(57)【要約】  式Ｉ：  【化１】2009535400.tif 000343で示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、加えて、本化合物を含む医薬組成物は、製造される（式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は本明細書において定義された通りであり、塩も同様である）。これらは、痛みの治療、具体的には痛みの管理において有用である。
2009535400.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009535400.tif 000335
で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、それらの混合物。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシから選択され、ここにおいて該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシは、場合により、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、および、−ＣＮから選択された１またはそれ以上の基で置換され；または、Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルであり；そして、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および、−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され、ただし、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ2およびＲ3が、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニルを形成する場合；Ｒ1は、４−アミノ−５−クロロ−２−アルコキシルフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルコキシフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルキル−アルコキシ−フェニル、４−ブトキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、および、７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルではない。
【請求項２】
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、エチル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルは、場合により、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択された１またはそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニルは、場合により、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択された１またはそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
以下から選択される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩：
トランス−（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−５−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−［−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−６−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
トランス−（＋／−）−２−｛［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］イソニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−４−アセチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−１−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］インダン−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルアミド；
トランス−（＋／−）−１−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−４−（エチルチオ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−５−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−フェニル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−シアノベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−６−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−３−（２−チエニル）プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−２−（１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４，６−ジメチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−５−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−６−（エチルチオ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−１−エチル−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−エトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−プロピルベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ヘキサンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−３−フェニル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（±）−Ｎ−２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−ブロモベンズアミド；
トランス−（±）−（Ｎ−２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−シアノベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［（２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［（２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−クロロベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド；
トランス（±）−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス（±）−［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ブチル（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［２−（３−チエニルメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
トランス−（＋／−）−メチル３−（｛［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート；
トランス−（＋／−）−５−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルフォンアミド；
トランス−（＋／−）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−プロピルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−イソブチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（４−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（エチルチオ）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３−フルオロイソニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）クロマン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４，６−ジメチルニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド；
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ２−アセチル−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）グリシンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド；
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
４−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（エチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−［（イソブチリルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド。
【請求項８】
式Ｖ：
【化２】
2009535400.tif 000336
で示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、それらの混合物。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして、
Ｒ4は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）nＯＲ、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルであり；ただし、
Ｒ1は、４−アミノ−５−クロロ−２−アルコキシルフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルコキシフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルキル−アルコキシ−フェニル、４−ブトキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、および、７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルではない。
【請求項９】
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ3〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ3〜6アルキルは、場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルから選択される１またはそれ以上の基で置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、エチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、エチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは、場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルから選択される１またはそれ以上の基で置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ4は、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
痛みを治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
アルツハイマー病を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
統合失調症を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物、および、製薬上許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
温血動物における痛みの治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項１９】
温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２０】
温血動物における統合失調症の治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009535400.tif 000337
で示される化合物と、Ｒ1−ＣＯＣｌまたはＲ1−ＣＯＯＨで示される化合物とを反応させることを含む、式ＩＩ：
【化４】
2009535400.tif 000338
で示される化合物の製造方法。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシから選択され、ここにおいて該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシは、場合により、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、および、−ＣＮから選択される１またはそれ以上の基で置換され；または、Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルであり；ただし、
Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニルを形成する場合；Ｒ1は、４−アミノ−５−クロロ−２−アルコキシルフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルコキシフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルキル−アルコキシ−フェニル、４−ブトキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、および、７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルではない。
【請求項２２】
式ＩＩＩ：
【化５】
2009535400.tif 000339
で示される化合物と、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌで示される化合物とを反応させることを含む、式ＩＶ：
【化６】
2009535400.tif 000340
で示される化合物の製造方法。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシから選択され、ここにおいて該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシは、場合により、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、および、−ＣＮから選択される１またはそれ以上の基で置換され；または、Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルである。
【請求項２３】
式ＩＩＩ：
【化７】
2009535400.tif 000341
で示される化合物と、Ｒ1ＮＣＯとを反応させることを含む、式ＶＩ：
【化８】
2009535400.tif 000342
で示される化合物の製造方法。
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシから選択され、ここにおいて該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシは、場合により、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、および、−ＣＮから選択される１またはそれ以上の基で置換され；または、Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして、
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルである。
【請求項２４】
温血動物における不安の治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
温血動物におけるうつ病の治療方法であって、このような治療が必要な該動物に、治療上有効な量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、合衆国法典第３５巻１１９条（ｅ）に基づいて２００６年５月２日付けで出願された出願番号第６０／７４６，１８７号（参照によりその全体を本発明に含める）への優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
１．発明の分野
本発明は、ムスカリン様受容体のアゴニストに関する。本発明はまた、このようなアゴニストを含む組成物、および、それらを用いたムスカリン様受容体が介在する病気の治療方法を提供する。具体的には、本発明は、痛み、アルツハイマー病、および／または、統合失調症の治療に有効な化合物に関する。
【０００３】
２．関連技術の考察
神経伝達物質であるアセチルコリンは、２タイプのコリン作用性の受容体：ニコチン様受容体のうちイオンチャンネル型のファミリー、および、ムスカリン様受容体の代謝型のファミリーに結合する。ムスカリン様受容体は、細胞質膜結合型のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の大規模なスーパーファミリーに属しており、加えて、種および受容体サブタイプにわたり非常に高度な相同性を示す。これらのＭ１−Ｍ５ムスカリン様受容体は、中央から末梢に至る組織にわたり興奮性および抑制性の制御を働かせ、心拍数、興奮、認知、感覚の処理および運動の制御などの多数の生理学的な機能に参加する副交感神経系内で優勢に発現される。
【０００４】
一世紀以上にわたり、ムスカリン様アゴニスト、例えばムスカリンおよびピロカルピン、ならびにアンタゴニスト、例えばアトロピンが知られているが、その受容体サブタイプに選択的な化合物の発見についての前進はほとんどなされていないため、個々の受容体に特異的な機能を割り当てることを難しくしている。例えば、ＤｅＬａｐｐ，Ｎ．等，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ”，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３（２３），４３３３〜４３５３頁（２０００）；Ｈｕｌｍｅ，Ｅ．Ｃ．等”，Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅｓ”，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３０，６３３〜６７３頁（１９９０）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｐ．等”，Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，Ｃｏｕｐｌｉｎｇ，ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．，５８，３１９〜３７９頁（１９９３）；Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ，Ｍ．Ｐ．等，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，５０，２７９〜２９０頁（１９９８）を参照。
【０００５】
受容体のムスカリン様ファミリーは、ＣＯＰＤ、喘息、失禁症、緑内障、統合失調症、アルツハイマー病（ＡｃｈＥ阻害剤）、および、痛みに有力な薬物などの様々な病気に用いられる多数の薬理作用のある物質の標的である。
【０００６】
例えば、直接的に作用するムスカリン様受容体アゴニストは、様々な急性の痛みの動物モデルにおいて抗侵害性であることが示されている（Ｂａｒｔｏｌｉｎｉ  Ａ．，Ｇｈｅｌａｒｄｉｎｉ  Ｃ．，Ｆａｎｔｅｔｔｉ  Ｌ．，Ｍａｌｃａｎｇｉｏ  Ｍ．，Ｍａｌｍｂｅｒｇ−Ａｉｅｌｌｏ  Ｐ．，Ｇｉｏｔｔｉ  Ａ．Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｔｉｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０５：７７〜８２，１９９２．；Ｃａｐｏｎｅ  Ｆ．，Ａｌｏｉｓｉ  Ａ．Ｍ．，Ｃａｒｌｉ  Ｇ．，Ｓａｃｅｒｄｏｔｅ  Ｐ．，Ｐａｖｏｎｅ  Ｆ．Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｆｏｒｍａｌｉｎ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｒａｔｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．８３０：２９２〜３００，１９９９）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
いくつかの研究では、慢性または神経因性疼痛の状態におけるムスカリン様受容体活性化の役割を試験してきた。これらの研究では、直接的および間接的なコリン作用性の傾向の上昇が、ラットの神経因性疼痛の脊髄神経結紮モデルにおける髄腔内投与後の接触性アロディニアを改善することを示しており、これらの作用は、ムスカリン様アンタゴニストによって再び逆戻りする（Ｈｗａｎｇ  Ｊ．−Ｈ．，Ｈｗａｎｇ  Ｋ．−Ｓ．，Ｌｅｅｍ  Ｊ．−Ｋ．，Ｐａｒｋ  Ｐ．−Ｈ．，Ｈａｎ  Ｓ．−Ｍ．，Ｌｅｅ  Ｄ．−Ｍ．Ｔｈｅ  ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ  ９０：４９２〜４９４，１９９９；Ｌｅｅ  Ｅ．Ｊ．，Ｓｉｍ  Ｊ．Ｙ，Ｐａｒｋ  Ｊ．Ｙ．，Ｈｗａｎｇ  Ｊ．Ｈ．，Ｐａｒｋ  Ｐ．Ｈ．，Ｈａｎ  Ｓ．Ｍ．Ｉｎｔｒａｔｈｅｃａｌ  ｃａｒｂａｃｈｏｌ  ａｎｄ  ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ａ  ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ａｎｔｉａｌｌｏｄｙｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｉｎ  ｒａｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｎｅｒｖｅ  ｌｉｇａｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ．Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ  ４９：１７８〜８４，２００２）。従って、ムスカリン様受容体の直接的または間接的な活性化は、いずれも急性の鎮痛活性を惹起し、神経因性疼痛を改善することが示されている。ムスカリン様アゴニストおよびＡＣＨＥ−Ｉｓは、ヒトに投与すると有害反応の多血症を誘導するというそれらの性質のために、臨床的に広く用いられていない。このような望ましくない副作用としては、いくつかある有害反応のなかでも、過剰な唾液分泌および発汗、強化された胃腸運動、および、徐脈が挙げられる。これらの副作用は、全身にわたる受容体のムスカリン様ファミリーの遍在的な発現に関連する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
実施態様の説明
これまで、ムスカリン様受容体の５種のサブタイプ（Ｍ１−Ｍ５）が、体内で分配が差異的な様々な種からクローニングされ、配列解析されている。
【０００９】
それゆえに、例えば、心臓、胃腸または腺の機能を制御するムスカリン様受容体を活性化しないで、中枢神経の機能を制御するムスカリン様受容体を選択的に調節することが可能な分子を提供することが望ましい。
【００１０】
さらに、ムスカリン様受容体が介在する病気の治療方法に対する必要性もある。
【００１１】
さらに、サブタイプＭ１〜Ｍ５に対して選択的なムスカリン様受容体の調節因子に対する必要性もある。
【００１２】
用語「Ｃm〜n」または「Ｃm〜n基」は、ｍ〜ｎ個の炭素原子を有するあらゆる基を意味する。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜約１２個の炭素原子を含む飽和した１価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。アルキルの説明に役立つ例としては、これらに限定されないが、Ｃ1〜6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、および、ヘキシル、ならびにそれより長いアルキル基、例えばヘプチル、および、オクチルが挙げられる。アルキルは、非置換であってもよいし、または、１または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１４】
用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、および、少なくとも２個から約１２個までの炭素原子を含む１価の直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。アルケニルの二重結合は、非共役であってもよいし、または、その他の不飽和の基と共役していてもよい。適切なアルケニル基としては、これらに限定されないが、Ｃ2〜6アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。アルケニルは、非置換であってもよいし、または、１または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
用語「シクロアルキル」は、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む飽和の１価の環を含む炭化水素ラジカルを意味する。シクロアルキルの例としては、これらに限定されないが、Ｃ3〜7シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および、シクロヘプチル、ならびに、飽和の環状および二環式テルペンが挙げられる。シクロアルキルは、非置換であってもよいし、または、１または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、単環式の環であるか、または、二環式の環である。
【００１６】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、および、少なくとも３個から約１２個までの炭素原子を含む１価の環を含む炭化水素ラジカルを意味する。
【００１７】
用語「アリール」は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１個またはそれ以上の多価不飽和の炭素環を有し、および、５個から約１４個までの炭素原子を含む１価の炭化水素ラジカルを意味する。
【００１８】
用語「複素環」は、環構造の一部として、独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、および、環中に少なくとも３〜約２０個の原子を含む環を含む構造または分子を意味する。複素環は、飽和していていもよいし、または、１またはそれ以上の二重結合を含む不飽和でもよく、さらに複素環は、１個より多くの環を含んでいてもよい。複素環が１個より多くの環を含む場合、その環は、縮合していてもよいし、または、縮合していなくてもよい。縮合した環は、一般的に、双方の間で２個の原子を共有している少なくとも２個の環を意味する。複素環は芳香族の特徴を有していてもよいし、または、芳香族の特徴を有していなくてもよい。
【００１９】
用語「ヘテロ芳香族」は、環構造の一部として、独立してＮ、Ｏ、ＰおよびＳから選択される１個またはそれ以上の多価のヘテロ原子を有し、および、環中に少なくとも３個〜約２０個の原子を含む環を含む構造または分子を意味し、ここでこの環を含む構造または分子は、芳香族の特徴（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
【００２０】
用語「ヘテロ環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」または「ヘテロシクロ」は、複素環から１個またはそれ以上の水素を除去することによって誘導されたラジカルを意味する。
【００２１】
用語「ヘテロシクリル」は、複素環から１個の水素を除去することによって誘導された１価のラジカルを意味する。
【００２２】
用語「ヘテロシクリレン」は、複素環から２個の水素を除去することによって誘導された２価のラジカルを意味し、これは、２つの構造を一緒に連結させるのに役立つ。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリルを意味する。
【００２４】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、炭素および水素原子、ならびに、窒素、酸素および硫黄から選択された少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含み、さらに、不飽和を有さない単環式または多環式の環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、および、ピラニルが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換であってもよいし、または、１または２個の適切な置換基で置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式の環であり、より好ましくは単環式の環であり、ここにおいてこれらの環は、３〜６個の炭素原子を含み、本明細書でＣ3〜6ヘテロシクロアルキルと述べられている１〜３個のヘテロ原子を形成する。
【００２５】
用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特徴を有するヘテロシクリレンを意味する。
【００２６】
用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特徴を有さないヘテロシクリレンを意味する。
【００２７】
用語「６員環」は、６個の環原子を含む環を有する基を意味する。
【００２８】
用語「５員環」は、５個の環原子を含む環を有する基を意味する。
【００２９】
５員環であるヘテロアリールは、５個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここにおいて１、２または３個の環原子は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
【００３０】
典型的な５員環であるヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および、１，３，４−オキサジアゾリルである。
【００３１】
６員環であるヘテロアリールは、６個の環原子を有する環を含むヘテロアリールであり、ここにおいて１、２または３個の環原子は、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される。
【００３２】
典型的な６員環であるヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、および、ピリダジニルである。
【００３３】
複素環としては、例えば、単環式の複素環、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフランテトラヒドロフラン、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈａｎｅ）、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピンホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、および、ヘキサメチレンオキシドが挙げられる。
【００３４】
加えて、複素環としては、芳香族の複素環、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、および、１，３，４−オキサジアゾールが挙げられる。
【００３５】
加えて、複素環は、多環式複素環、例えばインドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、および、キノリジジンも包含する。
【００３６】
上述の多環式複素環に加えて、複素環としては、２個またはそれ以上の環同士が縮合した多環式複素環も挙げられ、これらは、両方の環に共通の１個より多くの結合、および、両方の環に共通の２個より多い原子を含む。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが挙げられる。
【００３７】
ヘテロシクリルとしては、例えば、単環式ヘテロシクリル、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル（ｔｈｉｏｐｈａｎｙｌ）、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、および、ヘキサメチレンオキシジルが挙げられる。
【００３８】
加えて、ヘテロシクリルとしては、芳香族ヘテロシクリルまたはヘテロアリール、例えばピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、および、１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。
【００３９】
加えて、ヘテロシクリルは、多環式ヘテロシクリル（芳香族、または、非芳香族の両方を含む）、例えばインドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアンスレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、および、キノリジジニルを包含する。
【００４０】
上述の多環式ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルとしては、２個またはそれ以上の環同士が縮合した多環式ヘテロシクリルが挙げられ、これらは、両方の環に共通の１個より多くの結合、および、両方の環に共通の２個より多い原子を含む。このような架橋された複素環の例としては、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル；および、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが挙げられる。
【００４１】
用語「アルコキシ」は、一般式−Ｏ−Ｒで示されるラジカルを意味し、ここにおいてＲは、炭化水素ラジカルから選択される。典型的なアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、および、プロパルギルオキシが挙げられる。
【００４２】
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、および、ヨウ素が挙げられる。
【００４３】
「ＲＴ」または「ｒｔ」は、室温を意味する。
【００４４】
一形態において、本発明の実施態様は、式Ｉで示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、それらの混合物を提供する：
【化１】
2009535400.tif 000003
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシから選択され、ここにおいて該Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、および、Ｃ1〜6アルコキシは、場合により、アミノ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、および、−ＣＮから選択された１またはそれ以上の基で置換され；または、Ｒ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換され；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルであり；そして、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、および、−Ｓ（＝Ｏ）2−から選択され、ただし、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ2およびＲ3が、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｄｉｎｙｌ）を形成する場合；Ｒ1は、４−アミノ−５−クロロ−２−アルコキシルフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルコキシフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルキル−アルコキシ−フェニル、４−ブトキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル（ｂｅｎｚｙｏｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）、および、７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルではない。
【００４５】
特に具体的な実施態様において、式ＩのＲ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共にヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換される。
【００４６】
その他の実施態様において、式ＩのＲ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択された１またはそれ以上の基で置換される。
【００４７】
その他の具体的な実施態様において、式ＩのＲ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、エチル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル（１Ｈ−ｐｙｒｏｚｏｌ−１−ｙｌ）、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルで置換される。
【００４８】
その他の具体的な実施態様において、式ＩのＲ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニル、１，４−ジオキソ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル、ピペラジニル、メチル（２−フェニルエチル）アミノ、メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ、（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ、メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ、メチル（３−メチルブチル）アミノ、メチル（プロピル）アミノ、メチル（ブチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、ジエチルアミノ、ベンジル（メチル）アミノ、モルホリン−４−イル、ピロリジン−１−イル、および、アゼパン−１−イルは、場合により、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択された１またはそれ以上の基で置換される。
【００４９】
別の具体的な実施態様において、式ＩのＲ2およびＲ3は、それらに結合している窒素と共に、ピペリジニルから選択された基を形成し、ここにおいてピペリジニルは、場合により、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択された１またはそれ以上の基で置換されていてもよい。
【００５０】
さらなる具体的な実施態様において、本化合物は、以下の化合物、および、それらの製薬上許容できる塩から選択される：
トランス−（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−５−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００５１】
トランス−（＋／−）−３−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−［−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００５２】
トランス−（＋／−）−６−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−ピリジン−３−イルアセトアミド；
トランス−（＋／−）−２−｛［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（アミノスルホニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−モルホリン−４−イル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］イソニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾチオフェン−３−カルボキサミド；
【００５３】
トランス−（＋／−）−４−アセチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−［（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−１−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］インダン−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−［（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルアミド；
トランス−（＋／−）−１−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−７−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ピラジン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−４−（エチルチオ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００５４】
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−４−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−５−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−フェニル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−シアノベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
【００５５】
トランス−（＋／−）−６−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−２，５−ジフルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−３−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−３−（２−チエニル）プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−２−（１−ベンゾフラン−４−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−３−ピリジン−３−イルプロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４，６−ジメチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
【００５６】
トランス−（＋／−）−３−（５−メチル−２−フリル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−シクロプロピル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−５−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−６−（エチルチオ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−５−（トリフルオロメチル）−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
【００５７】
トランス−（＋／−）−３−クロロ−４−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−１−エチル−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−５−エトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２−フルアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−３−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００５８】
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−プロピルベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ヘキサンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−２−オキソ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−（４−エトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド；
トランス−（＋／−）−３−フェニル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］イソオキサゾール−５−カルボキサミド；
トランス−（＋／−）−２−メトキシ−５−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
【００５９】
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
【００６０】
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス（±）６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（−２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス（±）６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
【００６１】
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
【００６２】
トランス−（±）−Ｎ−２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−ブロモベンズアミド；
トランス−（±）−（Ｎ−２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−３−（２−メトキシフェニル）プロパンアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−シアノベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［（２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−フルオロベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［（２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−クロロベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンズアミド
トランス−（±）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ベンズアミド；
トランス（±）［−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（±）−［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
【００６３】
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−ベンジルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（２−フェニルエチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［（４−エチルベンジル）（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（１−メチルピロリジン−３−イル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（３−メチルブチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［メチル（プロピル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ベンジル（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
【００６４】
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［２−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ブチル（メチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［ブチル（エチル）アミノ］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［２−（３−チエニルメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００６５】
シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素；
トランス−（＋／−）−２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド；
トランス−（＋／−）−メチル  ３−（｛［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミノ｝スルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート；
【００６６】
トランス−（＋／−）−５−［２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］チオフェン−２−スルフォンアミド；
トランス−（＋／−）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］メタンスルホンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド；
【００６７】
トランス−（＋／−）−Ｎ−２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−プロピルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−イソブチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝プロパンアミド；
トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンズアミド；
トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
【００６８】
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（４−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（エチルチオ）ニコチンアミド；
【００６９】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
【００７０】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロペンチルプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド；
４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
【００７１】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−フェニルアセトアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３−フェニルプロパンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３−フルオロイソニコチンアミド塩酸塩；
（２Ｓ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）クロマン−２−カルボキサミド塩酸塩；
（２Ｒ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）クロマン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４，６−ジメチルニコチンアミド塩酸塩；
【００７２】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２，７−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−（３−メトキシフェニル）アセトアミド塩酸塩；
