(57)【要約】  本発明は、癌治療用の化合物及び方法に関する。本発明は、オーロラキナーゼを阻害する化合物、オーロラキナーゼを阻害するする化合物を含む医薬組成物、及び本発明の化合物を使用して、又は本発明の化合物を含む医薬組成物を使用して癌を治療する方法を提供する。
2009526072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式(Ｉ)：
【化１】
2009526072.tif 000133
[式中、
Ｘは、-ＮＨ-、-Ｏ-、又は-Ｓ-であり、
Ｅは、-ＣＨ2-、-ＮＨ-、-Ｏ-、又は-Ｓ-であり、
Ｇ1及びＧ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、融合アリールシクロアルキル、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、及び融合ヘテロシクリルヘテロアリール基からなる群から選ばれ；ここでＧ1及びＧ2は、場合により、Ｒbからなる群から独立して選ばれる置換基で１〜７回置換されており；
Ｌ1は、以下の：直接結合、-ＣＨ2-、-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ6)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)-、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ6)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)-、-Ｎ＝Ｎ-、-Ｃ(Ｒ8)＝Ｃ(Ｒ9)-、及び-Ｃ≡Ｃ-からなる群から選ばれ、
ここで、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、Ｒd及びＲeからなる群から選ばれ；そして
Ｒ8及びＲ9は、独立して、Ｒe及びＲfからなる群から選ばれ；
Ａは、直接結合又は-Ｌ2-Ｙ-Ｌ3-基であり、ここで、
Ｌ2及びＬ3は、独立して、以下の：直接結合、-Ｃ1-10アルキレン、-Ｃ2-10アルケニレン、-Ｃ2-10アルキニレン、-アリーレン、-ヘテロアリーレン、-シクロアルキレン、及び-ヘテロシクリレンからなる群から選ばれ、
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクリレン基の炭素原子が、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換され；
Ｙは、直接結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ10)、-Ｓ-、ＳＯ2-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)-、-Ｎ(Ｒ10)-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)-、-Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ10)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)ＳＯ2Ｎ(Ｒ10)-、-Ｏ-ＣＯ-、又は-Ｎ＝Ｎ-であり、
ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｒd及びＲeからなる群から選ばれ；そして
Ｑは、以下の：
１)
【化２】
2009526072.tif 000134
(式中、Ｒ16及びＲ17は、Ｒd及びＲeからなる群から独立して選ばれる)；
２)-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-融合シクロアルキルヘテロアリール、-融合ヘテロシクリルアリール、-融合ヘテロシクリルヘテロアリール、-融合アリールヘテロシクリル、-融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び-融合ヘテロアリールヘテロシクリル(ここで、当該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び融合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換される)；
３)以下の：
【化３】
2009526072.tif 000135
(式中、
ｎ、ｍ、ｐ、ｑ及びｒは、独立して０〜４であり、ｎ＋ｍ＋ｐ＝２〜５であり、そしてｑ＋ｒ＝２〜５であり、そしてシクロアルキル又はヘテロシクロ環系は、場合により、 (ＣＨ2)炭素原子上で１〜２回、Ｒ18又はＲ19で置換されており、ここでＲ18及びＲ19は、独立して、Ｒf及びＲgからなる群から選ばれ、
Ｊ1は、以下の：
【化４】
2009526072.tif 000136
からなる群から選ばれ；
Ｊ3及びＪ5は、-ＣＨ2-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-、-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨＳＯ2ＮＨ-、
【化５】
2009526072.tif 000137
｛式中、Ｒ29及びＲ30は、Ｒd及びＲeからなる群から独立して選ばれ；Ｒ31はＲfである｝
からなる群から選ばれる)
からなる群から選ばれる少なくとも１の窒素原子を含む環系
からなる群から選ばれ；
Ｒ1はＲbであり；
Ｒbは、ａ)-シクロアルキル、ｂ)-シアノ、ｃ)-ＯＲd、ｄ)-ＮＯ2、ｅ)-ハロゲン、ｆ)-ハロアルキル、ｇ)-Ｓ(Ｏ)sＲd、ｈ)-ＳＲd、ｉ)-Ｓ(Ｏ)2ＯＲd、ｊ)-Ｓ(Ｏ)sＮＲdＲe、ｋ)-ＮＲdＲe、ｌ)-Ｏ(ＣＲfＲg)tＮＲdＲe、ｍ)-Ｃ(Ｏ)Ｒd、ｎ)-ＣＯ2Ｒd、ｏ)-ＣＯ2(ＣＲfＲg)tＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｐ)-ＯＣ(Ｏ)Ｒd、ｑ)-Ｃ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｒ)-ＮＲdＣ(Ｏ)Ｒe、ｓ)-ＯＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｔ)-ＮＲdＣ(Ｏ)ＯＲe、ｕ)-ＮＲdＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｖ)-ＣＦ3、ｗ)-ＯＣＦ3、ｘ)-Ｃ1-10アルキル、ｙ)-Ｃ2-10アルケニル、ｚ)-Ｃ2-10アルキニル、ａａ)-Ｃ1-10アルキレン-アリール、ｂｂ)-Ｃ1-10アルキレン-ヘテロアリール、又はｃｃ)-ヘテロアリールであり、
ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換され；
Ｒcは、ａ)-ハロゲン、ｂ)-アミノ、ｃ)-カルボキシ、ｄ)-Ｃ1-4アルキル、ｅ)-Ｏ-Ｃ1-4アルキル、ｆ)-シクロアルキル、ｇ)-Ｏ-シクロアルキル、ｈ)-アリール、ｉ)-Ｃ1-4アルキレン-アリール、ｊ)-ヒドロキシ、ｋ)-ＣＦ3、ｌ)-Ｏ-アリール、ｍ)-ヘテロアリール、ｎ)-ヘテロアリール-Ｃ1-10アルキル、ｏ)ヘテロシクリル、ｐ)-ＣＯ2-Ｃ1-10アルキル、又はｑ)-ＣＯ2-Ｃ1-10アルキル-アリールであり；
Ｒd及びＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる１〜４の置換基で置換されるか；又はＲd及びＲeは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選ばれる０〜２のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、そして場合により１〜３回Ｒcで置換され、
Ｒf及びＲgは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、及びアリールから選ばれ、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる１〜４の置換基で場合により置換され；又はＲf及びＲgは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる０〜２のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成し、場合により1〜３回Ｒcで置換され、
ｓは、１〜２の整数であり、
ｔは１〜１０の整数であり、
ｕは０〜１の整数であり、
ｖは０〜２の整数である］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグ。
【請求項２】
前記Ｘが-ＮＨ-である、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３】
前記Ｘが-ＮＨ-であり、そしてＥが-ＮＨ-である、請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項４】
Ｇ2が、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ2が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換されている、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項５】
Ｇ2が、ハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びＣ1-10アルキレン-シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１の置換基で置換される、請求項１に記載の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項６】
Ｇ2が、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イルであり、ここでＧ2が、置換されていないか、又はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシクロペンチルからなる群から選ばれる少なくとも１の置換基で置換されている、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項７】
Ｌ1が、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-又は-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項８】
Ｌ1が、-Ｃ(Ｒ8)＝Ｃ(Ｒ9)-である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項９】
Ｇ1が、フェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾーリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｇ1が、置換されないか、又は以下の：ハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、-Ｃ1-10アルコキシ、-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨ、-ハロアルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、モルホリン-４-イル、-Ｃ1-10-アルキレン-モルホリン-４-イル、ピロール-１-イル、-アミノ、-ＮＨ-(Ｃ1-10アルキル)、-Ｎ(Ｃ1-10アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ1-10アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-(１-(Ｃ1-10アルキル)-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-フェニル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、及び-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨからなる群から選ばれる少なくとも１の基で置換される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｌ1が、-ＮＨＣ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-であり、そして
Ｇ1が、１Ｈ-インダゾール-５-イル又は１Ｈ-インダゾール-６-イルであり、
ここで、Ｇ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１２】
Ｇ1が、１Ｈ-インダゾール-５-イル又は１Ｈ-インダゾール-６-イルであり、ここでＧ1が、置換されていないか、又は以下の：ハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、-Ｃ1-10アルコキシ、-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨ、-ハロアルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、モルホリン-４-イル、-Ｃ1-10-アルキレン-モルホリン-４-イル、ピロール-１-イル、-アミノ、-ＮＨ-(Ｃ1-10アルキル)、-Ｎ(Ｃ1-10アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ1-10アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-(１-(Ｃ1-10アルキル)-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-フェニル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、及び-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨからなる群から選ばれる置換基で３位にて置換される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１３】
ｕが１であり、
Ａが直接結合であり、そして  
Ｑが、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、モルホリン-４-イル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキル、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)2、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-ＮＨ-シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１４】
ｕが０であり、そしてｖが０である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１５】
ｕが１であり、そしてｖが０である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１６】
ｕが０であり、そしてｖが１である、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１７】
ｕが０であり、ｖが１であり、そしてＲ1が、-Ｃ1-10アルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、-Ｃ1-10ハロアルキル、-フェニル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキル、-Ｏ-シクロアルキル、及び-Ｏ-Ｃ1-10ハロアルキルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｘが-ＮＨ-であり、Ｅが-ＮＨ-であり、ｖが０であり、Ｌ1が-ＮＨＣ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-であり、Ｇ1が、１Ｈ-インダゾール-６-イル又は１Ｈ-インダゾール-５-イルであり、ここでＧ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｇ1が置換されていない、請求項１８に記載の式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２０】
以下の式：
【化６】
2009526072.tif 000138
[式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｌ1、Ｑ、及びＡが、請求項１に定義される通りである]
を有する、請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物。
【請求項２１】
以下の式：
【化７】
2009526072.tif 000139
[式中、Ｇ1、Ｇ2、及びＱが、請求項１に定義される通りである]
を有する、請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２２】
Ｑが、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、モルホリン-４-イル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキル、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)2、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-ＮＨ-シクロアルキルからなる群から選ばれる、請求項２１に記載される式(Ｉｂ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２３】
Ｇ2が、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イル、からなる群から選ばれ、ここでＧ2が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２１に記載される式(Ｉｂ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｇ1が、フェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここで、Ｇ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２１に記載される式(Ｉｂ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｇ1が、１Ｈ-インダゾール-６-イル又は１Ｈ-インダゾール-５-イルであり、ここでＧ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２１に記載される式(Ｉｂ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２６】
以下の式：
【化８】
2009526072.tif 000140
[式中、Ｇ1、Ｇ2、及びＲ1が、請求項１に記載される通りである]
を有する、請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２７】
Ｒ1が、-Ｃ1-10アルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、-Ｃ1-10ハロアルキル、-フェニル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキル、-Ｏ-シクロアルキル、及び-Ｏ-Ｃ1-10ハロアルキルからなる群から選ばれる、請求項２６に記載される式(Ｉｃ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２８】
Ｇ2が、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ2が、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２６に記載される式(Ｉｃ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｇ1が、以下のフェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２６に記載される式(Ｉｃ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｇ1が、１Ｈ-インダゾール-６-イル又は１Ｈ-インダゾール-５-イルであり、Ｇ1が、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される、請求項２６に記載される式(Ｉｃ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３１】
以下の：
４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル、
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド、
４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル、
２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド、
からなる群から選ばれる請求項１に記載される化合物、又は医薬として許容されるその塩。
【請求項３２】
請求項１に記載される式(Ｉ)の化合物、又はその医薬として許容される塩、及び医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
代謝拮抗物質、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、及び抗体からなる群から選ばれる追加治療薬をさらに含む、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
オーロラキナーゼＡ又はＢの阻害が所望される対象の細胞を、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、又はその医薬として許容される塩と接触させることを含む、オーロラキナーゼ活性の阻害方法。
【請求項３６】
治療を必要とする対象においてオーロラキナーゼ媒介性障害を治療する方法であって、当該対象に、請求項１の式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項３７】
前記オーロラキナーゼ媒介性障害が、癌である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記癌が、直腸結腸癌、子宮癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、脳癌、骨癌、膀胱癌、頭部頚部癌、肺癌、腎癌、膵臓癌、肉腫、白血病、及びリンパ腫からなる群から選ばれる、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記癌が、乳癌、直腸結腸癌、及び膵臓癌からなる群から選ばれる、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
代謝拮抗物質、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、及び抗体からなる群から選ばれる追加治療薬を対象に投与するステップをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オーロラキナーゼの阻害剤として有用なアゾール誘導体、及び癌を治療するためのベンゾアゾール誘導体の使用方法に関する。
【０００２】
本出願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)の下、２００６年２月１０日に出願された「Benzazole Derivatives, Compositions, and Methods of Use as Aurora Kinase Inhibitors」という名称の米国仮特許出願第60/772,497号、及び２００６年４月１１日に出願された「Benzazole Derivatives, Compositions, and Methods of Use as Aurora Kinase Inhibitors」という名称の米国仮特許出願第60/791,187号の優先権の利益を主張する。これらの開示は、その全てを本明細書に援用する。
【背景技術】
【０００３】
疾患の病因及び病態生理学の基礎を成すシグナル伝達経路及び酵素をよく理解することは、新規治療薬の探索をかなり促進してきた。疾患プロセスを標的する集中的な調査の対象であった酵素の１の重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
【０００４】
タンパク質キナーゼは、細胞増殖、分化、代謝及び機能の重要な調節物質である。タンパク質キナーゼは、細胞内の様々なシグナル伝達経路の制御に関与する構造関連酵素のファミリーである(The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。ほぼ全てのタンパク質キナーゼは、約２５０〜３００アミノ酸からなる触媒ドメインを含む。一般的に、タンパク質キナーゼは、ＡＴＰからγ-ホスホリル基を標的タンパク質基質に触媒反応で移すことにより、その細胞内シグナルを媒介する。タンパク質キナーゼは、それらがリン酸化する基質によりファミリーに分類される。これらのキナーゼファミリーに対応する配列モチーフ、例えばタンパク質-チロシン、タンパク質-セリン/スレオニン、及び脂質などが同定された(Hanks, S.K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9 576-596; Knightonら、Science 1991, 253, 407-414; Hilesら、 Cell 1992, 70, 419-429)。様々な刺激に応答して、タンパク質キナーゼは、標的タンパク質機能を撹乱するか又は調節することができる分子「オン/オフ」スイッチとして作用することにより、細胞の意思決定を可能にする。
【０００５】
細胞内における異常タンパク質キナーゼ媒介性シグナル伝達は、多くの病態生理学的状態のもととなる病因である。これらの疾患状態として、非限定的に、自己免疫疾患、アレルギー及び喘息疾患、神経学的及び神経変性疾患、代謝疾患、アルツハイマー病、循環器疾患、及び癌が挙げられる。従って、タンパク質キナーゼは治療介入の合理的な薬物標的と考えられており、そしてタンパク質キナーゼ阻害剤は、有効な治療薬であると考えられている。
【０００６】
セリン/スレオニンタンパク質キナーゼのオーロラファミリーは、細胞増殖に必須である(Trends in Cell Biology 9, 454-459 (1999); Nat. Rev. ｍｏｌ. Cell Biol. 2, 21-32 (2001); Trends in Cell Biology 11, 49-54 (2001))。ヒトオーロラキナーゼファミリーは、３個の高度にホモロジーの高いキナーゼからなる(Ａ又は「２」、Ｂ又は「１」、及びＣ又は「３」)。通常細胞増殖の間、これらのタンパク質は、染色体分離、紡錘体機能、及び細胞質分離に関与する。オーロラキナーゼ発現は、静止細胞において低く、そして細胞周期のＧ2期及び分裂期の間にピークに達する。細胞分裂に重要であるオーロラキナーゼの幾つかの提案される哺乳動物基質は、ヒストンＨ３、ＴＰＸ２、ミオシンＩＩ調節軽鎖、ＣＥＮＰ-Ａ、及びタンパク質ホスファターゼ１が挙げられる。
【０００７】
細胞分裂進行と細胞分裂における主要な役割を説明するので、オーロラキナーゼは、腫瘍形成に密接に関連した。例えば、オーロラキナーゼ遺伝子増幅及び過発現は、多くの癌において報告された。一塩基多型(ＳＮＰ)のコードは、早期胃癌に比べて、進行性胃癌において有意により頻繁に存在するということを同定し、そしてこのＳＮＰが高いキナーゼ活性と関連することが同定された(Cancer Lett. Jan 10, 2006)。オーロラＡの過発現は、中心体増殖、異数体及びげっ歯類線維芽細胞における形質転換を誘導する(Bischoff, J.R.ら、EMBO. J 17, 3052-3065 (1998); Nat. Genet. Oct 20 (2):189-93 (1998))。当該癌遺伝子活性は、染色体不安定性の発生のため生じるようである。実際、乳癌及び消化器癌においてオーロラＡ過発現と染色体異数性との間には強い相関がある(Int., J. Cancer 92, 370-373 (2001); British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001))。オーロラＢの発現は、大腸、乳房、肺、腎臓、卵巣、前立腺、ＣＮＳ、消化管の腫瘍、メラノーマ及び白血病に由来する細胞株において高かった(Oncol Res. 2005; 15(1):49-57; Tatsukaら、1998, 58, 4811-4816; British Journal of Cancer 84, 824-831 (2001); EMBO J. 17, 3052-3065 (1998))。前立腺癌では、オーロラＢの高い核発現が、低及び中程度の前立腺癌組織に比べて、高度のグリソングレードの未分化前立腺癌組織において観察され、そしてオーロラＢ発現は、ヒストンＨ３基質のリン酸化を伴った(Prostate 66(3): 326-33 (2003))。オーロラＣは、初期大腸癌において過発現する(Journal of Biological Chemistry 274, 7334-7340 (1999); Jpn. J. Cancer Res. 91,1007-1014 (2000))。 
【０００８】
腫瘍細胞におけるオーロラキナーゼの阻害が、核分裂停止及びアポトーシスをもたらし得るので、これらのキナーゼは、癌治療の重要な標的である。実質的に全ての悪性腫瘍の進行において有糸分裂の中心的役割を果たすので、その結果オーロラキナーゼの阻害剤は、癌又は腫瘍の増殖を潜在的に阻害する潜在性を有することが予期され、そして広範囲のヒト癌又は腫瘍にわたる適用を有する。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、オーロラキナーゼを阻害する置換されたベンゾアゾール誘導体及び組成物を提供する。ある実施態様では、本発明は、以下に記載される式(Ｉ)の化合物を提供する。別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。別の実施態様では、本発明は、ヒト又は動物の障害の治療における、式(Ｉ)の化合物を用いた方法、及び式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明の化合物は、オーロラキナーゼの阻害剤として有用であり、そうしてオーロラキナーゼ活性、例えば癌を含む細胞増殖障害などのオーロラキナーゼにより媒介される疾患の管理、治療、制御及び補助治療に有用でありうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、オーロラキナーゼを阻害する化合物を提供する。これらの化合物は、オーロラキナーゼをｉｎ ｖｉｔｒｏで阻害するために有用であり、そして患者における癌を含む細胞増殖障害の治療のために有用でありうる。
【００１１】
１の態様では、本発明は、以下の式(Ｉ)：
【化１】
2009526072.tif 000003
[式中、
Ｘは、-ＮＨ-、-Ｏ-、又は-Ｓ-であり、
Ｅは、-ＣＨ2-、-ＮＨ-、-Ｏ-、又は-Ｓ-であり、
Ｇ1及びＧ2は、独立して、アリール、ヘテロアリール、融合アリールシクロアルキル、融合シクロアルキルアリール、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、及び融合ヘテロシクリルヘテロアリール基からなる群から選ばれ；ここでＧ1及びＧ2は、場合により、Ｒbからなる群から独立して選ばれる置換基で１〜７回置換されており；
Ｌ1は、以下の：直接結合、-ＣＨ2-、-Ｏ-、-Ｏ-ＣＨ2-、-ＣＨ2-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ6)-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ7)-、-Ｎ(Ｒ6)Ｃ(Ｏ)Ｏ-、-ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ6)-、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ6)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｎ(Ｒ6)ＳＯ2Ｎ(Ｒ7)-、-Ｎ＝Ｎ-、-Ｃ(Ｒ8)＝Ｃ(Ｒ9)-、及び-Ｃ≡Ｃ-からなる群から選ばれ、
ここで、
Ｒ6及びＲ7は、Ｒd及びＲcからなる群から独立して選ばれ；そして
Ｒ8及びＲ9は、Ｒe及びＲfからなる群から独立して選ばれ；
Ａは、直接結合又は-Ｌ2-Ｙ-Ｌ3-であり、ここで、
Ｌ2及びＬ3は、以下の：
直接結合、-Ｃ1-10アルキレン、-Ｃ2-10アルケニレン、-Ｃ2-10アルキニレン、-アリーレン、-ヘテロアリーレン、-シクロアルキレン、及び-ヘテロシクリレンからなる群から独立して選ばれ、
