(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、及びその生理機能性誘導体に関する、ここで、式中、Ｒ２はチアゾール環の４又は５位で結合し、及び水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアルキルアミノであり；ＸはＳ、Ｏ、ＮＲ４、ＳＯ又はＳＯ２から選択される２価連結基を独立して示し；Ｒ４は水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり；Ｒ１はチアゾール環の４又は５位で結合し、式（ＩＩ）の基（式中、点線は単結合又は二重結合を示し；＊はチアゾール環との連結点を示し；及びｎは１、２又は３である。）を独立して示す。さらに、上記化合物を含む医薬組成物、並びに癌及びその他の疾患の治療方法も開示する。2009515918.tif 000028
2009515918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009515918.tif 000024
の化合物、あるいはその医薬として許容される塩又はその生理機能性誘導体であって、
ここで、［前記式中、
Ｒ２は、チアゾール環の４又は５位で結合し、かつ水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ１は、チアゾール環の４又は５位で結合し、かつ以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2009515918.tif 000025
｛式中、
点線は、単結合又は二重結合を示し；
＊は、チアゾール環への連結点を示し；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａは、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←ＮＲ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１２ＯＣ（＝Ｏ）−、←ＯＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、及び←ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される２価連結基を示し、ここで前記←はＲ５との連結点を示す；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ＡとＲ５は一緒になって、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基により独立して置換され得るイソインドール−１，３−ジオン−２−イル−環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、あるいは前記点線が二重結合を示す場合にはＲ７は存在せず；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり；あるいは
Ｒ８とＲ６は一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに含み得る飽和又は不飽和３〜８員単環を形成し、ここで、１又は複数の炭素原子は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ又はハロアルコキシから選択される１〜３の置換基により独立して置換され得；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、あるいは前記点線が二重結合を示す場合にはＲ９は存在せず；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル又はシクロアルキルである。｝の１つの基を示し；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群より選択される２価連結基を示し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、芳香族炭素原子を介して１〜３つの置換基Ｒ１８により独立して置換され得る以下の基：
【化３】
2009515918.tif 000026
｛式中、
＊は、Ｘへの連結点を示し；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１６又はＳであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は−Ｅ１−Ｒ１９であり；
Ｒ１５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、−Ｅ２−Ｒ１９であり；
Ｅ１は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される２価連結基を示し、ここで前記←は、ピリジン−２−カルボン酸アミドにおける窒素原子との連結点を示す；
Ｅ２は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される２価連結基を示し、ここで前記←は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの窒素原子との連結点を示す；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は−Ｅ３−Ｒ１９であり；
Ｅ３は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、及び←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される２価連結基を示し、ここで前記←は、Ｒ３残基の芳香族炭素原子との連結点を示す；
Ｒ１９はＨであるか又は以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009515918.tif 000027
（式中、
＃は、Ｅ１又はＥ２又はＥ３との連結点を示し；
Ｌは、存在しないか又はアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、及びヘテロアリーレンからなる群より選択される２価連結基を示し、ここで１又は複数の（−ＣＨ２−）基が酸素又はＮＲ１５により置換され得、１又は複数の炭素原子がハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホスホノオキシ、及びホスホノオキシアルキルからなる群より選択される１又は２の置換基により独立して置換され得る；
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ又はＯであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、あるいはＸ１とＲ２０とＲ２１は一緒になって飽和又は不飽和３〜１０員単環又は２環を形成し、それはＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２から選択されるヘテロ原子をさらに含み得、ここで１又は複数の炭素原子はＲ２２により独立して置換され得、及び各窒素原子はＲ２３により独立して置換され得る；
Ｒ２１は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルであり；
Ｒ２３は、水素、アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２である。）を示す。｝の内の１つを独立して示す。］である、上記化合物、あるいはその医薬として許容される塩又はその生理機能性誘導体、ここで、
アルキル基は特段の定めがなければ、直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し；アルケニル基は特段の定めがなければ、直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ６−アルケニルを示し；及びアルキニル基は特段の定めがなければ、直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ６−アルキニルを示し、それらは１又は複数の置換基Ｒ’により置換され得；
「アルキル」は、アルキル、アルケニル、及びアルキニルを包含すると理解され；
Ｒ’は、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ’’−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ，−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを独立して示し；
Ｒ’’は、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを独立して示し；
シクロアルキル基は、３〜８の炭素を含む非芳香族環系を示し、ここで当該環における１又は複数の炭素原子はＥ基により置換され得、Ｅ基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ’’であり、Ｒ’’は上記に定義されたとおりであり；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、及び１−アルキルピペラジン−４−イルからなる群より選択され得；
ハロアルキル基は、１〜５のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されたとおりであり；
ハロアルコキシ基は、１〜５のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されたとおりであり；
アリール基は、５〜１５の炭素原子を有する芳香族基を示し、１又は複数の置換基Ｒ’により置換され及び他の芳香環と融合され得、Ｒ’は上記に定義されたとおりであり；
ヘテロアリール基は、５−又は６−員複素環基を示し、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、他の芳香環と融合し得、及び１又は複数の置換基Ｒ’により置換され、ここでＲ’は上記に定義されたとおりであり；
ヘテロシクリル基は、非芳香族３〜８員複素環基を示し、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、他の非芳香環と融合し得、及び１又は複数の置換基Ｒ’により置換され、ここでＲ’は上記に定義されたとおりであり；
ホスホノオキシ基は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基又はその塩であり；
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−Ｏ−Ｐ−（＝Ｏ）（ＯＨ）２基又はその塩を示し、アルキルは上記に定義されたとおりである。
【請求項２】
前記ＸがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記Ｒ１が、前記チアゾール環の５位で結合される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｒ１が、前記チアゾール環の４位で結合される、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
表１の番号１〜９に記載の化合物からなる群より選択される、前記請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
薬剤として使用されるための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含む、組成物。
【請求項８】
癌の治療又は予防のための薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項９】
特に乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、すい臓癌、及び腎臓癌、あるいは白血病又はリンパ腫における固形癌を治療、緩和、及び／又は予防するための薬剤の製造のための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１０】
１又は複数のキナーゼの阻害により治療又は緩和される疾患の治療用薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１１】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＥＰＨＢ４、ＴＩＥ２、ＦＡＫ、ＳＲＣ、ｃ−ＫＩＴ、ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、ＲＥＴの如き、１又は複数のキナーゼの阻害により治療又は緩和される疾患の治療用薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【請求項１２】
結腸直腸癌、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、すい臓癌、甲状腺癌、食道腫瘍、前立腺癌、肺癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）からなる群より選択される疾患の治療用薬剤の製造のための請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は請求項６に記載の組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）のチアゾール、あるいはその塩又はその生理機能性誘導体若しくは生理的に許容される誘導体又はその異性体に関する。本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの細胞の異常増殖及び過剰増殖に関連する疾患の治療に有用である。さらに、かかるチアゾール誘導体の製造方法も開示する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、細胞機能の調整において重要な役割を果たす。これらの機能は、細胞増殖及び分裂、細胞分化及び細胞死の如き過程を含み、多くの他の細胞活性も含む。タンパク質キナーゼは、ＡＴＰから標的タンパク質へのリン酸残基の移動を触媒する。このタンパク質キナーゼの媒介するリン酸化の結果として、３次元構造、及びそれによる生理機能性が変化する。タンパク質キナーゼによりリン酸化されるアミノ酸により、これらの酵素は２つのファミリーにグループ化される、いわゆるセリン／スレオニンタンパク質キナーゼとチロシンタンパク質キナーゼである。
【０００３】