２−（２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ２−アセチル−Ｎ１−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）グリシンアミド  塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−５，７−ジメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）ベンズアミド塩酸塩；
【００７３】
４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
４−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（エチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド；
４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド；
４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−［（イソブチリルアミノ）メチル］ベンズアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド。
【００７４】
その他の実施態様において、本発明は、式Ｖで示される化合物、それらの製薬上許容できる塩、ジアステレオマー、エナンチオマー、または、それらの混合物を提供する：
【化２】
2009535400.tif 000004
式中、
Ｒ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ1〜6アルキルは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ1〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＨＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換され；そして、
Ｒ4は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−（ＣＨ2）mＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）mＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）nＯＲ、−（ＣＨ2）mＯ（ＣＨ2）nＮＲ2、Ｒ、−ＣＯ2Ｒ；−ＳＯ2Ｒ；−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される；
Ｒは、それぞれ独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、または、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルであり；ただし、
Ｒ1は、４−アミノ−５−クロロ−２−アルコキシルフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルコキシフェニル、４−アミノ−５−クロロ−２−シクロアルキル−アルコキシ−フェニル、４−ブトキシフェニル、３−ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−イソブトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、および、７−（２，３−ジヒドロ）ベンゾフラニルではない。
【００７５】
具体的な実施態様において、式ＶのＲ1は、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ3〜6アルキルから選択され、ここにおいて該Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、および、Ｃ3〜6アルキルは、場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルから選択される１またはそれ以上の基で置換される。
【００７６】
別の具体的な実施態様において、式ＶのＲ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、エチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは、場合により、Ｃ6〜10アリール、Ｃ2〜9ヘテロアリール、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ6〜10アリール−Ｏ−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜9ヘテロアリール−Ｃ1〜3アルキル、Ｃ3〜5ヘテロシクロアルキル−Ｃ1〜3アルキル、−ＣＮ、−ＳＲ、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ2）m−ＯＲ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯ2ＮＲ2、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＲ2、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−ＮＲ2、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｒ、−（ＣＨ2）mＮ［Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ］2、−Ｎ［Ｃ（＝Ｏ）Ｒ］2、−（ＣＨ2）mＮＳ（＝Ｏ）2−Ｒ、および、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ2から選択される１またはそれ以上の基で置換される。
【００７７】
その他の具体的な実施態様において、式ＶのＲ1は、２−シクロペンチルエチル、シクロプロピルメチル、エチル、メチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、クロマニル、ペンチル、２−フェニルエチル、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリジニルエチル、１−ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラジニル、１，３−ベンゾチアゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキシニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル、１−Ｈ−１，２，３，−ベンゾトリアゾール−１−イル、２−（チエン−２−イル）エチル、（１−ベンゾフラン−４−イル）メチル、１，３−オキサゾリル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾ［１，２，ａ］ピリジニル、２−３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル；ピラゾリル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル−メチル、および、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニルから選択され、これらは、場合により、１Ｈ−ピロゾール−１−イル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、ｔ−ブチル、シアノ、ブロモ、１，３−オキサゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル、ピリジン−３−イルメチル、［（ブチルアミノ）カルボニル］アミノ、１，１，−ジオキシドチオモルホリン−４−イル、アミノスルホニル、モルホリン−４−イル、ジエチルアミノメチル、アセチル、（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン４−イル）メチル、１−オキソ−インダン−４−イル、ジメチルアミノメチル、メチル、ピロリジン−１−イル、エチルチオ、アセチルアミノ、ジメチルアミノ、１Ｈ−ピロール−１−イル、エチル、エトキシ、フルオロフェノキシ、プロピル、フェニル、メトキシカルボニル、ジアセチルアミノ、（メチルスルホニルアミノ）メチル、（シクロプロピルスルホニルアミノ）メチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、ピラゾリル、メチルアミノカルボニルアミノ、ジメチルアミノカルボニルアミノ、および、（メチルチオ）ピリミジン−４−イルから選択される１またはそれ以上の基で置換される。
【００７８】
別の具体的な実施態様において、式ＶのＲ4は、フェニル、ベンジル、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、アリルオキシ、（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ、（アリルオキシ）メチル、メトキシメチル、エトキシメチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、ピリジン−４−イルメチル、エトキシ、ブトキシ、２−メトキシエトキシ、シクロヘキシル、および、チエニルメチルから選択される。
【００７９】
さらなる実施態様において、式ＩまたはＶのシクロヘキシル環上の２個の置換基は、トランス位である。
【００８０】
当然ながら、本発明の化合物が１個またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明の化合物は、エナンチオマーもしくはジアステレオマーの形態として、または、ラセミ混合物として存在し、単離されてもよい。本発明は、式ＩまたはＶで示される化合物の可能性のあるあらゆるエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、または、それらの混合物を含む。本発明の化合物の光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物のキラルクロマトグラフィーによる分離、光学的に活性な出発原料からの合成、または、後で説明される手法に基づく不斉合成によって製造してもよい。
【００８１】
さらに当然ながら、本発明の特定の化合物は、幾何異性体として、例えばアルケンのＥおよびＺ異性体として存在していてもよい。本発明は、式ＩまたはＶで示される化合物のあらゆる幾何異性体を含む。さらに当然ながら、本発明は、式ＩまたはＶで示される化合物の互変異性体も包含する。
【００８２】
さらに当然ながら、本発明の特定の化合物は、溶媒和の形態、例えば水和物の形態で存在していてもよいし、同様に非溶媒和の形態で存在していてもよい。さらに当然ながら、本発明は、このような全ての式ＩまたはＶで示される化合物の溶媒和の形態を包含する。
【００８３】
また、式ＩまたはＶで示される化合物の塩も本発明の範囲内である。一般的に、本発明の化合物の製薬上許容できる塩は、当業界周知の標準的手法を用いて得てもよく、例えば十分に塩基性の化合物（例えばアルキルアミン）と、適切な酸（例えばＨＣｌまたは酢酸）とを反応させて、生理学的に許容できるアニオンを得ることによって得てもよい。また、水性媒体中で、適切な酸性を示すプロトン、例えばカルボン酸またはフェノールを有する本発明の化合物を、１当量のアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物またはアルコキシド（例えば、エトキシドまたはメトキシド）、または、適切な塩基性を示す有機アミン（例えば、コリンまたはメグルミン）で処理すること、それに続いて従来の精製技術によって、対応するアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウム）、または、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）の塩を製造することも可能である。
【００８４】
一実施態様において、上記の式ＩまたはＶで示される化合物は、それらの製薬上許容できる塩または溶媒化合物に変換されてもよく、具体的には、酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、または、ｐ−トルエンスルホン酸塩に変換されてもよい。
【００８５】
ここで我々は、本発明の化合物は、医薬としての、具体的にはＭ１受容体のアゴニストとしての活性を有することを見出した。より具体的には、本発明の化合物は、Ｍ１受容体のアゴニストとして選択的な活性を示し、特に様々な疼痛状態、例えば慢性の痛み、神経因性疼痛、急性の痛み、癌性疼痛、リウマチ様関節炎によって引き起こされる痛み、片頭痛、内臓痛などの軽減に関する治療において有用である。しかしながらこの一覧は、完全なものであると解釈されないこととする。加えて、本発明の化合物は、Ｍ１受容体が機能しない状態がある病態、または、そのような状態が関連するようなその他の病態においても有用である。さらに、本発明の化合物は、癌、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、統合失調症、アルツハイマー病、不安障害、うつ病、肥満症、胃腸障害、および、心臓血管疾患の治療にも使用できる。
【００８６】
具体的な実施態様において、本化合物は、統合失調症、または、アルツハイマー病の治療に使用できる。
【００８７】
別の実施態様において、本化合物は、痛みの治療に使用できる。
【００８８】
別の具体的な実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療に使用できる。
【００８９】
本発明の化合物は、免疫調節薬として有用であり、特に、自己免疫疾患、例えば関節炎のための免疫調節薬として、皮膚移植、臓器移植および類似の外科的な必要性のための免疫調節薬として、コラーゲン病、様々なアレルギーのための免疫調節薬として、抗癌剤および抗ウイルス剤としての使用において有用である。
【００９０】
本発明の化合物は、一例として、Ｍ１受容体が変質したり、または機能しない状態がある病態、または、そのような状態が関連するような病態において有用である。このような場合、陽電子射出断層撮影法（ＰＥＴ）のような診断技術およびイメージングを適用する際に、本発明の化合物の同位体標識された形態の使用を含んでいてもよい。
【００９１】
本発明の化合物は、下痢、うつ病、不安およびストレス関連の障害（例えば心的外傷後ストレス障害、パニック障害、全般性不安障害、社会恐怖症、および、強迫性障害）失禁症、早漏、様々な精神疾患、咳、肺浮腫、様々な胃腸障害（例えば便秘、胃腸機能障害（例えば過敏性腸症候群）および、機能性消化不良）パーキンソン病およびその他の運動障害、外傷性脳損傷、卒中、心筋梗塞の心臓保護、肥満症、脊髄傷害ならびに薬物嗜癖の治療（例えばアルコール、ニコチン、オピオイドおよびその他の薬物乱用の治療）ならびに交感神経系の障害（例えば高血圧）の治療に有用である。
【００９２】
本発明の化合物は、一般的な麻酔、および、麻酔管理のモニター中に使用するための鎮痛薬として有用である。麻酔状態（例えば、記憶喪失、無痛覚、筋肉弛緩、および、鎮痛状態）を維持するのに必要な作用のバランスを達成するために、異なる特性を有する薬剤の組み合わせが用いられることが多い。この組み合わせには、吸入式の麻酔剤、催眠薬、抗不安薬、神経筋遮断薬、および、オピオイドが含まれる。
【００９３】
また、上記で考察されたいずれかの状態を治療する医薬品を製造するための、上記の式ＩまたはＶで示される化合物のいずれかの使用も本発明の範囲内である。
【００９４】
本発明のさらなる態様は、上記の式ＩまたはＶで示される化合物の有効量をこのような治療が必要な患者に投与することによる、上記で考察された状態のいずれかに罹った被検体の治療方法である。
【００９５】
従って、本発明は、治療に使用するための、上記で定義された式ＩまたはＶで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩、もしくは、溶媒和物を提供する。
【００９６】
さらなる態様において、本発明は、治療に使用する医薬品の製造における、上記で定義された式ＩまたはＶで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００９７】
本明細書の文脈において、それと異なる特別な指示がない限り、用語「治療」は「予防」も含む。用語「治療的な」および「治療上の」は、それに従って解釈することとする。本発明の文脈において、用語「治療」はさらに、すでに罹っている病気の状態、急性もしくは慢性、または、再発性の疾患のいずれかを軽減するために本発明の化合物の有効量を投与することを包含する。またこの定義は、再発性疾患を予防するための予防的な治療、および、慢性障害の継続的な治療を包含する。
【００９８】
本発明の化合物は、治療において有用であり、特に、様々な疼痛状態、例えば、これらに限定されないが：急性の痛み、慢性の痛み、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛、および、内臓痛の治療において有用である。具体的な実施態様において、本化合物は、神経因性疼痛の治療において有用である。さらにより具体的な実施態様において、本化合物は、慢性神経因性疼痛の治療において有用である。
【００９９】
温血動物（例えばヒト）における治療で使用する場合、本発明の化合物は、従来の医薬組成物の形態で、あらゆる経路によって、例えば経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸腔内、静脈内、硬膜外、クモ膜下、経皮、脳室内、および、関節への注射によって投与してもよい。
【０１００】
本発明の一実施態様において、投与経路は、経口、静脈内、または、筋肉内であり得る。
【０１０１】
投与量は、個々の患者に最適になるように、個々の処方計画および投与量のレベルを決定すること際に、一般的に担当医によって考察される投与経路、病気の重症度、患者の年齢および体重ならびにその他の要因に依存すると予想される。
【０１０２】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する際に、不活性な製薬上許容できる担体は、固体および液体のいずれであってもよい。固形製剤としては、粉末、錠剤、分散性の顆粒、カプセル、カシェ剤、および、坐剤が挙げられる。
【０１０３】
固形担体は、希釈剤、矯味矯臭薬剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、または、錠剤崩壊剤として作用し得る１種またはそれ以上の物質であってもよいし；または、封入材料であってもよい。
【０１０４】
粉末の場合、担体は微粉化した固体であり、これは、微粉化した本発明の化合物または活性成分と混合物の形態をとる。錠剤の場合、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合されて、望ましい形状およびサイズに圧縮される。
【０１０５】
坐剤組成物を製造する場合、低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドおよびカカオバターの混合物をまず融解させ、そこに活性成分を例えば撹拌することによってその中へ分散させる。続いて溶融した均一な混合物を手ごろなサイズの鋳型に注入し、冷却し、凝固させる。
【０１０６】
適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラクトース、糖、ペクチン、デキストリン、スターチ、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオバターなどである。
【０１０７】
また組成物という用語は、担体として封入材料を用いた活性成分の調合物を含むことを意図し、この場合、活性成分（その他の担体を含んで、または、それらを含まないで）が担体で包囲され、その結果としてそれらが会合した状態になっているカプセルが提供される。同様に、カシェ剤も含まれる。
【０１０８】
錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適した固形の投薬形態として用いることができる。
【０１０９】
液状組成物としては、溶液、懸濁液、および、乳濁液が挙げられる。例えば、活性化合物の滅菌水またはプロピレングリコール水溶液は、非経口投与に適した液体製剤であり得る。また液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として製剤化することができる。
【０１１０】
経口投与のための水溶液は、活性成分を水に溶解させ、必要に応じて適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することによって製造することができる。経口使用のための水性懸濁液は、微粉化した活性成分を、粘性物質、例えば合成天然ゴム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および、その他の医薬製剤分野において既知の懸濁化剤と共に水に分散することによって製造することができる。
【０１１１】
投与様式に応じて、医薬組成物は、好ましくは、０．０５％〜９９質量％、より好ましくは０．１０〜５０質量％の本発明の化合物を含むと予想され、ここにおいて全ての質量％は、組成物の総質量に基づく。
【０１１２】
本発明の実施に関して治療上有効な量は、個々の患者の年齢、体重および応答などの既知の基準の使用によって決定してもよいし、当業者によって治療中の病気または予防中の病気と関連させて解釈してもよい。
【０１１３】
医薬品を製造するための、上記で定義された式ＩまたはＶで示されるあらゆる化合物の使用が、本発明の範囲内である。
【０１１４】
さらに、痛みを治療する医薬品を製造するための式ＩまたはＶで示されるあらゆる化合物の使用も本発明の範囲内である。
【０１１５】
加えて、これらに限定されないが急性の痛み、慢性の痛み、神経因性疼痛、背痛、癌性疼痛、および、内臓痛などの様々な疼痛状態を治療する医薬品を製造するための、式ＩまたはＶで示されるあらゆる化合物の使用も提供される。
【０１１６】
本発明のさらなる態様は、上記の式ＩまたはＶで示される化合物の有効量をこのような治療が必要な患者に投与することによる、上記で考察された状態のいずれかに罹った被検体の治療方法である。
【０１１７】
加えて、式ＩまたはＶで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる担体と共に含む医薬組成物も提供される。
【０１１８】
具体的には、治療のための、より具体的には痛みの治療のための、式ＩまたはＶで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を、製薬上許容できる担体と共に含む医薬組成物が提供される。
【０１１９】
さらに、上記で考察された状態のいずれかにおける製薬上許容できる担体の使用と共に、式ＩまたはＶで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む医薬組成物が提供される。
【０１２０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【０１２１】
一実施態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化３】
2009535400.tif 000005
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩＩ：
【化４】
2009535400.tif 000006
で示される化合物と、Ｒ1−ＣＯＣｌまたはＲ1−ＣＯＯＨで示される化合物とを反応させることを含む。上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＩまたはＶのそれらと同様に定義される。
【０１２２】
式ＩＩＩで示される化合物と、Ｒ1−ＣＯＣｌまたはＲ1−ＣＯＯＨで示される化合物とを反応させる工程は、任意にジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行ってもよいし、任意にＨＡＴＵのような触媒の存在下で行ってもよい。
【０１２３】
その他の実施態様において、本発明は、式ＩＶ：
【化５】
2009535400.tif 000007
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩＩ：
【化６】
2009535400.tif 000008
で示される化合物と、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌで示される化合物とを反応させることを含む。上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＩまたはＶのそれらと同様に定義される。
【０１２４】
式ＩＩＩで示される化合物と、Ｒ1ＳＯ2Ｃｌで示される化合物とを反応させる工程は、任意に、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下で行ってもよい。
【０１２５】
その他の実施態様において、本発明は、式ＶＩ：
【化７】
2009535400.tif 000009
で示される化合物の製造方法を提供し、本方法は、式ＩＩＩ：
【化８】
2009535400.tif 000010
で示される化合物と、Ｒ1ＮＣＯとを反応させることを含む。上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式ＩまたはＶのそれらと同様に定義される。
【０１２６】
また本発明の化合物は、スキーム１〜１７で示された合成経路に従って製造してもよい。
【０１２７】
スキーム１（実施例１〜８８）
【化９】
2009535400.tif 000011
【０１２８】
スキーム２（実施例８９〜９６）
【化１０】
2009535400.tif 000012
【０１２９】
スキーム３（実施例１４６〜１４９）
【化１１】
2009535400.tif 000013
【０１３０】
スキーム４（実施例１５０〜１５５）
【化１２】
2009535400.tif 000014
【０１３１】
スキーム５（実施例１３１〜１４５，１９２，１９３）
【化１３】
2009535400.tif 000015
【０１３２】
スキーム６（実施例１０１〜１０６）
【化１４】
2009535400.tif 000016
【０１３３】
スキーム７（実施例９７〜１００および１１８〜１２８，１６８〜１７０，１８０）
【化１５】
2009535400.tif 000017
【０１３４】
スキーム８（実施例１０７〜１１５，１６３〜１６７，１７２〜１７９）
【化１６】
2009535400.tif 000018
【０１３５】
スキーム９（実施例１５９〜１６２）
【化１７】
2009535400.tif 000019
【０１３６】
スキーム１０（実施例１５６〜１５８）
【化１８】
2009535400.tif 000020
【０１３７】
スキーム１１（実施例２００）
【化１９】
2009535400.tif 000021
【０１３８】
スキーム１２（実施例１２９，１８３〜１９１，１９４〜１９８，２０１〜２０３，２０９〜２３１）。
【化２０】
2009535400.tif 000022
【０１３９】
スキーム１３（実施例１３０，２０４〜２０６，２０８）
【化２１】
2009535400.tif 000023
【０１４０】
スキーム１４（実施例１７１，２３２〜２３５）
【化２２】
2009535400.tif 000024
【０１４１】
スキーム１５（実施例２０７，２３６〜２３９）
【化２３】
2009535400.tif 000025
【０１４２】
スキーム１６（実施例２４０，２４１）
【化２４】
2009535400.tif 000026
【０１４３】
スキーム１７（実施例１１６，１１７，１８１，１８２）
【化２５】
2009535400.tif 000027
【０１４４】
生物学的な評価
ヒトＭ１、ラットＭ１、ヒトＭ３およびヒトＭ５カルシウム動員ＦＬＩＰＲTM分析
本発明における本化合物の活性（ＥＣ50またはＩＣ50）を、全細胞中の薬物によって誘導された細胞内Ｃａ2放出をモニターする３８４プレートベースのイメージング分析を用いて測定した。ＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞，ＡＴＣＣ）で発現されたｈＭ１（ヒトムスカリン様受容体サブタイプ１、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０００７３８）、ｒＭ１（ラットムスカリン様受容体サブタイプ１、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０８０７７３）、ｈＭ３（ヒトムスカリン様受容体サブタイプ３、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０００７４０ＮＭ＿０００７４０）、および、ｈＭ５（ヒトムスカリン様受容体サブタイプ５、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０１２１２５８）受容体の活性化を、モレキュラー・デバイス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）のＦＬＩＰＲ  ＩＩTM装置で、蛍光シグナルの増加として定量した。化合物によるｈＭ３およびｈＭ５の阻害を、２ｎＭアセチルコリンによる活性化に応答した蛍光シグナルの減少によって決定した。
【０１４５】
ＣＨＯ細胞を、黒色のポリリジンでコーティングした３８４−プレート（コースター（Ｃｏｓｔａｒ））で、８０００細胞／ウェル／５０μｌで、２４時間、または、４０００細胞／ウェルで４８時間、加湿したインキュベーター（５％ＣＯ2および３７oＣ）中で、選択物質を含まないＤＭＥＭ／Ｆ１２培地中で平板培養した。実験の前に、プレートを逆さまにすることによってプレートから細胞培地を除去した。２μＭのカルシウム指標色素（フルオ−３（ＦＬＵＯ−３）ＡＭ、モレキュラープローブス（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）Ｆ１４２０２）を含む、ハンクス平衡塩類溶液、１０ｍＭのＨｅｐｅｓおよび２．５ｍＭのプロベネシド（ＰＨ７．４）（カタログ番号３１１−５２０−ＶＬ、ヴィセント（Ｗｉｓｅｎｔ））のローディング溶液３０μｌを、各ウェルに添加した。実験の開始前に、プレートを３７℃で６０分間インキュベートした。分析緩衝液中で細胞を４回洗浄して、ウェルあたり残りの緩衝液２５μｌを残留させてインキュベートを止めた。次に細胞プレートをＦＬＩＰＲに移し、化合物添加の準備をした。
【０１４６】
実験日に、ＦＬＩＰＲ装置で添加するために、アセチルコリンおよび化合物を３倍の濃度範囲に希釈した（１０点の連続希釈）。全てのカルシウム分析に関して、基準の測定値を３０秒で得て、それに続いて化合物１２．５μｌ（ｈＭ１およびｒＭ１を２５μｌ）を添加したところ、ウェルの総体積を３７．５μｌ（ｈＭ１およびｒＭ１は５０μｌ）になった。１．６秒毎に３００秒間、データを回収した。ｈＭ３およびｈＭ５に関して、追加のアセチルコリン１２．５μｌ（最終的には２ｎＭ）を３００秒で添加した。このアセチルコリン添加の後（最終容量５０μｌになった）、ＦＬＩＰＲを続けて、２秒毎に２４０秒間データを回収した。ボードＣＣＤカメラ上で、ＦＬＩＰＲによって、フィルター１（発光５２０〜５４５ｎＭ）を用いて蛍光発光を読み取った。
【０１４７】
カルシウム動員のアウトプットデータを、化合物およびアゴニスト両方の読み取り枠に関して、最大の相対的な蛍光単位（ＲＦＵ）から最小の値を引いた値として計算した（ただし、ｈＭ１およびｒＭ１に関して最大のＲＦＵのみを用いたことを除く）。非線形の曲線フィッティングプログラムのＳ字曲線のフィッティング（ＸＬｆｉｔバージョン５．０．６，ＩＤビジネス・ソリューションズ社（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ），ギルフォード，英国）を用いてデータを解析した。全てのＥＣ50およびＩＣ50値は、「ｎ」回の独立した実験の相乗平均として報告した。上述の分析を用いて、ほとんどの化合物に関するヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＩＣ50およびＥＣ50が、１〜３００００ｎＭの範囲内またはそれを超えると測定された。ほとんどの化合物に関するヒトｈＭ１、ラットＭ１、ｈＭ３およびｈＭ５受容体に対するＥmax（最大の作用、拮抗作用、または、アンタゴニスト阻害）は、０〜１１０％の範囲内であることが測定された。
【０１４８】
ｈＭ２受容体のＧＴＰγＳ結合
クローニングしたヒトＭ２受容体（ヒトムスカリン様受容体サブタイプ２、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０００７３９）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜を、パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）（ＲＢＨＭ２Ｍ）から得た。この膜を３７℃で解凍させ、２３ゲージの先端を丸くした針に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＮａＯＨ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１００μＭのＤＴＴ）で希釈した。３８４ウェルの非特異的な結合表面プレート（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））での６０μｌ中でなされた１０点の用量応答曲線（３倍の濃度範囲）から、本発明の化合物のＥＣ50、ＩＣ50およびＥmaxを評価した。用量応答曲線プレートからの１０マイクロリットル（５倍の濃度）を、以下を含む別の３８４ウェルのプレートに移した：ｈＭ２の膜１０μｇ、フラッシュブルー（Ｆｌａｓｈｂｌｕｅ）ビーズ（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））５００μｇ、および、ＧＤＰ（体積２５μｌで）。３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ(最終的には０．４ｎＭ）を含む追加の１５μｌをウェルに添加したところ、ウェルの総体積が５０μｌになった。３０μＭのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で、基準および最大の刺激されたＧＴＰγ35Ｓ結合を決定した。プレートに分配する前に（最終的には１２．５μＭ）、膜／ビーズの混合物を、２５μＭのＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした。ＧＴＰγ35Ｓ結合のアセチルコリンによって誘導された刺激の逆転（最終的には２μＭ）を用いて、本化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）を分析した。このプレートを室温で６０分間、振盪しながらインキュベートし、次に２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）をトリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ）（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ））で計数した。
【０１４９】
刺激されたＧＴＰγ35Ｓ結合（パーセント）対ｌｏｇ（リガンドのモル濃度）の非線形の曲線フィッティングプログラムのＳ字曲線のフィッティング（ＸＬｆｉｔバージョン５．０．６，英国ギルフォードのＩＤビジネス・ソリューションズ社製）を用いて、ＥＣ50、ＩＣ50およびＥmax値を得た。
【０１５０】
全てのＥＣ５０およびＩＣ50値は、「ｎ」回の独立した実験の相乗平均として報告した。上記の分析に基づいて、ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ２受容体に対するＥＣ５０は、約２００から３００００ｎＭの範囲内またはそれを超えると測定された。ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ２受容体に対するＥmax（最大の作用、拮抗作用、または、アンタゴニスト阻害）は、約０〜１２０％の範囲内であると測定された。ＩＣ50は、アセチルコリンＧＴＰγ35Ｓ結合の刺激の５０％阻害が観察される本発明の化合物の濃度である。ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ２受容体に対するＩＣ50は、４０〜９００００ｎＭの範囲内またはそれを超えると測定された。
【０１５１】
ｈＭ４受容体のＧＴＰγＳ結合
クローニングしたヒトＭ４受容体（ヒトムスカリン様受容体サブタイプ４、遺伝子バンクのアクセス番号ＮＭ＿０００７４１）を発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）から生産された膜を、パーキン・エルマー（ＲＢＨＭ４Ｍ）から得た。膜を３７℃で解凍させ、２３ゲージの先端を丸くした針に３回通過させ、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＮａＯＨ、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、ｐＨ７．４、１００μＭのＤＴＴ）で希釈した。３８４ウェルの非特異的な結合表面プレート（コーニング）における６０μｌ中でなされた１０点の用量応答曲線（３倍の濃度範囲）から、本発明の化合物のＥＣ50、ＩＣ50およびＥmaxを評価した。用量応答曲線プレートからの１０マイクロリットル（５倍の濃度）を、以下を含む別の３８４ウェルのプレートに移した：ｈＭ４膜１０μｇ、フラッシュブルービーズ（パーキン・エルマー）５００μｇ、および、ＧＤＰ（体積２５μｌで）。３．３Ｘ（５５０００ｄｐｍ）のＧＴＰγ35Ｓ（最終的には０．４ｎＭ）を含む追加の１５μｌをウェルに添加したところ、ウェルの総体積が５０μｌになった。３０μＭのアセチルコリンアゴニストの非存在下および存在下で、基準および最大の刺激されたＧＴＰγ35Ｓ結合を決定した。プレートに分配する前に（最終的には２０μＭ）、膜／ビーズの混合物を４０μＭのＧＤＰと共に室温で１５分間プレインキュベートした。ＧＴＰγ35Ｓ結合のアセチルコリンによって誘導された刺激の逆転(最終的には１０μＭ）を用いて、本化合物のアンタゴニスト特性（ＩＣ50）を分析した。このプレートを室温で６０分間、振盪しながらインキュベートし、次に２０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。放射活性（ｃｐｍ）をトリラックス（パーキン・エルマー）で計数した。
【０１５２】
刺激されたＧＴＰγ35Ｓ結合（パーセント）対ｌｏｇ（リガンドのモル濃度）の非線形の曲線フィッティングプログラムのＳ字曲線のフィッティング（ＸＬｆｉｔバージョン５．０．６，英国ギルフォードのＩＤビジネス・ソリューションズ社製）を用いて、ＥＣ50、ＩＣ50およびＥmax値を得た。
【０１５３】
全てのＥＣ５０およびＩＣ50値は、「ｎ」回の独立した実験の相乗平均として報告した。上記の分析に基づいて、ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ４受容体に対するＥＣ５０は、３００〜３００００ｎＭの範囲内またはそれを超えると測定された。ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ４受容体に対するＥmax（最大の作用、拮抗作用、または、アンタゴニスト阻害）は、約０〜１２０％の範囲内であると測定された。ＩＣ50は、アセチルコリンＧＴＰγ35Ｓ結合の刺激の５０％阻害が観察される本発明の化合物の濃度である。ほとんどの本発明の化合物に関するヒトＭ４受容体に対するＩＣ50は、３０００〜３００００ｎＭの範囲内またはそれを超えると測定された。
【０１５４】
１種またはそれ以上の上記分析を用いて本発明の特定の化合物を試験した。以下の表１に、いくつかの結果を要約する。
【０１５５】
【表１】
2009535400.tif 000028
【０１５６】
【表２】
2009535400.tif 000029
【実施例】
【０１５７】
さらに、以下の実施例で本発明をより詳細に説明するが、これらは本発明の化合物を製造し、精製し、解析し、生物学的に試験する方法を説明するものであり、本発明を制限するものとして解釈されないこととする。
【０１５８】
実施例１．トランス−（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【０１５９】
【化２６】
2009535400.tif 000030
工程Ａ．［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンの製造
【化２７】
2009535400.tif 000031
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の７ＮのＮＨ3溶液中の２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキサノン塩酸塩（５．０ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を添加し、この混合物を４０ｐｓｉで一晩水素化した。触媒をろ過して、ＭｅＯＨを濃縮することによって、［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンのシス／トランス混合物（３．９４ｇ，９３％）を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０１６０】
工程Ｂ．トランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化２８】
2009535400.tif 000032
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン（工程Ａからの未精製物，３．９４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に水（１００ｍＬ）中のＮａ2ＣＯ3（４．０ｇ）の溶液を添加し、次にクロロギ酸ベンジル（３．４４ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）を５分間ゆっくり添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、粗生成物をシス／トランス混合物（〜１：３の比率，６．３ｇ）として得て、これを逆相ＨＰＬＣを用いることによって分離し、トランス−（＋／−）−異性体をそのＴＦＡ塩として４．８ｇ（５４％）得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．１。
【０１６１】
工程Ｃ．トランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンの製造
【化２９】
2009535400.tif 000033
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメートのＴＦＡ塩（８．８５ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）を添加し、この混合物を４０ｐｓｉで６時間水素化した。触媒をろ過して、ＭｅＯＨを濃縮することによって、トランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンをそのＴＦＡ塩として得て（６．１８ｇ，９９％）、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０１６２】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミドの製造
【化３０】
2009535400.tif 000034
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン（０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロ塩化ベンゾイル（０．５ｍｍｏｌ）続いてジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｍｏｌ）、を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−４−フルオロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（８４ｍｇ，４９％）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 319.3. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ ppm 1.17 - 1.30 (m, 1 H), 1.31 - 1.41 (m, 2 H), 1.41 - 1.57 (m, 2 H), 1.71 - 1.88 (m, 6 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H), 2.72 - 2.85 (m, 1 H), 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.11 - 3.23 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 3.65 - 3.79 (m, 2 H), 7.18 (t, J=8.79 Hz, 2 H), 7.84 - 7.95 (m, 2 H)。
【０１６３】
実施例２．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３１】
2009535400.tif 000035
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（１１６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（１１３ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（１５６ｍｇ，７１％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 368.3. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4): δ ppm 1.20 - 1.62 (m, 5 H), 1.72 - 1.93 (m, 7 H), 1.95 - 2.15 (m, 3 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 3.16 - 3.24 (m, 1 H), 3.39 - 3.50 (m, 1 H), 3.59 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 3.74 - 3.85 (m, 1 H), 6.55 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.38 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.91 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０１６４】
実施例３．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化３２】
2009535400.tif 000036
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１４３ｍｇ，６５％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 370.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δppm 1.17 - 1.62 (m, 5 H), 1.71 - 1.93 (m, 8 H), 1.95 - 2.11 (m, 2 H), 2.81 (s, 1 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 3.15 - 3.24 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 1 H), 3.75 - 3.86 (m, 1 H), 7.93 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.44 (dd, J=8.20, 1.47 Hz, 1 H), 9.12 (s, 1 H)。
【０１６５】
実施例４．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化３３】
2009535400.tif 000037
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１２１ｍｇ，６６％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 367.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δppm 0.99 - 1.18 (m, 1 H), 1.26 - 1.46 (m, 4 H), 1.47 - 1.62 (m, 4 H), 1.65 - 1.83 (m, 3 H), 1.94 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 - 2.53 (m, 6 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 2 H), 7.91 - 7.98 (m, 2 H), 8.31 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。
【０１６６】
実施例５．トランス−（＋／−）−５−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【化３４】
2009535400.tif 000038
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−５−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−１−ベンゾフラン−２−カルボキサミド（９３ｍｇ，６２％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 375.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.01 - 1.15 (m, 1 H) 1.25 - 1.38 (m, 3 H), 1.39 - 1.49 (m, 2 H), 1.50 - 1.63 (m, 4 H), 1.66 - 1.80 (m, 3 H), 1.86 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 2.12 (dd, J=12.79, 5.18 Hz, 1 H), 2.21 (d, J=11.33 Hz, 1 H), 2.27 - 2.52 (m, 5 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H), 7.73 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０１６７】
実施例６．トランス−（＋／−）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド
【化３５】
2009535400.tif 000039
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アセトアミド（９４ｍｇ，６８％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 345.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.90 - 1.05 (m, 1 H), 1.13 - 1.31 (m, 3 H), 1.33 - 1.46 (m, 3 H), 1.46 - 1.58 (m, 4 H), 1.61 - 1.76 (m, 2 H), 1.82 - 1.91 (m, 1 H), 1.92 - 2.04 (m, 2 H), 2.07 - 2.19 (m, 3 H), 2.21 - 2.36 (m, 2 H), 3.31 - 3.36 (m, 1 H), 3.37 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 6.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１６８】
実施例７．トランス−（＋／−）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化３６】
2009535400.tif 000040
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１６３ｍｇ，６７％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 367.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.00 - 1.15 (m, 1 H), 1.24 - 1.45 (m, 5 H), 1.44 - 1.59 (m, 4 H), 1.58 - 1.69 (m, 1 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.93 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.28 - 2.46 (m, 5 H), 3.49 - 3.61 (m, 1 H), 6.92 (t, J=73.63 Hz, 1 H), 7.20 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０１６９】
実施例８．トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化３７】
2009535400.tif 000041
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１９４ｍｇ，４７％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 375.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.17 - 1.60 (m, 5 H), 1.70 - 1.96 (m, 8 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 2.81 (t, J=11.13 Hz, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.13 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.41 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１７０】
実施例９．トランス−（＋）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（異性体１）
【化３８】
2009535400.tif 000042
実施例８からのラセミ体の生成物（９８ｍｇ，ＨＣｌ塩）をキラルＡＤカラム（ヘキサン中の１５％ＩＰＡ）によって分離し、トランス−（＋）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（２７ｍｇ，３１％）をその遊離塩基として得た。 [α]20D+35.3 (c2.0, MeOH). MS (M+1): 375.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.17 - 1.60 (m, 5 H), 1.70 - 1.96 (m, 8 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 2.81 (t, J=11.13 Hz, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.13 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.41 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１７１】
