(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の五環インドール誘導体：2009536189.tif 000059（式中、Ａ，Ａｒ，Ｒ１，Ｒ２，Ｗ，Ｘ，ＹおよびＺは、本明細書に定義されている。）、薬学的に許容できるその塩、それらを含む医薬組成物およびＣ型肝炎ウイルスによる感染の治療および予防のためのそれらの使用に関する。
2009536189.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【化１】
2009536189.tif 000055
（式中、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されているＣ３−８のシクロアルキルであり；
Ａｒは、少なくとも１つの芳香環（この環は、基Ｑ１および基Ｑ２で場合により置換されている。）を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、５、６、９または１０個の環原子を有し；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、
Ｏ（ＣＨ２）Ｏ０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。）、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選ばれ；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含む、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている。）を形成し；
ＲｅおよびＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ；
またはＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれるヘテロ原子により連結されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによりにより場合により置換されており、このＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）を形成し；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基（このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）であり；
またはＱ１およびＱ２は、連結されて４から７個の原子の環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基により場合により置換されている。）を形成し得；
Ｒ１およびＲ２の１つは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、ならびにＲ１およびＲ２の他の１つは水素であり；
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、
またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含む。）を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔまたは−Ｌ−ＣＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌは、
【化２】
2009536189.tif 000056
（式中、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ；
またはＲ６およびＲ７は、連結してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ８Ｒ９（これらは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり；
またはＲ８、Ｒ９およびそれらが結合している窒素原子は、５から１０員の単環または二環系（この環は、飽和、部分飽和または不飽和であり得、およびこの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成する。）であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚは、結合、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
またはＺおよびＱ１は、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている。）を形成し；
Ｘは、結合または−ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｙは、ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ１６から独立して選ばれる１つまたは２つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３フェニル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくは（ＣＨ２）１−３ＯＨから独立して選ばれ；
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４または７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
またはＸは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＣＨＲ２０またはＮＲ２０であり（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５から７員環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２１から独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｒ２４）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２で場合により置換されている。）を形成する。）；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−４アルキル（ここでＣ１−４アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。）、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ２５）ＣＨ２ＮＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３またはＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選ばれ；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得る。）を形成し；
それぞれのＲ２４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選ばれ（ここでＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つ、且つただ１つが環を形成する。）；
Ｒ２５は、Ｃ１−４アルキルである。）
【請求項２】
Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されているＣ３−８のシクロアルキルであり；
Ａｒが、少なくとも１つの芳香環（この環は、基Ｑ１および基Ｑ２で場合により置換されている。）を含む部分であり、およびＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、５、６、９または１０個の環原子を有し；
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、
Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選ばれ；
またはＲｃおよびＲｄが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２つの基を場合により含む、４から７環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている）を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ、
またはＲｅおよびＲｆが、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子により連結されて４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されており、このＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）を形成し；
Ｑ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）であり；
またはＱ１およびＱ２が連結されて４からの７個の原子の環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている。）を形成し得；
Ｒ１およびＲ２の１つが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、
ならびにＲ１およびＲ２の他の１つが、水素であり；
ＲａおよびＲｂが、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２つの基を場合により含む。）を形成し；
Ｗが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚが、結合、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
またはＺおよびＱ１が、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている。）を形成し；
Ｘが、結合または−ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ１６から独立して選ばれる１つまたは２つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
Ｒ１６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３フェニルまたは（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８が、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）１−３ＯＨから独立して選ばれ；
またはＲ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
またはＸが、ＣＨＲ１９であり、Ｙが、ＣＨＲ２０またはＮＲ２０であり（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５員環から７員環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２１から独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｒ２４）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２で場合により置換されている。）を形成する。）；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ２２およびＲ２３が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選ばれ；
またはＲ２２およびＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４または７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得る。）を形成し；
それぞれのＲ２４が、水素、Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選ばれる（ここでＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つ且１つだけが環を形成する。）
式（Ｉｏ）
【化３】
2009536189.tif 000057
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
ＡがＣ３−８シクロアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＡｒがＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含む、５または６員の芳香環（この環は、請求項１に記載のＱ１で場合により置換されている。）である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２の１つが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義されている通りであり、およびＲ１およびＲ２の他の１つは、水素である。）である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが結合またはＯである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
ＺおよびＱ１が、一緒になって、ＮおよびＯから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む、非脂肪族の５または６員の環（この環は、Ｃ１−４アルキルで場合により置換されている。）を形成する、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘが−ＣＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は請求項１に定義されている。）である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１９およびＲ２０が一緒になって、５または６員の環（この環は、１つの酸素原子および／またはＮＲ２１基（式中、Ｒ２１は、請求項１に定義されている。）を場合により含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されている。）を形成する、ＸがＣＨＲ１９でありおよびＹがＣＨＲ２０である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１９およびＲ２０が一緒になって、５または６員の環（この環は、ＮおよびＯから選ばれるさらに１つのヘテロ原子および／またはＮＲ２１基（式中、Ｒ２１は請求項１に定義されている。）を場合により含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成する、ＸがＣＨＲ１９でありおよびＹがＮＲ２０である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｙが−ＣＨ２−である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱ１が請求項１に定義され、およびＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つ、且つ１つだけが環を形成する、式（Ｉａ）
【化４】
2009536189.tif 000058
の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
１０−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−イソプロピルスピロ〔アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸、
１１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−インドロ［２，１−ａ］ピラジノ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１４−カルボン酸、
１４−シクロヘキシル−５−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−カルボン酸、
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［４’，３’：３，４，５］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸、
１０−シクロヘキシル−５Ｈ，１６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１３−カルボン酸、
１４−シクロヘキシルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，３’−オキセタン］−１１−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１’−メチルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，２’−ピロリジン］−１１−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（２−ピロリジン−１−イルエトキ）シカルボニル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
シス−（３ａ，１４ｂ）−１０−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
１０−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，４，１４ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル、
ｒｅｌ−（２Ｒ，３ａＲ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（２Ｒ，３ａＲ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２，７−ジカルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−２，７−ジカルボキシ−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−２−（カルボキシメチル）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３Ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−Ａ］ピロロ［３，２−Ｄ］［２］ベンゾアゼピン
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
３−［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−オキソプロパン−１−アミン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
１０−シクロヘキシル−１−メチル−１，４−ジヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１３−［（６−クロロピリジン−３−イル）メトキシ］−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，４，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＲ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
２−［ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＲ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、
２−［ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１（４Ｈ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソエタンアミン、
３−｛［ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１（４Ｈ）−イル］カルボニル｝−１−エチルピペリジン、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸，鏡像異性体Ａ、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸，鏡像異性体Ｂ、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−７−カルボキシ−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
トランス−１−（２−クロロエチル）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−｛［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］カルボニル｝−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾア
ゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（３−ピペリジン−１−イルプロピル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＲ，１４ｂＳ）−１−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸、
１−ベンジル−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸，
１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−（２−モルホリン−４−イルエチル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３’−フルオロスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（メチルアミノ）エチル］スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−（２−ピペラジン−１−イルエチル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１１’−カルボキシ−１４’−シクロヘキシル−１−｛２−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］エチル｝スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］、
１４’−シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベータ−アラニル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸、
１４’−シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸から選ばれる、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
治療に使用するための請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎ウイルスによる感染の治療または予防のための薬物の製造のための請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
【請求項１７】
薬学的に許容できる担体と一緒に、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療のための１つ以上の他の薬剤またはα−、β−．γ−インターフェロンなどの免疫調整剤を更に含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｃ型肝炎を患っているヒトまたは動物の対象（好適には哺乳動物）に、請求項１７または１８に記載の医薬組成物または請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルスポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患の治療方法または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、五環インドール化合物、それらを含む医薬組成物、Ｃ型肝炎の予防および治療におけるそれらの使用およびこのような化合物および組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）はウイルス感染の原因である。ＨＣＶ感染の治療のための適切な治療はいまのところないが、哺乳動物、特にヒトにおけるそのＲＮＡポリメラーゼの阻害が有益であり得ることが考えられている。
【０００３】
公開国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３９９（日本タバコ社）は次の縮合ヘテロ四環化合物：
【０００４】
【化５】
2009536189.tif 000003
（式中、Ａ，Ｘ，Ｃｙ，Ｇ１，Ｇ２，Ｇ３，Ｇ４，Ｇ５，Ｇ６，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびａは本明細書中に定義されている。）およびそれらのＨＣＶポリメラーゼの阻害剤としての使用を開示している：
公開国際特許出願ＷＯ２００６／０２００８２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）は、次の縮合四環化合物：
【０００５】
【化６】
2009536189.tif 000004
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｎは、本明細書中に定義されている。）およびそれらのＣ型肝炎の治療における使用を開示している。
【特許文献１】公開国際特許出願ＷＯ２００５／０８０３９９
【特許文献２】公開国際特許出願ＷＯ２００６／０２００８２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化７】
2009536189.tif 000005
および薬学的に許容できるその塩を提供する。
（式中、Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されているＣ３−８のシクロアルキルであり；
Ａｒは、少なくとも１つの芳香環（この環は、基Ｑ１および基Ｑ２で場合により置換されている。）を含む部分であり、および場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、５、６、９または１０個の環原子を有し；
Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、
Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。）、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選ばれ；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２つの基を場合により含む、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシにより場合により置換されている。）を形成し；
ＲｅおよびＲｆは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ；
またはＲｅおよびＲｆは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子により連結されて、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシによりにより場合により置換されており、このＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ基およびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）を形成し；
Ｑ２は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ基（このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）であり；
またはＱ１およびＱ２は、連結されて４つから７つの原子の環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２つのヘテロ原子を場合により含み、ならびにハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基により場合により置換されている。）を形成し得；
Ｒ１およびＲ２の１つは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、ならびにＲ１およびＲ２の他の１つは水素であり；
ＲａおよびＲｂは、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２個の基を場合により含む。）を形成し；
Ｒ３は、水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、（ＣＨ２）０−３Ｈｅｔまたは−Ｌ−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ５は、
水素またはＣ１−４アルキルであり；
Ｌは、
【０００８】
【化８】
2009536189.tif 000006
（式中、Ｒ６およびＲ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ；
またはＲ６およびＲ７は、連結してＣ３−８シクロアルキル基を形成し；
Ｂは、アリール、ヘテロアリールまたはＣＯＮＲ８Ｒ９（これらは、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールであり；
またはＲ８、Ｒ９およびそれらが結合している窒素原子は、５から１０員の単環または二環系（この環は、飽和、部分飽和または不飽和であり得、およびこの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成する。）であり；
Ｗは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚは、結合、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
またはＺおよびＱ１は、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている。）を形成し；
Ｘは、結合または−ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｙは、ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ１６から独立して選ばれる１つまたは２つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
Ｒ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３フェニル、（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８または
Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−４アルキルもしくは（ＣＨ２）１−３ＯＨから独立して選ばれ；
またはＲ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４または７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
またはＸは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＣＨＲ２０またはＮＲ２０であり（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５から７員環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２１から独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｒ２４）２、またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２で場合により置換されている。）を形成する。）；
Ｒ２１は、水素、Ｃ１−４アルキル（ここでＣ１−４アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシで場合により置換されている。）、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）（ＣＨＲ２５）ＣＨ２ＮＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３、（ＣＨ２）０−１Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３またはＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ２２およびＲ２３は、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルから独立して選ばれ；
またはＲ２２およびＲ２３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得る。）を形成し；
それぞれのＲ２４は、水素、Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選ばれ（ここでＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つかつただ１つが環を形成する。）；
Ｒ２５は、Ｃ１−４アルキルである。）
本発明は更に：
【０００９】
【化９】
2009536189.tif 000007
Ａが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されているＣ３−８のシクロアルキルであり；
Ａｒが、少なくとも１つの芳香環（この環は、基Ｑ１および基Ｑ２で場合により置換されている。）を含む部分であり、および場合によりＮ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、５、６、９または１０個の環原子を有し；
Ｑ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（ＣＨ２）０−３アリール、（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＣＯＮＲｃＲｄ、（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３Ｃ３−８シクロアルキル、Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲｃＲｄ、Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯＮＲｃＲｄ、
Ｏ（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｈ、Ｏ（ＣＨ２）０−３アリール、Ｏ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール、ＯＣＨＲｅＲｆまたはＯ（ＣＨ２）０−３Ｓ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄが、水素、Ｃ１−６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルから独立して選ばれ；
またはＲｃおよびＲｄは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２の更なるヘテロ原子および／またはＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２つの基を場合により含む、４から７環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている）を形成し；
ＲｅおよびＲｆが、水素、Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシから独立して選ばれ、
またはＲｅおよびＲｆが、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれるヘテロ原子により連結されて４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されており、および該Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびアリール基は、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）を形成し；
Ｑ２が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシ（このＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシがハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）であり；
またはＱ１およびＱ２が連結されて４からの７個の原子の環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより場合により置換されている。）を形成し得；
Ｒ１およびＲ２の１つが、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３ＣＯ２Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）０−３アリール、テトラゾリルまたはヒドロキシオキサジアゾリルであり、
およびＲ１およびＲ２の他の１つが、水素であり；
ＲａおよびＲｂが、水素およびＣ１−６アルキルから独立して選ばれ、
またはＲａおよびＲｂが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨおよびＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１または２つの基を場合により含む。）を形成し；
Ｗが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｚが、結合、Ｏまたは−ＣＨ２−であり；
またはＺおよびＱ１が、一緒になってＮ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を場合により含む、非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されている。）を形成し；
Ｘが、結合または−ＣＲ１４Ｒ１５であり；
Ｙが、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４から７個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ１６から独立して選ばれる１つまたは２つの基を含み、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
Ｒ１６が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（ＣＨ２）０−３フェニルまたは（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８であり；
Ｒ１７およびＲ１８が、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）１−３ＯＨから独立して選ばれ；
またはＲ１７およびＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４または７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨもしくはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで場合により置換されている。）を形成し；
またはＸが、ＣＨＲ１９であり、Ｙが、ＣＨＲ２０またはＮＲ２０であり（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５から７員の環（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２もしくはＮＲ２１から独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得、ならびにこの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−３Ｎ（Ｒ２４）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２で場合により置換されている。）を形成する。）；
Ｒ２１が、水素、Ｃ１−４アルキルまたは（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３であり；
Ｒ２２およびＲ２３が、水素およびＣ１−４アルキルから独立して選ばれ；
またはＲ２２およびＲ２３が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４または７個の原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯおよびＳから選ばれる１または２個の更なるヘテロ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルから独立して選ばれる１つまたは２つの基を場合により含み得る。）を形成し；
それぞれのＲ２４が、水素、Ｃ１−４アルキルおよび（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選ばれる（ここでＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つかつ１つだけが環を形成する。）
式（Ｉｏ）の化合物および薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００１０】
本発明の１つの実施形態において、Ａは、Ｃ３−８シクロアルキルである。好適には、Ａは、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好適には、Ａはシクロヘキシルである。
【００１１】
もう１つの実施形態において、Ａｒは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含む５または６員の芳香環（この環は、前記定義のＱ１で場合より置換されている。）である。好適には、Ａｒは、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピラゾイルまたはイミダゾリル（これらは、前記定義のＱ１で場合より置換されている。）である。
【００１２】
Ｑ１が存在する場合、好適には、Ｑ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）０−３ヘテロアリール（ここでヘテロアリールは、ハロゲンまたはヒドロキシにより場合により置換されている。）である。より好適には、Ｑ１は、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＯ（ＣＨ２）１−２ヘテロアリール（ヘテロアリールは、ハロゲンで場合により置換されている。）である。最も好適には、Ｑ１は、フッ素、塩素、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはＯＣＨ２ヘテロアリール（ヘテロアリールは、塩素で場合により置換されている。）である。特に、Ｑ１は、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、
【００１３】
【化１０】
2009536189.tif 000008
である。
【００１４】
もう１つの実施形態において、Ｒ１およびＲ２の１つは、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（ここでＲ３およびＲ４は、前記定義の通りであり、Ｒ１およびＲ２の他の１つは水素である。）である。好適には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２ＣＨ２フェニルまたはＣ（Ｏ）ＮＨＲ４（Ｒ４は、前記に定義されている。）であり、Ｒ２は、水素である。より好適には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−４アルキルまたはＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｌ−ＣＯ２Ｒ５（ここでＲ５は、前記に定義されている。）であり、Ｒ２は、水素である。最も好適には、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＣＨ３または
【００１５】
【化１１】
2009536189.tif 000009
であり、
Ｒ２は、水素である。
【００１６】
もう１つの実施形態において、Ｗは、ＣＨ２−である。
【００１７】
もう１つの実施形態において、Ｚは、結合またはＯである。
【００１８】
もう１つの実施形態において、ＺおよびＱ１は、一緒になってＮおよびＯから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子を含む非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−４アルキルで場合により置換されている。）を形成する。好適には、ＺおよびＱ１は一緒になって、１または２個の窒素原子を含む非脂肪族の５または６員環（この環は、Ｃ１−２アルキルで場合により置換されている。）を形成する。より好適には、ＺおよびＱ１は一緒になって、１または２個の窒素原子を含む非脂肪族の５員環（この環は、メチルにより場合により置換されている。）を形成する。
【００１９】
もう１つの実施形態において、Ｘは、−ＣＲ１４Ｒ１５（ここでＲ１４およびＲ１５は前記に定義されている。）である。好適には、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４から６個の環原子のヘテロ脂肪族環（この環は、ＯまたはＳ原子および／またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮＲ１６（ここでＲ１６は、前記に定義されている。）、から独立に選ばれる１つまたは２つの基を含む。）を形成する。より好適には、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４または５員のヘテロ脂肪族環（この環は、酸素原子および／または１または２つのＮＲ１６基（ここでＲ１６は、前記に定義されている。）を含む。）を形成する。最も好適には、Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４員のヘテロ脂肪族環（この環は、酸素原子またはＮＲ１６（ここでＲ１６は、前記に定義されている。）基を含む。）を形成する。
【００２０】
Ｒ１６が存在する場合、好適にはＲ１６は、水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）０−３フェニル、
（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８（ここでＲ１７およびＲ１８は、前記に定義されている。）である。より好適には、Ｒ１６は、水素、Ｃ１−４アルキル、（ＣＨ２）１−２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１７Ｒ１８またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−２ＮＲ１７Ｒ１８（ここで、Ｒ１７およびＲ１８は前記に定義されている。）である。最も好適には、Ｒ１６は、水素、ｉ−プロピル、ＣＨ２フェニル、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２（Ｒ１７およびＲ１８は、前記に定義されている。）である。
【００２１】
Ｒ１６が（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８である場合、好適には、Ｒ１７およびＲ１８は、水素、メチル、エチルまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨから独立して選ばれる。替わりに、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、好適には５または６員のヘテロ脂肪族環（この環は、１つの酸素原子またはＮＨまたはＮＣＨ３から選ばれる基を含み得る。）を形成する。より好適には、Ｒ１７およびＲ１８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニルまたはピペラジニル環（このピペラジニル環は、メチルで場合によりＮ置換されている。）を形成する。
【００２２】
もう１つの実施形態において、Ｘは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＣＨＲ２０である（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５または６員環（この環は、１つの酸素原子および／またはＮＲ２１（Ｒ２１は、前記に定義されている。）基を場合によりより含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）、（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で場合より置換されている。）を形成する。）。好適には、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、ヒドロキシまたはＮ（Ｃ１−４アルキル）２で場合により置換されている５または６員の炭素環式環を形成する。より好適には、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、ヒドロキシまたはＮ（ＣＨ３）２で置換されている５員の炭素環式環を形成する。
【００２３】
もう１つの実施形態において、Ｘは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＮＲ２０である（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５または６員環（この環は、ＮおよびＯから選ばれる更なる１つのヘテロ原子および／またはＮＲ２１基（ここでＲ２１は、前記に定義されている。）を場合により含み得、ならびにこの環は、ヒドロキシ、オキソまたはＣ１−４アルコキシで場合より置換されている。）を形成する）。好適には、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって更なるＮ原子またはＮＲ２１（ここでＲ２１は、前記に定義されている。）基を含む５または６員環（この環は、ヒドロキシまたはオキソで場合より置換されている。）を形成する。より好適には、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって更なるＮ原子を含む５員の不飽和環またはＮＲ２１（ここでＲ２１は、前記に定義されている。）基を含む６員環（この環は、オキソで場合より置換されている。）のいずれかを形成する。
【００２４】
Ｒ２１が存在する場合、好適には、Ｒ２１は、（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３（ここでＲ２２およびＲ２３は、前記に定義されている。）である。より好適には、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２２Ｒ２３（ここでＲ２２およびＲ２３は、前記に定義されている。）である。最も好適には、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００２５】
もう１つの実施形態において、Ｙは、−ＣＨ２−である。
【００２６】
本発明の化合物の１つの好ましい群は、式（Ｉａ）の化合物および薬学的に許容できるその塩である：
【００２７】
【化１２】
2009536189.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＱ１は、式（Ｉ）に関連して定義されている（ここでＺプラスＱ１、ＸまたはＸプラスＹの部分の１つかつただ１つが環を形成する。）。
【００２８】
好適には、Ｘは、−ＣＲ１４Ｒ１５−（ここでＲ１４およびＲ１５は、前記に定義されている。）である。好適には、Ｒ１４およびＲ１５は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４員のヘテロ脂肪族環（この環は、酸素原子および／またはＮＲ１６基（ここでＲ１６は、前記に定義されている。）を含む。）を形成する。適した−ＣＲ１４Ｒ１５−基の例は：
【００２９】
【化１３】
2009536189.tif 000011
を含む。
（式中、●は、−ＣＲ１４Ｒ１５−基の炭素原子を示す。）
