(57)【要約】本発明は、Ｃ末端から２番目のプロリンを備えるペプチドを模倣する新規化合物を提供するが、当該化合物はプロテアーゼ阻害剤として、詳細にはセリンプロテアーゼの阻害剤として、およびより詳細にはＣ型肝炎由来のＮＳ３セインプロテアーゼの阻害剤として有用である。本化合物は、Ｃ型肝炎に向けられる抗ウイルス薬として有用である。本発明はさらに、そのような阻害剤を単独または他の治療薬と組み合わせて、当該治療を必要とする被験体においてＣ型肝炎感染を治療するために使用する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009503084.tif 000055
（式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１およびＲ１’が水素ではなく、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４は水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７’である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素ではない；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’もしくは−Ｏ−Ｒ８’である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８’は、各々が置換もしくは未置換ヘテロアリール基に付着している二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８’は、各々が置換もしくは未置換ヘテロアリール基に付着している二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリール基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つは水素であることを前提とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化２】
2009503084.tif 000056
（式中、
Ｊは
【化３】
2009503084.tif 000057
である；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、該窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｅは、結合もしくは
【化４】
2009503084.tif 000058
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項１９】
式ＩＩａ：
【化５】
2009503084.tif 000059
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩｂ：
【化６】
2009503084.tif 000060
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩｃ：
【化７】
2009503084.tif 000061
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３’は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩｄ：
【化８】
2009503084.tif 000062
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化９】
2009503084.tif 000063
（式中、
Ｘは、ＣＨ２もしくはＳである；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｆは、結合もしくは
【化１０】
2009503084.tif 000064
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項３０】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９は水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩａ：
【化１１】
2009503084.tif 000065
の構造を備える、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３’は水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩＩｂ：
【化１２】
2009503084.tif 000066
の構造を備える、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＶ：
【化１３】
2009503084.tif 000067
（式中、
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｇは
【化１４】
2009503084.tif 000068
である；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｙは、
ＹがＣＨＲ２である場合は、ｋは０〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；
ＹがＮＲ２’である場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；および
ＹがＯである、またはＹがＳである場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にあるように、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２、およびＮＲ２’からなる群から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ２’は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；
ｘは、０〜６の範囲内にある；および
ｘは、２〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項４０】
式ＩＶａ：
【化１５】
2009503084.tif 000069
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＩＶｂ：
【化１６】
2009503084.tif 000070
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶｃ：
【化１７】
2009503084.tif 000071
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
式ＩＶｄ：
【化１８】
2009503084.tif 000072
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式ＩＶｅ：
【化１９】
2009503084.tif 000073
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３’は水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
式ＩＶｆ：
【化２０】
2009503084.tif 000074
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式ＩＶｇ：
【化２１】
2009503084.tif 000075
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式Ｖ：
【化２２】
2009503084.tif 000076
（式中、
Ｊは
【化２３】
2009503084.tif 000077
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルである；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、該窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
但し、Ｒ１およびＲ１’が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；またはＲ２およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とし；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；またはＲ２およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とする；
Ｒ６は、水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項５７】
Ｊは
【化２４】
2009503084.tif 000078
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式Ｖａ：
【化２５】
2009503084.tif 000079
の構造を備える、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１は、Ｃ１−８置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’である、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ７もしくはＲ８’は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ２は
２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−ピロリジン−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−ピロール−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、または
２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリルである、請求項６１に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ８’は単環式ヘテロアリール基に付着している、請求項５６〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ６は水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ７’は、各々がメトキシ、フェニル、または両方から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているフェニル−アミノヘテロアリール、キノリニル−アミノヘテロアリール、もしくはキナゾリニル−アミノヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７４】
式Ｖｂ：
【化２６】
2009503084.tif 000080
の構造を備える、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ９は水素である、請求項１、１８、２９、３９または５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ３’は水素である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項７８】
Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７７に記載の組成物とを接触させる工程を含む方法。
【請求項７９】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、該治療を必要とする被験体に有効量の請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物または請求項７７に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎由来のプロテアーゼ阻害剤として、詳細にはセリンプロテアーゼの阻害剤として、およびより詳細にはＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補因子であるＮＳ４ａの阻害剤として有用である新規化合物に関する。これらの阻害剤はＣ型肝炎が生残するために不可欠のプロテアーゼ活性を妨害するので、本化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した人々に向けられる抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、当該治療を必要とする被験体においてＣ型肝炎感染を治療するために、そのような阻害剤を単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）は、黄疸、疲労、腹痛、食欲不振、悪心、および尿の暗色化を特徴とする慢性感染症であるＣ型肝炎の原因因子である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉａｅ科のヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に属するＨＣＶは、エンベロープを備えた、一本鎖プラスセンスＲＮＡ含有ウイルスである。感染被験体のパーセンテージとして示したＣ型肝炎感染症の長期的影響には、慢性感染（５５〜８５％）、慢性肝疾患（７０％）、および死亡（１〜５％）が含まれる。さらに、ＨＣＶは、肝臓移植の主要な適応である。慢性感染では、通例は進行性で悪化する肝臓炎症が存在しており、これは肝硬変および肝細胞癌などのより重篤な疾患状態に至ることが多い。
【０００３】
ＨＣＶゲノム（非特許文献１；非特許文献２）は、括弧内に指示した位置で以下の構成要素を含む、９６４６塩基対の一本鎖ＲＮＡとして、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００４１０２によって例示される、高度に可変性の配列である：５’ＮＴＲ（すなわち、非転写領域）（１〜３４１）；コアタンパク質（すなわち、ウイルス形態形成もしくは宿主遺伝子発現の調節を含む様々なプロセスに関与するウイルスキャプシドタンパク質）（３４２〜９１４）；Ｅ１タンパク質（すなわち、ウイルスエンベロープ）（９１５〜１４９０）；Ｅ２タンパク質（すなわち、ウイルスエンベロープ）（１４９１〜２５７９）；ｐ７タンパク質（２５８０〜２７６８）；ＮＳ２タンパク質（すなわち、非構造タンパク質２）（２７６９〜３４１９）；ＮＳ３プロテアーゼ（３４２０〜５３１２）；ＮＳ４ａタンパク質（５３１３〜５４７４）；ＮＳ４ｂタンパク質（５４７５〜６２５７）；ＮＳ５ａタンパク質（６２５８〜７６０１）；ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（７６０２〜９３７２）；および３’ＮＴＲ（９３７５〜９６４６）。さらに、位置（３４２〜３６９）と（３７１〜８２８）との結合鎖を含む１７−ｋＤ（キロダルトン）の−２／＋１フレームシフトタンパク質である「タンパク質Ｆ」は、元来はコアタンパク質に属すると見なされる機能性を提供できる。
【０００４】
ＨＣＶのＮＳ３（すなわち、非構造タンパク質３）タンパク質はセリンプロテアーゼ活性を有しており、そのＮ末端はＮＳ２−ＮＳ３金属依存性プロテアーゼの作用によって生成され、そのＣ末端は自己分解によって生成される。ＮＳ３タンパク質の１ａ、１ｂ、２および３ならびに突然変異体形を含むがそれらに限定されない遺伝子型もまた知られており、類似方法で作用する。例えば、２００５年１２月１２日に最初に公表された非特許文献３、およびにその中で言及された参考文献を参照されたい。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ、その突然変異体およびその関連補因子であるＮＳ４ａは、ＨＣＶの他の非構造ウイルスタンパク質のすべてをプロセッシングする。したがって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ、または適合する場合のその突然変異体形は、ウイルス複製のために不可欠である。
【０００５】
数種の化合物がＣ型肝炎セリンプロテアーゼを阻害することは証明されているが、これらはいずれも効力、安定性、選択性、毒性および／または薬力学的特性に関する制限を有している。そのような化合物は、例えば、公表された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５、ならびに公表された特許文献６に開示されている。したがって、ＨＣＶのセリンプロテアーゼを阻害するために有用な化合物に対する必要が存在する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２６６７３１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００３２１７５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１３７１３９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０１１９１８９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／９９７７６００号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０３５５２５号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｈｏｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９，２４４，３５９−３６２
