(57)【要約】以下の式（Ｉ）で表される式を有するビシクロヘテロアリール化合物を開示する。該化合物は、医薬組成物として調製され得、ヒトを含む哺乳類の疼痛、炎症、外傷性損傷、その他を非限定的な例として含む種々の状態の予防および処置のために使用され得る。本発明は、炎症の種々の発生または病因（これらに限定されない）、例えば、リウマチ性関節炎、心臓血管疾患、炎症性腸管疾患、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）、炎症または免疫機能不全が原因として関連する他の状態のような、哺乳類における様々な状態を処置、予防、改善するために本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびそれらの使用をももたらす。2009530304.tif 000189
2009530304.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2009530304.tif 000179
（式中、
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが、同時にＮであることはなく；
Ｌ１は、置換または非置換のＣ１−Ｃ５アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換または非置換の５〜１３員アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々独立して、水素、ハロ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２’’のいずれかが一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素結合供与基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
点線の結合は、単結合または二重結合である）
を有するビシクロヘテロアリール化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体。
【請求項２】
ＢおよびＹの各々がＣＲ２ａＲ２ｂであり、前記点線の結合が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢおよびＹの各々がＣＨ２であり、前記点線の結合が単結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＢおよびＹの各々がＣＲ２ａであり、前記点線の結合が二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＢおよびＹの各々がＣＨであり、前記点線の結合が二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２’およびＲ２の各々がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２’およびＲ２’’の一方が、独立して、Ｍｅであり、他方がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２’およびＲ２’’の各々がＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ｎが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、カルバルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびスルホンアミドから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている５〜１３員アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換または非置換のアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換または非置換のナフチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリン、置換または非置換ベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェンおよび置換または非置換のベンゾジオキセピンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
【化２】
2009530304.tif 000180
（式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択される）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２’およびＲ２’’の各々がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２’が、ＣｌまたはＦであり、Ｒ２’’がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２’がＭｅであり、Ｒ２’’がＨである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、置換または非置換のナフタレンから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
化合物が、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：
【化３】
2009530304.tif 000181
（式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択される）
で表される化合物、あるいはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２’およびＲ２’’の各々がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２’がＣｌであり、Ｒ２’’がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２’がＭｅであり、Ｒ２’’がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’がＦであり、Ｒ２’’がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２’がＥｔであり、Ｒ２’’がＨである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ：
【化４】
2009530304.tif 000182
（式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ３およびＲ４は、請求項１の通りであり；Ｒ２’は、ＨまたはＭｅであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；
Ｒ４ａは、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択される）
で表される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
ｍが１、２または３である、請求項２３または２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
ｍが１である、請求項２３または２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが２である、請求項２３または２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
各Ｒ４ａが、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌ１が、非置換であるか、またはアルキル、オキソ、アリール、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ５アルキレンである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ１が、２個のアルキル基で置換されているＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、同じ炭素原子上の任意の２個のアルキル基は、一緒になって３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができる、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が水素結合供与基である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３が、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはカルバモイルから選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
基−Ｌ１−Ｒ３が、
【化５】
2009530304.tif 000183
から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
基−Ｌ１−Ｒ３が、
【化６】
2009530304.tif 000184
から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
基−Ｌ１−Ｒ３が、
【化７】
2009530304.tif 000185
から選択される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ２’がＭｅである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ２’がＨである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
化合物が、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｉまたはＸＩｊ：
【化８】
2009530304.tif 000186
（式中、Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
化合物が、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂまたはＸＩＩｃ：
【化９】
2009530304.tif 000187
（式中、Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択され；
Ｒ２ｄは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび置換または非置換のフェニルから選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ２ｄが、メチル、ｉ−Ｐｒまたはヒドロキシメチルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２ｄがフェニルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃまたはＸＩＩＩｄ：
【化１０】
2009530304.tif 000188
（式中、Ｒ４ａは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択され；Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４８】
ｍが１、２または３である、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
ｍが１または２である、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
ｍが２である、請求項４３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
各Ｒ４ａが、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される、請求項４８〜５０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
ｍが１であり、Ｒ４ａがＣＦ３である、請求項２３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
ｍが２であり、Ｒ４ａがＦおよびＣＦ３である、請求項２３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
ｍが２であり、Ｒ４ａがＦおよびＣｌである、請求項２３〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
ＷがＣＲ４である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
ＷおよびＺの各々が、独立して、ＣＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
ＷがＮである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
ＷがＮであり、ＺがＣＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ５がＨである、請求項１７〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ５が、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦまたはＣＦ３である、請求項１７〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
前記化合物が表１に列挙された化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
医薬的に許容し得るキャリアと、医薬的に有効な量の請求項１〜６１のいずれかの化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項６３】
前記キャリアが、非経口的キャリアである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記キャリアが、経口的キャリアである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記キャリアが、局所的キャリアである、請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
インビボでのＰ２Ｘ７レセプターの異常な活性化が原因として関連する疾患または状態を、哺乳類において予防、処置または改善するための方法であって、該方法は、疾患を処置するために有効な量または状態を処置するために有効な量の、請求項１〜６１のいずれかに記載の化合物または請求項６２に記載の医薬組成物を、該哺乳類に投与する工程を含む、方法。
【請求項６７】
前記疾患または状態が、疼痛状態である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記疾患または状態が、自己免疫疾患である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
前記疾患または状態が、炎症性の疾患または状態である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患または状態が、神経性または神経変性の疾患または状態である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛を含む頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎機能障害から選択される疾患または状態を、哺乳類において予防、処置、または改善するための方法であって、該方法は、疾患を処置するために有効な量または状態を処置するために有効な量の請求項１〜６１のいずれかに記載の化合物または請求項６２の医薬組成物を、該哺乳類に投与する工程を含む、方法。
【請求項７２】
前記疾患または状態が、パーキンソン病である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記疾患または状態が、リウマチ性関節炎である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７４】
前記疾患または状態が、外傷性脳損傷である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７５】
前記疾患または状態が、変形性関節症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７６】
前記疾患または状態が、疼痛である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７７】
前記疾患または状態が、神経障害性疼痛である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７８】
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による火傷または刺激の症状、光への曝露による火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露による気管支収縮または刺激、および酸への曝露による火傷または刺激からなる群から選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳類を処置するための方法であって、該方法は、疾患を処置するために有効な量または状態を処置するために有効な量の請求項１〜６１のいずれかに記載の化合物または請求項６２の医薬組成物を、該哺乳類に投与することを含む方法。
【請求項７９】
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒性蛇咬傷、くも咬傷、虫刺され、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節症、リウマチ性関節炎、線維筋痛症、ギラン・バレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢性神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボー神経炎、神経炎、頚腕神経痛、脳神経痛、顔面神経痛、舌咽神経痛、筋痛神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スラダー神経痛、脾臓口蓋神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張型頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および心的外傷からなる群から選択される状態に関連する、請求項７７に記載の方法。
【請求項８０】
製剤としての使用のための、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛を含む頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎機能障害から選択される疾患または状態の処置または予防における製剤としての使用のための、請求項１〜６１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
急性疼痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛を含む頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症、外傷性脳損傷および脳炎によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症、関節炎、リウマチ性関節炎および変形性関節症によって媒介されるかまたはそれらをもたらす疾患および障害、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；免疫機能不全に起因するかまたはこれに関連する脊髄損傷状態；ならびに腎機能障害から選択される疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６１のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプター活性を調節することができるビシクロヘテロアリールクラスの新規化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物に関する。また、本発明は、本発明の化合物および医薬組成物を使用して、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態、例えば、哺乳類における炎症関連状態（リウマチ性関節炎、変形性関節症、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞を含む心臓血管の状態。ならびに疼痛症候群（急性および慢性、または神経障害性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害を含む（しかし、これらに限定されない））を予防および／または処置するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ＡＴＰの細胞表面レセプターは、代謝調節型（Ｐ２Ｙ／Ｐ２Ｕ）クラスと、イオンチャンネル型（Ｐ２Ｘ）クラスとに分けることができる。代謝調節型クラスは、７個の膜貫通セグメントを有する、Ｇタンパク質共役レセプターのスーパーファミリーに属する。イオンチャンネル型クラスメンバー（Ｐ２Ｘ１〜Ｐ２Ｘ６）は、リガンドゲート型イオンチャネルであり、現在、１サブユニット当たり２個の膜貫通ドメインを有するマルチサブユニットタンパク質であると考えられている（非特許文献１）。Ｐ２Ｚレセプターは、他のＰ２レセプターから、主に３つの方法で区別されてきた（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）。第一に、Ｐ２Ｚレセプターの活性化により、内部イオン電流ばかりでなく、細胞透過化をもたらす。第二に、３’−Ｏ−（４−ベンゾイル）ベンゾイルＡＴＰ（ＢＺＡＴＰ）は、最も効果的なアゴニストであり、ＡＴＰ自体は、むしろ有効性が低い。第三に、応答は、細胞外マグネシウムイオンによって強く阻害され、そのことは、ＡＴＰ４−が活性アゴニストであることを示していると解釈されてきた（非特許文献５）。
【０００３】
Ｐ２Ｘレセプターファミリーの第７番目のメンバーは、ラットｃＤＮＡライブラリーから単離され、ヒト胎児腎臓（ＨＥＫ２９３）細胞中で発現すると、前記３つの特性を発揮する（非特許文献６）。したがって、このレセプター（ｒＰ２Ｘ７）は、Ｐ２Ｚレセプターに相当する。ｒＰ２Ｘ７は、構造的に、Ｐ２Ｘファミリーの他のメンバーに関連するが、より長い細胞質Ｃ−末端ドメインを有する（相同性の対応する領域において３５〜４０％のアミノ酸同一性が存在するが、他の領域において２７〜２０個のアミノ酸に比べ、Ｃ−末端は、ｒＰ２Ｘ７レセプターで２３９個のアミノ酸長である）。ｒＰ２Ｘ７レセプターは、小さいカチオンが透過できるチャネルとしては、そして細胞溶解性孔として機能する。ＡＴＰの短時間の適用（ｌ〜２ｓ）により、他のＰ２Ｘレセプターの場合のように、一過的にチャネルが開く。アゴニストの繰り返しまたは持続的な適用により、細胞透過化が起こり、細胞外マグネシウム濃度を減少し、この効果を増強する。ｒＰ２Ｘ７の固有なＣ−末端ドメインは、細胞透過化およびＡＴＰの溶解作用に必要である（非特許文献６）。
【０００４】
Ｐ２Ｚ／ｒＰ２Ｘ７レセプターは、細胞障害性Ｔリンパ球による抗原提供細胞の細胞溶解、ヒトＴリンパ球のマイトジェン刺激、および多核巨大細胞の形成に関与する（非特許文献７；非特許文献８；非特許文献９）。げっ歯類動物とヒトとの間には、ある機能差が存在する（非特許文献１０）。ヒトマクロファージＰ２Ｘ７レセプター（Ｐ２Ｘ７）は、現在、クローン化され、その機能的特性が測定された（非特許文献１１）。ラットＰ２Ｘ７レセプターと比較すると、より高い濃度のアゴニストを必要とする、ヒトＰ２Ｘ７レセプター中の誘発カチオン選択性電流は、細胞外マグネシウムイオンの除去によって、より強化され、アゴニスト除去に関し、より速く修正される。キメラ分子の発現は、ラットとヒトＰ２Ｘ７レセプターとの間の差のいくつかは、レセプタータンパク質の各々のＣ−末端ドメインを交換することによって、修正することができることを示唆する。
【０００５】
ある化合物は、Ｐ２Ｘ７アンタゴニストとして作用することが報告されている。例えば、特許文献１および特許文献２では、あるアダマンタン誘導体が、リウマチ性関節炎および乾癬の処置において治療効果を有する、Ｐ２Ｘ７拮抗活性を発揮することを開示する。同様に、特許文献３では、ある複素環式誘導体が、Ｐ２Ｘ７レセプターアンタゴニストであり、免疫抑制剤、およびリウマチ性関節炎、喘息、敗血症性ショックおよびアテローム性動脈硬化を処置するのに有用であることを開示する。最後に、特許文献４では、免疫抑制活性を発揮する、ある置換フェニル化合物を開示する。個々で記載した参考文献の全ては、その全体が、参考として本明細書に援用される。
【特許文献１】国際公開第９９／２９６６０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２９６６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９９／２９６８６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／７１５２９号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｕｅｌｌら、Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１９９６年、第８巻、ｐ．２２２１
【非特許文献２】Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、１９８８年、第８５巻、ｐ．７９８８
【非特許文献３】Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔら、Ｎａｔｕｒｅ、１９７９年、第２７９巻、ｐ．５４１
【非特許文献４】Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８７年、第２６２巻、ｐ．３１１８
【非特許文献５】ＤｉＶｉｒｇｉｌｉｏ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ、１９９５年、第１６巻、ｐ．５２４
【非特許文献６】Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９６年、第２７２巻、ｐ．７３５
【非特許文献７】Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｂｌｏｏｄ、１９９５年、第８５巻、ｐ．３１７３
【非特許文献８】Ｆａｌｚｏｎｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９５：１２０７（１９９５）
【非特許文献９】Ｂａｒｉｃｏｌｒｄｉら、Ｂｌｏｏｄ、１９９６年、第８７巻、ｐ．６８２
【非特許文献１０】Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ、１９９４年、第８４巻、ｐ．２４５２
【非特許文献１１】Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９７年、第２７２巻、ｐ．５４８２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態に対処する治療剤、相当する医薬組成物および処置の関連する方法の必要性が存在し、本発明が目指すのは、その必要性の実現および充足に向かうことである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の概要）
式Ｉ−ＸＩＩＩｄのビシクロアリール誘導体およびそれらの医薬組成物が、炎症によって媒介される状態（例えば、関節炎、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性［神経障害性］）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害のような免疫機能不全（ただし、これらに限定されない）を含む、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常な活性に伴う哺乳類における状態を処置するために有用な治療剤としては、開示される。
【０００８】
今や、本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を媒介することができることが発見された。この発見により、治療価値のある新規な化合物をもたらす。また、これは、炎症の種々の発生または病因（これらに限定されない）、例えば、リウマチ性関節炎、心臓血管疾患、炎症性腸管疾患、急性、慢性、炎症性および神経障害性疼痛、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）、炎症または免疫機能不全が原因として関連する他の状態のような、哺乳類における様々な状態を処置、予防、改善するために本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物、およびそれらの使用をももたらす。
【０００９】
また、本発明の化合物は、炎症性疼痛および関連痛覚過敏症および異痛症の処置にも有用である。これらは、また、神経障害性疼痛、ならびに関連痛覚過敏症および異痛症（例えば、三叉神経痛またはヘルペス性神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、交感神経によって維持される疼痛および腕神経そう裂離のような求心路遮断症候群）の処置のためにも有用である。また、本発明の化合物は、関節炎の処置のための抗炎症剤、およびパーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、脊髄損傷、神経変性障害、炎症性腸管疾患および自己免疫障害、腎機能障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認識、うつ病、不安症、血圧、脂質障害およびアテローム性動脈硬化を処置する薬剤としても有用である。
【００１０】
一態様では、本発明は、インビボで、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を調節することができるビシクロヘテロアリール化合物を提供する。さらなる態様では、本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を拮抗する（抑制または阻害する）ことができ、それにより、代表的な例としては、異常なＰ２Ｘ７活性が原因として関連する状態を処置することができる。
【００１１】
本発明の化合物は、低毒性、良好な吸収、良好な半減期、良好な溶解性、低タンパク質結合親和性、低薬物間相互作用、ＨＥＲＧチャネルでの低阻害活性、低ＱＴ延長および良好な代謝安定性を示す。
【００１２】
したがって、本発明の第一の態様では、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性をインビボで調節することができるビシクロヘテロアリール化合物であって、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１１−１】
2009530304.tif 000003
（式中、
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが同時にＮであることはなく；
Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換または非置換の５〜１３員アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々独立して、水素、ハロ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２’’が一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素結合供与基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
点線の結合は、単結合または二重結合である）
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体が、開示される。
【００１４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは０〜４である。
【００１５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかまたはアルキル、オキソ、アリール、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
【００１６】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は２個のアルキル基で置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、同じ炭素原子上の任意の２個のアルキル基が一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができる。
【００１７】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、かつＲ３は水素結合供与基である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ−Ｒ３’であり、かつＲ３’はアルキル、アシル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００１８】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、結合、オキソで置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基であり、かつＲ３は水素結合供与基である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨ−Ｒ３’であり、Ｒ３’は、アルキル、アシル、シクロアルキルまたはアリールである。
【００１９】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり、かつＲ３は、−ＮＨ−を含むヘテロシクロアルキル基である。
【００２０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
【００２１】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され、かつ点線の結合は単結合である。
【００２２】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、どちらも、ＣＨ２を表し、かつ点線の結合は単結合である。
【００２３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａから選択され、点線の結合は二重結合である。
【００２４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、どちらもＣＨを表し、かつ点線の結合は二重結合である。
【００２５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは、０、１または２である。特定の一実施形態では、ｎは１である。
【００２６】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、基：
【００２７】
【化１１−２】
2009530304.tif 000004
のＲ２’およびＲ２’’の各々は、ＨまたはＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’およびＲ２’’の各々は、Ｈである。
【００２８】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、基：
【００２９】
【化１１−３】
2009530304.tif 000005
のＲ２’およびＲ２’’の一方は、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロおよびＣｌから選択され、他方はＨである。
【００３０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、カルバルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびスルホンアミドから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜１３員アリール環系および５〜１３員ヘテロアリール環系から選択される。
【００３１】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。特定の一実施形態では、Ｒ１は、置換フェニルである。
【００３２】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＷ’の各々は、Ｎである。
【００３３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＲ４である。特定の一実施形態では、Ｗ、ＺおよびＷ’の各々は、ＣＨである。
【００３４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＺの各々は、ＣＲ４であり、Ｗ’はＣＲ５であり、かつＲ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される。一実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキル、ハロ、またはアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはハロである。さらに特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦまたはＭｅである。
【００３５】
さらなる態様では、本発明は、本発明のビシクロヘテロアリール化合物と、医薬キャリア、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物を提供する。本発明のこの態様では、医薬組成物は、本明細書で記載する化合物を１個以上含み得る。さらに、本明細書に記載された医薬組成物および処置方法に有用な本発明の化合物は、全て、調製および使用されると、医薬的に許容し得るものである。
【００３６】
本発明のさらなる態様では、本発明は、本明細書に挙げた状態の中から、特に、例えば、リウマチ性関節炎、変形性関節症、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷；敗血症性ショック、アテローム性動脈硬化、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸管疾患および自己免疫障害を含む免疫機能不全のような炎症に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置する方法を提供し、該方法は、１種以上の記載した医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００３７】
さらに他の処置方法の態様では、本発明は、異常なＰ２Ｘ７レセプター活性が原因として関連する状態、例えば、疼痛反応を引き起こすか、あるいは感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供する。本発明のアミン化合物は、種々の発生または原因の疼痛、例えば、急性疼痛、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎に伴う疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害および化学処置誘導、および他の医原性神経障害）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患に伴うもの、過敏性腸症候群、炎症性腸管疾患、膵臓炎、ならびに種々の婦人科および泌尿器科の障害）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）の処置のための鎮痛薬としての使用がある。
【００３８】
処置方法のさらなる態様では、本発明は、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常活性が原因として関連する状態、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；例えば、外傷性脳損傷および脳炎のような神経炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害；例えば、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害のような中枢を介した神経精神性の疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患のような前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全；例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器および気道の疾患および障害；例えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化のような炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害；例えば、乾癬のようなかゆみ／掻痒；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに心臓血管障害および腎機能障害を含む、神経変性性の疾患および障害にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供し、該方法は、該状態を処置するかまたは該状態を予防するのに有効な量の１種以上の記載した医薬組成物を投与することを含む。
