(57)【要約】
2009517451.tif 000041  その効果が、ヒトのような温血動物において、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼを阻害することによって、単独で又は部分的に産生される、抗増殖性効果の産生において使用するための、置換基が明細書中で定義されるとおりの式（Ｉ）のキナゾリン誘導体。
2009517451.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉ：
【化１】
2009517451.tif 000026
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和の４、５、６又は７員の複素環を形成し、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＧ１及びＧ２は、水素及びハロゲノから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、４、５、６、７又は８員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環及び／又はいずれもの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；］
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメトキシエトキシから選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が水素である、請求項１又は２のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
Ｇ１及びＧ２が、両方とも水素である、請求項１ないし３のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
Ｇ３又はＧ４の一つが、ハロゲノであり、そしてＧ３及びＧ４の他方が、水素である、請求項１ないし４のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３が、水素及び（１−２Ｃ）アルキルから選択される、請求項１ないし５のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１ないし６のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５が、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよい、請求項１ないし７のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５が、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−Ｃ４）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の４、５、６又は７員の複素環を形成し、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；
請求項１ないし７のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
Ｒ４及びＲ５が、両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい、請求項１ないし９のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５が（１−４Ｃ）アルキルであり、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい、請求項１ないし１０のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
Ｒ４及びＲ５が、両方ともメチルである、請求項１ないし１１のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
Ｒ４がメチルであり、そしてＲ５が２−ヒドロキシエチルである、請求項１ないし１１のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
前記環−ＮＱ１が、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又は二つの異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい、請求項１ないし１３のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
前記環−ＮＱ１が、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい、請求項１ないし１４のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
前記環−ＮＱ１が、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される、請求項１ないし１５のいずれか１項又はそれより多くに記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
以下：
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
の一つ又はそれより多くから選択される式Ｉのキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項１８】
請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩、及び更なる抗腫瘍剤を癌の併用治療のために含んでなる、医薬製品。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩。
【請求項２１】
温血動物における抗増殖性効果の産生において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２２】
抗増殖性効果を産生するための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２３】
ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼによって、単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２４】
ｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼによって、単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状を治療するための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
温血動物における腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多いｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防或いは治療において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２６】
腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多いｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防或いは治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
癌の治療において使用するための医薬の製造における、請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用。
【請求項２８】
癌の治療のための、このような治療を必要とする温血動物における、有効な量の請求項１ないし１７のいずれか１項又はそれより多くに記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２９】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の製造のための方法であって：
（ａ）  以下の式ＩＩ：
【化２】
2009517451.tif 000027
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＩＩＩ：
【化３】
2009517451.tif 000028
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ１は、適した置換可能な基である］
のアミドとの反応；或いは
（ｂ）  以下の式ＩＶ：
【化４】
2009517451.tif 000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ２は、適した置換可能な基であるか、又はＬ２は、ヒドロキシであり、このヒドロキシ基は、都合よくは適したカップリング剤と結合して、置換可能な基を産生する］
のキナゾリン（又は適したその塩）の、以下の式Ｖ：
【化５】
2009517451.tif 000030
［式中、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの、都合よくは適した塩基の存在中のカップリング；或いは
（ｃ）  Ｒ２が２−ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体のための、以下の式ＶＩ：
【化６】
2009517451.tif 000031
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式Ｖ：
【化７】
2009517451.tif 000032
［式中、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの反応；或いは
（ｄ）  以下の式ＶＩＩ：
【化８】
2009517451.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式Ｖ：
【化９】
2009517451.tif 000034
［式中、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの反応；或いは
（ｅ）  以下の式ＶＩＩＩ：
【化１０】
2009517451.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの、適した活性化基及び以下の式ＩＸ：
【化１１】
2009517451.tif 000036
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの反応；或いは
（ｆ）  以下の式Ｘ：
【化１２】
2009517451.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ３は、適した置換可能な基である］
のキナゾリンの、以下の式ＸＩ：
【化１３】
2009517451.tif 000038
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との反応；或いは
（ｇ）  以下の式ＸＩＩ：
【化１４】
2009517451.tif 000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＸＩＩＩ：
【化１５】
2009517451.tif 000040
［式中、環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、請求項１において定義した意味のいずれかを有する］
の環式アミン化合物とのカップリング；
並びにその後、必要な場合：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Ｉのキナゾリン誘導体に転換すること；
（ｉｉ）存在するいずれもの保護基を除去すること；
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること；
を含んでなる、前記方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の、式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ及び／又はＸＩＩの化合物、又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を保有し、そして従ってヒト又は動物の治療の方法において有用である、ある種の新規なキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩に関する。本発明は、更に前記キナゾリン誘導体の製造のための方法、これを含有する医薬組成物及び治療的方法における、例えばヒトのような温血動物における固形腫瘍性疾病の予防又は治療において使用するための医薬の製造におけるその使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬及び癌のような細胞増殖の異常な制御から起こる疾病のための現時点の治療管理の多くは、ＤＮＡ合成及び細胞増殖を阻害する化合物を使用している。今日まで、このような治療において使用される化合物は、一般的に細胞にとって毒性であるが、然しながらこれらの、腫瘍細胞のような急速に分裂する細胞に対する向上された効果は、利益のあるものであることができる。これらの細胞毒性の抗腫瘍剤に対する別の方法、例えば細胞のシグナル伝達経路の選択的阻害剤が、現時点で開発されつつある。これらの種類の阻害剤は、腫瘍細胞に対する作用の向上された選択性を示す潜在性を有する可能性があり、そして従って好ましくない副作用を保有する治療の可能性を減少する可能性がある。
【０００３】
真核細胞は、器官内の細胞間の連絡を可能にする、多くの多様な細胞外シグナルに連続的に反応している。これらのシグナルは、増殖、分化、アポトーシス及び運動性を含む細胞中の広い範囲の身体的反応を制御している。細胞外シグナルは、増殖因子並びに他の自己分泌、パラクリン及び内分泌因子を含む多様な各種の溶解性因子の形態を取る。特異的膜貫通型受容体に結合することによって、これらのリガンドは、細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路に統合し、従ってシグナルを形質膜を通して伝達し、そして個々の細胞がその細胞外シグナルに反応することを可能にする。多くのこれらのシグナル伝達過程は、これらの多様な細胞反応の促進に関係するタンパク質のリン酸化の可逆過程を使用している。標的タンパク質のリン酸化の状態は、特異的キナーゼ及び哺乳類ゲノムによってコードされる全てのタンパク質の約三分の一の制御に責任があるホスファターゼによって制御される。リン酸化がシグナル伝達過程においてこのように重要な制御機構であるために、従ってこれらの細胞内経路の異常が、異常な細胞増殖及び分化となり、そして従って細胞の形質転換を促進することは驚くことではない（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ，１９９９，３，４５９−４６５中で概説）。
【０００４】
多くのこれらのチロシンキナーゼが、恒常的に活性な形態に変異され、及び／又は過剰発現した場合、各種のヒトの細胞の形質転換となることが広く示されている。キナーゼのこれらの変異された及び過剰発現した形態は、大部分のヒトの腫瘍中に存在している（Ｋｏｌｉｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８中で概説）。チロシンキナーゼが、各種の組織の増殖及び分化において基本的な役割を演じているために、新規な抗癌治療の開発において、これらの酵素に多くの焦点が当てられている。この酵素のファミリーは、二つのグループ−受容体型及び非受容体型−チロシンキナーゼに、例えばＥＧＦ受容体及びＳＲＣファミリーにそれぞれ分割される。ヒトゲノムプロジェクトを含む多くの研究の結果から、約９０種のチロシンキナーゼがヒトゲノム中において確認され、このうち５８種が受容体型であり、そして３２種が非受容体型である。これらは、２０種の受容体型チロシンキナーゼ及び１０種の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに区分することができる（Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，５５４８−５５５７）。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する分裂促進シグナルの伝達において特に重要である。細胞の形質膜を広げたこれらの大きな糖タンパク質は、その特異的リガンドのための細胞外結合領域を保有する（ＥＧＦ受容体のための上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）のような）。リガンドの結合は、受容体の細胞内部分に属する受容体型キナーゼの酵素活性の活性化となる。この活性は、標的タンパク質中の重要なチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞の形質膜を通る増殖シグナルの伝達となる。
【０００６】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３及びｅｒｂＢ４を含む受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、腫瘍細胞の増殖及び生存を刺激することにしばしば関係することは知られている（Ｏｌａｙｉｏｙｅ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，２０００，１９，３１５９中で概説）。これを達成することができる一つの機構は、タンパク質レベルにおける、一般的に遺伝子増幅の結果としての受容体の過剰発現によるものである。これは、乳癌（Ｓａｉｎｓｂｕｒｙ  ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８８，５８，４５８；Ｇｕｅｒｉｎ  ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８８，３，２１；Ｓｌａｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４４，７０７；Ｋｌｉｊｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．，１９９４，２９，７３、そしてＳａｌｏｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１９９５，１９，１８３中で概説）、腺癌を含む非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（Ｃｅｒｎｙ  ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９８６，５４，２６５；Ｒｅｕｂｉ  ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１９９０，４５，２６９；Ｒｕｓｃｈ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，５３，２３７９；Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０）、並びに他の肺癌（Ｈｅｎｄｌｅｒ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ，１９８９，７，３４７；Ｏｈｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．，２０００，７，６０３）、膀胱癌（Ｎｅａｌ  ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９８５，３６６；Ｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１９５７，Ｚｈａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．，３，２５４）、食道癌（Ｍｕｋａｉｄａ  ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ，１９９１，６８，１４２）、結腸、直腸又は胃癌のような胃腸管癌（(Ｂｏｌｅｎ  ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  Ｒｅｓ．，１９８７，１，１４９；Ｋａｐｉｔａｎｏｖｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０００，１１２，１１０３；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔ．，２００１，１９，５５４）、前立腺の癌（Ｖｉｓａｋｏｒｐｉ  ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１９９２，２４，４８１；Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，２０００，３２，７３；Ｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，２０００，９２，１８６６）、白血病（Ｋｏｎａｋａ  ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１９８４，３７，１０３５，Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｕｂｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，２００１，１２７，１７４）、卵巣（Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，２４２０）、頭頚部（Ｓｈｉｇａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ，２０００，２２，５９９）、又は膵臓癌（Ｏｖｏｔｎｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｍａ，２００１，４８，１８８）のような、多くのヒトの癌（Ｋｌａｐｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，７７，２５中で概説）において観察さ���ている。更なるヒトの腫瘍組織が、受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの発現に対して試験されているため、この広範な蔓延及び重要性が、将来更に向上されるものであることが予想される。
【０００７】
一つ又はそれより多いこれらの受容体（特にｅｒｂＢ２）の誤制御の結果として、多くの腫瘍が臨床的に更に攻撃的になり、そして従って患者に対するより不良な予後に相関することが広く信じられている（Ｂｒａｂｅｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，７，１８５０；Ｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，２００１，１９，５５４，Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，２０００，２２．７，６７３）。
