(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の環状ケタール化合物を目的とする。これはベータ−セクレターゼ酵素のインヒビターであり、アルツハイマー病のようなベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用である。さらに本発明の目的は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに、ベータ−セクレターゼ酵素が関与するこのような疾患を治療するためのこれらの化合物および組成物の使用である。2009503085.tif 000039
2009503085.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009503085.tif 000028
［式中、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｑは−Ｃ０−３アルキレンであり、前記アルキレンは未置換または１つ以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、および、
（６）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（４）場合によってはＣ６−１０アリール基に融合した−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これらのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）未置換またはハロゲン置換−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および
（ｇ）−ＮＲ１２Ｒ１３
で置換されており、ここにＲ１２およびＲ１３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アルキルから成るグループから選択されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）、
ここにＲ４は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）Ｃ２−１０アルキニル、または、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｘ）ヘテロアリール
で置換され、これらのアリールおよびヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換され、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｖｉｉ）ヘテロアリール
で置換され、これらのシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
で置換されている、
（２）
【化２】
2009503085.tif 000029
および
（３）
【化３】
2009503085.tif 000030
から成るグループから選択され；
Ｒ３は
【化４】
2009503085.tif 000031
から成るグループから選択され、
ここにＲ５は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（３）−Ｃ２−１０アルキニルから成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１つ以上のハロによって置換され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ３−８シクロアルキル、および、
（９）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されているか、
または、Ｒ９とＲ１０とはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジン環を形成しており、該ピロリジン環は未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
で置換されており、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、これらのシクロアルキルおよびフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−ＯＨ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（５）−ＣＨ２−フェニル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、および、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）ハロ、
（６）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（７）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、これらのアリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である］
の化合物および医薬として許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ１がフェニルであり、ＱがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が４−フルオロフェニルでありＱがＣＨ２である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ピリジル、チエニル、チアゾールおよびインジニルから成るグループから選択されたヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がＣ１−１２アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−，ここにＲ４は−Ｃ１−６アルキルであり、このアルキルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換され、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキルで置換されている、
（２）
【化５】
2009503085.tif 000032
および
（３）
【化６】
2009503085.tif 000033
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が
【化７】
2009503085.tif 000034
から成るグループから選択され、式中のＲ５が、場合により１つ以上のハロゲン（好ましくはフルオロ）で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、および、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が独立に、
（１）水素、および、
（２）−Ｃ１−６アルキル
から選択されるか、または、
Ｒ９とＲ１０とはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジン環を形成し、該ピロリジン環は未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル
で置換され、これらのアルキルおよびフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており；
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が
【化８】
2009503085.tif 000035
であり、式中のＲ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが上記の定義と同義である。好ましい実施態様でＲ５が場合により１つ以上のハロゲン（好ましくはフルオロ）で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、および、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメチルであり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素であり、Ｒ６ｃがフルオロである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＣＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化９】
2009503085.tif 000036
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは請求項１の定義と同義である］の化合物および医薬的に許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマー。
【請求項１３】
【化１０】
2009503085.tif 000037
2009503085.tif 000038
から成るグループから選択される請求項１に記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、その必要がある哺乳動物のＢＡＣＥ１酵素活性の阻害方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を哺乳動物に投与する段階を含む、その必要がある哺乳動物のＢＡＣＥ２酵素活性の阻害方法。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を患者に投与する段階を含む要治療患者のアルツハイマー病の治療方法。
【請求項１８】
