(57)【要約】  本発明は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療に好適な下記一般式(1)の化合物、並びにその上記特性を有する医薬組成物を調製するための使用を包含する。【化１】2009533480.tif 000050（式中、R1、R2、R3及びXは、請求項1の定義通りである。）【選択図】なし
2009533480.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(1)の化合物であって、場合により、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい、前化合物：
【化１】
2009533480.tif 000049
（式中、
Xは-NR4R5又は-OR5を表し；かつ
R1は、場合により1つ以上のR6で置換されていてもよい、C6-15アリール及び5〜15員ヘテロアリールの中から選択される基を表し；かつ
R2は、場合により1つ以上のR6で置換されていてもよい、C3-10シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5〜15員ヘテロアリールの中から選択される基を表し；かつ
R3は、水素又はRa、Rb並びに1つ又は複数の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されているRaの中から選択される基を表し；かつ
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し；かつ
R5は、水素又は、場合により1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-14シクロアルキルアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基を表し；或いは
R4とR5が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し、前記環は、場合により、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合により1つ以上の同一若しくは異なる適切なRe及び/又はRfで置換されていてもよく；かつ
R6は、Ra、Rb並びに1つ又は複数の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されているRaの中から選択される基を表し；かつ
各Raは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から相互独立に選択され；かつ
各Rbは、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcの中からそれぞれ独立に選択される適切な基であり；かつ
各Rcは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Rdは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRe及び/又はRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Reは、それぞれ独立に=O、-ORf、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfの中から選択される適切な基であり；かつ
各Rfは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Rgは、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール又は6〜18員ヘテロアリールアルキルであり、
但し、下記化合物
3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-5-(N-ブチル-N-メチル-アミノスルホニル)-2-インドリノン及び
3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミノスルホニル-2-インドリノン
を除く。）
【請求項２】
式中、R1がフェニルを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
式中、R2がフェニル、シクロヘキシル又はピリジルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式中、R2が無置換フェニルを表す、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Xが-NR4R5を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
医薬組成物として使用するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に有効な塩。
【請求項７】
抗増殖活性のある医薬組成物を調製するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬的に有効な塩。
【請求項８】
活性物質として請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(1)の1つ以上の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含有し、場合により通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい医薬製剤。
【請求項９】
癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(1)の化合物及び式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞静止又は細胞毒性の活性物質（場合によりその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい）を含んでなる医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式(1)の新規なインドリノン、その異性体、これらのインドリノンの調製方法並びにその医薬組成物としての使用に関する。
【０００２】
【化１】
2009533480.tif 000003
【０００３】
（式中、基R1、R2、R3及びXは、請求項及び本明細書で与える意味を有する。）
【背景技術】
【０００４】
インドリノンは、一般的にキナーゼの抑制薬として知られ、特にサイクリン/CDK複合体に対する作用を抑制する。国際出願WO 01/27080は、とりわけ5-位にアルコキシスルホニル又はアルキルアミノスルホニル基を有するインドリノンを開示し、WO 01/16130は、5-位でアルコキシ基にて置換されているインドリノン、又は5-位及び6-位にメチレンジオキシブリッジを有するインドリノンを包含する。WO02/36654は、5-位でスルホニルアミノ基にて置換されているインドリノンを開示している。
【発明の開示】
【０００５】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の目的は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の予防及び/又は治療のために使用できる新規活性物質を示すことである。
驚くべきことに、一般式(1)（基R1、R2、R3及びXは後述する意味を有する）の化合物が特有の細胞周期キナーゼの抑制薬として作用することが分かった。従って、本発明の化合物を例えば特有の細胞周期キナーゼの活性と関連し、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療のために使用できる。
本発明は、下記一般式(1)
【０００６】
【化２】
2009533480.tif 000004
【０００７】
（式中、
Xは-NR4R5又は-OR5を表し；かつ
R1は、場合により1つ以上のR6で置換されていてもよい、C6-15アリール及び5〜15員ヘテロアリールの中から選択される基を表し；かつ
R2は、場合により1つ以上のR6で置換されていてもよい、C3-10シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-15アリール及び5〜15員ヘテロアリールの中から選択される基を表し；かつ
R3は、水素又はRa、Rb並びに1つ又は複数の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されているRaの中から選択される基を表し；かつ
R4は、水素又はC1-6アルキルを表し；かつ
R5は、水素、又は場合により1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-14シクロアルキルアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル及び6〜16員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基を表し；或いは
R4とR5が、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環を形成し（この環は、場合により、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1つ以上の同一若しくは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合により1つ以上の同一若しくは異なる適切なRe及び/又はRfで置換されていてもよい）；かつ
R6は、Ra、Rb並びに1つ又は複数の同一若しくは異なるRb及び/又はRcで置換されているRaの中から選択される基を表し；かつ