【非特許文献２】Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５，２１，５７０−５８３
【非特許文献３】Ｍ．Ｙｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００６）２８１，８２０５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明の１つの態様によると、プロテアーゼ、詳細にはセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害することに有効である化合物が提供される。これらの化合物は、単独で、または本発明によって提供される組成物の構成成分として、限定しないがＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５ａタンパク質、ならびにＮＳ５ｂ  ＲＮＡ−依存性ポリメラーゼを含むＨＣＶ生活環において必要な非構造タンパク質のプロセッシングを阻害するために使用できる。本発明はさらに、プロテアーゼ、詳細にはセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害するための方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
１つの態様によると、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化２７】
2009503084.tif 000002
（式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１およびＲ１’が水素ではなく、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【０００９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシ（ｐｉｎａｎｅｄｉｏｘｙ）である。
【００１０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である。
【００１１】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である）の化合物を提供する。
【００１２】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ７は置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある。
【００１３】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である）の化合物を提供する。
【００１４】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７’である。本発明のさらにまた別の実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である。本発明のさらにまた別の実施形態では、Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、アミン置換基を備えるアリール、またはアミン置換基を備えるヘテロアリール基である。
【００１５】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素ではない；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である）の化合物を提供する。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８もしくは−Ｏ−Ｒ８であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ８は二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基に付着している。
【００１７】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ８は二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基に付着している。
【００１９】
また別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つは水素であることを前提とする）の化合物を提供する。
【００２０】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４およびＲ５は水素である）の化合物を提供する。
【００２１】
また別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される）の化合物を提供する。
【００２２】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この態様の１つの実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である。
【００２３】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００２４】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＩ：
【００２５】
【化２７Ａ】
2009503084.tif 000003
（式中、Ｊは
【００２６】
【化２８】
2009503084.tif 000004
である；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基である；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、上記窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｅは、結合もしくは
【００２７】
【化２９】
2009503084.tif 000005
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
【００２９】
【化３０】
2009503084.tif 000006
の化合物を提供する。
【００３０】
式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である）の化合物を提供する。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ４およびＲ５は水素である）の化合物を提供する。
【００３４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の化合物を提供する。
【００３５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この実施形態の態様としての一部では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である）の化合物を提供する。
【００３６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｂ：
【００３８】
【化３１】
2009503084.tif 000007
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００３９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃ：
【００４０】
【化３２】
2009503084.tif 000008
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｄ：
【００４３】
【化３３】
2009503084.tif 000009
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４４】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＩＩ：
【００４５】
【化３４】
2009503084.tif 000010
（式中、
Ｘは、ＣＨ２もしくはＳである；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｆは、結合もしくは
【００４６】
【化３５】
2009503084.tif 000011
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である）の化合物を提供する。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である。
【００５０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の化合物を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である）の化合物を提供する。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【００５４】
【化３６】
2009503084.tif 000012
の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂ：
【００５７】
【化３７】
2009503084.tif 000013
の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５８】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＶ：
【００５９】
【化３８】
2009503084.tif 000014
（式中、
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｇは
【００６０】
【化３９】
2009503084.tif 000015
である；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｙは、
ＹがＣＨＲ２である場合は、ｋは０〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；
ＹがＮＲ２’である場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；および
ＹがＯである、またはＹがＳである場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にあるように、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２、およびＮＲ２’からなる群から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ２’は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；
ｘは、０〜６の範囲内にある；および
ｘは、２〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００６１】
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である）の化合物を提供する。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ：
【００６４】
【化４０】
2009503084.tif 000016
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｂ：
【００６６】
【化４１】
2009503084.tif 000017
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｃ：
【００６８】
【化４２】
2009503084.tif 000018
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｃ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７であり、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｄ：
【００７１】
【化４３】
2009503084.tif 000019
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｄ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７であり、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ：
【００７４】
【化４４】
2009503084.tif 000020
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｆ：
【００７８】
【化４５】
2009503084.tif 000021
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｆ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｇ：
【００８１】
【化４６】
2009503084.tif 000022
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）のいずれかの化合物を提供する。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７’は、各々が任意でメトキシ、フェニル、または両方から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル−アミノヘテロアリール、キノリニル−アミノヘテロアリール、キナゾリニル−アミノヘテロアリールである）の化合物を提供する。
【００８５】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）の化合物を提供する。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）の化合物を提供する。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）のいずれかの化合物を提供する。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００９１】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖ：
【００９２】
【化４７】
2009503084.tif 000023
（式中、
Ｊは
【００９３】
【化４８】
2009503084.tif 000024
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルである；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、上記窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
但し、Ｒ１およびＲ１’が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；またはＲ２およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とし；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；またはＲ２およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とする；
Ｒ６は、水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）および立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物の化合物を提供する。
【００９４】
式Ｖの化合物の一部の実施形態では、Ｊは
【００９５】
【化４９】
2009503084.tif 000025
である。
【００９６】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖａ：
【００９７】
【化５０】
2009503084.tif 000026
の化合物を提供する。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶおよびＶａ（式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである）の化合物を提供する。
【００９９】
また別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である）の化合物を提供する。
【０１００】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１’は水素である）の化合物を提供する。
【０１０１】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、もしくはシクロアルキルアルキル基である）の化合物を提供する。
【０１０２】
所定の態様では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’を提供し、そしてこの態様によると、さらに、式中Ｒ７もしくはＲ８’は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある、式Ｖの化合物が提供される。
【０１０３】