アルツハイマー病治療用医薬を製造するための請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベータ−セクレターゼ酵素のインヒビターとして有用でありまたアルツハイマー病のようなベータ−セクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用な環状ケタール化合物を目的とする。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病の特徴は、細胞外プラークおよび細胞内神経原線維の縺れの形態でアミロイドが脳内に沈着することである。アミロイドの蓄積速度は、形成速度、凝集速度および脳から排出される速度によって総合的に左右される。アミロイドプラークの主成分が４ｋＤアミロイドタンパク質（βＡ４、Ａβ、β−タンパク質およびβＡＰなどと呼ばれることもある）であり、該アミロイドタンパク質がより大きいサイズの前駆体タンパク質のタンパク質分解産物であるという説はほぼ是認されている。アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰまたはＡβＰＰ）は、大きい外部ドメイン、膜被覆領域および短い細胞質テールをもつ受容体様構造を有している。Ａβドメインは、細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインの双方の部分を包含し、従って、該ドメインの遊離は、ＮＨ２−末端およびＣＯＯＨ−末端を生成する２つの異なるタンパク質分解イベントの存在に関与する。すなわち、ＡＰＰを膜から遊離するメカニズムおよびＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ−切断形態を生成するメカニズムを含む少なくとも２つの分泌メカニズムが存在する。ＡＰＰおよびそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは“セクレターゼ”と命名されている。多くのＡＰＰは、Ａβタンパク質内部を開裂してα−ＡＰＰを遊離し完全形Ａβの遊離を阻止する推定α−セクレターゼによって遊離される。少数のＡＰＰはβ−セクレターゼ（“β−セクレターゼ”）によって遊離される。β−セクレターゼは、ＡＰＰのＮＨ２−末端の近傍を開裂し、全Ａβドメインを含有するＣＯＯＨ−末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成する。
【０００３】
すなわち、β−セクレターゼまたはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）の活性がＡＰＰの開裂、Ａβの産生、および、アルツハイマー病の特徴であるβアミロイドプラークの脳内蓄積に導く。（参照：Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ  ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ  ２７７，Ｎｏ．１８，発行日Ｍａｙ  ３，２００２，ｐｐ．６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ  ａｎｄ  ＷＪ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ７０２−７０８，２００２）．従って、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥを阻害できる治療薬はアルツハイマー病の治療に有用であろう。
【０００４】
本発明の化合物は、β−セクレターゼまたはＢＡＣＥの活性を阻害することによって、すなわち、不溶性Ａβの形成を防止しＡβの産生を阻止することによってアルツハイマー病の治療に有用である。
【０００５】
（発明の開示）
本発明は、β−セクレターゼ酵素のインヒビターとして有用な一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１１】
2009503085.tif 000003
で示される環状ケタール化合物およびそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーならびに医薬的に許容されるそれらの塩を目的とする。
【０００７】
本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を目的とする。本発明の目的はさらに、アルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する哺乳動物の疾患の治療方法、および、このような疾患を治療するための本発明の化合物および医薬組成物の使用である。
【０００８】
１つの実施態様で、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化１２】
2009503085.tif 000004
によって表される環状ケタール化合物および医薬として許容されるその塩ならびにその個々の鏡像異性体およびジアステレオマーを目的とする。
【００１０】
式中の、
ＹはＮまたはＣＨであり；
Ｑは−Ｃ０−３アルキレンであり、前記アルキレンは未置換または１つ以上の
（１）ハロ、
（２）−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、および、
（６）−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており；
Ｒ１は、
（１）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、
（２）ヘテロアリール、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（４）場合によってはＣ６−１０アリール基に融合した−Ｃ３−８シクロアルキルであり、これらのアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）未置換またはハロゲン置換−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−ＯＨ、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｆ）−Ｃ３−１２シクロアルキル、および
（ｇ）−ＮＲ１２Ｒ１３
で置換されており、ここにＲ１２およびＲ１３は
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、および、
（ｉｉｉ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ６−１０アルキルから成るグループから選択されており；
Ｒ２は、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）、
ここにＲ４は、
（ａ）Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）Ｃ２−１０アルキニル、または、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
から選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｉｘ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｘ）ヘテロアリール
で置換され、これらのアリールおよびヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換され、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｄ）−Ｃ２−１０アルキニル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、または、
（ｖｉｉ）ヘテロアリール
で置換され、これらのシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｖｉ）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール
で置換されている、
（２）
【００１１】
【化１３】
2009503085.tif 000005
および
（３）
【００１２】
【化１４】
2009503085.tif 000006
から成るグループから選択され；
Ｒ３は
【００１３】
【化１５】
2009503085.tif 000007
から成るグループから選択され、
ここにＲ５は、
（１）−Ｃ１−１０アルキル、
（２）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（３）−Ｃ２−１０アルキニルから成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１つ以上のハロによって置換され、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−１０アルキル、
（４）−Ｃ２−１０アルケニル、
（５）−Ｃ２−１０アルキニル、
（６）−ＯＨ、
（７）−ＣＮ、
（８）−Ｃ３−８シクロアルキル、および、
（９）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（５）−Ｃ３−８シクロアルキル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルで置換されているか、
または、Ｒ９とＲ１０とはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジン環を形成しており、該ピロリジン環は未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｅ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ｆ）−ＣＮ
で置換されており、これらのアルキル、アルケニルまたはアルキニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−ＯＣ１−１０アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ３−８シクロアルキル
で置換されており、これらのシクロアルキルおよびフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｉｉｉ）−Ｃ２−１０アルケニル、
（ｉｖ）−Ｃ２−１０アルキニル、
（ｖ）−ＯＨ、
（ｖｉ）−ＣＮ、
（ｖｉｉ）−Ｃ３−８シクロアルキル、または、
（ｖｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、または、
（５）−ＣＨ２−フェニル
から成るグループから選択され、これらのアルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｃ３−８シクロアルキル、および、
（ｅ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル
で置換されており、
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−１０アルキル、
（３）−Ｃ２−１０アルケニル、
（４）−Ｃ２−１０アルキニル、
（５）ハロ、
