(57)【要約】  新規な一般式（Ｉ）の複素環化合物及びその塩（好ましくは薬剤学的に許容しうる塩）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｑ、ｍ及びｎは、明細書中に詳細に説明した意味を有する］、これらの製造方法、並びに医薬として、特にアルドステロン生成酵素インヒビターとしてのこれらの化合物の使用。
2009533394.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009533394.tif 000044
［式中、
Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン又は水素であり；
ａ）  Ｒ１は、いずれも水素であり、かつＲ１′及びＲ１′は、一緒になって式（II）：
【化２】
2009533394.tif 000045
で示される基であるか、又は
ｂ）  Ｒ１及びＲ１は、一緒になって式（II）：
【化３】
2009533394.tif 000046
で示される基であり、かつＲ１′は、いずれも水素であり、そして
ａ）とｂ）の両方について、
Ａ１及びＡ２は、２個のオルト環原子であり、かつＡは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらの基は、１〜４個のＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であって、これらの基は、場合により１〜３個のＲ３によって置換されていてもよく；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又はもしＬ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−であるならば、Ｌ２は、更に−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−でもあって、これらの基は、場合により１〜３個のＲ３によって置換されていてもよいか、又はもしＬ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−でないならば、Ｌ２は、更に結合でもあり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり；
Ｑは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、０、１又は２の数であり；
ｎは、０、１又は２の数であり；
ｐは、０、１、２、３又は４の数である（ここで、
ｍ及びｎは、同時に０ではなく、かつＲ１が水素であるならば、ｎは、１又は２である）］で示される化合物、又はその塩（好ましくは薬剤学的に許容しうる塩）。
【請求項２】
一般式（Ia）：
【化４】
2009533394.tif 000047
［式中、置換基：Ｒ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｑ、ｍ及びｎの意味は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について示されるのと同じであり、そして＊は、Ｒ１及びＲ１′置換基のそれぞれの対が両方とも水素ではないＣ原子での不斉炭素原子を表す］に対応する、請求項１記載の化合物、又はその塩（好ましくは薬剤学的に許容しうる塩）。
【請求項３】
Ｒが、ジュウテリウム又は水素である、請求項１〜２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により置換されている４−アセチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−ヘテロシクリルフェニル（ここで、この複素環は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含む）、又はピリジルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
−Ｌ１−Ｌ２−基が、Ｃ１−Ｃ４アルキレンであって、これが、場合により１〜３個のＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルによって置換されている、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、１である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ｐが、０である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項９】
過アルドステロン症に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するためのヒト医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項１０】
過剰なコルチゾル放出に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するためのヒト医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩の使用。
【請求項１１】
過アルドステロン症に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を使用する方法。
【請求項１２】
過剰なコルチゾル放出に起因するか又は一部起因する病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するための方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩を使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及び従来の賦形剤を含む医薬品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか１項記載の一般式（Ｉ）若しくは（Ia）の化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩、及びｂ）活性成分が、血圧降下作用、強心作用、代謝作用又は脂質低下作用を有する、少なくとも１種の医薬品からなる個々の成分を含む、製品又はキットの形の医薬品の組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規な複素環化合物、この化合物の製造方法、これらを含む医薬品、及び活性薬剤成分としての、特にアルドステロン生成酵素インヒビターとしてのこれらの使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、先ず第一に一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化５】
2009533394.tif 000003
【０００４】
［式中、
Ｒは、ジュウテリウム、ハロゲン又は水素であり；
ａ）  Ｒ１は、いずれも水素であり、かつＲ１′及びＲ１′は、一緒になって式（II）：
【０００５】
【化６】
2009533394.tif 000004
【０００６】
で示される基であるか、又は
ｂ）  Ｒ１及びＲ１は、一緒になって式（II）：
【０００７】
【化７】
2009533394.tif 000005
【０００８】
で示される基であり、かつＲ１′は、いずれも水素であり、そして
ａ）とｂ）の両方について、
Ａ１及びＡ２は、２個のオルト環原子であり、かつＡは、アリール又はヘテロシクリルであって、これらの基は、１〜４個のＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）−、−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＳＯ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であって、これらの基は、場合により１〜３個のＲ３によって置換されていてもよく；
Ｌ２は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−であるか、又はもしＬ１が、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−若しくは−ＣＨ＝ＣＨ−であるならば、Ｌ２は、更に−Ｎ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−ＣＨ２−若しくは−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−でもあって、これらの基は、場合により１〜３個のＲ３によって置換されていてもよいか、又はもしＬ１が、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｓ（Ｏ）−若しくは−ＳＯ２−でないならば、Ｌ２は、更に結合でもあり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルであり；
Ｑは、酸素又は硫黄であり；
ｍは、０、１又は２の数であり；
ｎは、０、１又は２の数であり；
ｐは、０、１、２、３又は４の数である（ここで、
ｍ及びｎは、同時に０ではなく、かつＲ１が水素であるならば、ｎは、１又は２である）］で示される化合物、及びその塩（好ましくはその薬剤学的に許容しうる塩）に関する。
【０００９】
式（II）の基内の上述の置換基：Ｌ１及びＬ２の結合は、Ａ２から出発して、上述のように書かれるとき、置換基：Ｌ２及びＬ１は左から右へと配置される。例えば、式（II）の基のフラグメント「−Ａ２−Ｌ２−Ｌ１−」は、Ｌ１が「−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−」を意味し、かつＬ２が「−ＣＨ２−ＣＨ２−」を意味するとき、「−Ａ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−」である。
【００１０】
アリールという用語は、一般に６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ例えば、フェニル、ナフチル、例えば、１−若しくは２−ナフチル、又はアントラセニルである、単環、二環又は三環式芳香族炭化水素を表す。６〜１０個の炭素原子を有するアリール、特にフェニル又は１−若しくは２−ナフチルが好ましい。上述の基は、非置換であっても、又は１回以上、例えば、１回若しくは２回置換されていてもよく、そしてその場合に、置換基は、任意の位置、例えば、フェニル基のｏ、ｍ若しくはｐ位、又は１−若しくは２−ナフチル基の３若しくは４位にあってよく、かつまた複数の同一か又は異なる置換基が存在してもよい。アリール基又は好ましいフェニル若しくはナフチル基上の置換基の例は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルである。
【００１１】
アリール−Ｃ０−Ｃ４アルキルは、例えば、フェニル、ナフチル又はベンジルである。
【００１２】
ヘテロシクリルという用語は、飽和、部分飽和又は不飽和の４〜８員、特に好ましくは５員の単環系、飽和、部分飽和又は不飽和の７〜１２員、特に好ましくは９〜１０員の二環系、及び更に部分飽和又は不飽和の９〜１４員の三環系（少なくとも１つの環に１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、１つの環に更に１個のＮ、Ｏ又はＳ原子が存在することができる）を表す。該基は、非置換であっても、又は１回以上、例えば、１回若しくは２回置換されていてもよく、そしてまた複数の同一か又は異なる置換基が存在してもよい。ヘテロシクリル基上の置換基の例は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロメチルである。
【００１３】
