌下に塩酸ヒドロキシルアミン（１０．０当量）を加え、得られた混合物を８０℃に加熱した。反応が完了したと判断された後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出相を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、減圧濃縮した。粗残留物をＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８固定相（溶離液ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，修飾剤０．０５％  ＴＦＡ）で分取逆相ＨＰＬＣにより精製した後、精製画分を凍結乾燥し、標記化合物８ｇを得た。
【０２１４】
実施例５から７及び８に上述した手順と同様の手順に従い、以下の化合物を製造することができる（表８）。
【０２１５】
【表４】
2009533435.tif 000078
【０２１６】
ＦＬＡＰ結合アッセイ
【０２１７】
【化８０】
2009533435.tif 000079
【０２１８】
ヒト白血球１０，０００×ｇ上清（１）に由来する１００，０００×ｇペレットをＦＬＡＰ源とする。１００，０００×ｇペレット膜をＴｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．４，１４０ｍＭ  ＮａＣｌ，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５ｍＭジチオスレイトール，５％グリセロール，０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）に再懸濁し、最終蛋白濃度５０μｇから１５０μｇ／ｍｌとした。Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎアッセイ緩衝液１００μｌ、化合物Ａ３０，０００ｃｐｍ／ＭｅＯＨ：アッセイ緩衝液（１：１）５μｌ、及びジメチルスルホキシド２μｌ又は競合剤（即ち試験化合物）／ジメチルスルホキシドを仕込んだ１２ｍｍ×７５ｍｍポリプロピレン管に膜懸濁液のアリコート（１００μｌ）を加えた。化合物Ｂ（終濃度１０μＭ）を使用して非特異的結合を測定した。室温で２０分間インキュベーション後、管内容物を冷０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ  ７．４，０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０洗浄用緩衝液４ｍｌで希釈し、洗浄用緩衝液に予め浸しておいたＧＦＢフィルターで膜を濾取した。管とフィルターを冷洗浄用緩衝液の４ｍｌアリコートで２回リンスした。γシンチレーション計数により放射能を測定するためにフィルターを１２ｍｍ×３．５ｍｍポリスチレン管に移した。
【０２１９】
特異的結合量は総結合量から非特異的結合量を引いた値として定義される。総結合量は競合剤の不在下で膜と結合した化合物Ａとし、非特異的結合量は１０ｕＭ化合物Ｂの存在下で結合した化合物Ａとした。化合物Ａの製造については下記文献１に記載されている。ＩＣ５０値は実験データのコンピューター分析（下記文献２参照）により取得した。試験した本発明の代表的化合物はＦＬＡＰ結合アッセイでＩＣ５０が５００ｎＭ未満であった。試験した好ましい代表的化合物はＩＣ５０が１００ｎＭ以下であり、試験した化合物のうちでＩＣ５０が２５ｎＭ以下のものがより好ましい。
【０２２０】
参考文献：
１．Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｓ．，Ｐｒａｓｔｉ，Ｐ．，Ｌｅｇｅｒ，Ｓ．，Ｇｉｌｌａｒｄ，Ｊ．Ｗ，Ｖｉｃｋｅｒｓ，Ｐ．Ｊ．，Ｍａｎｃｉｎｉ，Ｊ．Ａ．，Ｃｈａｒｌｅｓｏｎ，Ｐ．，Ｇｕａｙ，Ｊ．，Ｆｏｒｄ−Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ａ．Ｗ．，ａｎｄ  Ｅｖａｎｓ，Ｊ．Ｆ．（１９９２）Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ａｓｓａｙ：ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｆｏｒ  ５−ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｉｔｈ  ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４１：８７３−８７９．
２．Ｋｉｎｅｔｉｃ，ＥＢＤＡ，Ｌｉｇａｎｄ，Ｌｏｗｒｙ：Ａ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｇｒａｍｓ  ｂｙ  Ｇ．Ａ．ＭｃＰｈｅｒｓｏｎ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ−ＢＩＯＳＯＦＴ．
【０２２１】
以上、所定の特定実施形態について本発明を記載したが、本明細書に記載する教示から多数の代替実施形態が当業者に想到されよう。請求の範囲にはキラル配置を指定せずに特定化合物（即ち種）を記載するが、１個以上の不斉中心の存在により化合物のラセミ化合物、ラセミ混合物、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを形成することが可能な場合には、これらの異性体も含むものとする。本明細書に引用する全特許、特許出願及び公開はその開示内容全体を参照により本明細書に組込む。
【国際調査報告】
2009533435.tif 000091
2009533435.tif 000092