(57)【要約】【課題】本発明の目的は、薬剤中のシグマ１受容体の変調に適切でなければならない有効成分として使用する新規の化合物を提供することである。【解決手段】本発明は、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物、化合物の調製方法、化合物を含む薬剤、及びヒト及び動物の治療用薬剤の製造へのその使用に関する。【化６６】2009535315.tif 000070【選択図】なし
2009535315.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物。
【化１】
2009535315.tif 000059
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；
ＹとＺとの結合は、不飽和（Ｙ＝Ｚ）もしくは飽和（Ｙ‐Ｚ）でもよい；
ＹとＺが（Ｙ＝Ｚ）の場合、ＹはＣＨを表し、ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
ＹとＺが（Ｙ‐Ｚ）の場合、ＹはＣＨ２；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ)‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２)‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し、ＺはＣＨ‐Ｒ６；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ７及びＲ７ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６及びＲ１７は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；‐（ＳＯ２）‐Ｒ１３基；‐ＮＲ１４Ｒ１５基を表し；
Ｒ１８及びＲ１８ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；並びに
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項２】
化合物が式（Ｉａ）で表される化合物である請求項１に記載の化合物。
【化２】
2009535315.tif 000060
式中、Ｙは、ＣＨを表し、ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；及び
Ｒ１,Ｒ６,Ｒ７,Ｒ７ａ,Ｒ８,Ｒ９,Ｒ１０,Ｒ１０ａ及びＲ１９は請求項１と同様に定義される。
【請求項３】
化合物が式（Ｉｂ）で表される化合物である請求項１に記載の化合物。
【化３】
2009535315.tif 000061
式中、ＹはＣＨ２；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ)‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２)‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し、ＺはＣＨ‐Ｒ６；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；及び
Ｒ１，Ｒ６，Ｒ７，Ｒ７ａ，Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１０，Ｒ１０ａ，Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１８ａ及びＲ１９は請求項１と同様に定義される。
【請求項４】
ＺがＣ‐Ｒ６を表すことで、一般式（Ｉａａ）で表される構造の化合物となる請求項１及び２の１つ以上に記載の化合物。
【化４】
2009535315.tif 000062
式中、Ｒ１，Ｒ６及びＲ１９は請求項１と同様に定義される。
【請求項５】
Ｒ６が水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ６が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す
請求項１から４の１つ以上に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表す
請求項１から５の１つ以上に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す
請求項１から６の１つ以上に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉａａ）で表される請求項４に記載の化合物。
【化５】
2009535315.tif 000063
式中、Ｒ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ６が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；及び／又は、
Ｒ１は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表し、及び／又は、
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項９】
下記からなる群より選択される請求項１から８の１つ以上に記載の化合物。
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート;
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(５-ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート;
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)-メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)-メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐２‐((３ａ,６ａ‐シス)‐６‐オキソ‐５‐フェニル‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；及び
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａ,６a‐シス)‐５‐ブチル‐６‐オキソ‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐(１Ｈ-インドール‐３‐イル)プロパノアート；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項１０】
一般式（II）で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法であって、一般式（II）で表される置換ピロリン化合物が一般式（III）で表される化合物と反応して、一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法；
【化６】
2009535315.tif 000064
一般式（II）中、Ｒ１及びＲ１９は請求項１に記載の意味を有し、
【化７】
2009535315.tif 000065
一般式（III）中、ＺはＣＨ‐Ｒ６基；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
【化８】
2009535315.tif 000066
一般式（Ｉａ）中、ＹとＺとの結合は、不飽和（Ｙ＝Ｚ）であり、ＹはＣＨ基を表し、Ｚは請求項１に記載の意味を有する。
【請求項１１】
一般式（Ｉａ）で表される置換ピロリン化合物を反応させることにより一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を調製する方法；
【化９】
2009535315.tif 000067
一般式（Ｉａ）中、Ｒ１及びＲ１９は請求項１に記載の意味を有し、ＺはＣＨ‐Ｒ６基；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；ＹはＣＨ基を表し、
【化１０】
2009535315.tif 000068
一般式（Ｉｂ）中、Ｒ１及びＲ１９は請求項１に記載の意味を有し、ＹとＺが飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成し、ＹはＣＨ２基；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表す。
【請求項１２】
化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物；又はそのプロドラッグである請求項１から９の１つ以上に記載の少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を含む薬剤。
【請求項１３】
薬剤の製造における、請求項１から９の１つ以上に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１４】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項１から９の１つ以上に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項１５】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症；炎症、又は自己免疫疾患である請求項１４に記載の使用。
【請求項１７】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される疾患である請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、及び異痛症及び／又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される疾患である請求項１４に記載の使用。
【請求項１９】
薬理学的ツールとしての請求項１から９の１つ以上に記載される一般式（Ｉ）で表される化合物の使用。
【請求項２０】
一般式（II）で表される化合物。
【化１１】
2009535315.tif 000069
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；並びに
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【請求項２１】
Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表し；及び／又は
Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
下記からなる群より選択される請求項２０及び２１の１つ以上に記載の化合物。
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐プロピオン酸エチルエステル、
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐メチル酪酸エチルエステル、
・２‐(２,５-ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐４‐メチル‐ペンタン酸メチルエステル、
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐フェニル‐プロピオン酸メチルエステル、
・(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐フェニル‐酢酸メチルエステル、及び
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐プロピオン酸メチルエステル、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物。
【請求項２３】
化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物；又はそのプロドラッグである請求項２０から２２の１つ以上に記載の少なくとも１つの一般式（II）で表される化合物を含む薬剤。
【請求項２４】
薬剤の製造における、請求項２０から２２の１つ以上に記載の一般式（II）で表される化合物の使用。
【請求項２５】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、請求項２０から２２の１つ以上に記載の一般式（II）で表される化合物の使用。
【請求項２６】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、もしくは精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症；炎症、もしくは自己免疫疾患；又はトリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症、もしくは痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、もしくは異痛症及び／又は痛覚過敏を含む他の痛み状態である請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有する化合物、特に、二環式テトラヒドロピロール誘導体、化合物の調製方法、化合物を含む薬剤、治療及び予防、特に、アルツハイマー病の治療に対する使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性で回復不能な脳疾患であり、原因又は治療方法は解明されていない。この疾患の症状は、記憶障害、錯乱、判断力低下、人格変化、見当識障害、言語能力の喪失等が挙げられる。常に致命的なアルツハイマー病は、回復不能な痴呆の最も一般的な形態である。
【０００３】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＡＨＡＦ）によると、２０５０年までに、４５０万人を超えるアメリカ人がアルツハイマー病になると考えられており、その数は、１千３２０万人に増える可能性がある。どの国でも平均寿命が延びており、アルツハイマー病の発症率も増加している。アルツハイマー病は、悲劇的に一般的になってきている。現在、世界中で１千８百万人がアルツハイマー病を患っていると推定される。この数値は、２０２５年までには倍程度の３千４百万人に達すると予測される。
【０００４】
今のところ、この致命的な疾患に対する効果的な治療方法がない事実を考慮すると、アルツハイマー病を治療する新しい解決策を探すことは必須である。
【０００５】
