(57)【要約】本発明は、磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方からの及びその表面の方への粒子の磁気作動のシステム及び方法に関する。磁場の方向及びセンサに対する磁場発生手段の配置は、作動後、磁気抵抗要素の感度を保つ又は回復する。
2009536352.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気抵抗要素を有するセンサを有するセンサの表面において少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定し、前記センサにおいて磁場を発生させるように備えられた距離で前記センサの周囲に備えられた１つ又はそれ以上の磁場発生器を有するシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は、前記センサの面内の成分を有する磁場を発生する、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの長手方向の軸を有する第１角度を有する磁場を発生するように、位置付けられている、システム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの横方向の軸に対して第２角度を有する磁場を発生するように、位置付けられている、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの前記表面に対して垂直な角度で磁場を発生し、前記センサの前記表面と第３角度及び／又は第４角度を有する磁場を発生するように位置付けられている磁場発生器を更に有する、システム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムであって、一の磁場発生器は、前記センサの前記表面に対して垂直な磁場を発生するように位置付けられ、前記センサの前記長手方向の軸に対して第１角度を及び／又は前記センサの横方向の軸に対して第２角度を有する磁場を発生するように位置付けされた第２磁場発生器を更に有する、システム。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか一項に記載のシステムであって、センサはＧＭＲセンサである、システム。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は電磁石である、システム。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載のシステムであって、前記磁場発生器はオンチップ導電ワイヤである、システム。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載のシステムであって、磁性粒子を更に有する、システム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムであって、前記磁性粒子にアナライトが結合している、システム。
【請求項１１】
センサの前記表面の方に及び前記表面の方から前記磁性粒子を操作するように前記センサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器を用いる方法であって、該磁化に先だつ前記磁場に比較して、前記操作に先だつ前記表面の磁化が保たれる又は回復される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記磁性粒子にアナライトが結合している、方法。
【請求項１３】
磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方に及び該表面の方から磁性粒子を操作する方法であって：
ａ１）前記センサ表面に対して垂直以外の方向を有する磁場により前記センサ表面の方に又は前記センサ表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップ；
ａ２）前記センサの前記表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場を適用することにより後続される、前記センサに対して垂直な方向を有する磁場により、前記センサ表面の方に又は前記センサ表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップ；
を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記センサの前記表面に集められた少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを更に有する、方法。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の方法であって、前記センサはＧＭＲセンサである、方法。
【請求項１６】
請求項１３乃至１５の何れか一項に記載の方法であって、前記磁場は、電磁石、コイル又はワイヤにより発生される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気抵抗センサ要素を有するセンサシステムにおいて磁気作動を組み合わせる方法及びシステムに関する。本発明は、特に、バイオセンサ及びそのバイオセンサを操作する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレットに記載されている磁性粒子によりアナライトを捕捉する及びラベル付けすることに基づいて、特定のアナライトの存在を測定する生体センサ装置が開発された。それらの磁性粒子が、ＧＭＲ型磁気抵抗センサに近接するようにもたらされる。このセンサは、磁性粒子の漂遊磁場を測定する。この信号により、アナライトの濃度が演算される。そのようなセンサは、しばしば、サンプルの小さいボリューム内で、低濃度のアナライトが測定されるポイントオブケアアプリケーションについて特に適切である。生体センサに基づくＧＭＲについては、例えば、米国特許公開第２００４／０１２０１８５号明細書に記載されている。
【０００３】
センサ表面における液体の流れに基づく従来の洗浄ステップは、磁気洗浄ステップで置き換えられることが可能であり、非結合粒子、非特定結合粒子又は非選択結合粒子が磁場により表面から引き出されることが可能である。
【０００４】
磁気作動はまた、粒子の沈降及び拡散に依存することに代えて、センサ表面の方に磁性粒子をアクティブに引っ張るように用いられることが可能である。従って、磁気作動は、測定をかなり高速化することが可能である。更に、センサ表面上の粒子を得るように重力に依存することはもはやできないため、測定はまた、任意の形状の方向性を有するセンサにより実行されることが可能である。
【０００５】
ＧＭＲセンサのようなかなり高感度の磁気抵抗センサがある磁気作動は、しかしながら、取るに足らないことである。粒子を操作するのに適切な印加磁場は、一般に、強過ぎて、ＧＭＲ型のセンサの自由層の磁化を修正することができない（図６を参照されたい）。同じ課題について、図６ｂに示している。強い作動磁場がセンサ表面に対して垂直方向に印加されるとき（図６ｂ）、そのことは、ＧＭＲセンサの自由層の磁化を変えることが可能である。極めて大きい力を用いる場合、磁場は、センサ表面から磁区を引き出し、磁場がオフに切り換えられるとき、その磁区は、センサストリップの長手方向の磁区に沿った方向に戻される（図６ｃ）。より小さい力はまた、センサ表面から磁区を引き出すことなく、自由層の磁化を変えることが可能である。このことは、新しい磁性粒界の形成に繋がり、非制御方法で修正される高感度をもたらす。スピンバルブセンサが磁気作動と向き合わされた生体センサについては、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，９１，７４４５（ｂｙＬａｇａｅ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【０００６】
ＧＭＲセンサのような磁気抵抗センサの特徴に悪影響を与えずに、強い作動磁場が印加される、より高感度の装置に対する要請が存在している。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレット
【特許文献２】米国特許公開第２００４／０１２０１８５号明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，９１，７４４５（ｂｙＬａｇａｅ  ｅｔ  ａｌ．）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、磁気抵抗センサ要素を有するセンサシステムにおいて磁気作動を組み合わせる改善された方法及びシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一特徴においては、本発明は、センサを磁気抵抗要素と組み合わせたセンサの表面における少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定し、センサにおいて磁場を発生させるように配置された距離において、センサの周囲に備えられた１つ又はそれ以上の磁場発生器を有する、システムであって、１つ又はそれ以上の磁場発生器は、センサの面内に成分を有する磁場を発生する。
【０００９】
ここで、センサの面内の成分を有する磁場は、センサにおける他の層に実質的に影響を及ぼすことなく、センサの１つ又はそれ以上の磁性層を実質的に磁気的に飽和させるために十分に強い。
【００１０】
一の実施形態に従って、１つ又は２つの磁場発生器は、センサの長手方向の軸を有する第１角度（α）で磁場を各々発生するように位置付けられている。
【００１１】
他の実施形態に従って、前記１つ又は２つの磁場発生器は、センサの横方向の軸に対する第２角度（β）で磁場を各々発生するように位置付けられている。  
他の実施形態に従って、１つ又は２つの磁場発生器が、センサの表面に対して垂直方向の角度で磁場を発生するように位置付けられ、センサの表面と第３角度（γ）及び／又は第４角度（δ）で磁場を発生するように位置付けられた磁場発生器を更に有する。特定の実施形態においては、第３角度（γ）及び第４角度（δ）は０°である。
【００１２】
他の実施形態に従って、一の磁場発生器は、センサの表面に対して垂直方向の磁場を発生するように位置付けられ、センサの長手方向に対して第１角度（α）及び／又はセンサの横方向の軸に対して第２角度（β）を有する磁場を発生するように位置付けられた第２磁場発生器を更に有する。
【００１３】
本発明のシステムにおいては、１つ又はそれ以上の磁場発生器は電磁石であることが可能である。一実施形態においては、磁場発生器はオンチップ導電ワイヤである。
【００１４】
そのシステムは磁性粒子を更に有することが可能であり、アナライトはそれらの磁性粒子に結合されることが可能である。アナライトが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、（ポリ）ペプチド、炭水化物、液体、医薬化合物、タンパク質リガンド等の分子であるとき、本発明のシステムは生体センサとして用いられることが可能である。
【００１５】
本発明のシステムにおいてはまた、磁性粒子においてアナライトを反応させる又は結合させることができる測定表面に付けられたプローブを有することが可能である。