ヒトゲノムプロジェクトに基づいて、ヒトにはタンパク質キナーゼ様タンパク質配列をコードする５１８個のＤＮＡ配列が存在することが知られている。これらの５１８個のタンパク質のうちのいくつかについて、最近約２０年において明らかとなり得たことは、それらの関連遺伝子配列における修飾（例えば、点変異、欠失又は遺伝子増幅）が対応するタンパク質キナーゼの細胞活性の病理変化をもたらすことである。このことは、特に、細胞増殖及び細胞周期の制御、細胞生存及び細胞死、腫瘍血管新生、並びに腫瘍転移に関わるタンパク質キナーゼについていえることである。
【０００４】
いくつかのいわゆる癌遺伝子は、癌原遺伝子型において細胞増殖及び分化の正常な生理的調節に関与するタンパク質キナーゼをコードする、病理学的に修飾された遺伝子である。
【０００５】
タンパク質キナーゼは細胞機能の主要調節因子であり、細胞内の異常調節酵素活性を示し得るので、それらは治療剤の開発のための期待される標的となり得る。医薬産業において、タンパク質キナーゼの調節因子を特定することを目的とする多くの進行中創薬プロジェクトがある。主な焦点は、現在、炎症及び癌に関わるタンパク質キナーゼに関するものであるが、ほとんど全ての型の疾患における期待の標的として議論されてもいる。
【０００６】
腫瘍の分野において、第１タンパク質キナーゼ阻害剤（Ｇｌｅｅｖｅｃ，Ｉｒｅｓｓａ，Ｔａｒｃｅｖａ，Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ，Ｓｕｔｅｎｔ，Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）は、既に上市されている。さらに、多くのタンパク質キナーゼ阻害剤は、現在、臨床開発の様々なフェーズにある。大抵の場合、これらの化合物は、ＥＧＦ（上皮細胞増殖因子）受容体ファミリーかＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）受容体ファミリーのいずれかを標的とする。これらの化合物のほとんど全ては、１つの特定のタンパク質キナーゼを特に阻害することを目的として開発されており、腫瘍進行の４つの主要な分子過程の内の１つに干渉することが証明されている。これらの４つの過程は、（１）細胞増殖／細胞周期制御、（２）プログラムされた細胞死（アポトーシス）及び細胞生存の調節、（３）腫瘍血管新生、及び（４）腫瘍転移である。
【０００７】
本発明は、疾患、加えて癌に関与するタンパク質キナーゼの阻害に有用なチアゾール誘導体に関するが、抗腫瘍剤として特に有用である。これは、腫瘍進行において因果的に関与する１つのタンパク質キナーゼを優先的に阻害する単一特異的タンパク質キナーゼ阻害剤、さらに、同一の又は複数の異なる腫瘍進行の細胞機構のいずれかに関与する、少なくとも２つの異なるタンパク質キナーゼを阻害するいわゆる複数標的タンパク質キナーゼ阻害剤を含む。例として、かかる化合物は、腫瘍血管新生の阻害剤となり得、さらにアポトーシスの促進因子ともなり得た。
【０００８】
「多重タンパク質キナーゼ阻害剤」を開発するアイデアはＪ．Ａｄａｍｓら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６，４８６−４９２，２００２により既に記載されているけれども、複数標的タンパク質キナーゼ阻害剤の概念は新たなアプローチである。そこには、腫瘍進行、すなわち腫瘍血管新生の１つの分子機構に関与するが、同時にいくつかのタンパク質キナーゼを阻害する化合物が記載される。
【０００９】
本発明は、独立請求項において記載される。さらに本発明の有用な特徴、態様、及び詳細は、従属請求項、本発明の説明、図、及び実施例から明らかとなる。
【００１０】
ＡＢＬ１、ＡＣＫ１、ＡＣＶ−Ｒ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ、ＡＲＫ５、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、Ａｕｒｏｒａ−Ｃ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、Ｂ−ＲａｆＶＥ、Ｂ−Ｒａｆｗｔ、ＢＲＫ，ＢＴＫ、ＣＤＣ４２ＢＰＢ，ＣＤＫ１／ＣｙｃＥ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ、ＣＤＫ３／ＣｙｃＥ，ＣＤＫ４／ＣｙｃＤ１、ＣＤＫ５／ｐ２５ＮＣＫ、ＣＤＫ６／ＣｙｃＤ１、ＣＤＫ７／ＣｙｃＨ／Ｍａｔ１、ＣＤＫ９／ＣｙｃＴ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＫ１−アルファ１、ＣＫ２−アルファ１、ＣＫ２−アルファ２、ＣＯＴ、ＣＳＫ、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、ＦＡＫ、ＦＥＲ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ３、ＦＲＫ、ＦＹＮ−Ｔ、ＧＳＫ３−ベータ、ＨＣＫ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−イプシロン、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ２（ｍ）、ＪＡＫ３、ＪＮＫ１、ＪＮＫ３、ＫＩＴ、ＬＣＫ、ＬＹＮ、ＭＡＰＫＡＰＫ５、ＭＡＲＫ２、ＭＥＫｌ  ＳＥＳＥ、ＭＥＴ、ＭＫＫ６ＳＤＴＤ、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２／ＳＴＫ３、ＭＳＴ３、ＭＳＴ４、ＭＵＳＫ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＬＫ、Ｐ３８−アルファ、Ｐ３８−ベータ、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ４、ＰＡＫ７、ＰＢＫ、ＰＤＧＦＲ−アルファ、ＰＤＧＦＲ−ベータ、ＰＤＫ１、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＫＣ−アルファ、ＰＫＣ−ベータ１、ＰＫＣ−デルタ、ＰＫＣ−イプシロン、ＰＫＣ−、ｔａ（ｍ）、ＰＫＣ−ガンマ、ＰＫＣ−シータ、ＰＫＣ−ゼータ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ３、ＰＲＫ１、Ｒａｆ１、ＲＥＴ、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ２、Ｓ６Ｋ、ＳＡＫ、ＳＧＫ１、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＮＡＲＫ、ＳＮＫ、ＳＲＣ、ＳＲＰＫ１、ＳＲＰＫ２、ＳＹＫ、ＴＧＦＢ−Ｒ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、ＴＳＦ１、ＴＳＫ２、ＴＴＫ、ＴＹＲＯ３、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＶＲＫ１、ＷＥＥ１、ＹＥＳ、及びＺＡＰ７０の如きタンパク質キナーゼ、特にＥＧＦ−ｒ（細胞増殖）、ＥＲＢＢ２（細胞増殖）、ＰＤＧＦＲ（細胞増殖）、ＦＬＴ３（細胞増殖）、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（細胞周期）、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ（細胞周期）、ＩＧＦ１−Ｒ（アポトーシス）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管新生）、ＶＥＧＦ−Ｒ３（血管新生）、ＴＩＥ２（血管新生）、ＥＰＨＢ４（血管新生）、ＦＡＫ（転移）、及びＳＲＣキナーゼ（転移）の如きタンパク質キナーゼに関連する主な症状の現在有用な治療法の選択肢の欠如を考慮すると、これらのタンパク質標的を阻害する新たな治療剤の大きな必要性がいまだ残っている。
【００１１】
本明細書中に記載されるチアゾール誘導体は、タンパク質キナーゼの分化抑制を示すタンパク質キナーゼ阻害剤の新たなグループであり、その各々は、腫瘍進行の４つの分子機構の内の１つに関わり得る。
【００１２】
国際特許公開第ＷＯ０２／００６４９号、及び同第ＷＯ２００４／０５８７５２号において、タンパク質キナーゼ阻害剤としてチアゾール置換基を有するキナゾリン誘導体を請求する。
【００１３】
国際特許公開第ＷＯ２００４／００１０５９、同第ＷＯ０２／５００７１号、同第ＷＯ００６２７７８号、米国特許第ＵＳ６５９６７４６号、及び米国特許第ＵＳ６７２０３４７号において、タンパク質キナーゼ阻害剤としてアゾール誘導体を記載する。
【発明の開示】
【００１４】
本発明の記載
上記化合物は、チアゾール環系の置換基において、本発明と異なる。
【００１５】
本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2009515918.tif 000003
の化合物、あるいはその塩又はその生理機能性誘導体又はその立体異性体であって、
ここで、［前記式中、
Ｒ２は、チアゾール環の４又は５位で結合し、かつ水素、アルキル、ハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロアルコキシ又はアルキルアミノであり；
Ｒ１は、チアゾール環の４又は５位で結合し、及び以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2009515918.tif 000004
｛式中、
点線は、単結合又は二重結合を示し；
＊は、チアゾール環への連結点を示し；
ｎは、１、２又は３であり；
Ａは、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−、←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←ＮＲ１２ＮＲ１３Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１２ＯＣ（＝Ｏ）−、←ＯＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−、及び←ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択される２価連結基を示し、ここで前記←はＲ５との連結点を示す；
Ｒ５は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルであり；あるいは
ＡとＲ５は一緒になって、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシからなる群より選択される１〜３の置換基により独立して置換され得るイソインドール−１，３−ジオン−２−イル−環を形成し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、あるいは前記点線が二重結合を示す場合にはＲ７は存在せず；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり；あるいは
Ｒ８とＲ６は一緒になって、Ｎ、Ｏ又はＳから選択されるヘテロ原子をさらに含み得る飽和又は不飽和３〜８員単環を形成し、ここで、１又は複数の炭素原子は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＯＨ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ又はハロアルコキシから選択される１〜３の置換基により独立して置換され得；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ハロアルコキシ又はハロアルキルであり、あるいは前記点線が二重結合を示す場合にはＲ９は存在せず；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル又はシクロアルキルである。｝の１つの基を独立して示し；
Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＮＲ４、ＳＯ、及びＳＯ２からなる群より選択される２価連結基を独立して示し；
Ｒ４は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり；
Ｒ３は、芳香族炭素原子を介して１〜３の置換基Ｒ１８により独立して置換され得る以下の基：
【化３】
2009515918.tif 000005
｛式中、
＊は、Ｘへの連結点を示し；
Ｚは、Ｏ、ＮＲ１６又はＳであり；
Ｒ１４は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル又は−Ｅ１−Ｒ１９であり；
Ｒ１５は、水素又はアルキルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ１７は、水素、−Ｅ２−Ｒ１９であり；
Ｅ１は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−又は←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−のような２価連結基を示し、ここで前記←は、ピリジン−２−カルボン酸アミドにおける窒素原子との連結点を示す；
Ｅ２は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−のような２価連結基を示し、ここで前記←は、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンの窒素原子との連結点を示す；
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ又は−Ｅ３−Ｒ１９であり；
Ｅ３は、存在しないか又は−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１５）−、←Ｃ（＝Ｏ）−、←Ｃ（＝Ｓ）−、←Ｓ（＝Ｏ）−、←Ｓ（＝Ｏ）２−、←Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、←ＮＲ１６Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、又は←ＮＲ１６Ｓ（＝Ｏ）２−のような２価連結基を示し、ここで前記←は、Ｒ３残基の芳香族炭素原子との連結点を示す；
Ｒ１９は水素であるか又は以下の式（ＩＩＩ）：
【化４】
2009515918.tif 000006
（式中、
＃は、Ｅ１又はＥ２又はＥ３との連結点を示し；
Ｌは、存在しないか又はアルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、又はヘテロアリーレンからなる群より選択される２価連結基を示し、ここで１又は複数の（−ＣＨ２−）基が酸素又はＮＲ１５により置換され得、１又は複数の炭素原子が、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルからなる群より選択される１又は２の置換基により独立して置換され得る；