飽和ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４アルキルは、例えば、アゼパニル、アゼチジニル、アジリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、２，６−ジメチルモルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニル、ジオキサニル、［１，４］ジオキセパニル、ジオキソラニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、ジチアニル、ジチオラニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、４−メチルピペラジニル、１−メチルピペリジニル、１−メチルピロリジニル、モルホリニル、オキサチアニル、オキセパニル、２−オキソ−アゼパニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−オキソ−オキサゾリジニル、２−オキソ−ピペリジニル、４−オキソ−ピペリジニル、２−オキソ−ピロリジニル、２−オキソ−テトラヒドロピリミジニル、４−オキソ−チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チエパニル又はチオモルホリニルである。
【００１４】
部分飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４アルキルは、例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラニル又は４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【００１５】
不飽和二環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４アルキルは、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｄ］イソチアゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、キノリニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル又はイソキノリニルである。
【００１６】
不飽和単環式ヘテロシクリル−Ｃ０−Ｃ４アルキルは、例えば、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル又はチオフェニルである。
【００１７】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ又はペントキシのようなＣ１−Ｃ５−アルコキシであるが、またヘキソキシ又はヘプトキシ基であってもよい。
【００１８】
Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニルは、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第２級ブトキシカルボニル又は第３級ブトキシカルボニルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルである。
【００１９】
Ｃ１−Ｃ８−アルキルは、直鎖又は分岐及び／又は架橋であってよく、そして例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、又はペンチル、ヘキシル若しくはヘプチル基である。
【００２０】
Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、第２級ブチルカルボニル又は第３級ブチルカルボニルである。
【００２１】
ハロゲンは、例えば、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
【００２２】
後述の化合物群は、閉じたものと見なすべきではなく、反対に、これらの化合物群の一部は、例えば、一般的な定義をより具体的な定義によって置換するための有意義な方法で、相互に、若しくは上述の定義により置換してもよいか、又は除外してもよい。上述の定義は、例えば、原子の通常の結合価のような、一般的な化学原理の範囲内で当てはまる。
【００２３】
Ｒは、好ましくはジュウテリウム又は水素である。
【００２４】
Ａは、好ましくは場合により置換されている４−アセチルフェニル、４−シアノフェニル、４−メタンスルホニルフェニル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−ヘテロシクリルフェニル（ここで、この複素環は、好ましくは少なくとも１個の窒素原子を含む）、又はピリジルである。
【００２５】
−Ｌ１−Ｌ２−基は、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキレンであって、これは、場合により１〜３個のＣ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル又はＣ１−Ｃ８アルキルスルホニルによって置換されている。
【００２６】
ｐは、好ましくは０又は１の数である。ｐは、特に好ましくは０という数である。
【００２７】
ｎは、好ましくは０又は１の数である。ｎは、特に好ましくは１という数である。
【００２８】
アリール又はヘテロシクリルの好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ニトロ、オキシド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ又はトリメチルシラニルである。アリール又はヘテロシクリルのとても好ましい置換基は、アセチル、臭素、塩素、シアノ、フッ素、メタンスルホニル、メトキシ、ニトロ、オキサゾリル、オキシド、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているテトラゾリル、場合により置換されているチアゾリル又は場合により置換されているチオフェニルである。
【００２９】
同様にＡは、単置換、二置換又は三置換の不飽和ヘテロシクリル置換基であることが好ましく、そしてここで置換基は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ０−Ｃ８アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニル、場合により置換されているアリール、アリール−Ｃ０−Ｃ４アルコキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、場合により置換されているヘテロシクリル、ヒドロキシ、ニトロ、オキシド、オキソ、トリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルシリル、トリフルオロメトキシ及びトリフルオロメチルよりなる群から選択される。
【００３０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ia）：
【００３１】
【化８】
2009533394.tif 000006
【００３２】
で示される化合物、及びその塩（好ましくは薬剤学的に許容しうる塩）［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ１′、Ｑ、ｍ及びｎは、式（Ｉ）の化合物について上述された意味を持ち、そしてここで、上記の優先傾向が同様に当てはまる］である。
＊は、Ｒ１及びＲ１′置換基のそれぞれの対が両方とも水素ではない、Ｃ原子での不斉炭素原子を表す。
【００３３】
少なくとも１個の不斉炭素原子を持つ、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物は、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、又はラセミ体の形で存在することができる。第２の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、又はメソ化合物の形で存在することができる。本発明は、これらの全ての形を包含する。エナンチオマーの混合物、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、又はジアステレオマーラセミ体の混合物は、ラセミ分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどのような従来法により分画することができる。
【００３４】
式（Ia）の化合物は、少なくとも１個の不斉炭素原子を有しており、そしてこれは標識「＊」される。式（Ia）の化合物は、指定された不斉炭素原子の周りの特定の立体配置を有する化合物と理解すべきである。ラセミ化合物に至る合成方法が利用されるならば、キラルＨＰＬＣカラムを介するような従来法によりラセミ分割が行われる。本発明に記載される式（Ia）の化合物は、顕著なアルドステロン生成酵素及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性と低いアロマターゼ阻害活性とを示す。前述のアルドステロン生成酵素活性は、容易にかつ後述のように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌細胞株に基づく細胞アッセイを介して測定することができる。上述のアロマターゼ阻害活性は、熟練者ならば周知のように、かつ後述のように、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キット、好ましくはＣｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＭＦＣ）ハイスループット阻害キット（ベクトン・ディッキンソン・バイオサイエンシーズ（Becton Dickinson Biosciences）、サンノゼ、カリフォルニア州、米国）を用いて後述のとおり測定することができる。上述のアッセイ系において、好ましい式（Ia）の化合物は、標識「＊」された不斉炭素原子の周りの反対の立体配置を持つ式（Ia）の物質よりも、少なくとも５倍高いが、好ましくは１０倍高いか、又は更に好ましくは２０倍高い、アルドステロン生成酵素活性を示す。高い阻害活性は、低いＩＣ５０値に対応する。
【００３５】
「薬剤学的に許容しうる塩」という表現は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような有機又は無機酸との塩を包含する。塩形成基を含む化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基との塩であるか、あるいは適宜、２個以上の塩形成基が存在するならば、混合塩又は分子内塩である。
【００３６】
式（Ｉ）又は（Ia）の化合物は、それ自体文献（J. Med. Chem. 43(25), (2003), pp. 5445-5457）に開示された調製法と類似のやり方で調製することができる（スキームＩ）。
【００３７】
【化９】
2009533394.tif 000007
【００３８】
式（Ｉ）又は（Ia）の化合物は、適切に置換された２−アミノエタノール類から出発して、それ自体文献に開示された調製法と類似のやり方で、同様に得ることができるが、例えば、この２−アミノエタノールを、Org. Lett. 7(5), (2005), pp. 937-939と同様に５−スピロ−モルホリン−３−オンに変換することができ、次にUS 4,401,597に開示された方法と同様に式（Ｉ）又は（Ia）の化合物に変換する（スキームII）。
【００３９】
【化１０】
2009533394.tif 000008
【００４０】
特定の調製変法の詳細は、実施例に見い出すことができる。
【００４１】
式（Ｉ）又は（Ia）の化合物はまた、光学的に純粋な形で調製することができる。対掌体への分離はそれ自体既知の方法により可能であるが、好ましくは合成の初期段階では、光学活性酸（例えば、（＋）−又は（−）−マンデル酸など）との塩形成及び分別結晶によるジアステレオマー塩の分離により、あるいは好ましくはかなり後期段階では、キラル助剤成分（例えば、（＋）−又は（−）−カンファニル（camphanyl）クロリドなど）での誘導体化並びにクロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジアステレオマー生成物の分離とこれに続くキラル助剤への結合の開裂によるかのいずれかによって可能である。この純粋なジアステレオマー塩及び誘導体は、通常の分光光度法（単結晶Ｘ線分光光度法が１つの特に適した方法を表す）を用いて、存在する化合物の絶対配置を決定するために分析することができる。
【００４２】