【００１６】
本発明の他の特徴は、前記センサの表面の方に及びその表面の方から磁性粒子を操作するようにセンサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器の使用に関する。それにより、前記操作に先行する前記磁場に比較されて、その操作に先行するその表面の磁化は保たれる又は回復される。ここで、アナライトは、前記磁性粒子に結合され、及び／又はプローブは、センサ表面に近接する測定表面に付けられる。センサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器の構成は、生体センサにおいて用いられることが可能である。
【００１７】
本発明の他の特徴は、センサ表面に対して垂直方向以外の方向を有する磁場によりセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップを、若しくは、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場を印加することが後続するセンサ表面に対して垂直な方向を有する磁場によりセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップを有する磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方に及びその表面の方から磁性粒子を操作する方法に関する。
【００１８】
その方法の操作は、センサの表面に集められる少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを更に有することが可能である。この方法においては、センサはＧＭＲセンサであることが可能である。この方法においては、磁場は、電磁石、コイル又はワイヤにより発生されることが可能である。
【００１９】
本発明においては、ＧＭＲベースのセンサのような磁気抵抗センサを用いて、粒子を動かすセンサシステム及び方法について開示されている。センサ（例えば、“センサ表面”）の長手方向の軸に沿った成分を有する角度において強い作動磁場を印加することにより、そのような作動磁場は、この作動磁場の構成により、センサの自由層は作動中、リセットされ、その結果、測定の開始前に良好に規定された状態が得られるため、センサの感度に悪影響を与えない。それに代えて、磁気作動により歪められたセンサは、作動磁場と異なる方向を有する磁場によりリセットされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明について、特定の実施形態及び特定の図に関連付けて説明するが、本発明はそれらに限定されるものではなく、請求項のみにより限定されるものである。説明される図は、単に模式的であり、限定的なものではない。それらの図においては、一部の要素の大きさは誇張されていて、例示目的で大きさ通りに描かれてはいない。表現“を有する”が本明細書及び請求項で用いられる場合、他の要素又はステップを排除するものではない。名詞の単数表現が用いられる場合は、特に何らかの説明がない限り、その名詞の複数の存在を包含する。
【００２１】
本発明は、磁気作動の後、磁気抵抗要素を有するセンサにおいて磁性粒子を検出するシステムであって、ＧＭＲセンサのようなセンサと、例えば、永久磁石、電磁石、コイル又はワイヤ等の１つ又はそれ以上の磁場発生器とを有する、システムに関する。磁気抵抗センサの明確な感度を維持する又は回復させるように、センサ材料における磁区の方向、印加される磁場及びセンサは、互いに対して規定された構成で方向付けられる。
【００２２】
本発明は、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲル又は組織サンプル等のサンプル内の磁性粒子の存在及び量を検出する（生体）センサのようなシステムに関する。代表的には、そのようなシステムにおいては、センサは、測定面より下にあり、それにより、センサ表面は、測定面と平行である。測定面と接するようになる必要がある磁性粒子を有する液体、気体又は他の媒体は、測定面に近接して位置付けられる。一般に、センサ表面及び測定面は水平に配置されている。しかしながら、他の配置も、同様に可能である。
【００２３】
本発明のシステムで用いられる磁気センサは、例えば、ＡＭＲ、ＧＭＲ又はＴＭＲ装置等の磁気抵抗装置（文献“Ｇｉａｎｔ  ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ−ｂｉａｓｅｄ  ｓｐｉｎ−ｖａｌｖｅｓ”，ｂｙ  Ｃｏｅｈｏｏｒｎ  Ｒ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ．１５，ｅｄ．Ｅ．Ｂｕｓｃｈｏｗ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００３参照）である。
【００２４】
本発明は、磁性層が隣り合う粒子の漂遊磁場を測定するように用いられる何れかのセンサに対して適用可能である。特に、本発明は、自由層、即ち、外部に印加される磁場により影響される層の磁化に基づくセンサに関連する。本発明の一実施形態に従って、磁気センサはＧＭＲセンサである。ＧＭＲセンサは、かなり薄い非磁性層により分離された２つの磁性層の積層体を有する。ＧＭＲセンサのインピーダンスは、それらの２つの磁性層の磁化方向に依存する。それらの層の磁化が逆であるとき、そのインピーダンスは最大レベルに達する。平行に整合された磁化は最小のインピーダンスをもたらす。（生体）センサについては、ＧＭＲ要素は、それらの２つの層が矩形である（図６ａを参照されたい）ように製造される。図６ａにおいては、センサの磁区は、センサの面から外側に向かっている。そのような構成は、例示目的で示されていて、かなり強い磁場がセンサ表面に対して垂直に印加されるときにのみに生じる。しかしながら、センサの面の外側に向かう磁区を伴わない、センサの自由層における磁場の歪みはまた、より小さい磁場が印加されるときに得られる。
【００２５】
センサの下部層の磁化は固定され、上部層の磁化は、磁性粒子の漂遊磁場の影響下で回転する。一般に、ＧＭＲセンサは細長く、例えば、長くて狭いストライプの形状であるが、本発明は、この形状に限定されるものではない。ＧＭＲ検出に基づく（生体）センサシステムについては、国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレットに詳細に説明されている。
【００２６】
本発明の（生体）センサシステムは、一般に、プローブ（例えば、オリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、抗原、又はライブラリ化合物のような小さい分子）により修正される測定表面の下に位置付けられたセンサを有する。測定表面の異なる部分に、又は異なる及び別個の測定表面に、それらのプローブを付けることにより、異なるプローブをアレイ状にすることが可能である。そのようなアレイは、一回の分析で異なるアナライトの存在及び濃度を測定するように、異なる磁気センサ要素と組み合わされることが可能である。この実施形態に従って、測定表面においてプローブに特に結合することが可能であるアナライトを有するサンプルがシステムに導入される。そのアナライト自体は、磁性粒子によりラベル付けされることが可能であり、又は磁性粒子を有する更なる分子は、結合したアナライト−プローブ複合体に結合することが可能である。本発明においては、測定表面への磁性粒子の搬送を促進するように、及び／又は測定表面から結合していない磁性粒子及び具体的に結合している磁性粒子を除去するように、作動が用いられる。
【００２７】
他の実施形態においては、測定表面はプローブにより修正されない。そのような分析においては、測定表面に付けられた当該複合物を有する磁性粒子が予めアセンブルされ及び／又は分離され、定性的及び定量的測定のために測定表面にもたらされる。
【００２８】
生体（センサ）で用いられる磁性粒子は、一般に、かなり小さく、直径が数百ｎｍのオーダーにある。粒子は、少なくとも１ｎｍ乃至６０００ｎｍの範囲内の、好適には、３０ｎｍ乃至３０００ｎｍの範囲内の寸法を有する。粒子は、通常、球形であるがまた、棒状、楕円状、又は他の形状を有することが可能である。それらの粒子は、典型的には、小さい磁性材料粒子が結合した、又はポリマー粒子上のコーティングとして存在するポリマーマトリクスを有し、それ故、それらの粒子は、特に、磁性材料を有する。
【００２９】
粒子が、磁場の印加に対して非ゼロ状態応答をもたらす限り、即ち、それらの粒子が磁化率及び透磁率をもたらすとき、それらの粒子を用いることが可能である。それらの磁性粒子は、かなり小さい漂遊磁場を生成する。漂遊磁場は、粒子の大きさ及び種類に強く依存する。少ない数の磁性粒子を検出するように、センサは、好適には、例えば、数千個の粒子を、又は１０００μｍ２当たり１個の粒子の濃度の単一の粒子さえ検出することが可能である、かなりの高感度を有するようにデザインされる。
【００３０】
本発明のセンサシステムで用いられるアナライトは、粒子、例えば、金属の表面を介して、又は粒子の外側におけるポリマーを介して、何れかの適切な手段が付けられることが可能であり、又はその粒子に組み込まれることが可能である。蛋白質、ＤＮＡ、炭水化物及び他の有機物並びに無機化合物を金属又はポリマーに結合させるための種々の方法が知られている。
【００３１】
磁性粒子は、生物学的分析、例えば、高スループットの臨床免疫検定機器、サンプル純化、細胞抽出等において広汎に用いられている。幾つかの診断関連企業（Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｙｅｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ
＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ、ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ等）は、例えば、免疫検定、核酸抽出及びサンプル純化のための磁性粒子を製造販売している。磁性粒子は、ナノメートル乃至マイクロメートルの範囲内の種々の大きさで市販されている。生理活性分子への粒子の付着又は結合のために、粒子は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基又はアミノ基等の官能基を担持することが可能である。それらの官能基は、一般に、例えば、そのような官能基の１つを担持するポリマーの表面コーティングを与えるようにコーティングされていない単分散の超常磁性粒子を、例えば、ヒドロキシル基を与えるようにポリグリコールと共にポリウレタンを、ヒドロキシル基を与えるようにセルロース誘導体を、カルボキシル基を与えるようにアクリル酸又はメタクリル酸のポリマー又はコポリマー、若しくはアミノ基を与えるようにカルボキシル基又はアミノアルキル化ポリマーを  セルロース誘導体を、処理することにより与えられることが可能である。米国特許第４６５４２６７号明細書において、複数のそのような表面コーティングの導入について開示されている。他のコーティングされる粒子については、米国特許第４３３６１７３号明細書、米国特許第４４５９３７８号明細書及び米国特許第４６５４２６７号明細書に記載されている。例えば、スチレン−ジビニルベンゼンから調製され、３．１５μｍの直径を有するマクロレティキュラー多孔性ポリマー粒子は、孔の表面にＮＯ２基を導入するようにＨＮＯ３により処理される。その場合、粒子はＦｅの水溶液中に分散している。Ｆｅ２＋は、孔の内側に不溶性の鉄のオキシ水酸化物である化合物の析出に繋がるＮＯ２基により酸化される。加熱後、鉄は、多孔性粒子の体積を通して磁性の鉄酸化物の微細に分離した粒子として存在する。孔を満たし、表面において好ましい官能基を導入するように、孔内の表面において、異なるモノマーはポリマー化するようになる。好ましい粒子の種類の場合に、その表面担体−ＯＨ基は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８−１０結合によりポリマー主鎖に結合される。他の好ましい担体−ＣＯＯＨ基は、メタクリル酸のポリマー化により得られる。例えば、粒子内に最初に存在するＮＨ２基は、末端ビニル基化を与えるように、メタクリル酸との反応により後続される、米国特許第４６５４２６７号明細書に記載されているジエポキシドと反応することが可能である。メタクリル酸との溶液共重合は、末端カルボキシル基を担持するポリマーコーティングを生成する。同様に、アミノ基が、ジエポキシドとの反応の上記生成物とのジアミンの反応により導入されることが可能である一方、アミノグリセロールのようなヒドロキシルアミンとの反応はヒドロキシ基を導入する。
