(57)【要約】  新しい式Ｉの化合物（種々の置換基の意味は明細書で開示されている通りである。）。これらの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤として有用である。2009517367.tif 000020
2009517367.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009517367.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、またはハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｄＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｅおよび−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲｆ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｆ’、−ＣＯ２Ｒｆ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｄＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｆ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｆ、Ｃｙ２、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’を表し、
Ｃｙ１は、ＲｃおよびＲｇから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
各Ｒａは、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂは、独立に、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、または１個もしくは複数の置換基Ｒｇで場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂ’は、独立に、ＨまたはＲｂを表し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｃ’は、独立に、ＨまたはＲｃを表し、
各Ｒｄは、独立に、Ｒｃ’または−ＣＯＲｃを表し、
各Ｒｅは、独立に、ＲｃまたはＣｙ１を表し、
各Ｒｅ’は、独立に、ＨまたはＲｅを表し、
各Ｒｆは、独立に、Ｒｅまたは−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、
各Ｒｆ’は、独立に、ＨまたはＲｆを表し、
各Ｒｇは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｃ’、−ＣＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＲｃ’、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｃ’を表し、
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｃ’を表し、
上記定義におけるＣｙは、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の３から７員の単環式または８から１２員の二環式の炭素環を表し、前記環はＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳは場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができ、前記単数または複数の環は、炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。）の化合物またはこの塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲンおよびハロＣ１−４アルキルから選択される１個または複数の置換基で置換されたフェニルを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、１個または複数のハロゲン原子で置換されたフェニルを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、１個または２個のフッ素原子で置換されたフェニルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’または−ＮＲｂ’Ｒｄ、Ｃｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｅ’Ｒｄから選択される１個または複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＨを表す、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｄＲｆ’、Ｃｙ２または−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、−ＮＲｆ’ＲｄまたはＣｙ２を表す、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＣｙ２を表す、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の６員単環式炭素環を表し、前記環はＮ、ＳおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳ原子は場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができ、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、
（ｉ）１個もしくは２個のＮ原子を場合によって含む芳香族の６員炭素環、または
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、１個もしくは複数のＣもしくはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２をそれぞれ形成することができる飽和の６員複素環
を表し、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、モルホリニル、ピペラジニル、４−オキソ−ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール；
５−（３−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
３−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］安息香酸；
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボニトリル；
５−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ピペリジン−４−オン；
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルフィニルベンジル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−［（４−ピペリジル）アミノメチル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェノール；
［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェニル］メタノール；
３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；および
５−［４−メチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
（ａ）式Ｉの化合物においてＲ３がハロゲンを表す場合、式ＩＶ
【化２】
2009517367.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において記載された意味を有する。）の化合物と適切なハロゲン化剤とを反応させる工程、または
（ｂ）式Ｉの化合物においてＲ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す場合、Ｒ３がハロゲンを表す式Ｉの化合物（Ｉａ）
【化３】
2009517367.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１において記載された意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）と、式Ｃｙ２−Ｂ（ＯＲｉ）２（ＩＩ）のホウ素誘導体または式ＩＩａ、
【化４】
2009517367.tif 000019
（式中、ｎは０または１を表し、Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、各Ｒｉは、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルを表す。）の誘導体とを反応させる工程、または
（ｃ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＲｆＲｃ’を表す場合、式Ｉａの化合物と、式ＨＮＲｆＲｃ’（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる工程、または
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｒ３が、Ｎ原子を介して中心環に結合したＣｙ２を表す場合、式Ｉａの化合物と、対応する環状アミンとを反応させる工程、または
（ｅ）１つまたは複数の工程において、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に転換する工程、
を含む、請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製方法。
【請求項１６】
請求項１から１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩および１つまたは複数の、薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１７】
ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための、請求項１から１４のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用。
【請求項１８】
ｐ３８により媒介される疾患が、免疫、自己免疫および炎症疾患、心疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患ならびにシクロオキシゲナーゼ−２の誘発を伴う過程から選択される、請求項１７に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たな一連のピラゾロイソキノリン誘導体、この調製方法、この化合物を含む薬剤組成物および治療におけるこの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼは、外部信号に対して異なる細胞応答に関与するタンパク質である。９０年代においては、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化プロテインキナーゼ）と呼ばれる新しいキナーゼの一群が発見された。ＭＡＰＫは、これらの基質を、セリンおよびトレオニン残基におけるリン酸化反応により活性化する。
【０００３】
ＭＡＰＫは、成長因子、炎症誘発性サイトカイン、ＵＶ放射線、内毒素および浸透圧ストレスを含め、広範囲の信号に対する応答して、他のキナーゼにより活性化される。一度活性化されると、ＭＡＰＫは、他のキナーゼまたはタンパク質、例えば特定の遺伝子または遺伝子群の発現の増加または減少を最終的に誘発する転写調節因子、をリン酸化反応により活性化する。
【０００４】
ＭＡＰＫファミリーは、ｐ３８、ＥＲＫ（細胞外にて調節されるプロテインキナーゼ）およびＪＮＫ（Ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ）等のキナーゼを含む。
【０００５】
ｐ３８キナーゼは、ストレスに対する細胞応答において、ならびに多数のサイトカイン、特に腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−８（ＩＬ−８）の合成における活性化経路において重要な役割を果たしている。
【０００６】
ＩＬ−１およびＴＮＦ−αは、マクロファージおよび単核白血球により産生され、免疫調整過程およびその他の生理病理学条件の媒介に関与している。例えば、ＴＮＦ−αの上昇したレベルは、炎症および自己免疫疾患ならびに結合組織および骨組織、例えばリウマチ様関節炎、変形性関節症、糖尿病、炎症性腸疾患および敗血症の悪化の引き金となる過程を伴う。
【０００７】
したがって、ｐ３８キナーゼ阻害剤は、サイトカイン（例えばＩＬ−１およびＴＮＦ−α）により媒介される疾患（例えば上述のもの）の治療または予防に有用であり得ると考えられる。
【０００８】
一方、また、ｐ３８阻害剤は、ＩＬ−６、ＩＬ−８、インターフェロン−γおよびＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）等の、他の炎症誘発性タンパク質を阻害することも分かっている。さらに、最近の研究により、ｐ３８阻害剤は、サイトカインの合成だけではなく、これらが誘発する信号（例えばシクロオキシゲナーゼ−２酵素（ＣＯＸ−２）の誘発）のカスケードをも阻止することが分かっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、ｐ３８を阻害することができる新規な化合物を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一態様は、一般式Ｉ
【００１１】
【化５】
2009517367.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、またはハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｄＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｅおよび−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲｆ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｆ’、−ＣＯ２Ｒｆ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｄＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｆ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｆ、Ｃｙ２、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’を表し、
Ｃｙ１は、ＲｃおよびＲｇから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
各Ｒａは、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂは、独立に、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、または１個もしくは複数の置換基Ｒｇで場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂ’は、独立に、ＨまたはＲｂを表し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｃ’は、独立に、ＨまたはＲｃを表し、
各Ｒｄは、独立に、Ｒｃ’または−ＣＯＲｃを表し、
各Ｒｅは、独立に、ＲｃまたはＣｙ１を表し、
各Ｒｅ’は、独立に、ＨまたはＲｅを表し、
各Ｒｆは、独立に、Ｒｅまたは−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、
各Ｒｆ’は、独立に、ＨまたはＲｆを表し、
各Ｒｇは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｃ’、−ＣＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＲｃ’、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｃ’を表し、
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｃ’を表し、
上記定義におけるＣｙは、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の３から７員の単環式または８から１２員の二環式の炭素環を表し、この環はＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳは場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができ、前記単数または複数の環は、炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。）の化合物に関する。
【００１２】
本発明は、また、式Ｉの化合物の塩および溶媒和物に関する。
【００１３】
式Ｉのいくつかの化合物は、種々の立体異性体を生み出すことができるキラル中心を有することができる。本発明は、また、これらの立体異性体のそれぞれおよびまたこれらの混合物にも関する。
【００１４】
式Ｉの化合物はｐ３８キナーゼ阻害剤であり、ＴＮＦ−α等のサイトカインの産生を阻害する。
【００１５】
したがって、本発明のその他の態様は、治療における使用のための一般式Ｉ
【００１６】
【化６】
