(57)【要約】スピロ環系ヘテロ環誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの医薬的使用のための方法が開示される。ある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体はδ−オピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、痛み、不安、胃腸障害および他のδ−オピオイド受容体媒介疾患、障害および／または状態の処置および／または予防に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009533353.tif 000030
［式中、Ｗはアルキレン；
Ｚはアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）ｍアルキル；
各Ｒ１は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはアルコキシ；
Ｒ３およびＲａは各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｒ４はアルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環の炭素原子の１または２は各々独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）−により所望により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−または−Ｏ−；
ＡおよびＢは各々Ｈであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
各ｍは独立して０、１または２；
ｐおよびｔは各々独立して、０、１または２；および
ｓは１または２であり；但し、ｐ＋ｓの合計は１、２または３である］
またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
ＡおよびＢが各々Ｈである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＡおよびＢが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが−ＣＨ２−である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
ＲａがＨである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｐおよびｓの合計が２または３である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ｐおよびｓが各々１である請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｈまたはアルキルである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ１−４アルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ２−３アルキルである請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化２】
2009533353.tif 000031
を有する請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
ＡおよびＢが、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ２−３アルキルである請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
ｐおよびｓの合計が２または３である請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ｐおよびｓが各々１である請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
ｔが０である請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
ＡおよびＢが各々Ｈである請求項１５記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009533353.tif 000032
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである］
を有する請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
ｐおよびｓの合計が２または３である請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ２−３アルキルである請求項２９記載の化合物。
【請求項３１】
ｐおよびｓが各々１である請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑ１およびＱ２の少なくとも１つがＨである請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑ１およびＱ２が各々Ｈである請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑ１およびＱ２のうちの１つが、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはＮ−アルキルアミノカルボニルである請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
ハロがフルオロであって、Ｎ−アルキルアミノカルボニルがＮ−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルである請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
Ｑ２が、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、アミノカルボニルまたはＮ−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルである請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑ１がヒドロキシまたはアルコキシである請求項３４記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＶ：
【化４】
2009533353.tif 000033
を有する請求項６記載の化合物。
【請求項３９】
ＡおよびＢがそれらが結合する炭素原子と一緒になって二重結合を形成する請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである請求項３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ２−３アルキルである請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
ｐおよびｓの合計が２または３である請求項４３記載の化合物。
【請求項４５】
ｐおよびｓが各々１である請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ｔが０である請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
ＡおよびＢが各々Ｈである請求項３８記載の化合物。
【請求項４８】
式Ｖ：
【化５】
2009533353.tif 000034
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである］
を有する請求項４７記載の化合物。
【請求項４９】
ｐおよびｓの合計が２または３である請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である請求項５０記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｃ２−３アルキルである請求項５２記載の化合物。
【請求項５４】
ｐおよびｓが各々１である請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑ１およびＱ２の少なくとも１つがＨである請求項５４記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑ１およびＱ２が各々Ｈである請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑ１およびＱ２のうちの１つが、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはＮ−アルキルアミノカルボニルである請求項５５記載の化合物。
【請求項５８】
ハロがフルオロであって、Ｎ−アルキルアミノカルボニルがＮ−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルである請求項５６記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑ２が、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、フルオロ、アミノカルボニルまたはＮ−Ｃ１−３アルキルアミノカルボニルである請求項５７記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑ１がヒドロキシまたはアルコキシである請求項５７記載の化合物。
【請求項６１】
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（１−（イソインドリン−２−イル）カルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−ブチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−（２−エチルブタノイル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブタノイル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（エチルスルホニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチルスルホニル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）メチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル）メチル］
−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ）エチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−（メトキシカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項６２】
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（エチルスルホニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項６１記載の化合物。
【請求項６３】
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］よりなる群から選択される請求項６２記載の化合物；またはその医薬上許容される塩。
【請求項６４】
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される請求項６３記載の化合物。
【請求項６５】
医薬上許容される担体；および請求項１記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項６６】
さらに、オピオイド、神経痛／ニューロパシーの痛みの処置のための薬剤、うつ病の処置のための薬剤、失禁の処置のための薬剤、抗パーキンソン剤、または心疾患の処置のための薬剤を含む請求項６５記載の医薬組成物。
【請求項６７】
該オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドールまたはその混合物である請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項６８】
神経痛／ニューロパシーの痛みの処置のための該薬剤が、穏やかな市販鎮痛薬、麻薬性鎮痛薬、抗けいれん薬または抗うつ薬である請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項６９】
うつ病の処置のための該薬剤が、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、三環系化合物、モノアミン酸化酵素阻害薬またはヘテロ環クラスに属する抗うつ化合物である請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項７０】
切迫性尿失禁の処置のための該薬剤が、抗コリン作用薬、鎮痙薬、三環系抗うつ薬、カルシウム拮抗薬またはベータ・アゴニストである請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項７１】
さらに、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔薬またはその混合物を含む請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項７２】
抗パーキンソン剤が、デプレニール、アマンタジン、レボドーパおよびカルビドパよりなる群から選択される請求項６６記載の医薬組成物。
【請求項７３】
有効量の請求項１記載の化合物を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする、それを必要とする患者におけるオピオイド受容体を結合させる方法。
【請求項７４】
該化合物がδ−オピオイド受容体を結合することを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
該δ−オピオイド受容体が、中枢神経系に位置することを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
該δ−オピオイド受容体が、中枢神経系に末梢的に位置することを特徴とする請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
該結合が、該オピオイド受容体の活性を調整することを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項７８】
該結合が、該オピオイド受容体の活性を刺激することを特徴とする請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
該化合物が、実質的に血液脳関門を通過しないことを特徴とする請求項７５記載の方法。
【請求項８０】
痛み、胃腸の機能不全、泌尿生殖器路障害、免疫調節障害、炎症性障害、呼吸機能障害、不安、気分障害、ストレス関連障害、注意欠陥多動性障害、交感神経系障害、せき、運動疾患、中枢神経系に対する外傷性障害、ストローク、心不整脈、緑内障、性機能障害および物質嗜癖よりなる群から選択される疾患、障害または状態の処置のためのものである請求項７３記載の方法。
【請求項８１】
疾病、障害または状態が痛みである請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
さらに、有効量のオピオイドを該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
該オピオイドが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドールまたはその混合物であることを特徴とする請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
疾病、障害または状態が、胃腸の機能不全であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８５】
疾病、障害または状態が泌尿生殖器路障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項８６】
該泌尿生殖器路障害が失禁または過活動膀胱であることを特徴とする請求項８５記載の方法。
【請求項８７】
該失禁が腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁であることを特徴とする請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
該泌尿生殖器路障害が過活動膀胱であることを特徴とする請求項８６記載の方法。
【請求項８９】
さらに、失禁の処置のための有効な量の薬剤を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項８６記載の方法。
【請求項９０】
疾病、障害または状態が免疫調節障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項９１】
該免疫調節障害が、自己免疫疾患、膠原病、アレルギー、抗腫瘍剤の投与に関連した副作用、および抗ウィルス剤の投与と関連した副作用よりなる群から選択されることを特徴とする請求項９０記載の方法。
【請求項９２】
該自己免疫疾患が、関節炎、皮膚移植に関連した自己免疫障害、臓器移植に関連した自己免疫障害、および手術と関連した自己免疫疾患よりなる群から選択されることを特徴とする請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
疾病、障害または状態が炎症性障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項９４】
該炎症性障害が、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患であることを特徴とする請求項９３記載の方法。
【請求項９５】
疾病、障害または状態が呼吸機能障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項９６】
該呼吸機能障害が喘息または肺水腫であることを特徴とする請求項９５記載の方法。
【請求項９７】
疾病、障害または状態が不安であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項９８】
疾病、障害または状態が気分障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項９９】
該気分障害が、うつ病、双極性躁鬱病および季節性情動障害よりなる群から選択される請求項９８記載の方法。
【請求項１００】
さらに、うつ病の治療のために有効な量の薬剤を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項９８記載の方法。
【請求項１０１】
疾病、障害または状態がストレス関連障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１０２】
該ストレス関連障害が、外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症および強迫性障害よりなる群から選択されることを特徴とする請求項１０１記載の方法。
【請求項１０３】
疾病、障害または状態が注意欠陥多動性障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１０４】
疾病、障害または状態が交感神経系障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１０５】
該交感神経系障害が高血圧症であることを特徴とする請求項１０４記載の方法。
【請求項１０６】
疾病、障害または状態がせきであることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１０７】
疾病、障害または状態が運動疾患であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１０８】
該運動疾患が、振戦、パーキンソン病、トゥーレット症状群またはジスキネジアであることを特徴とする請求項１０７記載の方法。
【請求項１０９】
該運動疾患が振戦であることを特徴とする請求項１０８記載の方法。
【請求項１１０】
さらに、有効量の抗パーキンソン剤を該患者に投与することを特徴とする請求項１０９記載の方法。
【請求項１１１】
疾病、障害または状態が中枢神経系に対する外傷性障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１２】
該外傷性障害が脊髄または脳に対する外傷性障害であることを特徴とする請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
疾病、障害または状態がストロークであることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１４】
疾病、障害または状態が心不整脈であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１５】
疾病、障害または状態が緑内障であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１６】
疾病、障害または状態が性機能障害であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１７】
該性機能障害が早漏症であることを特徴とする請求項１１６記載の方法。
【請求項１１８】
疾病、障害または状態が物質嗜癖であることを特徴とする請求項８０記載の方法。
【請求項１１９】
該物質嗜癖がアルコール嗜癖、ニコチン中毒または薬物依存であることを特徴とする請求項１１８記載の方法。
【請求項１２０】
該薬物依存が、オピオイドに対する嗜癖であることを特徴とする請求項１１９記載の方法。
【請求項１２１】
ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓のバイパス手術および移植に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶よりなる群から選択される疾病、障害または状態の処置のためのものであることを特徴とする請求項７３記載の方法。
【請求項１２２】
請求項１記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする器官および細胞の生存を改善する方法。
【請求項１２３】
請求項１記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする心保護を供する方法。
【請求項１２４】
さらに、心障害を処置するための有効量の薬剤を該患者に投与することを含むことを特徴とする請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
心障害の薬剤が、硝酸塩、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル・アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、非ペプチドアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、Ｉｌｂ／ＩＩＩａアンタゴニストおよびアスピリンよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１２４記載の方法。
【請求項１２６】
請求項１記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする麻酔の必要性を低下させる方法。
【請求項１２７】
請求項１記載の有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含むことを特徴とする麻酔状態を生成または維持する方法。
【請求項１２８】
吸入麻酔薬、催眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドよりなる群から選択される麻酔薬を該患者に投与する工程を含むことを特徴とする請求項１２７記載の方法。
【請求項１２９】
該化合物および該麻酔薬が共投与されることを特徴とする請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
請求項１記載の化合物の放射性標識誘導体。
【請求項１３１】
請求項１３０記載の化合物を患者に投与し、次いで、患者を画像化することを含むことを特徴とする画像診断方法。
【請求項１３２】
該画像化が陽電子放射型断層撮影法を含むことを特徴とする請求項１３１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スピロ環系ヘテロ環誘導体（スピロ（２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンおよびスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジンの誘導体を含む）、これらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの医薬的使用のための方法に関する。ある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体は、δ−オピオイド受容体のリガンドであり、痛み、不安、胃腸障害および他のδ−オピオイド受容体を媒介とした疾患の処置のためにとりわけ有用である。
【０００２】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年４月６日付けで出願された米国仮出願シリアル番号６０／７９０，４１６号、ならびに２００７年４月４日付けで出願された米国出願シリアル番号１１／６９６，５８５号の利益を主張し、それらの開示をここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなす。
【背景技術】
【０００３】
ヒトを含めた多数の種の中枢および末梢神経系の双方に存在する少なくとも３つの異なるオピオイド受容体（μ、δおよびκ）がある。Ｌｏｒｄ，Ｊ．Ａ．Ｈ．，ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９７７，２６７，４９５．δ−オピオイド受容体の活性化は、種々の動物モデルにおける鎮痛を引き起こす。Ｍｏｕｌｉｎ，ら，Ｐａｉｎ，１９８５，２３，２１３．いくらかの研究は、δ−オピオイド受容体で働く鎮痛薬がμおよびκオピオイド受容体活性化に関係した付随する副作用を有しないことを示唆する。Ｇａｌｌｉｇａｎ，ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１９８５，２２９，６４１．また、δ−オピオイド受容体は、循環系における役割を有すると同定された。δ−受容体についてのリガンドは、免疫調節活性を所有することが示されている。Ｄｏｎｄｉｏ，ら，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，１０，１０７５．さらに、選択的なδ−オピオイド受容体アゴニストは、器官および細胞の生存を促進することが示されている。Ｓｕ，Ｔ−Ｐ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，９（３），１９５−１９９．δ−オピオイド受容体は、最近心筋虚血プレコンディショニングを引き起こし模倣することが認識された（Ｓｃｈｕｌｔｚ，ら，”心筋虚血プレコンディショニングおよびモルヒネ誘導心保護は無傷のラット心臓中のデルタ−オピオイド受容体に関連する”，Ｊ．ＭｏＩ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２９：  ２１８７−２１９５，１９９７；Ｓｃｈｕｌｔｚ，ら．，”心筋虚血プレコンディショニングは、無傷のラット心臓における末梢性のオピオイド受容体メカニズムにより媒介される”，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，２９：  １３５５−１３６２，１９９７）。ヒトのプレコンディショニングにおけるオピオイドの役割は、プレコンディショニングについてのミミックとしての冠内モルヒネの適用を持つＸｅｎｏｐｏｕｌｏｓ，ら．，”モルヒネは、ＰＴＣＡ中のヒト心筋層における心筋虚血プレコンディショニングを模倣する”，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ，６５：  ６５Ａ  １９９８によりさらに示された。他の報告された成果は、心筋梗塞サイズを低下させる（Ｗａｔｓｏｎ，ら．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ.３１６：  ４２３−４３０（２００６））、および虚血性障害を低減するか、または、例えば、心筋梗塞からの心保護を供する（ＷＯ２００４／０６０３２１Ａ２；ＷＯ９９／０４７９５）δ−オピオイド受容体アゴニストの使用を含む。従って、δ−オピオイド受容体についてのリガンドは、鎮痛薬、降圧薬、免疫調節薬および／または心疾患の処置のための薬剤としての潜在的な用途を見出し得る。
【０００４】
多数の選択的なδ−オピオイドのリガンドは、本来ペプチドであり、かくして、全身性経路による投与に適さない。いくつかの非ペプチドのδ−オピオイド受容体リガンドが開発されている。例えば、Ｅ．Ｊ．Ｂｉｌｓｋｙ，ら．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１９９５，２７３（１），３５９−３６６；ＷＯ９３／１５０６２、ＷＯ９５／０４７３４、ＷＯ９５／３１４６４、ＷＯ９６／２２２７６、ＷＯ９７／１０２１６、ＷＯ０１／４６１９２、ＷＯ０２／０９４７９４、ＷＯ０２／０９４８１０、ＷＯ０２／０９４８１１、ＷＯ０２／０９４８１２、ＷＯ０２／４８１２２、ＷＯ０３／０２９２１５、ＷＯ０３／０３３４８６、ＪＰ−４２７５２８８、ＥＰ−Ａ−０，８６４，５５９、ＵＳ−Ａ−５，３５４，８６３、ＵＳ−Ｂ−６，２００，９７８、ＵＳ−Ｂ−６，４３６，９５９およびＵＳ  ２００３／００６９２４１参照。
【０００５】
多数の非ペプチド性δ−オピオイド受容体モジュレーターがあるが、望ましくない副作用を最小化しつつ、有益な医薬特性を供する方法に用い得る選択的なδ−オピオイド受容体活性を持つ化合物についての実現されていない必要性が依然として存在している。本発明は、これらならびに他の重要な目標に指向される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、スピロ環系ヘテロ環誘導体（スピロ（２Ｈ−ｌ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンおよびスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジンの誘導体を含む）、これらの化合物を含む医薬組成物およびそれらの医薬的使用のための方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
結果的に、本発明は、部分的には、新規なスピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンおよびスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン化合物に指向される。好ましい形態において、本発明の新規化合物は、以下の式Ｉ：
【０００８】
【化１】
2009533353.tif 000002
【０００９】
［式中、Ｗはアルキレン；
Ｚはアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）ｍアルキル；
各Ｒ１は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはアルコキシ；
Ｒ３およびＲａは各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｒ４はアルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈまたはアルキル、またはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環炭素原子の１または２は、所望により、各々、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−または−Ｏ−；
ＡおよびＢは各々Ｈであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
各ｍは独立して０、１または２；
ｐおよびｔは各々独立して、０、１または２；および
ｓは１または２；但し、ｐ＋ｓの合計は１、２または３である］；
またはその医薬上許容される塩である。
【００１０】
他の具体例において、本発明は、医薬上許容される担体および式Ｉの化合物を含む医薬組成物に指向される。
【００１１】
他のある具体例において、本発明は、式Ｉの有効量の化合物をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、該患者におけるオピオイド受容体を結合させる方法に指向される。
【００１２】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な記載からより明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、スピロ環系ヘテロ環誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、およびそれらの医薬的使用のための方法に関する。ある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体は、δ−オピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、例えば、痛み、胃腸病、失禁および過活動膀胱を含めた泌尿生殖器路障害、免疫調節障害、炎症性障害、呼吸機能障害、不安、気分障害、ストレス関連障害、注意欠陥多動性障害、交感神経系障害、うつ病、せき、運動疾患、特に中枢神経系に対する外傷性傷害、ストローク、心律動異常、緑内障、性機能障害、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓のバイパス手術および移植後に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇、臓器移植および皮膚移植における拒絶および物質嗜癖を含めたδ−オピオイド受容体により媒介または変調され得る疾患、障害および／または状態を処置する方法において有用であり得る。他のある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体は、δ−オピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、器官および細胞の生存を改善する方法、心保護を供する方法、麻酔の必要性を低減する方法、麻酔状態を生成および／または維持する方法、ならびに患者におけるオピオイド受容体の変性または機能不全を検出、画像化またはモニタリングする方法に有用であり得る。
【００１４】
前記および本開示の全体にわたって使用されるように、以下の用語は、特記しない限りは、以下の意味を有すると理解されるであろう。
【００１５】
本明細書に用いた「アルキル」とは、約１〜約１０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）、好ましくは、約１〜約６、より好ましくは約１〜約４、さらにより好ましくは約１〜約３、最も好ましくは、約２〜約３個の炭素原子を有する所望により置換されていてもよい飽和の直線または分岐した炭化水素をいう。アルキル基は、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを含む。
【００１６】
本明細書に用いた「アルケニル」は、約２〜約１０個の炭素原子および１以上の二重結合（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する所望により置換されていてもよいアルキル基をいい、ここに、アルキルは、従前に定義されている。
【００１７】
本明細書に用いた「アルキレン」とは、一般式−（ＣＨ２）ｎを有する、所望により置換されていてもよい二価のアルキル基をいい、ここに、ｎは、１〜１０、好ましくは１〜６、最も好ましくは、１〜４である。非限定の例は、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンを含む。
【００１８】
本明細書に用いた「アルキニル」とは、約２〜約１０個の炭素原子および１以上の三重結合（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、所望により置換されていてもよいアルキル基をいい、ここに、アルキルは、従前に定義されている。
【００１９】
本明細書に用いた「アルコキシ」とは、アルキルが従前に定義された、所望により置換されていてもよいアルキル−Ｏ−基をいう。いくつかの好ましい具体例において、アルコキシ基のアルキル部分は、約１〜約４、より好ましくは、約１〜約３個の炭素原子を有する。典型的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプタオキシを含む。
【００２０】