【００３２】
生理活性分子の粒子への結合は不可逆的であるがまた、粒子と生理活性分子との間の架橋のためにリンカー分子を用いることにより不可逆性になることが可能である。そのようなリンカーの例には、蛋白質分解の特定の認識部位を有するペプチド、特定の制限酵素についての認識部位を有するオリゴヌクレオチド配列、又は還元ジスルフィド基を有する群のような化学可逆性架橋基がある。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（米国イリノイ州ロックフォード）製の種々の可逆性架橋基を入手することが可能である。
【００３３】
本発明は、永久磁石のような磁場発生器の使用及び位置決め、通電線、又はＧＭＲセンサのような磁気抵抗センサと組み合わされた電磁石に関する。磁石のような作動磁場発生器が、センサの方に及びセンサから粒子を操作するように用いられる。磁気作動は、磁場量が増加する領域の方に粒子が移動する傾向に依存する。それ故、それは、粒子において磁場作動力を発生させる磁場勾配になる。作動磁場は、一般に、センサ表面に対して垂直方向の成分を有する勾配を有するが、センサ表面に沿った方向の成分を有する勾配もまた、有する。そのような磁場発生器による磁場は、センサ表面に対して主に垂直方向に方向付けられるか、若しくは、第１角度（α）及び／又は第２角度（β）（図１及び２を参照されたい）の方に方向付けられることが可能である。磁石、コイル又はワイヤ等のリセット磁場が、センサ材料において適切に規定された磁化プロファイルを発生させることにより、歪められたセンサの感度を回復させるように用いられる。リセット磁場発生器の磁場は、磁気センサ要素の長手方向の軸に沿った成分を有する。センサストリップの形状及びセンサが作られた材料は、適切に規定されたセンサの感度を達成するように、最適な方向性及び大きさが何であるかを決定する。印加される磁場又は磁石のようなリセット磁場発生器が活性化される時点に応じて、その発生器はまた、作動磁石として用いられることが可能である。同様に、評価の間に再位置付けされる磁石のような磁場発生器は、作動磁場発生器及び／又はリセット磁場発生器として機能することが可能である。
【００３４】
作動磁場又はリセット磁場を適用する磁場発生器は、電磁石（図５乃至８に示されている）、コイル又は一体化された複数のワイヤ（図９を参照されたい）であることが可能である。特定の実施形態においては、磁場発生器は、典型的には、同じ基板上に一体化された通電ワイヤであることが可能である。そのような一体化ワイヤは、典型的には、磁気センサ要素に関してかなり適切に位置付けられることが可能である。更に、通電ワイヤが磁気センサ要素に対してかなり近接して位置付けられるとき、そのワイヤで消費される電力は比較的適切である。本発明のシステム及び方法は、永久磁石により同様に実行されることが可能であり、磁場のオンオフの切り換えは、センサの方に向かうように及びセンサが遠ざかるように磁石を物理的に移動させることにより行われることが可能である。一部のアプリケーションは、例えば、センサ表面の方に及びセンサ表面の方からの作動について、３つの磁場発生器により、及び他の位置に位置付けられたリセット磁場発生器により最も良好に機能することが可能である。磁場発生器の数は、一の位置から他の位置に磁場発生器を移動させることにより、減少させることが可能である。それ故、方向及び／又は位置に依存して、一の単一の磁場発生器が、センサ表面（作動磁場発生器又は磁石）に磁性粒子を引き付けるように、センサ表面（作動磁場発生器又は磁石）から離れるように又はセンサ表面を横断するように、又は磁場（リセット磁場発生器又は磁石）を回復させるように用いられることが可能である。センサシステムにおける対象を移動させる数を制限するように、種々の固定位置に異なる磁場発生器があることは好適である。センサシステムの物理的制約に応じて、作動磁場発生器が傾斜位置において磁場を有するように位置付けられるようになっているセンサシステムにも拘わらず、リセット磁場発生器を有するセンサ表面に対して垂直に位置付けられる磁場発生器の組み合わせを有することはより便利である。
【００３５】
また、図９におけるように、一体化されたオンチップ通電ワイヤが用いられることが可能である。１つの有利点は、そのようなオンチップ構造は、一般に、リソグラフィ製造プロセスにより規定されるため、かなり正確であるとして知られていることである。このことは、センサの位置において、所定の適用される電流についての大きさ及び方向に関連して、適切に規定された磁場を与える。一体化されたワイヤの更なる有利点は、それらのワイヤが、効率的な電力が使用できるセンサに近接して位置付けられることが可能である。より少ない構成要素で済んでしまう、例えば、別個のリセットコイルを削除することが可能であることは、更なる有利点である。
【００３６】
磁性粒子に妥当な作動力を及ぼすように強い磁場勾配が必要な磁場は、それらの粒子の大きさ及び濃度に依存する。典型的には、粒子の活性化は、センサの表面に対して垂直な力を用いて行われてきた（センサ表面の方に粒子を引き付けるように又は、センサ表面からそれらの粒子を引き離すように）が、横方向の磁場を適用することがまた、可能である。
【００３７】
本発明は、従来技術における歪んだ磁化プロファイルの問題を回避するようにセンサの周囲に磁場発生器を位置付ける種々の方法、及びセンサ表面に対する粒子の磁性作動の後のセンサの感応性を提供する。
【００３８】
センサを良好に規定された状態にする必要がある磁場発生器は、センサの１つ又はそれ以上の自由磁化層を実質的に磁気飽和するのに十分に強い面内磁場成分を発生する必要がある。センサ磁化の磁気飽和及びそれに続く磁気緩和は、センサを良好に規定された感度の状態にする。同時に、磁場は、センサにおける他の層、例えば、磁気抵抗センサ（上記のＣｏｅｈｏｏｒｎによる文献）における固定磁化を提供することになっている層に影響しないように十分に小さい必要がある。
【００３９】
第１特徴において、本発明においては、従来技術において適用されているセンサ表面に対して垂直以外の方向を有するセンサシステムの構成について記載している。作動磁場発生器又は磁石は、センサ表面に対して９０°より小さい第１角度（α）において作動磁場を発生させるような方向に置かれる（図１を参照されたい）。参考のために、角度０°はセンサの表面に完全に沿っている一方、角度９０°はセンサ表面に対して垂直である。そのような印加された作動磁場は、センサの長手方向に沿った成分を有する。かなり大きい磁場強度においてさえ、常に９０°以下である角度における作動磁場発生器の位置又は磁石の位置によりもたらされるセンサにおける磁区の回転は、作動磁場を除去したとき（図７を参照されたい）、磁区が規定された位置の方に回転するようにする。９０°の第１角度（α）を有する作動磁場は、センサ表面に磁区を戻し、それは回避できないようになっている。磁気抵抗要素の磁性粒子の面において作動磁場の十分に大きい面内成分を有するそのような構成を用いることにより、作動磁場の適用の悪影響を受けない。理論的には、本発明のこの特徴に従って適用されるようになっている磁性作動は、９０°（センサ表面に対して垂直な方向）以外の何れかの第１角度（α）における方向を有することが可能である。評価の種類に応じて、センサ表面の方への及びセンサ表面からの磁性粒子の方向は異なり得る。典型的な位置は、約７５°（７０°乃至８０°）、６０°（５０°乃至７０°）及び４５°（４０°乃至５０°）の角度を有する。その作動自体は、磁場の方向がセンサ表面との第１角度（α）より大きい角度であるときに、より有効である。しかしながら、センサストリップの形状及びセンサが作られている材料は、センサの良好に規定された感度を達成するための最善の磁場方向がどの方向であるかを決定する。
【００４０】
本発明に従った構成の実施例について、図７に示している。図７に示している状態、それ故、センサ表面における磁場がセンサ表面の面から傾いている状態は、強い磁場が印加されるときの極端な状態を示している。作動磁場発生器又は磁石及び結果的に得られる磁場は、センサの表面に対して約４５°の第１角度（α）に位置付けられている。この作動磁場は、磁区のアライメントに沿った成分を有する（図７ｂ）。それらの磁区は、磁場がオフに切り換えられた後に、それらのオリジナルの位置に戻る（図７ｃ）。作動磁場が第１角度（α）にあるこの実施形態に従って、磁性粒子の移動は、センサ表面の長手方向に沿った成分を有する。そのような構成は、入側装置又は出側装置がセンサ表面の上又は下に位置付けられているときに用いられる。
【００４１】
センサシステムの特定の構成又はアプリケーション（例えば、入側装置及び出側装置の位置）に従って、第２角度（β）を有する磁場が適用されることが可能である（図２を参照されたい）。また、この場合、印加される作動磁場は、センサの自由層において磁区の方向（センサの長手方向の軸）に沿った成分を有し、作動磁場の除去後、センサの磁場はオリジナルの位置に戻される。作動磁場が第２角度（β）にあるこの実施形態に従って、粒子の移動は、センサ表面の横方向に沿った成分である。そのような構成は、入側装置又は出側装置がセンサ表面の長手方向に沿って位置付けられるときに用いられることが可能である。
【００４２】
作動磁場は、一般に、センサ表面から遠く離れた非選択的に結合した磁性粒子を引き付けるように、及び／又は結合プロセスの高速化のためにセンサ表面の方に磁性粒子を引き付けるように、及び／又は結合及び除去のためにセンサ表面を横断するように粒子を引き付けるように用いられる。それ故、特定の実施形態に従って、磁石のような作動磁場発生器は、センサの下に、センサの上に、そしてセンサの上下の両方に、位置付けられることが可能である。
【００４３】
本発明の第２特徴は、従来技術により知られているように、センサ表面に対して垂直の磁場を発生し、その付加磁場（リセット磁場）はセンサの歪んだ磁化を回復させるように適合される。
【００４４】