【０００８】
これらの臨床的発見に加えて、大量の前臨床の情報は、受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーが、細胞の形質転換に関係していることを示唆している。これは、多くの腫瘍細胞系が、一つ又はそれより多いｅｒｂＢ受容体を過剰発現し、そしてＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２が、非腫瘍細胞に形質移入された場合、これらの細胞を形質転換する能力を有するという観察を含む。この腫瘍化の潜在性は、ｅｒｂＢ２を過剰発現した遺伝子導入マウスが、乳腺に腫瘍を自然発生的に発生したように、更に証明される。これに加えて、多くの前臨床試験は、抗増殖性効果を、一つ又はそれより多いｅｒｂＢ活性を、小分子阻害剤、機能阻害剤又は阻害性抗体によってノックアウトすることによって導入することができることを証明している（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６５５０中で概説）。従って、これらの受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、哺乳類の癌細胞の増殖の選択的阻害剤として価値を有するべきであることが認識されている（Ｙａｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８８，２４２，９３３，Ｋｏｌｉｂａｂａ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ，１９９７，１３３，Ｆ２１７−Ｆ２４８；Ａｌ−Ｏｂｅｉｄｉ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，５６９０−５７０１；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０−６５６５）。
【０００９】
この前臨床データに加えて、小分子ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤イレッサ（ゲフィチニブ及びＺＤ１８３９としても知られる）及びタルセバ（エルロチニブ及びＣＰ−３５８，７７４としても知られる）が、進行した非小細胞肺癌の治療において使用するために認可されている。更に、ＥＧＦＲ及びｅｒｂＢ２に対する阻害性抗体（それぞれ、エルビタックス（ｃ−２２５／セツキシマブ）及びハーセプチン（トラスツズマブ））が、選択された固形腫瘍の治療のための臨床において利益を有することが証明されている（Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９，６５５０−６５６５中で概説）。
【００１０】
最近、ＥＧＦ受容体の細胞内触媒領域のＡＴＰ結合ポケットの変異が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のあるサブセットにおいて発見されている。ゲフィチニブ及びエルロチニブのような化合物の臨床的利益が、ＥＧＦＲ変異単独によって仲介される可能性が低いことが明白になってきているが、受容体中の変異の存在は、ゲフィチニブ（Ｌｙｎｃｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２００４；３５０：２１２９−２１３９；Ｐａｅｚ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０４：１４９７−１５００）のようなＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤への反応と相関しているように見受けられる。リガンドの刺激が、野生型受容体中に見られるものと比較して、変異された受容体における異なったリン酸化のパターンになることが証明され、そして変異ＥＧＦ受容体が、ＮＳＣＬＣが依存性となる生存シグナルを選択的に伝達することが考えられる。ゲフィチニブのような化合物によるこれらのシグナルの阻害は、このような薬物の効力に寄与することができる（Ｓｏｒｄｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４；３０５：１１６３−１１６７）。同様に、ｅｒｂＢ２キナーゼ領域内の変異は、最近、ＮＳＣＬＣ、神経膠芽腫、並びに胃及び卵巣腫瘍のようなある種の原発性腫瘍において発見されている（Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００４；４３１；５２５−５２６）。従って、野生型及び変異された受容体の両方のＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害は、抗癌効果を与えることが予想されるものである重要な標的である。
【００１１】
ｅｒｂＢ型受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅及び／又は活性が検出され、そして従って乾癬（Ｂｅｎ−Ｂａｓｓａｔ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００，６，９３３；Ｅｌｄｅｒ  ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８９，２４３，８１１）、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）（Ｋｕｍａｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｕｒｏｌ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．，２０００，３２，７３）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，２０００，５８，５４９）のような多くの非悪性増殖性疾患において役割を演じることに関係づけられている。従って、ｅｒｂＢ型受容体型チロシンキナーゼの阻害剤が、過剰な細胞増殖のこれらの及び他の非悪性疾患の治療において有用であることが予想される。
【００１２】
国際特許出願、ＷＯ９６／０９２９４、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ９６／１６９６０、ＷＯ９６／３０３４７、ＷＯ９６／３３９７７、ＷＯ９６／３３９７８、ＷＯ９６／３３９７９、ＷＯ９６／３３９８０、ＷＯ９６／３３９８１、ＷＯ、９７／０３０６９、ＷＯ９７／１３７７１、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３８９８３、ＷＯ９８／０２４３７、ＷＯ９８／０２４３４、ＷＯ９８／０２４３８、ＷＯ９８／１３３５４、ＷＯ９９／３５１３２、ＷＯ９９／３５１４６、ＷＯ０１／２１５９６、ＷＯ０１／５５１４１及びＷＯ０２／１８３７２は、４位においてアニリノ置換基を保有するある種のキナゾリン誘導体が、受容体型チロシンキナーゼ阻害活性を保有することを開示している。
【００１３】
国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１は、５位の置換基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、ｃ−Ｓｒｃ、ｃ−Ｙｅｓ及びｃ−Ｆｙｎのような非受容体型チロシンキナーゼのＳｒｃファミリーの阻害剤であることを開示している。
【００１４】
ＷＯ０３／０４０１０８及びＷＯ０３／０４０１０９は、５位の置換基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼの阻害剤の、ｅｒｂＢファミリー、特にＥＧＦ及びｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。ＷＯ０３／０４０１０８及びＷＯ０３／０４０１０９は、それぞれある種の４−アニリノキナゾリン誘導体を開示している。いずれもの開示されたキナゾリン誘導体は、キナゾリン環の５位にメトキシ連結されたアミド基を含有していない。
【００１５】
ＷＯ２００４／０９３８８０は、５位の置換基を保持するある種の４−アニリノキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼの阻害剤の、ｅｒｂＢファミリー、特にＥＦＧ及びｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。開示された化合物は、アニリノ基のフェニル環に環式アミド置換基を保持せず、或いはこれらは、メトキシ連結のアミド基によってキナゾリン環の５位において置換されてもいない。
【００１６】
ＷＯ２００５／０５１９２３も、更に５位の置換基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼの阻害剤の、ｅｒｂＢファミリー、特にＥＦＧ及びｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環の５位においてアシルアミノエトキシ置換基を保持するある種の４−アニリノキナゾリン誘導体を開示している。開示された化合物は、アニリノ基のフェニル環に環式アミド置換基を保持せず、或いはこれらは、メトキシ連結のアミド基によってキナゾリン環の５位において置換されてもいない。
【００１７】
ＷＯ２００５／１１８５７２（即ち、同時系属中のＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００２２１５）も、更に５位の置換基を保持するある種のキナゾリン誘導体が、チロシンキナーゼの阻害剤の、ｅｒｂＢファミリー、特にＥＦＧ及びｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害剤であることを開示している。このＰＣＴ特許出願は、キナゾリン環の５位においてメトキシ連結のアミド置換基を保持するある種の４−アニリノキナゾリン誘導体を開示している。この出願において、環式アミドによってアニリノ基のフェニル環において置換されている４−アニリノキナゾリン誘導体の開示はない。
【００１８】
従来の技術は、フェニル環の４位において環式アミド置換基を保持するアニリノ基によって、キナゾリン環の４位において置換され、そしてメトキシ連結のアミド基によって、キナゾリン環の５位において置換されているキナゾリン誘導体を開示していない。
【発明の開示】
【００１９】
既知のｅｒｂＢチロシンキナーゼの阻害剤と比較して、改良された薬理学的特性と一緒に良好なｉｎ  ｖｉｖｏ活性を持つ、更なる化合物、特に選択的ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤である更なる化合物を見出すことに対する必要性が残っている。例えば、制約されるものではないが、例えば（ｉ）物理的特性；（ｉｉ）高い生体利用率及び／又は好都合な半減期及び／又は好都合な分布体積及び／又は高い吸収性のような好ましいＤＭＰＫ特性；（ｉｉｉ）臨床的薬物間の相互作用に対する負担を減少する因子（例えばシトクロムＰ４５０酵素阻害又は導入）；並びに（ｉｖ）患者のＱＴ間隔の延長に対する減少された負担を伴う化合物、例えばｈＥＲＧアッセイにおいて不活性であるか又は弱い活性である化合物において利益及び／又は改良された特性を持つ新規な化合物に対する必要性が存在する。
【００２０】
驚くべきことに、本出願人等は、いまやアニリノ基のフェニル環の４位に環式アミド置換基を保持し、そしてある種のメトキシ連結のアミド基を含有する置換基でキナゾリン環の５位において置換された４−アニリノキナゾリン誘導体の選択された群が、強力な抗腫瘍活性を保有することを見出した。本発明中で開示されるキナゾリン誘導体が、薬理学的活性を、単一の生物学的過程に対する影響によってのみ保有することを暗示することを望むものではないが、キナゾリン誘導体が、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多い受容体型チロシンキナーゼのｅｒｂＢファミリーの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。特に、本発明のキナゾリン誘導体が、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。更に特に、本発明のキナゾリン誘導体が、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼと比較して、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害によって抗腫瘍効果を与えることが信じられる。本発明のキナゾリン誘導体が、本明細書中で先に記載したもののような好ましい特性の組合せを示すことも更に信じられる。
【００２１】
ｅｒｂＢ受容体、特にｅｒｂＢ２に対する言及は、本明細書中で使用される場合、他に具体的に記述しない限り、野生型及び変異された受容体の両方を含むことを意図している。用語“変異”は、制約されるものではないが、遺伝子増幅、ヌクレオチドのフレーム内欠失又はｅｒｂＢ２のような受容体をコードする一つ又はそれより多いエクソン内の置換を含む。
【００２２】
一般的に本発明のキナゾリン誘導体は、例えばＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４受容体型チロシンキナーゼの阻害によってｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼファミリーに対する強力な阻害活性を保有し、一方他のキナーゼに対してはより強力でない阻害活性を保有する。更に、一般的に、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼに対して、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのそれより実質的に良好な効力を保有し、従ってｅｒｂＢ２推進の腫瘍のために有効な治療を潜在的に提供する。従って、本発明によるキナゾリン誘導体を、ＥＧＦＲ又は他のチロシンキナーゼに有意な影響を有せずに、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼを阻害するために十分である投与量で投与することが可能であることができる。本発明によるキナゾリン誘導体によって与えられる選択的阻害は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼによって仲介される症状のための治療を、他のチロシンキナーゼの阻害に伴うことができる好ましくない副作用を減少しながら提供することができる。
【００２３】
本発明の第１の側面によれば、以下の式Ｉ：
【００２４】
【化１】
2009517451.tif 000003
【００２５】
［式中：
Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和の４、５、６又は７員の複素環を形成し、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＧ１及びＧ２は、水素及びハロゲノから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、４、５、６、７又は８員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環及び／又はいずれもの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；］
のキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２６】
本発明の第２の側面によれば：
Ｒ１が、水素、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ及び（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−Ｃ４）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＧ１及びＧ２は、水素及びハロゲノから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、４、５、６、７又は８員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
そしてここにおいて、いずれもの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；
式Ｉのキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【００２７】
上記で定義した式Ｉのキナゾリン誘導体のあるものが、一つ又はそれより多い不斉炭素によって光学的に活性な又はラセミの形態で存在することができる限り、本発明が、その定義中に、上述の活性を保有するいずれものこのような光学的に活性な又はラセミの形態を含むことは理解されることである。特に、式Ｉのキナゾリン誘導体は、Ｒ２及びＲ３基に接続している炭素原子において、Ｒ２及びＲ３が同一でない場合、キラル中心を有することができる。本発明は、本明細書中で先に定義した活性を有する全てのこのような立体異性体、例えば（２Ｒ）及び（２Ｓ）異性体（特に（２Ｒ）異性体）を包含する。キラル化合物の名称において、化合物（Ｒ，Ｓ）が、いずれものスケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）又はラセミ混合物を意味し、一方（Ｒ）及び（Ｓ）は、鏡像異性体を意味することは更に理解されることである。名称中に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）が存在しない場合、名称が、いずれものスケールミック又はラセミ混合物を指し、ここにおいてスケールミック混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体をいずれもの相対的比率で含有し、そしてラセミ混合物は、Ｒ及びＳ鏡像異性体を５０：５０の比で含有していることは理解されることである。光学的に活性な形態の合成は、当技術において公知の有機化学の標準的な技術によって、例えば光学的に活性な出発物質からの合成、又はラセミの形態の分割によって行うことができる。同様に、上記の活性は、本明細書中で以下に言及される標準的な実験室の技術を使用して評価することができる。
【００２８】
本明細書において、一般的用語“アルキル”は、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖並びに分枝鎖アルキル基の両方を含む。然しながら、“プロピル”のような個々のアルキル基に対する言及は、直鎖の変種のみに対して特定的であり、“イソプロピル”のような個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖変種のみに対して特定的である。類似の慣例は、他の一般的用語に適用され、例えば、（１−４Ｃ）アルコキシは、メトキシ及びエトキシを含み、（１−４Ｃ）アルキルアミノは、メチルアミノ、エチルアミノ及びイソプロピルアミノを含み、そしてジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ及びＮ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００２９】
上記で言及した一般的なラジカルのための適した意義は、以下に記載するものを含む。
Ｒ４及びＲ５がこれらが接続している窒素原子と一緒に、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和の（即ち、最大の程度の飽和を持つ環系）４、５、６又は７員の複素環を形成することに対して、本明細書中で言及がなされた場合、このようにして形成された環は、適当には一つ又は二つの更なる異種原子を含有し、そして更に適当には、一つの更なる異種原子を含有する。例えば、このようにして形成された環は、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル、１，３−オキサゾリジン−１−イル、アゼパン−１−イル、ジアゼパン−１−イル及び１，４−オキサゼパン−１−イル、特にアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、チオモルホリン−４−イル及びアゼパン−１−イルから選択することができる。
【００３０】
窒素連結の、一つの窒素異種原子（即ち、式Ｉのカルボニル基に環−ＮＱ１を連結している窒素異種原子）を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和（即ち、最大の程度の飽和を持つ環系）又は部分的に不飽和（即ち、ある程度の、しかし完全ではない程度の不飽和を保持する環系）の、４、５、６、７又は８員の複素環である環−ＮＱ１のために適した意義は、合計三つまでの異種原子を持つ単環式環である。更に適した複素環−ＮＱ１は、例えば、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又は二つの更なる異種原子（特に窒素及び酸素から選択される）を所望により含有していてもよい、飽和の、５、６又は７員の単環式複素環を含むことができる。このような環の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル及びオキサゼパニル、特にピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルを含む。
【００３１】
なお更に適した複素環−ＮＱ１は、例えば、一つのみの窒素異種原子（即ち、式Ｉのカルボニル基に環−ＮＱ１を連結している窒素異種原子）を含有する、飽和の、５、６又は７員の単環式複素環を含むことができる。このような環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼパニルを含む。
【００３２】
これらが接続している窒素原子と一緒にＲ４及びＲ５によって形成されるいずれもの複素環及び／又はいずれもの複素環−ＮＱ１は、同一であるか或いは異なっていることができる、本明細書中で定義したとおりの一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよい。
【００３３】
更に、これらが接続している窒素原子と一緒にＲ４及びＲ５によって形成されるいずれもの複素環及び／又はいずれもの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい。１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を保有する複素環の例は、例えば、３−オキソモルホリニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、２，６−ジオキソピペリジニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル及び２−オキソピペラジニルを含む。
【００３４】
更に、複素環内のいずれもの窒素又は硫黄原子は、酸化されて、対応するＮ又はＳオキシド、例えば１，１−ジオキソ−チオモルホリニルを与えることができる。
式Ｉ中のキナゾリン基が、キナゾリン環の２、６及び８位のそれぞれにおいて置換されていないことは理解されることである。
