(57)【要約】  本発明は、ａ）テルミサルタン化合物、ｂ）界面活性剤、ｃ）塩基性剤、及びｄ）少なくとも１つの希釈剤を含んで成るテルミサルタンの医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る。テルミサルタン化合物は好ましくは、約12.5％〜約15.5％で存在する。少なくとも1つの水不溶性希釈剤が、医薬組成物の合計重量の約40％〜約70％の量で医薬組成物への使用のために好ましい。好ましい水不溶性希釈剤は、結晶性セルロースである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）テルミサルタン（telmisartan）化合物、
ｂ）界面活性剤、
ｃ）塩基性剤、及び
ｄ）水溶性及び水不溶性希釈剤から選択された少なくとも１つの希釈剤、
を含んで成る医薬組成物であって、前記医薬組成物中の水溶性希釈剤の量が前記医薬組成物の25重量％以下であることを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記テルミサルタン化合物が、前記組成物の合計重量の約12.5％〜約15％の量を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１つの希釈剤が水不溶性希釈剤である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記水不溶性希釈剤が微晶性セルローズである請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの水不溶性希釈剤が、前記組成物の合計重量の約40％〜約70％の量を含んで成る請求項３記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記界面活性剤が、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化されたヒマシ油、及びヒドロキシル化されたヒマシ油から成る群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記界面活性剤が、Poloxamer 188である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記界面活性剤が、前記組成物の合計重量の約2.0％〜約3.5％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記塩基性剤が、アルカリ水酸化物、アルカリカーボネート、アルカリホスフェート、塩基性アミノ酸及びMeglumineから成る群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記塩基性剤がMeglumineである請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記塩基性剤が、前記組成物の合計重量の約９％〜約12％の量で存在する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物がさらに、約1.0％〜約1.5％の結合剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記結合剤がPovidoneである請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記組成物がさらに、約7.5％〜約10％の砕解剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記砕解剤が、澱粉グリコール酸ナトリウムである請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物がさらに、約０％〜約17％の水溶性充填剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記水溶性充填剤がソルビトールである請求項16記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物がさらに、約0.5％〜約1.0％の滑剤を含んで成る請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
