(57)【要約】本発明は一般に、治療薬を患者の身体組織に送達するための埋込み型医療装置およびそのような医療装置を製造する方法に関する。特に本発明は、無機またはセラミック酸化物、例えば酸化チタンと、治療薬とを含有するコーティングを備えた埋込み型医療装置、例えば血管内ステントに属する。
2009536867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）表面を有するステント側壁構造と；
（ｂ）前記表面の少なくとも一部の上に配置された、酸化チタンまたは酸化イリジウムを含む第１の金属酸化物と治療薬とを含有するコーティングと；を備えた埋込み型血管内ステント。
【請求項２】
前記ステント側壁構造が複数の支柱と複数の開口部を含む請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記コーティングが、前記ステント側壁構造の開口部を保持するように前記表面に適合している請求項２に記載のステント。
【請求項４】
前記金属酸化物が親水性酸化チタンである請求項１に記載のステント。
【請求項５】
前記ステントが疎水性酸化チタンである請求項１に記載のステント。
【請求項６】
前記第１の金属酸化物がコーティングの約１〜約８０重量％含まれる請求項１に記載のステント。
【請求項７】
前記第１の金属酸化物がコーティングの約５〜約３０重量％含まれる請求項１に記載のステント。
【請求項８】
前記治療薬が、抗血栓剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗再狭窄剤、増殖因子、免疫抑制剤、放射線化学療法剤、またはそれらの組合せを含む請求項１に記載のステント。
【請求項９】
前記治療薬が、パクリタキセル、その類似体、その誘導体、またはその共役体を含む請求項１に記載のステント。
【請求項１０】
前記治療薬が、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、またはゾタロリムスを含む請求項１に記載のステント。
【請求項１１】
前記治療薬がコーティングの約１〜約４０重量％含まれる請求項１に記載のステント。
【請求項１２】
前記治療薬がコーティングの約５〜約３０重量％含まれる請求項１に記載のステント。
【請求項１３】
前記コーティングがポリマーを更に含む請求項１に記載のステント。
【請求項１４】
前記第１の金属酸化物および前記治療薬が前記ポリマー中に分散されている請求項１に記載のステント。
【請求項１５】
前記ポリマーおよび前記治療薬が第１の金属酸化物中に分散されている請求項１に記載のステント。
【請求項１６】
前記ポリマーがブロックコポリマーを含む請求項１３に記載のステント。
【請求項１７】
前記ポリマーが、ポリエーテル、ＰＥＢＡＸ、ポリスチレンコポリマー、ポリウレタン、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、フルオロポリマー、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロール、マレイン酸化ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、テレフタル酸ポリエチレンまたはそれらの組合せを含む請求項１３に記
載のステント。
【請求項１８】
前記ステントが、前記表面と前記コーティングの間に配置された一定量の無機またはセラミック酸化物を更に含む請求項１に記載のステント。
【請求項１９】
前記無機またはセラミック酸化物が第２の金属酸化物を含み、前記第２の金属酸化物が酸化チタンまたは酸化イリジウムを含む請求項１８に記載のステント。
【請求項２０】
前記コーティングが無機またはセラミック酸化物を更に含む請求項１に記載のステント。
【請求項２１】
前記無機またはセラミック酸化物がコーティングの約１〜約３０重量％含まれる請求項２１に記載のステント。
【請求項２２】
前記無機またはセラミック酸化物が第２の金属酸化物を含む請求項２１に記載のステント。
【請求項２３】
前記第２の金属酸化物が酸化チタンまたは酸化イリジウムを含む請求項２２に記載のステント。
【請求項２４】
前記コーティングが界面活性剤を更に含む請求項１に記載のステント。
【請求項２５】
（ａ）表面およびその内部の開口部を有し、金属を含むバルーン拡張型ステント側壁構造と；
（ｂ）前記表面の少なくとも一部の上に配置され、前記表面の少なくとも一部に付着した、酸化チタンおよび抗再狭窄剤を含有するコーティングと；を含み、前記コーティングが、ステント側壁構造の開口部を保持するように前記表面に適合している、埋込み型血管内ステント。
【請求項２６】
前記コーティングがポリマーを更に含む請求項２５に記載のステント。
【請求項２７】
前記ステント側壁構造がステンレス鋼を含む請求項２５に記載のステント。
【請求項２８】
（ａ）表面およびその内部の開口部を有し、ニチノールを含む自己拡張型ステント側壁構造と；
（ｂ）前記表面の少なくとも一部の上に配置され、前記表面の少なくとも一部に付着した、酸化チタンおよび抗再狭窄剤を含有するコーティングと；を含む、埋込み型血管内ステント。
【請求項２９】
前記コーティングが、ステント側壁構造の開口部を保持するように前記表面に適合している請求項２８に記載のステント。
【請求項３０】
前記コーティングがポリマーを含む請求項２８に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、治療薬を患者の身体組織に送達するための埋込み型医療装置およびそのような医療装置を製造する方法に関する。特に本発明は、無機またはセラミック酸化物、例えば酸化チタンと、治療薬とを含有するコーティングを備えた埋込み型医療装置、例えば血管内ステントに属する。
【背景技術】
【０００２】
医療装置を用いて、治療薬を患者の身体組織に局所的に送達している。例えば、治療薬を含む血管内ステントを用いて、治療薬を血管に局所的に送達している。多くの場合、再狭窄を予防するためにそのような治療薬を用いている。治療薬を含むステントの例としては、血管に送達させる治療薬を含有するコーティングを備えたステントが挙げられる。治療薬を含有するコーティングを備えたステントが再狭窄の治療または予防に効果的であることが、複数の研究で示されている。
【０００３】
治療薬を含有するコーティングを備えた医療装置が再狭窄の予防に効果的であっても、多くのコーティングされた医療装置は、治療薬でのコーティングに加え、ポリマーでもコーティングされており、そのようなポリマーコーティングの使用が、欠点を有する場合がある。例えば、医療装置のコーティングに用いられるポリマーの種類にもよるが、一部のポリマーは体腔の炎症を引き起こして、治療薬の効果を相殺する可能性がある。
【０００４】
一部のポリマーコーティングは、実際には医療装置の表面に付着しておらず、その代わりにコーティングが表面を覆っているため、医療装置の挿入、配置および埋込みの際にポリマーコーティングが変形および損傷を受け易くなる。例えば、バルーン拡張型ステントは、体腔に送達させる前に未拡張状態または「クリンプ」状態で挿入されなければならない。クリンピング工程で、コーティングが引裂かれたり、またはコーティングがステントから完全に剥がれたり可能性がある。クリンプ状態になると、ポリマーコーティングがステント表面、例えば支柱と隣接し、互いに付着する可能性がある。その上、コーティングがステントの内面に塗布されていると、拡張時にバルーンが内面に接触してコーティングがバルーンに粘着する場合がある。そのような干渉は、医療装置の有効な配置を妨げる場合がある。
【０００５】
バルーン拡張型ステントと同様に、自己拡張型ステントのポリマーコーティングも、配置機構と干渉する可能性がある。自己拡張型ステントは通常、引き戻しシースシステムを利用して配置させる。システムが活性化されてステントが配置されると、シースが引き戻され、ステントが露出され、ステントが自ら拡張する。シースは、引き戻されながら、ステントの外面上を滑動する。シースが引き戻されている時、ステントの外面に施されたポリマーコーティングがシースに付着して、ステントの配置を中断させる可能性がある。
【０００６】
ポリマーコーティングの損傷は、薬物放出プロファイルを変化させる場合があり、薬物放出速度を不適切に、そして危険なほど上昇または低下させる可能性がある。
したがって、医療装置の表面への付着性が高い医療装置用のコーティングが求められている。その上、特に医療装置の挿入、配置または埋込みの際に、容易に変形または損傷されない医療装置コーティングが求められている。粘着性を低下させることで、送達システムへの不適切な付着が回避され得るコーティングも求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記のおよび他の目的は、本発明により達成される。本発明は、一実施形態では、医療装置、例えば血管内ステントのコーティングを提供する。コーティングは、治療薬と、無機またはセラミック酸化物、例えば酸化チタンとを含む。無機またはセラミック酸化物を含むと、特に表面が無機またはセラミック酸化物中に存在する材料で製造されている場合に、医療装置表面へのコーティングの付着性が高まる。医療装置がニッケルなどの腐蝕性または非生体適合性材料を含む場合、無機またはセラミック酸化物のコーティングは、医療装置の腐食を予防することに加え、不適切な材料が医療装置から浸出するのを防ぐため、医療装置の生体適合性を高めることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明により予測される一実施形態は、（ａ）表面を有するステント側壁構造と；（ｂ）該表面の少なくとも一部の上に配置された、第１の金属酸化物が酸化チタンまたは酸化イリジウムを含む第１の金属酸化物と治療薬とを含有するコーティングと；を備えた埋込み型血管内ステントである。特定の実施形態では、第１の金属酸化物は、親水性酸化チタンまたは疎水性酸化チタンであってもよい。
【０００９】
ステントのステント側壁構造の表面は、ニッケル、チタン、ニチノール、ステンレス鋼またはそれらの組合せを含むことができる。加えてコーティングは、医療装置の表面に付着することができる。その上、本発明のステント側壁は、複数の支柱と複数の開口部を含むことができる。ステント側壁が複数の支柱と複数の開口部を含む場合、コーティングは、ステント側壁構造の開口部を保持するように表面に適合することができる。加えてステントは、バルーン拡張型ステントであっても自己拡張型ステントであってもよい。
【００１０】
第１の金属酸化物は、コーティングの約１〜約８０重量％またはコーティングの約５〜約３０重量％含まれてもよい。
本発明のステントの治療薬は、抗血栓剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、内皮増殖因子、免疫抑制剤、放射線化学療法剤、またはそれらの組合せを含むことができる。好ましくは治療薬は、抗再狭窄剤または内皮増殖因子を含む。治療薬は、パクリタキセル、その類似体、その誘導体、もしくはその共役体、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、またはゾタロリムスも含むことができる。
【００１１】
治療薬は、コーティングの約１〜約４０重量％またはコーティングの約５〜約３０重量％含まれる。