【００３５】
‘Ｒ’基（Ｒ１ないしＲ５）のいずれか、‘Ｇ’基（Ｇ１ないしＧ４）のいずれか、又は環−ＮＱ１内の各種の基のために適した意義は：
ハロゲノのために  フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（１−４Ｃ）アルキルのために：  メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル；
（１−４Ｃ）アルコキシのために：  メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（１−４Ｃ）アルコキシ（１−４Ｃ）アルコキシのために：  エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシ及びメトキシブトキシ；
（１−４Ｃ）アルキルアミノのために：  メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノのために：  ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びジイソプロピルアミノ；
（２−４Ｃ）アルケニルのために：  ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（２−４Ｃ）アルキニルのために：  エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；並びに
ヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルのために：  ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピル；
を含む。
【００３６】
本明細書において、（１−４Ｃ）アルキル基に対して言及がなされた場合、このような基が、４個までの炭素原子を含有するアルキル基を指すことは理解されることである。同様に、（１−２Ｃ）アルキル基に対する言及は、メチル及びエチルのような２個までの炭素原子を含有するアルキル基を指す。同様な慣例は、先に収載した他の基に対して適合される。
【００３７】
式Ｉのある種のキナゾリン誘導体が、例えば水和された形態のような溶媒和された、又は溶媒和されていない形態で存在することができることは理解されることである。本発明が、抗増殖活性のようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す全てのこのような溶媒和された形態を包含することは理解されることである。
【００３８】
式Ｉのある種のキナゾリン誘導体が、多形を示すことができ、そして本発明が、抗増殖活性のようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す全てのこのような形態を包含することも、更に理解されることである。
【００３９】
本発明が、抗増殖活性のようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼに対する阻害効果を示す式Ｉのキナゾリン誘導体の全ての互変異性の形態に関することも、更に理解されることである。
【００４０】
式Ｉのキナゾリン誘導体の適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩、例えば無機又は有機酸との酸付加塩である。適した無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸又は硫酸を含む。適した有機酸は、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸を含む。式Ｉのキナゾリン誘導体のもう一つの適した医薬的に受容可能な塩は、例えば、十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩、例えば、アルカリ或いはカルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、或いはアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。
【００４１】
本発明の特別な新規なキナゾリン誘導体は、例えば、他に記述しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１のそれぞれが、本明細書中で先に定義した、或いは本明細書中の以下の段落（ａ）ないし（ｆｆ）中の意味のいずれかを有する、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を含む：−
（ａ）  Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ及びメトキシエトキシから選択される；
（ｂ）  Ｒ１は、水素及びメトキシから選択される；
（ｃ）  Ｒ１は、水素である；
（ｄ）  Ｇ１及びＧ２は、両方とも水素である；
（ｅ）  同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素、クロロ及びフルオロ（特に水素及びクロロ）から選択される；
（ｆ）  Ｇ３及びＧ４の一つはハロゲノ（例えばクロロ）であり、そしてＧ３及びＧ４の他方は、水素である；
（ｇ）  Ｇ３は、ハロゲノ（例えばクロロ）であり、そしてＧ１、Ｇ２及びＧ４は、全て水素である；
（ｈ）  Ｇ４は、ハロゲノ（例えばクロロ）であり、そしてＧ１、Ｇ２及びＧ３は、全て水素である；
（ｉ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素及び（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）から選択される；
（ｊ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素及び（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）から選択され、ここにおいて、Ｒ２及びＲ３の少なくとも一つは、（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）である；
（ｋ）  Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）である；
（ｌ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい飽和の４、５、６又は７員の複素環を形成し、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｍ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル及びピペラジン−１−イルから選択される複素環を形成し、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｎ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく、或いは
Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される複素環を形成し、ここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく、
そしてここにおいて、Ｒ４、Ｒ５及びこれらが接続している窒素原子によって形成されるいずれもの複素環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｏ）  Ｒ４は、水素であり、そしてＲ５は、（１−４Ｃ）アルキルであり、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｐ）  Ｒ４及びＲ５は、水素、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチルから独立に選択される；
（ｑ）  Ｒ４及びＲ５は、両方とも（１−４Ｃ）アルキルであり、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｒ）  Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、（１−４Ｃ）アルキルであり、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｓ）  Ｒ４は、メチルであり、そしてＲ５は、メチル、エチル及び２−ヒドロキシエチル（特にメチル及び２−ヒドロキシエチル）から選択される；
（ｔ）  Ｒ４及びＲ５は、両方ともメチルである；
（ｕ）  Ｒ４は、メチルであり、そしてＲ５は、２−ヒドロキシエチルである；
（ｖ）  Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される複素環を形成し、この複素環は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を、所望により保有していてもよく、そしてこの複素環は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を所望により保有していてもよい；
（ｗ）  Ｒ４及びＲ５は、これらが接続している窒素原子と一緒に、ピロリジン−１−イル及びモルホリン−４−イルから選択される複素環を形成する；
（ｘ）  環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又は二つの更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；
（ｙ）  環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有する、飽和又は部分的に不飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；
（ｚ）  環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択され、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；
（ａａ）  環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イルである；
（ｂｂ）  環−ＮＱ１は、ピペリジン−１−イルである；
（ｃｃ）  環−ＮＱ１は、ピロリジン−１−イルである；
（ｄｄ）  環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される；
（ｅｅ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよい；並びに
（ｆｆ）  同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素、（１−４Ｃ）アルキル、（３−４Ｃ）アルケニル及び（３−４Ｃ）アルキニルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい。
【００４２】
式Ｉのキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩の特別な群は、以下の式ＩＡ：
【００４３】
【化２】
2009517451.tif 000004
【００４４】
［式中：
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＧ１及びＧ２は、水素及びハロゲノから選択され；
同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、４、５、６、７又は８員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；］
を有する。
【００４５】
式ＩＡのキナゾリン誘導体の特別な側面において、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、（１−２Ｃ）アルキル（特にメチル）である。
式ＩＡのキナゾリン誘導体の特別な側面において、同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい。例えば、Ｒ４は、メチルであることができ、そしてＲ５は、メチル及び２−ヒドロキシエチルから選択することができる。
【００４６】
式ＩＡのキナゾリン誘導体の特別な側面において、Ｇ１及びＧ２は、両方とも水素である。
式ＩＡのキナゾリン誘導体の特別な側面において、同一であるか又は異なっていることができるＧ３及びＧ４は、水素及びハロゲノから選択される。例えば、Ｇ３は、水素であることができ、そしてＧ４は、ハロゲノ（クロロのような）であることができる。
【００４７】
式ＩＡのキナゾリン誘導体の特別な側面において、環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい。特に、環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有する、飽和の、５、６又は７員の複素環であることができ、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい。更に特に、環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択することができる。
【００４８】
式ＩＡのキナゾリン誘導体において、キナゾリン環の７位における基（即ち、式Ｉの化合物中のＲ１）が水素であることは理解されることである。
式Ｉのキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩のもう一つの特別な群は、以下の式ＩＢ：
【００４９】
【化３】
2009517451.tif 000005
【００５０】
［式中：
同一であるか又は異なっていることができるＲ２及びＲ３は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、水素及び（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−４Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−４Ｃ）アルキル］アミノ及び（１−４Ｃ）アルコキシから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく；
Ｇ４は、水素、ハロゲノ、シアノ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ、（２−４Ｃ）アルケニル及び（２−４Ｃ）アルキニルから選択され；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和又は部分的に不飽和の、４、５、６、７又は８員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；］
を有する。
【００５１】
式ＩＢのキナゾリン誘導体の特別な側面において、Ｒ２は、水素であり、そしてＲ３は、（１−２Ｃ）アルキル（特にメチル）である。
式ＩＢのキナゾリン誘導体の特別な側面において、同一であるか又は異なっていることができるＲ４及びＲ５は、（１−４Ｃ）アルキルから選択され、この（１−４Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよい。例えば、Ｒ４は、メチルであることができ、そしてＲ５は、メチル及び２−ヒドロキシエチルから選択することができる。
【００５２】
式ＩＢのキナゾリン誘導体の特別な側面において、Ｇ４は、ハロゲノ（特にクロロ）である。
式ＩＢのキナゾリン誘導体の特別な側面において、環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有し、そして酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される一つ又はそれより多い更なる異種原子を所望により含有していてもよい、飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい。特に、環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有する、飽和の、５、６又は７員の複素環であることができ、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルキル、（１−４Ｃ）アルコキシ及びヒドロキシ−（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい。更に特に、環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択することができる。
【００５３】
式ＩＢのキナゾリン誘導体において、キナゾリン環の７位における基並びにアニリノ基のフェニル環の２、５及び６位の基（即ち、式Ｉの化合物中のＲ１、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３）が水素であることは理解されることである。
【００５４】
式Ｉのキナゾリン誘導体又は医薬的に受容可能なその塩のもう一つの特別な群は、以下の式ＩＣ：
【００５５】
【化４】
2009517451.tif 000006
【００５６】
［式中：
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、（１−２Ｃ）アルキル（特にメチル）であり；
Ｒ４は、（１−２Ｃ）アルキル（特にメチル）であり；
Ｒ５は、（１−２Ｃ）アルキルであり、この（１−２Ｃ）アルキルは、一つ又はそれより多いヒドロキシ置換基を所望により保有していてもよく；
Ｇ４は、ハロゲノ（特にクロロ）であり；
環−ＮＱ１は、窒素連結の、一つの窒素異種原子を含有する、飽和の、５、６又は７員の複素環であり、そしてこの複素環−ＮＱ１は、ハロゲノ、ヒドロキシ及び（１−４Ｃ）アルキルから独立に選択される一つ又はそれより多い置換基を所望により保有していてもよく、そしてこの複素環−ＮＱ１は、１又は２個のオキソ或いはチオキソ置換基を、所望により保有していてもよい；］
を有する。
【００５７】
式ＩＣのキナゾリン誘導体の特別な側面において、Ｒ５は、メチル及び２−ヒドロキシエチルから選択される。
式ＩＣのキナゾリン誘導体の特別な側面において、環−ＮＱ１は、アゼパン−１−イル、ピペリジン−１−イル及びピロリジン−１−イルから選択される。
【００５８】
式ＩＣのキナゾリン誘導体において、キナゾリン環の７位における基並びにアニリノ基のフェニル環の２、５及び６位の基（即ち、式Ｉの化合物中のＲ１、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３）が水素であることは理解されることである。
【００５９】
本発明の特別なキナゾリン誘導体は、例えば：
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；及び
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド；
から選択される一つ又はそれより多い式Ｉのキナゾリン誘導体或いは医薬的に受容可能なその塩である。
【００６０】
式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用可能であることが知られているいずれかの方法によって調製することができる。適した方法は、例えば、ＷＯ９６／１５１１８、ＷＯ０１／９４３４１、ＷＯ０３／０４０１０８及びＷＯ０３／０４０１０９中に例示されているものを含む。このような方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体を調製するために使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、そして以下の代表的方法の変法によって例示され、これらにおいて、他に喜寿地しない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な方法によって得ることができる。このような出発物質の調製は、以下の代表的な方法の変法及び付属する実施例に関連して記載される。別の方法として、必要な出発物質は、当業者の通常の技術内である例示したものと類似の方法によって得らことが可能である。
【００６１】
方法（ａ）  以下の式ＩＩ：
【００６２】
【化５】
2009517451.tif 000007
【００６３】
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＩＩＩ：
【００６４】
【化６】
2009517451.tif 000008
【００６５】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ１は、ハロゲノ（例えばクロロ又はブロモ）、スルホニルオキシ基（例えばメチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基）又はヒドロキシ基のような適した置換可能な基である］
のアミドとの反応；
或いは
方法（ｂ）  以下の式ＩＶ：
【００６６】
【化７】
2009517451.tif 000009
【００６７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ２は、適した置換可能な基、例えば（１−３Ｃ）アルコキシ（メトキシ又はエトキシのような）であるか、又はＬ２は、ヒドロキシであり、このヒドロキシ基は、都合よくは適したカップリング剤と結合して、置換可能な基を産生する］
のキナゾリン（又は適したその塩、例えばそのアルカリ土類金属塩、或いはナトリウム又はカリウム塩のようなアルカリ金属塩）の、以下の式Ｖ：
【００６８】
【化８】
2009517451.tif 000010
【００６９】
［式中、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの、都合よくは適した塩基の存在中のカップリング；
或いは
方法（ｃ）  Ｒ２が２−ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体のための、以下の式ＶＩ：
【００７０】
【化９】
2009517451.tif 000011
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、上記で定義したとおりの式Ｖのアミンとの反応；
或いは
方法（ｄ）  以下の式ＶＩＩ：
【００７２】
【化１０】
2009517451.tif 000012
【００７３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、上記で定義したとおりの式Ｖのアミンとの反応；
或いは
方法（ｅ）  以下の式ＶＩＩＩ：
【００７４】
【化１１】
2009517451.tif 000013
【００７５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの、適した活性化基及び以下の式ＩＸ：
【００７６】
【化１２】
2009517451.tif 000014
【００７７】
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のアミンとの反応；
或いは
方法（ｆ）  以下の式Ｘ：
【００７８】
【化１３】
2009517451.tif 000015
【００７９】
