(57)【要約】  本発明は、癌又は腫瘍の予防及び／又は治療の方法又は使用について述べ、特に、ＥＧＦＲファミリのレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と特定の白金系化学療法剤を含む、併用療法、方法、組成物及び医薬品パッケージについて述べる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）白金系化学療法剤を含む第１の医薬組成物と；
（ｂ）癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及びＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物を約１４日の間隔で投与するための説明書と；
を具えるパッケージ化した医薬品において、前記白金系化学療法剤が：
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の構造を有する化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じることを特徴とするパッケージ化した医薬品。
【請求項２】
ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第１の医薬組成物を具えるパッケージ化した医薬品において、当該パッケージ化した医薬品が、癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及び白金系化学療法剤を含む第２の医薬組成物を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に具え、前記白金系化学療法剤が：
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の構造を有する化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じることを特徴とするパッケージ化した医薬品。
【請求項３】
請求項１又は２に記載のパッケージ化した医薬品において、前記白金系化学療法剤が：
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の構造を有する化合物であることを特徴とするパッケージ化した医薬品。
【請求項４】
癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、白金系化学療法剤の使用において、前記第１の医薬組成物が、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日の間隔で投与され、前記白金系化学療法剤が、式ＩＩの化合物であるか、投与によって前記化合物を生じることを特徴とする使用。
【請求項５】
癌又は腫瘍を患う個体の治療のための、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の使用において、前記第１の医薬組成物は、白金系化学療法剤を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日の間隔で投与され、前記白金系化学療法剤は、式ＩＩの化合物であるか、投与によって前記化合物を生じることを特徴とする使用。
【請求項６】
癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、白金系化学療法剤の使用において、前記治療が、前記第１の医薬組成物とＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を具える第２の医薬組成物とを具える併用療法であり、前記医薬組成物は、約１４日の間隔で投与され、前記白金系化学療法剤は、式ＩＩの化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じるものであることを特徴とする使用。
【請求項７】
癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の使用において、前記治療が、前記第１の医薬組成物と白金系化学療法剤を具える第２の医薬組成物とを具える併用療法であり、前記医薬組成物は、約１４日の間隔で投与され、前記白金系化学療法剤は、式ＩＩの化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じることを特徴とする使用。
【請求項８】
パッケージ化した医薬品に含まれる請求項４又は６に記載の使用に従って調製された第１の医薬組成物が、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物とＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を具える前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むことを特徴とする第１の医薬組成物。
【請求項９】
パッケージ化した医薬品に含まれる請求項５又は７に記載の使用に従って調製された第１の医薬組成物が、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物、及び白金系化学療法剤を含む前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むことを特徴とする第１の医薬組成物。
【請求項１０】
癌又は腫瘍を患う個体に第１及び第２の医薬組成物を投与するためのキットにおいて、前記キットが複数の個別の容器であって、全部又は一部が相互に異なる少なくとも２つの容器の内容物を含み、このような容器の少なくとも１つが、更なる医薬用担体又は希釈剤を伴って又は伴うことなくＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含み、少なくとも１つの別の容器が、更なる医薬用担体又は希釈剤を伴って又は伴うことなく白金系化学療法剤を含み、前記白金系化学療法剤が、式ＩＩに示す化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じるものであることを特徴とするキット。
【請求項１１】
請求項１０に記載のキットにおいて、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む前記容器が、白金系化学療法剤を含まず、及び／又は白金系化学療法剤を含む前記容器が、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含まないことを特徴とするキット。
【請求項１２】
請求項１０又は１１に記載のキットにおいて、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む前記容器と、白金系化学療法剤を含む前記容器が、その内容物の全部又は一部が相互に異なる前記少なくとも２つの容器であるか、又はこれらに相当するものであることを特徴とするキット。
【請求項１３】
請求項１０乃至１２のいずれか１項に記載のキットが更に、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１及び第２の医薬組成物を、約１４日の間隔で投与するための説明書を具えることを特徴とするキット。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記投与が：
（ｉ）前記個体への、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤の約１４日の間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
であることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記投与が：
（ｉ）前記個体への、最初にＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体、次いで上記の白金系化学療法剤の約１４日の間隔での逐次的投与であるか； 
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、最初にＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と、次いで白金系化学療法剤と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
（ｉｉｉ）前記個体への、最初に白金系化学療法剤、次いでＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の約１４日の間隔での逐次的投与であるか； 
（ｉｖ）  前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、最初に白金系化学療法剤と、次いで上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
であることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項１６】
請求項１乃至１５のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記投与が：
（ｉ）前記個体への、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤の約１０日、７日、５日、３日、２日又は１日間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤と約１０日、７日、５日、３日、２日又は１日間隔で逐次的に接触させるか；
であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記投与が：
（ｉ）前記個体への、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤の約４８時間、２４時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分間、１５分間又は５分間間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び白金系化学療法剤と約４８時間、２４時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分間、１５分間又は５分間間隔で逐次的に接触させるか；
であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記白金系化学療法剤が、白金系化学療法剤のプロドラッグであるか又は白金系化学療法活性薬剤へ代謝される化合物であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項１９】
請求項１８に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記プロドラッグ又は前記代謝される化合物が、式ＩＡに示す化合物であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２０】
請求項１乃至１９のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記第１及び第２の医薬組成物が、前記個体に効果的に同時に投与されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２１】
前記癌又は前記腫瘍が、固形腫瘍に含まれるか、固形腫瘍から得られるか、又は固形腫瘍であることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２２】
請求項２１に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記固形腫瘍が、乳癌、子宮頚癌、直腸癌、腹膜癌、卵巣癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、胃癌、並びに頭部及び頸部の癌、又はそれらの転移から選択されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２３】
請求項２２に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記固形腫瘍が前立腺癌であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２４】
請求項１乃至２０のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記癌又は前記腫瘍が、血液腫瘍に含まれるか、血液腫瘍から得られるか、又は血液腫瘍であることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２５】
請求項２３に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記前立腺癌が、ホルモン治療抵抗性前立腺癌であることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２６】
請求項１乃至２５のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記癌又は前記腫瘍が、抗増殖剤に対して抵抗性又は治療抵抗性を示す腫瘍又は癌であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２７】
請求項２６に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記抗増殖剤が、シスプラチンであることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２８】
請求項２６に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記抗増殖剤が、ホルモン系薬物ではないことを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項２９】
請求項１乃至２８のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、白金系化学療法剤を含む前記医薬組成物が、経口投与されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３０】
請求項１乃至２８のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む前記医薬組成物が、静脈内投与されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３１】
請求項１乃至３０のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記白金系化学療法剤が、対象又はサンプルの重量１キログラム当たり約１マイクログラム乃至約５００ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム乃至約５０ミリグラム、又は１キログラム当たり約１ミリグラム乃至約５ミリグラムの投与量で投与されることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３２】
請求項１乃至３０のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記白金系化学療法剤が、体表面積１平方メートル当たり約５０マイクログラム乃至約１５グラム、１平方メートル当たり約５ミリグラム乃至約１.５グラム、又は１平方メートル当たり約５０ミリグラム乃至１５０ミリグラムの投与量で投与されることを特徴とする、パッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３３】
請求項１乃至３２のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、対象又はサンプルの重量１キログラム当たり約１マイクログラム乃至約５００ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム乃至約５０ミリグラム、又は１キログラム当たり約１ミリグラム乃至約５ミリグラムの投与量で投与されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３４】
請求項１乃至３２のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、体表面積１平方メートル当たり約５０マイクログラム乃至約１５グラム、１平方メートル当たり約５ミリグラム乃至約１.５グラム、又は１平方メートル当たり約５０ミリグラム乃至１５０ミリグラムの投与量で投与されることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３５】
請求項１乃至３４のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、化学療法活性を有するピリミジン類似体であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３６】
請求項３５に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、ゲムシタビン、５ＦＵ又はこれらのプロドラッグであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３７】
請求項３６に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、５ＦＵであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３８】
請求項３６に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、５ＦＵのプロドラッグであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項３９】
請求項３８に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記プロドラッグが、カペシタビンであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項４０】
請求項３６に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、ゲムシタビンであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項４１】
請求項１乃至３４のいずれか１項に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体が、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤であることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項４２】
請求項４１に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤が、ハーセプチンであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【請求項４３】
請求項４１に記載のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットにおいて、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤が、エルロチニブであることを特徴とするパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌又は腫瘍の予防及び／又は治療の方法又は使用に関し、特に、ＥＧＦＲファミリのレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と特定の白金系化学療法剤を含む、併用療法、方法、組成物及びパッケージ化した医薬品に関する。
【背景技術】
【０００２】
白金化合物は、種々の癌及び腫瘍の治療に利用可能な最も高い活性を示す化学療法剤の一つである。しかし、例えば、シスプラチン等、これらの化合物のいくつかの使用は、毒学及び耐性の両方の観点から制限されている。これらの問題を克服するため、シスプラチンの特定の特性を有しない新規な白金化合物を発見するための試みが始まった。同定された１つの化合物は、白金（Ｐｔ）（ＩＶ）錯体のサトラプラチン（ＪＭ２１６）である。サトラプラチン（ＪＭ２１６）は、以下の複数の有益な特性により、臨床開発用に選択された：（ａ）シスプラチン耐性のものを含む複数の固形腫瘍のセルラインに対する、インビトロでの高い細胞毒性活性；（ｂ）種々のマウス及びヒトの異種移植腫瘍モデルに対するインビボでの抗腫瘍活性；（ｃ）比較的穏やかな毒性プロファイル（腎臓毒性及び神経毒性が無い等）、及び（ｄ）経口で利用可能なこと。
【０００３】
フェーズ２の臨床試験では、サトラプラチンは、前立腺癌、卵巣癌、及び小細胞肺（ＳＣＬ）癌を含む複数の異なる癌に対する活性を示した。フェーズＩＩ−ＩＩＩの臨床試験では、ホルモン治療抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）の患者内で、サトラプラチンとプレドニゾンの組み合わせが、プレドニゾン単独の場合よりも高い活性を示した（ＡＳＣＯ ｍｅｅｔｉｎｇ, ２００３；Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００５）６８, ２）。現在、サトラプラチンは、ホルモン治療抵抗性前立腺癌の第２次細胞毒性化学療法として、プラセボ＋プレドニゾンに対するサトラプラチン＋プレドニゾンを評価する世界規模での登録用の臨床研究においてフェーズ３の開発段階にある。試験データにより、無増悪生存率（ＰＦＳ）に関する結果が、プロトコルに示されるログランク検定によれば、非常に統計学上有意性の高いもの（ｐ＜０．００００１）であることが示されることが近年報告されている。プレドニゾン＋プラセボを受容した患者と比べて、サトラプラチン＋プレドニゾンを受容した患者では、疾患の進行のリスクが４０％も低下した（危険率０．６；９５％の信頼区間：０．５−０．７）。サトラプラチン処置を行った患者の無増悪生存率に見られた改善は、時間と共に増大した。プレドニゾン＋プラセボを受容した患者（９．７週）と比べて、サトラプラチン＋プレドニゾンを受容した患者（１１週）では、無増悪生存率の中央値（５０番目の百分位数）において１３％の改善が示された。プラセボ集団の患者（１９週）と比べて、サトラプラチン集団の患者（３６週）では、無増悪生存率の７５番目の百分位数において８９％の改善が示された。６月目において、コントロール集団の患者の１７％が疾患の進行を示さなかったが、これに対してサトラプラチン集団の患者では３０％が進行を示さなかった。１２月目において、コントロール集団の患者の７％が疾患の進行を示さなかったが、これに対してサトラプラチンを受容した患者では１６％が進行を示さなかった。これら全ての解析は、包括解析に基づいて行われた。現行の標準的なＨＲＰＣの治療は、主として対症療法によるものであり、エストラムスチン、ミトキサントロンおよびタキサン等の薬剤を用いた第１次化学療法レジメンを含み、第１次化学療法剤としてドセタキセルを増加させながら使用する。
【０００４】
