(57)【要約】  本発明は、治療抵抗性腫瘍の治療に関する。本発明の化合物および方法は、ヒトのタキソール耐性癌、特に子宮頸癌および乳癌の治療に特に有用である。本発明の組成物の成分は互いに強い相乗効果を示し、それらをＩＶ期、または、従来の化学療法剤に対して耐性を獲得した可能性がある再発性癌の治療に比較的少量、使用することが可能である。これらの組成物はオリドニンを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療抵抗性腫瘍を治療するための医薬の製造における、
【化１】
2009536635.tif 000020
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに、
【化２】
2009536635.tif 000021
式ＩＩの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２が水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アシルであり；Ｒ３〜Ｒ１０が独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも４つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
【化３】
2009536635.tif 000022
式ＩＶの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１１〜Ｒ１４が独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５〜Ｒ２０が独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも３つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせと、
の１つ以上の相乗的に有効な量での使用。
【請求項２】
前記治療される腫瘍が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫からなる群から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記治療される腫瘍が、タキソール耐性卵巣癌または乳癌である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
前記式ＩＩの構造を有する化合物が、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３〜Ｒ１０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも５つは水素である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記式ＩＩの構造を有する化合物が、式ＩＩＩの構造を有するように置換される、請求項４に記載の使用。
【化４】
2009536635.tif 000023
【請求項６】
前記式ＩＶの構造を有する化合物が、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５〜Ｒ２０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも４つは水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記式ＩＶの構造を有する化合物が、式Ｖの構造を有するように置換される、請求項６に記載の使用。
【化５】
2009536635.tif 000024
【請求項８】
式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物が両方とも前記医薬中に存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
約０．５％ｗ／ｗより多くの量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに
０．５％ｗ／ｗより多くの量の本明細書に記載の置換基を有する式ＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
０．５％ｗ／ｗより多くの量の本明細書に記載の置換基を有する式ＩＶの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；
の１つ以上を含む組成物であって、前記化合物は相乗的に有効な量で存在する組成物。
【請求項１０】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記式ＩＶの化合物が、式Ｖの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせである、請求項９または１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＩＩの化合物と式Ｖの化合物が両方とも前記医薬中に存在する、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
約０．５％ｗ／ｗ以上の式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに
０．５％ｗ／ｗより多くの量の本明細書に記載の置換基を有する式ＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