テルミサルタンの少なくとも80％が、中性の水性環境下で45分の期間以内に溶解する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記期間が30分である請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記期間が20分である請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬投与形での請求項１記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記投与形が錠剤である請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記錠剤が、20mg、40mg及び80mgから選択された量のテルミサルタン化合物を含んで成る請求項24記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記錠剤投与形が20mgのテルミサルタン化合物を含んで成る請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記錠剤投与形の合計重量が約130mg〜約160mgである請求項26記載の医薬組成物。
【請求項２８】
砕解剤及び１又は複数の希釈剤を高剪断ミキサーにおいて混合し、均質混合物を形成し；精製された水、アルコール、塩基性剤、界面活性剤及びテルミサルタンの粒状化懸濁液を調製し；前記均質混合物及び粒状化懸濁液を組合し、組合された混合物を形成し；水及び結合剤の粒状化溶液を調製し；前記組合された混合物に前記粒状化溶液を添加し、粒状物を形成し；前記形成された粒状物を乾燥し；前記乾燥された粒状物をサイズ分けし；前記乾燥された粒状物と、充填剤及び砕解剤とを混合し；そして滑剤を添加し、最終混合物を形成する段階を含んで成る医薬組成物、25重量％以下の水溶性希釈剤を含んで成る調製された医薬組成物の調製方法。
【請求項２９】
前記最終混合物を錠剤に圧縮することをさらに含んで成る請求項28記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも１つの希釈剤が水不溶性である請求項28記載の方法。
【請求項３１】
前記水不溶性希釈剤が微晶性セルローズである請求項30記載の方法。
【請求項３２】
前記水不溶性希釈剤の合計量が、約40％〜約70％である請求項30記載の方法。
【請求項３３】
前記砕解剤が、澱粉グリコール酸ナトリウムである請求項28記載の方法。
【請求項３４】
前記使用される砕解剤の量が、約7.5％〜約10％の砕解剤を含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項３５】
前記塩基性剤がMeglumineである請求項28記載の方法。
【請求項３６】
前記使用される塩基性剤の量が、約９％〜約12％の塩基性剤を含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項３７】
前記界面活性剤が、Poloxamer 188である請求項28記載の方法。
【請求項３８】
前記使用される界面活性剤の量が、約2.0％〜約3.5％の界面活性剤を含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項３９】
前記結合剤がPovidoneである請求項28記載の方法。
【請求項４０】
前記使用される結合剤の量が、約1.0％〜約1.5％の結合剤を含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項４１】
前記充填剤がソルビトールである請求項28記載の方法。
【請求項４２】
前記使用される水溶性充填剤の量が、約０％〜約17％の水溶性充填剤を含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項４３】
前記滑剤がステアリン酸マグネシウムである請求項28記載の方法。
【請求項４４】
前記滑剤の量が約0.5％〜約1.0％である請求項28記載の方法。
【請求項４５】
前記使用されるテルミサルタンの量が、約12.5％〜約15.5％のテルミサルタンを含んで成る医薬組成物をもたらす請求項28記載の方法。
【請求項４６】
約12.5％〜約15.5％のテルミサルタン化合物；約2.0％〜約3.5％の界面活性剤；約9％〜約12％の塩基性剤；及び少なくとも１つの希釈剤を含んで成る医薬組成物、25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る組成物での有効量のテルミサルタン化合物を投与することを含んで成る高血圧患者の処理方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が少なくとも１つの水不溶性希釈剤を含んで成る請求項46記載の方法。
【請求項４８】
前記水不溶性希釈剤の合計量が、約40％〜約70％である請求項47記載の方法。
【請求項４９】
前記水不溶性希釈剤が微晶性セルローズである請求項47記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野：