サトラプラチンは、例えばシスプラチン等の他の白金薬剤と相当に異なっている。Ｋｅｌｌａｎｄらは、卵巣癌癌腫セルラインのパネルを用いて、サトラプラチンがシスプラチンよりも有意に高い細胞毒性を示し、サトラプラチンが内因性のシスプラチン耐性を有するセルラインに対して選択的な細胞毒性作用を示すことを示している（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９９２），５２，８２２）。Ｌｏｈらがこれらの知見を確認している（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）６６，１１０９）。更に、Ｌｏｈらは、サトラプラチンの高い親油性の結果として生じる蓄積の増大が、シスプラチンと比べたサトラプラチンの作用強度の劇的な増大の原因となっていると結論付けた。内因的又は後天的にシスプラチンに耐性を有するセルラインに対するサトラプラチンの活性に関して報告する他の研究としては、ヒト子宮頸部扁平上皮細胞の癌セルラインを用いたＭｅｌｌｉｓｈらの研究（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ （１９９３） ６８, ２４０）と、マウスの白血病セルラインを用いたＯｒｒらの研究（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）７０，４１５）がある。後者の報告で使用されたセルラインは、シスプラチンに対する耐性だけではなく、テトラプラチン及びカルボプラチンに対する耐性も有していた。
【０００５】
更に、シスプラチンについては、前立腺癌に対して効果がないことが繰り返し証明されている。Ｑａｚｉ及びＫｈａｎｄｅｋａｒは、転移性の前立腺癌を患う患者ではシスプラチンが効果を奏しないことをフェーズＩＩの臨床試験で証明した（Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ（１９８３）６, ２０３）。また、Ｈａｓｅｇａｗａらは、シスプラチン以外の、カルボプラチン等の他の白金薬剤では、有効量の範囲が広くなることを報告した（Ｃａｎｃｅｒ＆Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ （１９８７）１４，３２７９）。転移性の前立腺癌においては、シスプラチンを含む療法は、例えば、ミトキサントロンとの組合せといった併用療法においても限られた活性しか示さない（Ｏｓｂｏｒｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（１９９２）２８，４７７）。従って、前立腺癌に使用する薬剤としては、シスプラチンはサトラプラチンの代用たり得ない。
【０００６】
Ｔｗｅｎｔｙｍａｎらは、後天的又は内因的にシスプラチンに対する耐性を有するヒト肺癌セルラインの、サトラプラチンを含む一連の新規な白金化合物に対する感受性を調査した（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９９２）５２, ５６７４）。この研究において、シスプラチンとカルボプラチンは、非常に類似する作用を示すことが判明したが、サトラプラチンは作用を示さなかった。
【０００７】
別の投与経路の代わりに、Ｋｅｌｌａｎｄらは、経口投与されたサトラプラチンの効力が、ヒト卵巣癌の異種移植モデルで測定したところ、静脈内投与されたシスプラチン及びカルボプラチンの効力と同程度であるという驚くべき知見を証明した（Ｉｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ（１９９３）２, １０４３）。これらの知見は、マウス及びヒトの腫瘍モデルを用いて、Ｒｏｓｅらによっても確認された（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）３２, １９７）。ＭｃＫｅａｇｅらは、これらの投与経路と関連した投与スケジュール依存性の差を調べた（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９４）５４, ４１１８）。
【０００８】
また、別の研究では、Ｋｅｌｌａｎｄらによって、サトラプラチンとシスプラチン間の上述の差異の多くが確認された（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９３）５３, ２５８１ ）。更に、サトラプラチンの細胞毒性は、薬物曝露の時間に依存することが判明した。繰り返すが、テトラプラチン等の他の白金薬剤がシスプラチンに対する交差耐性を示すのに対し、サトラプラチンは示さないことも確認された。いかなる特定の理論に束縛されずとも、サトラプラチンにより、輸送により決定されるシスプラチンに対する後天的な耐性が回避される。
【０００９】
Ｍｅｌｌｉｓｈらは、２種類のヒト卵巣癌セルラインにおけるサトラプラチンに対する後天的な耐性のメカニズムについて調べた（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９４）５４, ６１９４）。彼らは、サトラプラチンに対する後天的な耐性は、シスプラチンの場合とは対照的に、薬物蓄積の減少を介してではなく、細胞内のＧＳＨレベルの増加又はＤＮＡ修復の増大によるものであることを見出した。
【００１０】
Ｓｈａｒｐらは、ヒト卵巣癌セルライン内でのシスプラチンとサトラプラチンの輸送の比較を行った（Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９５）１ , ９８１）。親セルライン内でのシスプラチン輸送は、受動拡散及び能動／促進輸送によっておこるが、シスプラチン耐性セルラインでは、シスプラチンは受動拡散のみによって細胞内へ進入する。いかなる特定の理論に拘束されずとも、サトラプラチンにより、薬物取込みを増加させることでシスプラチン耐性が回避される。細胞膜のサトラプラチン輸送のメカニズムは、受動拡散を介しており、これは主としてその高い親油性によるものである。
【００１１】
Ｆｉｎｋらは、シスプラチン、サトラプラチン及び他の白金薬剤への感受性に対する、ＤＮＡミスマッチ修復活性の欠如による効果を調べた（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（１９９６）５６, ４８８１ ）。ＤＮＡ内で同じ種類のアダクトを形成するシスプラチン及びカルボプラチンとは対照的に、サトラプラチンでは、ミスマッチ修復に堪能なセルラインとミスマッチ修復が欠如したセルラインの間で感受性に差異は見られなかった。
【００１２】
Ｐｅｒｅｇｏらは、分裂酵母株のシスプラチン、サトラプラチン及び他の白金化合物に対する感受性を調べた（ＭｏＩ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９８）５４, ２１３）。試験した２３種類の酵母株のパネルには、放射線への応答に影響を与える遺伝子に多くの変異体を含んでいた。変異体は、そのシスプラチンに対する感受性によって３種類のグループに分類されるが（感受性、過敏性、及び顕著な過敏性における微小変化）、いずれの変異体もサトラプラチン感受性に感知できる程の変化を示さなかった。
【００１３】
Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓらは、白金類似体に対する後天的な耐性と関連する遺伝的不均衡を調べた（Ａｍｅｒ Ｊ. Ｐａｔｈｏｌ（１９９９）, １５５, ７７）。３種類の卵巣癌セルラインを用いることで、彼らはシスプラチン、サトラプラチン及びＡＭＤ４７３ （ピコプラチン）の３種類の白金化合物間の違いを確認した。
【００１４】
Ａｍｏｒｉｎｏらは、サトラプラチンによる放射線治療増強効果と修復阻害の役割を調べた（Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ （１９９９）, ４４, ３９９）。彼らは、サトラプラチンがヒト肺癌細胞内で放射線による効果を増強でき、そしてこの作用のメカニズムが、恐らくサトラプラチンによるＤＮＡ修復の阻害であることを見出した。また、シスプラチン及びカルボプラチンのような他の白金薬剤との差異についても指摘している。
【００１５】
Ｖａｉｓｍａｎらは、種々の白金化合物について、白金−ＤＮＡアダクト損傷乗り越え合成の担体リガンド特異性（ｃａｒｒｉｅｒ ｌｉｇａｎｄ ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）に対するＤＮＡポリメラーゼと高移動度タンパク質１の作用に関する報告をした（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （１９９９）, ３８, １ １０２６）。
【００１６】
Ｓｃｒｅｎｃｉらは、一連の白金化合物の疎水性、反応性、蓄積及び末梢神経毒性間の関係について調べた（Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ（２０００）８２, ９６６）。Ｓｃｒｅｎｃｉらによれば、白金薬物の疎水性は、末梢神経内での白金の隔離と相関するが、神経毒性とは相関しない。
【００１７】
Ｗｅｉらは、種々の白金化合物に関して、高移動度ボックスタンパク質（ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎ）及びＴＡＴＡ結合タンパク質による鎖内白金-ＤＮＡ架橋の特異的認識に対するリガンドの作用について報告した（Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１ ）２７６, ３８７７４）。
【００１８】
Ｆｏｋｋｅｍａらは、シスプラチンに対して異なる感受性を有するヒト腫瘍セルライン内での白金-ＤＮＡアダクト形成、グルタチオン濃度及びｐ５３の状態といった種々のパラメーターとの関係において、サトラプラチン、ＪＭ１１８及びシスプラチン誘発性の細胞毒性の詳細を解析した（Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）６３, １９８９）。サトラプラチン及びＪＭ１１８により、シスプラチンに対する内因的及び後天的耐性が部分的に回避可能であることが確認された。等モルにおいては、サトラプラチンは、試験したセルライン内で、シスプラチンと比べて、低いレベルの白金−ＤＮＡアダクトを誘導した。
【００１９】
これらをまとめると、サトラプラチンとシスプラチン等の他の白金薬剤との間には、根本的な違いが存在している。これらの違いが、異なる薬物動態特性、異なる効能、異なる毒性プロファイル、異なるＡＤＭＥ特性及び薬物耐性に至る異なるメカニズムを含む（これらは単に少数の例に過ぎない）、サトラプラチンの多くの異なる特徴の基礎となり、原因となり、役割を果たしている。
【００２０】
ＥＧＦＲファミリのレセプタは、癌の公知の標的である。我々は、本明細書に概略するように、ＥＧＦＲファミリのレセプタの阻害剤は、特定の白金系化合物と相乗的に作用することを示す。この相乗効果は、ＥＧＦＲファミリの種々のレセプタに観察され、また、この相乗効果は、ＥＧＦＲレセプタを阻害する化合物の特性によって制限されるものではない。我々は、抗体が、低分子の場合と同様に、癌細胞及び腫瘍細胞に対して特定の白金系化合物と相乗的に作用することを示す。
【００２１】
ピリミジン類似体は、ピリミジンヌクレオチドの生合成を阻害し、及び／又はこの経路の特定の代謝物を擬態する。我々は、このような化合物が、特定の白金系化合物と相乗的に作用することを示す。また、この相乗作用が、ピリミジン類似体又はヒト体内でピリミジン類似体へと代謝される化合物のプロドラッグ間でも観察されることも主張する。
【００２２】
ＥＧＦＲファミリのレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と白金系化学療法剤との相乗作用は、過去においてある程度実証されている。Ｎａｇｏｕｒｎｅｙらは、乳癌におけるシスプラチンとハーセプチン間の相乗作用について報告した（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（２００１ ）１５, ２８）。ＥＧＦＲファミリのレセプタの阻害剤とシスプラチンとの相乗作用は、Ｇｉｅｓｅｇらによっても報告されている（Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ（２００１） １２, ６８３）。Ｍｏｓｃｏｎｉらは、ゲムシタビンとシスプラチンとの相乗作用について報告している（Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ （１９９７））。
【００２３】
しかしながら、上記文献で証拠づけられ、本明細書にも示されるように、サトラプラチン及びＪＭ-１ １８のような本発明に係る白金系化合物と、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンのような他の白金系化合物には根本的な違いがある。本発明の白金系化合物と、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体との相乗活性については未だ報告がなされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明は、癌又は腫瘍の予防及び／又は治療の方法に関するものであり、特に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と特定の白金系化学療法剤を具える、併用療法、方法、組成物及びパッケージ化した医薬品に関する。
【００２５】
本発明の目的は、腫瘍細胞を有効量の有効成分の配合物と接触ステップを具える、腫瘍細胞を死滅させるか又はその増殖を阻害する方法を提供することである。
【００２６】
本発明の別の目的は、腫瘍又は癌を患う個体の治療方法を提供することであり、有効量の前記有効成分の組み合わせを投与するステップを具えている。
【００２７】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療に、他の有効成分との組合せで使用するための医薬品の製造における、１の有効成分の使用である。
【００２８】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療又は予防用の治療用配合物を提供することである。
【００２９】
本発明の更に別の目的は、癌又は腫瘍の治療又は予防用の医薬組成物を提供することである。
【００３０】
本発明の更に別の目的は、医薬組成物と、別の第２の医薬組成物の投与の前に、癌又は腫瘍を患う個体に有効量の１の医薬組成物を投与するための説明書とを具えるパッケージ化した医薬品を提供することである。
【００３１】
また、本発明の別の目的は、医薬的に許容可能な希釈剤及び担体を伴い、又は伴わずに、本発明の新規な併用療法を行うために効果的に一緒に利用することができる有効成分の配合物を有するキットを提供することである。
【００３２】
提供される解決法は、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤と、化学療法活性を有するピリミジン類似体が：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000003
であって、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、各Ｒ１−Ｒ４は個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグから選択される白金系化学療法剤と高い相乗作用を示すという驚くべき発見に基づくものである。上記相乗効果は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、白金系化学療法剤よりも先行した場合に、最も顕著になる。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
１．定義
化合物を「投与した（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「の投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ）」、「投与している（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、本発明の方法に係るいずれかの化合物を、治療を必要とする個体に提供することを意味するものとして理解されるであろう。
【００３４】
「アルキル」という用語は、１乃至約２０個の炭素原子、好ましくは１乃至約７個の炭素原子を随意に有してもよい直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルが含まれるが、これらに限定されるものではない。更に、この用語は、不飽和アルキル基及び飽和アルキル基の両方を包含することを意図しているが、後者は、１又は２個以上の、以下に限定される訳ではないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル、アルコキシ、エステル、エーテル、シアノ、ホスホリル、アミノ、イミノ、アミド、スルフヒドリル、アルキルチオ、チオエステル、スルフォニル、ニトロ、ヘテロシクロ、アリール又はヘテロアリールによって置換された水素置換基を有するアルキル部分を指す。当業者であれば、適切な場合には、置換された部分自体もまた置換可能であることを理解するであろう。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、任意に置換されていてもよい飽和単環式又は多環式炭化水素環系を指し、好ましくは１つの環に３乃至７個の炭素原子を含む。代表的な基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、及びアダマンチルが含まれる。代表的な置換基には、上に記載したような１又は２種類以上のアルキル基、又はアルキル基の置換基として上に記載したような基の１又は２種類が含まれる。
【００３６】
「有効量」という用語は、以下に定義するように、例えば、癌又は腫瘍等の細胞増殖性疾患の作用／症状を軽減するか、又は腫瘍細胞等の増殖性細胞を死滅させるか若しくはその増殖を阻害するような、研究者、薬理学者、薬剤師、獣医師、医師又は他の臨床医が探し求める、細胞、組織、系、身体、動物、個体、患者又はヒトの生物学的、生理学的、薬理学的、治療的又は医学的反応を引き起こさせるような、ＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤、化学療法活性を有するピリミジン類似体若しくは対象化合物、又はＥＧＦＲｉ 若しくはＰＡ ／対象の白金系化合物配合物の量を意味する。
【００３７】
「接触した（ｃｏｎｔａｃｔｅｄ）」、「接触している（ｃｏｎｔａｃｔｉｎｇ）」、「接触させる（ｂｒｏｕｇｈｔ ｉｎｔｏ ｃｏｎｔａｃｔ）」及び「へ曝露される（ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ）」という用語は、薬物、化合物、又は薬物と化合物のいずれかの配合物が、癌細胞又は腫瘍から得られた細胞等の標的細胞にその作用を及ぼすことができるように、この標的細胞の近傍に、この薬物、化合物、又は薬物と化合物のいずれかの配合物を置く、あらゆるプロセス、方法又は投与経路を指す。前記標的細胞に対する前記作用は、典型的には、増殖阻害、抗増殖又は細胞毒性作用である。
【００３８】
「さらに処理した（ｆｕｒｔｈｅｒ ｔｒｅａｔｅｄ）」、「さらに投与する（ｆｕｒｔｈｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」又は「さらに投与した（ｆｕｒｔｈｅｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ）」とは、異なる治療剤を、同時に、逐次的に、断続的に、又は交互に投与できることを意味する。このような更なる投与は、例えば、異なる時間、異なる日、又は異なる方法若しくは投与経路のように、時間的又は空間的に隔てられていてもよい。
【００３９】
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。
【００４０】
ここで用いる、「ＩＣ５０」という用語は、例えば、腫瘍細胞等の細胞の増殖といった測定可能な表現型又は反応が、５０％阻害される濃度を指す。ＩＣ５０値は、肉眼又は適切なカーブフィッティング若しくは統計ソフトウェアを用いることで、適切な用量反応曲線から評価することができる。より正確には、ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により決定することができる。
【００４１】
ここで用いる、「個体」は、多細胞生物、例えば、哺乳動物、好ましくは霊長類のような動物を指す。ヒトなどの霊長類に加え、他の種々の哺乳動物も本発明の方法によって治療することができる。以下に限定されるものではないが、例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類又はネズミ種を含む哺乳物を用いることもできる。
【００４２】
ここで用いる、「代謝物」という用語は、代謝又は代謝過程により生成されるあらゆる産物を指す。ここで用いる代謝とは、細胞、組織、系、身体、動物、個体、患者又はヒトの内部で生じる分子又は化合物の変換に関与する、種々の物理学的／化学的／生化学的／薬理学的反応を指す。また、「代謝物」という用語は、薬を投与した後、体内あるいは細胞内で物理学的、化学的、生物学的又は生化学的プロセスにより、この薬から誘導される物質を含む。
【００４３】
ここで用いる、「プロドラッグ」という用語は、インビボで薬理学的活性を有する親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与できる場合があり、時として有用である。例えば、プロドラッグが経口投与により生体利用可能であり、親薬物はそうではない場合等がある。また、プロドラッグが、親薬物よりも医薬組成物中で高い溶解性を示す場合もある。プロドラッグは、酵素的方法及び代謝による加水分解を含む種々のメカニズムによって親薬物へと変換することができる。以下を参照：Ｇａｎｇｗａｒ ｅｔ ａｌ., "Ｐｒｏｄｒｕｇ, ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｄｅｌｉｖｅｒｙ", Ｄｅｓ. Ｂｉｏｐｈａｒｍ. Ｐｒｏｐ. Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ａｎａｌｏｇｓ, [Ｓｙｍｐ.] Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｄａｔｅ １９７６, ４０９-２１. （１９７７）; Ｎａｔｈｗａｎｉ ａｎｄ Ｗｏｏｄ, "Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ: ａ ｃｕｒｒｅｎｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｕｓｅ", Ｄｒｕｇｓ ４５（６）: ８６６-９４ （１９９３）; Ｓｉｎｈａｂａｂｕ ａｎｄ Ｔｈａｋｋｅｒ, "Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ", Ａｄｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ. １９（２）: ２４１-２７３ （１９９６）; Ｓｔｅｌｌａ ｅｔ ａｌ., "Ｐｒｏｄｒｕｇｓ. Ｄｏ ｔｈｅｙ ｈａｖｅ ａｄｖａｎｔａｇｅｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ?", Ｄｒｕｇｓ ２９（５）: ４５５-７３ （１９８５）; Ｔａｎ ｅｔ ａｌ. "Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉ-ＨＩＶ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｎｄ ｐｒｏｄｒｕｇｓ: Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ, ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ", Ａｄｖ. Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖ. ３９（１-３）: １ １７-１５１ （１９９９）。
【００４４】
