(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物。
2009526007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526007.tif 000032
［式中、
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ９は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルであり；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2009526007.tif 000033
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ1４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］
で示される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化３】
2009526007.tif 000034
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ６アルキル）である］
で示される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化４】
2009526007.tif 000035
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１９は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ６アルキル）−Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］
で示される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−フェネチル−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−フェネチル−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
７−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−｛２−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アミド、および
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ブチル−（４−tert−ブチル−ベンジル）−アミド
から選択される請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
式Ｉ：
【化５】
2009526007.tif 000036
［式中、
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ９は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルであり；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、式ＩＩ：
【化６】
2009526007.tif 000037
（式中、Ｒａは、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は、上記の意味を有する）
のカルボン酸誘導体を、式ＩＩＩ：
【化７】
2009526007.tif 000038
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびｎは、上記の意味を有する）
の二級アミンと反応させ、場合により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防の方法。
【請求項１２】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
新規な化合物、工程および方法、ならびに本明細書中で実質的に記載したそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロ二環性アミド誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、第一の態様において、式Ｉ：
【０００３】
【化８】
2009526007.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５は、互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン−Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニル、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ９は、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルであり；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、これらの構造内の置換基を有していてもよく、例えば、適切な１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルまたはフェニル置換基、例えば、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく；フェニルは、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシから選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい。
【０００６】
したがって、他の態様において、本発明は、
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５が、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはペンタフルオロスルフラニルであるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、５員もしくは６員の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し；
Ｒ６が、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ７が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ８が、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニル、−ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）、−ＮＲ１１Ｒ１２（式中、Ｒ１１およびＲ１２は、互いに独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびフェニルから選択される）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ９が、非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個または２個の置換基で置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルであり；
ｎは、１，２、または３である］
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、単独でまたは組み合わせて、炭素原子１〜６個の分岐鎖または直鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基を表す。直鎖または分岐鎖のＣ１〜Ｃ６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、および異性体のヘキシル類である。
【０００８】
用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、単独でまたは組み合わせて、オレフィン結合と６個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルプロペン−１−イル、および２−メチルアリルである。
【０００９】
用語「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」は、飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルを意味する。
【００１０】
用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、先に与えられた意味を有する。Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシである。
【００１１】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【００１２】