シグマ受容体は、共活性化薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ）の立体選択的異性体により識別される少なくとも２つのサブタイプを有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（σ‐１）部位に対するナノモルの親和性、及びシグマ（σ‐２）部位に対するマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両サブタイプに同様の親和性を有する。シグマの内因性リガンドは知られていないが、プロゲステロンはそのうちの１つであると示唆されている。シグマ部位の媒介による薬剤効果の可能性としては、グルタミン酸塩受容体機能の変調、神経伝達物質反応、神経防護作用、行動、及び認知力等が挙げられる（非特許文献１）。ほとんどの研究が、シグマ結合部位（受容体）がシグナル変換カスケードの原形質膜要素であることを示している。選択的シグマリガンドであると報告される薬剤は、抗精神病薬として評価されてきた（非特許文献２）。中枢神経系、免疫系、内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、３つの系の間の連結として役立つ可能性を示している。
【０００６】
従って、シグマ受容体に結合する化合物、及びこれらの受容体の変調に適する化合物は、シグマ受容体と関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００７】
近年、シグマ１受容体がアルツハイマー病の病理発生に関係するかもしれないことが分かっている（非特許文献３）。
【０００８】
【非特許文献１】Quirion,  R.等  Trends  Pharmacol.  Sci.,  1992,  13:85-86
【非特許文献２】Hanner,  M.等  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.,  1996,  93:8072-8077
【非特許文献３】Uchida等,  Am  J  Geriatr  Psychiatry  2005;  13:1062-1066
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
よって、本発明の目的は、薬剤中の有効成分として使用する新規の化合物を提供することである。特に、有効成分は、シグマ受容体、より詳細には、シグマ１受容体の変調に適切でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、下記一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロリジン化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物を提供することで達成される。
【００１１】
従って、本発明の１つの態様は、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロリジン化合物に関する。
【化１２】
2009535315.tif 000003
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；
ＹとＺとの結合は、不飽和（Ｙ＝Ｚ）もしくは飽和（Ｙ‐Ｚ）でもよい；
ＹとＺが（Ｙ＝Ｚ）の場合、ＹはＣＨを表し、ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
ＹとＺが（Ｙ‐Ｚ）の場合、ＹはＣＨ２；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ)‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２)‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し、ＺはＣＨ‐Ｒ６；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ７及びＲ７ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ８，Ｒ９，Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６及びＲ１７は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；‐（ＳＯ２）‐Ｒ１３基；‐ＮＲ１４Ｒ１５基を表し；
Ｒ１８及びＲ１８ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；並びに
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００１２】
本発明の好適な態様において、以下の条件が当てはまる。
Ｒ１９がメチルの場合、
ＹとＺは（Ｙ＝Ｚ）、ＹはＣＨを表し、ＺはＣＨ基を表さない。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグである全ての化合物は、本発明の範囲に含まれる。「プロドラッグ」とは最も広い意味で使用され、生体内で本発明の化合物に変換される誘導体を含む。該誘導体は、当業者が容易に思いつくものであり、次の化合物の誘導体を含むが、分子中に存在する官能基次第であり、これらに限定されない：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバミン酸塩、及びアミド。所定の作用性化合物のプロドラッグ製造方法の例は、当業者に公知であり、例えば、Krogsgaard-Larsen等“Textbook  of  Drug  design  and  Discovery”  Taylor  &  Francis  (April  2002)に見出される。
【００１４】
特に明記しない限り、本発明の化合物は、また、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在するという点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素で置換されている以外、又は炭素が１３Ｃ‐濃縮炭素、１４Ｃ‐濃縮炭素、もしくは１５Ｎ‐濃縮窒素で置換されている以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００１５】
「薬理学的ツール」とは、本発明の化合物の特性により、特に選択的シグマ受容体リガンドであり、シグマリガンド、例えば、置換される放射リガンドとして他の化合物のテスト用モデルとして使用でき、且つシグマ受容体に関する生理的作用のモデル化にも使用できる本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物を含むことを示す。
【００１６】
「塩」とは、イオン型と推測される、対イオン（陽イオン又は陰イオン）で帯電及び結合する、又は溶液中で、本発明で使用する活性化合物の形態の意味として理解される。また、これにより、他の分子及びイオンと反応する化合物の複合体、特に、イオン相互作用による複合体であると理解される。
【００１７】
「生理学的に許容される塩」とは、本発明に関連して、治療に適切に使用、特に、ヒト及び／又は哺乳類に使用又は適用する場合に、生理学的に容認される（ほとんどの場合、有毒でない、特に対イオンによって毒性を生じないことを意味する）塩を意味する。
生理学的に許容される塩は、陽イオン又は塩基と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、少なくとも１つの生理学的に容認される陽イオン、好ましくは、無機の陽イオンと反応する陰イオンとして、本発明で使用する化合物の少なくとも１つの塩、通常、（脱プロトン化した）酸を意味すると理解される。特に好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩であり、また、これらがＮＨ４を有するものも好ましいが、特に、（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、また、陰イオン又は酸と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、少なくとも１つの生理学的に容認される陰イオンと反応する陽イオンとして、通常、例えば、窒素上でプロトン化した、本発明で使用する化合物の少なくとも１つの塩を意味すると理解される。これにより、特に、本発明に関連して、生理学的に許容される酸と反応して形成される塩、すなわち、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、生理学的に許容される無機又は有機酸と反応する特定の化合物の塩と理解される。特定の酸の生理学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、及びクエン酸等の塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、結晶形、又は遊離化合物もしくは溶媒化合物であってもよく、これらの形態は本発明の範囲内であることを意図する。溶媒化方法は、概して、当業者に公知である。適切な溶媒化合物は、医薬的に許容される溶媒化合物である。本発明の「溶媒化合物」とは、化合物が、他の分子（ほとんどは極性溶剤）、特に、水和物及びアルコラート、例えば、メタノラート等と非共有結合により結合する本発明の活性化合物の形態の意味として理解される。
【００１９】
特に「脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)」及び「アルキル基（ａｌｋｙｌ  ｒａｄｉｃａｌ）」に関して使用される「非分岐状」とは、概して、炭素原子の分岐していない鎖を意味する「直鎖」に相当し、且つ意味すると理解されるべきである。
【００２０】
本発明における「縮合」は、環、又は環系が、他の環、又は環系に結合することを意味し、また、この種の結合を指すために「環状の」又は「縮環」も当業者に使用される。
【００２１】
本発明における「環系」は、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む環系を示す。環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等の他の炭素環系に縮合されてもよい。
【００２２】
「任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として」とは、環員としてヘテロ原子を有さない、又は環員として１つのヘテロ原子、もしくは環員として１つよりも多いヘテロ原子を有することを定義する。
【００２３】
「任意で少なくとも一置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２４】
「任意で一置換又は多置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２５】
「任意で置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２６】
本発明で定義されるシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基(ｇｒｏｕｐｓ)／基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。シクリル基は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクリル及び／又はスピロ環系を含む。
【００２７】
本発明で定義されるへテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基(ｇｒｏｕｐｓ)／基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で少なくとも一置換され、且つ少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。へテロシクリル基に対するヘテロ原子は、好ましくは、Ｎ，Ｓ又はＯである。
【００２８】
本発明における脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)／基(ｇｒｏｕｐｓ)とは、任意で一置換もしくは多置換され、分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和でもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基は、アルケニル及びアルキニル基（ｒａｄｉｃａｌ)を含む。本発明で定義される飽和脂肪族基は、アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)を含む。本発明の脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル（２‐プロペニル）、１‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ‐ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチルブテニル、ブチニル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１,１‐ジメチルエチル、ペンチル、ｎ‐ペンチル、１,１‐ジメチルプロピル、１,２‐ジメチルプロピル、２,２‐ジメチルプロピル、へキシル、１‐メチルペンチル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、及びｎ‐デシルを含むが、これらに限定されない。本発明の脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)の置換基は、好ましくは、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）である。
【００２９】
本発明におけるアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、飽和脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)である。これは、直鎖もしくは分岐していてもよく、任意で置換される。
この基（ｒａｄｉｃａｌ)において、Ｃ１‐２アルキルは、Ｃ１‐又はＣ２‐アルキルを表し、Ｃ１‐３アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐又はＣ３‐アルキルを表し、Ｃ１‐４アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐又はＣ４‐アルキルを表し、Ｃ１‐５アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐アルキルを表し、Ｃ１‐６アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐アルキルを表し、Ｃ１‐７アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐アルキルを表し、Ｃ１‐８アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐又はＣ８‐アルキルを表し、Ｃ１‐１０アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐，Ｃ８‐，Ｃ９‐又はＣ１０‐アルキルを表し、及びＣ１‐１８アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐，Ｃ８‐，Ｃ９‐，Ｃ１０‐，Ｃ１１‐，Ｃ１２‐，Ｃ１３‐，Ｃ１４‐，Ｃ１５‐，Ｃ１６‐，Ｃ１７‐又はＣ１８‐アルキルを表す。アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１,１‐ジメチルエチル、ペンチル、１,１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、へキシル、１‐メチルペンチルであり、置換されるならば、ＣＨＦ２，ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等でもよい。