Ｘ１は、ＣＨ、Ｎ又はＯであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり、あるいはＸ１とＲ２０とＲ２１は一緒になって飽和又は不飽和３〜１０員単環又は２環を形成し、それはＮ，Ｏ，Ｓ，ＳＯ又はＳＯ２から選択されるヘテロ原子をさらに含み得、ここで１又は複数の炭素原子はＲ２２により独立して置換され得、及び各窒素原子はＲ２３により独立して置換され得る；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ２２は、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ホスホノオキシ又はホスホノオキシアルキルであり；
Ｒ２３は、水素、アルキル、−ＣＯ−ＣＨ２−ＯＨ又は−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ＰＯ（ＯＨ）２である。）を示す。｝の内の１つを独立して示す。］である、上記化合物、あるいは上記その塩又はその生理機能性誘導体又はその立体異性体に関する。
【００１６】
本発明において、特段の定めがなければ、アルキル基は直鎖又は分岐Ｃ１−Ｃ６−アルキルを示し、好ましくは１〜５炭素原子の直鎖又は分岐鎖であり；特段の定めがなければ、アルケニル基は直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ６−アルケニルを示し；及び特段の定めがなければ、アルキニル基は直鎖又は分岐Ｃ２−Ｃ６−アルキニルを示し、それらは１又は複数の置換基Ｒ’により置換され得る。
【００１７】
前記Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、及びＣ２−Ｃ６−アルキニル残基は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３)２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３)＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３)２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ５Ｈ１１、−Ｃ６Ｈ１３、−Ｃ（Ｒ’)３、−Ｃ２（Ｒ’)５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ’)３、−Ｃ３（Ｒ’)７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ’)３、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ=ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、
【００１８】
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３)２、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ(ＣＨ３)２、−Ｃ（ＣＨ３)２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３)＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)２、Ｃ（ＣＨ３)＝Ｃ（ＣＨ３)２、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、
【００１９】
−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（ＣＨ３)＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３)＝ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ（ＣＨ３)−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３)−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３)２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３)２、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３)２−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３)２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（ＣＨ３)３、−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３)３、−Ｃ４Ｈ８−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２Ｈ４−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３)２、−Ｃ４Ｈ８−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ３Ｈ６−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−Ｃ３Ｈ７、及び−Ｃ２Ｈ４−Ｃ≡Ｃ−Ｃ２Ｈ５からなる群より選択され得る。
【００２０】
できるだけ簡潔に定義づけるために、以下の記載において、「アルキル」は、アルキル、アルケニル、及びアルキニルを包含すると理解される。
【００２１】
Ｒ’は、Ｈ、−ＣＯ２Ｒ’’、−ＣＯＮＨＲ’’、−ＣＲ’’Ｏ、−ＳＯ２ＮＲ’’、−ＮＲ’’−ＣＯ−ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＮＲ’’−ＳＯ２−ハロアルキル、−ＮＲ’’−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＮＲ’’−ＣＯ−アルキル、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ、−ＯＨ，−ＳＨ、アルキルチオ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールアルキル又はヘテロアリールを独立して示す。
【００２２】
Ｒ’’は、Ｈ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はアミノアルキルを独立して示す。
【００２３】
シクロアルキレン基は、３〜８の炭素原子、好ましくは４〜８の炭素原子を含む２価の非芳香族環系を示し、ここで当該環における１又は複数の炭素原子はＥ基により置換され得、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ’’であり、Ｒ’’は上記に定義されたとおりである。
【００２４】
ヘテロシクリレン基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む２価の３〜８員複素環式非芳香族基を示し、ここで当該ヘテロシクリレン基は、他の非芳香族環と融合され得、１又は複数の置換基Ｒ’により置換される、ここで当該Ｒ’は上記定義されている。
【００２５】
アリーレン基は、５〜１５の炭素原子を有する２価の芳香族基を示し、１又は複数の置換基Ｒ’により置換され及び他の芳香環と融合され得る、ここでＲ’は上記に定義されたとおりである。
【００２６】
ヘテロアリーレン基は、２価の５−又は６−員複素環基を示し、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、他の芳香環と融合し得、１又は複数の置換基Ｒ’により置換され得る、ここでＲ’は上記に定義されたとおりである。
【００２７】
シクロアルキレン基は、３〜８の炭素原子、好ましくは４〜８の炭素原子を含む非芳香族環系を示し、ここで当該環における１又は複数の炭素原子はＥ基により置換され得、Ｅは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ又はＮＲ’’であり、Ｒ’’は上記に定義されたとおりである；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル残基は、−シクロ−Ｃ３Ｈ５、−シクロ−Ｃ４Ｈ７、−シクロ−Ｃ５Ｈ９、−シクロ−Ｃ６Ｈ１１、−シクロ−Ｃ７Ｈ１３、−シクロ−Ｃ８Ｈ１５、モルホリン−４−イル、ピペラジニル、及び１−アルキルピペラジン−４−イルからなる群より選択され得る。
【００２８】
アルコキシ基は、Ｏ−アルキル基を示し；アルキル基は上記に定義されたとおりであり；アルコキシ基は、好ましくはメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基又はペントキシ基である。
【００２９】
アルキルチオ基は、Ｓ−アルキル基を示し、当該アルキル基は上記に定義されたとおりである。
【００３０】
ハロアルキル基は、１〜５のハロゲン原子により置換されるアルキル基を示し、アルキル基は上記に定義されたとおりであり、当該ハロアルキル基は、好ましくは、−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ２（Ｒ１０）５、−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−Ｃ３（Ｒ１０）７又は−Ｃ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３であり、ここでＲ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０’’は、Ｆ、ＣｌはＢｒ又はＩ、好ましくはＦを示す。
【００３１】
ヒドロキシアルキル基は、ＨＯ−アルキル基を示し、当該アルキル基は上記に定義されたとおりである。
【００３２】
ハロアルコキシ基は、１〜５のハロゲン原子により置換されるアルコキシ基を示し、アルキル基は上記に定義されたとおりであり、当該ハロアルコキシ基は、好ましくは、−ＯＣ（Ｒ１０）３、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＯＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−ＯＣ２（Ｒ１０）５、−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｒ１０）３、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）２、−ＯＣＨ２−ＣＲ１０（Ｒ１０’）Ｒ１０’’、−ＯＣ３（Ｒ１０）７又は−ＯＣ２Ｈ４−Ｃ（Ｒ１０）３であり、ここでＲ１０、Ｒ１０’、Ｒ１０’’は、Ｆ、ＣｌはＢｒ又はＩ、好ましくはＦを示す。
【００３３】
ヒドロキシアルキルアミノ基は、（ＨＯ−アルキル）２−Ｎ−基又はＨＯ−アルキル−ＮＨ−基を示し、当該アルキル基は上記に定義されたとおりである。
【００３４】
アルキルアミノ基は、ＨＮ−アルキル基又はＮ−ジアルキル基を示し、当該アルキル基は上記に定義されたとおりである。
【００３５】
ハロゲン基は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００３６】
アリール基は、５〜１５の炭素原子を有する芳香族基を示し、１又は複数の置換基Ｒ’により置換され及び他の芳香環と融合され得る、ここでＲ’は上記に定義されたとおりである。当該アリール基は、好ましくはフェニル基、−ｏ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｍ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、−ｐ−Ｃ６Ｈ４−Ｒ’、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラセニル又は２−アントラセニルであり；ヘテロアリール基はＯ、Ｎ、Ｓのような少なくとも１つのヘテロ原子を含む５−又は６−員複素環基を示す。この複素環基は他の芳香族環と融合され得る。
【００３７】
例えば、この基は、チアジアゾール、チアゾル−２−イル、チアゾル−４−イル、チアゾル−５−イル、イソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル−５−イル、オキサゾル−２−イル、オキサゾル−４−イル、オキサゾル−５−イル、イソオキサゾル−３−イル、イソオキサゾル−４−イル、イソオキサゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，５−オキサジアゾル−３−イル、１，２，５−オキサジアゾル−４−イル、ｌ，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、
【００３８】
イソチアゾル−３−イル、イソチアゾル−４−イル、イソチアゾル−５−イル、ｌ，２，５−チアジアゾル−３−イル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、ｌ，２，５−チアジアゾル−４−イル、４−イミダゾリル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラニル、３−ピラニル、４−ピラニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル、ピリド−５−イル、ピリド−６−イル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１，２，３−トリアゾル−４−イル、１，２，３−トリアゾル−５−イル、１，２，４−トリアゾル−３−イル、１，２，４−トリアゾル−５−イル、１Ｈ−テトラゾル−２−イル、１Ｈ−テトラゾル−３−イル、テトラゾリル、アクリジル、フェナジニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、インドリジン、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル、１−イソインドリル、３−イソインドリル、
【００３９】
４−イソインドリル、５−イソインドリル、６−イソインドリル、７−イソインドリル、２−インドリニル、３−インドリニル、４−インドリニル、５−インドリニル、６−インドリニル、７−インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾフラザン、ベンゾチオフラザン、ベンゾトリアゾル−１−イル、ベンゾトリアゾル−４−イル、ベンゾトリアゾル−５−イル、ベンゾトリアゾル−６−イル、ベンゾトリアゾル−７−イル、ベンゾトリアジン、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、シンノリン、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、あるいはテトラヒドロイソキノリニル、プリン、フタラジン、プテリジン、チアテトラアザインデン、チアトリアザインデン、イソチアゾロピラジン、イソチアゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾロトリアジン、トリアゾロトリアジン、トリアゾロピリジン、トリアゾロピラジン、トリアゾロピリミジン又はトリアゾロピリダジン基である。この複素環基は、１又は複数の置換基Ｒ’により置換され得、当該Ｒ’は上記に定義されたとおりである。