用語「ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたとおりのアルキル基を表す。例として、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、およびクロロジフルオロメチルが挙げられる。
【００１３】
用語「ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ」は、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシの水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子で置き換えられている、上で定義されたとおりのＣ１〜Ｃ６アルコキシを意味する。例として、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、およびクロロジフルオロメトキシである。
【００１４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１個、２個、もしくは３個の原子を含みうる芳香族５員または６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、またはトリアゾリルである。
【００１５】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１個、２個、もしくは３個の原子を含む飽和または部分的に不飽和の５員または６員環を表す。ヘテロシクリルの例として、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびチオモルホリニルが挙げられる。
【００１６】
用語「５員もしくは６員の炭素環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環を形成し、その炭素環またはヘテロ環は、非置換またはＣ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個、２個、３個、もしくは４個の基で置換されている」は、飽和の５員もしくは６員の炭素環（シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）または１個もしくは２個の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を含む５員もしくは６員のヘテロ環、例えば、ピロリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピラニルを表す。そのような環は、非置換であっても、またはＣ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１個、２個、３個、もしくは４個の基で置換されていてもよい。
【００１７】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離の塩基または遊離の酸の生物学的な有効性および特性を保持しているそれらの塩を意味し、それらは生物学的にまたはその他で望ましくないものではない。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、例えば塩酸、また、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基または有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。一つの実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物の塩酸塩を提供する。
【００１８】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、あるいは、例えば、最初は無水の式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として、起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００１９】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ化合物のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ化合物、またはジアステレオ異性体のラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学活性形態は、例えば、ラセミ化合物の分割、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤または溶出剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、すべてのこれらの形態を包含する。
【００２０】
本発明における一般式Ｉの化合物を、官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に変換して戻しうる誘導体としてもよい。生体内で一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容され、代謝的に不安定である誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００２１】
一つの実施態様において、本発明は、以下の意味を、独立に、集合的に、または任意の組み合わせもしくは下位の組み合わせで有する式Ｉの化合物：
Ｒ1、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は、水素であり；
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシから独立に選択される１個もしくは２個の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ９は、非置換またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびＣ（Ｏ）ＯＣＨ３から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルまたは１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−イルであり；
ｎは、１である、
およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２２】
他の実施態様において、本発明は、式Ｉａ：
【００２３】
【化９】
2009526007.tif 000004
【００２４】
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ1４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］
で示される、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ1４が、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１７およびＲ１８が、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｘが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００２６】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１７が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１８が、水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００２７】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ1４が、水素、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１５が、水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１６が、水素またはハロゲンであり；
Ｒ１７が、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１８が、水素、ハロゲン、またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００２８】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ1４が、水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１５が、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｒ１６が、水素またはＦであり；
Ｒ１７が、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１８が、水素、Ｆ、またはＣＨ３であり；