そのようなセンサシステムにおいて、作動磁場発生器は、センサの表面に対して垂直な磁場を発生し、センサの磁気的配向を回復させるように用いられる付加リセット磁場発生器又は磁石が備えられている（図８を参照されたい）。（図８に示している状態、それにより、センサ表面の面から傾けられたセンサ表面における磁場は、かなり強い磁場が印加されたときの極端な状態を表している。）このことは、例えば、好適な磁気的配向に沿って、即ち、センサの最大寸法に沿った磁場成分を生成する。作動後、リセット磁場発生器は、磁気抵抗センサを回復するように活性化される。より短い第２範囲におけるリセット期間は磁場をリセットするのに適切である。
【００４５】
有効であるように、リセット磁場は、好適には、センサの磁気要素の長手方向に沿った成分を有する。典型的には、これは、センサ表面の面において配向された磁場により与えられる。センサ装置の構成に応じて、第３角度（γ）においてセンサ表面の面に対して傾けられたリセット磁場発生器を有することは好ましい（リセット磁石の磁場が下向きであるとき、負であり、リセット磁石の磁場が上向きであるとき、正である）（図３を参照されたい）。代替として又は付加的に、リセット磁場発生器又は磁石は、センサの表面に対して第４角度（δ）だけ移動されることが可能である（図４を参照されたい）。代替として又は付加的に、リセット磁場発生器又は磁石はまた、センサ表面の面の下又は上に位置付けられることが可能である。それらの位置又はそれらの位置の組み合わせの各々は、センサの磁化のオリジナルの方向に沿った成分を有する磁場の発生をもたらし、何れかの印加される作動磁場により歪められた感度を回復させるように用いられることが可能である。
【００４６】
リセット磁場発生器が発生する磁場が完全にはセンサ表面の面内にはなく、センサの表面の方への又はセンサの表面から離れる方への成分を有するとき、リセット磁場発生器又は磁石は、センサ表面の方に磁性粒子を動かすようにまた、用いられることが可能である。従って、本発明の他の特徴は、図５に示すように、磁石のような２つの磁場発生器を有するセンサ装置であり、一の磁場発生器又は磁石はセンサの一の側に位置付けられ、センサの表面に対して垂直な磁場を有する。この磁場発生器又は磁石はセンサ表面の方に又はセンサ表面から粒子を動かすようにのみ、用いられる。他の磁場発生器又は磁石は、センサ表面に対して第１角度（α）及び／又は第２角度（β）を有する磁場を発生させるように、センサ表面の他の側に位置付けられている。この第２磁場発生器又は磁石は、センサ表面の方に又はセンサ表面から動かし、そして同時に、何れかの印加された磁場が歪めたセンサ表面における磁場を回復させる。面内成分を有する磁場の印加はまた、新しい測定の開始前に、それを良好に規定された状態にする、センサの自由層をリセットするように用いられることが可能である。
【００４７】
本発明の他の特徴は、センサシステムにおいて、磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方への及びその表面からの磁性粒子を動かすための方法に関する。評価の種類に応じて、磁性粒子は、センサ表面に垂直方向以外の方向を有する磁場、即ち、センサの面内に成分を有する磁場を有するセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、操作されることが可能である。そのような磁場は、センサの表面に存在する磁区を歪めない。活性化の間に歪められた磁性層におけるそれらの磁区は、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場により、後者の作動ステップの間に回復される。代替として、最後の作動ステップがセンサ表面に対して垂直な方向を有する磁場により実行されるとき、最終のリセットステップは、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場を用いる作動なしで要求される。そのような方法は、例えば、測定される磁性粒子が測定表面に対してアナライトを介して結合され、そして最後の活性化ステップが、測定表面から非結合粒子又は非特定結合粒子を除去するように用いられる評価で用いられることが可能である。
【００４８】
本発明の方法の何れかは、センサの表面において集められた少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを有することが可能である。
【００４９】
本発明のシステムは、感応性磁気検出が、センサ表面の方への及びセンサ表面からの磁性粒子の移動を改善する磁気活性化と組み合わされて実行される複数のアプリケーションのために用いられることが可能である。他の方法（例えば、蛍光）による検出が可能である一方、磁性粒子の検出は、磁気抵抗センサをもっぱら用いて実行されることが可能である。
【００５０】
本発明を実施する他の構成については、当業者には明らかであろう。
【００５１】
好適な実施形態、特定の構成、配置及び材料は、本発明に従った装置及び方法について、上記のように説明しているが、形及び細部において種々の変形又は修正が、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく行われることが可能である。本発明については、例示目的のみで考慮されるべきである以下に提供される実施例により示され、本発明は、以下の特定の実施形態に限定されるものではない。
【００５２】
実施例
実施例１：ＧＭＲ測定により後続される磁性粒子の磁気活性化
第１設定においては、ＧＭＲセンサの略検出限界にある少量の磁性粒子、例えば、１０粒子が、ＧＭＲセンサの表面に全ての粒子を移動させるのに十分長い期間の間、重力により安定化されることが可能である。ＧＭＲセンサ上の粒子の濃度が決定される。
【００５３】
第２設定においては、同じ粒子量が、ＧＭＲセンサに対して垂直方向に位置付けられている磁場作動コイルを用いて、ＧＭＲセンサの方から及びそのＧＭＲセンサの方に移動される。続いて、粒子は、変化感度により、ＧＭＲ測定を介して検出されることは可能でない。
【００５４】
第３設定においては、同じ粒子量が、ＧＭＲセンサ表面と７５°の角度に位置付けられた磁場作動コイルを用いて、ＧＭＲセンサの方から及びそのＧＭＲセンサの方に移動される。粒子が検出されることが可能であり、そしてその粒子の濃度は、ここでは、制御実験におけるのと同じ値である。
【００５５】
実施例２：磁気抵抗センサにおける磁場作動及びリセット
本発明の実施例について、磁気抵抗センサに印加される磁場作動磁場及び磁場リセット磁場の効果について示している。
【００５６】
活性化磁場が、センサ表面に対して垂直な磁場を生成するコイルにより印加される。リセットコイルは、磁気抵抗センサの長手方向の軸に沿って位置合わせされる。磁性粒子は、測定中は存在しない。用いられる電流は変化し、それらの電流については、下に挙げている。リセットパルスが適用されるとき、センサは常に同様の状態にあり、作動電流には依存しない。図１９は、時間の関数としての磁気抵抗センサの測定された信号について示している。異なる時点で実行されるイベント（図中に矢印で示されている）について、次に示す。
１．作動なし及びリセットパルスなしでの測定の開始
２．リセットパルスなしでの２５０ｍＡの作動の開始
３．リセットパルスなしでの５００ｍＡの作動の継続
４．リセットパルスなしでの１Ａの作動の継続
５．リセットパルスなしでの２Ａの作動の継続
６．作動なしでのリセットパルスの開始
７．リセットパルスが後続する２５０ｍＡでの作動の開始
８．リセットパルスにより後続される５００ｍＡの作動の継続
９．リセットパルスにより後続される１Ａの作動の継続
１０．リセットパルスにより後続される２Ａの作動の継続
１１．測定中の永久磁石の存在下でのセンサの摂動
１２．リセットパルスによる永久磁石の除去
上記の実験は、摂動された磁性粒子作動磁場が印加された後、非垂直リセットパルスが読み取られる読み取り可能センサを与えることを示している。
【００５７】
実施例３：磁場作動及びＧＭＲ検出による免疫検査
本実施例は、競争評価を示している。既知のモルヒネの量がマルチウェルプレートの下部にコーティングされている。モルヒネに対する抗体により機能化されるバッファを含む超常磁性ビーズ（２００ｎｍ）がウェルに加えられる。そのプレートがＧＭＲセンサ上に置かれ、磁性粒子は、ＮｂＦｅＢ磁石により１５分間、動かされる。そのように動かされた後、ＧＭＲセンサにおける磁場は、本発明に従って、面内成分を有する磁場によりリセットされる。この装置は、５乃至１０ｎｇの感度でモルヒネを検出することができる。また、本発明を用いて、プレートに存在する全てのモルヒネが検出される（図１１及び１２における制御実験の第１点であって、モルヒネがバッファに加えられない、第１点を参照されたい）。
【００５８】
バッファに自由モルヒネを加えることにより示されている評価の特定性は、磁性粒子における抗体と競争する。図１１及び１２に示しているように、自由モルヒネの量を増加することにより、プレート上のウェルの表面への磁性粒子の移動を回避することができる。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１ａ】本発明の実施形態に従った作動磁場の第１方向（α）について示す図である。図１ａは斜視図である。矢印はセンサの磁化又は磁石からの磁場を示す（以下の図１ｂ乃至９においても同様である）。
【図１ｂ】図１ｂはセンサの表面の平面図である。
【図１ｃ】図１ｃはセンサの長手方向に沿った側面図である。
【図２】本発明の実施形態に従った作動磁場の第２方向（β）について示す図である。この図はセンサ表面の横方向に沿った側面図である。
【図３】本発明の実施形態に従ったリセット磁場の第３方向（γ）について示す図である。この図はセンサ表面の長手方向に沿った側面図である。
【図４】本発明の実施形態に従ったリセット磁場の第４方向（δ）について示す図である。この図はセンサ表面の平面図である。
【図５】本発明の実施形態に従ったセンサ表面と第１角度（α）及び／又は第２角度（β）であるように位置している作動磁場／リセット磁場及びセンサの表面に垂直に位置している一の作動磁場を有するセンサの構成を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に従ったＧＭＲセンサの表面に対して垂直な磁場を発生する磁気作動コイル（ＭＡＣ）を有するＧＭＲセンサ（ＧＭＲ）構成の実施形態を示す図である。新たに構成された磁性境界は星印で示されている。
【図７】ＧＭＲセンサの表面に対して垂直方向以外の角度で磁場を発生する磁気作動コイルを有するＧＭＲセンサ構成の実施形態を示している。
【図８】ＧＭＲセンサの表面に対して垂直な磁場を発生する磁気作動コイル、及びＧＭＲセンサ表面の長手方向に沿った磁場を発生する磁気リセットコイル（ＭＲＣ）を有するＧＭＲセンサ構成の実施形態を示している。
【図９】ＧＭＲセンサであって、そのＧＭＲセンサの上下に電流線が存在する平面図である。それらの電流線は、ＧＭＲセンサの位置で面内磁場を発生することができる。
【図１０】異なる作動条件及びリセット条件を用いた、時間の関数としての磁気抵抗センサの測定された信号を示す図である（実施例２を参照されたい）。
【図１１】磁性粒子がコーティングされた抗体のＧＭＲ検出及び磁気作動による競争評価について示す図である（１分間の磁気作動）。
【図１２】磁性粒子がコーティングされた抗体のＧＭＲ検出及び磁気作動による競争評価について示す図である（５分間の磁気作動）。
【図１ａ】
2009536352.tif 000003
【図１ｂ】