ここで用いる、「増殖性疾患」は、細胞の増殖、分化、又は増殖過程に影響する疾患又は障害を含む。この用語には、更に、動物の細胞のサブセットの異常な又は不所望の増殖を特徴として動物を侵す障害も含まれる。癌及び腫瘍は、増殖性障害である。腫瘍に含まれるか又は腫瘍から得られる細胞は、増殖性細胞、典型的には高増殖性細胞として一般に認識され、他の状況においては、腫瘍細胞は形成異常であるか、又は増殖した細胞の場合がある。ここで用いる「細胞の増殖、分化、又は増殖過程」とは、細胞がその数、サイズ又は含有量において増加するか、他の細胞とは異なる特殊な一連の特徴を発達させるか、又は細胞が特定の場所又は刺激に対してより近く若しくはより遠くに移動するようなプロセスである。細胞の増殖、分化、又は増殖過程には、アミノ酸の輸送及び分解並びに細胞の他の代謝プロセスが含まれる。細胞の増殖障害は、細胞増殖、増殖、分化又は移動の制御異常により特徴付けることができる。細胞増殖疾患には、腫瘍形成性疾患又は障害が含まれる。ここで用いる、「腫瘍形成性疾患又は障害」には、腫瘍を生み出すか又は生み出しやすくする可能性のある、細胞増殖、増殖、分化、接着又は移動の制御異常により特徴付けられる疾患又は障害が含まれる。ここで用いる「腫瘍」には、良性又は悪性の組織の塊が含まれる。細胞増殖又は増殖障害には、これらに限定される訳ではないが、例えば、癌腫, 肉腫, 又は白血病等の癌が含まれ、これらの例としては、以下に限定される訳ではないが、大腸、卵巣、肺、乳部、子宮内膜、子宮、肝臓、胃腸、前立腺、及び脳の癌；腫瘍形成及び転移；骨格形成異常；及び造血性及び／又は骨髄増殖性障害が含まれる。
【００４５】
２．白金系化合物
特定の様態において、本発明で使用する白金系化学療法剤は：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000004
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグから選択される。
【００４６】
別の特定の様態では、本発明で使用する白金系化学療法剤は：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000005
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｃ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｃ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグから選択される。より詳細な様態においては、前記白金系化合物は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤との組み合わせで用いられる。
【００４７】
本発明の１の様態では、対象の白金系化合物は、経口的に利用可能な白金系化学療法剤である。ここで用いる「経口的に利用可能」というフレーズは、その薬物又は薬剤が、経口投与された場合に生物学的、生理学的、薬理学的、治療的、医学的又は臨床的に有意な活性を示すことを意味する。適切な経口にて利用可能な白金系治療剤には、以下のものが含まれる：サトラプラチン（ＪＭ２１６）, ＪＭ１１８及びＪＭ３８３、又はこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体若しくはプロドラッグ、並びにその他欧州特許ＥＰ ０１４７９２６及び米国特許Ｕ.Ｓ. ５,０７２,０１１に記載されるもの。他に経口的に利用可能な白金系治療剤には、ＺＤ０４７３（ＡＭＤ４７３）及びＬＡ−１２（（ＯＣ−６−４３）−ビス（アセタト）（１−アダマンチルアミン）アミンジクロロ白金（ＩＶ））が含まれる。しかしながら、白金系化学療法剤は経口的に利用可能ではあるが、このような薬剤は、直腸、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下等の他の適切な経路によっても投与可能であり、このような投与法は、本発明の教示に従って認識されるものであることを理解すべきである。
【００４８】
別の様態では、白金系化合物は、白金の酸化状態が＋４である、白金（ＩＶ）配位化合物である。例としては、米国特許ＵＳ ６,４１３,９５３  ,同 ＵＳ ５,０７２,０１ １ ,  同ＵＳ ５,５１９,１５５, 同ＵＳ ５,５４７,９８２, 同ＵＳ ６,５１８,４２８, 国際公開ＷＯ ０１／７６５６９ および国際公開ＷＯ ０２／２８８７１およびＣｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ （２００２） ２３２, ４９-６７に記載されるサトラプラチン（ＪＭ２１６）, ＪＭ５１８, ＪＭ５５９, ＪＭ３８３, 位プロプラチン、テトラプラチン （オルマプラチン）, ＬＡ-１２ （（ＯＣ-６-４３）- ビス（アセタト）（１-アダマンチルアミン）アミンジクロロ白金（ＩＶ））, ＪＭ１４９, ＪＭ２２１ , ＪＭ３３５及び白金（Ｐｔ） （ＩＶ）化合物があり、上記文献はその全てが本明細書中に取り込まれる。
【００４９】
更なる様態では、白金系化合物は、以下の一般構造（式（Ｉ））によって示される白金系化学療法剤である：
2009515857.tif 000006
【００５０】
Ｒ１−Ｒ４は同一又は異なっていてもよく、それぞれが個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択される。そしてＲ５はシクロアルキルであり、好ましくはシクロヘキシルである。ある様態では、Ｒ１とＲ２が存在していない。また、他の様態では、Ｒ１とＲ２は、同一であり、ヒドロキシル又はアセテートである。ある様態では、Ｒ３とＲ４は、同一であり、両方ともヒドロキシルであるか、又は好ましくは、塩素等のハロゲンである。
【００５１】
本発明の更に別の態様では、白金系化学療法剤は、サトラプラチン、又はサトラプラチンの代謝物である。サトラプラチン（ＪＭ２１６）は、以下の構造を有する：
2009515857.tif 000007
【００５２】
本発明の更に別の態様では、白金系化学療法剤は、ＪＭ１１８である。ＪＭ１１８は、以下の構造を有する：
2009515857.tif 000008
【００５３】
サトラプラチンは、米国特許第５,０７２,０１１号及び同第５,２４４,９１９号に開示される方法に従って、又は米国特許第６,５１８,４２８号に開示される方法を適切に変更することによって合成することができる。
【００５４】
細胞、動物又はヒトの患者にサトラプラチンを投与すると、数々の関連する白金含有代謝物を形成することができる。図１（Ｒａｙｎａｕｄ ｅｔ ａｌ. １９９６ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｍａｃｏｌ ３８: １５５-１６２からの転載）には、サトラプラチン（ＪＭ２１６）の代表的な代謝物が示されており、ＪＭ１１８, ＪＭ３８３, ＪＭ５１８, ＪＭ５５９及びＪＭ１４９が示されている。当業者であれば理解するであろうが、細胞、動物又はヒトの患者への投与の後のサトラプラチンの代謝によって更なる白金含有分子が形成される場合があり、このようなサトラプラチンの代謝物は、本発明の範囲内に包含されている。処理された細胞、動物又はヒトの中で適切な代謝物が、生物学的又は生化学的な生体内変換によって形成されるであろう。代替的に、このような代謝物は、処理された細胞の外側（例えば胃腸管内）で最初に形成されるか、又は適切な出発物質からの合成反応によって形成されて、細胞、動物又はヒトの患者に直接投与される場合もある。例えば、ＪＭ１１８は、欧州特許ＥＰ １４７９２６, 英国特許ＧＢ ２,０６０,６１５及び米国特許Ｕ.Ｓ. ４,３２９,２９９に開示される方法に従って、又は別の発酵工程でＪＭ２１６からの生体内変換によって形成することができる。
【００５５】
特定の様態では、白金系化合物は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）, ＪＭ１１８及びＪＭ３８３、又はこれらのプロドラッグから選択される。ここで用いる「プロドラッグ」という用語には、薬理学的活性を有する代謝物を生じさせることが可能な物質も含まれる。プロドラッグそのものは活性を有していてもいなくてもよい；例えば、プロドラッグは不活性な前駆体であってもよい。本発明のいくつかの態様では、代謝されるプロドラッグはサトラプラチンである。また、本発明の別の態様では、前記白金系化学療法剤は、白金系化学療法剤のプロドラッグ又は白金系化学療法剤へと代謝される化合物である。
【００５６】
代表的な対象の白金系化学療法剤は、細胞、個体、動物又はヒトの患者に直接接触させ、曝露させ、又は投与することができる。しかしながら、代謝物の議論において証拠づけられるように、第１の白金系化合物を細胞に接触、曝露又は投与し、その後、この第１の白金系化合物の代謝によって代表的な白金系化学療法剤を形成することもできる。このように投与される第１の白金系化合物は、代表的な対象の白金系化学療法剤の「プロドラッグ」として考えることができる。例えば、ＪＭ１１８（本発明の方法に有用な代表的化合物）は、ＪＭ５１８の代謝によって形成されるので、ＪＭ５１８はＪＭ１１８のプロドラッグと考えることができる。同様に、ＪＭ２１６もＪＭ１１８のプロドラッグとして考えることができる。ＪＭ１１８のように、細胞、動物、個体、患者又はヒトに投与した際に、本発明の方法に有用な代表的な化合物へと変換される（代謝される）他の化合物も、本発明の範囲内にあるものとして考慮される。このような他の化合物には、本発明の方法に有用な代表的な対象化合物の塩、エステル又はリン酸塩が含まれていてもよく、当業者であれば、本発明の開示に従って、数多くの適切なプロドラッグ化合物を想定することができるであろう。
【００５７】
別の様態では、白金系化合物は、サトラプラチン（ＪＭ２１６）, ＪＭ１１８及びＪＭ３８３の合成における中間体である。代表的な中間体には、ＩＰ- １１８ （米国特許第４,６８７,７８０号）, ＪＭ１１８ （サトラプラチン合成の中間体、欧州特許ＥＰ １４７９２６）及びＪＭ １４９ （欧州特許ＥＰ ３３３３５１）が含まれる。
【００５８】
特定の様態では、白金系化合物は、癌又は腫瘍を患う個体に投与した後に、以下の化合物を生じる化合物である：
2009515857.tif 000009
【００５９】
更なる別の様態では、白金系化合物は、次の一般構造のいずれか１つによってあらわされる：
（Ａ）米国特許ＵＳ ５,０７２,０１１に開示され、以下の一般構造によって示されるもの： 
１．以下の式に示される抗腫瘍白金（ＩＶ）錯体
2009515857.tif 000010
ここでＡ及びＡ１は、ＮＨ３及び１乃至１０個の炭素原子を有するアミノ基からなる群から個別に選択されるが、但しＡ及びＡ１の両方がアミノ基である場合、少なくとも一方が１乃至３個の炭素原子を有するアミノ基であり；両Ｘ基は、同一で、Ｃｌ又はＢｒであり；Ｒ及びＲ１は、炭素数１〜１０のアルキル、シクロアルキル、アリール、３乃至７個の炭素原子を有するアラルキル、アルコキシ、アルケニル、１乃至６個の炭素原子を有するアルキルアミノ及びＨから個別に選択され、ここで、アルコキシ及びアルキルアミノである場合には、前記基はヘテロ原子を介してカルボニルに結合しており；Ｘ基は互いにシスであり、ＣＯ２Ｒ及びＣＯ２Ｒ１基は互いにトランスである。
【００６０】
（Ｂ）米国特許ＵＳ ５,２４４,９１９に開示され、以下の一般構造によって示されるもの： 
2009515857.tif 000011
ここで、Ａ及びＡ１は、ＮＨ３及びアミノ基からなる群から個別に選択され；Ｒ及びＲ１は、水素、炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アルキルアミノ又はアルコキシであり；そしてＸは、ハロゲン又はアルキルモノカルボキシレート若しくはジカルボキシレートである。
【００６１】
（Ｃ）米国特許ＵＳ ５,５１９,１５５に開示され、以下の一般構造によって示されるもの： 
１．  以下の一般構造１に示される白金（ＩＶ）錯体
2009515857.tif 000012
ここでＸは、ハロゲン化物原子、擬ハロゲン化物、又はヒドロキシ基であり、Ｒ１及びＲ２は、水素、炭素数１〜６の直鎖又は分岐アルキル又はシクロアルキルであり、アリール又はＲ１ＮＨ２が複素環窒素ドナーであり、そしてＲ１及びＲ２は、互いに同じであるか異なっていてもよく、
Ｒ３及びＲ４は、水素、炭素数１〜５の直鎖又は分岐アルキル又はシクロアルキル又はアリールであり、そしてＲ３及びＲ４は、互いに同じであるか異なっていてもよく、ｐ１Ｒ５は、水素、メチル又はエチルであり、シス、トランス、シスの構造を有する。
【００６２】
（Ｄ）欧州特許公開公報ＥＰ ０ １４７ ９２６ Ａ１に開示され、以下の一般構造によって示されるもの：
2009515857.tif 000013
ここでＡ及びＢは、同一又は異なっていてもよく、それぞれアミン及びアルキルアミンから選択されるか、又は一緒になってジアミノシクロアルカンを表し、Ｘ及びＹは、同一又は異なっていてもよく、ハロゲン化物又は擬ハロゲン化物から選択されるか、又は一緒になってシクロアルカンジカルボキシレートを表すが、但し、Ｘ及びＹが一緒になってシクロアルカンジカルボキシレートを表す場合には、Ａ及びＢはアミン及び／又はアルキルアミンを表わさず、Ａ及びＢが一緒になってジアミノシクロヘキサンを表す場合には、Ｘ及びＹは、ハロゲン化物及び／又は擬ハロゲン化物を表わさず、そしてＡがアミンを表す場合には、Ｂはエチルアミン、イソプロピルアミン又はシクロペンチルアミンを表わさず、Ｚ部分は、随意に存在していてもよく、ハロゲン化物及びヒドロキシから選択される。
【００６３】
（Ｅ）米国特許ＵＳ ５,５４７,９８２に開示され、以下の一般構造によって示されるもの：
2009515857.tif 000014
ここでＲは、Ｈ、炭素数８以下の低級アルキル、炭素数８以下のアルケニル若しくはアルキニル、又はアリールであり；Ｘは、Ｃｌ、マロネート、グリコレート、又はオキサレートであり；Ｙは、ＯＨ、Ｃｌ、ＣＯＯＲ１、レンズＢであるか、又は存在せず；Ｑは、アルキレン、アルケニル、アルキニル又はアリール結合基であり；Ｒ１は、Ｈ、低級アルキル又はアリールであり；Ｒ２は、Ｈ、脂肪族、芳香族又は脂環式基であり、そしてＲ３は、環式脂肪族ケトン、ケタール、ヘミアセタール又はアセタールである。
【００６４】
（Ｅ）欧州特許ＥＢ ０ ７２７ ４３０Ｂ１に開示され、以下の一般構造によって示されるもの：
2009515857.tif 000015
ここで、Ａはそれぞれ脱離基であり、同一又は異なっていてもよく、又は一緒になって二座カルボキシレート又はサルフェートを形成し、
Ｂはそれぞれ、同じであっても異なっていてもよく、ハロ、ヒドロキシ、カルボン酸、カルバミン酸又は炭酸エステルであり、
Ｚは、置換されたアミンであり、ここで該置換基は、腫瘍細胞のＤＮＡ鎖へのＰｔ原子の接近を立体的に阻害し、ここでＺは、アミン窒素原子を介してＰｔに配位結合する不飽和環式アミンであって、該環式アミンは１又は２個以上の他のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして、ここで、Ｚは、アミン窒素原子に隣り合う原子上に置換基を有し、そしてＸはＮＨ３である。
これは、以下の化合物ＡＭＤ４７３を有する：
2009515857.tif 000016
【００６５】
（Ｇ）米国特許ＵＳ ４,３２９,２９９に開示され、以下の一般構造によって示されるもの：
2009515857.tif 000017
ここで、Ａは式Ｒ-ＮＨ２を有するアミンであり、この場合、Ｒは分枝鎖アルキルであり、Ｘ及びＹは同じであっても異なっていてもよいハロゲンである。
【００６６】
（Ｈ）国際公開公報ＷＯ ９９／６１４５１に開示され、以下の一般構造によって示されるもの：
１．以下の一般式（Ｉ）で示される、酸化数ＩＶの白金錯体
2009515857.tif 000018
ここで、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｂは、互いに個別に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基又は１乃至６個の炭素原子を含有するカルボキシレート基を表し、そしてＡは、１０乃至１４個の炭素原子を含有する１次三環式アミンを表し、該１次三環式アミンは、それぞれが１乃至４個の炭素原子を含有する１又は２個のアルキル基で三環が随意に置換されていてもよく、更に、１乃至６個の炭素原子を含有するヒドロキシアルキル基によって随意に置換されていてもよいβ-又はγ-シクロデキストリンを有する上記の白金錯体の包接錯体を表す。
これには次の化合物、ＬＡ-１２が含まれる：
2009515857.tif 000019
【００６７】
ある様態では、白金系化合物は、上に列挙する一般構造（Ａ）−（Ｅ）又は（Ｇ）−（Ｈ）のいずれか一つによって表わされる。他のある様態では、ＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤と併用する場合には、白金系化合物は、一般構造（Ａ）−（Ｈ）のいずれか一つによって表わされる。
【００６８】
上記の白金系化合物は、ここでは「対象（の）白金系化合物」、「対象（の）白金化学療法剤」又は単に「白金系化合物」と総称される。対象の白金系化合物には、医薬的に許容可能な塩の形態にあるこれらの化合物のいずれも包含される。本発明の対象白金系化合物は、１又は２個以上の不斉中心を、好ましくは炭素又は白金の不斉中心を、含んでいてもよく、従って、幾何異性体又は立体異性体を生じてもよい。本発明には、これら全ての異性体及びその混合物、並びに医薬的に許容可能な塩及びプロドラッグ又は対象の白金系化合物が包含される。
【００６９】
３．ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤
ここでは、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤（又は「ＥＧＦＲｉ」とも称される）が、対象の白金系化合物と相乗的に作用することを示す。特に、我々は、ＥＧＦＲファミリレセプタに対して作用する化合物（ＨＥＲファミリとしても知られ、ＥＧＦＲ１／ＨＥＲ１、ＥＧＦＲ２／ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ３／ＨＥＲ３及びＥＧＦＲ４／ＨＥＲ４のレセプタが含まれる）が、対象白金系化合物と相乗的に作用することを示す。更に、上記相乗作用は、対象白金系化合物と共に投与される化合物の特性に限定されるものではないことが示される。相乗作用は、低分子阻害剤と共に抗体でも観察された。従って、ＥＧＦＲファミリレセプタを阻害する全ての化合物、低分子（当業者に一般に認識されている）、抗体及び薬剤が、対象の白金化学療法剤と相乗的に作用すると考えられる。
【００７０】
ＥＧＦＲファミリレセプタのファミリには、ＥＧＦＲ１ （内皮増殖因子レセプタ；ＥｒｂＢ１；ＨＥＲ１；ｅｒｂＢ１にコードされる）、ＨＥＲ２ （ＥＧＦＲ２；ｅｒｂＢ２にコードされる）、ＨＥＲ３ （ＥＧＦＲ３；ｅｒｂＢ３にコードされる） 及びＨＥＲ４ （ＥＧＦＲ４；ｅｒｂＢ４にコードされる） が含まれる。このクラスのレセプタは公知であり、文献に記載されている（例として、以下を参照：ｌｎｔ Ｊ Ｏｎｃｏｌ （２００３） ２２, ２３７ 及び Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２００５） １１, ７２０３）。これら全てのレセプタは、「ＥＧＦＲファミリレセプタ」という用語に包含されることになる。これらのレセプタは、癌の標的としても知られており、ＥＧＦＲファミリレセプタを阻害する種々の生物学的な、例えば抗体や低分子阻害剤が開発されている。
【００７１】
ハーセプチン（トラツズマブ）は、乳癌細胞及びリンパ腫細胞等の腫瘍細胞上に見つかったレセプタ、ＨＥＲ２に結合するモノクローナル抗体である。ハーセプチンは、主として進行性乳癌を有する女性の治療に用いられている。ハーセプチンがＨＥＲ２タンパク質に結合することで、ＥＧＦが癌細胞上にあるそのレセプタに結合できなくなる。これによって、細胞の分裂及び増殖が止められる。また、ハーセプチンは、身体自体の免疫細胞を引き寄せて、癌細胞の破壊を促進する機能も持つ。
【００７２】
ＨＥＲ２に結合する他の抗体には、ＭＡｂｓ ４Ｄ５ （ＡＴＣＣ ＣＲＬ １０４６３）、２Ｃ４ （ＡＴＣＣ ＨＢ-１２６９７）、７Ｆ３ （ＡＴＣＣ ＨＢ-１２２１６）、及び７Ｃ２ （ＡＴＣＣ ＨＢ １２２１５） が含まれる （例として以下を参照：米国特許第５,７７２,９９７号；国際公開公報ＷＯ９８／７７７９７；及び米国特許第５,８４０,５２５号）。ヒト化抗ＨＥＲ２抗体には、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-１、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-２、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-３、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-４、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-６、ｈｕＭＡｂ４Ｄ５-７及びｈｕＭＡｂ４Ｄ５-８ （ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）） （米国特許第５,８２１,３３７の表３に記載；ヒト化５２０Ｃ９ （国際公開公報ＷＯ９３／２１３１９）が含まれる。ヒトＨＥＲ２抗体は、１９９８年６月３０日に発行された米国特許第５,７７２,９９７号及び１９９７年１月３日に公開された国際公開公報ＷＯ ９７／００２７１に記載されている。他の抗ＨＥＲ２抗体には、ペルツズマブ、２Ｃ４、ＣＢ１１、３００Ｇ９、Ｅ２-４００１、ＣＢＥ１、及びＩＣＲ１２が含まれるが、これらに限定されるものではない。ＥＧＦＲファミリレセプタに結合する別の抗体には、セツキシマブ（アービタックス）があるが、この抗体も本発明に特に包含される。
【００７３】
これら全ての抗体は本発明の範囲内に包含され、またＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤に結合する全ての抗体は、対象の白金化学療法剤と相乗的に作用することが主張される。また、例えば、Ｓｅｍｂａ ｅｔ ａｌ., ＰＮＡＳ （ＵＳＡ）８２:６４９７-６５０１ （１９８５） 及びＹａｍａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ. Ｎａｔｕｒｅ ３１９:２３０-２３４ （１９８６） （Ｇｅｎｅｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ Ｘ０３３６３）に記載されるような、ヒトのＥＧＦＲファミリレセプタに結合する全ての抗体、及びそのアミノ酸変異体のような機能的誘導体は、対象の白金化学療法剤と相乗的に作用するものと考えられる。
【００７４】
エルロチニブ（タルセバ）については、米国で２００４年１１月に、欧州で２００５年９月に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療に承認されている。エルロチニブが試験される他の種類の癌には、膵癌、卵巣癌並びに頭部及び頚部の癌が含まれる。エルロチニブは、上皮増殖因子レセプタ（ＥＧＦＲ）に結合し、それによって上皮増殖因子（ＥＧＦ）の結合と、チロシンキナーゼの活性化を阻害する。
【００７５】
また、エルロチニブ及びエルロチニブの誘導体（これら全ては「エルロチニブ」又は「タルセバ」と呼ばれる）は、本発明の趣旨の範囲内にあり、対象の白金系化合物と相乗的に作用するものと考えられる。このような化合物は、以下の文献に記載されている：国際公開公報ＷＯ ９６３０３４７、米国特許ＵＳ ５７４７４９８、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ （２００２）, ２７（１０）, ９２３-９３４ 及びＣｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ （ＰｈａｒｍａＰｒｅｓｓ Ｌｔｄ.） （２００２）, ３（９）, １３８５-１３９５。
【００７６】
