(57)【要約】  本発明は、実質的に異性体不純物を含まない4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（レトロゾール）の製造方法に関する。前記製造は、有機溶媒およびシリコンアミンの存在下、4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させることを含む。本発明は、4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルの製造方法であって、（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下、4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと、（b）適切な有機溶媒を用いて反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップとを含む方法にも関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法：
【化１】
2009530256.tif 000012
前記方法は、（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下で4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと；（b）適切な有機溶媒を用いて前記反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップとを含んでなる。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記ステップ（a）で使用される有機溶媒は、アルコール、ケトン、ニトリル、ならびにジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジクロロベンゼンのような他の溶媒からなる群より選択される方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、前記ケトンはアセトンである方法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法であって、前記4-ハロメチルベンゾニトリルは、4-クロロメチルベンゾニトリル、4-ヨードメチルベンゾニトリルおよび4-ブロモメチルベンゾニトリルからなる群より選択される方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法であって、前記ステップ（b）で使用される有機溶媒は、２以上の有機溶媒の混合物である方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記有機溶媒は無極性有機溶媒である方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記ステップ（b）で使用される有機溶媒は、ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、キシレン、メチレンクロリド、クロロベンゼン、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルから選択される無極性有機溶媒である方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記溶媒混合物はジイソプロピルエーテルとn-ヘプタンの混合物である方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法であって、前記ステップ（a）は触媒の存在下で行われる方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記触媒はヨウ化カリウムである方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させて式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得る方法。
【化２】
2009530256.tif 000013
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、カリウムtertブトキシドの存在下、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルをジメチルホルムアミド中の4-フルオロベンゾニトリルと反応させることにより、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得る方法。
【請求項１３】
式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法：
【化３】
2009530256.tif 000014
前記方法は、有機溶媒およびシリコンアミンの存在下、式IIの4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させることを含んでなる。
【化４】
2009530256.tif 000015
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記シリコンアミンは、リチウム、ナトリウムもしくはカリウムジシラザンまたはリチウム、ナトリウムもしくはカリウムモノシラザンである方法。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法であって、前記シリコンアミンは式Vの化合物である方法：
【化５】
2009530256.tif 000016
式中、R1は、同じまたは異なり、水素、任意に置換されたC1〜6アルキルおよび任意に置換されたC2〜6アルケニルから選択され；Zは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびシリルから選択され；Mは、Li、K、およびNaから選択される。
【請求項１６】
請求項１５に記載の方法であって、前記シリル基は(R2)3Si-であり、式中のR2はR1と同義である方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、前記R2は無置換のC1〜6アルキルである方法。