各Raは、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-16シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から相互独立に選択され；かつ
各Rbは、=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、-NRcRc、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRc、-CN(Rf)NRcRc、-CN(OH)Rc、-CN(OH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)NRcRc、-OCN(Rf)NRcRc、-N(Rf)C(O)Rc、-N(Rf)C(S)Rc、-N(Rf)S(O)2Rc、-N(Rf)C(O)ORc、-N(Rf)C(O)NRcRc、-[N(Rf)C(O)]2Rc、-N[C(O)]2Rc、-N[C(O)]2ORc、-[N(Rf)C(O)]2ORc及び-N(Rf)CN(Rf)NRcRcの中からそれぞれ独立に選択される適切な基であり；かつ
各Rcは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRd及び/又はReで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-10シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Rdは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRe及び/又はRfで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Reは、それぞれ独立に=O、-ORf、C1-3ハロアルキルオキシ、-OCF3、=S、-SRf、=NRf、=NORf、-NRfRf、ハロゲン、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO2、-S(O)Rf、-S(O)2Rf、-S(O)2ORf、-S(O)NRfRf、-S(O)2NRfRf、-OS(O)Rf、-OS(O)2Rf、-OS(O)2ORf、-OS(O)2NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NRfRf、-CN(Rg)NRfRf、-CN(OH)Rf、-C(NOH)NRfRf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf、-OC(O)NRfRf、-OCN(Rg)NRfRf、-N(Rg)C(O)Rf、-N(Rg)C(S)Rf、-N(Rg)S(O)2Rf、-N(Rd)C(O)ORf、-N(Rg)C(O)NRfRf、及び-N(Rg)CN(Rf)NRfRfの中から選択される適切な基であり；かつ
各Rfは、相互独立に水素、又は場合により1つ以上の同一若しくは異なるRgで置換されていてもよい、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール及び6〜18員ヘテロアリールアルキルの中から選択される基であり；かつ
各Rgは、相互独立に水素、C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、C4-11シクロアルキルアルキル、C6-10アリール、C7-16アリールアルキル、2〜6員ヘテロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、4〜14員ヘテロシクロアルキルアルキル、5〜12員ヘテロアリール又は6〜18員ヘテロアリールアルキルである）
の化合物に関し、場合によりその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよく、
但し、下記化合物
3-Z-[1-(4-(ピペリジン-1-イル-メチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-5-(N-ブチル-N-メチル-アミノスルホニル)-2-インドリノン及び
3-Z-[1-(4-(ジメチルアミノメチル)-アニリノ)-1-フェニル-メチレン]-5-アミノスルホニル-2-インドリノン
を除く。
【０００８】
(A)  R1に関する特徴
(A1)  一局面では、本発明は、R1が場合により1つ以上のR6で置換されていてもよいフェニル基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(A2)  別の局面では、本発明は、R1が4-位(パラ位)にてR6で置換されているフェニル基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(A3)  別の局面では、本発明は、R1が4-位(パラ位)にてR6で置換されているフェニル基を表し、かつR6が式-(CH2)x-NR7R8（式中、R7及びR8はそれぞれ独立にR4及びR5の意味を有し、かつxは0又は1を表す）の基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(A4)  別の局面では、本発明は、R1が4-位(パラ位)にてR6で置換されているフェニル基を表し、かつR6が式-(CH2)x-NR7R8（式中、
R7は水素又はC1-3アルキルを表し、かつ
R8は、場合により1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C1-3アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル-メチル及び5若しくは6員ヘテロアリールメチルの中から選択される基を表す）の基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(A5)  別の局面では、本発明は、R1が4-位(パラ位)にてR6で置換されているフェニル基を表し、かつR6が式-(CH2)x-NR7R8（式中、
R7とR8が、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員ヘテロシクロアルキル又は5若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、この環は、場合により、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1又は2個の同一若しくは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRe及びRfの中から選択される基で置換されていてもよい）
の基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
【０００９】
(B)  R2に関する特徴
(B1)  別の局面では、本発明は、R2がフェニル、シクロヘキシル又はピリジルを表す、一般式(1)の化合物に関する。
(B2)  別の局面では、本発明はR2が無置換フェニルを表す、一般式(1)の化合物に関する。
(C)  Xに関する特徴
(C1)  別の局面では、本発明は、Xが-NR4R5を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(C2)  別の局面では、本発明は、Xが-NR4R5（式中、
R4は水素又はC1-3アルキルを表し、かつ
R5は、場合により1つ以上のRa及び/又はRbで置換されていてもよい、C1-3アルキル、C3-10シクロアルキル、C3-6シクロアルキル-メチル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル-メチル及び5若しくは6員ヘテロアリールメチルの中から選択される基を表す） の基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
(C3)  別の局面では、本発明は、Xが-NR4R5（式中、
R4とR5が、それらが結合している窒素原子と一緒に3〜6員ヘテロシクロアルキル又は5若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、この環は、場合により、窒素、酸素及びイオウの中から選択される1又は2個の同一若しくは異なるさらなるヘテロ原子を含んでもよく、かつ場合によりRe及びRfの中から選択される基で置換されていてもよい）
の基を表す、一般式(1)の化合物に関する。
所望により、上記全ての局面、R1についての(A1)〜(A5)及びR2についての(B1)と(B2)及びXについての(C1)〜(C3)を相互に組み合わせてよい。
下表は、本発明の式(1)の化合物の種々の局面の好ましい組合せを示す。
【００１０】
2009533480.tif 000005
【００１１】
別の局面では、本発明は、医薬組成物としての一般式(1)の化合物に関する。
別の局面では、本発明は、抗増殖活性を有する医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物に関する。
別の局面では、本発明は、活性物質として1種以上の一般式(1)の化合物又はその生理学的に許容しうる塩を含み、場合により通常の賦形剤及び/又は担体を併用してよい医薬製剤に関する。
別の局面では、本発明は、癌、感染症、炎症性及び自己免疫性疾患の治療及び/又は予防用医薬組成物を調製するための一般式(1)の化合物の使用に関する。
別の局面では、本発明は、一般式(1)の化合物及び式(1)と異なる少なくとも1種の他の細胞静止又は細胞毒性の活性物質（場合によりその互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び混合物の形態でよく、かつ場合によりその薬理学的に許容しうる酸付加塩でよい）を含んでなる医薬製剤に関する。
【００１２】
〔定義〕
本明細書では、特に断らない限り、以下の定義を適用する。