０．５％ｗ／ｗより多くの量の本明細書に記載の置換基を有する式ＩＶの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；
の１つ以上を含む組成物を投与する工程を含む、治療抵抗性腫瘍の治療を必要とするヒトの治療方法であって、前記化合物が相乗的に有効な量で投与される方法。
【請求項１４】
前記治療される腫瘍が、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療される好ましい腫瘍が、タキソール耐性卵巣癌である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記式ＩＩの化合物が、式ＩＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記式ＩＶの化合物が、式Ｖの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記組成物または医薬が、インジルビン、タキソール、シスプラチン、カンプトテシン、ビンクリスチン、モノクロタリン、メイタンシン、ホモハリントニン、コルヒチン、アイリスキノンＡ、アイリスキノンＢ、アイリスキノンＣ、アクロニシン、マトリン、オキシマトリン、クルクミン、パリシン、パリフィリンから選択される１つ以上の抗癌剤を更に含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法、または請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物または医薬が、ジンセノサイド、フェルラ酸、マンナン、シナンスリン、エレウテロシドＡ、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＣ、エレウテロシドＤ、エレウテロシドＥ、ガイノシド、β−パキマン、イヌリン、糖タンパク質、インターフェロン、γ−グロブリン、マンネンタケエキス、カワラタケエキス、マツホドエキスから選択される１つ以上の免疫賦活剤を更に含む、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の方法、または請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記組成物が、膣坐剤、坐剤、または経皮パッチとして処方される、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療抵抗性腫瘍の治療に関する。排他的ではないが、本発明は、特に、ヒトのタキソール耐性癌の治療に有用な、有効な薬剤の組み合わせおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、世界中で苦痛や死の主要な原因となっており、現代科学技術によって寿命が延びるにつれ罹患率の増加が予測される。時折、細胞の寿命の間に、突然異変として知られるＤＮＡの僅かな変化が起こることがある。これらの突然変異には、「サイレント突然変異」として知られ、細胞の機能に物理的変化が全く起こらないものもあるが、細胞の挙動を変化させ得るものもある。
【０００３】
突然変異が起こった細胞の細胞周期が進行することを防止する多数の機構が存在し、遺伝的エラーが修復されないと、細胞はアポトーシスとして知られるプロセスで「自殺」することになる。しかし、突然変異が細胞周期調節に関わるタンパク質で起こると、これは腫瘍として知られる無制御の細胞増殖に繋がる可能性があり、癌に進行する可能性がある。
【０００４】
癌細胞は、一般的には、身体に対して悪影響がある。癌は、悪性腫瘍細胞が隣接する組織に浸潤することによって、および、悪性細胞が腫瘍塊から分離して遠隔部位に広がる、転移として知られるプロセスによって広がる可能性がある。癌は様々な形態で多くの異なる種類の組織で発現し、浸潤性と病原性の程度によって特徴付けることができる。
【０００５】
癌は、手術、放射線療法および化学療法を含む多数の方法で治療され得る。使用される正確な治療の種類は、癌がどの段階に到達しているか、癌が広がっているかどうか、および癌がどこで広がっているか、ならびに生活様式にどのような影響があり得るかなどの、多数の要因の１つ以上に依存し得る。
【０００６】
改善された治療を達成するために様々な治療方法を併用してもよい。例えば、腫瘍を外科的に除去した後、化学療法または放射線療法を使用して残りの癌細胞を標的にしてもよい。しかしながら、様々な方法を単独で使用して、良好な結果が得られることもある。
【０００７】
化学療法は、薬剤の投与を含み、しばしば急速に分裂する細胞を標的とする。多くの化学療法薬剤は、細胞分裂前のＤＮＡ複製に干渉する。化学療法剤には多くの利点があるが、癌細胞、とりわけ進行癌の遺伝的不安定性のため、薬剤耐性癌の発生率が高くなり、更には多剤耐性（ＭＤＲ）が生じる。
【０００８】
最も進行した病期であるＩＶ期や再発性疾患の治療には、２つの好ましい化学療法剤である、タキソールとシスプラチンが組み合わせて使用される。理解されるように、これらの薬剤のどちらか、または、実際には両方の組み合わせに応答しない場合、腫瘍専門医が進める治療の選択肢は限られている。
【０００９】
治療抵抗性癌を治療する治療剤または治療剤の組み合わせが使用可能であれば、有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的は、治療抵抗性癌の治療に有用な薬剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第１の態様では、本発明は、
【化１】
2009536635.tif 000002