【請求項１８】
請求項１３に記載の方法であって、前記シリコンアミンはリチウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンである方法。
【請求項１９】
請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法であって、前記R1は無置換のC1〜6アルキルである方法。
【請求項２０】
請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の方法であって、前記有機溶媒は、1,4-ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランから選択される方法。
【請求項２１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法であって、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルに変換される方法。
【請求項２２】
請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の方法であって、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは請求項１〜１０のいずれか１項に記載のように製造される方法。
【請求項２３】
式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法であって、（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下、4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと、（b）適切な有機溶媒を用いて反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップと、（c）カリウムtertブトキシドの存在下、4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルをジメチルホルムアミド中の4-フルオロベンゾニトリルと反応させるステップを含んでなる方法。
【請求項２４】
式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法であって、（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下、4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと、（b）適切な有機溶媒を用いて前記反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップと、（c）有機溶媒およびシリコンアミンの存在下、4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させるステップを含んでなる方法。
【請求項２５】
実施例１に実質的に記載されている、式(II)の4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法。
【請求項２６】
実施例２〜６に実質的に記載されている、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式Iの化合物であり、実質的に異性体不純物が含まれない4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法に関する。
【化６】
2009530256.tif 000002
【０００２】
本発明は、以下の式IIの化合物であり、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製において有用な中間体である4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルの製造方法に関する。
【化７】
2009530256.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルまたはレトロゾール（letrozole）は、閉経後の女性におけるホルモン依存性の乳癌の治療において効果的なエストロゲン生合成の強力なアロマターゼ阻害剤である。エストロゲン欠乏は、生合成連鎖における最後の段階、すなわちアロマターゼ酵素によるアンドロゲンのエストロゲンへの変換をブロックする阻害剤を使用することにより最も特異的に達成される。
【０００４】
実験的な研究は、レトロゾールが悪性および非悪性の乳房組織においてアロマターゼ活性を実質的に阻害し、乳癌内の内在性のエストロゲンを著しく抑制することを示す。
【０００５】
レトロゾールの合成における最後のステップは、4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルと4-フルオロベンゾニトリルとの反応である。この反応についての先行技術において、種々の条件および試薬が開示されており、tert-ブトキシドカリウムの使用が含まれる。先行技術における方法は全て、レトロゾールを低い収量で合成する。加えて、結果として得られるレトロゾール産物は、反応に付随する不純物を除去するためにさらなる精製を必要とし、ＨＰＬＣを用いて９９％以上の純度のレトロゾールが得られる。
【０００６】
米国特許第4,978,672号では、4-[α-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾリル)-メチル]ベンゾニトリルおよび4-ブロモメチルベンゾニトリルと1,2,4-トリアゾールとを反応させることにより4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを産生する反応を含んでなるその製造方法を開示している。4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、その後、4-フルオロベンゾニトリルと反応し、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（レトロゾール）が得られる。
【０００７】
