(57)【要約】  本発明は、式Ｉで示される新規化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩（式中、Ｑ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは請求項１で定義された通りである）、それらの製造方法、およびそれらの製造で用いられる新規中間体、上記化合物を含む医薬製剤、および上記化合物の治療における使用に関する。    【化１】2009533325.tif 000018
2009533325.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009533325.tif 000017
［式中：
Ｑは、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、およびＣ2-10アルキルから選択され；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、ＳＯＲ6、Ｒ5ＣＯＮ（Ｒ5）Ｃ0-6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＮＯ2、ＯＲ5、およびオキソから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｒ7ＯＣ2-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ1-6アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、またはＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、およびＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、およびＣ5-6ヘテロアリールＣ0-3アルキルから選択され；そして
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルであり；そして
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項２】
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ2-10アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＯＲ5、ＮＯ2、およびオキソから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｒ7ＯＣ2-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン  シアノ、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；そして
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルであり；そして
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルである、
請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項３】
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＯＲ5、ＮＯ2、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6アルコキシから選択され；そして
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素であり；そして
Ｒ8が、Ｃ1〜6アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項４】
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＯＲ5、ＮＯ2、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ2が、水素、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6アルコキシから選択され；そして
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素であり；そして
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキルである、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項５】
Ｑがフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が、水素、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシであり；そして
Ｒ4が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシである、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、またはＣ2-4アルケニル、およびＣ2-5アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-3アルキル、シアノ、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-3アルキル、Ｒ5ＣＯＮ（Ｒ5）Ｃ0-3アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、ＮＯ2、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシであり；
Ｒ4が、水素であり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、またはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-3アルキルであり；
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、またはＣ6-10アリールＣ0-3アルキルであり；そして
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、およびＣ1-3ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【請求項８】
ｎが、０、１、２または３である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群より選択される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩：
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４
−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒド
ロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
２,６−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソオキサゾール−４−スルホンアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,６−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソキノリン−５−スルホンアミド、
５−クロロ−１,３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
１,３,５−トリメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
２,４−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エタンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−１,３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラ
ゾール−４−スルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソオキサゾール−４−スルホンアミド、
２,６−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−フェニルメタンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
メチル１−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
５−ブロモ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３,４−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［４−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド、
５−イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン
−２−スルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
１−［（１Ｓ,４Ｒ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３,４,５−トリメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンア
ミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド、
１−［（１Ｒ,４Ｓ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
３,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１,１−ジオキシド、
メチル２−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−３−フロアート、
２−メトキシ−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンア
ミド、
メチル３−［４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパノアート、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ１−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼン−１,３−ジスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
３,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
１,３,５−トリメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−（３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、
５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンス
ルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホンアミド、
ジメチル５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）イソフタラート、
４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−フェニルエチレンスルホンアミド、
２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、および
メチル２,５−ジメチル−４−（｛［（２Ｓ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−３−フロアート。
【請求項１０】
治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
５−ＨＴ６が介在する障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
アルツハイマー病、統合失調症関連認知機能障害、肥満、またはパーキンソン病を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
１つまたはそれ以上の製薬上許容できる賦形剤、添加剤または不活性キャリアーと共に、活性成分として治療有効量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
アルツハイマー病、統合失調症関連認知機能障害、肥満、またはパーキンソン病の治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
アルツハイマー病、統合失調症関連認知機能障害、肥満、またはパーキンソン病の治療方法であって、このような治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１６】
活性成分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む、アルツハイマー病、統合失調症関連認知機能障害、肥満、またはパーキンソン病の予防または治療剤。
【請求項１７】
以下からなる群より選択される化合物：
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（６Ｓ）−４−メトキシ−６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキ
シラート、および
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラ
ヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物の製造中間体としての、請求項１７に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な化合物、該化合物を含む医薬製剤、上記化合物の治療における使用に関する。本発明はさらに、前記化合物の製造方法、およびそれらの製造において有用な新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
セロトニン（５−ヒドロキシ−トリプタミン）（５−ＨＴ）受容体は、不安、睡眠調節、攻撃、栄養補給、およびうつのような多くの生理学的および病理学的な機能において重要な役割を果たす。５−ＨＴ受容体は全身に分布しており、異なる特性を有する７種の異なる５−ＨＴ受容体サブタイプ、すなわち５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７に分類することができる。
【０００３】
５−ＨＴ６受容体は、ほとんど中枢神経系（ＣＮＳ）に見出される。インサイチュハイブリダイゼーション研究から、ラット脳内の５−ＨＴ６受容体は、線条体、側坐核、嗅結節、および海馬体のような領域に局在していることがわかっている（Ｗａｒｄ等，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，６４，１１０５〜１１１１頁，１９９５）。
【０００４】
科学的研究から、５−ＨＴ６受容体の調節剤についての可能性のある治療用途、特に様々なＣＮＳ障害に関する治療用途が明らかにされている。５−ＨＴ６受容体の機能をブロックすることによって、コリン作動性伝達が強化されることが示されている（Ｂｅｎｔｌｅｙ等，Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １２６：１５３７〜１５４２）。
【０００５】
研究から、５−ＨＴ６アンタゴニストは、前頭皮質および背側海馬内のグルタン酸およびアスパラギン酸、加えて前頭皮質内のアセチルコリンのレベルを高めることが示されている。これらの神経化学物質は、記憶および認知に関与することがわかっている（Ｄａｗｓｏｎ等，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ.，２５（５），６６２〜６６８頁，２００１）（Ｇｅｒａｒｄ等，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.，７４６，２０７〜２１９頁，１９９７）（Ｒｉｅｍｅｒ等，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４６（７），１２７３〜１２７６頁，２００３）。