Ｘが、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００２９】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ1４が、水素、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２であり；
Ｒ１５が、水素、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり；
Ｒ１６が、水素またはＦであり；
Ｒ１７が、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１８が、水素、Ｆ、またはＣＨ３であり；
Ｘが、＝ＣＨ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００３０】
さらに他の実施態様において、本発明は、
Ｒ３が、Ｃ（ＣＨ３）３であり；
Ｒ1４が、ＣｌまたはＣＦ３であり；
Ｒ１５が、水素またはＣｌであり；
Ｒ１６が、水素またはＦであり；
Ｒ１７およびＲ１８が、水素であり；
Ｘが、＝Ｎ−である、
式Ｉａの化合物を提供する。
【００３１】
他の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ：
【００３２】
【化１０】
2009526007.tif 000005
【００３３】
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−であり；
Ｙは、Ｏ、Ｎ−Ｈ、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ６アルキル）である］
で示される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３４】
他の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ：
【００３５】
【化１１】
2009526007.tif 000006
【００３６】
［式中、
Ｒ３は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１７およびＲ１８は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ１９は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｏ−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｎ（Ｈ）−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはＮ（Ｃ1〜Ｃ６アルキル）−Ｃ1〜Ｃ６アルキルであり；
Ｘは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である］
で示される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３７】
一つの実施態様において、本発明は、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−フェネチル−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−フェネチル−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−（２−ｐ−トリル−エチル）−アミド、
４−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド、
７−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−｛２−［（４−クロロ−フェニル）−メチル−アミノ］−エチル｝−アミド、および
５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ブチル−（４−tert−ブチル−ベンジル）−アミド
から選択される、式Ｉの化合物を提供する。
【００３８】
前記に加えて、本発明は、
式ＩＩ：
【００３９】
【化１２】
2009526007.tif 000007
【００４０】
（式中、Ｒａは、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は、上記の意味を有する）
のカルボン酸誘導体を、式ＩＩＩ：
【００４１】
【化１３】
2009526007.tif 000008
【００４２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびｎは、上記の意味を有する）
の二級アミンと反応させることを含む、式Ｉの化合物の製造方法をも提供する。
【００４３】
この方法において式ＩＩの酸（Ｒａ＝Ｈ）を用いる場合には、標準的なペプチドカップリング試薬を、カップリング反応の前に酸を活性化するために適用することができる。典型的には、酸誘導体ＩＩ（Ｒａ＝Ｈ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたはジクロロメタン等の不活性溶媒中で、場合により、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルの存在下に、適切な二級アミン誘導体ＩＩＩと共に、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）−カルボジイミドもしくはその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジイミド、またはヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム等のカップリング試薬と混合する。反応混合物を、−３０℃〜７０℃の温度（例えば、周囲温度）で、１〜７２時間撹拌する。
【００４４】
式ＩＩの酸（Ｒａ＝Ｈ）は、式ＩＩのエステル（Ｒａ＝Ｃ1〜Ｃ６アルキル）から、０〜１００℃で、好適な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、またはそれらの混合物中、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基を用いてアルカリ加水分解し、次いで、塩酸または硫酸等の鉱酸を用いてカルボン酸ナトリウムまたはカリウムを酸性化することにより製造することができる。
【００４５】
あるいは、式ＩＩのエステル（Ｒａ＝Ｃ1〜Ｃ６アルキル）を上記のようなアルカリ加水分解に付して、それぞれ、カルボン酸ナトリウムまたはカリウムを製造し、これを、上記のペプチドカップリング方法の一つを用いて、適切な二級アミンＩＩＩと直接反応させる。
【００４６】
あるいは、式ＩＩのエステル（Ｒａ＝Ｃ1〜Ｃ６アルキル）を、カップリング方法において直接使用してもよい。その場合、アミン誘導体ＩＩＩを、周囲温度で、ジクロロメタンまたはトルエン等の不活性溶媒中、トリメチルアルミニウムで処理したのち、エステル誘導体ＩＩを添加する。
【００４７】
式ＩＩのエステル（Ｒａ＝Ｃ1〜Ｃ６アルキル）は、式ＩＶ：
【００４８】
【化１４】
2009526007.tif 000009
【００４９】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ９は、上記の意味を有する）
のハロゲン化物から、この分野で公知の方法、例えば、パラジウム触媒カルボニル化を使用して製造される。反応は、典型的には、メタノールもしくはエタノール等のアルコール系溶媒またはアルコール系溶媒とトルエンもしくは酢酸エチルのような非プロトン系溶媒との混合物中で、２５℃〜１５０℃の間の温度で、１バール〜１００バールの間の圧力で一酸化炭素の雰囲気下に、塩基、例えば、トリエチルアミンもしくは４−メチルモルホリンの存在下に行われる。典型的に使用されるパラジウム触媒は、二塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、またはジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムである。
【００５０】
式ＩＶのハロゲン化物は、ＩＶａ（７−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）またはＩＶｂ（７−ハロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン）：
【００５１】
【化１５】
2009526007.tif 000010
【００５２】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１７およびＲ１８は、上記の意味を有する）
で表すことができる。
【００５３】
式ＩＶａの７−ハロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンは、式Ｖ：
【００５４】
【化１６】
2009526007.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＢｒであり、Ｒ１７およびＲ１８は、上記の意味を有する）