［式中、Ｒ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有し、そしてＬ３は、ハロゲノ（例えばフルオロ）のような適した置換可能な基である］
のキナゾリンの、以下の式ＸＩ：
【００８０】
【化１４】
2009517451.tif 000016
【００８１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との反応；
或いは
方法（ｇ）  以下の式ＸＩＩ：
【００８２】
【化１５】
2009517451.tif 000017
【００８３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３及びＧ４は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
のキナゾリンの、以下の式ＸＩＩＩ：
【００８４】
【化１６】
2009517451.tif 000018
【００８５】
［式中、環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の環式アミン化合物とのカップリング；
並びにその後、必要な場合：
（ｉ）式Ｉのキナゾリン誘導体を、もう一つの式Ｉのキナゾリン誘導体に転換すること；
（ｉｉ）存在するいずれもの保護基を除去すること（慣用的な方法によって）；
（ｉｉｉ）医薬的に受容可能な塩を形成すること。
【００８６】
上記に反応のための具体的な条件は、以下のとおりである：
方法（ａ）
Ｌ１が、例えば、ハロゲノ又はスルホニルオキシ基である場合、方法（ａ）の反応は、都合よくは適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。反応は、所望により、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムのようなヨウ化物の供給源の存在中で、或いは水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような適したアルカリ金属水素化物の存在中で行われてもよい。
【００８７】
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、都合よくは周囲温度又はその近辺で、及び／又は約５０℃で行われる。
【００８８】
Ｌ１が、ヒドロキシである場合、方法（ａ）の反応は、都合よくは、適したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行われる。適したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件は、例えば、ＴＨＦ、又は適当にはジクロロメタンのような有機溶媒中の適した第三ホスフィン及びアゾジカルボン酸ジ−アルキルの存在中の、そして０℃ないし６０℃の範囲の温度、しかし都合よくは、周囲温度における反応を含む。適した第三ホスフィンは、例えばトリ−ｎ−ブチルホスフィン又は適当には、トリ−フェニルホスフィンを含む。適したアゾジカルボン酸ジ−アルキルは、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又は適当には、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＤＴＡＤ）を含む。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の詳細は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｓ．，３１，６９９，（１９９０）；Ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，１９９２，Ｖｏｌ．４２，３３５−６５６及びＰｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ  Ｒｅａｃｔｉｏｎ，Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９６，Ｖｏｌ．２８，１２７−１６４中に含まれている。
【００８９】
方法（ｂ）
Ｌ２がヒドロキシである場合、反応（ｂ）は、都合よくは、適したカップリング剤の存在中で行われる。適したカップリング剤は、例えば、ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）のような適したペプチドカップリング剤、或いはジシクロヘキシルカルボジイミド又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミドである。方法（ｂ）の反応は、所望により、ジメチルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジン、２−ヒドロキシピリジンＮ−オキシド（ＨＯＰＯ）又は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような適した触媒の存在中で行われてもよい。
【００９０】
Ｌ２がヒドロキシである場合、方法（ｂ）の反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−メチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、或いは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸カルシウムのようなアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩である。
【００９１】
方法（ｂ）の反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で行われる。Ｌ２がヒドロキシである場合、反応は都合よくは、周囲温度、又はその近辺で行われる。Ｌ２が、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである場合、反応は、都合よくは、約６０℃、又はその近辺で行うことができる。
【００９２】
都合よくは、この反応は、更にマイクロ波加熱器のような適した加熱装置を使用して、密閉容器中で反応物を加熱することによって行うこともできる。
【００９３】
方法（ｃ）
方法（ｃ）の反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、エタノールのようなアルコール、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、都合よくは、周囲温度、又はその近辺で行われる。
【００９４】
方法（ｄ）
方法（ｄ）の反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、酢酸エチルのようなエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、メタノール又はエタノールのようなアルコール、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で、都合よくは、周囲温度、又はその近辺で行われる。
【００９５】
方法（ｅ）
方法（ｅ）において、式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、都合よくは、適した活性剤と反応させられて、キナゾリン−４（３Ｈ）−オン環の４位におけるオキソ基を、適した置換可能な基、例えばハロゲノ（クロロのような）によって置換され、そして式ＩＸのアミンとの反応のためのキナゾリン（本明細書中で以下“活性化されたキナゾリン”と呼ぶ）を形成する。このようにして形成された活性化されたキナゾリンは、都合よくは、更なる精製なしでｉｎ  ｓｉｔｕで使用することができる。
【００９６】
式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの、適した活性化剤との反応は、都合よくは、慣用的な方法を使用して行われる。例えば、式ＶＩＩＩのキナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような適したハロゲン化剤と反応することができる。
【００９７】
活性化されたキナゾリンの式ＩＸのアミンとの反応は、都合よくは酸の存在中で、例えば触媒量の酸の存在中で行われる。適した酸は、例えば、塩化水素ガス（都合よくはジエチルエーテル又はジオキサンのような適した不活性溶媒中に溶解して）又は塩酸を含む。
【００９８】
別の方法として、活性化されたキナゾリンの式ＩＸのアミンとの反応は、適した塩基の存在中で行うことができる。適した塩基は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルジエチルアミンである。
【００９９】
別の方法として、活性化されたキナゾリンが、キナゾリン環の４位にハロゲノ基（例えばクロロ）を含有する場合、式ＩＸのアミンとの反応は、酸又は塩基の非存在で行うことができる。この反応において、ハロゲノ脱離基の置換は、ｉｎ−ｓｉｔｕの酸（Ｈ−ハロゲノ）の形成及び反応の自己触媒となる。
【０１００】
上記の反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルのようなアルコール或いはエステル、ジクロロメタン、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。
【０１０１】
酸の存在又は非存在中で行われる場合、上記の反応は、都合よくは、例えば０ないし２５０℃の範囲、都合よくは４０ないし８０℃の範囲の温度で、或いは好ましくは、溶媒が使用される場合、その還流温度、又はその近辺で行われる。塩基の存在中で行われる場合、上記の反応は、都合よくは、例えば−７８ないし３０℃の範囲の温度で行われる。
【０１０２】
方法（ｆ）
方法（ｆ）は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、水素化ナトリウムのようなアルカリ金属水素化物である。
反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、例えば０ないし１２０℃の範囲の温度で行われる。
【０１０３】
方法（ｇ）
式ＸＩＩのキナゾリンの、式ＸＩＩＩの化合物との反応は、都合よくは、方法（ｂ）において上記で考察したように、Ｌ２がヒドロキシである場合に使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
【０１０４】
出発物質
方法（ａ）のための出発物質
式ＩＩのキナゾリンは、例えば以下の反応スキーム１：
【０１０５】
【化１７】
2009517451.tif 000019
【０１０６】
［式中、Ｌ４及びＬ５は、適した置換可能な基であり、但し、Ｌ５は、Ｌ４より不安定であることを条件とし、そしてＲ１、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
に例示するように、慣用的な方法によって得ることができる。
【０１０７】
適した置換可能な基Ｌ４は、例えば、フルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシのようなハロゲノ又はスルホニルオキシ基、特にフルオロである。適した置換可能な基Ｌ５は、例えば、ハロゲノ或いはアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシ又はアリールスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。好ましくは、Ｌ４及びＬ５は、両方ともハロゲノであり、例えばＬ４は、フルオロであり、そしてＬ５は、クロロである。
【０１０８】
反応スキーム１のための注記：
工程（ｉ）
当業者が認識するものであるように、式ＩＩａのキナゾリンの式ＩＩｂのキナゾリンへの転換は、慣用的な方法を使用して、例えば式ＩＩａの化合物を、適した活性化剤と反応させることによって行うことができる。例えば、Ｌ４がフルオロであり、そしてＬ５がハロゲノ（例えばクロロ）である場合、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オンは、塩化チオニル、塩化ホスホリル又は四塩化炭素及びトリフェニルホスフィンの混合物のような適したハロゲン化剤と反応させることができる。
【０１０９】
工程（ｉｉ）及び（ｉｉａ）
式ＩＩｂのキナゾリンの式ＩＸ又はＩＸａのアミンとの反応は、都合よくは、上記で考察したように方法（ｅ）において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。式ＩＩｂの化合物は、精製せずにｉｎ  ｓｉｔｕで使用することができる。
【０１１０】
工程（ｉｉｉ）
工程（ｉｉｉ）の反応は、都合よくは、上記で考察したような方法（ｇ）において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
【０１１１】
工程（ｉｖ）
式ＩＩｄのキナゾリンの式ＩＩのキナゾリンへの転換は、適した適当に保護された酸素求核基との反応、それに続く慣用的な方法による保護基の除去によって行うことができる。例えば、転換は、都合よくは、適した塩基の存在中のＮ−アセチルエタノールアミンとの反応によって行うことができる。適した塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）又はアルカリ金属アミド（例えばリチウムジ−イソプロピルアミド（ＬＤＡ））のような非求核性強塩基である。反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、或いはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン又はジメチルスルホキシドのような双極性非プロトン性の溶媒の存在中で行われる。反応は、都合よくは、１０ないし２５０℃の範囲、好ましくは１００ないし１５０℃の範囲の温度で行われる。
【０１１２】
転換は、別の方法として、適したアルカリ金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド）との反応、それに続く慣用的な脱メチル反応によって行うことができる。いずれもの適した脱メチルの反応条件を使用することができる。例えば、脱メチル工程は、塩酸ピリジニウムとの５０ないし１８０℃の範囲の温度における反応、三臭化ホウ素との−７８ないし３０℃の範囲の温度における反応、ナトリウムチオフェノレートのような適したチオレートとの５０ないし２００℃の範囲の温度における反応によって行うことができる。
【０１１３】
反応スキーム１のための出発物質
式ＩＩａの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は慣用的な方法を使用して調製することができる。例えば、５−フルオロ−キナゾリン−４（３Ｈ）−オン出発物質は、商業的に入手可能であるか、又は例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９５２，１７，１６４−１７６中に記載されているような慣用的な方法を使用して調製することができる。
【０１１４】
式ＩＸ及びＩＸａの化合物は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において既知の標準的な方法によって調製することができる。例えば、式ＩＸ及びＩＸａの化合物は、以下の反応スキーム２：
【０１１５】
【化１８】
2009517451.tif 000020
【０１１６】
［式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４及び環−ＮＱ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
によって調製することができる。
【０１１７】
反応スキーム２のための注記：
工程（ｉ）
工程（ｉ）の反応は、都合よくは、上記で考察したような方法（ｇ）において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
【０１１８】
工程（ｉｉ）
当業者が認識するものであるように、反応スキーム２の工程（ｉｉ）の還元は、慣用的な方法を使用して行うことができる。例えば、工程（ｉｉ）のニトロ基の還元は、標準的な条件下で、例えば白金／炭素、パラジウム／炭素、酸化白金（ＩＶ）又はニッケル触媒上の接触水素化、鉄、塩化チタン（ＩＩＩ）、塩化スズ（ＩＩ）又はインジウムのような金属による処理、或いは亜ジチオン酸ナトリウムのようなもう一つの適した還元剤による処理によって行うことができる。
【０１１９】
式ＩＩＩのアミドは、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
【０１２０】
方法（ｂ）のための出発物質
式ＩＶのキナゾリンは、慣用的な方法によって得ることができる。例えば、Ｌ２が（１−３Ｃ）アルコキシ（メトキシのような）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物又は上記で定義したとおりの式ＩＩｄの化合物の、以下の式ＩＶａ：
【０１２１】
【化１９】
2009517451.tif 000021
【０１２２】
［式中、Ｒ６は、（１−３Ｃ）アルキル基であり、そしてＲ２及びＲ３は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との反応によって調製することができる。
【０１２３】
式ＩＩの化合物の式ＩＶａの化合物との反応は、都合よくは、先に記載したような適したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で行うことができる。
式ＩＩｄの化合物の式ＩＶａの化合物との反応は、都合よくは、適した塩基の存在中で行われる。適した塩基は、例えば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属アルコキシドである。
【０１２４】
Ｌ２がヒドロキシ（又は適したその塩）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、Ｌ２が（１−３Ｃ）アルコキシである式ＩＶの化合物の、適したアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムとの、室温における反応によって調製することができる。この反応は、都合よくは、適した不活性溶媒又は希釈剤、例えばテトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル或いはメタノールのようなアルコールの存在中で行われる。
【０１２５】
Ｌ２がヒドロキシ（又は適したその塩）である式ＩＶのキナゾリン化合物は、別の方法として、式ＩＩの化合物の適したハロゲン化された（例えば塩素化）アルコールとの、当業者によって認識され、そして例えば、ＷＯ０３／０７７８４７の参考実施例２７に記載されているような、適したクロロトン反応条件下の反応によって調製することができる。
【０１２６】
式ＩＶａ及びＶの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
【０１２７】
方法（ｃ）のための出発物質
式ＶＩの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。例えば、式ＶＩの化合物は、上記で定義したとおりの式ＩＩの化合物の、以下の式ＶＩａ：
【０１２８】
【化２０】
2009517451.tif 000022
【０１２９】
［式中、Ｒ３は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の化合物との、例えば上記で考察したような適したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下の反応によって調製することができる。
【０１３０】
式Ｖ及びＶＩａの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
方法（ｄ）のための出発物質
式Ｖの化合物は、上記で考察されている。
式ＶＩＩの化合物は、Ｌ２がヒドロキシである式ＩＶの化合物から、方法（ｂ）のために上記で考察したような反応条件下における、先に記載したような適したカップリング剤及び適した塩基（例えばＨＡＴＵ及びジイソプロピルエチルアミン）を使用する内部カップリング反応によって調製することができる。
【０１３２】
方法（ｅ）のための出発物質
式ＶＩＩＩの化合物は、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、以下の式ＶＩＩＩａ：
【０１３３】
【化２１】
2009517451.tif 000023
【０１３４】
［式中、Ｌ２は、上記で定義したとおりの適した置換可能な基であるか、又はＬ２はヒドロキシであり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の適当なキナゾリン−４（３Ｈ）−オン化合物の、上記で定義したとおりの式Ｖの化合物との反応によって調製することができる。この反応は、都合よくは、上記で考察したような方法（ｂ）において使用したものと類似の条件を使用して行うことができる。
【０１３５】
別の方法として、式ＶＩＩＩの化合物は、例えば、以下の式ＶＩＩＩｂ：
【０１３６】
【化２２】
2009517451.tif 000024
【０１３７】
［式中、Ｐｇは、適した適当な保護基（ピバロイルオキシメチル基のような）であり、そしてＲ１は、いずれもの官能基が、必要な場合保護されていることを除き、本明細書中で先に定義した意味のいずれかを有する］
の適当なキナゾリン−４（３Ｈ）−オン化合物の、上記で定義したとおりの式ＩＩＩのアミドとの反応によって調製することができ、ここにおいて、式ＩＩＩのアミド中のＬ１は、ヒドロキシである。この反応は、典型的には、上記で考察したような適したＭｉｔｓｕｎｉｂｕ条件下で行われる。
【０１３８】
式ＶＩＩＩａ及びＶＩＩＩｂの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
【０１３９】
式ＩＸの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法（例えば上記反応スキーム２に記載したように）を使用して調製することができる。
【０１４０】
方法（ｆ）のための出発物質
式Ｘのキナゾリンは、上記で考察したような方法を使用して、例えば反応スキーム１において考察したように調製することができる。
式ＸＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いは当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
【０１４１】
方法（ｇ）のための出発物質
式ＸＩＩのキナゾリンは、上記で考察したような方法を使用して、例えば上記方法（ａ）ないし（ｆ）において考察したように調製することができる。
式ＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であるか、又はこれらは、文献中で既知であるか、或いはこれらは、当技術において公知の方法を使用して調製することができる。
式Ｉのキナゾリン誘導体は、上記の方法から遊離塩基の形態で得ることができ、又は別の方法として、これは、塩、例えば酸付加塩の形態で得ることができる。式Ｉのキナゾリン誘導体の塩から遊離塩基を得ることが所望される場合、塩を、適した塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで、或いはアンモニア、例えばメタノール中の７Ｎのアンモニアのようなメタノール性アンモニアを使用する処理によって、処理することができる。
