(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）のジシクロアルキルカルバモイル尿素に関し、これはグルコキナーゼの活性化剤であり、よってグルコキナーゼ活性の増大が有益である疾患の管理、治療、制御、又は補助療法に有用である蓋然性が高い。
2009500378.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2009500378.tif 000035
［上式中、
Ｒ１は、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル、又は縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル又は縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルオキシ、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８；
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は独立して水素、Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、又はアリールを表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ１６は、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１３ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、独立して水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され；あるいはＲ１７とＲ１８はそれらが結合している窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、又はＣ３-８-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｃ３-８-シクロアルキル又はＣ３-８-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３が、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、
・  Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを独立して表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５はハロゲン、カルボキシ、又はＣ１-６-アルコキシであり；
Ｒ１６はＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、又はＣ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され；あるいはＲ１７とＲ１８はそれらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、ハロゲン、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシル-メチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；  
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、
・  Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８；
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は独立して-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが一又は複数のハロゲンで置換されていてもよいものを表し；
Ｒ１５はハロゲン、カルボキシ、又はＣ１-６-アルコキシであり；
Ｒ１６はＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、又はＣ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、ハロゲン、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、又はアリール-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、又はアリール-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｃ１-６-アルキル、チアゾリル又はフェニルメチルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよい請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２１がハロゲン又はカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオである請求項３から６の何れか一項に記載の化合物。．
【請求項８】
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がＣ１-６-アルキルから独立して選択される請求項３から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-メチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-ブチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-ピリジルメチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-フルオロベンジル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-クロロベンジル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(ｏ-トリル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-エチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-シクロヘキシルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジルメチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-メトキシベンジル)ビウレット；  
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-イソブチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-プロピルオキシシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-ブチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(プロピオン酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシルメチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロペンチルメチル５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ブタン酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(１-トリフルオロメチル-プロピオン酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(メチル-４-カルボキシ安息香酸)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ｔｒａｎｓ-４-カルボキシシクロヘキシルメチル)ビウレット；
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ピロリドン-Ｎ-プロピル)ビウレット；
から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
薬学的に許容可能な担体と請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【請求項１１】
２型糖尿病の治療方法において、請求項１に記載の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる症状又は疾患の治療方法であって、症状又は疾患が、代謝性疾患、血糖降下、高血糖症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、シンドロームＸ、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）からＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、インスリンを必要としないＩＩ型糖尿病からインスリンを必要とするＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、脂質異常症、高脂血症、高血圧、肥満の治療又は予防、食物摂取量の低下、食欲調節、摂食行動の調節、及び腸インクレチンの分泌亢進から選択される方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物の治療的有効量を、一又は複数の更なる活性物質と任意の適切な比で組み合わせて、それを必要とする患者に投与することを含んでなる症状又は疾患の治療方法であって、該更なる活性物質が、抗糖尿病薬、高脂血症治療薬、抗肥満薬、血圧降下薬及び糖尿病から生じるか糖尿病に伴う合併症の治療剤から選択される方法。
【請求項１４】
症状又は疾患が、代謝性疾患、血糖降下、高血糖症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、シンドロームＸ、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）からＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、インスリンを必要としないＩＩ型糖尿病からインスリンを必要とするＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、脂質異常症、高脂血症、高血圧、肥満の治療又は予防、食物摂取量の低下、食欲調節、摂食行動の調節、及びエンテロインクレチン分泌の亢進から選択される請求項１２又は１３に記載の症状又は疾患の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、グルコキナーゼの活性化剤であり、よってグルコキナーゼ活性の増加が有益な疾患の管理、治療、制御、又は補助療法に有用でありうるジシクロアルキルカルバモイル尿素に関する。
【０００２】
（発明の背景）
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物で見つかっている４つのヘキソキナーゼのうちの一つである［Colowick, S. P., The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer編) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973］。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の第一段階、すなわち、グルコースからグルコース-６-リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定的な細胞内局在を示し、基本的には膵β細胞及び肝実質細胞に存在する。また、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担うことが知られているこれらの二つの細胞種における、グルコース代謝の律速酵素である［Chipkin, S. R., Kelly, K. L.,及びRuderman, N. B., Joslin's Diabetes (C. R. Khan及びG. C. Wier編), Lea及びFebiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994］。ＧＫが最大活性の半分を発揮するグルコース濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、より低い濃度（＜１ｍＭ）のグルコースで飽和する。したがって、炭水化物含有食の後の、空腹時レベル（５ｍＭ）から食後レベル（≒１０−１５ｍＭ）への血中グルコース濃度の増加につれて、ＧＫ経路を介したグルコースの流動が生じる［Printz, R. G., Magnuson, M. A.,及びGranner, D. K., Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier,及びD. B. McCormick編), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993］。これらの発見は、十年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M. D.及びMatschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年では、トランスジェニック動物での研究から、ＧＫは実際に全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしていることが確認されている。ＧＫを過剰発現する動物では耐糖（グルコース）能が改善される一方、ＧＫを発現しない動物は生後数日以内に重い糖尿病で死亡する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.等, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.等, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞でのＧＫを介してインスリン分泌の増加と連動し、肝細胞でのＧＫを介してグリコーゲン貯蔵の増加と恐らくはグルコース生産量の減少とに連動する。
【０００３】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能喪失変異により引き起こされるという発見からは、ＧＫはヒトでもグルコースセンサーとして機能することが示唆される（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.等, Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトでのグルコース代謝の制御におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性の増加したＧＫの変異体を発現する患者を同定することによりもたらされた。これらの患者は、不適切な血漿インスリンレベルの上昇と関連する空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.等, New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の変異はＩＩ型糖尿病の大部分の患者では見つからない一方、ＧＫを活性化し、それ故にＧＫセンサー系の感度を上昇させる化合物は、なお、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖の治療に有用であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流動量を増加させ、それはインスリン分泌の増加と連動するであろう。そのような薬剤は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であろう。幾つかのＧＫ活性化剤が知られており、例えば、米国特許出願第２００４／００１４９６８号（ホフマン-ラロシュ・インク）及び国際公開第２００４／００２４８１号（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）を参照のこと。
糖尿病は、特に糖尿病患者での血中グルコースレベルの上昇により顕されるグルコース代謝の減少を特徴とする。内在的な欠陥により、糖尿病は二つの主要なグループに分類される：患者が膵腺でインスリン生産性β細胞を欠損した時に生じるＩ型糖尿病もしくはインスリン要求性糖尿病（ＩＤＤＭ）、及びβ細胞機能の減少並びに様々な他の異常を有する患者において生じるＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）である。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病患者の大部分が、β細胞機能を刺激するスルホニルウレア類もしくは患者のインスリンに対する組織感受性を高める薬剤もしくはインスリンで治療される一方、Ｉ型糖尿病患者は現在はインスリンで治療されている。インスリンに対する組織感受性を高めるために適用される薬剤の中で、メトホルミンは代表例である。
たとえスルホニルウレア類がＮＩＤＤＭの治療に広く用いられるとしても、大部分の例ではこれは満足できるものではない：多くのＮＩＤＤＭ患者において、スルホニルウレア類は、十分に血糖値を正常化させるものではなく、それゆえに患者は、糖尿病合併症に陥る危険性が高い。同様に、多くの患者はスルホニルウレア類を用いた治療への応答能を徐々に失い、それ故に徐々にインスリン療法に移らざるを得ない。この経口血糖降下剤からインスリン療法への患者の移行は、大抵、ＮＩＤＤＭ患者中のβ細胞の消耗の原因となる。
【０００５】
糖尿病患者と同様に正常な対象においても、肝臓は低血糖を避けるためにグルコースを生産する。このグルコース生産は、グルカゴン貯蔵もしくはグルコースの新たな細胞内合成である糖新生の何れかに由来するものである。しかしながら、ＩＩ型糖尿病において、肝臓のグルコース放出量はほとんど制御されず、増加し、一晩の絶食の後に二倍になり得る。さらに、これらの患者において、空腹時血清グルコース値の増加と肝臓グルコース生産速度の間に強い相関関係が存在する。同様に、もしその病気がインスリン療法で適切に制御されなければ、肝臓グルコース生産はＩ型糖尿病で増加することになる。
現存する糖尿病の治療形態は十分な血糖値制御につながらず、それ故に満足できるものではないため、新規の治療的なアプローチが強く要求されている。
【０００６】