コーティングは、ポリマーを更に含むことができる。第１の金属酸化物および治療薬が、ポリマー中に分散されていてもよく、またはポリマーおよび治療薬が、第１の金属酸化物中に分散されていてもよい。
【００１２】
ポリマーは、ポリエーテル、ナイロン１２またはナイロン６とポリエーテル（例えば、ＰＥＯまたはＰＴＭＯ）とのコポリマー、例えば、ＰＥＢＡＸ、ポリスチレンコポリマー、ポリウレタン、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、フルオロポリマー、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロール、マレイン酸化ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、テレフタル酸ポリエチレンまたはそれらの組合せを含むことができる。
【００１３】
本発明のステントは、表面とコーティングの間に配置された無機またはセラミック酸化物を含むか、または無機またはセラミック酸化物からなる一定量の部分を更に含むことができる。無機またはセラミック酸化物は第２の金属酸化物を含むことができ、より特別には第２の金属酸化物は、酸化チタンまたは酸化イリジウムを含むことができる。
【００１４】
加えてコーティングは、第２の無機またはセラミック酸化物を更に含むことができる。
第２の無機またはセラミック酸化物は、コーティングの約１〜約３０重量％含まれてもよい。第２の無機またはセラミック酸化物は、第２の金属酸化物を含むことができ、より特別にはその金属酸化物は、第３の酸化チタンまたは酸化イリジウムを含むことができる。
【００１５】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）複数の支柱と複数の開口部を含む表面を有し、金属を含むバルーン拡張型ステント側壁構造と；（ｂ）該表面の少なくとも一部の上に配置され、該表面の少なくとも一部に付着した、酸化チタンおよび抗再狭窄剤を含有するコーティングと；を含み、コーティングが、ステント側壁構造の開口部を保持するように表面に適合する、埋込み型血管内ステントを含む。コーティングは、ポリマーを更に含むことができる。ステント側壁構造は、ステンレス鋼を含むことができる。
【００１６】
本発明の別の実施形態では、本発明は、（ａ）複数の支柱と複数の開口部を含む表面を有し、ニチノールを含む側壁構造を有する自己拡張型ステントと；（ｂ）表面の少なくとも一部の上に配置され、該表面の少なくとも一部に付着した、酸化チタンおよび抗再狭窄剤を含有するコーティングと；を含む、埋込み型血管内ステントを含む。コーティングは、ステント側壁構造の開口部を保持するように表面に適合することができる。コーティングは、ポリマーを更に含むことができる。
【００１７】
本発明の別の実施形態では、本発明は、表面の少なくとも一部の上に配置され、該表面の少なくとも一部に付着した、酸化チタンおよび抗再狭窄剤を含有するコーティングを備えた塞栓コイルを含む。コーティングは、ポリマーを更に含むことができる。
【００１８】
本発明の更に別の実施形態では、本発明は、（ａ）表面と；（ｂ）表面の少なくとも一部の上に配置された第１の無機またはセラミック酸化物および治療薬を含有するコーティングと、を含む埋込み型医療装置であってもよい。コーティングは、表面に付着していてもよい。表面は、ニッケル、チタン、ニチノール、ステンレス鋼、またはそれらの組合せを含むことができる。
【００１９】
加えて、コーティングの第１の無機またはセラミック酸化物は、金属酸化物を含み、金属酸化物は、酸化チタン、例えば親水性酸化チタンまたは疎水性酸化チタンを含むことができる。第１の無機またはセラミック酸化物は、コーティングの約１〜約８０重量％またはコーティングの約５〜約３０重量％含まれる。
【００２０】
治療薬は、抗血栓剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、増殖因子、免疫抑制剤、放射線化学療法剤、またはそれらの組合せを含むことができる。好ましくは治療薬は、抗再狭窄剤を含む。適切な治療薬としては、非限定的に、パクリタキセル、その類似体、その誘導体、またはその共役体、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムス、エベロリムス、またはゾタロリムスが挙げられる。治療薬は、コーティングの約１〜約４０重量％またはコーティングの約５〜約３０重量％含まれる。
【００２１】
コーティングは、ポリマーを更に含むことができる。第１の無機またはセラミック酸化物および治療薬は、ポリマー中に分散されていてもよく、またはポリマーおよび治療薬が、第１の無機またはセラミック酸化物中に分散されていてもよい。適切なポリマーとしては、非限定的に、ポリエーテル、ＰＥＢＡＸ、ポリスチレンコポリマー、ポリウレタン、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、フルオロポリマー、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロール、マレイン酸化ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、テレフタル酸ポリエチレンまたはそれらの組合せが挙げられる。
【００２２】
埋込み型医療装置は、表面とコーティングの間に配置された無機またはセラミック酸化物を含むか、またはそれからなる塊を更に含むことができる。無機またはセラミック酸化
物は、金属酸化物を含むことができ、より特別には金属酸化物は、酸化チタンを含むことができる。
【００２３】
コーティングは、第２の無機またはセラミック酸化物を更に含むこともできる。第２の無機またはセラミック酸化物は、コーティングの約１〜約３０重量％含まれる。第２の無機またはセラミック酸化物は、第２の金属酸化物を含むことができ、より特別にはその金属酸化物は、第２の酸化チタンを含むことができる。
【００２４】
本発明は、（ｉ）表面を有する医療装置を提供すること；（ii）表面の少なくとも一部に無機またはセラミック酸化物および治療薬を含むコーティング組成物を塗布して、表面にコーティングを形成させること、からなる植込み型医療装置を製造する方法も対象とする。
【００２５】
好ましくはコーティング組成物は、ゾル−ゲル法により形成させることができる。ゾル−ゲル法は、治療薬の分解温度未満の温度で実施することができる。一実施形態では、ゾル−ゲル法は、２００℃で実施される。
【００２６】
本発明の方法のコーティング組成物は、（ｉ）無機アルコキシドを有機溶媒に溶解することにより前駆体溶液を調製する工程；（ii）酸、塩基、水またはそれらの組合せを前駆体溶液に添加する工程；（iii）前駆体溶液を加水分解および縮合に供してゲルを形成さ
せる工程、を含むことができる。
【００２７】
治療薬は、工程（iii）の前または後に前駆体溶液に添加することができる。ポリマー
を、前駆体溶液に添加することができる。ポリマーは、工程（iii）の前または後に添加
することができる。
【００２８】
有機溶媒は、アルコール、ケトン、トルエンまたはその組合せを含むことができる。適切なアルコールとしては、非限定的に、イソプロパノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、メタノール、エタノール、ブタノール、またはそれらの組合せが挙げられる。適切なケトンとしては、非限定的に、メチルエチルケトンが挙げられる。適切な酸としては、非限定的に、酢酸、クエン酸、硝酸または塩酸が挙げられる。
【００２９】
加えて、アルコールに対する無機またはセラミック酸化物の比は、約５００：１〜１：５００、または４００：１〜１：４００、または３００：１〜１：３００、または２００：１〜１：２００、または１００：１〜１：１００、または５０：１〜１：５０、または１０：１〜１：１０であってもよい。特定の実施形態では、アルコールに対する無機またはセラミック酸化物の比は、約１：６〜約６：１である。別の実施形態では、アルコールに対する無機またはセラミック酸化物の比は、約１：１００〜約１：３００である。
【００３０】
本発明の方法のコーティング組成物は、コーティングを加熱処理に暴露することを更に含むことができる。コーティング組成物は、治療薬の分解温度よりも低い温度に加熱することができる。一実施形態では、コーティング組成物は、約２００℃未満の温度に加熱する。加熱処理は、ソルボサーマル処理、熱水処理、真空紫外線照射、または前述のものの組合せを含むことができる。
【００３１】
治療薬は、抗血栓剤、抗新生物剤、抗増殖剤、抗生物質、抗再狭窄剤、内皮増殖因子、免疫抑制剤、放射線化学療法剤、またはそれらの組合せを含むことができる。好ましくは治療薬は、抗再狭窄剤または内皮増殖因子を含む。適切な抗増殖剤としては、非限定的に、パクリタキセル、その類似体、その誘導体、またはその共役体が挙げられる。適切な治療薬としては、非限定的に、シロリムス、タクロリムス、ピメクロリムスまたはエベロリ
ムスが挙げられる。
【００３２】
無機アルコキシドは、金属アルコキシドを含むことができる。好ましくは金属アルコキシドは、チタンアルコキシドである。適切なチタンアルコキシドとしては、非限定的に、チタンブトキシド、チタンテトライソプロポキシド、チタンエトキシドまたは前述のものの組合せが挙げられる。
【００３３】
ポリマーは、ポリエーテル、ＰＥＢＡＸ、ポリスチレンコポリマー、ポリウレタン、エチレン・酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、フルオロポリマー、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロール、マレイン酸化ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、テレフタル酸ポリエチレンまたはそれらの組合せを含むことができる。
【００３４】
本発明の方法は、治療薬を患者の身体組織に送達させる埋込み型医療装置の製造方法も包含し、該方法は、表面を有する医療装置を提供すること；および表面をコーティング組成物でコーティングすること、からなり、コーティング組成物は、（ｉ）チタンアルコキシドを有機溶媒に溶解することにより前駆体溶液を調製すること；（ii）酸を前駆体溶液に添加すること；（iii）前駆体溶液を加水分解および縮合に供してゲルを形成させるこ
と、（iv）治療薬を前駆体溶液またはゲルに添加すること；および（ｖ）ゲルを２００℃未満の温度に加熱すること；により形成される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
本発明を、以下の図面を参照しながら説明する。一実施形態では、本発明の医療装置は、コーティングが上に配置された表面を含む。コーティングは、無機またはセラミック酸化物、例えば酸化チタンのような金属酸化物、および治療薬を含む。図１は、医療装置の表面の少なくとも一部の上に配置したコーティングの実施形態の断面図を示す。この実施形態では、医療装置１０は表面２０を有する。医療装置はステントであってもよく、表面はステントを構成する支柱の表面であってもよい。表面２０の少なくとも一部にコーティング３０が配置されている。コーティング３０は、この実施形態では金属酸化物５０である無機またはセラミック酸化物と、治療薬４０とを含む。この実施形態では、治療薬４０は金属酸化物５０中に分散されている。別の実施形態では、治療薬は金属酸化物を成分として含むマトリックス中に分散されていてもよい。コーティングが、１種以上の無機またはセラミック酸化物を含んでもよい。
