(57)【要約】被験者の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法と組成物を開示する。この方法は、神経障害性疼痛を有する被験者に治療有効量の式Ｉ2009533359.tif 000063（式中Ａ、Ｒ5及びＲ6は明細書に定義）で表される化合物又はその塩を投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。【選択図】なし
2009533359.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛を有する被験者に、治療有効量の式Ｉ：
【化１】
2009533359.tif 000042
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩を投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２】
前記化合物は薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ｉで表される化合物は、式１ａ：
【化２】
2009533359.tif 000043
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１と同様に定義される）で表される化合物又はそれらの塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2はそれぞれＨ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1及びＲ2が共にＨである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ2はＨであり且つＲ1はＣ（Ｏ）Ｒ4である、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ5はＨである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルであり、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、請求項３に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ6は一以上の置換基Ｒ20が置換していてもよいフェニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ6は次の基からなる群：
【化３】
2009533359.tif 000044
【化４】
2009533359.tif 000045
【化５】
2009533359.tif 000046
【化６】
2009533359.tif 000047
から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ6はヘテロアリール、二以上のメチル基が置換した縮合フェニル−シクロアルキル又はシクロヘキサンが置換した縮合フェニル−ヘテロシクリルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ6は次の基からなる群：
【化７】
2009533359.tif 000048
【化８】
2009533359.tif 000049
から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、化合物番号１２、１５４、２１、１５５、２４、１５６、３０、１５７、４９、１５８、５２、１５９、５３、１６０、８１及び１５０からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物は、皮下投与、筋内投与、静脈内投与又は経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記被験者はヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記神経障害性疼痛は、末梢神経外傷；エントラップメントニューロパチー；手術、カウザルギー、切断・断端痛、神経腫、開胸術後疼痛を含む神経処置；糖尿病性悪性神経／叢侵襲、虚血部への照射（ischemic irradiation）、結合組織病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎等のモノニューロパチー；糖尿病性ニューロパチー、アルコール性ニューロパチー、栄養性ニューロパチー、アミロイドニューロパチー、ファブリー病ニューロパチー、薬剤（例えば化学療法剤）性ニューロパチー、特発性ニューロパチー、ＡＩＤＳニューロパチー等の多発性ニューロパチー；根部及び後根神経節、脱出性ディスク／圧迫（prolapsed disk/compression）、ヘルペス後又は三叉神経神経痛、クモ膜炎、根部剥離、腫瘍圧迫及び根部切開術；外傷、処置、ヘミセクション、リッサウアー路切断、シリンクス、多発性硬化症、腫瘍圧迫、動静脈形成異常、閉鎖不全、ビタミンＢ１２欠乏症、脊髄出血、梅毒性髄膜炎、交連脊髄切開術等の脊髄損傷；ヴァレンベルグ症候群、多発性硬化症、結核腫、腫瘍、シリンクス等の脳幹傷害；梗塞、腫瘍、主感覚核における手術損傷、出血等の視床損傷；梗塞、外傷、腫瘍、動静脈形成異常等の皮質／皮質下の（corrical/subcorrical）損傷；疼痛を伴う糖尿病性末梢神経ニューロパチー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；卒中後疼痛；多発性硬化症に起因する疼痛；特発性ニューロパチー或いは外傷後ニューロパチー、単神経炎における疼痛等のニューロパチーに起因する疼痛；ＨＩＶに起因する神経障害性疼痛；癌に起因する神経障害性疼痛；手根管に起因する神経障害性疼痛；脊髄外傷に起因する疼痛；複合性局所疼痛症候群；繊維筋痛に起因する神経障害性疼痛；腰痛及び頚部痛；反射性交感神経性ジストロフィー；幻肢症候群；及びその他慢性虚弱状態に起因する疼痛症候群によるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
前記神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチーによるものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記式Ｉで表される化合物は触覚アロディニアを低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記式Ｉで表される化合物は神経細胞萎縮低減する、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
薬学的に許容される担体、及び治療有効量の式Ｉ：
【化９】
2009533359.tif 000050
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩を含む神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬組成物。
【請求項２２】
神経障害性疼痛を有する被験者に、式Ｉ：
【化１０】
2009533359.tif 000051
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩と他の剤とを、疼痛を低減させるのに十分な治療有効量を併用投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２３】
神経障害性疼痛を有する被験者に、請求項２１に記載の組成物と他の剤を、疼痛を低減させるのに十分な治療有効量を併用投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２４】
前記他の剤は活性鎮痛剤である、請求項２２及び２３に記載の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２５】
前記鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤、パラセタモール、アスピリン又はＮＳＡＩＤ類である、請求項２４に記載の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２６】
前記他の剤は抗うつ薬、抗痙攣薬又は局所麻酔剤である、請求項２２及び２３に記載の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２７】
神経障害性疼痛を有する被験者に、一種以上の式Ｉで表されるアシル化又は非アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド化合物を治療有効量投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法。
【請求項２８】
式Ｉ：
【化１１】
2009533359.tif 000052
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩の被験者の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための使用。
【請求項２９】
式Ｉ：
【化１２】
2009533359.tif 000053
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩の被験者の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬製造における使用。
【請求項３０】
式Ｉ：
【化１３】
2009533359.tif 000054
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩と他の剤との、被験者の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための組合わせ使用。
【請求項３１】
式Ｉ：
【化１４】
2009533359.tif 000055
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物又はその塩と他の剤との、被験者の神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬製造における組合わせ使用。
【請求項３２】
前記化合物は薬学的に許容される塩である、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記式Ｉで表される化合物は、式１ａ：
【化１５】
2009533359.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は請求項１と同様に定義される）又はそれらの塩を含む、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項３４】
Ｒ1及びＲ2はそれぞれＨ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
Ｒ1及びＲ2が共にＨである、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
Ｒ2はＨであり且つＲ1はＣ（Ｏ）Ｒ4である、請求項３３に記載の使用。
【請求項３７】
Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルである、請求項３３に記載の使用。
【請求項３８】
Ｒ5はＨである、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルであり、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよい、請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ6は一以上の置換基Ｒ20が置換していてもよいフェニルである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
Ｒ6は次の基からなる群：
【化１６】
2009533359.tif 000057
【化１７】
2009533359.tif 000058
【化１８】
2009533359.tif 000059
【化１９】
2009533359.tif 000060
から選択される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
Ｒ6はヘテロアリール、二以上のメチル基が置換した縮合フェニル−シクロアルキル又はシクロヘキサンが置換した縮合フェニル−ヘテロシクリルである、請求項３９に記載の使用。
【請求項４３】
Ｒ6は次の基からなる群：
【化２０】
2009533359.tif 000061
【化２１】
2009533359.tif 000062
から選択される、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記化合物は、化合物番号１２、１５４、２１、１５５、２４、１５６、３０、１５７、４９、１５８、５２、１５９、５３、１６０、８１及び１５０からなる群から選択される、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項４５】
前記化合物は、皮下投与、筋内投与、静脈内投与又は経口投与される、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項４６】
