(57)【要約】本発明は、肥満、強迫性障害、うつ病及び不安などの、５−ＨＴ２Ｃに関連する障害の治療用の、選択的な５−ＨＴ２Ｃレセプタアゴニストとしての、式Ｉで表される６置換されてもよい２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの提供に関する。2009508818.tif 000076（Ｉ）式中、Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１３、並びに、他の置換基は明細書において定義されるとおりである。
2009508818.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009508818.tif 000072
（Ｉ）
（式中、
Ｒ１は水素、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、
Ｒ５は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり、
Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１１基、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１３基であり、
Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−基、または１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−基であり、
Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３又はヒドロキシ基であり、
Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基であり、
Ｒ１０は、
ａ）  テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル（１，２，４）−チアジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基及び１，２，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択され、いずれも１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分が１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい芳香族複素環置換基、
ｂ）  イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基からなる群から選択される複素環、又はチアゾリニル基から選択される複素環（いずれも、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基
からなる群から選択される１〜２の置換基で任意に置換されてもよく、又は
ハロ、
シアノ、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシ基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ基、
１〜６のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ａｒ１がＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−
からなる群から選択される１又は２の置換基で炭素原子環が任意に置換されてもよく、又は
二価の炭素数３〜４の炭化水素置換基で２つの隣接する原子環（それらが結合する環上の原子と共に、ベンゼン環又は部分的に飽和した５員環若しくは６員環を形成する）が任意に置換されてもよい）
ｃ）フェニル基（任意に、
ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は
ｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
ｉｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から選択される０、１又は２個の置換基と共に、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
ハロ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される置換基で任意に置換されてもよいチアゾリル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル基が任意に置換され、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から独立に選択される１つの置換基で任意に置換されてもよい）、
ｄ）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基からなる群から選択される芳香族複素環置換基（いずれもハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、更に任意に
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
ハロ、任意に１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される置換基で任意に置換されてもよいチアゾリル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
任意にアルキル基が１〜６個のフルオロ置換基が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から選択される１つの置換基で置換されてもよい）、又は、
ｅ）α−ナフタリル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基又はキノリン−４−イル基であり、
Ｒ１１は、
ａ）フェニル基（任意に
ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は
ｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
ｉｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、メトキシ、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
アルキル基が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から選択される１つの置換基で置換されてもよい）、又は、
ｂ）ピリジル基（任意に、
ｉ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
ｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、メトキシ、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
アルキル基が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基で置換されてもよい）、又は
ｃ）ピリダジニル基（独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）、又は、
ｄ）５員環の芳香族複素環（チオフェニル基、チアゾール基、イソチアゾール基から選択され、はハロ、シアノ、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、
Ｒ１２は水素又はメチル基であり、
Ｒ１３は
ａ）フェニル基（任意に、
ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は
ｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基により更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基及び１〜６個のフルオロ置換基により更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は
ｉｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル基が任意に置換され、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から独立に選択される１つの置換基で任意に置換されてもよい）、又は
ｂ）チオフェニル基（
ハロ、
シアノ、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシ基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ基、
１〜６のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ａｒ１がＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される１又は２の置換基で炭素原子環が任意に置換されてもよい）であり、
Ａｒ１はピリジル基（独立に選択される１〜４個のハロ置換基、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、メチルチオ、−ＳＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、
Ｐｈ１はフェニル基（独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メチルチオ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、
Ｈｅｔ１は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルフォリニル基、チオモルフォリニル基、ホモモルフォリニル基及びホモチオモルフォリニル基からなる群から選択される飽和窒素含有複素環置換基であり、いずれも（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよい）、
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式Ｉａの化合物
【化２】
2009508818.tif 000073
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ１０は請求項１の式（Ｉ）において定義したとおりである）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｉｂの化合物
【化３】
2009508818.tif 000074
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ１１は請求項１の式（Ｉ）において定義したとおりである）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式Ｉｃの化合物
【化４】
2009508818.tif 000075
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロ基であり、
Ｒ１３は請求項１の式（Ｉ）において定義したとおりである）
又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ７ａがクロロ基である、請求項２から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
薬学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで、有効成分として請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる医薬品組成物。
【請求項７】
治療に用いられる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
哺乳類の肥満の処理のための方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項９】
前記哺乳類がヒトである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１１】
前記哺乳類がヒトである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
哺乳類のうつ病の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１３】
前記哺乳類がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
哺乳類の不安の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
前記哺乳類がヒトである、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
医薬として用いられる、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳類の肥満の治療用の、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳類の強迫性障害の治療用の、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
哺乳類のうつ病の治療用の、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
哺乳類の不安の治療用の、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
前記哺乳類がヒトである、請求項２７から３０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
肥満、過食症、強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり又は性機能低下から選択される障害の治療用薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
肥満、強迫性障害、懸念又は鬱病から選択される障害の治療用薬剤の製造のための、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、肥満の治療用の医薬品組成物。
【請求項２５】
１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで請求項１記載の化合物を含んでなる、強迫性障害の治療用の医薬品組成物。
【請求項２６】
１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、うつ病の治療用の医薬品組成物。
【請求項２７】
１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、担体又は希釈剤との組み合わせで請求項１から５のいずれか１項記載の化合物を含んでなる、不安の治療用の医薬品組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンに関する。
【０００２】
神経伝達物質セロトニン（セロトニン、５−ＨＴ）は、少なくとも異なる７つのクラスの受容体から産生される、高い薬理学的効果を生じさせる物質である。セロトニン５−ＨＴ２クラスは更に少なくとも３つのサブタイプに分けられ、それぞれ５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃとして示される。５−ＨＴ２Ｃ受容体はすでに単離、同定され（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献１）、また５−ＨＴ２Ｃ受容体を欠損するトランスジェニックマウスでは食品の過剰消費をもたらす発作及び摂食障害を示すことが報告されている（Ｊｕｌｉｕｓその他、特許文献２）。５−ＨＴ２Ｃ受容体はまた、肥満（非特許文献１）、過食症（非特許文献２）、強迫性障害（非特許文献３、４）、うつ病（非特許文献５）、不安（非特許文献６）、物質濫用、睡眠障害（非特許文献７）、ほてり（特許文献３）、癲癇（非特許文献８、９）及び性機能低下（非特許文献１０）など、他の様々な神経障害と関連することも報告されている。
【０００３】
特定の置換型２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物は有用な治療薬として報告されており、例えば特許文献４では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に抗精神病薬及び制吐剤としてのドーパミン作用性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献５では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に胃腸運動障害の治療薬として使用することに関して記載している。
特許文献６及び７では、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、高血圧及び特に血管抵抗の変化を必要とする心血管疾患の治療薬としてのαアドレナリン作動性受容体アンタゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献８は、特定の置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物を、特に性機能低下、肥満、過食症、不安、うつ病、睡眠障害の治療用の５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。
特許文献９は、５−ＨＴリガンドとしての、特定の置換型の三環ヘキサヒドロアゼピノインドール及びインドリン化合物、並びに５−ＨＴ活性の調節が必要な疾患の治療におけるそれらの有用性に関して記載している。
特許文献１０は、６−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを、なかでも、肥満、心配、うつ病及び強迫性障害の治療における強力かつ選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして使用することに関して記載している。
【０００４】
高親和性５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストは、肥満、過食症、強迫性の障害、うつ病、心配、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び性機能低下などの、上記の５−ＨＴ２Ｃ受容体に関連する障害の治療に有用な治療効果を提供する。５−ＨＴ２Ｃ受容体に特異的な高親和性５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストはまた、現在行われている治療により生じる望ましくない逆作用を生じさせることなく、治療効果を提供する。５−ＨＴ２Ｃアゴニストの設計の際、５−ＨＴ２Ｃ受容体の特異性を高めることは、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体の場合よりも困難であることがわかっている。５−ＨＴ２Ａ受容体アゴニストは、望ましくない幻覚を生じさせる逆作用と関係することが報告されている（非特許文献１１）。また５−ＨＴ２Ｂ受容体アゴニストは、心血管関連の逆作用（例えば弁膜症）と関係することが報告されている（非特許文献１２及びその中の引用文献）。
【０００５】
治療効果を有する置換型の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン化合物に関する過去の参考文献では、それらのαアドレナリン作用性及び／又はドーパミン作用性調節物質としての使用に関して主に記載している。すなわちアドレナリン作用の調節物質は、心血管疾患の治療にしばしば使用される（非特許文献１３）。またドーパミン作用性受容体は、統合失調症及びパーキンソン病の治療における主要な標的とされる（非特許文献１４）。当業者によって、これら及び他の生理的に重要なレセプタに比較しての選択性が通常上記の通りの５−ＨＴ２Ｃ関連する障害の特定の治療のための治療学のための好適な特徴でもあると認められる。
【特許文献１】米国特許第４９８５３５２号
【特許文献２】米国特許第５６９８７６６号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２１３０１７Ａ２号
【特許文献４】米国特許第４２６５８９０号
【特許文献５】欧州特許第０２８５２８７号
【特許文献６】国際公開第９３／０３０１５号
【特許文献７】国際公開第９３／０４６８６号
【特許文献８】国際公開第０２／０７４７４６号
【特許文献９】国際公開第０３／００６４６６号
【特許文献１０】国際公開第０５／０１９１８０号
【非特許文献１】Ｖｉｃｋｅｒｓら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１６７：２７４−２８０（２００３）
【非特許文献２】Ｔｅｃｏｔｔら、Ｎａｔｕｒｅ，３７４：５４２−５４６（１９９５）
【非特許文献３】Ｍａｒｔｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７１：６１５（２００２）
【非特許文献４】Ｃｈｏｕ−Ｇｒｅｅｎら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ，７８：６４１−６４９（２００３）
【非特許文献５】Ｌｅｙｓｅｎ，Ｋｅｌｄｅｒ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＩＩ，２９：４９−６１（１９９８）
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２（４），ｐ．３１７（１９９３）
【非特許文献７】Ｆｒａｎｋら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２７：８６９−８７３（２００２）
【非特許文献８】Ｕｐｔｏｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３５９：３３（１９９８）
【非特許文献９】Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｅｎｎｉｓ，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３７：２１−３０（２００２）
【非特許文献１０】Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２（４），ｐ．３１７（１９９３）
【非特許文献１１】Ｎｅｌｓｏｎら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．，３５９：１−６（１９９９）
【非特許文献１２】Ｖ．Ｓｅｔｏｌａら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６３：１２２３−１２２９（２００３）
【非特許文献１３】Ｆｒｉｓｈｍａｎ，Ｋｏｔｏｂ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３９：７−１６（１９９９）
【非特許文献１４】Ｓｅｅｍａｎ，Ｖａｎ  Ｔｏｌ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５：２６４−２７０（１９９４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
共同出願中のＰＣＴ／ＵＳ０５／０５４１８号において最初に開示した、上記の選択的５−ＨＴ２Ｃアゴニストに関する継続的な研究において、以前に公知となった多くの化合物は、対応する６−アルキルチオ−、６−アルキルアミノ−又は６−アルコキシ−化されたテトラヒドロベンザゼピンに部分的に代謝され、それ自身は比較的強力ではあるが、選択的でないセロトニンアゴニストであることが見出されている。これは、特に６−アルキルチオ−（特に６−メチルチオ−結合した化合物の系列）に当てはまることが見出されている。活性を有するが選択的でない化合物へのこのような代謝を回避するため、出願人は本発明において強力かつ選択的な５−ＨＴ２Ｃアゴニストを見出した。当該アゴニストは、以前に開示したアナログの多くの望ましい特徴を維持しつつ、それぞれ６−位置のアルキルチオ−、アルキルアミノ−及びアルコキシ−リンカーの反転（ｒｅｖｅｒｓａｌ）によりかかる代謝物質の形成が減少するか、又は回避される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
当該化合物は、式Ｉで表される化合物Ｉ
【化１】
2009508818.tif 000003
（Ｉ）  （式中、  Ｒ１は水素、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、  Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は各々独立に水素、メチル又はエチル基であり、  Ｒ５は水素、フルオロ、メチル又はエチル基であり、  Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１１基、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１３基であり、  Ｒ７は水素、ハロ、シアノ、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基、１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいアルキルチオ（Ｃ１−Ｃ６）基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−基、または１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−基であり、  Ｒ８は水素、ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３又はヒドロキシ基であり、  Ｒ９は水素、ハロ、シアノ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、ヒドロキシ又は１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基であり、  Ｒ１０は、  ａ）  テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル（１，２，４）−チアジアゾリル基、１，２，３−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基及び１，２，４−オキサジアゾリル基からなる群から選択され、いずれも１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル部分が１〜５個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい芳香族複素環置換基、  ｂ）  イミダゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チオフェニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、１，２，３−トリアゾリル基、１，２，４−トリアゾリル基からなる群から選択される複素環、又はチアゾリニル基から選択される複素環（いずれも、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ���）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基及び  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、  からなる群から選択される１〜２の置換基で任意に置換されてもよく、又は  ハロ、  シアノ、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシ基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ基、  １〜６のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基及び  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−  からなる群から選択される１又は２の置換基で炭素原子環が任意に置換されてもよく、又は二価の炭素数３〜４の炭化水素置換基で２つの隣接する原子環（それらが結合する環上の原子と共に、ベンゼン環又は部分的に飽和した５員環若しくは６員環を形成する）が任意に置換されてもよい）、  ｃ）フェニル基  （任意に、  ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は  ｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は  ｉｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から選択される０、１又は２個の置換基と共に、  任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但��３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  ハロ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される置換基で任意に置換されてもよいチアゾリル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル基が任意に置換され、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ
０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基からなる群から独立に選択される１つの置換基で任意に置換されてもよい）、  ｄ）ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基からなる群から選択される芳香族複素環置換基（いずれもハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、更に任意に  任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  ハロ、任意に１〜６個のフルオロ置換基で更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６���アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなる群から独立に選択される置換基で任意に置換されてもよいチアゾリル−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、  任意にアルキル基が１〜６個のフルオロ置換基が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ���Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基からなる群から選択される１つの置換基で置換されてもよい）、又は、  ｅ）α−ナフタリル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基又はキノリン−４−イル基であり、  Ｒ１１は、  ａ）フェニル基（任意に  ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は  ｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は  ｉｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、メトキシ、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６
）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、  アルキル基が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基  からなる群から選択される１つの置換基で置換されてもよい）、又は、  ｂ）ピリジル基（任意に、  ｉ）ハロ、シアノ、メチル、ヒドロ��シ及びメトキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は  ｉｉ）ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、メトキシ、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、  アルキル基が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基で置換されてもよい）、又は  ｃ）ピリダジニル基（独立にハロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に���意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基からなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されてもよい）、又は、  ｄ）５員環の芳香族複素環（チオフェニル基、チアゾール基、イソチアゾール基から選択され、はハロ、シアノ、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ基及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、  Ｒ１２は水素又はメチル基であり、  Ｒ１３は  ａ）フェニル基（任意に、  ｉ）独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は  ｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基により更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基及び  １〜６個のフルオロ置換基により更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基、又は  ｉｉｉ）ハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、  任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキ
ル部分が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル基が任意に置換され、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｎ���−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基からなる群から独立に選択される１つの置換基で任意に置換されてもよい）、又は  ｂ）チオフェニル基  （ハロ、  シアノ、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシ基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ基、  １〜６のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  （Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−基、  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基及び  １〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−からなる群から選択される１又は２の置換基で炭素原子環が任意に置換されてもよい）であり、  Ａｒ１はピリジル基（独立に選択される１〜４個のハロ置換基、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、メチルチオ、−ＳＣＦ３からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、  Ｐｈ１はフェニル基（独立に選択される１〜５個のハロ置換基、又は、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アセチル、メチルチオ、−ＳＣＦ３、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい）であり、  Ｈｅｔ１は、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルフォリニル基、チオモルフォリニル基、ホモモルフォリニル基及びホモチオモルフォリニル基からなる群から選択される飽和窒素含有複素環置換基であり、いずれも（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基又は２つのメチル置換基で任意に置換されてもよい）、  又はその薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物の提供に関する。