【０１４２】
上記の方法において使用される保護基は、一般的に文献中に記載されているか、又は当業者にとって当該基の保護のために適当であるとして知られている基のいずれかから選択することができ、そして慣用的な方法によって導入することができる。保護基は、文献中に記載されているような、又は当業者にとって当該保護基の除去のために適当として知られている、いずれもの慣用的な方法によって除去することができ、このような方法は、保護基の除去が、分子中の他の部分の基への妨害が最小であるように選択される。
【０１４３】
保護基の具体的な例は、便宜上、以下に与えられ、これらにおいて、例えば低級アルキル中のような“低級”は、これが適用された基が、好ましくは１ないし４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例が、網羅的ではないことは理解されることである。保護基の除去のための方法の具体的な例が以下に与えられた場合、これらは、同様に網羅的ではない。具体的に記述されていない保護基の使用及び脱保護の方法は、勿論、本発明の範囲内である。
【０１４４】
カルボキシ保護基は、エステルを形成する脂肪族又は芳香脂肪族アルコール、或いはエステルを形成するシラノールの残基であることができる（前記のアルコール又はシラノールは、好ましくは１ないし２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖の（１ないし１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）を含む。カルボキシ保護基の除去のために特に適当な方法は、例えば酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された開裂を含む。
【０１４５】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基を含む。
【０１４６】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換されたベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）及びベンジリデン並びに置換されたベンジリデン基を含む。
【０１４７】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去のために適当な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための、酸、塩基、金属又は酵素的に触媒された加水分解、ベンジルのような基のための水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基のための光分解的にを含む。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を使用する酸で触媒された加水分解によって、アミノ基から除去することができる。
【０１４８】
読者は、反応条件及び試薬の一般的指導に対して、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓによって１９９２に刊行されたＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｊ．Ｍａｒｃｈを、そして保護基の一般的指導に対して、これもＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎによって刊行されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ｔ．Ｇｒｅｅｎ  ｅｔ  ａｌ．を参照されたい。
【０１４９】
本発明のキナゾリン誘導体中の各種の環の置換基のあるものが、標準的な芳香族置換反応によって導入され、又は官能基の、上述の反応の前又は直後のいずれかにおける慣用的な変更によって生成され、そしてこのようなことを、本発明の方法の側面に含むことができることは認識されるものである。このような反応及び変更は、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル基及び置換基の酸化を含む。このような方法のための試薬及び反応条件は、化学技術において公知である。芳香族置換反応の特別な例は、濃硝酸を使用するニトロ基の導入、例えば、アシルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアシル基の導入；アルキルハロゲン化物及びルイス酸（三塩化アルミニウムのような）をフリーデルクラフツ条件下で使用するアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入を含む。
【０１５０】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に受容可能な塩、例えば酸付加塩を必要とする場合、これは、例えば、前記のキナゾリン誘導体の適した酸との、慣用的な方法を使用する反応によって得ることができる。
【０１５１】
本明細書中で先に記述したように、本発明によるいくつかの化合物は、一つ又はそれより多いキラル中心を含有することができ、そして従って立体異性体として存在することができる。立体異性体は、慣用的な技術、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化を使用して分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば分別結晶化、分割又はＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なった物理的特性によって、例えば、分別結晶化、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。別の方法として、特別な立体異性体は、ラセミ化又はエピマー化を起こさないものである条件下のキラル出発物質からのキラル合成によって、或いはキラル試薬による誘導によって製造することができる。特定の立体異性体が単離される場合、これは適当には、実質的に他の立体異性体を含まずに、例えば２０％より少ない、特に１０％より少ない、そして更に特に５重量％より少ない他の立体異性体を含有して、単離される。
【０１５２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の調製に関連する上記の項において、表現“不活性溶媒”は、出発物質、試薬、中間体又は生成物と、所望の生成物の収率に不都合に影響する様式で反応しない溶媒を指す。
【０１５３】
当業者は、本発明のキナゾリン誘導体を、別の、そしていくつかの場合には更に好都合な方法で得るために、本明細書中で先に記述した個々の方法の工程を、異なった順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を、全体の経路の異なった段階で行うことができる（即ち、化学的転換を、本明細書中の先の特別な反応に伴うものと異なった中間体に行うことができる）ことを認識するものである。
【０１５４】
先に記載した方法において使用されたある種の中間体は新規であり、そして本発明の更なる特徴を形成する。従って、本明細書中で先に定義したとおりの式ＩＩ、ＩＶ、ＶＩ、ＶＩＩ及びＸＩＩの化合物から選択される化合物、又はその塩が提供される。中間体は、中間体の塩の形態であることができる。このような塩は、医薬的に受容可能な塩である必要はない。例えば、このような塩が、式Ｉのキナゾリン誘導体の製造において有用である場合、これは、医薬的に受容不可能な塩の形態の中間体を調製するために有用であることができる。
【０１５５】
生物学的アッセイ
化合物の阻害活性を、そのｉｎ  ｖｉｖｏの活性を、異種移植研究で評価する前に、非細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイ、並びに細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
【０１５６】
ａ）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４チロシンキナーゼ酵素による、チロシンを含有するペプチド基質のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
【０１５７】
ＥＧＦＲ、ｅｒｂＢ２及びｅｒｂＢ４（それぞれ寄託番号Ｘ００５８８、Ｘ０３３６３及びＬ０７８６８）の組換え細胞内断片を、クローンし、そしてバキュロウイルス／Ｓｆ２１系中に発現させた。溶菌液を、これらの細胞から、氷冷の溶菌緩衝液（２０ｍＭのｐＨ７．５のＮ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、及びプロテアーゼ阻害剤による処理によって調製し、そして次いで遠心によって清澄化した。
【０１５８】
これらの組換えタンパク質の恒常的キナーゼ活性を、合成ペプチド（６：３：１の比のグルタミン酸、アラニン及びチロシンのランダムコポリマーから構成）をリン酸化するその能力によって決定した。具体的には、ＭａｘｉｓｏｒｂＴＭの９６ウェル免疫プレートを合成ペプチドでコートした（１００μｌのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中の０．２μｇのペプチドの溶液、そして４℃で一晩インキュベートした）。プレートを、５０ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳで室温で洗浄して、過剰の未結合の合成ペプチドを除去した。ＥＧＦＲ又はｅｒｂＢ２活性を、ペプチドでコートしたプレート中の、ＤＭＳＯ中の試験化合物（２．５％の最終濃度）を含む、室温の５０ｍＭのｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ、それぞれの酵素のＫｍ濃度のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、０．０５ｍＭのＮａ３ＶＯ４、０．１ｍＭのＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．０５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００中の室温で２０分間のインキュベーションによって評価した。反応をアッセイの液体成分の除去によって停止し、続いてプレートをＰＢＳ−Ｔ（０．０５％のＴｗｅｅｎ  ２０を含むリン酸緩衝食塩水）によって洗浄した。
【０１５９】
不動化した反応のリンペプチド産物を、免疫学的方法によって検出した。まず、プレートを、マウス（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手の４Ｇ１０）中で産生させた抗ホスホチロシン一次抗体と、９０分間室温でインキュベートした。徹底的な洗浄後、プレートを、西洋わさびぺルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合ヒツジ抗マウス二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍから入手のＮＸＡ９３１）で６０分間室温で処理した。更なる洗浄後、プレートのそれぞれのウェル中のＨＲＰ活性を、２２’−アジノ−ジ−［３−エチルベンゾチアゾリンスルホネート（６）］ジアンモニウム塩結晶（Ｒｏｃｈｅから入手のＡＢＴＳＴＭ）を基質として使用して比色分析的に測定した。
【０１６０】
色の発色、そして従って酵素活性の定量は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーによる４０５ｎｍにおける吸光度の測定によって達成した。与えられた化合物に対するキナーゼ阻害を、ＩＣ５０値として表示した。これは、このアッセイにおけるリン酸化の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。リン酸化の範囲を、正（ベヒクル足すＡＴＰ）及び負（ベヒクル引くＡＴＰ）の対照値から計算した。
【０１６１】
（ｂ）ＥＧＦＲで刺激したＫＢ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、ヒト腫瘍細胞系、ＫＢ（アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手）の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６２】
ＫＢ細胞を、１０％の胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、３７℃の７．５％のＣＯ２中の空気インキュベーター中で培養した。細胞を、トリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を使用して、原液フラスコから回収した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率を、トリパンブルー溶液を使用して計算してから、９６ウェルプレートの、２．５％の木炭処理済み血清、１ｍＭのグルタミン及び非必須アミノ酸を含有するＤＭＥＭ中に、ウェル当り１．２５×１０３細胞の密度で、３７℃の７．５％ＣＯ２中で播種し、そして４時間静置させた。
【０１６３】
プレートへの付着に続いて、細胞を、ＥＧＦ（１ｎｇ／ｍｌの最終濃度）を含むか又は含まず、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のある濃度範囲の化合物を含み又は含まずに処理してから、４日間インキュベートした。インキュベーション期間後、細胞数を、５０μｌの臭化３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ）（５ｍｇ／ｍｌの原液）の２時間の添加によって決定した。次いでＭＴＴ溶液を振り払い、プレートを静かに叩いて乾燥し、そして細胞を１００μｌのＤＭＳＯの添加によって溶解した。
【０１６４】
可溶化された細胞の吸光度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ＤｅｖｉｃｅｓのＴｈｅｒｍｏＭａｘマイクロプレートリーダーを使用して、５４０ｎｍで読取った。増殖の阻害を、ＩＣ５０値として表示した。これを、増殖の５０％阻害を与えるために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。増殖の範囲を、正（ベヒクル足すＥＧＦ）及び負（ベヒクル引くＥＧＦ）の対照値から計算した。
【０１６５】
ｃ）クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイ
この免疫蛍光終点アッセイは、全長の野生型ｅｒｂＢ２タンパク質を過剰発現する細胞系（本明細書中で以下‘クローン２４’細胞）を得るために、標準的な方法を使用してＭＣＦ７細胞を、全長のｅｒｂＢ２遺伝子で形質移入することによって産生されたＭＣＦ７（乳癌）由来細胞系中のｅｒｂＢ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１６６】
クローン２４細胞を、増殖培地（フェノールレッドを含まない、１０％の胎児ウシ血清、２ｍＭのグルタミン及び１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））中で、７．５％ＣＯ２のエアーインキュベーター中で３７℃で培養した。細胞を、Ｔ７５の原液フラスコから、ＰＢＳ（ｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）中の一回洗浄によって回収し、そして２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して回収した。細胞を増殖培地中に再懸濁した。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率をトリパンブルー溶液を使用して計算してから、増殖培地中で更に希釈し、そして透明底の９６ウェルプレート（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｎｏ．６００５１８２）のウェル当り（１００ｕｌ中）１×１０４細胞の密度で播種した。
【０１６７】
３日後、増殖培地をウェルから除去し、そしてｅｒｂＢ阻害剤化合物を含む又は含まないのいずれかの１００μｌのアッセイ培地（フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、２ｍＭのグルタミン、１．２ｍｇ／ｍｌのＧ４１８）で置換えた。プレートをインキュベーターに４時間戻し、そして次いで２０μｌのＰＢＳ中の２０％のホルムアルデヒド溶液をそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを室温で３０分間放置した。固定液を多チャンネルピペットで除去し、１００μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そして次いで多チャンネルのピペットで除去し、そして次いで５０μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加えた。次いでプレートを密閉し、そして２週間まで４℃で保存した。
【０１６８】
免疫染色を室温で行った。細胞を、プレート洗浄器を使用して、２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０（１袋のＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎの乾燥粉末（Ｓｉｇｍａ，Ｎｏ．Ｐ３５６３）を、１Ｌの二回蒸留のＨ２Ｏに加えることによって製造）で一回洗浄し、次いで１００μｌの０．５％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００／ＰＢＳをそれぞれのウェルに加えて、細胞を浸透性にした。１０分後、プレートを２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で洗浄し、そして次いで１００μｌの遮断溶液（ＰＢＳ中の５％のＭａｒｖｅｌ乾燥脱脂粉乳（Ｎｅｓｔｌｅ））をウェルごとに加え、そしてプレートを１５分間インキュベートした。プレート洗浄器による遮断溶液の除去後、遮断溶液中で１：２５０に希釈された３０μｌのウサギポリクローナル抗−ホスホｅｒｂＢ２  ＩｇＧ抗体（エピトープホスホ−Ｔｙｒ  １２４８，ＳａｎｔａＣｒｕｚ，Ｎｏ．ＳＣ−１２３５２−Ｒ）を、それぞれのウェルに加え、そして２時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄器を使用してウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で二回洗浄した。１００μｌの遮断溶液をウェルごとに加え、そしてプレートを１０分間インキュベートした。次いで遮断溶液中に１：７５０で希釈された３０μｌのＡｌｅｘａ−Ｆｌｕｏｒ  ４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ二次抗体（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｎｏ．Ａ−１１００８）を、それぞれのウェルに加えた。これ以降、可能な限り、プレートを光への暴露から保護し、この段階で黒色の裏当てテープによって密閉した。プレートを４５分間インキュベートし、そして次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いてプレート洗浄器を使用して２００μｌのＰＢＳ／Ｔｗｅｅｎ  ２０で三回洗浄した。次いで１００μｌのＰＢＳをそれぞれのプレートに加え、１０分間インキュベートし、そして次いでプレート洗浄器を使用して除去した。次いで５０μｌのＰＢＳをそれぞれのウェルに加え、そしてプレートを黒色の裏当てテープで再び密閉し、そして分析の前に４℃で保存した。プレートを、免疫染色の完了の６時間以内に分析した。
【０１６９】
それぞれのウェルの蛍光シグナルを、レーザー走査によって発生された画像の特徴を、迅速に定量するために使用することができるプレートリーダーである、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ装置（Ａｃｕｍｅｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．）を使用して測定した。この装置は、所定の閾値より上の蛍光物体の数を測定するために設定され、そしてこれは、ｅｒｂＢ２タンパク質のリン酸化状態の測定値を与えた。それぞれの化合物に対して得られた蛍光の用量反応データは、適したソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）にエクスポートされて、カーブフィッティング分析を行った。ｅｒｂＢ２リン酸化の阻害をＩＣ５０値として表示した。これは、ｅｒｂＢ２リン酸化の５０％阻害シグナルを得るために必要な化合物の濃度の計算によって決定した。
【０１７０】
ｄ）Ｉｎ  ｖｉｖｏのＢＴ４７４Ｃ異種移植アッセイ
このアッセイは、メスのスイス胸腺欠損マウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ，ｎｕ／ｎｕ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ）（Ｂａｓｅｌｇａ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５８，２８２５−２８３１）の異種移植片として増殖したＢＴ−４７４腫瘍細胞系の変異的変種の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。
【０１７１】
ＢＴ−４７４腫瘍細胞系（ヒト乳癌）を、Ｄｒ  Ｂａｓｅｌｇａ（ａｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ  Ｒｅｃｅｒｃａ  Ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａ，Ｐａｓｅｏ  Ｖａｌｌ  Ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ  １１９−１２９，Ｂａｒｃｅｌｏｎａ  ０８０３５，Ｓｐａｉｎ）から得た。この細胞系をサブクローンし、そしてある集団（本明細書中で以下“ＢＴ４７４Ｃ”と呼ばれる）を得た。
【０１７２】