他のＥＧＦＲ阻害剤も意図されており、以下のものが含まれる：ゲフィチニブ （ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＵＫ Ｌｔｄ.によって開発された化合物ＺＤ１８３９；商標名イレッサとして入手可能）、ＡＲＲＹ-３３４５４３、４-ジメチルアミノ-ブト-２-エノン酸（４-ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ- ｂｕｔ-２-ｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）；４-（３-クロロ-４-フルオロフェニルアミノ）-３-シアノ-７-エトキシキノリン-６-イルアミド （「ＥＫＢ-５６９」、場合によっては「ＥＫＩ-５６９」とも呼ばれる。例として以下を参照：国際公開公報ＷＯ／２００５／０１８６７７及びＴｏｒｒａｎｃｅ ｅｔ ａｌ., Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, ｖｏｌ. ６, Ｎｏ. ９, Ｓｅｐｔ. ２０００, ｐ. １０２４） 及び／又はＨＫＩ-２７２若しくはＨＫＩ-３５７ （Ｗｙｅｔｈ；以下を参照： Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ., Ｐｒｏｃ. １１ｔｈ ＮＣＩ ＥＯＲＴＣ-ＡＡＣＲ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ, Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. Ｖｏｌ. ６ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ, Ｎｏｖ. ２０００, ＩＳＳＮ １０７８-０４３２；ｉｎ Ｒａｂｉｎｄｒａｎ ｅｔ ａｌ., Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ. ６４: ３９５８-３９６５ （２００４）；Ｈｏｌｂｒｏ ａｎｄ Ｈｙｎｅｓ, Ａｎｎ. Ｒｅｖ. Ｐｈａｒｍ. Ｔｏｘ. ４４:１９５-２１７ （２００４）；Ｔｓｏｕ ｅｔ ａｌ, Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ. ２０５, ４８, １ １０７-１１３１；及びＴｅｊｐａｒ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｏｎｃｏｌ. ＡＳＣＯ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃ. Ｖｏｌ. ２２, Ｎｏ. １４Ｓ: ３５７９ （２００４））。
【００７７】
４．化学療法活性を有するピリミジン類似体
ピリミジン類似体（「ＰＡ」とも呼ばれる）は、ピリミジンヌクレオチドの生合成を阻害し、そして／又はこの経路の特定の代謝物を擬態する。これによって、核酸の合成又は機能といった、細胞生命機能に干渉していくことになる。この機能には、ＤＮＡ合成、ＲＮＡ機能及び／又はプロセッシングの阻害並びにチミジル酸の合成が含まれる。５-フルオロウラシル （５-ＦＵ、５-フルオルラシル） 及びゲムシタビン （ジフルオロデオキシシチジン、２',２'-ジフルオロデオキシシチジン、ｄＦｄＣ、ＬＹ １８８０１１、ジェムザール）は、このクラスに分類される２種類の化合物である。
【００７８】
ゲムシタビンは、細胞内で２種類の活性な代謝物、ゲムシタビンジホスフェート （ｄＦｄＣＤＰ） 及びゲムシタビントリホスフェート （ｄＦｄＣＴＰ） へと代謝される。ゲムシタビンの細胞毒性作用は、ｄＦｄＣＤＰの助けによるＤＮＡ内へのｄＦｄＣＴＰの取り込みを通して発揮され、その結果、ＤＮＡ合成が阻害され、アポトーシスが促進される。ゲムシタビンは、細胞周期特異的（Ｓ期及びＧ１／Ｓ期）に作用する放射線増感剤である。
【００７９】
ゲムシタビン、誘導体及びそれらの化合物の製造方法は、以下に記載されている：欧州特許ＥＰ ０２７２８９１、独国特許ＧＢ ２１３６４２５、欧州特許ＥＰ ０３０６１９０、欧州特許ＥＰ ０３２９３４８、米国特許ＵＳ５６１２４７４、米国特許ＵＳ５６３７６８８、欧州特許ＥＰ０７１９７８８Ｂ１ 、欧州特許ＥＰ０７７９２７５Ａ２、国際公開公報ＷＯ９７２１７１９Ａ１ 、米国特許ＵＳ５８０８０４８、米国特許ＵＳ６００１９９４ 及び米国特許ＵＳ６５５５５１８。これらの特許及び出願に開示される全ての化合物は、「ゲムシタビン」という用語に包含され、本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。
【００８０】
５−ＦＵは、乳部及び胃腸管の転移性癌、肝癌、並びに卵巣、子宮頚部、膀胱、前立腺、膵臓及び口腔咽頭領域の癌を含む、癌の治療に広く用いられている。ゲムシタビンは、非小細胞肺癌、膵臓癌、膀胱癌及び乳癌の治療に主として用いられている。
【００８１】
特定の様態では、これらを必要とする患者に、化学療法活性を有するピリミジン類似体のプロドラッグ、又はヒト生体内で化学療法活性を有するピリミジン類似体へと代謝される化合物を投与することもできる。ヒト生体内で形成される化学療法活性を有するピリミジン類似体は、これを必要とする患者に各プロドラッグを投与することによってヒト生体内で形成される唯一の化合物、又はこのようにして形成される複数の化合物のうちの１種類であってもよい。このような化合物には、例えば、カペシタビン（ゼローダ）が含まれ、カペシタビンは、特に本発明の様態と請求項に含まれることが意図されている。
【００８２】
上記の作用機構を有する全ての化合物、即ち、化学療法活性を有するピリミジン類似体は、本発明の範囲内に包含され、これより「化学療法活性を有するピリミジン類似体」と称され、以下のものを含むが、これらに限定されるものではない：５-フルオロウラシル、５-フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）、５-フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、シトシンアラビノシド （シタラビン、ＡｒａＣ）、５-アザシチジン、ゲムシタビン、カペシタビン並びに以下の文献に列挙される化合物； Ｅｘｐｅｒｔ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ （２００３）, ３（５）, ７１７-２８及びＥｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ （２００３）, ３（５）, ７１７-７２８。
【００８３】
５．治療効果のアッセイ
１の様態において、本発明の白金系化合物は、ＥＧＦＲファミリレセプタ又は化学療法活性を有するピリミジン類似体との組合せで投与した場合に腫瘍細胞を死滅させる。腫瘍細胞の生存率は、当該技術分野におけるあらゆる方法によって測定することができる。例えば、Ｓｈｅｋａｎ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｎａｔｌ. Ｃａｎｃｅｒ. Ｉｎｓｔ. ８２: １ １０７-１２ （１９９０）中の抗癌剤スクリーニングについて記載される比色細胞毒性アッセイを用いることもできる。別の例としては、細胞を色素と接触させ、これを顕微鏡下で観察することにより腫瘍細胞の生存率を測定することもできる。生細胞については、無傷の膜を有しており、染色されないものとして観察できるが、染色細胞すなわち死細胞は、「漏れのある」膜を有しており、染色される。細胞による色素の取り込みは、その細胞の死を表す。この目的に有用な色素は、トリパンブルーである。
【００８４】
代表的なＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤及び化学療法活性を有するピリミジン類似体並びに本発明の白金系化合物は、例えば、耐性を有する腫瘍細胞に壊死又は細胞死の１様態であるアポトーシスを起こすなどして、細胞死を引き起こさせることができる。アポトーシスは、形態学的、生化学的及び分子的変化の特徴的なパターンにより認識される。アポトーシスを経る細胞は、収縮し、丸みを帯びて見える。また、これらの細胞は、これらが維持されていた培養ディッシュから離れるものとして観察できる。形態学上の変化としては、クロマチンと細胞質の特徴的な凝縮パターンを伴い、これは顕微鏡により直ちに確認することができる。例えば、Ｈ３３２５８又はヨウ化プロピジウム等のＤＮＡ結合性色素で染色した場合、アポトーシスを起こした細胞は、均一で丸い核の代わりに、典型的な凝集した断ち切られた核を提示する。
【００８５】
アポトーシスの典型的な特徴は、最初に核内のＤＮＡが、ヌクレオソームのリンカー区画で分解され、単一及び複数のヌクレオソームと同等のフラグメントを生ずるヌクレオチド鎖切断と呼ばれる分子的変化である。これらのＤＮＡフラグメントをゲル電気泳動にかけると、ゲル上に、相互に殆ど等間隔に位置する一連のＤＮＡバンドが示される。隣り合う２つのバンド間のサイズの差は、およそ１つのヌクレオチドの長さ、即ち、１２０ｂｐである。このようなＤＮＡバンドの特徴的な表示は、ＤＮＡラダーと呼ばれ、細胞のアポトーシスを示す。アポトーシスを起こした細胞は、細胞のＤＮＡ含有量、ＤＮＡの変性に対する高い感受性又は光散乱特性の変化の測定に基づくフローサイトメトリ法によっても同定することができる。これらの方法は、当該技術分野においてよく知られている。しかしながら、アポトーシスを含む、プログラム化された細胞死の様態は、数多くのメカニズムによるものであり、又は上記以外の他の表現型／特性を示すかも知れないことが理解されるべきである。このような場合には、これらのメカニズムについても、「アポトーシス」として特徴付け、分類し、又は考慮することができる。
【００８６】
細胞毒性については、実施例に記載するように、Ｓｈｅｋａｎ ｅｔ ａｌ （Ｊ  Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９９０） ８２, １１０７-１１２）に従って、ＳＲＢアッセイにより測定することができる。
【００８７】
更なる細胞生存率のアッセイについては、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」の第１５章に記載されており、その記載の全ては本明細書に取り込まれている。
【００８８】
１の様態において、本発明は、腫瘍細胞を、有効量の（ａ）ＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体、及び（ｂ） サトラプラチン又はＪＭ１１８と接触させることを具える腫瘍細胞を死滅させるか、又はその増殖を阻害する方法を具える。前記腫瘍細胞の増殖阻害及び／又は細胞死は、部分的な阻害（細胞増殖を低下させる）又は完全な阻害（細胞周期の特定の時点で細胞を停止させる）であってもよい。細胞の増殖は、当該技術分野のあらゆる公知の技術によって測定することができる。このような技術には、ＭＴＴアッセイ（テトラゾリウム塩である、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの低下に基づく）、及びＤＮＡ結合性色素のピコグリーンを用いたピコグリーンアッセイが含まれ、これらの両方は、Ｔｏｒｒａｎｃｅ, ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｂｉｏｔｅｃｈ．１９：９４０−９４５ （２００１）に記載されており、この文献はその全体が本明細書に取り込まれる。他の細胞増殖／成長に関するアッセイは、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｂｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ）」の第１５章に記載されている。
【００８９】
治療に応じた、疾患、癌又は腫瘍の進行は、当該技術分野で知られたあらゆる標準的な技術によってモニターすることができる。例えば、腫瘍サイズをモニターして評価することにより、治療の結果、腫瘍のサイズが低下したかどうかを確認することができる。モニタリングと評価は、バイオプシー、手作業による検査、顕微鏡検査、全身又は体部分のイメージング及びスキャン、及び腫瘍特異的マーカー又は変異の検査を含む種々の分子的診断及び予後診断法を含む、種々の手段によって助成することができる。
【００９０】
６．腫瘍及び他の増殖性障害
ＥＧＦＲｉ 又はＰＡ／対象白金系化合物の配合物は、増殖性障害の治療に有用である。「増殖性障害」という用語は、当該技術分野で認識されており、更に動物内の細胞のサブセットの異常な、又は望ましくない増殖を特徴として動物を侵す障害を包含する。癌および腫瘍は、増殖性障害である。腫瘍を具えるか又は腫瘍から得られる細胞は、一般的に増殖性細胞として、典型的には高増殖性細胞として認識され、他の状況では、腫瘍細胞は、形成異常又は増殖を起こしたものである場合がある。
【００９１】
当業者には、本発明の開示から、ＥＧＦＲｉ 又はＰＡ／対象白金系化合物の配合物を含む方法、医薬組成物及びパッケージ化した医薬品が、他の増殖性障害の治療、又は腫瘍細胞を含む増殖性細胞の死滅若しくは増殖阻害に有用であることが明らかとなるであろう。
【００９２】
本発明の方法、使用、医薬組成物、パッケージ化した医薬品及びキットを用いた治療は、あらゆる腫瘍に益するであろう。適切な腫瘍は、癌腫及び肉腫のような、血液、骨髄、又はリンパ系以外の体組織の癌である、固形腫瘍となる場合がある。また、適切な腫瘍は、白血病又はリンパ腫のような血液腫瘍となる場合もある。白血病は、悪性に変化した白血球細胞の増殖により特徴付けられる、悪性疾患の総称である。
【００９３】
固形腫瘍は、以下から選択される：肝癌、胃癌、大腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、腎臓癌、骨癌、皮膚癌、子宮頸癌、卵巣癌、肺癌、婦人科系の癌、泌尿器及び男性生殖器の癌、軟部組織の肉腫、主要な消化腺の癌、胆管の癌、胆嚢癌、膀胱癌、精巣癌,中枢神経系の癌、気管支癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、胃癌、並びに頭部及び頸部の癌。様態によっては、前立腺癌は、ホルモン治療抵抗性前立腺癌である。
【００９４】
適切な腫瘍は、血液腫瘍の場合もある。血液腫瘍は、急性骨髄性白血病 （ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病 （ＡＬＬ）、急性白血病、急性前骨髄球性白血病、慢性顆粒球性白血病 （ＣＧＬ）、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病 （ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病 （ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、一般型の急性リンパ芽球性白血病、好酸球性白血病、赤白血病、節外性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリー・セル白血病、単球性白血病、及び前リンパ球性白血病等の白血病の場合がある。
【００９５】
また、血液腫瘍は、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、高悪性度リンパ腫、ホジキン・リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、低悪性度リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、粘膜関連性のリンパ系組織 （ＭＡＬＴ）リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、末梢Ｔ細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、本態性血小板血症、髄外骨髄腫、及び顆粒球性肉腫のようなリンパ腫となる場合もある。
【００９６】
また、対象の白金系化合物は、良性の指標によって特徴付けられる増殖性障害を含む他の種類の増殖性障害の治療においても有用であると考えられる。このような障害は、細胞が身体によって不規則に速い速度で作られる点で、「細胞増殖性」又は「高増殖性」のものとしても知られていることがある。このような障害には、新生児の血管腫症、二次進行型多発性硬化症、慢性進行型の骨髄退行性疾患、神経線維腫症、節神経腫症、ケロイド形成、骨のパジェット病、乳房線維嚢胞病、ペイロニー線維症及びデュピュイトラン繊維症、再狭窄及び肝硬変が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
７．併用療法、医薬製剤及び投与量
本発明は、癌又は腫瘍の予防及び／又は治療、特に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び以下から選択される対象の白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000020
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグを具える併用療法、方法、組成物及びパッケージ化した医薬品に関する種々の態様を提供する。上記配合物に基づき、「ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金系化合物の配合物」、「対象併用療法」又は「対象化合物配合物」と呼ばれる、種々の方法、使用、治療法配合物、医薬組成物、パッケージ化した医薬品、製剤及びキットは、本発明の範囲内に包含される。
【００９８】
ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金系化合物の配合物は、例えば、同一又は異なる製剤において、共に投与することができる。ここで用いる「共に投与する」又は「共に投与された」という用語は、本発明の方法の多様な態様の全てにおいて、２種類以上の異なる治療剤を、同時、逐次的又は間隔をあけて投与することを含む。従って、対象の白金系化合物又はＥＧＦＲｉ若しくはＰＡ／対象白金系化合物の配合物は、別の化学療法剤又は別の薬理活性剤の前、後又はこれら薬剤と一緒に、これを必要とする個体に投与することができる。本発明の方法は、放射線療法、外科手術、又は免疫療法等の別の癌の治療法と組み合わせることもできる。１の様態において、対象の白金系化合物は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の先に投与される。また、別の様態では、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体は、対象の白金系化合物よりも先に投与される。
【００９９】
実施例に示されるように、出願人は、サトラプラチン （ＪＭ２１６） 及びＪＭ１１８を含む代表的な対象白金系化合物が、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と組み合わせられ、特に、一定の順番で投与された場合に、非常に相乗的に作用することを実証した。従って、本発明の１の様態は、有効量の（ａ）ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤、及び （ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８を、腫瘍又は癌を患う個体に投与することで、該個体を治療する方法に関する。本発明の別の様態は、有効量の（ａ）化学療法活性を有するピリミジン類似体、及び （ｂ）サトラプラチン又はＪＭ１１８を、腫瘍又は癌を患う個体に投与することで、該個体を治療する方法に関する。ある様態では、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤が、最初に投与される。別の様態では、化学療法活性を有するピリミジン類似体が、最初に投与される。更に別の様態では、サトラプラチン又はＪＭ１１８が、最初に投与される。
【０１００】
他の様態では、本発明は、（ｉ）以下から選択される対象白金系化合物を具える第１の医薬組成物：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000021
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグと；
（ｉｉ）癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及びＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物を投与するための説明書と；
を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、前記白金系化学療法剤は投与によって：
2009515857.tif 000022
の構造を有する化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じるものである。ある様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン又はエルロチニブであり、そして／又は前記対象の白金系化学療法剤は、サトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の様態では、前記ピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン又は５ＦＵであり、そして／又は前記対象の白金系化学療法剤は、サトラプラチン又はＪＭ１１８である。他のある様態では、前記対象の白金系化学療法剤は、サトラプラチンである。
【０１０１】
他の様態では、本発明は、本発明は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第１の医薬組成物を含み、更に癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及び下記から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000023
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれ個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
を具える第２の医薬組成物を投与するための説明書を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、前記化学療法剤が：
2009515857.tif 000024
の構造を有する化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じるものである。
【０１０２】
ある様態では、本発明は、
（ａ）白金系化学療法剤を含む第一の医薬組成物；及び
（ｂ）癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及びＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物を約１４日の間隔で投与するための説明書；
を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、前記白金系化学療法剤が：
2009515857.tif 000025
の構造を有する化合物であるか、又は投与によって以下の構造を有する化合物を生じるものである。ある様態では本発明は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第１の医薬組成物を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、当該パッケージ化した医薬品が、癌又は腫瘍を患う個体へ、前記第１の医薬組成物、及び白金系化学療法剤を含む第２の医薬組成物を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含み、前記白金系化学療法剤が：
2009515857.tif 000026
の構造を有する化合物であるか、又は投与によって以下の構造を有する化合物を生じるものである。最も好ましいのは、前記白金系化学療法剤が：