【０００８】
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と組み合わせた、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬品組成物の提供に関する。
【０００９】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ２Ｃレセプタの活性増強方法であって、かかる活性を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１０】
本発明はまた、哺乳類の肥満の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又は
その薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１１】
本発明はまた、哺乳類の強迫性障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１２】
更に本発明は、哺乳類のうつ病の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１３】
更に本発明は、哺乳類の不安の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
【００１４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を利用する上記の治療方法の好ましい実施態様では、当該哺乳類はヒトである。
【００１５】
本発明の別の態様は、５−ＨＴ２Ｃレセプタの選択な発現増加及び／又は５−ＨＴ２Ｃレセプタの発現減少に関連する様々な障害を治療するための、式Ｉの化合物の使用の提供に関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療用の、式Ｉの化合物の提供に関する。特に本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、強迫性障害、うつ病及び／又は不安の治療に関する。
【００１６】
本発明の別の態様は、哺乳類の５−ＨＴ２Ｃレセプタの活性化用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の本態様の好ましい実施態様は、肥満、過食症、強迫性障害、うつ病、不安、物質濫用、睡眠障害、ほてり及び／又は性機能低下の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物の使用に関する。本発明の本態様の特に好ましい実施態様は、肥満、強迫性障害、うつ病及び／又は不安の治療用薬剤の製造における、１つ以上の式Ｉの化合物の使用に関する。
【００１７】
更に本発明は、肥満治療用の、又は強迫性障害の治療用の、又はうつ病の治療用の、又は不安の治療用の医薬製剤であって、薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤との組み合わせで式Ｉの化合物を含有する医薬製剤の提供に関する。
【００１８】
５−ＨＴ２Ｃアゴニストによって、治療できる障害が、確立され一般に認められた分類において、公知である例においては、それらの分類は様々な情報源から調べることができる。例えば、精神疾患診断統計マニュアル、ＤＳＭ−ＩＶ、商標（１９９４、アメリカ精神医学会、ワシントンＤ．Ｃ．）の第４版には、本願明細書に記載の多数の障害を確認する診断ツールが記載されている。また、国際疾病分類、第１０版、ＩＣＤ−１０には、本願明細書に記載の多数の障害に関する分類がなされている。当業者であれば、ＤＳＭ−ＩＶ及びＩＣＤ−１０にて説明されるものを含む、本願明細書に記載の障害に関する他の命名法、疾病分類及び分類システムが存在することを認識し、また、その用語及び分類システムは医学、科学の発展によって、変化しうることを認識する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本願明細書で使用する化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「アルキル基」とは、分岐を有する又は有しない飽和炭化水素を指す。用語「ｎ−アルキル基」とは、分枝を有さないアルキル基を指す。例としては、限定されないが用語「（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基」とはメチル及びエチル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ３）ｎ−アルキル基」とは、メチル、エチル及びプロピル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基」とは、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基」とは、１〜５個の炭素原子を有する分岐状若しくは非分岐状のあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基」とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐状若しくは非分岐状のあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ３−Ｃ６）アルキル基」とは、３〜６個の炭素原子を有する分岐状若しくは非分岐状のあらゆるアルキル基を指す。用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル基」とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐状若しくは非分岐状のあらゆるアルキル基を指す。
【００２０】
他の置換基との関係において、「（Ｃｘ−Ｃｙ）アルキル基」の表記を用いて、その置換基に結合する分岐を有する若しくは有さない飽和炭化水素リンカーを示すこともある。ここで、ｘ及びｙは当該リンカー部分において許容される範囲内での炭素原子数を示す。例えば、限定されないが−（Ｃ０−Ｃ１）アルキル基とは単結合又はメチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ０−Ｃ２）アルキル基とは単結合、メチレン、メチルメチレン又はエチレンリンカー部分を指し、−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基とは、更にトリメチレン、α−又はβ−メチルエチレン、ジメチルメチレン又はエチルメチレンを指すこともある。−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基とは１〜３個の炭素原子を有する分岐を有する若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基及び−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基はそれぞれ、１〜２、３、５又は６個の炭素原子を有する、分岐を有する若しくは有さないアルキレンリンカーを指す。
【００２１】
「アルケニル基」という用語は、単数又は複数の炭素−炭素二重結合を有する分岐を有する若しくは有さない炭化水素基を指す。例としては、限定されないが、用語「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基」とは、２〜６個の炭素原子及び１つ以上の炭素原子−炭素原子間の二重結合を有する、分岐を有するか若しくは有さない炭化水素を指す。「アリル基」とは、プロピル−２−エン−１−イル部分（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）を意味する。
【００２２】
「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基」という用語は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基を指す。シクロアルキルアルキル基とは、分岐を有する若しくは有さないアルキレンリンカー（例えば、限定されないが−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−など）が連結したシクロアルキル部分を指す。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０−Ｃ１、２又は３）アルキル基とはそれぞれ、単結合（すなわちＣ０−アルキル）又は１個、２個若しくは３個の炭素原子を有するアルキレンリンカーが連結したシクロアルキル部分を指す。本願明細書に記載のように、アルキル、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基は各々任意に置換されてもよい。
【００２３】
用語「アルコキシ基」、「フェニルオキシ基」、「スルホニルオキシ基」及び「カルボニルオキシ基」はそれぞれ、スルホニル基又は酸素原子を介して結合するアルキル基、フェニル基、カルボニル基を指す。
【００２４】
用語「アルキルチオ基」、「トリフルオロメチルチオ基」、「シクロアルキルチオ基」、「シクロヘキシルチオ基」、「フェニルチオ基」及び「フラニルチオ基」はそれぞれ、硫黄原子を介して結合するアルキル基、トリフルオロメチル基、シクロアルキル基、シクロヘキシル基、フェニル基又はフラニル基を指す。
【００２５】
用語「アルキルカルボニル基」、「アルコキシカルボニル基」、「フェニルカルボニル基」及び「フェニルオキシカルボニル基」は、カルボニル部分を介して結合するアルキル基、アルコキシル基、フェニル基又はフェニルオキシ基を指す。
【００２６】
「アルキルスルホニル基」（ｔ−ブチルスルホニル基）、「（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニル基」、「フェニルスルホニル基」、「Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルホニル基」及び「Ａｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルスルホニル基」とは、スルホニル部分を介して結合する（−ＳＯ２−）アルキル（ｔ−ブチル）基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、フェニル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基又はＡｒ２−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基を指す。
【００２７】
用語「Ｎ−結合」とは、対象となる部分が窒素原子を介して連結していることを意味し、例えば、限定されないが、Ｎ−結合Ｈｅｔ１とは、Ｈｅｔ１部分が、そのＨｅｔ１部分の環に存在する窒素原子を介して連結することを意味する。
【００２８】
用語「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード基を指す。好ましいハロ基はフルオロ、クロロ及びブロモ基である。より好ましいハロ基はフルオロ及びクロロ基である。
【００２９】
用語「複素環」とは、１〜３個の窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する、飽和若しくは不飽和の４〜７員環を意味するものとし、前記環は任意にベンゼン閉環してもよい。本発明に係る典型的な飽和複素環としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル基などが挙げられる。典型的な不飽和複素環としては、限定はされないが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル基などが挙げられる。例示的なベンゼン閉環を有する複素環としては、限定されないが、インドリル、ジヒドロインドリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニル、シンノリニル、キナゾリニルなどが挙げられ、その全ては本願明細書に記載のように任意に置換されてもよく、当該複素環がベンゼン閉している場合にはそのベンゼン環が任意に置換されてもよい。
【００３０】
一実施態様では、好適な飽和複素環としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ホモモルフォリニル及びホモチオモルフォリニル基が挙げられ、その全ては本願明細書に記載のように任意に置換されてもよい。
【００３１】
一実施態様では、好適な不飽和複素環としては、［ピロリル？］、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル及びピリジル基が挙げられ、その全ては本願明細書に記載のように任意に置換されてもよい。
【００３２】
用語「ｇｅｍ−」、「ジェミナル」又は「ジェミネート」とは、共通の炭素原子と結合する２つの
同一の置換基を指し、例えば、限定されないが、ｇｅｍ−メチル基とは、３，３−ジメチルテトラヒドロベンゾフラニル基の場合ような、共通の炭素原子と結合する２つのメチレン基を意味する。本特許出願では、ｇｅｍ−エタノ基とは、両方の炭素原子が、置換基の同じ炭素原子に結合してシクロプロピル部分を形成しているエチレン置換基を意味し、例えば、限定されないが下記の２−フェニル−（１，１−エタノ）エチルアミノ基上のエタノ置換基などが挙げられる。
【化２】
2009508818.tif 000004
【００３３】
本願明細書における用語「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基における反応中に、アミノ官能基をブロック又は保護するために通常使用される置換基を指す。かかるアミノ保護基の例としては、ホルミル基、トリチル基、アセチル基、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ブロモアセチル基及びヨードアセチル基、カルバモイル−タイプの基（例えばベンジルオキシカルボニル基、９−フルオロエニルメトキシカルボニル基（「ＦＭＯＣ」）、ｔ−ブトキシカルボニル基（ｔ−ＢＯＣ）などのアミノ保護基が挙げられる。誘導体化されたアミノ基が分子の他の位置における次の反応条件下で安定で、かつ分子の部分に影響を与えずに適当な時点で除去できる限りにおいて、使用されるアミノ保護基の種類は特に限定されない。アミノ保護基の選択及び使用（添加及びその後の除去）は、当業者に公知である。上記の用語で示される基の更なる実施態様に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９，ｃｈａｐｔｅｒ  ７（以下「Ｇｒｅｅｎ」と記載する）に記載されている。
【００３４】
用語「医薬」又は「薬理学的に許容できる」とは、形容詞として本願明細書に使用される場合は、実質的に非毒性及び実質的に受容者に悪影響を与えないことを意味する。
【００３５】
用語「医薬組成物」は更に、担体、溶媒、賦形剤及び／又は塩が組成物中の有効成分（例えば式Ｉの化合物）と適合性を持たなければならないことを意味する。用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は通常、当業者にとり交換可能な意味として理解され、本発明の用途に同様に使用される。
【００３６】
用語「有効量」とは５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化させ、及び／又は所定の薬理学的効果を引き出すのに十分な、式Ｉの化合物の量を意味する。
【００３７】
用語「適切な溶媒」とは、反応物質を十分に溶解させ、所望の反応を進行させることを可能にするための、進行中の反応にとり不活性な、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物を指す。
【００３８】
本発明の化合物は、立体異性体として存在してもよいことが理解される。すなわち、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明の範囲内に包含される。本発明で特異的な立体化学として同定されるときは、立体異性体に関する、カーン−プレローグ−アンゴルド命名法の（Ｒ）−及び（Ｓ）−の表記、並びにｃｉｓ及びｔｒａｎｓの表記を用いて、特異的な異性体を表示することと、する。周知の旋光度は（＋）及び（−）によって、示し、それぞれ右旋性及び左旋性を表す。キラル化合物としてその異性体に分裂する場合、絶対的な立体配座又は旋光度を決定することができないため、便宜上異性体を異性体１、異性体２などと表記する。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及びそれらの混合物が本発明に包含されるが、好ましい実施態様は１つの鏡像異性体及び１つのジアステレオマーである。
【００３９】
医薬組成物に使用される化合物を、ルーチン的にその塩の形態に変換することにより、取扱い特性、安定性、薬物動態及び／又は生物学的利用能などの特徴が最適化される場合があることは当業者にとり自明である。化合物を所定の塩の形態に変換する方法は公知技術である（Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ，ｉｇｈｌｅｙ，Ｌ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｄ．Ｃ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）を参照）。本発明の化合物がアミンであり、ゆえに塩基性であるという点で、それらは容易に多種多様な薬理学的に許容できる有機酸及び無機酸と反応し、薬理学的に許容できる酸付加塩が形成される。かかる塩類も本発明の実施態様に包含される。
【００４０】
かかる塩類の調製に用いる典型的な無機酸としては、塩化水素、臭化水素、ヒドロヨウ素酸、硝酸、硫酸、リン酸、亜リン酸、メタリン、ピロリン酸などが挙げられる。有機酸に由来する塩類としては、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカンジオン酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸などを使用できる。かかる薬理学的に許容できる塩としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン酸塩、ヘキシン−１，４−ジカルボン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸エステル、グリコール酸塩、ヘプタノン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸、コハク酸塩、スベリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エチルスルホン酸塩、２ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メチルスルホン酸塩（メシル酸塩）、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩などが挙げられる。
【００４１】
かかる化合物は、様々なモル比で酸と反応させ、例えばヘミ酸、一酸塩、二酸塩などの塩を調製できることが公知である。塩の形成工程では、他の分析方法で確認できないときは酸を特異的な化学量論的比率で添加してもよく、確かではないが、そのモル比において、塩が形成されたと推定される。用語「（酸）ｘ」とは、形成される塩のモル比が公知でなく、推定できないことを意味し、例えば限定されないが（ＨＣｌ）ｘ及び（メタンスルホン酸）ｘなどと表記する。
【００４２】
本願明細書において、用いられる略語は、以下の通り定義される。
「２Ｂ−３エタノール」とはトルエンで変性させたエタノールを意味する。
「分析値」とは算出された元素分析値を指す。
「ＢＩＮＡＰ」とは、ｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ビナフチル基を意味する。
「Ｂｏｃ」又は「ｔ−Ｂｏｃ」はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。
「ｂｐ」とは沸点を意味する。
「塩水」とは飽和塩化ナトリウム水溶液を意味する。
「ｔ−Ｂｕ」とはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
「ＣＶ」とは酸素消費による発熱量を意味する。
「ＤＡＢＣＯ」とは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンを意味する。
「ＤＢＵ」とは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エンを意味する。
「ＤＣＭ」とはジクロロメタン（すなわちメチレンクロライド：ＣＨ２Ｃｌ２）を意味する。
「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＤＭＳＯ」とはジメチルスルホキシドを意味する。
「ＤＯＩ」とは（±）−１−（２，５−ジメトキシ−４−［１２５Ｉ］−ヨードフェニル）−２−アミノプロパンを意味する。
「ＤＰＰＦ」とは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味する。
「ＤＰＰＰ」とは１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを意味する。
「ＤＳＣ」とは示差走査熱量測定を意味する。
「ＥＥ」とはエネルギー支出を意味する。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＥＥ」とはエネルギー支出を意味する。
「ＥＥＤＱ」とは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＧＤＰ」とはグアノシン二リン酸を意味する。
「ＧＴＰ」とはグアノシン三リン酸を意味する。
「ＧＴＰγ［３５Ｓ］」とは酸素の代わりに３５Ｓにより置換される末端リン酸塩を有するグアノシン三リン酸を意味する。
「ＨＰＬＣ」とは高圧液体クロマトグラフィを意味する。
「ＨＲＭＳ」とは高解像度質量分析を意味する。
「ＩＲ」とは赤外線を意味する。
「ＩＳＰＡ」とは免疫吸着シンチレーション近傍アッセイを意味する。
「ｍｐ」とは融点を意味する。
化学構造における「ＭＳ」とはメタンスルホニル部分（−ＳＯ２ＣＨ３）を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ＋）」とはエレクトロスプレーイオン化反応を使用した質量分析を意味する。
「ＭＳ（ＥＳ＋）」とはエレクトロスプレーイオン化反応を使用した質量分析を意味する。
「ＭＴＢＥ」とはメチルｔ−ブチルエーテルを意味する。
「ＮＭＲ」とは核磁気共鳴法を意味する。
「ｐｓｉ」とは平方インチ当りのポンドを意味する。
「ＲＱ」とは呼吸商を意味する。
「ＳＣＸクロマトグラフィ」とはＳＣＸカラム又はカートリッジ上のクロマトグラフィを意味する。
本明細書で用いられる「ＳＣＸカラム」又は「ＳＣＸカートリッジ」とはＶａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔｅ（登録商標）シリカベースの強力な陽イオン交換樹脂カラム若しくは使い捨てカートリッジなどを意味する。
「ＳｕｄａｎＩＩＩ」とは１−［フェニルアゾ（４−フェニルアゾ）］−２−ナフタレノールを意味する。
化学構造における「Ｔｆ」とはトリフルオロメタンスルホニル部分（−ＳＯ２ＣＦ３）を意味する。
「ＴＦＡ」とはトリフルオロ酢酸を意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。
「ＴＬＣ」とは薄層クロマトグラフィを意味する。
【００４３】
本発明の化合物の全てが５−ＨＴ２Ｃアゴニストとして有用であるが、特定の化合物群が特に好ましく、例えば以下に列挙する置換基を有するいずれかの化合物が挙げられる。
１．Ｒ７がハロ基である。
２．Ｒ７がクロロ基である。
３．Ｒ７がフルオロ基である。
４．Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。
５．Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。
６．Ｒ７が−ＣＦ３基である。
７．Ｒ７が１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基である。
８．Ｒ７が（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル基である。
９．Ｒ７がシアノ基である。
１０．Ｒ１−５が各々水素である。
１１．Ｒ５がメチル又はエチル基である。
１２．Ｒ５がメチル基である。
１３．Ｒ３がメチル基である。
１４．Ｒ８が水素である。
１５．Ｒ９が（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシル基である。
１６．Ｒ９がメトキシ基である。
１７．Ｒ９がハロ基である。
１８．Ｒ９がクロロ基である。
１９．Ｒ９がシアノ基である。
２０．Ｒ９が−ＣＦ３基である。
２１．Ｒ６は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０基である。
２２．Ｒ６は−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０基である。
２３．Ｒ１は水素、フルオロ又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基である。
２４．Ｒ６が−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１０基である。
２５．Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２基である。
２６．Ｒ６が−ＣＨ２−ＮＲ１１Ｒ１２基である。
２７．Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１３基である。
２８．Ｒ６が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ１３基である。
２９．Ｒ１０がフルオロ置換されてもよいフェニル基である。
３０．Ｒ１０が独立に選択された１〜３個のハロ置換基で置換されてもよいフェニル基である。
３１．Ｒ１０はハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、及び１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基からなる群から独立に選択される１〜３の置換基により置換されてもよいフェニル基である。
３２．Ｒ１０は、ハロ、シアノ−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が独立に任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル基が任意に置換され、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基から選択される１つの置換基で置換されてもよいフェニル基である。
３３．Ｒ１０がハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシから独立に選択される０、１又は２個の置換基により置換されると共に、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
任意にアルキル基が１〜６個のフルオロ置換基が置換されてもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（３つ以上の置換基がメチル基ではない）、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から選択される１つの置換基で置換されてもよいフェニル基である。
３４．Ｒ１０がテトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル及び１，２，４−オキサジアゾリルからなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、いずれも１〜４のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基及びＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基からなる群から選択される置換基で任意に置換されてもよい。
３５．Ｒ１０が１〜４個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基で任意に置換されてもよい１，３，４−チアジアゾリル基からなる群から選択される芳香族複素環置換基である。
３６．Ｒ１０が、１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、又は１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基からなるから選択される置換基で任意に置換されてもよいイミダゾリル基である。
３７．Ｒ１０はイミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルからなる群から選択される芳香族複素環置換基
（いずれも
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−基
からなる群から選択される１〜２の置換基で任意に置換されてもよく、又は
ハロ、
シアノ、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキコキシ基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキルチオ基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−基、
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分に任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−基及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分に任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＮＨ−基
からなる群から選択される１又は２個の置換基で炭素原子環が任意に置換されてもよく、又は二価の炭素数３〜４の炭化水素置換基で２つの隣接する原子環（それらが結合する環上の原子と共に、ベンゼン環又は部分的に飽和した５員環若しくは６員環を形成する）が任意に置換されてもよい）。
３８．Ｒ１０がピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル基からなる群から選択される芳香族複素環置換基であり、いずれもハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から選択される１つの置換基で更に任意に置換されてもよい。
３９．Ｒ１１が任意に置換されてもよいフェニル基である。
４０．Ｒ１１が独立に選択される１〜５個のハロ置換基で置換されてもよい。
４１．Ｒ１１がハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
任意に１〜６個のフルオロ置換基によって更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から選択される１つの置換基で更に任意に置換されてもよい。
４２．Ｒ１１が任意に置換されてもよいピリジル基である。
４３．Ｒ１１がハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、ニトロ、ヒドロキシ基からなる群から独立に選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよく、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
任意に１〜６個のフルオロ置換基によって更に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基からなる群から選択される１つの置換基で更に任意に置換されてもよい。
４４．Ｒ１１がハロ、シアノ、ヒドロキシ、
１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、及び
１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基からなる群から独立に選択される１又は２個の置換基で任意に置換されてもよいピリダジニル基である。
４５．Ｒ１１がチオフェニル基、チアゾール基、イソチアゾール基から選択される５員環を有する芳香族複素環であり、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシル基、１〜６個のフルオロ置換基で更に任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−からなる群から独立に選択される１又は２つの置換基で任意に置換されてもよい。
４６．Ｒ１２が水素である。
４７．Ｒ１２がメチル基である。
４８．Ｒ１３が任意に置換されてもよいフェニル基である。
４９．Ｒ１３がハロ、シアノ、−ＳＣＦ３、メチル、−ＣＦ３、メトキシ、−ＯＣＦ３、ニトロ及びヒドロキシ基からなる群から独立に選択される０、１又は２個の置換基と共に、
任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基、任意に１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が更に置換されもよく、フルオロ基及びメチル基から独立に選択される１〜６個の置換基でシクロアルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−基（但し３つ以上の置換基がメチル基でない）、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｈｅｔ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ｐｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
Ａｒ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
１〜６個のフルオロ置換基で（Ｃ１−Ｃ６）アルキル部分が任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基、及び
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキル基
からなる群から独立に選択される１つの置換基で置換されてもよいフェニル基である。
５０．Ｒ１３が任意に置換されてもよいチオフェニルである。
特にＲ１３はハロ、シアノ及び１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基からなる群から選択される１つの置換基で置換され、更に、１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＰｈ１−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル基、及び
１〜６個のフルオロ置換基でアルキル部分が任意に置換されてもよいＡｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基からなる群から選択される１つの置換基により置換されてもよいチオフェニル基である。
５１．Ｒ１３が
ハロ、
シアノ及び
１〜６個のフルオロ置換基で任意に置換されてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基
からなる群から選択される１〜２個の置換基で置換されてもよいチオフェニル基である。
