(57)【要約】  高濃度でCeoのナノ粒子(これに限定されない)を含むナノ粒子を発生させるための方法及び装置。本発明は、気化チャンバと希釈チャンバとを有する炉管と連通している固体エーロゾル分散機を使用する。加熱部材は炉管を取り囲む。加熱部材からの熱は、バルク材料を気相に転換するのに十分な温度に、気相チャンバ中の気体流内に含まれるバルク材料を加熱する。気化バルク材料は続いて希釈チャンバに移動し、そこで不活性気体が希釈ガスポートを通して導入される。希釈ガスポートを通って希釈チャンバへ入る不活性気体流は、希釈チャンバの出力からバルク材料を排出するのに十分であり、これによってバルク材料を、ナノサイズ粒子の凝集を防ぐのに十分な容積で気体流中のナノサイズ粒子に凝縮する。【選択図】図１３
2009531256.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のものを含む、ナノ粒子を製造するための炉管(furnace  tube)：
ａ．気化チャンバ、前記気化チャンバは入力端部と出力端部とをもつ；
ｂ．前記炉管に近接する加熱部材：前記加熱部材は、前記気化チャンバ内の気体流内に含まれるバルク材料を、前記バルク材料が気相に転換するのに十分な温度に加熱することができる；
ｃ．入力端部と出力端部とを有する希釈チャンバ：前記気化チャンバの出力端部は、前記希釈チャンバの入力端部と連通している；
ｄ．前記希釈チャンバはさらに希釈ガスポートを有する。
【請求項２】
以下のものを含む、高濃度でナノ粒子を製造するための装置：
ａ．固体エーロゾル分散機；
ｂ．気化チャンバをもつ炉管と連通する前記固体エーロゾル分散機、前記気化チャンバは入力端部と出力端部とを有する；
ｃ．前記炉管に近接する加熱部材、前記加熱部材は、前記気化チャンバ内の気体流内に含まれるバルク材料を、前記バルク材料が気相に転換するのに十分な温度に加熱することができる；
ｄ．入力端部と出力端部とを有する希釈チャンバ：前記気化チャンバの出力端部は、前記希釈チャンバの入力端部と連通している；
ｅ．前記希釈チャンバはさらに希釈ガスポートを有する。
【請求項３】
前記固体エーロゾル分散機と前記気化チャンバとの間に配置された抽出ポートをさらに含み、そこでは気化チャンバに導入する前に気体流の一部を抽出することができる、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記抽出ポートが分離器を含み、ここで比較的大きな粒径をもつ前記バルク材料の一部を分離し、気化チャンバに導入する前に抽出する、請求項３に記載の装置。
【請求項５】
前記分離器が、サイクロン、衝撃装置、またはその組み合わせである、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
第一の不活性気体中のバルク材料流から高濃度でナノ粒子を製造するための方法であって、
ａ．第一の不活性気体中のバルク粒子流を気化チャンバに導入する；
ｂ．前記バルク粒子を気化させるのに十分な温度に前記気化チャンバを維持する；
ｃ．気化チャンバから気化させた粒子を出口をもつ希釈チャンバに導入する、前記出口は前記バルク材料を凝縮させるのに十分な温度に維持されている；
ｄ．第二の不活性気体流を前記希釈チャンバの希釈ポートを通して前記希釈チャンバに導入する、前記不活性気体流は、前記出口からバルク材料を排出するのに十分であり、それによって前記バルク材料を、ナノサイズ粒子を凝集させないのに十分な容積の気体流中でナノサイズ粒子に凝縮する、
各段階を含む、前記方法。
【請求項７】
前記バルク材料が、酸化セリウム、カーボンナノチューブ、二酸化チタン、C70、C76、及びC84の群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記バルク材料がC60である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記C60を前記気化チャンバに導入するときに、C60が約１μｍ〜約1.5μｍの空気動力学的中央粒子径(mass  median  aerodynamic  diameter：MMAD)の粒径をもつ、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記C60をナノサイズ粒子に凝縮するときに、C60が100nm未満の個数中央径(count  median  diameter：CMD)の粒径をもつ、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記バルク粒子を気化させるのに十分な温度が約500℃〜600℃である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記気化チャンバ内への前記気体流量と前記希釈チャンバ内への気体流量が、気化バルク材料が希釈チャンバ内にある滞留時間が30秒以下であることが確実におきるように調節する、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
前記第一の不活性気体と前記第二の不活性気体が、He、N2、Ar、Kr、Ne及びその組み合わせの群から選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
高濃度でナノ粒子を製造する方法であって、
ａ．第一の不活性気体中のバルク粒子流を固体エーロゾル分散機内に発生させる；
ｂ．前記固体エーロゾル分散機から気化チャンバに不活性気体中のバルク粒子流を導入する；
ｃ．前記バルク粒子を気化させるのに十分な温度に前記気化チャンバを維持する；
ｄ．出口をもつ希釈チャンバに前記気化粒子を導入する、前記出口は前記バルク粒子を凝縮するのに十分な温度に維持される；
ｅ．第二の不活性気体流を、希釈ポートを通して前記希釈チャンバに導入する、前記不活性気体流は、前記出口からバルク材料を排出するのに十分であり、これにより前記バルク材料を、ナノサイズ粒子を凝集させないのに十分な容積の気体流中でナノサイズ粒子に凝縮する、
各段階を含む、前記方法。
【請求項１５】
前記バルク材料を固体エーロゾル分散機に導入する前に、前記バルク材料を粉砕することによって処理する、請求項1４に記載の方法。
【請求項１６】