「672」に開示されている方法において、アセトン溶媒中のヨウ化カリウムおよび炭酸カリウムの存在下における4-ブロモメチルベンゾニトリルと1,2,4-トリアゾールとの環流反応は（実施例24に従う）、87重量％の量の式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリルおよび11重量％の量の式IIIの4-[4-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]ベンゾニトリル、2％の他の不純物を与える。クロロホルムとアセトニトリルとの混合物中における4-ブロモメチルベンゾニトリルと1,2,4-トリアゾールとの反応は（実施例９に従う）、30重量％の量の式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリルおよび40重量％の量の式IIIの4-[(1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル]ベンゾニトリル、20重量％の他の不純物を与える。先行技術の方法について、不純物に対する目的の産物の割合は、実験により決定された。
【化８】
2009530256.tif 000004
【０００８】
上記工程の反応混合物が4-フルオロベンゾニトリルで処理された場合、式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)-メチル]ベンゾニトリルおよび式IVの化合物であるその異性体が得られる。それ故、式IIIの不純物は、4フルオロベンゾニトリルで処理する前に分離される必要があり、カラム精製の付加的なステップを含むことにより、工程を長くし、大規模な合成において極めて不利益になる。
【化９】
2009530256.tif 000005
【０００９】
WO 2004/076409は、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製のための位置特異的な方法について開示しており、4-ハロメチルベンゾニトリルと4-アミノ-1,2,4-トリアゾールとを反応させることにより4-[(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾリウム-1-イル)メチル]ベンゾニトリルハライドを得ること、4-[(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾリウム-1-イル)メチル]ベンゾニトリルハライドを脱アミノすることにより4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを得ること、その後4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させてレトロゾールを得ることを含んでなる。前記出願は、３ステップの工程でレトロゾールを調製することについて開示しており、4-[(4-アミノ-1,2,4-トリアゾリウム-1-イル)メチル]ベンゾニトリルブロミドの精製の付加的なステップを含むため、その工程が長い。4-ブロモメチルベンゾニトリルからのレトロゾールの収率は35％であり、低く、経済的ではない。4-[(4-アミノ-4H-1,2,4-トリアゾリウム-1-イル)メチル]ベンゾニトリルハライドの収率は98〜99％であり、1〜2％の望ましくない異性体不純物が含まれる（化合物III）。
【００１０】
US 2005/0209294は、レトロゾールの製造において使用される中間体である4-(1H-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリルの製造方法について開示している。前記出願は、式IIの化合物の調製のために1,2,4-トリアゾールのナトリウムおよびカリウム塩を使用する方法について開示している。この出願に開示されている方法に従うと、4-(1H-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ベンゾニトリルは、約60％の収率で得られ、2〜5％の異性体不純物を含む（2〜5％の式IIIの化合物）。
【００１１】
それ故、本発明の主要な目的は、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを実質的に減少した量の異性体不純物を含む状態で調製するための方法を提供することである。本発明のもう１つの目的は、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの単純かつ経済的な製造方法を提供することにより、結果として化合物Iを高い収率で得ることである。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の第１側面によると、次式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法が提供される。
【化１０】
2009530256.tif 000006
【００１３】
前記方法は、以下のステップを含んでなる：（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下で4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得ることと；（b）適切な有機溶媒を用いて前記反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル（II）を沈殿させること。
【００１４】
炭酸セシウムの存在は、望ましくない不純物（式IIIの化合物）の形成の可能性を低くすることを保証する。
【００１５】
１つの実施形態において、前記ステップ（a）で使用される有機溶媒は、アルコール、ケトン、ニトリルならびにジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジクロロベンゼンのような他の溶媒からなる群より選択される。好ましくは、前記ケトンはアセトンである。
【００１６】
4-ハロメチルベンゾニトリルは、4-クロロメチルベンゾニトリル、4-ヨードメチルベンゾニトリルおよび4-ブロモメチルベンゾニトリルからなる群より選択されてよい。
【００１７】