の２−ハロ−３−ニトロピリジンを、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−７８℃〜０℃の間の温度で、３当量の臭化ビニルマグネシウムと反応させることにより合成することができる。２−ハロ−３−ニトロピリジンは、市販されているか、またはこの分野で公知の方法、例えば、３−ニトロピリジン−２−オンを試薬、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、またはオキシ臭化リンでハロゲン化することを用いて合成することができる。
【００５６】
あるいは、式ＩＶａの化合物は、スキーム１に概括されているように、式ＶＩの３−アミノピリジンから合成することができる。
【００５７】
【化１７】
2009526007.tif 000012
【００５８】
スキーム１の工程１において、３−アミノピリジンＶＩは、適切な試薬、例えば、クロロギ酸メチルまたはクロロギ酸エチルとの反応により、アルキルカーバメートＶＩＩ（Ｒａ＝メチルまたはエチル）に変換される。反応は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、または水素化ナトリウムの存在下に、−２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【００５９】
スキーム１の工程２において、アルキルカーバメートＶＩＩは、フリーのオルト位でヨウ素化されて、４−ヨードピリジンＶＩＩＩをもたらす。この変換は、ＶＩＩを、場合によりＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下に、２当量の適切な塩基、例えば、sec−ブチルリチウムで処理し、ジアニオン中間体を求電子的ヨウ素源、例えば元素状ヨウ素と反応させることにより達成される。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルである。反応温度は、例えば、０℃より低い。
【００６０】
スキーム１の工程３において、４−ヨードピリジンＶＩＩＩを、この分野で周知の方法、例えば、ソノガシラ反応を用いて、トリメチルシリルアセチレンとカップリングすると、４−アルキニルピリジンＩＸが得られる。反応は、好適な触媒系、例えば二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）とヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、溶媒としての液状アミン、例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン中、場合により共溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンの存在下に、０℃〜８０℃の間の温度で行われる。
【００６１】
スキーム１の工程４において、４−アルキニルピリジンＩＸは、この分野で公知の方法を用いて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンＩＶａに変換される。この反応は、好適な試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下に、テトラヒドロフラン等の溶媒中、０℃〜６０℃の間の温度で生起する。
【００６２】
一般式ＩＶｂの７−ハロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンは、スキーム２に概括されているように、２−ハロ−３−ニトロ−４−メチルピリジンＸから合成することができる。
【００６３】
【化１８】
2009526007.tif 000013
【００６４】
スキーム２の工程１において、３−ニトロピリジンＸは、この分野で公知の方法、すなわち、ニトロ還元および引き続くアセチル化を用いて、３−アセトアミドピリジン類縁体ＸＩに変換される。ニトロ基の還元は、還元性金属、例えば鉄、スズ、または塩化スズ（ＩＩ）を用いて、溶媒、例えばジエチルエーテル、酢酸、水、メタノール、またはこれらの混合物中、場合により酸、例えば塩酸または塩化アンモニウムの存在下に、２０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。３−アミノピリジン中間体のアセチル化は、好適なアセチル化試薬、例えば無水酢酸を用いて、場合により共溶媒、例えばトルエンまたはジクロロメタンの存在下に、０℃〜５０℃の間の温度で行われる。
【００６５】
スキーム２の工程２において、３−アセトアミドピリジンＸＩは、この分野で周知の方法、例えば、ニトロソ環化および引き続く脱アセチル化を用いて、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンＩＶｂへ合成される。ニトロソ環化を、好適なニトロソ化剤、例えば亜硝酸イソアミルまたは亜硝酸ナトリウムを用いて、無水酢酸および酢酸カリウム等の塩基の存在下に、ベンゼン等の溶媒中で行うと、アセチル化された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの混合物を与える。この混合物を、２０℃〜１００℃の間の温度で、水性水酸化ナトリウムまたはカリウムで加水分解すると、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンＩＶｂが得られる。
【００６６】
一般式ＩＩＩの二級アミンは、スキーム３に概括されているように合成することができる。
【００６７】
【化１９】
2009526007.tif 000014
【００６８】
化合物ＩＩＩは、当業者に周知の方法を用いて、例えば、ベンズアルデヒド（Ｒ６＝Ｈ）、アルキル−フェニル−ケトン（Ｒ６＝Ｃ1〜Ｃ６アルキル）誘導体ＸＩＩをアミンＸＩＩＩまたはその塩酸塩で還元的アミノ化することにより合成される。反応は、溶媒、例えばメタノール、酢酸、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはそれらの混合物中、好適な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下に、場合により塩化チタン（ＩＶ）のようなルイス酸の存在下に、０℃〜溶媒の沸点の間の温度で行われる。ＸＩＩＩの塩酸塩を使用する場合、反応混合物に、好適な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが加えられる。反応物ＸＩＩおよびＸＩＩＩは、市販されているか、あるいは標準的な方法を用いて、例えば、実験項に記載されているようにして、合成される。
【００６９】
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。
【００７０】
以下の略語が使用される：ＲＴ：室温；ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００７１】
出発化合物の製造
実施例Ｈ１：２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の製造
ＴＨＦ中の（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（４．００ｇ、１９．３mmol）の溶液を、０〜５℃で、ジエチルエーテル（２０mL）中の水素化リチウムアルミニウム（１．６１ｇ、４２．４mmol）の懸濁液に滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物をＲＴにし、次いで、一晩加熱還流した。０℃に冷却後、飽和硫酸ナトリウム水溶液を注意深く加えた。初期の発熱反応が止んだのち、フラスコを周囲温度まで温め、固体の硫酸マグネシウム（乾燥）を加えて懸濁液を乾燥し、続いて、これを濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。溶媒除去後、残渣をジエチルエーテル（５０mL）に溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中２．６Ｍ、８mL）で処理し、乾固するまでエバポレートすると、固体状オレンジ色泡状物がもたらされた。この残渣を、ジクロロメタン（２００mL）に溶解し、水（１００mL）、続いて１Ｍ塩酸水溶液（５０mL）で処理し、１５分間撹拌し、次いで、有機層を分離し、１Ｍ塩酸水溶液（５０mL）で二回目の抽出をした。合わせた水相を、次いで、ジクロロメタン（５０mL）で洗浄し、濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨを１２に調整し、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒をエバポレートしたのち、残渣をジエチルエーテル（５mL）に溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中２．６Ｍ、２mL）で処理し、１０分間撹拌した。析出物を濾集し、乾燥して、標題化合物（６３２mg、１３％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２０８．２（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【００７２】
実施例Ｈ２：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（Ｈ２．１）の製造