前記バルク材料が、酸化セリウム、カーボンナノチューブ、二酸化チタン、C70、C76、及びC84の群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記バルク材料がC60である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記C60を前記気化チャンバに導入するときに、C60が約１μｍ〜約1.5μｍの空気動力学的中央粒子径(MMAD)の粒径をもつ、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記C60を固体エーロゾル分散機に導入するときに、C60が約１μｍ〜約５μｍの空気動力学的中央粒子径(MMAD)をもつ、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記C60をナノサイズ粒子に凝縮するときに、C60が100nm未満の個数中央径(count  median  diameter：CMD)の粒径をもつ、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
前記バルク粒子を気化させるのに十分な温度が約500℃〜600℃である、請求項１４に記載の方法。
【請求項２２】
前記気化チャンバ内への前記気体流量と前記希釈チャンバ内への気体流量が、気化バルク材料が希釈チャンバ内にある滞留時間が30秒以下であることが確実におきるように調節する、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
前記第一の不活性気体と前記第二の不活性気体が、He、N2、Ar、Kr、Ne及びその組み合わせの群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
前記固体エーロゾル分散機からの気体流の一部は、前記気化チャンバへの導入前に抽出される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２５】
前記固体エーロゾル分散機からの気体流は分離器へ方向付けられ、そこで前記気体流の一部は前記気化チャンバへの導入前に抽出される、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
前記分離器が、サイクロン、衝撃レジム、またはその組み合わせである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
酸素富化環境中、高濃度でC60のエーロゾルを製造する方法であって、
ａ．第一の不活性気体中のバルク粒子流を固体エーロゾル分散機内に発生させる；
ｂ．前記固体エーロゾル分散機から気化チャンバに不活性気体中のバルク粒子流を導入する；
ｃ．前記バルク粒子を気化させるのに十分な温度に前記気化チャンバを維持する；
ｄ．出口をもつ希釈チャンバに前記気化粒子を導入する、前記出口は前記バルク粒子を凝縮するのに十分な温度に維持される；
ｅ．第二の不活性気体流を、希釈ポートを通して前記希釈チャンバに導入する、前記不活性気体流は、前記出口からバルク材料を排出するのに十分であり、これにより前記バルク材料を、ナノサイズ粒子を凝集させないのに十分な容積の気体流中でナノサイズ粒子に凝縮し、前記粒子を酸化させないのに十分な温度に冷却する；及び
f．酸素流を前記ナノサイズ粒子に導入する、
各段階を含む、前記方法。
【請求項２８】
前記第一の不活性気体と前記第二の不活性気体が、He、N2、Ar、Kr、Ne及びその組み合わせの群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記第一の不活性気体と前記第二の不活性気体が主にN2から選択され、導入された酸素の量は、得られた気体流中の酸素の総量が約19.5％を超えるのに十分である、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
空気様環境中で高濃度のC60ナノ粒子エーロゾルに生体を暴露する方法であって、
ａ．固体エーロゾル分散機内にN2中のC60のバルク粒子流を発生させる；
ｂ．固体エーロゾル分散機から気化チャンバ内に、N2中のC60バルク粒子流を導入する；
ｃ．C60のバルク粒子を気化させるのに十分な温度に前記気化チャンバを維持する；
ｄ．出口をもつ希釈チャンバにC60の気化粒子を導入する、前記出口は前記気化C60粒子を凝縮し、C60のエーロゾルを形成するのに十分な温度に維持する；
ｅ．N2流を希釈ポートを通して前記希釈チャンバに導入する、前記N2流は前記希釈チャンバの出口から気化C60を排出するのに十分であり、これにより気化C60を凝縮してN2流中にC60エーロゾルを形成し、前記N2流は、C60エーロゾルが凝集しないのに十分な容積をもち、酸化を防ぐのに十分な温度にC60エーロゾルを冷却する
f．得られた気体流中の酸素の総量が約19.5％を超えるのに十分な量でC60エーロゾルに酸素流を導入する；
ｇ．得られた気体流中でC60エーロゾルに生体を暴露する、
各段階を含む、前記方法。
【請求項３１】
以下のものを含む、ナノ粒子を製造するための炉管であって、
ａ．気化チャンバ、前記気化チャンバは入力端部と出力端部とを有する；
ｂ．前記炉管に近接する加熱部材、前記加熱部材は、前記気化チャンバ内の気体流内に含まれるバルク材料を、前記バルク材料が気相に転換するのに十分な温度に加熱することができる；
ｃ．カップレシーバと出力端部とを有する希釈チャンバ：前記気化チャンバの出力端部は、前記希釈チャンバのカップレシーバと連通している；
ｄ．前記希釈チャンバはさらに希釈ガスポートを有する。
【請求項３２】
高濃度でナノ粒子を製造するための装置であって：
ａ．固体エーロゾル分散機；
ｂ．気化チャンバをもつ炉管と連通する前記固体エーロゾル分散機、前記分散チャンバは入力端部と出力端部とを有する；
ｃ．前記炉管に近接する加熱部材、前記加熱部材は、前記気化チャンバ内の気体流内に含まれるバルク材料を、前記バルク材料が気相に転換するのに十分な温度に加熱することができる；
ｄ．カップレシーバと出力端部とを有する希釈チャンバ：前記気化チャンバの出力端部は、前記希釈チャンバのカップレシーバと連通している；
ｅ．前記希釈チャンバはさらに希釈ガスポートを有する。
【請求項３３】
前記固体エーロゾル分散機と前記気化チャンバとの間に配置された抽出ポートをさらに含み、そこでは気体流の一部が気化チャンバに導入される前に抽出することができる、請求項３２に記載の装置。
【請求項３４】
前記抽出ポートが分離器を含み、ここで比較的大きな粒径をもつ前記バルク材料の一部を分離し、抽出チャンバに導入する前に抽出する、請求項３３に記載の装置。
【請求項３５】