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化は、合衆国及び西欧での主な死因として認識されている。アテローム性動脈硬化及び閉塞性心疾患へとつながる病理的な一連の事象はよく知られている。この一連の事象の中で最も初期の段階は、頸動脈、冠状動脈及び大脳動脈及び大動脈での「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、基本的に平滑筋細胞及び動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージ中に見つかる脂質沈着の存在のために、色は黄色である。さらに、脂肪線条中で見つかる大部分のコレステロールは、順に、脂質で満たされ、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンに囲まれている内膜平滑筋細胞の蓄積からなる「繊維性プラーク」の発達の危険性を生じると想定されている。細胞に加えてマトリクスにより、細胞残屑のより深い沈着と細胞外脂質のより多くとをカバーする細胞線維膜が形成される。脂質は、主として遊離及びエステル化コレステロールである。繊維性プラークはゆっくりと形成され、やがて、石灰化及び壊死する傾向にあり、それは、動脈閉塞、及び進行性アテローム性動脈硬化の特徴である壁在血栓症及び動脈筋痙縮になる傾向の原因である「複合病変」まで進行する。
【０００７】
疫学的な証拠によると、アテローム性動脈硬化による心欠陥疾患（ＣＶＤ）を引き起こす第一危険因子として高脂血症が強く立証されている。近年、医学界の指導者達は、ＣＶＤの予防の重要なステップとして、血清コレステロール値、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを新たに強調している。「正常」の上限値は、従来評価されてきたよりも有意に低いことが、現在では知られている。結果として、西洋の大部分の人々が、特に危険性が高いと現在では理解されている。独立危険因子には、グルコース（糖）耐性、左心室肥大、高血圧及び男性であることが含まれる。少なくとも部分的にはこの人々における多独立危険因子の存在のために、心血管疾患は糖尿病患者の間では特に一般的である。一般の人々及び特に糖尿病患者における高脂血症の治療の成功は、それ故に、並外れた医学的重要性を有する。
【０００８】
高血圧（hypertension）（もしくは高血圧（high blood pressure））は、例えば腎動脈狭窄、褐色細胞腫もしくは内分泌異常の様々な他の疾患の二次的症状としてヒト集団に生じる症状である。しかしながら、高血圧には、原因物質もしくは疾患が不明な多くの患者の存在もまた証明されている。そのような「本態性」高血圧は、しばしば、例えば肥満、糖尿病及び高トリグリセリド血症のような疾患と関連する一方、これらの疾患間の関係は解明されていない。さらに、多くの患者は、病気もしくは疾患の他の徴候が全く無いが、高血圧の症状を示す。
高血圧は、直接的に心不全、腎不全及び脳卒中（脳内出血）につながり得ることが知られている。これらの状態は、患者における短期の死亡原因となり得る。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患の進行に寄与し得る。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期の死亡へとつながらせ得る。
多くの因子が病気の発病に寄与していると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は知られていない。そのような因子には、ストレス、制御されていない感情、制御されていないホルモン放出（レニン、アンジオテンシン  アルドステロン系）、腎機能不全による過剰な塩及び水、血管の収縮につながる壁肥厚及び血管系の肥大、及び遺伝的因子がある。
【０００９】
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意して行われている。そのため、広範囲のベータ−ブロッカー、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などが開発され、抗高血圧薬として販売されている。これらの化合物を利用した高血圧の治療は、例えば心不全、腎不全及び脳内出血のような短期間での死の予防において、有益であることが示されている。しかしながら、長期にわたる高血圧によるアテローム性動脈硬化もしくは心疾患の進行は未だ課題のままである。これによると、高血圧は減少されつつあっても、本態性高血圧の根本的な原因は、この治療の効き目がないことが示唆される。
高血圧は、血中インスリン値の上昇と関連し、高インスリン血として知られる状態である。主な作用がグルコース利用、タンパク質合成及び中性脂質の貯蔵の促進であるペプチドホルモンのインスリンは、とりわけ、血管細胞の増殖を促進し、腎ナトリウム貯留を増加させるようにも働く。これらの後者の機能は、グルコース値に影響を与えることなく達成さ得るものであり、高血圧の原因として知られている。例えば、ナトリウム貯留は血液の体積を増加させる一方、末梢血管系の増殖は、末梢毛細血管の収縮を起こし得る。したがって、高インスリン血におけるインスリン値の低下により、高インスリン値により生じる異常血管増殖及び腎ナトリウム貯留を予防することができ、それ故に高血圧は緩和される。
【００１０】
心臓肥大は、突然死、心筋梗塞及びうっ血性心不全の進行の有意な危険因子である。これらの心臓での事象は、少なくとも部分的には、外来並びに手術期の環境で生じ得る虚血及び再かん流後の心筋の傷に対する感受性の増加によるものである。心筋の手術期における不利な影響、特に手術期の心筋梗塞を予防するかもしくは最小限にするという、まだ満たされていない医学的な必要性がある。心臓及び非心臓外科手術の双方が、心筋梗塞もしくは死の実質的な危険に結び付いている。非心臓外科手術を受けた７００万の患者の幾らかは危険性が高く、幾つかの系列では手術期の死及び重篤な心臓合併症の割合は２０−２５％と同等の高さであると考えられている。さらに、毎年、冠状動脈バイパス外科手術を受ける４０００００の患者のうち、５％に手術期の心筋梗塞が認められ、１−２％が死亡する。現在、手術期の心筋の虚血から心臓組織への損傷を減少させるか、もしくは、虚血症状に対する心臓の耐性を高めるこの領域の薬物療法は無い。そのような治療は、救命につながり、入院を減少させ、クオリティ・オブ・ライフ（生活の質）を上げ、高い危険性の患者の全体的な医療費を減少させるものとして期待されている。
【００１１】
肥満は、例えばアテローム性動脈硬化、高血圧及び糖尿病のような非常に一般的な多くの病気の進行に対する、よく知られた危険因子である。肥満体の人々の発生及びそれによるこれらの病気も、先進工業世界全体で増加しつつある。運動、食事療法及び食物制限を除けば、効果的かつ許容可能に体重を減少させる説得力のある薬物治療は、現在、存在しない。しかしながら、肥満の治療及び／又は食欲制御の手段を見付けることは、不治で一般的な病気の危険因子としての間接的だが重要な作用のために、重要なことであろう。
肥満という用語は、脂肪組織の過剰という意味を含むものである。この文脈においては、肥満は、健康リスクを生じる任意の程度の過剰脂肪として最もよく表される。正常と肥満体の個体の間のカットオフは、概算するだけしかできないが、脂肪の増加につれて、肥満により生じる健康リスクは恐らく連続的に増加する。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍの研究によると、所望される体重を２０％過剰すると、明確に健康リスクが生じることが示された（Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974）。合衆国では、国立衛生研究所の肥満についてのコンセンサスパネルは、若年成人の８５パーセンタイルを越える、相対的な体重もしくはボディー・マス・インデックス（体格指数）（ＢＭＩ＝キログラム体重をメートル身長の二乗で除算したもの）での２０％の増加が健康リスクを生じるということに同意した。これらの基準を用いると、合衆国の成人男性の２０から３０パーセント及び成人女性の３０から４０パーセントが肥満体である。（NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985）。
軽い肥満でさえ、早死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢疾患及びある種の癌のリスクを増加させる。工業化された西洋世界では、肥満の有病率は、過去数十年間で有意に増加している。肥満の高い有病率とその健康上の影響のために、その予防と治療は、公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
【００１２】
エネルギー摂取が消費を越える時、過剰カロリーは脂肪組織に貯蔵され、そして、もしこの正の正味残高が長期にわたれば肥満が生じる、すなわち、体重のバランスには二つの要素があり、何れかの側（摂取もしくは消費）での異常は肥満につながり得る。
摂食行動の制御は、完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は、視床下部の別々の領域により制御される：視床下部の腹外側核の摂食中枢（ＶＬＨ）及び腹側正中視床下部の満腹中枢（ＶＭＨ）。大脳皮質は、摂食を刺激する正のシグナルを摂食中枢から受け、満腹中枢は摂食中枢に対する阻害刺激を送ることによりこの工程を調節する。幾つかの制御工程がこれらの視床下部中枢に影響し得る。満腹中枢は、食事の後の血漿グルコース及び／又はインスリンの増加により活性化され得る。食事により生じる胃拡張は、もう一つの考えられる阻害因子である。さらに、視床下部中枢はカテコールアミン類に感受性であり、ベータアドレナリン性刺激は摂食行動を阻害する。最終的には大脳皮質が摂食行動を制御し、摂食中枢から大脳皮質への刺激が唯一のインプットとなる。心理学的、社会的及び遺伝的因子もまた食物摂取に影響する。
現在、多様な技法が生理的体重減少のために使用可能である。残念ながら、生理的体重減少は、最適化された治療上の目標ではない。むしろ、問題は、大部分の肥満体の患者たちが最終的には彼らの重量を取り戻すことである。体重減少を確立させ、及び／又は持続させるための効果的な手段は、今日の肥満治療における主な課題である。
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、一般式（Ｉ）
2009500378.tif 000003
（上式中、置換基は、以下に定義される）の化合物、並びに添付の実施態様に記載されたその更なる実施態様を提供する。
本発明は、種々の疾患の治療、例えば２型糖尿病の治療のための医薬の調製における本発明の化合物の使用もまた提供する。
【００１４】
（定義）
本明細書全体に与えられる構造式において、以下の用語は示された意味を有する：
ここで用いられる「置換されていてもよく（optionally substituted）」という用語は、置換されていてもよい部分が、無置換であるか、あるいは、一又は複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味するものである。問題とする部分が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
ここで用いられる「隣接する」という用語は、二つの原子もしくは可変原子（団）の相対的な位置に関するものであり、これらの二つの原子もしくは可変原子（団）は一つの結合を共有するか、あるいは、可変原子（団）が指定される時には一つの可変原子（団）がもう片方の前にくるかもしくは後にくるというものである。例えば、「原子Ｂに隣接する原子Ａ」とは、二つの原子Ａ及びＢが一つの結合を共有することを意味する。
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものである
「ペルハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルもしくはトリヨードメチルを意味するものである。
この構造接頭辞：Ｃｘ−ｙ-アルキル、Ｃｘ−ｙ-アルケニル、Ｃｘ−ｙ-アルキニル、Ｃｘ−ｙ-シクロアリル（cycloalyl）もしくはＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃｘ−ｙ-アルケニル-などの使用は、ｘからｙ個の炭素原子を有する指定された型の基を指定するものである。
【００１５】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、一から十個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１ー８-アルキルもしくはＣ１ー６-アルキル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルキル基及びＣ１−６-アルキル基には、これに限られるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピルなどが含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−８-アルキル」という用語には、二級Ｃ３−８-アルキル及び三級Ｃ４−８-アルキルもまた含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−６-アルキル」には、二級Ｃ３−６-アルキル及び三級Ｃ４−６-アルキルもまた含まれる。
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルケニルもしくはＣ２−６-アルケニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニル基及びＣ２−６-アルケニル基には、これに限られるものではないが、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、イソ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、５-ヘキセニルが含まれる。
【００１６】
ここで用いられる「アルキニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルキニルもしくはＣ２−６-アルキニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルキニル基及びＣ２−６-アルキニル基には、これに限られるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２,４-ヘキサジイニルなどが含まれる。
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルキル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロペンテンなどが含まれる。
【００１７】
ここで用いられる「複素環（ヘテロサイクリック）」という用語もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、一又は二の追加のヘテロ原子もしくは窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される基を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-ヘテロシクリル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロシクリル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４-ジオキサニル、１,３-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
ここで用いられる「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、一又は二の追加のヘテロ原子もしくは窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される基を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ環状基、例えばＣ３−８-ヘテロシクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロシクロアルケニル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプテン、２-ピロリン、３-ピロリン、２-ピラゾリン、イミダゾリン、４Ｈ-ピランなどが含まれる。
ここで用いられる「アルコキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキル、例えばＣ１−８-アルコキシを与えるＣ１−８-アルキルである一価基ＲａＯ-、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシ基には、これに限られるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
【００１８】
ここで用いられる「アルキルチオ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、硫黄原子からの自由な原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して連結される上述のアルキル基を含む直鎖もしくは分岐の一価基、例えば、Ｃ１−６-アルキルチオ、について言及するものである。典型的なＣ１−６-アルキルチオ基には、これに限られるものではないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキルである一価基ＲａＯＣ(Ｏ)-、例えばＣ１−８-アルコキシカルボニル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシカルボニル基には、これに限られるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、ｎ-ヘキソキシカルボニルなどが含まれる。
【００１９】
ここで用いられる「アリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、炭素環状芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものである。アリールとは、炭素環状系基の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、例えば５から７の環原子を有する芳香族環基、もしくは、例えば７から１８の環原子を有する芳香族環系基であって、窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、Ｎ-オキシド及び硫黄モノキシド及び硫黄ジオキシドが許容されるヘテロ原子置換体である芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものであり；例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリルなどである。ヘテロアリールとは、以下に列挙する複素環系の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
【００２０】