前記被験者はヒトである、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項４７】
前記神経障害性疼痛は、末梢神経外傷；エントラップメントニューロパチー；手術、カウザルギー、切断・断端痛、神経腫、開胸術後疼痛を含む神経処置；糖尿病性悪性神経／叢侵襲、虚血部への照射（ischemic irradiation）、結合組織病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎等のモノニューロパチー；糖尿病性ニューロパチー、アルコール性ニューロパチー、栄養性ニューロパチー、アミロイドニューロパチー、ファブリー病ニューロパチー、薬剤（例えば化学療法剤）性ニューロパチー、特発性ニューロパチー、ＡＩＤＳニューロパチー等の多発性ニューロパチー；根部及び後根神経節、脱出性ディスク／圧迫（prolapsed disk/compression）、ヘルペス後又は三叉神経神経痛、クモ膜炎、根部剥離、腫瘍圧迫及び根部切開術；外傷、処置、ヘミセクション、リッサウアー路切断、シリンクス、多発性硬化症、腫瘍圧迫、動静脈形成異常、閉鎖不全、ビタミンＢ１２欠乏症、脊髄出血、梅毒性髄膜炎、交連脊髄切開術等の脊髄損傷；ヴァレンベルグ症候群、多発性硬化症、結核腫、腫瘍、シリンクス等の脳幹傷害；梗塞、腫瘍、主感覚核における手術損傷、出血等の視床損傷；梗塞、外傷、腫瘍、動静脈形成異常等の皮質／皮質下の（corrical/subcorrical）損傷；疼痛を伴う糖尿病性末梢神経ニューロパチー；ヘルペス後神経痛；三叉神経痛；卒中後疼痛；多発性硬化症に起因する疼痛；特発性ニューロパチー或いは外傷後ニューロパチー、単神経炎における疼痛等のニューロパチーに起因する疼痛；ＨＩＶに起因する神経障害性疼痛；癌に起因する神経障害性疼痛；手根管に起因する神経障害性疼痛；脊髄外傷に起因する疼痛；複合性局所疼痛症候群；繊維筋痛に起因する神経障害性疼痛；腰痛及び頚部痛；反射性交感神経性ジストロフィー；幻肢症候群；及びその他慢性虚弱状態に起因する疼痛症候群によるものである、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項４８】
前記神経障害性疼痛は、糖尿病性ニューロパチーによるものである、請求項４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記式Ｉで表される化合物は触覚アロディニアを低減する、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項５０】
前記式Ｉで表される化合物は神経細胞萎縮低減する、請求項２８、２９、３０又は３１に記載の使用。
【請求項５１】
前記他の剤は活性鎮痛剤である、請求項３０及び３１に記載の使用。
【請求項５２】
前記鎮痛剤は、オピオイド鎮痛剤、パラセタモール、アスピリン又はＮＳＡＩＤ類である、請求項５１に記載の使用。
【請求項５３】
前記他の剤は抗うつ薬、抗痙攣薬又は局所麻酔剤である、請求項３０及び３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類、特にヒトにおける神経障害性疼痛を治療するための薬剤としてのイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
神経障害性疼痛は、末梢神経系又は中枢神経系における傷害や機能不全によって起こる。神経障害性疼痛の病状は、感覚過敏（自然な刺激に対する感受性の増大）、痛覚過敏（疼痛に対する感受性の異常）、異痛（アロディニア（allodynia））（通常は痛みを感じない刺激による疼痛）及び／又は自発性灼熱痛により特徴付けられる。ヒトにおいては、神経障害性疼痛は慢性となる傾向がある。疼痛は、傷害により誘発されることが多いが、この傷害は、神経系に対する実際の損傷を伴う場合と伴わない場合がある。神経は、腫瘍により浸潤或いは圧迫されたり、瘢痕組織により圧迫されたり、感染、即ち、ヘルペスウイルスやヒト免疫不全ウイルス等のウイルス感染体の宿主となることにより炎症を起こしたりすることがある。疼痛は、焼き付くような、引き裂かれるような或いは電気ショックのような性質を有することが多い。また、持続性のアロディニア（光との接触等の無痛刺激による疼痛）も、神経障害性疼痛の共通の特徴である。この疼痛は、損傷組織の外見上の治癒から更に数ヶ月或いは数年に亘って継続することがある。この状態においては、疼痛という信号はもはや進行中の傷害や差し迫った傷害に対する警告の役割を果たさず、警告システム自体が機能不全である。例としては、ヘルペス後（帯状疱疹後）神経痛や、反射性交感神経性ジストロフィー／カウザルギー（神経外傷）、各種癌疼痛、幻肢痛、癌エントラップメントニューロパチー（手根管症候群等）、多発性末梢神経ニューロパチー（広汎性神経損傷）等が挙げられる。神経障害性疼痛の多くの病因の中では、糖尿病が最も一般的であるが、このような病状は、慢性的なアルコールの使用、その他の毒物への曝露（多くの化学療法を含む）、ビタミン欠乏症、その他の様々な医学的状態によって起こされ得る。従って、病因が診断されないことも少なくない。
【０００３】
これまで、神経障害性疼痛は、オピオイド等の麻酔性鎮痛薬を用いて治療されてきた。モルヒネ等の各種オピオイド誘導体の投与は、或る程度の緩和を提供するが、その場合の投与量は、生涯に亘って治療するには現実的ではない（非特許文献１）。プレガバリンは、最近、糖尿病からくる末梢神経障害（ＤＮ）とヘルペス後神経痛に伴う神経障害性疼痛の治療用に承認を受けたが、臨床的な有効性は限定されており、一日当り複数回の投与を要する。神経障害性疼痛の治療のために使用されているその他の薬剤としては、抗鬱剤、抗痙攣薬、局所麻酔薬等が挙げられる。これら剤の多くは疼痛症状の緩和を提供するが、これら剤の長期間の使用は、限定的な臨床的有効性、短い作用持続期間、関連のない作用機序のため、また、特徴的な副作用（眩暈、眠気、失調、錯乱、異常思考、視朦、協調不能、依存症や中毒の発症等）を伴うため困難である。全体として、これらのクラスの剤の臨床的成果は限られているため、神経障害性疼痛の治療、予防又は治癒のための代替的な治療法を開発する必要がある。
【０００４】
本発明者らは、イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドのファミリーがインビトロで神経保護作用を示すことを以前開示した。この作用は、ＮＧＦ（神経成長因子）除去（withdrawal）の状態下にある上頚神経節（ＳＣＧ）ニューロンをアポトーシス死から保護するという特徴を有する。また、これら化合物は、タキサン、白金誘導体、ビンカアルカロイド等の細胞毒性を有する剤による処理等、多発性神経毒性傷害から培養ニューロンを保護する。これら化合物から選択される一部の化合物及びそれらのＮ−アシルプロドラッグ誘導体は、末梢神経ニューロパチーの動物モデルにおいて有効性を示し、化学療法誘発ニューロパチー（ＣＴＩＮ）を引き起こす末梢侵害刺激等の末梢侵害刺激からの機能回復を増大させた。機能回復は、神経伝導速度の回復及び歩行運動能の改善により測定された。上に示した各化合物は、神経損傷モデルにおいて軸索の再成長を高め、網膜虚血後のエレクトロレチノグラフ機能を改善した。これら化合物は神経成長因子（ＮＧＦ）除去等の神経毒性傷害から培養ニューロンを保護するという特性を有するため、ニューロトロフィン生存シグナル伝達経路に作用すると考えられた。ＮＧＦ補充治療は、糖尿病性末梢神経ニューロパチー及びＨＩＶ誘発末梢神経ニューロパチーの臨床的に意義のある治療であることが示されてきたが、誘発される痛覚過敏は許容できないレベルであり注入部位の局所的な疼痛を伴うことが分かった。神経障害性疼痛の状態を誘発或いは悪化させることなく根本的なニューロパチーを治療できる可能性のある化合物の特定が有用であることは明らかである。
【非特許文献１】Ｂｅｎｎｅｔｔ，Ｈｏｓｐ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ  第３３巻，９５〜１１４頁，１９９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、本発明の化合物は、糖尿病や炎症メディエータ等によって誘発される神経障害性疼痛状態等の神経障害性疼痛状態を治療でき、作用開始が早く疼痛緩和が長時間持続するという予想できなかった知見に関する。更に、このクラスの化合物は、糖尿病性ニューロパチーモデルにおける神経損傷を防止する或いは回復させると考えられる。これは、運動神経及び感覚神経の両方の伝導速度（ＮＣＶ）測定と軸索直径損失の回復及び形態の回復とによって示されるものである。
【０００６】
最近、作用機序の研究により、多くの末梢神経毒性傷害に共通する分子リンクは、ニューロン（例えば細胞培養における背骨ニューロン）におけるＪＮＫリン酸化を誘起し、結果としてニューロンのアポトーシス状態を誘起することが示された。本発明化合物は、インビトロのニューロン細胞培養においてこのＪＮＫリン酸化誘起を阻止できる。
【０００７】
最近、ＪＮＫリン酸化及び活性のアップレギュレートがインビボにおいて糖尿病性ニューロパチー（ＤＮ）発症前モデル及び神経障害性疼痛モデルにおけるＰＮＳのニューロンにも見られることを示す文献が増えている（Ｄａｕｌｈａｃら，２００６；Ｚｈｕａｎｇら，２００６；Ｍｉｄｄｌｅｍａｓ，Ａｇｔｈｏｎｇ及びＴｏｍｌｉｎｓｏｎ，２００６）。同様に、最近、炎症性疼痛モデルにおいても神経細胞ＪＮＫリン酸化が認められている（Ｄｏｙａら，２００５；Ｌｉｕら，２００７）。ＪＮＫ阻害剤の脊髄への適用は、動物における疼痛状態を回復するのに有効であることが示された（Ｚｈｕａｎｇら，２００６；Ｌｉｕら，２００７）。異常なＪＮＫリン酸化は、糖尿病患者から得た神経生体組織検査試料においても確認された（Ｐｕｒｖｅｓら、２００１）。この機序のリンクは、糖尿病モデルにおける神経障害性疼痛の緩和という本発明者らの報告を支持するものである上、本明細書に開示したクラスの化合物は、ヒトの神経障害性疼痛状態において複数の神経障害性疼痛状態の治療に有用であろうということを予測させるものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は前述した種類の神経障害性疼痛用治療組成物及び治療方法を提供する。本組成物及び方法は、アシル化及び非アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド化合物を活性剤として使用する。これら化合物の多くは既に同一所有者に係るの米国特許出願第１０／４９８，５４８号、公開国際出願ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１９４２号、及び米国特許出願第１０／５９９，６７５号、公開国際出願ＰＣＴ／ＣＡ２００４／０００８７３号に開示されている。
【０００９】
本発明のイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミドは全身経路で投与した場合、糖尿病性及び炎症性の神経障害疼痛のインビボモデルの幾つかにおいて、予期せぬ作用の開始と期間を示す。更に、これら化合物のサブセットは、慢性的症状の治療に好ましい経口投与の際に効力を示す。
【００１０】
意外なことに、これら化合物は、単回投与後２〜６時間しか効果のないＮＳＡＩＤＳ、オピオイド、ガバペンチン等の典型的鎮痛剤のような挙動を示さない。本発明の化合物による疼痛緩和は、その単回投与後２４時間まで効果が持続することが示されている。
【００１１】
更に、このクラスの化合物は、運動及び知覚神経伝達速度（ＮＣＶ）測定値及び軸索形状の両者の評価によって示されるように、ＤＮモデルにおける神経損傷の予防又は回復させると思われる。
【００１２】
本発明はその一形態において、神経障害性疼痛を有する被験者に治療有効量の一種以上のアシル化又は非アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド化合物を投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００１３】
本発明はその他の形態において、神経障害性疼痛を有する被験者に治療有効量の式Ｉ：
【００１４】
【化１】
2009533359.tif 000003
【００１５】
（式中、ｎは１又は２であり；ｍは０〜２２の整数であり；ｓは０〜６の整数であり；ｐは０〜１の整数であり；
ＹはＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ａは−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2を示し；
【００１６】
Ｒ1及びＲ2は独立して
１）Ｈ、
２）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、又は
３）Ｃ（Ｏ）Ｒ4から選択され；
【００１７】
Ｒ4は
１）Ｃ1〜Ｃ18アルキル、
２）アリール、
３）ヘテロアリール、
４）（ＣＨ2）s−（Ｃ（Ｏ））p−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mＯＲ10；又は
５）Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ11Ｒ12を示し、アルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
【００１８】
Ｒ5は
１）Ｈ、
２）ハロゲン、
