(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２０−メチルビタミンＤ３化合物の製造方法を提供する。前記方法は、アリル及びオレフィン酸化、脱カルボニル化、カルボニル還元、フッ化物置換、エポキシド脱酸素化、及びウィッティヒ型（Wittig-type）カップリング反応を含む。
2009508813.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
2009508813.tif 000166
（式中の各Ｒ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物が、
式ＶＩで表される化合物を式Ｘで表される化合物に変換すること、
【化００２】
2009508813.tif 000167
【化００３】
2009508813.tif 000168
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
式Ｘで表される化合物を式ＩＩで表される化合物に変換すること、
【化００４】
2009508813.tif 000169
そして、式ＩＩで表される化合物に、式ＩＩＩで表される化合物を反応させること、
【化００５】
2009508813.tif 000170
（式中のＲａは、上記の通りであり、そしてＱは、リン含有基である）
により製造されることを含んでなる、式Ｉで表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法。
【請求項２】
式Ｘ：
【化００６】
2009508813.tif 000171
（式中Ｒ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物が、
式ＶＩで表される化合物を式ＶＩＩで表される化合物に変換すること、
【化００７】
2009508813.tif 000172
【化００８】
2009508813.tif 000173
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
そして、式ＶＩＩで表される化合物を式Ｘで表される化合物に変換すること、
により製造されることを含んでなる、式Ｘで表される化合物を製造する方法。
【請求項３】
式ＶＩ：
【化００９】
2009508813.tif 000174
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に、酸化剤を反応させて、式ＶＩＩ：
【化０１０】
2009508813.tif 000175
で表される化合物を形成することを更に含んでなる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
式ＶＩＩ：
【化０１１】
2009508813.tif 000176
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、転位状態で処理して、式ＶＩＩＩ：
【化０１２】
2009508813.tif 000177
で表される化合物を形成することを更に含んでなる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩＩ：
【化０１３】
2009508813.tif 000178
で表される化合物に、式ＶＩＩＩ−ａ：
【化０１４】
2009508813.tif 000179
（式中のＺは、酸素又は存在しない、Ｙは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ又はＳ（Ｏ）ｎＲｂであり、各Ｒｄは、それぞれ独立して、アルキル、アリール又はアルコキシであり、各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり、そしてｎは、０〜２である）
で表されるリン含有試薬と塩基の存在下で反応させて、式ＩＸ：
【化０１５】
2009508813.tif 000180
（式中のＲａ及びＹは、前記の通りである）
で表される化合物を製造することを更に含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＸ：
【化０１６】
2009508813.tif 000181
で表される化合物に、有機金属試薬を反応させて、式Ｘ：
【化０１７】
2009508813.tif 000182
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物を製造することを更に含んでなる、請求項５に記載の方法。  
【請求項７】
前記酸化剤が、二酸化セレン（ＳｅＯ２）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシド（t-butyl hydrogen peroxide）を含んでなる、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記転位状態が、Ｈｇ（ＯＡｃ）２を含んでなる、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ−ａのリン含有化合物が、トリエチルホスホノアセテートであり、そして塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機金属試薬が、エチルマグネシウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）である、請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
前記変換処理を、約１２０℃の反応温度で実施する、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
三塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）の付加を更に含んでなる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式ＶＩの化合物が、酢酸１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルである、請求項３に記載の方法。
【化０１８】
2009508813.tif 000183
【請求項１４】
式ＶＩＩの化合物が、酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルである、請求項３に記載の方法。
【化０１９】
2009508813.tif 000184
【請求項１５】
式ＶＩＩＩの化合物が、酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステルである、請求項４に記載の方法。
【化０２０】
2009508813.tif 000185
【請求項１６】
式ＩＸの化合物が、５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ-２-エン酸エチルエステルである、請求項５に記載の方法。
【化０２１】
2009508813.tif 000186
【請求項１７】
式Ｘの化合物が、１−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オルである、請求項６に記載の方法。
【化０２２】
2009508813.tif 000187
【請求項１８】
式ＶＩの化合物を得ることを更に含んでなる、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
式ＶＩの化合物が、
化合物３を化合物１４に変換すること、
【化０２３】
2009508813.tif 000188
【化０２４】
2009508813.tif 000189
化合物１４を、式ＸＸで表される化合物に変換すること、
【化０２５】
2009508813.tif 000190
（式中Ｒａはヒドロキシ保護基である）
そして式ＸＸの化合物を式ＶＩの化合物に変換すること、
により得られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
化合物３を化合物１４に変換するための酸化剤が、ＴＥＭＰＯ、塩化テトラブチルアンモニウム水和物及びＮ−クロロスクシンイミドを含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
式ＸＸの化合物が、酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルである、請求項１９に記載の方法。
【化０２６】
2009508813.tif 000191
【請求項２２】
式ＶＩの化合物が、
化合物３を式ＸＸＩで表される化合物に変換すること、
【化０２７】
2009508813.tif 000192
【化０２８】
2009508813.tif 000193
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
式ＸＸＩの化合物を式ＸＸで表される化合物に変換すること、
【化０２９】
2009508813.tif 000194
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
そして式ＸＸで表される化合物を式ＶＩの化合物に変換すること、
により得られる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
式ＸＸＩの化合物を式ＸＸの化合物に変換するための酸化剤が、塩化オキサリルを含んでなる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
式ＸＸＩの化合物が、酢酸１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルである、請求項２２に記載の方法。
【化０３０】
2009508813.tif 000195
【請求項２５】
式Ｉ：
【化０３１】
2009508813.tif 000196
（式中Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物が、
式ＸＩＩで表される化合物を式ＸＩＩ−ａで表される化合物に変換すること、
【化０３２】
2009508813.tif 000197
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
【化０３３】
2009508813.tif 000198
式ＸＩＩ−ａで表される化合物を式ＸＶで表される化合物に変換すること、
【化０３４】
2009508813.tif 000199
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
式ＸＶで表される化合物を式ＩＩＩで表される化合物に変換すること、
【化０３５】
2009508813.tif 000200
（式中のＱは、リン含有基である）
そして式ＩＩＩで表される化合物に式ＩＩで表される化合物を反応させること、
【化０３６】
2009508813.tif 000201
により製造されることを含んでなる、式Ｉで表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法。
【請求項２６】
式ＸＶ：
【化０３７】
2009508813.tif 000202
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
で表される化合物が、
式ＸＩＩで表される化合物を式ＸＩＩ−ａで表される化合物に変換すること、
【化０３８】
2009508813.tif 000203
【化０３９】
2009508813.tif 000204
そして式ＶＩＩ−ａで表される化合物を式ＸＶの化合物に変換すること、
により製造されることを含んでなる、式ＸＶで表される化合物を製造する方法。
【請求項２７】
式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩ−ａの化合物に変換する処理が、塩化ベンゾイル及び塩基の存在下で実施される、請求項２５又は２６に記載の方法。
【請求項２８】
式ＸＩＩ−ａで表される化合物に酸化剤を反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を提供することを更に含んでなる、請求項２７に記載の方法。
【化０４０】
2009508813.tif 000205
【化０４１】
2009508813.tif 000206
【請求項２９】
式ＸＩＩＩの化合物にフッ素化剤を反応させて、式ＸＩＶの化合物を提供することを更に含んでなる、請求項２８に記載の方法。
【化０４２】
2009508813.tif 000207
【化０４３】
2009508813.tif 000208
【請求項３０】
式ＸＩＶの化合物に脱酸素剤を反応させて、式ＸＶの化合物を提供することを更に含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【化０４４】
2009508813.tif 000209
【化０４５】
2009508813.tif 000210
【請求項３１】
式ＸＶ（化０４６）で表される化合物に脱保護剤を反応させて、式ＸＶ（化０４７）で表される化合物を提供することを更に含んでなる、請求項３０に記載の方法。
【化０４６】
2009508813.tif 000211
【化０４７】
2009508813.tif 000212
【請求項３２】
式ＸＩＶで表される化合物に脱酸素剤を反応させて、式ＸＶａで表される化合物を提供することを更に含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【化０４８】
2009508813.tif 000213
【化０４９】
2009508813.tif 000214
【請求項３３】
式ＸＶａで表される化合物にエピマー化剤を反応させて、式ＸＶで表される化合物を提供することを更に含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【化０５０】
2009508813.tif 000215
【化０５１】
2009508813.tif 000216
【請求項３４】
式ＸＶで表される化合物に塩素化剤を反応させて、式ＸＶＩで表される化合物を提供することを更に含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【化０５２】
2009508813.tif 000217
【化０５３】
2009508813.tif 000218
【請求項３５】
式ＸＶＩで表される化合物に、塩基の存在下でリン含有試薬を反応させて、式ＩＩＩで表される化合物を提供することを更に含んでなる、請求項３４に記載の方法。
【化０５４】
2009508813.tif 000219
【化０５５】
2009508813.tif 000220
【請求項３６】
前記塩基が、ピリジンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項３７】
前記酸化剤が、二酸化セレン及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドを包含する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３８】
前記フッ素化剤が、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３９】
前記脱酸素剤が、トリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド又はタングステンヘキサクロリド／ｎＢｕＬｉである、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項４０】
前記脱保護剤が、ナトリウムメトキシドである、請求項３１に記載の方法。
【請求項４１】
前記エピマー化剤が、ｈｖ及び９−フルオレノンを包含する、請求項３３に記載の方法。
【請求項４２】
前記塩素化剤が、トリホスゲン及びピリジンを包含する、請求項３４に記載の方法。
【請求項４３】
前記リン含有試薬が、ジフェニルホスフィンオキシドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項４４】
前記塩基が水素化ナトリウムである、請求項３６に記載の方法。
【請求項４５】
式ＸＩＩ−ａの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステルである、請求項２７に記載の方法。
【化０５６】
2009508813.tif 000221
【請求項４６】
式ＸＩＩＩの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステルである、請求項２８に記載の方法。
【化０５７】
2009508813.tif 000222
【請求項４７】
式ＸＩＶの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステルである、請求項２９に記載の方法。
【化０５８】
2009508813.tif 000223
【請求項４８】
式ＸＶの化合物が、安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルエステルである、請求項３０に記載の方法。
【化０５９】
2009508813.tif 000224
【請求項４９】
式ＸＶの化合物が、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノールである、請求項３２に記載の方法。
【化０６０】
2009508813.tif 000225
【請求項５０】
式ＸＶの化合物が、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノールである、請求項３１又は３３に記載の方法。
【化０６１】
2009508813.tif 000226
【請求項５１】
式ＸＶＩの化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（２−クロロ−エチリデン）−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランである、請求項３４に記載の方法。
【化０６２】
2009508813.tif 000227
【請求項５２】
式ＩＩＩの化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−［２−（ジフェニル−ホスフィノイル）−エチリデン］−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ｝−ジメチル−シランである、請求項３５に記載の方法。
【化０６３】
2009508813.tif 000228
【請求項５３】
式ＩＩ：
【化０６４】
2009508813.tif 000229
で表される化合物を、式ＸＶＩＩの化合物に変換すること、
【化０６５】
2009508813.tif 000230
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
式ＸＶＩＩの化合物を、塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を製造すること、
【化０６６】
2009508813.tif 000231
（式中Ｑはリン含有基である）
【化０６７】
2009508813.tif 000232
（式中Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
そして、式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換すること、
を含んでなる、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物をカップリング反応させて、式Ｉの化合物を製造する、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５４】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させて、式Ｉの化合物を製造することが、単一の製造工程で実施される、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５５】
式Ｉの化合物が、２１の製造工程にて製造される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
式Ｉの化合物が、１９の製造工程にて製造される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ１が、それぞれエチルである、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５８】
式Ｉの化合物が、
【化０６８】
2009508813.tif 000233
で表される化合物である、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項５９】
式Ｉ：
【化０６９】
2009508813.tif 000234
（式中の各Ｒ１は、それぞれ独立して、アルキルである）で表される化合物が、
式ＩＩ：
【化０７０】
2009508813.tif 000235
で表される化合物に、強塩基の存在下で式ＩＩＩで表される化合物を反応させること、
【化０７１】
2009508813.tif 000236
（式中のＲａは上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
により製造されることを含んでなる、式Ｉで表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法。
【請求項６０】
前記の強塩基が、ｎ−ブチルリチウムである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
化合物３を得ることを、更に含んでなる、請求項１９に記載の方法。
【請求項６２】
化合物２を化合物７に変換すること、
【化０７２】
2009508813.tif 000237
【化０７３】
2009508813.tif 000238
そして、化合物７を化合物３に変換することにより、化合物３を製造する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
式ＸＩＩの化合物を得ることを、更に含んでなる、請求項２５に記載の方法。
【請求項６４】
化合物２を化合物４ａ（化０７５）に変換すること、
【化０７４】
2009508813.tif 000239
【化０７５】
2009508813.tif 000240
化合物４ａ（化０７５）を化合物４に変換すること
【化０７６】
2009508813.tif 000241
そして、化合物４を式ＸＩＩの化合物に変換することにより、式ＸＩＩの化合物を製造する、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
エポキシ化剤が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｍ−ＣＰＢＡ）を包含する、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルが、
【化０７７】
2009508813.tif 000242
で表される化合物。
【請求項６７】
酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステルが、
【化０７８】
2009508813.tif 000243
で表される化合物。
【請求項６８】
５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ-２-エン酸エチルのエステルが、
【化０７９】
2009508813.tif 000244
で表される化合物。
【請求項６９】
安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステルが、
【化０８０】
2009508813.tif 000245
で表される化合物。
【請求項７０】
安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルエステルが、
【化０８１】
2009508813.tif 000246
で表される化合物。
【請求項７１】
酢酸１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステルが、
【化０８２】
2009508813.tif 000247
で表される化合物。
【請求項７２】
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−１−メチレン−シクロヘキサンが、
【化０８３】
2009508813.tif 000248
で表される化合物。
【請求項７３】
化合物１の全ての合成反応が、１９の製造工程にて実施される、請求項１又は２５に記載の方法。
【請求項７４】
式ＩＩ〜ＸＸＩの化合物又は化合物２〜７の何れか１つを得ることを更に含んでなる、請求項１〜６５の何れか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００５年８月１８日出願の米国特許仮出願第６０／７０９，７０３号（代理人整理番号４９９４９−６３６５８Ｐ号）の優先権を主張するもので、前記仮出願特許の開示全てを参照して本明細書に組み込まれている。
【背景技術】
【０００２】
高等動物の生体システムにおけるビタミンＤ（コレカルシフェロール）の重要性は、１９２０年のＭｅｌｌａｎｂｙによるその発見（Mellanby, E. (1921) Spec. Rep. Ser. Med. Res. Council (GB) SRS 61；4）以来認識されている。ビタミンＤが、正常な骨格の発達、並びにカルシウム及びリンの恒常性の維持のための必須「ビタミン」として、公式に類別されるようになったのは、１９２０〜１９３０年代であった。
【０００３】
ビタミンＤ３の代謝作用を含めた検討は、血漿代謝産物である２５−ヒドロキシビタミンＤ３［２５（ＯＨ）Ｄ３］（Blunt, J.W. et al. (1968) Biochemistry 6:3317-3322）及びホルモン活性体である１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（Myrtle, J.F. et al. (1970) J. Biol. Chem. 245: 1190-1196; Norman,A. W. et al. (1971) Science 173:51-54; Lawson, D.E.M. et al. (1971) Nature 230:228-230; Holick, M.F. (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68:803-804）の発見及び化学的特徴付けと共に始まった。ビタミンＤ内分泌系のコンセプトの処方は、慎重に調節された方法で１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の産生における腎臓の重要な役割を識別すること（Fraser, D.R. and Kodicek, E (1970) Nature 288:764-766; Wong, R.G. et al. (1972) J. Clin. Invest. 51: 1287-1291）、そして腸における１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＶＤ３Ｒ）の核内受容体の発見（Haussler, M.R. et al. (1969) Exp. Cell Res. 58:234-242; Tsai, H.C. and Norman, A.W. (1972) J. Biol. Chem. 248:5967-5975）に基づいている。
【０００４】