前記分離器が、サイクロン、衝撃装置、またはその組み合わせである、請求項３４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
関連する出願
本発明は、2006年３月３日出願の米国仮出願第60/779,119号及び2006年8月10日出願の米国仮出願第60/837,057号に優先権を主張し、参照としてこれらを含む。
技術分野
本発明は、ナノサイズ粒子を製造するための方法及び装置に関する。これらの材料は、吸入毒性研究(inhalation  toxicology  study)、製造用途、職業安全衛生研究などの高濃度及び高純度が要求される用途、並びにドラッグデリバリーシステムとしての使用に好適であるが、これらに限定されない。本発明はC60エーロゾルのナノサイズ粒子を高濃度で製造することに特に適しており、この製造を可能にする。
発明の背景
様々なナノスケール材料が既に消費財で使用されているにもかかわらず、これらの材料の多くの詳しい毒性を決定する能力は、他の材料と比較していまだに限定されている。たとえば、Kroto  H.W.、Heath  J.R.、O’Brien  S.C.、Curl  R.F.及びSmally  R.E.(1985年)、Nature  318  162に記載されているバックミンスターフラーレン、C60(通常、バッキーボールと呼ぶ)の最初の発見は、数えられないほどの研究を刺激した。しかしながら、バッキーボールのエーロゾル(この形状は通常、毒性研究で使用される)製造に関する研究の多くは、相、結晶性、反応性、幾何学、物理的及び化学的特性などの種々の特性のキャラクタリゼーションに関するものであった。そのような研究としては、David  E.Mccready及びMikhail  S.Alnajjar(1993年)、“Powder  data  for  Buckminster  fullerene，C60”、Powder  Diffraction．9(2)、６月、1994年に記載のものなどが挙げられる。C60エーロゾルを製造するための初期の研究の幾つかとしては、トルエン中のC60の溶液を霧状にして、続いて気化させて、エーロゾル流を凝縮して大きな凝集物を破壊させることが挙げられる。そのような研究の一つは、Ｊ．Jouttsensaari，P.Ahonen，U.Tapper、E.I.Kauppinen、J.Laurila及びV.T.Koukkala，“Generation  of  nano  phase  fullerene  particles  via  aerosol  routes”、Synthetic  Metals  77(1996)、85-88に記載されている。そのようなアプローチは、エーロゾル化された材料中に含まれるトルエンが吸入研究に適していないので、通常、吸入研究用のエーロゾルを発生させるのには望ましくない。
【０００２】
これらのナノスケール材料の毒性研究が限られているにもかかわらず、毒性がナノスケール材料に特徴的であるかもしれないという疑念を支持する幾つかの具体的な理由がある。たとえばKreuter,J、2001の“Nanoparticularte  systems  for  brain  delivery  of  drugs”、Adv  Drug  Delivery  Rev  47：65-81には、ナノ材料が大きな粒子には開放されていない身体の領域に進入でき、且つナノ粒子は血液脳関門を通過し得、毛細血管から漏れ出す証拠があることが示された。ナノスケール材料は、より大きな粒子と異なるメカニズムを介して入り且つ、粒状物質の共通するクリアランス経路を回避し得る。またナノ粒子は非常に高い表面対容積比をもつ。その高い表面の自由エネルギーによって分子汚染物質を吸収し易くなり、通常、到達できない身体の領域内にそのような分子汚染物質の潜在的な経路を提供する。従って当業者に理解されるように、ナノサイズの粒子を製造するのに適した方法及び装置は、吸入研究だけでなく、これらのナノサイズ粒子、及びこれらの中に含まれる物質またはこれらに結合した物質が、他の手段では容易に到達し得ない身体の領域に導入される場合の用途に関しても有用であろう。従って、当業界にはナノサイズ粒子を製造するのに適した方法及び装置に対する需要がある。
発明の概要
本発明の目的は、高濃度でナノ粒子を製造するための方法及び装置を提供することである。本発明の別の目的は、吸入毒性研究に適した気体流中で、高濃度でバックミンスターフラーレン、C60のナノ粒子を製造する方法を提供することである。
【０００３】
これら及び他の目的並びに好都合な点は、高濃度でナノ粒子を製造するための装置を提供することによって達成される。本発明の装置は、固体エーロゾル分散機(solid  aerosol  disperser)を使用して始める。本明細書中で使用するように、「固体エーロゾル分散機」なる用語は、気体流中に固体粒子(solid  particle)の流れを提供する任意の装置を指す。従って本発明で使用するのに好適な固体エア分散機(solid  air  disperser)は、現在、種々の業者より入手可能である。たとえば、これらに限定されないが、TSI,Inc.より入手可能なModel  3433  Small  Scale  Powder  Disperserは、単独またはPlastomer  Technologiesより入手可能なTROST（商標）Gem  Tミルと組み合わせて使用して、気体流中に粒子の流れを発生させることができる。本発明の譲受人であるBattelle  Memorial  Institute(コロンバス、OH)も、固体エーロゾル分散機を市販しており、本発明の実施に特に適している。
【０００４】
これらの市販の固体エーロゾル分散機は、気体流中の固体粒子の流れを提供するように構成できるが、その出力の粒径は本発明の目的をかなえるのに十分に小さくない。たとえば、これに限定されるものではないが、SES  Research(ヒューストン、テキサス州)により供給されるC60粒子からなる市販で入手可能なバルク材料を粉砕することによって開始すると、Battelle  Memorial  Institute(コロンバス、オハイオ州)より入手可能な固体エーロゾル分散機は、約６〜6.5LPMの窒素流中に約１μｍ〜約1.5μｍ空気動力学的中央粒子径(MMAD)のサイズの粒子のC60の一定の流れを提供することができる。かくして本発明は、純度を維持しつつ、100nm未満の個数中央径(count  median  diameter：CMD)の粒子を得、且つC60がアモルファス相へもカーボンブラックへも化学分解を示さないように、さらに粒子のサイズを小さくする方法を提供する。従って、本発明によって製造した「ナノサイズ粒子」は、100nm未満の個数中央径(CMD)をもつ粒子として本明細書中で定義する。