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに、
【化２】
2009536635.tif 000003
式ＩＩの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アシルであり；Ｒ３〜Ｒ１０は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも４つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および、
【化３】
2009536635.tif 000004
式ＩＶの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１１〜Ｒ１４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５〜Ｒ２０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも３つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせと、
の１つ以上の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
治療される腫瘍は、悪性であってもまたは良性であってもよく、好ましい実施形態では、ホルモン依存性癌の群から選択され得る。具体的には、本発明の医薬で治療される好ましい腫瘍は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫からなる群から選択されるいずれか１つ以上の腫瘍であってもよい。好ましくは、治療される腫瘍はヒトの癌である。
【００１３】
特に好ましい一実施形態では、本発明の医薬は、タキソール耐性卵巣癌または乳癌の治療に使用され得る。
【００１４】
式ＩＩの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３〜Ｒ１０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも５つは水素である。
【００１５】
式ＩＩの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式ＩＩＩの構造を有するように置換されている。
【化４】
2009536635.tif 000005
【００１６】
式ＩＶの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５〜Ｒ２０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも４つは水素である。
【００１７】
式ＩＶの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式Ｖの構造を有するように置換されている。
【化５】
2009536635.tif 000006
【００１８】
本発明による医薬で治療される耐性癌は、タキソール耐性癌またはシスプラチン耐性癌であってもよい。
【００１９】
好ましい実施形態では、本発明の医薬で治療される耐性癌は、タキソール耐性癌である。
【００２０】
本発明は、また、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに、
式ＩＩの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
式ＩＶの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ、
の１つ以上を含む薬剤耐性癌の治療用組成物も提供する。
【００２１】
好ましくは、組成物は式ＩＩＩの化合物を含有する。
【００２２】
好ましくは、組成物は式Ｖの化合物を含有する。
【００２３】
好ましい実施形態では、本発明による組成物は、式ＩＩの化合物と式ＩＶの化合物の両方、それらの医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の２つ以上の組み合わせを更に含んでもよい。
【００２４】
本発明の医薬は、式ＩＩＩを有する化合物と式Ｖを有する化合物を含んでもよい。
【００２５】
本発明の医薬は、任意の数の追加の化学療法剤、または例えば、ＴＮＦαなどの成長因子、カスパーゼ阻害剤などの化学療法剤の効果を向上させるために化学療法剤と一緒に同時投与され得る薬剤、または本発明の医薬から得られる治療効果を向上させ得る他の任意の薬剤を更に含んでもよい。
【００２６】
本発明の医薬は、錠剤、カプセル、注射用（ｉｎｄｉｃｔａｂｌｅ）溶液、埋め込み可能な徐放性マトリックスまたはデバイスの形態、または当該技術分野で既知の、他の任意の形態を取ってもよい。
【００２７】
本発明による医薬中に有効な薬剤として使用される化合物は、例えば、部位指向性の（ｓｉｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）用途、胃腸での分解に対する耐性を提供するように、および／または薬剤動態学的特性を改善するように誘導されてもよい。
【００２８】
本発明の医薬は、また、直接吸入される粉末、坐剤、または経皮適用に好適となり得る溶液の形態を取ってもよい。例えば、本発明による１つの医薬は、単に、有効な薬剤（Ｓ）のジメチルスルホキシド溶液を含んでもよい。
【００２９】
本発明の医薬は、当該技術分野で既知の任意の方法を使用して製造されてもよい。例えば、組成物は打錠前に乾燥粉砕および混合されてもよく、および組成物は必然的に、他の医薬的に期待され得る賦形剤、例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される潤滑剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される結合剤などを含んでもよい。