2009517367.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、Ｒａ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＲａから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたフェニルを表し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、またはハロゲン、−ＯＲｅ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｅ’、−ＣＯ２Ｒｅ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｄＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｅ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｅおよび−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｅから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、−ＯＲｆ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｆ’、−ＣＯ２Ｒｆ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｄＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｆ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｆ、Ｃｙ２、−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’を表し、
Ｃｙ１は、ＲｃおよびＲｇから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表し、
各Ｒａは、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはハロＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂは、独立に、Ｃｙ１または−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、または１個もしくは複数の置換基Ｒｇで場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｂ’は、独立に、ＨまたはＲｂを表し、
各Ｒｃは、独立に、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキルまたはヒドロキシＣ１−４アルキルを表し、
各Ｒｃ’は、独立に、ＨまたはＲｃを表し、
各Ｒｄは、独立に、Ｒｃ’または−ＣＯＲｃを表し、
各Ｒｅは、独立に、ＲｃまたはＣｙ１を表し、
各Ｒｅ’は、独立に、ＨまたはＲｅを表し、
各Ｒｆは、独立に、Ｒｅまたは−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１を表し、
各Ｒｆ’は、独立に、ＨまたはＲｆを表し、
各Ｒｇは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｃ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｃ’、−ＣＯ２Ｒｃ’、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＲｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｃ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｃ、−ＳＲｃ’、−ＳＯＲｃ、−ＳＯ２Ｒｃまたは−ＳＯ２ＮＲｃ’Ｒｃ’を表し、
各Ｒｈは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂまたは−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｃ’を表し、
上記定義におけるＣｙは、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の３から７員の単環式または８から１２員の二環式の炭素環を表し、この環はＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳは場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができ、前記単数または複数の環は、炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。）の化合物に関する。
【００１７】
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩および１つまたは複数の、薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
【００１８】
本発明の他の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００１９】
本発明の他の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２０】
本発明の他の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２１】
本発明の他の態様は、免疫、自己免疫および炎症疾患、心疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびシクロオキシゲナーゼ−２の誘発を伴う過程から選択される疾患の治療または予防のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２２】
本発明の他の態様は、ｐ３８により媒介される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２３】
本発明の他の態様は、サイトカインにより媒介される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２４】
本発明の他の態様は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８により媒介される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２５】
本発明の他の態様は、免疫、自己免疫および炎症疾患、心疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびシクロオキシゲナーゼ−２の誘発を伴う過程から選択される疾患の治療または予防のための式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の使用に関する。
【００２６】
本発明の他の態様は、治療または予防を必要とする対象、特にヒトにおいて、ｐ３８により媒介される疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明の他の態様は、治療または予防を必要とする対象、特にヒトにおいて、サイトカインにより媒介される疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００２８】
本発明の他の態様は、治療または予防を必要とする対象、特にヒトにおいて、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８により媒介される疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００２９】
本発明の他の態様は、治療または予防を必要とする対象、特にヒトにおいて、免疫、自己免疫および炎症疾患、心疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびシクロオキシゲナーゼ−２の誘発を伴う過程から選択される疾患を治療または予防する方法であって、前記対象に対して、式Ｉの化合物または薬剤として許容されるこの塩の治療的に有効な量を投与することを含む方法に関する。
【００３０】
本発明の他の態様は、
（ａ）式Ｉの化合物においてＲ３がハロゲンを表す場合は、式ＩＶ
【００３１】
【化７】
2009517367.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義された意味を有する。）の化合物と適当なハロゲン化剤とを反応させる工程、または
（ｂ）式Ｉの化合物においてＲ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す場合、Ｒ３がハロゲンを表す式Ｉの化合物（Ｉａ）
【００３２】
【化８】
2009517367.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義された意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましくはクロロまたはブロモを表す。）と、式Ｃｙ２−Ｂ（ＯＲｉ）２（ＩＩ）のホウ素誘導体または式ＩＩａ、
【００３３】
【化９】
2009517367.tif 000007
（式中、ｎは０または１を表し、Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、各Ｒｉは、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルを表す。）の誘導体とを反応させる工程、または
（ｃ）式Ｉの化合物においてＲ３が−ＮＲｆＲｃ’を表す場合、式Ｉａの化合物と、式ＨＮＲｆＲｃ’（ＩＩＩ）のアミンとを反応させる工程、または
（ｄ）式Ｉの化合物において、Ｒ３が、Ｎ原子を介して中心環に結合したＣｙ２を表す場合、式Ｉａの化合物と、対応する環状アミンとを反応させる工程、または
（ｅ）１つまたは複数の工程において、式Ｉの化合物を式Ｉの別の化合物に転換する工程、
を含む、上で定義された式Ｉの化合物の調製方法に関する。
【００３４】
上記定義において、基または基の一部としてのＣ１−４アルキルという用語は、１から４個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチル基が挙げられる。
【００３５】
ハロＣ１−４アルキル基は、同じか異なることができる１個または複数のハロゲン原子（即ち、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード）によりＣ１−４アルキル基の１個または複数の水素原子が置換されて得られる基を意味する。例として、とりわけ、トリフルオロメチル、フルオロメチル、１−クロロエチル、２−クロロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチルが挙げられる。
【００３６】
ヒドロキシＣ１−４アルキル基は、１個または複数の−ＯＨによりＣ１−４アルキル基の１個または複数の水素原子が置換されて得られる基を意味する。例として、とりわけ、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび４−ヒドロキシブチルが挙げられる。
【００３７】
−（Ｃ１−４アルキル）−Ｃｙ１基は、１個のＣｙ１基によりＣ１−４アルキル基の１個の水素原子が置換されて得られる基を意味する。例として、とりわけ、ベンジル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、２−モルホリン−４−イルエチル、３−ピペリジン−４−イルプロピルおよび４−ピリジン−４−イルブチルが挙げられる。
【００３８】
−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’基は、１個の−ＮＲｃ’Ｒｆ’基によりＣ１−４アルキル基の１個の水素原子が置換されて得られる基を意味する。例として、とりわけ、アミノメチル、（１−フェニルエチル）アミノメチル、ベンジルアミノメチル、（ジメチルアミノ）メチル、（フェニルアミノ）メチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピルおよび４−アミノブチルが挙げられる。
【００３９】
ハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４０】
Ｃｙ１およびＣｙ２の定義におけるＣｙという用語は、３から７員の単環式の炭素環または８から１２員の二環式の炭素環を意味し、この環は部分的に不飽和、飽和または芳香族であることができ、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含むことができる。Ｃｙ基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。Ｃｙ基が飽和または部分的に不飽和である場合、１個または複数のＣもしくはＳ原子は、場合により酸化されてＣＯ、ＳＯまたはＳＯ２を形成することができる。Ｃｙ基が芳香族である場合、１個または複数のＮ原子は、場合により酸化されてＮ＋Ｏ−を形成することができる。Ｃｙ基は、Ｃｙ１およびＣｙ２の定義において上で開示されている様に、場合によって置換されていることができ、置換されている場合、これらの置換基は同じか異なることができ、任意の利用可能な位置に置くことができる。Ｃｙ基の例として、とりわけ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アジリジニル、オキシラニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、チアゾリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼピニル、オキサジニル、オキサゾリニル、ピロリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリニル、イソチアゾリニル、フェニル、ナフチル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、２−オキソ−シクロブチル、２−オキソシクロペンチル、２−オキソシクロヘキシル、２−オキソシクロヘプチル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−ピペラジニル、２（１Ｈ）−ピリドニル、２（１Ｈ）−ピラジノニル、２（１Ｈ）−ピリミジノニル、２（１Ｈ）−ピリダジノニルおよびフタルイミジルが挙げられる。
【００４１】
アリール基はフェニルまたはナフチルを意味し、この用語が使用される場合はいつでも開示されている様に、場合によって置換されていることができ、前記置換基は、アリール基の任意の利用可能な位置に置かれる。
【００４２】
ヘテロアリールという用語は、芳香族の５員もしくは６員の単環式または８から１２員の二環式環を意味し、これらの環はＮ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、ここにおいて１個または複数のＮ原子は場合により酸化されて、Ｎ＋Ｏ−を形成することができる。ヘテロアリール基は、この用語が使用される場合はいつでも開示されている様に、場合によって置換されていることができ、前記置換基は、任意の利用可能な位置に置かれる。ヘテロアリール基は、任意の利用可能な炭素または窒素原子を介して分子の残部に結合することができる。ヘテロアリール基の例として、とりわけ、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、チエニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニルおよびキノキサリニルが挙げられる。
【００４３】
ヘテロアリールおよびＣｙの上記定義において、特定の例が一般用語における二環式を意味する場合は、原子のすべての可能な配置が含まれる。例えば、ピラゾロピリジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジニルおよび１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジニル等の基を含むものと理解されるべきであり、イミダゾピラジニルという用語は、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルおよびイミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル等の基を含むものと理解されるべきであり、ピラゾロピリミジニルという用語は、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニルおよびピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル等の基を含むものと理解されるべきである。
【００４４】
「１個または複数で場合によって置換された」という表現は、基が、１個または複数、好ましくは１個、２個、３個または４個の置換基、さらに好ましくは１個または２個の置換基で置換できることを意味する（ただし、前記基は、置換されやすい利用可能な十分な位置を有する。）。存在する場合、前記置換基は同じか異なることができ、任意の利用可能な位置に置くことができる。
【００４５】
置換基の定義において、同じ番号を持つ２個以上の基が示される場合（例えば、−ＮＲｃ’ＣＯＲｃ’、−ＮＲｃ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’等）、これらが同じでなければならないことを意味するものではない。これらのそれぞれは、独立に、その基に対して与えられた可能な意味のリストから選択され、したがって、これらは同じか異なることができる。
【００４６】