ここで、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレン、及びヘテロシクリレン基の炭素原子が、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換され；
Ｙは、直接結合、-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ10)、-Ｓ-、ＳＯ2-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)-、-Ｎ(Ｒ10)-Ｃ(Ｏ)-、-Ｎ(Ｒ11)Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ10)-、-Ｎ(Ｒ10)ＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｒ10)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｎ(Ｒ11)ＳＯ2Ｎ(Ｒ10)-、-Ｏ-ＣＯ-、又は-Ｎ＝Ｎ-であり、
ここで、
Ｒ10及びＲ11は、Ｒd及びＲeからなる群から独立して選ばれ；そして
Ｑは、以下の：
１)
【化２】
2009526072.tif 000004
(式中、Ｒ16及びＲ17は、Ｒd及びＲeからなる群から独立して選ばれる)；
２)-ヘテロアリール、-ヘテロシクリル、-融合シクロアルキルヘテロアリール、-融合ヘテロシクリルアリール、-融合ヘテロシクリルヘテロアリール、-融合アリールヘテロシクリル、-融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び-融合ヘテロアリールヘテロシクリル；  ここで、当該ヘテロアリール、ヘテロシクリル、融合シクロアルキルヘテロアリール、融合ヘテロシクリルアリール、融合ヘテロシクリルヘテロアリール、融合アリールヘテロシクリル、融合ヘテロアリールシクロアルキル、及び融合ヘテロアリールヘテロシクリル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換され；
３)以下の：
【化３】
2009526072.tif 000005
(式中、
ｎ、ｍ、ｐ、ｑ及びｒは、独立して０〜４であり、ｎ＋ｍ＋ｐ＝２〜５であり、そしてｑ＋ｒ＝２〜５であり、そしてシクロアルキル又はヘテロシクロ環系は、Ｒ18又はＲ19で１〜２回(ＣＨ2)炭素原子上で場合により置換されており、ここでＲ18及びＲ19は、Ｒf及びＲgからなる群から独立して選ばれ、
Ｊ1は、以下の：
【化４】
2009526072.tif 000006
からなる群から選ばれ；
Ｊ3及びＪ5は、-ＣＨ2-、-Ｏ-、-Ｓ-、-Ｓ(Ｏ)2-、-Ｃ(Ｏ)-、-Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)-、-ＮＨＣ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)-、-ＮＨＳＯ2-、-ＳＯ2Ｎ(Ｈ)-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、-ＮＨＳＯ2ＮＨ-、
【化５】
2009526072.tif 000007
｛式中、Ｒ29及びＲ30は、Ｒd及びＲeからなる群から独立して選ばれ；Ｒ31はＲfである｝
からなる群から独立して選ばれる)
からなる群から選ばれる少なくとも１の窒素原子を含む環系
からなる群から選ばれ；
Ｒ1はＲbであり；
Ｒbは、ａ)-シクロアルキル、ｂ)-シアノ、ｃ)-ＯＲd、ｄ)-ＮＯ2、ｅ)-ハロゲン、ｆ)-ハロアルキル、ｇ)-Ｓ(Ｏ)sＲd、ｈ)-ＳＲd、ｉ)-Ｓ(Ｏ)2ＯＲd、ｊ)-Ｓ(Ｏ)sＮＲdＲe、ｋ)-ＮＲdＲe、ｌ)-Ｏ(ＣＲfＲg)tＮＲdＲe、ｍ)-Ｃ(Ｏ)Ｒd、ｎ)-ＣＯ2Ｒd、ｏ)-ＣＯ2(ＣＲfＲg)tＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｐ)-ＯＣ(Ｏ)Ｒd、ｑ)-Ｃ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｒ)-ＮＲdＣ(Ｏ)Ｒe、ｓ)-ＯＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｔ)-ＮＲdＣ(Ｏ)ＯＲe、ｕ)-ＮＲdＣ(Ｏ)ＮＲdＲe、ｖ)-ＣＦ3、ｗ)-ＯＣＦ3、ｘ)-Ｃ1-10アルキル、ｙ)-Ｃ2-10アルケニル、ｚ)-Ｃ2-10アルキニル、ａａ)-Ｃ1-10アルキレン-アリール、ｂｂ)-Ｃ1-10アルキレン-ヘテロアリール、又はｃｃ)-ヘテロアリールであり、
ここで
アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びシクロアルキル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる置換基で１〜４回置換され；
Ｒcは、ａ)-ハロゲン、ｂ)-アミノ、ｃ)-カルボキシ、ｄ)-Ｃ1-4アルキル、ｅ)-Ｏ-Ｃ1-4アルキル、ｆ)-シクロアルキル、ｇ)-Ｏ-シクロアルキル、ｈ)-アリール、ｉ)-Ｃ1-4アルキレン-アリール、ｊ)-ヒドロキシ、ｋ)-ＣＦ3、ｌ)-Ｏ-アリール、ｍ)-ヘテロアリール、ｎ)-ヘテロアリール-Ｃ1-10アルキル、ｏ)ヘテロシクリル、ｐ)-ＣＯ2-Ｃ1-10アルキル、又はｑ)-ＣＯ2-Ｃ1-10アルキル-アリールであり；
Ｒd及びＲeは、独立して、水素、Ｃ1-10アルキル、Ｃ2-10アルケニル、Ｃ2-10アルキニル、シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルから選ばれ、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル基は、場合により、Ｒcから独立して選ばれる１〜４の置換基で置換されるか；或いはＲd及びＲeは、それらが結合する原子と一緒になって、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選ばれる０〜２のさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を形成し、そして場合により１〜３回Ｒcで置換され、
Ｒf及びＲgは、水素、Ｃ1-10アルキル、シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、及びアリールから独立して選ばれ、ここでアルキル、シクロアルキル、及びアリール基は、場合により、Ｒｃから独立して選ばれる１〜４の置換基で場合により置換され；又はＲf及びＲgは、それらが結合する炭素と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立して選ばれる０〜２のヘテロ原子を含む５〜７員の環を形成し、場合により1〜３回Ｒcで置換され、
ｓは、１〜２の整数であり、
ｔは１〜１０の整数であり、
ｕは０〜１の整数であり、
ｖは０〜２の整数である］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグを提供する。
【００１２】
ある実施態様では、Ｘは-ＮＨ-である。
別の実施態様では、Ｘは-ＮＨ-であり、そしてＥは-ＮＨ-である。
【００１３】
式(Ｉ)の化合物のある実施態様では、Ｇ2は、以下の：フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、
ここで、Ｇ2は、場合によりＲbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００１４】
さらなる実施態様では、Ｇ2は、ハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、Ｃ1-10アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、及びＣ1-10アルキレン-シクロアルキルからなる群から選ばれる少なくとも１の置換基で置換される。
【００１５】
さらなる実施態様では、Ｇ2は、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イルであり、ここでＧ2は、置換されていないか又はクロロ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、ブチル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、及びシクロペンチルからなる群から選ばれる少なくとも１の置換基で置換される。
【００１６】
式(Ｉ)の化合物の実施態様では、Ｌ1は、-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-又は-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-である。
式(Ｉ)の化合物の別の実施態様では、Ｌ1は、-Ｃ(Ｒ8)＝Ｃ(Ｒ9)-である。
式(Ｉ)の化合物の別の実施態様では、Ｇ1は、フェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ1は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回場合により置換される。
【００１７】
さらなる実施態様では、Ｇ1は、置換されていないか、又はハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、-Ｃ1-10アルコキシ、-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨ、-ハロアルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、モルホリン-４-イル、-Ｃ1-10-アルキレン-モルホリン-４-イル、ピロール-１-イル、-アミノ、-ＮＨ-(Ｃ1-10アルキル)、-Ｎ(Ｃ1-10アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ1-10アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-(１-(Ｃ1-10アルキル)-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-フェニル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、及び-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨからなる群から選ばれる少なくとも１の基で置換される。
【００１８】
さらなる実施態様では、Ｌ1は、-ＮＨＣ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-であり、そしてＧ1は、１Ｈ-インダゾール-５-イル又は１Ｈ-インダゾール-６-イルであり、ここでＧ1は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００１９】
さらなる実施態様では、Ｇ1は、１Ｈ-インダゾール-５-イル又は１Ｈ-インダゾール-６-イルであり、ここでＧ1は、置換されないか又は、ハロ、フェニル、Ｃ1-10アルキル、ピペラジン-１-イル、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、-Ｃ1-10アルコキシ、-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨ、-ハロアルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、モルホリン-４-イル、-Ｃ1-10-アルキレン-モルホリン-４-イル、ピロール-１-イル、-アミノ、-ＮＨ-(Ｃ1-10アルキル)、-Ｎ(Ｃ1-10アルキル)2、-ＮＨＣ(Ｏ)-Ｃ1-10アルキル、-ＮＨＣ(Ｏ)-(１-(Ｃ1-10アルキル)-ピペリジン-４-イル)、-ＮＨＣ(Ｏ)-フェニル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキレン-モルホリン-４-イル、及び-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-ＯＨからなる群から選ばれる置換基により３位で置換される。
【００２０】
別の実施態様では、ｕは１であり、Ａは直接結合であり、そしてＱは、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、モルホリン-４-イル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキル、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)2、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-ＮＨ-シクロアルキルからなる群から選ばれる。
【００２１】
ある実施態様では、ｕは０であり、かつｖが０である。別の実施態様では、ｕが１であり、かつｖが０である。別の実施態様では、ｕは０であり、かつｖが１である。
【００２２】
別の実施態様では、ｕが０であり、かつｖが１であり、そしてＲ1は、-Ｃ1-10アルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、-Ｃ1-10ハロアルキル、-フェニル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキル、-Ｏ-シクロアルキル、及び-Ｏ-Ｃ1-10ハロアルキルからなる群から選ばれる。
【００２３】
別の実施態様では、Ｘは-ＮＨ-であり、Ｅは-ＮＨ-であり、ｖは０であり、Ｌ1は-ＮＨＣ(Ｏ)-又は-Ｃ(Ｏ)ＮＨ-であり、Ｇ1は１Ｈ-インダゾール-６-イル又は１Ｈ-インダゾール-５-イルであり、ここでＧ1は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。別の実施態様では、Ｇ１は置換されない。
【００２４】
別の実施態様では、式(Ｉ)で表される化合物は、以下の式：
【化６】
2009526072.tif 000008
[式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｌ1、Ｑ、及びＡは、上に定義される通りである] 
を有する。
【００２５】
別の実施態様では、式(Ｉ)で表される化合物は、以下の式：
【化７】
2009526072.tif 000009
[式中、Ｇ1、Ｇ2、及びＱは上に定義される通りである]
【００２６】
式(Ｉｂ)のさらなる実施態様では、Ｑは、４-(Ｃ1-10アルキル)-ピペラジン-１-イル、ピペラジン-１-イル、モルホリン-４-イル、-ＮＨ-Ｃ1-10アルキル、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)2、-Ｎ-(Ｃ1-10アルキル)(シクロアルキル)、及び-ＮＨ-シクロアルキルからなる群から選ばれる。
【００２７】
式(Ｉｂ)のさらなる実施態様では、Ｑは、モルホリン-４-イル、４-メチル-ピペラジン-１-イル、ジエチルアミノ、２,６-ジメチルモルホリン-４-イル、(２-ジメチルアミノエチル)-メチルアミノ、４-ジメチルアミノピペリジン-１-イル、ジプロピルアミノ、ビス-(２-メトキシエチル)アミノ、４-ヒドロキシピペリジン-１-イル、エチル-(２-メトキシエチル)アミノ、ピロリジン-１-イル、Ｎ-エチル-Ｎ'-(２-メトキシエチル)アミノ、エチルプロピルアミノ、４-イソプロピルピペラジン-１-イル、及びエチルメチルアミノからなる群から選ばれる。
【００２８】
式(Ｉｂ)のさらなる実施態様では、Ｇ2は、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ2は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００２９】
式(Ｉｂ)のさらなる実施態様では、Ｇ2は、フェニル及びピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ2は、置換されないか、又はメチル、メトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる少なくとも１の置換基で置換される。
【００３０】
式(Ｉｂ)のさらなる実施態様では、Ｇ1は、フェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ1は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００３１】
別の実施態様では、式(Ｉ)の化合物は以下の式：
【化８】
2009526072.tif 000010
[式中、Ｇ1、Ｇ2、及びＲ1が上に定義される通りである]
を有する。
【００３２】
式(Ｉｃ)の化合物のさらなる実施態様では、Ｒ1は、-Ｃ1-10アルキル、-シクロアルキル、-Ｃ1-10アルキレン-シクロアルキル、-Ｃ1-10ハロアルキル、-フェニル、-Ｏ-Ｃ1-10アルキル、-Ｏ-シクロアルキル、及び-Ｏ-Ｃ1-10ハロアルキルからなる群から選ばれる。
【００３３】
式(Ｉｃ)のさらなる実施態様では、Ｇ2は、フェニル、ナフチル、イソキノリン-３-イル、ピリジン-２-イル、ピリジン-３-イル、ピリジン-４-イル、チオフェン-２-イル、チアゾール-２-イル、イミダゾール-２-イル、ベンゾチアゾール-２-イル、及び４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］-ピリジン-２-イルからなる群から選ばれ、ここでＧ2は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００３４】
式(Ｉｄ)のさらなる実施態様では、Ｇ1は、フェニル、ピラゾール-３-イル、ベンゾチアゾール-５-イル、ベンゾチアゾール-６-イル、ベンズイミダゾール-５-イル、ベンズイミダゾール-６-イル、ベンゾオキサゾール-５-イル、ベンゾオキサゾール-６-イル、ベンゾトリアゾール-５-イル、ベンゾトリアゾール-６-イル、ベンゾイソオキサゾール-５-イル、ベンゾイソオキサゾール-６-イル、インドール-５-イル、インドール-６-イル、２Ｈ-インダゾール-６-イル、１Ｈ-インダゾール-３-イル、１Ｈ-インダゾール-４-イル、１Ｈ-インダゾール-５-イル、１Ｈ-インダゾール-６-イル、キノリン-６-イル、キノリン-７-イル、キナゾリン-４-イル、２-オキシンドール-５-イル、２-オキシンドール-６-イル、２-(１Ｈ)-ベンズイミダゾロン-５-イル、３-インダゾリノン-５-イル、及び３-インダゾリノン-６-イルからなる群から選ばれ、ここで、Ｇ1は、場合により、Ｒbからなる群から選ばれる置換基で１〜４回置換される。
【００３５】
式(Ｉ)の化合物において、表された様々な官能基は、ハイフンを有する官能基に結合点を有することが理解されるべきである。言い換えれば、-Ｃ1-10アルキレン-アリールの場合、結合点は、アルキレン基であるということが理解されるべきであり；例はベンジルである。-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ1-10アルキレン-アリールなどの基の場合、結合点は、カルボニル炭素である。
【００３６】
「オーロラキナーゼ阻害剤」又は「オーロラキナーゼの阻害剤」という語句は、本明細書に定義される構造を有する化合物であって、オーロラキナーゼと相互作用することができ、そしてその酵素活性を阻害することができる化合物を表すために使用される。オーロラキナーゼ酵素活性を阻害することは、基質ペプチド又はタンパク質をリン酸化するオーロラキナーゼの能力を低下させることを意味する。様々な実施態様では、オーロラキナーゼ活性のこのような低下は、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は少なくとも約９９％である。様々な実施態様では、オーロラキナーゼ酵素活性を低下させるために必要とされるオーロラキナーゼ阻害剤の濃度は、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、又は約１００ｎＭ未満である。
【００３７】
幾つかの実施態様では、このような阻害は選択的であり、つまりオーロラキナーゼ阻害剤は、別の無関係の生物学的効果、例えば異なるキナーゼの酵素活性の低下などをもたらすために必要とされる阻害剤の濃度よりは低い濃度で、基質ペプチド又はタンパク質をリン酸化するオーロラキナーゼの能力を低減する。
【００３８】
本明細書に使用されるとき、「含む」は、「非限定的に含む」を意味する。
【００３９】
上記式(I)により表される化合物の個々のエナンチオマー、並びにその完全又は部分的なラセミ混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、１以上の立体中心が逆にされているジアステレオ異性体と混合した、上記式(Ｉ)により表される化合物の個々のエナンチオマーをカバーする。他に記載がない限り、本明細書に記載される構造は、同位体濃縮された１以上の原子が存在する点でのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、本構造を有する化合物であって、水素原子を重水素又はトリチウムに置き換えた化合物、又は炭素原子をＣ13又はＣ14濃縮炭素に置き換えた化合物は、本発明の範囲内である。
【００４０】
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物の医薬として許容される塩、溶媒和物、又はプロドラッグを提供する。ある実施態様では、プロドラッグは、式(I)の化合物の生分解性エステル又は生分解性のアミドを含む。
【００４１】
潜在的に有用な生物活性を有する本発明の式(I)の化合物の例は、以下の表１に名称が挙げられる。オーロラキナーゼ活性を阻害する式(I)の化合物の能力は、実施例１０２に記載されるペプチドリン酸化アッセイを用いて、表１に載せられた代表的な式(I)の化合物について立証された。表１の式(Ｉ)の化合物は、１μＭ(μＭ；１０-6Ｍ)以下のＩＣ50でオーロラキナーゼを阻害する。
【００４２】
オーロラキナーゼ活性を阻害する化合物は、細胞増殖障害を治療するのに潜在的に有用である。本発明の式(I)の化合物は、その結果、癌の治療において特に有用であってもよい。
【００４３】
【表１】
2009526072.tif 000011
【００４４】
【表２】
2009526072.tif 000012
【００４５】
【表３】
2009526072.tif 000013
【００４６】
【表４】
2009526072.tif 000014
【００４７】
【表５】
2009526072.tif 000015
【００４８】
【表６】
2009526072.tif 000016
【００４９】
【表７】
2009526072.tif 000017
【００５０】
【表８】
2009526072.tif 000018
【００５１】
【表９】
2009526072.tif 000019
【００５２】
【表１０】
2009526072.tif 000020
【００５３】
【表１１】
2009526072.tif 000021
【００５４】
別の態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物及び医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含む医薬組成物を含む。本発明はさらに、オーロラキナーゼ活性を抑制するため、及びオーロラキナーゼ媒介性の障害の治療のための式(Ｉ)の化合物の使用をさらに提供する。
【００５５】
本明細書に使用される場合、「低級」という語句は、１〜６個の炭素を有する基を指す。
【００５６】
本明細書に使用される場合、「アルキル」という語句は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素であって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素を指す。本明細書に使用される「アルキル」の例として、非限定的に、メチル、ｎ-ブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、イソブチル、及びイソプロピルなどが挙げられる。
【００５７】
本明細書に使用される場合、「アルキレン」という語句は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖２価炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルキレン」の例として、非限定的に、メチレン、エチレンなどが挙げられる。
【００５８】
本明細書に使用される場合、「アルキリン」という語句は、１〜１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の３価炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルキリン」の例として、非限定的に、メチイン、エチリンなどが挙げられる。
【００５９】
本明細書に使用される場合、「アルケニル」という語句は、２〜１０の炭素及び少なくとも１の炭素-炭素二重結合を有する炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルケニル」の例として、非限定的に、３,３-ジメチル-ブタ-１-エニル、４-ヘキサ-１-エニルなどが挙げられる。
【００６０】
本明細書に使用される場合、「アルケニレン」という語句は、２〜１０の炭素原子及び１以上の炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の２価炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルケニレン」の例として、非限定的に、エテン-１,２-ジイル、プロペン-１,３-ジイル、メチレン-１,１-ジイルなどが挙げられる。
【００６１】
本明細書に使用される場合、「アルキニル」という語句は、２〜１０の炭素原子及び少なくとも１の炭素-炭素三重結合を有する炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルキニル」の例として、非限定的に、４-ヘキサ-１イニル、３,３-ジメチル-ブタ-１イニルなどが挙げられる。
【００６２】
本明細書に使用される場合、「アルキニレン」という語句は、２〜１０の炭素原子及び１以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖２価炭化水素ラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「アルキニレン」の例として、非限定的に、エチン-１,２-ジイル、プロピン-１,３-ジイルなどが挙げられる。
【００６３】
本明細書に使用される場合、「ハロ脂肪族」、「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」という語句は、脂肪族アルキル、アルケニル又はアルコキシ基を指し、場合によって、１以上のハロゲン原子で置換されうる。
【００６４】
本明細書に使用される場合、「シクロアルキル」は、非芳香族脂環式炭化水素基であって、場合により１以上の不飽和を有し、３〜１２の炭素原子を有し、場合により置換され、そして多重置換が可能である炭化水素基を指す。本明細書に使用される「シクロアルキル」の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが挙げられる。
【００６５】
本明細書に使用される場合、「シクロアルキレン」という語句は、３〜１２の炭素原子を有し、そして場合により１以上の不飽和を有する非芳香族脂環式２価炭化水素ラジカルであって、場合により置換基で置換され、そして多重置換が可能である炭化水素ラジカルを指す。本明細書に使用される「シクロアルキレン」の例として、非限定的にシクロプロピル-１,１-ジイル、シクロプロピル-１,２-ジイル、シクロブチル-１,２-ジイル、シクロペンチル-１,３-ジイル、シクロヘキシル-１,４-ジイル、シクロヘプチル-１,４-ジイル、シクロオクチル-１,５-ジイルなどが挙げられる。
【００６６】
本明細書に使用される場合、「複素環」という語句又は「ヘテロシクリル」という語句は、１以上の不飽和を場合により有する非芳香族３〜１２員の複素環であって、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子置換基を含み、場合により置換され、そして多重置換が可能である複素環を指す。このような環は、場合により融合されて、１〜３の別の「複素」環又はシクロアルキル環を形成する。「ヘテロシクリル」の例として、非限定的に、テトラヒドロフラン、１,４-ジオキサン、１,３-ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジンなどが挙げられる。
【００６７】
本明細書に使用される場合に、「ヘテロシクリレン」という語句は、場合により１以上の不飽和を有し、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｏ、又はＮから選ばれる１以上のヘテロ原子を含む非芳香族３〜１２員複素環であって、場合により置換され、そして多重置換が可能である複素環を指す。このような環は、場合により１〜３のベンゼン環又は１〜３の別の「複素」環若しくはシクロアルキル環に融合してもよい。「ヘテロシクリレン」の例として、非限定的に、テトラヒドロフラン-２,５-ジイル、モルホリン-２,３-ジイル、ピラン-２,４-ジイル、１,４-ジオキサン-２,３-ジイル、１,３-ジオキサン-２,４-ジイル、ピペリジン-２,４-ジイル、ピペリジン-１,４-ジイル、ピロリジン-１,３-ジイル、モルホリン-２,４-ジイル、ピペラジン-１,４-ジイルなどが挙げられる。
【００６８】
本明細書に使用される場合、「アリール」という語句は、ベンゼン環、又は１〜３個のベンゼン環に融合されたベンゼン環であって、場合により置換され、そして多重置換が可能である環を指す。アリールの例として、非限定的に、フェニル、２-ナフチル、１-ナフチル、１-アントラセニルなどが挙げられる。
【００６９】
本明細書に使用される場合、「アリーレン」という語句は、ベンゼン環ジラジカル又は１〜３の場合により置換されるベンゼン環に融合されたベンゼン環系ジラジカルであって、場合により置換され、そして多重置換が可能であるラジカルを指す。「アリーレン」の例として、非限定的に、ベンゼン-１,４-ジイル、ナフタレン-１,８-ジイルなどが挙げられる。
【００７０】
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」という語句は、１以上の窒素、酸素、又は硫黄へテロ原子を含む(ここでＮ-オキシド及び酸化硫黄及び二酸化硫黄は許容されるヘテロ芳香族置換基である)、５〜７員の芳香環、又は多環(最大３環の)芳香環であって、場合により置換され、そして多重置換が可能である芳香環を指す。本明細書に使用される「ヘテロアリール」の例として、非限定的に、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン 、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、及びインダゾールなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリーレン」という語句は、１以上の窒素、酸素、又は硫黄へテロ原子を含む(ここで、Ｎ-オキシド及び一酸化硫黄及び二酸化硫黄が許容されるヘテロ芳香族置換基である)、５〜７員の芳香環ジラジカル、又は多環(最大３環の)複素環芳香環ジラジカルであって、場合により置換されるか、そして多重置換が可能である、前記ジラジカルを指す。多環芳香環系ジラジカルでは、１以上の環が１以上のヘテロ原子を含んでもよい。本明細書に使用される「ヘテロアリーレン」の例として、非限定的に、フラン-２,５-ジイル、チオフェン-２,４-ジイル、１,３,４-オキサジアゾール-２,５-ジイル、１,３,４-チアジアゾール-２,５-ジイル、１,３-チアゾール-２,４-ジイル、１,３-チアゾール-２,５-ジイル、ピリジン-２,４-ジイル、ピリジン-２,３-ジイル、ピリジン-２,５-ジイル、ピリミジン-２,４-ジイル、キノリン-２,３-ジイルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書に使用される場合、「融合シクロアルキルアリール」という語句は、アリール基に融合された１又は２のシクロアルキル基を指す。当該アリール基及びシクロアルキル基は２個の原子を共有し、そしてここで当該アリール基が置換の位置である。本明細書に使用される「融合シクロアルキルアリール」の例として、５-インダニル、５,６,７,８-テトラヒドロ-２-ナフチル、
【化９】
2009526072.tif 000022
などが挙げられる。
【００７３】
本明細書に使用される場合、「融合シクロアルキルアリーレン」という語句は、融合シクロアルキルアリールを指し、ここで当該アリール基は２価である。例として、
【化１０】
2009526072.tif 000023
【００７４】
などが挙げられる。
【００７５】
本明細書に使用される場合、「融合アリールシクロアルキル」という語句は、シクロアルキル基に融合された１又は２のアリール基を指す。当該シクロアルキル及びアリール基は２個の原子を共有し、そしてここで当該シクロアルキル基が置換の位置である。本明細書に使用される「融合アリールシクロアルキル」の例として、１-インダニル、２-インダニル、９-フルオレニル、１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)、
【化１１】
2009526072.tif 000024
【００７６】
などが挙げられる。
【００７７】
本明細書に使用される場合、「融合アリールシクロアルキレン」という語句は、融合アリールシクロアルキルを指し、ここで当該シクロアルキル基は２価である。例として、９,１-フルオレニレン、