アルキル置換基とは、各場合、飽和、不飽和、直鎖若しくは分岐脂肪族炭化水素基(アルキル基)を意味し、これは飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方を包含する。アルケニル置換基は、各場合少なくとも1つの二重結合を有する直鎖若しくは分岐不飽和アルキル基である。アルキニル置換基とは、各場合少なくとも1つの三重結合を有する直鎖若しくは分岐不飽和アルキル基を意味する。
ヘテロアルキルは、1〜3個のヘテロ原子を含有する不分岐若しくは分岐脂肪族炭化水素鎖を表し、該ヘテロアルキル鎖中のそれぞれ可能な炭素及びヘテロ原子は、場合によりそれぞれ独立に置換されていてもよく、かつヘテロ原子は、O、N、P、PO、PO2、S、SO及びSO2の中から相互独立に選択される(例えば、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、2-ジイソプロピルアミノエチル、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノ-エチル)-エチル-アミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル)。
ハロアルキルは、1個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換わっているアルキル基を意味する。ハロアルキルは、飽和アルキル基並びに不飽和アルケニル及びアルキニル基の両方を包含し、限定するものではないが、例えば-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3,-CHFCF3、-CH2CF3、-CF2CH3、-CHFCH3、-CF2CF2CF3、-CF2CH2CH3、-CF=CF2、-CCl=CH2、-CBr=CH2、-CI=CH2、-C≡C-CF3、-CHFCH2CH3及び-CHFCH2CF3が挙げられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及び/又はヨウ素原子を指す。
【００１３】
シクロアルキルとは、単環式又は多環式環を意味し、この環系は飽和環のみならず、不飽和、非芳香族環又はスピロ化合物でよく、場合により二重結合を含んでもよく、例えば、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプタテニル、ノルボルニル、ノルボルネニル、インダニル、アダマンチル、スピロヘプタニル及びスピロ[4.2]ヘプタニルが挙げられる。
シクロアルキルアルキルは、炭素原子に結合している水素原子がシクロアルキル基と置き換わっている非環式アルキル基を包含する。
アリールは、例えばフェニル及びナフチルのような6〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式環に関する。
アリールアルキルは、炭素原子に結合している水素原子がアリール基と置き換わっている非環式アルキル基を包含する。
【００１４】
ヘテロアリールとは、1個以上の炭素原子に代えて、例えば窒素、イオウ又は酸素原子などの同一若しくは異なってよい1個以上のヘテロ原子を含有する単環式又は多環式環を意味する。例として、フリル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリール基の例は、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリニル、フタラジニル、キナゾリニル及びベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、ピリジニル-N-オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンズイミダゾリル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド及びベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシドである。
【００１５】
ヘテロアリールアルキルは、炭素原子に結合している水素原子がヘテロアリール基と置き換わっている非環式アルキル基を包含する。
ヘテロシクロアルキルは、3〜12個の炭素原子を含み、1個以上の炭素原子に代えて窒素、酸素又はイオウなどのヘテロ原子を有する飽和若しくは不飽和の非芳香族単環式、多環式若しくは架橋多環式環又はスピロ化合物に関する。該ヘテロサイクリル基の例は、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ホルホリニル、チオホルホリニル、ホモホルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオホルホリニル、チオホルホリニルS-オキシド、チオホルホリニルS,S-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオホルホリニルS,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオホルホリニルS-オキシド、6-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、3,8-ジアザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,9-ジアザ-ビシクロ[4.2.1]ノナン及び2,6-ジアザ-ビシクロ[3.2.2]ノナンである。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、炭素原子に結合している水素原子がヘテロシクロアルキル基と置き換わっている非環式アルキル基に関する。
【００１６】
〔本発明の化合物の調製〕
方法A−2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルクロリド
【００１７】
【化３】
2009533480.tif 000006
【００１８】
2-インドリノン(5g,37.6mmol)をバッチ形式で0℃にてクロロスルホン酸(13mL)に加え、この温度で30分撹拌してからRTで16時間撹拌する。反応混合物をゆっくり200mLの氷水上に注ぎ、沈殿物をろ別し、洗浄水が中性反応を有するまで水で温浸し、真空中45℃で乾燥させる。収量：7.65g
【００１９】
【化４】
2009533480.tif 000007
【００２０】
方法B−2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピル-メチルアミド
無水ジクロロメタン(150mL)中の2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルクロリド(12g,51.8mmol)とトリエチルアミン(10.8mL,77.7mmol)の混合物にシクロプロピルメチルアミン(5mL,57.6mmol)を0℃にて5分以内で滴加し、RTで1.5時間撹拌する。沈殿物をろ別し、0.1N HCl(150mL)中で30分RTにて撹拌し、再びろ別し、水で温浸し、真空中で45℃にて乾燥させる。収量：13.8g
類似化合物の調製中に生成物が反応溶液から固体形態で沈殿しない場合、この溶液をジクロロメタンで希釈し、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
方法C−2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸エチルアミド
方法Bと同様に3当量のトリエチルアミンを用いて、アミン塩酸塩から出発するスルホンアミドの調製を行う。
【００２１】
【化５】
2009533480.tif 000008
【００２２】
方法D−1-ベンゾイル-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド
安息香酸(3.6g,29.5mmol)及びTBTU(9.8g,30.5mmol)を無水DMF(10mL)中で10分RTにて撹拌し、2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-シクロプロピルメチルアミド(3.88g,14.5mmol)と混ぜ合わせて5分RTで撹拌する。N-エチルジイソプロピルアミン(20mL)を加えて混合物を16時間45℃で撹拌する。反応混合物を0.1N HCl(150mL)上に注ぎ、沈殿固体をろ別し、水で温浸し、真空中で45℃にて乾燥させる。収量：6.9g
類似化合物の調製中に生成物が水相から固体形態で沈殿しない場合、この水相を定量的にEtOAcで抽出する。混ぜ合わせた有機相を0.1N HCl、水、希薄NaHCO3溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
【００２３】
【化６】
2009533480.tif 000009
【００２４】
【化７】
2009533480.tif 000010
【００２５】
方法E−1-ベンゾイル-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-(3-ジメチルアミノプロピル)アミド
安息香酸クロリド(410μL,3.53mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)中の2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-(3-ジメチルアミノ-プロピル)アミド(500mg,1.68mmol)、トリエチルアミン(2.43mL)及びDMAP(20mg)の混合物に加え、混合物を16時間RTで撹拌する。方法Dと同様に仕上げを行う。収量：511mg
方法F−3-[1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ]-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド
1-ベンゾイル-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド(75mg,0.16mmol)、4-(4-メチルピペラジノ)アニリン(33.2mg,0.17mmol)及びトリメチルシリルイミダゾール(47μL,0.32mmol)を無水THF(500μL)中で15分170℃にてマイクロ波内で撹拌する。生成物をろ別し、繰返しTHFで温浸し、真空中で45℃にて乾燥させる。収量：30mg
100mgより大規模の類似反応で生成物が反応溶液から固体として沈殿しない場合、反応溶液をEtOACで希釈し、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
方法G−tert-ブチル4-[2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミノ)-メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボキシレート
tert.-ブチル4-[1-ベンゾイル-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボキシレート(800mg,0.8mmol)、4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミン(280mg,1.59mmol)、クロロトリメチルシラン(206μL,1.62mmol)及びヘキサメチルジシラザン(337μL,1.59mmol)を無水ジオキサン(8mL)中で16時間撹拌しながら還流させる。反応混合物をエバポレートし、カラムクロマトグラフィーで精製する。収量：240mg
【００２６】
100mg未満の規模の類似反応で生成物が固体として反応溶液から沈殿しない場合、反応溶液をエバポレートし、残留物をDMSO、DMF又はNMPに取って分取用HPLC/MSで精製する。
100mgより大規模の類似反応で生成物が固体として反応溶液から沈殿しない場合、反応溶液をEtOACで希釈し、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
方法Fに従って−エタンスルホン酸[6-エトキシ-2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]アミド
エタンスルホン酸[6-エトキシ-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニル-メタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]アミド(100mg,0.2mmol)、4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミン(107mg,0.61mmol)及びトリメチルシリルイミダゾール(148μL,1.01mmol)を無水THF(400μL)中で15分170℃にてマイクロ波内で撹拌する。混合物をDMSO、DMF又はNMPで希釈し、分取用HPLC/MSで精製し、得られたフラクションを凍結乾燥する。収量：2.5mg
【００２７】
100mgより大規模の類似反応で生成物が固体として反応溶液から沈殿しない場合、反応溶液をEtOACで希釈し、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
方法Gに従って−2-メチルプロパン-1-スルホン酸[3-[1-(3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミノ)-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]アミド
2-メチルプロパン-1-スルホン酸[3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]アミド(230mg,0.48mmol)、3-メトキシ-4-ピロリジン-1-イルメチル-フェニルアミン(198mg,0.96mmol)、クロロトリメチルシラン(122μL,0.96mmol)及びヘキサ-メチルジシラザン(203μL,0.96mmol)を無水THF(5mL)中で30分間150℃にてマイクロ波内で撹拌する。混合物をDMSO、DMF又はNMPで希釈し、分取用HPLC/MSで精製し、得られたフラクションを凍結乾燥する。収量：18mg
【００２８】
100mgより大規模の類似反応で生成物が固体として反応溶液から沈殿しない場合、反応溶液をEtOACで希釈し、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
グラム規模の反応混合物は、還流温度で処理する。
類似反応において反応の過程でアシル基がインドリノン-窒素から切断されない場合、アンモニア溶液又は水酸化ナトリウム水溶液で鹸化を行う。
【００２９】
〔実施例1〜5〕
【化８】
2009533480.tif 000011
【００３０】
方法J−1-(4-ニトロベンジル)ピロリジン
【００３１】
【化９】
2009533480.tif 000012
【００３２】
4-ニトロベンジルブロミド(25g,115mmol)をバッチ形式で無水THF(50mL)中のピロリジン(24mL,290mmol)の溶液に加え、混合物を16時間RTで撹拌する。反応混合物をエバポレートし、EtOAC(300mL)に取り、飽和NH4Cl溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：16.96g
【００３３】
【化１０】
2009533480.tif 000013
【００３４】
方法K−4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミン
無水THF(50mL)中の1-(4-ニトロベンジル)ピロリジン(16.96g,82.2mmol)をラネーニッケル(5g)と混ぜ合わせ、RTで7.5バールの水素圧下で21時間水素化する。水素圧が下がるとき、場合によりさらに触媒を計り入れて、水素圧を再調整する。反応混合物をろ過し、エバポレートし、トルエン(3×200mL)と合わせて再びエバポレートする。収量：14.46g
【００３５】
【化１１】
2009533480.tif 000014
【００３６】
方法S−(2-クロロ-4-ニトロフェニル)メタノール
【００３７】
【化１２】
2009533480.tif 000015
【００３８】
N,N'-カルボニルジイミダゾール(19.91g,122mmol)をバッチ形式でRTにて無水THF(420mL)中の2-クロロ-4-ニトロ安息香酸(25g,90%純度,111mmol)に加えて混合物を1時間撹拌する。15〜20℃で水(85mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(13.09g,346mmol)を滴加して混合物を16時間RTで撹拌する。6N HClで反応混合物をpH 1に調整し、EtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を15%の炭酸カリウム溶液(2×150mL)及び飽和食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：20.6g
【００３９】
【化１３】
2009533480.tif 000016
【００４０】
方法T−2-クロロ-1-クロロメチル-4-ニトロベンゼン
(2-クロロ-4-ニトロフェニル)メタノール(19g,101mmol)を無水ジクロロメタン(400mL)、塩化チオニル(15mL)及びDMF(1mL)の混合物中で沸騰温度にて2時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をEtOAc(250mL)に取り、水(5×150mL)及び飽和食塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：20.4g
【００４１】
【化１４】
2009533480.tif 000017
【００４２】
1-(2-クロロ-4-ニトロベンジル)ピロリジンを方法Jに従って調製する。
【００４３】
【化１５】
2009533480.tif 000018
【００４４】
3-クロロ-4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミンを方法Kに従って調製する。
【００４５】
【化１６】
2009533480.tif 000019
【００４６】
3-[1-(4-アミノメチルフェニルアミノ)-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホンアミド誘導体を方法Gに従って調製する。
【００４７】
〔実施例6〜35〕
【化１７】
2009533480.tif 000020
【００４８】
【化１８】
2009533480.tif 000021
【００４９】
【化１９】
2009533480.tif 000022
【００５０】
【化２０】
2009533480.tif 000023
【００５１】
【化２１】
2009533480.tif 000024
【００５２】
【化２２】
2009533480.tif 000025
【００５３】
方法Gに従い、(4-tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-アニリン(Wendt et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 303-324)を用いて3-[1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニルアミノ]-1-フェニル-メタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミドを調製する。反応溶液を直接THF中でさらに反応させる。