（６）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（７）フェニルおよびナフチルから成るグループから選択されたアリール、および、
（８）ヘテロアリール
から成るグループから選択され、これらのアリールおよびヘテロアリールは未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）ハロ、
（ｂ）−ＯＨ、
（ｃ）−ＣＮ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（ｆ）−Ｃ１−１０アルキル、
（ｇ）−Ｃ２−１０アルケニル、または、
（ｈ）−Ｃ２−１０アルキニル
で置換されており；
ｎは０、１、２、３または４であり；
ｐは１、２、３または４である。
【００１４】
１つの実施態様で、本発明は、Ｒ１が置換または未置換のフェニルであり、Ｑが好ましくはＣＨ２である式（Ｉ）の化合物を目的とする。好ましくはＲ１が未置換フェニルまたは４−フルオロフェニルである。
【００１５】
別の実施態様では、Ｒ１がヘテロアリールである。Ｒ１の好ましいヘテロアリール基は、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル）、チエニル（好ましくは２−チエニルまたは３−チエニル）、チアゾールおよびインジニルを含む。
【００１６】
別の実施態様では、Ｒ１がＣ１−１２アルキルまたはＣ３−８シクロアルキル基である。Ｒ１の好ましいＣ１−１２アルキル基はＣ１−６アルキル（好ましくはメチルおよびイソプロピルのような未置換のＣ１−６アルキル）を含む。好ましいＣ３−８シクロアルキル基は、好ましくは未置換のシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。シクロアルキル基の環炭素原子の２つが結合してＣ６−１２アリールを形成してもよい。この実施態様の融合基の一例は
【００１７】
【化１６】
2009503085.tif 000008
である。
【００１８】
本発明の化合物の１つの好ましい実施態様では、Ｒ２が、
（１）（Ｒ４−ＳＯ２）Ｎ（Ｒ７）−，ここにＲ４は−Ｃ１−６アルキルであり、このアルキルは未置換または１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキル
で置換され、
Ｒ７は、
（ａ）水素、
（ｂ）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、前記アルキルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）−ＣＮ、
（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｖ）−Ｃ１−６アルキルで置換されている、
（２）
【００１９】
【化１７】
2009503085.tif 000009
（３）
【００２０】
【化１８】
2009503085.tif 000010
から成るグループから選択される。
【００２１】
本発明の化合物の１つの好ましい実施態様では、Ｒ３が
【００２２】
【化１９】
2009503085.tif 000011
から成るグループから選択され、式中のＲ５が、場合により１つ以上のハロゲン（好ましくはフルオロ）で置換されたＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが独立に、
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、および、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択され、
Ｒ９およびＲ１０が独立に、
（１）水素、および、
（２）−Ｃ１−６アルキル
から選択されるか、または、
Ｒ９とＲ１０とはそれらが結合している窒素原子と共にピロリジン環を形成し、該ピロリジン環は未置換であるかまたは１つ以上の
（ａ）Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎ−フェニル
で置換され、これらのアルキルおよびフェニルは未置換であるかまたは１つ以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｖ）−ＣＮ、または、
（ｖ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
で置換されており、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ１２は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される。
【００２３】
本発明の化合物のより好ましい実施態様では、Ｒ３が
【００２４】
【化２０】
2009503085.tif 000012
であり、式中のＲ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃが上記の定義と同義である。好ましい実施態様では、Ｒ５が場合により１つ以上のハロゲン（好ましくはフルオロ）で置換されたＣ１−６アルキルであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは独立に
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＨ、
（５）−ＣＮ、および、
（６）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から成るグループから選択される。
【００２５】
より好ましい実施態様では、Ｒ３が上記に定義の（ａ）であり、Ｒ５がメチルである。別の好ましい実施態様では、Ｒ３が上記に定義の（ａ）であり、Ｒ６ａおよびＲ６ｂが水素であり、Ｒ６ｃがフルオロである。
【００２６】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様ではＹがＣＨである。
【００２７】
本発明の化合物の別の好ましい実施態様ではＹがＮである。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の属に式（ＩＩ）
【００２９】
【化２１】
2009503085.tif 000013
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＹは上記に記載の通り］の化合物の亜属および医薬的に許容されるそれらの塩ならびにそれらの個々の鏡像異性体およびジアステレオマーが包含される。
【００３０】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の式の環状ケタール化合物の投与によるアルツハイマー病のようなβ−セクレターゼ酵素が関与する哺乳動物の疾患の治療方法を目的とする。
【００３１】
本発明はさらに、治療有効量の本発明の環状ケタール化合物または医薬的に許容されるその塩と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を目的とする。
【００３２】
本発明はさらに、本発明の環状ケタール化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトおよび動物のβ−セクレターゼ酵素活性を阻害する医薬または組成物の製造方法を目的とする。
【００３３】
本発明はさらに、本発明の環状ケタール化合物または医薬的に許容されるその塩を医薬担体または希釈剤と組合せる段階を含む、ヒトのアルツハイマー病を治療する医薬または組成物の製造方法を目的とする。
【００３４】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“アルキル”という用語は、指定数の炭素原子を有している飽和した直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ１−１０アルキルは、１から１０個までの炭素原子を有しているアルキルを意味する）。本発明に使用するための好ましいアルキル基は、１から６個までの炭素原子を有しているＣ１−６アルキル基である。アルキル基の代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどである。
【００３５】
例えば、“−Ｃ０アルキル−Ｃ６−１２アリール”という用語中の“Ｃ０アルキル”という用語は結合を表す。
【００３６】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“アルキレン”という用語は、指定数の炭素原子を有している飽和した直鎖状または分枝状の二価の炭化水素ラジカルを意味する。Ｃ０アルキレンという用語はアルキレン基が存在しないことを意味する。
【００３７】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“アルケニル”という用語は、１つの炭素−炭素二重結合と指定数の炭素原子とを有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルケニルは、２から１０個までの炭素原子を有しているアルケニル基を意味する）。本発明に使用するための好ましいアルケニル基は、２から６個までの炭素原子を有しているＣ２−６アルケニル基である。代表的なアルケニル基はエテニルおよびプロペニルを含む。
【００３８】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“アルキニル”は、１つの炭素−炭素三重結合と指定数の炭素原子とを有している直鎖状または分枝状の炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ２−１０アルキニルは２から１０個の炭素原子を有しているアルキニル基を意味する）。本発明に使用するための好ましいアルキニル基は、２から６個までの炭素原子を有しているＣ２−６アルキニル基である。代表的なアルキニル基はエチニルおよびプロピニルを含む。
【００３９】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“シクロアルキル”という用語は、指定数の炭素原子を有している飽和環状炭化水素ラジカルを意味する（例えば、Ｃ３−１２シクロアルキルは、３から１２個までの炭素原子を有しているシクロアルキル基を意味する）。本発明に使用されたシクロアルキルという用語は、単環式、二環式および三環式の飽和炭素環、ならびに、スピロ融合環系のような架橋および融合した炭素環を含む。
【００４０】