３）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
４）フェニル、
５）Ｓ−アリール、又は
６）Ｓ−ヘテロアリールを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
【００１９】
Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよく；
【００２０】
Ｒ10は
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル；
５）Ｃ2〜Ｃ6アルキニル；
６）Ｃ5〜Ｃ7シクロアルケニル；
７）アリール、
８）ヘテロアリール、又は
９）ヘテロシクリルを示し、該アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルケニルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく；
【００２１】
Ｒ11及びＲ12は独立して
１）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
２）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
３）ハロアルキル、
４）アリール、
５）ヘテロアリール、
６）ヘテロシクリル、
７）ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
８）ＣＯ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
９）ＣＯ−アリール、
１０）ＣＯ−ヘテロアリール、
１１）ＣＯ−ヘテロシクリル、
１２）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル
１３）Ｃ（Ｏ）Ｙ−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル
１４）Ｃ（Ｏ）Ｙ−アリール、
１５）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロアリール、
１６）Ｃ（Ｏ）Ｙ−ヘテロシクリルから選択され、該アルキル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよく、又、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びビフェニルは一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよく、
或いはＲ11及びＲ12はそれらが結合する窒素原子と共に、一以上の置換基Ｒ20で置換されていてもよい５、６又は７員の複素環を形成し；
【００２２】
Ｒ15は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）ハロゲン、
４）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
５）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
６）ハロアルキル、
７）アリール、
８）ヘテロアリール、
９）ヘテロシクリル、
１０）ＯＲ10、
１１）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１２）ＮＲ11Ｒ12、
１３）ＣＯＲ10、
１４）ＣＯ2Ｒ14、
１５）ＣＯＮＲ11Ｒ12、又は
１６）Ｓ（Ｏ）nＮＲ11Ｒ12を示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上の置換基Ｒ10で置換されていてもよく；
【００２３】
Ｒ20は
１）ＮＯ2、
２）ＣＮ、
３）Ｎ3、
４）Ｂ（ＯＨ）2、
５）アダマンチル、
６）ハロゲン、
７）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、
８）Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、
９）アリール、
１０）ヘテロアリール、
１１）ヘテロシクリル、
１２）縮合フェニルヘテロシクリル、
１３）ハロアルキル、
１４）ＯＲ10、
１５）ＳＲ10、
１６）Ｓ（Ｏ）nＲ10、
１７）ＮＲ11Ｒ12、
１８）ＣＯＲ10を示し、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは一以上の置換基Ｒ15で置換されていてもよい）で表される化合物を投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００２４】
本発明はその他の形態において、薬学的に許容される担体及び治療有効量の式Ｉ：
【００２５】
【化２】
2009533359.tif 000004
【００２６】
（式中、Ａ、Ｒ5及びＲ6は前記と同様に定義される）で表される化合物又はその塩を含む神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬組成物を提供する。
【００２７】
本発明はその他の形態において、神経障害性疼痛を有する被験者に、疼痛を低減させるのに十分な治療有効量の式Ｉで表される化合物と他の剤を併用投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００２８】
本発明はその他の形態において、神経障害性疼痛を有する被験者に、疼痛を低減させるのに十分な治療有効量の前記組成物と他の剤を併用投与することを含む、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防方法を提供する。
【００２９】
本発明はその他の形態において、前記式Ｉで表される化合物又は前記医薬組成物の、 被験者における神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための使用を提供する。
【００３０】
本発明はその他の形態において、前記式Ｉで表される化合物又は前記医薬組成物の、 被験者における神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための使用を提供する。
【００３１】
本発明はその他の形態において、前記式Ｉで表される化合物又は前記医薬組成物と他の剤の組合わせの、被験者における神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための使用を提供する。
【００３２】
本発明はその他の形態において、前記式Ｉで表される化合物又は前記医薬組成物と他の剤の組合わせの、被験者における神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための使用を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
本発明に更なるアスペクト及び利点は添付の図面に関連する説明を参照することにより、より良く理解されよう。
特に断らない限り次の定義を適用する。
【００３４】
明確に指示していない限り、単数形の「一の（a）」、「一の（an）」及び「その（the）」は対応する複数をも言及する。
【００３５】
本明細書において「含む（comprising）」は、「含む（comprising）」に続く要素のリストが必要又は必須であるが、他の要素については任意であり存在してもしなくてもよいことを意味する。
【００３６】
本明細書において「からなる（consisting of）」は、「からなる（consisting of）」という句に続くいかなるものも含み且つそれに限定されることを意味する。従って、「からなる」という句はリストされた要素が必要又は必須であり、他の要素が存在しないことを意味する。
【００３７】
本明細書において「アルキル」は、特定数の炭素原子を有する分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を意味する。例えば、Ｃ1〜Ｃ6アルキル中のＣ1〜Ｃ6は、１、２、３、４、５又は６個の炭素を直鎖及び分岐鎖の様式で含む基と定義され、Ｃ1〜Ｃ4アルキル中のＣ1〜Ｃ4は、１、２、３、又は４個の炭素を分岐鎖及び直鎖の様式で含む基と定義される。このように定義されるＣ1〜Ｃ6アルキル及びＣ1〜Ｃ4アルキルに例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。また、この定義にはＣ1〜Ｃ18アルキル中のＣ1〜Ｃ18も含まれ、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８個の炭素を直鎖及び分岐鎖の様式で含む基と定義される。
【００３８】
本明細書において「アルケニル」は、特定数の炭素原子をその中に有する不飽和の分岐鎖及び直鎖の炭化水素基であり、該炭素原子の２以上が互いに二重結合で結合し、Ｅ又はＺのいずれかの位置化学及びその組合わせを有する基を意味する。例えば、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル中のＣ2〜Ｃ6は、２、３、４、５又は６個の炭素を直鎖及び分岐鎖の様式で含み、該炭素原子の２以上が互いに二重結合で結合する基と定義される。Ｃ2〜Ｃ6アルケニルの例としては、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル等が挙げられる。
【００３９】
本明細書において「アルキニル」は、特定数の炭素原子をその中に有する不飽和の直鎖炭化水素基であり、該炭素原子の２以上が互いに三重結合で結合している基を意味する。例えば、Ｃ2〜Ｃ4アルキニル中のＣ2〜Ｃ4は、２、３又は４個の炭素を鎖中に含み、該炭素原子の２以上が互いに三重結合で結合する基と定義される。このようなアルキニルの例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル等が挙げられる。
【００４０】
本明細書において「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子をその中に有する単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えばＣ3〜Ｃ7シクロアルキル中のＣ3〜Ｃ7は、３、４、５、６又は７個の炭素を単環様式で含む基と定義される。このようなＣ3〜Ｃ7シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書において「シクロアルケニル」は、特定数の炭素原子をその中に有する単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えばＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルのＣ3〜Ｃ7は、３、４、５、６又は７個の炭素を単環様式で含む基と定義される。このようなＣ3〜Ｃ7シクロアルケニルの例としては、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
本明細書において「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００４３】
本明細書において「ハロアルキル」は、先に定義したアルキルにおいて、それぞれの水素原子が順次ハロゲン原子で置換されていてもよい基を意味する。ハロアルキルの例としてはＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2及びＣＦ3が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４４】
本明細書において「アリール」は、６又は１０個の炭素原子を有する安定な単環又は二環の芳香族炭素環のいずれかを意味する。このようなアリールの例としては、フェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本明細書において「ビフェニル」は、フェニル環上の結合可能ないずれか一個のサイトで互いに結合した２個のフェニル基を意味する。例としては、次の基が挙げられる。
【００４６】
【化３】
2009533359.tif 000005
【００４７】
本明細書において「縮合アリールＣ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、本明細書で定義したアリール基が本明細書で定義したシクロアルキル基と縮合した基を意味する。縮合アリールＣ3〜Ｃ7シクロアルキルは、シクロアルキル環又は芳香環のいずれかの適切な位置において他の基と結合していてもよい。例としては、次の基が挙げられる。
【００４８】
【化４】
2009533359.tif 000006
【００４９】
環系から伸びる矢印は、それらの結合が適切な環原子のいずれかに結合してもよいことを示す。
【００５０】
本明細書において、「縮合ヘテロアリール−Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、本明細書で定義したヘテロアリール基が本明細書で定義したシクロアルキル基と縮合した基を意味する。縮合ヘテロアリールＣ3〜Ｃ7シクロアルキルは、シクロアルキル環又はヘテロ芳香環のいずれかの適切な位置において他の基と結合していてもよい。
【００５１】