塩は本来、式（Ｉ）又は（Ia）の化合物の薬剤学的に有用な又は非毒性の塩である。このような塩は、例えば、カルボキシル又はスルホ基のような酸性基を含む式（Ｉ）又は（Ia）の化合物により形成され、そして例えば、アルカリ金属塩（特に、リチウム、ナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム又はカルシウム塩）のような元素の周期律表のIa、Ib、IIa及びIIb族の金属から誘導される非毒性金属塩、更に亜鉛塩又はアンモニウム塩、そして更に有機アミン類、例えば、非置換又はヒドロキシ置換モノ−、ジ−又はトリアルキルアミン類、特に、モノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン類と、あるいは第４級アンモニウム塩基と、例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−又はトリエチルアミン、モノ−、ビス−又はトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン類、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシル−第３級−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシル−低級アルキル）アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシルエチル）アミン、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは水酸化第４級アンモニウム類、例えば、水酸化テトラブチルアンモニウムと形成される塩のような、適切な塩基とのその塩である。アミノ基のような塩基性基を含む式（Ｉ）又は（Ia）の化合物は、適切な無機酸と、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、又は一方若しくは両方のプロトンが置換した硫酸、１個以上のプロトンが置換したリン酸、例えば、オルトリン酸若しくはメタリン酸、又は１個以上のプロトンが置換したピロリン酸、又は有機カルボン酸と、スルホン酸若しくはホスホン酸若しくはＮ−置換スルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシルマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸と、及び更にはアミノ酸、例えば、もっと早い段階で特定されたα−アミノ酸と、及び更にメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシルエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−若しくは３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラミン酸塩を形成するため）と、又は他の酸性有機化合物と、例えば、アスコルビン酸と酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含む式（Ｉ）又は（Ia）の化合物はまた、分子内塩を形成することができる。
【００４３】
単離及び精製はまた、薬剤学的に不適切な塩を用いて行うことができる。
【００４４】
式（Ｉ）又は（Ia）の化合物はまた、１個以上の原子が、その安定な非放射活性同位体により（例えば、水素原子がジュウテリウムにより）置換されている化合物を含む。
【００４５】
本明細書に記載される化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで利用されると、化学的又は生理的プロセスの結果として元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理的ｐＨに達すると、又は酵素的変換の結果として、元の化合物に変換することができる。可能性あるプロドラッグ誘導体の例は、自由に使えるカルボン酸のエステル類；チオール類、アルコール類又はフェノール類のＳ−及びＯ−アシル誘導体（アシル基は上記と同義である）を含む。好ましくは、生理的溶液中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される、薬剤学的に有用なエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、単置換又は二置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル又はジアルキルアミノカルボニル）アルキルエステル類などであり；ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似のエステル類は、この種のエステル誘導体として従来から使用されている。
【００４６】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体及び塩化合物の間の密接な関係のため、本発明に定義される化合物はまた、可能でありかつ適切である限りにおいて、そのプロドラッグ誘導体及び塩の形を含む。
【００４７】
アルドステロンは、副腎皮質球状帯細胞において、酵素のアルドステロン生成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）により合成されるステロイドホルモンである。アルドステロンの産生及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主要な生体機能は、塩類バランスの調節であり、アルドステロンは腎臓濾過液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎臓濾過液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過アルドステロン症とも呼ばれる過剰なアルドステロン分泌の状態は、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋力低下、多尿症、煩渇多飲症、水腫、脈管炎、コラーゲン形成増加、線維症及び内皮機能不全を引き起こすことがある。
【００４８】
本発明に記載される化合物は、チトクロムＰ４５０酵素のアルドステロン生成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害するため、アルドステロンにより誘導される病状を治療するために使用することができる。記載化合物は、低カリウム血症、高血圧、うっ血性心不全、急性及び特に慢性腎不全、心臓血管再狭窄、アテローム動脈硬化、メタボリック症候群（Ｘ症候群）、脂肪症（肥満症）、脈管炎、原発性及び続発性過アルドステロン症、腎症、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、コラーゲン形成増加、線維症、高血圧に続発する血管及び冠動脈組織変化（リモデリング）、内皮機能不全、並びに硬変、ネフローゼ及びうっ血性心不全に続発する水腫のような病状を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するために使用することができる。
【００４９】
コルチゾルは、チトクロムＰ４５０酵素の１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）によりもっぱら副腎皮質球状帯細胞において合成される、ステロイドホルモンである。コルチゾル産生は、ＡＣＴＨにより調節される。コルチゾルの主要な生体機能は、脳及び他の代謝活性組織のための炭水化物の産生及び供給を調節することである。コルチゾル産生及び分泌の増加は、ストレスに対する正常な生理的反応であり、これによって、身体エネルギー需要の増加をまかなうために脂肪、タンパク質及び炭水化物の基本的な動員が起こる。慢性的に過剰なコルチゾル放出は、クッシング症候群の症状を説明する。クッシング症候群は、一方では副腎皮質腫瘍により発生しうるコルチゾル過剰合成の結果として、又は他方ではＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰な刺激の帰結として起こりうる。最初の形は、原発性副腎皮質機能亢進症と呼ばれ、第２の形は、続発性副腎皮質機能亢進症と呼ばれる。過剰で持続するコルチゾル分泌はまた、ストレス反応を伴うことがあり、そしてこれによって、鬱病及び免疫系の抑制が起こりうる。
【００５０】
本発明に記載される化合物は、酵素の１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害するが、このため、コルチゾル合成の阻害により、クッシング症候群、更にはストレス状態での過剰で持続するコルチゾル分泌の肉体的及び精神的な結果を予防するか、その進行を遅延させるか又は治療するために利用することができる。
【００５１】
本明細書の記載化合物によるアルドステロン生成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）、更には１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、下記のインビトロアッセイによって測定することができる。
【００５２】
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、もともと副腎癌に由来し、後に文献でステロイドホルモンの誘導性分泌及びステロイド産生に必要な重要酵素の存在について性状解析された。これらは、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖開裂）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド１１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロン生成酵素）、Ｃｙｐ１７（ステロイド１７α−ヒドロキシラーゼ及び１７，２０リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド２１−ヒドロキシラーゼ）及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を含む。この細胞は、帯状に未分化のヒト胎児性副腎細胞（成人副腎皮質に見い出される３種の表現型の異なる帯のそれぞれのステロイドホルモンを産生する能力を持つ）の生理学的特徴を有する。
【００５３】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、ＡＴＣＣ、ロックヴィル、メリーランド州、米国）を、アルトロサー（Ultroser）ＳＦ血清（ソプラケム（Soprachem）、セルジー・サン・クリストフ（Cergy-Saint-Christophe）、フランス）、更にはインスリン、トランスフェリン、亜セレン酸塩（Ｉ−Ｔ−Ｓ、ベクトン・ディッキンソン・バイオサイエンシーズ（Becton Dickinson Biosciences）、フランクリン・レークス（Franklin Lakes）、ニュージャージー州、米国）及び抗生物質を補足したダルベッコー修飾イーグル・ハムＦ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で、７５cm２細胞培養フラスコで３７℃の温度及び９５％空気／５％  ＣＯ２の加湿雰囲気で培養する。次に細胞を２４ウェルプレートに移して、アルトロサーＳＦ血清の代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地の存在下で接種する。実験は、細胞を０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地で細胞刺激剤の存在下で７２時間インキュベートすることにより開始する。試験化合物は、０．２ナノモル〜２０マイクロモルの濃度範囲で加える。アンギオテンシン−II（例えば、１０又は１００ナノモル濃度で）、カリウムイオン（例えば、１６ミリモルで）、フォルスコリン（例えば、１０マイクロモルで）又は２剤の組合せが、細胞刺激剤となりうる。細胞培養液へのアルドステロン、コルチゾル、コルチコステロン及びエストラジオール／エストロンの細胞分泌は、市販の放射免疫アッセイ及び特異抗体（例えば、ダイアグノスティクス・プロダクツ・コーポレーション（Diagnostics Products Corporation）、ロサンジェルス、カリフォルニア州、米国）で製造業者の取扱説明書により定量的に評価することができる。
【００５４】
選択的ステロイドの分泌の程度は、試験化合物の存在下又は非存在下で、それぞれ酵素活性及び酵素阻害の尺度として使用される。ある化合物の用量依存性の酵素阻害活性は、ＩＣ５０値を特徴とする阻害曲線に反映される。活性試験化合物のＩＣ５０値は、データの重み付けなしに阻害曲線を確立するための単純線形回帰分析により生成される。阻害曲線は、最小二乗法を用いて試料の生データに４パラメーターロジスティック関数をフィットさせることによって生成される。この関数は、下記のように記述される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ）＋ａ）