【化１２】
2009526072.tif 000025
【００７８】
などが挙げられる。
【００７９】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロシクリルアリール」という語句は、アリール基に融合する１又は２のヘテロシクリル基を指し、当該アリール及びヘテロシクリル基は２個の原子を共有し、そしてここで当該アリール基が置換の位置である。本明細書に使用される「融合ヘテロシクリルアリール」の例として、３,４-メチレンジオキシ-１-フェニル、
【化１３】
2009526072.tif 000026
【００８０】
などが挙げられる。
【００８１】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロシクリルアリーレン」という語句は、融合ヘテロシクリルアリールを指し、ここで当該アリール基は２価である。例として、
【化１４】
2009526072.tif 000027
【００８２】
などが挙げられる。
【００８３】
本明細書に使用される場合、 「融合アリールヘテロシクリル」という語句は、ヘテロシクリル基に融合された１又は２のアリール基を指し、当該ヘテロシクリル基及びアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここで当該へテロシクリル基は、置換の位置である。本明細書に使用される「融合アリールヘテロシクリル」の例として、２-(１,３-ベンゾジオキソリル)、
【化１５】
2009526072.tif 000028
【００８４】
などが挙げられる。
【００８５】
本明細書に使用される場合、「融合アリールヘテロシクリレン」という語句は、融合アリールヘテロシクリルを指し、ここで当該ヘテロシクリル基が２価である。例として、
【化１６】
2009526072.tif 000029
【００８６】
などが挙げられる。
【００８７】
本明細書に使用される場合、「融合シクロアルキルヘテロアリール」という語句は、ヘテロアリール基に融合された１又は２のシクロアルキル基を指し、当該ヘテロアリール基及びシクロアルキル基は、２つの原子を共有し、そしてここで、当該ヘテロアリール基は置換の位置である。本明細書で使用される「融合シクロアルキルヘテロアリール」の例として、５-アザ-６-インダニル、
【化１７】
2009526072.tif 000030
【００８８】
などが挙げられる。
【００８９】
本明細書に使用される場合、「融合シクロアルキルヘテロアリーレン」という語句は、ヘテロアリール基が２価である融合シクロアルキルヘテロアリールを指す。例として、
【化１８】
2009526072.tif 000031
【００９０】
などが挙げられる。
【００９１】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロアリールシクロアルキル」という語句は、シクロアルキル基に融合される１又は２のヘテロアリールを指し、当該シクロアルキル及びヘテロアリール基は、２つの原子を共有し、そしてここで当該シクロアルキル基が、置換の位置である。本明細書に使用される「融合ヘテロアリールシクロアルキル」として、５-アザ-１-インダニル、
【化１９】
2009526072.tif 000032
【００９２】
などが挙げられる。
【００９３】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロアリールシクロアルキレン」という語句は、シクロアルキル基が２価である、融合ヘテロアリールシクロアルキルを指す。例として、
【化２０】
2009526072.tif 000033
【００９４】
などが挙げられる。
【００９５】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」は、ヘテロアリール基に融合された１又は２のヘテロシクリル基を指し、当該ヘテロアリール及びヘテロシクリル基が、２個の原子を共有し、そしてここで当該ヘテロアリール基が置換の位置である。本明細書に使用される「融合ヘテロシクリルヘテロアリール」の例として、１,２,３,４-テトラヒドロ-β-カルボリン-８-イル、
【化２１】
2009526072.tif 000034
【００９６】
などが挙げられる。
【００９７】
本明細書に使用される場合、 「融合ヘテロシクリルヘテロアリーレン」という語句は、ヘテロアリール基が２価である融合ヘテロシクリルヘテロアリールを指す。例として、
【化２２】
2009526072.tif 000035
【００９８】
などが挙げられる。
【００９９】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」という語句は、ヘテロシクリル基に融合された１又は２のヘテロアリール基を指し、当該ヘテロシクリル及びヘテロアリール基は、２個の原子を共有し、そしてここで当該ヘテロシクリル基が置換の位置である。本明細書に使用される「融合ヘテロアリールヘテロシクリル」の例として、-５-アザ-２,３-ジヒドロベンゾフラン-２-イル、
【化２３】
2009526072.tif 000036
【０１００】
などが挙げられる。
【０１０１】
本明細書に使用される場合、「融合ヘテロアリールヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基が２価である、融合ヘテロアリールヘテロシクリルを指す。例として、
【化２４】
2009526072.tif 000037
【０１０２】
などが挙げられる。
【０１０３】
本明細書に使用される場合、「直接結合」という語句は、構造選択肢の一部である場合、「直接結合」と指定された選択肢に隣接(前述及び後述)された置換基に対する直接結合を指す。２以上の連続選択肢が、各々「直接結合」と指定される場合、２以上の連続して指定された「直接結合」に隣接(前述及び後述)された置換基は、直接結合されている。
【０１０４】
本明細書に使用される場合、「アルコキシ」という語句は、ＲaＯ-基(ここで、Ｒa基はアルキルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルオキシ」という語句は、ＲaＯ-基(ここで、Ｒa基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルオキシ」という語句は、ＲaＯ-基(ここで、Ｒa基はアルキニルである)を指す。
【０１０５】
本明細書に使用される場合、「アルキルスルファニル」という語句は、ＲaＳ-基(ここで、Ｒa基はアルキルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルファニル」という語句は、ＲaＳ-基(ここで、Ｒa基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルファニル」という語句は、ＲaＳ-基(ここで、Ｒa基はアルキニルである)を指す。
【０１０６】
本明細書に使用される場合、「アルキルスルフィニル」という語句は、ＲaＳ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアルキルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルフィニル」という語句は、ＲaＳ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルフィニル」という語句は、ＲaＳ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアルキニルである)を指す。
【０１０７】
本明細書に使用される場合、「アルキルスルフォニル」という語句は、ＲaＳＯ2-基(ここで、Ｒa基はアルキルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルケニルスルフォニル」という語句は、ＲaＳＯ2-基(ここで、Ｒa基はアルケニルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アルキニルスルフォニル」という語句は、ＲaＳＯ2-基(ここで、Ｒa基はアルキニルである)を指す。
【０１０８】
本明細書に使用される場合、「アシル」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アロイル」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアリールである)を指す。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアロイル」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はヘテロアリールである)を指す。
【０１０９】
本明細書に使用される場合、「アルコキシカルボニル」という語句は、ＲaＯＣ(Ｏ)-基(ここで、Ｒa基はアルキルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アシルオキシ」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)Ｏ-基(ここで、Ｒa基はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクリルである)を指す。
本明細書に使用される場合、「アロイルオキシ」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)Ｏ-基(ここで、Ｒa基はアリールである)を指す。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアロイルオキシ」という語句は、ＲaＣ(Ｏ)Ｏ-基(ここで、Ｒa基はヘテロアリールである)を指す。
【０１１０】
本明細書に使用される場合、「場合により」という語句は、次に記載された事象が生じてもよいし又は生じなくてもよいということを意味し、そして生じる事象、及び生じない事象の両方を含む。
【０１１１】
本明細書に使用される場合、「置換」という語句は、指定された成分の１以上の水素を、指定された置換基(単数又は複数)で置換することを意味し、他に記載されない限り、当該置換が安定又は化学的に実行可能な化合物をもたらすことを条件に、多重置換が許容される。安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、湿気又は他の化学反応条件が存在しない場合に、約-８０℃〜約+４０℃の温度で維持された場合に、少なくとも１週間、実質的に変更されない化合物であるか、又は患者への治療又は予防投与のために有用であるために十分長いあいだ完全性を維持する化合物である。本明細書に使用される「１以上の置換基」というフレーズは、１〜利用可能な結合部位の数に基づいた潜在的な置換基の最大数に等しい置換基の数を指す。但し、上記安定性及び化学的実行可能性が満たされる場合に限る。
【０１１２】
本明細書に使用される場合、「含む(contain)」又は「含む(containing)」は、上に定義されたアルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル置換基に沿った任意の位置において、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、Ｎ、又はＮ-アルキルのいずれかの１以上を直列置換（in-line substitution）することを指し得る。例えば-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＳＯ2-ＣＨ2-、-ＣＨ2-ＮＨ-ＣＨ3などである。
【０１１３】
「アルキル」又は「アリール」という語句、或いは接頭辞、語幹のいずれかが、置換基の名前において現れる場合(例えば、アリールアルコキシアリールオキシ)、これらは、「アルキル」及び「アリール」について上で与えられる制限を含むものとして解釈されるべきである。炭素原子の指定数(例えば、Ｃ1-10)は、独立して、アルキル、アルケニル、又はアルキニル又は環状アルキル部分における炭素原子の数を独立して表すか、又は「アルキル」という語句がその接頭辞語幹として現れる大きい置換基のアルキル部分における炭素の数を指す。
【０１１４】
本明細書で使用される場合、「オキソ」という語句は、置換基＝Ｏを指す。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」という語句は、ヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素を指す。
本明細書に使用される場合、「メルカプト」という語句は、置換基-ＳＨを指す。
本明細書に使用される場合、 「カルボキシ」という語句は、置換基-ＣＯＯＨを指す。
本明細書に使用される場合、「シアノ」という語句は、置換基-ＣＮを指す。
本明細書に使用される場合、「アミノスルホニル」という語句は、置換基-ＳＯ2ＮＨ2を指す。
本明細書に使用される場合、「カルバモイル」という語句は、置換基-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を指す。
本明細書に使用される場合、 「スルファニル」という語句は、置換基-Ｓ-を指す。
本明細書に使用される場合、「スルフィニル」という語句は、置換基-Ｓ(Ｏ)-を指す。
本明細書に使用される場合、「スルホニル」という語句は、置換基-Ｓ(Ｏ)2-を指す。
【０１１５】
本化合物は、容易に利用できる開始物質、及び試薬を用いて、以下の反応スキームに従って製造できる(ここで、選択肢は以前に規定された通りであるか、または規定されている)。これらの反応では、当業者に知られている変法を用いることができるが、詳細には記載していない。
【０１１６】
本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法とともに、式(Ｉ)の化合物の製造における中間体として有用である化合物の合成方法を提供する。他に記載されない限り、構造の選択肢は、式(Ｉ)に定義される通りである。
【０１１７】
スキームＩに示される様に、溶媒、例えば非限定的にＴＨＦ中で加熱することにより、ジアミノ安息香酸(１)をイソチオシアネート(６)と反応させて、チオウレア(２)を生成した。イソチオシアネート(６)は、市販されているか、又は溶媒、例えば非限定的にＴＨＦ中で１,１'-チオカルボニルイミダゾールと反応させることにより、対応するアミンから製造した。チオウレア(２)をカップリング試薬、例えば非限定的に、ＥＤＣと反応させて、アミノベンズイミダゾールを与える。当該物質は、加水分解するとカルボン酸(３)を生成する。当該カルボン酸（３）を、カップリング試薬、例えば非限定的に、ＨＢＴＵなどの存在下でアミンとカップリングさせて、アミド(４)を形成させる。
【０１１８】
【化２５】
2009526072.tif 000038
【０１１９】
或いは、アミノベンズイミダゾール(４)を、スキームＩＩに示される様に製造した。カルボン酸(７)を、カップリング試薬、例えば非限定的にＨＢＴＵなどの存在下でアミンとカップリングさせて、アミド(８)を形成した。中間体(８)のニトロ基を、次に水素雰囲気下、非限定的にＰｄ/Ｃなどの条件下で還元して、ジアミン(９)を与えた。次に、スキーム１に記載される様にジアミン(９)をイソチオシアネートと反応させて、チオウレアを生成し、当該チオウレアは、カップリング試薬、例えば非限定的にＥＤＣなどで処理した際に、アミノベンズイミダゾール(４)を産生した。
【０１２０】
【化２６】
2009526072.tif 000039
【０１２１】
スキームＩＩＩに示される様に、非限定的に塩化オキサリルなどの試薬と加熱することにより対応するカルボン酸から得られる安息香酸クロリド誘導体(１０)を、塩基、例えば非限定的にピリジンの存在下でアミンとカップリングして、アミド(１１)を形成させた。次にアミド(１１)を、非限定的にＤＣＭなどの溶媒中で水酸化アンモニウムと加熱することによって、ニトロアニリン(１２)に変換した。ニトロアニリン(１２)は、未希釈状態又は溶媒の存在下で非限定的にアミンなどの求核試薬と加熱させると、中間体(１３)に変換される。次に中間体(１３)の窒素基を、非限定的にＰｄ／Ｃなどの条件下、水素雰囲気下で還元して、ジアミン(１４)を与えた。次に、ジアミン(１４)を、スキーム１に記載される様に、チオシアネートと反応させて、チオウレアを与えた。チオウレアは、非限定的に、ＥＤＣなどのカップリング試薬で処理すると、アミノベンズイミダゾール(１５)を与えた。
【０１２２】
【化２７】
2009526072.tif 000040
【０１２３】
本発明の化合物は、オーロラキナーゼの阻害剤である。当該化合物を、オーロラキナーゼを阻害するその能力についてｉｎ ｖｉｔｒｏでアッセイできる。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、基質タンパク質又はペプチドをリン酸化するオーロラキナーゼの能力の阻害を決定するためのアッセイを含んだ。代わりのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイは、当該化合物のオーロラキナーゼに結合する能力を定量した。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／オーロラキナーゼ複合体を単離し、そして結合された放射標識量を測定することにより測定することができる。代わりに、阻害剤結合は、既知の放射性リガンドに結合されたオーロラキナーゼと新たな阻害剤をインキュベートする競合実験を行なうことにより測定することができる。当該化合物は、オーロラキナーゼ活性により媒介される細胞又は生理的機能に影響を与える能力についてアッセイすることができる。これらの活性の各々についてのアッセイは、実施例に記載されるか、及び／又は当該技術分野に知られている。
【０１２４】
一般的に、医薬適用に有用である本発明の実施態様は、目的のタンパク質について約１０μＭ未満の阻害効力(ＩＣ50)を有しうる。ある実施態様では、医薬適用に有用である本発明の実施態様は、目的のタンパク質について、約１μＭ未満のＩＣ50を有することもある。具体的な適用では、低い抑制効力が有用であることもある。こうして、別の実施態様では、本発明の化合物は、１００ｎＭ未満の範囲のＩＣ50でオーロラキナーゼを阻害することもある。別の実施態様では、本発明の化合物は、０.１ｎＭ〜１００ｎＭの範囲で抑制効力(ＩＣ50)でオーロラキナーゼを阻害することもある。
【０１２５】
別の実施態様では、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。ここで、式(Ｉ)の化合物は、１日あたり、１０００ｍｇ／ｋｇの体重未満の用量で投与される。別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供する。ここで、式(Ｉ)の化合物は、一日あたり、１００ｍｇ／ｋｇ体重未満の用量で投与される。別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物を提供し、ここで式(Ｉ)の化合物は、１日あたり１０ｍｇ／ｋｇ体重未満の用量で投与される。
【０１２６】
本発明の化合物の実施態様は、オーロラキナーゼ活性の阻害剤として、又は細胞増殖の阻害剤としての有用性を示す。本明細書に記載される本発明の実施態様は、さらに医薬組成物、並びに対照におけるオーロラキナーゼの阻害方法であって、当該方法が、オーロラキナーゼ活性を阻害する必要のある対象に、治療有効量の上記式(Ｉ)の化合物を、単一又は多型結晶形(単数又は複数)、非晶形、単一エナンチオマー、ラセミ混合物、単一立体異性体、立体異性体の混合物、単一ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、溶媒和物、医薬として許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、生加水分解性エステル、又は生加水分解性アミドとして投与することを含む方法にさらに関する。
【０１２７】
ある実施態様では、本発明は、オーロラキナーゼ活性を阻害する方法であって、オーロラキナーゼの阻害が望まれる細胞を、式(Ｉ)のオーロラキナーゼ阻害剤と接触させることを含む方法を提供する。ある実施態様では、オーロラキナーゼ阻害剤は、細胞内のオーロラキナーゼ酵素の全てよりは少ない数の酵素と相互作用し、その活性を低減する。本発明の化合物が、一以上の他のキナーゼに優先してオーロラキナーゼの阻害剤として選択的に作用する場合、このような選択的化合物での対象の治療は、当該対象における非特異的キナーゼ阻害よりも、癌治療における優位性を有しうる。こうして、別の実施態様では、本発明は、１以上の他のキナーゼの存在下でオーロラキナーゼ活性を選択的に阻害する方法であって、オーロラキナーゼの阻害が所望される細胞を、式(Ｉ)のオーロラキナーゼ阻害剤と接触させることを含む方法を提供する。
【０１２８】
本発明のこの態様に従った方法は、接触された細胞の細胞増殖の阻害を引き起こす。「細胞増殖を阻害する」というフレーズは、阻害剤と接触されなかった細胞に比べて接触された細胞において、細胞数又は細胞増殖を抑制するオーロラキナーゼの能力を指すために使用される。細胞増殖の評価は、細胞計数器を用いて細胞を計数することにより、標識されたヌクレオチド又はヌクレオチドアナログの取り込みを計測することにより、又は細胞生存性のアッセイにより、なされうる。当該細胞が固体増殖性である場合(例えば、固形癌又は固形臓器)、細胞増殖のこのような評価は、例えばキャリパーで増殖を計測することにより、そして接触された細胞の増殖サイズを接触されていない細胞と比較することにより行なうことができる。
【０１２９】
阻害剤と接触された細胞の増殖性は、非接触細胞の増殖と比べて少なくとも約５０％だけ抑制されうる。様々な実施態様では、接触された細胞の細胞増殖性は、非接触細胞に比べて少なくとも約７５％だけ抑制した。幾つかの実施態様では、「細胞増殖を阻害する」というフレーズは、非接触細胞に比べて接触された細胞の数を低下させることを含む。こうして、接触された細胞における細胞増殖を阻害するオーロラキナーゼの阻害剤は、接触された細胞が、増殖遅延を生じ、増殖停止を生じ、プログラムされた細胞死(つまり、アポトーシス)を生じ、又は壊死性細胞死を生じることを誘導しうる。
【０１３０】
対象は、非限定的に、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、赤毛サル、及びヒトが挙げられる。ある実施態様では、対象は、オーロラキナーゼ活性の抑制を必要とするヒトである。本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散粉末又は顆粒、エマルジョン、ハード又はソフトカプセル、又はシロップ、又はエリクシルでありうる。経口使用を意図した組成物は、任意の既知の方法に従って製造され、そしてこのような組成物は、医薬として優れたかつ口当たりのよい製剤を提供するために、甘味料、香味剤、着色剤、及び保存剤からなる群から選ばれる１以上の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の医薬として許容される賦形剤と混合された活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム、造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア；そして潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤は被膜されてなくてもよいし、又はこれらは、胃腸管において崩壊及び吸収を遅延する既知の技術により被膜されてもよく、それにより長期間に及ぶ持続性作用を提供する。例えば、時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルが使用されてもよい。これらは、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成するために、既知の技術により被膜されてもよい。
【０１３１】
経口使用用の製剤は、当該活性成分は不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水又は油性溶媒、例えばピーナッツ油、液体パラフィン、又はオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして存在してもよい。
【０１３２】
水性懸濁液は、活性成分を水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して含んでもよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアカシアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪性アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカエチル-エノキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトールから生成した部分エステルとの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトール・モノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸とヘキシトール無水物から生成した部分エステルとの縮合産物、例えばポリエチレン・ソルビタン・モノオレエートである。水性懸濁液は、１以上の着色剤、１以上の香味剤、及び１以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含んでもよい。
【０１３３】
油性懸濁液は、活性成分を、落花生油、オリーブ油、ごま油、又はココナッツ油などの植物油、又は液体パラフィンなどのミネラル油中に懸濁することにより剤形することができる。油性懸濁液は、肥厚剤、例えば蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含んでもよい。上に記載される薬剤などの甘味料、及び香味剤が、口当たりのよい経口製剤を提供するために加えられることもある。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加により保存されてもよい。
【０１３４】
水を加えることにより水性懸濁液を調製するのに適した分散粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１以上の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適切な分散剤又は懸濁剤、及び懸濁剤は、上にすでに記載された薬剤により例示されている。さらなる賦形剤、例えば甘味料、込み剤、及び着色剤も存在してもよい。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油、液体パラフィンなどのミネラル油、又はその混合物であってもよい。適切な乳濁剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴムであってもよく、天然ホスファチド、例えば大豆レシチン、及び脂肪酸とヘキシトール無水物に由来するエステル又は部分エステル、及び当該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオレエートであってもよい。エマルジョンは、甘味料及び香味剤を含んでもよい。
【０１３６】
シロップとエリクシルは、甘味料、例えばグリセロール、プロピレン・グリコール、ソルビトール又はスクロースと剤形されてもよい。このような製剤は、鎮痛薬、保存剤及び香味剤及び着色剤を含んでもよい。
【０１３７】
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、上に記載される適切な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤を用いて、既知の方法に従って剤形されてもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性経口許容希釈液又は溶媒、例えば１,３-ブタンジオール中の滅菌注射用液又は懸濁液であってもよい。使用されうる許容されるビヒクル及び溶媒は、水、注射用滅菌水(ＳＷＦＩ)、リンゲル溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液であってもよい。さらに、滅菌、固定油が、溶媒又は懸濁溶媒として慣用的に使用されている。この目的のために、任意のブランドの固定油を、合成モノ-又はジグリセリドを用いて使用されてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射液の製造における用途が見出だされる。
【０１３８】
こうして、別の実施態様では、本発明は、式(Ｉ)の化合物又はその塩を含む医薬製剤溶液を提供する。
【０１３９】
本発明の溶液は、特にガラス製の密封容器内に、単位投与形態又は複数投与形態で提供されてもよい。
【０１４０】
式(Ｉ)の化合物の任意の医薬として許容される塩が、本発明の溶液を製造するために使用されてもよい。適切な塩の例は、例えば、無機鉱物酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機鉱物酸との塩、及び酢酸、コハク酸、酒石酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの特定の有機酸との塩であってもよい。ある実施態様では、式(Ｉ)の化合物は、モノ、ジ、又はトリヒドロクロリドを含む塩酸塩である。
【０１４１】
医薬として許容され、そして式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩を溶解できる任意の溶媒が使用されてもよい。本発明の溶液は、共可溶化剤(溶媒と同じであってもよい)、等張薬、安定剤、保存剤、又はその混合物などの１以上のさらなる成分を含んでもよい。溶液製剤に適している溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節薬、安定剤、及び保存剤の例は以下に記載される。
【０１４２】
適切な溶媒及び共可溶化剤として、非限定的に、水、注射用滅菌水(ＳＷＦＩ)；生理食塩水；アルコール、例えばエタノール、ベンジルアルコールなど；グリコール及びポリアルコール、例えばプロピレングリコール、グリセリンなど；ポリアルコールのエステル、例えばジアセチン、トリアセチンなど；ポリグリコール及びポリエーテル、例えばポリエチレングリコール４００、プロピレングリコールメチルエーテルなど；ジオキソラン、例えばイソプロピリデングリセリンなど；ジメチルイソソルビド；ピロリドン誘導体、例えば２-ピロリドン、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、ポリビニルピロリドン(共-可溶化剤のみ)など；ポリオキシエチレン化脂肪アルコール；ポリオキシエチレン化脂肪酸のエステル；ポリソルベート、例えばＴｗｅｅｎ（登録商標）、ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ（登録商標）が挙げられる。
【０１４３】
適切な等張調節薬として、非限定的に、医薬として許容される無機クロリド、例えば塩化ナトリウム、デキストロース、ラクトース、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。
【０１４４】
生理投与に適している保存剤は、例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチル・エステル、又はそれらの混合物)、クロロクレゾールなどであってもよい。
【０１４５】
適切な安定剤として、非限定的に、単糖(例えば、ガラクトース、フルクトース、及びフコース)、二糖(例えばラクトース)、多糖(例えば、デキストラン)、環状オリゴ糖(例えば、α、β、γ-シクロデキストリン)、脂肪性ポリオール(例えば、マンニトール、ソルビトール、及びチオグリセロール)、環状ポリオール(例えば、イノシトール)及び有機溶媒(例えば、エチルアルコール及びグリセロール)が挙げられる。
【０１４６】
上記の溶媒及び共可溶化剤、等張調節剤、安定剤及び保存剤は、単独で使用することもでき、又は溶液製剤中で２以上のそれらの混合物として使用することもできる。
【０１４７】
ある実施態様では、医薬溶液製剤は、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩、ＳＷＦＩ、及び塩化ナトリウム溶液(つまり生理食塩水)、デキストロース、マンニトール、又はソルビトールからなる群から選ばれる薬剤を含むことがあり、ここで当該薬剤は、５％以下の量である。このような製剤のｐＨは、医薬として許容される酸又は塩基を用いて、貯蔵安定性を改善するために調節されてもよい。
【０１４８】
本発明の溶液では、式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩の濃度は、１００ｍｇ/ｍｌ未満、又は５０ｍｇ/ｍｌ未満、又は１０ｍｇ/ｍｌ未満、又は１０ｍｇ/ｍｌ未満、及び０.０１ｍｇ/ｍｌ超、又は０.５ｍｇ/ｍｌ〜５ｍｇ/ｍｌ、又は１ｍｇ/ｍｌ〜３ｍｇ/ｍｌであってもよい。
【０１４９】
医薬溶液製剤の適切なパッケージングは、全て、非経口使用を意図された承認済みの容器、例えばプラスチック製及びガラス製の容器、すぐに使用可能なシリンジなどであってもよい。ある実施態様では、容器は、密封されたガラス容器であり、例えばバイアル又はアンプルである。密封されたガラスバイアルは特に好ましい。
【０１５０】
