(57)【要約】  一態様において、本発明は、少なくとも１つのポリマー領域を含む植込み可能または挿入可能な医療用デバイスを提供する。ポリマー領域は少なくとも１つのフッ化炭素含有ブロックコポリマーを含み、これは、（ａ）少なくとも１つのフッ化炭素含有低ガラス転移温度（低Ｔｇ）コポリマー鎖と、（ｂ）少なくとも１つのガラス転移温度（高Ｔｇ）ポリマー鎖とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖と、（ｂ）高Ｔｇポリマー鎖とを有するフッ化炭素含有ブロックコポリマーを有するポリマー領域を有する植込み可能または挿入可能な医療用デバイス。
【請求項２】
前記フッ化炭素含有ブロックコポリマーが、複数のフッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖を有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項３】
前記フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖が、フッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレン、テトラフルオロエチレン、パーフルオロメチルビニルエーテル、パーフルオロプロポキシプロピルビニルエーテルおよびそれらの組み合わせから選択されたモノマーを有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項４】
前記フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖がさらに、αオレフィンモノマーを有する、請求項３に記載の医療用デバイス。
【請求項５】
前記フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖が、（ａ）フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンを含むコポリマー鎖、（ｂ）フッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレンおよびテトラフルオロエチレンを含むコポリマー鎖、（ｃ）フッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレンおよびフッ化ビニルエーテルを含むコポリマー鎖、（ｄ）テトラフルオロエチレンおよびエチレンを含むコポリマー鎖、（ｅ）テトラフルオロエチレン、エチレンおよびフッ化ビニリデンを含むコポリマー鎖、（ｆ）テトラフルオロエチレンおよびパーフルオロメチルビニルエーテルを含むコポリマー鎖、（ｇ）テトラフルオロエチレンおよびパーフルオロプロポキシプロピルビニルエーテル含むコポリマー鎖から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項６】
前記フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖が、交互のコポリマー鎖、ランダムコポリマー鎖、統計的コポリマー鎖、および勾配のあるコポリマー鎖から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項７】
前記フッ化炭素含有ブロックコポリマーが複数の高Ｔｇポリマー鎖を有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項８】
前記高Ｔｇポリマー鎖が、ビニル芳香族モノマー、アクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、ビニルアルコール、ビニルエステルモノマー、ビニルアミンモノマー、ビニルハロゲンモノマーおよびアルキルビニルエーテルモノマーおよびそれらの組み合わせから選択されたモノマーを有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項９】
前記高Ｔｇポリマー鎖がスチレンモノマーを含む、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１０】
前記高Ｔｇポリマー鎖が、スチレン、α−メチルスチレン、環アルキル化スチレン、環アルコキシル化スチレン、環ハロゲン化スチレン、環ヒドロキシ化スチレン、環エステル置換スチレンおよびそれらの組み合わせから選択されるスチレンモノマーを有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１１】
前記フッ化炭素含有ブロックコポリマーがポリスチレン鎖を有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１２】
前記高Ｔｇポリマー鎖がホモポリマー鎖、交互のコポリマー鎖、ランダムコポリマー鎖、統計的コポリマー鎖および勾配のあるコポリマー鎖から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１３】
前記デバイスが複数の前記ポリマー領域を有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１４】
前記ポリマー領域が基体の上に配置されたポリマー層である、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１５】
前記フッ化炭素含有ブロックコポリマーが、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、星形コポリマーおよび櫛形コポリマーから選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１６】
前記ポリマー領域がさらに、前記フッ化炭素含有ブロックコポリマーに加えて補助ポリマーを有し、前記補助ポリマーが前記ブロックコポリマーと混合される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１７】
前記医療用デバイスがさらに、前記ポリマー領域内またはその下に配置される治療薬剤を有する、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項１８】
前記ポリマー領域が基体上に配置されたポリマー層である、請求項１７に記載の医療用デバイス。
【請求項１９】
前記治療薬剤が前記ポリマー層の下に配置される、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２０】
前記治療薬剤が前記ポリマー層内に配置される、請求項１８に記載の医療用デバイス。
【請求項２１】
前記医療用デバイスが、ガイドワイヤ、バルーン、大静脈フィルタ、カテーテル、ステント、ステントグラフト、血管グラフト、脳動脈瑠フィラーコイル、心筋栓、心臓弁、血管弁および組織工学スカフォールドから選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【請求項２２】
前記治療薬剤が、抗血栓薬、抗増殖剤、抗炎症薬、抗遊走剤、細胞外マトリクス産生および編成に作用する剤、抗悪性腫瘍剤、抗縮瞳剤、麻酔薬, 抗凝固剤、 血管細胞成長促進剤、血管細胞成長阻害剤、 コレステロール降下剤、 血管拡張剤、および内在性血管作動性機構に干渉する剤から選択される、請求項１に記載の医療用デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に医療用デバイスに関し、より詳細には、ポリマー領域を含む植込み可能または挿入可能な医療用デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
過去数年の間、ステントは、バルーン障害による内膜過形成の影響を抑制することから、アテローム性動脈硬化の主要な治療法として台頭してきた。残念なことに、ステント創傷によって血管壁にステント内再狭窄が生じる場合がある。これに対して、一定の比率、およびステント内再狭窄の影響を抑制するのに効果的な持続期間で薬剤を放出するポリマーコーティングを有する薬剤溶出ステントが開発されてきた。このようなデバイスの例は、ボストンサイエンティフィック社（ＴＡＸＵＳ）、ジョンソン＆ジョンソン（ＣＹＰＨＥＲ）およびその他より商業的に入手可能な薬剤溶出冠状動脈ステントを含める。ステント上のポリマーコーティングは、その内径が送達系（例えば、バルーン）と接触し、その外径は血管壁に接触する。したがって、薬剤の放出を制御し、血管壁に対して最適な生体適合性を有し、バルーンの表面に親和性であるように、ポリマーコーティングの特性を最適化することが有利である。