「アリール」及び「ヘテロアリール」の例には、これに限られるものではないが、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（１-ナフチル、２-ナフチル）、アントラセン（１-アントラセニル、２-アントラセニル、３-アントラセニル）、チオフェン（２-チエニル、３-チエニル）、フリル（２-フリル、３-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル）、ピラゾリル（１-ピラゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル）、イミダゾリル（１-イミダゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、５-イミダゾリル）、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル  １,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル）、オキサゾリル（２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-３-イル、イソオキサゾ-４-イル、イソオキサゾ（isooxaz）-５-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-３-イル、イソチアゾ-４-イル、イソチアズ（isothiaz）-５-イル）  チアゾリル（２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル）、ピリジル（２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル）、ピリミジニル（２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル）、キノリル（２-キノリル、３-キノリル、４-キノリル、５-キノリル、６-キノリル、７-キノリル、８-キノリル）、イソキノリル（１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル、５-イソキノリル、６-イソキノリル、７-イソキノリル、８-イソキノリル）、ベンゾ[ｂ]フラニル（２-ベンゾ[ｂ]フラニル、３-ベンゾ[ｂ]フラニル、４-ベンゾ[ｂ]フラニル、５-ベンゾ[ｂ]フラニル、６-ベンゾ[ｂ]フラニル、７-ベンゾ[ｂ]フラニル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル（２-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、３-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、４-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、５-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、６-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、７-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル））、ベンゾ[ｂ]チオフェニル（ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェニル（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、インドリル（１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、４-インドリル、５-インドリル、６-インドリル、７-インドリル）、インダゾール（１-インダゾリル、３-インダゾリル、４-インダゾリル、５-インダゾリル、６-インダゾリル、７-インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１-ベンズイミダゾリル、２-ベンズイミダゾリル、４-ベンズイミダゾリル、５-ベンズイミダゾリル、６-ベンズイミダゾリル、７-ベンズイミダゾリル、８-ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（２-ベンズオキサゾリル、３-ベンズオキサゾリル、４-ベンズオキサゾリル、５-ベンズオキサゾリル、６-ベンズオキサゾリル、７-ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２-ベンゾチアゾリル、４-ベンゾチアゾリル、５-ベンゾチアゾリル、６-ベンゾチアゾリル、７-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１-カルバゾリル、２-カルバゾリル、３-カルバゾリル、４-カルバゾリル）、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、ベンゾ[１,３]ジオキソール（２-ベンゾ[１,３]ジオキソール、４-ベンゾ[１,３]ジオキソール、５-ベンゾ[１,３]ジオキソール、６-ベンゾ[１,３]ジオキソール、７-ベンゾ[１,３]ジオキソール）、プリニル及びテトラゾリル（５-テトラゾリル、Ｎ-テトラゾリル）が含まれる。
本発明は、上述の環系の部分的もしくは完全に飽和なアナログにも関する。
【００２１】
以上で定義される用語の二以上が、例えば、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキルなどのように組合わせて用いられる場合、最初に記述された基は、後に記述された基上の置換基であって、置換点すなわち分子の別の部分に結合する点は置換基の後側にあり、例えば、
2009500378.tif 000004
であると理解されるべきである。
ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１-インダニル、２-インダニル、１-（１,２,３,４-テトラヒドロナフチル）、
2009500378.tif 000005
などが含まれる。
【００２２】
ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるヘテロアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｂ]ピリジン、５,６,７,８-テトラヒドロキノリン、５,６,７,８-テトラヒドロイソ（hydriso）キノリン、５,６,７,８-テトラヒドロキナゾリンなどが含まれる。
ここで用いられる「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフェニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＳＯ２-基について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＮＨ-基について言及するものである。
【００２３】
ここで用いられる「アシル」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のヘテロアリールである一価基ＲａＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基Ｒａ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アシルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基Ｒａ-Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などもしくはそれらの接頭辞のルーツが、置換基の名前（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）の中に現れる時は常に、それらは、「アルキル」及び「アリール」について与えられた限定を含むものとして解されるべきである。
【００２４】
ここで用いられるように、「オキソ」という用語は、置換基=Ｏについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「メルカプト」という用語は、置換基-ＳＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「カルボキシ」という用語は、置換基-Ｃ(Ｏ)ＯＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「シアノ」という用語は、置換基-ＣＮについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「ニトロ」という用語は、置換基-ＮＯ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-ＳＯ２ＮＨ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルファニル」という用語は、置換基-Ｓ-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルフェニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルホニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)２-について言及するものとする。
【００２５】
ここで用いられるように、構造的な可変部分の指定の部分の「直接結合」という用語は、「直接結合」と解される可変部分の両側にある（前にある及び後ろにある）置換基を直接結合させることについて言及するものである。
ここで用いられる「低級」という用語は、一から六の炭素を有する基について言及するものであり、接頭辞Ｃｘ−６-により示されてもよい。したがって、低級アルキルはＣ１−６-アルキルと示されてもよく、低級アルキレンはＣ２−６-アルキレンと示されてもよい。
例えばＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃａ−ｂ-アルケニルのような基は、その基の付加点は最後に記述された基の部分中にあると指定するものとする。
ここで用いられるように、「任意によって（あるいは、〜てもよい）」という用語は、続いて記載された事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味するものであり、起こる場合と、起こらない場合の双方の事象とを含むものである。
ここで用いられるように、「置換される（置換された）」という用語は、指名された一つの置換基もしくは複数の置換基による置換について言及するものであり、特に指示されない限り、複数の置換が許容される。
ここで用いられるように、「付加した（付加された）」もしくは「-」（例えば、足場（scaffold）へのカルボニル付加点を示す-Ｃ(Ｏ)Ｒ１１）とは、安定性の共有結合を表すものである。
ここで用いられるように、「含有」もしくは「含有する（含む）」とは、一又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮもしくはＮ-アルキルを有する上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルに沿った任意の位置でのインライン置換について言及するものであり、例えば-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３などを含む。
上記に定義される用語のあるものは、構造式中で複数回生じてもよいが、そのような場合、それぞれの用語は互いに独立して定義されるものとする。
【００２６】
ここで用いられるように、「溶媒和物」という用語は、不定の化学量論の溶質（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）と溶媒とにより形成される複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。溶媒は、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸であってもよい。
ここで用いられるように、「生分解性エステル」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなインビボでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりインビボで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、生分解性エステルは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ１−４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステル類が含まれる。
ここで用いられるように、「生分解性アミド」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなインビボでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりインビボで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のアミドである。その利点は、例えば、生分解性アミドは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００２７】
ここで用いられるように、「プロドラッグ」という用語には、生分解性アミド及び生分解性エステルが含まれ、ａ）そのようなプロドラッグにおける生分解性官能基が式（Ｉ）の化合物に含まれている化合物、及び、ｂ）ある官能基において生物学的に酸化もしくは還元され、式（Ｉ）の原薬を生じ得る化合物も含まれる。これらの官能基の例には、これに限られるものではないが、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ-ブチルなどが含まれる。
「薬理学的有効量」とは、研究者もしくは臨床医に求められている組織、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的な反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。この量は、治療的有効量で有り得る。「治療的有効量」とは、求められている動物もしくはヒトの治療的反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。
ここで用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、病気、疾患もしくは状態を治すという目的での、患者の管理及び世話を意味する。その用語は、患者が罹患しているある疾患の治療の全機能を含むことを意図するものであり、例えば、病気、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減する、病気を予防する、及び／又は、病気、疾患もしくは状態を治癒もしくは除くようなことを含むことを意図するものである。治療する患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００２８】
ここで用いられる「製薬学的に許容される塩」という用語は、製薬学的に許容される酸付加塩、製薬学的に許容される塩基付加塩、製薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩が含まれる。製薬学的に共用される無機もしくは有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に記載される製薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銅及びカルシウム塩が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン及びグアニジンが含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。
製薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物を、１から４当量の、例えば、ナトリウム  ヒドロキシド、ナトリウム  メトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのような塩基と、例えば、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、反応させることにより調製される。溶媒の混合液を用いてよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン（guandine）及びそれらの誘導体などを用いてもよい。あるいは、適用される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸及び酒石酸のような酸による、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中での処理により、調製される。溶媒の混合液を用いてもよい。
【００２９】
ここで用いられる「併用療法」、「併用された（併用される）」、「組み合わせて」などの用語は、本発明のグルコキナーゼ活性化化合物と別の活性薬剤とを含む単回の製薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれの活性薬剤の別々の製薬学的投与製剤での投与について言及するものである。別々の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物と別の活性薬剤は、実質的に同じ時間すなわち同時に、あるいは、別々の互い違いの時間すなわち連続的に、患者に投与することができる。異なる投与製剤で提供される場合、投与経路はそれぞれの薬剤について同じか、もしくは異なってよい。本発明の実施には、個々の製剤について知られる又は考えられる任意の投与経路が許容される。
【００３０】
（発明の説明）
本発明は、式（Ｉ）
2009500378.tif 000006
［上式中、
Ｒ１は、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル、又は縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル又は縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルで、そのそれぞれが一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルオキシ、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立に選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８；
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は独立して水素、Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、又はアリールを表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ１６は、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１３ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１３Ｒ１４-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、独立して水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものから選択され；あるいはＲ１７とＲ１８はそれらが結合している窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物を提供する。