好適には、Ｘは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＣＨＲ２０である（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５または６員環（この環は、ＮＲ２１基（Ｒ２１は、前記に定義されている。）を含み得、およびこの環は、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、（ＣＨ２）０−１ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）０−１Ｎ（Ｒ２４）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）２（ここでＲ２４は、前記に定義されている。）で場合より置換されている。）を形成する。）。より好適には、Ｒ１９およびＲ２０は、一緒になって、ヒドロキシ、オキソ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２、（ＣＨ２）Ｎ（ＣＨ３）２またはＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２で場合より置換されている５員の炭素環式環を形成する。適したＸプラスＹ部分の例は：
【００３０】
【化１４】
2009536189.tif 000012
2009536189.tif 000013
2009536189.tif 000014
を含む。
（式中、＊は、基Ｘ＝ＣＨＲ１９の炭素原子を示し、＊＊は、基Ｙ＝ＣＨＲ２０の炭素原子を示し、点線は、ＸおよびＹを連結する四環コアの単結合を示す。）
好適には、Ｘは、ＣＨＲ１９であり、Ｙは、ＮＲ２０である（ここでＲ１９およびＲ２０は、一緒になって５または６員の環（この環は、更なるＮ原子またはＮＲ２１基（ここでＲ２１は、前記に定義されている。）を場合により含み得、およびこの環は、ヒドロキシ、オキソまたはＣ１−４アルコキシで場合より置換されている。）を形成する。）。より好適には、Ｒ１９およびＲ２０は一緒になって、更なるＮ原子を含む５員不飽和環またはＮＲ２１基（ここでＲ２１は、前記に定義されている。）を含む６員環（この環は、オキソで場合により置換されている。）のいずれかを形成する。
【００３１】
好適には、Ｒ２１は、（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３（ここでＲ２２およびＲ２３は、前記に定義されている。）である。より好適には、Ｒ２１は、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２である。適したＸプラスＹ部分の例は：
【００３２】
【化１５】
2009536189.tif 000015
を含む
（式中、＊は、基Ｘ＝ＣＨＲ１９の炭素原子を示し、＊＊は、基Ｙ＝ＮＲ２０の窒素原子を示し、および点線は、ＸおよびＹを連結する四環コアの単結合を示す。）。
【００３３】
好適には、ＺおよびＱ１は、一緒になって、ＮおよびＯから選ばれる１、２または３ヘテロ原子を場合により含む非脂肪族５または６員環（この環は、Ｃ１−４アルキルで場合より置換されている。）を形成する。より好適には、ＺおよびＱ１は、１または２の窒素原子を含む非脂肪族５または６員の環（この環は、Ｃ１−２アルキルで場合により置換されている。）を形成する。適したＺプラスＱ１部分の例は：
【００３４】
【化１６】
2009536189.tif 000016
を含む（式中、＊は、基Ｚを示し、＊＊は、基Ｑ１を示す。）。
【００３５】
式（Ｉ）またはいずれかの置換基において２以上の任意の変化が生じる場合、それぞれの出現でのその定義は、すべての他の出現におけるその定義から独立している。
【００３６】
本明細書に用いられる、基または基の部分としての用語“アルキル”または“アルコキシ”は、該基が、直鎖または分枝であることを意味する。適したアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルを含む。適したアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含む。
【００３７】
本明細書で云うシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わし得る。適したシクロアルキルアルキル基は、例えば、シクロプロピルメチルであり得る。
【００３８】
本明細書に用いられる、基または基の部分としての用語“アルケニル”は、該基が直鎖または分枝であることを意味する。適したアルケニル基の例は、ビニルおよびアリルを含む。
【００３９】
本明細書に用いられる、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００４０】
本明細書に用いられる、基または基の部分としての用語“アリール”は、炭素環式芳香環を意味する。適したアリール基の例は、フェニルおよびナフチルを含む。
【００４１】
本明細書に用いられる、基または基の部分としての用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員のヘテロ芳香環系を意味する。このような基の具体的な例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリルおよびキノリニルを含む。
【００４２】
本明細書に用いられる、基または基の部分としての用語“Ｈｅｔ”は、４から７個の原子のヘテロ脂肪族環を意味する（この環は、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１、２または３個のヘテロ原子またはＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＨまたはＮＣ１−４アルキルの基を含み得る。）。
【００４３】
化合物または基が、“場合によって置換されている”として記載されている場合、１つ以上の置換基が存在し得る。場合による置換基は、それが置換する化合物または基に直接または次の例：アミン、アミド、エステル、エーテル、チオエーテル、スルホンアミド、スルファミド、スルホキシド、尿素、チオ尿素およびウレタンの結合基を介して、多様な方法で結合され得る。場合による置換基は適宜、それ自身もう一つの置換基で置換され得、後者は前者に直接結合されているかまたは上記に例示した基を介して結合されている。
【００４４】
本発明の範囲内の具体的な化合物は、実施例および下表に名前が挙げられている化合物およびこれらの薬学的に許容できる塩を含む。
【００４５】
薬物における使用のためには、式（Ｉ）の化合物の塩は非毒性の薬学的に許容できる塩であろう。しかし、他の塩は本発明による化合物またはそれらの非毒性の薬学的に許容できる塩の調製に有用であり得る。本発明の化合物の適した薬学的に許容できる塩は、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸または硫酸のどの薬学的に許容できる酸の溶液と混合して調製され得る酸付加塩を含み得る。アミン基の塩はまた、アミノ窒素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアラルキル部分などの適した有機の基を有する第四級アンモニウム塩も含み得る。更に、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、適した薬学的に許容できるその塩は、ナトリウムまたはカリウム塩などのアルカリ金属塩；およびカルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩を含み得る。
【００４６】
該塩は、該塩が不溶性である溶媒または媒体、または真空中で除去されるか凍結乾燥で除去されるかまたは適したイオン交換樹脂上で既存の塩のアニオンをもう一つのアニオンに交換することによって除去される、水などの溶媒中で、該生成物の遊離塩基の形態を、適切な酸の１当量以上と反応させるなどの通常の方法によって形成され得る。
【００４７】
本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体であり得、これは式（Ｉ）の要求される化合物にインビボで容易に変換可能である。適したプロドラッグ誘導体の選択および調製のための通常の手順は、例えば、“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５．に記載されている。
【００４８】
プロドラッグは、生物活性物質の薬学的に不活性な誘導体（“親薬物”または“親分子”）であり得、この誘導体は、活性薬物を放出するために体内での変換を要し、およびこの誘導体は、親薬物分子よりも改善された送達特性を有する。インビボの変換は、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステルまたは硫酸エステルの化学的または酵素的加水分解などの代謝過程、または感受性官能基の還元または酸化の結果であり得る。
【００４９】
本発明は、その範囲内に式（Ｉ）の化合物およびその塩の溶媒和物、例えば、水和物を含む。
【００５０】
本発明はまた、その範囲内に式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドも含む。
【００５１】
本発明はまた、その範囲内に式（Ｉ）の化合物の任意の光学異性体、ジアステレオマー、構造異性体および互変異性体も含む。このような異性体およびその混合物は本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。
【００５２】
本発明は更に、治療における使用のために式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【００５３】
もう１つの態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるＣ型肝炎による感染の治療または予防のために上記に定義の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩の使用を提供する。
【００５４】
本発明の更なる態様は、上記の定義の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。該組成物は、投与の意図された方法に従って任意の適した剤型であり得る。それは、例えば、経口投与のための錠剤、カプセルもしくは液体、または非経口投与のための溶液もしくは懸濁液の剤型であり得る。
【００５５】
該医薬製剤はまた、抗ウイルス剤などのウイルス感染の治療のための１つ以上の他の薬剤またはα−、β−またはγ−インターフェロンなどの免疫調節剤も場合により含む。
【００５６】
更なる態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ポリメラーゼを阻害する方法および／またはＣ型肝炎ウイルスによる疾患の治療または予防法を提供し、該方法は、その状態を患っているヒトまたは動物（好適には、哺乳動物）対象に上記の医薬組成物または上記に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の治療的または予防的有効量を投与することを含む。“有効量”は、対象に利益をもたらす十分な量または少なくとも対象の状態に変化を生じる量を意味する。
【００５７】
化合物が投与される割合は、使用される具体的な化合物の活性を含む多様な因子、代謝の安定性、およびその化合物の作用時間、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与の方法および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特別な状態の重症度および治療を受けている患者に依存する。適した投与レベルは、１日あたり０．０２から５または１０ｇであり、経口用量では２から５倍高い。例えば、１日あたり１回から３回、体重ｋｇあたり本化合物１０から５０ｍｇの投与が、適切であり得る。適切な値は日常の試験により選択可能である。本化合物は、単独でまたは他の治療と組み合わせて、同時にまたは連続して投与され得る。例えば、当業者に知られている抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染薬またはワクチンの有効量と組み合わせて投与され得る。それは、経口、静脈内、皮膚および皮下を含む任意の適した経路で投与され得る。それは適した場所に直接投与され得、または細胞の特定の種類などの特別な場所を標的とする方法で投与され得る。適した標的方法は、既に知られている。
【００５８】
本発明の更なる態様は、上記に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の少なくとも１つを１つ以上の薬学的に許容できる補助剤、希釈剤または担体および／または１つ以上の他の治療的または予防的に活性な薬剤と混合することを含む、医薬組成物の調製の方法を提供する。
【００５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセスも提供する。
一般的合成スキーム
概念的に、縮合五環は、五環の２つの構築のための主要段階としてＰａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ反応を用いることにより（方法Ａ）または分子内双極子付加環化反応（方法Ｆ）により組み立てられ得た。
【００６０】
スピロ環系は、四環系上に事前に存在している四級中心を構成して適切に調製された（方法Ｂ）。
【００６１】
更に、ヘテロ原子を含む五環は、２−ブロモインドール中間体から次の方法の１つにより調製され得た： 
（ｉ）インドール窒素およびＣ２芳香環を連結するための分枝した架橋鎖の取り付け、四環系の形成に続く架橋鎖原子の誘導体化および第５の縮合環をセットするための架橋鎖の分枝点への戻し連結（方法Ｃ）
（ｉｉ）芳香環を有する前駆体要素のＣ２における第四環および第五環両方へのカップリング
方法Ｃについては、Ｃ２芳香環をインドール窒素に連結し、四環を形成するために該架橋鎖をまずセットした。続く官能基の操作が環化を引き起こし、環５を得た（方法Ｄ）．
（ｉｉｉ）２つの事前に形成された縮合二環系のクロスカップリングに続く五環をセットする２つの系を架橋するための閉環（方法Ｅ）；
以下にこれらの経路を模式的に概説する。
【００６２】
【化１７】
2009536189.tif 000017
【００６３】
２−ブロモインドール（公開国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）を、２位において適したオルトビニルアリール部分を用いて官能化した。替わりに、適したオルトホルミルアリール部分を導入および構成することができ、オルト−ビニル部分を得た。ついでこのインドール窒素を、適したω−ハロゲンアルキンを用いて官能化することができ、Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ反応のための前駆体を得た。ついでこの前駆体を、ジコバルトオクタカルボニル等の適した触媒の存在下で反応させ、Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ閉環条件にかけることができた。（追加の一酸化炭素圧を加えてまたは加えずに。）ついで得られた五環エノンを、ケトンに変換することができ、その官能基を、多様に構成しアルコール、（場合により置換されている。）エーテルおよび（場合により置換されている。）アミンを得た。ついでエステルの脱保護により、目標の五環を得た。替わりに、アルキン官能基をオルト置換体としてＣ２−アリール部分上に取り付けることが可能であり、アルケンをインドール窒素上に置いて、Ｐａｕｓｏｎ−Ｋｈａｎｄ前駆体を得ることが可能であった（スキームに記載していない。）。
【００６４】
【化１８】
2009536189.tif 000018
【００６５】
スピロ環系を、２−ブロモインドール中間体（公開国際特許出願ＷＯ２００４／０８７７１４に記載されたように調製した。）と適した２−ヒドロキシアリール部分との反応により構築した。得られた２−（２’−ヒドロキシアリール）インドールを適切に保護した２、２−ビス（ブロモメチル）プロパン１、３−ジオールと反応させることができ、ついで１又は複数の保護基（ｓ）を切断した。ついで、該ジオールを、活性化することができ、適切に置換された求核試薬と反応させることができた。窒素の求核試薬の場合、Ｒ１６はまた、適した保護基（例えばベンジル、従ってＨ２ＮＲ１６＝ベンジルアミン）であることができた。この保護基の切断および替わりのＲ１６基（Ｒ１６−ハロゲンを用いるアルキル化またはＲ１６−ＣＨＯを用いる還元アミノ化による。）の結合により、化合物の広い種類の利用が可能になった。ついでエステルの脱保護により、目標のインドールカルボン酸を得た。
【００６６】
【化１９】
2009536189.tif 000019
【００６７】
Ｃ２架橋された四環を２つの方法の１つで先ず組み立てた：インドール窒素上での官能化（例えば、α、β−不飽和エステルへの共役付加）を介する、前駆体の官能基Ｗ’／Ｘ’／Ｙ’／Ｍ’の架橋鎖の要素Ｗ／Ｘ／Ｙのいずれかおよび第５の縮合環の部分になるＭへの導入。ついで、Ｐｄが介在する、クロスカップリング（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により、Ｃ２芳香環を有する前駆体官能基Ｚ’を架橋鎖の要素Ｚに導入した。官能基の操作および閉環により四環系を得た。替わりに、Ｃ２官能基を有するＺ’をまず組み立てることができ、ついで架橋鎖および分枝要素  Ｗ’／Ｘ’／Ｍ’を同時環化により四環に導入することができた（例えば、タンデム共役付加／アルキル化により。）。第５の環の更なる要素Ｋ／Ｌへの前駆体官能基Ｋ’／Ｌ’の取り付け（例えば、アルキル化）により、側鎖Ｊを導入し、最終の環の閉環を有効にして、五環を得るための、一級アミンとの反応に適した基質を得、次いで適切な官能基の操作を行った。
【００６８】
【化２０】
2009536189.tif 000020
【００６９】
Ｃ２芳香環を、Ｐｄが介在するクロスカップリング法（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）を介して最初に導入し、これにより前駆体要素Ｚ’／Ｑ１’を第四および第五環要素ＺおよびＱ１の両方に導入した。ついで、架橋鎖の前駆体要素Ｘ’／Ｗ’を環化（例えば、アルキル化による）を用いてインドール窒素に加え（例えば、アシル化により）、四環を形成した。ついで、架橋鎖中の官能基の操作（例えば、アミド還元）が環化（例えば脱水による。）の引き金となり五環をセットした。ついで、エステルの脱保護により、目的の五環インドールカルボン酸を得た。
【００７０】
【化２１】
2009536189.tif 000021
【００７１】
２−ブロモインドールをインドール窒素上で官能化し（例えば、アルキル化による。）架橋鎖の要素Ｗ／Ｘのいずれかまたは両方に前駆体の官能基Ｗ’／Ｘ’を導入した。ついで、Ｐｄが介在するクロスカップリング法（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）により縮合二環Ｃ２芳香環を有する前駆体官能基Ｚ’を架橋鎖の要素Ｚに導入した。閉環（例えば、Ｚ’におけるＶｉｌｓｍｅｉｅｒ型のアシル化による。）により五環系を得た。ついで、エステルの脱保護により、目的の五環インドールカルボン酸を得た。
【００７２】
【化２２】
2009536189.tif 000022
【００７３】
１、３−双極子間の分子内双極子付加環化反応（これは、アルデヒドおよびアミノエステルから生成され得る。）は、Ｎ−官能化グリシンエチルエステル、およびアルケニルまたはアルキニル基（可能な三重結合を示す点の結合を有する二重結合として示された。）についてのスキームＦの最初の反応順序に示したように、五環系（Ｉ．Ｃｏｌｄｈａｍ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００５、１０２、２７６５参照）を構築するために用いられ得る。ついで、標準官能基の操作（水素化または脱水素化、アミド形成、アミンへのアミドの還元）により、目的の分子に到達する。付加環化反応はまた、スキームＦ中の第二の反応に示したように、アミノエステルの代わりに遊離アミノ酸を用いて実施され得る。
【００７４】
上記の合成順序のいずれかの間に、関係する分子のいずれかの上の感受性または反応性基を保護することが必要でありおよび／または望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ、１９９９に記載の保護基など、通常の保護基の方法により達成され得る。該保護基は、都合の良い次の段階で、本分野で知られている方法を用いて除去され得る。
【００７５】
上記の中間体は、本分野で知られているかまたは、例えば、次の実施例中に記載の手順を用いて当業者に周知の通常の方法により、または既に明らかな替わりの手順により調製され得る。
【００７６】
当業者は、式（Ｉ）の化合物が、本分野で周知の合成法を用いて式（Ｉ）の他の化合物に転化され得ることを認識するであろう。従って、例えば式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＯ２ＣＨ３である。）は、例えば、ジクロロメタンなどの適した溶媒中でＢＢｒ３を用いる処理によりまたはジオキサン、ＴＨＦおよび／またはメタノールなどの適した溶媒中でＮａＯＨを用いる処理により、エステルのカルボン酸への転化により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は、ＣＯ２Ｈである。）に転化され得る。
【００７７】
更に、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１６は、水素である）は、ＤＩＰＥＡなどの塩基およびＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下で、ジクロロメタンなどの適した溶媒中で、（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８との反応により式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１６は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）１−３ＮＲ１７Ｒ１８である。）に転化され得る。
【００７８】
加えて、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑ１は、ヒドロキシである。）は、ＤＭＦなどの適した溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下で、ＣｌＣＨ２（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールとの反応により式（Ｉ）の化合物（式中、Ｑ１は、ＯＣＨ２（ＣＨ２）０−２ヘテロアリールである。）に転化され得る。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２１は、水素である。）はまた、ＤＭＦなどの適した溶媒中で、炭酸カリウムなどの無機炭酸塩およびＣｌＣＨ２（ＣＨ２）０−２ＮＲ２２Ｒ２３との反応により、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２１は、Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）１−３ＮＲ２２Ｒ２３である。）に転化され得る。
【００８０】
以下の実施例は本発明を例示するものである。
【００８１】
本発明の化合物を、酵素阻害アッセイ（実施例ｉ））および細胞に基づくサブゲノム複製アッセイ（実施例ｉｉ））において、ＨＣＶ  ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）に対する阻害活性について試験した。本化合物は一般的に、酵素アッセイにおいて１μＭより低いＩＣ５０を有し、細胞に基づくアッセイにおいて、いくつかの例は．０．５μＭより低いＥＣ５０を有する。
ｉ）インビトロＨＣＶＮＳ５Ｂ酵素阻害アッセイ
公開国際特許出願ＷＯ９６／３７６１９は、該酵素をコードしている組み換えバキュロ・ウイルスで感染された昆虫細胞からの組み換えＨＣＶ  ＲｄＲｐの産生を記載している。精製した酵素は、ＲＮＡを鋳型に用いてインビトロのＲＮＡポリメラーゼ活性を有することが示された。参考文献は、ポリ（Ａ）およびオリゴ（Ｕ）をプライマーとしてまたはヘテロ重合性鋳型として用いる重合アッセイを記載している。トリチウム化したＵＴＰまたはＮＴＰｓの取り込みは、酸不溶性放射能の測定により定量される。本発明は、このアッセイを用いて、上記の各種の化合物をＨＣＶ  ＲｄＲｐの阻害剤としてスクリーニングした。
【００８２】
放射性ＵＭＰの取り込みは、以下のように測定した。標準反応（５０μｌ）は、２０ｍＭトリス、／ＨＣｌ  ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％Ｎ−オクチルグルコシド、１μＣｉ［３Ｈ］−ＵＴＰ（４０Ｃｉｍｍｏｌ、ＮＥＮ）、１０μＭＵＴＰおよび１０μｇ／ｍｌポリ（Ａ）または５μＭＮＴＰｓおよび５μｇ／ｍｌヘテロ重合性鋳型を含む緩衝液の中で行った。ポリ（Ａ）  鋳型上で作業しているアッセイにオリゴ（Ｕ）１２（１μｇ／ｍｌ、Ｇｅｎｓｅｔ）をプライマーとして加えた。最終のＮＳ５Ｂ酵素濃度は５ｎＭであった。組み立ての順番は：１）化合物、２）酵素、３）鋳型／プライマー、４）ＮＴＰであった。２２℃で１時間培養後、２０％ＴＣＡの５０μｌを加え、試料をＤＥ８１フィルターに適用して反応を停止した。該フィルターを１ＭＮａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０、を含む５％ＴＣＡで十分洗浄し、水ついでエタノールで洗い、空気乾燥し、該フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター中で測定した。この反応を上記のそれぞれの化合物の各種濃度の存在下で実施し、式：
％残存活性＝１００／（１＋［Ｉ］／ＩＣ５０）Ｓ
（［Ｉ］は、阻害濃度、“ｓ”は、阻害曲線の勾配である。）を用
いてＩＣ５０値を決定できた。
ｉｉ）細胞に基づくＨＣＶ複製アッセイ
Ｈｕｈ−７細胞をＬｏｈｍａｎｎら（１９９９）（ＥＭＢＬ−ｇｅｎｂａｎｋ  Ｎｏ．ＡＪ２４２６５２）により記載されているＩ３７７ｎｅｏ／ＮＳ３−３／ｗｔと同じＲＮＡレプリコンで形質転換し、ついでネオマイシン硫酸塩（Ｇ４１８）を用いて選択して、サブゲノムＨＣＶレプリコンを安定に維持している細胞クローンを得た。抗ＮＳ３モノクロナール抗体１０Ｅ５／２４（公開国際特許出願ＷＯ０２／５９３２１に記載）を用いて、９６ウェルミクロタイタープレート（細胞−ＥＬＩＳＡ）中で成長した細胞に直接実施したＥＬＩＳＡアッセイによりＮＳ３蛋白質の発現を測定してウイルスの複製をモニターした。ＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳの０．１ｍｌの最終容量において９６ウェルプレートにウェルあたり１０４細胞の密度で細胞を播種した。プレーティングの２時間後、阻害剤の３倍の濃度を含むＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳの５０μｌを加え、細胞を９６時間培養し、ついで氷冷イソプロパノールで１０分間固定した。それぞれの条件を２回試験し平均の吸光度値を計算に用いた。細胞をＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ＋０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００＋０．０２％ＳＤＳ（ＰＢＳＴＳ）中の５％脱脂乾燥ミルクで遮断し、ついでミルク／ＰＢＳＴＳに希釈した１０Ｅ５／２４ｍａｂを用いて４°Ｃで一晩培養した。ＰＢＳＴＳで５回洗浄後、該細胞を室温で３時間、ミルク／ＰＢＳＴＳに希釈されたアルカリホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ）に結合されたＦｃ特異的抗マウスＩｇＧと培養した。上記のように再度洗浄後、反応をｐ−ニトロフェニルリン酸二ナトリウム基質（Ｓｉｇｍａ）を用いて進展させ、４０５／６２０ｎｍにおける吸光度を間隔をおいて測定した。計算には、阻害剤なしで培養した試料が１および１．５の間の吸光度値を有したデータセットを用いた。データをヒルの式に当てはめて、ＮＳ３（ＩＣ５０）の発現を５０％減少する阻害剤の濃度を計算した。