本発明のこの態様のさらに追加の実施形態では、Ｒ２は、２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−ピロリジン−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−ピロール−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、もしくは２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリルである化合物が提供される。これらの部分は以下のチャートに例示されており、ヒドロキシル基を通してコアピロリジンに付着している。
【０１０４】
【化５１】
2009503084.tif 000027
【０１０５】
【化５２】
2009503084.tif 000028
式ＶまたはＶａを企図しているまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ８’が単環式ヘテロアリール基に付着している化合物をさらに提供する。
【０１０６】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルであるの化合物を提供する。
【０１０７】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである化合物を提供する。
【０１０８】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルであるの化合物を提供する。
【０１０９】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている化合物を提供する。
【０１１０】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されているの化合物を提供する。
【０１１１】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されているの化合物を提供する。
【０１１２】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５は水素である化合物をさらに提供する。
【０１１３】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ６は水素である化合物をさらに提供する。
【０１１４】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖｂ：
【０１１５】
【化５３】
2009503084.tif 000029
の構造を備える式Ｖの化合物を提供する。
【０１１６】
所定の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【０１１７】
所定の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ３’は水素である）の化合物を提供する。
【０１１８】
所定の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、上記セリンプロテアーゼと、例えばＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａおよびＶａなどの全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物とを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１１９】
所定の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、上記セリンプロテアーゼと式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物とを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１２０】
また別の実施形態では、本発明は、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１２１】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２２】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物をまた別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。この態様の所定の実施形態では、結合される他の抗ウイルス薬は、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのまた別の化合物、ならびにＩｎｔｒｏｎ  Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｒｏｆｅｒａｎ  Ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ  Ａ、Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、リバビリン、リトナビル、ヌクレオシドアナログ、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、Ｅ１阻害剤、Ｅ２阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、トール様受容体アゴニスト、ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤、もしくはＮＴＰａｓｅ／ヘリカーゼ阻害剤およびまた別のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されないまた別の構造的に相違する抗ウイルス薬である。本発明の化合物と組み合わせて投与できる他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、限定しないが、ＶＸ９５０（Ｌｉｎ  Ｃ，Ｌｉｎ  Ｋ，Ｌｕｏｎｇ  Ｙ，Ｒａｏ  ＢＧ，Ｗｅｉ  ＹＹ，Ｂｒｅｎｎａｎ  ＤＬ，Ｆｕｌｇｈｕｍ  ＪＲ，Ｈｓｉａｏ  ＨＭ，Ｍａ  Ｓ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＪＰ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ  ＫＭ，Ｐｅｒｎｉ  ＲＢ，Ｇａｔｅｓ  ＣＡ，Ｋｗｏｎｇ  ＡＤ，“Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ＶＸ９５０  ａｎｄ  ＢＩＬＮ２０６１”，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，１７５０８−１７５１４）、ＳＣＨ５０３０３４およびＩＴＭＮ１９１ならびに上記で言及した抗ウイルス薬の一部が含まれる。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２４】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２５】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２６】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物を抗増殖剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「抗増殖剤」は、細胞増殖を阻害する化合物を意味する。細胞増殖は、例えば限定しないが、発癌、転移、および免疫応答中に起こることがある。この態様の所定の実施形態では、抗増殖剤には、５−フルオロウラシル、ダウノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン、またはメルカプトプリンが含まれるがそれらに限定されない。
【０１２７】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「免疫調節剤」は、免疫系の機能のいずれかの態様を変化させる、複数の化合物を含む組成物を意味する。この状況では、免疫調節剤には、限定しないが抗炎症剤および免疫抑制剤が含まれる。この態様の所定の実施形態では、免疫調節剤は、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ２阻害剤、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１化合物、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含んでいる。この態様のまた別の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、もしくはデキサメタゾンを含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、非ステロイド抗炎症剤は、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、もしくはインドメタシンを含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、ＣＯＸ２阻害剤は、ロフェコキシブまたはセレコキシブを含んでいる。この態様のまた別の実施形態では、抗ＴＮＦ化合物は、エンブレル、インフリキシマブ、またはアダルミマブ（ａｄａｌｕｍｉｍａｂ）を含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、抗ＩＬ−１化合物はアナキンラを含んでいる。代表的な免疫抑制剤には、限定しないが、シクロスポリンおよびＦＫ５０６が含まれる。
【０１２８】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤をまた別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。
【０１２９】
さらにまた別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤を抗増殖剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。
【０１３０】
さらにまた別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。この態様の所定の実施形態では、本発明は、免疫調節剤が、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ２阻害剤、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１化合物、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含むがそれらに限定されないことを提供する。
【０１３１】
さらに本発明の全実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤もしくはその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、その免疫調節剤は抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【０１３２】
合成方法
理論に拘束されることを望まないが、本明細書では、同定についての他の証拠が特に提供されない限りは、セリンプロテアーゼのポリペプチド基質内の残基の同定に関するＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ，Ｃｏｍｍ．，１９６７，２７，１５７−１６２）の標準命名法を使用する。Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒの命名法の範囲内では、基質の残基は、Ｎ末端からＣ末端に向かう方向に（Ｐｉ、．．．、Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２’、Ｐ３’、．．．、Ｐｊ）と標識されるが、このとき切断はＰ１およびＰ１’の間で触媒される。この命名法の状況内では、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物は少なくともトリペプチドＰ３−Ｐｒｏ−Ｐ１（式中、Ｐ１は
【０１３３】
【化５４】
2009503084.tif 000030
である）の模倣物であると見なすことができる。同様に、式ＩＩによって提供される本発明の化合物の状況においては、Ｐ１の対応する模倣物は
【０１３４】
【化５５】
2009503084.tif 000031
内に見いだされる。
【０１３５】
シリーズＡ）Ｐ−１アナログ：（Ｓ）−立体配置
Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒ  によるＰ１部位を模倣する部位で規定の立体化学的配置を備える本発明の化合物は、下記のスキームによって入手できる。スキームＡに例示したように、構造
【０１３６】
【化５６】
2009503084.tif 000032
を備えるＰ１は、末端のホウ素の立体選択的保護を組み込むことによって絶対（Ｓ）−立体配置で合成され得る：
スキームＡ
【０１３７】
【化５７】
2009503084.tif 000033
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＡ１をＥｔ２Ｏ中で３０分間にわたり（＋）−ピナンジオールと反応させると保護ホウ酸Ａ２が得られる。工程（ｂ）：化合物Ａ２を−１００℃でＬｉＣＨＣｌ２、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下におくと、保護アミノアルキルホウ酸Ａ３を形成できる。工程（ｃ）：０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中に入れると、Ａ３を保護アミノアルキルホウ酸Ａ４に変換させることができる。工程（ｄ）：ＤＣＭ中でＡ４をＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、Ｒ＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈと反応させるとペプチド結合形成を達成して化合物Ａ５が得られる。工程（ｅ）：ピナンジオールを脱保護するとＰ１アナログ１の（Ｓ）−立体配置が得られる。参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５７９；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９８４，３，１２８４。
【０１３８】
シリーズＢ）Ｐ−１アナログ：（Ｒ）−立体配置
スキーム１とは対称性で、Ｐ１模倣物部位で規定の（Ｒ）−立体配置を備える本発明の化合物は、以下のスキームＢに例示するように入手できるが、このときＰ１模倣物部位は構造：
【０１３９】
【化５８】
2009503084.tif 000034
を有する。
スキームＢ
【０１４０】
【化５９】
2009503084.tif 000035
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＢ１をＥｔ２Ｏ中で３０分間にわたり（−）−ピナンジオールと反応させると保護ホウ酸Ｂ２が得られる。工程（ｂ）：化合物Ｂ２を−１００℃でＬｉＣＨＣｌ２、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下におくと、保護アミノアルキルホウ酸Ｂ３を形成できる。工程（ｃ）：０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中に入れると、Ｂ３を保護アミノアルキルホウ酸Ｂ４に変換させることができる。工程（ｄ）：ＤＣＭ中でＢ４をＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈと反応させるとペプチド結合形成を達成して化合物Ｂ５が得られる。工程（ｅ）：ピナンジオールを脱保護するとＰ１アナログ２の（Ｓ）−立体配置が得られる。参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５７９；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９８４，３，１２８４。
【０１４１】
シリーズＣ）環式Ｐ−１アナログ：
式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、３〜７員の任意に置換された炭素環を形成する）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＣによって入手できる：
スキームＣ
【０１４２】
【化６０】
2009503084.tif 000036
工程（ａ）：シクロアルキルアミンＣ１をＨＣＯ２Ｈと反応させるとシクロアルキルホルムアミドＣ２が得られる。工程（ｂ）：Ｔｏｓ−ＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応すると、Ｃ２はイソシアノシクロアルキルＣ３を産生する。工程（ｃ）：−７８℃で３０分間にわたりｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦを用いて、次に−７８℃から室温へ１４時間かけてホウ酸トリイソプロピルを用いてＣ３をホウ酸塩処理するとイソシアノシクロアルキルホウ酸Ｃ４を入手できる。工程（ｄ）：ホウ酸の立体特異的保護をＥｔ２Ｏ中の（−）−ピナンジオールとの反応によって実現すると化合物Ｃ５を入手できる。工程（ｅ）：ＨＣｌおよびＭｅＯＨの存在下でアミン塩へ変換させると化合物３を入手できる。参考文献：Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２０，３０９５。
【０１４３】
Ｐ１部位の模倣物に加えて、本発明は、二環式プロリンとしてＰ２（すなわち、プロ）部位の模倣物を提供する。代表的な合成スキームは、以下のスキームＤ１〜Ｄ２に記載されている：