【０００５】
Battelle  Memorial  Instituteより入手可能な固体エーロゾル分離機が好ましいが、当業界における通常の能力と本開示の利益を受ける者は、気体流中に約１μｍ〜約1.5μｍの空気動力学的中央粒子径(MMAD)の固体粒子流を提供する任意の固体エーロゾル分散機が本発明における使用に適していることを容易に理解するだろう。従って、本発明は特定の製造業者によって提供された固体エーロゾル分散機に限定されるものと考えるべきではない。
【０００６】
ナノサイズの粒子を形成するためのバルク材料供給源が何であろうと、本発明は炉管の気化チャンバの入力と連通する固体エーロゾル分散機の出力の幾つかまたは全てを設置する。加熱部材は前記気化チャンバに近接しており、好ましくはこれを取り囲む。この気化チャンバは、バルク材料を気相に転換するのに十分な温度に保持する。直接伝導、放射加熱、加熱部材または、エネルギーが炉内で材料に伝えられる他の手段であろうと、本明細書に記載のレベルに炉を加熱する他の手段も可能である。
【０００７】
気化チャンバを離れる気化材料(vaporized  material)は、炉管の希釈チャンバの入力端部に入る。この希釈チャンバは、バルク材料が、互いに凝集しない方法で炉管を出るにつれて急速に凝縮するように設計されている。この方法では、本発明は高濃度及び高純度でナノサイズ粒子をうまく形成する。
【０００８】
炉管はバルク材料を凝集させることなく凝縮する。というのも炉管には、希釈ガスポートを通って希釈チャンバに導入される追加の気体流があるからである。希釈ガスポートを通って導入されて増えた気体流によって希釈チャンバから迅速に排出しやすくなり、これによって気流速度が著しく上昇するのと同時に、気化材料を希釈チャンバの出口で冷却する。迅速に冷却して、増加した気体流により、気化材料が気体流内でナノサイズ粒子に凝縮し、互いに凝集しない。この目的を達成するために、気化チャンバ内への気体速度と希釈チャンバ内への気体流量は、希釈チャンバ内に気化バルク材料がある滞留時間が確実に最小限となるように調節される。たとえばこれに限定されないが、希釈チャンバ内の気化バルク材料の滞留時間は、30秒以下であるのが好ましく、気化バルク材料は希釈チャンバ内の滞留時間は５秒以下であるのがより好ましい。このようにして、本発明は当業界で既に公知の方法よりもずっと高濃度で気体流中にナノサイズ粒子を形成する。
【０００９】
本発明の好ましい態様では、希釈ポートを通って気化材料が通過するのは、希釈チャンバ内の入力端部と希釈チャンバの出力端部として使用される出力端部とを有するカップレシーバーを提供することによって促進する。通常、「カップレシーバ(cup  receiver)」は、一つの端部に比較的大きな入口と、反対端部に比較的小さな出口とを有する任意の管である。
【００１０】
このカップレシーバは、希釈チャンバ内に入っていく気化材料が短い距離の空地(open  space)を横断し、次いでカップレシーバの比較的大きな開口部に入るように希釈チャンバ内に配置される。気体ポートを通して導入される追加の気体流はまた、比較的大きな端部でカップレシーバに入る。このようにして、気体流と気化材料とは、気化材料の希釈化を最小限にするようにカップレシーバ内で混合される。かくして希釈材料はできるだけ早くカップレシーバ内を移動して、出力端部で出て、温度降下を最大化し、できるだけ早く気化材料を冷却する。
【００１１】
好ましい態様における気体流のモデル形成(modeling)は、希釈材料が線形経路に本質的に沿ってカップレシーバ内を移動し、温度降下を最大化し、それによってできるだけ早く気化材料を冷却することを示してきた。
【００１２】
当業者及び本開示の利点から明らかなように、本発明は、決して純粋なナノサイズ粒子、種々の粒径及び種々の粒径分布の製造も可能にするということではない。たとえば、そしてこれに限定されるのものではないが、C60の粒子を形成するときに、質量流量(mass  flow  rate)、気体流量及び炉温度の調整は、本発明の装置で形成し得る純度、粒径及び粒径分布に影響を与えるだろう。以下の表１に示されているように、粒径も純度も、炉管温度によって影響を受ける。従って、本発明は、質量流量、気体流量及び炉温度を調節して、特定の粒径、サイズ分布及び純度を生み出す全ての系を包含するものと理解すべきである。当業者は、毒性研究及び化学品製造などの用途において、この調節機能により実務家が広範な生産活動を行うことができると理解できるだろう。
【００１３】
【表１】
2009531256.tif 000003
【００１４】
本発明は、固体エーロゾル分散機と気化チャンバとの間に配置された抽出ポートの使用も包含する。この抽出ポートは、気化チャンバ内に導入する前に、気体流の一部を抽出するのに使用される。抽出ポートとしては分離器が含まれ、ここで比較的大きな粒径をもつバルク材料の一部を分離し、気化チャンバに導入する前に抽出する。これは、炉管の入口に粒子が導入される前に、粒径をさらに小さくしやすくする。分離器は、サイクロン、衝撃装置またはその組み合わせであってもよい。
【００１５】
本発明の方法は、C60のナノ粒子を製造するのに特に適しているが、本発明によって製造し得る他の材料としては、これらに限定されないが、酸化セリウム、カーボンナノチューブ、二酸化チタン、C70、C76及びC84が挙げられる。
【００１６】
本発明に従ってC60のナノ粒子を形成するとき、バルク材料は、気化チャンバに導入する時に、約１μｍ〜約1.5μｍの空気動力学的中央粒子径(MMAD)の粒径であるのが好ましい。気化チャンバはC60のバルク粒子を気化させるのに、約500℃〜600℃の温度に保持するのも好ましい。
【００１７】
固体エーロゾル分散機から炉管へバルク材料を運ぶために使用する気体(本明細書中、「第一の気体」という)及び希釈ガスポートを通って希釈チャンバに導入される気体(本明細書中、「第二の気体」という)は両方とも不活性気体であるのが好ましい。本明細書中で使用するように、「不活性」とは単純に、その気体がバルク材料で形成されたナノ粒子ともバルク材料とも反応性ではないことを意味する。従って、好ましい不活性気体としては、He、N2、Ar、Kr、Ne及びその組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１８】
