(57)【要約】本発明は、ヒスタミンH4受容体の調節およびヒスタミンH4受容体によって仲介される状態の治療または予防のための、新規ピリミジン化合物に関する。本発明はそのような化合物の調製にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは代謝産物：
2009508911.tif 000150
式中
Aは、少なくとも一つの窒素環原子を有するヘテロシクリルであり、この窒素は式(I)のピリミジン環に結合しており、ここでAは-NR2R3で置換されており、かつ一つまたは複数の他の置換基Rで任意に置換されていてもよく；
RはC1-4アルキル；F；Cl；Br；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；
R1はH、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルを表し、ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
R2およびR3はH；C1-4アルキル；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
任意にR2、R3はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
R4およびR5はH；F；Cl；Br；CN；C1-4アルキル；OH；OC1-4アルキル；C(O)OH；C(O)OC1-4アルキル；C(O)NH2；C(O)NHC1-4アルキル；およびC(O)N(C1-4アルキル)2からなる群より独立に選択され、ここでC1-4アルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
Aが完全飽和複素環を表し、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群より選択され、好ましくはアゼチジンまたはピロリジンである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
下記の条項の少なくとも一つが満たされている、請求項1または2記載の化合物：
R1がH、C1-4アルキルまたは一つもしくは複数のハロゲンで置換されているC1-4アルキルであり；
R2、R3がH、CH3、CH2CH3、およびシクロプロピルからなる群より独立に選択され；
R4、R5がH；Cl；OH；CH3；OCH3；CF3；OCF3；C(O)OH；C(O)NH2；およびCNからなる群より独立に選択され；
Rが存在しないか、または一つのRだけが存在してCH3またはFである。
【請求項４】
R1がH、CH3またはCF3である、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R4、R5の少なくとも一つがH以外である、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R4、R5の一つがHであり、もう一つがCl、CH3またはCF3である、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
一般式(I*)を有する、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物：
2009508911.tif 000151
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり；請求項1の定義のR1からR5、かつAは一つまたは複数のRで任意に置換されていてもよい。
【請求項８】
一般式(Ia)を有する、請求項1から7のいずれか一項記載の化合物：
2009508911.tif 000152
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり、かつ請求項1の定義のR1からR4である。
【請求項９】
nが1であり、かつmが0であるか、またはnが1であり、かつmが1である、請求項7または8記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項1から9のいずれか一項記載の化合物：
N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]アミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]；
N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルアミン；および
[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルアミン。
【請求項１１】
不活性担体との混合物中に請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
医用製剤として用いるための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ヒスタミンH4受容体の調節、特にヒスタミンH4受容体によって仲介される炎症反応に関連する一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１４】
炎症疾患の治療または予防のための医用製剤を製造するための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１５】
喘息、乾癬、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎および他の皮膚障害からなる群より選択される一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ヒスタミンH4受容体の調節に関連する一つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者においてそれらを治療、制御、遅延または予防する方法であって、該患者に薬学的に有効な量の請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１７】
下記の段階を含む請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の調製法：
・式(VIII)の適当に置換されているヒドロキシ-ベンゾニトリルをブロモ酢酸エステルまたはブロモアセトニトリルのいずれかと、式(VII)のベンゾフランを生成するための条件下で反応させる段階と、
2009508911.tif 000153
式中、R7はC(=O)NH2、CN、またはC(=O)O-アルキルである；
・式(VII)の化合物を適当な縮合剤と反応させて式(VI)の化合物を生成する段階と、
2009508911.tif 000154
・式(VI)の化合物を適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで処理して式(V)の活性化ハロゲン化物を生成する段階と、
2009508911.tif 000155
式中、R6はClまたはBrである；
・式(IV)の環式アミンを式(V)の化合物と、一般式(I)の化合物を生成するための条件下で反応させる段階
2009508911.tif 000156
【請求項１８】
下記の段階を含む医用製剤の調製法：
a)請求項17に従って化合物を調製する段階と；
b)該化合物を含む医用製剤を製剤化する段階。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンH4受容体の調節およびヒスタミンH4受容体によって仲介される状態の治療または予防のための、新規縮合複素環化合物に関する。本発明はそのような化合物の調製にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは体内の異なる生理的プロセスの調節において重要な生体アミンである。ヒスタミンは肥満細胞、好塩基球およびニューロンなどの特定の細胞型においてL-ヒスチジンからヒスチジン脱カルボキシル化により合成される。ヒスタミンはGタンパク質結合受容体ファミリー(GPCR)の細胞膜受容体に結合する。最初にH1、H2およびH3の三つの異なるヒスタミン受容体が同定された(総説がS. J. Hill et al., International Union of Pharmacology. XIII. Pharmacol Rev 1997 49: 253-278に記載されている)。H1受容体は平滑筋収縮を誘発し、アレルギーにおいて重要な役割を果たす。H2受容体は胃における胃酸分泌を調節し、H3受容体はニューロンによるヒスタミンおよび神経伝達物質の放出を制御する。最近、新しいヒスタミン受容体(H4)が同定され、これはH3受容体に対して最も高い類似性を有する(全アミノ酸類似性35％および膜通過領域における類似性58％)(Oda T et al., J Biol Chem. 2000 Nov 24;275(47):36781-6, Zhu Y et al., Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):434-41, Morse KL et al., J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3):1058-66, Nguyen T et al., Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):427-33., Liu C et al., Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):420-6, Nakamura T et al., Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 20;279(2):615-20)。
【０００３】
H4受容体は造血系統の細胞、特に肥満細胞、好酸球および好塩基球において主に発現される(Oda T et al., J Biol Chem. 2000 Nov 24;275(47):36781-6, Zhu Y et al., Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):434-41, Morse KL et al., J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3):1058-66, Liu C et al., Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):420-6)。H4受容体は下等種(マウス、ラット、モルモット)でも発現され、その組織分布はヒトに類似している。しかし、マウス、ラット、およびモルモットにおけるH4受容体配列はヒトH4配列と著しく異なり(それぞれ69％、68％、65％の類似性)、これはヒスタミンおよびH3/H4リガンドへの結合親和性の差、ならびにシグナル伝達反応の差と言い換えることができる(Liu C et al., J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct;299(1):121-30)。
【０００４】
H4受容体は肥満細胞における走化性およびカルシウム動員(Hofstra CL et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun;305(3):1212-21)ならびに細胞形状変化および付着分子のアップレギュレーションを伴う好酸球走化性(Ling P et al., Br J Pharmacol. 2004 May;142(1):161-71. Erratum in: Br J Pharmacol. 2004 Jul;142(6):1052, Buckland KF et al., Br J Pharmacol. 2003 Nov;140(6):1117-27, O'Reilly M et al., J Recept Signal Transduct Res. 2002 Feb-Nov;22(1-4):431-48)を仲介することが明らかにされている。H4はヒトCD8+ T細胞からのヒスタミン誘導性インターロイキン16放出(Gantner F et al., J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):300-7)、ロイコトリエンB4産生および肥満細胞依存性好中球動員(Takeshita K et al., J Pharmacol Exp Ther. 2003 Dec;307(3):1072-8)にも関係するとされている。これらのデータはすべて、ヒスタミンH4受容体が炎症反応において役割を果たしている可能性があることを示している。
【０００５】
インドールアミド、JNJ7777120、は最近、強力かつ選択的なヒスタミンH4受容体拮抗物質として記載されている(Ki 4.5 nM。pA2 8.1。ヒト、マウスおよびラット受容体に対して等効力。H1、H2、またはH3受容体よりも>1000倍の選択性および50の他の標的に対して交差結合しない)(Thurmond RL et al., J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr;309(1):404-13)。JNJ7777120は、インビトロでマウス肥満細胞におけるヒスタミン誘導性の走化性およびカルシウム流入、ならびにインビボでマウスにおけるヒスタミン誘導性の気管肥満細胞の結合組織から上皮への移動を阻止する。JNJ7777120は、マウスのザイモサン誘導性腹膜炎モデルにおける浸潤を低減し、インビボでの炎症プロセスにおけるヒスタミンH4受容体の役割を示している。
【０００６】
したがって、ヒスタミンH4受容体の調節物質は様々な炎症障害において有用であると考えられる。
【０００７】
炎症についての背景材料は以下の総説に見いだすことができる：Tracey KJ., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917):853-9, Nathan C., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917):846-52。
【０００８】
本明細書における炎症とは、免疫および非免疫刺激によって起こりうるヒスタミン放出の結果として発生する反応を意味する。炎症は、アレルギー、アレルギー性鼻炎および喘息を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の一つまたは複数の状態が原因となりうる。障害の発生に関して、炎症状態には急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０００９】