本明細書に用いた「アリール」とは、約５〜約５０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、所望により置換されていてもよいモノ−、ジ−、トリ−または他の多環芳香族環系をいい、約６〜約１０個の炭素が好ましい。非限定の例は、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフェナントレニルを含む。
【００２１】
本明細書に用いた「アラルキル」とは、アリール置換を持つアルキル基よりなる所望により置換されていてもよい基をいい、ここに、アラルキル基は、約７〜約５０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有し、約７〜約１１個の炭素原子が好ましい。非限定の例は、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。
【００２２】
本明細書に用いた「ヘテロアリール」は、所望により置換されていてもよいアリール環系をいい、ここに、その環の少なくとも１つにおいて、１以上の炭素原子環メンバーが独立して、Ｓ、Ｏ、ＮおよびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子基により置換され、アリールは従前に定義されている。約５〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバー（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）の合計を有するヘテロアリール基が好ましい。典型的なヘテロアリール基は、限定されるものではないが、ピリル、フリル、ピリジル、ピリジン−Ｎ−オキシド、１，２，４−チアジアゾリル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソキノリル、チオフェニル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびイソオキサゾリルを含む。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合し得る。
【００２３】
本明細書に用いた「シクロアルキル」とは、約３〜約２０個の炭素原子（ならびにその炭素原子の範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有する、モノ−、ジ−、トリ−、または他の多環の脂環式環系をいう。いくつかの好ましい具体例において、シクロアルキル基は約３〜約８個の炭素原子を有する。多環構造は、架橋または縮合された環構造であり得、ここに、シクロアルキル環に縮合または架橋されたさらなる基は、所望により置換されていてもよいシクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール環を含み得る。典型的なシクロアルキル基は、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、アダマンチル、２−［４−イソプロピル−１−メチル−７−オキサ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタニル］および２−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル］を含む。
【００２４】
本明細書に用いた「アルキルシクロアルキル」とは、１以上のアルキル置換基を有するシクロアルキル基を含む所望により置換されていてもよい環系をいい、ここに、シクロアルキルおよびアルキルは、各々従前に定義されている。典型的なアルキルシクロアルキル基は、例えば、２−メチルシクロヘキシル、３，３−ジメチルシクロペンチル、トランス−２，３−ジメチルシクロオクチルおよび４−メチルデカヒドロナフタレニルを含む。
【００２５】
本明細書に用いた「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールおよびアルキルが従前に定義されるヘテロアリール置換アルキル基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいう。非限定の例は、例えば、２−（ｌＨ−ピロール−３−イル）エチル、３−ピリジルメチル、５−（２Ｈ−テトラゾリル）メチルおよび３−（ピリミジン−２−イル）−２−メチルシクロペンタニルを含む。
【００２６】
本明細書に用いた「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」なる用語は、各々、シクロアルキル基よりなる所望により置換されていてもよい環系をいい、その環の少なくとも１つにおいて、１以上の炭素原子環メンバーは独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＨよりなる群から選択されるヘテロ原子により置換され、ここに、シクロアルキルは従前に定義されている。約３〜約１４個の炭素原子環メンバーおよびヘテロ原子環メンバーの合計（ならびに炭素およびヘテロ原子環メンバーの範囲および特定の数のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を有するヘテロシクロアルキル環系が好ましい。他の好ましい具体例において、複素環基は１以上のアリール環に縮合し得る。ある好ましい具体例において、ヘテロシクロアルキル基は、環炭素原子を介して分子の残りに結合される。典型的なヘテロシクロアルキル基は、限定されるものではないが、アジリジニル、アゼパニル、テトラヒドロフラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、２−オキソ−モルホリニル、モルホリニル、２−オキソ−ピペリジニル、ピペラジニル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピラニル、１，２，３，４，−テトラヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル、オクタヒドロ−［２］ピリジニル、デカヒドロ−シクロオクタ［ｃ］フラニル、１、２，３，４−テトラヒドロイソキノリル、２−オキソ−イミダゾリジニル、またイミダゾリジニルを含む。いくつかの具体例において、ヘテロ原子に結合した２つの部分が一緒になって、ヘテロシクロアルキル環を形成し得、例えば、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になった場合にヘテロシクロアルキル環を形成する。ある種のこれらの具体例において、ヘテロシクロアルキル環炭素原子の１または２は、１つ（−Ｏ−、−Ｓ、−Ｎ（Ｒ’）−）または２つ（−Ｎ（Ｒ''）−Ｃ（＝Ｏ）−、または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ''）−）環置換原子のいずれかを含む他の基により置換し得、ここに、Ｒ’およびＲ''は独立して、例えば、Ｈまたはアルキルであり得る。１つの環置換原子を含む基が環炭素原子に置換される場合、得られた環は、その基により環原子の置換後に、環原子置換前のその環と同数の環原子を含むであろう。２つの環置換原子を含む基が環炭素原子に置換される場合、置換後に得られた環はその基による置換に先立ってその環よりももう１つの環原子を含むであろう。例えば、ピペリジン環が、−Ｎ（Ｒ''）−Ｃ（＝Ｏ）−と置換されたその環炭素原子のうちの１つを有する場合、得られた環は、元来のピペリジン環からの４つの他の炭素環原子（ＣＨ２基）に加えて、２つの環窒素原子およびカルボニル基の炭素を含む７員環である。
【００２７】
本明細書に用いた「スピロアルキル」なる用語は、所望により置換されていてもよいアルキレン二端遊離基をいい、その両端は親基の同一炭素原子に結合して、スピロ環基を形成する。本明細書に定義されたスピロ環基は、３〜２０個の環原子、好ましくは３〜１０個の環原子を有する。その親基と一緒になる典型的なスピロアルキル基は、限定されるものではないが、１−（１−メチル−シクロプロピル）−プロパン−２−オン、２−（１−フェノキシ−シクロプロピル）−エチルアミンおよび１−メチル−スピロ［４.７］ドデカンを含む。
【００２８】
本明細書に用いた「ハロ」および「ハロゲン」の各々は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいい、フルオロ、クロロまたはブロモ基が好ましく、フルオロがより好ましい。
【００２９】
典型的には、置換された化学的部分は、水素を置き換える１以上の置換基を含む。典型的な置換基は、例えば、ハロ（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、スピロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシル（−ＯＨ）、オキソ（＝Ｏ）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アミノ（−ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノ（−ＮＨＲ''）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノ（−Ｎ（Ｒ''）Ｒ''）、カルボキシ（−ＣＯＯＨ）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''、−ＯＲ''、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ''、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ''、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、−Ｎ−置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ''）、−Ｎ，Ｎ−二置換アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ''）Ｒ''）、チオール、チオラト（−ＳＲ''）、スルホン酸（−ＳＯ３Ｈ）、ホスホン酸（−ＰＯ３Ｈ）、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ''）Ｒ''、Ｓ（＝Ｏ）Ｒ''、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ''、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ''、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ''Ｒ''、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ''、−ＮＲ''Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ''、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ''、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ''、−ＮＲ''Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ''Ｒ''、−ＮＲ''Ｃ（＝Ｏ）Ｒ''等を含む。前記の置換基に関して、各基Ｒ''は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのいずれかであることができるか、または前記に本明細書で定義されるように、２つのＲ''基が置換基内の同一窒素原子に結合される場合に、Ｒ''およびＲ''はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成でき、ここに、ヘテロシクロアルキル環炭素原子のうちの１または２は独立して、所望により、例えば、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−、−Ｎ（アシル）−、−Ｎ（アリール）−または−Ｎ（アロイル）−基により置換し得る。
【００３０】
本明細書に用いた「リガンド」または「モジュレーター」とは、複合体を形成するために受容体に結合する化合物をいい、アゴニスト、部分的アゴニスト、アンタゴニストおよびインバースアゴニストを含む。
【００３１】
本明細書に用いた「アンタゴニスト」なる用語は、占有されていない受容体と同様に、受容体に結合して、いずれの応答も好ましくは誘発しない複合体を形成し、かつ不活性および活性の受容体間の平衡を改変しない化合物をいう。
【００３２】
本明細書に用いた「アゴニスト」は、受容体における立体構造変化を生成し、受容体の活性および不活性状態の平衡を改変し、今度は、一連の事象を誘導する結果、測定可能な生体応答を生じるリガンドをいう。アゴニストは、例えば、ポジティブな受容体活性を示す通常のアゴニスト、およびネガティブな固有活性を示すインバースアゴニストを含む。
【００３３】
本明細書に用いた「副作用」とは、特に、その投与により利益を得ようと努めたもの以外の組織または器官系に対する薬物により生成された有害作用としての、薬剤または手段を用いるもの以外の結果をいう。例えば、オピオイドの場合には、「副作用」なる用語とは、例えば、便秘、悪心、嘔吐、呼吸困難およびそう痒のような状態をいい得る。
【００３４】
「有効量」とは、特定の疾患、障害、状態または副作用の症状を抑制、処置するのに治療上有効であり得る本明細書に記載された化合物の量をいう。かかる疾患、障害、状態および副作用は、限定されるものではないが、δ−オピオイド受容体（例えば、痛みの治療に関連する）の結合に関係しているそれらの病理学的疾患を含み、その処置は、例えば、細胞、組織または受容体と本発明の化合物とを接触させることによりその活性を刺激することを含む。かくして、例えば、「有効量」なる用語は、例えば、痛みの処置のために本発明の化合物、オピオイドまたはオピオイド置換に関連して用いた場合、痛みを伴う状態の治療をいう。「有効量」なる用語は、胃腸の機能不全に対して活性な化合物と関連して用いた場合、胃腸の機能不全に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、泌尿生殖器路障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、泌尿生殖器路障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、免疫調節障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、免疫調節障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、炎症性障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、炎症性障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、呼吸機能障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、呼吸機能障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、不安、気分障害、ストレス関連障害および注意欠陥多動性障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、不安、気分障害、ストレス関連障害、注意欠陥多動性障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、交感神経系障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、交感神経系障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、せきの処置に有用な化合物に関連して用いた場合、せきおよび他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、運動疾患の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、運動疾患および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、中枢神経系の外傷性障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、中枢神経系および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、ストローク、心不整脈または緑内障の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、ストローク、心不整脈、緑内障および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、性機能障害の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、性機能障害および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、器官および細胞の生存を改善するのに有用な化合物に関連して用いた場合、臓器保���を含めた器官または細胞の生存の最小に許容可能な維持および／または改善をいう。「有効量」なる用語は、心筋梗塞後を含めた心保護を提供するのに有用な化合物に関連して用いた場合、心保護を提供するのに必要な化合物の最小レベルをいう。「有効量」なる用語は、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術および移植に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術および移植に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶ならびに関連疾患と典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、物質嗜癖の処置に有用な化合物に関連して用いた場合、物質嗜癖および他の関連疾患に典型的に関連した症状、疾患、障害および状態の処置をいう。「有効量」なる用語は、麻酔の必要性を低減するか、または麻酔状態を生成および／または維持するのに有用な化合物に関連して用いた場合、最小に許容される麻酔状態の生成および／または維持をいう。
【００３５】
本明細書に用いた「医薬上許容される」とは、過剰の毒性、刺激、アレルギー応答または合理的な利益／リスク比に相応した他の問題合併症なくして、ヒトおよび動物の組織との接触に適する、適切な医学的判断の範囲内のそれらの化合物、物質、組成物および／または投薬をいう。
【００３６】
「と組み合わせた」「併用療法」および「組合せ製品」とは、ある具体例において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物を含めた本発明の化合物ならびに、例えば、オピオイド、麻酔薬（例えば、吸入麻酔薬、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドのごとき）、抗パーキンソン剤（例えば、運動疾患、特に、パーキンソン病を処置する場合）、抗うつ薬（例えば、気分障害、特に、うつ病の処置の場合）、失禁の処置（例えば、泌尿生殖器路障害の処置の場合）のための薬剤、神経痛および神経因性疼痛を含めた痛みの処置のための薬剤、心臓保護剤および／または他の所望による成分（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔薬およびその混合物を含む）を含めた１以上のさらなる薬剤の患者への共投与をいう。組み合わせて投与される場合、各成分は異なる時点でいずれの順序でも同時または順次に投与され得る。かくして、各成分は、所望の治療効果を供するように別々であるが、時間的に十分に緊密に投与し得る。
【００３７】
本明細書に用いた「投与単位」とは、処置される特定の個体についての単一用量として適した物理的に区別される単位をいう。各単位は、必要とされる医薬担体と関連した所望の治療効果を生成するように計算された事前決定された量の活性化合物を含有し得る。本発明の投与単位形態についての詳細は、（ａ）活性化合物および達成されるべき特定の治療効果のユニークな特性、および（ｂ）かかる活性化合物を配合する技術における固有の制限によって指示される。
【００３８】
本明細書に用いた「水和物」とは、分子形態での水に会合している本発明の化合物をいい、すなわち、Ｈ−ＯＨ結合が開裂されず、例えば、Ｒが本発明の化合物である式Ｒ−Ｈ２Ｏによって表され得る。所与の化合物は、例えば、一水和物（Ｒ−Ｈ２Ｏ）または、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）等を含めたポリ水和物（ｎが＞１の整数であるＲ・ｎＨ２Ｏ）、または例えば、ｎが整数であるＲ・ｎ／２Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／３Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／４Ｈ２Ｏ等のごとき半水和物を含めた１以上の水和物を形成し得る。
【００３９】
本明細書に用いた「溶媒和物」とは、分子形態での溶媒と会合している本発明の化合物をいい、すなわち、溶媒が配位結合し、例えば、Ｒが本発明の化合物である式Ｒ・（溶媒）により表され得る。所与の化合物は、例えば、モノ溶媒和物（Ｒ・（溶媒））または、例えば、二溶媒和物（Ｒ・２（溶媒））、三溶媒和物（Ｒ・３（溶媒））等を含めた、例えば、ｎが＞１の整数であるポリ溶媒和物（Ｒ・ｎ（溶媒））、あるいは例えば、ｎが整数であるＲ・ｎ／２（溶媒）、Ｒ・ｎ／３（溶媒）、Ｒ・ｎ／４（溶媒）等のごとき半溶媒和物を含めた１を超える溶媒和物を形成し得る。本明細書の溶媒は、例えば、メタノール／水を含めた混合溶媒、従って、溶媒和物は、溶媒和物内に１以上の溶媒を組込み得る。
【００４０】
本明細書に用いた「酸水和物」とは、１以上の酸部位を有する少なくとも１つの化合物との１以上の塩基部位を有する化合物の会合を通して、または１以上の塩基部位を有する少なくとも１つの化合物との１以上の酸部位を有する化合物の会合を通して形成し得る複合体をいい、該複合体は、水和物を形成するようにさらに水分子と会合し、ここに、該水和物は従前に定義され、Ｒは本明細書に前記された複合体を表わす。
【００４１】
本明細書に用いた「医薬上許容される塩」とは、開示された化合物の誘導体をいい、ここに、その親化合物は、その酸または塩基を調製することにより修飾される。医薬上許容される塩の例は、限定されるものではないが、アミンのごとき塩基性残基の無機または有機酸の塩；カルボン酸のごとき酸性残基のアルカリまたは有機塩；等を含む。医薬上許容される塩は、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる通常の非毒性の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等のごとき無機酸に由来したもの；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等のごとき有機酸から調製された塩を含む。これらの生理学的に許容される塩は、当該技術分野において知られた方法、例えば、水性アルコール中で過剰の酸で遊離アミン塩基を溶解する、あるいは水酸化物のごときアルカリ金属塩基またはアミンで遊離カルボン酸を中和することにより調製される。
【００４２】
本明細書の全体に渡って記載された化合物は、代替形態で用いるかまたは調製できる。例えば、多数のアミノ含有化合物は、酸付加塩として用いるかまたは調製できる。しばしば、かかる塩は、化合物の単離および取扱の特性を改善する。例えば、試薬、反応条件等に依存して、本明細書に記載された化合物は、例えば、それらの塩酸塩またはトシラートの塩として用いるかまたは調製できる。また、同形の結晶性形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ−酸化物、水和物、溶媒和物および酸性塩水和物は、本発明の範囲内にあると考えられる。
【００４３】
本発明のある酸性または塩基性の化合物は双性イオンとして存在し得る。遊離酸、遊離塩基および双性イオンを含めた化合物のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。アミノおよびカルボキシ基の双方を含む化合物が、しばしばそれらの両性イオンの形態で平衡して存在することは当該技術分野においてよく知られている。かくして、例えば、アミノおよびカルボキシ基の双方を含む、本明細書の全体に渡って記載された化合物のいずれもが、それらの対応する双性イオンへの参照を含む。
【００４４】
本明細書に用いた「痛み」とは、実際または潜在的な組織損傷に関連するか、またはかかる損傷の点から述べられた不快な知覚または情動性の経験の認知または状態をいう。「痛み」は、限定されるものではないが、２つの広いカテゴリーの痛み：急性および慢性的疼痛を含む（Ｂｕｓｃｈｍａｎｎ，Ｈ．；Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈ，Ｔ；Ｆｒｉｄｅｒｉｃｈｓ，Ｅ．；Ｍａｕｌ，Ｃ；Ｓｕｎｄｅｒｍａｎｎ，Ｂ；ｅｄｓ．；Ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｖｅｒｌａｇ  ＧＭｂＨ  ＆  Ｃｏ．ＫｇａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ；２００２；Ｊａｉｎ，Ｋ．Ｋ．”Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｄｒｕｇ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐａｉｎ”；Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，５（２），２４１−２５７（２０００））。痛みの非限定の例は、例えば、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、体性痛、神経痛、神経因性疼痛、ＡＩＤＳ疼痛、癌性疼痛、幻想痛および心因性疼痛、ならびに痛覚過敏に起因する痛み、関節リウマチによって惹起される痛み、片頭痛、異痛等を含む。
【００４５】
本明細書に用いた「胃腸の機能不全」とは、集合的に胃、小腸および大腸の疾患をいう。胃腸の機能不全の非限定の例は、例えば、下痢、悪心、嘔吐、手術後の嘔吐、オピオイド誘導の嘔吐、過敏性大腸症候群、オピオイド−腸機能不全、炎症性腸疾患、大腸炎、胃運動性の増加、胃内容排出の増加、小腸推進の刺激、大腸推進の刺激、非推進の分節性収縮の振幅の減少、オディ括約筋に関連した障害、肛門括約筋緊張に関連した障害、直腸膨満での反射性弛緩の障害、胃、胆汁、膵臓または小腸分泌と関連した障害、腸内容物からの水の吸収に対する変化、胃食道逆流、胃不全麻痺、筋痙攣、腹部膨満、膨満感、腹部または心窩部の痛みおよび不快感、非潰瘍発生性消化不良、胃炎、あるいは経口投与された医薬または栄養物質の吸収に対する変化を含む。
【００４６】
本明細書に用いた「泌尿生殖器路障害」とは、集合的に、尿および生殖器の疾患をいう。泌尿生殖器路障害の非限定の例は、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁および良性前立肥大症のごとき失禁（すなわち、尿の不髄意の損失）、過活動膀胱障害、尿閉、腎仙痛、糸球体腎炎ならびに間質性膀胱炎を含む。
【００４７】
本明細書に用いた「過活動膀胱障害」とは、失禁のあるまたは失禁のない緊急の症状を持った状態をいい、典型的に頻尿および夜間多尿に関係している。過活動膀胱障害は、一般的に膀胱の不安定性と呼ばれる不髄意の膀胱収縮の尿力学的所見と典型的に関係している。
【００４８】
本明細書に用いた「免疫調節障害」とは、集合的に、易感染性または過剰刺激された免疫系により特徴付けられる病弊をいう。免疫調節障害の非限定の例は、自己免疫疾患（関節炎、皮膚移植に関連した自己免疫障害、臓器移植に関連した自己免疫障害、および手術に関連した自己免疫疾患のごとき）、膠原病、アレルギー、抗腫瘍剤の投与に関連した副作用、抗ウィルス剤の投与に関連した副作用、多発性硬化症およびギラン−バレー症候群を含む。
【００４９】
本明細書に用いた「炎症性障害」とは、集合的に、損傷した組織における細胞事象により特徴付けられる病弊をいう。炎症性障害の非限定の例は、関節炎、乾癬、喘息および炎症性腸疾患を含む。
【００５０】
本明細書に用いた「呼吸機能障害」とは、呼吸および／または肺への気流が損なわれた状態をいう。呼吸機能障害の非限定の例は、喘息、無呼吸、せき、慢性閉塞症肺疾患および肺水腫を含む。
【００５１】
本明細書に用いた「肺水腫」とは、肺の細胞間組織空間における異常に多量の流体の存在をいう。
【００５２】
本明細書に用いた「不安」とは、認識されていない精神内葛藤から表面上起因する、現実の、非現実的、想像された危険の予想に対する精神生理学的反応よりなる不快な情緒的な状態をいう。
【００５３】
本明細書に用いた「気分障害」とは、うつ病、双極性躁鬱病、境界人格障害および季節性情動障害を含めたそれらの優位な特徴としての気分における混乱を有する障害をいう。
【００５４】
本明細書に用いた「うつ病」とは、憂鬱、気分変調および大うつ病を含めた悲嘆、絶望および落胆の感情により特徴付けられる抑うつの気分の精神状態をいう。
【００５５】
本明細書に用いた「ストレス関連障害」とは、集合的に、高および低不眠での高または低覚醒状態により特徴付けられる疾患をいう。ストレス関連障害の非限定の例は、外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症および強迫性障害を含む。
【００５６】
本明細書に用いた「注意欠陥多動性障害」とは、神経刺激の処理における困難さにより行動をコントロールするための無力により特徴付けられる状態をいう。
【００５７】
本明細書に用いた「交感神経系障害」とは、集合的に、自律神経系の障害により特徴付けられる疾患をいう。交感神経系障害の非限定の例は高血圧症等を含む。
【００５８】
本明細書に用いた「せき」とは、咳をする状態をいい、「鎮咳」剤は、咳嗽の応答を変調するそれらの物質をいう。
【００５９】
本明細書に用いた「運動疾患」とは、高または低筋肉活動、および協調の不髄意の明示をいう。運動疾患の非限定の例は、振戦、パーキンソン病、トゥーレット症状群、下肢静止不能症候群を含めた睡眠随伴症（睡眠障害）、術後振戦およびジスキネジアを含む。
【００６０】
本明細書に用いた「中枢神経系の外傷性障害」とは、脊髄または脳に対する物理的な創傷または損傷をいう。
【００６１】
本明細書に用いた「ストローク」とは、脳への酸素の不足による状態をいう。
【００６２】
本明細書に用いた「心不整脈」とは、心拍数または心リズムにおける異常として明示される心臓の電気活性における混乱により特徴付けられる状態をいう。心不整脈の患者は、動悸から気絶までの範囲にある非常に様々な症状を経験し得る。
【００６３】
本明細書に用いた「緑内障」とは、集合的に、視神経円板における病理変化および視野の典型的な欠陥を引き起こす眼圧における増加により特徴付けられる眼疾患をいう。
【００６４】
本明細書に用いた「性機能障害」とは、集合的に、限定されるものではないが、早漏症および勃起障害を含めた雄性または雌性の生殖器の機能の混乱、損傷または異常をいう。
【００６５】
本明細書に用いた「心保護」とは、例えば、虚血性障害を低減またはそれに戦うか、機能不全、心不全および／または再潅流傷害から心臓を保護または回復する、心筋虚血プレコンディショニングを含めた状態または薬剤をいう。
【００６６】
本明細書に用いた「心筋虚血プレコンディショニング」とは、短期間の虚血および再灌流後の心筋に対する損傷を低減させる生理的方法をいう。虚血の短い発症の繰り返された周期は、筋細胞を虚血および再灌流損害に対する抵抗性になるように調節するように心筋細胞シグナル系の変化を引き起こす。繰り返されたバルーン血管形成を経験している患者は、穏やかな虚血の期間まで心筋の順応を通じてかなりの保護を経験することが示されている。
【００６７】
本明細書に用いた「心筋梗塞」とは、酸素の局所的不足により引き起こされた心筋に対する不可逆的損傷をいう。
【００６８】
本明細書に用いた「嗜癖（中毒）」とは、物質についての継続する渇望、およびいくらかの場合、その処方されたまたは法的な使用以外の効果について物質を用いる要求により特徴付けられる、心因性の物質濫用（アルコール、ニコチンまたは薬物）のパターンをいう。
【００６９】
本明細書に用いた「麻酔状態」とは、触覚感受性またはいずれかの他の感覚の損失だけではなく、痛みの感覚の損失を含めた感情または感覚の損失の状態をいい、特に、健忘症、鎮痛、筋弛緩および鎮静を含めて、手術または他の痛みを伴う手順の実行を可能とすることが誘導される。
【００７０】
本明細書に用いた「器官および細胞の生存を改善する」とは、最小に許容されるレベルの器官または細胞の生存の維持および／または改善をいう。
【００７１】
本明細書に用いた「患者」とは、哺乳動物を含めた動物、好ましくはヒトをいう。
【００７２】
本明細書に用いた「プロドラッグ」とは、それ自体典型的には所望の活性につき不活性または最小に活性であるが、生体内変換を介して、生物学的に活性な代謝物に変換される、所望の反応部位に達成する活性種の量を最大化するように特に設計された化合物をいう。
【００７３】
本明細書に用いた「立体異性体」なる用語とは、同一の化学構造を有するが、空間的に原子または基の配置について異なる化合物をいう。
【００７４】
本明細書に用いた「Ｎ−オキシド」とは、ヘテロアリール環または第三アミンのいずれかの塩基性窒素原子が酸化されて、陽性の形式電荷を担持する四級窒素および陰性の形式電荷を担持する結合した酸素原子を与える化合物をいう。
【００７５】
本明細書に用いた「処置」および「処置する」なる用語は、予防的（例えば、予防薬）、治療および／または緩和の処置を含む。
【００７６】
いずれかの変数がいずれかの構成またはいずれかの式に１回を超えて発生した場合、各発生におけるその定義は、すべての他の発生でのその定義に独立している。かかる組合せが安定した化合物を生じさせる場合にだけ、置換基および／または変数の組合せは許容できる。
【００７７】
本明細書に正しく正確に用いた化学式および名称は、基礎をなす化合物を反映すると考えられる。しかしながら、本発明の性質および価値は、全体的または部分的に、これらの式の理論的な正確さに依存しない。かくして、本明細書に用いた式ならびに、対応して示した化合物に起因する化学名は、かかる立体化学が明確に定義される場合を除いて、いずれかの特定の互変異性体形態、またはいずれかの特定の光学的または幾何的異性体にそれが制限されることを含めて何ら本発明を限定することを意図するものではないと理解される。
【００７８】
ある好ましい具体例において、本発明の化合物、医薬組成物および方法は、末梢性のδ−オピオイドのモジュレーター化合物を含み得る。「末梢性」なる用語は、化合物が、主として、中枢神経系外の生理的な系および成分に作用することを示す。好ましい形態において、本発明の方法に使用した末梢性のδ−オピオイドのモジュレーター化合物は、低下したおよび好ましくは実質的にないＣＮＳ活性を示しつつ、胃腸組織のごとき末梢組織に関して高レベルの活性を示す。本明細書に用いた「ＣＮＳの活性が実質的にない」なる語句は、本方法に使用した化合物の約５０％未満の薬理学的活性がＣＮＳにおいて示され、本法に用いた化合物の好ましくは、約２５％未満、より好ましくは約１０％未満、さらにより好ましくは約５％未満、最も好ましくは０％の薬理学的活性がＣＮＳにおいて示されることを意味する。
【００７９】
さらに、本発明のある具体例において、δ−オピオイドのモジュレーター化合物が、実質的に血液脳関門を通過しないことが好ましい。本明細書に用いた「実質的に通過しない」なる語句は、本方法に使用された化合物の約２０重量％未満が血液脳関門を通過し、その化合物の好ましくは１５重量％未満、より好ましくは１０重量％未満、さらにより好ましくは５重量％未満および最も好ましくは０重量％が血液脳関門を通過することを意味する。
選択された化合物は、ＣＮＳ浸透、例えば、ｉ．ｖ．投与後の血漿および脳レベルを決定することにより評価できる。
【００８０】
結果的に、ある具体例において、本発明は、部分的に、式Ｉ：
【００８１】
【化２】
2009533353.tif 000003
【００８２】
［式中、Ｗはアルキレン；
Ｚはアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）ｍアルキル；
各Ｒ１は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニル；
Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはアルコキシ；
Ｒ３およびＲａは各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｒ４はアルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６；
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、そのヘテロシクロアルキル環の炭素原子の１または２の各々は独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）−により所望により置換されていてもよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、Ｈまたはアルキル；
Ｘは−ＣＨ２−、−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−または−Ｏ−；
ＡおよびＢは、各々Ｈであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成し；
各ｍは独立して０、１または２；
ｐおよびｔは各々独立して、０、１または２；および
ｓは１または２であり；但し、ｐ＋ｓの合計は１、２または３である］