【００３１】
本発明の他の実施態様は、
Ｒ１が、Ｃ３-８-シクロアルキル又はＣ３-８-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２が、Ｃ３-８-シクロアルキル又はＣ３-８-ヘテロシクリルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３が、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４が、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２が、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４が、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを独立して表し、そのそれぞれが、一又は複数のハロゲンで置換されていてもよく；
Ｒ１５はハロゲン、カルボキシ、又はＣ１-６-アルコキシであり；
Ｒ１６はＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、又はＣ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８が、水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され；あるいはＲ１７とＲ１８はそれらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３２】
本発明の他の実施態様は、
Ｒ１が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８で置換されていてもよく；
Ｒ２が、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はピペリジニルであり、そのそれぞれが、一又は複数の置換基Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２で置換されていてもよく；  
Ｒ３が、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２０から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、又はＣ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ２１から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；  
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は
・  -ＮＲ１３Ｒ１４；又は
・  Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシで、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいもの；又は
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ１６、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ１６、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１７Ｒ１８、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１７Ｒ１８；
からなる群から独立して選択され；あるいは
Ｒ１３とＲ１４は独立して-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルで、そのそれぞれが一又は複数のハロゲンで置換されていてもよいものを表し；
Ｒ１５はハロゲン、カルボキシ、又はＣ１-６-アルコキシであり；
Ｒ１６はＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、又はＣ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ１５から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１７とＲ１８は、水素、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、又はヘテロアリールで、そのそれぞれが、Ｒ１９から独立して選択される一又は複数の置換基で置換されていてもよいものからなる群から独立して選択され；あるいは、Ｒ１７とＲ１８は、それらが結合する窒素と共に該窒素原子を有する３〜８員の複素環を形成し、該複素環は窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ１９は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、又は-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２０とＲ２１は、カルボキシ、オキソ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルチオ、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニルチオ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルホニル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルスルファモイル、Ｃ１-６-アルコキシ、アルキルアミノ、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルからなる群から独立して選択される式Ｉに係る化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００３３】
他の実施態様では、本発明は次のものから選択される新規化合物を提供する：
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-メチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-ブチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-ピリジルメチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-フルオロベンジル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-クロロベンジル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(ｏ-トリル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-エチルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-シクロヘキシルビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジルメチル)ビウレット；
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-メトキシベンジル)ビウレット；  
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジル)ビウレット；
又はその薬学的に許容可能な塩。
【００３４】
他の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含有する新規な薬学的組成物を提供する。
他の実施態様では、本発明は、２型糖尿病の新規な治療方法において、本発明の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる方法を提供する。
一態様では、本発明は、本発明に係る化合物の投与を含む低血糖症の予防方法を提供する。
他の態様では、本発明は、低血糖症の予防のための医薬の製造における本発明に係る化合物の使用を提供する。
他の態様では、本発明は、高血糖症、ＩＧＴ、インスリン抵抗症候群、シンドロームＸ、２型糖尿病、１型糖尿病、脂質異常症、高血圧症、及び肥満からなる群から選択される適応症の治療に有用な薬剤であるここに記載の化合物を提供する。
【００３５】
別の態様では、本発明によると、医薬としての使用のためのここに記載される化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、肥満の治療のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動制御のための、もしくは、例えばＧＬＰ-１のような、エンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、ここに記載される化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、一又は複数の製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、少なくとも一つのここに記載される化合物を活性成分として含む製薬学的組成物が提供される。
別の実施態様では、そのような製薬学的組成物は、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇの、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの、特に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇの本発明に係る化合物を含む、単位投与形態であってもよい。
別の態様では、本発明によると、グルコキナーゼの活性を増加させるための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【００３６】
別の態様では、本発明によると、代謝異常の治療のための、血糖を低下させるための、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、空腹時高血糖（ＩＦＧ）の治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、耐糖能障害（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動を制御するための、もしくはエンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。別の態様では、本発明によると、糖尿病性合併症を予防するためのＩ型糖尿病の補助療法のための医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
別の態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【００３７】
更なる態様では、本発明によると、代謝異常の治療のための、血糖を低下させるための、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、空腹時高血糖（ＩＦＧ）の治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、耐糖能障害（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、肥満の治療もしくは予防のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動を制御するための、もしくは、エンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
更なる態様では、本発明によると、糖尿病性合併症を予防するためのＩ型糖尿病の補助療法のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
更なる態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
【００３８】
別の実施態様では、本発明によると、グルコキナーゼ変異により引き起こされるグルコキナーゼ欠損媒介性の症状／疾患の治療が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、グルコキナーゼ欠損媒介性の症状／疾患が、若年発症成人型糖尿病、新生児糖尿病もしくは持続性新生児糖尿病である方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、クッシング症候群もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における糖尿病の進行を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、細小血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における大血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を、単独もしくは抗高脂血症薬と組み合わせて治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【００３９】
別の実施態様では、本発明によると、ベータ細胞の量及び機能の保持のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、アミロイドベータペプチド誘導性の細胞死を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、対象が獣医学的対象である方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、本発明に係る化合物が食物添加物として投与される方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、血糖の正常化から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、肝機能の改善から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【００４０】
別の実施態様では、本発明によると、重病の結果生じるか、もしくは治療的介入の結果としての、高血糖状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、癌のような重病の結果生じるか、もしくは、治療、例えば癌治療もしくはＨＩＶ治療の結果である、肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、インスリン要求性ＩＩ型糖尿病におけるインスリンの補助あるいは代替の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【００４１】
別の実施態様では、本発明によると、リポジストロフィー（lipodistrophy）の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスから生じる肝不全の徴候の無い高血糖の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスが多発外傷もしくは糖尿病性ケトアシドーシスである方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、アポトーシス性の肝障害を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、低血糖を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【００４２】
別の実施態様では、本発明によると、ベータ細胞の量及び機能を増加させるための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、Ｉ型糖尿病を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、膵島移植手術を受けた患者におけるベータ細胞の量及び機能を保持する及び／又は増加させるための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、外科手術中もしくは後の糖制御を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、肝移植手術を受けた患者における肝機能及び／又は生存率を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。ここで、別の実施態様では、本発明によると、投与が移植手術の前、中もしくは後、あるいはそれらの任意の組み合わせで行われる方法が提供される。
【００４３】
別の実施態様では、本発明によると、血糖の正常化を成すための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性後期合併症を予防もしくは改善する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、治療が体重の増加を起こさない方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性ケトアシドーシスを予防する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【００４４】
他の実施態様では、本発明は、本発明の化合物の治療的有効量をそれを必要とする患者に投与することを含んでなる症状又は疾患の新規な治療方法であって、該症状又は疾患が、代謝性疾患、血糖降下、高血糖症、耐糖能障害（ＩＧＴ）、シンドロームＸ、多嚢胞性卵巣症候群、空腹時血糖障害（ＩＦＧ）、Ｉ型糖尿病、耐糖能障害（ＩＧＴ）からＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、インスリンを必要としないＩＩ型糖尿病からインスリンを必要とするＩＩ型糖尿病への進行の遅延化、脂質異常症、高脂血症、高血圧、肥満の治療又は予防、食物摂取量の低下、食欲調節、摂食行動の調節、及び腸インクレチンの分泌亢進から選択される方法を提供する。
【００４５】
本発明の更なる態様では、本化合物は、一又は複数の更なる活性物質と任意の適切な比で組み合わせて、投与される。一又は複数の更なる活性物質と組み合わせて使用される場合、化合物の組合せは好ましくは相乗効果のある組合せである。相乗効果は、併用投与したときの化合物の効果が、単剤投与の場合の化合物の相加効果よりも大きい場合に生じる。一般に、相乗効果は化合物の準最適濃度で最も明確に実証される。そのような更なる活性剤は、抗糖尿病薬、高脂血症治療薬、抗肥満薬、血圧降下薬及び糖尿病から生じるか糖尿病に伴う合併症の治療剤から選択することができる。
