(57)【要約】  式（Ｉ）  【化１】2009533426.tif 000007（式中のＲ1、Ｘ、およびＹは明細書中で定義される通りである）の新規化合物およびその薬学的に許容される塩を；それらの製造方法、それらを含む組成物、ならびにそれらの治療上の使用と併せて開示する。この化合物は酵素ＭＰＯの阻害剤であり、それ故、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに呼吸器障害の処置または予防に特に有用である。
2009533426.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533426.tif 000006
［式中、
ＸおよびＹの少なくとも一方はＳを表し、他方はＯまたはＳを表し；
Ｒ1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族複素環から選択される芳香族環系を表し、５員または６員の芳香族複素環は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、そしてここで５員もしくは６員の芳香族複素環単独または５員もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された５員もしくは６員の芳香族複素環は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、Ｓ（Ｏ）n、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；アルコキシは場合によりＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；但し、
Ｒ1がフェニルの場合、フェニルは、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていなければならず；アルコキシは場合によりＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルコキシを表し、アルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、およびＮＲ6ＣＯＲ7でさらに置換されるか；
またはＮＲ4Ｒ5基およびＮＲ2Ｒ3基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、およびＮＲ6ＣＯＲ7でさらに置換される、５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ6Ｒ7基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは０、１、または２の整数である］の化合物、その薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
ＸがＳを表し、ＹがＯを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ＯＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン、メトキシ、およびＣ１〜６アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で置換されたフェニルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、場合によりハロゲン、ＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されるピリジルを表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
３−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−キノリン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、または
３−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
である、化合物、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
場合により薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
酵素ＭＰＯの阻害が有益な疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項１０】
神経炎症障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項１１】
神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害の疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる、該障害または疾患を処置するまたはその危険を低下させる方法。
【請求項１４】
疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１８】
神経炎症障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１９】
神経炎症障害が多発性硬化症である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
神経炎症障害がパーキンソン病である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２２】
疾患または状態がアテローム硬化症である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
疾患または状態が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
疾患または状態が、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症、または嚢胞性線維症である、請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のチオキサンチン誘導体、それらの製造方法、それらを含む組成物、およびそれらの治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、主に多形核白血球（ＰＭＮ）に見られるヘム含有酵素である。ＭＰＯは、好酸球ペルオキシダーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、唾液ペルオキシダーゼ、ラクトペルオキシダーゼ、プロスタグランジンＨシンターゼ等を含む哺乳動物ペルオキシダーゼの多種タンパク質ファミリーの一員である。その成熟型酵素は同一の半分子からなる二量体である。各々の半分子は共有結合によりヘムを含み、これがＭＰＯの特徴的な緑色の原因となる独特のスペクトル特性を示す。ＭＰＯの二つの半分子をつなぐジスルフィド架橋を切断すると半酵素（ｈｅｍｉ−ｅｎｚｙｍｅ）を生じるが、そのスペクトル特性および触媒特性はインタクトな酵素のそれらと見分けがつかない。この酵素は、過酸化水素を利用して塩化物を酸化し次亜塩素酸を生成する。他のハロゲン化物および偽ハロゲン化物（ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅｓ）（チオシアナート等）もまた、ＭＰＯの生理学的基質である。
【０００３】
ＰＭＮは特に感染防御において重要な細胞である。これらの細胞はＭＰＯを含み、その殺菌作用は十分に実証されている。ＰＭＮは、貪食作用により非特異的に微生物を飲み込み、それらを食胞と呼ばれる小胞に取り込み、それらにミエロペルオキシダーゼを含有する顆粒が融合してファゴリソソームを形成する。ファゴリソソーム内では、ミエロペルオキシダーゼの酵素活性により強殺菌性化合物である次亜塩素酸が形成される。次亜塩素酸はそれ自体が酸化剤であり、チオールおよびチオエーテルと最も反応し易いが、それだけでなくアミンをクロラミンに変換し、芳香族アミノ酸を塩素化する。マクロファージは大型の食細胞であり、ＰＭＮと同様、微生物を食することができる。マクロファージは過酸化水素を生成することができ、活性化時にはミエロペルオキシダーゼも産生する。ＭＰＯおよび過酸化水素はまた、細胞外に放出され、そこで塩化物と反応することで隣接組織に対して損傷を与えることもできる。
【０００４】
ミエロペルオキシダーゼ活性と疾患の関係は、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、および脳卒中を含む神経炎症反応を伴う神経学的疾患ならびに喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、アテローム硬化症、虚血性心疾患、心不全、炎症性腸疾患、腎糸球体障害、および関節リウマチ等の他の炎症疾患または炎症状態において指摘されている。肺癌もまた、高いＭＰＯレベルを伴うことが示唆されている。
【０００５】
多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＰＯ陽性細胞は、循環中および炎症を起こした組織に多く存在する。より具体的には、ＭＰＯを含有するマクロファージおよびミクログリアが、疾患時のＣＮＳにおいて確認されている；多発性硬化症（Ｎａｇｒａ  ＲＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７；７８（１−２）：９７−１０７）、パーキンソン病（Ｃｈｏｉ  Ｄ−Ｋ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００５；２５（２８）：６５９４−６００）、およびアルツハイマー病（Ｇｒｅｅｎ  ＰＳ．ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．２００４；９０（３）：７２４−３３）。慢性進行性の炎症のいくつかの局面では壊滅的な破壊が引き起こされるが、そこでＭＰＯ反応産物が重要な役割を果たしていると考えられている。
【０００６】
この酵素は、細胞外および好中球のファゴリソソームの両方に放出される（Ｈａｍｐｔｏｎ  ＭＢ，Ｋｅｔｔｌｅ  ＡＪ，Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ  ＣＣ．Ｂｌｏｏｄ  １９９８；９２（９）：３００７−１７）。ＭＰＯ活性の前提条件は過酸化水素の存在であり、これはＮＡＤＰＨオキシダーゼおよびその後のスーパーオキシド不均化により生成される。その酸化型酵素は多くの異なる基質を利用することができるが、その中でも塩化物が最も認識される。この反応から強い非ラジカル性の酸化剤  −  次亜塩素酸（ＨＯＣｌ）  −  が形成される。ＨＯＣｌは、システインおよびメチオニン等の含硫アミノ酸を非常に効率良く酸化する（Ｐｅｓｋｉｎ  ＡＶ，Ｗｉｎｔｅｒｂｏｕｒｎ  ＣＣ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００１；３０（５）：５７２−９）。これはまた、タンパク質およびその他の生体分子の両方においてアミノ基を有するクロラミンを形成する（Ｐｅｓｋｉｎ  ＡＶ．ｅｔ  ａｌ．Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００４；３７（１０）：１６２２−３０）。これはフェノール（チロシン等）（Ｈａｚｅｎ  ＳＬ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｓｓ  Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １９９７；２３（６）：９０９−１６）および脂質の不飽和結合（Ａｌｂｅｒｔ  ＣＪ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（２６）：２３７３３−４１）を塩素化し、鉄中心核（ｉｒｏｎ  ｃｅｎｔｅｒｓ）を酸化し（Ｒｏｓｅｎ  Ｈ，Ｋｌｅｂａｎｏｆｆ  ＳＪ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８２；２５７（２２）：１３７３１−３５４）、タンパク質を架橋する（Ｆｕ  Ｘ，Ｍｕｅｌｌｅｒ  ＤＭ，Ｈｅｉｎｅｃｋｅ  ＪＷ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２；４１（４）：１２９３−３０１）。
【０００７】
タンパク質分解カスケードは、ＢＢＢを通じた細胞浸潤ならびにＢＢＢ、ミエリン、および神経細胞の破壊の両方に関与する（Ｃｕｚｎｅｒ  ＭＬ，Ｏｐｄｅｎａｋｋｅｒ  Ｇ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９９；９４（１−２）：１−１４；Ｙｏｎｇ  ＶＷ．ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１；２（７）：５０２−１１）。マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化は、カスケードにおける上流のプロテアーゼの作用およびジスルフィド架橋の酸化を通じて達成され得る（Ｆｕ  Ｘ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１；２７６（４４）：４１２７９−８７；Ｇｕ  Ｚ．ｅｔ  ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００２；２９７（５５８４）：１１８６−９０）。この酸化は、ニトロシル化またはＨＯＣｌが媒介する酸化のいずれかであり得る。両方の反応は、ＭＰＯ活性の結果であり得る。いくつかの報告は、ＭＳおよびＥＡＥの両方における細胞浸潤および組織損傷（ＢＢＢ破壊および脱髄）への関与というＭＭＰ全般および特にＭＭＰ−９の役割を示唆している（概説についてはＹｏｎｇ  ＶＷ．ｅｔ  ａｌ，前出を参照のこと）。これらのＭＳにおける特定種のメカニズムの重要性は、ＭＳの脳組織およびＣＳＦにおいてプロテアーゼの活性および存在量の亢進を確認した研究からきている。ＭＳの病理に関与する疑いのあるプロテアーゼのいくつかを欠損するマウスを用いたＥＡＥ研究の実施または薬理学的アプローチの利用によって、それを支持するデータも得られている。
【０００８】
脱髄は、細胞傷害性Ｔ細胞および活性化型貪食細胞により生成される毒性産物に依存すると考えられている（Ｌａｓｓｍａｎｎ  Ｈ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３；７４（６）：６９５−７）。従って軸索消失は、プロテアーゼおよび反応性酸素および窒素中間体の影響を受ける。ＭＰＯが存在する場合、それはプロテアーゼを活性化（直接的およびプロテアーゼ阻害因子への働きかけによる抑制解除を通じて）することができかつ反応性種を生成することができることが明らかであろう。
【０００９】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全に可逆的ではない気流制限により特徴付けられる疾患状態である。気流制限は通常、進行性でありかつ肺における有害粒子またはガスに対する異常な炎症反応を伴う。ＣＯＰＤは、公衆衛生上の大きな問題である。米国においては四番目に大きな慢性的罹患・死亡原因であり、全世界の疾患例でみれば２０２０年度には第五位にランクされると予想される。英国におけるＣＯＰＤの有病率は、男性が１．７％、女性が１．４％である。ＣＯＰＤは、重症度が軽度（ｍｉｌｄ）から最重度（ｖｅｒｙ  ｓｅｖｅｒｅ）まであり、その治療費は重症度の上昇に伴い急激に高騰する。
【００１０】
痰およびＢＡＬ中のＭＰＯレベルは、正常な非喫煙コントロールよりもＣＯＰＤ患者においてずっと高い（Ｋｅａｔｉｎｇｓ  Ｖ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｓ  Ｐ．Ｊ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  １９９７；１５５：４４９−４５３；Ｐｅｓｃｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ  １９９８；１２：３８０−３８６）。ＭＰＯレベルは、この疾患の悪化によりさらに上昇する（Ｆｉｏｒｉｎｉ  Ｇ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０００；５４：２７４−２７８；Ｃｒｏｏｋｓ  Ｓ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ．１５（２）：２７４−８０，２０００）。ＭＰＯの役割は、ＣＯＰＤの悪化に重要であると考えられている（Ｓｈａｒｏｎ  Ｓ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２００１；１６３：３４９−３５５）。