実施例１０．トランス−（−）４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（異性体１）
【化３９】
2009535400.tif 000043
実施例８からのラセミ体の生成物（９８ｍｇ，ＨＣｌ塩）をキラルＡＤカラム（ヘキサン中の１５％ＩＰＡ）によって分離し、トランス−（−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（２９ｍｇ，３３％）をその遊離塩基として得た。 [α]20D -31.5 (c2.0, MeOH). MS (M+1): 375.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.17 - 1.60 (m, 5 H), 1.70 - 1.96 (m, 8 H), 2.00 - 2.17 (m, 2 H), 2.81 (t, J=11.13 Hz, 1 H), 2.88 - 3.03 (m, 2 H), 3.13 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.41 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.56 (d, J=11.71 Hz, 1 H), 3.68 - 3.79 (m, 3 H), 4.10 - 4.20 (m, 2 H), 6.99 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１７２】
実施例１１．トランス−（＋／−）−３−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド
【化４０】
2009535400.tif 000044
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−３−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド（１１７ｍｇ，８２％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 321.3; 1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.09 - 1.41 (m, 5 H), 1.46 - 1.66 (m, 7 H), 1.71 - 2.02 (m, 14 H), 2.19 - 2.26 (m, 2 H), 2.76 - 2.85 (td, J=12.35, 3.03 Hz, 1 H), 2.92 (dd, J=13.48, 9.57 Hz, 1 H), 2.97 (td, J=11.91, 3.91 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J=13.28, 2.93 Hz, 1 H), 3.39 - 3.45 (m, J=12.50 Hz, 1 H), 3.47 - 3.59 (m, 2 H)。
【０１７３】
実施例１２．トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド
【化４１】
2009535400.tif 000045
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド（７６ｍｇ，４６％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 363.1; 1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.09 - 1.36 (m, 4 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 1.62 - 1.94 (m, 10 H), 2.48 (td, J=12.69, 2.93 Hz, 1 H), 2.52 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 2.66 - 2.75 (m, 2 H), 2.79 (dd, J=13.28, 9.57 Hz, 1 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, J=13.09 Hz, 1 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 7.22 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１７４】
実施例１３．トランス−（＋／−）−３−（２−メトキシフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド
【化４２】
2009535400.tif 000046
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］プロパンアミド（１０９ｍｇ，６９％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 359.3; 1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.10 - 1.35 (m, 4 H), 1.43 - 1.52 (m, 1 H), 1.64 - 1.89 (m, 9 H),
1.94 - 2.01 (m, 1 H), 2.43 - 2.58 (m, 3 H), 2.77 - 2.83 (m, 3 H), 2.84 - 2.97 (m, 2 H), 3.30 - 3.35 (m, 1 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 6.84 (td, J=7.37, 1.07 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=7.42, 1.56 Hz, 1 H), 7.19 (td, J=7.81, 1.76 Hz, 1 H)。
【０１７５】
実施例１４．トランス−（＋／−）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４３】
2009535400.tif 000047
実施例２と同じ手法に従ったが、ただし、［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン（〜１：３の比率，０．３５ｍｍｏｌ）のシス／トランス混合物用いたことを除く。同様に後処理した後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（３４ｍｇ，２１％）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 357.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.32 (s, 9 H), 1.30 - 1.59 (m, 6 H), 1.67 - 1.89 (m, 6 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.03-2.08 (m, 1 H), 2.72 - 2.84 (m, 1 H), 2.90 - 3.04 (m, 2 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.40 (d, J=12.01 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=12.01 Hz, 1 H), 3.70 - 3.81 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.77 (d, J=8.40 Hz, 2 H)。
【０１７６】
実施例１５．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４４】
2009535400.tif 000048
実施例１（工程Ｄ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１３４ｍｇ，８２％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 331.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.17 - 1.59 (m, 5 H), 1.68 - 1.89 (m, 7 H), 1.90 - 1.99 (m, 2 H), 2.05 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 2.73 - 2.84 (m, 1 H), 2.93 - 3.04 (m, 2 H), 3.13 (dd, J=13.28, 2.73 Hz, 1 H), 3.40 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=12.30 Hz, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 6.98 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.89 Hz, 2 H)。
【０１７７】
実施例１６．トランス−（＋／−）−４−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４５】
2009535400.tif 000049
実施例１（工程Ｄ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−シアノ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１９８ｍｇ，７４％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 326.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.18 - 1.59 (m, 5 H), 1.71 - 2.00 (m, 8 H), 2.01 - 2.18 (m, 2 H), 2.76 - 2.90 (m, 1 H), 2.92 - 3.07 (m, 2 H), 3.17 (d, J=11.91 Hz, 1 H), 3.44 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=12.11 Hz, 1 H), 3.71 - 3.84 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 8.04 (d, J=8.20 Hz, 2 H)。
【０１７８】
実施例１７．トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４６】
2009535400.tif 000050
実施例１（工程Ｄ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１２３ｍｇ，７４％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 379.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.15 - 1.61 (m, 6 H), 1.73 - 1.92 (m, 6 H), 1.93 - 2.18 (m, 3 H), 2.70 - 2.88 (m, 1 H), 2.95 - 3.06 (m, 2 H), 3.16 (dd, J=13.28, 2.73 Hz, 1 H), 3.55 - 3.70 (m, 2 H), 3.72 - 3.84 (m, 1 H), 7.66 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１７９】
実施例１８．トランス−（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４７】
2009535400.tif 000051
実施例１（工程Ｄ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−クロロ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（９３ｍｇ，４２％）をそのＨＣｌ塩として得た。MS (M+1): 335.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 - 1.60 (m, 6 H), 1.73 - 1.92 (m, 7 H), 1.93 - 2.12 (m, 2 H), 2.74 - 2.89 (m, 1 H), 2.94 - 3.08 (m, 2 H), 3.16 (dd, J=13.28, 2.73 Hz, 1 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.72 - 3.83 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=8.59 Hz, 2 H)。
【０１８０】
実施例１９．トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【化４８】
2009535400.tif 000052
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド（９４ｍｇ，５１％）を白色の固体として得た。MS (M+1): 368.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.99 - 1.18 (m, 1 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.45 - 1.62 (m, 4
H), 1.61 - 1.70 (m, 1 H), 1.70 - 1.82 (m, 2 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H), 2.23 - 2.49 (m, 6 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.34 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.91 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０１８１】
実施例２０．トランス−（＋／−）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−［−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化４９】
2009535400.tif 000053
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）−Ｎ−［−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（１２３ｍｇ，６７％）を白色の固体として得た。MS (M+1): 368.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.02 - 1.19 (m, 1 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.44 - 1.60 (m, 4 H), 1.61 - 1.71 (m, 1 H), 1.71 - 1.82 (m, 2 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 - 2.18 (m, 2 H), 2.24 - 2.48 (m, 6 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.77
- 7.85 (m, 2 H), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H)。
【０１８２】
実施例２１．トランス−（＋／−）−６−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド
【化５０】
2009535400.tif 000054
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−６−メトキシ−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ニコチンアミド（５６ｍｇ，４２％）を白色の固体として得た。MS (M+1): 332.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.96 - 1.19 (m, 1 H), 1.27 - 1.41 (m, 3 H), 1.43 - 1.51 (m, 2 H), 1.54 - 1.68 (m, 4 H), 1.70 - 1.85 (m, 3 H), 1.90 - 2.09 (m, 2 H), 2.30 - 2.46 (m, 1 H), 2.50 - 2.81 (m, 5 H), 3.56 - 3.67 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 6.84 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J=8.69, 2.44 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。
【０１８３】
実施例２２．トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化５１】
2009535400.tif 000055
実施例２と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（５６ｍｇ，４２％）を白色の固体として得た。MS (M+1): 367.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.00 - 1.23 (m, 1 H), 1.24 - 1.50 (m, 6 H), 1.50 - 1.66 (m, 5 H), 1.66 - 1.86 (m, 3 H), 1.89 - 2.22 (m, 2 H), 2.28 - 2.77 (m, 4 H), 3.51 - 3.70 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.60 - 7.73 (m, 3 H), 7.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H)。
【０１８４】
実施例２３〜８８：以下の表に列挙した化合物を実施例２で説明されているようにして製造した：
【０１８５】
【表３】
2009535400.tif 000056
【０１８６】
【表４】
2009535400.tif 000057
【０１８７】
【表５】
2009535400.tif 000058
【０１８８】
【表６】
2009535400.tif 000059
【０１８９】
【表７】
2009535400.tif 000060
【０１９０】
【表８】
2009535400.tif 000061
【０１９１】
【表９】
2009535400.tif 000062
【０１９２】
【表１０】
2009535400.tif 000063
【０１９３】
【表１１】
2009535400.tif 000064
【０１９４】
【表１２】
2009535400.tif 000065
【０１９５】
【表１３】
2009535400.tif 000066
【０１９６】
【表１４】
2009535400.tif 000067
【０１９７】
実施例８９．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化５２】
2009535400.tif 000068
【０１９８】
工程Ａ．トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化５３】
2009535400.tif 000069
水（２０ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（１．２６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（２５ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−［２−アミノシクロヘキシル］メタノール塩酸塩（１．００ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応液を室温で２日間撹拌した。この溶液を水（２０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。白色の固体を得た（１．４５ｇ）。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０１９９】
工程Ｂ．トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメートの製造
【化５４】
2009535400.tif 000070
ジクロロメタン（４．５７ｍｌ，９．１４ｍｍｏｌ）中の塩化オキサリルの２Ｍ溶液を窒素下で−７８℃に冷却し、ジクロロメタン（６ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（１．３０ｍｌ，１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、窒素下で、カニューレを介して添加した。１０分後に、ジクロロメタン（６ｍｌ）中の工程Ａからの生成物トランス−（＋／−）−（ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、窒素下で、この反応混合物にカニューレを介して添加した。この混合物を、−７８℃で、窒素下で１０分間撹拌し、続いてトリエチルアミン（３．４０ｍｌ，２４．４ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応液を−７８℃で、窒素下で２０分間撹拌し、続いて１時間かけて０℃まで温めた。この反応液を水（２５ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を塩化アンモニウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黄色の固体を得た（１．３４ｇ，９７％）。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H), 1.29 - 1.52 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H), 1.70 - 1.82 (m, 3 H), 1.96 - 2.10 (m, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 4.42 - 4.49 (m, 1 H), 9.56 (d, J=4.10 Hz, 1 H)。
【０２００】
工程Ｃ．トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化５５】
2009535400.tif 000071
４−フェニルピペリジン（９７ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１１４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。水（１ｍｌ）を滴加した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。黄色の油（２００ｍｇ）を得た。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２０１】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩の製造
【化５６】
2009535400.tif 000072
ジオキサン（２．０ｍｌ，８．０ｍｍｏｌ）中の塩酸の４Ｎ溶液を、ジオキサン（５ｍｌ）中の、工程Ｃからの粗生成物トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛−２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメート（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３日撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７３．２。
【０２０２】
工程Ｅ．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
の製造
【化５７】
2009535400.tif 000073
塩化４−メトキシベンゾイル（９４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の、工程Ｄからの粗生成物であるトランス−（＋／−）−｛２−［（４−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩（０．５０ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．３４８ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈した。この溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。合わせた純粋な画分を真空中で濃縮した。残留物をジオキサン（２ｍｌ）に溶解させ、ジオキサン（０．５ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を添加した。この溶液を真空中で濃縮した。生成物を凍結乾燥した。表題の化合物のＨＣｌ塩を白色の固体として、３工程を経た後６８％の収率で得た（１４９ｍｇ）。MS (M+1): 407.3; 1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 - 1.61 (m, 4 H), 1.83 (dd, 2 H), 1.92 - 2.17 (m, 7 H), 2.84 (tt, J=11.69, 4.44, 4.20 Hz, 1 H), 2.99 (td, J=12.35, 4.20 Hz, 1 H), 3.07 (dd, J=13.28, 9.37 Hz, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 3.53 - 3.60 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 1 H), 3.79 (td, J=10.94, 3.91 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.99 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 7.26 - 7.33 (m, 2 H), 7.86 (d, J=8.98 Hz, 2 H)。
【０２０３】
実施例９０．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルメチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド
【化５８】
2009535400.tif 000074
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物のＨＣｌ塩を白色の固体として、３工程を経た後２４％の収率で得た（５０ｍｇ）。MS (M+1): 389.3;
1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 - 1.58 (m, 4 H), 1.75 - 2.17 (m, 9 H), 2.99 - 3.08 (m, 1 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 3.45 - 3.53 (m, 1 H), 3.58 - 3.80 (m, 4 H), 3.83 (s, 3 H), 3.92 - 3.98 (m, 4 H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.98 Hz, 2 H)。
【０２０４】
実施例９１．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド
【化５９】
2009535400.tif 000075
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物のＨＣｌ塩を白色の固体として、３工程を経た後４３％の収率で得た（８４ｍｇ）。MS (M+1): 359.3;
1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.82 (q, J=12.43 Hz, 1 H), 0.89 - 0.97 (m, 6 H), 1.15 - 1.66 (m, 5 H), 1.75 - 2.13 (m, 7 H), 2.33 (t, J=12.21 Hz, 1 H), 2.55 (t, J=12.11 Hz, 1 H), 3.01 (s, 1 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.30 - 3.39 (m, 1 H), 3.48 (s, J=11.91 Hz, 1 H), 3.75 (td, J=10.89, 4.00 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.84 (s, 2 H)。
【０２０５】
実施例９２．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド
【化６０】
2009535400.tif 000076
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後５９％の収率で得た（５１ｍｇ）。MS (M+1): 349.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.99 - 1.17 (m, 1 H), 1.23 - 1.45 (m, 3 H), 1.58 - 1.87 (m, 7 H), 1.91 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 2.17 (dd, J=12.79, 6.54 Hz, 1 H), 2.26 - 2.40 (m, 2 H), 2.44 (dd, J=12.69, 5.47 Hz, 1 H), 2.49 - 2.62 (m, 2 H), 3.54 - 3.64 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 4.49 - 4.68 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０２０６】
実施例９３．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化６１】
2009535400.tif 000077
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後４８％の収率で得た（４８ｍｇ）。MS (M+1): 399.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.20 - 1.64 (m, 4 H), 1.74 - 1.91 (m, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 3 H), 2.06 - 2.20 (m, 3 H), 2.49 - 2.69 (m, 1 H), 2.94 (t, J=12.50 Hz, 1 H), 3.05 - 3.20 (m, 3 H), 3.60 (d, J=11.13 Hz, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 2 H), 3.83 - 3.87 (m, 3 H), 7.00 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.40 Hz, 2 H)。
【０２０７】
実施例９４．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化６２】
2009535400.tif 000078
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後５８％の収率で得た（５２ｍｇ）。MS (M+1): 361.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.98 - 1.17 (m, 1 H), 1.22 - 1.48 (m, 4 H), 1.51 - 1.68 (m, 2 H), 1.70 - 1.99 (m, 5 H), 2.04 - 2.19 (m, 4 H), 2.42 (dd, J=12.69, 5.47 Hz, 1 H), 2.62 - 2.82 (m, 2 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.30 (s, 3H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０２０８】
実施例９５．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化６３】
2009535400.tif 000079
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後７３％の収率で得た（５８ｍｇ）。MS (M+1): 399.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 - 1.65 (m, 6 H), 1.76 - 1.91 (m, 3 H), 1.90 - 2.15 (m, 5 H), 2.76 - 2.88 (m, 1 H), 2.95 - 3.18 (m, 2 H), 3.19 - 3.26 (m, 1 H),
3.45 - 3.67 (m, 1 H), 3.66 - 3.81 (m, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 6.98 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.80 (dd, J=8.89, 2.34 Hz, 2 H)。
【０２０９】
実施例９６．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（３−フェニルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化６４】
2009535400.tif 000080
実施例８９（工程Ｃ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後７７％の収率で得た（６３ｍｇ）。MS (M+1): 407.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.21 - 1.58 (m, 5 H) 1.66 - 1.86 (m, 3 H) 1.86 - 2.03 (m, 5 H) 2.03 - 2.15 (m, 1 H) 2.79 - 2.98 (m, 1 H) 3.00 - 3.12 (m, 2 H) 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.66 - 3.80 (m, 2 H) 3.83 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 6.91 - 7.00 (m, 2 H) 7.19 - 7.35 (m, 5 H) 7.73 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.79 Hz, 1 H)。
【０２１０】
実施例９７．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド
【化６５】
2009535400.tif 000081
【０２１１】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化６６】
2009535400.tif 000082
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８６ｇ，４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，０．２４ｇ，６．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にヨウ化アリル（１．５１ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２１２】
工程Ｂ：３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【０２１３】
【化６７】
2009535400.tif 000083
工程Ａからの未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートをジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中で室温で４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物にジエチルエーテルを添加して、固体を生成させ、これをろ過し、３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩を黄色の粉末として得た（０．６２ｇ，８１％，２段階で）。
【０２１４】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化６８】
2009535400.tif 000084
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って、３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩（０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（５７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。同様に後処理した後、黄色の油をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２１５】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩の製造
【化６９】
2009535400.tif 000085
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、ＨＣｌ塩を得て、それ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２１６】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミドの製造
【化７０】
2009535400.tif 000086
実施例１（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、表題の化合物のＴＦＡ塩を白色の固体として、３工程を経た後３７％の収率で得た（４８ｍｇ）。MS (M+1): 401.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.22 - 1.60 (m, 5 H), 1.74 - 1.87 (m, 4 H), 1.90 - 2.01 (m, 3 H), 2.02 - 2.23 (m, 2 H), 2.55 - 2.97 (m, 2 H), 3.00 - 3.08 (m, 1 H), 3.11 - 3.18 (m, 1 H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 3.36 - 3.52 (m, 2 H), 3.59 - 3.68 (m, 1 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 5.07 - 5.29 (m, 2 H), 5.78 - 5.94 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０２１７】
実施例９８．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化７１】
2009535400.tif 000087
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後２９％の収率で得た（３２ｍｇ）。MS (M+1): 438.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.83 - 1.00 (m, 1 H), 1.01 - 1.17 (m, 1 H), 1.25 - 1.43 (m, 4 H), 1.53 - 1.79 (m, 6 H), 1.77 - 1.99 (m, 3 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.68 - 3.04 (m, 2 H), 3.07 - 3.26 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.78 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 3.88 - 3.94 (m, 1 H), 4.98 - 5.28 (m, 2 H), 5.61 - 5.98 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.26 - 8.34 (m, 1 H), 8.63 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=1.76 Hz, 1 H)。
【０２１８】
実施例９９．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン
アミド
【化７２】
2009535400.tif 000088
【０２１９】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７３】
2009535400.tif 000089
実施例９７（工程Ａ）と同じ手法に従って、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、０．４８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にヨウ化メチル（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物（１．７５ｇ，９５％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２２０】
工程Ｂ：３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【化７４】
2009535400.tif 000090
実施例９７（工程Ｂ）と同じ手法に従って、工程Ａからの未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩を白色の粉末として得た（１．１８ｇ，９４％）。
【０２２１】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化７５】
2009535400.tif 000091
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って）：３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。同様に後処理した後、黄色の油をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２２２】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−２−（｛３−［（メトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩の製造
【化７６】
2009535400.tif 000092
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従ってＨＣｌ塩を得て、それ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２２３】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（メトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化７７】
2009535400.tif 000093
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後５１％の収率で得た（４２ｍｇ）。MS (M+1): 412.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.82 - 0.98 (m, 1 H), 1.01 - 1.14 (m, 1 H), 1.30 - 1.43 (m, 3 H), 1.53 - 1.81 (m, 7 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 1.91 - 2.01 (m, 1 H), 2.06 - 2.18 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 1 H), 2.71 - 3.00 (m, 2 H), 3.04 - 3.11 (m, 1 H), 3.11 - 3.15 (m, 1 H), 3.16 (s, 3 H), 3.21 - 3.26 (m, 1 H), 3.50 - 3.70 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.30 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H) 8.84 (s, 1 H)。
【０２２４】
実施例１００．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化７８】
2009535400.tif 000094
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化７９】
2009535400.tif 000095
実施例９７（工程Ａ）と同じ手法に従って、乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％，０．４８ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にヨウ化エチル（１２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物（１．８６ｇ，９５％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２２５】
工程Ｂ：３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【０２２６】
【化８０】
2009535400.tif 000096
実施例９７（工程Ｂ）と同じ手法に従って、工程Ａからの未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩を白色の粉末として得た（１．３１ｇ，９６％）。
【０２２７】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化８１】
2009535400.tif 000097
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って、３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩（０．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。同様に後処理した後、黄色の油をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２２８】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩の製造
【化８２】
2009535400.tif 000098
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従ってＨＣｌ塩を得て、それ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２２９】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化８３】
2009535400.tif 000099
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、３工程を経た後４５％の収率で得た（３８ｍｇ）。MS (M+1): 426.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.85 - 0.96 (m, 1 H), 1.03 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 1.06 - 1.11 (m, 1 H), 1.14 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 1.25 - 1.45 (m, 4 H), 1.54 - 1.82 (m, 6 H), 1.83 - 1.99 (m, 3 H), 2.05 - 2.20 (m, 2 H), 2.38 - 2.49 (m, 1 H), 2.71 - 3.03 (m, 2 H),
3.07 - 3.24 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.67 (m, 1 H), 6.55 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=8.59, 1.37 Hz, 1 H), 8.63 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H)。
【０２３０】
実施例１０１．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化８４】
2009535400.tif 000100
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【０２３１】
【化８５】
2009535400.tif 000101
乾燥ピリジン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（２．２９ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で５時間撹拌し、続いて室温で４８時間撹拌した。氷水を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を白色の固体として得た（３．２４ｇ，８８％）。
【０２３２】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル３−ペンチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化８６】
2009535400.tif 000102
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ，１８．８ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）中のＣｕＩ（２．８３ｇ，１５ｍｍｏｌ）の撹拌したスラリーに−７８℃で滴加し、続いて、−４５℃まで温め、４０分間撹拌し、均一な溶液を得た。温度を−７８℃に低め、この混合物に、Ｅｔ2Ｏ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（工程Ａより，１．１１ｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、続いて−４５℃まで温め、２０分間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌの飽和水溶液（３０ｍＬ）に注入した。ＮＨ4ＯＨ（２８％、１０ｍＬ）を添加し、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を分離し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（５７０ｍｇ，７４％）を得て、これをそれ以上精製しないで用いた。
【０２３３】
工程Ｃ：３−ペンチルピペリジン塩酸塩の製造
【化８７】
2009535400.tif 000103
実施例９７（工程Ｂ）と同じ手法に従って、工程Ｂからの未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−ペンチルピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、３−ペンチルピペリジン塩酸塩を白色の粉末として得た（４２３ｍｇ、９９％）。
【０２３４】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化８８】
2009535400.tif 000104
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って、３−ペンチルピペリジン塩酸塩（２．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３５ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。同様に後処理した後、黄色の油（７４６ｍｇ、９２％）をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２３５】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩の製造
【化８９】
2009535400.tif 000105
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、工程Ｄからの未精製のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理して、ＨＣｌ塩（２．０ｍｍｏｌ）を得て、そのＤＭＦ中のストック溶液（０．１Ｍ）を作製して次の工程に用いた。
【０２３６】
工程Ｆ：トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化９０】
2009535400.tif 000106
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（９８ｍｇ，５６％）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.72 (t, J=7.23 Hz, 2 H), 0.84 (t, J=6.93 Hz, 2 H), 0.92 - 1.15 (m, 6 H), 1.16 - 1.39 (m,