2009515857.tif 000027
の構造を有する化合物である、パッケージ化した医薬品である。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン又はＪＭ１１８である。他の特定の様態では、前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチンである。
【０１０３】
非常に特別な様態では、以下の構造を有する化合物：
2009515857.tif 000028
が、これを必要とする患者内で：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を含む白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000029
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
から選択される対象白金系化学療法剤を前記患者に投与した後に形成される。式ＩＩに示す化合物は、例えば、代謝過程等によって、ヒト又は動物の体内で形成される。サトラプラチン（式ＩＡ）の投与により、ＪＭ-１１８ （式ＩＩ）が形成されることは、当該技術分野において公知であることが強調される。この特徴は、本発明の他のあらゆる様態又は請求項と組み合わせることができる。
【０１０４】
他の様態では、本発明は、腫瘍細胞を、有効量の （ａ） ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体、及び （ｂ） 以下から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000030
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
と接触させるステップを具える、前記腫瘍細胞を死滅させるか、又はその増殖を阻害する方法を提供する。特別な様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。特定の様態では、ハーセプチン又はエルロチニブが、最初に前記細胞と接触する。他の特別な様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。特別な様態では、ゲムシタビン、カペシタビン又は５ＦＵが、最初に前記細胞と接触する。更なる別の様態では、サトラプラチン又はＪＭ１１８が、最初に前記細胞と接触する。
【０１０５】
別の様態では、本発明は、以下から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を含む白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000031
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
の癌又は腫瘍を患う個体の治療に用いる第１の医薬組成物の調製のために提供され、前記第１の医薬組成物はＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日以内に投与される、第１の医薬組成物の調製のための使用を提供する。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記ピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１０６】
更に別の様態では、本発明は、癌又は腫瘍を患う個体の治療に用いる第１の医薬組成物の調製のために、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を提供し、前記第１の医薬組成物が、以下から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000032
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日以内に投与される。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１０７】
更なる別の様態では、本発明は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の、癌又は腫瘍の治療又は予防における使用を提供し、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、対象白金系化学療法剤と共に約１４日の間隔で投与される。更なる他の様態では、本発明は、対象白金系化学療法剤の、癌又は腫瘍の治療又は予防における使用を提供し、前記対象白金系化学療法剤は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と共に約１４日の間隔で投与される。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１０８】
更に他の様態では、本発明は、癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、白金系化学療法剤の使用を提供し、ここで、前記第１の医薬組成物が、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日以内に投与され、そして前記白金系化学療法剤が、式ＩＩに表わす化合物であるか、投与によって式ＩＩに表わす化合物を生じる。更に別の様態では、本発明は、癌又は腫瘍を患う個体の治療のための、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の使用を提供し、前記第１の医薬組成物は、白金系化学療法剤を含む第２の医薬組成物の投与の約１４日以内に投与され、そして前記白金系化学療法剤は、式ＩＩに表わす化合物であるか、投与によって式ＩＩに表わす化合物を生じる。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１０９】
他の様態では、本発明は、癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、白金系化学療法剤の使用を提供し、ここで、前記治療は、前記第１の医薬組成物及びＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を具える第２の医薬組成物を具える併用療法であり、前記両医薬組成物は、約１４の間隔で投与され、そして前記白金系化学療法剤は、式ＩＩの化合物であるか、又は投与によって式ＩＩの化合物を生じる。更に別の様態では、本発明は癌又は腫瘍を患う個体の治療用の第１の医薬組成物の調製のための、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の使用を提供し、前記治療は、前記第１の医薬組成物及び白金系化学療法剤を具える第２の医薬組成物を含む併用療法であり、前記両医薬組成物は、約１４日の間隔で投与され、そして前記白金系化学療法剤は、式ＩＩの化合物であるか、又は投与によって式ＩＩの化合物を生じる。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１０】
他の様態では、本発明は、上記に定義され、先の段落に記載する使用に従って調製され、癌又は腫瘍を患う個体に、先の段落に列挙した前記第１の医薬組成物及び前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むパッケージ化した医薬品に含まれるような、対象白金系化学療法剤を具える第１の医薬組成物を提供する。
【０１１１】
特別な様態では、本発明は、先の段落に記載する使用に従って調製され、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物及びＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を具える前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むパッケージ化した医薬品に含まれる第１の医薬組成物を提供する。他の様態では、本発明は、上述した使用に従って調製され、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物及び白金系化学療法剤を含む前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むパッケージ化した医薬品に含まれる第１の医薬組成物を提供する。他の様態では、本発明は、上記に定義し、先の段落に記載する使用に従って調製され、先の段落に列挙する前記第１の医薬組成物及び前記第２の医薬品を約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含むパッケージ化した医薬品に含まれるような、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を具える第１の医薬組成物を提供する。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１２】
他の様態では、本発明は、（ａ）ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び （ｂ）以下から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000033
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
を含む、癌又は腫瘍の治療又は予防のための治療用配合物を提供する。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１３】
他の様態では、本発明は、（ａ）ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び （ｂ）以下から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000034
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
を含む、癌又は腫瘍の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１４】
本発明は：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000035
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
から選択される対象白金系化学療法剤の第１の医薬組成物を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、当該パッケージ化した医薬品が更に、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物と、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第２の医薬組成物とを約１４日の間隔で投与するための説明書を具える。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１５】
ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第１の医薬組成物を具えるパッケージ化した医薬品を提供し、当該パッケージ化した医薬品が更に、癌又は腫瘍を患う個体に、前記第１の医薬組成物と、下記から選択される対象白金系化学療法剤：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000036
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
を含む第２の医薬組成物とを、約１４日の間隔で投与するための説明書を具える。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１６】
本発明のパッケージ化した医薬品は、前記化合物の１つを、他の化合物を前記個体に投与する少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１０日又は１４日前に、前記個体に投与するための説明書を具えていてもよく、又は別途提供してもよい。従って、ある様態では、前記説明書は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び前記対象白金系化合物の逐次的な投与を提供する。特別な様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体は、前記対象白金系化合物を前記個体に投与する１ 日、２ 日、３ 日、５ 日、７ 日、１０ 日、又は１４ 日前に、前記個体に投与される。他の様態では、前記対象白金系化合物は、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を前記個体に投与する１日、２日、３日、５日、７日、１０日、又は１４日前に、前記個体に投与される。
【０１１７】
また、本発明は：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000037
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
から選択される、癌又は腫瘍の治療においてＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と併用するための説明書を有するパッケージ化した医薬品内の抗増殖剤の製造における対象白金系化学療法剤の使用を提供する。また、本発明は、癌又は腫瘍の治療において、以下から選択される対象白金系化合物：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000038
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである白金系化学療法剤；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
と併用するための説明書を有するパッケージ化した医薬品内の抗増殖剤の製造におけるＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の使用を提供する。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１１８】
本発明の複数の様態では、本発明の化合物の逐次的投与、又は腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌から得られた細胞若しくはこれらに含まれる細胞の本発明の化合物との逐次的接触又は逐次的曝露が提供される。例えば、ここに記載されるパッケージ化した医薬品又は使用は、このような逐次的投与を提供する。腫瘍、癌又は腫瘍若しくは癌から得られる若しくは一部である細胞については、白金系化学療法剤を前記腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌から得られた細胞若しくはこれらに含まれる細胞へ接触させ、曝露させ、投与する少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１０日又は１４日前に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体に接触させ、曝露し、又は投与により処理することができる。同様に、腫瘍、癌又は腫瘍若しくは癌から得られる細胞若しくは腫瘍若しくは癌の一部である細胞については、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を前記腫瘍、癌、又は腫瘍若しくは癌から得られた細胞若しくはこれらに含まれる細胞へ接触させ、曝露させ、投与する少なくとも１日、２日、３日、５日、７日、１０日又は１４日前に、白金系化学療法剤に接触させ、曝露し、又は投与により処理することができる。
【０１１９】
本発明は、癌又は腫瘍を患う個体に第１及び第２の医薬組成物を投与するためのキットを提供し、前記キットが複数の個別の容器と、全部又は一部が相互に異なる少なくとも２つの容器の内容物を含み、このような容器の少なくとも１つが、更なる医薬用担体又は希釈剤と伴い又は伴わずにＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含み、少なくとも１つの別の容器が：
（ａ）経口的に利用可能な白金系化学療法剤；
（ｂ）白金（ＩＶ）配位錯体を具える白金系化学療法剤；
（ｃ）以下の一般構造によって示される白金系化学療法剤：
2009515857.tif 000039
において、Ｒ１とＲ２はあってもなくてもよく、Ｒ１−Ｒ４のそれぞれは個別にハロゲン、ヒドロキシル及びアセテートから選択され、そしてＲ５はシクロアルキルである；
（ｄ）サトラプラチン又はサトラプラチンの代謝物；
又は（ａ）乃至（ｄ）の医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグ；
から選択される対象白金系化合物を含む。より具体的な態様では、前記白金系化学療法剤は、式ＩＩに示す化合物であるか、又は投与によって前記化合物を生じるものである。
【０１２０】
特定の様態では、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含むキットの容器は、対象白金系化学療法剤を含まず、そして／又は対象白金系化学療法剤を含むキットの容器は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含まない。
【０１２１】
更に他の様態では、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む上記キットの容器と、対象白金系化学療法剤を含む上記キットの容器は、その内容物の全部又は一部が相互に異なる少なくとも２つの容器であるか、又はこれらに相当するものである。
【０１２２】
特定の様態では、キットは、癌又は腫瘍を患う個体に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含む第１の医薬組成物及び対象白金系化学療法剤を含む第２の医薬組成物を、約１４日の間隔で投与するための説明書を更に含む。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。特定の様態では、前記第１の医薬組成物及び前記第２の医薬組成物は、１日、２日、３日、５日、７日、１０日又は１４日の間隔で投与される。
【０１２３】
また、本発明は、上記のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットを提供し、ここで、前記投与は：
（ｉ）前記個体への、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤の約１４日の間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
である。
【０１２４】
更に、本発明は、上記のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットを提供し、ここで、前記投与は：
（ｉ）前記個体への、最初に上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体、次いで上記の対象白金系化学療法剤の約１４日の間隔での逐次的投与であるか； 
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、最初に上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と、次いで上記の対象白金系化学療法剤と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
（ｉｉｉ）前記個体への、最初に上記の対象白金系化学療法剤、次いで上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の約１４日の間隔での逐次的投与であるか； 
（ｉｖ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、最初に上記の対象白金系化学療法剤と、次いで上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体と約１４日の間隔で逐次的に接触させるか；
である。
【０１２５】
特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１２６】
また、本発明は、上記のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットを提供し、ここで、前記投与は：
（ｉ）前記個体への、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤の約１０日、７日、５日、３日、２日又は１日の間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤と約１０日、７日、５日、３日、２日又は１日の間隔で逐次的に接触させるか；
である。
【０１２７】
また、本発明は、上記のパッケージ化した医薬品、第１の医薬組成物、使用又はキットを提供し、ここで、前記投与は：
（ｉ）前記個体への、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤の約４８時間、２４時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分間、１５分間又は５分間の間隔での逐次的投与であるか；
（ｉｉ）前記癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞を、上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記の対象白金系化学療法剤と約４８時間、２４時間、１２時間、８時間、６時間、４時間、２時間、１時間、３０分間、１５分間又は５分間の間隔で逐次的に接触させるか；
である。
【０１２８】
特定の様態では、第１及び第２の医薬組成物は、前記個体に、同時に効果的に投与される。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１２９】
本発明の様態によっては、前記白金系化学療法剤は、経口投与される。特別な様態では、前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン又はＪＭ１１８である。本発明の様態によっては、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、静脈内投与される。特別な様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン又はエルロチニブである。別の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン又は５ＦＵである。最も好ましくは、サトラプラチン又はＪＭ１１８は経口投与され、そして、ハーセプチン又はエルロチニブは静脈内投与される。これに代わるものとしては、サトラプラチン又はＪＭ１１８が経口投与され、ゲムシタビン、カペシタビン又は５ＦＵが静脈内投与される。これらの好ましい投与経路は、本発明の全ての方法、使用、パッケージ化した医薬品及び他の態様にふさわしい。
【０１３０】
更なる様態では、本発明は、第１の医薬組成物と、前記第１の医薬組成物と第２の医薬組成物を、癌又は腫瘍を患う個体に投与するための説明書を含むパッケージ化した医薬品を提供し、ここで：
（ｉ）第１又は第２の医薬組成物は、上記に定義するＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を含み；