方法L−3-[1-(4-ヒドロキシメチルフェニルアミノ)-1-フェニル-メタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド
THF(15mL)中の3-[1-[4-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシメチル)フェニルアミノ]-1-フェニル-メタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド(3.7g,6.27mmol)(前工程の反応溶液)を6N HCl(6mL)と混ぜ合わせて3時間RTで撹拌する。反応混合物を水(150mL)で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を0.1N HCl、水、飽和炭酸カリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：2.38g
【００５４】
方法M−4-[[[1-アセチル-5-(シクロプロピルメチルスルファモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]フェニルメチル]アミノ]ベンジルアセテート
3-[1-(4-ヒドロキシメチルフェニルアミノ)-1-フェニル-メタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド(2.38g,5mmol)及び無水酢酸(1.9mL,20.1mmol)を無水THF(10mL)中で20分間125℃にてマイクロ波内で撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：2.4g
方法N−2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-アミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸シクロプロピルメチルアミド
4-[[[1-アセチル-5-(シクロプロピルメチルスルファモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデン]フェニルメチル]アミノ]ベンジルアセテート(80mg,0.14mmol)及びピロリジン(118μL,1.43mmol)を無水NMP(500μL)中で20分間180℃にてマイクロ波内で撹拌する。粗生成物を分取用HPLC/MSで精製し、凍結乾燥する。収量：16mg
熱的に不安定なアミンは、160〜170℃で反応させる。
【００５５】
〔実施例36〜60〕
【化２３】
2009533480.tif 000026
【００５６】
【化２４】
2009533480.tif 000027
【００５７】
【化２５】
2009533480.tif 000028
【００５８】
【化２６】
2009533480.tif 000029
【００５９】
方法H−1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジンの調製
【００６０】
【化２７】
2009533480.tif 000030
【００６１】
4-フルオロニトロベンゼン(3g,21.3mmol)、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン(3.9g,21.2mmol)及びトリエチルアミン(3.30mL,23.7mmol)を無水イソプロパノール(10mL)中で10分間160℃にてマイクロ波内で撹拌する。反応混合物を水(10mL)で希釈し、沈殿物をろ別し、50%の水(イソプロパノール中)で洗浄し、真空中で45℃にて乾燥させる。収量：5.14g
結晶性生成物が得られない場合、粗製混合物をエバポレートし、抽出で仕上げ、場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。
【００６２】
【化２８】
2009533480.tif 000031
【００６３】
方法I−4-[4-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]フェニルアミン
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン(5.14g,16.8mmol)を無水THF(10mL)に溶かし、10%パラジウム(活性炭上)と混ぜ合わせて17時間3バールの水素圧でRTにて水素化する。水素圧が下がるとき、場合によりさらに触媒を計り入れて、水素圧を再調整する。反応混合物をろ過し、エバポレートし、トルエン(3×200mL)と合わせて再びエバポレートする。収量：4.52g
【００６４】
【化２９】
2009533480.tif 000032
【００６５】
方法Gに従って3-[1-(4-アミノフェニルアミノ)-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホンアミド誘導体を調製する。
【００６６】
〔実施例61〜85〕
【化３０】
2009533480.tif 000033
【００６７】
【化３１】
2009533480.tif 000034
【００６８】
【化３２】
2009533480.tif 000035
【００６９】
【化３３】
2009533480.tif 000036
【００７０】
【化３４】
2009533480.tif 000037
【００７１】
左手フェニル核に修飾した誘導体は、対応するフェニル化合物と非常に類似した方法で調製される。
【００７２】
〔実施例86〜94〕
【化３５】
2009533480.tif 000038
【００７３】
【化３６】
2009533480.tif 000039
【００７４】
方法O−2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-アミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸ピペリジン-4-イルアミド
【００７５】
【化３７】
2009533480.tif 000040
【００７６】
tert-ブチル4-[2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミノ)-メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルアミノ]-ピペリジン-1-カルボキシレート(240mg,0.36mmol)を2時間50%のトリフルオロ酢酸(ジクロロメタン中)中で撹拌する。反応混合物をエバポレートし、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製する。収量：203mg
方法P−2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-アミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)アミド
2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニルアミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸ピペリジン-4-イルアミド(130mg,0.12mmol)を無水NMP中でトリエチルアミン(48μL,0.35mmol)及び塩化アセチル(10μL,1.2mmol)と混ぜ合わせて混合物をRTで12時間撹拌する。反応混合物を分取用HPLC/MSで精製して凍結乾燥する。収量：40mg
方法Q−2-オキソ-3-[1-フェニル-1-(4-ピロリジン-1-イルメチルフェニル-アミノ)メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イル)アミド
これは、方法Pと同様に、メタンスルホン酸クロリドを用いて調製される。場合により、塩基としてトリエチルアミンに代えてピリジンを使用してよい。
【００７７】
〔実施例95〜100〕
【化３８】
2009533480.tif 000041
【００７８】
4-[[[5-(N-ブチル-N-メチルsulphamoyl)-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-(3Z)-イリデン]-フェニルメチル]アミノ]安息香酸メチルを方法Fに従って調製する。収量：150mg
方法U−4-[[[5-(N-ブチル-N-メチルスルファモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-(3Z)-イリデン]-フェニルメチル]アミノ]安息香酸
【００７９】
【化３９】
2009533480.tif 000042
【００８０】
10N NaOH(250μL)をメタノール(5mL)中の4-[[[5-(N-ブチル-N-メチルスルファモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-(3Z)-イリデン]-フェニルメチル]アミノ]安息香酸メチル(971mg,1.87mmol)の溶液に加えて混合物をRTで30分撹拌する。これを1N HClで酸性にし、水(10mL)で希釈し、EtOAcで徹底的に抽出する。混ぜ合わせた有機相を水と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。収量：600mg
方法V−2-オキソ-3-[1-フェニル-1-[4-(ピロリジン-1-カルボニル)フェニルアミノ]-メタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸-N-ブチル-N-メチルアミド
無水NMP(500μL)中の4-[[[5-(N-ブチル-N-メチルスルファモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロインドール-(3Z)-イリデン]-フェニルメチル]アミノ]安息香酸(50mg,0.10mmol)をTBTU(47.7mg,0.15mmol)と混ぜ合わせて混合物をRTで15分撹拌する。ピロリジン(16μL,0.20mmol)とN-エチルジイソプロピルアミン(59μL,0.15mmol)を加えて混合物をRTで1時間撹拌する。粗生成物をギ酸で中和し、分取用HPLC/MSで精製して凍結乾燥する。収量：16mg
