(57)【要約】  図１のアトルバスタチンマグネシウムの結晶多形相Ｂ４及びその製造方法を開示する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
図１に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４。
【請求項２】
前記形状Ｂ４は９８％より大きい純度を示す、請求項１に記載の結晶性形状。
【請求項３】
前記形状Ｂ４は１００％の純度を有する、請求項１に記載の結晶性形状。
【請求項４】
図１に示されるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の調製方法であって、以下の工程、
ａ．  適当な溶剤又は溶剤混合物を前記アトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、
ｂ．  前記混合物から前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を単離する工程と、
を有する。
【請求項５】
前記混合物は任意に攪拌され、結晶化されて、その後濾過及び乾燥される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物は摂氏２５〜５０度の間に分布する適当な温度に任意にさらされる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記溶剤は、プロトン溶剤、非プロトン溶剤、水混和性溶剤、水非混和性溶剤、極性溶剤及び非極性溶剤を含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記溶剤は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ｔ‐ブタノール、イソブタノール、四塩化炭素、１，４‐ジオキサン、ｎ‐ブタノール、ジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルを含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記アトルバスタチンマグネシウムは非晶形及び／又は結晶性形状である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記結晶性形状Ｂ４は９８％より大きい純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶性形状Ｂ４は１００％の純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記アトルバスタチンマグネシウムの非晶形の調製は、以下の工程、
ａ．  メタノール及び水を前記アトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、
ｂ．  前記アトルバスタチンマグネシウムの非晶形を単離する工程と、
を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記アトルバスタチンマグネシウムの前記結晶性形状Ｂ４を産出するために前記温度が上げられ、又は下げられる、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４及び薬学的に許容可能な添加剤を有する医薬組成物。
【請求項１５】
前記添加物は、造粒剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤を含む群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
エンザイム３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ）を、それを必要とする対象において阻害する方法であって、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
高コレステロール血症及び／又は脂質異常症を、それを必要とする対象において治療し、予防し又は軽減する方法であって、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
前記添加剤は、造粒剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤を含む群から選択される、請求項１７に記載の治療方法。
【請求項１９】
前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の投薬量は、０．５〜１００ｍｇの間に分布する、請求項１７に記載の治療方法。
【請求項２０】
９８．０％より大きい純度のアトルバスタチンマグネシウム。
【請求項２１】
１００％の純度のアトルバスタチンマグネシウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状及びその調製方法に関する。その新規な形状は、エンザイム３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４、すなわち[Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）]‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐β,σ‐,６‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３‐フェニル‐４‐[（フェニルアミノ）‐カルボニル]‐ＩＨ‐ピロール‐ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）（式Ｉにより表される）、別名アトルバスタチンマグネシウム、その調製方法及び単離方法、形状Ｂ４を含む医薬組成物、薬学的に許容可能なキャリア、並びに脂質異常症及び高コレステロール血症の治療ための医薬組成物の治療量の投与方法に関するものである。