適切な抗糖尿病薬には、インスリン、ＧＬＰ-１（グルカゴン様ペプチド-１）誘導体、例えば国際公開第９８／０８８７１号(ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ)（ここに出典明示により援用する）に開示されているもの、並びに経口的に活性な血糖降下薬が含まれる。
【００４６】
経口的に活性な血糖降下薬には、好ましくはイミダゾリン類、スルホニル尿素類、ビグアニド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善薬、α-グルコシダーゼ阻害剤、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば、国際公開第９７／２６２６５号、同第９９／０３８６１号及び同第００／３７４７４号(ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ)(これらは出典明示によりここに援用する)に開示されているもののような、カリウムチャンネル開口薬、例えばオルミチグリニド(ormitiglinide)、カリウムチャンネル遮断薬、例えばナテグリニド又はＢＴＳ-６７５８２、グルカゴンアンタゴニスト、例えば国際公開第９９／０１４２３号及び同第００／３９０８８号(ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ及びAgouron Pharmaceuticals,Inc.)(全て出典明示によりここに援用する)に開示されているもの、ＧＬＰ-１アゴニスト、例えば国際公開第００／４２０２６号(ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ及びAgouron Pharmaceuticals,Inc.)(出典明示によりここに援用する)に開示されているもの、ＤＰＰ-ＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ)阻害剤、ＰＴＰａｓｅ(タンパク質チロシンホスファターゼ)阻害剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関連する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、ＧＳＫ-３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ-３)阻害剤、脂質代謝を改変する化合物、例えば抗高脂血薬、抗脂血薬、食物摂取を低下させる化合物、ＰＰＡＲ(ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体)及びＲＸＲ(レチノイドＸ受容体)アゴニスト、例えばＡＬＲＴ-２６８、ＬＧ-１２６８又はＬＧ-１０６９が含まれる。
【００４７】
本発明の一実施態様では、本化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド又はグリブリドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、チアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン(isaglitazone)、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ-０１１／ＣＩ-１０３７又はＴ１７４、あるいは国際公開第９７／４１０９７号（ＤＲＦ-２３４４）、同第９７／４１１１９号、同第９７／４１１２０号、同第００／４１１２１号及び同第９８／４５２９２号(Dr. Reddy’s Research Foundation)(これらの全てを出典明示によりここに援用する)と組み合わせて投与される。
【００４８】
本発明の一実施態様では、本化合物は、インスリン抵抗性改善薬、例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ-４４０、ＭＣＣ-５５５、ＪＴＴ-５０１、ＡＲ-Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ-２９７、ＧＷ-４０９５４４、ＣＲＥ-１６３３６、ＡＲ-Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ-１０２、ＣＬＸ-０９４０、ＧＷ-５０１５１６、あるいは国際公開第９９／１９３１３号（ＮＮ６２２／ＤＲＦ-２７２５）、同第００／５０４１４号、同第００／６３１９１号、同第００／６３１９２号、同第００／６３１９３号(Dr. Reddy’s Research Foundation)及び国際公開第００／２３４２５号、同第００／２３４１５号、同第００／２３４５１号、同第００／２３４４５号、同第００／２３４１７号、同第００／２３４１６号、同第００／６３１５３号、同第００／６３１９６号、同第００／６３２０９号、同第００／６３１９０号及び同第００／６３１８９号(ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ)（これらの全てを出典明示によりここに援用する）に開示された化合物と組み合わせて投与されうる。
本発明の一実施態様では、本化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【００４９】
本発明の一実施態様では、本化合物は、グリコーゲン・ホスホリラーゼ阻害剤、例えば国際公開第９７／０９０４０号（ノボ・ノルディスクＡ／Ｓ）に記載された化合物と組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、膵臓β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ-６７５８２又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
本発明の一実施態様では、本化合物は、抗高脂血症薬又は抗脂血薬、例えばコレスチルアミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プルブコール又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【００５０】
更に、本発明に係る化合物は、一又は複数の抗肥満薬又は食欲調節剤と組み合わせて投与することができる。そのような薬剤は、ＣＡＲＴ(コカインアンフェタミン調節転写)アゴニスト、ＮＰＹ(神経ペプチドＹ)アンタゴニスト、ＭＣ３(メラノコルチン３)アゴニスト、ＭＣ４(メラノコルチン４)アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ(腫瘍壊死因子)アゴニスト、ＣＲＦ(コルチコトロピン放出因子)アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＣＬ-３１６２４３、ＡＪ-９６７７、ＧＷ-０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７又はＡＺ-４０１４０、ＭＳＨ(メラノサイト刺激ホルモン)アゴニスト、ＭＣＨ(メラノサイト集中ホルモン)アンタゴニスト、ＣＣＫ(コレシストキニン)アゴニスト、セロトニン再摂取インヒビター（フルオキセチン、セロザット又はシタロプラム）、セロトニン及びノルアドレナリン再摂取インヒビター、５ＨＴ(セロトニン)アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長因子、例えばプロラクチン又は胎盤ラクトゲン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ(チレオトロピン(thyreotropin)放出ホルモン)アゴニスト、ＵＣＰ２又は３(脱共役タンパク質２又は３)モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡ(ドーパミン)アゴニスト(ブロモクリプチン、ドプレキシン)、リパーゼ／アミラーゼインヒビター、ＰＰＡＲモジュレーター、ＲＸＲモジュレーター、ＴＲβアゴニスト、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激薬、ＡＧＲＰ(アグーチ関連タンパク質)インヒビター、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、例えば国際公開第００／４２０２３号、同第００／６３２０８号及び同第００／６４８８４号（出典明示によりここに援用する）に開示されているもの、エキセンジン(exendin)-４、ＧＬＰ-１アゴニスト、毛様神経栄養因子、及びオキシントモジュリンからなる群から選択することができる。更なる抗肥満薬はブプロピオン（抗うつ薬）、トピラメート（抗けいれん薬）、エコピパム(ecopipam)（ドーパミンＤ１／Ｄ５アンタゴニスト）及びナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト)である。
【００５１】
本発明の一実施態様では、抗肥満薬はレプチンである。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬はセロトニン及びノルエピネフリン再摂取阻害剤、例えばシブトラミンである。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬はリパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
本発明の一実施態様では、抗肥満薬は、アドレナリン作動性ＣＮＳ刺激薬、例えばデキサアンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルミン、マジンドール、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミン又はデキシフェンフルラミンである。
更に、本化合物は、一又は複数の降圧剤と組み合わせて投与されうる。降圧剤の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロノールなどのβ遮断薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルなどのＡＣＥ（アンギオテンシン転換酵素）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャンネル遮断薬、並びにドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテトラゾシンなどのα遮断薬である。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mac Publishing Co., Easton, PA, 1995を更に参考にすることができる。
【００５２】
本発明の一実施態様では、本化合物は、インスリン、インスリン誘導体又はインスリン類似体と組み合わせて投与することができる。
本発明の一実施態様では、インスリンは、インスリン誘導体で、Ｂ２９-Ｎｅ-ミリストイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-パルミトイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎｅ-ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎｅ-パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎｅ-ミリストイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎｅ-パルミトイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-(Ｎ-パルミトイル-ｇ-グルタミル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-(Ｎ-リトコリル-ｇ-グルタミル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎｅ-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリン及びＢ２９-Ｎｅ-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択される。
【００５３】
本発明の他の実施態様では、インスリン誘導体はＢ２９-Ｎｅ-ミリストイル-ｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
本発明の更なる実施態様では、インスリンは酸安定化インスリンである。酸安定化インスリンは、次のアミノ酸残基の置換の一つを有するヒトインスリンの類似体から選択することができる：
Ａ２１Ｇ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｐ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ３Ｋ、Ｂ２９Ｅ
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ２７
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ１０Ｅインスリン。
本発明の更なる実施態様では、インスリンはインスリン類似体である。インスリン類似体は、Ｂ２８がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、又はＡｌａであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏである類似体；及びｄｅｓ(Ｂ２８−Ｂ３０)、ｄｅｓ(Ｂ２７)又はｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンからなる群から選択されうる。
他の実施態様では、類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐ又はＬｙｓであり、Ｂ２９位がＬｙｓ又はＰｒｏであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様では、類似体はｄｅｓ(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
他の実施態様では、インスリン類似体は、Ｂ２８位がＡｓｐであるヒトインスリンの類似体である。
他の実施態様では、類似体は、Ｂ３位がＬｙｓであり、Ｂ２９位がＧｌｕ又はＡｓｐである類似体である。
【００５４】
他の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いられるＧＬＰ-１誘導体とは、ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)、そのインスリン分泌促進断片、そのインスリン分泌促進類似体及びインスリン分泌促進誘導体のことである。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌促進断片は、全配列をＧＬＰ-１(１-３７)の配列中に見出すことができ、少なくとも一つの末端アミノ酸が欠失しているインスリン分泌促進ペプチドである。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌促進断片の例は、ＧＬＰ-１(１-３７)の１−６位のアミノ酸残基が欠失しているＧＬＰ-１(７-３７)、及びＧＬＰ-１(１-３７)の１−６及び３７位のアミノ酸残基が欠失しているＧＬＰ-１(７-３６)である。エキセンディン-４(１-３９)のインスリン分泌促進断片の例はエキセンディン-４(１-３８)及びエキセンディン-４(１-３１)である。所定の化合物のインスリン分泌促進特性は、当該分野でよく知られたインビボ又はインビトロアッセイによって確定することができる。例えば、化合物を動物に投与し、インスリン濃度を経時的にモニターすることができる。ＧＬＰ-１(１-３７)及びエキセンディン-４(１-３９)のインスリン分泌促進類似体とは、該類似体がインスリン分泌促進性であるかインスリン分泌促進化合物のプロドラッグであるという条件下で、アミノ酸残基の一又は複数が他のアミノ酸残基と交換され、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基がそこから欠失され、及び／又は一又は複数のアミノ酸残基が付加された各分子のことである。ＧＬＰ-１(１-３７)のインスリン分泌促進類似体の例は、例えば８位のアラニンがメチオニンに置き換えられ、１から６位のアミノ酸残基が欠失されたＭｅｔ８-ＧＬＰ-１(７-３７)、及び３４位のバリンがアルギニンに置き換えられ、１から６位のアミノ酸残基が欠失されたＡｒｇ３４-ＧＬＰ-１(７-３７)である。エキセンディン-４(１-３９)のインスリン分泌促進類似体の例は、２及び３位のアミノ酸残基がセリンとアスパラギン酸でそれぞれ置き換えられたＳｅｒ２Ａｓｐ３-エキセンディン-４(１-３９)である（この特定の類似体はまたエキセンディン-３として当該分野で知られている)。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)及びその類似体のインスリン分泌促進誘導体は、当業者がこれらのペプチドの誘導体であると考えるものであり、すなわちその誘導体がインスリン分泌促進性であるかインスリン分泌促進化合物のプロドラッグであるという条件下で親ペプチド分子には存在しない少なくとも一つの置換基を有するものである。置換基の例はアミド、糖質、アルキル基及び脂溶性置換基である。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)及びその類似体のインスリン分泌促進誘導体の例は、ＧＬＰ-１(７-３６)-アミド、Ａｒｇ３４,Ｌｙｓ２６(Ｎε-(γ-Ｇｌｕ(Ｎα-ヘキサデカノイル)))-ＧＬＰ-１(７-３７)及びＴｙｒ３１-エキセンディン-４(１-３１)-アミドである。ＧＬＰ-１(１-３７)、エキセンディン-４(１-３９)、そのインスリン分泌促進断片、そのインスリン分泌促進類似体及びそのインスリン分泌促進誘導体の更なる例は、国際公開第９８／０８８７１号、同第９９／４３７０６号、米国特許第５４２４２８６号及び国際公開第００／０９６６６号に記載されている。
【００５５】
本発明の他の態様では、本化合物は、上述の化合物の二以上と組み合わせて、例えばメトホルミン及びグリブリドのようなスルホニル尿素と；スルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン等々と組み合わせて投与される。
ダイエット及び／又は運動、上述の化合物の一又は複数及び場合によっては一又は複数の他の活性物質との本発明に係る化合物の任意に適切な組合せは本発明の範囲内であると考えられると理解されなければならない。本発明の一実施態様では、本発明に係る薬学的組成物は、例えば、本発明の化合物をメトホルミン及びグリブリドのようなスルホニル尿素と組み合わせて；本発明の化合物をスルホニル尿素とアカルボース；ナテグリニドとメトホルミン；アカルボースとメトホルミン；スルホニル尿素、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリンとスルホニル尿素；インスリンとメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素；インスリンとトログリタゾン；インスリンとロバスタチン等々と組み合わせて、含有する。