ビタミンＤ内分泌系の運用は、以下に依存している：第一に、肝臓（Bergman, T. and Postlind, H. (1991) Biochem. J. 276:427-432; Ohyama, Y and Okuda, K. (1991) J. Biol. Chem. 266:8690-8695）及び腎臓（Henry, H.L. and Norman, A.W. (1974) J. Biol. Chem. 249:7529-7535; Gray, R.W. and Ghazarian, J.G. (1989) Biochem. J. 259:561-568）に、そして多様な他の組織において存在するシトクロムＰ４５０酵素が、ビタミンＤ３の１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３及び２４Ｒ，２５（ＯＨ）２Ｄ３のような生物活性代謝産物への変換をもたらすこと；第二に、血漿ビタミンＤ結合タンパク質（ＤＢＰ）が存在して、これらの疎水性分子をビタミンＤの内分泌系の多様な組織成分へ、選択的な輸送及び送達をもたらすこと（Van Baelen, H. et al. (1998) Ann NY Acad. Sci. 538:60-68; Cooke, N.E. and Haddad, J.G. (1989) Endocr. Rev. 10:294-307; Bikle, D.D. et al. (1986) J. Clin. Endocrinol. Metab. 63:954-959）；第３に、幅広い多様な標的組織に立体選択的な受容体が存在して、アゴニストである１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３と相互に作用し、このセコステロイド・ホルモンの必須の特異的な生体応答を産生すること（Pike, J.W. (1991) Annu. Rev. Nutr. 11:189-216）である。現在までに、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（ＶＤＲ３）の核内受容体が、３０を超える組織及び癌細胞株に存在することが証拠と共に示されている（Reichel, H. and Norman, A.W. (1989) Annu. Rev. Med. 40:71-78）。
【０００５】
ビタミンＤ３及びそのホルモン活性体は、公知のカルシウム及びリンの恒常性の調節剤である。これらの化合物は、カルシウム及びリンの腸内吸収、骨塩の流動及び腎臓におけるカルシウムの保持の少なくとも１つを刺激することも知られている。更に、３０を超える組織に特異的なビタミンＤの受容体が存在することの発見は、ビタミンＤがカルシウム／骨の恒常性におけるその古典的な役割の他に、多能性調節剤として識別されることをもたらした。
【０００６】
１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３（構造を以下に示す）に関するパラクリン的役割は、ビタミンＤを酸化してその活性体、例えば、２５−ＯＨＤ−１α−ヒドロキシラーゼにできる酵素、並びに骨、ケラチノサイト、胎盤及び免疫細胞のようないくつかの組織の特異的な受容体の組み合わせた存在により示唆されている。更に、ビタミンＤ３ホルモン及び活性代謝産物は、正常及び悪性の細胞の両方の細胞増殖及び分化を調節できることが見出されている（Reichel, H. et al. (1989) Ann. Rev. Med. 40:71-78）。
【０００７】
【化０８４】
2009508813.tif 000003
【０００８】
よって、ビタミンＤ３化合物は、特異的な核内受容体ＶＤＲへの結合、５，６−腎摘出ラットにおける副甲状腺ホルモンのレベル増大の抑制、ＭＬＲ細胞におけるＩＮＦ−γ放出の抑制、ＨＬ−６０白血病細胞の分化の刺激、及び固形腫瘍細胞の増殖の阻害のような、１，２５（ＯＨ）２Ｄ３の生物活性の全機能を発揮できる（Uskokovic, M.R. et al. 「２本の側鎖を有する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の合成及び生物特性の予備的評価（Synthesis and Preliminary evaluation of the biological properties of a 1α,25-dihydroxyvitamine D３ analogue with two side-chain.）」Vitamin D: Chemistry, Biology and Clinical Applications of the Steroid Hormone; Norman, A.W. et al. Eds.; University of California: Riverside,1997;pp19-21; Norman et al. J. Med. Chem. 2000, Vol.43, 2719-2730）。
【０００９】
インビボ及び細胞培養の両方において、１，２５−（ＯＨ）２Ｄ３は、２４Ｒ−ヒドロキシラーゼ酵素の作用によって開始される、一連の代謝の修飾を受ける。最初に、２４Ｒ−ヒドロキシ代謝物が生成され、これは２４−ケト中間物質に酸化されて、その後２３Ｓ−水酸化及び分解処理により、完全に不活性なカルシトロン酸（calcitroic acid）を生成する。
【００１０】
ビタミンＤ３及びその代謝産物の活性を前提として、それらの化合物の合成類似体の開発に多くの注目が集まっている。多数のこれら類似体には、Ａ環、Ｂ環、Ｃ／Ｄ環、及び主として、側鎖における構造修飾を含む（Bouillon, R. et al., Endocrine Reviews 16(2):201-204）。現在までに開発されたビタミンＤ３の類似体の大部分は、側鎖に構造修飾を含んでいるが、いくつかの検討では、Ａ環のジアステレオマーの生物学的プロフィールが報告されている（Norman, A.W. et al. J. Biol. Chem. 268(27):20022-20030）。更に、ステロイドの生物学的エステル化の検討が行われており（Hochberg, R.B., (1998) Endocr Rev. 19(3):331-348）、ビタミンＤ３のエステルは公知である（ＷＯ９７／１１０５３号）。
【００１１】
ビタミンＤ類似体の製造工程は、一般に複数の工程及びクロマトグラフィー精製を必要としている。従来の製法は、合成に含まれる多数の製造工程のために、それらは非常に複雑で、満足できない収率となる、という欠点があった。「Norman, A.W.; Okamura, W.H. PCT Int. Appl. WO9916452 A1 990408; Chem Abstr. 130:282223. Batcho,A.D.; Bryce, G.F; Hennessy, B.M.; Iacobelli, J.A.; Uskokovic, M.R. Eur. Pat. Appl. EP 808833, 1997; Chem. Abst. 128:48406. Nestor, J.J.; Manchand, P.S.; Uskokovic, M.R. Vickery, B.H. U.S. Pat. No. 5,872,113, 1997; Chem. Abstr. 130:168545」を参照されたい。
【００１２】
例えば、１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−２３−Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール（１）：
【００１３】
【化０８５】
2009508813.tif 000004
【００１４】
で表される化合物は、過剰増殖性の皮膚疾患、腫瘍性疾患及び皮脂腺疾患を含む数多くの疾患の治療に用いることができるが（米国特許第５，９３９，４０８号）、その合成は達成されている。前記合成は、１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オールを出発原料としている。
【００１５】
【化０８６】
2009508813.tif 000005
【００１６】
目的の工程には、アルキン置換基の付加、続いてアルケンの側鎖とするための選択的還元、及びそれに続く側鎖の四級炭素（ｃａｒｂｏｎ２５）の取り付けを含む、側鎖の２つの部分の付加が含まれる。Ａ環部分の合成は含まれていない。
【００１７】
或いは、ＣＤ環部分は、Ｄａｎｉｅｗｓｋｉらにより（米国特許第６，２５５，５０１号）３ａ−メチル−オクタヒドロ−１−オキサ−シクロプロパ［エ］インデン−４−オンを出発原料として合成されている。
【００１８】
【化０８７】
2009508813.tif 000006
【００１９】
この合成では、恐らくアルケンの機能性を組み入れように事前に合成された側鎖を取り付け可能にするために、別個の出発物質を用いた。しかし、アルケン置換基を合成するのに追加の４つの工程が必要であり、これには対応するアルキンの選択的還元が含まれており、結果として、ＣＤ環の置換基の合成は１１を越える工程となる。この検討において、Ａ環部分は含まれていない。
【００２０】
Ａ環部分の合成は、適度な成功をもって達成されている。注目すべき具体例は、少なくともオレフィンのエポキシ化、アリルの酸化、及び脱エポキシ化の工程を含んでいるが、しかし低い収率、副産物の形成、及び困難な精製という問題を抱えている。他の合成経路は、（Ｓ）カルボンから出発し、そして多数の工程を経て適当なホスフィンオキシドに変換することができる。他の方法では、一方はビタミンＤ３から出発して、他方は（Ｓ）カルボンから出発しているが、更に冗長な工程であることが示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明は、先行技術による合成法と比較して、改良された効果的なビタミンＤの化合物の合成法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
（発明の概要）
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【００２３】
【化０８８】
2009508813.tif 000007
【００２４】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法を提供する。
この方法には、式ＶＩ：
【００２５】
【化０８９】
2009508813.tif 000008
【００２６】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式Ｘの化合物に変換すること、
【００２７】
【化０９０】
2009508813.tif 000009
【００２８】
式Ｘで表される化合物を、式ＩＩの化合物に変換すること、
【００２９】
【化０９１】
2009508813.tif 000010
【００３０】
そして、式ＩＩで表される化合物に、式ＩＩＩの化合物を反応させること、
【００３１】
【化０９２】
2009508813.tif 000011
【００３２】
（式中のＲａは、上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
それにより、式Ｉの化合物を製造することを包含する。
【００３３】
別の態様では、本発明は、式Ｘ：
【００３４】
【化０９３】
2009508813.tif 000012
【００３５】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
この方法には、式ＶＩ：
【００３６】
【化０９４】
2009508813.tif 000013
【００３７】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式ＶＩＩの化合物に変換すること、
【００３８】
【化０９５】
2009508813.tif 000014
【００３９】
式ＶＩＩで表される化合物を、式Ｘの化合物に変換すること、
それにより、式Ｘの化合物を製造することを包含する。
【００４０】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【００４１】
【化０９６】
2009508813.tif 000015
【００４２】
（式中Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法を提供する。
この方法には、式ＸＩＩ：
【００４３】
【化０９７】
2009508813.tif 000016
【００４４】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式ＸＩＩ−ａの化合物に変換すること、
【００４５】
【化０９８】
2009508813.tif 000017
【００４６】
式ＸＩＩ−ａで表される化合物を、式ＸＶの化合物に変換すること、
【００４７】
【化０９９】
2009508813.tif 000018
【００４８】
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
式ＸＶで表される化合物を、式ＩＩＩの化合物に変換すること、
【００４９】
【化１００】
2009508813.tif 000019
【００５０】
（式中のＱは、リン含有基である）
そして、式ＩＩＩで表される化合物に、式ＩＩの化合物に反応させること、
【００５１】
【化１０１】
2009508813.tif 000020
【００５２】
それにより、式Ｉの化合物を製造することを包含する。
【００５３】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶ：
【００５４】
【化１０２】
2009508813.tif 000021
【００５５】
（式中ＲｃはＨ又はベンゾイルである）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
この方法には、式ＸＩＩ：
【００５６】
【化１０３】
2009508813.tif 000022
【００５７】
で表される化合物を、式ＸＩＩ−ａの化合物に変換すること、
【００５８】
【化１０４】
2009508813.tif 000023
【００５９】
式ＸＩＩ−ａで表される化合物を、式ＸＶの化合物に変換すること、
それにより、式ＸＶの化合物を製造することを包含する。
【００６０】
本発明の別の態様は、式Ｉ：
【００６１】
【化１０５】
2009508813.tif 000024
【００６２】
（式中Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法を提供する。
この方法には、式ＩＩ：
【００６３】
【化１０６】
2009508813.tif 000025
【００６４】
で表される化合物を、強塩基の存在下で式ＩＩＩの化合物と反応させること、
【００６５】
【化１０７】
2009508813.tif 000026
【００６６】
（式中のＲａは、上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
それにより、式Ｉの化合物を製造することを包含する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルのエステル化合物を提供する。
【００６８】
【化１０８】
2009508813.tif 000027
【００６９】
更に別の態様では、本発明は、酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルのエステル化合物を提供する。
【００７０】
【化１０９】
2009508813.tif 000028
【００７１】
更に別の態様では、本発明は、５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ-２-エン酸エチルのエステル化合物を提供する。
【００７２】
【化１１０】
2009508813.tif 000029
【００７３】
別の態様では、本発明は、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルのエステル化合物を提供する。
【００７４】
【化１１１】
2009508813.tif 000030
【００７５】
更に別の態様では、本発明は、安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルのエステル化合物を提供する。
【００７６】
【化１１２】
2009508813.tif 000031
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
（発明の詳細な説明）
１．定義
本発明を更に説明する前に、そして本発明をより容易に理解する目的で、ある特定の用語を最初に定義して、利便性のために本明細書に収集する。
【００７８】
「薬剤」及び「試薬」という用語は、当該技術分野で公知の用語である。本明細書に用いる各々の用語は、互いに同義語である。
【００７９】
「アルキル」という用語は、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換のシクロアルキル基、シクロアルキル置換のアルキル基を含む、飽和脂肪族基の基を示す。アルキルという用語は、炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素が例えば、酸素、窒素、硫黄又はリン原子に置き換わっている、酸素、窒素、硫黄又はリン原子を更に含んでいてもよい、アルキル基を更に含む。好ましい態様では、直鎖又は分枝鎖アルキル基は、その骨格に３０個又はそれより少ない炭素原子を有し（具体的には、直鎖に関してＣ１〜Ｃ３０、分枝鎖に関してＣ３〜Ｃ３０）、好ましくは２６個又はそれより少ない、より好ましくは２０個又はそれより少ない炭素原子を有している。同様に、好ましいシクロアルキル基は、その環構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、更に好ましくはその環構造中に３、４、５、６又は７個の炭素原子を有している。
【００８０】
さらに、本明細書及び特許請求の範囲を通して用いるアルキルという用語は、「非置換のアルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むように意図していて、その後者は、炭化水素骨格の１つ又はそれ以上の炭素上の水素と置き換わる置換基を有するアルキル部位を示す。そのような置換基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアーリルアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホナミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは芳香族複素環部位を含んでいてもよい。適切な場合、炭化水素鎖上の置換されている部位はそれ自身が置換されていてもよいことは、当業者であれば理解されるであろう。シクロアルキル基は、例えば上記の置換基で更に置換されていてもよい。
【００８１】
「アルキルアリール」部位は、アリール基で置換されたアルキル基（例えば、フェニルメチル（ベンジル））である。
【００８２】
「アルキル」という用語は、上記のアルキル基に長さ及び可能な置換が類似の不飽和脂肪族基も含むが、しかしそれぞれに少なくとも１つの二重又は三重結合を含む。
【００８３】
炭素の数について特に特定しない限り、本明細書で用いる「低級アルキル」は、上記に定義のようなアルキル基を示すが、１〜１０個の炭素を、より好ましくは１〜６個の、更に好ましくは１〜４個の炭素原子をその骨格に有しており、それは直鎖又は分枝鎖であってもよい。低級アルキル基の具体例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、へキシル、ヘプチル、オクチル等が含まれる。
【００８４】
好ましい態様では、「低級アルキル」という用語は、その骨格に４個又はそれより少ない炭素原子を有する直鎖のアルキル、例えばＣ１〜Ｃ４アルキルを含んでいる。
「アルコキシアルキル」「ポリアミノアルキル」及び「チオアルコキシアルキル」という用語は、上述のようなアルキル基を示し、それらは炭化水素骨格の１個又はそれ以上の炭素が例えば、酸素、窒素、硫黄又はリン原子に置き換わっている、酸素、窒素、硫黄又はリン原子を更に含んでいる。
【００８５】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、上記のアルキル基に長さ及び可能な置換が類似の不飽和脂肪族基も含むが、しかしそれぞれに少なくとも１つの二重又は三重結合を含む。具体的には、本発明は、シアノ及びプロパルギル基を意図している。
【００８６】
本明細書中の「アリール」という用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５及び６員の単環芳香族基を含むアリール基の基を示し、具体的には、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等である。アリール基は、ナフチル、キノリル、インドリル等のような多環式の縮合芳香族基も含んでいる。環構造中にヘテロ原子を有するそれらのアリール基は、「アリール複素環」、「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」と称されてもよい。芳香環は、１つ又はそれ以上の環位置に上述のような置換基で、具体例としては、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホナミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは芳香族複素環部位で、置換されていてもよい。アリール基は、多環式の基（例えば、テトラリン）を形成するように、芳香族でない脂環式又は複素環式の環と縮合又は架橋することもできる。
【００８７】
「キラル」という用語は、鏡像対が重ね合わせられないという特性を有する分子を示し、一方で「アキラル」という用語は、鏡像対の重ね合わせが可能な分子を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、２つ又はそれ以上の不斉中心を有する立体異性体を示し、その分子は互いに鏡像体ではない。
【００８８】
「重水素化アルキル」という用語は、１つ又はそれ以上の水素が重水素に置き換わっているアルキル基を示す。
「光学異性体」という用語は、互いに重ね合わせられない鏡像体である化合物の２つの立体異性体を示す。２つの光学異性体の等モル混合物は、「ラセミ混合物」又は「ラセミ化合物」と称される。
【００８９】
「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを示す。
「ハロアルキル」という用語は、ハロゲンでモノ−、ジ−又は多置換された上記に定義したようなアルキル基を含むことを意図し、例えば、フルオロメチル又はトリフルオロメチルである。
【００９０】
本明細書で用いる「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の元素の何れかの原子を示す。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄及びリンである。
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを示す。
【００９１】
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ機能の保護のために一般に用いる基の何れかを示し、具体的には、アルコキシカルボニル、アシル、アルキルシリル、又はアルキルアリールシリル基（以降、単にシリル基と称す）、及びアルコキシアルキル基である。アルコキシカルボニル保護基は、これらに限定されないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はアリルオキシカルボニルを含む。「アシル」という用語は、炭素１〜６個の全ての異性体のアルカノイル基、（オキサリル、マロニル、スクシニル、グルタリル基のような）炭素１〜６個のカルボキシアルカノイル基、又は（ベンゾイル、又はハロ、ニトロ若しくはアルキル置換のベンゾイル基のような）芳香族アシル基を示す。アルコキシアルキル保護基は、これらに限定されないが、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエトキシメチル、又はテトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルを含む。好ましいシリル保護基は、これらに限定されないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジブチルメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、フェニルジメチルシリル、ジフェニル−ｔ−ブチルシリル及び類似のアルキル化されたシリル基を含む。
【００９２】
「異性体」又は「立体異性体」という用語は、同一の化学的組成を有するが、原子又は基の空間での配置に関して異なる化合物を示す。
「化合物を得ること」における「得ること」という用語は、化合物を購入すること、合成すること又は他の方法で入手することを含むということを意図している。
【００９３】
「リン含有試薬」という用語は、リンを含有する試薬を示し、化合物と反応してリン基を有する化合物を提供することができる。リン含有基を有する化合物は、例えばウィッティヒ型反応を介して、カルボニルの機能性を有する化合物に結合して、アルケン及びアルキン基を有する化合物を提供することができる。一般にウィッティヒ型試薬を作成するために用いるリン含有試薬は、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィン、ジフェニルホスフィンオキシド及びトリエチルホスホノアセテートを含む。
【００９４】
「ポリシクリル」又は「多環式の基」という用語は、２つ又はそれ以上の環状の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）の基を示し、ここにおいて２つ又はそれ以上の炭素は、２つの隣接する環に共通している、例えば環は「縮合された環」である。非隣接の原子を通して結合する環は、「架橋された環」と称される。各々の多環式の環は、上記のような置換基で置換されてもよく、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホナト、スルファモイル、スルホナミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、又は芳香族若しくは芳香族複素環部位である。
【００９５】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで代謝することのできる部位を有する化合物を含む。一般にプロドラッグは、インビボでエステラーゼにより又は活性薬物に対する他の作用機構により代謝される。プロドラッグ及びそれらの使用の具体例は、当該技術分野で公知である（例えば、「Berge, et al. (1977) "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 66:1-19」を参照されたい）。プロドラッグは、化合物の最終的分離及び精製時にそのまま（in situ）で、又は遊離酸若しくは水酸基の形態の精製した化合物に好適なエステル化剤を個別に反応させることにより、調製することができる。水酸基は、カルボン酸による処理を通してエステルに変換することができる。プロドラッグ部位の具体例は、置換された及び非置換の、分枝又は非分枝の低級アルキルのエステル部位（例えば、プロピオン酸エステル）、低級アルケニルエステル、ジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキルエステル（例えば、ジメチルアミノエチルエステル）、アシルアミノ−低級アルキルエステル（例えば、アセチルオキシメチルエステル）、アシルオキシ低級アルキルエステル（例えば、ピバロイルオキシメチルエステル）、アリールエステル（フェニルエステル）、アリール−低級アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル）、置換された（例えば、メチル、ハロ又はメトキシ置換基）アリール及びアリール−低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、ジ−低級アルキルアミド、及びヒドロキシアミドを含む。好ましいプロドラッグ部位は、プロピオン酸エステル及びアシルエステルである。インビボで他の作用機構を通して活性形態に変換されるプロドラッグも、含まれる。