【００１１】
ＭＰＯは、その破壊的能力に加えて、血管疾患との臨床的関係も強い（Ｂａｌｄｕｓ  Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００３；１０８：１４４０−５）。ＭＰＯの機能障害性多型は、冠動脈疾患による死亡の危険を低下させ（Ｎｉｋｐｏｏｒ  Ｂ．ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  ２００１；１４２：３３６）、ＭＰＯの血清レベルが高い患者は急性冠症候群の危険も高い。血管疾患に対するＭＰＯの影響は、肺血管が喫煙者の肺における最初の関与部位の一つであるという強い証拠があるため、ＣＯＰＤにも及ぶと考えられる。喫煙との間で用量相関を示す肺動脈の内膜における大きな変化が報告されている（Ｈａｌｅ  Ｋ．Ａ．，Ｎｉｅｗｏｅｈｎｅｒ  Ｄ．Ｅ．，Ｃｏｓｉｏ  Ｍ．Ｇ．Ａｍ  Ｒｅｖ  Ｒｅｓｐ  Ｄｉｓ  １９８０；１２２：２７３−８）。ＭＰＯの生理学的機能は、自然宿主防御に関わるものである。しかし、この役割は、ＭＰＯ欠損患者の大部分が比較的良性の症状を示すことから重要なものではない（Ｐａｒｒｙ  Ｍ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ．１９８１；９５：２９３−３０１，Ｙａｎｇ，Ｋ．Ｄ．，Ｈｉｌｌ，Ｈ．Ｒ．Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｉｎｆｅｃｔ  Ｄｉｓ  Ｊ．２００１；２０：８８９−９００）。まとめると、ＣＯＰＤにおけるＭＰＯレベルの上昇はいくつかのメカニズムを通じてこの疾患に寄与する可能性があるという注目すべき証拠がある。従ってＭＰＯの選択的な阻害は、ＣＯＰＤの急性および慢性の両方の炎症的局面を軽減し、気腫の発症を減らすことが期待される。
【００１２】
アテローム硬化症
ＭＰＯ阻害剤は、アテローム硬化度（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ）および／または既存のアテローム硬化病変部（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎｓ）の脆弱性を下げ、それによって急性心筋梗塞、不安定狭心症、または脳卒中の危険を減らし、急性冠症候群および虚血性脳血管現象の際の虚血／再灌流傷害を軽減すると考えられる。いくつかのデータ群が、アテローム硬化症におけるＭＰＯの役割を支持している。ＭＰＯは、ヒトアテローム硬化病変部の肩領域（ｓｈｏｕｌｄｅｒ  ｒｅｇｉｏｎｓ）および壊死中心核（ｎｅｃｒｏｔｉｃ  ｃｏｒｅ）において発現され、活性型の酵素がヒト病変部の剖検材料から単離されている（Ｄａｕｇｈｅｒｔｙ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９４（１）：４３７−４４）。浸食され破裂したヒト病変部においては、脂肪線条と比較して、ＭＰＯ発現マクロファージ数の増加が実証されており、このことは急性冠症候群におけるＭＰＯの一定の役割を示唆している（Ｓｕｇｉｙａｍａ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ  Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ  １５８（３）：８７９−９１）。冠動脈疾患を発症した患者は、健常者コントロールよりも血漿および白血球のＭＰＯレベルが高い（Ｚｈａｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｊａｍａ  ２８６（１７）：２１３６−４２）。さらに、二つの大規模な予測研究（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｉｅｓ）において、ＭＰＯの血漿レベルはさらなる冠動脈事故の危険または血管再生を予測した（Ｂａｌｄｕｓ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０８（１２）：１４４０−５；Ｂｒｅｎｎａｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３４９（１７）：１５９５−６０４）。ヒトにおける完全ＭＰＯ欠損症は、２０００〜４０００人に一人の有病率である。これらの個体は基本的に健常のようであるが、重度のカンジダ感染の症例がいくつか報告されている。興味深いことに、ＭＰＯ欠損者は、正常なＭＰＯレベルを有するコントロールよりも心血管疾患に罹患する可能性が低い（Ｋｕｔｔｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔｏｌ  １０４（１））。ＭＰＯプロモーターにおける多型が発現に影響し、高ＭＰＯ発現者および低ＭＰＯ発現者を発生させる。三つの別の研究において、高発現遺伝子型が心血管疾患の危険の増加と関連付けられた（Ｎｉｋｐｏｏｒ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ａｍ  Ｈｅａｒｔ  Ｊ  １４２（２）：３３６−９；Ｍａｋｅｌａ，Ｒ．，Ｐ．Ｊ．Ｋａｒｈｕｎｅｎ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｌａｂ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８３（７）：９１９−２５；Ａｓｓｅｌｂｅｒｇｓ，Ｆ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ａｍ  Ｊ  Ｍｅｄ  １１６（６）：４２９−３０）。この１０年の間に蓄積されたデータは、ＭＰＯのアテローム発生促進作用には、リポタンパク質の酸化、一酸化窒素の消費を通じた内皮の機能障害の誘導、およびプロテアーゼの活性化によるアテローム硬化病変部の不安定化が含まれることを示している（Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｈａｚｅｎ（２００５）Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ  ２５（６）：１１０２−１１）。最近、いくつか��研究が、ＬＤＬおよびＨＤＬリポタンパク質のニトロおよびクロロチロシン修飾に着目した。インビボでのクロロチロシン修飾はＭＰＯにより生成される次亜塩素酸によってのみなされ得るので、これらの修飾はＭＰＯ活性の特異的マーカーであるとみなされる（Ｈａｚｅｎ，Ｓ．Ｌ．ａｎｄ  Ｊ．Ｗ．Ｈｅｉｎｅｃｋｅ（１９９７）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（９）：２０７５−８１）。インビトロでＭＰＯに曝されたＬＤＬ粒子は凝集し、これによりマクロファージのスカベンジャー受容体を通じた取り込みおよび泡沫細胞の形成が促進された（Ｈａｚｅｌｌ，Ｌ．Ｊ．ａｎｄ  Ｒ．Ｓｔｏｃｋｅｒ（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９０（Ｐｔ  １）：１６５−７２）。ＨＤＬコレステロールの主要なアポリポタンパク質であるａｐｏＡ１のクロロチロシン修飾は、コレステロールのアクセプター機能を損なわせた（Ｂｅｒｇｔ，Ｃ．，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ；Ｚｈｅｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１４（４）：５２９−４１）。これらのメカニズムの体系的な研究は、ＭＰＯが血漿中のａｐｏＡ１に結合しこれと共に移動することを示した。さらに、ＭＰＯは、マクロファージからのコレステロール流出の際にマクロファージのＡＢＣＡ１カセットトランスポーターと物理的に相互作用するａｐｏＡ１のチロシン残基を特異的に標的化する（Ｂｅｒｇｔ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９（９）：７８５６−６６；Ｓｈａｏ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（７）：５９８３−９３；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０（１）：３８−４７）。従って、ＭＰＯは、アテローム硬化病変部において二つの悪役、すなわちＬＤＬ粒子の凝集を通じた脂質の蓄積の増加およびＨＤＬタンパク質ａｐｏＡ１に対する攻撃を通じたコレステロールの逆輸送の減少、を有するようである。
【００１３】
本発明は、意外にも酵素ＭＰＯの阻害剤として有用な特性を示す新規のチオキサンチンを開示する。さらに、本発明の新規化合物は、公知のチオキサンチンと比較して、以下のいずれか一つ又はそれ以上を示す：（ｉ）改善されたＴＰＯ選択性；（ｉｉ）予想外に高いＭＰＯ阻害活性；（ｉｉｉ）改善された脳浸透性；（ｉｖ）改善された溶解性、および／または（ｖ）改善された半減期。このようなチオキサンチンは、例えばＷＯ  ０３／０８９４３０およびＷＯ  ０５／０３７８３５に開示されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明に従い、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての、式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009533426.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹの少なくとも一方はＳを表し、他方はＯまたはＳを表し；
Ｒ1は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される一つもしくはそれ以上のヘテロ原子を含む５員もしくは６員の芳香族複素環から選択される芳香族環系を表し、５員または６員の芳香族複素環は、場合により、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環と縮合されており、この環系（５員もしくは６員の芳香族複素環単独または５員もしくは６員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和環と縮合された５員もしくは６員の芳香族複素環）は、場合により、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、Ｓ（Ｏ）n、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されており；アルコキシは場合によりＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含む；但し、
Ｒ1がフェニルの場合、フェニルは、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていなければならず；アルコキシは場合によりＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシでさらに置換されかつアルキルまたはアルコキシは場合により酸素の隣にまたはアルキル内の任意の位置にカルボニルを含み；
各々の場合において、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、もしくはＣ１〜６アルコキシを表し、アルコキシは場合により酸素の隣にカルボニルを含み、アルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、およびＮＲ6ＣＯＲ7でさらに置換されるか；
またはＮＲ4Ｒ5基およびＮＲ2Ｒ3基が、各々独立して、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含み、場合によりハロゲン、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２〜６アルカノイル、ＯＨ、ＣＯＮＲ6Ｒ7、およびＮＲ6ＣＯＲ7でさらに置換される、５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
各々の場合において、Ｒ6、Ｒ7、およびＲ8は、独立して、水素もしくはＣ１〜６アルキルを表すか、またはＮＲ6Ｒ7基が、場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ8から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環を表し；
ｎは０、１、または２の整数である］を提供する。
【００１５】
本発明の一つの局面においては、ＸがＳを表しＹがＯを表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１６】
本発明の別の局面においては、Ｒ1が、ハロゲン、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＦ3、ＳＯ(n)Ｒ2、ＳＯ(n)ＮＲ2Ｒ3、ＯＨ、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＮ、ＣＯＮＲ4Ｒ5、ＮＲ4ＣＯＲ5、およびＣＯＲ5から独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１７】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、ＯＣＦ3、ＣＮ、ハロゲン、メトキシ、およびＣ１〜６アルキルから選択される一つまたは二つの置換基で置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明のさらに別の局面においては、Ｒ1が、場合によりハロゲン、ＣＦ3、ＯＣＦ3、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６アルコキシから独立して選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されるピリジルを表す、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１９】
本発明のさらに別の局面においては、３−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ベンゾニトリル；
３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−キノリン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−チオキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン、および
３−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
である、薬学的に許容できる塩、溶媒和物、またはその塩の溶媒和物としての式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性形態で存在し得る。全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびそれらの混合物が、本発明の範囲に含まれることを理解されたい。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性形態で存在し得る。全てのこのような互変異性体および互変異性体の混合物が、本発明の範囲に含まれる。
【００２２】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、１−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが含まれる。用語「Ｃ１〜７アルキル」も同様に解釈されるべきである。
【００２３】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基を意味する。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、およびペントキシが含まれる。用語「Ｃ１〜７アルコキシ」も同様に解釈されるべきである。
【００２４】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「Ｃ２〜６アルカノイル」は、１〜５個の炭素原子を有し、アルキル基の任意の位置にカルボニル基を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このような基の例には、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが含まれる。