したがって、本発明は、上記の本明細書で定義されている式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンおよびハロＣ１−４アルキルから選択される１個または複数の、好ましくは１個または２個の置換基で場合によって置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００４８】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、ハロゲンおよびハロＣ１−４アルキルから選択される１個または複数の、好ましくは１個または２個の置換基で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００４９】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ１が、１個または複数の、好ましくは１個または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５０】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣ１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５１】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５３】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ２が、Ｈを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５４】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＮＲｃ’Ｒｆ’、−ＮＲｄＲｆ’、Ｃｙ２または−（Ｃ１−４アルキル）−ＮＲｃ’Ｒｆ’を表す式Ｉの化合物に関する。
【００５５】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、−ＮＲｄＲｆ’またはＣｙ２を表す式Ｉの化合物に関する。
【００５６】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３がＣｙ２を表す式Ｉの化合物に関する。
【００５７】
他の実施形態においては、本発明は、Ｃｙ２が、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｃ’から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＣｙを表す式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる、飽和の、部分的に不飽和のまたは芳香族の３から７員単環式または８から１２員二環式炭素環を表す式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１から４個のヘテロ原子を場合によって含み、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる、飽和の、部分的に不飽和のまたは芳香族の６員単環式炭素環を表す式Ｉの化合物に関する。
【００６０】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができる飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の６員単環式炭素環を表し、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる式Ｉの化合物に関する。
【００６１】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、
（ｉ）１個もしくは２個のＮ原子を場合によって含む芳香族６員炭素環、または
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、１個もしくは複数のＣもしくはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２をそれぞれ形成することができる飽和の６員複素環を表し、
Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、
（ｉ）１個もしくは２個のＮ原子を場合によって含む芳香族の６員炭素環を表し、または
（ｉｉ）Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含み、１個もしくは複数のＣもしくはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、ＳＯもしくはＳＯ２をそれぞれ形成することができる飽和の６員複素環を表し、
Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＯＲｂ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＲｂ’、−ＣＯ２Ｒｂ’、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’Ｒｄ、−ＮＲｃ’ＣＯＲｂ’、−ＮＲｃ’ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｃ’ＣＯ２Ｒｂ、−ＮＲｃ’ＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲｂ’、−ＳＯＲｂ、−ＳＯ２Ｒｂおよび−ＳＯ２ＮＲｂ’Ｒｃ’から選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる式Ｉの化合物に関する。
【００６３】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３が、モルホリニル、ピペラジニル、４−オキソ−ピペリジニル、フェニルまたはピリジルを表し、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができる式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３がＣｙ２を表し、Ｒ１が、ハロゲンおよびハロＣ１−４アルキルから選択される１個または複数の、好ましくは１個または２個の置換基で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００６５】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３がＣｙ２を表し、Ｒ１が、１個または複数の、好ましくは１個または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたフェニルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００６６】
他の実施形態においては、本発明は、Ｒ３がＣｙ２を表し、Ｒ１が、１個または複数の、好ましくは１個または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたフェニルを表し、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００６７】
他の実施形態においては、本発明は、
Ｒ３が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を場合によって含み、１個または複数のＣ、ＮまたはＳ原子が場合により酸化されて、ＣＯ、Ｎ＋Ｏ−、ＳＯまたはＳＯ２をそれぞれ形成することができる飽和の、部分的に不飽和のもしくは芳香族の６員単環式の炭素環を表し、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されていることができ、
Ｒ１が、１個または複数の、好ましくは１個または２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたフェニルを表し、
Ｒ２が、Ｈ、−ＣＯＮＲｂ’Ｒｃ’、−ＮＲｂ’ＲｄまたはＣｙ１を表し、または−ＯＲｅ’および−ＮＲｄＲｅ’から選択される１個または複数の置換基で置換されたＣ１−４アルキルを表す式Ｉの化合物に関する。
【００６８】
さらに、上述の実施形態のすべての可能な組合せは、また本発明の一部を形成する。
【００６９】
さらなる実施形態においては、本発明は、表３において説明されている様なｐ３８アッセイにおいて、１０μＭで、さらに好ましくは１μＭで、なおさらに好ましくは０．１μＭでｐ３８の活性の５０％を超える阻害を与える上記式Ｉによる化合物に関する。
【００７０】
さらなる実施形態においては、本発明は、
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（２−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（４−アミノフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール；
［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール；
５−（３−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
３−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］安息香酸；
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボニトリル；
５−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（フェニルアミノ）−ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ピペリジン−４−オン；
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキサミド；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルフィニルベンジル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−［（４−ピペリジル）アミノメチル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン；
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェノール；
［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェニル］メタノール；
３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；
５−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン；および
５−［４−メチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
から選択される式Ｉによる化合物に関する。
【００７１】
本発明の化合物は、１個または複数の塩基性窒素を含んでもよく、したがって、有機または無機酸との塩を形成してもよい。これらの塩の例としては、とりわけ、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸またはリン酸等の無機酸との塩、およびメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、フマル酸、シュウ酸、酢酸、マレイン酸、アスコルビン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、グリコール酸、コハク酸およびプロピオン酸等の有機酸との塩等が挙げられる。本発明の化合物のいくつかは、１個または複数の酸性プロトンを含んでもよく、したがって、これらは、また塩基と塩を形成してもよい。これらの塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リチウム、アルミニウム、亜鉛等の無機カチオンとの塩、およびアンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシルアルキルアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、プロカイン等の薬剤として許容されるアミンとで形成される塩が挙げられる。
【００７２】
使用することができる塩のタイプに制限はないが、これらは、これらが治療目的のために使用される場合は薬剤として許容されるものである。薬剤として許容される塩という用語は、医学的判断により、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴わずにヒトおよびその他の哺乳類の組織との接触における使用に適した塩を意味する。薬剤として許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。
【００７３】
式Ｉの化合物の塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中に得ることができ、または従来方法において、式Ｉの化合物を、この塩を得るのに十分な量の所望の酸もしくは塩基で処理することにより調製することができる。式Ｉの化合物の塩は、イオン交換樹脂を使用するイオン交換により式Ｉの化合物の別の塩に転換することができる。
【００７４】
式Ｉの化合物およびこの塩は、いくつかの物性において異なっていてもよいが、これらは、本発明の目的に対しては同等である。式Ｉの化合物のすべての塩は本発明の範囲内に含まれる。
【００７５】
本発明の化合物は、これらがそこにおいて反応する、またはこれらがそこから沈殿もしくは結晶化する溶媒と錯体を形成してもよい。これらの錯体は溶媒和物として知られている。本明細書で使用される溶媒和物という用語は、溶質（式Ｉの化合物またはこの塩）および溶媒により形成される可変の化学量論の錯体を意味する。溶媒の例としては、水、エタノール等の薬剤として許容される溶媒が挙げられる。水との錯体は水和物として知られている。本発明の化合物（またはこの塩）の溶媒和物は、水和物も含めて、本発明の範囲内に含まれる。
【００７６】
本発明の化合物のいくつかは、いくつかのジアステレオマーおよび／またはいくつかの光学異性体として存在してもよい。ジアステレオマーは、通常の技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化等により分離することができる。光学異性体は、光学的に純粋な異性体を与えるための光学分割の従来技術により分割することができる。この分割は、一般式Ｉの任意のキラル合成中間体または生成物について行うことができる。光学的に純粋な異性体は、また、エナンチオ特異的合成を使用して個々に得ることもできる。本発明は、合成により、およびまた物理的にこれらを混合することにより得られるすべての異性体ならびにこの混合物（例えば、ラセミ混合物）を網羅する。
【００７７】
式Ｉの化合物は、以下で説明する方法に従って得ることができる。当業者には自明である様に、特定の化合物を調製するために使用される的確な方法はその化学構造によって変動し得る。さらに、以下で説明される方法のいくつかにおいて、通常の保護基で反応性のまたは不安定な基を保護することが必要であり得または勧められ得る。これらの保護基の性質およびこれらの導入または除去のための手順は共に当該技術分野においてよく知られている（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９年を参照されたい）。一例として、アミノ官能基の保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジル（Ｂｎ）を使用することができる。カルボキシル基は、例えば、Ｃ１−４アルキルエステルまたはアリールアルキルエステル、例えば、ベンジル等の形態において保護することができ、一方、ヒドロキシル基は、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）またはベンジル（Ｂｎ）基で保護することができる。保護基が存在する場合はいつでも、上述の参考文献において記載されている様な有機合成における標準条件下で行うことができる、その後の脱保護工程が必要となる。
【００７８】
式Ｉのほとんどの化合物は、以下のスキームにおいて示される、Ｒ３がハロゲンを表す式Ｉの化合物（Ｉａ）から得ることができる。
【００７９】
【化１０】
2009517367.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、一般式Ｉの化合物に関して上で記載された意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、クロロまたはブロモを表す。）
【００８０】
したがって、例えば、Ｒ３が、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表す式Ｉの化合物（化合物Ｉｂ）は、式Ｉａの化合物と、式Ｃｙ２−Ｂ（ＯＲｉ）２（ＩＩ）のホウ素誘導体または式ＩＩａ
【００８１】
【化１１】
2009517367.tif 000009
（式中、ｎは０または１を表し、Ｃｙ２は、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールもしくはヘテロアリールを表し、各Ｒｉは、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルを表す。）の誘導体とを反応させることにより調製することができる。この反応は、塩基、例えばＫ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３またはＫ３ＰＯ４等、およびパラジウム触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４等の存在において、溶媒、例えばジメトキシエタン、ジオキサン、ジグリムまたはジメチルホルムアミド等において、加熱すること、好ましくは還流で加熱することにより行われる。
【００８２】
同様に、Ｒ３が、−ＮＲｆＲｃ’（ここで、Ｒｃ’およびＲｆは、一般式Ｉにおいて記載された意味を有する。）を表す式Ｉの化合物（化合物Ｉｃ）は、式Ｉａの化合物と式ＨＮＲｆＲｃ’（ＩＩＩ）のアミンとを反応させることにより都合よく調製することができる。この反応は、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３またはナトリウムｔ−ブトキシド等の存在において、パラジウム触媒、例えば酢酸パラジウム（ＩＩ）等、およびホスフィン、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等の存在において、溶媒、例えばトルエン等において行うことができる。