【００３０】
（ＣＨ２）３‐６とは、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐の意味であると理解され；（ＣＨ２）１‐４とは、‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐の意味であると理解され；（ＣＨ２）４‐５とは、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐等の意味であると理解される。
【００３１】
本発明におけるシクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で非置換、一置換もしくは多置換しうる飽和及び不飽和（ただし、芳香族ではない）環状炭化水素の意味であると理解される。該基において、例えば、Ｃ３‐４シクロアルキルは、Ｃ３‐又はＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキル等を表す。シクロアルキルとは、また、任意で少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、好ましくは、Ｓ，Ｎ，Ｐ又はＯで置換されてもよい飽和シクロアルキルを含む。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系でなければ、環にヘテロ原子を有さない一価もしくは多価不飽和、好ましくは、一価不飽和シクロアルキルもまた、特別にシクロアルキルに該当する。更に、Ｃ３‐４シクロアルキルは、Ｃ３‐又はＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐６シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐７シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐８シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐又はＣ８‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐５シクロアルキルは、Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐６シクロアルキルは、Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐７シクロアルキルは、Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ５‐６シクロアルキルは、Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、及びＣ５‐７シクロアルキルは、Ｃ５‐,Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表す。
シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)の例としては、好ましくは、シクロプロピル、２‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔ‐ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義するシクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)は、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換される。
【００３２】
本発明におけるアリール基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、少なくとも１つの芳香環を有する環系であり、環の１つでさえもヘテロ原子を有さない環系の意味であると理解される。該アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換されてもよい。アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)の例としては、好ましくは、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル及びアントラセニル基（ｒａｄｉｃａｌ）等が挙げられるが、これらは任意で一置換もしくは多置換され、特に定義されなければ、これらに限定されない。
【００３３】
本発明におけるアルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、上記で定義されるアリール基に結合する直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、ベンジル基であり、アルキル鎖が、任意で、分岐又は置換されている。本発明におけるアルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)の置換基は、好ましくは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１‐６アルキル及び／又はＣ１‐６アルコキシである。
【００３４】
ヘテロアリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、少なくとも１つの芳香環を有し、窒素、酸素、及び／又は硫黄からなる群から１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよく、及びＣ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基で、任意で一置換もしくは多置換されてもよい複素環系の意味であると理解される。ヘテロアリールの例としては、好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐１，２，５‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明で定義されるアルキル‐ヘテロアリール（又は、アルキル‐へテロシクリル）基（ｒａｄｉｃａｌ）は、上記で定義されるヘテロアリール（へテロシクリル）基に結合する、直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物に関して、ＹとＺは以下に示す不飽和（Ｙ＝Ｚ）、又は飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成してもよい。
【化１３】
2009535315.tif 000004
【００３７】
本発明の好適な実施形態は、一般式（Ｉａ）で表される化合物である。
【化１４】
2009535315.tif 000005
式中、ＹはＣＨを表し、ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；及び
Ｒ１,Ｒ６,Ｒ７,Ｒ７ａ,Ｒ８,Ｒ９,Ｒ１０,Ｒ１０ａ及びＲ１９は上記に定義される。
【００３８】
本発明の他の好適な実施形態は、一般式（Ｉｂ）で表される化合物である。
【化１５】
2009535315.tif 000006
式中、Ｙは、ＣＨ２；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し、Ｚは、ＣＨ‐Ｒ６；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；及び
Ｒ１,Ｒ６,Ｒ７,Ｒ７ａ,Ｒ８,Ｒ９,Ｒ１０,Ｒ１０ａ,Ｒ１１，Ｒ１２，Ｒ１６，Ｒ１７，Ｒ１８，Ｒ１８ａ及びＲ１９は上記に定義される。
【００３９】
本発明の好適な実施形態は、一般式（Ｉａ）で表される化合物であり、ＺがＣ‐Ｒ６を表すことで、一般式（Ｉａａ）で表される構造の化合物となる。
【化１６】
2009535315.tif 000007
式中、Ｒ１，Ｒ６及びＲ１９は上記に定義される。
【００４０】
本発明の他の好適な実施形態は、一般式（Ｉ），（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉａａ）で表される化合物であり、
Ｒ６は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ６が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す。
【００４１】
本発明の他の好適な実施形態は、一般式（Ｉ），（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉａａ）で表される化合物であり、
Ｒ１は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表す。
【００４２】
本発明の他の好適な実施形態は、一般式（Ｉ），（Ｉａ），（Ｉｂ）及び（Ｉａａ）で表される化合物であり、
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表す。
【００４３】
本発明の極めて好適な実施形態は、一般式（Ｉａａ）で表される化合物である。
【化１７】
2009535315.tif 000008
式中、Ｒ６は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ６が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ６が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；及び／又は、
Ｒ１は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表し、及び／又は、
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００４４】
最も極めて好ましくは、下記からなる群より選択される上記一般式（Ｉ）で表される化合物である。
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート;
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐(５-ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート;
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐エチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)ペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)-メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐４‐メチルペンタノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)-メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ-１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート；
・(２Ｓ)‐メチル  ３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐２‐((３ａ,６ａ‐シス)‐６‐オキソ‐５‐フェニル‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート；及び
・(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａ,６a‐シス)‐５‐ブチル‐６‐オキソ‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)プロパノアート；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００４５】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉａ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物を得るプロセスを示し、一般式（II）で表される少なくとも１つの置換ピロリン化合物を、触媒（例：Ｃｏ２(ＣＯ)８等）、無極性溶媒（例：ＤＣＥ（ジクロロエタン）等）、及び添加剤（ルイス塩基）（例：ＤＭＳＯ、チオアニソール、シクロヘキシルアミン等、好ましくは、ＤＭＳＯ）の存在下、還流温度が２０℃〜１００℃、好ましくは、５０℃〜９０℃、最も好ましくは８０℃〜９０℃で、一般式（III）で表される化合物と反応させ、一般式（Ｉａ）で表される化合物を得る。
【化１８】
2009535315.tif 000009
一般式（II）中、Ｒ１は上記の意味を有し、
【化１９】
2009535315.tif 000010
一般式（III）中、ＺはＣＨ‐Ｒ６基；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
【化２０】
2009535315.tif 000011
一般式（Ｉａ）中、ＹとＺとの結合は、不飽和（Ｙ＝Ｚ）であり、ＹはＣＨ基を表し、Ｚは上記に定義する意味を有する。
【００４６】
ＹとＺとが不飽和結合（Ｙ＝Ｚ）を形成する一般式（Ｉａ）で表される化合物の一般的なスキームを下記スキーム（Ｉ）に示す。
【化２１】
2009535315.tif 000012
一般式（II)で表される１‐置換‐３‐ピロリンの合成は、無極性溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中で、一般式（ＡＡ）で表されるアミノ酸（エチル又はメチル）エステルを、（Ｚ）‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテンを用いて１０℃〜３０℃、好ましくは室温で処理して行われる。上記反応の両工程が非常に良好に行われた反応時間は２０〜３０時間、特に２４時間であった。また、好ましくは、塩基を付加せずに、過剰な（例えば、３．５ｅｑ．）アミノ酸エステル（一般式（ＡＡ））の使用も好適な条件であった。未反応の出発原料を有利に容易に回収して再利用でき、且つこの直接的な手法が、強力なルイス酸により窒素の塩基性を失活する必要がなく行われる。これは、ラセミ化しやすい基体がこの反応に含まれる場合に好ましい。
【００４７】
飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成するＹ及びＺを有する一般式（Ｉ）で表される化合物が、一般式（Ｉａ）で表される化合物との１，４‐付加反応によって得られる。
【化２２】
2009535315.tif 000013