【００８１】
〔実施例101〜111〕
【化４０】
2009533480.tif 000043
【００８２】
【化４１】
2009533480.tif 000044
【００８３】
方法W−2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸イソブチル
【００８４】
【化４２】
2009533480.tif 000045
【００８５】
2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホニルクロリド(2g,8.63mmol)と2-メチル-1-プロパノール(6mL)の混合物に0℃にて5分以内でピリジン(6mL)を滴加し、この混合物をRTで1.5時間撹拌する。反応混合物をエバポレートし、ジクロロメタンに溶かし、0.1N HCl、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過かつエバポレートする。粗生成物を場合によりクロマトグラフィーで精製してよい。収量：2g
【００８６】
【化４３】
2009533480.tif 000046
【００８７】
方法DとEに従って1-ベンゾイル-3-[1-ヒドロキシ-1-フェニルメタ-(Z)-イリデン]-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸エステルを調製する。
【００８８】
【化４４】
2009533480.tif 000047
【００８９】
方法Gに従って2-オキソ-3-[1-フェニル-1-フェニルアミノメタ-(Z)-イリデン]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-スルホン酸エステルを調製する。
【００９０】
〔実施例112〜116〕
【化４５】
2009533480.tif 000048
【００９１】
使用する略語
DMAP  N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EtOAc  酢酸エチル
h  時間
HCl  塩酸
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
M  モル濃度
min  分
mL  ミリリットル
MS  質量分析
N  規定濃度
NMP  N-メチルピリジノン
NMR  核共鳴分光法
Ph  フェニル
RP  逆相
RT  周囲温度
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
tert  三級
THF  テトラヒドロフラン
【００９２】
〔HPLC法〕
HPLC：Agilent 1100シリーズ
MS：Agilent LC/MSD SL (LCMS1: 1100シリーズLC/MSD)
カラム：Waters, Xterra MS C18, 2.5μm, 2.1×30mm, 部品番号186000592
溶媒：A：H2O(Millipore精製純水)と0.1%のHCOOH
B：アセトニトリル(HPLCグレード)
検出：MS：正と負
質量範囲：120〜900m/z
フラグメンター：120
利得EMV：1
閾値：150
刻み幅：0.25
UV：254nm 
バンド幅：1(LCMS1:2)
基準：オフ
スペクトル：範囲：250〜400nm
レンジステップ：1.00nm
閾値：4.00mAU
ピーク幅：<0.01分(LCMS1：>0.05分)
スリット：1nm(LCMS1：2nm)
注入：注入量：5μL
注入様式：針洗浄
分離：流速：1.10mL/分
カラム温度：40℃
勾配：0分 5%の溶媒B
0〜2.5分 5%→95%の溶媒B
2.50〜2.80分 95%の溶媒B
2.81〜3.10分 95%→5%の溶媒B
【００９３】
以下の実施例は、これら実施例に本発明を限定することなく、本発明の化合物の生物活性を示す。
DNA染色に続くFACS又はCellomics アレイスキャン分析によって実証されるように、本発明の化合物によってもたらされる増殖の抑制は、とりわけ染色体分離のエラーによって媒介される。この誤った分離の蓄積ため、大量の倍数性(polyploidia)が起こり、最終的に増殖の抑制又はアポトーシスさえ引き起こしうる。本発明の一般式(I)の化合物の生物学的性質に基づき、本化合物、その異性体並びにその生理学的に許容しうる塩及び多形は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療に適する。
実施例オーロラ(Aurora)-Bキナーゼアッセイ
N-末端位にヒスチジン(6)エピトープ(His-)を備えたバキュロウイルス-発現組換えヒトオーロラB野生型タンパク質（感染昆虫細胞(SF21)から得て精製する）を用いて放射性酵素抑制アッセイを展開した。
〔発現と精製〕
このため、SF-900II昆虫細胞培地(Invitrogen)中300×106個のSF21細胞を例えば適量のバキュロウイルス溶液と1時間27℃でインキュベートする(Fernbachフラスコ撹拌器,50rpm)。次に、250mlのSF-900II培地を加えて3日間撹拌する(100rpm,27℃)。収集の3時間前、組換えオーロラB上のリン酸化部位を安定化するため培養にオカダ酸(C44H68O13,Calbiochem #495604)を加える(最終濃度0.1μM)。細胞を遠心分離(1000rpm,5分,4℃)でペレット化し、上澄みを捨ててペレットを液体窒素内で凍結させる。ペレットを解凍し(37℃,5分)、溶解緩衝液に再び懸濁させる。出発培養の体積200mLに対して40mLの溶解緩衝液(25mMのTris/Cl,10mMのMgCl2,300mMのNaCl,20mMのイミダゾール,pH 8.0,0.07%の2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnostics製のプロテアーゼ-インヒビター-コンプリート)を使用する。2回の急速冷凍/解凍サイクル(液体窒素,37℃)後、ライセートを氷上で30分維持してから、洗浄したNi-NTAビーズ(Ni-NTA Superflow Beads,200mLの出発培養当たり4mL)とインキュベートし(2時間,4℃)、Econo-Pacカラム(Biorad #732-1010)内に置く。各場合10カラム体積の洗浄緩衝液(25mMのTris/Cl,10mMのMgCl2,1000mMのNaCl,20mMのイミダゾール,pH 8.0,0.07%の2-メルカプトエタノール及びRoche Diagnostics製のプロテアーゼ-インヒビター-コンプリート)で5回洗浄後、8ml(200mlの出発培養当たり)の溶出緩衝液(25mMのTris/Cl, pH 8.0,300mMのNaCl,10mMのMgCl2,0.03%のBrij-35,10%のグリセロール,0.07%の2-メルカプトエタノール,400mMのイミダゾール)で溶出する。混ぜ合わせた溶出液フラクションを、Sephadex G25カラムを用いて脱塩し、凍結緩衝液(50mMのトリス/Cl pH 8.0,150mMのNaCl,0.1mMのEDTA,0.03%のBrij-35,10%のグリセロール,1mMのDTT)に移す。
【００９４】
〔キナーゼアッセイ〕
10μM〜0.0001μMの濃度枠をカバーするように、試験物質をポリプロピレン皿(96ウェル,Greiner #655 201)に入れる。このアッセイのDMSOの最終濃度は5%である。30μLのタンパク質ミックス(凍結緩衝液中50mMのトリス/Cl pH 7.5,25mMのMgCl2,25mMのNaCl,167μMのATP,200ngのHis-Aurora B)を、25%のDMSO中で準備した試験物質の10μlにピペットで入れ、これを15分間RTでインキュベートする。次に、10μLのペプチドミックス(100mMのトリス/Cl pH 7.5,50mMのMgCl2,50mMのNaCl,5μMのNaF,5μMのDTT,1μCiのγ-P33-ATP[Amersham],50μMの基質ペプチド[ビオチン-EPLERRLSLVPDS若しくはその多量体、又はビオチン-EPLERRLSLVPKM若しくはその多量体、又はビオチン-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])を加える。反応を75分間(周囲温度)インキュベートし、180μLの6.4%のトリクロロ酢酸を添加して反応を終わらせて氷上で20分間インキュベートする。マルチスクリーンろ過プレート(Millipore, MAIP NOB10)をまず100μLの70%エタノール、次いで180μLのトリクロロ酢酸で平衡にして、適切な吸引装置を用いて液体を除去する。次に停止キナーゼ反応を適用する。各場合180μLの1%のトリクロロ酢酸による5回の洗浄工程後、皿の下半分を乾燥させ(55℃で10〜20分)、25μLのシンチレーションカクテル(Microscint, Packard # 6013611)を加える。取り込まれたγ-リン酸をWallac 1450 Microbeta液体シンチレーションカウンターで定量する。試験物質のないサンプルと基質ペプチドのないサンプルをコントロールとして使用する。Graph Pad Prismソフトウェアを用いてIC50値を得る。
培養ヒト腫瘍細胞についての増殖試験で、及び/又は例えばNCI-H460腫瘍細胞についての細胞周期分析で、本発明の化合物の抗増殖活性を決定する。両試験法では、本化合物は、良い乃至非常に良い活性、すなわち、例えばNCI-H460増殖試験で5μmol/L未満、通常1μmol/L未満のEC50値を示す。
【００９５】
〔培養ヒト腫瘍細胞についての増殖抑制の測定〕