【００３９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物を合成するための方法を提供し、代表的な合成手順および経路は、本明細書中で後に記載する。
【００４０】
したがって、本発明の主目的は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性を改変することができ、したがって、原因がＰ２Ｘ７レセプターの活性に関連する可能性のある任意の疾病を回避または処置することができる新規な一連の化合物を提供することである。
【００４１】
本発明のさらなる目的は、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性化が原因として関連するかもしれない、疼痛および炎症のような疾病または症状を、処置または緩和することができる一連の化合物を提供することである。
【００４２】
本発明のさらなる目的は、中枢神経系、心臓血管の状態、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ）、炎症性腸管疾患、リウマチ性関節炎、変形性関節症および炎症性反応が存在する他の疾患が関連する疾患を含む種々の疾患状態の処置または予防に効果のある医薬組成物を提供することである。
【００４３】
他の目的および利点が、当業者には、以下の詳細な記載を考慮することにより、明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
（発明の詳細な説明）
（定義）
化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物および組成物を使用するための方法を記載する場合、特記ある場合を除き、以下の用語は、以下の意味を持つ。以下に記載する部分のいかなるものも、種々の置換基によって置換されてもよく、個々の定義は、それらの範囲内でそのような置換された部分も含むものであることも、理解されるべきである。さらに、本明細書において、用語「基」および「ラジカル」は、交換可能なものであると見なされると理解すべきである。
【００４５】
「アシル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（ここで、Ｒ２０は、本明細書で定義するように、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
「アシルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）Ｒ２２（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２２は、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルである）をいう。代表的な例としては、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
「アシルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２３（ここで、Ｒ２３は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルである）をいう。
【００４８】
「置換アルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルケニルをいう。
【００４９】
「アルコキシ」は、基：−ＯＲ２４（ここで、Ｒ２４はアルキルである）をいう。特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなどが挙げられる。
【００５０】
「置換アルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルコキシ基をいう。
【００５１】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（ここで、Ｒ２５は、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであり、Ｒ２６は、アルキルまたはシクロアルキルである）をいう。
【００５２】
「アルキル」は、特に約１１個までの炭素原子、より具体的には、１〜８個の炭素原子を有する低級アルキルであり、よりさらに具体的には、１〜６個の炭素原子を有する、１価の飽和アルカンラジカル基をいう。炭化水素鎖は、直鎖でも分枝鎖であってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｔｅｒｔ−オクチルなどのような基が代表される。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基をいう。また、用語「アルキル」は、以下に定義する「シクロアルキル」も含む。
【００５３】
「置換アルキル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ヘテロアリール、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキル基をいう。
【００５４】
「アルキレン」は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい、１〜１１個の炭素原子、より具体的には、１〜６個の炭素原子を有する２価の飽和アルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などのような基に代表される。
【００５５】
「置換アルキレン」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキレン基をいう。
【００５６】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する１価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である基をいう。特定のアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび飽和ビニルなどが挙げられる。
【００５７】
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有する２価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖でもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である基をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などのような基に代表される。
【００５８】
「アルキニル」は、特に２〜１１個の炭素原子、より具体的には、２〜６個の炭素原子を有するアセチレン性またはアルキン性の不飽和ヒドロカルビル基であって、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、少なくとも１個、特に１〜２個の部位がアルキニル不飽和である基をいう。アルキニル基の特定の非限定的な例としては、アセチレン、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００５９】
「置換アルキニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するアルキニル基をいう。
【００６０】
本明細書で使用される「アルカノイル」または「アシル」は、基：Ｒ２７−Ｃ（Ｏ）−（ここで、先に定義するように、Ｒ２７は、水素またはアルキルである）をいう。
【００６１】
「アリール」は、親の芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なアリール基としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビシン、トリフェニレン、トリナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、６〜１４個の炭素原子を含む。
【００６２】
「置換アリール」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル、置換アルキル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基で必要に応じて置換されてもよいアリール基をいう。
【００６３】
「縮合アリール」は、第二のアリール環または脂肪族環と共有される２個の環炭素を有するアリールをいう。
【００６４】
「アルカリル」は、１個以上の先に定義したアルキル基で置換された、先に定義したアリール基をいう。
【００６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１個以上の先に定義したアリール基で置換された先に定義したアルキル基をいう。
【００６６】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基（ここで、「アリール」は、先に定義した通りである）をいう。
【００６７】
「アルキルアミノ」は、基：アルキル−ＮＲ２８Ｒ２９（ここで、Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素およびアルキルから選択される）をいう。
【００６８】
「アリールアミノ」は、基：アリール−ＮＲ３０Ｒ３１（ここで、Ｒ３０およびＲ３１は、各々独立して、水素、アリールおよびヘテロアリールから選択される）をいう。
【００６９】
「アルコキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）ＯＲ３２（ここで、Ｒ３２は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ（ここで、アルコキシは本明細書で定義する通りである）をいう。
【００７１】
「アルキルアリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ３３Ｒ３４（ここで、本明細書で定義するように、Ｒ３３は、アルキルまたはシクロアルキル基を表し、Ｒ３４はアリールである）をいう。
【００７２】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７３】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）Ｒ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいう。代表的な例としては、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
「アルキルチオ」は、ラジカル：−ＳＲ３５（ここで、Ｒ３５は、本明細書で定義するアルキルまたはシクロアルキル基である）をいい、これは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されていてもよい。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
「アミノ」は、ラジカル：−ＮＨ２をいう。
【００７６】
本明細書において「置換アミノ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、基：−Ｎ（Ｒ３６）２（ここで、各Ｒ３６は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）をいう。両方のＲ基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３６）２は、アミノ基である。
【００７７】
「アミノカルボニル」は、基：−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７（ここで、各Ｒ３７は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいはＲ３７基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
【００７８】
「アミノカルボニルアミノ」は、基：−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８（ここで、各Ｒ３８は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは２個のＲ基が一緒になって、アルキレン基を形成する）をいう。
【００７９】
「アミノカルボニルオキシ」は、基：−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３９Ｒ３９（ここで、各Ｒ３９は、独立して、水素、アルキル、アリールまたはシクロアルキルであるか、あるいは両方のＲ基が一緒になってアルキレン基を形成する）をいう。
【００８０】
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アリールアルキルラジカル（ここで、アリールアルキルは本明細書で定義する通りである）をいう。
【００８１】
「アリールアミノ」は、ラジカル：−ＮＨＲ４０（ここで、Ｒ４０は、本明細書で定義するアリール基を表す）を意味する。
【００８２】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書で定義する通りである）をいう。
【００８３】
「アリールスルホニル」は、ラジカル：−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４１（ここで、Ｒ４１は、本明細書で定義するアリール基またはヘテロアリール基である）をいう。
【００８４】
「アジド」は、ラジカル：−Ｎ３をいう。
【００８５】
「ビシクロアリール」は、親のビシクロ芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。代表的なビシクロアリール基としては、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。特に、アリール基は、８〜１１個の炭素原子を含む。
【００８６】
「ビシクロヘテロアリール」は、親のビシクロヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のビシクロヘテロ芳香族基をいう。代表的なビシクロヘテロアリール基としては、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであって、５〜１０員ヘテロアリールが、特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾールおよびベンズジオキサンから誘導される基である。
【００８７】
「カルバモイル」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４２）２（ここで、各Ｒ４２基は、独立して、本明細書で定義する、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、これらは、必要に応じて、本明細書で定義するように置換されてもよい）をいう。
【００８８】
「カルボキシ」は、ラジカル：−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００８９】
「カルボキシアミノ」は、ラジカル：−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００９０】
「シクロアルキル」は、３〜約１０個の炭素原子を有し、単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有する環状ヒドロカルビル基であって、必要に応じて１〜３個のアルキル基で置換されてもよい基をいう。該シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチル、２−メチルシクロオクチルなどのような単環系、およびアダマンタンイルのような多重環構造などが挙げられる。
【００９１】
「置換シクロアルキル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基をいう。
【００９２】
「シクロアルコキシ」は、基：−ＯＲ４３（ここで、Ｒ４３は、シクロアルキルである）をいう。該シクロアルコキシ基としては、例えば、シクロペントキシ、シクロヘキソキシなどが挙げられる。
【００９３】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単環系または縮合環系および架橋環系を含む複数の縮合環を有し、少なくとも１個の、特に１〜２個の部位がオレフィン不飽和である環状ヒドロカルビル基をいう。該シクロアルケニル基としては、例えば、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどのような単環系が挙げられる。
【００９４】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基をいう。
【００９５】
「縮合シクロアルケニル」は、第二の脂肪族または芳香族環によって共有される２個の炭素原子を有し、シクロアルケニル環に芳香族性を付与するように配置されているオレフィン不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【００９６】
「シアナト」は、ラジカル：−ＯＣＮをいう。
【００９７】
「シアノ」は、ラジカル：−ＣＮをいう。
【００９８】
「ジアルキルアミノ」は、ラジカル：−ＮＲ４４Ｒ４５（ここで、Ｒ４４およびＲ４５は、独立して、本明細書で定義するアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール基を表す）を意味する。
【００９９】
「エテニル」は、置換または非置換−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【０１００】
「エチレン」は、置換または非置換−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１０１】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１０２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードをいう。好ましいハロ基は、フルオロまたはクロロである。
【０１０３】
「ヒドロキシ」は、ラジカル：−ＯＨをいう。
【０１０４】
「ニトロ」は、ラジカル：−ＮＯ２をいう。
【０１０５】
「置換」は、１個以上の水素原子の各々が、独立して、同じかまたは異なる置換基で置き換わった基をいう。代表的な置換基としては、−Ｘ、−Ｒ４６、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ４６、−ＳＲ４６、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ４６Ｒ４７、＝ＮＲ４６、−ＣＸ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４６、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４６、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｓ）Ｒ４６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ４６、−ＮＲ４８Ｃ（Ｏ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４８Ｃ（Ｓ）ＮＲ４６Ｒ４７、−ＮＲ４９Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７および−Ｃ（ＮＲ４８）ＮＲ４６Ｒ４７（ここで、各Ｘは、独立して、ハロゲンであり；Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８およびＲ４９は、各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、−ＮＲ５０Ｒ５１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５０または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５０であるか、あるいは必要に応じてＲ５０およびＲ５１は、これら両方が結合する原子と一緒になって、シクロヘテロアルキルまたは置換シクロヘテロアルキル環を形成し；Ｒ５０およびＲ５１は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アルキル、アリールアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、シクロヘテロアルキル、置換シクロヘテロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたは置換ヘテロアリールアルキルである）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０６】
代表的な置換アリールの例としては、以下が挙げられる。
【０１０７】
【化１２】
2009530304.tif 000006
これらの式において、Ｒ５２およびＲ５３の一方は水素であり、Ｒ５２およびＲ５３の少なくとも一方は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロヘテロアルキル、アルカノイル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５４ＣＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯＲ５５、ＮＲ５４ＳＯ２Ｒ５７、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５４Ｒ５５、ＣＯＮＲ５４ＯＲ５５、ＮＲ５４Ｒ５５、ＳＯ２ＮＲ５４Ｒ５５、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され；あるいはＲ５２およびＲ５３は、一緒になって、必要に応じて、Ｎ、ＯおよびＳの群から選択される１個以上のヘテロ原子を含む５〜８個の原子の環（飽和または不飽和）を形成する。Ｒ５４、Ｒ５５およびＲ５６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、パーフルオロアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換アルキルまたはヘテロアルキルなどである。
【０１０８】
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用する場合、「ヘテロ」は、化合物または基中の１個以上の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、先に記載したヒドロカルビル基のいかなるものにも適用してよく、例えば、１〜５個の、特に１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばシクロヘテロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、シクロヘテロアルケニルなどである。
【０１０９】
「ヘテロアリール」は、親のヘテロ芳香族環系の１個の原子から１個の水素原子が外れることによって誘導される１価のヘテロ芳香族基をいう。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、チサンチンなどから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されない。５〜１５員ヘテロアリール基が好ましく、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導される基である。
【０１１０】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下：
【０１１１】
【化１３】
2009530304.tif 000007
が挙げられ、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１１２】
本明細書で使用される用語「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する安定な複素環式非芳香族環および縮合環をいう。縮合複素環系は、炭素環を含んでもよく、１個の複素環を含むことだけが必要とされる。複素環の例としては、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられ、以下：  
【０１１３】
【化１４】
2009530304.tif 000008
の例示的な例で示されるが、これらに限定されず、式中、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。これらのシクロヘテロアルキル環は、必要に応じて、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の基で置換されている。置換する基としては、カルボニルまたはチオカルボニルが挙げられ、これらは、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体を提供する。
【０１１４】
代表的なシクロヘテロアルケニルの例としては、以下：  
【０１１５】
【化１５】
2009530304.tif 000009
が挙げられ、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１１６】
置換を含むヘテロ原子を有する代表的なアリールの例としては、以下：  
【０１１７】
【化１６】
2009530304.tif 000010
が挙げられ、各Ｘは、ＣＲ５８２、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；各Ｙは、カルボニル、ＮＲ５８、ＯおよびＳから選択され；Ｒ５８は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキルなどである。
【０１１８】
「ヘテロ置換基」は、本発明の化合物のＡ、Ｂ、Ｗ、ＹまたはＺに直接置換する基として存在するＲ４Ｃ基中のＲ４としては、あるいは該化合物中の「置換」アリールおよび脂肪族基中の置換基として存在してもよい、ハロ原子含有官能基、Ｏ原子含有官能基、Ｓ原子含有官能基またはＮ原子含有官能基をいう。ヘテロ置換基の例としては、
−ハロ、
−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５９、−Ｎ（Ｒ５９）２、
−ＮＲＣＯＲ、−ＮＲ５９ＳＯＲ５９、−ＮＲ５９ＳＯ２Ｒ５９、ＯＨ、ＣＮ、
−ＣＯ２Ｈ、
−Ｒ５９−ＯＨ、−Ｏ−Ｒ５９、−ＣＯＯＲ５９、
−ＣＯＮ（Ｒ５９）２、−ＣＯＮＲＯＲ５９、
−ＳＯ３Ｈ、−Ｒ５９−Ｓ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ５９）２、
−Ｓ（Ｏ）Ｒ５９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５９
（式中、各Ｒ５９は、独立して、アリールまたは脂肪族であり、必要に応じて置換されている）が挙げられる。Ｒ５９基を含むヘテロ置換基の中でも、本明細書で定義するアリールおよびアルキルＲ５９基を含む物質が好ましい。好ましいヘテロ置換基は、先に列挙したものである。
【０１１９】
「水素結合供与」基は、Ｏ−Ｈ官能基またはＮ−Ｈ官能基を含む基をいう。「水素結合供与」基の例としては、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ５９ａが挙げられ、Ｒ５９ａは、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１２０】
「ジヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１２１】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、ジヒドロキシホスホリルラジカルであって、１個または２個のヒドロキシル基が置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。
【０１２２】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル：−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１２３】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アミノヒドロキシホスホリルであって、アミノ基が１または２個の置換基で置換されているものをいう。適切な置換基は、以下に詳細に記載する。ある実施形態では、ヒドロキシル基も置換され得る。
【０１２４】
「チオアルコキシ」は、基：−ＳＲ６０（ここで、Ｒ６０はアルキルである）をいう。
【０１２５】
「置換チオアルコキシ」は、本明細書の「置換」の定義において挙げられる基を含むものであり、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１個以上の置換基、例えば１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基を有するチオアルコキシ基をいう。
【０１２６】
「スルファニル」は、ラジカル：ＨＳ−をいう。「置換スルファニル」は、ＲＳ−（ここでＲは、本明細書で記載した任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
【０１２７】
「スルホニル」は、２価のラジカル：−Ｓ（Ｏ２）−をいう。「置換スルホニル」は、Ｒ６１−（Ｏ２）Ｓ−（ここで、Ｒ６１は、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」はラジカル：Ｈ２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−をいい、「置換アミノスルホニル」「置換スルホンアミド」は、Ｒ６２２Ｎ（Ｏ２）Ｓ−（ここで、各Ｒ６２は、独立して、本明細書に記載される任意の置換基である）のようなラジカルをいう。
【０１２８】
「スルホン」は、基：−ＳＯ２Ｒ６３をいう。特定の実施形態では、Ｒ６３は、Ｈ、低級アルキル、アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。
【０１２９】
「チオアリールオキシ」は、基：−ＳＲ６４（ここで、Ｒ６４はアリールである）をいう。
【０１３０】
「チオケト」は、基：＝Ｓをいう。
【０１３１】
「チオール」は、基：−ＳＨをいう。
【０１３２】
有機合成に関する当業者であれば、安定で化学的に可能な複素環（芳香族であろうと非芳香族であろうと）におけるヘテロ原子の最大数は、環のサイズ、不飽和度およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識するであろう。一般的に、複素環は、ヘテロ芳香族環が化学的に可能で安定である限り、１〜４個のヘテロ原子を有し得る。
【０１３３】
「医薬的に許容し得る」は、連邦または州政府の規制当局によって認証されているか、あるいは米国薬局方または動物、特にヒトへの使用のための他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１３４】
「医薬的に許容し得る塩」は、本発明の化合物の塩であって、医薬的に許容することができ、本発明化合物の所望の薬理学的活性を有する塩をいう。そのような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などと形成されるか；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸などと形成される酸付加塩；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンによって置き換えられるか、または有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する時に形成される塩が挙げられる。さらに、塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および化合物が塩基性官能基を含む場合、非毒性有機酸または無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩なども挙げられる。用語「医薬的に許容し得るカチオン」は、酸性官能基の、毒性のない許容し得るカチオン対イオンをいう。該カチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどに代表される。
【０１３５】
「医薬的に許容し得るビヒクル」は、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、補助剤、賦形剤またはキャリアをいう。
【０１３６】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害にかかるリスクを減少させる（すなわち、疾患の臨床的症状の少なくとも１つが、疾患に曝され得るかあるいは疾患になりやすいが、まだ疾患の症状を経験していないかまたは示さない可能性がある被験体において発症しないようにする）ことをいう。
【０１３７】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで薬理的に活性な本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体を含む）をいう。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３８】
「溶媒和物」は、通常、加溶媒分解反応によって溶媒と結合している化合物の形態をいう。従来の溶媒としては、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製されてもよく、溶媒和物または水和物としてもよい。適切な溶媒和物としては、医薬的に許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が挙げられ、さらに、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方を含む。
【０１３９】
「被験体」は、ヒトを含む。用語「ヒト」、「患者」および「被験体」は、本明細書では、交換可能に使用される。
【０１４０】
「治療有効量」は、疾患を処置するために被験体に投与したとき、疾患の処置に十分効果のある化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、処置すべき被験体の年齢、体重などにより、変化し得る。
【０１４１】
任意の疾患または障害を「処置すること」または「処置」は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患の進行またはその臨床的症状の少なくとも１つを止めるまたは緩和する）ことをいう。別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、被験体によって認識されていないかもしれない、少なくとも１つの身体的パラメータを改善することをいう。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、身体的（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化）、あるいはその両方において調節することをいう。さらに別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の発症を遅らせることをいう。
【０１４２】
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸の形態および酸性誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸において、感受性形態が、しばしば、溶解性、組織適合性の利点、あるいは哺乳類の器官において遅延放出を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を含み、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル類、親の酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミン類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本発明の化合物にぶら下がっている（ｐｅｎｄａｎｔ）酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族のエステル類、アミン類、および無水物は、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステル（ｄｏｕｂｌｅ  ｅｓｔｅｒ）型のプロドラッグを調製することが望ましい場合もある。本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
【０１４３】
本明細書で使用される用語「同位体改変体」は、化合物を構成する１個以上の原子で、不自然な比率の同位体を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体改変体」は、１個以上の非放射性同位体、例えば、重水素（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含みうる。同位体置換が起こっている化合物では、存在する場合は、以下の原子が、例えば、任意の水素は２Ｈ／Ｄに、任意の炭素は１３Ｃに、任意の窒素は１５Ｎになるように変わることができ、そのような原子の存在および置換は、当該分野の技術の範囲内で決定できることは理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を、薬物および／または基質組織分布研究のために使用する場合、放射性同位体を有する同位体改変体の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入が簡単なことと検出手段が簡単なことに起因して、特にこの目的に有用である。さらに、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎのようなポジトロン放出同位体で置換された化合物を調製してもよく、これは、基質レセプターの占有率を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用である。
【０１４４】
本明細書に挙げられた全同位体改変体は、放射性であろうと、非放射性であろうと、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【０１４５】
また、同じ分子式を持っているが、性質、原子の結合の順番、または空間における原子の配置が異なる化合物を、「異性体」ということも理解される。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を「立体異性体」という。
【０１４６】
互いに鏡像ではない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それに４つの異なる基が結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレローグのＲ−およびＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性（すなわち、各々、（＋）または（−）−異性体）として表示するための方法によって記載される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしても、その混合物としても存在することができる。エナンチオマーを等しい割合で含む混合物を「ラセミ混合物」という。
【０１４７】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の相互変換可能な形態であり、水素原子および電子の転移により変化する化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子と原子（通常、Ｈ）の移動によって、平衡状態にある。例えば、エノール類とケトン類は、酸または塩基による処置によって素早く相互変換するので、互変異性体である。互変異性の別の例は、同様に、酸または塩基での処理により形成する、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態である。
【０１４８】
互変異性形態は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物的活性の達成に関連するかもしれない。
【０１４９】
本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有する可能性があり、したがって、そのような化合物を、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体としては、あるいはその混合物として調製することができる。他に記載がなければ、本明細書および請求項の特定の化合物の記載および命名は、個々のエナンチオマーおよび混合物の両方、そのラセミ体またはその他の混合物を含むことが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、当該分野で周知である。
【０１５０】
（化合物）