フラクションの阻害＝１−（Ａｉ−ｂ）／（Ａ０−ｂ）＝［Ｉ］ｎ／（［Ｉ］ｎ＋ＩＣ５０）
（式中：
Ａｉ＝指示された阻害剤濃度で補充したＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
Ａ０＝阻害剤なしで培養されたＨＢＩ１０細胞の吸光度値。
ｂ＝同じマイクロタイタープレートに同じ密度でプレーティングされ、阻害剤なしで培養したＨｕｈ−７細胞の吸光度値、
ｎ＝ヒルの係数．
ｉｉｉ）一般手順
すべての溶媒は、市販品（Ｆｌｕｋａ、ｐｕｒｉｓｓ）であり、更に精製せずに用いた。通常の脱保護およびカップリング段階を除き、反応は、オーブン中で乾燥（１１０℃）したガラス器具中、窒素雰囲気下で行った。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で操作される回転蒸発器上で濃縮した（乾燥材の濾過後。）。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを公表されている手順（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８、４３、２９２３）に従い、または事前に充填したカラムを用いて市販のフラッシュクロマトグラフィーシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ社およびＪｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ）上で行った。
【００８３】
試薬は、通常商業供給者から直接入手（供給されたまま用いた。）したが、限定された数の化合物を社内の収集から用いた。後者の場合、試薬は、科学文献または当業者に知られている日常の合成段階を用いて容易に入手可能である。
【００８４】
１ＨＮＭＲスペクトルは、３００および６００ＭＨｚの間の（報告された）周波数で操作されるＢｒｕｋｅｒ  ＡＭ  ｓｅｒｉｅｓの分光計上で記録した。非交換可能プロトン（および明らかな場合、交換可能プロトン）に対応する信号に対するケミカルシフト（δ）をテトラメチルシランに対してｐｐｍで記録し、残存溶媒のピークを基準とし測定した。信号は、順番に表にまとめた。：多重性（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、広幅線およびその組み合わせ）；カップリング定数はヘルツ（Ｈｚ）表示；プロトン数。質量スペクトル（ＭＳ）データは、陰（ＥＳ−）または陽（ＥＳ＋）イオン化モードで操作されるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡＰＩ１００またはＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｃｒｏ  Ｍａｓｓ  ＺＱ上で得、結果を、親イオンのみについて電荷に対する質量の比（ｍ／ｚ）として報告する。分取スケールのＨＰＬＣ分離をＷａｔｅｒｓ４８６吸収検出器を装備したＷａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ４０００  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｍｏｄｕｌｅ、ｍａｓｓ−ｔｒｉｇｇｅｒｅｄ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  ＬｙｎｘまたはＧｉｌｓｏｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｓｙｓｔｅｍ上で行った。すべての場合、化合物は、１５および４０ｍＬ／分の間の流速を用い、水およびＭｅＣＮ（両方とも０．１％ＴＦＡを含む。）の線形勾配を用いて溶出した。
【００８５】
実施例、スキームおよび表中で以下の略号を用いる。：Ａｃ：アセチル；ａｑ．：水性；Ａｒ：アリール；ａｔｍ：雰囲気；ｃａｔ．：触媒の；ジオキサン：１、４−ジオキサン；ｄｐｐｆ：（１、１’−ビスジフェニルホスヒノ）フェロセン；１、２−ＤＣＥ：１、２−ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン；ＤＭＥ：ジメトキシエタン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＤＭＰ：Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ；ＥＤＡＣＨＣｌ：１−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；ｅｑ：当量；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル；ＥｔＯＨ：エタノール；ｈ：時間；Ｅｔ３ＳｉＨ：トリエチルシラン；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＡＴＵ：Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩；Ｍｅ：メチル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＭＳ：質量スペクトル；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシニミド；ＰＥ：石油エーテル；Ｐｈ：フェニル；ｑｕａｎｔ：定量的；ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高圧液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ｓｅｃ：秒；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー法；ｓ．ｓ．：飽和溶液；ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル；ＴＭＳ：トリメチルシリル。
【実施例１】
【００８６】
１０−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【００８７】
【化２３】
2009536189.tif 000023
段階１：３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシルインドール−６−カルボン酸メチルエステル（１当量、ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）を２−ビニルベンゼンボロン酸（１．６当量）と混合し、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．１５当量）を加え、混合物を脱ガスし、ジオキサンおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（５当量）を加えた。該混合物を窒素雰囲気下で１１０℃に加熱した。２時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１０：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色結晶として得た（８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルをＤＭＦに溶解（０．２７７Ｍ）し、水素化ナトリウム（１．２当量）を加えた。ガスの発生が止まった後、トルエン中のプロパルギルブロミドの溶液（８０％溶液，１．６当量）を加えた。３時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，２０：１）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の泡として得た（８４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：１０−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，４，１４ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルをトルエン（０．０４Ｍ）に溶解し、４Ａのモレキュラーシーブを加え、混合物をアルゴンで洗浄した。
ジコバルトオクタカルボニル（１．２当量）を加え、洗浄手順を繰り返し、ついで該混合物を室温で１時間攪拌放置した。ついでフラスコを１１０℃に余熱した油浴に浸した。℃５時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，９：１）にかけた。溶媒の蒸発後、黄色固体を得た（３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４：１０−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
１０−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，４，１４ｂ−テトラヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルを２−プロパノール／ＥｔＯＡｃに溶解（１：５，０．１７Ｍ）し、１０％パラジウム炭素を加え、脱ガス後、１気圧の水素圧をかけた。５時間後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，８．５：１．５）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の固体として得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：１０−シクロヘキシル−２−（ヒドロキシイミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
１０−シクロヘキシル−２−オキソ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルをメタノール／ＥｔＯＡｃに溶解（１：１，０．０２４Ｍ）し、この溶液を６０℃に保たれた水中のヒドロキシシルアミン塩酸塩（２当量）および酢酸ナトリウム（２当量）溶液（０．４Ｍ）に加えた。得られた混合物を６０℃で２時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，７：３）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た（８３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：２−アミノ−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
１０−シクロヘキシル−２−（ヒドロキシイミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルを酢酸に溶解（０．０１６Ｍ）し、該溶液を酸化白金（ＩＶ）に加えた。５０ｐｓｉの水素圧をかけ、３．５時間水素化を行った。混合物を濾過し、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。生成物を無色の固体として得た（定量的、ジアステレオマーの５：１の混合物）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階７：１０−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
２−アミノ−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルをＤＣＭに溶解（０．０４Ｍ）し、ｐＨを酢酸を用いて４に調整した。水中のホルムアルデヒド溶液（３５％、５当量）を加え、混合物を４５分間攪拌して放置した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌して放置した。該混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。無色の固体を得た（９４％、ジアステレオマーの５：１混合物）。得られた１０−シクロヘキシル−２−（ジメチルアミノ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルをＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（１：１：０．５）に溶解し、０．３Ｍ溶液を得た。１ＭＫＯＨ水溶液（１０当量）を加え、混合物４５℃に温めた。５時間後、生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ｘｔｅｒｒａ製カラム、１０％ＭｅＣＮ＞９９％  ＭｅＣＮ，０．１％ＴＦＡ，１０分）で単離した。凍結乾燥後、無色の固体を得た（３７％，ジアステレオマー単独）。構造決定は、ｒｅ１全シス構造を示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５９），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５９），７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．１５），３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７０（ｍ，８Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．３９（ｍ，４Ｈ），１．２４−１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２】
【００８８】
１４’−シクロヘキシル−１−イソプロピルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸
【００８９】
【化２４】
2009536189.tif 000024
段階１：５，５−ビス（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン
アセトン／２，２−ジメトキシプロパン（１０：１）中の２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１，３−ジオールの０．２Ｍ溶液に０℃でパラトルエンスルホン酸一水和物（０．１当量）を加え、溶液を室温で２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて中性アルミナのパッド上で濾過し、真空中で溶媒の蒸発後、表題化合物を白色固体として得た（定量的）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．８０（ｓ，４Ｈ），３．５８（ｓ，４Ｈ），１．４２（ｓ，６Ｈ）。
段階２：３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
１，２−ジメトキシエタンおよびエタノールの混合物中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）の溶液（５：２，ｖ／ｖ，０．２Ｍ）にＮａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）の２当量、（２−ヒドロキシフェニル）ボロン酸の１．３当量およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の０．１当量を加えた。混合物を乾燥窒素流で完全に脱ガスし、ついで一晩１００℃に加熱した。反応混合物を冷却させ、若干のＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのプラグ上で濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を水、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濾過し、真空中で濃縮した。該粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：７ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ついで１：３）で精製し表題化合物を淡黄色個体として得た（６０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１４−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．６３−１．８１（ｍ，５Ｈ），１．８２−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．７０（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ７．４，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ８．０，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ１．３，７．５，１Ｈ），７．２６（ｄｔ，Ｊ１．４，８．０，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ１．２，８．５，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ８．５，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ１．２，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の先述の生成物の脱ガス溶液（０．２Ｍ）に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）の５．０当量を加え、該溶液を室温で２０分間攪拌した。ついで、混合物を７０℃に予熱した油浴に置き、乾燥ＤＭＦ中の５，５−ビス（ブロモメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン（１．５当量）の脱ガスした０．４Ｍ溶液を加え、該混合物を１時間攪拌した；追加の求電子剤（１．５当量）を加え、攪拌を７０℃で３時間続けた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液で停止し、１ＮＨＣｌで酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した；有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を得（５０％）、出発物質を回収した（４４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ８．５，１．３），７．４１（ｂ．ｔ，１Ｈ，Ｊ７．８），７．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ７．８，１．７），７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．３），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．５），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．８），３．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．５），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．３），３．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．３），３．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１１．８），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．３），２．８０−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．６８（ｍ，７Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．２１−１．３８（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：１４’−シクロヘキシル−１−イソプロピルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：２中の１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチルの懸濁液（０．０３Ｍ）にパラトルエンスルホン酸一水和物の触媒量を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて、中性アルミナのパッド上で濾過し、真空中で溶媒の蒸発後、１４−シクロヘキシル−７，７−ビス（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸メチルを得た（定量的）。０℃で乾燥ＭｅＣＮ中の１４−シクロヘキシル−７，７−ビス（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸メチルの溶液（０．０５Ｍ）に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｒｉｆｉｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２．８当量）を加え、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで更にＤＩＰＥＡの３．０当量を加え、ついでｉ−ＰｒＮＨ２（２当量）を加えた。該混合物を密閉容器に移し、７０℃で４時間攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジオキサン中の１ＮＫＯＨ水溶液で加水分解（６５℃で一晩）し；蒸発乾固して残渣を得、それをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４％）。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．３），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．３），７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｂ．ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．９），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．７），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．７），４．１−３．５（ｍ，６Ｈ），２．７５−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．５８（ｍ，７Ｈ），１．３９−１．１７（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例３】
【００９０】
１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
【００９１】
【化２５】
2009536189.tif 000025
段階１：２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載されているように調製した。）の溶液（０．０７Ｍ）に、窒素雰囲気下、室温でビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）の０．３当量を加えた。ついで、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ溶液）水溶液の２当量、ついでｔｅｒｔ−ブチル［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］カルバミン酸塩の２当量を加え、反応フラスコを１００℃に予熱した油浴に２時間浸した。反応混合物を冷却させ、濾過した。濾液をＤＣＭで希釈し、有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；１：９ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製し、表題化合物を固体として得た（６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中の２−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．１Ｍ）に０℃でＴＦＡ（１３７当量）を加え、溶液を室温で１時間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、ついで食塩水で洗浄した。該有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボン酸ジメチル
クロロアクリル酸メチル（１．７当量）、トリエチルブチルアンモニウムクロライド（０．２当量）および炭酸カリウム（６当量）を乾燥ＭｅＣＮ中の２−（２−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−
６−カルボン酸メチル溶液（０．０２Ｍ）に加えた。混合物を一晩６０℃で加熱した。混合物を室温に冷やし、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに入れ、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中の２Ｎ溶液）の５当量を滴下して加えた。
ついで揮発物を真空中で除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２：８ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）により精製した。表題化合物を固体として得た。（４５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：５−（クロロアセチル）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボン酸ジメチル
