(57)【要約】本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物、及び種々の疾患、症状又は障害の治療におけるこの化合物及びこの組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法にも関する。これらの化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患又は骨疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患、障害又は症状を治療する又は予防するのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009536617.tif 000054
（式中、
Ｒ１は、任意で０〜４個のＪ１によって置換された３〜７員の単環式シクロアルキルであり；環
【化２−１】
2009536617.tif 000055
は、
【化２−２】
2009536617.tif 000056
であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、３〜８員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、ＮＨＲ”、ＮＲ”２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ”、ＣＯＮＲ”２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ”２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮＲ”２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ”、ＳＯ２ＮＲ”２、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＰＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２であり；
Ｒ”は、非置換のＣ１〜６脂肪族若しくはＣ１〜４ハロ脂肪族であり；又は２つのＲ”基は、それらが結合する原子と一緒になって、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３〜８員の非芳香族の単環式環を形成し；
Ｔ１は、鎖の０〜３個のメチレン単位が任意で、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−によって置換されたＣ１〜６脂肪族鎖であり、各Ｔ１は０〜２個のＪＴによって任意で置換され；
Ｒ５は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族の環であり；各Ｒ５は０〜５個のＪ５によって任意で置換され；
Ｊ５は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、３〜８員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｒ’、ＮＲ’２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮ（Ｒ’）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２ＮＲ’２、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＰＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２であり；
Ｒは、Ｈ又は非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ’は、非置換のＣ１〜６脂肪族若しくは非置換のＣ１〜４ハロ脂肪族であり；又は２つのＲ’基は、それらが結合する原子と一緒に、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非置換の３〜８員の非芳香族単環式の環を形成し；
Ｊ１は、Ｍ１又は−Ｙ１−Ｍ１であり；
各Ｙ１は独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−の０〜３個の出現によって任意で置換される非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｍ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、３〜８員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、フェニル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｒ’、ＮＲ’２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＰＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２又はＰ（ＯＯＲ’２であり；
各Ｒ４、Ｊ５及びＭ１は独立して且つ任意で、０〜５個のＪで置換され；
各ＪＴ及びＪは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）であり、
ｐは、０〜４である）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式ＩＩ
【化３】
2009536617.tif 000057
に示されるようにＴ１−Ｒ５が（結合ｃに対して）パラ位に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が５員又は６員のシクロアルキル環である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａが
【化４】
2009536617.tif 000058
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａが
【化５】
2009536617.tif 000059
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
環Ａが
【化６】
2009536617.tif 000060
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｔ１が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である、請求項４〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｔ１がＯである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲがＨである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が任意で置換されたインドールである、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、任意で置換された６員のアリール環又はヘテロアリール環である、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、任意で置換されたフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｊ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である、請求項４〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の可変定義：
ａ）環
【化７−１】
2009536617.tif 000061
が、
【化７−２】
2009536617.tif 000062
であり；
ｂ）Ｔ１がＯであり；
ｃ）Ｒ５が任意で置換されたフェニルであり；
ｄ）Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である；
の１以上を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
化合物が、以下の可変定義：
ａ）環
【化８−１】
2009536617.tif 000063
が、
【化８−２】
2009536617.tif 000064
であり；
ｂ）Ｔ１がＯであり；
ｃ）Ｒ５が任意で置換されたフェニルであり；
ｄ）Ｒ４が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である；
の１以上を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
以下
【化９】
2009536617.tif 000065
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む、組成物。
【請求項１９】
生体試料においてタンパク質キナーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料を
（ａ）請求項１８に記載の組成物又は
（ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物
と接触させる工程を含む、方法。
【請求項２０】
前記タンパク質キナーゼがＬｃｋである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
患者において自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患又は神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、又はホルモン関連疾患を治療する方法であって、
（ａ）請求項１８に記載の組成物又は
（ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物
を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項２２】
前記疾患が、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患若しくは過剰増殖性疾患、又は免疫媒介性疾患である請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項２１又は請求項２２に記載の方法であって、該方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、アルツハイマー病の治療、パーキンソン病の治療、多発性硬化症（ＭＳ）を治療するための薬剤、喘息の治療、抗炎症剤、免疫調節剤若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、心血管疾患を治療するための薬剤、破壊性骨障害を治療するための薬剤、肝臓疾患を治療するための薬剤、抗ウイルス剤、血液疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤、又は免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療剤を前記患者に投与する工程を含み、ここで、
ａ）該追加の治療剤が治療される疾患に対して適当であり；
ｂ）該記追加の治療剤が単一投与形態として前記組成物と一緒に、又は複数投与形態の一部として前記組成物とは別々に投与される、
方法。
【請求項２４】
喘息、急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、慢性鼻炎、膜性鼻炎、季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺、肺線維症、特発性間質性肺炎、関節リウマチ、血清反応陰性の脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬関節炎及びレイター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、乾癬、全身性硬化症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎及びそのほかの湿疹様皮膚炎、皮脂性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱型天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、脱毛症、限域春季カタル、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、膵炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、食物性アレルギー、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、ハシモト甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群及び特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍、アテローム硬化症、全身性エリテマトーデス、同種移植片拒絶（たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植後の急性及び慢性の同種移植片拒絶を含むが、これらに限定されない）、又は慢性の移植片対宿主障害を治療する方法であって、該治療を必要とする患者に
（ａ）請求項１８に記載の組成物又は
（ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物
を投与する工程を含む、方法。
【請求項２５】
前記患者に
（ａ）請求項１８に記載の組成物又は
（ｂ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチ又は白血病を治療する方法。
【請求項２６】
前記患者に
（ｃ）請求項１８に記載の組成物又は
（ｄ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症候性治療、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主疾患、Ｔ細胞媒介性の過敏疾患、ハシモト甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血性若しくは再潅流性の傷害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎、又はアレルギー性鼻炎を治療する方法。
【請求項２７】
埋め込み型用具を被覆するための組成物であって、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物及び該埋め込み型用具を被覆するための好適なキャリアを含む、組成物。
【請求項２８】
請求項１８に記載の組成物で被覆される埋め込み型用具。
【請求項２９】
式Ｉ：
【化１０−１】
2009536617.tif 000066
（式中
環
【化１０−２】
2009536617.tif 000067
は、
【化１０−３】
2009536617.tif 000068
であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を調製するためのプロセスであって、好適なアミド形成の条件下にて、式４：
【化１１】
2009536617.tif 000069
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義され、ＲＡはＨ又はＣ１〜６のアルキルである）の化合物を反応させて式Ｉの化合物を形成する工程を含む、プロセス。
【請求項３０】
好適な置換及び環化の条件下にて、式３−ａ：
【化１２−１】
2009536617.tif 000070
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは請求項１で定義され、ＲＡはＣ１〜６アルキルである）の化合物を
【化１２−２】
2009536617.tif 000071
（式中、Ｒ１は請求項１で定義される）と反応させて、式４：
（式中、環
【化１３−１】
2009536617.tif 000072
は
【化１３−２】
2009536617.tif 000073
であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義され、ＲＡがＨ又はＣ１〜６アルキルである）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
式２−ａ：
【化１４】
2009536617.tif 000074
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは請求項１で定義され、ＲＡはＣ１〜６アルキルである）の化合物をハロゲン化剤と反応させて、式３−ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