【００２５】
そうでないことが明記されない限り、本明細書中で用いられる用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２６】
「Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環」の例には、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、フラザン、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、およびピリダジンが含まれるがこれらに限定されない。
【００２７】
「Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環」の例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンタノン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、およびピペリジノンが含まれるがこれらに限定されない。
【００２８】
「Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上の原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和環」と縮合された場合の「Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む５員または６員の芳香族複素環」の例には、インドール、イソインドール、およびベンズイミダゾールが含まれるがこれらに限定されない。
【００２９】
場合によりＯ、Ｓ、およびＮＲ11から選択される一つのさらなるヘテロ原子を含む５〜７員の飽和アザ環式環（ａｚａｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）の例には、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびチオモルホリンが含まれる。
【００３０】
本発明のさらなる局面は、医薬としての式（Ｉ）の新規化合物の使用である。
【００３１】
本発明のさらなる局面は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用である。
【００３２】
本発明のさらなる局面は、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。本発明において、ＣＯＰＤは、感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症、または嚢胞性線維症を含むことが意図される。
【００３３】
本発明の別のさらなる局面は、多発性硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【００３４】
本発明の別のさらなる局面は、パーキンソン病の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【００３５】
本発明の別のさらなる局面は、新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および／もしくは減少させることによるならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３６】
本発明の別のさらなる局面は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
【００３７】
本発明の別のさらなる局面は、呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。処置には疾患の進行の鈍化が含まれ得る。
【００３８】
本発明により、酵素ＭＰＯの阻害が有益な疾患または状態を処置するまたはその危険を低下させる方法であって、この疾患または状態に罹患したまたはその危険のある者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００３９】
さらに、神経炎症障害、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患または心不全または呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００４０】
さらに、多発性硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００４１】
さらに、パーキンソン病に罹患したまたはその危険のある者においてこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００４２】
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者において新たなアテローム硬化病変もしくはプラークの形成を予防および／もしくは減少させることによりならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００４３】
アテローム硬化症に罹患したまたはその危険のある者においてプラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによりこの疾患または状態を処置またはその危険を低下させる方法であって、この者に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を投与することからなる方法も提供する。
【００４４】
別の局面において、本発明は、酵素ＭＰＯの阻害が有益である疾患または状態の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００４５】
さらなる局面において、本発明は、神経炎症障害の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００４６】
さらなる局面において、本発明は、多発性硬化症、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに心不全ならびに呼吸器障害、例えば慢性閉塞性肺疾患の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００４７】
別の局面において、本発明は、新たなアテローム硬化病変および／もしくはプラークの形成を予防および減少させることによるならびに／または既存の病変およびプラークの進行を予防もしくは鈍化させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００４８】
別の局面において、本発明は、プラークの組成を変化させてプラーク破裂およびアテローム血栓性現象の危険を低下させることによるアテローム硬化症の処置または予防において使用するための、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００４９】
本発明はさらに：
多発性硬化症（ＭＳ）、パーキンソン病、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパシー（ＣＩＤＰ）を含むがこれらに限定されない神経炎症障害の処置のための治療法に関する。多発性硬化症（ＭＳ）には、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、および一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）が含まれる。
【００５０】
本発明はさらに：
ａ）アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、血管性痴呆、パーキンソン病（ＰＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、レヴィー小体痴呆、ＨＩＶ痴呆、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動ニューロン疾患（ＭＮＤ）、前頭側頭型痴呆パーキンソン型（ＦＴＤＰ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、ピック病、ニーマン・ピック病、皮質基底核変性症、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、ボクサー痴呆、クロイツフェルト・ヤコブ病、およびプリオン病を含むがこれらに限定されない痴呆；
ｂ）統合失調症認知機能障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｄｅｆｉｃｔ  ｉｎ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ）（ＣＤＳ）；
ｃ）軽度認知障害（ＭＣＩ）；
ｄ）加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）；
ｅ）加齢性認知機能低下（ＡＲＣＤ）；
ｆ）非痴呆性認知障害（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ  Ｎｏ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＣＩＮＤ）
を含むがこれらに限定されない認知障害
の処置のための治療法に関する。
【００５１】
本発明はさらに：
注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、および情動障害を含むがこれらに限定されない注意欠陥および破壊行動障害（Ｄｉｓｒｕｐｔｉｖｅ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ）
の処置のための治療法に関する。
【００５２】
本発明はまた、以下の本発明の化合物で処置され得る疾患および状態の処置に関する：呼吸器：間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発型喘息、薬物誘発型喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）、ならびに塵埃誘発型喘息を含む喘息を含む気道の閉塞疾患、ならびにその他の気道過敏症の原因；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を悪化させる線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳の処置を含む鎮咳作用、ならびに医原性咳；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、およびアデノウイルス感染を含む急性ウイルス感染；
骨および関節：原発性および例えば発育的股関節形成異常からの続発性の両方の、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ／ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏｓｉｓ）に関連するまたは含む関節炎；頚椎症および腰椎症、ならびに腰痛および頸痛；関節リウマチおよびスティル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、および未分類の脊椎関節症を含む血清陰性脊椎関節症；化膿性関節炎およびその他の感染性関節症ならびに骨障害、例えばポット病およびポンセ症候群（Ｐｏｎｃｅｔ'ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む結核；尿酸塩痛風（ｕｒａｔｅ  ｇｏｕｔ）、カルシウムピロリン酸沈着症、ならびにカルシウムアパタイト系腱（ｃａｌｃｉｕｍ  ａｐａｔｉｔｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｅｎｄｏｎ）、滑液包および滑膜炎症（ｂｕｒｓａｌ  ａｎｄ  ｓｙｎｏｖｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）を含む、急性および慢性の結晶誘発性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および続発性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局性強皮症；全身性エリテマトーデス、混合結合組織病、および未分類の結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性筋疾患；リウマチ性多発筋痛症；あらゆる関節分布および関連症候群の突発性炎症性関節炎、ならびにリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｐｏｌｙａｒｔｅｒｉｔｉｓ）を含む脈管炎ならびにウイルス感染、過敏反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインに関連する脈管炎；腰痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性ハイバーニアン熱（Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ  Ｆｅｖｅｒ）、菊池病；薬物性関節痛、腱炎、および筋疾患。
【００５３】
製造法
本発明者らはさらに、本発明により、Ｒ1、Ｘ、およびＹが式（Ｉ）の通りに定義される式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはラセミ体の製造プロセスを提供する。
【００５４】
以下のこのようなプロセスの説明を通して、適宜、適当な保護基が、有機合成分野の当業者に容易に理解される様式で様々な反応物質および中間体に加えられその後に除去され得ることを理解されたい。このような保護基を使用するための従来的な手法および適当な保護基の例は、例えば、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９９９）に記載されている。化学的操作によるある１つの基または置換基から別の基または置換基への変換が、最終生成物につづく合成経路において任意の中間体または最終生成物に対してなされ得、その変換が可能なタイプは、変換の際に利用する条件または試薬に対するその段階のその分子により保持される他の官能基の固有の不適合性によってのみ制限されることも理解されたい。そのような固有の不適合性ならびに適当な変換および合成工程を適当な順で実行することによるそれらの回避方法は、有機合成分野の当業者に容易に理解されるところであろう。以下に変換の例を示すが、記載される変換は、変換が例証された一般基または置換基のみに限定されないことを理解されたい。他の適当な変換についての参照および解説は、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  −  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，ＶＨＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）に記載されている。他の適当な反応の参照および解説は、有機化学の教科書、例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍａｒｃｈ  ４ｔｈ  ｅｄ．ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ（１９９２）、または“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｓｍｉｔｈ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，（１９９４）に記載されている。中間体および最終生成物の精製技術には、例えば、カラムまたは回転プレートにおける順相および逆相クロマトグラフィ、再結晶化、蒸留、ならびに液体・液体および固体・液体抽出が含まれ、これらは当業者に容易に理解されるところであろう。置換基および基の定義は、別途定義される場合を除いて式（Ｉ）の通りである。用語「室温」および「外界温度」は、そうでないことが明記されない限り、１６〜２５℃の温度を意味する。使用された溶媒に関する用語「還流」は、そうでないことが明記されない限り、名指しされた溶媒の沸点またはそれよりわずかに高い温度を用いることを意味する。反応混合物の加熱にはマイクロ波を使用できることが理解されよう。用語「フラッシュクロマトグラフィ」または「フラッシュカラムクロマトグラフィ」は、移動相として有機溶媒またはその混合物を用いる、シリカ上での分取クロマトグラフィを意味する。