【００９６】
「セコステロイド」という用語は、当該技術分野で認められており、そしてステロイド環構造のシクロペンタノペルヒドロ−フェナンスレン環の１つが開裂している化合物を含む。１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３及びその類似体は、ホルモン的に活性なセコステロイドである。ビタミンＤ３の場合、Ｂ環の９〜１０位の炭素−炭素結合が開裂して、セコ−β−ステロイド（seco-B-steroid）を生成している。ビタミンＤ３に関する公式なＩＵＰＡＣ名は、９，１０セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−３β−オールである。便宜上、１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３の６−ｓ−トランスの配座異性体の１つを、全ての炭素原子を標準のステロイド表記法を用いて番号付けして本明細書に示した。
【００９７】
【化１１３】
2009508813.tif 000032
【００９８】
本明細書に示す式では、環Ａ上の多種の置換基は、以下の表記法の１つによりステロイドの中核と結合するように示されている：点線（-----）は、β位（β-orientation）（即ち環平面より上部）にある置換基を示し、くさび形実線（▼）は、α位（即ち分子平面より下部）にある置換基を示し、又は波線（〜〜〜）は、環平面より上部又は下部の何れかにあってよい置換基を示す。環Ａに関して、ビタミンＤ分野における立体化学的な慣例が一般化学分野とは反対であることは理解されるであろう。この一般化学分野では、点線はα位（即ち分子平面より下部）にある環Ａ上の置換基を示し、くさび形実線（▼）は、β位（即ち環平面より上部位）にある環Ａ上の置換基を示す。記載のように、ホルモン１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のＡ環は、炭素１及び３に２つの不斉中心を含み、各々が特定化される立体配置で水酸基、即ち１α−及び３β−水酸基を含んでいる。言い換えれば、Ａ環の炭素１及び３は、「キラル炭素」又は「炭素中心」であると言える。
【００９９】
更に、炭素−炭素の二重結合に関する立体化学の表示もまた一般化学分野と反対であり、この一般化学分野では、「Ｚ」は、多くの場合「シス」型（同じ側）の立体構造として示されるものを意味し、「Ｅ」は、多くの場合「トランス」型（反対側）の立体構造として示されるものを意味する。記載のように、ホルモン１α，２５（ＯＨ）２Ｄ３のＡ環は、炭素１及び３に２つの不斉中心を含み、各々が特定化される立体配置で水酸基、即ち１α−及び３β−水酸基を含んでいる。言い換えれば、Ａ環の炭素１及び３は、「キラル炭素」又は「炭素中心」であると言える。しかしながら、両方の立体配置、シス／トランス及び／又はＺ／Ｅは、本発明の化合物に包含されている。キラル中心の命名に関して、「ｄ」及び「ｌ」の立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ標準により定義される。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及び光学異性体という用語の使用に関して、調製物の立体化学を記述するために、通常の意味合いにおいて用いられるであろう。
【０１００】
「対象」という用語は、ビタミンＤ３に関連する症状に罹っている可能性のある、又はさもなくば本発明のビタミンＤ３化合物の投与により恩恵を受けることのできる、ヒト及び非ヒトの動物のような、有機体を含む。好ましいヒト動物は、上記のような、ビタミンＤ３に関連する症状に罹っている又は罹りやすいヒト患者を含む。本発明の「非ヒトの動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば哺乳類、例えば齧歯動物、例えばマウス及び非哺乳類であり、例えば、非ヒト霊長類、羊、犬、牛、ニワトリ、両生類、は虫類等を含む。
【０１０１】
「スルフヒドリル」又は「チオール」という用語は、−ＳＨを示す。
キラル中心の命名に関して、「ｄ」及び「ｌ」、並びに「Ｒ」及び「Ｓ」立体配置という用語は、ＩＵＰＡＣ標準により定義される。ジアステレオマー、ラセミ体、エピマー及び光学異性体という用語の使用に関して、調製物の立体化学を記述するために、通常の意味合いにおいて用いられるであろう
【０１０２】
２．本発明の合成法の概要
以下のスキーム１に示される、ビタミンＤ３類似体１の合成法は、既に文献（Radinov et al. J. Org. Chem. 2001, 66,6141; Daniewski et al. US patent 6,255,501; Batcho et al. US patent 5,939,408）において報告されている。先行技術によるビタミンＤ３類似体１の合成法は、２８の製造工程を必要とする。反対に、本発明の改良された合成法は、以下のスキーム２〜４に具体的に示すように、一態様では１９工程、別の態様では２１工程の、ビタミンＤ３類似体１の全合成方法を提供している。
【０１０３】
スキーム１〜４に示すように、本発明によるビタミンＤ３類似体１の合成法は、出発物質の開裂、アリル酸化、転位、鎖長延長、選択的１，２−付加及びホーナー−ウィッティヒカップリングを含む。本発明は、ビタミンＤ３類似体１の合成法の特定の具体例を例示する、スキーム１〜４を参照することにより説明されるが、多くのビタミンＤ３化合物を、この欄及び以下の実用的な実施例記述の方法を用いて、過度の実験を要しないで、合成することができる。
【０１０４】
スキーム１は、ビタミンＤ２（２）の化合物１への変換の概要を提供する。化合物２は、初めに水酸基が保護される。オゾンでの酸化、続いて還元処理により、中間物質３及び４を提供した。化合物４の化合物６への変換は、８工程にわたって実施され、そしてオレフィンのエポキシ化、アリル酸化及び脱酸素化を含む。化合物３の化合物５への変換は、８工程にわたって実施されて、そしてアリル酸化及び転位、そして鎖延長を含む。化合物５及び化合物６の最終のカップリングは、標準のホーナー−ウィッティヒ条件下で実施され、化合物１の新規な合成法が完成した。
【０１０５】
【化１１４】
2009508813.tif 000033
【０１０６】
スキーム２は、化合物２を開裂して、前駆物質３及び４を合成する概要を記している。化合物２の水酸基を、初めにｔ−ブチルジメチルシリル基で保護し、そしてオゾン分解、続いて水素化ホウ素ナトリウムでの還元処理を実施して、ジオール化合物３を収率６０％で、アルコール化合物４を収率６０％で得た。
【０１０７】
【化１１５】
2009508813.tif 000034
【０１０８】
別の態様では、化合物２を最初の段階で開裂し、化合物３及び化合物４ａを得ることができ、続いて２段階の保護処理を実施して、化合物４を得る（スキーム２ａ）。
【０１０９】
【化１１６】
2009508813.tif 000035
【０１１０】
スキーム３は、化合物４のＡ環ホスフィンオキシド６への変換を示す。化合物４は、塩化メチレン中でｍＣＰＢＡの存在下、三置換オレフィン部位でエポキシ化を実施し、化合物８を収率８４％で得た。第一水酸基のベンゾイル保護により、化合物９を収率９１％で得て、続いて二酸化セレンの存在下でアリル酸化及びジオキサン中でｔ−ブチルヒドロペルオキシド（t-butyl hydrogen peroxide）で処理して、エピマー化合物の混合物として化合物１０を得た。好ましい異性体を、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）と反応させて、フッ素化された化合物１１を収率７５％で得た。化合物１１の化合物１２への変換は、トリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド及びトリフェニルホスフィンの存在下、封印されたチューブ中１００℃にて１４時間以上処理して、実施し、収率６１％であった。ナトリウムメトキシド溶液中のベンジル加水分解により、ヒドロキシル化合物１３を収率７３％で得た。化合物１３の水酸基は、トリホスゲン及びピリジンの存在下で塩素化合物２１に変換し、続いて、塩素をジフェニルホスフィンオキシドで置換することにより、ホーナーウィッティヒ試薬６に変換した。化合物１３の試薬６への変換は、収率７６％で実施された。
【０１１１】
【化１１７】
2009508813.tif 000036
【０１１２】
別の態様では、化合物１１から化合物１３への変換は、化合物１１のオレフィン化を介して、塩化タングステンで実施するが、同時に第一級アルコールの脱保護化も実施されて、化合物１３ａを得る。照射及び９−フルオレノンでの化合物１３ａのエピマー化は、別の２つの製造工程により化合物１３を提供する。（スキーム３ａ）
【０１１３】
【化１１８】
2009508813.tif 000037
【０１１４】
スキーム４は、ジオール化合物３から前駆物質５への変換を記述する。化合物３は、ＴＥＭＰＯ及びＮＣＳの存在下でアルデヒド化合物１４（収率８９％）に酸化される。水酸基をアセテート保護して化合物１５を得て、そしてパラジウム及びベンザルアセトンの存在下でアルケン混合物１６に変換する。アリル酸化によりアルコール化合物１７の異性体混合物を得て、続いてクライゼン転位条件に従って、アルデヒド化合物１８を収率６０％で生成した。意外にも、化合物１７の両方の異性体が、化合物１８の１つの異性体を提供した。ウィッティヒ−ホーナーカップリング法を経由しての鎖延長により、エステル化合物１９を高い収率で得た。三塩化セリウムの存在下で、エステルをエチルグリニャールで還元して、ジオール化合物２０を収率９９％で得た。ＰＤＣの存在下で化合物２０を酸化して、中間物質５を得た。
【０１１５】
【化１１９】
2009508813.tif 000038
【０１１６】
化合物３は、初めに環のアルコールをアセテート保護し、続いてＳｗｅｒｎ条件下で第一アルコールを酸化することにより、化合物１５に変換することもまたできる（スキーム４ａ）。
【０１１７】
【化１２０】
2009508813.tif 000039
【０１１８】
多くのオレフィン副産物が観察されたが、化合物１５の化合物１６への変換（スキーム４及び４ａ）は完了された。化合物１６の精製は、冗長で、そして中圧の硝酸銀含浸のシリカゲルカラム・クロマトグラフィー法の使用を含むため、生成混合物はそのまま次の段階に用いた。反応混合物は、続いて酸化条件で処理され、ここにおいて、化合物１７及び他の酸化生成物は、カラムクロマトグラフィーにより分離することができた。興味深いことに、過酸化された副産物（ケトン）は、還元剤、特にＮａＢＨ４との反応により化合物１７に変換できた。
【０１１９】
一態様では、化合物５は、トリメチルシリル基で更に保護して、その後塩基の存在下で化合物６と結合させた（スキーム５）。シリル保護基は、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）の存在下で除去されて、化合物１をもたらす。シリル保護された化合物５から出発して、化合物１の収率は７４％であった。別の態様では、化合物５は、塩基の存在下で化合物６に結合し、続いてシリル基をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）でそのまま（in situ）脱保護化を行い、化合物１を得た（スキーム５）。従って２番目の態様では、化合物５及び化合物６から出発して、化合物１の一製造工程のワンポット合成を提供する。
【０１２０】
【化１２１】
2009508813.tif 000040
【０１２１】
従って、本発明は、８製造工程で式ＩＶの化合物を式ＩＩの化合物（ＣＤ環部分）に変換する方法を提供する。更に、８製造工程のうちの７つ工程の反応生成物の収率は、６０〜９９％であり、合成経路の有効性を実証している。本発明は、ビタミンＤ２の開裂生成物４から出発して、８製造工程でＡ環部分を提供する。本発明は、化合物５及び化合物６のカップリング段階を含めて、化合物１の新規な１９工程の合成法を提供する。あるいは、本発明は、化合物１の２１工程の合成法も提供する。本発明の方法は、これまでに記述され及び実施されてきた２８工程を必要とする手順を顕著に簡易化したことを示す。
【０１２２】
キラル合成法は、立体異性体の高い純度の生成物をもたらすことができる。しかしある場合には、生成物の立体異性体純度は、十分には高くない。当業者であれば、本明細書に記載の分離方法を用いて、キラル合成法により得られるビタミンＤ３−エピマーの立体異性体の純度を更に向上させることができるのを理解されるであろう。
【０１２３】
天然又は合成の異性体は、当該技術分野で公知のいくつかの方法で分離できる。２つの鏡像異性体のラセミ混合物を分離するための方法には、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法が含まれる（例えば、「"Chiral Liquid Chromatography", W.J. Lough, Ed. Chapman and Hall, New York (1989)」を参照されたい）。鏡像異性体は、古典的な分離技術法により分離することもできる。例えば、ジアステレオマー塩及び分別結晶の形成法を、鏡像異性体の分離に用いることができる。カルボン酸の鏡像異性体の分離に関して、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ等のような、鏡像異性的に純粋なキラル塩基を付加することによりジアステレオマー塩を形成することができる。あるいは、ジアステレオマーのエステルは、メントールのような鏡像異性的に純粋なキラルアルコールで形成され、続いてジアステレオマーエステルの分離及び加水分解を実施して、遊離した鏡像異性的に濃縮されたカルボン酸を得ることができる。アミノ化合物の光学異性体の分離に関して、カンファースルホン酸、酒石酸、マンデル酸又は乳酸のようなキラルカルボン酸又はスルホン酸の付加により、ジアステレオマー塩を形成することができる。
【０１２４】
３．本発明のある特定の態様の説明
本発明は、ここである特定の好ましい態様に関して記述される。これらの態様は、本発明の理解を助けるために記述されるが、限定するものとして解釈されるものではない。
【０１２５】
本発明は一般に、式ＩのビタミンＤ３化合物の製造のための立体異性的及び位置選択的な製造工程に関する。よって一態様では、本発明は、式Ｉ：
【０１２６】
【化１２２】
2009508813.tif 000041
【０１２７】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法を提供する。
この方法には、式ＶＩ：
【０１２８】
【化１２３】
2009508813.tif 000042
【０１２９】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式Ｘの化合物に変換すること、
【０１３０】
【化１２４】
2009508813.tif 000043
【０１３１】
式Ｘで表される化合物を、式ＩＩの化合物に変換すること、
【０１３２】
【化１２５】
2009508813.tif 000044
【０１３３】
そして、式ＩＩで表される化合物に、式ＩＩＩの化合物を反応させること、
【０１３４】
【化１２６】
2009508813.tif 000045
【０１３５】
（式中のＲａは、上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
それにより、式Ｉの化合物を製造することを包含する。
【０１３６】
別の態様では、本発明は、式Ｘ：
【０１３７】
【化１２７】
2009508813.tif 000046
【０１３８】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
この方法には、式ＶＩ：
【０１３９】
【化１２８】
2009508813.tif 000047
【０１４０】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式ＶＩＩの化合物に変換すること、
【０１４１】
【化１２９】
2009508813.tif 000048
【０１４２】
式ＶＩＩで表される化合物を、式Ｘの化合物に変換すること、
それにより、式Ｘの化合物を製造することを包含する。
【０１４３】
一態様では、本発明は、式ＶＩ：
【０１４４】
【化１３０】
2009508813.tif 000049
【０１４５】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に、酸化剤を反応させて、式ＶＩＩの化合物を製造することを更に含んでなる方法を提供する。
【０１４６】
【化１３１】
2009508813.tif 000050
【０１４７】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩ：
【０１４８】
【化１３２】
2009508813.tif 000051
【０１４９】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、転位状態で処理して、式ＶＩＩＩの化合物を製造することを更に含んでなる方法を提供する。
【０１５０】
【化１３３】
2009508813.tif 000052
【０１５１】
更に別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【０１５２】
【化１３４】
2009508813.tif 000053
【０１５３】
で表される化合物に、式ＶＩＩＩ−ａ：
【０１５４】
【化１３５】
2009508813.tif 000054
【０１５５】
（式中のＺは、酸素又は存在しない、Ｙは、ＯＲｂ、ＮＲｂＲｂ又はＳ（Ｏ）ｎＲｂであり、各Ｒｄは、それぞれ独立して、アルキル、アリール又はアルコキシであり、各Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル又はアリールであり、そしてｎは、０〜２である）
で表されるリン含有試薬と塩基の存在下で反応させて、式ＩＸ：
【０１５６】
【化１３６】
2009508813.tif 000055
【０１５７】
（式中のＲａ及びＹは、前記の通りである）
で表される化合物を製造することを更に含んでなる方法を提供する。
【０１５８】
更に別の態様では、本発明は、式ＩＸ：
【０１５９】
【化１３７】
2009508813.tif 000056
【０１６０】
で表される化合物に、有機金属試薬を反応させて、式Ｘ：
【０１６１】
【化１３８】
2009508813.tif 000057
【０１６２】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物を製造することを更に含んでなる方法を提供する。  
【０１６３】
一態様では、本発明は、二酸化セレン（ＳｅＯ２）及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる酸化剤を提供する。
別の態様では、本発明は、転位状態が、Ｈｇ（ＯＡｃ）２を含んでなる方法を提供する。
【０１６４】
更に別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａのリン含有化合物が、トリエチルホスホノアセテートであり、そして塩基がリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）である方法を提供する。
別の態様では、本発明は、有機金属試薬が、エチルマグネシウムブロミド（ＥｔＭｇＢｒ）である方法を提供する。
【０１６５】
更に別の態様では、本発明は、変換処理を約１２０℃の反応温度で実施する方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、三塩化セリウム（ＣｅＣｌ３）の付加を更に含んでなる方法を提供する。
【０１６６】
一態様では、本発明は、式ＶＩの化合物が、酢酸１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルのエステルである方法を提供する。
【０１６７】
【化１３９】
2009508813.tif 000058
【０１６８】
別の態様では、本発明は、式ＶＩＩの化合物が、酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルのエステルである方法を提供する。
【０１６９】
【化１４０】
2009508813.tif 000059
【０１７０】
更に別の態様では、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物が、酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルのエステルである方法を提供する。
【０１７１】
【化１４１】
2009508813.tif 000060
【０１７２】
更に別の態様では、本発明は、式ＩＸの化合物が、５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ-２-エン酸エチルのエステルである方法を提供する。
【０１７３】
【化１４２】
2009508813.tif 000061
【０１７４】
別の態様では、本発明は、式Ｘの化合物が、１−（５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オールである方法を提供する。
【０１７５】
【化１４３】
2009508813.tif 000062
【０１７６】
別の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物を得ることを更に含んでなる、式ＩのビタミンＤ３化合物を製造する方法を提供する。
一態様では、式ＶＩの化合物は、化合物３を化合物１４に変換すること、
【０１７７】
【化１４４】
2009508813.tif 000063
【０１７８】
【化１４５】
2009508813.tif 000064
【０１７９】
化合物１４を、式ＸＸ：
【０１８０】
【化１４６】
2009508813.tif 000065
【０１８１】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換すること、そして式ＸＸの化合物を式ＶＩの化合物に変換すること、
により得られる。
【０１８２】
一態様では、化合物３を１４に変換するための酸化剤が、ＴＥＭＰＯ、塩化テトラブチルアンモニウム水和物及びＮ−クロロスクシンイミドを含んでなる。
【０１８３】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＸの化合物が、酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−オクタヒドロ−インデン−４−イルのエステルである方法を提供する。
【０１８４】
【化１４７】
2009508813.tif 000066
【０１８５】
更に別の態様では、本発明は、式ＶＩの化合物は、化合物３を式ＸＸＩ：
【０１８６】
【化１４８】
2009508813.tif 000067
【０１８７】
【化１４９】
2009508813.tif 000068
【０１８８】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換すること、次に式ＸＸＩの化合物を式ＸＸ：
【０１８９】
【化１５０】
2009508813.tif 000069
【０１９０】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換すること、そして式ＸＸの化合物を式ＶＩの化合物に変換すること、を含んでなる方法による合成法によって得られる。
【０１９１】
ある特定の態様では、式ＸＸＩの化合物を式ＸＸの化合物に変換するための酸化剤は、塩化オキサリルを含んでなる。
【０１９２】
別の態様では、本発明は、式ＸＸＩの化合物が、酢酸１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルのエステルである方法を提供する。
【０１９３】
【化１５１】
2009508813.tif 000070
【０１９４】
一態様では、本発明は、式Ｉ：
【０１９５】
【化１５２】
2009508813.tif 000071
【０１９６】
（式中Ｒ１はそれぞれ独立してアルキルである）
で表されるビタミンＤ３化合物、並びに薬学的に許容されるそのエステル、塩及びプロドラッグを製造する方法を提供する。
この方法には、式ＸＩＩ：
【０１９７】
【化１５３】
2009508813.tif 000072
【０１９８】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物を、式ＸＩＩ−ａ：
【０１９９】
【化１５４】
2009508813.tif 000073
【０２００】
で表される化合物に変換すること、
式ＸＩＩ−ａの化合物を、式ＸＶ：
【０２０１】
【化１５５】
2009508813.tif 000074
【０２０２】
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
で表される化合物に変換すること、
そして、式ＸＶの化合物を式ＩＩＩ：
【０２０３】
【化１５６】
2009508813.tif 000075
【０２０４】
（式中のＱは、リン含有基である）
で表される化合物に変換すること、
そして、式ＩＩＩの化合物に、式ＩＩ：
【０２０５】
【化１５７】
2009508813.tif 000076
【０２０６】
で表される化合物と反応させること、
それにより式Ｉの化合物を製造することを包含する。
【０２０７】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶ：
【０２０８】
【化１５８】
2009508813.tif 000077
【０２０９】
（式中のＲｃは、Ｈ又はベンゾイルである）
で表される化合物を製造する方法を提供する。
この方法には、式ＸＩＩ：
【０２１０】
【化１５９】
2009508813.tif 000078
【０２１１】
で表される化合物を、式ＸＩＩ−ａ：
【０２１２】
【化１６０】
2009508813.tif 000079
【０２１３】
で表される化合物に変換すること、
式ＸＩＩ−ａの化合物を式ＸＶの化合物に変換すること、
それにより、式ＸＶの化合物を製造することを包含する。
【０２１４】
一態様では、本発明は、式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩ−ａの化合物に変換する処理が、塩化ベンゾイル及び塩基の存在下で実施される方法を提供する。
【０２１５】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩ−ａ：
【０２１６】
【化１６１】
2009508813.tif 000080
【０２１７】
で表される化合物に酸化剤を反応させて、式ＸＩＩＩの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２１８】
【化１６２】
2009508813.tif 000081
【０２１９】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＩＩＩ：
【０２２０】
【化１６３】
2009508813.tif 000082
【０２２１】
で表される化合物にフッ素化剤を反応させて、式ＸＩＶの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２２２】
【化１６４】
2009508813.tif 000083
【０２２３】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＩＶ：
【０２２４】
【化１６５】
2009508813.tif 000084
【０２２５】
で表される化合物に脱酸素剤を反応させて、式ＸＶの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２２６】
【化１６６】
2009508813.tif 000085
【０２２７】
別の態様では、本発明は、式ＸＶ：
【０２２８】