本発明は、25％以下の水溶性希釈剤を有する、テルミサルタン（telmisartan）の医薬組成物に向けられる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景：
テルミサルタンは、化合物4’−〔２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）ベンズイミダゾール−１−イルメチル〕ビフェニル−２−カルボン酸についての通常の化学名である（CAS登録番号144701−48−4）。テルミサルタンの実験式は、C33H30N4O2であり、そしてその分子量は514.63である。テルミサルタンの分子構造は、下記式Iにより表される：
【０００３】
【化１】
2009515956.tif 000002
【０００４】
テルミサルタンは、非ペプチドアンギオテンシンII受容体（タイプAT1）アンタゴニストである。アメリカ合衆国食品医薬品局（FDA）は、高血圧の処理のためにそれを許可した。それは単独で、又は他の高血圧剤、例えばヒドロクロロチアジドと組合して使用され得る。Boehringer Ingelheimは、経口投与のための20、40及び80mg錠剤として入手できる商品Micardis（商標）（テルミサルタン）としてテルミサルタンを市販している。２つの特許、すなわちアメリカ特許第6,358,986号（‘986特許）及びアメリカ特許第5,591,762号（‘762特許）が、テルミサルタンについてFDA's electronic Orange Bookに列挙されている。
【０００５】
‘986特許は、テルミサルタン及び医薬的に許容できるその塩がまた、心不全、虚血性抹消循環障害、心筋乏血症(狭心症)、糖尿病性神経障害、緑内障、胃腸疾患、膀胱疾患を処理し、そして心筋梗塞の心不全の進行を妨げるために使用され得ることを明白に記載している。
【０００６】
テルミサルタンの上記治療用途の他に、‘762特許は、他の治療用途、例えば糖尿病性腎障害、肺疾患、例えば肺の浮腫、及び慢性気管支炎の処理を開示する。それはまた、血管形成手術後の動脈再狭窄、血管手術後の血管壁の肥厚化、及び糖尿病性血管障害を妨げるためへのテルミサルタンの使用を開示する。‘762特許はさらに、脳におけるアセチルコリン及びドーパミンの開放に対するアンギオテンシンの効果の観点から、認識機能の障害を軽減するためへのテルミサルタンの使用を開示する。
【０００７】
テルミサルタンは、白色〜オフホワイトの無臭の結晶性粉末である。それは水又は３〜９のpH範囲における水溶液において実質的に不溶性であり、そして強酸においては少々溶解するが、但しそれが不溶性である塩酸においてを除く。テルミサルタンは、強塩基において溶解できる。
【０００８】
一般的に、テルミサルタンは、その遊離酸形で製造され、そして供給される。しかしながら、WO00/43370号に記載されるように、結晶性テルミサルタンは、異なった融点を有する２種の多形現象形で明らかに存在する。熱及び湿度の影響下で、低い融点を有するテルミサルタンの多形体Bは報告によれば、高い融点を有する多形体Bに付可逆的に転換する。それらの両形は、pH１〜７の胃腸管における生理学的pH範囲で水性システムにおいて明白にほとんど溶解しない。
【０００９】
公開されたアメリカ特許出願2004/0110813A1号は、テルミサルタンの溶解性が、ａ）塩基性剤（ここで塩基性剤：テルミサルタンのモル比は１：１〜10：１に等しい）；ｂ）最終組成物の約２〜３％の量での界面活性剤又は乳化剤；ｃ）25〜70％の水溶性希釈剤、及び任意には、0〜20％の追加の賦形剤及び/又はアジュバントを含んで成る溶解マトリックスに分散された3〜50％のテルミサルタンを含んで成る医薬組成物において、数百倍、高められ得ることを記載する。
本発明は、テルミサルタンの溶解性が改良されているテルミサルタンを含んで成る医薬組成物（25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る）に向けられる。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約：
本発明は、ａ）テルミサルタン化合物、
ｂ）界面活性剤、
ｃ）塩基性剤、及び
ｄ）水溶性及び水不溶性希釈剤から選択された少なくとも１つの希釈剤、
を含んで成る医薬組成物を提供し、ここで前記医薬組成物は組成物の合計重量の25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る。好ましくは、医薬組成物は、水不溶性である少なくとも１つの希釈剤、好ましくは微晶性セルロースを含んで成る。
【００１１】