本発明に使用するための好ましいシクロアルキル基は、３から８個までの炭素原子を有している単環式Ｃ３−８シクロアルキル基である。単環式シクロアルキル基の代表例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。代表的な架橋シクロアルキル基は、アダマンチルおよびノルボルニルを含む。代表的な融合シクロアルキル基はデカヒドロナフタレンを含む。
【００４１】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“アリール”という用語は、指定数の炭素原子を有している芳香族または環状ラジカルを意味する（例えば、Ｃ６−１０アリールは６から１０個までの炭素原子を有しているアリール基を意味する）。“アリール”という用語は、多環系（融合環系のような）および単環系を包含し、分子の一部が芳香族で一部が非芳香族の多環系を含む。本発明に使用するための好ましい単環アリール基はフェニルである。好ましい融合環アリール基は、ナフチル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルを含む。
【００４２】
“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００４３】
本文中に単独でまたは他の置換基の一部として使用した“ヘテロアリール”という用語は、少なくとも１つの環ヘテロ原子（Ｏ、ＮまたはＳ）を有している芳香族環状基を意味する．“ヘテロアリール”という用語は多環系および単環系を含む。好ましいヘテロアリール基は５から１２個までの環原子を有している。本発明に使用するための代表的なヘテロアリール基は、ベンズオキサゾリル、トリアジニル、フラニル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、インダゾリル、ナフチリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびジヒドロインドリルを含む。
【００４４】
本文中に定義されたヘテロアリール基が置換されているとき、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子、または、置換可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に結合し得る，好ましくは置換基が環炭素原子に結合している。同様に、本文中でヘテロアリール基が置換基として定義されているとき、結合点は、ヘテロアリール基の環炭素原子、または、置換可能な原子価を有している環ヘテロ原子（すなわち、窒素、酸素またはイオウ）に存在し得る。好ましくは結合点が環炭素原子に存在する。
【００４５】
非対称中心をもつ化合物は、鏡像異性体（光学異性体）、ジアステレオマー（立体配置異性体）または双方を生成し、混合物および純粋化合物または部分的に純粋な化合物の形態のすべての可能な鏡像異性体およびジアステレオマーが本発明の範囲内に包含されるものとする。本発明はこれらの化合物のこのような異性体形態すべてを含意する。
【００４６】
本文中に記載の化合物は１つ以上の二重結合を含有してもよく、従ってシス／トランス異性体および他の配座異性体を生成し得る。本発明はこのような可能な異性体およびこのような異性体の混合物をすべて包含する。
【００４７】
上記の式（Ｉ）はいくつかの位置の立体化学を確定しないで示している。本発明は式（Ｉ）のすべての立体異性体および医薬的に許容されるそれらの塩を包含する。
【００４８】
鏡像異性体的またはジアステレオマー的に濃縮された化合物の個別的合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本文中に開示した方法を適宜修正することによって当業界で公知のようにして得られる。それらの絶対的立体化学は、必要な場合には既知の絶対的立体配置の非対称中心を有する試薬で誘導体化した結晶質生成物または結晶質中間体のｘ−線結晶学によって決定し得る。
【００４９】
所望の場合には、個々の鏡像異性体またはジアステレオマーが単離されるように化合物のラセミ混合物を分離するとよい。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、次いで、分別結晶化またはクロマトグラフィーのような標準方法で個々のジアステレオマーを分離する当業界で公知の方法によって行うことができる。カップリング反応はしばしば、鏡像異性体的に純粋な酸または塩基を使用する塩の形成である。次に、付加されたキラル残基の開裂によってジアステレオマー誘導体を純粋な鏡像異性体に変換し得る。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって化合物のラセミ混合物を直接分離することもできる。該方法は当業界で公知である。
【００５０】
あるいは、光学的に純粋な出発材料または既知の立体配置の試薬を使用する当業界で公知の方法による立体選択的合成によって化合物の一方の鏡像異性体またはジアステレオマーを得ることもできる。
【００５１】
本発明の特許請求の範囲に記載の化合物は以下の一般手順を用いる方法に従って製造できる。
【００５２】
スキーム１では、アミン１を対応するシッフ塩基に変換し、これを塩基およびアルキル化剤で処理して中間体２に変換する。Ｂｏｃ保護基に相互交換し還元するとグリコシル化可能なヘミケタール４が得られる。
【００５３】
【化２２】
2009503085.tif 000014
【００５４】
スキーム２では、アニリン５をスルホニル化、アルキル化、次いで加水分解／還元してアルコール６とする。あるいは、臭素を存在させてもよく（アルコール８）、これは後でＰｄ（０）触媒を介して該位置にスルホンアミド、アリールなどのような種々の基を導入するための手がかりとなる。
【００５５】
【化２３】
2009503085.tif 000015
【００５６】
スキーム３はタイプ１０のビアリールアルコールの製造を示す。
【００５７】
【化２４】
2009503085.tif 000016
【００５８】
スキーム４はタイプ１２のクロロピリジンアルコールの製造を示す。
【００５９】
【化２５】
2009503085.tif 000017
【００６０】
スキーム５はヘミケタール４とアルコール６との結合によるタイプ１３のケタールの形成を示す。メチルエステルの加水分解およびアミンの標準結合によってタイプ１４の構造が得られる。
【００６１】
【化２６】
2009503085.tif 000018
【００６２】
スキーム６はスキーム５と同様の手順でタイプ１６のビアリールケタールを製造できることを示す。
【００６３】
【化２７】
2009503085.tif 000019
【００６４】
スキーム７はヘミケタール４とアルコール１２との結合によるケタール１７の形成を示す。Ｐｄ（０）介在アミノ化によってタイプ１８の生成物が得られる。
【００６５】
【化２８】
2009503085.tif 000020
【００６６】
共有出願である２００５年１１月３日公開のＷＯ２００５／１０３０４３および２００５年１１月３日公開のＷＯ２００５／１０３０２０に記載された合成に従って式（Ｉ）の別の化合物を合成するために上記スキームを変更してもよい。
【００６７】
“実質的に純粋な”という用語は、当業界で公知の分析技術によって検定した単離材料が少なくとも９０％純度、好ましくは９５％純度、よりいっそう好ましくは９９％純度であることを意味する。
【００６８】
“医薬的に許容される塩”という用語は、無機または有機の塩基および無機または有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性塩基または酸から製造された塩を表す。本発明の化合物は、化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数次第で、一塩、二塩または三塩になり得る。無機塩基に由来の遊離塩基および塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が特に好ましい。固体形態の塩は２つ以上の結晶構造で存在でき、また水和物の形態でも存在できる。医薬的に許容される無毒性有機塩基に由来の塩は、第一級、第二級および第三級アミン、天然産生置換アミンを含む置換アミン、環状アミンの塩、ならびに、塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどを含む。本発明の化合物が塩基性のとき、塩は無機および有機の酸を含む医薬的に許容される無毒性酸から製造し得る。このような酸は、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。
【００６９】
本発明の目的は、本文中に開示した本発明の環状ケタール化合物をβ−セクレターゼ酵素活性またはβ−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素（“ＢＡＣＥ”）活性のインヒビターとして使用することであり、このような阻害を必要とする哺乳動物のような患者または対象に有効量の化合物を投与する段階を含む。“β−セクレターゼ酵素”、“β−部位アミロイド前駆体タンパク質開裂酵素”および“ＢＡＣＥ”という用語は本明細書で互換的に使用されている。ヒト以外に、様々な他の哺乳動物を本発明の方法に従って治療し得る。
【００７０】
本発明の化合物の使用目的は、アルツハイマー病を治療、軽減、管理または危険低下することである。例えば、化合物は、アルツハイマー型認知症の予防、および、アルツハイマー型の早期、中期または後期認知症の治療に有用であろう。化合物はまた、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰとも呼ぶ）の異常開裂が介在する疾患およびβ−セクレターゼの阻害によって治療または予防できる他の状態の治療、軽減、管理または危険低下に有用であろう。このような状態は、軽い認識能力低下、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、退行性認知症、オランダ型アミロイド症を伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツフェルト−ヤコブ病、プリオン異常症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、膵炎、封入体性筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む。
【００７１】