本開示の利益を有する当業者は、本発明によって、従来、制限されていた結果として以前は実施することができなかった、バックミンスターフラーレン(たとえばC60)の吸入毒性試験が可能なると容易に理解するだろう。本発明はこの用途に限定されるものと理解すべきではないが、本発明によって、空気と本質的に同一の酸素富化環境中、高濃度でC60のエーロゾルを製造できるため、本発明はこの能力を提供すると理解すべきである。
【００１９】
上記のごとく、第二の気体を希釈チャンバに導入するとき、その第二の気体の流れは、出口からバルク材料を排出するのに十分であり、それによってバルク材料がナノサイズ粒子に凝縮する。次いでこのナノサイズの粒子の酸化を起こさないのに十分な温度に冷却し、そして酸素の流れをナノサイズ粒子を酸化させずに導入する。N2として不活性気体を選択すること、及び得られた気流流の酸素の総量が約19.5％よりも多いように酸素の量を添加することによって、本発明は、空気と本質的に同一の気体流中にC60ナノ粒子のエーロゾルを作り出すことができる。もちろん空気中に知見される他の痕跡量の気体もこの酸素流中に含まれることがあろうが、それによって得られた気体を空気とピッタリ調和させられるが、それは通常、効率的な毒性研究には必要ではない。このエーロゾルに生体を暴露することによって、バックミンスターフラーレンの吸入毒性研究ができる。
【００２０】
図面の簡単な説明
本発明の態様の以下の詳細な記載は、付記図面と組み合わせることによって容易に理解されよう。
【００２１】
図１aは、X-線回折分析を使用するC60  Buckminsterフラーレンバルク粉末の相同定を示すグラフである。
図１bは、C60サンプルの純度を確認するためのXRDスペクトルの拡大図を示すグラフである。
【００２２】
図１cは、C60サンプルのRietveld微調整(refinement)を示す図である。
図１dは、XRDを使用するフィルタ上のナノ粒子C60の相同定を示すグラフである。
図１eは、XRDを使用するフィルタ上のミクロ粒子C60の相同定を示すグラフである。
【００２３】
図２は、ドラムドライバ、ボデー及びキャップを示す完全に組み立てられたロータリー・ダスト・ジェネレータを示す図である。
図３aは、PACの斜視図である。
【００２４】
図3bは、PACの概略図である。
図４は、炉を使用しないC60エーロゾルの二枚のSEM画像である。
図５は、SMPSの入口における濃度(y-軸)対直径(x-軸)を示すグラフである。
【００２５】
図６は、炉インラインを使用するフィルタサンプルの二枚のTEM画像である。
図７は、TEM画像に付けたScion画像ソフトウエアを使用して得たヒストグラムである。
図８は、MOUDI質量分布を示すグラフである。
【００２６】
図９は、炉管の異なる二つの温度におけるラマンスペクトルを示すグラフである。
図１０は、XPS光電子スペクトルを示すグラフである。
図１１は、C60標準及びサンプルの典型的なHPLCスペクトルを示すグラフである。
【００２７】
図１２は、本発明の好ましい態様のアセンブリを示す概略図である。
図１３は、炉管の設計を示す概略図である。
図１４は、SMPSを使用して得た試験エーロゾルの粒径分布を示すグラフである。
【００２８】
図１５は、MOUDI衝撃機を使用して得た試験エーロゾルの粒径分布を示すグラフである。
図１６は、ラマンスペクトルを使用する化学的キャラクタリゼーションを示すグラフである。
【００２９】
図１７は、炉管の好ましい態様の設計を示す概略図である。
図１８は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー(segregated  solver)、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管の好ましい態様の三次元モデルである。
【００３０】
図１９は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管の好ましい態様内の温度プロフィールの三次元図である。
【００３１】
図２０は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管内の好ましい態様内の気体速度プロフィールの三次元図である。
【００３２】
図２１は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管内の好ましい態様内の粒子の軌跡の三次元モデルである。
好ましい態様の詳細な説明
C60ナノ粒子のエーロゾルを製造するために使用する系の最終概略図を図１２に示す。
【００３３】
本発明の一態様を示すために、SES  Research、Houston、テキサスより供給されたC60粒子を使用して一連の実験を実施した。バルク材料は濃色微粒子からなり、室温で貯蔵した。バルク材料は、Wig-L-Bug(Crystal  Laboratories，Garfield，NJ)中、約２分間粉砕してから、発生器に供給した。
【００３４】
これらの研究に関して最初にC60エーロゾルを製造するために使用した固体エア分散機は、本発明の譲受人、Battle  Memorial  Institute，Columbus，オハイオより入手可能である。手短に言えば、図２、３a及び３bに示されているように、シングルジェット粒子摩滅チャンバ(Particle  Attrition  Chamber：PAC)14に結合したロータリー・ダスト供給装置10からなる。
【００３５】
図２に示されているように、ロータリー・ダスト供給装置10は、ドラム(見えない)、ボデー11、キャップ12及びドラム回転ドライバ13からなる。製造の間、回転したドラムは、バルク材料のリザーバとして機能する。ドラムの回転は、圧縮空気で作動するValcoバルブドライバ（VICI  Valco  Instruments  Co.,ヒューストン、TX）により実施し、これは発生器制御装置で制御する。ドラムが回転するにつれて、ドラム底部のディスク上にある計量ポートは、少量の粉末化C60バルク材料で充填される。各計量ポート底部のステンレススチールスクリーンによって、キャリヤ気体(窒素)が下から通過している間に、材料がポートを通って落ちないようにする。それぞれの計量ポートは、ボデーのキャリヤガス入口と連続して一直線に並べられ、毎回、ドライバは発生器制御装置で作動させた。
【００３６】