【化１６７】
2009508813.tif 000086
【０２２９】
で表される化合物に脱保護剤を反応させて、式ＸＶ（化１６８）の化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２３０】
【化１６８】
2009508813.tif 000087
【０２３１】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＶ：
【０２３２】
【化１６９】
2009508813.tif 000088
【０２３３】
で表される化合物に脱酸素剤を反応させて、式ＸＶａの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２３４】
【化１７０】
2009508813.tif 000089
【０２３５】
別の態様では、本発明は、式ＸＶａ：
【０２３６】
【化１７１】
2009508813.tif 000090
【０２３７】
で表される化合物にエピマー化剤を反応させて、式ＸＶの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２３８】
【化１７２】
2009508813.tif 000091
【０２３９】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶ：
【０２４０】
【化１７３】
2009508813.tif 000092
【０２４１】
で表される化合物に塩素化剤を反応させて、式ＸＶＩの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２４２】
【化１７４】
2009508813.tif 000093
【０２４３】
別の態様では、本発明は、式ＸＶＩ：
【０２４４】
【化１７５】
2009508813.tif 000094
【０２４５】
で表される化合物に、塩基の存在下でリン含有試薬を反応させて、式ＩＩＩの化合物を提供することを更に含んでなる方法を提供する。
【０２４６】
【化１７６】
2009508813.tif 000095
【０２４７】
更なる態様では、本発明は、塩基がピリジンである方法を提供する。
一態様では、本発明は、酸化剤が、二酸化セレン及びｔ−ブチルヒドロペルオキシドを包含する方法を提供する。
【０２４８】
別の態様では、本発明は、フッ素化剤が、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）である方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、脱酸素剤が、トリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド又はタングステンヘキサクロライド／ｎＢｕＬｉである方法を提供する。
【０２４９】
別の態様では、本発明は、脱保護剤がナトリウムメトキシドである方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、エピマー化剤が、ｈｖ及び９−フルオレノンである方法を提供する。
【０２５０】
別の態様では、本発明は、塩素化剤がトリホスゲン及びピリジンを包含する方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、リン含有試薬がジフェニルホスフィンオキシドである方法を提供する。
【０２５１】
更に別の態様では、本発明は、塩基が水素化ナトリウムである方法を提供する。
一態様では、本発明は、式ＸＩＩ−ａの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルのエステルである方法を提供する。
【０２５２】
【化１７７】
2009508813.tif 000096
【０２５３】
別の態様では、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルのエステルである方法を提供する。
【０２５４】
【化１７８】
2009508813.tif 000097
【０２５５】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＩＶの化合物が、安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルのエステルである方法を提供する。
【０２５６】
【化１７９】
2009508813.tif 000098
【０２５７】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶの化合物が、安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルのエステルである方法を提供する。
【０２５８】
【化１８０】
2009508813.tif 000099
【０２５９】
別の態様では、本発明は、式ＸＶの化合物が、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノールである方法を提供する。
【０２６０】
【化１８１】
2009508813.tif 000100
【０２６１】
別の態様では、本発明は、式ＸＶａの化合物が、２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノールである方法を提供する。
【０２６２】
【化１８２】
2009508813.tif 000101
【０２６３】
更に別の態様では、本発明は、式ＸＶＩの化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル−［３−（２−クロロ−エチリデン）−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ］−ジメチル−シランである方法を提供する。
【０２６４】
【化１８３】
2009508813.tif 000102
【０２６５】
更に別の態様では、本発明は、式ＩＩＩの化合物が、ｔｅｒｔ−ブチル−｛３−［２−（ジフェニル−ホスフィノイル）−エチリデン］−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ｝−ジメチル−シランである方法を提供する。
【０２６６】
【化１８４】
2009508813.tif 000103
【０２６７】
一態様では、本発明は、式ＩＩ：
【０２６８】
【化１８５】
2009508813.tif 000104
【０２６９】
で表される化合物を、式ＸＶＩＩ：
【０２７０】
【化１８６】
2009508813.tif 000105
【０２７１】
（式中のＲａは、ヒドロキシ保護基である）
で表される化合物に変換すること、
式ＸＶＩＩの化合物に、塩基の存在下で式ＩＩＩ：
【０２７２】
【化１８７】
2009508813.tif 000106
【０２７３】
（式中のＱは、リン含有基である）
で表される化合物を反応させて、式ＸＶＩＩＩ：
【０２７４】
【化１８８】
2009508813.tif 000107
【０２７５】
（式中のＲ１は、それぞれ独立してアルキルである）
で表される化合物を製造すること、
そして、式ＸＶＩＩＩの化合物を式Ｉの化合物に変換すること、
を含んでなる、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物をカップリング反応させて、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
【０２７６】
別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させて、式Ｉの化合物を製造することが、単一の製造工程で実施される方法を提供する。
更に別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物が、２１の製造工程にて製造される方法を提供する。
【０２７７】
更に別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物が、１９の製造工程にて製造される方法を提供する。
一態様では、本発明は、Ｒ１がそれぞれエチルである方法を提供する。
【０２７８】
別の態様では、本発明は、式ＩＩ：
【０２７９】
【化１８９】
2009508813.tif 000108
【０２８０】
で表される化合物に、強塩基の存在下で式ＩＩＩ：
【０２８１】
【化１９０】
2009508813.tif 000109
【０２８２】
（式中のＲａは、上記の通りであり、Ｑはリン含有基である）
で表される化合物を反応させることにより、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
このカップリング反応は、式ＩＩの化合物中の水酸基を保護することを必要とせず、そのため引き続く脱保護化の工程を省くことができるという利点を有している。
【０２８３】
好ましい態様では、本発明は、１α−フルオロー２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール（１）を製造するための方法を提供する。
【０２８４】
【化１９１】
2009508813.tif 000110
【０２８５】
一態様では、本発明は、化合物１の合成反応の全体が２１工程で実施される方法を提供する。別の態様では、本発明は、化合物１の合成反応の全体が１９工程で実施される方法を提供する。
【０２８６】
特定の態様では、方法は、化合物３を得る段階を含む。
一態様では、化合物３は、化合物２を化合物７に変換すること、
【０２８７】
【化１９２】
2009508813.tif 000111
【０２８８】
【化１９３】
2009508813.tif 000112
【０２８９】
そして、化合物７を化合物３に変換することを包含する方法により、合成して得られる。
【０２９０】
他の態様では、方法は、式ＸＩＩの化合物を得る段階を含む。一態様では、式ＸＩＩの化合物は、化合物２を化合物４ａ（化１９５）に変換すること、
【０２９１】
【化１９４】
2009508813.tif 000113
【０２９２】
【化１９５】
2009508813.tif 000114
【０２９３】
化合物４ａ（化１９５）を、化合物４に変換すること、
【０２９４】
【化１９６】
2009508813.tif 000115
【０２９５】
そして、化合物４を式ＸＩＩの化合物に変換することを包含する方法により、合成して得られる。
【０２９６】
特定の態様では、 エポキシ化剤は、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（Ｍ−ＣＰＢＡ）である。
【０２９７】
本発明の方法の実施において、数多くの試薬及び反応条件を用いることができる。以下は、特定の好ましい試薬及び反応条件の記述であるが、当業者であれば、過度の実験を要しないで、また本発明の精神から離脱することなく、試薬及び反応条件を変更できることは容易に理解されるであろう。
【０２９８】
当該技術分野で公知の酸化剤は、これらに限定されないが、ＳｅＯ２／ｔ−ＢｕＯＯＨ、ジョーンズ試薬（Jones reagent：Ｈ２ＣｒＯ４、ＣｒＯ３）、ＶＯ（ａｃａｃ）２／ｔＢｕＯＯＨ、ジピリジンＣｒ（ＶＩ）オキシド、ピリジニウム・クロロクロメート、ピリジニウム・ジクロメート（ＰＤＣ）、次亜塩素酸ナトリウム／酢酸（ＮａＯＣｌ／ＨＯＡｃ）、Ｃｌ２−ピリジン、過酸化水素／モリブデン酸アンモニウム、ＮａＢｒＯ３／ＣＡＮ、ＫＭｎＯ４、Ｂｒ２、ＭｎＯ２、ＮＢＳ／ヨウ化テトラブチルアンモニウム、四酸化ルテニウム、ｍＣＰＢＡ、ＴＥＭＰＯ／ＮＣＳを含む。好ましくは、本発明の酸化剤は、ＳｅＯ２／ｔ−ＢｕＯＯＨ、ｍＣＰＢＡ、ＴＥＭＰＯ／ＮＣＳ及びＰＤＣである。
【０２９９】
酸化反応の時間は、０．５時間〜７２時間の範囲である。特定の態様では、ＴＥＭＰＯ／ＮＣＳの酸化反応は、２４〜４８時間、好ましくは２４〜３８時間にわたり実施された。特定の態様では、ＳｅＯ２／ｔ−ＢｕＯＯＨの酸化反応は、２４〜７２時間、好ましくは７２時間実施された。他の態様では、ＳｅＯ２／ｔ−ＢｕＯＯＨの酸化反応は、２４〜３６時間、好ましくは３６時間実施された。代表的な反応条件は、約０℃〜約１５０℃の温度範囲を含む。好ましい温度は、約２５℃〜約１５０℃の範囲である。
【０３００】
脱カルボニル試薬は、金属触媒とリガンドの組合せを含む。金属触媒は、これらに限定されないが、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＡｃ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ、Ａｌ２Ｏ３及びＰｄ／Ｃを含む。他の触媒／リガンド系は、Ｐｈ２（ＯＡｃ）４／Ｎ２Ｃ（ＣＯ２Ｍｅ）２及びトリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド／トリフェニルホスフィンを含む。リガンドは、これらに限定はされないが、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）及びベンジリデンアセトンを含む。
【０３０１】
高い反応温度は、副産物を減少させ、高い収率で所望の生成物を提供する。脱カルボニル反応の温度は、約２５℃〜約２５０℃、好ましくは約１００℃〜２５０℃、好ましくは１００℃〜２３０℃の範囲である。
【０３０２】
クライゼン転位反応に用いる反応剤は、Ｈｇ（ＯＡｃ）２及びエチルビニルエーテル、又は［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２及び酢酸ビニルを含む（ＣＯＤは、シクロオクタジエンである）。代表的な反応条件は、約２５℃〜約１５０℃の温度範囲である。好ましい温度は、約５０℃〜約１５０℃の範囲、好ましくは約１００℃、又は好ましくは約１２０℃である。反応時間は、基質に依存している。クライゼン転位反応は、１時間〜４８時間実施することができる。特定の態様では、クライゼン転位反応は、１２時間〜２４時間、好ましくは２４時間実施することができる。
【０３０３】
リン含有試薬は、例えばウィッティヒ型反応のような、アルケン及びアルキン基を有する化合物を提供するための、カルボニルの機能性とのカップリング反応に用いる化合物を形成するのに用いるリン含有化合物である。代表的なリン含有試薬は、ウィッティヒ型試薬を生成するために用い、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン、トリアルキルホスフィン、ジフェニルホスフィンオキシド及びトリエチルホスホノアセテートを含む。
【０３０４】
ウィッティヒ型反応は、リン含有化合物とカルボニル化合物の存在下で実施される。本発明は、Ｅ−二重結合の形成を提供し、これはウィッティヒ試薬、塩基及び反応温度の組合せから選択的に生成される。（ＥｔＯ）２ＰＯＣＨ２ＣＯＯＥｔがリン薬剤であり、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＬｉＨＭＤＳ）が塩基であり、そして反応が約−１００℃〜約０℃、好ましくは約−８５℃〜約−７８℃の温度で実施されることが好ましい。
【０３０５】
不飽和エステルの１，２位の還元反応は、ルイス酸を介して有機金属試薬の存在下で実施される。有機金属試薬は、これらに限定されないが、グリニャール試薬、並びにエチルマグネシウムブロミド及びエチルリチウムのような有機リチウム試薬を含む。この還元反応に用いるルイス酸は、これらに限定されないが、ＣｅＣｌ３、Ａｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ４、ＢＦ３、ＳｎＣｌ４及びＦｅＣｌ３を含み、好ましくはＣｅＣｌ３である。特定の態様では、ＣｅＣｌ３を、使用前に真空で乾燥させた。
【０３０６】
当該技術分野で公知のベンゾイル基の脱保護剤は、これらに限定されないが、ナトリウムメトキシド、トリエチルアミン／水／エタノール、シアン化カリウム、三フッ化ホウ素／エーテル／硫化ジメチル、及び電解切断を含む。好ましくは、本発明のベンゾイル基の脱保護剤は、ナトリウムメトキシドである。
【０３０７】
当該技術分野で公知の塩素化試薬は、これらに限定されないが、塩酸（ＨＣｌ）、塩化チオニル（ＳＯＣｌ２）、塩化トシル及び塩化リチウム、並びにトリホスゲン及びピリジンを含む。好ましくは、トリホスゲン及びピリジンを用いる。
【０３０８】
４．新規な中間物質
本発明の方法は、いくつかの新規な中間物質の生成及び使用を含んでいる。本発明の新規な中間物質は、以下の化合物を含む：
酢酸１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステル：
【０３０９】
【化１９７】
2009508813.tif 000116
【０３１０】
酢酸７ａ−メチル−１−（１−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステル：
【０３１１】
【化１９８】
2009508813.tif 000117
【０３１２】
５−（４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ−２−エン酸エチルエステル：
【０３１３】
【化１９９】
2009508813.tif 000118
【０３１４】
安息香酸７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２．５］オクタ−２−イルメチルエステル：
【０３１５】
【化２００】
2009508813.tif 000119
【０３１６】
安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルエステル：
【０３１７】
【化２０１】
2009508813.tif 000120
【０３１８】
酢酸１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−イルエステル：
【０３１９】
【化２０２】
2009508813.tif 000121
【０３２０】
及び４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチリデン］−１−メチレン−シクロヘキサン：
【０３２１】
【化２０３】
2009508813.tif 000122
【０３２２】
（本発明の実施例）
本発明は、以下の実施例によって更に説明されるが、これは更に限定するものとして解釈されるものではない。
【０３２３】
本発明の化合物の合成法
実験
ビタミンＤ３類似体を含む全ての操作は、窒素雰囲気の琥珀色のガラス製品中で実施した。テトラヒドロフランは、その使用の直前にナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留して、そして溶質の溶液は硫酸ナトリウムで乾燥した。融点はトマス-フーバー（Thomas-Hoover）キャピラリー装置で測定して、補正は行っていない。旋光度は、２５℃にて測定した。１ＨＮＭＲスペクトルは、特に指示がない場合は、ＣＤＣｌ３中で４００ＭＨｚにて記録した。ＴＬＣは、シリカゲルプレート（Ｍｅｒｃｋ社  ＰＦ−２５４）上で、短波長のＵＶ光線の下で可視化して、又はプレートにメタノール中の１０％のリンモリブデン酸を噴射し、続いて加熱することにより実施した。フラッシュ・クロマトグラフィーは、４０〜６５μｍメッシュのシリカゲルで実施した。分取ＨＰＬＣは、５×５０ｃｍのカラム及び１５〜３０μｍメッシュのシリカゲルで毎分１００ｍｌの流速にて実施した。
【実施例１】
【０３２４】
ビタミンＤ２出発物質の開裂
ｔ−ブチル−ジメチル−（４−メチレン−３−｛２−［７ａ−メチル−１−（１，４，５−トリメチル−ヘキサ−２−エニル）−オクタヒドロ−インデン−４−イリデン］−エチリデン｝−シクロへキシルオキシ）−シラン（７）
【０３２５】
【化２０４】
2009508813.tif 000123
【０３２６】
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の化合物２（１００．００ｇ，０．２５ｍｏｌ）の撹拌した溶液に、イミダゾール（４０．８０ｇ、０．６ｍｏｌ）及び塩化（ｔ−ブチルジメチル）シリル（４５．４０ｇ，０．３ｍｏｌ）を続けて加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌して、ヘキサン（７５０ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）、１ＮのＨＣＬ（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後の残渣物（１５５ｇ）を、シリカゲル（５００ｇ、ヘキサン中の５％のＡｃＯＥｔ）のプラグ部に通してろ過し、標題の化合物を得た（１１５．９８ｇ、０．２３ｍｏｌ、９２％）。１ＨＮＭＲ：δ  ０．０４及び０．０８（２ｓ，６Ｈ）、０．５９（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．０６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１０〜２．９５（ｍ，２１Ｈ）、５．１１（ｂｒｓ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）
【０３２７】
２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（４）及び１−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オール（３）
【０３２８】
【化２０５】
2009508813.tif 000124
【０３２９】
ジクロロメタン（５５０ｍＬ）中の化合物７（２３．４ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（５．０ｍＬ）及びスーダンレッド（Sudane Red）７Ｂ（１５．０ｍｇ）の撹拌した溶液に、−５５〜−６０℃にて、スーダンレッドが脱色するまで、オゾン流を通した（５５分間）。その後、水素化ホウ素ナトリウム（６．７５ｇ，１８０ｍｍｏｌ）、続いてエタノール（２５０ｍＬ）を加えた。室温まで温めて反応させ、そして室温で１時間撹拌した。アセトン（１５ｍＬ）を加え、そして３０分後に食塩水（３００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、そして水（６００ｍＬ）で洗浄した。水層をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後の残渣物（２６．５ｇ）を、シリカゲル（５００ｇ、ヘキサン中の１５％、３０％及び５０％のＡｃＯＥｔ）のプラグ部に通してろ過して、以下を得た。
フラクションＡ（５．９ｇ、所望のＡ環を含む混合物（ＮＭＲによる純度約８３％））：１ＨＮＭＲ：δ  ５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．５Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜１．３０（６Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）。フラクションＡは、Ａ環の前駆体合成のために使用される。
【０３３０】
フラクションＢは、１４．６ｇの酸化の異なる段階のＣＤ環断片を含む混合物である。フラクションＢは、リスゴエジオール（Lythgoe diol）（３）を得るために、更にオゾン処理を行う。エタノール中のフラクションＢ（１４．６ｇ）及びスーダンレッド７Ｂ（３．０ｍｇ）のエタノール（２２５ｍＬ）溶液を−５５〜−６０℃にて撹拌して、３０分間オゾン流を通した（スーダンレッドの色が消失する）。水素化ホウ素ナトリウム（３．７５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加えて、室温に温めて反応を進め、室温で１時間撹拌する。アセトン（５ｍＬ）を加えて、３０分後に食塩水（２００ｍＬ）を加えた。混合溶液をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈して、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層をジクロロメタン（３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮して、乾固する（最終段階では、トルエン１００ｍＬを添加して濃縮した）。残渣（１６．２ｇ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、約２０ｍＬに濃縮し、そして石油エーテル（３０ｍＬ）で希釈し、結晶化のために冷蔵庫に保管した。白色粉末（４．０５ｇ）をろ過し、母液を濃縮し、そしてシリカゲル（１００ｇ、ＭｅＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２溶液）を通して、黄色の液体（９．４ｇ）を得た。この液体を再結晶させて（２０ｍＬ、ジクロロメタン：石油エーテル＝１：２）、白色粉末（１．７９ｇ）を得た。従って、リスゴエジオール３の総合収率は、ビタミンＤ２から６０％（５．８４ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）である。
１ＨＮＭＲ：δ  ４．０８（１Ｈ，ｍ) 、 ３．６４（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝３．３， １０．６Ｈｚ) 、 ３．３９（１Ｈ，ｄｄ, J ＝６．６，１０．６Ｈｚ）、２．０４〜１．１４（１５Ｈ, ｍ）、１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９６（３Ｈ，ｓ）
【０３３１】
１−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オール（４ａ）及び１−（２−ヒドロキシ−メチル−エチル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−４−オール（３）
【０３３２】
【化２０６】
2009508813.tif 000125
【０３３３】
化合物２（９８．８ｇ、２４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９００ｍＬ）に溶解し、エタノール（４００ｍＬ）、ピリジン（２５．０ｍＬ）及びスーダンレッド７Ｂ（３０．０ｍｇ）を加え、そして混合溶液を−６５〜−７０℃に冷却した。オゾン流を３時間通した（スーダンレッドの色が消失するまで。反応は、ビタミンＤ２の消費に対応するＴＬＣ及びスーダンレッドの色の消失を追跡した）。水素化ホウ素ナトリウム（２４．０ｇ、０．６４ｍｏｌ）を少しずつ加え、反応溶液を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。アセトン（７５ｍＬ）を少しずつ加え（温度を３５℃以下に維持して）、反応混合溶液を冷蔵庫に一晩保管した。混合溶液を水（６００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×６）で抽出し、そして合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣（１１８ｇ）をシリカゲルのプラグ（０．５ｋｇ、ＡｃＯＥｔの３０％、５０％のヘキサン溶液）に通して、フラクションＡ（ＣＤ環の断片、６９．７ｇ）、フラクションＢ（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝３：１から結晶化した、４．８ｇの純粋なリスゴエジオール３）、フラクションＣ（ＡｃＯＥｔから結晶化した、１２．３ｇの純粋な化合物２）及びフラクションＤ（所望の２−及び４−メチレン−シクロヘキサン−１，３−ジオールの混合物、１１．５ｇ）を得た。
【０３３４】