好適な溶媒中で、式１−ａ：
【化１５】
2009536617.tif 000075
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは請求項１で定義される）の化合物をジメチルカーボネート及び塩基と混合して、式２−ａの化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３１に記載のプロセス。
【請求項３３】
（ａ）好適な酸化条件下にて、式２−ｂ：
【化１６】
2009536617.tif 000076
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義され、ＲＡはＣ１〜６アルキルである）の化合物を反応させて、式３−ｂ：
【化１７】
2009536617.tif 000077
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義され、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである）の化合物を形成する工程；
（ｂ）好適な環化条件下にて式３−ｂの化合物をＲ１ＣＨＯによって環化させて、式４：
（式中、環
【化１８】
2009536617.tif 000078
は
【化１９】
2009536617.tif 000079
であり、ＲＡはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を形成する工程；
をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３４】
好適な条件下にて、式１−ｂ：
【化２０】
2009536617.tif 000080
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を好適な塩基及びジエチルカーボネートと反応させて、式２−ｂ：
【化２１】
2009536617.tif 000081
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義され、ＲＡはＣ１〜６アルキルである）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
好適な鹸化の条件下にて、式４：
（式中、環
【化２２】
2009536617.tif 000082
は
【化２３】
2009536617.tif 000083
であり、ＲＡはｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を反応させて、式５−ｃ：
【化２４】
2009536617.tif 000084
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３６】
式３−ｃ：
【化２５】
2009536617.tif 000085
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を好適な塩基及びアルキルハロゲン化合物Ｒ１Ｘ（式中、ＸはＦ、Ｂｒ及びＩから選択されるハロであり、Ｒ１は請求項１に従って定義される）と反応させて、式４：
（式中、環
【化２６】
2009536617.tif 000086
は、
【化２７】
2009536617.tif 000087
であり、ＲＡはｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３５に記載のプロセス。
【請求項３７】
（ａ）式２−ｃ：
【化２８】
2009536617.tif 000088
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物をブレデレック試薬と反応させる工程、及び次いで、
（ｂ）得られた化合物をヒドラジンによって環化させて、式３−ｃ（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
好適な条件下にて、式１−ｃ：
【化２９】
2009536617.tif 000089
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を好適な塩基及びｔｅｒｔ−ブチルアセテートと反応させて、式２−ｃ
【化３０】
2009536617.tif 000090
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは請求項１に従って定義される）の化合物を形成する工程をさらに含む、請求項３７に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物及び種々の障害の治療における該組成物の使用方法にも関する。本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
疾患に関連する酵素及びそのほかの生体分子の構造をより良く理解することによって近年、新しい治療剤の探索が大いに助けられている。鋭意研究の対象となっている酵素の重要なクラスの１つはタンパク質キナーゼである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する（非特許文献１を参照のこと）。タンパク質キナーゼは、その構造及び触媒機能の保存の故に共通の祖先遺伝子から進化したと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００のアミノ酸の触媒ドメインを含有する。キナーゼは、それらがリン酸化する基質によってファミリーに類別してもよい（たとえば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらのキナーゼファミリーのそれぞれに一般に相当する配列モチーフが同定されている（たとえば、非特許文献２；非特許文献３;非特許文献４；非特許文献５；非特許文献６を参照のこと）。
【０００４】
一般に、タンパク質キナーゼは、ヌクレオシド３リン酸から、シグナル伝達に関与するタンパク質受容体へのリン酸基転移を達成することによって細胞内シグナル伝達に介在する。これらリン酸化の諸現象は、標的タンパク質の生物機能を変調する又は調節することができる分子のオン／オフスイッチとして作用する。種々の細胞外の刺激及びそのほかの刺激に反応して最終的にこれらのリン酸化諸現象が引き起こされる。そのような刺激の例には、環境的な及び化学的なストレスシグナル（たとえば、浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌の内毒素、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン類（たとえば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、及び増殖因子（たとえば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外の刺激は、細胞の増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉の収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御及び細胞周期の調節に関連する１以上の細胞応答に影響を及ぼしてもよい。
【０００５】
多数の疾患は、上述のようにタンパク質キナーゼが介在する諸現象によって引き起こされる異常な細胞応答に関連する。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経疾患及び神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見い出すための、医薬化学における実質的な尽力が存在している。
【０００６】
特に関心のあるキナーゼファミリーの１つは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。これらのキナーゼは、癌、免疫系の機能不全及び骨リモデリング疾患に関与しているとみなされている。一般的な概説については、非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０を参照のこと。
【０００７】
Ｓｒｃファミリーのメンバーには、哺乳類において以下の８つのキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、Ｌｃｋ及びＢｌｋが挙げられる。これらは、５２〜６２ｋＤの分子量に分布する非受容体型のタンパク質キナーゼである。すべて、６つの識別可能な機能的ドメイン：Ｓｒｃ相同性ドメイン４（ＳＨ４）、独特のドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメイン、触媒ドメイン（ＳＨ１）及びＣ末端調節領域で構成される共通の構造的構成を特徴とする。非特許文献１１。
【０００８】
出版された研究に基づいて、Ｓｒｃキナーゼは、種々のヒト疾患に対する治療標的の可能性があるとみなされる。Ｓｒｃを欠損したマウスは、破骨細胞による骨の再吸収が低下しているために骨石化症又は骨の蓄積を発症する。このことは、Ｓｒｃを阻害することによって異常に高い骨再吸収により生じる骨粗鬆症を治療できることを示唆している。非特許文献１２および非特許文献１３。
【０００９】
関節炎の骨の破壊の抑制は、リウマチの滑膜細胞及び破骨細胞におけるＣＳＫの過剰発現によって達成されている。非特許文献１４。ＣＳＫ又はＣ末端Ｓｒｃキナーゼがリン酸化し、それによってＳｒｃの触媒活性を阻害する。このことは、関節リウマチに罹っている患者に特徴的である関節の破壊をＳｒｃの阻害が妨げる可能性があることを暗示している。非特許文献１５。
【００１０】
ＳｒｃはＢ型肝炎ウイルスの複製でも役割を担う。ウイルスにコードされた転写因子ＨＢｘは、ウイルスの伝播に必要とされる段階でＳｒｃを活性化する。非特許文献１６および非特許文献１７。
【００１１】
多数の研究によって、Ｓｒｃの発現は、たとえば、結腸癌、乳癌、肝癌及び膵臓癌のような癌、特定のＢ細胞白血病及びリンパ腫と関連付けられている。非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３；非特許文献２４。さらに、卵巣及び結腸の腫瘍細胞に発現されたアンチセンスＳｒｃは腫瘍増殖を阻害することが示されている。非特許文献２５;非特許文献２６。
【００１２】
そのほかのＳｒｃファミリーのキナーゼも治療標的となる可能性がある。ＬｃｋはＴ細胞のシグナル伝達で役割を担う。Ｌｃｋ遺伝子を欠くマウスは、胸腺細胞を発生させる能力が乏しい。Ｌｃｋを欠くＴ細胞は、ＴＣＲのチロシンのリン酸化及びそれに続くＴＣＲを介した活性化においてひどく損傷されていることが示されている。非特許文献２７; 非特許文献２８; 非特許文献２９; 非特許文献３０; 非特許文献３１。Ｔ細胞のシグナル伝達の正のアクチベータとしてのＬｃｋの機能は、たとえば、自己免疫疾患及び炎症性疾患のようなＴ細胞が介在する障害を治療するために、及び固形臓器の移植の拒絶の予防においてＬｃｋの阻害剤が有用であってもよいことを示唆している。非特許文献３２;非特許文献３３。Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＬｙｎは、骨髄の白血球におけるインテグリンのシグナル伝達の重要なメディエータとして同定されている。非特許文献３４。従って、これらのキナーゼメディエータの阻害は、炎症を治療するのに有用であってもよい。非特許文献３５。
【非特許文献１】Ｈａｒｄｉｅ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｈａｎｋｓ，  Ｓ．  Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ，  Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ：  １９９５
【非特許文献２】Ｈａｎｋｓ，  Ｓ．Ｋ．，  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｔ．，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １９９５，  ９，  ５７６−５９６
【非特許文献３】Ｋｎｉｇｈｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９１，  ２５３，  ４０７−４１４
【非特許文献４】Ｈｉｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９２，  ７０，  ４１９−４２９
【非特許文献５】Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９３，  ７３，  ５８５−５９６
【非特許文献６】Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９４，  １３，  ２３５２−２３６１
【非特許文献７】Ｔｈｏｍａｓ  ａｎｄ  Ｂｒｕｇｇｅ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７，  １３，  ５１３
【非特許文献８】Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎｉｕ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｈｅｒ．  １９９８，  ７７，  ８１
【非特許文献９】Ｔａｔｏｓｙａｎ  ａｎｄ  Ｍｉｚｅｎｉｎａ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃｏｗ）  ２０００，  ６５，  ４９−５８
【非特許文献１０】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，  ２５（７），  ７１７
【非特許文献１１】Ｔａｔｏｓｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （Ｍｏｓｃｏｗ）  ２０００，  ６５，  ４９−５８
【非特許文献１２】Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９２，  ６９，  ５５１
【非特許文献１３】Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９１，  ６４，  ６９３
【非特許文献１４】Ｔａｋａｙａｎａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９９，  １０４，  １３７
【非特許文献１５】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，  ２５（７），  ７１７
【非特許文献１６】Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９９，  １８，  ５０１９
【非特許文献１７】Ｋｌｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７，  １７，  ６４２７
【非特許文献１８】Ｔａｌａｍｏｎｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９３，  ９１，  ５３
【非特許文献１９】Ｌｕｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  １９９８  ２４３，  ５０３
【非特許文献２０】Ｒｏｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９８６，  ２６１，  １３７５４
【非特許文献２１】Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９８７，  ８４，  ２２５１
【非特許文献２２】Ｍａｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９８，  ２７，  １２５７
【非特許文献２３】Ｂｉｓｃａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｄｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９９，  ７６，  ６１
【非特許文献２４】Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  １９９３，  ７，  １４１６
【非特許文献２５】Ｗｉｅｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  １９９９，  ５，  ２１６４
【非特許文献２６】Ｓｔａｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆ．  １９９７，  ８，  ２６９