【０００６】
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤は、ＣＮＳ内のアセチルコリンのレベルを高め、アルツハイマー病のような認識障害の治療で用いられている。従って５−ＨＴ６アンタゴニストは、認識障害の治療で使用される可能性がある。
【０００７】
さらなる研究から、５−ＨＴ６アンタゴニストは、内側前頭前皮質内のドーパミンおよびノルアドレナリンのレベルを高めることも示されており、これは統合失調症の認知的側面に５−ＨＴ６リガンドが果す役割を示唆している。数種の抗うつ薬および非定型抗精神病薬が５−ＨＴ６受容体に結合するが、これがそれらの活性プロファイルにおける要因である可能性がある（Ｒｏｔｈ等，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ.，２６８，１４０２〜１４２０，１９９４；Ｓｌｅｉｇｈｔ等，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，８，１２１７〜１２２４，１９９８；Ｋｏｈｅｎ等，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.，６６（１），４７〜５６頁，１９９６；Ｓｌｅｉｇｈｔ等．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１２４，ｐ５５６〜５６２，１９９８；Ｂｏｕｒｓｏｎ等，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１２５，１５６２〜１５６６頁，１９９８）。
【０００８】
Ｓｔｅａｎ等（Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２７  Ｐｒｏｃ．補遺１３１Ｐ，１９９９）は、てんかん治療に５−ＨＴ６調節剤を使用する可能性を記載している。また５−ＨＴ６受容体は、全般性のストレスおよび不安状態にも関連を示している（Ｙｏｓｈｉｏｋａ等，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７／１８，１４７３〜１４７７頁，１９９８）。従って、この受容体に関する調節剤を多様なＣＮＳ障害に使用することが期待される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
その上、５−ＨＴ６受容体調節剤を用いると、ラットにおいて食物摂取が減少することが報告されている（Ｂｅｎｔｌｅｙ等，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｐｌ．１２６，Ｐ６６，１９９９；Ｂｅｎｔｌｅｙ等．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｕｐｌ．Ａ６４，２５５，１９９７）。従って、５−ＨＴ６受容体調節剤はまた、食欲不振、肥満、過食のような摂食障害および類似の障害の治療、ならびに２型糖尿病の治療においても有用である可能性がある。
【００１０】
本発明の目的は、５−ヒドロキシ−トリプタミン６（５−ＨＴ６）受容体において調節活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009533325.tif 000003
［式中：
Ｑは、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、およびＣ2-10アルキルから選択され；
Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、ＳＯＲ6、Ｒ5ＣＯＮ（Ｒ5）Ｃ0〜6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＮＯ2、ＯＲ5、およびオキソから選択され；
ｎは、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｒ7ＯＣ2-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、（Ｒ7）2ＮＣＯＣ1-6アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、またはＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アル
キル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ5は、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、およびＣ5-6ヘテロアリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6は、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、およびＣ5-6ヘテロアリールＣ0-3アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1〜6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7は、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルであり；および
Ｒ8は、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルである］
で示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関する。
【００１２】
本発明の一実施態様は、式Ｉで示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関し、式中：
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ2-10アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＮＯ2、ＯＲ5、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｒ7ＯＣ2-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン  シアノ、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｒ7ＯＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、シアノＣ1-6アルキル、ＮＯ2、(Ｒ7)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、およびＲ7ＣＯＮ（Ｒ7）Ｃ0-3アルキルから選択され；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；および
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1〜6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルであり；および
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6ハロアルキルである。
【００１３】
本発明のその他の実施態様は、式Ｉで示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関し、式中：
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｎ(Ｒ5)2、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0〜6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2Ｒ5、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＯＳＯ2Ｒ5、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＮＯ2、ＯＲ5、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、Ｃ1-6アルキル、およびＣ1-6ハロアルキルから選択され；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、ハロゲン、シアノ、およびＣ1-6アルコキシから選択され；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、Ｃ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6アルコキシから選択され；および
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1-6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素であり；および
Ｒ8が、Ｃ1-6アルキルである。
【００１４】
本発明のさらなる実施態様は、式Ｉで示される化合物、またはその製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩に関し、式中：
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-6アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-6アルキル、およびＣ3-8ヘテロシクロアルキルＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-10アルコキシ、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-6アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-6アルキル、シアノ、ＳＲ5、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-6アルキル、ＣＯＲ6、Ｒ5ＣＯ2Ｃ0-6アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＮＯ2、ＯＲ5、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２または３であり；
Ｒ2が、水素、またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-6アルキル、またはＣ1-6アルコキシであり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-10アルキル、およびＣ6-10アリールＣ0-6アルキルから選択され；
Ｒ6が、Ｃ1-10アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、およびＣ1-6アルコキシから選択され；および
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1〜3ハロアルキル、シアノ、ＯＲ8、Ｃ1〜6アルキル、オキソ、ＣＯＮ(Ｒ7)2、Ｎ（Ｒ7）ＣＯＲ8、ＳＯ2Ｒ8、ＳＯＲ8、Ｎ(Ｒ7)2およびＣＯＲ7から選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
Ｒ7が、水素であり；および
Ｒ8が、Ｃ1〜6アルキルである。
【００１５】
本発明の一実施態様によれば、Ｑがフェニルである。
本発明のその他の実施態様によれば、
Ｒ2が、水素、またはＣ1〜3アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシであり；および
Ｒ4が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシである。
【００１６】
本発明のさらにその他の実施態様によれば、
Ｑが、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-3アルキル、Ｃ3-8シクロアルキルＣ0-3アルキル、またはＣ2-4アルケニル、およびＣ2-5アルキルから選択され；
Ｒ1が、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ5-11ヘテロアリールＣ0-3アルキル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｒ5ＯＣ0-3アルキル、シアノ、Ｒ6ＳＯ2Ｃ0-3アルキル、Ｒ5ＣＯＮ（Ｒ5）Ｃ0-3アルキル、Ｒ5ＯＣ（Ｏ）Ｃ0-6アルキル、(Ｒ5)2ＮＣＯＣ0-3アルキル、ＳＯ2Ｎ(Ｒ5)2、ＮＯ2、およびオキソから選択され；
ｎが、０、１、２、３または４であり；
Ｒ2が、水素、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3が、水素、Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルコキシであり；
Ｒ4が、水素であり；
Ｒ5が、水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3ハロアルキル、Ｃ6-10アリールＣ0-3アルキル、またはＣ5-6ヘテロアリールＣ0-3アルキルであり；
Ｒ6が、Ｃ1-4アルキル、またはＣ6-10アリールＣ0-3アルキルであり；および
ここで、Ｒ1、Ｒ5およびＲ6に関して定義されるあらゆるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、独立して水素、ハロゲン、および、Ｃ1-3ハロアルキルから選択される１個またはそれ以上の基で置換されていてもよく；
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩。
【００１７】
本発明のさらにその他の実施態様において、スルホンアミド置換基は、式Ｉで示される化合物のテトラヒドロナフタレンの核の２位または３位に結合している。
本発明のさらなる実施態様において、ｎが、０、１、２または３である。
【００１８】
本発明はまた、以下から選択される化合物、またはその塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩にも関する：
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド、
２,３−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド、
【００１９】
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
２,６−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソオキサゾール−４−スルホンアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,６−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソキノリン−５−スルホンアミド、
５−クロロ−１,３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
２,４−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
１,３,５−トリメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
【００２０】
４−ブロモ−２,５−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［４−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
２,４−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エタンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−１,３−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イソオキサゾール−４−スルホンアミド、
２,６−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００２１】
２−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−フェニルメタンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
、
メチル１−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート、