上記の分類は各置換基に関する好適な選択を示し、更なる好適な分類を形成するために他の置換基に関する好適な選択と組み合わせてもよいことは自明である。その典型的な組み合わせを以下に列記するが、これらに限定されるものではない。
５２．好ましい実施態様１）から９）（Ｒ７の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様２１）から２４）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５３．好ましい実施態様５２）と、好ましい実施態様２９）から３８）（Ｒ１０の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５４．好ましい実施態様１）から９）（Ｒ７の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様２５）から２６）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５５．好ましい実施態様５４）と、好ましい実施態様３９）から４５）（Ｒ１１の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５６．好ましい実施態様５５）と、好ましい実施態様４６）から４７）（Ｒ１２の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ（Ｒ１２が水素であるのがより好ましい）。
５７．好ましい実施態様１）から９）（Ｒ７の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様２７）から２８）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５８．好ましい実施態様５７）と、好ましい実施態様４８）から５１）（Ｒ１３の好ましい選択）のいずれか１つによる組み合わせ。
５９．好ましい実施態様２２）から５１）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様５２）から５８）のいずれか１つによる組み合わせ（Ｒ７がハロゲンである）。
６０．好ましい実施態様２２）から５１）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様５２）から５８）のいずれか１つによる組み合わせ（Ｒ７がクロロ基である）。
６１．好ましい実施態様２２）から５１）（Ｒ６の好ましい選択）のいずれか１つと、好ましい実施態様５２）から６０）のいずれか１つによる組み合わせ（Ｒ１−５、Ｒ８及びＲ９は各々水素である）。
【００４４】
通常、Ｒ１０又はＲ１１が任意に置換されてもよいピリジルである場合、ピリド−２−イル基はピリド−３−イルと称するのが好ましい（ＩＵＰＡＣ命名法に従えば、最終的な化合物に関する環の付番が変わりうる、ピリジル環上の更なる置換基の存在に関係なく、コアとなる構造体へのピリジル部分の結合部位に対するピリジル窒素の付番を優先すべきである）。
【００４５】
また通常、化合物のＲ１０又はＲ１１がフェニル基であるとき、フェニル部分でのパラ位の置換が特に好ましい。同様に、Ｒ１０又はＲ１１が６員複素環であるとき、あるコア構造にへの複素環の結合位置に対して４−位における置換が特に好ましい。
【００４６】
Ｒ１０、Ｒ１１又はＲ１３が５員素環であるとき、コア構造体への複素環の結合位置に対して特に３−及び４−位の置換が、２又は５−位での置換よりも好ましい。
【００４７】
通常、Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０基である化合物は、Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ＮＲ１１Ｒ１２である化合物よりも好ましく、（Ｒ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ１３である化合物よりも通常好ましい。
【００４８】
これらの化合物の各々のサブファミリー中で、好適な化合物は、テトラヒドロベンザゼピンコア構造体とヘテロ原子間にメチレン（（Ｃ１）アルキル基）リンカーを有する化合物（すなわちＲ６が−ＣＨ２−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキル−Ｒ１０である化合物）である。チオエーテルサブファミリーに属する化合物の更なる好適な化合物は、硫黄原子とＲ１０部分の間に直接結合（（Ｃ０−）アルキル基）を有する化合物（すなわちＲ６が−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｓ−Ｒ１０である化合物）である。更に、チオエーテルサブファミリーに属する化合物の特に好適な化合物は、テトラヒドロベンザゼピンコア構造体と硫黄原子の間のメチレンリンカー、及びＲ１０に対する直接結合の両方を有する化合物（すなわちＲ６が−ＣＨ２−Ｓ−Ｒ１０）である。これらの選択は、Ｒ７がハロ（より好ましくはクロロ基）である選択と組み合わせてもよく、及び／又は、Ｒ１−５，８，９が各々水素であることにより、本発明の更に好ましい実施形態が提供される。
【００４９】
本発明の好ましい１つの化合物群は、式（Ｉａ）で表される化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。
【化３】
2009508818.tif 000005
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロであり、
Ｒ１０は式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００５０】
本発明の別の好ましい１つの化合物群は、式（Ｉｂ）で表される化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。
【化４】
2009508818.tif 000006
（式中、
Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロであり、
Ｒ１１は式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００５１】
本発明の更に別の好ましい１つの化合物群は、式（Ｉｃ）で表される化合物、及びその薬学的に許容できる塩である。
【化５】
2009508818.tif 000007
（式中、  Ｒ７ａはハロゲン、特にクロロであり、  Ｒ１３は式（Ｉ）で定義したとおりである。
【００５２】
本発明の具体的な好適な化合物は、本願明細書の実施例に記載のものであり、そのフリー塩基及びその薬学的に許容できる塩も包含される。
【００５３】
本願明細書に詳述される様々な置換基の好適な定義は、単独又は組み合わせで適用でき、特に明記しない限り一般式（Ｉ）により表される本発明の化合物の好適な分類に関して適用でき、また式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び／又は（Ｉｃ）の化合物にも適用できることはいうまでもない。
【００５４】
本発明の化合物は、公知技術を用いて、通常の方法により以下の合成経路に従い、本願明細書に記載の方法、及びそれと同等の方法で調製できる。これらの反応式で採用される適切な反応条件は公知であり、溶媒及び添加試薬の適切な置換は当業者の技量の範囲内である。同様に、必要に応じて様々な公知技術を用いて、合成中間体を単離及び／又は精製することができ、例えば抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、析出、結晶化などが挙げられる。更に、当業者であれば若干の状況において、材料を導入する順番は決定的でないことを認識するであろう。当業者にとっては自明であるが、式Ｉの化合物を生産するのに必要となる処理工程の具体的な順序は、合成される特定の化合物、出発化合物及び置換されてもよい部分の有する性向に依存する。全ての置換基は、特に明記しない限り以上に定義したものであり、全ての試薬は周知で、従来技術において一般的に用いられている。
【００５５】
Ｒ６がアルキル基と結合したチオエーテルである式Ｉの化合物は、反応式１にて図示するように調製でき、Ｐｇ１は限定されないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な第２級アミノ保護基であり、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記の定義のとおりである。
【００５６】
反応式１
【化６】
2009508818.tif 000008
【００５７】
離脱基Ｘで置換されている６−アルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ａａ）（例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａａ）の６−クロロアルキル誘導体）を、適切に置換されてもよいチオール（ｂａ）、及び適切な塩基性溶媒（一般的にＤＭＦ中の水素化ナトリウム）と混合し、室温又は加熱条件で撹拌し、標準的な抽出技術及びクロマトグラフィ技術を適用し、所望の化合物（ｂｂ）を得る。あるいは、チオレート塩（例えばカリウムチオレート）を予備調製し、更に室温又は加熱条件下でＤＭＦの求電子化合物（ａａ）で処理してもよい。チオールは市販品を用いてもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。環中の窒素の脱保護を行い、Ｒ３がＨである所望の化合物（Ｉａ）を得る。Ｒ３がメチル基又はエチル基である最終化合物（Ｉａ）は、Ｐｇ１の除去の後、第２級アミノアルキル化によって調製できる。中間体（ｂｃ）及び（ｂｄ）を経由する、被保護チオエーテル誘導体（ｂｂ）の他の可能な合成ルートも反応式Ｉに例示する。離脱基Ｘで置換されている６−アルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ａａ）（例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａａ）の６−クロロアルキル誘導体）を、適切な溶媒中で通常加熱下でチオ尿素と反応させ、精製後、中間体（ｂｃ）を得る。適切な溶媒中で水酸化ナトリウム水溶液及び加熱により中間体（ｂｃ）を処理し、抽出及びクロマトグラフィを実施した後、チオール中間体（ｂｄ）を得てもよい。チオエーテル誘導体（ｂｂ）は、適切に置換されてもよいアリール又はヘテロアリールの臭化物を伴うパラジウム触媒作用により、チオール（ｂｄ）から調製できる。アリール又はヘテロアリールの臭化物は市販品を用いてもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。
【００５８】
Ｒ６がアルキル基と結合したエーテルである式Ｉの化合物は、反応式２にて図示するように調製でき、Ｐｇ１は限定されないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な第２級アミノ保護基であり、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１３は上記の定義のとおりである。
【００５９】
反応式２
【化７】
2009508818.tif 000009
【００６０】
離脱基Ｘで置換されている６−アルキル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン誘導体（ａａ）（例えば２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａａ）の６−クロロアルキル誘導体）を、適切に置換されてもよいアルコール（ｃａ）、及び適切な塩基性溶媒（一般的にＤＭＦ中の水素化ナトリウム）と混合し、室温又は加熱条件で撹拌し、標準的な抽出技術及びクロマトグラフィ技術を適用し、所望の化合物（ｃｂ）を得る。アルコールは市販品を用いてもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。あるいは、化合物（ｃｂ）は、６−アルキルアルコール（ａｂ）と、適切に置換されてもよいハロゲン化アルキル（ｃｃ）又はスルホン酸アルキル（ｃｃ）とを、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中での反応によって調製できる。環中の窒素の脱保護を行い、Ｒ３がＨである所望の化合物（Ｉｂ）を得る。Ｒ３がメチル基又はエチル基である最終化合物（Ｉｂ）は、Ｐｇ１の除去の後、第２級アミノアルキル化によって調製できる。
【００６１】
適切な離脱基を含んでいる適当な２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａａ）は、公知技術の変換を経て、適当なアルコール（ａｂ）から調製できる。アルコール類（ａｂ）は当業者に公知の反応工程の後、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリトリフレートから調製でき、その幾つかは反応式３〜５に記載されている。
【００６２】
例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａｃ）の適当な６−クロロメチル誘導体は、反応式３に記載のように調製できる。２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の６−トリフレートとアルコール、並びに適切なパラジウム触媒／リガンド混合液を、溶媒（通常ＤＭＳＯ）中で混合し、塩基としてトリエチルアミンを使用し、５０ｐｓｉの一酸化炭素加圧した反応容器中で加熱し、所望のカルボン酸エステル類（ｅ）を得る。環上の窒素の脱保護を行い、化合物（ｆ）を得る。還元剤（例えば水素化アルミニウムリチウム）でカルボン酸エステルを還元し、更に限定されないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの第２級アミノ適切な保護基により窒素を保護し、化合物（ａｄ）を得る。アルコール（ａｄ）は例えば、ベースとしてトリエチルアミンを用い、溶媒として通常ジクロロメタンを用い、塩化メタンスルホニルで処理し、塩化物（ａｃ）に変化させてもよい。
【００６３】
反応式３
【化８】
2009508818.tif 000010
【００６４】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｇ）の適当な６−（１ヒドロキシ）−エチル誘導体は、反応式４のとおり、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートから調製できる。化合物（ｈａ）は、塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒として通常ＤＭＦを用い、適切なパラジウム触媒／リガンド混合液を用い、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートとブチルビニルエーテルとをヘックカップリング反応させることにより調製できる。酸加水分解及び標準的な抽出及びクロマトグラフィ技術を用い、所望の化合物（ｈａ）を得る。環上の窒素の脱保護、及び次の限定的ではないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの第２級アミンによる適切な保護基による窒素保護を行い、化合物（ｈｂ）を得る。還元剤（例えばアルコール溶媒、通常メタノール、エタノール又はイソプロパノール中の水素化ホウ素ナトリウム）によるカルボニル基の還元を行い、標準的な抽出技術及びクロマトグラフィ技術を用い、化合物（ｇ）を得る。あるいは、ケトン類（ｈｂ）に求核炭素原子を添加して第三アルコール（ｉ）に変換させてもよい。
【００６５】
反応式４
【化９】
2009508818.tif 000011
【００６６】
２−炭素リンカー（ｊｂ）又は３−炭素リンカー（ｋｂ）を有するアルコール類は、反応式Ｖにて説明するように、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートから調製できる。例えば、化合物（ｊａ）は、溶媒（通常ＤＭＦ）中、酢酸リチウムの存在下で、適切なパラジウム触媒／リガンド混合液を使用して、例えば１−メトキシ−トリメチルシリルオキシ−エチレンと、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートとのヘックカップリング反応により調製できる。標準的な精製及び分離技術により所望の化合物（ｊａ）を得る。還元剤によるエステル基の還元を行い、更に標準的な抽出及びクロマトグラフィ技術を適用し、化合物（ｊｂ）を得る。例えば、化合物（ｋａ）は、塩基としてトリエチルアミンを用い、溶媒として通常ＤＭＦを用い、適切なパラジウム触媒／リガンド混合液（例えばＰｄ（ＩＩ）酢酸塩／トリ−ｏ−トリルホスフィン）を使用し、例えばｔ−ブチルアクリレートと２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートとのヘックカップリング反応により調製できる。標準的な精製及び分離技術により所望の化合物（ｋａ）を得る。二重結合を例えばメタノールなどの溶媒中のＰｄ／Ｃにより水素還元し、エステル（ｋｂ）を得る。文献で公知のように、エステルをアルコール（ｋｃ）に還元してもよい。当業者であれば、中間体のエステル（ｊａ）（ｋａ）（ｋｂ）を公知の方法を用いて更にアルキル化し、最終的な分岐アルキル鎖を有するアルコールを調製できることを認識する。
【００６７】
反応式５
【化１０】
2009508818.tif 000012
【００６８】
Ｒ６がアルキル基と結合したアミンである式Ｉの化合物は、反応式４にて図示するように調製でき、Ｐｇ１は限定されないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの適切な第２級アミノ保護基であり、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１２は上記の定義のとおりである。
【００６９】
反応式６
【化１１】
2009508818.tif 000013
【００７０】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｍ）の適当な６−アミノアルキル誘導体を化合物（ｎ）に変換することができる。ここで、有効なパラジウム触媒／リガンド・システムの存在下で、適当なアリールの臭化物、塩化物、ヨウ化物又はトリフレートで処理し、不活性雰囲気及び加熱下で適切な溶媒（通常トルエン又は１，４−ジオキサン）及び塩基の存在下、バックウォルドカップリング反応条件下でＲ１１を窒素に直接結合させる（−Ｌ−ＨＮ−Ｒ１１）。アリールのハロゲン化物又はトリフレートは市販品を用いてもよく、又は当業者に公知の方法で調製してもよい。第２の置換基Ｒ１２の導入を必要に応じて実施し、化合物（ｏ）を調製してもよい。環上の窒素の脱保護後、標準的な精製及びクロマトグラフィ技術を用い化合物（Ｉｃ）（Ｒ３が水素であるとき）を得る。Ｒ３がメチル基又はエチル基である最終化合物（Ｉｃ）は、Ｐｇ１の除去の後、第２級アミノアルキル化によって調製できる。化合物（ｎ）（Ｒ１１がアルキル鎖を経て窒素に結合（−Ｌ−ＨＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｒ１１））は、例えばアミン（ｍ）による適切なアルデヒド又はケトンの還元的アミノ化によって調製してもよい。
【００７１】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｍ）の適当な６−アミノアルキル誘導体は、反応式７及び８で説明するように、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートから調製できる。２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートとシアン化亜鉛及び溶媒（通常ＤＭＦ）中の適切なパラジウム触媒／リガンド混合液と混合し、標準的な抽出技術及びクロマトグラフィ技術を用い、所望の６−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｐ）を得る。環上の窒素の脱保護、及び次の限定的ではないがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの第２級アミンによる適切な保護基による窒素保護を行い、化合物（ｑ）を得る。ボランによるシアノ基の還元を行い、標準的な抽出技術クロマトグラフィ技術を用い、化合物（ｒ）を得る。
【００７２】
反応式７
【化１２】
2009508818.tif 000014
【００７３】
他の６−アミノアルキル誘導体（ｍ）を、反応式８にて説明するように調製できる。６−ハロゲン化アルキル若しくはスルホン酸塩（ａａ）の適切な溶媒（例えばＤＭＦ）中の求核窒素原子（例えばアジ化ナトリウム）との反応によりアジ化物（ｓ）が得られ、更に当業者に公知の方法によって、アミノ誘導剤（ｍ）に還元することができる。あるいは、６−ハロゲン化アルキル又はスルホン酸塩（ａａ）のシアン化物との反応により化合物（ｔ）が得られ、更に当業者に公知の方法によって、アミノ誘導剤（ｕ）に還元することができる。
【００７４】
反応式８
【化１３】
2009508818.tif 000015
【００７５】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）の適当な６−トリフレートは、反応式９で説明するように調製できる。化合物（ｄ）は１−ナフトールから調製できる。任意に置換されてもよい１−ナフトールを、低温でアンモニア及びリチウム金属を使用して、Ｂｉｒｃｈ還元によって、対応する５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン化合物（ｖａ）に変換させることができる。６−ヒドロキシ基のメチル化により化合物（ｖｂ）を得る。化合物（ｖｂ）のオゾン分解及び水素化ホウ素ナトリウムによる更なる還元によりジオール（ｖｃ）を得る。２つの水酸基を２つの好適な離脱基（例えばメタンスルホン酸基）に変換した後、圧力下でアンモニア水を用い化合物（ｖｄ）を環化し、６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｖｅ）を得る。トリフルオロ酢酸無水物又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの様々なハロゲン化アルキル、酸塩化物又は無水物のいずれかを用いて環窒素を保護し、化合物（ｖｆ）を得る。その後、メチルエーテル（ｖｆ）をジクロロメタン中のＢＢｒ３を用いてフェノール（ｖｇ）に変換してもよく、又は文献公知の他の方法を用いてもよい（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＩＩ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照。）
【００７６】
所望の置換基Ｒ７、Ｒ８及び／又はＲ９を導入することによる芳香環の官能化は公知で、行おうとする置換に応じて適宜変化させてもよい。次のフェノール（ｖｈ）のトリフルオロメタンスルホニル化により、所望の２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｄ）を得る。
【００７７】
反応式９
【化１４】
2009508818.tif 000016
【００７８】
当業者であれば、式Ｉの化合物の置換基の全てが、化合物の合成の際に採用される特定の反応条件を許容するわけではないことを認識する。これらの部分は、合成反応における所望の位置に導入でき、又は必要に応じて当業者に公知の方法で保護し、更に脱保護できる。当業者であれば、保護基が本発明の化合物の合成反応の際、いかなる所望の位置から除去できることを認識する。本発明で使用する保護基の導入、除去方法は公知であり、例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されている。
【００７９】
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ａ）の適当な６−トリフレートは、反応式２にて説明したように、調製できる。化合物（ａ）は、１−ナフトールから調製できる。任意に置換されてもよい１−ナフトールを、低温でアンモニア及びリチウム金属を使用して、Ｂｉｒｃｈ還元によって、対応する５−ヒドロキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（ｃ）に変換させることができる。６−ヒドロキシ基のメチル化により化合物（ｄ）を得る。化合物（ｄ）のオゾン分解及び水素化ホウ素ナトリウムによる更なる還元によりジオール（ｅ）を得る。２つの水酸基を２つの好適な離脱基（例えばメタンスルホン酸基）に変換した後、圧力下でアンモニア水を用い化合物（ｖｄ）を環化し、６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（ｆ）を得る。トリフルオロ酢酸無水物又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの様々なハロゲン化アルキル、酸塩化物又は無水物のいずれかを用いて環窒素を保護し、化合物（ｈ）を得る。その後、メチルエーテル（ｈ）をジクロロメタン中のＢＢｒ３を用いてフェノール（ｉ）に変換してもよく、又は文献公知の他の方法を用いてもよい（例えばＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ＩＩＩ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）を参照。）
【００８０】
以下の調製例及び実施例は、本発明の化合物の有用な合成方法を図示する。特に例示された化合物は本発明の好ましい化合物でもある。
【００８１】
一般手順１  適切に置換されてもよい３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンをトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：０〜１：１０の比率）の混合液に溶解させ、室温で１〜１６時間反応液を撹拌する。真空で濃縮し、残渣をＳＣＸクロマトグラフィーに供するか、又は飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とジクロロメタン又はＥｔＯＡｃを用い残余物を分割する。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空濃縮する。ジクロロメタン中の１〜２０％の２Ｍアンモニア／メタノールを用いてシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製してもよく、又は、ＳＣＸクロマトグラフィーを行い、メタノール及びメタノール中の１．０〜７．０Ｍアンモニアで溶出するか、逆相ＨＰＬＣによって溶出して精製してもよい。
【００８２】
一般手順２−１  アセトン、ジエチルエーテル又はメタノール中に精製されたフリーの塩基（１当量）を溶解させ、コハク酸（１当量）の最小容のアセトン又はメタノール中溶液を添加する。室温で１時間撹拌する。油状物となるまで濃縮し、最小容のジクロロメタン及びエーテルを添加し、塩を沈殿させる。別法として、塩を沈殿させるために、反応混合物を室温で１〜１６時間静置し、４℃又は−１０℃にし、エーテル又はヘキサンを添加してもよい。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄し、コハク酸塩を得る。あるいは、真空で溶媒を蒸発させ、エーテルで固体を洗浄し、溶媒を濾過又はデカントし、固体としてコハク酸塩を得る。真空又は窒素流下で固体を乾燥させる。
【００８３】
一般手順２−２  最小容のアセトン、１，４−ジオキサン、メタノール又はジクロロメタン中に精製されたフリーの塩基（１当量）を溶解させ、過剰量の４Ｍ  塩化水素ジオキサン中溶液、又は１Ｍ  塩化水素のジエチルエーテル中溶液を添加する。１時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、固体状の塩を得る。あるいは、反応混合物を室温で１〜１６時間静置し、エーテル又はヘキサンを添加して塩を沈殿させてもよい。固体を濾過し、エーテル又はヘキサンで洗浄し、固体状の塩を得る。あるいは、真空で溶媒を蒸発させ、エーテルで固体を洗浄し、溶媒を濾過又はデカントし、固体状の塩酸塩を得る。真空又は窒素流下で固体を乾燥させる。
【００８４】
一般手順２−３  メタノール中に精製されたフリーの塩基（１当量）を溶解させ、メタノール中の塩化アンモニウム（１当量）溶液を添加し、１時間撹拌する。真空中で徐々に揮発性物質を除去する。メタノールの残余物を溶解させ、真空で大部分の溶媒を除去する。無水エーテル又はＥｔＯＡｃを添加し、塩酸塩を沈殿させる。固体を収集し、エーテルで固体を洗浄し、更に真空又は窒素流中で固体を乾燥させる。
【００８５】
一般手順２−４  最小容のジクロロメタン、エーテル、メタノール又はクロロホルム中に精製されたフリーの塩基（１当量）を溶解させ、（Ｌ）−酒石酸（１当量）の最小容メタノール中の溶液を添加する。混合液を室温で１０分〜１６静置し、溶媒を蒸発させ、固体状の塩を得てもよい。あるいは、エーテル又はヘキサンを添加して固体を沈殿させてもよい。真空又は窒素流中で固体を乾燥させる。あるいは、溶媒を蒸発させて、アセトニトリル／水（２：１）及び水（最終溶液が水過剰となるように）を用いて得られる油を溶解させ、溶液を凍結乾燥させる。
【００８６】
調製１  ７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１５】
2009508818.tif 000017
【００８７】
５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン：市販の５，８−ジヒドロナフタレン−１−オル［６８．０８ｇ、１Ｈ−ＮＭＲに基づく９０％純度、０．４６５７モル（Ｓｏｃｉｅｔａ  Ｉｔａｌｉａｎａ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌａ  Ｓｃａｎｄｉｃｃｉ、ｓ．ｒ．ｌ．、Ｒｅｇｇｅｌｌｏ（Ｆｉｒｅｎｚｅ）、イタリア）］のエタノール中溶液（７００ｍＬ）に、炭酸カリウム（１９３．１ｇ、１．３９７モル）の粉末を添加した。５℃〜１０℃の間に温度を維持し、氷水で０℃に溶液を冷却し、滴下してジメチル硫酸（８８．１ｇ、６６．１ｍＬ、０．６９９モル）を添加した。次にＴＬＣ（１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）が出発原料の欠如を示すまで（約２時間）、反応混合物を４０℃で加熱した。減圧濾過によって固体を濾過して除去し、濃縮した。残留する茶色の油状物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、１０％の水溶性水酸化アンモニウム（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、濃縮して茶色の油状物（７３ｇ）として粗生成物を得た。真空下（ｂｐ：１２０〜１３０℃／５Ｔｏｒｒ）で短路蒸留して粗生成物を精製し、澄んだ油状物（６９．０ｇ、９２．５％補正収率、不純物として若干の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む）として標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）６．７２（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１５．７、７．９）５．９３−５．８８（ｍ、２Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．４２−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．３０−３．２８（ｍ、２Ｈ）。Ｒｆ＝０．５８（１０：１＝ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃで溶出）。
【００８８】
２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン：オーバーヘッド撹拌器、還流凝縮器、熱電対及びガス分散装置を備えた５Ｌの４首フラスコに、ＤＣＭ（１．３Ｌ）中の５−メトキシ−１，４−ジヒドロナフタレン（２６４．５４ｇ、１Ｈ−ＮＭＲベースで８９．５％相当、１．４７８モル）及びエタノール（１Ｌ）を添加した。ｓｕｄａｎ  ＩＩＩ（１０ｍｇ）を添加し、かすかな赤色を呈させた。溶液が軽黄色に変わるまで、−６５℃に溶液を冷却し、次いで溶液にＯ３を通過させ、ＴＬＣにより出発原料（約３０時間）が消失したことを確認した。氷／水中で冷却した２Ｂ−３エタノール（５００ｍＬ）を、ＮａＢＨ４（９７．８ｇ、２．５９モル）のスラリーに、カニューレを介して上記溶液を注入した。注入操作の全体にわたって温度を０℃前後（例えば０℃及び１０℃との間）に維持することが重要で、それによりオゾン化物が完全にジオールに還元される。変換完了後、室温に溶液を加温し、３０分撹拌した。氷水で０℃にスラリーを冷却し、アセトン（５４０ｍＬ、７．４モル）を徐々に添加し、過剰な水素化ホウ素ナトリウムを除去した。全ての固体を溶解させた後、真空で溶媒を除去した。固体が全て溶解した後、濃縮し、ＤＣＭ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）中に黄色の固体を再度溶解し、層分離し、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）で水性層を抽出した。塩水（１．５Ｌ）で複合有機層を洗浄し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加し、濃縮した。加熱してＤＣＭ（５００ｍＬ）中に固体を溶解し、トルエン（７５０ｍＬ）を添加し、濃縮し、淡黄色の固体（２８３．７ｇ、補正純度８９％、ｍｐ：８２−８３℃、不純物（８．６％）として、１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレンを含む）として標題化合物を得た。７５℃、５Ｔｏｒｒで一晩真空乾燥し、生成物を更に精製し、微量の１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシナフタレン不純物を全て除去した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２、７．６）６．８３（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．０）６．７６（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）３．８５−３．７７（ｍ、７Ｈ）３．０１−２．９１（ｍ、４Ｈ）２．３５（ｓ、２Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：３００６、２９６０、２８８６、２８２９、１５８３、１４６１、１４４０、１２６４、１０９１、１０４１ｃｍ−１。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１６Ｏ３：計算値：Ｃ（６７．３２）、Ｈ（８．２２）、Ｎ（０）。実測値：Ｃ、６７．２６、Ｈ、８．１０、Ｎ、０．２１。Ｒｆ＝０．２３（９５：５＝ＤＣＭ／メタノール溶出）。
【００８９】
２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン：０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の２，３−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−１−メトキシベンゼン（５０．６ｇ、０．２５８モル、１当量）及びトリエチルアミン（７８．３ｇ、０．７７４モル、３当量）のスラリーに、４５分にわたり塩化メタンスルホニル（６５．０ｇ、０．５６７モル、２．２当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を滴下して添加した。添加により発熱するため、塩化メタンスルホニルを、１０℃以下の温度を保てる速度で添加した。添加完了後、室温に反応液を加温した。水（２×５００ｍＬ）、更に塩水（７５０ｍＬ）で溶液を洗浄した。乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮して暗黄色の油状物（８７．４ｇ、９６．２％）として標題化合物を得、更なる精製を行わずに次の反応に使用した。シリカゲルクロマトグラフィ（１００％のジエチルエーテルによって、抽出）を利用して分析サンプルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．２０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９）６．８２（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝７．２）６．８０（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）４．４１−４．３４（ｍ、４Ｈ）３．８３（ｓ、３Ｈ）３．１６−３．０９（ｍ、４Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１５８．０７、１３６．５５、１２８．２６、１２３．３４、１２２．３９、１０９．２４、６９．８８、６９．０８、５５．５５、３７．３５、３７．１４、３２．５７、２６．４７、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５７．５８、１３６．７９、１２７．８１、１２２．９１、１２２．００、１０９．３３、７０．１９、６８．８８、５５．５５、３６．４９、３６．４７、３１．５６、２５．７２、ＩＲ（ＫＢｒ）：１５８６．８、１４６９．４、１３５８．５１、１２６７．３、１１７３．９、１１０５．４、９７２．４、９５４．６、９１４．３ｃｍ−１、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５７（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２０Ｏ７Ｓ２：計算値：Ｃ（４４．３１）、実測値：Ｃ、４４．２２、Ｈ、５．６８、Ｎ、０．１３。Ｒｆ＝０．７２（９５：５＝ＤＣＭ／メタノールで溶出）。