【００３０】
本発明の医薬は、結合剤、フィラー、顔料、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、緩衝剤、および、製薬および化学分野で慣例的に使用される他の賦形剤などの任意の医薬的に許容される賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬に使用される賦形剤の幾つかの例としては、微結晶性セルロース、ラクトース、デンプン、コロイダルシリカ、タルク、グリセロールエステル、ステアリルフマル酸ナトリウム、および二酸化チタンがある。
【００３１】
方法
別の態様では、本発明は、約０．５％ｗ／ｗ以上の
【化６】
2009536635.tif 000007
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに
【化７】
2009536635.tif 000008
式ＩＩの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ２〜Ｃ６アシルであり；Ｒ３〜Ｒ１０は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも４つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
【化８】
2009536635.tif 000009
式ＩＶの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１１〜Ｒ１４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５〜Ｒ２０は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも３つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ、
の１つ以上を含む組成物を投与する工程を含む、治療抵抗性腫瘍の治療を必要とするヒトを治療する方法も提供する。
【００３２】
本発明の方法で治療される腫瘍は、悪性であってもまたは良性であってもよく、好ましい実施形態では、ホルモン依存性癌の群から選択され得る。具体的には、本発明の方法で治療されるのが好ましい腫瘍は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫からなる群から選択されるいずれか１つ以上の腫瘍であってもよい。好ましくは、治療される腫瘍はヒトの癌である。
【００３３】
特に好ましい一実施形態では、本発明の方法は、タキソール耐性卵巣癌または乳癌の治療に使用され得る。
【００３４】
式ＩＩの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３〜Ｒ１０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも５つは水素である。
【００３５】
式ＩＩの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式ＩＩＩの構造を有するように置換されている。
【化９】
2009536635.tif 000010
【００３６】
式ＩＶの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５〜Ｒ２０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも４つは水素である。
【００３７】
式ＩＶの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式Ｖの構造を有するように置換されている。
【化１０】
2009536635.tif 000011
【００３８】
本発明による方法で治療される治療抵抗性腫瘍は、タキソール耐性癌またはシスプラチン耐性癌であってもよい。特に好ましい実施形態では、本発明の方法は、タキソール耐性卵巣癌の治療に使用され得る。
【００３９】
本発明の方法は、好ましくは、式Ｉ、ＩＩおよびＶの化合物の投与を含む。
【００４０】
組成物
本発明は、また、組成物の総重量を基準にして約０．５％ｗ／ｗ以上の、
【化１１】
2009536635.tif 000012
式Ｉの構造を有する化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；ならびに
組成物の総重量を基準にして約０．５％ｗ／ｗ以上の
【化１２】
2009536635.tif 000013
式ＩＩの構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ２は水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アシルであり；Ｒ３〜Ｒ１０は独立して水素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも４つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ；および
組成物の総重量を基準にして約０．５％ｗ／ｗ以上の
【化１３】
2009536635.tif 000014