１つの実施形態において、前記ステップ（b）で使用される有機溶媒は、２以上の有機溶媒の混合物である。適切には、前記有機溶媒は無極性有機溶媒である。好ましくは、前記ステップ（b）で使用される有機溶媒は、ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、キシレン、メチレンクロリド、クロロベンゼン、ジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルから選択される無極性有機溶媒である。最も好ましくは、前記溶媒の混合物は、ジイソプロピルエーテルとn-ヘプタンとの混合物である。
【００１８】
前記反応は、任意に、反応の速度を増大させる助けとなる触媒の存在下で行われてよい。好ましくは、前記触媒はヨウ化カリウムである。
【００１９】
本発明の前記側面により製造された4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、既知の方法または以下の第２の側面において述べる本発明の方法に従って、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを製造するために使用されてよい。
【００２０】
本発明の第２側面によると、次式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法が提供される。
【化１１】
2009530256.tif 000007
【００２１】
前記方法は、有機溶媒およびシリコンアミンの存在下で、式IIの4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させることを含んでなる。
【化１２】
2009530256.tif 000008
【００２２】
前記シリコンアミンは、アルカリ金属ジシラザンまたはアルカリ金属モノシラザンであってよい。前記アルカリ金属は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムから選択されてよい。好ましくは、前記シリコンアミンはアルカリ金属ジシラザンである。１つの実施形態において、前記シリコンアミンは次式Vの化合物である。
【化１３】
2009530256.tif 000009
【００２３】
式中、R1は、同じまたは異なり、水素、任意に置換されたC1〜6アルキルおよび任意に置換されたC2〜6アルケニルから選択され; Zは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびシリルから選択され；Mは、Li、K、およびNaから選択される。１つの実施形態において、シリル基は(R2)3Si-であり、式中のR2はR1と同義である。好ましくは、R1は非置換型のC1〜6アルキルである。好ましくは、R2は非置換型のC1〜6アルキルである。最も好ましくは、前記シリコンアミンはリチウム1,1,1,3,3,3-ヘキサメチルジシラザンであり、Li HMDSとも表される。
【００２４】
シリコンアミンの使用は、異性体不純物（化合物IV）の形成を最小化することを保証する。特に、本発明の方法は、異性体不純物（化合物IV）を0.1％未満まで減少させる。シリコンアミンのさらなる利点は、有機アミンであるため有機反応系において溶解することである。先行技術の反応物（例えばカリウムtertブトキシド）は有機物でなく、有機反応系に懸濁物として残り、反応を遅くする。
【００２５】
１つの実施形態において、前記有機溶媒は、1,4-ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランから選択される。
【００２６】
本発明の第２側面の方法は、単純なクエンチングおよびろ過により反応系から生成物を簡単に単離することを促進する。先行技術において使用されているような時間のかかる抽出および再結晶の工程は、避けられる。
【００２７】
4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルと4-フルオロベンゾニトリルとの反応は、低い温度で行われてよく、望ましくない副産物の形成をさらに回避することができる。例えば、前記反応系は、約−30℃〜−10℃、好ましくは約−20℃の温度まで冷却されてよい。典型的に、有機溶媒中の4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの溶液は、温度を−15℃以下に維持しながら反応系に加えられる。続いて、前記反応系は、約−10℃まで段階的に温められ、約30分間撹拌される。
【００２８】
4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル出発物質は、既知の方法により製造されてよく、または上記第１の側面において述べたように本発明の方法に従って製造されてよい。
【００２９】
本発明の第３側面によると、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法が提供され、該方法は、以下のステップを含んでなる：（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下で4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと；（b）適切な有機溶媒を用いて、前記反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップと；（c）カリウムtertブトキシドの存在下で4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルをジメチルホルムアミド中の4-フルオロベンゾニトリルと反応させるステップ。
【００３０】
本発明の第４側面によると、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法が提供され、前記方法は、以下のステップを含んでなる：（a）炭酸セシウムおよび有機溶媒の存在下で4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールと反応させ、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを含んでなる反応系を得るステップと；（b）適切な有機溶媒を用いて、前記反応系から4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(II)を沈殿させるステップと；（c）有機溶媒およびシリコンアミンの存在下で4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させるステップ。