１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボン酸ジメチル（１当量）を含む封管にクロロアセチルクロライド（５当量）を加えた。混合物を一晩４０℃で加熱した。該混合物を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：１１シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン８−カルボン酸メチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（６当量）およびトリエチルアミン（１当量）をＴＨＦ中の５−（クロロアセチル）−１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６，１０−ジカルボン酸ジメチル（０．０４Ｍ）に加え、混合物を５０℃で２晩攪拌した。ついで、溶媒を真空中で濃縮し、該混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて表題化合物を得た（６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルの溶液（０．０２Ｍ）に、ＢＨ３ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の１０当量を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。ついで、更にＢＨ３ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）の１０当量を加え、該溶液を室温で更に２４時間攪拌した。反応液をＭｅＯＨで注意深く希釈し（モル濃度を０．０２Ｍにするために。）、ＭｅＯＨ中の１．２５ＭＨＣｌ溶液を加えた（０．２４ＭのＨＣｌの最終のモル濃度を得るた。）。反応液を一晩７０℃で加熱した。該反応液を室温に冷却させ、真空中で揮発物の容量を減らし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ表題化合物を得た（定量的）。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸
１１−シクロヘキシル−３−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，４ａ，５−ヘキサヒドロインドロ［１，２−
ｄ］ピラジノ［１，２−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−８−カルボン酸メチルをジオキサン：Ｈ２Ｏ（１：１）の混合物に溶解（０．１Ｍ）し、この溶液にＫＯＨ（５Ｎ）の水溶液の３当量を加えた。溶液を６０℃で２時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液で酸性化した。該混合物を凍結乾燥し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴｅｒｒａ製分取カラム。Ｃ１８，５μｍ。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を得た（１０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，８Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，８Ｈ），２．５０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．１５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４】
【００９２】
１１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，４，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−インドロ［２，１−ａ］ピラジノ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１４−カルボン酸
【００９３】
【化２６】
2009536189.tif 000026
段階１：２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチル
ＭｅＣＮ中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）セリナート溶液（０．９Ｍ）に、ＤＩＰＥＡの０．１当量およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカオボナートの２．５当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。
揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機相をＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３（ｓ．ｓ．）水溶液、ついで食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た（定量的）。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＭｅＣＮ中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）溶液（０．２Ｍ）に、Ｋ２ＣＯ３の６．０当量および２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アクリル酸メチルの１．０当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、該混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物を得た（９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋，ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン中の１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．１５Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）の６当量、（２−ホルミルフェニル）ボロン酸の１．５当量およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）の０．２当量を加えた。混合物を還流で１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、ついで濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＨ２Ｏ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空中で濃縮した。
粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ，１．０：９．０ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）、表題化合物を得た（６５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：１−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中の１−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メトキシ−３−オキソプロピル｝−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．０５Ｍ）に、ＴＦＡの大過剰（＞１００当量）を加え、該溶液を室温で２０分間攪拌した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３水溶液の間に分配した。有機相を食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−７，１１−ジカルボン酸ジメチル
１，２−ＤＣＥ中の１−（２−アミノ−３−メトキシ−３−オキソプロピル）−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．０４Ｍ）に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の２当量を加え、該溶液を一晩室温で攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（ｓ．ｓ．）および食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た（定量的）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：１１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル１−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−インドロ［２，１−ａ］ピラジノ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１４−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−７，１１−ジカルボン酸ジメチル溶液（０．１Ｍ）にＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）の１．４当量を加え、該溶液を室温で３０分間攪拌した。ついで、ブロモアセチルブロマイドの１．２当量を加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。該混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミンの２当量を加え、反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、表題化合物を得た。該物質を更に精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階７：１１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル１−１，２，３，４，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−インドロ［２，１−ａ］ピラジノ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１４−カルボン酸
ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中の１１−シクロヘキシル−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，４−ジオキソ−１，２，３，４，１７，１７ａ−ヘキサヒドロ−６Ｈ−インドロ［２，１−ａ］ピラジノ［２，１−ｄ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１４−カルボン酸メチル溶液に、ＢＨ３０Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）の２０当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ中の１．２５ＮＨＣｌを加えて、泡立ちがなくなるまで、該溶液を慎重に反応を停止させた。
ついで、混合物を乾燥まで沸騰し揮発物を追い出した。粗残渣をＭｅＯＨに溶解（０．０６Ｍ）し、ＮａＯＨ水溶液の１０当量を加えた。溶液を６０℃で５時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。ついで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＷａｔｅｒｓＸＴＥＲＲＡ製カラム。Ｃ１８，５ミクロン。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た。（１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−７，１１−ジカルボン酸ジメチルから８％収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３３０Ｋ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４９（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【００９４】
１４−シクロヘキシル−５−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−カルボン酸
【００９５】
【化２７】
2009536189.tif 000027
段階１：［３−（アセチルアミノ）−２−アミノフェニル１ボロン酸
Ｎ２下、ＥｔＯＨ中の［３−（アセチルアミノ）−２−ニトロフェニルボロン酸（０．０５Ｍ）にＥｔＯＨ中のスラリーとして１０％パラジウムカーボン（触媒）を加えた。反応容器の雰囲気を水素（１気圧）で洗い流し、反応液を室温で２０分間激しく攪拌した。ついで、水素雰囲気をＮ２で置換後、セライトのプラグを通して濾過し、ＥｔＯＨで十分洗浄した。該ＥｔＯＨ溶液を真空中で濃縮し、表題化合物を褐色固体として得、これを次のクロスカップリング段階に直ちに用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：２−［３−（アセチルアミノ）−２−アミノフェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸エステル（市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４中に記載のように調製した。）溶液（０．０６Ｍ）に［３−（アセチルアミノ）−２−アミノフェニル］ボロン酸（上記の実施例５、段階１中に記載のように調製した。）（１．１当量）を加えた。２ＭのＮａ２ＣＯ３（４当量）水溶液を導入し、混合物を窒素雰囲気下で超音波処理により脱ガスし後、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）（０．２当量）を導入し、１０５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、ＥｔＯＡｃおよび水の間に分配した。水性相を２回ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物をガラス状物質として得た（５９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：２−｛３−（アセチルアミノ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
Ｎ２下で、Ｎ−メチルモルホリン（１当量）およびクロロアセチルクロライド（１当量）をＣＨ２Ｃｌ２中の２−［３−（アセチルアミノ）−２−アミノフェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの攪拌溶液（０．０３Ｍ）に加えた。室温で１時間攪拌後、さらにＮ−メチルモルホリン（１当量）およびクロロアセチルクロライド（１当量）を導入した。反応液を更に１時間攪拌後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１ＮＨＣｌ水溶液、水および食塩水で洗浄した。ついで有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物褐色固体として得、これを更に精製せずに次の段階に用いた。（９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋，４８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：４−（アセチルアミノ）−１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチル
Ｎ２下、室温で無水ＤＭＦ中の２−｛３−（アセチルアミノ）−２−［（クロロアセチル）アミノ］フェニル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの攪拌溶液（０．０２Ｍ）にＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（１．７当量）を加えた。反応液を１時間激しく攪拌し、１ＮＨＣｌ水溶液で反応を停止し、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機物を１ＮＨＣｌ水溶液、水および食塩水で十分洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物を褐色ガラス状物質として得た（９４％）。この物質を更に精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階５：１４−シクロヘキシル−５−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−カルボン酸メチル
無水ＴＨＦ中の４−（アセチルアミノ）−１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸メチルの攪拌溶液（０．０２Ｍ）に、Ｎ２下、室温でＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ複合体（ＴＨＦ中２Ｍ）（２０当量）を加えた。４５分後、更にＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ複合体（ＴＨＦ中２Ｍ）（５当量）を導入し、反応液を１時間攪拌して放置した。１ＮＨＣｌ水溶液およびＭｅＯＨを注意深く添加して反応を停止後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機物を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、表題化合物を得た（３６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階６：１４−シクロヘキシル−５−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−カルボン酸
１４−シクロヘキシル−５−メチル−７，８−ジヒドロイミダゾ［４，５，１−ｊｋ］インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１１−カルボン酸メチルをＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１／１）（０．０１５Ｍ）およびＬｉＯＨの混合物に溶解した。Ｈ２Ｏ（４．４当量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間加熱して攪拌後、室温に冷却し、１ＮＨＣｌ水溶液で酸性化した。揮発物を真空中で除去し、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ製カラム。Ｃ１８，５ミクロン。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を白色粉末として得た（６８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ７．６），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ），５．３９−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．８０−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．０６（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，３Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【００９６】
３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［４’，３’：３，４，５］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸
【００９７】
【化２８】
2009536189.tif 000028
段階１：１３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，４’−ビインドール−６−カルボン酸メチル
ジオキサン中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）溶液（０．１５Ｍ）に、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液）の６当量、１Ｈ−インドール−４−イルボロン酸の１．５当量およびビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（ＩＩ）の０．２当量を加えた。混合物を還流で１．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、ついで、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａ２ＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  カートリッジ、６．０：４．０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）で精製し、表題化合物を得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［４’，３’：３，４，５］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル
ジオキサン中の３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ，１’Ｈ−２，４’−ビインドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．１０Ｍ）にＰＯＣｌ３の３当量を加え、混合物を１４０℃で２時間攪拌した。溶液を冷却させた後、１ＮＨＣｌ水溶液の過剰を加え、還流で３０分加熱した。
ついで、揮発物を真空中で除去し、表題化合物を得、これを次の段階で直接用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋Ｈ）−。
段階３：１３−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［４’，３’：３，４，５］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸
ＴＨＦ中の１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−インドロ［４’，３’：３，４，５］アゼピノ［１，２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル溶液（０．１５Ｍ）に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（ＴＨＦ中２Ｍ）の２０当量を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ中の１．２５ＮＮＨＣｌを加えて、泡立ちがなくなるまで、該溶液を慎重に反応を停止した。ついで、混合物を乾燥まで沸騰し揮発物を追い出した。残渣をＭｅＯＨ（０．０６Ｍ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液の１０当量を加えた。該溶液を６０℃で２時間攪拌後、揮発物を真空中で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（固定相：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＴＥＲＲＡ製カラム。Ｃ１８，５ミクロン。移動相：０．１％ＴＦＡで緩衝されたＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ。）で精製した。純粋な化合物を含む分画を合わせ、凍結乾燥し、表題化合物を得た（３−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ，１’Η−２，４’−ビインドール−６−カルボン酸メチルから１２％の収率）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ，３００Ｋ）δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ７．９，１Ｈ），７．３０−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．２０−５．００（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３０−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【００９８】
１０−シクロヘキシル−５Ｈ，１６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１３−カルボン酸
【００９９】
【化２９】
2009536189.tif 000029
段階１：３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＥ／ＥｔＯΗ５：２中の２−ブロモ−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（ＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）溶液（０．０４Ｍ）を［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（６当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１当量）を用いて８０℃で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ついで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィー（７：３ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を固体として得た（９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：２−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの溶液（０．０３９Ｍ）を２，６−ルチジン（２当量）、ついでｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．２当量）で処理した。該溶液を１５分間攪拌した。真空中で揮発物を除去し、残渣を得、これをＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮して表題化合物を固体として得た（９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：１−［（１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