の新規なスピロ（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジンおよびスピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン化合物またはその医薬上許容される塩に指向される。
【００８３】
前記の式Ｉにおいて、ＡおよびＢは各々Ｈであるか、またはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する。好ましい具体例において、ＡおよびＢは各々Ｈである。他の好ましい具体例において、ＡおよびＢは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二重結合を形成する。
【００８４】
前記の式Ｉにおいて、Ｘは−ＣＨ２−または−Ｏ−である。ある好ましい具体例において、Ｘは−ＣＨ２−であるが、他の好ましい具体例において、Ｘは−Ｏ−である。
【００８５】
前記の式Ｉにおいて、Ｚはアルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルである。好ましい形態において、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４または−ＮＲ３Ｓ（＝Ｏ）２アルキルであり、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２または−ＮＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４がより好ましい。さらに好ましくは、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２である。
【００８６】
前記の式Ｉにおける各Ｒ１は独立して、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである。好ましい具体例において、各Ｒ１は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはＮ−アルキルアミノカルボニルであり、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロがより好ましい。好ましいアルコキシ基はメトキシであり、好ましいハロゲン原子はフルオロである。
【００８７】
前記の式Ｉにおいて、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６またはアルコキシである。ある好ましい具体例において、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。
【００８８】
前記の式ＩにおけるＲ３およびＲａの各々は独立して、Ｈまたはアルキルである。ある好ましい具体例において、Ｒ３は各々Ｈであるが、他の好ましい具体例において、Ｒ３はアルキルである。好ましい具体例において、ＲａはＨである。
【００８９】
前記の式Ｉにおいて、Ｒ４はアルキルまたは−ＮＲ５Ｒ６である。ある好ましい具体例において、Ｒ４はアルキルであるが、他の好ましい具体例において、Ｒ４は−ＮＲ５Ｒ６である。
【００９０】
式ＩにおけるＲ５およびＲ６の各々は独立して、Ｈまたはアルキルであり、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、１または２個のヘテロシクロアルキル環炭素原子は各々独立して、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ９）−により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ５およびＲ６が各々独立して、Ｈまたはアルキルであり、アルキルがより好ましい。他の好ましい具体例において、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロアルキル環、より好ましくは、３〜５員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ここに、１または２個のヘテロシクロアルキル環炭素原子は各々独立して、所望により、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ９）−で置換されていてもよい。
【００９１】
前記の式Ｉにおいて、ｍ、ｐおよびｔは各々独立して、０、１または２である。ある好ましい具体例において、ｐは０または１であり、１がより好ましい。また、ある好ましい具体例において、ｔは０または１、より好ましくは、０である。ある他の好ましい具体例において、ｍは２である。
【００９２】
前記の式Ｉにおいて、ｓは１または２であり、１が好ましい。
【００９３】
前記の式Ｉにおいて、ｐ＋ｓの合計は１、２、または３である。好ましい形態において、ｐ＋ｓの合計は２または３であり、２がより好ましい。
【００９４】
本発明の実施に有用な好ましいクラスの化合物は、以下の式ＩＩ：  
【００９５】
【化３】
2009533353.tif 000004
【００９６】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、ｐ、ｓおよびｔは、前記に同じである］
を有する式Ｉにより記載されたものを含む。
【００９７】
本発明の実施に有用なさらにより好ましいクラスの化合物は、以下の式ＩＩＩ：
【００９８】
【化４】
2009533353.tif 000005
【００９９】
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルであって、Ｗ、Ｚ、ｐおよびｓは前記に同じである］
を有する式ＩおよびＩＩにより記載されたものを含む。
【０１００】
前記の式ＩＩＩにおいて、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニル、またはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである。ある好ましい具体例において、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方はＨであって、Ｑ１およびＱ２の他方は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである。より好ましいある具体例において、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方はＨであって、Ｑ１およびＱ２の他方は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはＮ−アルキルアミノカルボニルである。ある好ましい具体例において、Ｑ１およびＱ２の双方は水素であり、一方、他の好ましい具体例において、Ｑ１はヒドロキシまたはアルコキシである。
【０１０１】
本発明の実施に有用なもう一つの好ましいクラスの化合物は、以下の式ＩＶ：
【０１０２】
【化５】
2009533353.tif 000006
【０１０３】
［式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、ｐ、ｓおよびｔは前記に同じである］
を有する式Ｉにより記載されたものを含む。本発明の実施に有用なさらにより好ましいクラスの化合物は、以下の式Ｖ：
【０１０４】
【化６】
2009533353.tif 000007
【０１０５】
［式中、Ｑ１およびＱ２は各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルであって、Ｗ、Ｚ、ｐおよびｓは前記に同じである］
を有する式ＩおよびＩＶにより記載されたものを含む。
【０１０６】
式Ｖにおいて、Ｑ１およびＱ２が各々独立して、Ｈ、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである。ある好ましい具体例において、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方はＨであって、Ｑ１およびＱ２の他方は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニル、Ｎ−アルキルアミノカルボニルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノカルボニルである。より好ましいある具体例において、Ｑ１およびＱ２の少なくとも一方はＨであって、Ｑ１およびＱ２の他方は、カルボキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノカルボニルまたはＮ−アルキルアミノカルボニルである。ある好ましい具体例において、Ｑ１およびＱ２の双方は水素であり、一方、他の好ましい具体例において、Ｑ１はヒドロキシまたはアルコキシである。
【０１０７】
ある好ましい具体例において、本発明の化合物は
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）エチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（エトキシカルボニル）プロピル］−スピロ［２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（１−（イソインドリン−２−イル）カルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−エチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−ブチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ−（２−エチルブタノイル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エチルブタノイル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（エチルスルホニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（エチルスルホニル）アミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）メチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルアミノカルボニル）メチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルオキシ）エチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−（メトキシカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
【０１０８】
好ましくは、本発明の化合物は、
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（３−（エチルスルホニルアミノ）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびに医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
【０１０９】
より好ましくは、本発明の化合物は、
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノカルボニル）プロピル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［５−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ペンチル］−スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
【０１１０】
依然としてより好ましくは、本発明の化合物は、
４−［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ，１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−アミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−メチルアミノカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；および
４−［（４−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル）ブチル］−スピロ［６−Ｎ−エチルカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，４’−ピペリジン］；ならびにその医薬上許容される塩よりなる群から選択される。
【０１１１】
前記の教示のいずれにおいても、本発明の化合物は、本明細書に記載された式の１つの化合物、またはその立体異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物、酸性塩水和物、Ｎ−酸化物または同形結晶性形態のいずれかであり得る。
【０１１２】
本発明の方法および組成物に使用した化合物は、プロドラッグの形態で存在し得る。本明細書に用いた「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合に、ｉｎ  ｖｉｖｏにて、例えば、本明細書に記載された式Ｉまたは他の式もしくは化合物のような活性の親薬物を遊離するいずれかの共有結合した担体を含むことを意図する。プロドラッグが医薬の多数の望ましい品質（例えば、溶解度、バイオアべイラビリティ、製造等）を強化することが知られているので、本明細書に記載された化合物は、所望ならば、プロドラッグの形態で送達し得る。かくして、本発明は、プロドラッグを含む組成物および方法を考える。本発明に使用した化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのプロドラッグは、親化合物に、ルーチン操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのいずれかにて、修飾が切断されるように、化合物に存在する官能基を修飾することにより調製され得る。
【０１１３】
結果的に、プロドラッグは、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基が、プロドラッグが哺乳動物対象に投与される場合に、切断して、各々、遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたはカルボン酸を形成するいずれかの基に結合する本明細書に記載された化合物を含む。例には、限定されるものではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルマートおよびベンゾエート誘導体；ならびにメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステルのごときアルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルキルアリールエステル等が含まれる。
【０１１４】
本明細書に記載された化合物は、１以上の非対称的に置換された炭素原子を含んでいてもよく、光学活性またはラセミ形態で単離し得る。かくして、すべてのステレオジェニック（エナンチオマー、ジアステレオマーおよび／またはメソ形態のごとき、キラルまたはラセミであっても）、すべてのアキラル、すべての幾何学および／またはすべての立体配座の異性体形態を含めた、すべての異性体形態の構造は、その特定の立体化学または他の異性体形態が特に指示されないおよび／またはアキラルでない限りは、意図される。構造が光学活性形態で存在するそれらのステレオジェニック形態を含めたステレオジェニック中心を有するものを含むかかる異性体形態の構造を調製および単離する方法は、当業者によく知られている。例えば、立体異性体の混合物は、限定されるものではないが、ラセミ形態の分割、通常の、逆相およびキラルのクロマトグラフィー、優先的な塩形成、再結晶等を含めた標準的な技術により、またはキラル出発物質からのキラル合成により、または標的キラル中心の周到な合成により分離し得る。
【０１１５】
本発明の化合物は、当業者によく知られている多数の方法で調製し得る。その化合物は、例えば、後記の方法、または当業者により理解される変形によって合成できる。本発明と関連して開示されたすべての製法は、ミリグラム、グラム、複数グラム、キログラム、複数キログラムまたは商業的な工業スケールを含むいずれかのスケールで実施されると考えられる。
【０１１６】
容易に理解されるように、当該官能基は、合成の経過中に保護基を含み得る。保護基は、ヒドロキシル基およびカルボキシル基のごとき、選択的に付加でき、官能性から取り除くことができる化学的官能基としてそれ自体知られている。これらの基は、化合物中に存在して、かかる官能性を化合物が曝される化学反応条件に対して不活性とさせる。いずれの様々な保護基も、本発明で使用し得る。好ましい保護基は、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基を含む。本発明により使用し得る他の好ましい保護基は、その開示をここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．および  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載され得る。
【０１１７】
本発明のδ−アゴニスト化合物は、患者の体内における活性薬剤と、薬剤の作用部位との接触を生じさせるいずれかの手段により投与し得る。化合物は、個々の治療薬剤として、または治療および／または予防薬剤の組合せにおいてのいずれかで、医薬と併せて使用に利用可能ないずれの通常の手段によっても投与し得る。例えば、それらは医薬組成物中の唯一の活性薬剤として投与し得るか、またはそれらは、例えば、オピオイド鎮痛剤を含めた他の治療上活性な成分と組み合わせて用いることができる。かかる組合せにおいて、本発明の選択された化合物は、治療効果を達成するために必要とされるオピオイドの量を低下させることにより、嗜癖またはそう痒のごときオピオイドと関連した、有害な副作用の低減を提供しつつ、例えば、痛みの緩解のごとき等価またはさらに増強された治療活性を提供し得る。
【０１１８】
一般的に言えば、本発明の治療用化合物は、患者に単独でまたは医薬上許容される担体と組み合わせて投与し得る。結果的に、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物は、好ましくは、例えば、その開示によりここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８０）に記載された選択された投与経路および標準的な医薬上の実施に基づいて選択された医薬担体と組み合わされる。担体は、組成物の他の成分と適合性であり、その受容者に有害でないという意味において許容されなければならない。
【０１１９】
医薬担体に加えて、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物は、少なくとも１つのオピオイド、好ましくはμオピオイド受容体モジュレーター化合物と共投与し得る。ある具体例において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物と、少なくとも１つのオピオイド、好ましくはμオピオイド受容体モジュレーター化合物との組合せは、相乗的な鎮痛効果を供する。かかる組合せ生成物の有用性は、確立された動物モデルを用いて、当業者によって決定され得る。適当なオピオイドは、限定されるものではないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン（ペチジン）、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジン、トラマドール、そのジアステレオマー、その医薬上許容される塩、その複合体；ならびにその混合物を含む。
【０１２０】
本組成物の痛み改善および／またはオピオイド組合せ生成物は、さらに、鎮痛および／または咳−かぜ−鎮咳の組合せ生成物に通常使用し得る１以上の他の活性成分を含み得る。かかる通常の成分は、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、フェニルプロパノラミン、フェニレフリン、クロルフェニラミン、カフェインおよび／またはグアイフェネシンを含む。オピオイド成分に含み得る典型的または通常の成分は、例えば、その開示によりここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，１９９９に記載されている。
【０１２１】
加えて、オピオイド成分は、オピオイドの鎮痛効力を増強する、または鎮痛性の耐性発生を低減するように設計し得る１以上の化合物を含む。かかる化合物は、例えば、デキストロメトルファンまたは他のＮＭＤＡアンタゴニスト（Ｍａｏ，Ｍ．Ｊ．ら，Ｐａｉｎ  １９９６，６７，３６１），Ｌ−３６４，７１８  および他のＣＣＫアンタゴニスト（Ｄｏｕｒｉｓｈ，ＣＴ．ら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９８８，１４７，４６９）、ＮＯＳ阻害剤（Ｂｈａｒｇａｖａ，Ｈ．Ｎ．ら，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ  １９９６，３０，２１９）、ＰＫＣ阻害剤（Ｂｉｌｓｋｙ，ＥＪ．ら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ.１９９６，２７７，４８４  ）およびダイノルフィンのアンタゴニストまたは抗血清（Ｎｉｃｈｏｌｓ，Ｍ．Ｌ．ら，Ｐａｉｎ  １９９７，６９，３１７）を含む。前記の各文書の開示をここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなす。
【０１２２】
前記に例示されたものに加えて、本発明の方法および組成物に使用し得る、オピオイドの鎮痛効力を増強する、および／または鎮痛性の耐性発生を低減するための他のオピオイド、所望による通常のオピオイド成分および所望による化合物は、一旦、本開示の教示を備えると、当業者に容易に明白であろう。
【０１２３】
本発明の化合物は、選択された投与経路に適した様々な形態で哺乳動物宿主に、例えば、経口的にまたは非経口的に投与できる。非経口投与は、この点で以下の経路：静脈内、筋肉内、皮下、直腸、眼内、滑液内、経皮的を含めた経上皮、点眼、舌下およびバッカル；点眼、皮膚、眼、直腸および吸入エアゾールを介する鼻吸入を含めて局所的による投与を含む。
【０１２４】
活性化合物は、例えば、不活性の希釈剤または同化可能な食用担体と経口投与もでき、それは硬いまたは柔いシェル・ゼラチンカプセル剤に入れることもでき、または、それは錠剤に圧縮もでき、または、それは治療食の食物に直接的に組み込むこともできる。治療的な経口投与では、活性化合物は賦形剤と組み込むこともでき、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー等の形態で用いることもできる。かかる組成物および調製物は、好ましくは、少なくとも０.１％の活性化合物を含むであろう。組成物および調製物中の活性化合物のパーセンテージ濃度は、もちろん、変更でき、活性成分および担体の相対的な比率は、例えば、化合物の溶解度および化学的性質、選択された投与経路および標準的な医薬的実践により、決定し得る。一般的に言えば、活性薬剤の濃度は、例えば、単位重量の約２〜約６％であり得る。かかる治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、好ましくは、適当な投与量が得られるようなものである。本発明による、好ましい組成物または調製物は、経口投与単位形態が約０.１〜約１０００ｍｇの活性化合物（ならびに用量範囲およびその特定の用量のすべての組合せおよびサブコンビネーション）を含むように調製し得る。
【０１２５】
また、錠剤、トローチ、丸剤、カプセル剤等は、１以上の以下のもの：トラガカントゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのごとき結合剤；リン酸水素カルシウムのごとき賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸等のごとき崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのごとき甘味剤；またはペパーミント、ウインターグリーン油またはチェリー香料のごとき矯味剤を含み得る。投与単位形態がカプセル剤である場合、それは前記タイプの材料に加えて、液体担体を含み得る。種々の他の材料は、コーティング剤としてまたはそうでなければ投与単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤はセラック、砂糖または双方でコーティングし得る。シロップ剤またはエリキシル剤は活性化合物、甘味剤としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、およびチェリーまたはオレンジ香料のごとき色素および矯味剤を含み得る。もちろん、いずれかの投与単位形態を調製するのに用いたいずれの材料も、使用された量において好ましくは、医薬上純粋で、実質的に非毒性である。加えて、活性化合物は徐放性の調製物および製剤に組み込み得る。
【０１２６】
また、活性化合物は、非経口または腹腔内投与し得る。遊離塩基または薬理学的に許容される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのごとき界面活性剤と適当に混合した水中で調製できる。また、分散は、グリセロール、液体ポリエチレングリコールおよびその混合物中、ならびに油中で調製できる。貯蔵および使用の通常の状態下では、これらの調製物は、保存剤を含み、微生物の増殖を防止し得る。
【０１２７】
注射使用に適した形態は、例えば、無菌液剤または分散剤、および無菌注射溶液または分散剤の即時調製のための無菌粉末を含む。すべての場合に、形態は、容易な注射可能性を提供するのに好ましくは無菌および流動性である。それは、製造および貯蔵の条件下で好ましくは安定し、細菌および菌類のごとき微生物の汚染作用に対して好ましくは保存されている。担体は、例えば、水、エタノール、多価アルコール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、その適当な混合物、植物油を含有する溶媒または分散媒体であり得る。適当な流動度は、例えば、レシチンのごときコーティングの使用によって、分散の場合に必要とされた粒径の維持、および界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用の防止は、種々抗菌および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成し得る。多くの場合において、等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチンの使用によって達成し得る。
【０１２８】
無菌注射溶液は、必要とされる前記列挙された種々の他の成分と、適当な溶媒中で、必要とされた量で、活性化合物を組み入れ、滅菌濾過することにより調製し得る。一般的に、分散剤は、前記列挙されたものから基礎的な分散媒体および必要な他の成分を含む無菌ビヒクルに滅菌された活性成分を組み込むことにより調製し得る。無菌注射溶液の調製用の無菌粉末の場合、好ましい調製法は、活性成分の粉末＋その従前に無菌濾過された溶液からのいずれかのさらなる所望の成分を与える真空乾燥および凍結乾燥技術を含み得る。
【０１２９】
予防または治療に最も適当である本発明の化合物の用量は、投与の形態、選択された特定の化合物、および治療下の特定の患者の生理学的特性で変化するであろう。一般的に、低用量が最初に用いられ、必要ならば、その環境下での所望の効果が到達するまで、小さな増分だけ増加し得る。ラットを用いる生理的な試験に基づいたヒトの治療用量は、一般的に１日当たりの約０.０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲、およびその範囲および特定の用量のすべての組合せおよびサブコンビネーションにあり得る。あるいは、ヒトの治療用量は約０.４ｍｇ〜約１０ｇまたはそれより高くてもよく、一日に１〜数回のいくつかの異なる投与単位で投与し得る。一般的に言えば、経口投与は、より高用量を必要とし得る。
【０１３０】
治療における使用に必要とされる化合物もしくは活性の塩、またはその誘導体の量が、選択された特定の塩だけでなく投与経路、治療される疾患の性質および患者の年齢および状態に応じて変化し、担当医師または臨床医の裁量に結局あるであろうことが認められるであろう。
【０１３１】
所望の用量は、一回量または、例えば、１日当たり２、３、４またはそれを超えるサブ用量として適当な間隔で投与される分割用量として都合よく示し得る。サブ用量自体は、吸入器からの複数の吸入のごとき、または眼への複数の滴の適用によって、例えば、多数の区別される大まかに間隔を置いた投与にさらに分割し得る。
【０１３２】
本明細書に記載した他の治療用化合物と組み合わせた、本発明の化合物、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ、ＩＶおよび／またはＶを含む医薬組成物のごとき本発明の組合せ生成物は、本明細書に記載されたいずれの投与形態でもあり得、また、本明細書に記載された種々の方法で投与できる。好ましい具体例において、本発明の組合せ生成物は、単一投与形態（すなわち、１つのカプセル剤、錠剤、散剤または液剤等において一緒に組み合わせた）において、一緒に処方される。組合せ生成物が単一投与形態で一緒に処方されない場合、本発明の化合物および本明細書に記載された他の治療用化合物は、同時（すなわち、一緒に）またはいずれかの順序で投与され得る。同時に投与されない場合、好ましくは、本発明の化合物および本明細書に記載された他の治療用化合物の投与は、約１時間未満離れて、より好ましくは約３０分未満離れて、さらに好ましくは、約１５分未満離れて、依然としてより好ましくは約５分未満離れて生じる。好ましくは、本発明の組合せ生成物の投与は経口であるが、前記の他の投与経路は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物および本明細書に記載された他の治療用化合物の双方が同一の様式（すなわち、例えば、双方が経口的に）投与されることが好ましいが、所望ならば、それらは各々、異なる様式において投与し得る（すなわち、例えば、組合せ生成物の１つの成分が経口投与でき、もう一つの成分は静脈内投与し得る）。本発明の組合せ生成物の用量は、特定薬剤の薬力学的特性ならびにその様式および投与経路、受容者の年齢、健康および体重、症状の性質および範囲、併用療法の種類、治療の頻度および所望の効果のごとき種々の因子に依存して変更し得る。
【０１３３】
この発明の組合せ生成物の適当な用量は、一旦、一般的なガイダンスにより本開示を備えると、当業者により確認可能になり、本発明の１以上の化合物が本明細書に記載された１以上の他の治療用化合物と組み合わせる場合、例えば、典型的には、毎日用量が、患者のキログラム体重当たり、本発明の化合物の約０.０１〜約１００ミリグラムの範囲（およびその中の範囲のすべての組合せおよびサブコンビネーション）および本明細書に記載された他の治療用化合物の約０.００１の約１００ミリグラム（およびその中の範囲のすべての組合せおよびサブコンビネーション）の範囲にあり得る。好ましくは、毎日用量は、患者のキログラム体重当たり、本発明の化合物の約０.１〜約１０ミリグラムおよび本明細書に記載され他の治療用化合物の約０.０１〜約１０ミリグラムであり得る。さらにより好ましくは、毎日用量は、患者のキログラム体重当たり、本発明の化合物の約１.０ミリグラムおよび本明細書に記載された他の治療用化合物の約０.１ミリグラムであり得る。錠剤のごときこの種の組合せ生成物の典型的な用量に関して、本発明の化合物は、約１５〜約２００ミリグラムの量で、および本明細書に記載された他の治療用化合物が約０.１〜約４ミリグラムの量で一般的に存在し得る。
【０１３４】
特に単一投与形態として供された場合、その潜在能力は、組み合わせた活性成分（例えば、本発明の化合物および本明細書に記載された他の治療用化合物）間の化学的相互作用につき存在する。この理由のために、活性成分が単一投与形態で組み合わせられるが、活性成分間の物理的接触が最小化される（すなわち、低下される）ように、この発明の組合せ生成物の好ましい投与形態が処方される。
【０１３５】
接触を最小化するために、生成物が経口投与される場合のこの発明の１つの具体例は、１つの活性成分が腸溶コーティングされる組合せ生成物を提供する。１以上の活性成分の腸溶コーティングによって、組み合わせた活性成分間の接触を最小化することが可能になるだけではなく、これらの成分の１つが胃において放出されないが、腸においてむしろ放出されるように、胃腸管におけるこれらの成分の１つの放出を制御することが可能である。経口投与が望まれる場合のこの発明のもう一つの具体例は、胃腸管の全体にわたって徐放性を達成し、さらに組み合わせた活性成分間の物理的接触を最小化するように機能する、徐放性の材料で活性成分の１つがコーティングされる組合せ生成物を提供する。さらに、徐放性成分は、この成分の放出が腸にのみ生じるようにさらに腸溶コーティングできる。依然としてもう一つのアプローチは、活性成分をさらに分離するために、１つの成分が、徐放性および／または腸溶放出ポリマーでコーティングされ、また他の成分は、当該技術分野で知られている低粘性グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）または他の適当な材料のごときポリマーでコーティングされる組合せ生成物の処方を含むであろう。ポリマーコーティングは、他の成分との相互作用にさらなるバリアーを形成するように機能する。
【０１３６】
一つの活性成分が腸溶コーティングされた本発明の組合せ生成物の投与形態は、腸溶コーティングされた成分および他の活性成分が一緒に混合され、次いで、錠剤に圧縮されるか、または腸溶コーティングされた成分が一つの錠剤層に圧縮され、他の活性成分がさらなる層に圧縮されるような錠剤の形態であることができる。所望により、その２つの層をさらに分離するために、１以上のプラセボ層を、プラセボ層が活性成分の層間にあるように存在し得る。加えて、本発明の投与形態は、一つの活性成分を錠剤に圧縮するか、または複数のマクロ錠剤、粒子、顆粒またはノン−ペリリスの形態にし、次いで、腸溶コーティングされるカプセル剤の形態であることができる。次いで、これらの腸溶コーティングされたマクロ錠剤、顆粒、ノン−ペリリスをカプセルに入れるか、または他の活性成分の顆粒と一緒にカプセルに圧縮される。
【０１３７】
本発明の組合せ生成物の成分間の接触を最小限にするこれらならびに他の方法は、同一方法による同一時点を除いて単一投与形態で投与されたかまたは別々の形態で投与されたを問わず、一旦、本開示を備えると、当業者には容易に明確であろう。
【０１３８】
また、用量は、当業者によく知られた技術によって化合物の放出制御によって提供し得る。
【０１３９】
また、本発明の化合物は、所望によるオピオイドに加えてまたはそれに代えて、および所望による医薬上許容される担体に加えて、他の所望による活性成分と処方し得る。他の活性成分は、限定されるものではないが、抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、ステロイドおよび非ステロイド性の抗炎症剤を含めた抗炎症剤、麻酔剤、心臓保護剤およびその混合物を含む。かかるさらなる成分は、以下のいずれかを含む：
【０１４０】
ａ．抗菌剤
アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、バンベルマイシン、ブチロシン、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチマイシン、フラジオマイシン、ゲンタマイシン、イスパマイシン、カナマイシン、ミクロノマイシン、ネオマイシン、ネオマイシン・ウンデシレネート、硫酸ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、ストレプトニコジドおよびトブラマイシンのごときアミノ配糖体系；
【０１４１】
アジダムフェニコール、クロラムフェニコール、クロラムフェニコールパルミレート、クロラムフェニコールパントテナート、フロルフェニコール、チアンフェニコールのごときアムフェニコール系；
【０１４２】
リファミド、リファンピン、リフォマイシンおよびリファキシミンのごときアンサマイシン系；
β−ラクタム；
イミペネムのごときカルバペネム系；
１−カルバ（デチア）セファロスポリン、セファクロル、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン、セファゾリン、セフィキシム、セフメノキシム、フェフォジジム、セフォニシド、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフピミゾール、セフピリミド、セフポドキシムプロキセチル、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジンおよびピブセファレキシンのごときセファロスポリン系；
【０１４３】
セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフェタンおよびセホキシチンのごときセファマイシン系；
アズトレオナム、カルモナムおよびチゲモナンのごときモノバクタム系；
フロモキセフおよびモキソラクラクタムのごときオキサセフェム系；
