(57)【要約】  式（Ｉ）の有効化合物（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；あるいは、Ｒ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；Ｚは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である）；とともにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグ、並びにその使用方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009533457.tif 000013
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｚは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である）；
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
以下の構造
【化２】
2009533457.tif 000014
を有する請求項１に記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物を薬学的に許容される担体中に含む組成物。
【請求項４】
心血管疾患の治療を、それを必要とする被験者に対して行う方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与するステップを含む方法。
【請求項５】
前記心血管疾患がうっ血性心不全である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記被験者に治療有効量のβ遮断薬を同時に投与するステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
ＮＳＡＩＤ治療に関連する胃腸への副作用の治療を、それを必要とする被験者に行う方法であって、請求項１に記載の化合物の治療有効量を前記被験者に投与するステップを含む方法。
【請求項８】
薬学的に許容される担体と、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物
【化３】
2009533457.tif 000015
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、またはアリールである）、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグをともに含む、うっ血性心不全を治療するための医薬組成物。
【請求項９】
前記心血管疾患がうっ血性心不全である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
注射用組成物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
錠剤またはカプセルである、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化４】
2009533457.tif 000016
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１３】
治療またはうっ血性心不全を、それを必要とする被験者に行う方法であって、前記被験者に、治療有効量の式（ＩＩＩ）の化合物
【化５】
2009533457.tif 000017
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、またはアリールである）、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記被験者に治療有効量のβ遮断薬を同時に投与するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、
【化６】
2009533457.tif 000018
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグからなる群より選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記うっ血性心不全が、冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、心臓弁膜症、先天性心疾患、心内膜炎、心筋炎、またはそれらの任意の組み合わせによって生じる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与ステップが、非経口注射または経口投与によって行われる、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ−ニトロソから誘導されるニトロキシル供与体、その製造方法および使用方法、ならびにその医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＯ−供与体は、抗血栓作用および血管拡張作用を有することが示唆されている。Ｋ．ＲｅｈｓｅおよびＭ．Ｈｅｒｐｅｌ，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３１，１０４−１１０（１９９８）の１０４ページには以下の化合物が記載され、
【化１】
2009533457.tif 000002
さらに別の化合物が同じ文献の１０６ページの表１に記載されている。
【０００３】
より最近では、Ｖ．Ｄａｉｎｅｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８，１４３１−１４３３（２００２）に以下の化合物が記載され、
【化２】