ここで、
ａ＝最小値
ｂ＝傾き
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝最大値
ｘ＝インヒビター濃度
【００５５】
本発明の化合物は、本明細書に記載されるインビトロ試験系において阻害活性を示すが、アルドステロン合成阻害のＩＣ５０値は１０−４〜１０−１０mol/lの範囲であり、そしてコルチゾル合成阻害のＩＣ５０値は１０−４〜１０−１０mol/lの範囲である。
【００５６】
更に、本発明の化合物のアロマターゼ活性のインビトロ阻害は、市販のＣｙｐ１９酵素阻害キットを用いることにより証明することができる。例えば、Ｃｙｐ１９／メトキシ−４−トリフルオロメチル−クマリン（ＭＦＣ）ハイスループット阻害キット（ベクトン・ディッキンソン・バイオサイエンシーズ、サンノゼ、カリフォルニア州、米国）は、９６ウェル形式でＣｙｐ１９触媒活性の可能性あるインヒビターをスクリーニングするために設計されている。このキットは、スーパーソーム（supersomes）の形の組換えヒトＣｙｐ１９酵素、蛍光Ｐ４５０基質、ＮＡＤＰＨ再生系、反応緩衝液及び停止試薬を含む。蛍光性基質であるＭＦＣは、Ｃｙｐ１９スーパーソームにより、高度に蛍光性の生成物である７−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）へと迅速に変換される。０．２ナノモル〜２０ミリモルの範囲の種々の濃度のインヒビター化合物の存在下でのアッセイの実施は、製造業者の取扱説明書により行う。
【００５７】
阻害曲線は、最小二乗法を用いて試料の生データに４パラメーターロジスティック関数をフィットさせることによって生成される。この関数は、下記のように記述される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ）＋ａ）
ここで、
ａ＝データ最小値
ｂ＝傾き
ｃ＝ＩＣ５０
ｄ＝データ最大値
ｘ＝インヒビター濃度
【００５８】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン−及びコルチコステロン−抑制活性は、下記のインビボプロトコールにより評価することができる。
【００５９】
体重２５０〜３５０グラムの間のオスの成体ウィスターラットを通常の１２時間ずつの明暗条件下で２３℃±２℃の温度で保持する。実験の初日に、試験化合物の投与の１６時間前に、ラットにＡＣＴＨデポー製剤（シナクテン−デポー（SYNACTHEN-Depot）、ノバルティス、バーゼル、スイス）を１．０mg/kg体重の用量で皮下注射する。予備試験では、このＡＣＴＨ用量で、少なくとも１８時間にわたって血漿中アルドステロン及びコルチコステロンレベルが５〜２０倍有意に上昇することが示された。アルドステロン分泌を刺激するための代替法は、ラットを４８時間減塩食餌に付し、実験開始のそれぞれ１６時間及び２時間前に利尿薬のフロセミドを１０mg/kgで皮下又は腹腔内投与により適用することにある。実験の２日目に、ラットを５匹の試験群に分けて、試験化合物の投与の１時間前に最初の出血をさせる。続いて、そしてＡＣＴＨ剤の注射の１６時間後に、ビヒクル又は０．０２〜２０mg/kgの範囲の種々の用量でビヒクルに溶解した試験化合物のいずれかを経口ガバージュによりラットに投与する。投与の２及び６時間後にイソフルラン麻酔下で鎖骨下静脈からラットを更に２回出血させる。ヘパリン処理チューブに血液を集める。遠心分離により血漿試料を得て、−２０℃で貯蔵する。時間依存的にラットを出血させるための代替法は、アキュサンプラー（AccuSampler）（ディラブ・ヨーロッパ（DiLab Europe）、ルンド、スウェーデン）を用いて０．２ml以下の血液の定期的なサンプリングが可能な、長期に頚動脈カテーテルを入れたラットを使用することにある。アキュサンプラーでの採血は、試験化合物の投与の１時間前並びにその２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に行われる。血液試料は、ヘパリンで抗凝固処理して遠心分離する。血漿試料のアルドステロン及びコルチコステロン濃度は、インビトロ試験系について上述されたように放射免疫アッセイで測定することができる。
【００６０】
例えば、コルチコステロンに比較したアルドステロンのような、血漿中ステロイドレベルの選択的抑制は、本明細書の記載化合物のインビボの生物学的利用能及び薬力学的酵素阻害活性の尺度となりうる。データの評価は、ビヒクルの適用に比較して、又は曲線下の面積（ＡＵＣ）の測定により定量的に行うことができる。
【００６１】
アルドステロン及びコルチコステロンレベルの抑制の例：
【００６２】
【表１】
2009533394.tif 000009
【００６３】
＋試験化合物の経口投与により得られる血漿中アルドステロン及びコルチコステロンレベルの変化は、変化パーセント（％）（即ち、［（化合物投与の２時間後の血漿中ステロイドレベル）−（化合物投与の１時間前の血漿中ステロイドレベル）］を（化合物投与の１時間前の血漿中ステロイドレベル）で割る比によって定義される）として表される。
【００６４】
処置される患者において望まれる効果を達成するために、本発明の化合物は、例えば、静脈内、腹腔内、筋肉内、直腸内、皮下のように経口又は経腸投与することができるか、あるいは組織又は腫瘍局所への活性物質の直接注入により投与することができる。患者という用語は、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット及びブタのような、温血動物及び哺乳動物を包含する。本化合物は、製剤として投与することができるか、又は化合物の持続放出を確保する投与装置に組み込むことができる。投与すべき物質の量は、広い範囲で変化させることができ、全ての有効用量に相当する。処置すべき患者又は処置すべき症状及び投与の様式に応じて、毎日の有効物質の用量は、体重１キログラムあたり約０．００５〜５０ミリグラムの間であろうが、好ましくは毎日体重１キログラムあたり約０．０５〜５ミリグラムの間である。
【００６５】
経口投与には、本化合物は、例えば、カプセル剤、丸剤、錠剤、コーティング錠、顆粒剤、粉剤、液剤、懸濁剤又は乳剤のような、固体又は液体製剤として処方することができる。固体製剤の用量は、通常の硬ゼラチンカプセル剤１個であってよく、そしてこれは、活性成分と、例えば、乳糖、スクロース及びトウモロコシデンプンのような、滑沢剤及び充填剤などの賦形剤とで充填される。別の投与剤形は、本発明の活性物質の錠剤化によって代表される。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤、バレイショデンプン又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）のような崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤と合わせた、例えば、乳糖、スクロース、トウモロコシデンプンのような従来の錠剤化賦形剤により行うことができる。
【００６６】
軟ゼラチンカプセル剤に適した賦形剤の例は、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００６７】
液剤及びシロップ剤の製造に適した賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６８】
直腸内投与には、本化合物は、例えば、坐剤のような固体又は液体剤形に処方することができる。坐剤に適した賦形剤の例は、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６９】
非経口投与には、本化合物は、液体又は懸濁液中の活性成分の注射用剤形として処方することができる。本製剤は通常、界面活性剤を伴うか又は伴わない油中水型乳濁液を含んでもよい、生理学的に耐性の無菌溶媒、及び他の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含む。このような製剤に使用することができる油は、落花生油、ダイズ油及び鉱油のような、パラフィン類並びに植物、動物又は合成起源のトリグリセリド類である。注射液は一般に、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連糖類液、エタノール及びグリコール（プロピレングリコール又はポリエチレングリコールなど）のような、液体担体を含む。
【００７０】
本物質は、経皮パッチシステムとして、蓄積注射又はインプラントとして（その処方が、活性成分の持続送達を可能にするならば）投与することができる。活性物質は、顆粒に、又は細い円筒形に圧縮することができ、そして蓄積注射又はインプラントとして皮下又は筋肉内投与することができる。
【００７１】
本製剤はまた、更に保存料、可溶化剤、増粘性物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変化させる塩類、緩衝剤、コーティング剤又は酸化防止剤を含むことができる。これらはまた、他の治療有用物質を含んでいてもよい。
【００７２】
本明細書に記載される発明の化合物は、下記の使用法が可能である：
−  同時に又は連続して使用することができる、遊離形の、又は薬剤学的に許容しうる塩としての、本明細書に記載される化合物、並びに活性成分が、血圧降下作用、強心作用、抗糖尿病作用、肥満軽減作用又は脂質低下作用を有する、少なくとも１種の医薬品からなる個々の成分よりなる、製品又はキットの形の治療用組合せとして。
−  遊離の又は薬剤学的に許容しうる塩の形の、治療有効量の本明細書に記載される化合物と、血圧降下作用、強心作用、抗糖尿病作用、肥満軽減作用又は脂質低下作用を持つ第２の活性成分との、例えば、同時又は連続的な併用方法として。
【００７３】
本明細書に記載される化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、以下のものと組合せて使用することができる：
（ｉ）例えば、以下のような１種以上の血圧降下活性成分：
−  アリスキレンのようなレニンインヒビター；
−  カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタンなどのようなアンギオテンシンII受容体ブロッカー；
−  キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなどのようなＡＣＥインヒビター；
−  ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ペルヘキシリン、ガロパミルなどのようなカルシウムアンタゴニスト；
−  ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなどのような利尿薬；
−  スピロノラクトン、エプレレノンのようなアルドステロン受容体ブロッカー；
−  ボセンタンのようなエンドセリン受容体ブロッカー；
−  アムリノン、シルデナフィルのようなホスホジエステラーゼインヒビター；
−  ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなどのような直接血管拡張薬；
−  フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなどのようなα−及びβ−受容体ブロッカー；
−  中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター；
−  メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピンのような交感神経遮断薬；
（ii）例えば、以下のような１種以上の強心活性を有する物質：
−  ジゴキシンのような強心配糖体；
−  ドブタミンのようなβ受容体刺激薬；
−  チロキシンのような甲状腺ホルモン；
（iii）例えば、以下のような１種以上の抗糖尿病活性を有する物質：
−  インスリン・アスパルト（aspart）、ヒト・インスリン、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）及び更に別の即効型、中間型及び持効型インスリン誘導体並びに組合せのようなインスリン類；
−  ロシグリタゾン、ピオグリタゾンのようなインスリン増感剤；
