(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８０、Ｒ９０、Ｒ８１、Ｒ９１、Ａｌｋ、及びＧは、明細書に定義されたとおりである）は薬物に使用できる。
2009503039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009503039.tif 000011
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲaＲbおよび−Ｚ−Ａｒから選ばれ、ここで、
−Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、
−ｐは、０〜６の整数であり、
−ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）を形成し、
−Ｚは、結合、酸素原子、硫黄原子、または−Ｚ’−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）r−Ｚ’−および−Ｚ’−（ＣＲcＲd）q−Ｚ”−から選ばれる基を表し、
−Ａｒは、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
−Ｚ’およびＺ”は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、基−ＮＲe−もしくは結合を表し、
−Ｒc、ＲdおよびＲeは、同一または異なっていて、水素原子またはアルキル基を表し、
−ｑは、１〜６の整数を表し、かつ
−ｒは、整数１もしくは２を表すか、または
−Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲgＲh）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒiを表し；ＲgおよびＲhは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒiは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）は、一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・Ｇは、基*−ＸＨまたは*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−Ｇ’を表し、ここで、
−*は、Ｃ7位の炭素原子との結合点を表し、
−ＸおよびＸ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
−Ａｌｋ’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
−Ｇ’は、水素原子または基ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ6およびＲ7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
（ii）Ｒ6およびＲ7は、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【化２】
2009503039.tif 000012
または５〜１１員二環のヘテロシクロアルキル基：
【化３】
2009503039.tif 000013
（式中、
＊Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、
＊Ｒ8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す）を形成し、
置換基Ｒ1〜Ｒ5の少なくとも一つは基−Ｚ−Ａｒを表すものとし、
ここで、
−用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル−カルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、３〜１１個の炭素原子を有し、かつ場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素の基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、５〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは１もしくは２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、（１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノ、アシル、ホルミル、（窒素原子において１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノカルボニル、（窒素原子においてアルキル基で場合により置換された）アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、基ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項２】
Ａｌｋがエチル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｒ80およびＲ81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはＲ90およびＲ91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはＲ80およびＲ81ならびにＲ90およびＲ91が二つのオキソ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項４】
Ｒ5が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ2が水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ1が、場合により置換されたアリール基または場合により置換されたアリールアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項８】
Ｇがヒドロキシル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項９】
Ｇが*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−Ｇ’［式中、Ｇ’は、水素原子を表す］を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１０】
Ｇが基*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、Ｒ6およびＲ7が、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【化４】
2009503039.tif 000014
［式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基を表す］
を形成する、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１１】