【非特許文献２７】Ｓｔｒａｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９２，  ７０，  ５８５
【非特許文献２８】Ｃｈａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９４，  １２，  ５５５
【非特許文献２９】Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ  １９９４，  ７６，  ２６３
【非特許文献３０】Ｈａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ２７１，  ６９５
【非特許文献３１】Ｖａｎ  Ｏｅｒｓ  ａｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９６，  ５，  ４２９
【非特許文献３２】Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  １９９２，  ３５７，  １６１
【非特許文献３３】Ｈａｎｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  １９９５，  ４４，  ３５７
【非特許文献３４】Ｌｏｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  １９９９，  ６５，  ３１３
【非特許文献３５】Ｂｏｓｃｈｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２０００，  ２５（７），  ７１７
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明の化合物、及び薬学的に許容可能なその組成物は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である。一部の実施態様では、これらの化合物は、Ｓｒｃファミリータンパク質キナーゼの阻害剤として、一部の実施態様では、Ｌｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤として有効である。これらの化合物は、本明細書で定義されるような式Ｉ、又はその薬学的に許容可能な塩を有する。
【００１４】
これらの化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患、免疫媒介性疾患又は骨疾患を含むが、これらに限定されない種々の疾患、障害又は症状を治療する又は予防するのに有用である。本発明によって提供される化合物はまた、生物学的現象及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼが介在する細胞内シグナル伝達経路の研究及び新しいキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１６】
【化３１】
2009536617.tif 000002
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供するものであり、
式中、
Ｒ１は、任意で０〜４個のＪ１によって置換された３〜７員の単環式シクロアルキルであり；環
【００１７】
【化３２】
2009536617.tif 000003
は、
【００１８】
【化３３】
2009536617.tif 000004
であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、３〜８員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ”、ＳＨ、ＳＲ”、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）２、ＣＯＨ、ＣＯＲ”、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ”、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ”、Ｃ（Ｏ）ＮＲ”２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ”、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）Ｃ（Ｏ）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ”）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ”、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ”）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ”、ＳＯ２Ｎ（Ｒ”）２、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ”、Ｎ（Ｒ”）ＳＯ２Ｒ”、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、Ｐ（Ｏ２）Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２又はＰ（Ｏ）ＯＲ’２であり；
Ｒ”は、非置換のＣ１〜６脂肪族若しくはハロＣ１〜４脂肪族であり、又は２つのＲ”基は、それらが結合する原子と一緒になって、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜１のヘテロ原子を有する非置換の３〜８員の非芳香族の単環式環を形成し；
Ｔ１は、鎖の０〜３のメチレン単位が任意で、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−によって置換されたＣ１〜６脂肪族鎖であり、Ｔ１は０〜２個のＪｔによって任意で置換され；
Ｒ５は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香族の環であり；各Ｒ５は０〜５個のＪ５によって任意で置換され；
Ｊ５は、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６シクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４脂肪族）、３〜８員のヘテロシクリル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、ＮＨＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）ＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｒ’、ＳＯ２ＮＲ’２、Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＰＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２、又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２であり；
Ｒは、Ｈ又は非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ’は、非置換のＣ１〜６脂肪族若しくは非置換のＣ１〜４のハロ脂肪族；又は２つのＲ’基は、それらが結合する原子と一緒に非置換の３〜８員の、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される０〜１個のヘテロ原子を有する非芳香族単環式の環を形成し；
Ｊ１は、Ｍ１又は−Ｙ１−Ｍ１であり；
各Ｙ１は独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−の０〜３個の存在によって任意で置き換えられる非置換のＣ１〜６脂肪族であり；
各Ｍ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜８のシクロ脂肪族、ハロ（Ｃ１〜４の脂肪）、−Ｏ（ハロＣ１〜４の脂肪）、３〜８員のヘテロシクリル、５〜６員のヘテロアリール、フェニル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ’、ＳＨ、ＳＲ’、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ（Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｈ（Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｈ）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２Ｈ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ’、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ’２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＨＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’、ＰＯ２Ｒ’、Ｐ（Ｏ）Ｒ’２又はＰ（Ｏ）（ＯＲ’）２であり；
Ｒ４、Ｊ５及びＭ１は独立して且つ任意で、０〜５個のＪで置換され；
ＪＴ及びＪは独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６のシクロ脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族），又はハロ（Ｃ１〜４  脂肪族）であり、
Ｐは、０〜４である。
【００１９】
これらの化合物及び薬学的に許容可能なその組成物は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の対症療法、パジェット病、たとえば、移植拒絶、アレルギー、関節リウマチのような自己免疫疾患、及び白血病を含む種々の障害の重症度を治療する又は軽減するのに有用である。
【００２０】
本発明の化合物には、一般に上述するものが挙げられ、本明細書で開示されるクラス、サブクラス及び種によってさらに説明される。本明細書で使用されるとき、特に指示されない限り、以下の定義が適用されるべきである。本発明の目的で、化学元素は、化学と物理のハンドブック、第７５版、ＣＡＳバージョンの周期律表に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books,Sausalito:   1999, and “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed.,Ed.:   Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York:に記載されており、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【００２１】
本明細書で記載されるとき、指定された数範囲の原子はその中に任意の整数を含む。たとえば、１〜４の原子を有する群は、１、２、３又は４の原子を有すればよい。
【００２２】
本明細書で記載されるとき、本発明の化合物は、たとえば、上記で一般に説明されるように、又は本発明の特定のクラス、サブクラス及び種によって例示されるように、１以上の置換基で任意に置換されてもよい。語句「任意に置換される」は、語句「置換された又は非置換の」と相互交換可能に使用されることが十分に理解されるであろう。一般に、用語「置換される」は、用語「任意で」が先行していようといまいと、指定された置換基のラジカルによる所与の構造における水素ラジカルの置き換えを言う。特に指示されない限り、任意で置換された基は、基の各置換可能な位置で置換基を有してもよく、所与の構造における１より多くの位置が、指定された基から選択される１より多くの置換基で置換されてもよい場合、置換基は位置ごとに同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは好ましくは、結果として安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物の形成を生じるものである。
【００２３】
本明細書で使用されるとき、用語「安定な」は、本明細書で開示される１以上の目的のためのその製造、検出、回収、精製を可能にする条件に供された場合、実質的に変わらない化合物を言う。一部の実施態様では、安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、湿気又は他の反応性条件の非存在下で４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持された場合、実質的に変わらないものである。
【００２４】
本明細書で使用されるとき、用語「脂肪族の」又は「脂肪族基」は、完全に飽和されている又は他の分子への単一結合点を有する１以上の不飽和単位を含有する直鎖（すなわち、非分枝の）又は分枝鎖の、置換された又は非置換の炭化水素鎖を意味する。特に特定しない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施態様では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施態様では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施態様では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、その上さらに他の実施態様では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、直鎖又は分枝鎖の、置き換え又は非置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルが挙げられるが、これらに限定されない。具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
用語「環状脂肪族」（又は「炭素環式」、「カルボシクリル」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和された、又は１以上の不飽和単位を含有するが、芳香族ではなく、他の分子への単一結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８の炭化水素又は二環式Ｃ８〜Ｃ１２の炭化水素を言い、その際、前記二環式の環系における個々の環は３〜７員を有する。好適な環状脂肪族基には、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基が挙げられるが、これらに限定されない。具体例には、シクロヘキシル、シクロプロペニル及びシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
本明細書で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」は、１以上の環員が独立して選択されたヘテロ原子である、非芳香族の、単環式、二環式又は三環式の環系を意味する。一部の実施態様では、「複素環」、「ヘテロシクリル」又は「複素環の」の基は、１以上の環員が、酸素、イオウ、窒素又はリンから独立して選択されるヘテロ原子であり、系における各環は３〜７の環員を含有する、３〜１４の環員を有する。
【００２７】
好適な複素環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルフォリノ、３−モルフォリノ、４−モルフォリノ、２−チオモルフォリノ、３−チオモルフォリノ、４−チオモルフォリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
環状基（たとえば、環状脂肪族及び複素環）は、線状で融合してもよく、架橋してもよく、スピロ環状であってもよい。
【００２９】
用語「ヘテロ原子」は、１以上の酸素、イオウ、窒素、リン又は珪素（窒素、イオウ、リン又は珪素の酸化形態；塩基性窒素の四級化形態；たとえば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ＋（Ｎ−置換されたピロリジニルにおけるような）複素環の置換可能な窒素を含む）を意味する。
【００３０】
本明細書で使用されるとき、用語「「不飽和の」は、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、前に定義されたように、酸素原子（「アルコキシ」）又はイオウ原子（「チオアルキル」）を介して結合されるアルキル基を言う。