本発明の実施態様では、生理的に許容される溶媒中に式(Ｉ)の化合物、又は医薬として許容されるその塩を含み、ｐＨ２.５〜３.５を有する滅菌注射用溶液を密封ガラス容器中に提供する。溶液製剤では、本発明の様々な化合物は、６より低いｐＨ溶液中に長期間のあいだ可溶性が高いか又は安定でありうる。さらに、本発明の化合物の酸塩は、その遊離塩基カウンターパーツよりも、水溶液中で安定性が高いこともあるが、当該酸塩が水溶液に加えられる場合、溶液のｐＨが低すぎて、投与に適切ではないこともある。こうして、ｐＨ４.５を超えるｐＨを有する溶液製剤は、投与される組み合わせ製剤のｐＨが、ｐＨ４.５以上となるように、７より高いｐＨを有する希釈溶液に投与前に混合されることもある。１の実施態様では、希釈溶液は、医薬として許容される塩基、例えば水酸化ナトリウムを含む。別の実施態様では、希釈溶液は、１０〜１２のｐＨである。別の実施態様では、投与された組み合わせ製剤のｐＨは、５.０よりも高い。別の実施態様では、投与された組み合わせ製剤は、ｐＨ５.０〜７.０である。
【０１５１】
本発明は、２.５〜３.５のｐＨを有する滅菌溶液を製造する方法であって、式(Ｉ)の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される溶媒中に溶解することを含む方法を提供する。式(Ｉ)の化合物の医薬として許容される酸塩が使用される場合、溶液のｐＨは、所望される範囲内にpHを調節するために、医薬として許容される塩基又は塩基性溶液を用いて、医薬として許容される酸又は緩衝液を加えて調節されてもよい。当該方法は、さらに、得られた溶液を滅菌フィルターに通すことをさらに含んでもよい。
【０１５２】
１以上のさらなる成分、例えば共可溶化剤、等張調節剤、安定化剤及び保存剤などの１以上の追加の成分、例えば上に特定されている種類は、溶液を滅菌フィルターに通過させる前に溶液に加えられてもよい。
【０１５３】
異なるｐＨ及び濃度を有する特定の医薬溶液製剤が、以下の実施例に記載される。
【０１５４】
こうして、本発明に従って、腫瘍又は癌の増殖を抑制する方法であって、当該腫瘍の増殖を抑制するために十分な量で活性薬剤物質を含む本発明に記載される注射溶液を、当該腫瘍又は癌を患う宿主に投与することを含む、前記方法が提供される。
【０１５５】
本発明注射溶液は、様々な可能な用量スケジュールに従って、迅速な静脈内注射又は注入により投与されてもよい。
【０１５６】
当該組成物は、本発明の化合物の直腸投与用の座剤の形態であってもよい。これらの組成物は、薬剤を適切な非刺激性賦形剤であって、通常温度で固体であるが、直腸温度で液体となり、そうして直腸で溶融して薬剤を放出する賦形剤と混合することにより製造することができる。このような物質として、例えば、カカオバター、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１５７】
局所使用では、本発明の化合物を含むクリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液などが考慮される。この適用の目的では、局所適用は、口洗浄液及びうがい薬を含む。
【０１５８】
本発明の化合物は、リポソームデリバリーシステム、例えば小さい単層ベシクル、大きい単層ベシクル、及び多層ベシクルの形態で投与され得る。リポソームは、様々なリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどから形成されてもよい。
【０１５９】
本発明のプロドラッグが、本発明により提供される。構造内に塩基性又は酸性基が存在する本発明の化合物の医薬として許容される塩は、本発明の範囲に含まれる。「医薬として許容される塩」という語句は、本発明の化合物の非毒性の塩を指し、当該化合物は、一般的に遊離塩基を適切な有機又は無機酸と反応させるか、又は当該酸を適切な有機又は無機塩基と反応させることにより一般的に製造される。代表的な塩は、以下の塩：
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酸性酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(Glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸一カリウム塩、ムケート(Mucate)、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ-メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボナート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、スブアセタート、コハク酸塩、タンナート、酒石酸塩、テオクラート、トシラート、トリトヨージド(Triethiodide)、トリメチルアンモニウム及び吉草酸塩を含む。酸置換基、例えば-ＣＯＯＨが存在する場合、投与形態として使用するためにアンモニウム、モルホリニウム、ナトリウム、カリウム、バリウム、カルシウム塩などが形成されうる。アミノ又は塩基性ヘテロアリールラジカル、例えばピリジルなどが存在する場合、酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ピルビン酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ピ リン酸塩など、及びJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) p. 1-19に記載された医薬として許容される塩に関する酸を含む。
【０１６０】
医薬として許容されない他の塩は、本発明の化合物の製造において有用であることもあり、そしてこれらは本発明のさらなる態様を形成しうる。
【０１６１】
さらに、本発明の化合物の幾つかは、水又は一般的な有機溶媒で溶媒和物を形成しうる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に包含される。
【０１６２】
こうして、さらなる実施態様では、本発明の化合物、又は医薬として許容される塩、溶媒和物、又はそのプロドラッグ、及び医薬として許容される担体、賦形剤、希釈剤、又はその混合物を含む医薬組成物が提供される。
【０１６３】
本発明の医薬組成物は、オーロラキナーゼ媒介障害に関連する治療適用において有用であってもよい。本明細書に使用される場合、「オーロラキナーゼ媒介性障害」という語句は、オーロラキナーゼ発現又は活性の増加により特徴付けられるか又は引き起こされるか、又はオーロラキナーゼ活性を必要とする任意の障害、疾患、又は状態を含む。「オーロラキナーゼ媒介性障害」という語句は、オーロラキナーゼ活性の阻害が利点のある任意の障害、疾患、又は状態も含む。オーロラキナーゼ媒介性障害は、増殖障害を含む。増殖障害の非限定的な例として、慢性炎症性増殖障害、例えば乾癬及びリューマチ様関節炎、及び慢性肺疾患；増殖性眼障害、例えば糖尿病網膜症；良性増殖性障害、例えば血管腫；際狭窄、アテローム性動脈硬化、血管新生、及び癌が挙げられる。
【０１６４】
ある実施態様では、組成物は、オーロラキナーゼ媒介性障害の再発を有するか、又は発達させるか又は経験する危険性のある対象に投与するために剤形される。ある実施態様では、本発明の医薬組成物は、経口用、静脈投与、又は皮下投与用に剤形される組成物である。しかしながら、本発明の化合物の治療有効量を含む上記投与形態のどれも、通常の実験の範囲内であり、その結果本発明の範囲内である。幾つかの実施態様では、本発明の医薬組成物は、別の治療薬をさらに含みうる。ある実施態様では、このような他の治療薬は、治療される疾患又は病気を有する対象に通常投与される薬剤である。
【０１６５】
本明細書に使用される場合、「治療有効量」は、オーロラキナーゼ活性又はオーロラキナーゼ媒介性障害の重篤度の検出可能な低下を引き起こすために十分な式(Ｉ)の化合物の量である。オーロラキナーゼ阻害剤の必要とされる量は、所定の細胞型に対する阻害剤の有効性、及び障害を治療するために必要とされる時間に依存するであろう。特定の対象に対する特定の投与量及び治療計画が、使用される特定化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、及び患者の食餌、投与時間、排除率、薬剤組み合わせ、医師の判断、及び治療される特定疾患の重篤度を含む様々な因子に依存するであろう。
【０１６６】
別の態様では、本発明は、オーロラキナーゼ媒介性障害の再発を発達又は経験したか、又は発達又は経験する危険性のある対象お治療する方法を提供する。当該方法は、当該対象に本発明に記載の化合物又は医薬組成物を投与するステップを含む。本発明の化合物及び医薬組成物は、例えば癌などの上記増殖性障害を患う患者において、有利な治療効果又は予防効果を達成するために使用されてもよい。
【０１６７】
本明細書に使用される場合、「癌」という語句は、未制御又は制御不能の細胞増殖、細胞分化の低下、周囲の組織へと浸潤する不適切な能力、及び/又は転移部位で新たに増殖を確立する能力により特徴付けられる細胞性の障害を指す。「癌」という語句は、非限定的に、固形腫瘍及び血液感染性腫瘍を含む。「癌」という語句は、皮膚、組織、臓器、骨、軟骨、血液、及び血管の疾患を包含する。「癌」という語句は、原発性癌及び転移性癌をさらに包含する。
【０１６８】
本発明の方法により治療されうる固形腫瘍の非限定的な例は、膵臓癌、膀胱癌、直腸癌、乳癌、例えば転移性乳癌、前立腺癌、例えばアンドロゲン依存性前立腺癌及びアンドロゲン非依存性前立腺癌、腎臓癌、例えば転移性腎癌、例えば転移性腎細胞癌；肝細胞性癌；肺癌、例えば非小細胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)、細気管支肺胞上皮癌(ＢＡＣ)、及び肺腺癌；卵巣癌、例えば、進行性上皮性癌又は一次腹膜癌；子宮頚癌；胃癌；食道癌；頭頚部癌、例えば、頭部及び頚部の扁平上皮癌；メラノーマ；神経内分泌癌、例えば転移性神経内分泌腫瘍；脳腫瘍、例えば、神経膠腫、退形成乏突起膠腫、成人多形神経膠芽腫、及び成人退形成星状細胞腫；骨癌；及び軟部組織肉腫が挙げられる。
【０１６９】
幾つかの他の実施態様では、癌は、造血器腫瘍である。造血器腫瘍の非限定的な例として、急性骨髄性白血病(Ａｍｌ)；慢性骨髄性白血病(Ｃｍｌ)、促進性Ｃｍｌ及びＣｍｌ急性転化期(Ｃｍｌ-ＢＰ)；急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)；慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)；ホジキン病(ＨＤ)；非ホジキンリンパ腫(ＮＨＬ)、例えば濾胞性リンパ腫及び外套細胞リンパ腫；Ｂ細胞リンパ腫；Ｔ細胞リンパ腫；多発性骨髄腫(ＭＮ)；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；骨髄異形成症候群(ＭＤＳ)、例えば不応性貧血(ＲＡ)、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(ＲＡＲＳ)、(芽球増加型不応性貧血(ＲＡＥＢ))及び形質転換におけるＲＡＥＢ(ＲＡＥＢ-Ｔ)；及び骨髄増殖性症候群が挙げられる。
【０１７０】
幾つかの実施態様では、本発明の化合物又は組成物は、オーロラキナーゼの活性が増幅された癌の治療のために使用される。幾つかの実施態様では、本発明の化合物又は組成物は、直腸結腸癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、及び膵癌からなる群から選ばれる癌において再発を有するか、又は再発を発達又は経験する危険性のある患者を治療するために使用される。ある実施態様では、癌は、乳癌、直腸結腸癌、及び膵癌からなる群から選ばれる。
【０１７１】
幾つかの実施態様では、本発明のオーロラキナーゼ阻害剤は、別の治療薬と組み合わせて投与される。他の治療薬は、オーロラキナーゼを阻害してもよいし、又は異なるメカニズムにより行ってもよい。幾つかの実施態様では、他の治療薬は、治療される疾患又は病気を患う患者に通常投与される薬剤である。本発明のオーロラキナーゼ阻害剤は、単一の投与形態又は別々の投与形態で他の治療薬と投与されてもよい。別々の投与形態として投与される場合、他の治療薬は、本発明のオーロラキナーゼ阻害剤の投与の前に、投与と同時に、又は投与に続いて、投与されてもよい。
【０１７２】
幾つかの実施態様では、本発明のオーロラキナーゼ阻害剤は、細胞毒性薬剤、放射線療法、免疫療法、又は他のキナーゼ阻害剤からなる群から選ばれる治療薬剤と組み合わせて投与される。本発明のオーロラキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するのに適している細胞障害性薬剤の非限定的な例として、例えば、カペシチビン(capecitibine)、ゲムシタビン、５-フルオロウラシル又は５-フルオロウラシル／ロイコボリン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン,ペントスタチン及びメトトレキサート；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば例えば、エトポシド、テニポシド、カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン、及びダウノルビシン；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン；タキサン類、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル；白金薬剤、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、及びオキサリプラチン；抗生物質、例えば、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、アドリアマイシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ドキソルビシン及びペグ化リポソームのドキソルビシン；アルキル化薬、例えばメルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン(decarbazine)、及びシクロホスファミド；サリドマイド；タンパク質チロシンキナーゼ阻害薬、例えば、イマチニブ・メシレート、エルロチニブ、及びゲフィチニブ；抗体、例えばトラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、及びベバシズマブ；ミトキサントロン；デキサメサゾン；プレドニゾン；及びテモゾロミドが挙げられる。
【実施例】
【０１７３】
実施例
本発明は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに理解することができる。本発明の化合物の例、及び本発明の有用な化合物を調製しそして同定するために使用できる方法が、以下に記載される。
実施例において使用される略記は以下の通りである：
Ｂｏｃ  ＝  ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル
ＤＣＥ  ＝  １,２-ジクロロエタン
ＤＣＭ  ＝  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ  ＝  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ  ＝  １-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド・ヒドロクロリド
ＥｔＯＡｃ  ＝  酢酸エチル
ＨＢＴＵ  ＝  Ｏ-ベンゾトリアゾール-１-イル-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＮＭＰ  ＝  Ｎ-メチルピロリジン
ＴＨＦ  ＝  テトラヒドロフラン
【０１７４】
ＬＣ-ＭＳデータを、パラレルＭＵＸ(商標)システム上で勾配溶出を用い、Ｍｕｘ-ＵＶ２４８８マルチチャネルＵＶ-Ｖｉｓ検出器(２１５及び２５４ｎＭで記録)及びＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ自動サンプラーを備えた４つのＷａｔｅｒ１５２５バイナリーＨＰＬＣポンプを実行し、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４.６×５０ｍｍカラムを用いてＬＣ-ＭＳデータを得た。２５％Ｂ(９７.５％アセトニトリル、２.５％水、０.０５％ＴＦＡ)及び７５％Ａ(９７.５％水、２.５％アセトニトリル、０.０５％ＴＦＡ)から１００％Ｂとなる３分の勾配を流した。当該システムを、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計とインターフェイスで接続した。全てのＭＳデーターを、他に記載がない限り正荷電モードで得た。１Ｈ ＮＭＲデータをＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚスペクトロメーターで得た。
【０１７５】
一般的方法Ａ：イソチオシアネートの製造
１,１'-チオカルボニルイミダゾール(１.１ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ／ＤＭＦ(２ｍｌ、１：１)中のアミン(１ｍｍｏｌ)溶液に加え、そして反応混合物を６５〜７０℃で１時間攪拌した。こうして形成された生成物を、単離せずにさらなる変換に使用した。
【０１７６】
一般的方法Ｂ：チオウレアの形成及びそのアミノベンズイミダゾールへの変換
イソチオシアネート(１ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ／ＤＭＦ(２ｍｌ、１：１)、室温の溶液に、フェニレンジアミン(１ｍｍｏｌ)を加え、そして内容物を室温で２時間攪拌した。ＥＤＣ(１.２ｍｍｏｌ)を次に反応混合液に加え、そして内容物を６５〜７０℃で１時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(１０ｍｌ)に注ぎ、そして固体をろ過により回収した。こうして得た粗生成物を、ＤＣＭ／メタノールを溶出液として用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１７７】
一般的方法Ｃ：安息香酸エステルの加水分解
ＬｉＯＨ(１２ｍｍｏｌ)を含む水(５ｍｌ)の溶液を、エステル(３ｍｍｏｌ)を含む１：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１０ｍｌ)の溶液に加え、そして得られた混合物を還流条件下で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、そして有機溶媒を吸引下で取り除いた。得られた懸濁液のｐＨを１０％のＨＣｌ水溶液を滴下して加えることにより、約ｐＨ６に調節し、こうして形成された沈殿物をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥した。こうして得られた所望のカルボン酸を、さらに精製することなく用いた。
【０１７８】
一般的方法Ｄ：カップリング試薬を用いたアミド形成
カルボン酸(１.０ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＤＭＦ又はＮＭＰ(２.５ｍｌ)の溶液に、ＨＢＴＵ(１.２ｍｍｏｌ)を一回で加え、反応混合液を室温で約３０分間攪拌した。次に反応混合物に、アミン(１.１ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ(１.５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合物を室温で６〜１２時間又は７０〜８０℃で１〜３時間攪拌した。内容物を氷冷水(２０ｍｌ)で希釈し、そして生成物を沈殿させた。純粋な生成物をろ過し、続いて水及び酢酸エチルで洗浄した後に、又はＤＣＭ／メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを通して単離した。
【０１７９】
一般的方法Ｅ：酸クロリドからのアミド形成
カルボン酸(２ｍｍｏｌ)、乾燥ＤＭＦ(１０μｌ)を含む乾燥ＤＣＭ(４ｍｌ)の懸濁液に、塩化オキサリル(１０ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を５０℃で６〜１２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そして溶媒を吸引下で取り除いて、酸クロリドを与えた。トルエン(５ｍｌ)を酸クロリドに加え、そして溶媒を吸引下で乾燥するまで取り除いた。この方法は、残存する塩化オキサリルを完全に取り除くことを保障するために繰り返された。こうして得られた酸クロリドを乾燥ＤＣＭ(２ｍｌ)に溶解し、そしてアミン(２ｍｍｏｌ)ピリジン(０.５ｍｌ)を含む乾燥ＤＣＭ(５ｍｌ)の懸濁液に０℃で滴下して加えた。混合液を室温に温め、そして３〜５時間攪拌した。揮発性有機物質を吸引下で取り除き、形成された沈殿を水(２０ｍｌ)で懸濁し、そしてろ過により回収し、続いて水(２０ｍｌ)で洗浄した。こうして得られたアミドをさらに精製することなく用いた。
【０１８０】
一般的方法Ｆ：ニトロのアミンへの還元
ニトロ化合物(１０ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ／ＭｅＯＨ(１：１、５０ｍｌ)の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(０.１ｇ)を加えた。得られた混合物を、Ｈ2雰囲気下で室温にて１２時間攪拌した。セライトパッドを通して内容物をろ過し、そして固体をメタノールで洗浄した。ろ液及び洗浄液を混合し、そして蒸発させて対応するアミンを与え、これはさらに精製されず、そして次にステップに直接用いた。
【０１８１】
一般的方法Ｇ：アンモニアでのｏ-ニトロハロアレーンのＩｐｓｏ置換
ｏ-ニトロハロアレーン(１０ｍｌ)を含むメタノール(４０ｍｌ)の溶液に、濃ＮＨ4ＯＨ(１０ｍｌ)水溶液を加えた。混合物を５０〜６０℃で４時間加熱した。反応混合液を吸引下で濃縮し、そして形成した沈殿をろ過により回収し、水(５０ｍｌ)で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、対応するｏ-ニトロアニリンを与えた。ｏ-ニトロアニリンはさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１８２】
一般的方法Ｈ：アミンでのｐ-ニトロハロアレーンのＩｐｓｏ置換
ｐ-ニトロハロアレーン(５ｍｍｏｌ)及びアミン(過剰量)の混合物を未希釈で又はジオキサン中で９０℃にて１〜３時間加熱した。揮発物質を吸引下で取り除き、そして得られた残渣を攪拌して氷冷水(５０ｍｌ)で懸濁した。得られた沈殿をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、所望の産物を提供した。当該産物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１８３】
実施例１
２-(イソキノリン-３-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドの合成
【化２８】
2009526072.tif 000041
【０１８４】
３-イソチオシアナトイソキノリンを一般的方法Ａに記載されるように、３-アミノイソキノリン(５ｍｍｏｌ)から調製した。
上記イソチオシアネートをメチル３,４-ジアミノ安息香酸(５ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、２-(イソキノリン-３-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸メチル・エステルを与えた。一般的方法Ｃを用いて当該エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を産生した。
ベンゾチアゾール-６-イルアミン(０.２５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｄを用いてＨＢＴＵを用いて前述のカルボン酸とカップリングして、２-(イソキノリン-３-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４３７  (Ｍ＋Ｈ)+
【０１８５】
実施例１に記載される方法を用いて、表２に示される以下の化合物を合成した。
【表１２】
2009526072.tif 000042
【０１８６】
実施例２５
２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化２９】
2009526072.tif 000043
【０１８７】
一般的方法Ｄを使用してＨＢＴＵ(３０ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＤＭＦを溶媒として用いて、４-アミノ-３-ニトロ安息香酸(２７ｍｍｏｌ)を６-アミノインダゾール(３０ｍｍｏｌ)とカップリングして、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-３-ニトロベンズアミドを与えた。当該化合物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１８８】
上記のニトロアニリンを、一般的方法Ｆに記載される様に水素雰囲気下で３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドに還元した。
【０１８９】
２-ブロモプロパン(７ｍｍｏｌ)及びＫ2ＣＯ3(１３ｍｍｏｌ)を、２-ニトロイミダゾール(４ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に加えた。混合物を６０℃で４時間攪拌した。内容物を室温に冷却し、そして水(２０ｍｌ)を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍｌ)で抽出した。混合抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を吸引下で取り除いて、１-イソプロピル-２-ニトロ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。当該生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１９０】
上記ニトロイミダゾールを、一般的方法Ｆに記載されるように、水素雰囲気下で１-イソプロピル-２-アミノ-１Ｈ-イミダゾールに還元した。一般的方法Ａに従って、アミノイミダゾール(２ｍｍｏｌ)を１-イソプロピル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾールに変換した。
【０１９１】
上記イソチオシアナート(１ｍｍｏｌ)を３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(１ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、２-(１-イソプロピル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４０１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１９２】
実施例２５の方法に従って、３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを使用して、以下の表３に記載される化合物を合成した。
【表１３】
2009526072.tif 000044
【０１９３】
実施例４８
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３０】
2009526072.tif 000045
【０１９４】
早く攪拌して、固体２-クロロ-４-フルオロ安息香酸(１０ｍｍｏｌ)を少しずつ、濃硫酸を含むフラスコへと加えた。反応混合液を０℃に冷却し、そして７０％硝酸(１２ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。添加を完了した後に、反応混合物を室温に暖め、そして１〜２時間攪拌した。反応混合物を５０ｇの氷へと注ぎ、そして固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして乾燥した。生成物、２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロ安息香酸を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０１９５】
上で得られた２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロ安息香酸(５ｍｍｏｌ)を対応する酸塩化物へと変換し、これを一般的方法Ｅにしたがって、６-アミノインダゾール(５ｍｍｏｌ)と反応させた。こうして薄橙色の固体として得られた生成物、２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０１９６】
上で得られた２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(４ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｇに記載される様に、水酸化アンモニウム(４ｍｌ)と反応させて、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３２(ＭＨ-Ｈ)+.
【０１９７】
一般的方法Ｈに従って、上で得られた４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(３ｍｍｏｌ)を未希釈のまま、Ｎ-メチルピペラジン(５ｍｌ)と加熱して、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５-ニトロベンズアミドを与えた。当該生成物を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で、４,５-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンズアミドへと還元した。
【０１９８】
上で得られたジアミン(１ｍｍｏｌ)を、１-イソプロピル-２-イソチオシアナトベンゼン(１ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５０９(Ｍ＋Ｈ)+.
実施例４８に記載される方法に従って、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを用いて、以下の表４に挙げられる化合物を合成した。
【０１９９】
【表１４】
2009526072.tif 000046
【０２００】
実施例６６
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［３-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-１Ｈ-インダゾール-６-イル］-アミドの合成
【化３１】
2009526072.tif 000047
【０２０１】
２,６-ジニトロ-２Ｈ-インダゾール(１ｍｍｏｌ)(６-ニトロインダゾールのニトロ化により製造される；Wrzecionoら、E. Pharmazie, 1980, 35, 593-596)を含む乾燥ＴΗＦ(４ｍｌ)の溶液に、０℃で２-モルホリン-４-イル-エチルアミン(２ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。反応混合液を室温に温め、そして１２時間攪拌した。内容物を酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、水で洗浄し(２×１０ｍｌ)、そして塩類溶液で洗浄し(１０ｍｌ)、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を吸引下で取り除いて、３-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-６-ニトロ-１Η-インダゾールを茶色固体として与え、これを、一般的方法Ｆに従って水素付加により３-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミンへと還元した。
【０２０２】
１-イソプロピル-２-イソチオシアナトベンゼン(５ｍｍｏｌ)及びメチル３,４-ジアミノベンゾエート(５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｂに従って反応させて、２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸メチル・エステルを与えた。当該化合物を、ＤＣＭ／酢酸エチルを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２０３】
上で得られたエステルを、一般的方法Ｃを用いて加水分解して、２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸を産生した。一般的方法Ｄを用いてＨＢＴＵを使用して、カルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を３-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミン(０.２５ｍｍｏｌ)とカップリングした。生成物２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［３-(２-モルホリン-４-イル-エチルアミノ)-１Ｈ-インダゾール-６-イル］-アミドを、シリカゲルクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ/メタノールを溶出剤として用いて得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５３９(Ｍ+Ｈ)+.