【００４０】
ヘテロシクリル基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３〜８員複素環式非芳香族基を示し、ここで当該ヘテロシクリル基は、他の非芳香族環と融合され得、１又は複数の置換基Ｒ’により置換される、ここで当該Ｒ’は上記定義されている。
【００４１】
ホスホノオキシ基は、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２基又はその塩である。
【００４２】
ホスホノオキシアルキル基は、−アルキル−Ｏ−Ｐ−（＝Ｏ）（ＯＨ）２基又はその塩を示し、アルキルは上記に定義されたとおりである。
【００４３】
本発明は、医薬として許容される希釈剤又は担体と共に、遊離形態又は医薬として許容される塩及び生理機能性誘導体形態で、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００４４】
本明細書中に使用される用語「生理機能性誘導体」は、それ自体では医薬活性はないが生体内（すなわち、当該化合物が投与された患者の体内）で医薬活性形態に転換される化合物をいう。生理機能性誘導体の例は、本明細書中の以下に記載されるものの如きプロドラッグである。
【００４５】
本明細書中に記載される「プロドラッグ」は、それ自体では医薬活性ではないが、生体内（すなわち、当該化合物が投与された患者の体内）で医薬活性形態に転換される化合物をいう。本発明の化合物のプロドラッグは、生体内で対応する活性アルコール又は対応する活性酸に転換されるエステル；生体内で対応するアミンに転換される、又は生体内で代謝され対応する活性カルボニル誘導体（例えば、アルデヒド又はケトン）となるイミン；生体内でカルボキシル基を除去されて活性アミンとなる１−カルボキシ−アミン；生体内でホスファターゼにより脱リン酸化され活性アルコールとなるホスホリルオキシ化合物；並びに代謝され対応する活性アミン又は酸の各々となるアミドを非制限的に含む。
【００４６】
プロドラッグの定義について、例えば、Ｈａｎ  ＨＫ，Ａｍｉｄｏｎ  ＧＬ，Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．２０００；２（１）：ａｒｔｉｃｌｅ６．ＤＯＩ：１０．１２０８／ｐｓ０２０１０６を参照のこと。
【００４７】
本明細書中に使用される「立体異性体」は、Ｒ又はＳ配置となり得る、少なくとも１つの立体中心を有する化合物の異性体をいう。当該用語は、エナンチオマー、及びジアステレオ異性体を含む。複数の立体中心を有する化合物において、当該各々の立体中心は、その他と独立して、Ｒ又はＳ配置となり得ることが理解される。本明細書中に使用される用語「立体異性体」は、光学活性酸又は塩基を有する本明細書に記載される化合物の塩もいう。用語「立体異性体」は、シス／トランス又はＥ／Ｚ異性も意味する。特に、本発明の化合物の様々な置換体に存在する可能性のある二重結合は、Ｅ又はＺ配置である。これらの純粋又は不純な幾何異性体の単体又は混合物は、本発明の化合物の不可欠な部分を形成する。用語「立体異性体」は、分子内の１若しくは複数の対称軸、及び／又は対称中心の存在に由来し、並びに偏光光線の回転をもたらす、全ての異性体も単体又は混合物として含む。特に、純粋型又は混合物において、エナンチオマー、及びジアステレオマーを含む。
【００４８】
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の如き本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は、様々な方法を介して得られ得る。式（Ｉ）の化合物の合成としての１つの可能性は、式（Ｖ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＸは上記に定義されたとおりである）を式（ＶＩ）の化合物｛式中、Ｒ３は上記に定義されたとおりであり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＳ（＝Ｏ）２ＣＨ３の如き離脱基を含む｝と反応させるステップを含む。求核置換反応又はパラジウム触媒クロスカップリング反応のいずれかが、この反応ステップに適用され得る。もしＸ＝ＮＲ４ならば、Ｒ４は、Ｒ３の添加の前又は後に添加され得る。
【００５０】
【化５】
2009515918.tif 000007
【００５１】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のα−ブロモケトン又はα−ブロモアルデヒドを式（ＶＩＩＩ）のチオ尿素と反応させることにより合成され得る。
【化６】
2009515918.tif 000008
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記に定義されたとおりであり、ＸはＮＲ４である。
【００５２】
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより合成され得る。
【化７】
2009515918.tif 000009
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、上記に定義されたとおりであり、ＸはＮＲ４である。
【００５３】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えばＥｒｉｋｓら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３６，３２３９−３２４６又はＺｈｅｎｇら,Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，２２８７−２２９４に記載されるケトン又はアルデヒドの臭素化により合成され得る。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の合成における他の方法は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の求核試薬との反応を含む。
【化８】
2009515918.tif 000010
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、及びＸは、上記に定義されたとおりであり、ＬＧは、Ｃｌ又はＢｒの如き本分野において知られる離脱基を示し、そしてＮｕはＮＲ１２、Ｏ、ＯＮＲ１２、ＮＲ１２Ｏ、ＮＲ１２ＮＲ１３から選択される求核基を示す。
【００５５】
上記式、及び下記式において、特に式（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、及び（ＸＸ）において、置換基Ｒ８及びＲ９を有する炭素原子と置換基Ｒ６及びＲ７を有する炭素原子との結合は、単結合又は二重結合となり得る。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物の合成における他の方法は、式（ＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩ）の化合物との反応を含む。
【化９】
2009515918.tif 000011
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は上記のように定義され、Ｒ２４は、ヒドロキシ、アミノ、ＨＮＲ１２ＮＲ１３、又はＨＯＮＲ１３である。
【００５７】
一般式（Ｘ）の化合物は、本分野において知られる脱保護反応、及び活性化反応により、一般式（ＸＩＩ）の化合物から合成され得る。
【化１０】
2009515918.tif 000012
ここで、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、及びＸは上記のように定義され、ＰＧは、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載の保護基であり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩの如き本分野において知られる離脱基を示す。ある例示的な脱保護及び活性化ステップは、ＬｉＯＨとのエステル加水分解、及び得られた酸を塩化チオニルと反応させることによる酸塩化物への転換である。
【００５８】
式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）化合物の式（ＶＩ）の化合物との反応により合成され得る。
【化１１】
2009515918.tif 000013
ここで、ＰＧはＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａ、であり、Ｘは上記のように定義され、ＬＧは本分野において知られる離脱基を示す。
【００５９】
あるいは、式（ＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより合成され得る。
【化１２】
2009515918.tif 000014
ここで、ＰＧは保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａは上記に定義されたとおりであり、ＸはＮＲ４であり、そしてＬＧは離脱基を示す。
【００６０】
一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）の化合物と反応させることによっても入手され得る。
【化１３】
2009515918.tif 000015
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは上記に定義されたとおりであり、ＬＧは本分野において知られる離脱基を示す。求核置換反応又はパラジウム触媒クロスカップリング反応のいずれかが、この反応に適用され得る。もしＸ＝ＮＲ４ならば、Ｒ４はＲ３の添加の前又は後に添加され得る。
【００６１】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（式中、ＸはＮＨである）である。
【００６２】
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は前記チアゾール環の４位である）である。
【００６３】
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は前記チアゾール環の５位である）である。
【００６４】
本発明のより好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１は前記チアゾール環の４位であり、ＸはＮＨである）である。
【００６５】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩ）の化合物であり：
【化１４】
2009515918.tif 000016
ここで、Ｒ１は前記チアゾール環の５位であり、ＸはＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は上記に定義されたとおりである。
【００６６】
本発明の他の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は随意にＲ１８により置換されたキナゾリンであり、Ｒ１８は上記に定義されたとおりである）である。
【００６７】
本発明の他の好ましい態様は、以下の式（ＸＶＩＩＩ）： 
【化１５】
2009515918.tif 000017
の化合物であって、ここで、Ａ、Ｒ５、Ｒ１８、及びＲ１９は、上記に定義されたとおりである。
【００６８】
本発明の他の好ましい態様は、以下の式（ＸＩＸ）：
【化１６】
2009515918.tif 000018
の化合物であって、ここで、Ａ、Ｒ５、Ｒ１８、及びＲ１９は、上記に定義されたとおりである。
【００６９】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａが←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７０】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７１】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７２】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＩＸ）の化合物｛式中、Ａが←Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１２−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７３】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７４】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７５】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７６】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＩＸ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７７】
本発明の好ましい態様は、式（Ｉ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２及びＲ１３は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７８】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２及びＲ１３は上記に定義されたとおりである｝である。
【００７９】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２及びＲ１３は上記に定義されたとおりである｝である。
【００８０】
本発明の好ましい態様は、式（ＸＩＸ）の化合物｛式中、Ａが←ＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３−であり、←はＲ５との連結点を示し、Ｒ１２及びＲ１３は上記に定義されたとおりである｝である。
【００８１】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ５が、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシにより独立して置換され得るアリール又はヘテロアリール基である、上記化合物を提供する。
【００８２】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩ）の化合物であって、Ｒ５が、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシにより独立して置換され得るアリール又はヘテロアリール基である、上記化合物を提供する。