【００３２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」及び「ハロアルコキシ」は、場合によって、１以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」、「ハロ」及び「ハル」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを意味する。
【００３３】
単独で使用される、又は「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」におけるような大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４の環員を有し、系における少なくとも１つの環が芳香族であり、系における各環は３〜７の環員を有する単環式、二環式又は三環式の環系を言う。用語「アリール」は、用語「アリール環」と相互交換可能に使用してもよい。用語「アリール」はまた、以下で定義されるように、ヘテロアリール環系も言う。
【００３４】
単独で使用される、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるように大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４の環員を有する単環式、二環式又は三環式の環系を言い、その際、系における少なくとも１つの環は芳香族であり、系における少なくとも１つの環は１以上のヘテロ原子を含有し、系における各環は３〜７の環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と相互交換可能に使用してもよい。好適なヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（たとえば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（たとえば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（たとえば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（たとえば、２−インドリル）、ピラゾリル（たとえば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（たとえば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）及びイソキノリニル（たとえば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル又は４−イソキノリニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「保護する基」及び「保護基」は、複数の反応性の部位を持つ化合物において１以上の所望の官能基を一時的に遮断するのに使用される薬剤と相互交換可能であり、それを言う。特定の実施態様では、保護基は以下の特徴の１以上、又は好ましくはそのすべてを有する：ａ）高収率で官能基に選択的に付加され、ｂ）１以上のほかの反応部位で生じる反応に対して安定である保護された物質を得、ｃ）再生され、脱保護された官能基を攻撃しない試薬によって高収率で選択的に取り外し可能である。当業者に理解されるように、場合によっては、試薬は化合物におけるそのほかの反応性の基を攻撃しない。別の場合では、試薬は、化合物におけるそのほかの反応性の基とも反応してもよい。例示となる保護基は、Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition, John Wiley & Sons, New York:   1999（及び本のそのほかの版）に詳細であり、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる。本明細書で使用されるとき、用語「窒素保護基」は、多官能性の化合物における１以上の所望の窒素反応性の部位を一時的に遮断するのに使用される薬剤を言う。好ましい窒素保護基も上記で例示した特徴を持ち、特定の例示となる窒素保護基もChapter7 in Greene, T.W., Wuts, P. G in “Protective Groups in Organic Synthesis”,Third Edition, John Wiley & Sons, New York:   1999に詳細であり、その内容全体を参照によって本明細書に組み入れる。
【００３６】
一部の実施態様では、アルキル鎖又は脂肪族鎖のメチレン単位を別の原子又は基によって任意で置き換えることができる。そのような原子又は基の例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原子又は基を組み合わせてさらに大きな基を形成することができる。そのような基の例には、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−及び−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（式中、Ｒは本明細書で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
特に特定されない限り、任意の置き換えは化学的に安定な化合物を形成する。任意の置き換えは、鎖の内部、及び鎖のいずれかの末端の双方、すなわち、結合点及び／又は末端の双方で生じてもよい。２つの任意の置き換えは、それが結果として化学的に安定な化合物を生じる限り、鎖の内部で互いに隣接してもよい。
【００３８】
任意の置き換えは、鎖における炭素原子をすべて完全に置き換えてもよい。たとえば、Ｃ３脂肪族は、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−及び−ＮＲ−によって任意で置き換えられ、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成することができる。
【００３９】
特に特定されない限り、置き換えが末端で生じるのであれば、置換原子は末端のＨに結合する。たとえば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が−Ｏ−によって置換されるのであれば、生じる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【００４０】
特に特定されない限り、本明細書で示される構造はすべての異性体（たとえば、構造の鏡像異性、ジアステレオ異性、幾何異性、立体異性及び回転異性の形態）を含むことになっている。たとえば、各不斉中心に対するＲ及びＳの立体配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）の立体配座異性体は、本発明に包含される。当業者に理解されるように、置換基は、回転可能な結合の回りで自由に回転する。たとえば、
【００４１】
【化３４】
2009536617.tif 000005
として描かれる置換基は、
【００４２】
【化３５】
2009536617.tif 000006
も表す。
【００４３】
従って、本化合物の鏡像異性、ジアステレオ異性、幾何異性、立体異性又は回転異性の混合物と同様に単一の立体化学異性体も本発明の範囲内である。
【００４４】
特に特定されない限り、本発明の化合物の互変異性型はすべて本発明の範囲内である。
【００４５】
さらに、特に特定されない限り、本明細書で描かれる構造は、１以上の偏った同位体原子の存在でのみ異なる化合物も包含することになっている。たとえば、重水素若しくは三重水素による水素の置換、又は１３Ｃ又は１４Ｃに偏った炭素による炭素の置き換え以外は、本構造を有する化合物は本発明の範囲内である。そのような化合物は、たとえば、分析ツール又は生体アッセイのプローブとして有用である。
【００４６】
本発明の化合物の一部は、治療のために遊離の形態で存在し、適宜、薬学的に許容可能な塩として存在してもよいことが十分に理解されるであろう。
【００４７】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学的に許容可能な塩」は、信頼できる医学判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒト及びそれより下等な動物の組織と接触して使用するのに好適であり、利益／リスクの理に適った比で釣り合っている化合物の塩を言う。
【００４８】
薬学的に許容可能な塩は当該技術で周知である。たとえば、S. M. Berge et al.,は、参照によって本明細書に組み入れられるJ. PharmaceuticalSciences, 1977, 66, 1-19にて薬学的に許容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は、好適な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものである。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で調製することができる。１）遊離形態で精製された化合物を好適な有機酸又は無機酸と反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって酸付加塩を調製することができる。
【００４９】
薬学的に許容可能な、非毒性の酸付加塩の例は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸のような無機酸、又はたとえば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸のような有機酸と共に、又はイオン交換のような当該技術で使用されるそのほかの方法によって形成されるアミノ基の塩である。そのほかの薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウル酸塩、ラウリル酸塩、硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸、吉草酸塩などが挙げられる。適当な塩基から誘導された塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩及びＮ＋（Ｃ１〜４のアルキル）塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書で開示される化合物の塩基性の窒素含有基の四級化も想定する。そのような四級化によって水溶性、又は油溶性、又は水若しくは油に分散性の生成物が得られてもよい。
【００５０】
１）酸の形態で精製された化合物を好適な有機塩基又は無機塩基と反応させ、２）このように形成された塩を単離することによって塩基付加塩を調製することができる。塩基付加塩にはアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容可能な塩には、適宜、たとえば、ハロゲン化合物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキル、スルホン酸及びアリールスルホン酸のような対イオンを用いて形成された非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンのカチオンが挙げられる。そのほかの酸及び塩基は、それ自体、薬学上許容されなくても、本発明の化合物及びその薬学的に許容可能な酸付加塩又は塩基付加塩を得ることにおける中間体として有用な塩を調製するのに採用されてもよい。
【００５１】
以下の略記を使用する：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＡＴＰ：アデノシン３リン酸
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ質量分析
Ｒｔ：保持時間
ＴＢＡＢｒ３：テトラブチルアンモニウムトリブロミド
本発明の実施態様の１つは、式ＩＩの化合物：
【００５２】
【化３６】
2009536617.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ５、Ｔ１、環Ａ及びｐは本明細書で定義される）を提供する。
【００５３】
本発明の実施態様の１つでは、Ｒ１は５員又は６員のシクロアルキル環である。別の実施態様では、Ｒ１はシクロペンチルである。さらに別の実施態様では、Ｒ１はシクロヘキシルである。
【００５４】
一部の実施態様では、
環
【００５５】
【化３７】
2009536617.tif 000008
は、
【００５６】
【化３８】
2009536617.tif 000009
である。
【００５７】
他の実施態様では、
環
【００５８】
【化３９】
2009536617.tif 000010
は、
【００５９】
【化４０】
2009536617.tif 000011
である。
【００６０】
さらに他の実施態様では、
環
【００６１】
【化４１】
2009536617.tif 000012
は、
【００６２】
【化４２】
2009536617.tif 000013
である。
【００６３】
一部の実施態様では、
環
【００６４】
【化４３】
2009536617.tif 000014
は、
【００６５】
【化４４】
2009536617.tif 000015
である。
【００６６】
本発明の一部の実施態様では、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である。
【００６７】
一部の実施態様では、Ｔ１は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−又は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−である。他の実施態様では、Ｔ１はＯである。一部の実施態様では、ＲはＨである。
【００６８】
実施態様の１つでは、Ｒ５は任意で置換されたインドールである。別の実施態様では、Ｒ５は任意で置換された６員のアリール環又はヘテロアリール環である。一部の実施態様では、Ｒ５は任意で置換されたフェノールである。
【００６９】
一部の実施態様では、Ｊ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６の環状脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＨ、−ＣＯ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜４脂肪族）２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）又はハロ（Ｃ１〜４脂肪族）である。
【００７０】
懸念を回避するために、特定の実施態様では、ｐは０であり、Ｔ１はＯであり、Ｒ５は任意で置換されたフェニルであり、Ｒ１はシクロペンチル又はシクロヘキシルであることが理解されるべきである。
【００７１】
特定の実施態様では、可変のものは、化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−４で描かれるように定義される。
【００７２】
実施態様の１つは、以下の化合物を提供する。
【００７３】
【化４５】
2009536617.tif 000016
一般的な合成法
本発明の化合物は一般に、以下の一般的スキーム及び後に続く調製用の実施例で示されるもののような方法によって調製してもよい。特に特定しない限り、環Ａ、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、ＲＡ及びｐは本明細書で定義されたどおりである。
【００７４】
【化４６】
2009536617.tif 000017
試薬及び条件
（ｉ）ＮａＨ、次いでＣＯ（ＯＭｅ）２、トルエン、（ｉｉ）ＴＢＡＢｒ３、ＣＨ２Ｃｌ２、還流、（ｉｉｉ）ＥｔＯＨ、還流、（ｉｖ）ＭｅＯＨ中のＮＨ３、密閉管、９０℃。
【００７５】
上記スキームＩは、化合物５−ａ（式Ｉの化合物、式中、環Ａはチアゾリルであり、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で記載されたとおりである）を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。中間体１−ａから式５−ａの化合物を調製することができる。相当する塩基及びジメチルカーボネートで中間体１−ａを処理することにより誘導体２−ａの形成が達成される。ＴＢＡＢｒ３を用いた２−ａの臭素化によって３−ａの形成が導かれ、それは相当するチオアミドと反応して４−ａを生じる。この反応は、種々のチオアミド誘導体、Ｒ２Ｃ（Ｓ）ＮＨ２の影響を受け易い。次いで好適なアミド形成条件下で４−ａのエステルをアミドに変換することができる。
【００７６】
【化４７】
2009536617.tif 000018
試薬及び条件
（ｉ）ＮａＨ、ＴＨＦ、還流、次いでＥｔＯＣＯＯＥｔ、（ｉｉ）デス・マーチンペルヨージナン、ピリジン、ＤＣＭ、（ｉｉｉ）Ｒ２ＣＨＯ、ＮＨ４ＯＡｃ、ＡｃＯＨ、６５℃、（ｉｖ）ＮＨ４ＯＨ、ＭｅＯＨ、８０℃。