メスのスイス胸腺欠損（ｎｕ／ｎｕ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ）マウスを飼育し、そしてＡｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ中で負圧隔離飼育器（ＰＦＩ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）中で維持した。マウスを、１２時間の明／暗サイクルの障壁施設に収容し、そして滅菌食料及び水を自由に与えた。全ての方法を生後少なくとも８週間のマウスで行った。ＢＴ４７４Ｃ腫瘍細胞異種移植を、ドナーマウスの後部側腹部に、マウス当り１００μｌの、５０％のマトリゲルを含み、血清を含まない培地中の１×１０７個の新しく培養した細胞の皮下注射によって確立した。マウスを、細胞の移植の前日の、１００μｇ／マウスの皮下注射による安息香酸エストラジオール（Ｍｅｓａｌｉｎ，Ｉｎｔｒａｖｅｔ  ＵＫ  ０．２  ｍｇ／ｍｌ）で補充し、その後毎週５０μｇ／マウスでブーストするか；或いは０．５ｍｇの２１日放出用エストロゲンペレット（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）の細胞移植前日の移植によって補充した。例として、移植１４日後の選択により、マウスを、毎日一回０．１ｍｌ／１０ｇ体重の投与量で投与される化合物又はベヒクル対照で処理する前に、１０匹の群に無作為に分けた。腫瘍の体積を、二方向のノギス測定によって、式、（長さ×幅）×√（長さ×幅）×（π／６）を使用して週二回評価し、式中、長さは腫瘍の最長の直径であり、そして幅は対応する垂線であった。治療の最初からの増殖の阻害は、対照及び処置群に対する腫瘍体積の平均の変化の比較によって計算し、そして二つの群の統計的有意性を、スチューデントｔ検定を使用して評価した。
【０１７３】
ｅ）ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖アッセイ
ＢＴ４７４Ｃ細胞は、上記で考察したように、ｉｎ  ｖｉｖｏの競合細胞のサブクローンされた集団である。
【０１７４】
ＢＴ４７４Ｃアッセイは、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内部塩−Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ１１１１）終点に基づいた細胞増殖アッセイであり、これは、四日間にわたる細胞の増殖を阻害する試験化合物の能力を測定する。細胞を、増殖培地（フェノールレッドを含まない、１０％の胎児ウシ血清、１０％のＭ１サプリメント（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの内部供給）、１％のオキサロ酢酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、７．５％ＣＯ２のエアーインキュベーター中で３７℃で対数増殖期まで増殖させる。細胞を原液フラスコからＰＢＳ（ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水、Ｇｉｂｃｏ  Ｎｏ．１００１０−０１５）中で１回洗浄することによって回収し、そして２ｍｌのトリプシン（１．２５ｍｇ／ｍｌ）／エチルアミンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）（０．８ｍｇ／ｍｌ）溶液を使用して除去する。細胞を、アッセイ培地（フェノールレッドを含まない、１０％の木炭／デキストラン処理済み胎児ウシ血清、１０％のＭ１サプリメント、１％のオキサロ酢酸を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ））中に再懸濁する。細胞密度を、血球計算器を使用して測定し、そして生存率を、トリパンブルー溶液を使用して計算してから、更にアッセイ培地で希釈し、そして透明底の９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔｅｒ  ３５９８）のウェル当り（１００ｕｌ中に）１×１０４個の細胞の密度で播種する。一つの余分なプレートを、０日目の対照として働くために設定する。４時間後、１００％のＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５８７９）中に連続して希釈された試験化合物を含有するアッセイ培地を、用量反応の形態で、プレートの全域に三重で加える。０日目プレートを、ＭＴＳ溶液（テトラゾリウム化合物−エト硫酸フェナジン（ＰＥＳ−Ｓｉｇｍａ  Ｐ４５４４）／ＰＢＳ中のＭＴＳ粉末から製造）で処理し、そして２時間インキュベートしてから、反応を１０％のＳＤＳの添加によって停止する。プレートを、分光光度計で４９０ｎｍで読取る。
【０１７５】
アッセイプレートを３７℃で４日間放置し、そして次いでＭＴＳ溶液（上記のとおり）で処理し、これを活性細胞によって可溶性ホルマザン生成物に転換する。プレートを２時間インキュベーションした後、反応を１０％のＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）の添加によって停止し、そしてプレートを分光光度計で４９０ｎｍで読取り、転換された染料の濃度に相対的な吸光度値を得る。
【０１７６】
それぞれの化合物により得られた吸光度の容量反応データを、適したソフトウェアパッケージ（Ｏｒｉｇｉｎのような）にエクスポートして、カーブフィッティング分析を行う。ＢＴ４７４Ｃ細胞増殖の阻害を、ＩＣ５０値で表示する（対数／直線プロットの使用によってＧＩ５０として計算−０日目の吸光度データより上のデータを分析）。これを、細胞増殖の５０％阻害を得るために必要な化合物の濃度の計算によって決定する。
【０１７７】
ｆ）ｈＥＲＧでコードされたカリウムチャンネルの阻害アッセイ
Ｉｏｎ  ＷｏｒｋｓＴＭＨＴのための細胞培養：
Ｐｅｒｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（Ｐｅｒｓｓｏｎ，Ｆ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｌ．，Ｄｕｋｅｒ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｊａｃｏｂｓｏｎ，Ｉ．，Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈＥＲＧ，ｈＮａｖ１．５，ａｎｄ  ｈＫｖＬＱＴ１／ｈｍｉｎＫ  ａｆｔｅｒ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ＡＺＤ７００９．，Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，１６，３２９−３４１．２００５）によって記載されたｈＥＲＧを発現するチャイニーズハムスター卵巣Ｋ１（ＣＨＯ）細胞を、３７℃で、加湿された雰囲気（５％ＣＯ２）中で、Ｌ−グルタミン、１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ）及び０．６ｍｇ／ｍｌのハイグロマイシン（全てＳｉｇｍａ）を含有するＦ−１２Ｈａｍ培地中で、半密集まで増殖した。使用前に、単層を予備加熱（３７℃）した１：５，０００のベルセンの３ｍｌのアリコートを使用して洗浄した。この溶液の吸引後、フラスコを、インキュベーター中で、更なる２ｍｌの１：５，０００のベルセンを伴って６分間３７℃でインキュベートした。次いで細胞をフラスコの底部から静かに叩くことによって剥がし、そして次いで１０ｍｌの、カルシウム（０．９ｍＭ）及びマグネシウム（０．５ｍＭ）を含有するダルベッコ−ＰＢＳ（ＰＢＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、フラスコに加え、そして１５ｍｌの遠心試験管中に吸引して入れてから、遠心（５０ｇ、４分間）した。得られた上清を廃棄し、そしてペレットを静かに３ｍｌのＰＢＳ中に再懸濁した。１ｍｌの細胞懸濁液のアリコートを取出して、生存細胞数を、トリパンブルー排除（Ｃｅｄｅｘ；Ｉｎｎｏｖａｔｉｓ）に基づいて決定し、そして細胞の再懸濁物の体積をＰＢＳで調節して、所望の最終細胞濃度を得た。ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴの電圧のオフセットを調節するために使用されるＣＨＯ−Ｋｖ１．５細胞を、維持し、そして同様な方法で使用するために調製した。
【０１７８】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴの電気生理学
この装置の原理及び操作は、Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｋ．，Ｎｅａｇｌｅ，Ｂ．，Ｔｒｅｚｉｓｅ，Ｄ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｗｏｒｌｅｙ，Ｊ．，Ｉｏｎｗｏｒｋｓ  ＨＴ：ａ  ｎｅｗ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｐｌａｔｆｏｒｍ，Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ，８，５０−６４，２００３によって記載されている。簡単には、この技術は、吸引を使用して、二つの隔離された流体容器を分離する小さい孔の上に、細胞を位置し、そして保持することによって、それぞれのウェルにおいて記録が試みられる、３８４ウェルのプレート（ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭ）に基づいている。一旦、シール形成が起こった後、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの下側の溶液は、アムホテリシンＢを含有するものに交換される。これは、それぞれのウェルの孔を覆っている細胞の膜のパッチを浸透性にし、そして実質的に、穿孔全細胞パッチクランプの記録が行われることを可能にする。
【０１７９】
ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴ（Ｅｓｓｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手のベータ試験機）を、室温（約２１℃）で、以下の方法で操作した。“緩衝液”位置の容器に４ｍｌのＰＢＳを入れ、そして“細胞”位置のそれに、先に記載したＣＨＯ−ｈＥＲＧ細胞懸濁液を入れる。試験される化合物（その最終試験濃度×３で）を含有する９６ウェルプレート（Ｖ底、Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）を、“プレート１”位置に置き、そしてＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭを、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭステーションにクランプ止めした。それぞれの化合物プレートを、１０個の８点濃度−効果曲線を構築することが可能な１２の列に配置する；プレート上の残りの二つの列は、アッセイの基線を規定するベヒクル（最終濃度０．３３％のＤＭＳＯ）、及び１００％阻害レベルを規定する過最大遮断濃度のシサプリド（最終濃度１０μＭ）を取込む。次いでＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴの流体工学ヘッド（Ｆ−ヘッド）は、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭのそれぞれのウェルに３．５μｌのＰＢＳを加え、そしてその下側は、次の成分（ｍＭで）：１００のグルコン酸Ｋ、４０のＫＣｌ、３．２のＭｇＣｌ２、３のＥＧＴＡ及び５のＨＥＰＥＳ（全てＳｉｇｍａ）（１０ＭのＫＯＨを使用して、ｐＨ７．２５−７．３０）を有する“内部”溶液で潅流される。プライミング及び脱泡後、次いで電子ヘッド（Ｅ−ヘッド）は、孔の試験を行いながら、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの周りを動き回る（即ち、それぞれのウェルの孔が開いているか否か決定するために電圧パルスを適用しながら）。次いでＦ−ヘッドは、３．５μｌの先に記載した細胞懸濁液を、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭのそれぞれのウェルに分配し、そして細胞が、それぞれのウェル中の孔に到着し、そしてシールするために２００秒が与えられた。これに続いて、Ｅ−ヘッドは、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの周りを動き回って、それぞれのウェルで得られるシールの抵抗を決定した。次に、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの下側の溶液を、次の成分（ｍＭで）：１４０のＫＣｌ、１のＥＧＴＡ、１のＭｇＣｌ２及び２０のＨＥＰＥＳ（１０ＭのＫＯＨを使用してｐＨ７．２５−７．３０）及び１００μｇ／ｍｌのアムホテリシン（全てＳｉｇｍａ）を有する“アクセス”溶液に交換した。パッチの穿孔が起こるために９分を与えた後、Ｅ−ヘッドは、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの４８ウェルの周りを一度動き回って、化合物添加前のｈＥＲＧ電流の測定値を得た。次いでＦ−ヘッドは、化合物プレートのそれぞれのウェルからＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの４個のウェルに３．５μｌの溶液を加えた（最終ＤＭＳＯ濃度は、ウェルごとに０．３３％であった）。これは、いずれもの汚染の影響を最小にするために、化合物プレートの最も希釈されたウェルから最も濃縮されたウェルに移動することによって達成された。概略３分半のインキュベーション後、次いでＥ−ヘッドは、ＰａｔｃｈＰｌａｔｅＴＭの全ての３８４ウェルの周りを動き回って、化合物添加後のｈＥＲＧの電流の測定値を得た。この方法によって、それぞれの濃度の試験化合物の効果が、ウェルの十分なパーセントにおいて受容可能な基準が達成されることを条件として、１ないし４個間のウェルからの記録に基づく非累��濃度−効果曲線を作成することができる。
【０１８０】
化合物の添加前及び後のｈＥＲＧ電流を、−７０ｍＶに保持される２０秒の時間、−６０ｍＶへの１６０ミリ秒の段階（漏洩の推定値を得るため）、−７０ｍＶに戻る１００ミリ秒の段階、＋４０ｍＶへの１秒の段階、−３０ｍＶへの２秒の段階及び最後の−７０ｍＶへの５００ミリ秒の段階からなる単一の電圧パルスによって誘起した。化合物添加の前及び後の電圧パルス間に、膜電位のクランピングはなかった。電流は、電圧パルスプロトコルの開始における＋１０ｍＶの段階間に誘起された電流の推定値に基づく漏洩が差引かれた。電流シグナルは、２．５ｋＨｚで採取された。
【０１８１】
事前及び事後の走査によるｈＥＲＧ電流の大きさは、漏洩を差引いた値から、−７０ｍＶにおける初期の保持時間中の電流の４０ミリ秒の平均（基線電流）を取り、そしてこれをテール電流反応のピークから差引くことによって、ＩｏｎＷｏｒｋｓＴＭＨＴソフトウェアによって自働的に測定された。それぞれのウェルにおいて誘起された電流に対する許容基準は：事前走査シール抵抗＞６０ＭΩ、事前走査ｈＥＲＧテール電流振幅＞１５０ｐＡ；事後走査シール抵抗＞６０ＭΩであった。ｈＥＲＧ電流の阻害の程度を、事後走査ｈＥＲＧ電流を、代表的な事前走査ｈＥＲＧ電流で割ることによってそれぞれのウェルに対して評価した。
【０１８２】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬理学的特性は、予想されるように構造の変化に伴って変化するが、一般的に式Ｉのキナゾリン誘導体によって保有される活性は、上記試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の一つ又はそれより多くにおける以下の濃度又は投与量：
試験（ａ）：−  例えば、０．００１−１μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｂ）：−  例えば、０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｃ）：−  例えば、０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：−  例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性；
試験（ｅ）：−  例えば、０．００１−５μＭの範囲のＩＣ５０；
において証明することができる。
【０１８３】
生理学的に受容不可能な毒性は、本発明の試験されたキナゾリン誘導体の有効な投与量における試験（ｄ）において観察されなかった。試験（ｆ）は、目標及びｈＥＲＧ活性間の安全な余裕を示し、ｈＥＲＧチャンネルの阻害によって起きる不整脈の可能性がないことを示唆した。従って、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が、本明細書中で以下に規定される範囲の投与量で投与された場合、有害な毒物学的影響がないことが予想される。
【０１８４】
例として、表Ａに、本発明による代表的な化合物の活性を例示する。表Ａの２列目は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に対する試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；３列目は、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に対する試験（ａ）からのＩＣ５０データを示し；そして４列目は、先に記載した試験（ｅ）におけるＢＴ４７４Ｃ細胞の増殖の阻害に対するＩＣ５０データを示す：
【０１８５】
【表１】
2009517451.tif 000025
【０１８６】
本発明の更なる側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、医薬的に受容可能な希釈剤又は担体と共に含んでなる医薬組成物が提供される。
【０１８７】
本発明の組成物は、経口使用（例えば錠剤、ロザンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、乳液、分散性粉末又は顆粒、シロップ又はエリキシルとして）、局所使用（例えばクリーム、軟膏、ゲル、或いは水性又は油性溶液若しくは懸濁液として）、吸入による投与（例えば微細に分割された粉末又は液体エアゾールとして）、通気による投与（例えば微細に分割された粉末）、非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与のための滅菌水性又は油性溶液として、或いは直腸投与のための座薬として）のために適した形態であることができる。
【０１８８】
本発明の組成物は、当技術において公知の慣用的な医薬的な賦形剤を使用して、慣用的な方法によって得ることができる。従って、経口使用を意図する組成物は、例えば、一つ又はそれより多い着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有することができる。
【０１８９】
一つ又はそれより多い賦形剤と組合されて、単一の剤形が製造される活性成分の量は、治療される宿主及び投与の特別な経路によって必然的に変化するものである。例えば、ヒトへの経口投与を意図する製剤は、一般的に例えば、０．５ｍｇないし０．５ｇの活性剤（更に適当には０．５ないし１００ｍｇ、例えば１ないし３０ｍｇ）を、全組成物の約５ないし約９８重量パーセントで変化することができる適当な、そして都合のよい量の賦形剤と配合されて含有するものである。
【０１９０】
式Ｉのキナゾリン誘導体の治療又は予防目的のための投与量の大きさは、症状の特質および重篤度、動物又は患者の年齢及び性別、並びに投与の経路によって、医学の公知の原理によって、当然変化するものである。
【０１９１】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療又は予防的目的のために使用する場合、これは、一般的に、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の日量が、必要な場合分割投与で与えられて受けるように、投与されるものである。一般的に非経口経路が使用される場合、より低い投与量が投与されるものである。従って、例えば静脈内投与のために、例えば０．１ｍｇ／ｋｇないし３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が一般的に使用されるものである。同様に、吸入による投与のために、例えば、０．０５ｍｇ／ｋｇないし２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の投与量が使用されるものである。然しながら、特に錠剤の形態の経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約０．５ｍｇないし０．５ｇの本発明のキナゾリン誘導体を含有するものである。
【０１９２】
本出願人等は、本発明のキナゾリン誘導体が、抗癌特性のような抗増殖性特性を保有し、これが、そのｅｒｂＢ、特にＥＧＦ、そして更に特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼ阻害活性から得られると信じられることを見出した。更に、本発明によるキナゾリン誘導体のあるものが、ＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼ酵素に対するより、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼに対して実質的に良好な効力を保有する。このようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼに対して十分な効力を保有し、これは、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼを阻害するために十分な量で使用することができる一方、ＥＧＦＲのような他のチロシンキナーゼに対して僅かな、又は有意に低い活性を証明する。このようなキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害のために有用である可能性があり、そして例えば、ｅｒｂＢ２促進の腫瘍の有効な治療のために有用である可能性がある。
【０１９３】
従って、本発明のキナゾリン誘導体は、及びｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病或いは医学的症状の治療において有用であることが予想され、即ち、キナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼ阻害効果の産生のために、このような治療を必要とする温血動物において使用することができる。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって特徴づけられる、悪性細胞の治療のための方法を提供する。特に本発明のキナゾリン誘導体は、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に仲介される抗増殖性及び／又はアポトーシス促進性及び／又は抗浸潤効果を産生するために使用することができる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、これらの腫瘍細胞の増殖及び生存を促進するシグナル伝達段階に関係するｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防又は治療において有用であることが予想される。従って、本発明のキナゾリン誘導体は、抗増殖性効果を与えることによって、多くの過剰増殖性疾患の治療及び／又は予防において有用であることが予想される。これらの疾患は、例えば、乾癬、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、アテローム性動脈硬化症及び再狭窄を、そして特に、ｅｒｂＢ、更に特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼが促進する腫瘍を含む。このような良性及び悪性腫瘍は、いずれもの組織に影響することができ、そして白血病、多発性骨髄腫又はリンパ腫のような非固形腫瘍を、そして更に固形腫瘍、例えば、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部癌を含む。