ヒスタミンH4受容体の新しい有効な調節物質が当技術分野において必要とされている。
【発明の開示】
【００１０】
したがって、本発明の目的は、好ましくは炎症疾患の治療において有効でありうる、新しいクラスのヒスタミンH4受容体調節物質を提供することである。
【００１１】
したがって、本発明は式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは代謝産物を提供する
2009508911.tif 000002
式中
Aは、少なくとも一つの窒素環原子を有するヘテロシクリルであり、この窒素は式(I)のピリミジン環に結合しており、ここでAは-NR2R3で置換されており、かつ一つまたは複数の他の置換基Rで任意に置換されていてもよく；
RはC1-4アルキル；F；Cl；Br；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；
R1はH、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルであり、ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
R2およびR3はH；C1-4アルキル；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
任意にR2、R3はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
R4およびR5はH；F；Cl；Br；CN；C1-4アルキル；OH；OC1-4アルキル；C(O)OH；C(O)OC1-4アルキル；C(O)NH2；C(O)NHC1-4アルキル；およびC(O)N(C1-4アルキル)2からなる群より独立に選択され、ここでC1-4アルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよい。
【００１２】
本発明の意味の範囲内で、用語を下記のとおりに用いる。
【００１３】
「アルキル」とは、二重または三重結合を含んでいてもよい直鎖または分枝炭素鎖を意味する。アルキルは二重または三重結合を含まないことが一般に好ましい。アルキル炭素の水素はそれぞれ置換基で置き換えられてもよい。
【００１４】
「C1-4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル鎖、例えば、分子の端にある場合：メチル、エチル、-CH=CH2、-C≡CH、n-プロピル、イソプロピル、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、n-ブチル、イソブチル、-CH=CH-CH2-CH3、-CH=CH-CH=CH2、sec-ブチル、tert-ブチル、または例えば、分子の二つの部分がアルキル基で連結されている場合、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-を意味する。C1-4アルキルの水素はそれぞれ置換基で置き換えられてもよい。
【００１５】
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、最大数までの二重結合を含んでいてもよい(芳香環または完全、部分もしくは不飽和である非芳香環)シクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタン環を意味し、ここで少なくとも一つの炭素原子から4個までの炭素原子が硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含む)、酸素および窒素(=N(O)-を含む)からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつここで環は分子の残部に炭素または窒素原子を介して連結されている。複素環の例はフラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソキサゾール、イソキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、アゼピンまたはホモピペラジンである。「複素環」とはアゼチジンも意味する。
【００１６】
「C3-6シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを意味する。
【００１７】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。ハロゲンはフルオロまたはクロロであることが一般に好ましい。
【００１８】
「完全飽和」はいかなる炭素-炭素、炭素-窒素、窒素-窒素二重結合または炭素-炭素三重結合も有していない化合物および/または基に関する。
【００１９】
好ましい化合物は一般式(I*)のものである
2009508911.tif 000003
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり；前述の定義のR1からR5、かつAは一つまたは複数のRで任意に置換されていてもよい。
【００２０】
好ましい化合物は一般式(Ia)のものでもある：
2009508911.tif 000004
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり、かつ前述の定義のR1からR4。
【００２１】
同様に式(I)、(I*)および(Ia)の好ましい化合物は、その中に含まれる残基の一つまたは複数が下記の意味を有する化合物であり、好ましい置換基の定義のすべての組み合わせは本発明の対象である。好ましくは、Aは完全飽和複素環を意味し、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群より選択され、より好ましくはアゼチジンまたはピロリジンである。
【００２２】
さらに、R1はH、C1-4アルキルまたは一つもしくは複数のハロゲンで置換されているC1-4アルキルであることが好ましい。より好ましいR1はH、CH3またはCF3である。
【００２３】
好ましくは、R2、R3はH；CH3；CH2CH3；およびシクロプロピルからなる群より独立に選択される。
【００２４】
好ましくは、R4、R5はH；Cl；OH；CH3；OCH3；CF3；OCF3；C(O)OH；C(O)NH2；およびCNからなる群より独立に選択される。
【００２５】
好ましくは、R4、R5の少なくとも一つはH以外である。より好ましくはR4、R5の一つはHであり、もう一つはCl、CH3またはCF3である。
【００２６】
好ましくは、Rは存在しないか、または一つのRだけが存在してCH3またはFである。
【００２７】
好ましくは、一般式(I*)および一般式(Ia)において、nは1であり、かつmは0であるか、またはnは1であり、かつmは1である。
【００２８】
好ましい具体的化合物は下記からなる群より選択されるものである：
N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]アミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]；
N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルアミン；および
[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルアミン。
【００２９】
本発明の化合物および/またはその塩もしくはエステルのいくつかは、異なる立体異性型で存在することになる。これらの型はすべて本発明の対象である。
【００３０】
望まれる場合には、異性体を当技術分野において周知の方法により、例えば液体クロマトグラフィにより分離することができる。同じ方法が、例えばキラル固定相を用いて鏡像異性体に適用される。加えて、鏡像異性体をジアステレオマーに変換し、すなわち鏡像異性的に純粋な補助化合物と結合し、続いて得られたジアステレオマーを分離して、補助残基を切断することにより、単離してもよい。または、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の任意の鏡像異性体を、光学的に純粋な出発原料を用いての立体選択的合成から得てもよい。
【００３１】
さらに、本発明は、特に薬剤として用いるための、任意の本発明の化合物および/またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００３２】
下記は本明細書に含まれる本発明の化合物の例示的塩である。下記の異なる塩の一覧は完全かつ限定的であることを意図するものではない。
【００３３】
一つまたは複数の塩基性基、すなわちプロトン化しうる基を含む本発明の化合物は、無機または有機酸とのそれらの付加塩の形で本発明に従って用いることができる。
【００３４】
適当な塩の例には、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、および当業者には公知の他の酸が含まれる。
【００３５】
「薬学的に許容される」なる用語は、EMEA(欧州)および/もしくはFDA(米国)などの規制機関ならびに/または任意の他の国の規制機関によって動物、好ましくはヒトにおける使用が認可されていることを意味する。
【００３６】
本発明の化合物のそれぞれの塩は当業者には公知の慣習的方法により、例えば、これらを溶媒もしくは分散媒中で有機もしくは無機酸もしくは塩基と接触させることにより、または他の塩との陰イオン交換もしくは陽イオン交換により得ることができる。
【００３７】
さらに、本発明は、生理的適合性が低いために、薬品における使用に直接適していないが、例えば、化学反応もしくは薬学的に許容される塩の調製の中間体として用いることができる、または任意の適当なインビトロアッセイなどの任意の適当な様式で本発明の化合物のH4拮抗物質活性のために適していると考えられる、本発明の化合物のすべての塩を含む。
【００３８】
本発明はさらに本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
【００３９】
本発明はさらに、生理的に耐容され、切断可能な基を含み、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトにおいて代謝されて本発明の化合物を生じる、本発明の化合物の誘導体/プロドラッグ(その塩を含む)を含む。
【００４０】
「プロドラッグ」なる用語は、生体内の生理的条件下での酵素、胃酸などとの反応により、例えば、それぞれ酵素的に行われる酸化、還元、加水分解などにより、本発明の化合物に変換される誘導体を意味する。プロドラッグの例は、本発明の化合物におけるアミノ基がアシル化、アルキル化もしくはリン酸化されて、例えば、エイコサノイルアミノ、アラニルアミノ、ピバロイルオキシメチルアミノを形成している、またはヒドロキシル基がアシル化、アルキル化、リン酸化されるか、もしくはホウ酸エステルに変換されて、例えば、アセチルオキシ、パルミトイルオキシ、ピバロイルオキシ、スクシニルオキシ、フマリルオキシ、アラニルオキシとなっている、またはカルボキシル基がエステル化もしくはアミド化されている化合物である。これらの化合物は周知の方法に従い本発明の化合物から生成することができる。
【００４１】
本発明はさらに本発明の化合物の代謝産物を含む。
【００４２】
「代謝産物」なる用語は、細胞または生物、好ましくは哺乳動物における任意の本発明の化合物由来のすべての分子を意味する。
【００４３】
好ましくは、この用語は生理的条件下で任意のそのような細胞または生物中に存在する任意の分子とは異なる分子に関する。
【００４４】
本発明の化合物の代謝産物の構造は、様々な適当な方法を用いて、当業者には明らかになると思われる。
【００４５】
本発明のもう一つの目的は、本発明の化合物を不活性担体との混合物で含む薬学的組成物である。
【００４６】
「薬学的組成物」とは、一つまたは複数の活性成分、および担体を構成する一つまたは複数の不活性成分、ならびに任意の2つ以上の成分の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または一つもしくは複数の成分の分解から、または一つもしくは複数の成分の他の型の反応もしくは相互作用から、直接もしくは間接的に生じる任意の生成物を意味する。したがって、本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより作られる任意の組成物を含む。
【００４７】
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効用量を提供するために、任意の適当な投与経路を用いてもよい。例えば、経口、直腸内、局所、非経口、眼内、肺内、鼻内などを用いてもよい。剤形には錠剤、トローチ、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。
【００４８】
本発明の薬学的組成物は活性成分として式(I)、(I*)もしくは(Ia)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、薬学的に許容される担体および任意に他の治療成分を含んでいてもよい。「薬学的に許容される塩」なる用語は、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。
【００４９】
組成物には、経口、直腸内、局所、非経口(皮下、筋肉内、および静脈内を含む)、眼内(眼)、肺内(エアロゾル吸入)、または鼻内投与に適した組成物が含まれるが、任意の症例における最適経路は治療中の状態の性質および重症度ならびに活性成分の性質に依存することになる。組成物は単位用量剤形で都合よく提供してもよく、薬学の分野において周知の任意の方法によって調製してもよい。
【００５０】
吸入による投与のために、本発明の化合物を加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形で都合よく送達する。化合物は、製剤されていてもよい粉末として送達してもよく、パワー組成物は吹送粉末吸入装置を用いて吸入してもよい。吸入のために好ましい送達系は、フルオロカーボンまたは炭化水素などの適当な噴射剤中の式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の懸濁液または溶液として製剤しうる定量噴霧吸入(MDI)エアロゾルおよび式(I)、(I*)または(Ia)の化合物のドライパウダーとして追加の賦形剤と共に、または追加の賦形剤なしで製剤することができるドライパウダー吸入(DPI)エアロゾルである。
【００５１】