式中、Ｒ１は上記の意味を有し、ＺはＣＨ‐Ｒ６基；ＣＨ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；ＣＨ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；もしくはＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；ＹはＣＨ基を表し、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。
【化２３】
2009535315.tif 000014
式中、Ｒ１は上記の意味を有し、上記に定義されるＹとＺとが飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成し、ＹはＣＨ２基；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表す。
【００４８】
１,４‐付加反応の性能は、当業者に公知であり、好ましくは、Ｅｔ２Ｏ等の無極性基板及びヨウ化銅等の触媒の存在下で行われる。この１,４‐付加反応の反応物質は、金属性又は非金属性である。好ましくは、反応物質は金属性である。
金属反応物質の例は、好ましくは、Ｙ‐Ｌｉ及びＹ‐Ｍｇｘであり、ＹはＣＨ２基；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し；ｘは、リガンドＹによって決まるＭｇの価数を表す。
【００４９】
飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成するＹ及びＺを有する一般式（Ｉｂ）で表される化合物の一般的なスキームを下記スキーム（II）に示す：
【化２４】
2009535315.tif 000015
【００５０】
一般式（II）で表される中間体／化合物の合成
上記スキーム（Ｉ）に記載するように、無極性溶媒（ジクロロメタン（ＤＣＭ）等）中で、一般式（ＡＡ）で表されるアミノ酸（エチル又はメチル）エステルを（Ｚ）‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテンを用いて１０℃〜３０℃、好ましくは室温で処理することで、一般式（II）で表される中間体／化合物（１‐置換‐３‐ピロリン）が合成される。
【化２５】
2009535315.tif 000016
【化２６】
2009535315.tif 000017
Ｒ１及びＲ１９は上記に定義されるとおりである。
好ましくは、追加的な有機又は無機塩基の存在又は非存在下で行われる。非常に良好に行われた反応時間は２０〜３０時間、特に２４時間であった。また、好ましくは、塩基を付加せずに、過剰な（例えば、３．５ｅｑ．）アミノ酸エステル（一般式（ＡＡ））の使用も好適な条件であった。未反応の出発原料を有利に容易に回収して再利用でき、且つこの直接的な手法が強力なルイス酸により窒素の塩基性を失活する必要がなく行われる。これは、ラセミ化しやすい基体がこの反応に含まれる場合に好ましい。
【００５１】
上記プロセス中、感応基の保護又は試薬の保護が必要であり、及び／又は好ましい。通常の保護基の導入及び除去は当業者に公知の方法で行ってもよい。
【００５２】
一般式（Ｉ）で表される化合物そのものが立体異性体、特に、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる場合、混合物は当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、キラルな試薬で結晶体を分離する等の方法で分離される。キラル中心がある場合、化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個別の鏡像異性体がエナンチオ選択的合成、又は分解によって調製されてもよい。
【００５３】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの塩の溶媒化合物、好ましくは、水和物も当業者に公知の標準的な方法によって得てもよい。
【００５４】
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物、その立体異性体、塩、溶媒化合物、又はそれらの中間体の精製及び分離が、必要であれば、当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、又は再結晶等の方法で行われてもよい。
【００５５】
下記に示す一般式（Ｉ）で表される及び下記に示す化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、シグマ受容体に対して高親和性を有し、すなわち、シグマ受容体選択的リガンドであり、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト等のモジュレーターとして受容体に作用することが分かっている。
【００５６】
下記に示す一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、毒性学的に許容し得るものであり、従って、医薬活性物質として薬剤の調製に適している。
【００５７】
医薬的に許容される形態は、好ましくは、結晶形であり、薬剤組成物の形態等を含む。塩及び溶媒化合物の場合、追加的なイオン成分及び溶媒成分もまた、無毒性でなければならない。本発明の化合物は、異なる多形相で存在してもよく、本発明はそのような全ての形態を含むことを意図する。
【００５８】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表される化合物を含む薬剤に関し、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物；又はそのプロドラッグである。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、薬剤は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）で表される化合物を含み、化合物は、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００６０】
本発明の他の態様は、本発明の少なくとも１つの化合物の組み合わせを含む薬剤であり、任意で１つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００６１】
本発明の実施形態において、薬剤は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６２】
本発明の実施形態において、薬剤は、からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６３】
また、薬剤は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、その生理学的に許容される塩、及びその生理学的に許容される溶媒化合物から1つ以上の組み合わせを含んでもよい。
【００６４】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）で表される化合物の、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物、及び任意で、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤であり、適切な活性物質として、シグマ受容体の変調、好ましくは、アルツハイマー病の予防及び／又は治療用薬剤の調製に用いる使用である。
【００６５】
本発明の薬剤は、ヒト及び／又は哺乳類、好ましくは、乳児、子供、大人を含むヒトへの適用に適した形態でもよく、当業者に公知の標準的な方法で製造できる。薬剤の組成物は、投与経路によって変わってもよい。
【００６６】
本発明の薬剤は、例えば、水又は適切なアルコール等の通常の注入可能な液体キャリアと組み合わせて非経口投与してもよい。安定剤、可溶化剤、緩衝剤等の注入用の通常の医薬品賦形剤は、注入可能な組成物等に含まれてもよい。薬剤は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は、静脈内注射されてもよい。
【００６７】
固体の経口組成物（好ましくは液状である）は、混合、充填、又は錠剤にする等の通常の方法で調製されてもよい。該組成物中全体に活性薬剤を分布させるために大量の充填剤を用いて混合作業を繰り返してもよい。そのような作業は、当該技術分野では一般的である。錠剤は、例えば、湿式、又は乾式造粒で調製してもよく、任意で通常の医薬実務で公知の方法によりコーティングしてもよく、特に、腸溶性コーティングが好ましい。
【００６８】
上記の調合物は、スペイン及び米国薬局方及び同様の参照テキストに記載、又は援用される方法などの標準方法を使用して調製される。
【００６９】
本発明の薬剤は、また、１つ以上の固体、もしくは液状の生理学的に適合性のあるキャリア、又は賦形剤を含む経口投与可能な組成物に製剤化されてもよい。該組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、及び許容される湿潤剤等の標準的な原料を含んでもよい。組成物は、即放性、又は徐放性の錠剤、ペレット、カプセル、口内錠、水溶液、油溶液、懸濁、エマルジョン、使用前に水又は他の適切な液状媒体との再形成に適した乾燥粉末形状等の便利な形態でもよい。
【００７０】
液体経口投与形態は、甘味料、香味料、防腐剤、及び乳化剤等の所定の添加剤を含んでもよい。径口投与用非水性液状組成物は、食用油を含んで製剤化されてもよい。その様な液状組成物としては、便利にゼラチンカプセル等に適量単位でカプセル化してもよい。
【００７１】
本発明の組成物は、また、局所投与、又は坐薬で投与されてもよい。
【００７２】
人及び動物への１日投与量は、各種の根本的な要因、又は他の要因、例えば、年齢、性別、体重、もしくは病気の程度等によって変わる。ヒトへの１日投与量は、一日に１又は数回摂取する間に投与される活性物質が、好ましくは、１〜２,０００ｍｇ、好ましくは１〜１,５００ｍｇ、より好ましくは１〜１,０００ｍｇである。
【００７３】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療方法を示し、方法は、少なくとも１つの上記に記載する一般式（Ｉ）で表される化合物を被検者に、及び任意で少なくとも１つの更なる活性物質及び／又は任意で少なくとも１つの補助物質を被検者に投与する工程を含む。
【００７４】
本発明の他の態様は、薬剤の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物の使用を示す。
【００７５】
本発明の他の態様は、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、一般式（Ｉ）で表される化合物の使用を示す。
【００７６】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物の上記に記載の使用を示し、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病である。
【００７７】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物の上記に記載の使用を示し、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症；炎症、又は自己免疫疾患である。
【００７８】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物の上記に記載の使用を示し、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される疾患である。
【００７９】
本発明の他の態様は、一般式（Ｉ）で表される化合物の上記に記載の使用を示し、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、及び異痛症及び／又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される疾患である。
【００８０】
本発明の他の態様は、薬理学的ツールとして一般式（Ｉ）で表される化合物の使用を示す。
【００８１】
別の態様において、本発明は、一般式（II）で表される中間体／化合物も含む。
【化２７】
2009535315.tif 000018
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；並びに
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
該化合物は、薬理学的に有用な化合物を合成するための有用な中間体である。
【００８２】
好適な実施形態において、一般式（II）で表される化合物は、以下を特徴とする：
Ｒ１は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；
好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
より好ましくは、Ｒ１が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；任意で少なくとも一置換されたアリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐６アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；任意で少なくとも一置換されたベンジル基；任意で少なくとも一置換されたＣＨ２へテロシクリル基を表し；及び／又は
Ｒ１９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むヘテロシクリル基、ヘテロシクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；へテロシクリル基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
より好ましくは、Ｒ１９が、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；任意で少なくとも一置換されたアリール基を表し；
最も好ましくは、Ｒ１９が、直鎖もしくは分岐状、飽和、任意で少なくとも一置換されたＣ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００８３】
他の好適な実施形態において、一般式（II）で表される化合物は下記からなる群より選択される。
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐プロピオン酸エチルエステル、
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐メチル酪酸エチルエステル、
・２‐(２,５-ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐４‐メチル‐ペンタン酸メチルエステル、
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐フェニル‐プロピオン酸メチルエステル、
・(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐フェニル‐酢酸メチルエステル、及び