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
５−ブロモ−２，４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ピリジン−３−スルホンアミド、
【００２２】
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、
４−ブロモ−２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,３,４−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−４−シアノ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］イミダゾ［２,１−ｂ］［１,３］チアゾール−５−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
【００２３】
Ｎ−［４−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（フェニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド、
５−イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−ニトロベンゼンスルホンアミド、
【００２４】
３−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
１−［（１Ｓ，４Ｒ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３,４−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］チオフェン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
【００２５】
３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［２−クロロ−４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３,４,５−トリメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−ニトロベンゼンスルホンアミド、
【００２６】
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−６−スルホンアミド、
１−［（１Ｒ,４Ｓ）−７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ［２.２.１］ヘプタ−１−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド、
３,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２,５−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
６−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２Ｈ−１,２,４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１,１−ジオキシド、
メチル２−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−３−フロアート、
２−メトキシ−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）ベンズアミド、
３−シアノ−４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
２,４,５−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００２７】
メチル３−［４−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］プロパノアート、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−６−フェノキシピリジン−３−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−ベンゾフラン−２−スルホンアミド、
４−クロロ−Ｎ１−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼン−１,３−ジスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド、
３,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−４,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
５−クロロ−２,４−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−クロロ−２,５−ジフルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００２８】
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（メチルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
１,３,５−トリメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−（３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド、
５−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド、
２,５−ジメトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−４−ニトロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１−オキソ−１,２−ジヒドロイソキノリン−４−スルホンアミド、
ジメチル５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）イソフタラート、
４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）
−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−ピリジン−２−イルチオフェン−２−スルホンアミド、
２−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
【００２９】
Ｎ−［３−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）フェニル］アセトアミド、
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−ニトロベンゼンスルホンアミド、
３−メトキシ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｅ）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２−フェニルエチレンスルホンアミド、
２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
４−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−５−（１,２,３−チアジアゾール−４−イル）チオフェン−２−スルホンアミド、および
メチル２,５−ジメチル−４−（｛［（２Ｓ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−３−フロアート。
【００３０】
誤解を避けるために言えば、本明細書において、基が、「上記定義の（ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ  ｄｅｆｉｎｅｄ）」、「上記で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ｈｅｒｅｉｎｂｅｆｏｒｅ）」または「上で定義された（ｄｅｆｉｎｅｄ  ａｂｏｖｅ）」で修飾されている場合、該基は、当然ながら最初に現れる定義および最も広義の定義、ならびにその
基に関するその他の定義のそれぞれ、および全てを包含する。
【００３１】
誤解を避けるために言えば、本明細書において、「Ｃ1-6」は、当然ながら１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００３２】
単独で用いられるか、または接頭辞として用いられる用語「Ｃm-n」または「Ｃm-n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
【００３３】
単独で用いられるか、または、接尾辞または接頭辞として用いられる用語「アルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を含む飽和の１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの説明に役立つ例としては、これらに限定されないが、Ｃ1〜6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２,２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２,２−ジメチル−１−ブチル、３,３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられ、ならびにそれより長いアルキル基、例えばヘプチル、およびオクチルが挙げられる。
【００３４】
用語「Ｃ0」は、結合を意味するか、または、存在しない。例えば「アリールＣ0アルキル」は、「アリール」と同じ意味であり、「Ｃ2アルキルＯＣ0アルキル」は、「Ｃ2アルキルＯ」と同じ意味である。
【００３５】
本明細書で用いられる「アルケニル」は、１個またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する不飽和の炭素鎖を意味し、直鎖および分岐鎖のアルケニル基の両方を含む。アルケニル基に関する例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられ、ブテニル基は、例えばブテン−２−イル、ブテン−３−イル、またはブテン−４−イルであり得る。
【００３６】
本明細書で用いられる「アルキニル」は、１個またはそれ以上の炭素−炭素の三重結合を有する不飽和の炭素鎖を意味し、直鎖および分岐鎖のアルキニル基の両方を含む。アルキニル基に関する例としては、これらに限定されないが、エチニル、プロパルギル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられ、ブチニル基は、例えばブチン−３−イル、またはブチン−４−イルであり得る。
【００３７】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、特に他の指定がない限り、一般式−Ｏ−Ｒで示されるラジカルを意味し、式中Ｒは炭化水素ラジカルから選択される。用語「アルコキシ」としては、これらにに限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、またはプロパルギルオキシが挙げられる。
【００３８】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アミン」または「アミノ」は、一般式−ＮＲＲ’で示されるラジカルを意味し、式中ＲおよびＲ’は、独立して、水素、または炭化水素ラジカルから選択される。
【００３９】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「シクロアルキル」は、場合により置換された部分的または完全に飽和の単環式、二環式、または架橋された炭化水素の環系を意味する。用語「Ｃ3-8シクロアルキル」としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペ
ンテニル、またはノルボルニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、場合により置換された部分的または完全に飽和の単環式、二環式、または架橋された炭化水素の環系を意味する。
【００４１】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アリール」は、少なくとも１個の不飽和芳香環を有する、場合により置換された単環式または二環式の炭化水素の環系を意味する。「アリール」の例としては、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、またはテトラリニル（ｔｅｔｒａｌｉｎｙｌ）が挙げられる。
【００４２】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の不飽和芳香環を有し、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、場合により置換された単環式または二環式の炭化水素の環系を意味する。「ヘテロアリール」の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、テトラゾリル、トリアゾリル、キナゾリニル、またはイソチアゾリルが挙げられる。誤解を避けるために言えば、Ｃ5ヘテロアリールは、少なくとも１個のヘテロ原子を含む５員の芳香環系を意味する。
【００４３】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基を介してアリールまたはヘテロアリール基に結合した置換基を意味する。
【００４４】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、ヨード、クロロ、またはブロモであり得る。
【００４５】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「ハロアルキル」は、上で定義されたアルキル基であって、上で定義されたハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。用語「Ｃ1〜6ハロアルキル」としては、これらにに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、またはブロモプロピルが挙げられる。用語「Ｃ1〜6ハロアルキルＯ」としては、これらにに限定されないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、またはジフルオロエトキシが挙げられる。
【００４６】
本発明は、上記定義の式Ｉで示される化合物、加えて、それらの塩、溶媒化合物もしくは溶媒和塩に関する。医薬製剤に使用するための塩は製薬上許容できる塩となるが、その他の塩が、式Ｉで示される化合物の製造において有用な場合がある。
【００４７】
本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、例えば酸付加塩であり、例えば無機酸または有機酸との塩である。加えて、本発明の化合物の適切な製薬上許容できる塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、または有機塩基との塩である。
【００４８】
その他の製薬上許容できる塩、およびこれらの塩を製造する方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，マック・パブリッシング社(Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．)）で見出すことが可能である。
【００４９】
いくつかの式Ｉで示される化合物はキラル中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有していてもよく、当然のことながら本発明はこのような全ての光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を包含する。
本発明はまた、式Ｉで示される化合物のありとあらゆる互変異性形に関する。
【００５０】
製造方法
一般法
以下のこのようなプロセスの説明の全体において、当然のことながら、有機合成の当業者に容易に理解される方法で、必要に応じて適切な保護基を様々な反応物質および中間体に付加し、その後それから除去することになる。「一般法」で示されている反応の特定の順序は重要ではない。説明されている化合物の多くにとって、反応工程の順序は変更することができる。反応は、ＬＣ−ＵＶ、ＬＣ−ＭＳ、ＴＬＣまたはＮＭＲによって完了したと判断されるまで行われる。