【００５５】
最終生成物の製造
１．Ｒ1が式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物の製造プロセスをスキーム１に示す。
【化２】
2009533426.tif 000004
【００５６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物は、Ｒ1が式（Ｉ）の通りに定義される式（Ｉ）の化合物の製造における有用な中間体である。式ＩＩ〜ＶＩの化合物は市販されているかまたは市販もしくは文献記載の化合物のいずれかから製造することができるかのいずれかである（Ｏｕｗｅｒｋｅｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，１４，２３５６）。
【００５７】
ａ）シアノ酢酸エチル（ＩＩ）と式（ＩＩＩ）のチオ尿素［Ｒ1は式（Ｉ）の通りに定義される］の反応。このプロセスにおいては、シアノ酢酸エチル（ＩＩ）および適当なチオ尿素（ＩＩＩ）を適当なアルコール、例えばエタノール中に溶解または懸濁し、アルコキシド、例えばナトリウムエトキシドを加える。温度は典型的には７０℃から反応混合物の還流温度である。
【００５８】
ｂ）酸性溶液中での、式（ＩＶ）のチオウラシル［Ｒ1は上記の通りに定義される］と亜硝酸ナトリウムの反応。このプロセスにおいては、チオウラシル（ＩＶ）を溶媒、例えば酢酸（１０〜１００％）または塩酸（ａｑ．１Ｍ）中に懸濁し、０〜８５℃の間の適当な温度で１０〜２０分間撹拌した後、水に溶解させた亜硝酸ナトリウムを滴下する。
【００５９】
ｃ）式（Ｖ）のニトロソ化合物［Ｒ1は上記の通りに定義される］の還元。このプロセスにおいては、ニトロソ化合物（Ｖ）の還元を、適当な還元剤、例えば亜ジチオン酸ナトリウムを用いて、適当な溶媒混合物、例えば水・アンモニア溶液または水酸化ナトリウム（ａｑ．１Ｎ）中、室温〜７５℃の間の温度範囲で３０分間〜２４時間行う。あるいは、亜ジチオン酸ナトリウムを、工程ｂにおいて使用した条件に直接加えることもできる。
【００６０】
ｄ）式（ＶＩ）のジアミン［Ｒ1は上記の通りに定義される］とｉ）ギ酸、ｉｉ）酢酸ホルムアミジン、またはｉｉｉ）トリアルキルオルトエステルとの反応を以下に示す：
（ｉ）このプロセス（ｄ）においては、ジアミン（ＶＩ）を、外界温度から反応混合物の還流温度の間の適当な温度下、ギ酸（９８％）で処理する。このプロセスを適当な時間、典型的には２０〜３０分間継続する。ギ酸を除去した後に、適当な塩基性水溶液、例えば１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理することにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。塩基処理は、適当な温度下で適当な時間、例えば外界温度から反応混合物の還流温度の間の温度下で約３０分〜９０分間行う。あるいは、この反応を、溶媒、例えばギ酸および硫酸を加えた水中で行うこともできる。この反応物を還流下で一晩加熱し、これを中和した後、式（Ｉ）の化合物を得た。
（ｉｉ）プロセス（ｄ）において、ジアミン（ＶＩ）を、溶媒、例えばＤＭＳＯ中、適当な温度、例えば７０℃で、反応が完了するまで、典型的には１〜３時間、酢酸ホルムアミジンで処理する。
（ｉｉｉ）プロセス（ｄ）において、ジアミン（ＶＩ）を、適当な温度下で、場合により適当な溶媒、例えばアルコールの存在下で、反応が完了するまで、過剰の適当なオルトエステル、例えばオルトギ酸トリエチルまたはオルトギ酸トリプロピルで処理する。温度は典型的には反応混合物の還流温度以下であり、反応時間は概ね３０分間〜一晩である。
【００６１】
他の式（ＶＩ）のジアミンから式（Ｉ）の化合物への変換方法は文献に記載されており、当業者の容易に知るところであろう。
【００６２】
２．Ｒ1が式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＯまたはＳを表し、ＹがＳを表す式（Ｉ）の化合物の製造プロセス：
ｉ）適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、３０℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、（スキーム１に記載される）Ｒ1が式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＳであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、ＸおよびＹがＳである式（Ｉ）の化合物が得られる（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４４０）。
ｉｉ）適当な無水有機溶媒、例えばベンゼン、ピリジン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、またはジオキサン中、３０℃〜溶媒の還流温度の間の温度下での、Ｒ1が式（Ｉ）の通りに定義され、ＸがＯであり、ＹがＯである式（Ｉ）の化合物（この出発物質は、スキーム１に従い、工程（ａ）のチオ尿素の代わりに出発物質として尿素を用いることで製造することができる）と硫化化合物、例えばローソン試薬または五硫化リンの反応により、ＸがＯでありＹがＳである式（Ｉ）の化合物が得られる（Ｍｕｅｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４４０；Ｍｅｒｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，２５，６５３）。
【００６３】
得られた式（Ｉ）の化合物またはその別の塩は、必要に応じて、その薬学的に許容できる塩に；または得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）のそれ以外の化合物に変換することができ；かつ所望の場合は得られた式（Ｉ）の化合物をその光学異性体に変換することができる。
【００６４】
本発明は、塩の形態の式（Ｉ）の化合物を包含する。適当な塩には、有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基により形成される塩が含まれる。このような塩は通常薬学的に許容できるものであろうが、薬学的に許容できない酸または塩基の塩も対象化合物の製造および精製において有用であり得る。従って、酸付加塩には特に、塩酸から形成される塩が含まれる。塩基付加塩には、特に陽イオンがナトリウムまたはカリウムである塩が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物およびその中間体は、標準的な技術を用いてそれらの反応混合物から単離され、必要な場合にはさらに精製され得る。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性形態で存在し得る。従って、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、互変異性体、およびそれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体が、従来的な技術、例えば分別結晶またはＨＰＬＣを用いる、その化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。あるいは、様々な光学異性体は、光学的に活性な出発物質を用いることで直接的に製造され得る。
【００６７】
中間化合物もまた鏡像異性形態で存在し得、精製された鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、または混合物として使用され得る。
【００６８】
中間化合物はまた互変異性形態で存在し得、精製された互変異性体または混合物として使用され得る。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、酵素ＭＰＯの阻害剤としての薬理学的活性を有するために有用である。
【００７０】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩は、酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性の調節が望まれる疾患または状態の処置または予防において使用することが意図される。特に、ＭＰＯ活性と疾患との関連性が、神経炎症疾患において認められている。従って、本発明の化合物は特に、ヒトを含む哺乳動物における神経炎症状態または障害の処置において使用することが意図される。この化合物はまた、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害または末梢動脈疾患または心不全の処置においても有用であることが示されている。この化合物はまた、呼吸器障害、例えば呼吸器の障害：間欠性および持続性の両方ならびに全ての重症度の、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発型喘息、薬物誘発型喘息（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発型を含む）、ならびに塵埃誘発型喘息を含む喘息を含む気道の閉塞疾患、ならびにその他の気道過敏症の原因；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球増加性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法ならびに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む慢性感染を悪化させる線維症を含む、肺線維症；肺移植の合併症；肺血管系の血管炎性および血栓性障害、ならびに肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態を伴う慢性咳の処置を含む鎮咳作用、ならびに医原性咳；薬物性鼻炎および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒ならびに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）、およびアデノウイルス感染を含む急性ウイルス感染の処置においても有用であることが示されている。このような状態または障害は、当業者に容易に理解されよう。
【００７１】
具体的に言及され得る状態または障害には、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、および脳卒中、ならびにその他の炎症疾患または状態、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、急性呼吸促迫症候群、静脈洞炎、鼻炎、乾癬、皮膚炎、ブドウ膜炎、歯肉炎、アテローム硬化症、心筋梗塞、脳卒中、冠動脈心疾患、虚血性心疾患、再狭窄、炎症性腸疾患、腎糸球体損傷、肝線維症、敗血症、直腸炎、関節リウマチ、ならびに再灌流傷害、脊髄傷害、および組織損傷／瘢痕化／癒着／拒絶に関連する炎症が含まれる。肺癌もまた、高いＭＰＯレベルを伴うことが示唆されている。この化合物はまた、疼痛の処置においても有用であると考えられる。
【００７２】
予防は特に、対象の疾患または状態の過去のエピソードに苦しむ者またはそれ以外ではその危険が高いと考えられる者の処置に関係すると考えられる。一般的に、特定の疾患または状態を発症する危険がある者には、その疾患もしくは状態の家族歴を有する者、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによってその疾患もしくは状態を特に発症しやすいと診断された者が含まれる。
【００７３】
上記の治療適応に関する投与用量は、当然、使用する化合物、投与様式、および望まれる処置によって変わるであろう。しかし、一般的に、満足のいく結果は、その化合物を一日あたり固体形態で１ｍｇ〜２０００ｍｇの用量で投与する場合に得られる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容できる誘導体は、それら自体を、またはその化合物もしくは誘導体が薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合されている適当な医薬組成物の形態で使用され得る。従って、本発明の別の局面は、薬学的に許容できるアジュバント、希釈剤、または担体との混合物として、式（Ｉ）の新規化合物またはその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物に関する。投与は、経腸（経口、舌下、または直腸を含む）、鼻腔内、吸入、静脈内、局所、または他の非経口経路によるものであり得るがこれらに限定されない。適当な医薬製剤の選択および製造についての従来的な手法は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  −  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ  Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，１９８８に記載されている。医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩を、好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満含む。
【００７５】
各成分を混合することからなるこのような医薬組成物の製造プロセスもまた提供する。
【００７６】
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容できる塩、または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、心血管および脳血管系のアテローム硬化性障害ならびに末梢動脈疾患ならびに心不全のいずれか一つの処置のための治療および／または薬剤と同時にまたは逐次的に投与する併用療法に関する。
【００７７】
特に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下の群の一つまたはそれ以上の化合物に関連して投与され得る：
１）消炎薬、例えば、
ａ）ＮＳＡＩＤ（例えばアセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、インドメタシン）；
ｂ）ロイコトリエン合成阻害剤（５−ＬＯ阻害剤、例えばＡＺＤ４４０７、ジレウトン、リコフェロン（ｌｉｃｏｆｅｌｏｎｅ）、ＣＪ１３６１０、ＣＪ１３４５４；ＦＬＡＰ阻害剤、例えばＢＡＹ−Ｙ−１０１５、ＤＧ−０３１、ＭＫ５９１、ＭＫ８８６、Ａ８１８３４；ＬＴＡ４ヒドロラーゼ阻害剤、例えばＳＣ５６９３８、ＳＣ５７４６１Ａ）；
ｃ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えばＣＰ１９５５４３、アメルバント、ＬＹ２９３１１１、アコレート、ＭＫ５７１）；
２）降圧薬、例えば、
ａ）β遮断薬（例えば、メトプロロール、アテノロール、ソタロール）；
ｂ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例えばカプトプリル、ラミプリル、キナプリル、エナラプリル）；
ｃ）カルシウムチャネル遮断薬（例えばベラパミル、ジルチアゼム、フェロジピン、アムロジピン）；
ｄ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばイルベサルタン、カンデサルタン、テレミサルタン（ｔｅｌｅｍｉｓａｒｔａｎ）、ロサルタン）；
３）抗凝固剤、例えば、
ａ）トロンビン阻害剤（例えばキシメラガトラン）、ヘパリン、第Ｘａ因子阻害剤；
ｂ）血小板凝集阻害剤（例えば、クロピドログレル（ｃｌｏｐｉｄｒｏｇｒｅｌ）、チクロピジン、プラスゲル（ｐｒａｓｕｇｅｌ）、ＡＺ４１６０）；
４）脂質代謝調節剤、例えば、
ａ）インスリン感受性改善薬、例えばＰＰＡＲアゴニスト（例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ムラグリタザール（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａａｒ）、ゲフェムロジル（ｇｅｆｅｍｒｏｚｉｌ）、フェノフィブラート）；
ｂ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、スタチン（例えばシンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン）；