ボラン−テトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１３２mL、１３２mmol）を、０〜５℃で３０分かけて、ＴＨＦ（４０mL）中の３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアセトニトリル（４．３７ｇ、２５．８mmol）の溶液に滴下し、次いで、反応混合物をＲＴで２０分間撹拌し、２１時間還流した。反応混合物を次いで０℃に冷却し、メタノール（３０mL）を２〜５℃で４５分かけて加えた。１時間還流後、反応混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、アミンを１Ｍ塩酸水溶液で２回抽出した。合わせた水相を、次いで、濃水酸化ナトリウム水溶液で処理してｐＨを１２に調整し、その後、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状体（４．３ｇ）を得た。これを、ジエチルエーテル（１２５mL）に溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中２．６Ｍ）で処理し、ＲＴで１時間撹拌した。次いで、析出物を濾集して、標題化合物（３．９３ｇ、７３％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）１７４．１（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【００７３】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００７４】
【表１】
2009526007.tif 000015
【００７５】
実施例Ｈ３：２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩の製造
ジメチルスルホキシド（１２mL）中の４−ブロモメチル−１−クロロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．９４ｇ、１４．４mmol）とシアン化ナトリウム（１．０６ｇ、２１．６mmol）の混合物を、５０℃で１時間加熱した。次いで、反応混合物を氷水にあけ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状体として（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセトニトリル（３．１９ｇ、１４．４mmol）を得た。この粗物質を、実施例Ｈ２の一般的な方法に従って、標題化合物に変換した。白色固体、ＭＳ（ＩＳＰ）２２４．１（Ｍ−Ｃｌ）＋。
【００７６】
実施例Ａ１：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］アミン（Ａ１．１）
メタノール（７mL）中の４−tert−ブチル−ベンズアルデヒド（０．６２mL、３．６９mmol）、２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン塩酸塩（６００mg、２．４６mmol）、および炭酸カリウム（３４０mg、２．４６mmol）の混合物を、ＲＴで３０分間撹拌し、続いて、２時間還流した。ＲＴまで冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（１４０mg、３．６９mmol）を加え、反応混合物を３時間還流した。冷却後、反応混合物を、ＲＴで１Ｍ塩酸水溶液（０．５Ｍ）で処理し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチルの間で分配した。有機相を分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン１：４、その後１：２）で精製して、標題化合物（７８４mg、９０％）を得た。淡黄色油状体、ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００７８】
【表２】
2009526007.tif 000016
【００７９】
実施例Ａ２：（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］アミン（Ａ２．１）の製造
メタノール（４．５mL）中の４−tert−ブチルベンズアルデヒド（０．３８mL、２．２５mmol）と２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミン（０．２４mL、１．５０mmol）の溶液を、ＲＴで３０分間撹拌し、続いて、４時間還流した。冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（８５mg、２．２５mmol）をＲＴで加え、次いで５分撹拌後、反応混合物を４時間還流した。ＲＴまで冷却後、反応混合物を、１Ｍ塩酸水溶液（４滴）で処理し、濃縮した。残渣を水／酢酸エチルに溶解した。有機相を分離後、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；酢酸エチル／ヘプタン１：２）で精製して、標題化合物（４５０mg、８９％）を得た。無色粘稠油状体、ＭＳ（ＩＳＰ）３３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００８１】
【表３】
2009526007.tif 000017
【００８２】
実施例Ｐ１：７−クロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（Ｐ１．１）の製造
臭化ビニルマグネシウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１１１mL、１１１mmol）を、ＴＨＦ（２００mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−６−ピコリン（６．１９ｇ、３５．２mmol）の溶液に、−７８℃で滴下した。ドライアイス冷却浴を氷／ＮａＣｌ冷却浴と取り替え、反応混合物を１８時間かけてＲＴにし、次いで、反応混合物を２０％塩化アンモニウム水溶液（２１０mL）で注意深く処理した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチルグラジエント）で、標題化合物（２．５８ｇ、４４％）を得た。オレンジ色固体、ＭＳ（ＥＩ）１６６．１（１００、Ｍ＋）。
【００８３】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００８４】
【表４】
2009526007.tif 000018
【００８５】
実施例Ｐ２：７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンの製造
ａ）（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル：ピリジン（３．９８ｇ、５０．４mmol）とクロロギ酸メチル（２．６２ｇ、２７．７mmol）を０℃で、ジクロロメタン（１００ml）中の３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジン（４．９５ｇ、２５．２mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間、ＲＴで撹拌し、次いで、０℃に冷却し、ピリジン（３．９８ｇ、５０．４mmol）およびクロロギ酸メチル（０．９５ｇ、１０mmol）で処理した。反応混合物をＲＴで２４時間、還流で２．５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと１０％炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分配した。有機層を、１０％クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル４：１）で、標題化合物（４．４７ｇ、７０％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＥＩ）２１９．１（１００）、２５４．１（２８、Ｍ＋）。
【００８６】
ｂ）（２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル：二級ブチルリチウム溶液（シクロヘキサン中１．３Ｍ、７．５５mL、５．８１mmol）を、−７８℃で、ＴＨＦ（５０mL）中の（２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（１．００ｇ、３．９３mmol）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．１４ｇ、９．８２mmol）の溶液に加えた。溶液を、−１０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に再び冷却し、ＴＨＦ（２０mL）中のヨウ素（１．６６ｇ、６．５２mmol）の溶液で処理した。−１０℃で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルと３０％亜硫酸ナトリウム水溶液の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）で、標題化合物（８１０mg、５４％）を得た。白色固体、ＭＳ（ＥＩ）３４５．０（１００）、３７９．９（２、Ｍ＋）。