【００５１】
【化２】
2009533325.tif 000004
【００５２】
工程１
化合物Ａにおいて、式中Ｒ3およびＲ4は上記で定義された通りであり、ＰＧは保護基であり、例えばこれらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロメチルカルボニル、２,２,２−トリフルオロメチルカルボニル、アリル、ベンジル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチルが挙げられる。化合物Ａは、場合により酢酸ナトリウムの存在下で、酢酸のような溶媒中で臭素を用いた臭素化によって化合物Ｂ（式中Ｒ3およびＲ4は、上記で定義された通りである）に変換することができる。使用可能なその他の溶媒は、例えば水、ジクロロメタン、またはジオキサンである。反応は、０℃〜溶媒の還流温度で行うことができる。生成物は、沈殿、抽出、または、カラムクロマトグラフィーによって単離することができる。
【００５３】
工程２
化合物Ｂ（式中Ｒ3およびＲ4は、上で定義された通りであり、ＰＧは上で定義された保護基である）は、上で定義されたように、適切なピペラジンを用いた反応によって化合物Ｃ（式中Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義された通りであり、ＰＧは保護基であり、適切なＰＧの例については工程１を参照）に変換することができる。この反応は、Ｐｄ(ＯＡ
ｃ)2、Ｐｄ2(ｄｂａ)3のような触媒、ＢＩＮＡＰまたはビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリ−ｔ−ブチルホスフィンのようなリガンド、およびナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、またはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基の存在下で、溶媒を用いずに（すなわち希釈せずに）行ってもよいし、またはトルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、ｏ−キシレン、またはそれらの混合物のような溶媒中で行ってもよい。この反応は、４０℃〜溶媒の還流温度で、好ましくは不活性雰囲気下で行うことができる。またこの反応は、マイクロ波照射の使用によって促進させてもよい。その生成物は、抽出、沈殿、または、カラムクロマトグラフィーで単離することができる。
【００５４】
工程３
化合物Ｄ（式中Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、上で定義された通りである）は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルムもしくはジクロロメタン、またはそれらの混合物のような溶媒中で、ピリジン、トリエチルアミン、ＰＳ−ＤＩＥＡ、または、ＤＩＰＥＡのような塩基の存在下で、０℃〜溶媒の還流温度で、化合物Ｅ（式中Ｒ1およびＱは、上で定義された通りである）と反応させることによって化合物Ｉに変換させることができる。生成物は、沈殿、抽出、またはカラムクロマトグラフィーによって単離することができる。
【００５５】
中間体
本発明のさらなる実施態様は：
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン、
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（６Ｓ）−４−メトキシ−６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、および
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
からなる群より選択される化合物に関し、これらは、５−ＨＴ６が介在する障害の治療に適した化合物の製造中間体として、特に式Ｉで示される化合物の製造中間体として使用するために用いることができる。
【００５６】
医薬組成物
本発明の一実施態様によれば、１つまたはそれ以上の製薬上許容できる賦形剤、添加剤、および／または不活性キャリアーと共に、活性成分として治療有効量の式Ｉで示される化合物、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩を含む医薬組成物が提供される。
【００５７】
本組成物は、経口投与に適した形態、例えば錠剤、丸剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤、非経口の注射剤に適した形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、脈管内または注入）、例えば滅菌液剤、懸濁剤または乳剤、外用投与に適した形態、例えば軟膏剤、パッチ剤またはクリーム剤、直腸内投与に適した形態、例えば坐剤、または吸入法に適した形態が可能である。
【００５８】
一般的に、上記の組成物は、従来の方式で、１つまたはそれ以上の従来の添加剤、製薬上許容できる賦形剤、および／または不活性キャリアーを用いて製造が可能である。
ヒトを含む哺乳動物の治療における式Ｉで示される化合物の適切な１日用量は、経口投与の場合は約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重であり、非経口投与の場合は約０.００１〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５９】
上記活性成分の典型的な１日用量は、広い範囲内で変動し、関連する適応症、治療される疾患の重症度、投与経路、患者の年齢、体重および性別、および用いられる特定の化合物のような様々な因子に依存することになり、これは医師によって決定され得る。
【００６０】
医学的用途
興味深いことに、本発明に係る化合物は、治療に有用であることが発見された。上記で定義された本発明の化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩、加えてそれらに対応する活性代謝産物は、５−ヒドロキシ−トリプタミン６（５−ＨＴ６）受容体に対する高度な効力および選択性を示す。従って、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体の過度の活性化に関連する状態の治療に有用であると期待される。
【００６１】
本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物において５−ＨＴ６受容体の阻害作用を生じさせるのに用いることができる。
【００６２】
上記で定義された本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体に関連する、または、それらにより影響を受ける障害、例えば、認知、人格、行動、精神医学的および神経変性の障害の治療に適していると期待される。
【００６３】
このような障害の例は、アルツハイマー病  不安、うつ病、痙攣性疾患（例えばてんかん）、人格障害、強迫性障害、片頭痛、認知障害（例えば記憶障害）、睡眠障害、摂食障害（例えば食欲不振症）、肥満、過食症、パニック発作、薬物乱用からの離脱状態、統合失調症、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、認知症、記憶喪失、脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害、卒中、２型糖尿病、無茶食い障害（ｂｉｎｇｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、双極性障害、精神病、パーキンソン病、ハンチントン病、ニューロンの成長不全を特徴とする神経変性障害、および疼痛からなる群より選択されてもよい。
【００６４】
さらなる関連障害は、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような胃腸障害からなる群より選択されてもよい。
また上記で定義された本発明の化合物は、５−ＨＴ６活性化因子に対する耐性を治療するために用いてもよい。
【００６５】
本発明の一実施態様は、治療に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
本発明のその他の実施態様は、５−ＨＴ６が介在する障害の治療に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
本発明のさらなる実施態様は、アルツハイマー病の治療に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
【００６６】
本発明のその他の実施態様は、統合失調症に関連する認知機能障害の治療に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
本発明のさらにその他の実施態様は、肥満の治療に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
本発明の一実施態様は、パーキンソン病に使用するための、上記定義の本発明の化合物に関する。
【００６７】
本発明のその他の実施態様は、５−ＨＴ６が介在する障害、アルツハイマー病、統合失調症に関連する認知機能障害、肥満、および／またはパーキンソン病、ならびに上述のその他のあらゆる障害を治療するための薬剤の製造における、上記で定義された本発明の化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明のさらなる実施態様は、５−ＨＴ６が介在する障害、アルツハイマー病、統合失調症に関連する認知機能障害、肥満、および／またはパーキンソン病、ならびに上述のその他のあらゆる障害の治療方法に関し、本方法は、このような治療が必要なヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の上記で定義された本発明の化合物を投与することを含む。
【００６９】
本発明のさらにその他の実施態様は、５−ＨＴ６が介在する障害、アルツハイマー病、統合失調症に関連する認知機能障害、肥満、および／またはパーキンソン病、ならびに上述のその他のあらゆる障害の治療に使用するための、上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００７０】
本発明の一実施態様は、５−ＨＴ６が介在する障害、アルツハイマー病、統合失調症に関連する認知機能障害、肥満、および／またはパーキンソン病、ならびに上述のその他のあらゆる障害を予防または治療するための薬剤に関し、本薬剤は、活性成分として上記で定義された本発明の化合物を含む。
【００７１】
本明細書に関して、用語「治療」および「処置」は、特に他の規定がない限り、防止（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）および予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む。用語「治療する」、「治療の」および「治療上の」はそれに従って解釈すべきである。
【００７２】
本明細書において、特に他の指定がない限り、用語「阻害剤」および「アンタゴニスト」は、何らかの手段によってアゴニストによる反応の産生をもたらす伝達経路を部分的または完全にブロックする化合物を意味する。
【００７３】
本発明化合物は、５−ＨＴ６受容体の調節剤であり、阻害剤であってもアゴニスト、インバースアゴニストまたはパーシャルアゴニストであってもよい。
用語「障害」は、特に他の指定がない限り、５−ＨＴ６受容体活性に関連するあらゆる状態および疾患を意味する。
【００７４】
医学以外に関する用途
式Ｉで示される化合物、または、それらの塩、溶媒和物もしくは溶媒和塩はまた、それらの治療薬における使用に加えて、新しい治療剤探索の一環として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスのような実験動物で５−ＨＴ６に関連する活性の調節剤の作用を評価するための、インビトロでおよびインビボでの試験システムの開発および標準化における薬理学的なツールとしても有用である。
【００７５】
一般的な方法
ここで以下の非限定的な実施例によって本発明を説明するが、一般的に以下の通りである：
（ｉ）操作は、周囲温度または室温で、すなわち特に他の指定がない限り１７〜２５℃の範囲で、およびアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下で行った；
（ii）蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションによって行い、ワークアップ手順は、ろ過によって残留した固体を除去した後行った；
（iii）ＨＰＬＣ分析は、Ｇ１３７９Ａマイクロ・バキューム・デガッサー（Ｍｉｃｒｏ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｄｅｇａｓｓｅｒ）、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７Ａウ
ェルプレート・オートサンプラー、Ｇ１３１６Ａ温度調節されたカラムコンパートメント、およびＧ１３１５Ｂ  ダイオードアレイ検出器からなるアジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＨＰ１０００システムで行った。カラム：Ｘ−テラ（Ｘ−Ｔｅｒｒａ）ＭＳ、ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、４.６×５０ｍｍ、３.５μｍ。カラム温度を４０℃に設定し、流速を１.５ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器を２１０〜３００ｎｍの範囲でスキャンし、工程およびピーク幅をそれぞれ、２ｎｍおよび０.０５分に設定した。直線勾配を適用し、０％〜１００％アセトニトリルで４分間行った。移動相：アセトニトリル／ミリＱ（ＭｉｌｌｉＱ）水中５％アセトニトリルを含む１０ｍＭの酢酸アンモニウム。
【００７６】
（iv）薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はメルク（Ｍｅｒｃｋ）ＴＬＣ−プレート（シリカゲル６０Ｆ254）で行い、スポットをＵＶで可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐTM）順相フラッシュカラム、または、メルク社製シリカゲル６０（０.０４０〜０.０６３ｍｍ）を用いて、コンビ・フラッシュ（Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ(R)）コンパニオン（ＣｏｍｐａｎｉｏｎTM）で前もって形成した。フラッシュクロマトグラフィーに用いられる典型的な溶媒は、クロロホルム／メタノール、トルエン／酢酸エチル、および酢酸エチル／ヘキサンの混合物であった。
【００７７】
（ｖ）1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルを、Ｚ−勾配を有する５ｍｍのＢＢＯプローブを備えたバリアン・ユニティー（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ）＋４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−勾配を有する６０μｌの二重の逆流プローブを備えたブルカー・アドバンス（Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ）４００ＮＭＲスペクトロメーター、または、Ｚ−勾配を有する４核プローブを備えたブルカーＤＰＸ４００ＮＭＲスペクトロメーターのいずれかで、プロトンに関しては４００ＭＨｚで、および炭素−１３に関しては１００ＭＨｚで記録した。実施例で特に規定されていない限り、スペクトルは、プロトンに関しては４００ＭＨｚ、炭素−１３に関しては１００ＭＨｚで記録した。以下の基準シグナルを用いた：ＤＭＳＯ−ｄ6(２.５０（1Ｈ）の中央ライン；ＣＤ3ＯＤ(３.３１（1Ｈ）の中央ライン；アセトン−ｄ6２.０４（1Ｈ）；およびＣＤＣｌ3(７.２６（1Ｈ）（特に他の指定がない限り）；
【００７８】