【発明の詳細な説明】
【００３１】
１つの側面において、本発明は、式IIの化合物である4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造のための改善された方法を提供する。前記方法は、結果として、1.0％未満の異性体不純物（すなわち式IIIの化合物）を含む生成物を生じる。前記方法は、炭酸セシウムの存在下における4-ハロメチルベンゾニトリルと1,2,4-トリアゾールとの反応を含む。
【００３２】
１つの実施形態によると、ステップ（a）の工程は、有機溶媒中の炭酸セシウムの存在下で4-ハロメチルベンゾニトリルを1,2,4-トリアゾールとともに加熱することにより行われる。前記有機溶媒は、例えばC1〜6アルキルアルコールのようなアルキルアルコール、例えばC6〜12アリールアルコールのようなアリールアルコール、または例えばC7〜15アルキルアリールアルコールのようなアルキルアリールアルコールから選択されるアルコールであってよい。適切なアルコールには、エタノール、メタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、ベンジルアルコール等が含まれる。前記有機溶媒は、C1〜6アルキルケトンのようなアルキルケトン、C6〜12ケトンのようなアリールケトンまたはC7〜15ケトンのようなアルキルアリールケトンから選択されるケトンであってよい。適切なケトンには、アセトン、メチルイソブチルケトンおよびメチルエチルケトンが含まれる。前記有機溶媒は、アセトニトリルおよびベンゾニトリルのようなニトリルであってよい。あるいは、前記有機溶媒は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドおよびジクロロベンゼンから選択される他の溶媒であってよい。
【００３３】
4-ハロメチルベンゾニトリルは、4-クロロメチルベンゾニトリル、4-ヨードメチルベンゾニトリルおよび4-ブロモメチルベンゾニトリルから選択されてよく、好ましくは4-ブロモメチルベンゾニトリルである。
【００３４】
好ましくは、ステップ（a）は、ケトン溶媒中、より好ましくはアセトン中で行われる。
【００３５】
適切に、ステップ（a）は、約20〜150℃、典型的に約40〜100℃の範囲の温度で行われる。好ましくは、ステップ（a）は、40〜60℃、より好ましくは50〜55℃の範囲の温度で行われる。
【００３６】
ステップ（a）の反応は、約1〜5時間、好ましくは2〜4時間、より好ましくは3時間行われる。  
ステップ（a）の反応は、任意に、触媒、好ましくはヨウ化カリウムの存在下で行われてよい。
【００３７】
ステップ（b）の工程において、化合物IIを含む有機層は酸性化された飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄され、不溶物をろ過し、その後溶液を減圧濃縮し、残留物を得てよい。前記残留物は、その後、2以上の溶媒の混合物を加えることにより沈殿させてよい。好ましくは、前記有機溶媒は、無極性の有機溶媒である。前記溶媒は、ハロ置換または無置換のアルキル炭化水素およびハロ置換、無置換またはアルキル置換のアリール炭化水素から選択されてよい。適切に、前記有機溶媒は、ヘキサン、n-ヘプタン、トルエン、キシレン、メチレンクロリド、クロロベンゼンならびにジエチルエーテルおよびジイソプロピルエーテルのようなエーテルであってよい。好ましくは、ジイソプロピルエーテルとn-ヘプタンの混合物が使用される。固体を含む溶液は、その後、25℃、好ましくは10℃以下に冷却され、撹拌され、ろ過され、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素等から選択される非プロトン性溶媒、最も好ましくはn-ヘプタンで洗浄され、1.0％未満の異性体不純物（化合物III）を含む化合物IIを得る。
【００３８】
１つの実施形態において、前記方法は、式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させて、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得ることを更に含んでなる。このさらなるステップは、カリウムtertブトキシドのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、式IIの化合物を4-フルオロベンゾニトリルで処理することにより行われてよい。前記反応は、5〜10℃の範囲の温度で行われてよい。式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、実質的に異性体不純物（化合物IV）をほとんど含まず、化合物III（前のステップに由来する異性体不純物）と4-フルオロベンゾニトリルとの副反応により増加する。
【００３９】
反応混合物は、有機溶媒を用いた抽出、濃縮および任意に精製により、0.1％未満の異性体不純物を含む式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを生じる。化合物Iは、アルコール、ケトンおよびエステルのような極性および無極性溶媒から選択される溶媒、好ましくはメタノールで再結晶されてよい。
【００４０】
式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルと4-フルオロベンゾニトリルを反応させて式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得るさらなるステップは、有機溶媒およびシリコンアミンの存在下で行われてよい。これは、本発明の第２の側面において後述するものと同じステップである。前記第１のステップに由来する式IIの4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、4-フルオロベンゾニトリルとの反応前に、乾燥を伴いまたは伴わずに単離されてよい。
【００４１】
これらの実施形態により提供される4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルは、99.0％以上の純度であり、異性体不純物（化合物IV）は0.1％未満である。