【００８７】
ｃ）７−クロロ−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン：トリエチルアミン（４２mL）中の二塩化ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２mg、７４μmol）とヨウ化銅（Ｉ）（１４mg、７４μmol）の溶液をアルゴンで１０分間パージし、２０分間加熱還流した。０℃に冷却後、（２−クロロ−４−ヨード−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸メチルエステル（２．８３ｇ、７．４４mmol）およびトリメチルシリルアセチレン（８７７mg、８．９３mmol）を加えた。反応混合物を１時間かけてＲＴにし、４０℃で１時間加熱し、その後、酢酸エチルと半飽和塩化アンモニウム水溶液の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、０℃でフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１４．９mL、１４．９mmol）で処理した。反応混合物を１時間かけてＲＴにし、３０分間４０℃で加熱し、その後、酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル４：１）で、標題化合物（１．１３ｇ、６５％）を得た。淡黄色固体、ＭＳ（ＥＩ）２２０．１（１００、Ｍ＋）。
【００８８】
実施例Ｐ３：２−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジンの製造
亜硝酸tert−ブチル（９９０mg、９．６０mmol）を、アセトニトリル（２５mL）中の２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジン（１．００ｇ、５．７６mmol）と臭化銅（ＩＩ）（１．５６ｇ、６．９１mmol）の撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下に６５℃で少量ずつ加え、３０分間撹拌を続けた。冷却後、反応混合物を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント）で、標題化合物（１．１１ｇ、８１％）を得た。黄色固体、ＭＳ（ＥＩ）２３５．９／２３７．９（７８／１００、Ｍ＋）。
【００８９】
実施例Ｅ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（Ｅ１．１）の製造
メタノール（３mL）とトルエン（３mL）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（J. Org. Chem. 2002, 67, 2345；２００mg、１．３１mmol）、トリエチルアミン（５４９mg、５．４３mmol）および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５４mg、６６μmol）を、一酸化炭素雰囲気（５０バール）下に１１０℃で１７時間撹拌した。冷却し、揮発性物質をエバポレート後、残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチルグラジエント）で、標題化合物（１９４mg、８４％）を得た。オフホワイト固体、ＭＳ（ＥＩ）１１８．１（１００）、１４６．１（２６）、１７６．２（３５、Ｍ＋）。
【００９０】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００９１】
【表５】
2009526007.tif 000019
【００９２】
実施例Ｃ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の製造
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（実施例Ｅ１、５０mg、０．２８mmol）をＴＨＦ（０．５７mL）に溶解し、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．５７mL、１．１mmol）で処理し、次いで、１時間後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。水層をエバポレートし、残渣をメタノールに溶解し、濾過した。濾液をエバポレートして、標題化合物（７１mg）を得たが、これは、不特定量の塩化カリウムを含有していた。ＭＳ（ＥＩ）１１８．１（１００）、１６２．１（５３、Ｍ＋）；１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：８．３０−８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝３．０，１Ｈ）。
【００９３】
式Ｉの化合物の製造
【００９４】
実施例Ｂ１：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド（Ｂ１．１）
トリメチルアルミニウム溶液（ヘプタン中２Ｍ、０．１４mL、０．２８mmol）を、ＲＴで、ジクロロメタン（０．７mL）中の（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（１００mg、０．２８mmol）の溶液に加え、次いで、１５分後、ジクロロメタン中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（５０mg、０．１４mmol）の溶液を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと２Ｍ塩酸水溶液の間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートし、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチルグラジエント）に付して、標題化合物（７０mg、５０％）を得た。白色泡状体、ＭＳ（ＩＳＰ）４９８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【００９６】
【表６】
2009526007.tif 000020
2009526007.tif 000021
2009526007.tif 000022
【００９７】
実施例Ｂ２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミド（Ｂ２．１）
（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３−ジフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（９０mg、０．２７mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（７４mg、０．７３mmol）、およびＨＢＴＵ（１３９mg、０．３７mmol）を、ＲＴで、ＤＭＦ（３mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（６６mg）の溶液に加え、次いで、６４時間後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント）で、標題化合物（１０８mg、２工程で８６％）を得た。淡黄色油状体、ＭＳ（ＩＳＰ）４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例Ｂ３：４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミド（Ｂ３．１）
ＴＨＦ（０．７mL）中の４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（５０mg、０．２４mmol）の溶液を、２Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．２４mL、０．４８mmol）で処理し、ＲＴで９０分間撹拌した。次いで、反応混合物をエバポレートし、残渣をＤＭＦ（３．２mL）に溶解し、（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン（９８mg、０．２６mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（７３mg、０．７２mmol）、およびＨＢＴＵ（１３７mg、０．３６mmol）で処理した。１６時間後、反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配し、有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、エバポレートした。残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル９７：３）で、標題化合物（９５mg、７４％）を得た。白色泡状体、ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