の構造を有する化合物であって、式中、Ｒ１１〜Ｒ１４は独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１５〜Ｒ２０は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ２〜Ｃ６アシルであるが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも３つは水素である化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、選択的に置換された類似体、または前記化合物の１つ以上の組み合わせ、
の１つ以上を含む組成物も提供する。
【００４１】
式ＩＩの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３〜Ｒ１０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ３〜Ｒ１０の少なくとも５つは水素である。
【００４２】
式ＩＩの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式ＩＩＩの構造を有するように置換されている。
【化１４】
2009536635.tif 000015
【００４３】
式ＩＶの構造を有する化合物は、好ましくは、Ｒ１１〜Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５〜Ｒ２０が独立して水素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、またはプロピオニルであるように置換されているが、但し、Ｒ１５〜Ｒ２０の少なくとも４つは水素である。
【００４４】
式ＩＶの構造を有する化合物は、最も好ましくは、式Ｖの構造を有するように置換されている。
【化１５】
2009536635.tif 000016
【００４５】
本発明の組成物は、ホルモン依存性癌の治療に有利に使用され得る。具体的には、本発明による医薬および組成物で治療される癌は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫から選択され得る。
【００４６】
本発明の組成物は、好ましくは、式Ｉ、ＩＩＩおよびＶの化合物を含む。
【００４７】
本発明の使用、方法、および組成物において、化合物は、好ましくは、相乗的に有効な量で存在する。それらの２つの組み合わせでは、２つの成分は互いに相乗的に有効な量で存在する。それらの３つ以上の有効な薬剤の組み合わせでは、有効な薬剤は互いに相乗的に有効な量で存在してもよく、および／または組成物は全体として相乗効果を有してもよい。
【００４８】
本発明の組成物および医薬は、既知の抗癌剤および免疫賦活剤を更に含んでもよい。好ましくは、本発明の方法、組成物および医薬に使用される抗癌剤は、インジルビン、タキソール、シスプラチン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａｎ）、ビンクリスチン、モノクロタリン、メイタンシン、ホモハリントニン、コルヒチン、アイリスキノン（ｉｒｉｓｑｕｉｎｏｎｅ）Ａ、アイリスキノンＢ、アイリスキノンＣ、アクロニシン（ｃｒｏｎｙｃｉｎｅ）、マトリン、オキシマトリン、クルクミン、パリシン（ｐａｒｉｃｉｎｅ）、パリフィリン（ｐａｒｉｐｈｙｌｌｉｎ）、または上記および他の既知の抗癌剤の１つ以上を含む組み合わせから選択されてもよい。
【００４９】
好ましくは、本発明の方法、組成物および医薬に使用される免疫賦活剤は、ジンセノサイド、フェルラ酸、マンナン、シナンスリン、エレウテロシドＡ、エレウテロシドＢ、エレウテロシドＣ、エレウテロシドＤ、エレウテロシドＥ、ガイノシド（ｇｙｎｏｓｉｄｅ）、β−パキマン（ｂｅｔａ−ｐａｃｈｙｍａｎ）、イヌリン、糖タンパク質、インターフェロン、γ−グロブリン、マンネンタケエキス、カワラタケエキス、マツホドエキス、上記および他の既知の免疫賦活剤の１つ以上を含む組み合わせから選択されてもよい。
【００５０】
経口投与されるように、本発明の組成物または医薬は任意の不活性希釈剤または可食性担体と一緒に投与されてもよい。それらは、患者の食事の一部を構成する食物または飲料に直接組み込まれてもよい。本発明の組成物または医薬は、賦形剤と一緒に配合され、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁シロップ、およびカシェ剤（ｗａｆｅｒｓ）等の形態で使用されてもよい。
【００５１】
錠剤、トローチ、丸薬、およびカプセル等は前述の賦形剤を含んでもよく、場合によっては、スクロース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤、ミント、ペパーミント、スペアミントの精油、または他の任意の好適な香味料などの香味剤も含んでもよい。投薬単位がカプセルである場合、更に油または緩衝水溶液などの液体担体を含んでもよい。
【００５２】
本発明の医薬および組成物は、リン脂質または脂肪酸または他の合成ナノ粒子を担体として一緒に配合してもよい。
【００５３】
本発明の医薬および組成物は、腸管外投与される製剤の形態を取ってもよく、滅菌水溶液または分散体、および、注入可能な滅菌溶液または分散体を調製するための滅菌粉末を含んでもよい。溶液または分散体は、緩衝剤、希釈剤、および、例えばリポソームなどの、組成物中の有効な薬剤の細胞吸収を促進するように設計され得る他の好適な添加剤を含んでもよい。
【００５４】