2009536352.tif 000004
【図１ｃ】
2009536352.tif 000005
【図２】
2009536352.tif 000006
【図３】
2009536352.tif 000007
【図４】
2009536352.tif 000008
【図５】
2009536352.tif 000009
【図６】
2009536352.tif 000010
【図７】
2009536352.tif 000011
【図８】
2009536352.tif 000012
【図９】
2009536352.tif 000013
【図１０】
2009536352.tif 000014
【図１１】
2009536352.tif 000015
【図１２】
2009536352.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月11日(2008.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気抵抗要素を有するセンサを有するセンサの表面において少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定し、前記センサにおいて磁場を発生させるように備えられた距離で前記センサの周囲に備えられた１つ又はそれ以上の磁場発生器を有するシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は、前記センサの磁化を回復させるように前記センサの面内の成分を有する磁場を発生する、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの長手方向の軸を有する第１角度を有する磁場を発生するように、位置付けられている、システム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの横方向の軸に対して第２角度を有する磁場を発生するように、位置付けられている、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は各々、前記センサの前記表面に対して垂直な角度で磁場を発生し、前記センサの前記表面と第３角度及び／又は第４角度を有する磁場を発生するように位置付けられている磁場発生器を更に有する、システム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムであって、一の磁場発生器は、前記センサの前記表面に対して垂直な磁場を発生するように位置付けられ、前記センサの前記長手方向の軸に対して第１角度を及び／又は前記センサの横方向の軸に対して第２角度を有する磁場を発生するように位置付けされた第２磁場発生器を更に有する、システム。
【請求項６】
請求項１乃至５の何れか一項に記載のシステムであって、センサはＧＭＲセンサである、システム。
【請求項７】
請求項１乃至６の何れか一項に記載のシステムであって、前記１つ又はそれ以上の磁場発生器は電磁石である、システム。
【請求項８】
請求項１乃至７の何れか一項に記載のシステムであって、前記磁場発生器はオンチップ導電ワイヤである、システム。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一項に記載のシステムであって、磁性粒子を更に有する、システム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムであって、前記磁性粒子にアナライトが結合している、システム。
【請求項１１】
センサの前記表面の方に及び前記表面の方から前記磁性粒子を操作するように前記センサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器を用いる方法であって、該磁化に先だつ前記磁場に比較して、前記操作に先だつ前記表面の磁化が回復される、方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記磁性粒子にアナライトが結合している、方法。
【請求項１３】
磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方に及び該表面の方から磁性粒子を操作する方法であって：
ａ１）前記センサ表面に対して垂直以外の方向を有する磁場により前記センサ表面の方に又は前記センサ表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップ；
ａ２）前記センサの前記表面の面内に成分を有する磁場を適用することにより後続される、前記センサに対して垂直な方向を有する磁場により、前記センサ表面の方に又は前記センサ表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップ；
を有する、方法。
【請求項１４】
請求項１３に記載の方法であって、前記センサの前記表面に集められた少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを更に有する、方法。
【請求項１５】
請求項１３又は１４に記載の方法であって、前記センサはＧＭＲセンサである、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気抵抗センサ要素を有するセンサシステムにおいて磁気作動を組み合わせる方法及びシステムに関する。本発明は、特に、バイオセンサ及びそのバイオセンサを操作する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレットに記載されている磁性粒子によりアナライトを捕捉する及びラベル付けすることに基づいて、特定のアナライトの存在を測定する生体センサ装置が開発された。それらの磁性粒子が、ＧＭＲ型磁気抵抗センサに近接するようにもたらされる。このセンサは、磁性粒子の漂遊磁場を測定する。この信号により、アナライトの濃度が演算される。そのようなセンサは、しばしば、サンプルの小さいボリューム内で、低濃度のアナライトが測定されるポイントオブケアアプリケーションについて特に適切である。生体センサに基づくＧＭＲについては、例えば、米国特許公開第２００４／０１２０１８５号明細書に記載されている。
【０００３】
センサ表面における液体の流れに基づく従来の洗浄ステップは、磁気洗浄ステップで置き換えられることが可能であり、非結合粒子、非特定結合粒子又は非選択結合粒子が磁場により表面から引き出されることが可能である。
【０００４】
磁気作動はまた、粒子の沈降及び拡散に依存することに代えて、センサ表面の方に磁性粒子をアクティブに引っ張るように用いられることが可能である。従って、磁気作動は、測定をかなり高速化することが可能である。更に、センサ表面上の粒子を得るように重力に依存することはもはやできないため、測定はまた、任意の形状の方向性を有するセンサにより実行されることが可能である。
【０００５】
ＧＭＲセンサのようなかなり高感度の磁気抵抗センサがある磁気作動は、しかしながら、取るに足らないことである。粒子を操作するのに適切な印加磁場は、一般に、強過ぎて、ＧＭＲ型のセンサの自由層の磁化を修正することができない（図６を参照されたい）。同じ課題について、図６ｂに示している。強い作動磁場がセンサ表面に対して垂直方向に印加されるとき（図６ｂ）、そのことは、ＧＭＲセンサの自由層の磁化を変えることが可能である。極めて大きい力を用いる場合、磁場は、センサ表面から磁区を引き出し、磁場がオフに切り換えられるとき、その磁区は、センサストリップの長手方向の磁区に沿った方向に戻される（図６ｃ）。より小さい力はまた、センサ表面から磁区を引き出すことなく、自由層の磁化を変えることが可能である。このことは、新しい磁性粒界の形成に繋がり、非制御方法で修正される高感度をもたらす。スピンバルブセンサが磁気作動と向き合わされた生体センサについては、Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，９１，７４４５（ｂｙＬａｇａｅ  ｅｔ  ａｌ．）に開示されている。
【０００６】
ＧＭＲセンサのような磁気抵抗センサの特徴に悪影響を与えずに、強い作動磁場が印加される、より高感度の装置に対する要請が存在している。
【０００７】
国際公開第０３／０５４５２３Ａパンフレットにおいては、磁気抵抗センサ装置により磁性粒子の空中の密度を測定するシステムについて開示されている。センサで粒子の不良な結合を検出するように、磁場の配向は、センサ表面の面内において小さく閉じこめられた成分を発生するように、僅かに変動されることが可能である。  
【特許文献１】国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレット
【特許文献２】米国特許公開第２００４／０１２０１８５号明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．，２００２，９１，７４４５（ｂｙＬａｇａｅ  ｅｔ  ａｌ．）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、磁気抵抗センサ要素を有するセンサシステムにおいて磁気作動を組み合わせる改善された方法及びシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一特徴においては、本発明は、センサを磁気抵抗要素と組み合わせたセンサの表面における少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定し、センサにおいて磁場を発生させるように配置された距離において、センサの周囲に備えられた１つ又はそれ以上の磁場発生器を有する、システムであって、１つ又はそれ以上の磁場発生器は、センサの磁化を回復させるようにセンサの面内に成分を有する磁場を発生する。
【００１０】
ここで、センサの面内の成分を有する磁場は、センサにおける他の層に実質的に影響を及ぼすことなく、センサの１つ又はそれ以上の磁性層を実質的に磁気的に飽和させるために十分に強い。
【００１１】
一の実施形態に従って、１つ又は２つの磁場発生器は、センサの長手方向の軸を有する第１角度（α）で磁場を各々発生するように位置付けられている。
【００１２】
他の実施形態に従って、前記１つ又は２つの磁場発生器は、センサの横方向の軸に対する第２角度（β）で磁場を各々発生するように位置付けられている。  
他の実施形態に従って、１つ又は２つの磁場発生器が、センサの表面に対して垂直方向の角度で磁場を発生するように位置付けられ、センサの表面と第３角度（γ）及び／又は第４角度（δ）で磁場を発生するように位置付けられた磁場発生器を更に有する。特定の実施形態においては、第３角度（γ）及び第４角度（δ）は０°である。
【００１３】
他の実施形態に従って、一の磁場発生器は、センサの表面に対して垂直方向の磁場を発生するように位置付けられ、センサの長手方向に対して第１角度（α）及び／又はセンサの横方向の軸に対して第２角度（β）を有する磁場を発生するように位置付けられた第２磁場発生器を更に有する。
【００１４】
本発明のシステムにおいては、１つ又はそれ以上の磁場発生器は電磁石であることが可能である。一実施形態においては、磁場発生器はオンチップ導電ワイヤである。
【００１５】