【０００３】
この結晶性形状は、パッキングの密度を変える結晶格子の分子の独特の配列によって、及び／又は水素結合ネットワークの変化によって、異なる性質を有する。したがって、個々の結晶性形状は、他の多形相と比較して、異なる有利な及び／又は不利な及び／又は物理的な特性を有する区別可能な固体であると考えることができる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主要な目的は、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴づけられる、アトルバスタチンマグネシウムの新たな多形相、すなわち結晶性形状Ｂ４を調製することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、アトルバスタチンマグネシウム形状Ｂ４の新たな調製方法を発展させることにある。
【０００６】
本発明の更なる他の目的は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を備える医薬組成物及び投与形態を発展させることにある。
【０００７】
本発明の更なる他の目的は、治療有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を含む医薬組成物を用いた脂質異常症及び高コレステロール血症の治療方法を発展させることにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、図１に示されるＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４、
図１に示されるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の調製方法であって、ａ．適当な溶剤又は溶剤混合物を前記アトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、ｂ．前記混合物から前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を単離する工程と、を有する方法、
アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４及び薬学的に許容可能な添加剤を有する医薬組成物、
エンザイム３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ）を、それを必要とする対象において阻害する方法であって、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法、及び
高コレステロール血症及び／又は脂質異常症を、それを必要とする対象において治療し、予防し又は軽減する方法であって、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンによって特徴づけられるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４に関する。
【００１０】
本発明の他の実施形態では、前記形状Ｂ４は９８％より大きい純度を示す。
【００１１】
本発明の更に他の実施形態では、前記形状Ｂ４は１００％の純度を有する。
【００１２】
本発明は、図１に示すようなアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を調製する方法であって、以下の工程、
ａ.  アトルバスタチンマグネシウムに適当な溶剤又は溶剤混合物を加えて混合物を得る工程、及び
ｂ.  前記混合物からアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を単離する工程、を有する。
【００１３】
本発明は、以下に簡潔に説明する添付の図１を参照した、以下の限定しない実施例により更に説明される。
【００１４】
本発明の更に他の実施形態では、混合物は任意に攪拌され、結晶化されて、その後濾過及び乾燥される。
【００１５】
本発明の更に他の実施形態では、混合物は摂氏２５〜５０度の間に分布する適当な温度に任意にさらされる。
【００１６】
本発明の更に他の実施形態では、前記溶剤は、プロトン溶剤、非プロトン溶剤、水混和性溶剤、水非混和性溶剤、極性溶剤及び非極性溶剤を含む群から選択される。
【００１７】
本発明の更に他の実施形態では、前記溶剤は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ｔ‐ブタノール、イソブタノール、四塩化炭素、１，４‐ジオキサン、ｎ‐ブタノール、ジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルを含む群から選択される。
【００１８】
本発明の更に他の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムは非晶形及び／又は結晶性形状である。
【００１９】
本発明の更に他の実施形態では、結晶性形状Ｂ４は９８％より大きい純度を示す。
【００２０】
本発明の更に他の実施形態では、結晶性形状Ｂ４は１００％の純度を有する。
【００２１】
本発明の更に他の実施形態では、非晶形のアトルバスタチンマグネシウムの調製は、以下の工程、
ａ.  メタノール及び水をアトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、
ｂ.  アトルバスタチンマグネシウムを単離する工程と、を有する。
【００２２】
本発明の更に他の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を産出するために前記温度が上げられ、又は下げられる。
【００２３】
本発明は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４及び薬学的に許容可能な添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００２４】
本発明の更に他の実施形態では、前記添加物は、造粒剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤を含む群から選択される。
【００２５】
本発明は、エンザイム３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ）を、それを必要とする対象において阻害する方法に関し、前記方法は、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む。
【００２６】
本発明は、高コレステロール血症及び／又は脂質異常症を、それを必要とする対象において治療し、予防し又は軽減する方法に関し、前記方法は、薬剤有効量のアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む。
【００２７】
本発明の更に他の実施形態では、前記添加剤は、造粒剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤を含む群から選択される。
【００２８】
本発明の更に他の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の投薬量は、０．５〜１００ｍｇの間に分布する。
【００２９】
本発明は、９８．０％より大きい純度のアトルバスタチンマグネシウムに関する。
【００３０】
本発明は、１００％の純度のアトルバスタチンマグネシウムに関する。
【００３１】
本発明の更に他の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムは更なる結晶性形状で調製されうることが発明されている。このように、本発明は、結晶性形状Ｂ４と称される新たな多形相のアトルバスタチンマグネシウム（２：１）を提供する。前記形状Ｂ４は、それらのＸ線粉末回折パターンから明らかなように、異なる物理的特性を示す。
【００３２】
本発明をこれらの具体的な実施形態と共に説明するにあたり、当然のことながら、本発明をこのような具体的な実施形態に限定するものではない。逆に、代替物、改良物及び等価物が、添付のクレームにより規定される発明の趣旨及び範囲に含まれるものとして保護されることを意図している。以下の記述において、本発明が完全に理解されるために、多数の具体的詳細が示される。本発明は、これらの具体的詳細のいくらか又はすべてを使用せずに実施してもよい。他の例では、本発明が曖昧になるのを避けるため、周知のプロセス操作については詳細に説明していない。
【００３３】
本発明は、式Ｉに示される以下の総称的な化学式を有する、[Ｒ‐（Ｒ＊，Ｒ＊）]‐２‐（４‐フルオロフェニル）‐β,σ‐ジヒドロキシ‐５‐（１‐メチルエチル）‐３‐フェニル‐４‐[（フェニルアミノ）‐カルボニル]‐ＩＨ‐ピロール‐ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）の結晶性形状Ｂ４に関する。
【００３４】
【化１】
2009536638.tif 000003
【００３５】
本発明は更に、形状Ｂ４の調製及び単離方法、結晶性形状Ｂ４及び薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物、脂質異常症及び高コレステロール血症の治療のための医薬組成物の治療量の投与方法に関する。アトルバスタチンマグネシウムのＢ４形状は、エンザイム，３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼの阻害剤として有用であり、したがって脂質異常症及び高コレステロール血症を治療するための薬剤として有用である。
【００３６】
Ｂ４形状は、図１に示すように、それら独特のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。
【００３７】
本発明は、アトルバスタチンマグネシウム（２：１）の結晶性形状Ｂ４の調製方法をも提供する。前記方法は、アトルバスタチンを異なる溶剤及び温度条件にさらして結晶性形状Ｂ４を産出する工程を含む。
【００３８】