【０００３】
例えば、Ｐｉｎｃｈｕｋ等の米国特許第６、５４５、０９７号に記載されるポリ（スチレンーイソブチレンースチレン）トリブロックコポリマー（ＳＩＢＳ）は、ポリ（イソブチレン）ミッドブロックがエラストマーであり、スチレンエンドブロックが物理的架橋を形成する熱可塑性エラストマーである。このポリマーは、冠状動脈ステント用の薬剤放出ポリマーコーティングに使用される。完全性が高いエラストマーであるポリマーコーティングは、ステントが拡張される際拡張することができる。ＳＩＢＳはまた、特に脈管構造内において優れた生体適合性を有する。
【０００４】
ＳＩＢＳは、低温かつストリンジェントな条件下で行われる必要のある生体カチオン性重合プロセスによって作成される。可能であれば、フリーラジカル重合などのストリンジェント性の低いプロセスを使用してＳＩＢＳポリマーに類似するポリマーを製造することが有利である。
【０００５】
さらに、生体カチオン性重合によって重合することができるモノマーの数は限定され、このプロセスによって作成されるポリマーの化学組成物を変更することを制限する。ポリマーの化学的物理的特性は、それらを形成するのに使用されるモノマーに大きく影響されることから、生体カチオン性重合以外の他のプロセスを利用することが有利であろう。例えば、フリーラジカルプロセスによって重合することができるモノマーの数および化学的多様性は、カチオン性の方法によって重合することができるものより著しく広い。したがってフリーラジカルプロセスを使用することにより、カチオン性重合方法と比較してかなりの柔軟性を持ってポリマー特性を適応させることが可能になる。
【特許文献１】米国特許第６，５４５，０９７号
【発明の開示】
【０００６】
第１の態様において、本発明は、少なくとも１つのポリマー領域を含む植込み可能または挿入可能な医療用デバイスを提供する。ポリマー領域は、（ａ）少なくとも１つのフッ化炭素含有低ガラス転移温度（低Ｔｇ）コポリマー鎖と、（ｂ）少なくとも１つの高ガラス転移温度（高Ｔｇ）ポリマー鎖とを含む少なくとも１つのフッ化炭素含有ブロックコポリマーを含む。
【０００７】
特定の実施形態において、医療用デバイスはさらに、ポリマー領域内またはその下に配置される治療薬剤を有する。
【０００８】
本発明の利点は、比較的低い表面エネルギーを有し、したがって比較的低い粘着性を有するポリマー領域が形成され得ることである。また低表面エネルギー物質は、良好な生体適合性と関連付けられ既知である。
【０００９】
本発明の別の利点は、フリーラジカル重合技術を使用して形成されるコポリマーを利用できることである。このような技術を使用することにより、配列が比較的広いモノマーが形成され得るため、結果として得られるコポリマーの組成が広範に変わり、治療薬剤放出プロフィール、生体適合性および／または粘着性などの本発明のポリマー領域の多様な化学的物理的特性に影響を与える。例えば、治療薬剤の放出プロフィールは、コポリマーの高Ｔｇポリマー鎖内のモノマーの量および／またはタイプを変更すること、コポリマーのフッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖内のモノマーの量および／またはタイプを変更すること、またはその両方によって制御することができる。
【００１０】
本発明のこれらおよびその他の態様、実施形態および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲を精査することで、当業者にはすぐに明らかになるであろう。
【発明の詳細な説明】
【００１１】
本発明のより完全な理解は、以下の本発明の多数の態様および実施形態の詳細な記載を参照することによって得ることができる。本発明の詳細な説明は、例示する目的であって、本発明を限定するものではない。
【００１２】
上記に記載のように、本発明の第１の態様によって、少なくとも１つのフッ化炭素含有ブロックコポリマーを含む少なくとも１つのポリマー領域を有する植込み可能または挿入可能な医療用デバイスが提供される。フッ化炭素含有ブロックコポリマーは、（ａ）少なくとも１つのフッ化炭素含有低ガラス転移温度（低Ｔｇ）コポリマー鎖と、（ｂ）少なくとも１つの高ガラス転移温度（高Ｔｇ）ポリマー鎖とを含む。
【００１３】
本発明により恩恵を受ける医療用デバイスは、例えば手順的使用またはインプラントとして、患者に植込まれるまたは挿入される植込み可能または挿入可能な多様な医療用デバイスを含む。実施例は、カテーテル(例えばバルーンカテーテルなどの腎臓または血管カテーテル)、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば大静脈フィルタ、遠位保護フィルタなど）、ステント(冠状動脈ステント、脳ステント、尿道ステント、尿管ステント、胆管ステント、気管ステント、消化器ステント、および食道ステントなどの末梢血管ステント)、ステントグラフト、血管グラフト、血管侵入ポート、脳動脈瑠フィラーコイル（Ｇｕｇｌｉｌｍｉ脱着式コイルおよび金属コイルを含む）、心筋栓、ペースメーカーリード、左心室補助心臓およびポンプ、完全人工心臓、心臓弁、血管弁、組織バルキングデバイス（ｔｉｓｓｕｅ  ｂｕｌｋｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅｓ）、軟骨、骨、皮膚および他の生体内組織再生用組織工学スカフォールドを含めた動脈塞栓形成デバイス、縫合糸、縫合糸アンカー、吻合クリップおよびリング、組織ステープル、および手術部位でのリガンドクリップ、カニューレ、メタルワイヤ結紮糸、骨グラフト、骨プレート、接合プロテーゼなどの整形外科プロテーゼならびに体内に植込みまたは挿入するように適合されたその他の医療用デバイスを含む。
【００１４】
本発明の医療用デバイスは、全身治療に使用される植込み可能または挿入可能な医療用デバイス、ならびに任意の哺乳類の組織または器官を含めた局所治療に使用されるものを含む。非限定的実施例は、腫瘍；心臓、冠状動脈および末梢血管系（全体を「脈管構造」と称する）、腎臓、膀胱、尿道、尿管、前立線、膣、子宮および卵巣を含めた尿生殖器系、眼、肺、気管、食道、腸管、胃、脳、肝臓およびすい臓を含めた臓器、骨格筋、平滑筋、胸部、皮膚組織、軟骨、歯および骨である。
【００１５】
本明細書で使用されるように、「治療」は、病気または症状の予防、病気または症状に関連する兆候の緩和または排除、あるいは病気または症状の実質的または完全な排除を示す。好ましい被験体は（「患者」とも称される）脊椎動物被験体であり、より好ましくは哺乳類被験体であり、さらに好ましくはヒト被験者である。本発明と関連して使用する医療用デバイスの特定の実施例は、再狭窄の治療のために脈管構造内に治療薬剤を送達することができる冠状動脈ステントおよび脳ステントなどの血管ステントを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明の医療用デバイスで使用するポリマー領域は、医療用デバイス全体に対応する。他の実施形態において、ポリマー領域は医療用デバイスの１つまたは複数の部分に対応する。例えばポリマー領域は、医療用デバイスの１構成要素の形態、医療用デバイス内に組み込まれる１つまたは複数のファイバーの形態、下層医療用デバイス基体のすべての部分または一部のみの上に形成される１つまたは複数のポリマー層の形態などであってよい。層は、多様な位置および多様な形状（例えば、リソグラフィ技術などの適切なマスキング技術を使用して所望のパターン）で下にある基体の上に設けることができる。下層医療用デバイス基体として使用される材料は、セラミック、金属およびポリマー基体を含む。基体の材料はまた、とりわけカーボン系またはシリコン系材料であり得る。本明細書で使用される所与の材料の「層」は、材料の長さおよび幅の両方と比較してその厚みが小さい領域である。本明細書で使用される層は、例えば下にある基体の外郭を呈する平面的なものである必要はない。層は非連続であってよい(例えばパターン化される)。「フィルム」「層」および「コーティング」などの用語は、本明細書では互換的に使用されてよい。
【００１７】
本明細書で使用される「ポリマー領域」は、１つまたは複数のポリマー、典型的には５０ｗｔ％、７５ｗｔ％、９０ｗｔ％、９５ｗｔ％のポリマーまたはそれ以上のポリマーを含む領域である。