−  グリメピリド、クロルプロパミド、グリピザイド、グリブリドなどのようなスルホニル尿素；
−  メトホルミンのようなビグアニド類；
−  アカルボース、ミグリトールのようなグルコシダーゼインヒビター；
−  レパグリニド、ナテグリニドのようなメグリチニド類；
（iv）例えば、以下のような１種以上の肥満軽減成分：
−  オルリスタットのようなリパーゼインヒビター；
−  シブトラミン、フェンテルミンのような食欲抑制薬；
（ｖ）例えば、以下のような１種以上の脂質低下成分：
−  ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター；
−  フェノフィブラート、ゲムフィブロジルなどのようなフィブラート誘導体；
−  コレスチポール、コレスチラミン、コレセベラムのような胆汁酸結合活性成分；
−  エゼチミブのようなコレステロール吸収インヒビター；
−  ナイアシンのようなニコチン酸
並びにヒト及び動物における、高血圧、心不全、又は糖尿病及び腎障害（急性又は慢性腎不全など）に合併する血管障害の治療に適した他の物質。このような組合せは、別々に又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
【００７４】
本明細書に記載の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は更に、以下のものと組合せて使用することができる：
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量測定を可能にする診断試験系；
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量測定を可能にする診断試験系；
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量測定を可能にする診断試験系；
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、アルドステロンレニン濃度）の定量測定を可能にする診断試験系；
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、アルドステロン対レニン活性比）の定量測定を可能にする診断試験系；
（vi）血漿コルチゾルレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾル濃度）の定量測定を可能にする診断試験系。
【００７５】
このような診断・治療の組合せは、別々に又は複数の成分を含む製品として使用することができる。
【００７６】
実施例
以下の実施例により本発明を例示する。全ての温度は摂氏度で、圧力はmbarで示す。特に断りない限り、反応は室温で行う。「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」という略語は、例えば、Ｒｆが、Ａ溶媒系中でｘｘという値を有することが分かったことを意味する。溶媒相互の比は、常に体積分率として示す。最終生成物及び中間体の化学名は、オートノム２０００（AutoNom 2000）（自動命名法（Automatic Nomenclature））プログラムを利用して作成した。
【００７７】
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ  Ｃ−１８（５μm）上のＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm：
（Ｉ）９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から５分＋２．５分（１．５ml/分）で０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
（II）９９％水＊／１％アセトニトリル＊から１０分＋２分（１．５ml/分）で０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
【００７８】
シナージ（Synergi）４μm  ＰＯＬＡＲ−ＲＰ  ８０Ａ上のＨＰＬＣ勾配；カラム４．６０×１００mm：
（III）９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から５分＋２．５分（１．５ml/分）で０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
＊は０．１％トリフルオロ酢酸を含む。
【００７９】
使用した略語は、以下のとおりである：
Ｒｆ  薄層クロマトグラフィーの始点からの溶離剤の距離に対する物質の移動距離の比
Ｒｔ  ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ．  融点（温度）
【００８０】
【表２】
2009533394.tif 000010
【００８１】
実施例１
【００８２】
【化１１】
2009533394.tif 000011
【００８３】
スピロ［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，５′−（５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］
Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２−［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］エチルメタンスルホナート０．２mmolの溶液を、炭酸セシウム１mmolと混合し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）によりＲｆに基づいて残留物から同定した。
【００８４】
出発物質を下記のように調製した：
ａ１）  ２−［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］エチルメタンスルホナート
トリエチルアミン５mmol及びメタンスルホニルクロリド２．０mmolを、ジクロロメタン１０ml中の５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル１．０mmolの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１N ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗標記化合物をＲｆに基づいて同定し、次の工程に更に精製しないで使用した。
【００８５】
ｂ１）  ５−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
水素化ホウ素ナトリウム３．０mmolを、エタノール５ml中の［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸エチル１．０mmolの溶液に少量ずつ２０℃で加えた。反応混合物を２０℃で２〜６時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びジクロロメタンに取り、混合物を１０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、そのＲｆに基づいて残留物から同定した。
【００８６】
ｃ１）  ［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ］酢酸エチル
水素化ナトリウム１．９mmol（油状物中分散物６０％）を、テトラヒドロフラン１０ml中の５−ヒドロキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル１．３mmolの溶液に少量ずつ加え、混合物を還流下で１時間撹拌した。ブロモ酢酸エチル［１０５−３６−２］３．０mmolを加え、反応混合物を還流下で８〜１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、そのＲｆに基づいて残留物から同定した。
【００８７】
ｄ１）  ５−ヒドロキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
エチルマグネシウムクロリド１２mmol（ジエチルエーテル中３M）を、ジクロロメタン４０ml中の４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール［９６７９７−１５−８］１０mmolの溶液に加えた。混合物を４５分間撹拌し、ジクロロメタン１５ml中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［９０４０１−８４−６］１０mmolの溶液を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【００８８】
実施例１の代替合成：
【００８９】
【化１２】
2009533394.tif 000012
【００９０】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，５′−（５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，５′−（６′−ヨード−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］１．００mmolを、メタノール５ml中のラネーニッケルのスパーテル先端量の懸濁液を加えた。次に反応混合物を大気圧下で室温にて２〜６時間水素化した。触媒をHyfloで濾別し、フィルターケーキをメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により残留物から得た。Ｒｆ＝０．１９（ジクロロメタン−エタノール中２Mアンモニア ９５：５）；Ｒｔ＝５．４０（勾配II）。
【００９１】
出発物質を下記のように調製した：
【００９２】
【化１３】
2009533394.tif 000013
【００９３】
ａ２）  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，５′−（６′−ヨード−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−ナフタレン−２′−カルボニトリル）］
ジオキサン３０ml中の５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボニトリル４．００mmolの溶液を、水６ml及びトリフルオロ酢酸銀２０．０mmolと混合した。ジオキサン５０ml中のヨウ素２０．０mmolの溶液を、室温で１時間かけて滴下し、次に得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。固体をHyfloで濾別し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から黄色を帯びた固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン−エタノール中２Mアンモニア ９５：５）；Ｒｔ＝５．９０（勾配II）。
【００９４】
ｂ２）  ５−［３−（２−ヒドロキシエチル）−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
水素化ホウ素ナトリウム４３．０mmolを、エタノール１５０ml中の［５−（６−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）イミダゾール−１−イル］酢酸エチル１９．５mmolの溶液に０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り、ジクロロメタンを混合物に加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、相を分離した。水相をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１６（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：２０：１）；Ｒｔ＝５．０４（勾配II）。
【００９５】
ｃ２）  ［５−（６−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イル）イミダゾール−１−イル］酢酸エチル