（vi）マススペクトルは、アライアンス（Ａｌｌｉａｎｃｅ）２７９５（ＬＣ）、およびＺＱシングル四重極型質量分析計からなるウォーターズのＬＣＭＳで記録した。マススペクトロメーターに、正または負イオンモードで操作されるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳＩ）を備え付けた。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、マススペクトロメーターをｍ／ｚ１００〜７００で０.３または０.８秒のスキャン時間でスキャンした。分離は、ウォーターズＸ−テラＭＳ、Ｃ８−カラム（３.５μｍ、内径５０または１００ｍｍ×２.１ｍｍ）、または、スキャンテックラボ（ＳｃａｎｔｅｃＬａｂ）のＡＣＥ３ＡＱカラム（内径１００ｍｍ×２.１ｍｍ）のいずれかで行った。カラム温度を４０℃に設定した。０％〜１００％有機相を、流速０.３ｍｌ／分で４〜５分間流す中性または酸性の移動相系を用いて、直線勾配を適用した。移動相系：アセトニトリル／［１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ（水溶液）／ＭｅＣＮ（９５：５）］、または［１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ（水溶液）／ＭｅＣＮ（１／９）］／［１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ（水溶液）／ＭｅＣＮ（９／１）］。酸性移動相系：［１３３ｍＭのＨＣＯＯＨ（水溶液）／ＭｅＣＮ（５／９５）］／［８ｍＭのＨＣＯＯＨ（水溶液）／ＭｅＣＮ（９８／２）］；
【００７９】
（vii）あるいは、ウォーターズ製のＬＣ−ＭＳシステム（サンプルマネージャー２７７７Ｃ、１５２５μバイナリポンプ、１５００カラムオーブン、ＺＱ、ＰＤＡ２９９６、およびＥＬＳ検出器、セデックス（Ｓｅｄｅｘ）８５）を用いた。分離は、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）カラム（Ｃ８、３.０×５０ｍｍ、３μｍ）を用いて行った。１００％のＡ（Ａ＝５％ＭｅＯＨ中の１０ｍＭのＮＨ4ＯＡｃ）から開始し、１００％のＢ（ＭｅＯＨ）で終わる４分間の直線勾配を用いた。組み合わされたＡＰＰＩ／ＡＰＣＩイオン源
とともにＺＱを備え付け、正モードでｍ／ｚ１２０〜８００でスキャンした（スキャン時間は０.３秒）。ＡＰＰＩリペラーおよびＡＰＣＩコロナをそれぞれ０.８６ｋＶ、および、０.８０μＡに設定した。加えて、脱溶媒和温度（３００℃）、脱溶媒和ガス（４００Ｌ／時間）、およびコーンガス（５Ｌ／時間）をＡＰＣＩおよびＡＰＰＩモードの両方で一定に保った；
【００８０】
（viii）分取用クロマトグラフィーを、ダイオードアレイ検出器を有するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）の自動分取用ＨＰＬＣで行った。カラム：ＸテラＭＳＣ８、１９×３００ｍｍ、７μｍ。アセトニトリル／ミリＱ水中５％のアセトニトリルを含む０.１Ｍの酢酸アンモニウムを用いた勾配を、２０％から６０％のアセトニトリルで１３分間流した。流速：２０ｍｌ／分。あるいは、ウォーターズのシンメトリー（Ｓｙｍｍｅｔｒｙ(R)）カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を備えた島津（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ．−検出器を有する半分取用の島津ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣで精製を達成した。アセトニトリル／ミリＱ水中の０.１％トリフルオロ酢酸を用いた勾配を、３５％から６０％のアセトニトリルで２０分間流した。流速：１０ｍｌ／分；
【００８１】
（ix）実施例３６〜１５１における化合物について、以下の器具を用いた：全ての中間体の構造および純度は、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析によって評価した。1Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、４核の５ｍｍプローブが取り付けられた３００ＭＨｚおよび／または４００ＭＨｚのバリアン・ユニティー・イノーバ（Ｉｎｏｖａ）スペクトロメーターを用いて測定した。ＬＣ／ＭＳは、４.６×５０の３.５ミクロンのＸテラ(R)ＭＳＣ８分析用逆相カラム（ウォーターズ）を備えたアジレント１１００シリーズＨＰＬＣで、アセトニトリル、および０.２％８８０アンモニア水溶液の勾配を２ｍｌ／分で用いて行われた。アジレントＭＳＤ  ＡＰＣＩは、ＭＳ検出に用いた；適切な場合、正および負イオンデータの両方を集めた。最終産物の純度は全て、アジレント１１００シリーズハイスループットシステムを用いて解析され、ここでこのシステムは、アジレント１１００シリーズウェルプレートハンドラー、アジレント１１００シリーズオートインターフェース、アジレント１１００シリーズウェルプレートオートサンプラー、２×アジレント１１００シリーズバイナリポンプ、アジレント１１００シリーズの温度調節されたカラムコンパートメント、アジレント１１００シリーズダイオードアレイ検出器、アジレント１１００シリーズマススペクトロメーターを含む。用いられた固定相は、４.６×２０ｍｍのＸテラ(R)ＭＳＣ8ＩＳカラム（ウォーターズ）分析用逆相カラムであり、用いられた移動相は０.１％の８８０アンモニアおよびアセトニトリルであり、２２０ｎｍでＵＶ検出し、正のスキャンモードでのＡＰＣＩイオン化によってＭＳ検出した。最終産物の構造は、６０μｌの三重共鳴フロープローブを備えたバリアン・ユニティー・イノーバ５００ＭＨｚスペクトロメーターを用いて記録された1Ｈ  ＮＭＲ分光分析によって確認し、フローセルに、ギルソン２１５リキッドハンドラーを用いた直接注入によってサンプルを移送した。サンプルを、２０μｌのｈ6−ＤＭＳＯ＋１７０μｌのｄ6−ＤＭＳＯ中で２.６ｍＭの最終濃度になるように調製した。ｈ6−ＤＭＳＯを、プッシュ（ｐｕｓｈ）溶媒として用いる。溶媒共鳴を見出すためにスカウトスキャンを用いてＤＭＳＯおよびＨ2Ｏシグナルの両方をＷＥＴ溶媒抑制によってプロトンのＮＭＲスペクトルを得た。スペクトルは２５℃で得た；
【００８２】
（ｘ）用いられる全ての溶媒は分析グレードであり、反応用として市販の無水溶媒であった。反応を通常、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で行った；収率が示されている場合、その収率は必ずしも到達可能な最大値ではない；
【００８３】
（xii）中間体は必ずしも十分に精製されたわけではないが、それらの構造および純度は、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、ＭＳ、および／または、ＮＭＲ解析によって評価した；
【００８４】
（xiii）融点は未補正であり、メトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＳＰ６２自動融点測定装置、または、オイルバス装置を用いて測定した；式Ｉで示される最終生成物の融点は、適切な有機溶媒または溶媒混合物から結晶化した後に測定した；
【００８５】
（xiv）以下の略語を用いた：
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＭＳ  質量分析
ｒｅｔ．ｔｉｍｅ  保持時間
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ  Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＮＭＰ  １−メチル−２−ピロリジノン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＲＴ  室温
Ｎａ2ＳＯ4  硫酸ナトリウム
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｈ2Ｏ  水。
【００８６】
以下のこのようなプロセスの説明全体において、必要に応じて、適切な保護基、例えば、これらに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２,２,２−トリクロロメチルカルボニル、２,２,２−トリフルオロメチルカルボニル、アリル、ベンジル、フェネチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ジフェニルメチルは、有機合成の当業者によって容易に理解される方法で、様々な反応物および中間体に付加され、その後それから除去されることになる。示されている反応の特定の順番は重要ではない。記載された化合物の多くにとって、反応工程の順序葉変化しうる。
【００８７】
出発物質
（２Ｒ）−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩（ＷＯ９７３４８８３）；（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（ＷＯ９７３４８８３）；（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（ＷＯ９９０５１３４）；ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＷＯ９９０５１３４）；ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＷＯ９７３４８８３）。
【００８８】
用いられるその他の出発物質は、商業的な供給元から入手したか、または文献の手法に従って製造されたもののいずれかであった。
【実施例】
【００８９】
実施例１
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−
テトラヒドロナフタレン−２−アミン（４１ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２３μｌ，０.１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、塩化３−クロロベンゼンスルホニル（２２μｌ，０.１６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。メタノールを添加し、混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物の酢酸塩を乾燥したフィルム状物として得た（５３ｍｇ，７９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (1 H, t) 7.80 (1 H, d) 7.56 (1 H, d) 7.44 - 7.49 (1 H, m) 6.95 (1 H, d) 6.64 (1 H, d) 4.86 (1 H, br. s.) 3.73 (3 H, s) 3.64 (1 H, br. s.) 2.75 - 3.03 (10 H, m) 2.60 - 2.70 (1 H, m) 2.51 (3 H, s) 2.40 - 2.49 (1 H, m) 1.92 - 2.01 (1 H, m) 1.67 - 1.78 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 450, 452。
【００９０】
実施例２
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、実施例１で説明されている方法に従って製造し、乾燥したフィルム状物（５０ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR (600 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.82 - 7.85 (2 H, m) 7.49 - 7.52 (2 H, m) 6.89 (1 H, d) 6.63 (1 H, d) 3.70 (3 H, s) 3.41 - 3.47 (1 H, m) 2.58 - 2.99 (10 H, m) 2.50 - 2.57 (1 H, m) 2.43 (3 H, s) 2.33 - 2.39 (1 H, m) 1.87 - 1.92 (1 H, m) 1.54 - 1.62 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 450, 452。
【００９１】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（２４ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、塩化３−クロロベンゼンスルホニル（１６μｌ，０.１１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１６μｌ，０.１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０.７ｍｌ）に溶解した。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。メタノール
（０.２ｍｌ）を添加し、混合物を分取用ＨＰＬＣで精製した。生成物を含む分画をプールし、アセトニトリルを、蒸発によって除去し、残留した水溶液をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いて）、溶媒を蒸発させ、乾燥したフィルム状物を得た（１６ｍｇ，３８％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.90 (1 H, t) 7.83 (1 H, d) 7.62 - 7.67 (1 H, m) 7.54 - 7.59 (1 H, m) 7.05 (1 H, t) 6.90 (1 H, d) 6.71 (1 H, d) 3.50 - 3.58 (1 H, m) 2.81 - 3.00 (7 H, m) 2.55 - 2.78 (5 H, m) 2.44 (3 H, s) 1.84 - 1.92 (1 H, m) 1.56 - 1.67 (1 H, m), ESI-MS m/z M+H+ 420, 422。
【００９２】
実施例４
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、実施例３で説明されている方法に従って製造した。収率（％）は６２であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.88 (1 H, s) 7.64 - 7.71 (1 H, m) 7.33 - 7.41 (1
H, m) 7.05 - 7.13 (1 H, m) 6.88 - 6.94 (1 H, m) 6.69 - 6.76 (1 H, m) 4.86 (1 H,
br. s.) 3.64 (1 H, br. s.) 2.83 - 3.02 (6 H, m) 2.64 (6 H, br. s.) 2.46 (3 H, s) 2.37 - 2.42 (3 H, m) 1.98 - 2.04 (1 H, m) 1.66 - 1.79 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+
434, 436。
【００９３】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例３で説明されている方法に従って製造した。収率（％）は５７であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (1 H, d) 8.42 (1 H, d) 7.99 (1 H, dd) 7.90 (1 H, d) 7.75 (1 H, d) 7.54 (1 H, t) 7.06 (1 H, t) 6.90 (1 H, d) 6.70 (1 H, d) 5.16 (1 H, br. s.) 3.69 (1 H, br. s.) 2.54 - 3.03 (12 H, m) 2.48 (3 H, s) 1.91 - 2.00 (1 H, m) 1.69 - 1.80 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 470, 472。
【００９４】
実施例６
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（１９ｍｇ，０.０４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（０.６ｍｌ）に溶解し、クロロギ酸クロロエチル（１５μｌ，０.１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、マイクロ波照射を用いて８０℃で１時間加熱した。クロロギ酸クロロエチル（１５０μｌ，１.３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をマイクロ波照射を用いて１３０℃で１時間加熱した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、乾燥したフィルム状物を得た（６.５ｍｇ，３１％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.87 (1 H, d) 7.72 (1 H, dd) 7.50 (1 H, d) 7.09
(1 H, t) 6.94 (1 H, d) 6.77 (1 H, d) 3.46 - 3.55 (1 H, m) 3.24 - 3.36 (4 H, m)