アミジノシリン、アミジノシリン、ピボキリル、アモキシシリン、アンピシラン、アパルシリン、アスポキシシリン、アジドシラン、アズロシラン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリン、カルベニシリン、カルフェシリン、カリンダシリン、クロメトシリン、クロキサシリン、シクラシリン、ジクロキサシリン、ジフェニシリン、エピシリン、フェンベニシリン、フロキシシリン、ヘタシリン、レナムピシシリン、メタムピシシリン、メチシリン、メズロシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペナメシリン、ペネタメートヒドロヨージド、ペニシリンＧベネタミン、ペニシリンＧベネザチン、ペニシリンＧベンズヒドリルアミン、ペニシリンＧカルシウム、ペニシリンＧヒドラガミン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧ．プロカイン、ペニシリンＮ、ペニシリンＯ、ペニシリンＶ、ペニシリンＶベンザチン、ペニシリンＶヒドラバミン、ペニメピサイクリン、フェネチシリン、ピペラシリン、ピバピシリン、プロピシリン、キナシリン、スルベニシリン、タランピシリン、テモシリンおよびチカルシリンのごときペニシリン系；
クリンダマイシンおよびリンコマイシンのごときリンコスミド系；
アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン（群）および誘導体、ジョサマイシン、ロイコマイシン、ミデカマイシン、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン、ロキタマイシン、ロサラマイシン、ロキシスロマイシン、スピラマイシンおよびトロレアンドマイシンのごときマクロライド系；
アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンドウラシジン、エンビオマイシン、フサフンギン、グラミシジン（群）、グラミシジンＳ、ミカマイシン、ポリミキシン、ポリミキシンβ−メタンスルホン酸、プリスチナマイシン、リストセチン、テイコプラニン、チオストレプトン、ツベラクチノマイシン、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン（群）、バージニアマイシンおよび亜鉛バシトラシンのごときポリペプチド系；
スピサイクリン、クロールテトラサイクリン、クロモサイクリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン、ピパサイクリン、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン、セノシシリンおよびテトラサイクリンのごときテトラサイクリン系；および
シクロセリン、ムピロシン、ツベリンのごとき他のもの。
【０１４４】
ｂ．合成抗菌剤
ブロジモピリム、テトロキソプリムおよびトリメトプリムのごとき２，４−ジアミノピリミジン系；
フラルタドン、フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノールおよびニトロフラントインのごときニトロフラン；
アミフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、ペルフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、テマフロキサシンおよびトスフロキサシンのごときキノロン系およびそのアナログ；
アセチルスルファメトキシピラジン、アセチルスルフィソキゾール、アゾスルファミド、ベンジルスルファミド、クロラミン−β、クロラミン−Ｔ、ジクロラミン−Ｔ、ホルモスルファチアゾール、Ｎ２−ホルミル−フルフィソミジン、Ｎ４−β−Ｄ−グルコシルスルファニラミド、マフェニド、４’−（メチル−フルファモイル）スルファニルアニリド、ｐ−ニトロスルファチアゾール、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキス酸、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、スルファニルアミドメタンスルホン酸  トリエタノールアミン塩、４−スルファニルアミドサリチル酸、Ｎ４−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、Ｎ−スルファニリル−３，４−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトールアミド、スルフィソミジンおよびスルフィソキサゾールのごときスルホンアミド系；
アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルフォン、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルフォン、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニリルベンジルアミン、ｐ，ｐ’−スルホニルジアニリン−Ｎ，Ｎ’−ジガラクトシド、スルホキソンおよびチアゾールスルホンのごときスルホン系；
クロホクトール、ヘキセジン、マガイニンス、メテナミン、メテナミンアンヒドロメチルエン−シトラート、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、スクアラミンおよびキシボモールのごとき他のもの。
【０１４５】
ｃ．抗真菌剤（抗生物質）
アムホテリシンＢ、カンジシジン、デルモスタチン、フィリピン、フンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン、ナタマイシン、ナイスタチン、ペチロシン、ペリマイシンのごときポリエン系；およびアザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジンおよびビリジンのごとき他のもの。
【０１４６】
ｄ．抗真菌剤（合成物）
ナフチフィンおよびテルビナフィンのごときアリルアミン系；
ビホナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロルミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フィンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、スルコナゾールおよびチオコナゾールのごときイミダゾール系；
フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールのごときトリアゾール系；
アクリソルシン、アモロルフィン、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、クロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン、コパラフィネート、ジアムタゾール、ジヒドロクロリド、エキサラミド、フルシトシン、ハレタゾール、ヘキセチジン、ロフルカルバン、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン、サリチルアニリド、スルベンチン、テノニトロゾール、トルシクラート、トリンダート、トルナフタート、トリセチン、ウジョチオンならびにウンデシレン酸のごとき他のもの。
【０１４７】
ｅ．抗緑内障剤  
ダピプラゾケ、ジクロルフェナミド、ジピベフリンおよびピロカルピンのごとき抗緑内障剤。
【０１４８】
ｆ．抗炎症剤
コルチコステロイド系、エトフェナメート、メクロフェナム酸、メファナム酸、ニフルム酸のごときアミノアリールカルボン酸誘導体系；
アセメタシン、アンフェナク  シンメタシン、クロピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンクロズ酸、フェンチアザク、グルカメタシン、イソゼパク、ロナゾラク、メチアジン酸、オキサメタシン、プログルメタシン、スリンダク、チアラミドおよびトルメチンのごときアリール酢酸誘導体系；
ブチブフェンおよびフェンブフェンのごときアリール酪酸誘導体系；
クリダナク、ケトロラクおよびチノリジンのごときアリールカルボン酸系；
ブクロキス酸、カルプロフェン、フェノプロフェン、フルノキサプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、オキサプロジン、ピケトプロフェン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸およびチアプロフェン酸のごときアリールプロピオン酸系；
メピリゾールのごときピラゾール系；
クロフェゾン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェニルピラゾリジニノン、スキシブゾンおよびチアゾリノブタゾンのごときピラゾロン系；
ブロモサリゲニン、フェンドサール、グリコールサリチレート、メサラミン、１−フチルサリチレート、オルサラジンおよびスルファサラジンのごときサリチル酸誘導体系；
ドロキシカム、イソキシカムおよびピロキシカムのごときチアジンカルボキサミド系；
ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン、ベンダザク、ブコロム、カルバゾン系、ジフェンピラミド、ジタゾール、グアイアズレン、ミコフェノール酸の複素環アミノアルキルエステルおよび誘導体、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、オキサゾール誘導体、パラニリン、ピホキシム、２−置換−４，６−ジ−三級−ブチル−ｓ−ヒドロキシ−ｌ，３−ピリミジン、プロクアゾンおよびテニダプのごとき他のもの。
【０１４９】
ｇ．防腐剤
アレキシジン、アンバゾン、クロルヘキシジンおよびピクロキシジンのごときグアニジン；
塩化ボミル、ヨウ素酸カルシウム、ヨウ素、一塩化ヨウ素、三塩化ヨウ素、ヨードホルム、ポビドンヨード、次亜塩素酸ナトリウム、ヨウ素酸ナトリウム、シムクロセン、チモールヨード、トリクロカルバン、トリクロサンおよびトロクロセンカリウムのごときハロゲン群／ハロゲン化合物系；
フラゾリドン、２−（メトキシメチル）−５−ニトロフラン、ニドロキシゾン、ニフロキシム、ニフルジドおよびニトロフラゾンのごときニトロフラン系；
アセトメロクトール、クロロキシレノール、ヘキサクロロフェン、１−ナフチルサリチラート、２，４，６−トリブロモ−ｍ−クレゾールおよび３’，４’，５−トリクロロサリチルアニリドのごときフェノール系；
アミノキヌリド、クロロキシン、クロルキナルドール、クロキシキン、エチルヒドロクプレイン、ハルキノール、ヒドラスチン、８−ヒドロキシキノリンおよびスルファートのごときキノリン系；および
ホウ酸、クロロアゾジン、ｍ−クレシルアセタート、硫酸銅およびイクタモールのごとき他のもの。
【０１５０】
ｈ．抗ウイルス剤
２−アセチル−ピリジン  ５−（（２−ピリジルアミノ）チオカルボニル）チオカルボノヒドラゾン、アシクロビル、ジデオキシアデノシン、ジデオキシシチジン、ジデオキシイノシン、エドキスジン、フロクスウリジン、ガンシクロビル、イドクスウリジン、ＭＡＤＵ、ピリジノン、トリフルリジン、ビドラルビンおよびジドブドリンのごときプリン／ピリミジノン系；
アセチルロイシンモノエタノールアミン、アクリジンアミン、アルキルイソオキサゾール、アマンタジン、アミジノマイシン、クミンアルデヒドチオセミカルブゾン、ホスカメトナトリウム、ケトキサール、リゾチーム、メチサゾン、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、チモシンス、トロマンタジンおよびキセナゾ酸のごとき他のもの。
【０１５１】
ｉ．神経痛／神経因性疼痛用薬剤
アスピリン、アセトアミノフェンおよびイブプロフェンのごとき穏やかなＯＴＣ（店頭）鎮痛薬。
コデインのごとき麻薬性鎮痛薬。
カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジンおよびフェニトインのごとき抗痙攣薬。
アミトリプチリンのごとき抗うつ薬。
【０１５２】
ｊ．うつ病処置用薬剤
フルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、シタプロラムおよびセルトラリンのごとき選択的セロトニン再取込み阻害薬（ＳＳＲＩ）。
【０１５３】
イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン・プロトリプチリン、トリミプラミン、ドキセピン、アモキサピンおよびクロミプラミンのごとき三環系抗鬱薬。
【０１５４】
トラニルシプロミン、フェネルジンおよびイソカルボキサジドのごときモノアミン酸化酵素阻害薬（ＭＡＯＩ）。
【０１５５】
アモシキピン、マプロチリンおよびトラゾドのごとき複素環系。
ベンラファキシン、ネファゾドンおよびミルタザピンのごとき他のもの。
【０１５６】
ｋ．失禁処置用薬剤
プロパンテリンのごとき抗コリン作用薬。
オキシブチニン、トルテロジンおよびフラボキサートのごとき鎮痙薬。
イミプラミンおよびドキセピンのごとき三環系抗うつ薬。
トルテロジンのごときカルシウムチャネル拮抗薬。
テルブタリンのごときベータアゴニスト。
【０１５７】
１．抗パーキンソン病薬剤
デプレニル、アマンタジン、レボドーパおよびカルビドパ。
ｍ．心疾患処置用の薬剤
硝酸塩、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル・アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、非ペプチドアンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、Ｉｌｂ／ＩＩＩａアンタゴニストおよびアスピリン。
【０１５８】
また、１以上の無菌容器中の本発明の治療上有効な量の化合物および／またはオピオイドおよび／または他の治療用化合物を含む、例えば、痛みの処置に有用な医薬キットが、本発明の範囲内にある。容器の滅菌は、当業者によく知られている通常の滅菌方法を用いて実施し得る。材料の滅菌容器は、望まれるような、ＵＮＩＶＩＡＬＲの２部の容器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓから入手可能）により例示されるような別々の容器、または１以上の複数部分の容器を含み得る。本発明の化合物および／またはオピオイドおよび／または本明細書に記載された他の治療用化合物は、別々であり得るか、または前記された単一投与形態に組み合わせ得る。かかるキットは、所望ならば、例えば、当業者に容易に明白であろう１以上の医薬上許容される担体、成分を混合するためのさらなるバイアル等のごとき１以上の種々の通常の医薬キット成分をさらに含み得る。投与される成分の量を示す挿入物またはラベルとしての指示、投与についてのガイドライン、および／または成分を混合するためのガイドラインは、そのキットに含み得る。
【０１５９】
ある具体例において、医薬組成物は、オピオイド、神経痛／神経因性疼痛処置用の薬剤、うつ病処置用薬剤、失禁処置用薬剤、抗パーキンソン病薬剤、および心疾患処置用薬剤よりなる群の少なくとも１つのの有効量をさらに含み得る。さらにより好ましくは、医薬組成物は、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗炎症剤、麻酔薬またはその混合物をさらに含み得る。
【０１６０】
ある態様において、本発明の化合物はδ−オピオイド受容体のリガンドである。従って、本発明は、部分的に、それを必要とする患者におけるオピオイド受容体、好ましくはδ−オピオイド受容体を結合する方法に指向され、それは、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を該患者に投与する工程を含む。δ−オピオイド受容体は中枢神経系に位置するか、または中枢神経系に対し末梢的に位置し得る。ある好ましい具体例において、本化合物の結合は該オピオイド受容体の好ましくはアゴニストとしての活性を変調する。ある好ましい具体例において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物は、実質的に血液脳関門を横切らない。好ましくは、本発明の化合物は末梢的に選択的である。
【０１６１】
本発明のスピロ環系ヘテロ環誘導体およびこれらの化合物を含む医薬組成物は、多数の方法で利用し得る。ある具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体はδ−オピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、痛み、胃腸の機能不全、失禁、例えば、腹圧性尿失禁、尿失禁および良性前立肥大症を含めた泌尿生殖器路障害、ならびに過活動膀胱障害（例えば、Ｒ．Ｂ．Ｍｏｒｅｌａｎｄら．，Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ.３０８（３），ｐｐ.７９７−８０４（２００４）  ａｎｄ  Ｍ．Ｏ．Ｆｒａｓｅｒ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ６，ｐｐ.５１−６０（２００３）参照，この開示によりここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなす）、免疫調節障害、炎症性障害、呼吸機能障害、うつ病、不安、注意欠陥多動性障害、気分障害、ストレス関連障害、交感神経系障害、せき、運動疾患、中枢神経系に対する外傷性障害、ストローク、心不整脈、緑内障、性機能障害、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術および移植後に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶、および物質嗜癖を処置する方法に有用である。ある他の具体例において、スピロ環系ヘテロ環誘導体はδ−オピオイド受容体のリガンドであり、とりわけ、患者における心保護を提供する方法、麻酔の必要性を低減する方法、麻酔状態を提供および維持する方法、器官および細胞の生存を改善する方法、およびオピオイド受容体の変性または機能不全を検出、画像化またはモニタリングする方法に有用である。
【０１６２】
本発明の化合物は全身麻酔およびモニターされた麻酔ケア中の使用のための鎮痛薬として有用であり得る。異なる特性を持つ薬剤の組合せをしばしば用いて、麻酔状態（例えば、健忘症、鎮痛、筋弛緩および鎮静）を維持するために必要とされる効果のバランスを達成する。吸入麻酔剤、催眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドが、この組合せに含まれている。
【０１６３】
かくして、本発明の好ましい態様により、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、痛みを処置する方法が提供される。ある好ましい具体例において、方法は、有効量のオピオイドを患者に投与することをさらに含み、そのオピオイドは、好ましくは、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジル−モルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオアフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、ロペラミド、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルフェノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピナノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、ファナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロフェプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドール、またはその混合物よりなる群から選択される。
【０１６４】
本発明の他の好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、胃腸の機能不全を処置する方法が提供される。
【０１６５】
本発明のいくつかの好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、泌尿生殖器路障害を処置する方法が提供され、泌尿生殖器路障害は、過活動膀胱および失禁から好ましくは選択され、ここに、尿失禁は、好ましくは、腹圧性尿失禁または切迫性尿失禁、より好ましくは過活動膀胱である。かくして、泌尿生殖器路障害を処置するいくつかの好ましい方法において、その方法は、失禁の処置のための有効な量の薬剤を患者に投与することをさらに含む。
【０１６６】
本発明のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、免疫調節障害を処置する方法が提供され、この免疫調節障害は、好ましくは、自己免疫疾患、膠原病、アレルギー、抗腫瘍剤の投与に関連した副作用、および抗ウイルス剤の投与と関連した副作用よりなる群から選択される。かくして、免疫調節障害を処置するいくつかの好ましい方法において、処置される自己免疫疾患は、関節炎、皮膚移植に関連した自己免疫障害、臓器移植に関連した自己免疫障害、および手術に関連した自己免疫疾患よりなる群から選択される。
【０１６７】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、炎症性障害を処置する方法が提供され、この炎症性障害は、好ましくは、関節炎、乾癬、喘息または炎症性腸疾患よりなる群から選択される。
【０１６８】
さらに本発明の他の好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、呼吸機能障害を処置する方法が提供され、この呼吸機能障害は、好ましくは、喘息および肺水腫よりなる群から選択される。
【０１６９】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、不安を処置する方法が提供される。
【０１７０】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、気分障害を処置する方法が提供され、ここに、気分障害は、好ましくは、うつ病、双極性躁鬱病および季節性情動障害よりなる群から選択される。気分障害を処置するために供された本明細書のある方法において、この方法は、うつ病の治療のための有効な量の薬剤を該患者に投与する工程をさらに含む。
【０１７１】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、ストレス関連障害を処置する方法が提供され、ここに、このストレス関連障害は、好ましくは、外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症および強迫性障害よりなる群から選択される。
【０１７２】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、注意欠陥多動性障害を処置する方法が提供される。
【０１７３】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、交感神経系障害、好ましくは高血圧症を処置する方法が提供される。
【０１７４】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、せきを処置する方法が提供される。
【０１７５】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、運動疾患を処置する方法が提供され、ここに、この運動疾患は、好ましくは、振戦、パーキンソン病、トゥーレット症状群およびジスキネジアよりなる群から選択され、より好ましくは振戦よりなる群から選択される。振戦を処置するある方法において、その方法は、有効量の抗パーキンソン剤を該患者に投与する工程をさらに含む。
【０１７６】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、中枢神経系に対する外傷性障害を処置する方法が提供され、ここに、その中枢神経系に対する外傷性障害は、好ましくは、脊髄または脳に対する外傷性障害よりなる群から選択される。
【０１７７】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、ストロークを処置する方法が提供される。
【０１７８】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、心不整脈を処置する方法が提供される。
【０１７９】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、緑内障を処置する方法が提供される。
【０１８０】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、性機能障害を処置する方法が提供され、ここに、性機能障害は、好ましくは、早漏症である。
【０１８１】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、物質嗜癖を処置する方法が提供され、ここに、物質嗜癖は、好ましくは、アルコール嗜癖、ニコチン中毒または薬物依存、より好ましくは特に薬物がオピオイドである薬物依存である。
【０１８２】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、ショック、脳浮腫、脳虚血、心臓バイパス手術および移植後に続く脳性欠陥、全身性エリトマトーデス、ホジキン病、シェーグレン病、癲癇および臓器移植および皮膚移植における拒絶よりなる群から選択される疾患を処置する方法が提供される。
【０１８３】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、器官および細胞生存を改善する方法が提供される。
【０１８４】
器官および細胞生存ならびに臓器保存を改善する方法における本化合物を評価および／または使用するための技術は、例えば、その各々の開示により、ここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＣＶ．Ｂｏｒｌｏｎｇａｎら．，Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００４），９（ＳｕｐｐＬ），３３９２−３３９８、Ｓｕ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂａｓｅｌ）（２０００），７（３），１９５−１９９５、および米国特許第５，６５６，４２０号に記載されている。
【０１８５】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、心保護を提供する方法が提供される。好ましい形態において、その方法は虚血性障害の処置に用い得る。
【０１８６】
結果的に、本発明の方法および組成物を使用して、虚血および再潅流傷害に対して保護し得る。
【０１８７】
好ましい具体例に関して、本発明の化合物は虚血事象の前、その間またはその後に投与し得る。心臓手術を受けるべき患者に関する具体例において、本発明の化合物は、好ましくは、手術前に投与し得る。また、ある好ましい具体例において、その方法は、心疾患を処置するための薬剤の共投与をさらに含み得る。
【０１８８】
心保護を提供する方法における本化合物を評価および／または使用するための技術は、例えば、その各々の開示により、ここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＷａｔｓｏｎ，ら．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ.３１６：４２３−４３０（２００６）、ＷＯ２００４／０６０３２１Ａ２およびＷＯ９９／０４７９５に記載されている。
【０１８９】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、麻酔の必要性を低下させる方法が提供される。
【０１９０】
本発明の他のある好ましい態様において、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の有効量を患者に投与する工程を含む、麻酔状態を生成または維持する方法が提供される。さらにいくつかの好ましい具体例において、その方法は、吸入麻酔薬、催眠剤、抗不安薬、神経筋遮断薬およびオピオイドよりなる群から選択される麻酔剤を患者に投与することをさらに含み、麻酔薬および本発明の化合物の共投与がさらにより好ましい。
【０１９１】
本発明の化合物および医薬組成物で処置し得るさらなる疾患および／または障害は、例えば、その各々の開示により、ここに出典明示してそのすべてを本明細書の一部とみなすＷＯ２００４／０６２５６２Ａ２、ＷＯ２００４／０６３１５７Ａｌ、ＷＯ２００４／０６３１９３Ａｌ、ＷＯ２００４／０４１８０１Ａｌ、ＷＯ２００４／０４１７８４Ａｌ、ＷＯ２００４／０４１８００Ａｌ、ＷＯ２００４／０６０３２１Ａ２、ＷＯ２００４／０３５５４１Ａｌ、ＷＯ２００４／０３５５７４Ａ２、ＷＯ２００４０４１８０２Ａｌ、ＵＳ  ２００４０８２６１２Ａｌ、ＷＯ２００４０２６８１９Ａ２、ＷＯ２００３０５７２２３Ａｌ、ＷＯ２００３０３７３４２Ａｌ、ＷＯ２００２０９４８１２Ａｌ、ＷＯ２００２０９４８１０Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７９４Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７８６Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７８５Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７８４Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７８２Ａｌ、ＷＯ２００２０９４７８３Ａｌ、ＷＯ２００２０９４８１１Ａｌに記載されたものを含む。
【０１９２】
ある態様において、本発明は、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の放射標識された誘導体および同位体標識された誘導体に指向される。適当な標識は、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆおよび３４Ｓを含む。かかる標識された誘導体は、例えば、代謝物同定試験等のために陽電子放射型断層撮影法を用いることを含めた生物学的試験および／または画像診断に有用であり得る。かかる画像診断方法は、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよび／またはＶの化合物を含めた本発明の化合物の放射標識された誘導体および同位体標識された誘導体を患者に投与し、例えば、陽電子放射型断層撮影法においてのごとき適当なエネルギーの適用により、患者を画像化する工程を例えば含み得る。同位体標識および放射標識された誘導体は、当業者によく知られた技術を利用して調製し得る。
【０１９３】
本発明は、以下の特定の非限定の例への言及によって今や示されるであろう。有機合成の当業者ならば、本発明の化合物への依然として他の合成経路を認識し得る。本明細書に用いた試薬および中間体は、商業的に入手可能か、または標準的文献手順により調製し得る。
【０１９４】
調製方法
化合物１Ａ−１Ｅの合成を反応図式１に概説する。臭化亜鉛試薬１.２または１.３で１.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリング［Ｄｏｌｌｅ，Ｒ．Ｅ．；ら．，ＷＯ２００５０３３０７３］を、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、各々、メチルエステル１.４ａおよび１.４ｂを供した。エステル１.４ａおよび１.４ｂを塩基性条件下で加水分解して、各々、カルボン酸誘導体１.５ａおよび１.５ｂを得た。カップリング剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体１.５ａおよび１.５ｂのカップリングは、各々、三級アミド１.７ａおよび１.７ｂを与えた。塩酸でのＢｏｃ誘導体１.７ａ、１.７ｂおよび１.４ｂの処理は、各々、最終化合物ＩＡ、ＩＢおよびＩＥを供した。ＩＡおよびＩＢのパラジウム触媒された水素化は、各々、化合物１ＣおよびＩＤを供した。
【０１９５】
【化７】
2009533353.tif 000008
【０１９６】
化合物２Ａ−２Ｇの合成を反応図式２に概説する。１.４ｂのパラジウム触媒された水素化は、エステル２.１を供した。エステル２.１を塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体２.２を得た。カップリング剤としての２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ムカイヤマのアシル化試薬）を用いてアミン２.３ａ、２.３ｂ、２.３ｃまたは２.３ｄとのカルボン酸２.２のカップリングは、対応するアミノカルボニル誘導体２.５を与え、それを酸性条件下で化合物２Ａ−Ｄに変換した。臭化亜鉛試薬２.６との１.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングは、触媒としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エステル２.７を供し、それを水素化により２.８に変換した。エステル２.８を塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体２.９を得た。カップリング剤として２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ムカイヤマのアシル化試薬）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸２.９のカップリングは、対応するアミノカルボニル誘導体２.１０を与え、それを酸性条件下で化合物２Ｅに変換した。臭化亜鉛試薬２.１１との１.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングは、触媒としてのテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エステル２.１２を供し、それを水素化により２.１３に変換した。エステル２.１３を塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体２.１４を得た。カップリング剤として２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド（ムカイヤマのアシル化試薬）を用いてアミン１.６または２.３ａとのカルボン酸２.１４のカップリングは、対応するアミノカルボニル誘導体２.１５を与え、それを酸性条件下で化合物２Ｆ−Ｇに変換した。
【０１９７】
【化８】
2009533353.tif 000009
【０１９８】
【化９】
2009533353.tif 000010
【０１９９】
化合物３Ａ−３Ｃの合成を反応図式３（ａ−ｃ）に概説する。臭化亜鉛試薬２.６との３.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エステル３.２を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体３.３を得た。カップリング剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体３.３のカップリングは、三級アミド３.４を与え、それを水素化により３.５に変換した。塩酸でのＢｏｃ誘導体３.５の処理は、最終化合物３Ａを供した。
【０２００】
【化１０】
2009533353.tif 000011
【０２０１】
臭化亜鉛試薬２.６との３.６のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エステル３.７を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体３.８を得た。カップリング剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体３.８のカップリングは、三級アミド３.９を与え、それを水素化により３.１０に変換した。塩酸でのＢｏｃ誘導体３.１０の処理は、最終化合物３Ｂを供した（反応図式３ｂ）。
【０２０２】
【化１１】
2009533353.tif 000012
【０２０３】
臭化亜鉛試薬２.６との３.１１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エチルエステル３.１２を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体３.１３を得た。カップリング剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体３.１３のカップリングは、三級アミド３.１４を与え、それを水素化により３.１５に変換した。塩酸でのＮ−Ｂｏｃ  Ｏ−ＭＯＭ誘導体３.１５の処理は、最終化合物３Ｃを供した。
【０２０４】
【化１２】
2009533353.tif 000013
【０２０５】
化合物４Ａ−４Ｅの合成を反応図式４（ａ−ｃ）に概説する。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）の存在下の臭化亜鉛試薬４.１とのエノールトリフレート１.１のネギシカップリングはニトリル４.２を与え、それを水素化により４.３に変換した。ボラン−ジメチルスルフィド複合体での４.３の処理は第一アミン４.４を与えた。ジエチルカルバモイルクロリド（４.５）との４.４のカップリングは、尿素４.６を与え、それを酸性条件下で４Ａに変換した。
【０２０６】
【化１３】
2009533353.tif 000014
【０２０７】