【００８３】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって、Ｒ５が、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシにより独立して置換され得るアリール又はヘテロアリール基である、上記化合物を提供する。
【００８４】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＩＸ）の化合物であって、Ｒ５が、１〜３のハロゲン、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＣＦ３、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキル、エチニル、アルコキシ、及びハロアルコキシにより独立して置換され得るアリール又はヘテロアリール基である、上記化合物を提供する。
【００８５】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、Ｒ１８がメトキシである式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００８６】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、Ｒ１８がメトキシである式（ＸＩＸ）の化合物を提供する。
【００８７】
他のさらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって、式中、Ｒ１８がメトキシであり、Ｒ１９が２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、（３−モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  ジオキシド）−エチル、３−チオモルホリン−４−イル−プロピル、３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−プロピル、及び３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−ジオキシド）−プロピルから選択される、上記化合物を提供する。
【００８８】
さらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＩＸ）の化合物であって、式中、Ｒ１８がメトキシであり、Ｒ１９が２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、（３−モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  ジオキシド）−エチル、３−チオモルホリン−４−イル−プロピル、３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−プロピル、及び３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−ジオキシド）−プロピルから選択される、上記化合物を提供する。
【００８９】
さらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物であって、式中、ＡがＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２又はＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１８がメトキシであり、Ｒ１９が２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、（３−モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  ジオキシド）−エチル、３−チオモルホリン−４−イル−プロピル、３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−プロピル、及び３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−ジオキシド）−プロピルから選択される、上記化合物を提供する。
【００９０】
さらにより好ましい態様において、本発明は、式（ＸＩＸ）の化合物であって、式中、ＡがＣ（＝Ｏ）ＮＲ１２又はＮＲ１２Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ１８がメトキシであり、Ｒ１９が２−モルホリン−４−イル−エチル、３−モルホリン−４−イル−プロピル、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル、３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル、２−ピロリジン−１−イル−エチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピル、２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−エチル、３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル、２−ジメチルアミノ−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、（３−モルホリン−４−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、（３−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−プロピル、［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）］−２−ヒドロキシ−プロピル、２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（３−ヒドロキシ−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−エチル、３−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン）−１−イル−プロピル、２−メトキシ−エチル、２−チオモルホリン−４−イル−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−エチル、２−（チオモルホリン−４−イル  ジオキシド）−エチル、３−チオモルホリン−４−イル−プロピル、３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−オキシド）−プロピル、及び３−（モルホリン−４−イル  Ｓ−ジオキシド）−プロピルから選択される、上記化合物を提供する。
【００９１】
本発明の式（Ｉ）の例示的な化合物は、以下の：
３−フルオロ−Ｎ−（２−｛２−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−チアゾル−５−イル｝−エチル）−ベンズアミド（１）；
Ｎ−（２−｛２−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−チアゾル−５−イル｝−エチル）−ベンズアミド（２）；
３−［２−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−チアゾル−５−イル］−プロピオン酸メチルエステル（３）；
３−［２−（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−チアゾル−５−イル］−プロピオン酸（４）；
Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−チアゾル−５−イル｝−プロピオンアミド（５）；
２−（２−｛２−［６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イルアミノ］−チアゾル−４−イル｝−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（６）；
３−（２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）プロパンアミド（７）；
３−（２−（６，７−ジメトキシキナゾリン−４−イルアミノ）チアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミド（８）；及び
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（２−（６−メトキシ−７−（３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−イルアミノ）チアゾル−５−イル）プロパンアミド（９）、
を非制限的に含む。
【００９２】
本発明の化合物は、無機酸又は有機酸あるいは無機塩基又は有機塩基との塩を形成し得る。医薬として許容される塩の例は、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、ヘプタン酸由来のエナンテート、ギ酸由来のギ酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、塩酸由来の塩化物、臭化水素酸由来の臭化物、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩、マロン酸由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸由来のナフタリン−２−スルホン酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、硫酸由来の硫酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩などの如き、非毒性無機又は有機塩を非制限的に含む。
【００９３】
ホスホノキシ−及びホスホノキシアルキル基の塩は、ナトリウム又はカリウムの如きアルカリ金属イオンと共に形成されるもの、カルシウム又はマグネシウムの如きアルカリ土類金属イオンと共に形成されるもの、あるいは亜鉛イオン又は本分野において知られる他のものと共に形成されるものとなり得る（例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｅｄ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，ＣＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｚｕｒｉｃｈ  ２００２を参照のこと）。
【００９４】
本発明の化合物のかかる塩は、無水物又は溶解和物となり得る。かかる塩は、当業者に知られ本分野において知られる方法により作製され得る。
【００９５】
医薬として許容されるとみなされないシュウ酸塩のような他の塩は、本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はプロドラッグ、あるいはその立体異性体の製造のための中間体として好適となり得る。
【００９６】
本発明の化合物、及びそれとともに製剤される薬剤は、細胞増殖性疾患を治療、緩和、及び／又は予防するために、免疫性疾患及び症状（例として、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、自己免疫疾患など）の治療又は予防のために、一般的に有用である。
【００９７】
本発明の化合物は、全ての型の固形腫瘍、白血病、及びリンパ腫の如き悪性細胞増殖により引き起こされる疾患を治療、緩和、及び／又は予防するために特に有用である。それ故、本発明の化合物及びそれと共に製剤される薬剤は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟、及び細胞死を調整するために、あるいは、糖、脂質又はタンパク質代謝作用における変化の如き代謝作用における組織的変化を導くために一般的に有用である。それらは、例えば毒剤、放射線、免疫療法、増殖欠陥、栄養失調、吸収不良、免疫調節異常、貧血などにより引き起こされるような細胞の減少又は破壊後の血球増殖及び発生（前造血効果）を含む、細胞世代形成を支持するためにも、あるいは組織産生及び分解の治療的制御、並びに細胞及び組織の維持及び血球恒常性の治療的制御を提供するためにも使用され得る。
【００９８】
これらの疾患及び症状は、血液学に関する腫瘍（例えば、白血病、骨髄腫）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫)、あるいは固形腫瘍（例えば、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膀胱癌、肺癌、食道癌、胃癌、結腸直腸癌、泌尿生殖器癌、胃腸の癌、皮膚癌、すい臓癌、脳腫瘍、子宮癌、結腸癌、頭部及び頸部癌、子宮頸癌及び卵巣癌、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神経こう腫、基底細胞及び扁平上皮細胞の癌腫、カポジ肉腫及び骨肉腫の如き肉腫）の如き癌を非制限的に含む。
【００９９】
本発明の他の態様は、特に、１又は複数のキナーゼ及び／又はホスファターゼの阻害により治療、緩和又は予防される疾患を治療、緩和及び／又は予防するための医薬組成物の製造のための、新たな医薬活性剤としてのチアゾール誘導体に関する。
【０１００】
本発明の他のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）、式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩＩ）、及び（ＸＩＸ）の化合物は、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ａｕｒｏｒａ−Ｂ、ＥＧＦ−Ｒ、ＥＲＢＢ２、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＩＧＦ１−Ｒ、ＶＥＧＦ−Ｒ１、ＶＥＧＦ−Ｒ２、ＶＥＧＦ−Ｒ３、ＥＰＨＢ４、ＴＩＥ２、ＦＡＫ、ＳＲＣ、ｃ−ＫＩＴ、ＴＲＫ−Ａ、ＴＲＫ−Ｂ、及びＲＥＴの如き１又は複数のキナーゼの阻害により、疾患を治療及び／又は予防するために使用され得る。
【０１０１】