ジオキサン１００ml中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル１６．０mmol、（５−ヨードイミダゾール−１−イル）アセタート１８．０mmol（実施例１ ｆ２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０） ０．７４mmol及び２M 炭酸ナトリウム水溶液１６mlの混合物を、８０℃で５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（ジクロロメタン−メタノール ９７：３）；Ｒｔ＝５．９０（勾配II）。
【００９６】
ｄ２）  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−７，８−ジヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
６−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート５０．０mmolを、トルエン２１０ml中のビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（II）１．５０mmol、トリフェニル−ホスフィン３．００mmol、カリウムフェノラート［１００−６７−４］７５．０mmol及びビス（ピナコラート）ジボロン［７３１８３−３４−３］８９．８mmolの混合物に、アルゴン下で加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷まし、氷冷１M 水酸化ナトリウム溶液に注いだ。混合物をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（酢酸エチル−ヘプタン １：１０）；Ｒｔ＝１０．１７（勾配II）。
【００９７】
ｅ２）  ６−シアノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１−イルトリフルオロメタンスルホナート
１，２−ジクロロ−エタン３８０ml中の５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［９０４０１−８４−６］１０７mmol及び２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルピリジン［３８２２２−８３−２］１５０mmolの溶液を、氷浴中で０〜５℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物１２３mmolを０〜５℃で滴下し、次に反応混合物を０〜２３℃で１６時間撹拌した。ヘプタン４００mlを反応混合物に加え、沈殿した固体をHyfloで濾別した。フィルターケーキをヘプタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物からベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝７．８９（勾配II）。
【００９８】
ｆ２）  （５−ヨードイミダゾール−１−イル）酢酸エチル
ブロモ酢酸エチル１７０mmolを、アセトニトリル４５０ml及び酢酸エチル９０ml中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール［９６７９７−１５−８］１１３mmolの懸濁液に加えた。次に懸濁液を８０℃で７日間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残留物を酢酸−水 ２：１ ３００mlに取り、５０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、沈殿した固体をHyfloで濾別し、フィルターケーキを酢酸−水 １：１で洗浄した。濾液を濃縮した。残留物を、酢酸エチルと１M 塩酸の１：１混合物に取り、１０分間撹拌した。相を分離し、有機相を１M 塩酸で逆抽出した。合わせた水相を固体の重炭酸ナトリウムでｐＨ６〜７に調整し、次にジクロロメタン−メタノール ９５：５で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．５１（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝２．０８（勾配Ｉ）。
【００９９】
下記の化合物は、実施例１に記載の方法と同様にして調製した（代替合成）：
【０１００】
【化１４】
2009533394.tif 000014
【０１０１】
３  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（インダン−５′−カルボニトリル）］
１−オキソ−インデン−５−カルボニトリル［２５７２４−７９−２］から出発した。Ｒｆ＝０．３９（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：２０：１）；Ｒｔ＝２．６８（勾配Ｉ）
【０１０２】
実施例３の代替合成：
【０１０３】
【化１５】
2009533394.tif 000015
【０１０４】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（インダン−５′−カルボニトリル）］
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．０４mmolを、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のスピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（５′−ブロモインデン）］１．０２mmolとシアン化亜鉛０．６８mmolの混合物に加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次に蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：２０：１）；Ｒｔ＝２．６８（勾配Ｉ）。
【０１０５】
出発物質を下記のように調製した：
【０１０６】
【化１６】
2009533394.tif 000016
【０１０７】
ａ）  スピロ［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（５′−ブロモインデン）］
実施例１（代替合成１）に記載の方法と同様にして、５−ブロモインダン−１−オン［３４５９８−４９−７］から調製して、標記化合物を黄色を帯びた油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．３１（勾配Ｉ）。
【０１０８】
【化１７】
2009533394.tif 000017
【０１０９】
５  スピロ［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（５′−ニトロインダン）］
５−ニトロインダン−１−オン［２２２４６−２４−８］から出発した。
【０１１０】
【化１８】
2009533394.tif 000018
【０１１１】
７  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，５′−（６′，７′−ジヒドロ−５Ｈ−［２］ピリンジン）］
６，７−ジヒドロ−［２］ピリジン−５−オン［３５０８４７−８０−２］から出発した。
【０１１２】
実施例２
【０１１３】
【化１９】
2009533394.tif 000019
【０１１４】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン）−８，５′−（５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の２−［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファニル］エチルメタンスルホナート０．２mmolの溶液を、炭酸セシウム１mmolと混合し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１１５】
出発物質を下記のように調製した：
ａ）  ２−［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファニル］−エチルメタンスルホナート
トリエチルアミン５mmol及びメタンスルホニルクロリド２mmolを、ジクロロメタン１０ml中の５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−カルボニトリル１mmolの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１N ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。粗標記化合物をＲｆに基づいて同定し、更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１１６】
ｂ１）  ５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
トリフェニルメチルクロリド［７６−８３−５］１．２mmolを、ジクロロメタン５ml中の５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボ−ニトリル１．０mmol及びトリエチルアミン１．５mmolの溶液に０〜５℃で加えた。反応溶液を室温で１６時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１１７】
ｃ１）  ５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
ｐ−トルエンスルホン酸５mol％を、キシレン１０ml中の５−ヒドロキシ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル１mmol及び２−メルカプトエタノール［６０−２４−２］２．２mmolの溶液に加え、混合物をモレキュラーシーブ（４Å）の存在下で一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、１M 重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１１８】
ｄ１）  ５−ヒドロキシ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
２M ＨＣｌ ３mlを、テトラヒドロフラン１５ml中の５−ヒドロキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル１mmol（実施例１ ｄ１）の溶液に加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。残留物を１M 重炭酸ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１１９】
５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルの代替合成：
ｂ２）  ５−（２−ヒドロキシエチルスルファニル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１ ｂ１と同様にして、［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルファニル］酢酸エチルから出発して得た。
【０１２０】
ｃ２）  ［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルファニル１−酢酸エチル
標記化合物を、実施例１ ｃ１と同様にして、５−メルカプト−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリルから出発して得た。
【０１２１】
ｅ２）  ５−メルカプト−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル
トルエン１０ml中の５−ヒドロキシ−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（実施例１ ｄ１）１mmol及び２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）［１９１７２−４７−５］０．５mmolの溶液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１２２】
［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルスルファニル］酢酸エチルの代替合成：