シリーズＤ）二環式Ｐ−２プロリン模倣物
【０１４４】
【化６１】
2009503084.tif 000037
（式中、ＸはＣＨ２である）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＤ１によって入手できる：
スキームＤ１
【０１４５】
【化６２】
2009503084.tif 000038
工程（ａ）：保護ピロリジンメチルエステルＤ１をＰｙ中のＡｃ２Ｏとの反応でアシル化すると化合物Ｄ２を入手できる。工程（ｂ）：ＫＭｎＯ４、ＣｕＳＯ４およびＨ２Ｏの存在下で化合物Ｄ２を酸化させるとピロリジノンＤ３を入手できる。工程（ｃ）：ケトンからヒドロキシルへの還元をＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて達成すると化合物Ｄ４を入手できる。工程（ｄ）：アルコキシ化合物Ｄ５の形成はＭｅＯＨ中のＨ＋を用いて実現できる。工程（ｅ）：アルケンＤ６の形成は、−７８℃でＤ５とＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＭＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とを反応させることによって達成できる。工程（ｆ）：Ｄ６とＯ３とを反応させるとアルデヒドＤ７を入手できる。工程（ｇ）：アルデヒドＤ７とＤＣＭ中の（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣｂＺ）ＣＯ２ＭｅおよびＤＢＵとを反応させると化合物Ｄ８を入手できる。工程（ｈ）：７５ｐｓｉでのＲｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）−（ｓ，ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ、Ｈ２の存在下でＤ８を還元させると化合物Ｄ９を入手できる。工程（ｉ）：化合物Ｄ９の閉環をＤＣＭ中のＴＦＡ、次にＴＥＡを用いて達成すると化合物Ｄ１０を入手できる。工程（ｊ）：Ｄ１０の水素添加ｊ−ｉ）［Ｈ２、ＭｅＯＨ中のパラジウム炭素］後、ペプチド結合形成ｊ−ｉｉ）をＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭを用いて実現すると、化合物Ｄ１１を入手できる。工程（ｋ）：Ｄ１１とａ）ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅとの反応、次にｂ）０℃から室温でのＴＨＦ中で２日間にわたるＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、およびＤＩＡＤとの反応によって、工程ＬのためのＲ４−Ｏ−置換反応物を入手できる。工程Ｌ：メチルエステルの活性化［Ｌ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［Ｌ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］によって、工程ｍのための保護ペプチド反応物を入手できる。工程（ｍ）：ピナンジオールの脱保護によって化合物４を入手できる。参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１４６】
【化６３】
2009503084.tif 000039
（式中、ＸはＳである）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＤ２によって入手できる：
スキームＤ２
【０１４７】
【化６４】
2009503084.tif 000040
工程（ａ）：化合物Ｄ４（スキームＤ１）から出発して、ＢＦ３−Ｅｔ２ＯおよびＣｂｚ−Ｃｙｓ−Ｏｍｅと反応させると化合物Ｄ１２が得られる。工程（ｂ）：ピロロ［２，１−ｂ］チアジンオン（ｔｈｉａｚｉｎｅｏｎｅ）Ｄ１３は、ＴＦＡおよび次にＴＥＡの作用下で化合物Ｄ１２の閉環の結果として生じさせることができる。工程（ｃ）：Ｄ１３の水素添加［ｃ−ｉ）：Ｈ２、ＭｅＯＨ中のパラジウム炭素］の後、ペプチド結合形成［ｃ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ］によって化合物Ｄ１４を入手できる。工程（ｄ）：［ｄ−ｉ）：ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ］の脱アシル化、次に置換［ｄ−ｉｉ）：０℃から室温で２日間にわたり、ＴＨＦ中のＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ］によって化合物Ｄ１５を入手できる。工程（ｅ）：メチルエステルの開裂［ｅ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｅ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物４を入手できる。主要な参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，４６，８３９５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１４８】
シリーズＥ）４−置換プロリンアナログ（５）
ピロリジン環の４位で置換を備える式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかの構造を備える本発明の化合物は、スキームＥによって入手できる：
スキームＥ
【０１４９】
【化６５】
2009503084.tif 000041
工程（ａ）：保護ヒドロキシピロリジンメチルエステルＥ１を用いて出発し、Ｒ４の置換を０℃から室温で２日間にわたりＴＨＦ中のＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、およびＤＩＡＤとの反応下で実現すると、化合物Ｅ２を入手できる。工程（ｂ）：アミドの形成後にＥ２の水素添加［ｂ−ｉ）：Ｈ２、パラジウム炭素］およびペプチド結合形成［ｂ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ］によって化合物Ｅ３を入手できる。工程（ｃ）：化合物Ｅ３のメチルエステルの開裂［ｃ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｃ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物５を入手できる。主要な参考文献−Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２００４，７６，３０９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６５８４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，１２３．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９４，１４１１。
【０１５０】
シリーズＦ）アミノプロリンアナログ（６）：（「トランス」立体配置）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＦによって提供される合成スキームによって入手できる：
スキームＦ
【０１５１】
【化６６】
2009503084.tif 000042
工程（ａ）：保護フマル酸エステルＦ１を還流させながらＴｏｌ中のｇｌｙおよびＣＨ２Ｏと反応させると保護ピロリジン化合物Ｆ２が得られる。工程（ｂ）：Ｂｏｃ［ｂ−ｉ）ＴＦＡ中の（ＢｏＣ）２Ｏ］の添加、次に水素添加［ｂ−ｉｉ）Ｐｄ（ＯＨ）２中のＨ２］によって化合物Ｆ３を入手できる。工程（ｃ）：ビス保護化合物Ｆ４の形成は、還流させながらＦ３をＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＢｎＯＨ、およびＰｈＨと反応させることによって実現できる。工程（ｄ）：化合物Ｆ４の水素添加［ｄ−ｉ）：Ｈ２／パラジウム］の後、ペプチド結合形成［ｄ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、およびＮＭＭ］によって化合物Ｆ５を入手できる。工程（ｅ）：Ｂｏｃの除去［ｅ−ｉ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ］、その後のＲ５との置換［ｅ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＲ５ＣＯＣｌ、ＮＭＭ］によって化合物Ｆ６を入手できる。工程（ｆ）：メチルエステルの開裂［ｆ−ｉ）：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ］、続いてのペプチド結合形成［ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物６を入手できる。参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５，１５６６；ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐａｔｅｎｔ−ＷＯ  ０１／７０６７３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，２５５７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９４，１４１１。
【０１５２】
シリーズＧ）アミノプロリンアナログ（７）：（「シス」立体配置）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＧによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＧ
【０１５３】
【化６７】
2009503084.tif 000043
工程（ａ）：還流させながらのＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの存在下での保護アミンメチルエステルＧ１およびアルケンメチルエステルＧ２の付加環化によってジヒドロピロールＧ３を入手できる。工程（ｂ）：１時間還流させながらのＭｅＯＨ中でのＢｎＮＨ３ＯＡｃおよびＨＯＡｃの存在下でのＧ３のアミノ化によってジヒドロピロールＧ４を入手できる。工程（ｃ）：ピロリジンＧ５への還元は、１０℃でＮａＢＨ４およびＨＯＡｃの存在下で発生できる。工程（ｄ）：Ｇ５の還元［ｄ−ｉ）：Ｈ２、パラジウム炭素］、その後のペプチド結合形成［ｄ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、およびＮＭＭ］によって化合物Ｇ６を入手できる。工程（ｅ）：化合物Ｇ６の脱保護［ｅ−ｉ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ］、その後の窒素での置換［ｅ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＲ５ＣＯＣｌおよびＮＭＭ］によって化合物Ｇ７を入手できる。工程（ｆ）：Ｇ７のメチルエステルの開裂［ｆ−ｉ）：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物７を入手できる。参考文献−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１１，１７１９；ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐａｔｅｎｔ−ＷＯ  ０１／７０６７３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，１１９２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，２６，１１０２；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ，１９５６，８９，１４２３；Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，１９９７，５０，３２９。
【０１５４】
シリーズＨ）ヒドロキシシクロペンチル−（シス）−１，２−ジカルボン酸（８）およびヒドロキシシクロペンチル−（シス）−β−アミノ酸（９）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＨによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＨ
【０１５５】
【化６８】
2009503084.tif 000044
工程（ａ）：テトラカルボン酸Ｈ１を［ａ−ｉ）：ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４］、［ａ−ｉｉ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ］、［ａ−ｉｉｉ）：ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ］、および［ａ−ｉｖ）：ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４］と反応させて環化させるとシクロペンチルケトンＨ２を生成できる。工程（ｂ）：無水物Ｈ３の形成は、１３５℃で（ＥｔＣＯ）２Ｏを用いて進行させることができる。工程（ｃ）：ケトンをＮａＣＮＢＨ３で還元させ、続いて保護基ＰＧを付加すると、化合物Ｈ４を入手できる。工程（ｄ）：隣接二酸Ｈ５の形成は、ＢｎＯＨおよび触媒性キニン塩基との反応下で進行できる。試薬Ｈ５を用いて出発し、合成経路を分岐させると、工程ｅ〜ｈによって化合物８が得られ、工程ｉ〜ｊおよびｈによって化合物９が得られる。工程（ｅ）：［ｅ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ］［ｅ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素］；工程（ｆ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｇ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；工程（ｈ）［ｈ−ｉ）：ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、還流］［ｈ−ｉｉ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］［ｈ−ｉｉｉ）：ピナンジオールの脱保護］により化合物８が得られる。工程（ｉ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｊ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；次に工程（ｈ）を行うと化合物９が得られる。参考文献−化合物８用−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，８６２９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４３３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，３４５５；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１．；Ｆｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ９  −  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，１１６５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１７０５。
【０１５６】
シリーズＩ）ヒドロキシシクロヘキシル−（シス）−１，２−ジカルボン酸およびヒドロキシシクロヘキシル−（シス）−β−アミノ酸
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＩによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＩ
【０１５７】
【化６９】
2009503084.tif 000045
工程（ａ）：Ａｃ２Ｏ、ＳｎＣｌ４；次にＨ＋、ＭｅＯＨ。工程（ｂ）ｐ−ＴｓＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；次にカテコールボラン、０℃、ＮａＯＡｃ。工程（ｃ）Ｏ３；次にＤＩＢＡＬ−Ｈ、さらに保護基ＰＧを用いた保護。工程（ｄ）：（ＥｔＣＯ）２Ｏ、１３５℃。工程（ｅ）：ＢｎＯＨ、キニン、−１５℃。工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ；工程ｆ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素；工程ｆ−ｉｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｇ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｈ）：工程ｈ〜ｉ）：ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、還流；工程ｈ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール。工程（ｉ）：ピナンジオールを脱保護する。工程（ｊ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｋ）：工程ｋ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｋ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｊ）：工程ｊ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｊ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護。参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，４６７７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５５５７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１２４９；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，１１０５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３１７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００４，１５，３５４５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１１９。