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の適当な局所製剤には経皮装置、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤などが含まれる。
【００５２】
実際の使用において、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物を通常の薬品調剤技術に従い薬学的担体との密接混合物中の活性成分として混合することができる。担体は投与、例えば、経口または非経口(静脈内を含む)のために望まれる製剤の形に応じて多様な形をとりうる。経口剤形用の組成物を調製する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤および液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤など；または、例えば、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤の場合には、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などの担体といった、任意の通常の薬学的媒質を用いてもよく、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。それらの投与の容易さゆえに、錠剤およびカプセル剤が最も都合のよい経口用量単位剤形であり、その場合、固体薬学的担体が明らかに用いられる。望まれる場合には、錠剤を標準の水性または非水性技術によりコーティングしてもよい。
【００５３】
前述の一般的な剤形に加えて、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物を制御放出手段および/または米国特許第3845770号、第3916899号、第3536809号、第3598123号、第3630200号および第4008719号に記載のものなどの送達装置により投与してもよい。
【００５４】
経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、それぞれ所定の量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、または水性液体、非水性液体、水中油乳濁液もしくは油中水乳濁液中の溶液もしくは懸濁液として含む、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの分離した単位として提供してもよい。そのような組成物は薬学の任意の方法により調製しうるが、すべての方法は活性成分を一つまたは複数の必須成分を構成する担体と連合させる段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体もしくは微粒子固体担体または両方と均質かつ密接に混合し、次いで必要があれば、生成物を所望の形態に成形することにより調製する。例えば、錠剤は、任意に一つまたは複数の補助成分と共に、圧縮または成形することにより調製しうる。圧縮錠は、粉末または顆粒などの流動性の形の活性成分を、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機器で圧縮することにより調製しうる。成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な機器で成形することにより調製しうる。望ましくは、錠剤はそれぞれ約1mgから約500mgの活性成分を含み、カシェ剤またはカプセル剤はそれぞれ約1から約500mgの活性成分を含む。
【００５５】
下記は式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の代表的な薬品剤形の例である：
注射用懸濁剤(I.M.)：
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物  10mg/mL
メチルセルロース  5.0mg/mL
トゥイーン80  0.5mg/mL
ベンジルアルコール  9.0mg/mL
塩化ベンザルコニウム  1.0mg/mL
全量1mLまで注射用水を加える
【００５６】
500mg錠剤：
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物  25mg/錠
微結晶セルロース  415mg/mL
ポビドン  14.0mg/mL
アルファ化デンプン  43.5mg/mL
ステアリン酸マグネシウム  2.5mg/mL
【００５７】
600mgカプセル剤：
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物  25mg/錠
ラクトース粉末  573.5mg/錠
ステアリン酸マグネシウム  1.5mg/錠
【００５８】
エアロゾル：
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物  24mg/キャニスター
レシチン、NF Liq. Conc.  1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF  4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF  12.15g/キャニスター
【００５９】
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物を、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物が有用である疾患または状態の治療/予防/抑制または改善において用いられる他の薬物との組み合わせで用いてもよい。そのような他の薬物は、そのために一般に用いられる経路および量で、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物と同時または逐次に投与してもよい。式(I)、(I*)または(Ia)の化合物を一つまたは複数の他の薬物と同時に用いる場合、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物に加えてそのような他の薬物を含む薬学的組成物が好ましい。したがって、本発明の薬学的組成物には、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物に加えて一つまたは複数の他の活性成分も含むものが含まれる。
【００６０】
したがって、本発明はヒスタミン仲介性疾患を予防および治療するための薬学的組成物であって、治療上有効な量の式(I)、(I*)または(Ia)の本発明の化合物と、一つまたは複数の他の治療薬とを含む組成物にも関する。式(I)、(I*)または(Ia)の化合物との併用療法に適した治療薬には下記が含まれる：(1)コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンまたはブデソニド；(2)β2-アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、サルメテロールまたはフォルメテロール；(3)ロイコトリエン調節剤、例えば、モンテルカストまたはプランルカスト；(4)抗コリン作用薬、例えば、臭化チオトロピウムなどの選択的ムスカリン-3(M3)受容体拮抗薬；(5)ホスホジエステラーゼ-IV(PDE-IV)阻害剤、例えば、ロフルミラストまたはシロミラスト；(6)コデインまたはデキストラモルファンなどの鎮咳剤；(7)非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)、例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン；(8)H1拮抗薬または逆アゴニスト、例えば、ロラチジンまたはセチリジン。
【００６１】
本発明のもう一つの目的は、医用製剤として用いるための本発明の化合物である。
【００６２】
本発明のさらにもう一つの目的は、ヒスタミンH4受容体の調節、特にヒスタミンH4受容体によって仲介される炎症反応に関連する一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００６３】
本発明のさらにもう一つの目的は、炎症疾患の治療または予防のための医用製剤を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００６４】
本発明のさらにもう一つの目的は、喘息、乾癬、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎および他の皮膚障害からなる群より選択される一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するための、本発明の化合物の使用である。
【００６５】
本発明のさらにもう一つの目的は、ヒスタミンH4受容体の調節に関連する一つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者においてそれらを治療、制御、遅延または予防する方法であって、該患者に薬学的に有効な量の本発明の化合物を投与する段階を含む方法である。
【００６６】
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の第二の活性成分に対する重量比は変動することがあり、各成分の有効用量に依存することになる。一般に、それぞれの有効用量を用いることになる。
【００６７】
本発明は本発明の化合物を調製する方法にも関する。
【００６８】
本発明の式(I)、(I*)または(Ia)の化合物は、適当な材料を用い、下記のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、下記の具体例によってさらに例示する。さらに、本明細書に含まれる開示で記載された手順を用いることにより、当業者であれば本明細書において特許請求される本発明の追加の化合物を容易に調製することができる。しかし、実施例に例示する化合物は、本発明と考えられる唯一の属を形成すると解釈されるべきではない。実施例は本発明の化合物調製のための詳細をさらに例示する。当業者であれば、下記の調製手順の条件および工程の公知の変法を用いてこれらの化合物を調製しうることを容易に理解すると思われる。
【００６９】
式(I)、(I*)または(Ia)の本発明の化合物は、本明細書において前述したものなどの、それらの薬学的に許容される塩の形で単離してもよい。単離した塩に対応する遊離酸型は、酢酸および塩酸などの適当な酸により中和し、生じた遊離酸を有機溶媒中に抽出した後、蒸発させることにより生成することができる。この様式で単離した遊離酸型は、有機溶媒に溶解し、続いて適当な塩基を加えた後、蒸発、沈澱、または結晶化させることにより、別の薬学的に許容される塩にさらに変換することもできる。
【００７０】
式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の調製において用いる中間体の反応性官能基(例えば、ヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ)を保護して、式(I)、(I*)または(Ia)の化合物の生成につながる反応中のそれらの有害な関与を避ける必要があると考えられる。通常の保護基、例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective groups in organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999によって記載されたものを用いてもよい。
【００７１】
式(I)の本発明の化合物(式(I*)または(Ia)の化合物にも同じことが適用される)は、不活性溶媒中、通常は高温下で、式(IV)の環式アミンと式(V)の化合物(R6は適当な脱離基を意味し；R6の適当な脱離基にはクロロ、ブロモ、アルキルスルフィニル、およびアルキルスルホニルが含まれる)との反応により都合よく調製しうる。または、R6がクロロまたはブロモなどのハロ基である中間体(V)の式(IV)の環式アミン中間体との反応は、ビス(トリフルオロ酢酸)パラジウムとトリ(tert-ブチル)ホスフィンとの混合物などのパラジウム触媒存在下で達成しうる：
2009508911.tif 000005
【００７２】
当業者であれば、R2がHである場合、中間体(V)の環式アミン(IV)との反応による化合物(I)への変換は適当な保護基、例えば、最も好都合であることがわかるベンジル、ベンゾイルまたはtert-ブチルオキシカルボニルの存在を必要としうることを理解すると思われる。反応を環式アミン(IV)の保護型で実施する場合、R2がHである本発明の所望の化合物(I)を得るために適当な脱保護段階が必要となることを理解すべきである。
【００７３】
R6がクロロまたはブロモである式(V)の中間体化合物は、例えば、式(VI)の化合物の適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンとの反応により調製しうる：
2009508911.tif 000006
【００７４】
式(VI)の中間体化合物は、例えば、R7がC(=O)NH2、CN、またはC(=O)O-アルキルである式(VII)の化合物から、適当な縮合剤との反応により調製しうる。R1がHである場合、適当な縮合剤にはギ酸、ホルムアミド、およびオルトギ酸トリアルキルが含まれ、R1がアルキルまたはシクロアルキルである場合、適当な縮合剤には対称性アルキル酸無水物およびアルキルアミドが含まれる：
2009508911.tif 000007
【００７５】
式(VII)の中間体化合物は、式(VIII)の適当に置換されているヒドロキシ-ベンゾニトリルから、カリウムtert-ブトキシドまたは水素化ナトリウムなどの適当な塩基存在下、ブロモ酢酸エステルまたはブロモアセトニトリルのいずれかとの反応により調製しうる：
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【００７６】
この経路は当業者による本発明の化合物調製のための基礎として役立ちうる。
【００７７】
本発明のもう一つの目的は、下記の段階を含む医用製剤の調製法である：
a)前述の方法に従って化合物を調製する段階と；
b)該化合物を含む医用製剤を製剤化する段階。
【００７８】
式(I)、(I*)および(Ia)の化合物は薬剤として、特にヒスタミンH4受容体の調節物質としての活性を有することが主張され、少なくとも部分的にH4受容体の活性化によって仲介されることが公知の、ヒトおよび非ヒト動物における状態/疾患の処置(治療的または予防的)において用いうる。これらの化合物は、喘息、乾癬、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎および他の皮膚障害を含むが、それらに限定されるわけではない、炎症疾患の治療のために有益でありうる。