フラクションＡは、更にオゾン化して化合物３を得た。エタノール（５００ｍＬ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）及びスーダンレッド７Ｂ（３．０ｍｇ）中のフラクションＡ（６９．７ｇ）溶液にオゾン流を−６５〜−７０℃にて３時間流した（スーダンレッドの色が消失した）。水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｇ、０．６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温まで温め、そして室温で１時間撹拌した。アセトン（１２５ｍＬ）を少しずつ加え（温度を３５℃以下に維持して）、反応混合溶液を冷蔵庫に一晩保管した。混合溶液を水（６００ｍＬ）で洗浄し、水層をジクロロメタン（３００ｍＬ×２）及びＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して乾固した。残渣（５５．０ｇ）を結晶化（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）して精製し、フラクションＥ（化合物３の純粋な結晶、１５．７ｇ）、フラクションＦ（リスゴエジオール３を含有する混合物、３５ｇ）を得た。フラクションＦは、シリカゲルのプラグ（０．５ｋｇ、ＡｃＯＥｔの３０％、５０％のヘキサン溶液）に通して、結晶化（ＡｃＯＥｔ：ヘキサン＝１：２）されるフラクションＧ（１８．９ｇ）を得る。従って、化合物３の総合収率は、化合物２から７４．５％（３９．４ｇ）である。
１ＨＮＭＲ：δ  ５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．５Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜１．３０（６Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）
【０３３５】
フラクションＤ（１１．５ｇ）を、シリカゲルのプラグ（０．３ｋｇ、ＡｃＯＥｔの５０％のヘキサン溶液）に通して、結晶化（ＡｃＯＥｔ）されるフラクションＨ（化合物４ａの純粋な結晶、１．１ｇ、２．８％）及びフラクションＩ（所望の化合物４ａの混合物、１０．２ｇ）を得た。従って、単離された（Ｓ）−（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシ−エチリデン）−４−メチレン−シクロヘキサノール（４ａ）の総合収率は、３４．８％（１３．４ｇ）である。
１ＨＮＭＲ：δ  ５．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２４（２Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、２．５５（１Ｈ，ｄｄ, Ｊ＝３．９,  １３．２Ｈｚ）、２．４１（１Ｈ, ｍ）、２．２５（１Ｈ, ｄｄ, J ＝７．８, １２．９Ｈｚ）、１．９４（１Ｈ，ｍ）、１．６５（１Ｈ，ｍ）
【０３３６】
（Ｓ）−（Ｚ）−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール
【０３３７】
【化２０７】
2009508813.tif 000126
【０３３８】
（Ｓ）−（Ｚ）−３−（２−ヒドロキシ−エチリデン）−４−メチレン−シクロヘキサノール（４ａ）（４．０４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（５．３６ｇ、７８．７ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シリルクロリド（９．５０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）を撹拌しながら連続的に加えた。反応混合液は、水（２５ｍＬ）を加えた後、室温で１００分間撹拌した。１５分後、混合溶液を、ヘキサン（３５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ×２）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣（１０７ｇ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、Ｂｕ４ＮＦ（２６．５ｍＬ、１Ｍ／ＴＨＦ）を＋５℃にて加え、混合溶液を＋５℃にて４５分間撹拌し、そして室温にて３０分間更に撹拌した。混合溶液を、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈した。分離した有機層を、水（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、水層は、酢酸エチル（５０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣を、ＦＣ（１５０ｇ、ＡｃＯＥｔの１０％、５０％及び１００％のヘキサン溶液）で精製し、標題の化合物４を得た（６．４３ｇ、ＮＭＲで８５％の純度を確認、標題化合物の７８％）。
１ＨＮＭＲ：δ  ５．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．５Ｈｚ）、４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．５Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜１．３０（６Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）
【実施例２】
【０３３９】
１．  Ａ環前駆体の合成
（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−［７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イル］−メタノール（８）
【０３４０】
【化２０８】
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【０３４１】
粗生成物４（５．９ｇ、約１８．３ｍｍｏｌ、オゾン処理のフラクションＡ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながらＡｃＯＮａ（２．１４ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、続いて７２％のｍＣＰＢＡ（４．３２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合溶液を、１０℃にて０．５時間撹拌し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈し、１０％のＫ２ＣＯ３溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣（６．６ｇ）を、シリカゲルのプラグ（１５０ｇ、ＡｃＯＥｔの１０％のヘキサン溶液）に通して、標題化合物の粗生成物（４．８７ｇ、約１５．４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０６３及び０．０６８（２ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．３８〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ，ＯＨ）、１．６２（ｍ, １Ｈ）、１．９６（ｍ, ３Ｈ）、２．４３（ｍ, １Ｈ）、３．０９５ (t, 1Ｈ, Ｊ＝５．６Ｈｚ )、３．６０（ｍ, ２Ｈ）、３．８６（ｍ, １Ｈ）、４．９１（ｍ, １Ｈ）
【０３４２】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−（７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イル−メチルエステル（９）
【０３４３】
【化２０９】
2009508813.tif 000128
【０３４４】
化合物８（４．８７ｇ、約１５．４ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液に、室温で撹拌しながら塩化ベンゾイル（２．１４ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合溶液を１時間撹拌した。水（２５ｍＬ）を加え、室温にて４５分時間撹拌した後、ヘキサン（８０ｍＬ）で希釈し、飽和のＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣（１７．５ｇ）を、ＦＣ（１５０ｇ、ＡｃＯＥｔの１０％のヘキサン溶液）で精製して、標題の化合物（５．４４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、９１％）を得た。
１ＨＮＭＲ：δ  ８．０４〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．９２（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８, １１．９Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２, １１．９Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８, ６．２Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９０（３Ｈ，ｍ）、１．６４〜１．３４（２Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．０２（３Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）
【０３４５】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１０）
【０３４６】
【化２１０】
2009508813.tif 000129
【０３４７】
化合物９（１０．０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５５０ｍＬ）溶液に、８５℃で撹拌しながら二酸化セレン（３．３３ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシド（９．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、５〜６Ｍのノナン溶液）を加え、そして反応混合物を８５℃にて１６時間撹拌した。その後、二酸化セレン（１．１１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシド（３．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、５〜６Ｍのノナン溶液）を加え、そして反応混合物を８５℃にて６時間撹拌した。溶媒を真空下に除き、残渣（１５．３ｇ）を、シリカゲルのプラグ（３００ｇ、ＡｃＯＥｔの２０％のヘキサン溶液）に通して、出発原料（９７０ｍｇ、１０％）並びに化合物１０ａ及び１０ｂの混合物（８．７ｇ）を得た。この混合物を３つに分割（各々が、２．９ｇ）して、ＦＣ（２００ｇ、イソプロパノールの５％のヘキサン溶液、同じカラムを６回全てのクロマトグラフィーに使用）で２回精製して、化合物１０ｂ（１．８３ｇ、化合物１０ｂと化合物１０ａ（５α−ヒドロキシ化合物の約１６％である）の１０：１混合物として）及び化合物１０ａ（６．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、５８％）を得た。化合物１０ａの構造は、Ｘ線結晶法で確認された。
１ＨＮＭＲ：δ  ８．０２〜７．９０（２Ｈ，ｍ）、７．５８〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４６〜７．３８（２Ｈ，ｍ）、５．２５（１Ｈ, ｂｒｓ）、５．１１（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５, １２．１Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９, １２．１Ｈｚ）、４．０７（１Ｈ，ｍ）、３．８７（１Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５, ５．９Ｈｚ）、２．３４〜１．１０（５Ｈ，ｍ）、０．８１（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）
【０３４８】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１１）
【０３４９】
【化２１１】
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【０３５０】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）（２．０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）のトリクロロエチレン（２０ｍＬ）溶液を、−７５℃にて撹拌しながら、化合物１０（２．７８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）のトリクロロエチレン（１２６ｍＬ）溶液を加えた。−７５℃にて２０分間撹拌した後、メタノール（５．５ｍＬ）を加え、続いて飽和のＮａＨＣＯ３溶液（６ｍＬ）を加え、得られた混合溶液をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈した。飽和のＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。残渣（４．５ｇ）をＦＣ（１５０ｇ、ＤＣＭ：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：２０：０．２）で精製して、標題の化合物（２．０９ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、７５％）を得た。
１ＨＮＭＲ：δ  ８．０２〜７．９９（２Ｈ，ｍ）、７．５３〜７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．３３（２Ｈ，ｍ）、５．２６（２Ｈ，ｍ）、５．１１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．０, ４８．０Ｈｚ）、４．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３, １２．５Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７, １２．５Ｈｚ）、３．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３, ７．７Ｈｚ）、２．４４〜１．４４（４Ｈ，ｍ）、０．８０（９Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）、０．００（３Ｈ，ｓ）
【０３５１】
安息香酸２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エチルエステル（１２）
【０３５２】
【化２１２】
2009508813.tif 000131
【０３５３】
トリス（３，５−ジメチルピラゾイル）ヒドリドボレートレニウムトリオキシド（２６５ｍｇ０．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、エポキシド１１（２０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びトルエン（８ｍＬ）の混合物を、アルゴン下でアンプルにシールして、１００℃にて１４時間加熱した（ＴＬＣ（ＡｃＯＥｔの１０％のヘキサン溶液）で確認すると、基質と生成物の約１：１の混合物）。酸化レニウムは完全に溶解していなかった。トリフェニルホスフィン（１５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）溶液を加えて、更に６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、シリカゲルのプラグを通し、そして溶媒を濃縮した後、ＦＣ（２０ｇ、ＡｃＯＥｔの５％のヘキサン溶液）で精製して、化合物１２（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、所望化合物の６１％）及び７０ｍｇの出発原料、更に約３４％の副生成物を得た。
【０３５４】
（１Ｚ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（１３）
【０３５５】
【化２１３】
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【０３５６】
ベンゾエート１２（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５ｍＬ、１５％のメタノール溶液）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、水（６ｍＬ）を加え、混合溶液を塩化メチレン（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して乾固した。残渣（０．２ｇ）をＦＣ（２０ｇ、ＡｃＯＥｔの１５％のヘキサン溶液）で精製して、化合物１３（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、生成物の７３％）を得た。
【０３５７】
（１Ｒ，３Ｚ，５Ｓ）−ｔ−ブチル−［３−（２−クロロ−エチリデン）−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ］−ジメチルシラン（２１）
【０３５８】
【化２１４】
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【０３５９】
化合物１３（８．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４．１８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のヘキサン（１５０ｍＬ）溶液を、０℃にしてピリジン（４．５ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）のヘキサン（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて添加し、反応混合液をこの温度で３０分間、更に室温で３０分間撹拌した。反応混合液をＣｕＳＯ４水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた水溶液を、ヘキサン（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。有機層を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮し、標題の化合物（９．０ｇ、過重量）を得た。この物質は、精製することなく直ちに次の工程に使用した。
［α］２５Ｄ＋７３．０°（ｃ０．２８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）  １６４３、８３８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ δ ０．０８（s，６Ｈ）、０．８８（s，９Ｈ）、１．８４〜２．０３（ｍ, １Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ, １Ｈ）、２．２４（ｍ, １Ｈ）、２．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ, １Ｈ ）、４．０６〜４．２６（ｍ, ３Ｈ）、５．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝６Ｈｚ, 1Ｈ）
【０３６０】
（１Ｓ，３Ｚ，５Ｒ）−１−フルオロ−５−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−２−メテニル−３−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン  シクロヘキサン（６）
【０３６１】
【化２１５】
2009508813.tif 000134
【０３６２】
ジフェニルホスフィンオキシド（６．７０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（１．３３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％の分散）のＤＭＦ（５０ｍＬ）懸濁液に１０℃にて１５分かけて加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、その後−６０°に冷却した。粗生成物２１（９．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合液を−６０°にて２時間、そして室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、減圧下濃縮し、白色固体を得た。粗生成物を、ジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）から結晶化した。得られた固体をろ過して採取し、冷イソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥し、標題の化合物（７．９３ｇ）を得た。母液を濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０ｇ、ＡｃＯＥｔの３０〜５０％のヘキサン溶液）処理して、標題の化合物（２．２２ｇ）を得た。従って、化合物６の総合収率は、化合物１３から７６％（１０．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）であった。
［α］２５Ｄ＋５０．２°（ｃ０．８４、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）  ８３５、６９２ｃｍ−１；ＵＶλＭＡＸ（エタノール）  ２２３（ε２２７７０）、２５８（１９５０）、２６５（１７５０）、２７２ｎｍ（１２８０）；ＭＳ，ｍ／ｅ  ４７０（Ｍ＋）、４５５（４）、４５０（８）、４１３（９８）、３３８（９）、７５（１００）；１Ｈ−ＮＭＲ：δ ０．０２（s，６Ｈ）、０．８４（s，９Ｈ）、１．７６〜１．９３（ｍ, １Ｈ）、２．１６（ｍ, ２Ｈ）、２．４２（ｂｒｄ, １Ｈ）、３．２８（ｍ, ２Ｈ）、４．０１（ｍ, １Ｈ）、５．０２（ｄｍ, Ｊ＝４４Ｈｚ, １Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．５（ｍ, １Ｈ）、７．５（ｍ, ６Ｈ）、７．７３（ｍ, ４Ｈ）.  分析（計算値）Ｃ２７Ｈ３６Ｏ２ＦＰＳｉとして：Ｃ ６８．９１、Ｈ ７．７１；Ｆ ４．０４；（実測値）：Ｃ ６８．６９、Ｈ ７．８０、 Ｆ ３，８８
【０３６３】
２．  Ａ環の前駆体の大規模合成
（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−［７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イル］−メタノール（８）
【０３６４】
【化２１６】
2009508813.tif 000135
【０３６５】
（Ｓ）−（Ｚ）−２−［５−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（４）の粗生成物（１３．５ｇ、約４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を室温にて撹拌しながら、酢酸ナトリウム（４．５ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて７７％のｍＣＰＢＡ（８．９６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を＋５℃にて加えた。反応混合液を、＋５℃にて１．５時間撹拌した後、ヘキサン（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ×２）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を濃縮した後の残渣（１２．３６ｇ）を、更に精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ：δ ０．０６３及び０．０６８（２s，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．３８〜１．４９（ｍ, １Ｈ）、１．５４（ｍ, １Ｈ, ＯＨ）、１．６２（ｍ, １Ｈ）、１．９６（ｍ, ３Ｈ）、２．４３（ｍ, １Ｈ）、３．０９５（t, 1Ｈ, Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６０（ｍ, ２Ｈ）、３．８６（ｍ, １Ｈ）、４．９１（ｍ, １Ｈ）
【０３６６】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（９）
【０３６７】
【化２１７】
2009508813.tif 000136
【０３６８】
（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−［７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イル］−メタノール（８）（１２．３６ｇ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、室温にて塩化ベンゾイル（８．５ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間攪拌した。水（６０ｍＬ）を加え、室温にて４５分間撹拌し、反応混合液をヘキサン（２５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ×２）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥た。溶媒を濃縮した後の残渣（１５．２８ｇ）を、更に精製せずに次の工程に使用した。
１ＨＮＭＲ：δ ８．０４〜７．８０（２Ｈ，ｍ）、７．５６〜７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４４〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、４．９４（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．９２（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８, １１．９Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，１１．９Ｈｚ）、３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８, ６．２Ｈｚ）、２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．０４〜１．９０（３Ｈ，ｍ）１．６４〜１．３４（２Ｈ，ｍ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、０．０２（３Ｈ，ｓ）、０．０１（３Ｈ，ｓ）
【０３６９】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１０）
【０３７０】
【化２１８】
2009508813.tif 000137