本発明の化合物、あるいはその医薬として許容される塩又はその生理機能性誘導体又はその立体異性体は、所望するならば好適なアジュバント及び添加剤と共に、ケラチノサイト、及び／又はＴ細胞の過剰増殖により特徴付けられる疾患の治療又は予防のための薬剤の製造に使用され得る、当該疾患は、特に炎症性疾患及び免疫障害であり、好ましくは、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血（ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ貧血）（貧血ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、悪性貧血（ｐｅｒｎｉｃｉｏｓａ貧血）（貧血ｐｅｒｎｉｃｉｏｓａ）、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、変形性関節症、関節リウマチ、アスペルギオゲネッセ（ａｓｐｅｒｍｉｏｇｅｎｅｓｅ）、気管支喘息、自己免疫喘息、自己免疫溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性大腸炎、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎（ｃｈｏｒｉｏｉｄｉｔｉｓ）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インシュリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インシュリン依存性糖尿病、自己免疫性脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、自己免疫腸疾患症候群、ライ性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ性熱、糸球体腎炎、グッドバスチャー症候群、グレーブス病、ハマン−リッチ病、橋本病、橋本甲状腺炎、突発性難聴、感覚神経性難聴、慢性肝炎、ホジキン病、ヘモグロビン尿発作、性腺機能低下症、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡、悪性リンパ肉芽腫、伝染性単核球症、重症筋無力症、トラバース脊髄炎、原発性特発粘液水腫、ネフロパシー、交感神経性眼炎、精巣肉芽腫、すい臓炎、免疫性水疱性疾患、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、慢性多発性関節炎プライマリア（ｐｒｉｍａｒｉａ）、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、ケルヴァン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、強皮症、多発性硬化症、播種状硬化症、後天性脾性萎縮症、抗精子抗体に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少症、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ、ＳＣＩＤ、及びシェーグレン症候群の如きエプスタイン−バーウイルス関連疾患、ウイルス（ＡＩＤＳ又はＥＢＶ）関連Ｂ細胞リンパ腫、リーシュマニア属の如き寄生虫病、並びに同種移植後のウイルス感染、ＡＩＤＳ、癌、慢性活性肝炎糖尿病、毒性チョック（ｃｈｏｃｋ）症候群、及び食中毒の如き免疫抑制された疾患状態からなる群より選択される。
【０１０２】
好ましい態様において、本発明の化合物、あるいはその医薬として許容される塩又は生理機能性誘導体又は立体異性体は、もし所望ならば好適なアジュバント及び添加剤と共に、結腸直腸癌、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、すい臓癌、甲状腺癌、食道腫瘍、前立腺癌、肺癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）からなる群より選択される疾患の治療又は予防のための薬剤の製剤のために使用され得る。
【０１０３】
本発明における「治療」は、疾患の完全な又は部分的な治療、疾患の予防、あるいは疾患の緩和、あるいは所与の疾患の進行の停止を意味することを意図する。
【０１０４】
本発明の化合物は、ヒト及び動物における原虫侵入により引き起こされる疾患を治療するために、さらに使用され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、ウイルス感染のために、さらに使用され得る。
【０１０６】
さらに、本発明は、治療有効量の本発明の化合物、あるいはその塩又はそのプロドラッグ又はその立体異性体の投与を含む、疾患の治療又は予防方法に関する。
【０１０７】
本発明の化合物、及びその医薬として許容される塩又は誘導体は、それ自体治療剤として、互いとの混合物として、あるいは腸内又は非経口の使用を可能とし活性構造として式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物又はその塩の有効量を習慣的な医薬として無害の賦形剤に加えて含む製剤形態において、動物、好ましくは哺乳類、及び特にヒトに投与され得る。
【０１０８】
本発明の式（Ｉ）の化合物を含む薬剤の製造、及びその使用は、よく知られた医薬方法に従って実施され得る。
【０１０９】
治療における使用のための本発明の化合物は、原料化学化合物形態で投与され得るが、場合により１又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の慣習的な医薬的補助剤と一緒に医薬組成物において生理学的に許容される塩の形態で、その活性成分を導入することが好ましい。かかる化合物の塩は、無水物又は溶媒和物となり得る。
【０１１０】
好ましい態様において、本発明は、１又は複数の医薬として許容されるその担体、並びに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に、本発明の化合物、あるいはその塩又はそのプロドラッグ又はその立体異性体を含む薬剤を提供する。担体は、製剤の他の成分と互換性があり、その受容者に対して有害ではないという意味で「許容」されなければならない。
【０１１１】
本発明の薬剤は、経口投与、直腸投与、気管支投与、経鼻投与、局所性投与、口腔投与、舌下投与、経皮投与、膣内投与又は非経口的投与（皮膚適用、皮下適用、筋肉内、腹腔内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射又は注入を含む）に好適なもの、あるいは粉末投与及び液体エアロゾル投与を含む、吸入若しくは吹入による、又は持続放出系による投与に好適な形態のものとなり得る。持続放出系の好適な例は、本発明の化合物を含む固形疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、そのマトリクスは、フィルム又はマイクロカプセルの如き造形品形態となり得る。
【０１１２】
式（Ｉ）の化合物から薬剤を製造するために、医薬として許容される担体は、固体又は液体のいずれかとなり得る。固形製剤は、粉末、タブレット、錠剤、カプセル、カシェ剤、坐薬、及び分散性下流を含む。固形担体は、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、タブレット崩壊剤又は封入材料として作用する１又は複数の物質となり得る。
【０１１３】
粉末剤において、担体は、細かく分けられた活性成分との混合物中にある細かく分けられた固体である。タブレットにおいて、活性成分は、好適な比で、必要な結合能力を有する担体と混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、低融点ろう、ココアバターなどである。
【０１１４】
本明細書中の用語「製剤」は、カプセルを提供する担体としての封入材料と一緒の活性化合物の製剤を含むことを意図する、ここで当該カプセルにおいて、活性成分は複数担体と共に又は複数担体なしで担体により囲まれ、それ故担体と関連する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤が含まれる。タブレット、粉末、カプセル、錠剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に好適な固形形態として使用され得る。
【０１１５】
坐薬を作製するために、脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物の如き低融点ろうは、最初に融解され、そして撹拌することによりその中に活性成分が均一に分散される。次いで、溶解された均質の混合物が便利な大きさのモールドに注がれ、冷やされ、それにより固められる。膣内投与のために好適な組成物は、本分野において好適であると知られる担体の如き活性原料を追加的に含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレーとして存在し得る。液体製剤は、溶液、懸濁液、及び乳濁液、例えば、水又は水−プロピレングリコール溶液を含む。例えば、非経口的注入液体製剤は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液として配合され得る。
【０１１６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、静脈内注射又は連続注入の如き注射）のために配合され、アンプル剤、プレ充填シリンジ、少量注入、あるいは添加された防腐剤を有する複数剤容器における単位剤形で存在し得る。当該組成物は、油性又は水性媒体中で懸濁液、溶液又は乳液としてかかる剤形をとり得、懸濁剤、安定剤、及び／又は分散剤の如き剤形を含み得る。あるいは、活性成分は、滅菌固体の無菌単離により又は溶液からの凍結乾燥により入手される粉末状形態となり得、使用前に滅菌水、発熱物質のない水の如き好適な媒体と共に構成される。
【０１１７】
経口使用のために好適な水溶液は、前記活性成分を水に溶解させ、所望の好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することにより作製される。経口使用に好適な水性懸濁液は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの如き粘性材料を伴った水又は他のよく知られた懸濁化剤中に、細かく分けられた活性成分を分散させることにより作製され得る。
【０１１８】
使用の直前に経口投与のための液体製剤に転換されることを意図する固形製剤も含まれる。かかる液体形態は、溶液、懸濁液、及び乳液を含む。これらの製剤は、前記活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０１１９】
本発明の特に好ましい態様において、前記薬剤は局在的に適用される。これは副作用を低減し、影響を受ける領域への必要な治療を限定する。
【０１２０】
好ましくは、前記薬剤は、軟膏、ゲル、こう薬、乳液、ローション、起泡体、混合された相又は両親媒性のエマルション系（油／水−水／油混合相）のクリーム、リポソーム、Ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ（登録商標）、ペースト又は粉末形態において作製される。
【０１２１】
例えば、軟膏、及びクリームは、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤の添加を有する水性又は油性基剤と一緒に配合され得る。ローションは、水性又は油性基剤と共に配合され得、一般的に、１又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤又は着色剤も含むだろう。
【０１２２】
口内の局所性投与に好適な組成物は、通常スクロース及びアカシア又はトラガカントである風味のあるベース中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアの如き不活性ベース中に活性成分を含むトローチ剤；並びに好適な液体担体中に活性成分を含むうがい薬を含む。
【０１２３】
溶液又は懸濁液は、例えば点滴器、ピペット又はスプレーを使用する慣習的な方法により鼻腔に直接的に適用される。組成物は、単回投与又は複数回投与の形態で提供され得る。点滴又はピペットの後者の場合、好適な所定の量の溶液又は懸濁液を投与される患者により達成され得る。スプレーの場合、例えば計測噴霧スプレーポンプ手段により達成される。
【０１２４】
気道への投与は、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン又はジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガスの如きクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）の如き好適な高圧ガスを有する加圧パック中に活性成分を提供するエアロゾル製剤によっても達成され得る。当該エアロゾルは、便利なことに、レシチンの如き界面活性剤も含む。当該薬の用量は、計量されたバルブの条件により制御され得る。
【０１２５】
あるいは、前記活性成分は、乾燥粉末の形態において提供され得る、例えば、ラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの如きでんぷん誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）の如き好適な粉末ベースの化合物の粉末混合物である。都合のいいことに、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するだろう。当該粉末組成物は、単位剤形態で存在する、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、あるいはそこから当該粉末が吸入器により投与されるブリスターパックの如き形態で存在する。
【０１２６】
鼻腔内組成物を含む、気道への投与を意図する組成物において、化合物は、通常、例えば約５ミクロン又はそれ以下の小さな粒子サイズとなるだろう。かかる粒子の大きさは、本分野において知られた方法、例えば微粉化により入手され得る。
【０１２７】
所望のとき、前記活性成分の持続放出を与えるために採用された組成物が使用され得る。
【０１２８】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形態である。かかる形態において、当該製剤は、適量の活性成分を含む単位剤形にさらに分割される。当該単位剤形は、パッケージングされた製剤となり得、当該パッケージは当該製剤の分離量を含み、例えばパッケージされたタブレット、カプセル、及びバイアル又はアンプル剤中の粉末である。さらに、当該単位用量剤形は、それ自体で、カプセル、タブレット、カシェ剤又はトローチとなり得、あるいは、パッケージ剤形におけるこれらのいずれかの好適な数となり得る。経口投与のためのタブレット又はカプセル、並びに静脈内投与及び持続注入のための液体は、好ましい組成物である。
【０１２９】
製剤及び投与に関するさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）の最新版に見られる。
【０１３０】
医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の複数又はそれらの薬理学的に許容される塩、さらに他の治療活性物質も含む。
【０１３１】
それ故、本発明の化合物は、１つの化合物のみの形態で又は他の活性化合物、例えば上記疾患の治療のために既に知られている薬剤との併用で使用され得る、それにより、後者の場合、有効な追加、増強効果が注目される。