次いでキャリヤガス・ソレノイド・バルブを発生器制御装置によってパルスをかけて、キャリヤガスのパフ(puff)を作り出し、ポートからバルク材料を吹き飛ばして、これによって窒素流に分散させる。発生器出力は、回転リズムと、ジェネレータ制御装置を使用する窒素パフを調整することによって制御する。
【００３７】
図３及び３bに示された粒子摩滅チャンバ(PAC)14は、バルク材料の浮遊粉末の粒径を小さくするように機能する。PAC14は、エーロゾル入口流17に対して90°で30psiで操作されるエアジェット15を加えることによってサイクロン分離器に似ている。エアジェット15は、粒子が中心のエーロゾル出口ポート18を出るのに十分に小さくなるまで、粒子塊を細分化する。PAC14を出る流れの一部は、〜0.400lpmが炉管１を通過するように(図13〜17に示す)吸い出した。図12を参照して、発生器サイフォン20を使用する吸い上げ(siphoning)はT継ぎ手19で発生し、これは、大きな粒子を分離し、小さな粒子を炉管１に送るという追加の作用があったかもしれない。T継ぎ手19は、衝撃レジム(impact  regime)として作用することによって分離器として働く効果があり、大きな粒子はT継ぎ手19に衝突して吸い上げられるが、小さな粒子は気体流中に残り、炉管１に向かう。一例として、これに限定されるものではないが、サイクロンなどの他の装置も分離器として使用することができるだろう。
【００３８】
T継ぎ手19を出るエーロゾルは図13及び17に示されている炉管１を通過した。図17に示されているように、炉管１は、入口２と、希釈チャンバ４と連通する気化チャンバ３とからなる。この希釈チャンバ４は出口５とガスポート６を有する。炉管１を取り巻いているのは加熱部材７である。これらの実験では、気化チャンバ３は長さ12インチで直径２インチのガラス管であった。希釈チャンバ４は２インチ長さで２インチ直径のガラス管であった。気化チャンバ３への入口２と出口５は全て3/8インチのガラス管であった。気化チャンバ３と希釈チャンバ４との間の開口部も3/8インチであった。希釈チャンバ４のガスポート６は1/4インチの管であった。
【００３９】
炉管１を取り囲んでいるのは加熱部材７である。これらの実験用の加熱部材７は、市販の炉モデルF21135、Bamstead  International(Dubuque、アイオワ州)製であった。炉は温度(550℃)に保持し、入口２の流速は〜0.400lpmであり、これはC60エーロゾルをフラッシュ気化させるのに十分であった。ガスポート６で〜0.500lpmで圧縮窒素を導入することによって急速に冷却すると、ナノサイズのエーロゾルができた。
【００４０】
好ましい態様の一般的な配置を図13に示す。図に示されているように、炉管１は、入口２と、希釈チャンバ４と連通している気化チャンバ３からなる。希釈チャンバ４は、カップレシーバ８と、出力または出口５とガスポート６とを有する。炉管１を取り囲んでいるのは加熱部材７である。炉管１の両側では、緩衝地帯９が周囲雰囲気から炉管１の内部を隔離する。
【００４１】
図18、19、20及び21は、炉管１の好ましい態様の気体流のモデルである。このモデルは、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package、Release6.2.16(三次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により製造された。図18は炉管１の好ましい態様の三次元モデルであり、図19は炉管１の内部の温度プロフィールの三次元図であり、図20は炉管１内部の気体速度プロフィールの三次元図であり、図21は炉管１内部の粒子の軌跡の三次元図である。図面に示されているように、希釈材料は線形経路に本質的に沿ってカップレシーバ8を通って移動し、そして温度降下を最大化して、気化材料をできるだけ早く冷却する。
【００４２】
本発明の方法及び装置によって製造したエーロゾルのサイズ分布は、カスケード衝撃機(cascade  impactor)(In-Tox  Products，モデル番号02-130/SMK，Albuquerque，NM)、走査型移動度粒子測定器(Scanning  Mobility  Particle  Sizer)(TSIモデル3034，Shoreview，MN)(図５及び14参照)、TEM画像(JEOL  2010F，Jeol，Peabody，MA)(図６及び７参照)及びMOUDI衝撃機(MSP  Corp，125B  NanoMOUDI，Shoreview，MN)(図８及び15参照)を使用して決定した。C60の化学的キャラクタリゼーションは、レーザーラマン赤外線分光法(Spex  Model  1877，Spex、Edison，NJ)(図９及び16参照)及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC，Agilient  1100)(図11参照)を使用して実施した。
【００４３】
本発明により製造したエーロゾルのサンプルは、サンプリングポート22(図12参照)で集めた。集めたサンプルは、四つの異なる装置を使用して粒径分布に関して分析した。実験の最初の段階では、８つのステージのマーサー(mercer)カスケード衝撃機を使用して、原理を証明した。衝撃機の最後のステージの切点(cut-point)は〜230nmであった。衝撃機の中の流速は約1.645lpmであった。カスケード衝撃機のステージはシリコングリースで予備コーティングした。個々のステージフィルターは高速液体クロマトグラフィーを使用して分析した。
【００４４】
後のステージでは、エーロゾルは、走査型移動度粒子測定器(TSI  Model  303s  Shoreview，MN)(図５及び14参照)でサンプリングした。このSMPSは粒子の電気的移動度(electrical  mobility)をベースにして粒子を分離する。Model  3034は10〜487nmの電気移動度径のサイズ範囲をもつ。エーロゾル流は一つのステージのサイクロンを通過し、これによって装置の測定範囲外である大きな粒子(＞0.8μｍ)を除去する。次いでエーロゾルは、高レベルの正負イオンを与えるバイポーラ・イオン・ニュートライザーを通過する。帯電粒子と中性粒子は示差移動度分析器(differential  mobility  analyzer：DMA)カラムに入り、そこで粒子はその電気的移動度に従って分離される。電気的移動度は粒径と反比例するので、この特性を測定することによって粒径が解る。DMAを出る粒子は最初に、サンプル流中のブチルアルコール蒸気を拾い上げる飽和器を通過する。第二の冷却ステージによって、蒸気は粒子上で凝縮し、直ちに検出可能なサイズに成長する。これらの粒子は次いで凝縮粒子計数機(condensation  particle  counter)に向かい、そこで集中レーザー光の中を粒子が通ることによって粒子濃度が決定される。