ｃ）コレステロール吸収阻害剤（例えばエゼチミベ）；
ｄ）ＩＢＡＴ阻害剤（例えばＡＺＤ−７８０６）；
ｅ）ＬＸＲアゴニスト（例えばＧＷ−６８３９６５Ａ、Ｔ−０９０１３１７）；
ｆ）ＦＸＲ受容体調節剤；
ｇ）ホスホリパーゼ阻害剤；
５）抗狭心症薬、例えば硝酸塩および亜硝酸塩；
６）酸化ストレス調節剤、例えば抗酸化剤（プロブコール）。
【００７８】
本発明は、以下の実施例によって例証されるがこれらに限定されるわけではない：
一般的方法
使用した全ての溶媒は分析グレードのものであり、通常通り市販の無水溶媒を反応に使用した。反応は、典型的には、窒素またはアルゴンの不活性条件下で行った。
1Ｈおよび13Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、Ｚ軸グラジエント型の５ｍｍ  ＢＢＯプローブヘッドを装備するＶａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ＋  ４００  ＮＭＲ分光計またはＺ軸グラジエント型の６０μｌデュアルインバースフロープローブヘッドを装備するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  ＮＭＲ分光計、またはＺ軸グラジエント型の４探針プローブヘッドを装備するＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００  ＮＭＲ分光計のいずれかにより、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素１３については１００ＭＨｚで記録した。実施例においては特に言及されない限り、スペクトルは、プロトンについては４００ＭＨｚ、炭素１３については１００ＭＨｚで記録した。以下の基準シグナルを使用した：ＤＭＳＯ−ｄ6の中心線  δ２．５０（1Ｈ）、δ３９．５１（13Ｃ）；ＣＤ3ＯＤの中心線  δ３．３１（1Ｈ）またはδ４９．１５（13Ｃ）；アセトン−ｄ6  ２．０４（1Ｈ）、２０６．５（13Ｃ）；およびＣＤＣｌ3  δ７．２６（1Ｈ）、ＣＤＣｌ3の中心線  δ７７．１６（13Ｃ）（そうでないことが明記されない限り）。
【００７９】
質量スペクトルは、Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５（ＬＣ）、Ｗａｔｅｒｓ  ＰＤＡ  ２９９６、およびＥＬＳ検出器（Ｓｅｄｅｘ  ７５）、ならびにＺＭＤシングル四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＬＣＭＳにより記録した。この質量分析計は、陽イオンモードまたは陰イオンモードで操作できるエレクトロスプレーイオン源（ＥＳ）を備えるものであった。キャピラリー電圧は３ｋＶでありコーン電圧は３０Ｖであった。この質量分析計は、ｍ／ｚ１００〜６００の間を走査時間０．７秒で走査させた。カラム温度は４０℃に設定した。ダイオードアレイ検出器は２００〜４００ｎｍを走査させた。ＥＬＳ検出器の温度を４０℃に調整し、圧を１．９ｂａｒに設定した。ＬＣ分離においては、１００％Ａ（Ａ：５％  ＭｅＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）から始まり４分後に１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる直線勾配を適用した。使用したカラムはＸ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８，３．０×５０；３．５μｍ（Ｗａｔｅｒｓ）でありこれを１．０ｍＬ／分で流した。
【００８０】
ＨＰＬＣ分析は、Ｇ１３７９Ａマイクロバキュームデガッサー、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７Ａウェルプレートオートサンプラー、Ｇ１３１６Ａサーモスタット式カラムコンパートメント、およびＧ１３１５Ｂダイオードアレイ検出器からなるＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰ１１００システムにおいて行った。カラム：Ｘ−Ｔｅｒｒａ  ＭＳ、Ｗａｔｅｒｓ、３．０×１００ｍｍ、３．５μｍ。カラム温度は４０℃に設定し、流速は１．０ｍｌ／分に設定した。ダイオードアレイ検出器は２１０〜３００ｎｍを走査させ、ステップおよびピーク幅をそれぞれ２ｎｍおよび０．０５分に設定した。１００％Ａ（Ａ：５％  ＭｅＣＮ中１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ）から始まり１００％Ｂ（Ｂ：ＭｅＣＮ）で終わる６分間の直線勾配を適用した。
【００８１】
分取クロマトグラフィは、ダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒｓオートピューリフィケーションＨＰＬＣにより行った。カラム：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ８、１９×３００ｍｍ、１０μｍ。ＭｅＣＮ／（９５：５  ０．１Ｍ  ＮＨ4ＯＡｃ：ＭｅＣＮ）の小幅の勾配を流速２０ｍｌ／分で使用した。あるいは、別のカラムを使用した：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  １９×１００ｍｍ、５μｍカラム。アセトニトリル／５％アセトニトリル（ＭｉｌｌｉＱ水使用）中０．１Ｍ酢酸アンモニウムの勾配を、０％から３５〜５０％アセトニトリルまで、１５分間流した。流速１５ｍｌ／分。あるいは、精製を、Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）カラム（Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×１９ｍｍ）を装備するＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ．−検出器を備える準分取型Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ  ＨＰＬＣにおいて行った。ＭｅＣＮ／ＭｉｌｌｉＱ水０．１％トリフルオロ酢酸の小幅の勾配を流速１０ｍｌ／分で使用した。
【００８２】
以下の省略表記を使用した：
ａｑ．      水性；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ｒ．ｔ．    室温。
【００８３】
使用した出発物質は、業者から入手可能なものかまたは文献手順に従い製造したもののいずれかであり、これらは報告と合致する実験データを有した。
【実施例】
【００８４】
以下の非限定的な実施例により本発明をさらに例証する。
【００８５】
実施例１  ３−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ｇａｎａｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９５３，３７Ａ，６５２−９）（１．１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０％  ａｑ．、１５ｍＬ）に溶解し７５℃で２０分間加熱した。水（１．５ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．３４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加え、さらに８５分間加熱を続けた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物（１．２ｇ、９２％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．０３−１２．８２（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．４０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１）
【００８６】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ、実施例１（ａ）で得たもの）を水（１０ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（３２％  ａｑ．、１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（１．８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を７５℃で２０分間続け、その後にｒ．ｔ．で４５分間撹拌した。１Ｍ塩酸でこの溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．９２ｇ、８５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）
【００８７】
（ｃ）  ３−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．９２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、実施例１（ｂ）で得たもの）を、ギ酸（３．５ｍＬ）中、７０℃で３０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、７ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で８５分間加熱した。この混合物を水で希釈し、１Ｍ塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、エタノール／水（８０ｍＬ／５ｍＬ）から再結晶化させ、その後に分取ＨＰＬＣを行うことで精製し、固形物として表題化合物（０．３２ｇ、３４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７４．９，１５２．９，１５０．１，１４１．０，１３９．７，１３３．０，１３０．６，１２９．２，１２８．８，１２８．１，１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
【００８８】
実施例２  ３−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  Ｎ−（３−エチルフェニル）チオ尿素
イソチオシアン酸３−エチルフェニル（１．５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、ｒ．ｔ．にてメタノール（７ｍＬ）中７Ｍアンモニアに滴下した。この反応混合物を４０℃で９０分間撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、溶媒を減圧下で除去した。水を加え、しばらく撹拌した後、沈殿した固形物を回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（１．４ｇ、８７％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  １８１（Ｍ＋１）
【００８９】
（ｂ）  ６−アミノ−１−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、９ｍＬ）を、Ｎ−（３−エチルフェニル）チオ尿素（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ、実施例２（ａ）で得たもの）のエタノール（９ｍＬ）中懸濁物に加えた。シアノ酢酸エチル（０．６５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル（計１．６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで、６．５時間かけて少量ずつ加えた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（１．１ｇ、５７％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４８（Ｍ＋１）
【００９０】
（ｃ）  ６−アミノ−１−（３−エチルフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例２（ｂ）で得たもの）を酢酸（５０％  ａｑ．）に溶解し、６５℃で加熱した。水（１ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。加熱をさらに１５分間を続けた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．３８ｇ、６８％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．２０（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋１）
【００９１】
（ｄ）  ５，６−ジアミノ−１−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−エチルフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例２（ｃ）で得たもの）を水（４ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（３２％  ａｑ．、４ｍＬ）を加えた。亜ジチオン酸ナトリウム（０．６０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。２Ｍ硫酸でこの溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．２５ｇ、７０％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ７．４７−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋１）
【００９２】
（ｅ）  ３−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３−エチルフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ、実施例２（ｄ）で得たもの）を、ギ酸（２ｍＬ）中、７０℃で３０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、２ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で５０分間加熱した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．０６８ｇ、２７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８４（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７４．９，１５２．９，１５０．４，１４４．８，１４１．９，１３８．６，１２９．０，１２８．０，１２６．１，１１０．９，２７．８，１５．２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ  ＋１）
【００９３】
実施例３  ２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、５ｍＬ）およびシアノ酢酸エチル（０．６９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオ尿素（Ｊｉｍｏｎｅｔ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，１５，２８２８−２８４３）（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を還流下で撹拌した。追加のシアノ酢酸エチル（計０．５１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまで、４時間かけて少量ずつ加えた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、８２％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．０（ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）
ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋１）
【００９４】