本発明は、哺乳類における、広い範囲のＰ２Ｘ７レセプターの活性の異常性に関連する状態、とりわけ、リウマチ性関節炎、パーキンソン病、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞のような心臓血管の状態、疼痛症候群（急性および慢性または神経障害性）の処置および予防、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、神経変性障害、自己免疫障害または自己免疫状態のような炎症性腸管疾患および免疫機能不全の予防および／または処置に有用なビシクロヘテロアリール化合物を提供する。
【０１５１】
本発明の第一の態様では、Ｐ２Ｘ７レセプターの活性をインビボで調節することができ、式（Ｉ）：
【０１５２】
【化１７】
2009530304.tif 000011
（式中、
ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択され；
Ｗ、Ｗ’およびＺは、独立して、ＣＲ４およびＮから選択されるが、ただし、Ｗ、Ｗ’およびＺの３つ全てが同時にＮであることはなく；
Ｌ１は、置換または非置換Ｃ１−Ｃ５アルキレンであり；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ１は、置換または非置換の５〜１３員アリールおよび５〜１３員ヘテロアリールから選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々独立して、水素、ハロ、置換または非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されるか；あるいはＲ２’およびＲ２’’が一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ３は、水素結合供与基であり；
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオから選択され；
点線の結合は、単結合または二重結合である）
を有するビシクロヘテロアリール化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体を開示する。
【０１５３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは０〜４である。
【０１５４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかまたはアルキル、オキソ、アリール、ヒドロキシルおよびヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０１５５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、２個のアルキル基で置換され、同じ炭素原子上の２個の任意のアルキル基は、一緒になって、３〜７個の原子のシクロアルキル環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができる、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０１５６】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３は水素結合供与基である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ−Ｒ３’であり、Ｒ３’は、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【０１５７】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１は、オキソで置換されたＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３は水素結合供与基である。一実施形態では、Ｒ３は−ＯＨである。別の実施形態では、Ｒ３はＮＨ２である。さらに別の実施形態では、Ｒ３は−ＮＨ−Ｒ３’であり、Ｒ３’はアルキル、シクロアルキルまたはアリールである。
【０１５８】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｌ１はＣ１−Ｃ５アルキレン基であり；Ｒ３はヘテロシクロアルキル基含有−ＮＨ−である。
【０１５９】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａおよびＣＲ２ａＲ２ｂから選択される。
【０１６０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂから選択され、点線の結合は単結合である。
【０１６１】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全て、ＣＨ２を表し、点線の結合は単結合である。
【０１６２】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、独立して、ＣＲ２ａから選択され、点線の結合は二重結合である。
【０１６３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＢおよびＹは、全て、ＣＨを表し、点線の結合は二重結合である。
【０１６４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ｎは、０、１または２である。特定の一実施形態では、ｎは１である。
【０１６５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
【０１６６】
【化１８】
2009530304.tif 000012
のＲ２’およびＲ２’’は、ＨまたはＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’およびＲ２’’は各々Ｈである。
【０１６７】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、
【０１６８】
【化１９】
2009530304.tif 000013
のＲ２’およびＲ２’’の一方は、Ｍｅ、Ｅｔ、ハロおよびＣｌから選択され、他方は、Ｈである。
【０１６９】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、スルファニル、スルフィニル、アミド、カルボキシ、カルバルコキシ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびスルホンアミドから独立して選択される１個以上の置換基で置換された、５〜１３員アリール系および５〜１３員ヘテロアリール環系から選択される。
【０１７０】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。特定の一実施形態では、Ｒ１は置換フェニルである。
【０１７１】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のナフチルである。
【０１７２】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１７３】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリン、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェンあるいは置換または非置換のベンゾジオキセピンである。
【０１７４】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＷ’は、各々、Ｎである。
【０１７５】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、Ｗ、ＺおよびＷ’は、各々、ＣＲ４である。特定の一実施形態では、Ｗ、ＺおよびＷ’は、各々、ＣＨである。
【０１７６】
さらなる実施形態では、式Ｉの化合物に関し、ＷおよびＺは、各々、ＣＲ４であり、Ｗ’はＣＲ５であり、Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキルまたはハロから選択される。一実施形態では、Ｒ５は、ハロ、シクロアルキルまたはアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈまたはハロである。さらに特定の実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、シクロアルキルまたはＭｅである。
【０１７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶ：
【０１７８】
【化２０】
2009530304.tif 000014
（式中、
ＷはＣＲ４であり；ＺはＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの通りであり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択される）
で表されるか、またはその医薬的に許容し得る塩、溶媒和物またはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である。
【０１７９】
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｈである。
【０１８０】
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はハロであり；Ｒ２’’は、Ｈである。
【０１８１】
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＣｌまたはＦであり；Ｒ２’’はＨである。
【０１８２】
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅまたはＥｔであり；Ｒ２’’はＨである。
【０１８３】
別の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｍｅである。
【０１８４】
さらに特定の実施形態では、式ＩＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅであり；Ｒ２’’はＨである。
【０１８５】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のアリールである。
【０１８６】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルあるいはナフタレンである。
【０１８７】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のナフタレンである。
【０１８８】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、非置換ナフタレンである。
【０１８９】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のフェニルである。
【０１９０】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１９１】
別の実施形態では、式ＩＩ〜ＩＶの化合物に関し、Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリン、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、あるいは置換または非置換のベンゾジオキセピンである。
【０１９２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ：
【０１９３】
【化２１】
2009530304.tif 000015
（式中、
ＷはＣＲ４であり；Ｚは、ＣＲ４であり；
Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに記載された通りであり；Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶに記載された通りであり；
Ｒ４ａは、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換または非置換のスルホキシド、置換または非置換のスルホン、置換または非置換のスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、硫酸、硫酸エステル、置換または非置換のジヒドロキシホスホリル、置換または非置換のアミノジヒドロキシホスホリル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオから選択され；ｍは、０〜５から選択される）
で表されるか、または溶媒和物もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体改変体および互変異性体である。
【０１９４】
本明細書で先に記載し、そしていずれの箇所にも記載した、ｍが０〜５である本発明の化合物に関し、ｍ＝０の場合は、環は非置換であると理解すべきである。
【０１９５】
一実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｈである。
【０１９６】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はハロであり、Ｒ２’’はＨである。
【０１９７】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＣｌまたはＦであり；Ｒ２’’はＨである。
【０１９８】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅまたはＥｔであり；Ｒ２’’はＨである。
【０１９９】
別の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’およびＲ２’’は、各々、Ｍｅである。
【０２００】
さらに特定の実施形態では、式ＶＩ〜ＶＩＩの化合物に関し、Ｒ２’はＭｅであり；Ｒ２’’はＨである。
【０２０１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＶＩＩＩ、ＩＸまたはＸ：
【０２０２】
【化２２】
2009530304.tif 000016
で表わされ、式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉで記載した通りであり；Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶで記載した通りであり；Ｒ４ａおよびｍは、式Ｖ〜ＶＩＩで記載した通りである。
【０２０３】
一実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ２’は、ＨまたはＭｅである。別の実施形態では、Ｒ２’はＭｅである。特定の一実施形態では、Ｒ２’はＨである。
【０２０４】
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、ｍは、１、２または３である。
【０２０５】
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、ｍは１または２である。特定の実施形態では、ｍは２である。
【０２０６】
別の実施形態では、式Ｖ〜Ｘの化合物に関し、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０２０７】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ５アルキレン基である。
【０２０８】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかまたはアルキル、ヒドロキシル、オキソおよびヒドロキシアルキルから選択される１個以上の置換基で置換された、Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。
【０２０９】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかまたはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから選択される１個以上の置換基で置換された、エチレンである。
【０２１０】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｌ１は、非置換であるかまたはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒおよびヒドロキシメチルから選択される１個以上の置換基で置換された、メチレンである。
【０２１１】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は水素結合供与基である。
【０２１２】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、Ｒ３は、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノまたはカルバモイルから選択される。
【０２１３】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、基：−Ｌ１−Ｒ３は、
【０２１４】
【化２３】
2009530304.tif 000017
から選択される。
【０２１５】
特定の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、基：−Ｌ１−Ｒ３は、
【０２１６】
【化２４】
2009530304.tif 000018
である。
【０２１７】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、基：−Ｌ１−Ｒ３は、
【０２１８】
【化２５】
2009530304.tif 000019
から選択される。
【０２１９】
別の実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、基：−Ｌ１−Ｒ３は、
【０２２０】
【化２６】
2009530304.tif 000020
から選択される。
【０２２１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＸＩａ、ＸＩｂ、ＸＩｃ、ＸＩｄ、ＸＩｅ、ＸＩｆ、ＸＩｇ、ＸＩｈ、ＸＩｉまたはＸＩｊ：
【０２２２】
【化２７】
2009530304.tif 000021
で表わされ、式中、Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶで記載した通りであり；Ｒ４ａおよびｍは、式Ｖ〜ＶＩＩで記載した通りである。
【０２２３】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＸＩＩａ、ＸＩＩｂまたはＸＩＩｃ：
【０２２４】
【化２８】
2009530304.tif 000022
で表わされ、式中、Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶで記載した通りであり；Ｒ４ａおよびｍは、式Ｖ〜ＶＩＩで記載した通りであり；Ｒ２ｄは、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルおよび置換または非置換のフェニルである。特定の一実施形態では、Ｒ２ｄは、水素、メチル、ｉ−Ｐｒまたはヒドロキシメチルである。他の特定の実施形態では、Ｒ２ｄはフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｒ２ｄは水素である。さらに他の特定の実施形態では、Ｒ２ｄはメチルである。
【０２２５】
別の実施形態では、式Ｉの化合物に関し、化合物は、式ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｂ、ＸＩＩＩｃまたはＸＩＩＩｄ：
【０２２６】
【化２９】
2009530304.tif 000023
で表わされ、式中、Ｒ５は、式ＩＩ〜ＩＶで記載した通りであり；Ｒ４ａおよびｍは、式Ｖ〜ＶＩＩで記載した通りである。
【０２２７】
一実施形態では、式ＸＩａ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、ｍは、１、２または３である。
【０２２８】
別の実施形態では、式ＸＩａ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、ｍは１または２である。特定の実施形態では、ｍは２である。
【０２２９】
別の実施形態では、式ＸＩａ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、各Ｒ４ａは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅおよびピリジルから選択される。
【０２３０】
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、ｍは１であり、Ｒ４ａはＣＦ３である。
【０２３１】
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、ｍは２であり、Ｒ４ａは、ＦおよびＣＦ３である。
【０２３２】
別の実施形態では、式Ｖ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、ｍは２であり、Ｒ４ａは、ＦおよびＣｌである。
【０２３３】
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷおよびＺは、各々独立して、ＣＲ４である。
【０２３４】
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷおよびＺは、各々独立して、ＣＨである。
【０２３５】
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷはＮである。
【０２３６】
一実施形態では、式Ｉ〜Ｘの化合物に関し、ＷはＮであり、ＺはＨである。
【０２３７】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はＨである。
【０２３８】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルおよびハロから選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５は、Ｍｅ、シクロプロピル、Ｃｌ、ＦおよびＣＦ３から選択される。
【０２３９】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はＭｅである。
【０２４０】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はＣＦ３である。
【０２４１】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はＦである。
【０２４２】
さらなる実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はＣｌである。
【０２４３】
一実施形態では、式ＩＩ〜ＸＩＩＩｄの化合物に関し、Ｒ５はシクロプロピルである。
【０２４４】
ある態様では、前記の式で記載した化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。本発明のプロドラッグおよび誘導体は、代謝的に分解可能な基を有し、加溶媒分解によって、または生理的条件下で、インビボで薬理的に活性な本発明の化合物になる化合物である。これらの例としては、コリンエステル誘導体など、およびＮ−アルキルモルホリンエステル類などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態および酸性誘導体形態のどちらでも活性があるが、酸に感受性である形態が、しばしば、溶解性、組織適合性の利点、あるいは哺乳類の器官において遅延放出を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｐｐ．７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体を含み、例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により調製されるエステル類、親の酸化合物と置換または非置換のアミンとの反応により調製されるアミン類、酸無水物、あるいは混合無水物が挙げられる。本発明の化合物にぶら下がっている酸性基から誘導される、単純な脂肪族または芳香族のエステル類、アミン類、および無水物は、好ましいプロドラッグである。（アシルオキシ）アルキルエステル類または（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル類のようなダブルエステル型のプロドラッグを調製することが望ましい場合もある。本発明の化合物のＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換アリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステル類が好ましい。
【０２４６】
（医薬組成物）
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬品業界で周知の方法で調製することができ、少なくとも１種の活性化合物を含む。
【０２４７】
一般的に、本発明の化合物は、医薬的に効果のある量で投与される。実際に投与される化合物の量は、通常、処置すべき状態、選択された投与経路、実際に投与される化合物、個々の患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む関連する状況を考慮して、専門家によって決定される。
【０２４８】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路により投与される。意図される送達経路に依存して、本発明の化合物は、好ましくは、注射用または経口用の組成物としてか、あるいは経皮投与用の軟膏、ローション、またはパッチとして処方される。
【０２４９】
経口投与用の組成物は、バルク状の液体溶液または懸濁液またはバルク状の粉末の形態を採ることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にするために、単位投薬形態で存在する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳類のために単位投与量に適切な物理的に分離した単位をいい、各単位は、適切な医薬的賦形剤とともに所望の治療効果を発揮するように計算された、所定の量の活性物質を含む。代表的な単位投薬形態としては、液体組成物の充填済み事前計測したアンプルまたはシリンジ、固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物においては、通常、フランスルホン酸化合物は、少量成分（約０．１〜約５０重量％、または好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、種々のビヒクルまたはキャリア、および所望の投与形態を形成するのに助けになる加工助剤である。
【０２５０】
経口投与用に適切な液体形態としては、適切な、水性ビヒクルまたは非水性ビヒクル、および緩衝液、懸濁および分散剤、着色剤、香料などが挙げられる。固体形態としては、例えば、以下の成分の任意のもの、あるいは類似の性質を有する化合物を含み得る：結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガントガムまたはゼラチン；賦形剤、例えば、デンプンまたはラクトース、崩解剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、またはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム；流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、例えば、コロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えば、スクロースまたはサッカリン；あるいは香料、例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料。
【０２５１】
注射用組成物は、通常、注射可能な滅菌した生理食塩水またはリン酸緩衝化生理食塩水、または当該分野で公知である他の注射可能なキャリアに基づく。上記の通り、該組成物の活性化合物は、通常、少量成分であり、約０．０５〜１０重量％であり、残りは、注射可能なキャリアなどである。
【０２５２】
経皮用組成物は、通常、活性成分を、一般的に約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％含む局所用の軟膏またはクリームとして処方される。軟膏として処方する場合、活性成分は、通常、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のどちらかと組み合わされる。あるいは、活性成分を、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリーム中に処方してもよい。このような経皮調製物は、当該分野で周知であり、一般的に、活性成分または調製物の安定な皮膚的浸透を向上させるさらなる成分を含む。このような公知の経皮調製物および成分は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【０２５３】
また、本発明の化合物は、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、経皮投与は、レザバまたは多孔性膜型のいずれかのパッチ、あるいは固体マトリックス変体のパッチを使用して達成することができる。
【０２５４】
経口投与用、注射用、または局所投与用の組成物として前記した成分は、単なる代表である。他の物質および加工技術などがＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳｃｉｅｎｃｅｓのＰａｒｔ  ８、第１７版、１９８５、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記載され、これは参考として本明細書に援用される。
【０２５５】
また、本発明の化合物は、徐放形態においてか、あるいは徐放薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０２５６】
以下の処方例に、本発明の代表的な医薬組成物が説明されている。しかし、本発明は、以下の医薬組成物に限定されるものではない。
【０２５７】
（処方１−錠剤）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機を用い、混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤１つあたり８０〜９０ｍｇの活性アミド化合物）とする。
【０２５８】
（処方２−カプセル）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（カプセル１つあたり１２５ｍｇの活性アミド化合物）。
【０２５９】
（処方３−液剤）
本発明の化合物（１２５ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩に通し、次いで予め作成しておいた微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香料および色素を水で希釈し、攪拌しながら添加する。ついで十分な水を添加し、全容量を５ｍＬとする。
【０２６０】
（処方４−錠剤）
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２重量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。打錠機を用い、混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性アミド化合物）とする。
【０２６１】
（処方５−注射剤）
本発明の化合物を滅菌した緩衝化生理食塩水注射用の水性媒体に溶解または懸濁し、濃度を約５ｍｇ／ｍｌとする。
【０２６２】
（処方６−局所用）
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶融し、次いで本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を水（約３７０ｇ）に溶解したものを添加し、得られた混合物が凝固するまで攪拌する。
【０２６３】
（処置方法）
本発明の化合物は、哺乳類において、Ｐ２Ｘ７レセプターの異常な活性が原因として関連するかまたは起因する状態の処置のための治療剤として使用される。したがって、本発明の化合物および医薬組成物には、ヒトを含む哺乳類において、自己免疫、炎症性および心臓血管の状態を予防および／または処置するための治療剤としての使用が見出される。
【０２６４】
処置方法の態様で、本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、炎症性腸管疾患および自己免疫障害に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法であって、有効量の１種以上の先に記載した医薬組成物を投与するための方法を提供する。
【０２６５】
さらに他の処置方法の態様で、本発明は、疼痛反応を引き起こす、または感覚神経の基礎活性の維持の不均衡に関連する状態にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置するための方法を提供する。本発明のアミン類は、種々の発生または原因の疼痛、例えば、急性、炎症性疼痛（例えば、変形性関節症およびリウマチ性関節炎に関連する疼痛）；種々の神経障害性疼痛症候群（例えば、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギラン・バレー症候群、線維筋痛症、幻想肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経障害および化学療法が誘発した神経障害および他の医原性神経障害）；内臓疼痛（例えば、胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸管疾患、膵臓炎、および種々の婦人科障害および泌尿器科障害に関連するもの）、歯痛および頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛および緊張型頭痛）の処置のための鎮痛薬としての使用がある。
【０２６６】
さらなる処置方法の態様では、本発明は、神経変性性の疾患および障害、例えば、パーキンソン病、多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害、例えば、外傷性脳損傷および脳炎；中枢を介した神経精神性の疾患および障害、例えば、躁うつ、双極性疾患、不安症、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺機能不全、膀胱機能不全および腸管機能不全、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸管疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息、および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるかまたはそれをもたらす疾患および障害、例えば、リウマチ性関節炎および変形性関節症、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害、ブドウ膜炎およびアテローム性動脈硬化；かゆみ／掻痒、例えば、乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；ならびに腎機能障害にかかりやすいかまたはそれらに罹患している哺乳類を処置する方法を提供し、該方法は、該状態を処置するか、または該状態を予防するのに効果的な量の１種以上の前記医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６７】
本発明のさらなる態様としては、本発明の化合物の、特に先に記載した状態および疾患の処置または予防における製剤としての使用が提供される。また、本発明は、前記状態および疾患の一方の処置または予防のための医薬の調製において、本明細書の化合物を使用することを提供する。
【０２６８】
注射用量濃度は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲で、全て約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間にわたって投与する。適正な定常状態濃度を達成するために、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の事前ボーラスを投与してもよい。最大の合計用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者に関して、約２ｇ／日を超えることは予測されない。
【０２６９】
神経変性状態および自己免疫状態のような長期にわたる状態の予防および／または処置のために、処置用のレジメンは、通常、何ヶ月間あるいは数年間にわたるので、経口投与が、患者の便宜および許容性に関して好ましい。経口投薬については、１日につき、１〜５回、特に２〜４回、通常３回の経口投薬が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、各用量は、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物が与えられ、好ましくは、各用量が、約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇが与えられる。
【０２７０】
経皮用量は、一般的に、注射用量を使用して達成される血中濃度と同じか、より低い濃度を提供するように選択される。
【０２７１】
神経変性性、自己免疫または炎症性の状態の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物を、前記用量濃度で、医師の助言および監督の下で、前記状態を発症する危険性にある患者に投与する。特定の状態を発症する危険性にある患者としては、一般的に、該状態の家系の者、あるいは遺伝子試験または遺伝子スクリーニングによって該状態の発症が特に疑われると同定された者が挙げられる。
【０２７２】
本発明の化合物は、単一の活性剤として投与することができるか、あるいは同じまたは類似の処置活性を示し、組合せ投与が安全で有効であることが認められている他の化合物を含む、他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。
【０２７３】
（一般的合成手順）
本発明のビシクロヘテロアリール化合物は、以下の一般的方法および手順を使用して、簡単に入手し得る出発物質から、調製することができる。代表的かまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力など）がある場合、他に記載がなければ、他のプロセス条件も使用することができることは、理解されるであろう。最適反応条件は、特定の反応物質または使用する溶媒で変化し得るが、そのような条件は、通常の最適化手順により、当業者が決定することができる。
【０２７４】
さらに、当業者に理解されるであろうが、ある官能基を望ましくない反応を受けないようにするために、従来の保護基が必要である場合もある。特定の官能基のための適切な保護基の選択、ならびに保護および脱保護に関する適切な条件は、当該分野で周知である。例えば、数多くの保護基、それらの導入および除去が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１およびこれに引用された文献に記載されている。
【０２７５】
本明細書で先に列挙した代表的なビシクロヘテロアリールの調製に関して、以下のスキームに詳しく記載する。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知のまたは市販の出発物質および試薬から調製される。
【０２７６】
（代表スキーム１）
【０２７７】
【化３０】
2009530304.tif 000024
（代表スキーム２）
【０２７８】
【化３１】
2009530304.tif 000025
（代表スキーム３）
【０２７９】
【化３２】
2009530304.tif 000026
（代表スキーム４）
【０２８０】
【化３３】
2009530304.tif 000027
（代表スキーム５）
【０２８１】
【化３４】
2009530304.tif 000028
（中間体の合成）
中間体１
２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルの調製：
【０２８２】
【化３５】
2009530304.tif 000029
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．１８ｇ、７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物を、１１５℃で１７時間攪拌した。揮発物質を減圧下で除去し、２−（２−（ジメチルアミノ）−ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルを褐色油状物として得た。
【０２８３】
【化３６】
2009530304.tif 000030
中間体２
５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
【０２８４】
【化３７】
2009530304.tif 000031
２−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−３−ニトロ安息香酸（Ｅ）−メチルをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（２００ｇ）を添加した。得られた懸濁物を室温で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ溶液をろ取した。シリカゲルをＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機物を減圧下で蒸発、乾燥し、５−ニトロ−ｌＨ−イソクロメン−１−オン（４．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ、２工程後８２％）を褐色固体として得た。
