(57)【要約】  ミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件を使用して、農業用、治療用、及び食品用添加剤化合物のポリマー複合体を調製する方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）ポリマーアルコールと酸性水素を含む求核活性化合物とを、ミツノブ条件下で反応させる工程、及び
ｂ）複合体を単離する工程
を含む、活性化合物の複合体の調製方法。
【請求項２】
前記条件が、三価ホスフィン及びアゾジカルボニル化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉ：
【化１】
2009501246.tif 000129
［式中、
Ｂは、分枝腕ハブ分子に場合により共有結合した生体親和性ポリマー部分であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ａは、出現するごとに独立に、式ＩＩの化合物又は薬物として許容されるこの塩
【化２】
2009501246.tif 000130
（式中、
Ｊは、
ａ）式（ａ）：
【化３】
2009501246.tif 000131
（式中、
Ｒ３１は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’若しくは−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環、−ＯＲ３１’、−ＳＲ３１’（ここで、各Ｒ３１’は、独立に、場合により置換された直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである）であり、
Ｒ３２は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキル又は−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２基（ここで、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、又は−ＯＲ４１’（ここで、各Ｒ４１’は、独立に、水素、場合により置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合による置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ４２は、水素又はＲ４１’である）である）の基、及び
ｂ）式（ｂ）：
【化４】
2009501246.tif 000132
（式中、
Ｒは、前記ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２及び場合により置換された−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）の基：
から選択され、
Ｔは、
ａ）式（ｃ）
【化５】
2009501246.tif 000133
（式中、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）からなる群から選択される）の基、
ｍは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｂ）式（ｄ）
【化６】
2009501246.tif 000134
（式中、
Ｇは、場合により置換されたアリール又は０〜３個の窒素を含む場合により置換されたヘテロアリール５若しくは６員環（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合を場合により更に含む）であり、
Ｒ６は、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ６は、−Ｈ、アルキル、置換アルキル、又は−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１７（ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ１８、又は−ＮＨＲ１８（ここで、Ｒ１８は、アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）である）である）の基：
から選択され、
Ｒ５５は、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ及び置換アリールオキシ、並びに−ＯＨからなる群から選択される）である］
の複合体（但し、
Ａ．  Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＴの少なくとも１つは、前記ポリマー部分に対する共有結合を含み、
Ｂ．  Ｒが前記ポリマー部分に対する共有結合である場合は、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−ではなく、
Ｃ．  Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ１−である場合は、ｍは２であり、
Ｄ．  式Ｉの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）
の調製方法であって、
ｃ）式Ｉａ
【化７】
2009501246.tif 000135
（式中、Ｂは上述の通りである）のポリマーアルコールを、式ＰＲ３の三価ホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、式Ｈ−Ｎｕ（ここで、Ｎｕは、上述の式Ａの基である）の求核試薬に対して添加して、前記式Ｉの化合物を形成する工程、及び前記式Ｉの化合物を単離する工程を含む上記方法。
【請求項４】
Ｊ、Ａｒ２、及びＴの１つだけが、ポリマー部分に対する共有結合を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ｑが、１〜約２０の整数である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ｑが、１〜約８の整数である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩａ
【化８】
2009501246.tif 000136
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ａが、出現するごとに独立に、式ＩＩｂ：
【化９】
2009501246.tif 000137
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ａが、出現するごとに独立に、ＩＩｃ：
【化１０】
2009501246.tif 000138
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記求核活性化合物が、式
【化１１】
2009501246.tif 000139
［式中、
Ｊは、
ａ）式（ａ）：
【化１２】
2009501246.tif 000140
（式中、
Ｒ３１は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’若しくは−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環、−ＯＲ３１’、−ＳＲ３１’（ここで、各Ｒ３１’は、独立に、場合により置換された直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである）であり、
Ｒ３２は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキル又は−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２基（ここで、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、又は−ＯＲ４１’（ここで、各Ｒ４１’は、独立に、水素、場合により置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合による置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ４２は、水素又はＲ４１’である）である）の基、及び
ｂ）式（ｂ）：
【化１３】
2009501246.tif 000141
（式中、
Ｒは、前記ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、ヒドロキシル、置換アミノ、アルキル、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、チオール、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２及び場合により置換された−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）の基：
から選択され、
Ｔは、酸性水素を有する基であり、
Ｒ５５は、酸保護基である］
の化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記求核活性化合物が、式：
【化１４】
2009501246.tif 000142
（式中、Ｒ５５は、酸保護基である）を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ５５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ｍが１であり、ＸがＳであり、Ｒが、出現するごとに、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、又は前記ポリマー部分に対する共有結合から独立に選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
ｎが２であり、Ｒが、両方の出現においてメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記求核活性化合物が、式：
【化１５】
2009501246.tif 000143
（式中、Ｒ５５は、酸保護基である）を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ５５が、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｇがピリジニルであり、Ｒ３１が水素又はジアルキルアミノであり、Ｒ３２がスルホンアミド、アミド、又は尿素である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記求核活性化合物が、
【化１６】
2009501246.tif 000144
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ポリマーアルコールが、
【化１７】
2009501246.tif 000145
である、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマーアルコールが、Ａ欄の群から選択され、前記求核活性化合物が、Ｂ欄の群から選択される、請求項１に記載の方法：
【化１８】
2009501246.tif 000146
【請求項２１】
前記ポリマーアルコールが、三価ホスフィン及びジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、少なくとも１つの溶媒中で式Ｈ−Ｎｕの前記求核試薬に添加される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記ジアルキルアゾジカルボキシレートが、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボン酸ジピペリジド（ｄｉｐｉｐｅｒｉｄｉｄｅ）、ビス（Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、ジモルホリノアゾジカルボキサミド及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記ジアルキルアゾジカルボキシレートが、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボン酸ジピペリジド及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記溶媒が、塩素化溶媒又はエーテル溶媒である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記溶媒がジクロロメタン又はテトラヒドロフランである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記三価ホスフィンが、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン、ポリマー結合ホスフィン及び水溶性ホスフィンからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記三価ホスフィンがトリフェニルホスフィンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記複合体が、ポリマーアルコール／求核活性化合物の１、２、又は３の組合せを使用して調製される、請求項１に記載の方法。
【化１９】
2009501246.tif 000147
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療用、農業用、及び食品用添加剤化合物のポリマー複合体の製造方法に関する。更に詳しく言えば、本発明は、種々の哺乳類、特にヒトの疾患及び障害の治療及び農業における使用並びに食品添加剤としての使用のための複合体を調製するためにミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応条件を使用する方法に関する。或る態様では、本発明は、所望の複合体を形成するために、アルコール、特にアルコールを含むポリマー、及びアミンと共にミツノブ条件を使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリマーへの生物活性化合物の結合は相当な注目を集め、種々の特徴、例えば、その様な化合物の生物分配、薬物動力学、及び毒性を制御するための一般的な方法となっている。生物活性化合物のポリマー複合体を作る際に多く選択されるポリマーはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。それは、小さい生物活性分子及び大きい生物活性分子両方の共有結合変性剤として広く使用されている。その様な複合体についての検討は、Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．  １９、Ｎｏ．１２、１１７７頁〜１１８３頁（Ｚａｐｌｉｎｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．、１９８３年）ｅｔ  ａｌ．、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １０（１９８９年）１４５頁〜１５４頁（Ｖｅｒｏｎｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．、１９８９年）、及びＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、１６、１５７頁〜１８２頁（Ｚａｐｌｉｎｓｋｙ、１９９５年）を参照されたい。
【０００３】
例えば、α４β１（ＶＬＡ−４）拮抗薬のポリマー複合体は、血清半減期を大いに改善したことが最近発見された。これらのポリマー化合物は、活性分子のエステルとポリマーアミンとの反応によるカルボキサミド形成、活性分子のアミンとポリマークロロホルメートとの間のカルバメート形成、又は活性分子のイソシアネートとポリマーアルコールとの間のカルバメート形成を含めた、種々の合成方法を使用して調製することができる。これらの方法の全体の収率は一般に期待したものよりも低く、多くの場合、複数工程及び精製手段を含む。したがって、量的又はほぼ量的な収率でＶＬＡ−４阻害剤の複合体を単離する方法を設計することが必要である。
【０００４】
その様なポリマー複合体の重要性は、その様な物質の都合の良い且つ有効な合成の必要性の存在することを示唆する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、農業用、治療用、及び食品用添加剤化合物のポリマー複合体の改良された合成を提供する。本発明の方法は、優れた収率で最終複合体生成物を製造する。好ましい態様では、本発明は、ミツノブ反応条件を使用して、ポリマーアルコールとアミンとを縮合することによる複合体の調製方法を提供する。その他の好ましい態様では、本発明は、ミツノブ反応条件を使用して、ポリマーアミンとアルコールとを縮合することによる複合体の調製方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１態様では、本発明は、ａ）三価ホスフィン及び適当なアゾジカルボニル化合物、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート又はアゾジカルボニルジピペリジド（ｐｉｐｅｒｉｄｉｄｅ）の存在下でポリマーアルコールと求核試薬とを反応させて複合体を形成する工程、及びｂ）複合体を単離する工程を含む、活性化合物の複合体の調製方法を提供する。
【０００７】
特定の態様では、活性化合物及び得られた複合体は、ＶＬＡ−４拮抗性を示す。
【０００８】
その他の態様では、本発明は、以下の式Ｉ：
【化１】
2009501246.tif 000002
（式中、
Ｂは、生体親和性ポリマー部分であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ａは、出現するごとに独立に、生物学的又は農業的活性を有する化合物であり、又はＡは食品添加剤化合物である）の複合体の調製方法を提供する。
【０００９】
この方法は、
ａ）式Ｉａ
【化２】
2009501246.tif 000003
のポリマーアルコールと式Ｈ−Ｎｕ（ここで、Ｎｕは、上記式Ａに相当する基であり、ＨはＮｕ上の酸性水素である）の求核試薬とを、三価ホスフィン及び適当に置換されたアゾジカルボニル化合物の存在下で反応させて式Ｉの化合物を形成する工程、及び
ｂ）式Ｉの化合物を単離する工程、を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
上で言及した通り、本発明は、農業用、治療用、及び食品用添加剤化合物（以降では、「活性化合物」）の複合体の調製方法を提供する。複合体は、１つ又は複数の活性化合物に共有結合した１つ又は複数のポリマー部分を含み、得られる複合体は、活性化合物と同じタイプの活性を有する。１態様では、活性化合物及び得られる複合体は、白血球接着、特に、少なくとも部分的にα４インテグリンにより媒介される白血球接着を阻害する化合物である。
【００１１】
好ましい態様では、式Ｉの複合体におけるＡ基は、式ＩＩ
【化３】
2009501246.tif 000004
［式中、
Ｊは、
ａ）式（ａ）：
【化４】
2009501246.tif 000005
（式中、
Ｒ３１は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３１は、−Ｈ、Ｒ３１’、−ＮＨ２、−ＮＨＲ３１’若しくは−Ｎ（Ｒ３１’）２、−ＮＣ３〜Ｃ６環、−ＯＲ３１’、−ＳＲ３１’（ここで、各Ｒ３１’は、独立に、場合により置換された直鎖又は分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３〜Ｃ６シクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールである）であり、
Ｒ３２は、リンカーを場合により含む前記ポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ３２は、−Ｈ、−ＮＯ２、ハロアルキル又は−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２基（ここで、Ｍは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−又は−ＳＯ２−であり、Ｒ４１は、Ｒ４１’、Ｎ（Ｒ４１’）２、又は−ＯＲ４１’（ここで、各Ｒ４１’は、独立に、水素、場合により置換された直鎖若しくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換された複素環又は場合により置換されたヘテロアリールであり、場合による置換は、ハロゲン化物、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルである）であり、Ｒ４２は、水素又はＲ４１’である）である）の基、及び
ｂ）式（ｂ）：
【化５】
2009501246.tif 000006
（式中、
Ｒは、前記ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２及び場合により置換された−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）の基から選択され、
Ｔは、
ａ）式（ｃ）
【化６】
2009501246.tif 000007
（式中、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）からなる群から選択される）の基、
ｍは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｎは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｂ）式（ｄ）
【化７】
2009501246.tif 000008
（式中、
Ｇは、場合により置換されたアリール又は０〜３個の窒素を含む場合により置換されたヘテロアリール５若しくは６員環（ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、場合により、更に、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合を含む）であり、
Ｒ６は、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合であり、又はＲ６は、−Ｈである）の基から選択され、
Ｒ５５は、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、アリールオキシ及び置換アリールオキシ、並びに−ＯＨからなる群から選択される、但し、
Ａ．  Ｊ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＴの少なくとも１つは、前記ポリマー部分に対する共有結合を含み、
Ｂ．  Ｊが前記ポリマー部分に対する共有結合である場合は、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−ではなく、
Ｃ．  Ｘが−Ｏ−である場合は、ｍは２である］により表すことができる。
【００１２】
好ましい実施形態では、Ｊ、Ａｒ１、Ａｒ２、及びＴの１つだけが、ポリマー部分に対する共有結合を含む。
【００１３】
複合化反応で使用される化合物Ｈ−Ｎｕは、Ｎｕに共有結合した酸性水素を含む化合物である。式Ｈ−Ｎｕの好ましい化合物は、式ＩＩ．１
【化８】
2009501246.tif 000009
（式中、
Ｊ及びＡｒ２は、式ＩＩに対して示されたものと同じ定義を持ち、
Ｔは、酸性水素を持つ基であり、
Ｒ５５は、酸保護基である）により表すことができる。
【００１４】
適当なＴ基としては、複素環基、イミド、フェノール、リン酸モノ−及びジエステル、カルボン酸、ヒドロキサメート、チオール、チオアミド、β−ケトエステル、及び１，３−ジケトンが挙げられる。
【００１５】
好ましいＴ基は、式（ｃ）
【化９】
2009501246.tif 000010
（式中、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、好ましくは、カルボニルに隣接する窒素原子上に酸性水素を含む基であり、Ｗ基は、場合により、リンカーによりＹ（ＣＯ）に結合している）の基である。
【００１６】
その他の好ましいＴ基は、式（ｄ）
【化１０】
2009501246.tif 000011
（式中、
Ｇは、０〜３個の窒素を含む、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロアリール５若しくは６員環であり、
Ｒ６は水素である）の基である。
【００１７】
ｑの値は、ポリマー部分の数とＡ−部分の数の比を基準にして計算されることが理解されるべきである。換言すれば、ｑが１．５である場合、これは、例えば、次の式Ｉ’：
【化１１】
2009501246.tif 000012
を想定する。
【００１８】
本発明により調製される式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉａ：
【化１２】
2009501246.tif 000013
［式中、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ａは、出現するごとに独立に、式ＩＩａ
【化１３】
2009501246.tif 000014
（式中、
Ｒは、前記ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２及び場合により置換された−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される）の基から選択され、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）からなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｎは、０、１又は２に等しい整数である）の化合物である］の複合体（但し、
Ａ．  Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ、及び−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは、前記ポリマー部分に対する共有結合を含み、
Ｂ．  Ｒが前記ポリマー部分に対する共有結合である場合は、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−ではなく、
Ｃ．  Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ１−である場合は、ｍは２であり、
Ｄ．  式Ｉａの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００１９】
本発明により調製される式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｂ：
【化１４】
2009501246.tif 000015
［式中、各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｂ：
【化１５】
2009501246.tif 000016
（式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、ＰＥＧ部分は、前記ＰＥＧ部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）からなる群から選択される）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、担体に場合により共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ及び−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは、リンカーを場合により含むポリマー部分に共有結合し、更に、式Ｉｂの前記複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）が挙げられる。
【００２０】
本発明方法による形成される式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｃ：
【化１６】
2009501246.tif 000017
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｃ
【化１７】
2009501246.tif 000018
（式中、