Ａｌｋ’がアルキレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１２】
ＸおよびＸ’が、同一または異なっていて、酸素原子または硫黄原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１３】
７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メチルフェニル）−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されたとおりに合成された式（II）：
【化５】
2009503039.tif 000015
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、Ｃ7位のヒドロキシル基を、Ｘ”Ｈ（Ｘ”は、ＳＨ、アミノまたはアルキルアミノ基を表す）へと転換して、式（III）：
【化６】
2009503039.tif 000016
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ”は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（II）または（III）の化合物を試薬（IV）：
【化７】
2009503039.tif 000017
［式中、Ｇ’、Ａｌｋ’およびＸ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｇｐは、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ’Ｒ”、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’およびＲ”はアルキル基を表す）などの離脱基である］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、ここで、
上記の工程を簡素化するために、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
式（Ｉ）の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法。
【請求項１５】
活性成分として、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも一つの化合物を、単独でか、または不活性、非毒性の、薬学的に許容され得る１種類もしくはそれ以上の賦形剤もしくは担体と組み合わされて含む薬学的組成物。
【請求項１６】
癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも一つの活性成分を含む、請求項１５記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトン性Ｅ環を有する、アミノエステル化された新規カンプトセシン類似体化合物、それを製造する方法、およびそれを含有する薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
カンプトセシン（ＣＰＴ）は、カンレンボク（喜樹）Camptotheca accuminataから単離されたアルカロイドであって、広いスペクトルの活性を有する抗癌剤である。その不溶性の性質は、長い間、この化合物の可溶性の塩へと研究を指向させ、これが不活性で有毒であると判明した。
【０００３】
【化８】
2009503039.tif 000003
【０００４】
もう一つの問題は、Ｅ環の安定性の欠如に由来する。事実、生理学的媒体中では、Ｅ環のラクトン官能基は、開環したヒドロキシ酸形態と平衡状態にある。後者は、不活性であり、特定の、固有の毒性を有するようである［Cancer Research, 49, 1465 (1989)；同, 49, 5077 (1989)］。より安定的にするためにこの環を修飾しようとの試みが、実施されていて；特に、環の酸素原子が、窒素原子または硫黄原子に置き換えられているが、いずれの場合も、薬理学的活性の喪失が存在するため、ラクトンの重要性が確認されている［Journal of Medicinal Chemistry, 32, 715 (1989)］。その後、ＣＰＴのＥ環のその他の構造的修飾が、特に特許明細書の欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されている。より新しいこれらの化合物は、ラクトンを環状ケトン官能基に置き換えることを特徴とする。
【０００５】
本発明は、５員のＥ環上にケトン官能基を、またキノリン部分のＣ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4およびＣ13位から選ばれる炭素原子の少なくとも一つに直接または間接的に結合した、少なくとも一つの芳香族の基を有する、カンプトセシン類似体に関するものである。
【０００６】
この修飾は、本発明の化合物に、特にその細胞毒性の面で、強化された薬理学的活性を与える。
【０００７】
上記により、癌疾患の処置に用いるための医薬を製造する際にそれらを用いることが可能になる。
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化９】
2009503039.tif 000004
【００１０】
［式中、
・Ａｌｋは、アルキル基を表し、
・Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ポリハロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキシ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ基、ならびに基−（ＣＨ2）p−ＮＲaＲb、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ＲaＲbおよび−Ｚ−Ａｒから選ばれて、
−Ｒは、アルキル基、アルコキシ基、またはアミノ基（窒素原子において一つまたは二つのアルキル基で場合により置換されている）を表し、
−ｐは、０〜６の整数であり、
−ＲaおよびＲbは、独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アシル基、場合により置換されたアリール基、もしくは場合により置換されたアリールアルキル基を表すか、またはＲaおよびＲbは、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ピロリル、ピペリジルもしくはピペラジニル基（これらの環状基は、それぞれ、場合により置換されていることができる）を形成し、
−Ｚは、結合、酸素原子、硫黄原子、または−Ｚ’−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）r−Ｚ’−および−Ｚ’−（ＣＲcＲd）q−Ｚ”−から選ばれる基を表し、
−Ａｒは、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリール基を表し、