【００３６】
特定の実施形態では、無機またはセラミック酸化物中の無機金属は、医療装置または医療装置表面を形成するのに用いられる少なくとも１種の材料と同一であることが好ましい。例えば医療装置表面が、ニッケルとチタンの合金、例えばニチノールから形成されている場合、コーティング中の金属酸化物を酸化チタンとすることが好ましいであろう。コーティングおよび表面中の金属を共通にすれば、表面へのコーティングの付着性を上昇させることができる。
【００３７】
しかし、コーティング中に用いられる無機またはセラミック酸化物は、医療装置または医療装置表面を形成させるのに用いられるのと同じ材料を有する必要はない。例えば、酸化チタンまたは酸化ケイ素を含有するコーティングを用いて、ステンレス鋼で製造された医療装置をコーティングすることができる。酸化チタンを用いてステンレス鋼医療装置またはステンレス鋼、例えばＭＰ３５Ｎ、ＰＥＲＳＳおよびＰｔ−ＳＳを含む他の医療装置をコーティングする場合、コーティングの付着性を促進する材料を用いて、ＴｉＯｘ−ＳｉＯｘ混合コーティングを生成させることができる。特定の実施形態では、シリコーンカップリング剤をコーティング組成物に添加して、医療装置の表面へのコーティングの付着性を促進することができる。適切なケイ素カップリング剤としては、非限定的に、フェニルエチニルイミドシランまたはイソシアナトプロピルトリエトキシシランが挙げられる。
【００３８】
加えて、ステンレス鋼医療装置が無機または金属セラミックコーティングを備えたコーティングで被覆されている場合、医療装置の表面をアルゴンイオン打込み処理で処理して、ナノポーラス表面構造を生成させることができる。図２〜図５は、真空中、周波数４００Ｈｚで２０×１０17  アルゴンイオン/cm2の４，０００，０００パルスに２時間暴露されたステンレス鋼のナノポーラス表面の一部を示す。表面がアルゴン打込み処理で処理されたら、酸化チタン層を表面に塗布または形成させることができる。アルゴンイオン打込み処理により得られた多孔質表面は、酸化チタンコーティングの付着性を改善すると思われる。あるいは他の不活性元素、例えばヘリウムをアルゴンの代わりに用いて、多孔質表面を生成させることができる。異なる不活性元素を使用して、異なる寸法の孔を生成させることができる。
【００３９】
あるいは、アルゴンイオン打込み処理の後、表面をチタンまたはチタン・カーボンもしくはチタン・ニッケル合金のプラズマ蒸着で潜在的に処理し、その後、無機またはセラミック酸化物および治療薬を含有するコーティングで被覆することができる。
【００４０】
図６は、医療装置の少なくとも一部の上に配置したコーティングの別の実施形態の断面図を示す。この実施形態では、医療装置１０は表面２０を有する。表面２０の少なくとも一部の上に、コーティング３０が配置されている。コーティング３０は、無機またはセラミック酸化物５０、治療薬４０およびポリマー６０を含む。この実施形態では、治療薬４０および無機またはセラミック酸化物５０は、ポリマー６０中に分散されている。別の実施形態では、多孔質無機またはセラミックナノまたはミクロ粒子に治療薬が装填され、その後、多孔質金属酸化物ナノまたはミクロ粒子をポリマー中に分散させることができる。あるいは治療薬およびポリマーを無機またはセラミック酸化物中に分散させてもよい。
【００４１】
図７は、別の実施形態の断面図を示す。この実施形態では、無機またはセラミック酸化物７０が医療装置１０の表面２０の少なくとも一部の上に配置されている。この一定量の無機またはセラミック酸化物７０は、層の形態をとっていてもよい。一定量の無機またはセラミック酸化物７０の上に、コーティング３０が配置されている。コーティング３０は、第２の無機またはセラミック酸化物５０および治療薬４０を含む。表面２０に配置された無機またはセラミック酸化物７０は、コーティング３０中の第２の無機またはセラミック酸化物５０と同一または異なっていてもよい。幾つかの実施形態では、一定量の無機またはセラミック酸化物７０は、金属酸化物からなっていてもよい。
【００４２】
コーティング中に含まれ得る、または医療装置表面とコーティングの間に一定量の部分または層として配置され得る適切な無機またはセラミック酸化物は、酸化物中の無機金属をチタン、ニッケル、ケイ素、鉄、プラチナ、タンタル、イリジウム、ニオブ、ジルコニウム、タングステン、ロジウム、コバルト、クロム、ルテニウムとするものを包含してもよい。
【００４３】
適切な無機またはセラミック酸化物としては、非限定的に、金属酸化物、例えば酸化プラチナ、酸化タンタル、酸化チタン、酸化亜鉛、酸化鉄、酸化マグネシウム、酸化アルミニウム、酸化イリジウム、酸化ニオブ、酸化ジルコニウム、酸化タングステン、酸化ロジウムおよび酸化ルテニウム；酸化ケイ素、例えば二酸化ケイ素；無機−有機ハイブリッド、例えばポリ［（オリゴエチレングリコール）ジヒドロキシチタン酸］チタンまたはその組合せが挙げられる。
【００４４】
幾つかの実施形態では、金属酸化物が酸化チタンであることが好ましい。適切な酸化チタンの例としては、非限定的に、二酸化チタン、チタンブトキシド、チタンテトライソプロポキシドおよびチタンエトキシドが挙げられる。
【００４５】
本明細書において用いられる熟語「酸化チタン」は、様々な原子価状態のチタン、例えば光沢性のためにマグネリ（Ｍａｇｎｅｌｉ）構造を有する低原子価状態の酸化チタン；酸化チタンの他の結晶形態、例えばアナターゼおよびルチル；無機−有機ハイブリッド、例えばポリエチレングリコール類、例えばポリ［（オリゴエチレングリコール）ジヒドロキシチタン酸］チタンを含む。
【００４６】
幾つかの実施形態では、無機またはセラミックまたは金属酸化物は、コーティングの重量の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、またはそれを超える量で含まれる。好ましくは無機またはセラミックまたは金属酸化物はコーティングの重量の約１％〜約８０％である。より好ましくは治療薬はコーティングの重量の約５％〜約３０％である。
【００４７】
コーティングは、いかなる厚さであってもよい。幾つかの実施形態では、コーティングは、好ましくは約１〜約１０マイクロメートル、より好ましくは約２〜約５マイクロメートルの厚さを有する。幾つかの例において、より多量の治療薬を組込むために、比較的厚いフィルムが好ましい可能性がある。加えて、比較的厚いフィルムは、治療薬をより緩やかに時間をかけて放出させる可能性がある。コーティングは、孔、治療薬またはその両方の均一な分布を有することもできる。加えて、コーティングがポリマーを更に含む場合、コーティングはポリマーの均一な分布を有することができる。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、ポリマー材料は、コーティングの少なくとも一部に配置させることができる。層の形態であってもよいポリマー材料を、コーティング上に配置させ、それを用いてコーティングからの治療薬の放出を制御または調節することができる。例えばそのようなポリマー材料の層を、図１、６および７に示す実施形態のいずれかの上に配置させてもよい。ポリマー材料の層は、いかなる厚さであってもよい。特定の実施形態では、ポリマー材料の層は、好ましくは約１〜約１０マイクロメートルの厚さを有する。ポリマー材料層は、治療薬を含んでいてもよく、それがコーティング中の治療薬と同一または異なっていてもよい。
【００４９】
図８は、図１に示したコーティング上に配置されたポリマー材料の層８０を示す。図８において、ポリマー材料８０は、コーティング３０の治療薬４０とは異なる治療薬９０を含む。
【００５０】
Ａ．医療装置
本発明の適切な医療装置としては、非限定的に、ステント、外科用ステープル、人工内耳、塞栓コイル、カテーテル、例えば中心静脈カテーテルおよび動脈カテーテル、ガイドワイヤ、カニューラ、心臓ペースメーカリードまたはリードチップ、心臓除細動器リードまたはリードチップ、埋込み型血管アクセスポート、血液保存バッグ、血液チューブ、血管または他の移植片、大動脈バルーンポンプ、心臓弁、心臓血管縫合糸、全人工心臓および心室補助ポンプ、体外装置、例えば人工肺、血液フィルタ、血液透析装置、血液灌流装置または血漿交換装置が挙げられる。
【００５１】
本発明に特に適した医療装置は、当業者に公知の医療目的に沿ったいずれのステントも包含する。適切なステントとしては、例えば、血管ステント、例えば自己拡張型ステント、バルーン拡張型ステントおよびシート配置型ステントなどが挙げられる。自己拡張型ステントの例は、Ｗａｌｌｓｔｅｎに発行された米国特許第４，６５５，７７１号および同第４，９５４，１２６号、ならびにＷａｌｌｓｔｅｎらに発行された同第５，０６１，２
７５号に例示されている。適切なバルーン拡張型ステントの例は、Ｐｉｎｃｈａｓｉｋらに発行された米国特許第５，４４９，３７３号に示された。好ましい実施形態では、本発明に適したステントは、エクスプレス（Ｅｘｐｒｅｓｓ）ステントである。より好ましくは、エクスプレスステントは、エクスプレス（商標）ステントまたはエクスプレス２（商標）ステント（ボストン・サイエンティフィック社（Ｂｏｓｔｉｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．）、マサチューセッツ州ネイティック）である。
【００５２】
図９は、本発明での使用に適した医療装置の例を示す。この図は、側壁１１０を含み、側壁１１０中に複数の支柱１３０および少なくとも１つの開口部１５０を含む、植込み型血管内ステント１００を示す。一般に開口部１５０は、隣接する支柱１３０の間に配置されている。側壁１１０は、第１の側壁表面１６０、および図８には図示されていない反対側の第２の側壁表面を有していてもよい。第１の側壁表面１６０は、ステントを埋込んだ時に体腔壁に面する外側の側壁表面であっても、または体腔壁から離れた内側の側壁表面であってもよい。同様に、第２の側壁表面は、外側の側壁表面または内側の側壁表面であってもよい。開いた格子状側壁ステント構造を有するステントにおいて、特定の実施形態では、ステント構造における開口部が保持されるように、例えば開口部がコーティング材料で全体的にまたは部分的に閉塞されないように、ステントに塗布されたコーティングがステントの表面に適合することが好ましい。
【００５３】
適切なステントの枠組みは、当該技術分野で公知の様々な方法により形成させてもよい。その枠組みは、溶接、成形、レーザーカット、電鋳されていてもよく、または連続構造を形成させるために、一緒に巻かれた、または編み込まれたフィラメントまたは繊維からなっていてもよい。
【００５４】