Ｒは、ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、前記ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｏ−及び−ＮＲ１−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｗは、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合及び−ＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）からなる群から選択され、
ｎは、０、１又は２に等しい整数である）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｗ及び−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは、リンカーを場合により含むポリマー部分に共有結合し、更に、式Ｉｃの前記複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２１】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｄ：
【化１８】
2009501246.tif 000019
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｄ：
【化１９】
2009501246.tif 000020
（式中、
Ｒは、ポリマー部分に対する共有結合、アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキル（ここで、各アミノ、置換アミノ、アルキル及び置換アルキルは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、それぞれの場合において、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分を共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合しており、
ｎは、０、１又は２に等しい整数である）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、Ｒ、Ａｒ１、Ａｒ２、及び−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは、リンカーを場合により含むポリマーに共有結合し、更に、式Ｉｄの前記複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２２】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｅ：
【化２０】
2009501246.tif 000021
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｅ：
【化２１】
2009501246.tif 000022
（式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ１に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリール（ここで、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールのそれぞれは、ポリマー部分に場合により共有結合しており、前記ポリマー部分は、前記ポリマー部分をＡｒ２に共有結合するリンカーを場合により含む）からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルキル、置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は、これらに結合した窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成し、アルキル、置換アルキル、複素環及び置換複素環のそれぞれは、リンカーを更に場合により含むポリマー部分に場合により共有結合している）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、Ａｒ１、Ａｒ２及び−ＮＲ２Ｒ３の少なくとも１つは、リンカーを場合により含むポリマー部分に共有結合し、更に、式Ｉｅの前記複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２３】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｆ：
【化２２】
2009501246.tif 000023
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｆ：
【化２３】
2009501246.tif 000024
（式中、
Ｒ４は、リンカーを場合により含むポリマー部分に場合により共有結合しており、
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｘは、−ＮＲ１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２及び場合により置換された−ＣＨ２−（ここで、Ｒ１は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
ｍは、０、１又は２に等しい整数であり、
ｎは、０、１又は２に等しい整数である）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、
Ａ．  Ｒが前記ポリマー部分に共有結合する場合は、ｎは１であり、Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−ではなく、
Ｂ．  Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ１−である場合は、ｍは２であり、
Ｃ．  式Ｉｆの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２４】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｇ：
【化２４】
2009501246.tif 000025
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｇ：
【化２５】
2009501246.tif 000026
（式中、
Ｒ４は、リンカーを場合により含むポリマー部分に場合により共有結合しており、
Ｒ５は、アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
ｎは、０、１又は２に等しい整数である）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００であり、
Ｂは、場合により担体に共有結合したポリマー部分である］の複合体（但し、式Ｉｇの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２５】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｈ：
【化２６】
2009501246.tif 000027
［式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｈ：
【化２７】
2009501246.tif 000028
（式中、
Ｒ４は、リンカーを場合により含むポリマー部分に場合により共有結合しており、
Ａｒ３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択される）の化合物であり、
ｑは、約１〜約１００である］の複合体（但し、式Ｉｈの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）及び薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２６】
式Ｉの好ましい複合体としては、以下の式Ｉｉ：
【化２８】
2009501246.tif 000029
（式中、
各Ａは、独立に、以下の式ＩＩｉ：
【化２９】
2009501246.tif 000030
の化合物である）の複合体（但し、式Ｉｉの複合体は、１００，０００以下の分子量を有する）又は薬剤として許容されるこの塩が挙げられる。
【００２７】
好ましくは、Ａｒ１がポリマー部分に結合していない場合は、式ＩＩａ〜ＩＩｅにおけるＡｒ１及び式ＩＩｆ〜ＩＩｈにおけるＡｒ３は、
フェニル、
４−メチルフェニル、
４−ｔ−ブチルフェニル、
２，４，６−トリメチルフェニル、
２−フルオロフェニル、
３−フルオロフェニル、
４−フルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
２−クロロフェニル、
３−クロロフェニル、
４−クロロフェニル、
３，４−ジクロロフェニル、
３，５−ジクロロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
４−ブロモフェニル、
２−メトキシフェニル、
３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
４−ｔ−ブトキシフェニル、
４−（３’−ジメチルアミノ−ｎ−プロポキシ）−フェニル、
２−カルボキシフェニル、
２−（メトキシカルボニル）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−）フェニル、
４−（Ｈ２ＮＣ（Ｓ）−）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−トリフルオロメチルフェニル、
４−トリフルオロメトキシフェニル、
３，５−ジ−（トリフルオロメチル）フェニル、
４−ニトロフェニル、
４−アミノフェニル、
４−（ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−）フェニル、
４−アミジノフェニル、
４−メチルアミジノフェニル、
４−［ＣＨ３ＳＣ（＝ＮＨ）−］フェニル、
４−クロロ−３−［Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−］フェニル、
１−ナフチル、
２−ナフチル、
ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル、
ピリジン−４−イル、
ピリミジン−２−イル、
キノリン−８−イル、
２−（トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、
２−チエニル、
５−クロロ−２−チエニル、
２，５−ジクロロ−４−チエニル、
１−Ｎ−メチルイミダゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−３−イル、
１−Ｎ−メチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−ブチルピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−３−メチル−５−クロロピラゾール−４−イル、
１−Ｎ−メチル−５−メチル−３−クロロピラゾール−４−イル、
２−チアゾリル及び
５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル
からなる群から選択される。
【００２８】
好ましくは、Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、及びＩＩｅのＡである場合は、Ａｒ１はポリマー部分に結合し、したがってＡｒ１は、式：
−Ａｒ１−Ｚ−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
（式中、
Ａｒ１は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、及び−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ａ、−（Ｌ）ｗ−ポリマー担体、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及び−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、上で定義した通りであり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａは、上記式ＩＩａ〜ＩＩｈのいずれかにより表され、Ｌは１〜４０個の原子の結合基であり、ｗは０又は１である）からなる群から選択され、
ｐは、約１００〜２２００、好ましくは約２００〜１３６０の整数である）のＡｒ１である。
【００２９】
Ａが式ＩＩａ又はＩＩｆのＡである場合は、Ｒはポリマー部分に結合せず、次式：
【化３０】
2009501246.tif 000031
（式中、Ｒ５、Ｘ、ｍ及びｎは上記で定義された通りである）の置換基は、好ましくは、アゼチジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリニル、ピロリジニル、４−ヒドロキシピロリジニル、４−オキソピロリジニル、４−フルオロピロリジニル、４，４−ジフルオロピロリジニル、４−（チオモルホリン−４−イルＣ（Ｏ）Ｏ−）ピロリジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２Ｏ−］ピロリジニル、３−フェニルピロリジニル、３−チオフェニルピロリジニル、４−アミノ−ピロリジニル、３−メトキシピロリジニル、４，４−ジメチルピロリジニル、４−Ｎ−Ｃｂｚ−ピペラジニル、４−［ＣＨ３Ｓ（Ｏ）２−］ピペラジニル、５，５−ジメチルチアゾリンジン−４−イル、１，１−ジオキソ−チアゾリジニル、１，１−ジオキソ−５，５−ジメチルチアゾリジン−２−イル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルからなる群から選択される。
【００３０】
好ましくは、Ａが式ＩＩａのＡである場合は、式：
【化３１】
2009501246.tif 000032
の置換基はＰＥＧ部分に結合し、したがって、好ましくは、置換基は、式：
【化３２】
2009501246.tif 000033
（式中、
ｍは、０、１又は２に等しい整数であり、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、及び−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ａ、−（Ｌ）ｗ−ポリマー担体、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及び−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、上で定義した通りであり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａは、上記式ＩＩａ〜ＩＩｈのいずれかにより表され、Ｌは１〜４０個の原子の結合基であり、ｗは０又は１である）からなる群から選択され、
ｐは、約１００〜２２００、好ましくは約２００〜１３６０の整数である）の置換基である。
【００３１】
Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅのＡであり、Ａｒ２がポリマー部分に結合していない場合は、したがって、好ましくは、Ａｒ２は、フェニル、置換フェニル、２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、及び４−ピリジン−２−オニルからなる群から選択される。
【００３２】
Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅのＡであり、Ａｒ２がポリマー部分に結合している場合は、したがって、Ａｒ２は、好ましくは、式：
【化３３】
2009501246.tif 000034
（式中、
Ａｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｚは、共有結合、１〜４０個の原子の結合基、−Ｏ−、及び−ＮＲ９−（ここで、Ｒ９は、水素及びアルキルからなる群から選択される）からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ａ、−（Ｌ）ｗ−ポリマー担体、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及び−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、上で定義した通りであり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａは、上記式ＩＩａ〜ＩＩｈのいずれかにより表され、Ｌは１〜４０個の原子の結合基であり、ｗは０又は１である）からなる群から選択され、
ｐは、約１００〜２２００、好ましくは約２００〜１３６０の整数である）により表される。
【００３３】
本発明方法により調製される複合体の１つの好ましい実施形態では、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３である。
【００３４】
Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＩｃのＡである場合は、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２もＲ３もポリマー部分に結合せず、したがって、好ましくは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３は、
（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ホルミルオキシピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−エトキシカルボニルピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−カルボキシルピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニル−１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−ピペリドン−１−イルエチレンケタール）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（１−Ｂｏｃ−ピペラジン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニルピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１］−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（４−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−フェニル−Ｃ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（ピリジン−４’−イル−Ｃ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニル−ＮＨＣ（Ｏ）−）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−（フェニル−ＮＨＣ（Ｓ）−）ピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（４−トリフルオロメタンスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（モルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（チオモルホリン−４’−イルスルホン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（ピロリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−メチルピロリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−トルエン−４−スルホニルアミノ）エチル）（ＣＨ３）Ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（モルホリン−４−イル）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ヒドロキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
ビス（２−（ヒドロキシ）エチル）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（２−（ホルミルオキシ）エチル）（ＣＨ３）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
（ＣＨ３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２）ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、及び
２−（フェニルＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−）エチル−］ＨＮＣ（Ｏ）Ｏ−、
からなる群から選択される。
【００３５】
Ａが式ＩＩａ、ＩＩｂ、又はＩＩｃのＡである場合は、−ＹＣ（Ｏ）Ｗは、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３であり、Ｒ２及び／又はＲ３はＰＥＧ部分に結合し、ＰＥＧ部分は、好ましくは、式：
−Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐＲ８
（式中、
Ｚ’は、共有結合及び１〜４０個の原子の結合基からなる群から選択され、
Ｒ７は、水素及びメチルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ａ、−（Ｌ）ｗ−ポリマー担体、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及び−ＣＨ２ＣＨＲ７ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ７は、上で定義した通りであり、Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素及びアルキルからなる群から選択され、Ａは、上記式ＩＩにより表され、Ｌは１〜４０個の原子の結合基であり、ｗは０又は１である）からなる群から選択され、
ｐは、約１００〜２２００の整数である）で表される。
【００３６】
式ＩＩ．１における好ましいＴ基は、以下の式（ｄ）：
【化３４】
2009501246.tif 000035
（式中、Ｒ６は水素である）を有する。
【００３７】
好ましい（ｄ）基としては、表Ｄにおいて以下に示される基が挙げられる。
【００３８】
（表Ｄ）
【化３５】
2009501246.tif 000036
（式中、
Ｒ６６は、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合であり、又は
Ｒ６６は、水素又は直鎖若しくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ７７は、リンカーを場合により含むポリマー部分に対する共有結合であり、又は
Ｒ７７は、水素、ハロゲン又は直鎖若しくは分枝Ｃ１〜Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ８８は水素である）。
【００３９】
本発明において有用なその他の（ｄ）基としては、表Ｄ１において示される基が挙げられる。
【００４０】
（表Ｄ１）
【化３６】
2009501246.tif 000037
【００４１】
本発明方法での使用のための式ＩＩ．１のその他の好ましい化合物は、式ＩＩ．１−ａ：
【化３７】
2009501246.tif 000038
（式中、
Ｒ５５は、酸保護基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、更に好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシであり、
Ａｒ１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６は水素である）及び薬剤として許容されるこの塩を有する。
【００４２】
式ＩＩ．１−ａの好ましい化合物としては、Ａｒ１がフェニル又は少なくとも１個の窒素原子を有する５−若しくは６−員ヘテロアリール基であり、そのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６アシルアミノ、又はアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルで場合により置換されている化合物が挙げられる。Ａｒ１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、モノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アシル、Ｃ２〜Ｃ６アシルアミノ、又はアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アシルで場合により置換されたピリジルである。式ＩＩ．１−ａの特に好ましい化合物としては、Ａｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されたピリジルである化合物が挙げられる。
【００４３】
式ＩＩ．１のなおその他の好ましい化合物は、又、式ＩＩ．２−ａ：
【化３８】
2009501246.tif 000039
（式中、
Ｒ５５は、酸保護基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、更に好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ６は水素である）の化合物及び薬剤として許容されるこの塩である。
【００４４】
式ＩＩ．２−ａの好ましい化合物としては、Ｒ３１がアミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノであり、Ｒ３２が、−Ｈ、−ＮＯ２又はハロアルキル、更に好ましくは、トリフルオロメチルメチルである化合物が挙げられる。
【００４５】
式ＩＩ．２−ａのなおその他の好ましい化合物は、Ｒ３１がアミノ又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノであり、Ｒ３２が、−Ｎ（ＭＲ４１）Ｒ４２（ここで、Ｍは、−ＳＯ２−又は−ＣＯ−であり、Ｒ４１は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、或いはフェニル又は少なくとも１個の窒素を含む５−若しくは６−員ヘテロアリール（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されている）であり、Ｒ４２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである）である）の化合物である。
【００４６】
式ＩＩ．２−ａの更に好ましい化合物としては、式ＩＩ．２−ａ内のＲ４１基が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノで場合により置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル、或いはピリジル又はピリミジニル（そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、アミノ、又はモノ−若しくはジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノで場合により置換されている）であり、Ｒ４２が、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルキルである化合物が挙げられる。
【００４７】
１例では、本発明の複合体は２価であり、式ＩＩＩ：
【化３９】
2009501246.tif 000040
（式中、各Ａは、独立に、上記で定義された通りであり、Ｂ’は、−Ｚ’−（ＣＨ２ＣＨＲ７Ｏ）ｐ−Ｚ’−（ここで、各Ｚ’は、独立に、共有結合又は結合基であり、Ｒ７は水素又はメチルであり、ｐは約１００〜１３６０の整数である）で表される。
【００４８】
その他の例では、本発明の複合体は、３価〜１０価であり、好ましくは、式ＩＶ：
【化４０】
2009501246.tif 000041
（式中、各Ａは、独立に、上記で定義された通りであり、ｔは３〜１０の整数である）で表される。
【００４９】