思いがけなく、本発明のテルミサルタン含有医薬組成物（水溶性希釈剤の両が組成物の25重量％以下である）が生理学的環境への使用のためにテルミサルタンの十分な溶解性を提供することが決定された。テルミサルタンは、わずかに酸性〜中性のpH領域において胃腸吸収のための十分な溶解性を有する前記医薬組成物から開放される。本発明の１つの態様においては、中性pHの水溶性において少なくとも80％のテルミサルタンが組成物から45分以内に溶解する。好ましくは、少なくとも80％のテルミサルタンが、そのような水溶液において医薬組成物から30分以内に溶解され、そして最も好ましくは、少なくとも80％のテルミサルタンがそのような水溶液において医薬組成物から20分以内に溶解される。
【００１２】
本発明のもう１つの態様においては、約12.5〜約15.5重量％のテルミサルタン；約40〜約70重量％の微晶性セルロース；約2.0〜約3.5重量％の界面活性剤、好ましくはPoloxamer；約９〜約12重量％の塩基性剤、好ましくはMeglumine；約1.0〜約1.5重量％の結合剤；約7.5〜約10重量％の砕解剤；約0〜約17重量％の水溶性充填剤；及び約0.5〜約１重％の滑剤（すべての重量％は医薬組成物の合計重量に基づかれる）を含んで成る医薬組成物が供給される。
【００１３】
さらに、次の段階、
１）砕解剤、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウム、及び１又は複数の希釈剤、好ましくは少なくとも１つの水不溶性希釈剤（より好ましくは、ここで少なくとも１つの希釈剤は微晶性セルロースである）を、高剪断ミキサーにおいて混合し、均質混合物を形成し；
２）精製された水、アルコール、塩基性剤、界面活性剤及びテルミサルタンの粒状化懸濁液を調製し；
３）前記均質混合物及び粒状化懸濁液を組合し、組合された混合物を形成し；
４）水及び結合剤、好ましくはPovidone (好ましくは PVP K-30)の粒状化溶液を調製し；
【００１４】
５）前記組合された混合物に前記粒状化溶液を添加し、粒状物を形成し；
６）前記形成された粒状物を乾燥し；
７）前記乾燥された粒状物をサイズ分けし；
８）前記乾燥された粒状物と、砕解剤、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウム、及び任意には充填剤、好ましくはソルビトールとを混合し；そして
９）滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを添加し；そして
10）前記顆粒を錠剤に圧縮する、
段階を含んで成る、25重量％以下の水溶性希釈剤を含んで成る医薬組成物の調製方法が提供される。さらに、調製されるべき医薬組成物が、錠剤とは対照的に、カプセルである場合、前記方法の段階10が、カプセルを充填する段階により置換される。
【００１５】
本発明のもう１つの態様においては、約12.5％〜約15.5％のテルミサルタン化合物；約2.0％〜約3.5％の界面活性剤；約9％〜約12％の塩基性剤；及び少なくとも１つの希釈剤を含んで成る、25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る医薬組成物での有効量のテルミサルタン化合物を投与することを含んで成る高血圧患者の処理方法が提供される。好ましくは、前記医薬組成物は約40％〜約70％の水不溶性希釈剤を含んで成る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
発明の特定の記載：
本明細書を通して使用される場合、用語、水溶性希釈剤は、水性環境下で溶解性である、医薬組成物への使用のための希釈剤として当業界において使用される化合物を言及する。対照的に、用語、水不溶性希釈剤は、水性環境下で不溶性であるか、又はほとんど溶解しない、医薬組成物への使用のための希釈剤として当業界において使用される化合物を言及する。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、
ａ）テルミサルタン化合物、
ｂ）界面活性剤、
ｃ）塩基性剤、及び
ｄ）水溶性及び水不溶性希釈剤から選択された少なくとも１つの希釈剤、
を含んで成り、ここで前記医薬組成物中の水溶性希釈剤の量が前記医薬組成物の25重量％以下である。好ましくは、医薬組成物における水溶性希釈剤の量は、医薬組成物の20重量％以下、より好ましくは17.5重量％以下である。前記医薬組成物は好ましくは、少なくとも１つの水不溶性希釈剤を含んで成る。
【００１８】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、個々の錠剤に20、40又は80mgの量で活性成分としてテルミサルタンを含む錠剤投与形に存在し、そして前記医薬組成物の合計重量は約130mg〜約160mgである。より好ましくは、そのような錠剤は20mgのテルミサルタンを含む。テルミサルタン化合物の相対量は典型的には、医薬組成物の約12.5〜約15.5重量％である。さらに、本発明の医薬組成物に使用されるようなテルミサルタンは、いずれかの適切な形で、例えば多形現象体A又はBの形で存在することができる。