本明細書において、「縮合アリール−ヘテロシクリル」は、本明細書で定義したヘテロシクリル基が本明細書で定義したアリール基と縮合した基を意味する。縮合アリール−ヘテロシクリルは、アリール環又はヘテロシクリル環のいずれかの適切な位置において他の基と結合していてもよい。縮合アリール−ヘテロシクリルの例としては、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン及び３、４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書において、「縮合ヘテロアリール−ヘテロシクリル］は、本明細書で定義したヘテロアリール基が本明細書で定義したヘテロシクリル基と縮合した基を意味する。縮合ヘテロアリール−ヘテロシクリルは、ヘテロアリール環又はヘテロシクリル環のいずれかの適切な位置において他の基と結合していてもよい。
【００５３】
本明細書において、「ヘテロアリール」は、１０原子までの単環系又は二環系であって、少なくとも１個の環が芳香環であり且つＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環系を意味する。ヘテロアリール置換基は環炭素原子又はヘテロ原子の一個を介して結合することができる。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、フリル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリル、イソクロマニル、クロマニル、イソキサゾリル、フラザニル、インドリニル及びイソインドリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」又は「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５員、６員又は７員の非芳香族環系を意味する。ヘテロサイクルの例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピロリニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルフォリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル及びピラゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
本明細書において、「神経障害性疼痛」という用語は、末梢神経外傷、エントラップメントニューロパチー、神経処置（手術、カウザルギー、切断と断端痛、神経腫、開胸術後疼痛等）、モノニューロパチー（糖尿病性悪性神経／叢侵襲、虚血部への照射（ischemic irradiation）、結合組織病、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、結節性多発性動脈炎等）；多発性ニューロパチー（糖尿病性ニューロパチー、アルコール性ニューロパチー、栄養性ニューロパチー、アミロイドニューロパチー、ファブリー病ニューロパチー、薬剤性ニューロパチー（化学療法剤等）、特発性ニューロパチー、ＡＩＤＳニューロパチー等）；根部及び後根神経節、脱出性ディスク／圧迫（prolapsed disk/compression）、ヘルペス後又は三叉神経神経痛、クモ膜炎、根部剥離（root avulsion）、腫瘍圧迫、根部切開術；脊髄損傷（外傷、処置、ヘミセクション、リッサウアー路切断（Lissauer tract section）、シリンクス（syrinx）、多発性硬化症、腫瘍圧迫、動静脈形成異常、閉鎖不全（Dyscraphism）、ビタミンＢ１２欠乏症、脊髄出血、梅毒性髄膜炎、交連脊髄切開術等）；脳幹損傷（ヴァレンベルグ症候群、多発性硬化症、結核腫、腫瘍、シリンクス等）；視床損傷（梗塞、腫瘍、主感覚核における手術損傷、出血等）；皮質／皮質下の（corrical/subcorrical）損傷（梗塞、外傷、腫瘍、動静脈形成異常等）（これらはＲｏｃｈｅｌｌｅ  Ｗａｇｎｅｒ及びＲｏｂｅｒｔ  Ｒ．Ｍｙｅｒｓによる疼痛管理において定義されている）によって引き起こされる疼痛をいう。その他のタイプとしては、疼痛を伴う糖尿病性末梢神経ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、卒中後疼痛、多発性硬化症に起因する疼痛、ニューロパチーに起因する疼痛（特発性ニューロパチー或いは外傷後ニューロパチー、単神経炎における疼痛等）、ＨＩＶに起因する神経障害性疼痛、癌に起因する神経障害性疼痛、手根管に起因する神経障害性疼痛、脊髄外傷に起因する疼痛、複合性局所疼痛症候群、繊維筋痛に起因する神経障害性疼痛、腰痛及び頚部痛、反射性交感神経性ジストロフィー、幻肢症候群、その他慢性虚弱状態に起因する疼痛症候群が挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「ヘテロ原子」はＯ、Ｓ又はＮを意味する。
【００５７】
本明細書において、「一以上の置換基で置換されていてもよい」或いはその等価な表現「少なくとも一個の置換基で置換されていてもよい」は、次に記載する事象や状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、更にこの記載は、その事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。この定義は０〜５個の置換基を意図する。
【００５８】
本明細書において、「治療有効量」は、治療及び／又は予防により神経障害性疼痛を低減又は除去するのに有効な本発明化合物の量を意味する。
【００５９】
本明細書において、「被験者」は、ヒト及びヒト以外の哺乳動物（霊長類、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ、ラット、マウス等）を意味する。
【００６０】
本明細書において、「薬学的に許容される担体、希釈剤又は補形剤」は、被験者、好ましくはヒトへの使用が許容される各種補助剤、担体、補形剤、グリダント、甘味料、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、香味エンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶剤、乳化剤又はカプセル化剤（リポソーム、シクロデキストリン、カプセル化ポリマーデリバリーシステム、ポリエチレングリコールマトリクス等）を意味するが、これらに限定されない。
【００６１】
本明細書において、「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩を意味する。
【００６２】
本明細書において、「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的有効性と遊離塩基の性質を保持し、生物学的又は他の点において好ましくないことはなく、更に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；及び酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸と生成する塩類を意味する。
【００６３】
本明細書において、「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的有効性と遊離酸の性質を保持し、生物学的又は他の点において好ましくないことはない塩類を意味する。これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加により調製される。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等の各塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩としては、第一、第二及び第三の各種アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基イオン交換樹脂（例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の各塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩は一以上の不斉中心、キラル軸及びキラル面を含んでいてもよい。従って、エナンチオマー、ジアステレオマー及びその他の立体異性体生じてもよく、絶対立体化学に関して、例えば（Ｒ）−又は（Ｓ）−、アミノ酸の場合（Ｄ）−又は（Ｌ）−等として定義されることができる。本発明は、このような可能な異性体全ての他、ラセミ体や光学的純正体をも含むことを意図する。光学活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、又は（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製することができ、逆相ＨＰＬＣ等の通常の技法を用いて分割することができる。ラセミ混合物は調製後、それぞれの光学異性体に分離することができる。また、これら光学異性体はキラル合成により調製することができる。エナンチオマーは当業者に知られた方法により分割することができる。例としては、晶出により分離することができるジアステレオマー塩を生成すること、気液若しくは液体クロマトグラフィー、及び一種のエナンチオマーとエナンチオマー選択的試薬との選択的反応が挙げられる。分離技法を用いて所望のエナンチオマーを他の化学種に変換する場合に、得たいエナンチオ体を生成するためには追加の段階が必要となることも当業者には理解されるであろう。また、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒或いは溶媒を用いる不斉合成により、又は不斉変換により一種のエナンチオマーを他の種に変換することにより合成することができる。
【００６５】
本発明のある種の化合物は双性イオンとして存在する。本発明はこれら化合物の双性イオン及びそれらの混合物を含む。
【００６６】
１．化合物
本発明の化合物は式Ｉで表すことができる。本発明の化合物は、ＷＯ ０３／０５１,８９０Ａ１及びＷＯ ２００４／１１１,０６１Ａに開示されている化学又はその改変を用いることにより合成することができる。これらの内容全体を本明細書の一部構成するものとしてここに援用する。
【００６７】
式Ｉで表わされる化合物の一サブセットは式１ａ：
【００６８】
【化５】
2009533359.tif 000007
【００６９】
で表わされる（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5及びＲ6は前記と同様に定義される）又はそれらの塩である。
【００７０】
式１ａの一サブセットにおいて、Ｒ1及びＲ2はそれぞれＨ、メチル、エチル、プロピル及びブチルからなる群から選択される。一例としては、Ｒ1、Ｒ2が共にＨである。
【００７１】
式１ａの他のサブセットにおいて、Ｒ2はＨであり、Ｒ1はＣ（Ｏ）Ｒ4（式中、Ｒ4は前記と同様に定義される）である。
【００７２】
式１ａの一サブセットにおいて、Ｒ5はＨ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル又はフェニルである。一例としては、Ｒ5はＨである。
【００７３】
式１ａの一サブセットにおいて、Ｒ6は
１）ハロアルキル、
２）アダマンチル、
３）アリール、
４）ヘテロアリール、
５）アルキル置換の縮合フェニル−シクロアルキル、又は
６）シクロアルキルが置換していてもよい縮合フェニル−ヘテロシクリルを示し、該アリール及びヘテロアリールは一以上のＲ20から独立して選択される置換基で置換されていてもよい。
【００７４】
直前のＲ6の一サブセットにおいて、Ｒ6は一以上の置換基Ｒ20が置換していてもよいフェニルである。Ｒ6の例としては、次の基からなる群から選択される。
【００７５】
【化６】
2009533359.tif 000008
【００７６】
【化７】
2009533359.tif 000009
【００７７】
【化８】
2009533359.tif 000010
【００７８】
【化９】
2009533359.tif 000011
【００７９】
式１ａの他のサブセットにおいて、Ｒ6はヘテロアリール、二以上のメチル基が置換した縮合フェニル−シクロアルキル又はシクロヘキサンが置換した縮合フェニル−ヘテロシクリルである。Ｒ6の例としては、次の基からなる群から選択される。
【００８０】
【化１０】
2009533359.tif 000012
【００８１】
式１ａで表される化合物の具体例としては次のものが挙げられる。
【００８２】
【表１】
2009533359.tif 000013
【００８３】
【表２】
2009533359.tif 000014
【００８４】
【表３】
2009533359.tif 000015
【００８５】
【表４】
2009533359.tif 000016
【００８６】
【表５】
2009533359.tif 000017
【００８７】
【表６】
2009533359.tif 000018
【００８８】
【表７】
2009533359.tif 000019
【００８９】
【表８】
2009533359.tif 000020
【００９０】
【表９】
2009533359.tif 000021
【００９１】
【表１０】
2009533359.tif 000022
【００９２】
【表１１】
2009533359.tif 000023
【００９３】
【表１２】
2009533359.tif 000024
【００９４】
【表１３】
2009533359.tif 000025