【００４２】
本発明の第２の側面によると、式Iの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの製造方法が提供され、前記方法は、有機溶媒およびシリコンアミンの存在下で、式IIの4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチレンベンゾニトリルを4-フルオロベンゾニトリルと反応させることを含んでなる。
【００４３】
前記シリコンアミンは、アルカリ金属ジシラザンまたはアルカリ金属モノシラザンであってよい。前記アルカリ金属は、リチウム、ナトリウムまたはカリウムから選択されてよい。好ましくは、前記シリコンアミンはアルカリ金属ジシラザンである。１つの実施形態において、前記シリコンアミンは次式Vの化合物である。
【化１４】
2009530256.tif 000010
【００４４】
式中、R1は、同じまたは異なり、水素、任意に置換されたC1〜6アルキルおよび任意に置換されたC2〜6アルケニルから選択され；Zは、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニルおよびシリルから選択され；Mは、Li、K、およびNaから選択される。１つの実施形態において、シリル基は、(R2)3Si-であり、式中のR2はR1と同義である。好ましくは、R1は無置換のC1〜6アルキルである。好ましくは、R2は無置換のC1〜6アルキルである。
【００４５】
本発明の方法は、非常に穏和な条件を採用し、不純物の形成を妨げる。Li-HMDSは、好ましいシリコンアミンである。テトラヒドロフランは、好ましい有機溶媒である。反応系は、約−30℃〜−10℃に冷却される。適切に、反応系は、−30℃〜−15℃、好ましくは約−20℃の温度に冷却される。さらに、1,4-ジオキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンから選択され、好ましくはテトラヒドロフランである有機溶媒中の4-[1-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの溶液は、温度を−15℃以下に維持しながら前記反応系に加えられる。前記反応系は、約−10℃まで段階的に加温され、30分間撹拌される。反応終了後、反応系は10℃以下の水で反応停止される。反応系は、10〜20℃で2〜3時間撹拌され、生じる固体をろ過し、減圧乾燥し、高い純度のレトロゾールを得る。
【００４６】
好ましい実施形態は、以下にスキームで示す。
【化１５】
2009530256.tif 000011
【００４７】
本発明の方法は、先行技術の問題に取り組んでおり、技術的な進歩ならびにコスト軽減および複雑なカラムクロマトグラフィーを含む付加的な精製の回避可能なステップを除いたことにより経済的な利益も与える。
【００４８】
本発明の詳細は、以下の実施例に示すが、説明のためのみに提供するものであり、発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。
【００４９】
例１
式IIの化合物である4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
アセトン(1500 ml)、1,2,4-トリアゾール(200 gm; 2.895 mol.eq)、炭酸セシウム(142 gm; 0.436 mol.eq)およびヨウ化カリウム(9 gm)を加熱し、4時間還流した(55℃)。反応混合物を室温まで冷却した。これに対して、ジクロロメタン(450 ml )中の4-ブロモメチルベンゾニトリル(100 gm; 0.510 mol.eq)の溶液を2時間に渡って加えた。反応混合物を3時間還流した。反応終了後、系を25℃まで冷却し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメタン(500 ml)に溶解し、濃塩酸でpH1.0に酸性化した塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、減圧濃縮した。残留物に対して、ジイソプロピルエーテル(160 ml)とn-ヘプタン(160 ml)との混合物が加えられ、10℃で30分間撹拌し、ろ過し、n-ヘプタンで洗浄し、40〜45℃において減圧下で乾燥し、4-[1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(76 gm, 81％収率, 99.0％ HPLC 純度)を得た。
【００５０】
例２
式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
ジメチルホルムアミド(480ml)中の4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリル(100 gm; 0.543 mol.eq)の溶液を、−5〜0℃の温度において、窒素雰囲気下で、90分間に渡って、ジメチルホルムアミド(800ml)中のカリウムtertブトキシド(192 gm; 1.711 mol. eq)の溶液に加え、さらに30分間撹拌した。
【００５１】
この溶液に、ジメチルホルムアミド(480ml)中の4-フルオロベンゾニトリル(92 gm; 0.760 mol. eq)の溶液を0〜5℃の温度で加え、5〜10℃で15分間撹拌した。反応終了後、水を5〜10℃で加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、40℃以下で減圧濃縮し、シロップ状の液体が得られ、n-ヘプタン(160ml)を加え、25〜30℃で15分間撹拌し、ろ過し、n-ヘプタンで洗浄し、粗生成物を得た。
【００５２】
前記粗生成物は、還流温度でメタノール(15容積)に溶解し、活性炭(20gm)で処理し、高温でろ過し、ろ液を最小容積まで濃縮した。内容物を0〜5℃まで30分間冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄した。そのようにろ過された生成物を40〜45℃で30分間、メタノール−アセトン混合物中でスラリーとし、20〜25℃に冷却し、ろ過し、メタノールで洗浄し、40〜45℃において減圧下で乾燥し、4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリル(113〜120 gm, 73〜77.5％収率, > 99.7％ HPLC 純度)を得た。