−Ｚ’およびＺ”は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、基−ＮＲe−もしくは結合を表し、
−Ｒc、ＲdおよびＲeは、同一または異なっていて、水素原子またはアルキル基を表し、
−ｑは、１〜６の整数を表し、かつ
−ｒは、整数１もしくは２を表すか、または
−Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のうち隣接する二つの基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、基−Ｔ−（ＣＲgＲh）t−Ｔ’−（式中、ＴおよびＴ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子もしくは基Ｎ−Ｒiを表し；ＲgおよびＲhは、同一または異なっていて、水素原子もしくはハロゲン原子を表し；ｔは、１と３も含めて１〜３の整数であり；Ｒiは、水素原子、アルキル基またはベンジル基を表す）を形成し、
・Ｒ80およびＲ90は、独立に、水素原子、ヒドロキシル基、アルキル基またはアルコキシ基を表し、
・Ｒ81およびＲ91は、独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基を表すか、または隣接する炭素原子において対をなして一緒になって結合もしくはオキシラン基を形成するか、あるいは二つのジェミナル基（Ｒ80およびＲ81）および／または（Ｒ90およびＲ91）は、一緒になって、オキソ基または基−Ｏ−（ＣＨ2）t1−Ｏ−（t1は、１と３も含めて１〜３の整数である）を形成し、
・Ｇは、基*−ＸＨまたは*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−Ｇ’を表し、ここで、
−*は、Ｃ7位の炭素原子との結合点を表し、
−ＸおよびＸ’は、同一または異なっていて、酸素原子、硫黄原子、アミノ基またはアルキルアミノ基を表し、
−Ａｌｋ’は、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖を表し、
−Ｇ’は、水素原子または基ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、
（ｉ）Ｒ6およびＲ7は、いずれも互いに独立に、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表すか、あるいは
（ii）Ｒ6およびＲ7は、窒素原子と一緒になって、５〜８員単環のヘテロシクロアルキル基：
【００１１】
【化１０】
2009503039.tif 000005
【００１２】
または５〜１１員二環のヘテロシクロアルキル基：
【００１３】
【化１１】
2009503039.tif 000006
【００１４】
（式中、
＊Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基を表し、
＊Ｒ8は、水素原子、アルキル基、場合により置換されたシクロアルキル基、場合により置換されたシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたアリール基、場合により置換されたアリールアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキル基、場合により置換されたヘテロシクロアルキルアルキル基、場合により置換されたヘテロアリール基、または場合により置換されたヘテロアリールアルキル基を表す）を形成し、
置換基Ｒ1〜Ｒ5の少なくとも一つは基−Ｚ−Ａｒを表すものとし、
ここで、
【００１５】
−用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルケニル」は、１〜３個の二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキニル」は、１〜３個の三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味し、
−用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子および１〜３個の三重結合を有する直鎖または分枝鎖状の２価の基を意味し、
−用語「アシル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル−カルボニル基を意味し、
−用語「アルコキシ」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アルキル−オキシ基を意味し、
−用語「アシルオキシ」は、そのアシル基が直鎖または分枝鎖アルキルカルボニル基である、アシル−オキシ基を意味し、
−用語「アリールオキシアルキル」は、そのアルキル基が直鎖または分枝鎖状であり、かつ１〜６個の炭素原子を有する、アリール−オキシ−アルキル基を意味し、
−用語「アリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、そのアルキル基が１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖を意味する、アリール−アルキル、シクロアルキル−アルキル、ヘテロアリール−アルキルおよびヘテロシクロアルキル−アルキル基を意味し、
−用語「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を有する直鎖または分枝鎖状の炭素鎖を意味し、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味し、
−用語「アリール」は、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル基を意味し、
−用語「シクロアルキル」は、３〜１１個の炭素原子を有し、かつ場合により１または２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の炭化水素基を意味し、
−用語「ヘテロアリール」は、環の少なくとも一つが芳香族である、５〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、単環または二環の基を意味し、
−用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１１個の環員を有し、かつ窒素、酸素および硫黄から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有する、飽和されているかまたは１もしくは２個の不飽和結合によって不飽和である、単環または二環の基を意味し、
−表現「場合により置換された」は、アリールまたはアリールアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキル基に関連して用いられるとき、それぞれのアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基が、ハロゲン原子、および基アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、（１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノ、アシル、ホルミル、（窒素原子において１または２個のアルキル基で場合により置換された）アミノカルボニル、（窒素原子においてアルキル基で場合により置換された）アシルアミノ、アルコキシカルボニル、カルボキシルおよびスルホから選ばれる、１〜３個の同一または異なる置換基で置換されていてもよいことを意味し、