【０１３２】
それ故、本発明の化合物は、放射線治療との併用で又は放射線治療及び上記疾患の治療のために既に知られた他の活性化合物との併用で使用され得る、それにより、有効な追加、増強効果が注目される。
【０１３３】
医薬製剤を作製するために、医薬として不活性の無機又は有機賦形剤が使用され得る。錠剤、タブレット、コーティングされたタブレット、及び硬ゼラチンカプセルを作製するために、例えば、ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、滑石、ステアリン酸又はその塩などが使用され得る。軟ゼラチンカプセル及び坐薬のための賦形剤は、例えば、脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。溶液及びシロップの作製のための好適な賦形剤は、例えば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオールなどである。注入溶液の作製のための好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
【０１３４】
用量は、広範囲内で変化し得、各々の場合の個々の症状に適合される。上記使用のために、好適な用量は、投与形式、特に、治療される特定の症状、及び所望の効果に依存して変化するだろう。しかしながら、一般的に、約１〜１００ｍｇ／動物のｋｇ体重、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で満足のいく結果が得られる。より大きな動物、例えばヒトのための用量は、約１０ｍｇ〜３ｇ／日のオーダーであり、１日２〜４回の分割量で又は持続放出形態で、都合よくは一回で投与される。
【０１３５】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を例証するために含まれる。下記の技術を示す実施例において開示された技術は本発明の実施において有用に機能するように発明者により発見され、それ故、その実施のための好ましい態様を考慮し得ることは、当業者により理解されるべきである。しかしながら、当業者は、本発明の開示に照らして、開示された本発明の特定の態様において、本発明の本質と特許請求の範囲に示された範囲を逸脱することなく、多くの変化を行うことが可能であることを理解するだろう。
【０１３６】
省略形：ｍｉｎ、分；ｈ、時間；ｒ．ｔ．、室温；Ｒｔ、保持時間；Ψ、偽；ｓ、一重；ｔ、３重；ｑｕｉｎｔ、５重；ｂｒ．、広範な；Ｊ、結合定数；ｐＴＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー；ＤＭＡ、４−ジメチルアミノピリジン
【０１３７】
分析ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  アルミニウム板、シリカゲル６０Ｆ２５４
【０１３８】
分取ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ  ＰＬＣ板、シリカゲル６０Ｆ２５４、０．５ｍｍ、１．０ｍｍ又は２．０ｍｍ
【０１３９】
フラッシュクロマトグラフィー：Ａｃｒｏｓシリカゲル６０Ａ、０．０３５−０．０７０ｍｍ。Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｐｅｒｓｏｎａｌ又はＦｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＩＩ、Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ＵＫ。
【０１４０】
ＮＭＲスペクトル：Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００ＭＨｚ。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを３００ＭＨｚで記録した；濃度、１〜５ｍｇ／ｍＬ；温度、３０５Ｋ。７５．５ＭＨｚでの１３Ｃ  ＮＭＲスペクトル；濃度、５〜２０ｍｇ／ｍＬ；温度、３０５Ｋ。残留溶媒ピークを、内部標準（ＤＭＳＯ−ｄ６：δＨ２．４９，δＣ３９．５；ＣＤＣｌ３：δＨ７．２４，δＣ７７．０；ＣＤ３ＯＤ：δＨ３．３０，δＣ４９．０）として使用した。あるいは、ＴＭＳを、標準として使用した（ＴＭＳで示す）。
【０１４１】
分析的ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ２７００オートサンプラー。２×Ｗａｔｅｒｓ６００マルチ溶媒デリバリーシステム、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラー。５０μＬのサンプルループ。カラム，Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｓｐｅｅｄ  ＲＯＤ  ＲＰｌ８ｅ（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、５０×４．６ｍｍ，２μｍの前置フィルター付（Ｍｅｒｃｋ）。溶離剤Ａ，Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ；溶離剤Ｂ，ＭｅＣＮ。勾配，４分間内に２％Ｂ〜１００％Ｂ，次いで０．９０分間アイソクラチック，次いで０．１５分間内に２％Ｂに戻り，次いで０．５０分間アイソクラチック；流速，３ｍＬ／分。電気スプレー源付Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＺ単一四極質量分析計。ＭＳ方法，ＭＳ８分間ＰＭ−８０−８００−２０Ｖ；陽／陰イオンモードスキャニング，ｍ／ｚ  １秒あたり８０−８００又は８０−９００；キャピラリー，３．５ｋＶ；コーン電圧，２０Ｖ；乗算電圧，４００Ｖ；プローブ及び脱溶媒和気体温度，各々１２０℃及び３５０℃。Ｗａｔｅｒｓ２４８７Ｄｕａｌλ吸光度検出器，２５４ｎｍに設定。ソフトウェア，Ｗａｔｅｒｓ  Ｍａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０。
【０１４２】
分取ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ２７００オートサンプラー、分取ポンプヘッド付Ｗａｔｅｒｓ６００マルチ溶媒デリバリーシステム、Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラー、５０００μＬサンプルループ。カラム希釈：分析的ポンプヘッド付Ｗａｔｅｒｓ６００マルチ溶媒デリバリーシステム；Ｗａｔｅｒｓ６００コントローラー；溶媒，ＭｅＣＮ−ＭｅＯＨ８０：２０（ｖ／ｖ）；流速，０．２０又は１ｍＬ／分。カラム，Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８ガードカートリッジ７μｍ，１９×１０ｍｍ付のＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８，７μｍ，１９×１５０ｍｍを流速２０ｍＬ／分で使用した。溶離剤Ａ、０．１％（ｖ／ｖ）ＨＣＯ２Ｈ含有Ｈ２Ｏ又は０．１％（ｖ／ｖ）ＮＥｔ３含有Ｈ２Ｏ；溶離剤Ｂ、ＭｅＣＮ。異なる直線の傾き、各々サンプルに対して適合させる。注入量，０．５ｍＬ〜５ｍＬ、サンプルに依存する。構成溶媒，ＭｅＯＨ−ＭｅＣＮ−Ｈ２０−ＨＣＯ２Ｈ  ８０：１５：４．９５：０．０５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）。構成ポンプ，Ｗａｔｅｒｓ試薬マネージャー，流速０．５ｍＬ／分。電気スプレー源付きＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ単一四重極質量分析計。陽又は陰イオンモードスキャニング  ｍ／ｚ  １秒あたり１０５〜９５０；キャピラリー，４ｋＶ；コーン電圧，２０Ｖ；乗算電圧，６００Ｖ；プローブ及び脱溶媒和ガス温度，各々１２０℃と２５０℃。質量トリガーフラクションコレクション付きＷａｔｅｒｓ画分コレクターＩＩ。Ｗａｔｅｒｓ２４８７Ｄｕａｌλ吸光度検出器、２５４ｎｍに設定。ソフトウェア，ＷａｔｅｒｓＭａｓｓｌｙｎｘ  Ｖ４．０。
【実施例】
【０１４３】
実施例１
アルキルアミノ側鎖を有する４−クロロキナゾリンの合成
ステップ１  ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中のメチルバニラート又はメチルイソバニラート（７．２９ｇ、４０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８．２９ｇ、６０ｍｍｏｌ）、及び臭化ベンジル（５．２６ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を、１００℃まで３時間加熱した。室温まで冷却した後、水を加えて、生成物を酢酸エチルで数回抽出した。その混合有機相を、水及びブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去して、メチル４−ベンジルオキシ−３−メトキシベンゾアート又はメチル３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾアートを各々産出し、それらを更なる精製なしに使用した。
【０１４４】
ステップ２  ステップ１の粗物質（４０．０ｍｍｏｌ）を、各々、メチル４−ベンジルオキシ−５−メトキシ−２−ニトロベンゾアート又はメチル５−ベンジルオキシ−４−メトキシ−２−ニトロベンゾアートに転換させた、収率９１〜９４％、米国特許第０２／００２６０５２Ａ１、第５１頁、参考実施例１５を参照のこと。
【０１４５】
ステップ３  アルゴンで満たされた１ＬのＳｃｈｌｅｎｋフラスコの中に、ステップ２の生成物（３６．６ｍｍｏｌ）とパラジウム木炭（１．１７ｇ、１０％Ｐｄ、１．１ｍｍｏｌＰｄ）を混合させテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）を添加した。アルゴンを水素に置き換え（１ｂａｒ）、その混合物を、反応が完全となるまで、室温でしっかりと撹拌した。セライトパッドを介するろ過によりパラジウムを分離し、溶媒を除去して、メチル２−アミノ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾアート又はメチル２−アミノ−５−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾアートを、各々、定量的に得た、そして更なる精製なしで再度使用した。
【０１４６】
ステップ４  ホルムアミド（２９ｍＬ）、ギ酸アンミニウム（３．４１ｇ、５４ｍｍｏｌ）、及びステップ３の粗材料（３６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、１４０℃まで加熱した。室温まで冷却後、水（７５ｍＬ）を添加した。１時間撹拌後、沈殿した７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３，４，−ジヒドロキナゾリン−４−オン又は６−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、各々、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥した（７６〜８５％）。
【０１４７】
ステップ５  ステップ４の生成物（３０．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２１．５ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）、及びピリジン（４．９ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間、１００℃まで加熱した。室温まで冷却後、氷水（２００ｍＬ）を添加し、そしてその混合物を、１時間、激しく撹拌した。沈殿した７−アセトキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン又は６−アセトキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンを、各々、ろ過し、水で洗浄し、乾燥した（９３〜９６％）。
【０１４８】
ステップ６  ８５℃で１．５時間、塩化チオニル（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．３ｍＬ）と反応させることにより、ステップ５の生成物（８．５４ｍｍｏｌ）を各々４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン又は４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンに転換した（５８〜９５％）。余分な塩化チオニルを蒸留により除去した。微量の塩化チオニルをトルエンによるアセオトロピック（ａｃｅｏｔｒｏｐｉｃ）蒸留（２回）により除去した。あるいは、ステップ５の生成物を、ＰＯＣｌ３とＰＣｌ５の混合物と反応させることにより、塩化物に転換させ得る。０℃から室温で、ジオキサン／水（１００ｍＬ／２０ｍＬ）において水酸化アンモニウム（５ｍＬ、２８−３０ｗｔ％）との加水分解により、アセチル基を除去した。
【０１４９】
ステップ７  一般的手順１
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（０．４７８ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を、室温で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のステップ６の生成物（１．６６ｍｍｏｌ）、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オル（下記合成、０．２７６ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．５４４ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）の混合物に、一部ずつ添加した。もし必要ならば、さらにアルコールを添加した。２時間の撹拌後、その溶液を１０ｍＬに濃縮し、シリカ上に載せ、そしてクロマトグラフにかけ（勾配、ジクロロメタンに対するジクロロメタン：メタノール＝３：２）、所望のエーテルを得た（〜７３％）。
【０１５０】
実施例２
４−クロロ−６−メトキシ−７−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−キナゾリンの合成
その化合物を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンから、一般的手順１に従って合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］
【０１５１】
実施例３