そのシステムは磁性粒子を更に有することが可能であり、アナライトはそれらの磁性粒子に結合されることが可能である。アナライトが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、（ポリ）ペプチド、炭水化物、液体、医薬化合物、タンパク質リガンド等の分子であるとき、本発明のシステムは生体センサとして用いられることが可能である。
【００１６】
本発明のシステムにおいてはまた、磁性粒子においてアナライトを反応させる又は結合させることができる測定表面に付けられたプローブを有することが可能である。
【００１７】
本発明の他の特徴は、前記センサの表面の方に及びその表面の方から磁性粒子を操作するようにセンサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器の使用に関する。それにより、前記操作に先行する前記磁場に比較されて、その操作に先行するその表面の磁化は保たれる又は回復される。ここで、アナライトは、前記磁性粒子に結合され、及び／又はプローブは、センサ表面に近接する測定表面に付けられる。センサの磁気抵抗要素の周囲に備えられた磁場発生器の構成は、生体センサにおいて用いられることが可能である。
【００１８】
本発明の他の特徴は、センサ表面に対して垂直方向以外の方向を有する磁場によりセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップを、若しくは、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場を印加することが後続するセンサ表面に対して垂直な方向を有する磁場によりセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、前記粒子を操作するステップを有する磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方に及びその表面の方から磁性粒子を操作する方法に関する。
【００１９】
その方法の操作は、センサの表面に集められる少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを更に有することが可能である。この方法においては、センサはＧＭＲセンサであることが可能である。この方法においては、磁場は、電磁石、コイル又はワイヤにより発生されることが可能である。
【００２０】
本発明においては、ＧＭＲベースのセンサのような磁気抵抗センサを用いて、粒子を動かすセンサシステム及び方法について開示されている。センサ（例えば、“センサ表面”）の長手方向の軸に沿った成分を有する角度において強い作動磁場を印加することにより、そのような作動磁場は、この作動磁場の構成により、センサの自由層は作動中、リセットされ、その結果、測定の開始前に良好に規定された状態が得られるため、センサの感度に悪影響を与えない。それに代えて、磁気作動により歪められたセンサは、作動磁場と異なる方向を有する磁場によりリセットされる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明について、特定の実施形態及び特定の図に関連付けて説明するが、本発明はそれらに限定されるものではなく、請求項のみにより限定されるものである。説明される図は、単に模式的であり、限定的なものではない。それらの図においては、一部の要素の大きさは誇張されていて、例示目的で大きさ通りに描かれてはいない。表現“を有する”が本明細書及び請求項で用いられる場合、他の要素又はステップを排除するものではない。名詞の単数表現が用いられる場合は、特に何らかの説明がない限り、その名詞の複数の存在を包含する。
【００２２】
本発明は、磁気作動の後、磁気抵抗要素を有するセンサにおいて磁性粒子を検出するシステムであって、ＧＭＲセンサのようなセンサと、例えば、永久磁石、電磁石、コイル又はワイヤ等の１つ又はそれ以上の磁場発生器とを有する、システムに関する。磁気抵抗センサの明確な感度を維持する又は回復させるように、センサ材料における磁区の方向、印加される磁場及びセンサは、互いに対して規定された構成で方向付けられる。
【００２３】
本発明は、流体、液体、気体、粘弾性媒体、ゲル又は組織サンプル等のサンプル内の磁性粒子の存在及び量を検出する（生体）センサのようなシステムに関する。代表的には、そのようなシステムにおいては、センサは、測定面より下にあり、それにより、センサ表面は、測定面と平行である。測定面と接するようになる必要がある磁性粒子を有する液体、気体又は他の媒体は、測定面に近接して位置付けられる。一般に、センサ表面及び測定面は水平に配置されている。しかしながら、他の配置も、同様に可能である。
【００２４】
本発明のシステムで用いられる磁気センサは、例えば、ＡＭＲ、ＧＭＲ又はＴＭＲ装置等の磁気抵抗装置（文献“Ｇｉａｎｔ  ｍａｇｎｅｔｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｎｄ  ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ−ｂｉａｓｅｄ  ｓｐｉｎ−ｖａｌｖｅｓ”，ｂｙ  Ｃｏｅｈｏｏｒｎ  Ｒ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ，ｖｏｌ．１５，ｅｄ．Ｅ．Ｂｕｓｃｈｏｗ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，２００３参照）である。
【００２５】
本発明は、磁性層が隣り合う粒子の漂遊磁場を測定するように用いられる何れかのセンサに対して適用可能である。特に、本発明は、自由層、即ち、外部に印加される磁場により影響される層の磁化に基づくセンサに関連する。本発明の一実施形態に従って、磁気センサはＧＭＲセンサである。ＧＭＲセンサは、かなり薄い非磁性層により分離された２つの磁性層の積層体を有する。ＧＭＲセンサのインピーダンスは、それらの２つの磁性層の磁化方向に依存する。それらの層の磁化が逆であるとき、そのインピーダンスは最大レベルに達する。平行に整合された磁化は最小のインピーダンスをもたらす。（生体）センサについては、ＧＭＲ要素は、それらの２つの層が矩形である（図６ａを参照されたい）ように製造される。図６ａにおいては、センサの磁区は、センサの面から外側に向かっている。そのような構成は、例示目的で示されていて、かなり強い磁場がセンサ表面に対して垂直に印加されるときにのみに生じる。しかしながら、センサの面の外側に向かう磁区を伴わない、センサの自由層における磁場の歪みはまた、より小さい磁場が印加されるときに得られる。
【００２６】
センサの下部層の磁化は固定され、上部層の磁化は、磁性粒子の漂遊磁場の影響下で回転する。一般に、ＧＭＲセンサは細長く、例えば、長くて狭いストライプの形状であるが、本発明は、この形状に限定されるものではない。ＧＭＲ検出に基づく（生体）センサシステムについては、国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレットに詳細に説明されている。
【００２７】
本発明の（生体）センサシステムは、一般に、プローブ（例えば、オリゴヌクレオチド、ペプチド、抗体、抗原、又はライブラリ化合物のような小さい分子）により修正される測定表面の下に位置付けられたセンサを有する。測定表面の異なる部分に、又は異なる及び別個の測定表面に、それらのプローブを付けることにより、異なるプローブをアレイ状にすることが可能である。そのようなアレイは、一回の分析で異なるアナライトの存在及び濃度を測定するように、異なる磁気センサ要素と組み合わされることが可能である。この実施形態に従って、測定表面においてプローブに特に結合することが可能であるアナライトを有するサンプルがシステムに導入される。そのアナライト自体は、磁性粒子によりラベル付けされることが可能であり、又は磁性粒子を有する更なる分子は、結合したアナライト−プローブ複合体に結合することが可能である。本発明においては、測定表面への磁性粒子の搬送を促進するように、及び／又は測定表面から結合していない磁性粒子及び具体的に結合している磁性粒子を除去するように、作動が用いられる。
【００２８】
他の実施形態においては、測定表面はプローブにより修正されない。そのような分析においては、測定表面に付けられた当該複合物を有する磁性粒子が予めアセンブルされ及び／又は分離され、定性的及び定量的測定のために測定表面にもたらされる。
【００２９】
生体（センサ）で用いられる磁性粒子は、一般に、かなり小さく、直径が数百ｎｍのオーダーにある。粒子は、少なくとも１ｎｍ乃至６０００ｎｍの範囲内の、好適には、３０ｎｍ乃至３０００ｎｍの範囲内の寸法を有する。粒子は、通常、球形であるがまた、棒状、楕円状、又は他の形状を有することが可能である。それらの粒子は、典型的には、小さい磁性材料粒子が結合した、又はポリマー粒子上のコーティングとして存在するポリマーマトリクスを有し、それ故、それらの粒子は、特に、磁性材料を有する。
【００３０】
粒子が、磁場の印加に対して非ゼロ状態応答をもたらす限り、即ち、それらの粒子が磁化率及び透磁率をもたらすとき、それらの粒子を用いることが可能である。それらの磁性粒子は、かなり小さい漂遊磁場を生成する。漂遊磁場は、粒子の大きさ及び種類に強く依存する。少ない数の磁性粒子を検出するように、センサは、好適には、例えば、数千個の粒子を、又は１０００μｍ２当たり１個の粒子の濃度の単一の粒子さえ検出することが可能である、かなりの高感度を有するようにデザインされる。
【００３１】
本発明のセンサシステムで用いられるアナライトは、粒子、例えば、金属の表面を介して、又は粒子の外側におけるポリマーを介して、何れかの適切な手段が付けられることが可能であり、又はその粒子に組み込まれることが可能である。蛋白質、ＤＮＡ、炭水化物及び他の有機物並びに無機化合物を金属又はポリマーに結合させるための種々の方法が知られている。
【００３２】
磁性粒子は、生物学的分析、例えば、高スループットの臨床免疫検定機器、サンプル純化、細胞抽出等において広汎に用いられている。幾つかの診断関連企業（Ｒｏｃｈｅ、Ｂａｙｅｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ
＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ、Ａｂｂｏｔｔ、ＢｉｏＭｅｒｉｅｕｘ等）は、例えば、免疫検定、核酸抽出及びサンプル純化のための磁性粒子を製造販売している。磁性粒子は、ナノメートル乃至マイクロメートルの範囲内の種々の大きさで市販されている。生理活性分子への粒子の付着又は結合のために、粒子は、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基、アルデヒド基又はアミノ基等の官能基を担持することが可能である。それらの官能基は、一般に、例えば、そのような官能基の１つを担持するポリマーの表面コーティングを与えるようにコーティングされていない単分散の超常磁性粒子を、例えば、ヒドロキシル基を与えるようにポリグリコールと共にポリウレタンを、ヒドロキシル基を与えるようにセルロース誘導体を、カルボキシル基を与えるようにアクリル酸又はメタクリル酸のポリマー又はコポリマー、若しくはアミノ基を与えるようにカルボキシル基又はアミノアルキル化ポリマーを  セルロース誘導体を、処理することにより与えられることが可能である。米国特許第４６５４２６７号明細書において、複数のそのような表面コーティングの導入について開示されている。他のコーティングされる粒子については、米国特許第４３３６１７３号明細書、米国特許第４４５９３７８号明細書及び米国特許第４６５４２６７号明細書に記載されている。例えば、スチレン−ジビニルベンゼンから調製され、３．１５μｍの直径を有するマクロレティキュラー多孔性ポリマー粒子は、孔の表面にＮＯ２基を導入するようにＨＮＯ３により処理される。その場合、粒子はＦｅの水溶液中に分散している。Ｆｅ２＋は、孔の内側に不溶性の鉄のオキシ水酸化物である化合物の析出に繋がるＮＯ２基により酸化される。加熱後、鉄は、多孔性粒子の体積を通して磁性の鉄酸化物の微細に分離した粒子として存在する。孔を満たし、表面において好ましい官能基を導入するように、孔内の表面において、異なるモノマーはポリマー化するようになる。好ましい粒子の種類の場合に、その表面担体−ＯＨ基は、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）８−１０結合によりポリマー主鎖に結合される。他の好ましい担体−ＣＯＯＨ基は、メタクリル酸のポリマー化により得られる。例えば、粒子内に最初に存在するＮＨ２基は、末端ビニル基化を与えるように、メタクリル酸との反応により後続される、米国特許第４６５４２６７号明細書に記載されているジエポキシドと反応することが可能である。メタクリル酸との溶液共重合は、末端カルボキシル基を担持するポリマーコーティングを生成する。同様に、アミノ基が、ジエポキシドとの反応の上記生成物とのジアミンの反応により導入されることが可能である一方、アミノグリセロールのようなヒドロキシルアミンとの反応はヒドロキシ基を導入する。
【００３３】
生理活性分子の粒子への結合は不可逆的であるがまた、粒子と生理活性分子との間の架橋のためにリンカー分子を用いることにより不可逆性になることが可能である。そのようなリンカーの例には、蛋白質分解の特定の認識部位を有するペプチド、特定の制限酵素についての認識部位を有するオリゴヌクレオチド配列、又は還元ジスルフィド基を有する群のような化学可逆性架橋基がある。Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社（米国イリノイ州ロックフォード）製の種々の可逆性架橋基を入手することが可能である。
【００３４】
本発明は、永久磁石のような磁場発生器の使用及び位置決め、通電線、又はＧＭＲセンサのような磁気抵抗センサと組み合わされた電磁石に関する。磁石のような作動磁場発生器が、センサの方に及びセンサから粒子を操作するように用いられる。磁気作動は、磁場量が増加する領域の方に粒子が移動する傾向に依存する。それ故、それは、粒子において磁場作動力を発生させる磁場勾配になる。作動磁場は、一般に、センサ表面に対して垂直方向の成分を有する勾配を有するが、センサ表面に沿った方向の成分を有する勾配もまた、有する。そのような磁場発生器による磁場は、センサ表面に対して主に垂直方向に方向付けられるか、若しくは、第１角度（α）及び／又は第２角度（β）（図１及び２を参照されたい）の方に方向付けられることが可能である。磁石、コイル又はワイヤ等のリセット磁場が、センサ材料において適切に規定された磁化プロファイルを発生させることにより、歪められたセンサの感度を回復させるように用いられる。リセット磁場発生器の磁場は、磁気センサ要素の長手方向の軸に沿った成分を有する。センサストリップの形状及びセンサが作られた材料は、適切に規定されたセンサの感度を達成するように、最適な方向性及び大きさが何であるかを決定する。印加される磁場又は磁石のようなリセット磁場発生器が活性化される時点に応じて、その発生器はまた、作動磁石として用いられることが可能である。同様に、評価の間に再位置付けされる磁石のような磁場発生器は、作動磁場発生器及び／又はリセット磁場発生器として機能することが可能である。
【００３５】
作動磁場又はリセット磁場を適用する磁場発生器は、電磁石（図５乃至８に示されている）、コイル又は一体化された複数のワイヤ（図９を参照されたい）であることが可能である。特定の実施形態においては、磁場発生器は、典型的には、同じ基板上に一体化された通電ワイヤであることが可能である。そのような一体化ワイヤは、典型的には、磁気センサ要素に関してかなり適切に位置付けられることが可能である。更に、通電ワイヤが磁気センサ要素に対してかなり近接して位置付けられるとき、そのワイヤで消費される電力は比較的適切である。本発明のシステム及び方法は、永久磁石により同様に実行されることが可能であり、磁場のオンオフの切り換えは、センサの方に向かうように及びセンサが遠ざかるように磁石を物理的に移動させることにより行われることが可能である。一部のアプリケーションは、例えば、センサ表面の方に及びセンサ表面の方からの作動について、３つの磁場発生器により、及び他の位置に位置付けられたリセット磁場発生器により最も良好に機能することが可能である。磁場発生器の数は、一の位置から他の位置に磁場発生器を移動させることにより、減少させることが可能である。それ故、方向及び／又は位置に依存して、一の単一の磁場発生器が、センサ表面（作動磁場発生器又は磁石）に磁性粒子を引き付けるように、センサ表面（作動磁場発生器又は磁石）から離れるように又はセンサ表面を横断するように、又は磁場（リセット磁場発生器又は磁石）を回復させるように用いられることが可能である。センサシステムにおける対象を移動させる数を制限するように、種々の固定位置に異なる磁場発生器があることは好適である。センサシステムの物理的制約に応じて、作動磁場発生器が傾斜位置において磁場を有するように位置付けられるようになっているセンサシステムにも拘わらず、リセット磁場発生器を有するセンサ表面に対して垂直に位置付けられる磁場発生器の組み合わせを有することはより便利である。
【００３６】
また、図９におけるように、一体化されたオンチップ通電ワイヤが用いられることが可能である。１つの有利点は、そのようなオンチップ構造は、一般に、リソグラフィ製造プロセスにより規定されるため、かなり正確であるとして知られていることである。このことは、センサの位置において、所定の適用される電流についての大きさ及び方向に関連して、適切に規定された磁場を与える。一体化されたワイヤの更なる有利点は、それらのワイヤが、効率的な電力が使用できるセンサに近接して位置付けられることが可能である。より少ない構成要素で済んでしまう、例えば、別個のリセットコイルを削除することが可能であることは、更なる有利点である。
【００３７】
磁性粒子に妥当な作動力を及ぼすように強い磁場勾配が必要な磁場は、それらの粒子の大きさ及び濃度に依存する。典型的には、粒子の活性化は、センサの表面に対して垂直な力を用いて行われてきた（センサ表面の方に粒子を引き付けるように又は、センサ表面からそれらの粒子を引き離すように）が、横方向の磁場を適用することがまた、可能である。
【００３８】
本発明は、従来技術における歪んだ磁化プロファイルの問題を回避するようにセンサの周囲に磁場発生器を位置付ける種々の方法、及びセンサ表面に対する粒子の磁性作動の後のセンサの感応性を提供する。
【００３９】
センサを良好に規定された状態にする必要がある磁場発生器は、センサの１つ又はそれ以上の自由磁化層を実質的に磁気飽和するのに十分に強い面内磁場成分を発生する必要がある。センサ磁化の磁気飽和及びそれに続く磁気緩和は、センサを良好に規定された感度の状態にする。同時に、磁場は、センサにおける他の層、例えば、磁気抵抗センサ（上記のＣｏｅｈｏｏｒｎによる文献）における固定磁化を提供することになっている層に影響しないように十分に小さい必要がある。
【００４０】
第１特徴において、本発明においては、従来技術において適用されているセンサ表面に対して垂直以外の方向を有するセンサシステムの構成について記載している。作動磁場発生器又は磁石は、センサ表面に対して９０°より小さい第１角度（α）において作動磁場を発生させるような方向に置かれる（図１を参照されたい）。参考のために、角度０°はセンサの表面に完全に沿っている一方、角度９０°はセンサ表面に対して垂直である。そのような印加された作動磁場は、センサの長手方向に沿った成分を有する。かなり大きい磁場強度においてさえ、常に９０°以下である角度における作動磁場発生器の位置又は磁石の位置によりもたらされるセンサにおける磁区の回転は、作動磁場を除去したとき（図７を参照されたい）、磁区が規定された位置の方に回転するようにする。９０°の第１角度（α）を有する作動磁場は、センサ表面に磁区を戻し、それは回避できないようになっている。磁気抵抗要素の磁性粒子の面において作動磁場の十分に大きい面内成分を有するそのような構成を用いることにより、作動磁場の適用の悪影響を受けない。理論的には、本発明のこの特徴に従って適用されるようになっている磁性作動は、９０°（センサ表面に対して垂直な方向）以外の何れかの第１角度（α）における方向を有することが可能である。評価の種類に応じて、センサ表面の方への及びセンサ表面からの磁性粒子の方向は異なり得る。典型的な位置は、約７５°（７０°乃至８０°）、６０°（５０°乃至７０°）及び４５°（４０°乃至５０°）の角度を有する。その作動自体は、磁場の方向がセンサ表面との第１角度（α）より大きい角度であるときに、より有効である。しかしながら、センサストリップの形状及びセンサが作られている材料は、センサの良好に規定された感度を達成するための最善の磁場方向がどの方向であるかを決定する。
【００４１】
本発明に従った構成の実施例について、図７に示している。図７に示している状態、それ故、センサ表面における磁場がセンサ表面の面から傾いている状態は、強い磁場が印加されるときの極端な状態を示している。作動磁場発生器又は磁石及び結果的に得られる磁場は、センサの表面に対して約４５°の第１角度（α）に位置付けられている。この作動磁場は、磁区のアライメントに沿った成分を有する（図７ｂ）。それらの磁区は、磁場がオフに切り換えられた後に、それらのオリジナルの位置に戻る（図７ｃ）。作動磁場が第１角度（α）にあるこの実施形態に従って、磁性粒子の移動は、センサ表面の長手方向に沿った成分を有する。そのような構成は、入側装置又は出側装置がセンサ表面の上又は下に位置付けられているときに用いられる。
【００４２】
センサシステムの特定の構成又はアプリケーション（例えば、入側装置及び出側装置の位置）に従って、第２角度（β）を有する磁場が適用されることが可能である（図２を参照されたい）。また、この場合、印加される作動磁場は、センサの自由層において磁区の方向（センサの長手方向の軸）に沿った成分を有し、作動磁場の除去後、センサの磁場はオリジナルの位置に戻される。作動磁場が第２角度（β）にあるこの実施形態に従って、粒子の移動は、センサ表面の横方向に沿った成分である。そのような構成は、入側装置又は出側装置がセンサ表面の長手方向に沿って位置付けられるときに用いられることが可能である。
【００４３】
作動磁場は、一般に、センサ表面から遠く離れた非選択的に結合した磁性粒子を引き付けるように、及び／又は結合プロセスの高速化のためにセンサ表面の方に磁性粒子を引き付けるように、及び／又は結合及び除去のためにセンサ表面を横断するように粒子を引き付けるように用いられる。それ故、特定の実施形態に従って、磁石のような作動磁場発生器は、センサの下に、センサの上に、そしてセンサの上下の両方に、位置付けられることが可能である。
【００４４】
本発明の第２特徴は、従来技術により知られているように、センサ表面に対して垂直の磁場を発生し、その付加磁場（リセット磁場）はセンサの歪んだ磁化を回復させるように適合される。