−表現「場合により置換された」は、基ピロリル、ピペリジルまたはピペラジニルに関連して用いられるとき、問題の基が、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシおよびアリールオキシアルキルから選ばれる、１〜３個の同一または異なる基で置換されていてもよいことを意味する
ものとする］
で示される化合物、その鏡像異性体およびジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩に関するものである。
【００１６】
本発明の好都合な態様は、Ａｌｋがエチル基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００１７】
本発明のもう一つの好都合な態様は、Ｒ80およびＲ81が、一緒になって、オキソ基を形成するか、またはＲ90およびＲ91が、一緒になって、オキソ基を形成するか、あるいはＲ80およびＲ81ならびにＲ90およびＲ91が二つのオキソ基を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。より好都合には、Ｒ80およびＲ81は、一緒になって、オキソ基を形成し、Ｒ90およびＲ91は、それぞれ、水素原子を表す。
【００１８】
式（Ｉ）の好適化合物は、Ｒ5が水素原子を表すものである。
【００１９】
式（Ｉ）のその他の好適化合物は、Ｒ3およびＲ4が、一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ（好ましくはメチレンジオキシ）基を形成するものである。
【００２０】
式（Ｉ）の好都合な化合物は、Ｒ2が水素原子を表すものである。
【００２１】
本発明の特に好都合な態様は、Ｒ1が、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたアリールアルキル基（好ましくは場合により置換されたフェニル）基を表す、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２２】
もう一つの好適な態様は、Ｇがヒドロキシル基を表す、本発明の化合物に関するものである。
【００２３】
もう一つの同様に好都合な態様は、Ｇが*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−Ｇ’［式中、Ｇ’は、水素原子を表す］を表す、本発明の化合物に関するものである。
【００２４】
Ｇが基*−Ｘ−Ｃ（Ｘ’）−Ａｌｋ’−ＮＲ6Ｒ7を表し、ここで、Ｒ6およびＲ7が、窒素原子と一緒になって、５〜８員（より好都合には６員）単環の（好都合には飽和された）ヘテロシクロアルキル基：
【００２５】
【化１２】
2009503039.tif 000007
【００２６】
［式中、Ｙは、窒素原子、酸素原子またはＣＨ2基（より好都合にはＣＨ2）を表し、Ｒ8は、水素原子またはアルキル基（より好都合には水素）を表す］
を形成する、式（Ｉ）の化合物に関するものである。
【００２７】
その他の好適化合物は、Ａｌｋ’がアルキレン基（より好都合には−ＣＨ2−ＣＨ2−）を表す、一般式（Ｉ）に属するものである。
【００２８】
本発明のその他の好適化合物は、ＸおよびＸ’が、同一または異なっていて、酸素原子もしくは硫黄原子（より好都合には酸素）を表すものである。
【００２９】
本発明の特に関心が払われる化合物は、７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メチルフェニル）−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオンである。
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、出発材料として、欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載されたとおりに合成された式（II）：
【００３１】
【化１３】
2009503039.tif 000008
【００３２】
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物を用いて、Ｃ7位のヒドロキシル基を、Ｘ”Ｈ（Ｘ”は、ＳＨ、アミノまたはアルキルアミノ基を表す）へと転換して、式（III）：
【００３３】
【化１４】
2009503039.tif 000009
【００３４】
［式中、Ａｌｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、Ｘ”は、上記に定義されたとおりである］
で示される化合物を得て、式（II）または（III）の化合物を試薬（IV）：
【００３５】
【化１５】
2009503039.tif 000010
【００３６】
［式中、Ｇ’、Ａｌｋ’およびＸ’は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、ｇｐは、Ｈａｌ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＲ’Ｒ”またはＯＣ（Ｏ）Ｒ’（Ｒ’およびＲ”はアルキル基を表す）などの離脱基である］
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を得て、ここで、
【００３７】
上記の工程を簡素化するために、Ｒ80、Ｒ81、Ｒ90およびＲ91に存在する反応基を、適切な時点で、慣用の保護基によって保護し、また脱保護してもよいこと、合成の適切な時点で、これらの同じ位置に存在するヒドロキシル基を、慣用の化学的方法によってオキソ基へと酸化し、逆に、これらの同じ位置に存在するオキソ基を、慣用の還元剤によって還元してもよいこと、そしてこれらの基の二つが一緒になって結合を形成するときは、後者を、合成を容易にするために、当業者が役立つと考える適切な時点で導入できることが理解され、
【００３８】
式（Ｉ）の化合物を、
−必要ならば、慣用の精製手法に従って精製してもよく、
−適切な場合、慣用の分離手法に従って、その立体異性体へと分離し、
−所望ならば、薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩へと転換する
ことを特徴とする方法にも関するものである。
【００３９】
本発明による薬学的組成物のうちでも、より特別には、経口、非経口もしくは経鼻投与、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、経皮ゲル剤等々に適切であるものが列挙され得る。
【００４０】
有用な投与量は、患者の年齢および体重、障害の性質および重篤度、ならびに投与の経路（経口、経鼻、直腸または非経口（特に静脈内）であり得る）に応じて変動する。単位用量は、一般的には、１〜３回の投与での処置について、２４時間あたり０．１〜５００mgに渉る。
【００４１】