2009533457.tif 000003
式中、（Ｉの場合）ＲはＭｅであり、あるいは（ＩＩの場合）ＲＲは（ＣＨ２）５である。Ｅ．Ｚｈｕｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３９，１６７２−１６７３（２００３）も参照されたい。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物（本明細書において「有効化合物」と記載する場合もある）
【化３】
2009533457.tif 000004
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいは、Ｒ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｚは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である）；
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。特定の一例は
【化４】
2009533457.tif 000005
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０００５】
本発明のさらに別の一態様は、式（ＩＩＩ）の化合物（本明細書において「有効化合物」と記載する場合もある）
【化５】
2009533457.tif 000006
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、またはアリールである）、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０００６】
本発明のさらに別の一態様は、本明細書に記載される化合物または有効化合物を薬学的に許容される担体中に含む医薬組成物（たとえば、うっ血性心不全の治療用）である。
【０００７】
本発明のさらに別の一態様は、うっ血性心不全などの心血管疾患の治療を、それを必要とする被験者に対して行う方法であって、本明細書に記載の化合物または有効化合物の治療有効量を前記被験者に投与することを含む方法である。場合により、この方法は、治療有効量のβ遮断薬を被験者に同時投与するステップを含むことができる。
【０００８】
本発明のさらに別の一態様は、ＮＳＡＩＤ治療に関連する胃腸への副作用の治療を、それを必要とする被験者に行う方法であって、本明細書に記載の有効化合物の治療有効量を前記被験者に投与するステップを含む方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、主としてヒト被験者の治療に関するが、本発明は、動物被験者、特にマウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜、およびウマなどの哺乳動物被験者に対して獣医学的目的で実施することもできる。
【００１０】
本明細書において使用される場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書において使用される場合、「低級アルキル」は、アルキルの部分集合の１つであり、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。低級アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に明記しない限り、アルキルは置換されている場合もされていない場合もあり、置換は、ヒドロキシ、ハロ（フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、ニトロ、アミノなどの別の基で１つ以上（たとえば１、２、または３回）置換されていてよい。
【００１１】
単独または別の基の一部として本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は、本明細書における定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書における定義の少なくとも１つのハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例としては、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、２−クロロ−３−フルオロペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
本明細書において使用される場合、「アルキレン」は、二官能性のアルキル基を意味し、「アルキル」は前出の定義の通りである。例としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
単独または別の基の一部として本明細書において使用される場合、「アリール」は、１つ以上の芳香環を有する単環式炭素環系または二環式炭素環式縮合環系を意味する。アリールの代表例としては、アズレニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、用語「アリール」は置換および非置換の両方のアリールを含むことを意図し、これらの基は、前述のアルキルおよび低級アルキルに関して前述したものと同じ基で置換されていてよい。
【００１４】
本明細書において使用される場合、用語「治療する」は、患者の状態の改善（たとえば１つ以上の症状）、疾患の進行の遅延など、疾患に苦しむ患者の利益となる任意の種類の治療を意味する。
【００１５】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、その化合物または組成物が、本明細書に記載の治療を行うために被験者に投与するのに適し、疾患の重篤度および治療の必要性を考慮して過度に有害な副作用が存在しないことを意味する。