7 H), 1.49 - 1.57 (m, 2 H), 1.59 - 1.78 (m, 6 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.60 - 3.02 (m, 2 H), 3.45 - 3.70 (m, 1 H),
6.49 - 6.56 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０２３７】
実施例１０２．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化９１】
2009535400.tif 000107
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（９３ｍｇ，５３％）。MS (M+1): 437.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.68 - 0.90 (m, 4 H), 0.94 - 1.17 (m, 6 H), 1.19 - 1.40 (m, 7 H), 1.48 - 1.56 (m, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 6 H), 1.89 (m, 1 H), 2.02 - 2.21 (m, 2 H), 2.32 - 2.44 (m, 1 H), 2.61 - 3.02 (m, 2 H), 3.45 - 3.64 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.80 -
7.88 (m, 2 H), 7.90 - 7.95 (m, 2 H), 8.31 (d, J=2.54 Hz, 1 H)。
【０２３８】
実施例１０３．トランス−（＋／−）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ニコチンアミド
【化９２】
2009535400.tif 000108
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（８４ｍｇ，４８％）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.71 - 0.90 (m, 4 H), 0.96 - 1.17 (m, 6 H), 1.20 - 1.41 (m, 7 H), 1.46 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.81 (m, 6 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 - 2.45 (m, 1 H), 2.62 - 3.02 (m, 2 H), 3.51 - 3.68 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.50, 4.78 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.30 - 8.37 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.90 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０２３９】
実施例１０４．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ペンチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド
【化９３】
2009535400.tif 000109
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（７９ｍｇ，４５％）。MS (M+1): 441.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.76 - 0.90 (m, 4 H), 0.95 - 1.15 (m, 6 H), 1.16 - 1.35 (m, 8 H), 1.36 - 1.48 (m, 1 H), 1.51 - 1.65 (m, 3 H), 1.66 - 1.79 (m, 4 H), 1.81 - 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.06 (m, 4 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.28 - 2.41 (m, 1 H), 2.64 - 3.01 (m, 2 H), 3.40-3.52 (m, 4 H), 3.49 - 3.60 (m, 1 H), 6.47 (d, J=8.79 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.89, 1.86 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=1.95 Hz, 1 H)。
【０２４０】
実施例１０５．トランス−（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（−２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド
【化９４】
2009535400.tif 000110
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９５】
2009535400.tif 000111
実施例１０１（工程Ａ）と同じ手法に従って、表題の生成物を白色の固体として得た（８２０ｍｇ，９６％）。
【０２４１】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化９６】
2009535400.tif 000112
実施例１０１（工程Ｂ）と同じ手法に従って、表題の生成物を精製の油として得た（４６０ｍｇ，８１％）。
【０２４２】
工程Ｃ：（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン塩酸塩の製造
【化９７】
2009535400.tif 000113
実施例９７（工程Ｂ）と同じ手法に従って、表題の生成物を未精製のＨＣｌ塩として得た（３０７ｍｇ，８９％）。
【０２４３】
工程Ｄ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化９８】
2009535400.tif 000114
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って表題の化合物を精製の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２４４】
工程Ｅ：トランス−（±）（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化９９】
2009535400.tif 000115
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、工程Ｄからの未精製のトランス（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩（〜１．６ｍｍｏｌ）を得て、そのＤＭＦ中のストック溶液（０．１Ｍ）を作製して次の工程に用いた。
【０２４５】
工程Ｆ：トランス−（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミドの製造
【化１００】
2009535400.tif 000116
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（４３ｍｇ，３９％，３工程を経た後）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.69 - 0.90 (m, 4 H), 0.94 - 1.19 (m, 6 H), 1.22 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 1.60 - 1.83 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.04 - 2.20 (m, 2 H),
2.32 - 2.48 (m, 1 H), 2.63 - 2.87 (m, 1 H), 2.88 - 3.06 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.50, 4.98 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.29 - 8.38 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.88 - 8.94 (m, 1 H)。
【０２４６】
実施例１０６．トランス（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミド
【化１０１】
2009535400.tif 000117
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１０２】
2009535400.tif 000118
実施例１０１（工程Ａ）と同じ手法に従って、表題の生成物を白色の固体として得た（８１８ｍｇ，９６％）。
【０２４７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１０３】
2009535400.tif 000119
実施例１０１（工程Ｂ）と同じ手法に従って、表題の生成物を精製の油として得た（５１０ｍｇ，９０％）。
【０２４８】
工程Ｃ：（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン塩酸塩の製造
【化１０４】
2009535400.tif 000120
実施例９７（工程Ｂ）と同じ手法に従って、表題の生成物を未精製のＨＣｌ塩として得た（３４５ｍｇ，９０％）。
【０２４９】
工程Ｄ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化１０５】
2009535400.tif 000121
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って表題の化合物を精製の油として得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２５０】
工程Ｅ：トランス−（±）−（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化１０６】
2009535400.tif 000122
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、工程Ｄからの未精製のトランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、ＨＣｌ塩（〜１．８ｍｍｏｌ）を得て、そのＤＭＦ中のストック溶液（０．１Ｍ）を作製して次の工程に用いた。
【０２５１】
工程Ｆ：トランス−（±）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−｛［（３Ｓ）−３−ペンチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ニコチンアミドの製造
【化１０７】
2009535400.tif 000123
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（３８ｍｇ，３５％，３工程を経た後）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.68 - 0.89 (m, 4 H), 0.96 - 1.17 (m, 6 H), 1.20 - 1.43 (m, 6 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H), 1.61 - 1.82 (m, 6 H), 1.82 - 2.02 (m, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 2 H),
2.32 - 2.49 (m, 1 H), 2.59 - 2.87 (m, 1 H), 2.90 - 3.10 (m, Hz, 2 H), 3.52 - 3.69 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.50, 4.98 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.29 - 8.37 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.83 - 8.95 (m, 1 H)。
【０２５２】
実施例１０７．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１０８】
2009535400.tif 000124
工程Ａ：３−ヘキシルピペリジン塩酸塩の製造
【化１０９】
2009535400.tif 000125
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−ヘキシルピリジン（２．２８ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔ2Ｏ（０．１５ｇ）を添加し、この混合物を室温で（４０ｐｓｉ）５時間水素化した。ろ過して濃縮した後、ＮａＯＨの４０％水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、続いて、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させ、ＨＣｌ塩を白色の粉末として得た（２．５４ｇ，８８％）。
【０２５３】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１１０】
2009535400.tif 000126
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を精製の油として得て（６３５ｍｇ、９３％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２５４】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１１１】
2009535400.tif 000127
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、工程Ｂからの未精製のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、そのＨＣｌ塩（５０５ｍｇ、１００％）を得て、そのＤＭＦ中のストック溶液（０．１Ｍ）を作製して次の工程に用いた。
【０２５５】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１１２】
2009535400.tif 000128
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（１０８ｍｇ，６０％）。MS (M+1): 452.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.74 - 0.90 (m, 4 H), 0.97 - 1.19 (m, 8 H), 1.21 - 1.44 (m, 8 H), 1.50 - 1.81 (m, 6 H), 1.82 - 2.01 (m, 2 H), 2.05 - 2.22 (m, 2 H), 2.33 - 2.49 (m, 1 H), 2.63 - 3.01 (m, 2 H), 3.46 - 3.69 (m, 1 H), 6.53 - 6.56 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.01 (dd, J=8.59, 0.78 Hz, 1 H), 8.26 - 8.33 (m, 1 H), 8.63 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.82 - 8.87 (m, 1 H)。
【０２５６】
実施例１０８．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１１３】
2009535400.tif 000129
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（１０４ｍｇ，５７％）。MS (M+1): 452.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.73 - 0.88 (m, 4 H), 0.95 - 1.17 (m, 7 H), 1.19 - 1.29 (m, 5 H), 1.31 - 1.41 (m, 3 H), 1.47 - 1.58 (m, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 6 H), 1.81 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.21 (m, 2 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.61 - 3.03 (m, 2 H), 3.51 - 3.68 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.50, 4.98 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.33 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H)。
【０２５７】
実施例１０９．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１１４】
2009535400.tif 000130
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（１１３ｍｇ，６３％）。MS (M+1): 451.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.72 - 0.91 (m, 4 H), 0.95 - 1.18 (m, 7 H), 1.19 - 1.41 (m, 8 H), 1.49-1.56 (m, 2 H), 1.61 - 1.80 (m, 6 H), 1.81 - 1.98 (m, 1 H), 2.02 - 2.24 (m, 2 H), 2.31 - 2.43 (m, 1 H), 2.60 - 3.01 (m, 2 H), 3.47 - 3.63 (m, 1 H), 6.50 - 6.56 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.90 - 7.94 (m, 2 H), 8.31 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。
【０２５８】
実施例１１０．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ヘキシルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
【化１１５】
2009535400.tif 000131
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（９９ｍｇ，５４％）。MS (M+1): 455.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.74 - 0.92 (m, 4 H), 0.99 - 1.16 (m, 6 H), 1.19 - 1.34 (m, 8 H), 1.34 - 1.49 (m, 2 H), 1.51 - 1.67 (m, 4 H), 1.68 - 1.80 (m, 4 H), 1.81 - 1.97 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 4 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.26 - 2.44 (m, 1 H), 2.63 - 3.00 (m, 2 H), 3.42 - 3.62 (m, 5 H), 6.49 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J=8.98, 2.34 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。
【０２５９】
実施例１１１．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１１６】
2009535400.tif 000132
工程Ａ：３−ブチルピペリジン塩酸塩の製造
【化１１７】
2009535400.tif 000133
ＨＯＡｃ（３０ｍＬ）中の３−ブチルピリジン（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔ2Ｏ（０．１２ｇ）を添加し、この混合物を室温で（４０ｐｓｉ）５時間水素化した。ろ過して濃縮した後、４０％ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、続いて、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させ、ＨＣｌ塩を白色の粉末として得た（１．６８ｇ，９４％）。
【０２６０】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１１８】
2009535400.tif 000134
実施例８９（工程Ｃ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を精製の油として得て（５９７ｍｇ，９４％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２６１】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【０２６２】
【化１１９】
2009535400.tif 000135
【０２６３】
実施例８９（工程Ｄ）で説明されている手法に従って、工程Ｂからの未精製のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートを、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、そのＨＣｌ塩（４９０ｍｇ，１００％）を得て、そのＤＭＦ中のストック溶液（０．１Ｍ）を作製して次の工程に用いた。
【０２６４】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−Ｎ−｛（２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１２０】
2009535400.tif 000136
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（７３ｍｇ，４９％）。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.64 - 0.89 (m, 4 H), 0.97 - 1.16 (m, 5 H), 1.24 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.60 (m, 2 H), 1.62 - 1.80 (m, 6 H), 1.82 - 2.00 (m, 1 H), 2.03 - 2.23 (m, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.64 - 3.05 (m, 2 H), 3.49 - 3.69 (m, 1 H), 6.51 - 6.59 (m, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.00 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.85 (d, J=2.15 Hz, 1 H)。
【０２６５】
実施例１１２．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−ピロリジン−１−イルベンズアミド
【化１２１】
2009535400.tif 000137
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（８６ｍｇ，５８％）。MS (M+1): 427.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.72 - 0.89 (m, 4 H), 0.96 - 1.20 (m, 6 H), 1.22 - 1.36 (m, 6 H), 1.48 - 1.66 (m, 3 H), 1.67 - 1.80 (m, 4 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 2.00 - 2.07 (m, 5 H), 2.08 - 2.17 (m, 1 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.59 - 3.00 (m, 2 H), 3.38 - 3.62 (m, 5 H), 6.49 (d, J=8.98 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.98, 2.15 Hz, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。
【０２６６】
実施例１１３．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１２２】
2009535400.tif 000138
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（６９ｍｇ，４７％）。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.65 - 0.92 (m, 4 H), 0.96 - 1.20 (m, 6 H), 1.21 - 1.40 (m, 6 H), 1.41 - 1.60 (m, 3 H), 1.61 - 1.81 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 1 H), 2.04 - 2.21 (m, 2 H), 2.33 - 2.43 (m, 1 H), 2.58 - 3.04 (m, 2 H), 3.51 - 3.69 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.50, 5.37 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.30 - 8.38 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.87 - 8.93 (m, 1 H)。
【０２６７】
実施例１１４．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１２３】
2009535400.tif 000139
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得た（７６ｍｇ，５１％）。MS (M+1): 423.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.66 - 0.91 (m, 4 H), 0.97 - 1.10 (m, 4 H), 1.19 - 1.38 (m, 6 H), 1.41 - 1.56 (m, 3 H), 1.61 - 1.81 (m, 6 H), 1.80 - 1.98 (m, 1 H), 2.03 - 2.22 (m, 2 H), 2.32 - 2.43 (m, 1 H), 2.58 - 3.05 (m, 2 H), 3.46 - 3.70 (m, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.82 - 7.89 (m, 2 H), 7.89 - 7.95 (m, 2 H), 8.31 (d, J=2.34 Hz, 1 H)。
【０２６８】
実施例１１５．シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１２４】
2009535400.tif 000140
工程Ａ．シス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１２５】
2009535400.tif 000141
実施例８９（工程Ａ）と同じ手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得て（３８６ｍｇ，９６％）、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２６９】
工程Ｂ．シス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１２６】
2009535400.tif 000142
実施例８９（工程Ｂ）と同じ手法に従って、表題の化合物を白色の固体として得て（３６５ｍｇ，９９％）、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７０】
工程Ｃ．シス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１２７】
2009535400.tif 000143
実施例８９（工程Ｃ）と同じ手法に従って、表題の化合物を無色の油として得て（５４３ｍｇ，９６％）、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７１】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝アミン塩酸塩の製造
【化１２８】
2009535400.tif 000144
実施例８９（工程Ｄ）と同じ手法に従って、表題の化合物をＨＣｌ塩として得て（３８９ｍｇ，７９％）、それ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７２】
工程Ｅ．シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１２９】
2009535400.tif 000145
実施例２と同じ手法に従って、表題の化合物９２ｍｇ（５４％）を得た。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.71 - 0.94 (m, 4 H), 0.99 - 1.35 (m, 8 H), 1.41 - 1.65 (m, 6 H), 1.69 - 1.94 (m, 8 H), 2.21 - 2.38 (m, 1 H), 2.79 - 3.12 (m, 2 H), 4.04 - 4.31 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.59, 2.54 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=1.17 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H) 8.88 (s, 1 H)。
【０２７３】
実施例１１６．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１３０】
2009535400.tif 000146
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１３１】
2009535400.tif 000147
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％，０．３８ｇ，１０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に臭化アリル（０．５２ｍｌ，６．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０２７４】
工程Ｂ：４−（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩の製造
【化１３２】
2009535400.tif 000148
実施例９７の工程Ｂと同じ手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、２工程を経た後６１％の収率で得た（５４５ｍｇ）。
【０２７５】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化１３３】
2009535400.tif 000149
実施例８９の工程Ｃと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７６】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化１３４】
2009535400.tif 000150
実施例８９の工程Ｄと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７７】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［４−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１３５】
2009535400.tif 000151
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物のＨＣｌ塩を黄色の固体として、３工程を経た後３４％の収率で得た（７５ｍｇ）。MS (M+1): 424.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.23 - 1.58 (m, 4 H), 1.69 - 2.25 (m, 9 H), 2.89 - 3.14 (m, 2 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H), 3.42 - 3.83 (m, 4 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 5.07 - 5.15 (m, 1 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 5.82 - 5.93 (m, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 8.64 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.91 (s, 1 H). 計算値;C24H33N5O2・ 2 HCl ・ 0.55 C4H8O2 C, 57.75; H, 7.29; N, 12.85.実測値; C, 58.07; H, 7.63; N, 13.10。
【０２７８】
実施例１１７．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１３６】
2009535400.tif 000152
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１３７】
2009535400.tif 000153
表題の化合物を実施例１１５（工程Ａ）と同じ手法に従って製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２７９】
工程Ｂ：４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン塩酸塩の製造
【化１３８】
2009535400.tif 000154
９７の工程Ｂと同じ手法に従って、表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として、２工程を経た後７６％の収率で得た（７２５ｍｇ）。
【０２８０】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化１３９】
2009535400.tif 000155
実施例８９の工程Ｃと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２８１】
工程Ｄ：トランス−（＋／−）−（２−｛［４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化１４０】
2009535400.tif 000156
実施例８９の工程Ｄと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７．０。
【０２８２】
工程Ｅ：トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１４１】
2009535400.tif 000157
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物のＨＣｌ塩を白色の固体として、３工程を経た後４０％の収率で得た（７５ｍｇ）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.22 - 2.19 (m, 16 H), 2.97 - 3.12 (m, 2 H), 3.17 - 3.26 (m, J=13.28, 13.28, 1.95 Hz, 1 H), 3.42 - 3.83 (m, 5 H), 3.88 - 3.96 (m, 2 H), 5.47 - 5.58 (m, 1 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H), 6.56 (dd, J=2.54, 1.76 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.37 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.34 - 8.39 (m, 1 H), 8.64 (d, J=2.34 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). 計算値;C25H35N5O2 ・ 2.55 HCl ・ 0.7 C4H8O2 C, 56.38; H, 7.34; N, 11.83.実測値; C, 56.18; H, 7.70; N, 12.18。
【０２８３】
実施例１１８．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド
【化１４２】
2009535400.tif 000158
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物のＨＣｌ塩を白色の固体として、３工程を経た後４０％の収率で得た（１０１ｍｇ）。MS (M+1): 441.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.20 - 1.55 (m, 5 H), 1.74 - 1.85 (m, 3 H), 1.91 - 2.00 (m, 2 H), 2.03 - 2.24 (m, 6 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 2.92 - 3.00 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 3.42 (dd, J=9.28, 4.59 Hz, 1 H), 3.47 - 3.70 (m, 8 H), 3.75 (td, J=10.40, 2.44 Hz, 1 H), 3.90 - 3.95 (m, 2 H), 5.09 - 5.15 (m, 1 H), 5.20 (dq, J=5.49, 1.68 Hz, 1 H), 5.24 (dq, J=5.42, 1.71 Hz, 1 H), 5.79 - 5.91 (m, 1 H), 7.14 (d, J=9.57 Hz, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 1 H), 8.52 (dd, J=6.45, 1.56 Hz, 1 H)。
【０２８４】
実施例１１９．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１４３】
2009535400.tif 000159
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物の遊離塩基を白色の固体として、３工程を経た後６１％の収率で得た（８０ｍｇ）。MS (M+1): 437.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.83 - 1.02 (m, 1 H), 1.02 - 1.18 (m, 2 H), 1.23 - 1.52 (m, 3 H), 1.56 - 1.84 (m, 8 H), 1.86 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 (dd, J=12.60, 6.15 Hz, 1 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.56 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.27 (m, 2 H), 3.30 - 3.49 (m, 2 H), 3.69 (dt, J=5.47, 1.37 Hz, 1 H), 3.98 (dt, J=5.66, 1.37 Hz, 1 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 5.22 (dq, J=10.35, 1.51, 1.27 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.30 (dq, J=17.28, 1.59 Hz, 1種のジアステレオマー, 1H) 5.71 (ddt, J=17.19, 10.35, 5.66 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.94 (ddt, J=17.38, 10.55, 5.66 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 6.46 - 6.55 (m, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 3 H), 7.95 (dd, J=8.69, 3.42 Hz, 2 H), 7.99 (dd, J=5.96, 2.05 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H), 9.03 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H)。
【０２８５】
実施例１２０．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１４４】
2009535400.tif 000160
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物の遊離塩基を白色の固体として、３工程を経た後４５％の収率で得た（５９ｍｇ）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.86 - 1.01 (m, 1 H), 1.03 - 1.19 (m, 2 H), 1.23 - 1.84 (m, 11 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.09 (dd, J=12.79, 4.39 Hz, 1 H), 2.43 (t, J=11.43 Hz, 1 H), 2.55 - 2.75 (m, 2 H), 3.03 - 3.28 (m, 2 H), 3.31 - 3.48 (m, 2 H), 3.71 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 4.00 (dt, J=5.81, 1.29 Hz, 1 H), 5.02 - 5.10 (m, 1 H), 5.23 (dq, J=10.35, 1.46, 1.17 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.30 (dq, J=17.19, 1.63 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.70 (ddt, J=17.19, 10.35, 5.47 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.95 (ddt, J=17.19, 10.35, 5.66 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 7.21 - 7.24 (m, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.50, 1.66, 0.78 Hz, 1 H), 7.68 (dt, J=6.25, 1.46 Hz, 1 H), 8.30 (ddd, J=8.40, 3.52, 2.34 Hz, 1 H), 8.41 (dt, J=7.62, 0.98 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.21 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H), 9.29 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H)。
【０２８６】
実施例１２１〜１２８
実施例１２０で説明されているのと同じ手法に従って、実施例１２１〜１２８を製造した。
【表１５】
2009535400.tif 000161
【０２８７】
【表１６】
2009535400.tif 000162
【０２８８】
【表１７】
2009535400.tif 000163
【０２８９】
【表１８】
2009535400.tif 000164
【０２９０】
【表１９】
2009535400.tif 000165
【０２９１】
実施例１２９．トランス−（±）−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１４５】
2009535400.tif 000166
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１４６】
2009535400.tif 000167
実施例１１５（工程Ａ）と同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２９２】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【化１４７】
2009535400.tif 000168
実施例９７の工程Ｂと同じ手法に従って、表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として、２工程を経た後８０％の収率で得た（３９７ｍｇ）。
【０２９３】
工程Ｃ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１４８】
2009535400.tif 000169
実施例８９の工程Ｃと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２９４】
工程Ｄ：トランス−（±）−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩の製造
【化１４９】
2009535400.tif 000170
実施例８９の工程Ｄと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７．２。
【０２９５】
工程Ｅ：トランス−（±）［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１５０】
2009535400.tif 000171
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物の遊離塩基を白色の固体として、３工程を経た後３６％の収率で得た（１３０ｍｇ）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム−D): δ ppm 0.86 - 1.02 (m, 1 H), 1.08 - 1.80 (m, 13 H), 1.94 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=13.28, 4.88 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=10.25 Hz, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 Hおよび1種のジアステレオマー, 1H) 3.24 (dd, J=9.18, 8.01 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H), 3.38 (dd, J=9.28, 4.98 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 3.99 (dt, J=5.81, 1.29 Hz, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 5.22 (dq, J=10.35, 1.46, 1.17 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.30 (dq, J=17.26, 1.60 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.70 (ddt, J=17.19, 10.55, 5.47 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.94 (ddt, J=17.19, 10.35, 5.66 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.59, 1.76, 0.78 Hz, 1 H), 7.68 (dt, J=6.05, 1.17 Hz, 1 H), 8.28 - 8.32 (m, 1 H), 8.41 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.21 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H), 9.29 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H)。
【０２９６】
実施例１３０．トランス−（±）−［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１５１】
2009535400.tif 000172
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化１５２】
2009535400.tif 000173
表題の化合物を実施例１１５（工程Ａ）と同じ手法に従って製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０２９７】
工程Ｂ：（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩の製造
【化１５３】
2009535400.tif 000174
実施例９７の工程Ｂと同じ手法に従って、表題の化合物の塩酸塩を白色の固体として、２工程を経た後７５％の収率で得た（３７２ｍｇ）。
【０２９８】
工程Ｃ：トランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【０２９９】
【化１５４】
2009535400.tif 000175
実施例８９の工程Ｃと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０３００】
工程Ｄ：トランス−（±）［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩の製造
【化１５５】
2009535400.tif 000176
実施例８９の工程Ｄと同じ手法に従って表題の化合物を製造した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７．２。
【０３０１】
工程Ｅ：トランス−（±）［２−（｛（３Ｓ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化１５６】
2009535400.tif 000177
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物の遊離塩基を白色の固体として、３工程を経た後４１％の収率で得た（２０５ｍｇ）。MS (M+1): 438.3.MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D):  δ ppm 0.86 - 1.02 (m, 1 H), 1.08 - 1.80 (m, 13 H), 1.94 (t, J=10.74 Hz, 1 H), 2.10 (dd, J=13.28, 4.88 Hz, 1 H), 2.42 (t, J=10.25 Hz, 1 H), 2.56 - 2.75 (m, 2 H), 3.06 - 3.18 (m, 1 Hおよび1種のジアステレオマー, 1H) 3.24 (dd, J=9.18, 8.01 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 3.32 - 3.48 (m, 1 H), 3.38 (dd, J=9.28, 4.98 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=5.47 Hz, 1 H), 3.99 (dt, J=5.81, 1.29 Hz, 1 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 5.22 (dq, J=10.35, 1.46, 1.17 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.30 (dq, J=17.26, 1.60 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.70 (ddt, J=17.19, 10.55, 5.47 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 5.94 (ddt, J=17.19, 10.35, 5.66 Hz, 1種のジアステレオマー, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.39 (ddd, J=8.59, 1.76, 0.78 Hz, 1 H), 7.68 (dt, J=6.05, 1.17 Hz, 1 H), 8.28 - 8.32 (m, 1 H), 8.41 (d, J=7.42 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 9.21 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H), 9.29 (s, 1種のジアステレオマー, 1 H)。
【０３０２】
実施例１３１〜１４５
【化１５７】
2009535400.tif 000178
【０３０３】
手法：
プレートの形式で、ジクロロエタン中アミンの０．３０Ｍ溶液（０．８０ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメートの０．４０Ｍ溶液（０．５０ｍｌ，０．２０ｍｍｏｌ）に添加した。この反応混合物に固形のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で７２時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．４５ｍｌ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をハイドロマトリックス（Ｈｙｄｒｏｍａｔｒｉｘ）でろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。この混合物を濃縮した。