【０１５８】
シリーズＪ）ヒドロキシシクロヘキシル−（トランス）−１，２−ジカルボン酸（１２）およびヒドロキシシクロヘキシル−（トランス）−β−アミノ酸（１３）、ヒドロキシペンチル−（トランス）−ｂ−アミノ酸（１４）、およびヒドロキシシクロペンチル−（トランス）−１，２−ジカルボン酸（１５）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＪによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＪ
【０１５９】
【化７０】
2009503084.tif 000046
工程（ａ）：１００℃の密閉試験管中で純粋の試薬Ｊ２およびＪ３。工程（ｂ）：ｍＣＰＢＡまたは工程ｂ−ｉ）Ａｃ２Ｏ、ＳｎＣｌ４；次にＨ＋、ＭｅＯＨ；工程ｂ−ｉｉ）ｐ−ＴｓＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；次にカテコールボラン、０℃、ＮａＯＡｃ；ｃ）Ｏ３；次にＤＩＢＡＬ−Ｈ、次に保護する。工程（ｃ）：工程ｃ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ；工程ｃ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素。工程（ｄ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｅ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；
工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｇ）：工程ｇ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｇ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護；工程（ｉ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；工程ｊ）工程ｊ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｊ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｋ）：工程ｋ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｋ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護。備考−１４および１５は、シリーズＨに記載した経路（スキーム９）によって入手できる。参考文献−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１１９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，８６２９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４３３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，３４５５；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１．；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３。
【０１６０】
シリーズＫ）４，５−ジ−置換プロリンアナログ（１６）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＫによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＫ
【０１６１】
【化７１】
2009503084.tif 000047
工程（ａ）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ、次にＨ＋、ＭｅＯＨ。工程（ｂ）：Ｒ−ＭｇＣｌ、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３−ＯＥｔ２、（ｅ）ａ）ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ；ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ；（ｄ）ａ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＦＨ−Ｈ２Ｏ；ｃ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣ１−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；ｄ）ピナンジオールを脱保護する。参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，６４５５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１６２】
シリーズＬ）アミノピペリジンアナログ（１７）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＬによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＬ
【０１６３】
【化７２】
2009503084.tif 000048
工程（ａ）：（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＥＡ。工程（ｂ）：Ｙｂ（ＯＴｆ）３、（Ｒ）−Ｃｔ−ＭｅＢｎＮＨ２、還流、ディーン・スターク・トラップ。工程（ｃ）：ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、０℃。工程（ｄ）：工程ｄ−ｉ）Ｈ２、パラジウム炭素；工程ｄ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｅ）：ＲＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ；工程ｆ−ｉｉｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｆ−ｉｉｉ）ピナンジオールの脱保護。参考文献−ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ特許ＷＯ  ０１／７０６７３。
【０１６４】
方法／使用
一部の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、上記セリンプロテアーゼと、それらの全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物のいずれかとを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１６５】
一部の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、それらの従属式を含む上記の式Ｉ〜Ｖのいずれかの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６６】
また別の実施形態では、本発明は、それらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１６７】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に医薬上許容される担体およびそれらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物、またはそれらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる１つまたは複数の化合物、ならびに抗ウイルス薬、抗増殖剤、免疫調節剤、およびＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されないまた別の構造的に相違する化合物の組み合わせを含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物には、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物などの立体異性体の混合物が含まれる。一部の実施形態では、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの従属式の化合物は、９０重量パーセント（重量％）以上の単一ジアステレオマーである。他の実施形態では、本化合物は、９２、９４、９６、９８またさらには９９重量％以上の単一ジアステレオマーまたは単一エナンチオマーである。
【０１６９】
本発明の化合物の様々な使用は、上述した哺乳動物などの個体を治療する様々な方法と一緒に可能である。本発明の典型的な使用には、限定しないが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害によって調節もしくは標準化される状態を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用が含まれる。
【０１７０】
生化学的方法
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ；例えば、Ｈｅｉｍら、（１９９６）Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  ６：１７８−１８２；Ｍｉｔｒａら、（１９９６）Ｇｅｎｅ  １７３：１３−１７；およびＳｅｌｖｉｎら、（１９９５）Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２４６：３００−３４５を参照されたい）は、２つのフルオロフォアプローブ間のエネルギー転移を検出するための極めて高感受性の方法である。当技術分野において知られているように、そのようなプローブには、プローブを特性付ける吸光および発光スペクトル内の極大値の相対位置に依存して名称「供与体」および「受容体」が与えられる。受容体の発光スペクトルが供与体の吸光スペクトルに重複すると、エネルギー転移が発生できる。エネルギー転移とフルオロフォア間の距離との公知かつ高度に非線形的な関係（距離に対する逆６乗によって概算される）ゆえに、ＦＲＥＴ測定値は距離と相関している。例えば、プローブがペプチド基質のＮおよびＣ末端に付着している場合のようにプローブが近接しており、サンプルが分光蛍光計内で照明された場合は、共鳴エネルギーは１つの励起されたプローブから他のプローブへ移動して観察可能なシグナルを生じさせることができる。プローブを連結しているペプチドが切断されると、プローブ間の平均距離は増加して、供与体および受容体プローブ間のエネルギー転移は観察されない。結果として、ペプチド基質の加水分解度、およびペプチド基質の加水分解を触媒するプロテアーゼの活性のレベルを定量することができる。したがって、化学的および生化学的反応速度および平衡の分野において知られている方法を用いると、プロテアーゼ活性に阻害剤が及ぼす作用を定量できる。
【０１７１】
組成物および併用療法
Ａ．組成物。本発明のまた別の態様は、本発明の化合物の単独の、またはまた別のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤もしくはまた別のタイプの抗ウイルス薬および／またはまた別のタイプの治療薬と組み合わせた組成物を提供する。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５に記載されているような従来型技術によって調製できる。本組成物は、従来型製剤、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤もしくは局所適用であってよい。
【０１７２】
代表的な組成物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物、および担体もしくは希釈剤であってよい医薬上許容される賦形剤を含んでいる。本発明の化合物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶまたはそれらの従属式の化合物、およびそれらの化合物の組み合わせが含まれる。本明細書に記載したように、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、医薬上許容される塩およびそれらの混合物が含まれる。本化合物は、担体によって希釈する、またはカプセル剤、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形状にあってよい担体内に封入することができる。組成物を作製する際には、製薬分野において組成物を調製するための従来型技術を使用できる。
【０１７３】
例えば、本活性化合物は、通常は担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、またはアンプル剤、カプセル剤、サシェ剤、紙、もしくは他の容器の形状にあってよい担体内に含まれるであろう。本活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として機能する場合は、担体は、本活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、もしくは媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であってよい。本活性化合物は、顆粒状固体担体上に吸収させることができ、例えばサシェ剤中に含有させることができる。適切な担体の一部の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体もしくは希釈剤は、例えばモノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの当技術分野において知られている任意の徐放性物質を単独で、またはろうと混合して含むことができる。
【０１７４】
本調製物は、本活性化合物と有害には反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色剤、保存料、甘味料もしくは矯味剤を含むことができる。本組成物は、所望であれば滅菌することもできる。
【０１７５】
投与経路は、例えば経口、経鼻、経肺、経口腔、皮下、皮内、経皮、または非経口、例えば経直腸、デポー剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼液もしくは軟膏などの、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の本活性化合物を適切もしくは所望の作用部位へ効果的に輸送する任意の経路であってよいが、経口経路が好ましい。
【０１７６】
固体担体が経口投与のために使用される場合は、本製剤は錠剤化されても、散剤もしくはペレット形で硬質ゼラチンカプセル内に挿入されても、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形状にあってもよい。液体担体を使用する場合は、本製剤はシロップ剤、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは液剤などの無菌注射液の形状であってもよい。
【０１７７】
注射用製剤形には、一般に適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製できる水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射製剤は、液相中にあっても、または溶媒もしくは希釈剤を用いて調製される懸濁剤の形状にあってもよい。許容される溶媒もしくはビヒクルには、無菌水、リンゲル液、または等張性食塩水溶液が含まれる。または、無菌油は、溶媒もしくは懸濁化剤として使用できる。好ましくは、油もしくは脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドを含めて、非揮発性である。
【０１７８】
注射のために、本製剤は、上述した適切な溶液を用いて復元するために適合する粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥した、回転乾燥した、もしくはスプレー乾燥した粉末、非晶質粉末、顆粒、沈降物、または微粒子が含まれるが、それらに限定されない。注射のためには、本製剤は、任意で安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生体内利用率調整剤およびこれらの組み合わせを含有していてよい。本化合物は、ボーラス注射もしくは持続注入などによる、注射による非経口投与のために調製できる。注射用の単位製剤は、アンプルまたは複数回投与容器中にあってよい。