【００１６】
本発明の有効化合物は、場合により、心血管疾患の治療に有用な他の化合物とともに投与することもできる。この他の化合物は、場合により同時投与することができる。本明細書において使用される場合、単語「同時」は、複合効果を得るために時間が充分に接近していることを意味する（すなわち、同時は、同時に行われてもよいし、互いに前後した短時間の間に行われる２つ以上の事象であってもよい）。
【００１７】
本明細書において使用される場合、２種類以上の化合物を「組み合わせた」投与は、一方の存在が他方の生物学的作用に影響を与えるのに充分短い時間の間に２種類の化合物が投与されることを意味する。２種類の化合物は、同時（すなわち同時投与）または連続して投与することができる。同時投与は、投与前に化合物を混合することによって行うこともできるし、化合物を同時であるが異なる解剖学的部位に投与したり、異なる投与経路を使用したりすることもできる。
【００１８】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内にあり、過度な毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織と接触する使用に適し、妥当な危険性／受益性割合に釣り合い、それらの意図する用途において有効であるような本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに、とりうる場合は、本発明の化合物の両性イオン形態を意味する。用語「プロドラッグ」は、たとえば血液中の加水分解によってインビボで迅速に変換されて前述の式の親化合物となる化合物を意味する。詳細な議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ  ｅｄ，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（米国薬剤師会）およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７において行われ、これら両方を本明細書に参照により組み込む。米国特許第６，６８０，２９９号明細書も参照されたい。例としては、被験者によってインビボで代謝されて本明細書に記載の有効化合物の活性を有する有効薬物になるプロドラッグが挙げられ、このプロドラッグは、化合物中にアルコール基またはカルボン酸基が存在する場合、そのような基のエステル；化合物中にアルコール基が存在する場合、そのような基のアセタールまたはケタール；化合物中にアミン基が存在する場合、そのような基のＮ−マンニッヒ塩基またはイミン；あるいは化合物中にカルボニル基が存在する場合、そのような基のシッフ塩基、オキシム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、またはチアゾリジンであり、たとえば米国特許第６，６８０，３２４号明細書および米国特許第６，６８０，３２２号明細書に記載されている。
【００１９】
「非ステロイド性抗炎症薬」（ＮＳＡＩＤ）は、結合型および非結合型の両方が知られている。たとえば、米国特許第６，３５５，６６６号明細書および第６，３０６，８４２号明細書を参照されたい。好適な例としては、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、フェノプロフェン、スリンダク、ナプロキセン、トルメチン、メフェナム酸、メクロフェナム酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書において使用される「β遮断薬」は公知である。たとえば、米国特許第７，００５，４２５号明細書および第６，７５６，４０８号明細書を参照されたい。例としては、アテノロール、ピンドロール、エスモロール、プロプラノロール、メトプロロールなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書において使用される「心臓血管疾患」としては、血栓症、うっ血性心不全、血管狭窄、心肥大、不整脈、心発作、高血圧などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書に記載される「うっ血性心不全」は、限定するものではないが冠動脈疾患、心筋梗塞、高血圧、心臓弁膜症、先天性心疾患、心内膜炎、心筋炎、またはそれらの任意の組み合わせなどの任意の原因によるものであってよい。
【００２３】
本明細書に記載されるすべての米国特許参考文献の開示は、それらの全体が本明細書に参照により組み込まれる。
【００２４】
１．有効化合物
本発明の有効化合物は、一般に式Ｉの化合物
【化６】
2009533457.tif 000007
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｚは非ステロイド性抗炎症薬である）；
ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびプロドラッグである。
【００２５】
別の実施形態においては、本発明の有効化合物は式（ＩＩＩ）の化合物
【化７】
2009533457.tif 000008
（式中
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立にＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；
あるいはＲ１およびＲ２を合わせたものがＣ２〜Ｃ７アルキレン鎖を形成し；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロアルキル、またはアリールである）、
あるいはそれらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【００２６】
式ＩまたはＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の技術により製造することができるし、本開示に基づいて当業者には明らかになるそれらの変形によって製造することもできる。一般に、本発明の式Ｉの化合物は、式ＩＩの化合物
【化８】
2009533457.tif 000009
（式中、Ｒ１およびＲ２は、前述の式Ｉに関連して記載したものと同じである）をＮＳＡＩＤ（好ましくは、カルボン酸基を含有するＮＳＡＩＤ）と、酸化剤および酸の存在下で反応させて式Ｉの化合物を得ることによって生成することができる。あるいは上記酸は、過剰のＮＳＡＩＤを使用することによって代用することもできる。反応条件は重要ではない。上記反応は、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、またはトルエンなどの任意の好適な有機溶媒中で行うことができる。反応温度は０℃〜３０℃で変動させることができる。オキシムの一般的な酸化剤を使用してこの反応を行うことができ、たとえば、四酢酸鉛（ＬＴＡ）、（ジアシルオキシヨード）ベンゼン、過ヨウ素酸塩、デス・マーチン・ペルヨージナン、またはスワーン（Ｓｗｅｒｎ）条件をカルボン酸の存在下で使用して行うことができる。特に、（ジアシルオキシヨード）ベンゼンを使用してアシルオキシニトロソ化合物を生成する方法が、Ｚｈｕｔｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍ．２００３，３９，１６７２−１６７３およびＣａｌｖｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００４，６，２４４９に報告されている。さらに、他の（ジアシルオキシヨード）ベンゼンを上記反応中に使用することもできる。過ヨウ素酸塩、特に過ヨウ素酸ナトリウムが上記反応に使用される場合、水またはアルコールを反応溶媒として使用することができる。
【００２７】
アシルオキシニトロソ化合物を調製するための別の方法の１つは、ニトロ化合物の陰イオンをアシル化した後、［３，２］シグマトロピー転位を行うことであり、これはデイネコ（Ｄａｎｉｅｋｏ），Ｖ．Ｉ．，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，３８，１４３１−１４３３に記載されている。
【００２８】
本発明の化合物の例としては、以下に示す対応するＮＳＡＩＤの隣に示している結合体が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
【化９Ａ】
2009533457.tif 000010
【化９Ｂ】
2009533457.tif 000011
式中、Ｒ１およびＲ２は前出の通りである。
【００３０】
式ＩＩＩの化合物の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【化１０】
2009533457.tif 000012
【００３１】
本明細書に開示される有効化合物は、前述したように、それらの薬学的に許容される塩またはプロドラッグの形態で調製することができる。薬学的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を維持し、望ましくない毒性効果が生じない塩である。このような塩の例は、（ａ）無機酸、たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などを使用して形成される酸付加塩；および有機酸、たとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ポリガラクツロン酸など使用して形成される塩；（ｂ）塩素、臭素、およびヨウ素などの元素陰イオンから形成される塩、ならびに（ｃ）アンモニウム塩、ナトリウム塩やカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基を使用した塩などの塩基から誘導される塩である。
【００３２】
２．医薬製剤
前述の有効化合物は、公知の技術により医薬用担体中に投与用に調剤することができる。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（９ｔｈ  Ｅｄ．）１９９５）を参照されたい。本発明による医薬製剤の製造において、典型的には有効化合物（それらの生理学的に許容される塩を含む）は、特に、許容される担体と混合される。当然ながらこの担体は、製剤中の任意の他の成分に対して適合性であるという意味において許容される必要があり、患者に対して有害でないことが必要である。この担体は、固体または液体またはその両方であってよく、好ましくは、０．０１または０．５重量％〜９５重量％または９９重量％の有効化合物を含有することができる単位用量製剤、たとえば錠剤として、化合物とともに調剤される。１種類以上の有効化合物を本発明の製剤中に混入することができ、それらは、場合により１種類以上の副成分を含めた成分を混合するステップを含む任意の周知の調剤技術によって調製することができる。
【００３３】
本発明の製剤としては、経口、直腸、局所、口腔（たとえば、舌下）、経膣、非経口（たとえば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）、局所（すなわち、皮膚と、気道表面などの粘膜面との両方）、および経皮の投与に好適な製剤が挙げられるが、任意の所与の場合の最も好適な経路は、治療すべき症状の性質および重篤度、ならびに使用される個別の有効化合物の性質によって異なる。
【００３４】