【００９５】
【表１４】
2009533359.tif 000026
【００９６】
【表１５】
2009533359.tif 000027
【００９７】
【表１６】
2009533359.tif 000028
【００９８】
【表１７】
2009533359.tif 000029
【００９９】
【表１８】
2009533359.tif 000030
【０１００】
【表１９】
2009533359.tif 000031
【０１０１】
【表２０】
2009533359.tif 000032
【０１０２】
式１ａで表される化合物の更なる具体例としては次のものが挙げられる。
【０１０３】
【化１１】
2009533359.tif 000033
【０１０４】
【表２１】
2009533359.tif 000034
【０１０５】
【表２２】
2009533359.tif 000035
【０１０６】
【表２３】
2009533359.tif 000036
【０１０７】
【表２４】
2009533359.tif 000037
【０１０８】
本発明の方法を実施するのに有用な他のイミダゾチアジアゾール化合物は次のものを含む。
【０１０９】
【表２５】
2009533359.tif 000038
【０１１０】
【表２６】
2009533359.tif 000039
【０１１１】
【表２７】
2009533359.tif 000040
【０１１２】
２．組成物
本発明化合物、本発明化合物の薬学的に許容できる塩、又はこれらのプロドラッグは、それら自身或いは適切な医薬組成物として投与でき、ガレヌス製剤の手順の許容形態のいずれかにより実施できる。
【０１１３】
適切な薬学的に許容できる担体、希釈剤或いは賦形剤を含有する本発明医薬組成物は、本発明化合物を担体、希釈剤或いは賦形剤と混合した後、固形状、準固形状、液体状、気体状の製剤、例えば錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、微小球剤、エアロゾル剤等に製剤化することにより調製できる。このような医薬組成物の一般的な投与経路は、経口、局部、経皮、吸入、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射或いは点滴技法）、舌下、経眼、経腸、経膣、鼻腔内等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明医薬組成物は、該組成物に含有されている有効成分が患者投与時に生体利用性を有するように調製される。被験者或いは患者に投与される組成物は、一以上の投与単位（dosage unit）の形態をとる。例えば、錠剤は単一投与単位であり、エアロゾル形態の本発明化合物の容器は複数の投与単位を保持する。このような投与形態の実際の調製方法は、当業者には知られているか、或いは明白である（例えば、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州イーストン、１９９０）参照）。投与される組成物は、いずれの場合においても、上述のような神経障害性疼痛の治療のために、治療有効量の本発明化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する。
【０１１４】
本発明医薬組成物は、固体又は液体の形態とすることができる。一様相においては、担体は粒状であり、この場合、組成物は錠剤或いは粉末剤等の剤形である。また、担体は液体とすることができ、この場合、組成物は経口シロップや注入可能な液体、或いは吸入投与等において有用なエアロゾル等である。
【０１１５】
経口投与の場合、本医薬組成物は通常、固形又は液体である。本明細書においては、固形又は液体として考えられる形態には、準固形、準液体、懸濁液及びゲル形態が含まれる。
【０１１６】
経口投与のための固形組成物として、本医薬組成物は、粉末、顆粒、圧縮錠剤、丸剤、カプセル、チューインガム、ウェハ等の剤形に調製できる。このような固形組成物は、通常、不活性な希釈剤或いは摂取しても無害な担体を一以上含有する。更に、結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶セルロース、トラガカントゴム、ゼラチン等）、賦形剤（デンプン、ラクトース、デキストリン等）、崩壊剤（アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチ等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステロテックス等）、滑り剤（コロイド状二酸化ケイ素等）、矯味剤（スクロース、サッカリン等）、矯臭剤（ペパーミント、メチルサリシレート、オレンジ香料等）、着色剤、の内の一以上を含有できる。
【０１１７】
本医薬組成物は、ゼラチンカプセル等のカプセルの剤形にする場合、上述の種類の材料に加え、液体の担体（ポリエチレングリコール、大豆油や植物油等の油状物等）を含有できる。
【０１１８】
本医薬組成物は、エリキシール剤、シロップ剤、溶液剤、乳剤、懸濁剤等の液体の剤形にすることができる。液体の例を二種挙げると、経口投与用液体と注射による送達のための液体である。経口投与を目的とした場合、組成物は、本化合物に加え、矯味剤、保存剤、染料／着色剤及び矯臭剤の内の一以上を含有できる。注射投与される化合物の場合、界面活性剤、保存料、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、緩衝剤、安定剤、等張化剤の内の一以上を含有できる。
【０１１９】
本発明の液体医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤或いはその他類似の剤形のいずれであっても、次の各添加物、即ち、滅菌希釈剤（注射用水、食塩水、一般的な生理食塩水、リンガー液、等張塩化ナトリウム、溶媒や懸濁溶媒としての合成モノ又はジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、その他の溶媒等）、抗菌剤（ベンジルアルコール、メチルパラベン等）酸化防止剤（アスコルビン酸、重亜硫酸ナトリウム等）、キレート剤（エチレンジアミン四酢酸等）、緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩等）、及び等張化剤（塩化ナトリウム、デキストロース等）、の内の一以上を含有できる。非経口製剤は、アンプル、使い捨て可能なシリンジ、或いはガラス製又はプラスチック製の複数回投与用バイアルに封入できる。注射可能な医薬組成物は通常、滅菌されている。
【０１２０】
本発明の液体医薬組成物を非経口投与又は経口投与で用いる場合、本発明化合物の適切な用量が得られるような量が含まなければならない。通常この量は、組成物中の本発明化合物として少なくとも０．０１％である。経口投与しようとする場合、この量は本組成物中の量として０．１〜約７０％の範囲で調整することができる。非経口で利用する場合、本発明に係る組成物及び製剤は、 非経口用量単位が組成物中少なくとも０．０１重量％の本発明化合物を含むように調製する。
【０１２１】
本発明の医薬組成物は局所投与として使用できるが、この場合担体は溶液、エマルジョン、軟膏又はゲルの各基材を含むことが好適である。この基材は例えば、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、水やアルコール等の希釈剤及び乳化剤、安定剤の一種以上を含むことができる。局所投与用の医薬組成物は増粘剤を含むことができる。経皮投与しようとする場合、本組成物は経皮パッチ又はイオン浸透療法装置を含むことができる。局所製剤は本発明化合物を少なくとも濃度０．１％（ｗ／ｖ）（重量／単位体積）で含むことができる。
【０１２２】
本発明の医薬組成物は、例えば直腸中で溶けて薬剤を放出する座薬の形態で直腸投与に用いることができる。直腸投与用の本組成物は、非刺激性の補形剤として油性基材を含むことができる。このような基材の例としてはラノリン、カカオ脂、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
本発明の医薬組成物は、固体若しくは液体用量単位を変更させる種々の材料を含むことができる。例えば、本組成物は、活性成分の周囲のコーティングシェルを形成する材料を含むことができる。コーティングシェルを形成するこれら材料は通常不活性であり、例えば、糖、シェラック、腸溶性コーティング剤等から選択することができる。また、活性成分はゼラチンカプセルに封入することができる。
【０１２４】
固体若しくは液体の本発明の医薬組成物は、本発明化合物に結合することによって該化合物の送達を容易とする剤を含むことができる。この機能において作用し得る好適な剤としては、モノクローナル又はポリクローナル抗体や、タンパク質、リポソームが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の医薬組成物はエアロゾルとして投与可能な用量単位からなることができる。用語「エアロゾル」は、コロイド性の系から加圧パッケージ系までの広範なシステムを意味する。送達は液化ガス若しくは圧縮ガスによるか又は活性成分を投与する好適なポンプシステムにより行うことができる。本発明化合物のエアロゾルは、活性成分を送達させるために単相、二相又は三相の各相の形態で送達させることができる。エアロゾルの送達には、必要な容器、アクチベーター、バルブ、サブ容器等が含まれ、これらは一緒にされてキットを形成していてもよい。当業者であれば、過度の実験を行わずして特定なエアロゾルを決定することができる。
【０１２６】
本発明の医薬組成物は、医薬分野でよく知られた方法によって調製することができる。例えば、注射投与しようとする医薬組成物は、本発明化合物を殺菌蒸留水と混合して溶液とすることで調製することができる。均一な溶液又は懸濁液の生成を容易とするために界面活性剤を添加することができる。界面活性剤とは、本発明化合物と非共有的に相互作用して、水溶系デリバリーシステムにおける本化合物の溶解や均一な懸濁を容易とする化合物である。
【０１２７】
本発明の医薬組成物又はその薬学的に許容される塩は治療有効量投与される。治療有効量投与は、用いられる特定化合物の活性を含む種々の要因に依存する。この要因には、該化合物の代謝安定性及び作用の長さ；患者の年齢、体重、健康状態、性別及び食事；投与方法と投与時間；排泄率；薬の組み合わせ；神経障害性疼痛の重度及び治療を受けている被験者がある。
【０１２８】
３．有用性
本発明のアシル化及び非アシル化イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド化合物は、神経障害性疼痛の治療及び／又は予防を提供することが見出された。従って、本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、哺乳類、特にヒトにおける神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に有用である。
【０１２９】
前述のように、本明細書に記載の化合物は種々の医薬送達システムに好適に用いられる。疼痛に関連する症状の治療の注射の用量レベルは、静注において約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。筋内注射による投与計画は、日用量を１〜３回として送達することができる。適度な定常状態レベルを達成するためには、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の前負荷ボーラス剤を投与することができる。全投与量の最大値は、４０〜８０ｋｇのヒト患者の場合、約２ｇ／日を越えることは期待されない。
【０１３０】
慢性神経障害性疼痛等、長期に亘る症状の治療のためには、治療計画が何年何ヶ月に及ぶこともあるので、患者の利便性と忍耐（トレランス）のために経口投与は通常である。経口投与の場合、代表的な投与計画は日用量を１〜５回、特に２〜４回、通常は３回とすることである。これらの投与計画を利用すると、一回当たりの投与により、本化合物を約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、典型的には約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ提供することができる。
【０１３１】
本化合物は単独で活性剤として投与することも、また活性な鎮痛剤と共に投与することもできる。このような鎮痛剤は、モルヒネや、トラマド、ブプレノルフィン、ペシヂン、オキシコドン、ヒドロコドン、ジアモルヒネを含むオピオイド鎮痛剤、パラセタモール、ガバペンチン、アスピリン及びＮＳＡＩＤ類である。
【０１３２】
本発明化合物と共に併用療法に有用な剤は、アミトリプテリンや、デシプラミン、マプロチリン、パロキセチン、ノルトリプテリン、ベンラファキシン等の抗うつ薬類、カルバマゼピンや、バルプロエート、ガバペンチン、クロナゼパム等の抗痙攣薬類、更にミキシレチン及びリドカイン等の局所麻酔剤から選択される剤である。
【０１３３】
前記組成物は、神経障害性疼痛の予防のために被験者に投与することもできる。
【実施例】
【０１３４】
次の実施例は、単に例示を目的としたものであり、本発明はこれらに限定されない。
【０１３５】
化合物１の合成：
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド
２−ブロモアセトフェノン（４．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−スルホンアミド（３．６０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中で６０時間還流した。得られた溶液を氷冷し、生成した沈殿物を濾取し、エタノールで洗浄して、化合物１を白色結晶性固体として得た（２．５０ｇ、４４％）。1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３６】
化合物１４８の合成
６−フェニルイミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−２−スルホンアミド  一ナトリウム塩
化合物１（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／水（４：１、５ｍＬ）溶液に添加した。溶液を室温で終夜攪拌した。減圧下、揮発成分を除去し、化合物１４８を白色固体として得た（２３５ｍｇ、９９％）。1Ｈ  ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ）
【０１３７】
薬物動態
化合物は、ＩＶ、ＳＣ、筋肉内、経口等の種々の経路で送達できる。種々の送達経路及び組成が可能である。例えば、特定の溶解性水性組成物の場合、本発明化合物の一ナトリウム塩を２０％ＨＰＣＤに溶解する。これは、重炭酸ナトリウム緩衝液で緩衝することが多い。この溶解性組成物は、薬のＳＣ、ＩＶ、ＩＭ、経口投与に適しており、これにより医薬の許容される血漿濃度を提供する。
【０１３８】
また、本発明化合物は、固体として、或いは適切な溶媒又は賦形剤混合物に溶解して、元の形態／非イオン化形態で投与できる。
【０１３９】
いずれの場合においても、活性種でありインビボで定量されるのは遊離の塩基である。例えば、化合物１は、遊離の塩基、即ち元の形態であり、化合物１４８は、化合物１の一ナトリウム塩である。化合物１４８は、２０％ＨＰＣＤと混合してＳＣにより動物に送達できるが、化合物１４８は、２０％ＨＰＣＤから解離すると、血漿中で中和され、遊離塩基である化合物１として体内循環する。同様に、化合物１４８の２０％ＨＰＣＤ溶液を経口で送達すると、化合物１４８は胃酸で中和されるため、化合物１として患者に吸収される。
【０１４０】
化合物１４８に関して上に記載したのと同様な方法により、次の各遊離塩基を、対応する一ナトリウム塩に変換できる。
【０１４１】
遊離塩基（化合物番号）      Ｎａ塩（化合物番号）
１                          １４８
１２                        １５４
２１                        １５５
２４                        １５６
３０                        １５７
４９                        １５８
５２                        １５９
５３                        １６０
８１                        １５０
【０１４２】
各本発明化合物は、種々の経路で投与されたとき、許容される薬物動態を示す。
【０１４３】
各本発明化合物は、伝導速度不足を回復させ、軸索萎縮を緩和し、ＳＴＺ処理糖尿病ラットにおける神経障害性疼痛を改善し、ＣＦＡ仲介痛覚過敏を予防する。
【０１４４】
本発明者らは、本発明化合物が、インビトロにおいてＮＧＦ除去から或いは化学療法薬に対する曝露からの神経細胞死を改善することを既に示した。インビボにおいては、本化合物は、シスプラチン、パクリタキセル、オキサリプラチンによって誘発された化学療法誘発ニューロパチーを緩和できる。ここで提示されたデータは、糖尿病ラットに対する化合物１５０処置は、慢性治療（２ヶ月）で神経伝達速度（ＮＣＶ）及び軸索萎縮における神経障害性変化を改善できることを示している。更に、化合物１５５、１５７、１５４、１５８及び１６０は、皮下及び／又は経口送達経路で与えると、糖尿病ラットの神経障害性疼痛を回復できる。独特の鎮痛効果特性は、化合物の薬力学的効果は約３〜６時間で現れ、単回投与後２４時間まで持続でき（化合物１５０及び１５８によって例示）、繰り返し投与すれば、この効果は２４〜４８時間持続できる。これは、一般に医薬の薬力学的活性が血漿薬学動態と合っているため持続時間が短く頻回の投薬が必要な従来の治療法とは非常に異なる特徴である。
【０１４５】
このクラスの化合物の鎮痛作用を説明及び評価するため、ラットにおける痛覚過敏の完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）モデルにおいても試験した。化合物１５０、１５５、１５７及び１５８は、皮下及び／又は経口送達後も活性を有し、ラットにおける疼痛感受性を正常に回復するのに有効であった。
【０１４６】
これらの結果の概要を下表に示す。
【０１４７】
【表２８】
2009533359.tif 000041
【０１４８】
これら化合物がＪＮＫ経路を阻害しその活性化を緩和する能力は、神経障害状態における異常な疼痛応答を解決するための新規な機序を提示するものである。化合物１５０は、実験糖尿病性ニューロパチーの根本的病状（伝導速度不足及び軸索萎縮）に影響を与える独特の化合物であり、このクラス全体が、神経障害性或いは炎症性疼痛状態の治療に対する新規なアプローチを提供する。
【０１４９】
糖尿病性ニューロパチーにおける化合物１５０の作用−神経伝導速度及び変性
糖尿病ラットにおいて、化合物１５０の神経伝導（運動神経及び感覚神経）と軸索萎縮とに対する作用を調べた。盲検リバーサルインターベンションパラダイムを適用し、関連する二小分子を評価した。評価は、確立された実験ラット糖尿病性末梢神経ニューロパチー（持続期間２ヶ月）に対して、その後２ヶ月間に亘って小分子を投与して行った。具体的には、運動伝導及び感覚伝導と腓腹軸索径とを評価した。
【０１５０】
方法：
おが屑を敷いたプラスチックケージ中（室内、通常の明暗時間設定、標準的なラットの餌を給餌）で飼育された雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜３００ｇ）をこの実験に用いた。プロトコルは、カナダ動物管理協会（ＣＣＡＣ）のガイドラインに従って、カルガリー大学動物管理委員会（the University of Calgary Animal Care Committee）のレビュー及び承認を受けた。糖尿病は、クエン酸緩衝液に溶解したストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（６５ｍｇ／ｋｇ）の単回腹腔内注射により誘発した。年齢を合わせた対照には、ＳＴＺを含有しない同緩衝液を投与した。動物は、５〜７日後の空腹時グルコース濃度が１６．０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である場合に研究に用いた（Ｏｎｅ  Ｔｏｕｃｈ  Ｆａｓ  Ｔａｋｅストリップ、ジョンソン・エンド・ジョンソン）。
【０１５１】
処置は、２ヶ月間の高血糖症の後、２ヶ月間行った。運動伝導記録（１〜３）は、介入前並びに１ヶ月及び２ヶ月間の糖尿病後に行った。感覚伝導は、Ｐａｒｒｙ及びＫｏｚｕのアプローチを用いた。即ち、坐骨神経の指状分岐部を刺激し、神経周囲温度を３７℃に維持した膝窩のレベルで坐骨神経から記録した（４）。
【０１５２】
終了時（糖尿病４ヶ月、治療２ヶ月）、ラットを安楽死させ、腓腹神経を得て外形計測を行った。腓腹神経は、カコジル酸緩衝グルタルアルデヒド中で固定し、アルコールで脱水し、四酸化オスミウム中で固定後、エポンに包埋し、これまでの研究（５、６）と同様に、１ミクロンの切片を作成した。各切片を油に浸漬して写真撮影（１０００倍）し、腓腹神経全体を標本とした。画像はＳｃｉｏｎ  ｉｍａｇｅ  ｏｆｆｌｉｎｅを用いて解析し、各腓腹神経束に対して髄鞘を有する軸索１００本の軸索面積を測定した。データは、面積が９平方ミクロンを超える軸索（「大軸索」）を８０個、面積が９平方ミクロン未満の軸索（「小軸索」）を２０個、任意にランダムに選択して構成した。校正Ｓｃｉｏｎ画像解析技法によって得た表面積は実際の軸索面積を示し、幾つかのプログラムで行われているような仮想円形（postulated circular shape）への補正はされていない。平均腓腹軸索面積は、軸索外周から円形軸索面積の推定値を求めるプログラム、即ち、より大きな平均軸索面積を得るアプローチによって変換した（１、７、８）。１を超える神経束を有する腓腹神経に対しては、各神経束を別々に解析し、ラットに対する平均軸索面積は全神経束から計算した。測定は全て、処置群に対して盲検化された実験者が行った。
【０１５３】
統計解析のため、本発明者らは、平均値の標準誤差を有する平均値を検討し、介入群の値を一方向ＡＮＯＶＡ又は繰り返し測定ＡＮＯＶＡとポストホックＳｔｕｄｅｎｔ‘ｓ  ｔ検定とによって比較した。
【０１５４】
結果
（ｉ）ＳＮＣＶ：内部比較（糖尿病群のみ）：賦形剤治療糖尿病群においては、ベースラインから２ヶ月後にかけてＳＮＣＶが有意に減少した（ｐ＝０．００５）。化合物１５０処置群においては、ベースラインからの有意な変化は見られなかった。従って、糖尿病の動物は悪化したが、医薬処置された動物は同一の期間に亘って安定したＳＮＣＶを示した。
群間比較（糖尿病群対正常群）：化合物１５０（週５日）処置糖尿病動物は、２ヶ月間の処置後においては化合物１５０処置正常群とは有意な差は見られなかった（ｐ＞０．０５）。これは、化合物１５０（週５日投与）が、糖尿病ラットにおける糖尿病のＳＮＣＶに対する作用を後退させたことを示す。化合物１５０を週２日投与した場合は、同様の保護を示さなかった。即ち、糖尿病ラットは、賦形剤処置正常ラット及び化合物１５０処置正常ラットと有意な差が見られた。
群間比較（糖尿病群のみ）：ベースライン時：糖尿病群は全て同等であった。２ヶ月後：化合物１５０（週５日）を受けた動物は、賦形剤処置糖尿病群よりも有意に良好であった（ｐ＝０．０４）。化合物１５０を週２回与えた場合には、同様の保護を示さなかった。
結果を図１に示す。
【０１５５】
（ｉｉ）ＭＮＣＶ：内部比較（糖尿病群のみ）：糖尿病対照群においては経時変化は見られなかった。化合物１５０（週５日）は、糖尿病動物において、ベースラインから２ヶ月後にかけてＭＮＣＶを有意に改善させた（ｐ＝０．００７）。化合物１５０（週２日）は、糖尿病ラットにおいて、化合物１５０を週５日投与した場合と同様の効果を示した（それぞれｐ＝０．００５及び０．００１）。
群間比較（糖尿病群対正常群）：化合物１５０（週５日）は、糖尿病ラットにおいて、（同様に化合物１５０で処置した正常群と比較して）ＭＮＣＶを正常値まで回復させなかった。化合物１５０（週２日）は、（賦形剤処置正常群及び化合物１５０（週５日）処置正常群と比較して）ＭＮＣＶを正常値まで回復させなかった。
群間比較（糖尿病群のみ）：ベースライン時：糖尿病群は全て同等であった。２ヶ月後：化合物１５０（週５日及び週２回）を受けた動物は、賦形剤処置糖尿病群よりも有意に良好であった（それぞれｐ＝０．００７及び０．００２）。
結果を図２に示す。
【０１５６】
（ｉｉｉ）腓腹神経髄鞘形成軸索の外形計測：化合物１５０（７日間中５日）又は賦形剤を投与した非糖尿病群及び糖尿病群に対して外形計測を行い、より強い電気生理学的変化を伴う外形変化を解析した。全４群において測定された全ての軸索の平均面積には、ＡＮＯＶＡは有意でなかったが、賦形剤投与糖尿病群と化合物１５０投与糖尿病群だけを比較する別の解析（両側Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定）では、活剤による平均軸索面積の増加を認めた（ｐ＝０．０１６）。賦形剤投与した非糖尿病群と糖尿病群を比較すると、有意ではないが、僅かに平均面積が低減する傾向が見られた。次に、「大きな」（面積９平方ミクロン超の）髄鞘形成軸索のみ、平均軸索面積の比較を行った。４群間のＡＮＯＶＡは有意でなかった。しかしながら、上の解析と同様、賦形剤投与糖尿病群と化合物１５０投与糖尿病群の別の比較（両側Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定）では、活剤による平均軸索面積の有意な増加を認めた（ｐ＝０．０１２）。上と同様、賦形剤投与した非糖尿病群と糖尿病群を比較すると、有意ではないが、僅かに平均面積が低減する傾向が見られた。
【０１５７】
結果を図３及び図４に示す。
【０１５８】
考察
ラットの１型糖尿病性ニューロパチーの実験モデルを用いた。実験糖尿病形成手続きに２ヶ月間付した後、化合物１５０（毎週５／７日）で２ヶ月間処置したラットは、賦形剤のみを処置したラットに比べ、運動神経伝導速度及び感覚神経伝導速度において優れていた。化合物１５０（５／７日）で処置したラットの腓腹髄鞘形成軸索は、賦形剤のみを与えられたラットよりも面積が大きかった。これらの知見は、実験糖尿病の３指標に対する化合物１５０の影響を認めるものである。
【０１５９】