本発明に適した医療装置は、金属、セラミック、ポリマーもしくは複合材料、またはそれらの組合せで組立てられていてもよい。好ましくは材料は、生体適合性である。金属材料が、より好ましい。適切な金属材料としては、チタンを基にした金属および合金（例えばニチノール、ニッケルチタン合金、サーモメモリー（ｔｈｅｒｍｏ−ｍｅｍｏｒｙ）合金材料）；ステンレス鋼；タンタル、ニッケル−クロム；または特定のコバルト合金、コバルト−クロム−ニッケル合金を含む、例えばエルジロイ（Ｅｌｇｉｌｏｙ）（登録商標）およびフィノックス（Ｐｈｙｎｏｘ）（登録商標）；ＰＥＲＳＳ（高プラチナステンレス鋼（Ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｅｎｒｉｃｈｅｄ  Ｓｔｅｎｌｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ））およびニオブが挙げられる。金属材料としては、積層複合体フィラメント、例えばＷＯ９４／１６６４６号に開示されたものも挙げられる。好ましい金属材料としては、高プラチナステンレス鋼、およびジルコニウムとニオブとの合金が挙げられる。
【００５５】
適切なセラミック材料としては、非限定的に、遷移元素、例えばチタン、ハフニウム、イリジウム、クロム、アルミニウムおよびジルコニウムの酸化物、炭化物、または窒化物が挙げられる。シリコン系材料、例えばシリカを用いてもよい。
【００５６】
医療装置を形成するための適切なポリマーは生物学的安定性であってもよい。ポリマー材料は生体適合性であってもよい。適切なポリマー材料としては、非限定的に、スチレンイソブチレンスチレン、ポリエーテルオキシド、ポリビニルアルコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリ酪酸２−ヒドロキシ、ポリカプロラクトン、乳酸・グリコール酸コポリマー、およびテフロン（登録商標）（Ｔｅｆｌｏｎ）が挙げられる。
【００５７】
本発明の医療装置を形成させるのに用いられ得るポリマー材料としては、非限定的に、イソブチレン系ポリマー、ポリスチレン系ポリマー、ポリアクリラート、およびポリアクリラート誘導体、酢酸ビニル系ポリマーおよびそのコポリマー、ポリウレタンおよびそのコポリマー、シリコーンおよびそのコポリマー、エチレン酢酸ビニル、テレフタル酸ポリ
エチレン、熱可塑性エラストマー、ポリ塩化ビニル、ポリオレフィン、セルロシクス、ポリアミド、ポリエステル、ポリスルホン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカルボナート、アクリロニトリル、ブタジエンスチレンコポリマー、アクリリクス（ａｃｒｙｌｉｃｓ）、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、セルロース、コラーゲン、ならびにキチンが挙げられる。
【００５８】
医療装置の材料として有用な他のポリマーとしては、非限定的に、ダクロンポリエステル、ポリ（テレフタル酸エチレン）、ポリカルボナート、ポリメタクリル酸メチル、ポリプロピレン、ポリシュウ酸アルキレン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリシロキサン、ナイロン、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリシアノアクリラート、ポリホスファゼン、ポリ（アミノ酸）、エチレングリコールＩジメタクリラート、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ（ＨＥＭＡ）、ポリヒドロキシアルカノアート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリカルボナート、ポリ（グリコリド−ラクチド）コポリマー、ポリ乳酸、ポリ（γ−カプロラクトン）、ポリ（γ−ヒドロキシブチラート）、ポリジオキサノン、ポリ（グルタミン酸γ−エチル）、ポリイミノカルボナート、ポリ（オルトエステル）、ポリ酸無水物、アルギナート、デキストラン、キチン、コットン、ポリグリコール酸、ポリウレタン、またはその誘導体類、即ち、例えば結合部位または架橋基、例えばＲＧＤを含むことで、ポリマーが細胞と分子との結合を可能にしながら構造の完全性を保持するように改良されたポリマー、例えばタンパク質、核酸などが挙げられる。
【００５９】
医療装置は非ポリマー材料で製造されていてもよい。有用な非ポリマー材料の例としては、ステロール、例えばコレステロール、スチグマステロール、β−シトステロールおよびエストラジオール；コレステリルエステル、例えばステアリン酸コレステリル；Ｃ12〜Ｃ24脂肪酸、例えばラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、およびリグノセリン酸；Ｃ18〜Ｃ36モノ−、ジ−およびトリアシルグリセリド、例えばモノオレイン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、モノドコサン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノデセン酸グリセリル、ジパルミチン酸グリセリル、ジドコサン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジデセン酸グリセリル、トリドコサン酸グリセリル、トリミリスチン酸グリセリル、トリデセン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリンおよびその混合物；スクロース脂肪酸エステル、例えばジステアリン酸スクロースおよびパルミチン酸スクロース；ソルビタン脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタンおよびトリステアリン酸ソルビタン；Ｃ16〜Ｃ18脂肪アルコール、例えばセチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、およびセトステアリルアルコール；脂肪アルコールおよび脂肪酸のエステル、例えばパルミチン酸セチルおよびパルミチン酸セテアリル；脂肪酸の無水物、例えば無水ステアリン酸；リン脂質、例えばホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびそのリゾ誘導体；スフィンゴシンおよびその誘導体；スフィンフォミエリン、例えばステアリル、パルミトイル、およびトリコサニルスフィンゴミエリン；セラミド、例えばステアリルおよびパルミトイルセラミド；グリコスフィンゴリピッド；ラノリンおよびラノリンアルコール；ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。非ポリマー材料は、埋込みの前に医療装置内に播種され得る幹細胞などの生体材料を含んでいてもよい。好ましい非ポリマー材料としては、コレステロール、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、無水ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノリノレン酸グリセリル、およびアセチル化モノグリセリドが挙げられる。
【００６０】
Ｂ．治療薬
本発明で用いられる用語「治療薬」は、薬物、遺伝子材料、および生物学的材料を包含
し、「生物学的活性材料」と交換可能に用いることができる。一実施形態では、治療薬は、抗再狭窄剤である。他の実施形態では、治療薬は、平滑筋細胞の増殖、収縮、遊走または活動亢進を阻害する。適切な治療薬の非限定的例としては、ヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン（ＰＰａｃｋ）、エノキサプリン、アンギオペプチン、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ラパマイシン（シロリムス）、ピメクロリムス、アムロジピン、ドキサゾシン、グルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデソニド、スルファサラジン、ロシグリタゾン、ミコフェノール酸、メサラミン、パクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシン、ムタマイシン、エンドスタチン、アンギオスタチン、チミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、リドカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジル、リプロスチン、チック抗血小板ペプチド（ｔｉｃｋ  ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、５−アザシチジン、血管内皮増殖因子、増殖因子受容体、転写活性化剤、翻訳プロモータ、抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖受容体アンタゴニスト、転写リプレッサ、翻訳リプレッサ、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒素からなる二官能分子、抗体および細胞毒素からなる二官能分子、コレステロール低下剤、血管拡張剤、内因性血管作動機構と干渉する薬剤、抗酸化剤、プロブコール、抗生物質、ペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラニシン、血管形成物質、線維芽細胞増殖因子、エストロゲン、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）、１７−βエストラジオール、ジゴキシン、β−ブロッカー、カプトプリル、エナロプリル、スタチン、ステロイド、ビタミン、パクリタキセル（およびその誘導体、共役体（ポリマー誘導体を含む）、類似体またはタンパク質に結合したパクリタキセル、例えばアブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（商標））、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンの２’−Ｏ−エステル、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩の２’−Ｏ−エステル、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、抗生物質、アスピリン、ジギタリス、エストロゲン、エストラジオールおよびグリコシドが挙げられる。一実施形態では、治療薬は、平滑筋細胞阻害剤または抗生物質である。好ましい実施形態では、治療薬は、タキソール（例えばタキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））、またはその類似体もしくは誘導体である。別の好ましい実施形態では、治療薬は、パクリタキセルまた���その類似体、共役体（ポリマー共役体を含む）もしくは誘導体である。ポリマー薬剤共役体の例は、全体が本明細書に参考として援用されたＪ．Ｍ．Ｊ．Ｆｒｅｃｈｅｔ，  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ：  Ｆｏｒｍ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  ｔｏ  Ｐｏｌｙｍｅｒ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ３０  Ｐｒｏｇ．  Ｐｏｌｙｍ．  Ｓｃｉ．  ８４４（２００５）に記載されている。更に別の好ましい実施形態では、治療薬は、抗生物質、例えばエリスロマイシン、アンホテリシン、ラパマイシン、アドリアマイシンである。