２−エチルブタノイルクロリド（４.７）との４.４のカップリングは、アミド４.８を供し、それを酸性条件下で４Ｂに変換した。水素化ナトリウム存在下のヨウ化メチル（４.９）での４.８の処理は、第三級アミド誘導体４.１０を与え、それを酸性条件下で４Ｃに変換した。エタンスルホニルクロリド（４.１１）との４.４のカップリングは、スルホンアミド４.１２を供し、それを酸性条件下で４Ｄに変換した。水素化ナトリウム存在下のヨウ化メチル（４.９）での４.１２の処理は、第三級スルホンアミド誘導体４.１３を与え、それを酸性条件下で４Ｅに変換した。
【０２０８】
【化１４】
2009533353.tif 000015
【０２０９】
化合物５Ａおよび５Ｂの合成を反応図式５ａおよび５ｂに概説する。水素化ナトリウム存在下での２−（ジエトキシホスホルイル）酢酸エチル（５.２）での５.１のウィッティヒオレフィン化は、オレフィン５.３、５.４および５.５の混合物を供した。この混合物の水素化はエチルエステル５.６を供し、それを塩基性条件下で加水分解してカルボン酸誘導体５.７を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体５.７のカップリングは、第三級アミド５.８を与え、それを酸性条件下で５Ａに変換した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いる、グリシンメチルエステル（５.９）とのカルボン酸誘導体５.７のカップリングは、アミド５.１０を与え、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体５.１１を得た。ジエチルアミン（１.６）との５.１１のカップリングはジエチルカルボキサミド誘導体５.１２を供し、それを酸性条件下で５Ｂに変換した。
【０２１０】
【化１５】
2009533353.tif 000016
【０２１１】
【化１６】
2009533353.tif 000017
【０２１２】
化合物６Ａの合成を反応図式６に概説する。水素化ホウ素リチウムでのエチルエステル５.６の処理は第一アルコール６.１を与え，それをロジウム（ＩＩ）アセタート二量体の存在下でジアゾ酢酸エチル（６.２）と反応させて、エチルエステル６.３を得た。６.３の塩基性加水分解はカルボン酸６.４を供した。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体６.４のカップリングは、第三級アミド６.５を与え、それを酸性条件下で６Ａに変換した。
【０２１３】
【化１７】
2009533353.tif 000018
【０２１４】
化合物７Ａおよび７Ｂの合成を反応図式７に概説する。臭化亜鉛試薬２.６との７.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エチルエステル７.２を供し、それを水素化により７.３に変換した。エステル７.３を塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体７.４を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体７.４のカップリングは、第三級アミド７.５を与えた。塩酸でのＢｏｃ誘導体７.４および７.５の処理は、各々、最終化合物７Ａおよび７Ｂを供した。
【０２１５】
【化１８】
2009533353.tif 000019
【０２１６】
化合物８Ａ−８Ｃの合成を反応図式８ａおよび８ｂに概説する。臭化亜鉛試薬２.６との８.１のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エチルエステル８.２を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体８.３を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体８.３のカップリングは、第三級アミド８.４を与えた。酸性条件下での８.４の水素化は最終化合物８Ａを供した。臭化亜鉛試薬２.６との８.５のパラジウム触媒されたネギシタイプのカップリングを、触媒としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を用いてテトラヒドロフラン中で行い、エチルエステル８.６を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体８.７を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いるジエチルアミン（１.６）とのカルボン酸誘導体８.７のカップリングは、第三級アミド８.８を与えた。８.８の水素化は最終化合物８Ｂを供した。三臭化ホウ素での８.８の処理はフェノール酸誘導体８.９を与え、それを水素化により８Ｃに変換した。
【０２１７】
【化１９】
2009533353.tif 000020
【０２１８】
【化２０】
2009533353.tif 000021
【０２１９】
化合物９Ａ−９Ｄの合成を反応図式９に概説する。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（７.７）での８.９の処理はＢｏｃ誘導体９.１を供し、それを水素化により９.２に変換した。トリフレート誘導体９.３へのフェノール９.２の転化は試薬をトリフレート用試薬としてＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）７.９を用いて達成した。９.３のパラジウム触媒されたカルボニル化を、パラジウム（ＩＩ）アセタート、ｌ，ｌ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）および一酸化炭素を用いて混合物Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／メタノール中で行い、メチルエステル９.４を供し、それを塩基性条件下で加水分解して、カルボン酸誘導体９.５を得た。カップリング剤としてＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を用いる、種々のアミン（９.６ａ；９.６ｂまたは２.３ｃ）とのカルボン酸９.５のカップリングは、アミド９.７を与えた。塩酸でのカルボン酸９.５のＢｏｃ誘導体および３種の９.７のアミドの処理は、最終化合物９Ａ−９Ｄを供した。
【０２２０】
【化２１】
2009533353.tif 000022
【０２２１】
実験手順
実施例１Ａ
１.４ａの調製：
乾燥したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１.１（２.２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、０.０５当量）に続いて、（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド１.２（ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液、１６ｍＬ、８ｍｍｏｌ、１.６当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：６２.５％
【０２２２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２３−７.１２（ｍ、２Ｈ）、６.９５−６.８３（ｍ、２Ｈ）、５.３６（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｑ、２Ｈ）、３.８２（ｍ、ｂ、２Ｈ）、３.２７（ｍ、ｂ、２Ｈ）、２.７４（ｍ、２Ｈ）、２.５４（ｍ、２Ｈ）、１.９３（ｍ、２Ｈ）、１.６０−１.４５（ｍ、１１Ｈ）および１.２６（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４０２.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
１.５ａの調製：
混合物メタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の１.４ａ（０.９２ｇ、２.３ｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０.３９ｇ、９.２ｍｍｏｌ、４当量）を一度に加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をｐＨ２〜３まで１Ｎ塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９８％
【０２２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.１７（ｓ、１Ｈ）、７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.１６（ｍ、１Ｈ）、６.９２（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｍ、１Ｈ）、５.５６（ｓ、１Ｈ）、３.６５（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、２.６１（ｍ、２Ｈ）、２.４３（ｍ、２Ｈ）、１.７６（ｍ、２Ｈ）、１.５６（ｍ、２Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７１.９（Ｍ−Ｈ）−
【０２２５】
１.７ａの調製：
テトラフルオロボレートアセトニトリル（３０ｍＬ）中の１.５ａ（０.６５ｇ、１.７４ｍｏｌ、１当量）の溶液に、部分的に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（０.７３ｍＬ、４.１８ｍｍｏｌ、２.４当量）、ジエチルアミン１.６（０.５４ｍＬ、５.２２ｍｍｏｌ、３当量）をゆっくり添加し、１０分後に０℃にて、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.６７ｇ、２.０９ｍｍｏｌ、１.２当量）を添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を１Ｍの水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：９１％
【０２２６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２３（ｍ、１Ｈ）、７.１５（ｍ、１Ｈ）、６.９４−６.８４（ｍ、２Ｈ）、５.３９（ｓ、１Ｈ）、３.８３（ｍ、２Ｈ）、３.３８（ｑ、２Ｈ）、３.３３−３.２０（ｍ、４Ｈ）、２.７８（ｍ、２Ｈ）、２.４９（ｍ、２Ｈ）、１.９３（ｍ、２Ｈ）、１.６１−１.４１（ｍ、１１Ｈ）および１.１１（ｍ、６Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２７】
１Ａの調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１.７ａ（０.５２ｇ、１.２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（１.５ｍＬ、６ｍｍｏｌ、５当量）中の４.０Ｍ塩化水素をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌し、２種の位置異性体をＬＣ／ＭＳによって検出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍｇの異性体を分離用液体クロマトグラフィーにより精製して、そのトリフルオロ酢酸塩として６５ｍｇの純生成物１Ａを供した。
【０２２８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.５２（ｓ、１Ｈ）、９.０７（ｓ、１Ｈ）、７.３３−７.１６（ｍ、２Ｈ）、６.９７（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、５.３８（ｓ、１Ｈ）、３.４０（ｍ、４Ｈ）、３.２７（ｍ、４Ｈ）、２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.５３（ｍ、２Ｈ）、２.１８（ｍ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）および１.１４（ｍ、６Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝３２９.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
実施例１Ｂ
１.４ｂの調製：
乾燥したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の１.１（２.２５ｇ、５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２９０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ、０.０５当量）に続いて、（５−エトキシ−５−オキソペンチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド１.３（ＴＨＦ中の０.５Ｍ溶液、１６ｍＬ、８ｍｍｏｌ、１.６当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで水性塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：５８％
【０２３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｄｄ、１Ｈ）、７.１４（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｄｄ、１Ｈ）、５.３５（ｓ、１Ｈ）、４.１４（ｑ、２Ｈ）、３.８２（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、２.４３（ｍ、２Ｈ）、２.３６（ｔ、２Ｈ）、１.９９−１.８３（ｍ、４Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.２６（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４１６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
１.５ｂの調製：
混合物メタノール（２０ｍＬ）／テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）中の１.４ｂ（１.０５ｇ、２.５ｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０.４２ｇ、１０ｍｍｏｌ、４当量）を一度に添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をｐＨ２〜３まで１Ｎ塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９６％
【０２３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.０７（ｓ、１Ｈ）、７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.１４（ｍ、１Ｈ）、６.９１（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｍ、１Ｈ）、５.５４（ｓ、１Ｈ）、３.６８（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｔ、２Ｈ）、１.７８（ｍ、２Ｈ）、１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.５８（ｍ、２Ｈ）、１.４１（ｓ、９Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝３８６.０（Ｍ−Ｈ）−
【０２３３】
１.７ｂの調製：
テトラフルオロボレートアセトニトリル（３０ｍＬ）中の１.５ｂ（０.７３ｇ、１.８８ｍｏｌ、１当量）の溶液に、部分的に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（０.８ｍＬ、４.５２ｍｍｏｌ、２.４当量）、ジエチルアミン１.６（０.５９ｍＬ、５.６５ｍｍｏｌ、３当量）、０℃にて１０分後に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（０.７３ｇ、２.２６ｍｍｏｌ、１.２当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣は酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を１Ｍの水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：９０％
【０２３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２３（ｍ、１Ｈ）、７.１３（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｍ、１Ｈ）、５.３７（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｍ、２Ｈ）、３.３８（ｑ、２Ｈ）、３.３４−３.２０（ｍ、４Ｈ）、２.４５（ｍ、２Ｈ）、２.３５（ｔ、２Ｈ）、１.９２（ｍ、４Ｈ）、１.５６（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.１５（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
１Ｂの調製：
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の１.７ｂ（０.６５ｇ、１.４７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（１.８ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ、５当量）中の４.０Ｍ塩化水素をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌し、２種の位置異性体をＬＣ／ＭＳによって検出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１００ｍｇの異性体を分離用液体クロマトグラフィーにより精製して、トリフルオロ酢酸塩として７８ｍｇの純生成物１Ｂを得た。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９.４８（ｓ、１Ｈ）、９.０４（ｓ、１Ｈ）、７.３２−７.１４（ｍ、２Ｈ）、６.９５（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、５.３８（ｓ、１Ｈ）、３.４６−３.２２（ｍ、８Ｈ）、２.５２−２.３５（ｍ、４Ｈ）、２.１７（ｍ、２Ｈ）、２.０３−１.８４（ｍ、４Ｈ）、１.２５−１.０９（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３４３.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
実施例１Ｃ
１Ｃの調製：
【０２３８】
１Ｃ（塩酸塩）を以下の例外を除いて１Ｄ（塩酸塩）につき記載されたものと同様の手順により得た：
【０２３９】
工程１.５：１Ｂを１Ａと置換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９４（ｍ、２Ｈ）、７.３１（ｍ、１Ｈ）、７.１１（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、３.３２−３.２０（ｍ、６Ｈ）、３.１１（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.３１（ｍ、３Ｈ）、２.０３（ｍ、１Ｈ）、１.８８（ｍ、３Ｈ）、１.６８（ｍ、２Ｈ）、１.５０（ｍ、１Ｈ）、１.０８（ｔ、３Ｈ）、１.００（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３３１.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
実施例１Ｄ
１Ｄの調製：
メタノール（２０ｍＬ）中の１Ｂ（０.４２ｇ、１.１ｍｍｏｌ、１当量）の調製の工程１.４からの位置異性体の溶液に、パラジウム［８４ｍｇ、活性炭上１０重量％（乾量基準）、２０％重量当量］を添加した。反応混合物を室温で水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムはセライトパッドを用いて濾去し、ろ液を減圧下で濃縮して、塩酸塩として１Ｄを得た。収率：１００％
【０２４１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９１（ｍ、２Ｈ）、７.２８（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、３.３２−３.１８（ｍ、６Ｈ）、３.１１（ｍ、１Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.３１（ｍ、２Ｈ）、２.０５−１.８２（ｍ、５Ｈ）、１.７２（ｍ、１Ｈ）、１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.００（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３４５.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
実施例１Ｅ
１Ｅの調製：
【０２４３】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の１.４ｂ（０.３ｇ、０.７２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（０.９ｍＬ、３.６ｍｍｏｌ、５当量）中の４.０Ｍ塩化水素をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた固体をろ過により集め、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、塩酸塩としての１Ｅを得た。収率：９５％
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９１（ｍ、２Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.１９（ｍ、１Ｈ）、６.９４（ｍ、２Ｈ）、５.５９（ｓ、１Ｈ）、４.０６（ｑ、２Ｈ）、３.１６（ｍ、４Ｈ）、２.５８−２.３３（ｍ、４Ｈ）、１.９９（ｍ、２Ｈ）、１.８７（ｍ、２Ｈ）、１.７３（ｍ、２Ｈ）、１.１７（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３１６.０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４５】
実施例２Ａ
２.１の調製：
化合物１.４ｂ（９.０ｇ、２１.７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を常圧にて１０％のＰｄ／Ｃ（２.７ｇ）の存在下で水素化した。室温にて２日後に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル２.１を得た。収率：１００％
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２１（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、３.８４（ｍ、２Ｈ）、３.３５（ｍ、１Ｈ）、３.０１（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、２Ｈ）、２.０−１.４０（ｍ、１０Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２５（ｔ、３Ｈ）。
【０２４７】
２.２の調製：
水酸化リチウム一水塩（５.０４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）の混合溶媒中のエステル２.１（８.３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、次いでジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、カルボン酸２.２を得た。収率：９３.８％
【０２４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、１Ｈ）、７.０８（ｔ、１Ｈ）、６.８７（ｍ、１Ｈ）、６.７８（ｄ、１Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、３.２７（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６６−１.４５（ｍ、８Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２４９】
２.５の調製：
塩化メチレン（６０ｍＬ）中のカルボン酸２.２（７７８ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルアミン（２.３ａ）（０.５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に続けて、トリエチルアミン（１.１２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）およびムカイヤマのアシル化試薬［２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド］（２.４）（６１４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてのヘキサン：酢酸エチル（２：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、アミド２.５ａを与えた。収率：５３％
【０２５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２２（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.８５（ｍ、２Ｈ）、３.９６−３.７８（ｍ、３Ｈ）、３.４０（ｍ、２Ｈ）、２.９８（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｍ、２Ｈ）、２.０５−１.４０（ｍ、１０Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.３８（ｍ、６Ｈ）、１.１９（ｍ、６Ｈ）。
【０２５１】
２Ａの調製：
塩化メチレン（６ｍＬ）中の化合物２.５ａ（４８０ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の２.０Ｍの無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温でさらに２時間撹拌した。透明な上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。次いで、生成物を塩化メチレンに溶解した。
得られた溶液を濃縮し、得られた生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した２Ａを得た。収率：９０％
【０２５２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.１２（ｂｒｄ、２Ｈ）、７.２６（ｄ、１Ｈ）、７.０８（ｍ、１Ｈ）、６.８４（ｍ、２Ｈ）、３.９６（ｍ、１Ｈ）、３.８３（ｍ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｍ、２Ｈ）、１.９５−１.７３（ｍ、６Ｈ）、１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.２９（ｍ、６Ｈ）、１.１５（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５３】
実施例２Ｂ
２Ｂの調製：
２Ｂ（塩酸塩）を以下の例外を除いて２Ａ（塩酸塩）につき記載したものと同様の手順により得た：
工程２.３：２.３ａを２.３ｂと置換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.１３（ｂｒｄ、２Ｈ）、７.３０（ｍ、５Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｍ、２Ｈ）、４.８８（ｄ、１Ｈ）、４.８０（ｄ、１Ｈ）、４.６８（ｄ、１Ｈ）、４.６０（ｄ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.４０（ｍ、２Ｈ）、２.００−１.５０（ｍ、１０Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３９１.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５４】
実施例２Ｃ
２Ｃの調製：
２Ｃ（塩酸塩）を以下の例外を除いて２Ａ（塩酸塩）につき記載したものと同様の手順により得た：工程２.３：２.３ａを２.３ｃと置換した。
【０２５５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.８４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.２６（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.０８（ｍ、３Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.１０−１.７５（ｍ、８Ｈ）、１.５０（ｍ、４Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５６】
実施例２Ｄ
２Ｄの調製：
２Ｄ（塩酸塩）を以下の例外を除いて２Ａ（塩酸塩）につき記載したものと同様の手順により得た：工程２.３：２.３ａを２.３ｄと置換した。
【０２５７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.１０（ｂｒｄ、２Ｈ）、７.８１（ｔ、１Ｈ）、７.２３（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８４（ｄ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.０４（ｍ、３Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.１０−１.７５（ｍ、８Ｈ）、１.５０−１.２８（ｍ、８Ｈ）および０.８８（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５８】
実施例２Ｅ
２.７の調製：
窒素雰囲気下で、室温の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の１.１（１.８５ｇ、４.１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５Ｍ溶液に続いて、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２３２ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよび飽和している水性塩化アンモニウムに分配した。有機質層を分離し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１０：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、所望の生成物２.７を与えた。収率：４９％。
【０２５９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.１５（ｍ、２Ｈ）、６.９０（ｍ、２Ｈ）、５.３２（ｓ、１Ｈ）、４.１２（ｑ、２Ｈ）、３.８１（ｍ、２Ｈ）、３.２９（ｍ、２Ｈ）、２.４１（ｔ、２Ｈ）、２.３１（ｔ、２Ｈ）、１.９５（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.５８（ｍ、６Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２８（ｔ、３Ｈ）。
【０２６０】
２.８の調製：
化合物２.７（８３０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６０ｍＬ）に溶解し、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（１６２ｍｇ）の存在下で一晩水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル２.８を得た。収率：９８.３％。
【０２６１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２２（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８３（ｄ、１Ｈ）、４.１０（ｑ、２Ｈ）、３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.３８（ｍ、１Ｈ）、２.９７（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｔ、２Ｈ）、２.０−１.３８（ｍ、１２Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２９（ｔ、３Ｈ）。
【０２６２】
２.９の調製：
メタノール（１５ｍＬ）／テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）／水（１５ｍＬ）の混合物中の２.８（８２０ｍｇ、１.９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（５０４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層は１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カルボン酸２.９を得た。収率：１００％。
【０２６３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２.０（ｓ、１Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.０８（ｔ、１Ｈ）、６.８８（ｔ、１Ｈ）、６.７９（ｄ、１Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、１Ｈ）、２.１２（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６２−１.３０（ｍ、１０Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２６４】
２.１０の調製：
塩化メチレン（６０ｍＬ）中の２.９（８０６ｍｇ、２.０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（１.６）（０.４３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）に続いて、トリエチルアミン（１.１２ｍｌ、８ｍｍｏｌ）およびムカイヤマのアリル化試薬［２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド］（２.４）（６１４ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製は、アミド２.１０を与えた。収率：８３.７％。
【０２６５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２２（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.８８（ｔ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、３.８５（ｍ、２Ｈ）、３.３８−３.２８（ｍ、５Ｈ）、２.９５（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、２.０５−１.４０（ｍ、１２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）、１.１９（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０２６６】
２Ｅの調製：
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２.１０（７４０ｍｇ、１.６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温でさらに２時間撹拌した。透明な上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。残渣を塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を濃縮し、生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した２Ｅを得た。収率：９５.８％。