ｃ３）  ［６−シアノ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルファニル］−酢酸エチル
標記化合物を、実施例２ ｂ１と同様にして、［６−シアノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルファニル］酢酸エチルから出発して得た。
【０１２３】
ｄ３）  ［６−シアノ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルスルファニル］−酢酸エチル
トリフルオロ酢酸２ml中の５−ヒドロキシ−５−（３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル（実施例２ ｃ１）１．００mmol及びメルカプト酢酸エチル［６２３−５１−８］１０mmolの溶液を、７０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、氷−水に注ぎ、４M 水酸化ナトリウム溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１２４】
下記の化合物は、実施例２に記載の方法と同様にして調製した：
【０１２５】
【化２０】
2009533394.tif 000020
【０１２６】
４  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン）−８，１′−（インダン−５′−カルボニトリル）］
１−オキソ−インデン−５−カルボニトリル［２５７２４−７９−２］から出発した。
【０１２７】
【化２１】
2009533394.tif 000021
【０１２８】
６  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］チアジン）−８，１′−（５′−フルオロインダン）］
５−フルオロインダン−１−オン［７００−８４−５］から出発した。
【０１２９】
実施例８
【０１３０】
【化２２】
2009533394.tif 000022
【０１３１】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−シアノインダン）］
トルエン２０ml中のスピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシインダン）］１mmolの溶液を、シアン化亜鉛２mmol及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５mol％と混合し、脱ガスし、１２０℃で２０時間加熱した。反応溶液を冷却し、水及びtert−ブチルメチルエーテルで撹拌した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテル（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせて、蒸発乾固させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１３２】
出発物質を下記のように調製した：
【０１３３】
【化２３】
2009533394.tif 000023
【０１３４】
ａ）  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−インダン）］
Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミン）２．２mmol及びトリエチルアミン２．５mmolを、ジクロロメタン２０ml中のスピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−ヒドロキシインダン）］２mmolの溶液にアルゴン下で加えた。反応溶液を室温で１８時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１３５】
【化２４】
2009533394.tif 000024
【０１３６】
ｂ）  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−ヒドロキシインダン）］
アセトニトリル４０ml中のスピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシ−インダン）］３．６mmolとびヨウ化トリメチルシリル１０mlの混合物を、２４時間加熱還流した。メタノール１０mlを慎重に加え、混合物を更に３０分間加熱還流した。反応混合物を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１３７】
【化２５】
2009533394.tif 000025
【０１３８】
ｃ）  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
トルエン５０ml中のスピロ−［（５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］１．９mmolと二酸化マンガン１ｇの混合物を、０．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、固体をHyfloで濾別し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１３９】
【化２６】
2009533394.tif 000026
【０１４０】
ｄ）  スピロ−［（５，６，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］[１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
ジクロロメタン５０ml中のスピロ−［（３−（アミノメチル）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を、６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させた。粗標記化合物を、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。標記化合物を、更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１４１】
【化２７】
2009533394.tif 000027
【０１４２】
ｅ１）  スピロ−［（３−（アミノメチル）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
テトラヒドロフラン５００ml及びメタノール２５０ml中のスピロ−［（３−［１−ニトロメチリデン］モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］５０mmolと茶さじ５杯のラネーニッケルの混合物を、大気圧下で５時間水素化した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液を蒸発させた。粗標記化合物を、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１４３】
【化２８】
2009533394.tif 000028
【０１４４】
ｆ１）  スピロ−［（３−［１−ニトロメチリデン］モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
スピロ−［（３−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］１００mmol、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml、ニトロメタン５０ml及びカリウムtert−ブトキシド１１５mmolの混合物を、室温で１５分間撹拌した。氷酢酸２０mlを加えることにより混合物をクエンチし、ジクロロ−メタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１４５】
【化２９】
2009533394.tif 000029
【０１４６】
ｇ）  スピロ−［（３−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシ−インダン）］
亜硝酸ナトリウム１２５mmolを、氷酢酸２００ml中のスピロ−［（３−（Ｎ−メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］１００mmolの溶液に室温で少量ずつ加えた。反応混合物を１．５時間撹拌した。それをジクロロメタン及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１４７】
【化３０】
2009533394.tif 000030
【０１４８】
ｈ）  スピロ−［（３−（Ｎ−メチルアミノ）−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，４］オキサジン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
テトラヒドロフラン２００ml及びベンゼン２５ml中のスピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］６９．５mmolの溶液を、０℃に冷却し、メチルアミンで飽和した。ベンゼン２５ml中の四塩化チタン１９ｇの溶液を、１５分間かけて滴下した。添加を完了した後、反応混合物を３時間加熱還流した。次に反応混合物を０℃に冷却し、水６０mlで慎重にクエンチした。それをHyfloで濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで数回洗浄した。濾液の相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１４９】
【化３１】
2009533394.tif 000031
【０１５０】
ｉ）  スピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
tert−アミルアルコール１８０ml中のカリウムtert−ブトキシド９７．３mmolの溶液を、２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−５−メトキシインダン−１−イル）−アセトアミド３９．０mmolと室温で混合し、２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝２．９８（勾配Ｉ）。
【０１５１】
ｊ）  ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−５−メトキシインダン−１−イル）アセトアミド
アセトニトリル１２０ml及びメタノール４０ml中の（１−アミノ−５−メトキシインダン−１−イル）メタノール６０．０mmolの溶液を、−１０℃に冷却し、トリエチルアミン６９mmolを１時間かけて滴下し、クロロアセチルクロリド８０．５mmolを連続して加えた。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Ｒｆ＝０．１５（酢酸エチル−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．０１（勾配Ｉ）。
【０１５２】
ｋ）（１−アミノ−５−メトキシインダン−１−イル）メタノール
テトラヒドロフラン３００ml中の水素化アルミニウムリチウム１６８mmolの懸濁液を、０〜５℃に冷却した。１−アミノ−５−メトキシインダン−１−カルボン酸８０．０mmolを少量ずつ加え、次に反応混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、水７．８ml、１M 水酸化ナトリウム溶液３６．２ml、更に水２１．０mlでクエンチした。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にHyfloで濾過した。濾液を蒸発させた。標記化合物をベージュ色の固体として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。Ｒｔ＝２．３６（勾配III）。
【０１５３】
ｌ）  １−アミノ−５−メトキシインダン−１−カルボン酸