【００９０】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：アセトニトリル（７Ｌ）中に２，３−ビス−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシベンゼン（４７４．４ｇ、１．３４６モル）を冷却し、混合物を２等分した。２つに分離して、濃縮水酸化アンモニウム（３．５Ｌ）を添加して、圧力容器（ＰＡＲＲ装置）に溶液を添加した。密閉反応器中（内圧は約１００ｐｓｉ）で溶液を２０分間１００℃に加熱し、反応が完了するまで（約１時間、ＨＰＬＣモニターによる）１００℃に維持した。室温に反応混合物を冷却した。２ロットを混合し、濃縮した。ＭＴＢＥ（３．５Ｌ）及び水（３．５Ｌ）に残余物を溶解させた。２Ｎ  ＮａＯＨ又は１Ｎ  ＨＣｌを適宜使用してｐＨを６．５に調整（通常はｐＨ＝５．１であり、約５０ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨによる調製を必要とする）した。有機層を廃棄し、水性層を５０％のＮａＯＨ（〜１５０ｍＬ）を用いｐＨ＝１３に調整した。ＭＴＢＥ（２×３．５Ｌ）で抽出し、塩水（３．５Ｌ）で混合有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、黄色の粗油状物として標題の化合物を得、静置して凝固（１７９．３ｇ）させた。得られた材料を更なる精製を行わずに次の処理に使用した。Ｋｕｇｅｌｒｏｈｒ蒸留を２度行い精製し、分析サンプルを調製し、澄んだ油状物（静置により凝固する）を得た。１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５６．１、１４４．４、１３０．３、１２６．２、１２１．５、１０８．９、５５．５、４８．２、４７．９、３９．９、２９．１、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１５ＮＯ：分析値：Ｃ（７４．５４）、実測値：Ｃ、７４．２８、Ｈ、８．６２、Ｎ、７．８６。
【００９１】
６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：粗６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３５．１ｇ、０．１９８モル）を２Ｂ−３エタノール（２５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を還流まで加熱し、エタノール中の２Ｍ  ＨＣｌ（１０８．９ｍＬ、０．２１８モル、１．１当量）を添加した。１０分にわたり徐々にヘプタン（７００ｍＬ）を添加し、加熱マントルを除去し、室温に溶液を冷却し、最後に氷水中で混合物を冷却した。減圧濾過して得られる固体を回収し、冷却したエタノール：ヘプタン＝１：２（３×１００ｍＬ）で洗浄し、真空吸入をして１５分間乾燥させ、６０℃で１時間、更に真空オーブンで生成物を乾燥させ、白い顆粒状の固体（３５．５３ｇ、６３％）として標題化合物を得た。ｍｐ２４６．６−２４６．９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）７．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、７．９）６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２）６．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．３）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．２０−３．００（ｍ、８Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７８（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮＯ：分析値：Ｃ（６２．１２）、Ｈ（７．１１）、Ｎ（６．５９）。実測値：Ｃ、６１．９５、Ｈ、７．６４、Ｎ、６．５８。
【００９２】
６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷水で０℃に冷却したＤＣＭ（３００ｍＬ）中の６−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸（３５．３ｇ、０．１６５モル、１当量）及びトリエチルアミン（６９．１ｍＬ、０．４９６モル、３当量）のスラリーに、３０分にわたりトリフルオロ酢酸無水物（２５．７ｍＬ、０．１８２モル、１．１当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液を、１０℃以下に温度を維持する速度で滴下して添加した。添加終了後、反応が終了するまで室温に反応混合物を加温し、撹拌した（２時間、ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール＝９：１を用いたＴＬＣによって精製）。水（２×３５０ｍＬ）続いて塩水（３５０ｍＬ）で溶液を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して黄色の油状物として標題化合物を得、静置して凝固（４４．９ｇ、９６％）させた。材料を更なる精製をせずに次の処理に使用した。シリカゲルクロマトグラフィーにおいて、ヘキサン中の４０％ジエチルエーテル溶液で溶出し、分析サンプルを調製した（ｍｐ：７４−７６℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１６−７．１１（ｍ、１Ｈ）６．８１−６．７４（ｍ、２Ｈ）３．８１（ｓ、３Ｈ）３．７９−３．６４（ｍ、４Ｈ）３．１１−３．０７（ｍ、２Ｈ）２．９９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、７．０）７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）６．８８−６．７４（ｍ、１Ｈ）３．７５（ｓ、３Ｈ）３．６７−３．６１（ｍ、４Ｈ）３．０４−２．９２（ｍ、４Ｈ）、１５６．３８、１５５．０６、１５５．００、１５４．６０、１５４．５４、１５４．１４、１５４．０８、１４１．３１、１４１．０４、１２７．４４、１２７．１
８、１２７．０５、１２７．０１、１２２．２７、１２１．９４、１２１．９０、１１８．４６、１１４．６４、１１０．８０、１０９．５２、１０９．４１、５５．６３、５５．６１、４７．１１、４７．０７、４６．６７、４６．６３、４５．６１、４５．１６、３５．９０、３４．６５、２６．１８、２４．９１、Ｃ１３Ｈ１４Ｆ３ＮＯ２：分析値：Ｃ（５７．１４）、実測値：Ｃ、５７．１７、Ｈ、５．２７、Ｎ、５．０８。
【００９３】
６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：氷水浴で０℃に冷却したＢＢｒ３（１．１Ｌ、１．６当量）の１Ｍ溶液に、１時間にわたりＤＣＭ（２００ｍＬ）中の６−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１８７ｇ、０．６８４モル）を添加し、０℃〜１０℃の間に温度を維持した。ＨＰＬＣが反応の完成を示すまで（約２時間）、室温に反応混合物を加温し、撹拌した。０℃に溶液を冷却し、カニューレを介して氷水溶液（１．２Ｌ）に添加し、白色固体として生成物が沈殿した。ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）を添加して大部分の沈殿物を溶解させ、層を分離し、有機層を濃縮した。ＥｔＯＡｃで３回（２×２Ｌ、１×１Ｌ）、水性層を抽出した。水（２Ｌ）、更に塩水（２Ｌ）で混合有機層を洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濃縮し、淡黄色の固体（１６６．３ｇ、９４％）として標題化合物を得た。生成物を更なる精製をせずに次の処理に使用した。シリカゲルクロマトグラフィーにおいて、ヘキサン中の４０％ジエチルエーテル溶液で溶出し、分析サンプルを調製した。ｍｐ：１８３．０−１８５．２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．３９（ｓ、１Ｈ）６．９４−６．８８（ｍ、１Ｈ）６．７２−６．６８（ｍ、１Ｈ）６．６１−６．５７（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．３２（ｍ、４Ｈ）２．９９−２．８６（ｍ、４Ｈ）、１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１５４．５０、１４１．４７、１４１．１８、１２６．７７、１２６．６４、１２５．７７、１２５．３３、１２０．３８、１２０．３２、１１８．４９、１１４．６７、１１３．６４、１１３．４７、４７．３１、４７．２７、４７．００、４６．９６、４５．８３、４５．４９、３６．１７、３４．９３、２６．４６、２５．１８、２０．６６、１４．００、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３ＮＯ２：分析値：Ｃ（５５．６０）、Ｈ（４．６７）、Ｎ（５．４０）。実測値：Ｃ、５５．５１、Ｈ、４．７１、Ｎ、５．２９。
【００９４】
７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１２０ｇ、０．４６２９モル）とトルエン（１４．４Ｌ）の混合物を、大部分の出発原料が溶解するまで、４５分間の７０℃で加熱した。トルエン（３６０ｍＬ）中に２０分にわたり、ジイソブチルアミン（１．１９７ｇ、１．６２ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）、更に塩化スルフリル（６２．４８ｇ、３７．１９ｍＬ、０．４６３モル）を添加した。反応混合物を５０分にわたり撹拌し、更に無水塩化スルフリル（４．５３６ｇ、２．７０ｍＬ、０．０３３６モル）を添加し、７０℃で１５分間反応混合物を撹拌した。３０分にわたり２４℃に反応混合物を冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ（２．００Ｌ）を添加した。分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）、塩水（２Ｌ）で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させた。濾過して溶媒を除去し、回転濃縮器を使用して７０℃で約６７２．５ｇとなるまで濃縮した。その際、気相を、飽和溶解度を越えて結晶核を形成する程に乾燥しないように真空度を最小限に維持し、これらの条件下で結晶化を防止した。７０℃に加熱したトルエンを使用し、淡黄色の溶液を、スターラーを備えた予熱（７０℃）された３首フラスコへ移した。１時間にわたり５８℃に温度を低下させた。利用できる場合、結晶化を強化するために、前合成した７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液中に添加する。更に３０分後に５５℃に温度を低下させ、結晶化プロセスの開始を観察した。５５℃で２時間、次いで４５℃で４時間温度を維持し、熱源を切り、混合物を徐々に２４℃（室温）に低下させた。加熱せずに８時間撹拌した後に、０℃で２時間、次いで−１０℃で２時間混合物を冷却した。−１０℃で減圧濾過し、得られる高密度、白色、粒状の結晶を回収した。結晶を冷却（−１０℃）トルエンで２回リンスし、５０℃（５Ｔｏｒｒ）で１２時間真空乾燥し、白色固体（１２０．７ｇ、９９．５％の純度、８８．８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ３ＮＯ２：分析値：Ｃ（４９．０８）；Ｈ（３．７８）；Ｎ（４．７７）；Ｃｌ（１２．０７）。実測値：Ｃ（４９．０１）、Ｈ（３．６３）、４．７２、Ｃｌ（１２．３２）。
【００９５】
７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−ヒドロキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｇ、０．２０４モル）、トリエチルアミン（６２．６ｍＬ、０．４４８モル、２．２当量）、及びＤＣＭ（５９０ｍＬ）の溶液をアイスバスで冷却し、７０分にわたりトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．５ｍＬ、０．２５８モル、１．２６当量）を滴下して添加した。アイスバスを除去し、２時間反応混合物を撹拌した。順次、水（５００ｍＬ）、１Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で反応混合物を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空濃縮し、茶色の固体（９０ｇ）として粗生成物を得た。加温したトルエン（２００ｍＬ）中に固体を溶解させた。シリカゲル（５００ｇ）の上のプラグ濾過クロマトグラフィーを使用し、ヘキサン（１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１、１Ｌ）、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１、１Ｌ）及びヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３、９Ｌ）で順次溶出し、更に精製した。溶離剤をプールし、濃縮し、黄色の黄褐色の固体（８６．３ｇ）として生成物を得た。加温したＥｔＯＡｃ（８６ｍＬ）中に固体を溶解させ、更にヘキサン（７００ｍＬ）を添加した。利用できる場合、結晶化を促進するために、予備合成した７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの結晶を溶液に添加した。室温で３０分、混合物を静置した。混合物を２時間約−１０℃で冷却し、濾過し、冷却（−１０℃）したヘキサン：ＥｔＯＡｃで結晶をリンスし、真空乾燥して標題化合物を得た（７３．５４ｇ）。母液を濃縮し、固体（１２．７ｇ）を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１５ｍＬ：１２１ｍＬ）の混合物から固体を再結晶させ、更なる標題化合物（７．６５ｇ、総収率：８１．１９ｇ（９３％）を得た。
【００９６】
調製２  ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１６】
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【００９７】
７−クロロ−６−（エトキシカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：１ガロン反応容器中で、無水ＤＭＳＯ（２．１Ｌ）及びエタノール（６４０ｍＬ）中に、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１３ｇ、５００ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１８ｇ、１１５０ｍｍｏｌ）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（５．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素で反応容器を不活性とし、更に１００℃で２時間、ＨＰＬＣで反応モニターしながら、混合液に５０ｐｓｉで一酸化炭素を充填し、加熱した。室温に反応容器を冷却し、水（３．２Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（３．２Ｌ）を含むフラスコに暗色の反応混合液を添加した。有機層を回収し、ＥｔＯＡｃ（２．１Ｌ）で水性層を再抽出した。抽出した複合有機層を水（２．１Ｌ）で洗浄した。真空下で有機層を濃縮し、暗色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィーにより粗製混合物を精製し、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出し、薄緑色の油状物（１４４ｇ、８２％）として所望の中間体を得た。
【００９８】
７−クロロ−６−（エトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：エタノール（１．４Ｌ）及び水（１．４Ｌ）中に、７−クロロ−６−（エトキシカルボニル）−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７６ｇ、５０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３４８ｇ、２５１６ｍｍｏｌ）。をスラリー化した。室温で４２時間混合液を撹拌した。水（２．６Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（２．６Ｌ）との間に混合液を分離させた。有機層を回収し、ＥｔＯＡｃ（１．８Ｌ）で水性層を再抽出した。水（１．８Ｌ）及び塩水（１．８Ｌ）の順に混合有機層を抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、真空で濃縮し、緑色の油状物（１２０ｇ、９４％）として所望の中間体を得た。
【００９９】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：ヘプタン（１．１Ｌ）中の、１Ｍの水素化アルミニウムリチウムの冷却したＴＨＦ（５３３ｍＬ、５３３ｍｍｏｌ）中スラリーに、３０分にわたり７−クロロ−６−（エトキシカルボニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０８ｇ、４２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５４０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加の間、５℃以下に反応温度を維持した。４０℃に反応液を加温し、ＨＰＬＣによる反応モニターを行いつつ４時間撹拌した。０℃に反応液を冷却し、慎重に水（１６２ｍＬ）を添加した。得られる異質なオフホワイトのスラリーに、トリエチルアミン（２１７ｇ、２１３０ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸エステル（１３９ｇ、６３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２４時間反応液を撹拌した。全ての固体を濾過して、ＴＨＦで洗浄した。濾液にジメチルエチレンジアミン（１１９ｇ、１２７７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。２０％のクエン酸及びＥｔＯＡｃとの間に混合液を分離させた。有機層を回収し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、真空で濃縮し、オフホワイトの固体を得た。６０℃で１時間激しく撹拌し、ヘプタン中に固体をスラリー化した。室温にスラリーを冷却し、濾過し、ヘプタンで固体を洗浄し、真空で乾燥させ、白色固体（１１５ｇ、８７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１００】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ若しくは６０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−ヒドロキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ、又は３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１６．０６ｍｍｏｌ、又は４．３ｍＬ、３０．８ｍｍｏｌ）に、塩化メタンスルホニル（１．１ｇ、９．６３ｍｍｏｌ、又は２．３６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温に混合液を加温し、１時間又は１６時間撹拌した。反応液をＤＣＭで希釈し、水で有機層を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で有機位相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、澄んだ油状物として標題化合物を得、更なる精製を行わずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７４［Ｍ−（ｔ−Ｂｕ）＋Ｈ］＋。
【０１０１】
調製３  ３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１７】
2009508818.tif 000019
【０１０２】
６−アセチル−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：９０℃で２時間、７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ブチルビニルエーテル（０．９ｍＬ、７．０６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９０．４ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）を混合し、撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）を添加し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。メタノール（２０ｍＬ）中に残余物を溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ（１８ｍＬ）水溶液を添加し、２時間７０℃で撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、メタノールを蒸発除去した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に残余物を溶解させ、塩水で洗浄し、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させた。真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：２）で溶出し、無色の油状物（０．４ｇ、９０％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：メタノール（１００ｍＬ）中に６−アセチル−７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボン酸塩（１．９ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中に残余物を溶解させ、水（１０ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜３：２の勾配）で溶出し、澄んだ油状物（１．３３ｇ、９７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（Ｎ’−ベンズヒドリルジエン−ヒドラジノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：８０℃で１５時間、６−アセチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、水素化ホウ素ナトリウム（０．３ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（１５ｍＬ）及び撹拌を混合した。室温に反応混合物を冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物を精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜４：１の勾配）で溶出し、無色の油状物（０．４ｇ、８０％）として所望の中間体を得た。トリフルオロ酢酸でアリコートを処理し、質量スペクトルを得た。：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
調製４  ６−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化１８】
2009508818.tif 000020
【０１０６】
７−クロロ−６−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５．０１５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２．０９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＦ（０．６５９ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）に添加し、９５℃で３時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、ＤＣＭ及び水を添加した。ＤＣＭで水性相を抽出した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２０：１、１０：１及び５：１）溶出により精製し、所望の中間体（３．２ｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：７−クロロ−６−シアノ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．０８ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５．６３７ｇ、４０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に添加し、室温で撹拌した。真空でメタノールを蒸発させた。残余物をＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で徐々にジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボン酸塩（２．２２ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、所望の中間体を形成させ、更なる精製なしで次の反応に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
６−（アミノメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−シアノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．７９ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−硫化メチル複合体（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、４０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下で一晩混合液を還流した。室温に混合液を冷却し、メタノールでクエンチした。ＫＨＳＯ４（水中、２０ｇ）を添加し、１時間撹拌した。真空で有機溶剤を除去し、固体のＫ２ＣＯ３を添加してアルカリ化した。ＤＣＭで抽出し、塩水で洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０及び３：１）、ＤＣＭ、更にＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム＝８８：１８：２）（２０：１、１０：１及び５：１）で溶出して精製し、標題化合物（２．５６ｇ、２工程で８１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
調製５  ４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド
【化１９】
2009508818.tif 000021
【０１１０】
４−ブロモ−ベンゾイル塩化物（２．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。０℃に溶液を冷却し、トリエチルアミン（２．５４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、更にシクロヘプチルアミン（１．２４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間以上混合液を加温した。飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）で混合液を洗浄した。有機層を回収し、ＤＣＭで水性層を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（１２０ｇ）クロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して残余物を精製し、固体（２．５ｇ、９３％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９６（Ｍ）＋。
【０１１１】
調製６  Ｎ−ベンジル−６−メルカプトニコチンアミド
【化２０】
2009508818.tif 000022
【０１１２】
６−メルカプトニコチン酸（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．４５ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に添加した。室温で１２時間撹拌した。水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空で濃縮させ、黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで２Ｍアンモニア（／メタノール）／ＤＣＭ（２：９８及び１０：９０）で溶出して精製し、黄色の固体（４４０ｍｇ、４４％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
調製７  ２Ｈ−ピリダジン−３−チオン
【化２１】
2009508818.tif 000023
【０１１４】
２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）及び５硫化リン（４．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）中に添加した。５分間室温で撹拌し、更に３時間還流させた。室温に冷却し、真空濃縮し、濃緑色の油状物を得た。水を添加して油状物を粉末状にし、濃緑色の結晶（３．０２ｇ、５２％）として標題化合物を得た。
【０１１５】
調製８  ４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンチオール
【化２２】
2009508818.tif 000024
【０１１６】
４−（１，１−ジメチル−プロピル）−１−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゼン：窒素雰囲気下、室温で１６時間、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェノール（１．９６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイル塩化物（２．９４ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（２．８２ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の混合液を撹拌した。氷上に反応を注入し、ＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で混合液を抽出した。有機抽出物を回収し、０．５ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機相を乾燥させ、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出して精製し、黄色の固体（２．２８ｇ、７６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
１−ジメチルカルバモイルチオ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼン：２３０℃で６時間、油浴において無水４−（１，１−ジメチル−プロピル）−１−ジメチルチオカルバモイルオキシ−ベンゼン（２．２８ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加熱した。室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）によって抽出して精製し、黄色の固体（５２０ｍｇ、２３％）として所望の中間体を得た。
【０１１８】
４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンチオール：１−ジメチルカルバモイルチオ−４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼン（５２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びメタノール（４０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（１．２８ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の混合液を６時間還流した。室温に冷却し、真空で濃縮した。水に残余物を懸濁し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化した。ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で水性相を抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜９７：３）で溶出して精製し、標題化合物（１００ｍｇ、２６％）を得た。
【０１１９】
調製９  ２−メルカプト−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン
【化２３】
2009508818.tif 000025
【０１２０】
６−ヒドロキシ−ニコチノイル塩化物：６−ヒドロキシニコチン酸（１４ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４１ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６０ｍＬ）に添加した。８０℃で３０分間、混合液を加熱した。塩化チオニル（７．６ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を添加し、更に１．５時間、８０℃で加熱を継続させた。室温に冷却した（反応液が凝固した）。最小量の冷却したアセトニトリルを使用して固体を濾過除去した。真空で固体を乾燥させ、黄褐色の固体（１１．２ｇ、７０％）として所望の中間体を得た。
【０１２１】