【００７９】
式(I)、(I*)および(Ia)の本発明の化合物を、全細胞系においてそれらがヒスタミンをH4受容体からはずす能力、およびそれらがH4受容体におけるヒスタミンの機能効果に拮抗する能力を評価するために、下記の生物試験法を用いて試験することができる。
【００８０】
ヒスタミンH4受容体を形質移入したCHO K1膜を用いての放射性リガンド結合アッセイ
受容体結合アッセイを、放射性リガンドとして18nM [2,5-3H]-ヒスタミン2塩酸塩(Amersham Biosciences UK Ltd)を用い、最終量150μLの結合緩衝液(50mMトリス(pH7.4)、5mM MgCl2)中で実施する。リガンドを一定量のDMSO(1％v/v)を含むアッセイ緩衝液に加える。全結合をアッセイ緩衝液中1％v/vのDMSOを用いて定量し、非特異的結合を100μMの非標識ヒスタミン2塩酸塩(Sigma)を用いて定量する。反応を20μgのヒスタミンH4受容体膜(Euroscreen, Belgium)で開始し、混合物を25℃で90分間インキュベートする。反応を、Packard Cell回収器を用い、PEI(1％v/v)であらかじめブロックしたGF/Bフィルターを通して急速ろ過することにより停止し、ろ液を2×500μL/ウェルの冷洗浄緩衝液(50mMトリス(pH7.4)、5mM MgCl2、0.5M NaCl)で洗浄する。フィルターに結合した残留放射性リガンドをTopcount液体シンチレーション計数器(Perkin Elmer)を用いて定量する。化合物のIC50値を、化合物の片対数連続希釈での重複測定による8点用量反応曲線を用いてもとめることができる。IC50の算出はExcelおよびXL fit(Microsoft)を用いて行ってもよく、この値を用いてCheng-Prusoff式により試験化合物のKi値をもとめることができる。
【００８１】
ヒスタミンH4受容体を形質移入したCHO K1膜を用いての機能アッセイ
GTPγS結合アッセイを、ヒスタミンH4受容体のcDNA(Euroscreen, Belgium)を安定に形質移入したCHO K1細胞から調製した膜を用い、ヒスタミンH4受容体の機能活性化の尺度として用いる。アッセイを、機能的取り込みを測定するために0.1nMのGTPγ[35S](Amersham Biosciences UK Ltd)を用い、拮抗物質試験の場合にはGTPγ[35S]の最大取り込みを調べるために150nMのヒスタミン2塩酸塩(ヒスタミン2塩酸塩のEC80)を用いて、96穴Isoplate(Perkin Elmer)中、最終量200μLのアッセイ緩衝液(20mM HEPES(pH7.4)、100mM NaCl、10mM MgCl2、10μg/mlサポニンおよび10μM GDP)中で実施する。化合物を一定量のDMSO(1％v/v)を含むアッセイ緩衝液に加える。全取り込みをアッセイ緩衝液中1％v/vのDMSO存在下で定量し、非特異的結合を10μMの非標識GTPγS(Sigma)を用いて定量する。取り込みを15μgのヒスタミンH4受容体膜(Euroscreen, Belgium)で開始し、混合物を30℃で5分間インキュベートする。コムギ胚芽凝集素コーティングSPAビーズ(0.75mg、Amersham Biosciences UK Ltd)を加え、混合物を30℃で30分間インキュベートする。プレートを30℃、1000×gで10分間遠心分離し、放射能の取り込みをMicroBeta Counter(Wallac)で計数する。
【００８２】
実施例
本発明を下記の実施例に関して詳細に記載する。本発明は例示のために記載するにすぎず、本発明の範囲から逸脱することなく詳細の改変を行いうることが理解されると思われる。
【００８３】
1H NMRスペクトルは室温で、Varian Unity Inova(400MHz)分光計またはBruker Advance DRX(400MHz)分光計のいずれかを用い、どちらも三重共鳴5mmプローブで記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表している。下記の略語を用いた：br=幅広シグナル、s=一重線、d=二重線、dd=二重の二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線。
【００８４】
保持時間および関連する質量イオンを調べるために高圧液体クロマトグラフィ-質量分析(LCMS)実験を下記の方法を用いて実施した：
【００８５】
方法A：
実験を、Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mmカラムおよび流速1mL/分を用い、陽イオンエレクトロスプレーおよび単一波長UV254nm検出によるMicromass Platform LCT分光計で行った。初期溶媒系は、最初の1分間は0.1％ギ酸を含む水(溶媒A)95％および0.1％ギ酸を含むアセトニトリル(溶媒B)5％で、続く14分間で溶媒A 5％および溶媒B 95％までの勾配であった。最終溶媒系をさらに5分間一定に維持した。
【００８６】
方法B：
実験を、Phenomenex Luna C 18(2) 30×4.6mmカラムおよび流速2ml/分を用い、陽および陰イオンエレクトロスプレーおよびELS/Diodeアレイ検出によるMicromass Platform LC分光計で行った。溶媒系は、最初の0.50分間は溶媒A 95％および溶媒B 5％で、続く4分間で溶媒A 5％および溶媒B 95％までの勾配であった。最終溶媒系をさらに1分間一定に維持した。
【００８７】
マイクロ波実験を、いずれも再現性と制御性を与えるシングルモードの共振器および動的電磁場調整(dynamic field tuning)を用いる、Personal Chemistry Smith Synthesizer(商標)を用いて実施した。40〜250℃の温度を得ることができ、20barの圧まで到達することができる。
【００８８】
実施例1：[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミンの調製
中間体A：5-クロロ-2-シアノメトキシベンゾニトリル
2009508911.tif 000009
アセトン中の4-クロロ-2-シアノフェノール(2.5g)を炭酸カリウム(2.3g)と、続いてブロモアセトニトリル(1.2mL)で処理し、得られた混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固して、5-クロロ-2-シアノメトキシベンゾニトリル(3.3g)を淡黄色固体で得る。
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【００８９】
中間体B：3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボニトリル
2009508911.tif 000011
N,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中の5-クロロ-2-シアノメトキシベンゾニトリル(中間体A、3.3g)の溶液を炭酸カリウム(2.2g)で処理し、混合物を100℃で約8時間撹拌する。室温まで冷却後、反応混合物を水に加え、得られた沈殿をろ取し、水で洗浄し、乾燥して、3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボニトリル(3.0g)を黄色固体で得る。
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【００９０】
中間体C：4,8-ジクロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
2009508911.tif 000013
N,N-ジメチルアセトアミド(0.87mL)を窒素雰囲気下で氷冷したオキシ塩化リン(2.2mL)に注意して加える。添加が完了すれば、混合物を氷冷しながらさらに30分間撹拌し、次いで3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボニトリル(中間体B、1.5g)を加え、得られた混合物を50℃で2時間撹拌する。室温まで冷却後、混合物を蒸発させて嵩を減らし、水で希釈し、固体炭酸水素ナトリウムを注意深く加えて中和する。混合物をクロロホルム(×3)で希釈し、合わせた抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ液を蒸発させて褐色固体を得た(1.3g)。この混合物をフラッシュクロマトグラフィで、酢酸エチルおよびペンタン(1：10)の混合物で溶出して精製し、4,8-ジクロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(0.16g)を白色固体で得た。
2009508911.tif 000014
【００９１】
中間体D：N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000015
エタノール(2mL)中の4,8-ジクロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体C、0.1g)、(R,S)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル(0.158g)およびジエチルアミノメチルポリスチレン(3.2mmol/g、0.3g)の混合物を、120℃で30秒、各サイクルの間で60℃に冷却して10サイクルのマイクロ波照射にかける。混合物をエタノールで希釈してろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をIsolute(登録商標) NH2カラムで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：99から1：3)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.19g)を無色ガラスで得る。
2009508911.tif 000016
【００９２】
生成物：N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン- 3-イル]-N-メチルアミン
2009508911.tif 000017
ジクロロメタン(4mL)中のN-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体D、0.19g)およびトリフルオロ酢酸(4mL)の混合物を室温で30分間撹拌する。混合物を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルに溶解し、Isolute(登録商標) SCX-2カラムに吸着させて、不要な副生成物を除去するためのアセトニトリルと、次いでメタノール中のアンモニア溶液(2M)で溶出する。溶出液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して、白色固体を得る。ろ液を蒸発乾固し、さらに白色固体を得る。固体を合わせてN-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン(0.049g)を白色固体で得る。
2009508911.tif 000018
LCMS(方法A)：保持時間4.26分 (M+H+) 317。
【００９３】
実施例2：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミンの調製
中間体E：(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)酢酸エチル
2009508911.tif 000019
N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の4-クロロ-2-シアノフェノール(5.0g)の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド(165mL)中の水素化ナトリウム(60％油分散液、1.4g)の氷冷懸濁液に滴下する。得られた混合物を0〜5℃で40分間撹拌し、次いでブロモ酢酸エチル(3.9mL)を加え、撹拌を1.5時間続ける。酢酸エチルおよび塩酸(1M)を加え、層を分離する。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ液を蒸発させて粗製(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)酢酸エチル(7.8g)を黄色油状物で得、これをそれ以上精製せずに用いる。
【００９４】
中間体F：3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
2009508911.tif 000020
無水テトラヒドロフラン(5mL)中の(4-クロロ-2-シアノフェノキシ)酢酸エチル(中間体E、0.9g)の溶液を無水テトラヒドロフラン(5mL)中のカリウムtert-ブトキシド(0.422g)の懸濁液にアルゴン雰囲気下で滴下する。得られた粘稠混合物を室温で1.5時間撹拌する。水と、続いて酢酸を加え、得られた懸濁液をクロロホルムで抽出し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥してろ過する。ろ液を蒸発させて3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(0.4g)をオフホワイト固体で得る。
2009508911.tif 000021
【００９５】
中間体G：8-クロロ-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
2009508911.tif 000022
オルトギ酸トリエチル(2mL)中の3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(中間体F、0.3g)の懸濁液を200℃で10分間マイクロ波照射する。得られた黄色溶液を蒸発乾固し、残渣をメタノール中のアンモニア溶液(2M、2mL)に溶解する。混合物を140℃で10分間注意深くマイクロ波照射し、得られた沈殿をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄する。ろ液を蒸発乾固し、残渣をアセトニトリルで粉砕し、固体をろ取する。固体を合わせて8-クロロ-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(0.175g)を灰色粉末で得る。
2009508911.tif 000023
【００９６】