【０２８５】
【化３８】
2009530304.tif 000032
ＨＰＬＣ保持時間：１．７２分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
さらなる情報は、ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｃ．ら．Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００、１３０、８４３に見出すことができ、これは参考として本明細書に援用される。
【０２８７】
中間体３
５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製
【０２８８】
【化３９】
2009530304.tif 000033
塩化スズ（ＩＩ）２水和物（４１．９ｇ、１８５．７ｍｍｏｌ）を、攪拌した５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（７．１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、ｐＨ＝１０とした。水（１００ｍＬ）を添加し、層を分離させた。水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させ、５−アミノ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、９７％）を黄色固体として得た。
【０２８９】
【化４０】
2009530304.tif 000034
ＨＰＬＣ保持時間：１．１６分、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、３．５分勾配；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ１６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。さらなる情報は、Ｌｅｅ、Ｂ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９、３３１９に見出すことができ、これは参考として本明細書に援用される。
【０２９０】
中間体４
６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
【０２９１】
【化４１−１】
2009530304.tif 000035
ａ．２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル）酢酸（Ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコにカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．４ｇ、０．０３９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）を充填し、酢酸、クロロ−１，１−ジメチルエチルエステル（２．５ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）および５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（３．００ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）溶液を、−２０℃でゆっくりと４０分間かけて添加し、反応を同温でさらに４５分間攪拌した。反応混合物を４ｍｌのＨＣｌおよび８０ｍＬの水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物をやや粘稠な油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
ｂ．６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
マイクロ波バイアルに、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−６−イル）（８００．０ｍｇ、０．００２６２０ｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を充填し、マイクロ波に１００℃で２０分間にわたって供した。出発物質が、対応する酸に変換され始めた。ＴＦＡを減圧下で除去し、残渣を再び、マイクロ波チューブに取り、キノリン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加し、１２０℃で２０分間加熱した。反応が完了し、酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、１０ｍＬの６ＮのＨＣｌで洗浄した。ＨＣｌ層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去し、褐色固体残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して純粋な生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６．４（Ｍ＋Ｈ）
【０２９３】
【化４１−２】
2009530304.tif 000036
中間体５
６−シクロプロピル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製：
【０２９４】
【化４２】
2009530304.tif 000037
ａ．６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
圧力管（１５０ｍＬ）に、４−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（２．１ｇ、０．００７７ｍｏｌ）、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミド（３．６ｍＬ、０．０２７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を充填し、１２０℃で２０時間加熱した。反応により複数の生成物を得た。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）に溶解した。次いで、シリカゲル（２０ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、反応を室温で１２時間攪拌した。反応をろ過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９５】
ｂ．６−シクロプロピル−５−ニトロ−１−Ｈ−イソクロメン−１−オン
マイクロ波バイアルに、６−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（５００．００ｍｇ、０．００１８５１６ｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２０６．８ｍｇ、０．００２４０７ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２１ｍｇ、０．００００９２ｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５２ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ）、リン酸カリウム（１３７６ｍｇ、０．００６４８１ｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ、０．０９ｍｏｌ）および水を充填し、マイクロ波の下で、１００℃で３０分間加熱した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、蒸発させた。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を得た。生成物の純度は６５％でしかなかったが、さらに精製することなく、本発明の６−シクロプロピル化合物を合成するために使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９６】
【化４３】
2009530304.tif 000038
中間体６
６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの調製
【０２９７】
【化４４】
2009530304.tif 000039
ａ．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）および硫酸（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を充填した。発煙硝酸（０．０５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応を７０℃で１時間攪拌し、氷水に注ぎ入れ、２−および４−ニトロ化合物を析出させた。析出物をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を１／４の容積に減らし、これによって望ましくない異性体を凝結させた。析出物をろ過し、ろ液を乾燥させ、異性体の１：１混合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４．５（Ｍ−Ｈ）
ｂ．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１１．００ｇ、０．０５１０２ｍｏｌ）およびメタノール（１１０ｍＬ、２．７ｍｏｌ）を充填し、塩化チオニル（４．５ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を７５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、エステル類を回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）
ｃ．６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
圧力管に、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１３ｇ、５７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を充填し、反応を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去し、得られた褐色残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に再溶解し、１３０〜２７０メッシュ６０Ａシリカゲル（５００ｇ、６０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を機械的攪拌器で８時間攪拌した。シリカゲルをろ取し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、有機物を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇ、２〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２種の異性体を収率１４％で得、各々の純度は、約９８％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９８】
【化４５】
2009530304.tif 000040
代表的な合成方法
方法Ａ
（化合物６５）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０２９９】
【化４６】
2009530304.tif 000041
ａ．５−ニトロ−イソクロメン−１−オン
２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（５ｇ、０．０２ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１０ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）に溶解した。混合物を１１５℃で１７時間攪拌した。揮発物質をエバポレーターで除去した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、次いでシリカゲル（４００ｇ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌した。ろ過し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）でリンスした。合わせたろ液を濃縮乾固し、褐色固体（３．６ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．０（Ｍ＋１）。
【０３００】
ｂ．２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（３．６０ｇ、０．０１７０ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、エタノールアミン（３．１１ｇ、０．０５０８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下で攪拌した。混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。得られた固体をろ過した（黄色固体が目的生成物として得られた、０．９ｇ）。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を黄色固体（１．３ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．１（Ｍ＋１）。
【０３０１】
ｃ．２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル
２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２．２ｇ、０．００８９ｍｏｌ）を塩化メチレン（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３３ｍＬ、０．０１３４ｍｏｌ）および塩化アセチル（１．０６ｇ、０．０１３４ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を水、次いでジエチルエーテルで洗浄し、生成物を薄黄色固体（２．４５ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７７．０（Ｍ＋１）。
【０３０２】
ｄ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル
２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル（２．４５ｇ、０．００８４２ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、炭素上パラジウム（１０％）を添加し、反応混合物を水素雰囲気下で１時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去した。生成物を薄橙色固体（１．９８ｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．５（Ｍ＋１）。
【０３０３】
ｅ．酢酸２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチルエステル
２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１３１ｍｇ、０．０００５４８ｍｏｌ）の塩化チオニル（５ｍＬ）溶液を６０℃で１時間攪拌した。塩化チオニルを除去し、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチル（１００．０ｍｇ、０．０００３６５５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９５．５μＬ、０．０００５４８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、希ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、カラムで精製した。生成物をベージュ色固体（６５ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．４（Ｍ＋１）。
【０３０４】
【化４７】
2009530304.tif 000042
ｆ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソイソキノリン−５−イル）アセトアミド
酢酸２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル−エチルエステル（５５．０ｍｇ、０．０００１１１ｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。メタノールを除去し、このようにして形成した固体をろ過し、水洗し、真空乾燥機で乾燥させた。生成物をベージュ色固体（４５ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋１）。
【０３０５】
【化４８】
2009530304.tif 000043
方法Ｂ
（化合物８１）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシル−ヒドロキシメチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０３０６】
【化４９】
2009530304.tif 000044
ａ．２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（４．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）およびセリノール（２．０ｇ、０．０２２ｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中で１時間還流した。ＴＬＣにより、全ての出発物質が消費されたことが示された。トリエチルアミン（５ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）を該混合物に添加し、反応混合物を一晩還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄緑色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６４．７（Ｍ＋１）。
【０３０７】
ｂ．５−アミノ−２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン
２−（ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１．２ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を炭酸カルシウム（０．１ｇ、０．０００５ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中で水素（バルーン）下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、薄緑色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．０（Ｍ＋１）。
【０３０８】
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
５−アミノ−２−（ｌ，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．０００４０５５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３７８．０ｍｇ、０．００１５８４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４４８．０ｍｇ、０．００１１７８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００．０μＬ、０．００３４４５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ほとんどのＤＭＦをエバポレーターで蒸発させた後、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を残渣に添加した。溶液を室温で１時間攪拌した。ＭｅＯＨをエバポレーターで蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、次いで得られた溶液を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターで蒸発させた。得られた溶液をＤＣＭで洗浄し、次いでシリカゲルで精製した。最終生成物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．１（Ｍ＋１）。
【０３０９】
【化５０】
2009530304.tif 000045
方法Ｃ
（化合物２３２）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（ｌ−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
【０３１０】
【化５１】
2009530304.tif 000046
ａ．２−（（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（３．５０ｇ、０．０１６５ｍｏｌ）、２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ、０．０２０６ｍｏｌ）およびメタノール（１００．０ｍＬ、２．４６９ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で２時間加熱した。混合物を放冷し、揮発物質を減圧下で除去した。粗油状物を塩化メチレン：メタノール（０〜１０％）勾配を使用して、クロマトグラフィーに供した。合わせた純粋画分を真空で減少させ、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３１１】
ｂ．２−（（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、２−（（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４ｇ、０．００４１２ｍｏｌ）、Ｃ（０．０４ｇ、０．０００４ｍｏｌ）上パラジウムおよびメタノール（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）を合わせた。フラスコをパージし、水素で３回脱気した。混合物を、室温、１気圧で、３時間攪拌した。混合物をセライト床でろ過し、ろ液を真空中で減少させ、薄褐色油状物を得、これを塩化メチレン：メタノール（０〜１０％）勾配を使用して、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋画分を真空中で減少させ、茶褐色固体を得た。
【０３１２】
ｃ．２−（（５−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
２−（（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２４８．０ｍｇ、０．０００６８６０ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、０．１ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３５０．０ｍｇ、０．００１４６７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５３０．０ｍｇ、０．００１３９４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８８．０μＬ、０．００２８０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで確認すると、反応が完了していることがわかった。ＥｔＯＡｃ（１００ＭＬ）を添加し、得られた溶液を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターで蒸発させた。黄色残渣をシリカゲルカラムで精製した。
【０３１３】
ｄ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（１，２−ジヒドロ−１−オキソ−２−（（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）メチル）イソキノリン−５−イル）アセトアミド
２０ｍｌの反応容器に、２−（（５−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０．０ｍｇ、０．００００３５５ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を合わせた。塩化水素（０．０１６ｇ、０．０００４４ｍｏｌ）の２．０Ｍエーテル溶液を滴下した。反応を一晩攪拌した。白色析出物が形成され、これをろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。生成物をジエチルアミンおよびＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ｐＨ１０で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＡＸＩＡ充填Ｃｌ８カラム（１００Ｘ２１．２  １０ミクロン）を使用し、ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋画分を真空中で減少させ、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４６４．２。
【０３１４】
【化５２】
2009530304.tif 000047
方法Ｄ
（化合物２３５）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０３１５】
【化５３】
2009530304.tif 000048
ａ．２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルメチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５．００ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）、２−アミノエチルメチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７．１８ｇ、０．０４１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９２ｍＬ、０．０２８２ｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ、３．７ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で３時間加熱した。内容物を放冷し、真空中で減少させ、塩化メチレン（２５０ｍｌ）に採り、等量の水およびブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させた。混合物をメタノール：塩化メチレン（０〜５％）勾配を使用してカラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋画分を真空中で減少させ、標題化合物を橙色固体として得た。
【０３１６】
ｂ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５００ｍｌ丸底フラスコに、メチル２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．２５ｇ、０．０１２２ｍｏｌ）、メタノールおよびＣ（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）上パラジウムを合わせた。フラスコをパージし、水素で３回脱気した。混合物を水素（１気圧）下室温で攪拌した。フラスコを脱気し、内容物をセライトでろ過した。ろ液を真空中で減少させ、橙色油状物を得た。該油状物をメタノール：塩化メチレン（０〜５％）勾配を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋画分を真空中で減少させ、標題化合物を薄橙色固体として得た。
ｃ．（２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−メチル−カルバミン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２０ｍｌ反応容器に、２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５０ｍｇ、０．０００４５ｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル）フェニル）−酢酸（０．２１４ｇ、０．０００８９８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２７ｍｇ、０．００１１２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９１μＬ、０．００２２４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０３ｍＬ、０．０００４ｍｏｌ）を合わせた。混合物を５０℃で２時間加熱し、放冷し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させた。混合物をｐＨ１０でアセトニトリル：水勾配を使用して、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋画分を、真空中で減少させ、化合物をオフホワイトの固体として得た。
ｄ．２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−メチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド塩酸塩
２０ｍｌ反応容器に、（２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−エチル）−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２６ｍｇ、０．０００２３４ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を合わせた。塩化水素（２０ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）を２．０Ｍのエーテル溶液として滴下した。反応を一晩攪拌した。白色析出物が形成され、これをろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝４３８．２。
【０３１７】
【化５４】
2009530304.tif 000049
方法Ｅ
（化合物２３６）
（Ｓ）−２−｛５−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０３１８】
【化５５】
2009530304.tif 000050
ａ．（Ｓ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロパンアミド
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．５ｇ、０．００７８ｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）溶液に、トリエチルアミン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド臭化水素酸塩（１．６ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、生成物が析出した。析出物をろ過し、乾燥させ、純粋な生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
ｂ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１．３ｇ、０．００５０ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、炭素（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）上パラジウムを添加し、水素（１気圧）で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で除去し、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
ｃ．（Ｓ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
攪拌した３，４−ジクロロフェニル酢酸（０．１２ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（０．１０ｇ、０．０００４３ｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を白色固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２１】
【化５６】
2009530304.tif 000051
方法Ｆ
（化合物２３７）
【０３２２】
【化５７】
2009530304.tif 000052
（Ｓ）−２−｛５−［２−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
ａ．（Ｓ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．５ｇ、０．００７８ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド臭化水素酸塩（１．６ｇ、０．００９４ｍｏｌ）を充填し、反応を５０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却すると、生成物が析出した。析出物をろ過し、乾燥させ、純粋な生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２３】
ｂ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｓ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１．３ｇ、０．００５０ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）および炭素（０．２ｇ、０．００１ｍｏｌ）上パラジウムを添加し、混合物を水素（１気圧）下で２時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２４】
ｃ．（Ｓ）−２−（５−（２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１３ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（０．１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で１６時間攪拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、２ＮのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２５】
【化５８】
2009530304.tif 000053
方法Ｇ
（化合物２３８）
（Ｒ）−２−｛５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０３２６】
【化５９】
2009530304.tif 000054
ａ．（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（２．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を充填し、５２℃で３時間攪拌した。生成物（黄色固体）が析出し、これをろ過し、さらに精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２７】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、炭素（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）上パラジウム（１０％）およびメタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）および酢酸エチル（８０ｍＬ）を充填した。反応混合物を水素（１気圧）下、室温で４０分間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去し、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２８】
ｃ．（Ｒ）−２−（５−（２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１３ｇ、０．０００５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．０００９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（０．１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を充填した。反応を室温で１６時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２９】
【化６０】
2009530304.tif 000055
方法Ｈ
（化合物２４９）
２−｛５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル｝−アセトアミド
【０３３０】
【化６１】
2009530304.tif 000056
ａ．２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２．５ｇ、０．０１３ｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ、１ｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩（３．０ｇ、０．０２７ｍｏｌ）およびトリエチルアルミニウム（４．４ｍＬ、０．０３３ｍｏｌ）を充填し、８５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３１】
ｂ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）アセトアミド（０．９８ｇ、０．００４０ｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ、４ｍｏｌ）を充填し、炭素（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、反応系を水素雰囲気（１気圧）下、１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３２】
ｃ．Ｎ−（２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１７０ｍｇ、０．０００７２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）および２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．０００５５ｍｏｌ）を充填した。反応を室温で１６時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．８（Ｍ＋１）。
【０３３３】
【化６２】
2009530304.tif 000057
方法Ｊ
（化合物２５０）
（Ｓ）−２−｛５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【０３３４】
【化６３】
2009530304.tif 000058
ａ．（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパンアミド塩酸塩（２．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５５ｍＬ、０．０１８３ｍｏｌ）を充填し、５２℃で一晩攪拌した。生成物が析出し、これをろ過し、乾燥させて、純粋な生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３５】
ｂ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシプロピオンアミド
丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を充填し、炭素（０．０２ｇ、０．０００１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、フラスコの空気を、真空を使用して脱気し、バルーンを使用して反応を水素雰囲気下（１気圧）で攪拌した。反応を４５分間攪拌すると、反応は完了した。反応をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