【０２０４】
実施例６６に記載される方法を用いて、表５に示される以下の化合物を合成した：
【表１５】
2009526072.tif 000048
【０２０５】
実施例６９
２-(ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３２】
2009526072.tif 000049
【０２０６】
２-フルオロ-４-ニトロベンゾニトリル(１０ｍｍｏｌ)を含むイソプロパノール(３０ｍｌ)の溶液に水性ヒドラジン(４ｍｌ)を加えた。得られた溶液を８０℃で１２時間加熱した。次に反応混合液を濃縮し、水(３０ｍｌ)を加え、そして溶液を酢酸エチルで抽出した(２×２５ｍｌ)。混合された有機相を水(３０ｍｌ)と塩類溶液(３０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発性物質を吸引下で取り除いて、３-アミノ-６-ニトロインダゾールを橙色固体として与えた。当該物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２０７】
一般的方法Ｆに従って、上記ニトロ化合物に水素を付加して、３,６-ジアミノインダゾールを与えた。
【０２０８】
一般的方法Ａを使用して、２-アミノピリジンから調製された２-イソチオシアナトピリジン(４ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｂに記載されるように、メチル３,４-ジアミノベンゾエートと反応させて、２-(ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸メチル・エステルを与えた。一般的方法Ｃに従って、当該エステルに水素付加して、２-(ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸を得た。
【０２０９】
上記のカルボン酸(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｄに記載される様にＨＢＴＵを用いて、前述の３,６-ジアミノインダゾール(０.５ｍｍｏｌ)とカップリングして、２-(ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-アミノ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ３８５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２１０】
実施例７０
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸｛３-［(１-メチルピペリジン-４-カルボニル)-アミノ］-１Ｈ-インダゾール-６-イル｝-アミドの合成
【化３３】
2009526072.tif 000050
【０２１１】
一般的方法Ｅを用いて、その対応するカルボン酸から調製された１-メチルピペリジン-４-カルボニル・クロリド(１ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｅを用いて３,６-ジアミノインダゾール(１ｍｍｏｌ)(実施例６９を参照のこと)と反応させて１-メチルピペリジン-４-カルボン酸(６-アミノ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-アミドを産生した。
【０２１２】
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(０.３ｍｍｏｌ；実施例６６を参照のこと)を、一般的方法Ｄに記載されるようにＨＢＴＵを用いて、前述の１-メチルピペリジン-４-カルボン酸(６-アミノ-１Ｈ-インダゾール-３-イル)-アミド(０.３ｍｍｏｌ)とカップリングして所望の生成物、２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸｛３-［(１-メチルピペリジン-４-カルボニル)-アミノ］-１Ｈ-インダゾール-６-イル｝-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５５１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２１３】
実施例７０に記載される方法を用いて、表６に示される以下の化合物を合成した：
【表１６】
2009526072.tif 000051
【０２１４】
実施例７４
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３４】
2009526072.tif 000052
【０２１５】
２,６-ジニトロ-２Ｈ-インダゾール(１ｍｍｏｌ)(６-ニトロインダゾールのニトロ化により調製される；Wrzecionoら、 E. Pharmazie, 1980, 35, 593-596)を含む乾燥ＴΗＦ(４ｍｌ)の０℃の溶液に、ナトリウムメトキシド(４ｍｍｏｌ)を少しずつ加えた。反応混合物を室温にし、そして１２時間攪拌した。内容物を酢酸エチル(２０ｍｌ)で希釈し、水(２×１０ｍｌ)及び塩類溶液(１０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を吸引下で取り除いて、３-メトキシ-６-ニトロ-１Η-インダゾールを茶色固体として産生し、これを、一般的方法Ｆに従って水素付加により３-メトキシ-１Η-インダゾール-６-イルアミンへと還元した。
【０２１６】
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(０.３ｍｍｏｌ；実施例６６を参照のこと)を、一般的方法Ｄに記載される様にＨＢＴＵを用いて、前述の３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミン(０.３ｍｍｏｌ)とカップリングして、所望される生成物、２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-メトキシ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４４１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２１７】
実施例７５
２-(２イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［３-(２-モルホリン-４-イルエトキシ)-１Ｈ-インダゾール-６-イル］-アミドの合成
【化３５】
2009526072.tif 000053
【０２１８】
２-モルホリン-４-イル-エタノール(３ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＴＨＦ(６ｍｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(４ｍｍｏｌ；６０％油中に分散)を０℃で少しずつ加えた。こうして形成したアルコキシドを２,６-ジニトロ-２Ｈ-インダゾール(１ｍｍｏｌ)と実施例７２に記載されるように反応させて、３-(２-モルホリン-４-イルエトキシ)-６-ニトロ-1Η-インダゾールを茶色固体として産生し、当該固体を一般的方法Ｆに従って水素を付加することにより３-(２-モルホリン-４-イルエトキシ)-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミンへと還元させた。
【０２１９】
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(０.３ｍｍｏｌ；実施例６６を参照のこと)を一般式Ｄに記載される様にＨＢＴＵを使用して、前述の３-(２-モルホリン-４-イルエトキシ)-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミン(０.３ｍｍｏｌ)とカップリングして所望の生成物、２-(２イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［３-(２-モルホリン-４-イルエトキシ)-１Ｈ-インダゾール-６-イル］-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５４０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２２０】
実施例７６
２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-モルホリン-４-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３６】
2009526072.tif 000054
【０２２１】
６-ニトロ-１Ｈ-インダゾール-３-カルバルデヒド(０.５ｍｍｏｌ；６-ニトロインドールから調製される；Zhangら、J. Med. Chem. 2001, 44, 1021 - 1024) を含む乾燥ＴΗＦ (１ｍｌ) 、モルホリン (１ｍｍｏｌ) 、及び酢酸 (２滴) を室温で加え、そして混合液を１時間攪拌した。反応混合液を固体ＮａＣＮＢΗ3(２ｍｍｏｌ)で処理し、攪拌をさらに４時間続けた。内容物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した(２×１０ｍｌ)。混合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ3(１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(１０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。吸引下で溶媒を取り除いて、所望の産物、３-(モルホリン-４-イル)メチル-６-ニトロ-１Ｈ-インダゾールを与えた。
【０２２２】
一般的方法Ｆに従って前述のニトロ化合物に水素を付加して、３-(モルホリン-４-イル)メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミンを与えた。
【０２２３】
一般的方法Ｂに従って、２,４-ジクロロ-１-イソチオシアナトベンゼン(５ｍｍｏｌ)及びメチル３,４-ジアミノベンゾエート(５ｍｍｏｌ)を反応させて、２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸メチル・エステルを産生し、当該化合物を、ＤＣＭ／酢酸エチルを溶出剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２４】
上で得られたエステルを、一般的方法Ｃを用いて加水分解して、２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸を産生した。一般的方法Ｄを使用しＨＢＴＵを用いて、カルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を３-(モルホリン-４-イル)メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミン(０.２５ｍｍｏｌ)とカップリングした。当該生成物、２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-モルホリン-４-イルメチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを、ＤＣＭ／メタノールを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後に、薄茶色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５３６(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２２５】
実施例７７
２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３７】
2009526072.tif 000055
【０２２６】
６-ニトロ-１Ｈ-インダゾール-３-カルバルデヒド(０.５ｍｍｏｌ；６-ニトロインドールから製造される；Zhang et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1021 - 1024) を含むエタノール (２ｍｌ)の溶液に 、固体ＫＯΗ (５ｍｍｏｌ) 及び水性ヒドラジン (０.５ｍｌ) を加え、そして内容物に電磁波条件下で８０℃で１０分間照射した。反応混合液を酢酸でｐＨ〜７に中和し、吸引下で濃縮し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(３×８ｍｌ)。混合された有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１０ｍｌ)及び塩類溶液(１０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引下で溶媒を取り除き、所望の生成物３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミンを与えた。
【０２２７】
一般的方法Ｄを試用しＨＢＴＵを用いて、上で得られたアミン(０.２５ｍｍｏｌ)を２-(２,４-ジクロロ-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ；実施例７６を参照のこと)とカップリングさせた。溶出剤としてＤＣＭ/メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後に、当該生成物、２-(２,４-ジクロロフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを薄茶色の固体として得た。ＭＳ：  ｍ／ｚ４５２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２２８】
実施例７８
２-(２-エチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化３８】
2009526072.tif 000056
【０２２９】
６-ニトロインダゾール(２ｍｍｏｌ)を含むＤＣＥ(５ｍｌ)の溶液にスルフリルクロリド(１０ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合物を８０℃で３〜５時間加熱した。反応混合液を濃縮し、５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(２×１５ｍｌ)。混合された有機相を次に水(２０ｍｌ)及び塩類溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。揮発物質を取り除いた後に、３-クロロ-６-ニトロ-１Ｈ-インダゾールを黄色固体として与えた。
【０２３０】
上で得られたニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、固体ヒドロ亜硫酸ナトリウム(３ｍｍｏｌ)及び濃水酸化アンモニウム(０.２５ｍｌ)を加えた。得られた混合物を室温で１２時間攪拌した。セライトを通して内容物をろ過し、そして溶媒を吸引下で取り除いた。酢酸エチル/ヘキサンを溶出剤として用いて得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミンを薄茶色の固体として得た。
【０２３１】
一般的方法Ｂに従って、２-エチル-１-イソチオシアナトベンゼン(３ｍｍｏｌ)とメチル３,４-ジアミノベンゾエート(３ｍｍｏｌ)を反応させ、２-(２-エチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸メチル・エステルを産生した。当該化合物をＤＣＭ/酢酸エチルを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３２】
一般的方法Ｃを用いて上で得られたエステルを加水分解して、２-(２-エチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸を与えた。一般的方法Ｄを使用してＨＢＴＵを用いて当該カルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を３-(モルホリン-４-イル)メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルアミン(０.２５ｍｍｏｌ)とカップリングした。ＤＣＭ/メタノールを溶出剤と使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後に薄茶色固体として、２-(２-エチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(３-クロロ-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３３】
実施例７９
２-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ［５,４-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化３９】
2009526072.tif 000057
【０２３４】
１-Ｂｏｃ-４-ピペリドン(５ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＴＨＦ(２０ｍｌ)に固体Ｂａ2ＣＯ3(１０ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を激しく攪拌した。室温で、反応混合液にヒドロトリブロミド(５.５ｍｍｏｌ)を少しづつ処理した。３時間後、内容物をろ過し、そして溶媒を取り除いた。当該生成物３-ブロモ-４-オキソ-ピペリジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを含む粗製反応混合物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０２３５】
上で得られたブロモ化合物(５ｍｍｏｌ)を含むアセトン(２０ｍｌ)の溶液に固体チオウレア(６ｍｍｏｌ)及び固体Ｋ2ＣＯ3(１０ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液にＢＯＣ無水物(５ｍｍｏｌ)を加え、そして反応混合物を４時間攪拌した。次に内容物をろ過し、そして溶媒を取り除いた。得られた残渣を、ＤＣＭ/メタノールを溶出剤として用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物、２-アミノ-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ［５,４-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを淡黄色固体として得た。
【０２３６】
上で得られたアミン(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ａを用いて、対応するチオシアネートに変換した。一般的方法Ｂに従って、当該化合物を３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例２５を参照のこと)と反応させて、２-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ［５,４-ｃ]ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えたＭＳ：ｍ／ｚ５３１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２３７】
実施例８０
２-(４,５,６,７-テトラヒドロチアゾロ［５,４-ｃ］ピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化４０】
2009526072.tif 000058
【０２３８】
２-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-６,７-ジヒドロ-４Ｈ-チアゾロ［５,４-ｃ］ピリジン-５-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.２５ｍｍｏｌ；実施例７９を参照のこと)を含むメタノール(１ｍｌ)、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサン(０.５ｍｌ)を加えた。得られた混合物を室温で５〜６時間攪拌した。揮発物質を吸引下で取り除き、得られた残渣おエーテル中で懸濁した。得られた固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、２-(４,５,６,７-テトラヒドロ-チアゾロ［５,４-ｃ］ピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４３１(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２３９】
実施例８１
２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-５-イル］-アミドの合成
【化４１】
2009526072.tif 000059
【０２４０】
２-クロロ-５-ニトロベンズアルデヒド(４ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１０ｍｌ)の溶液に、水性ヒドラジン(５ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた溶液を還流条件で２時間加熱してヒドラゾンを形成させた。ＤＩＥＡ(１０ｍｍｏｌ)を当該反応混合物に加え、そして反応液を１５０℃で８〜１０時間電磁波照射にかけた。吸引下で揮発性物質を取り除いた後に、得られた残渣をＥｔＯＡｃ(３０ｍｌ)に溶解し、水(２０ｍｌ)、及び塩類溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を吸引下で取り除いて、生成物２-(５-ニトロインダゾール-１-イル)-エタノールを産生した。
【０２４１】
上から得られたニトロ化合物を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、２-(５-アミノインダゾール-１-イル)-エタノールを与えた。一般的方法Ｄに記載されるようにＨＢＴＵを用いて、アミノインダゾール(０.３ｍｍｏｌ)を２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(０.３ｍｍｏｌ；実施例６６を参照のこと)とカップリングして、２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸［１-(２-ヒドロキシ-エチル)-１Ｈ-インダゾール-５-イル］-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４５５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２４２】
実施例８２
２-(２-シクロヘキシルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化４２】
2009526072.tif 000060
【０２４３】
１-ブロモ-２-シクロヘキシル-ベンゼン(５ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(２０ｍｌ)に、固体Ｐｄ(ＯＡｃ)2(０.１ｇ)及び固体ＣｓＣＯ3(１０ｍｍｏｌ)を加えた。ｔｅｒｔ-ブチル・カーバメート(７ｍｍｏｌ)を反応混合物に加え、そして内容物を８０℃で２時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてセライトを通してろ過した。溶媒を吸引下で取り除き、そしてＤＣＭを溶出液として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(２-シクロヘキシルフェニル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを生成した。
【０２４４】
実施例８０に記載される方法に従って、得られたカーバメートを、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサンで処理して、２-シクロヘキシルフェニルアミンを塩酸塩として与えた。
【０２４５】
前述の塩酸アミン(１ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(１.５ｍｍｏｌ)及び１,１'-チオカルボニルイミダゾール(１Ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合物を７０℃で１時間加熱して、１-シクロヘキシル-２-イソチオシアナトベンゼンを一般的方法Ａに記載される様に生成した。
【０２４６】
一般的方法Ｂに従って、イソチオシアナート(０.５ｍｍｏｌ)を３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例２５を参照のこと)と反応させて、２-(２-シクロヘキシルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４５１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２４７】
実施例８３
２-(３-メチルチオフェン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化４３】
2009526072.tif 000061
【０２４８】
３-メチルチオフェン-２-カルボン酸(７ｍｍｏｌ)を含む無水ジオキサン(２０ｍｌ)の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド(７ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ-ブタノール(６ｍｌ)及びＴＥＡ(１ｍｌ)を加えた。得られた混合物を還流状態で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ(４０ｍｌ)で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(３×２０ｍｌ)。混合した抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ4)、そして溶媒を吸引下で取り除いた。ヘキサン/ＥｔＯＡｃ(７：３)を溶出剤として用いて、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、(３-メチルチオフェン-２-イル)-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０２４９】
上で得られたカーバメート(３ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＤＣＭ(１０ｍｌ)の溶液に、ジオキサン(８ｍｌ)中の４Ｍ・ＨＣｌを加えた。室温で２時間混合物を攪拌した。溶媒を吸引下で取り除いた。得られた固体を無水Ｅｔ2Ｏ(３×１０ｍｌ)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、３-メチルチオフェン-２-イルアミンを塩酸塩として与えた。
【０２５０】
前述の塩酸アミン(１ｍｍｏｌ)を含む乾燥ＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(１.５ｍｍｏｌ)及び１,１'-チオカルボニルイミダゾール(１ｍｍｏｌ)を加えた。一般的方法Ａに記載される様に、当該反応混合液を７０℃で１時間加熱して、１-シクロヘキシル-イソチオシアナトベンゼンを生成した。
【０２５１】
一般的方法Ｂに従って、イソチオシアナート(０.５ｍｌ)を３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例２５を参照のこと)と反応させて、２-(２-シクロヘキシルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ３８９(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２５２】
実施例８４
１Ｈ-インダゾール-６-カルボン酸［２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-アミドの合成
【化４４】
2009526072.tif 000062
【０２５３】
２-クロロ-５-ニトロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール(１.５ｍｍｏｌ；２-クロロ-１Ｈ-ベンズイミダゾールのニトロ化により生成される；Galyら、J.Heterocycl. Chem. 1997, 34, 6, 1781- 1788を参照のこと) を含む乾燥ＮＭＰ (３ｍｌ)の溶液に、２-イソプロピルアニリン(４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた溶液を、１５０℃で１時間電磁波照射にかけた。内容物を室温に冷却した。水(２０ｍｌ)で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ(２×１５ｍｌ)で抽出した。混合された抽出物を次に水(２０ｍｌ)及び塩類溶液(２０ｍｌ)で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を吸引下で取り除き、そして、溶出剤としてＥｔＯＡｃ/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(２-イソプロピルフェニル)-(５-ニトロ-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル)-アミンを淡黄色固体として与えた。
【０２５４】
上記ニトロ化合物(１ｍｍｏｌ)を一般式Ｆに記載される様に水素付加条件下で還元させて、Ｎ2-(２-イソプロピルフェニル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２,５-ジアミンを与えた。
メチルインダゾール-６-カルボキシラート(4mｍｏｌ;Battら、J. Med. Chem. 2000, 43, 41-58）を一般的方法Ｃのように加水分解して、１Η-インダゾール-６-カルボン酸を与えた。一般的方法Ｄに記載される様にＨＢＴＵを用いて、当該カルボン酸(０.５ｍｍｏｌ)を、前述のＮ2-(２-イソプロピルフェニル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２,５-ジアミン(０.５ｍｍｏｌ)とカップリングして、１Ｈ-インダゾール-６-カルボン酸［２-(２-イソプロピルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-アミドを灰白色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４１１(Ｍ＋Ｈ).
【０２５５】
実施例８５
６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドの合成
【化４５】
2009526072.tif 000063
【０２５６】
実施例４８に記載される方法に従って、２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミドを、２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロ安息香酸(５ｍｍｏｌ)及び５-アミノインダゾール(５ｍｍｏｌ)から得た。黄色固体として得た生成物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２５７】
一般的方法Ｇに記載される様に、上に記載される様に得られた２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミド(４ｍｍｏｌ)を水酸化アンモニウム(４ｍｌ)で処理して、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２５８】
実施例４８に記載される方法に従って、上から得られた４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミド(３ｍｍｏｌ)を、Ｎ-メチルピペラジン(５ｍｌ)と反応させた。一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で、形成された生成物を、４,５-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)ベンズアミドへと還元させた。
【０２５９】
上で得られたジアミン(１ｍｍｏｌ)を１-トリフルオロメチル-２-イソチオシアナトベンゼン(１ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様に、ＥＤＣを用いて環化して、２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５３５(Ｍ＋Ｈ)+。
【０２６０】
実施例８６
６-モルホリン-４-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドの合成
【化４６】
2009526072.tif 000064
【０２６１】
方法Ｇに従って、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミド(３ｍｍｏｌ；実施例８５を参照のこと)を、還元モルホリンと反応させた。一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で、４,５-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-２-モルホリン-４-イル-ベンズアミドに還元した。
【０２６２】
上から得られるジアミン(１ｍｍｏｌ)を、１-トリフルオロメチル-２-イソチオシアナトベンゼン(１ｍｍｏｌ)と反応させ、ＥＤＣを一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、６-モルホリン-４-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５２２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２６３】
実施例８７
４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化４７】
2009526072.tif 000065
【０２６４】
一般的方法Ｈに従って、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(３ｍｍｏｌ；実施例４８を参照のこと)を含むジオキサン(５ｍｌ)をピペラジン(９ｍｍｏｌ)と反応させて、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-２-ピペラジン-１-イル-ベンズアミドを与えた。当該生成物を乾燥ＴＨＦ(６ｍｌ)中に溶解し、そしてＢＯＣ無水物(３.６ｍｍｏｌ)で処理し、そして４〜６時間攪拌した。溶媒を乾燥するまで取り除き、そして得られた残渣を、攪拌しながらエーテル(５０ｍｌ)中で懸濁した。形成された固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、４-［５-アミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロ-フェニル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０２６５】
上から得られたニトロ化合物の溶液を含むメタノール(４ｍｌ)の溶液に、固体亜硫酸ナトリウム(４ｍｍｏｌ)、及び濃水酸化アンモニウム(０.５ｍｌ)を加えた。得られた混合物を還流下で５〜８時間熱した。反応液を濃縮し、そして激しく攪拌しながらＴＨＦ(２０ｍｌ)中に残渣を溶解させた。次にセライトを通して内容物をろ過し、そして溶媒を吸引下で取り除いて、４-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを生成し、当該化合物をさらに精製することなく次なる反応に用いた。
【０２６６】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-トリフルオロメチル-２-イソチオシアナトベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ６２１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２６７】
実施例８８
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化４８】
2009526072.tif 000066
【０２６８】
実施例８７から得た生成物を、ジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌで処理し、実施例８０に記載される方法を使用して、６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２６９】
実施例８９
４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化４９】
2009526072.tif 000067
【０２７０】
４-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(実施例８７を参照のこと)を２-イソチオシアナト-３-メチルピリジン(０.３ｍｍｏｌ；一般的方法Ａに従って３-メチルピリジン-２-イルアミンから調製される)と反応させ、次に一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２７１】
実施例９０
２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５０】
2009526072.tif 000068
【０２７２】
実施例８９からの生成物を、実施例８０について記載された方法を使用してジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌで処理して、２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４６８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２７３】
実施例９１
２-(２,６-ジエチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５１】
2009526072.tif 000069
【０２７４】
一般的方法Ｂに従って、１,３-ジエチル-２-イソチオシアナトベンゼン(０.５ｍｍｏｌ)を含む１：１ＤＭＦ／ＴＨＦ(２ｍｌ)の溶液を、３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例２５を参照のこと)と反応させて、２-(２,６-ジエチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ４２５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２７５】
実施例９２
６-ジイソブチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５２】
2009526072.tif 000070
【０２７６】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例４８を参照のこと)を含むＮＭＰ(２ｍｌ)の溶液に、ジイソブチルアミン(０.５ｍｌ)を加え、そして得られた混合物に１４０℃で１時間電磁波照射にかけた。反応混合液を室温に冷却し、水で希釈した(２０ｍｌ)。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、４-アミノ-２-ジイソブチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを生成した。
【０２７７】
一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で上記のニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を還元して、４,５-ジアミノ-２-ジイソブチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを与えた。
上記ジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-トリフルオロメチル-２-イソチオシアナトベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、６-ジイソブチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６４(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２７８】
実施例９３
６-ジエチルアミノ-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５３】
2009526072.tif 000071
【０２７９】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例４８を参照のこと)を含むＮＭＰ(２ｍｌ)の溶液に、ジエチルアミン(１.０ｍｌ)を加え、そして得られた混合物を７０℃で１時間電磁波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却し、水(２０ｍｌ)で希釈した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、４-アミノ-２-ジエチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを与えた。
【０２８０】
一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で、上記ニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を還元して、４,５-ジアミノ-２-ジエチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを与えた。
【０２８１】
上記ジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を２-イソチオシアナト-３-メチルピリジン(０.３ｍｍｏｌ；一般的方法Ａに従って３-メチルピリジン-２-イルアミンから製造される)と反応させ、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて環化して、６-ジエチルアミノ-２-(３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２８２】
実施例９３の方法にしたがって、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを使用して、表７に記載される化合物を合成した。
【表１７】
2009526072.tif 000072
【０２８３】
実施例１１５
２-(３-クロロピリジン-２-イルアミノ)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５４】
2009526072.tif 000073
【０２８４】
２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロ安息香酸(５ｍｍｏｌ)、塩化オキサリル(１５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、乾燥ＤＭＦ(０.２ｍｌ)を含む乾燥ＤＣＭ(５ｍｌ)中に加え、そして混合物を５０℃で攪拌した。反応を完了後（約６０分）、溶媒を吸引下で取り除いて、酸塩化物を与えた。トルエン(〜１ｍｌ)を酸塩化物に加え、そして残った塩化オキサリルを完全に取り除くことを保証するために溶媒を吸引下で乾燥するまで取り除いた。生成物、４-クロロ-２-フルオロ-５-ニトロ塩化ベンゾイルを淡黄色固体として得た。
【０２８５】
上記のように得られた酸塩化物(〜５ｍｍｏｌ)をＥｔＯＡｃ(５ｍｌ)に溶解し、そして６アミノインダゾール(４.５ｍｍｏｌ)を含み、トリエチルアミン(１ｍｌ)を含むＥｔＯＡｃ(１５ｍｌ)の懸濁液に、０〜５℃で滴下して加えた。次に混合物を室温に暖め、そして２〜３時間攪拌した。溶媒の大部分は吸引下で取り除かれ、そして残渣にヘキサンを加えた。固体をフィルター上に回収し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ(５：１)で２回洗浄し、そして水で３回洗浄した。残渣を吸引下で乾燥させて、生成物、２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド、を黄色固体として与えた。当該物質をさらに精製することなく次の反応に用いた。ＭＳ：ｍ／ｚ３３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２８６】
２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(３ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(６ｍｌ)の溶液に、濃ＮＨ4ＯＨ(３ｍｌ)水溶液を加えた。得られた混合物を６０℃で２〜３時間加熱した。完全に反応することにより、生成物２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを与えた。粗反応混合物に、ジエチルアミンを加えた。当該反応混合物を６０℃で６時間加熱した。反応を完了した後に、揮発性物質を吸引下で取り除き、そして残渣を冷水中に懸濁した。固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、４-アミノ-２-ジエチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを与えた。
【０２８７】
上で得られたニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に、水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-ジエチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを与えた。
【０２８８】
２-アミノ-３-クロロピリジン(２ｍｍｏｌ)を含むＣＨＣｌ3(５ｍｌ)の攪拌溶液に、０.７Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液を０℃で加えた。チオホスゲン(２.２ｍｍｏｌ)を０℃で滴下して加え、そして内容物を、２時間かけて徐々に室温に暖めた。反応混合物をＤＣＭ(２０ｍｌ)で希釈し、そして相を分離した。有機相を水で洗浄し(２×１０ｍｌ)、続いて塩類溶液(１０ｍｌ)で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。揮発性物質を吸引下で取り除き、そして生成物、３-クロロ-２-イソチオシアナトピリジンを精製することなく用いた。
【０２８９】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を３-クロロ-２-イソチオシアナトピリジン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、一般的方法Ｂに記載される様に、ＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、２-(３-クロロピリジン-２-イルアミノ)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを得た。ｍ／ｚ４７５(Ｍ＋Ｈ).実施例１１５の方法に従って、４,５-ジアミノ-２-ジエチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを用いて、表８に記載される化合物を合成した。
【表１８】
2009526072.tif 000074
【０２９０】
実施例１３３
６-ジエチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドの合成
【化５５】
2009526072.tif 000075
【０２９１】
実施例１１５に記載の条件を使用して、６-アミノベンゾチアゾール(４.５ｍｍｏｌ)を、４-クロロ-２-フルオロ-５-ニトロ塩化ベンゾイル(５ｍｍｏｌ)と反応させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ(４０ｍｌ)で希釈し、そして水(２×４０ｍｌ)および塩類溶液(４０ｍｌ)で洗浄し、そして無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。有機相を取り除いて、生成物、Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ３５２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２９２】
前述のアミド(３ｍｍｏｌ)を含むジオキサンの溶液を、ＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させ、そして続いて実施例１１５に記載されるワンポット法を用いてジエチルアミンと反応させて、４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-ジエチルアミノ-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として生成した。
【０２９３】
上に記載されるように得られるニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で低減して、４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-ジエチルアミノベンズアミドを与えた。
【０２９４】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-ジエチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５２５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０２９５】
実施例１３３に記載される方法に従って、表９に記載される化合物を合成するために４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-ジエチルアミノベンズアミドを利用した。
【表１９】
2009526072.tif 000076
【０２９６】
実施例１４１
６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドの合成
【化５６】
2009526072.tif 000077
【０２９７】
Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロベンズアミド(２ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(４ｍｌ)の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いて、水性ＮＨ4ＯＨと反応させた。４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-クロロ-5-ニトロベンズアミドの形成の完了後、反応混合物にＮ-メチルピペラジン(１２ｍｍｏｌ)をチャージした。内容物を還流下で１０時間加熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。内容物を激しく攪拌しながら氷冷水に注いだ。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０２９８】
上で得られたニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０２９９】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載されるようにＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５５２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３００】
実施例１４１に記載される方法に従って、４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-クロロ-５-ニトロベンズアミドを、表１０に記載される化合物を合成するために利用した。
【表２０】
2009526072.tif 000078
【０３０１】
実施例１４５
６-(３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化５７】
2009526072.tif 000079
【０３０２】
２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(２ｍｌ)の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いて、ＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドの形成が完了した後に、反応混合物に２,６-ジメチルピペラジン(６ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を還流下で１０時間加熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。激しく攪拌して、内容物を氷冷水に注いだ。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、４-アミノ-２-(３,５-ジメチル-ピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０３０３】
上で得られたニトロ化合物(０.６ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-(３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０３０４】
上で得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-(３,５-ジメチルピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを与えた。ＭS:m/z549 (Ｍ＋Ｈ)+。
【０３０５】
実施例１４５の方法に従って、２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを使用して、以下の表１１に挙げられる化合物を合成した。
【表２１】
2009526072.tif 000080
【０３０６】
実施例１５４
６-プロピルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル-アミド)の合成
【化５８】
2009526072.tif 000081
【０３０７】
２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(２ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(４ｍｌ)の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いてＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドの形成が完了した後に、揮発性物質を吸引下で取り除いた。得られた残渣を攪拌しながら冷水中に懸濁した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、生成物、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として生成した。
【０３０８】
上で得られる生成物(０.５ｍｍｏｌ)を含むＮＭＰ(１ｍｌ)の溶液に、プロピルアミン(０.５ｍｌ)を加えた。８０℃で６０分間、内容物を電磁波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却し、水(１０ｍｌ)で希釈した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-２-プロピルアミノベンズアミドを提供した。
【０３０９】
上に記載される様に得られたニトロ化合物(０.４ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-プロピルアミノ-ベンズアミドを与えた。
【０３１０】
上から得られたジアミンを、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-プロピルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４９４(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３１１】
実施例１５５
｛１-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化５９】
2009526072.tif 000082
【０３１２】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)を含むＮＭＰ(２ｍｌ)の溶液に、ピペリジン-４-イル-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１００℃に１０時間熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして水(２０ｍｌ)で希釈した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ＥｔＯＡｃ/ヘキサンを溶出液として用いて精製して、｛１-［５-アミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロ-フェニル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを淡黄色固体として与えた。
【０３１３】
上記ニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で還元して、｛１-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０３１４】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して｛１-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。ＭＳ：ｍ/ｚ６３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３１５】
実施例１５６
６-(４-アミノピペリジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドトリヒドロクロリドの合成
【化６０】
2009526072.tif 000083
【０３１６】
｛１-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.２５ｍｍｏｌ；実施例１５５を参照のこと)を含むメタノール(１ｍｌ)の溶液に、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサン(０.５ｍｌ)を加えた。得られた混合物を、室温で５〜６時間攪拌した。揮発性物質を吸引下で取り除き、そして得られた残渣をエーテル中に懸濁した。得られた固体をろ過により回収し、エーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥して、６-(４-アミノ-ピペリジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３１７】
実施例１５７
｛１-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化６１】
2009526072.tif 000084
【０３１８】
｛１-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(０.３ｍｍｏｌ；実施例１５５を参照のこと)を含むＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応し、それに続き、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、｛｛１-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペリジン-４-イル｝-カルバミン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを生成する。ＭＳ：ｍ／ｚ５８２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３１９】
実施例１５８
６-(４-アミノピペリジン-１-イル)-２-(３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド・トリヒドロクロリドの合成
【化６２】
2009526072.tif 000085
【０３２０】
実施例１５７から得られる生成物を、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサンと処理して、実施例１５６に記載される方法を使用して、６-(４-アミノピペリジン-１-イル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３２１】
実施例１５９
［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルエチニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル］-(２-トリフルオロメチル-フェニル)-アミンの合成
【化６３】
2009526072.tif 000086
【０３２２】
４-ブロモ-２-ニトロフェニルアミン(２.１７ｇ、１０ｍｍｏｌ)、エチニルトリメチル-シラン(２.１１ｍｌ、９８％、１５ｍｍｏｌ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(２１１ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)及び塩化銅(Ｉ)(６６.５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)とトリエチルアミン(１０ｍｌ)の混合物を室温で３日間攪拌した。生成物、２-ニトロ-４-トリメチルシラニルエチニルフェニルアミンを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。ＬＣ-ＭＳ ｍ／ｚ：２３５(Ｍ＋１)+.