経口投与に適した製剤は、それぞれが所定量の有効化合物を含有するカプセル、カシェ剤、ロゼンジ、または錠剤などの分離した単位で；粉末または顆粒として；水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型のエマルジョンとして提供することができる。このような製剤は、有効化合物および好適な担体（前述のように１種類以上の副成分を含有することができる）を関連させるステップを含む任意の好適な製剤方法によって調製することができる。一般に、本発明の製剤は、有効化合物を液体担体、または微粉砕した固体担体、またはその両方と均一かつ密接に混合し、続いて必要であれば得られた混合物を成形することによって調製される。たとえば、錠剤は、有効化合物と、場合により１種類以上の副成分とを含有する粉末または顆粒を圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、好適な機械中で、バインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、および／または、界面活性剤／分散剤と場合により混合した粉末または顆粒などの易流動性形態の化合物を、圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体バインダーで濡らした粉末化合物を好適な機械中で成形することによって製造される。
【００３５】
口腔（舌下）投与に適した製剤としては、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムである風味付けをした基剤中に有効化合物を含むロゼンジ、ならびにゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアラビアゴムなどの不活性基剤中に化合物を含むトローチが挙げられる。
【００３６】
非経口投与に適した本発明の製剤は、有効化合物の水性および非水性の滅菌注射液を含み、これらの製剤は好ましくは、意図する受容者の血液に対して等張性である。これらの製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、および意図する受容者の血液に対して製剤を等張性にする溶質を含有することができる。水性および非水性滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含むことができる。これらの製剤は、単位用量または複数用量の容器中、たとえば密閉したアンプルおよびバイアルの中に提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、たとえば、食塩水または注射用水を加えることだけが必要となるフリーズドライ（凍結乾燥）条件中で保管することもできる。即時調合注射液および懸濁液を、前述の種類の滅菌した粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。たとえば、本発明の一態様においては、密閉容器中の単位用量形態の式（Ｉ）の化合物またはその塩を含む注射用の安定な滅菌組成物が提供される。上記化合物または塩は、凍結乾燥物の形態で提供され、これは、好適な薬学的に許容される担体を使用して再構成して、被験者への注射に適した液体組成物を形成することができる。単位用量形態は、典型的には約１０ｍｇ〜約１０グラムの上記化合物または塩を含む。上記化合物または塩が実質的に水不溶性である場合、充分な量の生理学的に許容される乳化剤を、上記化合物または塩を水性担体中で乳化させるのに充分な量で使用することができる。このような有用な乳化剤の１つはホスファチジルコリンである。
【００３７】
直腸投与に適した製剤は、好ましくは単位用量坐剤として提供される。これらは、有効化合物を１種類以上の従来の固体担体、たとえばココアバターと混合し、続いて得られた混合物を成形することによって調製することができる。
【００３８】
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、または、油の形態をとる。使用できる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮相乗剤、およびそれらの２種類以上の組み合わせが挙げられる。
【００３９】
経皮投与に適した製剤は、受容者の表皮と長時間密接に接触した状態に維持されるよう適合させた分離したパッチとして提供することができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入法（たとえば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３（６）：３１８（１９８６）を参照されたい）によって送達することもでき、典型的には、場合により緩衝化された有効化合物水溶液の形態をとることができる。好適な製剤は、クエン酸緩衝液またはビス／トリス緩衝液（ｐＨ６）またはエタノール／水を含み、０．１〜０．２Ｍの有効成分を含有する。
【００４０】
さらに、本発明は、本明細書に開示の化合物およびそれらの塩のリポソーム製剤を提供する。リポソーム懸濁液を形成する技術は当分野において周知である。化合物またはそれらの塩が水溶性の塩である場合、従来のリポソーム技術を使用して、これらの化合物を脂質小胞中に入れることができる。このような場合、上記化合物または塩が水溶性であるため、上記化合物または塩は、リポソームの親水性中心またはコアの中に実質的に取り込まれる。使用される脂質層は、任意の従来の組成物であってよく、コレステロールを含有してもよいし、コレステロールを含有しなくてもよい。対象となる化合物または塩が水不溶性である場合も、従来のリポソーム形成技術が使用され、その塩は、リポソームの構造を形成する疎水性脂質二重層の中に実質的に取り込まれてよい。いずれの場合も、形成されるリポソームは、標準的な超音波処理および均質化の技術を使用して大きさを減少させることができる。
【００４１】