ｃ．（Ｓ）−２−５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
丸底フラスコに、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（０．１２ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシプロパンアミド（０．１ｇ、０．０００４ｍｏｌ）を充填した。反応を室温で１６時間攪拌し、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を白色粉末として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３６】
【化６４】
2009530304.tif 000059
方法Ｋ
（化合物２５２）
（Ｒ）−２−｛５−［２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
【０３３７】
【化６５】
2009530304.tif 000060
ａ．３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩（９．８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を充填し、そこで、反応は均一になった。次いで反応を７０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３８】
ｂ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）および塩化メチレン（４０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）を充填し、ｌＨ−イミダゾール（１．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３３９】
ｃ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（５．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）を充填し、炭素（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）上のパラジウム１０重量％を添加し、反応を水素雰囲気（１気圧）下で２時間攪拌した。反応をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、０〜１０％ＭｅＯＷＤＣＭ）で精製して生成物を黄色粘着性塊として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４０】
ｄ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（２Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（５００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、０．００３ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）および２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（３４０ｍｇ、０．００１８ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩、次いでさらに１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４１】
ｅ．（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−プロパンアミド
丸底フラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（２Ｒ）−メチル（２００ｍｇ、０．０００３２ｍｏｌ）およびメタノール（２Ｍ）中の５ｍＬのアンモニアを充填し、反応を密閉管内、７０℃で一晩加熱した。反応は、部分的にしか完了しなかった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４２】
ｆ．Ｎ−（２−（（Ｒ）−１−アミノ−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）−プロパンアミド
（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロパンアミド（６０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．０３７ｍＬ、０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間攪拌し、その間に反応は完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３４３】
【化６６】
2009530304.tif 000061
方法Ｌ
（化合物２５７）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−（ｌ−オキソ−２−ピペリジン−４−イルメチル−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド
【０３４４】
【化６７】
2009530304.tif 000062
【０３４５】
ａ．４−（５−ニトロ−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２．０ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩酸塩（４．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびメタノール（８０ｍＬ、２ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示された。揮発物質を除去し、得られた油状物をメタノール：塩化メチレン（０〜１０％）勾配でシリカゲルによって精製した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで測定し、目的生成物を含む画分を合わせ、濃縮して、黄色固体（３．２２ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８８．１（Ｍ＋１）。
ｂ．４−（（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、４−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２２ｇ、０．００７９０ｍｏｌ）、Ｃ（０．４８ｇ、０．００４５ｍｏｌ）上パラジウムおよびメタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で１時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨを除去し、生成物を固体（２．６８ｇ）として得た。ｍ／ｚ＝３５７．９（Ｍ＋１）。
【０３４６】
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（−１−オキソ−２−（ピペリジン−４−イルメチル）−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド塩酸塩
４−（（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００．０ｍｇ、０．０００２６５８ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１４３．０ｍｇ、０．０００５９９４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０．０ｍｇ、０．０００９４６８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０５．０μＬ、０．００１７５１ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを調べると、反応は完了していた。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を、水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターで蒸発させた。黄色残渣を、シリカゲルカラムで精製して純粋なＢｏｃ保護生成物を得た。Ｂｏｃ保護生成物の２ｍＬのジオキサン溶液に、ＥｔＯＥｔ（１５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加した。次いで混合物を室温で２時間攪拌し、最終化合物を、薄く色の着いた固体（６５．３ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７８．２（Ｍ＋１）。
【０３４７】
【化６８】
2009530304.tif 000063
方法Ｍ
（化合物２５８）
Ｎ−［２−（３−アミノ−２−クロロメチル−プロピル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−クロロ−  ３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０３４８】
【化６９】
2009530304.tif 000064
ａ．３−（（５−ニトロ−−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）メチル）アゼチジン−−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（０．５ｇ、０．００２ｍｏｌ）、３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７５ｇ、０．００５２３ｍｏｌ）、メタノール（１５ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）を合わせ、混合物を還流で２時間加熱した。混合物を室温に冷却した。ＬＣ−ＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示された。揮発物質を除去し、得られた油状物をメタノール：塩化メチレン（０〜１０％）勾配およびＥｔＯＡｃ：ヘキサン（３０〜８０％）で２回シリカゲルによって精製した。薄黄色固体が得られた（０．５６ｇ）。ｍ／ｚ＝３６０．０（Ｍ＋１）。
【０３４９】
ｂ．３−（５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
丸底フラスコに、３−（（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、Ｃ（０．１６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）上パラジウムおよびメタノール（５０ｍＬ、１ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨを除去し、シリカゲルカラムで２回（ＤＣＭ：ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ：ヘキサン）精製した。白色固体が得られた（１９０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３０．０（Ｍ＋１）。
【０３５０】
ｃ．Ｎ−（２−（３−アミノ−２−（クロロメチル）プロピル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
３−（５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９６．０ｍｇ、０．０００２７７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１５０．０ｍｇ、０．０００６２８７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２３０．０ｍｇ、０．０００６０４９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１５μＬ、０．００１２３ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを調べ、反応が完了していることがわかった。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、該混合物を、水（２×ｌ００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターで蒸発させた。黄色残渣をシリカゲルカラムで精製して純粋なＢｏｃ保護生成物を得た。
【０３５１】
Ｂｏｃ−保護生成物の２ｍＬジオキサン溶液に、ＥｔＯＥｔ（１５ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌを添加し、これを室温で２時間攪拌し、標題生成物を得、これをＨＰＬＣで精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８７．２（Ｍ＋１）。
【０３５２】
【化７０】
2009530304.tif 000065
方法Ｎ
（化合物２６７）
（Ｒ）−２−｛５−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０３５３】
【化７１】
2009530304.tif 000066
ａ．（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）溶液に、（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（２．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．６ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を添加し、５２℃で３時間攪拌した。生成物（黄色固体）を析出し、ろ過し、次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．１（Ｍ＋１）。
【０３５４】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（５．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）、Ｃ（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）上パラジウムおよびメタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）を合わせ（約８０ｍＬのＥｔＯＡｃを添加し、反応を溶解した。）、反応混合物を、水素バルーン下、室温で４０分間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、ＭｅＯＨを除去し、固体を得た（４．０２ｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．４（Ｍ＋１）。
【０３５５】
ｃ．Ｎ−（２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１８３．１ｍｇ、０．０００７５２２ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオン酸（１１０．０ｍｇ、０．０００４１３７ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ、０．０００９５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０５μＬ、０．００１７５ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳを調べると、反応は完了していた。該処理で、反応溶液にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、該溶液を水（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、エバポレーターで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣで精製した。生成物を固体として回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋１）。
【０３５６】
【化７２】
2009530304.tif 000067
方法Ｏ
（化合物２７０）
（Ｒ）−２−｛５−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
【０３５７】
【化７３】
2009530304.tif 000068
ａ．３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１０ｇ、０．０５ｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ、５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）および（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロピオン酸塩酸塩（９．８ｇ、０．０６３ｍｏｌ）を充填し、それによって反応が均一になった。次いで、反応を７０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝９３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５８】
ｂ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、３−ヒドロキシ−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、塩化メチレン（４０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（１．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を充填し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応系を室温に温め、１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物を橙色固体として回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３５９】
ｃ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（５．５ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）を充填し、炭素（０．３ｇ、０．００３ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、反応を水素雰囲気（１気圧）下で２時間攪拌した。反応をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を黄色の粘着性塊として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６０】
ｄ．３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（２Ｒ）−メチル
丸底フラスコに、２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（３００ｍｇ、０．０００８ｍｏｌ）、２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（２００ｍｇ、０．０００９２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３ｍＬ、０．００２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。反応は完了しなかった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６１】
ｅ．（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピオン酸（２Ｒ）−メチル（２００ｍｇ、０．０００３ｍｏｌ）、５ｍＬのメチルアミンおよびテトラヒドロフラン（２Ｍ）の混合物を、密閉管中、７０℃で一晩加熱した。反応は一部のみ完了した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５７７．４（Ｍ＋Ｈ）。
ｆ．（２Ｒ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロパンアミド
丸底フラスコに、（２Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（５−（２−（３，４−ジクロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド（６０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．０３７ｍＬ、０．０００１２ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で３０分間攪拌し、その間に反応が完了した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６２】
【化７４】
2009530304.tif 000069
方法Ｐ
（化合物２７３）
（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−プロピオンアミド
【０３６３】
【化７５】
2009530304.tif 000070
ａ．酢酸（Ｒ）−４−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ペンチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５．５０ｇ、０．０２５９ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−４−メチルペンタン−１−オール（６．０７ｇ、０．０５１８ｍｏｌ）およびメタノール（１６０ｍＬ、４．１ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で３時間加熱した。混合物を放冷し、真空中で減少させ、高真空で約１時間乾燥させ、塩化メチレン（２００ｍＬ、３ｍｏｌ）および塩化アセチル（４．１ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で３時間加熱した。得られた溶液を真空中で減少させ、精製した。混合物を、メタノール：塩化メチレン（０〜３％）勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で減少させ、標題化合物を暗黄色固体として得、これをさらに精製することなく次の工程に供した。
【０３６４】
ｂ．酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルペンチル
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−４−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ペンチル（３．００ｇ、０．００９０３ｍｏｌ）、Ｃ（０．１ｇ、０．０００９ｍｏｌ）上パラジウムおよびメタノール（１７０ｍＬ、４．１ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を水素下室温で攪拌し、その進行をモニターした。４０分で、ＬＣ−ＭＳ分析でいかなる出発物質の存在もないことにより、反応が完了した。混合物を、ドライディスクシステムを使用し２回ろ過し、触媒を除去した。揮発物質を真空除去し、混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（０〜１００％）勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で減少させ、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３６５】
ｃ．（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−プロピオンアミド
２０ｍｌ反応バイアルに、酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−４−メチルペンチル（０．２３ｇ、０．０００７６ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．１７５ｇ、０．０００９４９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５８ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、０．００１５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を合わせた。混合物を、５０℃で３時間加熱し、室温に放冷した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させ、薄褐色油状物を得た。該油状物をメタノール（１０ｍｌ）に採り、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加した。混合物を一晩攪拌した。揮発物質を除去し、混合物を塩化メチレン（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を真空中で減少させ、混合物を、ｐＨ１０で、アセトニトリル：水勾配を使用し、逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で減少させ、標題化合物を黄色固体として得た。
【０３６６】
【化７６】
2009530304.tif 000071
方法Ｑ
（化合物２７６）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−ｌＨ−イソキノリン−２−イル｝−３，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
【０３６７】
【化７７】
2009530304.tif 000072
ａ．酪酸（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＤ−バリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、トリエチルアミン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）と共に、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中で２時間還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して褐色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６８】
ｂ．（Ｒ）−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酪酸
酪酸（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）を水酸化リチウム（０．０９ｇ、０．００４ｍｏｌ）と共に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、０℃で３時間攪拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＜７となるまで添加し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
ｃ．（Ｒ）−３，Ｎ−ジメチル２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミド
（Ｒ）−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酪酸（２ｇ、０．００７ｍｏｌ）、メチルアミン（７ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）中、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色固体を得た。ｍ／ｚ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
ｄ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
（Ｒ）−３，Ｎ−ジメチル２−（５−ニトロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−ブチルアミド（１．４ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を、炭酸カルシウム（１．４ｇ、０．０００６Ｓｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中水素（バルーン）下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
ｅ．（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．１６ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）中、室温で週末をかけて攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣによって精製して白色固体を得た。
【０３７１】
【化７８】
2009530304.tif 000073
方法Ｒ
（化合物２７８）
（Ｓ）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０３７２】
【化７９】
2009530304.tif 000074
ａ．（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を充填し、反応を５０℃で３時間加熱した。出発物質が消え、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７３】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（２．３ｇ、０．００７１ｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を充填し、炭素（１１０ｍｇ、０．０００９０ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、フラスコの空気を脱気し、水素雰囲気（１気圧）下、１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７４】
ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸（０．１１ｇ、０．０００４９ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー、再び分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７５】
【化８０】
2009530304.tif 000075
方法Ｓ
（化合物２７９）
（Ｓ）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−カルバモイル−フェニル−メチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０３７６】
【化８１】
2009530304.tif 000076
ａ．（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド塩酸塩（２．３ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を充填し、反応を５０℃で３時間加熱した。出発物質が消え、溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７７】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１-オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（２．３ｇ、０．００７１ｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を充填し、炭素（１１０ｍｇ、０．０００９０ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、フラスコの空気を脱気し、水素雰囲気（１気圧）下で１．５時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９４．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７８】
ｃ．（Ｓ）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）−プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）−２−フェニルアセトアミド（１２０ｍｇ、０．０００４１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．０００８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３ｇ、０．０００８ｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．０９１ｇ、０．０００４９ｍｏｌ）の混合物を一晩室温で攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で、再び分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３７９】
【化８２】
2009530304.tif 000077
方法Ｔ
（化合物２８１）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−ブチルアミド
【０３８０】
【化８３】
2009530304.tif 000078
ａ．酪酸（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＤ−バリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中でトリエチルアミン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）と共に２時間還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して褐色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８１】
ｂ．（Ｒ）−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）酪酸
酪酸（Ｒ）−メチル３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．０９ｇ、０．００４ｍｏｌ）と共に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、０℃で３時間攪拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＜７となるまで添加し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して生成物を黄色油状物として回収した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
ｃ．（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド
（Ｒ）−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酪酸（４ｇ、０．０１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（０．９１ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８３】
ｄ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ブタンアミド（１．３ｇ、０．００３９ｍｏｌ）を、炭酸カルシウム（０．２ｇ、０．０００１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）中、水素（バルーン）下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、褐色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ｅ．（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピル３−メチルブタンアミド（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．１６ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．５６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中、室温で週末中攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で、次いで分取ＨＰＬＣで精製して白色固体を得た。
【０３８５】
【化８４】
2009530304.tif 000079
方法Ｕ
（化合物２８４）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｒ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−メチル−ブチルアミド
【０３８６】
【化８５】
2009530304.tif 000080
ａ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２ｇ、０．０１ｍｏｌ）およびＨ−Ｄ−Ｖａｌ−ＮＨ２ＨＣｌ（１．９ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中でトリエチルアミン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）と共に２時間還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）−３−メチルブタンアミド（１．３８ｇ、０．００４７７ｍｏｌ）を、炭酸カルシウム（０．２ｇ、０．０００１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）中、水素（バルーン）下室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、褐色固体を得た。ｍ／ｚ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
ｃ．（Ｒ）−２−（５−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．１６ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中、室温で週末中攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣで精製して白色固体を得た。
【０３８９】
【化８６】
2009530304.tif 000081
方法Ｖ
（化合物３０８）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−プロピオンアミド
【０３９０】
【化８７】
2009530304.tif 000082
ａ．２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＤ−アラニンメチルエステル（４ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中で２時間還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸
２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（５．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）およびヨウ化リチウム（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）中で６４時間還流した。固体をろ過し、ろ液を濃縮し、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９２】
ｃ．（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピオン酸（３ｇ、０．０１ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．１ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６ｇ、０．０１４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ、２ｍｏｌ）中、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して黄色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