【０３７１】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（９）（１５．２８ｇ）のジオキサン（４５０ｍＬ）溶液を８５℃にて撹拌しながら、二酸化セレン（４．２６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（７．７ｍＬ、３８．４ｍｍｏｌ、５〜６Ｍのノナン溶液）を加え、反応混合液を８５℃にて１３時間撹拌した。その後、二酸化セレン（２．３９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を加え、続いてｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（４．３ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ、５〜６Ｍのノナン溶液）を加え、反応混合液を８５℃にて更に２４時間撹拌した。混合物をシリカゲルのプラグ（０．５ｋｇ、ＡｃＯＥｔ）に通した。真空下で溶媒を除き、残渣をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）に溶解し、そして水（１００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣（１６ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（０．５ｋｇ、ＡｃＯＥｔの１０、１５及び２０％のヘキサン溶液）で精製して、フラクションＡ（出発物質、１．１ｇ）、フラクションＢ（化合物１０ｂ、０．７８ｇ）、フラクションＣ（化合物１０ｂ及び１０ａの６５：３５の混合物、３．０１ｇ）、フラクションＤ（化合物１０ｂ及び１０ａの５：９５の混合物、６．２２ｇ）を得た。フラクションＤをヘキサンから２回結晶化（それぞれ残存するオイルを使用）して、淡黄色固体のフラクションＥ（総量６．０ｇ）及び黄赤色のオイルのフラクションＦ（総量０．２ｇ）を得た。フラクションＣ及びＦをフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ、ＡｃＯＥｔの２０％ヘキサン溶液）で精製し、フラクションＧ（化合物１０ｂ、０．８ｇ）及びフラクションＨ（化合物１０ｂ及び１０ａの８：９２の混合物、２．４ｇ）を得た。フラクションＨをヘキサンから２回結晶化（それぞれ残存するオイルを使用）して、淡黄色固体のフラクションＩ（総量２．２ｇ）及び黄赤色のオイルのフラクションＪ（総量０．２ｇ）を得た。フラクションＥ及びＩを合わせて、化合物１０ａ（８．２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、化合物４からの総収率５０．７％）を得た。
［α］２２Ｄ−１０．６°（ｃ０．３５、ＥｔＯＨ）；１ＨＮＭＲ：δ ８．０４（２Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ, ｂｒｓ）、５．１８（１Ｈ, ｂｒｓ）、４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．９Ｈｚ）、４．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．９ Ｈｚ）、４．１４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．６，４．９，１０．０ Ｈｚ）、３．９４（１Ｈ，ｍ）、３．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．９ Ｈｚ）、２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．０５ (１Ｈ，t，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ) １．６４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，４．３，１２．２ Ｈｚ）、１．５２ dt, Ｊ＝１１．１，１１．７Ｈｚ)、１．２８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．０７（３Ｈ，ｓ）、０．０６（３Ｈ，ｓ）； １３ＣＮＭＲ：１６６．３１（０）、１４５．５２（０）、１３３．２９（１）、１２９．６５（１）、１２９．５４（０）、１２８．４６（１）、１０７．４４（２）、６８．５１（１）、６５．９５（１）、６２．７５（２）、６１．６２（１）、６１．０９（０）、４５．２３（２）、４４．３３（２）、２５．７２（３）、１８．０６（０）、−４．７２（３）；ＭＳ ＨＲ-ＥＳ：（計算値）Ｃ２２Ｈ３２Ｏ５Ｓｉとして：Ｍ＋Ｎａ  ４２７．１９１１、（実測値）：４２７．１９０９
【０３７２】
安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１１）
【０３７３】
【化２１９】
2009508813.tif 000138
【０３７４】
三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１６．５ｍＬ、１２６．０ｍｍｏｌ）のトリクロロエチレン（１４０ｍＬ）溶液に、安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−ヒドロキシ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１０ａ）（１８．７ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）のトリクロロエチレン（１００ｍＬ、−７５℃）を加えた。−７５℃にて２０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）を加え、続いてＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加えた。得られた混合溶液をヘキサン（７００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣（２５．６ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（５００ｇ、ＤＣＭ：ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１０：２０：０，２）で精製して、化合物１１（１３．９ｇ、３４．２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
［α］２９Ｄ＋３８．９°（ｃ０．８、ＣＨＣｌ３）；１ＨＮＭＲ：δ  ８．０７（２Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｍ）、７．４４（２Ｈ，ｍ）、５．３３（２Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｄｔ, Ｊ＝２．９，４８Ｈｚ）、４．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．３ Ｈｚ）、４．２９（１Ｈ，ｍ）、４．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１２．３ Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，７．７ Ｈｚ）、２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．０５(１Ｈ，t，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ)、１．７３（１Ｈ，ｄｍ）、１．６２（１Ｈ，ｍ）、０．８８（９Ｈ，ｓ）、０．０８（３Ｈ，ｓ）、０．０６（３Ｈ，ｓ）；１３ＣＮＭＲ：１６６．２５（０）、１３９．９５（０, ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、１３２．９７（１）、１２９．７５（０）、１２９．６２（１）、１２８．２４（１）、１１６．３２（２, ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、９２．１１（１, ｄ，Ｊ＝１６２ Ｈｚ）、６５．２３（１）、６３．７８（２）、６２．２９（１）、６０．３５（０）、４４．３８（２）、４１．２６（２, ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ）、２５．８１（３）、１８．１３（０）、−４．６６（３）；ＭＳ ＨＲ−ＥＳ：（計算値）Ｃ２２Ｈ３１Ｏ４ＳｉＦとして：Ｍ＋Ｈ ４０７．２０４９、（実測値）：４０７．２０４６
【０３７５】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（１３ａ）
【０３７６】
【化２２０】
2009508813.tif 000139
【０３７７】
六塩化タングステン（３６．４ｇ、９１ｍｍｏｌ）を−７５℃にてＴＨＦ（８００ｍｌ）に加え、温度を−６５℃に調整して、ｎＢｕＬｉ（７３ｍＬ、１８２．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍのヘキサン溶液）を−２０℃より低く保って、添加した。添加終了後、反応混合液を室温にして、３０分間撹拌し、０℃に冷却したところで安息香酸（２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｒ）−７−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−５−フルオロ−４−メチレン−１−オキサ−スピロ［２，５］オクタ−２−イルメチルエステル（１１）（１８．５ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加えた。このように形成された混合液を、（２時間かけて）室温にして、１６時間撹拌した。メタノール（４００ｍＬ）を加え、続いてナトリウムメトキシド（２５０ｍＬ、１５％のメタノール溶液）を加え、得られた混合液を３０分間撹拌し、その後ＡｃＯＥｔ（１Ｌ）で希釈し、そして水（１Ｌ）及び食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した溶媒を濃縮した後、残渣（２１．６ｇ）を更に精製せずに次の工程に使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）；δ ０．０９（ｓ，６Ｈ）、０．８１（ｓ，９Ｈ）、１．８０〜２．２２（ｍ, ３Ｈ）、２．４４（ｍ, １Ｈ）、４．１０（ｍ, １Ｈ）、４．１４ (ｄ, ２Ｈ, Ｊ＝６．９Ｈｚ )、４．９８（ｂｒｓ, １Ｈ）、５．１０(ｄ, １Ｈ, Ｊ＝５０．０Ｈｚ）、５．１１（ｓ，１Ｈ）、５．７９ (t, 1Ｈ, Ｊ＝６．８Ｈｚ）
【０３７８】
（１Ｚ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（１３）
【０３７９】
【化２２１】
2009508813.tif 000140
【０３８０】
（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−２−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−３−フルオロ−２−メチレン−シクロヘキシリデン］−エタノール（１３ａ）（２１．６ｇ、約１０％のＺ異性体を含む粗生成物）及び９−フルオレノン（１．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（６５０ｍＬ）溶液を、ウランコアフィルターを有する４５０Ｗのｈａｎｏｖｉａランプで８時間照射した。溶媒を濃縮した後の残渣（２３．９５ｇ）を、フラッシュクロマトグラフィー（７５０ｇ、ＡｃＯＥｔの５％、２０％のヘキサン溶液）で精製して、標題の化合物１３（１０．４ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、化合物１１から８０％）を得た。
［α］３０Ｄ＋４０．１°（ｃ０．８９、ＥｔＯＨ）
１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ５．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，１．７Ｈｚ）、５．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．２，６．０，４９．９Ｈｚ）、４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、４．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１２．６Ｈｚ）、４．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，６．４，１２．７Ｈｚ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１３．０Ｈｚ）、２．２７〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、１．８８（１Ｈ，ｍ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、０．０７（６Ｈ，ｓ）
１３Ｃ−ＮＭＲ：１４２．５４（０，ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、１３７．１２（０，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１２８．５４（１）、１１５．３０（２，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、９２．１１（１，ｄ，Ｊ＝１６８Ｈｚ）、６６．８２（１，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５９．４５（２）、４５．１５（２）、４１．４４（２，ｄ，Ｊ＝２１ Ｈｚ）、２５．７６（３）、１８．０６（０）、−４．７５（３）、−４．８５（３）
【０３８１】
（１Ｒ，３Ｚ，５Ｓ）−ｔ−ブチル−［３−（２−クロロ−エチリデン）−５−フルオロ−４−メチレン−シクロヘキシルオキシ］−ジメチルシラン（２１）
【０３８２】
【化２２２】
2009508813.tif 000141
【０３８３】
化合物１３（８．０７ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（４．１８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）のヘキサン（１５０ｍＬ）溶液を０℃にして、ピリジン（４．５ｍＬ、５５．６ｍｍｏｌ）のヘキサン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応混合液をこの温度で３０分間撹拌し、室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＣｕＳＯ４水溶液（２００ｍＬ×３）で洗浄し、合わせた水層をヘキサン（１００ｍＬ×２）で逆抽出した。有機層を合わせて、（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮して、標題の化合物（９．０ｇ、過重量）を得た。この物質は、更に精製せずに次の工程に直ちに使用した。
［α］２５Ｄ＋７３．０°（ｃ０．２８、ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）１６４３、８３８ｃｍ−１；１Ｈ−ＮＭＲ  δ  ０．０８（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）、１．８４〜２．０３（ｍ, １Ｈ）、２．１２（ｂｒｓ, １Ｈ）、２．２４（ｍ, １Ｈ）、２．４８（ｂｒｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６〜４．２６（ｍ, ３Ｈ）、５．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４８Ｈｚ）、５．１６（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．６３（ｂｒｔ，Ｊ＝６ Ｈｚ, １Ｈ）
【０３８４】
（１Ｓ，３Ｚ，５Ｒ）−１−フルオロ−５−（ｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−２−メチレン−３−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン−シクロヘキサン（６）
【０３８５】
【化２２３】
2009508813.tif 000142
【０３８６】
ジフェニルホスフィンオキシド（６．７０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を少しずつ１５分かけて、ＮａＨ（１．３３ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、６０％の鉱油懸濁液）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に１０℃にて加えた。得られた溶液を、室温で３０分間撹拌し、−６０℃に冷却して、粗生成物２１（９．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合液を−６０℃にて２時間撹拌し、室温で１時間撹拌し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、そして水（２００ｍＬ×３）で洗浄した。水層をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。粗生成物を、ジイソプロピルエーテル（２５ｍＬ）から再結晶化し、ろ過して採取し、冷ジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥して、標題の化合物（７．９３ｇ）を得た。母液を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５０ｇ、ＡｃＯＥｔの３０〜５０％のヘキサン溶液）で処理して、標題の化合物（２．２２ｇ）を得た。従って、化合物６の総合収率は、化合物１３から７６％（１０．１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）であった。
［α］２５Ｄ  ＋５０．２°（ｃ ０．８４，ＣＨＣｌ３）；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）８３５，６９２ｃｍ−１；ＵＶλｍａｘ（エタノール)  ２２３（ε２２７７０）、２５８(１９５０)、２６５（１７５０）、２７２ｎｍ（１２８０）； ＭＳ、ｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋）、４５５（４）、４５０（８）、４１３（９８）、３３８（９）、７５（１００）；１Ｈ−ＮＭＲ：δ  ０．０２（ｓ，６Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ）、１．７６〜１．９３（ｍ, １Ｈ）、２．１６（ｍ, ２Ｈ）、２．４２（ｂｒｄ, １Ｈ）、３．２８（ｍ, ２Ｈ）、４．０１（ｍ, １Ｈ）、５．０２（ｄｍ, Ｊ＝４４Ｈｚ, １Ｈ）、５．１４（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、５．５（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，６Ｈ）、７．７３（ｍ，４Ｈ）、分析（計算値）Ｃ２７Ｈ３６ Ｏ２ ＦＰＳｉとして：Ｃ ６８．９１, Ｈ ７．７１；Ｆ ４．０４；（実測値）：Ｃ ６８．６９，Ｈ ７．８０, Ｆ ３，８８．
【実施例３】
【０３８７】
１．  Ｃ，Ｄ環／側鎖の前駆体の合成
（Ｓ）−２−（（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−インデン−１−イル）−プロピオンアルデヒド（１４）
【０３８８】
【化２２４】
2009508813.tif 000143
【０３８９】
０．９９ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）のリスゴエジオール（３）、７５ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のＴＥＭＰＯ、１４６ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のテトラブチルアンモニウムクロリド水和物及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を、２５０ｍＬのフラスコに入れた。この溶液を激しく撹拌し、緩衝液（５０ｍＬ）（１００ｍＬの水に炭酸水素ナトリウム（４．２ｇ）及び炭酸カリウム（０．６９ｇ）を溶解して調製する）を加えた。混合液を激しく撹拌し、８３９ｍｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロコハク酸イミドを加えた。ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘプタン＝１：２）にて、流出物（Ｒｆ０．３２）がアルデヒド１４（Ｒｆ０．６１）に徐々に変換されるのが示される。１８時間後に、追加の８３０ｍｇ（６．２８ｍｍｏｌ）のＮ−クロロコハク酸イミドを加え、そして１時間後に２０ｍｇのＴＥＭＰＯを加えて、２４時間撹拌した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、８７６ｍｇの粗アルデヒド化合物１４（８９％）を得た。
１ＨＮＭＲ：δ  ９．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．１０（１３Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、０．９９（３Ｈ，ｓ）
【０３９０】
（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−エチル）−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１５）
【化２２５】
2009508813.tif 000144
【０３９１】
粗生成物１４（２５５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をピリジン（１ｍＬ）に溶解し、氷浴槽で冷却し、そしてＤＭＡＰ（５ｍｇ）及び無水酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合液を、室温で２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈して１０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で平衡化した。有機層を水（１０ｍＬ）及び１Ｎの硫酸（１４ｍＬ）の混合液で洗浄し、その後水（１０ｍＬ）及び飽和の炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。得られた残渣（２０１ｍｇ）は、シリカゲルのクロマトグラフィー（移動相として、酢酸エチル：ヘキサン＝１：４を用いる）で処理した。生成物を含むフラクションを集めて、濃縮し、標題の化合物を無色のシロップ状物（１６９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６７％）として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ９．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．４４〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．１５（１２Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｓ）
【０３９２】
酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−７ａ−メチル−１−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１６）
【０３９３】
【化２２６】
2009508813.tif 000145
【０３９４】
アルデヒド化合物１５（４８０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル溶液（５ｍＬ）に１０％のＰｄ担持のカーボン（２５ｍｇ）を加え、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。その後、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣に、ベンザルアセトン（３５０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、希釈済み）及び１０％のＰｄ担持のカーボン（５０ｍｇ）を加え、懸濁液を真空で脱ガスして、窒素を再充填（２回）した。その後、フラスコを２３０℃の加熱浴槽に４０分間浸けた。その後、懸濁液を室温まで冷やし、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）で精製し、２９０ｍｇ（６８％）のＣＤオレフィン化合物の混合物を得た。
ＧＣ分析：化合物１６（５４％）；Ｚ異性体（４％）；内部オレフィン化合物（２７％）；末端オレフィン化合物（５％）；その他の副生成物（１０％）
【０３９５】
（２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１７ａ）及び酢酸（２Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１７ｂ）
【０３９６】
【化２２７】
2009508813.tif 000146
【０３９７】
二酸化セレン（４６０ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（９．０ｍＬ、７０重量％水溶液、６５．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。０℃に冷やして、ＣＤ異性体（９．１３ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、化合物１６を約５０％含む）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液を３０分間で滴下した。反応混合溶液は、一晩放置して室温にし、その後３０℃にて２日間撹拌した。ＧＣで変換率をチェックして、水を加えて反応を停止した。水層をジクロロメタンで抽出し（３回）、合わせた有機層を水で洗浄し（４回）、食塩水で洗浄し、そして（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥した。ろ過し、ろ液を真空下で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、３つの主生成物を得た。フラクション１：２つの不純物を含み、純度が約７５％のケトン化合物（２．０８ｇ、収率：４２％）；フラクション２：アルコール化合物１７ａと望ましくない異性体の混合のフラクション（１．３２ｇ）；フラクション３：約１２％の副生成物を含む、アルコール化合物１７ａ（２．１０ｇ、収率：４２％）である。
【０３９８】
フラクション２は、カラムクロマトグラフィーで再度精製し、約２０％の望ましくない異性体を含む１．０１ｇのアルコール化合物１７ａ（収率：２０％）を得たが、更なる合成には十分な純度であった。＊特記：酸化反応時、化合物１７ａ及び１７ｂの両方の異性体の形成が、ＴＬＣ及びＧＣで確認された。反応時間を延ばすと、ＴＬＣの低いスポット（化合物１７ｂ及び他の異性体）の強度が下がり、ケトン化合物の形成が観察された。化合物１６がアルコール化合物１７ａ及び１７ｂへ完全に変換されるだけでなく、エピマー１７ｂが完全にケトン化合物に酸化されることは重要である。エピマー１７ｂは、望ましくない異性体とは完全に分離することはできなかった。ＧＣでの滞留時間は、化合物１６：８．０６分、化合物１７：９．１０分、化合物１７ｂ：９．３０又は９．３４分、ケトン化合物：９．６０分であった。