【０２６７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.０９（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.３０（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、６Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｔ、２Ｈ）、２.０−１.３０（ｍ、１２Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３５９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２６８】
実施例２Ｆ
２.１２の調製：
窒素雰囲気下、室温の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のエノールトリフレート１.１（５.８４ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１３ｍＬ、６.５ｍｍｏｌ）中の６−エトキシ−６−オキソヘキシル亜鉛ブロミド（２.１１）の０.５Ｍ溶液に続いて、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（９２５ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（８：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：３１％。
【０２６９】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.１２（ｍ、２Ｈ）、６.８８（ｍ、２Ｈ）、５.３０（ｓ、１Ｈ）、４.１２（ｑ、２Ｈ）、３.８１（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｔ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.６５−１.４０（ｍ、８Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２６（ｔ、３Ｈ）。
【０２７０】
２.１３の調製：
化合物２.１２（１.６ｇ、３.６１ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４８０ｍｇ）の存在下で水素バルーンを用いて水素化した。室温での２日後に、反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮して、飽和エステル２.１３を得た。収率：約１００％。
【０２７１】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２１（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.８８（ｔ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、１Ｈ）、４.１１（ｑ、２Ｈ）、３.８４（ｍ、２Ｈ）、３.３６（ｍ、１Ｈ）、２.９２（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、２.０−１.３８（ｍ、１４Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.２９（ｔ、３Ｈ）。
【０２７２】
２.１４の調製：
水酸化リチウム一水塩（９２４ｇ、２２ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中のエステル２.１３（１.５８ｇ、３.５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、カルボン酸２.１４を得た。収率：約１００％。
【０２７３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.００（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.２８（ｄ、１Ｈ）、７.０６（ｔ、１Ｈ）、６.８８（ｔ、１Ｈ）、６.７９（ｄ、１Ｈ）、３.７０（ｍ、２Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.２０（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６５−１.３０（ｍ、１２Ｈ）、１.４０（ｓ、９Ｈ）。
【０２７４】
２.１５ａの調製：
塩化メチレン（５０ｍＬ）中の２.１４（７００ｍｇ、１.６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアミン（１.６）（０.３６ｍＬ、３.３６ｍｍｏｌ）に続けて、トリエチルアミン（０.９４ｍｌ、６.７２ｍｍｏｌ）およびムカイヤマのアリル化試薬［２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド］（２.４）（５１６ｍｇ、２.０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによる溶媒の蒸発および残渣の精製はアミド２.１５ａを与えた。収率：７５.７％。
【０２７５】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２５（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｔ、１Ｈ）、６.８７（ｔ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、３.８６（ｍ、２Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ、５Ｈ）、２.９５（ｍ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、２.０−１.４（ｍ、１４Ｈ）、１.４８（ｓ、９Ｈ）、１.１９（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０２７６】
２Ｆの調製：
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の化合物２.１５ａ（５５０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温でさらに２時間撹拌した。透明の上部溶液をデカントし、生成物をジエチルエーテルで洗浄した。生成物を塩化メチレンに溶解し、得られた溶液を真空中で濃縮した。生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した２Ｆを得た。収率：約１００％。
【０２７７】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、６Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、２.８９（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｔ、２Ｈ）、１.９６−１.７０（ｍ、６Ｈ）、１.５０−１.３０（ｍ、８Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝３７３.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７８】
実施例２Ｇ
２Ｇの調製：
２Ｇ（塩酸塩）を以下の例外を除いて２Ｆ（塩酸塩）で記載したものと同様の手順により得た：工程２.１３：１.６を２.３ａと置換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.２９（ｄ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｔ、１Ｈ）、６.８１（ｄ、１Ｈ）、４.３０（ｍ、１Ｈ）、３.９８（ｍ、１Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、２.８６（ｍ、２Ｈ）、２.２２（ｔ、２Ｈ）、１.９８−１.７２（ｍ、６Ｈ）、１.４８−１.３２（ｍ、８Ｈ）、１.２９（ｄ、６Ｈ）、１.１２（ｄ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４０１.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２７９】
実施例３Ａ
３.２の調製：
乾燥したテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の３.１（４.６７ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（５８０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ、０.０５当量）に続いて、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、１.６当量）中の（５−エトキシ−５−オキソペンチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド２.６の０.５Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を１０時間４５℃で撹拌し、室温にて水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：４６％
【０２８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.８９−６.７６（ｍ、３Ｈ）、５.３９（ｓ、１Ｈ）、４.１３（ｑ、２Ｈ）、３.８３（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.３４（ｍ、４Ｈ）、１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.６２−１.４４（ｍ、１３Ｈ）、１.２５（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４４８.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８１】
３.３の調製物：
メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の３.２（２.０８ｇ、４.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、一度に水酸化リチウム一水塩（０.７８ｇ、１８.６ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液をｐＨ２〜３まで１Ｎ塩酸で酸性化した。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９８％
【０２８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.８８−６.７７（ｍ、３Ｈ）、５.３９（ｓ、１Ｈ）、３.８３（ｍ、２Ｈ）、３.２５（ｍ、２Ｈ）、２.３８（ｍ、４Ｈ）、１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.７２（ｍ、２Ｈ）、１.６４−１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）  質量分光分析ｍ／ｚ＝４１８.８４（Ｍ−Ｈ）−
【０２８３】
３.４の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３.３（１.４ｇ、３.３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、部分的に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（１.３８ｍＬ、７.９２ｍｍｏｌ、２.４当量）、ジエチルアミン１.６（０.６８ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ、２当量）、その０℃にて１０分後に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１.２７ｇ、３.９６ｍｍｏｌ、１.２当量）をゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、１Ｍ水性炭酸水素ナトリウム（５×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：８０％
【０２８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９０−６.７６（ｍ、３Ｈ）、５.４０（ｓ、１Ｈ）、３.８２（ｍ、２Ｈ）、３.３７（ｑ、２Ｈ）、３.３３−３.１６（ｍ、４Ｈ）、２.３４（ｍ、４Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.７３（ｍ、２Ｈ）、１.６３−１.５１（ｍ、４Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.１６（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４７５.８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８５】
３.５の調製物：
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の３.４（１.２５ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム［２５０ｍｇ、活性炭上の１０重量％（乾量基準）、２０％重量当量］を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：１００％
【０２８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９２（ｄｄ、１Ｈ）、６.８３−６.７８（ｍ、２Ｈ）、４.０１−３.６９（ｍ、２Ｈ）、３.４３−３.２５（ｍ、５Ｈ）、３.０８−２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、２Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.８６（ｍ、１Ｈ）、１.８２−１.６０（ｍ、５Ｈ）、１.５７−１.３１（ｍ、１４Ｈ）、１.１７（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４７７.８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８７】
３Ａの調製物：
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３.５（１.２５ｇ、２.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（７.８ｍＬ、１５.６ｍｍｏｌ、６当量）中の塩化水素の２.０Ｍの無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した３Ａを得た。収率：８５％
【０２８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９３（ｓ、ｂ、２Ｈ）、７.１５（ｄｄ、１Ｈ）、６.９４（ｍ、１Ｈ）、６.８４（ｄｄ、１Ｈ）、３.３２−３.１５（ｍ、６Ｈ）、３.０９（ｍ、１Ｈ）、２.８７（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｔ、２Ｈ）、２.０３−１.８０（ｍ、５Ｈ）、１.７０（ｍ、１Ｈ）、１.６３−１.３９（ｍ、４Ｈ）、１.３２（ｍ、２Ｈ）、１.０９（ｔ、３Ｈ）、０.９９（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７７.４５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８９】
実施例３Ｂ
３.７の調製：
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の３.６（７４.２０ｇ、１５３.２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（８.８５ｇ、７.６６ｍｍｏｌ、０.０５当量）、次いでテトラヒドロフラン（４６０ｍＬ、２３０ｍｍｏｌ、１.５当量）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５０Ｍ溶液を２０分間にわたり添加した。その混合物を４５℃で１０時間撹拌した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ、７５ｍｍｏｌ、０.５当量）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５０Ｍ溶液のさらなる量を混合物に添加し、それを４５℃でさらに１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物を、ジエチルエーテル（８００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（５００ｍＬ）の間に分配した。２相を分離し、有機物を水（３×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：５４％
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０８（ｍ、１Ｈ）、６.５５（ｄｄ、１Ｈ）、６.４８（ｄｄ、１Ｈ）、５.３０（ｓ、１Ｈ）、４.１０（ｑ、２Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.７５（ｍ、２Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、２.５９（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｔ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.６９−１.３７（ｍ、１５Ｈ）、１.２４（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４６０.５１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９１】
３.８の調製物：
メタノール（２００ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中の３.７（３８.４ｇ、８３.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（１４.０ｇ、３３４ｍｍｏｌ、４当量）を部分的に添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。水（５００ｍＬ）を混合物に添加し、それをジエチルエーテル（３００ｍＬ）で洗浄した。水相をｐＨ４まで１Ｎ塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジクロロメタン（１×５００ｍＬ、３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９５％
【０２９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０８（ｍ、１Ｈ）、６.５５（ｄｄ、１Ｈ）、６.４８（ｄｄ、１Ｈ）、５.３１（ｓ、１Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.７６（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｍ、２Ｈ）、２.３４（ｔ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.４０（ｍ、１５Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４３０.５４（Ｍ−Ｈ）−
【０２９３】
３.９の調製：
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３.８（３４.４５ｇ、７９.８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３４.７６ｍＬ、１９９.６ｍｍｏｌ、２.５当量）およびジエチルアミン１.６（１６.５２ｍＬ、１５９.７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を０℃に冷却し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（２８.２０ｇ、８７.８２ｍｍｏｌ、１.１当量）を部分的に添加した。その反応物を室温にて徐々に暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（８００ｍＬ）に溶解した。その混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムおよび１Ｎ塩酸（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、次いで、、濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９８％
【０２９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０７（ｍ、１Ｈ）、６.５５（ｄｄ、１Ｈ）、６.４８（ｄｄ、１Ｈ）、５.３２（ｓ、１Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.７４（ｍ、２Ｈ）、３.３６（ｑ、２Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ、４Ｈ）、２.６２（ｍ、２Ｈ）、２.２７（ｔ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.７３−１.３７（ｍ、１５Ｈ）、１.１４（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝４８７.５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
３.１０の調製：
メタノール（３００ｍＬ）中の３.９（３８ｇ、７８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム［５.７８ｇ、活性炭上の１０重量％（乾量基準）、１５％重量当量］を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：１００％
【０２９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０５（ｍ、１Ｈ）、６.４９（ｄｄ、１Ｈ）、６.４４（ｄｄ、１Ｈ）、３.９５−３.６５（ｍ、５Ｈ）、３.４１−３.２４（ｍ、５Ｈ）、２.９５（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｍ、２Ｈ）、２.０５（ｍ、１Ｈ）、１.９２（ｍ、１Ｈ）、１.８５−１.２７（ｍ、１９Ｈ）、１.１６（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４８９.５４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９７】
３Ｂの調製物：
塩化メチレン（５００ｍＬ）中の３.１０（３８.０ｇ、７７.８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（２３０ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ、６当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を滴下した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を真空中で乾燥した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した３Ｂを得た。
【０２９８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９１（ｓ、ｂ、２Ｈ）、７.０６（ｍ、１Ｈ）、６.６.５５（ｄｄ、１Ｈ）、６.４８（ｄｄ、１Ｈ）、３.７６（ｓ、３Ｈ）、３.３１−３.０２（ｍ、７Ｈ）、２.８５（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.０５−１.８６（ｍ、４Ｈ）、１.８０−１.６１（ｍ、３Ｈ）、１.５７−１.３７（ｍ、３Ｈ）、１.２５（ｍ、２Ｈ）、１.０８（ｔ、３Ｈ）、０.９８（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３８９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９９】
実施例３Ｃ
３.１２の調製：
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の３.１１（４.７２ｇ、９.２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０.５３ｇ、０.４６ｍｍｏｌ、０.０５当量）、次いでテトラヒドロフラン（３７ｍＬ、１８.５ｍｍｏｌ、２当量）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５０Ｍ溶液をゆっくり添加した。その混合物を４５℃で１０時間撹拌した。
テトラヒドロフラン（１８.５４ｍＬ、９.２７ｍｍｏｌ、１当量）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５０Ｍ溶液のさらなる量を混合物に添加し、それを４５℃でさらに１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテル（３００ｍＬ）および飽和塩化アンモニウム（２００ｍＬ）間に分配した。２相を分離し、有機物を水（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：４９％
【０３００】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０６（ｍ、１Ｈ）、６.７１（ｄｄ、１Ｈ）、６.５９（ｄｄ、１Ｈ）、５.３３（ｓ、１Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ）、４.１０（ｑ、２Ｈ）、３.７６（ｍ、２Ｈ）、３.４９（ｓ、３Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｔ、２Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.６９−１.４１（ｍ、１５Ｈ）、１.２３（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４９０.５０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０１】
３.１３の調製：
メタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中の３.１２（２.２ｇ、４.４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（０.７５ｇ、１８.８７ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水溶液をｐＨ４まで１Ｎ塩酸で酸性化した。次いで、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９６％
【０３０２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０６（ｍ、１Ｈ）、６.７０（ｄｄ、１Ｈ）、６.５９（ｄｄ、１Ｈ）、５.３４（ｓ、１Ｈ）、５.１６（ｓ、２Ｈ）、３.７６（ｍ、２Ｈ）、３.４９（ｓ、３Ｈ）、３.２７（ｍ、２Ｈ）、２.６３（ｍ、２Ｈ）、２.３４（ｔ、２Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.７０−１.４０（ｍ、１５Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４６０.６０（Ｍ−Ｈ）−
【０３０３】
３.１４の調製：
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の３.１３（２ｇ、４.３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.２６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、３当量）およびジエチルアミン１.６（０.９ｍＬ、８.６６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を０℃まで冷却し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１.５３ｇ、４.７６ｍｍｏｌ、１.１当量）を部分的に添加した。その反応物を室温に徐々に暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（４×１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：９０％
【０３０４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０５（ｍ、１Ｈ）、６.７１（ｄｄ、１Ｈ）、６.５９（ｄｄ、１Ｈ）、５.３５（ｓ、１Ｈ）、５.１７（ｓ、２Ｈ）、３.７６（ｍ、２Ｈ）、３.４９（ｓ、３Ｈ）、３.３５（ｑ、２Ｈ）、３.３２−３.２１（ｍ、４Ｈ）、２.６４（ｍ、２Ｈ）、２.２７（ｔ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.７２−１.４２（ｍ、１５Ｈ）、１.１４（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝５１７.６２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０５】
３.１５の調製：
メタノール（４０ｍＬ）中の３.１４（２ｇ、３.８７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム［０.４ｇ、活性炭上の１０重量％（乾量基準）、２０％重量当量］を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムはセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：９８％
【０３０６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０２（ｍ、１Ｈ）、６.６５（ｄｄ、１Ｈ）、６.５３（ｄｄ、１Ｈ）、５.１７（ｑ、２Ｈ）、３.９８−３.６５（ｍ、２Ｈ）、３.４８（ｓ、３Ｈ）、３.４０−３.２５（ｍ、５Ｈ）、３.９９（ｍ、２Ｈ）、２.２９（ｍ、２Ｈ）、２.０６（ｍ、１Ｈ）、１.９２（ｍ、１Ｈ）、１.８６−１.５４（ｍ、７Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.４４−１.３１（ｍ、３Ｈ）、１.１６（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝５１９.６５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０７】
３Ｃの調製：
メタノール（４０ｍＬ）中の３.１５（１.９８ｇ、３.８２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジオキサン（９.５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の４.０Ｍ無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離された３Ｃを得た。収率：９４％
【０３０８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９.４８（ｓ、１Ｈ）、８.９０−８.７０（ｍ、２Ｈ）、６.８７（ｍ、１Ｈ）、６.３９（ｄｄ、１Ｈ）、６.３０（ｄｄ、１Ｈ）、３.３１−３.０３（ｍ、７Ｈ）、２.９０−２.７６（ｍ、２Ｈ）、２.２５（ｍ、２Ｈ）、２.１１（ｍ、１Ｈ）、１.９９（ｍ、１Ｈ）、１.９３−１.３５（ｍ、８Ｈ）、１.２７（ｍ、２Ｈ）、１.０８（ｔ、３Ｈ）、０.９８（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７５.８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３０９】
実施例４Ａ
４.２の調製：
乾燥したテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の１.１（２０ｇ、４４.５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２.５６ｇ、２.２２ｍｍｏｌ、０.０５当量）に続いて、テトラヒドロフラン（１３３.５ｍＬ、６６.７５ｍｍｏｌ、１.５当量）中の（２−シアノエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド４.１の０.５Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を４５℃で１０時間撹拌した。テトラヒドロフラン（４５ｍＬ、２２.５ｍｏｌ、０.５当量）中の（２−シアノエチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド４.１の０.５Ｍ溶液のさらなる量を反応混合物に添加し、それを４５℃でさらに１０時間撹拌した。反応混合物を飽和している水性塩化アンモニウム（３００ｍＬ）でクエンチし、生成物をジエチルエーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：７８％
【０３１０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.１３（ｍ、１Ｈ）、７.０８（ｄｄ、１Ｈ）、６.９１（ｍ、２Ｈ）、５.４７（ｓ、１Ｈ）、３.８４（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、２Ｈ）、２.７６（ｍ、２Ｈ）、２.５９（ｔ、２Ｈ）、１.９７（ｍ、２Ｈ）、１.６０（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ、９Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝３５５.３６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１１】
４.３の調製物：
メタノール（２００ｍＬ）中の４.２（１２.５ｇ、３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム［３.７５ｍｇ、活性炭上の１０重量％（乾量基準）、２０％重量当量］を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。質量分光分析ｍ／ｚ＝３５７.４２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１２】
４.４の調製物：
窒素下の乾燥したテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４.３（１１ｇ、３０.８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１５４ｍＬ、３０８ｍｍｏｌ、１０当量）中のボラン硫化メチルの２.０Ｍ溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１５
分間撹拌し、ゆっくり９０分間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解した。その混合物を１時間還流下で加熱し、次いで濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いた粗生成物を得た。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３６１.８３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１３】
４.６の調製：
０℃の塩化メチレン（３０ｍＬ）中の４.４（０.９０ｇ、１.２５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１.６８ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド４.５（０.６４ｍＬ、５ｍｍｏｌ、４当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を０.５Ｎ塩酸（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：３０％
