(57)【要約】  約１０００μｍより小さい平均粒子径を有する粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ＴＰＧＳ（登録商標））。１つの態様において、粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートは、流体のトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを、噴霧化トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを固化するのに適した環境中に噴霧することを含む方法により製造される。別の態様において、粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートは、固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートの出発物質に、粉末生成物を製造するのに十分な力を加える方法によって製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを含む組成物であって、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートが、２００〜２０，０００の範囲の数平均分子量を持つポリエチレングリコール部分を有し、且つその粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートが１０００μｍより小さい平均粒子径を有する組成物。
【請求項２】
前記ポリエチレングリコール部分が４００〜１０，０００の範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ポリエチレングリコール部分が４００〜３０００の範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコール部分が４００〜２０００の範囲の数平均分子量を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記ポリエチレングリコール部分が数平均分子量１０００を有する請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
流体のトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを、噴霧化トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを固化せしめするのに適した環境中に噴霧することを含む粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートの製造方法。
【請求項７】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを４０℃〜８５℃の温度に加熱して、流体のトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを生成させることを更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを４５℃〜５５℃の温度にする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを溶媒に溶解して、流体のトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを生成させることを更に含む請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、メチレンクロリド及びそれらの混合物よりなる群から選ばれる請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
噴霧化されたトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを固化するのに適した環境がトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートの融点より低い温度及び圧力条件で操作される噴霧乾燥容器である請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
前記噴霧乾燥容器が３１℃より低い温度及び５０バール（５０００ｋＰａ）より低い圧力で操作される請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート出発物質を、粉末生成物を製造するのに十分な方法で物理的に処理することを含む粉末トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート組成物の製造方法。
【請求項１４】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート出発物質を粉砕にかけて所望の粒子径を生成せしめる請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