【００１９】
本発明の医薬組成物への使用のための適切な希釈剤は、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標））、微小セルロース、ラクトース、澱粉、プレゲル化された澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、糖、デキストレート、デキストリン、第二リン酸カルシウム・二水和物、第三リン酸カルシウム、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、マンニトール、塩化カリウム、粉末化されたセルロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びタルクを包含する。しかしながら、医薬組成物における水溶性希釈剤の合計量は、医薬組成物の25重量％以下である。本発明の好ましい態様においては、医薬組成物への使用のための少なくとも１つの希釈剤は、水不溶性希釈剤、例えば微晶性セルロースである。好ましくは、本発明の医薬組成物への使用のための不溶性希釈剤は、微晶性セルロース（例えば、Avicel（商標） PH102）である。本発明のそのような好ましい態様においては、水不溶性希釈剤の相対量は好ましくは、医薬組成物の約40〜約70重量％である。
【００２０】
本発明の医薬組成物への使用のための適切な界面活性剤は、ポリオキサマー、ポリエチレングリコール、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化されたヒマシ油、及びヒドロキシル化されたヒマシ油を包含する。本発明の医薬組成物への使用のための適切な界面活性剤は、Poloxamer 188である。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約2.0〜約3.5重量％の量の界面活性剤を含んで成る。
【００２１】
本発明の医薬組成物への使用のための適切な塩基性剤は、アルカリ水酸化物、アルカリカーボネート、アルカリホスフェート、塩基性アミノ酸及びMeglumineを包含する。本発明の医薬組成物への使用のための適切な塩基性剤は、Meglumineである。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約９〜約12重量％の量の塩基性剤を含んで成る。
【００２２】
本発明のテルミサルタン医薬組成物はまた、医薬的に許容できる賦形剤を包含することができる。当業者に良く知られているように、医薬賦形剤は通常、固体投与形中に組込まれる。これは、その製造方法を容易にし、そして投与形の性能を改良するために行われる。通常の賦形剤は、充填剤、結合剤、滑剤、等を包含する。そのような賦形剤は、本発明の投与形で使用され得る。
【００２３】
充填剤は、錠剤圧縮のために適切なサイズに、個々の用量の塊状物を高めるために添加される。適切な充填剤は例えば、粉末化された糖、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶性セルロース、ラクトース、マンニトール、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、ソルビトール及びタルクを包含する。本発明の医薬組成物への使用のためのこのタイプの好ましい充填剤は、組成物の合計重量の25％を超えない量でのソルビトールである。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約0％〜約17％の量の任意の充填剤を含んで成る。
【００２４】
投与量形、例えば錠剤に圧縮される固体医薬組成物は、圧縮の後、活性成分及び他の賦形剤を一緒に結合することための賦形剤を含むことができる。固体医薬組成物のための結合剤は、アカシア、アルギン酸、カルボマー（例えば、カルボポール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Klucel（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Methocel（商標））、液体グルコース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリメタクリレート、ポビドン（例えば、Povidone PVP K-30、Kollidon（商標）、Plasdone（商標））、プレゲル化された澱粉、アルギン酸ナトリウム及びスターチを包含する。本発明の医薬組成物への使用のための好ましい結合剤は、Povidone（例えば、PVP-30）である。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約1.0％〜約1.5％の量の結合剤を含んで成る。
【００２５】