【０１７９】
本発明の製剤は、当技術分野においてよく知られている方法を使用することによって、患者に投与した後に、有効成分の高速、持続性、または緩徐な放出を提供するように設計できる。そこで、本製剤は、制御された放出または緩徐な放出のために調製することもできる。
【０１８０】
本発明によって企図された組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または一部の他のカプセル封入形を含むことができ、または長期間の保管および／または送達効果を提供するために持続放出形で投与できる。このために、本製剤はペレット剤もしくは円柱形に圧縮して、デポー注射もしくはステントなどのインプラントとして筋肉内もしくは皮下に植え込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの知られている不活性材料を使用できる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。
【０１８１】
経鼻投与のためには、本製剤は、液体担体、好ましくは例えばエアロゾル用途のための水性担体中に溶解もしくは懸濁させたＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有していてよい。担体は、例えばプロピレングリコール、界面活性剤などの可溶化剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収強化剤、またはパラベンなどの保存剤などの添加物を含有していてよい。
【０１８２】
非経口用途のためには、特に適合するのは注射液もしくは懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解させた本活性化合物を備える水溶液である。
【０１８３】
経口用途のためには、タルクおよび／または炭水化物の担体もしくは結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が特に適合する。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のために好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、および／またはジャガイモデンプンが含まれる。甘味添加ビヒクルを使用できる場合は、シロップ剤もしくはエリキシル剤を使用できる。
【０１８４】
従来型打錠技術によって調製できる典型的な錠剤は、以下を含有していてよい：
【０１８５】
【化７３】
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本発明の化合物は、例えばＨＣＶ感染などの上記で言及した様々な疾患の当該の治療、予防、排除、緩和もしくは改善を必要とする哺乳動物、特別にはヒトへ投与することができる。そのような哺乳動物には、例えば家庭のペット類、農耕動物などの家畜、および野生生物などの非家畜動物の両方の動物も含まれる。
【０１８６】
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療における用量は、約０．０５〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２，０００ｍｇである。典型的な用量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。正確な用量は、本化合物の活性、投与様式、所望の治療、投与される形態、治療対象の被験体および治療対象の被験体の体重、ならびに担当の医師もしくは獣医師の選択および経験に依存するであろう。本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤活性は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害の増強作用を測定するインビトロアッセイシステムを使用することによって決定できる。本発明のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤についての阻害定数（すなわち、当技術分野において知られているＫｉまたはＩＣ５０値）は、実施例に記載した方法によって決定できる。
【０１８７】
一般に、本発明の化合物は、単位用量につき約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を医薬上許容される担体と一緒に含む単位製剤中に分散させられる。
【０１８８】
通常は、経口、経鼻、経肺もしくは経皮投与のために適合する製剤は、医薬上許容される担体もしくは希釈剤と混合された約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、およびより好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの本化合物を含んでいる。
【０１８９】
本発明は、投与されると代謝もしくは他の生理学的プロセスによって化学変換させられて活性な薬理学的物質になる、本発明のプロドラッグもさらに包含している。代謝もしくは他の生理学的プロセスによる変換には、限定しないが、プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的化学変換（例えば、特異的に酵素触媒される）および非酵素的化学変換（例えば、一般的もしくは特異的な酸もしくは塩基が導入される）が含まれる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へ容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１９０】
また別の態様では、本明細書に記載した化合物の組成物を作成する方法であって、医薬上許容される担体もしくは希釈剤を用いて本発明の化合物を調製する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、医薬上許容される担体もしくは希釈剤は、経口投与のために適合する。一部のそのような実施形態では、本方法は、本組成物を錠剤もしくはカプセル剤に調製する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、医薬上許容される担体もしくは希釈剤は、非経口投与のために適合する。一部のそのような実施形態では、本方法は、凍結乾燥製剤を形成するために本組成物を凍結乾燥する工程をさらに含むことができる。
【０１９１】
Ｂ．組み合わせ。本発明の化合物は、ｉ）１つまたは複数の他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および／またはｉｉ）１つまたは複数の他のタイプの抗ウイルス薬（ウイルス感染および関連疾患を治療するために使用される）および／または１つまたは複数の他のタイプの治療薬と組み合わせて使用され得、これは、同一製剤中で経口的に投与されてもよく、別個の経口製剤（例えば、連続的または非連続的に）中で経口的に投与されてもよく、または一緒もしくは別個に（例えば、連続的または非連続的に）注射によって投与されてもよい。
【０１９２】
したがって、また別の態様では、本発明は：
ａ）本明細書に記載した本発明の化合物と；および
ｂ）
ｉ）本発明の他の化合物
ｉｉ）他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されない抗ウイルス薬
ｉｉｉ）抗増殖剤
ｉｖ）免疫調節剤、
を含む１つまたは複数の化合物と；
を含む組み合わせを提供する。
【０１９３】
本発明の組み合わせは、医薬上許容される担体をさらに含むことができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、９０重量％以上の単一ジアステレオマーもしくは単一エナンチオマーである。または、本発明の化合物は、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９重量％以上の単一ジアステレオマーもしくは単一エナンチオマーである。
【０１９４】
使用すべき他の抗ウイルス薬についての用量および製剤は、適合する場合は、最新版のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにおいて規定されているであろう。
【０１９５】
本発明の方法を実施する際には、他の抗ウイルス薬および／または他のタイプの治療薬を含めて、もしくは含めずに本発明の化合物を含有する組成物を医薬上のビヒクルもしくは希釈剤と結合させて使用できる。本組成物は、所望の投与様式に適切なタイプの従来型の固体もしくは液体のビヒクルもしくは希釈剤ならびに医薬用添加物を使用して調製できる。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどの哺乳動物種に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは散剤の形状で経口経路によって投与できる、またはそれらは注射製剤の形状で非経口経路によって投与できる。ヒト成人のための用量は、好ましくは１日当たり１０〜１，０００ｍｇであり、これは単回投与で、または１日当たり１〜４回の個別用量の形状で投与できる。
【０１９６】
経口投与のために典型的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有している。混合物は６０メッシュのふるいを通過してＮｏ．１のゼラチンカプセルに充填される。典型的な注射製剤は、２５０ｍｇの本発明の化合物を無菌的にバイアル内に挿入し、無菌的に凍結乾燥および密封することによって作製される。使用するためには、注射製剤を生成するためにバイアルの内容物が２ｍＬの無菌生理学的食塩液と混合される。
【０１９７】
定義
用語「ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ」、「ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ」、「ＮＳ３セリンプロテアーゼ」、および「ＮＳ３プロテアーゼ」は、共有もしくは非共有結合のいずれかでの他のタンパク質とのすべての組み合わせを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３領域によってコードされるセリンプロテアーゼのすべての活性形ならびに突然変異体形を意味する。例えば、この状況における他のタンパク質には、限定しないが、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ４ａ領域によってコードされるタンパク質が含まれる。したがって、用語「ＮＳ３／４ａ」および「ＮＳ３／４ａプロテアーゼ」、は、ＨＣＶ  ＮＳ４ａタンパク質と組み合わせたＮＳ３プロテアーゼを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する用語「他のタイプの治療薬」は、１つまたは複数の抗ウイルス薬（本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤以外）を意味する。
【０１９９】
用語「治療」は、疾患、状態、もしくは障害と闘う目的での患者の管理および看護であると規定されており、症状もしくは合併症の発生を防止するために本発明の化合物を投与する工程、または症状もしくは合併症を緩和する工程、または疾患、状態、もしくは障害を排除する工程を含んでいる。
【０２００】
本発明の状況内での「治療する工程」は、障害もしくは疾患に結び付いた症状の緩和、またはそれらの症状のそれ以上の進行もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防法を意味する。同様に、本明細書で使用する本発明の化合物の「有効量」もしくは「治療有効量」は、障害もしくは状態に関連する症状の全体もしくは一部を緩和する、またはそれらの症状のそれ以上の進行もしくは悪化を停止させる、または疾患もしくは状態を防止する、もしくは予防法を提供する本化合物の量を意味する。「治療有効量」は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ活性の阻害によって所望の治療結果を達成するために、必要な用量および期間について有効な量を意味する。治療有効量は、本発明の化合物の毒性もしくは有害な作用を治療上有益な作用が上回る量でもある。例えば、ＨＣＶ感染を治療する状況では、本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤の治療有効量は、ＨＣＶウイルス感染を制御するために十分な量である。
【０２０１】
特異的立体化学形もしくは異性体形が詳細に指示されない限り、すべてのキラル形、ジアステレオマー形、ラセミ形の構造が企図されている。本発明で使用する化合物には、記述から明白であるように任意もしくはすべての不斉原子で強化もしくは分解された異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物、ならびに個別光学異性体（どちらも、それらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを実質的に含んでいないように単離もしくは合成することができる）の全部が本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用する用語「アミノ保護基」もしくは「Ｎ保護（された）」は、アミノ基を合成方法中に望ましくない反応から保護し、後にアミンを露出させるために除去できる基を意味する。一般に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に開示されている。アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチレンエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアシルオキシ基（保護アミンを備えるウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。アミン保護基には、アミノ窒素を複素環内に組み込んでいるフタロイルおよびジチオスクシンイミジルなどの環式アミノ保護基もまた含まれる。典型的には、アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが含まれる。当面の合成作業のために適切なアミノ保護基を選択して使用することは明確に当業者の技量の範囲内に含まれる。
【０２０２】
一般に、「置換（された）」は、その中に含有される水素への１つまたは複数の結合がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよび硫化アリール基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；および様々な他の基中の他のヘテロ原子を含むがそれらに限定されない非水素もしくは非炭素原子への結合によって置換された本明細書で規定した有機基を意味する。置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびにその他の置換基には、炭素もしくは水素原子への１つまたは複数の結合が、二重結合もしくは三重結合を含む、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、およびウレア基中の酸素；およびイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子への１つまたは複数の結合によって置換されている基もまた含まれる。
【０２０３】
置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環式基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置換されている環および縮合環系もまた含まれる。このために、置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基もまた本明細書に規定したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されてよい。
【０２０４】
アルキル基には１〜約２０個の炭素原子、および典型的には１〜１２個の炭素、または一部の実施形態では１〜８個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの１〜８個の炭素原子を備えるものが含まれる。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるがそれらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基などの上記に列挙した基のいずれかで１または複数回置換されてよい。
【０２０５】
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などであるがそれらに限定されない環式アルキル基である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３〜８つの環員を有するが、他の実施形態では、環式炭素原子の数は３〜５、６、もしくは７の範囲に及ぶ。シクロアルキル基には、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるがそれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるがそれらに限定されない縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基には、上記に規定した直鎖状もしくは分枝状アルキル基で置換されている環がさらに含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換であってもよく、または１回より多く置換されていてもよく（例えば２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基であるがこれらに限定されない）、あるいは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換され得る一置換、二置換もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基であってもよい。単独または組み合わせた用語「シクロアルケニル」は、環式アルケニル基を意味する。