４−クロロ−７−メトキシ−６−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロポキシ］キナゾリンの合成
その化合物を、４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリンから、一般的手順１に従って合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］
【０１５２】
実施例４
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−ピロリドン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリンの合成
その化合物を、４−クロロ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンから、一般的手順１に従って合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］
【０１５３】
一般的手順２（Ｓｗｅｒｎ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）ＧＰ２
塩化オキサリル（４．８０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を、ジクロロメタン（６０ｍＬ）に、不活性雰囲気において溶解させた。ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（５．９１ｇ、７５．６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を、−７８℃で、滴下で添加した。その温度を１５分間内に−５０℃に達するようにした。アルコール（２５．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を、−７８℃で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の溶液として添加した。温度を１５〜４５分間以内に−５０℃に達するようにした。−７８℃に冷却した後、トリエチルアミン（１７．９ｇ、１７７ｍｍｏｌ、７．０ｅｑ．）を添加した。ドライアイスアセトン槽を氷槽に置き換えた。その反応混合物を約１時間、０℃で保持した。この反応を、水（８０ｍＬ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）の添加を通じて急冷した。相を分離し、有機相を水で洗浄し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空下で除去した。そのアルデヒドを更なる精製なしに使用した。
【０１５４】
一般的手順３（ローゼンムント還元）ＧＰ３
前記酸塩化物（１．０ｅｑ．）及び２，６−ルチジン（１．１ｅｑ．）を、不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ中に溶解した。木炭上のＰｄ（１０％Ｐｄ、０．２ｅｑ．）を一部ずつ添加した。不活性雰囲気を、Ｈ２雰囲気に置換した。１５時間後、反応混合物を、セライトパッド（１．５ｃｍ）を介してろ過した。ＴＨＦを真空下で還元した。残留物を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）とＨＣｌ（１Ｍ、１５０ｍＬ）に区別した。相を分離し、有機層を１ＭのＨＣｌ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶媒を真空中で除去した。その後、アルデヒドをさらなる精製なしで使用した。
【０１５５】
一般的手順４（臭素化）ＧＰ４
前記粗アルデヒド又はケトン（６０．７ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中（１００ｍＬ）に溶解した。クロロホルム（５０ｍＬ）中の臭素（６０．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を不活性雰囲気中で添加した。４〜１５時間後、反応を、水（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（３００ｍＬ）の添加により急冷し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液の添加により中和した。層に分離した。その有機層を１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。ろ過後、溶媒を真空内で除去した。その後、臭化物をさらなる精製なしで使用した。
【０１５６】
一般的手順５（チアゾル合成）ＧＰ５
前記粗臭化物（４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール、エタノール又はイソプロパノール（８０ｍｌ）中に溶解させた。チオ尿素（４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を不活性雰囲気中で添加した。反応物を、１０〜１５時間、６０〜８０℃で撹拌し、その後、水（２００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）の添加により急冷した。生成物をジクロロメタン（４×１８０ｍＬ）で抽出した。混合された有機相を１ＭのＨＣｌ（４×１２５ｍＬ）で抽出した。水層を、混合し、固体ＮａＯＨ及びＮａＨＣＯ３で中和した。生成物をジクロロメタン（４×２００ｍＬ）で抽出した。混合された有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空内で除去し、生成物をオイルポンプで乾燥させた。
【０１５７】
実施例５
Ｎ−［２−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミドの合成
ＧＰ２、ＧＰ４、及びＧＰ５に従って、３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンズアミドからＮ−［２−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−エチル］−３−フルオロ−ベンズアミドを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］
【０１５８】
実施例６
Ｎ−[２−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−エチル］−ベンズアミドの合成
ＧＰ２、ＧＰ４、及びＧＰ５に従って、Ｎ−（４−ヒドロキシ−ブチル）−ベンズアミドからＮ−［２−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−エチル］−ベンズアミドを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ＋Ｈ］
【０１５９】
実施例７
３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルの合成
ＧＰ３、ＧＰ４、及びＧＰ５に従って、４−クロロカルボニル−酪酸メチルエステルから３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］
【０１６０】
実施例８
３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミドの合成
２−アミノ官能基のＢｏｃ保護、続いてＬｉＯＨでのエステル加水分解、３−フルオロアニリンとのペプチドカップリング、そしてＢｏｃ脱保護により、３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルから３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−Ｎ−（３−フルオロ−フェニル）−プロピオンアミドを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］
【０１６１】
実施例９
３−（２−アミノチアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドの合成
２−アミノ官能基のＢｏｃ保護、続いてＬｉＯＨでのエステル加水分解、４−フルオロアニリンとのペプチドカップリング、そしてＢｏｃ脱保護により、３−（２−アミノ−チアゾル−５−イル）−プロピオン酸メチルエステルから３−（２−アミノチアゾル−５−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）プロパンアミドを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］
【０１６２】
実施例１０
２−［２−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−エチル］−イソインドール−ｌ，３−ジオンの合成
ＧＰ４及びＧＰ５に従って、２−（３−オキソ−ブチル）−イソインドール−１，３−ジオンから２−［２−（２−アミノ−チアゾル−４−イル）−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを合成した。ＬＣ／ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］
【０１６３】
スクリーニング化合物の合成
一般的手順６（Ｐｄ触媒アミノ化）
Ｓｃｈｌｅｎｋフラスコ中、アルゴン雰囲気下、微細に砕かれた水のないリン酸カリウム（１．１ｅｑｕｉｖ．）を、適切な２−アミノチアゾール（０．２ｍｍｏｌ）及び適切な４−クロロキナゾリン（０．２ｍｍｏｌ）の混合物、その後乾燥ジオキサン（１ｍＬ）に添加した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キサントホス、１２μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４μｍｏｌ，Ｐｄの４ｍｏｌ−％）の添加後、フラスコを密封し、撹拌しながら１００℃まで一晩加熱した。混合物を室温まで冷まし、そしてろ過し、クロマトグラフィーにより生成物を得た。
【０１６４】
一般的手順７（ペプチドカップリングＨＢＴＵ）
酸（０．５５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解させた。ＨＢＴＵ（０．５５ｍｍｏｌ）、アミン（０．５５ｍｍｏｌ）、及び塩基トリエチルアミン（１．５ｅｑ．，０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温又は８０℃で完了まで撹拌した。
【０１６５】
上記記載の方法を使用することにより、表１に示された化合物を作製した。
【０１６６】
【表１】
2009515918.tif 000019
【表２】
2009515918.tif 000020
【表３】
2009515918.tif 000021
【表４】
2009515918.tif 000022
【０１６７】
キナーゼ阻害アッセイ
材料と方法
生体外タンパク質キナーゼアッセイ
前記チアゾール誘導体の効果を、生体外タンパク質キナーゼアッセイにおける組換え型ヒトタンパク質キナーゼに関して試験した。
【０１６８】
前記タンパク質キナーゼを、バキュロウイルス発現系により、ヒト組換えＧＳＴ融合タンパク質として又はＨｉｓタグを付けたタンパク質として、Ｓｆ９昆虫細胞において発現させた。
【０１６９】
タンパク質又はペプチド基質への３３Ｐリン酸塩の取り込みを測定することによる放射性同位体タンパク質キナーゼアッセイでキナーゼ活性を測定した。当該アッセイをＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（登録商標）マイクロタイターシンチレーションプレート上で実施し、３３Ｐリン酸塩の取り込みをマイクロプレートシンチレーションカウンターで測定した。
【０１７０】
細胞受容体チロシンキナーゼアッセイ
チアゾール誘導体の効果を、様々な細胞系における異なる受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害を測定することにより試験した、ここで当該細胞系は以下の増殖因子受容体：ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＴＩＥ２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＥＰＨＢ４、及びＶＥＧＦ−Ｒ２を発現する。受容体自己リン酸化を各受容体に特異的なリガンドにより誘導させた。
【０１７１】
細胞の刺激は、阻害剤なしの対照細胞（高対照）において最大自己リン酸化をもたらした。試験化合物を刺激前に細胞に適用した。標準的溶解バッファーを使用して細胞を溶解させ、正確なリンタンパク質レベルを保った。ＲＴＫ−リン酸化反応を、受容体特異的捕捉抗体及びホスホチロシン抗体を使用して、サンドイッチＥＬＩＳＡを介して定量した。
【０１７２】
高対照条件下のリン酸化レベルと比較された相対的阻害を基にしたシグモイド阻害剤曲線を作り、各試験化合物のＩＣ５０値の測定を可能とした。
【０１７３】
細胞Ａｕｒｏｒａ−Ｂキナーゼアッセイ
チアゾール誘導体の効果を、ゲノムＤＮＡの核内倍加（ＥｎｄｏＲ）における試験化合物の効果を測定することにより細胞ＡｕｒｏｒａＢアッセイにおいて試験した。核内倍加は、ＤＮＡ含有量が４ｎよりも高い細胞内において検出可能である。ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）を、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を使用して、ＤＮＡ含有量を定量化するために使用した。
【０１７４】
実験において、ＨＴ２９結腸癌細胞を、異なる濃度で３日間、試験化合物により処理した。５日目、細胞を収穫しメタノール中において固定した。６日目、再水和させ、ＲＮアーゼＡ及びＰＩと共にインキュベートした。組み入れられたＰＩを、ＦＡＣＳにより検出し、４８８ｎｍでの励起の上６５０ｎｍでの蛍光放射を測定した。各化合物濃度について、全細胞群と比較したＥｎｄｏＲ群のパーセンテージを測定した。Ａｕｒｕｒａ−ＢのＩＣ５０値の評価のために、ＥｎｄｏＲ群のパーセンテージを化合物濃度に対してプロットした。
【０１７５】
結果
生体外タンパク質キナーゼアッセイ
一連の選択されたキナーゼに関して選択された化合物のＩＣ５０値を表２に示す。
【０１７６】
【表５】
2009515918.tif 000023
【０１７７】
本発明の化合物の細胞活性を化合物１により例証する。ＩＣ５０値は以下である。
ＰＤＧＦ−Ｒβについての細胞受容体チロシンキナーゼアッセイ１．１μＭ、及びＶＥＧＦ−Ｒ２についての細胞受容体チロシンキナーゼアッセイ１４μＭ、細胞ＡｕｒｏｒａＢキナーゼアッセイ１．１μＭである。
【国際調査報告】
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2009515918.tif 000030