上記の手順と同様にして、以下の化合物を製造した：
【０１００】
【表７】
2009526007.tif 000023
2009526007.tif 000024
2009526007.tif 000025
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【０１０１】
実施例Ｂ４：７−｛（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−カルバモイル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸メチルエステル（Ｂ４．１）
メタノール（１．５mL）とトルエン（１．５mL）中の５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−ベンジル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（１１２mg、０．２１８mmol）、トリエチルアミン（５５mg、０．５４mmol）および二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（２８mg、３４μmol）を、一酸化炭素雰囲気（５０バール）下に１３０℃で２４時間撹拌した。冷却し、揮発性物質をエバポレート後、残渣のクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−ジクロロメタングラジエント）で、標題化合物（１１mg、９％）を得た。淡黄色油状体、ＭＳ（ＩＳＰ）５３８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
式Ｉで示される化合物は、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤である。
【０１０３】
アテローム硬化症およびそれに関連する冠動脈性心臓疾患は、先進工業国における死亡の主な原因である。冠動脈性心臓疾患を発症するリスクは、特定の血漿脂質レベルに強く相関することが示されている。脂質は、リポタンパク質により血中で輸送される。リポタンパク質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリドおよびコレステロールエステル）の核および極性脂質（リン脂質および非エステル化コレステロール）の外皮である。核の脂質含量が異なる、３つの異なる種類の血漿リポタンパク質：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）；同じくコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）；およびトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低比重リポタンパク質（ＶＬＤＬ）が存在する。その異なるリポタンパク質は、異なる浮遊密度または寸法に基づいて分離することができる。
【０１０４】
心臓血管疾患を発症するリスクに対しては、高レベルのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドは正の相関があるが、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は負の相関がある。
【０１０５】
血漿リポタンパク質代謝は、肝臓と他の組織との間のコレステロールの流れとして記載することができる。ＬＤＬ経路は、ＶＬＤＬが肝臓から分泌され、ＬＤＬによってコレステロールを組織に送達することに対応する。ＬＤＬ異化の変化により、過剰なコレステロールが血管壁に取り込まれて、泡沫細胞およびアテローム性硬化が形成され得る。逆の経路は、末梢組織から遊離コレステロールがＨＤＬにより移動してコレステロールを肝臓に送達し、最終的に胆汁と共に排泄させることである。ヒトにおいては、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分は、ＨＤＬからＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路に転送される。この転送は、７０，０００ダルトンの血漿糖タンパク質のコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を介して行われる。
【０１０６】
ＣＥＴＰ欠損に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高レベル（＞６０mg／dL）のＨＤＬ−コレステロールおよび低い心臓血管リスクを特徴とする。そのような所見は、ＣＥＴＰ阻害を有効な治療方法として強く支持して論じている、ウサギにおける薬理学的に仲介されたＣＥＴＰ阻害の研究と一致している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406: 203-207 (2000)］。
【０１０７】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇治療は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、服薬遵守を低くする重大な忍容性の問題がある。フィブラートおよびＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールを軽度にしか上昇させない（−１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる良好な忍容性の薬剤に対する、顕著な未対処の医療的な要求が存在する。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下、およびＬＤＬ−Ｃの上昇である。リポタンパク質プロファイルに対するこの作用は、特に、脂質プロファイルで冠動脈性心臓疾患のリスクが高い対象者において、アテローム誘発性（pro-atherogenic）になると考えられる。したがって、ＣＥＴＰ活性を阻害することにより、この関係をより低いリスクの方向に転換し、最終的に冠動脈性心臓疾患および関連の死亡から防御する可能性がある。
【０１０８】
このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症の治療および／または予防用の医薬として有用である。
【０１０９】
さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物と併用してもよく、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤（bile acid sequestrant）である。
【０１１０】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防用の医薬としての使用が好ましい。
【０１１１】
したがって、本発明は、上で定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または助剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１１２】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、上で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。
【０１１３】
他の実施態様において、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防の方法に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防の方法が好ましい。
【０１１４】
本発明は、さらに、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１５】
加えて、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉの化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１６】
加えて、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物との併用に有用であり、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤である。
【０１１７】
それゆえ本発明は、上で定義された式Ｉの化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【０１１８】
さらに、本発明は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症などの疾患の治療および／または予防のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤と組み合わせての、上で定義された式Ｉの化合物の使用、ならびに対応する医薬の製造のためのそのような組み合わせの使用に関する。
【０１１９】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であることが見出された。