本発明の方法は、ミツノブ反応、即ち、トリアリール−又はトリアルキルホスフィン及び適当なアゾジカルボキシレートの存在下でのアルコールの縮合反応を使用する。好ましい反応では、ポリマーアルコール、例えば、ポリエチレングリコールは、トリアリール−又はトリアルキルホスフィン及びジアゾ試薬の存在下で求核試薬と反応して複合体を与える。求核試薬は、酸性水素、即ち、電子を提供するのに適した部分を有する化合物である。ポリマーアルコールと求核試薬とが反応して形成される結合は多種多様であり、例えば、炭素−酸素結合形成、炭素−窒素結合形成、炭素−硫黄結合形成、炭素−ハロゲン結合形成、及び炭素−炭素結合形成であることができる。
【００５０】
したがって、非誘導活性化合物は、ポリマーアルコールと反応することのできる広範囲の官能基を有することができる。例としては、カルボン酸、アルコール、β−ケトエステル、アミン、チオール、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アシル、β−ジケトン等が挙げられる。本発明方法において利用することのできる求核試薬のその他の例は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１９９２年、４２、３３５頁〜６５６頁において見出すことができる。
【００５１】
トリアリール−又はトリアルキルホスフィンの例は、全てが参照として本明細書に組み込まれる、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３年、３、３１７頁〜３３４頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９８年、３９、７７８７頁；Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９７年、７５９頁；及びＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ、１９９９年、１８、７２７頁に記載されており、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、及び１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタンが挙げられる。又、ホスフィンは、担持されたポリマー又は水溶性であることができる。好ましいトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンである。
【００５２】
ジアゾ試薬は、一般に、アゾジカルボン酸のエステル又はアミドであり、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３年、３、３１７頁〜３３４頁；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９９年、４０、７３５９頁；及びＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、１９８４年、５７、２６７５頁において見出されるものが挙げられる。その様なジアゾ化合物の特定の例は、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボン酸ジピペリジド、ビス（Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、ジモルホリノアゾジカルボキサミド及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートである。
【００５３】
本発明方法により調製される一般的な複合体は、薬剤として許容されるこの塩を含めて、以下の表において示される：
【表１】
2009501246.tif 000042
（ここで、それぞれの構造において、全てのｐの合計は１００〜２２００、好ましくは、約２００〜１３６０である）。
【００５４】
定義
本明細書で使用される「アルキル」とは、１〜５個の炭素原子、更に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する１価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等の基により例示される。
【００５５】
「置換アルキル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、スピロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有するアルキル基を意味する。
【００５６】
「アルキレン」とは、好ましくは、直鎖又は分枝の、１〜５個、更に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する２価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等の基により例示される。
【００５７】
「アルコキシ」とは、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソープロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ等を含む「アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５８】
「置換アルコキシ」とは、「置換アルキル−Ｏ−」基を意味する。
【００５９】
「アシル」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、複素環−Ｃ（Ｏ）−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書で定義されている通りである。
【００６０】
「アミノアシル」とは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０基を意味し、各Ｒ１０は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、各Ｒ１０は、窒素原子と一緒になって、複素環又は置換複素環を形成するために結合し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書で定義されている通りである。
【００６１】
「アシルオキシ」とは、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、及び置換複素環−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書で定義されている通りである。
【００６２】
「アルケニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を意味する。その様な基は、ビニル、アリル、ブト−３−エン−１−イル等により例示される。
【００６３】
「置換アルケニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味する（但し、任意のヒドロキシル置換は、ビニル（不飽和）炭素原子には結合されない）。
【００６４】
「アルキニル」とは、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を意味する。
【００６５】
「置換アルキニル」とは、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味する。
【００６６】
「アミノ」とは、−ＮＨ２基を意味する。
【００６７】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【００６８】
「置換アミノ」とは、−ＮＲ’Ｒ”基（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環からなる群から選択され、Ｒ’及びＲ”は、これらに結合した窒素と一緒になって、複素環又は置換複素環基を形成するために結合する（但し、Ｒ’及びＲ”は共に水素ではない）。Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルである場合は、置換アミノ基は、時々、本明細書ではアルキルアミノと称される。Ｒ’及びＲ”がアルキルである場合は、置換アミノ基は、時々、本明細書ではジアルキルアミノと称される。１置換アミノを参照する場合は、Ｒ’又はＲ”は水素であるが共に水素ではないことを意味する。２置換アミノを参照する場合は、Ｒ’もＲ”も水素ではないことを意味する。
【００６９】
「アミノアシル」とは、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）複素環、及び−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）置換複素環基を意味し、Ｒ１１は水素又はアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環は本明細書で定義されている通りである。
【００７０】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【００７１】
「アリール（「Ａｒｙｌ」又は「Ａｒ」）」とは、単一環（例えば、フェニル）又は縮合環が芳香族であってもなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イル等）（但し、結合点は、芳香族炭素原子である）複数縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の１価芳香族炭素環基を意味する。好ましいアリールとしては、フェニル、及びナフチルが挙げられる。
【００７２】
「置換アリール」とは、ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオ複素環、置換チオ複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、アミノスルホニル（ＮＨ２−ＳＯ２−）、及び置換アミノスルホニルからなる群から選択される１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基で置換されているアリール基を意味する。
【００７３】
「アリールオキシ」とは、例えば、フェノキシ、ナフトキシ等を含むアリール−Ｏ−基を意味する。
【００７４】
「置換アリールオキシ」とは、置換アリール−Ｏ−基を意味する。
【００７５】
「カルボキシル」とは、−ＣＯＯＨ又はこの塩を意味する。
【００７６】
「カルボキシルエステル」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール基を意味し、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールは本明細書で定義されている通りである。
【００７７】
「シクロアルキル」とは、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル等を含む、単環又は多環を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。
【００７８】
「シクロアルケニル」とは、単環又は多環を有し、少なくとも１つ、好ましくは１〜２個のエチレン系又はビニル（＞Ｃ＝Ｃ＜）不飽和の内部部位を更に有する、４〜１０個の炭素原子の環状アルケニル基を意味する。
【００７９】
「置換シクロアルキル」及び「置換シクロアルケニル」とは、オキソ（＝Ｏ）、チオキソ（＝Ｓ）、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、及び置換複素環からなる群から選択される１〜５個の置換基を有する、シクロアルキル又はシクロアルケニル基を意味する。
【００８０】
「シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル基を意味する。
【００８１】
「置換シクロアルコキシ」とは、−Ｏ−置換シクロアルキル基を意味する。
【００８２】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味し、好ましくは、フルオロ又はクロロである。
【００８３】
「ヒドロキシ」とは、−ＯＨ基を意味する。
【００８４】
「ヘテロアリール」とは、１〜１０個の炭素原子並びに環内における酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の芳香族基を意味する。その様なヘテロアリール基は、単一環（例えば、ピリジニル若しくはフリル）又は複数縮合環（例えば、インドリジニル若しくはベンゾチエニル）を有することができ、縮合環は芳香族であってもなくてもよく及び／又はヘテロ原子を含むが、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子による。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピロリル、インドリル、チオフェニル、及びフラニルが挙げられる。
【００８５】
「置換ヘテロアリール」とは、置換アリールに対して定義された置換基の同じ基から選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する。
【００８６】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール基を意味し、「置換ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−置換ヘテロアリール基を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクル」又は「複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」とは、１〜１０個の炭素原子並びに環内における窒素、硫黄又は酸素からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子の、単一環若しくは複数縮合環を有する飽和又は不飽和基を意味し、結合環系においては、１つ又は複数の環は、シクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリールであることができるが、結合点は複素環による。
【００８８】
「置換複素環」又は「置換ヘテロシクロアルキル」又は「置換ヘテロシクリル」とは、置換シクロアルキルに対して定義されたものと同じ置換基の１〜３個で置換されたヘテロシクリル基を意味する。
【００８９】
ヘテロシクリル及びヘテロアリールの例としては、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（又は、チアモルホリニルとも称する）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９０】
「チオール」とは、−ＳＨ基を意味する。
【００９１】
「チオアルキル」又は「アルキルチオエーテル」又は「チオアルコキシ」とは、−Ｓ−アルキル基を意味する。
【００９２】
「置換チオアルキル」又は「置換アルキルチオエーテル」又は「置換チオアルコキシ」とは、−Ｓ−置換アルキル基を意味する。
【００９３】
「チオアリール」とは、−Ｓ−アリール基を意味し、アリールは上で定義された通りである。
【００９４】
「置換チオアリール」とは、−Ｓ−置換アリール基を意味し、置換アリールは上で定義された通りである。
【００９５】
「チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−ヘテロアリール基を意味し、ヘテロアリールは上で定義された通りである。
【００９６】
「置換チオヘテロアリール」とは、−Ｓ−置換ヘテロアリール基を意味し、置換チオヘテロアリールは上で定義された通りである。
【００９７】
「チオ複素環」とは、−Ｓ−複素環基を意味し、「置換チオ複素環」とは、−Ｓ−置換複素環基を意味し、複素環及び置換複素環は。
【００９８】
「ヘテロシクリルオキシ」とは、ヘテロシクリル−Ｏ−基を意味し、「置換ヘテロシクリル−Ｏ−」とは、置換ヘテロシクリル−Ｏ−基を意味し、ヘテロシクリル及び置換ヘテロシクリルは上で定義された通りである。
【００９９】
「チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−シクロアルキル基を意味し、「置換チオシクロアルキル」とは、−Ｓ−置換シクロアルキル基を意味し、シクロアルキル及び置換シクロアルキルは上で定義された通りである。
【０１００】
「化合物」及び「活性化合物」という用語は、本発明の複合体のＶＬＡ−４拮抗薬部分又はポリマーへの複合前に存在するＶＬＡ−４拮抗薬を参照するために使用される。
【０１０１】
「リンカー」、「結合基」又は「１〜４０個の原子のリンカー」という用語は、（１）ポリマーを活性化合物に共有結合する、及び／又は（２）ポリマーのポリアルキレンオキシド部分を互いに共有結合する基（複数可）を意味する。任意の特定の複合体内では、ポリマーのポリアルキレンオキシド部分を一緒に結合するリンカー、及びポリマーを活性化合物に結合するリンカーは、同じか異なってもよい（即ち、同じか異なる化学構造を有してもよい）。結合基を１つ又は複数有してもよい一般的な官能基結合は、アミド、エーテル、カルバメート、チオカルバメート、尿素、チオ尿素、アミノ基、カルボニル基、アルコキシ基等である。リンカーは、その原子含有において同質でも異質であってもよい（例えば、炭素原子のみを含むリンカー又は炭素原子と、加えてリンカー上に存在する１つ又は複数のヘテロ原子を含むリンカー）。好ましくは、リンカーは１〜２５個の炭素原子並びに酸素、ＮＲ２２、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒ２２は上記で定義した通りである）から選択される０〜１５個のヘテロ原子を含む。又、リンカーは、キラル又はアキラル、直鎖、分枝又は環状であってもよい。
【０１０２】
リンカー内の官能基結合間に介在するために、リンカーは、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、及びこれらの組合せから選択されるスペーサーであってこれらに限定されないスペーサー基を更に含んでもよい。スペーサーは、その原子含有において同質又は異質であってもよい（例えば、炭素原子のみを含むスペーサー又は炭素原子と、加えてスペーサー上に存在する１つ又は複数のヘテロ原子を含むスペーサー）。好ましくは、スペーサーは、１〜２５個の炭素原子並びに酸素、ＮＲ２２、硫黄、−Ｓ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−（ここで、Ｒ２２は上記で定義した通りである）から選択される０〜１５個のヘテロ原子を含む。又、スペーサーは、キラル又はアキラル、直鎖、分枝又は環状であってもよい。
【０１０３】
スペーサーの非限定的例は、直鎖又は分枝アルキレン鎖、フェニレン、ビフェニレン等の環であり、その全てが、活性化合物との結合を形成することのできる１つ又は１つより多い官能基及び１つ又は複数のポリアルキレンオキシド部分を持つことができる。多官能リンカー−スペーサー基の１つの特定の例はリシンであり、これは、Ｃ４アルキレン鎖上で置換された２つのアミノ基を介して２つのポリマー部分に任意の活性化合物を結合することができる。その他の非限定的例としては、結合形成にそれぞれに利用することのできる２個及び３個の官能基を有するｐ−アミノ安息香酸及び３，５−ジアミノ安息香酸が挙げられる。その他のその様な多官能結合＋スペーサー基は、当業者により容易に認識することができる。
【０１０４】
「ポリマー」という用語は、１つより多い式ＩＩのＶＬＡ−４拮抗薬に結合することのできる生体適合性、水溶性の、本質的に非免疫原性のポリマーを意味する。好ましくは、ポリマーは非イオン性であり、使用される投与量で毒性の欠如により測定される様な生体適合性である。その様なポリマーとしては、担体に結合したポリマーの複数コピーが挙げられる。
【０１０５】
適当なポリマーの例としては、ポリオキシアルキレンポリマー、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド、（ＰＡＡｍ）、ポリジメチルアクリルアミド（ＰＤＡＡｍ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、デキストラン、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）、スチレン無水マレイン酸（ＳＭＡ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリジビニルエーテル無水マレイン酸（ＤＩＶＥＭＡ）が挙げられるがこれらに限定されない（Ｋａｍｅｄａ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２５：３２５９頁〜３２６６頁、２００４年；Ｔｈａｎｏｕ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ４（６）：７０１頁〜７０９頁、２００３年、Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｆ．Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．、ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５４：４９７頁〜５１６頁、１９９９年）。
【０１０６】
好ましいポリマーはポリオキシアルキレンである。「ポリオキシアルキレン」とは、ポリアルキレンオキシドが同じか異なる、１つ又は複数の更なるポリアルキレンオキシドに場合により共有結合した少なくとも１つのポリアルキレンオキシド部分を含む高分子を意味する。非限定的例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリイソプロピレングリコール（ＰＩＰＧ）、ＰＥＧ−ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＰＰＧ、ＰＰＧ−ＰＩＰＧ等が挙げられる。又、ポリオキシアルキレンの定義内に含まれるものとしては、ポリアルキレンオキシド部分が、リンカーにより互いに場合により結合されている高分子がある。例示的例は、ＰＥＧ−リンカー−ＰＥＧ、ＰＥＧ−リンカー−ＰＩＰＧ等である。更に具体的な例としては、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオール等が挙げられる。その他の例は、オキシアルキレンのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン化ポリオール単位である。
【０１０７】
その末端の少なくとも１つにおいて、ポリマーは、式ＩＩの非ポリマー置換化合物に対してポリマーの共有結合を用意する本発明の方法を使用して、場合によりリンカーを介して式ＩＩの非ポリマー置換化合物に共有結合される。
【０１０８】
リンカーが使用される場合は、リンカーは、ポリマー末端の少なくとも１つに共有結合され、次に、別の式ＩＩの非ポリマー置換化合物に共有結合される。勿論、適当な置換基が式ＩＩの非ポリマー置換化合物上に存在する場合は、式ＩＩの非ポリマー置換化合物へのポリマーの直接結合が存在できるので、任意のリンカーは必要ないことが理解される。
【０１０９】
好ましいリンカーとしては、例えば、次の、−Ｏ−、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、及び
【化４１】
2009501246.tif 000043
（式中、
【化４２】
2009501246.tif 000044
は、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環及び置換複素環からなる群から選択され、Ｄ及びＥは、独立に、結合、−Ｏ−、ＣＯ、−ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−、−アルキレン−ＮＲ２２−、−アルキレン−Ｏ−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−、−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−ＮＲ２２−アルキレン−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２−アルキレン−、アルキレン−Ｏ−アルキレン−、−アルキレン−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）−アルキレン−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２−アルキレン−（ここで、Ｒ２２は上記で定義された通りである）からなる群から選択される）が挙げられる。
【０１１０】
上記リンカーにおける好ましいアルキレン基としては、Ｃ１〜Ｃ１５アルキレン基、更に好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレン基が挙げられる。好ましい複素環基としては、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ピロリジニル、及びイミダゾリジニルが挙げられる。
【０１１１】
本発明の複合体は、担体に結合した１〜１９個の更なる複合体を有してもよい担体中に導入されてもよい。「担体」という用語は、複数の複合体が結合することができ、本発明の複合体中に導入される場合は、実質的な免疫原性若しくは毒性を与えない任意の成分又は足場を意味する。その様な担体は、好ましくは、ポリマー結合に対する多官能性を含む１〜１０価の物質である。官能性は同質又は異質であることができるが、同質の官能性が好ましい。
【０１１２】
同質の官能性を含む市販の担体の例としては、例に過ぎないが、カテコール、レゾールシノール、１，２−フェニレンジアミン、１，３−フェニレンジアミン、１，４−フェニレンジアミン、フタル酸、イソフタル酸、１，３−プロパンジオール、グリセロール、１，２，４−ベンゼントリオール、ペンタエリスリトール、グルコース（そのピラノース形態における）、１，３−フェニレンジイソシアネート、１，４−フェニレンジイソシアネート、イソフタルアルデヒド、フタルアルデヒド、１，３−シクロペンタンジオール、エチレンジアミン、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【０１１３】
担体又は足場として有用な一般的な構造としては、次のものが挙げられる（ここで、ＰＥＧは代表的目的のみのために使用される）：
【化４３】
2009501246.tif 000045
【０１１４】
異質の官能性を含む市販の担体の例としては、例に過ぎないが、６−ヒドロキシカプロン酸、アミノ酸、サリチル酸、３−又は４−アミノサリチル酸、１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン、２−アミノエタノール、３−アミノプロパノール、グルコサミン、シアル酸、アミノ酸等が挙げられる。
【０１１５】
その様な担体又は足場を使用するポリマー結合から生じる一般的な構造としては、次のものが挙げられる（ここで、ＰＥＧは代表的目的のみのために使用される）：
【化４４】
2009501246.tif 000046
【０１１６】
担体は、Ａの更なるコピーに結合することのできる少なくとも１つの更なる官能基が存在する場合は、場合によりリンカーを介して担体に結合した１つ又は複数のＡのコピーを場合により含むことができる。例えば、次の構造のそれぞれは、更なるＡ置換基の結合のための少なくとも１つの更なる官能基が存在するので担体又は足場と見なされる：
【化４５】
2009501246.tif 000047
（式中、Ｌ、ｗ及びＡは、上で定義された通りである）。
【０１１７】
「オキシアルキレン」という用語は、−ＯＣＨ２ＣＨＲｄ−（ここで、Ｒｄはアルキルである）を意味する。重合したオキシアルキレンは、ポリオキシアルキレン、ポリアルキレンオキシド又はポリアルキレングリコールと称され、その非限定的例としては、ＰＥＧ、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、ポリイソプロピレングリコール等が挙げられる。
【０１１８】
その様なポリマーは、好ましくは、アルキル、アリール、置換アルキル、置換アリールから選択される置換基及び上述の担体で場合により単一キャップされる。その様なポリマーとしては、当該技術分野においてＪｅｆｆａｍｉｎｅｓ（登録商標）として知られているジアミノキャップポリオキシアルキレンポリマーが挙げられる。なお更に、その様なポリマーは、例えば、市販のポリ［ジ（エチレングリコール）アジペート、ポリ［ジ（エチレングリコール）フタレートジオール等の１つ又は複数の非オキシアルキレン単位を場合により含むことができる。又、オキシアルキレンのブロックコポリマー、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びポリオキシエチレン化ポリオール単位も含まれる。