本発明の化合物が投与される対象または患者は、一般にはβ−セクレターゼ酵素活性の阻害が望まれるヒト男性または女性であるが、β−セクレターゼ酵素活性の阻害または上記障害の治療が望まれる他の哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジーまたは他の類人猿もしくは霊長類も含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、本発明の化合物が効用をもつ疾患または状態を治療するために１種以上の他の薬物と併用してもよい。この場合、薬物の併用はいずれかの薬物単独よりも安全で有効である。さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の副作用または毒性を治療、予防、管理、軽減または危険低下する１種以上の他の薬物と併用し得る。このような他の薬物は、それらの常用の経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは順次に投与するとよい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１種以上の他の有効成分を含有する組成物を含む。組合せ医薬は単一剤形の組合せ製品の一部として投与されてもよく、または、１種以上の追加薬物を個別投薬形態で治療計画の一部として投与するキットもしくは治療プロトコルで投与されてもよい。
【００７３】
単一投薬形態またはキット形態で本発明の化合物に併用される他の薬物の例は、抗アルツハイマー薬例えば他のβ−セクレターゼインヒビター；アルファ７ニコチンアゴニスト例えばＳＲ１８０７１１、ＭＥＭ３４５４およびＭＥＭ６３９０８；ガンマ−セクレターゼインヒビター例えばＬＹ４５０１３９、ＬＹ４１１５７５およびＴＡＫ０７０；ガンマセクレターゼモジュレーター例えばＥ２０１２；タウ−リン酸化インヒビター；Ａβオリゴマー形成のブロッカー；５−ＨＴ４アゴニスト例えばＰＲＸ０３１４０；５ＨＴ６アンタゴニスト例えばＧＳＫ７４２４５７、ＳＧＳ−５１８、ＳＡＭ３１５、Ｅ６７９５、ＳＬ−６５．０１５５、ＳＲＡ−３３３およびキサリプロデン（Ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎ）；ｐ２５／ＣＤＫ５インヒビター；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；ＮＫ１／ＮＫ３受容体アンタゴニスト；イブプロフェンを含むＮＳＡＩＤ類；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体（抗アミロイドヒト化モノクローナル抗体を含む）例えばバピニューズマブ（ｂａｐｉｎｅｕｚｍａｂ）、ＡＡＢ００２、ＲＮ１２１９、ＡＣＣ００１、ＣＡＤ１０６およびＡＺＤ３１０２；５−ＨＴ１Ａアンタゴニスト例えばレコゾタン；ＣＯＸ−２インヒビター；抗炎症化合物例えば（Ｒ）−フルルビプロフェン、ニトロフルルビプロフェン、ロシグリタゾン、ＮＤ−１２５１、ＶＰ−０２５、ＨＴ−０７１２およびＥＨＴ−２０２；ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたはＣＢ−１受容体逆アゴニスト例えばＡＶＥ１６２５；抗生物質例えばドキシサイクリンおよびリファンピシン；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト例えばメマンチン、ネラメキサンおよびＥＶＴ１０１；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；アンドロゲン受容体モジュレーター；アセチルコリンエステラーゼインヒビター例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル、タクリン、フェンセリン、ラドスチジルおよびＡＢＴ−０８９；ｍＧｌｕＲ５モジュレーター；成長ホルモン分泌促進薬、例えばイブタモレン、イブタモレンメシラートおよびカプロモレリン；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト例えばＡＢＴ８３４、ＡＢＴ２３９、ＧＳＫ１８９２５４およびＣＥＰ１６７９５；ＡＭＰＡアゴニストまたはＡＭＰＡモジュレーター例えばＣＸ７１７、ＬＹ４０４１８７およびＳ−１８９８６；ＰＤＥ  ＩＶインヒビター例えばＭＥＭ１４１、ＨＴ０７１２およびＡＶＥ８１１２；ＧＡＢＡＡ逆アゴニスト；ＧＡＢＡＡα５受容体リガンド；ＧＡＢＡＢ受容体リガンド；カリウムチャンネルブロッカー；神経細胞ニコチンアゴニスト例えばＡＢＴ０８９；プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター例えばＰＡＺ４１７；カテプシンＢインヒビター；ＧＳＫ３βインヒビター例えばＡＺＤ１０８０、ＳＡＲ５０２２５０およびＣＥＰ１６８０５；選択的Ｍ１アゴニスト；神経細胞ニコチンアゴニスト、微小管親和性調節キナーゼ（ＭＡＲＫ）リガンド；Ｐ−４５０インヒビター例えばリトナビル；または、本発明の化合物の有効性、安全性、利便性を強化するかまたは望ましくない副作用もしくは毒性を減少させる受容体または酵素に影響を与える他の薬物を含む。上記の組合せリストは単なる代表例であり、本発明はこれらに限定��れないものとする。
【００７４】
本文中に使用した“組成物”という用語は、特定した成分を所定の量または割合で含む生成物、および、特定した量の特定した成分の組合せから直接または間接に得られる生成物を含意する。医薬組成物に関するこの用語は、１種以上の有効成分と場合により不活性成分を含む担体とを含む生成物、および、２種以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集、または、１種以上の成分の解離、または、１種以上の成分の他のタイプの反応もしくは相互作用から直接または間接に得られる生成物を含意する。
【００７５】
一般に、医薬組成物は、有効成分を液体担体または微細分割固体担体または双方に均一および均質に会合させ、次いで、必要ならば生成物を所望の配合物に付形することによって調製される。医薬組成物中には本発明の化合物から成る有効化合物が疾患の進行または病状に所望効果を発揮する十分な量で含有される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを混合することによって調製されたいかなる組成物も包含する。
【００７６】
担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）の投与に望ましい製剤の形態次第で多様な形態を有し得る。従って本発明の医薬組成物は、カプセル、カシェ剤または錠剤のようなおのおのが所定量の有効成分を含有する経口投与に好適な個別単位として提供されてもよい。さらに本発明の組成物は、粉末、顆粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提供されてもよい。上記に挙げた常用の剤形以外に、本発明の化合物はまた調節放出手段および／またはデリバリーデバイスによって投与されてもよい。
【００７７】
経口使用予定の医薬組成物は、医薬組成物の製造業界で公知のいずれかの方法に従って調製でき、このような組成物は、医薬的にエレガントで服用し易い製剤を提供するために、甘味料、着香料、着色料および保存料から成るグループから選択された１種以上の補助物質を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適した医薬的に許容される無毒性賦形剤と混合された本発明の化合物を含有し得る。これらの賦形剤は例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような造粒および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアラビアガムのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクのような滑沢剤を含む。錠剤は剤皮なしでもよく、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させこれによって長期間持続作用を与えるように公知の技術によって剤皮をかけてもよい。
【００７８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合によっては１種以上の補助成分またはアジュバントと共に圧縮または成形することによって調製し得る。圧縮錠剤は、場合によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性または分散剤と混合した粉末または顆粒のような自由流動形態の本発明の化合物を適当な機械に入れて圧縮することによって製造できる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物の混合物を適当な機械に入れて成形することによって製造できる。各錠剤は好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセルのおのおのは好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の化合物を含有している。
【００７９】
経口使用するための組成物はまた、本発明の化合物を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルとして提供されてもよく、または、本発明の化合物を水もしくはピーナツ油、液体パラフィン、オリーブ油のような油媒体と混合した軟質ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【００８０】
他の医薬組成物は、水性懸濁液の調製に適した賦形剤と混合した有効物質を含有する水性懸濁液を含む。さらに、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、ココヤシ油のような植物油または液体パラフィンのような鉱油に本発明の化合物を懸濁させることによって油性懸濁液を配合してもよい。油性懸濁液はまた様々な賦形剤を含有し得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルションの形態でもよく、これはさらに甘味料、着香料のような賦形剤を含有し得る。
【００８１】
医薬組成物は水性もしくは油性の注射用滅菌懸濁液の形態でもよく、または、このような注射用滅菌溶液もしくは分散液を用時調製するための滅菌粉末の形態でもよい。どの場合にも、最終注射剤形態が無菌であり、実際に注射に適した流動性を有していなければならない。医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならない。従って、細菌類および真菌類のような微生物の汚染作用を防ぐように保存されるのが好ましい。