未精製化合物をジクロロエタン（０．８０ｍｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍｌ）を添加した。この反応液を室温で８時間撹拌し、濃縮した。
この未精製化合物に、ジメチルアセトアミド中の６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−ニコチン酸の０．２Ｍ溶液（１．１ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ，０．８ｍｍｏｌ）、および、ジメチルアセトアミド中のＨＡＴＵの０．５５Ｍ溶液（０．４１ｍｌ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。未精製化合物をジクロロメタン０．６０ｍｌに溶解させた。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．２０ｍｌ）を添加した。この混合物をハイドロマトリックスでろ過し、ジクロロメタンで３回洗浄した。この混合物を濃縮した。
この化合物を高いｐＨの逆相プレップＬＣ−ＭＳで精製した。
【０３０４】
【表２０】
2009535400.tif 000179
【０３０５】
【表２１】
2009535400.tif 000180
【０３０６】
実施例１４６．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミド
【化１５８】
2009535400.tif 000181
工程Ａ：トランス−（＋／−）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナートの製造
【化１５９】
2009535400.tif 000182
乾燥ピリジン（２０ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（実施例８９、工程Ａ）２．４１ｇ（１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トシル（２．５３ｇ，１３．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、この反応混合物を０℃で５時間撹拌し、続いて室温で４８時間撹拌した。氷水を添加し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、表題の生成物を白色の固体として得た（４．０２ｇ，８７％）。
【０３０７】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１６０】
2009535400.tif 000183
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝メチル４−メチルベンゼンスルホナート（１９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＰＥＡ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５時間還流した。室温に冷却した後に、ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３０８】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−メトキシベンズアミドの製造
【化１６１】
2009535400.tif 000184
実施例８９（工程Ｄ〜Ｅ）で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として、２工程を経た後２７％の収率で得た（３２ｍｇ，ＴＦＡ塩）。MS (M+1): 367.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.22 - 1.63 (m, 4 H), 1.78 - 1.90 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.12 (m, 1 H), 2.26 - 2.45 (m, 4 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.33 - 3.45 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.00 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３０９】
実施例１４７．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化１６２】
2009535400.tif 000185
実施例１４６（工程Ｂ〜Ｃ）で説明した手法と同じ手法に従って、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（１８ｍｇ，１６％，３工程の場合）。MS (M+1): 345.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.99 (d, J=6.45 Hz, 3 H), 1.21 - 1.56 (m, 6 H), 1.60 - 1.73 (m, 1 H), 1.77 - 1.90 (m, 4 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.73 - 2.87 (m, 1 H), 2.95 - 3.17 (m, 3 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.59 - 3.67 (m, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 7.00 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３１０】
実施例１４８．トランス−（＋／−）−４−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−｛２−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化１６３】
2009535400.tif 000186
実施例１４６（工程Ｂ〜Ｃ）で説明した手法と同じ手法に従って、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（１４ｍｇ，１１％，３工程の場合）。MS (M+1): 389.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.99 (d, J=6.44 Hz, 3 H), 1.22 - 1.58 (m, 6 H), 1.62 - 1.74 (m, 1 H), 1.76 - 1.91 (m, 4 H), 1.91 - 2.01 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 2.71 - 2.86 (m, 1 H), 2.97 - 3.17 (m, 3 H), 3.38 - 3.48 (m, 1 H), 3.41 - 3.44 (m, 3 H), 3.58 - 3.69 (m, 1 H), 3.73 - 3.83 (m, 3 H), 4.11 - 4.22 (m, 2 H), 7.02 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３１１】
実施例１４９．トランス−（＋／−）−４−メトキシ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化１６４】
2009535400.tif 000187
実施例１４６（工程Ｂ〜Ｃ）で説明した手法と同じ手法に従って、表題の化合物をそのＴＦＡ塩として得た（４２ｍｇ，３１％，３工程の場合）。MS (M+1): 333.3.1H NMR(400
MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.20 - 1.61 (m, 4 H), 1.78 - 1.91 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 2.04 - 2.13 (m, 1 H), 2.97 - 3.14 (m, 2 H), 3.15 - 3.27 (m, 2 H),
3.39 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 3.57 (d, J=12.20 Hz, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.94 - 4.08 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.89 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.89 Hz, 2 H)。
【０３１２】
実施例１５０．シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化１６５】
2009535400.tif 000188
工程Ａ．シス−（＋／−）−ベンジル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１６６】
2009535400.tif 000189
実施例１（工程Ｂ）と同じ手法に従って、（＋／−）シス−［２−アミノシクロヘキシル］メタノール塩酸塩（３．６９ｍｍｏｌ）６１２ｍｇを、Ｎａ2ＣＯ3およびクロロギ酸ベンジルで処理し、未精製のシス−（＋／−）−ベンジル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート０．９５ｇ（９８％）を得た。
【０３１３】
工程Ｂ．シス−（＋／−）−ベンジル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１６７】
2009535400.tif 000190
実施例８９（工程Ｂ）と同じ手法に従って、未精製のシス−（＋／−）−ベンジル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート９２３ｍｇ（９８％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３１４】
工程Ｃ．シス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１６８】
2009535400.tif 000191
実施例８９（工程Ｃ）と同じ手法に従って、工程Ｂからのシス−（＋／−）−ベンジル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１．８ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理し、シス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート５２０ｍｇ（８８％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３１５】
工程Ｄ．シス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンの製造
【化１６９】
2009535400.tif 000192
４０％ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））中の未精製のシス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．３ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して、未精製のシス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン（５０ｍｇ，８５％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３１６】
工程Ｅ．シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミドの製造
【０３１７】
【化１７０】
2009535400.tif 000193
実施例２と同じ手法に従って、工程Ｄからの未精製のシス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンをアミドに変換して、シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（４９ｍｇ，３８％）を得た。MS (M+1): 389.0.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.25 (t, J=6.95 Hz, 3 H), 1.31 - 1.61 (m, 4 H), 1.63 - 1.78 (m, 4 H), 1.82 - 2.02 (m, 6 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.73 - 2.90 (m, 2 H), 2.91 - 3.02 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.61 (q, J=6.95 Hz, 2 H), 3.78 - 3.85 (m, 2 H), 4.14 - 4.20 (m, 2 H), 4.23 - 4.31 (m, 1 H), 6.97 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.09 (d, J=7.03 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.40 Hz, 2 H)。
【０３１８】
実施例１５１．シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化１７１】
2009535400.tif 000194
実施例１５０（工程Ｃ〜工程Ｅ）と同じ手法に従って、シス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド（３８ｍｇ，２７％，３工程の場合）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 375.0.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.25 (t, J=6.99 Hz, 3 H), 1.29 - 1.58 (m, 3 H), 1.64 - 1.82 (m, 4 H), 1.83 - 1.94 (m, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 4 H), 2.18 - 2.29 (m, 1 H), 2.95 - 3.14 (m, 4 H), 3.61 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 3.66 - 3.78 (m, 2 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 2 H), 4.27 - 4.38 (m, 1 H), 6.86 (d, J=8.01 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３１９】
実施例１５２．シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド
【化１７２】
2009535400.tif 000195
実施例１５０（工程Ｃ〜工程Ｅ）と同じ手法に従って、シス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド（２４ｍｇ，１６％，３工程の場合）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 377.
0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.20 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.24 - 1.37 (m, 7 H) 1.43 - 1.56 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 1.91 (m, 4 H) 2.20 - 2.31 (m, J=3.71 Hz, 1 H) 2.73 - 2.88 (m, 1 H) 2.92 - 3.01 (m, 1 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.18 - 3.26 (m, 2 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.58 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 3.75 - 3.81 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 7.02 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３２０】
実施例１５３．トランス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミド
【化１７３】
2009535400.tif 000196
工程Ａ．トランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１７４】
2009535400.tif 000197
実施例１５０（工程Ａ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−［２−アミノシクロヘキシル］メタノール塩酸塩６１２ｍｇ（３．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎａ2ＣＯ3およびクロロギ酸ベンジルで処理し、未精製のトランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート０．９２ｇ（９５％）を得た。
【０３２１】
工程Ｂ．トランス−（＋／−）−ベンジル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１７５】
2009535400.tif 000198
実施例８９（工程Ｂ）と同じ手法に従って、未精製のトランス−（＋／−）−ベンジル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート８９０ｍｇ（９７％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３２２】
工程Ｃ．トランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメートの製造
【化１７６】
2009535400.tif 000199
実施例８９（工程Ｃ）と同じ手法に従って、工程Ｂからのアルデヒド（１．８ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ（ＯＡｃ）3で処理し、未精製のトランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート５４３ｍｇ（９２％）を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３２３】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンの製造
【化１７７】
2009535400.tif 000200
４０％ＫＯＨ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ，１：１（ｖ／ｖ））中の未精製のトランス−（＋／−）−ベンジル［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を還流下で５時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、未精製のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３２４】
工程Ｅ．トランス−（＋／−）−４−（２−エトキシエトキシ）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンズアミドの製造
【化１７８】
2009535400.tif 000201
実施例２と同じ手法に従って、工程Ｄからの未精製のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミンをアミドに変換して、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド（３３ｍｇ，２６％，２工程の場合）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 389.0.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.25 (t, J=6.95 Hz, 3 H), 1.29 - 1.45 (m, 4 H), 1.69 - 1.90 (m, 6 H), 1.93 - 2.05 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.53 - 2.66 (m, 2 H), 3.18 - 3.35 (m, 4 H), 3.61 (q, J=6.95 Hz, 2 H), 3.64 - 3.70 (m, 1 H), 3.77 - 3.83 (m, 2 H), 3.84 - 3.92 (m, 1 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 6.94 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=7.03 Hz, 1 H)。
【０３２５】
実施例１５４．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド
【化１７９】
2009535400.tif 000202
実施例１５３（工程Ｃ〜工程Ｅ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド（３２ｍｇ，２１％，３工程の場合）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 403.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.19 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 1.26 - 1.54 (m, 4 H), 1.60 - 1.72 (m, 4 H), 1.75 - 1.91 (m, 7 H), 1.91 - 1.99 (m, 1 H), 2.05 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 2.92 - 3.01 (m, 1 H), 3.10 - 3.20 (m, 2 H), 3.22 - 3.27 (m, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 2 H), 3.58 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.70 - 3.76 (m, 1 H), 3.76 - 3.81 (m, 2 H), 4.12 - 4.20 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３２６】
実施例１５５．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド
【化１８０】
2009535400.tif 000203
実施例１５３（工程Ｃ〜工程Ｅ）と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（ジエチルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−エトキシエトキシ）ベンズアミド（２８ｍｇ，１９％，３工程の場合）をそのＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 377.0.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 1.16 - 1.24 (m, 6 H), 1.28 (t, J=7.13 Hz, 3 H), 1.30 - 1.61 (m, 4 H), 1.76 - 1.89 (m, 3 H), 1.90 - 1.98 (m, 1 H), 2.05 (d, J=11.91 Hz, 1 H), 2.95 - 3.05 (m, 1 H), 3.10 - 3.26 (m, 5 H), 3.58 (q, J=7.13 Hz, 2 H), 3.71 - 3.81 (m, 3 H), 4.11 - 4.20 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.79 Hz, 2 H), 7.80 (d, J=8.79 Hz, 2 H)。
【０３２７】
実施例１５６．トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素
【化１８１】
2009535400.tif 000204
ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍｌ，０．７３２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２
ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（９８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この反応混合物を、１−クロロ−４−イソシアナトベンゼン（５４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に添加した。この反応液を室温で窒素下で１２時間撹拌した。この溶液を真空中で濃縮した。生成物を、分取用ＬＣ／ＭＳで高いｐＨで（炭酸水素アンモニウムおよび水酸化アンモニウムでｐＨ１０で緩衝化した水およびアセトニトリル）精製した。分取用ＬＣ／ＭＳ後に得られた画分から純粋な生成物を晶出した。表題の化合物の遊離塩基を白色の針状物質として得た（３０ｍｇ，２４％収率）。MS (M+1): 350.3; 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.95 - 1.11 (m, 2 H), 1.18 - 1.38 (m, 2 H), 1.37 - 1.53 (m, 7 H), 1.55 - 1.76 (m, 5 H), 2.06 (dd, J=12.89, 2.15 Hz, 1 H), 2.23 (s, 1 H), 2.35 (dd, J=12.99, 9.67 Hz, 1 H), 2.39 - 2.44 (m, 1 H), 2.51 (s, 1 H), 3.21 (td, J=10.79, 3.22 Hz, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.85 (s, 1 H)。
【０３２８】
実施例１５７．トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素
【化１８２】
2009535400.tif 000205
実施例１５６で説明されている手法に従った。生成物が晶出しなかったため、分取用ＬＣ／ＭＳからの画分を蒸発させる必要があった。トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素の遊離塩基を白色の固体として得た（４７ｍｇ，６６％収率）。MS (M+1): 341.3; 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 1.02 - 1.12 (m, 2 H), 1.21 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.77 (m, 12 H), 2.14 (d, J=11.72 Hz, 1 H), 2.27 - 2.42 (m, 2 H), 2.43 - 2.51 (m, 1 H), 3.24 (td, J=10.89, 3.61 Hz, 1 H), 3.24 (td, J=10.89, 3.61 Hz, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 8.05 (s, 1 H)。
【０３２９】
実施例１５８．トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］尿素
【化１８３】
2009535400.tif 000206
実施例１５６と同じ手法に従って、トランス−（＋／−）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ′−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］
尿素（４０ｍｇ，３４％）の遊離塩基を白色の針状物質として得た。MS (M+1): 346.3; 1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D): δ ppm 0.95 - 1.10 (m, 2 H), 1.17 - 1.32 (m, 2 H), 1.31 - 1.44 (m, 7 H), 1.55 - 1.73 (m, 5 H), 2.02 (dd, J=12.79, 2.64 Hz, 1 H), 2.19 (s, 1 H), 2.35 (dd, J=12.79, 9.08 Hz, 1 H), 2.37 - 2.47 (m, 2 H), 3.24 (s, 1 H), 3.78 (s, 3H), 5.91 (s, 1 H), 6.81 - 6.88 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.98 Hz, 2 H), 7.29 (s, 1 H)。
【０３３０】
実施例１５９．トランス−（＋／−）−２−メトキシ−４−メチル−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］ベンゼンスルホンアミド
【化１８４】
2009535400.tif 000207
ジクロロメタン（４ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（８１ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（６６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で５時間撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得て、これを逆相ＨＰＬＣで精製した。表題の化合物を白色の固体として得た（８４ｍｇ，７４％）。MS (M+1): 381.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4): δ ppm 0.82 - 0.95 (m, 1 H), 1.00 - 1.25 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 3 H), 1.52 - 1.64 (m, 7 H), 1.69 - 1.84 (m, 2 H), 2.02 (dd, J=11.91, 6.25 Hz, 1 H), 2.22 - 2.35 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.69 - 2.79 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 6.87 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.67 (d, J=7.81 Hz, 1 H)。
【０３３１】
実施例１６０〜１６２
実施例１５１で説明されているのと同じ手法に従って、実施例１６０〜１６２を製造した。
【０３３２】
【表２２】
2009535400.tif 000208
【０３３３】
実施例１６３．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド
【化１８５】
2009535400.tif 000209
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ，４９％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.68
- 0.90 (m, 4 H), 0.98 - 1.17 (m, 4 H), 1.22 - 1.46 (m, 7 H), 1.50 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.81 (m, 5 H), 1.81 - 2.01 (m, 2 H), 2.02 - 2.27 (m, 2 H), 2.34 - 2.53 (m, 1 H), 2.63 - 3.08 (m, 2 H), 3.48 - 3.69 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.79 - 7.85 (m, 2 H), 7.86 - 7.92 (m, 2 H), 8.29 (d, J=1.56 Hz, 1 H)。
【０３３４】
実施例１６４．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【化１８６】
2009535400.tif 000210
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（６６ｍｇ，６２％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 426.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.75 - 0.82 (m, 2 H), 0.83 - 0.92 (m, 2 H), 0.98 - 1.18 (m, 5 H), 1.22 - 1.41 (m, 6 H), 1.46 - 1.59 (m, 2 H), 1.61 - 1.81 (m, 5 H), 1.82 - 1.99 (m, 1 H), 2.02 - 2.19 (m, 2 H), 2.33 - 2.46 (m, 1 H), 2.63 - 3.01 (m, 2 H), 3.52 - 3.69 (m, 1 H), 7.92 (d, J=8.20 Hz, 1 H), 8.34 - 8.44 (m, 1 H), 9.08 (d, J=4.10 Hz, 1 H)。
【０３３５】
実施例１６５．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル
）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【化１８７】
2009535400.tif 000211
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（５８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド（７６ｍｇ，７１％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 431.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.77 - 0.92 (m, 4 H), 0.96 - 1.07 (m, 2 H), 1.07 - 1.19 (m, 4 H), 1.20 - 1.41 (m, 5 H), 1.46 - 1.64 (m, 4 H), 1.66 - 1.81 (m, 4 H), 1.82 - 1.98 (m, 1 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.29 - 2.43 (m, 1 H), 2.64 - 2.79 (m, 1 H), 2.81 - 2.98 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.45 - 3.62 (m, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 2 H), 4.14 (s, 2 H), 6.98 (d, J=8.59 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=7.62 Hz, 2 H)。
【０３３６】
実施例１６６．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
【化１８８】
2009535400.tif 000212
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（５５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド（６５ｍｇ，６２％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 419.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.83 - 1.02 (m, 6 H), 1.05 - 1.20 (m, 4 H), 1.21 - 1.41 (m, 8 H), 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.61 - 1.77 (m, 4 H), 1.79 - 1.88 (m, 1 H), 1.91 - 2.10 (m, 2 H), 2.39 - 2.49 (m, 2 H), 2.65 - 2.79 (m, 2 H), 2.80 - 3.00 (m, 2 H), 3.30 - 3.38 (m, 1 H), 7.11 - 7.31 (m, 4 H)。
【０３３７】
実施例１６７．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル
）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１８９】
2009535400.tif 000213
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシルアミン塩酸塩（７２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ，４９％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 423.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.66 - 0.96 (m, 5 H), 0.98 - 1.18 (m, 5 H), 1.21 - 1.44 (m, 6 H), 1.48 - 1.62 (m, 2 H), 1.64 - 1.85 (m, 5 H), 1.82 - 2.03 (m, 1 H), 2.05 - 2.23 (m, 2 H), 2.29 - 2.47 (m, 1 H), 2.62 - 3.01 (m, 2 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.30, 4.39 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H)。
【０３３８】
実施例１６８．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１９０】
2009535400.tif 000214
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド（６７ｍｇ，６３％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 426.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.83 - 0.97 (m, 1 H), 1.00 - 1.20 (m, 4 H), 1.27 - 1.45 (m, 3 H), 1.51 - 1.81 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 2 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 2.32 - 2.49 (m, 1 H), 2.70 - 3.01 (m, 2 H), 3.07 - 3.25 (m, 2 H), 3.38 - 3.50 (m, 1 H), 3.56 - 3.69 (m, 1 H), 4.49 - 4.71 (m, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.80 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.29 - 8.39 (m, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H)。
【０３３９】
実施例１６９．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド
【化１９１】
2009535400.tif 000215
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１，３−オキサゾール−５−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１，３−オキサゾール−５−イル）ベンズアミド（６２ｍｇ，５８％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 426.2.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.92 (s, 1 H), 1.00 - 1.19 (m, 4 H), 1.24 - 1.44 (m, 4 H), 1.51 - 1.81 (m, 8 H), 1.84 - 1.97 (m, 2 H), 2.06 - 2.20 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 1 H), 2.69 - 2.88 (m, 1 H), 2.88 - 3.04 (m, 1 H), 3.07 - 3.24 (m, 2 H), 3.37 - 3.48 (m, 1 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.80 - 7.85 (m, 2 H), 7.87 - 7.94 (m, 2 H), 8.29 (s, 1 H)。
【０３４０】
実施例１７０．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド
【化１９２】
2009535400.tif 000216
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製し、トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンズアミド（５６ｍｇ，５３％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 425.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.86 - 0.99 (m, 1 H), 1.02 - 1.21 (m, 5 H), 1.24 - 1.48 (m, 4 H), 1.57 - 1.82 (m, 8 H), 1.88 - 2.01 (m, 2 H), 2.04 - 2.25 (m, 2 H), 2.33 - 2.54 (m, 1 H), 2.73 - 3.03 (m, 1 H), 3.10 - 3.24 (m, 2 H), 3.38 - 3.49 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.20 Hz, 2 H), 7.91 - 8.00 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H)。
【０３４１】
実施例１７１．トランス−（＋／−）−Ｎ−２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
工程Ａ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメートの製造
【化１９３】
2009535400.tif 000217
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−［（エトキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（１４７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（１２６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート（２４０ｍｇ，９８％）をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．３６。
【０３４２】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミドＨＣｌ塩の製造
【化１９４】
2009535400.tif 000218
工程Ａからの粗生成物（トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート、１２２ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を除去して、所望の中間体トランス−（＋／−）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミドをそのＨＣｌ塩として得た。
【０３４３】
工程Ｃ．トランス−（＋／−）−Ｎ−２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの製造
【化１９５】
2009535400.tif 000219
工程Ｂからの粗生成物（トランス−（＋／−）−４−（アミノメチル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミドＨＣｌ塩、〜０．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、続いてメチル  スルホニルクロリド（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（３０ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨで精製し、表題の化合物を白色の粉末として得た（６８ｍｇ，５９％）。MS (M+1): 466.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.84 - 1.03 (m, 1 H), 1.05 - 1.19 (m, 4 H), 1.26 - 1.45 (m, 4 H), 1.51 - 1.71 (m, 6 H), 1.83 - 1.98 (m, 3 H), 2.06 - 2.22 (m, 2 H), 2.38 - 2.52 (m, 1 H), 2.67 - 2.80 (m, 1 H), 2.87 (d, J=1.37 Hz, 3 H), 2.93 - 3.07 (m, 1 H), 3.09 - 3.26 (m, 2 H), 3.33 (q, J=7.23 Hz, 1 H), 3.39 - 3.49 (m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 7.47 (d, J=7.81 Hz, 2 H), 7.79 (dd, J=8.10, 1.66 Hz, 2 H)。
【０３４４】
実施例１７２．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−プロピルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化１９６】
2009535400.tif 000220
工程Ａ．３−プロピルピペリジン塩酸塩の製造
【０３４５】
【化１９７】
2009535400.tif 000221
ＨＯＡｃ（６０ｍＬ）中の３−プロピルピリジン（５．０ｇ，４１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ2Ｏ（０．５ｇ）を添加し、この混合物を室温で（４０ｐｓｉ）５時間水素化した。ろ過して濃縮した後、４０％水溶液ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、続いて、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させ、ＨＣｌ塩を白色の粉末として得た（６．５６ｇ，９７％）。
【０３４６】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１９８】
2009535400.tif 000222
工程ＡからのＨＣｌ塩（３−プロピルピペリジン塩酸塩，３２８ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（４５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。水（１ｍｌ）を滴加した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。表題の化合物を精製の油として得て（５５４ｍｇ，８２％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３４７】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化１９９】
2009535400.tif 000223
工程Ｂからの粗生成物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で３時間撹拌した。濃縮した後、表題の化合物をそのＨＣｌ塩として得て（５２０ｍｇ，９５％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３４８】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−プロピルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化２００】
2009535400.tif 000224
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−プロピルピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（６９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製して、トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−プロピルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド（６５ｍｇ，６３％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 410.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.65 - 0.91 (m, 5 H), 1.00 - 1.18 (m, 4 H), 1.22 - 1.43 (m, 5 H), 1.52 - 1.61 (m, 2 H), 1.63 - 1.84 (m, 5 H), 1.86 - 2.01 (m, 1 H), 2.06 - 2.21 (m, 2 H), 2.31 - 2.49 (m, 1 H), 2.66 - 3.01 (m, 2 H), 3.55 - 3.70 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.81 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.34 (dd, J=8.59, 1.56 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.91 (s, 1 H)。
【０３４９】
実施例１７３．トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化２０１】
2009535400.tif 000225
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−プロピルピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（６９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製して、トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド（７４ｍｇ，７２％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 409.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.65 - 0.91 (m, 5 H), 0.97 - 1.06 (m, 1 H), 1.06 - 1.20 (m, 3 H), 1.21 - 1.45 (m, 5 H), 1.53 - 1.83 (m, 7 H), 1.87 - 2.00 (m, 1 H), 2.06 - 2.24 (m, 2 H), 2.36 - 2.51 (m, 1 H), 2.64 - 3.01 (m, 2 H), 3.50 - 3.66 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.62 - 7.68 (m, 1 H), 7.70 (d, J=7.62 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.01 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=2.93 Hz, 1 H)。
【０３５０】
実施例１７４．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−イソブチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２０２】
2009535400.tif 000226
工程Ａ．３−イソブチルピペリジン塩酸塩の製造
【化２０３】
2009535400.tif 000227
ＨＯＡｃ（４０ｍＬ）中の３−イソブチルピリジン（２．５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｔ2Ｏ（０．２ｇ）を添加し、この混合物を室温で（４０ｐｓｉ）５時間水素化した。ろ過して濃縮した後、４０％水溶液ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、続いて、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌで処理し、蒸発させ、ＨＣｌ塩を白色の粉末として得た（２．９２ｇ，８９％）。
【０３５１】
工程Ｂ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化２０４】
2009535400.tif 000228