【０２０６】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環の原子が炭素である環構造を意味する。一部の実施形態では、炭素環は３〜８つの環員を有するが、他の実施形態では、環式炭素原子の数は４、５、６、もしくは７である。反対のことが詳細に指示されない限り、炭素環は、多数のＮ−１置換基で置換されてよいが、このときＮは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を備える炭素環のサイズである。
【０２０７】
（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキルとも表示され、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したシクロアルキル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２０８】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記に規定した直鎖状および分枝状および環式アルキル基が含まれる。そこで、アルケニル基は２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または一部の実施形態では、２〜８個の炭素原子を有している。例としては、特にビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれるがそれらに限定されない。
【０２０９】
シクロアルケニル基には、２つの炭素間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。そこで、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニル基が含まれるがそれらに限定されない。
【０２１０】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したシクロアルケニル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２１１】
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖状および分枝状アルキル基が含まれる。そこで、アルキニル基は２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または一部の実施形態では、２〜８個の炭素原子を有している。例には、特に−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるがそれらに限定されない。
【０２１２】
アリール基は、ヘテロ原子を含有していない環式芳香族炭化水素である。そこでアリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニリレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれるがそれらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は、基の環部分内に６〜１４個の炭素を含有している。語句「アリール」は縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）の縮合環を含有する基を含んでいるが、環員の１つに結合したアルキルもしくはハロゲン基などの他の基を有しているアリール基を含んでいない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれている。代表的な置換アリール基は、上記に列挙した基などの基で置換されてよい２−、３−、４−、５−、もしくは６置換フェニルもしくはナフチル基などであるがそれらに限定されない、一置換アリール基もしくは１より多く置換されたアリール基であってよい。
【０２１３】
アラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基ならびに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アラルケニル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルケニル基である。
【０２１４】
ヘテロシクリル基には、１つまたは複数がヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるがそれらに限定されない）である３つ以上の環員を含有する芳香族および非芳香族環式化合物が含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基には３〜２０環員が含まれるが、他のそのような基は３〜１５環員を有している。語句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種が含まれる。この語句は、ヘテロ原子を含有する多環式環系（キヌクリジルであるがそれに限定されない）もまた含んでいる。しかし、この語句は、環員の１つに結合したアルキルもしくはハロゲン基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含んでいない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるがそれらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、上記に列挙した基などの基で置換されてよい２−、３−、４−、５−、もしくは６置換フェニルもしくは二置換されているピペリジニルもしくはキノリニル基などであるがそれらに限定されない、一置換ヘテロシクリル基もしくは１より多く置換されたヘテロシクリル基であってよい。
【０２１５】
ヘテロアリール基には、１つまたは複数はヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるがそれらに限定されない）である５つ以上の環員を含有する芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるがそれらに限定されない。語句「ヘテロアリール基」にはインドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルなどの縮合環化合物が含まれるが、この語句はアルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含んでいない。むしろ、そのような置換を備えるヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列挙した基などの基と１または複数回置換されてよい。
【０２１６】
アリールおよびヘテロアリール基の追加の例には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリジニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが含まれるがそれらに限定されない。
【０２１７】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したヘテロシクリル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるがそれらに限定されない。
【０２１８】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したヘテロアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２１９】
用語「アルコキシ」は、上記に規定したアルキル基に結合した１つの酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。分枝状アルコキシの例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。環式アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２０】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、各々酸素原子に結合したアリール基およびアルキルで酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２１】
用語「アルカノイル」は、単独またはまた別の基の一部として、カルボニル基に連結したアルキルを意味する。
【０２２２】
用語「アミン」（もしくは「アミノ」）には、例えば式−ＮＲ３０Ｒ３１を有する第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。各存在でのＲ３０およびＲ３１は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。そこでアミンには、−ＮＨ２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２３】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（もしくは「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３および−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３基が各々含まれる。Ｒ３２およびＲ３３は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。このためにアミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるがそれらに限定されない。
【０２２４】
用語「ウレタン」（もしくは「カルバミル」）には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５基が各々含まれる。Ｒ３４およびＲ３５は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。
【０２２５】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（もしくは「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７および−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３７基が各々含まれる。Ｒ３６およびＲ３７は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。このためにスルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるがそれに限定されない。
【０２２６】
用語「アミジン」もしくは「アミジノ」には、式−Ｃ（ＮＲ３８）ＮＲ３９Ｒ４０の基が含まれる。Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、独立してＨ、アミノ保護基、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。典型的には、アミド基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２２７】
用語「グアニジン」もしくは「グアニジノ」には、式−ＮＲ４１Ｃ（ＮＲ４２）ＮＲ４３Ｒ４４の基が含まれる。Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立してＨ、アミノ保護基、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。典型的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２２８】
用語「アルキレン」は、二価アルキルを意味する。アルキレンの例には、限定しないが、メチレン、エチレン、プロピレンなどが含まれる。用語「カルボキシアルキル」には、式−Ｒ４５−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ４５は、置換もしくは未置換アルキレンである）の基が含まれる。用語「カルボキサミドアルキル」には、式−Ｒ４５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（式中、Ｒ４５、Ｒ４３およびＲ４４は上記に規定したとおりである）の基が含まれる。用語「ヘテロアリールアルキル」には、式−Ｒ４５−ヘテロアリール（式中、Ｒ４５およびヘテロアリールは上記に規定したとおりである）の基が含まれる。用語「シクロアルキリデニル」は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を含有する安定性炭素環ラジカルを意味する。好ましくは、シクロアルキリデニルは、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキリデニルの例には、限定しないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキリデニル」は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を含有する安定性複素環ラジカルを意味する。
【０２２９】
本明細書で言及された全刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書は、各々個々の刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書があたかも詳細かつ個別に全体として参照として援用されると指示されているかのように、参照として本明細書に援用される。参考文献によって組み込まれた本文書に含有される用語の定義は、それらが本開示における用語の意味と矛盾する範囲内では除外される。
【０２３０】
そこで、一般に記載された本発明は、例示するために提供されていて本発明を限定することは企図されていない下記の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【実施例】
【０２３１】
以下では非限定的実施例を参照して本発明のさらに詳細な説明を提供する。
【０２３２】
実施例１
２−｛［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ボロネート（＋）−ピナンジオールエステル（６）の合成。
【０２３３】
【化７４】
2009503084.tif 000050
２；（４−（２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル）の合成
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン−ＯＭｅ、４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−キノリン−４−オール（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，４７，１２３に記載されたように合成した）（４４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７７４μＬ）を滴下した。生じた黄色溶液を室温へ加温し、さらに４８時間にわたり反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ［３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ］の勾配）によって精製すると、黄色固体として４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（２）が得られた（５４４ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４４９  ［Ｍ＋１］（５），３９３（３１），２２２（１００）。
【０２３４】
３；（１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル）の合成。
【０２３５】
最小限のＤＣＭ中に溶解させた化合物２の溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌し、その後に減圧下で濃縮すると４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩が得られた。この白色固体を完全に乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２３６】
５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（１５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＭＭ（１５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を１８時間にわたりＮ２層下で室温へ加温させた。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチした。有機相を除去し、追加のＤＣＭ（２×２５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘの勾配）によって精製すると白色固体として化合物３が得られた（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６０％）。