圧縮された固体医薬組成物はまた、組成物への砕解剤の添加を包含する。砕解剤は、クロスカルメロースナトリウム（例えば、Ac Di Sol（商標）, Primellose（商標））、クロスポビドン（例えば、Kollidon（商標）、Polyplasdone（商標））、微晶性セルロース、ポラクリリンカリウム、粉末化されたセルロース、プレゲル化された澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、Explotab（商標）, Primoljel（商標））及び澱粉を包含する。本発明の医薬組成物への使用のための好ましい砕解剤は、澱粉グリコール酸ナトリウムである。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約7.5％〜約10％の量の砕解剤を含んで成る。
【００２６】
潤滑剤は、圧縮されていない固体組成物の流動性を改良するために、及び投与量の精度を改良するために添加され得る。潤滑剤として機能することができる賦形剤は、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウム、粉末化されたセルロース、及びタルクを包含する。
【００２７】
滑剤は、付着性を低め、そしてダイからの生成物の開放を容易にするために組成物に添加され得る。滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアレート、グルセリルパルミトステアレート、水素化されたヒマシ油、水素化された植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク及びステアリン酸亜鉛を包含する。本発明の医薬組成物への使用のための好ましい滑剤は、ステラリン酸マグネシウムである。好ましくは、医薬組成物は、組成物の合計重量の約0.5％〜約1.0％の量の滑剤を含んで成る。
【００２８】
配合物中に組込まれ得る他の賦形剤は、保存剤、酸化防止剤、又は医薬産業において通常使用されるいずれかの他の賦形剤を包含する。
本発明の固体組成物は、粉末、顆粒、凝集体及び圧縮組成物を包含する。用量は、経口、頬、及び直腸投与のために適切な用量である。いずれかの所定の場合における最も適切な投与は、処理される病状の性質及び重症度に依存するが、本発明の最も好ましい経路は経口である。その用量は、単位用量形で便利には提供され、そして医薬業界において良く知られているいずれかの方法により調製され得る。
【００２９】
用量形は、固体用量形、例えば錠剤、粉末、カプセル、サケット、トローチ及びロゼンジを包含する。
本発明の用量形は、組成物、好ましくは本発明の粉末化された又は顆粒化された固体組成物を含むカプセル（ハード又はソフトシェルのいずれか）であり得る。シェルは、ゼラチンから製造され、そして任意には、可塑剤、例えばグリセリン及びソルビトール、及び不透明剤又は着色剤を含む。
【００３０】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、下記表１に記載されており、ここですべての重量％は組成物の合計重量に基づかれる。
【００３１】
【表１】
2009515956.tif 000003
【００３２】
テルミサルタンの溶解性は、わずかに酸性〜中性のpH領域におけるテルミサルタンのそのような医薬組成物からの胃腸吸収のために十分である。テルミサルタンは、本発明の医薬組成物から適切な速度で溶解する。好ましくは、医薬組成物中の少なくとも80％のテルミサルタンが、中性水性環境下で45分以内に溶解する。より好ましくは、医薬組成物中の少なくとも80％のテルミサルタンは、中性水性環境下で30分以内に溶解し、そして最も好ましくは、医薬組成物中の少なくとも80％のテルミサルタンは、中性水性環境下で20分以内に溶解する。
【００３３】
活性成分及び賦形剤は、当業界において知られている方法に従って、組成物及び用量形に配合され得る。
【００３４】
錠剤化又はカプセル充填のための組成物は、湿式顆粒化により調製され得る。湿式顆粒化においては、粉末形での活性成分及び賦形剤のいくらか又はすべてが、ブレンドされ、そして次に、液体、典型的には粉末の顆粒への凝集を引起す水の存在下で、さらに混合される。顆粒はスクリーンされ、そして/又は微粉砕され、乾燥され、そして次に、所望する粒度にスクリーンされ、そして/又は微粉砕される。次に顆粒は錠剤化されるか、又は他の賦形剤、例えば滑剤及び/又は潤滑剤が、錠剤化の前、添加され得る。
【００３５】
錠剤組成物は、便利には、ドライブレンドにより調製され得る。例えば、活性剤及び賦形剤のブレンドされた組成物が、スラグ又はシートに圧縮され、そして次に、圧縮された顆粒に微粉砕される。続いて、圧縮された顆粒が錠剤に圧縮され得る。それらの方法により生成される粒質物及び粉末ブレンドは他方では、カプセル又はサケッケト中に充填され得る。