【０３２３】
上で得られたシリル中間体、炭酸カリウム(２０ｍｍｏｌ)及びメタノール(３０ｍｌ)の混合物を２日間攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、４-エチニル-２-ニトロフェニルアミンを赤色固体として与えた(１.３０６ｇ、８.０５ｍｍｏｌ、２ステップについて収率８１％)。ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ：１６３(Ｍ＋１)+.
【０３２４】
４-エチニル-２-ニトロ-フェニルアミン(１.３０６ｇ、８.０５ｍｍｏｌ)、６-ヨード-１Ｈ-インダゾール(１.９６５ｇ、８.０５ｍｍｏｌ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)(１２２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)及び塩化銅(Ｉ)(５４.４ｍｇ、０.２８ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(８ｍｌ)及びトリエチルアミン(８ｍｌ)を室温で一晩攪拌した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、４-(１Ｈ-インダゾール-６-イルエチニル)-２-ニトロフェニルアミンを赤色固体として与えた(７７７ｍｇ、２.７９ｍｍｏｌ、収率３５％)。ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ：２７９(Ｍ＋１)+.
【０３２５】
上で得られたニトロ化合物(７７４ｍｇ、２.７８ｍｍｏｌ)、鉄粉末(１.６１ｇ、９７％、２８ｍｍｏｌ)及び塩化アンモニウム(２.２５ｇ、４２ｍｍｏｌ)を含むエタノール(１.５ｍｌ)及び水(１.５ｍｌ)を６時間還流した。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによる精製は、４-(１Ｈ-インダゾール-６-イルエチニル)-ベンゼン-１,２-ジアミンを茶色固体(２８４ｍｇ、１.１４ｍｍｏｌ、収率４１％)を与えた。ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ：２４９(Ｍ＋１)+.
【０３２６】
上から得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルエチニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル］-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミンを黄色固体として与えた(１７８ｍｇ、０.４２６ｍｍｏｌ、収率６６％)。ＬＣ-ＭＳ  ｍ／ｚ：４１８(Ｍ＋１)+.
【０３２７】
実施例１６０
６-ジメチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化６４】
2009526072.tif 000087
【０３２８】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５７)を含むＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に１０％Ｋ2ＣＯ3水溶液(０.２５ｍｌ)を加えた。次に混合物を８０℃で６０分間電磁波にかけた。内容物を室温に冷却し、そして氷冷水に注いだ(２０Ｌ)。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、４-アミノ-２-ジメチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを生成した。
【０３２９】
一般的方法Ｆに記載されるように上記ニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-ジメチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを与えた。
【０３３０】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-ジメチルアミノ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４８０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３３１】
実施例１６１
６-ジメチルアミノ-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化６５】
2009526072.tif 000088
【０３３２】
４,５-ジアミノ-２-ジメチルアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミド(実施例１６０を参照のこと；０.３ｍｍｏｌ)を２-イソチオシアナト-３-メチルピリジン(０.３ｍｍｏｌ；２-アミノ-３-メチルピリジン及びチオホスゲンから、実施例１１６に記載される方法を使用して調製される)と反応させて、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-ジメチルアミノ-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４２７(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３３３】
実施例１６２
６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-５-イルアミドの合成
【化６６】
2009526072.tif 000089
【０３３４】
実施例１３３に記載される条件を使用して、５-アミノベンゾチアゾール(４.５ｍｍｏｌ)を、４-クロロ-２-フルオロ-５-ニトロ塩化ベンゾイル(５ｍｍｏｌ)と反応させた。当該生成物、Ｎ-ベンゾチアゾール-５-イル-２-クロロ-４-フルオロ-５-ニトロベンズアミドは、実施例１３３に記載されるのと同様に単離した。
【０３３５】
上から得られたアミド(２ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(４ｍｌ)の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いてＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-５-イル-２-クロロ-５-ニトロベンズアミドの形成を完了した後に、反応混合液に、Ｎ-メチルピペラジン(１２ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を還流下で１０時間還流し、そして反応混合物を室温に冷却した。激しく攪拌して内容物を氷冷水に注いだ。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-５-イル-２-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として生成した。
【０３３６】
上で得られたニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-５-イル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０３３７】
上から得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載されるようにＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-５-イルアミドを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５５２  (Ｍ＋Ｈ).
【０３３８】
実施例１６３
４-［６-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化６７】
2009526072.tif 000090
【０３３９】
４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-クロロ-５-ニトロベンズアミド(２ｍｍｏｌ；実施例１４１に記載される様に調製される)を含むジオキサン(５ｍｌ)の溶液にピペラジン(１０ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を還流下で１０時間加熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。激しく攪拌しながら、内容物を氷冷水に入れた。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、生成物、４-アミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-５-ニトロ-２-ピペラジン-１-イル-ベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０３４０】
上で得たアミド(１ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(３ｍｌ)に溶解し、そしてＢＯＣ無水物(１.２ｍｍｏｌ)に溶解し、そして２時間室温で攪拌した。溶媒を乾燥するまで取り除き、そして得られた残渣を、攪拌しながら１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中に懸濁した。形成された固体をろ過により回収し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、４-［５-アミノ-２-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロ-フェニル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０３４１】
上記ニトロ化合物(０.８ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４-［４,５-ジアミノ-２-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０３４２】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、次に一般的方法Ｂに記載されるＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、４-［６-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ６３８  (Ｍ＋Ｈ)+.
【０３４３】
実施例１６４
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸  ベンゾチアゾール-６-イルアミド・トリヒドロクロリドの合成
【化６８】
2009526072.tif 000091
【０３４４】
実施例１６３に記載される生成物を、実施例１５６に記載される方法を用いて、ジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌで処理して、６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを、塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５３８  (Ｍ＋Ｈ)+.
【０３４５】
実施例１６５
４-［６-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチルピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化６９】
2009526072.tif 000092
【０３４６】
４-［４,５-ジアミノ-２-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(実施例１６３を参照のこと；０.３ｍｍｏｌ)を、２-イソチオシアナト-３-メチルピリジン(０.３ｍｍｏｌ、２-アミノ-３-メチルピリジン及びチオホスゲンから、実施例１１５に記載される方法を使用して製造される)と反応させて、次に一般的方法Ｂに記載されるＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、４-［６-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-２-(３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ５８５  (Ｍ＋Ｈ)+.
【０３４７】
実施例１６６
２-(３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドの塩酸塩としての合成
【化７０】
2009526072.tif 000093
【０３４８】
実施例１６５の生成物を、実施例１５６に記載される方法を用いて、ジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌで処理して、２-(３-メチル-ピリジン-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４８５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３４９】
実施例１６７
２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドの合成
【化７１】
2009526072.tif 000094
【０３５０】
３,４-ジアミノ安息香酸(３ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(３.３ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた溶液を室温で４時間攪拌した。チオウレア形成が完了した後に、当該Ｋ2ＣＯ3(１０ｍｍｏｌ)を反応混合液に加え、そして当該混合物を９０℃で１０時間熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして１０％ＨＣｌでｐＨ７に酸性化した。激しく攪拌しながら、内容物を氷冷水(３０ｍｌ)に注いだ。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、生成物、２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸を黄色固体として与えた。
【０３５１】
一般的方法Ｄに記載されるＨＢＴＵを用いて、上に記載されるように得られたカルボン酸(０.２５ｍｍｏｌ)を６-アミノベンゾチアゾール(０.２５ｍｍｏｌ)とカップリングした。生成物、２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸ベンゾチアゾール-６-イルアミドを、ＤＣＭ／メタノールを溶出剤として用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより生成した後に薄茶色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４５４  (Ｍ＋Ｈ)+.
【０３５２】
実施例１６８
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドの合成
【化７２】
2009526072.tif 000095
【０３５３】
２,４-ジメチルアニリン(１０ｍｍｏｌ)を含む５ｍｌの濃Ｈ2ＳＯ4の溶液に、発煙硝酸(９０％；０.６ｍｌ)を０℃で滴下して加えた。得られた混合物を１２時間室温で攪拌し、次にゆっくり氷に注いだ。固体をろ過により回収し、そして乾燥させて、２,４-ジメチル-５-ニトロアニリンを黄色固体として産生した。
【０３５４】
上に記載されるように得られたニトロアニリン(５ｍｍｏｌ)を含むＨＯＡｃ(５ｍｌ)の溶液に、室温で、イソ-アミル亜硝酸塩(６ｍｍｏｌ)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１４時間攪拌し、次にゆっくり冷飽和ＮａＨＣＯ3水溶液(１５ｍｌ)に注いだ。内容物を酢酸エチルで抽出し(３×２０ｍｌ)、そして合わされた有機相を５％Ｎａ2ＣＯ3水溶液(３０ｍｌ)で洗浄した。揮発性物質を吸引下で取り除いて、６-ニトロ-５-メチルインダゾールを茶色固体として与えた。
【０３５５】
上で得られたニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で還元して、６-アミノ-５-メチルインダゾールを茶色固体として与えた。
【０３５６】
上で得たアミノインダゾール(１.５ｍｍｏｌ)を、４-クロロ-２-フルオロ-５-ニトロベンゾイル・クロリド(１.５ｍｍｏｌ)と反応させて、実施例１１５に記載される条件を使用した。当該生成物、２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを、実施例１１５と同様に単離した。
【０３５７】
上で得たアミド(１ｍｍｏｌ)を含むジオキサン(２ｍｌ) の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いて、ＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。
【０３５８】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドの形成の完了後、ピペラジン(５ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を還流下で１０時間熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。内容物を、激しく攪拌しながら氷冷水に注いだ。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、生成物、４-アミノ-Ｎ-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-２-ピペラジン-１-イル-ベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０３５９】
上で得られた生成物(０.６ｍｏｌ)を、実施例１６３に記載される方法を使用して、ＢＯＣ無水物で処理した。
【０３６０】
上で得たニトロアニリン(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に、水素付加条件下で還元して、４-［４,５-ジアミノ-２-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。
【０３６１】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、４-［６-(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ６３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３６２】
上から得た生成物を、実施例１５６に記載される方法を用いて、４Ｍ・ＨＣｌを含むジオキサンで処理して、６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(５-メチル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５３５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３６３】
実施例１６９
４-［２-((１Ｓ.２Ｓ,４Ｒ)-Ｂｉシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化７３】
2009526072.tif 000096
【０３６４】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)の溶液を、実施例１６３に記載される方法に従ってピペラジンと反応させて、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-２-ピペラジン-１-イルベンズアミドを与えた。こうして得られた生成物を、実施例１６３と同様にＢＯＣ無水物で処理して、４-［５-アミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロ-フェニル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを得た。
【０３６５】
上で記載されるニトロ化合物(０.６ｍｍｏｌ)を一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で、４-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル-フェニル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルに還元した。
【０３６６】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、(Ｓ)-２-イソチオシアナト-ビシクロ［２.２.１］ヘプタン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、４-［２-((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)-ビシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル]-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ５７１  (Ｍ＋Ｈ)+.
【０３６７】
実施例１７０
２-((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)-ビシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミド・トリヒドロクロリドの合成
【化７４】
2009526072.tif 000097
【０３６８】
実施例１６９から得た生成物を、実施例１５６に記載される方法を使用して、ジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌで処理して、２-((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)-ビシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３６９】
実施例１７１
６-クロロ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミド
【化７５】
2009526072.tif 000098
【０３７０】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(２ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)を含むエタノール(５ｍｌ)及びＡｃＯＨ(１ｍｌ)の溶液に、鉄粉末(１０ｍｍｏｌ)を加えた。次に、反応混合物を還流条件で６時間加熱した。内容物を室温に冷却し、セライトパッドを通してろ過し、そして当該パッドをエタノールで洗浄した。ろ液を合わせ、そして吸引下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４,５-ジアミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミドを与えた。
【０３７１】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-クロロ-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４７１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３７２】
実施例１７２
２-((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)-ビシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-クロロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドの合成
【化７６】
2009526072.tif 000099
【０３７３】
４,５-ジアミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)ベンズアミド(０.３ｍｍｏｌ；実施例１７１を参照のこと)を、(１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ)-２-イソチオシアナト-ビシクロ［２.２.１］ヘプタン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて、ｉｎ ｓｉｔｕで環化して、２-((１Ｓ,２Ｓ,４Ｒ))-ビシクロ［２.２.１］ヘプタ-２-イルアミノ)-６-クロロ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４２１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３７４】
実施例１７３
６-［４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-イル］-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドの合成
【化７７】
2009526072.tif 000100
【０３７５】
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド・トリヒドロクロリド(０.２ｍｍｏｌ；実施例８８を参照のこと)を含むメタノール(２ｍｌ)の溶液に、グリセルアルデヒド(２ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合物を室温で５０分間攪拌した。次に、反応混合物に固体シアノ水素化ほう素ナトリウム(１ｍｍｏｌ)を加え、そして攪拌を室温で１０時間続けた。次に反応混合物を吸引下で濃縮し、そして激しく攪拌しながら残渣を水(１０ｍｌ)中に懸濁した。３０分後、固体をろ過し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、６-［４-(２-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-１-イル］-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを白色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ５６５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３７６】
実施例１７４
｛４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-イル｝酢酸の合成
【化７８】
2009526072.tif 000101
【０３７７】
メタノール(１ｍｌ)中の６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドトリヒドロクロリド(０.２５ｍｍｏｌ；実施例８８を参照のこと)に、グリオキシル酸(０.５ｍｍｏｌ)を加え、そして得られた混合物を室温で６０分間攪拌した。次に反応混合物に固体シアノ水素化ほう素ナトリウム(０.６ｍｍｏｌ)を加えて、そして攪拌を室温で１０時間続けた。次に反応混合物に数滴の氷酢酸を加え、そして混合物を３０分間攪拌した。次に吸引下で揮発性物質を除き、そして激しく攪拌しながら残渣を水(１０ｍｌ)中に懸濁した。３０分後固体をろ別し、水で洗浄し吸引下で乾燥させて、｛４-［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-イル｝酢酸を白色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５７９(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３７８】
実施例１７５
６-(４-ジメチルスルファもイル-ピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化７９】
2009526072.tif 000102
【０３７９】
６-ピペラジン-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドトリヒドロクロリド(０.３ｍｍｏｌ；実施例８８を参照のこと)を含むＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に、トリエチルアミン(１.５ｍｍｏｌ)及びＮ,Ｎ-ジメチルスルファモイル・クロリド(０.４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、そしてヒドラジン水和物(２ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を５０℃に暖め、そして激しく６０分間攪拌した。次に反応混合物を氷冷水に注ぎ、そして固体をろ過し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。次に、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製して、６-(４-ジメチルスルファモイル-ピペラジン-１-イル)-２-(２-トリフルオロメチル-フェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを白色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ６２８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３８０】
実施例１７６
｛６-［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル｝-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミンの合成
【化８０】
2009526072.tif 000103
【０３８１】
メチル-３-ニトロアセトフェノン(１０ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で還元して、１-(３-アミノ-４-メチル-フェニル)エタノン(１.４ｇ)を与えた。
【０３８２】
濃塩酸(２ｍｌ)を、１-(３-アミノ-４-メチル-フェニル)エタノン(８.４ｍｍｏｌ)とＮａＢＦ4(１.２ｇ、１１ｍｍｏｌ)を含むＨ2Ｏ(１０ｍｌ)の混合液に加え、そして当該溶液を０℃に冷却した。ＮａＮＯ2(０.５８ｇ、８.４ｍｍｏｌ)を含むＨ2Ｏ(１.５ｍｌ)の溶液を滴下して加え、当該混合物を０℃で３０分間攪拌した。形成した固体をろ過により回収し、そしてＨ2Ｏ(５ｍｌ)で洗浄し、続いてＥｔ2Ｏ(５ｍｌ)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。ＣＨ2ＣＬ2(２０ｍｌ)、ＫＯＡｃ(０.９１ｇ、９.３ｍｍｏｌ)及び１８-クラウン-６(５０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を固体に加え、そして混合物を室温で４時間攪拌した。Ｈ2Ｏ(２０ｍｌ)を加え、そして相を分離した。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、そして溶媒を減圧下で取り除いて、１-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)エタノン(０.５２ｇ)を与えた。
【０３８３】
ピロリドン・ヒドロトリブロイド(１.８ｇ、３.６ｍｍｏｌ)を、１-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)エタノン(０.５ｇ、３ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に加え、そして溶液を還流下で２時間加熱した。溶液を室温に冷却し、そしてＨ2Ｏ(３０ｍｌ)を加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(３×２０ｍｌ)、そして乾燥させた(ＭｇＳＯ4)。減圧下で溶媒を取り除き、２-ブロモ-１-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-エタノンを与え、当該化合物は精製せずに次のステップに直接用いた。
【０３８４】
ＤＩＥＡ(０.７ｍｌ、３.６ｍｍｏｌ)を、２-ブロモ-１-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)エタノン(３ｍｍｏｌ)及び４-アミノ-３-ニトロ安息香酸(０.６４３ｇ、３.５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(１０ｍｌ)の溶液に加え、そして溶液を室温で２時間攪拌した。ＮＨ4ＯＡｃ(５ｇ、６５ｍｍｏｌ)を当該溶液に加え、続いてＨＯＡｃ(１０ｍｌ)を加え、そして当該混合物を１４０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、そしてＨ2Ｏ(３０ｍｌ)に注いだ。沈殿をろ過により回収し、Ｈ2Ｏ(１０ｍｌ)で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、４-［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル］-２-ニトロフェニルアミン(０.５６ｇ)を与えた。
【０３８５】
上で得たニトロアニリン(１ｍｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４-［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル］-ベンゼン-１,２-ジアミンを与えた。
【０３８６】
上から得られたジアミン(０.５ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.５ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて次に一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、｛６-［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-１Ｈ-イミダゾール-２-イル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル｝-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミンを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ４６０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３８７】
実施例１７７
６-(２-ジメチルアミノ-エチルスルファニル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化８１】
2009526072.tif 000104
【０３８８】
ＮａＨ(２ｍｍｏｌ)を２-ジメチルアミノエタンチオール(２ｍｍｏｌ)を含むＮＭＰ(２ｍｌ)の溶液に加え、そして混合物を室温で１０分間攪拌した。４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)を混合物に加え、そして混合物を６０〜６５℃で３時間攪拌した。水(４ｍｌ)を混合物に加え、そして混合物をＥｔＯＡｃで抽出し(３×１０ｍｌ)、そしてＭｇＳＯ4で乾燥させた。混合された抽出物を乾燥させ(ＭｇＳＯ4)、そして溶媒を減圧下で取り除いて、所望の生成物、４-アミノ-２-(２-ジメチルアミノエチルスルファニル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-ベンズアミドを与えた。当該化合物はさらに精製することなく用いた。
【０３８９】
上で得たニトロアニリン(１ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下でで還元して、４,５-ジアミノ-２-(２-ジメチルアミノエチルスルファニル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０３９０】
上で得たジアミン(０.５ｍｍｏｌ)を１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.５ｍｍｏｌ)と反応さえ、続いて一般的方法Ｂに記載されるＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、６-(２-ジメチルアミノエチルスルファニル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３９１】
実施例１７８
５-エチル-８-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-１,３,５,８-テトラアザシクロヘプタ［ｆ］インデン-９-オンの合成
【化８２】
2009526072.tif 000105
【０３９２】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(５ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)を含むジオキサン(１０ｍｌ)の溶液に、２-エチルアミノエタノール(１５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を還流下で１０時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、そして水(２０ｍｌ)で希釈した。形成された固体は、ろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。生成物、４-アミノ-２-［エチル(２-ヒドロキシエチル)アミノ］-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを精製することなく用いた。
【０３９３】
ＭｅＳＯ2Ｃｌ(０.５ｍｌ、６.３ｍｍｏｌ)を、上で得たニトロアニリン(１ｇ、３.０ｍｍｏｌ)を含み、ＤＩＥＡ(１.６ｍｌ)及びピリジン(１.５ｍｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に滴下して加えた。溶液を室温で１時間攪拌し、そして水(１０ｍｌ)に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ(３×１０ｍｌ)で抽出し、そして混合された抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で取り除いて、メタンスルホン酸２-｛［５-アミノ-２-(１-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロフェニル］エチルアミノ｝エチル・エステル(１.４ｇ、２.６ｍｍｏｌ)を与えた。
【０３９４】
ＮａＨ(６０％、２６６ｍｇ、６.７ｍｏｌ)を粗製メタンスルホン酸２-｛［５-アミノ-２-(１-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-４-ニトロフェニル］エチルアミノ｝エチル・エステル(２.６ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦ(１０ｍｌ)の溶液に室温で加えた。溶液を還流下で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、そして水で洗浄した(１０ｍｌ)。有機相を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で取り除いて、８-アミノ-１-エチル-４-(１-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン-５-オン(１.１ｇ、２.５ｍｍｏｌ)を与えた。
【０３９５】
ヒドラジン(０.６ｍｌ)を８-アミノ-１-エチル-４-(１-メタンスルホニル-１Ｈ-インダゾール-６-イル)-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン-５-オン(１.１ｇ、２.５ｍｍｏｌ)を含む１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ(２０ｍｌ)に加えた。当該溶液を室温で１６時間攪拌させた。溶媒を減圧下で取り除いて、８-アミノ-１-エチル-４-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-７-ニトロ-１,２,３,４-テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン-５-オン(８１５ｍｇ)を与えた。
【０３９６】
上で得たニトロアニリン(１ｍｍｏｌ)を一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、７,８-ジアミノ-１-エチル-４-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-１,２,３,４-テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１,４］ジアゼピン-５-オンを与えた。
【０３９７】
上で得たジアミン(０.５  ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.５ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、５-エチル-８-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-５,６,７,８-テトラヒドロ-３Ｈ-１,３,５,８-テトラアザシクロヘプタ［ｆ]インデン-９-オンを精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０６(Ｍ＋Ｈ)+.