水酸化バリウム八水和物７４８mmolを、水１２００ml中の２′，３′−ジヒドロ−５′−メトキシスピロ［イミダゾリジン−４，１′−［１Ｈ］インデン］−２，５−ジオン［６６８９２−４１−９］１８７mmolの懸濁液に加えた。反応混合物を４日間加熱還流し、冷却し、濃硫酸を滴下することによりｐＨ＝２に調整した。懸濁液をHyfloで濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。濾液を濃水酸化アンモニウム水溶液でｐＨ９．５に調整し、濃縮して約３００mlの残留量とした。残留物を室温で１６時間撹拌し、沈殿した固体を濾別し、フィルターケーキを氷−水及びジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥させた。標記化合物を淡いベージュ色の固体として得た。Ｒｔ＝２．２８（勾配III）
【０１５４】
スピロ−［（３−（アミノメチル）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］の代替合成
【０１５５】
【化３２】
2009533394.tif 000032
【０１５６】
ｅ２）  スピロ−［（３−（アミノメチル）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
エタノール２００ml中のスピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］４０．１mmolとラネーニッケル２ｇ（水で洗浄してｐＨ７にし、続いてエタノールで洗浄して活性化した）の混合物を、５００psiの圧力下で１２時間水素化した。反応混合物をHyfloで濾過し、濾液を蒸発させた。粗標記化合物を、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。標記化合物を更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５７】
【化３３】
2009533394.tif 000033
【０１５８】
ｆ２）  スピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
酢酸エチル７．８mlを、テトラヒドロフラン７５０ml中の水素化アルミニウムリチウム（ヘキサン中１M）１６０mmolの溶液に０℃で加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。テトラヒドロフラン２５０ml中のスピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］（実施例８ｉ）２０mmolの溶液を、この溶液に滴下し、反応混合物を０℃で４５分間撹拌した。氷酢酸６００ml、次に４．５M シアン化カリウム水溶液１２０mmolを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を１M 重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン １：１（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１５９】
【化３４】
2009533394.tif 000034
【０１６０】
ｅ３）  スピロ−［（３−（アミノメチル）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
水素化アルミニウムリチウム３．００mmolを、テトラヒドロフラン５ml中のスピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］１．００mmolの溶液（実施例８ ｆ２）に、０℃で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にメタノール０．２５mlでクエンチした。混合物をジクロロメタン２０ml、固体の炭酸カリウム２０mg及び水０．３０mlと混合し、Hyfloで濾過した。フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、Ｒｆに基づいて残留物から同定した。
【０１６１】
スピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］の代替合成
【０１６２】
【化３５】
2009533394.tif 000035
【０１６３】
ｆ３）  スピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］
トリフルオロ酢酸１．８mlを、ジクロロメタン１．８ml中のスピロ−［（３−（シアノ）−モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸 tert−ブチルエステル］０．５１mmolの溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から褐色の樹脂として得た。Ｒｆ＝０．５２（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：２：１）；Ｒｔ＝２．７８（勾配Ｉ）。
【０１６４】
【化３６】
2009533394.tif 000036
【０１６５】
ｇ３）  スピロ−［（３−（シアノ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］
無水アセトニトリル５ml中のスピロ−［（３−（ヒドロキシ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］１．２２mmolの溶液を、−３０℃〜−４０℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド６．１１mmol及びスカンジウムトリフラート０．１０mmolを、反応溶液に加え、混合物を−３０℃〜−４０℃で１時間撹拌した。反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と混合し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．４１（酢酸エチル−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．６８（勾配Ｉ）。
【０１６６】
【化３７】
2009533394.tif 000037
【０１６７】
ｈ３）  スピロ−［（３−（ヒドロキシ）モルホリン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］
水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（ジクロロメタン中１M）３．５５mmolを、無水テトラヒドロフラン５ml中のスピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］１．４１mmolの溶液にアルゴン下、−７８℃で滴下した。反応溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次にメタノール０．３０mlでクエンチした。混合物を１Mロッシェル塩水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を褐色の樹脂として得、そして更に精製しないで次の工程に使用した。Ｒｔ＝４．０４（勾配Ｉ）。
【０１６８】
【化３８】
2009533394.tif 000038
【０１６９】
ｉ３）  スピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）−４−カルボン酸tert−ブチルエステル］
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．７M）２．３４mmolを、無水テトラヒドロフラン１４ml中のスピロ−［（モルホリン−３−オン）−５，１′−（５′−メトキシインダン）］（実施例８ｉ）２．１４mmolの溶液にアルゴン下、−７８℃で滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、次にジ−tert−ブチルジカルボナート２．８８mmolの溶液を加えた。反応溶液を室温に解凍し、この温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から黄色を帯びた樹脂として得た。Ｒｆ＝０．１６（酢酸エチル−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝４．２５（勾配Ｉ）。
【０１７０】
以下の化合物を実施例８に記載の手順と同様にして調製した：
【０１７１】
【化３９】
2009533394.tif 000039
【０１７２】
９  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−５，１′−（６′−シアノ−１′，２′，３′，４′−テトラヒドロナフタレン）］
（１−アミノ−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メタノール［１５３７０７−９５−０］から出発した。
【０１７３】
実施例１０
【０１７４】
【化４０】
2009533394.tif 000040
【０１７５】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，８′−（５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］
実施例１（代替合成）と同様にして、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［７７６３２８−３９−３］から出発して、標記化合物を調製した。Ｒｆ＝０．２４（ジクロロ−メタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：１０：１）；Ｒｔ＝２．８９（勾配Ｉ）。
【０１７６】
実施例１０の代替合成：
【０１７７】
【化４１】
2009533394.tif 000041
【０１７８】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，８′−（５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］
無水ジクロロメタン１０ml中のスピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，８′−（７′−ヨード−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロナフタレン−２′−カルボニトリル）］１．２７mmol及びトリブチルスズヒドリド１．８０mmolの溶液を、２時間加熱還流した。反応溶液を冷却し、１M 水酸化ナトリウム溶液１０mlと混合した。反応混合物を室温で１時間激しく撹拌し、次に相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。標記化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ６０Ｆ）により、残留物から白色の固体として得、続いてジエチルエーテルで撹拌した。Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン−メタノール−２５％アンモニア水溶液 ２００：１０：１）；Ｒｔ＝２．８９（勾配Ｉ）。
【０１７９】
出発物質を下記のように調製した：
【０１８０】
【化４２】
2009533394.tif 000042
【０１８１】
ａ２）  スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，８′−（７′−ヨード−５′，６′，７′，８′−テトラヒドロ−ナフタレン−２′−カルボニトリル）］
実施例１ ａ２と同様にして、８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−カルボニトリル［７７６３２８−３９−３］から出発して、標記化合物を調製した。
【０１８２】
実施例１１
【０１８３】
【化４３】
2009533394.tif 000043
【０１８４】
スピロ−［（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン）−８，１′−（インダン−６′−カルボニトリル）］
実施例３（代替合成）と同様にして、６−ブロモインダン−１−オン［１４５４８−３９−１］から出発して、標記化合物を調製した。
【国際調査報告】
2009533394.tif 000048
2009533394.tif 000049
2009533394.tif 000050
2009533394.tif 000051