【００８３】
Ｒ３が、Ｎ原子を介して中心環に結合したＣｙ２を表す式Ｉの化合物（化合物Ｉｄ）は、また、式Ｉａの化合物と、対応する環状アミン（即ち、中心環に結合したＮ原子がＮＨとして存在するＣｙ２）とを反応させることにより都合よく調製することができる。この反応は、化合物Ｉａを化合物Ｉｃへ転換するための上述と同じ条件下で行われる。
【００８４】
式Ｉａの化合物は、以下のスキームにおいて示される様に、式ＩＶの化合物から出発して得ることができる。
【００８５】
【化１２】
2009517367.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で記載された意味を有し、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、クロロまたはブロモを表す。）。この反応は、Ｂｒ２等の適当なハロゲン化剤の存在において、トリメチルホスフェートまたはＮ−ブロモスクシンイミド等の適当な溶媒において、場合により、ＣＣｌ４−ＣＨＣｌ３の混合物におけるラジカル開始剤、例えば２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）または過酸化ベンゾイルの存在において、室温から溶媒の沸点の温度を含む適当な温度で行うことができる。
【００８６】
式ＩＶの化合物は、以下のスキームにおいて示される様に、式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物とを反応させることにより得ることができる。
【００８７】
【化１３】
2009517367.tif 000011
（式中、Ｒ１およびＲ２は、一般式Ｉにおいて記載された意味を有する。）この反応は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ４等の無機酸の触媒量の存在において、例えば２，２，２−トリフルオロエタノールまたはエタノール等の適当な溶媒において、加熱すること、好ましくは還流で加熱することにより行うことができ、あるいはまた、この反応は、酢酸等の有機酸において行うことができる。
【００８８】
式ＶＩの化合物は、以下のスキームで示される様に、式ＶＩＩＩのケトンを式ＶＩＩの化合物でアシル化することにより調製することができる。
【００８９】
【化１４】
2009517367.tif 000012
（式中、Ｒ１は、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ（ＣＨ３）ＯＣＨ３またはハロゲン、好ましくは、クロロを表し、Ｒ２は、一般式Ｉにおいて記載された意味を有する。）この反応は、ナトリウムメトキシド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在において、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な溶媒において、好ましくは−７８℃から室温を含む温度で行うことができる。
【００９０】
式ＶＩＩＩの化合物は文献において記載されており、とりわけ、Ｊ．Ｅｐｓｚｔａｊｎ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１  １９８５年、２１３−２２０頁において示される合成経路により得ることができる。
【００９１】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＶおよびＶＩＩの化合物は市販されており、または文献において広く記載されている方法により調製することができ、都合よく保護することができる。
【００９２】
さらに、本発明のいくつかの化合物は、また、報告されている標準実験条件下で、有機化学においてよく知られた反応を使用して、１つまたはいくつかの工程において官能基の適当な転換反応により式Ｉのその他の化合物から得ることができる。別途言及されない限り、種々の置換基に対する意味は、一般式Ｉにおいて記載されている通りである。
【００９３】
したがって、基Ｒ２またはＲ３は、式Ｉの新しい化合物を生じる、他の基Ｒ２またはＲ３に転換することができる。例えば、Ｒ２＝Ｈは、化合物Ｉａの調製に対して上で記載された同じ条件において、適当なハロゲン化剤との反応により、Ｒ２＝ハロゲン、好ましくはブロモへ転換することができ、または
Ｒ２＝ハロゲン、好ましくは、ブロモは、化合物Ｉｂの調製に対して上で記載された同じ条件においてホウ素誘導体との反応により、ＲｃおよびＲｇから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたＲ２＝アリールまたはヘテロアリールへ転換することができ、または
Ｒ２＝ハロゲン、好ましくは、ブロモは、化合物Ｉｃの調製に対して上で記載された同じ条件において式ＨＮＲｂ’Ｒｃのアミンとの反応により、Ｒ２＝ＮＲｂ’Ｒｃへ転換することができ、または
Ｒ２＝ハロゲン、好ましくは、ブロモは、対応する環状アミン（即ち、中心環に結合したＮ原子がＮＨとして存在するＣｙ１）との反応により、Ｎ原子を介して中心環に結合したＲ２＝Ｃｙ１へ転換することができ（この反応は、化合物Ｉｃの調製に対して上で記載された同じ条件下で行われる。）、または
Ｒ２またはＲ３＝ハロゲンは、シアニド塩、例えば、ＣｕＣＮ等との反応により、Ｎ−メチルピロリドン等の適当な溶媒において、加熱すること、好ましくは還流で加熱することにより、Ｒ２またはＲ３＝ＣＮへ転換することができ、または
Ｒ２またはＲ３＝ＮＨＲｃ’は、式Ｃｙ−Ｙ（ここで、Ｙは、ハロゲン、好ましくは、ブロモ、または−ＯＳＯ２ＣＦ３を表し、Ｒ２においてＣｙは、ＲｃおよびＲｇから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表し、Ｒ３においてＣｙは、ＲｂおよびＲｈから選択される１個または複数の置換基で場合によって置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す。）の化合物との反応により、Ｒ２またはＲ３＝ＮＣｙＲｃ’へ転換することができる。この反応は、化合物Ｉｃの調製に対して上で記載された同じ条件下で行われる。
【００９４】
式Ｉの他の化合物を生成するためにＲ２およびＲ３、ならびにＲ１の置換基について行うことができる他の相互転換として、例えば、
ｔ−ブタノール等の適当な溶媒おけるＫＯＨ等の塩基での加水分解および加熱、好ましくは還流での加熱によるＣＮのＣＯＮＨ２への転換、
ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒において、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤との反応による、ＣＮのＣＨ２ＮＨ２への転換、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の活性化剤の存在において、およびジメチルホルムアミド等の適当な溶媒において、アルコールまたはアミンそれぞれとの反応によるカルボン酸基のエステルまたはアミドへの転換、あるいはまた、カルボン酸は、トリエチルアミン等の塩基の存在において、例えば、ジクロロメタン等の適当な溶媒において、有機合成における標準条件を使用して、塩化アシルへ転換することができ、次いで、塩化アシルは、アルコールまたはアミンそれぞれとの反応および冷却、好ましくは０℃での冷却によりエステルまたはアミドへ転換することができる、
例えば、エタノール等の適当な溶媒において、ＫＯＨ等の塩基の存在における加水分解によるエステル基のカルボン酸への転換、
トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等の塩基の存在において、とりわけ、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまたはトルエン等の適当な溶媒において、および室温から溶媒の沸点の温度を含む温度で、ハロゲン化物、好ましくは塩化物または臭化物等の対応するアルキル化剤との反応によるアルコール、チオールまたはアミンのアルキル化、
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩等の適当な縮合剤の存在において、Ｎ−メチルモルホリンの存在において、場合により１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在において、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒において、カルボン酸との反応によるアミンのアミドへの転換、あるいはまた、アミンは、カルボン酸のアミドへの転換に対して上で記載された同じ条件において塩化アシルとの反応によりアミドへ転換することもできる、
ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の塩基の存在において、アセトニトリル等の適当な溶媒またはクロロホルムもしくはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素において、アミンを、トリホスゲンで対応するイソシアネートへ転換する工程、次いで、得られたイソシアネートと、尿素の場合においては第二のアミンとを、カルバメートの場合においてはアルコールとを、第一工程において使用された溶媒等の適当な溶媒において反応させる工程を含む、２工程系列によるアミンの尿素またはカルバメートへの転換、あるいはまた、アミンは、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒において、適当な温度、好ましくは、室温で、イソシアネートまたはクロロホルメートそれぞれとの反応により尿素またはカルバメートへ転換できる、
場合により、４−ジメチルアミノピリジン等の塩基の触媒量の存在において、ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタンまたはピリジン等の適当な溶媒において、塩化スルホニル等のハロゲン化スルホニルとの反応による、アミンのスルホンアミドへの転換、
ジクロロメタン等の適当な溶媒において、ｍ−クロロ過安息香酸等の適当な酸化剤のそれぞれ１当量または２当量との反応による、スルファニル基のスルフィニルまたはスルホニル基への転換、
ピリジンまたはトリエチルアミン等の塩基の存在において、ジクロロメタンまたはクロロホルム等の適当な溶媒において、メタンスルホニルクロライド等のハロゲン化スルホニルとの反応による、あるいはテトラヒドロフラン等の適当な溶媒における、ＳＯＣｌ２等のハロゲン化剤との反応による、第一級または第二級ヒドロキシル基の、離脱基、例えばアルキルスルホネートまたはアリールスルホネート、例えばメシレートもしくはトシレートへのあるいはＣｌ、ＢｒもしくはＩ等のハロゲンへの転換、前記離脱基は、次いで、場合により、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨまたはＫＯＨ等の塩基の存在において、およびジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタンまたはアセトニトリル等の適当な溶媒において、アルコール、アミンまたはチオールとの反応により置換されることができる、
ナトリウムトリアセトキシボロハイドライドまたはナトリウムシアノボロハイドライド等の還元剤の存在において、例えば１，２−ジクロロエタン等の適当な溶媒において、アミンとの反応による、ＣＨＯ基のアミンへの転換、
ＣＨＯ基のアミンへの転換のための上で記載された同じ条件において、式Ｒ’ＣＯＲ’（ここで、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１−４アルキルまたはＣｙを表す。）の化合物との反応による、ＮＨ２のＮＨＣＨＲ’Ｒ’への転換、
Ｈ３ＰＯ４等の酸および好ましくは加熱することにおける、ビニルスルホンとの反応による、ＮＨ２基の１，１−ジオキソチオモルホリンへの転換、
テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル等の適当な溶媒において、ＬｉＡｌＨ４等の還元剤との反応による、エステル基のアルコールへの転換、
例えばテトラヒドロフランまたはメタノールの適当な溶媒において、および適当な温度、好ましくは室温で、例えばナトリウムボロハイドライド等の還元剤との反応による、ＣＨＯ基のアルコールへの転換、
例えばジクロロメタン等の適当な溶媒において、例えば、塩化オキサリル−ジメチルスルホキシド等の酸化剤との反応、および冷却、好ましくは−５０から−６０℃の冷却による、アルコールのＣＨＯ基への転換、または、
例えばトリエチルアミン等の塩基の存在において、ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒において、および適当な温度、好ましくは１００℃で、ジフェニルホスホリルアジドとの反応と、それに続く水性処理による、カルボン酸のアミンへの転換
が挙げられる。
【００９５】
これらの相互転換反応のいくつかは、実施例においてさらに詳細に説明される。
【００９６】
当業者には自明である様に、これらの相互転換反応は、式Ｉの化合物ならびにいずれかの適当なこの合成中間体について行うことができる。
【００９７】
既に述べた通り、本発明の化合物は、炎症誘発性サイトカインの低減を含む、ｐ３８キナーゼ阻害剤として作用する。したがって、本発明の化合物は、ｐ３８が、ヒトを含む哺乳類においてある役割を果たす疾患を治療または予防するのに有用であることが期待される。これは、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６またはＩＬ−８等のサイトカインの過剰産生に起因する疾患を含む。これらの疾患としては、免疫、自己免疫および炎症疾患、心疾患、感染症、骨吸収疾患、神経変性疾患、増殖性疾患およびシクロオキシゲナーゼ−２の誘発を伴う過程が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の化合物で治療または予防するのに適した疾患は、免疫、自己免疫および炎症疾患である。
【００９８】
一例として、本発明の化合物で治療または予防することができる、免疫、自己免疫および炎症疾患としては、リウマチ性疾患（例えば、リウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、感染性関節炎、進行性慢性関節炎、変形性関節炎、変形性関節症、外傷性関節炎、痛風性関節炎、ライター症候群、多発性軟骨炎、急性滑膜炎および脊椎炎）、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群を伴うまたは伴わない。）、自己免疫血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少および好中球減少）、自己免疫胃炎および自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、宿主対移植片病、同種移植の拒絶反応、慢性甲状腺炎、グレーブス病、強皮症、糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、活性肝炎（急性および慢性）、原発性胆汁性肝硬変、筋無力症、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、日光皮膚炎、慢性腎不全、スチーブンス−ジョンソン症候群、特発性スプルー、サルコイドーシス、ギラン−バレー症候群、ブドウ膜炎、結膜炎、角結膜炎、中耳炎、歯周病、肺動脈間質線維症、喘息、気管支炎、鼻炎、副鼻腔炎、塵肺、肺動脈弁閉鎖不全症候群、肺気腫、肺線維症、珪肺、慢性炎症肺疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患）およびその他の炎症または気道の閉塞性疾患が挙げられる。
【００９９】
治療または予防することができる心疾患としては、とりわけ、心筋梗塞、心臓肥大、心不全、虚血−再潅流障害、血栓症、トロンビン誘発血小板凝集、急性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症および脳血管発作が挙げられる。
【０１００】
治療または予防することができる感染症としては、特に、敗血症、敗血性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性バクテリアによる敗血症、細菌性赤痢、髄膜炎、脳マラリア、肺炎、結核、ウイルス性心筋炎、ウイルス性肝炎（Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎およびＣ型肝炎）、ＨＩＶ感染症、サイトメガロウイルスに起因する網膜炎、インフルエンザ、ヘルペス、重度の熱傷に随伴する感染症の治療、感染症に起因する筋肉痛、感染症に対する続発性悪液質および動物のウイルス感染症、例えば、レンチウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ビスナ−マエディウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ウシ免疫不全ウイルスまたはイヌ免疫不全ウイルス等が挙げられる。
【０１０１】
治療または予防することができる骨吸収障害としては、骨粗鬆症、変形性関節症、外傷性関節炎および痛風性関節炎ならびに多発性骨髄腫、骨折および骨移植に伴う骨障害、および、一般に、骨芽細胞活性を誘発し、骨質量を増加することが必要なすべてのこれらの過程が挙げられる。
【０１０２】
治療または予防することができる神経変性疾患としては、とりわけ、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳虚血および外傷性神経変性疾患等が挙げられる。
【０１０３】
治療または予防することができる増殖性疾患としては、子宮内膜症、充実性腫瘍、急性および慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、転移性黒色腫ならびに血管形成障害、例えば眼の新血管形成および幼児血管腫等が挙げられる。
【０１０４】