2.86 - 3.14 (6 H, m) 2.58 - 2.69 (2 H, m) 2.47 (3 H, s) 1.87 - 1.92 (1 H, m) 1.58 - 1.69 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 420, 422。
【００９５】
実施例７
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド（２１５ｍｇ，０.５１２ｍｍｏｌ）を、クロロギ酸クロロエチル（１.６６ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）に溶解し、この混合物をマイクロ波照射を用いて１３０℃で２時間加熱した。メタノール（３ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、固体を得た（３８ｍｇ，１８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (1 H, t) 7.80 (1 H, d) 7.56 (1 H, d) 7.44 - 7.50 (1 H, m) 7.10 (1 H, t) 6.90 (1 H, d) 6.77 (1 H, d) 3.60 - 3.67 (1 H, m) 3.20 (4 H, br. s.) 2.85 - 3.08 (7 H, m) 2.56 - 2.72 (2 H, m) 1.92 - 2.00 (1 H, m) 1.66 - 1.77 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 406, 408。
【００９６】
実施例８
３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,
４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８Ａ  ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｓ）−６−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１５０ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）、および塩化３−クロロベンゼンスルホニル（１２２ｍｇ，０.５８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０.５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１０時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を添加し、相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4を用いて）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの勾配で溶離させることによって精製し、中間体ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｓ）−６−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た（ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+５３６，５３８）。
【００９７】
実施例８Ｂ  ３−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
実施例８Ａから得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（（６Ｓ）−６−｛［（３−クロロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノールに溶解した。この溶液をＳＣＸカラムにローディングし、カラムを、メタノール中の０.７Ｍアンモニアで溶離させた。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、メタノール中の３％アンモニア、および、クロロホルムの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（５４ｍｇ，３０％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.88 - 7.91 (1 H, m) 7.81 - 7.85 (1 H, m) 7.62 - 7.66 (1 H, m) 7.53 - 7.59 (1 H, m) 6.89 (1 H, d) 6.67 (1 H, d) 3.71 (3 H, s) 3.46 - 3.54 (1 H, m) 2.88 - 3.00 (5 H, m) 2.77 - 2.86 (3 H, m) 2.71 (2 H, br. s.) 2.53 - 2.63 (1 H, m) 2.32 - 2.41 (1 H, m) 1.81 - 1.89 (1 H, m) 1.52 - 1.63 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 436, 438。
【００９８】
実施例９
Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−３,５−ジメチルイソオキサゾール−４−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例８で説明されている方法に従って製造した。収率は、３０％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.95 (1 H, d) 6.67 (1 H, d) 4.63 (1 H, br. s.) 3.76 (3 H, s) 3.66 (1 H, br. s.) 2.89 - 3.05 (6 H, m) 2.68 - 2.86 (5 H, m) 2.66 (3 H, s) 2.49 - 2.58 (1 H, m) 2.38 (3 H, s) 1.97 - 2.07 (1 H, m) 1.71 - 1.82 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 421。
【００９９】
実施例１０
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−５−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例８で説明されている方法に従って製造した。収率は、３０％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.70 (1 H, s) 8.15 (1 H, d) 8.07 (1 H, t) 7.55 - 7.58 (1 H, m) 6.92 (1 H, d) 6.64 - 6.68 (2 H, m) 4.48 (1 H, d) 3.75 (3 H, s) 3.68 - 3.74 (1 H, m) 2.94 - 3.06 (6 H, m) 2.66 - 2.85 (5 H, m) 2.48 - 2.56 (1 H, m) 2.01 - 2.10 (1 H, m) 1.72 - 1.82 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 570, 572。
【０１００】
実施例１１
２,３−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（１００ｍｇ，０.３９ｍｍｏｌ）、および塩化２,３−ジクロロベンゼンスルホニル（１００ｍｇ，０.４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに懸濁し、透明な溶液が得られるまでＤＩＰＥＡを滴下して添加した。この混合物を１時間
撹拌した。ＭＰ−トリスアミン（４００ｍｇ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。混合物をろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、クロロホルム中のメタノールの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（１３０ｍｇ，７１％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (1 H, dd) 7.72 (1 H, dd) 7.39 - 7.42 (1 H, m) 7.02 (1 H, d) 6.90 (1 H, d) 5.19 (1 H, d) 3.60 - 3.67 (1 H, m) 2.88 - 3.14 (7 H, m) 2.69 - 2.77 (2 H, m) 2.57 - 2.68 (6 H, m) 2.16 (3 H, s) 1.95 - 2.02 (1 H, m) 1.76 - 1.84 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 468, 470。
【０１０１】
実施例１２
Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（７０ｍｇ，０.２９ｍｍｏｌ）、および塩化ナフタレン−２−スルホニル（７０ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、メタノール中の２％アンモニアおよびクロロホルムの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（８６ｍｇ，６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (1 H, s) 8.15 (2 H, d) 8.05 (1 H, d) 7.95 (1 H, br. s.) 7.91 (1 H, dd) 7.63 - 7.73 (2 H, m) 7.01 (1 H, t) 6.71 - 6.76 (1 H, m) 3.40 (1 H, br. s.) 2.59 - 2.84 (6 H, m) 2.37 - 2.45 (2 H, m) 2.19 - 2.29 (1 H, m) 2.01 (3 H, s) 1.99 (3 H, br. s.) 1.86 (1 H, br. s.) 1.55 - 1.67 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 436。
【０１０２】
実施例１３
３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［（２Ｒ）−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物を、実施例１２で説明されている方法に従って製造した。収率は、６０％であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (1 H, br. s.) 7.85 (1 H, d) 7.72 (1 H, dd)
7.59 (1 H, d) 7.04 (1 H, t) 6.81 (1 H, d) 6.76 (1 H, d) 2.70 - 2.85 (5 H, m) 2.46 - 2.60 (4 H, m) 2.43 (3 H, s) 2.22 - 2.32 (4 H, m) 2.21 (3 H, s) 1.82 - 1.89 (1 H, m) 1.55 - 1.66 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 434, 436。
【０１０３】
実施例１４
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例１２で説明されている方法に従って製造した。収率は、７９％であった。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (1 H, s) 8.15 (2 H, d) 8.06 (1 H, d) 7.94 (1 H, d) 7.91 (1 H, d) 7.72 (1 H, dd) 7.67 (1 H, dd) 6.89 (1 H, d) 6.70 (1 H, d)
3.05-2.98 (1 H, m) 2.95-2.10 (11 H, m) 2.06 (3 H, s) 2.02 (3 H, s) 1.95 - 1.88 (2 H, m) 1.68-1.57 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 450。
【０１０４】
実施例１５
１−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１Ｈ−ピロール−２−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例１２で説明されている方法に従って製造した。収率は、６４％であった。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 - 8.71 (1 H, m) 8.15 (1 H, d) 8.08 (1 H, dd)
7.59 (1 H, dd) 7.01 (1 H, d) 6.87 (1 H, d) 6.67 (1 H, dd) 4.50 (1 H, d) 3.70 - 3.79 (1 H, m) 3.06 (1 H, dd) 2.61 - 2.90 (7 H, m) 2.51 (4 H, br. s.) 2.32 (3 H, s) 2.17 (3 H, s) 2.02 - 2.11 (1 H, m) 1.82 - 1.93 (1 H, m)ESI-MS m/z M+H+ 568, 570。
【０１０５】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５５ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、および塩化５−クロロナフタレン−２−スルホニル（４５ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。混合物を飽和塩化アンモニウムの水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+５７０，５７２。得られた固体をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、メタノール中の３％アンモニアおよびクロロホルムの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（３６ｍｇ，４８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (1 H, s) 8.43 (1 H, d) 7.99 (1 H, dd) 7.90 (1 H, d) 7.75 (1 H, d) 7.54 (1 H, t) 6.98 (1 H, d) 6.79 (1 H, d) 3.69 - 3.78 (1 H, m) 2.43 - 2.93 (12 H, m) 2.14 (3 H, s) 1.97 - 2.07 (1 H, m) 1.74 - 1.86 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 470, 472。
【０１０６】
実施例１７
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド（２００ｍｇ，０.４４ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸クロロエチル（０.２０ｍｌ、１.８ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（３ｍｌ）に溶解した。この混合物をマイクロ波照射を用いて１４０℃で１０分間加熱した。メタノール（５ｍｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、メタノール中の３％アンモニアおよびクロロホルムの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（１０５ｍｇ，５５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (1 H, s) 7.93 - 8.02 (3 H, m) 7.88 (1 H, dd)
7.60 - 7.70 (2 H, m) 6.99 (1 H, d) 6.79 (1 H, d) 4.62 (1 H, br. s.) 3.76 (1 H, br. s.) 2.89 (1 H, dd) 2.55 - 2.75 (10 H, m) 2.48 (1 H, dd) 2.15 (3 H, s) 1.96 -
2.05 (1 H, m) 1.75 - 1.86 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 436。