工程ＡからのＨＣｌ塩（３−イソブチルピペリジン塩酸塩、３５６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１６ｍｌ）中のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（４５４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌し、続いて０℃に冷却した。水（１ｍｌ）を一滴ずつ添加した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（８０ｍｌ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。表題の化合物を精製の油として得て（６２４ｍｇ，８９％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３５２】
工程Ｃ：トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝カルバメートの製造
【化２０５】
2009535400.tif 000229
工程Ｂからの粗生成物を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌで処理し、室温で３時間撹拌した。濃縮した後、表題の化合物をそのＨＣｌ塩として得て（５４３ｍｇ，９４％）、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。
【０３５３】
工程Ｄ．トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−イソブチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドの製造
【化２０６】
2009535400.tif 000230
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−イソブチルピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（５７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製して、トランス−（＋／−）−Ｎ−（２−｛［３−イソブチルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド（６２ｍｇ，５８％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.65 (dd, J=5.96, 2.44 Hz, 3 H), 0.76 - 0.97 (m, 5 H), 0.99 - 1.16 (m, 2 H), 1.23 - 1.51 (m, 5 H), 1.59 - 1.86 (m, 8 H), 1.85 - 2.04 (m, 1 H), 2.06 - 2.27 (m, 2 H), 2.36 - 2.54 (m, 1 H), 2.62 - 3.09 (m, 2 H), 3.54 - 3.71 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.78 - 7.85 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 8.36 (dd, J=5.66, 2.93 Hz, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.84 - 8.97 (m, 1 H)。
【０３５４】
実施例１７５．トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化２０７】
2009535400.tif 000231
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−２−（｛３−イソブチルピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（５６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、この反応液を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＨＰＬＣで精製して、トランス−（＋／−）−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−Ｎ−｛２−［（３−イソブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド（７４ｍｇ，７２％）を白色の粉末として得た。MS (M+1): 423.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.60 - 0.69 (m, 3 H), 0.78 - 0.97 (m, 5 H), 0.97 - 1.19 (m, 2 H), 1.23 - 1.51 (m, 5 H), 1.56 - 1.82 (m, 8 H), 1.82 - 2.11 (m, 2 H), 2.10 - 2.28 (m, 1 H), 2.37 - 2.57 (m, 1 H), 2.72 - 3.15 (m, 2 H), 3.51 - 3.70 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.70 (dd, J=8.50, 1.46 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H)。
【０３５５】
実施例１７６．トランス−（＋／−）４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化２０８】
2009535400.tif 000232
実施例１７３で説明されているＨＡＴＵカップリング法に従って、表題の化合物を白色の固体として５０％の収率で得た（１１１ｍｇ）。MS (M+1): 421.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.68 (dd, J=7.13 Hz, 3 H, 1種の異性体), 0.74 - 0.86 (m, 1 H), 0.93 (t, J=7.32 Hz, 3 H, 1種の異性体), 0.96 - 1.92 (m, 18 H), 2.04 (dd, J=12.79, 3.61 Hz, 1 H), 2.30 - 2.67 (m, 3 H), 3.10 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 3.39 (t, J=10.06 Hz, 1 H), 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.71 (t, J=7.71 Hz, 2 H), 9.18 (d, J=17.58 Hz, 1 H)。
【０３５６】
実施例１７７．トランス−（＋／−）３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛２−［（３−プロピルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝プロパンアミド
【化２０９】
2009535400.tif 000233
実施例１７３で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として５２％の収率で得た（１１２ｍｇ）。MS (M+1): 405.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.77 - 1.06 (m, 3 H), 0.85 (t, J=7.23 Hz, 3 H, 1種の異性体), 0.89 (t, J=7.32
Hz, 3 H, 1種の異性体), 1.08 - 1.47 (m, 9 H), 1.52 - 2.03 (m, 8 H), 2.16 - 2.59 (m, 5 H), 2.82 - 3.03 (m, 3 H), 3.15 - 3.25 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.19
- 7.25 (m, 2 H), 8.16 (アミト゛ NH,, 1種の異性体), 8.23 (アミト゛ NH,, 1種の異性体)。
【０３５７】
実施例１７８．トランス−（＋／−）−４−ブロモ−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝ベンズアミド
【化２１０】
2009535400.tif 000234
実施例１６５で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として５２％の収率で得た（８０ｍｇ）。MS (M+1): 435.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm
0.72 - 1.46 (m, 15 H), 1.48 - 1.87 (m, 8 H), 1.99 - 2.25 (m, 2 H), 2.37 - 2.86 (m, 3 H), 3.20 (s, 1 H), 3.51 (s, 1 H), 7.48 - 7.59 (m, 2 H), 7.77 (d, J=7.42 Hz, 2 H), 9.03 (s, 1 H)。
【０３５８】
実施例１７９．トランス−（＋／−）−Ｎ−｛２−［（３−ブチルピペリジン−１−イル
）メチル］シクロヘキシル｝−４−［（ジエチルアミノ）メチル］ベンズアミド
【化２１１】
2009535400.tif 000235
実施例１６５で説明されている手法に従って、表題の化合物を黄色の固体として１２％の収率で得た（１８ｍｇ）。MS (M+1): 442.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm
0.72 - 0.95 (m, 5 H), 0.96 - 1.46 (m, 17 H), 1.50 - 1.95 (m, 7 H), 2.03 - 2.46 (m, 3 H), 2.47 - 2.65 (m, 5 H), 2.75 (s, 1 H), 3.26 (s, 1 H), 3.47 - 3.76 (m, 3 H), 7.35 - 7.48 (m, 2 H), 7.89 (s, 2 H), 8.80 (s, 1 H)。
【０３５９】
実施例１８０．トランス−（＋／−）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−｛［３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２１２】
2009535400.tif 000236
実施例２で説明されている手法に従って、表題の化合物を白色の固体として５０％の収率で得た（１１１ｍｇ）。MS (M+1): 421.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.85 - 1.05 (m, 3 H), 1.16 (dd, J=7.03 Hz, 3 H, 1種の異性体), 1.21 (t, J=7.03 Hz, 3 H, 1種の異性体), 1.22 - 2.03 (m, 13 H), 2.17 - 2.47 (m, 5 H), 2.83 - 3.01 (m, 3 H), 3.15 - 3.32 (m, 3 H), 3.37 - 3.50 (m, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 8.04 (br s, 1H). 計算値;C24 H37 Cl N2 O2: C, 68.47; H, 8.86; N, 6.65.実測値; C, 68.03; H, 8.63; N, 6.57。
【０３６０】
実施例１８１．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２１３】
2009535400.tif 000237
実施例１１７からのトランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを、キラルＡＤカラム（ヘキサン中の１０％エタノール）で分離し、第二の画分を回収して、表題の化合物を純粋なエナンチオマーとして得た。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 2 H), 1.25 - 1.47 (m, 2 H), 1.58 (s, 3 H), 1.59 - 1.67 (m, 3 H), 1.71 (dq, J=6.27, 1.29 Hz, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 3 H), 2.03 (t, J=9.37 Hz, 1 H), 2.10 (d, J=12.50 Hz, 1 H), 2.38 (s, 1 H), 2.43 (dd, J=12.89, 9.57 Hz, 1 H), 2.50 (s, 1 H), 2.63 (dd, J=12.69, 2.34 Hz, 1 H), 2.89 (s, 1 H), 3.35 - 3.48 (m, 2 H), 3.88 (dt, J=6.01, 1.10 Hz, 2 H), 5.51 - 5.61 (m, 1 H), 5.64 - 5.74 (m, 1 H), 6.49 (dd, J=2.64, 1.66 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=1.66, 0.68 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=8.50, 0.68 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.59, 2.34 Hz, 1 H), 8.62 (dd, J=2.64, 0.68 Hz, 1 H), 8.87 (dd, J=2.25, 0.68 Hz, 1 H), 9.11 (s, 1 H). 計算値;C25 H35 N5 O2。0.55 H2 O: C, 67.10; H, 8.13; N, 15.65.実測値; C, 67.14; H, 8.19; N, 15.56。キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍのカラム、１０％イソプロパノール／９０％ヘキサン、１１．４２３分で１つのピーク、Ｋ’：１．７５＞９９％（２１５ｎｍ）、＞９９％（２５４ｎｍ）、＞９９％（２８０ｎｍ）。
【０３６１】
実施例１８２．Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（４−ブトキシピペリジン−１−イル）メチル］シクロヘキシル｝−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２１４】
2009535400.tif 000238
表題の化合物を、実施例１８１からのＮ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛４−［（２Ｅ）−ブタ−２−エン−１−イルオキシ］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドの水素添加によって得た。MS (M+1): 440.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.91 (t, J=7.32 Hz, 3 H), 1.06 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.45 (m, 4 H), 1.44 - 1.58 (m, 3 H), 1.60 - 1.94 (m, 8 H), 2.05 - 2.31 (m, 2 H), 2.41 - 2.70 (m, 3 H), 2.87 - 3.04 (m, 1 H), 3.31 - 3.44 (m, 1 H), 3.38 (t, J=6.54 Hz, 2 H), 3.46 - 3.55 (m, 1 H), 6.48 (dd, J=2.64, 1.66 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.40 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=7.81 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.73 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 9.09 (s, 1 H)。
【０３６２】
実施例１８３および１８４
Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、および、Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２１５】
2009535400.tif 000239
【０３６３】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２１６】
2009535400.tif 000240
水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン（２．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）の塩酸塩の溶液に、炭酸ナトリウム（４．１２ｇ，２９ｍｍｏｌ）、および、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．５ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の３０％〜５０％ヘプタン）で精製した。生成物を無色の油として得た（２．３２ｇ，７９％）。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 1.46 (s, 9 H), 1.69 - 1.80 (m, 1 H), 1.86 - 1.93 (m, 1 H), 2.20 - 2.72 (m, 1 H), 2.99 - 3.16 (m, 2 H), 3.56 (d, J=4.49 Hz, 1 H), 3.50-3.60 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 3.73 - 3.84 (m, 1 H)。
【０３６４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２１７】
2009535400.tif 000241
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物に１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を５０℃で加熱し、水素化ナトリウム（６０％、５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、続いて１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。水素化ナトリウム（６０％、５８ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、続いて、１−ブロモ−２−メトキシエタン（０．１７ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を５０℃で２時間撹拌し、続いて室温に冷却した。この反応液を水（１ｍＬ）で０℃でクエンチした。溶媒を真空中で除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）、および、水（２５ｍＬ）に溶解させた。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の５０％ヘプタン）で精製した。生成物を無色の油として得た（３２８ｍｇ，８４％）。1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.38 - 1.53 (m, 4 H), 1.46 (s, 9 H), 1.68 - 1.79 (m, 1 H), 1.93 - 2.03 (m, 1 H), 2.89 - 3.00 (m, 2 H), 3.27 - 3.35 (m, 1 H), 3.39 (s, 3 H), 3.51 - 3.56 (m, 2 H), 3.59 - 3.73 (m, 2 H)。
【０３６５】
工程Ｃ：（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン塩酸塩の製造
【化２１８】
2009535400.tif 000242
工程Ａからのｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ、および、ジオキサン（１０ｍＬ）中で室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。生成物を次の工程に直接用いた。
【０３６６】
工程Ｄ：トランス（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化２１９】
2009535400.tif 000243
工程Ｃからの生成物を、ジクロロメタン（１３ｍｌ）中のトランス−（±）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（２９０ｍｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）を一部ずつ添加した。この反応液を室温で一晩撹拌し、続いて０℃に冷却した。水（５ｍｌ）を滴加した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０３６７】
工程Ｅ：トランス（±）−（２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化２２０】
2009535400.tif 000244
ジオキサン（６．０ｍｌ，２４．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を、ジオキサン（２０ｍｌ）中の工程Ｄからの粗生成物トランス（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート（１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７１．２。
【０３６８】
工程Ｆ：トランス（±）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの製造
【化２２１】
2009535400.tif 000245
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のトランス（±）−（２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（１６１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、および、ＨＡＴＵ（１９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。
【０３６９】
工程Ｇ：２種のジアステレオマーの分離
【化２２２】
2009535400.tif 000246
工程Ｆからのジアステレオマー混合物を高いｐＨの逆相ＨＰＬＣで分離して、両方のジアステレオマーを得た。
【０３７０】
異性体１：（Ｎ−（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、白色の固体（４１ｍｇ，２０％））： MS (M+1): 441.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 1.03 - 1.48 (m, 5 H), 1.53 - 1.68 (m, 3 H), 1.68 - 1.80 (m, 3 H), 1.84 (br s, 1 H), 1.96 (t, J=11.03 Hz, 1 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H), 2.43 - 2.55 (m, 2 H), 2.60 (d, J=10.35 Hz, 1 H), 3.33 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 3.43 - 3.50 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.69 - 3.77 (m, 1 H), 6.51 (dd, J=2.54, 1.76 Hz, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 3 H), 7.93 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.74 (s, 1 H). 計算値;C25 H36 N4 O3 。0.7 H2 O: C, 66.26; H, 8.32; N, 12.36.実測値; C, 66.96; H, 8.32; N, 12.36。
【０３７１】
異性体２：（Ｎ−（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（２−メトキシエトキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド）：白色の固体（３７ｍｇ，１８％）、MS (M+1): 441.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 1.03 - 1.16 (m, 2 H), 1.25 - 1.50 (m, 4 H), 1.53 - 1.82 (m, 7 H), 1.99 - 2.09 (m, 1 H), 2.10 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 2.41 (dd, J=12.01, 9.86 Hz, 2 H), 2.56 - 2.69 (m, 2 H), 3.20 (s, 1 H), 3.23 (br s, 3 H), 3.35 - 3.51 (m, 5 H), 6.50 (dd, J=2.54, 1.76 Hz, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.77 - 7.80 (m, 1 H), 8.00 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.05 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 8.96 (br s, 1 H)。
【０３７２】
実施例１８５および１８６：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、および、Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２２３】
2009535400.tif 000247
実施例１２９の工程Ｅで説明されているＨＡＴＵカップリング手法に従って、ジアステレオ混合物であるトランス（±）−Ｎ−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを、トランス（±）−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩）から製造し、続いてジアステレオマー混合物をキラルＡＤカラム（ヘキサン中の１５％イソプロパノール）によって分離し、ジアステレオマーの純粋な化合物を得た。
【０３７３】
画分１：（Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）: MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.88 - 1.03 (m, 1 H), 1.04 - 1.17 (m, 2 H), 1.24 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.87 (m, 10 H), 2.09 (d, J=12.69 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=12.89, 9.77 Hz, 1 H), 2.60 - 2.74 (m, 2 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.43 (tt, J=10.55, 3.12 Hz, 1 H), 3.69 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 4.98 - 5.10 (m, 2 H), 5.62 - 5.75 (dddd, J=17.24, 10.55, 5.57, 5.32 Hz, 1 H), 6.49 (dd, J=2.54, 1.56 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=0.78 Hz, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.24 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H), 8.61 (d, J=2.54 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.14 (s, 1 H). 計算値;C25 H35 N5 O2: C, 68.62; H, 8.06; N, 16.00.実測値; C, 68.30; H, 7.89; N, 15.93。
キラルパックＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍのカラム、１０％イソプロパノール／９０％ヘキサン、８．１６３分で１つのピーク、Ｋ’：０．．９７＞９９％（２１５ｎｍ）、＞９９％（２５４ｎｍ）、＞９９％２８０ｎｍ）。
【０３７４】
画分２：（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）： MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.90 (qd, J=12.40, 3.81 Hz, 1 H), 1.01 - 1.18 (m, 2 H), 1.19 - 1.44 (m, 3 H), 1.45 - 1.57 (m, 2 H), 1.59 - 1.82 (m, 5 H), 1.94 (dd, 2 H), 2.07 (d, J=12.89 Hz, 1 H), 2.43 (dd, J=12.50, 10.16 Hz, 1 H), 2.61 (t, J=11.23 Hz, 2 H), 3.23 (t, J=8.50 Hz, 1 H), 3.31 - 3.47 (m, 3 H), 3.99 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.18 - 5.35 (m, 2 H), 5.94 (ddd, J=22.61, 10.60, 5.66 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.01 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=8.59, 2.15 Hz, 1 H), 8.62 (d, J=2.15 Hz, 1 H), 8.87 (d, J=1.56 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H). 計算値;C25 H35 N5 O2: C, 68.82; H, 8.06; N, 16.00.実測値; C, 68.30; H, 7.83; N, 15.73。
キラルパックＡＤカラム、４．６×２５０ｍｍのカラム、１０％イソプロパノール、１２．６５３分で１つのピーク、Ｋ’：２．０５＞９９％（２１５ｎｍ）、＞９９％（２５４ｎｍ）、＞９９％（２８０ｎｍ）。
【０３７５】
実施例１８７および１８８．Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド、および、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２２４】
2009535400.tif 000248
実施例１２９からのジアステレオ混合物であるトランス（±）−Ｎ−［２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミドを、キラルＡＤカラム（ヘキサン中の１０％エタノール）によって分離したところ、２種の純粋なジアステレオマーが得られた。
【０３７６】
画分１：（Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド）： MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.96 (qd, J=12.11, 3.32 Hz, 1 H), 1.05 - 1.18 (m, 2 H), 1.26 - 1.48 (m, 2 H), 1.52 - 1.89 (m, 10 H), 2.10 (d, J=13.28 Hz, 1 H), 2.44 (t, J=10.84 Hz, 1 H), 2.67 (dd, J=3 5.74, 10.94 Hz, 2 H), 3.03 - 3.18 (m, 3 H), 3.44 (t, J=10.16 Hz, 1 H), 3.71 (d, J=5.47 Hz, 2 H), 5.00 - 5.12 (m, 2 H), 5.62 - 5.78 (m, J=17.31, 10.67, 5.47, 5.22 Hz, 1 H), 7.22 (t, 1 H), 7.39 (dd, J=8.40, 0.78 Hz, 1 H), 7.67 (t, J=1.37 Hz, 1 H), 8.30 (dd, J=8.50, 2.25 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 9.21 (s, 1 H)。
キラルパックＯＤカラム、４．６×２５０ｍｍのカラム、１０％エタノール／９０％ヘキサン、１０．６７２分で１つのピーク、Ｋ’：１．５７、＞９９％（２１５ｎｍ）、＞９９％（２５４ｎｍ）、＞９９％（２８０ｎｍ）
【０３７７】
画分２：（（Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド (MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.85 - 0.99 (m, 1 H), 1.02 - 1.58 (m, 6 H), 1.59 - 1.84 (m, 6 H), 1.95 (t, J=10.35 Hz, 2 H), 2.09 (d, J=13.09 Hz, 1 H), 2.43 (t, J=10.84 Hz, 1 H), 2.60 (s, 2 H), 3.24 (dd, J=9.08, 7.91 Hz, 1 H), 3.31 - 3.48 (m, 3 H), 4.00 (dt, J=5.71, 1.34 Hz, 2 H), 5.20 - 5.34 (m, 2 H), 5.89 - 6.00 (ddt, J=17.16, 10.42, 5.74 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.39 (dd, J=8.50, 0.68 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.31 (dd, J=8.40, 2.34 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.89 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 9.29 (s, 1 H)。
キラルパックＯＤカラム、４．６×２５０ｍｍのカラム、１０％エタノール／９０％ヘキサン、１３．６８４分で１つのピーク、Ｋ’：２．３０、＞９９％（２１５ｎｍ）、＞９９％（２５４ｎｍ）、＞９９％（２８０ｎｍ）。
【０３７８】
実施例１８９．（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミド
【化２２５】
2009535400.tif 000249
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル３Ｒ−（エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２２６】
2009535400.tif 000250
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３Ｒ−（ヒドロキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，５５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にヨウ化エチル（０．０７ｍＬ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチした。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物１４６ｍｇを得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３０．１（ｍ−５５）：１７４．０。
【０３７９】
工程Ｂ．３Ｒ−（エトキシ）ピペリジン塩酸塩の製造
【化２２７】
2009535400.tif 000251
ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液（８．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を、工程Ａからの粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチル３Ｒ−（エチルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３日撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、未精製物１５３ｍｇを得た。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１３０．０。
【０３８０】
工程Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ*，２Ｓ*）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化２２８】
2009535400.tif 000252
工程Ｂからの粗生成物（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン塩酸塩（１５３ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルトランス−（＋／−）−［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１３６ｍｇ  未精製の、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を滴加した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、粗生成物１６７ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ＋１）：３４１．３。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０３８１】
工程Ｄ．トランス−−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化２２９】
2009535400.tif 000253
ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液（８．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を、工程Ｃからの粗生成物トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。反応が完了しない場合、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液を完全に変換されるまで添加した。この混合物を真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４１．２。
【０３８２】
工程Ｅ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミドの製造
【化２３０】
2009535400.tif 000254
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（７５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、未精製のトランス−（＋／−）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（１４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌したが、完全に変換されなかった。続いてカルボン酸１．２当量、ＨＡＴＵ１．２当量およびＤＩＰＥＡ４当量を、この混合物に添加し、これを３日撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により未精製のトランス（±）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミドジアステレオマー混合物を得た。このジアステレオマーの混合物を分取用の高いｐＨのＨＰＬＣで分離した。第一の画分を回収して、表題の化合物（Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ピラジン−２−カルボキサミドをその遊離塩基として得た（１５ｍｇ）。MS (M+1): 347.3 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.18 (m, 3H), 1.21 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.24 - 1.51 (m, 3H), 1.51 - 1.82 (m, 6H), 1.87 (t, J = 10.64 Hz, 1H), 1.98 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.19 (m, 1H), 2.34 - 2.50 (m, 2H), 2.56 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 3.20 (s, 1H), 3.39 - 3.69 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.40 (s, 1H)。
【０３８３】
実施例１９０．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（エチルチオ）ニコチンアミド
【化２３１】
2009535400.tif 000255
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−（エチルチオ）ニコチン酸（８１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、実施例１８９の工程Ｄで説明されているトランス−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌したが、完全に変換されなかった。続いてカルボン酸１．２当量、ＨＡＴＵ１．２当量およびＤＩＰＥＡ４当量を、この混合物に添加し、これを３日撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨの分取用ＬＣ−ＭＳで分離した。第一の画分を回収し、表題の化合物Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（エチルチオ）ニコチンアミド（１５ｍｇ）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 406.1.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.42 (m, 5H), 1.18 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.36 (t, J = 7.32Hz, 3H), 1.48 - 1.82 (m, 4H), 1.88 - 2.16 (m, J = 20.70 Hz, 4H), 2.33 - 2.64 (m, 3H), 3.07 - 3.31 (m, 4H), 3.40 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 3.47 - 3.66 (m, 3H), 7.17 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.79 (d, J = 18.75 Hz, 2H)。
【０３８４】
実施例１９１．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド
【化２３２】
2009535400.tif 000256
実施例１８９と同じ手法に従って、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド（１６ｍｇ，３３％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 415.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (d, J = 21.09 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6.54 Hz, 3H), 1.24 - 1.47 (m, 5H), 1.48 - 1.85 (m, 7H), 1.86 - 2.18 (m, 7H), 2.21 - 2.85 (m, 3H), 3.06 - 3.40 (m, J = 56.44 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.62 (d, 2H), 3.80 - 4.07 (m, 1H), 6.32 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.46 - 9.02 (m, 1H)。
【０３８５】
実施例１９２．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２３３】
2009535400.tif 000257
【０３８６】
工程Ａ．トランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート
【化２３４】
2009535400.tif 000258
アゼパン（０．２７ｍＬ，２．４０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２ｍＬ）中のＥｌｉｓｅ  Ｂａｌａｕｘ製のトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル［２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（未精製物２７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３０分間撹拌し、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を室温で１２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を滴加した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１５ｍＬ）、および、ジクロロメタン（３０ｍＬ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ｍ＋１）：３１１．３。４２１ｍｇが得られた。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０３８７】
工程Ｂ．トランス−（＋／−）−［２−（アゼパン−１−イルメチル）−１−エチルペンチル］アミン塩酸塩の製造
【化２３５】
2009535400.tif 000259
ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液（６．０ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）を、工程Ａからの粗生成物であるトランス−（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］カルバメート（１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で３日撹拌した。反応は完了しなかった。ＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液３ｍＬを添加し、この混合物を４時間撹拌した。それでも完了しなかったので、過量のＭｅＯＨ中の１．２５Ｎ塩酸溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮して、未精製物５６３．６ｍｇを得た。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２１１．１。
【０３８８】
工程Ｃ．トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの製造
【化２３６】
2009535400.tif 000260
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２７３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、未精製のトランス−（＋／−）−［２−（アゼパン−１−イルメチル）−１−エチルペンチル］アミン塩酸塩（０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌したが、完全に変換されなかった。続いてカルボン酸１．２当量、ＨＡＴＵ１．２当量およびＤＩＰＥＡ４当量を、この混合物に添加し、これを３日撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨの逆相ＨＰＬＣで精製して、トランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８１．２。
【０３８９】
工程Ｄ：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミドの製造
工程Ｃからのラセミ混合物を、溶出液として１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘを用いたキラルＡＤカラムによって分離し、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（１０ｍｇ，２工程を経て９％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 381.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.06 (d, J = 7.42Hz, 2H), 1.20 - 1.47 (m, 4H), 1.47 - 1.67(m, 6H), 1.67 - 1.80 (m, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.35 - 2.45 (m, 1H), 2.47 - 2.57 (m, 2H), 2.63 (d, J = 11.91 Hz, 4H), 3.36 - 3.50 (m, 1H), 6.47 - 6.52 (m, 1H), 7.70 - 7.78 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H)。
【０３９０】
実施例１９３．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２３７】
2009535400.tif 000261
実施例１９２と同じ手法に従って、トランス−Ｎ−［２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドのラセミの混合物を得て、溶出液として１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘを用いたＡＤカラムで分離した。第一の画分を回収して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（アゼパン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド１５ｍｇ（２工程を経て１３％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1) : 382.3 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.19 (m, 3H), 1.22 - 1.47 (m, 3H), 1.49 - 1.61 (m, J = 6.84 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.69 - 1.81 (m, 3H), 2.27 - 2.45 (m, 3H), 2.48 - 2.58 (m, 3H), 2.64 (d, J = 13.28 Hz, 4H), 3.38 - 3.49 (m, J =10.45, 10.45 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 7.76 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.54 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０３９１】
実施例１９４：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２３８】
2009535400.tif 000262
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中のピラジン−２−カルボン酸（１２０ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、トランス−（＋／−）−（２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。続いてピラジン−２−カルボン酸１．２当量、ＨＡＴＵ１．２当量およびＤＩＰＥＡ４当量を、この混合物に添加し、これを３日撹拌した。溶媒を真空中で除去した。ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨのＬＣ−ＭＳで精製して、２種のジアステレオマーを分離した。第一の画分を回収し、表題の化合物Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド１６ｍｇ（２５％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1) : 423.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.49 (m, 6H), 1.49 - 1.68 (m, 4H), 1.73 (q, J = 9.96 Hz, 3H), 1.91 - 2.06 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.89 Hz, 1H), 2.39 - 2.55 (m, 2H) 2.61 (d, J =10.94 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 3.37 - 3.52 (m, 2H), 4.05 (ddd, J = 31.10, 12.55, 5.57 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 10.35, 0.98 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 17.19, 1.56 Hz, 1H), 5.85 - 5.98 (m, 1H), 6.45 - 6.54 (m, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 2.34 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H)。