【０１９４】
本発明のこの側面によれば、医薬として使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
従って、本発明のこの側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０１９５】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖性効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０１９６】
本発明の更なる側面によれば、ヒトのような温血動物における抗増殖性効果の産生において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０１９７】
本発明の更なる側面によれば、抗増殖性効果の産生において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供され、この効果は、ヒトのような温血動物におけるｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に産生される。
【０１９８】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、抗増殖性効果を産生するための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供され、この効果は、ヒトのような温血動物におけるｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に産生される。
【０１９９】
本発明の更なる側面によれば、抗増殖性効果の産生において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供され、この効果は、ヒトのような温血動物におけるｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に産生される。
【０２００】
本発明の更なる側面によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される、疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２０１】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される。疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２０２】
本発明の更なる側面によれば、ｅｒｂＢ、特にｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼによって単独で又は部分的に仲介される疾病又は医学的症状（例えば本明細書中で記述したような癌）の治療において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２０３】
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多いＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２０４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多いＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２０５】
本発明の更なる側面によれば、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存に導くシグナル伝達段階に関係する一つ又はそれより多いＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼのようなｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防又は治療において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２０６】
本発明の更なる側面によれば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を得ることにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２０７】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を得るための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２０８】
本発明の更なる側面によれば、ＥＧＦ及び／又はｅｒｂＢ２及び／又はｅｒｂＢ４（特にｅｒｂＢ２）受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を得ることにおいて使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２０９】
本発明の更なる側面によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を得ることにおいて使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１０】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を得るための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２１１】
本発明の更なる側面によれば、選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果を得ることにおいて使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２１２】
“選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害効果”によって、式Ｉのキナゾリン誘導体が、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼに対して、これが、他のキナーゼに対するよりも更に強力であることを意味する。特に本発明による化合物のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体型キナーゼに対して、これが他のｅｒｂＢ受容体型チロシンキナーゼ、特にＥＧＦＲチロシンキナーゼのような他のチロシンキナーゼに対するより更に強力である。例えば本発明による選択的ｅｒｂＢ２キナーゼ阻害剤は、ｅｒｂＢ２受容体型チロシンキナーゼに対して、これがＥＧＦＲチロシンキナーゼに対するより、適したアッセイ（例えば先に記載したような与えられた試験化合物に対する、クローン２４ホスホ−ｅｒｂＢ２細胞アッセイからのＩＣ５０値（細胞中のｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害活性の測定値）を、ＫＢ細胞アッセイからのＩＣ５０（細胞中のＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害活性の測定値）と比較することによって）における相対的ＩＣ５０値から決定されるように、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍更に強力である。
【０２１３】
本発明の更なる側面によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部癌から選択される癌の治療において使用するための医薬の製造における、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩の使用が提供される。
【０２１４】
本発明のこの側面の更なる特徴によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部癌から選択される癌の治療のための、このような治療を必要とするヒトのような温血動物における、有効な量の本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩を、前記動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【０２１５】
本発明の更なる側面によれば、癌、例えば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管、骨、膀胱、脳／ＣＮＳ、乳房、結腸直腸、子宮頚部、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経細胞、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮及び外陰部癌から選択される癌の治療において使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体、又は医薬的に受容可能なその塩が提供される。
【０２１６】
先に記述したように、特定の疾病の治療的及び予防的処置のために必要な投与量の大きさは、特に、治療される宿主、投与の経路及び治療される病気の重篤度によって必然的に変化するものである。
【０２１７】
本発明のキナゾリン誘導体は、それによって本出願人等が、ヒトのような温血動物中で分解して、本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意味する、プロドラッグの形態で投与することができる。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理学的特性及び／又は薬物動態学的特性を変更するために使用することができる。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体が、特性変更基がそれに接続することができる適した基又は置換基を含有している場合、形成することができる。プロドラッグの例は、式Ｉのキナゾリン誘導体中のヒドロキシ基において形成することができる、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体及び式Ｉのキナゾリン誘導体中のアミノ基において形成することができる、ｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体を含む。
【０２１８】
従って、本発明は、有機合成によって入手可能となる場合の、そしてそのプロドラッグの開裂によってヒト又は動物の内部で利用可能となる場合の、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体を含む。従って、本発明は、有機合成の手段によって製造された式Ｉのキナゾリン誘導体を、そして更に前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で製造されたようなキナゾリン誘導体を含み、即ち、式Ｉのキナゾリン誘導体は、合成的に製造されたキナゾリン誘導体又は代謝的に製造されたキナゾリン誘導体であることができる。
【０２１９】
式Ｉのキナゾリン誘導体の適した医薬的に受容可能なプロドラッグは、妥当な医学的判断に基づいて、好ましくない薬理学的活性及び過度の毒性を持たない、ヒト又は動物への投与に適しているものである。
【０２２０】
各種のプロドラッグが、例えば以下の文書：−
ａ） Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９  ｔｏ  ３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ） Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ） Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｐ．１１３  ｔｏ  １９１（１９９１）；
ｄ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１  ｔｏ  ３８（１９９２）；及び
ｅ） Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
中に記載されている。
【０２２１】
本明細書中で先に定義された抗増殖性治療は、単独の療法として適用することができるか、或いは本発明のキナゾリン誘導体に加えて、慣用的な手術或いは放射線療法又は化学療法を含むことができる。このような化学療法は、一つ又はそれより多い以下の分類の抗腫瘍剤：
（ｉ）アルキル化剤（例えばシス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えばゲムシタビン並びに５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキセートのような葉酸代謝拮抗剤、シトシンアラビノシド並びにヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；有糸分裂阻害剤（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド並びにタキソール及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン並びにカンプトテシン）；のような、腫瘍内科学において使用されているような他の抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物及びこれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）及びエキセメスタンのような）並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤のような、細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキシアミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）のような、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリーの阻害剤、及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えばこのような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴＭ］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］）；このような阻害剤は、更にチロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害剤）、ラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブのような血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼの阻害剤（例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６））、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼによる細胞のシグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えばＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）並びにＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害剤のようなサイクリン依存性キナーゼ阻害剤を含む；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するもの［例えば抗血管内皮増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチンＴＭ）、及び４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）のようなＶＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４中に開示されているもののような化合物、並びに他の機構によって作用する化合物（例えばリノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンジオスタチン）］のような、抗血管新生剤；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４及び国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３中で開示されている化合物のような、血管傷害剤；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば抗ｒａｓアンチセンスＩＳＩＳ２５０３のような上記に収載した標的を指向するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３或いは異常ＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換える方法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌性ニトロレダクターゼ酵素使用するもののようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、及び多剤耐性遺伝子療法のような化学療法又は放射線量法に対する患者の許容性を増加するための方法を含む、遺伝子療法的方法；並びに
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインによる形質移入のような患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するためのｅｘ−ｖｉｖｏ及びｉｎ−ｖｉｖｏの方法、Ｔ細胞アネルギーを減少するための方法、サイトカインで形質移入された樹状細胞のような形質移入された免疫細胞を使用する方法、サイトカインで形質移入された腫瘍細胞系を使用する方法、及び抗イディオタイプ抗体を使用する方法を含む、免疫療法的方法；
を含むことができる。
【０２２２】
このような併用治療は、治療の個々の成分の同時、連続又は別個投与によって達成することができる。このような組合せ産物は、本明細書中で先に記載した投与量の範囲の本発明のキナゾリン誘導体及びその認可された投与量の範囲の他の医薬的に活性な薬剤を使用する。
【０２２３】
本発明のこの側面によれば、本明細書中で先に定義したとおりの式Ｉのキナゾリン誘導体及び癌の併用治療のために本明細書中で先に定義したような更なる抗腫瘍剤を含んでなる医薬製品が提供される。
【０２２４】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、温血動物（ヒトを含む）において使用するための治療剤として主として価値を有するが、これらは、更にｅｒｂＢ受容体型チロシンタンパク質キナーゼの影響を阻害することを必要とする如何なる場合も有用である。従って、これらは、新しい生物学的試験の開発及び新しい薬理学的薬剤の探求において使用するための、薬理学的標準として有用である。
【実施例】
【０２２５】
本発明は、ここに以下の非制約的実施例によって例示されるものであり、これらにおいて、他に記述しない限り：
（ｉ）温度は、摂氏の度（℃）で与えられる；操作は、室温又は周囲温度、即ち１８ないし２５℃の範囲の温度で行われた；
（ｉｉ）有機溶液は、無水の硫酸マグネシウム又は無水の硫酸ナトリウムで乾燥した；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用して、減圧下（６００ないし４０００パスカル；４．５ないし３０ｍｍＨｇ）で、６０℃までの浴温で行った；
（ｉｉｉ）クロマトグラフィーは、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シリカゲルプレートで行った；
（ｉｖ）一般的に、反応の進行は、ＴＬＣ及び／又は分析用ＬＣ−ＭＳによって追跡され、そして反応時間は例示のみのために与えられる；
（ｖ）最終生成物は、満足なプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量スペクトルデータを有していた；
（ｖｉ）収率は、例示のみのために与えられ、そして必ずしも入念な過程開発によって得られたものではない；調製は、更なる物質が必要な場合には繰返した；
（ｖｉｉ）与えられた場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対するパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で与えられる、主要な診断プロトンに対する、他に示さない限り、溶媒としてペルジューテリオジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を使用して４００ＭＨｚにおいて決定されたデルタ値の形態である；次の略語：ｓ、単一線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ、幅広線が使用されている；
（ｖｉｉｉ）化学記号は、その通常の意味を有する；ＳＩ単位及び記号を使用する；
（ｉｘ）溶媒比は、容積：容積（ｖ／ｖ）項で与えられる；そして
（ｘ）質量スペクトルは、７０電子ボルトの電子エネルギーで、化学イオン化（ＣＩ）モードで直接暴露プローブを使用して行った；示された場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚに対する値が与えられている；一般的に、母体質量を示すイオンのみが報告されている；そして他に記述しない限り、引用される質量イオンは、プロトン化された質量イオンを指す（ＭＨ）＋である；Ｍ＋に対する言及は、電子の喪失によって発生された質量イオンである；そしてＭ−Ｈ＋に対する言及は、プロトンの喪失によって発生された質量イオンである；
（ｘｉ）他に記述しない限り、不斉に置換された炭素及び／又は硫黄原子を含有する化合物は、分割されていない；
（ｘｉｉ）合成が、先の実施例に記載されたものと類似であると記載された場合、使用される量は、先の実施例において使用されたものとミリモル比当量である；
（ｘｉｉｉ）全てのマイクロ波反応は、ＣＥＭ  ＤｉｓｃｏｖｅｒＴＭマイクロ波シンセサイザーで行った；
（ｘｉｖ）分離用高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｇｉｌｓｏｎ装置で、以下の条件：
カラム：  ２１ｍｍ×１０ｃｍのＨｉｃｈｒｏｍ  ＲＰＢ
溶媒Ａ：  水＋０．１％トリフルオロ酢酸、
溶媒Ｂ：  アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸
流量：    １８ｍｌ／分