中間体H：4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
2009508911.tif 000024
8-クロロ-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(中間体G、0.175g)およびオキシ塩化リン(2mL)の混合物を180℃で15分間マイクロ波照射する。溶液を蒸発乾固し、残渣をアンモニア水溶液で処理する。得られた固体をろ取し、アセトニトリルで粉砕し、水で超音波処理し、ろ取し、最後にアセトニトリルで粉砕して、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(0.107g)をベージ固体で得る。
2009508911.tif 000025
【００９７】
中間体I：N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000026
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従い、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)から出発することにより、適当な出発原料から調製する。
2009508911.tif 000027
【００９８】
生成物：N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン
2009508911.tif 000028
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体I)から出発して調製する。
2009508911.tif 000029
LCMS(方法A)：保持時間5.15分 (M+H+) 303。
【００９９】
実施例3：[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン
2009508911.tif 000030
エタノール(2mL)中の4,8-ジクロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体C、0.1g)、(R,S)-3-ジメチルアミノピロリジン(0.09g)およびジエチルアミノメチルポリスチレン(3.2mmol/g、0.25g)の混合物を、120℃で30秒、各サイクルの間で60℃に冷却して10サイクルのマイクロ波照射にかける。混合物をエタノールで希釈してろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：99から99：1)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン(0.09g)を白色固体で得る。
2009508911.tif 000031
LCMS(方法A)：保持時間4.28分 (M+H+) 331。
【０１００】
実施例4：N-[(R)-1-(8-クロロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体J：N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000032
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)および(R)-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000033
【０１０１】
中間体K：N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000034
無水テトラヒドロフラン(3mL)中のN-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体J、0.109g)および水素化ナトリウム(60％油分散液、0.05g)の混合物をアルゴン雰囲気下で10分間超音波処理する。ヨードメタン(1mL)を加え、混合物をさらに1時間超音波処理する。混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ液を蒸発させてN-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.092g)をオフホワイト固体で得る。
2009508911.tif 000035
【０１０２】
生成物：N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000036
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従い、N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体K)から出発して調製する。
2009508911.tif 000037
LCMS(方法A)：保持時間5.2分 (M+H+) 303。
【０１０３】
実施例5：N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体L：N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000038
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)および(S)-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000039
【０１０４】
中間体M：N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000040
この化合物を、中間体Kの調製に用いるものと同様の方法に従い、N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体L)から出発して調製する。
2009508911.tif 000041
【０１０５】
生成物：N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000042
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従い、N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体M)から出発して調製する。
2009508911.tif 000043
LCMS(方法A)：保持時間5.18分 (M+H+) 303。
【０１０６】
実施例6：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]アミンの調製
中間体N：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000044
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)およびN-アゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000045
【０１０７】
生成物：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]アミン
2009508911.tif 000046
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体N)から出発して調製する。
2009508911.tif 000047
LCMS(方法A)保持時間5.04分 (M+H+) 275。
【０１０８】
実施例7：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体O：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000048
水素化ナトリウム(60％油分散液、0.011g)を無水テトラヒドロフラン(2mL)中のN-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体N、0.05g)の溶液に加え、混合物を45分間撹拌する。ヨードメタン(0.041mL)を加え、混合物をマイクロ波中90℃で10分間加熱する。さらにヨードメタン(4滴)を追加し、混合物をマイクロ波中90℃で5分間さらに加熱する。混合物を水で希釈して酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥してろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：2)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.025g)を白色固体で得る。
LCMS(方法B)：保持時間3.47分 (M+H+) 389。
【０１０９】
生成物：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000049
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体O)から出発して調製する。
2009508911.tif 000050
LCMS(方法A)：保持時間5.15分 (M+H+) 289。
【０１１０】
実施例8：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン
2009508911.tif 000051
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体O、0.022g)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、0.045mL)およびギ酸(0.5mL)の混合物をマイクロ波中150℃で5分間加熱する。得られた混合物をメタノールに溶解し、Isolute(登録商標) SCX-2カラムに吸着させて、不要な副生成物を除去するためのメタノールと、次いでメタノール中のアンモニア溶液(2M)で溶出し、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン(0.012g)をオフホワイト固体で得る。
2009508911.tif 000052
LCMS(方法A)：保持時間5.32分 (M+H+) 303。
【０１１１】
実施例9：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミンの調製
中間体P：4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン
2009508911.tif 000053
DME(25mL)および水(3mL)中の4-クロロ-2-メトキシベンゼンボロン酸(1.2g)、4,5,6トリクロロピリミジン(1.17g)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0.075g)および炭酸セシウム(6.3g)を90℃で16時間加熱した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、濃縮して黄色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(10％EtOAC：石油エーテル)で精製して、4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン(1.15g)を白色固体で得た。
【０１１２】
中間体Q：4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン
2009508911.tif 000054
三塩化アルミニウム(0.07g)をジクロロエタン(3mL)中の4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-ピリミジン(0.13g)の溶液に加え、混合物を80℃で3時間加熱した。混合物に氷を加えて反応停止し、次いで水とDCMとの間で分配した。水層を追加のDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥(Mg2SO4)し、ろ過し、濃縮して、4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジンを黄色固体で得(0.115g)、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０１１３】
中間体R：5-クロロ-2-[5-クロロ-6-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イル]-フェノール
2009508911.tif 000055
4,5-ジクロロ-6-(4-クロロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン(0.07g)、アミン(0.15g)をエタノール(20mL)に溶解し、マイクロ波中120℃で15分間加熱した。次いで、混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機相を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、ろ過し、蒸発させて、橙色油状物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィ(0〜50％EtOAc：石油エーテル)で精製して、5-クロロ-2-[5-クロロ-6-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イル]-フェノール(0.065g)をオフホワイト泡状物で得た。
【０１１４】
中間体S：[(R)-1-(7-クロロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-メチル-アミン
2009508911.tif 000056
5-クロロ-2-[5-クロロ-6-((R)-3-メチルアミノ-ピロリジン-1-イル)-ピリミジン-4-イル]-フェノール(0.065g)をDMF(15mL)中の水素化ナトリウム(0.015g、油中60％分散液)の懸濁液に加え、混合物を150℃で1時間加熱した。次いで、混合物を氷上に注ぎ、Et2Oで抽出した。有機相を合わせ、水および食塩水で洗浄し、乾燥(Mg2SO4)し、ろ過し、蒸発させて、boc保護生成物を黄色固体で得た(0.050g)。この固体をメタノール(1mL)に溶解し、HCl(Et2O中1M、2mL)を加えた。溶液を16時間撹拌した後、減圧濃縮し、DCMおよび飽和NaHCO3で洗浄した。有機物を乾燥し、濃縮して淡黄色固体を得、これをカラムクロマトグラフィで精製して、[(R)-1-(7-クロロ-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-メチル-アミン(0.015g)を白色固体で得た。