【０３１４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２２（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、４.３７（ｍ、１Ｈ）、４.００−３.６９（ｍ、２Ｈ）、３.４３−３.１８（ｍ、７Ｈ）、３.１１−２.８７（ｍ、２Ｈ）、２.０３−１.３４（ｍ、１９Ｈ）、１.１３（ｔ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４６０.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
４Ａの調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の４.６（２００ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（２.２ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を滴下した。その反応物を室温で１０時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した４Ａを得た。収率：８３.５％
【０３１６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９２（ｍ、２Ｈ）、７.２８（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｄｄ、１Ｈ）、６.２０（ｓ、ｂ、１Ｈ）、３.２６−２.８２（ｍ、１１Ｈ）、２.０５−１.８１（ｍ、５Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、１.４５（ｍ、４Ｈ）、１.１０（ｔ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３６０.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１７】
実施例４Ｂ
４.８の調製：
０℃の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の４.４（１.８０ｇ、２.７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、トリエチルアミン（１.６８ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ、４.５当量）および２−エチルブチリルクロリド４.７（１.０６ｍＬ、７.５ｍｍｏｌ、２.７当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を０.５Ｎ塩酸（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：８７％
【０３１８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、５.４６（ｍ、１Ｈ）、４.０１−３.７０（ｍ、２Ｈ）、３.３２（ｍ、３Ｈ）、２.９６（ｍ、２Ｈ）、２.０１（ｍ、１Ｈ）、１.８９−１.７１（ｍ、４Ｈ）、１.６９−１.３５（ｍ、１９Ｈ）および０.８９（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４５９.９５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１９】
４Ｂの調製：
メタノール（２０ｍＬ）中の４.８（３００ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（３.３ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過により集めて、その塩酸塩として単離した４Ｂを得た。収率：８０％
【０３２０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.８６（ｍ、２Ｈ）、７.８５（ｔ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、６.８２（ｍ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.１０（ｍ、３Ｈ）、２.８８（ｍ、２Ｈ）、２.０３−１.８１（ｍ、６Ｈ）、１.７１（ｍ、１Ｈ）、１.５１−１.２７（ｍ、８Ｈ）、０.７８（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３５９.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
実施例４Ｃ
４.１０の調製：
０℃の乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４.８（０.８２０ｇ、１.７９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、一度に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１４３ｍｇ、３.５８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル４.９（０.１５ｍＬ、２.４ｍｍｏｌ、１.３当量）を滴下した。反応混合物をさらに３０分間０℃で撹拌した後、７０℃で１０時間ゆっくり加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：８６％
【０３２２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９２−６.８０（ｍ、２Ｈ）、３.９２（ｍ、１Ｈ）、３.７９（ｍ、１Ｈ）、３.５５−３.２９（ｍ、３Ｈ）、３.１０−２.８６（ｍ、５Ｈ）、２.５５−２.３７（ｍ、１Ｈ）、２.０３−１.３５（ｍ、２３Ｈ）および０.８７（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４７３.５６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２３】
４Ｃの調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の４.１０（０.７２ｇ、１.５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（７.５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離された４Ｃを得た。収率：７７％
【０３２４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９８（ｍ、２Ｈ）、３.１０（ｍ、１Ｈ）、７.２７（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、３.４１−３.２８（ｍ、５Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.０１および２.８１（２、１Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.０６−１.８１（ｍ、５Ｈ）、１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.６０−１.２９（ｍ、８Ｈ）、０.８３−０.７０（ｍ、６Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２５】
実施例４Ｄ
４.１２の調製：
０℃の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の４.４（４.７０ｇ、６.５２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（２.６４ｍＬ、３２.６ｍｍｏｌ、５当量）およびエタンスルホニルクロリド４.１１（１.８５ｍＬ、１９.６ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解した。有機溶液を０.５Ｎ塩酸（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：３７％
【０３２６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５７.２１（ｍ、１Ｈ）、７.１１（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、６.８４（ｍ、１Ｈ）、４.１０（ｍ、１Ｈ）、４.０−３.６７（ｍ、２Ｈ）、３.３６（ｍ、１Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、３.０８−２.９０（ｍ、４Ｈ）、２.０２（ｍ、１Ｈ）、１.８８−１.７２（ｍ、３Ｈ）、１.６９−１.５２（ｍ、６Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.３７（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝４５３.４８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２７】
４Ｄの調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の４.１２（０.４２ｇ、０.８４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（４.２ｍＬ、８.４ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を滴下した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した４Ｄを得た。収率：７４％
【０３２８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.９８（ｍ、２Ｈ）、７.３１（ｍ、１Ｈ）、７.０９（ｍ、２Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、３.２６−３.０６（ｍ、３Ｈ）、３.０２−２.８２（ｍ、６Ｈ）、２.０８−１.８２（ｍ、５Ｈ）、１.７３（ｍ、１Ｈ）、１.５６−１.３９（ｍ、４Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２９】
実施例４Ｅ
４.１３の調製：
０℃の乾燥したテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４.１２（０.８０ｇ、１.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、一度に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、１３０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。その混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル４.９（０.１３ｍＬ、２.１ｍｍｏｌ、１.３当量）を滴下した。反応混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した後、７０℃で１０時間ゆっくり加熱した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配した。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：９６％
【０３３０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２３（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｄｄ、１Ｈ）、３.９３（ｍ、１Ｈ）、３.７９（ｍ、１Ｈ）、３.３６（ｍ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、３.９８（ｍ、４Ｈ）、２.８６（ｓ、３Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、１.８９−１.７３（ｍ、３Ｈ）、１.７０−１.５２（ｍ、５Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.４１（ｍ、１Ｈ）、１.３５（ｔ、３Ｈ）
質量分光分析ｍ／ｚ＝４６７.４１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３１】
４Ｅの調製：
メタノール（３０ｍＬ）中の４.１３（０.７２ｇ、１.５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（７.６ｍＬ、１５.２ｍｍｏｌ、１０当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した４Ｅを得た。収率：９１％
【０３３２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.７６（ｍ、２Ｈ）、７.２９（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、３.２３（ｍ、２Ｈ）、３.１８−３.０２（ｍ、５Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.７７（ｓ、３Ｈ）、２.０８−１.８１（ｍ、５Ｈ）、１.７６−１.３７（ｍ、５Ｈ）、１.１９（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３６７.７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３３】
実施例５Ａ
５.６の調製：
０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＮａＨ（２.５３ｇ、９５％、０.１ｍｏｌ）の懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（５.２）（２０ｍＬ、０.１ｍｏｌ）を滴下した。次いで、反応混合物を４５分間室温で撹拌し、次いで、スピロケトン５.１（１２.６８ｇ、０.０３９９５ｍｏｌ）を混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を、約５０℃で１６日間撹拌した。その反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を用いるクロマトグラフィーに付して、３つの異性体オレフィン５.３、５.４および５.５に対応する３つの非常に接近したスポットの混合物の１４ｇを得た。酢酸エチル（４５０ｍＬ）中のオレフィン（１４ｇ）の混合物を、１０％のＰｄ／Ｃ（４.２ｇ）の存在下で室温にて３日間水素化した。溶媒のろ過後の蒸発は飽和エステル５.６を与えた。収率：９０％（２工程）
【０３３４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.１７（ｍ、２Ｈ）、６.９０（ｍ、２Ｈ）、４.２０（ｑ、２Ｈ）、３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.４０（ｍ、２Ｈ）、３.０８（ｍ、１Ｈ）、３.００（ｄｄ、１Ｈ）、２.４０（ｄｄ、１Ｈ）、２.００（ｍ、１Ｈ）、１.８６−１.６３（ｍ、４Ｈ）、１.４６（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）、１.２９（ｔ、３Ｈ）。
【０３３５】
５.７の調製：
メタノール（３０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中のエステル５.６（２.０ｇ、５.１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（１.３５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、水相をジエチルエーテルで洗浄した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。収率：１００％。
【０３３６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、３.７５（ｍ、１Ｈ）、３.６３（ｍ、１Ｈ）、３.２２（ｍ、２Ｈ）、２.９３（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｄｄ、１Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、２.６８−２.５２（ｍ、４Ｈ）、１.４０（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）。
【０３３７】
５.８の調製：
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のカルボン酸５.７（４３３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０.８６ｍＬ、４.９ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１.６）（０.３６ｍＬ、３.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（４６３ｍｇ、１.４４ｍｍｏｌ）を反応混合物に部分的に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を与え、それを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付した。収率：８０％。
【０３３８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、２Ｈ）、３.８１（ｍ、２Ｈ）、３.５６−３.３０（ｍ、６Ｈ）、３.０８（ｍ、１Ｈ）、２.９２（ｄｄ、１Ｈ）、２.４０（ｄｄ、１Ｈ）、２.１２（ｍ、１Ｈ）、１.８３−１.６２（ｍ、３Ｈ）、１.４８（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）。
【０３３９】
５Ａの調製：
塩化メチレン（５ｍＬ）中の５.８（３８０ｍｇ、０.９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温で２日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで３回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮した。残渣を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した５Ａを得た。収率：９３％。
【０３４０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.０８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.２８（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｍ、２Ｈ）、３.３２−２.９５（ｍ、１０Ｈ）、２.４０（ｍ、１Ｈ）、２.０２−１.７２（ｍ、５Ｈ）、１.５０（ｍ、１Ｈ）、１.１０（ｍ、６Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３１７.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４１】
実施例５Ｂ
５.１０の調製：
アセトニトリル（４０ｍＬ）中のカルボン酸５.７（８６６ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）およびグリシンメチルエステル塩酸塩（５.９）（４８０ｍｇ、３.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（９３０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、生成物５.１０を得た。収率：９４％。
【０３４２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１２（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、２Ｈ）、６.００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４.０９（ｄ、２Ｈ）、３.９０（ｍ、１Ｈ）、３.７８（ｓ＋ｍ、４Ｈ）、３.４８（ｍ、１Ｈ）、３.３３（ｍ、１Ｈ）、３.０３（ｍ、１Ｈ）、２.９６（ｄｄ、１Ｈ）、２.２９（ｄｄ、１Ｈ）、２.０３（ｍ、１Ｈ）、２.８３−２.５７（ｍ、４Ｈ）、１.４８（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）。
【０３４３】
５.１１の調製：
メタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中の５.１０（９７０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（５８８ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、所望のカルボン酸を得た。収率：１００％。
【０３４４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.５８（ｓ、１Ｈ）、８.３６（ｔ、１Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.０９（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｍ、２Ｈ）、３.８０−３.６０（ｍ、４Ｈ）、３.３０（ｍ、２Ｈ）、３.０２（ｍ、１Ｈ）、２.８６（ｄｄ、１Ｈ）、２.１９（ｄｄ、１Ｈ）、２.０５（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、３Ｈ）、１.４０（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）。
【０３４５】
５.１２の調製：
アセトニトリル（３０ｍＬ）中のカルボン酸５.１１（９２０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.６ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１.６）（０.６６ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（８５０ｍｇ、２.６ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた有機溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤としてアセトン／ヘキサン（１：２）を用いるクロマトグラフィーに付した。収率：８７％。
【０３４６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２０（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８９（ｍ、２Ｈ）、６.７６（ｍ、１Ｈ）、４.１５（ｄ、１Ｈ）、４.０８（ｄ、１Ｈ）、３.８０（ｍ、２Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ、６Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.２８（ｄｄ、１Ｈ）、２.０（ｍ、１Ｈ）、１.７８（ｍ、２Ｈ）、１.５８（ｍ、２Ｈ）、１.４７（ｓ＋ｍ、１０Ｈ）、１.２１（ｔ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）。
【０３４７】
５Ｂの調製：
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の化合物５.１２（８８０ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３０ｍＬ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。ジエチルエーテル（１２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、それを室温で２日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで３回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮した。次いで、生成物を真空中で乾燥して、その塩酸塩として単離した５Ｂを得た。収率：９６％。
【０３４８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.１８（ｔ、１Ｈ）、７.３１（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、２Ｈ）、３.９８（ｍ、２Ｈ）、３.５０−３.１０（ｍ、８Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.２０（ｄｄ、１Ｈ）、２.０−１.７０（ｍ、５Ｈ）、１.５２（ｔ、１Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）、１.０２（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
実施例６Ａ
６.１の調製
テトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）中のエステル５.６（２.５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロホウ酸リチウム（４５０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩還流し、水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ３−４に調整した。その混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いたアルコール６.１を得た。収率：１００％。
【０３５０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２４（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、２Ｈ）、３.９０−３.８０（ｍ、４Ｈ）、３.３７（ｍ、１Ｈ）、３.１８（ｍ、２Ｈ）、２.３３（ｍ、１Ｈ）、１.９６−１.５８（ｍ、６Ｈ）、１.４７（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ７.５１（ｓ、１Ｈ）、７.２９（ｔ、１Ｈ）、７.２２（ｓ、４Ｈ）、７.１０（ｄ、１Ｈ）、７.０５（ｄ、１Ｈ）、６.９７（ｓ、１Ｈ）、５.９０（ｓ、１Ｈ）、３.６３（ｍ、２Ｈ）、３.４１（ｍ、２Ｈ）、３.３２（ｍ、２Ｈ）、３.２０（ｍ、２Ｈ）、１.８０（ｍ、４Ｈ）、１.４２（ｓ、９Ｈ）、１.１０（ｍ、６Ｈ）。
【０３５１】
６.３の調製：
塩化メチレン（１０ｍＬ）中のジアゾ酢酸エチル（６.２）（１.２２ｍＬ、１１.６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で塩化メチレン（２０ｍＬ）中のアルコール６.１（１.１５ｇ、３.３１ｍｍｏｌ）およびロジウム（ＩＩ）アセタート二量体（１６ｍｇ、０.０３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：４）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エステル６.３を得た。収率：６０％。
【０３５２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８６（ｍ、２Ｈ）、４.２１（ｑ、２Ｈ）、４.１１（ｄ、１Ｈ）、４.０４（ｄ、１Ｈ）、３.８８（ｍ、２Ｈ）、３.６５（ｍ、２Ｈ）、３.３８（ｍ、１Ｈ）、３.１０（ｍ、２Ｈ）、２.４３（ｍ、１Ｈ）、２.０１（ｄｄ、１Ｈ）、１.８３−１.５８（ｍ、４Ｈ）、１.４８（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）。
【０３５３】
６.４の調製：
メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中のエステル６.３（１.１２ｇ、２.５８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（６７２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、さらなる精製なくして次の工程に用いたカルボン酸６.４を得た。収率：９９.３％。
【０３５４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.６０（ｓ、１Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.０８（ｍ、１Ｈ）、６.８８（ｍ、１Ｈ）、６.７９（ｍ、１Ｈ）、４.０７（ｄ、１Ｈ）、３.９９（ｄ、１Ｈ）、３.７０（ｍ、１Ｈ）、３.５８（ｍ、３Ｈ）、３.３０（ｍ、１Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、１Ｈ）、２.１５（ｍ、１Ｈ）、１.６０（ｍ、４Ｈ）、１.４０（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）。
【０３５５】
６.５の調製：
アセトニトリル（２５ｍＬ）中のカルボン酸６.４（６０９ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１ｍＬ、６.２ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１.６）（０.４５ｍＬ、４.４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（５８０ｍｇ、０.００１８ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し；残渣を酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付した。収率：６８％。
【０３５６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２６（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.８５（ｍ、２Ｈ）、４.０７（ｄ、１Ｈ）、４.０（ｄ、１Ｈ）、３.８６（ｍ、２Ｈ）、３.６２（ｍ、２Ｈ）、３.４０−３.３０（ｍ、５Ｈ）、３.０５（ｍ、２Ｈ）、２.４２（ｍ、１Ｈ）、１.９８（ｍ、１Ｈ）、１.７７（ｍ、３Ｈ）、１.５６（ｔ、１Ｈ）、１.４３（ｓ＋ｍ、１１Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）、１.１３（ｔ、３Ｈ）。
【０３５７】
６Ａの調製：
塩化メチレン（６ｍＬ）中の６.５（４５０ｍｇ、０.９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。その反応物を室温で６時間撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温で２日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣を塩化メチレンに溶解して、ジエチルエーテルで３回洗浄し、得られた溶液を真空中で濃縮し、乾燥して、その塩酸塩として単離した６Ａを得た。収率：９４％。
【０３５８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ９.０４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.３０（ｍ、１Ｈ）、７.１０（ｍ、１Ｈ）、６.９０（ｍ、１Ｈ）、６.８０（ｍ、１Ｈ）、４.１５（ｄ、１Ｈ）、４.１（ｄ、１Ｈ）、３.５３（ｍ、２Ｈ）、３.２２−２.９０（ｍ、９Ｈ）、２.３６（ｍ、１Ｈ）、２.１３（ｍ、１Ｈ）、１.９０−１.５０（ｍ、６Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.０２（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３６１.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
実施例７Ａ
７.２の調製：
乾燥したテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の７.１（４ｇ、８.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（４９７ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ、０.０５当量）に続いて、テトラヒドロフラン（２７.５ｍＬ、１３.７ｍｍｏｌ、１.６当量）中の（５−エトキシ−５−オキソペンチル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド２.６の０.５Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を４５℃で１０時間撹拌し、次いで室温で水性塩化アンモニウム（１００ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ろ過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：５８％。
【０３６０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０６（ｍ、１Ｈ）、６.９２（ｍ、１Ｈ）、６.８３（ｍ、１Ｈ）、５.７９（ｓ、１Ｈ）、４.１３（ｑ、２Ｈ）、３.６４−３.２８（ｍ、４Ｈ）、２.６４（ｓ、２Ｈ）、２.４１（ｔ、２Ｈ）、２.３３（ｔ、２Ｈ）、１.７４−１.３５（ｍ、１７Ｈ）、１.２５（ｔ、３Ｈ）。質量分光分析ｍ／ｚ＝４４６.８５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
７.３の調製物：
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の７.２（２.２ｇ、４.９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、パラジウム［４４０ｍｇ、活性炭上の１０重量％（乾量基準）、２０％重量当量］を添加した。反応混合物を水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で室温にて１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製した。収率：７３％
【０３６２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.０１−６.９２（ｍ、２Ｈ）、６.８０（ｍ、１Ｈ）、４.１３（ｑ、２Ｈ）、３.５２（ｍ、１Ｈ）、３.４１（ｍ、２Ｈ）、３.２９（ｍ、１Ｈ）、２.７９（ｍ、１Ｈ）、２.６６（ｍ、１Ｈ）、２.４７（ｍ、１Ｈ）、２.３２（ｍ、２Ｈ）、１.８９（ｍ、２Ｈ）、１.７６−１.２９（ｍ、１９Ｈ）、１.２５（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４４８.８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６３】
７.４の調製：
メタノール（２０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）の混合物中の７.３（１.６ｇ、３.６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、一度に、水酸化リチウム一水塩（０.６１ｇ、１４.５ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残りの水溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ２〜３まで酸性化した。生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生成物をさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：８０％
【０３６４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.００−６.８９（ｍ、２Ｈ）、６.７８（ｍ、１Ｈ）、３.４９（ｍ、１Ｈ）、３.３９（ｍ、２Ｈ）、３.２８（ｍ、１Ｈ）、２.７５（ｍ、１Ｈ）、２.６４（ｍ、１Ｈ）、２.４６（ｍ、１Ｈ）、２.３１（ｍ、２Ｈ）、１.８７（ｍ、２Ｈ）、１.７３−１.１２（ｍ、１９Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４１８.８７（Ｍ−Ｈ）」
【０３６５】
７Ａの調製：