ｄ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド
（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロパンアミド（０．６ｇ、０．００２ｍｏｌ）を、炭酸カルシウム（０．１ｇ、０．００００５ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）中で水素（バルーン）下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を蒸発乾固し、褐色固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７１．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９４】
ｅ．（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（（Ｒ）−１−（シクロプロピルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−Ｎ−シクロプロピルプロパンアミド（０．２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．１６ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｇ、０．００３ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中、室温で週末中攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣで精製して白色固体を得た。
【０３９５】
【化８８】
2009530304.tif 000083
方法Ｗ
（化合物３１５）
（Ｓ）−Ｎ−｛２−［カルバモイル−（４−クロロ−フェニル）−メチル］−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル｝−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオンアミド
【０３９６】
【化８９】
2009530304.tif 000084
ａ．２−（４−クロロフェニル）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチル
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（２．５ｇ，０．０１３ｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）およびメチル２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）酢酸塩酸塩（４．０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を充填し、反応を５０℃で４時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭＯＨ／ＤＣＭ）で精製して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９７】
ｂ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル
丸底フラスコに、２−（４−クロロフェニル）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸メチル（４．２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、エタノール（６０ｍＬ、１ｍｏｌ）を充填し、水（６０ｍＬ、３ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（６ｇ、０．１ｍｏｌ）を添加し、反応を８０℃に加熱し、鉄（２ｇ、０．０４ｍｏｌ）を４回に分け各々５分で添加した。反応をその温度でさらに１時間加熱し、室温に冷却し、２００ｍｌのジクロロメタンに注ぎ入れ、抽出した。溶媒を除去し、生成物を薄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９８】
ｃ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
圧力管に、２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）酢酸メチル（１．３５ｇ、０．００３９４ｍｏｌ）を充填し、メタノール中のアンモニア（７ｍＬ、２Ｍ溶液）を添加し、反応を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、完了を調べた。反応は２０％しか完了していなかった。反応系をさらに６時間加熱したが、反応の進行にはならないようであった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９９】
ｄ．（２Ｓ）−Ｎ−（２−（２−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
丸底フラスコに、２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、次いで分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
【化９０】
2009530304.tif 000085
方法Ｘ
（化合物３１６）
（Ｒ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−−イル｝−プロピオンアミド
【０４０１】
【化９１】
2009530304.tif 000086
ａ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、６−クロロ−Ｓ−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（９５０ｍｇ、０．００４２ｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６４ｍＬ、０．００４６ｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（０．５８ｇ、０．００４６ｍｏｌ）を充填し、反応を５５℃で一晩加熱した。反応は９０％完了した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜１０％ＭｃＯＨ／ＤＣＭ）で精製して純粋な生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９６．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０２】
ｂ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．０００４０ｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を充填し、水（４ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（２００ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）を添加し、反応を８５℃で加熱し、鉄（９０ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）を２回に分け各々５分で添加した。反応をその温度で３０分間攪拌し、酢酸エチルを添加し、デカントした。溶媒を除去し、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０３】
ｃ．（Ｒ）−２−（６−クロロ−１−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（５０ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミド（６０μＬ、０．０００４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）および２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（４６ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。反応は６０％しか完了しなかった。さらに６時間攪拌したが、反応は進まなかった。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０４】
【化９２】
2009530304.tif 000087
方法Ｙ
（化合物３２２）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオン酸
【０４０５】
【化９３】
2009530304.tif 000088
ａ．（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸
２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピオン酸（Ｒ）−メチル（０．２３ｇ、０．０００５０ｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．０３ｇ、０．００１ｍｏｌ）と共にｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）および水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中、０℃で１時間攪拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＜７となるまで添加し、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して薄黄色固体を得た。
【０４０６】
【化９４】
2009530304.tif 000089
方法Ｚ
（化合物３２３）
（Ｒ）−２−｛５−［（Ｓ）−２−（４−クロロ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−３−メチル−酪酸
【０４０７】
【化９５】
2009530304.tif 000090
ａ．３−メチル−２−（５−ニトロ−−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酪酸（Ｒ）−メチル
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）およびＤ−バリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ、０．０３ｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中でトリエチルアミン（５ｇ、０．０５ｍｏｌ）と共に２時間還流した。揮発物質をエバポレーターで除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲル、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して褐色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０８】
ｂ．２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル酪酸（Ｒ）−メチル
３−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酪酸（Ｒ）−メチル（２．８ｇ、０．００９１ｍｏｌ）を、炭酸カルシウム（０．２３ｇ、０．０００１１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％と共に、メタノール（４０ｍＬ、１ｍｏｌ）中水素（バルーン）下、室温で１時間攪拌した。触媒をろ過し、ろ液を濃縮乾固し、黄色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２７４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
ｃ．２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル酪酸（Ｒ）−メチル
２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−メチル酪酸（Ｒ）−メチル（０．３ｇ、０．００１ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（０．４ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８ｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｇ、０．００４ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ、０．０４ｍｏｌ）中、室温で週末中攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、次いで分取ＨＰＬＣで精製して薄黄色油状物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ４４１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１０】
ｄ．（Ｒ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）−３−メチル酪酸
２−（５−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロパンアミド）−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）−３−メチル酪酸（Ｒ）−メチル（０．４３ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）を、水酸化リチウム（０．０５ｇ、０．００２ｍｏｌ）と共に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（６ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）および水（３ｍＬ、０．２ｍｏｌ）中、０℃で１時間攪拌した。１ＮのＨＣｌをｐＨ＜７となるまで添加し、次いで反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して薄黄色固体を得た。
【０４１１】
【化９６】
2009530304.tif 000091
方法ＡＡ１
（化合物３３３）
２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４１２】
【化９７】
2009530304.tif 000092
ａ．酢酸（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（６．８１ｇ、０．０３２０ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（５．０ｍＬ、０．０６４ｍｏｌ）およびメタノール（２１０ｍＬ、５．１ｍｏｌ）の混合物を、還流で１時間加熱した。１０ｍｌのトリエチルアミンを添加し、反応温度を６０℃に下げ、この温度で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応混合物を真空中で減少させ、反応フラスコを高真空下に１時間置いた。黒色残渣を、塩化メチレン（２００ｍＬ、２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．６ｍＬ、０．０９８ｍｏｌ）の混合物に採った。塩化アセチル（９．１ｍＬ、０．１３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、０．０７８ｍｏｌ）を添加し、反応を４０℃で５時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、反応が完了していないことが示された。２当量の塩化アセチルと、１当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを添加し、反応を室温で一晩攪拌した。５０％未満の出発物質が消費されたことが示された後、さらに４当量の塩化アセチルおよび２当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応温度を４０℃に上げた。反応をさらに４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、約５％の未反応質の存在が示された。フラスコを室温に冷却し、真空中で減少させた。暗黄色残渣を、３００ｍｌの酢酸エチルに採り、５０ｍｌの水で３回洗浄した。飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、層間で形成したいかなる乳濁液も除去した。目的生成物の殆どが有機層中に存在したが、少量が水層中に存在した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させ、褐色がかった黄色油状物を生成し、これを、１２０ｇの順相シリカカラムおよび酢酸エチル：ヘキサン勾配（０〜６０％）を使用し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。純粋な画分を集め、揮発物質を減圧下で除去し、黄色油状物を得た。Ｍ＋ｌ＝２９１．０
【０４１３】
【化９８】
2009530304.tif 000093
ｂ．酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
酢酸（Ｒ）−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（５．３４ｇ、０．０１８４ｍｏｌ）のエタノール（１００ｍｌ、２ｍｏｌ）懸濁液に、水（１００ｍＬ、６ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（９．８４０ｇ、０．１８４０ｍｏｌ）を添加した。反応を８５℃に加熱し、鉄（４．１１ｇ、０．０７３６ｍｏｌ）を４回に分け各々３分で添加した。反応は、暗色に変わり始め、完全な褐色になった。２時間後、フラスコを油浴から取り外し、１５０ｍｌの酢酸エチルをフラスコに添加した。有機層をデカントし、水層を再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧脳色し、薄黄色油状物を得た。Ｍ＋ｌ＝２６１．１
【０４１４】
【化９９】
2009530304.tif 000094
ｃ．（Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−（−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１００ｍｇ、０．０００４ｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）溶液に、３，４−ジクロロフェニル酢酸（１２０ｍｇ、０．０００５８ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６０ｍｇ、０．０００９６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、０．００２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を、酢酸エチル：ヘキサン（０〜４０％）勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で減少させ、メタノール（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）に採り、炭酸カリウム（２００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）および数滴の水を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。次に、これを、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、０〜１００％）を使用して精製して標題化合物を生成した。
【０４１５】
【化１００】
2009530304.tif 000095
方法ＡＡ２
（化合物３３０）
２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−［２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４１６】
【化１０１】
2009530304.tif 000096
ａ．（Ｒ）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（８００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（８７０ｍｇ、０．００４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９００ｍｇ、０．００７７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０００μＬ、０．０２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮し、メタノール（２０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０００ｍｇ、０．００９ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。揮発物質を除去し、残渣を塩化メチレン（１００ｍｌ）に採った。混合物を、ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）および水（２００ｍｌ）で洗浄した。層を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧濃縮した。混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン、０〜４０％）で精製した。合わせた純粋な画分を、真空中で減少させ、標題化合物を黄色固体として得た。Ｍ＋ｌ＝３８９．１
【０４１７】
【化１０２】
2009530304.tif 000097
方法ＡＢ
（化合物３４４）
（Ｒ）−２−｛６−メトキシ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノＪ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０４１８】
【化１０３】
2009530304.tif 000098
ａ．（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（６−メトキシ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（２００ｍｇ、０．０００７ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）および炭素（２１ｍｇ、０．０００１７ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％の混合物を、水素（１気圧）下で３時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を除去し、生成物を褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１９】
ｂ．（Ｒ）−２−（６−メトキシ−１−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メトキシ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（９８．３４ｍｇ、０．０００３７６４ｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１１５．２ｍｇ、０．０００５６４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３．９μＬ、０．０００９４０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５７．８ｍｇ、０．０００９４０９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応は、４０％しか完了しなかった。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して純粋な生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２０】
【化１０４】
2009530304.tif 000099
方法ＡＣ
（化合物３４５）
（Ｓ）−２−｛６−クロロ−１−オキソ−５−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルアミノ］−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−プロピオンアミド
【０４２１】
【化１０５】
2009530304.tif 000100
ａ．（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２３０ｍｇ、０．００１０２ｍｏｌ）、（Ｓ）−２−アミノプロパンアミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．００１０２ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１４２μＬ、０．００１０２ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２２】
ｂ．（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（２０１ｍｇ、０．０００６７９ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３６３．０３ｍｇ、０．００６７８６８ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の混合物を、８５℃に加熱し、鉄（１５２ｍｇ、０．００２７１ｍｏｌ）を３回に分け各々２分で添加した。反応をその温度で１時間攪拌し、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２３】
ｃ．（Ｓ）−２−（６−クロロ−１−オキソ−５−（２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）イソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド
（Ｓ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロパンアミド（１００．０ｍｇ、０．０００３７６４ｍｏｌ）、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１１５．２ｍｇ、０．０００５６４６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６３．９μＬ、０．０００９４０９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３５７．８ｍｇ、０．０００９４０９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３日間攪拌した。反応は約４０％しか完了しなかった。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２４】
【化１０６】
2009530304.tif 000101
方法ＡＤ
（化合物３６９）
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシル−１−ジメチルエチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４２５】
【化１０７】
2009530304.tif 000102
ａ．酢酸２−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（１．０２ｇ、０．００４８０ｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（０．９２１ｍＬ、０．００９６０ｍｏｌ）およびメタノール（２３ｍＬ、０．５８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により、目的生成物の形成が示された。揮発物質を減圧下で除去し、残渣を、塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）の混合物に採った。塩化アセチル（１．０ｍＬ、０．０１４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、０．００８８ｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で５時間攪拌した。フラスコを室温に冷却し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルに採り、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を、酢酸エチル：ヘキサン（０〜１００％）勾配を使用し、カラムクロマトグラフィーで精製して目的生成物を得た。Ｍ＋１＝２６３．２
ｂ．酢酸２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロピル
酢酸２−メチル−２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１．２８ｇ、０．００４４１ｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）懸濁液に、水（２０ｍＬ）中の塩化アンモニウム（２．３５９ｇ、０．０４４１０ｍｏｌ）を添加し、反応を８５℃で加熱し、鉄（０．９８５ｇ、０．０１７６ｍｏｌ）を４回に分けて各々３分で添加した。反応は暗色に変わり始め、完全に褐色になった。反応を２時間加熱し、油浴から取り外した。１５０ｍｌのジクロロメタンをフラスコに添加し、混合物をエルレンマイヤーフラスコに移し、反応フラスコ中に殆どの鉄を残した。該層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、薄黄色油状物を得た。
Ｍ＋ｌ＝２７５．０
【０４２６】
【化１０８】
2009530304.tif 000103
ｃ．２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
酢酸２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロピル（９０．０ｍｇ、０．０００３２８ｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）溶液に、２−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１２０ｍｇ、０．０００４９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１０ｍｇ、０．０００８２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、０．００２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で濃縮し、メタノール（２ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）に採った。炭酸カリウム（１３６ｍｇ、０．０００９８４ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。これを次いでＨＰＬＣを使用して精製して標題化合物を生成した。
【０４２７】
【化１０９】
2009530304.tif 000104
方法ＡＥｌ
（化合物３７７）
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−１−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４２８】
【化１１０】
2009530304.tif 000105
ａ．（Ｒ）−６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−ｌ（２Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８０．０ｍｇ、０．０００３５５ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２９ｍｇ、０．０００３９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．００１１ｍｏｌ）およびメタノール（４ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を充填し、１００℃で３０分間マイクロ波ににわたって供した。反応は、目的生成物の他に、１０％の環化生成物を伴って終了した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４２９】
【化１１１】
2009530304.tif 000106
ｂ．酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピル
（Ｒ）−６−クロロ−２−（ｌ−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７５０．０ｍｇ、０．００２６５３ｍｏｌ）、無水酢酸（０．３２５ｍＬ、０．００３４５ｍｏｌ）、ピリジン（０．３２２ｍＬ、０．００３９８ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）の混合物を、４５℃で一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、乾燥させ、純粋な生成物を濃厚な黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３０】
【化１１２】
2009530304.tif 000107
ｃ．酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１６０．０ｍｇ、０．０００４９２７ｍｏｌ）および（７ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を充填し、反応を８５℃で加熱した。次いで、水（７ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（２６４ｍｇ、０．００４９３ｍｏｌ）を添加し、次に鉄（１１０ｍｇ、０．００２０ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応をその温度でさらに１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、生成物を無色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９５．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３１】
ｄ．酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
反応バイアルに、酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（２１０ｍｇ、０．０００７１ｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６００ｍｇ、０．００２ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６００μＬ、０．００３ｍｏｌ）を充填し、反応を５０℃で５日間攪拌した。この時点で反応は５０％しか完了しなかった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３２】
ｅ．（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（２５０ｍｇ、０．０００５０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．０００７５ｍｏｌ）およびメタノール（８ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、および２滴の水を充填した。反応を室温で３０分間攪拌した。反応混合物をろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物をオフホワイトの固体（約１５０ｍｇ）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．４（Ｍ＋１）。
【０４３３】
【化１１３】
2009530304.tif 000108
方法ＡＥ２
（化合物３７５）
Ｎ−［６−クロロ−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４３４】
【化１１４】
2009530304.tif 000109
ａ．酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−４−（トルフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピル
バイアルに、酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）プロピル（１６０ｍｇ、０．０００５４ｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（１４５ｍｇ、０．０００６５１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１３ｍｇ、０．００１０８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８９ｍＬ、０．００１０８ｍｏｌ）を充填し、４０℃で２日間攪拌した。反応は５０％しか完了しなかった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して生成物を無色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）
ｂ．（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロ−２−（ｌ−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−クロロ−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１．２００ｇ、０．００２４０６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．９９７ｇ、０．００７２２ｍｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ、０．５ｍｏｌ）、および２滴の水を充填した。反応系を室温で１時間攪拌し、その時、反応は完了した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４でろ過し、メタノールで繰り返し洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３５】
【化１１５】
2009530304.tif 000110
方法ＡＦｌ
（化合物３８４）
Ｎ−［６−シクロプロピル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４３６】
【化１１６】
2009530304.tif 000111
ａ．酢酸（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
丸底フラスコに、（Ｒ）−６−シクロプロピル−２−（ｌ−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−ニトロイソキノリン−ｌ（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０００１ｍｏｌ）、無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．０００１６ｍｏｌ）、ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．０００１９ｍｏｌ）および塩化メチレン（４ｍＬ、０．０６ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。次いで溶媒を除去し、生成物を精製することなく、次の工程に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３７】
ｂ．酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−シクロプロピル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（２８ｍｇ、０．００００８５ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を充填し、炭素（１．０ｍｇ、０．０００００８５ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、フラスコの空気を脱気し、水素で２回洗い流し、反応を室温、水素（１気圧）下で２時間攪拌した。反応をセライトでろ過し、溶媒を除去し、生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３８】