【０３９８】
実施例１７９
６-イミダゾール-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化８３】
2009526072.tif 000106
【０３９９】
４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)を含むＮＭＰ(２ｍｌ)の溶液にイミダゾール(５ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を１２０℃で２時間電磁波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却し、そして水(３０ｍｌ)で希釈した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。当該生成物、４-アミノ-２-イミダゾール-１-イル-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロ-ベンズアミドを黄色固体として得て、精製することなく用いた。
【０４００】
上で得られたニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-イミダゾール-１-イル-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０４０１】
上で得られたジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化することにより、６-イミダゾール-１-イル-２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-３Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４０２】
実施例１８０
２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-ベンゾオキサゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化８４】
2009526072.tif 000107
【０４０３】
一般的方法Ｅに従って、４-ヒドロキシ-３-ニトロ安息香酸(５ｍｍｏｌ)及び６-アミノインダゾール(５ｍｍｏｌ)を用いて、４-ヒドロキシ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-３-ニトロベンズアミドを黄色固体として調製した。
上で得られたニトロフェノール(３ｍｍｏｌ)を一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、３-アミノ-４-ヒドロキシ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０４０４】
上で得たアミノフェノール(０.５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.６ｍｍｏｌ)及びＤＩＥＡ(１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、１２０℃で１時間電磁波照射にかけた。反応混合物を室温に冷却し、水(２０ｍｌ)で希釈した。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。粗製生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２-(２-トリフルオロメチルフェニルアミノ)-ベンゾオキサゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを黄色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ４３８(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４０５】
実施例１８１
２-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化８５】
2009526072.tif 000108
【０４０６】
ジオキサン(２０ｍｌ)中の２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１０ｍｍｏｌ)の溶液を、実施例１１５に記載される条件を用いて、ＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドの形成を完了させた後に、反応混合物にＮ-メチルピペラジン(４０ｍｍｏｌ)(ＮＭＰ)を加えた。内容物を還流下で１０時間加熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。内容物を氷冷水に注ぎ、激しく攪拌した。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、生成物、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として提供した。
【０４０７】
上で得られたニトロ化合物(６ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０４０８】
ベンジルブロミド(３ｍｍｏｌ)とＫ2ＣＯ3(６ｍｍｏｌ)を、２-ニトロイミダゾール(２ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(６ｍｌ)の溶液に加えた。混合物を６０〜７０℃で４時間又は一晩攪拌した。内容物を室温に冷却し、そして水(３０ｍｌ)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(３×１５ｍｌ)。合わされた抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で溶媒を取り除いて、１-ベンジル-２-ニトロー１Ｈ-イミダゾールを与えた。当該生成物を、さらに精製することなく次の反応に用いた。
【０４０９】
実施例１５９に記載される方法を用いて、上から得たニトロイミダゾール(１.５ｍｍｏｌ)を、鉄粉末及び塩化アンモニウムを用いて還元して、１-ベンジル-２-アミノ-１Ｈ-イミダゾールを産生した。これを精製することなく用いた。
【０４１０】
前述のアミノイミダゾール誘導体を、一般的方法Ａに従って、１-ベンジル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾールへと変換した。
【０４１１】
上で得たイソチオシアナート(１ｍｍｏｌ)を、３,４-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(１ｍｍｏｌ)と反応させ、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて、２-(１-ベンジル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドへと環化した。ＭＳ：ｍ／ｚ５４７(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４１２】
実施例１８２
４-［２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルの合成
【化８６】
2009526072.tif 000109
【０４１３】
ブロモシクロペンタン(１４ｍｍｏｌ)と２-ニトロイミダゾール(１０ｍｍｏｌ)を用いて、実施例１８１に記載されるアルキル化法に従って、１-シクロペンチル-２-ニトロ-１Ｈ-イミダゾールを調製した。こうして得た当該生成物を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で還元して、１-シクロペンチル-２-アミノ-１Ｈ-イミダゾールを与えた。このアミノイミダゾール誘導体を、一般的方法Ａに従って、１-シクロペンチル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾールへと変換した。
【０４１４】
上で得たイソチオナート(１ｍｍｏｌ)を、４-［４,５-ジアミノ-２-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-フェニル]ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステル(１ｍｍｏｌ；実施例１６９を参照のこと)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いて４-［２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-イル］-ピペラジン-１-カルボン酸ｔｅｒｔ-ブチル・エステルへと環化した。ＭＳ：ｍ／ｚ６１１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４１５】
実施例１８３
２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミド・トリヒドロクロリドの合成
【化８７】
2009526072.tif 000110
【０４１６】
実施例１８２で得た生成物を、ジオキサン中の４Ｍ・ＨＣｌと反応させて、実施例１５６に記載の方法を用いて、２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-ピペラジン-１-イル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを塩酸塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５１１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４１７】
実施例１８４
２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドの合成
【化８８】
2009526072.tif 000111
【０４１８】
ジオキサン(２ｍｌ)中の４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミド(１ｍｍｏｌ；実施例１５４を参照のこと)の溶液に、Ｎ-イソプロピルピペラジン(４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を還流下で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして激しく攪拌して水(２０ｍｌ)に希釈した。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(４-イソプロピル-ピペラジン-１-イル)-５-ニトロ-ベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０４１９】
上に記載されるニトロ化合物(０.５ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載されるように水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-２-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０４２０】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-シクロペンチル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾール(０.３ｍｍｏｌ；実施例１８２を参照のこと)と反応させ、次に、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-イソプロピルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５５３(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４２１】
実施例１８４の方法に従って、４-アミノ-２-クロロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドを、表１３に記載される化合物を合成するために用いた。
【０４２２】
【表２２】
2009526072.tif 000112
【０４２３】
１-アルキル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾール(実施例１８２の方法を用いて製造される)及び４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(実施例１８１を参照のこと)を用いて、以下の化合物(表１４)を、一般的方法Ｂを用いて合成した：
【０４２４】
【表２３】
2009526072.tif 000113
【０４２５】
１-アルキル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾール(実施例１８２の方法を用いて製造される)及び４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-ベンズアミド(実施例１４１を参照のこと)を用いて、以下の化合物(表１５)を、一般的方法Ｂを用いて合成した。
【０４２６】
【表２４】
2009526072.tif 000114
【０４２７】
実施例１９９
２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドの合成
【化８９】
2009526072.tif 000115
【０４２８】
実施例１１５に記載される方法を用いて、５-アミノベンゾチアゾール(５ｍｍｏｌ)を、４-クロロ-２-フルオロ-５-ニトロベンゾイル・クロリド(５ｍｍｏｌ)と反応させた。生成物、２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミドを、精製することなく次の反応に用いた。
【０４２９】
ジオキサン(４ｍｌ)中の２-クロロ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-５-ニトロベンズアミド(２ｍｍｏｌ)の溶液を、実施例１１６に記載される条件を用いてＮＨ4ＯＨ水溶液と反応させた。２-アミノ-４-フルオロ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-５-ニトロベンズアミドの形成の完了後、反応混合物に、Ｎ-メチルピペラジン(８ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を還流下で１０時間加熱し、そして反応混合物を室温に冷却した。内容物を氷冷水に注ぎ激しく攪拌した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、４-アミノ-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-５-ニトロベンズアミドを黄色固体として与えた。
【０４３０】
上で得たニトロ化合物(１ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される水素付加条件下で還元して、４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-ベンズアミドを与えた。
【０４３１】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を１-シクロペンチル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾール(０.３ｍｍｏｌ；実施例１８２を参照のこと)と反応させ、次に一般的方法Ｂに記載されるようにＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドを提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ５２５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４３２】
実施例１９に記載される方法を、以下の表１６の化合物を合成するために適用した。
【表２５】
2009526072.tif 000116
【０４３３】
実施例２０６
２-(１-チエタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドの合成
【化９０】
2009526072.tif 000117
【０４３４】
２-ニトロイミダゾール(０.５ｇ、４.４ｍｍｏｌ)を、ＫＯＨ(６.６ｍｍｏｌ)の水溶液(１０ｍｌ)に加えた。２-(クロロメチル)チイラン(０.７２ｇ、６.６ｍｍｏｌ)を当該溶液に加え、そして当該溶液を６５〜７０℃で１時間攪拌した。溶媒を蒸留により取り除き、そしてＣＨ2Ｃｌ2を溶出剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０.４３ｇの所望の生成物２-ニトロ-１-チエタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール(５２％)を与えた。
【０４３５】
上で得られたニトロ化合物(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法に記載される水素付加条件下で還元して２-アミノ-１-チエタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾールへと還元した。
【０４３６】
一般的方法Ａに従って、前述のアミノイミダゾール誘導体を、１-チエタン-３-イル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾールへと変換した。
【０４３７】
４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例１８１を参照のこと)を、１-チエタン-３-イル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-イミダゾール(０.５ｍｍｏｌ)と反応させ、一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、２-(１-チエタン-３-イル-１Ｈ-イミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-５-イル)-アミドを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ５２９(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４３８】
実施例２０７
２-アミノ-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド・ヒドロブロミドの合成
【化９１】
2009526072.tif 000118
【０４３９】
４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(２ｍｍｏｌ；実施例１８１を参照のこと)を含む１０％ＥｔＯＨ(６ｍｌ)水溶液に、臭化シアン(２.２ｍｍｏｌ)を加え、そして混合物を還流下で４時間加熱した。次に反応混合物を吸引下で濃縮し、そして得られた残渣をジエチルエーテルに懸濁して、激しく攪拌した。得られた固体をろ過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして吸引下で乾燥して、２-アミノ-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドをヒドロブロミド塩として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ３９１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４４０】
実施例２０８
２-(３-シクロペンチル-３-エチルウレイド)-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化９２】
2009526072.tif 000119
【０４４１】
シクロペンチルエチルアミン(３ｍｍｏｌ)を含む無水ＴＨＦ(３ｍｌ)の溶液に、０℃でホスゲン(４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下して加えた。添加を完了した後に、反応混合液を３０分０℃で攪拌した。揮発性物質を吸引下で取り除き、そして得られた残渣を減圧下で乾燥した。粗製生成物、シクロペンチルエチルカルバモイル・クロリドを、精製することなく次の反応に用いた。
【０４４２】
前述の２-アミノ-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミド・ヒドロブロミド(０.５ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ(２ｍｌ)の溶液に、ＤＩＥＡ(２ｍｌ)を加え、続いて上で得られたカルバモイルクロリド(０.６ｍｍｏｌ)を室温で加えた。得られた混合物を４時間攪拌した。ヒドラジン水和物(０.２５ｍｌ)を反応混合物に加えた。内容物を５０℃に暖め、そして６０分間攪拌した。反応混合液を次に室温に冷まし、氷冷水(１０ｍｌ)で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した(２×１０ｍｌ)。組合わされた抽出物を水(１０ｍｌ)で洗浄し、そして塩類溶液(１０ｍｌ)で洗浄した。溶媒を取り除いた後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２-(３-シクロペンチル-３-エチルウレイド)-６-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ５３０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４４３】
実施例２０９
２-メルカプト-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化９３】
2009526072.tif 000120
【０４４４】
４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例１８１を参照のこと)を含むＤＭＦ(１ｍｌ)の溶液に、チオカルボニル・ジイミダゾール(０.５５ｍｍｏｌ)を加えた。添加後に、混合物を４５℃で１時間暖めた。反応混合物を室温に冷まし、そして内容物を氷冷水に注いで激しく攪拌した。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、２-メルカプト-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドを黄色固体として与えた。
【０４４５】
実施例２１０
２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドの合成
【化９４】
2009526072.tif 000121
【０４４６】
２-フルオロ-１-ニトロベンゼン(２ｍｍｏｌ)を含むＴＨＦの溶液に、シクロペンチルアミン(２.５ｍｍｏｌ)及びＫ2ＣＯ3(３ｍｍｏｌ)を加えた。得られた混合物を６０℃で４時間加熱した。内容物を室温に冷まし、そして固体をろ別した。ろ液を吸引下で濃縮し、そして残渣を減圧下で乾燥させた。生成物、２-シクロペンチルアミノ-１-ニトロベンゼンを、精製することなく次の反応に用いた。
【０４４７】
上で得られたニトロアニリン(２ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載された水素付加条件下で還元して、Ｎ-シクロペンチルベンゼン-１,２-ジアミンへと還元した。
【０４４８】
上で得られたジアミン(１.５ｍｍｏｌ)を含む１０％ＥｔＯＨ(４ｍｌ)水溶液に臭化シアン(１.７ｍｍｏｌ)を加え、そして還流下で４時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、固体Ｋ2ＣＯ3(２ｍｍｏｌ)を加え、そして３０分間激しく攪拌した。固体を次にろ別し、そしてろ液を吸引下で濃縮して、１-シクロペンチル-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルアミンを与えた。当該化合物を精製することなく次なる反応に用いた。
【０４４９】
一般的方法Ａに従って、前述のアミノベンズイミダゾール(１ｍｍｏｌ)誘導体を、１-シクロペンチル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-ベンズイミダゾールに変換した。
【０４５０】
４,５-ジアミノ-２-(４-メチルピペラジン-１-イル)-Ｎ-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-ベンズアミド(０.５ｍｍｏｌ；実施例１８１を参照のこと)を１-シクロペンチル-２-イソチオシアナト-１Ｈ-ベンズイミダゾール(０.５ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて、一般的方法Ｂに記載されるＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで、２-(１-シクロペンチル-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ)-６-(４-メチルピペラジン-１-イル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-５-カルボン酸(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-アミドへと環化した。ＭＳ：ｍ／ｚ５７５(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４５１】
実施例２１１
［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルオキシ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル］-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミンの合成
【化９５】
2009526072.tif 000122
【０４５２】
０℃の濃ＨＣｌ(６ｍｌ)中の６-アミノインダゾール(２０ｍｍｏｌ)の攪拌懸濁液に、ＮａＮＯ2（２２ｍｍｏｌ）を含む水(１２ｍｌ)を少しずつ加えた。添加の間、反応混合物の温度を０〜５℃に維持し、そして攪拌をさらに４５分間続けた。次に内容物を１％ＨＣｌ水溶液(２００ｍｌ)を含むフラスコに入れ、そして１００℃で加熱した。次に反応混合液を１００℃で５時間攪拌した。内容物を室温に冷却し、５％水性Ｎａ2ＣＯ3を用いてｐＨ７に中和し、そしてＥｔＯＡｃ(２×７０ｍｌ)で抽出した。合わされた有機相を塩類溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。吸引下で溶媒を取り除いて、６-ヒドロキシインダゾールを暗茶色固体として与え、当該化合物を精製することなく次なる反応に用いた。
【０４５３】
２-クロロ-４-フルオロ-１-ニトロベンゼン(３ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦの攪拌溶液に、６-ヒドロキシインダゾール(３ｍｍｏｌ)及びＫ2ＣＯ3(６ｍｍｏｌ)を加えた。内容物を９０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして内容物を氷冷水に注いで激しく攪拌した。形成した固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥して、生成物、６-（３-クロロ-４-ニトロフェノキシ）-１Ｈ-インダゾールを黄色固体として与えた。当該化合物は精製することなく次の反応に用いた。
【０４５４】
当該ニトロ化合物（２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍｌ）の攪拌溶液に、ベンジルアミド（４ｍｍｏｌ）を加え、そして内容物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして内容物を氷冷水に注ぎ、激しく攪拌した。形成された固体をろ過により回収し、水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させた。得られた残渣を、ヘキサン/ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを溶出剤としてシリカゲル上で精製して、生成物、ベンジル-［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルオキシ)-２-ニトロフェニル］-アミンを黄色固体として与えた。
【０４５５】
上で得られたニトロアニリン(１ｍｍｏｌ)を、一般的方法Ｆに記載される様に水素付加条件下で４-(１Ｈ-インダゾール-６-イルオキシ)-ベンゼン-１,２-ジアミンへと還元した。
【０４５６】
上で得たジアミン(０.３ｍｍｏｌ)を、１-イソチオシアナト-２-トリフルオロメチルベンゼン(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、続いて一般的方法Ｂに記載される様にＥＤＣをｉｎ ｓｉｔｕで用いて環化して、［６-(１Ｈ-インダゾール-６-イルオキシ)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル］-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミンを与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４１０(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４５７】
実施例２１２
｛５-［２-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-エチル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル｝-(２-トリフルオロメチルフェニル)アミンの合成
【化９６】
2009526072.tif 000123
【０４５８】
［５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルエチニル)-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イル］-(２-トリフルオロメチルフェニル)-アミン(０.３ｍｍｏｌ；実施例１５９を参照のこと)を含むエタノール(３ｍｌ)の溶液を、一般的方法に記載されるように、水素付加条件下において５０ｐｓｉで還元して、｛５-［２-(１Ｈ-インダゾール-６-イル)-エチル］-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イル｝-(２-トリフルオロメチルフェニル)アミンを産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ４２２(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４５９】
実施例２１３
３-[６-ジエチルアミノ-５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸の合成
【化９７】
2009526072.tif 000124
【０４６０】
３-［６-ジエチルアミノ-５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸メチル・エステル(０.２ｍｍｏｌ；実施例１１５を参照のこと)を含むメタノール(２ｍｌ)及びＴＨＦ(２ｍｌ)を１ＭのＬｉＯＨ水溶液(２ｍｌ)に加えた。次に得られた溶液を、反応が完了するまで室温で攪拌した。反応混合物のｐＨを、５％クエン酸水溶液で調節して、ｐＨを４〜５にした。得られた固体をろ過し、氷冷水で洗浄し、そして吸引下で乾燥させて、３-［６-ジエチルアミノ-５-(１Ｈ-インダゾール-６-イルカルバモイル)-１Ｈ-ベンズイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸を白色固体として与えた。ＭＳ：ｍ／ｚ４８４(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４６１】
実施例２１４
３-［５-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸メチル・エステルの合成
【化９８】
2009526072.tif 000125
【０４６２】
上で得た４,５-ジアミノ-Ｎ-ベンゾチアゾール-６-イル-２-ジエチルアミノベンズアミド(０.３ｍｍｏｌ；実施例１３３を参照のこと)を、３-イソチオシアナト安息香酸メチル・エステル(０.３ｍｍｏｌ)と反応させ、次に一般的方法Ｂに記載されるようにＥＤＣを用いてｉｎ ｓｉｔｕで環化して、３-［５-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸メチル・エステルＭＳ：ｍ／ｚ５１５(Ｍ＋Ｈ)+を与えた。
【０４６３】
実施例２１５
３-［５-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸の合成
【化９９】
2009526072.tif 000126
【０４６４】
実施例２１４のメチル・エステル(０.２ｍｍｏｌ)を、実施例２１６に記載される条件を使用して加水分解をして、３-［５-(ベンゾチアゾール-６-イルカルバモイル)-６-ジエチルアミノ-１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルアミノ］-安息香酸を白色固体として産生した。ＭＳ：ｍ／ｚ５０１(Ｍ＋Ｈ)+.