先述の物質の溶液（０．０９Ｍ）を０℃に冷却し、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２．７当量）で処理した。混合物を３０分攪拌し、ついで２０℃に温めた。１−ベンジル−２−（クロロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムクロライド（１．１当量）を加え、該混合物を３時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃに入れ、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（２５％から３０％までのＥｔＯＡｃ：ＰＥを溶出液として。）により精製し、表題化合物を得た（１８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４：３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の先述の物質の溶液（０．０５Ｍ）をＰｄ／Ｃ（１０％）２０ｗｔ／％で処理し、水素雰囲気下で攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を濃縮して表題化合物を得た（８０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：１０−シクロヘキシル−５Ｈ，１６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１３−カルボン酸メチル
先述の物質をＴＨＦ溶解（０．０１８Ｍ）し、ついで、Ｐｈ３Ｐ（２．５当量）およびＤＥＡＤ（２．５当量）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ついで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を直接ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８，５μＭ，Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（溶離液として１％ＴＦＡを使用。））により精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：１０−シクロヘキシル−５Ｈ，１６Ｈ−イミダゾ［２，１−ｄ］インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１３−カルボン酸
先述の物質をジオキサン／水２：１の溶液に溶解（０．０４３Ｍ）し、５ＮＫＯＨ（３当量）で処理、６０℃に１時間加熱した。この溶液を直接ＲＰＨＰＬＣ（Ｃ１８，５μＭ，Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（溶離液として１％ＴＦＡを使用））で精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１２．８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８０−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．５２（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ１７．６，１Ｈ），５．４９．（ｄ，Ｊ１４．２，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ１７．６，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ１４．２，１Ｈ），２．７６−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．９８（ｍ，７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例８】
【０１００】
１４−シクロヘキシルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，３’−オキセタン］−１１−カルボン酸
【０１０１】
【化３０】
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ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：２中の１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチル（実施例２，段階３で調製された。）懸濁液（０．０３Ｍ）に、ＴｓＯＨ水和物の触媒量を加え、溶液を室温で３時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを用いて中性アルミナのパッド上で濾過し、真空中で溶媒を除去後、１４−シクロヘキシル−７，７−ビス（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸メチルを得た（定量的）。乾燥ＭｅＣＮ中のこの物質の溶液（０．０５Ｍ）に，０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｉｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（２．８当量）を加え、ＤＩＰＥＡ（３．０当量）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで、更にＤＩＰＥＡの３．０当量を加えた；ｉ−ＰｒＮＨ２（２当量）を加え、混合物を密閉容器に移し、７０℃で４時間攪拌を続けた。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジオキサン中の１ＮＫＯＨ水溶液で加水分解（６５℃、一晩）し；蒸発乾固して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物（１５％）および１４’−シクロヘキシル−１−イソプロピルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸（４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ１．１４−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．５６−２．０４（ｍ，７Ｈ），２．６４−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ１５．６，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ１２．５，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ１２．５，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ６．３，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ６．１，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ１５．４，１Ｈ），７．２０−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｂｔ，Ｊ６．６，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ８．３，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【０１０２】
１４’−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１’−カルボン酸
【０１０３】
【化３１】
2009536189.tif 000031
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：３中の１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチル（実施例２，段階３）の懸濁液（０．０３Ｍ）にＴｓＯＨ−水和物（１当量）を加え，該溶液を室温で６時間攪拌した。溶出液としてＥｔＯＡｃを用いて中性アルミナパッド上で濾過し、真空中で溶媒の蒸発後、１４−シクロヘキシル−７，７−ビス（ヒドロキシメチル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸メチルを得た（９１％）。この物質の乾燥ＭｅＣＮ中の溶液（０．０５Ｍ）に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｉｉｃ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（３．５当量）を加え、混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで更にＤＩＰＥＡの４．０当量を加えた；Ｎ，Ｎ−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（２当量）を加え、該混合物を７０℃で２時間攪拌した。溶媒を除去後、ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空中で除去した。残渣を脱ガス条件下、ジオキサン中の１ＮＫＯＨ水溶液で加水分解し（７５℃，２ｈ）；０℃で１ＮＨＣｌを用いて反応を停止後、蒸発乾固して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得た（ＴＦＡ塩，２５％）。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１．１５−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，７．１，６Ｈ），１．５７（ｂｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｂｄ，Ｊ１１．６，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．６４−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ７．１，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｂｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ１０．４，１Ｈ），３．９５（ｂｄ，Ｊ１５，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ１０．４，１Ｈ），４．２４（ｂｄ，Ｊ１２．５，１Ｈ），４．２８（ｂｄ，Ｊ１２．５，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ１０．８，１Ｈ），５．２１（ｂｄ，Ｊ１５，１Ｈ），７．２０−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【０１０４】
１４’−シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１’−カルボン酸
【０１０５】
【化３２】
2009536189.tif 000032
段階１：１−ベンジル−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチル
この化合物を、１４’−シクロヘキシル−２，２−ジメチルスピロ［１，３−ジオキサン−５，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸エステル（実施例２，段階３）および実施例９に記載のベンジルアミンから調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ２：１）により表題化合物および１４−シクロヘキシルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，３’−オキセタン］−１１−カルボン酸メチルの混合物を６５％収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン１１’−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃ（２：１）中の１−ベンジル−１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチルの０．０７Ｍ溶液を１０％Ｐｄ／Ｃおよび３ＭＨＣｌの存在下、Ｈ２雰囲気下で３日間攪拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、トルエン、ペンタンおよびＥｔ２Ｏと共蒸発させ固体を得た；この固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た（４６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：１４’−シクロヘキシル−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−β−アラニル）スピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸
１４’−シクロヘキシルスピロ［アゼチジン−３，７’−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン］−１１’−カルボン酸メチル（ＨＣｌ塩）を乾燥ＤＣＭに溶解（０．１Ｍ）し，ＤＩＰＥＡ（４当量）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−β−アラニン（２当量）およびＨＡＴＵ（３当量）を加え，混合物を室温で４時間攪拌し；溶媒の蒸発後、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し，Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題化合物のメチルエステルを得、これを１ＮＫＯＨ／ジオキサン２：１水溶液で加水分解（５０℃で２時間、ついで室温で一晩。）し；蒸発乾固して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を得た（ＴＦＡ塩，２０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ１．１７−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．５７−２．０１（ｍ，７Ｈ），２．６２−３．３８（ｍ，５Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），３．６７−４．４２（ｍ，７Ｈ），４．９８−５．０４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｂｄ，Ｊ７．８，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．２８−８．３４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【０１０６】
（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１’−メチルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，２’−ピロリジン］−１１−カルボン酸
【０１０７】
【化３３】
2009536189.tif 000033
段階１：（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−オン
ＣＨＣｌ３中のＬ−プロリン溶液（１Ｍ）に抱水クロラール（１．５当量）を加え、懸濁液を６時間還流（逆ディーン・スターク・トラップ）し；混合物を水で洗浄し、水性相をＣＨＣｌ３で再抽出し、合わせた有機相を乾燥し、濃縮した。
残渣の再結晶（ＥｔＯＨ）により、（３Ｒ，７ａＳ）−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−オンを７２％の収率で得た。この物質を乾燥ＴＨＦに溶解（０．１２Ｍ）し、−７８℃で２ＭＬＤＡ（１．５当量）を加え、混合物４０分間攪拌し；６０％ベンジルクロロメチルエーテル（３当量）を加え、−７８から０℃まで３時間攪拌を続け；水で反応を停止後、該混合物をＣＨＣｌ３（３ｘ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ５：１）により表題化合物を得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた（４８％）。
段階２：（７ａＲ）−７ａ−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オン
０℃で乾燥ＭｅＯＨ中の（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（トリクロロメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−オンの０．２Ｍ溶液にＳＯＣｌ２（２．５当量）を加え、混合物を室温で２０分間時間攪拌し、ついで、還流で４時間攪拌した。揮発物を除去後、残渣をＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。
０℃で乾燥Ｅｔ２Ｏ中の粗２−［（ベンジルオキシ）メチル］−Ｌ−プロリン酸メチルの０．２Ｍ溶液をＬｉＢＨ４（１．６当量）およびＭｅＯＨ（１．６当量）の攪拌混合物に加え；混合物を室温で２時間攪拌し、ついで水で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して｛（２Ｓ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−２−イル｝メタノールを得、これをそのまま用いた。この物質を乾燥ＤＣＭに溶解（０．２Ｍ）し、室温で一晩カルボニルジイミダゾール（２．５当量）で処理した；ＤＣＭで希釈後、混合物を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ２：１）により表題化合物を４３％の全体収率で得た。
段階３：（７ａＳ）−３−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−７ａ（５Ｈ）−イル］メチル４−ニトロベンゼンスルホナート
ＭｅＯＨ中の（７ａＲ）−７ａ−［（ベンジルオキシ）メチル］テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−３−オンの０．１Ｍ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２当量）を加え、混合物を室温で一晩Ｈ２雰囲気下で攪拌した；セライト上で濾過して溶媒を除去後、残渣を得、これを乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ）に溶解し、室温で２時間、ＴＥＡ（２当量）および触媒のＤＭＡＰの存在下で４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１．３当量）で処理した；該混合物をＤＣＭで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗４−ノシラートを収率８４％で得、これを更に特性化せずに用いた。
段階４：２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−｛［（７ａＲ）−３−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−７ａ（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
乾燥ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（ＷＯ２００６／０４６０３０に記載のように調製した；実施例９，段階１）の０．１Ｍ溶液を固体Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）ついで、シリンジを用いて純粋なベンジルブロマイド（１．０当量）で処理した。得られた懸濁液を一晩攪拌した。１ＮＨＣｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。残渣を少量のペンタンと共に粉砕し、乾燥後、２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを灰白色の固体として得た（９３％）。乾燥ＤＭＦ中のこの物質（１．６当量）の０．２Ｍ溶液に６０％ＮａＨ（２当量）を加え、２０分間攪拌後、乾燥ＤＭＦ中の［（７ａＳ）−３−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−７ａ（５Ｈ）−イル］メチル４−ニトロベンゼンスルホナート（１当量）の０．２Ｍ溶液を加え、６５℃で４時間攪拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し，水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した；フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ２：１）により表題化合物を得た（４８％）。
段階５：２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル−１−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−｛［（７ａＲ）−３−オキソジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−７ａ（５Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの０．０８Ｍ溶液に１ＭＫＯＨ水溶液（１５当量）を加え、混合物を２日間還流した。ＨＣｌ水溶液の当量で反応を停止し、揮発物を蒸発後、残渣をトルエン：ＭｅＯＨ４：１（０．１Ｍ）に入れ、室温で過剰の（２．５当量）ＴＭＳ−ジアゾメタンで１時間処理した；溶媒を蒸発させて粗２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−｛［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルを得た。乾燥ＤＣＭ中のこの物質の０．１Ｍ溶液にＴＥＡ（３当量）およびＢｏｃ２Ｏ（１．５当量）を加え、混合物を室温で一晩攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止後、該混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した；クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ２：１）により表題化合物を得た（５７％）。
段階６：１’−ｔｅｒｔ−ブチル１１−１（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１’Ｈ−スピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，２’−ピロリジン］−１’，１１−ジカルボン酸メチル
ＭｅＯＨ中の２−［２−（ベンジルオキシ）フェニル］−１−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−シクロヘキシル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの０．０３Ｍ溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を加え，混合物をΗ２雰囲気下室温で２．５時間攪拌した；溶媒除去後、セライト上の濾過により残渣（１−｛［（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−イル］メチル｝−３−シクロヘキシル−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル）を得、これを乾燥ＤＣＭに溶解（０．１Ｍ）し、室温で乾燥ＤＣＭ中のＰｈ３Ｐ（２．２当量）およびＤＩＡＤ（２．２当量）の混合物（０．５Ｍ）に加え；９０分間還流後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，２：１）で精製し、表題化合物を得た（１７％）。
段階７：（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１’−メチルスピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，２’−ピロリジン］−１１−カルボン酸
ＤＣＭ：ＴＦＡ３：１中の１’−ｔｅｒｔ−ブチル１１−（７Ｒ）−１４−シクロヘキシル−１’Ｈ−スピロ［インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７，２’−ピロリジン］−１’，１１−ジカルボン酸メチルの０．０３Ｍ溶液を室温で２時間攪拌した；蒸発後に得られた残渣をＭｅＯＨに溶解（０．０５Ｍ）し、ＴＥＡ（３当量）、ＡｃＯＨ（５当量）およびＮａＣＮＢＨ３（１．５当量）を加え；３７％ホルムアルデヒド（２．７当量）水溶液を加えた後、混合物を室温で４時間攪拌した。ＭｅＯＨの蒸発後、残渣を
ＥｔＯＡｃに入れ、飽和ＮａＨＣＯ３および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して表題化合物のメチルエステルを得（９６％）、これを１ＮＫＯＨ水溶液：ＭｅＯＨ２：１で加水分解し（６０℃，２時間）；蒸発乾固して残渣を得、これをＲＰ−ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（ＴＦＡ塩，３６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３３０Ｋ）δ１．１２−１．４４（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．８３−２．１０（ｍ，７Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｂｓ，１Ｈ），７．２３−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ８．４，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【０１０８】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１０９】
【化３４】
2009536189.tif 000034