・２‐(２,５‐ジヒドロ‐ピロール‐１‐イル)‐３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐プロピオン酸メチルエステル、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物。
【００８４】
一般式（II）で表される化合物は、また、生理学的に有益であり、シグマ受容体に親和性を有する、及び／又はアルツハイマー病の治療に有効なようである。
【００８５】
本発明の他の好適な態様は、薬剤が、少なくとも１つの本発明の一般式（II）で表される化合物を含み、化合物が、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、もしくはその溶媒化合物；又はそのプロドラッグである。
【００８６】
本発明の他の好適な態様は、薬剤の製造における、本発明の一般式（II）で表される化合物の使用である。
【００８７】
本発明の他の好適な態様は、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気の治療又は予防用薬剤の製造における、本発明の一般式（II）で表される化合物の使用である。
【００８８】
本発明の他の好適な態様において、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気がアルツハイマー病であることを特徴とする本発明の一般式（II）で表される化合物の使用。
【００８９】
本発明の他の好適な態様において、シグマ受容体を介する疾患もしくは病気が、下痢、リポタンパク質異常、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、もしくは精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症；炎症、もしくは自己免疫疾患；又はトリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症、もしくは痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、もしくは異痛症及び／又は痛覚過敏を含む他の痛み状態から選択されることを特徴とする本発明の一般式（II）で表される化合物の使用。
【００９０】
実施例を用いて本発明を以下に説明する。これらの説明は、実施例を示すことだけを目的とし、本発明の一般的な精神を制限するものではない。
【実施例】
【００９１】
中間体の合成の基本手順
シス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（１ｅｑ）及びアミノエステル１ａ‐ｆ（３.５ｅｑ）のジクロロメタンを室温で２４時間撹拌した。ジクロロメタンを加え、沈殿物を濾過した。ろ液を水及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【００９２】
（Ｓ）‐エチル  ２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)プロパノアート
【化２８】
2009535315.tif 000019
Ｌ‐アラニンエチルエステル（３８３ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．１ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（１４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出純ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：２））で、生成物として黄色の油（９６ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．７６（ｓ，２Ｈ)，４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）,３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７３．８６，１２７．１３，６０．３５，６０．２８，５６．５５，１７．２２，１４．２６。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／z：１７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
（Ｓ）‐エチル  ３‐メチル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)ブタノアート
【化２９】
2009535315.tif 000020
Ｌ‐バリンエチルエステル（１．０ｇ，６．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（２５０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配は純ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：２））で、生成物として黄色の油（２０５ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．７５（ｓ，２Ｈ)，４．１０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７２．６７，１２７．０８，７０．７２，５９．７０，５５．７９，２９．１６，１９．９４，１９．０７，１４．４５。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／z：１９８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９４】
（Ｓ）‐メチル  ４‐メチル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）ペンタノアート
【化３０】
2009535315.tif 000021
Ｌ‐ロイシンメチルエステル（５２０ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（１３５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出ヘキサン：エチルアセテート（３：１から１：１）で、生成物として黄色の油（１８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）５．７３（ｓ，２Ｈ)，３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．５９〜３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｍ，６Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７４．２５，１２７．１５，６２．１１，５６．０７，５１．２４，４０．３７，２４．８４，２２．７７。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）１９８．１５０１，Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ２＋Ｈ＋計算値：１９８．１４９４。
【００９５】
（Ｓ）‐メチル  ３‐フェニル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）プロパノアート
【化３１】
2009535315.tif 000022
Ｌ‐フェニルアラニンメチルエステル（３６５ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（７１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（２：１））で、生成物として無色の油（８３ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．３０〜７．１７（ｍ，５Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ)，３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７２．９３，１３８．１２，１２９．２７，１２８．４１，１２７．２７，１２６．５６，６６．６３，５６．３６，５１．２２，３７．６７。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／z：２３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
（Ｓ）‐メチル  ２‐フェニル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）アセテート
【化３２】
2009535315.tif 000023
Ｌ‐フェニルグリシンメチルエステル（８０８ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．１ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（１７０ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ヘキサンからへキサン：エチルアセテート（１：２））で、生成物として無色の油（１９７ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．４８（ｍ，２Ｈ)，７．３４（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ)，４．３２（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７２．２３，１３７．３１，１２８．６５，１２８．５２，１２８．３３，１２７．２０，７２．５６，５８．０９，５２．０９。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／z：２１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
（Ｓ）‐メチル  ３‐（１Ｈ‐インドール‐３‐イル）‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）プロパノアート
【化３３】
2009535315.tif 000024
Ｌ‐トリプトファントリプトファンメチルエステル（４３２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍｌ）及びシス‐１,４‐ジクロロ‐２‐ブテン（７７ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１））で、生成物として黄色の油（１２３ｍｇ，７３％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）８．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｍ，３Ｈ）,３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．３５〜３．１６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：δ（ｐｐｍ）１７３．２９，１３６．０８，１２７．３１，１２７．１２，１２２．６４，１２１．７６，１１９．１５，１１８．４４，１１１．４１，１１１．１６，６５．９３，５６．４１，５１．２９，２７．２０。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）２７１．１４３９，Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２Ｏ２＋Ｈ＋計算値：２７１．１４４７。
【００９８】
ポーソン・カンド付加物の合成の基本手順
アルキン（１．２ｅｑ）及びＣｏ２(ＣＯ)８（１．３ｅｑ）の１，２‐ジクロロエタン混合物を室温で２時間撹拌した。ピロリン（１ｅｑ）の１，２‐ジクロロエタン溶液、及び添加剤（ジメチルスルホキシド又はシクロヘキシルアミン）（３.５ｅｑ）を加え、混合物を８３℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温で冷却し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。
以下の実施例が一般的なスキーム及び上記記載により合成され、その構造が１Ｈ‐ＮＭＲ及びＭＳによって決定された。
【００９９】
実施例１１及び１２：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）プロパノアート（３ａｐ)
【化３４】
2009535315.tif 000025
フェニルアセチレン（６１ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（２００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐エチル  ２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）プロパノアート（９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１４５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（３ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ヘキサンからへキサン：エチルアセテート（１：２））で、生成物として黄色の油（３０ｍｇ，１８％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９０：１０），４．３ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１００】
実施例１１：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)-イル）プロパノアート
【化３５】
2009535315.tif 000026
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９０：１０），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温９．２分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３００．１６００，Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３００．１６００。［α］２０Ｄ＋３７.８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０１】
実施例１２：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)-イル)プロパノアート
【化３６】
2009535315.tif 000027
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９０：１０），０．５ｍｌ／ｍｉｎ、２５４ｎｍ、室温１１．５分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３００．１６０５，Ｃ１８Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３００．１６００。