【００６１】
用語「遺伝子材料」は、非限定的に、以下に述べる有用なタンパク質をコード化し、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクターなどヒトの身体に挿入されるＤＮＡ／ＲＮＡを含む、ＤＮＡまたはＲＮＡを意味する。
【００６２】
用語「生物学的材料」としては、細胞、酵母、細菌、タンパク質、ペプチド、サイトカインおよびホルモンが挙げられる。ペプチドおよびタンパク質の例としては、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、軟骨成長因子（ＣＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）
、表皮細胞増殖因子（ＫＧＦ）、骨格成長因子（ＳＧＦ）、骨芽細胞由来増殖因子（ＢＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、サイトカイン増殖因子（ＣＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、低酸素誘導因子−１（ＨＩＦ−１）、幹細胞由来因子（ＳＤＦ）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、内皮細胞増殖サプリメント（ＥＣＧＳ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、増殖分化因子（ＧＤＦ）、インテグリン修飾因子（ＩＭＦ）、カルモジュリン（ＣａＭ）、チミジンキナーゼ（ＴＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、成長ホルモン（ＧＨ）、骨誘導因子（ＢＭＰ）（例えば、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ−１）、ＢＭＰ−７（ＰＯ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５、ＢＭＰ−１６など）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ｍＭＰ）、マトリックスメタロプロテイナーゼの組織阻害剤（ＴＩＭＰ）、サイトカイン、インターロイキン（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５など）、リンフォカイン、インターフェロン、インテグリン、コラーゲン（全種類）、エラスチン、フィブリリン、フィブロネクチン、ビトロネクチン、ラミニン、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、トランスフェリン、サイトタクチン、細胞結合ドメイン（例えば、ＲＧＤ）、およびテネイシンが挙げられる。目下好ましいＢＭＰは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７である。これらの二量体タンパク質は、ホモダイマー、ヘテロダイマー、またはそれらの組合せとして、単独で、または他の分子と一緒に提供することができる。細胞は、所望なら移植部位の該当するタンパク質を送達するよう遺伝子操作された、ヒトの供給源（自己または同種異系）、または動物の供給源（異種）であってもよい。細胞の機能および生存度を維持するのに必要ならば、送達媒体が配合されていてもよい。細胞としては、始原細胞（例えば内皮始原細胞）、幹細胞（例えば間葉細胞、造血細胞、神経細胞）、間質細胞、柔細胞、未分化細胞、線維芽細胞、マクロファージおよび衛星細胞が挙げられる。
【００６３】
他の非遺伝子系治療薬としては、
・  抗トロンビン剤、例えばヘパリン、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、およびＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）；
・  抗増殖剤、例えばエノキサプリン、アンギオペプチン、平滑筋細胞増殖を遮断することが可能なモノクローナル抗体、ヒルジン、アセチルサリチル酸、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、アムロジピンおよびドキサゾシン；
・  抗炎症剤、例えばグルココルチコイド、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニソロン、コルチコステロン、ブデソニド、エストロゲン、スルファサラジン、ロシグリタゾン、マイコフェノール酸およびメサラミン；
・  抗新生物／抗増殖／抗分裂剤、例えばパクリタキセル、５−フルオロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、メトトレキサート、アザチオプリン、アドリアマイシンおよびムタマイシン；エンドスタチン、アンギオスタチンおよびチミジンキナーゼ阻害剤、クラドリビン、タキソールおよびその類似体または誘導体；・  麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、およびロピバカイン；
・  抗凝固剤、例えばＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体アンタゴニスト、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、アスピリン（アスピリンは、鎮痛薬、解熱剤および抗炎症剤としても分類される）、ジピリダモール、プロタミン、ヒルジン、プロスタグランジン阻害剤、血小板阻害剤、トラピジルまたはリプロスチンなどの抗血小板剤、およびチック抗血小板ペプチド；
・  特定の癌細胞中で細胞増殖を阻害し、アポトーシスを誘導する、ＲＮＡまたはＤＮＡ代謝産物としても分類されるＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン；
・  血管細胞増殖促進剤、例えば増殖因子、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−２など全種類）、増殖因子受容体、転写活性化剤、および翻訳プロモータ；
・  血管細胞増殖阻害剤、例えば抗増殖剤、増殖因子阻害剤、増殖受容体アンタゴニスト、転写リプレッサ、翻訳リプレッサ、複製阻害剤、阻害抗体、増殖因子に対する抗体、増殖因子および細胞毒素からなる二官能分子、抗体および細胞毒素からなる二官能分子；
・  コレステロール低下剤、血管拡張剤、および内因性血管作動機構と干渉する薬剤；
・  抗酸化剤、例えばプロブコール；
・  抗生物質、例えばペニシリン、セフォキシチン、オキサシリン、トブラニシン、ラパマイシン（シロリムス）；
・  血管形成物質、例えば酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子、エストラジオール（Ｅ２）、エストリオール（Ｅ３）および１７−βエストラジオールなどのエストロゲン；
・  心不全用の薬剤、例えばジゴキシン、β−ブロッカー、カプトプリルおよびエナロプリルなどのアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、スタチンおよび関連の化合物、ならびに
・  マクロライド、例えばシロリムスまたはエベロリムス、
が挙げられる。
【００６４】
好ましい生物学的材料としては、抗増殖剤、例えばステロイド、ビタミン、および再狭窄阻害剤が挙げられる。好ましい再狭窄阻害剤としては、微小管安定化剤、例えばタキソール（登録商標）、パクリタキセル（即ち、パクリタキセル、パクリタキセル類似体、またはパクリタキセル誘導体、パクリタキセル共役体およびその混合物）が挙げられる。例えば、本発明での使用に適した誘導体としては、２’−スクシニル−タキソール、２’−スクシニル−タキソールトリエタノールアミン、２’−グルタリル−タキソール、２’−グルタリル−タキソールトリエタノールアミン塩、Ｎ−（ジメチルアミノエチル）グルタミンの２’−Ｏ−エステル、パクリタキセル２−Ｎ−メチピリジニウムメシラート、およびＮ−（ジメチルアミノエチル）グルタミド塩酸塩の２’−Ｏ−エステルが挙げられる。本発明での使用に適したパクリタキセル共役体としては、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）と共役体したパクリタキセル、ポリグルタミン酸（ＰＧ）ポリマーと共役体したパクリタキセルおよびパクリタキセルポリグルメックスが挙げられる。
【００６５】
他の適切な治療薬としては、タクロリムス、ハロフギノン；ＨＳＰ９０熱ショックタンパク質の阻害剤、例えばゲルダナマシン；微小管安定化剤、例えばエポチロンＤ；ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばクリオスタゾール；バーケット阻害剤（Ｂａｒｋｅｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）；ホスホランバン阻害剤；およびセルカ２遺伝子／タンパク質が挙げられる。
【００６６】
他の好ましい治療薬としては、ニトログリセリン、亜酸化窒素、酸化窒素、アスピリン、ジギタリス、エストロゲンおよびエストラジオールなどのエストロゲン誘導体、グリコシド、タクロリムス、ピメクロリムスおよびゾタロリムスが挙げられる。
【００６７】
一実施形態では、治療薬は、細胞代謝を変化させること、または細胞活性、例えばタンパク質合成、ＤＮＡ合成、紡錘糸形成、細胞増殖、細胞遊走、微小管形成、ミクロフィラメント形成、細胞外マトリックス合成、細胞外マトリックス分泌、または細胞容積の増加を阻害することが可能である。別の実施形態では、治療薬は、細胞増殖および／または遊走を阻害することが可能である。
【００６８】
特定の実施形態では、本発明の医療装置内で用いられる治療薬は、当業者に周知の方法により合成することができる。あるいは治療薬は、化学品会社および薬品会社から購入することができる。
【００６９】
幾つかの実施形態では、治療薬は、コーティングの重量の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、
少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９９％、またはそれを超える量で含まれる。好ましくは治療薬は、治療薬を含有するコーティングの重量の約１％〜約４０％である。より好ましくは治療薬は、治療薬を含有するコーティングの重量の約５％〜約３０％である。
【００７０】
Ｃ．ポリマー
コーティングを形成するのに有用なポリマーは、特に装置を体内に挿入する、または埋込む際に生体適合性があり、身体組織を刺激しないものでなければならない。そのようなポリマーの例としては、非限定的に、ポリウレタン、ポリイソブチレンおよびそのコポリマー、シリコーン、ならびにポリエステルが挙げられる。他の適切なポリマーとしては、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ポリハロゲン化ビニリデン、例えばポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えばポリ酢酸ビニル；ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えばナイロン６６およびポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリカルボナート、ポリオキシエチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン−トリアセタート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマーが挙げられる。