【００５６】
（製薬学的組成物）
本発明の化合物は、単独、又は製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせで、単回投与もしくは複数回投与の何れかで投与されてよい。本発明に係る製薬学的組成物は、製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤、並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に記載されるような通常の技術に従って、製剤化されてよい。
製薬学的組成物は、特に、例えば、経口、経腸、経鼻、経肺、局所的に（バッカル及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、経膣及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の適する経路での投与のために製剤化されてよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療する対象の一般的な状態及び年齢、治療する状態の性質及び選択される活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
【００５７】
経口投与のための製薬学的組成物には、例えば、硬もしくは軟カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸剤、口内錠、散剤及び顆粒剤などの固体投与形態が含まれる。必要に応じて、それらは例えば腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造することができるか、あるいは、それらは、当業分野に周知の方法に従い、例えば、持続性または延長性の放出などのような活性成分の制御された放出を行うように製剤化することができる。
経口投与のための液体製剤には、溶液、エマルション、水性もしくは油性懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
非経口投与のための製薬学的組成物には、滅菌水性及び非水性の注射可能な溶液、分散系、懸濁液もしくはエマルション、並びに、使用前に滅菌注射可能な溶液もしくは分散系に再構成される滅菌紛体が含まれる。デポの注射可能な製剤も本発明の範囲内であると考えられる。
他の適する投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【００５８】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、例えば１から３回の投与のような一又は複数回の投与で投与される。正確な投与量は、投与頻度及び投与方法、治療する対象の性別、年齢、体重及び一般的な状態、治療する状態の性質及び重症度、及び治療する任意の合併症、及び当分野の技術者にとって明らかな他の因子に依存するであろう。
製剤は、便利なことに、当分野の技術者に公知の方法により、単位投与量形態で提供されてよい。例えば１日に１から３回のような、１日に一又は複数回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含んでよい。
【００５９】
例えば、静脈内、くも膜下腔内、筋肉内及び類似の投与のような非経口投与については、投与量は、典型的には、経口投与に用いられる投与量の約半分のオーダーである。
本発明の化合物は、一般的には、遊離体もしくは製薬学的に許容されるその塩として利用される。例としては、遊離塩基を利用する化合物の酸付加塩、及び遊離酸を利用する化合物の塩基付加塩が挙げられる。「製薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に、遊離塩基を適する有機もしくは無機酸と反応させるか、又は、酸を適する有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製される、この発明の化合物の非毒性塩について言及するものである。本発明に係る化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液もしくは懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で調製される。本発明に係る化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液または懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される塩基で処理することにより、通常の方法で調製される。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学的に許容される塩には、例えばナトリウムもしくはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンが含まれる。製薬学的に許容されないその他の塩には、本発明の化合物の調製に有用であり得るものがあり、これらは本発明の更なる態様を形成する。
【００６０】
非経口投与のためには、式（Ｉ）の新規化合物の、無菌水溶液、水性プロピレングリコール又はゴマもしくはピーナツ油溶液が用いられてよい。そのような水溶液は必要に応じて適切にバッファー化されるべきであり、希釈液は最初に十分な生理食塩水もしくはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌水性媒質は全て、当分野の技術者に公知の標準的な技法により容易に利用可能である。
適する製薬学的な担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水が挙げられる。同様に、担体もしくは希釈剤は、単独もしくはワックスと混合して、例えばグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような当分野で公知の任意の持続性放出物質を含んでよい。本発明の新規化合物と製薬学的に許容される担体とを組み合わせて形成される製薬学的組成物は、開示される投与経路に適する様々な投与形態で容易に投与される。製剤は、薬学の分野での公知の方法により、単回投与形態で便利に提供されてもよい。
【００６１】
経口投与に適する本発明の製剤は、例えばカプセルもしくは錠剤のような別々の単位であって、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むものとして提供されてもよく、そして、適する賦形剤を含んでもよい。更に、経口的に利用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体の、溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型エマルションであってよい。
経口使用を意図する組成物は、任意の既知の方法により調製してよく、そのような組成物は、製薬学的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬学的に許容される賦形剤と混合されて、活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシア；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよい。錠剤はコートされなくてもよく、あるいは、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間に渡って持続性の作用をもたらすために既知の技術でコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延性物質が用いられてもよい。それらはまた、制御された放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成するために、出典明示によりここに援用される米国特許第４３５６１０８号；第４１６６４５２号；及び第４２６５８７４号に記載される技術によりコートされてもよい。
【００６２】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして作られてもよく、また、その中で活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして作られてもよい。
水性懸濁液には、活性化合物が、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されて含まれてもよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；拡散剤もしくは湿潤剤は、例えばレシチンのような自然発生的なリン脂質、又は、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液はまた、一又は複数の着色剤、一又は複数の香料、及び、例えばスクロースもしくはサッカリンのような一又は複数の甘味料を含んでもよい。
【００６３】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は、例えば液体パラフィンのような鉱油に、活性成分を懸濁させることにより製剤されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールを含んでよい。例えば上述するような甘味料、及び香料が、味のよい経口製剤を提供するため加えられてよい。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存されてよい。
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適する分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤はすでに上述したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料、及び着色剤もまた存在してもよい。
【００６４】
本発明の化合物を含む製薬学的組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は、鉱油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、自然発生的なゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、自然発生的なリン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び、前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションはまた、甘味料及び香料を含んでもよい。シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはスクロースと共に製剤されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び香料及び着色料を含んでもよい。製薬学的組成物は、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、既知の方法により、上記の分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤されてよい。無菌注射製剤はまた、例えば１,３-ブタンジオール溶液のように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶媒中の、無菌注射用溶液もしくは懸濁液でもあってよい。用いられ得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、無菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁媒質として便利に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性固定油はまた、合成モノ／ジグリセリドを用いてもよい。更に、例えばオレイン酸のような脂肪酸は、注射用の製剤において使用され得る。
【００６５】
組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸の温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と、薬物とを混合することにより製剤でき、従って直腸で解け薬物を放出する。そのような材料は、例えばカカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
局所的な使用のため、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等が考えられる。この出願の目的のためには、局所適用には口内洗浄及びうがいが含まれる。
本発明の化合物はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類のような様々なリン脂質から形成されてよい。
更に、本発明の化合物の幾つかは、水もしくは一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
【００６６】
従って、更なる実施態様では、本発明に係る化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及び一又は複数の製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む製薬学的組成物が提供される。
固体担体が経口投与に用いられる場合、製剤は、錠剤化され、粉剤もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に収められるか、又は、トローチもしくは菓子錠剤の形態であり得る。固体担体の量は変化に富むであろうが、大抵は約２５ｍｇから約１ｇであるだろう。液体担体が用いられる場合、製剤は、例えば水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセルもしくは無菌の注射用液体の形態であり得る。
【００６７】
通常の錠剤化技術により調製され得る典型的錠剤は以下を含んでよい：
コア：
活性化合物（遊離化合物もしくはその塩として）      ５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．                ６７．８ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）                ３１．４ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８＊        １．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムＰｈ．Ｅｕｒ．            適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース              約９ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ  ９−４０Ｔ＊＊                約０．９ｍｇ
＊  ポラクリン(Polacrillin)カリウムＮＦ、崩壊錠、ローム・アンド・ハース。
＊＊  フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。
【００６８】
必要に応じて、本発明の製薬学的組成物は、本発明に係る化合物を、前述したような更なる活性物質との組み合わせて含んでよい。
本発明によると、式（Ｉ）の化合物を製造する方法と共に、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成方法も提供される。化合物は、容易に利用可能な出発原料、試薬及び通常の合成手順を用いて、以下の反応スキーム（特記しない限り、全ての可変部分はすでに定義したとおりである）に従い、容易に製造することができる。これらの反応においては、細かい詳細には言及していないが、当分野の通常の技術者に既知の変形例を使用することも可能である。
【００６９】
（薬理学的方法）
〔グルコキナーゼ活性アッセイ（Ｉ）〕
グルコキナーゼ活性は、グルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼと組み合わせて分光学的にアッセイし、グルコキナーゼの化合物による活性化を測定する。最終アッセイ物は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．１、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのジチオスレイトール、０．６ｍＭのＮＡＤＰ、１ｍＭのＡＴＰ、０．１９５μＭのＧ-６-Ｐデヒドロゲナーゼ（ロシュ社より、１２７６７１）、１５ｎＭの組み換えヒトグルコキナーゼを含む。グルコキナーゼは、Ｎ末端ＨｉｓタグでＮ末端を欠損したヒト肝臓グルコキナーゼ（（Ｈｉｓ）８−ＶＥＱＩＬＡ……Ｑ４６６）であり、肝臓抽出ＧＫに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質としてＥ．ｃｏｌｉで発現される。
【００７０】
Ｈｉｓタグ化ヒトグルコキナーゼ（ｈＧＫ）の精製は、以下のように行った：５０ｍｌのＥ．ｃｏｌｉ培養物からの細胞ペレットを、０．２５ｍｇ／ｍｌのリゾチーム及び５０μｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムが添加された５ｍｌの抽出バッファーＡ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのメルカプトエタノール)中に再懸濁させた。室温で５分放置後に、５ｍｌの抽出バッファーＢ（１．５ＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＣａＣｌ２、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ１、プロテアーゼインヒビタータブレット(Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）１６９７４９８）：２０ｍｌのバッファー当たり１錠）を添加した。その後、その抽出物を１５．０００ｇで３０分間遠心分離した。得られた上清を、Ｎｉ２＋で充填した１ｍｌの金属キレートアフィニティークロマトグラフィー（ＭＣＡＣ）カラムに添加した。このカラムを、２０ｍＭのイミダゾールを含む２倍容積のバッファーＡで洗浄し、続いて結合させたｈｉｓタグ化ｈＧＫを、バッファーＡ中２０から５００ｍＭのイミジダゾールの２０分間の勾配を用いて溶出した。フラクションをＳＤＳゲル電気泳動を用いて調べ、ｈＧＫ（ＭＷ：５２ＫＤａ）を含むフラクションをプールする。最後に、ゲル濾過工程を使用して、最終的な仕上げ及びバッファー交換を行う。ｈＧＫを含むフラクションをＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（１６／６０）ゲル濾過カラムに添加し、バッファーＢ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール)で溶出した。この精製されたｈＧＫを、ＳＤＳゲル電気泳動及びＭＡＬＤＩ質量分析で調べ、最後に２０％グリセロールを加えてから凍結した。５０ｍｌのＥ．ｃｏｌｉ培養物からの収量は、一般的には、約２−３ｍｇの純度＞９０％のｈＧＫである。