局所投与される医薬製剤は、局所治療にとりわけ有用となり得る。局所治療用の製剤としては、軟膏、スプレー、ゲル、懸濁液、ローション、およびクリーム等を含む。局所投与用の製剤は、イソプロパノール、グリセロール、パラフィン、ステアリルアルコール、およびポリエチレングリコール等の既知の担体材料を含んでもよい。医薬的に許容される担体はまた、既知の化学吸収促進剤を含んでもよく、または、製剤は経皮適用を促進するように特別に設計されてもよい。吸収促進剤としては、例えば、トリクロロエタノール、トリフルオロエタノール、および、ＧＢ１，００１，９４９号明細書（Ｍｅｙｅｒ）およびＧＢ１，４６４，９７５号明細書（Ａｓｔｒａ  Ｌａｋｅｍｅｄｅｌ）による特定のアルコール、およびこれらの混合物を含む。
【００５５】
直腸または膣投与に好適な本発明の医薬および組成物は坐剤として提供されてもよく、これは、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、またはサリチレートを含む、室温で固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣の腔内で溶け、有効な化合物を放出する、１種類以上の好適な非刺激性賦形剤または担体を含んでもよい。
【００５６】
膣投与に好適な本発明の製剤としては、適切であることが当該技術分野で既知の担体を含む膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤を含む。
【００５７】
このような治療を必要とするヒトの腫瘍および癌を治療する医薬、組成物および方法が本明細書に開示されている。本明細書で使用される場合、治療を必要とするヒトは、癌と診断された患者であっても、または癌の発症を予防または遅延したい患者、例えば、癌の家族歴を有する人であってもよい。癌は、例えば、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、大腸癌、肺癌、膀胱癌、精巣癌、卵巣癌、甲状腺癌、または骨肉腫などのホルモン関連の癌であってもよい。
【００５８】
特に好ましい一実施形態では、治療され得る腫瘍は、タキソール耐性卵巣癌または乳癌であってもよい。
【００５９】
エステル化される場合、式ＩＶまたはＶの化合物のエステルは、好ましくはグリコシドである。グリコシドの形成に使用される単糖類または多糖類に対する制限は特になく、好適な単糖類としては、例えば、グルコース、グルクロン酸、マンノース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、ガラクツロン酸、キシロース、ルチノース、およびラムノース等、ならびに上記単糖類の１つ以上を含む組み合わせを含む。好適な多糖類としては、例えば、任意の単糖類単位、好ましくは上記単糖類の１つ以上から形成される２量体、３量体、オリゴマーおよびポリマーを含む。
【００６０】
図ＩＶおよびＶの化合物の類似体は、フロレチン、または４，２，４’−トリヒドロキシカルコン等、またはこれらの化合物の１つ以上を含む組み合わせであってもよい。
【００６１】
ウラルカンゾウエキス（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｕｒａｌｅｎｓｉｓ）またはスペインカンゾウ（Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚａ  ｇｌａｂｒａ）エキスを式ＩＶおよびＶの化合物の供給源として使用してもよい。
【００６２】
式ＩＶおよびＶの化合物、その医薬的に許容される塩およびエステル、および選択的に置換された類似体を合成または単離する方法は、当該技術分野で既知である。例えば、Ｓ．Ｋ．Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．，Ｓｅｃｔ．Ｂ（１９８１），２０Ｂ（４）：３４７−８、およびＦ．Ａ．Ｍａｃｉａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８），５０（１）：３５−４６を参照されたい。
【００６３】
用語「治療する」および「治療」は、本明細書で使用される場合、症状の重篤さおよび／または頻度の低減、症状および／または根本的な原因をなくすこと、症状および／または根本的な原因の発生の予防、および損傷の改善または修復を指す。従って、例えば、腫瘍または癌を「治療する」本方法は、その用語が本明細書で使用される場合、疾患の予防と臨床症状のある個体の疾患の治療を両方とも包含する。
【００６４】
用語「医薬的に許容される担体」は、生物学的にまたは他の形で有害（ｕｎｄｅｓｉｒａｂｌｅ）でない材料を含む。このような材料は選択された有効な薬剤と共に個体に投与されてもよく、望ましくない生物学的効果を引き起こさない、またはそれを含有する医薬組成物の他の成分のどれとも有害な相互作用をしない。
【００６５】
ここで本発明の特定の態様を例示する。下記に詳述する実験は例として記載されるに過ぎず、添付の特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００６６】
本治験は２種類の癌細胞：Ａ２７８０とＰＴＸ−１０を使用する。Ａ２７８０は大部分のヒト卵巣癌に一般的なものであり、薬剤耐性が知られていない。ＰＴＸ１０はＡ２７８０のタキソール耐性変種である。これらの２種類の細胞は、タキソールが有用な治療となる一般的なヒト卵巣癌と、タキソールが治療に有用でない腫瘍系統に対する本発明の組成物の有効性を比較するためのモデルとなる。
【００６７】
３つの実験全てに共通の実験条件を以下に記載する：
【００６８】
細胞系統：Ａ２７８０およびＰＴＸ−１０細胞系統は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ,  Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤから入手した。
【００６９】