結晶性アトルバスタチンマグネシウム形状Ｂ４は、制御された条件下で調整されてもよい。特に、適当な温度における、水性溶剤、水混和性溶剤、非水性溶剤又は非極性溶剤からの結晶化により調製／単離することができる。適当な溶剤は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ｔ‐ブタノール、イソブタノール、四塩化炭素、１，４‐ジオキサン、ｎ‐ブタノール、ジイソプロピルエーテル又はジエチルエーテルを含む。
【００３９】
一の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムは、適当な温度範囲において２以上の適当な溶剤／貧溶剤の混合物と共に処理され、その後、好ましくは真空下において、混合物は濾過されて乾かされ、結晶性アトルバスタチンマグネシウムが得られる。
【００４０】
他の実施形態では、アトルバスタチンマグネシウムは、適当な温度範囲において適当な溶剤又は溶剤の混合物と共に処理され、その後、乾かされて非晶質アトルバスタチンマグネシウムが得られる。
【００４１】
他の実施形態では、他のいかなる結晶性形状又は非晶形のアトルバスタチンマグネシウムも形状４に直接変換されることができ、又は他のいかなる結晶性形状も非結晶性形状に変換されてから形状４に変換されることができる。
【００４２】
好ましくは、アトルバスタチンマグネシウムは、溶剤又は溶剤の混合物中に懸濁されうる。好ましくは、溶剤はメタノール及び水である。溶剤／複数の溶剤とアトルバスタチンマグネシウムとの混合物は、適当な温度で攪拌され、適当な時間置かれて結晶化を起こすことができる。好ましくは、混合物は１〜４日間置かれる。その後、混合物は濾過されて、生成物は適当な温度で乾かされる。好ましくは、乾燥は真空下で行われる。
【００４３】
図１に、アトルバスタチンマグネシウムの形状４の典型的なＸＲＤを示す。
【００４４】
このようにして得られた生成物は、２５０ミクロン未満の粒径であってもよい。この生成物には、粉砕又は所望の粒径を得るのに適した処理が行われてもよい。
【００４５】
前記方法によって得られる生成物は、薬学的に許容可能な等級／純度でありうる。この生成物は、９８％より大きい純度で得られうる。好ましくは、この生成物は、９９％より大きい純度で得られうる。この生成物は、抽出、クロマトグラフィー、結晶化／沈殿等の公知技術により、１００％程度の純度まで精製されてもよい。
【００４６】
前記生成物中には、構造的に関係する又は関係しない、いくらかの不純物が、様々な濃度で見付かることが見込まれる。この不純物は、０．００１〜２％の範囲に分布する濃度で存在しうる。比較的多量の不純物を含む生成物は、溶剤‐溶剤抽出、クロマトグラフィー又は結晶化等、より高い純度の生成物を得るのに適した処理を受けてもよい。
【００４７】
見付けられうる不純物は、アトルバスタチンアミド、デスフルオロアトルバスタチン、Ｏ‐メチルアトルバスタチン、アトルバスタチンラクトン、アトルバスタチンメチルエステル、アトルバスタチンジエポキシド、ジケト１，２‐ジオール、ジケトエポキシドアトルバスタチンラクトン、アトルバスタチン開環酸（open acid）及びその開環酸の異性体、ラクトン又はアトルバスタチンマグネシウムから選択された一以上の不純物である。前記生成物の含水量は、ＡＰＩ処理条件、保存条件、出荷条件又は製剤処理条件等により異なってもよい。
【００４８】
本発明の組成物が投与される対象は、当然のことながら、特定の創傷状態に悩まされずに済む。実際に、本発明の組成物は、症状の進行に先立って、予防的に投与されてもよい。「治療上の」及び「治療的に」という用語並びにこれらの用語の並べ替えは、治療上の、症状の緩和及び予防のための使用を網羅するために用いられる。したがって、ここで使用されるように、「症状を治療し又は緩和する」ことにより、本発明の組成物が投与された個体について、そのような投与を受けない個体と比較して、症状を低減し、予防し及び／又は回復に向かわせることを意味する。
【００４９】
「治療有効量」という用語は、望まれる治療結果を得るのに効果的な投薬量での治療を意味している。更に、当業者であれば、本発明の組成物の治療有効量は、病気が快方に向かうことにより、及び／又は本発明の組成物を複数投与することにより、又は本発明の組成物を他の組成物と共に投与することにより、低減され又は増加されうることが理解できる。したがって、本発明は、前記投与／治療を、既知の哺乳類に特有の、個々の要求に合わせる方法を提供する。以下の実施例で示すように、治療有効量は、例えば、実験的に比較的低い量から始めて、薬効の評価を行いつつ、段階的に増やすことにより簡易に決定してもよい。
【００５０】
本発明による組成物は、希釈剤及び補形剤を含む、周知の薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的に許容可能な賦形剤において、任意に定式化される（Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995参照）。本発明の組成物を生成するのに使用される薬学的に許容可能なキャリア／賦形剤の種類は、前記組成物の哺乳類への投与形態に応じて変化するが、一般に、薬学的に許容可能なキャリアは、生理学的に不活性で毒性がない。本発明の組成物の製剤設計では、複数種類の本発明の組成物を含んでもよく、また、治療中の病状／健康状態の治療に有用な他のいかなる薬学的に活性な成分を含んでもよい。
【００５１】