【０１１５】
生成物：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン
2009508911.tif 000057
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体O、0.022g)、ホルムアルデヒド(37％水溶液、0.045mL)およびギ酸(0.5mL)の混合物をマイクロ波中150℃で5分間加熱する。得られた混合物をメタノールに溶解し、Isolute(登録商標) SCX-2カラムに吸着させて、不要な副生成物を除去するためのメタノールと、次いでメタノール中のアンモニア溶液(2M)で溶出し、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン(0.012g)をオフホワイト固体で得る。
2009508911.tif 000058
LCMS(方法A)：保持時間5.32分 (M+H+) 303。
【０１１６】
実施例10：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミンの調製
中間体T：N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000059
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)および(R,S)-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000060
【０１１７】
生成物：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン
2009508911.tif 000061
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体P)から出発して調製する。
2009508911.tif 000062
LCMS(方法A)：保持時間5.78分 (M+H+) 289。
【０１１８】
実施例11：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミンの調製
2009508911.tif 000063
この化合物を、実施例3に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)および(R,S)-3-ジメチルアミノピロリジンから出発して調製する。
2009508911.tif 000064
LCMS(方法A)：保持時間5.44分 (M+H+) 317。
【０１１９】
実施例12：[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミンの調製
中間体U：(2-シアノ-4-メチルフェノキシ)酢酸エチル
2009508911.tif 000065
アセトン(10mL)中の2-シアノ-4-メチルフェノール(0.74g)、ブロモ酢酸エチル(1.4g)および炭酸カリウム(1.61g)の混合物を120℃で5分間マイクロ波照射する。固体をろ去し、ろ液を蒸発乾固する。残渣をペンタンと共に撹拌し、溶媒をデカンテーションにより除去する。残った粘稠油状物を減圧下で乾燥して、(2-シアノ-4-メチルフェノキシ)酢酸エチル(2.97g)を粘稠油状物で得る。
2009508911.tif 000066
【０１２０】
中間体V：3-アミノ-5-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
2009508911.tif 000067
この化合物を、中間体Fに用いるものと同様の方法に従うことにより、(2-シアノ-4-メチルフェノキシ)酢酸エチル(中間体U)から出発して調製する。
2009508911.tif 000068
【０１２１】
中間体W：8-メチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
2009508911.tif 000069
この化合物を、中間体Gに用いるものと同様の方法を用いることにより、3-アミノ-5-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(中間体V)から出発して調製する。
2009508911.tif 000070
【０１２２】
中間体X：4-クロロ-8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
2009508911.tif 000071
この化合物を、中間体Hに用いるものと同様の方法を用いることにより、8-メチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(中間体W)から出発して調製する。
2009508911.tif 000072
【０１２３】
中間体Y：N-[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000073
この化合物を、中間体Dに用いるものと同様の方法を用いることにより、4-クロロ-8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体X)および(R,S)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000074
【０１２４】
生成物：N-[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000075
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体Y)から出発して調製する。
2009508911.tif 000076
LCMS(方法A)：保持時間4.54分 (M+H+) 283。
【０１２５】
実施例13：[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミンの調製
2009508911.tif 000077
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体J)から出発して調製する。
2009508911.tif 000078
LCMS(方法A)：保持時間5.05分 (M+H+) 289。
【０１２６】
実施例14：[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミンの調製
2009508911.tif 000079
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体L)から出発して調製する。
2009508911.tif 000080
LCMS(方法A)：保持時間5.01分 (M+H+) 289。
【０１２７】
実施例15：N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体Z：(2-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸エチル
2009508911.tif 000081
この化合物を、中間体Uの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、2-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノールから出発して調製する。
2009508911.tif 000082
【０１２８】
中間体AA：3-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル
2009508911.tif 000083
この化合物を、中間体Fの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、(2-シアノ-4-トリフルオロメチルフェノキシ)酢酸エチル(中間体Z)から出発して調製する。
2009508911.tif 000084
【０１２９】
中間体AB：8-トリフルオロメチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
2009508911.tif 000085
この化合物を、中間体Gの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、3-アミノ-5-トリフルオロメチルベンゾフラン-2-カルボン酸エチル(中間体AA)から出発して調製する。この材料を特徴づけせずに用いる。
【０１３０】
中間体AC：4-クロロ-8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
2009508911.tif 000086
この化合物を、中間体Hの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、8-トリフルオロメチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(中間体AB)から出発して調製する。
2009508911.tif 000087
【０１３１】
中間体AD：N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000088
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、4-クロロ-8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体AC)および(R)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000089
【０１３２】
生成物：N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000090
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AD)から出発して調製する。
2009508911.tif 000091
LCMS(方法A)：保持時間5.68分 (M+H+) 337。
【０１３３】
実施例16：N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AE：N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000092
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、4-クロロ-8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体AC)および(S)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000093
【０１３４】
生成物：N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000094
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AE)から出発して調製する。
2009508911.tif 000095
LCMS(方法A)：保持時間5.72分 (M+H+) 337。
【０１３５】
実施例17：N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AF：N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000096
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、4-クロロ-8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体X)および(R)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000097
【０１３６】
生成物：N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000098
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AF)から出発して調製する。
2009508911.tif 000099
LCMS(方法A)：保持時間4.58分 (M+H+) 283。
【０１３７】
実施例18：N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AG：N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000100
この化合物を、中間体Dに用いるものと同様の方法を用いることにより、4-クロロ-8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体X)および(S)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000101
【０１３８】
生成物：N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000102
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AG)から出発して調製する。
2009508911.tif 000103
LCMS(方法A)：保持時間4.65分 (M+H+) 283。
【０１３９】
実施例19：N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AH：3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド
2009508911.tif 000104
濃硫酸(2mL)中の3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボニトリル(中間体B、0.192g)の混合物を室温で2時間撹拌する。混合物を氷と水との混合物に加え、10分間撹拌する。得られた固体をろ取し、トルエンに懸濁し、蒸発乾固して、3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド(0.15g)を橙色粉末で得る。
LCMS(方法B)：保持時間2.48分、(M+H+) 211。
【０１４０】
中間体AI：8-クロロ-2-トリフルオロメチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン
2009508911.tif 000105