細胞培養：細胞系統は両方とも、Ｈａｌｉｃｋａらの方法（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １：４３７−４８，１９９７）に準拠して、１０％牛胎児血清、Ｌ−グルタミン、および抗生物質を補ったＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。培地、サプリメントおよび抗生物質は全てＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）から入手した。培養物のマイコプラズマ感染を定期的に試験した。
【００７０】
非同期の指数関数的増殖を維持するため、これらの接着細胞をＴ−７５フラスコ内に３×１０５で通常通り（ｒｏｕｔｉｎｅｌｙ）接種し、３７℃、５％ＣＯ２中で５〜６日間インキュベートした後、トリプシン処理（０．２５％トリプシン／１ｍＭ  ＥＤＴＡ）により１：１０の希釈で再び継代接種した。対照および処理された癌細胞の形態学的変化および細胞数を光学顕微鏡で測定した。全ての実験において、指数関数的に且つ非同期的に増殖する細胞のみを使用した。
【００７１】
細胞増殖の抑制および生存度（Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）アッセイ：生細胞を計数するため、ＭＴＴ試薬キットをＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｃｏｒｐ，  Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，  Ｉｎｄｉａｎａ）から購入した。テトラゾリウム色素（ＭＴＴ）は、代謝活性細胞により開裂されてホルマザンを形成し、５５０〜６１８ｎｍで強い赤色吸収帯を示す。細胞生死判別試験のプロトコルは、製造業者によって提供され、当研究室では下記のような変更を行った。
【００７２】
９６ウェルのマイクロタイタープレート内の容積１００μＬの細胞培地に、１ウェル当たり細胞６×１０３個の濃度で卵巣癌細胞を接種した。２４時間後、様々な濃度の化合物の２０μＬのアリコートを付着細胞に添加した。各濃度を３つのウェルに入れて平板培養し、平均値を得た。溶媒効果をなくすため、化合物の最も高い濃度（ＤＭＳＯの体積で最大０．５％）の調製に使用した溶媒２０μＬを各ウェルの対照細胞に添加した。
【００７３】
プレートを３７℃のＣＯ２インキュベータ内で７２時間インキュベートした。３日目の終わりに、細胞を妨害しないように培地を注意して除去し、新しい細胞培地１００μＬと交換した。ＭＴＴ試薬１０μＬを各ウェルに添加し、プレートを再び３７℃のＣＯ２インキュベータ内で４時間インキュベートした。ＳＤＳ可溶化剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ製）１００μＬを各ウェルに添加した。プレートを一晩ＣＯ２インキュベータ内に放置し、ＥＬＩＳＡリーダー（ＥＬ８００、Ｂｉｏ−Ｔｅｋ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）で、波長５７０ｎｍで読み取った。下式に従って細胞生存率を計算した：
１００％（対照細胞の吸収−処理された細胞の吸収）／対照細胞の吸収。
【００７４】
定義により、未処理の培養物の対照細胞の生存度を１００％と定義した。
【００７５】
３つの異なる組成物を使用して２種類の細胞を処理したが、それらの実験の結果を以下に詳述する。
【００７６】
実験１
一方はタキソール感受性であり（Ａ２７８０）および他方はタキソール耐性（ＰＴＸ−１０）である２つのヒト卵巣癌細胞系統に対する式Ｉの化合物の抗増殖活性を調べた。用量−応答曲線から、Ａ２７８０細胞系統の方がＰＴＸ−１０よりも式Ｉの化合物に対する感受性が高いことが分かる。
【００７７】
実験２
タキソール感受性（Ａ２７８０）とタキソール耐性（ＰＴＸ−１０）の２つのヒト卵巣癌細胞系統に対する式Ｖの化合物の抗増殖活性を調べた。用量−応答曲線から、ＰＴＸ−１０細胞系統の方がＡ２７８０よりも式Ｖの化合物に対する感受性が高いことが分かる。
【００７８】
実験３
タキソール感受性（Ａ２７８０）とタキソール耐性（ＰＴＸ１０）の２つのヒト卵巣癌細胞系統に対する式ＩＩＩの化合物の抗増殖活性を調べた。用量−応答曲線から、ＰＴＸ−１０細胞系統の方がＡ２７８０よりも式ＩＩＩの化合物に対する感受性が僅かに高いことが分かる。
【００７９】
実験４
本発明の製剤中の化合物が互いにどのように相乗作用するかを示す第２組の実験を実施した。異なる実験室で僅かに異なる条件で実験を行ったため、実験結果は上記に報告したものと僅かに異なる。第２組の実験では、時間の制約のため、英国のＳｉｇｍａ−ＡｌｄｒｉｄｇｅからＭＴＴ試薬キットを購入し、薬剤で処理する前に細胞を一晩しかインキュベートしなかった。細胞系統は、また、起源（ｏｒｉｇｉｎ）が異なり（第２組は、ＮＩＨ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ  Ｍａｒｙｌａｎｄ，  ＵＳＡのＤｒ  Ｍａｒｉａｎｎｅ  Ｐｏｒｕｃｈから直接入手した）、貯蔵中、異なる条件に曝された可能性がある。
【００８０】
表１は、新しいシステムで第２組の実験の条件で試験した場合の、３つの異なる薬剤に対するＩＣ５０をマイクロモルで示す。
【００８１】
【表１】
2009536635.tif 000017
【００８２】
ＣａｌｃｕＳｙｎ「用量効果分析用ソフトウェア」Ｂｉｏｓｏｆｔ(著作権)２００５を使用して計算した時の、化合物間の相乗効果を実証する。
【００８３】