培養ヒト腫瘍細胞に関する増殖を測定するため、ヒト肺腫瘍細胞系NCI-H460の細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)から得た)をRPMI 1640培地(Gibco)と10%のウシ胎児血清(Gibco)内でインキュベートして対数増殖期に収集する。次に、NCI-H460細胞を96-ウェル平底プレート(Falcon)に1ウェル当たり1000細胞の密度でRPMI 1640培地に入れ、インキュベーター内で一晩インキュベートする(37℃及び5%のCO2)。活性物質を種々の濃度で細胞に加える(DMSOに溶解；DMSOの最終濃度：0.1%)。72時間のインキュベーション後、20μlのAlamarBlue試薬(AccuMed International)を各ウェルに加え、細胞をさらに5〜7時間インキュベートする。インキュベーション後、AlamarBlue試薬の色の変化をWallac Microbeta蛍光分光光度計で決定する。標準的なLevenburg Marquardアルゴリズム(GraphPadPrizm)を用いてEC50値を計算する。
例えばFACS分析(蛍光活性化細胞ソーター)又はCellomics Array Scan(CellCycle Analysis)を用いて細胞周期分析を行う。
〔FACS分析〕
ヨウ化プロピジウム(PI)は化学量論的に二本鎖DNAに結合するので、細胞のDNA含量に基づいて細胞のG1、S、及びG2/M期にある細胞の比率を決定するのに適する。G0及びG1期の細胞は二倍体DNA含量(2N)を有するが、G2又は有糸分裂期の細胞は4N DNA含量を有する。
PI染色では、例えば、1.75×106個のNCI-H460細胞を75cm2の細胞培養フラスコ上に接種し、24時間後に0.1%のDMSOをコントロールとして加えるか又は物質を種々の濃度で加える(0.1%のDMSO中)。該物質又はDMSOと細胞を42時間インキュベートする。次に、細胞をトリプシンで離して遠心分離する。細胞ペレットを緩衝食塩水(PBS)で洗浄してから細胞を80%のエタノールで-20℃にて少なくとも2時間固定する。さらなるPBSによる洗浄工程後、細胞を氷上で5分間Triton X-100(Sigma；PBS中0.25%)で透過させてからヨウ化プロピジウム(Sigma；10μg/ml)とRNAse(Serva；1mg/mLl)(比9:1)の溶液と少なくとも20分間暗所でインキュベートする。
Becton Dickinson FACS分析計でアルゴンレーザー(500mW,発光488nm)を用いてDNA測定を行い；データを得てDNA Cell Quest Programme(BD)を用いて評価する。
【００９６】
〔Cellomics アレイスキャン〕
NCI-H460細胞を96-ウェル平底皿(Falcon)にRPMI 1640培地(Gibco)中10%のウシ胎児血清(Gibco)と1ウェル当たり2000個の細胞という密度で接種し、インキュベーター内で一晩撹拌する(37℃及び5%のCO2)。活性物質を細胞に種々の濃度で加える(DMSOに溶解；DMSOの最終濃度：0.1%)。42時間のインキュベーション後、培地を吸引ろ過し、細胞を10分間4%のホルムアルデヒド溶液及びTriton X-100(PBS中1:200)でRTにて固定し、同時に透過処理してから0.3%のBSA溶液(Calbiochem)で2回洗浄する。次に、300nMの最終濃度の50μL/ウェルの4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI; Molecular Probes)を暗所でRTにて1時間添加してDNAを染色する。次に、この調製試料を慎重にPBSで2回洗浄し、プレートを黒色の接着フィルムで固着させてCellomics ArrayScanでCellCycle BioApplicationプログラムを用いて分析し、可視化し、Spotfireを用いて評価する。
【００９７】
本発明の物質はオーロラキナーゼ抑制薬である。その生物学的性質に基づいて、一般式(I)の新規化合物、その異性体及びその生理学的に許容しうる塩は、過剰又は異常な細胞増殖の特徴がある疾患の治療に好適である。
該疾患として、例えば以下のものが挙げられる：ウイルス感染(例えばHIV及びカポジ肉腫)；炎症性及び自己免疫性疾患(例えば結腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び創傷治癒)；細菌、真菌及び/又は寄生虫感染；白血病、リンパ腫及び固形腫瘍(例えば癌腫及び肉腫)、皮膚疾患(例えば乾癬)；細胞(例えば線維芽細胞、肝細胞、骨及び骨髄細胞、軟骨若しくは平滑筋細胞又は上皮細胞数)の増加の特徴がある過形成に基づく疾患(例えば子宮内膜増殖症)；骨疾患及び心臓血管疾患ン(例えば再狭窄及び肥大)。
例えば、以下の癌を本発明の化合物で治療しうるが、これらに限定されない：脳腫瘍、例えば聴覚神経鞘腫、星状細胞腫、例えば重細胞性星状細胞腫、線維性星状細胞腫、原形質性星状細胞腫、大円形細胞性(gemistocytary)星状細胞腫、未分化星状細胞腫及びグリア芽細胞腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生性腫瘍及びACTH産生性腫瘍(副腎皮質刺激ホルモン)、頭蓋咽頭腫、髄芽細胞腫、髄膜腫(meningeoma)及び希突起膠細胞腫；神経腫瘍(新生物)、例えば植物性神経系の腫瘍、例えば交感神経芽細胞腫(neuroblastoma sympathicum)、神経節性神経腫、傍神経節腫(クロム親和細胞腫、クロム親和性細胞腫)及び頚動脈小体腫瘍、抹消神経系に関する腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫(neurilemmoma)、シュワン腫)及び悪性シュワン腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳及び骨髄腫瘍；腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸及び十二指腸の癌；眼瞼腫瘍、例えば基底細胞癌(basalioma)又は基底細胞癌(basal cell carcinoma)；膵臓癌又は膵臓の癌腫；膀胱癌又は膀胱の癌腫；肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)及び板状上皮癌のような非小細胞気管支癌、腺癌及び大細胞気管支癌；乳癌、例えば乳腺癌、例えば浸潤性導管癌、膠様癌(colloid carcinoma)、小葉浸潤癌、管状癌、腺様嚢胞癌(adenocystic carcinoma)及び乳頭状癌；非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非ホジキンリンパ腫(NHL)及び菌状息肉症(mucosis fungoides)；子宮癌又は子宮内膜癌又は子宮体癌；CUP症候群(原発不明の癌(Cancer of Unknown Primary))；卵巣癌又は粘液性、子宮内膜若しくは漿液癌のようなの卵巣の癌腫；胆のう癌；胆管癌、例えばクラッキン腫瘍；睾丸癌、例えば精上皮腫及び非-精上皮腫；リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、免疫芽細胞腫、バーキットリンパ腫、T-ゾーン菌状息肉症、大細胞未分化リンパ芽球腫及びリンパ芽球腫；喉頭癌、例えば声帯、声門上、声門及び声門下の喉頭腫瘍；骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液腫様線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫瘍、繊維性異形成症、若年性骨嚢腫及び動脈瘤骨嚢腫；頭頚部腫瘍、例えば口唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭及び中耳の腫瘍；肝臓癌、例えば肝細胞癌(HCC)；白血病、例えば急性白血病、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)；慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)；胃癌、例えば乳頭状、管状及び粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌及び未分化癌；メラノーマ、例えば表面伝播性、結節性、悪性黒子型及び末端黒子型メラノーマ；腎癌、例えば腎細胞癌又は副腎腫又はグラビッツ腫瘍；食道癌又は食道の癌腫；陰茎癌；前立腺癌；咽喉癌又は咽頭の癌腫、例えば上咽頭癌、中咽頭癌及び下咽頭癌；網膜芽細胞腫；膣癌又は膣癌腫；板状上皮癌、腺癌、in situ癌、悪性マラノーマ及び肉腫;甲状腺癌、例えば乳頭状、濾胞状及び髄様甲状腺癌、並びに��分化癌；皮膚の棘細胞癌、類表皮癌及び板状上皮癌；胸腺腫、尿道の癌及び外陰の癌。
【００９８】
新規化合物を上記疾患の予防、短期又は長期治療のために使用でき、場合により、放射線療法又は他の「最新技術の」化合物、例えば細胞静止若しくは細胞毒性物質、細胞増殖抑制薬、例えばWO03/020722及びWO2004/076454で開示されているPLK-抑制薬、抗血管形成物質、ステロイド若しくは抗体と併用してもよい。
一般式(1)の化合物単独で又は本発明の他の活性物質と組み合わせて使用でき、場合により、他の薬理学的に活性な物質と併用してもよい。
【００９９】