化合物１７ａ：１ＨＮＭＲ：δ  ０．９４（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ, ３Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４７（qｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）、ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）
化合物１７ｂ：１ＨＮＭＲ：δ  １．２４（ｓ，３Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．６８〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０，３．７Ｈｚ, １Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，１Ｈ）、５．３０（ｑｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ, １Ｈ）、 ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）
【０３９９】
ケトン化合物のアルコール化合物１７ｂへの還元反応
【０４００】
【化２２８】
2009508813.tif 000147
【０４０１】
ケトン化合物（２．０８ｇ、２つの不純物を含む）のメタノール（８ｍＬ）溶液を、０℃に冷やし、水素化ホウ素ナトリウム（０．５７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。０℃にて１時間の撹拌後、ＴＬＣで完全な変換が確認された（ＴＬＣで、ＵＶ活性な化合物が全くない）。反応混合溶液は、飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）を加えて反応を停止し、更に水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、アルコール化合物１７ｂ（１．２０ｇ、２工程で２４％）を無色のオイルとして得た。
【０４０２】
酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（１−（Ｒ）−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステル（１８）
【０４０３】
【化２２９】
2009508813.tif 000148
【０４０４】
アルコール化合物１７ａ及び１７ｂの両方（４．３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、純度：９０％）は、３つのバッチ処理で化合物１８に変換された。化合物１７ａ（２．１ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）のエチルビニルエーテル（２０ｍＬ）溶液にＨｇ（ＯＡｃ）２（２．２３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液をパイレックス製の圧力チューブに注ぎ、Ｎ２を流して、きつく密閉した。混合物を１２０℃で２４時間撹拌し、室温に冷やし、ろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、残渣を他の２つのバッチの粗生成物と合わせて、＊カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：４）で２回精製し、アルデヒド化合物１８（２．５８ｇ、６０％）を淡黄色のオイルとして得た。生成物は、冷蔵庫に保存して固形化した。カラムクロマトグラフィーでの２回目の精製は、出発物質に存在した副生物分離に効果がある。
エピマー１７ａ及び１７ｂ（１７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、触媒量の［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］２（５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び酢酸ビニル（０．１３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を、１００℃にて２時間加熱した後、ＴＬＣは、約２０％の中間体への変換を示した（J. Am. Chem. Soc., 2002, 134, 1590-1951）。更に酢酸ビニル（０．１５ｍＬ）を加えて、１００℃にて１８時間撹拌を続けた。ＴＬＣによれば、中間体及び化合物１８の混合物が形成されたが、出発物質の変換は完全ではなかった。更に酢酸ビニル（２ｍＬ）を加えて、更に１００℃にて２４時間撹拌を続けた。ＴＬＣで、出発物質の中間体及び化合物１８への完全な変換が示された。懸濁液を真空下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：９）で精製し、６０ｍｇの中間体（３１％）及び４５ｍｇのアルデヒド化合物（２３％）を得た。
１ＨＮＭＲ：δ  １．０２（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（Ｍ，１Ｈ）、１．４７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）
【０４０５】
５（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５．６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ−２−Ｅ−エン酸エチルエステル（１９）
【０４０６】
【化２３０】
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【０４０７】
アルデヒド化合物１８（２．２４ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスホノアセテート（５．７４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（４０ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で新たに蒸留したもの）に溶解した。混合溶液を、−１００℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳのヘキサン溶液（１６．８ｍＬ、１Ｍの溶液、２当量）を２０分で滴下した。−１００〜−７８℃で７０分間撹拌した後、水（１０ｍＬ）の滴下で反応を停止し、続いて飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた。水を更に加えて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機層を、水（２回）、食塩水（１回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）で精製し、エステル化合物Ｅ−１９（２．１５ｇ、７６％）を無色のオイルとして得た。
ＮＭＲによる純度：＞９５％（Ｚ異性体は検出されず）
１ＨＮＭＲ：δ  ０．９９（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）、１．２７（ｔ, Ｊ＝７．１Ｈｚ, ３Ｈ）、１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ, 1Ｈ）、１．４６〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．９６〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｑ, Ｊ＝７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ，1Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｓ，1Ｈ）、５．７８（ｄｍ, Ｊ＝１５．４Ｈｚ, 1Ｈ）、 ６．８８（ｄｔ, Ｊ＝１５．４ , ７．３Ｈｚ, 1Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度）＞９９％（２１８ｎｍ）
ＨＰＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋２３）、２７５（Ｍ−５９）
【０４０８】
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オール（２０）
【０４０９】
【化２３１】
2009508813.tif 000150
【０４１０】
ＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ（２９．１ｇ）を、三ツ口フラスコ内にて１６０℃で真空（１０−３ｍｂａｒ）下で６時間乾燥し、無水のＣｅＣｌ３（１８．７ｇ、７６．０ｍｍｏｌ、１２当量）を得た。室温に冷却した後、フラスコを窒素でパージし、ＴＨＦ（２００ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で新たに蒸留したもの）を加え、混合溶液を室温にて１８時間撹拌した。続いて、混合溶液を、０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ（７５ｍＬ、１Ｍの溶液）溶液を２０分間で滴下した。淡褐色の懸濁液を、０℃で２時間撹拌した後、エステル化合物Ｅ−１９（２．１５ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で新たに蒸留したもの）溶液を１０分間で滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、ＴＬＣは、変換が完了したことを示し、水（６０ｍＬ）の添加で反応を停止し、水を更に加えて、混合物を酢酸エチルの５０％のヘキサン溶液で抽出した（３回）。合わせた有機層を、飽和のＮａＨＣＯ３溶液（２回）、食塩水（１回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮して、淡黄色のオイルを得た。粗生成物（２．４ｇ）を、２番目のバッチ（５５０ｍｇの化合物１９から得られた６００ｍｇの粗生成物２０）と合わせて、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、化合物２０（２．４５ｇ、９９％）を無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ：δ  ０．８４（ｔ, Ｊ＝７．３Ｈｚ, ６Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ, ３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．２３〜１．６０（ｍ，９Ｈ）、１．６７〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、２．１２〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｄｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，1Ｈ）、５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４，７．４，６．５Ｈｚ, １Ｈ）
ＨＰＬＣ：（純度）９８％（２１２ｎｍ）
ＨＰＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｅ３３０（Ｍ＋２４）、２８９（Ｍ−１７）、２７１（Ｍ−３５）
【０４１１】
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オン（５）
【０４１２】
【化２３２】
2009508813.tif 000151
【０４１３】
ジオール化合物２０（４６５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を氷浴槽で冷やし、重クロム酸ピリジニウム（１．２８ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ添加した。反応混合溶液を、０℃にて６時間、その後室温にて１８時間撹拌した。反応混合溶液を、セライトでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、合わせたろ液を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの２５％のヘプタン溶液）で精製し、ケトン化合物５（３２０ｍｇ、６９％）を無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ：δ  ０．８２（ｓ，３Ｈ）、０．８５（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ, ６Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．６５（ｔd，Ｊ＝１２．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．１６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．４，１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｄｍ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１４】
２．  Ｃ，Ｄ環／側鎖の前駆体の大規模合成
酢酸（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル（３ａ）
【０４１５】
【化２３３】
2009508813.tif 000152
【０４１６】
撹拌棒及びゴムセプタム付きクライゼンアダプターを備えた１Ｌの丸底フラスコに、リスゴエジオール３（３８．４１ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）、ピリジン（１３０ｍＬ）及びＤＭＡＰ（５．００ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を入れた。無水酢酸（１５０ｍＬ）をゆっくり加え、混合液を室温で１４．５時間撹拌した。メタノール（７０ｍＬ）を反応混合溶液に滴下（発熱反応）して、３０分間撹拌した。水（１Ｌ）を加えて、水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で抽出した。抽出液を１ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）の溶液で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そしてトルエン（１５０ｍＬ）と一緒に濃縮して乾固する。残渣をメタノール（３００ｍＬ）に溶解し、炭酸ナトリウム（４０．０ｇ）を加えた。懸濁液を２４時間撹拌し、追加の炭酸ナトリウム（１０．０ｇ）を添加し、１８時間撹拌した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、水（５００ｍＬ）を加え、混合溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をＦＣ（０．４ｋｇのシリカゲル、ヘキサンの２０％、３０％の酢酸エチル溶液）で精製し、標題の化合物３ａ（４５ｇ、９８％）を得た。
１ＨＮＭＲ：δ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）５．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．１Ｈｚ）、３．４２〜３．３６（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、１．９９（３Ｈ，ｓ）、１．９６〜１．９１（１Ｈ，ｍ）、１．７７〜１．５８（３Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．０８（９Ｈ，ｍ）、０．９３ (３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ) 、０．８５（３Ｈ，ｓ）
【０４１７】
酢酸（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｓ）−オキソプロパン−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル（１５）
【化２３４】
2009508813.tif 000153
【０４１８】
冷却（−６５℃）した塩化オキサリル（１７ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（２７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を−６５℃より低い温度を保持して、３５分内に滴下した。添加が完了した後、−６５℃で１５分間撹拌を続け、続いて酢酸（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル３ａ（４１ｇ、１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を、−６５℃より低い温度を保持して、８０分内に滴下した。添加が完了した後、−６５℃で１時間撹拌を続けた。続けて、トリエチルアミン（１１０ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）を３０分間内に滴下し、添加完了した後、−６５℃で４５分間撹拌を続けた。冷却浴槽を取り外し、反応混合溶液を１時間以内に５℃に温度を上げた。ジクロロメタン（約６００ｍＬ）を減圧下で濃縮して除き、残渣に水（５００ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（５００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層をｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層は、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そして真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（８００ｇのシリカゲル、酢酸エチルの１５％のヘプタン溶液）で精製し、３８ｇ（９４％）の標題の化合物１５を淡黄色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ３) ： δ  ９．５６（１Ｈ，d，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．４４〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．０３（３Ｈ，ｓ）、２．００〜１．１５（１２Ｈ，ｍ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）、０．９２（３Ｈ，ｓ）
【０４１９】
酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１６）
【０４２０】
【化２３５】
2009508813.tif 000154
【０４２１】
ベンザルアセトンを、使用の前にバルブ・ツー・バルブ蒸留（１３０℃、１０−２ｍｂａｒ）により精製した。酢酸（１Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（（Ｓ）−オキソプロパン−２−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル１５（３８．３ｇ、０．１５ｍｏｌ）のジエチルエーテル（２４０ｍＬ）溶液に、１０％のＰｄ担持のカーボン（１．８ｇ）を加えた。懸濁液を室温で４５分間撹拌し、セライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残渣に、ベンザルアセトン（２８．３ｇ、０．１９ｍｏｌ）及び１０％のＰｄ担持のカーボン（１．８ｇ）を加えた。懸濁液を真空で脱ガスして、窒素を再充填した。その後、フラスコを２３０℃のオイル浴槽に４０分間部分的に浸けた。懸濁液を室温まで冷やした後、酢酸エチルで希釈し、セライトでろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（１８００ｇのＳｉＯ２、酢酸エチルの５〜１０％のヘプタン溶液）で精製し、Δ１７Ｅ、Δ１７Ｚ、Δ１６及びΔ２０のインデンのオレフィン化合物（ＧＣ分析で、それぞれ５１％、４％、２５％及び１％存在する）の混合物２１．６ｇ（６５％）を得た。異性体の混合物は、更に精製せずに次の工程に使用した。
【０４２２】
【化２３６】
2009508813.tif 000155
【０４２３】
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ 、望ましいΔ１７Ｅ異性体のシグナル）：５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．９８〜５．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１５〜２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｄ, ３Ｈ, Ｊ＝７Ｈｚ）、δ  ０．９６（ｓ，３Ｈ）
望ましい生成物の異なる実験では、硝酸銀浸透のシリカゲル中圧クロマトグラフィーにより５５％の収率で、オレフィン化合物の混合物（Δ１７Ｅ：Δ１７Ｚ：Δ１６：Δ２０＝６５：４：２７：４）が単離された（米国特許第５，９３９，４０８号）。
【０４２４】
酢酸（２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１７ａ）及び酢酸（２Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−Ｅ−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロインデン−４−イルエステル（１７ｂ）
【０４２５】
【化２３７】
2009508813.tif 000156
【０４２６】
ＳｅＯ２（１．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍＬ）懸濁液に、ｔ．−ブチルヒドロペルオキシド（１７ｍＬ、７０重量％水溶液、１２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。０℃に冷やして、酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ，Ｅ）−１−エチリデン−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル１６（１８．８ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、Δ１７Ｅ、Δ１７Ｚ、Δ１６及びΔ２０のインデンオレフィン化合物の混合物の一部として、望ましい異性体１６を５１％含む）のジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合溶液は、０℃にて１時間、室温にて１８時間、続けて３０℃にて３日間撹拌した。反応混合溶液に、水（３５０ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）を加えた。有機層、水層を分離し、水層を酢酸エチル（４００ｍＬ×１、３５０ｍＬ×１、１５０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機層に水（６００ｍＬ）を加えて、マグネティックスターラーでよく混合した。有機層を分離し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１ｋｇのＳｉＯ２、ＡｃＯＥｔの２０％のヘプタン溶液４Ｌ、ＡｃＯＥｔの２５％のヘプタン溶液４Ｌ、ＡｃＯＥｔの３３％のヘプタン溶液４Ｌで溶出させる）で精製し、フラクションＡ（４．２ｇ、約７５％のケトン化合物の断片を含む混合物）、フラクションＢ（７．２ｇのアルコール化合物１６，純度：約９０％）を得た。
【０４２７】
フラクションＡは、メタノール（１００ｍＬ）に溶解して、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。０℃にて４０分間撹拌した後では、ＴＬＣは、変換が完了したことを示した。反応混合溶液は、飽和のＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）の添加で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣（４．５ｇ）をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）で精製し、フラクションＣ（３．２ｇのアルコール化合物１７ｂ）を得た。フラクションＢ及びＣを合わせて、１０．４ｇのアルコール化合物１７ａ及び１７ｂの混合物（ＣＤオレフィン化合物の混合物中の５１％の化合物１６をベースにした収率：９３％）を無色のオイルとして得た。
アルコール化合物１７ａ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．４７（ｑd，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，1 Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，４Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４６〜１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．４０〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）； ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）
アルコール化合物１７ｂ：１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．３０（ｑd，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｍ，1 Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，７．０，３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ, ３Ｈ）、１．６８〜１．８８（ｍ，３Ｈ）、１．３８〜１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．２４（ｓ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）；ＭＳ：ｍ／ｅ ２２３（Ｍ−１５）、１７８（Ｍ−６０）、１６３（Ｍ−７５）
【０４２８】
酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−７ａ−メチル−１−（１−（Ｒ）−メチル−３−オキソ−プロピル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステル（１８）
【０４２９】
【化２３８】
2009508813.tif 000157
【０４３０】