【０１２０】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を測定するために実施した。
【０１２１】
ＣＥＴＰ阻害剤の活性は、緩衝液アッセイシステムを用いて測定した。部分精製したＣＥＴＰは、放射線標識コレステリルエステルをＨＤＬドナー粒子からビオチン標識ＬＤＬ受容体粒子に転送した。ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを添加することにより、反応を停止させた。これらのビーズがビオチン化受容体粒子を捕捉し、転送された放射線活性を測定した。アッセイシステムは、購入して、製造業者（Amersham Biosciences）の注意書きに従って実施した。化合物の阻害活性は、ドナーおよび受容体粒子と共にＣＥＴＰを含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０１２２】
次いで、ＣＥＴＰの供給源がヒトリポタンパク質欠乏血清（ＬＰＤＳ）であったこと以外は上記と同様であるアッセイを使用して、化合物の活性を血漿の存在下で測定した。化合物の阻害活性は、化合物以外のアッセイ成分を全て含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０１２３】
後者のアッセイ条件下で、本発明の化合物は、約１nM〜約１０μM、例えば約１nM〜約１μM、例えば約１nM〜約２００nMの範囲内のＩＣ50値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物の測定値を示す。
【０１２４】
【表８】
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【０１２５】
式Ｉの化合物のインビボ（生体内）活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した。
標準食を摂取している雄ゴールデンシリアハムスター（６週齢、１００〜１３０ｇ）に、午前に、適切な賦形剤を用いた強制経口投与により化合物を摂取させ、２時間後にイソフルラン麻酔下に、後眼窩出血により、また７時間後に動物を屠殺して採血した。低速遠心法を用いて血液から血漿を分離し、血漿中のＣＥＴＰ活性を、希釈した血漿がＬＰＤＳに取って代わったこと以外は上記と同様に放射線ＣＥＴＰ活性アッセイを使用して測定した。インビボＣＥＴＰ阻害は、プラセボ処置動物の血漿ＣＥＴＰ活性と比較した、処置動物の血漿に残留するＣＥＴＰ活性として表した。
【０１２６】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性は、化合物を７日間毎日投与した後にハムスターで測定することができる。雄ハムスターを３〜４日間順化させて、１日あたり餌１０ｇおよび水１０ｇで作製したペーストとして飼料を摂取させる。その後、化合物をこのペーストに混合して、適量の化合物を含むものを分割して７日間毎朝与える。あるいは、化合物を適切な賦形剤を用いた強制経口投与により与える。化合物処置の前に後眼窩出血により採血し、また処置の終了時に屠殺した動物から採血する。低速遠心法により血漿を血液から分離し、また選択した臓器（例えば、肝臓、脂肪、脳など）を採取する。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、およびトリグリセリドを測定することにより、血漿脂質レベルに対する化合物の作用を測定する。例えば、SMART（商標）システム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーを利用して、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃを定量する。各ピークに対するガウス分布を推定し、非線形最少二乗法曲線適合法を用いて曲線下面積を計算して、リポタンパク質分布を計算する。血漿試料を用いて、上記のようにＣＥＴＰ活性をも定量する。血漿および選択した組織（例えば、肝臓、脂肪、心臓、筋肉および脳）中の化合物の濃度をも測定する。
【０１２７】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性は、コレステロール／脂肪摂取ハムスターでも測定することができる。プロトコルは、動物を１０％（w/w）飽和脂肪および０．０５％（w/w）コレステロールを加えた飼料で飼育したこと以外は、上記と同様である。動物は、化合物投与の開始前２週間はこの高脂肪食を摂取し、試験期間をとおしてこの飼料を摂取し続けた。処置前２週間で、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが上昇し、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下をよりうまく評価することができた。
【０１２８】
ＨＤＬ−Ｃを急激に上昇させるその能力における化合物の有効性は、カニクイザルで評価することができる。動物を、標準的な霊長類用の維持飼料で飼育した。化合物を適切な賦形剤と配合し、強制経口投与により動物に投与する。化合物投与前と投与後数回（通常は３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、および２４時間）、採血する。低速遠心法により血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性および血漿脂質を定量した。この単回投与の後のＨＤＬ−Ｃ上昇を測定することにより、化合物の能力および有効性を評価することができる。そのような薬物動態モデルにおいて、薬理学的効果の速度論と共にその程度を評価することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与、または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリーム、またはオイルの形態で）投与することができる。
【０１３０】
医薬製剤の製造は、式Ｉの上記の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、適切な非毒性で不活性な治療適合性固体または液体担体材料、および所望であれば、通常の医薬助剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者によく知られた手法で実施することができる。
【０１３１】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。すなわち、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は必要ではない）。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０１３２】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬助剤として考慮される。
【０１３３】
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動しうるが、当然のことながら、個々の特定の症例の各要件に適合させられる。成人患者では、一日用量約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが考慮される。投与量に応じて、一日用量を複数の用量単位で投与することが簡便である。
【０１３４】
医薬製剤は、簡便には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、例えば０．５〜１００mg含む。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしながら、それらは、発明の範囲を一切限定するものではない。
【０１３６】
実施例Ａ：フィルムコーティング錠剤
【０１３７】
【表９】
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【０１３８】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記フィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０１３９】
実施例Ｂ：カプセル剤
【０１４０】
【表１０】
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【０１４１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０１４２】
実施例Ｃ：注射剤
【０１４３】
【表１１】
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【０１４４】
実施例Ｄ：軟ゼラチンカプセル剤
【０１４５】
【表１２】
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【０１４６】
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【国際調査報告】
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