［α］２０Ｄ−２３.８°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０２】
実施例１３及び１４：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）プロパノアート
【化３７】
2009535315.tif 000028
１‐ヘキシン（４６ｍｇ,０．５４ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（２０３ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐エチル  ２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）プロパノアート（５６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１２６ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（３ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ヘキサンからへキサン：エチルアセテート（３：１））で、生成物として黄色の油（４３ｍｇ，４６％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９.５：０.５），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１０３】
実施例１３：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）プロパノアート
【化３８】
2009535315.tif 000029
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９．５：０．５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１４．４６分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）２８０．１９０６，Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：２８０．１９１３。［α］２０Ｄ＋７０．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０４】
実施例１４：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）プロパノアート
【化３９】
2009535315.tif 000030
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１３（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９．５：０．５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温１５．８０分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）２８０．１９０６，Ｃ１６Ｈ２６ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：２８０．１９１３。［α］２０Ｄ−８３．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０５】
実施例１５及び１６：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐３‐メチルブタノアート
【０１０６】
【化４０】
2009535315.tif 000031
フェニルアセチレン（５７ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１９１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐エチル  ３‐メチル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）ブタノアート（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１３８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：２）で、生成物として黄色の油（３２ｍｇ，２０％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１０７】
実施例１５：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート
【化４１】
2009535315.tif 000032
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．６５（ｍ，３Ｈ）,７．４０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜２．８２（ｍ，３Ｈ），２．７６〜２．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８〜１．８８（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール(９７：３)，０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１０．６分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９２６，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ−０．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０８】
実施例１６：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート
【化４２】
2009535315.tif 000033
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．６６（ｍ,３Ｈ），７．４１〜７．３０（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９０〜２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０４〜１．９４（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１４．０分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９２３，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ‐２８．３°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１０９】
実施例１７及び１８：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐３‐メチルブタノアート
【化４３】
2009535315.tif 000034
１‐ヘキシン（４３ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１９１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐エチル  ３‐メチル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）ブタノアート（１００ｍｇ,０．５０ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１３８ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ヘキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：２）で、生成物として黄色の油（４５ｍｇ，２７％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９．５：０．５），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１１０】
実施例１７：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート
【化４４】
2009535315.tif 000035
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１２（ｍ,１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７０〜２．６０（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ,Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｍ，６Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９．５：０．５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、９．４分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２２２８，Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３０８．２２２６。［α］２０Ｄ＋５４．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１１】
実施例１８：(２Ｓ)‐エチル  ２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐メチルブタノアート
【化４５】
2009535315.tif 000036
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．１３（ｍ,１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．１６(ｍ，２Ｈ)，１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｍ，６Ｈ)。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９．５：０．５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１０．２分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２２２８，Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３０８．２２２６。［α］２０Ｄ−１２５．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１２】
実施例１９及び２０：(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）ペンタノアート
【化４６】
2009535315.tif 000037
フェニルアセチレン（４１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８(１４７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ)、（Ｓ）‐メチル  ４‐メチル‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)ペンタノアート（７１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（９８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で、３ｃ‐１として黄色の油（４２ｍｇ，３５％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１１３】
実施例１９：(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）ペンタノアート
【化４７】
2009535315.tif 000038
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．６７（ｍ,２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．３１（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），１．５８〜１．４２(ｍ，３Ｈ)，０．８５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１１．７分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９２３，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ＋４６．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１４】
実施例２０：(２Ｓ)‐メチル  ４‐メチル‐２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）ペンタノアート
【化４８】
2009535315.tif 000039
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７０〜７．６５（ｍ，３Ｈ），７．４０〜７．３０（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９〜１．４４（ｍ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１５．８分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９２２，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ−７９．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１５】
実施例２１及び２２：(２Ｓ)‐メチル  ２‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐４‐メチルペンタノアート
【化４９】
2009535315.tif 000040