下記の実施例は、本発明を例示するが、いかなる方法でもそれを限定することはない。
【００４２】
実施例および製造例に記載された化合物の構造は、通常の分光光度法の手法（赤外線分光法、ＮＭＲ、質量分析法等々）に従って決定した。
【００４３】
Ｘが酸素原子を表す式（II）および（III’）の出発化合物は、特許明細書欧州特許出願公開第１  １０１  ７６５号公報（EP 1 101 765）に記載され、当業者に公知の先行技術の記録文書を用いて本発明の化合物に適応させた、試験条件下で合成した。
【００４４】
実施例１：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メチルフェニル）−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−（４−メチルフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
元素分析：
Ｃ％          Ｈ％        Ｎ％
計算値：    ７２．０９    ４．７５    ６．０１
実測値：    ７１．３３    ４．３４    ６．０４
【００４５】
実施例２：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メトキシフェニル）−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、実施例１に記載の方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−（４−メチルフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−（４−メトキシフェニル）−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００４６】
実施例３：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メチルフェニル）−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル＝３−ピペリジノプロパノアート
ジクロロメタン１５０ml中の実施例１の化合物２mmolの懸濁液に、連続して、３−ピペリジノプロパン酸１．１３ｇ（７．２mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２．２８ｇ（１２．７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン０．３４ｇ（２．７８mmol）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次に濾過した。濾液を重炭酸ナトリウム溶液で、次に水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮した後、残渣を３０％エタノール含有ジクロロメタンの溶液に溶解した。１N塩酸０．５７mlを加え、形成した沈殿物を濾別し、アセトニトリルから再結晶化して、期待の化合物を得た。
【００４７】
実施例４：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−１３−（４−メトキシフェニル）−８，１０−ジオキソ−８，９，１０，１２−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−７−イル３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパノアート
標記化合物を、実施例３に記載の方法に従うが、但し実施例２の化合物から出発し、３−ピペリジノプロパン酸を３−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イルプロパン酸に代えて調製した。
【００４８】
実施例５：  ７−エチル−２，３−ジフルオロメチレンジオキシ−７−ヒドロキシ−１３−（４−メチルフェニル）−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−（４−メチルフェニル）−６，７−ジフルオロメチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００４９】
実施例６：  ７−エチル−２，３−メチレンジオキシ−７−ヒドロキシ−１３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００５０】
実施例７：  ７−エチル−７−ヒドロキシ−２，３−メチレンジオキシ−１３−フェニル−９，１２−ジヒドロ−７Ｈ−シクロペンタ［６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−８，１０−ジオン
標記化合物を、特許明細書ＥＰ １，１０１，７６５の実施例１１に記載されている方法に従うが、但し２−ブロモ−３−ブロモメチル−６，７−メチレンジオキシキノリンを２−ブロモ−３−ブロモメチル−４−フェニル−６，７−メチレンジオキシキノリンに代えて調製した。
【００５１】
薬理学的研究
【００５２】
〔実施例Ａ〕
in vitro活性
マウス白血病Ｌ１２１０、ならびにヒト結腸癌ＨＣＴ１１６およびＨＴ２９を、in vitroで用いた。細胞を、１０％ウシ胎児血清、２mMグルタミン、５０単位/mlのペニシリン、５０μg/mlのストレプトマイシン、および１０mMのＨｅｐｅｓ、pH＝７．４を含有するＲＰＭＩ  １６４０完全培地中で培養した。細胞を、マイクロプレート上に播種し、細胞毒性化合物に４倍加時間、すなわち４８時間（Ｌ１２１０）または９６時間（ＨＣＴ１１６およびＨＴ２９）接触させた。次いで、生存細胞の数を、比色分析アッセイである微量培養テトラゾリウムアッセイ［J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936-942］によって定量した。結果は、ＩＣ50（処理された細胞の増殖を５０％阻害する、細胞毒性薬剤の濃度）の形で表現した。
【００５３】
本発明の化合物は、ＩＣ50値が実質的に１μM未満である、強力な細胞毒性薬剤であると思われる。
【００５４】
実例として、実施例１の化合物は、３．２nM（ＨＴ２９）のＩＣ50値を有し、実施例６の化合物は、４．７nM（ＨＴ２９）および１０．４nM（Ｌ１２１０）のＩＣ50値を有した。
【００５５】
〔実施例Ｂ〕
薬学的組成物
それぞれ、活性成分１０mgを含有する１，０００錠のための製剤処方：
実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２g
コムギ澱粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０g
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００g
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３g
【国際調査報告】
2009503039.tif 000018
2009503039.tif 000019
2009503039.tif 000020
2009503039.tif 000021