本発明の化合物と共に投与しうる化学療法薬として、限定するものではないが、ホルモン、ホルモン類似体及び抗ホルモン薬(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント(fulvestrant)、酢酸メゲストロール、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、酢酸シプロテロン、フィナステリド、酢酸ブセレリン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ抑制薬(例えばアナストロゾール、レトロゾール、リアロゾール(liarozole)、ボロゾール、エキセメスタン、アタメスタン(atamestane))、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト(例えば酢酸ゴセレリン、ルプロリド)、成長因子の抑制薬(例えば血小板由来成長因子及び肝細胞成長因子などの成長因子、抑制薬は例えば成長因子抗体、成長因子受容体抗体及びチロシンキナーゼ抑制薬であり、例えばゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ及びトラスツズマブ)；代謝拮抗薬(例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン及びゲムシタビン、プリン及びアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン及びペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)；抗腫瘍抗体(例えばアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)；白金誘導体(例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)；アルキル化薬(例えばエストラムスチン、メクロレタミン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチン及びロムスチン、チオウレア)；有糸分裂阻害薬(例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンクリスチン；及びタキサン、例えばパクリタキセル、ドセタキセル)；トポイソメラーゼ抑制薬(例えばエピポドフィロトキシン(epipodophyllotoxin)、例えばエトポシド及びエトポフォス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン、ミトキサントロン)及び種々の化学療法薬、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロネート、フィルグラスチン、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート及びポルフィマーが挙げられる。
【０１００】
適切な調製物には、例えば錠剤、カプセル剤、座剤、溶液−特に注射(皮下、静脈内、筋肉内)及び注入用溶液−エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が含まれる。医薬的に活性な化合物の含量は、全体として0.1〜90wt%、好ましくは0.5〜50wt-%の組成の範囲、すなわち以下に指定する用量範囲を達成するのに十分な量でなければならない。必要ならば、指定量を1日に数回投与してよい。
適切な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギニン酸、結合剤、例えばデンプン又はゼラチン、潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク、及び/又は遅延放出薬、例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルなどと混合することによって得られる。錠剤が数層含んでいてもよい。
従って、錠剤と同様に作製したコアを、錠剤コーティングに常用される物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖などでコーティングすることによって、コーティング錠を調製することができる。遅延放出を達成するため又は不適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成り、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて、遅延放出を達成してもよい。
【０１０１】
本発明の活性物質又はその組合せを含有するシロップ剤又はエリキシル剤は、さらに甘味料、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の調味料を含んでもよい。それらは、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等の懸濁アジュバント若しくは増粘剤、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合物、又は保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエートをも含有しうる。
注射及び注入用溶液は、常法、例えば等張剤、保存剤、例えばp-ヒロドキシベンゾエート、又は安定剤、例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を添加して調製され、場合により乳化剤及び/又は分散剤を使用してよく、さらに希釈剤として水を使用する場合、例えば、有機溶媒を場合により溶媒和剤又は溶解助剤として使用してよく、注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移される。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、該混合物をゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって製造される。
使用しうる賦形剤として、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びシリケート)、糖類(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【０１０２】
本調製物は、常法にしたがって、好ましくは経口又は経皮、最も好ましくは経口投与される。経口投与では、錠剤は、当然に、上記担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムと共にデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤を含有しうる。さらに、錠剤化プロセスのため同時に潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクを使用しうる。水性懸濁液の場合、活性物質を、上述した賦形剤に加えて種々の風味向上剤又は着色剤と併用することができる。
非経口用途では、活性物質と適切な液状担体の溶液を使用することができる。
静脈内用途の用量は、1〜1000mg/時間、好ましくは5〜500mg/時間である。
しかし、体重、投与経路、該薬物に対する該個体の応答、その製剤の性質及び該薬物を投与する時間又は間隔によって、指定量から逸脱する必要がある場合もある。従って、ある場合には上述した最小用量未満の使用で十分であり、他の場合には上限を超えなければならない。大量に投与する場合、より小用量ずつに分割して１日の中で分散させることが賢明である。
【０１０３】
以下の製剤例は本発明の範囲を制限することなく本発明を実証する。
〔医薬製剤の例〕
A)      錠剤                        1錠当たり
活性物質                      100mg
ラクトース                    140mg
コーンスターチ                240mg
ポリビニルピロリドン           15mg
ステアリン酸マグネシウム        5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトース及びいくらかのコーンスターチを一緒に混合する。混合物を篩ってからポリビニルピロリドンの水溶液で湿らせ、混練し、湿式顆粒化して乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを篩って一緒に混合する。混合物を圧縮して適切な形状と大きさの錠剤を製造する。
B)      錠剤                                  1錠当たり
活性物質                                 80mg
ラクトース                               55mg
コーンスターチ                          190mg
微結晶性セルロース                       35mg
ポリビニルピロリドン                     15mg
ナトリウム-カルボキシメチルデンプン      23mg
ステアリン酸マグネシウム                  2mg
400mg
微粉砕活性物質、いくらかのコーンスターチ、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、混合物を篩い、残りのコーンスターチと水で仕上げて顆粒を形成し、乾燥させて篩う。ナトリウムカルボキシメチルデンプンとステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合物を圧縮して適切な大きさの錠剤を形成する。
C)      アンプル溶液
活性物質                50mg
塩化ナトリウム          50mg
注射用水                 5ml
活性物質をそれ自体のpH又は場合によりpH5.5〜6.5で水に溶かし、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を熱源なしでろ過し、ろ液を無菌条件下でアンプルに移してから殺菌して融合によって密封する。アンプルは5mg、25mg及び50mgの活性物質を含む。
【国際調査報告】
2009533480.tif 000051
2009533480.tif 000052
2009533480.tif 000053