粉砕する力が固体衝撃部材である請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
固体トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートを、空気粉砕して所望の粒子径を生成させる請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はトコフェリルポリエチレングリコールスクシネート粉末及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートは、種々の食品及び薬品の配合物として使用されてきており、一般にそのような用途に安全であると認められている。通常、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネートは、Eastman Chemical Companyから商品名Ｖｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）として入手できる油溶性ビタミンの水溶性調剤であり、１９６３年８月２７日にＲｏｂｅｓｏｎに発行された特許文献１及び１９５４年６月８日にＣａｗｌｅｙらに発行された特許文献２にもっと極めて詳細に開示されている。Ｖｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）のポリエチレングリコール部分は、２００〜２０，０００の範囲、望ましくは４００〜１０，０００、好ましくは４００〜３０００、そしてより好ましくは４００〜２０００の分子量を有しており、最も好ましくは、油溶性ビタミンの水溶性調剤は、ビタミンＥスクシネートポリエチレングリコール１０００である。この商品は、結晶ｄ−α−トコフェリル酸スクシネート（又は合成ビタミンＥの場合にはｄ，ｌ−型）をポリエチレングリコール１０００でエステル化することにより製造される。
【０００３】
室温において、Ｖｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）はワックス様の低融点固体であり、典型的には、容器（container）中では固体ブロックの形状の固体である。従ってＴＰＧＳ（登録商標）を使用するには、容器全体を、その融点より高い温度、３７〜４１℃に加熱し、所望の量を注ぎ出す。ＴＰＧＳ（登録商標）は分解温度２００℃を有して熱に安定ではあるが、使用者が使用の度に容器中の全てのＴＰＧＳ（登録商標）を融解するのは不便である。この物質の加熱と冷却のサイクルの繰り返しは分解の原因となり得、ＴＰＧＳ（登録商標）の貯蔵安定性の低下をもたらすおそれがある。
【０００４】
別法として、ＴＰＧＳ（登録商標）の所望量は、固体の塊を細片に砕くことにより容器から取り出すこともできる。しかしながら、このＴＰＧＳ（登録商標）取り出し手段は不便であり、製品汚染の危険が増大しうる。更にまた、ワックス様の固体ブロックから定量的に固有の量を取り出すことは困難である。
【０００５】
【特許文献１】米国特許第３，１０２，０７８号明細書
【特許文献２】米国特許第２，６８０，７４９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、大気条件下で貯蔵することができるが、上記の煩雑な方法に頼ることなく、容易に計量でき最終製品に組み込むことができるような、固体のＴＰＧＳ（登録商標）についてのニーズが存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、粉末の作業特性を悪くすることなく、大気条件の温度、圧力及び湿度で貯蔵することができるＴＰＧＳ（登録商標）粉末である。それゆえ本発明は、１０００μｍより小さい平均粒子径を有するＴＰＧＳ（登録商標）粉末である。
【０００８】
本発明は、また、１０００μｍより小さい平均粒子径を有する粉末ＴＰＧＳ（登録商標）の製造方法を導くものである。１つの態様において、本発明の方法には、流体ＴＰＧＳ（登録商標）を、噴霧化（又は微細化）された（atomized）ＴＰＧＳ（登録商標）を固化するのに適した環境中に噴霧（又は微細化）することが含まれる。第二の態様において、本発明の方法には、固体ＴＰＧＳ（登録商標）を脆化させるのに十分な適当な装置の中でＴＰＧＳ（登録商標）を冷却し、粉末を形成するのに十分な脆いＴＰＧＳ（登録商標）に力を加えることが含まれる。
【０００９】
本発明の目的は１０００μｍより小さい平均粒子径を有するＴＰＧＳ（登録商標）粉末を提供することである。
【００１０】
本発明の別の目的は１０００μｍより小さい平均粒子径を有するＴＰＧＳ（登録商標）粉末の作製方法を提供することである。
【００１１】
これらの、またその他の本発明の目的と利点は、以下の記述を考慮すれば、当業者には一層明らかになるであろう。本発明の概念は、ここに開示された構成に限定されるものとみなすべきではなく、その代わりに、添付された請求項の範囲によって限定されるものとみなすべきであることを理解すべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