【００４５】
サンプルは、走査電子顕微鏡(LEO  982  FE-SEM，Zeiss  Thornwood，NY)(図４参照)と透過電子顕微鏡(JEOL  2010F，Jeol，Peabody，MA)(図６参照)を使用して分析した。実験の最初のステージの間のバルク材料のSEM画像をとって、バルク試験材料のサイズ分布を確立した。SEMに関しては、エーロゾルを金メッキ25mm膜フィルター(Pal  Gelman，NY)上に集めた。実験の後のステージの間では、サンプルのTEM画像を撮った。TEMに関しては、サンプルはカーボンコーティングしたレースの銅格子上に集めた。サンプルは、格子上の試験材料が均一コーティングとなるように十分な時間集めた。顕微鏡は電界放射電子銃で200KeVで操作した。使用した組成分析ソフトウエアは、INCA  x-線エネルギー分光法システム(Oxford  Instruments製)であった。
【００４６】
粒径分布は、Micro  Orifice  Uniform  Deposit  Impactor(MOUDI，MSP  Corp，125B  NanoMOUD，I  Shoreview，MN)(図８及び１５参照)を使用しても分析した。この衝撃機は、入口流速10.0lpmで操作したときに、10μｍ〜10nmの範囲の公称切点の13個の回転ステージを有する。MOUDI衝撃機の最後の幾つかのステージは低圧下であり、これはカニンガム・スリップ補正を高め、ステージの切点を下げる。
【００４７】
レーザラマン赤外分光法、XRD及びHPLCを使用して、サンプリングポート22における試験材料の化学的純度をはっきりさせた。ラマンスペクトルは、Princeton  Instruments(Trenton，NJ)LN/CCD検出器のついたSpex（Edison，NJ）Model  1877ラマン分光計(図９及び16参照)を使用して後方散乱配置(backscatter  configuration)で得た。Coherent（Santa  Clara，CA）Innova  307アルゴンイオンレーザーの488.0nmラインを使用して励起させた。レーザ出力は、フィルターとビームチョッピング(beam  chopping)の組み合わせを使用して、殆どの測定では約5mWに下げてサンプルが燃えないようにした。スリット幅は400ミクロンであり、暴露時間は殆どの測定では500秒であった。スペクトルは、フィルターのスペクトルを差し引くことによってバックグラウンド補正した。
【００４８】
C60の検出は、Agilent  1100可変波長検出器を備えたAgilent  1100高速液体クロマトグラフィー(HPLC)(図11参照)を使用して実施した。検出器は、330nmの波長と＞0.1分のピーク幅で構成されていた。イソ臨界(iso  critical)分離法は、移動相としてトルエンを使用する、Cosmosil  BuckyPrep分離カラム(25cm×4.6mmID；５μｍ)上に５μl注入することを含んでいた。移動相の流速は１mL/分、実施時間は20分に設定し、C60保持時間は〜８分であった。
【００４９】
C60の純度も、XRD分析(図１a〜１d及び10参照)を使用して確認した。XRDスペクトルは３つのサンプルで得た。XRD分析はC60バルク粉末、ナノサイズC60とミクロサイズC60で実施した。全てのサンプルは、40Kv/30mAのCu放射を使用してSiemens  D5000θ/θ回折計で実施した。スキャンは５°〜80°でステップサイズは0.02°であった。粉末サンプルに関しては、スキャン時間は10時間であったが、フィルターサンプルはそれぞれ36時間実施しなければならなかった。図１a〜１dは、X-線回折分析を使用したC60バックミンスターフラーレンバルク粉末の相同定を示す。
【００５０】
マーサーカスケード衝撃機分析は、炉温度及び位置を最適化しつつ、実験の初期の段階では非常に有用であった。試験の早い段階の間では、マーサーカスケード衝撃機サンプルは、インラインで環状炉を使用しないで集めて、バルク材料のサイズ分布を決定した。二つのサンプルをPAC中、種々の圧縮窒素圧力で集めた。表２は、得られた結果のMMADとGSDを示す。
【００５１】
【表２】
2009531256.tif 000004
【００５２】
図５は、種々の大きさのフィルターのSEM画像を示す。TEMとカスケード衝撃機分析の両方によって、明らかに大きな凝集物が知見された。
次いで炉管をインラインで系に据え付けて、炉管出口のサンプリングポートでサンプルを集めた。最初は、サンプルはマーサーカスケード衝撃機上で集めた。殆どの粒子は最初の５つのステージ(＞490nm)で非常に少ない質量(総質量の＜２％)で衝撃機の最後の２ステージで知見された。６つめのステージの切点は、0.49μｍであり、最後のステージ(８番目のステージ)は0.23μｍであった。総質量の約92％を、それぞれ切点0.33μｍと0.23μｍの最後の２ステージで集めた。操作パラメーターの幾つかはさらに変えて粒径を小さくして、さらにキャラクタリゼーションするために他の装置を使用した。
【００５３】
SMPSを使用して、より小さな粒径の粒径分布を測定した。気化凝縮プロセスは、36.6nmの個数中央径のC60エーロゾルを確実且つ再生可能に製造することができた。表３は、エーロゾルの安定製造の間の３分間のサンプリング時間の間のエーロゾルデータをまとめたものであり、図６は、３分のサンプルの間の粒子数ベースの分布を示す。
【００５４】
【表３】
2009531256.tif 000005
【００５５】
SMPSは、粒子の総数の99.7％以上は、100nm電気移動度径未満であることを示した。サンプルのTEM画像も撮った。図７は、二つの異なる解像度でのフィルターサンプルのTEM画像を示す。
【００５６】
格子の５つの画像を25KX倍率でとって、サイズ分析に十分な粒子を提供した。これらの画像は、Scion  Image画像及び分析プログラム(Gaithersburg，MD)を使用して分析した。図８は、この情報を使用して得たKaleidagraphヒストグラムを示す。平均粒径は、〜24.6nmであることが判明した。