６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−ニコチンアミド：６−ヒドロキシ−ニコチノイル塩化物（１１．２ｇ、７１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．７６ｇ、７９．５ｍｍｏｌ）をエタノールフリーのクロロホルム（１００ｍＬ、水でクロロホルムを洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、中性アルミナで濾過しエタノールフリーのクロロホルムを得る）に添加した。窒素雰囲気下で０℃に混合液を冷却した。ピリジン（１２．６ｍＬ、１５５．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温に反応液を加温し、窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。水（２×７５ｍＬ）更に塩水（７５ｍＬ）で反応液を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（４４：１）で溶出して精製し、黄色の固体（８．６ｇ、６７％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
２−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に６−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎメチル−ニコチンアミド（１．８９ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に溶液を冷却した。窒素雰囲気下でイソブチル塩化マグネシウム（ジエチルエーテル中の２Ｍの溶液、１６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を徐々に室温に加温し、更に１６時間撹拌させた。１ＭのＨＣｌ水溶液で反応をクエンチし、真空で混合液を濃縮した。ＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で混合水溶液を抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（２３：２）で溶出して精製し、白色固体（１．２８ｇ、６９％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
２−メルカプト−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン：２−ヒドロキシ−５−（３−メチル−ブチリル）−ピリジン（７４２ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び５硫化リン（１．８８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をピリジン（５ｍＬ）中に添加した。窒素雰囲気下で１２０℃で５時間、混合液を加熱した。混合液を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃとの間に分離させた。水性層を回収し、更にＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。１ＭのＨＣｌ水溶液で水性層を酸性化し、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、標題化合物（１２０ｍｇ、１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
調製１０  （Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロライド
【化２４】
2009508818.tif 000026
【０１２５】
（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−（２’，２’，２’−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）−アミン：一方の首にドライアイスコンデンサ及び流入管を、中心の首に撹拌装置を、反対側の首の上部にドライアイスコンデンサを有するディーン−スタークトラップ備えている２２Ｌ容の３首丸底フラスコを使用した。冷却した１，１，１−トリフルオロアセトン（２１００ｇ、１８．７４モル）の溶液、及び冷却したトルエン（１０００ｍＬ）を、ウエットな氷／アセトン浴にて常時冷却した。（Ｓ）−（−）−α−メチル・ベンジルアミン（５５０ｇ、４．５４モル）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８．６３ｇ、０．０４５４モル）の０℃のトルエン（１０００ｍＬ）中の冷却混合液に、窒素の陽圧力の下で、テフロン管から冷却した冷却トルエン中の１，１，１−トリフルオロアセトン（７５３ｇ、６．７２モル）の溶液を添加した（反応混合液面の下にテフロン管を設け、コックにより逆流を防止した）。  側面のネックのドライアイスコンデンサを除去し、代わりにチューブを入口として取り付けた。しかしながら、反対側の側面のネックに設けたディーン−スタークトラップ及びドライアイスコンデンサはそのままにした。徐々に反応混合物を１１１℃まで加熱した。水を蒸留除去し、加熱を停止した。トリフルオロアセトンの蒸留を一定の速度に保つため、反応混合物に有機蒸留液を徐々に添加した。徐々に反応を１１１℃まで加熱した。加熱を停止し、水及び有機蒸留液を除去した。トリフルオロアセトン蒸留を一定速度に保つために、加熱反応混合物に１，１，１−トリフルオロアセトン（７８９ｇ、７．０４モル）のトルエン中の冷却溶液を添加した。徐々に反応混合物を１１１℃まで加熱した。加熱を停止し、水及び有機蒸留液を除去した。反応混合物を冷却し、６０℃で真空濃縮した。トルエン除去を促進するために徐々にヘキサン（４Ｌ）を添加し、所望の中間体として、淡黄色の油状物として粗生成物（１４１０ｇ）を得た。
【０１２６】
（Ｒ）−（１’−フェニルエチリデン）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−アミン：粗（Ｓ）−（１−フェニルエチル）−（２’，２’，２’−トリフルオロ−１−メチルエチリデン）−アミン（１４１０ｇ、４．５４モル（理論値））を、室温で２０ｇのトルエンで洗浄し、６０℃以下の温度を維持しながら徐々にＤＢＵ（１０５０ｇ、６．８９７モル）を添加した。出発物質が所望の中間体（２４６０ｇの溶液）に再編成されるまで、窒素雰囲気下で一晩（１４時間）６０℃で反応液を加熱した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンヒドロクロライド：上記の反応混合物の第１部分（１２３０ｇ）をヘプタン（１５００ｍＬ）及びＤＣＭ（１５００ｍＬ）で希釈した。有機相がアセトフェノンのみになるまで、混合溶液に５ＮＨＣｌ水溶液（１２５０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。下部の水性相をヘプタン／ＤＣＭ＝１：１（２×５００ｍＬ）で洗浄し、水性層をアイスバスで段階的に冷却した。二相混合液に氷冷ＤＣＭ（１５００ｍＬ）、更に冷却した５Ｎ水溶性ＮａＯＨ（１２５０ｍＬ）を滴下して添加し、１５分間撹拌した。下部の有機相を分離した。ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で水性相を抽出し、ドライアイス／アセトン溶液の受容フラスコを冷却しながら慎重に複合有機相を蒸留（４０〜６０℃のポット温度）した。蒸留液を回収した。冷却した５Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５００ｍＬ）を滴下して添加し、３０分間撹拌した。トルエンを使用して水を混合物から共沸除去し、真空下で混合液を濃縮し、白色固体として標題化合物を得た。反応混合物の第２の半分に関して上記手順を繰り返し、白色固体（合計４５１ｇ、６６％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ＝−１．４°、Ｃ０−．５、ＭｅＯＨ。
【０１２８】
調製１１  （Ｒ）−６−メルカプト−Ｎ−（１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ニコチンアミド
【化２５】
2009508818.tif 000027
【０１２９】
６−メルカプトニコチン酸（６５５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）（Ｒ）−１−メチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸（６３４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＥＥＤＱ（１．０６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に添加した。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。塩水で混合有機抽出液を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して精製し、黄色の固体（１８０ｍｇ、１８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
調製１２  ４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール
【化２６】
2009508818.tif 000028
【０１３１】
１−ブロモ−４−メチル−２−ペンタノン：メタノール（６０ｍＬ）中に４−メチル−２−ペンタノン（８ｇ、８０．３ｍｍｏｌ）を溶解させた。窒素雰囲気下で０℃に溶液を冷却し、臭素（４．８ｍＬ、８０．３ｍｍｏｌ）を２分にわたり滴下漏斗により添加した。得られる赤い溶液を、透明溶液となるまで（約１５分）１０〜１５℃で撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、室温で一晩反応液を撹拌した。ジエチルエーテル（４×７０ｍＬ）で混合液を抽出した。１０％の水溶性Ｋ２ＣＯ３（２×１００ｍＬ（ベース洗浄の間、脱ガスした）で混合有機抽出液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、真空濃縮し、油状物（１１ｇ、７６％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：１８０（Ｍ）＋。
【０１３２】
２−（４−メチル−２−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン：窒素雰囲気下、室温で、トルエン（６０ｍＬ）中に１−ブロモ−４−メチル−２−ペンタノン（１１．０ｇ、６１．４ｍｍｏｌ）及びカリウムフタリミド（１１．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。混合液を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。得られるスラリーを室温に冷却し、固体を濾過除去し、真空下で濾液を濃縮して固体状にした。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出して精製し、所望の中間体（３．６ｇ、２４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
１−アミノ−４−メチル−２−ペンタノンヒドロクロライド：２−（４−メチル−２−オキソ−ペンチル）−イソインドール−１，３−ジオン（２．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を濃ＨＣｌ（１８ｍＬ）、氷酢酸（１６ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中にスラリー化した。混合液を１６時間還流しながら撹拌した。室温に冷却し、氷（２５ｍＬ）上に溶液を注入した。固体を濾過除去し、冷水（２０ｍＬ）で濾液を洗浄し、固体となるまで真空濃縮した。エタノール（１５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５０ｍＬ）の固体を再結晶させた。溶媒をデカントで除去し、減圧下で白いペーストを乾燥させ、白色固体（１．４ｇ、８１％）として所望の中間体を得た。
【０１３４】
４−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール：１−アミノ−４−メチル−２−ペンタノン塩酸（１．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びカリウムチオシアン酸塩（１．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解させた。密封されたフラスコ中で１００℃で２時間溶液を撹拌した。混合液を冷却し、真空濃縮した。シリカゲル（１０ｇ）クロマトグラフィーで残余物をＥｔＯＡｃで溶出して精製し、黄色の固体（９８０ｍｇ、ＮＭＲによる出発原料：生産物＝１：１、推定）を得た。水（２ｍＬ）及び濃塩酸（０．５ｍＬ）中に黄色の固体（９８０ｍｇ）を溶解させた。チオシアン酸カリウム（０．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１６時間混合液を加熱した。混合液を冷却し、真空濃縮した。シリカゲル（２５ｇ）上のクロマトグラフィーによる残余物を精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）溶出）し、黄色の固体（５５０ｍｇ、３８％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
調製１３  調製１３の化合物は、１−ブロモ−２−ブタノンを使用して、基本的に調製１２にて説明したとおりに調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０１３６】
【表１】
2009508818.tif 000029
【０１３７】
調製１４
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール
【化２７】
2009508818.tif 000030
【０１３８】
２−アミノ−シクロヘキサノンヒドロクロライド：２−ニトロシクロヘキサノン（７．０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）、５％の硫化プラチナ／炭素（５００ｍｇ）、エタノール（１２０ｍＬ）及び濃塩酸（６ｍＬ）を窒素雰囲気下で圧力容器に添加した。容器を水素で５０ｐｓｉまで加圧し、３時間混合液を撹拌した。セライト（登録商標）で混合液を濾過し、窒素雰囲気下でエタノール、更にＤＣＭで洗浄した。真空で濾液を濃縮した。アセトン（５０ｍＬ）中に残余物をスラリー化し、濾過した。固体を回収し、所望の中間体（２．２ｇ、４０％）を得た。
【０１３９】
４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオール：２−アミノ−シクロヘキサノン塩酸（２．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（１．４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解させた。密封されたフラスコ中で、１００℃で１６時間溶液を撹拌した。混合液を冷却し、４℃で１６時間混合液を保存した。得られる固体を濾過除去し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中にスラリー化し、濾過した。５０℃で２時間、真空オーブン中で固体を乾燥させ、黄褐色の固体（１．４ｇ、６２％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
調製１５  ５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−チオン
【化２８】
2009508818.tif 000031
【０１４１】
無水ピリジン（２０ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）中のチオセミカルバジド（５８０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゼン（１０ｍＬ）中の塩化プロピオニル溶液（０．５６ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を１０分以上にわたり０℃で滴下して添加した。室温に加温し、一晩撹拌した。真空で混合液を濃縮し、無水メタノール（１５ｍＬ）中に残余物を溶解させ、固体のナトリウムメトキシド（７００ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間の還流加熱し、室温に冷却した。真空で濃縮し、得られる残余物を水（約１５０ｍＬ）に溶解させた。５ＮＨＣｌ水溶液でｐＨ１−２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で複合有機層の抽出液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させる、真空濃縮した。ＤＣＭ（約１５ｍＬ）で残余物を粉末にした。所望の中間体を濾過し、回収し、黄褐色の固体（５５０ｍｇ、６７％）とした。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
調製１６  調製１６の化合物は、塩化イソバレリルを使用して、基本的に調製１５の記載と同様にして調製できる。収率を下記の表に示す。
【０１４３】
【表２】
2009508818.tif 000032
【０１４４】
調製１７
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプトメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化２９】
2009508818.tif 000033
【０１４５】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバミミドイルチオメチル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸：無水ジオキサン（９．４ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７４２ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、チオウレア（０．１７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。９５℃で８時間、混合物を加熱した。室温に混合液を冷却し、無水エーテル（２５ｍＬ）を添加した。１時間混合液を撹拌し、スラリーを濾過した。エーテル（２５ｍＬ）で固体を洗浄し、乾燥させ、白色固体（０．７８０ｇ、８５％）として所望の中間体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水ジオキサン（１６．３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバミミドイルチオメチル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン・塩酸（１．５８２ｇ、３．８９５ｍｍｏｌ）のスラリーに、室温で、ＮａＯＨ（０．１７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の水（０．４８ｍＬ）溶液を添加した。１００℃で一晩反応混合物を加熱した。１２〜１５℃に反応混合物を冷却した後、１ＭのＫＨＳＯ４（３．９ｍＬ、３．９モル）水溶液を添加した。水（２５ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）の間に混合液を分離させた。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）カラム（１５０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００〜２０：８０、３３分；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０：８０、３３分、３５ｍＬ／分）で粗混合物を精製し、無色の油状物として標題化合物（１．０４２ｇ、８２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
調製１８  ６−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化３０】
2009508818.tif 000034
【０１４８】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．１７ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）及び臭化リチウム（０．９８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、１時間室温で撹拌した。真空濃縮し、ジクロロメタン／水の間に残余物を分離させた。Ｎａ２ＳＯ４上で有機位相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０及び１０：１）で溶出して精製し、白色固体（２．６ｇ、８５％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２７４（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
調製１９
Ｎ−（５−ブロモチアゾール−２−イル）−シクロプロピルメチルアミン
【化３１】
2009508818.tif 000035
【０１５０】
窒素雰囲気下、室温で、５−ブロモ−チアゾール−２−イルアミン（１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（３．５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルボキシアルデヒド（８２０ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の混合液に、酢酸（２ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１〜７：３の勾配）で溶出して精製し、標題化合物（９７０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３３．１（Ｍ＋）。
【０１５１】
調製２０  ４−アセチルスルファニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール
【化３２】
2009508818.tif 000036
【０１５２】
塩化２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル：無水２−メチルイミダゾール（５ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）に、クロロスルホン酸（３０ｍＬ）を慎重に添加した。１５０℃で３時間混合液を加熱し、室温に冷却した。塩化チオニル（１０ｍＬ）を添加し、１００℃で３時間加熱し、室温に冷却した。混合液を氷に慎重に注入した。固体炭酸ナトリウムを徐々に添加し、溶液を中和した。形成される沈殿物を濾過し、水で洗浄した。４５℃、高真空下で一晩固体を乾燥させ、所望の中間体（４．３８ｇ、４０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
４−アセチルスルファニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール：酢酸（１３ｍＬ）中に２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル塩化物（４３０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を溶解させた。濃塩酸（２．２ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）二水和物（２．８０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、７５℃で４５分間加熱した。室温に混合液を冷却し、真空濃縮した。黄色の沈殿物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミンでアルカリ化し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボン酸エステル（１．０４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で７２時間、混合液を撹拌した。水及びＤＣＭとの間に混合液を分割し、セライト（登録商標）で混合液を濾過した。ＭｇＳＯ４上で有機相を分離し、乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで粗製混合物をＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮ＮＨ４ＯＨ）［１００：０（５分）、１９：１（５分）、９：１（５分）、４：１（５分）、３：１、流速：５０ｍＬ／分）］で溶出して精製した。更にシリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで上記物質をＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃ＮＨ４ＯＨ）［１００：０（５分）、１９：１（５分）、９：１（５分）、４：１、流速：５０ｍＬ／分］で溶出して精製し、標題化合物（２０５ｍｇ、３４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
調製２１  Ｎ−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−シクロプロピルメチルアミン
【化３３】
2009508818.tif 000037
【０１５５】
４−ブロモフェナシル臭化物（１１．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５０ｍＬ）中のスラリー。Ｎ−シクロプロピルメチル−チオ尿素（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、２時間加熱還流し、一晩室温で撹拌した。水／ＥｔＯＡｃ（４：１、５００ｍＬ）との間分離させ、１／４容に濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で水性層を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上に複合有機抽出物を乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮し、オフホワイトの固体として標題化合物（１４．０ｇ、９１％）を得、更なる精製なしで用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
調製２２  Ｎ−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−シクロプロピルメチルアミン
【化３４】
2009508818.tif 000038
【０１５７】
２−ブロモ−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノン：室温で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−アセチル−２−ブロモ−ピリジン（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウム三臭化物（７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気下、室温で１６時間、混合液を撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ、７．８のｐＨ）で混合液をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で混合液を抽出した。塩水（５０ｍＬ）で有機層を洗浄し、真空濃縮し、暗褐色の油状物（１１．５ｇ）として所望の中間体を得、更なる精製なしで用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
Ｎ−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−シクロプロピルメチルアミン：エタノール（１００ｍＬ）中に、粗２−ブロモ−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノン（１１．５ｇ、約４８％）、Ｎ−シクロプロピルメチルチオ尿素（２．２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を室温でスラリー化した。窒素雰囲気下で１時間還流しながら混合液を撹拌した。加熱を停止し、混合液を室温で更に１６時間撹拌した。スラリーを濾過し、エタノール（５０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）及びヘキサン（過剰）で固体を洗浄した。黄褐色の固体（３．２ｇ、６１％は、２つ以上の工程を得る）として標題化合物を得るために、５０℃で２０時間真空オーブンの固体を乾燥させる。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１２（Ｍ＋２）＋。
【０１５９】
実施例１  ７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３５】
2009508818.tif 000039
【０１６０】
トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（２３μｌ、０．２３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（３ｍＬ）中の６−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。真空容器内でスラリーからガスを除去し、窒素でフラッシュした。９５℃で２０時間混合液を撹拌した。混合液を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮し、粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ）を得た。粗製混合物で処理を継続させた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（９９：１〜９３：７の勾配）で溶出して精製し、７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルアミノメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−１と同様の方法を使用し、標題化合物（３０ｍｇ、３９％の全収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例２  実施例２は、６−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及びブロモベンゼンを用いて、基本的に実施例１で説明したとおり調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０１６３】
【表３】
2009508818.tif 000040
【０１６４】
実施例３
７−クロロ−６−［（４−シクロヘプチルカルバモイル−フェニルアミノ）−メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３６】
2009508818.tif 000041
【０１６５】
窒素雰囲気下で、トルエン（１０ｍＬ）中に、６−アミノメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−シクロヘプチル−ベンズアミド（５２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びナトリウム−ｔ−ブトキシド（４６０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１時間混合液を加熱した。室温に混合液を冷却し、水及びＤＣＭで希釈した。層を分離し、ＤＣＭで水性相を抽出した。水及び塩水で有機抽出液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜１７：１の勾配）で溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［（４−シクロヘプチルカルバモイル−フェニルアミノ）−メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４６０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
混合液が飽和するまで、ＥｔＯＡｃ／メタノール（１：１、６０ｍＬ）と３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［（４−シクロヘプチルカルバモイル−フェニルアミノ）−メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５９０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合液に塩化水素を添加した。４０℃で１時間撹拌し、真空濃縮した。ＳＣＸクロマトグラフィーで残余物を精製し、７−クロロ−６−［（４−シクロヘプチルカルバモイル−フェニルアミノ）−メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を得た。一般手順２−１と同様の方法を使用し、オフホワイトの固体（５６０ｍｇ、９２％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例４  ７−クロロ−６−フェニルチオメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３７】
2009508818.tif 000042
【０１６８】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のベンゼンチオール（０．０６ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を添加した。窒素雰囲気下で５分間混合液を撹拌し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）更に触媒のヨウ化カリウム（１ｍｇ）を添加した。４５℃で１２時間反応液を撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水との間に分離させ、室温に冷却した。塩水で有機相を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して精製し、黄色の油状物（２００ｍｇ、９８％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェニルチオメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
【０１６９】
一般手順と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェニルチオメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。シリカゲルクロマトグラフィーで、ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）で溶出して精製し、７−クロロ−６−フェニルチオメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−１と同様の方法を使用し、白色固体（１３０ｍｇ、７９％）として標題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０４．０９４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例５−９  実施例５−９は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なチオールを用いて、基本的に実施例４で説明した方法で調製できる。実施例８は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び２Ｈ−ピリダジン−３−チオンを用いて、基本的に実施例４で説明した方法で調製できる。実施例９は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び４−フルオロフェノールを用いて、基本的に実施例４で説明した方法で調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０１７１】