知覚損失や疼痛を伴い脚の切断のリスクが高いヒト糖尿病性多発性ニューロパチー（ＤＰＮ）は、一般的（糖尿病患者の５０％）であり、患者に障害を負わせるものである。この疾病の進行を止める或いは回復させる治療はない。知覚関与がヒトにおけるこの疾病の最も初期の且つ最も際立った病態であるが、後に運動衰弱を発症することもある。新規な治療形態を試験するために幾つかの実験モデルが存在するが、最も広く研究及び報告されているのは、ラットにおいてストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を用いた方法である。ＳＴＺは、３〜５日以内の急な高血糖症の発症を伴うベータ細胞毒であり、Ｉ型ヒト疾病モデルとして用いられている。ＳＴＺを与えられたラットは、インスリンを要せずとも１２ヶ月以上生存する。インスリンを用いなければ、このモデルにより、インスリンの神経栄養特性を混同する可能性があるという問題を伴わずに、ＤＰＮ発症のより早い解析ができる。ヒト治療薬の開発にこのモデルを用いた介入アプローチに関する文献が多く存在する。予測される将来のヒト治療において高い価値を示しうるこのモデルを利用するには幾つかの留意点がある。多くの研究は、この病気の特徴的な電気生理学的性質である運動伝導の低速化を示しているが、このような低速化は、このモデルでは非常に初期の時期に起こるので、報告された多数のアプローチに合わせやすい。また、このモデルは、糖尿病の直接的な知覚関与を反映していない。より厳格な介入アプローチは、（ｉ）神経周囲温度の厳密な制御下での運動及び感覚（尾部神経、より最近では坐骨指状神経）伝導の記録、（ｉｉ）糖尿病及びＤＰＮの特徴が確立された後で介入を適用する「リバーサル」パラダイム、（ｉｉｉ）ＤＰＮが１０年以上に亘って発症している場合のヒト糖尿病に対してモデル情報をより良く当て嵌めて反映するのに十分な持続時間（８週間を超える最終持続時間）のモデル、（ｉｖ）研究におけるエンドポイントとして新たなＤＰＮ指標（例えば、腓腹神経外形測定、上皮繊維神経支配、触覚アロディニア）を加えることを強調している。糖尿病のＳＴＺラットモデルは、坐骨神経或いは腓腹神経における明白な軸索欠損や神経節における感覚ニューロンの損失を明示していないが、腓腹神経軸索の委縮（糖尿病持続期間が少なくとも２〜３ヶ月の場合）及び皮膚上皮軸索の損失は存在する。本発明者らは、概してラットＳＴＺモデルは、壊滅的なニューロン損失を含まないヒトＤＰＮの初期の特徴のモデル化においては価値があるということを示唆した。このように、このモデルは独特な病態生理学的プロセスを示す。即ち、最初に、軸索の逆行委縮を伴った目的臓器（皮膚等）における末端繊維の後退、同時発生的な興奮性（伝導速度）の変化、構造タンパク質や軸索を形成するように定められている他のタンパク質の感覚ニューロンにおける遺伝子発現のダウンレギュレーション（特定の生残分子及び傷害分子のアップレギュレーションを伴う）、非常に遅くなってからではあるが、これらの結果として起こるニューロン或いは軸索の欠損を示す。ＳＴＺラットにおいては、欠損は、糖尿病になって１２ヶ月後まで発生しない。
【０１６０】
高血糖症は、２ヶ月までは、ＤＰＮの強い電気生理学的特性、即ち運動及び感覚伝導速度の低下を伴った。上で検討したように、腓腹神経ミエリンの薄肉化及び明らかな軸索欠損はこのモデルの特徴ではない。しかしながら、軸索委縮は、このモデルを用いたこの持続時間の幾つかの研究においては観察できるであろうが、概して弱いものである。委縮は、平均軸索面積又は直径の減少である。この研究においては、腓腹軸索面積は、非糖尿病群に比べ、賦形剤処置糖尿病群の方が小さな値となる傾向があったが、その差は統計学的に有意ではなかった。
【０１６１】
化合物１５０は、ＤＰＮ確立２ヶ月後、運動及び感覚伝導速度の低下を回復し始めた。１ヶ月間の処置後では、低速化を正常化した介入はなく、改善傾向は観察されなかった。神経毒性の証拠を示す剤はなかった。化合物１５０は、最も強い回復を示したため、外形計測用に選ばれた。賦形剤処置糖尿病群と剤処置糖尿病群を直接比較したところ、化合物１５０投与糖尿病群において軸索面積の増加が示された。
【０１６２】
ヒトＤＰＮ研究に使用される可能性のある潜在的な新規化合物の評価においては、最も最近の臨床試験は、臨床前の神経伝導データに基づいて行われた。ＳＴＺラットモデルにおける多くの介入において運動伝導速度の上昇が確認された。しかしながら、多くは、非常に短期間の実験糖尿病を評価しているとして、或いは高血糖症発症から介入を適用している（予防パラダイム）として、或いは運動伝導の結果のみに基づいているとして、批判を受ける可能性がある。現在の研究においては、このアプローチは、確立された電気生理学的異常を回復させ、運動及び感覚軸索の同時的変化があった。化合物１５０で処置した集団において若干ではある（然も、糖尿病群においては僅かな萎縮傾向があった）が軸索直径の増加が認められたが、これは重要である。これは、若干の萎縮は同様の期間のこのモデルにおいて認められ、他のアプローチ（例えば髄膜内インスリン）による萎縮の回復と電気生理学的改善が同時進行したことによる。萎縮は、ニューロン合成、エキスポート、神経線維の軸索セグメント内への挿入の悪化を最も良く反映していると思われる（５）。軸索萎縮は軸索における伝導を低速化し得るが、糖尿病におけるその発症は、糖尿病の別の構造的一面を示すようである。ＳＴＺ糖尿病においては萎縮の前に伝導の低速化が急速に発症する、即ち、神経線維のエキスポートの低下を確認できる。また、Ｓｉｍａら（１２）が記載したように、代謝により誘発された軸索興奮性の変化を反映している可能性は更に高い。このように、前述の結果は、各化合物は、実験ＤＰＮに対して３種の異なる影響を与える、即ち、運動伝導、感覚伝導及び軸索径に対して影響することを認めるものである。
【０１６３】
糖尿病性ニューロパチーに関連する神経障害性疼痛の治療
糖尿病ラットにおいて、触覚アロディニアを特徴とする神経障害性疼痛応答に対する化合物１５０、１５５、１５７及び１５８の作用を調べた。盲検リバーサルインターベンションパラダイムを適用し、各化合物を評価した。治療は、異常な疼痛状態が明確に確立された時に開始した。単回又は繰り返し（週５日又は２日）の投薬計画の効果を、記載のように評価した。
【０１６４】
方法：
ラット（雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ、２５０〜２７０ｇ）を、市販の剤ストレプトゾトシンを用いて糖尿病とし、年齢を合わせた賦形剤処置対象と比較し、６週間以上まで維持した。標準的な生理学的パラメータ（体重及び血中グルコース）を、実験前、実験中及び実験後に記録し、動物の代謝状態を評価した。
【０１６５】
実験１：正常群及び糖尿病群を１２匹からなる２個の群に分け、週５日、２週間に亘って２０％ＨＰＣＤに溶解した化合物１５０又は賦形剤（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）を投与した。感覚神経機能の標準的な指標（触覚応答閾値）をベースライン時、医薬処置前、５回目投与から４８時間後、及び屠殺前（１０回目投与後）に、標準的な生理学的パラメータである体重及び血漿グルコースと共に測定した。
【０１６６】
実験２：動物を、２０％ＨＰＣＤに溶解した化合物１５７又は１５８（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）で、連続１４日間処置した以外は実験１と同様に行った。
【０１６７】
実験３：１ヶ月間糖尿病のラットに、２０％ＨＰＣＤに溶解した化合物１５０、１５５、１５７、１５４、１５８又は１６０を、記載のように単回皮下投与した。即ち、化合物１５７の単回投与は経管により経口投与し、累積効果を評価するため、化合物１５７及び１５８を経口経管により連続５日投与した。各化合物の作用は、単回投与或いは最終投与から６時間後に評価した。
【０１６８】
行動タスクを実施するための詳細な方法は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９４），５３：５５〜６３及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，第９９巻：Ｐａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ：方法及びプロトコル，Ｚ．Ｄ．Ｌｕｏ編，Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪから得ることができる。
【０１６９】
結果：
実験１：
動物に対して触覚アロディニアの試験を、賦形剤又は化合物１５０注入前及び１回、５回及び１０回の注入後に行った。結果を図５に示す。糖尿病ラットは、ベースラインにおいて顕著なアロディニアを示し（図５）、後足の裏面に適用したｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントに対する応答閾値は低かった。糖尿病動物においては、初回の化合物１５０処置から６時間後、触覚アロディニアは改善した。この作用は、この後も実験中持続した（図５）。
【０１７０】
結論：化合物１５０は、糖尿病誘発神経障害性疼痛に対して顕著な効果を有した。これは、アロディニアの改善によって示されている。この医薬は、通常の鎮痛剤とは非常に異なる性質を有し、疼痛に対する作用機序は非常に独特なようである。最も典型的な鎮痛剤は、作用開始が早く、作用持続時間は短い。糖尿病ラットへの初回注入後、化合物１５０は疼痛に作用するのに４〜６時間かかり、作用は少なくとも２４時間持続した。複数回の投与は、糖尿病ラットを、常に触覚刺激に対して正常範囲内で応答せしめた。
【０１７１】
実験２：
化合物１５７（図６）及び化合物１５８（図７）は、糖尿病ラットにおいて、触覚アロディニアに対して急速に作用を示し、この作用は初回処置後３〜６時間から始まった。化合物１５７の作用は単回投与後２４時間持続した。実験１における化合物１５０と同様、化合物１５７及び１５８の両方において、繰り返し投与することにより、この作用は投与後少なくとも２４時間見られた（実験２においては持続時間の最終時点で評価した）（図６〜図７）。
【０１７２】
結論：化合物１５７及び１５８は両方とも、糖尿病ラットにおいて、確立された神経障害性疼痛状態を改善した。これらの化合物は、繰り返し投与によって神経障害性疼痛に対する作用が長時間継続し、これは、より少ない頻度の投与要件でもより高い効果を示すことを示唆しているため、ガバペンチンに対して報告されたものよりも有利であると考えられる。
【０１７３】
実験３：
化合物１５０、１５５、１５７（ｓｃ及びｐｏの両方で投与）及び化合物１５４、１５８、１６０の単回投与の効果を、糖尿病ラットへの単回投与から６時間後に調べた（それぞれ図８〜図１３）。化合物１５７及び１５８を連続５日間に亘って経口投与した場合、同等の効果が見られ（図１４〜図１５）、これら化合物の経口活性が確認された。尚、１５７は、単回投与では１０〜２０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）で有効であったが、繰り返し投与では、有効性を示すのに必要な投与量の範囲は５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）に低減された。
【０１７４】
結論：このクラスの化合物に共通する特徴は、糖尿病ラットにおいて触覚アロディニアで測定される神経障害性疼痛を改善する能力を有することである。これらは、経口活性を有し、累積投与後、長時間に亘って抗アロディニア作用を示す。
【０１７５】
各化合物のＣＦＡ仲介疼痛に対する作用
完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）を用いて炎症反応を誘発し、痛覚過敏を起こした。このモデルは、異常なＪＮＫリン酸化の誘導とのリンクによる疼痛状態に対する化合物の活性を示す直接的な証拠と、このシグナル伝達カスケードが少なくとも部分的にこのモデルにおける疼痛反応を仲介すると考えられる証拠とを得るための第二の実験パラダイムとして選択した（Ｄｏｙａら、２００５）。
【０１７６】
方法：
雌性Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに、賦形剤又は化合物１５０（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）、化合物１５５（１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）、化合物１５７（１〜１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ、１０〜４０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）若しくは化合物１５８（１０ｍｇ／ｋｇ、ｓｃ）を投与した。投与は、疼痛試験の６時間前に行った（化合物１５０、１５５、１５７、１５８は２０％ＨＰＣＤに溶解し１〜１０ｍｇ／ｍＬとした）。化合物１５７は、連続５日間に亘る５〜２０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）の繰り返し投与の条件下でも試験を行った。全ての処置条件下において、疼痛試験１時間前（即ち、化合物最終投与から５時間後）に、右後足の裏面にＣＦＡ（５０μＬ）を単回注入した。ＣＦＡ注入直後、動物は、底が金網の試験チャンバに入れ慣らした。標準的なｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用いて触覚応答閾値を評価した。注入していない左足を対照とした。繊維は、上下法（up-down method）を用いたＤｉｘｏｎ（１９８０）記載の方法で適用した。各足に対して、５０％除去閾値（グラム）を測定した。
【０１７７】
結果：
化合物１５０、１５５、１５７、１５８は全て、１０ｍｇ／ｋｇ以下の投与量で皮下投与した場合にＣＦＡ誘発触覚痛覚過敏を緩和した（図１６〜図１９）。化合物１５７は、このモデルにおいて経口でも試験し、２０〜４０ｍｇ／ｋｇの投与量で有効であり、ここでもまた経口活性を示した（図２０）。動物に対して連続５日間毎日投与する繰り返し投与パラダイムを適用した場合は、所要投与量は５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）に低減した（図２１）。