【００５７】
サンプルは、MOUDI衝撃機でも実施して、質量サイズ分布を測定した。MOUDI衝撃機は、10μｍ〜10nmの範囲の切点の13ステージを有する。サンプリングの間にステージを回転させると、フィルター上の試験材料を均一に付着させることができた。MOUDI衝撃機とSMPSは、サンプリングポイントから同じ距離に設置して、これらの装置両方で、同じ時間内に同時にサンプリングした。得られた結果を互いに比較すると、先に報告した文献とよく一致した。
【００５８】
図９は、20分のサンプル時間で〜10LPMで得たMOUDI質量分布を示す。累積率質量(cumulative  percent  mass)を、各ステージの公称切点直径(nominal  cut  diameter)でプロットすると、MMADは〜25nmであることが判明した。
【００５９】
試験は、サンプリングポート22でC60の化学的純度を確保するために実施した。高温に加熱するとC60はアモルファスカーボンに分解すると先に記載の文献から示唆された。
図１０は、ナノ及びミクロサイズC60エーロゾルに関して得られたラマンスペクトルを示す。バルクC60粉末のスペクトルも同じプロットで示す。サンプル番号010906-2は、ナノサイズC60スペクトルを示し、サンプル番号010906-5はミクロサイズC60粒子のスペクトルを示す。
【００６０】
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析を、C60化学的純度を証明するために定期的に実施した。サンプルはテフロン（登録商標）フィルター上で集め、これを重量測定法により分析し、次いでトルエンに溶解してC60を抽出した。この溶液でのHPLC分析から、フィルター上に存在するC60の質量が得られた。この質量は重量測定法による質量(gravimetric  mass)と比較してサンプル中に存在するC60以外には、何も存在しなかったことを保証した。600℃以上の炉温度での結果から、サンプル中にはC60以外に何かが存在していたことを示したが、500℃の炉温では、質量分析による質量対HPLCで決定したC60質量の比は１に非常に近いことが知見された。図１１は、C60標準と集めたフィルターサンプルを使用して得た典型的なHPLCスペクトルを示す。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１Ａ】図１aは、X-線回折分析を使用するC60  Buckminsterフラーレンバルク粉末の相同定を示すグラフである。
【図１Ｂ】図１bは、C60サンプルの純度を確認するためのXRDスペクトルの拡大図を示すグラフである。
【図１Ｃ】図１cは、C60サンプルのRietveld微調整(refinement)を示す図である。
【図１Ｄ】図１dは、XRDを使用するフィルタ上のナノ粒子C60の相同定を示すグラフである。
【図１Ｅ】図１eは、XRDを使用するフィルタ上のミクロ粒子C60の相同定を示すグラフである。
【図２】図２は、ドラムドライバ、ボデー及びキャップを示す完全に組み立てられたロータリー・ダスト・ジェネレータを示す図である。
【図３】図３aは、PACの斜視図である。図3bは、PACの概略図である。
【図４】図４は、炉を使用しないC60エーロゾルの二枚のSEM画像である。
【図５】図５は、SMPSの入口における濃度(y-軸)対直径(x-軸)を示すグラフである。
【図６】図６は、炉インラインを使用するフィルタサンプルの二枚のTEM画像である。
【図７】図７は、TEM画像に付けたScion画像ソフトウエアを使用して得たヒストグラムである。
【図８】図８は、MOUDI質量分布を示すグラフである。
【図９】図９は、炉管の異なる二つの温度におけるラマンスペクトルを示すグラフである。
【図１０】図１０は、XPS光電子スペクトルを示すグラフである。
【図１１】図１１は、C60標準及びサンプルの典型的なHPLCスペクトルを示すグラフである。
【図１２】図１２は、本発明の好ましい態様のアセンブリを示す概略図である。
【図１３】図１３は、炉管の設計を示す概略図である。
【図１４】図１４は、SMPSを使用して得た試験エーロゾルの粒径分布を示すグラフである。
【図１５】図１５は、MOUDI衝撃機を使用して得た試験エーロゾルの粒径分布を示すグラフである。
【図１６】図１６は、ラマンスペクトルを使用する化学的キャラクタリゼーションを示すグラフである。
【図１７】図１７は、炉管の好ましい態様の設計を示す概略図である。
【図１８】図１８は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー(segregated  solver)、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管の好ましい態様の三次元モデルである。
【図１９】図１９は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管の好ましい態様内の温度プロフィールの三次元図である。
【図２０】図２０は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管内の好ましい態様内の気体速度プロフィールの三次元図である。
【図２１】図２１は、FLUENT(登録商標)Computational  Fluid  Dynamics  Package，Release  6.2.16(3-次元、二倍精度、分離ソルバー、層流モデル、共役熱伝達)、Fluent  Inc.,  Lebanon、NH、アメリカ合衆国により作られた炉管内の好ましい態様内の粒子の軌跡の三次元モデルである。
【図１Ａ】
2009531256.tif 000006
【図１Ｂ】
2009531256.tif 000007
【図１Ｃ】
2009531256.tif 000008
【図１Ｄ】
2009531256.tif 000009
【図１Ｅ】
2009531256.tif 000010
【図２】
2009531256.tif 000011
【図３】
2009531256.tif 000012
【図４】
2009531256.tif 000013
【図５】
2009531256.tif 000014
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【国際調査報告】
2009531256.tif 000031
2009531256.tif 000032
2009531256.tif 000033