【０１０７】
実施例１８
２,６−ジクロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,
３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５２μｌ，０.３０ｍｍｏｌ）、および塩化２,６−ジクロロベンゼンスルホニル（６８ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（０.２４ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ８〜９）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、乾燥したフィルム状物を得た（６.５ｍｇ，５％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.58 (2 H, d) 7.48 (1 H, d) 6.97 (1 H, d) 6.81 (1 H, d) 3.53 - 3.61 (1 H, m) 3.01 - 3.17 (5 H, m) 2.91 - 2.98 (2 H, m) 2.74 - 2.88 (3 H, m) 2.54 - 2.63 (2 H, m) 2.14 (3 H, s) 1.96 - 2.04 (1 H, m) 1.74 - 1.85 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 454, 456, 458。
【０１０８】
実施例１９〜２７を、実施例１８で説明されている方法に従って製造した。
【０１０９】
【表１】
2009533325.tif 000005
【０１１０】
【表２】
2009533325.tif 000006
【０１１１】
実施例２８
Ｎ−［４−メチル−５−（｛［（２Ｒ）−５−メチル−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アミノ｝スルホニル）−１,３−チアゾール−２−イル］アセトアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−４−メチル−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８７ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０.３６ｍｌ、２.０ｍｍｏｌ）、それに続いて塩化２−（アセチルアミノ）−４−メチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル（７０ｍｇ，０.２８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１.５時間撹拌した。塩化トリエチルシリル（０.３８ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ）、および、ヨウ化リチウム（４００ｍｇ，３.０ｍｍｏｌ）を１.５時間撹拌し、続いてその反応混合物に添加した。得られた混合物を周囲温度でさらに１.５時間撹拌した。メタノール（２ｍｌ）、および、ＤＩＰＥＡ（０.６ｍｌ）を添加した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物の酢酸塩を固体として得た（２８ｍｇ，２１％）。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 6.99 (1 H, d) 6.86 (1 H, d) 3.45 - 3.54 (1 H, m) 3.20 - 3.26 (4 H, m) 3.11 - 3.19 (1 H, m) 2.97 - 3.05 (2 H, m) 2.76 - 2.94 (3 H, m) 2.51 - 2.68 (2 H, m) 2.48 (3 H, s) 2.23 (3 H, s) 2.16 (3 H, s) 1.99 - 2.07
(1 H, m) 1.71 - 1.82 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 464。
【０１１２】
実施例２９
２,４−ジメチル−Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−チアゾール−５−スルホンアミド
（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（５０ｍｇ，０.２０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１０５μｌ，０.６０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化２,４−ジメチル−１,３−チアゾール−５−スルホニル（６３ｍｇ，０.３０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、この混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、メタノール中のアンモニア、および、クロロホルムで溶離させることによって精製し、固体を得た（６９ｍｇ，７２％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.03 (1 H, d) 6.89 (1 H, d) 4.71 (1 H, d) 3.74 - 3.82 (1 H, m) 2.98 (1 H, dd) 2.87 (4 H, br. s.) 2.59 - 2.73 (8 H, m) 2.58 (3 H, s) 2.43 (4 H, br. s.) 2.18 (3 H, s) 1.98 - 2.07 (1 H, m) 1.82 - 1.92 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 435。
【０１１３】
実施例３０
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−１,３−ベンゾチアゾール−６−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例２９に記載の方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.23 (1 H, s) 8.60 (1 H, d) 8.28 (1 H, d) 8.04 (1
H, dd) 6.99 (1 H, d) 6.85 (1 H, d) 4.79 (1 H, d) 3.68 - 3.78 (1 H, m) 2.57 - 2.98 (11 H, m) 2.41 - 2.56 (4 H, m) 2.15 (3 H, s) 1.93 - 2.02 (1 H, m) 1.74 - 1.84 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 457。
【０１１４】
実施例３１
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−２−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ，０.７５ｍｍｏｌ）、塩化５−クロロナフタレン−２−スルホニル（１９３ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）、およびピリジン（９０μｌ，１.１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中で周囲温度で２２時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（１２６μｌ，０.７４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。形成された固体をろ過によって集め、ジクロロメタンで洗浄し、固体を得た（１４７ｍｇ）。ろ液を、クエン酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶させ、さらなる固体を得た（１８３ｍｇ）。合わせた固体（３２５ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＭＦおよびメタノールに溶解し、ピペラジン（０.５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物の酢酸塩を固体として得た（１５２ｍｇ，５７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (1 H, s) 8.35 - 8.45 (1 H, m) 7.96 - 8.06 (1
H, m) 7.84 - 7.93 (1 H, m) 7.69 - 7.78 (1 H, m) 7.48 - 7.58 (1 H, m) 7.01 - 7.13 (1 H, m) 6.75 - 6.86 (2 H, m) 3.61 (1 H, m) 2.61 - 3.14 (10 H, m) 2.40 - 2.61 (1 H, m) 2.20 - 2.39 (1 H, m) 1.90 - 2.03 (1 H, m) 1.63 - 1.84 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 456, 458。
【０１１５】
実施例３２
４−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（７Ｒ）−７−アミノ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５１ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、塩化４−クロロナフタレン−１−スルホニル（４０ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（１８μｌ，０.２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中で周囲温度で４時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２６μｌ，０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を、シリカでのカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（７７ｍｇ）。この固体をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を添加した。この混合物を１.５時間撹拌した。トルエン（１ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して、表題の化合物の酢酸塩を固体として得た（６４ｍｇ，９３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.81 (1 H, m) 8.40 (1 H, m) 8.16 (1 H, d) 7.82
- 7.89 (3 H, m) 6.99 (1 H, t) 6.66 - 6.72 (2 H, m) 3.29 (1 H, m) 2.26 - 2.83 (11 H, m) 2.13 (1 H, m) 1.73 - 1.83 (1 H, m) 1.49 - 1.61 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+
456, 458。
【０１１６】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ナフタレン−１−スルホンアミド
表題の化合物を、実施例３２で説明されている方法に従って製造した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (1 H, d) 8.57 (1 H, d) 8.38 (1 H, d) 7.73 (1
H, d) 7.62 - 7.69 (1 H, m) 7.52 - 7.59 (1 H, m) 7.01 - 7.09 (1 H, m) 6.71 - 6.82 (2 H, m) 3.47 - 3.57 (1 H, m) 2.52 - 3.17 (m, 11 H) 2.41 (1 H, m) 1.74 - 1.86 (1 H, m) 1.49 - 1.64 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 456, 458。
【０１１７】
実施例３４
１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］メタンスルホンアミド
表題の化合物を、実施例３２で説明されている方法に従って製造した（ただし、ピリジンを添加せず、２.５当量のＤＩＰＥＡを用いた）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.28 - 7.38 (4 H, m) 7.16 (1 H, t) 6.93 (1 H, d) 6.90 (1 H, d) 4.21 - 4.29 (2 H, m) 3.57 - 3.65 (1 H, m) 3.18 - 3.26 (4 H, m) 3.08 (1 H, dd) 2.95 - 3.04 (4 H, m) 2.84 - 2.92 (2 H, m) 2.66 (1 H, dd) 2.02 - 2.10 (1 H, m) 1.71 - 1.83 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 420, 422。
【０１１８】
実施例３５
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−８−ピペラジン−１−イル−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］エタンスルホンアミド
表題の化合物を、実施例３２で説明されている方法に従って製造した（ただし、ピリジンを添加せず、２.５当量のＤＩＰＥＡを用いた）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 - 7.32 (2 H, m) 7.11 - 7.20 (3 H, m) 6.88 - 6.94 (2 H, m) 3.77 - 3.86 (1 H, m) 3.26 - 3.33 (2 H, m) 3.05 - 3.16 (7 H, m) 2.89 - 2.96 (6 H, m) 2.70 (1 H, dd) 2.05 - 2.14 (1 H, m) 1.77 - 1.88 (1 H, m) ESI-MS m/z M+H+ 434, 436。
【０１１９】
実施例３６
Ｎ−［（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−メチルピロリジノン（０.５ｍｌ）中の（２Ｒ）−５−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（２５.９ｍｇ，０.１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２μｌ、０.３０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（０.１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を周囲温度で１８時間振盪した。揮発物質を真空下で除去し、未精製物をメタノールに溶解し、メタノールで調整したトシック（Ｔｏｓｉｃ）−６５樹脂で精製し、この化合物をメタノール中の１Ｎアンモニア溶液に溶離させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をＤＭＳＯに溶解し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (2 H, d), 7.81 (1 H, d), 7.67 (1 H, dd), 7.63 (2 H, dd), 6.93 (1 H, d), 6.75 (1 H, d), 3.10-2.90 (1 H, m), 2.90-2.10 (11 H, m), 2.23 (3 H, s), 2.07 (1 H, s), 1.90-1.82 (2 H, m), 1.65-1.55 (1 H, m); ESI-MS m/z M+H+ 400。
【０１２０】
実施例３７〜６１を、実施例３６で説明されている方法を用いて製造した。
【０１２１】
【表３】
2009533325.tif 000007
【０１２２】
【表４】
2009533325.tif 000008
【０１２３】
【表５】
2009533325.tif 000009
【０１２４】
実施例６２〜１５１を、実施例３６で説明されている方法を用いて製造した。
【０１２５】
【表６】