【０１１９】
ポリオキシアルキレン、例えばＰＥＧ等は、通常、水溶性、ワックス状固体として提供される。一般に、ポリマーの分子量が増加するにつれて、その粘度及び凝固点も又増加する。市販品は、通常、構成ポリマーの「平均分子量」によって特徴付けられる。
【０１２０】
一般に、本発明の複合体における単独又は複数ポリマー部分から生じるポリマーの合計量の平均分子量は、約１００〜１００，０００、好ましくは、約１０，０００〜８０，０００、更に好ましくは、約２０，０００〜約７０，０００である。
【０１２１】
同様に、その他の適当なポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）、ポリジメチルアクリルアミド（ＰＤＡＡｍ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、デキストラン、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）、スチレン無水マレイン酸（ＳＭＡ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリジビニルエーテル無水マレイン酸（ＤＩＶＥＭＡ）等は当該技術分野において良く知られており、約１００〜１００，０００、好ましくは、約１０，０００〜８０，０００、更に好ましくは、約２０，０００〜約７０，０００の分子量を有する。
【０１２２】
「薬剤として許容される塩」とは、本発明の化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、生物学的に又はその他の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ及び／又はカルボキシル基或いはこれらに類似の基の存在により酸及び／又は塩基塩を形成することができる。
【０１２３】
薬剤として許容される塩基付加塩は、無機及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、例に過ぎないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級及び第三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、ジ置換シクロアルキルアミン、トリ置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、ジ置換シクロアルケニルアミン、トリ置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環アミン、ジ複素環アミン、トリ複素環アミン、混合ジ−及びトリ−アミン等（ここで、アミン上の置換基の少なくとも２つは異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環等からなる群から選択される）の塩が挙げられるがこれらに限定されない。又、２つ又は３つの置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【０１２４】
適当なアミンの例としては、例に過ぎないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルコサミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が挙げられる。又、その他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含めたカルボン酸アミドも本発明の実施において有用であることが理解されるべきである。
【０１２５】
薬剤として許容される酸付加塩は、無機及び有機酸から調製されてもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
【０１２６】
「薬剤として許容されるカチオン」という用語は、薬剤として許容される塩のカチオンを意味する。
【０１２７】
本明細書において定義される全ての置換された基において、それ自体に更なる置換基を持つ置換基（例えば、置換アリール基でそれ自体置換されている置換基として置換アリール基を有する置換アリール）を定義することで到達するポリマーは、本明細書での包含を意図しないことが理解される。その様な場合、その様な置換基の最大数は３である。これは、上記定義のそれぞれは、例えば、置換アリール基は、−置換アリール−（置換アリール）−（置換アリール）に限定されるという限定に制約されるということである。
【０１２８】
同様に、上記定義は、許されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル又はエチレン系若しくはアセチレン系不飽和に対するαヒドロキシル基）を含むことを意図するものではないことが理解される。その様な許されない置換パターンは当業者の良く知る所である。
【０１２９】
化合物の調製
本発明方法で使用される出発活性化合物は、公知の方法を使用して容易に入手可能な出発物質及び容易に入手可能な出発物質（ここで言う出発物質は公知ではなく又は市販されておらず、その様な物質は文献方法を使用して容易に調製することができる）から調製することができる。一般的な又は好ましい方法条件（即ち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合は、その他の方法条件も又別途言及されない限り使用することができることが理解される。最適な反応条件は、特定の反応体又は使用される溶媒によって変動してもよいが、その様な条件は、日常の最適化手順により当業者により決定することができる。
【０１３０】
更に、当業者には明らかである様に、通常の保護基は、或種の官能基が望ましくない反応を受けるのを妨げるために必要であってもよい。種々の官能基にとって適当な保護基並びに特定の官能基を保護したり脱保護したりするための適当な条件は、当該技術分野では良く知られている。例えば、多数の保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年、及び本明細書で引用される参考文献に記載されている。
【０１３１】
更に、本発明の化合物は、一般に１つ又は複数のキラル中心を含む。したがって、必要に応じて、その様な化合物は純粋な立体異性体として、即ち、個々の光学異性体又はジアステレオマーとして、或いは立体異性体に富んだ混合物として調製又は単離することができる。全てのその様な立体異性体（及びそれに富んだ混合物）は、別途指示されない限り本発明の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（又はそれに富んだ混合物）は、例えば、当該技術分野において既知の光学的に活性な出発物質又は立体選択性試薬を使用して調製されてもよい。或いは又、その様な化合物のラセミ体混合物は、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を使用して分離することができる。
【０１３２】
本発明により調製される好ましい複合体は、約１〜約１００の式ＩＩ：
【化４６】
2009501246.tif 000048
の置換基を含む、ポリマー部分／任意の担体を含む。
【０１３３】
具体的には、ポリマー部分は、共有結合を介して、Ａｒ１置換基、Ｒ置換基、Ａｒ２置換基に及び／又はＴ置換基において結合することができ、この場合、ポリマー部分は直接又はリンカーを介して結合される。次に、ポリマー部分は、担体に結合したポリマーの複数コピーを有する担体に場合により結合してもよい。
【０１３４】
式ＩＩの化合物は、初めに、複素環式アミノ酸、１、と適当なアリールスルホニルクロライドとを以下のスキーム１で示される様にカップリングすることにより調製することができる：
【化４７】
2009501246.tif 000049
（ここで、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍ及びｎは、上記で定義されている通りである）。
【０１３５】
具体的には、上記スキーム１では、複素環式アミノ酸、１、は、アリールスルホニルハロゲン化物、２、の化学量論的当量又は過剰量（好ましくは、約１．１〜約２当量）と、適当な不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン等において組み合わされる。一般に、反応は、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、反応が実質的に完結するまで行われ、一般には１〜２４時間内に生起する。好ましくは、反応は、反応中に発生した酸を捕捉するための適当な塩基の存在下で行われる。適当な塩基としては、例として、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン等が挙げられる。或いは又、反応は、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、ｐＨ７．４に緩衝されたリン酸塩水溶液等を使用するショッテン−バウマン型条件下で行うことができる。得られる生成物、３、は、通常の方法、例えば、クロマトグラフィー、ろ過、蒸発、結晶化等により回収することができ、或いは又、精製及び／又は単離なしで、次工程で使用することができる。
【０１３６】
上記反応で使用される複素環式アミノ酸、１、は、公知の化合物であるか、通常の合成方法により公知の化合物から調製することのできる化合物である。この反応において使用に適したアミノ酸の例としては、Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシル−Ｌ−プロリン、トランス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、シス−３−フェニル−Ｌ−プロリン、Ｌ−（２−メチル）プロリン、Ｌ−ピペコリン酸、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸、Ｌ−チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−（５，５−ジメチル）チアゾリジン−４−カルボン酸、Ｌ−チアモルホリン−３−カルボン酸が挙げられるがこれらに限定されない。必要に応じて、アミノ酸、１、の相当するカルボン酸エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル等が、上記反応においてアリールスルホニルクロライドと一緒に使用することができる。通常の試薬及び条件を使用する、エステル基のカルボン酸へのその後の加水分解、即ち、メタノール／水等の不活性希釈剤中のアルカリ金属水酸化物での処理は、したがって、Ｎ−スルホニルアミノ酸、３、を与える。
【０１３７】
同様に、上記反応において使用されるアリールスルホニルクロライド、２、は、公知の化合物であるか、通常の合成方法により公知の化合物から調製することのできる化合物である。その様な化合物は、一般に、相当するスルホン酸、即ち、式Ａｒ１ＳＯ３Ｈ（式中、Ａｒ１は上記で定義された通りである）の化合物から、三塩化リン及び五塩化リンを使用して調製される。この反応は、一般に、塩化スルホニルを与えるために、スルホン酸を約２〜５モル当量の三塩化リン及び五塩化リンと、そのまま又は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン等の中で、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約１〜約４８時間接触させることにより行われる。或いは又、アリールスルホニルクロライド、２、は、相当するチオール化合物、即ち、Ａｒ１−ＳＨ（式中、Ａｒ１は上記で定義された通りである）の化合物から、通常の反応条件下でチオールを塩素（Ｃｌ２）及び水で処理することにより調製することができる。
【０１３８】
或いは又、上記反応において使用されるアリールスルホニルクロライド、２、は、Ｃｌ−ＳＯ３Ｈを使用して、置換ベンゼン又はヘテロシクロアルキル基の塩化スルホニル化により調製されてもよい。
【０１３９】
本発明での使用に適したアリールスルホニルクロライドの例としては、ベンゼンスルホニルクロライド、１−ナフタレンスルホニルクロライド、２−ナフタレンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、ｏ−トルエンスルホニルクロライド、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロライド、４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド、２−カルボキシベンゼンスルホニルクロライド、４−シアノベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジククロロベンゼンスルホニルクロライド、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロライド、３，５−ジトリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライド、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド、４−メトキシベンゼンスルホニルクロライド、２−メトキシカルボニルベンゼンスルホニルクロライド、４−メチルアミド−ベンゼンスルホニルクロライド、４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロライド、４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロライド、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニルクロライド、２−チオフェンスルホニルクロライド、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロライド、２，５−ジクロロ−４−チオフェンスルホニルクロライド、２−チアゾールスルホニルクロライド、２−メチル−４−チアゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−イミダゾールスルホニルクロライド、１−メチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、５−クロロ−１，３−ジメチル−４−ピラゾールスルホニルクロライド、３−ピリジンスルホニルクロライド、２−ピリミジンスルホニルクロライド等が挙げられるがこれらに限定されない。必要に応じて、フッ化スルホニル、臭化スルホニル又は無水スルホン酸が、Ｎ−スルホニルアミノ酸、３、を形成するために、塩化スルホニルに代えて上記反応において使用されてもよい。
【０１４０】
次いで、Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸、３、は、以下のスキーム２で示される様に、市販のチロシンエステルにカップリングされる：
【化４８】
2009501246.tif 000050
（ここで、Ｒ、Ａｒ１、Ｘ、ｍ及びｎは、上記で定義されている通りであり、Ｒａは水素又はアルキルであるが、好ましくはアルキル基、例えば、ｔ−ブチル等であり、Ｚは、アリール環上の任意の置換を表し、ｏは０、１又は２である）。
【０１４１】
このカップリング反応は、一般に、良く知られたカップリング試薬、例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスホネート）等を使用して行われる。適当なカルボジイミドとしては、例として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）等が挙げられる。必要に応じて、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３４（４８）、７６８５頁（１９９３年）に記載されているものを含めて、カルボジイミドカップリング試薬のポリマー担持形態が使用されてもよい。更に、良く知られたカップリング試薬、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等は、カップリング反応を促進するために使用されてもよい。
【０１４２】
このカップリング反応は、一般に、Ｎ−スルホニルアミノ酸、３、を、約１〜約２当量のカップリング試薬及び少なくとも１当量、好ましくは約１〜約１．２当量のチロシン誘導体、４、と、不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の中で接触させることにより行われる。一般に、この反応は、約０℃〜約３７℃の範囲の温度で、約１２〜約２４時間行われる。反応の完了により、化合物、５、は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過等を含む通常の方法により回収される。
【０１４３】
或いは又、Ｎ−スルホニルアミノ酸、３、は、酸ハロゲン化物に転換され、次いで、化合物、４、とカップリングして化合物、５、を与えることができる。酸ハロゲン化物は、化合物３を、無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン又は五塩化リン等と、好ましくは塩化オキサリルと、通常の条件下で接触させることにより調製することができる。一般に、この反応は、約１〜５モル当量の無機酸ハロゲン化物又は塩化オキサリルを使用して、そのまま又は不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン又は四塩化炭素中で、約０℃〜約８０℃の範囲の温度で、約１〜約４８時間行われる。ＤＭＦ等の触媒がこの反応で使用されてもよい。
【０１４４】
次いで、Ｎ−スルホニルアミノ酸、３、の酸ハロゲン化物は、少なくとも１当量、好ましくは約１．１〜約１．５当量のチロシン誘導体、４、と、不活性希釈剤、例えば、ジクロロメタン等において、約−７０℃〜約４０℃の範囲の温度で、約１〜約２４時間接触させられる。好ましくは、この反応は、反応中に発生した酸を捕捉するための適当な塩基の存在下で行われる。適当な塩基としては、例として、第三級アミン、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチル−モルホリン等が挙げられる。或いは又、反応は、水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液を使用するショッテン−バウマン型条件下で行うことができる。反応の完了により、化合物５は、中和、蒸発、抽出、沈殿、クロマトグラフィー、ろ過等を含む通常の方法により回収される。
【０１４５】
或いは又、化合物５は、以下のスキーム３で示される様に、初めに、ジアミノ酸誘導体を形成し、次いで、ジアミノ酸をアリールスルホニルハロゲン化物、２、にカップリングすることにより調製することができる：
【化４９】
2009501246.tif 000051
（ここで、Ｒ、Ｒａ、Ａｒ１、Ｘ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｏは、上記で定義されている通りである）。
【０１４６】
ジアミノ酸、６、は、上述の様に、アミノ酸、１、を、通常のアミノ酸カップリング方法と試薬、例えば、カルボジイミド、ＢＯＰ試薬等を使用して、アミノ酸、４、とカップリングさせることにより簡単に調製することができる。次いで、ジアミノ酸、６、は、塩化スルホニル、２、を使用し、上述の合成方法を使用してスルホン化して化合物７を与えることができる。
【０１４７】
上記反応で使用されるチロシン誘導体、４、は、公知の化合物であるか、通常の合成方法により公知の化合物から調製することのできる化合物である。例えば、上記反応での使用に適したチロシン誘導体、４、としては、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル、Ｌ−３，５−ジヨードチロシンメチルエステル、Ｌ−３−ヨードチロシンメチルエステル、β−（４−ヒドロキシ−ナフチ−１−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル、β−（６−ヒドロキシ−ナフチ−２−イル）−Ｌ−アラニンメチルエステル等が挙げられるがこれらに限定されない。必要に応じて、勿論、上述の化合物のその他のエステル又はアミドが使用されてもよい。
【０１４８】
Ｎ−アリールスルホニル−複素環式アミノ酸−チロシン誘導体、７、は、本発明の方法を使用することにより、Ａｒ２基においてポリマー部分を結合するための出発点として使用することができる。
【０１４９】
分子のその他の部分に配置されたアミノ部分は、ポリマー基を分子に共有結合するために上述の方法において使用することができる。例えば、複素環式アミノ酸上のＡｒ１又はＡｒ２に配置されるアミンは、本発明方法を使用してＰＥＧ置換を与えるために同様に誘導することができる。アミン部分は合成中にこれらの置換基に含まれ、必要に応じて適当に保護することができる。或いは又、アミン前駆体を使用することができる。
【０１５０】
更に、アミノ置換は、複素環式アミノ酸官能中に導入することができ、次いで、ポリマー部分を含めるために誘導することができる。例えば、複素環式アミノ酸官能は、米国特許第６４８９３００号において表される２−カルボキシルピペラジンであることができる。或いは又、市販の３−又は４−ヒドロキシプロリンを、相当するケトンに酸化し、次いで、ナトリウムシアノホウ化水素の存在下でアンモニアで還元的にアミノ化して相当するアミン部分を形成することができる。なお更に、４−シアノプロリンを還元して、アミンを介して誘導することのできる式−ＣＨ２ＮＨ２の置換アルキル基を与えることができる。
【０１５１】
なお更に、アミン部分はＡｒ２官能中に導入することができる。好ましくは、アミン部分は、アミン前駆体、例えば、Ａｒ２に結合したニトロ又はシアノ基等として存在する。
【０１５２】
式ＩＩａ〜ＩＩｈの非誘導化合物は、本発明方法を使用してポリマーにその後カップリングされる。スキーム４は、本発明の一実施形態を表す：
【化５０】
2009501246.tif 000052
【０１５３】
スキーム９では、ＰＥＧアルコール、１００、は、ホスフィン、ここではＰＰｈ３、及びジアゾジカルボキシレート、例えば、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で求核試薬１０５で処理されて保護エステル１１０を形成する。次いで、エステルは加水分解されて、所望の複合体１１５を形成する。
【０１５４】
反応は、穏やかで本質的に中性条件下で生起する。反応は、好ましくは、少なくとも１つの適当な溶媒中で行われる。例としては、ハロゲン化溶媒、例えば、塩化メチレン等、芳香族溶媒、例えば、ベンゼン又はトルエン等、或いはエーテル溶媒、例えば、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル等が挙げられる。その他の適当な溶媒としては、酢酸エチル、アセトニトリル、及びＤＭＦが挙げられる。最も好ましくは、塩素化溶媒又はエーテル溶媒が使用される。最も好ましい実施形態では、溶媒は塩化メチレン又はテトラヒドロフランである。
【０１５５】
反応温度は、一般には、約−１００〜１００℃の範囲、好ましくは、約−２０〜５０℃の範囲、なお更に好ましくは、約０℃〜約室温の範囲である。特に好ましい実施形態では、反応温度は、約−１０〜１０℃である。
【０１５６】
反応時間は、約５分〜約１００時間の範囲、好ましくは、約３０分〜約５０時間の範囲である。更に好ましくは、反応は、約４５分〜約１０時間の間の完結に向けて進行する。
【０１５７】
上述の通り、トリアリール−又はトリアルキルホスフィンの例としては、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、及び１，２−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタンが挙げられる。又、ホスフィンはポリマー担持されることもできれば、水溶性であることもできる。好ましいトリアリールホスフィンはトリフェニルホスフィンである。
【０１５８】
ジアゾ化合物の例は、ジエチルジアゾカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、４−メチル−１，２，４−トリアゾリジン−３，５−ジオン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド、アゾジカルボン酸ジピペリジド、ビス（Ｎ−４−メチルピペラジン−１−イル）アゾジカルボキサミド、ジモルホリノアゾジカルボキサミド及びジ−ｔ−ブチルアゾジカルボキシレートである。
【０１５９】
その他の適当なポリマーアルコールがＰＥＧに代えて使用することができること及び当業者は、その様なその他のポリマーを導入することにより以下の反応スキームを簡単に変更することができることが理解される。或る場合には、ＰＥＧ部分はＡｒ２基上に直接導入することができ、その他の場合には、ＰＥＧ部分はリンカー部分による結合により導入することができる。
【０１６０】
式ＩＩの化合物への複合化に適したその他のポリマーとしては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアクリルアミド（ＰＡＡｍ）、ポリジメチルアクリルアミド（ＰＤＡＡｍ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、デキストラン、ポリ（Ｌ−グルタミン酸）（ＰＧＡ）、スチレン無水マレイン酸（ＳＭＡ）、ポリ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド（ＨＰＭＡ）、ポリジビニルエーテル無水マレイン酸（ＤＩＶＥＭＡ）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、ＰＶＰ、ＰＡＡｍ及びＰＤＡＡｍは、ラジカル重合中にコモノマーの導入によって官能化されてもよい。ＰＶＡ及びデキストランは、それぞれ複合化に適した第一級ヒドロキシル（ＯＨ）基を含む。これらのバイオポリマーの合成及びこれらを生体物質と複合化するための方法は、当該技術分野では良く知られている（例えば、その全てが、その全体において本明細書に組み込まれる、公開された米国特許出願第２００４００４３０３０号；米国特許第５１７７０５９号；米国特許第６７１６８２１号；米国特許第５８２４７０１号；米国特許第６６６４３３１号；米国特許第５８８０１３１号；Ｋａｍｅｄａ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ．、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ２５：３２５９頁〜３２６６頁、２００４年；Ｔｈａｎｏｕ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ４（６）：７０１頁〜７０９頁、２００３年；Ｖｅｒｏｎｅｓｅ、Ｆ．Ｍ．、ｅｔ  ａｌ．、ＩＩ  Ｆａｒｍａｃｏ  ５４：４９７頁〜５１６頁、１９９９年を参照されたい）。
【０１６１】
本発明での使用に適した一般的なポリマーとしては：
【表２】
2009501246.tif 000053
（ここで、ｐｐ及びアルキレンは本明細書で定義されている通りであり、Ｒｂｂは、好ましくは、アルキル、置換アルキル、アリール及び置換アリールからなる群から選択される）が挙げられる。
【０１６２】
その他の適当なポリマーは以下に示される：
【化５１】
2009501246.tif 000054
【化５２】
2009501246.tif 000055
【化５３】
2009501246.tif 000056
分枝ＰＥＧ：
ＮＯＦから入手できるＰＥＧ試薬（２０ｋＤａ  ４−腕）
【化５４】
2009501246.tif 000057
Ｎｅｋｔａｒから入手できるＰＥＧ試薬（４０  ｋＤａ  ８−腕）
【化５５】
2009501246.tif 000058
樹枝状ＰＥＧ：
ＮＯＦから入手できるＰＥＧ試薬（４０ｋＤａ  ４−腕）
【化５６】
2009501246.tif 000059
ＮＯＦから入手できるＰＥＧ試薬（４０ｋＤａ  ３−腕）
【化５７】
2009501246.tif 000060
ＳｕｎＢｉｏから入手できるＰＥＧ試薬（４０及び２０ｋＤａ）
Ｙ−ＰＥＧ系（アスパラギン酸コア）
【化５８】
2009501246.tif 000061
６−腕系（ソルビトールコア）
【化５９】
2009501246.tif 000062
【０１６３】
ソルビトール６−腕系で利用できる低分子量としては、１０、１５及び２０ｋＤａが挙げられる。アルコール以外の誘導体としては６−腕アミンが挙げられる。
【０１６４】
例えば、１０ｋＤａ６−腕アミン（Ｃａｔ＃  Ｐ６ＡＭ−１０）は、４０ｋＤａ６−腕ヘキサ−アミン（Ｎｅｋｔａｒｓ  ５ｋＤａ  ＢｏｃＮＨ−ＰＥＧ−ＮＨＳエステルを伴う）に転換され、次いで小さな分子と複合化される。
【０１６５】
これらのＰＥＧポリマーは、適当なリンカー、例えば、カルバメート（ウレタン）又は尿素によりＰＥＧジアミンで鎖を延長することにより更に変性されてもよい。