ＴＰＧＳ（登録商標）粉末は小さい固体粒子であり、その粉末粒子が互いにくっ付き合って、ＴＰＧＳ（登録商標）の取り扱いと流し出しにおける問題をそれほど引き起こすことのない程度の表面粘着性（surface tackiness）を有しうる。表面粘着性は、好ましくは１５００グラム以下、最も好ましくは１４８５グラム以下であるのがよい。ＴＰＧＳ（登録商標）の粉末形体は、粉体の流れによる流し出しの改善を含むＴＰＧＳ（登録商標）の取扱いの改善を可能にすることができ、より広範な用途、例えば薬剤用途での錠剤などの形体に直接圧縮できることなどを可能にすることができる。
【００１３】
上記で簡単に論じたように、ＴＰＧＳ（登録商標）は、トコフェリル酸スクシネートをポリエチレングリコール（ＰＥＧ）でエステル化することにより製造することができる。エステル化の手順は、好ましくは溶媒の媒体中で実施され、周知のエステル化触媒によって促進されてもよい。トコフェリル酸スクシネートをエステル化するために使用されるポリエチレングリコールは、望ましくは数平均分子量２００〜２０，０００、望ましくは４００〜１０，０００、好ましくは４００〜３０００、より好ましくは４００〜２０００の範囲を有しており、最も好ましくは、そのポリエチレングリコールは数平均分子量１０００を有している。得られる生成物には、少なくともトコフェリル酸スクシネートのポリエチレングリコールエステルが含まれる。そのエステルには、主成分としてトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートのモノエステル及びトコフェリルポリエチレングリコールスクシネートのジエステルが含まれる。
【００１４】
望ましくは、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）の粒子径は、所望の量を流し出し（pouring）、計量し又は測り出すなど、その粉末が容易に取り扱えるように、流動しうる、即ち流し出せるものである。望ましくは、その粉末粒子の大きさは、１ｇに等しいか又はそれ以下の重量である。好ましい態様において、ＴＰＧＳ（登録商標）粉末は、平均粒子重量１０ｍｇ〜１５０ｍｇ、好ましくは１５ｍｇ〜９０ｍｇ、最も好ましくは２０ｍｇ〜８０ｍｇを有している。粉末ＴＰＧＳ（登録商標）は、平均粒子径１０００μｍ以下、好ましくは５００μｍ以下、最も好ましくは２６０μｍ以下を有している。その粉末は、表面粘着性１５００グラム以下、好ましくは１０００グラム以下、最も好ましくは５５０グラム以下を有している。
【００１５】
１つの態様において、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）は、固体のＴＰＧＳ（登録商標）を流動化して液体、即ち流動状態とすること；そして液体のＴＰＧＳ（登録商標）を噴霧化して上記サイズの液滴を形成するが、ここでのＴＰＧＳ（登録商標）の噴霧化は、噴霧化された流体のＴＰＧＳ（登録商標）を固化して粉末を形成するのに適した環境中に噴霧する（spray）ことである；により製造される。好ましい態様において、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）は、当業者に知られた技術及び装置を用いて回収し、収集する。
【００１６】
１つの態様において、流体のＴＰＧＳ（登録商標）は、固体ＴＰＧＳ（登録商標）を４０℃〜８５℃、好ましくは４５℃〜７５℃、最も好ましくは４５℃〜５５℃の範囲の温度に加熱することにより製造する。別の態様においては、流体のＴＰＧＳ（登録商標）は、固体ＴＰＧＳ（登録商標）を、適当な溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、メチレンクロリド及びそれらの混合物などを用いて溶解することにより製造する。望ましくは、流体のＴＰＧＳ（登録商標）は、２０〜５０００ｃＰ／秒（ｃｐｓ）の粘度、好ましくは１０００ｃｐｓより小さい粘度、より好ましくは５００ｃｐｓより小さい粘度を有する。
【００１７】
粉末ＴＰＧＳ（登録商標）を形成するため、流体のＴＰＧＳ（登録商標）は、例えば実質的に所期の適当なサイズの小滴に噴霧化することができる。流体のＴＰＧＳ（登録商標）を噴霧化するには、慣用の装置が使用されうる。例えば、流体のＴＰＧＳ（登録商標）は、それを噴霧化する流動担体、例えば空気、窒素、又はその他の非反応性物質、すなわち不活性な物質と共に、又はそれ無しで、ノズル又はオリフィスを通して噴霧するか又は押し出すことができる。そのような噴霧化装置は当業者に周知である。
【００１８】