【００１８】
本明細書で使用される「ポリマー」は、通常はモノマーと称される１つまたは複数のタイプの構成単位の複数の複製を含む分子である。所与のポリマー中のモノマー／構成単位の数は、広範に変更することができ、例えば５から、１０、２５、５０、１００、１０００、１０，０００までまたはそれ以上の構成単位に及ぶ。
【００１９】
本発明のポリマー領域で使用するポリマーは、環状、線形、および分岐構造を含めた多様な構造を有し得る。分岐構造は中でも、星形構造（例えば３つ以上の鎖が単一の分岐点から広がる構造）、櫛形(例えば、グラフトポリマーなど１つの主鎖および複数の側鎖を有する構造)およびデンドリティック構造（例えば、樹枝状およびハイパーブランチポリマー）を含む。
【００２０】
単一のタイプのモノマーを含むポリマーはホモポリマーと呼ばれ、２つ以上のタイプのモノマーを含むポリマーは、コポリマーと称される。中でも所与のコポリマー内の２つ以上のタイプのモノマーは、ランダム、統計的、勾配のある、および反復（例えば交互の）分布を含めた任意の多様な置で存在してよい。
【００２１】
ある特定のタイプのコポリマーは、ホモポリマー鎖およびコポリマー鎖（例えばランダム、統計的、勾配のある、および反復コポリマー鎖）から選択される、異なる組成の２つ以上のポリマー鎖を含む「ブロックコポリマー」である。ブロックコポリマーの具体例は、ポリイソブチレンの１つのホモポリマー鎖、およびポリイソブチレン（開始剤を除くなど）の各末端に結合されたポリスチレンの２つのホモポリマー鎖を含むＳＩＢＳである。ブロックコポリマーの別の実施例は、各末端にポリスチレンの２つのホモポリマー鎖が結合されたポリ（エチレンーコーブチレン）のコポリマー鎖を含むＳＥＢＳ（以下により詳細に記載される）である。
【００２２】
上記に記載するように一態様において、本発明は、１つまたは複数のポリマー領域を含む植込み可能または挿入可能な医療用デバイスを提供する。これらのポリマー領域は（ａ）少なくとも１つのフッ化炭素含有低ガラス転移温度（低Ｔｇ）コポリマー鎖、および（ｂ）少なくとも１つの高ガラス転移温度（高Ｔｇ）ポリマー鎖を含む１つ以上のフッ化炭素含有ブロックコポリマーを有する。
【００２３】
低Ｔｇポリマー鎖は、周辺温度より低い、より典型的には２０℃、１０℃、０℃、−２５℃またはそれを下回るＴｇを示すポリマー鎖である。「周辺温度」は２５℃から４５℃であり、より典型的には体温（例えば３５℃から４０℃）である。反対に、高Ｔｇポリマー鎖は、周辺温度を超える、典型的には５０℃、７５℃、１００℃またはそれを超えるガラス転移温度を示すものである。Ｔｇは、示差走査熱量測定法（DSC：differential scanning calorimetry）、動的機械分析（ＤＭＡ：dynamic mechanical analysis）、または誘電分析（DEA：dielectric analysis）を含めたいくつかの技術のいずれかによって測定することができる。低Ｔｇポリマー鎖は一般に、周辺温度では柔軟なエラストマーであり、高Ｔｇポリマー鎖は一般に、周辺温度で剛性である。
【００２４】
フッ化炭素含有ポリマー鎖は、少なくとも１つが１つ以上のＣ−Ｆ結合を含む２つ以上のモノマーを含むコポリマー鎖である。フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖の実施例は中でも、以下のフッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレンおよびテトラフルオロエチレンなどのフッ化アルケン、パーフルオロメチルビニルエーテルおよびパーフルオロプロポキシプロピルビニルエーテルなどのフッ化ビニルエーテルの１つまたは複数のモノマーを含むコポリマー鎖を含む。いくつかのケースでは、フッ化炭素含有コポリマー鎖はさらに、Ｃ−Ｆ結合を含まないモノマーを有してよい。具体例は、エチレン、プロピレン、ならびに他のαオレフィンなどアルケンモノマーを含める。ポリエチレンは、例えばフリーラジカル技術によって重合することができ、他のαオレフィンは、Ｚｉｅｇｌｅｒ-Ｎａｔｔａまたはメタロセン触媒によって重合することができる。
【００２５】
中でもフッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖のいくつかの実施例は、フッ化ビニリデンおよびヘキサフルオロプロピレンを含むコポリマー鎖、フッ化ビニリデン、ヘキサフルオロプロピレンおよびテトラフルオロエチレンを含むコポリマー鎖、フッ化ビニリデン、テトラフルオロエチレンおよびフッ化ビニルエーテルを含むコポリマー鎖、テトラフルオロエチレンおよびエチレンを含むコポリマー鎖、テトラフルオロエチレン、エチレンおよびフッ化ビニリデンを含むコポリマー鎖、テトラフルオロエチレンおよびパーフルオロメチルビニルエーテルを含むコポリマー鎖、テトラフルオロエチレンおよびパーフルオロプロポキシプロピルビニルエーテル含むコポリマー鎖、およびヘキサフルオロ−２−メチルイソプロピルアクリレートポリマー鎖(米国、フロリダ州、アラチュア、ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓより入手可能)などフッ化アクリエートコポリマー鎖を含む。
【００２６】
高Ｔｇ鎖の実施例は中でも、以下のビニル芳香族モノマー、アクリレートモノマー、メタクリレートモノマー、ビニルアルコール、ビニルエステルモノマー、ビニルアミンモノマー、ビニルハロゲンモノマーおよびアルキルビニルエーテルモノマーの１つまたは複数のモノマーを有する鎖を含む。
【００２７】
高Ｔｇポリマー鎖の具体例は、以下(ホモポリマーに関して公表されたＴｇに従って列挙された)から選択される１つまたは複数のモノマーを含むものを含める。
（１）（ａ）スチレン（Ｔｇ１００℃）および２−ビニルナフタレン（Ｔｇ１５１℃）など非置換ビニル芳香族、（ｂ）ａ−メチルスチレンなどのビニル置換芳香族モノマー、および（ｃ）３−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、４−メチルスチレン（Ｔｇ９７℃）、２，４−ジメチルスチレン（Ｔｇ１１２℃）、２，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１４３℃）、３，５−ジメチルスチレン（Ｔｇ１０４℃）、２，４，６−トリメチルスチレン（Ｔｇ１６２℃）および４−ｔｅｒｔ−ブチルスチレン（Ｔｇ１２７℃）などの環アルキル化ビニル芳香族（ｒｉｎｇ−ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｖｉｎｙｌ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、４−メトキシスチレン（Ｔｇ１１３℃）、４−エトキシスチレン（Ｔｇ８６℃）などの環アルコキシル化ビニル芳香族（ｒｉｎｇ−ａｌｋｏｘｙｌａｔｅｄ ｖｉｎｙｌ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、２−クロロスチレン（Ｔｇ１１９℃）、３−クロロスチレン（Ｔｇ９０℃）、４−クロロスチレン（Ｔｇ１１０℃）、２，６−ジクロロスチレン（Ｔｇ１６７℃）、４−ブロモスチレン（Ｔｇ１１８℃）、４−フルオロスチレン（Ｔｇ９５℃）１，２，２−トリフルオロスチレン、ペンタフルオロスチレンおよび２，６−ジフルオロスチレン（ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）などの環ハロゲン化ビニル芳香族（ｒｉｎｇ−ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄ ｖｉｎｙｌ ａｒｏｍａｔｉｃｓ）、４−ヒドロキシスチレンなどの環ヒドロキシ化ビニル芳香族（所望であれば、ｐ−[ｔ−ブチルジメチルシロキシ]スチレンなど保護ヒドロキシル基を有するモノマーは、重合化および脱保護されてよい）、および４−アセトキシスチレン（Ｔｇ１１６℃）などの環エステル置換ビニル芳香族を含む環置換ビニル芳香族モノマー；（２）（ａ）ビニルベンゾエート（Ｔｇ７１℃）、ビニル４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾエート（Ｔｇ１０１℃）、ビニルシクロヘキサノエート（Ｔｇ７６℃）、ビニルピバレート（Ｔｇ８６℃）、ビニルトリフルオロアセテート（Ｔｇ４６℃）、ビニルブチラル（Ｔｇ４９℃）などのビニルエステル、（ｂ）２−ビニルピリジン（Ｔｇ１０４℃）、４−ビニルピリジン（Ｔｇ１４２℃）、ビニルカルバゾール（Ｔｇ２２７℃）などのビニルアミン、（ｃ）塩化ビニル（Ｔｇ８１℃）などのハロゲン化ビニル；（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチルビニルエーテル（Ｔｇ８８℃）およびシクロヘキシルビニルエーテル（Ｔｇ８１℃）などのアルキルビニルエーテル、および（ｅ）１−ビニル−２−ピロリドンおよびビニルフェロセン（Ｔｇ１８９℃）などの他のビニル化合物を含むほかのビニルモノマー；（３）アセナフタレン（Ｔｇ２１４℃）およびインデン（Ｔｇ８５℃）を含む他の芳香族モノマー；（４）（ａ）メタクリル酸無水物（Ｔｇ１５９℃）、（ｂ）（ｉ）メチルメタクリレート（Ｔｇ１０５−１２０℃）、エチルメタクリレート（Ｔｇ６５℃）、イソプロピルメタクリレート（Ｔｇ８１℃）、イソブチルメタクリレート（Ｔｇ５３℃、）、ｔ−ブチルメタクリレート（Ｔｇ１１８℃）およびシクロヘキシルメタクリレート（Ｔｇ９２℃）などのアルキルメタクリレート、（ｉｉ）ベンジルメタクリレート（Ｔｇ５４℃）などの芳香族アルキルメタクリレートを含めたフェニルメタクリレート（Ｔｇ１１０℃）などの芳香族メタクリレート、（ｉｉｉ）２−ヒドロキシエチルメタクリレート（Ｔｇ５７℃）および２−ヒドロキシプロピルメタクリレート（Ｔｇ７６℃）などのヒドロキシアルキルメタクリレート、（ｉｖ）イソボルニルメタクリレート （Ｔｇ１１０℃）およびトリメチルシリルメタクリレート（Ｔｇ６８℃）を含む追加メタクリレートを含むメタクリル酸エステル（メタクリレート）、および（ｃ）メタクリロニトリル（Ｔｇ１２０℃）を含むその他のメタクリル酸誘導体を含むメタクリルモノマー；および（５）（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（Ｔｇ４３−１０７℃）、ヘキシルアクリレート（Ｔｇ５７℃）およびイソボルニルアクリレート（Ｔｇ９４℃）などの特定のアクリル酸エステル；および
（ｂ）アクリロニトリル（Ｔｇ１２５℃）を含むその他のアクリル酸誘導体を含むアクリル酸モノマー。
【００２８】
高Ｔｇポリマー鎖の具体例はさらに、例えば米国、ミシシッピ州、ハッチスバーグ、Ｈｙｂｒｉｄ Ｐｌａｓｔｉｃｓより入手可能なメタクリレート官能化されたＰＯＳＳ物質など高Ｔｇ鎖を含むＰＯＳＳを含める。
【００２９】
上記に示すように、本発明の医療用デバイスに使用されるポリマーに関する構造は広範に変えることができる。他の多くの可能性の中でも、フッ化炭素含有ブロックコポリマーのいくつかの例示的構造は、（ａ）タイプ（ＨＬ）ｍ、Ｌ（ＨＬ）ｍおよびＨ（ＬＨ）ｍの交互鎖を有するブロックコポリマーであり、「Ｌ」はフッ化炭素含有低Ｔｇポリマー鎖、「Ｈ」は、高Ｔｇポリマー鎖であり、ｍは１以上の整数である、（ｂ）Ｘ(ＬＨ)ｎおよびＸ(ＨＬ)ｎなどの複数のアーム形状を有するブロックコポリマーであり、ｎは２以上の整数であり、Ｘは中核化学種(ｈｕｂ ｓｐｅｃｉｅｓ)である(例えば、開始剤残基、事前形成されたポリマー鎖が結合される分子の残基など)ブロックコポリマーを含む。ブロックコポリマーの他の実施例は、Ｈ鎖バックボーンおよび複数のＬ側鎖を有する櫛形コポリマー、ならびにＬ鎖バックボーンおよび複数のＨ側鎖を有する櫛形コポリマーを含む。上記に記載した中核化学種に加えて、本発明で使用するコポリマーは、多様な他の非ポリマー鎖化学種を含んでよく、これらは一般にコポリマー内に存在し、中でもキャッピング分子残基および結合残基を含む。
【００３０】
低および高Ｔｇポリマー鎖を共に有するブロックコポリマー（例えば、低および高Ｔｇ鎖を有するジブロックコポリマー、低Ｔｇ中央鎖または「ミッドブロック」および１つまたは複数の高Ｔｇ末端鎖または「エンドブロック」を有するトリブロックコポリマー、高Ｔｇミッドブロックおよび１つまたは複数低Ｔｇエンドブロックを有するトリブロックコポリマー、低Ｔｇ主鎖および複数の高Ｔｇ側鎖を有する櫛形コポリマー、高Ｔｇ主鎖および複数の低Ｔｇ側鎖を有する櫛形コポリマーなど）は一般に、異なる低および高Ｔｇポリマー相を含む。ＳＩＢＳおよび他のブロックコポリマーのように、このようなコポリマーは典型的には、熱可塑性エラストマーであり、高度な強度および弾性、溶解加工性などを含めた多様な望ましい特性を有する。
【００３１】
さらにフッ化炭素含有ポリマー鎖を有するコポリマーは一般に、低い表面エネルギーを有する。表面エネルギーはまた、親水性／疎水性に関連し、表面エネルギーが低い物質は比較的疎水性であり、表面エネルギーが高い物質は比較的親水性である。その結果、フッ化炭素含有ポリマー鎖の導入は一般に、疎水性を高める。このような疎水性の向上は、薬剤放出率を変える。
【００３２】
ブロックコポリマー内のフッ素原子の低表面エネルギー効果をいくらか相殺することが望まれる限りは、本発明のポリマー領域内に比較的親水性のポリマー鎖を採用してよい。例えばフッ化炭素含有ブロックコポリマー内の高Ｔｇ鎖は、比較的親水性であり、例えば中でも以下の２−ヒドロキシメタクリレート、４−アセトキシスチレン、４−ヒドロキシスチレンおよびメチルメタクリレートのモノマーを１つまたは複数有する。別の実施例として、フッ化炭素含有ブロックコポリマーは、１つまたは複数の比較的親水性の鎖、ならびに高Ｔｇおよびフッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖を備えてよい。このような付加的な比較的親水性の鎖は例えば、ホモポリマーおよび／またはコポリマー鎖（例えばランダム、統計的、勾配のある、および反復などの鎖）であってよい。さらに別の実施例として、１つまたは複数の比較的親水性の鎖は、ブロックコポリマーと混合される補助ポリマーと併せて設けることもできる。
【００３３】
上記のブロックコポリマーを形成するために、アニオンおよびカチオン重合技術を含めた様々な重合化技術を使用することができるが、上記に記載するようにラジカル重合法は、特に有益である。制御／「リビング」ラジカル重合プロセスの実施例は中でも、金属触媒による原子移動ラジカル重合 （ＡＴＲＰ）、安定フリーラジカル重合 （ＳＦＲＰ）、窒素酸化物媒介プロセス（ＮＭＰ）、変性移動（ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ）（例えば、可逆的付加−開裂連鎖移動（ＲＡＦＴ）：ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ａｄｄｉｔｉｏｎ-ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｈａｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒ）プロセスを含める。コポリマー合成のために「リビング」フリーラジカル法を使用する利点は、非ストリンジェント反応状態、分子量管理、 多分散性が低い、異なるモノマーの存在下で休眠鎖末端の逐次的活性化によるブロックコポリマーを調整する機能を含める。このような方法は、文献中にかなり詳細に記載され、例えばＰｙｕｎ ａｎｄ Ｍａｔｙｊａｓｚｅｗｓｋｉによる論文の「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ/Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ Ｈｙｂｒｉｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｕｓｉｎｇ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ/「Ｌｉｖｉｎｇ」 Ｒａｄｉｃａｌ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ」Ｃｈｅｍ． Ｍａｔｅｒ．， １３:３４３６-３４４８ (２００１)に記載される。
【００３４】
上記で考察されたリビング重合技術に加えて、本発明で使用するフッ化炭素含有ブロックコポリマーはまた、適切な化学結合反応を使用して共に事前に形成されたポリマー鎖を結合することによって形成することができる。
【００３５】