【００８２】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などのような外用に適した形態でもよい。さらに組成物は、経皮デバイスに使用するための適当な形態でもよい。これらの配合物は慣用の加工方法で調製し得る。一例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水とを約５重量％から約１０重量％の本発明の化合物と混合し、所望の稠度を有するクリームまたは軟膏を得ることによって調製される。
【００８３】
本発明の医薬組成物はまた、固体担体を用いる直腸投与に適した形態でもよい。混合物が単位薬用量の座薬剤を形成するのが好ましい。適当な担体はカカオ脂および当業界で常用の他の材料を含む。
【００８４】
“医薬的に許容される”という表現は、担体、希釈剤または賦形剤が配合物の他の成分と適合性であり配合物のレシピエントに有害でないことを意味する。
【００８５】
化合物“の投与”または化合物“を投与する”という用語は、治療有効形態および治療有効量で個体の体内に導入できる形態で本発明の化合物を要治療個体に提供することを意味すると理解されたい。非限定例は、錠剤、カプセル、シロップ、懸濁液などの経口剤形；ＩＶ、ＩＭ、ＩＰなどの注射剤形；クリーム、ゼリー、粉末、貼付薬などの経皮剤形；バッカル剤形；吸入用の粉末、噴霧、懸濁液など；直腸坐剤を含む。
【００８６】
“有効量”または“治療有効量”という用語は、組織、系、動物またはヒト体内に研究者、獣医、内科医または他の臨床医が求める生物学的または医学的応答を誘発する主題化合物の量を意味する。
【００８７】
本文中に使用した“治療”または“治療する”という用語は、本発明の化合物の投与を意味しており、（１）疾患の病理または症状を体験または体現している動物の疾患の阻害（すなわち、病理および／または症状のそれ以上の進行を停止する）、または、（２）疾患の病理または症状を体験または体現している動物の疾患の軽減（すなわち、病理および／または症状の逆行）を含む。“管理する”という用語は、管理されている状態の予防、治療、根治、改善またはその他の重篤度の軽減を含む。
【００８８】
本発明の化合物を含有する組成物は、単位剤形で提供されるのが便利であり、製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。“単位剤形”という用語は、有効成分および非有効成分の全部を合せて適切な１つの系が調製され、患者または患者に薬剤を投与する人物は全投薬量を内包する単一の容器またはパッケージを開封すればよく、２つ以上の容器またはパッケージから取り出した成分を混ぜ合わせる必要のない単一投与形態を意味する。単位剤形の典型例は、経口投与用の錠剤もしくはカプセル、注射剤用の単一量バイアル、または、直腸投与用の坐剤である。単位剤形のこのリストに限定性はなく、単位剤形の典型例を示すだけである。
【００８９】
本発明の化合物を含有する組成物はキットとして提供されるのが便利である。キットは、有効成分、非有効成分、担体、希釈剤などの２種以上の成分を、患者または患者に薬剤を投与する人物が実際の剤形を調製するための使用説明書と共に含む。このようなキットは必要な材料および成分をすべて内包した状態で提供されてもよく、または、患者もしくは患者に薬剤を投与する人物が必要な個々の材料または成分を使用もしくは製造するための使用説明書を含んでいてもよい。
【００９０】
本発明の化合物が処方されるアルツハイマー病または他の疾患を治療、軽減、管理または危険低下するとき、一般には、動物体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日薬用量を好ましくは１日１回投与または１日２から６回の分割投与または持続放出形態で投与すると満足な結果が得られる。合計１日薬用量は、約１．０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇから約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。７０ｋｇの成人の場合、合計１日薬用量は一般に約７ｍｇから約１，４００ｍｇであろう。この用法は最適治療応答を与えるように調整し得る。化合物は、１日１から４回、好ましくは１日１回または２回の用法で投与するとよい。
【００９１】
単一剤形を製造するために担体材料と組合せることができる本発明の化合物の量は、治療される宿主および特定投与形態に従属して変更されるであろう。例えば、ヒトに経口投与する予定の配合物は、使い易い適量の担体材料に配合された約０．００５ｍｇから約２．５ｇの本発明の化合物を含有するのが便利であろう。単位剤形は一般に、約０．００５ｍｇから約１０００ｍｇの本発明化合物、典型的には０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．２５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し、これらは１日あたり１回、２回または３回投与される。
【００９２】
しかしながら、個々の患者の個々の投与レベルおよび投薬頻度が様々に変更されること、それらは、使用される特定化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与方式および時間、排泄速度、併用薬物、個々の状態の重篤度、治療されている宿主などの様々な要因に左右されることは理解されよう。
【００９３】
β−セクレターゼ酵素活性インヒビターとしての本発明の化合物の有効性は、当業界で公知の方法によって証明され得る。酵素阻害は以下のアッセイで定量できる。
【００９４】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１によって開裂されたクマリン結合Ｎ−末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）を用いた同種エンドポイントＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭよりも大きく、基質の溶解度限界が理由で定量できない。典型的な反応は、約２ｎＭの酵素、１．０μＭの基質、および、バッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を反応全量１００μｌ中に含む。反応を３０分間進行させ、２５μＬの１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０を添加して反応停止させる。得られた反応混合物をＨＰＬＣに充填し、生成物を５分間の直線勾配で基質から分離する。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ１によってプロセスされる。これらの試験に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系で産生された可溶性の（膜貫通ドメインおよび細胞質エクステンシン（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）を除いた）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１２種類の濃度のインヒビターを調製する。濃度範囲はＥＣＬによって予測された力価に従属する。インヒビターのＤＭＳＯ溶液を反応混合物に入れる（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。すべての実験は室温で上述の標準反応条件を使用して行う。化合物のＩＣ５０を決定するために４パラメーター数式を曲線適合に使用する。解離定数再現誤差は典型的には２倍未満である。
【００９５】
ＥＣＬアッセイ：同種エンドポイントの電気化学発光（ＥＣＬ）アッセイはビオチニル化ＢＡＣＥ基質を使用して行う。基質のＫｍは１００μＭよりも大きく、基質の溶解度限界が理由で定量できない。典型的な反応は、約０．１ｎＭの酵素、０．２５μＭの基質、および、バッファ（５０ｍＭのＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５、０．１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．２％ＣＨＡＰＳ、１５ｍＭのＥＤＴＡおよび１ｍＭのデフェロキサミン）を反応全量１００μｌ中に含む。反応を３０分間進行させ、次いで２５μＬの１Ｍのトリス−ＨＣｌ，ｐＨ８．０を添加して反応停止させる。得られた酵素生成物は、該生成物のＣ−末端残基を特異的に認識するルテニル化抗体を添加することによって検定し得る。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズを溶液に添加し、サンプルをＭ−３８４（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）分析にかける。これらの条件下で１０％未満の基質がＢＡＣＥ１によってプロセスされる。これらの試験に使用した酵素は、バキュロウイルス発現系で産生された可溶性の（膜貫通ドメインおよび細胞質エクステンシンを除いた）ヒトタンパク質である。化合物の阻害力価を測定するために、１００μＭを出発濃度として３倍ずつ系列希釈した１２種類の濃度のインヒビターを調製する。インヒビターのＤＭＳＯ溶液を反応混合物に入れる（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％である）。すべての実験は室温で上述の標準反応条件を使用して行う。化合物のＩＣ５０を決定するために４パラメーター数式を曲線適合に使用する。解離定数再現誤差は典型的には２倍未満である。
【００９６】
特に、以下の実施例の化合物はＥＣＬアッセイで一般にはＩＣ５０が約１ｎＭから１００μＭとなるベータ−セクレターゼ酵素阻害活性を有していた。このような結果は、化合物の固有活性がベータ−セクレターゼ酵素活性インヒビターであることを示す。
【００９７】
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下のスキームおよび実施例に示す。出発材料は当業界で公知の手順または本文中に示した手順に従って製造される。本発明をより十分に理解できるように実施例を以下に示す。これらの実施例は単なる代表例であり、本発明を限定すると解釈されてはならない。
【００９８】
中間体Ｉ  ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート：（スキーム１）
【００９９】
【化２９】
2009503085.tif 000021
【０１００】
段階Ａ：シッフ塩基導入