噴霧化されるＴＰＧＳ（登録商標）は、その噴霧化ＴＰＧＳ（登録商標）が粉末に固化することを可能にするのに適した固体化環境中に噴霧することができる。そのような相転換に適した装置には、それらに限定するものではないが、並流式及び／又は向流式の噴霧乾燥容器が含まれる。ここで用いる用語「並流式（co-current）」とは、微細化ＴＰＧＳ（登録商標）が、噴霧ノズル又はオリフィスを出る噴霧の流れに実質的に平行な方向で固化すること、好ましくは、噴霧ノズルを出る噴霧の流れに対して４５°より小さい方向で固化することを意味する。ここで用いる用語「向流式（counter-current）」とは、噴霧化ＴＰＧＳ（登録商標）が、噴霧ノズルを出た噴霧の流れに対して４５°より大きい角度である方向で固化することを意味する。幾つかの態様において、そのような向流式噴霧乾燥容器は、噴霧化粒子の固化の方向の１８０°反対方向である噴霧方向を有している。さらに噴霧乾燥容器は、必要に応じて、流体のＴＰＧＳ（登録商標）の固化を助け、その容器中での噴霧化ＴＰＧＳ（登録商標）の粒度分布を助け、そして／又はその噴霧乾燥容器からの粉末ＴＰＧＳ（登録商標）の取り出しの助けとなる不活性な担体ガスの流れを利用することもできる。そのような並流式及び向流式の噴霧乾燥装置はこの技術分野では周知である。
【００１９】
噴霧乾燥容器は、望ましくはＴＰＧＳ（登録商標）の融点より低い温度及び圧力条件で運転される。噴霧化ＴＰＧＳ（登録商標）は、固体化環境中で、凝塊形成を実質的に十分に防止するように、流体のＴＰＧＳ（登録商標）の固化を可能にするのに十分であるような滞留時間を有している。当業者なら理解するであろうように、その滞留時間は、噴霧される環境の温度、使用する溶媒の量とタイプ及び、もし使用すれば、その担体ガスのタイプと温度に依存する。これらに限定するものではないが、有用な装置の実例は、Niro Ltd.(1 The Quadrant,Abingdon Science Park,Abingdon,Oxon.OX14,3YS,UK)、及びInvensys APV(395 Fillmore Avenue,Tonawanda,New York 14150,USA)から入手できる。典型的には、噴霧乾燥容器は、３１℃より低い温度、５０バール（５０００ｋＰａ）より低い圧力で運転される。微細化ＴＰＧＳ（登録商標）は、固体化環境中での滞留時間１秒〜５分を有することができる。
【００２０】
第二の態様において、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）は、固体ＴＰＧＳ（登録商標）出発物質に、粉末生成物を製造するのに十分であるような力を加えるか又は、その他の物理的処理を施すことによって、固体ＴＰＧＳ（登録商標）から直接製造することができる。望ましくは、固体ＴＰＧＳ（登録商標）出発物質は所望の粒子径に粉砕又は磨砕する。固体ＴＰＧＳ（登録商標）物質は、それが粉砕し磨砕している間、確実に固相を維持するように、３１℃より低い温度、好ましくは０℃より低い温度にすべきである。
【００２１】
有用な微粉砕装置の実例には、Spex Industries,Inc.(Metuchen,NJ,USA)から入手できるＳｐｅｘ  Ｆｒｅｅｚｅｒ  Ｍｉｌｌ及び、当業者には公知のエアーミルが含まれる。
【００２２】
幾つかの態様において、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）は直接圧縮することができる。直接圧縮により、さらに処理することなくＴＰＧＳ（登録商標）粉末を直接タブレットの形体に圧縮することが可能になる。
【実施例】
【００２３】
本発明は、以下に提供される具体的な実施例により、更に詳細に詳説する。これらの実施例は態様を詳説するもので、本発明を限定することを意図するものではなく、添付された請求項の範囲及び内容の範囲内で、むしろ広く解釈されるべきであるということを理解すべきである。実施例中の全ての部及び百分率は、別段の記述がない限り、重量基準である。
【００２４】
以下の試験の手順は、本実施例での生成物の分析特性を評価するのに使用した。
【００２５】
示差走査型熱量計（ＤＳＣ）を、ＴＰＧＳ（登録商標）の溶融温度を測定するのに、使用した。使用した装置はＭｅｔｔｌｅｒ示差走査型熱量計(Model 821,Mettler Toledo Inc.,Columbus,Ohio)であった。ＴＰＧＳ（登録商標）の試料４．８ｍｇを計量され４０μｍのパンの上に載置し、緊密にシールした。冷熱サイクルは、加熱速度２０℃／分で−１４０℃と８５℃の間に設定した。冷却は、液体窒素のパージ（３０ｍＬ／分）により１５℃から―１３０℃まで行い、−１３０℃で１０分間恒温におき、次いで７５℃に加熱して１分間保持し、次に冷却して−１３０℃に戻して１０分間恒温においた。次いで第二のサイクルを―１３０℃〜７５℃で実施した。それらのサイクルの全ては２０℃／分の加熱及び冷却速度を有していた。次いで熱吸収曲線の急激な変化が生じた温度により、ＴＰＧＳ（登録商標）の溶融温度を決定した。
【００２６】
ＴＰＧＳ（登録商標）の組成は、次の典型的な条件を用いて、ＨＰＬＣ法により決定した。
【００２７】
例１