段階１：（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（１当量）を無水ＴＨＦに溶解（０．５５Ｍ溶液）し、この溶液にボランジメチル硫化物複合体（ＴＨＦ中２Ｍ，１当量）を滴下して加えた。混合物を一晩攪拌して放置し、ついでＭｅＯＨ中のＨＣｌを加え、該混合物を６０℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＤＣＭに溶解した。該溶液を１ＮＨＣｌおよび食塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。無色の油を得（９４％）、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階２：［（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）オキシ］（トリイソプロピル）シラン
（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）メタノール（１当量）を無水ＤＭＦに溶解し（１．１Ｍ溶液）、イミダゾール（１．０５当量）を加えた。該攪拌溶液にトリイソプロピルシリルクロライド（１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で８時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をシリカゲルのパッド上でＰＥ／ＥｔＯＡｃ（９：１）を用いて濾過した。真空中で蒸発後、生成物を無色の油（９４％）として得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階３：（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ボロン酸
［（２−ブロモ−５−メトキシベンジル）オキシ］（トリイソプロピル）シラン（１当量）を無水ＴＨＦに溶解（０．４３Ｍ溶液）し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ，１．０５当量）の溶液を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間攪拌して放置した。ついで、トリイソプロピルホウ酸塩（ＴＨＦ中５０％，１．３当量）を滴下して加え、該混合物を一晩室温に温めた。１ＮＨＣｌを加え、得られた混合物を室温で３０分攪拌して放置した。ＴＨＦを真空中で除去し、Ｅｔ２Ｏで置換した。有機相を水および食塩水で洗浄し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。生成物を無色の油として得（６４％収率，６５％純度）、これを更に精製せずに次の反応に用いた。
段階４：３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシルインドール−６−カルボン酸メチルエステル（１当量，市販のメチルインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）および（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）ボロン酸（１．１当量）をジオキサンに溶解し（０．１２５Ｍ溶液）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．３当量）を加えた。混合物を脱ガスしアルゴンで洗い流した。ついで、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．１当量）を加え、該混合物をアルゴン雰囲気下で１１０℃に加熱した。この温度で５時間後すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を水および食塩水で抽出し、ついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，９：１）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を灰白色泡として得た（８１％）。該物質を更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階５：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）をＤＭＦに溶解（０．３４Ｍ溶液）し、溶液を脱ガスした。ＮａＨ（１．１当量）を加え、混合物を５分間攪拌して放置した。アリルブロマイド（１．２当量）を加え、攪拌を５時間続けた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔ２Ｏに溶解した。該溶液を０．５ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１０：１）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色粘着性固体として得た（８４％）。該物質を更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階６：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）をＴＨＦに溶解（０．２８Ｍ溶液）し、ＴＨＦ中のテトラブチルフッ化アンモニウムの１Ｍ溶液（１当量）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌して放置し、ついですべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔ２Ｏに溶解した。該溶液を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，８：２）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を無色の泡として得た（８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階７：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＳＯ（５当量）をＤＣＭに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。該攪拌溶液にオキサリルクロライド（２．５当量）を加え、混合物を３０分間攪拌して放置した。ＤＣＭ中の１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）溶液（０．２５Ｍ溶液）を加え、混合物を−７８℃で３０分間攪拌して放置した。Ｅｔ３Ｎ（８当量）を加え、該混合物を０℃に温めた。この温度で攪拌を２時間続け、ついで攪拌を室温で一晩続けた。該混合物をＤＣＭで希釈し、ついで水，１ＮＨＣｌ，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，９：１）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を黄色の泡として得た（８８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階８：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１当量）をトルエンに溶解（０．０５Ｍ溶液）し、サルコシン（１．１当量）を加えた。１１０℃に９０分間加熱後、２０容量％ＤＭＦを加え、加熱を２時間続けた。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で抽出した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，８：２）により精製した。生成物を無色の泡として得（６１％）、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階９：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（１当量）をＭｅＯＨ／ＴＨＦ（０．０２Ｍ溶液）に溶解し、２ＮＮａＯＨ溶液（３０当量）を加えた。混合物を一晩５０℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取ＨＰＬＣによる精製にかけた。生成物の分画を凍結乾燥し、生成物を黄色粉末（ＴＦＡ塩，５９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ分析はシス立体配置を示した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４８），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４４），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．５９），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２．５２＋８．５４），７．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．４５），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ９．８０），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１４．３２），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．４９），３．３９−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０８−１．７４（ｍ，７Ｈ），１．６０−１．１６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１３】
【０１１０】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１１１】
【化３５】
2009536189.tif 000035
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（実施例１２，段階８，１当量）をＤＣＭに溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。アルゴン雰囲気下で攪拌して、ヘキサン中の三臭化ホウ素（２当量）の１Ｍ溶液を加えた。混合物を−７８℃で３時間攪拌して放置し、ついで一晩室温に温めた。ＬＣ−ＭＳは、モノ脱メチル化物質および出発物質の２：１の混合物を示した。ヘキサン中のＢＢｒ３の５当量を更に加え、室温で攪拌を続けた。３時間後、すべての物質がビス−脱メチル化物質に変換された。該混合物をＤＣＭで希釈し、０．５ＮＨＣｌで抽出した。この水溶液をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。水性相を凍結乾燥し、生成物を褐色粉末として得た。この物質を質量分析器直結分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、ＴＦＡ塩を無色粉末として得た（２１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４４），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．４４），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ２．０４），４．６４−４．５０（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．５９（ｄ，２Ｈ，Ｊ４．４８），２．０８−１．７６（ｍ，８Ｈ），１．５９−１．２４（ｍ，４Ｈ），水の信号下に隠された３Ｈ；ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１４】
【０１１２】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，３α，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１１３】
【化３６】
2009536189.tif 000036
段階１：ｒｅｌ−（３αＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，３α，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エステル
粗ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）１０−シクロヘキシル−１３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（実施例１３，１当量）をトルエン／ＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、ＴＭＳ−ジアゾメタン（１．２当量）を加えた。混合物を室温で攪拌して放置後した。１０分後、モノメチル化化合物の形成が観察された。ＴＭＳ−ジアゾメタン（３当量）を更に加え、室温で攪拌を続けた。１８０分後、Ｅｔ２Ｏ中の２ＮＨＣｌを加え、該混合物を５分間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＤＣＭに溶解した。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質を凍結乾燥し、黄色非晶質粉末を得、これを更に特性化せずに次の反応に用いた。
段階２：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−ヒドロキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（１当量）をＤＭＦに溶解し
ＮａＨ（２．２当量）を加えた。暗褐色混合物を室温で１５分間攪拌して放置し、ついで３−（クロロメチル）ピリジンハイドロクロライド（１．１当量）を加え、混合物を一晩攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔ２Ｏに入れた。該溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後すべての揮発物を真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ１：１＋２％ＭｅＯＨ）により精製した。溶媒の蒸発後、残存物質をＥｔＯＡｃに入れ、濾過した。生成物を黄色ガラス状固体として得た；（４２％）。
段階３：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−メチル−１３−（ピリジン−３−イルメトキシ）−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、水中のＫＯＨ１Ｍ溶液（５当量）を加えた。混合物を５０℃に温めた。７時間後、該混合物を室温に冷却し、一晩攪拌して放置した。ついで、すべての揮発物質を蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥後、生成物を無定形黄色固体として得た。（ＴＦＡ塩，６４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ８．８４（ｄ，１Ｈ，．／６．０８），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ４．５２），８．３１−８．１０（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５３−７．３５（ｍ，３Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．７５−４．５４（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７９（ｍ，３Ｈ），２．６２−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．７６（ｍ，７Ｈ），１．５７−１．２４（ｍ，４Ｈ），ＤＭＳＯの信号に隠れた２Ｈ；ＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１５】
【０１１４】
実施例１５：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸
【０１１５】
【化３７】
2009536189.tif 000037
段階１：（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸エチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸（実施例１２、段階９，１当量）および（２Ｅ）−３−（４−｛［（１−アミノシクロペンチル）カルボニル］アミノ｝フェニル）アクリル酸エチル塩酸塩（２当量，ＷＯ２００６／０２９９１２に記載のように調製した。）をＤＭＦに溶解し、ＨＡＴＵ（２当量）、ついでＤＩＰΕＡ（８当量）を加えた。混合物を一晩室温で攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔＯＡｃに溶解した。該溶液を１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、すべての揮発物を真空中で蒸発させた。生成物を黄色ガラス状固体として得、これをさらに特性化せずに次の反応に用いた。
段階２：（２Ｅ）−３−４−（｛［１−（｛［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニルアクリル酸
（２Ｅ）−３−［４−（｛［１−（｛［ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−イル］カルボニル｝アミノ）シクロペンチル］カルボニル｝アミノ）フェニル］アクリル酸エチル（１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨに溶解し、１ＭＫＯＨ溶液（５当量）を加えた。混合物を一晩５０℃に温めた。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質を質量分析器直結分取ＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥後、生成物を黄色非結質固体として得た。（ＴＦＡ塩，５１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．２９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．９３），４．７５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９３−２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．１１−１．６２（ｍ，１４Ｈ），１．４２−１．１５（ｍ，４Ｈ），ＤＭＳＯの信号に隠れた２Ｈ；ＭＳ（ＥＳ＋）：７０１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１６】
【０１１６】
実施例１６：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）カルボニル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１１７】
【化３８】
2009536189.tif 000038
段階１：３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
２−ブロモ−３−シクロヘキシルインドール−６−カルボン酸メチルエステル（１当量、市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した。）を［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１．５当量）と混合し、ビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．２当量）を加えた。混合物を脱ガスし、ジオキサンおよび２ＭＮａ２ＣＯ３水溶液（２当量）を加えた。該混合物をＮ２ガス体下で１１０℃に１時間加熱し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，４：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物をオレンジ色固体として得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ−）：３６４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルおよびイミダゾール（２当量）の氷冷溶液（０．４Ｍ）に、クロロ（トリイソプロピル）シラン（２当量）を滴下して加えた。混合物を室温で７時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，６：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色の油として得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳ−）：５１９．７（Ｍ−Ｈ＋）。
段階３：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液（０．１３Ｍ）に、ＮａＨ（２当量）を加えた。２０分後、アリルブロマイド（１．５当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１０：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色固体として得た（６７％）。
段階４：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの氷冷溶液（０．０３６Ｍ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３当量，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下して加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，４：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ中のＤＭＳＯ（５当量）溶液に、窒素雰囲気下、−７０℃で塩化オキサリル（２．５当量，ＤＣＭ中２Ｍ溶液）を加え、混合物を３０分間攪拌し；ついで、ＤＣＭ中の１−アリル−３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で３０分間攪拌を続けた後、ＮＥｔ３（８当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌後、該混合物をＤＣＭで希釈し、ついで水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
１−アリル−３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル、グリシン（１０当量）およびＮＥｔ３（８当量）のＤＭＦ溶液（０．０４２Ｍ）を窒素雰囲気下、１５０℃で加熱した。
２時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ７５：２５，ＮＥｔ３０．５％）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を無色固体として得た（６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ−）。
段階７：７−メチル−ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１０−シクロヘキシル−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１，７（４Ｈ）−ジカルボン酸メチル
ＤＭＦ中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル溶液（０．１Ｍ）に、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（１．２当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）を加えた。６０℃で２時間後、溶媒を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ：ＭｅＯＨ：ＮＥｔ３７０：２５：３：２）で精製した。溶媒の蒸発後、生成物を７７％収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階８：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）カルボニル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
ジオキサン中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−７−メチル１−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１０−シクロヘキシル−２，３，３ａ，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−１，７（４Ｈ）−ジカルボン酸メチルの０．０５Ｍ溶液に、１ＭＫＯＨ水溶液（１０当量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。１．５時間後、該混合物を１ＮＨＣｌ（１０当量）の添加により中和し、ついですべての揮発物を真空中で除去した。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸ−ｔｅｒｒａ製カラム）により単離した。凍結乾燥後、黄色固体を得た（ＴＦＡ塩、１９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ−ｄ，３００Ｋ）δ８．１９−８．１８（ｍ，２Ｈ），７．９０−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ７．８），７．５１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），４．５７（ｄ，２Ｈ，Ｊ８．０），４．２７−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８２−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．２９−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．８６（ｍ，１４Ｈ），１．７９−１．５２（ｍ，１４Ｈ），１．３７−１．１３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１７】
【０１１８】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１１９】
【化３９】
2009536189.tif 000039