組み合わせ指数（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）法は、ＣｈｏｕおよびＴａｌａｌａｙによって記載されたもの、ならびにＣｈｏｕおよびＣｈｏｕのコンピュータソフトウェア、ならびにＣａｌｃｕＳｙｎ（登録商標）をベースにする。ＣＩの範囲および記号はＣｈｏｕが前に記載したものから改良されている。ＣＩ＜１、＝１、および＞１は、それぞれ、相乗効果、相加効果、および拮抗作用を示す。
【００８４】
下記の表は、本発明による化合物の異なる組み合わせで処理されたときのＡ２７８０とＰＴＸ−１０細胞系統についてのＥＤ９０におけるＣＩを示す。
【００８５】
【表２】
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【００８６】
【表３】
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【００８７】
表２に示されているデータを表３に示されている組み合わせ指数の範囲に関して分析した場合、約０．３の評点は「相乗効果」と「強い相乗効果」の両方の境目にあることが分かる。ＰＴＸ−１０細胞系統に一緒に適用された場合、Ｉ＋Ｖ、Ｉ＋ＩＩＩ、およびＩＩＩ＋Ｖの組み合わせの化合物は全て強い相乗効果または相乗効果を示し、それらの薬剤の組み合わせは全てタキソール耐性細胞系統に対して相乗効果があることが分かる。
【００８８】
結果から、化合物のこれらの組み合わせは、タキソール感受性癌の治療よりもタキソール耐性腫瘍の治療に有効であることが分かる。実際、組み合わせの幾つかでは、タキソール感受性癌細胞系統は相乗効果よりはむしろ拮抗作用を示した。
【００８９】
ＩＣ５０に関して化合物が約１：１で存在するように、実験の多くを実施した。１：１の比を使用した結果、強い相乗効果が表れ、そのため好ましい組成物は、式Ｉ、ＶおよびＩＩＩの化合物を約１：１：１の比で有する。実験中、他の幾つかの相対成分比が特に有効であることに気付いた。式Ｉ、ＶおよびＩＩＩの化合物の４：４：１および９：１：２の比での組み合わせが特に有利である。
【００９０】
本発明の好ましい組成物にはこれらの成分が前述の特定の比で存在する。治療方法において、有効成分は、好ましくは、それを必要とする患者にこれらの比に従った量で投与される。本発明の組成物の成分は、同じ時間に同時に投与されてもよく、または、成分の血漿中濃度がほぼ前述の比になるように逐次的に投与されてもよい。
【００９１】
組成物実施例
経口シロップ
式Ｉの化合物２５ｍｇ、式ＩＩＩの化合物２．５ｍｇおよび式Ｖの化合物２５ｍｇを、クエン酸一水和物（１０５ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ）、スペアミント香味料と一緒に混合し、蒸留水で１００ｍＬにして、経口投与に好適なシロップを得た。
【００９２】
注射用製剤
式Ｉの化合物２５ｍｇ、式ＩＩＩの化合物２．５ｍｇおよび式Ｖの化合物２５ｍｇを、デキストロース一水和物、等張にするのに適切な量、クエン酸一水和物（１０．５ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１．８ｍｇ）、および注射用蒸留水、１０．０ｍＬにするのに適切な量と一緒に混合し、注射に好適な製剤を得た。
【００９３】
錠剤Ａ
式Ｉの化合物２５ｍｇ、式ＩＩＩの化合物２．５ｍｇおよび式Ｖの化合物２５ｍｇを、ラクトース（５５ｍｇ）、コーンスターチ１（３０ｍｇ）、微結晶性セルロース（３５ｍｇ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（１５ｍｇ）と一緒に混合した。混合物を篩分し、更にコーンスターチ（６０ｍｇ）および水と一緒に処理して顆粒を形成し、それを乾燥させて篩分した。カルボキシメチルスターチナトリウム（２３ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を添加、混合し、混合物を圧縮して錠剤を形成した。
【００９４】
錠剤Ｂ
式Ｉの化合物２５ｍｇおよび式Ｖの化合物２５ｍｇを、ラクトース（５２．５ｍｇ）、コーンスターチ１（３０ｍｇ）、微結晶性セルロース（３５ｍｇ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（１５ｍｇ）と一緒に混合した。混合物を篩分し、更にコーンスターチ（６０ｍｇ）および水と一緒に処理して顆粒を形成し、それを乾燥させて篩分した。カルボキシメチルスターチナトリウム（２３ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を添加、混合し、混合物を圧縮して錠剤を形成した。
【００９５】
錠剤Ｃ
式Ｉの化合物２５ｍｇおよび式ＩＩＩの化合物２．５ｍｇを、ラクトース（４０ｍｇ）、コーンスターチ１（２０ｍｇ）、微結晶性セルロース（３５ｍｇ）およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（１５ｍｇ）と一緒に混合した。混合物を篩分し、更にコーンスターチ（６０ｍｇ）および水と一緒に処理して顆粒を形成し、それを乾燥させて篩分した。カルボキシメチルスターチナトリウム（２３ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（２ｍｇ）を添加、混合し、混合物を圧縮して錠剤を形成した。
【００９６】
例えば、卵巣腫瘍または乳房腫瘍の外科的除去後に残る腔内に埋め込むのに有用な別の製剤も考えられる。当業者は、当該技術分野で既知の知識から、且つ自ら発明することなく、このような製剤を製造することができる。
【国際調査報告】
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