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の７.４（０.３ｇ、０.７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエチルエーテル（２.１ｍＬ、４.２ｍｍｏｌ、６当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液をゆっくり添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌し、ジエチルエーテル（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ、５.７当量）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液のさらなる量を反応混合物に添加した。その混合物を室温でさらに１０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、酸として粗生成物を得た。粗製の酸をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：メタノール／極性を増加させるジクロロメタン混合物）により精製した。精製および乾燥工程中に、酸をその塩酸塩として単離したメチルエステル７Ａに変換した。収率：８１％
【０３６６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８.６０（ｓ、ｂ、２Ｈ）、７.１０（ｍ、２Ｈ）、６.９３（ｍ、１Ｈ）、３.５８（ｓ、３Ｈ）、３.１１（ｍ、２Ｈ）、２.９８（ｍ、２Ｈ）、２.７５（ｍ、２Ｈ）、２.４８（ｍ、１Ｈ）、２.３３（ｍ、２Ｈ）、１.８８（ｍ、２Ｈ）、１.６５−１.１３（ｍ、１０Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３３４.３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６７】
実施例７Ｂ
７.５の調製：
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の７.４（１.２ｇ、２.８６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、室温にて、ジイソプロピルエチルアミン（１.０９ｍＬ、６.３ｍｍｏｌ、２.２当量）、ジエチルアミン１.６（０.６ｍＬ、５.７２ｍｍｏｌ、２当量）、０℃にて１０分後にＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）を部分的にゆっくり添加した。反応混合物を室温にゆっくり暖め、室温で１０時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、ろ過し、１Ｍ水性炭酸水素ナトリウム（３×５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させるヘキサン／酢酸エチル混合物）により精製した。収率：８８％
【０３６８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９７（ｍ、２Ｈ）、６.７９（ｍ、１Ｈ）、３.５７−３.２４（ｍ、８Ｈ）、２.７９（ｍ、１Ｈ）、２.６５（ｍ、１Ｈ）、２.４８（ｍ、１Ｈ）、２.３１（ｍ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.８０−１.５３（ｍ、３Ｈ）、１.５０−１.１９（ｍ、１６Ｈ）、１.１７（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４７５.５３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６９】
７Ｂの調製：
反応混合物を室温で水素バルーンを用いて、水素雰囲気下で１０時間撹拌した。活性炭上のパラジウムをセライトパッドで濾去し、ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：極性を増加させる酢酸エチル／ヘキサン混合物）により精製して、その塩酸塩として単離した８Ａを得た。収率：５３％
【０３７０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９２、６.８３−６.７８（ｍ、２Ｈ）、４.０１−３.６９（ｍ、２Ｈ）、３.４３−３.２５（ｍ、５Ｈ）、３.０８−２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.３２（ｍ、２Ｈ）、１.９５（ｍ、１Ｈ）、１.８６（ｍ、１Ｈ）、１.８２−１.６０（ｍ、５Ｈ）、１.５７−１.３１（ｍ、１４Ｈ）、１.１７（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）（ｄｄ、１Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３５７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７１】
実施例８Ｂ
８.６の調製：
室温のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中のエノールトリフレート８.５（４０.０ｇ、７８.２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５Ｍ溶液に続いて、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（４.１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０で℃一晩撹拌した。テトラヒドロフラン（１６０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）中の５−エトキシ−５−オキソペンチル亜鉛ブロミド（２.６）の０.５Ｍ溶液のさらなる量を反応混合物に添加し、それを５０℃でさらに２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤としての酢酸エチル：ヘキサン（１：３）を用いるクロマトグラフィに付した。収率：７８.３％。
【０３７２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.２６（ｍ、７.３５（ｍ、５Ｈ）、７.０２（ｄ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、１Ｈ）、５.７２（ｓ、１Ｈ）、５.１３（ｓ、２Ｈ）、４.１０（ｑ、２Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.５８（ｍ、２Ｈ）、３.４３（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｓ、２Ｈ）、２.４３（ｔ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.７０−１.４０（ｍ、８Ｈ）、１.２３（ｔ、３Ｈ）。
【０３７３】
８.７の調製：
メタノール−テトラヒドロフラン−水（３００のｍＬ−３００ｍＬ−３００ｍＬ）の混合物中の８.６（３０．Ｏｇ（６１.０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（１６ｇ、３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カルボン酸８.７を得、さらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９８.８％。
【０３７４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.３２（ｍ、５Ｈ）、７.１０（ｄ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、６.７１（ｄｄ、１Ｈ）、５.８２（ｓ、１Ｈ）、５.０８（ｓ、２Ｈ）、３.７３（ｓ、３Ｈ）、３.４８−３.３８（ｍ、４Ｈ）、２.６０（ｓ、２Ｈ）、２.４０（ｔ、２Ｈ）、２.２５（ｔ、２Ｈ）、１.５３−１.３２（ｍ、８Ｈ）。
【０３７５】
アセトニトリル（６００ｍＬ）中のカルボン酸８.７（２７.９６ｇ、６０.３２ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４１.０ｍＬ、２３３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（１７.０ｍＬ、１６３.５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（２５.２ｇ、７８.５ｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を、飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤として酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を用いるクロマトグラフィで分離して、アミド８.８を得た。収率：９６.５％。
【０３７６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.３３（ｍ、５Ｈ）、７.０３（ｄ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、１Ｈ）、６.７０（ｄｄ、１Ｈ）、５.７２（ｓ、１Ｈ）、５.１２（ｓ、２Ｈ）、３.８０（ｓ、３Ｈ）、３.６０（ｍ、２Ｈ）、３.４２−３.３０（ｍ、６Ｈ）、２.６０（ｓ、２Ｈ）、２.４５（ｔ、２Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、２.７０（ｍ、２Ｈ）、１.５８−１.４２（ｍ、６Ｈ）、１.１５（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０３７７】
８Ｂの調製：
化合物８.８（５６９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、その溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（１８０ｍｇ）の存在下で室温にて２日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウム（１０：１：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８Ｂを得た。収率：１００％。
【０３７８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９７（ｄ、１Ｈ）、６.８０（ｄ、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、１Ｈ）、３.７９（ｓ、３Ｈ）、３.３８（ｑ、２Ｈ）、３.３０（ｑ、２Ｈ）、２.９０−２.７０（ｍ、６Ｈ）、２.４２（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｍ、２Ｈ）、１.９２（ｍ、２Ｈ）、１.６８（ｍ、４Ｈ）、１.３８（ｍ、７Ｈ）、１.１８（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３８７.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３７９】
実施例８Ｃ
８Ｃの調製：
−５０℃の塩化メチレン中の化合物８.８の溶液に、塩化メチレン（１２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の三臭化ホウ素の１.０Ｍ溶液を滴下した。反応混合物を−５０℃〜−１０℃の間で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチし、混合物をジエチルエーテルで抽出した。水層を３Ｎ水酸化ナトリウムで約ｐＨ９に塩基化し、塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗化合物８.９をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を、１０％のＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の存在下で２日間水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残渣を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／アンモニア・ヒドロキシド（８：１：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、８Ｃを得た。収率：５３.５％（２工程）。
【０３８０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９０（ｄ、１Ｈ）、６.７８（ｄ、１Ｈ）、６.６０（ｄｄ、１Ｈ）、４.７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.３８（ｑ、２Ｈ）、３.３０（ｑ、２Ｈ）、２.９０（ｍ、２Ｈ）、２.７７（ｍ、３Ｈ）、２.６３（ｄ、１Ｈ）、２.４０（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.６５（ｍ、３Ｈ）、１.４０（ｍ、６Ｈ）、１.１８−１.１０（ｍ、８Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝３７３.４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８１】
実施例９Ａ
９.１の調製：
８.８から調製した粗製８.９（３０.２ｇ、５８.２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ｍＬ）に溶解し、この溶液にトリエチルアミン（１３ｍＬ、９３ｍｍｏｌ）に続いて、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１２.８ｇ、５８.８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル／塩化メチレン（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、フェノール９.１を得た。収率：６６.４％（２工程）。
【０３８２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９８（ｄ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、１Ｈ）、５.７０（ｓ、１Ｈ）、３.４６−３.３０（ｍ、８Ｈ）、２.６０（ｓ、２Ｈ）、２.４０（ｔ、２Ｈ）、２.３２（ｔ、２Ｈ）、１.７３（ｍ、２Ｈ）、１.５８−１.４０（ｍ、１５Ｈ）、１.１８（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０３８３】
９.２の調製：
酢酸エチル（６００ｍＬ）中の化合物９.１（１５.０ｇ、３１.８７ｍｍｏｌ）の溶液を１０％のＰｄ／Ｃ（４.５ｇ）の存在下で室温にて２日間水素化した。その混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発した。粗生成物を溶離剤としての酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーにより精製した。収率：９５％。
【０３８４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ６.９８（ｄ、１Ｈ）、６.８７（ｄ、１Ｈ）、６.７３（ｓ、１Ｈ）、６.６８（ｄｄ、１Ｈ）、６.９２（ｓ、１Ｈ）、６.８８（ｄ、１Ｈ）、６.８２（ｄ、１Ｈ）、６.６２（ｄｄ、１Ｈ）、３.５０（ｍ、１Ｈ）、３.３５（ｍ、７Ｈ）、２.７２（ｍ、１Ｈ）、２.６０（ｄ、１Ｈ）、２.４０（ｄ、１Ｈ）、２.３１（ｔ、２Ｈ）、１.８５−１.５６（ｍ、６Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.４０−１.３０（ｍ、６Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）、１.１２（ｔ、３Ｈ）。
【０３８５】
９.３の調製：
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のフェノール９.２（３.２１ｇ、６.８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２.３７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（８３ｍｇ、０.６８ｍｏｌ）に続いて、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド（７.９）（３.３ｇ、９.２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、トリフレート９.３を得た。収率：９２.５％。
【０３８６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.１０（ｍ、１Ｈ）、７.０（ｄｄ、１Ｈ）、３.５０−３.２７（ｍ、８Ｈ）、２.８２（ｍ、１Ｈ）、２.７０（ｄ、１Ｈ）、２.５０（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｍ、２Ｈ）、１.９０（ｍ、２Ｈ）、１.６２（ｍ、４Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）、１.３８−１.２８（ｍ、６Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０３８７】
９.４の調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のトリフレート９.３（３.７５ｇ、６.２ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１.４ｍＬ、１０ｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２０７ｍｇ、０.５０２ｍｍｏｌ）に続けて、酢酸パラジウム（１１３ｍｇ、０.５０３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、約６５℃加熱し、一酸化炭素を反応溶液を介して４時間通気した。次いで、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、水、ブラインで洗浄し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（２：１）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルエステル９.４を得た。収率：８４.６％。
【０３８８】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.９３（ｄ、１Ｈ）、７.７３（ｄｄ、１Ｈ）、７.１０（ｄ、１Ｈ）、３.９０（ｓ、３Ｈ）、３.５０−３.３０（ｍ、８Ｈ）、２.８５（ｍ、１Ｈ）、２.７２（ｄ、１Ｈ）、２.５８（ｄ、１Ｈ）、２.３１（ｍ、２Ｈ）、２.００（ｍ、２Ｈ）、１.６８（ｍ、４Ｈ）、１.４５（ｓ、９Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ、６Ｈ）、１.１９（ｔ、３Ｈ）、１.１１（ｔ、３Ｈ）。
【０３８９】
９.５の調製：
メタノール（４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物中の化合物９.４（２.６ｇ、５.０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水塩（１.３５ｇ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ４に酸性化し、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カルボン酸９.５を得、これをさらなる精製なくして次の工程に用いた。収率：９３.７％。
【０３９０】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８.０（ｄ、１Ｈ）、７.８（ｄｄ、１Ｈ）、７.１０（ｄ、１Ｈ）、３.５０−３.３０（ｍ、８Ｈ）、２.８２（ｍ、１Ｈ）、２.７１（ｄ、１Ｈ）、２.５８（ｄ、１Ｈ）、２.３５（ｍ、２Ｈ）、２.００（ｍ、２Ｈ）、１.７０（ｍ、４Ｈ）、１.４４（ｓ、９Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ、６Ｈ）、１.２０（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
【０３９１】
９Ａの調製：
塩化メチレン（５ｍＬ）中の化合物９.５（４２０ｍｇ、０.８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。その反応物を、室温で一晩撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで３回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮して、その塩酸塩として単離した９Ａを得た。収率：１００％。
【０３９２】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ１２.８０（ｓ、１Ｈ）、８.７８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.８９（ｄ、１Ｈ）、７.６９（ｄｄ、１Ｈ）、７.２０（ｄ、１Ｈ）、３.２８（ｍ、４Ｈ）、３.１０（ｍ、２Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.８１（ｍ、２Ｈ）、２.６０（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９１（ｍ、２Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ、１０Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４０１.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
実施例９Ｂ
９.７ａの調製：
アセトニトリル（３５ｍＬ）中のカルボン酸９.５（５００ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.１８ｍＬ、６.７１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（９.６ａ）（２０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中のアンモニアの０.５Ｍ溶液を添加した。反応混合物を氷浴で冷却し、ＴＢＴＵ（３８９ｍｇ、０.００１２１ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和している水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の蒸発は粗生成物を供し、それを溶離剤としてアセトン／ヘキサン（１：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、アミド９.７ａを得た。収率：９０％。
【０３９４】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７.８０（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄｄ、１Ｈ）、７.１０（ｄ、１Ｈ）、７.０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５.５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３.４６−３.３０（ｍ、８Ｈ）、２.８８（ｍ、１Ｈ）、２.７２（ｄ、１Ｈ）、２.５７（ｄ、１Ｈ）、２.３７（ｔ、２Ｈ）、１.８９（ｍ、３Ｈ）、１.７０（ｍ、２Ｈ）、１.４６（ｓ、９Ｈ）、１.４０−１.２８（ｍ、７Ｈ）、１.１８（ｔ、３Ｈ）、１.０９（ｔ、３Ｈ）。
【０３９５】
９Ｂの調製：
塩化メチレン（５ｍＬ）中のアミド９.７ａ（４５０ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の塩化水素の２.０Ｍ無水溶液を添加した。その反応物を室温で６時間撹拌した。ジエチルエーテル（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、それを室温で２日間撹拌した。上部の透明溶液をデカントし、残渣をジエチルエーテルで３回洗浄し、塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を真空中で濃縮して、その塩酸塩として単離した９Ｂを得た。収率：９３％。
【０３９６】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ８.８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７.９２（ｓ、１Ｈ）、７.８０（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄｄ、１Ｈ）、７.２９（ｓ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、１Ｈ）、３.３０（ｍ、４Ｈ）、３.１５（ｍ、２Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.５８（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ、１０Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４００.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
実施例９Ｃ
９Ｃの調製：
９Ｃ（塩酸塩）を以下の例外を除いて９Ｂ（塩酸塩）につき記載したものと同様の手順により得た：工程９.７：９.６ａは９.６ｂと置換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ８.８８（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７.７９（ｄ、１Ｈ）、７.５８（ｄｄ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、１Ｈ）、３.２８（ｍ、４Ｈ）、３.１１（ｍ、２Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.８０（ｍ、５Ｈ）、２.６０（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ、１０Ｈ）、１.１０（ｔ、３Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４１４.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
実施例９Ｄ
９Ｄの調製：
９Ｄ（塩酸塩）を以下の例外を除いて９Ｂ（塩酸塩）につき記載したものと同様の手順により得た：工程９.７：９.６ａは２.３ｃと置換した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ ｄ６）δ８.８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、８.４０（ｔ、１Ｈ）、７.８０（ｄ、１Ｈ）、７.６０（ｄｄ、１Ｈ）、７.１２（ｄ、１Ｈ）、３.２８（ｍ、６Ｈ）、３.１０（ｍ、２Ｈ）、３.０（ｍ、２Ｈ）、２.８０（ｍ、２Ｈ）、２.５６（ｄ、１Ｈ）、２.３０（ｔ、２Ｈ）、１.９８（ｍ、２Ｈ）、１.６０−１.２０（ｍ、１０Ｈ）、１.１０（ｍ、６Ｈ）、１.０（ｔ、３Ｈ）。
質量分光分析ｍ／ｚ＝４２８.５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９９】
【表１】
2009533353.tif 000023
【０４００】
【表２】
2009533353.tif 000024
【０４０１】
【表３】
2009533353.tif 000025
【０４０２】
【表４】
2009533353.tif 000026
【０４０３】
【表５】
2009533353.tif 000027
【０４０４】
Ｅ．生物学的方法
１Ａ−９Ｄにおいて見出された最終化合物の効力を、別々の細胞系において発現したクローン化したヒトμ、κおよびδオピオイド受容体に対する非選択的なオピオイドアンタゴニスト［３Ｈ］ジプレノルフィンの結合を阻害するある範囲の濃度の各化合物の能力をテストすることにより決定した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３.００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）を用いるデータの非線形分析により得た。Ｋｉ値はＩＣ５０値のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正により得た。
【０４０５】
受容体結合
受容体結合方法（ＤｅＨａｖｅｎおよびＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ、１９９８）はＲａｙｎｏｒら（１９９４）の方法の修飾であった。従来どおり、緩衝液Ａ中の希釈および均質化後に、２５０μＬ中の膜蛋白質（１０〜８０μｇ）を９６−ウェルの深いウェルのポリスチレンタイタープレート（Ｂｅｃｋｍａｎ）中の２５０μＬの緩衝液Ａ中に試験化合物および［３Ｈ］ジプレノルフィン（０.５〜１.０ｎＭ（４０，０００〜５０，０００ｄｐｍ）を含有する混合物に添加した。１時間の室温でのインキュベーション後に、試料を水中の０.５％（ｗ／ｖ）ポリエチレンイミンおよび０.１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンの溶液で予め浸したＧＦ／Ｂフィルターを介してろ過した。フィルターをｐＨ７.８の１ｍＬの５０ｍＭ冷トリスＨＣｌで４回濯いで、フィルター上に残る放射能をシンチレーション分光法により決定した。非特異性的結合を滴定曲線の最小値により決定し、１０μＭナロキソンを含有する別々のアッセイウェルにより確認した。Ｋｉ値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＲｖｅｒｓｉｏｎ  ３.００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いる１２ポイントの滴定曲線の非線形フィットに由来したＩＣ５０値のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正により決定した。
【０４０６】
阻害剤についての平衡解離定数（Ｋｉ）を決定するために、種々の濃度の試験化合物の存在下で結合した放射リガンド（ｃｐｍ）を測定した。結合する放射リガンドの半分最大阻害（ＥＣ５０）を与える濃度は、以下の式、
【０４０７】
【数１】
2009533353.tif 000028
【０４０８】
［式中、Ｙは、各濃度の試験化合物での結合した放射リガンドの量であり、底部は、試験化合物の無限濃度の存在下で結合した放射リガンドの計算量であり、頂部は、試験化合物の不存在下での結合した放射リガンドの計算量であり、Ｘは試験化合物の濃度の対数であり、また、ＬｏｇＥＣ５０は、結合した放射リガンドの量が頂部および底部の中間にある試験化合物の濃度の対数である］に適合する最良の非線形回帰から決定した。非線形回帰適合は、プログラムＰｒｉｓｍＲ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行った。次いで、そのＫｉ値は以下の式、
【０４０９】
【数２】
2009533353.tif 000029
【０４１０】
［式中、［リガンド］は、放射リガンドの濃度であり、Ｋｄは、放射リガンドについての平衡解離定数である］によってＥＣ５０値から決定した。
【０４１１】
受容体を媒介した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
各受容体での化合物の作用強度および効力は、受容体結合を測定するのに用いた同一の膜調製物における受容体を媒介した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を用いるＳｅｌｌｅｙ，ら，１９９７  ならびに  ＴｒａｙｎｏｒおよびＮａｈｏｒｓｋｉ，１９９５の方法の修飾により評価する。アッセイは、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓＲ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）中で実施する。適当な受容体（蛋白質の５０〜１００μｇ）を発現しているＣＨＯ細胞から調製した膜を、ｐＨ７.８の５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液中の、アンタゴニスト有無にてのアゴニスト、１００ｐＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（約１００，０００ｄｐｍ）、３.０μＭ ＧＤＰ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、１５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.０ｍＭエチルレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、１.１ｍＭジチオスレイトール、１０μｇ／ｍＬロイペプチン、１０μｇ／ｍＬペプスタチンＡ、２００μｇ／ｍＬバシトラシンおよび０.５μｇ／ｍＬアプロチニンを含有するアッセイ混合物に添加する。１時間の室温でのインキュベーション後、プレートを密閉し、スインギングバケットローター中で８００×ｇで５分間遠心し、結合した放射能をＴｏｐＣｏｕｎｔマイクロプレート・シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．，Ｍｅｒｉｄｅｎ，ＣＴ）で測定した。
【０４１２】
アゴニストについてのＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＲ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３.００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、１.０の勾配因子を持つＳ字形の用量応答についての４パラメーター方程式に対する８または１２ポイントの滴定曲線の非線形回帰適合から決定する。
【０４１３】
アゴニスト刺激した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の半分最大阻害を与える濃度のＩＣ５０値を決定するために、アゴニストの一定濃度およびアンタゴニストの種々の濃度の存在下で結合した［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ量を測定した。一定濃度のアゴニストは、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の相対的な最大刺激の８０％与える濃度のＥＣ８０であった。アゴニストのロペラミド（１００ｎＭ）、Ｕ５０，４８８（５０ｎＭ）およびＢＷ３７３Ｕ８６（２.０ｎＭ）を用いて、各々、μ、δおよびκオピオイド受容体を介する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍＲ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ３.００  ｆｏｒ  Ｗｉｎｄｏｗｓ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、１.０の勾配因子を持つＳ字形の用量応答についての４パラメーター方程式に対するデータの最良の非線形回帰適合から決定した。
【０４１４】
Ｆ．生物学的結果
化合物の潜在能力を、別々の細胞系で発現したクローン化したヒトμ、κ、δオピオイド受容体に対する、非選択的なオピオイドアンタゴニスト［３Ｈ］ジプレノルフィンの結合を阻害する各化合物のある濃度範囲の能力をテストすることにより決定した。テストしたすべての化合物（実施例１Ａ−９Ｄ）は、ヒトクローン化δオピオイド受容体に高親和性で結合する。これらの化合物は高選択率δ／κおよびδ／μを示す。リガンドの効力は、クローン化ヒトδオピオイド受容体を含む膜に対する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を刺激するそれらの能力により評価した。テストした化合物のすべてが、ナノモーラー範囲のＥＣ５０値を持つδオピオイド受容体にてアゴニストであった。実施例９Ｄ（ＡＤＣ０２０６６４４７）（表１）は、μ、δおよびκオピオイド受容体に結合し、各々、親和性（Ｋｉ値として表現された）は、６３２ｎＭ、０.４７ｎＭおよび６９６ｎＭであった。さらに、実施例９Ｄは強力なｉｎ ｖｉｔｒｏのδアゴニスト活性（ＥＣ５０＝８.１ｎＭ）を示した。
【０４１５】
炭素の範囲または用量範囲のごとき範囲を本明細書に用いた場合、本明細書中の範囲のすべての組合せおよびサブコンビネーション、ならびに特定の具体例が含まれることを意図する。
【０４１６】
本文書に引用または記載された各特許、特許出願および刊行物の開示はここに出典明示してそれによりそのすべてを本明細書の一部とみなす。
【０４１７】
当業者ならば、多数の変更および修飾を本発明の好ましい実施例に行なうことができ、かかる変更および修飾を本発明の精神から逸脱せずに行なうことができることを認識するであろう。従って、添付した特許請求の範囲は本発明の真の精神および範囲内にあるすべてのかかる等価な変更をカバーすると意図される。
【国際調査報告】
2009533353.tif 000035