【表４】
2009508818.tif 000043
【０１７２】
実施例１０
（−）−７−クロロ−６−（１−フェニルチオ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸
【化３８】
2009508818.tif 000044
【０１７３】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（９６９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に反応混合物を冷却した。反応混合物にメタンスルホニル塩化物（０．４６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温に加温し、３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で反応混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濾過し、濃縮し、黄色の油状物（１．２ｇ）として中間体を得、更なる精製なしで用いた。
【０１７４】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１３１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を懸濁し、室温でチオフェノール（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中に中間体（１．２ｇ、上記）及び触媒のヨウ化カリウム（１ｍｇ）を添加し、４５℃で１６時間撹拌した。室温に反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。塩水（２×５ｍＬ）で混合液を洗浄した。有機層を回収し、無水Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、シリカゲル上で真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで混合液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜６：４の勾配）で溶出して精製し、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−フェニルチオ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、８０％）を得た。
【０１７５】
順相キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、アセトニトリル／メタノール（４：１）で溶出］を用い、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−フェニルチオ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］ａｚｅｐｉｎを分離した。
【０１７６】
一般手順１と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−フェニルチオ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの最初の溶出異性体を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、（−）−７−クロロ−６−（１−フェニルチオ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−３と同様の方法を使用し、標題化合物（３６５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ−２１２．１°（Ｃ０．５、ＭｅＯＨ）。
【０１７７】
実施例１１  ７−クロロ−６−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化３９】
2009508818.tif 000045
【０１７８】
４−（１，１−ジメチル−プロピル）−ベンゼンチオール（１００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム（３２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を添加した。５分間の混合液を撹拌し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合液を４５℃に加熱し、触媒のヨウ化ナトリウムを添加し、混合液を４５℃で６時間撹拌した。室温に反応混合物を冷却し、水でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４×２５ｍＬ）で混合液を抽出した。塩水で混合有機抽出液を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（勾配している１７：３までの２０：１）で溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニルチオ・メチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０５ｍｇ、４０％）を得た。
【０１７９】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を脱保護した。シリカゲルクロマトグラフィーでＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（１：０〜２０：１の勾配）で溶出して精製し、７−クロロ−６−［４−（１，１−ジメチル−プロピル）−フェニルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般で順２−１と同様の方法を使用し、標題化合物（１０３ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例１２−１４  実施例１２−１４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なチオールを用いて、基本的に実施例１１で説明した方法で調製できる。全収率、ＭＳ（ＥＳ＋）データ及び旋光度（該当する場合）を下記の表に示す。
【０１８１】
【表５】
2009508818.tif 000046
【０１８２】
実施例１５
７−クロロ−６−フェノキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸
【化４０】
2009508818.tif 000047
【０１８３】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のフェノール（４２ｍｇ、０．０４ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（２２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を添加した。窒素雰囲気下で混合液を５分間撹拌し、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、更に触媒のヨウ化カリウム（１ｍｇ）を添加した。４５℃で１２時間反応液を撹拌し、ＥｔＯＡｃ／水の間に分割し、室温に冷却した。塩水で有機相を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色の油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）で溶出して精製し、無色の油状物（５９ｍｇ、３６％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェノキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。
【０１８４】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−フェノキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）で溶出して精製し、７−クロロ−６−フェノキシメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−２と同様の方法を使用して、無色の油状物（２７ｍｇ、６０％）として標題化合物を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８８．１１６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１６  ７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
【化４１】
2009508818.tif 000048
【０１８６】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に水素化ナトリウム（２０ｍｇ、鉱油中６０％の分散）を懸濁し、室温でチオフェン−２−チオール（３５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。５分後に、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び触媒ヨウ化カリウム（１ｍｇ）を添加し、４５℃で１３時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、塩水及びＥｔＯＡｃとの間に分離させた。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜７：３の勾配）を溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１１０ｍｇ）を得た。
【０１８７】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（チオフェン−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを脱保護した。一般手順２−３と同様の方法を使用し、標題化合物（８６ｍｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１７−２１  実施例１７−２１は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なチオールを用いて、基本的に実施例１６で説明方法で調製できる。実施例２１は、一般手順２−１に記載の手順に従い、スクシネートとして調製した。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０１８９】
【表６】
2009508818.tif 000049
【０１９０】
実施例２２
７−クロロ−６−（４−メチル−チアゾル−２−イルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化４２】
2009508818.tif 000050
【０１９１】
無水ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中の４−メチル・チアゾール−２−チオール（０．３２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、水素化ナトリウム（０．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散）を徐々に添加した。室温で１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。窒素雰囲気下、４５℃で２時間反応混合物を加熱し、室温に冷却し、一晩撹拌した。１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１４ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：０〜８５：１５の勾配、３５ｍＬ／分、３０分）を溶出して精製し、白いフォーム状物として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７５３ｇ、７９％）を得た。
【０１９２】
無水ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３９５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１９ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＳＣＸクロマトグラフィー（１０ｇ）でＤＣＭ、及びＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（１：１）で溶出して精製した。再度、シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで、ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（１：０〜９：１の勾配、３５ｍＬ／分、３０分）で溶出して精製し、７−クロロ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２９７ｇ、９９％）を得た。
【０１９３】
無水エタノール（１０ｍＬ）中の７−クロロ−６−（４−メチル−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２９７ｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸（０．１０８ｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）を添加した。酸を溶解させた後、油状物となるまで反応混合物を濃縮した。ＭＴＢＥを添加し、真空で数時間エタノールを除去して濃縮した。４５〜５０℃で２日間、乾燥器中で残余物を乾燥させ、白濁した油状物を得た。メタノール中に生成物を希釈し、真空濃縮した。残余物にＤＣＭを添加し、数時間濃縮を行い、メタノールを除去した。高真空下で乾燥させ、吸湿性の白色のフォーム状物として標題化合物（０．４０５ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例２３−２４  実施例２３−２４は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されてもよいチオールを用いて、基本的に実施例２２にて説明方法で調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０１９５】
【表７】
2009508818.tif 000051
【０１９６】
実施例２５
７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンリン酸一水和物
【化４３】
2009508818.tif 000052
【０１９７】
アセトン（４００ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４２．３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を溶解させた。５０℃に加温し、炭酸カリウム（２６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１．９２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。撹拌しながら２−メルカプトイミダゾール（１３．４６ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で１６時間撹拌した。この混合液から固体を濾過し、アセトンで固体を洗浄した。真空下で濾液を濃縮し、ピンク色の固体を得た。ＤＣＭ（４００ｍＬ）及び３％のＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を添加した。有機層を回収し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で水相を逆抽出した。有機抽出液を結合し、塩水（２×１００ｍＬ）及び飽和水溶性ＮａＨＣＯ３（１×５０ｍＬ）で連続して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、オフホワイトの固体（４６．３ｇ、９２％）として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
無水エタノール（１２５ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１０．１１ｇ、２５．６５ｍｍｏｌ）を溶解させた。塩化（２０．１３ｇ、２５６．５ｍｍｏｌ）アセチルを滴下して添加した。添加により反応混合物が４０〜５０℃に発熱した。５０〜６０℃で２．５時間反応液を撹拌した。混合物を室温に冷却した。濾過し、エタノールで洗浄し、真空で固体を乾燥させ、７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸（８．６４ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸（９．８５ｇ、２９．８５ｍｍｏｌ）をフラスコ中で水（６０ｍＬ）及び無水エタノール（４０ｍＬ）に溶解させた。フラスコにＮａ２ＣＯ３（１５．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液、更にＤＣＭ（１２５ｍＬ）を添加した。混合液を激しく撹拌し、層を分離させた。ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）の溶液で二回水性層を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空濃縮し、淡黄色のフォーム状物（７．４ｇ、７５重量％の回収率）として７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
７−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１．４ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５００ｍＬ）及び水（５２ｍＬ）に溶解させた。７０℃に加熱し、溶液を調製した。６５〜７０℃で溶液を撹拌し、５Ｍのリン酸（２８．９ｍＬ、１４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。重い結晶が発生した。室温に冷却し、０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、冷却エタノールでリンスした。回収した固体を真空乾燥させ、白色固体（５３．７ｇ、９３％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ：２９４．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。ｍｐ（ＤＳＣ）＝２４３〜２４５℃。
【０２０１】
実施例２６  ７−クロロ−６−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸
【化４４】
2009508818.tif 000053
【０２０２】
４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−チオール（１．９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５５ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温で５分にわたり、水素化ナトリウム（６３５ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を徐々に添加した。混合液を１５分間撹拌し、室温で３分以上、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。窒素雰囲気下、４５℃で１６時間、混合液を加熱した。室温に混合液を冷却し、１０％の塩化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ、２×７５ｍＬ）で３回混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜１：１の勾配）で溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．５ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
一般手順１と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー、更にシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（９７：３〜８８：１２の勾配）で溶出）で精製し、７−クロロ−６−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．１ｇ）を得た。６０℃で７−クロロ−６−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３．１ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及び（Ｌ）−酒石酸（１．４４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解させ、固体が形成され始めるまで溶液を冷却し、濃いスラリーが得られるまでＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）を徐々に添加した。アイスバス中でスラリーを冷却し、濾過し、冷却したＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を回収し、真空乾燥し、固体（４．１ｇ、８１％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２７−３１  実施例２７−３１は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適当なチオールを用いて、基本的に実施例２６にて説明した方法で調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０２０５】
【表８】
2009508818.tif 000054
【０２０６】
実施例３２
（−）−７−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸
【化４５】
2009508818.tif 000055
【０２０７】
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）中に、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１−ヒドロキシ−エチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を溶解させた。反応混合物にメタンスルホニル塩化物（０．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及び塩水で連続して反応混合物を洗浄した。無水Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色のフォーム状物として中間体を得、更なる精製なしで用いた。
【０２０８】
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中に水素化ナトリウム（１５６ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を懸濁し、窒素雰囲気下で室温で２−メルカプトイミダゾール（３１０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、（上記の）中間体、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）及び触媒のヨウ化カリウム（１ｍｇ）を添加し、４５℃で１２時間撹拌した。室温に冷却し、水で反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で混合液を抽出した。塩水で混合有機抽出液を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して精製し、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（７００ｍｇ、５６％）を得た。
【０２０９】
順相キラルクロマトグラフィー［Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラム８×３５ｃｍ、ヘプタン／ｎ−プロパノール（９：１）で溶出］によって、（±）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを分離した。最初に溶出される異性体は９９．７％のｅｅ［分析キラル条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム０．４６×１５ｃｍ、ヘプタン／ｎ−プロパノール（９：１）で溶出］であった。次に溶出される異性体は、９６．６％のｅｅ［分析キラル条件：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム０．４６×１５ｃｍ、ヘプタン／ｎ−プロパノール（９：１）で溶出］であった。
【０２１０】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの第２の溶出異性体を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー、更にシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／ＭｅＯＨ）（９：１）で溶出）によって精製し、（−）−７−クロロ−６−［１−（１Ｈ−イミダゾル−２−イルチオ）−エチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−４と同様の方法を使用し、白色固体（３６９ｍｇ）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。［α］Ｄ−１５７°、Ｃ０−．５、ＭｅＯＨ。
【０２１１】
実施例３３  ７−クロロ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸
【化４６】
2009508818.tif 000056
【０２１２】
１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−チオール（４５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９９８、３５、１４１に記載のとおり調製）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温で２分にわたり水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を徐々に添加した。黄色の溶液を５分間撹拌し、室温で２分以上、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。窒素雰囲気下、４５℃で１６時間、混合液を加熱した。混合液を室温に冷却し、１０％の塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで残余物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３〜１：１の勾配）で溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６０ｍｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を脱保護した。逆位相クロマトグラフィー［カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８（１９×３００ｍｍ）、流速３０ｍＬ／分、０．１％のＴＦＡ／アセトニトリル（１９：１〜３：７の勾配で溶出）］、更にＳＣＸクロマトグラフィーで精製し、７−クロロ−６−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得た。一般手順２−４と同様の方法を使用し、白色固体（９０ｍｇ、５０％、２ステップ）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例３４  ７−クロロ−６−（５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化４７】
2009508818.tif 000057
【０２１５】
５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−チオン（９２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。窒素雰囲気下、室温で水素化（４０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）ナトリウムを添加し、１０分間撹拌した。室温で３分にわたり無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（約１ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）中に注入した。ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で水性相を抽出し、塩水で混合有機抽出液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機溶液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、粗３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、７３％）を得、更なる精製をせずに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ、メタノール、及び２Ｍのアンモニア／メタノールで連続的に溶出し、更にシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇ）でＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（３０分、１：０〜４：１の勾配）で溶出して精製し、黄色の油状物として７−クロロ−６−（５−エチル−１Ｈ−１，３，４−トリアゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７５ｍｇ、８８％）を得た。一般手順２−１と同様の方法を使用して、オフホワイトの固体（２３０ｍｇ、９６％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例３５−３７  実施例３５−３７は、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン及び適切に置換されてもよい１Ｈ−１，３，４−トリアゾール−２−チオンを用い、基本的に実施例３４で説明した方法で調製できる。全収率及びＭＳ（ＥＳ＋）データを下記の表に示す。
【０２１８】
【表９】
2009508818.tif 000058
実施例３８
７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化４８】
2009508818.tif 000059
【０２１９】
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に１Ｈ−［１，２，３］のトリアゾール−５−チオールナトリウム塩（４６５ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をスラリー化した。窒素雰囲気下で１０分以上にわたり、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。室温で３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水及び塩水で混合有機抽出液を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、黄色の油状物として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．２ｇ、９０％）を得、更なる精製をせずに用いた。
【０２２０】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）で粗製混合物をＤＣＭ、メタノール及び２Ｍのアンモニア／メタノールで連続的に溶出して精製し、更にシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーで２Ｍのアンモニア（／メタノール）／ＤＣＭ（３０分、０：１〜１：４）で溶出して精製し、オフホワイトの固体として７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９６ｍｇ、５７％）を得た。
【０２２１】
７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２９６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順２−１と同様の方法を使用し、油状の固形物（４１０ｍｇ、９９％）を得た。メタノールから再結晶させ、オフホワイトの粉末（１０８ｍｇ、２６％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
実施例３９  ７−クロロ−６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化４９】
2009508818.tif 000060
【０２２３】
アセトン（１０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を溶解させた。窒素雰囲気下で激しく撹拌し、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、更にヨウ化メチル（８６のμＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。固体を濾過除去し、アセトン及びＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を真空濃縮した。逆位相ＨＰＬＣ（Ｖｙｄａｃ（登録商標）Ｃ１８カラム（５．０×２５ｃｍ）、９０分、１０％のアセトニトリル／０．３％のＴＦＡ／水〜１００％のアセトニトリルの勾配で溶出、流速４５ｍＬ／分）で精製し、２つのフラクションを得た。真空で各フラクションを濃縮し、５０℃で高真空下で一晩乾燥させた。第１のフラクションは、約４０％のアセトニトリル０．３％ＴＦＡ／Ｈ２０で溶出され、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５．１ｍｇ、２５％）を含有していた。第２のフラクションは、８０％のアセトニトリル／０．３％ＴＦＡ／Ｈ２０で溶出され、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５８．８ｍｇ、２３％）を含有していた。
【０２２４】
一般手順１と同様の方法を使用して、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６５．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー（５００ｍｇ）でＤＣＭ、メタノール及び２Ｍのアンモニア／メタノールで連続して溶出して精製し、更にシリカゲル（４ｇ）クロマトグラフィーで２Ｍのアンモニア（／メタノール）／ＤＣＭ（３０分、１：９９〜１：９の勾配）で溶出して精製し、茶色の油状物として７−クロロ−６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ、９２％）を得た。
【０２２５】
７−クロロ−６−（３−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４５ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を使用して一般手順２−１と同様の方法を使用し、オフホワイトのフォーム状物として標題化合物（６０ｍｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