上記に示したように、本発明の医療用デバイスで使用するポリマー領域はまた任意で、上記に記載したフッ化炭素含有ブロックコポリマーに加えて、ポリマーを含むことができる。このような補助ポリマーは、例えばフッ化炭素含有ブロックコポリマーと混合してもよい。補助ポリマーは、多様な理由のために設けられてよい。例えば上記に示すように、ポリマー領域をより親水性に（またはより疎水性）にするために補助ポリマーを導入することができ、これは例えば、存在する場合、ポリマー領域内、またはその下の治療薬剤の放出プロフィールを調節することができる。補助ポリマーはまた、効果の中でも、機械特性、粘着性、生体安定性、生体適合性および／またはポリマー領域の材料加工性に影響を与えるために導入することができる。
【００３６】
このような補助ポリマーの実施例は、環状、線形、または分岐であってよく（例えばポリマーは、星形、櫛形またはデンドリティック構造を有してよい）、天然または合成であってよく、熱可塑性または熱硬化性であってよい、多様なホモポリマーおよびコポリマー（交互の、ランダム、統計の、勾配のあるおよびブロックコポリマーを含む）を含む。具体的な補助ポリマーは、例えば以下から選択されてよい：ポリアクリル酸を含めたポリカルボン酸ポリマーおよびコポリマー；アセタールポリマーおよびコポリマー；アクリレートおよびメタクリレートポリマーならびにコポリマー（例えば、ｎ−ブチルメタクリレート）；酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロハン、レーヨン、三酢酸レーヨン、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースなどのセルロースエーテルを含めたセルロースポリマーおよびコポリマー；ポリオキシメチレンポリマーおよびコポリマー；ポリエーテルブロックイミドおよびポリエーテルブロックアミド、ポリアミドイミド、ポリエステルイミドおよびポリエーテルイミドなどポリイミドポリマーおよびコポリマー；ポリアリールスルホンおよびポリエーテルスルホンを含めたポリスルホンポリマーおよびコポリマー；ナイロン６，６、ナイロン１２、ポリカプロラクタムおよびポリアクリルアミドを含めたポリアミドポリマーおよびコポリマー；アルキド樹脂、フェノール樹脂、ユリア樹脂、メラミン樹脂、エポキシ樹脂、アリル樹脂およびエポキシド樹脂を含めた樹脂；ポリカーボネート；ポリアクリロニトリル；ポリビニルピロリドン（架橋したもの、その他）；ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニルなどのポリハロゲン化ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニリデン、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリスチレン、スチレン−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−エチレン−ブチレンコポリマー（例えば、Ｋｒａｔｏｎ（登録商標）Ｇシリーズポリマーとして入手可能なポリスチレン−ポリエチレン／ブチレン−ポリスチレン（ＳＥＢＳ）コポリマー）、やはりＫｒａｔｏｎ（登録商標）より入手可能な無水マレイン酸官能化ＳＥＢＳ、スチレン−イソプレンコポリマー（例えば、ポリスチレン−ポリイソプレン−ポリスチレン）、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンコポリマーおよびスチレン−イソブチレンコポリマー（例えば、Ｐｉｎｃｈｕｋによる米国特許第６，５４５，０９７号に開示されるようなポリイソブチレン−ポリスチレンおよびポリスチレン−ポリイソブチレン−ポリスチレンブロックコポリマー）、ポリビニルケトン、ポリビニルカルバゾール、およびポリ酢酸ビニルなどのポリビニルエステルを含めたビニルモノマーのポリマーおよびコポリマーを含むビニル芳香族オレフィンポリマー；ポリベンゾイミダゾール；いくつかの酸性基が亜鉛またはナトリウムイオンで中和され得るエチレンメタクリル酸コポリマーおよびエチレンアクリル酸コポリマー（一般にはイオノマーとして知られる）；ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）を含めたポリアルキルオキシドポリマーおよびコポリマー；ラクチド（乳酸、ならびにｄ−ラクチド、ｌ−ラクチド、およびメソ−ラクチドを含める）、ε−カプロラクトン、グリコリド（グリコール酸を含める）、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラジオキサノン、炭酸トリメチレン（およびそのアルキル誘導体）、１，４−ジオキセパン−２−オン、１，５−ジオキセパン−２−オンおよび６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オンのポリマーおよびコポリマーなどポリテレフタル酸エチレンおよび脂肪族ポリエステルを含めたポリエステル（ポリ（乳酸）とポリ（カプロラクトン）とのコポリマーが一具体例である）；ポリフェニレンエーテルなどのポリアリールエーテル、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトンを含めたポリエーテルポリマーおよびコポリマー；ポリフェニレンサルファイト；ポリイソシアナート；ポリプロピレン、ポリエチレン（低密度および高密度、低分子量および高分子量）、ポリブチレン（ポリブト−１−エン、ポリイソブチレンなど）、ポリオレフィンエラストマー（例えば、サントプレーン（ｓａｎｔｏｐｒｅｎｅ））、エチレンプロピレンジエンモノマー（ＥＰＤＭ）ゴム、ポリ−４−メチル−ペン−１−エン、エチレン−αオレフィンコポリマー、エチレン−メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン−酢酸ビニルコポリマーなどのポリアルキレンを含めたポリオレフィンポリマーおよびコポリマー；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリ（テトラフルオロエチレン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロペン）（ＦＥＰ）、変性エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）およびポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）を含めたフッ素化ポリマーおよびコポリマー；シリコーンポリマーおよびコポリマー；熱可塑性ポリウレタン（ＴＰＵ）；エラストマーポリウレタンおよびポリウレタンコポリマー（ポリエーテルの、ポリエステルの、ポリカーボネートの、脂肪族の、芳香族のおよびそれらの混合物であるブロックおよびランダムコポリマーを含む、商業的に入手可能なポリウレタンコポリマーの例は、Ｂｉｏｎａｔｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（登録商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃｈｒｏｎｏｔｈａｎｅ（登録商標）および Ｃｈｒｏｎｏｆｌｅｘ（登録商標）を含める）などのエラストマー；ｐ−キシリレンポリマー；ポリイミノカーボネート；ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸コポリマーなどのコポリ（エーテル−エステル）；ポリホスファジン；シュウ酸ポリアルキレン；ポリオキサアミドおよびポリオキサエステル（アミンおよび／またはアミド基を含有するものを含める）；ポリオルトエステル；フィブリン、フィブリノゲン、コラーゲン、エラスチン、キトサン、ゼラチン、デンプン、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンを含めたポリペプチド、タンパク質、多糖類、および脂肪酸（およびそれらのエステル）などのバイオポリマー；ならびにこれらの組み合わせおよびコポリマー。
【００３７】
上記に記載のように、本発明のいくつかの態様において、ポリマー領域は、１つまたは複数の治療薬剤の放出を制御するように作用し、この場合治療薬剤は、例えば、ポリマー領域の下および／または中に配置することができる。このような「ポリマー放出領域」は、キャリア領域と、バリア領域とを含む。
【００３８】
「キャリア領域」は、治療薬剤を有し治療薬剤がそこから放出されるポリマー放出領域を指す。例えば、いくつかの実施形態でキャリア領域は、医療用デバイス全体を構成する（例えばステント本体の形態のキャリア領域）。他の実施形態において、キャリア領域は、デバイスの一部のみに対応する（例えばステント本体などの医療用デバイス基体の上に重なるキャリア層）。