3-アミノ-5-クロロベンゾフラン-2-カルボキサミド(中間体AD、0.051g)およびトリフルオロ酢酸エチル(0.235mL)の混合物を、エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液(1M、2mL)に加え、混合物を140℃で10分間マイクロ波照射する。得られた混合物を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、濃塩酸で処理する。混合物を蒸発乾固して、粗製8-クロロ-2-トリフルオロメチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オンを褐色粉末で得、これをそれ以上精製せずに直接用いる。
【０１４１】
中間体AJ：4,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン
2009508911.tif 000106
この化合物を、中間体Hの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、8-クロロ-2-トリフルオロメチル-3H-ベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-オン(中間体AI)から出発して調製する。これをそれ以上精製せずに用いる。
【０１４２】
中間体AK：N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]-フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000107
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、4,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体AJ)および(R)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。これをそれ以上精製せずに用いる。
【０１４３】
生成物：N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000108
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AK)から出発して調製する。
2009508911.tif 000109
LCMS(方法A)：保持時間7.23分 (M+H+) 371。
【０１４４】
実施例20：N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AL：N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]-フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000110
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、4,8-ジクロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体AJ)および(S)-N-メチル-N-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
LCMS(方法B)：保持時間4.79分 (M+H+) 471。
【０１４５】
生成物：N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000111
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AL)から出発して調製する。
2009508911.tif 000112
LCMS(方法A)：保持時間7.18分 (M+H+) 371。
【０１４６】
実施例21：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルアミンの調製
中間体AM：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000113
この化合物を、中間体Oの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体N)およびヨードエタンから出発して調製する。
2009508911.tif 000114
【０１４７】
生成物：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルアミン
2009508911.tif 000115
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AM)から出発して調製する。
2009508911.tif 000116
LCMS(方法A)：保持時間5.41分 (M+H+) 303。
【０１４８】
実施例22：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルアミンの調製
中間体AN：N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000117
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)および(R,S)-N-(3-メチルピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルから出発して調製する。
2009508911.tif 000118
【０１４９】
中間体AO：N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000119
この化合物を、中間体Kの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]カルバミン酸tert-ブチル(中間体AN)から出発して調製する。
2009508911.tif 000120
【０１５０】
生成物：[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン
2009508911.tif 000121
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AO)から出発して調製する。
2009508911.tif 000122
LCMS(方法A)：保持時間5.44分 (M+H+) 317。
【０１５１】
実施例23：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルアミンの調製
中間体AP：N-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルアミン
2009508911.tif 000123
メタノール(4mL)中の1-ベンズヒドリル-3-メタンスルホニルオキシアゼチジン(0.5g)およびシクロプロピルアミン(0.273g)の混合物を60℃で終夜撹拌加熱する。溶液を蒸発乾固し、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：19から徐々に上げて1：1まで)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、N-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルアミン(0.23g)を無色ガムで得る。
2009508911.tif 000124
【０１５２】
中間体AQ：N-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000125
ジクロロメタン(10mL)中のN-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルアミン(中間体AP、0.23g)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(0.2g)およびトリエチルアミン(0.23mL)の混合物を5時間撹拌し、次いで終夜放置する。得られた溶液を蒸発乾固し、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：19から徐々に上げて1：1まで)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、N-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(0.23g)を白色固体で得る。
2009508911.tif 000126
【０１５３】
中間体AR：N-(アゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000127
酢酸エチル中のN-(1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル (中間体AQ、0.23g)、炭素担持水酸化パラジウム(0.01g)およびギ酸アンモニウム(0.4g)の混合物を還流温度で2時間撹拌加熱する。混合物をメタノールで希釈し、ハイフロを通してろ過する。ろ液を蒸発乾固し、残渣をメタノールに溶解し、Isolute(登録商標) SCX-2カラムに吸着させて、不要な副生成物を除去するためのアセトニトリルおよびメタノールと、次いでメタノール中のアンモニア溶液(2M)で溶出し、N-(アゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル (0.103g)をオフホワイト固体で得、これをそれ以上精製せずに用いる。
【０１５４】
中間体AS：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000128
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)およびN-(アゼチジン-3-イル)N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AR)から出発して調製する。
2009508911.tif 000129
【０１５５】
生成物：N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルアミン
2009508911.tif 000130
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法を用いることにより、N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AS)から出発して調製する。
2009508911.tif 000131
LCMS(方法A)：保持時間5.48分 (M+H+) 315。
【０１５６】
実施例24：[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルアミンの調製
中間体AT：6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000132
ジクロロメタン(50mL)中の2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸ベンジル(4.9g)の溶液を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(120mL)中の3-クロロ過安息香酸(70％、15.2g)を加える。得られた混合物を室温で3日間撹拌する。得られた混合物をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で注意深く処理し、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)して、ろ過する。ろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：9から徐々に上げて1：1まで)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジル(4.51g)を無色油状物で得る。
2009508911.tif 000133
【０１５７】
中間体AU：(3RS,4RS)-3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000134
アセトン(3mL)および水(2mL)中の6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-カルボン酸ベンジル(中間体AT、0.21g)およびアジ化ナトリウム(0.126g)の混合物を120℃で15分間マイクロ波照射する。得られた溶液を塩化ナトリウム水溶液に加え、ジクロロメタンで抽出する。有機層を乾燥(MgSO4)してろ過し、ろ液を蒸発乾固して、(3RS,4RS)-3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.25g)を澄明油状物で得る。
2009508911.tif 000135
【０１５８】
中間体AV：(3RS,4RS)-3-アジド-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000136
ビス-(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフオリド(THF中50％溶液、1.8mL)を、ジクロロメタン中の(3RS,4RS)-3-アジド-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体AU、0.524g)の冷却溶液を撹拌しながらこれに-60℃よりも低い温度でゆっくり加える。混合物を-78℃で30分間と、次いで室温で終夜撹拌する。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)してろ過する。ろ液を蒸発乾固し、残渣をシリカで酢酸エチルおよびシクロヘキサン(1：99から徐々に上げて1：9まで)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、(3RS,4RS)-3-アジド-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.18g)を澄明油状物で得る。
2009508911.tif 000137
【０１５９】
中間体AW：(3RS,4RS)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000138