【００７１】
機械的課題、例えば拡張および収縮を受ける医療装置、例えばステントの一部に、ポリマーが塗布されている場合、ポリマーは、好ましくはエラストマーポリマー、例えばシリコーン（例えばポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、ポリウレタン、熱可塑性エラストマー、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリオレフィンエラストマー、およびＥＰＤＭゴムから選択される。ステントが力または応力を受ける場合、コーティングが支柱の表面により良好に付着するようにポリマーを選択する。更に、コーティングは１種類のポリマーを用いて形成され得るが、ポリマーの様々な組み合わせを用いることができる。
【００７２】
適切な疎水性ポリマーまたはモノマーの例としては、非限定的に、ポリオレフィン、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ（１−ブテン）、ポリ（２−ブテン）、ポリ（１−ペンテン）、ポリ（２−ペンテン）、ポリ（３−メチル−１−ペンテン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、ポリ（イソプレン）、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）、エチレン−プロピレンコポリマー、エチレン−プロピレン−ヘキサジエンコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、２種以上のポリオレフィンのブレンド、２種以上の異なる不飽和モノマーから生成されたランダムおよびブロックコポリマー；スチレンポリマー、例えばポリ（スチレン）、ポリ（２−メチルスチレン）、約２０モル％未満のアクリロニトリルを有するスチレン−アクリロニトリルコポリマー、およびスチレン−２，２，３，３−テトラフルオロプロピルメタクリラートコポリマー；ハロゲン化炭化水素ポリマー、例えばポリ（クロロトリフルオロエチレン）、クロロトリフルオロエチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、ポリ（ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（テトラフルオロエチレン）、テトラフルオロエチレン、テトラフルオロエチレン−エチレンコポリマー、ポリ（トリフルオロエチレン）、ポリ（フッ化ビニル）、およびポリ（フッ化ビニリデン）；ビニルポリマー、例えばポリ（酪酸ビニル）、ポリ（デカン酸ビニル）、ポリ（ドデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサデカン酸ビニル）、ポリ（ヘキサン酸ビニル）、ポリ（プ
ロピオン酸ビニル）、ポリ（オクタン酸ビニル）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシエチレン）、ポリ（ヘプタフルオロイソプロポキシプロピレン）、およびポリ（メタクリロニトリル）；アクリル酸ポリマー、例えばポリ（酢酸ｎ−ブチル）、ポリ（アクリル酸エチル）、ポリアクリル酸（１−クロロジフルオロメチル）テトラフルオロエチル、ポリアクリル酸ジ（クロロフルオロメチル）フルオロメチル、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロヘプタフルオロブチル）、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロペンタフルオロイソピロピル）、ポリ（アクリル酸１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（アクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリアクリル酸５−（ヘプタフルオロイソプロポキシ）ペンチル、ポリアクリル酸１１−（へプタフルオロイソプロポキシ）ウンデシル、ポリアクリル酸２−（へプタフルオロイソプロポキシ）エチル、ポリ（アクリル酸ナノフルオロイソブチル）；メタクリル酸ポリマー、例えばポリ（メタクリル酸ベンジル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ベンジル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチル）、ポリ（メタクリル酸ｔ−ブチルアミノエチル）、ポリ（メタクリル酸ドデシル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸２−エチルヘキシル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（メタクリル酸ｎ−プロピル）、ポリ（メタクリル酸オクタデシル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロペンタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタフルオロイソプロピル）、ポリ（メタクリル酸ヘプタデカフルオロオクチル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロキシテトラフルオロエチル）、ポリ（メタクリル酸１，１−ジヒドロテトラフルオロプロピル）、ポリ（メタクリル酸１−ヒドロヘキサフルオロイソプロピル）、およびポリ（メタクリル酸ｔ−ナノフルオロブチル）；ポリエステル、例えばポリ（テレフタル酸エチレン）およびポリ（テレフタル酸ブチレン）；縮合型ポリマー、例えばポリウレタンおよびシロキサン−ウレタンコポリマー；ポリオルガノシロキサン、即ち、反復シロキサン基により特徴づけられ、ＲａＳｉＯ４−ａ／２（式中、Ｒは、一価置換または非置換炭化水素基であり、ａの原子価は１または２である）により表されるポリマー材料；ならびに天然疎水性ポリマー、例えばゴムが挙げられる。
【００７３】
適切な親水性ポリマーまたはモノマーの例としては、非限定的に、（メタ）アクリル酸、またはそのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩；（メタ）アクリルアミド；（メタ）アクリロニトリル；不飽和二塩基酸、例えばマレイン酸およびフマル酸、もしくはこれらの不飽和二塩基酸のハーフエステル、またはこれらの二塩基酸もしくはハーフエステルのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩が付加されたそれらのポリマー；不飽和スルホン酸、例えば２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、２−（メタ）アクリロイルエタンスルホン酸、またはそのアルカリ金属もしくはアンモニウム塩が付加されたそれらのポリマー；ならびに（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシエチルおよび（メタ）アクリル酸２−ヒドロキシプロピルが挙げられる。
【００７４】
ポリビニルアルコールも、親水性ポリマーの一例である。ポリビニルアルコールは、複数の親水性基、例えばヒドロキシル、アミド、カルボキシル、アミノ、アンモニウムまたはスルホニル（−ＳＯ３）を含んでいてもよい。親水性ポリマーとしては、非限定的に、デンプン、多糖類および関連のセルロース系ポリマー；ポリアルキレングリコールおよびオキシド、例えばポリエチレンオキシド；重合エチレン性不飽和カルボン酸、例えばアクリル酸、メタクリル酸およびマレイン酸、ならびにこれらの酸から得られる部分エステル、および多価アルコール、例えばアルキレングリコール；アクリルアミドから得られるホモポリマーおよびコポリマー；ならびにビニルピロリドンのホモポリマーおよびコポリマーも挙げられる。
【００７５】
他の適切なポリマーとしては、非限定的に、ポリウレタン、シリコーン（例えば、ポリシロキサンおよび置換ポリシロキサン）、およびポリエステル、スチレン−イソブチレンコポリマーが挙げられる。用いられ得る他のポリマーとしては、医療装置上で溶解および
硬化もしくは重合され得るもの、または治療薬とブレンドされ得る比較的低融点のポリマーが挙げられる。更なる適切なポリマーとしては、非限定的に、一般に熱可塑性エラストマー、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−αオレフィンコポリマー、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、例えばポリ塩化ビニル、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル、ハロゲン化ポリビニリデン、例えばポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、芳香族ポリビニル、例えばポリスチレン、ポリビニルエステル、例えば酢酸ポリビニル、ビニルモノマーのコポリマー、ビニルモノマーとオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メタクリル酸メチルコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ（アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン）樹脂、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、例えばナイロン６６およびポリカプロラクトン、アルキド樹脂、ポリカルボナート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリエーテルブロックアミド、エポキシ樹脂、レーヨン−トリアセタート、セルロース、酢酸セルロース、酪酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、セロファン、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロース、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、コラーゲン、キチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸−ポリエチレンオキシドコポリマー、ＥＰＤＭ（エチレン−プロピレン−ジエン）ゴム、フルオロポリマー、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール、多糖類、リン脂質、および前述のものの組合せが挙げられる。
【００７６】