試験時間：１０分間の５−９５％Ｂの勾配を伴う１５分間
波長：    ２５４ｎｍ、１０ｎｍのバンド幅
注入体積：２．０−４．０ｍｌ
を使用して行った；
ｘｖ）分析用ＨＰＬＣは、ＬＣ／ＭＳ  Ｗａｔｅｒｓ  ２７９０／ＺＭＤ  Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ装置で、以下の条件：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙカラム：Ｃ１８、３．５ｍＭ、４．６×５０ｍｍ
検出：  ＵＶ２５４ｎＭ及びＭＳ
溶出：  流量  ２．５ｍｌ／分、５％ギ酸を含有する９５％水及び５％メタノールから、５％ギ酸を含有する４０％水、５５％アセトニトリル及び５％メタノールへの３分間にわたる直線勾配、次いで５％ギ酸を含有する９５％アセトニトリル及び５％メタノールへの１分間にわたる直線勾配；
を使用して行った（保持時間（ｔＲ）を測定するため；
（ｘｖｉ）以下の略語：
ＨＡＴＵ  ヘキサフルオロ−リン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム；
ＤＥＡＤ  アゾジカルボン酸ジエチル；
ＤＴＡＤ  アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル；
ＥＤＣＩ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＣＭ    ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド；
ＩＰＡ    イソプロピルアルコール；
エーテル  ジェチルエーテル；及び
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
が使用されている。
【０２２６】
実施例１
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
酢酸２−（メチル｛（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）エチル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２．１７ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の混合物を、４５℃で２時間攪拌した。４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロアニリン（７０６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を冷却し、そして溶媒を真空下で蒸発した。アセトニトリル（１５ｍｌ）を加えた。混合物を７５℃で１時間攪拌した。冷却後、７Ｎのメタノール中のアンモニアの溶液を加えた。混合物を真空下で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の１％から２．５％へのメタノール）によって精製して、酢酸２−［｛（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝（メチル）アミノ］エチルを、白色の固体（２９６ｍｇ）として得た。この化合物を、ピロリジン（１．５６ｍｌ）中に溶解し、そして混合物を４５℃で１時間加熱した。溶媒の蒸発後、残渣を分離用ＨＰＬＣ−ＭＳ装置のＨＰＬＣカラム（Ｃ１８、５ミクロン、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）に、２ｇ／ｌの炭酸アンモニウムを含有する水及びアセトニトリルの混合物（勾配）と共に注入した。溶媒の蒸発後、混合物をジクロロメタン中に溶解し、そして真空下で蒸発して、表題化合物を、白色の泡状物（１８５ｍｇ、４７％）として得た；ＮＭＲ  スペクトル（ＣＤＣｌ３）（二つのロータマー）１．９−１．５（ｍ，１１Ｈ），３．０４及び３．２３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），４．０−３．５（ｍ，６Ｈ），５．７１及び５．３７（ｍ，１Ｈ），６．８７及び６．７５（ｍ，１Ｈ），７．６−７．２（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｍ，１Ｈ），８．６５及び８．５６（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋５２６。
【０２２７】
出発物質として使用した酢酸２−（メチル｛（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）エチルは、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（１０ｇ、油中の６０％分散物、２４４ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−ラクトアミド（８．１４ｇ、９１．５ｍｍｏｌ）及び５−フルオロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１００ｍｌ）中の室温の溶液に、分割して加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。冷却後、更なる水素化ナトリウム（２ｇ、油中の６０％分散物、６１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却後、酢酸（１８．３ｍｌ）をゆっくりと加えた。溶媒の蒸発後、残渣をエーテル中で摩砕して、固体を得た。ある程度のこの固体（１０ｇ）を、メタノール（２００ｍｌ）中に懸濁し、そして濃硫酸（１４ｍｌ）を加えた。混合物を還流で６時間撹拌した。冷却後、無機質を濾過して除去した。濾液を蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の３％メタノール）によって精製して、（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸メチル（６．８ｇ）を得た；ＮＭＲ  スペクトル  １．５６（ｄ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．９９（ｑ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｔ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：ＭＨ＋２４９。
【０２２８】
（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパン酸メチル（６．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）及び２−（メチルアミノ）エタノール（１１ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）中の溶液を、還流で６時間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の５％メタノール）によって精製した。エーテル中の摩砕及びアセトニトリル中の再結晶化により、（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを、白色の固体（５ｇ、６３％）として得た；質量スペクトル：ＭＨ＋２９２。
【０２２９】
（２Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（４．９ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５．８ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）及びピリジン（５ｍｌ）の懸濁液を、１００℃で４５分間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で蒸発した。残渣をメタノール（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物中に取込んだ。混合物を室温で３０分間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の３％メタノール）によって精製して、酢酸２−（メチル｛（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）エチルを、白色の固体（４．８ｇ、８６％）として得た；ＮＭＲスペクトル（二つのロータマー）１．５０（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），３．１１及び２．８４（ｓ，３Ｈ），３．５２及び３．７４−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），５．２１（ｍ，１Ｈ），６．８３及び６．７０（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋３３４。
【０２３０】
出発物質として使用した４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロアニリンは、以下のように製造した：
ＥＤＣＩ（２．４５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）及びアゼパン（１．３２ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２％メタノール）によって精製して、４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロアニリンを、淡色の固体（１．６８ｇ、５７％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．５８（ｍ，６Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．９−３．６（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．６７（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋２５３。
【０２３１】
実施例２
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１と類似の方法を使用して、酢酸２−（メチル｛（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）エチル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アニリン（１８９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を、白色の固体（２３７ｍｇ、６２％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）（二つのロータマー）１．９−１．４（ｍ，９Ｈ），３．０４及び３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），３．９−３．５（ｍ，６Ｈ），５．７１及び５．３３（ｍ，１Ｈ），６．８６及び６．７３（ｍ，１Ｈ），７．６−７．２（ｍ，３Ｈ），８．０５−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．６４及び８．５４（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：ＭＨ＋  ５１２。
【０２３２】
３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アニリンは、実施例１の出発物質の３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アニリンの方法によって、４−アミノ−２−クロロ安息香酸及びピペリジンから製造した：収率：１．５５ｇ、５６％（淡色の固体）；ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．１−３．５（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：ＭＨ＋２３９。
【０２３３】
実施例３
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
実施例１と類似の方法を使用して、酢酸２−（メチル｛（２Ｒ）−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパノイル｝アミノ）エチル（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン（１７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を、白色の固体（２１２ｍｇ、５７％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）（フタツノロータマー）１．６６（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），３．０４及び３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ），３．９５−３．７及び３．５０（ｍ，４Ｈ），５．７１及び５．３３（ｍ，１Ｈ），６．８６及び６．７３（ｍ，１Ｈ），７．６−７．２（ｍ，３Ｈ），７．９７及び７．９１（ｍ，１Ｈ），８．３７及び８．３２（ｍ，１Ｈ），８．６３及び８．５２（ｍ，１Ｈ）；質量スペクトル：ＭＨ＋４９８。
【０２３４】
３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリンは、実施例１の出発物質と類似の方法によって、４−アミノ−２−クロロ安息香酸及びピロリジンから製造した：
３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン：収率：８３３ｍｇ、６４％；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋２２５。
【０２３５】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（４−｛［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロフェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（２．２ｍｌ、２３ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の混合物を、４５℃で２時間攪拌した。混合物を冷却した。４−（アゼパン−１−イルカルボニル）−３−クロロアニリン（２０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。アセトニトリル（１０ｍｌ）を加え、そして混合物を７５℃で３時間撹拌した。冷却後、７Ｎのメタノール中のアンモニアの溶液を加え、そして溶媒を真空下で蒸発した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ中の２％から４％へのメタノール）によって精製し、そしてＤＣＭ及びペンタンの混合物中で摩砕して、表題化合物を、白色の固体（２４１ｍｇ、６５％）として得た；ＮＭＲスペクトル１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ），７．３８（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４９６。
【０２３６】
出発物質として使用した（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドは、以下のように製造した：
水素化ナトリウム（１．２４ｇ、油中の６０％、３１ｍｍｏｌ）を、５−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、ＷＯ−９６／０９２９４の２８及び２９頁に記載されているように調製）の無水のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液に、温度を２５℃に維持しながら分割して加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ピバル酸クロロメチル（４．４５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）を室温で加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。更なる水素化ナトリウム（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）及びピバル酸クロロメチル（０．６７ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を更に１時間攪拌した。高真空下の溶媒の蒸発後、混合物を水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した。硫酸マグネシウムによる乾燥及び溶媒の蒸発後、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル−石油エーテル、６：４から８：２へ）によって精製して、ピバル酸（５−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルを、白色の固体（７．４ｇ、９０％）として得た；ＨＰＬＣ  ｔＲ  ２．６９分；質量スペクトル  ＭＨ＋２９１。
【０２３７】
臭化マグネシウム（７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、ピバル酸（５−メトキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル（７．４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍｌ）中の溶液に加えた。混合物を１２０℃で１時間攪拌した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発した。希酢酸（１０ｍｍｌの水中の１５ｍｌ）を加えた。沈澱した固体を濾過し、水で洗浄し、そして高真空下でＰ２Ｏ５の存在中で乾燥して、ピバル酸（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチルを、白色の固体（６．３３ｇ、９０％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．２３（ｓ，９Ｈ），５．９３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋２７７。
【０２３８】
ＤＴＡＤ（１３．３４ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、ピバル酸（５−ヒドロキシ−４−オキソキナゾリン−３（４Ｈ）−イル）メチル（８ｇ、２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．２ｇ、５８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルラクトアミド（５．１ｇ、４３，５ｍｍｏｌ；Ｌａｒｃｈｅｖｅｑｕｅ  Ｍ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８６，１，６０中に記載されているように調製）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の、氷冷の溶液に分割して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。真空下の溶媒の蒸発後、残渣を６Ｎのメタノール中のアンモニア（１００ｍｌ）で希釈した。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発後、残渣をエーテルで摩砕した。得られた固体を濾過し、そしてシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤ＤＣＭ中の３から５％へのメタノール）によって更に精製して、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミドを、白色の固体（５．４ｇ、７１％）として得た；ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３）１．７７（ｄ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），５．１０（ｑ，１Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ＭＨ＋２６２。
【０２３９】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同じ方法を使用して、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）アニリン（１９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を、白色の固体（２１０ｍｇ、５７％）として得た；ＮＭＲスペクトル１．７−１．４（ｍ，６Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４８２。
【０２４０】
実施例６
（２Ｒ）−２−［（４−｛［３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝キナゾリン−５−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド
実施例４と同じ方法を使用して、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−５−イル）オキシ］プロパンアミド（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アニリン（１７９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させて、表題化合物を、白色の固体（２０２ｍｇ、５６％）として得た；ＮＭＲスペクトル１．５８（ｄ，３Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ），３．４８（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｑ，１Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），７．７８（ｔ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ），８．４５（ｄ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル  ４６８。
【国際調査報告】
2009517451.tif 000042
2009517451.tif 000043
2009517451.tif 000044
2009517451.tif 000045
2009517451.tif 000046