ｃ．酢酸（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
反応バイアルに、酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−シクロプロピル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（２３．０ｍｇ、０．００００７６６ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２６ｍｇ、０．０００１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７３ｍｇ、０．０００１９ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３μＬ、０．０００１９ｍｏｌ）および塩化メチレン（２ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）を充填し、反応系を４０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０〜７０％酢酸エチル）で精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０５．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４３９】
ｄ．（Ｒ）−Ｎ−（６−シクロプロピル−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−シクロプロピル−５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（２３ｍｇ、０．００００４６ｍｏｌ）、炭酸カリウム（９．４ｍｇ、０．００００６８ｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）、および２滴の水を充填し、反応を３０分間攪拌した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を粘着性塊として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６３．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４０】
【化１１７】
2009530304.tif 000112
方法ＡＦ２
（化合物３９３）
Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４４１】
【化１１８】
2009530304.tif 000113
ａ．（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−ｌ（２Ｈ）オン
丸底フラスコに、６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２６０．００ｍｇ、０．００１２６７３ｍｏｌ）、（２Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１４３ｍｇ、０．００１９０ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を充填し、反応を８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色固体として得、同時に環化アセタールを黄色固体として得た。次いで、環化アセタールをメタノールに取り、トリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、電子レンジ中、１１０℃で１時間加熱し、非環化生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４２】
ｂ．酢酸（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
（Ｒ）−２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００．０ｍｇ、０．０００３８１３ｍｏｌ）、ピリジン（０．０６２ｍＬ、０．０００７６ｍｏｌ）、無水酢酸（０．０４３２ｍＬ、０．０００４５８ｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ、０．０８ｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応は完了し、溶媒を減圧下で除去し、得られた生成物を真空乾燥（黄色油状物）し、これを精製することなく次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４３】
ｃ．酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（６−メチル−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１１０．０ｍｇ、０．０００３６１５ｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を充填し、反応を８５℃で加熱し、水（２ｍＬ、０．１ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（１９３．４ｍｇ、０．００３６１５ｍｏｌ）添加し、次いで鉄（８０．７ｍｇ、０．００１４４ｍｏｌ）を２回に分けて添加し、加熱を３０分間続けた。反応は完了し、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な生成物を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４４】
ｄ．酢酸（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（５−アミノ−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（１７５ｍｇ、０．０００６３８ｍｏｌ）、２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（２１０ｍｇ、０．０００９６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６１０ｍｇ、０．００１６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．００１６ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を充填し、反応を４５℃で２４時間攪拌した。反応は完了しなかった。次いで、反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．３（Ｍ＋Ｈ）
ｅ．（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸（Ｒ）−２−（５−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−６−メチル−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）プロピル（３００．００ｍｇ、６．２７０４Ｅ−４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６０ｍｇ、０．００１９ｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）および２滴の水を充填した。反応を室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去し、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を除去し、生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３７．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４５】
【化１１９】
2009530304.tif 000114
方法ＡＧ
（化合物３８５）
２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−アセトアミド
【０４４６】
【化１２０】
2009530304.tif 000115
ａ．酢酸２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−ニトロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル
丸底フラスコに、２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−ニトロイソキノリン−ｌ（２Ｈ）−オン（３００．０ｍｇ、０．００１０ｍｏｌ）、無水酢酸（０．２４ｍＬ、０．００２６ｍｏｌ）、ピリジン（０．３３ｍＬ、０．００４１ｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を充填し、反応を４５℃で一晩加熱した。反応は完了し、溶媒を除去し、生成物を、これをさらに精製することなく、次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４７】
ｂ．酢酸２−［６−（２−アセトキシ−エチルアミノ）−５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチルエステル
酢酸２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−ニトロ−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル（３５０ｍｇ、０．０００９３ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４９６．１ｍｇ、０．００９２７５ｍｏｌ）および水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）の混合物を８５℃で添加した。鉄（２０７ｍｇ、０．００３７１ｍｏｌ）を２回にわけ各々５分で添加し、反応をその温度で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を塩化メチレン（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、精製することなく、次の反応に使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４８．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４８】
ｃ．酢酸２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−（２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル
反応バイアルに、酢酸２−［６−（２−アセトキシ−エチルアミノ）−５−アミノ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−エチルエステル（１００．００ｍｇ、０．０００２８７８８ｍｏｌ）、２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（７６．７４ｍｇ、０．０００３４５４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７４ｍｇ、０．０００７２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ、０．０００７２０ｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を充填し、反応を４０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４４９】
ｄ．２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−６−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸２−（２−（２−アセトキシエチル）−５−（２−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルアミノ）エチル（１２０ｍｇ、０．０００２２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４５ｍｇ、０．０００３３ｍｏｌ）およびメタノール（３ｍＬ、０．０７ｍｏｌ）を充填し、２滴の水を添加し、反応を室温で３０分間攪拌し、硫酸ナトリウムでろ過し、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６８．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５０】
【化１２１】
2009530304.tif 000116
方法ＡＨ
（化合物３８６）
Ｎ−［６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−ｌ，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４５１】
【化１２２】
2009530304.tif 000117
ａ．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）および硫酸（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を充填し、発煙硝酸（０．０５ｍＬ、０．００１ｍｏｌ）を−２０℃で添加し、反応を７０℃で１時間攪拌し、氷水に注ぎ入れ、そこで２−および４−ニトロ化合物の混合物が析出した。析出物をろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を１／４の体積に減らし、望ましくない異性体を析出させた。析出物をろ過し、ろ液を乾燥させ、異性体の１：１混合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４．５（Ｍ−Ｈ）。
【０４５２】
ｂ．４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル
丸底フラスコに、４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１１．００ｇ、０．０５１０２ｍｏｌ）およびメタノール（１１０ｍＬ、２．７ｍｏｌ）を充填し、塩化チオニル（４．５ｍＬ、０．０６１ｍｏｌ）を０℃で添加し、反応を７５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、エステル類を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５３】
ｃ．６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
圧力管に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）中の４−クロロ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を充填し、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２６．５ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１２０℃で２０時間加熱した。溶媒を除去し、得られた褐色の残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ、６０００ｍｍｏｌ）に溶解し、１３０〜２７０メッシュ６０Ａシリカゲル（５００ｇ、６０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応系を機械的攪拌器で８時間攪拌した。シリカゲルをろ取し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄し、有機物を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、２〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２種の異性体を１４％の収率で得た。純度は各々９８％であった。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５４】
【化１２３】
2009530304.tif 000118
ｄ．６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−ｌ（２Ｈ）オン
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−５−ニトロ−１Ｈ−イソクロメン−１オン（１．０ｇ、０．００４４３ｍｏｌ）、エタノールアミン（０．４０１ｍＬ、０．００６６５ｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２４ｍＬ、０．００８８６ｍｏｌ）およびメタノール（３０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）を充填し、反応にマイクロ波を１００℃で１時間にわたって供した。反応は全ての出発物質が消費されたという意味では完了したが、形成された主生成物は、アミンでのクロロ置換であった。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６９．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５５】
【化１２４】
2009530304.tif 000119
ｅ．酢酸２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン）−２（ｌＨ）−イル）エチル
丸底フラスコに、６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−５−ニトロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４００．０ｍｇ、０．００１４９ｍｏｌ）、無水酢酸（０．２１ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）、ピリジン（０．１８ｍＬ、０．００２２ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ、０．２ｍｏｌ）を充填し、反応を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、生成物を黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
ｆ．酢酸２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル
丸底フラスコに、酢酸２−（６−クロロ−５−ニトロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（４５０．００ｍｇ、０．００１４４８４ｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ、０．３ｍｏｌ）を充填し、水（１０ｍＬ、０．６ｍｏｌ）中の塩化アンモニウム（７７４．８ｍｇ、０．０１４４８ｍｏｌ）を８５℃で添加し、鉄（３２４ｍｇ、０．００５７９ｍｏｌ）を２回に分けて添加した。反応を、その温度で４５分間攪拌し、次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、抽出した。溶媒を除去し、純粋な生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８１．３（Ｍ＋Ｈ）
ｇ．酢酸２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル
反応バイアルに、酢酸２−（５−アミノ−６−クロロ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（６０．０ｍｇ、０．０００２１４ｍｏｌ）、２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸（５７．０ｍｇ、０．０００２５６ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０３ｍｇ、０．０００５３４ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．０００５３ｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ、０．０５ｍｏｌ）を充填し、反応を４５℃で４日間攪拌した。反応は完了せず、生成物による極性が増え始め、したがって反応を止め、溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を薄黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋Ｈ）
ｈ．Ｎ−（６−クロロ−２−（２−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
丸底フラスコに、酢酸２−（６−クロロ−５−（２−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル（８０．０ｍｇ、０．０００１６５ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４．２ｍｇ、０．０００２４８ｍｏｌ）、メタノールおよび２滴の水を充填し、反応を室温で２０分間攪拌した。次いで反応を硫酸ナトリウムおよびセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（逆相）で精製して生成物を淡黄色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．３（Ｍ＋Ｈ）
【０４５７】
【化１２５】
2009530304.tif 000120
方法ＡＪ
（化合物３８８）
Ｎ−［２−（２−アセチルアミノ−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（４−クロロ−３−フルオロ−  フェニル）−アセトアミド
【０４５８】
【化１２６】
2009530304.tif 000121
ａ．Ｎ−（２−（５−ニトロ−１−オキソイソクノリン−２（ｌＨ）−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、５−ニトロ−イソクロメン−１−オン（５．００ｇ、０．０２３５ｍｏｌ）、Ｎ−アセチルエチレンジアミン（７．２１ｇ、０．０７０６ｍｏｌ）およびメタノール（１５０ｍＬ、３．７ｍｏｌ）を合わせた。混合物を還流で１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより出発物質が完全に消費されたことが示された。揮発物質を除去し、得られた油状物を、メタノール・塩化メチレン（０〜１０％）勾配で精製した。ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳで測定した目的生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、黄色固体を生成した。
【０４５９】
ｂ．Ｎ−（２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド
丸底フラスコに、Ｎ−（２−（５−ニトロ−１−オキソイソキノリン２（１Ｈ）−イル）エチル）アセトアミド（３．２７ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）、Ｃ（１．６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）上パラジウムおよびエタノール（２５０ｍＬ、４．２ｍｏｌ）を合わせた。反応混合物を水素下、室温で一晩攪拌した。混合物をセライトでろ過し、揮発物質を真空除去し、標題化合物を黄色固体として得た。該化合物は、さらに精製することなく次の工程のために取った。
【０４６０】
ｃ．Ｎ−（２−（２−アセトアミドエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）−２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）アセトアミド
２０ｍｌ反応バイアルに、Ｎ−（２−（５−アミノ−１−オキソイソキノリン−２（ｌＨ）−イル）エチル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．００００８ｍｏｌ）、２−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）酢酸（３０．５５ｍｇ、０．０００１６２０ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７２．６６ｍｇ、０．０００１９１１ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１．６μＬ、０．０００３５３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を合わせた。混合物を５０℃で２時間加熱し、放冷し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）に注ぎ入れた。混合物を塩化メチレン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減少させた。混合物を、ｐＨ１０で、アセトニトリル：水勾配を使用して逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で減少させ、化合物をオフホワイトの固体として得た。
【０４６１】
【化１２７】
2009530304.tif 000122
方法ＡＫ
（化合物４０１）
Ｎ−［６−メチル−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシル−メチル−エチル）−１−オキソ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−５−イル］−２−（３−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトアミド
【０４６２】
【化１２８】
2009530304.tif 000123
ａ．（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−ｌ，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド
丸底フラスコに、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）アセトアミド（５０．０ｍｇ、０．０００１１４ｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を充填し、炭素（１．４ｍｇ、０．００００１１ｍｏｌ）上パラジウム１０重量％を添加し、フラスコを脱気し、水素で洗い流した。蒸発および洗い流しを２回繰り返し、反応を水素雰囲気下（バルーン）一晩攪拌した。次いで、反応混合物をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して生成物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６３】
【化１２９】
2009530304.tif 000124
【実施例】
【０４６４】
（実施例１）
Ｐ２Ｘ７レセプターは、Ｊ７７４（マウスマクロファージ株、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７）、Ｐ３８８（マウス細胞株、ＡＴＣＣ  ＣＣＬ−４６）、Ｐ８１５（マウスマスト細胞肥満細胞種由来株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６４）、ＴＨＰ−１（ヒト単核細胞由来細胞株、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ２０２）およびＵ９３７（単核細胞分化を誘発し得る、組織球性リンパ腫に由来するヒト細胞株、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１５９３．２）を含む（しかし、これらに限定されない）マクロファージ由来細胞株において、そして単離されたマクロファージ培養物において強く発現する。ヒトまたは非ヒト動物のマクロファージは、以下に記載する手順により単離する。
【０４６５】
Ｐ２Ｚ／Ｐ２Ｘ７レセプターは、チャネル開口、例えば、イオン流量の測定、および／またはこのレセプターを自然に発現する細胞における色素取り込みまたは細胞溶解をモニターすることを含む、細孔形成の評価によって特徴付けることができる。ＡＴＰ、２’および３’−（Ｏ）−（４−ベンゾイルベンゾイル）ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）のような化合物は、これらの細胞の原形質膜において、特に低い細胞外２価イオン濃度で細孔の形成に影響する（Ｂｕｉｓｍａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：７９８８（１９８８）；Ｚａｍｂｏｎら、Ｃｅｌｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５６：４５８（１９９４）；Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ  ８４：２４５２（１９９４））。細胞記録の間、プロピジウム染料ＹＯ−ＰＲＯ−１を含む大分子サイズの色素が、マクロファージ由来細胞株に入り込むことを見ることができる（Ｈｉｃｋｍａｎら、Ｂｌｏｏｄ８４：２４５２（１９９４）；Ｗｉｌｅｙら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ１１２：９４６（１９９４）；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２６２：８８８４（１９８７））。細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光強度の増加が観察される場合、臭化エチジウム（蛍光ＤＮＡプローブ）も、モニターできる。ＨＥＫ２９３細胞を含む細胞、およびＸｅｎｏｐｕｓ卵母細胞における組換えラットまたはヒトｒＰ２Ｘ７の発現は、全細胞記録およびＹＯ−ＰＲＯ−１蛍光強度によって、流量および細孔形成を実証する（Ｓｕｐｒｅｎａｎｔら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２７２：７３５（１９９６）；Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７２：５４８２（１９９７））。
【０４６６】
本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７レセプターでのアンタゴニスト活性に関して試験される。行われる試験としては、以下の記載を含む、（ｉ）電気生理学実験、（ｉｉ）ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度、（ｉｉｉ）臭化エチジウム蛍光強度および（ｉｖ）刺激されたマクロファージからのＩＬ−１β放出が挙げられ、これらから選択される。化合物は、インビボで、炎症モデルを含む動物モデル（例えば、足浮腫モデル、コラーゲン誘発関節炎、ＭＳのＥＡＥモデル）で試験することができる。
【０４６７】
（ヒトマクロファージの単離）
単核細胞由来ヒトまたは非ヒト動物マクロファージ培養物は、Ｂｌａｎｃｈａｒｄらによって記載されたように生成する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ５７：４５２（１９９５）；Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ１４７：２５７９（１９９１））。簡単に言えば、単核細胞を、健康な志願者から入手した白血球濃縮物から単離する。白血球を、２０％血清（ヒト細胞用のヒト）、２ｍＭのグルタミン、５ｍＭのＨＥＰＥＳおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを有するＲＰＭＩ１４６０培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｏｌｏｇｉｅｓ社）に懸濁する。細胞を、培養フラスコに１〜２時間にわたって接着させ、その後、接着していない細胞を洗い流す。接着細胞を、この培地＋インターフェロン−γ（ヒト細胞用のヒト）（１０００単位／ｍｌ）中で７〜１４日間培養する。マクロファージを、培養フラスコから、冷リン酸緩衝化生理食塩水でピペッティングにより回収し、電気生理学用カバーガラス上におくか、あるいは他の実験を１２〜２４時間後に行う。
【０４６８】
（実施例２）
（電気生理学実験）
全細胞記録を、ＥＰＣ９パッチクランプアンプおよびパルス捕捉プログラム（ＨＥＫＡ、Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して行う。全細胞記録は、細胞、例えば、Ｊ７７４Ａ．１細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ、ＡＴＣＣ  ＴＩＢ−６７））から得、アゴニストは、高速流速Ｕ字管デリバリーシステムによって１〜３秒印加する［Ｅ．Ｍ．Ｆｅｎｗｉｃｋ、Ａ．Ｍａｒｔｙ、Ｅ．Ｎｅｈｅｒ、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ、（Ｌｏｎｄｏｎ）３３１、５７７（１９８２）］。内部ピペット溶液は、１４０ｍＭのセシウム−アスパラギン酸塩またはカリウム−アスパラギン酸塩、２０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓであり；標準外部溶液は、１４５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１２ｍＭのグルコースである。低い２価外部溶液は、０．３ｍＭのＣａＣｌ２で、名目上マグネシウムが含まれない。低い２価溶液において、８分間隔で、１秒印加のアゴニストに応答する電流を記録することで、濃度反応曲線を作り、標準外部溶液は各印加前、６分存在する。このプロトコルは、持続性の内部電流の発生を妨げるすることを必要とする。
【０４６９】
逆転電位（Ｅｒｅｖ）を、ＡＴＰ（３００μＭ）またはＢｚＡＴＰ（３０μＭ）（対照）、または試験される化合物の印加により得、一方で、膜を、種々の電位に保つか、または−１２０〜３０または５０ｍＶの電圧ランプの使用により保つ。透過比を、先ず、内部（ｉ）濃度および外部（ｏ）濃度、［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｎａ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｋ］ｏ＝０ｍＭおよび［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭに関し、α（＝ＰＮａ／ＰＫ（式中、Ｐは透過））を計算し、α＝（［１４５／ｅｘｐ（ＥｒｅｖＦＩＲＴ）］−２０）／１４０（式中、Ｆはファラディー定数であり、Ｒは気体定数であり、Ｔは絶対温度である）から、算出する。他のＰｘ／ＰＮａ比は、［Ｘ］ｏ＝１４５ｍＭ、［Ｎａ］ｉ＝２０ｍＭ、［Ｋ］ｉ＝１４０ｍＭおよび［Ｎａ］ｏ＝［Ｋ］ｏ＝［Ｘ］ｉ＝０ｍＭの場合、Ｐｘ／ＰＮａ＝［（ｅｘｐ）ＥｒｅｖＦ／ＲＴ］（２０＋１４０α））／１４５から計算する。大きさの順に、Ｘは、セシウム、メチルアミン、Ｔｒｉｓ（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラエチルアンモニウム、およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンである。内部溶液は、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓも含む。外部溶液は、１０ｍＭのグルコースおよび通常または低濃度の２価のカチオンも含み、ｐＨは、必要に応じて、ＨＣｌ、ヒスチジンまたはＨｅｐｅｓで７．３に保たれ、全ての溶液の浸透圧は、２９５〜３１５である。
【０４７０】
（実施例３）
（ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度）
顕微蛍光測定用のフォトニクス画像（ＩＤＥＡ）システム（Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ、Ｐｌａｎｅｇｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用する。カバーガラスをＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ１００または同等の反転顕微鏡の台座に載せ、４０倍の蛍光対物レンズで、油浸下で観察する。低い２価溶液に代える前に、ＹＯ−ＰＲＯ−１（１０μＭ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を、電気生理学的記録３〜６分の間、灌流流体に添加し、正常な２価の溶液に戻す時、洗い落とし、その後、蛍光ランプを点灯し、細胞をイソチオシアン酸フルオレセインフィルターで評価する。ＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度を４９１／５０９ｎｍ励起／放出波長を使用して測定する。ＹＯ−ＰＲＯｌで、連続灌流（２ｍｌ／分）の間、５〜２０秒間隔で画像を得、対照ＡＴＰ、ＢｚＡＴＰまたは試験すべき化合物の濃度を種々変化させる。各実験では、１０〜２０個の単独の細胞に関し、経時的なＹＯ−ＰＲＯ１蛍光強度を得、平均して、平均蛍光シグナルを得る。結果をｒＰ２Ｘ７に関し、３分での平均シグナルとして表し、１０分でのシグナルは、Ｐ２Ｘ７およびヒトマクロファージ細胞に関して使用する。全ての実験は、室温で行う。
【０４７１】
（実施例４）
（臭化エチジウム）
本発明の化合物を、細孔形成時にＰ２Ｘ７レセプター発現細胞に入り込む臭化エチジウムをモニターすることによって、Ｐ２Ｘ７レセプターでのアンタゴニスト活性を試験する。試験は、９６ウェル平底マイクロタイタープレートで行い、ウェルには、Ｐ２Ｘ７発現細胞（例えば、ＴＨＰ−１細胞、Ｊ７７４細胞など）（２．５×１０６細胞／ｍｌ）の懸濁液であって、１０−４Ｍの臭化エチジウム、１０−５ＭのＢｚＡＴＰを含有する２５μｌの高カリウム緩衝液、および試験化合物を含有する２５μｌの高カリウム緩衝液を含有する懸濁液２００μｌを含む２５０μｌの試験溶液が充填される。プレートをプラスティックシートで覆い、３７℃で１時間インキュベートする。次いで、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ蛍光プレートリーダーを用い、励起５２０ｎｍ、放射５９５ｎｍ、スリット幅：Ｅｘ１５ｎｍ、ＥＭ２０ｎｍで、プレートを読む。比較のため、ＢｚＡＴＰ（Ｐ２Ｘ７レセプターアゴニスト）およびピリドキサール５−ホスフェート（Ｐ２Ｘ７レセプターアゴニスト）を、対照としては、この試験で別々に使用する。得られた読みから、各試験化合物のＩＣ５０値を計算する。この値は、ＢｚＡＴＰアゴニスト活性を５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。
【０４７２】
（実施例５）
（ＩＬ−１β放出）
この実施例では、アルツハイマー型βアミロイドペプチド１−４２によって活性化されたヒトマクロファージからのＩＬ−１βのＰ２Ｘ７媒介放出の阻害剤としての効能について本発明の化合物の試験を例証する。
【０４７３】
（細胞の単離）
単核細胞を、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から以下のように単離する。全血をＨｉｓｔｏｐａｋ１０７７−１カラム（Ｓｉｇｍａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）上に直接層状に置き、８００×ｇで１５分間遠心分離する。細胞のＰＢＭＣバンドを新しい５０ｍｌ培養チューブに移し、洗浄用緩衝液（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４、２ｍＭのＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含む）で１：１に希釈し、次いで、８００×ｇで５分間遠心分離する。次いで、細胞を、洗浄用緩衝液中の細胞ペレットの連続的な再懸濁液で洗浄し、６００×ｇで５分間遠心分離する。血小板が混入する上清が透明になるまで、洗浄プロセスを繰り返す（一般的に、５〜６回の洗浄）。次いで、単核細胞を、非単核細胞に対する抗体を含む単核細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ社）を使用し、細胞を磁気カラム上に流し、抗体に結合した細胞を取り除き、単核細胞のフロースルーを集める、ネガティブセレクションによって、ＰＢＭＣから精製する。単核細胞を洗浄用緩衝液で１回洗浄し、９６ウェルプレートの１００μｌの血清のないＲＰＭＩ１６４０中に、１ウェル当たり１００，０００個の細胞を接種し、５％ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中、３７℃で１時間インキュベートする。１時間後、培地を、１００μｌの完全培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ヒト血清型ＡＢ（熱失活）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、２ｍＭのグルタミン、ペニシリンおよびストレプトマイシンの各々が５０Ｕ／ｍｌ）で置き換え、一晩（１６時間）インキュベートする。
【０４７４】
（投薬レジメン）