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【０１２６】
【表７】
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【０１２７】
【表８】
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【０１２８】
【表９】
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【０１２９】
【表１０】
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【０１３０】
【表１１】
2009533325.tif 000015
【０１３１】
中間体１
（２Ｒ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（２Ｒ）−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩
（１０ｇ，４７ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（１１.５ｇ，１４０ｍｍｏｌ）を酢酸中（４５０ｍｌ）で窒素雰囲気下で３０分間撹拌した。臭素（２.５２ｍｌ，４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡＣ（７００ｍｌ）、およびアンモニア水を添加した。水相中で固体が形成された。この混合物を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）を添加した。この混合物を振盪し、有機相をデカントして、水相中に固体を残した。水相を水で希釈し、スラリーをエーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、固体を得た（３.１ｇ）。残留した水相のｐＨを４５％水酸化ナトリウム水の添加によって１２に調整した。形成された固体をろ過によって単離した（３.８ｇ）。エーテル抽出物からの固体を、ろ過によって単離した固体と合わせて、表題の化合物を得た（６.９ｇ，５８％）。ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ  Ｍ+２５５，２５７。
【０１３２】
中間体２
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（２Ｒ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（７.０ｇ，２７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１００ｍｇ，０.６０ｍｍｏｌ）、および、炭酸カリウム（１５ｇ，１０８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（４００ｍｌ）中で混合した。臭化ベンジル（７.１ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１４時間加熱還流した。混合物をろ過し、ろ液を蒸発によって濃縮させた。ジエチルエーテルを添加し、この混合物をアンモニア水（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、１：４のジクロロメタン：ヘキサンで溶離させることによって精製したところ、油状物が得られ、この油状物は貯蔵中に固化した（１０ｇ，８５％）。融点：１００〜１０１℃；ＥＩ−ＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ  Ｍ+４３７，４３９。
【０１３３】
中間体３
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（５７０ｍｇ，１.３ｍｍｏｌ）を、トルエン（１３ｍｌ）に溶解した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、Ｎ−メチルピペラジン（０.１６ｍｌ，１.４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いてＢＩＮＡＰ（９７ｍｇ，０.１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（７１ｍｇ，０.０８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（１７４ｍｇ，１.８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素雰囲気下で２０時間、８５℃で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を、シリカでのクロマトグラフィーで、メタノール中のアンモニアおよびクロロホルムの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（０.３９ｇ，６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+４５６。
【０１３４】
中間体４
（２Ｒ）−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン
（２Ｒ）−Ｎ,Ｎ−ジベンジル−８−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン（３９２ｍｇ，０.８６ｍｍｏｌ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１.６ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素雰囲気下に置き、チャコールに担持させたパラジウム（１０％、１００ｍｇ）を添加した。この混合物を５０℃で６時間加熱した。混合物をろ過し、固体をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジクロロメタンを添加し、この混合物を水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、固体を得た（１７０ｍｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ
Ｍ＋Ｈ+２７６。
【０１３５】
中間体５
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド
（２Ｒ）−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−アミン塩酸塩（２３.３ｇ，１０９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタンに懸濁した（３００ｍｌ）。ＤＩＰＥＡ（４４.５ｍｌ，２５５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応フラスコを室温にした水浴中に置いた。無水トリフルオロ酢酸（１７.３ｍｌ，１２４ｍｍｏｌ）を１０分かけて添加し、この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（×３）、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、溶媒を蒸発させ、固体を得た（２１ｇ，７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+２７４。
【０１３６】
中間体６
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド
２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［（２Ｓ）−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］アセトアミド（８.０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（７.４ｇ，９０ｍｍｏｌ）を、酢酸（１２０ｍｌ）に溶解した。臭素（１.６ｍｌ，３１ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍｌ）に溶解し、この反応混合物に２時間かけて添加した。この混合物を１時間撹拌し、続いて氷上に注いだ。形成された固体をろ過によって単離し、水で洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウムの飽和水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を除去して、固体を得た（８.８ｇ，８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ−Ｈ+３５０、３５２。
【０１３７】
中間体７
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（６Ｓ）−４−メトキシ−６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキ
シラート
Ｎ−［（２Ｓ）−５−ブロモ−８−メトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］−２,２,２−トリフルオロアセトアミド（５.０ｇ，１４.２ｍｍｏｌ）、４−Ｂｏｃ−ピペラジン（３.２ｇ，１７.２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2(ｄｂａ)3（３３７ｍｇ，０.３７ｍｍｏｌ）、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル（３９８ｍｇ，０.７４ｍｍｏｌ）、および、ナトリウムｔ−ブトキシド（４.０９ｇ，４２.６ｍｍｏｌ）を、トルエンに懸濁した（９０ｍｌ）。この混合物を、アルゴン雰囲気下で２時間、１００℃で加熱した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し（×２）、乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンの勾配で溶離させることによって精製し、固体を得た（０.５ｇ，７％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+４５８。
【０１３８】
中間体８
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（６Ｓ）−６−アミノ−４−メトキシ−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛（６Ｓ）−４−メトキシ−６−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−５,６,７,８−テトラヒドロナフタレン−１−イル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（４９０ｍｇ）を、メタノール（２０ｍｌ）に溶解した。水酸化ナトリウム水（２.５Ｍ、５ｍｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で４日間撹拌した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンを添加した。有機層を炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、溶媒を蒸発させ、表題の化合物を得た（０.３５ｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  Ｍ＋Ｈ+３６２。
【０１３９】
薬理学
ラット線条体５−ＨＴ６受容体への［１２５Ｉ］ＳＢ２５８５８５の結合に関する方法
材料
比放射能２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌを有する［125Ｉ］ＳＢ２５８５８５（１）を、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ アマシャム・バイオサイエンシズ・ヨーロッパ社（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ，フライブルグ，ドイツ）から購入した。その他の化学物質を商業的な供給元から分析グレードのものを購入した。
【０１４０】
膜の調製
成体ラット（スプラーグ−ドーリー，３２０〜３７０ｇ，Ｂ＆Ｋスウェーデン）から線条体組織を解剖して摘出し、重さを量り、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、４ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０μＭのパルギリン、および、プロテアーゼ阻害剤（コンプリート，ロシュ・ダイアグノスティックス（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ））ｐＨ７.４を含む緩衝液中で、ウルトラタラックス（Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）Ｔ８（イカ・ラボルテクニーク（ＩＫＡ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ），ドイツ）を用いてホモジナイズした。この組織ホモジネートを４８０００×ｇで１０分間遠心分離し、ペレットを再懸濁し、上述の通り再度遠心分離した。最終的な膜を、１ｍｌあたり６０ｍｇの元の湿重量（ｗ.ｗ.）になるような濃度に緩衝液で希釈し、アリコートにして−７０℃で保存した。
【０１４１】
放射性リガンド結合分析
飽和結合研究を、緩衝液０.５ｍｌ（５０ｍＭのトリス、４ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのアスコルビン酸塩、および、１０μＭパルギリン，ｐＨ７.４で）中、０.２ｎＭの［125Ｉ］ＳＢ２５８５８５、および、標識されていないＳＢ２５８５８５を、０.２３〜２０ｎＭ（１２濃度）の範囲の最終濃度が得られるようにチューブ当り１〜３ｍｇ（ｗ.ｗ.）を含む二連で行った。１０μＭメチオテピン
の存在下で非特異的結合を測定した。競合実験において、チューブ１本あたり０.８〜２ｍｇ（ｗ.ｗ.）、および、０.５〜１ｎＭの放射性リガンド濃度を、７濃度のＤＭＳＯにプレ溶解した競合薬物と共に用いて、緩衝液で希釈した。この分析物を室温で１〜３時間インキュベートし、ブランデル（Ｂｒａｎｄｅｌ）の細胞ハーベスターを用いて０.３％ポリエチレンイミンで前処理したワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）のＧＦ／Ｂフィルターで迅速にろ過することによって止めた。パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）のトリ−カルブ（Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ）２９００ＴＲ液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。
データを、プリズム（ＰＲＩＳＭ）４.００（グラフパッド・ソフトウェア社（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．），サンディエゴ，カリフォルニア州）を用いた非線形回帰分析によって分析した。
【０１４２】
これらの分析に関するこれ以上の情報は、Ｈｉｒｓｔ，Ｗ.Ｄ.，Ｍｉｎｔｏｎ，Ｊ.Ａ.Ｌ.，Ｂｒｏｍｉｄｇｅ，Ｓ.Ｍ.，Ｍｏｓｓ，Ｓ.Ｆ.，Ｌａｔｔｅｒ，Ａ.，Ｒｉｌｅｙ，Ｇ.，Ｒｏｕｔｌｅｄｇｅ，Ｃ.，Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓ，Ｄ．Ｎ．＆Ｐｒｉｃｅ，Ｇ.Ｗ.（２０００）に見出すことができる。ラット、ブタおよびヒト脳組織におけるヒト組換え型および天然型の５−ＨＴ６受容体への［125Ｉ］−ＳＢ−２５８５８５の結合の特徴付けは、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.，１３０，１５９７〜１６０５に記載されている。
【０１４３】
結果
上述の分析で測定された典型的なＩＣ50値は、１μＭまたはそれ未満であった。本発明の一側面において、ＩＣ50は、５００ｎＭ未満である。本発明のその他の側面において、ＩＣ50は、５０ｎＭ未満である。本発明のさらなる側面において、ＩＣ50は、１０ｎＭ未満である。
【０１４４】
【表１２】
2009533325.tif 000016
【国際調査報告】
2009533325.tif 000019
2009533325.tif 000020
2009533325.tif 000021
2009533325.tif 000022
2009533325.tif 000023
2009533325.tif 000024
2009533325.tif 000025