【化６０】
2009501246.tif 000063
【０１６６】
酸性水素を有する種々の求核化合物は本発明方法で使用することができる。その様な化合物は、生物学的に活性な化合物、即ち、治療化合物（薬剤）及び農業化学品（農薬、除草剤、及び植物成長刺激剤、例えば、肥料等）又は食品添加剤化合物であることができる。その様な化合物中に導入することのできる酸性窒素を有する基の例は上で示される：表Ｄ及びＤ１で示された構造を参照されたい。
【０１６７】
製剤
薬剤として使用される場合、本発明の複合体は、通常、薬剤組成物の形態で投与される。これらの複合体は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、舌下、眼内、又は鼻若しくは経口吸入による投与を含む吸入を含む種々の経路で投与することができる。好ましい投与経路としては、皮下、静脈内、及び吸入が挙げられる。その様な組成物は、薬学分野において良く知られている方法で調製され、少なくとも１つの複合体を含む。
【０１６８】
又、本発明は、本発明による複合体を、例えば、α４β７阻害剤である別の化合物と組み合わせて、式Ｉの複合体を含む薬剤組成物を提供する。又、その様な組成物は、薬剤として許容される担体又は賦形剤を含み、本明細書の他の場所で検討されている様に投与されてもよい。
【０１６９】
又、本発明は、活性成分として、薬剤として許容される担体と一緒に式Ｉの複合体の１つ又は複数を含む薬剤組成物を含む。本発明の組成物を作る場合、活性成分は、通常、賦形剤と混合され、賦形剤で希釈され又は無菌の注射可能な溶液、及び無菌のパックになった粉末であることのできるその様な担体内に封入される。皮下投与のためには、簡単な担体は、等張性で且つ生理的に許容されるｐＨを与える、又、ＰＢＳ即ちリン酸緩衝生理食塩水として知られる割合で、水、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、及びＮａＣｌの無菌溶液を含んでもよい。その他の選択可能物は当業者には公知であり、吸収及び全暴露の速度に影響を及ぼすことのできる混用溶媒系が挙げられる。これらの選択可能物としては、グリセリン、ポリエチレングリコール４００、及び綿実油を含む混合溶媒系が挙げられる。又、使用が可能なものとしては、エタノール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、プロピレングリコール及びベンジルアルコールがあり、これら全ては、浸透性の強化及び高張性を操作するのに使用されてもよい。
【０１７０】
製剤の調製では、活性成分を粉末にして、その他の成分と一緒にする前に適当な粒径に整えることが必要であってもよい。活性成分が実質的に不溶性である場合は、通常、２００メッシュ未満の粒径まで粉末化される。活性成分が実質的に水溶性である場合は、粒径は、通常、製剤において実質的に均一な分布を与えるために、例えば約４０メッシュまで粉末化することにより調整される。
【０１７１】
適当な賦形剤の幾つかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤は、更に、潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油等；湿潤剤；乳化及び懸濁剤；保存剤、例えば、メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート等；甘味剤；及び芳香剤を含むことができる。本発明の組成物は、製剤化して、当該技術分野において公知の方法を使用して患者に投与した後、活性成分の迅速、持続又は遅延放出を与えることができる。
【０１７２】
皮下又は静脈内製剤による治療剤の投与は、薬剤工業において良く知られている。皮下又は静脈内製剤は、治療剤が可溶である組成物とは又別の或種の品質を有するべきである。例えば、製剤は、活性成分の全体の安定性を促進するべきであり、又、製剤の製造は効率的なコストであるべきである。これらの要因の全てが、静脈内製剤の全体の成功と有用性を最終的に決定する。
【０１７３】
本発明の化合物の製剤に含まれてもよいその他の補助的添加剤は次の通りである：溶媒：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌性防腐剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；及び張性変性剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【０１７４】
緩衝液の存在は、水性ｐＨを約４〜約８の範囲、更に好ましくは、約４〜約６の範囲に維持するのに必要である。緩衝液系は、一般に、弱酸とこの可溶性塩との混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸；又は二塩基酸のモノカチオン若しくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウムである。
【０１７５】
使用される緩衝液系の量は、（１）所望のｐＨ；及び（２）薬剤の量に依存する。一般に、使用される緩衝液の量は、ｐＨを４〜８の範囲に維持するために、製剤の緩衝液：アレンドロネートの０．５：１〜５０：１のモル比における量であり（ここで、緩衝液のモル数は、緩衝液成分、例えば、クエン酸ナトリウム及びクエン酸を一緒したモル数である）、一般には、１：１〜１０：１の緩衝液（一緒にした）対存在する薬剤のモル比が使用される。
【０１７６】
本発明において有用な緩衝液は、組成物の４〜６の水性ｐＨを維持するのに十分な、クエン酸ナトリウム１ｍｌ当たり５〜５０ｍｇからクエン酸１ｍｌ当たり１〜１５ｍｇの範囲におけるクエン酸ナトリウム／クエン酸である。
【０１７７】
緩衝剤は、又、溶解した金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａ（これらは、ガラス容器又はゴムストッパーから浸出するもの、或いは普通の水道水に存在するものであってもよい）との可溶性金属錯体形成による薬剤の沈殿を防ぐために存在してもよい。作用剤は、薬剤との競合的錯体形成剤として作用して、望ましくない粒子の存在をもたらす可溶性金属錯体を生成する可能性がある。
【０１７８】
更に、作用剤、例えば、ヒトの血液の値と同じ値に張性を調整するために、約１〜８ｍｇ／ｍｌの量での塩化ナトリウムの存在は、望ましくない副作用、例えば、吐き気又は下痢等及び恐らくそれに随伴した血液障害を引き起す静脈内製剤の投与による赤血球の膨張又は収縮を避けるために必要とされてもよい。一般に、製剤の張性は、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲にあって、一般には、塩化ナトリウムの０．９％溶液に相当する浸透圧に等しい２８５ｍＯｓｍ／ｋｇであるヒトの血液の張性に一致する。
【０１７９】
静脈内製剤は、直接静脈内注射、即ち、静脈内ボーラスにより投与することができ、又は適当な輸液、例えば、０．９％塩化ナトリウム注射等若しくはその他の相溶性輸液への添加により輸液で投与することができる。
【０１８０】
組成物は、好ましくは、単位剤形で製剤化され、各投与量は、約５〜約１００ｍｇ、普通には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象物及びその他の哺乳類に対する単位投薬量として適当な物理的に分離した単位を意味し、各単位は、適当な薬剤賦形剤と共に所望の治療効果を生み出すために計算された、予め決められた量の活性物質を含む。
【０１８１】
複合体は広い投薬量範囲にわたり有効であり、一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される複合体の量は、治療される状態、決められた投与の経路、投与される実際の化合物、年齢、体重、及び個々の患者の応答、患者の症状の重篤度等を含めたその関連する環境に照らして医者により決定されるものであることが理解される。
【０１８２】
錠剤等の固体組成物を調製するためには、主たる活性成分は薬剤賦形剤と混合され、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体プレ製剤組成物を形成する。これらのプレ製剤組成物に関して均質という場合、それは、活性成分が組成物全体に均等に分散して、組成物が均等に有効な単位剤形、例えば、錠剤、丸剤及びカプセル等に簡単に再分割されることができることを意味する。次いで、この固体プレ製剤は、例えば、０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む上述のタイプの単位剤形に再分割される。
【０１８３】
本発明の錠剤又は丸剤は、長期作用の利点を与える剤形を用意するために被覆されてもよく、さもなければ配合されてもよい。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投薬量及び外部投薬量成分を含むことができ、後者は前者全体の包装材料の形態で存在する。この２つの成分は、胃における崩壊を防ぎ、内部成分の十二指腸中への無傷のままの通過を可能にし、又は放出を遅延させるのに役立つ腸溶性層で分離することができる。種々の物質がその様な腸溶性層又はコーティングのために使用することができ、その様な物質として、シュラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースの様な物質を伴う多数のポリマー酸及びポリマー酸の混合物が挙げられる。
【０１８４】
本発明の新規な組成物が経口又は注射による投与のために導入されてもよい液体形態としては、適度に芳香付けされたシロップ水溶液、水性又は油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、若しくは落花生油等の食用油の芳香付けされたエマルション、並びにエリキシル及び類似の薬剤ビヒクルが挙げられる。
【０１８５】
吸入又は吹き込みのための組成物としては、溶液及び薬剤として許容される水性若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物における懸濁液、及び粉末が挙げられる。液体又は固体組成物は、上述の適当な薬剤として許容される賦形剤を含んでもよい。好ましくは、組成物は、局所又は全身的効果のために経口若しくは鼻呼吸により投与される。好ましくは、薬剤として許容される溶媒における組成物は不活性カスの使用により霧状にされてもよい。霧状にされた溶液は、霧状装置から直接に吸い込まれてもよく、又は霧状装置は、フェイスマスクテント、若しくは断続的正圧呼吸装置に取り付けられてもよい。溶液、懸濁液、又は粉末組成物は、好ましくは、適当な方法で製剤を送達する装置から経口又は鼻腔投与されてもよい。吸入又は吹き込み投与のためには、複合体の合計分子量は、約１０，０００ダルトン〜約７０，０００ダルトン、更に好ましくは、約２０，０００ダルトン〜４５，０００ダルトンであることが好ましい。
【０１８６】
ポリマー複合体
製剤化され投与される本発明の化合物はポリマー複合体である。ポリマー複合体は、改善された溶解性及びｉｎ  ｖｉｖｏ安定性等の、非複合化ポリマーを超える利点を与えることが期待される。
【０１８７】
したがって、１つより多いポリマー分子が同様に、一般には担体を介して結合することができることも考えられるが、単一ポリマー分子が、本発明の化合物との複合化のために使用されてもよい。本発明の複合化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ並びに非ｉｎ  ｖｉｖｏ用途の両方における有用性を見出すことができる。更に、複合化しているポリマーは、必要に応じて、最終使用用途のために、任意のその他の基、部分、又はその他の複合化種を利用できることが認識される。１例として、幾つかの用途では、ポリマーに反応性を付与してポリマーを式ＩＩの化合物と複合化できる様に、及び全体の複合化物質の種々の性質又は特性を高めるためにポリマーを官能化することが有利であってもよい。したがって、ポリマーは、本発明の意図する目的に対して本発明の複合化合物の有効性を無にしない任意の官能、繰り返し基、結合、又はその他の構成構造を含んでもよい。
【０１８８】
これらの望ましい特性を達成するために有効に使用される例示的ポリマーは上で説明されており、加えて、その全体が参照として本明細書に組み込まれるＰＣＴ  ＷＯ０１／５４６９０（Ｚｈｅｎｇ他）にも記載されている。ポリマーは、本発明の化合物にカップリングして（好ましくは、リンカー部分を介して）、ヒト酵素により著しく開裂されない安定な結合を形成してもよい。一般に、「著しく」開裂されない結合のためには、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を含むがこれに限定されない当該技術分野における標準方法により測定して、ポリマーとポリマーが結合する本発明の化合物とを結合している結合の約２０％以下が、２４時間以内に開裂することが必要である。
【０１８９】
一般に、本発明の化合物は、少なくとも約２つの、ポリマーに結合した式ＩＩの化合物を含む。最終量は、生成物の非特異的変性を最小にしながら反応の範囲を最大にすることと、同時に、最適活性を維持する化学的性質を決めながら、同時に、本発明の化合物の半減期を最適化することとの間の調和である。好ましくは、本発明の化合物の生物活性の少なくとも約５０％は保持され、最も好ましくは１００％が保持される。
【０１９０】
本発明の好ましい方法において上で言及した様に、Ｃ２〜Ｃ４アルキルポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のポリアルキレングリコール残基、又はその様なグリコールのポリ（オキシ）アルキレングリコール残基は、対象のポリマー系に都合よく導入される。したがって、本発明の化合物が結合するポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のホモポリマーであってもよく、又はポリオキシエチレン化ポリオールであるが、全ての場合において、ポリマーは室温において水に可溶である。その様なポリマーの非限定的例としては、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えば、ＰＥＧ又はポリプロピレングリコール、ポリオキシエチレン化グリコール、これらのコポリマー及びこれらのブロックコポリマー等が挙げられるが、ブロックコポリマーの水溶解性は維持される。
【０１９１】
ポリオキシエチレン化ポリオールの例としては、ポリオキシエチレン化グリセロール、ポリオキシエチレン化ソルビトール、ポリオキシエチレン化グルコース等が挙げられるがこれらに限定されない。ポリオキシエチレン化グリセロールのグリセロール基盤は、モノ−、ジ−、及びトリグリセリドにおいて、例えば、動物及びヒトにおける天然に生じる基盤と同じである。したがって、この分枝は、体においては、必ずしも外来作用剤としては見なされない。
【０１９２】
当業者は、先の列挙は単なる例示であって、本明細書において記載される品質を有する全てのポリマー物質が考慮されることを認識する。ポリマーは、任意の特定の分子量を有する必要はないが、分子量は、約１００〜１００，０００、好ましくは、約１０，０００〜８０，０００、更に好ましくは、約２０，０００〜約７０，０００であることが好ましい。特に、２０，０００以上のサイズが、腎臓でのろ過による生成物の損失を防ぐ点で最も有効である。
【０１９３】
ＰＥＧ誘導体とは、ポリエチレングリコールそれ自体において存在する１つ又は両方の末端ヒドロキシル基が変性されているポリエチレングリコールポリマーを意味する。適当な変性の例としては、１つ又は両方のヒドロキシル基の、保護されていてもよく非保護であってもよい選択的官能基での、低分子量リガンドでの、又はその他の高分子若しくはポリマーでの置き換えが挙げられる。ポリエチレングリコールにおける末端ヒドロキシル基の変性は、ポリエチレングリコールと、ポリエチレングリコールにおけるヒドロキシル基との反応を受けることのできる官能基を含めた、相補的な反応性官能基を含む化合物とを反応させることにより達成されてもよい。本発明の化合物のＰＥＧ誘導体は、結合基により誘導体に共有結合した１つ又は複数のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）置換基を含んでもよい。
【０１９４】
以下の製剤例は、本発明の薬剤組成物を例示する。
【０１９５】
（配合例１）
以下の成分を含む硬質ゼラチンカプセルを調製する：
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ３０．０
澱粉                                ３０５．０
ステアリン酸マグネシウム            ５．０
【０１９６】
上記成分を混合し、３４０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０１９７】
（配合例２）
錠剤形態を、以下の成分を使用して調製する：
成分                                量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５．０
セルロース、微結晶                  ２００．０
コロイド状二酸化ケイ素              １０．０
ステアリン酸                        ５．０
【０１９８】
成分をブレンドし、それぞれ２４０ｍｇを計量して、錠剤を形成するために圧縮する。
【０１９９】
（配合例３）
乾燥粉末吸入器製剤を、以下の成分を含めて調製する：
成分                                重量％
活性成分                            ５
ラクトース                          ９５
【０２００】
活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に添加する。
【０２０１】
（配合例４）
それぞれ３０ｍｇの活性成分を含む錠剤を次の通り調製する：
成分                                量（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ３０．０ｍｇ
澱粉                                ４５．０ｍｇ
微結晶セルロース                    ３５．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン                ４．０ｍｇ
（滅菌水における１０％溶液として）
ナトリウムカルボキシメチル澱粉      ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ０．５ｍｇ
タルク                              １．０ｍｇ
合計                                １２０ｍｇ
【０２０２】
活性成分、澱粉及びセルロースをＮｏ．２０メッシュの米国篩に通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで、１６メッシュの米国篩に通す。その様にして製造された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュの米国篩に通す。ナトリウムカルボキシメチル澱粉、ステアリン酸マグネシウム、及びタルクを前以てＮｏ．３０メッシュの米国篩に通し、次いで、顆粒に添加して混合後、錠剤機で圧縮して、それぞれ１２０ｍｇの重量の錠剤を得る。
【０２０３】
（配合例５）
それぞれ４０ｍｇの医薬を含むカプセルを次の通り作製する：
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ４０．０ｍｇ
澱粉                                １０９．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            １．０ｍｇ
合計                                １５０．０ｍｇ
【０２０４】
活性成分、澱粉及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩に通し、１５０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２０５】
（配合例６）
それぞれ２５ｍｇの活性成分を含む座薬を次の通り作製する：
成分                                量
活性成分                            ２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                ２，０００ｍｇまで
【０２０６】
活性成分をＮｏ．６０メッシュの米国篩に通し、必要最小限の加熱で前以て溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を、名目２．０ｇ容量の座薬金型に注入し、冷却する。
【０２０７】
（配合例７）
投与量５．０ｍｌ当たりそれぞれ５０ｍｇの医薬を含む懸濁液を次の通り作製する：
成分                                量
活性成分                            ５０．０ｍｇ
キサンタンガム                      ４．０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース
（１１％）
微結晶セルロース（８９％）          ５０．０ｍｇ
スクロース                          １．７５ｇ
安息香酸ナトリウム                  １０．０ｍｇ
芳香剤及び着色剤                    適量
純水                                ５．０ｍｌまで
【０２０８】
活性成分、スクロース及びキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュの米国篩に通し、次いで、水において前以て作製した微結晶セルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースの溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、芳香剤、及び着色剤を幾らかの水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して必要な容量とする。
【０２０９】
（配合例８）
成分                                量（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            １５．０ｍｇ
澱粉                                ４０７．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３．０ｍｇ
合計                                ４２５．０ｍｇ
【０２１０】
活性成分、澱粉、及びステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．２０メッシュの米国篩に通し、４２５．０ｍｇの量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０２１１】
（配合例９）
皮下製剤は、次の通り調製されてもよい：
成分                                量
活性成分                            ５０ｍｇ．ｍＬ  ｍｇ
リン酸緩衝生理食塩水                １．０ｍｌ
【０２１２】
（配合例１０）
局所製剤は、次の通り調製されてもよい：
成分                                量
活性成分                            １〜１０ｇ
乳化ワックス                        ３０ｇ
液体パラフィン                      ２０ｇ
白色軟質パラフィン                  １００ｇまで
【０２１３】
白色軟質パラフィンを加熱して溶融する。液体パラフィン及び乳化ワックスを導入し、溶解するまで撹拌する。活性成分を添加し、分散するまで撹拌を続ける。次いで、混合物を冷却して固化させる。
【０２１４】
（配合例１１）
静脈内製剤は、次の通り調製されてもよい：
成分                                量
活性成分                            ２５０ｍｇ
等張生理食塩水                      １００ｍｌ
【０２１５】
本発明方法で使用されるその他の好ましい製剤は、経皮送達装置（「パッチ」）を使用する。その様な経皮パッチは、制御量で本発明の化合物の連続的又は非連続的注入を行うために使用される。薬剤の送達のための経皮パッチの構造及び使用は当該技術分野において良く知られている。例えば、参照として本明細書に組み込まれる、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５０２３２５２号を参照されたい。その様なパッチは、薬剤の連続的、脈動的、又は必要に応じての送達のために構成されてもよい。
【０２１６】
多くの場合、薬剤組成物を脳へ直接又は間接に導入することが望ましく又は必要である。直接的方法は、通常、血液−脳バリヤを迂回して宿主の心室系に薬剤送達カテーテルを配置することを含む。体の特定の解剖学的領域への生体因子の輸送のために使用される１つのその様な埋め込み型送達系は、参照として本明細書に組み込まれる米国特許第５０１１４７２号に記載されている。
【０２１７】
一般に好ましいものである間接的方法は、通常、親水性薬剤を脂質可溶性薬剤に転換することにより薬剤潜伏性を与えるために組成物を製剤化することを含む。潜伏性は、一般に、薬剤上に存在するヒドロキシ、カルボニル、スルフェート、及び第一級アミン基をブロックして薬剤に更に脂質可溶性を付与し、血液−脳バリヤを横切って輸送しやすくすることにより達成される。或いは又、親水性薬剤の送達は、血液−脳バリヤを一時的に開放することのできる高張液の動脈内注入により促進されてもよい。
【０２１８】
本発明での使用に適したその他の製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５年）において見出すことができる。
【０２１９】
上で言及した通り、本明細書に記載の化合物は、上述の種々の薬剤送達系での使用に適している。更に、投与した化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ血清半減期を高めるために、化合物は、カプセル化されてもよく、リポソーム腔中に導入されてもよく、コロイドとして調製されてもよく、又は化合物の延長された血清半減期を与えるその他の従来の方法が使用されてもよい。例えば、それぞれが参照として本明細書に組み込まれる、スゾカ他（Ｓｚｏｋａ、ｅｔ  ａｌ．）の米国特許第４２３５８７１号、第４５０１７２８号及び第４８３７０２８号に記載されている様に、種々の方法がリポソームを調製するのに利用することができる。
【０２２０】
有用性
本発明の複合体は、ＶＬＡ−４拮抗薬である。又幾つかは、α４β７インテグリンに対して少なくとも部分的な親和力を有する。複合体は、非複合化合物と比較して高められたｉｎ  ｖｉｖｏ保持力を与える。体内での複合体の改善された保持力は、薬剤の必要投薬量を下げ、これは取りも直さず副作用を更に少なくし、毒性の可能性を減少させる。更に、製剤は、同じ又は改善された治療効果を達成しながら患者に対して頻度を少なくして投与することができる。
【０２２１】
本発明の複合体は、ＶＣＡＭ−１．フィブロネクチン及びＭａｄＣＡＭ等の細胞レセプターに結合するα４β１又はα４β７の阻害により媒介される内皮細胞への白血球の接着の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの改善された阻害を有する。好ましくは、本発明の複合体は、α４β１若しくはα４β７又は、一般用語では白血球接着により媒介される疾患の治療のために、例えば、注入により、又は皮下注射若しくは経口投与により使用することができる。本発明の複合体は、種々の炎症性脳障害、特に、内皮／白血球接着メカニズムが、別に健康な脳組織を破壊することになる中枢神経系障害を治療するために使用することができる。したがって、本発明の複合体は、例えば、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、髄（脳）膜炎、及び脳炎の治療のために使用することができる。
【０２２２】