【００７１】
試験する化合物を、２．５％のＤＭＳＯ終濃度で、化合物の所望の濃度、例えば、１、５、１０、２５もしくは５０μＭを与えるのに十分な量でウェルに添加する。グルコースを添加して終濃度２、５、１０もしくは１５ｍＭとした後に、反応を開始させる。アッセイには、９６ウェルＵＶプレートを用い、用いる最終アッセイ容積は２００μＬ／ウェルである。プレートを２５℃で５分間インキュベートし、反応速度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで３４０ｎｍで５分間、３０秒毎に測定した。それぞれの化合物についての結果は、酵素も化合物も無しの「ブランク」を差し引いた後に、化合物無しのアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化と比較して、グルコキナーゼ活性の活性化倍数として表す。実施例のそれぞれの化合物は、このアッセイでグルコキナーゼの活性化を示す。３０μＭ以下の濃度で、化合物無しのアッセイから得られる結果よりも１．５倍高いグルコキナーゼ活性を示す化合物は、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなす。
化合物のグルコース感受性は、１０μＭの化合物濃度及び５及び１５ｍＭのグルコース濃度で測定される。
【００７２】
〔グルコキナーゼ活性アッセイ（ＩＩ）〕
単離されたラット肝細胞におけるグリコーゲン蓄積の測定：
二段階灌流技術によって、不断（ad libitum）給餌されたラットから肝細胞を単離する。トリパンブルー排除により評価された細胞生存度は、常に８０％よりも大きい。４％ＦＣＳを含む基本培地（０．１μＭのデキサメタゾン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ-グルタミン及び１ｎＭのインスリンを補充したＭｅｄｉｕｍ１９９（５．５ｍＭグルコース））中３００００細胞／ウェルの細胞密度でコラーゲンコートされた９６ウェルプレート上に細胞を蒔く。死細胞を除去するために、最初に播いてから１時間後に培地を基本培地に置換する。２４時間後に、培地を、９．５ｍＭグルコース及び１０ｎＭインスリンを補充した基本培地に換えてグリコーゲン合成を誘導し、次の日に実験を行う。予め加温した（３７℃）バッファーＡ（１１７．６ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８２ｍＭのＭｇ２ＳＯ４、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、９ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．１％ｗ／ｖのＨＡＳ及び２．２５ｍＭのＣａＣｌ２、３７℃でｐＨ７．４）で肝細胞を２回洗浄し、１５ｍＭのグルコースと、例えば１、５、１０、２５、５０もしくは１００μＭのような、増大する濃度の試験化合物とを含む１００μＬのバッファーＡの中で１８０分間インキュベートする。標準的な手順（Agius, L.等, Biochem J. 266, 91-102 (1990)）を用いて、グリコーゲン含量を測定する。このアッセイに用いた時に、化合物無しのアッセイの結果と比較してグリコーゲン含量の有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
【００７３】
〔〔グリコキナーゼ活性アッセイ（ＩＩＩ）〕
ＩＮＳ-１Ｅ細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激：
グルコース応答性のβ細胞株ＩＮＳ-１Ｅを、Asfari M等, Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されるようにして培養する。その後、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播き、ウェル当たり約５×１０４細胞の密度まで増殖させる。グルコース濃度２．５から１５ｍＭのＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｈｅｐｅｓバッファー中において、例えば１、５、１０、２５、５０もしくは１００μＭの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物を添加するかもしくは添加せずに、２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡによるインスリン濃度の測定のために上清を採取することにより（ｎ＝４）、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験する。このアッセイに使用した時に、化合物無しのアッセイの結果と比較して、グルコース応答性のインスリン分泌において有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
【００７４】
ここで引用される刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献を、あたかも各文献が個々にかつ特に出典明示により援用されることが示され、その全体がここに記載されている場合と同じ程度にその全体が出典明示により（法が許容する最大の範囲で）ここに援用される。
上述の要素のそのあらゆる可能な変形における任意の組合せは、ここに特段の注記がなければ又は文脈上明らかに矛盾するということがなければ、本発明に包含される。
発明を特定する文脈における（特に特許請求の範囲における）「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」なる用語並びに類似の表現の使用は、ここに特段の注記がなければ又は文脈上明らかに矛盾するということがなければ、単数と複数の双方をカバーするものとみなされる。
【００７５】
「含有する(comprising)」、「持つ(having)」、「有する(including)」、及び「含む(containing)」なる用語は、別段の注記がない限り、オープン表現（つまり、「含むがそれに限定されない」ことを意味する）であると解釈されるべきで、「からなる」、「から実質的になる」及び「から本質的になる」との語句を包含していると読まれなければならない（例えば、特定の成分を「含有する」組成物の開示がなされている場合、その発明はまた関連した部分においてその成分から本質的になることを特徴とするその他は同一の組成物と（独立して）その成分だけからなる組成物をまた提供することが理解されるべきである）。
ここでの数値範囲の記載は、ここで特段の説明がない場合には、その範囲内に入るそれぞれ別個の数値を個々に挙げることを省略する方法であることを単に意図しており、それぞれの別個に数値が、それがここに個別に記載されているものとして明細書に含められている。特段の説明がない場合、ここで提供される全ての正確な数値は対応するおよその数値を代表するものである（例えば特定の因子又は測定に関して与えられた全ての正確な例示値は、適切な場合、「約」によって変更される対応のおよその測定値をまた提供していると考えることができる）。
【００７６】
ここに記載される全ての方法は、ここに特段の説明がなければ又は文脈上明らかに矛盾することがなければ、任意の適切な順序で実施することができる。  
ここに提供される任意のかつ全ての具体例又は例示的語句（例えば「のような」）の使用は、単に発明をより解明するためのものであり、特許請求の範囲に特に記載されていない限り、発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語も、請求項に記載していない要素が発明の実施に必須であることを示しているとみなしてはいけない。
ここでの特許文献の引用及び援用は便宜のためにのみなすもので、そのような特許文献の有効性、特許性及び／又は権利行使可能性についての見解を何ら反映するものではない。
【００７７】
本発明を、その特定の好ましい実施形態を参照して記載及び例示してきたが、当分野の技術者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、これに種々の変更、修飾及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、グルコキナーゼ欠失媒介性の疾患を治療される哺乳類の応答性の変動の結果として、上記の好ましい投与量以外の有効投与量も、適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は、製薬学的担体が存在するかどうか、並びに用いる製剤の種類及び投与様式に従って、そして、これに依存して、変化し得るものであり、その結果におけるこのような予期される変動もしくは差異は、本発明の目的及び実施に従うものと想定される。
【実施例】
【００７８】
スキーム及び実施例で用いられる略記は、以下の通りである：
ｄ                  ＝  日
ｇ                  ＝  グラム
ｈ                  ＝  時間
ＭＨｚ              ＝  メガヘルツ
Ｌ                  ＝  リットル
Ｍ                  ＝  モル（濃度）
ｍｇ                ＝  ミリグラム
ｍｉｎ              ＝  分
ｍｌ                ＝  ミリリットル
ｍＭ                ＝  ミリモル（濃度）
ｍｍｏｌ            ＝  ミリモル
ｍｏｌ              ＝  モル
Ｎ                  ＝  規定
ｐｐｍ              ＝  百万分の一
ｉ．ｖ．            ＝  静脈注射
ｍ／ｚ              ＝  質量電荷比
ｍｐ                ＝  融点
ＭＳ                ＝  質量分析
ＨＰＬＣ            ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ      ＝  高圧液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ              ＝  核磁気共鳴分光分析
ｐ．ｏ．            ＝  経口
Ｒｔ                ＝  保持時間
ｒｔ                ＝  室温
ｓ．ｃ．            ＝  皮下
ＴＬＣ              ＝  薄層クロマトグラフィー
ＢｕＯＫ            ＝  ｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム
Ｂｏｃ              ＝  ｔｅｒｔ-ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ              ＝  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ              ＝  １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン
ＤＣＭ(ＣＨ２Ｃｌ２)＝  ジクロロメタン、メチレンクロリド
ＤＨＯＢｔ          ＝  ３,４-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-１,２,３-ベンゾトリアジン
ＤＩＣ              ＝  １,３-ジイソプロピル  カルボジイミド
ＤＣＣ              ＝  １,３-ジシクロヘキシル  カルボジイミド
ＤＩＥＡ            ＝  Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ          ＝  Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ              ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルアセタミド
ＤＭＡＰ            ＝  ４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ              ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ              ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ            ＝  Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピレンウレア,１,３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジン
ＥＤＡＣ            ＝  １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミドヒドロクロリド
Ｅｔ２Ｏ            ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          ＝  酢酸エチル
ＨＭＰＡ            ＝  ヘキサメチルリン酸  トリアミド
ＨＯＢｔ            ＝  Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ            ＝  ７-アザ-１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ,(ＬｉＡｌＨ４)＝  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ              ＝  リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ            ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ            ＝  メタノール
ＮＭＰ              ＝  Ｎ-メチルピロリジン-２-オン
ＮａＨ              ＝  水素化ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ          ＝  ヒドロキシルアミン
ＰｙＢｒｏＰ        ＝  ヘキサフルオロリン酸ブロモトリスピロリジノホスホニウム
ＴＥＡ(Ｅｔ３Ｎ)    ＝  トリエチルアミン
ＴＦＡ              ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              ＝  テトラヒドロフラン
ＣＤＣｌ３          ＝  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ          ＝  テトラ重水素化メタノール
ＤＭＳＯ-ｄ６       ＝  ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
【００７９】
〔ＮＭＲ〕
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ２００(２００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）及びＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて、テトラメチルシランを内標準として、常温で記録した。化学シフト（δ）は、ｐｐｍで与えられる。
【００８０】
〔ＨＰＬＣ−ＭＳ〕
以下の装置を用いる：
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００  Ｇ１３１２Ａ  Ｂｉｎ  Ｐｕｍｐ
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００  カラム区画
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００  Ｇ１３１５Ａ  ＤＡＤダイオードアレイ検出器
Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄシリーズ１１００  ＭＳＤ
Ｓｅｄｅｒｅ  ７５  蒸発光散乱式検出器
装置は、ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアにより制御される。
ＨＰＬＣのポンプは、以下を含む２つの溶出物貯留器に接続される：
方法Ａ：                水中０．０１％のＴＦＡ
方法Ｂ：                アセトニトリル中０．０１％のＴＦＡ
分析は、アセトニトリル勾配で溶出するカラムに適当量の試料（好ましくは１μｌ）を注入することにより、４０℃で行った。
用いたＨＰＬＣ条件、検出器の設定及び質量分析器の設定は、以下の表で与えられる。
カラム  Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ−１８×３ｍｍ内径  ５μｍ
勾配  １．５ｍｌ／分で７．５分間の５％−１００％アセトニトリル線形
検出  ２１０ｎｍ（ＤＡＤからのアナログ出力）  
ＥＬＳ（ＥＬＳからのアナログ出力）
ＭＳ  イオン化様式ＡＰＩ−ＥＳ
走査１００−１０００ａｍｕ  ステップ０．１ａｍｕ
ＤＡＤの後に、流れは、約１ｍｌ／分でＥＬＳへと０．５ｍｌ／分でＭＳへと分けられる。
【００８１】
＜概要＞
以下の実施例及び一般的手順は、明細書中及び合成スキーム中に見出される一般式（Ｉ）についての中間化合物及び最終生成物について言及するものである。以下の実施例を用い、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製を詳述する。記述されるように、時折、本発明の開示範囲に含まれるそれぞれの化合物にその反応を適用できないことこともある。当分野の技術者は、このようなことが起きる化合物を容易に認識するであろう。これらの場合、他の干渉する基の適切な保護、他の一般的な試薬への変更もしくは反応条件のありふれた変更といった当分野の技術者に既知の一般的な変更により、反応を成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書もしくは一般的な他所に開示された他の反応を、対応する本発明の化合物の調製に適用することもできる。全ての調製方法において、出発原料は、既知であるか、もしくは、類似の既知化合物の調製との類推で当分野の技術者により調製され得るか、もしくは、ここに述べる基本手順ＡからＧにより調製され得る。化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又はＨＰＬＳ-ＭＳの何れかにより確認した。