（ｉｉ）他の医薬組成物は、上記に定義する対象白金系化学療法剤であり；そして
（ｉｉｉ）前記個体の癌又は腫瘍に含まれるか、これらから得られるか、又はこれらの一部である細胞と、上記の対象白金系化学療法剤及び上記のＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体の、約１４日の間隔での逐次的接触を結果として生じるものである。特定の様態では、前記ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤は、ハーセプチン若しくはエルロチニブであり、そして／又は前記対象白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。他の様態では、前記化学療法活性を有するピリミジン類似体は、ゲムシタビン、カペシタビン若しくは５ＦＵであり、そして／又は前記白金系化学療法剤は、サトラプラチン若しくはＪＭ１１８である。
【０１３１】
ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金系化学療法剤の配合物は、哺乳動物体内で、有効成分と薬剤の作用部位との接触を生み出すあらゆる方法によって製剤し、投与することで、癌を患う個体処置することができる。これらの配合物は、個別の治療有効成分として、又は治療有効成分の組み合わせとして、医薬品に関して使用可能ないかなる通常の方法によっても投与することができる。これらの配合物は、単体で投与することもできるが、一般的には、選択した投与経路及び標準的薬剤プラクティスに基づいて選択された医薬用担体と共に投与される。
【０１３２】
特別な様態では、前記医薬製剤の投与により、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内の薬剤の作用部位と接触する前に、対象白金系化学療法剤が、個体体内の薬剤作用部位と接触することになる。他の特定の様態では、前記医薬製剤の投与により対象白金系化学療法剤が、個体体内の薬剤の作用部位と接触する前に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内の薬剤作用部位と接触することになる。
【０１３３】
本発明で使用する医薬組成物は、１又は２種類以上の生理学的に許容可能な担体又は賦形剤を用いて通常の方法により製剤することができる。本発明の医薬組成物は、全身投与及び局所又は局部的投与を含む、種々の投与経路用に製剤することができる。技術及び製剤については、通常、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、Ｍｅａｄｅ 出版、イーストン、ペンシルバニア州、に見出すことができる。全身投与については、注射が好ましく、筋肉内、静脈内、腹腔内及び皮下（それぞれ、（ｉ.ｍ.、ｉ.ｖ.、ｉ.ｐ.、及びｓ.ｃ.とする）の注射が含まれる。注射の場合には、本発明の医薬組成物は、液体溶液中に製剤することができ、Ｈａｎｋ'ｓ溶液又はＲｉｎｇｅｒ'ｓ溶液等の生理学的適合性を有するバッファ中に製剤することが好ましい。更に、医薬組成物は、固形に製剤して、使用の直前に再溶解又は懸濁することもできる。凍結乾燥形態もこれに含まれる。
【０１３４】
「（第１の）医薬組成物の調製」という用語は、（第１の）医薬組成物を必要とする患者又は個体に直ちに投与できる（第１の）医薬組成物の製造で行われるか若しくは必要とされるあらゆる工程又は方法を指す。この用語には、医薬組成物の製造、医薬組成物の製剤、医薬組成物のパッケージング、及び医薬組成物が薬剤師、医師又は看護師に供給され、要求され、利用可能となる前に行われるその他の工程が含まれる。また、薬剤師、医師又は看護師によって医薬組成物が投与される前に行われる方法及び工程も含まれる。また、上記には、例えば、注射等の投与用の適切な溶媒への医薬組成物の溶解、及び医薬組成物の投与を補助し、促進し、実現又は可能にする者によって行われるその他の工程も含まれる。
【０１３５】
対象白金系化合物の最も好ましい投与経路は経口である。経口投与では、医薬組成物は、例えば結合剤（アルファ化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等）；充填剤（ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム等）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、滑石又はシリカ等）；崩壊剤（ジャガイモでんぷん又はでんぷんグリコール酸ナトリウム等）；又は湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等の医薬的に許容可能な賦形剤を用いて通常の方法により調整される錠剤又はカプセル等の単位剤形を取ることができる。錠剤は、当該技術分野でよく知られる方法によりコーティングすることもできる。経口投与用の液体製剤は、例えば、溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取ることができ、又はこれらの液体製剤は、使用前に水若しくは他の適切な媒体に溶解するための乾燥製品として提供することもできる。このような液体製剤は、懸濁剤（ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化された食用脂等）；乳化剤（レシチン又はアカシア等）；非水性媒体（アーモンドオイル、油性エステル、エチルアルコール又は分画植物油等）；及び保存剤（ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸等）のような医薬的に許容可能な添加剤を用いて通常の方法により調製することができる。また、製剤は、適切な場合には、緩衝塩、香料、着色剤及び甘味剤を含んでいてもよい。
【０１３６】
経口投与用製剤は、有効薬剤を徐放させるように適切に製剤することができる。ある様態では、このような有効薬剤の徐放が好ましい。ある様態では、徐放により、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内で薬剤の作用部位と接触する前に、対象の白金系化合物が、個体体内で薬剤の作用部位と接触することになる。他の様態では、徐放により、対象の白金系化合物が、個体体内で薬剤の作用部位と接触する前に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内で薬剤の作用部位と接触することになる。口腔投与の場合、治療用組成物は、通常の方法で製剤された錠剤又はロゼンジの形態を取ることができる。吸引による投与の場合、本発明で使用する組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又はその他の適切なガス等の適切な噴霧剤を用いて、加圧パック又は噴霧器から提供されるエアロゾルスプレーの形態で簡便に送達させることができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位量は、一定量を送達するバルブを提供することにより決定できる。例えば、吸入器又は注入器中で用いるための、治療剤とラクトース又はでんぷん等の適切な粉末基材の粉末混合物を含むゼラチンのカプセル又はカートリッジを製剤することができる。
【０１３７】
医薬組成物は、例えば、ボーラス注射又は連続点滴等の注射による非経口投与用に製剤することができる。注射用の製剤は、例えば、保存剤が添加されたアンプル又は多重投与用容器の単位剤形として提供することができる。組成物は、油性若しくは水性媒体中での懸濁液、溶液又はエマルジョン等の形態を取ることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤用薬剤を含んでいてもよい。また、代替的に、有効成分は、使用の前に、例えば、滅菌した発熱物質不含水に溶解するための粉末形態であってもよい。
【０１３８】
医薬製剤は、デポ製剤として製剤することもできる。ある様態では、このような製剤により、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内の薬剤の作用部位と接触する前に、対象白金系化学療法剤が、個体体内の薬剤作用部位と接触することが好ましい。他の様態では、このような製剤により、前記医薬製剤の投与により対象白金系化学療法剤が、個体体内の薬剤の作用部位と接触する前に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内の薬剤作用部位と接触することが好ましい。このような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下又は筋肉内へ）又は筋肉内注射によって投与することができる。従って、例えば、治療用組成物は、適切なポリマー物質若しくは疎水性物質（例えば、許容可能なオイル中のエマルジョン等）、又はイオン交換樹脂、とともに、あるいは難溶性塩等の難溶性誘導体として製剤することができる。
【０１３９】
全身投与は、経粘膜又は経皮的手法によるものであってもよい。経粘膜又は経皮投与の場合、製剤には透過すべき障壁に適切な浸透剤が用いられる。このような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られており、例えば、経粘膜投与用であれば、胆汁酸塩及びフシジン酸誘導体等が含まれる。上記に加え、界面活性剤を用いて、透過を促進することができる。経粘膜投与は、鼻腔内スプレーによるか、又は坐剤を用いるものであってもよい。局所投与の場合、本発明の組成物は、当該技術分野で知られるように、軟膏、軟膏剤、ゲル又はクリーム中に製剤することができる。洗浄溶液を局所的に用いて、傷害又は炎症を処置して、治癒を促進できる。経口投与の場合には、治療用組成物は、カプセル、タブレット及びトニックのような通常の経口投与用形態に製剤することができる。
【０１４０】
医薬組成物は、所望の場合には、１又は２種類以上の有効成分を含む単位剤形を含んでいてもよいパック又は投薬装置中に提供することができる。例えば、パックには、ブリスター包装のような金属製又はプラスチック製のホイルが含まれていてもよい。パック又は投薬装置には、投与するための説明書が含まれていてもよい。他の様態では、パック又は投薬装置は、更に外側のカートン中にパッケージングされていてもよい。パック又は投薬装置には、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の化合物の１つを最初に投与するための説明書が含まれていてもよい。様態によっては、前記最初に投与される化合物は、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体である。他の様態では、前記最初に投与される化合物は、対象白金系化合物である。
【０１４１】
特定の特別な様態では、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、徐放製剤及び／又は持続放出製剤として製剤される。このような徐放製剤及び／又は持続放出製剤は、以下に記載されるような、当業者によく知られる徐放手段又は送達装置によって作り出すことができる：米国特許第３,８４５,７７０号； 同第３,９１６,８９９号； 同第３,５３６,８０９号； 同第３,５９８,１２３号； 同第４,００８,７１９号； 同第４,７１０,３８４号； 同第５,６７４,５３３号； 同第５,０５９,５９５号； 同第５,５９１,７６７号； 同第５,１２０,５４８号； 同第５,０７３,５４３号； 同第５,６３９,４７６号； 同第５,３５４,５５６号； 及び同第５,７３３,５６６号（これらの開示は、参照により本明細書に取り込まれる）。本発明の医薬組成物を用いて、１又は２種類以上の有効成分の遅効又は徐放を提供することができる。ある様態では、１又は２種類以上の有効成分の遅効又は徐放により、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内で薬剤の作用部位と接触する前に、対象の白金系化合物が、個体体内で薬剤の作用部位と接触することになる。他の様態では、１又は２種類以上の有効成分の遅効又は徐放により、対象の白金系化合物が、個体体内で薬剤の作用部位と接触する前に、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体が、個体体内で薬剤の作用部位と接触することになる。異なる比率で所望の放出を提供するため、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマー物質、ゲル、透過性膜、浸透圧装置、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、マイクロスフェア等、又はこれらの組み合わせを用いることができる。ここに記載された徐放製剤を含む、当業者に知られた適切な徐放製剤は、本発明の医薬製剤と共に用いるために直ちに選択することができる。これらに限定されるものではないが、例えば、徐放に適した錠剤、カプセル、ジェルキャップ、カプレット、粉末等の経口投与に適した単一の単位剤形も本発明に包含される。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、中性又は塩の形態で製剤することができる。医薬的に許容可能な塩は、酸付加塩を含み、例えば塩酸若しくはリン酸などの無機酸、又は酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸等の有機酸を用いて形成することができる。遊離カルボキシ基を用いて形成した塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム若しくは水酸化第二鉄等の無機塩基、及びイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカイン等の有機塩基から誘導することもできる。
【０１４３】
ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、他の種々の薬物と同時投与することもできる。例えば、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、癌の増殖を阻害する抗ガン治療剤、抗血管形成剤及び抗転移剤を含む他の化学療法剤と組み合された治療方法の一部として用いることができる。対象の医薬組成物は、免疫調節薬と組み合わせることもできる。ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物と共に投与可能な１の化合物は、プレドニゾンである。プレドニゾンは、肝臓内で活性な薬物のプレドニゾロンへと変換されるコルチコステロイドプロドラッグである。
【０１４４】
更なる様態では、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、制吐剤も投与された患者に投与される。本発明に係る制吐剤には当業者に知られるあらゆる制吐剤が包含され、これらに限定されるものではないが、グラニセトロン、オンダンセトロン及びトロピセトロン等のセロトニン-３レセプタアンタゴニスト、ＮＫ１レセプタアンタゴニスト、シンナリジン、シクリジン及びプロメタジン等の抗ヒスタミン薬、ラニチジン （ザンタック）等のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、クロルプロマジン、ドロペリドール、ハロペリドール、メトトリメブラジン、パーフェナジン、トリフルオペラジン及びプロクロルペラジン等のフェノチアジン、ドンペリドン、並びにメトクロプラミドが含まれる。
【０１４５】
他の様態では、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、ロペラミド等の下痢止め薬、コルチゾン等のコルチコステロイド、ＧＣＳＦ若しくはエリスロポエチン等の成長ホルモン若しくは成長因子、フロセミド等の利尿薬、モルヒネ等のアヘン剤若しくはパラセタモールのようなステロイド性若しくは非ステロイド性鎮痛剤、又はアロプリノール等の抗高尿酸血症剤でも処置された患者に投与される。
【０１４６】
他の様態において、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、血小板、赤血球又は全血で処理された患者に投与される。
【０１４７】
他の様態において、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、骨髄の幹細胞で処理された患者に投与される。
【０１４８】
他の様態では、本発明は、治療上の患者の管理方法にも関する。その方法では、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の投与によって処理される患者は、非経口的に食物を受容する。
【０１４９】
更に、本発明は、癌又は腫瘍を患う個体の治療に有用な医薬組成物の調製方法を提供する。その方法には、以下が含まれる：
ａ）以下を含むデータの収集：
ｉ．上記に定義するＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤若しくは化学療法活性を有するピリミジン類似体及び上記に定義する対象白金化学療法剤、又はこれらの医薬的に許容可能な塩、異性体又はプロドラッグを含む化合物の配合物を、市販のオリジナルの化合物又は化合物の配合物と比較した、生物学的同等性のデータ；又は
ｉｉ．前記ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の、患者の癌の治療における効果を示す臨床データ
ｂ）癌患者の治療のための前記ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の規制許可又は販売許可の獲得、又はこの獲得を目的とした医薬品規制当局への前記収集したデータの提出；
ｃ）癌患者の治療のための前記ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の製造、輸入、包装（パッケージング）／再包装（再パッケージング）、表示（ラベリング）／再表示（再ラベリング）若しくは販売、又は実施権の販売。
【０１５０】
投与される投与量は、結果として癌又は腫瘍の症状を軽減するか、又は合理的に軽減することが予想される程度に十分なＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物の治療上有効量となるが、無論のこと特定の有効成分の薬物動態特性並びにその投与の方法及び経路；レシピエントの年齢、性別、健康状態及び体重；症状の特性及び程度；併用療法の種類、治療の頻度及び望まれる効果といった、公知の要素に依存して変化することになる。
【０１５１】
本発明の医薬組成物の毒性及び治療効果は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％に致死的な投与量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療効果を有する投与量）を測定するように、細胞培養又は実験動物中での標準的な薬物処置によって測定することができる。毒性と治療効果間の投与量の比率は、治療上の指数であり、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比率で表すことができる。高い治療指数を示す治療剤が好ましい。毒性的副作用を示す治療組成物を用いる場合もあるかもしれないが、その場合には、非感染細胞への潜在的なダメージを最小化し、これによって副作用を減少させるように、このような治療剤を損傷した組織の部位へ向かわしめる送達システムを設計するように注意しなければならない。
【０１５２】
細胞培養アッセイと動物実験から得られたデータは、ヒト体内で使用する範囲の投与量を製剤する際に用いられる。投与量は、ＥＤ５０が含まれ、毒性が殆ど無いか又は皆無の血中濃度の範囲内にあることが好ましい。投与量は、用いる剤形及び利用する投与経路に応じて、上記の範囲内で変化させることができる。本発明の種々の態様で用いるあらゆる薬剤について、治療上有効な投与量は、最初に細胞培養アッセイにより評価することができる。投与量を動物モデル内で製剤して、細胞培養で測定したように、ＩＣ５０（即ち、症状若しくは生化学的活性の最大阻害の半分の阻害を達成する試験用治療剤の濃度）を含む血中濃度範囲を達成することもできる。このような情報を用いることで、ヒトにとって有益な投与量をより正確に決めることができる。血漿中の濃度は、例えば、高速液体クロマトグラフィ等によって測定することができる。
【０１５３】
治療剤の適切な投与量は、医師等の当業者に公知の数多くの要素に依存することが理解されている。例えば、低分子の投与量は、対象若しくは試験されるサンプルの個性、サイズ又は状態に依存し、更に、適用できる場合には、その組成物が投与される経路、並びに疾患を生じさせ、症状又は作用を媒介する、本発明の核酸又はポリペプチドのような対象の治療標的に対して医療従事者がその治療剤に望む効果にも依存して変化することになる。自明なことではあろうが、併用療法については、ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び対象白金系化合物の両方の化合物の組み合された効果を考慮に入れなければならない。
【０１５４】
代表的な投与量には、対象又はサンプルの重量１キログラム当たり、数ミリグラム又は数マイクログラムの量の低分子、即ちＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体及び対象白金系化合物が含まれ、例えば、１キログラム当たり約１マイクログラム乃至約５００ミリグラム、１キログラム当たり約１００マイクログラム乃至約５０ミリグラム、又は１キログラム当たり約１ミリグラム乃至約５ミリグラムとなる。
【０１５５】
当業者であれば、投与量は、体表面に基づいて計算できることも理解するであろう。７０ ｋｇの人間は、約１.８平方メートルの体表面積を有し、投与量は、対象又はサンプルの体表面積に対して数ミリグラム又は数マイクログラムの量の低分子を含み、例えば、１平方メートル当たり約５０マイクログラム乃至約１５グラム、１平方メートル当たり約５ミリグラム乃至約１.５グラム、又は１平方メートル当たり約５０ミリグラム乃至１５０ミリグラムとなる。
【０１５６】
８．抵抗性若しくは治療抵抗性の癌又は腫瘍の治療
種々の抗増殖剤による治療に対して抵抗性又は治療抵抗性を示す癌又は腫瘍は、本発明の方法の範囲内の治療から利益を受けるであろう。本発明のある別の様態では、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物は、抗増殖剤に対して抵抗性又は治療抵抗性を示す腫瘍の治療に有用であろう。特別な様態では、前記抗増殖剤は、ホルモン系の薬物ではない。他の特別の様態では、前記抗増殖剤は、シスプラチンである。抗増殖剤に対する抵抗性は、実施例に記載する方法を用いて試験し、確認することができる。
【０１５７】