又、本発明の複合体は、その他の臓器系における組織損傷、即ち、組織損傷が、又白血球の移動又は活性化をもたらす接着メカニズムを介して生起する組織損傷による障害及び疾患を治療するために使用することができる。哺乳類患者のその様な疾患の例は、喘息等の炎症疾患、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、ＡＩＤＳ痴呆、糖尿病（急性若年型糖尿病を含む）、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む）、リウマチ様関節炎、組織移植拒絶反応、腫瘍転移、脳卒中、及びその他の脳損傷、腎炎、網膜炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、心筋虚血及び成人の呼吸窮迫症候群を引き起す様な急性白血球媒介肺傷害である。
【０２２３】
本発明の複合体を使用して治療できるなおその他の疾患状態としては、結節性紅斑、アレルギー性結膜炎、視神経炎、ブドウ膜炎、アレルギー性鼻炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、血管炎、ライター症候群、全身性エリテマトーデス、全身性進行性硬化症、多発性筋炎、皮膚筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、大動脈炎、サルコイドーシス、リンパ球減少症、側頭動脈炎、心膜炎、心筋炎、鬱血性心不全、結節性多発性動脈炎、過敏性症候群、アレルギー、好酸球増加症候群、チャーグ−ストラウス症候群，慢性閉塞性肺疾患，過敏性肺（臓）炎、慢性活動性肝炎、間質性膀胱炎、自己免疫性内分泌障害、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性再生不良性貧血、慢性持続性肝炎及び甲状腺炎が挙げられる。
【０２２４】
本発明は、又、本発明の複合体、例えば、式Ｉの複合体の有効量、及びα４β７阻害剤である別の化合物の有効量の同時投与を含む、患者におけるα４インテグリン−媒介白血球結合により引き起される又は少なくとも部分的に悪化する疾患状態を治療するための方法を提供する。同時投与は、同時に又は順番に行うことができる。例えば、本発明の複合体の投与は、分又は時間でα４β７阻害剤の投与に先立つことができる。或いは又、α４β７阻害剤は、本発明の複合体の前に投与することができる。
【０２２５】
炎症応答を治療する際の有効性を証明するための適当なｉｎ  ｖｉｖｏモデルとしては、ハツカネズミ、ネズミ、モルモット又は霊長類におけるＥＡＥ（実験的自己免疫性脳脊髄炎）、加えてα４インテグリンに依存しているその他の炎症モデルが挙げられる。
【０２２６】
炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎として参照される２つの類似の疾患に対する集合語である。クローン病は、肉芽腫性炎症反応による、腸壁の全ての層のはっきりと境界の定められた、一般に貫壁性疾患により特徴付けられる特発性の慢性潰瘍狭窄性炎症疾患である。この疾患は最も普通に回腸終端部及び／又は結腸に影響を及ぼすが、口から肛門までの胃腸区域の任意の区分が含まれてもよい。潰瘍性大腸炎は、結腸粘膜及び粘膜下組織に極く限られた炎症応答である。リンパ球及びマクロファージは、炎症性腸疾患の傷害において多数存在し、炎症傷害に寄与する可能性がある。
【０２２７】
喘息は、気管支気道の種々の刺激相乗作用の発作性収縮に対する気管気管支樹の増大した感応性により特徴付けられる疾患である。刺激は、ヒスタミン、好酸球性及び好中球性化学走化性因子、ロイコトリエン、プロスタグランジン及び血小板活性化因子を含む、ＩｇＥ−被覆肥満細胞からの種々の炎症の媒介物の放出原因となる。これらの因子の放出は、炎症傷害の原因となる好塩基球、好酸球及び好中球を補強する。
【０２２８】
アテローム性動脈硬化症は、動脈（例えば、冠動脈、大動脈及び腸骨動脈）の疾患である。基本的な傷害、アテロームは、脂質のコア及び被覆繊維キャップを有する、脈管内膜内で育った病巣プラークからなる。アテロームは、動脈血流を危うくし、影響を受けた動脈を弱める。心筋及び脳梗塞はこの疾患の主要な帰結である。マクロファージ及びリンパ球は、アテロームに対して補強され、炎症傷害に寄与する。
【０２２９】
リウマチ様関節炎は、関節の欠陥及び破壊の主たる原因となる慢性の再発する炎症疾患である。リウマチ様関節炎は、通常、初めに手及び足の小さな関節に影響を及ぼし、次いで、手首、肘、足首及び膝へと影響を及ぼす可能性がある。関節炎は、関節の潤滑性内面中へ循環から侵入する白血球と潤滑細胞との相互作用を引き起す。例えば、Ｐａｕｌ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（３ｄ  ｅｄ．、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９９３年）を参照されたい。
【０２３０】
本発明の複合体のその他の適応は、ＶＬＡ−４により媒介される臓器又は移植の拒絶反応の治療における適応である。ここ数年、皮膚、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓及び骨髄等の組織及び臓器の移植のための外科技術の効率において著しい改善があった。恐らく、主要な未解決の問題は、移植された同種移植又は臓器に対して被移植者の免疫耐性を誘発するための満足のできる作用剤の欠如である。異質遺伝子型細胞又は臓器が宿主に移植される場合（即ち、ドナー及び被提供者が同じ種で異なる個体である）、宿主免疫系は、移植された組織の破壊を引き起す、移植組織における異種抗原（宿主−対−移植片疾患）に対する免疫応答を仕掛ける恐れがある。ＣＤ８＋細胞、ＣＤ４細胞及び単球は、移植組織の拒絶反応に全て含まれる。α−４インテグリンに結合する本発明の複合体は、特に、被提供者におけるアロ抗原誘発免疫応答をブロックするのに有用であり、それによって移植された組織又は臓器の破壊における関与からその様な細胞を妨げる。例えば、Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ９、４２０頁〜４２５頁（１９９６年）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ８７、５７３頁〜５８０頁（１９９６年）；Ｇｅｏｒｃｚｙｎｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ３、５５頁〜６１頁（１９９５年）；Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  ６０、７１頁〜７６頁（１９９５年）；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＡＰＭＩＳ  １０２、２３頁〜２７頁（１９９４年）を参照されたい。
【０２３１】
ＶＬＡ−４に結合する本発明の複合体の関連用途は、「移植片対宿主」病（ＧＶＨＤ）に含まれる免疫応答を調節する際の用途である。例えば、Ｓｃｈｌｅｇｅｌ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １５５、３８５６頁〜３８６５頁（１９９５年）を参照されたい。ＧＶＨＤは、免疫的に有能な細胞が異質遺伝子型臓器移植者に移植される場合に生起する潜在的に致命的な疾患である。この状態で、ドナーの免疫応答性細胞は被移植者における組織を攻撃する可能性がある。皮膚、上皮及び肝臓の組織が常に目標となり、ＧＶＨＤの経過中に破壊される可能性がある。この疾患は、例えば、骨髄移植等において免疫組織が移植される場合に特に深刻な問題を提示するが、危険の少ないＧＶＨＤも、心臓及び肝臓移植を含めて同様にその他の場合で報告されている。本発明の治療薬は、特に、提供者のＴ−細胞の活性化を阻止し、それによって、宿主における目標細胞を溶解させるこれらの能力を妨げる。
【０２３２】
本発明の製剤は、特に、多発性硬化症、リウマチ様関節炎及び喘息の治療に有用である。
【０２３３】
本発明の複合体の更なる用途は、腫瘍転移を阻害することである。幾つかの腫瘍細胞はＶＬＡ−４を発現し、ＶＬＡ−４を結合する化合物は、その様な細胞が内皮細胞に接着するのを阻止することが報告されている。Ｓｔｅｉｎｂａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．、Ｕｒｏｌ．Ｒｅｓ．２３、１７５頁〜１８３頁（１９９５年）；Ｏｒｏｓｚ  ｅｔ  ａｌ．、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６０、８６７頁〜８７１頁（１９９５年）；Ｆｒｅｅｄｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ  １３、４７頁〜５２頁（１９９４年）；Ｏｋａｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５４、３２３３頁〜３２３６頁（１９９４年）。
【０２３４】
所望の生物活性を有する化合物は、改善された薬理学的性質（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ安定性、生物学的利用性）、又は診断用途での検出能力等の所望の性質を与えるために必要に応じて変性することができる。安定性は、ペプチダーゼ又はヒト血漿若しくは血清を伴う培養中のタンパク質の半減期を測定することによる等の種々の方法で分析することができる。多数のその様なタンパク質安定性分析が記載されている（例えば、Ｖｅｒｈｏｅｆ  ｅｔ  ａｌ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．、１９９０年、１５（２）：８３頁〜９３頁を参照されたい）。
【０２３５】
本発明の複合体の更なる用途は、多発性硬化症の治療における用途である。多発性硬化症は、米国では推定２５０，０００〜３５０，０００人が罹る進行性神経自己免疫疾患である。多発性硬化症は、或種の白血球が、ミエリン、即ち神経線維を覆う絶縁鞘を攻撃して、破壊を開始する特殊な自己免疫反応の結果であると考えられる。多発性硬化症の動物モデルでは、ＶＬＡ−４に対して向けられたマウスモノクローナル抗体が白血球の内皮細胞への接着を阻止し、動物において中枢神経系の炎症及びその後の麻痺を防ぐことが示されている１６。
【０２３６】
本発明の薬剤組成物は、種々の薬剤送達系での使用に適している。本発明での使用に適した製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、１７ｔｈ  ｅｄ．（１９８５年）において見出すことができる。
【０２３７】
患者への投与量は、投与されるもの、投与の目的、例えば、予防又は治療等、患者の状態、投与方法等によって変動する。治療用途では、組成物は、疾患及びその合併症の症状を治癒又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で、既に病気に罹っている患者に投与される。これを遂行するための適当な量は、「治療的に有効な投与量」と定義される。この使用に有効な量は、治療される疾患の状態並びに患者の炎症の重篤度、年齢、体重及び全体的な状態等の要素により担当の臨床医の判断による。
【０２３８】
患者に投与される組成物は、上述の薬剤組成物の形態にある組成物である。これらの組成物は、通常の滅菌方法により滅菌されてもよく、又は滅菌ろ過されてもよい。得られた水溶液は、投与前に滅菌水性担体と一緒にされた凍結乾燥製剤として使用のために包装されてもよく又は凍結乾燥されてもよい。
【０２３９】
本発明の複合体の治療的投与量は、例えば、治療が行われる特定の使用、複合体の投与方法、患者の健康及び状態、並びに処方医の判断により変動する。例えば、静脈内投与では、投与量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約２０μｇ〜約２０００μｇ、好ましくは、約２０μｇ〜約５００μｇ、更に好ましくは、体重１ｋｇ当たり約１００μｇ〜約３００μｇの範囲である。鼻腔内投与に適した投与量範囲は、一般に、体重１ｋｇ当たり約０．１ｐｇ〜１ｍｇである。有効投与量は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又は動物モデルテスト系から導き出される投与量−応答曲線から外挿することができる。
【０２４０】
本発明の複合体は、又、α６β１、α９β１、α４β７、αｄβ２、αｅβ７インテグリン（本発明では、α４β１及びα９β１が好ましい）の作用を拘束し又は作用と拮抗することができる。したがって、本発明の複合体は、又、これらのインテグリンのこれらのそれぞれのリガンドへの結合により誘発される症状、障害若しくは疾患を抑制し又は逆転するのに有用である。
【０２４１】
例えば、国際公開第ＷＯ９８／５３８１７号（１９９８年１２月３日公開）（その開示は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる）及び本明細書で引用される参考文献は、α４β７により媒介される障害を記載している。この参考文献は、又、ＶＣＡＭ−Ｉｇ融合タンパク質に結合するα４β７依存型の拮抗効果を決定するための分析方法を記載している。
【０２４２】
更に、αｄβ２及びαｅβ７インテグリンを結合する化合物は、喘息及び関連する肺疾患の治療に特に有用である。例えば、Ｍ．Ｈ．Ｇｒａｙｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  １９９８年、１８８（１１）２１８７頁〜２１９１頁を参照されたい。αｅβ７インテグリンを結合する化合物は、全身性エリテマトーデス（例えば、Ｍ．Ｐａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  １９９８年、４１（８）、１４５６頁〜１４６３頁を参照されたい）；クローン病、潰瘍性大腸炎及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、Ｄ．Ｅｌｅｗａｕｔ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９８年、３３（７）７４３頁〜７４８頁を参照されたい）；シェーグレン症候群（例えば、Ｕ．Ｋｒｏｎｅｌｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９８年、２７（３）、２１５頁〜２１８頁を参照されたい）；及びリウマチ様関節炎（例えば、Ｓｃａｎｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  １９９６年、４４（３）、２９３頁〜２９８頁を参照されたい）の治療にも有用である。α６β１を結合する化合物は、受精を妨げるのに有用であってもよい（例えば、Ｈ．Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．  １９９９年、６、１頁〜１０頁を参照されたい）。
【０２４３】
本発明のその他の態様では、本明細書で記載される複合体及び組成物は、例えば、多発性硬化症の例における中枢神経系、又はミエリンの炎症誘発破壊をもたらす領域への血流からの免疫細胞移動を阻害するために使用することができる。好ましくは、これらの試薬は、脱髄を阻害し、更に再髄鞘形成を促進することのできる方法で免疫細胞移動を阻害する。又、試薬は、浸潤免疫細胞が、主にＣＮＳにおいて発達性ミエリン鞘に影響を及ぼす先天性代謝障害に対して中枢神経系の脱髄を防ぎ、再髄鞘形成を促進することができる。試薬は、好ましくは、又、脱髄疾患又は状態により誘発される麻痺を伴う対象に投与された場合に麻痺を軽減する。
【０２４４】
本明細書に開示される組成物、複合体及び方法による治療の対象として含まれる炎症疾患としては、一般に、脱髄に関係する状態が挙げられる。組織学的に、ミエリン異常は、脱髄か髄鞘形成障害のいずれかである。脱髄は、ミエリンの破壊を意味する。髄鞘形成障害は、希突起膠細胞の機能障害が原因のミエリンの欠陥のある形成又は保持を意味する。好ましくは、本明細書に開示される組成物及び方法は、脱髄に関連する疾患及び状態を治療し、再髄鞘形成で助けることが考えられる。治療のために考慮される更なる疾患又は状態としては、髄（脳）膜炎、脳炎、並びに一般に炎症応答の結果として脱髄を誘発する脊髄傷害及び状態が挙げられる。本明細書に開示される複合体、組成物及び方法は、例えば、不適切なミエリン形成、例えば、髄鞘形成障害を生じる遺伝的欠陥が存在する場合の疾患及び状態には向かない。
【０２４５】
本明細書に開示される組成物、複合体及びカクテルは、脱髄に随伴する状態及び疾患の治療における使用のために考慮される。脱髄を含む疾患及び状態としては、多発性硬化症、先天性代謝障害（例えば、フェニールケトン尿症、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病及びその他の白質ジストロフィー）、異常な髄鞘形成を伴う神経障害（例えば、ギランバレー、慢性免疫脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、多病巣性ＣＩＤＰ、抗ＭＡＧ症候群、ＧＡＬＯＰ症候群、抗スルファチド抗体症候群、及び抗ＧＭ２抗体症候群、ＰＯＥＭＳ症候群、神経周囲炎、ＩｇＭ抗ＧＤ抗体症候群）、薬剤関連脱髄（例えば、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）の投与に起因する）、その他の遺伝性脱髄状態（例えば、炭水化物欠乏糖タンパク質、コケーン症候群、先天性ミエリン形成減少症、先天性筋ジストロフィー、ファーバー病、マリネスコ−スジェグレン（Ｍａｒｉｎｅｓｃｏ−Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、異染性白質萎縮症、ペリツェウス−メルツバッハー病、レフサム病、プリオン関連状態、及びサラ病（Ｓａｌｌａ  ｄｉｓｅａｓｅ））及びその他の脱髄状態（例えば、髄（脳）膜炎、脳炎又は脊髄傷害）又は疾患が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２４６】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてこれらの疾患を研究するために使用することのできる種々の疾患モデルが存在する。例えば、動物モデルとしては、
【表３】
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【０２４７】
多発性硬化症
最も一般的な脱髄疾患は多発性硬化症であるが、多数のその他の代謝及び炎症障害が欠陥又は異常髄鞘形成を引き起す。ＭＳは慢性神経疾患であり、成人初期に現れ、殆どの場合、顕著な身体障害へと進行する。米国だけで約３５０，０００のＭＳ症例が存在する。外傷性傷害を除けば、ＭＳは、中年成人の初期における神経障害の最も多い原因である。
【０２４８】
ＭＳの原因は未だ決定されるべきことである。ＭＳは慢性炎症、脱髄及び神経膠症（傷）により特徴付けられる。脱髄は、軸索伝導で負又は正の結果を招く可能性がある。正の伝導異常としては、減速した軸索伝導、刺激が高いが低くもない周波数列の存在で生起する可変伝導ブロック又は完全な伝導ブロックが挙げられる。正の伝導異常としては、自然に又は機械的ストレス後の異所性衝撃発生及び脱髄したエキソン間の異常な「クロス−トーク（ｃｒｏｓｓ−ｔａｌｋ）」が挙げられる。
【０２４９】
ミエリンタンパク質に対して反応性のＴ細胞、ミエリン基本タンパク質（ＭＢＰ）又はミエリンプロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）は、実験的アレルギー性脳脊髄炎においてＣＮＳ炎症を媒介することが観察されている。患者は、又、ＣＮＳ免疫グロブリン（Ｉｇ）の高い水準を有していることが観察されている。ＭＳで観察される組織損傷の幾つかは、活性化Ｔ細胞、マクロファージ又は星状細胞のサイトカイン産生物により媒介されることが更に考えられる。
【０２５０】
今日、ＭＳと診断された患者の８０％は、病気の発症後２０年生存している。ＭＳを管理するための療法としては、（１）急性悪化を含めて、疾患経過の変更に向けた及び疾患の長期抑制に向けた治療；（２）ＭＳの症状の治療；（３）医学的合併症の予防及び治療；及び（４）二次的な個人及び社会問題の管理が挙げられる。
【０２５１】
ＭＳの発症は劇的であってもよく又は患者が治療を求めない程度に穏やかであってもよい。最も一般的な症状としては、１つ又は複数の手足の弱まり、視神経炎による視覚的ぼけ、知覚障害、複視及び運動失調が挙げられる。疾患の経過は、３つの一般的な範疇に階層化されてもよい：（１）再発性ＭＳ、（２）慢性的進行性ＭＳ、及び（３）不活発なＭＳ。再発性ＭＳは、神経機能障害の反復性攻撃で特徴付けられる。ＭＳ攻撃は、一般に、数日から数週間にわたって展開し、完了、部分的又は回復なしで終わる可能性がある。攻撃からの回復は、稀に回復は２年以上続くこともあるが、症状のピークから数週から数カ月内で一般に生じる。
【０２５２】
慢性的進行性ＭＳは、安定化又は一時的な回復の期間のない徐々に進行する悪化をもたらす。この形態は、患者の２０％は再発を思い出すことができないが、再発性ＭＳの前歴を持つ患者に現れる。急性の再発は、又、進行性経過中に生起する可能性がある。
【０２５３】
第三の形態は不活発なＭＳである。不活発なＭＳは、大きさが可変の固定神経欠損により特徴付けられる。不活発なＭＳを持つ殆どの患者は再発性ＭＳの前歴を有する。
【０２５４】
疾患の経過は、又、患者の年齢に依存する。例えば、良好な予後因子としては、早期発症（幼児期を除く）、再発経過及び発症後５年は残留障害が殆どないことが挙げられる。逆に、悪い予後は、遅い発症の年齢（即ち、４０歳以上）及び進行性経過が関係する。これらの変数は、慢性的進行性ＭＳが、ＭＳを再発する遅い年齢で始まる傾向にあるので、相互依存性である。慢性的進行性ＭＳからの障害は、通常、進行性対麻痺又は四肢麻痺による。本発明の１態様では、患者は、好ましくは、患者が疾患の再発段階にあるよりもむしろ回復段階にある場合に治療される。
【０２５５】
副腎皮質刺激ホルモン又は経口コルチコステロイド（例えば、経口プレドニゾン又は静脈内メチルプレドニゾロン）の短期間の使用は、ＭＳの急性悪化の患者を治療するための唯一特別の治療手段である。
【０２５６】
ＭＳに対する新しい治療としては、インターフェロンベータ−１ｂ、インターフェロンベータ−１ａ、及びＣｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）（以前は、コポリマー１として知られていた）で患者を治療することが挙げられる。これらの３つの薬剤は、この疾患の再発速度を著しく減少させることが示されている。これらの薬剤は、筋肉内に又は皮下に自己投与される。
【０２５７】
しかし、現在の治療形態は、脱髄を阻害し、自発的再髄鞘形成を促進し又は可能にするのはおろか、麻痺を減少することさえしない。本発明の１態様は、単独で又はその他の標準治療形態と一緒に、本明細書に開示される作用薬でＭＳを治療することを考慮する。
【０２５８】
先天性代謝障害
先天性代謝障害としては、以下で更に十分に説明される鞘の成長に影響を与える、フェニールケトン尿症（ＰＫＵ）及びその他のアミノ酸尿症、テイ−サックス病、ニーマン−ピック病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、クラッベ病及びその他の白質ジストロフィーが挙げられる。
【０２５９】
ＰＫＵは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ酵素の欠乏に起因する代謝の遺伝性エラーである。この酵素の損失は、知恵遅れ、臓器傷害、見慣れない姿勢をもたらし、母方のＰＫＵの場合は、妊娠を非常に危うくする。ＰＫＵを研究するためのモデルはハツカネズミで発見されている。好ましくは、ＰＫＵと確認された幼児は、フェニルアラニンなし又はより低い食事で維持される。本発明の態様は、本明細書に開示される複合体及び組成物とその様な食事とを組み合わせて、脱髄を防ぎ、ＰＫＵで損傷した細胞を再髄鞘形成することである。
【０２６０】
古典的テイ−サックス病は、約６カ月の年齢で対象において現れ、結局、５歳までに対象の死をもたらす。この疾患は、脳及び神経細胞における或種の脂肪物質を分解するのに必要な酵素のヘキソアミニダーゼＡ（ｈｅｘ  Ａ）の不足によるものである。この酵素の不存在下でこの物質は蓄積し、神経細胞の破壊をもたらす。ｈｅｘ  Ａ酵素欠乏の別形態は、後年に生起し、ｈｅｘ  Ａ欠乏の若年性、慢性的成人発症形態といわれる。症状は、古典的テイ−サックス病を特徴付けるものに似ている。又、この酵素欠乏の成人発症形態も存在する。現在、この疾患に対しては胎児の子宮内テストの予防手段のみで、この疾患／欠乏に対する治癒又は治療は存在しない。したがって、本明細書に開示される複合体及び組成物は、その様な患者における神経細胞の破壊を改善し又は予防するのに有用であってもよい。
【０２６１】
ニーマン−ピック病は、３つの範疇に分かれる：急性乳児形態、タイプＢは、稀にみられる慢性の非神経形態であり、タイプＣは、生化学的に且つ遺伝的にこの疾患とは別個の形態である。正常な個人では、細胞コレステロールは、処理するためにリソソーム中に取り込まれ、その後それは放出される。ニーマン−ピック病を持つ対象から採取された細胞は、リソソームからのコレステロールの放出に欠陥のあることが分かっている。これは、リソソームの内部にコレステロールの過剰蓄積をもたらし、処理異常の原因となる。ＮＰＣ１は、コレステロールの往来を調節する役割を果すことを示唆するその他のタンパク質におけるものと類似の公知のステロール検出領域を有することが分かっている。ニーマン−ピック病のタイプＡ及びＣ形態に対して成功した治療は確認されていない。タイプＣに対しては、患者は低コレステロールの食事を採ることを推奨される。したがって、本明細書において開示される複合体及び組成物は、細胞の破壊を改善し又は予防するのに有用であってもよい。
【０２６２】
ゴーシェ病は、遺伝子突然変異に起因する遺伝性疾患である。普通、この遺伝子は、体が、脂肪、即ちグルコセレブロシドを破壊するのに必要とする、所謂グルコセレブロシダーゼ酵素に応答可能である。ゴーシェ病を持つ患者は、体がこの酵素を適切に産生することができず、脂肪を破壊できない。テイ−サックス病同様に、ゴーシェ病は、任意のエスニック民族の人々が影響を受け得るが、西部ヨーロッパ（アシュケナージ）からのユダヤ人の子孫において極めて一般的なものである。アシュケナージのユダヤ人口の中では、ゴーシェ病は、４５０人中約１人の発生率で、最も一般的な遺伝子障害である。一般社会では、ゴーシェ病は、１００，０００人に約１人が罹る。
【０２６３】
１９９１年に、酵素補充療法が、ゴーシェ病の最初の有効な治療法として利用できるようになった。この治療は、静脈内投与されるグルコセレブロシダーゼ酵素の変性形態からなる。本明細書に開示される組成物及び複合体は、苦しんでいる対象におけるこの疾患を治療するために、単独で又は更に好ましくはグリコセレブロシダーゼ投与と組み合わせて使用することが考えられる。
【０２６４】
ハーラー症候群は、又、ムコ多糖症タイプＩとしても知られ、重複する疾患のクラスである。これらの遺伝性疾患は、一般に、繊維芽細胞におけるムコ多糖類の細胞蓄積を共有する。この疾患は遺伝的に区別可能である。繊維芽細胞及び骨髄移植が助けになるとは思われず、したがって、疾患の重篤度及び進行を改善するのに有用な複合体及び組成物が必要とされる。本明細書に開示される複合体及び組成物は、疾患の進行及び／又は重篤度を改善するために対象に投与されてもよい。
【０２６５】
クラッベ病（又、球状細胞白質ジストロフィーとしても知られている）は、ミエリンの主たる脂質成分を異化するリソソーム酵素であるガラクトシルセラミダーゼ（又はガラクトセレブロシダーゼ）欠乏で引き起される常染色体劣性状態である。フランスでの発症率は、推定１：１５０，０００の出産である。この疾患は、中枢及び末梢神経系の脱髄をもたらす。発症は、一般に、生まれた年の間に生じ、状態は急速に進行するが、更に可変の進行速度を伴う若年性、青年期又は成人発症形態も報告されている。診断は酵素分析（ガラクトシルセラミダーゼ欠乏）から確立されている。幾つかの自然の動物モデル（ハツカネズミ、犬、猿）が存在する。クラッベ病は、全ての白質ジストロフィー同様に、知られている治癒又は有効な治療を持たない。本発明の一実施形態は、クラッベ病及びその他の白質ジストロフィーを治療するために本明細書に開示される組成物及び複合体を使用することである。
【０２６６】
白質ジストロフィーは、脳、脊髄及び末梢神経が罹る遺伝的に決められた進行性障害のグループである。これらは、副腎脳白質ジストロフィー（ＡＬＤ）、副腎脊髄神経障害（ＡＭＮ）、アイカルディ−グーチエル症候群、アレキサンダー疾患、ＣＡＣＨ（即ち、中枢神経系髄鞘形成減少又は白質減少疾患を伴う小児運動失調）、ＣＡＤＡＳＩＬ（即ち、皮質下梗塞及び白質脳症を伴う脳の常染色体優性動脈疾患）、カナバン病（スポンジ変性）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、クラッベ病（上で検討された）、異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）、新生児の副腎脳白質ジストロフィー、卵巣白質ジストロフィー症候群を含む。ペリツェウス−メルツバッハー病（Ｘ−結合した痙性対麻痺）、レフサム病、ファンデルクナープ症候群（皮質下嚢胞を伴う空胞形成白質ジストロフィー）及びツェルウェガー症候群を含む。この疾患は、単独で治癒させる有効な治療を全く持たない。したがって、この疾患を治療又は改善する手段、例えば、本明細書に記載される組成物及び複合体を使用すること等が必要とされる。