当然ながら、本明細書に開示の化合物またはそれらの塩を含有するリポソーム製剤は、凍結乾燥することによって、凍結乾燥物を製造することができ、これは水などの薬学的に許容される担体を使用して再構成して、リポソーム懸濁液を再生することができる。
【００４２】
水性エマルジョンなどの他の医薬組成物を、本明細書に開示の水不溶性化合物またはそれらの塩から調製することができる。このような場合、組成物は、所望の量の化合物またはそれらの塩を乳化させるのに充分な量の薬学的に許容される乳化剤を含有する。特に有用な乳化剤としては、ホスファチジルコリンおよびレシチンが挙げられる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩に加えて、医薬組成物はｐＨ調整添加剤などの他の添加剤を含有することができる。特に、有用なｐＨ調整剤としては、塩酸などの酸、塩基、あるいは、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはグルコン酸ナトリウムなどの緩衝剤が挙げられる。さらに、組成物は、微生物防腐剤（ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ）を含有することができる。有用な微生物防腐剤としては、メチルパラベン、プロピルパラベン、およびベンジルアルコールが挙げられる。典型的には微生物防腐剤は、製剤が複数用量用途に設計されたバイアル中に入れられる場合に使用される。当然ながら、前述したように本発明の医薬組成物は、当分野において周知の技術を使用して凍結乾燥することができる。
【００４４】
３．用量および投与経路
前述したように、本発明は、経口、直腸、局所、口腔、非経口、筋肉内、皮内、または静脈内、および経皮の投与のための薬学的に許容される担体中に有効化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬製剤を提供する。
【００４５】
好ましい非経口投与経路としては、経口、経皮、および非経口注射が挙げられる。
【００４６】
本発明の範囲内で使用される任意の特定の化合物の治療有効用量は、化合物間および患者間である程度変動し、患者の症状および送達経路に依存する。一般的な提案として、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で治療効果が得られ、すべての重量は、塩を使用する場合も含めて有効化合物の重量を基準にして計算している。より多い量では毒性が懸念されるため、静脈内用量は最大約１０ｍｇ／ｋｇなどのより少ない量に制限される場合があり、すべての重量は、塩を使用する場合も含めて有効基剤の重量を基準にして計算している。経口投与の場合は約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量を使用することができる。典型的には、筋肉内注射の場合は約０．５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの用量を使用することができる。静脈内投与または経口投与の場合、好ましい用量は１μｍｏｌ／ｋｇ〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは２２μｍｏｌ／ｋｇおよび３３μｍｏｌ／ｋｇの化合物である。治療期間は通常２〜３週間の間で１日１回、あるいは症状が実質的に抑制されるまでである。感染の再発防止または再発率の低下のために、少ない頻度で少ない容量を予防的に使用することができる。
【００４７】
４．併用療法
別の実施形態においては、Ｌｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．に付与された米国特許第６，９４６，４４１号明細書に記載されるような方法で、本発明の有効化合物を別の治療法と併用することが意図される。従って、前述の治療法以外に、より「標準的な」心臓の薬物療法を患者に対して行うこともできる。標準的な療法の例としては、いわゆる「β遮断薬」、降圧剤、強心剤、抗血栓薬、血管拡張剤、ホルモンアンタゴニスト、イオントロープ（ｉｏｎｔｒｏｐｅ）、利尿剤、エンドセリンアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、アンギオテンシン２型アンタゴニスト、およびサイトカイン遮断薬／阻害薬が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００４８】
併用は、両方の物質を含む１つの組成物または薬理学的製剤を心臓細胞に接触させることによって、あるいは、一方の組成物が発現構築物を含み、他方が物質を含む２種類の異なる組成物または製剤を同時に細胞に接触させることによって行うことができる。あるいは、数分から数週間の範囲内の間隔で本発明の有効化合物の投与、他方の物質の投与の前また後に行うことができる。他方の物質および発現構築物が別々に細胞に適用される実施形態においては、一般に、それぞれの送達時間の間で長時間経過することがないように徹底することで、物質および発現構築物が細胞に対して好都合な複合効果が発揮される。このような場合、典型的には、細胞と両方の療法との接触が互いに約１２〜２４時間以内、より好ましくは互いに約６〜１２時間となることが考慮され、遅延時間がわずか約１２時間であることが最も好ましい。場合によっては、しかし、それぞれの投与の間で数日（２、３、４、５、６、または７）から数週間（１、２、３、４、５、６、７、または８）経過する場合には、治療期間を大きく延長することが望ましい場合もある。
【００４９】
本発明の有効化合物、または他方の物質のいずれかを２回以上投与することが望ましい場合も考えられる。これに関しては、種々の組み合わせを使用することができる。例として、有効化合物が「Ａ」であり他方の物質が「Ｂ」である場合、合計３および４回の投与に基づくと以下の順列が例となる。
Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ｂ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ａ／Ａ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ａ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ａ／Ａ  Ａ／Ａ／Ｂ／Ａ  Ａ／Ｂ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ａ／Ｂ／Ｂ  Ｂ／Ｂ／Ａ／Ｂ
他の組み合わせも同様に考慮される。
【００５０】
以下の非限定的実施例において本発明をさらに詳細に説明する。
【実施例】
【００５１】
実施例１
１−アセトキシ−１−ニトロソシクロヘキサン
シクロヘキサノンオキシム（５．４６ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を、ＬＴＡ（２１．３９ｇ、４８．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中の溶液に０℃において撹拌しながら滴下した。このオキシムの添加によって徐々に青色に変化した。０℃で１時間経過後、反応混合物を室温まで温めた。室温で２時間経過後、水（３０ｍＬ）を加え、その有機層を水（２×３０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−アセトキシ−１−ニトロソシクロヘキサンが鮮やかな青色の液体として得た（収率５２％）：Ｒｆ０．６８（ペンタン／酢酸エチル＝２０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ１．１〜１．９（ｍ，１３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ２１．０（ＣＨ２）、２２．０（２ＣＨ２）、２５．１（２ＣＨ２）、２９．７（ＣＨ３）、１２３．８（Ｏ−Ｃ−Ｎ）、１６８．５（Ｃ＝Ｏ）。ＵＶ／ｖｉｓ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝６６７ｎｍ。ＩＲ（ＫＢｒ）：ν＝１７５０ｃｍ−１（Ｃ＝Ｏ）、１５６１ｃｍ−１（Ｎ＝Ｏ）。
【００５２】
実施例２
１−ニトロソ−１−ｐ−ニトロベンゾキシシクロヘキサン
シクロヘキサノンオキシム（２．６６ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を、ＬＴＡ（１０．４２ｇ、２３．５１ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（３９．２９ｇ、２３５．１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中の溶液に０℃において撹拌しながら滴下した。このオキシムの添加によって徐々に青色に変化した。０℃で１時間経過後、反応混合物を室温まで温めた。室温で３時間経過後、水（５０ｍＬ）を加え、その有機層を水（２×５０ｍＬ）および３％重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その残留物を−５℃の冷凍庫中のジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）中で再結晶させて、１−ニトロソ−１−ｐ−ニトロベンゾキシシクロヘキサンを鮮やかな青色の結晶として得た（収率２０〜２５％）：Ｒｆ０．５５（ペンタン／酢酸エチル＝２０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ１．１７〜２．０４（ｍ，１０Ｈ）、７．３８〜７．９８（ｄ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ２２．１（２ＣＨ２）、２５．０（ＣＨ２）、２９．７（２ＣＨ２）、１２３．８（２Ｐｈ−ＣＨ）、１２５．３（Ｏ−Ｃ−Ｎ）、１３１．１（２Ｐｈ−ＣＨ）、１３５．３（Ｐｈ−Ｃ）、１５１．１（Ｐｈ−Ｃ）、１６２．６（Ｃ＝Ｏ）。
【００５３】
実施例３
１−ニトロソ−１−ｐ−ニトロベンゾキシプロパン
シクロヘキサノンオキシム（３．１１ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を、ＬＴＡ（１８．８８ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（７１．１６ｇ、４２５．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３００ｍＬ）中の溶液に０℃において撹拌しながら滴下した。このオキシムの添加によって徐々に青色に変化した。０℃で１時間経過後、反応混合物を室温まで温めた。室温で３時間経過後、水（５０ｍＬ）を加え、その有機層を水（２×５０ｍＬ）および３％重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その残留物を−５℃の冷凍庫中のジエチルエーテル／石油エーテル（１：１）中で再結晶させて、１−ニトロソ−１−ｐ−ニトロベンゾキシプロパンを鮮やかな青色の結晶として得た（収率２５〜３０％）：Ｒｆ０．５（ペンタン／酢酸エチル＝２０：１）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．６９（ｓ，６Ｈ）、８．３１〜８．４８（ｄ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２１．１（２ＣＨ３）、１２２．６（Ｏ−Ｃ−Ｎ）、１２４．０（２Ｐｈ−ＣＨ）、１３１．４（２Ｐｈ−ＣＨ）、１３５．６（Ｐｈ−Ｃ）、１５１．２（Ｐｈ−Ｃ）、１６２．９（Ｃ＝Ｏ）。
【００５４】
実施例４