（ｂ）  ６−アミノ−５−ニトロソ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例３（ａ）で得たもの）を酢酸（５０％  ａｑ．、６ｍＬ）に懸濁し、７５℃で加熱した。水（１ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。加熱をさらに３０分間継続した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．４８ｇ、７３％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．４６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３３３（Ｍ＋１）
【００９５】
（ｃ）  ５，６−ジアミノ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
亜ジチオン酸ナトリウム（０．７３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−５−ニトロソ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例３（ｂ）で得たもの）の水（４ｍＬ）およびアンモニア（３２％  ａｑ．、４ｍＬ）中懸濁物に加えた。この反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。２Ｍ硫酸でこの溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．３５ｇ、７８％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３２（ｍ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１９（Ｍ＋１）
【００９６】
（ｄ）  ２−チオキソ−３−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−２−チオキソ−１−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例３（ｃ）で得たもの）を、ギ酸（ａｑ．、３ｍＬ）中、７０℃で２５分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、３ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で１時間加熱した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．０４３ｇ、１２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８９（ｓ，１Ｈ），１２．６９（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４４（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．０，１５２．９，１５０．２，１４８．５，１４１．１，１３９．８，１３０．７，１２８．６，１２２．３，１２１．４，１１８．７，１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋１）
【００９７】
実施例４  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（Ｇａｎａｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９５３，３７Ａ，６５２−９）（０．６０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０％  ａｑ．、５ｍＬ）に懸濁し、７５℃で加熱した後、水（５ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を１５分間かけて滴下した。撹拌しやすいように追加の水（２ｍＬ）を加え、加熱を１時間継続した。この反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物（０．６０ｇ、８９％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．８８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１）
【００９８】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、実施例４（ａ）で得たもの）を、水（８ｍＬ）およびアンモニア（３２％  ａｑ．、８ｍＬ）中に懸濁した。亜ジチオン酸ナトリウム（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。この反応混合物を２Ｍ硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物（０．４６ｇ、８２％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），５．５３  （ｓ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）
【００９９】
（ｃ）  ３−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、実施例４（ｂ）で得たもの）を、ギ酸（３ｍＬ）中、７０℃で３０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、６ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で２時間加熱した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．２６ｇ、５５％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．０，１５２．９，１５０．２，１４１．１，１３７．５，１３３．３，１３１．０，１２９．２，１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
【０１００】
実施例５  ３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
３，５−ジクロロフェニルチオ尿素（１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、５ｍＬ）中懸濁物を還流下で加熱した。エタノール（５ｍＬ）に溶解させたシアノ酢酸エチル（１．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた。１時間加熱を継続した。追加のエタノール（１ｍＬ）中シアノ酢酸エチル（０．５ｇ）を加え、さらに１時間加熱を継続した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（１．５ｇ、７５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）
【０１０１】
（ｂ）  ６−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．１ｍｍｏｌ、実施例５（ａ）で得たもの）の酢酸（４ｍＬ）中懸濁物を７５℃で５分間加熱した。水（４ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。１時間加熱を継続した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．５４ｇ、８２％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．０（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１８（Ｍ＋１）
【０１０２】
（ｃ）  ５，６−ジアミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
亜ジチオン酸ナトリウム（０．７４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、６−アミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５４ｇ、１．７ｍｍｏｌ、実施例５（ｂ）で得たもの）の水（６ｍＬ）およびアンモニア（３２％  ａｑ．、６ｍＬ）中懸濁物に加えた。得られた懸濁物をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。その反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、次いで２Ｍ硫酸を用いて中和した。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、黄色固形物として表題化合物（０．４５ｇ、８６％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ７．７３（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３０４（Ｍ＋１）
【０１０３】
（ｄ）  ３−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ、実施例５（ｃ）で得たもの）を、ギ酸（３ｍＬ）中、７０℃で２０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、４ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈した後、この反応混合物を濾過して不溶物を除去した。その濾液を２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．２１ｇ、４７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７４．８，１５２．９，１５０．０，１４１．１，１４０．６，１３４．１，１２８．７，１２８．６，１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋１）
【０１０４】
実施例６  ３−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ベンゾニトリル
（ａ）  ３−（６−アミノ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（３−シアノフェニル）チオ尿素（Ｄｙｓｏｎ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９２７，４３６−４４５）（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍＬ）中懸濁物を７５℃で加熱した。エタノール（６ｍＬ）に溶解させたシアノ酢酸エチル（１．３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（エタノール中１Ｍ、７．３ｍＬ）を１時間かけて加えた。１．５時間加熱を継続した。その反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、２Ｍ硫酸を用いて中和した。その混合物を０．５時間撹拌し、沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．５６ｇ、４０％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．０８（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４５（Ｍ＋１）
【０１０５】
（ｂ）  ３−（６−アミノ−５−ニトロソ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
３−（６−アミノ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．４７ｇ、１．９ｍｍｏｌ、実施例６（ａ）で得たもの）の酢酸（５０％、３ｍＬ）中懸濁物に亜硝酸ナトリウム（０．１６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーをｒ．ｔ．で３時間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．４９ｇ、９３％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．０３（ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７４（Ｍ＋１）
【０１０６】
（ｃ）  ３−（５，６−ジアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
アンモニア（３２％  ａｑ．、３ｍＬ）を、水（３ｍＬ）中の３−（６−アミノ−５−ニトロソ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．４８ｇ、１．８ｍｍｏｌ、実施例６（ｂ）で得たもの）に加えた。亜ジチオン酸ナトリウム（０．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。得られた懸濁物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。２Ｍ硫酸を用いて中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物（０．３４ｇ、７５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）
【０１０７】
（ｄ）  ３−（６−オキソ−２−チオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル）ベンゾニトリル
３−（５，６−ジアミノ−４−オキソ−２−チオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例６（ｃ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．２２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を７０℃で１時間加熱した。ＤＭＳＯ中の粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．１１ｇ、３２％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９２（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７４（ｍ，２Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．０，１５２．９，１５０．１，１４１．１，１３９．３，１３４．７，１３３．２，１３２．７，１３０．６，１１８．０，１１２．０，１１０．７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７０（Ｍ＋１）
【０１０８】
実施例７  ３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ｇａｎａｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９５３，３７Ａ，６５２−９）（０．５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ギ酸（１０％  ａｑ．、１２ｍＬ）中、８５℃で１０分間加熱した。水（１ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。４０分間、激しく撹拌しながら加熱を続けた。この反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ｒ．ｔ．まで冷ました。固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物（０．４７ｇ、８４％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．８７−１２．８５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
【０１０９】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