特定の実施形態では、ブロックコポリマーは、メソ構造および／またはメソ多孔質のコーティングの生成を助ける能力があるため好ましい。例えば、親水性および疎水性成分の両方を有するブロックコポリマーは、疎水性および親水性に従ってコーティング成分を構成することにより、メソ多孔質コーティングのメソ構造を生成することができる。特定の実施形態では、好ましいポリマーとしては、非限定的に、ポリエーテル、ナイロンとポリエーテルとのコポリマー、例えばＰＥＢＡＸ、ポリスチレンコポリマー、ポリウレタン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリエチレングリコール、フルオロポリマー、ポリアニリン、ポリチオフェン、ポリピロール、マレイン酸化ブロックコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、テレフタル酸ポリエチレン、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００７７】
Ｄ．コーティングを製造する方法
本発明の医療装置を製造するために、無機またはセラミック酸化物を含有するコーティング組成物を用いて、コーティングを形成させる。コーティング組成物は、ゾル−ゲル法により、または無機もしくはセラミック酸化物懸濁液を生成することにより、形成させることができる。
【００７８】
ゾル−ゲル法は、コロイド状懸濁液、即ちゾルを形成させること、およびゾルをゲル化して連続液相中の網目構造、即ちゲルを形成させることを含む。本発明に適したゾル−ゲル法の一般的記述を、図１０に示す。
【００７９】
一般にゾルゲル法は、図１０のステップ１に示すとおり、前駆体溶液またはゾルの生成により開始する。前駆体溶液は、アルコールまたは他の有機溶媒系に前駆体を溶解させることにより生成することができる。前駆体は、連続して撹拌しながらアルコールまたは他の有機溶媒に滴下することができる。一般に前駆体溶液は室温で撹拌するが、前駆体溶液の成分が分解しないのであれば、溶液を高温で撹拌することができる。前駆体の溶解を助けるために、界面活性剤および錯化剤を前駆体溶液に添加することもできる。特定の実施形態では、界面活性剤は、帯電した界面活性剤、即ちプルロニック、アニオンまたはカチオン系界面活性剤である。界面活性化剤を安定化溶液に加えて使用すれば、治療薬の放出を調整することができる。用いられる界面活性剤の種類は、コーティング中で用いられる治療薬および所望の放出プロファイルに依存する。
【００８０】
前駆体溶液が形成されたら、図１０のステップ２に示すとおり、水、酸、塩基またはそれらの組合せを添加して、加水分解および縮合を開始することができる。水、酸または塩基は、室温で添加することができる。加水分解および縮合の前または後に、治療薬の溶液または懸濁液を前駆体溶液に添加することができる。ポリマーがコーティング中で用いられている場合、加水分解および縮合の前または後に、ポリマーの溶液または懸濁液を前駆体溶液に添加することができる。
【００８１】
その後、図１０のステップ３に示すとおり、ゲルが形成されるまで、前駆体溶液を連続して撹拌する。一般に撹拌は、室温で２４時間まで行うことができる。ゲルが形成されたら、図１０のステップ４に示すとおり、コーティング組成物を医療装置の表面の少なくとも一部に塗布する。
【００８２】
場合により、加水分解および縮合を促進するために、医療装置の表面にコーティングする前に前駆体溶液を加熱することができる。例えば前駆体溶液を、還流条件下に置くか、またはオーブン内に入れることができる。前駆体溶液を加熱する温度および時間は、前駆体溶液の組成に依存する。
【００８３】
コーティング組成物を医療装置の表面の少なくとも一部に塗布した後、コーティング組成物をエージングおよび有機溶媒の除去に必要な程度に加熱する。エージングは、ゲルの形成の延長であり、更なる重合によりゲルの網目構造を補強する。エージングにより、コーティングが高密度化し、そして／または所望の薬物放出性が実現される。
【００８４】
適切な加熱処理としては、低温処理、例えばソルボサーマル処理、熱水処理、電磁波処理または真空紫外線照射が挙げられる。コーティングを加熱する温度は、コーティング組成物の組成に依存する。例えばコーティング組成物が治療薬を含む場合、治療薬を分解させる温度に、またはそれを超える温度に、コーティング組成物を加熱してはならない。加えて、紫外線照射などの加熱処理を利用して、無機またはセラミック材料、例えば酸化チタンの親水性および疎水性を調整することができる。それゆえ無機またはセラミックコーティングは、親水性または疎水性治療薬のいずれかに適応するよう調整することができる。適切なゾル−ゲル法の更なる例は、全体が参考として本明細書に援用されたＺｈｉｊｉａｎ  Ｗｕらの”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｄｏｐｅｄ  Ｈｙｂｒｉｄ  Ｘｅｒｏｇｅｌｓ  ｆｏｒ  ａ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  Ｂｒｉｌｌｉａｎ  Ｂｌｕｅ  ＦＣＦ”，３４２  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｏｎ−Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  Ｓｏｌｉｄｓ  ４６（２００４）に記載されている。
【００８５】
図１１は、本発明によりチタンアルコキシド（ＴｉＯＲ4）を用いてコーティング組成
物を生成させるゾル−ゲル法を更に記述するフローチャートを示す。この方法は、図１１のステップ１に示すとおり、チタンアルコキシド（ＴｉＯＲ4）を無水アルコールに溶解
して前駆体溶液を調製することにより開始する。室温で連続して撹拌しながら、チタンアルコキシド（ＴｉＯＲ4）を無水アルコールに滴下することができる。アルコールに対す
る無機またはセラミック酸化物の容積比は、約５００：１〜約１：５００、または約４００：１〜約１：４００、または約３００：１〜約１：３００、または約２００：１〜約１：２００、または約１００：１〜約１：１００、または約５０：１〜約１：５０、または約１０：１〜約１：１０であってもよい。特定の実施形態では、アルコールに対する無機またはセラミック酸化物の比は、約１：６〜約６：１である。他の実施形態では、アルコールに対する無機またはセラミック酸化物の比は、約１：１００〜約１：３００である。
【００８６】
図１１のステップ２に示すとおり、必要な理論量の蒸留水および硝酸を室温で添加して、加水分解および縮合を開始することができる。加水分解および縮合反応の開始前または
後に、治療薬、例えばパクリタキセルの溶液を添加することができる。加水分解および縮合の開始前または後に、ポリマーを前駆体溶液に添加することができる。
【００８７】
図１１のステップ３に示すとおり、２４時間まで、またはゲルが形成するまで、前駆体溶液を室温で撹拌することができる。その後、得られたゲルまたはコーティング組成物を、医療装置、例えばステントの少なくとも一部に塗布する。
【００８８】
その後、図１１のステップ４に示すとおり、コーティング組成物を加熱する。治療薬が分解し始める温度を超える程、コーティング組成物を加熱すべきではない。例えばパクリタキセルは、約２００℃で分解する。それゆえ、パクリタキセルを含有するコーティング組成物は、２００℃未満の温度に加熱しなければならない。別の実施形態では、前駆体溶液は、アルコールまたは他の適切な有機溶媒に溶解または懸濁させたイソシアナート官能基化アルコキシシランと混合したチタンアルコキシドを含むことができる。
【００８９】
適切な加熱処理としては、低温処理、例えばソルボサーマル処理、熱水処理、電磁波処理または真空紫外線照射が挙げられる。加熱処理は、２０時間まで、もしくはエージング、有機残渣の除去に必要なほど、そして／または所望の薬物放出性が得られるまで、実施することができる。好ましくは加熱処理は、治療薬に有害作用を及ぼす温度、即ちそれを分解させる温度にまで、コーティング組成物を加熱するのではない。
【００９０】
コーティング組成物は、当該技術分野で公知の方法により適用することができる。適切な方法の例としては、非限定的に、噴霧コーティング法、例えば従来のノズルもしくは超音波ノズルによるもの、浸漬法、ローリング法、静電付着法、スピンコーティング法もしくはバッチ法、例えば気中懸濁法、パンコーティング法、超音波噴霧法またはインクジェット印刷法が挙げられる。
【００９１】
上記ゾル−ゲル法の場合、適切な前体としては、非限定的に、無機アルコキシド、金属酢酸塩、単鎖または長鎖脂肪酸の金属塩（例えば、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、ネオデカン酸塩）、アセチルアセトナートの金属塩およびペルオキソチタン前駆体が挙げられる。
【００９２】
無機アルコキシドとしては、非限的に、金属アルコキシド、例えばチタンアルコキシド；半金属アルコキシド、例えばアルコキシシラン；または前記物質の組合せが挙げられる。
【００９３】
適切なチタンアルコキシドとしては、非限定的に、チタンブトキシド、チタンテトライソプロポキシドおよびチタンエトキシドが挙げられる。
適切なアルコキシシランとしては、非限定的に、イソシアナート官能基化アルコキシシラン、テトラエトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、フェニルトリエトキシシランが挙げられる。
【００９４】
一実施形態では、前駆体は、チタンアルコキシドと混合したイソシアナート官能基化アルコキシシランを含む。
上記ゾル−ゲル法の場合、適切な有機溶媒としては、非限定的に、アルコール、例えばイソプロパノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、メタノール、エタノール、ブタノール、ケトン、例えばメチルエチルケトン、トルエン、またはそれらの組合せが挙げられる。
【００９５】
ゾル−ゲル合成パラメータを変化させること、即ちｐＨを調整すること、アルコキシドに対する水の比を調整すること、加熱時間および温度を調整すること、前駆体の種類、例
えばチタンアルコキシドの種類を変化させることにより、コーティングからの治療薬の放出プロファイルを調整することができる。加えて、工程の間にドーパントを添加することができる。ドーパントを用いてコーティング内に孔を導入することで、治療薬の放出プロファイルに影響を与えることができる。ドーパントは、ドデシル硫酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースまたは臭化セチルトリメチルアンモニウムを含んでいてもよい。
【００９６】
本発明の方法は、加熱を低温に限定しないゾル−ゲル法を用いてコーティングを形成させる方法も包含する。特定の実施形態では、アルコールまたは他の有機溶媒系に前駆体を溶解することにより、前駆体溶液を生成させることができる。連続して撹拌しながら、前駆体をアルコールまたは他の有機溶媒に滴下することができる。前駆体溶液が形成されたら、水、酸、塩基またはその組合せを添加して、加水分解および縮合を開始させることができる。
【００９７】