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３−アミノジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩（５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）の溶液にベンゾフェノンイミン（５ｇ，２７．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を水およびＤＣＭで希釈し、有機層を抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮すると、３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが粘性の無色ゲルとして生じ、これは白色固体に結晶化した。
【０１０１】
段階Ｂ：アルキル化
０℃に冷却したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＭＤＳ（４．７ｍＬ，４．７ｍｍｏｌ，１Ｍ  ＴＨＦ）をシリンジからゆっくりと添加した。得られた明るいオレンジ色溶液を０℃で２分間撹拌し、ここで、ベンジルブロミド（０．４７ｍＬ，４ｍｍｏｌ）をシリンジから添加した。０℃で５分間撹拌後、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水性ＬｉＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（９０ｇシリカゲル、０から４０％のＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製すると、３−ベンジル−３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが白色固体として得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝３５６。
【０１０２】
段階Ｃ：加水分解
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−ベンジル−３−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（５．６７ｇ，１５．９５ｍｍｏｌ）の溶液に６ＮのＨＣｌ（５．３ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、水およびベンゾフェノンで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（３×）。６ＮのＮａＯＨで水相をｐＨ１０の塩基性にし、ＤＣＭで抽出し（×２）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮すると、３−アミノ−３−ベンジルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オンが無色油として得られた。これをそのまま次段階に移した。
【０１０３】
段階Ｄ：Ｂｏｃ導入
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−アミノ−３−ベンジルジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２．５５ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジｔｅｒｔブチルジカーボネート（３．２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を真空下に濃縮すると、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメートが白色固体として得られた。ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝３１４。
【０１０４】
段階Ｅ：還元
−７８℃に冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（４．１８ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５７．４ｍＬ，５７．４ｍＬ，１Ｍ  ヘキサン）を１５分間で滴下した。反応混合物を−７８℃で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで反応停止させ、ジエチルエーテルおよび水性ロッシェル塩で希釈した。ゲルが破壊され層が形成されるまで激しく撹拌した。有機層を抽出し、水性ロッシェル塩、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、０から４０％のＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（中間体Ｉ）が白色フォームとして得られた（約１：１のジアステレオマー比）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５−７．１２（ｍ，５Ｈ），５．３５（ｓ，０．５Ｈ），５．３２（ｓ，０．５Ｈ），５．９７（ｓ，０．５Ｈ），４．２５（ｓ，０．５Ｈ），４．２０−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．４８−２．８８（ｍ，３Ｈ），２．２８−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｓ，４．５Ｈ），１．４７（ｓ，４．５Ｈ）。ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝３１６。
【０１０５】
中間体Ａ  メチル  ３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンゾエート：（スキーム２）
【０１０６】
【化３０】
2009503085.tif 000022
【０１０７】
ＷＯ２００５／０３２４７１に記載の中間体Ａの製造手順に従い段階Ａ（メシルクロリドによるスルホニル化）、段階Ｂ（プロピルヨージドによるアルキル化）、段階Ｃ（モノ−加水分解）、段階Ｅ（ボランによる還元）によって中間体Ａを製造した。
【０１０８】
中間体Ｂ  メチル  メチル  ２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルボキシレート：（スキーム３）
【０１０９】
【化３１】
2009503085.tif 000023
【０１１０】
ＷＯ２００５／０３２４７１に記載の中間体Ｂの製造手順に従い最後の臭素化を削除して中間体Ｂを製造した。
【０１１１】
中間体Ｃ  Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド：（スキーム４）
【０１１２】
【化３２】
2009503085.tif 000024
【０１１３】
段階Ａ：スルホンアミド導入
ジオキサン（１９０ｍＬ）中のメチル  ２，６−ジクロロイソニコチネート（４．８ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルメタンスルホンアミド（３．８ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンで脱ガスした。三塩基性リン酸カリウム（６．９ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、キサントホス（８１０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（４２７ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密閉下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２×３００ｇのシリカゲル、０から３５％のＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製すると、メチル  ２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチネートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１４】
段階Ｂ：還元
０℃に冷却したＴＨＦ（５０ｍＬ）中のメチル  ２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］イソニコチネート（３．５２ｇ，１１．４７ｍｍｏｌ）の溶液にホウ水素化リチウム（１７．３ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ，２Ｍ  ＴＨＦ）をシリンジでゆっくりと添加した。反応混合物を自然に室温まで昇温させ、室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび水を順次に用いて反応混合物を慎重に反応停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮すると、Ｎ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドが粘性の黄色結晶として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【実施例１】
【０１１５】
３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニルプロピル）アミノ］ベンズアミド（スキーム５）
【０１１６】
【化３３】
2009503085.tif 000025
【０１１７】
段階Ａ：グリコシル化／Ｂｏｃ除去
トルエン（０．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，中間体Ｉ）および、メチル  ３−（ヒドロキシメチル）−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンゾエート（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，中間体Ａ）の溶液に触媒量のｐＴｓＡを添加し、反応混合物を密閉下、１６０℃で４時間撹拌した。反応混合物をイオン交換クロマトグラフィー（Ｖａｒｉａｎ  ＳＣＸ、ＭｅＯＨ次いでＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｗａｔｅｒｓ、３０×１５０ｍｍ）によって精製すると、メチル  ３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンゾエートが白色固体として得られた（ＴＦＡ塩）。１：１のジアステレオマー混合物。ＭＳ  Ｍ＋１＝４７７。
【０１１８】
段階Ｂ：加水分解