酢酸（２Ｒ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ，Ｚ）−１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル１７ａ及び酢酸（２Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ，Ｚ）−１−エチリデン−２−ヒドロキシ−７ａ−メチル−オクタヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イルエステル１７ｂの混合物（１２．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）をエチルビニルエーテル（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈｇ（ＯＡｃ）２（１４．１ｇ、４４ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁液をパイレックス製の圧力チューブに注ぎ、Ｎ２を流し、きつく密閉した。混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、室温に冷やし、そして真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの７．５〜３０％のヘプタン溶液）で精製し、フラクションＡ（８．１ｇ（６５％）のアルデヒド化合物１８）、フラクションＢ（１．８ｇのアルデヒド化合物１８を約５０％含む混合物）を得た。フラクションＢは、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの７．５〜３０％のヘプタン溶液）で精製し、フラクションＣ（０．６ｇのアルデヒド化合物１８）を得た。フラクションＡ及びＣを合わせて、８．７ｇ（７０％）の化合物１８を無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．６８（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，５．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．０２〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４７〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（Ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｓ，３Ｈ）
【０４３１】
５（Ｒ）−（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５．６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキサ−２−Ｅ−エン酸エチルエステル（１９）
【０４３２】
【化２３９】
2009508813.tif 000158
【０４３３】
酢酸（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−７ａ−メチル−１−（（Ｓ）−４−オキソブタン−２−イル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イルエステル１８（１６．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルホスホノアセテート（３６ｍＬ、１８３ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（２００ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で新たに蒸留したもの）に溶解した。混合溶液を、−９０℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳのヘキサン溶液（１２２ｍＬ、１Ｍの溶液、２当量）を、−９０℃より低い温度を維持して４５分で滴下した。添加が完了した後、反応混合溶液を−７８℃にして、７０分間この温度で撹拌した。水（６４ｍＬ）及び飽和のＮＨ４Ｃｌ溶液（３２ｍＬ）を滴下して反応を停止した。反抗混合溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、そして真空下で濃縮して、フラクションＡを得た。水層は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ×１、２００ｍＬ×１）で抽出し、有機層をフラクションＡと合わせて、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、食塩水（１５０ｍＬ×１）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ヘプタン＝１：１０）で精製し、標題の化合物１９（１８ｇ、８８％）をＥ／Ｚ混合物（Ｅ：Ｚ＝１０：１）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ６．８８（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，1 Ｈ）、５．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．２２〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、１．９６〜２．１７（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．４６〜１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３５７（Ｍ＋２３）、２７５（Ｍ−５９）
【０４３４】
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オール（２０）
【０４３５】
【化２４０】
2009508813.tif 000159
【０４３６】
塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（２３４ｇ、０．６３ｍｏｌ）を、１Ｌの丸底フラスコに入れ、真空（１０−２ｍｂａｒ）下でそれぞれ７０℃（３０分間）、９５℃（３時間）、１２０℃（１時間）及び１６０℃（３時間）にてゆっくり加熱して、バルブ・ツー・バルブ蒸留で、水（約７０ｇ）を除いた。一晩冷やして、室温にて真空下で灰色の塩化セリウム（ＩＩＩ）一水和物（１６２ｇ）を３Ｌの三ツ口フラスコ（マグネティックスターラーを備える）に移した。最後の当量の水は、真空（１０−２ｍｂａｒ）下でそれぞれ９０℃（１時間）、１２０℃（１時間）、１６０℃（１時間）及び２１０℃（４時間）にて撹拌しながら加熱して除いた。フラスコの上部に凝縮した水を、加熱ガンで除き、水の凝縮が観察されなくなると、水が完全に除かれたことになる。フラスコを室温に冷却した後、窒素でパージし、ＴＨＦ（１．３Ｌ）を加え、混合溶液を室温にて１８時間撹拌した。ミルクのように懸濁した溶液を、０℃に冷却し、ＥｔＭｇＢｒのＴＨＦ（６１０ｍＬ、１Ｍの溶液）溶液を１時間で滴下した。０℃で２時間撹拌した後、（Ｓ，Ｅ）−５−（（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−４−アセトキシ−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−１−イル）−ヘキセン酸エチルエステル１９（１６．２ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、対応するＺ異性体を約１０％含む）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液を１時間で滴下した。０℃で１時間撹拌した後、ＴＬＣは、変換が完了したことを示し、水（１５０ｍＬ、発熱反応）をゆっくり添加して反応を停止した。この時、粘着性の固体が沈殿した。
【０４３７】
溶液（フラクションＡ）を静かに移し、残渣固体を水（１Ｌ）とよくかき混ぜて水溶性の懸濁液（フラクションＢ）とした。フラクションＡ及びＢを合わせて、酢酸エチル（５００ｍＬ）及びヘプタン（５００ｍＬ）の混合液で４回抽出した。合わせた有機層を、飽和のＮａＨＣＯ３溶液（２回）、食塩水（１回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を真空下で濃縮した。残渣（１７ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（１ｋｇのＳｉＯ２、酢酸エチルの２０％のヘプタン溶液）で精製し、標題の化合物（１３．４ｇ、９８％）を淡黄色のオイルとして得た。ＨＰＬＣによる純度は、９３．１％（λ＝２１２ｎｍ）であり、生成物をカラムクロマトグラフィー（１ｋｇのＳｉＯ２、酢酸エチルの２０％のヘプタン溶液）で再度精製し、化合物２０のフラクションＡ（１１．９１ｇ、収率：８６％、ＨＰＬＣによる純度：＞９６．５％（λ＝２１２ｎｍ））を無色のオイルとして、そして化合物２０のフラクションＢ（１．４０ｇ、収率：１０％、ＨＰＬＣによる純度：８６．９％（λ＝２１２ｎｍ））を無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．４ ，７．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３５（ｄｍ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ, １Ｈ）、５．３３（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．６７〜２．０２（ｍ，６Ｈ）、１．２３〜１．６０（ｍ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３２９（Ｍ＋２３）、２８９（Ｍ−１７）、２７１（Ｍ−３５）
【０４３８】
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＲ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−５−エチル−５−ヒドロキシ−１−メチル−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オン（５）
【０４３９】
【化２４１】
2009508813.tif 000160
【０４４０】
（３ａＲ，４Ｓ，７ａＳ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−６−エチル−６−ヒドロキシオクタ−４−エン−２−イル）−７ａ−メチル−３ａ，４，５，６．７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オール２０（４．７０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣによる純度：９６．５％（λ＝２１２ｎｍ））のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を、氷浴槽で冷やし、重クロム酸ピリジニウム（１３．１ｇ、３４．９ｍｍｏｌ、２．２当量）を少しずつ添加した。反応混合溶液を、一晩で室温にし、セライトでろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄した。合わせたろ液を２ＭのＫＨＣＯ３溶液で洗浄し、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの２５％のヘプタン溶液）で精製し、標題の化合物５（４．０ｇ、８５％）を無色のオイルとして得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６ ，７．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．３８（ｄｍ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．４，１０．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１６〜２．３３（ｍ，４Ｈ）、１．９３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５２ (ｂｒ．ｑ, Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ )、１．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５ (ｂｒ．t ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ )、０．８２（ｓ，３Ｈ）
【実施例４】
【０４４１】
１−（５−エチル−１−メチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−４−オン（２２）
【０４４２】
【化２４２】
2009508813.tif 000161
【０４４３】
化合物５（３２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（０．２ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合溶液を室温にて４日間撹拌した。反応管理（ＴＬＣ）では、変換が完了したことを示した。混合溶液を、真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの１０％のヘプタン溶液）で精製して、化合物２２（３７７ｍｇ、９５％）を無色オイルとして得た。
【０４４４】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール（１）
【０４４５】
【化２４３】
2009508813.tif 000162
【０４４６】
化合物６（２４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を攪拌して、１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．３１９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃にて滴下した。５分間撹拌した後、得られた赤色の溶液に、化合物２２（１０３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液を１０分間かけて滴下した。反応混合溶液を、−７８℃にて２時間撹拌し、その後冷凍庫（−２０℃）に１時間置き、１０ｍＬの２Ｎのロシェル塩と２Ｎの重炭酸カリウムの１：１混合液を滴下して反応を停止させて、その後室温に温めた。同じ塩の混合液の追加の２５ｍＬで希釈して、酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３回）及び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３０ｍｍ×７”シリカゲルカラム、ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）で精製し、ジシリル化された標題化合物（１４５ｍｇ）を得た。ジシリル中間体（１４５ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、１Ｍのテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液（１．７ｍｌ、１，７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合溶液を、室温で１８時間撹拌し、その後１０ｍｌの水を添加して反応を停止し、１５分間撹拌した。水及び食塩水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍｌ×３）で抽出した。有機層を水及び食塩水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して乾固した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（３０ｍｍ×５”シリカゲルカラム、ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）及びＨＰＬＣ（ＹＭＣ５０ｍｍ×５０ｃｍシリカゲルカラム、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標題の化合物（９０ｍｇ、７４％）を酢酸メチル−ヘキサンから結晶化して得た。
【０４４７】
２．  化合物１の大規模なカップリング及び合成
１−（５−エチル−１−メチル−５−トリメチルシラニルオキシ−ヘプタ−３−エニル）−７ａ−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−インデン−４−オン（２２）
【０４４８】
【化２４４】
2009508813.tif 000163
【０４４９】
（３ａＲ，７ａＳ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−６−エチル−６−ヒドロキシオクタ−４−エン−２−イル）−７ａ−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オン（５）（４．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、１−（トリメチルシリル）イミダゾール（２．２ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合溶液を室温にて１８時間撹拌した。ＴＬＣによれば、変換が完了しなかったので、追加の１−（トリメチルシリル）イミダゾール（４．３ｍＬ、２９．１ｍｍｏｌ）を加え、５時間撹拌を続けた。混合溶液を、３０℃にて真空下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２００ｇのＳｉＯ２、酢酸エチルの１０％のヘプタン溶液）で精製して、標題の化合物２２（４．６ｇ、９３％）を無色オイルとして得た。ＨＰＬＣによる純度は、１００％（λ＝２６５ｎｍ）であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５．２８〜５．５２（ｍ，３Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｄｄｍ，Ｊ＝１５．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｔｄ，Ｊ＝１２．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．５３（ｂｒ．ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｓ，３Ｈ）、０．８１（ｂｒ．ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）、０．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ：ｍ／ｅ ３７６（Ｍ）、３６１（Ｍ−１５）、３４７（Ｍ−２９）
【０４５０】
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール（１）
【０４５１】
【化２４５】
2009508813.tif 000164
【０４５２】
（１Ｓ，３Ｚ，５Ｒ）−１−フルオロ−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル）シラニルオキシ）−２−メテニル−３−（ジフェニルホスフィノイル）エチリデン  シクロヘキサン６（７４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（３ａＲ，７ａＳ）−１−（（Ｓ，Ｅ）−６−エチル−６−（トリメチルシリルオキシ）オクタ−４−エン−２−イル）−７ａ−メチル−３，３ａ，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−オン２２（４４９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコに入れ、混合物をトルエン（５ｍＬ×３）と共に蒸留し、ＴＨＦ（１０ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で新たに蒸留したもの）に溶解し、そして−５５℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１．６５ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、１．２当量）を５分間で滴下し、得られた深紅の溶液を１．５時間で−２５℃まで温めた。ＴＢＡＦ（９ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え（色がオレンジ色に変わる）、混合溶液を一晩かけて室温に温めた。氷冷の１ＭのＫＨＣＯ３水溶液をゆっくり注いで反応を停止し、得られた混合溶液を酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水（３回）で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、そして３０℃にて真空下で濃縮した。
【０４５３】
残渣を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチルの２５％のヘキサン溶液）で精製し、フラクションＡ（３５ｍｇ（７％）のＣＤブロック  エピ化合物２２）、フラクションＢ（関連する副生物である微量のビタミンＤ）、フラクションＣ（白色固体としての２７ｍｇ（５％）の化合物１、ＨＰＬＣによる純度：９６．８％（λ＝２６５ｎｍ））、フラクションＤ（白色固体としての４５０ｍｇ（７５％）の化合物１、ＨＰＬＣによる純度：９３．７％（λ＝２６５ｎｍ））及びフラクションＥ（白色固体としての３０ｍｇ（５％）の化合物１、ＨＰＬＣによる純度：９２．９％（λ＝２６５ｎｍ））を得た。フラクションＤを、ギ酸メチル（３〜４ｍＬ）に溶解し、ヘプタン（１５ｍＬ）を加え、フラスコに溶液が濁るまで窒素ガスを流した。生成物が、結晶化し始めると、完全に結晶化させるためにフラスコを４℃にて１時間保管した。溶媒を流して、残った固体を冷ヘプタン（５ｍＬ×３）で洗浄した。固体に窒素ガスを流した後、真空下で乾燥し、フラクションＦ（白色固体としての３３１ｍｇ（収率：５６％）の化合物１、ＨＰＬＣによる純度：１００％（λ＝２６５ｎｍ））を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ  ６．４２（ｂｒｄ，１Ｈ）、６．１０（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．５１（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．３９（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３５（ｂｒｄ，１Ｈ）、５．１３（ｄｄｄ，１Ｈ）、５．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９７〜４．０５（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，１Ｈ）、２．３８（ｄｄ，１Ｈ）、２．１４〜２．２９（ｍ，５Ｈ）、１．９６〜２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７３〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．６４〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｄｄｄ，１Ｈ）、１．４５（ｂｒ．ｑ，４Ｈ）、１．０４（ｄ，３Ｈ）、０．８１（ｔ，６Ｈ）、０．６９（ｓ，３Ｈ）；１３ＣＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：１６０．１２，１４３．３７（ｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ）、１４２．８３，１３７．３３，１３３．２１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、１２６．９６，１２４．８４，１２０．８３，１１７．３３（ｄ，Ｊ＝３２Ｈｚ）、１１５．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、９３．７４，９１．５１，７４．８３，６５．７２（ｄ，Ｊ＝５ Ｈｚ）、５８．１９，５０．３１，４５．１４，４０．９４（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ）、３９．７８，３５．２１，３３．３４，３３．３３，３２．４６，２９．３３，２８．６３，２３．５６，２０．３３，１６．７４，１．４１；１９ＦＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）：δ−１７７．５５；ＭＳ：ｍ／ｅ ４８２（Ｍ＋３９）、４６５（Ｍ＋２３）、４２５（Ｍ−１７）；ＵＶλｍａｘ：２４４ｎｍ（ε１３７４７）、２７０ｎｍ（ε１３７５６）(ＣＨ３ＯＨ)；［α］Ｄ２５  ＋１０１（ｃ１．９２，ＣＨ３ＯＨ）
【実施例５】
【０４５４】
化合物１の別なカップリング及び合成
１α−フルオロ−２５−ヒドロキシ−１６−２３Ｅ−ジエン−２６，２７−ビスホモ−２０−エピ−コレカルシフェロール（１）
【０４５５】
【化２４６】
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【０４５６】
化合物６（２７８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、３．６当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で蒸留したもの）溶液を、−７５℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（０．２３ｍＬ、２．５Ｍのヘキサン溶液、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。赤色の溶液を２０分間撹拌し、その間に−５０℃まで上昇した。化合物５（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ、Ｎａ／ベンゾフェノン下で蒸留したもの）溶液を、−５０℃にて５分間で滴下した。−１０℃に上昇するまで２時間攪拌し続けた。ＴＬＣでは、約２０％の変換を示した。この黄色の溶液に、ＴＢＡＦ（１．８ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液、約５％の水を含む）を滴下し、これにより溶液は赤褐色に変わった。反応混合物を一晩かけて室温にした。反応混合溶液は、氷冷の１ＭのＫＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬの水に３ｇ）を添加して反応を停止し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水、食塩水で洗浄し、（Ｎａ２ＳＯ４で）乾燥し、ろ過し、そしてろ液を３０℃にて真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルの２５％のヘプタン溶液）で精製して、化合物１（１３ｍｇ、１８％）を白色の泡状物質として得た。
【０４５７】
（文献の取り込み）
本明細書を通して、引用された全ての文献（参考文献、交付済み特許、公開特許公報及び同時係属の特許出願）の内容が、その全てを参照して本明細書に明確に取り込まれている。
【０４５８】
（等価物）
本明細書に記した本発明の具体的な態様の多くの等価物は、当業者であれば、認識し、又は通常の実験のみを用いて確認できるであろう。このような等価物は、本発明の特許請求の範囲によって包含されることもまた意図されている。
【国際調査報告】
2009508813.tif 000249