【００８２】
一般的反応スキーム
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉ）に記載された通りである本発明に係る式（Ｉ）の化合物はスキーム１及びスキーム２に概略を記したようにして調製することができる。出発材料は市販化合物であるか、文献に記載された手順に従って調製することができるか又は関連する実施例及び一般的手順に記載されたようにして調製することができる化合物の何れかでありうる。
スキーム１では、一般構造（ＩＩ）の第２級アミンを、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中でホスゲン又は関連した類似体（例えばトリホスゲン、カルボニルジイミダゾール等々）で処理することができる。生成物塩化カルバモイル（ＩＩＩ）を、尿素（ＩＶ）及び水素化ナトリウム（J. Org. Chem. 1973, 38, 3868）の反応を介して調製されたアニオンで処理して、一般式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【００８３】
2009500378.tif 000007
【００８４】
スキーム２では、イソシアン酸クロロカルボニルを、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような溶媒中でアミン（ＩＩ）及び（ＶＩ）と続けて処理して、一般構造（Ｉ）の化合物を得ることができる。(Tetrahedron 1993, 49, 3227)。
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【００８５】
一般的手順
一般的手順１
テトラヒドロフラン中の尿素（ＩＶ）（スキーム１）に、水素化ナトリウム（１−３当量）を加え、反応混合物を室温で５０分撹拌した。ついで、塩化カルバモイル（ＩＩＩ）を加え（転化中は氷浴で冷却した）、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０．５ｍｌの水に加え、部分的に真空濃縮させ、水（２ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えた。不溶性物質を濾過して除去し、有機層を集め、真空濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、クロマトグラフィーで精製して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉａ）で定義された通りである所望の生成物（Ｉａ）を得た。
【００８６】
一般的手順２
−２０〜０℃においてテトラヒドロフラン中の化合物（Ｖ）（スキーム２）（市販品）に、アミン（ＩＩＩ）とトリエチルアミンを加えた。２０分後、アミン（ＩＶ）を加え、反応を３時間かけて室温まで温めた。反応混合物を部分的に濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、ＬＣＭＳで精製して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が式（Ｉａ）で定義された通りである所望の生成物（Ｉａ）を得た。
【００８７】
実施例１
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-メチルビウレット
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一般的手順１に記載されたようにして調製した。テトラヒドロフラン中のメチル尿素(０．２４ｇ)に水素化ナトリウム(油中６０％の２２ｍｇ)を加え、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。ついで塩化ジシクロヘキシルカルバモイル(０．８ｇ)を加え(添加中は氷浴で冷却した)、その混合物を一晩撹拌した。ついで反応混合物を０．５ｍｌの水に加え、部分的に真空濃縮して、水(２ｍＬ)と酢酸エチル(１０ｍＬ)を加えた。不溶性物質を濾過によって除去し、有機層を集め、真空濃縮した。ついで、粗生成物のアリコートをＴＨＦに溶解させ、分取ＬＣＭＳによって精製して、所望の生成物(８ｍｇ)を得た。
１ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：d?１.１０−１．９０(ｍ，２０Ｈ)，２．３３(ｄ，３Ｈ)，３．２２−３．４０(ｍ，２Ｈ)，６．６５(ｓ，１Ｈ)，８．４５(ｓ，１Ｈ)。
ＨＰＬＣ-ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２．１(Ｍ＋１)
【００８８】
実施例２
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-ブチルビウレット
2009500378.tif 000010
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとブチル尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３２４．２(Ｍ＋１)
【００８９】
実施例３
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-ピリジルメチル)ビウレット
2009500378.tif 000011
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと１-(３-ピリジルメチル)尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ｂ)：ｍ／ｚ＝３５９．２(Ｍ＋１)
【００９０】
実施例４
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-フルオロベンジル)ビウレット
2009500378.tif 000012
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと４-フルオロベンジル尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３７６．２(Ｍ＋１)
【００９１】
実施例５
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(３-クロロベンジル)ビウレット
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塩化ジシクロヘキシルカルバモイルと３-クロロベンジル尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３９２．２(Ｍ＋１)
【００９２】
実施例６
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(ｏ-トリル)ビウレット
2009500378.tif 000014
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとｏ-トリル尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３５８．２(Ｍ＋１)
【００９３】
実施例７
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２,２,２-トリフルオロエチル)ビウレット
2009500378.tif 000015
塩化ジシクロヘキシルカルバモイルとＮ-２,２,２-トリフルオロエチル尿素を使用して、一般的手順１に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３５０．１(Ｍ＋１)
【００９４】
実施例８
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル)ビウレット
2009500378.tif 000016
一般的手順２に記載されたようにして調製した。テトラヒドロフラン中のイソシアン酸クロロカルボニル(０．２ｇ)に−２０〜０℃でジシクロヘキシルアミン(１当量)とトリエチルアミン(０．２７ｍＬ)を加えた。２０分後、２-アミノチアゾール(０．２ｇ)を加え、反応を３時間かけて室温まで温め、室温で一晩撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮した。ついで、粗生成物をテトラヒドロフランに溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 ２０ジクロロメタン：１メタノール)によって精製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３５１．６(Ｍ＋１)
【００９５】
実施例９
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-エチルビウレット
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ジシクロヘキシルアミンとエチルアミンを使用して、一般的手順２に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝２９６．７(Ｍ＋１)
【００９６】
実施例１０
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-シクロプロピルビウレット
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ジシクロヘキシルアミンとシクロプロピルアミンを使用して、一般的手順２に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３０８．６(Ｍ＋１)
【００９７】
実施例１１
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジルメチル)ビウレット
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ジシクロヘキシルアミンと２-(アミノメチル)ピリジンを使用して、一般的手順２に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３５９．７(Ｍ＋１)
【００９８】
実施例１２
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(４-メトキシベンジル)ビウレット
2009500378.tif 000020
ジシクロヘキシルアミンと４-メトキシベンジルアミンを使用して、一般的手順２に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３８８．６(Ｍ＋１)
【００９９】
実施例１３
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-ピリジル)ビウレット
2009500378.tif 000021
ジシクロヘキシルアミンと２-アミノピリジンを使用して、一般的手順２に記載されているようにして調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３４５．５(Ｍ＋１)
【０１００】
実施例１４
１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
2009500378.tif 000022
イソシアン酸クロロカルボニル、ジシクロヘキシルアミン及び２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステルを使用し、一般的手順２及び３に記載されたようにして、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸エチルエステル)ビウレットを調製した。室温でのメタノール中の水酸化ナトリウム(１Ｎ)を使用したエステル加水分解により表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４４１，Ｒｔ＝２．２９分
【０１０１】
実施例１５
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-イソブチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
2009500378.tif 000023
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-イソブチルアミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４３３，Ｒｔ＝２．３５分
【０１０２】
実施例１６
１-(ｔｒａｎｓ-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
2009500378.tif 000024
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４５５，Ｒｔ＝２．４３分
【０１０３】
実施例１７
１-(ｔｒａｎｓ-プロピルオキシシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
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１-(ｔｒａｎｓ-４-エチルオキシシクロヘキシル)-１-シクロヘキシルアミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４９９，Ｒｔ＝２．２８分
【０１０４】
実施例１８
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-ブチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
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１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-ブチルアミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４２９，Ｒｔ＝２．２４分
【０１０５】
実施例１９
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(プロピオン酸)ビウレット
2009500378.tif 000027
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、３-アミノプロピオン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３５４，Ｒｔ＝２．０３分
【０１０６】
実施例２０
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシルメチル-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
2009500378.tif 000028
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシルメチルアミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４６９，Ｒｔ＝１．３９分
【０１０７】
実施例２１
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロペンチルメチル５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレット
2009500378.tif 000029
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロペンチルメチルアミン、２-アミノチアゾール-５-スルファニル酢酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３６８，Ｒｔ＝２．０９分
【０１０８】
実施例２２
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ブタン酸)ビウレット
2009500378.tif 000030
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、４-アミノブタン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝３６８，Ｒｔ＝２．０９分
【０１０９】
実施例２３
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(１-トリフルオロメチル-プロピオン酸)ビウレット
2009500378.tif 000031
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、３-アミノ-２-トリフルオロプロピオン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４２２，Ｒｔ＝２．３０分
【０１１０】
実施例２４
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(メチル-４-カルボキシ安息香酸)ビウレット
2009500378.tif 000032
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、４-アミノメチル-安息香酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４１６，Ｒｔ＝２．３１分
【０１１１】
実施例２５
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ｔｒａｎｓ-４-カルボキシシクロヘキシルメチル)ビウレット
2009500378.tif 000033
シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、４-アミノメチル-シクロヘキサン酸エチルエステル及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、１,１-ビス-(シクロヘキシル)-５-(２-チアゾリル-５-スルファニル-酢酸)ビウレットについて記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４２２，Ｒｔ＝２．３１分
【０１１２】
実施例２６
１-(ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシル)-１-シクロヘキシル-５-(ピロリドン-Ｎ-プロピル))ビウレット
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シクロヘキシル-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン、アミノプロピルピロリジン及びイソシアン酸クロロカルボニルを使用し、一般的手順２に記載されたものと同様にして表題化合物を調製した。
ＨＰＬＣ-ＭＳ(方法Ａ)：ｍ／ｚ＝４０７，Ｒｔ＝２．１０分
【国際調査報告】
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