ｐ３８キナーゼ阻害剤は、また、炎症誘発性タンパク質、例えばシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）、プロスタグランジン産生に対して応答性の酵素等の発現を阻害する。したがって、本発明の化合物は、また、ＣＯＸ−２により媒介される疾患の治療または予防、特に、浮腫、熱および神経筋痛、例えば頭痛、癌に起因する痛み、歯痛、関節痛、痛覚過敏および異痛等を伴う過程を治療するために使用することができる。
【０１０５】
ｐ３８の活性を阻害するための化合物の能力を決定するためのインビトロおよびインビボアッセイは当該技術分野においてよく知られている。例えば、試験される化合物は、ｐ３８の活性の阻害が生起するかどうかを決定するために、精製されたｐ３８酵素と接触させることができる。あるいはまた、細胞を基にしたアッセイは、例えば、刺激された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）またはその他の細胞タイプにおいて、ＴＮＦα等のサイトカインの産生を阻害するための化合物の能力を測定するために使用することができる。ｐ３８の阻害剤として、本発明の化合物の生物学的活性を試験するために使用することができるアッセイの詳細な開示は以下において見出すことができる（試験１−３を参照されたい。）。
【０１０６】
活性な化合物を選択するためには、１０μＭでの試験は、上述の試験の少なくとも１つにおいて、５０％を超える阻害の活性をもたらさねばならない。さらに好ましくは、化合物は、１μＭで５０％を超える阻害を示すべきであり、なおさらに好ましくは、これらは、０．１μＭで５０％を超える阻害を示すべきである。
【０１０７】
本発明は、また、本発明の化合物（または薬剤として許容されるこの塩もしくは溶媒和物）および１つまたは複数の、薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。賦形剤は、組成物のその他の成分と相溶性であり、この受容者に対して有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０１０８】
本発明の化合物は、その性質が、よく知られている様に、活性化合物の性質およびこの投与経路に依存する任意の薬剤調剤の形態において投与することができる。任意の投与経路、例えば、経口、非経口、鼻腔、眼内、直腸および局所投与が使用されてもよい。
【０１０９】
経口投与のための固形組成物としては、錠剤、顆粒およびカプセルが挙げられる。いずれの場合においても、製造方法は、活性化合物と賦形剤との単純な混合、乾式顆粒化または湿式顆粒化を基にする。これらの賦形剤は、例えば、ラクトース、微結晶セルロース、マンニトールまたはリン酸水素カルシウム等の希釈剤；例えば、デンプン、ゼラチンまたはポビドン等の結合剤；ナトリウムカルボキシメチルデンプンまたはナトリウムクロスカルメロース等の崩壊剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤であることができる。錠剤は、胃腸管におけるこれらの崩壊および吸収を遅延して、長期にわたり持続作用を与え、または単純にこれらの感覚受容性またはこれらの安定性を改善することを目的として、既知の技術を使用することにより適当な賦形剤でさらに被覆することができる。活性化合物は、また、天然または合成フィルムコーティング剤を使用して、不活性ペレット上にコーティングにより導入することもできる。活性化合物が水または油性媒体、例えば、ココナッツ油、鉱油もしくはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルも可能である。
【０１１０】
水の添加による経口懸濁液の調製のための粉末および顆粒は、活性化合物と、分散剤または湿潤剤；懸濁剤および防腐剤との混合により得ることができる。その他の賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤および着色剤もまた添加することができる。
【０１１１】
経口投与のための液状形態としては、一般的に使用される不活性希釈剤、例えば純水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール（マクロゴール）およびプロピレングリコール等を含む、エマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。前記組成物は、また、湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、芳香剤、防腐剤および緩衝剤等の補助剤を含むこともできる。
【０１１２】
非経口投与のための、本発明による注射可能な製剤は、水性または非水性溶媒、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたは植物油等における殺菌溶液、懸濁液またはエマルションを含む。これらの組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、分散剤および防腐剤等の補助剤を含むこともできる。これらは、任意の既知の方法により殺菌されてもよく、または、使用直前に水もしくは任意のその他の殺菌した注射可能な媒体において溶解される殺菌固形組成物として調製されてもよい。また、殺菌材料から出発して、これらを、すべての製造過程を通してこれらの条件下に保つことも可能である。
【０１１３】
直腸投与のためには、活性化合物は、油性ベース、例えば植物油もしくは固形半合成グリセリド等での座薬、または親水性ベース、例えばポリエチレングリコール（マクロゴール）等での座薬として好ましくは調剤することができる。
【０１１４】
本発明の化合物は、また、接近可能な経路、例えば目、皮膚および腸管を通して帯域または組織において生起する病状の治療のために、これらの局所適用のために調剤することもできる。調剤としては、化合物が適当な賦形剤において分散または溶解しているクリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液およびパッチが挙げられる。
【０１１５】
鼻腔投与または吸入のためには、化合物はエアロゾルとして調剤することができ、これは、適当な推進薬を使用して都合よく放出することができる。
【０１１６】
投与量の投薬量および頻度は、とりわけ、患者の、治療される疾患の性質および重篤度、年齢、全体の状態および体重、ならびに投与される特定の化合物および投与経路等の要因に依存する。適当な投薬量の範囲の一般的な例は、１日当たり約０．０１ｍｇ／Ｋｇから約１００ｍｇ／Ｋｇであり、単独または分割投与量として投与することができる。
【０１１７】
本発明の化合物の活性は、以下の試験を使用して評価することができる：
試験１：ヒト末梢血単核細胞においてＬＰＳにより誘発されるＴＮＦ−α放出の阻害
単核細胞を得るために、健康な志願者から得たヘパリン添加静脈血を、カルシウムまたはマグネシウムを伴わない食塩リン酸緩衝液の等量で希釈する。この混合物の３０ｍＬのアリコットを、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ（１．０７７ｇ／ｍＬ）の１５ｍＬを含む５０ｍＬの遠心分離管に移す。この管を、中断すること無しに室温で２０分間、１２００×ｇで遠心分離に掛ける。単核細胞の上に存在する血小板の帯の約２／３をピペットで除去する。単核細胞を注意深く５０ｍＬ管に移し、食塩リン酸緩衝液で２度洗浄し、室温で１０分間、３００×ｇで遠心分離に掛け、２×１０６細胞／ｍＬの細胞密度で、１％の不活性化ウシ胎仔血清で補給したＲＰＭＩにおいて再懸濁する。
【０１１８】
ＴＮＦ−α放出の阻害：単核細胞の１００μＬ（２×１０６細胞／ｍＬ）を、９６−ウェルプレートにおいて、試験生成物の５０μＬ（最終濃度、０．００１−１０μＭ）および４００ｎｇ／ｍＬの最終濃度における５０μＬのＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０５５Ｂ５、Ｓｉｇｍａ）で、１９時間、３７℃で、５％のＣＯ２雰囲気において培養する。上澄み液において放出されたＴＮＦ−αの量を、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して定量する。
【０１１９】
試験２：ヒト組織球性リンパ腫細胞、Ｕ−９３７においてＬＰＳによる誘発されるＴＮＦ−α放出の阻害
Ｕ−９３７細胞の維持管理および分化：Ｕ−９３７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９．２）を、１０％の不活性化ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）で補給したＲＰＭＩ  １６４０媒体において培養する。合計０．５×１０６の細胞を、ＰＭＡ（ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート）の２０ｎｇ／ｍＬの存在において２４時間培養して完全な単球性分化を達成する。すべての培養を、３７℃で、５％のＣＯ２雰囲気において行う。細胞を遠心分離に掛け（５分間、２００×ｇ）、２×１０６細胞／ｍＬの密度で、２％の不活性化ウシ胎仔血清で補給したＲＰＭＩ  １６４０媒体において再懸濁する。
【０１２０】
ＴＮＦ−α放出の阻害：細胞Ｕ−９３７の１００μＬ（２×１０６細胞／ｍＬ）を、９６−ウェルプレートにおいて、３０分間、試験生成物の１００μＬ（最終濃度、０．００１−１０μＭ）と一緒に培養する。生成物の母液（ＤＭＳＯにおける１０ｍＭ）を培養媒体において希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．１％以下とする。ＬＰＳ（Ｅ．ｃｏｌｉ  ０５５Ｂ５、Ｓｉｇｍａ）の合計２０μＬを、１００ｎｇ／ｍＬの最終濃度まで添加し、４時間の培養後、上澄み液において放出されたＴＮＦ−αの量を、市販のＥＬＩＳＡキット（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を使用して定量する。
【０１２１】
試験３：ｐ３８−αキナーゼの阻害
２５μＬの最終容量において、試験生成物（最終濃度、０．００１−１０μＭ）の５μＬ、ミエリン塩基性タンパク質の０．３３ｍｇ／ｍＬを伴うｐ３８−αの５−１０ｍＵ、Ｍｇ２＋アセテート（１０ｍＭ）および［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］（１００μＭ、比放射能５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ）の合計を、Ｔｒｉｓ２５ｍＭ、ｐＨ７．５、ＥＧＴＡ０．０２ｍＭの緩衝液において培養する。反応は、Ｍｇ２＋［γ３３Ｐ−ＡＴＰ］を添加することにより開始する。室温で４０分間培養後、反応を、３％リン酸溶液の５μＬを添加することにより停止する。反応混合物（１０μＬ）をフィルター（Ｐ３０）に通し、これを乾燥する前に、７５ｍＭリン酸溶液で、５分間に３度、メタノールで１度洗浄し、これを、液体シンチレーションでカウントする。
【０１２２】
すべての実施例の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、１０μＭで５０％を超える阻害を示した。１μＭで試験した場合は、実施例１−１５および１７−３６の化合物は、上記アッセイの少なくとも１つにおいて、５０％を超える阻害を示した。
【０１２３】
本発明は、以下の実施例により例示される。
【実施例】
【０１２４】
以下の略称が実施例において使用された。
【０１２５】
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ｔＢｕＯＮａ：ナトリウムｔ−ブトキシド
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ＨＯＡｃ：酢酸
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＨ４ＯＡｃ：酢酸アンモニウム
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＲ：保持時間
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＣ−ＭＳスペクトルは、以下のクロマトグラフ法を使用して行った：
方法１：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｔｒａｃｅｒ  Ｅｘｃｅｌ  １２０、ＯＤＳＢ  ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．３５ｍＬ／分、溶出液：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ、勾配：０分１０％Ａ−１０分９０％Ａ。
方法２：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｔｒａｃｅｒ  Ｅｘｃｅｌ  １２０、ＯＤＳＢ  ５μｍ（１０ｍｍ×０．２１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．４０ｍＬ／分、溶出液：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝０．１％ＨＣＯＯＨ、定組成：４３％Ａ。
方法３：Ｃｏｌｕｍｎ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μｍ（１５０ｍｍ×２．１ｍｍ）、温度：３０℃、流量：０．４０ｍＬ／分、溶出液：Ａ＝ＡＣＮ、Ｂ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝６．８０）、勾配：０分２５％Ａ−６分８０％Ａ−７．５分２５％Ａ。
ＭＳスペクトルは、１００から８００ａｍｕの走査範囲にわたってポジティブエレクトロスプレーイオン化方式で得た。
【０１２６】
参照例１
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンＮ−オキシド
ＨＯＡｃ（１３５ｍＬ）における５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン（３０．００ｇ、０．２２モル）の溶液へ、３０％Ｈ２Ｏ２（３４ｍＬ、０．３３モル）を添加した。これを一晩中８０℃で加熱し、室温まで冷却した。溶媒を、初期容量の四分の一まで濃縮し、水（１１０ｍＬ）を添加した。溶媒を、初期容量の四分の一まで濃縮し、ＣＨＣｌ３および水を添加した。固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨを７に調整し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、黄色固体として標記化合物を得た（収率：定量）。
【０１２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．８１（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１２８】
参照例２
５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール
Ａｃ２Ｏ（１００ｍＬ）における５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンＮ−オキシド（５６．００ｇ、０．３８モル、参照例１において得られた。）の溶液を、還流するために予め加熱したＡｃ２Ｏ（７６ｍＬ）に滴状添加した。添加が終了したら、還流で９０分間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発させた。ＣＨＣｌ３および水を添加し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。１２％ＨＣｌ（３７５ｍＬ）を、得られた残渣に添加し、還流で５時間加熱した。これを冷却し、ｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨで７に調整した。水性相をＣＨＣｌ３で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物の１８．９４ｇを得た（収率：３４％）。
【０１２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．９０−２．１６（複合シグナル，２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）、３．３０（広幅  ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３０】
参照例３
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン
アルゴン下で、予め−５０／−６０℃に冷却した、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）における塩化オキサリル（１．９ｍＬ、２２ミリモル）の溶液へ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）におけるＤＭＳＯ（３．１ｍＬ、４４ミリモル）の溶液を添加した。これを、−５０／−６０℃で５分間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中における５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（３．００ｇ、２０ミリモル、参照例２において得られた。）の溶液を添加した。−５０／−６０℃で１５分間攪拌後、ＴＥＡ（１３．９ｍＬ、１００ミリモル）を添加した。これを、−５０／−６０℃で５分間攪拌し、室温まで温めた。これを、水−氷の混合物上に注いだ。これをＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色液体として所望の化合物の２．６３ｇを得た（収率：８９％）。
【０１３１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝２．５２分；ｍ／ｚ＝１４８．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１３２】
参照例４
メチル（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキソアセテート
アルゴン下で、１，２−ジメトキシエタン（１３０ｍＬ）における７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（１．６１ｇ、１１ミリモル、参照例３において得られた。）の溶液へ、１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）におけるシュウ酸エチル（３．２０ｇ、２２ミリモル）の溶液を添加した。次いで、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨにおける２５％、５．０ｍＬ、２２ミリモル）を滴状添加し、これを、一晩中室温で攪拌した。これを、水−氷の混合物上に注いだ。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。有機相は廃棄した。水性相をＨＯＡｃでｐＨ５まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、標記化合物の２．５５ｇを得た（収率：定量）。
【０１３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．０８分；ｍ／ｚ＝２３４．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１３４】
参照例５
５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−カルバルデヒド
参照例４において記載されたものと同じ手順に従って、シュウ酸エチルに代えてフマル酸エチルから出発して、標記化合物を得た。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８５分（流量＝０．３０ｍＬ／分）；ｍ／ｚ＝１７６．２「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１３６】
参照例６
６−（２，２−ジエトキシアセチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン
参照例４において記載されたものと同じ手順に従って、シュウ酸エチルに代えて、ジエトキシ酢酸エチルから出発して、標記化合物を得た。
【０１３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．５９（広幅  ｓ，ＯＨ＋Ｈ２Ｏ）、２．８４（ｓ，４Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（広幅  ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１３８】
参照例７
メチル１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート
２，２，２−トリフルオロエタノール（１４ｍＬ）におけるメチル（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）オキソアセテート（３２７ｍｇ、１．４ミリモル、参照例４において得られた。）の溶液へ、４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（２２８ｍｇ、１．４ミリモル）および９５−９７％Ｈ２ＳＯ４（３滴）を添加した。混合物を、還流で一晩中加熱した。これを冷却し、ＣＨＣｌ３および飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。水性相をＣＨＣｌ３で３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物の２９７ｍｇを得た（収率：６５％）。
【０１３９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．１２分；ｍ／ｚ＝３２４．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１４０】
参照例８−９
参照例７において記載されたものと同じ手順に従って、それぞれの場合において適当な化合物から出発して、以下の表における化合物を得た。
【０１４１】
【表１】
2009517367.tif 000013
【０１４２】
参照例１０
３−ジエトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
参照例７において記載されたものと同じ手順に従って、６−（２，２−ジエトキシアセチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−イソキノリン−５−オン（参照例６において得られた。）および４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩から出発して、標記化合物を得た。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．２７（ｍ，６Ｈ）、２．９７（広幅  ｓ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４４】
参照例１１
１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド
１Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）における３−ジエトキシメチル−１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（０．６２ｇ、１．７ミリモル、参照例１０において得られた。）の溶液を、８０−９０℃で１時間加熱した。これを冷却し、ｐＨを、２Ｎ  ＮａＯＨで７に調整した。これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。黄色固体として標記化合物の０．５１ｇを得た（収率：定量）。
【０１４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例１
５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ＣＨＣｌ３（３０ｍＬ）およびＣＣｌ４（５０ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（１．４５ｇ、５．５ミリモル、参照例８において得られた。）の溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．８８ｇ、２７．４ミリモル）および２，２’−アゾビス（２−メチルブチロニトリル）（６０ｍｇ）を添加し、７０−７５℃で３．５時間加熱した。これを冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨＣｌ３中に溶解し、０．５Ｎ  ＮａＯＨで３回洗浄した。塩基性水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、固体として所望の化合物の１．１ｇを得た（収率：５８％）。
【０１４７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．９６分；ｍ／ｚ＝３４２．０、３４４．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１４８】
実施例２
１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）における５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（０．２ｇ、０．６ミリモル、実施例１において得られた。）、［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ボロン酸（０．１９ｇ、０．９ミリモル）、無水Ｋ２ＣＯ３（０．１６ｇ、１．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４．７ｍｇ）の懸濁液へ、水（０．１２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩中加熱した。これを冷却し、水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。相を分離し、水性相をＣＨ２Ｃｌ２で３回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の０．２５ｇを得た（収率：９７％）。
【０１４９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．１０分；ｍ／ｚ＝４４０．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１５０】
実施例３−７
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、それぞれの場合において適当な化合物から出発して、以下の表における化合物を得た。
【０１５１】
【表２】
2009517367.tif 000014
【０１５２】
実施例８
［１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール
ａ）メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート
トリメチルホスフェート（２．２ｍＬ）におけるメチル１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６ミリモル、参照例７において得られた。）の溶液へ、五酸化リン（４７４ｍｇ、３．３ミリモル）を連続して添加し、トリメチルホスフェート（１ｍＬ）における臭素の溶液（０．２５ｍＬ）を滴状添加した。混合物を６０℃で６時間加熱し、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および濃（３０％）ＮＨ３を、ｐＨ８−９まで添加した。相が分離した。水性相をＥｔＯＡｃで３回再抽出した。一緒にした有機相を６Ｎ  ＨＣｌで３回抽出した。一緒にした酸性水性相を濃（１０％）ＮＨ３で、ｐＨ９まで塩基性とし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物の１５０ｍｇを得た（収率：６０％）。
【０１５３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．５８分；ｍ／ｚ＝３９９．９、４０１．９「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１５４】
ｂ）メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（ａ項において得られた。）および（３−ピリジル）ボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０１５５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．６１分；ｍ／ｚ＝３９９．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１５６】
ｃ）標記化合物
アルゴン下で、０℃に冷却した、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）におけるＬｉＡｌＨ４（１８ｍｇ、０．５ミリモル）の懸濁液へ、ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ミリモル、ｂ項において得られた。）の懸濁液を滴状添加した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温まで温め、この温度で一晩中攪拌した。これを０℃まで冷却し、水（０．１５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３０ｍＬ）の混合物、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）を連続して滴状添加した。これを室温で３０分間攪拌した。これをセライトで濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。次いで、ＣＨＣｌ３および水を濾液に添加し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の４７ｍｇを得た（収率：５１％）。
【０１５７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．６７分；ｍ／ｚ＝３７１．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１５８】
実施例９
［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール
ａ）メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、メチル５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（実施例８のａ項において得られた。）およびフェニルボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．０８（ｓ，３Ｈ）、７．３４−７．４０（複合シグナル，３Ｈ）、７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．６２−７．６７（複合シグナル，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
ｂ）標記化合物
アルゴン下で、０℃に冷却した、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）におけるＬｉＡｌＨ４（９０ｍｇ、２．３ミリモル）の懸濁液へ、ＴＨＦ（８ｍＬ）中におけるメチル１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（４５６ｍｇ、１．１ミリモル、ａ項において得られた。）の溶液を滴状添加した。混合物を室温まで温め、この温度で２時間４５分攪拌した。これを０℃まで冷却し、水（０．１５ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３０ｍＬ）の混合物、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）を連続して滴状添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、セライトで濾過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。ＣＨＣｌ３および水を濾液に添加し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の１６６ｍｇを得た（収率：３９％）。
【０１６１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８３分；ｍ／ｚ＝３７０．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１６２】
実施例１０
５−（３−ピリジル）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例８のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（参照例９において得られた。）から出発して、所望の化合物を得た。
【０１６３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．８６分；ｍ／ｚ＝３９２．０、３９４．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１６４】
ｂ）標記化合物
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（ａ項において得られた。）および（３−ピリジル）ボロン酸から出発して、溶媒としてジオキサンを使用し、反応を９５℃で行って、標記化合物を得た。
【０１６５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．８５分；ｍ／ｚ＝３９１．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１６６】
実施例１１
３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例８のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例６において得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０１６７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．１２分；ｍ／ｚ＝４１９．１、４２１．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１６８】
実施例１２
３−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）３−クロロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン塩酸塩
アルゴン下で、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）における［１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−イル］メタノール（１２３ｍｇ、０．３ミリモル、実施例９において得られた。）の懸濁液へ、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）におけるＳＯＣｌ２（１１２ｍｇ、０．９ミリモル）の溶液を添加した。混合物を室温で６時間３０分攪拌した。溶媒を蒸発乾固し、トルエンを、得られた固体に添加した。得られた懸濁液を濾過した。得られた固体をトルエンで洗浄し、真空下で乾燥し、固体として所望の化合物の１５２ｍｇを得た（収率：定量）。
【０１６９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．２２分；ｍ／ｚ＝３８８．０、３９０．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１７０】
ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−（フタルイミドメチル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）における３−クロロメチル−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３ミリモル、ａ項において得られた。）の懸濁液へ、カリウムフタルイミド（１９０ｍｇ、１．０ミリモル）を添加し、得られた混合物を、６０℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発し、ＣＨＣｌ３および水を添加した。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相を、１Ｎ  ＮａＯＨで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物の８５ｍｇを得た（収率：５２％）。
【０１７１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝１０．０８分；ｍ／ｚ＝４９９．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１７２】
ｃ）標記化合物
アルゴン下で、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−（フタルイミドメチル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（８５ｍｇ、０．２ミリモル、ｂ項において得られた。）の懸濁液へ、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）におけるヒドラジン１水和物（１７ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液を添加し、混合物を、還流で３時間加熱した。溶媒を蒸発し、ＣＨＣｌ３、水および１Ｎ  ＮａＯＨを添加した。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の４２ｍｇを得た（収率：６７％）。
【０１７３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．９０分；ｍ／ｚ＝３６９．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１７４】
実施例１３
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］安息香酸
ａ）メチル４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ベンゾエート
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１において得られた。）および（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：４．００（ｓ，３Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６５（複合シグナル，４Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０１７６】
ｂ）標記化合物
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）におけるメチル４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ベンゾエート（９７ｍｇ、０．２ミリモル、ａ項において得られた。）の懸濁液へ、水（０．８ｍＬ）におけるＫＯＨ（１１０ｍｇ、１．９ミリモル）の溶液を滴状添加した。混合物を還流で５時間加熱し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発し、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、相を分離した。水性相のｐＨを、ＨＯＡｃで６に調整した。得られた固体を濾過により集めて、標記化合物の７２ｍｇを得た（収率：７７％）。
【０１７７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．００分；ｍ／ｚ＝３８４．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１７８】
実施例１４
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸
実施例１３のｂ項において記載されたものと同じ手順に従って、メチル１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシレート（実施例８のｂ項において得られた。）から出発して、所望の化合物を得た。
【０１７９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．９６分；ｍ／ｚ＝３８５．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１８０】
ｂ）標記化合物
アルゴン下で、ＤＭＦ（９ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボン酸（０．４３ｇ、１．１ミリモル、ａ項において得られた。）の懸濁液へ、ＤＭＦ（２ｍＬ）におけるＴＥＡ（１７０ｍｇ、１．７ミリモル）の溶液およびＤＭＦ（２ｍＬ）におけるジフェニルホスホリルアジド（０．４６ｇ、１．７ミリモル）の溶液を連続して添加した。反応混合物を、室温で２時間３０分攪拌した。水（１．１ｍＬ）を滴状添加し、反応を１００℃まで加熱した。これを、この温度で１時間攪拌し、室温まで冷却した。溶媒を蒸発し、ＣＨＣｌ３を添加した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の１２０ｍｇを得た（収率：３０％）。
【０１８１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４８分；ｍ／ｚ＝３５６．２「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１８２】
実施例１５
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボニトリル
アルゴン下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４ｍＬ）における５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（２１０ｍｇ、０．６ミリモル、実施例１において得られた。）およびＣｕＣＮ（１１０ｍｇ、１．２ミリモル）の懸濁液を、２００℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、１０％のエチレンジアミンの溶液中へ注いだ。ＣＨＣｌ３を添加し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で６回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残ったＮ−メチル−２−ピロリドンを真空下で蒸留した。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の１３１ｍｇを得た（収率：７４％）。
【０１８３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．８５分；ｍ／ｚ＝２８９．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１８４】
実施例１６
５−アミノメチル−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、０℃に冷却した、ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるＬｉＡｌＨ４（１４ｍｇ、０．３ミリモル）の懸濁液へ、ＴＨＦ（１ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボニトリル（２５ｍｇ、０．１ミリモル、実施例１５において得られた。）の溶液を滴状添加した。混合物を室温まで温め、この温度で３時間攪拌した。これを０℃まで冷却し、水（０．０２ｍＬ）およびＴＨＦ（０．０４ｍＬ）の混合物、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．０２ｍＬ）および水（０．０５ｍＬ）を連続して添加した。これを室温で３０分間攪拌し、セライトで濾過した。これを、ＣＨＣｌ３で洗浄した。ＣＨＣｌ３およびブラインを濾液に添加し、相を分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の８ｍｇを得た（収率：３２％）。
【０１８５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．１８分；ｍ／ｚ＝２９３．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１８６】
実施例１７
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−５−［（１−フェニルエチル）アミノ］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、トルエン（２ｍＬ）における５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（９３ｍｇ、０．３ミリモル、実施例１において得られた。）の溶液へ、酢酸パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．０２ミリモル）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１４ｍｇ、０．０２ミリモル）およびナトリウムｔ−ブトキシド（３６ｍｇ、０．４ミリモル）を添加した。次いで、（Ｓ）−１−（フェニル）エチルアミン（３６ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、混合物を１００℃で一晩中加熱した。これを冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加した。相が分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、オレンジ色固体として標記化合物の６５ｍｇを得た（収率：６３％）。
【０１８７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．８０分；ｍ／ｚ＝３８３．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１８８】
実施例１８−２２
実施例１７において記載されたものと同じ手順に従って、それぞれの場合において適当な化合物から出発して、以下の表における化合物を得た。
【０１８９】
【表３】
2009517367.tif 000015
【０１９０】
実施例２３
１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボキシアミド
ｔ−ブタノール（４ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．２ミリモル、実施例１５において得られた。）の懸濁液へ、ＫＯＨ（１２６ｍｇ、２．２ミリモル）を添加し、混合物を還流で３時間加熱した。これを冷却し、ＣＨＣｌ３および水を添加した。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の３８ｍｇを得た（収率：５６％）。
【０１９１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．４５分；ｍ／ｚ＝３０７．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１９２】
実施例２４
１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボキシアミド
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボニトリル
実施例１５において記載されたものと同じ手順に従って、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１１において得られた。）から出発して、所望の化合物を得た。
【０１９３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝７．４９分；ｍ／ｚ＝３６６．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１９４】
ｂ）標記化合物
実施例２３において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルボニトリル（ａ項において得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０１９５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．８８分；ｍ／ｚ＝３８４．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１９６】
実施例２５
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルフィニルベンジル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルファニルベンジル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中における３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（１００ｍｇ、０．３ミリモル、実施例１４において得られた。）の懸濁液へ、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ）における４−メチルスルファニルベンズアルデヒド（６７ｍｇ、０．４ミリモル）の溶液およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（２３９ｍｇ、１．２ミリモル）を連続して添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を蒸発し、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。これを、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するヘキサン−ＥｔＯＡｃ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、所望の化合物の７３ｍｇを得た（収率：５３％）。
【０１９７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．６８分；ｍ／ｚ＝４９２．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０１９８】
ｂ）標記化合物
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−メチルスルファニルベンジル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（０．０６ｇ、０．１ミリモル、ａ項において得られた。）の溶液へ、ｍ−クロロ過安息香酸（２８ｍｇ７７％、０．１ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間３０分攪拌した。これをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄した。相が分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の４１ｍｇを得た（収率：６８％）。
【０１９９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．６０分；ｍ／ｚ＝５０８．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２００】
実施例２６
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルフィニルフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、３−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１１において得られた。）および（４−メチルスルファニルフェニル）ボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０２０１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝９．８０分；ｍ／ｚ＝４６３．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２０２】
ｂ）標記化合物
実施例２５のｂ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−メチルスルファニルフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（ａ項において得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０２０３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．０９分；ｍ／ｚ＝４７９．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２０４】
実施例２７