この例は、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）を固体物質から製造する方法を詳説するものである。Ｓｐｅｘ  Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌが、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｖｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）  １０００，ＮＦを極低温で粉砕するために使用した。この目的は、極低温粉砕（cryo grinding）により生成した粒子の範囲を測定することであった。
【００２８】
フリーザー／ミル（Ｆｒｅｅｚｅｒ／Ｍｉｌｌ）のチャンバーを液体窒素で満たした。薄片のＶｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）  １０００，ＮＦ５ｇを試料チューブに計り採った。衝撃子として用いる金属棒を、薄片ＴＰＧＳ（登録商標）と共に試料チューブ中に置き、チューブをシールした。試料はチャンバー中に置き、ラッチを閉じた。蒸気の流れはほぼ４分間で減少するに任せ、タイマーを運転時間６分にセットした。６分後、試料をチャンバーから取り出し、室温まで昇温するのに任せた。ＴＰＧＳ（登録商標）は試料チューブから取り出し、粒子径の分析に供した。一次粒子（primary particle）は約０．５μｍを最小とする青色であった。
【００２９】
例２
この例は、粉末ＴＰＧＳ（登録商標）を流体物質から製造する方法を詳説するものである。温度７５℃の溶融したＴＰＧＳ（登録商標）１７３ｇをアセトン３００ｇに加えた。この溶液は、ＴＰＧＳ（登録商標）が溶液になるまで混合した。この試料は、ＡＰＶ  Ａｎｈｙｄｒｏ  Ｌａｂ  Ｍｏｄｅｌ  １噴霧乾燥器を用いて噴霧乾燥した。噴霧化は、噴霧化ガスとしての窒素と共に二流体ノズル（two-fluid nozzle）を用いて達成した。この溶液は、Ｍａｓｔｅｒｆｌｅｘチューブポンプ（tubing pump）を用いてその乾燥器に供給した。その条件は以下の表Ｉに記載する。
【００３０】
【表１】
2009503071.tif 000002
【００３１】
Ｖｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳ（登録商標）は低融点のため、加熱は使用しなかった。噴霧乾燥ＴＰＧＳ（登録商標）の平均粒子径は約１〜約６０μｍの範囲であった。
【００３２】
ＴＰＧＳ（登録商標）粉末のＴｍ及びＴｇは、それぞれ、３８．４℃及び−５８．３℃と測定された。この分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９２０を用いて実施した。試料は、窒素中、２０℃／分の速度で−７５℃から７５℃まで加熱した。
【００３３】
酸化分解の開始点は、約１９３．８℃である発熱ピーク温度によって、約１６６．１℃と測定された。その分析はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ＤＳＣ  ９１２を用いて空気中で実施した。試料は５５０ｐｓｉの酸素中で走査速度１０℃／分を用いて２５℃から３００℃まで加熱した。
【００３４】
意外にも、水溶液は粉末ＴＰＧＳ（登録商標）から冷水、室温水又は熱水を用いて容易に製造することができる。一般に、ワックス形体のＴＰＧＳを用いて製造される溶液は、ワックス及び水相が、約４０℃であるＶｉｔａｍｉｎｅ  Ｅ  ＴＰＧＳのＴｍより高く加熱する必要がある。
【００３５】
例３
粉末ＴＰＧＳの２０％水溶液を製造した。粉末ＴＰＧＳ（登録商標）２０ｇを、５℃のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水８０ｇに、攪拌しながら、加えた。ＴＰＧＳ（登録商標）は４ｇずつ加え（four gram aliquots）、溶液中に溶けるまで混合した。
【００３６】
例４
粉末ＴＰＧＳの２０％水溶液を製造した。粉末ＴＰＧＳ（登録商標）２０ｇを、２４℃のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水８０ｇに、攪拌しながら加えた。ＴＰＧＳ（登録商標）は４ｇずつ加え、溶液中に溶けるまで混合した。
【００３７】
例５
粉末ＴＰＧＳの２０％水溶液を製造した。粉末ＴＰＧＳ（登録商標）２０ｇを、７０℃のＭｉｌｌｉｐｏｒｅ水８０ｇに、攪拌しながら加えた。ＴＰＧＳ（登録商標）は４ｇずつ加え、溶液中に溶けるまで混合した。
【００３８】
本発明を詳細に記載してきたので、当業者なら、本発明の様々な側面に対して、ここに開示され記載された本発明の範囲及び精神から乖離することなく、修正がなされうるということを正しく認識するであろう。従って本発明の範囲は、詳説し記載した具体的な態様に限定することを意図するものではなく、むしろ本発明の範囲は、添付された請求項及びそれらの等価物により決定されることを意図するものである。更に、ここに提供された全ての特許、特許出願、刊行物及び引用文献は、本発明の実施に直接関係のあるいずれの開示ついても、引用によりそれらの全てをここに組み入れる。
【国際調査報告】
2009503071.tif 000003
2009503071.tif 000004
2009503071.tif 000005