【００４５】
そのようなセンサシステムにおいて、作動磁場発生器は、センサの表面に対して垂直な磁場を発生し、センサの磁気的配向を回復させるように用いられる付加リセット磁場発生器又は磁石が備えられている（図８を参照されたい）。（図８に示している状態、それにより、センサ表面の面から傾けられたセンサ表面における磁場は、かなり強い磁場が印加されたときの極端な状態を表している。）このことは、例えば、好適な磁気的配向に沿って、即ち、センサの最大寸法に沿った磁場成分を生成する。作動後、リセット磁場発生器は、磁気抵抗センサを回復するように活性化される。より短い第２範囲におけるリセット期間は磁場をリセットするのに適切である。
【００４６】
有効であるように、リセット磁場は、好適には、センサの磁気要素の長手方向に沿った成分を有する。典型的には、これは、センサ表面の面において配向された磁場により与えられる。センサ装置の構成に応じて、第３角度（γ）においてセンサ表面の面に対して傾けられたリセット磁場発生器を有することは好ましい（リセット磁石の磁場が下向きであるとき、負であり、リセット磁石の磁場が上向きであるとき、正である）（図３を参照されたい）。代替として又は付加的に、リセット磁場発生器又は磁石は、センサの表面に対して第４角度（δ）だけ移動されることが可能である（図４を参照されたい）。代替として又は付加的に、リセット磁場発生器又は磁石はまた、センサ表面の面の下又は上に位置付けられることが可能である。それらの位置又はそれらの位置の組み合わせの各々は、センサの磁化のオリジナルの方向に沿った成分を有する磁場の発生をもたらし、何れかの印加される作動磁場により歪められた感度を回復させるように用いられることが可能である。
【００４７】
リセット磁場発生器が発生する磁場が完全にはセンサ表面の面内にはなく、センサの表面の方への又はセンサの表面から離れる方への成分を有するとき、リセット磁場発生器又は磁石は、センサ表面の方に磁性粒子を動かすようにまた、用いられることが可能である。従って、本発明の他の特徴は、図５に示すように、磁石のような２つの磁場発生器を有するセンサ装置であり、一の磁場発生器又は磁石はセンサの一の側に位置付けられ、センサの表面に対して垂直な磁場を有する。この磁場発生器又は磁石はセンサ表面の方に又はセンサ表面から粒子を動かすようにのみ、用いられる。他の磁場発生器又は磁石は、センサ表面に対して第１角度（α）及び／又は第２角度（β）を有する磁場を発生させるように、センサ表面の他の側に位置付けられている。この第２磁場発生器又は磁石は、センサ表面の方に又はセンサ表面から動かし、そして同時に、何れかの印加された磁場が歪めたセンサ表面における磁場を回復させる。面内成分を有する磁場の印加はまた、新しい測定の開始前に、それを良好に規定された状態にする、センサの自由層をリセットするように用いられることが可能である。
【００４８】
本発明の他の特徴は、センサシステムにおいて、磁気抵抗要素を有するセンサの表面の方への及びその表面からの磁性粒子を動かすための方法に関する。評価の種類に応じて、磁性粒子は、センサ表面に垂直方向以外の方向を有する磁場、即ち、センサの面内に成分を有する磁場を有するセンサ表面の方に又はその表面の方から１回又はそれ以上、操作されることが可能である。そのような磁場は、センサの表面に存在する磁区を歪めない。活性化の間に歪められた磁性層におけるそれらの磁区は、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場により、後者の作動ステップの間に回復される。代替として、最後の作動ステップがセンサ表面に対して垂直な方向を有する磁場により実行されるとき、最終のリセットステップは、センサの表面の長手方向の軸に沿った成分を有する磁場を用いる作動なしで要求される。そのような方法は、例えば、測定される磁性粒子が測定表面に対してアナライトを介して結合され、そして最後の活性化ステップが、測定表面から非結合粒子又は非特定結合粒子を除去するように用いられる評価で用いられることが可能である。
【００４９】
本発明の方法の何れかは、センサの表面において集められた少なくとも１つの磁性粒子の存在を測定するステップを有することが可能である。
【００５０】
本発明のシステムは、感応性磁気検出が、センサ表面の方への及びセンサ表面からの磁性粒子の移動を改善する磁気活性化と組み合わされて実行される複数のアプリケーションのために用いられることが可能である。他の方法（例えば、蛍光）による検出が可能である一方、磁性粒子の検出は、磁気抵抗センサをもっぱら用いて実行されることが可能である。
【００５１】
本発明を実施する他の構成については、当業者には明らかであろう。
【００５２】
好適な実施形態、特定の構成、配置及び材料は、本発明に従った装置及び方法について、上記のように説明しているが、形及び細部において種々の変形又は修正が、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく行われることが可能である。本発明については、例示目的のみで考慮されるべきである以下に提供される実施例により示され、本発明は、以下の特定の実施形態に限定されるものではない。
【００５３】
実施例
実施例１：ＧＭＲ測定により後続される磁性粒子の磁気活性化
第１設定においては、ＧＭＲセンサの略検出限界にある少量の磁性粒子、例えば、１０粒子が、ＧＭＲセンサの表面に全ての粒子を移動させるのに十分長い期間の間、重力により安定化されることが可能である。ＧＭＲセンサ上の粒子の濃度が決定される。
【００５４】
第２設定においては、同じ粒子量が、ＧＭＲセンサに対して垂直方向に位置付けられている磁場作動コイルを用いて、ＧＭＲセンサの方から及びそのＧＭＲセンサの方に移動される。続いて、粒子は、変化感度により、ＧＭＲ測定を介して検出されることは可能でない。
【００５５】
第３設定においては、同じ粒子量が、ＧＭＲセンサ表面と７５°の角度に位置付けられた磁場作動コイルを用いて、ＧＭＲセンサの方から及びそのＧＭＲセンサの方に移動される。粒子が検出されることが可能であり、そしてその粒子の濃度は、ここでは、制御実験におけるのと同じ値である。
【００５６】
実施例２：磁気抵抗センサにおける磁場作動及びリセット
本発明の実施例について、磁気抵抗センサに印加される磁場作動磁場及び磁場リセット磁場の効果について示している。
【００５７】
活性化磁場が、センサ表面に対して垂直な磁場を生成するコイルにより印加される。リセットコイルは、磁気抵抗センサの長手方向の軸に沿って位置合わせされる。磁性粒子は、測定中は存在しない。用いられる電流は変化し、それらの電流については、下に挙げている。リセットパルスが適用されるとき、センサは常に同様の状態にあり、作動電流には依存しない。図１９は、時間の関数としての磁気抵抗センサの測定された信号について示している。異なる時点で実行されるイベント（図中に矢印で示されている）について、次に示す。
１．作動なし及びリセットパルスなしでの測定の開始
２．リセットパルスなしでの２５０ｍＡの作動の開始
３．リセットパルスなしでの５００ｍＡの作動の継続
４．リセットパルスなしでの１Ａの作動の継続
５．リセットパルスなしでの２Ａの作動の継続
６．作動なしでのリセットパルスの開始
７．リセットパルスが後続する２５０ｍＡでの作動の開始
８．リセットパルスにより後続される５００ｍＡの作動の継続
９．リセットパルスにより後続される１Ａの作動の継続
１０．リセットパルスにより後続される２Ａの作動の継続
１１．測定中の永久磁石の存在下でのセンサの摂動
１２．リセットパルスによる永久磁石の除去
上記の実験は、摂動された磁性粒子作動磁場が印加された後、非垂直リセットパルスが読み取られる読み取り可能センサを与えることを示している。
【００５８】
実施例３：磁場作動及びＧＭＲ検出による免疫検査
本実施例は、競争評価を示している。既知のモルヒネの量がマルチウェルプレートの下部にコーティングされている。モルヒネに対する抗体により機能化されるバッファを含む超常磁性ビーズ（２００ｎｍ）がウェルに加えられる。そのプレートがＧＭＲセンサ上に置かれ、磁性粒子は、ＮｂＦｅＢ磁石により１５分間、動かされる。そのように動かされた後、ＧＭＲセンサにおける磁場は、本発明に従って、面内成分を有する磁場によりリセットされる。この装置は、５乃至１０ｎｇの感度でモルヒネを検出することができる。また、本発明を用いて、プレートに存在する全てのモルヒネが検出される（図１１及び１２における制御実験の第１点であって、モルヒネがバッファに加えられない、第１点を参照されたい）。
【００５９】
バッファに自由モルヒネを加えることにより示されている評価の特定性は、磁性粒子における抗体と競争する。図１１及び１２に示しているように、自由モルヒネの量を増加することにより、プレート上のウェルの表面への磁性粒子の移動を回避することができる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１ａ】本発明の実施形態に従った作動磁場の第１方向（α）について示す図である。図１ａは斜視図である。矢印はセンサの磁化又は磁石からの磁場を示す（以下の図１ｂ乃至９においても同様である）。
【図１ｂ】図１ｂはセンサの表面の平面図である。
【図１ｃ】図１ｃはセンサの長手方向に沿った側面図である。
【図２】本発明の実施形態に従った作動磁場の第２方向（β）について示す図である。この図はセンサ表面の横方向に沿った側面図である。
【図３】本発明の実施形態に従ったリセット磁場の第３方向（γ）について示す図である。この図はセンサ表面の長手方向に沿った側面図である。
【図４】本発明の実施形態に従ったリセット磁場の第４方向（δ）について示す図である。この図はセンサ表面の平面図である。
【図５】本発明の実施形態に従ったセンサ表面と第１角度（α）及び／又は第２角度（β）であるように位置している作動磁場／リセット磁場及びセンサの表面に垂直に位置している一の作動磁場を有するセンサの構成を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に従ったＧＭＲセンサの表面に対して垂直な磁場を発生する磁気作動コイル（ＭＡＣ）を有するＧＭＲセンサ（ＧＭＲ）構成の実施形態を示す図である。新たに構成された磁性境界は星印で示されている。
【図７】ＧＭＲセンサの表面に対して垂直方向以外の角度で磁場を発生する磁気作動コイルを有するＧＭＲセンサ構成の実施形態を示している。
【図８】ＧＭＲセンサの表面に対して垂直な磁場を発生する磁気作動コイル、及びＧＭＲセンサ表面の長手方向に沿った磁場を発生する磁気リセットコイル（ＭＲＣ）を有するＧＭＲセンサ構成の実施形態を示している。
【図９】ＧＭＲセンサであって、そのＧＭＲセンサの上下に電流線が存在する平面図である。それらの電流線は、ＧＭＲセンサの位置で面内磁場を発生することができる。
【図１０】異なる作動条件及びリセット条件を用いた、時間の関数としての磁気抵抗センサの測定された信号を示す図である（実施例２を参照されたい）。
【図１１】磁性粒子がコーティングされた抗体のＧＭＲ検出及び磁気作動による競争評価について示す図である（１分間の磁気作動）。
【図１２】磁性粒子がコーティングされた抗体のＧＭＲ検出及び磁気作動による競争評価について示す図である（５分間の磁気作動）。
【国際調査報告】
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