ここで用いる「抗増殖剤」という用語は、ここに定義する「増殖性疾患」の治療に用いられるか、又は用いることのできるあらゆる化合物に関する。代表的な抗増殖剤には、以下のものが含まれる：ビンカアルカロイド（ビンブラスチン）、アントラサイクリン（アドリアマイシン）、エピポドフィロトキシン（エトポシド）、抗生物質（アクチノマイシンＤ 及びグラミシジンＤ）、微小管阻害薬 （コルヒチン）、タンパク合成阻害剤（ピューロマイシン）、毒性ペプチド（バリノマイシン）、トポイソメラーゼ Ｉ阻害剤（トポテカン）、ＤＮＡインターカレーター（エチジウムブロマイド）、抗有糸分裂剤、ビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン, ビンデシン及びビノレルビン）、エポチロン（エポチロンＡ、エポチロンＢ及びディスコデルモライド）、ノコダゾール、コルヒチン、コルヒチン誘導体、アロコルヒチン（ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ハリコンドリンＢ、ドルスタチン１０（ｄｏｌｓｔａｔｉｎ １０）、マイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）、リゾキシン、チオコルヒチン（ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、トリチルシステリン、エストラムスチン、ノコダゾール、白金系薬剤 （シスプラチン、パラプラチン、カルボプラチン、但し、ここに定義する対象白金系化学療法剤ではない）、カンプトテシン、９-ニトロカンプトテシン（９-ｎｉｔｒｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（オレテシン（Ｏｒｅｔｈｅｃｉｎ）、ルビテカン）, ９-アミノカンプトテシン（９-ａｍｉｎｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）（ＩＤＥＣ-１３'）, エキサテカン（ＤＸ-８９５１ｆ）、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）（ＧＩ-１４７２１１Ｃ）、ＢＡＹ ３８-３４４１、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ） （ＢＮ-８０９１５）及びＢＮ-８０９２７のようなホモカンプトテシン（ｈｏｍｏｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ）、トポテカン （ヒカンプチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ））、ＮＢ-５０６、Ｊ１０７０８８、ＧＳ-５、ラメラリンＤ（ｌａｍｅｌｌａｒｉｎ Ｄ）、イリノテカン （カンプトサル（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ＣＰＴ-１１）のようなピラゾロ[１,５-ａ]インドール誘導体、１Ｄ１０、Ｈｕ１Ｄ１０、１Ｄ０９Ｃ３、１Ｃ７２７７、３０５Ｄ３、リツキシマブ、４Ｄ５、Ｍａｂ２２５、Ｃ２２５、ダクリズマブ （ゼナパックス）、アンテグレン、ＣＤＰ ８７０、ＣＭＢ-４０１、ＭＤＸ-３３、ＭＤＸ-２２０、ＭＤＸ-４７７、ＣＥＡ-ＣＩＤＥ、ＡＨＭ、ビタキシン、３６２２Ｗ９４、テレックス（Ｔｈｅｒｅｘ）、５Ｇ１.１、ＩＤＥＣ-１３１、ＨＵ-９０１、ミロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）、ザミル（Ｚａｍｙｌ）（ＳＭＡＲＴ Ｍ１９５）、ＭＤＸ-２１０、ヒュミケード（Ｈｕｍｉｃａｄｅ）、ＬｙｍｐｈｏＣＩＤＥ、ＡＢＸ-ＥＧＦ、１７-１Ａ、エプラツズマブ、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ （登録商標））、ペルツズマブ （Ｏｍｎｉｔａｒｇ（登録商標）、２Ｃ４）、Ｒ３、ＣＤＰ８６０、ベバシズマブ （Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、トシツモマブ （Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ （登録商標））、Ｍ１９５、１Ｄ１０、Ｈｕ１Ｄ１０ （Ｒｅｍｉｔｏｇｅｎ（登録商標）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ））、ダントン／ＤＮ１９２４、ＨＤ４又はＨＤ８のような「ＨＤ」抗体、ＣＡＭＰＡＴＨ-１及び ＣＡＭＰＡＴＨ-１ Ｈのような抗体、又は他の変異体、断片、抱合体、誘導体及びその修飾、又は改善されたか若しくは最適化された特性を持つ他の同等組成物。
【０１５８】
治療抵抗性の癌又は腫瘍には、抗増殖剤のみ、放射線のみ、又はこれらの組み合わせを用いても治療できないか、又はこれらの治療に抵抗性を示すものが含まれる。この明細書の目的では、治療抵抗性の癌又は腫瘍には、化学療法剤及び／又は放射線を用いる治療によって抑制されるが、治療を中断すると、５年間以内、場合によっては１０年以内又はより長い時間経過後に再発するものも含まれる。
【０１５９】
ここで用いる「抵抗性」という用語には、部分的な抵抗性と完全な抵抗性の両方が含まれる。従って、抗増殖剤に部分的な抵抗性のみを示す腫瘍であっても、ＥＧＦＲｉ又はＰＡ／対象白金化合物の配合物を用いた治療の恩恵を受けられる。実際、特定の様態では、このような抵抗性が知られるか又は発達する前に、単にこのような抵抗性が疑われた場合であっても、腫瘍を治療することが有益となるであろう。また、これに代わる様態では、癌又は腫瘍が、抗増殖剤に対して抵抗性又は治療抵抗性を示すか否かは、その後に決定することもできる。
【０１６０】
特定の様態では、前記抗増殖剤は、ホルモン系薬物ではない。ある様態では、前記抗増殖剤は、下垂体の下方制御剤ではない。他の様態では、前記抗増殖剤は、抗アンドロゲン剤ではない。
【０１６１】
「ホルモン系薬物」という用語は、ホルモン療法で用いられる化合物を指す。このような化合物は、ホルモンであるか、又はホルモンの誘導体若しくは変異体であってもよい。ホルモン系薬物には、ホルモン、又はホルモンの誘導体若しくは変異体のいずれでもないが、ホルモンの産生又は作用に影響する分子が含まれていてもよい。ホルモン系薬物を用いた治療は、「ホルモン除去療法」と呼ばれる。ホルモン除去療法では、その種類の癌又は腫瘍の増殖に必要なホルモンの供給を制限することで癌又は腫瘍の増殖を抑制することを目的とする。
【０１６２】
例えば、前立腺癌等のある種の癌は、その増殖がテストステロン等のホルモンに依存している。テストステロンの量を減少させた場合、多くの場合腫瘍を遅らせるか又は縮小させることができる。しかし、このような治療は、通常、限られた時間、通常１８月乃至２４月でしか有効ではない。その後は、腫瘍は治療に対する反応が無くなり、増殖が再開される場合があり、即ち、ホルモン治療抵抗性前立腺癌（ＨＲＰＣ）が発達する。
【０１６３】
テストステロンのレベルは、例えば外科手術（精巣の除去等）又はホルモン系薬物療法を含む薬物療法によって低下させることができる。そのようなホルモン療法剤には２種類の主たるタイプがある。最初に、下垂体下方制御剤は、下垂体から放出される黄体化ホルモン放出ホルモン （ＬＨＲＨ） をブロックする。ブロックされていない場合、ＬＨＲＨは、精巣にとって、テストステロンを生成する刺激となる。このような下垂体下方制御剤の例には、リュ?プリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）  （プロスタップ（Ｐｒｏｓｔａｐ））、トリプトレリン（デカパプチル（Ｄｅ-ｃａｐａｐｔｙｌ））、ブセレリン （スプレファクト）及びゴセレリン（ゾラデックス）が含まれる。第２に、抗アンドロゲン剤は、前立腺でテストステロンの作用をブロックする。このような抗アンドロゲン剤には、酢酸シプロテロン （シプロスタット（Ｃｙｐｒｏｓｔａｔ））、フルタミド （ユーレキシン（Ｅｕｌｅｘｉｎ）、ドロゲニル（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ））、ニルタミド  （ニランドロン）及びビカルタミド （カソデックス）が含まれる。また、他の種類の癌も、ホルモン系薬物で治療可能かことが理解されるであろう。これらの癌には、乳癌、子宮癌、甲状腺癌及び大腸癌が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６４】
本発明の態様の実施では、他に指示がない限り、当該技術分野の範囲内である細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学、組換えＤＮＡ、及び免疫学の通常の技術を用いることができる。このような技術は、文献中に十分に説明されている。例えば、以下を参照：「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」, ２ｎｄ Ｅｄ., Ｓａｍｂｒｏｏｋ, Ｆｒｉｔｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｎｉａｔｉｓ編集 （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ: １９８９）；  「ＤＮＡ Ｃｌｏｎｉｎｇ」, 第Ｉ及びＩＩ巻  （Ｄ. Ｎ. Ｇｌｏｖｅｒ編集, １９８５）；「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 （Ｍ. Ｊ. Ｇａｉｔ編集, １９８４）; Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ.、米国特許第４,６８３,１９５号； 「Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」 （Ｂ. Ｄ. Ｈａｍｅｓ及びＳ. Ｊ. Ｈｉｇｇｉｎｓ編集, １９８４）； 「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ」 （Ｂ. Ｄ. Ｈａｍｅｓ及びＳ. Ｊ. Ｈｉｇｇｉｎｓ編集, １９８４）； 「Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ」 （Ｒ. Ｉ. Ｆｒｅｓｈｎｅｙ, Ａｌａｎ Ｒ. Ｌｉｓｓ, Ｉｎｃ., １９８７）； 「Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ」 （ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ, １９８６）； 「Ｂ. Ｐｅｒｂａｌ, Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」 （１９８４）； 「ｔｈｅ ｔｒｅａｔｉｓｅ, Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」 （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ, Ｉｎｃ., ニューヨーク）； 「Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ Ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ」 （Ｊ. Ｈ. Ｍｉｌｌｅｒ及びＭ. Ｐ. Ｃａｌｏｓ編集, １９８７, Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）； 「Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」, 第１５４及び１５５巻 （Ｗｕら編集）, 「Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｉｎ Ｃｅｌｌ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」 （Ｍａｙｅｒ及びＷａｌｋｅｒ編集, Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ, ロンドン, １９８７）； 「Ｈａｎｄｂｏｏｋ Ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」, 第Ｉ-ＩＶ巻 （Ｄ. Ｍ. Ｗｅｉｒ及びＣ. Ｃ. Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編集, １９８６）； 「Ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｅｍｂｒｙｏ」, （Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ, コールドスプリングハーバー, ニューヨーク, １９８６）。ここで引用する全ての特許、特許出願及び参考文献は、参照によりその全体が組み込まれる。
【０１６５】
本発明については、当業者がこれを製造して使用できるように十分詳細に記載され、例示されているが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱しない種々の変更、修飾、改良についても明確なはずである。
【０１６６】
当業者であれば、ここに記載する発明の具体的な様態の種々の同等物について、理解するか、又は単なるルーチン的な実験によって確認することが可能であろう。このような同等物は、下記の請求項に包含されることが意図されている。当業者であれば、ここに記載する様態又は様態の特徴の全ての組み合わせが、本発明の範囲内に含まれることも理解するであろう。
【実施例】
【０１６７】
実施例１．サトラプラチン及びその代謝物の効果は、シスプラチン抵抗性腫瘍細胞内で維持される
我々は、本発明の対象白金系化合物が、シスプラチン等の他の白金化合物に抵抗性を示した腫瘍細胞の抑制又は死滅に有用であるという驚くべき知見を認めた。
【０１６８】
卵巣癌Ａ２７８０から誘導したＡ１２９ ｃｐ８０セルライン （ＮＩＨのＴｉｔｏ Ｆｏｊｏから入手した； Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ （１９９６） ５２, １８５５） は、シスプラチンに対して高い抵抗性を示した−個々の実験での相対抵抗性は、８０倍乃至１０６倍で変動した−しかしながら、ＪＭ２１６、ＪＭ１１８及びＪＭ３８３を用いた治療に対する感受性は維持していた−個々の実験での相対抵抗性は、０.１９乃至２.５９倍であった （表１）。親の非変異セルラインＡ１２９をコントロールとして用いた。
【０１６９】
表１に示すＩＣ５０ 値を計算するため、１,０００-５,０００細胞／ウェルを、種々の濃度で試験化合物と４８時間接触させた。細胞毒性は、Ｓｈｅｋａｎ ｅｔ ａｌ. （Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９９０） ８２, １１０７-１１２）に従って、ＳＲＢアッセイによって測定した。簡潔に言うならば、化合物を添加する２４時間前に、細胞を９６ウェルディッシュに播種した。冷却ＴＣＡを終濃度１０％で添加してアッセイを停止させ、プレートを４℃で１時間インキュベートした。次いで、プレートを水で５回洗浄し、各ウェルに１００ μｌのスルホローダミンＢ溶液（４％）を添加した。１％の酢酸を用いた洗浄により非結合色素を除去する前に、プレートを室温で１０分間インキュベートした。結合した色素を、１０ ｍＭのＴｒｉｚｍａ塩基に溶解させ、吸光度をＯＤ５７０にて測定した。
【０１７０】
【表１】
2009515857.tif 000040
説明文：
表１は、実施例１に記載する実験で測定したＩＣ５０値を示す。括弧内の数字は、何回実験を行ったかを示している。各１回の実験において、各薬物濃度とセルラインについて、最低でも３つの複製ウェルを用いた。各実験で測定したＩＣ５０の平均値と標準偏差も示されている。ＲＲは、相対抵抗性と称し、即ち、表示される薬物が有する抵抗性の相対レベルである。
【０１７１】
実施例２．対象白金系化合物とＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤間の相乗作用
我々は、種々のＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤が、対象の白金系化合物と相乗的に作用するという驚くべき発見を実証する。この発見については、ＥｒｂＢ２ （Ｈｅｒ２、ＥＧＦＲ２； 実施例２.１を参照） に結合するモノクローナル抗体である、ハーセプチン（トラスツズマブ）及びＥｒｂＢ１ （ＥＧＦＲ１、Ｈｅｒ１； 実施例２.２を参照）の低分子阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ）を用いて証明する。
【０１７２】
実施例２．１．対象白金系化合物とハーセプチン（トラスツズマブ）間の相乗作用
我々は、ＪＭ-１１８が、ハーセプチンと組み合わせて、癌細胞に曝露した場合又は接触させた場合に、ハーセプチンと相乗的に作用するという驚くべき知見を認めた。
【０１７３】
使用したセルラインは、ヒト乳腺腺癌セルラインＳＫＢＲ-３ （ＡＴＣＣ受託番号：ＨＴＢ-３０； Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９７６） ５７, ３３; Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９７７） ５９, ２２１ ）であった。１０ ％ ＦＣＳ、１ ％ Ｌ−グルタミン及び１００ Ｕ／ｍｌ ペニシリン／１００ μｇ／ｍｌ ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩを増殖培地として用い、細胞は、５ ％ ＣＯ２で３７℃にて維持された。
【０１７４】
ＪＭ-１１８を０.５ ｍＭの濃度で食塩水に溶解させ、ハーセプチンを０.２５ ｍＭの濃度で水に溶解させた。
【０１７５】
細胞は、２４時間かけて１ウェル当たり２,０００細胞の密度となるように９６ウェルプレート中に播種した。同時の併用処理のため、細胞を異なる濃度のＪＭ-１１８、ハーセプチン、又はＪＭ-１１８とハーセプチンの配合物に接触させた。コントロール用のウェルでは、それぞれの溶媒（ＪＭ-１１８については食塩水、ハーセプチンについては水）と接触させた。細胞は５ ％ ＣＯ２で３７℃にて９６時間インキュベートした。逐次的な併用処理の場合には、細胞を最初にハーセプチンと１２０時間インキュベートし、次いでＪＭ-１１８ と２４時間インキュベートした。第１の化合物で処理した後であり、細胞を第２の化合物と更にインキュベートする前に、細胞を、事前に暖めたＰＢＳ／１０ ％ ＦＣＳで３回洗浄した。逐次的併用処理試験のコントロールの処理も、同様に行ったが、第２の化合物による処理は、溶媒とのインキュベーションに置き換えた。同時併用処理と逐次併用処理の両治療スケジュールについて、Ｓｈｅｋａｎ ｅｔ ａｌ. （実施例１； Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９９０） ８２, １１０７-１１２）に従って、ＳＲＢアッセイにより細胞毒性を測定した。
【０１７６】
ＸＬｆｉｔ ４.１ （ＩＤＢＳ Ｌｔｄ., ギルドフォード、英国）を用いて、Ｃｈｏｕのアルゴリズムによって併用指標（ＣＩ； Ａｄｖ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ （１９８４） ２２,２７）を計算した。「＜１」、「＝１」及び「＞１」のＣＩ値は、それぞれ、相乗的作用、相加的作用及び拮抗作用を表す。図２にアイソボログラムを示す。ＪＭ-１１８とハーセプチンの配合物は、両治療スケジュールにおいて、明確で強力な相乗効果を示した。アイソボログラムには、全ての薬物配合物のデータ点が示されているが、５０％の増殖阻害として計算されるのみである。
【０１７７】
相乗効果については、ブリスインディペンデンス（Ｂｌｉｓｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｃｅ）（Ａｎｎ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｌ （１９３９） ２６, ５８５）の計算による評価も行った。結果を表２と表３にまとめる。
【０１７８】
【表２】
2009515857.tif 000041
説明文：
表２は、ＳＫＢＲ-３セルラインに対するハーセプチンとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と同時にインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１７９】
【表３】
2009515857.tif 000042
説明文：
表３は、ＳＫＢＲ-３セルラインに対するハーセプチンとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と逐次的にインキュベートし、この場合、細胞はハーセプチンと最初にインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１８０】
実施例２．２．対象白金系化合物とエルロチニブ（タルセバ）間の相乗作用。
我々は、ＪＭ−１１８が、エルロチニブと組み合わせて、癌細胞又は腫瘍細胞に逐次的に曝露した場合又は接触させた場合に、エルロチニブと相乗的に作用するという驚くべき知見も認めた。相乗効果は、癌細胞又は腫瘍細胞を、最初に対象白金系化合物に曝露した場合又は接触させた場合に最も顕著であった。
【０１８１】
この実験には、ヒトの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）セルラインＨ４６０を用いた（ＡＴＣＣ 受託番号ＨＴＢ-１７７）。Ｈ４６０細胞は、１０ ％のウシ胎児血清 （ＦＣＳ） 及び１ ％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充された修飾ＲＰＭＩ-１６４０完全培地中で培養した。
【０１８２】
細胞は、４８時間の処理用には、９６ウェルディッシュ中に１ウェル当たり３,５００細胞の密度で播種し、より長時間の処理用には、細胞を１ウェル当たり１,５００細胞の密度で播種した。エルロチニブは、０.１ ％ ＤＭＳＯ中に溶解した。播種から２４時間経過した後、以下に示すスケジュールに応じて、細胞を試験化合物と接触させた。Ｓｈｅｋａｎ ｅｔ ａｌ. （実施例１； Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９９０） ８２, １１０７-１１２）に従って、ＳＲＢアッセイにより細胞毒性を測定した。
【０１８３】
細胞は、ＪＭ１１８又はエルロチニブによる１回処理のため、４８時間又は９６時間インキュベートした。コントロール処理は、同一体積の溶媒（ＪＭ１１８については食塩水；エルロチニブについては０.１ ％ ＤＭＳＯ）を用いて行った。ＪＭ１１８及びエルロチニブの同時併用処理についても、４８時間又は９６時間の同じインキュベーション時間が用いられた。逐次併用処理の場合、インキュベーション時間は、エルロチニブについては７２時間で、ＪＭ１１８については２４時間であった。第１の化合物で処理した後であり、細胞を第２の化合物と更にインキュベートする前に、細胞を、事前に暖めたＰＢＳ／１０ ％ ＦＣＳで３回洗浄した。逐次的併用処理試験のコントロールの処理も、同様に行ったが、第２の化合物による処理は、溶媒とのインキュベーションに置き換えた。
【０１８４】
相乗効果は、実施例２.１に記載するように、ブリスインディペンデンスの計算により評価した。細胞を、エルロチニブ及びＪＭ１１８で同時に処理した場合には、相乗効果は観察されなかった。しかしながら、細胞をＪＭ１１８及びエルロチニブに逐次的に曝露した場合には相乗効果が観察された。相乗効果は、癌細胞又は腫瘍細胞を、最初に対象白金系化合物、ＪＭ１１８に曝露した場合又は接触させた場合により顕著であった。結果を表４及び表５にまとめる。
【０１８５】
【表４】
2009515857.tif 000043
説明文：
表４は、Ｈ４６０セルラインに対するエルロチニブとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と逐次的にインキュベートし、この場合、細胞は、最初にＪＭ１１８とインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１８６】
【表５】
2009515857.tif 000044
説明文：
表５は、Ｈ４６０セルラインに対するエルロチニブとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と逐次的にインキュベートし、この場合、細胞は、最初にエルロチニブとインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１８７】
実施例３．対象白金系化合物と化学療法活性を有するピリミジン類似体間の相乗作用
我々は、化学療法活性を有するピリミジン類似体が、対象の白金系化合物と相乗的に作用するという驚くべき発見を実証する。この発見については、ゲムシタビン（実施例３.１を参照）及び５-フルオルラシル （５ＦＵ； 実施例３.２を参照）を用いて証明する。
【０１８８】
実施例３．１．対象白金系化合物とゲムシタビン間の相乗作用