本発明の組成物は、この組成物を薬学的に許容可能なキャリア、アジュバント又は賦形剤と混合することにより、医薬組成物に調製されうる。得られた医薬組成物は、多種多様の投与形態により、例えば、経口的投与又は非経口的投与等により投与されうる。本分野の当業者であれば、このような投与形態、例えば、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、会合体（aggregates）、座薬、顆粒等、又は液体形態、例えば、液剤、懸濁剤、若しくは乳剤は、本発明の活性成分として構成されてもよい。固体投薬形態では、アトルバスタチンマグネシウム結晶性形状Ｂ１Ｂ４は、細かく分割され、又は
不活性充てん材、味若しくは香味料の正誤表（corrigenda）、化学保存料、溶解剤、滑剤等の役割を果たしうる一以上の非活性成分と混合される。液体形態では、アトルバスタチンマグネシウム結晶性形状Ｂ４は、種々の不活性成分、例えば、溶剤、バッファ、安定剤、着色剤、香味料等を含む適当な賦形剤中で懸濁され、乳化され又は溶解される。本発明の医薬組成物の好ましい単位投与量は、典型的には０．５から１００ｍｇのアトルバスタチンマグネシウム形状Ｂ４を含有する。
【００５２】
以下の実施例は、本発明のある好ましい実施形態を更に示すことを意図するものであり、本質的に限定するものではない。当業者であれば、所定の実験を更に行うことなく、ここに記載される具体的な物質及び手続についての多くの等価物を認識し、又は究明することができるであろう。
【００５３】
本発明は、以下の実施例を用いて更に詳しく説明される。ただし、これらの実施例は発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【００５４】
［実施例１］
メタノール（１．８Ｌ）と、式ＩＩの組成物（１００ｇ、０．１５３ｍｏｌ）との溶液に、３０分間にわたってＨＣＩ（１Ｎ、２１０ｍＬ）が加えられ、室温で２．５ｈの間攪拌された。
【００５５】
【化２】
2009536638.tif 000004
【００５６】
水酸化ナトリウム（１０％、１５３ｍＬ）の水溶液が反応混合物に加えられ、室温で２．５ｈの間攪拌された。（ＴＬＣによる）反応が完了した後、１ＮのＨＣＩを用いて反応混合物のｐＨが９．０−９．５に調製され、セライトベッドにより混合物が濾過された。ろ液は約４００ｍＬに濃縮され、水（１．０Ｌ）及びメチルターシャリブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ）が加えられた。十分な量のメタノールを加えることにより２つの層が得られ、ＭＴＢＥ層が分離した。水層が更にＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄された。水層のｐＨが（１ＮのＨＣＩを用いて）７．５−８．０に調製され、ＭＴＢＥ（２×４００ｍＬ）で洗浄された。水層は４０−４５℃に温められ、酢酸マグネシウム四水和物（２４．５ｇ、０．１１４ｍｏｌ）と水（５７０ｍＬ）との溶液が１ｈにわたって加えられた。混合物を４０−４５℃で１５分間攪拌した後、３ｈかけて約３０℃に冷却された。アトルバスタチンマグネシウムは濾過され、水及びメタノール（８．５：１．５の比率）の混合物により洗浄された。得られた生成物はメタノールに溶解され、真空下、摂氏３５−４５度で濃縮されることにより、ＨＰＬＣによる測定で９８．５％の純度のアトルバスタチンマグネシウム固形物が得られた。
【００５７】
［実施例２］
式ＩＩＩの組成物（１００ｇ、０．１４２ｍｏｌ）がメタノール（３００ｍＬ）及び水（１Ｌ）の混合物に懸濁され、水酸化ナトリウム（２８．５ｇ）と水（９０ｍＬ）との溶液が加えられた。
【００５８】
【化３】
2009536638.tif 000005
【００５９】
混合物は４ｈの間還流させられた。反応混合物は室温まで冷却され、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄された。層を分離した後、水層は真空下で１ｈ置かれ、溶液は室温で２ｈ置かれた。形成された沈殿物は濾過された。得られた生成物は、水（１Ｌ）、メタノール（３００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４００ｍＬ）の混合物に溶解された。水層のｐＨは、ＨＣＩ（１Ｎ）によって７．５−８．０に調製され、ＭＴＢＥ層が分離した。水層は４０−４５℃に温められ、酢酸マグネシウム四水和物（２２．９ｇ）と水（７５ｍＬ）との溶液が加えられた。反応組成物は４０−４５℃で１ｈ攪拌され、１ｈかけて室温まで冷却された。生成物は濾過され、水及びメタノール（８．５：１．５の比率）の混合物により洗浄された。得られた生成物はメタノールに溶解され、真空下、摂氏３５−４５度で濃縮されることにより、ＨＰＬＣによる測定で９９．５％の純度のアトルバスタチンマグネシウム固形物が得られた。
【００６０】
［実施例３］
先の実施例等で得られたアトルバスタチンマグネシウム（１００ｇ）がメタノール（５００ｍＬ）及び水（２Ｌ）の混合物に懸濁され、室温で攪拌されて、３日間置かれた。混合物は濾過され、生成物は真空下３５−５０℃で乾燥された。重量は８０ｇであった。図１に、生成物のＸ線粉末回折パターンを示す。
【００６１】
特定の実施形態について顕著な特徴が図示され説明されたが、本発明の趣旨及び範囲の中で改良が可能なことは容易に理解され、したがって、本発明を図示され説明された厳密な詳細に限定することは意図されない。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】図１は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の特徴的なＸ線粉末回折パターンである。