段階１：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（実施例１６，段階６）の０．１Ｍ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（０．７当量），ＨＡＴＵ（１当量．）およびＤＩＰＥＡ（２．５当量）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，４：１，ＮＥｔ３１％）により精製した。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として７３％収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５００．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
ジオキサン中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＳ）−１０−シクロヘキシル−１−［（ジメチルアミノ）アセチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルの０．０５Ｍ溶液に，１ＭＫＯＨ溶液（１０当量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。３時間後、該混合物を１ＮＨＣｌ（１０当量）の添加により中和し、ついで揮発物を真空中で除去した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸ−ｔｅｒｒａ製カラム）により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た。（ＴＦＡ塩，２６％収率，２つの配座異性体の比３／１の混合物）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＴＦＡ−ｄ，３００Ｋ，主要配座異性体δ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．８４−４．７７（ｍ，２Ｈ），４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６．２），４．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６．２），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７９（ｍ，６Ｈ），２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．３９−１．２４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１８】
【０１２０】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１２１】
【化４０】
2009536189.tif 000040
段階１：３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの氷冷溶液（０．１３Ｍ）に、ＮａＨ（２当量）を加えた。２０分後、プロパギルブロマイド（トルエン中８０％溶液）（１．５当量）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，２０：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を黄色油として得た（６７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロオキシメチル）フェニル］−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の３−シクロヘキシル−１−プロプ−２−イン−１−イル−２−（２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの氷冷溶液（０．０３６Ｍ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３当量，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，３：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た（６３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ中のＤＭＳＯ（５当量）溶液にＮ２雰囲気下、−７０℃で塩化オキサリル（２．５当量，ＤＣＭ中２Ｍ溶液）を加え、混合物を３０分間攪拌した；ついで、ＤＣＭ中の３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で３０分間攪拌を続けた後、ＮＥｔ３（８当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌後、該混合物をＤＣＭで希釈し、水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４００．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４：１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，４ジヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルおよびｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミルフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルおよび（｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝アミノ）酢酸（１．５当量，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，４９１５に従って調製した。）のトルエン溶液（０．０４２Ｍ）をディーン・スターク・トラップを用いてＮ２雰囲気下、１４０℃で加熱した。６時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，５：１）にかけた。溶媒の蒸発後、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（ＭＳ（ＥＳ＋）：５５４．３（Ｍ＋Ｈ＋））および１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，２，４，１４ｂ−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（ＭＳ（ＥＳ＋）：５５６．３（Ｍ＋Ｈ＋））を１／１．４の比の混合物として全体収率９２％で得た。ＥｔＯＡｃ中の該混合物の０．０５Ｍ溶液にＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，０．１５当量）を加え、混合物を室温で４時間Ｈ２雰囲気下で攪拌して放置した。セライトパッド上で濾過後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１：１）により精製し、１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，４−ジヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（３２％）およびｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルを得た（２２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−（２−アミノエチル）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル溶液（０．１５Ｍ）およびＴＦＡ（２２当量）を室温で１時間攪拌した。すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］−［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−（２−アミノエチル）−１０−シクロヘキシル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（ＴＦＡ塩として）をＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５当量）に溶解（０．１Ｍ）し、ついでＮＥｔ３（３当量）を加えた。水中のホルムアルデヒド溶液（３７％，３当量）を加え、混合物を１０分間攪拌して放置した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を加え、混合物を室温で３時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８６．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階７：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ジオキサンの１：１混合物中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルの０．０５Ｍ溶液に、ＫＯＨ水溶液１Ｍ（１０当量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。１．５時間後、該混合物１ＮＨＣｌ（１０当量）で中和し、ついで揮発物を真空中で除去した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸ−ｔｅｒｒａ製カラム）により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た（ＴＦＡ塩、３段階を通しての収率３０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＴＦＡ−ｄ，３００Ｋ）δ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．６３−７．５５（ｍ，４Ｈ），４．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１４．９），４．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１２．４），３．８８−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．３８（ｍ，４Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．１３（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例１９】
【０１２２】
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１２３】
【化４１】
2009536189.tif 000041
段階１：３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（実施例１２，段階４）の氷冷溶液（０．１３Ｍ）に、６０％ＮａＨ（２当量）を加えた。２０分後、プロパギルブロマイド（トルエン中溶液８０％）（１．５当量）を加え、混合物を０℃で１時間攪拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および食塩水で洗浄した。有機相Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，２０：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た（９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階２：３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
ＴＨＦ中の３−シクロヘキシル−２−（４−メトキシ−２−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝フェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルの氷冷溶液（０．０３６Ｍ）に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．３当量，ＴＨＦ中の１Ｍ溶液）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。残存物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，３：１）にかけた。溶媒の蒸発後、生成物を白色固体として得た（６４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３２．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階３：３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
無水ＤＣＭ中のＤＭＳＯ（５当量）溶液上に窒素雰囲気下、−７０℃で塩化オキサリル（２．５当量，ＤＣＭ中２Ｍ溶液）を加え、混合物を３０分間攪拌した；ついで、ＤＣＭ中の３−シクロヘキシル−２−［２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル］−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル溶液を加え、同じ温度で３０分間攪拌を続けた後、ＮＥｔ３（８当量）を加えた。０℃で２０分間攪拌後、混合物をＤＣＭで希釈し、水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた黄色固体を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階４：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−メチル−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸エステル
ＤＭＦ中の３−シクロヘキシル−２−（２−ホルミル−４−メトキシフェニル）−１−プロプ−２−イン−１−イル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル、グリシン（１０当量）およびＮＥｔ３（８当量）の溶液（０．０４２Ｍ）をＮ２雰囲気下、１４０℃で加熱した。１時間後、すべての揮発物を真空中で除去し、粗生成物を水に入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ中の該粗物質の０．０５Ｍ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，０．１５当量）を加え、混合物を室温でＨ２雰囲気下、４時間攪拌して放置した。セライトパッド上で濾過後、該粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１：１，ＮＥｔ３１％）により精製し、ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（４３％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階５：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノエチル｝−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルをＭｅＯＨおよびＡｃＯＨ（５当量）に溶解（０．１Ｍ）し、ついでＮＥｔ３（３当量）を加えた。Ｎ−Ｂｏｃ−アミノアセトアルデヒド（３当量）の溶液を加え、混合物を１０分間攪拌して放置した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を加え、混合物を室温で２時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５８８．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階６：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−（２−アミノエチル）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルの溶液（０．１５Ｍ）およびＴＦＡ（２２当量）を室温で３時間攪拌した。すべての揮発物を真空中で除去し、残存物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４８８．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
段階７：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１−（２−アミノエチル）−１０−シクロヘキシル−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル（ＴＦＡ塩として）をＭｅＯＨ（０．１Ｍ）およびＡｃＯＨ（５当量）に溶解し、ついでＮＥｔ３（３当量）を加えた。水中のホルムアルデヒド溶液（３７％，３当量）を加え、混合物を１０分間攪拌して放置した。ＮａＣＮＢＨ３（２当量）を加え、混合物を室温で５時間攪拌して放置した。すべての揮発物を真空中で蒸発させ、残存物質をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗物質を精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：５１６．６（Ｍ＋Ｈ−）。
段階８：ｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
ＭｅＯＨ／ジオキサン１：１の混合物中のｒｅｌ−（３ａＳ，１４ｂＲ）−１０−シクロヘキシル−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１３−メトキシ−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［３，２−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチルの０．０５Ｍ溶液にＫＯＨ水溶液１Ｍ（５当量）を加え、混合物を７０℃に加熱した。２時間後、混合物を１ＮＨＣｌ（５当量）の水溶液で中和し、ついですべての揮発物を真空中で除去した。生成物を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（ＷａｔｅｒｓＸ−ｔｅｒｒａ製カラム）により単離した。凍結乾燥後、白色固体を得た。（ＴＦＡ塩，３段階にわたる収率１２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＴＦＡ−ｄ，３００Ｋ）δ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．６），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．３），７．１２−７．０９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１５．７），４．２６−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９３（ｍ，５Ｈ），１．７９−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．１９（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０２．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【実施例２０】
【０１２４】
シス−（３ａ，１４ｂ）−１０−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
【０１２５】
【化４２】
2009536189.tif 000042
段階１：３−シクロヘキシル−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
実施例１２、段階４に記載の手順に従って、表題化合物をジオキサン中の２−ブロモ−３−シクロヘキシルインドール−６−カルボン酸メチルエステル（１当量，市販のインドール−６−カルボン酸メチルからＷＯ２００４／０８７７１４に記載のように調製した）およびビニルボロン酸（１．５当量）から得た。フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ，１２：１）により生成物を灰白色の泡として得た（６９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階２：３−シクロヘキシル−１−（２，２−ジメトキシエチル）−２−（２−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル
無水ＤＭＦ中の前述の化合物（１当量）の溶液（０．１６Ｍ）に、ＮａＨ（１．５当量、鉱油中６０％）を一部ずつ加えた。得られた混合物を室温で４０分間攪拌し、６０℃で１０分間加熱した。得られた黄色溶液を室温に冷却し、この時点でＫＩ（０．１当量）および２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（２当量）を加えた。反応混合物を９０℃に加熱した。３時間後、該反応混合物を室温に冷却し、ＤＭＦの殆どを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機相を水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ９．１）で精製した。生成物（７１％）を無色の泡として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階３：１０−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸メチル
前述の化合物（１当量）をＴＨＦ（０．２８Ｍ）に溶解し、得られた溶液を０℃に冷却した。濃塩酸（２５当量）を加え、氷浴を取り去り、反応混合物を室温で攪拌した。２時間後、温度が５０℃に上昇し、この温度で１時間攪拌した。室温に冷却後、ＴＨＦの一部を真空中で除去し、残りの残渣をＥｔＯＡｃに入れた。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液，水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。蒸発により粗アルデヒドおよびその水和物をオレンジ色の油として得、これをさらに精製せずに用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。前述の粗アルデヒド（１当量）をトルエンおよびＤＭＦの混合物に溶解（４：１，０．４Ｍ）し、サルコシン（１当量）を加えた。溶液をディーン・スターク・トラップ上、一晩還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃに入れ、ＨＣｌ（１Ｎ）水溶液、水および食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発物の除去により暗赤色の残渣を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ１０：１、ついで５：１＋０．４％ＮＥｔ３）により精製して生成物を黄色油とし
て得た（７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
段階４：シス−（３ａ，１４ｂ）−１０−シクロヘキシル−３−メチル−１，２，３，３ａ，４，１４ｂ−ヘキサヒドロインドロ［２，１−ａ］ピロロ［２，３−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−７−カルボン酸
前述の化合物（１当量）をＴＨＦに溶解（０．０５Ｍ）し、ＫＯＨ（１Ｎ，１０当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を加えて反応混合物をｐＨ４とし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を真空中で除去し、残渣を質量分析器直結分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含む分画の凍結乾燥により、表題化合物をそのＴＦＡ塩として得た（５２％，２つの配座異性体の１．５：１＊の比の混合物）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６３００Ｋ）δ９．９７，９．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９２＊，７．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．８），７．６９＊，７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ８．８），７．６４−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５．９，１４．０），５．００＊（ｄ，１Ｈ，Ｊ１６．４），４．４２−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ，水のピークの下の信号），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．９４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２９（ｍ，２Ｈ），１．２１−１．０７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：４１５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２６】
本発明の具体的な化合物を下表に纏める。それぞれの化合物の構造および名称およびＥＳ−ＭＳにより測定されたその分子イオン質量＋１（Ｍ＋１）を挙げる。化合物を調製するために用いられた合成経路を最後の欄に示す。
【０１２７】
【表１】
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【０１２８】
【表２】
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【０１２９】
【表３】
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【０１３０】
【表４】
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【０１３１】
【表５】
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【国際調査報告】
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