１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）５−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例１７において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１において得られた。）および１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジンから出発して、塩基としてＣｓ２ＣＯ３を使用して、所望の化合物を得た。
【０２０５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．４８分；ｍ／ｚ＝４４８．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２０６】
ｂ）標記化合物
０℃のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）における５−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（９０ｍｇ、０．２ミリモル、ａ項で得られた。）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間攪拌した。これを濃縮乾固した。ＣＨＣｌ３を添加し、０．５Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、標記化合物の７０ｍｇを得た（収率：定量）。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８９分；ｍ／ｚ＝３４８．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２０８】
実施例２８
１−（４−フルオロフェニル）−３−［（４−ピペリジルメチル）アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−３−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例２５のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、４−メチルスルファニルベンズアルデヒドに代えて、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルバルデヒド（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９年、５２５４−５２６５頁）を使用して、所望の化合物を得た。
【０２０９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝８．７６分；ｍ／ｚ＝５５３．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２１０】
ｂ）標記化合物
実施例２７のｂ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−３−［［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメチル］アミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（ａ項で得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．９７分；ｍ／ｚ＝４５３．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２１２】
実施例２９
１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニル−３−［（４−ピペリジル）アミノメチル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド
実施例８のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（参照例１１において得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．２９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０−７．６７（複合シグナル，２Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｓ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）。
【０２１４】
ｂ）１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（ａ項で得られた。）およびフェニルボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．３２−７．５０（複合シグナル，３Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．７０（複合シグナル，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
ｃ）３−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例２５のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−３−カルバルデヒド（ｂ項で得られた。）および４−アミノ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１年、４４０４−４４１５頁）から出発して、所望の化合物を得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：１．３２−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．９０（複合シグナル，３Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、７．２７−７．７１（複合シグナル，１０Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
ｄ）標記化合物
実施例２７のｂ項において記載されたものと同じ手順に従って、３−［［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アミノメチル］−１−（４−フルオロフェニル）−５−フェニルピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（ｃ項で得られた。）から出発して、標記化合物を得た。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：ｔＲ＝４．４３分；ｍ／ｚ＝４５２．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２２０】
実施例３０
１−［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ピペラジン−１−イル］−２−ヒドロキシエタノン
ＤＭＦ（２ｍＬ）における２−ヒドロキシ酢酸（２３ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液へ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（６９ｍｇ、０．３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４５ｍｇ、０．３ミリモル）を添加した。混合物を室温で４５分間攪拌した。ＤＭＦ（０．２ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（１０５ｍｇ、０．３ミリモル、実施例２７において得られた。）の溶液を添加した。混合物を室温で一晩中攪拌した。沈殿した固体を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＣＨＣｌ３に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性相をＣＨＣｌ３で２回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の５１ｍｇを得た（収率：４２％）。
【０２２１】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．０８分；ｍ／ｚ＝４０６．１「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２２２】
実施例３１
４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェノール
ＨＯＡｃ：ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、４：２：１）の混合物における１−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）フェニル］ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（０．２０ｇ、０．５ミリモル、実施例２において得られた。）の懸濁液を、５５℃で一晩中加熱した。これを冷却し、溶媒を蒸発させた。ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。相が分離した。水性相をＣＨＣｌ３で３回抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた固体をＥｔＯＡｃにおいて懸濁し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標記化合物の１２４ｍｇを得た（収率：７７％）。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．５６分；ｍ／ｚ＝３５６．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２２４】
実施例３２
［４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］フェニル］メタノール
ａ）４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ベンズアルデヒド
実施例２において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１において得られた。）および（４−ホルミルフェニル）ボロン酸から出発して、所望の化合物を得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（複合シグナル，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２２６】
ｂ）標記化合物
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）における４−［１−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン−５−イル］ベンズアルデヒド（８６ｍｇ、０．２ミリモル、ａ項において得られた。）の溶液へ、ナトリウムボロハイドライド（１７ｍｇ、０．５ミリモル）を少しずつ添加した。混合物を室温で６時間攪拌した。水（３ｍＬ）を反応に添加し、溶媒を蒸発させた。水およびＥｔＯＡｃを添加した。相が分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発して、標記化合物の７８ｍｇを得た（収率：９０％）。
【０２２７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４２分；ｍ／ｚ＝３７０．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２２８】
実施例３３
３−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（１００ｍｇ、０．３ミリモル、実施例１４において得られた。）およびビニルスルホン（９９ｍｇ、０．９ミリモル）の混合物へ、８５％Ｈ３ＰＯ４（１ｍＬ）を添加し、混合物を１４０℃で一週間加熱した。これを冷却し、水および３０％ＮＨ３を、ｐＨ＝８−９まで添加した。これをＣＨＣｌ３で抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−ＮＨ３混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の６ｍｇを得た（収率：４％）。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝５．９２分；ｍ／ｚ＝４７４．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２３０】
実施例３４
１−（４−フルオロフェニル）−３−（４−ピペリジルアミノ）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
ａ）１−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例２５のａ項において記載されたものと同じ手順に従って、３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１４で得られた。）および１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−オンから出発して、所望の化合物を得た。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ＴＭＳ）：７．３６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（複合シグナル，２Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０２３２】
ｂ）標記化合物
アルゴン下で、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）における１−（４−フルオロフェニル）−３−［１−（ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ］−５−（３−ピリジル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（５０ｍｇ、０．１ミリモル、ａ項において得られた。）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）および水（０．１５ｍＬ）におけるギ酸アンモニウム（２２ｍｇ、０．３ミリモル）の溶液を添加した。混合物を還流で２時間加熱した。これを冷却し、ＭｅＯＨで希釈した。これをセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣を、ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨおよび飽和ＮａＨＣＯ３の混合物において溶解した。水性相をＣＨＣｌ３で３回再抽出した。一緒にした有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ−ＮＨ３混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の２４ｍｇを得た（収率：６４％）。
【０２３３】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝３．８２分；ｍ／ｚ＝４３９．０「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２３４】
実施例３５
５−［４−アセチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
実施例１７において記載されたものと同じ手順に従って、５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（実施例１０のａ項で得られた。）、１−アセチルピペラジンおよびｔＢｕＯＮａに代わるＣｓ２ＣＯ３から出発して、標記化合物を得た。
【０２３５】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝６．４４分；ｍ／ｚ＝４４０．２「Ｍ＋Ｈ」＋。
【０２３６】
実施例３６
５−［４−メチルピペラジン−１−イル］−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン
アルゴン下で、トルエン（２ｍＬ）における５−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾロ［３，４−ｆ］イソキノリン（４８ｍｇ、０．１２ミリモル、実施例１０のａ項で得られた。）の溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１ミリモル）、（±）２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４．５ｍｇ、０．０１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．１８ミリモル）を添加した。次いで、トルエン（０．５ｍＬ）における１−メチルピペラジン（１５ｍｇ、０．１５ミリモル）の溶液を添加し、混合物を１１０℃で一晩中加熱した。これを冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および水を添加した。相が分離した。水性相をＣＨ２Ｃｌ２で２回再抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた粗生成物を、溶出液として、極性を増加するＥｔＯＡｃ−ＮＨ３混合物を使用して、シリカゲルでのクロマトグラフィーで精製して、標記化合物の４．７ｍｇを得た（収率：９％）。
【０２３７】
ＬＣ−ＭＳ（方法１）：ｔＲ＝４．６８分；ｍ／ｚ＝４１２．２「Ｍ＋Ｈ」＋。
【国際調査報告】
2009517367.tif 000021
2009517367.tif 000022
2009517367.tif 000023