次の日、培地をヒトβアミロイド１−４２ペプチド（５μＭ）が存在するかまたはしない、新鮮な完全培地１００μｌに置き換え、５％ＣＯ２／９５％加湿組織培養インキュベーター中、３７℃で５時間インキュベートする。次いで、培地を除去し、廃棄する。各ウェルを、１ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＨａｎｋｓ緩衝化生理食塩水（ＨＢＳＳ）で１回洗浄し、次いで本発明のＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２−阻害化合物８０μｌ（２３ｎＭおよび２０６ｎＭの最終濃度に関し、ＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中１０倍ストック）を添加し、組織培養インキュベーターで１５分間インキュベートし、次いで、１０μｌのＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２または１０μｌのベンゾイルＡＴＰのいずれか（ＢｚＡＴＰ；３００μＭの最終濃度に関して、ＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２中３ｍＭのストック）を添加し、組織培養インキュベーターでさらに３０分間インキュベートする。次いで、含有量を、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）で定量するまで、−７０℃で保存するため、培地を新しい９６ウェルプレートに移す。細胞をＨＢＳＳ／ＣａＣｌ２で１回洗浄し、次いで、１００μｌの氷冷細胞溶解緩衝液（１００ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．６）、１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、および３０ｍｌのＲｏｃｈｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社のＣｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）プロテアーゼ阻害剤３０ｍｌ当たり１錠）で細胞を溶解する。ＩＬ−１βをＥＬＩＳＡで定量するまで、細胞溶解物を−７０℃で保存する。
【０４７５】
（実施例６）
（インビボ動物モデル）
Ａ．この実施例では、多発性硬化症の処置における本発明の化合物の効能を説明する。ここで記載するように、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを、そのような効能を示すために使用する。以下の手順は、このモデルで使用される。
【０４７６】
（動物）
ＳＪＬ／Ｊ雌マウス、８週齢を、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手する。
【０４７７】
（抗原）
ミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ  １３９−１５１）（ＨＳＬＧＫＷＬＧＨＰＤＫＦ）（カタログ番号Ｈ−２４７８）は、ＢＡＣＨＥＭ、Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、３７００Ｈｏｒｉｚｏｎ  Ｄｒ．，Ｋｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｒｕｓｓｉａ、Ｐａ．１９４０６、１−６１０−２３９−０３００（電話）、１−６１０−２３９−０８００（ファックス）から入手する。
【０４７８】
フロイント完全アジュバントＨ３７Ｒａ［１ｍｇ／ｍｌのマイコバクテリウム・ツベルクローシスＨ３７Ｒａ］は、Ｄｉｆｃｏ１−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−６０−５、６×１０ｍｌ）から入手する。
【０４７９】
マイコバクテリウム・ツベルクローシスも、Ｄｉｆｃｏ、１−８００−５２１−０８５１（カタログ番号３１１４−３３−８、６．ｔｉｍｅｓ．１００ｍｇ）から入手する。
【０４８０】
（百日咳毒素）
Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ（ＰＢＳおよびラクトースを含有する凍結乾燥粉末）は、Ｌｉｓｔ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ−１−４０８−８６６−６３６３から入手する（調製番号１８０、５０ｕｇ）。
【０４８１】
（マウスにおけるＥＡＥの誘発）
ＰＬＰ１３９−１５１ペプチドを、Ｈ２Ｏ：ＰＢＳ（１：１）溶液に溶解して濃度を７．５ｍｇ／１０ｍｌ（１グループ当たり７５μｇのＰＬＰ）とし、４０ｍｇ／１０ｍｌの加熱殺菌したｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒａを添加した、同体積のＣＦＡで乳化する。０．２ｍｌのペプチド乳液を、マウスの腹部側部（各側部に０．１ｍｌ）に皮下注射する。同日および７２時間後に、生理食塩水中の１００％の３５ｎｇおよび５０ｎｇのＢｏｒｄｅｔｅｌｌａ  Ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ毒素を、各々、静脈注射する。
【０４８２】
（臨床評価）
ステージ０：正常
ステージ０．５：一部足を引きずる
ステージ１：完全に足を引きずる
ステージ２：正向反射に障害
ステージ２．５：正向反射の欠如（ステージ３より弱くない）
ステージ３：部分的な後肢麻痺
ステージ３．５：１本の肢は完全に麻痺、もう１本の肢は部分的に麻痺
ステージ４：後肢完全麻痺
ステージ４．５：肢は完全に麻痺し、瀕死の状態
ステージ５：ＥＡＥによる死
（ＥＡＥの臨床経過）
急性期：最初の臨床発作（第１０〜１８日目）
緩解期：臨床発作後の臨床の改善の期間；急性期または疾患再発のピークスコア後、少なくとも２日間、臨床スコアが減少する（＞＝１グレード）ことを特徴とする。
再発：緩解期に達した後、少なくとも２日間、臨床スコアが少なくとも１グレート増す。
【０４８３】
本発明の化合物で処置された動物は、一般的に、臨床スコアの改善を示すことが期待される。
【０４８４】
Ｂ．この実施例では、動物モデルを使用して卒中処置用の本発明の化合物の効能を測定するプロトコルを説明する。
【０４８５】
体重が２８０〜３２０ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に、自由に食物および水に接するようにし、実験に使用する前、最低４日間は順応させる。試験に使用するためのラットは全て、手術の前日は３：００ｐｍには絶食させるが、水には自由に接するようにする。手術前、各ラットの体重を量る。ラットに、最初、３０％Ｏ２と７０％Ｎ２Ｏとを合わせた５％イソフルラン（Ａｅｒｒａｎｅ、Ｆｏｒｔ  Ｄｏｄｇｅ）を２〜５分間導入する。次いでラットを、循環式水加熱パッド上におき、麻酔ガスを自発呼吸するためのノーズコーンに入れる。イソフルランを２％に減らす。直腸体温計を挿入し、体温を３６．５〜３７．５℃に保つ。全手術部位の毛を刈りとり、次いでそれらの部分をベタジンでこすり洗う。
【０４８６】
（外科手術）
側頭筋プローブを右側頭筋に配置し、「脳」温度」をモニターする。正中線の首切開をラットの上部胸部で行う。胸骨乳突筋、二腹筋および胸骨舌骨筋の慎重な解剖、摘出および退縮を行い、右総、内頸動脈および外頸動脈を露出させる。右総頸動脈を５−０シルク糸で切り離す。手術の間、糸をゆるめ、２〜４分ごとに再潅流を可能にする。右外頸動脈および上甲状腺動脈も切り離し、上甲状腺動脈は焼灼し、一方、外頸動脈は、５−０シルク糸を用い、末梢部で結紮する。別の５−０シルク糸で、外頸動脈の周りをゆるく縛る。後頭動脈を切り離し、結紮し、切開する。内頸動脈を切り離す。
【０４８７】
固定された総外頸動脈に関し、動脈瘤クリップを内頸動脈におく。小切開を外頸動脈の遠位で行う。次いで、ポリ−Ｌ−リシンを被覆した３−０ナイロン糸を、外頸動脈から総頸動脈まで挿入する。外頸動脈の周りでゆるく縛った５−０シルク糸を、今は、フィラメントの周りで軽く引き締める。次いで、外頸動脈を切開し、線維を持つ外頸動脈の残っている一部を回転し、フィラメントを内頸動脈に挿入する。挿入の長さは、体重およびラットの血統による。Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットでは、モノフィラメントを、大脳中央動脈への血流を効果的にブロックする１８〜１９ｍｍ（１８ｍｍは＜３００ｇｍ体重のラット用であり、１９ｍｍは．３００ｇｍ体重のラット用である）を挿入する。
【０４８８】
外頸静脈には、化合物の静脈投与用ＰＥ５０チューブを挿入する。カニューレは、先に毛を刈りとった首のうなじに露出させ、所定の位置に縫合する。傷は、縫合糸を用いて閉じる。手術の間、右大腿動脈に、血中のガスおよびグルコース測定のために、カテーテルを挿入する。
【０４８９】
モノフィラメント縫合糸の挿入から２時間後、ラットを、最初に用いた麻酔薬の組合せと同じものを用いて、再び麻酔にかけ、イソフラン濃度を２％に減少させたノーズコーン中に置く。首の切開部分を再び開け、外頸動脈を露出させる。頸動脈から腔内縫合糸を完全に取り去ることにより、血流を回復させる。次いで、切開部を断続的ステッチで３−０シルクを用い、閉じる。
【０４９０】
（化合物投与）
１５匹の動物の５群に、上記手法を施す。ＭＣＡｏ後、化合物を、種々の用量（用量反応）で、異なる期間、注入（静脈）する。ＭＣＡｏ後、種々の間隔で始めて、所定の濃度を予め選択された期間注入する。ビヒクルで処置された対照には、通常、０．９ｍｌ／時間の輸液を与える。ポジティブ対照化合物を同時に始める。
【０４９１】
（神経性試験）
手術の前に、虚血状態の発現から２時間後および虚血状態から２４時間後、神経性試験の打撲を行う。上半身の姿勢で評価するように設計された姿勢反射試験を、ラットを平面上に尾で浮かせて行う。正常なラットは、体全体および両前肢を前記面に向かって伸ばす。骨折のあるラットは、対側脚を継続して屈折し、体の回転の兆候を示す。該ラットは、肩の後ろで、指による穏やかな横方向の押しに反応する。正常なラットは、そのような押しに抵抗し、骨折のあるラットは抵抗しない。誘発された前肢は、視覚刺激および触角刺激に応じて置く。動物は、前肢の側面または背面がベンチに対して置かれるように、体で支える。この試験は繰り返し行い、今回は、ラットの視界をさえぎる。
【０４９２】
各実験が完了すれば、全動物を、イソフルラン（５％）で深く麻酔し、断頭により安楽死させ、脳を切り離し、虚血性損傷の程度および位置を、テトラゾリウムクロリドによって、組織学的にデータ検証する。
【０４９３】
Ｃ．この実施例では、２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸（ＤＮＢＳ）で誘発させた遠位大腸炎モデル（炎症性腸管疾患のモデル）を使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性を説明する。
【０４９４】
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与用に、蒸留水中の２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０ビヒクルに溶解し、また、３０ｍｇ／ｋｇで、腹腔内注射用に、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０および０．９％ＮａＣｌのヒビクルに溶解する。投与は、１日１回、７日間連続で行う。投与量は、１０ｍｌ／ｋｇである。ＤＮＢＳは、２日目の投与から２時間後に行った。
【０４９５】
（動物）
この試験では、ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ社の動物育種センターによって提供される雄Ｗｉｓｔａｒ，Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓラット、およびＮａｔｉｏｎａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ  Ｂｒｅｅｄｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈセンター（ＮＡＬＢＲＣ、Ｔａｉｗａｎ）によって提供される、Ｂａｌｂ／ｃＢｙＪ由来雄マウス（体重：２０±２ｇ）を使用できる。６匹の動物の空間領域の割り当ては、４５×２３×１５ｃｍである。動物を、正圧隔離飼育器（ＮｕＡｉｒｅ（登録商標）、型：Ｎｕ−６０５、気流速度：５０±５フィート／分、ＨＥＰＡフィルター）中のＡＰＥＣ（登録商標）ケージ（Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ  Ｃａｇｉｎｇ、Ａｌｌｅｎｔｏｗｎ、ＮＪ．０８５０１、ＵＳＡ）中に入れ、使用される前、ＭＤＳ  Ｐａｎｌａｂｓ  Ｔａｉｗａｎ実験室内で、１２時間明暗周期で制御された温度（２２℃〜２４℃）および湿度（６０％〜８０％）環境に、少なくとも１週間維持する。ラット用の標準実験室固形飼料（Ｆｗｕｓｏｗ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ社、Ｔａｉｗａｎ）および水への自由な接触は許される。収容を含むこの作業の全ての面、実験および動物の廃棄は、一般的に、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｕｉｄｉｎｇ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（ＣＩＯＭＳ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．ＩＳＢＮ９２  ９０３６０１９４、１９８５）に従って行う。
【０４９６】
（化学薬品）
ＤＮＢＳは、ＴＣＩ、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎから入手し、エタノールは、Ｍｅｒｃｋ、Ｇｅｒｍａｎｙから入手し、スルファジンは、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入する。
【０４９７】
（装置）
電子式スケール（Ｔａｎｉｔａ、１１４０型、Ｊａｐａｎ）、電子式スケール（Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ、Ｒ１６０Ｐ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ガラス製注射筒（２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ、Ｊａｐａｎ）、ラット経口針、皮下注射針（２５Ｇ．ｔｉｍｅｓ．１インチＴＯＰ社、Ｊａｐａｎ）、ステンレス製はさみ（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ステンレス製かん子（Ｋｌａｐｐｅｎｃｌｅａｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。
【０４９８】
（方法）
体重が１８０±２０ｇの３匹のウィスター由来雄ラットの群を使用する。遠位大腸炎を、ＤＮＢＳ（２，４−ジニトロベンゼンスルホン酸、０．５ｍｌのエタノール３０％中３０ｍｇ）の内部結腸点滴注入により誘発させ、その後、２ｍｌの空気を、カニューレを通して穏やかに注射し、溶液が大腸内に残るのを確実にする。試験物質を、１日に付き１回、７日間続けて、用量５０ｍｇ／ｋｇで経口投与（ＰＯ）、または３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与（ＩＰ）する。２日目の投薬から２時間後、各動物の遠位大腸にＤＮＢＳを注入する。対照群は、ビヒクルだけで同じように処置し、スルファサラジン（３００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ）を対照薬剤として使用する。動物をＤＮＢＳ投与の２４時間前、絶食させ、最終処置から２４時間後、致死させ、各大腸を切り取り、重さを量る。実験の間、下痢の存在を毎日記録する。大腸を切り離す前、腹腔が開いている場合は、大腸と他の器官との間の接着を記載する。大腸の重さを測定した後、大腸潰瘍の程度を観察し、これも記載する。次いで、大腸の重さの体重に対する比を、各動物に関して、式：大腸（ｇ）／ＢＷ×１００％で計算する。ビヒクル−対照群に対するビヒクル−対照＋ＤＮＢＳ群の比における「正味」増加を、試験物質処置群との比較のための基準値として使用し、炎症における％減少として表す。「正味」ビヒクル＋ＤＮＢＳ処理群に対する各試験物質処理群の「正味」大腸に対する体重の比において、３０パーセント（３０％）よりも大きい減少は、有意であると考える。
【０４９９】
Ｄ．この実施例では、カラゲナン誘発水腫のモデル（炎症モデル、カラゲナン）を使用して、本発明の化合物の抗炎症性活性を説明する。
【０５００】
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、カラゲナン（１％の０．１ｍｌ／肢）投与の３０分前に、３０ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する。投与量は、１０ｍｌ／ｋｇである。
【０５０１】
（動物）
動物を、先の実施例で記載した手順に従って、調整する。
【０５０２】
（化学薬品）
カラゲナンは、ＴＣＩ、Ｊａｐａｎから入手し、発熱物質を含まない生理食塩水はＡｓｔａｒ、Ｔａｉｗａｎから入手し、アスピリンは、ＩＣＮ  ＢｉｏＭｅｄｉｃａｌｓ、ＵＳＡから購入する。
【０５０３】
（装置）
ガラス製注射筒（１ｍｌおよび２ｍｌ、Ｍｉｔｓｕｂａ、Ｊａｐａｎ）、皮下注射針２４Ｇ×１インチ（Ｔｏｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｊａｐａｎ）、血管内血量計（血管内血量計）＃７１５０（ＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）、ウォーターセル（Ｗａｔｅｒ  ｃｅｌｌ）、直径２５ｍｍ、＃７１５７（ＵＧＯ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）。
【０５０４】
（方法）
カラゲナンの右後肢注射（０．１ｍｌの１％懸濁液肢底皮下投与）の３０分前、試験物質（実施例）を、体重が１５０±２０ｇの、一晩絶食させた、Ｌｏｎｇ  Ｅｖａｎｓ由来雄ラットの群に、ＩＰ投与（３０ｍｇ／ｋｇ）する。カラゲナン投与の後、炎症での測定のように、ウォーターセル（直径２５ｍｍ、カタログ番号７１５７）を備える血管内血量計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  カタログ番号７１５０）を使用して、後肢浮腫を記録する。３０パーセント（３０％）よりも大きい後肢浮腫の減少は、有意な急性抗炎症性活性を示す。
【０５０５】
Ｅ．この実施例は、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＩＩ型のコラーゲン誘発関節炎を受けたＢａｌｂ／ｃマウスのモデルを使用して、本発明の化合物の抗炎症活性を説明する。
【０５０６】
（試験物質および投薬パターン）
本発明の化合物を、５０または３０の用量で、２％  Ｔｗｅｅｎ  ８０／０．９％ＮａＣｌのビヒクルに溶解し、コラーゲンのモノクローナル抗体を注射した後、１日１回、３日間続けて経口投与（５０ｍｇ／ｋｇ）または３０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与する。投与量は２０ｍｌ／ｋｇである。
【０５０７】
（動物）
動物は、先の実施例に記載した手順に従って調整する。
【０５０８】
（化学薬品）
リポ多糖はＳｉｇｍａ、ＵＳＡから入手し、インドメタシンはＳｉｇｍａ、ＵＳＡから入手し、Ａｒｔｈｒｏｇｅｎ−ＣＩＡ（登録商標）モノクローナル抗体Ｄ８、ＦｌＯ、ＤＩ−２ＧおよびＡ２は、ＩＢＬ、Ｊａｐａｎから入手し、リン酸緩衝化生理食塩水は、Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡから購入し、Ｔｗｅｅｎ  ８０はＷａｋｏ、Ｊａｐａｎから購入する。
【０５０９】
（装置）
血管内血量計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）およびウォーターセル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）
（方法）
５匹のＢａｌｂ／ｃＢｙＪマウス系、６〜８週齢の群を使用して、ＩＩ型コラーゲン＋リポ多糖（ＬＰＳ）に応答するモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ）により関節炎を誘発させる。動物に、第０日目、４種の異なるモノクローナル抗体の組合せを、総量４ｍｇ／マウスで静脈内投与し、次いで、７２時間後（第３日目）、２５μｇのＬＰＳを静脈注射する。第３日目から、ＬＰＳ投与の１時間後、ＭＬ−６５９を、５０ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）または３０ｍｇ／ｋｇ（ＩＰ）、およびビヒクル（２％Ｔｗｅｅｎ８０／０．９％ＮａＣｌ、ＰＯ）、ならびにポジティブ対照としてインドメタシン３ｍｇ／ｋｇ（ＰＯ）を、１日１回、３日間連続で投与する。ウォーターセル（直径：１２ｍｍ）を備える血管内血量計（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  カタログ番号７１５０）を、第０、５、７、１０、１４および１７日目に２個の後肢の体積の増加を測定するために使用する。体積増加の％阻害を、以下の式で計算する。
阻害（％）：［１−（Ｔｎ−Ｔｏ）／（Ｃｎ−Ｃｏ）］×１００
（式中、
Ｃｏ（Ｃｎ）：ビヒクル対照における第０（第ｎ）日目の体積
Ｔｏ（Ｔｎ）：試験化合物処理群の第０（第ｎ）日目の体積）
２つの後肢浮腫の両方の３０％よりも大きい減少は、有意であると考えられる。
【０５１０】
（実施例７）
（神経障害性疼痛モデル）
この実施例では、モノ神経障害性疼痛試験システムの坐骨神経結紮モデルを使用して、本発明の化合物の鎮痛活性を説明する。
【０５１１】
体重が２５０〜３００ｇの成人雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用する。動物の部屋は、１２時間明暗周期（７：００Ａ．Ｍ．〜７：００Ｐ．Ｍ）で人工的に照らされ、水および食物を、自由に摂取させる。動物は、無作為に群に割り当てる。
【０５１２】
（モデル誘発）
坐骨神経結紮（ＳＮＬ、Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）：
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）での麻酔および無菌操作下、Ｓｅｌｔｚｅｒの方法（１９９０）に従って、全坐骨神経の選択された部分をきつく結紮することによって、選択的神経損傷を作る。簡単に言えば、後方の上腕二頭筋半腱様神経が全坐骨神経から枝分かれする点にちょうど沿う転子部の近傍部位での、皮膚切開および筋肉のブラント分離（ｂｌｕｎｔ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ）後、左坐骨神経の高大腿レベル（ｈｉｇｈ−ｔｈｉｇｈ  ｌｅｖｅｌ）を、露出する。次いで、神経を下層構造体に対して押さえつけないように気を付けながら、細いピンセットでその背側面上に神経上膜を挟んで締め付けることによって、神経をこの位置に固定する。８−０シリコン処理シルク糸を、３／８カーブした、リバースカッティングミニニードル（ｒｅｖｅｒｓｅｄ−ｃｕｔｔｉｎｇ  ｍｉｎｉ−ｎｅｅｄｌｅ）を用いて、神経に挿入し、神経の背面１／３〜１／２が結紮線に捕捉されるように、きつく結紮する。筋肉を層状に縫合し、皮膚を創傷クリップで閉じる。次いで動物をそれらのホームゲージに返す。術後神経脱落症候群を示すかまたは毛づくろいがあまりないラットは、実験から外す。
【０５１３】
（装置）
この試験では、以下の装置を使用する。すなわち、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ線維セット（Ｔｏｕｃｈ−ｔｅｓｔ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ社、Ｍｏｒｇａｎ  Ｈｉｌｌ、ＣＡ）
統計的手法：
各実験内で、平均値、標準誤差（ＳＥＭ）および統計学的有意性を、各々、平均値、標準誤差および非対比両側ｔ−検定関数を使用して、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ（登録商標）で計算する。個々の実験で観察された効果の統計学的有意性を、Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して測定し、分散の一方向または二方向分析（ＡＮＯＶＡ）関数で決定する。統計的分析は、０．９５の信頼限界、０．０５の有意水準で行う。
【０５１４】
（実施例８）
（細孔形成）
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  カタログ番号２８５−ＩＦ−１００）を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２００，０００個の細胞の濃度で平板培養し、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ  カタログ番号３０−２００１）で、１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、適切な濃度の関心のある化合物を用い、３０分、前処理する。次いで、前処理培地を、５ｕＭのＹｏ−Ｐｒｏ１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  カタログ番号Ｙ３６０３）および適切な濃度の目的とする化合物を含む、アッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのｄ−グルコース、１１８ｍＭのＮＭＤＧ、５ｍＭのＫＬＣｌ、０．４ｍＭのＣａＣｌ２）に置き換え、細胞をさらに１０分間インキュベートする。次いで、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ番号Ｂ６３９６）を添加し、最終濃度を４０ｕＭとし、蛍光強度の読みを、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｔｉｒｅプレートリーダーを用い、４９１／５０９励起／放出で、５０分間にわたって毎分測定する。この間、温度は３７℃に維持する。薬物処理細胞と非処理細胞との間の蛍光強度レベルに調整されたバックグラウンドを、％阻害を計算するために使用する。
【０５１５】
（実施例９）
（ＩＬ−１β放出アッセイ）
ＴＨＰ−Ｉ細胞（ＡＴＣＣ  カタログ番号２８５−ＩＦ−ｌ００）を、９６ウェルプレートに、１ウェル当たり２００，０００個の細胞の濃度で平板培養し、１０％ＦＢＳ、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシン、１００ｎｇ／ｍＬのＬＰＳおよび１００ｎｇ／ｍＬのＩＦＮ−γを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ  カタログ番号３０−２００１）で、１６時間分化させる。分化後、細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンおよび１００ｎｇ／ｍＬの新鮮なＬＰＳを含むＲＰＭＩ−１６４０培地で、さらに２時間処理する。次いで細胞を、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリンおよび１００ｕｇ／ｍＬのストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ培地中で、適切な濃度の目的とする化合物を用いて、３０分前処理する。前処理後、２’，３’−Ｏ−（４−ベンゾイルベンゾイル）−アデノシン５’−トリホスフェート（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  カタログ番号Ｂ６３９６）を添加し、最終濃度を２５０ｕＭとし、細胞をさらに４５分間インキュベートする。次いで、３０ｕＬの細胞の上清を集め、ＩＬ−１βレベルを、Ｔｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅプレートリーダーを使用し、製造業者の推奨に従って、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  カタログ番号ＨＳＬＢ５０）によって測定する。薬物処理細胞および非処理細胞のＩＬ−１βレベルに調整されたバックグラウンドを、％阻害を計算するために使用する。
【０５１６】
本願に記載された合成および生物学的実施例は、本発明の説明のために提供されたもので、どのような方法でも、本発明の範囲を限定すると解釈されるものではない。実施例において、全ての温度は、特記ある場合を除き、摂氏である。本発明に従って調製された化合物を、それらの生物学的活性データとともに以下の表に示す。これらの代表的化合物の合成は、先に記載した方法に従って行われる。
【０５１７】
（本発明の例示的な化合物）
以下の化合物は、先に記載した合成方法に従って調製されるか、あるいは調製され得るものである。以下の表１に関し、実施例９に記載されたＩＬ−１βアッセイ方法を使用して測定することができる、各化合物の活性は、以下のように表わされる。
「＋」        ０．３μＭ濃度で０〜２５％の阻害を示す化合物
「＋＋」      ０．３μＭ濃度で２６〜５０％の阻害を示す化合物
「＋＋＋」    ０．３μＭ濃度で５１〜７５％阻害を示す化合物
「＋＋＋＋」  ０．３μＭ濃度で７６％以上の阻害を示す化合物
「＊」        ０．１μＭ濃度で０〜２５％の阻害を示す化合物
「＊＊」      ０．１μＭ濃度で２６〜５０％の阻害を示す化合物
「＊＊＊」    ０．１μＭ濃度で５１〜７５％の阻害を示す化合物
「＊＊＊＊」  ０．１μＭ濃度で７６％以上の阻害を示す化合物
「＋＋＋＋」または「＊＊＊＊」で示される％阻害を有する化合物は、得に目的とするものである。
【０５１８】
以下に挙げる質量スペクトル（ＭＳ）データに関し、「△」は、可能性のあるＮａイオン付加物が観察されたことを示す。
【０５１９】
（表１：例示的な化合物のＩＬ−１β％阻害）
【０５２０】
【表１−１】
2009530304.tif 000125
【０５２１】
【表１−２】
2009530304.tif 000126
【０５２２】
【表１−３】
2009530304.tif 000127
【０５２３】
【表１−４】
2009530304.tif 000128
【０５２４】
【表１−５】
2009530304.tif 000129
【０５２５】
【表１−６】
2009530304.tif 000130
【０５２６】
【表１−７】
2009530304.tif 000131
【０５２７】
【表１−８】
2009530304.tif 000132
【０５２８】
【表１−９】
2009530304.tif 000133
【０５２９】
【表１−１０】
2009530304.tif 000134
【０５３０】
【表１−１１】
2009530304.tif 000135
【０５３１】
【表１−１２】
2009530304.tif 000136
【０５３２】
【表１−１３】
2009530304.tif 000137
【０５３３】
【表１−１４】
2009530304.tif 000138
【０５３４】
【表１−１５】
2009530304.tif 000139
【０５３５】
【表１−１６】
2009530304.tif 000140
【０５３６】
【表１−１７】
2009530304.tif 000141
【０５３７】
【表１−１８】
2009530304.tif 000142
【０５３８】
【表１−１９】
2009530304.tif 000143
【０５３９】
【表１−２０】
2009530304.tif 000144
【０５４０】
【表１−２１】
2009530304.tif 000145
【０５４１】
【表１−２２】
2009530304.tif 000146
【０５４２】
【表１−２３】
2009530304.tif 000147
【０５４３】
【表１−２４】
2009530304.tif 000148
【０５４４】
【表１−２５】
2009530304.tif 000149
【０５４５】
【表１−２６】
2009530304.tif 000150
【０５４６】
【表１−２７】
2009530304.tif 000151
【０５４７】
【表１−２８】
2009530304.tif 000152
【０５４８】
【表１−２９】
2009530304.tif 000153
【０５４９】
【表１−３０】
2009530304.tif 000154
【０５５０】
【表１−３１】
2009530304.tif 000155
【０５５１】
【表１−３２】
2009530304.tif 000156
【０５５２】
【表１−３３】
2009530304.tif 000157
【０５５３】
【表１−３４】
2009530304.tif 000158
【０５５４】
【表１−３５】
2009530304.tif 000159
【０５５５】
【表１−３６】
2009530304.tif 000160
【０５５６】
【表１−３７】
2009530304.tif 000161
【０５５７】
【表１−３８】
2009530304.tif 000162
【０５５８】
【表１−３９】
2009530304.tif 000163
【０５５９】
【表１−４０】
2009530304.tif 000164
【０５６０】
【表１−４１】
2009530304.tif 000165
【０５６１】
【表１−４２】
2009530304.tif 000166
【０５６２】
【表１−４３】
2009530304.tif 000167
【０５６３】
【表１−４４】
2009530304.tif 000168
【０５６４】
【表１−４５】
2009530304.tif 000169
（ＩＣ５０測定）
本明細書に記載される細胞モデルにおいて、表１に記載された化合物の活性を試験した。具体的には、前記実施例９のように、細胞を異なる量の試験中の化合物で前処理し、放出されたＩＬ−１βを測定した。測定を行い、以下の表２に示されたＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を使用して、データを、４パラメータロジスティック方程式にフィッティングすることによって計算した。方程式は、以下の式で表わされる：
Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）＊ヒルスロープ））
（式中、Ｘは濃度の対数であり、Ｙはその応答であり、Ｙはボトムから出発し、Ｓ字曲線を描きトップに到達する）
（表２：例示的な化合物のＩＬ−１βＩＣ５０）
【０５６５】
【表２−１】
2009530304.tif 000170
【０５６６】
【表２−２】
2009530304.tif 000171
【０５６７】
【表２−３】
2009530304.tif 000172
【０５６８】
【表２−４】
2009530304.tif 000173
【０５６９】
【表２−５】
2009530304.tif 000174
【０５７０】
【表２−６】
2009530304.tif 000175
（ヒト肝臓ミクロソームにおける半減期（ＨＬＭ））
試験化合物（１μＭ）を、９６ディープウェルプレートで、１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と一緒に、３７℃でインキュベートする。反応混合物を、２つの群、非Ｐ４５０群およびＰ４５０群に分ける。ＮＡＤＰＨを、Ｐ４５０群の反応混合物にだけ添加する。Ｐ４５０群の試料のアリコートを、０、１０、３０および６０分の時点で集める。ここで、０分の時点とは、ＮＡＤＰＨをＰ４５０群の反応混合物に添加した時点を示す。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを、−１０分および６５分の時点で集める。集めたアリコートを、内部標準を含むアセトニトリル溶液で抽出する。析出したタンパク質を、遠心分離機（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させる。上清の化合物濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。
【０５７１】
半減期値を、化合物／内部標準のピーク面積比の自然対数対時間をプロットすることにより得る。点を通る最適適合の線の傾きで、代謝の速度（ｋ）得る。これを、以下の等式を使用して、半減期値に変換する。
半減期＝ｌｎ２／ｋ
試験の結果および対応するＴ１／２値を以下の表３に記載する。
【０５７２】
（表３：例示的な化合物のウマにおけるＴ−半減期）
【０５７３】
【表３】
2009530304.tif 000176
（ラットにおける、静脈投与および経口投与後の化合物の薬物動態評価）
実験を始める前に、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを少なくとも２４時間順応させる。順応期間中、全ての動物には自由に食事および水を摂取させる。しかし、実験開始の少なくとも１２時間前に、動物のゲージから食事を取り除くが、水は取り除かない。実験の最初の３時間の間は、動物には、水だけを自由に摂取させる。少なくとも３匹の動物の各々に、静脈および経口投与に関して試験する。静脈内注射用製剤に関して、混合物  水中の３％（ｗ／ｖ）のジメチルスルホキシド、４０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ４００および残りの４０％（ｗ／ｖ）のＣａｐｔｉｓｏｌの混合物に化合物を溶解（０．２５〜１ｍｇ／ｍＬ）した。動物の体重を投与前に量る。測定した体重を、各動物について投与量を計算するために使用する。
投与量（ｍＬ／ｋｇ）＝１ｍｇ／ｋｇ／処方物濃度（ｍｇ／ｍＬ）
処方物濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、投与量は、約２ｍＬ／ｋｇである。
【０５７４】
経口処方物に関して、水中の、５％（ｗ／ｖ）の水中１０％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０および９５％（ｗ／ｖ）の０．５％メチルセルロースの混合物に、本発明の化合物を懸濁する（０．５〜０．７５ｍｇ／ｍＬ）。ＰＯラットに、通常、ＩＶと同じ投与量処方に従い、経口経管栄養によって投与し、１〜５ｍｇ／ｋｇの投与濃度を達成する。ＩＶ投与に関し、頸静脈カテーテルを介して、投与の２、５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に、血液試料を集める（予めヘパリン処理したシリンジを使用して）。ＰＯ投与に関し、頸静脈カテーテルを介して、投与前および投与の５、１５、３０、６０、１２０、１８０、３００、４８０および１４４０分後に、血液試料を集める（予めヘパリン処理したシリンジを使用して）。各時点で動物から約２５０ｕＬの血液を得る。同じ容積の０．９％正常生理食塩水に置き換えて、脱水を予防する。全血液試料は、遠心分離まで氷上に保つ。次いで、血液試料を４℃、１４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上部血漿層を清潔なバイアルに移し、−８０℃で保存する。次いで、得られた血漿試料を、液体クロマトグラフィー−タンデム型質量分析で分析する。血漿試料および投与溶液の測定の後、血漿濃度−時間曲線をプロットする。血漿曝露を、時間無限（ＡＵＣｉｎｆ）に挿入された濃度−時間曲線下の面積として計算する。ＡＵＣｉｎｆを平均化し、個々の動物に関する経口バイオアビリティー（％Ｆ）の以下の通りに計算する：
ＡＵＣｉｎｆ（ＰＯ）／ＡＵＣｉｎｆ（ＩＶ）、個々の用量濃度に正規化されている。
％Ｆは、特定の濃度の本発明の化合物を経口投与された全ての動物の平均％Ｆとして報告する（以下の表４を参照）。
【０５７５】
表４に関し、各化合物の経口バイオアベイラビリティーは、以下の通りである。
「＋」        ０〜２５％Ｆ
「＋＋」      ２６〜５０％Ｆ
「＋＋＋」    ５１〜７５％Ｆ
「＋＋＋＋」  ＞７５％Ｆ
（表４：例示的な化合物の経口バイオアベイラビリティー）
【０５７６】
【表４】
2009530304.tif 000177
（水溶解度の測定）
化合物の動的溶解度は、ｐＨ７．４およびｐＨ２で、ＤＭＳＯ溶液中の１０ｍＭの試験化合物を、５〜１０ｍＬの緩衝液に入れることによって測定することができる。混合物を１時間ボルテックスし、室温で一晩平衡化させた。混合物を飽和フィルターでろ過し、ろ液を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。
【０５７７】
試験の結果および対応する溶解度を、以下の表５に記載する。
【０５７８】
表５に関し、各化合物の溶解度は、以下の通りである。
「＋」        ｐＨ７．４で０〜２５μＭの溶解度
「＋＋」      ｐＨ７．４で２６〜５０μＭの溶解度
「＋＋＋」    ｐＨ７．４で５１〜７５μＭの溶解度
「＋＋＋＋」  ｐＨ７．４で＞７５μＭの溶解度
（表５：例示的な化合物の溶解度）
【０５７９】
【表５】
2009530304.tif 000178
先の記載から、本発明の組成物および方法において、当業者には、種々の修正および改変が見出されるであろう。添付の請求項の範囲内になるそのような修正は全て、本発明に含まれるものである。
【０５８０】
特許および特許出願（これらに限定されない）を含む、本明細書に挙げられた全ての刊行物は、あたかも個々の刊行物が、具体的にかつ独立して、完全に記載したように参考として個々に援用されると示したように、参照によって本明細書に援用される。
【０５８１】
本願で与えられた本発明の化合物の化学名は、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツール、Ｓｙｍｙｘ  Ｒｅｎａｉｓｓａｎｃｅ  ＳｏｆｔｗａｒｅのＲｅａｃｔｉｏｎ  ＰｌａｎｎｅｒまたはＭＤＬのＩＳＩＳ  Ｄｒａｗ  Ａｕｔｏｎｏｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールを使用して一般化したもので、検証されていない。
【国際調査報告】
2009530304.tif 000190
2009530304.tif 000191