【０３９２】
実施例１９５および１９６．Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、および、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
【化２３９】
2009535400.tif 000263
【０３９３】
工程Ａ．トランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドの製造
【化２４０】
2009535400.tif 000264
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（９４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および、数滴のジイソプロピルエチルアミン溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、未精製のトランス（±）−（２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（１６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を、高いｐＨの分取ＬＣ−ＭＳで精製し、ジアステレオマー混合物であるトランス−（±）−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドをその遊離塩基として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２４．３。
【０３９４】
工程Ｂ．トランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドのキラル分離
ジアステレオ混合物であるトランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドを、溶出液１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンを用いたキラルＡＤカラムで分離して、２種の異性体を得た。
【０３９５】
異性体１：（６４ｍｇ）：その遊離塩基としてのＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3)
δ ppm 0.83 - 0.96 (m, 1H), 1.00 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.03 - 1.16 (m, 2H), 1.20 - 1.48 (m, 2H), 1.49 - 1.67 (m, 5H), 1.73 (d, J = 9.57 Hz, 5H), 2.05 (d, J = 12.69 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.21, 10.06 Hz, 1H), 2.51 - 2.72 (m, 2H), 2.97 - 3.11 (m, 3H), 3.11 - 3.23 (m, 2H), 3.42 (t, J = 10.45 Hz, 1H), 6.36 (t, 2H), 7.12 (t, J = 2.15 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 8.90 (s, 1 H)。
【０３９６】
異性体２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド６８ｍｇをその遊離塩基として得た。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.78 - 0.98 (m, 1H), 1.01 - 1.17 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.27
- 1.44 (m, 2H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.53 - 1.70 (m, 4H), 1.70 - 1.81 (m, 2H), 1.84 - 1.98 (m, 2H), 2.05 (d, J = 12.69 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 12.69, 9.77 Hz, 1H), 2.59 (t, J = 11.52 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 3.25 - 3.38 (m, 2H), 3.38 - 3.55 (m, 3H), 6.36 - 6.40 (m, 2H), 7.15 (t, J = 2.15 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.98 (s, 1H)。
【０３９７】
実施例１９７および１９８
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド、および、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド
【化２４１】
2009535400.tif 000265
工程Ａ．トランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミドの製造
【化２４２】
2009535400.tif 000266
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−ピロリジン−１−イルニコチン酸（９６ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、および、数滴のジイソプロピルエチルアミンの溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、未精製のトランス（±）−（２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（１６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を、高いｐＨの分取ＬＣ−ＭＳで精製し、ジアステレオマー混合物であるトランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド１２３ｍｇ（５７％）をその遊離塩基として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）：４２９．３。
【０３９８】
工程Ｂ．トランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミドのキラル分離
トランス−Ｎ−（２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドのジアステレオ混合物１２３ｍｇ（５７％）を溶出液として１０％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサンを用いたキラルＡＤカラムで分離し、２種の異性体を得た：
【０３９９】
異性体１：その遊離塩基としてのＮ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド５ｍｇ（８％）。MS (M+1): 429.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80 - 1.15 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.14 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.79 (m, 6H), 1.94 - 2.08 (m, 4H), 2.38 (dd, J = 12.60, 9.28 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 11.33 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 6.45 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 10.35 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.08 Hz, 2H), 3.14 - 3.26 (m, 3H), 3.37 - 3.53 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.79, 2.15 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.62 (d, J = 1.76 Hz, 1 H)。
【０４００】
異性体２：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド１０ｍｇ（１６％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 429.3.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77 - 0.99 (m, 1H), 1.00 - 1.16 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.74 Hz, 3H), 1.26 - 1.57 (m, 6H), 1.60 - 1.79 (m, 6H), 1.82 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 2.28 - 2.46 (m, 1H), 2.46 - 2.65 (m, 2H), 3.12 - 3.39 (m, 3H), 3.38 - 3.55 (m, 6H), 6.29 (d, J = 8.79 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.23 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.64 (s, 1 H)。
【０４０１】
実施例１９９．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
【化２４３】
2009535400.tif 000267
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、分取用スケールのキラル相ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、２１×２５０ｍｍ、２０μｍ、０．１％ジエチルアミン調節剤を含む１５％ＥｔＯＨ／８５％ヘキサン、流速１８ｍＬ／分）で処理した。最初に溶出したエナンチオマーの画分を回収し、濃縮し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、表題の化合物を白色の固体として得た（２３ｍｇ，４５％）。MS (M+1): 367.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.04 - 1.15 (m, 1 H), 1.24 - 1.84 (m, 13 H), 1.90 - 1.99 (m, 1 H), 2.08 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.50 (m, 4 H), 3.59 (td, J=10.7, 4.1 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=2.5, 2.0 Hz, 1 H), 7.73 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 2 H), 7.92 - 7.99 (m, 2 H), 8.33 (dd, J=2.7, 0.6 Hz, 1 H)。
【０４０２】
実施例２００．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２４４】
2009535400.tif 000268
方法１：キラル分離のアプローチ
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中のトランス−（＋／−）−Ｎ−［２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、分取用スケールのキラル相ＨＰＬＣ（キラルパックＡＤカラム、２１×２５０ｍｍ、２０μｍ、０．１％ジエチルアミン調節剤を含む１５％ＥｔＯＨ／８５％ヘキサン、流速１８ｍＬ／分）で処理した。最初に溶出したエナンチオマーの画分を回収し、濃縮し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥し、表題の化合物をオフホワイト色の固体として得た（０．０３７２ｇ，３７％）。MS (M+1): 368.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.01 - 1.17 (m, 1 H), 1.23 - 1.85 (m, 13 H), 1.89 - 2.01 (m, 1 H), 2.06 - 2.23 (m, 2 H), 2.29 - 2.55 (m, 4 H), 3.62 (td, J=10.7, 3.8 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J=8.6, 0.6 Hz, 1 H), 8.32 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.65 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.87 (dd, J=2.2, 0.7 Hz, 1 H). 計算値;C21H29N5O・ 0.4 H2O: C, 67.32; H, 8.02; N, 18.69.実測値; C, 67.34; H, 7.81; N, 18.52。
【０４０３】
方法２：キラルの出発原料からの合成法
工程Ａ：９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート
【化２４５】
2009535400.tif 000269
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−２−｛［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］アミノ｝シクロヘキサン−カルボン酸（０．９４８ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、Ｅｔ3Ｎ（１．１ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）、および、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中の１Ｍ溶液４．９ｍＬ，４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１０分間撹拌し、続いてＨ2Ｏ（３．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．３５３ｇ，９．３３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を５時間撹拌し、追加のＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．０５０ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに３０分間撹拌した後、Ｈ2Ｏ（０．３ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．０３０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の最後の一部を添加し、この反応液をさらに３０分間撹拌した。次にこの反応液をＨ2Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．７１１ｇ，７８％）。MS (M+1): 352.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.37 (m, 3 H), 1.44 - 1.53 (m, 1 H), 1.60 - 1.82 (m, 4 H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.24 - 3.37 (m, 1 H), 3.38 - 3.51 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 4.20 (t, J=6.4 Hz, 1 H), 4.40 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J=10.7, 6.6 Hz, 1 H), 4.60 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.32 (td, J=7.4, 1.2 Hz, 2 H), 7.36 - 7.45 (m, 2 H), 7.58 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H)。
【０４０４】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート
【化２４６】
2009535400.tif 000270
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．７００ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）、および、モルホリン（１１ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を分液漏斗でＨ2Ｏ（３００ｍＬ）に注入し、ヘキサン（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。次に水相をＣＨ2Ｃｌ2（４×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ2Ｃｌ2抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させたＮａ2ＣＯ3（０．２０８ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．３９３ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、および、追加のＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２２時間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を白色の固体として得た（０．３６３ｇ，７９％，２工程を経た後）。MS (M+1): 230.1.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.98 - 1.39 (m, 4 H), 1.44 (s, 9 H), 1.47 - 1.58 (m, 1 H), 1.61 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 3.23 - 3.46 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 1 H), 3.69 - 3.80 (m, 1 H), 4.43 (d, J=8.0 Hz, 1 H)。
【０４０５】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート
【化２４７】
2009535400.tif 000271
−７８℃の冷却槽で冷却した乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．０８４ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（０．６ｍＬ＋２×０．３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］カルバメート（０．１４８ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。さらに１０分間撹拌した後、Ｅｔ3Ｎ（０．３６ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応液を、−７８℃で２０分間、さらに１．５時間で０℃撹拌した。次にＨ2Ｏ（５ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）を添加し、層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ4Ｃｌの飽和溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、その後Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物のサンプルを黄色の固体として得た（０．１７４ｇ，定量的）。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８．１。
【０４０６】
工程Ｄ：［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩
【化２４８】
2009535400.tif 000272
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．０８１ｇ，〜０．３０ｍｍｏｌ）、および、ピペリジン（０．０３５ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１２７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）をこの反応液に、添加し、得られた混合物をゆっくり室温にし、１４時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）、および、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．７５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．７５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９７．１。
【０４０７】
工程Ｅ：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン−アミド
【化２４９】
2009535400.tif 000273
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．０６２２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ＋２×０．５ｍＬ）中の未精製の［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（ピペリジン−１−イルメチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（〜０．３０ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液をこの反応液に、添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアン（Ｖａｒｉａｎ）のケム・エリュート（Ｃｈｅｍ  ＥｌｕｔTM）抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を淡黄色の固体として得た（０．０５７４ｇ，５２％，３工程を経た後）。MS (M+1): 368.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.16 (m, 2 H), 1.21 - 1.81 (m, 13 H), 2.02 - 2.25 (m, 3 H), 2.38 (dd, J=13.1, 10.0 Hz, 1 H), 2.44 - 2.71 (m, 2 H), 3.33 - 3.46 (m, 1 H), 6.48 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J=1.7, 0.7 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 0.8 Hz, 1 H), 8.25 (dd, J=8.6, 2.3
Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=2.7, 0.8 Hz, 1 H), 8.89 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1 H), 9.41 (s, 1 H)。
【０４０８】
実施例２０１．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
【化２５０】
2009535400.tif 000274
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
【化２５１】
2009535400.tif 000275
ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の（３Ｒ）−ピペリジン−３−オール  塩酸塩（３．１７ｇ，０．０２３ｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ2Ｏ（８０ｍＬ）に溶解させたＮａ2ＣＯ3（５．１３ｇ，０．０４８ｍｏｌ）で処理し、それに続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．５３ｇ，０．０２５ｍｏｌ）、および、追加のＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍＬ）で処理した。得られた混合物を２１時間撹拌した。層を分離し、水相をＣＨ2Ｃｌ2（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、表題の化合物を無色の油として得た（５．０７ｇ，定量的）。MS (M+1): 202.0.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.40 - 1.56 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.67 - 1.80 (m, 1 H), 1.80 - 1.93 (m, 1 H), 2.95 - 3.22 (m, 2 H), 3.47 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 3.51 (br s, 1 H), 3.64 - 3.78 (m, 2 H)。
【０４０９】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩
【化２５２】
2009535400.tif 000276
ＮａＨ（油中の６０％、０．６０ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ＋２×２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（１．５１ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。臭化アリル（０．７８ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温に温め、１３時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（２ｍＬ）を添加し、続いてこの反応液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）とＨ2Ｏ（２５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（８．９ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を吸湿性の明るいオレンジ色の固体として得た（１．１９ｇ，８９％，２工程を経た後）。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４２．０。
【０４１０】
工程Ｃ：（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩、および、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−アミン塩酸塩
【化２５３】
2009535400.tif 000277
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［トランス−（＋／−）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１．３８ｇ，〜６．１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩（１．１９ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（２．５８ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）、および、ＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１４ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１４ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた油をＣＨ2Ｃｌ2およびヘキサンに溶解させ、真空中で濃縮し、淡黄色の発泡体を得た。この発泡体をＥｔ2Ｏで２回粉砕し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を黄色の固体として得た（１．８９ｇ，９５％，２段階を経て）。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５３．０。
【０４１１】
工程Ｄ：Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、および、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
【化２５４】
2009535400.tif 000278
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）安息香酸（０．１４４ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。続いてこの反応液に、ＤＭＦ（１＋２×１ｍＬ）中の未精製の（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩、および、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−アミン塩酸塩（０．２２８ｇ，〜０．７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）、および、水（８ｍＬ）中の飽和ＮａＨＣＯ3溶液に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×１２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製した。溶出する生成物の最初の立体異性体であるＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミドを、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後白色の固体として得た（０．０５７７ｇ，２０％）。MS (M+1): 422.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.02 - 1.49 (m, 6 H), 1.54 - 1.83 (m, 6 H), 1.94 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (dd, J=13.0, 1.5 Hz, 1 H), 2.47 (dd, J=12.9, 9.2 Hz, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 1 H), 3.20 - 3.30 (m, 1 H), 3.38 - 3.54 (m, 2 H), 3.95 - 4.15 (m, 2 H), 5.20 (ddd, J=10.4, 3.1, 1.4 Hz, 1 H), 5.30 (ddd, J=17.2, 3.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.85 - 6.01 (m, 1 H), 6.34 - 6.43 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 2 H), 7.83 - 7.92 (m, 2 H), 8.66 (d, J=2.9 Hz, 1 H)。
【０４１２】
実施例２０２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロペンチルプロパンアミド
【化２５５】
2009535400.tif 000279
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−シクロペンチルプロパン酸（０．１１ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。続いてこの反応液に、ＤＭＦ（１＋２×１ｍＬ）中の未精製の（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩、および、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−アミン塩酸塩（０．２２８ｇ，〜０．７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×１２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配６５〜８５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製した。溶出する生成物の最初の立体異性体であるＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］−メチル｝シクロヘキシル）−３−シクロペンチルプロパンアミドを、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後わずかに黄色の油として得た（０．０３６１ｇ，１４％）。MS (M+1): 377.5.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.87 - 1.88 (m, 23 H), 1.93 - 2.21 (m, 5 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.50 - 2.62 (m, 1 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.21 - 3.33 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.96 - 4.12 (m, 2 H), 5.18 (ddd, J=10.4, 2.9, 1.4 Hz, 1 H), 5.29 (ddd, J=17.2, 3.4, 1.7 Hz, 1 H), 5.82 - 6.00 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H)。
【０４１３】
実施例２０３．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２５６】
2009535400.tif 000280
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．１４６ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２９３ｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９８ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。続いてこの反応液に、ＤＭＦ（１＋２×１ｍＬ）中の未精製の（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩、および、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−アミン塩酸塩（０．２２８ｇ，〜０．７ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で２０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１４時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×１２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製した。溶出する生成物の最初の立体異性体であるＮ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミドを、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後わずかにオレンジ色の固体として得た（０．０６２７ｇ，２１％）。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 1.00 - 1.48 (m, 6 H), 1.52 - 1.85 (m, 6 H), 1.89 - 2.18 (m, 3 H), 2.34 - 2.53 (m, 2 H), 2.62 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 3.36 - 3.53 (m, 2 H), 3.86 - 4.15 (m, 2 H), 5.16 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.27 (dd, J=17.1, 1.3 Hz, 1 H), 5.80 - 5.98 (m, J=22.6, 10.7, 5.8 Hz, 1 H), 6.42 - 6.54 (m, 1 H), 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.99 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.21 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.84 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H). 計算値;C24H33N5O2・ 0.1 H2O: C, 67.77; H, 7.87; N, 16.46.実測値; C, 67.84; H, 7.79; N, 16.43。
【０４１４】
実施例２０４．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２５７】
2009535400.tif 000281
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩
【化２５８】
2009535400.tif 000282
ＮａＨ（油中の６０％、０．２０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦに溶解させたｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（０．５１４ｇ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、続いてヨウ化アリル（０．３ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を２時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏを添加し、続いてこの反応液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2とＨ2Ｏとの間で分配した。層を分離し、水層を追加のＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３．８ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）に溶解させた。この混合物を１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４２．１。
【０４１５】
工程Ｂ：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化２５９】
2009535400.tif 000283
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．０７７０ｇ，〜０．３ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン塩酸塩（０．０６４０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．１２７ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に温め、１４時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（３ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（０．７５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．７５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得て、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５３．２。
【０４１６】
工程Ｃ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２６０】
2009535400.tif 000284
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．０６２４ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１０分間撹拌した。続いてこの反応液に、ＤＭＦ（０．５＋２×０．５ｍＬ）中の未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（アリルオキシ）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに２１時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０６５６ｇ，５２％，３工程を経た後）。MS (M+1): 424.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.94 - 1.85 (m, 12 H), 1.97 - 2.79 (m, 7 H), 3.17 - 3.58 (m, 2 H), 3.73 - 4.04 (m, 2 H), 4.99 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 5.13 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 5.67 - 5.93 (m, 1 H), 6.47 (dd, J=2.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.75 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J=8.6, 0.4 Hz, 1 H), 8.37 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 8.60 (dd, J=2.5, 0.6 Hz, 1 H), 8.95 (d, J=1.0 Hz, 1 H), 9.27 (s, 1 H). 計算値;C24H33N5O2・ 0.2 H2O: C, 67.48; H, 7.88; N, 16.39.実測値; C, 67.46; H, 7.65; N, 16.26。
【０４１７】
実施例２０５．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【化２６１】
2009535400.tif 000285
工程Ａ：（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩
【化２６２】
2009535400.tif 000286
ＮａＨ（油中の６０％、０．２７１ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ＋２×１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．７３０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（０．３３ｍＬ，４．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液を室温に温め、４０時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１ｍＬ）を添加し、続いてこの反応液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）とＨ2Ｏ（１５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水層を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮した。得られた固体をＥｔ2Ｏで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た（０．７２５ｇ，定量的，２工程を経た後）。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４４．１。
【０４１８】
工程Ｂ：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化２６３】
2009535400.tif 000287
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２４ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．３１６ｇ，〜１．２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（０．３１５ｇ，〜１．５ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．５２１ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（１２ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、および、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得て、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．２。
【０４１９】
工程Ｃ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミド
【化２６４】
2009535400.tif 000288
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸（０．０６６９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物をわずかに黄色の油として得た（０．０４１０ｇ，３１％，３工程を経た後）。MS (M+1): 433.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.84 - 0.98 (m, 1 H), 0.98 - 1.12 (m, 4 H), 1.14 - 1.45 (m, 2 H), 1.47 - 1.82 (m, 11 H), 2.02 (dd, J=12.8, 1.7 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1 H), 2.49 - 2.67 (m, 2 H), 2.96 - 3.28 (m, 5 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.71 - 3.78 (m, 2 H), 4.09 - 4.17 (m, 2 H), 6.87 - 6.94 (m, 2 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 8.68 (d, J=2.3 Hz, 1 H). 計算値;C25H40N2O4・ 0.5 H2O: C, 68.00; H, 9.36; N, 6.34.実測値; C, 67.93; H, 9.28; N, 6.64。
【０４２０】
実施例２０６．３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）プロパンアミド
【化２６５】
2009535400.tif 000289
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（０．０６３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配６５〜８５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物をわずかに黄色の油として得た（０．０４５５ｇ，３５％，３工程を経た後）。MS (M+1): 421.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.83 - 1.06 (m, 3 H), 1.14 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.17 - 1.89 (m, 12 H), 1.98 (dd, J=12.5, 1.8 Hz, 1 H), 2.25 (dd, J=12.7, 9.2 Hz, 1 H), 2.32 - 2.46 (m, 3 H), 2.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 2.77 - 2.98 (m, 3 H), 3.13 - 3.26 (m, 3 H), 3.33 - 3.44 (m, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.03 (d, J=2.9 Hz, 1 H). 計算値;C24H37ClN2O2: C, 68.47; H, 8.86; N, 6.65.実測値; C, 68.21; H, 8.88; N, 6.41。
【０４２１】
実施例２０７．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２６６】
2009535400.tif 000290
工程Ａ：４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸
【化２６７】
2009535400.tif 000291
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（７ｍＬ）中のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．５４１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（０．４８ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。次にこの反応液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）の飽和水溶液およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１４ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（７ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（１．２９ｇ，３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を１６時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物をわずかに黄色の粉末として得て（０．６０ｇ，９８％，２工程を経た後）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 2.88 (s, 3 H), 4.22 (d, J=6.2 Hz, 2 H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.65 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.86 - 7.95 (m, 2 H), 12.91 (s, 1 H)。
【０４２２】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２６８】
2009535400.tif 000292
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．０７８２ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配４５〜６５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０４５３ｇ，３１％，３工程を経た後）。MS (M+1): 466.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.73 - 0.94 (m, 1 H), 0.97 - 1.14 (m, 5 H), 1.18 - 1.81 (m, 13 H), 2.03 (dd, J=12.9, 1.2 Hz, 1 H), 2.35 (dd, J=12.9, 9.8 Hz, 1 H), 2.46 - 2.64 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.93 - 3.10 (m, 3 H), 3.25 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 3.39 (tt, J=10.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.21 - 4.42 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.73 - 7.83 (m, 2 H), 8.94 (d, J=2.1 Hz, 1 H)。
【０４２３】