【０２６７】
異常髄鞘形成を伴う神経障害
種々の慢性的免疫多発神経障害は、患者における脱髄の結果として存在する。状態の開始年齢は状態によって様々である。これらの疾患の標準的治療法は存在し、本明細書に開示される組成物及び複合体と組み合わせることができる。或いは又、開示されている組成物及び複合体は単独で使用することができる。存在する標準的治療法としては、
【表４】
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【０２６８】
薬剤及び放射線誘発脱髄
或種の薬剤及び放射線は対象において脱髄を誘発することができる。脱髄を引き起す薬剤としては、クロロキン、ＦＫ５０６、ペルヘキシリン、プロカインアミド、及びジメルジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２６９】
放射線も又、脱髄を誘発することができる。放射線による中枢神経系（ＣＮＳ）毒性は、（１）管構造に対する損傷、（２）希突起膠細胞−２星状細胞前駆体及び成熟希突起膠細胞の欠失、（３）海馬、小脳及び外被における神経幹細胞の欠失、及びサイトカイン発現の全般性交代に起因するものと考えられる。殆どの放射線損傷は、或種の癌の治療中に投与される放射線治療が原因である。Ｂｅｌｋａ  ｅｔ  ａｌ．、２００１年  Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８５：１２３３頁〜１２３９頁の検討を参照されたい。しかし、放射線暴露は、又、宇宙飛行士の問題でもあり得（Ｈｏｐｅｗｅｌｌ、１９９４年  Ａｄｖ．Ｓｐａｃｅ  Ｒｅｓ．  １４：４３３頁〜４４２頁）、加えて放射性物質への暴露の場合の問題でもあり得る。
【０２７０】
薬剤を受入れた又は放射線に偶然に若しくは故意に暴露された患者は、脱髄を防ぐために又は再髄鞘形成を促進するために本明細書に開示される複合体又は組成物の一方を投与されたことによる利益を体験することができる。
【０２７１】
脱髄を含む状態
脱髄をもたらす更なる遺伝性症候群／疾患としては、コケーン症候群（Ｃｏｃｋａｙｎｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、先天性髄鞘形成減少、ファーバー病、異染性白質萎縮症、ペリツェウス−メルツバッハー病、レフサム症候群、プリオン関連状態及びサラ病が挙げられる。
【０２７２】
コケーン症候群（ＣＳ）は、人々が太陽光に敏感で、低身長症を有し、早期老化の外観を有する稀な遺伝性障害である。コケーン症候群の古典的形態（タイプＩ）では、症状は進行性で、一般に１歳を過ぎた後に明らかになる。コケーン症候群の早期発症又は先天性形態（タイプＩＩ）は出生時に明らかである。面白いことに、その他のＤＡＮ修復疾患とは異なり、コケーン症候群は癌に繋がらない。ＣＳは、白質ジストロフィー及び癌の増加を伴わない脱髄神経障害を伴う、身体及び脳の両方の著しい成長不足並びに進行性悪液質、網膜、蝸牛、及び神経変性の原因となる複数系障害である。ＵＶ（例えば、太陽光）への暴露後は、コケーン症候群を持つ対象は最早転写−結合修復を行うことができない。コケーン症候群における２つの遺伝子欠陥、ＣＳＡ及びＣＳＢはこれまでに確認されている。ＣＳＡ遺伝子は染色体５上で見出される。両方の遺伝子は、転写機構の成分及びＤＮＡ修復タンパク質と相互に反応するタンパク質をコードする。
【０２７３】
今日まで、この疾患を持つ患者のための治癒又は有効な治療は確認されていない。したがって、本発明の１態様は、本明細書に開示される複合体及び組成物でのこの疾患の治療である。
【０２７４】
先天性髄鞘形成低下は、先天性脱髄性神経障害、先天性髄鞘形成低下性多発性神経障害、先天性髄鞘形成低下（オニオンバルブ）多発性神経障害、先天性髄鞘形成低下神経障害、髄鞘形成低下に起因する先天性神経障害、髄鞘形成低下神経障害及びＣＨＮを含む幾つかの名前を有する。ヒトにおける最も一般的な遺伝性障害の中の末梢神経障害は、末梢神経の進行性悪化を生み出す障害の、複雑で、臨床的に且つ遺伝的に異質なグループである。先天性髄鞘形成低下は、障害のグループの１つである。このグループは、圧迫性麻痺、シャルコー−マリー−ツース病、デジュリン−ソッタ症候群、及び先天性髄鞘形成性神経障害に対する障害を伴う遺伝性神経障害を含む。これらのいずれの障害に対して知られている治癒又は有効な治療は存在しない。
【０２７５】
ファーバー疾患は、ファーバー脂肪肉芽腫症、セレミダーゼ欠乏症、酸性セラミダーゼ欠乏症、ＡＣ欠乏症、Ｎ−ラウリルスフィンゴシンデアシラーゼ欠乏症、及びＮ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼを含めて、幾つかの名前を有する。或る名前が示す様に、この疾患は、酸性セラミダーゼ（又、Ｎ−アシルスフィンゴシンアミドヒドロラーゼ、ＡＳＡＨとしても知られている）の欠乏により生じる。酵素の欠乏は、神経細胞及びグリア細胞において非スルホン化酸性ムコ多糖類の蓄積を招く。この疾患を持つ患者は、通常２歳前に死亡する。
【０２７６】
異染性白質萎縮症（ＭＬＤ）は、酵素のアリールスルファターゼＡの欠乏が原因の遺伝性障害である。それは、髄鞘の成長に影響を及ぼす白質ジストロフィーと呼ばれる遺伝性傷害のグループの１つである。ＭＬＤには３つの形態が存在する：後期幼児、若年、及び成人。最も一般的である後期幼児形態では、症状の発症は６カ月〜２歳の間に始まる。幼児は通常出生時に正常であるが、最終的には先に獲得した能力を失う。症状としては、低血圧（筋肉の正常な緊張が低い）、言語異常、知能の損失、失明、硬直（即ち、制御できない筋肉の緊張）、痙攣、嚥下障害、麻痺、及び痴呆が挙げられる。若年形態の症状は４歳〜１４歳の間で始まり、学習能力の低下、知的衰え、運動失調、発作、及び痴呆が挙げられる。成人形態では、症状は１６歳以降に始まり、集中力の低下、憂鬱、精神障害、運動失調、震え、及び痴呆を挙げることができる。発作は成人形態で生じる可能性があるが、その他の形態で生じるよりは稀である。全て３つの形態では、精神障害が通常最初の兆候である。
【０２７７】
ペリツェウス−メルツバッハー病（又、周産期スダン好性白質ジストロフィーとしても知られる）は、プロテオリピドタンパク質の異常が原因のＸ−結合遺伝性傷害である。異常性は、一般に１歳前に幼児の死を招く。この疾患に対して知られている治療又は治癒は存在しない。
【０２７８】
レフサム病（又、フィタン酸オキシダーゼ欠乏症、遺伝性多発神経炎性失調又は遺伝性運動及び感覚神経障害  ＩＶ、ＨＭＳＮ  ＩＶとも称される）は、フィタノイル−ＣｏＡヒドロキシラーゼ（ＰＡＨＸ又はＰＨＹＨ）をコードする遺伝子における突然変異に起因する。主な臨床的特徴は、網膜色素変性、慢性多発神経障害及び小脳性兆候である。フィタン酸、異常な分枝鎖脂肪酸（３，７，１１，１５−テトラメチル−ヘキサデカン酸）が、疾患を持つ患者の組織及び体液に蓄積し、ＰＡＨＸの欠如により新陳代謝ができない。月に１度又は２度行われる血漿交換が体から酸を効果的に除去し、フィタン酸の摂取を制限する食事制限をなくすことができる。
【０２７９】
プリオン関連状態としては、ゲルストマン−シュタウザー病（ＧＳＤ）、クロイツフェルト−ヤコブ病（ＣＪＤ）、家族性不治不眠症が挙げられ、プリオンタンパク質の異常なアイソフォームが、これらの障害並びにクールー及びスクラピー（ヒツジにおいて見出された疾患）において病原菌として作用することができる。プリオンという用語は、「タンパク質病原菌（ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  ａｇｅｎｔ）」に由来する（Ｐｒｕｓｉｎｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１６：１３６頁〜１４４頁、１９８２年）。そこには、不溶性フィブリル中に重合するアミロイド発生ペプチドをもたらすプリオン関連タンパク質（ＰＲＰ）のタンパク質分解開裂が存在する。
【０２８０】
サラ病及びシアルリアス（ｓｉａｌｕｒｉａｓ）のその他のタイプは、シアル酸貯蔵を伴う問題を含む疾患である。これらは、重篤な幼児形態（即ち、ＩＳＳＤ）として又はフィンランドで流行しているゆっくりと進行する成人形態（即ち、サラ病）として存在してもよい常染色体劣性神経変性障害である。主たる症状は、低血圧、小脳性運動失調及び知恵遅れである。これらの状態及び疾患は、又、一時的又は改善した治療が検討される。
【０２８１】
脱髄をもたらすその他の状態としては、感染後の脳炎（又、急性播種性脳脊髄炎、ＡＤＥＭとしても知られている）、髄（脳）膜炎及び脊髄に対する傷害が挙げられる。本明細書に開示される組成物及び複合体は、又、これらのその他の脱髄性状態の治療での使用が考えられる。
【０２８２】
以下の合成及び生物学的実施例は、本発明を例示することを提示するのであって、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。別途言及されない限り、全ての温度は摂氏である。
【実施例】
【０２８３】
以下の実施例において、次の略称は以下の意味を有する。略称が定義されていない場合は、その一般に受入れられている意味を有する。
ＡＣＮ              ＝  アセトニトリル
ｂｓ                ＝  広い一重項
ｄ                  ＝  二重項
ｄｄ                ＝  二重項の二重項
Ｅｔ３Ｎ            ＝  トリエチルアミン
ｇ                  ＝  グラム
ｈ及びｈｒ          ＝  時間
ＨＰＬＣ            ＝  高性能（又は高圧）液体クロマトグラフィー
ｋｇ                ＝  キログラム
ｋＤａ              ＝  キロダルトン
Ｌ                  ＝  リットル
ｍ                  ＝  多重項
Ｍ                  ＝  モル
ｍｇ                ＝  ミリグラム
ｍｉｎ              ＝  分
ｍＬ                ＝  ミリリットル
ｍｍ                ＝  ミリメートル
ｍＭ                ＝  ミリモル
ｍｍｏｌ            ＝  ミリモル
ｓ                  ＝  一重項
ｓａｔ．            ＝  飽和した
ｔ                  ＝  三重項
ＴＦＡ              ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＬＣ又はｔｌｃ    ＝  薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ                ＝  トシル
μＬ                ＝  マイクロリットル
μｇ                ＝  マイクログラム
μｍ                ＝  ミクロン又はマイクロメートル
【０２８４】
一般的方法：プロトン（１Ｈ）及び炭素（１３Ｃ）核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｇｅｍｉｎｉ  ２０００又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００分光計を使用して得た。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）プロトンの存在は、３．６ｐｐｍでの大きくて、広い一重項により検出することができる。この信号の集積はＰＥＧ部分のサイズによって変動する。複合化ＶＬＡ−４拮抗薬の存在は、又、複合体の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで検出することができる。薄層クロマトグラフィーは、シリカ６０Ｆ２５４（ＥＭＤ  １５３４１−１）の予め被覆されたシート又は予め被覆されたＭＫＣ  １８Ｆ  シリカ６０Å（Ｗｈａｔｍａｎ  ４８０３−１１０）で行った。質量分析は、陽イオン単独４倍方式で、Ａｇｉｌｅｎｔ質量分析計（ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ）で行った。
【０２８５】
ＰＥＧ生成物及びＰＥＧ複合体のためのＨＰＬＣ法：
分離用逆相ＨＰＬＣは、２１０ｎｍに設定したＶａｒｉａｎ  ＵＶ検出器を備えたＶａｒｉａｎ  Ｐｒｅｐ  Ｓｔａｒ（Ｍｏｄｅｌ  ＳＤ−１）モジュールを使用して行った。方法Ａ：ＰＥＧ生成物及び複合体のサンプルを、一般に、２０ｍＬ／分で、１００分で３５〜５０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの勾配を使用して、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、３００Å孔径カラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。方法Ｂ：ＰＥＧ生成物及び複合体のサンプルを、一般に、６０ｍＬ／分で、１００分で３５〜５０％ＡＣＮ＋０．１％ＴＦＡの勾配を使用して、Ｖｙｄａｃ  Ｃ１８、３００Å孔径カラム（２５０ｍｍ×５０ｍｍ）での逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。
【０２８６】
方法Ｃ：ＰＥＧ生成物及び複合体の純度は、１．５ｍＬ／分の流速で、４０〜５０％ＡＣＮｗ／０．１％ＴＦＡの勾配を使用して、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ３００Å孔径、３．５μ  Ｃ１８カラム（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ）を備え、２１０ｎｍに設定したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００可変波長検出器及びＳｅｄｅｘ  ７５蒸発性光散乱検出器（４０℃、増幅率＝５）に結合された、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００四元系を使用して逆相分析ＨＰＬＣにより確認した。
【０２８７】
ＰＥＧ試薬：ＰＥＧ出発物質は、次の通り、ＮＯＦ社（Ｙｅｂｉｓｕ  Ｇａｒｄｅｎ  Ｐｌａｃｅ  Ｔｏｗｅｒ、２０−３  Ｅｂｉｓｕ−４−ｃｈｏｍｅ、Ｓｈｉｂｕｙａ−ｋｕ、Ｔｏｋｙｏ  １５０−６０１９）又はＮｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（１５０  Ｉｎｄｕｓｒｉａｌ  Ｒｏａｄ、Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ  ９４０７０）から得た：４０  ｋＤａ  ４−腕  ＰＥＧ  アルコール（ＮＯＦ  Ｃａｔ．  Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ  ＰＴＥ−４００００）；４０  ｋＤａ  ３−腕ＰＥＧ  アルコール（ＮＯＦ  Ｃａｔ．  Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ  ＧＬ−４００）。
【０２８８】
（実施例１）
【化６１】
2009501246.tif 000066
水酸化ナトリウム（１０ｇ、０．２５ｍ）を水（３００ｍｌ）に溶解し、この溶液に４−ニトロフェニルアラニン（５０．３ｇ、０．２２ｍ）を添加し、溶解が完了するまで撹拌する。得られた溶液に、炭酸ナトリウム（２８．８ｇ、０．２６ｍ）を添加し、撹拌懸濁液を氷浴で＋８℃まで冷却する。ベンジルクロロホルメート（４４．７ｇ、０．２６ｍ）を、＋６℃〜＋９℃の範囲に内部温度を維持して勢いよく撹拌しながら滴下する。混合物を＋６℃で更に１時間撹拌し、分離漏斗に移し、エーテルで洗浄する（２×１５０ｍｌ）。水性相を大きな三角フラスコ（２Ｌ）に入れ、希水性ＨＣｌでｐＨ＝２まで慎重に酸性化し、酢酸エチルで抽出する（４×５００ｍｌ）。一緒にした抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過し、濾液を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、ヘキサン（５００ｍｌ）で希釈する。結晶物質をろ過し、冷溶媒で洗浄し、空気乾燥して、Ｃｂｚ−４−ニトロフェニルアラニン、７５ｇ（収率９９．５％）を得る。
【化６２】
2009501246.tif 000067
【０２８９】
Ｃｂｚ−４−ニトロフェニルアラニン（７５ｇ、０．２２ｍ）をジオキサン（３００ｍｌ）に溶解し、得られた撹拌溶液を、ドライアイス浴で−２０℃（内部）まで冷却する。液化イソブチレン（約２９０ｍｌ）を添加し、次いで、濃硫酸（３５ｍｌ）を、３等分して、３０分間隔で添加する。酸の添加は非常に発熱性の工程であり、実質的な程度の重合を伴う。有効な機械的撹拌がこの段階では必須である。得られた混合物を２０時間撹拌し、周囲温度まで温めた後、飽和水性炭酸ナトリウム溶液（２Ｌ）中に慎重に注入し、酢酸エチル（６００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出する（２×２００ｍｌ）。一緒にした抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶液をろ過し、蒸発乾固する。残渣を酢酸エチル／ヘキサン混合物（５００ｍｌ；１：１）に入れ、シリカゲルのプラグ（約２×２インチ）を通してろ過する。シリカを更なる量の同じ溶媒で洗浄し（合計２Ｌ）、濾液を蒸発させて、粘稠油として、完全に保護された４−ニトロフェニルアラニン、７３ｇ（２工程後で８３％）を得る。
【化６３】
2009501246.tif 000068
【０２９０】
保護された４−ニトロフェニルアラニン（７３ｇ、０．１８ｍ）をエタノール（５００ｍｌ）に溶解し、酸化白金触媒（１．５ｇ）を添加する。得られた溶液を、周囲温度で、更なる水素吸着が止むまで（３時間）水素雰囲気下（５０〜６０ｐｓｉ）で勢いよく撹拌する。触媒をろ過し、濾液を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）に入れ、シリカを洗浄するために酢酸エチル−ヘキサン混合物（３：２、２Ｌ）を使用してシリカゲルのプラグ（２×２インチ）を通してろ過する。濾液を約２００ｍｌまで濃縮し、ヘキサン（５００ｍｌ）を添加する。結晶生成物をろ過し、冷溶媒で洗浄し、空気乾燥する。収量−５６ｇ、８４％。
【化６４】
2009501246.tif 000069
【０２９１】
（実施例２）
【化６５】
2009501246.tif 000070
実施例１の生成物、１，４−アミノフェニルアラニン（２０ｇ、０．０５４ｍ）を、（２００ｍｌ）エタノール（２００ｍｌ）に溶解し、ヒューニッヒ塩基（２１ｇ、０．１６２ｍ、３当量）及び２−クロロ−３−ニトロピリジン（１０．３ｇ、０．６５ｍ、１．２当量）で処理した。得られた溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、２４時間加熱還流した。ＬＣ分析は、少量の未反応アミンの存在を示した。少量の追加のクロロニトロピリジン（１．１ｇ、０．１３当量）を添加し、還流を更に２４時間続けた。反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（６００ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を水（１×２００ｍｌ）、希水性クエン酸（０．２Ｎ、２×２００ｍｌ）、ブライン（１×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、濾液を蒸発させて、過剰のクロロニトロピリジンで汚染された期待の生成物を含む３７ｇの深赤色油を得た。不純生成物を、酢酸エチル：ヘキサン（３：１７）混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ系）により精製した。純粋生成物を含む画分を一緒にし、蒸発させて、深赤色粘稠油、２６ｇ（９９％）を得た。
【化６６】
2009501246.tif 000071
【０２９２】
赤色ニトロ化合物（２６ｇ、０．０５４ｍ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に溶解し、酸化白金触媒（１．３５ｇ）を添加した。得られた混合物を、水素吸着が止むまで（２時間）水素雰囲気下（５０〜６０ｐｓｉ）で勢いよく撹拌した。触媒をろ過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、結晶化が開始するまでヘキサン（５０ｍｌ）で希釈した。混合物を酢酸エチル／ヘキサン（１：１）混合物（３００ｍｌ）で更に希釈し、冷蔵庫で３時間放置した。結晶固体をろ過し、冷溶媒で洗浄し、空気乾燥して、生成物、２３ｇ、９４％を得た。
【化６７】
2009501246.tif 000072
【０２９３】
アミノピリジン（１９ｇ、０．０４１ｍ）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に懸濁し、ＣＤＩ（１２ｇ、０．０７４ｍ、１．８当量）を添加した。得られた混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性炭酸水素塩（２×１００ｍｌ）、ブライン（１×１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチル（加熱、３００ｍｌ）に溶解し、結晶化させた。結晶生成物をろ過し、冷酢酸エチルで洗浄し、空気乾燥して、１９．９ｇ、８１％のイミダゾロンを得た。
【化６８】
2009501246.tif 000073
【０２９４】
（実施例３）
【化６９】
2009501246.tif 000074
ピリジン−３−スルホン酸（１２５ｇ、０．７８ｍ）を、機械的撹拌機、還流凝縮器、温度計及び窒素入口を備えた１Ｌの三つ口フラスコに入れ、次に、五塩化リン（２５０ｇ、１．１９ｍ、１．５当量）を添加し、直ぐにオキシ塩化リン（３３０ｍｌ、３．８ｍ、４．５当量）を添加した。フラスコの内容物を初めに周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、次の１時間にわたって穏やかな還流（内部温度約１１０℃）にゆっくりと持って行き、この温度で約３．５時間保持し、次いで、次の１２時間にわたって周囲温度まで戻して冷却した。この間にガス発生が観察された。揮発分を減圧下（１２ｍｍＨｇ／４０℃で）で揮散させ、黄色半固体残渣をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。スラリーを、ｐＨ＝７に維持して、撹拌した氷冷飽和水性炭酸水素塩中にゆっくりと注入した。ガス発生が観察された。有機層を分離し、水性層をＤＣＭで逆抽出した。一緒にした抽出物を冷飽和水性炭酸水素塩、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ過し、濾液を蒸発させて、淡黄色油状液体としてピリジン−３−スルホニルクロライド、１２３ｇを得た（純度９３％；理論値の８８％）。
【化７０】
2009501246.tif 000075
【０２９５】
Ｌ−ペニシラミン（１５０ｇ、１．０ｍ）を、撹拌しながら脱イオン水（１５００ｍｌ）に溶解し、氷浴で＋８℃に冷却し、ホルマリン（１５０ｍｌ、３７％水溶液）で処理した。反応混合物を、＋８℃で２時間撹拌し、次いで、冷却浴を除去し、撹拌を１２時間続けた。透明な溶液を減圧下（１４ｍｍＨｇ／５０°）で濃縮して、白色残渣を得た。この固体を再懸濁し、次いで、加熱ＭｅＯＨ（２５００ｍｌ）に溶解し、周囲温度で１２時間放置した。白色のふわふわした沈殿物をろ過し、冷メタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、再度結晶化させた。集めた沈殿物を最初の収穫物と一緒にし、真空オーブンで２４時間、５５℃で、４５ｍｍＨｇで乾燥した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸の収量は１３８ｇであった（純度＞９９％；理論値の８６％）。
【化７１】
2009501246.tif 000076
【０２９６】
機械的撹拌機及び温度計を備えた４Ｌ反応器で、緩衝溶液を、脱イオン水（２Ｌ）中のリン酸一水素カリウム（４３ｇ、０．３１ｍ）及びリン酸水素二カリウム（１８８．７ｇ、１．０８ｍ）から調製した。（Ｒ）−５，５−ジメチルチアゾリジン−４−カルボン酸（１０７ｇ、０．６７５ｍ）を添加し、溶解が完了するまで撹拌した。溶液を氷浴で＋８℃に冷却した。ＤＣＭ（１２５ｍｌ）中で別に調製したピリジン−３−スルホニルクロライド（１２４ｇ、０．６９５ｍ）の溶液を、１時間にわたって勢いよく撹拌しながら反応器に滴下した。反応混合物のｐＨを観察し、４時間後にｐＨ＝５であることを確認し、固体炭酸水素塩を添加してｐＨ＝６に調整した。混合物を、１８時間掛けて周囲温度まで温めた。ｐＨを、希水性硫酸で２に調整し、１時間撹拌し、沈殿した黄色固体をろ過し、水で洗浄して中性とした。固体ケーキを２Ｌの三角フラスコに移し、時々旋回させながらＤＣＭ（５００ｍｌ）中に５分間懸濁し、再度ろ過した。ろ過ケーキをＤＣＭで洗浄し、空気乾燥した。標記化合物、（Ｒ）−５，５−ジメチル−３−（ピリジン−３−イルスルホニル）チアゾリジン−４−カルボン酸の収量は１４８．９ｇであった（純度９８％；理論値の７３％）。
【化７２】
2009501246.tif 000077
【０２９７】
（実施例４）
【化７３】
2009501246.tif 000078
実施例２の生成物（５２ｇ、０．１０６ｍ）をＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中でスラリー化し、水素化触媒（８．７ｇ、５％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を添加し、混合物を、更なる吸収が止むまで（約２時間）、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）で撹拌した。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）を添加して沈殿した固体を溶解し、溶液を、フィルターを洗浄するためにＤＣＭを使用してセライトのプラグを通してろ過した。濾液を蒸発乾固し、ＤＣＭ（３００ｍｌ）に再溶解し、再度ストリップした。この操作を２度繰り返した。泡沫状固体を高真空下で３時間保持した。標記化合物の収量は３８．３ｇであった（理論値の１０１％）。
【化７４】
2009501246.tif 000079
【０２９８】
（実施例５）
【化７５】
2009501246.tif 000080
実施例４の生成物（３８．３ｇ、０．１０６ｍと仮定する）をＤＣＭ（５００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２７ｇ、３０ｍｌ、０．２６６ｍ、２．５当量）、ＨＯＢｔ（１７．３ｇ、０．１２８ｍｌ、１．２当量）、及び実施例３の生成物（３３．８ｇ、０．１１２ｍ、１．０６当量）で連続的に処理した。得られた不均質溶液を氷浴で＋４℃に冷却し、ＥＤＣ（２２．５ｇ、０．１１７ｍ、１．１当量）で一度に処理した。反応混合物を撹拌し、次の４時間掛けて周囲温度まで温め、次いで、１８時間以上温めた。溶媒をストリップし、残渣を酢酸エチル（１．２Ｌ）に溶解し、飽和水性炭酸水素塩（２×２５０ｍｌ）、水（２５０ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液をろ過し、蒸発乾固し、淡い橙色粘稠油、７６ｇ（＞＞１００％）を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ７５Ｌ、酢酸エチル／メタノール（３％）混合物中で）で精製した。純粋生成物を含む画分を一緒にして蒸発させ、５４ｇの標記化合物を得た（収率８３％）。
【化７６】
2009501246.tif 000081
【０２９９】
（実施例６）
【化７７】
2009501246.tif 000082