１−ニトロソ−１−トリフルオロアセトキシシクロヘキサン
シクロヘキサノンオキシム（４．８８ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を、ＬＴＡ（１９．１４ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（４９．２２ｇ、４３１．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２００ｍＬ）中の溶液に０℃において撹拌しながら滴下した。このオキシムの添加によって徐々に青色に変化した。０℃で１時間経過後、反応混合物を室温まで温めた。室温で３時間経過後、水（５０ｍＬ）を加え、その有機層を水（２×５０ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ニトロソ−１−トリフルオロアセトキシシクロヘキサンを鮮やかな青色の液体として得た（収率３０％）：Ｒｆ０．５７（ペンタン）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ１．１〜１．９（ｍ，１０Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ１９．９（２ＣＨ２）、２２．９（ＣＨ２）、２７．４（２ＣＨ２）、１１３．８（ｑ，Ｊ＝２８６．２Ｈｚ）、１２７．２（Ｏ−Ｃ−Ｎ）、１５３．７（ｑ，Ｊ＝４２．５Ｈｚ）；１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）δ−７５．７（ＣＦ３）。
【００５５】
実施例５
１−ニトロソ−１−ｏ−アシルベンゾキシプロパン
アセトンオキシム（４．０３ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５０ｍＬ）中の溶液を、ＬＴＡ（２４．４４ｇ、５５．１２ｍｍｏｌ）およびアスピリン（９９．０ｇ、５５１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５００ｍＬ）中の溶液に０℃において撹拌しながら滴下した。このオキシムの添加によって徐々に青色に変化した。０℃で１時間経過後、反応混合物を室温まで温めた。３時間経過後、反応混合物を濾過し、濾液を水（３×１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、その残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ニトロソ−１−ｏ−アシルベンゾキシプロパンを青色固体として得た。（収率１０％）：Ｒｆ０．４５（ペンタン／酢酸エチル＝１０：１）；ＵＶ／ｖｉｓ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ＝６５９ｎｍ；ＩＲ（ＫＢｒ）：νＣ＝Ｏ＝１７６８ｃｍ−１、νＣ＝Ｏ＝１７３１ｃｍ−１、νＮ＝Ｏ＝１５７２ｃｍ−１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）：δ１．２（ｓ，６Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ１＝７．７Ｈｚ、Ｊ２＝１．７Ｈｚ）、８．１３〜８．１６（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ベンゼン−ｄ６）：δ２０．６（２ＣＨ３）、２５．４（ＣＨ３）、１２１．８（Ｏ−Ｃ−Ｎ）、１２４．０（Ｐｈ−Ｃ）、１２４．５（Ｐｈ−ＣＨ）、１２６．３（Ｐｈ−ＣＨ）、１３２．１（Ｐｈ−ＣＨ）、１３４．６（Ｐｈ−ＣＨ）、１５１．９（Ｐｈ−Ｃ）、１６３．０（Ｃ＝Ｏ）、１６９．２（Ｃ＝Ｏ）。
【００５６】
実施例６
（ジアセトキシヨード）ベンゼンを酸化剤として使用する一般的実施例
（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．２ｍｏｌ当量）を、オキシム（１ｍｏｌ当量）の塩化メチレン中の溶液に０℃においてアルゴン下で撹拌しながら加えた。２時間経過後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注いだ。層を分離させ、その水層を塩化メチレンで再抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、青色のアシルオキシニトロソ化合物が得られ、これはフラッシュクロマトグラフィー、または場合により蒸留や再結晶によって精製することができる。個別の反応については変動させる必要が生じる場合があるが、それらはこの一般的実施例に基づけば当業者によって明らかとなる。
【００５７】
実施例７
ニトロ化合物の陰イオンのアシル化の後、［３，２］シグマトロピー転位を行うことによるアシルオキシニトロソ化合物の調製の一般的実施例
ニトロ化合物（１ｍｏｌ当量）を、カリウムｔ−ブトキシド（１ｍｏｌ当量）の乾燥ジエチルエーテル中の懸濁液にアルゴン下で０℃において撹拌しながらゆっくりと加えた。３０分後、無水酢酸（１ｍｏｌ当量）を２５分かけてゆっくり加え、その混合物を撹拌した。２時間経過後、混合物を濾過し、沈殿物のジエチルエーテルによる洗浄をジエチルエーテルが無色になるまで続けた。得られた青色濾液を濃縮すると青色油が得られ、それをフラッシュクロマトグラフィー、蒸留、または再結晶のいずれかで精製した。個別の反応については変動させる必要が生じる場合があるが、それらはこの一般的実施例に基づけば当業者によって明らかとなる。
【００５８】
以上に本発明を説明してきたが、これが本発明を限定するものと解釈すべきではない。本発明は、特許請求の範囲、およびそれらに含まれる特許請求の範囲の同等物によって画定される。
【国際調査報告】
2009533457.tif 000019
2009533457.tif 000020