【０４６５】
生物学的データ
本発明の化合物が、計測可能な医薬応答を誘発した。表１の本発明の化合物は、オーロラキナーゼに対して結合親和性(ＩＣ50＜１μＭ)を有し、そして他のキナーゼに比べてオーロラキナーゼに対して選択性を有する可能性がある。オーロラキナーゼへの結合性に加えて、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖をある程度阻害しうる。
【０４６６】
実施例２１６
オーロラＡ、Ｂ、Ｃ酵素アッセイ
オーロラキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ａｈｘ-ＬＲＲＷＳＬＧＬＲＲＷＳＬＧを利用する。
【０４６７】
アッセイを９６ウェルＵ-底プレートで行なう。オーロラＡ及びオーロラＣ酵素は、ＰａｎＶｅｒａから購入し、オーロラＢ酵素は、ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。アッセイ中に加える前にＤＭＳＯ中に化合物を希釈した。一般的に、酵素(０.２〜１０ｎＭ)を、阻害剤と一緒に又は阻害剤を伴わずに、０.１〜１μＣｉγ33Ｐ-ＡＴＰ(Perkin Elmer)、０.１〜１００μＭ・ＡＴＰ、０.１〜１０ｍＭ・ＭｎＣｌ2、１〜１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１〜１０ｍＭ・ＤＴＴ、及び１〜１００μＭペプチドと、最終アッセイ体積６０μｌで５〜１２０分の間３７℃でインキュベートすることにより、アッセイを行なった。最終アッセイ体積を６０μｌにするために用いられる緩衝液は、５０ｍＭ・ＭＯＰＳ、ｐＨ７．０であり、１〜５％ＤＭＳＯ及び０．０５％ＢＳＡを含む。０.２〜２体積の０.７５％リン酸を加えることにより反応を終結した。
【０４６８】
リン酸化ペプチドの検出は、ペプチドをＰ８１ ９６ウェルフィルタープレート(Ｗｈａｔｍａｎ)に回収することに続き、ベーターカウンター(ＴｏｐＣｏｕｎｔ)を用いてシンチレーションを計数することより達成される。トータル対照ｃｐｍ(Ｃ+)及びバックグランド対照ｃｐｍ(Ｃ-)ウェルは、化合物の代わりにＤＭＳＯを含む。バックグランド対照(Ｃ-)ウェルはペプチドを欠く。トータル(Ｃ+)-バックグランド(Ｃ-)カウントは、初期反応速度に比例することが想定される。酵素阻害割合が、１-[(ｃｐｍサンプル-Ｃ-)／Ｃ+-Ｃ-)]×１００％として計算される。ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線から測定される。式中、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、そしてＹは阻害割合である。
【０４６９】
表１に表される化合物の各々は、上記アッセイにおいて、オーロラキナーゼＡ、Ｂ、又はＣのうちの少なくとも１つに対して、１.０μＭ以下のＩＣ50値を示す。
【０４７０】
実施例２１７
ＥＧＦ ＲＴＫ酵素アッセイ
ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ａｈｘ-ＥＥＥＥＹＦＥＬＶＡＫＫＫ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2(Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｔｅｃｈ,  ＃ＰＸ９１９７)を利用する。
【０４７１】
アッセイを９６ウェルＵ底プレート中で行なう。ＥＧＦ受容体のチロシンキナーゼドメインは、Ｕｐｓｔａｔｅ(＃１４-５３１)から購入した。アッセイにおいて添加する前に、化合物をＤＭＳＯに希釈した。一般的に、酵素(０.２〜１０ｎＭ)を、阻害剤と一緒に又は阻害剤を伴わずに、０.１〜１μＣｉγ33Ｐ-ＡＴＰ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)、０.１〜１００μＭ・ＡＴＰ、０.１〜１０ｍＭ ＭｎＣｌ2、１〜１０μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１〜１０ｍＭ・ＤＴＴ、及び１〜１００μＭペプチドと終アッセイ体積６０μｌで、５〜１２０分間、３７℃でインキュベートすることにより、アッセイを行なった。終アッセイ体積を６０μｌにするために使用される緩衝液は、５０ｍＭ・ＭＯＰＳ、ｐＨ７.０であり、１〜５％のＤＭＳＯを含んだ。０.２〜２体積の０.７５％リン酸を加えることにより反応を終結させた。化合物は、当該アッセイにおいて添加する前にＤＭＳＯ中に希釈した。
【０４７２】
リン酸化ペプチドの検出は、ペプチドをＰ８１ ９６ウェルフィルタープレート(Ｗｈａｔｍａｎ)に回収することに続き、ベーターカウンター(ＴｏｐＣｏｕｎｔ)を用いてシンチレーションを計数することより達成される。トータル対照ｃｐｍ(Ｃ+)及びバックグランド対照ｃｐｍ(Ｃ-)ウェルは、化合物の代わりにＤＭＳＯを含む。バックグランド対照(Ｃ-)ウェルはペプチドを欠く。トータル(Ｃ+)-バックグランド(Ｃ-)カウントは、初期反応速度に比例することが想定される。酵素阻害割合が、１-[(ｃｐｍサンプル-Ｃ-)／(Ｃ+-Ｃ-)]×１００％として計算される。ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線プロットから測定される。式中、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、そしてＹは阻害割合である。
【０４７３】
表１の実施例１〜９２の各々は、このアッセイにおいて３.０μＭ以上のＩＣ50値を示した。
【０４７４】
実施例２１８
ＩＧＦ-１ ＲＴＫ酵素アッセイ
ＩＧＦ-１受容体チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ａｈｘ-ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2  (Ｓｙｎｐｅｐ)を利用する。
【０４７５】
アッセイは、３８４ウェルブラックプレート(Ｎｕｎｃ)で行なう。ＩＧＦ-１受容体のキナーゼドメインを、Ｕｐｓｔａｔｅ(カタログ番号：１４-４６５Ｍ)から購入する。酵素を１００μＭ・ＡＴＰと２０ｍＭ・ＭｇＣｌ2の存在下で１５分間、氷上で前もって活性化させる。当該アッセイにおいて添加する前に、化合物をＤＭＳＯ中に希釈する。一般的に、酵素(０.２〜１０ｎＭ)を阻害剤と一緒に、又は阻害剤を伴わずに、３０μＭ・ＡＴＰ、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、４００ｎＭ・ペプチドとインキュベートすることにより行なわれ、そして最終アッセイ体積２０μｌで２５℃にて４０分間インキュベートした。使用したアッセイ緩衝液は、５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.５であった。１０μｌの０.１５Ｍ・ＥＤＴＡを添加することにより反応を終結した。
【０４７６】
リン酸ペプチドの検出は、２５μｌのＥｕ-Ｗ１０２４標識抗ホスホチロシンｐＴｙｒ-１００(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)抗体(終濃度、２０ｎＭ)及び２５μｌストレプトアビジン-ＡＰＣ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、終濃度２０ｎＭ)を合計量８０μｌになるように添加し、続いてホモジニアス時間分解蛍光法により行なった。ＨＴＲＦ検出試薬の両方が、０.５％ＢＳＡを含む５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.５緩衝液に希釈される。アッセイプレートを２５℃で１５分間インキュベートし、そして３４０ｎｍで励起、及び６６５ｎＭで放出する装置設定で、時間分解蛍光モードのエンビジョン(Envision)で読み取った。トータル対照蛍光ユニット(Ｃ+)及びバックグランド対照ｒｆｕ(Ｃ-)ウェルは、化合物の代わりにＤＭＳＯを含む。バックグランド対照(Ｃ-)ウェルはペプチドを欠く。酵素阻害割合が、１-[(ｃｐｍサンプル-Ｃ-)／(Ｃ+-Ｃ-)]×１００％として計算される。ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線から測定される。式中、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、そしてＹは阻害割合である。
表１の実施例１〜９２の各々は、このアッセイにおいて、３.０μＭ以上のＩＣ50値を示した。
【０４７７】
実施例２１９
ＣＤＫ２酵素アッセイ
ＣＤＫ２キナーゼアッセイは、ホスホリル基アクセプターとしてペプチド基質ビオチン-ａｈｘ-ＡＲＲＰＭＳＰＫＫＫＡを利用する。
アッセイは９６ウェルＵ字ボトムプレートで行なう。ＣＤＫ２酵素を、ＰａｎＶｅｒａから購入する。一般的に、酵素(０.２〜１０ｎＭ)を、阻害剤と一緒に又は阻害剤を伴わずに、０.１〜１μＣiγ33Ｐ-ＡＴＰ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)、０.１〜１００μＭ・ＡＴＰ、０.１〜１０ｍＭ・ＭｇＣｌ2、１〜１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、１〜１０ｍＭ・ＤＴＴ、及び１〜１００μＭ・ペプチドを、最終体積６０μｌ中で２５℃にて５〜１２０分間インキュベートすることにより行なわれる。最終アッセイ体積を６０μｌにするために使用される緩衝液は、５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.５であり、１〜５％ＤＭＳＯ及び０.１％ＢＳＡを含んだ。０.２〜２体積の０.７５％リン酸を加えることにより反応を終結した。当該アッセイにおいて添加前に化合物をＤＭＳＯに希釈する。
【０４７８】
リン酸化ペプチドの検出は、ペプチドをＰ８１ ９６ウェルフィルタープレート(Ｗｈａｔｍａｎ)に回収することに続き、ベーターカウンター(ＴｏｐＣｏｕｎｔ)を用いてシンチレーションを計数することより達成される。トータル対照ｃｐｍ(Ｃ+)及びバックグランド対照ｃｐｍ(Ｃ-)ウェルは、化合物の代わりにＤＭＳＯを含む。バックグランド対照(Ｃ-)ウェルはペプチドを欠く。トータル(Ｃ+)-バックグランド(Ｃ-)カウントは、初期反応速度に比例することが想定される。酵素阻害割合が、１-[(ｃｐｍサンプル-Ｃ-)／(Ｃ+-Ｃ-)]×１００％として計算される。ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合(％) 対 化合物濃度曲線から測定される。式中、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、そしてＹは阻害割合である。
表１の実施例１〜９２の各々は、このアッセイにおいて３.０μＭ以上のＩＣ50値を示した。
【０４７９】
実施例２２０
ＶＥＧＦＲ-２ＴＫ酵素アッセイ
ＶＥＧＦＲ-２チロシンキナーゼアッセイは、ホスホリル基のアクセプターとして、ペプチド基質、ビオチン-ａｈｘ-ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ-Ｃ(Ｏ)ＮＨ2を利用した。
ＶＥＧＦＲ-２のキナーゼドメインを、ＰｒｏＱｕｉｎａｓｅから購入した。当該酵素を、１００μＭのＡＴＰと２０ｍＭ・ＭｇＣｌ2の存在下において１５分間氷上で前もって活性化させた。アッセイを９６ウェルＵ底プレート中で行なった。一般的に、酵素(０.２〜１０ｎＭ)を、阻害剤と一緒に、又は阻害剤を伴わずに、３０μＭ・ＡＴＰ、５ｍＭ・ＭｇＣｌ2、及び４００ｎＭペプチドと、２０μｌの最終アッセイ体積中で２５℃にて３０分間インキュベートすることにより行なった。最終アッセイ体積を２０μｌにするために使用される緩衝液は、５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.５であった。１０μｌの０.１５Ｍ・ＥＤＴＡを添加することにより反応を終結した。
【０４８０】
リン酸化ペプチドの検出は、２５μｌのＥｕ-Ｗ１０２４標識抗ホスホチロシンｐＴｙｒ-１００(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ)抗体(終濃度、２０ｎＭ)及び２５μｌストレプトアビジン-ＡＰＣ(Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、終濃度２０ｎＭ)を合計量８０μｌになるように添加し、続いてホモジニアス時間分解蛍光法(ＨＴＲＦ)により行なった。ＨＴＲＦ検出試薬の両方が、０.５％ＢＳＡを含む５０ｍＭ・Ｔｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ７.５緩衝液に希釈される。アッセイプレートを２５℃で１５分間インキュベートし、そして３４０ｎｍで励起、及び６６５ｎＭで放出する装置設定で、時間分解蛍光モードのエンビジョン(Envision)で読み取った。陽性対照(Ｃ+)及び陰性対照(Ｃ-)ウェルは、化合物の代わりにＤＭＳＯを含む。陰性対照(Ｃ-)ウェルはペプチドを欠く。酵素阻害割合が、１-[(ＲＦＵサンプル-Ｃ-)／Ｃ+-Ｃ-)]×１００％として計算される。ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線から測定される。式中、Ｘは化合物濃度のｌｏｇであり、そしてＹは阻害割合である。
表１の実施例１〜９２の各々は、このアッセイにおいて３.０μＭ以上のＩＣ50値を示した。
【０４８１】
実施例２２１
Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ細胞増殖
細胞増殖及び生存性を阻害する能力について化合物が試験された。ａｌａｍａｒＢｌｕｅ(商標)(Biosource、カタログ番号ＤＡＬ１１００)の代謝低下を使用して、細胞の生存性を計測した。
化合物の抗増殖活性を、腫瘍細胞：ＨＣＴ-１１６(ヒト結腸直腸癌細胞株)、ＢｘＰＣ-３(ヒト膵臓アデノカルシノーマ細胞株)、Ａ５４９(ヒト肺癌細胞株)、ＢＴ-５４９(ヒト乳癌細胞株)、ＬＮＣａＰ(ヒト前立腺癌細胞株)、及びＭＩＡ Ｐａｃａ-２(ヒト腎臓癌細胞株)の腫瘍パネルを用いて研究する。これらの接着細胞(１,０００から２０,０００)を、１０％胎児ウシ血清(Ｇｉｂｃｏ)を含む完全培地(ＲＰＭＩ-１６４０、ＤＭＥＭ、Ｆ１２Ｋ、又はＭｃＣｏｙ'ｓ５Ａ)をいれた組織培養処理された９６ウェルプレート(Ｃｏｓｔａｒ)に撒き、そして３７℃、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2で１８〜２４時間)加湿インキュベーター内に配置した。培地を取り除き、そして９０μｌの新たな培地と取り替えた。３％ＤＭＳＯを含む培地中に化合物を希釈し、そして細胞に加えた。バックグランド(Ｃ-)相対蛍光ユニットを、１８時間早く撒かれた未処理の細胞を用いて６時間ａｌａｍａｒＢｌｕｅ(商標)試薬とインキュベートすることにより測定した。未処理の細胞又は化合物を含む細胞を９６時間インキュベートした。インキュベート時間の最後の６時間の間、ａｌｍａｒＢｌｕｅ(商標)試薬(１０μｌ)を各ウェルに加え、そして３７℃、９５％Ｏ2、５％ＣＯ2の加湿インキュベーター内でインキュベートした。
【０４８２】
ＡｌｍａｒＢｌｕｅ(商標)の低下は、５３０ｎｍで励起し、そして５９０ｎｍで発光する装置設定を備えた蛍光プレートリーダーにおいて計測される。細胞増殖の阻害割合を、１-[(ＲＦＵサンプル-Ｃ-)／(ＲＦＵ未処理-Ｃ-)]×１００％として計算した。化合物ＩＣ50値は、４個のパラメーターのロジスティック方程式：
Ｙ＝ボトム＋(トップ-ボトム)／１＋１０＾((ＬｏｇＥＣ５０-Ｘ)×傾き))
に従ったＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ(商標)を用いて、酵素阻害割合 対 化合物濃度曲線プロットから測定される。
【０４８３】
表１の様々な化合物が、腫瘍細胞の１以上のパネルに対して、３.０μＭ以下のＩＣ50値を示した。特に、実施例２７、３５、３６、４８、５０、５４、５７、５８、及び６０は、上に記載されるアッセイ条件を用いて、ＨＣＴ-１１６、ＭＩＡ Ｐａｃａ-２、又はＬＮＣａＰ細胞のうちの少なくとも１に対して、３μＭ以下のＩＣ50値を有した。
【０４８４】
薬剤の組み合わせの薬理試験
本発明の化合物が、単一の薬剤として使用されうる一方、これらは、組み合わせ治療として使用されてもよい。例えば、単一薬剤として使用された場合、実施例８８は、膵臓及び乳組織に由来する腫瘍を含む胸腺欠損マウスにおける確立したヒト腫瘍異種移植片において抗腫瘍活性を示した(以下の実施例２２２〜２２４における実施例８８の単一の薬剤用量曲線を参照のこと)。他の治療薬との組み合わせにおける実施例８８の治療効力を評価するために、そして潜在的な相乗相互作用を同定するために、実施例８８をゲムシタビン(Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）)エルロチニブ(Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）)、又はトラスツズマブ(Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）)と組み合わせて用いて種々の動物試験を行なった。
【０４８５】
ゲムシタビン、エルロチニブ、及びトラスツズマブは、広範囲の固形癌を治療できる治療薬である。ゲムシタビン、エルロチニブ、及びトラスツズマブの各々は、互いに、そして本発明の化合物と異なる作用メカニズムを有する。ゲムシタビンは、酵素リボヌクレオチドレダクターゼの阻害を介したＤＮＡ合成の阻害剤である。エルロチニブは、ＥＧＦ図植因子の機能を阻害するＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。ゲムシタビン及びエルロチニブは、進行膵臓癌の治療に現在使用されている。トラスツマブは、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過発現する転移性乳癌を患う患者の第一選択の治療法である。
【０４８６】
実施例２２２
単独で投与された実施例８８、並びにエルロチニブと組み合わせられた実施例８８の抗腫瘍活性は、胸腺欠損マウスにおける確立されたヒトＭｉａＰａＣａ-２膵臓異種移植片に対して評価された(膵臓癌の前臨床モデル)。化合物を以下のスケジュールで投与した：
１)  実施例８８の１日２回、毎日、１０日間の腹腔内投与(１〜１０日目)
２)  エルロチニブの５０ｍｇ／ｋｇ、毎日、１４日間の経口投与(１〜１４日目)。
【０４８７】
腫瘍増殖の抑制により、そして、部分的な応答(腫瘍サイズの５０％を超える低下)又は完全な応答(腫瘍サイズの１００％の低下）により特徴付けられる個々の腫瘍の低下の査定により評価される。
【０４８８】
平均腫瘍サイズが約１２０ｍｇになった際に(８日目)に薬剤治療を開始した。ｓｃ腫瘍を有するマウスをランダム化し、そして治療群は８匹のマウスからなった。当該試験における様々な点において、各群についての腫瘍サイズの中央値は、以下の表Ａに載せられている。
【０４８９】
【表２６】
2009526072.tif 000127
【０４９０】
ＭｉａＰａＣａ-２腫瘍増殖曲線を図１に示す。ここで、
黒三角は、実施例８８とエルロチニブのビヒクルを表し；
白丸は、５０ｍｇ／ｋｇの用量のエルロチニブの、毎日、１４日間の経口投与を表し；
白四角は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例８８の１日２回、毎日１０日間腹腔内投与を表し；
黒丸は、実施例８８とエルロチニブを表す。
【０４９１】
当該モデルにおける以前の用量応答試験により、実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)が、当該モデルにおける腫瘍増殖の抑制についての中程度の有効量であったということがわかった。実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)は、２３日目にビヒクル処理された腫瘍に比べて、腫瘍増殖の６７％の抑制をもたらした。エルロチニブ(５０ｍｇ／ｋｇ)は、２３日目に腫瘍増殖の１６％の抑制をもたらした。対照的に、実施例８８／エルロチニブの組み合わせは、２３日目において腫瘍増殖の８９％を抑制した。４２日目の個々の腫瘍低下プロファイルの分析により、実施例８８／エルロチニブ組み合わせ治療が、全部で８匹のマウスのうち１の部分的な応答及び２の完全な応答をもたらした(表ＡＡ)が、単一の薬剤はいずれも応答をもたらさなかった。
【０４９２】
【表２７】
2009526072.tif 000128
【０４９３】
要約すると、実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)は、エルロチニブ(５０ｍｇ／ｋｇ)と組み合わせた場合、実施例８８又はエルロチニブが単一薬剤として投与される場合に比べて、ＭｉａＰａｃａ-２モデルにおいて高い抗腫瘍応答割合をもたらした。
【０４９４】
実施例２２３
単独、及びゲムシタビンと組み合わせて投与された実施例８８の抗腫瘍活性は、胸腺欠損マウスにおいて確立されたヒトＭｉａＰａｃａ-２膵臓異種移植片にたいして評価された(膵臓癌の前臨床モデル)。化合物を以下のスケジュールで投与した：
１)  実施例８８の１日２回、毎日、１０日間の腹腔内投与(１〜１０日目)
２)  ゲムシタビンの１２０ｍｇ／ｋｇ、ｑ３ｄ×４の腹腔内投与(１、４、７、１０日目)。
【０４９５】
抗腫瘍活性を、腫瘍増殖の抑制により、そして、部分的な応答(腫瘍サイズの５０％超の低下)又は完全な応答(腫瘍サイズの１００％の低下)により特徴付けられる個々の腫瘍の低下の査定により評価される。
【０４９６】
平均腫瘍サイズが約１２０ｍｇになった際に(８日目)に薬剤治療を開始した。ｓｃ腫瘍を有するマウスをランダム化し、そして治療群は８匹のマウスからなった。当該試験における様々な点において、各群についての腫瘍サイズの中央値は、以下の表Ｂに載せられている。
【０４９７】
【表２８】
2009526072.tif 000129
【０４９８】
ＭｉａＰａＣａ-２腫瘍増殖曲線を図２に示す。ここで、
黒四角は、実施例８８とゲムシタビンのビヒクルを表し；
黒三角は、１０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例８８の１日２回、毎日１０日間腹腔内投与を表し；
白四角は、ゲムシタビンの１２０ｍｇ／ｋｇの用量、ｑ３ｄ×４の腹腔内投与を表し、
白丸は、実施例８８とゲムシタビンを表す。
【０４９９】
当該モデルにおける以前の用量応答試験により、実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)が、当該モデルにおける腫瘍増殖の抑制についての中程度の有効量であったということがわかった。実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)は、２３日目にビヒクル処理された腫瘍に比べて、腫瘍増殖の６７％の抑制をもたらした。ゲムシタビン(１２０ｍｇ／ｋｇ)は、２３日目に腫瘍増殖の６０％の抑制をもたらした。対照的に、実施例８８／ゲムシタビンの組み合わせは、２３日目において腫瘍増殖の９０％の抑制をもたらした。４２日目の個々の腫瘍低下の分析により、実施例８８／ゲムシタビン組み合わせ治療が、全部で８匹のマウスのうち１の部分的な応答及び２の完全な応答をもたらしたが、単一の薬剤はいずれも応答をもたらさなかった(表ＢＢ)。
【０５００】
【表２９】
2009526072.tif 000130
【０５０１】
要約すると、実施例８８(１０ｍｇ／ｋｇ)は、ゲムシタビン(１２０ｍｇ／ｋｇ)と組み合わせた場合、実施例８８又はゲムシタビンが単一薬剤として投与される場合に比べて、ＭｉａＰａｃａ-２モデルにおいて高い抗腫瘍応答割合をもたらした。
【０５０２】
実施例２２４
トラツズマブは、ＨＥＲ２タンパク質を過発現する転移性乳癌を患う患者の第一選択治療である。トラツズマブと組み合わせた実施例８８は、ＢＴ-４７４乳癌異種移植片モデルにおいて試験された。平均腫瘍サイズが約１１０ｍｇになった際に(インプラント後３５日目)に薬剤治療を開始した。ｓｃ腫瘍を有するマウスをランダム化し、そして治療群は１０匹のマウスからなった。化合物を以下のスケジュールに基づき投与した：
１)実施例８８を３０ｍｇ／ｋｇで１日２回、毎日３日間腹腔内投与し、次に２日間おくというサイクルを合計で５サイクル行なった；
２)トラツズマブを週２回、１０ｍｇ／ｋｇで４週間腹腔内投与した
【０５０３】
当該試験における様々な点において、各群についての腫瘍サイズの中央値は、以下の表Ｃに載せられている。
【０５０４】
【表３０】
2009526072.tif 000131
【０５０５】
ＢＴ-４７４腫瘍増殖曲線を図３に示す。ここで、１日目は試験開始日であり、そして
黒四角は、実施例８８のビヒクルを表し；
白丸は、１０ｍｇ／ｋｇの用量のトラツズマブの、週２回、４週間の腹腔内投与を表し；
黒三角は、３０ｍｇ／ｋｇの用量の実施例８８の１日２回、毎日３日間腹腔内投与し、次に２日間おくことを合計で５サイクル行なうことを表し；
黒四角は、実施例８８とトラツズマブを表す。
【０５０６】
実施例８８(３０ｍｇ／ｋｇ)が、２４日目にビヒクル処理された腫瘍に比べて、腫瘍増殖の７７％の抑制をもたらした。トラツズマブ(１０ｍｇ／ｋｇ)は、２４日目に腫瘍増殖の３３％の抑制をもたらした。対照的に、実施例８８／トラツズマブの組み合わせは、２４日目において腫瘍増殖の９４％を抑制した。２４日目の個々の腫瘍低下プロファイルの分析により、実施例８８／トラツズマブの組み合わせ治療が、全部で１０匹のマウスのうち４の部分的な応答及び６の完全な応答をもたらした(表ＣＣ)が、単一の薬剤はいずれも応答をもたらさなかった。
【０５０７】
【表３１】
2009526072.tif 000132
【０５０８】
要約すると、実施例８８(３０ｍｇ／ｋｇ)及びトラツズマブ(１０ｍｇ／ｋｇ)は、ＢＴ-４７４異種移植片モデルにおける実施例８８又はトラツズマブの単独投与に比較した場合、優れた完全な腫瘍退化をもたらした。
以下の方法は、本発明の化合物を含む医薬製剤を製造する方法である。
【０５０９】
実施例２２５
２.０ｍｇ／ｍｌの実施例８８(これは、２.７ｍｇ／ｍｌのトリヒドロクロリド塩としての実施例８８に等しい)を含む医薬製剤を、以下のように調製した。
トリヒドロクロリド塩としての実施例８８(１.３５０ｇ)を注射用滅菌水(ＳＷＦＩ)に攪拌して溶解した。ＳＷＦＩを使用前に滅菌窒素ガスで脱気してもよい。実施例８８を溶解させるＳＷＦＩの量は、当該化合物が溶解する量である。１の実施態様では、化合物が溶解するＳＷＦＩの量は、最終体積の約５０％であり、そして最終体積の７５％であってもよい。
【０５１０】
Ｄ-マンニトールを当該溶液に加え、そして攪拌して溶解した。マンニトールの添加前、又はマンニトールの溶解後に、１Ｎ・ＮａＯＨなどの少量の塩基溶液を徐々に加えて、当該混合物のｐＨを３.０〜３.６±１に調節した。次にＳＷＦＩを加えて、最終の必要とされる体積５００ｍｌにした。
【０５１１】
０.２２μｍＰＶＤＦフィルターを通して溶液をろ過して容器に入れた。予め溶液をフィルターがけするために、０.４５μｍのＰＶＤＦが使用されてもよい。最終的に１０.２５ｍｌのろ過溶液を、使用前に滅菌窒素ガスで満たした２０ｍｌバイアル(Ｉ型ホウケイ酸ガラスバイアル)に入れた。満たされたバイアルを次に、ＦｌｕｏｒｏｔｅｃＢ２-４０ストッパーを用いて蓋をした。当該バイアルは８℃以下で貯蔵されても、そしてさらに凍結されてもよい。
【０５１２】
実施例２２６
実施例２２５に記載される方法に類似する方法を用いて、７±０.３ｍｇ／ｍｌの実施例８８の溶液を調製した。ここで当該最終溶液のｐＨはｐＨ２.５〜３.０±０.１であり、そして各バイアルにおける最終体積は３５ｍｌである。当該バイアルが８℃以下で貯蔵され、そしてさらに凍結されてもよい。
【０５１３】
実施例２２７
実施例２２５の製剤又は本発明の化合物を含む他の製剤と組み合わせて使用するための希釈剤を以下の様に調製してもよい。
【０５１４】
滅菌窒素ガスで脱気されたＳＷＦＩ(４９０ｍｌ)を容器に移し、そしてｐＨをｐＨ１１〜１１.４±０.１に調節した。次にＳＷＦＩを最終的に必要とされている体積５００ｍｌに加えた。次に０.２２μｍＰＶＤＦフィルターを通して溶液をろ過し、容器に入れた。最終的に、１０.２５ｍｌのろ過された溶液を、使用前に滅菌窒素ガスで満たした２０ｍｌバイアル(Ｉ型ホウケイ酸ガラスバイアル)に入れた。
【０５１５】
実施例２２８
実施例２２７に記載される方法に類似の方法を用いて、ｐＨ１１.０〜１１.４±０.１を有する希釈液を調製し、ここで６５ｍｌのろ過溶液を１００ｍｌバイアルに移した。
【０５１６】
実施例２２９
投与前に、実施例２２５の製剤を実施例２２７の希釈剤で希釈し、ここで、実施例８８の終濃度が１ｍｇ／ｍｌであり、そして終ｐＨが５.５±０.１となるように、希釈液(１０.２５ｍｌ）を少量づつ、実施例２２５を含むバイアルに移した。混合された溶液は、沈殿を示さず、そして用量調製及び投与を可能にするのに十分な時間のあいだ１５〜３０℃で安定である。このような期間は少なくとも１〜６時間であった。
【０５１７】
実施例２３０
投与前に、実施例２２６の製剤を実施例２２８の希釈剤で希釈し、ここで実施例８８の最終濃度が２ｍｇ／ｍｌ、そして終ｐＨが４.５±０.１となるように、希釈液(６５ｍｌ)を少量づつ、実施例２２６を含むバイアルにいれた。混合された溶液は、沈殿を示さず、そして用量調製及び投与を可能にするのに十分な時間のあいだ１５〜３０℃で安定である。このような期間は少なくとも１〜６時間であり、そして２４時間ほどであってもよい。
【０５１８】
本発明は、その特定の実施態様について言及を記載しそして例示した一方で、様々な変更、改変、及び置換が本発明の本質及び範囲から逸脱することなく成され得るということが当業者により認められよう。例えば、本明細書に記載された用量以外の有効用量が、オーロラキナーゼ媒介性障害について治療を受ける対象の応答性が様々であることの結果として適用されてもよい。同様に、観察された特異的薬理応答は、選択された特定の活性化合物、又は医薬担体の有無、並びに使用される製剤タイプ及び投与様式に依存し、かつ従って、変更されることもあり、そして結果におけるこのように予期された変更又は差違が本発明の目的及び慣用に従って考慮されよう。
【図面の簡単な説明】
【０５１９】
【図１】図１は、ＭｉａＰａＣａ-２腫瘍増殖曲線を示す。ここで、黒三角は実施例８８のビヒクルとエルロチニブを表し；○は、５０ｍｇ/ｋｇの用量のエルロチニブを毎日１４日間p.ｏ.を表し；四角は、１０ｍｇ/ｋｇの用量で毎日１０日間、１日２回ｉ.ｐ.を表し；そして●は、実施例８８とエルロチニブを表す。
【図２】図２は、ＭｉａＰａＣａ-２腫瘍増殖曲線を示す。ここで、黒四角は、実施例８８のビヒクルとゲムシタビンを表し；黒三角は、１０ｍｇ/ｋｇの用量の実施例８８、毎日１０日間、１日２回、ｉ.ｐ.を表し；四角は、１２０ｍｇ/ｋｇ、ｉ.ｐ.、ｑ３ｄ×４；及び○は実施例８８とゲムシタビンを表す。
【図３】図３は、胸腺欠損ＳＣＩＤマウスにおけるＢＴ４７４の腫瘍増殖を示す。ここで、黒四角は、実施例８８のビヒクルを表す；○は、週２回で４週間の１０ｍｇ/ｋｇ、ｉ.ｐ.の用量でのトランスツズマブを表す；黒三角は、３０ｍｇ/ｋｇの用量で実施例８８を、ｉ.ｐ.、一日２回で３日、次に２日おくを合計で５サイクルを表し；そして四角は、実施例８９とトラスツズマブを表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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