アンモニア（３２％  ａｑ．、５ｍＬ）を、６−アミノ−１−（４−メトキシフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４７ｇ、１．７ｍｍｏｌ、実施例７（ａ）で得たもの）の水（５ｍｌ）中懸濁物に加え、得られた混合物を７５℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（０．７３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を３分間かけて少量ずつ加えた。加熱をさらに１５分間続け、次いでその反応混合物をｒ．ｔ．で４５分間撹拌した。１Ｍ塩酸で中和した後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（０．３７ｇ、８３％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋１）
【０１１０】
（ｃ）  ３−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（４−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例７（ｂ）で得たもの）を、ギ酸（１ｍＬ）中、７０℃で２０分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、３ｍＬ）を加え、この反応混合物を７０℃で７０分間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈した後、この反応混合物を１Ｍ塩酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．０６２ｇ、１６％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．０２（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．３，１５９．０，１５２．８，１４１．０，１３１．３，１２９．９，１１４．２，５５．３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋１）
【０１１１】
実施例８  ３−キノリン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−（３−キノリニル）チオ尿素（２．０ｇ，９．８ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５ｍＬ）に懸濁し、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、５ｍＬ）を加え、続いてシアノ酢酸エチル（１．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を還流下で加熱し、撹拌しやすくするために追加のエタノール（５ｍＬ）を加えた。追加のシアノ酢酸エチル（計３．１ｇ）およびナトリウムエトキシド（エタノール中２１ｗｔ％、７．５ｍＬ）を、反応が完了するまで、２４時間かけて加えた。この反応混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（１．８ｇ、６６％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．１４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）．
【０１１２】
（ｂ）  ６−アミノ−５−ニトロソ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ、実施例８（ａ）で得たもの）を酢酸（９０％  ａｑ．、１５ｍＬ）に溶解し、６０℃で５分間加熱した。水（１ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．２１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴下し、加熱を１０分間続けた。撹拌しやすくするために追加の水（２＋２ｍＬ）を加え、追加の水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．０６０ｇ）も加えた。１時間後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により回収し、ｒ．ｔ．で一晩乾燥させた。次いでこの固形物を酢酸（９０％、７ｍＬ）中に懸濁し、６０℃で加熱した後、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．１５ｇ）を加えた。４０分間加熱した後、反応混合物をｒ．ｔ．まで冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（０．５４ｇ、６５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．０８（ｓ，１Ｈ），１２．８７（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋１）
【０１１３】
（ｃ）  ５，６−ジアミノ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−５−ニトロソ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、実施例８（ｂ）で得たもの）のアンモニア（３２％  ａｑ．、５ｍＬ）中懸濁物を水（５ｍＬ）で希釈し、その混合物を６０℃で加熱した。亜ジチオン酸ナトリウム（０．７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を２分間かけて少量ずつ加え、さらに１５分間加熱を続け、その後に反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。２Ｍ硫酸により中和した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（０．３７ｇ、７２％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８６（Ｍ＋１）
【０１１４】
（ｄ）  ３−キノリン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−キノリン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３７ｇ、１．３ｍｍｏｌ、実施例８（ｃ）で得たもの）を、ギ酸（３ｍＬ）中、６０℃で２５分間加熱した。過剰なギ酸は減圧下で蒸発させた。その残留物に水酸化ナトリウム（１０％  ａｑ．、１０ｍＬ）を加え、この反応混合物を６０℃で３時間加熱した。水（１０ｍＬ）で希釈した後、この反応混合物を２Ｍ硫酸を用いて中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣにより精製し、黄色固形物として表題化合物（０．０２５ｇ、７％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９７（ｓ，１Ｈ），１２．８４（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．４，１５２．９，１５０．８，１５０．３，１４６．７，１４１．２，１３５．５，１３２．２，１３０．５，１２８．７，１２８．４，１２７．６，１２７．３，１１０．８；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例９  ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオ尿素（０．２７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を８０℃で加熱した。ナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％、２．１ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（０．５９ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。この混合物を、絶えず加熱しながら１．５時間、次いでｒ．ｔ．で一晩撹拌した。追加のナトリウムエトキシド（２１ｗｔ％、１ｍＬ）およびシアノ酢酸エチル（０．２９ｍＬ、１ｍＬエタノール中）を１時間かけて加え、反応を８０℃で３時間維持した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、反応物を部分濃縮した。水（１００ｍＬ）を加えた後、２Ｍ硫酸により反応物を酸性にし、冷蔵庫に一晩静置した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、オレンジ色の固形物として表題化合物（０．５６ｇ、８０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．４１（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４４（ｍ，３Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋１）
【０１１６】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６８ｇ、２．７ｍｍｏｌ、実施例９（ａ）で得たもの）の酢酸（５ｍＬ）溶液に、水（１ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、５分間かけて滴下した。２０分間撹拌した後、亜ジチオン酸ナトリウム（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、その残留物に水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、固形物として表題化合物（０．２８ｇ、３９％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．３９（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７１（Ｍ＋１）
【０１１７】
（ｃ）  ３−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例９（ｂ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、その混合物をアセトニトリル（２ｍＬ）で希釈し、生成物の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．１６ｇ、５０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９０（ｓ，１Ｈ），１２．７６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．３６（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  １７５．２，１５３．１，１５０．０，１４１．８，１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８１（Ｍ＋１）
【０１１８】
実施例１０  ３−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−（３−フルオロフェニル）チオ尿素（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエトキシド（１Ｍ、８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３ｍＬ）溶液を９０℃で加熱した。シアノ酢酸エチル（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を４５分間かけて滴下した。その混合物を絶えず加熱しながら３時間撹拌した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、その反応物を、量が半減するまで濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、その混合物を２Ｍ硫酸で中和した。沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、白色固形物として表題化合物（１．２３ｇ、８８％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．９４（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋１）
【０１１９】
（ｂ）  ６−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例１０（ａ）で得たもの）の酢酸（５０％  ａｑ．、４ｍＬ）中スラリーを７５℃で５分間加熱した。水（１ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．１９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を１０分間かけて加え、さらに４時間加熱を続けた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、緑色固形物として表題化合物（０．５７ｇ、８５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．９３−１２．９１（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２８（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋１）
【０１２０】
（ｃ）  ５，６−ジアミノ−１−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、実施例１０（ｂ）で得たもの）を水（８ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（２８％  ａｑ．、５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（０．９３ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、７５℃で１５分間撹拌を続け、次いでｒ．ｔ．で１．５時間撹拌した。２Ｍ硫酸により溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．４２ｇ、７８％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５３（Ｍ＋１）
【０１２１】
（ｄ）  ３−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３−フルオロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１０（ｃ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．３４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．３０ｇ、７１％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７４．９，１６２．１（ｄ），１５２．９，１５０．２，１４１．１，１３９．９（ｄ），１３０．７，１２５．５，１１６．６（ｄ），１１５．８（ｄ），１１０．６；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋１）
【０１２２】
実施例１１  ３−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ｇａｎａｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９５３，３７Ａ，６５２−９）（０．８１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０％  ａｑ．、１３ｍＬ）中に懸濁し、これを７５℃で５分間加熱した。水（３ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１時間かけて加え、さらに０．５時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム（計０．８８ｇ、水８ｍＬに溶解）を、反応が完了するまで、８時間かけて加えた。最後の３時間の間、温度を９０℃に上昇させた。この反応混合物を氷中に注ぎ、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物（０．３９ｇ、４３％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．１０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋１）