【０１７８】
結論：このクラスの化合物は、触覚痛覚過敏を誘発するのにＣＦＡを利用する第二の疼痛モデルにおいて強い有効性を示す。ＳＴＺモデルと同様、医薬送達を繰り返すと、所要投与量は低減する。
【０１７９】
総括：
本明細書に例示した化合物は、糖尿病誘発ニューロパチーの複数の面に影響を与えることができる。伝導速度不足及び神経障害性疼痛が確立された動物においては、これら化合物は、更なる悪化（ＳＮＣＶ）を防止でき、実際に（ＭＮＣＶ）伝導不足を改善した上、触覚痛覚過敏を緩和した。更に、ニューロン委縮は処置により良い影響を受けた。これは、これら化合物が、ニューロパチーの症状をマスキングするだけでなく、神経の健全性及び機能を良好な状態に促進できることを示唆している。化合物の鎮痛作用は第二の炎症性疼痛モデルについて解釈される。これは、これら化合物は、恐らく、異なる疼痛状態を起こす共通の機序に影響を与えるであろうということを示している。本発明者らは、これが、異常なレベルのリン酸化ＪＮＫの減少を医薬が誘導することから生じる新規な機序であると考える。最後に、これら化合物の別の利点は、作用持続時間が長いことであり、効果は２４時間まで見られるが、繰り返し投与後４８時間得られる場合もある。これは、投与頻度を１日１回或いは１日おきに１回という低頻度とすることができることを示唆している。これは、１日複数回の投与が必要で多くの患者に重大な副作用を生じるオピオイドやチャネルモジュレータ等の従来の医薬よりも明らかに有利である。
【０１８０】
（１）Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ，Ｖｅｒｇｅ  ＶＭＫ，Ｃｈｅｎｇ  Ｃ，Ｓｕｎ  Ｈ，Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  Ｊ．Ｄｏｅｓ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｔａｒｇｅｔ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ？  Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｌｏｎｇ  ｔｅｒｍ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｂｒａｉｎ  ２００１；１２４：２３１９〜２３３４．
（２）Ｂｒｕｓｓｅｅ  Ｖ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  Ａ，Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ．Ｄｕｐｌｉｃａｔｅ  Ｕｓｅ  １５２０３  Ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｒｅｖｅｒｅｓｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４；５３（７）：１８２４〜１８３０．
（３）Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ，Ｈｏ  ＬＴ．Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ  ａｎｄ  ｇｕａｎｅｔｈｉｄｉｎｅ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  １９９２；１９（４）：４３３〜４４１．
（４）Ｐａｒｒｙ  ＧＪ，Ｋｏｚｕ  Ｈ．Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ  ｍａｙ  ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９０；４０：１４４６〜１４４９．
（５）Ｓｃｏｔｔ  ＪＮ，Ｃｌａｒｋ  ＡＷ，Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ．Ｎｅｕｒｏｆｉｌａｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｕｂｕｌｉｎ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ｆａｉｌｕｒｅ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｅｘｐｏｒｔ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ．Ｂｒａｉｎ  １９９９；１２２：２１０９〜２１１８．
（６）Ｂｒｕｓｓｅｅ  Ｖ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ  ＦＡ，Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ．Ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００４；５３（７）：１８２４〜１８３０．
（７）Ａｕｅｒ  ＲＮ．Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｎｅｒｖｅ  ｆｉｂｒｅ  ｓｉｚｅ  ａｎｄ  ｍｙｅｌｉｎ  ｓｈｅａｔｈ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｃｏｍｐｕｔｅｒ〜ｂａｓｅｄ  ｄｉｇｉｔａｌ  ｉｍａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ：ｔｈｅｏｒｙ，ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １９９４；５１：２２９〜２３８．
（８）Ｓｉｎｇｈａｌ  Ａ，Ｃｈｅｎｇ  Ｃ，Ｓｕｎ  Ｈ，Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ．Ｎｅａｒ  ｎｅｒｖｅ  ｌｏｃａｌ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｓｌｏｗｉｎｇ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｄｉａｂｅｔｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  １９９７；７６３（２）：２０９〜２１４．’
（９）Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  ＰＣ，Ｓｈａｍｐｏ  ＭＡ．Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｅｓｔｓ  ｉｎ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ  Ｐｒｏｃ  １９８８；６３：８１３〜８２０．
（１０）Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ．Ｎｅｒｖｅ  ａｎｄ  ｇａｎｇｌｉｏｎ  ｂｌｏｏｄ  ｆｌｏｗ  ｉｎ  ｄｉａｂｅｔｅｓ：ａｎ  ａｐｐｒａｉｓａｌ．Ｉｎ：Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎ  Ｄ，ｅｄ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，２００２：１６１〜２０２．
（１１）Ｚｏｃｈｏｄｎｅ  ＤＷ，Ｈｏ  ＬＴ．Ｔｈｅ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｕｌｉｎｄａｃ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｃａｎ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  １９９４；２１（３）：１９４〜２０２．
（１２）Ｓｉｍａ  ＡＡＦ，Ｂｒｉｓｍａｒ  Ｔ，Ｙａｇｉｈａｓｈｉ  Ｓ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ  ｅｎｃｏｕｎｔｅｒｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓｌｙ  ｄｉａｂｅｔｉｃ  ＢＢ  Ｗｉｓｔａｒ  ｒａｔ．Ｉｎ：Ｄｙｃｋ  ＰＪ，Ｔｈｏｍａｓ  ＰＫ，Ａｓｂｕｒｙ  ＡＫ，Ｗｉｎｅｇｒａｄ  Ａｌ，Ｐｏｒｔｅ  Ｄ，Ｊｒ．，ｅｄｓ．Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ．Ｔｏｒｏｎｔｏ：Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，１９８７．
【０１８１】
その他の実施形態
前述の記載から、当業者であれば、本明細書に記載された本発明に対して様々な用途や条件に合うように各種変形及び変更を行うことができることは明らかであろう。このような実施形態も本発明の範囲に含まれる。
【０１８２】
本明細書に記載された刊行物は全て、本明細書の一部を構成するものとしてここに援用する。
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
【図１】２ヶ月間の処置後の糖尿病ラットにおける化合物１５０の感覚神経伝導速度（ＳＮＣＶ）に対する影響を示すグラフである（治療は伝導速度不足が明らかになった後開始した）。
【図２】２ヶ月間の処置後の糖尿病ラットにおける化合物１５０の運動神経伝導速度（ＭＮＣＶ）に対する影響を示すグラフである（治療は伝導速度不足が明らかになった後開始した）。
【図３】腓腹神経髄鞘形成軸索の外形計測分析を示すグラフである。尚、Ｄは賦形剤処置動物を示し、Ｂは化合物１５０処置動物を示し、ＤＩは糖尿病ラットを示し、Ｃは年齢を合わせた非糖尿病対照を示す。図３ａは平均軸索面積を示す。図３ｂは大きさ別頻度ヒストグラムである。
【図４】より大きな径（９平方ミクロン超）の腓腹神経髄鞘形成軸索の外形計測分析を示すグラフである。図４Ａは平均軸索面積を示し、図４Ｂは大きさ別頻度ヒストグラムである。尚、Ｄは賦形剤処置動物を示し、Ｂは化合物１５０処置動物を示し、ＤＩは糖尿病ラットを示し、Ｃは年齢を合わせた非糖尿病対照を示す。
【図５】処置（１回、５回及び１０回）後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５０の効果を示すグラフである。
【図６】処置前及び１、１３、１４日間の処置後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図７】処置前及び１、１３、１４日間の処置後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５８の効果を示すグラフである。
【図８】単回皮下投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５５の効果を示すグラフである。
【図９】皮下投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図１０】経口投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図１１】皮下投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５４の効果を示すグラフである。
【図１２】皮下投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５８の効果を示すグラフである。
【図１３】皮下投与から６時間後の糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１６０の効果を示す。
【図１４】１日１回連続５日間経口投与したときの５回目の経口投与から６時間後の、糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図１５】１日１回連続５日間経口投与したときの５回目の経口投与から６時間後の、糖尿病ラットにおける触覚アロディニアに対する化合物１５８の効果を示すグラフである。
【図１６】皮下投与後のＣＦＡ疼痛モデルにおける触覚痛覚過敏に対する化合物１５０の効果を示すグラフである。
【図１７】皮下投与後のＣＦＡ疼痛モデルにおける触覚痛覚過敏に対する化合物１５５の効果を示すグラフである。
【図１８】皮下投与後のＣＦＡ疼痛モデルにおける触覚痛覚過敏に対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図１９】皮下投与後のＣＦＡ疼痛モデルにおける触覚痛覚過敏に対する化合物１５８の効果を示すグラフである。
【図２０】経口投与後のＣＦＡ疼痛モデルにおける触覚痛覚過敏に対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図２１】１日１回連続５日間経口投与したときの５回目の経口投与から６時間後の、触覚痛覚過敏に対する化合物１５７の効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
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