【００７７】
上記スキーム２は、化合物５−ｂ（式Ｉの化合物、式中、環Ａはイミダゾリルであり、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で記載されたとおりである）を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。中間体１−ｂから式５−ｂの化合物を調製することができる。中間体１−ｂを塩基及びジエチルカーボネートで処理することにより誘導体２−ｂの形成が達成される。２−ｂのデス・マーチンペルヨージナンとの反応、それに続くアルデヒドＲ１ＣＨＯによる環化によって中間体４−ｂを生じる。反応は種々のアルデヒドＲ１ＣＨＯの影響を受け易い。最終的にスキーム１の工程（ｉｖ）に従って誘導体５−ｂが調製された。
【００７８】
化合物Ｉ−１はスキーム２で示されるように調製された。
【００７９】
【化４８】
2009536617.tif 000019
試薬及び条件
（ｉ）ＬＤＡ、ＴＨＦ、次いでＭｅＣＯＯｔＢｕ、（ｉｉ）ａ）ブレデレック（Ｂｒｅｄｅｒｅｃｋ）試薬、ＴＨＦ、還流、ｂ）Ｈ２ＮＮＨ２．Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ、還流、（ｉｉｉ）Ｒ２Ｘ、ＮａＨ、ＤＭＦ、（ｉｖ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、（ｖ）ＣＯＩｍ２、ＤＭＦ、次いでＮＨ３ｇａｓ
上記スキーム３は、化合物６−ｃ（式Ｉの化合物、式中、環Ａはピラゾリルであり、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で記載されたとおりである）を調製するために使用される一般的な合成経路を示す。中間体１−ｃから式６−ｃの化合物を調製することができる。中間体１−ｃを塩基及びｔｅｒｔ−ブチルアセテートで処理することにより誘導体２−ｃの形成が達成される。２−ｃのブレデレック試薬との反応、それに続くヒドラジンによる環化によって中間体３−ｃを生じ、アルキルハロゲン化合物Ｒ１Ｘによってそれをアルキル化して式４−ｃの化合物を得ることができる。反応は種々のアルキルハロゲン化合物Ｒ１Ｘの影響を受け易い。ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−ｃの鹸化によって化合物５−ｃが導かれる。最終的にスキーム１の工程（ｉｖ）に従って誘導体６−ｃが調製された。
【００８０】
従って、本発明はまた、本発明の化合物を作製する方法も提供する。
【００８１】
本発明の実施態様の１つは、好適なアミド形成条件下で、式４：
【００８２】
【化４９】
2009536617.tif 000020
（式中、環Ａ、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義され、ＲＡはＨ又はＣ１〜６のアルキルである）の化合物を反応させて式Ｉ：
【００８３】
【化５０】
2009536617.tif 000021
（式中、
環
【００８４】
【化５１】
2009536617.tif 000022
は、
【００８５】
【化５２】
2009536617.tif 000023
であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を形成することを含む、式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。好適なアミド形成条件には、エステルをアンモニア／ＭｅＯＨと共に加熱すること、カルボニルジイミダゾールのような活性化剤でカルボン酸を活性化し、次いでアンモニア気体の存在下で活性化した酸を撹拌することが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施態様では、環Ａは、チアゾリル又はイミダゾリルであり、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである。環Ａがピラゾリルである場合、ＲＡはＨである。
【００８６】
別の実施態様は、好適な置き換え及び環化の条件下にて式３−ａ：
【００８７】
【化５３−１】
2009536617.tif 000024
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を
【００８８】
【化５３−２】
2009536617.tif 000025
（式中、Ｒ１は本明細書で定義される）と反応させて式４−ａ：
【００８９】
【化５４】
2009536617.tif 000026
（式中、環
【００９０】
【化５５】
2009536617.tif 000027
が
【００９１】
【化５６】
2009536617.tif 000028
であり、ＲＡがＣ１〜６のアルキルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐがクレーム１に従って定義される）の化合物を形成する工程を含む。好適な置き換え及び環化の条件には、たとえば、エタノールのような好適な溶媒中でチオアミドとケトエステルを加熱することが挙げられる。
【００９２】
別の実施態様は、式２−ａ：
【００９３】
【化５７】
2009536617.tif 000029
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で定義され、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである）の化合物をハロゲン化剤（たとえば、テトラブチルアンモニウムトリブロミド）と反応させて式３−ａの化合物を形成する工程を含む。
【００９４】
別の実施態様は、好適な溶媒中で式１−ａ：
【００９５】
【化５８】
2009536617.tif 000030
（式中、Ｔ１、Ｒ４、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物をジメチルカーボネート及び塩基と混合して式２−ａの化合物を形成する工程を含む。塩基の例にはＮａＨが挙げられるが、これに限定されない。好適な溶媒の例には、トルエン挙げられるが、これに限定されない。一部の実施態様では、酢酸を用いて反応を止める。
【００９６】
別の実施態様は、ａ）好適な酸化条件下にて、式２−ｂ：
【００９７】
【化５９】
2009536617.tif 000031
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義され、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである）の化合物を反応させて式３−ｂ：
【００９８】
【化６０】
2009536617.tif 000032
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義され、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである）の化合物を形成する工程、及び
ｂ）好適な環化条件下にてＲ１ＣＨＯにより式３−ｂの化合物を環化して式４−ｂ：
【００９９】
【化６１】
2009536617.tif 000033
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義され、ＲＡはＣ１〜６のアルキルである）の化合物（環
【０１００】
【化６２】
2009536617.tif 000034
が
【０１０１】
【化６３】
2009536617.tif 000035
であり、ＲＡはＣ１〜６のアルキルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐがクレーム１に従って定義される式４の化合物）を形成する工程を含む。
【０１０２】
好適な環化条件には、６５℃でのＮＨ４ＯＡｃ及びＡｃＯＨが挙げられるが、これに限定されない。好適な酸化条件には、デス・マーチンペルヨージナンによる処理が挙げられるが、これに限定されない。
【０１０３】
実施態様の１つは、好適な条件下で式１−ｂ：
【０１０４】
【化６４】
2009536617.tif 000036
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を好適な塩基及びジエチルカーボネートと反応させて式２−ｂの化合物を形成する工程を含む。
【０１０５】
別の実施態様は、好適な鹸化条件下にて式４−ｃ：
【０１０６】
【化６５】
2009536617.tif 000037
の化合物（環
【０１０７】
【化６６】
2009536617.tif 000038
が
【０１０８】
【化６７】
2009536617.tif 000039
であり、ＲＡがｔ−ブチルであり、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐがクレーム１に従って定義される式４の化合物）を反応させて式５−ｃ：
【０１０９】
【化６８】
2009536617.tif 000040
（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を形成する工程を含む。好適な鹸化条件には、酸（たとえば、トリフルオロ酢酸）及び溶媒（たとえば、ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下で化合物を撹拌することが挙げられるが、これに限定されない。
【０１１０】
さらに別の実施態様は、式３−ｃ：
【０１１１】
【化６９】
2009536617.tif 000041
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を好適な塩基（たとえば、ＮａＨ）及びアルキルハライドＲ１Ｘ（式中、ＸはＦ，Ｂｒ、及びＩから選択されるハロであり、Ｒ１はクレーム１に従って定義される）と反応させて式４−ｃ（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を形成する工程を含む。
【０１１２】
さらに別の実施態様は、ａ）式２−ｃ：
【０１１３】
【化７０】
2009536617.tif 000042
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物をブレデレック試薬と反応させる工程、及び
ｂ）得られた化合物をヒドラジンにより環化させて式３−ｃ（式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐはクレーム１に従って定義される）の化合物を形成する工程を含む。
【０１１４】
実施態様の１つは、好適な条件下（たとえば、−７８℃にて無水ＴＨＦ中で撹拌すること）にて式１−ｃ：
【０１１５】
【化７１】
2009536617.tif 000043
（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を好適な塩（たとえば、ｎ−ＢｕＬｉ及びジイソプロピルエチルアミン）及びｔｅｒｔ−ブチルアセテートと反応させて式２−ｃ（式中、Ｒ４、Ｔ１、Ｒ５及びｐは本明細書で定義される）の化合物を形成する工程を含む。
【０１１６】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての有用性
本発明は、タンパク質キナーゼの阻害剤として有用である化合物及び組成物を提供する。一部の実施態様では、タンパク質キナーゼは、Ｓｒｃキナーゼファミリーである。一部の実施態様では、Ｌｃｋである。
【０１１７】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は、疾患、症状又は障害においてタンパク質キナーゼが関与するとみなされる疾患、症状又は障害の重症度を治療する又は軽減するのに特に有用である。側面の１つでは、本発明は、疾患の状態にタンパク質キナーゼが関与するとみなされる疾患、症状又は障害の重症度を治療する又は軽減する方法を提供する。別の側面では、酵素活性の阻害が疾患の治療に関与するとみなされる疾患、症状又は障害の重症度を治療する又は軽減する方法を提供する。別の側面では、本発明は、タンパク質キナーゼに結合することによって酵素活性を阻害する化合物により疾患、症状又は障害の重症度を治療する又は軽減する方法を提供する。別の側面は、タンパク質キナーゼ阻害剤によってキナーゼの酵素活性を阻害することにより、キナーゼの疾患、症状又は障害の重症度を治療する又は軽減する方法を提供する。
【０１１８】
一部の実施態様では、前記タンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｓｒｃファミリーキナーゼの阻害剤である。一部の実施態様では、前記タンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｌｃｋキナーゼの阻害剤である。
【０１１９】
タンパク質キナーゼの阻害剤として、本発明の化合物及び組成物は生体試料においても有用である。本発明の側面の１つは、生体試料におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害することに関するものであり、その方法は、式Ｉの化合物又は前記化合物を含む組成物に前記生体試料を接触させることを含む。本明細書で使用されるとき、用語「生体試料」は、ｉｎ  ｖｉｖｏ試料ではなく、たとえば、限定することなく、細胞培養物若しくはその抽出物、血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、又は体液若しくはその抽出物を含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏやｅｘ  ｖｉｖｏの試料を意味する。
【０１２０】
生体試料におけるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当業者に既知の様々な目的に有用である。そのような目的の例には、輸血、臓器移植、生体検体の保存が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２１】
本発明の別の側面は、生物学的な及び病理学的な現象におけるタンパク質キナーゼの研究、そのようなタンパク質キナーゼが介在する細胞内のシグナル伝達経路の研究、及び新しいタンパク質キナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような使用の例には、たとえば、酵素アッセイ及び細胞に基づくアッセイのような生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２２】
タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物の活性は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、又は細胞株において測定されてもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイには、活性化されたキナーゼのキナーゼ活性又はＡＴＰアーゼ活性の阻害を測定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは、タンパク質キナーゼに結合する阻害剤の能力を定量するが、結合に先立って阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼの複合体を単離し、結合した放射性標識の量を測定することによって、又は既知の放射性リガンドに結合したキナーゼと共に新しい阻害剤をインキュベートする競合実験を行うことによって測定してもよい。
【０１２３】
本発明の別の側面は、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性及び過剰増殖性の疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝性疾患、心血管疾患、ホルモンが関与する疾患、アレルギー、喘息、並びにアルツハイマー病を含むが、これらに限定されない疾患、障害及び症状を治療するのに有用である化合物を提供する。
【０１２４】
たとえば、本発明は、限定せずに、たとえば、気管支性、アレルギー性、真性、外因性、及び塵埃性の喘息、特に、慢性の又は難治性の喘息（たとえば、遅発性喘息気道過剰反応）のような喘息及び気管支炎を含む可逆性の閉塞性気道疾患を含む呼吸器の疾患を治療するのに有用である化合物を提供する。追加の疾患には、限定しないで、乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎及び医原性鼻炎を含む急性鼻炎、アレルギー性、萎縮性の鼻炎及び慢性鼻炎；クループ性、線維性及び偽膜性の鼻炎並びにスクロフォロウス鼻炎を含む膜性鼻炎、神経性鼻炎（花粉症）及び血管神経性鼻炎を含む季節性鼻炎、サルコイドーシス、農夫肺及び関連する疾患、肺線維症及び特発性間質性肺炎を含む鼻の粘膜の炎症を特徴とする症状が挙げられる。
【０１２５】