我々は、ＪＭ-１１８が、ゲムシタビンと組み合わせて、癌細胞に曝露した場合又は接触させた場合に、ゲムシタビンと相乗的に作用するという驚くべき知見を認めた。この相乗効果は、細胞を、癌細胞又は腫瘍細胞に逐次的に曝露した場合又は接触させた場合に観察され、癌細胞又は腫瘍細胞を最初にゲムシタビンに曝露させた場合に最も顕著であった。
【０１８９】
この実験には、ヒト膀胱癌セルラインＵＭ-ＵＣ-３を用いた（ＡＴＣＣ受託番号： ＣＲＬ-１７４９； Ｊ Ｕｒｏｌ （１９８６） １３６, ９５３; Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９９７） ５７,５１６）。実験は、ＪＭ-１１８とゲムシタビンを用いた点を除いて、実施例２.２と同様に行った。ゲムシタビンは、１０ ｍＭの濃度で食塩水に溶解した。細胞は、１ウェル当たり１,５００細胞で播種した。細胞は、ＪＭ１１８及びゲムシタビンによる１回処理のため、４８時間インキュベートし、ＪＭ１１８及びゲムシタビンによる同時併用処理についても４８時間のインキュベーション時間を用いた。逐次併用処理の場合、インキュベーション時間は、両化合物について、４８時間であった。２回の処理時間の間に、細胞を実施例２.２に記載したように洗浄した。相乗効果は、実施例２.１に記載したように、ブリスインディペンデンスの計算によって評価した。結果を表６及び表７にまとめる。
【０１９０】
【表６】
2009515857.tif 000045
説明文：
表６は、ＵＭ-ＵＣ-３セルラインに対するゲムシタビンとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と逐次的にインキュベートし、この場合、細胞は、最初にＪＭ-１１８とインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１９１】
【表７】
2009515857.tif 000046
説明文：
表７は、ＵＭ-ＵＣ-３セルラインに対するゲムシタビンとＪＭ-１１８の併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と逐次的にインキュベートし、この場合、細胞は、最初にゲムシタビンとインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１９２】
殆どの薬物の組み合わせにおいて、細胞を化合物と順次接触させた場合に相乗作用が観察された。この作用は、細胞を最初にゲムシタビンと接触させた場合（表７）の方が、細胞を最初にＪＭ-１１８と接触させた場合（表６）よりも僅かに顕著であった。
【０１９３】
実施例３．２．対象白金系化合物と５−フルオルラシル （５ＦＵ） 間の相乗作用
我々は、ＪＭ-１１８が、５−フルオルラシル （５ＦＵ）と組み合わせて、癌細胞に曝露した場合又は接触させた場合に、５−フルオルラシル （５ＦＵ）と相乗的に作用するという驚くべき知見を認めた。
【０１９４】
この実験には、ヒト大腸癌セルラインＨＣＴ １１６ （ＡＴＣＣ受託番号： ＣＣＬ-２４７； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９８１ ） ４１ , １７５１ ; Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ （１９８２） ６９, ７６７）と、ヒト腺癌セルラインＭＣＦ７ （ＡＴＣＣ受託番号： ＨＴＢ-２２； Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９８３） ４３, ２８３１; Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９８５） ２３０, ９４３）を用いた。
【０１９５】
実験は、以下の点を除いて、実施例２.２と同様に行った：ＪＭ-１１８ と５ＦＵを用いた；細胞は、４８時間の処理用には、９６ウェルディッシュ中に１ウェル当たり３,５００細胞の密度で播種し、より長時間の処理用には、細胞を１ウェル当たり１,０００細胞の密度で播種した。５ＦＵは、２０ ｍＭの濃度で０.１ ％ ＤＭＳＯ中に溶解した。
【０１９６】
セルラインＭＣＦ７における、４８時間にわたるＪＭ１１８及び５ＦＵの同時処理の代表的な結果を表８に示す。相乗作用は、実施例２.１に記載するようにブリスインディペンデンスの計算によって評価した。セルラインＨＣＴ １１６の場合にも、同様の結果が観察された。相乗作用は、全ての逐次処理の方が顕著であった。
【０１９７】
【表８】
2009515857.tif 000047
説明文：
表８は、ＭＣＦ７セルラインに対する５ＦＵとＪＭ-１１８の同時併用処理の効果を示す。細胞は、両化合物と同時にインキュベートした。ブリスインディペンデンスを用いて、個々の２つの化合物の組み合わせが、相乗効果を引き起こしたかどうかを計算した。「（ｓ）」は、個々の配合物が相乗効果を示したことを表す。「（ｎ）」は、ブリスインディペンデンスによれば、個々の配合物が相乗的に作用しなかったことを表す。
【０１９８】
実施例４．異種移植モデル内での対象白金系化合物とＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体間の相乗作用
我々は、異種移植モデル内でＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤及び化学療法活性を有するピリミジン類似体が、対象の白金系化合物と相乗的に作用するという驚くべき発見を実証する。この発見については、カペシタビン（実施例４.１を参照）及びゲムシタビン （実施例４.２を参照）を用いて証明する。
【０１９９】
実施例４．１．異種移植モデル内での対象白金系化合物とカペシタビン間の相乗作用
週齢６-７で１７-２２ ｇにある健康な雌のＳＷＩＳＳ ｎｕ／ｎｕマウスを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ （ラルブレール（Ｌ'Ａｒｂｒｅｓｌｅ）、仏国）から入手した。動物は、処理する前に特定病原体除去（ｓｐｅｃｉｆｉｃ-ｐａｔｈｏｇｅｎ-ｆｒｅｅ：ＳＰＦ）動物管理ユニットで７日間順応させた。ＭＸ-１腫瘍移植片は、Ｏｎｃｏｄｅｓｉｇｎ （ディジョン、仏国）から販売されており、これを購入した。ＭＸ-１は、ヒト乳癌セルラインである。ＭＸ-１腫瘍は、１９７４年に、先に化学療法を受けたことがない２９歳の女性の原発腫瘍から外科手術により立ちあげられたものである（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９７９） ３９, ２９２８-３３）。ＭＸ-１フラグメントは、使用するまで液体窒素中に、ＤＭＳＯ／ＳＶＦ／ＲＰＭＩ １６４０培地 （１０:１０:８０）中にて保存した。フラグメントは、マウスに皮下移植する前に、３７℃で５分間かけて融解し、ＲＰＭＩ １６４０培地で２回リンスした。
【０２００】
ヌードマウス中でＭＸ-１腫瘍を誘導するため、１０匹の雌のＳＷＩＳＳヌードマウスにγ-線源（Ｃｏ６０、ＩＮＲＡ、ディジョン、仏国）を用いて全身放射線照射した２４時間後に融解したＭＸ-１腫瘍のフラグメントを皮下に移植した。マウスは、継続的にモニターし、腫瘍が７００乃至１０００ ｍｍ３に達した点で絶命させた。次いで、外科手術によって腫瘍を取り出し、同種の新鮮なフラグメントを、１３０ ＳＷＩＳＳヌードマウスの右側に皮下移植した。１００パーセントのマウスが皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ：ＳＣ）にＭＸ-１腫瘍を発達させた。
【０２０１】
腫瘍が１４６.４ ＋／−１３９.１ ｍｍ３の平均体積に達した２１日目に処理を開始した。９０匹のマウスを、各１０匹づつからなる９個のグループに無作為で振り分けた。各グループの平均腫瘍体積は、他のグループのものと統計学的な差異を有していなかった（分散分析）。
【０２０２】
サトラプラチンは、投与の各日に音波破砕（Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ ７００／Ｈ）によって、０.５、１.５、２.５、３.５又は４.５ ｍｇ／ｍｌでラッカセイ油（Ｓｉｇｍａ、Ｎｒ. Ｐ-２１４４）に懸濁した。懸濁液は、マウスへの投与の間中、絶え間なく撹拌した。カペシタビンは、Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ （Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （２００３） ９, ６０３０-７）に記載される通りに調製した。カペシタビンは、投与の各日に５％のアラビアゴム （Ｓｉｇｍａ、Ｎｒ. Ｇ９７５２）を含むｐＨ ６で４０ ｍＭのクエン酸バッファ（Ｓｉｇｍａ、Ｎｒ. Ｓ４６４１ ）に、３.６、５４、７５、９０又は１０８ ｍｇ／ｍｌで懸濁した。
【０２０３】
処置スケジュールは以下の通りであった（表示される全ての投与量は、各投与毎の投与量である）：
グループ１のマウスは、Ｄ２１（２１日目）からＤ２８ にかけて８連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ８と呼ぶ）のカペシタビン媒体（アラビアゴムを含むクエン酸バッファ、上記参照）のＰＯ（経口）投与と共に、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）のサトラプラチン媒体（ラッカセイ油、上記参照）のＰＯ投与を受け、
グループ２のマウスは、Ｄ２１からＤ２８ にかけて８連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ８）の７５０ ｍｇ／ｋｇ（体重１キログラム当たりのミリグラム）のカペシタビンＰＯ投与を受け、
グループ３のマウスは、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ４のマウスは、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の１５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ５のマウスは、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の２５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ６のマウスは、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の４５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ７のマウスは、Ｄ２１からＤ２８ にかけて８連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ８）の７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンＰＯ投与と共に、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ８のマウスは、Ｄ２１からＤ２８ にかけて８連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ８）の７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンＰＯ投与と共に、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の１５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受け、
グループ９のマウスは、Ｄ２１からＤ２８ にかけて８連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ８と呼ぶ）の７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンＰＯ投与と共に、Ｄ２１からＤ２５ にかけて５連続日にわたる毎日１回（Ｑ１ Ｄｘ５）の２５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンＰＯ投与を受けた。
【０２０４】
サトラプラチンは、カペシタビンの３０分後に投与した。サトラプラチン及びカペシタビンは、体重１ ｋｇ当たり１０ ｍｌの投与体積で投与した。処置スケジュールを表９にまとめる。
【０２０５】
【表９】
2009515857.tif 000048
【０２０６】
実験の間、マウスの生存率と行動について毎日記録した。マウスの体重と腫瘍の体積は週に２回記録した。マウスは、腫瘍の重量が体重の１０％に等しくなった時点、又は２０％の体重低下が観察された時点で絶命させた。
【０２０７】
腫瘍増殖阻害（Ｔ／Ｃ％）は、コントロールグループの腫瘍体積の中央値に対する任意の処置グループ（試験又は基準物質）の腫瘍体積の中央値の比率として定義される。Ｔ／Ｃ％は、以下のように算出される：
2009515857.tif 000049
【０２０８】
最適値は、最大の腫瘍増殖阻害の達成を示す最小のＴ／Ｃ％比率である。ＮＣＩ基準によれば、試験物質について有効であると認める基準は、４２％未満のＴ／Ｃ％比率である（Ｂｕｌｌ. Ｃａｎｃｅｒ （１９９１ ） ７８, ５８７）。７０％よりも高いＴ／Ｃ％値は、僅かな抗腫瘍活性に相当し、３０乃至７０％の範囲内のＴ／Ｃ％値は、中程度の抗腫瘍活性に相当し、３０％未満のＴ／Ｃ％値は、顕著な抗腫瘍活性に相当する。
【０２０９】
腫瘍の細胞死滅の対数は、以下の式を用いて計算した：
2009515857.tif 000050
式中、ＤＴは腫瘍の倍加時間である。皮下で増殖する腫瘍に関しては、細胞死滅対数が１を超えれば、治療は作用していると考えられる（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ （１９８２） ４２, １７０７）。
【０２１０】
１５及び２５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを用いて処置したマウスで、顕著な腫瘍増殖の阻害が観察された。５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチン及び７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンをそれぞれ単独で用いて処置したマウスでは、中程度の腫瘍増殖の阻害が観察された。対照的に、５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、それぞれ同じ投与量のサトラプラチン及びカペシタビンを単独で用いて処理したマウスと比べ、顕著な抗腫瘍活性の増大が観察された。
【０２１１】
Ｔ／Ｃ％値は、Ｄ２１からＤ４３の腫瘍測定の各日に腫瘍体積の中間値から算出した。Ｄ２９より後に算出したＴ／Ｃ％パラメーターは、１５及び２５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを用いて処置したマウスと、５ ｍｇ／ｋｇ及び１５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは４２％未満になっていることが判明した。５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、Ｄ４３においてＴ／Ｃ％値が１％に等しかったが、一方で、同じ量のサトラプラチンとカペシタビンを単独で用いて処理したマウスでは、Ｔ／Ｃ％値が４３及び６８％に等しかった。５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、Ｄ４７より後に、７匹中５匹のマウスで腫瘍増殖が再発した。１匹のマウスが治療され（Ｄ７５において腫瘍体積は０ ｍｍ３であった）、そして１匹のマウスでは腫瘍が触知可能であった（Ｄ７５において腫瘍体積は１３.５ ｍｍ３であった）。１５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、Ｄ６１より後に、６匹中１匹のマウスで腫瘍増殖が再発した。３匹のマウスが治療され（Ｄ７５において腫瘍体積は０ ｍｍ３であった）、そして１匹のマウスでは腫瘍が触知可能であった（Ｄ７５において腫瘍体積は４ ｍｍ３であった）。１匹のマウスの腫瘍は、一定の体積を維持し、Ｄ７５において８５ ｍｍ３であった。表１０を参照。
【０２１２】
５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、腫瘍の細胞死滅対数値が１.７に等しく、一方で、それぞれ同じ量のカペシタビンとサトラプラチンを単独で用いて処理したマウスでは、腫瘍の細胞死滅対数値が０.２及び０.３であった。１５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンを７５０ ｍｇ／ｋｇのカペシタビンと組み合わせて用いて処置したマウスでは、腫瘍の細胞死滅対数値が６.３に等しく、一方で、それぞれ同じ量のカペシタビンとサトラプラチンを単独で用いて処理したマウスでは、腫瘍の細胞死滅対数値が０.２及び２.２であった。毒性作用のため、カペシタビンと組み合わせて４５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチン及び２５ ｍｇ／ｋｇのサトラプラチンで処理したマウスの細胞死滅対数は、計算していない。
【０２１３】
【表１０】
2009515857.tif 000051
説明文：
腫瘍体積の中央値とＴ／Ｃ％は、Ｄ２１からＤ４３までの処置マウスの体積の中央値を非処置マウスの体積の中央値と比較することで算出した。マウスは、５連続日にわたりサトラプラチンで処置するか（Ｑ１ Ｄｘ５）、又は８連続日にわたりカペシタビンで処理した（Ｑ１ Ｄｘ８）。処置は、Ｄ２１に開始した。
【０２１４】
要約すると、サトラプラチン及びカペシタビンを組み合わせて処置したマウスで、抗腫瘍活性の有意な増大が観察され、インビトロでの実験（実施例２及び３）で認められた相乗効果が確認された。
【０２１５】
実施例４．２．異種移植モデル内での対象白金系化合物とゲムシタビン間の相乗作用
本試験には、胸腺欠損のヌードＮＣｒ ｎｕ／ｎｕマウスを用いた。動物は、ＮＣＩ-ａｐｐｒｏｖｅｄ ｆａｃｉｌｉｔｙから購入し、実験前に実験室で１週間順応させた。動物は、毎日観察した。腫瘍は、週に２回測定し、動物の体重についても週に２回記録した。
【０２１６】
ＰＡＮＣ-１ヒト膵臓腫瘍モデルを用いた。ＰＡＮＣ-１ （ＡＴＣＣ受託番号：ＣＲＬ−１４６９）は、ヒトの膵臓外分泌腺の癌から単離したヒト腫瘍セルラインである（Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ （１９７５） １５, ７４１−７）。１２ゲージのトロカール針を用いて、３０乃至４０ｍｇの腫瘍フラグメントを胸腺欠損のヌードｎｕ／ｎｕマウスに皮下移植した。マウスには、可能な限り狭い範囲の重量にある腫瘍フラグメントを移植した（可能であれば、１２０乃至１６０ ｍｇの平均を有する６３−２００ ｍｇの腫瘍）。動物は、種々の実験グループに無作為に振り分けた。
【０２１７】
【表１１】
2009515857.tif 000052
【０２１８】
他の実験の詳細については、実施例４.１を参照。
【０２１９】
結果を図３に示す。サトラプラチン及びゲムシタビンの組み合わせで処置したマウスの腫瘍体積は、サトラプラチン又はゲムシタビンの各化合物で個々に処置したマウスの腫瘍体積よりも明らかに小さいものである。
【０２２０】
サトラプラチン及びゲムシタビンの組み合わせにより処置したマウスでの抗腫瘍活性の顕著な増大は、インビボでの実験（実施例２及び３）で認められた相乗効果を一層確証させる。
【０２２１】
実施例４．３．異種移植モデル内での対象白金系化合物とＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体間の相乗作用
対象白金系化合物とＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体間の相乗作用についての驚くべき知見を、マウス異種移植モデル内で確認し、立証する。
【０２２２】
胸腺欠損の雌のｎｕ／ｎｕマウス（週齢６-８； Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｉｎｃ. から入手、ウィルミントン／マサチューセッツ州、米国）は、少なくとも５日間順応させる。ヒトの非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）セルラインＨ４６０を用いる（ＡＴＣＣ受託番号：ＨＴＢ-１７７）。Ｈ４６０細胞は、１０ ％のウシ胎児血清 （ＦＣＳ） と１ ％のペニシリン／ストレプトマイシンが補充された、修飾ＲＰＭＩ-１６４０完全培地中で培養する。
【０２２３】
０日目に、Ｈ４６０ 細胞の細胞懸濁液（１ｍｌの不完全培地中に２.５ｘ１０７ 細胞）の０.１ ｍｌ （２.５ｘ１０６ 細胞）を、軽度の麻酔下で、マウスの乳腺脂肪パッド領域に、皮下注射によって接種する。腫瘍発現率は１００％である。腫瘍の平均重量が約１００ ｍｇ に達した時点 （７日目） で、１３０ ｍｇの平均腫瘍サイズを有する動物を選択し、適切な動物グループに無作為に振り分ける。
【０２２４】
ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体を適切な培地中に溶解し、必要ならば添加物も加える。ストック溶液は、使用の直前に５％グルコースを用いて１：１０で新たに希釈する。ＥＧＦＲファミリレセプタの阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体は、例えば、７日目に始まって７日おきに２回、即ち、７日目と１４日目に静脈内（ｉｖ）投与する。コントロールグループにはＥＴＧ （５０％のエタノール／ ５０％のＴｗｅｅｎ-８０を５％グルコースで１：１０に希釈）を静脈内投与する。
【０２２５】
サトラプラチン（ＪＭ-２１６）又はＪＭ-１１８を、各投与日にラッカセイ油中に製剤する。異なる投与グループ用の個々のチューブ内でサトラプラチン又はＪＭ-１１８を量りとり、適量のラッカセイ油中に懸濁する。懸濁液は、１０分間音波粉砕し、次いで１０秒間ボルテックス撹拌し、調製後３０分以内に投与した。コントロールグループにはラッカセイ油を投与した。サトラプラチン又はＪＭ-１１８は、２０Ｇの胃管（ｇａｖａｇｅ ｎｅｅｄｌｅ）を用いて、例えば、８日目から開始して５連続日経口（ｐｏ）投与し、その後２日間の間隔を空けて、次いで更に５連続日の処置を行う（即ち、８-１２日目及び１５-１９日目の処置）。
【０２２６】
ｉｖ及びｐｏ処置の両方とも投与の体積は、体重１０ｇ当たり０.１ ｍｌである。腫瘍の増殖と体重は、モニタして週に３回記録する。
【０２２７】
ＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤又は化学療法活性を有するピリミジン類似体とサトラプラチンが逐次的に投与される併用療法は、ＥＧＦＲファミリレセプタ阻害剤若しくは化学療法活性を有するピリミジン類似体又はサトラプラチンの単独の投与よりも明らかに効果が高い。これらの実験により、インビトロの試験での相乗効果が確認される。
【図面の簡単な説明】
【０２２８】
【図１】Ｒａｙｎａｕｄら （Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｍａｃｏｌ （１９９６）, ３８, １５５-１６２）による、サトラプラチン（ＪＭ２１６）及びその特定の代謝物である。
【図２】ハーセプチンとＪＭ-１１８が、同時に投与された場合に相乗的に作用することを示すアイソボログラムである。
【図３】胸腺欠損ｎｕ／ｎｕマウス内でのサトラプラチンとゲムシタビンとの併用療法の異種移植モデルである。
【図１】
2009515857.tif 000056
【図２】
2009515857.tif 000057
【図３】
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【国際調査報告】
2009515857.tif 000059
2009515857.tif 000060
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