【００３９】
「バリア領域」は、治療薬剤の供給源と目的とされる放出部位の間に配置される領域を指し、治療薬剤の放出率を制御する。例えばいくつかの実施形態において、医療用デバイスは治療薬剤の供給源を囲繞するバリア領域で構成される。いくつかの実施形態では、バリア領域は、治療薬剤の供給源の上に配置され、医療用デバイス基体全体またはその一部の上に配置される。
【００４０】
所与の治療薬剤の放出プロフィールは、以下の
（ａ）治療薬剤の量、
（ｂ）例えばコポリマーの構造、フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖の分子量およびモノマー組成、フッ化炭素含有高Ｔｇポリマー鎖の分子量およびモノマー組成などのフッ化炭素含有ブロックコポリマーの属性、（ｃ）ポリマー層内の補助ポリマーを含めた任意の付加的種の存在を含めた多くの要因に影響される。放出プロフィールは、デバイス内のポリマー領域のサイズ、数および／または位置にも影響される。例えば、本発明によるポリマーキャリア層およびバリア層の放出プロフィールは、ポリマー領域の厚みおよび／または表面領域を変えることによって改変することができる。さらに、放出プロフィールを改変するために複数のポリマー領域を利用することができる。例えば、同様のまたは異なる内容物を有する（例えば異なるポリマーおよび／または治療薬剤内容物）本発明の複数のキャリア層またはバリア層を、上下に積み重ねることができる（これによりキャリア層は、いくつかの実施形態においてバリア層として作用することもできる）、互いに対して横向きに配置することができるなどである。
【００４１】
具体例として、ステント(例えばレーザまたは機械的切断チューブ、１つまたは複数の組まれた、織られたまたは編まれた線条体などを有し得る)などの管状デバイスに関して、ポリマー放出層は、管腔面上に、非管腔面上に、管腔面と非管腔面の間（末端を含む）の水平面上に、デバイスの管腔または非管腔の長さに沿ってパターン化されるなどして設けることができる。さらに放出層は、同一の治療薬剤または異なる治療薬剤の放出を制御することができる。したがって、例えば同一または異なる治療薬剤を異なる比率で、医療用デバイスの異なる位置から放出することが可能である。別の具体的実施例として、その内側の管腔面に第１治療薬剤（例えば抗血栓剤）を含む、またはその上に配置される第１放出層と、その外側の非管腔面（ならびに所望であればその末端上）に第１の生物学的活性剤とは異なる第２の治療薬剤を含む、またはその上に配置される第２の放出層とを有する管状医療用デバイス（例えば血管ステント）を提供することが可能である。
【００４２】
持続放出プロフィールを有する医療用デバイスは、本発明のいくつかの実施形態において有益である。「持続放出プロフィール」とは、体内への植込み／挿入過程後に起こる医療用デバイスからの全放出の５０％を超える量が、投与の１日後（あるいは、いくつかの実施形態において、投与の２、４、８、１６、３２、６４、１２８日後またはそれ以上）続く放出プロフィールを指す。反対に、これは医療用デバイスからの全放出の５０％以下は、同一の期間中デバイスが植込み／挿入される前に起こることを指す。
【００４３】
「治療薬剤」、「薬」、「薬学活性剤」、「薬学活性物質」およびその他の関連する用語は、本明細書で互換的に使用されてよい。これらの用語は、遺伝子治療薬剤、非遺伝子治療薬剤および細胞を含める。治療薬剤は、単一または組み合わせて使用されてよい。
【００４４】
本明細書に関連して使用する例示的な非遺伝子治療薬は、（ａ）ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼおよびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）などの抗血栓薬；（ｂ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、スルファサラジンおよびメサラミンなどの抗炎症薬；（ｃ）パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポシロン、エンドスタチン、アンギオスタチン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を阻害することができるモノクロナール抗体およびチミジンキナーゼ阻害剤などの抗悪性腫瘍剤／抗増殖剤／抗縮瞳剤;（ｄ）リドカイン、ブピバカイン、ロピバカインなどの麻酔薬；（ｅ）Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＡｒｇクロロメチルケトンおよびＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、ヒルジン、アンチトロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗−血小板受容体抗体、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤およびマダニ抗血小板ペプチドなどの抗凝固剤；（ｆ）成長因子、転写活性化因子、翻訳促進因子などの血管細胞成長促進因子；（ｇ）成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗剤、転写抑制因子、翻訳抑制因子、複製阻害剤、阻害抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒素とから成る２機能性分子、抗体と細胞毒素とから成る２機能性分子などの血管細胞成長阻害剤；（ｈ）プロテインキナーゼおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、チロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン）；（ｉ）プロスタサイクリン類似体；（ｊ）コレステロール降下剤；（ｋ）アンギオポエチン；（ｌ）トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシドおよびニトロフラントインなどの抗菌剤；（ｍ）細胞毒性剤、細胞増殖抑制剤および細胞増殖作用因子；（ｎ）血管拡張剤；（ｏ）内在性血管作動性機構に干渉する剤；（ｐ）モノクローナル抗体など白血球動員の阻害剤；（ｑ）サイトカイン;（ｒ）ホルモン;（ｓ）ゲルダナマイシンを含めた、ＨＳＰ９０タンパク質（すなわち、熱ショックタンパク質（Ｈｅａｔ Ｓｈｏｃｋ Ｐｒｏｔｅｉｎ）、これは、分子シャペロンまたはハウスキーピングタンパク質であり、細胞の成長および生存をつかさどる他のクライアントタンパク質／シグナル伝達タンパク質の安定性および機能のために必要である）の阻害剤；（ｔ）ベータブロック剤；（ｕ）ｂＡＲＫｃｔ阻害剤；（ｖ）フォスフォランバン阻害剤；（ｗ）Ｓｅｒｃａ２遺伝子／たんぱく質；（ｘ）レジキモドおよびイミキモドなど例えばイミダゾキノリンなどのアミノキノリンを含む免疫応答改質剤；および（ｙ）ヒトアポリオプロテイン（ａｐｏｌｉｏｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えばＡＩ、ＡＩＩ、ＡＩＩＩ、ＡＩＶ、ＡＶなど）が含まれる。
【００４５】
さらに、上記のものを除外する必要はないが、例示的な非遺伝子治療薬剤には中でも、パクリタキセル（例えば、アルブミン結合パクリタキセルナノ粒子例えばＡＢＲＡＸＡＮＥなどタンパク質結合パクリタキセル粒子など、その微粒子形態を含める）、シロリムス、エベロリムス、タクロリムス、Ｅｐｏ Ｄ、デキサメタゾン、エストラジオール、ハロフジノン、シロスタゾール、ゲルダナマイシン、ＡＢＴ−５７８（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、トラピジル、リプロスチン（ｌｉｐｒｏｓｔｉｎ）、アクチノマイシンＤ、Ｒｅｓｔｅｎ−ＮＧ、Ａｐ−１７、アブシキシマブ、クロピドグレル、リドグレル、β遮断剤、ｂＡＲＫｃｔ阻害剤、フォスフォランバン阻害剤、Ｓｅｒｃａ２遺伝子／タンパク質、イミキモド、ヒトアポリオプロテイン（例えばＡＩ−ＡＶ）、成長因子（例えばＶＥＧＦ−２）ならびに上記の誘導体が含まれる。
【００４６】