１‐ヘキシン（４４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１９４ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐メチル  ４‐メチル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)ペンタノアート（７０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（９７ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で、生成物として黄色の油（３７ｍｇ，３４％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＡＳ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１１６】
実施例２１：(２Ｓ)‐メチル  ２‐（(３ａＲ,６ａＳ)‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐４‐メチルペンタノアート
【化５０】
2009535315.tif 000041
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．３１（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、６．５０分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２２１９，Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３０８．２２２６。［α］２０Ｄ‐１４０．６°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１７】
実施例２２：(２Ｓ)‐メチル  ２‐（(３ａＳ,６ａＲ)‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐４‐メチルペンタノアート
【化５１】
2009535315.tif 000042
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．３０（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，３Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，５Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、７．５０分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３０８．２２２７，Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３０８．２２２６。［α］２０Ｄ＋７８．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１１８】
実施例２３及び２４：(２Ｓ)‐メチル  ２（４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐３‐フェニルプロパノアート
【化５２】
2009535315.tif 000043
フェニルアセチレン（４１ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１４７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐メチル  ３‐フェニル‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)プロパノアート（８３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（９８ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール（１％））で、生成物として黄色の油（６０ｍｇ，４６％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１１９】
実施例２３：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート
【化５３】
2009535315.tif 000044
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．９０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ,２Ｈ），７．４３〜７．３０（ｍ,４Ｈ），７．１６（ｍ,４Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１１．４分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３６２．１７６１，Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３６２．１７５６。［α］２０Ｄ＋１１．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１２０】
実施例２４：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート
【化５４】
2009535315.tif 000045
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．８６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｍ,２Ｈ），７．４３〜７．３０（ｍ,４Ｈ），７．１３（ｍ,４Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ）,３．００（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３６２．１７６４，Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３６２．１７５６。［α］２０Ｄ−６９．７°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１２１】
実施例２５及び２６：(２Ｓ)‐メチル  ２‐（５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル）‐３‐フェニルプロパノアート
【化５４】
2009535315.tif 000046
１‐ヘキシン（３７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐メチル  ３‐フェニル‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)プロパノアート（１００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（１１９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び１,２-ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出、純へキサンからヘキサン：エチルアセテート（１：１））で、生成物として黄色の油（７０ｍｇ，４７％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１２２】
実施例２５：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート
【化５５】
2009535315.tif 000047
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．２８（ｍ,１Ｈ），７．２５〜７．１０（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１２．７分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３４２．２０７２，Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３４２．２０６９。［α］２０Ｄ＋９２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１２３】
実施例２６：(２Ｓ)-メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐フェニルプロパノアート
【化５７】
2009535315.tif 000048
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．２８（ｍ,１Ｈ），７．２６〜７．１５（ｍ，５Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７〜２．８５（ｍ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９９：１），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１５分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３４２．２０７４，Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３４２．２０６９。［α］２０Ｄ−５６．２°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１２４】
実施例３及び４：(２Ｓ)‐メチル  ２‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化５８】
2009535315.tif 000049
フェニルアセチレン（４０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（１４３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐メチル  ２‐フェニル‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)-イル)アセテート（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：エチルアセテート（２：１））で、生成物として黄色の油（３９ｍｇ，３５％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１２５】
実施例３：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化５９】
2009535315.tif 000050
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７３(ｍ，２Ｈ)，７．６９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．２６（ｍ，８Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ)，２．４９（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５)，０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１１．４分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３４８．１６０６，Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３４８．１６００。［α］２０Ｄ＋５１．６（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１２６】
実施例４：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(４‐オキソ‐５‐フェニル‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化６０】
2009535315.tif 000051
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）７．７２(ｍ，２Ｈ)，７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．２８(ｍ，８Ｈ)，４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（８５：１５)，０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１７．２分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３４８．１６０４，Ｃ２２Ｈ２１ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３４８．１６００。［α］２０Ｄ−４４．４°（ｃ＝１，ＣＨ３ＯＨ）。
【０１２７】
実施例５及び６：(２Ｓ)‐メチル  ２‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化６１】
2009535315.tif 000052
１-ヘキシン（３５ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２ＣＯ８（１６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、(Ｓ)‐メチル  ２‐フェニル‐２‐（２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル）アセテート（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２．５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：エチルアセテート（２：１））で、生成物として黄色の油（３８ｍｇ，３６％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。ＨＰＬＣによる精製：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  １ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），５ｍｌ／ｍｉｎ。
【０１２８】
実施例５：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＲ,６ａＳ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化６２】
2009535315.tif 000053
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．３４(ｍ，６Ｈ)，４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、９．８９分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９１４，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ＋２２１．４°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１２９】