【図１】
2009536638.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月10日(2008.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２シータ値３．０２，５．７６，７．０９，８．６５，９．９１，１０．７２，１１．５１，１２．２４，１４．３１，１６．４４，１７．５６，１８．３８，１８．７５，２０．０６，２１．６５，２２．９０±０．２を有するＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられるアトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４。
【請求項２】
前記形状は９８％より大きい純度を示す、請求項１に記載の結晶性形状Ｂ４。
【請求項３】
前記形状は１００％の純度を有する、請求項１に記載の結晶性形状Ｂ４。
【請求項４】
請求項１に記載の結晶性形状Ｂ４の調製方法であって、以下の工程、
ａ．  溶剤又は溶剤の混合物を前記アトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、
ｂ．  前記混合物から前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４を単離する工程と、
を有する。
【請求項５】
前記混合物は任意に攪拌され、結晶化されて、その後濾過及び乾燥される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記混合物は２５〜５０℃の間に分布する適当な温度に任意にさらされる、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記溶剤は、プロトン溶剤、非プロトン溶剤、水混和性溶剤、水非混和性溶剤、極性溶剤及び非極性溶剤を含む群から選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記溶剤は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ｔ‐ブタノール、イソブタノール、四塩化炭素、１，４‐ジオキサン、ｎ‐ブタノール、ジイソプロピルエーテル及びジエチルエーテルを含む群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
上記工程の後に得られる前記アトルバスタチンマグネシウムは非晶形又は結晶性形状である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記結晶性形状Ｂ４は９８％より大きい純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記結晶性形状Ｂ４は１００％の純度を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状Ｂ４の調製は、以下の工程、
ａ．  メタノール及び水を前記アトルバスタチンマグネシウムに加えて混合物を得る工程と、
ｂ．  前記アトルバスタチンマグネシウムの結晶性形状を単離する工程と、
を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記アトルバスタチンマグネシウムの前記結晶性形状Ｂ４を産出するために前記温度が上げられ、又は下げられる、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
請求項１に記載のＢ４形状を有する結晶性のアトルバスタチンマグネシウムと共に薬学的に許容可能な添加剤を有する医薬組成物。
【請求項１５】
前記添加物は、造粒剤、結合剤、平滑剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、香料添加剤、コーティング剤、可塑剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤及び球状化剤を含む群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
エンザイム３‐ヒドロキシ‐３‐メチルグルタリル‐コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ）を、それを必要とする対象において阻害する方法であって、薬剤有効量の請求項１に記載のＢ４形状を有する結晶性のアトルバスタチンマグネシウムを、薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
高コレステロール血症及び／又は脂質異常症を、それを必要とする対象において治療し、予防し又は軽減する方法であって、薬剤有効量の請求項１に記載のＢ４形状を有する結晶性のアトルバスタチンマグネシウムを、任意に薬学的に許容可能な添加剤と共に、前記対象に投与する工程を含む方法。
【請求項１８】
前記結晶性のアトルバスタチンマグネシウムＢ４の投薬量は、０．５〜１００ｍｇの間に分布する、請求項１７に記載の治療方法。
【請求項１９】
少なくとも９９．０％の純度の請求項１に記載のアトルバスタチンマグネシウムＢ４。
【請求項２０】
少なくとも９９．５％の純度の請求項１に記載のアトルバスタチンマグネシウムＢ４。
【国際調査報告】
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