その後、ゲルが形成させるまで、前駆体溶液を連続して撹拌する。ゲルが形成されたら、ゲルを医療装置の表面の少なくとも一部に塗布し、エージングおよび有機溶媒の除去に必要な程度に加熱して、無機またはセラミック材料を含有するコーティングを生成させる。ゲルが治療薬またはポリマーを含まない場合、ゲルコーティングを高温に加熱することができる。表面が無機またはセラミック材料でコーティングされたら、治療薬、または治療薬とポリマーを医療装置に塗布することができ、あるいは無機もしくはセラミック材料を単独で、または治療薬に加えて、または治療薬とポリマーを含む更なる層を塗布することができる。
【００９８】
ゲルは、当該技術分野で一般に知られる方法、例えば噴霧コーティング、浸漬、ローリングおよびインクジェット印刷により塗布することができる。ゲルを模様、例えば縞または水玉に塗布することが望ましい場合には、インクジェット印刷が好ましい。
【００９９】
他の実施形態では、無機またはセラミック酸化物粒子と治療薬との水性懸濁液を形成させて、医療装置の表面に塗布する。先に議論したとおり、前駆体をアルコールまたは他の有機溶媒系に溶解することにより前駆体溶液を生成させるゾル−ゲル法を用いて、最初に無機またはセラミック酸化物のミクロまたはナノ粒子を形成させることにより、懸濁液を形成させることができる。その後、無機またはセラミック酸化物のミクロまたはナノ粒子が形成されるまで、前駆体溶液を撹拌し、好ましくは電磁波で加熱する。その後、治療薬を無機またはセラミック酸化物のミクロまたはナノ粒子に添加することができる。その後、無機またはセラミック酸化物のミクロまたはナノ粒子および治療薬を、ポリマー／溶媒溶液に分散させ、懸濁液を生成させる。その後、懸濁液をステントの表面に塗布する。懸濁は、当該技術分野で公知の方法、例えば浸漬コーティング法であってもよい。
【０１００】
この実施形態では、好ましい無機またはセラミック酸化物としては、非限定的に、酸化チタンが挙げられる。加えて、好ましい治療薬としては、非限定的に、極性治療薬、例えば共役体のパクリタキセル、ヘパリン、またはポリイオンの外皮に封入された疎水性薬物が挙げられる。
【０１０１】
ゾル−ゲル法に加えて、本発明は、コーティングが治療薬および無機またはセラミック酸化物、例えば酸化チタンを含む医療装置、例えば血管内ステントのコーティングを生成させる場合の他の方法も包含する。そのような方法は、ゾル−ゲル法により生成されていない無機またはセラミック酸化物のナノまたはミクロサイズ粒子をポリマー材料に分散させること、および医療装置の表面の少なくとも一部にコーティング組成物を塗布すること、を含む、コーティング組成物の生成を含む。加えて治療薬を、ポリマーおよび無機またはセラミック酸化物のコーティング組成物に分散させることもできる。ナノまたはミクロサイズ粒子をポリマー材料に分散させる適切な方法は、全体が本明細書に参考として援用
されたＷｅｂｅｒへの米国特許第６，８０３，０７０号に教示されている。
【０１０２】
別の実施形態では、該方法は、無機またはセラミック酸化物のナノまたはミクロサイズ粒子とモノマーとを混和すること、コーティング組成物を医療装置の表面の少なくとも一部に塗布すること、およびモノマーを重合すること、を含む、コーティング組成物の生成を含む。
【０１０３】
本発明の医療装置およびステントを、適切な医療手順に用いてもよい。医療装置の送達は、当業者に周知の方法を用いて実行することができる。
以下の実施例は、例示を目的としており、限定を目的とするものではない。
【０１０４】
実施例１
ＰＥＢＡＸ（ナイロン１２またはナイロン６とポリエステルとのコポリマー）およびチタンを含む試料コーティングＡ〜Ｅを、ステンレス鋼のクーポン（ｃｏｕｐｏｎｓ）の上に形成させた。試料コーティングＡ〜Ｅでは、チタンテトライソプロポキシド、トリエトキシルプロピルイソシアナアートおよびその組合せを、前駆体として用いた。ＰＥＢＡＸが、用いられたポリマーであった。コーティングＡ〜Ｅ中で用いられた前駆体ＰＥＢＡＸの重量％を、表１に示す。
【０１０５】
【表１】
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【０１０６】
チタンテトライソプロポキシド、トリエトキシシリルプロピルイソシアナート、またはその組合せを、適切な有機溶媒系に溶解し、６０℃の撹拌条件下でブタノールとＰＥＢＡＸとの溶液に添加する。チタンテトライソプロポキシドに対する水のモル比を２：１に保持するために、ＨＣｌ水溶液を添加する。加水分解が完了したら、コーティング組成物を６０℃で約６．５時間、またはエージングに必要な時間、連続して撹拌する。
【０１０７】
その後、コーティング組成物をステンレス鋼クーポンの表面に塗布する。コーティングされたクーポンを５４０℃で約２時間加熱し、ポリマーを燃焼して除去し、チタニア相をブルッカイトからアナターゼに変化させた。図１２〜１６は、得られたコーティングを１５，０００倍で示している。
【０１０８】
実施例２
チタンテトライソプロポキシドを適切な有機溶媒系に溶解して、６０℃の撹拌条件下でブタノールとＰＥＢＡＸ（ナイロン１２またはナイロン６とポリエステルとのコポリマー）との溶液に添加する。チタンテトライソプロポキシドに対する水のモル比を２：１に保
持するために、ＨＣｌ水溶液を添加する。加水分解が完了したら、有機溶媒中のパクリタキセルの溶液を添加して、コーティング組成物を６０℃で約６．５時間、またはエージングに必要な時間、連続して撹拌する。
【０１０９】
その後、コーティング組成物を医療装置の表面に噴霧し、コーティング組成物を１５０℃に加熱する加熱処理を１６時間、または高密度化、有機残渣の除去および／もしくは所望の薬物放出性に必要な時間、施す。
【０１１０】
実施例３
チタンテトライソプロポキシドを、絶対エタノール、トリブロックコポリマー（ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）70（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）20Ｈ）の界面活性剤と錯化剤アセチルアセトンとの溶液に撹拌条件下で滴下する。その後、硝酸を混合物に添加した。成分のモル比は、チタン前駆体：界面活性剤：錯化剤：硝酸：エタノール＝１／４：０．０５：０．５：１．５：４３である。最終溶液（ｐＨが約３である）を、室温で２４時間撹拌する。
【０１１１】
得られたコーティング組成物を医療装置の表面に塗布し、ソルボサーマル処理のために８０℃で１８時間、その後、１５０℃で２０時間、または高密度化、有機残渣の除去および／もしくは所望の薬物放出性に必要な時間、オーブンに入れる。
【０１１２】
実施例４
四塩化チタン０．０１モル/Lおよび塩酸０．１モル/Lを含む水溶液を調製する。激しく撹拌しながら塩化チタン（IV）を水溶液に添加する。水溶液を電磁波反応器（バイオタージ・アドバンサー（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ａｄｖａｎｃｅｒ）、バイオタージ、スウェーデンのアプサラ）に注ぎ、０．４Ｍｐａアルゴン圧を装置に導入し、その後、反応器を５００ワットの出力レベルで３０秒間電磁波に暴露する。圧力レベルを最大１．５バールに保持する。
【０１１３】
水性ヘパリン溶液（２００mg／１０ml水）を調製し、最初の溶液が室温に冷却した後、激しく撹拌しながら最初の溶液に１：１の比で直接添加する。ステンレス鋼エクスプレスステント（ボストン・サイエンティフィック）をＨ２Ｏ２／ＮＨ３バスで浄化し、水で洗浄した。ステントをヘパリン／ＴｉＯｘ溶液で４回浸漬コーティングし、浸漬コーティング工程の間に５０℃で４時間乾燥させた。
【０１１４】
実施例５
ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）をＮ2気流の下、６０℃で１０時間撹拌および還
流することにより、絶対エタノールに溶解する。Ｔｉ−イソプロポキシドと２，４−ペンタンジオン（ＡｃＡｃ）との混合物をエタノールに溶解し、ＰＥＯ−エタノール溶液に添加して、Ｎ2雰囲気下、６０℃で１０時間撹拌および還流する。塩酸１．５モル/Lを、加
水分解および重縮合用の触媒として用いる。同じ雰囲気下で塩酸をＰＥＯ−Ｔｉ  イソプロポキシド溶液に滴下し、最終溶液を激しく撹拌して、６０℃で６時間還流する。Ｎ2雰
囲気下、溶液を撹拌せずに６０℃で６〜１２時間エージングする。エージングの後、黄色がかった透明溶液をステント上に１０回スピンコーティングし、各コーティング工程の間に、６０℃で乾燥を実施する。コーティングされたステントを空気雰囲気下、６００℃で１時間熱処理する。
【０１１５】
実施例６
前駆体（テトラエトキシシラン（ＴＥＯＳ）、メチルトリエトキシシラン（ＭＴＥＳ）、ビニルトリエトキシシラン（ＶＴＥＳ）、プロピルトリエトキシシラン（ＰＴＥＳ）、およびフェニルトリエトキシシラン（ＰｈＴＥＳ））、エタノール、５０ｍＭパクリタキ
セル、０．０１０Ｍ  ＨＣｌ溶液、および固体ドーパントを混合および撹拌して、均質なゾルを得る。用いられたドーパントは、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。ＨＰＣを含むゾルを６０℃に加熱して、ＨＰＣの溶解を助ける。ゾルは全てカバーを付したビーカー内で室温で一晩加水分解させた後、１．０Ｍアンモニアを添加してｐＨを上昇させる。ゲル化の後、ゲルを１２時間エージングして、室温で３日間乾燥させ、最後に５０℃で１時間乾燥させる。
【０１１６】
本明細書に含まれる記述は、例示を目的としており、限定を目的とするものではない。明細書の実施形態に変更および修正を施してもよく、それでもなおそれらは本発明の範囲に含まれる。更に、明白な変更、修正または改良は、当業者には予測される。先に引用された参考は全て、本開示に関連する全ての目的のために、全体が本明細書に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】医療装置の少なくとも一部に配置したコーティングの実施形態の断面図を示す。
【図２】コーティングの前にイオン衝撃に暴露したステンレス鋼表面の一部を示す。
【図３】コーティングの前にイオン衝撃に暴露したステンレス鋼表面の一部を示す。
【図４】コーティングの前にイオン衝撃に暴露したステンレス鋼表面の一部を示す。
【図５】コーティングの前にイオン衝撃に暴露したステンレス鋼表面の一部を示す。
【図６】医療装置の少なくとも一部の上に配置したコーティングの別の実施形態の断面図を示す。
【図７】医療装置の少なくとも一部の上に配置したコーティングの更に別の実施形態の断面図を示す。
【図８】図１に示したコーティング上に配置したポリマー材料の層を示す。
【図９】本発明の使用に適した医療装置を示す。
【図１０】金属酸化物を含む本発明のコーティングされた医療装置を製造する方法を示す。
【図１１】酸化チタンを含む本発明のコーティングされた医療装置を製造する方法を示す。
【図１２】ゾル−ゲル法を用いることにより形成されたチタン表面を示す。
【図１３】ゾル−ゲル法を用いることにより形成されたチタン表面を示す。
【図１４】ゾル−ゲル法を用いることにより形成されたチタン表面を示す。
【図１５】ゾル−ゲル法を用いることにより形成されたチタン表面を示す。
【図１６】ゾル−ゲル法を用いることにより形成されたチタン表面を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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