本発明に関連して使用する例示的な遺伝子治療薬剤は、アンチセンスＤＮＡおよびＲＮＡ、ならびに様々なタンパク質をコードするＤＮＡ（ならびににタンパク質それ自体）を含む。：（ａ）アンチセンスＲＮＡ、（ｂ）欠陥のあるまたは欠損した内因性分子を置換するｔＲＮＡまたはｒＲＮＡ、（ｃ）酸性および塩基性の線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、内皮分裂促進成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子αおよびβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子ならびにインスリン様成長因子などの成長因子を含めた血管新生および他の因子、（ｄ）ＣＤ阻害剤を含めた細胞周期阻害剤、および（ｅ）細胞増殖の干渉に有用なチミジンキナーゼ（「ＴＫ」）および他の作用物質。ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、およびＢＭＰ−１６を含めた骨形成タンパク質（「ＢＭＰ」）のファミリーをコードするＤＮＡも対象となる。現在のところ好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二量体タンパク質は、ホモ二量体、ヘテロ二量体、またはその組合せとして、単独でまたは他の分子と一緒に提供することができる。あるいはまたはさらに、ＢＭＰの上流または下流の効果を誘導することができる分子を提供することもできる。そのような分子には、任意の「ヘッジホッグ」タンパク質、またはそれらをコードするＤＮＡがある。
【００４７】
遺伝子治療薬剤の送達用ベクターには、アデノウイルス、ｇｕｔｔｅｄアデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、レトロウイルス、αウイルス（Ｓｅｍｌｉｋｉ Ｆｏｒｅｓｔ、Ｓｉｎｄｂｉｓなど）、レンチウイルス、単純ヘルペスウイルス、自己複製能を有するウイルス（例えば、ＯＮＹＸ−０１５）やハイブリッドベクターなどのウイルスベクター；ならびに人工染色体およびミニ染色体、プラスミドＤＮＡベクター（例えば、ｐＣＯＲ）、カチオン性ポリマー（例えば、ポリエチレンイミン、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ））、グラフトコポリマー（例えば、ポリエーテル−ＰＥＩおよびポリ酸化エチレン−ＰＥＩ）、中性ポリマーＰＶＰ、ＳＰ１０１７（ＳＵＰＲＡＴＥＫ）、カチオン性脂質などの脂質、リポソーム、リポプレックス（ｌｉｐｏｐｌｅｘｅｓ）、ナノ粒子や微小粒子などの非ウイルスベクターがあり、タンパク質導入ドメイン（ＰＴＤ）などの標的配列を有するものおよび有さないものがある。
【００４８】
本発明に関連して使用する細胞には、全骨髄、骨髄由来の単核細胞、前駆細胞（例えば、内皮前駆細胞）、幹細胞（例えば、間葉、造血、神経）、多能性幹細胞、繊維芽細胞、筋芽細胞、衛星細胞、周皮細胞、心筋細胞、骨格筋細胞またはマクロファージを含めたヒト由来の細胞（自己または同種異系）、あるいは動物、細菌または菌類源由来の細胞（異種）があり、所望であれば、対象とするタンパク質を送達するようにそれを遺伝子操作することができる。
【００４９】
以上に列挙したものを必ずしも除くわけではないが、血管治療計画のための候補として、例えば再狭窄を標的とする薬剤として、多数の治療薬剤が確認されている。そのような薬剤は、本発明を実施するのに有用であり、以下の１つまたは複数を含む：（ａ）ジルチアゼムやクレンチアゼムなどのベンゾチアザピン（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚａｐｉｎｅｓ）、ニフェジピン、アムロジピン、ニカルダピン（ｎｉｃａｒｄａｐｉｎｅ）などのジヒドロピリジン、およびベラパミルなどのフェニルアルキルアミンを含めたＣａチャネル遮断剤、（ｂ）ケタンセリンやナフチドロフリルなどの５−ＨＴ拮抗剤、ならびにフルオキセチンなどの５−ＨＴ取込み阻害剤を含めたセロトニン経路調節因子、（ｃ）シロスタゾールやジピリダモールなどのホスホジエステラーゼ阻害剤、フォルスコリンなどのアデニル酸／グアニル酸シクラーゼ刺激剤、ならびにアデノシン類似体を含めた環状ヌクレオチド経路剤、（ｄ）プラゾシンやブナゾシンなどのα拮抗剤、プロプラノロールなどのβ拮抗剤、およびラベタロールやカルベジロールなどのα／β拮抗剤を含めたカテコールアミン調節因子、（ｅ）エンドセリン受容体拮抗剤、（ｆ）ニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、亜硝酸アミルなどの有機硝酸エステル／亜硝酸エステル、ニトロプルシドナトリウムなどの無機ニトロソ化合物、モルシドミンやリンシドミンなどのシドノンイミン、ジアゼニウムジオラート（ｄｉａｚｅｎｉｕｍ ｄｉｏｌａｔｅｓ）やアルカンジアミンのＮＯ付加体などのノノエート（ｎｏｎｏａｔｅｓ）、低分子量のＳ−ニトロソ化合物（例えば、カプトプリル、グルタチオン、およびＮ−アセチルペニシラミンのＳ−ニトロソ誘導体）および高分子量のＳ−ニトロソ化合物（例えば、タンパク質、ペプチド、オリゴ糖、多糖類、合成ポリマー／オリゴマー、および天然ポリマー／オリゴマーのＳ−ニトロソ誘導体）を含めたＳ−ニトロソ化合物、ならびにＣ−ニトロソ化合物、Ｏ−ニトロソ化合物、Ｎ−ニトロソ化合物、およびＬ−アルギニンを含めた酸化窒素供与体／放出分子、（ｇ）シラザプリル、フォシノプリル、エナラプリルなどのＡＣＥ阻害剤、（ｈ）サララシンやロサルチン（ｌｏｓａｒｔｉｎ）などのＡＴＩＩ−受容体拮抗剤、（ｉ）アルブミンやポリエチレンオキシドなどの血小板粘着阻害剤、（ｊ）シロスタゾール、アスピリン、およびチエノピリジン（チクロピジン、クロピドグレル）、ならびにアブシキシマブ、エピチフィバチド（ｅｐｉｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チロフィバンなどのＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａ阻害剤を含めた血小板凝集阻害剤、（ｋ）ヘパリン、低分子量ヘパリン、硫酸デキストラン、β−シクロデキストリンテトラデカ硫酸エステル（β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ ｔｅｔｒａｄｅｃａｓｕｌｆａｔｅ）などのヘパリノイド、ヒルジン、ヒルログ、ＰＰＡＣＫ（Ｄ−ｐｈｅ−Ｌ−プロピル−Ｌ−ａｒｇ−クロロメチルケトン）、アルガトロバンなどのトロンビン阻害剤、アンチスタチン（ａｎｔｉｓｔａｔｉｎ）やＴＡＰ（マダニ抗凝固ペプチド：ｔｉｃｋ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）などのＦＸａ阻害剤、ワルファリンなどのビタミンＫ阻害剤、ならびに活性化プロテインＣを含めた凝固経路調節因子、（���）アスピリン、イブプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、スルフィンピラゾンなどのシクロオキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｍ）デキサメタゾン、プレドニゾロン、メトプレドニゾロン（ｍｅｔｈｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、ヒドロコルチゾンなどの天然および合成コルチコステロイド、（ｎ）ノルジヒドログアイレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉｒｅｔｉｃ ａｃｉｄ）やコーヒー酸などのリポキシゲナーゼ経路阻害剤、（ｏ）ロイコトリエン受容体拮抗剤、（ｐ）Ｅ−セレクチンおよびＰ−セレクチンの拮抗剤、（ｑ）ＶＣＡＭ−１およびＩＣＡＭ−１相互作用の阻害剤、（ｒ）ＰＧＥ１やＰＧＩ２などのプロスタグランジン、およびシプロステン、エポプロステノール、カルバサイクリン、イロプロスト、ベラプロストなどのプロスタサイクリン類似体を含めたプロスタグランジンおよびそれらの類似体、（ｓ）ビスホスホネートを含めたマクロファージ活性化抑制剤、（ｔ）ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチンなどのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（ｕ）魚油およびω−３脂肪酸、（ｖ）プロブコール、ビタミンＣおよびＥ、エブセレン、トランス−レチノイン酸、ＳＯＤ模倣体などのフリーラジカル捕捉剤／酸化防止剤、（ｗ）ｂＦＧＦ抗体やキメラ融合タンパク質などのＦＧＦ経路剤、トラピジルなどのＰＤＧＦ受容体拮抗剤、アンギオペプチンやオクレオチド（ｏｃｒｅｏｔｉｄｅ）などのソマトスタチン類似体を含めたＩＧＦ経路剤、ポリアニオン性剤（ヘパリン、フコイジン）、デコリン、ＴＧＦ−β抗体などのＴＧＦ−β経路剤、ＥＧＦ抗体、受容体拮抗剤、およびキメラ融合タンパク質などのＥＧＦ経路剤、サリドマイドやそれらの類似体などのＴＮＦ−α経路剤、スロトロバン、バピプロスト、ダゾキシベン、リドグレルなどのトロンボキサンＡ２（ＴＸＡ２）経路調節因子、ならびにチロホスチン、ゲニステイン、キノキサリン誘導体などのタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を含めた様々な成長因子に影響を及ぼす薬剤、（ｘ）マリマスタット、イロマスタット、メタスタットなどのＭＭＰ経路阻害剤、（ｙ）サイトカラシンＢなどの細胞運動阻害剤、（ｚ）プリン類似体（例えば、塩素化プリンヌクレオシド類似体である、６−メルカプトプリンまたはクラドリビン）、ピリミジン類似体（例えば、シタラビンおよび５−フルオロウラシル）、メトトレキセートなどの抗代謝剤、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、エチレンイミン、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン）、ニトロソ尿素、シスプラチン、微小管動態に影響を及ぼす薬剤（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、コルヒチン、ＥｐｏＤ、パクリタキセルおよびエポチロン）、カスパーゼ活性化剤、プロテアソーム阻害剤、血管形成阻害剤（例えば、エンドスタチン、アンギオスタチン、およびスクアラミン）、ラパマイシン、セリバスタチン、フラボピリドールおよびスラミンを含めた抗増殖／抗悪性腫瘍剤、（ａａ）ハロフジノンまたは他のキナゾリノン誘導体およびトラニラストなどのマトリックス付着／形成経路阻害剤、（ｂｂ）ＶＥＧＦおよびＲＧＤペプチドなどの内皮化促進因子、および（ｃｃ）ペントキシフィリ���などの血液レオロジー調節因子。
【００５０】
本発明を実施するのに有用な他の多数の治療薬剤はまた、開示全体が参照により本願に援用されている、ＮｅｏＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５，７３３，９２５号にも開示されている。
【００５１】
治療薬剤が含まれる場合、本発明の医療用デバイスに関連して広範な治療剤装填量を使用することができ、治療的に有効な量は当業者には容易に決定されるが、最終的には中でも、例えば処置されるべき状態、患者の年齢、性別および状態、治療剤の性質、ポリマー領域の性質、医療用デバイスの性質などに応じて決定される。
【００５２】
本発明によって、ポリマー領域を形成するための多数の技術を利用することができる。例えば、ポリマー領域が適切な熱可塑性を有する１つまたは複数のポリマーから形成される場合、ポリマー領域を形成するために、種々の長さのシート、ファイバ、ロッド、管および他の断面形状内への押出成形を始めとし、圧縮成形 、射出成形、ブロー成形、スピン成形、真空成形、カレンダリングを含む多様な標準的熱可塑性処理技術を使用することができる。このようなおよびその他の熱可塑性処理技術を使用して、デバイス全体またはその一部を形成することができる。
【００５３】
他の実施例において、本発明のポリマー領域を形成するために溶媒技術を使用することができる。これらの技術を使用して、まず、最終的にポリマー領域を形成するポリマーを含む溶媒を用意し、次に溶媒を除去することによってポリマー領域を形成することができる。最終的に選択された溶媒は、１つまたは複数の溶媒種を包含し、これは一般にポリマー領域を形成するポリマーを溶解する能力、ならびに乾燥率、表面張力など他の要因によって選択される。一般に、どの溶媒が最良の性質を有するポリマー領域を提供するのかを見るために、複数の溶媒がテストされる。好ましい溶媒技術は、例えば、溶媒キャスティング技法、スピンコーティング技法、ウェブコーティング技法、溶媒噴霧技法、ディッピング技法、気中懸濁含めた機械的懸濁、インクジェット技法、静電気技法およびこれらの工程の組み合わせによるコーティングと包含する技法を含める。
【００５４】
いくつかの実施形態において、ポリマー領域を形成するために、ポリマーを含む溶媒（溶媒処理が採用される場合）またはポリマー溶解物（熱可塑性処理が採用される場合）が基体に塗布される。例えば基体は、ポリマー領域が塗布される植込可能または挿入可能な医療デバイス全体又は一部に対応してよい。基体はまた、例えば、凝固後ポリマー領域が除去される鋳型などのテンプレートであってよい。他の実施形態、例えば押出成形および共有押出成形では、基体の助けを必要とせずに１つまたは複数のポリマー領域を形成することができる。より具体的な実施例では、ステント本体全体が押出成形される。別の実施例では、下にあるステント本体とともに、ポリマー層が同時に押出成形される。別の実施例では、既存のステント本体上にコーティング層を噴霧または押出成形することによって、下にあるステント本体の上にポリマー層が設けられる。さらに別の具体的実施例では、ステントは鋳型内にキャストされる。
【００５５】
ポリマー領域内に１つまたは複数の治療薬剤（および／または他の任意の薬剤）を設けることを望む場合、これらの薬剤が処理状態において安定している限り、ポリマーを含む溶媒またはポリマー溶解物の中にこれらを設け、ポリマーに従って共有処理することができる。
【００５６】
代替として、治療用および／または他の任意の薬剤を、ポリマー領域の形成後に導入することができる。例えば、いくつかの実施形態において、治療用および／または他の任意の薬剤が溶媒内に溶解または分散され、その結果として得られた溶液を（例えばディッピング、噴霧など上記に記載した１つまたは複数の塗布方法を使用して）予め形成したポリマー領域に接触させる。
【００５７】
上記に記載のように、いくつかの実施形態において、バリア領域は、治療薬剤含有領域の上に設けられる。これらの実施形態では、例えば上記で記載した溶媒による方法または熱可塑性技法を使用して、治療薬剤含有領域の上にポリマーバリア領域を形成することができる。あるいは、予め形成したポリマー領域を治療薬剤含有領域の上に密着させることができる。
【実施例】
【００５８】
二官能性開始剤としてジメチル−２，６−ヘプタンジオンを使用して、トリブロックコポリマーをフッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー中間部ブロックと調合した。この二官能性開始剤を使用して、単不飽和フッ化モノマー（例えばヘキサフルオロプロピレンとフッ化ビニリデンの混合物）をフリーラジカル重合によって重合化し、フッ化マクロ開始剤を形成する。次いでこのマクロ開始剤を使用して、１つまたは複数のタイプの単不飽和高Ｔｇモノマー（例えばスチレン）をフリーラジカル重合によって重合化し、これにより中央フッ化炭素含有低Ｔｇコポリマー鎖用の２つの高Ｔｇポリマーアームを形成し、トリブロックコポリマーの形成を完了する（慣習により、このような専門用語は、組み込まれた二官能性開始剤の存在を無視し、開始剤の両側の２つのフッ化エラストマー鎖を単一の鎖として扱う）。
【００５９】
医療用デバイスのコーティングは、トリブロックコポリマーと、活性治療薬剤（例えばパクリタキセルなどの抗再狭窄剤）を１つまたは複数の溶媒種を有する溶媒中に溶かすことによって作成される。結果として得られた溶液は、医療用デバイス（例えば金属ステント）に塗布され、例えば噴霧乾燥によってコーティングを乾燥させ、余剰の溶媒を除去する。結果として得られたコーティングは、医療用デバイス上にポリマーと、ポリマー内に分散された薬剤を含むコンフォーマルコーティングを形成する。
【００６０】
種々の実施形態を本明細書に具体的に示し記載したが、本発明の修正形態および変形形態は上記の教示によって包含され、本発明の精神および目的とする範囲から逸脱することなく、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009517132.tif 000002
2009517132.tif 000003
2009517132.tif 000004