実施例６：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａＳ,６ａＲ)‐(５‐ブチル‐４‐オキソ‐１,３ａ,４,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐２‐フェニルアセテート
【化６３】
2009535315.tif 000054
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）７．３３(ｍ，５Ｈ)，７．２３（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０.９５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ)。ＨＰＬＣ：キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈ  ０．４６ｃｍ（直径）×２５ｃｍ。ｎ‐ヘキサン：２‐プロパノール（９７：３），０．５ｍｌ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ、室温、１３．０１分。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３２８．１９１５，Ｃ２０Ｈ２５ＮＯ３＋Ｈ＋計算値：３２８．１９１３。［α］２０Ｄ−７７．５°（ｃ＝１，ＣＨＣｌ３）。
【０１３０】
実施例２７：(２Ｓ)‐メチル  ３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐２‐((３ａ,６ａ‐シス)‐６‐オキソ‐５‐フェニル‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)プロパノアート
【化６４】
2009535315.tif 000055
フェニルアセチレン（２６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２ＣＯ８（９２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）‐メチル  ３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)プロパノアート（５２ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド(６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ)及び１,２‐ジクロロエタン（３ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：エチルアセテート（２：１））で、生成物として黄色の油（３３ｍｇ，４３％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ジアステレオ異性体の混合物：δ（ｐｐｍ）７．８３（ｂｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，４Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５〜７．３４（ｍ，６Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．４３〜３．３２（ｍ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４〜３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０９〜２．９９（ｍ，３Ｈ），２．９９〜２．７９（ｍ，７Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）４０１．１８５２，Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値：４０１．１８６５。
【０１３１】
実施例２８：(２Ｓ)‐メチル  ２‐((３ａ,６ａ‐シス)‐５‐ブチル‐６‐オキソ‐３,３ａ,６,６ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐２(１Ｈ)‐イル)‐３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)プロパノアート
【化６５】
2009535315.tif 000056
１‐ヘキシン（３４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２ＣＯ８（２８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）、(Ｓ)‐メチル  ３‐(１Ｈ‐インドール‐３‐イル)‐２‐(２Ｈ‐ピロール‐１(５Ｈ)‐イル)プロパノアート（７４ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１０６ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）及び１,２‐ジクロロエタン（２.５ｍｌ）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、へキサン：エチルアセテート（２：１））で、生成物として黄色の油（３０ｍｇ，２９％）を得た。２つのジアステレオ異性体の混合物。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ジアステレオ異性体の混合物：δ（ｐｐｍ）８．０２（ｂｓ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１９〜７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９３（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．２９〜３．１３（ｍ，６Ｈ），３．０７〜２．９９（ｍ，２Ｈ），２．９０〜２．６７（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）３８１．２１８８，Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３＋Ｈ＋計算値：３８１．２１７８。
【０１３２】
合成例(一般式（Ｉａａ）)、原料アミノ酸エステル(一般式（ＡＡ）)、中間体／化合物（一般式（II））、第一反応工程の収量（一般式（ＡＡ）で表される化合物から一般式（II）で表される化合物）及び第二反応工程の収量（一般式（II）で表される化合物から一般式（Ｉａａ）で表される化合物）の概要を下記表に示す。更に、ポーソン・カンド反応（第二反応工程）は立体制御がなく進行するので、１：１のジアステレオ異性体混合物を生み出す。これは、調製用ＨＰＬＣ（例、キラルセル（登録商標）ＯＤ‐Ｈカラム）によって容易に分離可能であるため２つのジアステレオ異性体も同様に表に示す。２つのジアステレオ異性体は、溶出が早いジアステレオ異性体と溶出が遅いジアステレオ異性体とに区別でき、下記式で表される。
【化６６】
2009535315.tif 000057
これらの構造は、実施例２０の化合物が結晶化し、Ｘ線回折されて、絶対配位となった事実に基づく。そして、これは、他の実施例も同様である。
【０１３３】
生物活性
本発明のいくつかの代表的な化合物を、シグマ（シグマ１及びシグマ２）阻害剤としての活性についてテストした。プロトコルは以下の通りである。
【０１３４】
シグマ１
脳膜標本のσ１受容体結合分析が、ＤｅＨａｖｅｎ‐Ｈｕｄｋｉｎｓ等、１９９２に記載のものを多少変更して行われる。手短に説明すると、モルモットの脳に１０倍量（重量／体積比）のＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  ５０ｍＭ、スクロース０．３２Ｍ、ｐＨ７．４を加え、脳を均質化し、１,０００ｇ、１０分間、４℃で遠心分離し、上清を集め、再度、４８,０００ｇ、１５分間、４℃で遠心分離する。ペレットを１０倍量のＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）で再懸濁し、３７℃で３０分間温め、４８,０００ｇ、２０分間、４℃で遠心分離する。続いて、ペレットを新たなＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保存する。
各アッセイチューブは、[３Ｈ](＋)ペンタゾシン１０μＬ（最終濃度０．５ｎＭ）、組織懸濁液９００μＬが入っており、全量が１ｍＬ，組織の量が約３０ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。非特異的結合を、最終濃度ハロペリドール１μＭを加えて画定する。すべてのチューブを３７℃で１５０分間温めた後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルター（事前に、０.５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬する）で急速ろ過により反応を終了する。そして、フィルターを冷たいＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）４ｍＬで４回洗浄する。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させる。結合放射能量は、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決める。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ等（１９５１）の方法で決める。
【０１３５】
シグマ２
σ２受容体結合試験がＲａｄｅｓｃａ等１９９１に記載のものを多少変更して行われる。手短に説明すると、シグマ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスの脳に、１ｇあたり１０ｍＬのスクロース３２０ｍＭを含む氷冷したＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ‐ｓｕｃｒｏｓｅ緩衝剤)を加え、Ｐｏｔｔｅｒ‐Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザー（５００ｒｐｍで１０ストローク）を用いてホモジネートする。そして、ホモジネートを１,０００ｇ、１０分間、４℃で遠心分離し、上清を保存する。ペレットは、氷冷したＴｒｉｓ‐ｓｕｃｒｏｓｅ緩衝剤２ｍＬ／ｇにボルテックスにより再懸濁され、再度、１,０００ｇで１０分間遠心分離する。上記１,０００ｇで遠心した上清を合わせて、３１,０００g、１５分間、４℃で遠心分離する。ペレットに、１ｇあたり３ｍＬのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４を加え、ボルテックスにより再懸濁され、懸濁液は２５℃で１５分間保たれる。次に、３１,０００gで、１５分間遠心分離し、ペレットに１ｇあたり１．５３ｍＬのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４を加えて、Ｐｏｔｔｅｒ‐Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザーを用いて穏やかに再懸濁する。
アッセイチューブは、[３Ｈ]ＤＴＧ１０μＬ（最終濃度３ｎＭ）組織懸濁液（Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ｐＨ８．０、４００μＬ（５．３ｍＬ／ｇ）)を含み、最終アッセー体積を０．５ｍＬとする。非特異的結合をハロペリドール１μＭ（最終濃度）を加えて画定する。すべてのチューブを２５℃で１２０分間温めたのち、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルター（事前に、０.５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬する）で急速ろ過により反応を終了する。そして、フィルターを冷たいＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（１０ｍＭ，ｐＨ８.０）５ｍＬで３回洗浄する。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させる。結合放射能量は、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決める。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ等（１９５１）の方法で決める。
【０１３６】
参考文献：
DeHaven-Hudkins，D.L.,  L.C.Fleissner及びF.Y.Ford-Rice,  1992,  “Characterization  of  the  binding  of  [3H](+)pentazocine  to  s  recognition  sites  in  guinea  pig  brain”,  Eur.  J.  Pharmacol.  227,  371-378.
Radesca,L.,  W.D.Bowen及びL.Di  Paolo,  B.R.de  Costa,  1991,  Synthesis  and  Receptor  Binding  of  Enantiomeric  N-Substituted  cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines  as  High-Affinity  s  Receptor  Ligands,  J.  Med.  Chem.  34,  3065-3074.
Langa,  F.,  Codony  X.,  Tovar  V.,  Lavado  A.,  Gimenez  E.,  Cozar  P.,  Cantero  M.,  Dordal  A.,  Hernandez  E.,  Perez  R.,  Monroy  X.,  Zamanillo  D.,  Guitart  X.,  Montoliu  Ll.,  2003,  Generation  and  phenotypic  analysis  of  sigma  receptor  type  I  (Sigma1)  knockout  mice,  European  Journal  of  Neuroscience,  Vol.  18,  2188-2196.
Lowry,O.H.,  N.J.Rosebrough,  A.L.Farr,  and  R.J.Randall,  1951,  Protein  measurement  with  the  Folin  phenol  reagent,  J.  Biol.  Chem,  193,  265.
【０１３７】
結果のいくつかを表１に示す。
【表１】
2009535315.tif 000058
【国際調査報告】
2009535315.tif 000071
2009535315.tif 000072
2009535315.tif 000073
2009535315.tif 000074
2009535315.tif 000075