【０１２３】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、実施例１１（ａ）で得たもの）を水（４ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（２８％  ａｑ．、４ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１５分間撹拌を続け、次いでｒ．ｔ．で１時間撹拌した。２Ｍ硫酸により溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．３０ｇ、８１％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６９（Ｍ＋１）
【０１２４】
（ｃ）  ３−（２−クロロフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３−クロロフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（０．２３ｇ、２．２ｍｍｏｌ、実施例１１（ｂ）で得たもの）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．１７ｇ、５５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７４．５，１５２．８，１４９．７，１４１．４，１３５．８，１３１．９，１３１．３，１３０．７２，１３０．０，１２８．３，１１０．２；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
【０１２５】
実施例１２  ３−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（Ｇａｎａｐａｔｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ａ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９５３，３７Ａ，６５２−９）（０．８４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０％  ａｑ．、７ｍＬ）中に懸濁し、７５℃で５分間加熱した。水（２ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．３３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて加え、さらに１時間加熱を続けた。追加の亜硝酸ナトリウム（計０．３０ｇ、水３ｍＬに溶解）を、この反応が完了するまで、３時間をかけて加えた。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、紫色固形物として表題化合物（０．７０ｇ、７５％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）  ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋１）
【０１２６】
（ｂ）  ５，６−ジアミノ−１−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−（２−メトキシフェニル）−５−ニトロソ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ、実施例１２（ａ）で得たもの）を水（５ｍＬ）に懸濁し、アンモニア（２８％  ａｑ．、５ｍＬ）を加えた。その反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（１．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で１５分間撹拌を続け、次いでｒ．ｔ．で０．５時間撹拌した。２Ｍ硫酸によりこの溶液を中性ｐＨに調整した後、沈殿した固形物を濾過により回収し、水洗いし、乾燥させて、表題化合物（０．５４ｇ、８０％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １１．９５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ＋１）
【０１２７】
（ｃ）  ３−（２−メトキシフェニル）−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
５，６−ジアミノ−１−（３−メトキシフェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．５４ｇ、２．０ｍｍｏｌ、実施例１２（ｂ）で得たもの）および酢酸ホルムアミジン（０．３２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を７０℃で２．５時間加熱した。その粗生成物の混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、次いでＥｔＯＨから再結晶化させて、固形物として表題化合物（０．１９ｇ、３５％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．０，１５４．７，１５２．９，１５０．３，１４１．２，１３０．４，１３０．１，１２６．９，１２０．６，１１２．７，１１０．２，５５．７３；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２７５（Ｍ＋１）
【０１２８】
実施例１３  ２−チオキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−２−チオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］チオ尿素（Ｌｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．（２００１），ＷＯ２００１０６４６７４）（０．９４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｗ、８．０ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（２．３ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液を、８０℃で反応物を撹拌しながら９時間かけて少量ずつ滴下した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、水（１００ｍＬ）を加え、その後に２Ｍ硫酸により反応混合物を中和し、粘着質の油状物として沈殿物を得た。その水相をデカントし、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加え、形成された固形物を濾過により回収し、表題化合物（０．３９ｇ、３１％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．１９（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，１Ｈ），８．１６−８．０７（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２８９（Ｍ＋１）
【０１２９】
（ｂ）  ２−チオキソ−３−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
６−アミノ−２−チオキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ、実施例１３（ａ）で得たもの）の酢酸（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中懸濁物を７５℃で加熱した。水（０．５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物をｒ．ｔ．で２０分間撹拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（０．３０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、０．５時間後に溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にＤＭＳＯ（３ｍＬ）および酢酸ホルムアミジン（０．１８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７５℃で１．５時間加熱した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．０７２ｇ、２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１２．８６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．８，１５３．５，１５１．５，１５０．６，１４６．５（ｑ），１４１．９，１４０．１，１３８．９，１２２．２，１２２．１（ｑ），１１１．４；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ−１）
【０１３０】
実施例１４  ３−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
（ａ）  ６−アミノ−１−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
Ｎ−ピリジン−３−イルチオ尿素（１．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中懸濁物に、ナトリウムエトキシド（２１％  ｗ／ｗ、１８ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（５．１ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液を、８０℃で反応物を撹拌しながら８時間かけて少量ずつ滴下した。ｒ．ｔ．まで冷ました後、エタノールを減圧下で除去した。水（１００ｍＬ）を加え、２Ｍ硫酸でその溶液を中和した。形成された固形物を濾過により回収し、水洗いして、表題化合物（１．２ｇ、７０％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．０７（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ），６．４４（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋１）
【０１３１】
（ｂ）  ６−アミノ−５−ニトロソ−１−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン
６−アミノ−１−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ、実施例１４（ａ）で得たもの）の酢酸（５ｍＬ）中懸濁物を８０℃で加熱した。水（１ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（０．２３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下し、その反応混合物をｒ．ｔ．で１．５時間撹拌した。水（０．５ｍＬ）中の追加の亜硝酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間撹拌を続けた。次いで酢酸（５ｍＬ）を加え、固形物を濾過により除去した。濾液に水（５０ｍＬ）を加えて固形物を得、これを濾過により回収し、表題化合物（０．１６ｇ、２１％）を得た。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １３．０２（ｓ，１Ｈ），１２．９３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２５０（Ｍ＋１）
【０１３２】
（ｃ）  ３−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−１，２，３，７−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
６−アミノ−５−ニトロソ−１−ピリジン−３−イル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．１６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、実施例１４（ｂ）で得たもの）の水（１ｍＬ）中懸濁物に水酸化アンモニウム（濃縮、２ｍＬ）を加えた。反応混合物を７５℃で加熱し、亜ジチオン酸ナトリウム（０．２２ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、次いでさらに０．５時間加熱を続けた。ｒ．ｔ．まで冷ました後、溶媒を減圧下で蒸発させ、その後に追加したトルエンを蒸発させた。その残留物にＤＭＳＯ（２ｍＬ）および酢酸ホルムアミジン（０．１３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を７５℃で１．５時間加熱した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、固形物として表題化合物（０．０３１ｇ、２０％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １２．０９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．５８（ｄｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ）；13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ｐｐｍ  １７５．４，１５３．５，１５０．７，１５０．１，１４９．７，１４１．９，１３７．３，１３６．０，１２４．４，１１１．７；ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋１）
【０１３３】
スクリーニング
ＭＰＯ阻害活性の測定方法は、特許出願ＷＯ  ０２／０９０５７５に開示されている。本発明に従う化合物の薬理学的活性は、化合物を単独でまたは追加のチロシンの存在下のいずれかで試験する以下のスクリーニングによって試験した：
アッセイ緩衝液：１０ｍＭタウリンおよび１００ｍＭ  ＮａＣｌを含む２０ｍＭリン酸ナトリウム／カリウム緩衝液ｐＨ６．５
検出試薬：２ｍＭ  ３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）、２００μＭ  ＫＩ、２０％  ＤＭＦを含有する２００ｍＭ酢酸緩衝液ｐＨ５．４。
【０１３４】
アッセイ緩衝液で希釈した化合物１０μｌに、ヒトＭＰＯ  ４０μｌ（終濃度２．５ｎＭ）を、２０μＭチロシンと共にまたはそれを伴わずに（存在する場合、終濃度８μＭ）加え、その混合物を大気温度で１０分間インキュベートした。次いで、Ｈ2Ｏ2（終濃度１００μＭ）またはコントロールとしてのアッセイ緩衝液のみ５０μｌを加えた。大気温度で１０分間インキュベートした後、０．２ｍｇ／ｍｌカタラーゼ  １０μｌ（終濃度１８μｇ／ｍｌ）を加えることによって反応を停止させた。この反応混合物をさらに５分間静置した後、ＴＭＢ検出試薬１００μｌを加えた。次いで約５分後に、形成された酸化型３，３'，５，５'−テトラメチルベンジジンの量を、約６５０ｎＭで吸光度分光法を用いて測定した。次いで、標準的手法を用いてＩＣ50値を決定した。
【０１３５】
少なくとも一回の上記スクリーニングにて試験した場合、実施例１〜１４の化合物は６０μＭ未満のＩＣ50値を示した。このことはこれらが有用な治療活性を示すことを示している。代表的な結果を以下の表に示す。
【表１】
2009533426.tif 000005
【国際調査報告】
2009533426.tif 000008
2009533426.tif 000009
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