実施例４０
７−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５０】
2009508818.tif 000061
【０２２７】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５８．８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー（０．５ｇ）でＤＣＭ、メタノール及び２Ｍのアンモニア／メタノールで連続的に溶出して精製し、更にシリカゲル（４ｇ）クロマトグラフィーで２Ｍのアンモニア（／メタノール）／ＤＣＭ（３０分、０．１：９９．９〜１：９の勾配）で溶出して精製し、７−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１．５ｍｇ、９６％）を得た。７−クロロ−６−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（４１．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を用いて、一般手順２−１と同様の方法を使用し、オフホワイトの固体として標題化合物（５４ｍｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
実施例４１  ６−ベンジルチオメチル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５１】
2009508818.tif 000062
【０２２９】
ベンジルメルカプタン（２３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。水素化（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）ナトリウムを添加し、混合液を１０分間撹拌した。更に無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注入し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。塩水で混合有機抽出液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過して真空濃縮し、黄色の油状物（１．１３ｇ）として粗６−ベンジルチオメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンを得、更に精製せずに用いた。
【０２３０】
一般手順１と同様の方法を使用し、６−ベンジルチオメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１．１ｇの粗製物質）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）でＤＣＭ、メタノール及び７Ｍのアンモニア／メタノールで連続的に溶出し、更にシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーでＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（３５分、１：０〜４：１の勾配）で溶出して精製し、無色油状物として６−ベンジルチオメチル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２６０ｍｇ、２ステップ、５１％）を得た。一般手順２−１と同様の方法を使用し、オフホワイトの固体（３４０ｍｇ、９５％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
実施例４２  ７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５２】
2009508818.tif 000063
【０２３２】
真空で２−ピリジンメタンチオール（２，５ｍＬ、ＥｔＯＨ中１０％）の溶液を蒸発させ、無水の２−ピリジンメタンチオｌ（２５０ｍｇ）を得た。その直後に窒素雰囲気下で、２−ピリジンメタンチオール（２３０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を添加し、１０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（５５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を徐々に添加して反応をクエンチし、水で１５０ｍＬになるまで希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。塩水で混合有機抽出液を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０分、４０ｍＬ／分、９：１〜１：１の勾配）で溶出して精製し、淡黄色のシロップ状物として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７５ｍｇ、４０％）を得た。
【０２３３】
一般手順１と同様の方法を使用し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（２７５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を脱保護した。ＳＣＸクロマトグラフィー（５ｇ）でＤＣＭ、メタノール及び７Ｍのアンモニア／メタノールで連続溶出し、更にシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーでＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）（３０分、１：０〜９：１の勾配）で溶出して精製し、無色の油状物として７−クロロ−６−（ピリジン−２−イルメチルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９０ｍｇ、９１％）を得た。一般手順２−１と同様の方法を使用し、オフホワイトの固体（２５９ｍｇ、９９％）として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
実施例４３  ７−クロロ−６−（４，５−ジヒドロ−チアゾル−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５３】
2009508818.tif 000064
【０２３５】
室温で、無水ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の２−メルカプト・チアゾール・イン（０．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を徐々に添加した。室温で１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（１４ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。二回ＥｔＯＡｃで混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５、３０分；９５：５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３分；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜７５：２５、３０分；７５：２５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３分；３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７７ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
室温で、無水ＤＣＭ（４１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３７．７ｍＬ）を添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（１０ｇ）で残余物を溶出した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（線形勾配：ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜９０：１０、３０分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、７−クロロ−６−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
無水エタノール（１０ｍＬ）中の７−クロロ−６−（４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．５７ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸（０．２１７ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。酸を溶解させた後、反応混合物を真空濃縮した。残余物をＭＴＢＥと混合し、数回真空濃縮し、室温で一晩高真空下で乾燥させ、白いフォーム状物として標題化合物（０．７９ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
実施例４４  ７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５４】
2009508818.tif 000065
【０２３９】
６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：室温で、無水ＤＭＦ（８．５ｍＬ）中の５−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（０．３３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合液に、水素化ナトリウム（０．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散）を徐々に添加した。室温で１０分間撹拌した後、無水ＤＭＦ（５．６ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−クロロメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．７５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で一晩撹拌し、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）で反応混合物をクエンチした。ＤＣＭ（１００ｍＬ）で混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ヘキサン、１０分；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜５０：５０、２３分；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０：５０〜０：１００、３３分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、油状物を得た。ＥｔＯＡｃ（１６ｍＬ）を添加し、生産物を沈殿させた。一晩撹拌した後、スラリーを濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で固体を洗浄し、乾燥させ、白色固体として所望の中間体（０．５８３ｇ、６１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン：無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中の６−（５−アミノ−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２５２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０８３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。反応混合物にナトリウム・トリス（アセトキシ）ボロハイドライド（０．３８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び無水ＤＣＥ（１ｍＬ）中の氷酢酸（０．２０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。一晩還流加熱し、反応混合物を室温に冷却し、混合液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で二相の混合液を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜９５：５、３３分；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜５０：５０、３３分；５ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝０：５０〜０：１００、３０分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、所望の中間体（０．０８７ｇ、３１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート：無水ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル・アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０８２ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ）を室温で添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残余物を溶出した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（１２ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜９０：１０、３３分；３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０５１ｇ、７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。無水エタノール（５ｍＬ）中の７−クロロ−６−［５−（シクロプロピルメチル−アミノ）−［１，３，４］チアジアゾル−２−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０４４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸（０．０１４ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を添加した。酸を溶解させた後、真空で反応混合物を濃縮した。残余物をＭＴＢＥと混合し、数回真空濃縮し、室温で一晩高真空下で乾燥させ、白いフォーム状物として標題化合物（０．０５８ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
実施例４５  ７−クロロ−６−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−５−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５５】
2009508818.tif 000066
【０２４３】
無水ＤＭＦ（６．２ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプトメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２０２ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）及びＮ−（５−ブロモ・チアゾール−２−イル）−シクロプロピルメチルアミン（０．１４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（０．２２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）との間に反応混合物を分離させた。Ｎａ２ＳＯ４上で有機抽出物を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００：０〜７５：２５、３０分；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７５：２５〜５０：５０、３３分；３５ｍＬ／分）で粗中間体を精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−５−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１２９ｇ、４４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
無水ＤＣＭ（４．９ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−５−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１１３ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．９ｍＬ）を室温で添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残余物を溶出した。残余物をＤＣＭに溶解させ、Ａｎａｌｏｇｉｘ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜９０：１０、３０分；ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝９０：１０、３３分；３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、７−クロロ−６−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−５−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０７５ｇ、８３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
無水エタノール（５ｍＬ）中の７−クロロ−６−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−５−イルチオメチル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０５５ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の溶液に、コハク酸（０．０１７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を添加した。酸を溶解させた後、真空で反応混合物を濃縮した。残余物をＭＴＢＥと混合し、数回真空濃縮し、室温で一晩高真空下で乾燥させ、白いフォーム状物として標題化合物（０．０７２ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例４６  ６−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾル−３−イルチオメチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５６】
2009508818.tif 000067
【０２４７】
メタノール（１２．５ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバミミドイルチオメチル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸（０．５１０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のナトリウムメトキシド（０．１４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、更にＫＳＣＮ（０．１２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。０℃に反応混合物を冷却した後、メタノール（４ｍＬ）の臭素（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。室温で一晩反応混合物を撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）との間に残余物を分離させた。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で水性相を抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ＤＣＭ／メタノール中に残余物を溶解させ、シリカゲル（５ｇ）を添加し、粉末状になるまで濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に装着した乾燥カラムに上記粉末をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜９５：５、３３分；ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝９５：５〜８０：２０、３３分；３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、６−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾル−３−イルチオメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２２９ｇ、４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾル−３−イルチオメチル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１８６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を室温で添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残余物を溶出した。ＤＣＭ／メタノール中に残余物を溶解させ、シリカゲル（５ｇ）を添加し、粉末となるまで濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に装着した乾燥したカラムに上記粉末をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜８０：２０、３３分、ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝８０：２０、３３分；３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、６−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾル−３−イルチオメチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１０２ｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
無水エタノール（５ｍＬ）、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の６−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾル−３−イルチオメチル）−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０９８ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液の混合液に、コハク酸（０．０３５ｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。分析用の反応混合物のサンプルを採取した。残余物をメタノール（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）と混合し、真空濃縮した。残余物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）と混合し、３回濃縮を行い、白色固体を得た。室温で一晩高真空下で乾燥させ、白色固体として標題化合物（０．１３３ｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例４７  ７−クロロ−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（Ｌ）−酒石酸
【化５７】
2009508818.tif 000068
【０２５１】
４−アセチルスルファニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−メチル−イミダゾール（２９０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び６−ブロモメチル−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３６８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液（１２ｍＬ）を撹拌し、水酸化リチウム水和物（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合液を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水との間に混合液を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＭｇＳＯ４上で混合有機抽出液を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで粗製混合物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ［１００：０（５分）、１９：１（５分）、８５：１５（５分）、４：１、流速：５０ｍＬ／分］で溶出して精製し、３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３１０ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
メタノール（２０ｍＬ）中に３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（３０６ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を塩化水素ガスで５分間バブリングした。フラスコにキャップをし、室温で一晩撹拌した。混合液を真空濃縮した。シリカゲル（４０ｇ）クロマトグラフィーで粗生成物をＤＣＭ／（クロロホルム：メタノール：濃縮されたＮＨ４ＯＨ）［１００：０（５分）、１９：１（５分）９：１（５分）、４：１（５分）、３：２（５分）１：１の勾配、流速：２８ｍＬ／分］で溶出して精製し、７−クロロ−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９３ｍｇ、１００％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
７−クロロ−６−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾル−４−イルチオメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１９３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（１２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させ、Ｌ−（＋）−酒石酸（９４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を１時間撹拌し、混合液を真空濃縮した。水に溶解させ、溶液を凍結乾燥し、標題化合物（３２ｍｇ、１００％）を形成させた。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｚ：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例４８
７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５８】
2009508818.tif 000069
【０２５５】
無水ジオキサン（０．７ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプトメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０５１ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［４−（４−ブロモ−フェニル）−チアゾール−２−イル］−シクロプロピルメチルアミン（０．０４３ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３．２ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素で反応混合物をパージし、１００℃で一晩混合液を加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００〜２５：７５、３３分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、無色の油状物として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０７６ｇ、９７％）を得た。
【０２５６】
無水ＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニルチオ・メチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３０５ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２．６ｍＬ）を室温で添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残余物を溶出した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝１００：０〜９５：５、３３分；ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）、９５：５〜９０：１０、３３分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、オフホワイトのフォーム状物として７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２１５ｇ、８６％）を得た。
【０２５７】
無水エタノール（１０ｍＬ）中の７−クロロ−６−｛４−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−フェニルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２０７ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の混合液にコハク酸（０．０５３ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１時間撹拌した。分析用の反応混合物のサンプルを採取した。残余物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）と混合し、３回濃縮し、淡黄色のフォーム状物を得た。室温で一晩高真空下で乾燥させ、淡黄色のフォーム状物として標題化合物（０．２５９ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
実施例４９  ７−クロロ−６−｛５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンスクシネート
【化５９】
2009508818.tif 000070
【０２５９】
無水ジオキサン（１．１ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−メルカプトメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．０７８ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−［４−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−チアゾール−２−イル］−シクロプロピルメチルアミン（０．０６７ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。窒素で反応混合物をパージし、１００℃で一晩混合液を加熱した。反応混合物を室温に冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０：１００〜２５：７５、３３分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、淡黄色のフォーム状物として３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛５−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．１１３ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
無水ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−６−｛５−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３８６ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．９ｍＬ）を室温で添加し、室温で一晩溶液を撹拌した。真空濃縮し、ＳＣＸカラム（２０ｇ）で残余物を溶出した。残余物をＤＣＭに溶解させ、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）カラム（４０ｇ）に溶液をロードし、調製用液体クロマトグラフィー（ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）、１００：０〜９５：５、３３分；ＤＣＭ／２Ｍのアンモニア（／メタノール）＝９５：５〜９０：１０、３３分、３５ｍＬ／分）で粗製混合物を精製し、７−クロロ−６−｛５−［２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．３１５ｇ、９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
メタノール（５ｍＬ）中の７−クロロ−６−｛５−［２−（シクロプロピルメチル・アミノ）−チアゾール−４−イル］−ピリジン−２−イルチオメチル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（０．２８２ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の混合液に、コハク酸（０．０７３ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。分析用の反応混合物のサンプルを採取した。残余物をＭＴＢＥ（５ｍＬ）と混合し、３回濃縮し、淡黄色のフォーム状物を得た。室温で一晩高真空下で乾燥させ、淡黄色のフォーム状物として標題化合物（０．３４８ｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
本発明の化合物は５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。本発明の化合物は特に、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプ、特に、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較し、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対して相対的に選択的である。この選択性は、以下のアゴニスト活性アッセイ及び受容体結合アッセイにおいて、示される。