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の、エチルトリフルオロブチレート（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ）及び蟻酸エチル（３６ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、Ｎ２下で、ＴＨＦ（１０７ｍｍｏｌ、１０７ｍＬ）中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕの溶液を２５分掛けて添加した。１５分後、氷浴を除去し、反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。次いで、更に蟻酸エチル（１８ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を、冷エーテル（１００ｍＬ）と冷水（３００ｍＬ）とに分割した。水性相のｐＨを濃ＨＣｌで２に調整した。生成物をジクロロメタンで抽出し（１×１００ｍＬ、４５×７５ｍＬ）、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、放置すると固化した濃厚な油として標記化合物、１０．２ｇ（５８．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例７）
【化７８】
2009501246.tif 000083
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の、実施例６の生成物（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びジエチルグアニジンスルフェート（８．３ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、ＮａＯＥｔの、ＥｔＯＨ中の２１％溶液（２０．７ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）を、１０分掛けて添加した。次いで、反応混合物を５時間加熱還流した。均質溶液を冷却し、冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れて均質溶液を得た。溶液のｐＨを、濃ＨＣｌ及び１Ｎ  ＨＣｌで約３．５に調整した。溶液から沈殿した固体をろ過して集めた。淡い黄褐色固体を水で洗浄し、空気乾燥して、２．９ｇ（２３％）の標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化７９】
2009501246.tif 000084
【０３０１】
（実施例８）
【化８０】
2009501246.tif 000085
フラスコに、実施例７の生成物（２．０ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（．９８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（１．５ｍＬ、８．８３ｍｍｏｌ）を添加した。反応は均質になり、０℃で３時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、０．２Ｎクエン酸で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮して、褐色固体として、２．８７ｇ（９４％）の標記化合物を得た。
【化８１】
2009501246.tif 000086
【０３０２】
（実施例９）
【化８２】
2009501246.tif 000087
ＣＨ３ＣＮ（１４ｍＬ）中の、実施例８の生成物（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｈ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）ＯｔＢｕ（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．９ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、一晩中加熱還流した。翌日、更にＨ−Ｐｈｅ（ｐ−ＮＯ２）ＯｔＢｕ（０．８ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、還流を３日間続けた。次いで、反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れ、有機部分を、０．５Ｎ  ＫＨＳＯ４（３×５０ｍＬ）、水（１×５０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、褐色のガムまで濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、金色ガムの標記化合物、６４０ｍｇ（３８％）を得た。
【化８３】
2009501246.tif 000088
【０３０３】
（実施例１０）
【化８４】
2009501246.tif 000089
実施例９の生成物（６３５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、これに３５ｍｇのＰｄ／Ｃ、１０重量％を添加した。反応を２．５時間水素化（４５ｐｓｉ  Ｈ２）に掛け、この時点で５０ｍｇのＰｄ／Ｃ、１０重量％を添加し、反応混合物を再度、一晩中水素化（４５ｐｓｉ  Ｈ２）に掛けた。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濾液を濃縮して、４５２ｍｇ（７６％）の標記化合物を得た。
【化８５】
2009501246.tif 000090
【０３０４】
（実施例１１）
【化８６】
2009501246.tif 000091
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の、実施例１０の生成物（５９８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロピリジン（２４３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（０．６７ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で加熱還流した。翌日、反応を冷却し、更に２−クロロ−３−ニトロピリジン（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を１日加熱還流した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に入れた。有機相を水で洗浄した（２×２０ｍＬ）。一緒にした水性洗浄液をＥｔＯＡｃで逆抽出した（２×１０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物を、０．２Ｎクエン酸（３×２０ｍＬ）、水（１×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×２０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、有機ガムまでストリップした。粗生成物を、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（Ｒｆ＝０．１４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、赤色油として標記化合物、６１０ｍｇ（８１％）を得た。
【化８７】
2009501246.tif 000092
【０３０５】
（実施例１２）
【化８８】
2009501246.tif 000093
無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例１１の生成物（６１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、６０ｍｇのＰｄ／Ｃ、１０重量％を添加した。混合物を、一晩中水素化（４５ｐｓｉ  Ｈ２）に掛けた。翌日、反応混合物をセライトでろ過し、濾液を濃縮して、５００ｍｇ（８７％）の標記化合物を得た。
【化８９】
2009501246.tif 000094
【０３０６】
（実施例１３）
【化９０】
2009501246.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の、実施例１２の生成物（１４１ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（６２ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）の溶液を一晩中撹拌した。翌日、更にＣＤＩ（３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に１日撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に入れ、有機部分を、０．２Ｎ  クエン酸（３×５ｍＬ）、水（１×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、発泡体として６９ｍｇ（４７％）の標記化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【化９１】
2009501246.tif 000096
【０３０７】
（実施例１４）
【化９２】
2009501246.tif 000097
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（５．０ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（７．４ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩中撹拌した。次いで、水（４０ｍＬ）を混合物に添加し、溶液を減圧下で約６ｍＬまで蒸発させた。この溶液に、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）及び水を添加して、生成物を沈殿させた。溶液をろ過し、オレンジ色の固体を水で洗浄し、乾燥して、４．３ｇ（８６％）の標記化合物を得た。
【化９３】
2009501246.tif 000098
【０３０８】
（実施例１５）
【化９４】
2009501246.tif 000099
濃ＮＨ４ＯＨ（４ｍＬ）中に溶解した実施例１４の生成物（４．３ｇ、２６ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）を添加した。この溶液に、ラネーニッケル（過剰）を分けて添加した。反応を室温で一晩中撹拌し、次いで、８０℃で２時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．６ｇ（４７％）の黄色固体の標記化合物を得た。
【化９５】
2009501246.tif 000100
【０３０９】
（実施例１６）
【化９６】
2009501246.tif 000101
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）中の実施例１５の生成物（０．５１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、ＣＨ３ＣＨＯ（０．５２ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＮａＢＨ３ＣＮ（５９０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を室温で一晩中撹拌し、更に、ＨＯＡｃ、ＣＨ３ＣＨＯ、及びＮａＢＨ３ＣＮを添加した。反応を一晩中撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に入れた。分離した水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、残渣まで濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解し、ＨＯＡｃ、ＣＨ３ＣＨＯ及びＮａＢＨ３ＣＮで上述の様に処理した。上述の処理手順に続いて、粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、黄色油として０．３５ｇ（５７％）の標記化合物を得た。
【化９７】
2009501246.tif 000102
【０３１０】
（実施例１７）
【化９８】
2009501246.tif 000103
ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した実施例１６の生成物（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）に、ＴＥＡ（９３μＬ）及び塩化イソニコチニル（０．１２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分割した。分離した水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濃縮して、６７ｍｇ（５７％）の標記化合物を得、これを更なる精製なしで使用した。
【化９９】
2009501246.tif 000104
注：１Ｈ  ＮＭＲは、全ピークの広幅が示す通り、回転異性体の形跡を示す；ＭＳ（ｍ／ｚ）：ＭＨ＋＝２６３。
【０３１１】
（実施例１８）
【化１００】
2009501246.tif 000105
ＩＰＡ（２．５ｍＬ）中の、実施例１７の生成物（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及び実施例８の生成物（０．１３５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．３５ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中で、１３０℃で２日間撹拌した。粗混合物を濃縮し、油を、ＣＨ２Ｃｌ２中の０〜１０％ＭｅＯＨの溶媒勾配で、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、油として標記化合物を得た。
【化１０１】
2009501246.tif 000106
【０３１２】
（実施例１９）
【化１０２】
2009501246.tif 000107
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（２．０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中の０．５Ｍ、２５ｍＬ）をＮ２下０℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。次いで、ジエチルアミン（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分割した。有機層を乾燥し、残渣まで濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用してシリカでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白っぽい固体の標記化合物を得た（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ、収率４７％）。
【化１０３】
2009501246.tif 000108
【０３１３】
（実施例２０）
【化１０４】
2009501246.tif 000109
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１，２０ｍＬ）中の実施例１９の生成物（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を、一晩中、パル（Ｐａｒｒ）振盪機中で、Ｐｄ／Ｃ（５％  ｄｅｇｕｓｓａ、０．５ｇ）及びＨ２（５０ｐｓｉ）で還元した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、固体として標記化合物を得た（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率８８．５％）。
【化１０５】
2009501246.tif 000110
【０３１４】
（実施例２１）
【化１０６】
2009501246.tif 000111
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＴＥＡ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中の実施例２０の生成物（０．８５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、塩化イソニコチニルＨＣｌ塩（１．１３ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、ＴＬＣは出発物質のないことを示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３に分割した。水性層をＥｔＯＡｃで２度洗浄した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。濾液を濃縮して、褐色固体の標記化合物を得た（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ、収率１００％）。
【化１０７】
2009501246.tif 000112
【０３１５】
（実施例２２）
【化１０８】
2009501246.tif 000113
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例２１の生成物（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５ｍＬ）をゆっくり添加し、続いて、ＥｔＩ（４０□Ｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩中撹拌した。ＴＬＣは出発物質の消失を示した。混合物を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分割した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。それを乾燥し、濃縮して、標記化合物を得（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、８３％）、これを更なる精製なしで使用した。
【化１０９】
2009501246.tif 000114
【０３１６】
（実施例２３）
【化１１０】
2009501246.tif 000115
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例２２の生成物（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に、ＥｔＳＮａ（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、出発物質がまだ存在していることを示した。更に、ＮａＳＥｔ（６６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を更に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳは生成物のみを示した。ＤＭＦを減圧下で除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、次いで、濃ＨＣｌ（０．１３２ｍＬ）を添加した。溶媒を蒸発させて残渣を残した。それをＥｔＯＨに溶解し、ろ過した。濾液を濃縮して、標記の化合物を得（１９０ｍｇ、１００％）、これを更なる精製なしで使用した。
【化１１１】
2009501246.tif 000116
【０３１７】
（実施例２４）
【化１１２】
2009501246.tif 000117
ＰＯＣｌ３（３ｍＬ）中の実施例２３の生成物（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、室温で、ジエチルアニリン（３０μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。次いで、それを濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏに分割した。有機層をＨ２Ｏで２度洗浄した。次いで、それを乾燥し、濃縮して、標記化合物を得（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６８％）、更なる精製なしで次の反応に使用した。ＨＰＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝３３４。
【０３１８】
（実施例２５）
【化１１３】
2009501246.tif 000118
ＩＰＡ（０．７５ｍＬ）中の、実施例２４の生成物（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び実施例８の生成物（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密閉管中で、１３０℃で７日間撹拌した。粗混合物を濃縮し、残渣を、分離用ＨＰＬＣ及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、白っぽい固体（１０ｍｇ）を得た。
【化１１４】
2009501246.tif 000119
【０３１９】
（実施例２６）
手順Ａ
【化１１５】
2009501246.tif 000120
【０３２０】
（実施例２６Ａ）
４０ｋＤａ  ３−腕  ＰＥＧ  アルコール（０．２５ｇ、０．００６２５ｍｍｏｌ）、実施例５の生成物（０．０４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．０２５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）からの共沸蒸留で乾燥した。その容量の半分を蒸留し（２．５ｍＬ）、混合物を室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を添加して反応を均質にした。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０１５ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を４８時間撹拌した。ＨＰＬＣ方法Ｃは、出発のＰＥＧ  アルコールの完全な消失を示した。反応を真空で濃縮し、白色固体としてｔ−ブチルエステル実施例２６Ａを得た。
【０３２１】
（実施例２６Ｂ）
実施例２６Ａ（０．２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を蟻酸（３ｍＬ）に溶解し、４０℃で２４時間加熱した。反応を真空で濃縮し、ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、白色固体として０．１ｇ（４８％）の実施例２６Ｂを得た。ＨＰＬＣ方法Ｃは、複合体が純度＞９９％であることを決定した（保持時間＝８．１分）。
【化１１６】
2009501246.tif 000121
【０３２２】
手順Ｂ
ＧＬ４００  Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ  ＰＥＧ（５０．０ｇ、ＮＯＦ  ｌｏｔ＃  Ｍ４Ｎ５９４）、実施例５の生成物（７．１９ｇ、９当量対ＧＬ４００、３当量／ヒドロキシル）、及びトリフェニルホスフィン（２．９５ｇ、９当量）の混合物をトルエン（３００ｍＬ）に入れ、水を共沸除去するために蒸留した。混合物を室温まで冷却し、残っているトルエンの更なる量を回転蒸発器で除去した。混合物を乾燥ジクロロメタン（１８０ｍＬ）に再溶解し、氷浴で冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ、２．２７ｇ、２．１７ｍＬ、９当量）を、注射器駆動で１時間にわたって添加した。混合物を、氷浴で１．５時間撹拌することにより、ＨＰＬＣ分析は、実施例２６Ａへの完全な転換を示した。
【０３２３】
粘稠な反応混合物を、細口漏斗で、撹拌しながら、７５：２５ＭＴＢＥ／ＩＰＡの混合物（４．０Ｌ）にゆっくりと添加し、１時間撹拌した。沈殿物を真空ろ過で集め、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、精製された実施例２６Ａ（５１．５ｇ）を得た。
【０３２４】
実施例２６Ａ（５１．４ｇ）を蟻酸（２５０ｍＬ）に入れ、ほぼ還流で１．０時間加熱することにより、ＨＰＬＣ分析は脱保護が完了したことを示した。混合物を室温まで冷却し、蟻酸部分（−１００ｍＬ）を回転蒸発器で除去した。混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。次いで、粘稠な反応混合物を、撹拌しながら、７５：２５ＭＴＢＥ／ＩＰＡの混合物（４．０Ｌ）に添加し、４５分撹拌した（注４）。沈殿物を真空ろ過で集め、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して（＜１  Ｔｏｒｒ、２４時間）、実施例２６Ｂ（５０．０ｇ）を得た。
【０３２５】
この物質を塩化メチレン（４００ｍＬ）に入れ、焼結ガラスブフナー漏斗でろ過した（「仕上げろ過」）。濾液を回転蒸発器で、約２００ｍＬの容量まで濃縮し、撹拌しながら、ＭＴＢＥ／ＩＰＡの７５：２５の混合物（４．０Ｌ）にゆっくりと添加した。沈殿物を真空ろ過で集め、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して（＜１  Ｔｏｒｒ、３日）、実施例２６Ｂ（４８．８ｇ、約９４％）を得た。
【０３２６】
同様の方法を、以下の複合体を合成するために使用した：
【０３２７】
（実施例２７）
【化１１７】
2009501246.tif 000122
４０ｋＤａ  ４−腕  ＰＥＧ  アルコールを、実施例５の生成物にカップリングして、実施例２６と同じ方法を使用して最終生成物に脱保護した。生成物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製した。ＨＰＬＣ方法Ｃは、複合体が純度＞９５％であることを決定した（保持時間＝７．５〜８．１分）。
【化１１８】
2009501246.tif 000123
【０３２８】
（実施例２８）
【化１１９】
2009501246.tif 000124
４０ｋＤａ  ３−腕  ＰＥＧ  アルコールを、実施例１８のｔ−ブチルエステル生成物にカップリングして（以下で示される）、実施例２６の方法と同じ方法を使用して最終生成物に脱保護した。生成物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製した。ＨＰＬＣ方法Ｃは、複合体が純度＞９５％であることを決定した（保持時間＝７．３分）。
【化１２０】
2009501246.tif 000125
【０３２９】
（実施例２９）
【化１２１】
2009501246.tif 000126
【０３３０】
（実施例２９）
（実施例２９Ａ）
４０ｋＤａ  ３−腕  ＰＥＧ  アルコール（０．００６２５ｍｍｏｌ）、実施例１３の生成物（０．０５６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィン（０．０９４ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍＬ）からの共沸蒸留で乾燥した。その容量の半分を蒸留し（２．５ｍＬ）、混合物を室温まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）を添加して反応を均質にした。ジエチルアゾジカルボキシレート（０．０９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応を４８時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、ｔ−ブチルエステル実施例２９Ａを得た。
【０３３１】
（実施例２９Ｂ）
実施例２９Ａ（０．００５ｍｍｏｌ）を蟻酸（３ｍＬ）に溶解し、４０℃で２４時間加熱した。反応を真空で濃縮し、ＨＰＬＣ方法Ａにより精製して、実施例２９Ｂを得た。
【０３３２】
（実施例３０）
【化１２２】
2009501246.tif 000127
４０ｋＤａ  ３−腕  ＰＥＧ  アルコールを、実施例２５のｔ−ブチルエステル生成物にカップリングして、実施例２６と同じ方法を使用して最終生成物に脱保護した。生成物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製した。
【０３３３】
（参考文献）
以下の刊行物、特許及び特許出願は、上付き番号で本出願において引用される。
2009501246.tif 000128
【０３３４】
全ての上記刊行物、特許及び特許出願は、各個々の刊行物、特許又は特許出願がその全体が参照として組み込まれるべきであることが特に、そして個々に示されていたのと同じ範囲までその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009501246.tif 000148
2009501246.tif 000149
2009501246.tif 000150