本発明の別の側面は、限定しないで、関節リウマチ、血清反応陰性の脊椎関節症（強直性脊椎炎、乾癬関節炎及びレイター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、及び全身性硬化症（におけるパンヌス形成）を含む骨および関節の疾患を治療するのに有用である化合物を提供する。
【０１２６】
本発明の別の側面は、限定しないで、多発性硬化症、アテローム性硬化症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、紅斑症、ハシモト甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、らい腫らい、セザリー症候群及び特発性血小板減少性紫斑病、血管形成術後の再狭窄、腫瘍（たとえば、白血病、リンパ腫）、関節硬化症及び全身性エリテマトーデスを含むそのほかの組織の疾患及び障害並びに全身性疾患を治療するのに有用である化合物を提供する。
【０１２７】
本発明の別の側面は、限定しないで、たとえば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚及び角膜の移植に続く急性及び慢性の同種移植片拒絶を含む同種移植片拒絶並びに慢性の移植片対宿主疾患に有用である化合物を提供する。
【０１２８】
本発明の別の側面は、それを必要とする対象に有効量の化合物又は化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を投与することを含む、自己免疫疾患、炎症性疾患、たとえば、癌のような増殖性及び過剰増殖性の疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性又は神経変性疾患、心血管疾患、アレルギー、喘息、アルツハイマー病、又はホルモンが関与する疾患から選択される疾患の重症度を治療する又は軽減する方法を提供する。
【０１２９】
用語「癌」には、以下の癌：乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、泌尿生殖器癌、食道癌、喉頭癌、膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆管癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリー細胞、口腔癌及び咽頭癌（口腔）、口唇癌、舌癌、口癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳腫瘍及び中枢神経系の癌；及び白血病が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３０】
特定の実施態様では、化合物又は薬学的に許容可能な組成物の「有効量」は、前記疾患を治療するために有効な量である。本発明の方法による化合物及び組成物は、前記疾患の重症度を治療する又は軽減するために有効な量及び投与経路を用いて投与されてもよい。
【０１３１】
一部の実施態様では、前記疾患は、増殖性障害、神経変性障害、自己免疫性障害、及び炎症性障害、及び免疫が介在する障害から選択される。一部の実施態様では、前記疾患は、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症候性治療、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主疾患、Ｔ細胞媒介性の過敏性疾患、ハシモト甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血性又は再潅流性の傷害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎から選択される。Ｓｒｃ活性によって影響を受ける疾患には、特に、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症候性治療及びパジェット病が挙げられる。ほかの実施態様では、前記疾患は、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症又は骨転移の症候性治療から選択される。
【０１３２】
さらに他の実施態様では、前記疾患は、タンパク質キナーゼが介在する症状である。一部の実施態様では、前記疾患は、Ｓｒｃが介在する又はＬｃｋが介在する疾患である。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、用語「タンパク質キナーゼが介在する症状」は、タンパク質キナーゼが役割を担う疾患又はそのほかの悪化した症状を意味する。そのような症状には、限定しないで、自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性及び過剰増殖性の疾患、免疫媒介性疾患、骨疾患、代謝性疾患、神経性又は神経変性疾患、心血管疾患、ホルモンが関与する疾患、アレルギー、喘息、並びにアルツハイマー病が挙げられる。
【０１３４】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｓｒｃが介在する又はＬｃｋが介在する疾患」は、Ｓｒｃ又はＬｃｋが役割を担うことが知られている疾患又はそのほかの悪化した症状を意味する。従って、これらの化合物は、１以上のＳｒｃファミリーのキナーゼの活性によって影響される疾患又は症状を治療するのに有用である。そのような疾患又は症状には、高カルシウム血症、再狭窄、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症候性治療、関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、乾癬、狼瘡、移植片対宿主疾患、Ｔ細胞媒介性の過敏性疾患、ハシモト甲状腺炎、ギラン・バレー症候群、慢性閉塞性肺疾患、接触性皮膚炎、癌、パジェット病、喘息、虚血性又は再潅流性の傷害、アレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎及びアレルギー性鼻炎が挙げられる。Ｓｒｃ活性に影響される疾患には、特に、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、癌、骨転移の症候性治療及びパジェット病が挙げられる。Ｌｃｋ活性に影響される疾患には、特に、自己免疫疾患、アレルギー、関節リウマチ及び白血病が挙げられる。
【０１３５】
本発明の別の側面では、薬学的に許容可能な組成物が提供され、その際、これらの組成物は本明細書で記載されるような化合物を含み、任意で薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含む。特定の実施態様では、これらの組成物は任意でさらに１以上の追加の治療剤を含む。
【０１３６】
本明細書で記載されるように、本発明の薬学的に許容可能な組成物はさらに薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント又はビヒクルを含み、本明細書で使用されるとき、それには、特定の所望の投与形態に適するような、任意の又はあらゆる溶媒、希釈液、若しくはそのほかの液体ビヒクル、分散助剤若しくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、濃厚剤若しくは乳化剤、保存剤、固形結合剤、潤滑剤などが挙げられる。Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin(Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)は、薬学的に許容可能な組成物を製剤化するのに使用される種々のキャリア及びそれらを調製するための既知の手法を開示している。たとえば、望ましくない生物学的影響を生じること、又はさもなければ、薬学的に許容可能な組成物のほかの成分と有害な方法で相互作用することによって従来のキャリア媒体が本発明の化合物と相容れない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内で熟考される。
【０１３７】
薬学的に許容可能なキャリアとして役に立ってもよい材料の例の一部の例には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、たとえば、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖、コーンスターチ及びジャガイモデンプンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロースのようなセルロース及びその誘導体、粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバター及び座薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、大豆油のような油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール類；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル類；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；リンガー液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液が挙げられるが、これらに限定されず、並びにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのようなそのほかの非毒性の相溶性の潤滑剤、並びに着色剤、離型剤、被覆剤、甘味剤、風味剤及び香料、保存剤及び抗酸化剤も製剤者の判断に従って組成物に存在してもよい。
【０１３８】
タンパク質キナーゼ阻害剤又は薬学上のその塩は、動物又はヒトに投与するために医薬組成物に製剤化されてもよい。タンパク質キナーゼが介在する症状を治療するのに有効な量のタンパク質阻害剤及び薬学的に許容可能なキャリアを含むこれらの医薬組成物は、本発明の別の実施態様である。一部の実施態様では、前記タンパク質キナーゼが介在する症状は、Ｓｒｃが介在する又はＬｃｋが介在する症状である。
【０１３９】
治療に必要とされる化合物の正確な量は、対象の種、年齢及び一般的症状、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方法などによって対象から対象で異なる。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易さ及び投与量の均一性のために投与量単位形態で製剤化される。本明細書で使用されるとき、用語「投与量単位形態」は、治療される患者のために適当である薬剤の物理的に別個の単位を言う。しかしながら、本発明の化合物及び組成物の一日の合計使用量は、信頼できる医学判断の範囲内で主治医によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者又は生物に対する具体的な有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；採用される具体的化合物の活性；採用される具体的組成物；患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び食事；投与時間、投与経路、及び採用される具体的化合物の排泄の速度；治療の持続時間；採用される具体的化合物と併用して又は一緒に使用される薬剤、及び医学領域で周知である同様の因子のような種々の因子に依存する。本明細書で使用されるとき、用語「患者」は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１４０】
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、経口で、直腸内で、非経口で、嚢内で、膣内で、腹腔内で、局所で（粉末、軟膏、点滴剤によるような）、頬内で、経口又は鼻内のスプレーとしてなどで、治療される感染の重症度に依存してヒト及びそのほかの動物に投与することができる。特定の実施態様では、化合物は、１日あたり、対象の体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１日１回以上、経口又は非経口で投与して所望の治療効果を得てもよい。
【０１４１】
経口投与用の液体投与形態には、薬学的に許容可能なエマルション、微細エマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形態は、当該技術で一般に使用されている不活性な希釈液、たとえば、水又はそのほかの溶媒、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含有してもよい。
不活性な稀釈剤に加えて、経口組成物は、たとえば、加湿剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び香料のようなアジュバントも含むことができる。
【０１４２】
注射用製剤、たとえば、無菌の注射用の水性又は油性の懸濁液は、好適な分散剤又は加湿剤及び懸濁剤を用いて既知の技術に従って製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容可能な稀釈剤又は溶媒における無菌の注射用の溶液、懸濁液、エマルションであり、たとえば、１，３−ブタンジオール溶液である。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で、採用してもよいものは、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張の塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は従来、溶媒又は懸濁媒体として採用されている。この目的で、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含むいかなる無菌性の不揮発性油を採用してもよい。さらに、オレイン酸のような脂肪酸を注射用物質の調製に使用する。
【０１４３】
注射用製剤は、たとえば、細菌保持フィルターを介したろ過によって、又は使用に先立って無菌の水又はそのほかの無菌の注射用媒体に溶解される又は分散される無菌の固形組成物の形態に無菌化剤を組み入れることによって無菌化することができる。
【０１４４】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下注射又は筋肉注射からの化合物の吸収を遅くすることが望ましいことが多い。水溶性に乏しい結晶又は非晶性物質の液体懸濁液の使用によってこのことが達成されてもよい。化合物の吸収の速度は、言い換えれば結晶の大きさ及び結晶の形態に依存してもよい溶解の速度に依存する。或いは、化合物を油性ビヒクルで溶解する又は懸濁することによって、非経口で投与された化合物の遅延吸収が達成される。たとえば、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマーにおいて化合物の微小カプセルマトリクスを形成することによって注射用徐放性製剤形態を作製する。化合物とポリマーの比及び採用される特定のポリマーの性質によって、化合物放出の速度を制御することができる。そのほかの生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルソエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。生体組織と適合するリポソーム又は微細エマルションに化合物を捕捉させることによって徐放性製剤の注射用製剤も調製される。
【０１４５】
直腸又は膣への投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性の賦形剤若しくはキャリア、たとえば、カカオバター、ポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる座薬、又は常温では固体であるが、体温では液体なので直腸内又は膣内で融解し活性化合物を放出する座薬ワックスである。
【０１４６】
経口投与用の固形投与形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤及び顆粒が挙げられる。そのような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性の、薬学的に許容可能な賦形剤又はキャリア、たとえば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カリウム、及び／又はａ）充填剤若しくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び珪酸、ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、たとえば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の珪酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液緩染剤、たとえば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物、ｇ）加湿剤、たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、たとえば、カオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投与形態は、緩衝剤も含んでもよい。