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のメチル  ３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンゾエートＴＦＡ塩（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＬｉＯＨ（０．６ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。１ＮのＨＣｌ（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下に濃縮すると、３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸が白色固体として得られる。これをそのまま次段階のカップリングに使用する。
【０１１９】
段階Ｃ：カップリング
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］安息香酸（２５ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−Ｒ−アルファ−メチル−ベンジルアミン（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬（２５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２０分間撹拌し、分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ添加、Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｗａｔｅｒｓ、３０×１５０ｍｍ）によって精製すると、３−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ベンズアミド（２つのジアステレオマーは分離）が得られる。ＭＳ  Ｍ＋１＝５８４。
【実施例２】
【０１２０】
３’−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５’−｛［（２Ｒ）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−カルボニトリル（スキーム６）
【０１２１】
【化３４】
2009503085.tif 000026
【０１２２】
３’−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−５’−｛［（２Ｒ）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ビフェニル−２−カルボニトリルは、実施例１の記載と同様の手順に従って、中間体ＩとＢとのカップリング（段階Ａ）、次いで加水分解（段階Ｂ）および（２Ｒ）−２−プロプ−１−イン−１−イルピロリジンとのカップリング（段階Ｃ）によって製造した。ＭＳ  Ｍ＋１＝５２０。
【実施例３】
【０１２３】
Ｎ−［４−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（スキーム７）
【０１２４】
【化３５】
2009503085.tif 000027
【０１２５】
段階Ａ：グリコシル化／Ｂｏｃ除去
トルエン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−ベンジル−２−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）カーバメート（５００ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ、中間体Ｉ）およびＮ−［６−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（４５１ｍｇ，１．６２  ｍｍｏｌ、中間体Ｃ）の溶液に触媒量のｐＴｓＡを添加し、反応混合物を密閉下、１６０℃で４．５時間撹拌した。追加量の中間体Ａ（１５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を密閉下、１６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、粗Ｎ−（４−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドを次段階に使用した。ＭＳ  Ｍ＋１＝４５４。
【０１２６】
段階Ｂ：Ｂｏｃ導入
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の粗Ｎ−（４−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミド（８００ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（１．５３ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）およびジｔｅｒｔブチルジカーボネート（７７０ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、０から３５％のＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル［３−ベンジル−２−（｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］カーバメートが褐色フォームとして得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝５５４。
【０１２７】
段階Ｃ：アミノ化
ＤＭＡ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［３−ベンジル−２−（｛２−クロロ−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］カーバメート（２７０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）および（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミン（１７４ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ、２００５年４月２０日出願の共有国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１３４８０に記載の手順で製造）の溶液をアルゴンで１０分間脱ガスした。三塩基性リン酸カリウム（３１０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、ジ−トリｔｅｒｔブチルホスフィンパラジウム（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン下に密閉して１２０℃で４０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、水性塩化リチウムで洗浄し（×３）、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、０から４０％のＥｔＯＡｃ、ヘキサン中）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル［３−ベンジル−２−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］カーバメートが黄色フォームとして得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝６６１。
【０１２８】
段階Ｄ：Ｂｏｃ除去
ｔｅｒｔ−ブチル［３−ベンジル−２−（｛２−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）−６−［（メチルスルホニル）（プロピル）アミノ］ピリジン−４−イル｝メトキシ）テトラヒドロフラン−３−イル］カーバメート（１８０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）で１時間３０分処理した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（５−＞９５％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％  ＴＦＡ添加、Ｃ１８  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｗａｔｅｒｓ、３０×１５０ｍｍ）によって精製すると、Ｎ−［４−｛［（３−アミノ−３−ベンジルテトラヒドロフラン−２−イル）オキシ］メチル｝−６−（（２−メトキシエチル）｛［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−プロピルメタンスルホンアミドが得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝５６１。
【０１２９】
本明細書では以下の略号を使用する：
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ａｒ：アリール
Ｐｈ：フェニル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＩＢＡＬ：ジイソブチルアルミニウム水素化物
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ｐＴｓＡ：パラトルエンスルホン酸
ＤＣＭ：メチレンクロリド
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
ＨＯＡｔ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｒｔ：室温
ａｑ：水性
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
Ｍｓ：メシル
ＭＳ：質量分析法。
【０１３０】
本発明をいくつかの具体的実施態様について記載し説明してきたが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることは当業者に理解されよう。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義され、これらの特許請求の範囲は妥当な限り広義に解釈されるものとする。
【国際調査報告】
2009503085.tif 000040
2009503085.tif 000041