実施例２０８．４−［（ジエチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）−ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２６９】
2009535400.tif 000293
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−［（ジエチルアミノ）メチル］安息香酸（０．０７０７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３１ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、乾燥ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＨＡＴＵ（０．１３０ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、追加のジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１５時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配６５〜８５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を黄色の固体として得た（０．０５０１ｇ，３６％，３工程を経た後）。MS (M+1): 444.5.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.84 - 0.98 (m, 1 H), 0.98 - 1.14 (m, 10 H), 1.16 - 1.82 (m, 13 H), 2.04 (dd, J=12.9, 1.4 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1 H), 2.49 (q, J=7.1 Hz, 4 H), 2.60 (t, J=9.8 Hz, 2 H), 3.02 (d, J=10.9 Hz, 1 H), 3.08 (d, J=6.4 Hz, 2 H), 3.10 - 3.24 (m, 2 H), 3.34 - 3.49 (m, 1 H), 3.52 - 3.65 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.77 (s, 1 H). 計算値;C27H45N3O2・ 0.3 H2O: C, 72.21; H, 10.23; N, 9.36.実測値; C, 72.39; H, 10.21; N, 9.08。
【０４２４】
実施例２０９．Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２７０】
2009535400.tif 000294
工程Ａ：［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩
【化２７１】
2009535400.tif 000295
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１８０ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（１．９５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン塩酸塩（２．０８ｇ，１１ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（３．６４ｇ，１７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温に温め、１５時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）による精製の後、中間体のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］カルバメートを黄色の油として得た（２．４６ｇ，７８％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７．３。
上記で得られたｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−カルバメートをＥｔＯＡｃ（１７ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１７ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１．５時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得て（２．４１ｇ，定量的）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６７．２。
【０４２５】
工程Ｂ：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２７２】
2009535400.tif 000296
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸（１．３９ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、および、未精製の［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（｛（３Ｒ）−３−［（アリルオキシ）メチル］ピペリジン−１−イル｝メチル）シクロヘキシル］アミン塩酸塩（２．４１ｇ，〜６．７ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（２．８０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をゆっくり室温にし、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８０ｍＬ）に溶解させた。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（９：１のＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）で精製し、次に、生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解させ、エーテル（８ｍＬ）中の１ＮのＨＣｌで処理し、Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物をそのＨＣｌ塩として得た（１．４６ｇ，４３％）。MS (M+1): 438.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.16 - 2.37 (m, 14 H), 2.75 - 2.91 (m, 1 H), 2.96 - 3.09 (m, 1 H), 3.15 - 3.29 (m, 2 H), 3.42 (dd, J=9.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.48 - 3.76 (m, 3 H), 3.76 - 3.87 (m, 1 H), 3.89 - 4.05 (m, 2 H), 5.08 - 5.19 (m, 1 H), 5.20 - 5.30 (m, 1 H), 5.78 - 5.95 (m, 1 H), 7.78 - 7.84 (m, 1 H), 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 8.39 - 8.48 (m, 1 H), 8.62 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1 H), 9.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.86 (s, 1 H)。
【０４２６】
実施例２１０．４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２７３】
2009535400.tif 000297
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
【化２７４】
2009535400.tif 000298
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５６８ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％，２００ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下で添加し、この懸濁液を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物にヨウ化エチル（０．５１ｍＬ，６．３２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。水でクエンチした。ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。溶媒の除去により粗生成物を得て、これをそれ以上精製しないで次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２４４．２。
【０４２７】
工程Ｂ：（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩の製造
【化２７５】
2009535400.tif 000299
ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液（４．５ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の工程Ａからの粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で５時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：１４４．１  ｍ：４７７ｍｇ。
【０４２８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメートの製造
【化２７６】
2009535400.tif 000300
工程Ｂからの粗生成物（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン塩酸塩（３４０ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（未精製のものを３４１ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。この反応液を０℃で３０分間撹拌した。、続いてこの反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を０℃で室温になるまで撹拌し、室温で３．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を滴加した。２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびジクロロメタン（３０ｍＬ）をこの混合物に添加した。相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。ＭＳ（ｍ＋１）：３５５．４。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。
【０４２９】
工程Ｄ．（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メ
チル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩の製造
【化２７７】
2009535400.tif 000301
ジオキサン（２．２５ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）中の４Ｎ塩酸溶液を、ジオキサン（５ｍＬ）中の工程Ｃからの粗生成物  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）カルバメート（１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。５７２ｍｇ，ＭＳ（Ｍ＋１）：２５５．３。
【０４３０】
工程Ｅ．４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミドの製造
【化２７８】
2009535400.tif 000302
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ安息香酸（４７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、工程Ｄからの未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物を高いｐＨの逆相ＨＰＬＣで精製し、４−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド１７．３ｍｇ（１５％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 393.3 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82 - 0.98 (m, J = 9.37 Hz, 1H) 0.98 - 1.15 (m, J = 9.18 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.27 - 1.55 (m, 4H), 1.57 - 1.80 (m, 6H), 1.80 - 1.97 (m, 2H), 2.05 (d, J = 11.91 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 3.20 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 3.24 - 3.32 (m, J = 10.16 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 9.28, 5.18 Hz, 1H), 3.37 - 3.44 (m, J = 11.72 Hz, 1H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 9.00 (s, 1H)。
【０４３１】
実施例２１１．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２７９】
2009535400.tif 000303
乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の安息香酸（０．０１４８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（０．０３５１ｇ，〜０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．０４６０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をゆっくり室温にし、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×６ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を黄色のゴムとして得た（０．０２３４ｇ，５９％）。MS (M+1): 359.4.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.77 - 1.17 (m, 3 H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.25 - 1.78 (m, 10 H), 1.79 - 1.97 (m, J=11.3, 11.3 Hz, 2 H), 2.02 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 2.39 (dd, J=12.1, 9.8 Hz, 1 H), 2.48 - 2.66 (m, 2 H), 3.18 (dd, J=9.3, 7.9 Hz, 1 H), 3.25 (d, J=10.7 Hz, 1 H), 3.31 (dd, J=9.4, 5.3 Hz, 1 H), 3.36 - 3.54 (m, 3 H), 7.33 - 7.50 (m, 3 H), 7.82 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 8.89 (s, 1 H). 計算値;C22H34N2O2・ 0.6 H2O: C, 71.55; H, 9.61; N, 7.58.実測値; C, 71.74; H, 9.63; N, 7.36。
【０４３２】
実施例２１２〜２３１：以下の表に列挙した化合物を実施例２１２説明されているようにして製造した：
【０４３３】
【表２３】
2009535400.tif 000304
【０４３４】
【表２４】
2009535400.tif 000305
【０４３５】
【表２５】
2009535400.tif 000306
【０４３６】
【表２６】
2009535400.tif 000307
【０４３７】
【表２７】
2009535400.tif 000308
【０４３８】
【表２８】
2009535400.tif 000309
【０４３９】
【表２９】
2009535400.tif 000310
【０４４０】
実施例２３２．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【０４４１】
【化２８０】
2009535400.tif 000311
工程Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメートの製造
【化２８１】
2009535400.tif 000312
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝安息香酸（７５ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、および、数滴のジイソプロピルエチルアミンの溶液を室温で１０分間撹拌した。この溶液に、未精製の（（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［（３Ｒ）−３−エトキシピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（８７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させた。粗生成物をそれ以上精製しないで次の工程に用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：４８８．５。
【０４４２】
工程Ｂ：４−（アミノメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩の製造
【化２８２】
2009535400.tif 000313
ジオキサン中のの４Ｎ塩酸溶液（４．５ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の工程Ａからの粗生成物であるｔｅｒｔ−ブチル（４−｛［（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミノ］カルボニル｝ベンジル）カルバメート（０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応液を室温で６時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮した。生成物をそれ以上精製しないで次の工程に直接用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８８．４。
【０４４３】
工程Ｃ．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミドの製造
【化２８３】
2009535400.tif 000314
工程Ｂからの未精製の４−（アミノメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（数滴）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の０．６０ｍｍｏｌ  塩化メタンスルホニル０．０５ｍＬを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液を添加し（１０ｍＬ）、続いて両方の層の混合物をバリアンのケム・エリュートTMのカートリッジに注入した。カラムをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でリンスした。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を、高いｐＨの分取ＬＣ−ＭＳで精製して、表題の化合物Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド（４２ｍｇ，３０％）をその遊離塩基として得た。MS (M+1): 466.3 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79 - 0.96 (m, 1H), 0.98 - 1.21 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.28 - 1.40 (m, 2H), 1.40 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.70 (m, 3H), 1.69 - 1.79 (m, 3H), 1.90 (t, J = 10.64 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 12.69 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 11.52, 10.55 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 15.23, 13.67 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 3.20 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 3.34 (dd, J = 9.18, 5.08 Hz, 1H), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.55 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.81 Hz, 2H), 8.99 (s, 1 H)。
【０４４４】
実施例２３３．４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８４】
2009535400.tif 000315
実施例１３の工程Ｂからの未精製の４−（アミノメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（数滴）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化アセチル０．６０ｍｍｏｌ（０．０５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、続いて両方の層の混合物をバリアンのケム・エリュートTMのカートリッジに注入した。カラムをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でリンスした。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を、高いｐＨの分取ＬＣ−ＭＳで精製して、２種の画分を得て、そのうち画分１は、その遊離塩基としての表題の化合物４−［（アセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド１０ｍｇであった。MS (M+1): 430.2 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (s, 3H), 1.21 - 1.89 (m, 9H), 1.89 - 2.23 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.29 - 2.70 (m, 3H), 2.74 - 3.17 (m, J = 82.22 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.35 - 3.53 (m, 3H), 3.54 - 3.72 (m, J = 5.66 Hz, 1H), 3.76 - 3.97 (m, 1H), 4.47 (d, J = 5.66 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 11.41 (s, 1 H)。
【０４４５】
実施例２３４：４−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
実施例２３３の画分２：その遊離塩基としての４−［（ジアセチルアミノ）メチル］−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド（１５ｍｇ）。MS (M+1): 472.3 1H NMR(400
MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (t, J = 6.93 Hz, 3H), 1.35 (t, 5H), 1.71 - 2.20 (m, 9H), 2.42 (s, 6H), 2.44 - 2.54 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 1H), 3.23 - 3.38 (m, 3H), 3.38 - 3.53 (m, 3H), 3.63 (d, J = 9.57 Hz, 1H), 3.80 - 3.94 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 8.14 (t, J = 9.67 Hz, 1 H)。
【０４４６】
実施例２３５．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（エチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド
【化２８５】
2009535400.tif 000316
未精製の４−（アミノメチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド塩酸塩（０．３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（数滴）の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化エタンスルホニル（０．６ｍｍｏｌ）０．０５ｍＬを添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3の水溶液（１０ｍＬ）を添加し、続いて両方の層の混合物をバリアンのケム・エリュートTMのカートリッジに注入した。カラムをＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でリンスした。有機層を真空中で濃縮した。粗生成物を低いｐＨの分取ＬＣ−ＭＳで精製して、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−｛［（エチルスルホニル）アミノ］メチル｝ベンズアミド３２ｍｇ（１５％）をＴＦＡ塩として得た。MS (M+1): 480.4.1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (t, J = 7.03 Hz, 3H), 1.23 - 1.50 (m, 5H), 1.34 (t, J = 7.42 Hz, 3H), 1.65 - 1.87 (m, 3H), 1.86 - 2.17 (m, 4H), 2.37 - 2.63 (m, 4H), 2.98 (t, J = 7.42 Hz, 2H), 3.22 - 3.33 (m, 3H), 3.39 - 3.52 (m, 3H), 3.63 (d, J = 6.64 Hz, 1H), 3.79 - 3.97 (m, 1H), 4.35 (d, J = 5.86 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 5.57 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.20 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.01 Hz, 2H), 8.27 (t, J = 8.79 Hz, 1H), 11.23 (s, 1 H)。
【０４４７】
実施例２３６．４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８６】
2009535400.tif 000317
工程Ａ：４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸
【化２８７】
2009535400.tif 000318
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．３９５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、塩化シクロプロパンスルホニル（０．４６ｍＬ，４．５ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ，６．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温に温め、８９時間撹拌した。次にこの反応液をＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）の飽和水溶液およびブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（０．９４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２０時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（７ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｈ2Ｏで洗浄した表題の化合物を黄褐色の固体として得て（０．４６ｇ，９３％，２工程を経た後）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 0.88 - 0.96 (m, 2 H), 0.99 - 1.05 (m, 2 H), 2.40 - 2.48 (m, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.97 - 8.02 (m, 2 H)。
【０４４８】
工程Ｂ：４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２８８】
2009535400.tif 000319
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］メチル｝安息香酸（０．０８４２ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロ−ヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配５５〜７５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０７０６ｇ，４８％，３工程を経た後）。MS (M+1): 492.3.1H NMR(400 MHz, クロロホルム--D) δ ppm 0.79 - 0.97 (m, 3 H), 0.99 - 1.18 (m, 4 H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.26 - 1.49 (m, 4 H), 1.50 - 1.79 (m, 7 H), 1.89 (t, J=10.7 Hz, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 1 H), 2.26 - 2.46 (m, 2 H), 2.49 - 2.65 (m, 2 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 3.23 - 3.54 (m, 4 H), 4.38 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 4.52 - 4.64 (m, 1 H), 7.35 - 7.43 (m, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H), 8.97 (s, 1 H). 計算値;C26H41N3O4S・0.1 H2O: C, 63.28; H, 8.42; N, 8.51.実測値; C, 63.25; H, 8.80; N, 8.41。
【０４４９】
実施例２３７．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化２８９】
2009535400.tif 000320
工程Ａ：４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
【化２９０】
2009535400.tif 000321
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２５７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ，３．８ｍｍｏｌ）、および、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．２０７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１５分間撹拌し、続いてメチルアミン（ＭｅＯＨ中の２Ｍ溶液を１．３ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応液をさらに１３２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させた。このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（３．５ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（０．６１ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２０時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、表題の化合物を白色の固体として得て（０．２２ｇ，８２％，２工程を経た後）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 2.71 (s, 3 H), 4.37 (s, 2 H), 7.38 (d, J=4.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=5.5 Hz,
2 H)。
【０４５０】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）ベンズアミド
【化２９１】
2009535400.tif 000322
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．０６８７ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配４５〜６５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０６３０ｇ，４７％，３工程を経た後）。MS (M+1): 445.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.74 - 0.93 (m, 1 H), 0.96 - 1.18 (m, 2 H), 1.21 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.49 (m, 4 H), 1.51 - 1.79 (m, 6 H), 1.79 - 1.93 (m, 2 H), 2.02 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.36 (dd, J=13.1, 9.6 Hz, 1 H), 2.46 - 2.58 (m, 2 H), 2.79 (d, J=5.1 Hz, 3 H), 3.16 (dd, J=9.4, 8.2 Hz, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 1 H), 3.29 - 3.41 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 4.40 (d, J=5.5 Hz, 2 H), 5.02 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 5.32 (t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 9.00 (d, J=2.7 Hz, 1 H).計算値：C25H40N4O3・0.3 H2O: C, 66.72; H, 9.09; N, 12.45.実測値: C, 66.63; H, 8.77; N, 12.73。
【０４５１】
実施例２３８．４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２９２】
2009535400.tif 000323
工程Ａ：４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸
【化２９３】
2009535400.tif 000324
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中のメチル４−（アミノメチル）ベンゾエート塩酸塩（０．２６６ｇ，１．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）、および、塩化ジメチルカルバモイル（０．１３ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１３２時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させた。このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄し、有機抽出物を真空中で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解させ、Ｈ2Ｏ（３．５ｍＬ）に溶解させたＮａＯＨ（０．６３ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応液を２０時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。残留物を、Ｈ2Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、３ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。得られた沈殿をろ過によって回収し、Ｈ2Ｏで洗浄し、表題の化合物を白色の固体として得て（０．２０ｇ，７０％，２工程を経た後）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 2.93 (s, 6 H), 4.40 (s, 2 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz,
2 H), 7.93 - 7.98 (m, 2 H)。
【０４５２】
工程Ｂ：４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）ベンズアミド
【化２９４】
2009535400.tif 000325
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）安息香酸（０．０７３３ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配４５〜６５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物を白色の固体として得た（０．０７２２ｇ，５２％，３工程を経た後）。MS (M+1): 459.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.78 - 0.93 (m, 1 H), 0.95 - 1.19 (m, 2 H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.50 (m, 4 H), 1.51 - 1.78 (m, 6 H), 1.81 - 1.95 (m, 2 H), 2.01 (d, J=12.9 Hz, 1 H), 2.38 (dd, J=12.9, 9.4 Hz, 1 H), 2.50 - 2.63 (m, 2 H), 2.89 - 2.96 (m, 6 H), 3.19 (dd, J=9.4, 7.8 Hz, 1 H), 3.25 (dd, J=10.7, 2.9 Hz, 1 H), 3.32 (dd, J=9.2, 5.3 Hz, 1 H), 3.35 - 3.53 (m, 3 H), 4.36 - 4.55 (m, 2 H), 4.65 (t, J=5.9 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.75 - 7.82 (m, 2 H), 8.84 (d, J=2.7 Hz, 1 H).計算値：C26H42N4O3・0.4 H2O: C, 67.04; H, 9.26; N, 12.03.実測値: C, 67.13; H, 9.24; N, 11.86。
【０４５３】
実施例２３９．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−［（イソブチリルアミノ）メチル］ベンズアミド
【化２９５】
2009535400.tif 000326
工程Ａ：４−［（イソブチリルアミノ）メチル］安息香酸
【化２９６】
2009535400.tif 000327
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）中の４−（アミノメチル）安息香酸（０．２１４ｇ，１．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、トリエチルアミン（０．９８ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）、および、２−メチルプロパノイル塩化物（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を１３２時間撹拌した。水（５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加し、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。層を分離し、水相を追加のＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮し、表題の化合物をわずかに黄色の固体として得て（０．３１８ｇ，定量的）、これをそれに続く工程でそれ以上精製しないで用いた。1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.14 (d, J=7.0 Hz, 6 H), 2.37 - 2.60 (m, 1 H), 4.33 - 4.47 (m, 2 H), 7.36 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。
【０４５４】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−４−［（イソブチリルアミノ）メチル］ベンズアミド
【化２９７】
2009535400.tif 000328
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４−［（イソブチリルアミノ）メチル］安息香酸（０．０７３０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−（エトキシメチル）ピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（０．１２６ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに１６時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（４ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（３×８ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配４５〜６５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後表題の化合物を白色の固体として得た（０．０５３４ｇ，３６％，３工程を経た後）。MS (M+1): 458.3.1H NMR(400 MHz, メタノール-D4) δ ppm 1.10 - 1.16 (m, 9 H), 1.16 - 1.65 (m, 5 H), 1.69 - 1.91 (m, 4 H), 1.91 - 2.27 (m, 5 H), 2.41 - 2.58 (m, 1 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 2.95 - 3.19 (m, 2 H), 3.20 - 3.27 (m, 1 H), 3.36 - 3.57 (m, 4 H), 3.63 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 3.77 (td, J=10.8, 4.1 Hz, 1 H), 4.40 (s, 2 H), 7.38 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.78 - 7.86 (m, 2 H).計算値：C27H43N3O3・2.1 HCl: C, 60.70; H, 8.51; N, 7.87.実測値: C, 60.75; H, 8.25; N, 8.10。
【０４５５】
実施例２４０．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化２９８】
2009535400.tif 000329
工程Ａ：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化２９９】
2009535400.tif 000330
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．１３６ｇ，〜０．６０ｍｍｏｌ）、および、３−シクロヘキシルピペリジン塩酸塩（０．１４７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２５４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をゆっくり室温にし、１６時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（６ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）、および、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７９．２。
【０４５６】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３００】
2009535400.tif 000331
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−シクロヘキシルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．６ｍｍｏｌ）、および、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．１２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。続いてこの反応液に、ＨＡＴＵ（０．２５１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに６３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×１２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配７５〜１００％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物の混合物を白色の固体として得た（０．０４１４ｇ，１５％，３工程を経た後）。MS (M+1): 450.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 0.38 - 1.91 (m, 26 H), 2.05 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 2.27 - 2.45 (m, 1 H), 2.47 - 2.73 (m, 2 H), 3.03 - 3.22 (m, 1 H), 3.34 - 3.48 (m, 1 H), 6.43 - 6.50 (m, 1 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 7.94 - 8.05 (m, 1 H), 8.17 - 8.29 (m, 1 H), 8.56 - 8.66 (m, 1 H), 8.79 - 8.92 (m, 1 H), 9.29 - 9.47 (m, 1 H)。
【０４５７】
実施例２４１．Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−フェニルピペリジン−１−イル］メ
チル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３０１】
2009535400.tif 000332
工程Ａ：（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩
【化３０２】
2009535400.tif 000333
乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１２ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ホルミルシクロヘキシル］カルバメート（０．１３６ｇ，〜０．６０ｍｍｏｌ）、および、３−フェニルピペリジン（０．１１６ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を５℃で３０分間撹拌した。この反応液にＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．２５４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をゆっくり室温にし、１６時間撹拌した。この反応液を０℃に冷却し、水（６ｍＬ）を添加し、続いて１ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）およびＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を添加した。層を分離し、水相を追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間撹拌し、続いて真空中で濃縮し、表題の化合物を得た。それに続く工程でこの化合物をそれ以上精製しないで用いた。ＭＳ（Ｍ＋１）：２７３．２。
【０４５８】
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチンアミド
【化３０３】
2009535400.tif 000334
乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の未精製の（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｓ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩、および、（（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［（３Ｒ）−３−フェニルピペリジン−１−イル］メチル｝シクロヘキシル）アミン塩酸塩（〜０．６ｍｍｏｌ）、および、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸（０．１２５ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。次に、ＨＡＴＵ（０．２５１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、および、ジイソプロピルエチルアミン（０．４２ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）をこの反応液に、添加し、得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、続いて室温に温め、さらに６３時間撹拌した。この反応液を真空中で濃縮し、残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（８ｍＬ）に溶解させた。この混合物をバリアンのケム・エリュートTM抽出カートリッジに通過させ、このカートリッジを追加のＣＨ2Ｃｌ2（２×１２ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を、分取用スケールの逆相ＬＣ／ＭＳ（１０ｍＭのＮＨ4ＨＣＯ3を含む勾配６５〜８５％のＣＨ3ＣＮ水溶液）で精製し、ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏから凍結乾燥した後、表題の化合物の混合物を白色の固体として得た（０．１３１ｇ，４９％，３工程を経た後）。MS (M+1): 444.2.1H NMR(400 MHz, クロロホルム-D) δ ppm 1.00 - 1.51 (m, 5 H), 1.51 - 2.19 (m, 9 H), 2.34 - 2.53 (m, 2 H), 2.56 - 2.88 (m, 3 H), 3.18 - 3.33 (m, 1 H), 3.37 - 3.51 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, J=2.1, 2.1 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=7.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.20 - 7.38 (m, 2 H), 7.74 - 7.80 (m, 1 H), 8.01 - 8.09 (m, 1 H), 8.22 - 8.34 (m, J=8.8, 8.8, 2.3 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.85 - 8.95 (m, 1 H), 9.16 (d, J=3.9 Hz, 1 H).計算値：C27H33N5O: C, 73.11; H, 7.50; N, 15.79.実測値: C, 72.93; H, 7.50; N, 15.89。
【国際調査報告】
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