【００５３】
例３
式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
テトラヒドロフラン溶液(0.79 lit, 1.41 mol)中のLi-HMDSをきれいな乾いたフラスコに入れた。それを−20℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(100ml)中の4-フルオロベンゾニトリル(60 gm, 0.495 mol)の溶液を−20℃以下で加えた。反応系を5分間撹拌し、300mlテトラヒドロフラン中の4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリル(100 gm, 0.5434mol.)の溶液を−15℃以下でゆっくりと加えた。反応系を同じ温度で30分間撹拌し、10℃以下の水(5 lit.)で反応停止させた。反応系を10〜20℃で2〜3時間撹拌し、固体をろ過し、水(1lit.)で洗浄し、HPLC純度99.5％の130 gmsの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得た。
【００５４】
例４
式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリル(50 gm.,0.2717 mol)および(30 gm, 0.2479 mol) 4-フルオロベンゾニトリルを、テトラヒドロフラン(0.5 lit)を伴う乾燥雰囲気下で反応器に導入した。反応系を−20℃に冷却し、Li-HMDSのテトラヒドロフラン溶液(0.38 lit, 0.6826 mol)を−15℃以下の温度において1時間以内で反応系に加えた。前記反応系を−10℃〜−5℃で1時間撹拌し、10℃以下の温度において飽和塩化ナトリウム溶液(3 lit.)で反応を停止させた。反応系をさらに2〜3時間、10〜20℃で撹拌した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、50 gmsの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得た。
【００５５】
例５
式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリル(150 gm, 0.81 mol)を、室温、不活性雰囲気下で、テトラヒドロフラン(750 ml)に溶解した。この混合物を−30℃まで冷却し、テトラヒドロフラン溶液中のLi-HMDS(1.14lit, 2.0 mol)を、25℃以下の温度において30分以内、滴下して加えた。反応系を−25℃で10分間撹拌し、テトラヒドロフラン(0.25 lit)中の4-フルオロベンゾニトリル(90 gm, 0.7438 mol)の溶液を、−20℃以下に維持しながら約30分間でゆっくりと加えた。反応系を−20℃〜−15℃で45分間撹拌し、10℃以下の温度で水(7.5 lit.)により反応を停止させた。反応停止した反応系を酢酸エチル(2.5 lit.)で4回抽出した。結合性の有機層を塩水(brine)(1lit)で2回洗浄した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、生成物を得た。得られた生成物をイソプロパノール(900 ml)を用いて80℃で1時間還流し、徐々に25〜30℃まで冷却し、ろ過し、150 gmの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得た。
【００５６】
例６
式Iの化合物である4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルの調製
a）アセトン(2000 ml)、1,2,4-トリアゾール(260 gm; 3.826 mol.eq)、炭酸セシウム(188 gm; 0.577 mol.eq)およびヨウ化カリウム(12 gm)を加熱し、4時間還流した(55℃)。反応混合物を室温まで冷却した。これに対して、ジクロロメタン(600 ml)中の4-ブロモメチルベンゾニトリル(132 gm; 0.673 mol.eq)の溶液を2時間に渡って加えた。反応混合物を3時間還流した。反応終了後、系を25℃まで冷却し、不溶物をろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残留物を得た。残留物をジクロロメタン(750 ml)に溶解し、塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、濃塩酸を用いてpH 1.0に酸性化し、減圧濃縮した。残留物に対して、ジイソプロピルエーテル(210 ml)とn-ヘプタン(210 ml)との混合物を加え、10℃で30分間撹拌し、得られる固体をろ過し、n-ヘプタンで洗浄し、次のステップに用いた。
【００５７】
b）テトラヒドロフラン溶液中のLi-HMDS(0.79 lit, 1.41 mol)をきれいな乾いたフラスコに入れた。−20℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(100 ml)中の4-フルオロベンゾニトリル(60 gm, 0.495 mol)の溶液を−20℃以下で加えた。反応系を5分間撹拌し、300mlテトラヒドロフラン中の4-[1-(1,2,4-トリアゾリル)メチル]ベンゾニトリル(100 gm, 0.5434mol. (上記ステップ(a)で得られたもの))の溶液を−15℃以下でゆっくりと加えた。反応系を同じ温度で30分間撹拌し、10℃以下において水(5 lit.)で反応停止させた。反応系を10〜20℃で2〜3時間撹拌し、固体をろ過し、水(1lit.)で洗浄し、99.5％のHPLC純度を有する130 gmsの4-[1-(4-シアノフェニル)-1-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル]ベンゾニトリルを得た。
【００５８】
本発明は、付属の特許請求の範囲の範囲内で修飾されてよいことが理解されるであろう。
【国際調査報告】
2009530256.tif 000017
2009530256.tif 000018