エタノール(50mL)中の(3RS,4RS)-3-アジド-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体AV、0.7g)の溶液をラネーニッケル(約1g)で処理し、混合物をガス発生が止まるまで撹拌する。混合物をハイフロを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して、(3RS,4RS)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.355g)を澄明油状物で得る。
2009508911.tif 000139
【０１６０】
中間体AX：(3RS,4RS)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000140
ジクロロメタン(15mL)中の(3RS,4RS)-3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体AW、0.42g)、トリエチルアミン(0.495mL)およびジ-tert-ブチルジカーボネート(0.41g)の混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで乾燥(MgSO4)してろ過する。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカで酢酸エチルおよびペンタン(1：4から徐々に上げて1：1まで)の混合物を用いて溶出するクロマトグラフィで精製し、(3RS,4RS)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.42g)を澄明油状物で得る。
2009508911.tif 000141
【０１６１】
中間体AY：(3RS,4RS)-3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル
2009508911.tif 000142
THF(10mL)中の(3RS,4RS)-3-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体AX、0.42g)および水素化ナトリウム(60％油分散液、0.1g)の混合物を密封チューブ内、窒素雰囲気下で10分間超音波処理する。ヨードメタン(1.5mL)を加え、混合物をさらに1時間超音波処理し、次いで塩化アンモニウムの水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出する。有機相を乾燥(MgSO4)してろ過し、ろ液を蒸発乾固して、(3RS,4RS)-3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(0.41g)をガムで得る。
2009508911.tif 000143
【０１６２】
中間体AZ：N-[(3RS,4RS)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000144
エタノール中の(3RS,4RS)-3-(N-tert-ブチルオキシカルボニル-N-メチルアミノ)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体AY、0.41g)および炭素担持パラジウム(10％、0.025g)の混合物を大気圧で16時間水素添加する。混合物をハイフロを通してろ過し、ろ液を蒸発乾固して、N-[(3RS,4RS)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.22g)を橙色油状物で得る。
2009508911.tif 000145
【０１６３】
中間体AAA：[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル
2009508911.tif 000146
この化合物を、中間体Dの調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、4,8-ジクロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン(中間体H)およびN-[(3RS,4RS)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AZ)から出発して調製する。
2009508911.tif 000147
【０１６４】
生成物：[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン
2009508911.tif 000148
この化合物を、実施例1の調製に用いるものと同様の方法に従うことにより、[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(中間体AAA)から出発して調製する。
2009508911.tif 000149
LCMS(方法A)保持時間5.71分 (M+H+) 321。
【０１６５】
実施例25：放射性リガンド結合アッセイ
実施例1から8の表題化合物を、前述のヒスタミンH4受容体を形質移入したCHO K1膜を用いての放射性リガンド結合アッセイで試験する。
【０１６６】
本発明の化合物はこのアッセイで典型的に≦10μMのKi値を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月23日(2008.5.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグもしくは代謝産物：
2009508911.tif 000157
式中
Aは、少なくとも一つの窒素環原子を有するヘテロシクリルであり、この窒素は式(I)のピリミジン環に結合しており、ここでAは-NR2R3で置換されており、かつ一つまたは複数の他の置換基Rで任意に置換されていてもよく；
RはC1-4アルキル；F；Cl；Br；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；
R1はH、C1-4アルキル、またはC3-6シクロアルキルを表し、ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
R2およびR3はH；C1-4アルキル；およびC3-6シクロアルキルからなる群より独立に選択され；ここでC1-4アルキル、C3-6シクロアルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよく；
任意にR2、R3はそれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクリル環を形成し；
R4およびR5はH；F；Cl；Br；CN；C1-4アルキル；OH；OC1-4アルキル；C(O)OH；C(O)OC1-4アルキル；C(O)NH2；C(O)NHC1-4アルキル；およびC(O)N(C1-4アルキル)2からなる群より独立に選択され、ここでC1-4アルキルはそれぞれ一つまたは複数のハロゲンで任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
Aが完全飽和複素環を表し、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群より選択され、好ましくはアゼチジンまたはピロリジンである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
下記の条項の少なくとも一つが満たされている、請求項1または2記載の化合物：
R1がH、C1-4アルキル、または一つもしくは複数のハロゲンで置換されているC1-4アルキルであり；
R2、R3がH、CH3、CH2CH3、およびシクロプロピルからなる群より独立に選択され；
R4、R5がH；Cl；OH；CH3；OCH3；CF3；OCF3；C(O)OH；C(O)NH2；およびCNからなる群より独立に選択され；
Rが存在しないか、または一つのRだけが存在してCH3またはFである。
【請求項４】
R1がH、CH3またはCF3である、請求項1から3のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
R4、R5の少なくとも一つがH以外である、請求項1から4のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
R4、R5の一つがHであり、もう一つがCl、CH3またはCF3である、請求項1から5のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
一般式(I*)を有する、請求項1から6のいずれか一項記載の化合物：
2009508911.tif 000158
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり；請求項1の定義のR1からR5、かつAは一つまたは複数のRで任意に置換されていてもよい。
【請求項８】
一般式(Ia)を有する、請求項1から7のいずれか一項記載の化合物：
2009508911.tif 000159
式中、nは1または2であり；mは0、1または2であり、かつ請求項1の定義のR1からR4である。
【請求項９】
nが1であり、かつmが0であるか、またはnが1であり、かつmが1である、請求項7または8記載の化合物。
【請求項１０】
下記からなる群より選択される、請求項1から9のいずれか一項記載の化合物：
N-[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]-ピリミジン-4-イル)-ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロ-2-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]アミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N,N-ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]ジメチルアミン；
[(R,S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
[(R)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]アミン；
[(S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]；
N-[(R)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-メチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(R)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[(S)-1-(8-クロロ-2-トリフルオロメチルベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル]N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-エチルアミン；
[(R,S)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-3-メチルピロリジン-3-イル]-N-メチルアミン；
N-[1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル]N-シクロプロピルアミン；および
[(3RS,4RS)-1-(8-クロロベンゾ[4,5]フロ[3,2-d]ピリミジン-4-イル)-4-フルオロピロリジン-3-イル]N-メチルアミン。
【請求項１１】
不活性担体との混合物中に請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
医用製剤として用いるための、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
ヒスタミンH4受容体の調節、特にヒスタミンH4受容体によって仲介される炎症反応に関連する一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するために、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を使用する方法。
【請求項１４】
炎症疾患の治療または予防のための医用製剤を製造するために、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を使用する方法。
【請求項１５】
喘息、乾癬、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、アレルギー性鼻炎および他のアレルギー疾患、アトピー性皮膚炎および他の皮膚障害からなる群より選択される一つまたは複数の疾患または障害の治療または予防のための医用製剤を製造するために、請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を使用する方法。
【請求項１６】
ヒスタミンH4受容体の調節に関連する一つまたは複数の状態の治療を必要としている哺乳動物患者においてそれらを治療、制御、遅延または予防する方法であって、該患者に薬学的に有効な量の請求項1から10のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含む方法。
【請求項１７】
下記の段階を含む請求項1から10のいずれか一項記載の化合物の調製法：
・式(VIII)の適当に置換されているヒドロキシ-ベンゾニトリルをブロモ酢酸エステルまたはブロモアセトニトリルのいずれかと、式(VII)のベンゾフランを生成するための条件下で反応させる段階と、
2009508911.tif 000160
式中、R7はC(=O)NH2、CN、またはC(=O)O-アルキルである；
・式(VII)の化合物を適当な縮合剤と反応させて式(VI)の化合物を生成する段階と、
2009508911.tif 000161
・式(VI)の化合物を適当なハロゲン化剤、例えば、オキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンで処理して式(V)の活性化ハロゲン化物を生成する段階と、
2009508911.tif 000162
式中、R6はClまたはBrである；
・式(IV)の環式アミンを式(V)の化合物と、一般式(I)の化合物を生成するための条件下で反応させる段階
2009508911.tif 000163
【請求項１８】
下記の段階を含む医用製剤の調製法：
a)請求項17に従って化合物を調製する段階と；
b)該化合物を含む医用製剤を製剤化する段階。
【国際調査報告】
2009508911.tif 000164
2009508911.tif 000165
2009508911.tif 000166