【００３６】
乾燥顆粒化に変わるものとして、ブレンドされた組成物は、直接的圧縮技法を用いて、圧縮された用量形に直接的に圧縮され得る。直接的な圧縮は、顆粒を有さないより均等な錠剤を生成する。直接的な圧縮錠剤化のために特に適切である賦形剤は、微晶性セルロース、噴霧乾燥されたラクトース、リン酸二カルシウム・二水和物及びコロイド状シリカを包含する。直接的圧縮錠剤化におけるそれらの及び他の賦形剤の正しい使用は、当業者、特に直接的に圧縮錠剤化の配合専門家に知られている。
本発明のカプセル充填は、錠剤化に関して記載された前述のブレンド及び顆粒のいずれかを含んで成るが、しかしながら、それらは最終錠剤化段階にゆだねられない。
【００３７】
本発明のテルミサルタン医薬組成物を調製するための好ましい方法は、次の段階：
１）砕解剤、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウム、及び１又は複数の希釈剤、好ましくは少なくとも１つの水不溶性希釈剤（より好ましくは、ここで少なくとも１つの希釈剤は微晶性セルロースである）を、高剪断ミキサーにおいて混合し、均質混合物を形成し；
２）精製された水、アルコール、塩基性剤、界面活性剤及びテルミサルタンの粒状化懸濁液を調製し；
３）前記均質混合物及び粒状化懸濁液を組合し、組合された混合物を形成し；
４）水及び結合剤、好ましくはPovidone (好ましくは PVP K-30)の粒状化溶液を調製し；
【００３８】
５）前記組合された混合物に前記粒状化溶液を添加し、粒状物を形成し；
６）前記形成された粒状物を乾燥し；
７）前記乾燥された粒状物をサイズ分けし；
８）前記乾燥された粒状物と、充填剤、好ましくはソルビトール、及び砕解剤、好ましくは澱粉グリコール酸ナトリウムとを混合し；
９）滑剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを添加し、最終混合物を形成し；そして
10）前記顆粒を錠剤に圧縮する；
【００３９】
段階を含んで成る、25重量％以下の水溶性希釈剤を含んで成る医薬組成物の調製方法が提供される。カプセルの調製方法においては、段階10は典型的には、カプセルシェルを充填する段階により置換され得る。しかしながら、本発明の方法は、それらの混合法方又はそれらの順序に制限されず、そして包含されるいくつかの段階は単一段階に組み合わされ得る。
【００４０】
上記方法においては、使用される砕解剤の量が好ましくは、約7.5％〜約10％の砕解剤を含んで成る医薬組成物をもたらす。また、前記方法に使用されるテルミサルタン化合物の量は好ましくは、約12.5％〜約15.5％のテルミサルタン化合物を含んで成る医薬組成物をもたらす。前記方法に使用される塩基性剤の量は好ましくは、約９％〜約12％の塩基性剤を含んで成る医薬組成物をもたらす。前記方法に使用される結合剤の量は好ましくは、約1.0％〜約1.5％の結合剤を含んで成る医薬組成物をもたらす。さらに、前記方法に使用される界面活性剤の量は好ましくは、約2.0％〜約3.5％の界面活性剤を含んで成る医薬組成物をもたらす。前記方法に使用される任意の充填剤の量は好ましくは、約０％〜約17％の充填剤を含んで成る医薬組成物をもたらす。前記方法に使用される滑剤の量は好ましくは約0.5％〜1.0％である。
【００４１】
テルミサルタンは、患者における高血圧の処理のために、単独で又は他の高血圧剤と組合して使用される。本発明の医薬組成物は、そのような処理の必要な患者へのテルミサルタンの投与のための効果的供給システムを提供する。高血圧患者の処理は、約12.5％〜約15％のテルミサルタン化合物；約2.0％〜約3.5％の界面活性剤；約9％〜約12％の塩基性剤；及び少なくとも１つの希釈剤を含んで成る、25％以下の水溶性希釈剤を含んで成る医薬組成物での有効量のテルミサルタン化合物を投与することを含んで成る。好ましくは、医薬組成物は、約40％〜約70％の水不溶性希釈剤を含んで成る。
次の例は本発明をさらに例示するために提供される。それらの例は、いずれの態様においても、本発明を制限すべきでない。
【実施例】
【００４２】
例１：41％の水不溶性希釈剤を含んで成るテルミサルタン配合物：
41％の水不溶性希釈剤を含むテルミサルタン錠剤を調製した。それらの配合物におけるソルビトール充填剤は、水溶性希釈剤として見なされ、そして従って、組成物の25％以下、すなわち16.7％で存在する。３種の効能性を有する錠剤、すなわち20、 40及び80mgのテルミサルタン錠剤を調製した。錠剤組成物は、表２に示される。
【００４３】
【表２】
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【００４４】