【０２６３】
アゴニスト活性アッセイ（Ｇ  α  ｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］  結合アッセイ）  ５−ＨＴ２受容体は特定のＧ−タンパク質と機能的に結合している。５−ＨＴ２  Ｇ−タンパク質結合受容体のアゴニストによる活性化は、Ｇ−タンパク質のα−サブユニット  （Ｇ  α  ｑ又はＧ  α  ｉ）からのＧＤＰの放出と続くＧＴＰの結合をもたらす。安定的アナログであるＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合は、受容体活性化（すなわち、アゴニスト活性）の指標である。
【０２６４】
Ｇ  α  ｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイは、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体での試験化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける効力（ＥＣ５０）及び最大有効性（Ｅｍａｘ、５−ＨＴの反応に対して正規化されている）を測定するために使用される。また、用量反応曲線下面積（ＡＵＣ）が、各受容体サブタイプについて測定され、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較し、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する試験化合物の選択性を調べるために使用され、この選択性は選択比として表される（それぞれ、ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ）。選択比は効力及び有効性に基づく選択性の評価を可能にする。５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体に対する場合と比較した、５−ＨＴ２Ｃ受容体における効力及び有効性の両方を組み入れている選択性の測定は、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂアゴニスト活性（序論部分参照）に関連する有害事象を理由に、重要と考えられる。
【０２６５】
膜の調製：懸濁させたヒト５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、又は５−ＨＴ２Ｃ受容体を安定にトランスフェクションしたＡＶ１２細胞を増殖させ、遠心分離で回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）で細胞ペレットを洗浄し、細胞を再びペレット化し、上清を除去し、ドライアイス上で細胞ペレットを凍結させ、−７０℃にて保存した。保存している細胞ペレットを解凍し、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、１〜２ｍＬの容量のアリコートに分け、以後のアッセイのために−７０℃にて再び凍結させた（当技術分野において公知のように、使用するアリコートあたりの最適な細胞量は、トランスフェクトに使用する個々の細胞系によって異なることもある。一実施態様では、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｃトランスフェクト細胞では通常、アリコートあたり約６×１０８個の細胞が使用されるのに対し、５−ＨＴ２Ｂ細胞では通常、アリコートあたり約７．５×１０８個の細胞が使用される）。
【０２６６】
アッセイ当日、膜を解凍し、アッセイバッファー（５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２，１００ｍＭ  ＮａＣｌ及び０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ）で膜を洗浄し、アッセイバッファー中に再懸濁し、更に残存している内在性の５−ＨＴを加水分解させるために１０分間、３７℃でインキュベートした。膜をアッセイバッファーで再び洗浄し、ウェルあたり約１〜４×１０６細胞程度の濃度のアリコートとなるようにアッセイバッファー中に再懸濁した（通常５−ＨＴ２Ａ又は５−ＨＴ２Ｃ受容体のアッセイに対しては約１〜２×１０６個相当の細胞数、並びに５−ＨＴ２Ｂ受容体アッセイに対しては約３〜４×１０６個相当の細胞数である）。細胞を組織グラインダーでホモジナイズし、得られたホモジネートを、以下に記載するアッセイに直接使用した。
【０２６７】
Ｇαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］結合アッセイ：Ｇαｑに対する［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの結合の免疫吸着シンチレーション近接アッセイ（ＩＳＰＡ）の条件を、公開されている条件（ＤｅＬａｐｐら、ＪＰＥＴ  ２８９（１９９９）９４６−９５５）から改変した。試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解し、一定範囲の濃度となるようにアッセイバッファーで希釈し、濃度反応曲線を作成した。９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル中で、希釈した試験化合物、ＧＤＰ（最終濃度０．１μＭ）、及び［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（最終濃度０．５〜１．０ｎＭ）を混合した。膜アリコートをインキュベーション混合物に添加し、プレートを混合し、アゴニストによるヌクレオチド交換への刺激を開始させた（最終容量２００μｌ）。マイクロタイタープレートを室温にて３０分間インキュベートした。ＩＧＥＰＡＬ（登録商標）  ＣＡ−６３０  界面活性剤（最終濃度０．２７％）を用いてインキュベートをクエンチした。アフィニティー精製したポリクローナルウサギ抗Ｇαｑ抗体（ウェルあたり約１〜２μｇ）、及び抗ウサギＩｇシンチレーション近接アッセイビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ウェルあたり約１．２５ｍｇ、最終容量３００μｌ）を添加した。プレートを密封し、混合物を室温で３時間インキュベートした。マイクロタイタープレートを短時間遠心分離し、ビーズをペレット化させた。マイクロタイタープレートのシンチレーション分光分析（Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ（商標）シンチレーションカウンター）を行い、ＧＴＰγ［３５Ｓ］の結合を定量化した。
【０２６８】
データ分析：所定の受容体における試験化合物の各濃度の反応曲線について、ＭｉｃｒｏＳｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓ  ＯＳ（登録商標）によるパーソナルコンピュータ上で起動させたＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）ソフトウェア（ｖ３．０２、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用い、非線形回帰分析曲線を用いてデータを解析し、ＥＣ５０及びＥｍａｘ（５−ＨＴ対照曲線に対して標準化される）を測定した。アゴニスト濃度の反応曲線の下面積（ＡＵＣ）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（商標）を用いて台形法により測定した。
【０２６９】
選択比を計算するために、まず初めに、上記した各受容体サブタイプについて試験化合物のＡＵＣを測定した。次に、その受容体の５−ＨＴについて測定したＡＵＣと比較し、各受容体サブタイプにおけるＡＵＣを標準化した。したがって、所定の受容体における試験化合物の標準化されたＡＵＣは、その受容体における５−ＨＴについて測定されたＡＵＣのパーセンテージとして表される。例えば、
【数１】
2009508818.tif 000071
第３に、試験化合物に関する選択性率を以下のように計算した。  ５−ＨＴ２Ｃ受容体／５−ＨＴ２Ａ受容体ついての選択性率（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ）＝ｃ／ａ。  ５−ＨＴ２Ｃ受容体／５−ＨＴ２Ａ受容体ついての選択性率（ＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ）＝ｃ／ａ。
【０２７０】
参照目的のため、５−ＨＴについてのＡＵＣ  ２Ｃ／２Ａ及びＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂはそれぞれ１．０とした。同様に、ｍＣＰＰ（メタ−クロロフェニルピペラジン）に対する比を試験し、それぞれ２．１及び２．１であることがわかった。
【０２７１】
本発明の代表的化合物を、基本的に上記したような５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、及び５−ＨＴ２Ｃ受容体に対するＧαｑ−ＧＴＰγ［３５Ｓ］アッセイで試験したところ、通常、２００ｎＭ以下のＥＣ５０と、１．５より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有する、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する非常に強力かつ選択的なアゴニストであることがわかった。好ましい化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０と、２．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。より好ましいのは、５０ｎＭ以下のＥＣ５０と、３．０より大きいＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有するものである。
【０２７２】
リガンド結合試験  ５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプに対する本発明の化合物のリガンド結合親和性は、本質的にはＷａｉｎｓｃｏｔｔ、Ｗａｉｎｓｃｏｔｔら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７６：７２０−７２７、１９９６に記載の通りに測定した。ＤｅＬｅａｎらにより記載（ＤｅＬｅａｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１，５−１６、１９８２）された４パラメーターのロジスティック方程式を用いた濃度反応曲線による非線形回帰分析により、データを分析した。ＩＣ５０値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｃｈｅｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８、１９７３）を用いてＫｉ値へと変換した。
【０２７３】
本発明の代表的化合物を原則的に上述のように試験し、５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する優れた親和性を有し、通常約２５０ｎＭ以下のＫｉを有することが見出された。好ましい化合物は約１００ｎＭ以下のＫｉを有するものである。より好ましくは５０ｎＭ以下のＫｉを有するものである。
【０２７４】
その他の受容体サブタイプに関する親和性は、５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプによりトランスフェクトされた細胞の代わりに所望の受容体によりトランスフェクトされた細胞及び好適な放射性リガンドを用いた、上述の放射性リガンド受容体結合アッセイのわずかな変法により決定できる。各種の受容体に関する本発明の代表的化合物の結合親和性はかかるアッセイで決定され、その化合物が５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する驚くべき高い親和性を有することが見出される。５−ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性は、その他の５−ＨＴ受容体サブタイプに対して顕著により高いことが見出され、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体サブタイプよりも顕著に高かった。好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体に対し３００ｎＭ以上、Ｄ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し５００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。より好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し１０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。更により好ましい化合物は、α１及びα２アドレナリン作動性受容体、及びＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対し３０００ｎＭ以上のＩＣ５０を有するものである。
【０２７５】
上記ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイで例示的化合物をアッセイし、５０ｎＭ以下のＥＣ５０又はＫｉ値のいずれか、並びに２．０以上のＡＵＣ  ２Ｃ／２ＡとＡＵＣ  ２Ｃ／２Ｂ比を有することが明らかとなった。例示的化合物をアッセイし、３００ｎＭ以上のα１及びα２アドレナリン作動性受容体に対するＩＣ５０と、５００ｎＭ以上のＤ１及びＤ２ドーパミン作動性受容体に対するＩＣ５０を有することが明らかとなった。
【０２７６】
ラット摂食アッセイ  本発明の化合物の肥満治療効果は、短期及び長期のラット摂食アッセイにおいて試験することにより示される。
【０２７７】
動物：約１００日齢、離乳（ＴＤ９５２１７、脂肪由来のカロリー４０％、Ｔｅｋｌａｄ、マディソン、ＷＩ）以来カロリーリッチな餌料で生育させたオスのロングエバンスラット（ハーラン・スピローグ−ドーリー、インディアナポリス、ＩＮ）を得た。個々のラットを明１２時間：暗１２時間の条件化で収容し（１０：００頃〜２２：００頃まで照明する）、約１〜２週、ラットを水及び餌料（ＴＤ  ９５２１７）を自由に摂取させ、ラットを環境に順応させた。少なくとも１日（通常は１〜２日）に１回、ビヒクル（０．１５％のサッカリンを有する１０％のアカシア）と共に経口的にラットに薬物投与し、ラットを当該方法に順応させた。各群において、同程度の平均体重となるように、ラット群をランダム化した。
【０２７８】
熱量測定急性の供給アッセイ：アッセイ日の８：００頃に各ラットの体重を量り、個々をオープンサーキットの熱量測定システム（オキシｍａｘ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，ＯＨ）のチャンバーに移し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させ、ＶＯ２及びＶＣＯ２の測定を開始した。１０：００頃に、ラットにビヒクル又はテスト化合物を経口投与し、個々の熱量測定チャンバーに戻し、一定の時間間隔（約１時間ごと）でＶＯ２及びＶＣＯ２の測定を継続した。翌日の８：００頃にラットの体重を測定し、食餌を継続的に摂取させ、食品の重量の変化を、消費された食品の量に等しいものとした。基本的にＣｈｅｎ，Ｙ．及びＨｅｉｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｐｅｐｔｉｄｅ，９２：１１３−１１９（２０００）の記載に従い、２４時間におけるエネルギー支出（ＥＥ）及び呼吸商（ＲＱ）を算出した。明期間のＥＥは静止代謝速度を表し、ＲＱは動物が利用するエネルギー源（純粋な炭水化物代謝では約１．０のＲＱ、純粋な脂肪代謝では０．７のＲＱ、炭水化物及び脂肪の混合代謝では中間の値のＲＱを示す）を表す。体重（ｋｇ）当りの発熱量（ＣＶ）の生成及びＶＯ２としてＥＥを算出する。式中、ＣＶ＝３．８１５＋１．２３２＊ＲＱで、ＲＱは、消費される（ＶＯ２）Ｏ２に対する、生成される（ＶＣＯ２）ＣＯ２の比率を表す。カロリー摂取量は、体重（ｋｇ）当りの、２４ｈの食物摂取の量、ｇ×、餌料中の生理的エネルギー値、ｋｃａｌ／ｇとして算出する。
【０２７９】
選択的な５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストによる、急速摂食アッセイ：上記の測定急速摂食による熱量アッセイを、以下のように改良して実施した。オープンサーキットの熱量測定システムを使用せず、２４時間の定期的な食物摂取及び体重測定だけを実施した。３つのラット群を用いた。第１群では、ビヒクルの経口的投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第２群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に、生理食塩水（０．５ｍＬ）の皮下投与を行った。第３群では、ビヒクル中の試験化合物の経口投与の約１５分前に選択的な５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニスト、６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール（０．５ｍＬ、３ｍｇ／Ｋｇ（３５％のシクロデクストリン）皮下投与を行った。
【０２８０】
慢性供給アッセイ：アッセイ日の８：００頃〜１０：００日に体重を測定し、各ラットにビヒクル又は試験化合物を経口投与し、ケージに動物を戻し、餌料（予め重量測定）及び水を自由に摂取させた。２〜１５日において、毎日、８：００頃〜１０：００頃にラットの体重を計量し、その２４時間で消費された食品の重量を計量し、試験化合物又はビヒクルを経口投与した。２〜１５日において、全脂肪量及び筋肉量を、ＥｃｈｏＭＲＩ（商標）システム（Ｅｃｈｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ヒューストン・テキサス）を使用して核磁気共鳴法（ＮＭＲ）によって、測定した（Ｆｒａｎｋ  Ｃ．Ｔｉｎｓｌｅｙ，Ｇｅｒｓｈ  Ｚ．Ｔａｉｃｈｅｒ，ａｎｄ  Ｍａｒｋ  Ｌ．Ｈｅｉｍａｎ，”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｎｅｗ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  （ＱＭＲ）  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｏｕｓｅ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｍａｙ  １，２００３．を参照）。
【０２８１】
本発明の代表的な化合物を、基本的に上記の通り、急性及び慢性供給アッセイにおいて、試験した。急性アッセイでは、上記化合物が２４時間の食物取り込みを著しく減少させ、その効果は、５−ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストの前投与により阻害された。上記化合物はまた、明期間において、著しくエネルギー支出を補償することなく、用量依存的にＲＱを減少させた。すなわち、当該化合物は、静止代謝率を顕著に変化させることなく、カロリー取り込みを減少させ、脂肪の利用により生じる燃料の比率を上昇させることが明らかとなった。慢性アッセイでは、当該化合物が、対照の動物と比較し、投与量依存的に、累積的な食物取り込み及び累積的な体重変化を著しく減少させることが明らかとなった。体重の減少が、筋肉の減少ではなく、脂肪組織の減少によるものであることが明らかとなった。
【０２８２】
強迫性障害の治療における本発明の５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストの性能を、以下に示す様々なインビボアッセイによって、試験した。
【０２８３】
大理石埋没アッセイ  ”Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｍａｒｂｌｅｓ  ｓｅｒｖｅ  ｔｏ  ｍｅａｓｕｒｅ  ｄｉｇｇｉｎｇ  ｒａｔｈｅｒ  ｔｈａｎ  ｅｖｏｋｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６：２４−３１，（１９９５）、及び臨床用スタンダードによる医薬的効果、ｃ．ｆ．，Ｎｊｕｎｇ’Ｅ  Ｋ．Ｈａｎｄｌｅｙ  ＳＬ．”Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｒｂｌｅ−ｂｕｒｙｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ａｓ  ａ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｅｈａｖｉｏｒ．３８：６３−６７，、１９９１、Ｂｏｒｓｉｎｉ  Ｆ．，Ｐｏｄｈｏｒｎａ  Ｊ．，及びＭａｒａｚｚｉｔｉ，Ｄ．”Ｄｏ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ｐｒｅｄｉｃｔ  ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔｓ？”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １６３：１２１−１４１，（２００２）に際し、強迫性障害（ＯＣＤ）などの不安障害のモデルとして使用されている。すなわち、ＯＣＤの治療に用いる化合物（例えばフルオキセチンのようなＳＳＲＩ）と同様に、ヒト（例えばベンゾジアゼピン）の一般的な不安の治療に使用される薬剤によりｂｕｒｙｉｎｇ（埋め）行動が減少する。
【０２８４】
実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗
周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。薄暗い照明の実験室において、明期中に実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、各マウスを６回転／分の速度で回転する回転棒（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ７６５０）に配置し、その落下の様子を観察した。回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰めた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に入れた。その中心には２０個の青い大理石（１．５ｃｍの直径）が配置されている。３０分後に、埋められた（２／３がおがくずで覆われた）大理石の数を数えた。ダネットの試験を用いて大理石の埋めに対する試験化合物の効果を評価し、またフィッシャーの試験によって、回転棒における行動への効果を評価した。
【０２８５】
臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験で測定した場合に運動阻害効果を有さない投与量で、大理石の埋め行動を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、大理石埋没試験における５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０２８６】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて、試験することができ、試験マウスの埋め行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。埋め行動の減少が、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの共同投与により妨害されることが明らかとなった。本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び抗精神病薬クロルプロマジンでは、回転棒における行動を崩壊させる程の投与量でなければ、大理石埋没行動が減少しなかった。
【０２８７】
Ｎｅｓｔｌｅｔ  Ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ（巣作り）試験  マウスは本来、それらの生活環境において、利用可能な材料から、巣作りをする。この挙動は強迫観念的な性質であるため、ＯＣＤのモデルとして用いられている。（Ｘｉａ  Ｌｉ，Ｄｅｎｉｓｅ  Ｍｏｒｒｏｗ  ａｎｄ  Ｊｅｆｆｒｅｙ  Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎ，”Ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｉｎ  ｎｅｓｔｌｅｔ  ｓｈｒｅｄｄｉｎｇ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｂｙ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｏｍｐａｒイソｎ  ｗｉｔｈ  ｍａｒｂｌｅ  ｂｕｒｙｉｎｇ”，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  ｓｕｂｍｉｔｔｅｄ  Ｊｕｌｙ  １４，２００３）。実験的にナイーブなオスの、ＮＩＨスイスマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）（１２群、２８〜３５ｇの体重）を、１２時間の明暗周期の条件下で、試験前の少なくとも３日間にわたり維持した。通常の天井型の蛍光灯を用いて実験室の明期を設定し、実験を行った。マウスにビヒクル又は試験化合物を投与し、特定の処理前間隔（通常３０分）の後、回転棒上に２分置いた後、各マウスを、５ｍｍの高さにおがくずを敷き詰め、更に事前に計量したガーゼパッド（５１ｍｍ平方）を入れた１７×２８×１２ｃｍのプラスチック桶に移した。３０分後に、マウスにより除去されなかったガーゼパッドの残り分を計量した。その数値で減算し、巣の構築に使用されたガーゼの重量を測定した。ダネット試験により、試験化合物で処理されたマウスの結果を、ビヒクルで処理されたコントロールマウスの結果と比較した。
【０２８８】
ＯＣＤの治療に臨床的に有効な標準化合物は、回転棒試験において、運動阻害効果を有さない程の投与量で、巣作り行動を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、巣作り試験における５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０２８９】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の大理石埋没アッセイにおいて、試験することができ、回転棒試験において、運動阻害効果を有さない程の投与量で、試験マウスの巣作り行動を驚くほどに減少させることが明らかとなった。
【０２９０】
本発明の化合物とは対照的に、不安緩解薬クロルジアゼポキシド及び精神運動刺激薬ｄ−アンフェタミンは、運動機能における副作用（それぞｚれ低下又は刺激）をもたらす投与量でなければ巣作り行動が減少しなかった。
【０２９１】
計画的に誘発される煩渇多飲症  食餌を断続的に与えられない欠食ラットは、一度に全ての食餌が与えられたとき、通常の１日当り摂取量をはるかに上回る量の水を飲み、またそれらの取り込み量も増加する、Ｆａｌｋ  ＪＬ．”Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｒａｔｓ  ｂｙ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  ｆｏｏｄ  ｓｃｈｅｄｕｌｅ”，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １３３：１９５−１９６，、１９６１。この過剰な挙動は持続的であり、ＯＣＤのモデルとして用いられている。
【０２９２】
水を自由摂取させた以外は、ウィスター・ラットを食餌制限（自由摂取に対して８５重量％に維持）下に置いた。一定の間隔内で食餌ペレットを受けるためにレバーを押すよう、行動試験室において、ラットを訓練した。そこでは、ラットがレバーを最初に押してから１２０秒の間隔が経過した後で、その代償として４５ｍｇの食餌ペレットを受けることができる。ついで間隔を１２０秒にリセットし、更にその操作を繰り返させる。すなわち、９０分の試験セッションの間にラットは最高４５回ペレットを得ることができる。行動試験室にはまた、セッションの前後で消費される水量を測定するための給水器も装備されている。
【０２９３】
火曜日及び金曜日に試験化合物を投与した。木曜日をコントロール（対照）行動の日とした。試験セッション開始の６０分前に経口的に、あるいは試験セッション開始の２０分前に皮下的に化合物を投与した。試験化合物処理後のセッション中の各動物の行動と、コントロールにおけるセッション中の動物の行動とで、レバー押し及び水消費の比率を比較し、コントロール比率に対するパーセンテージとして表した。投与量ごとにコントロール比率のパーセンテージを平均し、その平均値の標準誤差を算出した。
【０２９４】
臨床的に有効なＯＣＤ治療用の標準化合物（例えばクロミプラミン、フルオキセチン）は、翌日の運動パターン、食餌摂取又は挙動の顕著な変化をもたらすことなく、計画的に誘発される煩渇多飲症を抑制した。５ＨＴ２Ｃ受容体における５ＨＴ２Ｃ化合物のインビボ有効性は、５ＨＴ２Ｃの受容体アンタゴニスト（６−クロロ−５−メチル−Ｎ−｛２−［（２−メチルピリジン−３−イル−オキシ）ピリジン−５−イル］アミノカルボニル｝−２，３−ジヒドロインドール）との共同投与による、多飲における５ＨＴ２Ｃアゴニストの作用の妨害により確認される。
【０２９５】
本発明の代表的な化合物は基本的に上記の計画的誘発による煩渇多飲症アッセイにおいて、試験することができ、翌日の運動パターン、食餌取り込み又は行動に影響を与えない程の投与量で、計画的誘発による煩渇多飲症を抑制することが明らかとなった。行動抑制は、５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストの共同投与により妨害される。
【０２９６】
本発明の化合物とは対照的に、精神興奮剤のｄ−アンフェタミンは行動を刺激するだけの投与量でなければ多飲を減少させることができず、またこれらの効果は５ＨＴ２Ｃ受容体アンタゴニストにより抑制されない。
【０２９７】
本発明の方法で使用される化合物は、製剤化せずに直接投与することも可能であるが、当該化合物は通常、薬理学的に許容できる賦形剤、及び少なくとも１つの式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬組成物の形で投与される。これらの組成物は経口、直腸、皮内、皮下、静脈内、筋肉内、鼻腔内などの様々な経路から投与できる。本発明の方法で使用される化合物は、注射用組成物及び経口投与用組成物としての使用が効果的である。かかる組成物は周知製薬方法で調製される。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（第１６版、１９８０）を参照のこと。
【０２９８】
本発明において、使用される組成物の調製において、有効成分は、通常少なくとも１つの賦形剤を混合するか、少なくとも１つの賦形剤で希釈するか、又はカプセル、小嚢、ペーパー又は他のコンテナなどの形態の担体中に包含される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは固体、部分的な固体又は液体材料であってもよく、それは賦形剤、担体、又は有効成分の媒体として機能する。すなわち、当該組成物は錠剤、丸剤、粉剤、トローチ剤、袋剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤（固体又は液体媒質中）、例えば１０重量％まで活性化合物を含有する軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、坐剤、滅菌済み注射溶液、並びに滅菌済みパック中の粉末の形体であってもよい。
【０２９９】
製剤の調製において、他の成分と混合する前に、化合物を機械処理して適当な粒径とする必要があると考えられる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、通常２００メッシュ未満の粒径に機械処理される。活性化合物が実質的に水溶性である場合、ミリングによって、実質的に同一の粒径分布（例えば約４０メッシュ）の製剤となるように調節する。
【０３００】
適当な賦形剤の例としては、ラクトース、デキトロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギナート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ及びメチルセルロースなどが挙げられる。更に製剤中に、潤滑剤（例えばタルク、撹拌リン酸マグネシウム及びミネラルオイル）、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存料（例えばメチル−及びプロピルヒドロキシ安息香酸）、甘味料及び香料を添加してもよい。本発明の組成物は、公知の方法を使用し、患者への投与の後に有効成分が速く放出、持続的に放出又は遅延放出されるように処方してもよい。
【０３０１】
組成物は単位投与形態において、処方されるのが好ましく、各投与量中に有効成分が通常約０．０５〜約１００ｍｇ、好ましくは１．０〜約３０ｍｇ含有される。「単位投与形態」という用語は、被験者及びその他の哺乳類への一体的投与に適切な物理的に別々の単位のことを指し、当該単位は、適切な医薬賦形剤との組合せで、所望の治療効果を得る十分であると算出された所定量の有効成分を含有する。
【０３０２】
当該化合物は通常、広い投与量範囲において、効果的である。例えば、１日あたりの投与量は約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。ヒト成人の治療の場合、単回若しくは分割された投与形態で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲が特に好ましい。しかしながら、投与される化合物の量は実際には、治療しようとする症状、選択された投与経路、実際に投与される化合物、年齢、体重及び個々の患者の反応、関連する症状及び患者の症状の重症度を考慮して医師により決定されることが理解されよう。したがって、上記の投与量範囲はいかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。若干の例においては、上記の範囲の下限以下の投与量で十分過ぎることもありえ、一方それ以上の投与量が使用されることもありえる。
【０３０３】
本発明の方法で使用される他の好ましい製剤では、経皮的輸送手段（「パッチ」）が使用される。かかる経皮パッチは、本発明の化合物を制御された量において、連続的又は断続的に輸送するために使用できる。経皮パッチの作製及び医薬品輸送のための使用法は公知技術である。米国特許第５０２３２５２号（１９９１年６月１１日に出願、本願明細書に援用される）を参照のこと。かか
るパッチは医薬組成物の連続的、パルス的又はオンデマンド輸送用に調製してもよい。
【０３０４】
ある条件下では、直接又は間接的に脳に医薬組成物を導入することが望ましいあるいは必要であることもある。直接的な方法としては通常、血脳関門をバイパスするために宿主の脳室系へ薬剤輸送用カテーテルを挿入することが行われる。生物学的因子を体内の特異的な解剖学的領域へ輸送する際に使用されるかかる移植可能なデリバリーシステムは米国特許５０１１４７２号（１９９１年４月３０日出願）に記載されており、参照によって、本願明細書に援用される。
【０３０５】
間接的な方法（通常こちらが好ましい）としては通常、親水性薬剤から脂溶性の薬剤又はプロドラッグへ転換することによって、薬剤潜伏化がなされる態様で組成物を調製することが行われる。潜伏化は通常、薬剤に存在するヒドロキシ基、カルボニル基、硫酸基及び第一級アミン基のブロッキングによって、得られ、それにより薬物が脂溶性となり、血液脳関門を通過できるようになる。又は血液脳関門を一時的に開かせることができる高張液を動脈内注入して親水性薬剤の輸送を促進してもよい。
【０３０６】
本発明の方法で使用される化合物の投与に採用される製剤のタイプは、使用される具体的な化合物、投与経路との関係で要求される薬物動態プロフィールのタイプ及び患者の状態によって、適宜変更できる。
【国際調査報告】
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