【０１４７】
たとえば、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いた軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固形組成物も採用してもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投与形態は、たとえば、製薬製剤技術で周知の腸溶コーティング及びそのほかのコーティングのようなコーティング及び殻によって調製することができる。それらは任意で隠蔽剤を含有してもよく、それらが活性成分のみを放出する、又は腸管の特定の部位で、任意で遅延した様態で優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。たとえば、ラクトース又は乳糖のような賦形剤並びに高分子量のポリエチレングリコールなどを用いた軟質ゼラチンカプセル及び硬質ゼラチンカプセルにおける充填剤として、同様の種類の固形組成物も採用してもよい。
【０１４８】
活性化合物は、上記で言及されたように、１以上の賦形剤を伴った微細内包形態にあってもよい。製薬製剤技術で周知の腸溶コーティング、徐放性コーティング及びそのほかのコーティングのようなコーティング及び殻によって錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投与形態を調製することができる。そのような固形投与形態では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性稀釈剤、たとえば、スクロース、ラクトース又はデンプンと混合されてもよい。そのような投与形態はまた、通常の慣行どおり、不活性稀釈剤以外の追加の物質、たとえば、錠剤化潤滑剤及びそのほかの錠剤化助剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム及び微細結晶性セルロースも含んでもよい。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投与形態は緩衝剤も含んでもよい。それらは任意で隠蔽剤を含有してもよく、それらが活性成分のみを放出する、又は腸管の特定の部位で、任意で遅延した様態で優先的に放出する組成物のものであってもよい。使用することができる埋め込み組成物の例には、高分子物質及びワックスが挙げられる。
【０１４９】
本発明の化合物の局所投与用又は経皮投与用の投与形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤又は貼付剤が挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリア及び必要とされる保存剤又は必要に応じて緩衝液と混合される。眼科製剤、点耳剤及び点眼剤も本発明の範囲内にあるとして企図される。さらに、本発明は、化合物の生体への制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような投与形態は、化合物を適当な媒体に溶解する又は分散することによって作製することができる。吸収増強剤を使用して皮膚を横切る化合物の流れを増すこともできる。速度制御膜を提供すること、又はポリマーマトリクス又はジェル中に化合物を分散することのいずれかによって速度を制御することができる。
【０１５０】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な誘導体としても存在することができる。
【０１５１】
「薬学的に許容可能な誘導体」は、必要とする患者に投与する際、本明細書に記載されるような化合物又はその代謝産物若しくは残留物を直接又は間接的に提供することが可能である付加体又は誘導体である。薬学的に許容可能な誘導体の例には、エステル類及びそのようなエステル類の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグは、上記で同定された障害を治療する又は予防する組成物に採用されてもよい。
【０１５３】
「薬学的に許容可能な誘導体又はプロドラッグ」は、受入者に投与する際、本発明の化合物又は阻害的活性を持つその代謝産物若しくは残留物を直接又は間接的のいずれかで提供することが可能である、本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステル、エステルの塩又はそのほかの誘導体を意味する。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物を患者に投与した場合（たとえば、経口で投与された化合物が血液に吸収されやすくすることによって）本発明の化合物の生体利用効率を高めるもの、又母型種に比べて、生体区画（たとえば、脳又はリンパ系）への母型化合物の送達を高めるものである。
【０１５４】
本発明の化合物の薬学的に許容可能なプロドラッグには、限定しないで、エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩及びスルホン酸エステル類が挙げられる。
【０１５５】
これらの医薬組成物で使用してもよい薬学的に許容可能なキャリアには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、たとえば、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸又はソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースに基づく物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５６】
本発明の組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧によって、局所的に、直腸に、鼻内に、頬内に、膣内に、又は埋め込んだリザーバを介して投与されてもよい。本明細書で使用されるとき、用語「非経口の」には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、外皮内、肝臓内、病変内、頭蓋内の注射又は点滴の技法が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、組成物は、経口的に、腹腔内に又は静脈内に投与される。
【０１５７】
本発明の組成物の無菌注射用形態は、水性の又は油性の懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散剤又は加湿剤及び懸濁剤を用いて当該技術で既知の技法に従って製剤化されてもよい。無菌の注射用製剤は、たとえば、１，３−ブタンジオールにおける溶液のような非毒性の非経口的に許容可能な稀釈剤又は溶媒における無菌の注射用の溶液又は懸濁液であってもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で採用されてもよいのは、水、リンガー溶液及び等張の塩化ナトリウムである。さらに、無菌の不揮発性油は従来、溶媒又は懸濁媒体として採用されている。この目的で、合成のモノ−又はジ−グリセリドを含む無菌性の不揮発性油を採用してもよい。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、たとえば、オリーブ油又はヒマシ油のような天然の薬学的に許容可能な油であるとして、特に、そのポリエチレン化型における注射剤の調製で有用である。これらの油状の溶液又は懸濁液もまた、長鎖アルコールの稀釈剤又は分散剤、たとえば、エマルション及び懸濁液を含む薬学的に許容可能な投与形態の調製で一般に使用されるカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤も含有してもよい。一般に薬学的に許容可能な固体、液体又はそのほかの投与形態に使用されるそのほかの一般的に使用される界面活性剤、たとえば、ツイーン、スパン及びそのほかの乳化剤若しくは生体利用効率増強剤も製剤の目的で使用されてもよい。
【０１５８】
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、水性の懸濁液又は溶液を含むが、これらに限定されない経口で許容可能な投与形態にて経口で投与されてもよい。経口で使用するための錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトース及びコーンスターチが挙げられるが、これらに限定されない。たとえば、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与については、有用な希釈液にはラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。経口での使用に水性懸濁液を必要とする場合、活性成分は乳化剤及び懸濁剤と併用される。所望であれば、特定の甘味剤、風味剤又は着色剤を加えてもよい。
【０１５９】
或いは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のために座薬の形態で投与されてもよい。室温では固体であるが、直腸温では液体になるので直腸で融解して薬剤を放出する好適な非刺激性の賦形剤に薬剤を混合することによってそれらを調製することができる。そのような材料には、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
本発明の医薬組成物は、特に、眼、皮膚又は下部腸管の疾患を含めて、治療の標的が局所投与によって容易にアクセス可能な領域及び臓器を含む場合、局所的に投与されてもよい。これら領域又は臓器のそれぞれについて、好適な局所製剤が容易に調製される。
【０１６１】
下部腸管に対する局所投与は、直腸座薬製剤（上記を参照のこと）又は好適な浣腸製剤において達成されてもよい。局所の経皮貼付剤も使用してもよい。
【０１６２】
局所投与については、医薬組成物は、１以上のキャリアに懸濁された又は溶解された活性成分を含有する好適な軟膏にて製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱物油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水が挙げられるが、これらに限定されない。或いは、医薬組成物は、１以上の薬学的に許容可能なキャリアに懸濁された又は溶解された活性成分を含有する好適なローション又はクリームにて製剤化されてもよい。好適なキャリアには、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール及び水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６３】
眼科用途については、医薬組成物は、等張の、ｐＨを調整した無菌の生理食塩水における微粉化懸濁液として、又は好ましくは、塩化ベンジルカルコニウムのような保存剤の存在下又は非存在下での等張の、ｐＨを調整した無菌の生理食塩水における溶液として製剤化されてもよい。或いは、眼科用途については、医薬組成物はワセリンのような軟膏にて製剤化されてもよい。
【０１６４】
本発明の医薬組成物はまた、鼻内の噴霧又は吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は、製薬製剤技術で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくはそのほかの好適な保存剤、生体利用効率を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又は従来の可溶化剤若しくは分散剤を採用する生理食塩水における溶液として調製されてもよい。
【０１６５】
キャリア物質と組み合わせて単一投与形態を形成してもよいタンパク質キナーゼ阻害剤の量は、治療される宿主、特定の投与方法によって異なる。好ましくは、体重当たり、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの阻害剤の投与量がこれらの組成物を受け取る患者に投与されてもよいように組成物を製剤化すべきである。
【０１６６】
特定の患者に関する具体的な投与量及び治療計画が、採用される具体的な化合物、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の比率、薬剤の併用、及び主治医の判断、及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存することも理解されるべきである。阻害剤の量はまた、組成物における特定の化合物にも依存する。
【０１６７】
別の実施態様によれば、本発明は、上述の医薬組成物の１つを患者に投与する工程を含む、タンパク質キナーゼが介在する症状（一部の実施態様では、Ｓｒｃ又はＬｃｋが介在する症状）を治療する又は予防する方法を提供する。
【０１６８】
一部の実施態様では、高カルシウム血症、骨粗鬆症、変形性関節症、骨転移の症候性治療、又は上述の具体的疾患のいずれかから選択される症状を治療する又は予防するのに前記方法が使用される。
【０１６９】
本発明の別の側面は、患者においてタンパク質キナーゼの活性を阻害することに関するものであり、方法は、患者に式Ｉの化合物又は前記化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０１７０】
治療される又は予防される特定のタンパク質キナーゼが介在する症状によって、その症状を治療する又は予防するのに通常投与される追加の薬剤を本発明の阻害剤と一緒に投与してもよい。たとえば、化学療法剤又はそのほかの抗増殖剤を本発明のタンパク質キナーゼ阻害剤と併用して増殖性疾患を治療してもよい。
【０１７１】
これら追加の薬剤は、複合的な投与計画の一部として、タンパク質キナーゼ阻害剤を含有する化合物又は組成物とは別に投与されてもよい。或いは、これらの薬剤は、単一組成物にてタンパク質キナーゼ阻害剤と一緒に混合される単一投与形態の一部であってもよい。
【０１７２】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法によって一般に調製されてもよい。ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）を含むが、これらに限定されない既知の方法によってそれらの化合物を分析してもよい。本発明の化合物は、これらの実施例に従って調べられてもよい。以下に示される具体的な条件は例示のみであり、本発明の化合物を作製する、分析する又は調べるのに使用することができる条件の範囲を限定することはありえないことが理解されるべきである。それどころか、本発明はまた、本発明の化合物を作製する、分析する又は調べるために当業者に既知の条件も包含する。
【実施例】
【０１７３】
本明細書で使用されるとき、用語「Ｒｔ（分）」は、化合物に関連した、分でのＨＰＬＣの保持時間を言う。特に指示されない限り、報告された保持時間を得るのに利用したＨＰＬＣ法は、以下のとおりである。
カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ
勾配：０〜１００％のアセトニトリル＋メタノール６０：４０（２０ｍＭトリス−リン酸）
流速：１．５ｍＬ／分
検出：２２５ｎｍ
質量分析試料は、エレクトロスプレーイオン化による単一ＭＳモードで操作されるMicroMass Quattro Micro質量分析計にて分析する。クロマトグラフィを用いて試料を質量分析計に導入する。
【０１７４】
１Ｈ−ＮＭＲのスペクトルは、Bruker DPX 400機器を用いて４００ＭＨｚで記録する。式Ｉの以下の化合物を以下のように調製し、分析した。
【０１７５】
中間体１
【０１７６】
【化７２】
2009536617.tif 000044
ｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート
−２０℃にてｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、７．９ｍＬ、１９．７６ミリモル）をジ−イソ−プロピルアミン（３．２９ｍＬ、２３．２４ミリモル）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を−２０℃にて窒素のもとで１５分間撹拌し、次いで混合物を−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアセテート（２．６４ｍＬ、１９．６７ミリモル）を加え、混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。エチル４−フェノキシベンゾエート（２．１７ｇ、８．９４ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液をさらにこれに加え、得られた混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加え、全体をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。石油エーテル中８％のＥｔ２Ｏで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって残留物を精製し、無色の油として標題の化合物（１．５３ｇ、収率５５％）を得た。MS (ES+) m/e =313.   1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δＨ １．４７ （９Ｈ, ｓ）, ３．８８ （２Ｈｓ）, ７．０２（２Ｈ,ｄ）, ７．１０ （２Ｈ, ｄ）, 7.２４ （１Ｈ, ｔ）, ７．４３ （２Ｈ, ｔ）, ７．９４ （２Ｈ, ｄ）。
【０１７７】
中間体２
【０１７８】
【化７３】
2009536617.tif 000045
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
テトラヒドロフラン中のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート（５５９ｍｇ、１．８０ミリモル）に、ブレデレックの試薬（１．１８ｍＬ、５．７０ミリモル）を加えた。還流にて窒素のもとで反応混合物を６時間撹拌した。減圧下で反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。ヒドラジン一水和物（７９μＬ、１．６３ミリモル）を加え、反応混合物を還流で１６時間加熱した。粗混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解し、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃで溶出する）によって残留物を精製し、標題の化合物（２６４ｍｇ、収率４８％）を得た。MS (ES+) m/e =337. 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）δＨ １．５２ （９Ｈ, ｓ）, ７．０４ （２Ｈ, ｄ）, ７．０６ （２Ｈ, ｄ）, ７．１６ （１Ｈ, ｔ）, ７．３８ （２Ｈ, ｔ）, ７．６６ （２Ｈ, ｄ）, ７．９５ （１Ｈ, ｓ）, １０．９０ （１Ｈ, ｂｒ ｓ）。
【０１７９】
中間体３
【０１８０】
【化７４】
2009536617.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１５６ｍｇ、０．４６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、鉱物油（２０．８μｇ、０．５２ミリモル）中６０％の水素化ナトリウムを加えた。気体の放出が止まった後（約５分）、ヨウ化シクロペンチル（５９μＬ、０．５１ミリモル）を一滴ずつ加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、粗混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水性相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／ＤＣＭで溶出する）によって残留物を精製し、白色の固形物（０．１３１ｇ、収率６９％）として標題の化合物を得た。MS (ES+) m/e =405.   1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δＨ １．５１ （９Ｈ, ｓ）, １．７０-１．８０ （２Ｈ, ｍ）, １．８５-２．００（２Ｈ,ｍ）, ２．０２-２．１３（２Ｈ,ｍ）, ２．１８-２．３０（２Ｈ,ｍ）, ４．７１ （１Ｈ, ｑｕｉｎｔ.）, ７．０６ （４Ｈ, ｄ）, ７．１２ （１Ｈ, ｔ）, ７．３５ （２Ｈ, ｔ）, ７．７６ （２Ｈ, ｄ）, ７．９５ （１Ｈ, ｓ）。
【０１８１】
実施例１
【０１８２】
【化７５】
2009536617.tif 000047
１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
Ｉ−２
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１２９ｍｇ、０．３２ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで３回共蒸発させた。
【０１８３】
残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（８８ｍｇ、０．５４ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷槽にて０℃に冷却した。アンモニア気体を溶液に２〜３分吹き込み、混合物を室温で４０分間撹拌した。水を加え、白色の固形物をろ過し、さらなる水ですすぎ、乾燥した。逆相調製用ＨＰＬＣ［ＷａｔｅｒｓＤｅｌｔａ-Ｐａｋ Ｃ１８、１５μＭ、１００Ａカラム、勾配１０〜１００％Ｂ（溶媒Ａ：０．０５％のＴＦＡ水溶液；溶媒Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）２５ｍＬ／分で１０分間にわたって］によって残留物を精製し、白色の固形物（８８ｍｇ、７９％）として標題の化合物を得た。MS (ES+) m/e =348. 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3） δＨ １．７０-２．００（４Ｈ,ｍ）, ２．００-２．１２（２Ｈ,ｍ）, ２．１７-２．９ （２Ｈ, ｍ）, ４．７１ （１Ｈ, ｑｕｉｎｔ.）, ５．６３ （２Ｈ, ｂｒ ｓ）, ７．０５-７．１４（４Ｈ,ｍ）, ７．１８ （１Ｈ, ｔ）, ７．３９ （２Ｈ, ｔ）, ７．６０ （２Ｈ, ｄ）, ８．０８ （１Ｈ, ｓ）。
【０１８４】
中間体４
【０１８５】
【化７６】
2009536617.tif 000048
メチル３−オキソ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパノエート
窒素のもとでの還流冷却器、撹拌棒を備えた三口フラスコにて、トルエン（４０ｍＬ）中の４’−フェノキシアセトフェノン（１０ｇ、４７．１ミリモル）を還流で一滴ずつ、水素化ナトリウム（鉱物油における６０％分散液；４．７１ｇ、０．１２ミリモル）のジメチルカーボネート（１０．６ｇ、０．１２ミリモル）とトルエン（２０ｍＬ）の懸濁液に加えた。反応物を３０分間熟成することによって固形の塊を生じ、それに酢酸（５ｍＬ）水（２５ｍＬ）溶液を加えた。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３／２０）で溶出するシリカパッドに残留物を通し、次いで濃縮した。石油エーテルを加え、密度の低い層を静かに捨て、黄色の油としてケトエステル（１１．７ｇ、９２％）を得たが、静置して固化した。MS (ES+) m/e =271.   1Ｈ ＮＭＲ: （ＣＤＣｌ3）３．８７ （３Ｈ, ｓ）, ３．９９ （２Ｈ, ｓ）, ７．０２ （２Ｈ, ｄ）, ７．０８ （２Ｈ, ｄ）, ７．２５ （１Ｈ, ｔ）, ７．４５ （２Ｈ, ｔ）, ７．９４ （２Ｈ, ｄ）。
【０１８６】
中間体５
【０１８７】
【化７７】
2009536617.tif 000049
シクロペンタンカルボチオアミド
塩化シクロペンタンカルボニル（５．４６ｇ、４１．１ミリモル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にアンモニアを３０秒間吹き込んだ。１０分後、生成した塩化アンモニウムをろ過し、ろ液を濃縮した。次いで、ＥｔＯＡｃと水を加え、層を分離し、さらなる部分のＥｔＯＡｃで再抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮し、透明な油としてのアミド（４．４６ｇ、９６％）を得た。上記のアミド（２．６０ｇ、２３．０ミリモル）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、窒素のもとでローソン試薬（４．５２ｇ、１１．１８ミリモル）を加えた。混合物を７０℃で加熱した。９０分後、トルエン（３０ｍＬ）を加え、加熱を一晩継続した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で区分した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／１で溶出する）によって残留物を精製して、チオアミド（２．４４ｇ、８２％）を得た。
1Ｈ ＮＭＲ: （ＤＭＳＯ） １．４５-１．８８ （８Ｈ, ｍ）, ２．９０ （１Ｈ, ｑｕｉｎ）, ９．１３ （１Ｈ, ｂｒ ｓ）, ９．３２ （１Ｈ, ｂｒ ｓ）。
【０１８８】
中間体６
【０１８９】
【化７８】
2009536617.tif 000050
メチル２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート
０℃にてＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のトリ臭化テトラブチルアンモニウム（１．２２ｇ、２．５３ミリモル）をケトエステル（６５２ｍｇ、２．４１ミリモル）に加えた。５分後、氷槽を外し、反応物を加熱して還流した。３時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で反応物を洗浄し、次いで濃縮した。この残留物に、エタノール（１２ｍＬ）中のシクロペンタンカルボチオアミド（２７６ｍｇ、２．１４ミリモル）を加え、６０℃で３０分間加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、１／３で溶出する）によって残留物を直接精製してチアゾール（３６０ｍｇ、４４％）を得た。
MS (ES+) m/e = 380. 1ＨＮＭＲ:（ＣＤＣｌ3） １．７０-１．９５（６Ｈ,ｍ）, ２．２０-２．２９（２Ｈ,ｍ）, ３．４５-３．５５（１Ｈ,ｍ）, ７．０５-７．０９（４Ｈ,ｍ）, ７．１７ （１Ｈ, ｔ）, ７．３９ （２Ｈ, ｔ）, ７．７８ （２Ｈ, ｄ）。
【０１９０】
実施例２
【０１９１】
【化７９】
2009536617.tif 000051
２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキサミドＩ−３
密閉容器におけるメタノール性アンモニア（７Ｍ、１０ｍＬ）にメチル２−シクロペンチル−４−（４−フェノキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシレート（２６５ｍｇ、０．７０ミリモル）を懸濁し、次いで油槽にて９０℃で一晩加熱した。反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ、１／１で溶出する）によって精製して、白色の固形物としてアミノチアゾール（５６ｍｇ、２２％）を得た。MS (ES+) m/e =365. 1Ｈ ＮＭＲ: （ＤＭＳＯ） １．６２-１．７１ （２Ｈ, ｍ）, １．７２-１．８５（４Ｈ,ｍ）, ２．０８-２．２０（２Ｈ,ｍ）, ３．４６ （１Ｈ, ｑｕｉｎ）, ７．０２-７．１０（４Ｈ,ｍ）, ７．１８ （１Ｈ, ｔ）, ７．４２ （２Ｈ, ｔ）, ７．６０-７．７８（４Ｈ,ｍ）。
【０１９２】
シクロペンチル基についてシクロヘキシル基を置き換えすることを除いて化合物Ｉ−３と同様に化合物Ｉ−４を調製した。
【０１９３】
【化８０】
2009536617.tif 000052
【０１９４】
【化８１】
2009536617.tif 000053
実施例３
分光学的アッセイを用いてヒトＳｒｃキナーゼの阻害剤として化合物を評価した。
Ｓｒｃ阻害アッセイ
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０μＭのＮＡＤＨ、３ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、６０μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、２１μｇ／ｍＬの乳酸脱水素酵素、１１３μＭのＡＴＰ及び２８ｎＭのＳｒｃから成るアッセイ緩衝液溶液を調製した。９６穴プレートにて６０μＬのこの溶液に、ＤＭＳＯ中の試験化合物ストック溶液２μＬを加え、混合物を３０℃にて１０分間平衡化した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）にて調製した１０ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ、Ｔｙｒ（４：１）５μＬを添加することによって酵素反応を開始した。Ｓｒｃ及びＡＴＰの最終アッセイ濃度はそれぞれ、２５ｎＭ及び１００ｎＭだった。Molecular Devices Spectramax プレートリーダー (Sunnyvale, CA)を用いて、３０℃にて１０分間にわたる３４０ｎＭでの吸収の変化の比率（ＮＡＤＨの化学量論的消費に相当する）から初速度データを割り出した。各Ｋｉの決定については、０〜７．５μＭの試験化合物濃度範囲に及ぶ８つのデータ点を２つ一組で得た。Ｋｉ値は、Prismソフトウエアパッケージ(Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて非線形回帰により初速度データから算出した。
【０１９５】
化合物Ｉ−１は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＫｉ値でＳｒｃを阻害することが分かった。化合物Ｉ−２、Ｉ−３及びＩ−４は＞１μＭのＫｉ値でＳｒｃを阻害することが分かった。
【０１９６】
実施例４
分光学的アッセイを用いてヒトＬｃｋキナーゼの阻害剤として化合物を評価した。
Ｌｃｋ阻害アッセイ
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５０μＭのＮＡＤＨ、３ｍＭのピルビン酸ホスホエノール、４３μｇ／ｍＬのピルビン酸キナーゼ、１４μｇ／ｍＬの乳酸脱水素酵素、５６０μＭのＡＴＰ及び６７ｎＭのＬｃｋから成るアッセイ緩衝液溶液を調製した。９６穴プレートにて６０μＬのこの溶液に、ＤＭＳＯ中の試験化合物ストック溶液２μＬを加え、混合物を３０℃にて１０分間平衡化した。２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）にて調製した１５ｍｇ／ｍＬのポリＧｌｕ、Ｔｙｒ（４：１）５μＬを添加することによって酵素反応を開始した。Ｌｃｋ及びＡＴＰの最終アッセイ濃度はそれぞれ、６０ｎＭ及び５００ｎＭだった。Molecular Devices Spectramax プレートリーダー (Sunnyvale, CA)を用いて、３０℃にて１０分間にわたる３４０ｎＭでの吸収の変化の比率（ＮＡＤＨの化学量論的消費に相当する）から初速度データを割り出した。各Ｋｉの決定については、０〜７．５μＭの試験化合物濃度範囲に及ぶ８つのデータ点を２つ一組で得る。Ｋｉ値は、Prismソフトウエアパッケージ(Prism 4.0a, Graphpad Software, San Diego, CA)を用いて非線形回帰により初速度データから算出する。
【０１９７】
本発明の化合物は、＜１μＭのＫｉ値でＬｃｋを阻害することが分かった。さらに具体的には、化合物Ｉ−１は＜１００ｎＭのＫｉ値でＬｃｋを阻害することが分かった。化合物Ｉ−２及び化合物Ｉ−３は、１００ｎＭ〜５００ｎＭのＫｉ値でＬｃｋを阻害することが分かった。化合物Ｉ−４は、＜１μＭのＫｉ値でＬｃｋを阻害することが予想される（アッセイ条件下でのＩ−４の相対的に低い溶解性を考慮してアッセイ結果に基づいて）。
【０１９８】
我々は、本発明の多数の実施態様を記載してきたが、我々の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物、方法及び工程を利用し、包含するそのほかの実施態様を提供してもよいことは明らかである。従って、本発明の範囲は、添付のクレームによって定義されるべきであることが十分に理解される。
【国際調査報告】
2009536617.tif 000091
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2009536617.tif 000093
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