錠剤を、微晶性セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムの均質混合物と、精製された水、Poloxamer 188、 Meglumine、及びテルミサルタンの粒状化懸濁液とを、部分的粒状混合物を形成するために、高剪断ミキサーにおいて混合することにより調製した。この部分的粒状混合物を、アルコール及びPovidone (PVP K-30)の粒状化溶液と共に粒状化した。得られる粒状物を、観察される“乾燥減量”（LOD）が2％又はそれ以下になるまで、Fluid Bed乾燥機において乾燥した。次に、乾燥された粒状物を、振動グラニュレーターにそれらを通すことにより微粉砕した。続いて、微粉砕された粒状物を、ソルビトール及び澱粉グリコール酸ナトリウムと共にブレンダーにおいて混合した。次に、得られるブレンドを、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして錠剤を、この混合物の圧縮により調製した。
【００４５】
例２：53％の水不溶性希釈剤を含んで成るテルミサルタン配合物：
53％の水不溶性希釈剤を含むテルミサルタン錠剤を調製した。それらの配合物におけるソルビトール充填剤は、水溶性希釈剤として見なされ、そして従って、組成物の25％以下、すなわち13.4％で存在する。３種の効能性を有する錠剤、すなわち20、 40及び80mgのテルミサルタン錠剤を調製した。錠剤組成物は、表３に示される。
【００４６】
【表３】
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【００４７】
錠剤を、微晶性セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムの均質混合物と、精製された水、Poloxamer 188、 Meglumine、及びテルミサルタンの粒状化懸濁液とを、部分的粒状混合物を形成するために、高剪断ミキサーにおいて混合することによる湿式粒状化により調製した。この部分的粒状混合物を、アルコール及びPovidone (PVP K-30)の粒状化溶液と共に粒状化した。得られる粒状物を、観察される“乾燥減量”（LOD）が2％又はそれ以下になるまで、Fluid Bed乾燥機において乾燥した。次に、乾燥された粒状物を、振動グラニュレーターにそれらを通すことにより微粉砕した。続いて、微粉砕された粒状物を、ソルビトール及び澱粉グリコール酸ナトリウムと共にブレンダーにおいて混合した。次に、得られるブレンドを、ステアリン酸マグネシウムと共に混合し、そして錠剤を、この混合物の圧縮により調製した。
【００４８】
例３：66％の水不溶性希釈剤を含んで成るテルミサルタン配合物：
66％の水不溶性希釈剤を含むテルミサルタン錠剤を調製した。さらに、それらの配合物は水溶性希釈剤を含まなかった。３種の効能性を有する錠剤、すなわち20、 40及び80mgのテルミサルタン錠剤を調製した。錠剤組成物は、表４に示される。
【００４９】
【表４】
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【００５０】
錠剤を、例１の錠剤を調製するために使用される方法に類似する方法を通しての湿式粒状化により調製した。
【００５１】
例４：テルミサルタン医薬錠剤用量形による溶解試験：
例１〜３のテルミサルタン医薬錠剤用量配合物による溶解試験を実施した。それらの試験においては、例１〜３の錠剤の溶解を、対照の錠剤配合物、すなわちMicardis（商標）錠剤の溶解と比較した。それらのインビトロ溶解試験を、アメリカ合衆国薬局方XXI/National Formulary XVIに記載のようにして、Apparatus II（Poddle Method）を用いて行った。比較溶解試験を、次の条件下で行った。例1、 2及び3のMicardis（商標）錠剤及びテルミサルタン錠剤を、pH7.5での900mlの緩衝液中、37℃の温度で75rpmの櫂速度でUSPタイプII装置により溶解した。それらの溶解試験の結果は、表５に示される。
【００５２】
【表５】
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【００５３】
それらの溶解試験、すなわち上記表５に見られる結果に基づいて、本発明の医薬錠剤配合物及び対照Micardis（商標）錠剤すべてが、所望する45分以内に、それらに含まれるテルミサルタンの少なくとも80％を十分に溶解することが結論づけられ得る。実際、すべては、配合物に含まれるテルミサルタンの少なくとも80％を30分以内に溶解し、そしていくつかの配合物は、医薬組成物からのテルミサルタンの少なくとも80％を、20分以内に、そのような水溶液に溶解することを達成する。さらに、前記結果は、本発明の医薬錠剤配合物が、対照配合物に比較して、類似する溶解プロフィールを有することを示す。
【国際調査報告】
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