【０２３７】
４；（１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸）の合成。
【０２３８】
１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌ（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化し、生じた白色混濁溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥すると白色固体として所望の酸４が得られた（７７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、９０％）。
【０２３９】
６；２−｛［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ボロネート（＋）−ピナンジオールエステルの合成。
【０２４０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（４２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＨＯＢｔ（１５１ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＡＣ（２１５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、５（４７８ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、２．０当量）（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９８４，３，１２８４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５７９に記載されたとおりに合成した）およびＮＭＭ（０．３８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色溶液を一晩かけて室温へ加温させた。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチした。有機相を除去し、追加のＤＣＭ（２×２５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨ）によってさらに精製すると白色固体として６が得られた（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７８８  ［Ｍ＋１］（１０），５６６（１００）。
【０２４１】
以下の化合物を、実施例１に記載した合成法によって合成した：
【０２４２】
【化７５】
2009503084.tif 000051
。
【０２４３】
実施例２
４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の合成。
【０２４４】
【化７６】
2009503084.tif 000052
７；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０２４５】
化合物２（１．７８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を４の合成について記載した方法に類似する方法でＬｉＯＨ一水化物（１６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）により処理すると７（９５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）が産生した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４３５  ［Ｍ＋１］（４），３７９（４７），２２２（１００）。
【０２４６】
８；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）の合成。
【０２４７】
ＣＨ２Ｃ１２：ＤＭＦ（２．３ｍＬ）の４：１混合液中の７（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃へ冷却した後、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌した後、混合液を１時間にわたり室温へ加温させた。−１５℃へ冷却した後、１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−塩酸エチルアミン（２８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次にＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｍＬ）中のｉＰｒ２ＥｔＮ（２８１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合液を−１０℃で１時間攪拌し、次に室温へ加温させた。１５分後、混合液はＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（５％水溶液）、食塩液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩液で洗浄した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると白色固体として８（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）６５４  ［Ｍ＋１］（４），４３３（９９），３７７（１００）。
【０２４８】
９；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピル］−塩酸アミドの合成。
【０２４９】
化合物３（７５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液により処理した。この反応液を０℃で１０分間攪拌し、次に室温へ加温させた。２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去すると化合物９（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２５０】
１０；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成。
【０２５１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の９（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を０℃へ冷却し、クロロホルメート（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、混合液は室温へ加温させた。３時間攪拌した後、混合液はＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、クエン酸（５％水溶液）、食塩液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩液で洗浄した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。油性残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると白色固体として１０（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７１０  ［Ｍ＋２３］（５），６８８  ［Ｍ＋１］（１０），４６７（１００）。
【０２５２】
以下の化合物を、実施例２に記載した合成法によって合成した：
【０２５３】
【化７７】
2009503084.tif 000053
【０２５４】
【化７８】
2009503084.tif 000054
。
【０２５５】
実施例３
ＨＣＶ−ＮＳ３／４ａプロテアーゼアッセイ
材料
遺伝子型１ｂのＨＣＶ  ＮＳ３／４ａ、５−ＦＡＭ／ＱＸＬ５２０蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチド、およびバッファーを、Ａｎａｓｐｅｃ社（サンホセ）から購入した。このＦＲＥＴペプチドの配列は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂの開裂部位に由来する。ＩＣ５０／９０値の計算は、Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて非線形回帰分析によって実施した。
【０２５６】
方法
生化学的アッセイ。５μＬのＤＭＳＯもしくはＤＭＳＯ中の５μＬの様々な濃度での化合物溶液のいずれかを、「酵素単独」および「化合物試験」ウエルについて、９６ウエルプレート内に１ウエル当たり５ｎｇのＮＳ３／４を含有する４５μＬのバッファーに加えた。「酵素なし」ウエルは、酵素を含まない４５μＬの反応バッファーおよび５μＬのＤＭＳＯを含有している。プレートを、室温で１時間プレインキュベートした。５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ基質溶液を添加してプロテアーゼ反応を開始させると２μＭの最終濃度が得られた。６０秒間静かに攪拌して室温で５分間インキュベートした後に、各ウエルを３０分間にわたり５分間毎にＥｘ／Ｅｍ＝４９０ｎｍ／５２０ｎＭで蛍光強度について測定した。ＩＣ５０およびＩＣ９０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて非線形回帰分析によって計算した。
【０２５７】
本発明について、当業者が作製かつ使用するために十分詳細に記載かつ例示してきたが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱しない様々な変形、改変、および改良は、当業者には明白であろう。
【０２５８】
さらに、本発明の特徴または態様をマーカッシュ群に関して記載しているが、当業者は、本発明がさらにマーカッシュ群の任意の個別メンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されていることを認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択される場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項もまた十分に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様をマーカッシュ群に関して記載しているが、当業者は、本発明がさらにそれによりマーカッシュ群の個別メンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組み合わせに関して記載されていることも認識するであろう。そこで、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載され、Ｙがメチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されると記載される場合は、Ｘが臭素でありＹがメチルである請求項は十分に記載されている。
【０２５９】
他の実施形態は、以下の請求の範囲の範囲内に説明されている。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月31日(2008.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009503084.tif 000081
（式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１およびＲ１’が水素ではなく、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４は水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７’である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素ではない；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’もしくは−Ｏ−Ｒ８’である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８’は、各々が置換もしくは未置換ヘテロアリール基に付着している二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリール基である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８’は、各々が置換もしくは未置換ヘテロアリール基に付着している二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリール基である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つは水素であることを前提とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化２】
2009503084.tif 000082
（式中、
Ｊは
【化３】
2009503084.tif 000083
である；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、該窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｅは、結合もしくは
【化４】
2009503084.tif 000084
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項１９】
式ＩＩａ：
【化５】
2009503084.tif 000085
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式ＩＩｂ：
【化６】
2009503084.tif 000086
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２６】
式ＩＩｃ：
【化７】
2009503084.tif 000087
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３’は水素である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩｄ：
【化８】
2009503084.tif 000088
の構造を備える、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２９】
式ＩＩＩ：
【化９】
2009503084.tif 000089
（式中、
Ｘは、ＣＨ２もしくはＳである；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｆは、結合もしくは
【化１０】
2009503084.tif 000090
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項３０】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ９は水素である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３６】
式ＩＩＩａ：
【化１１】
2009503084.tif 000091
の構造を備える、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３’は水素である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＩＩＩｂ：
【化１２】
2009503084.tif 000092
の構造を備える、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３９】
式ＩＶ：
【化１３】
2009503084.tif 000093
（式中、
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｇは
【化１４】
2009503084.tif 000094
である；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｙは、
ＹがＣＨＲ２である場合は、ｋは０〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；
ＹがＮＲ２’である場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；および
ＹがＯである、またはＹがＳである場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にあるように、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２、およびＮＲ２’からなる群から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ２’は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４は、水素、または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；
ｘは、０〜６の範囲内にある；および
ｘは、２〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項４０】
式ＩＶａ：
【化１５】
2009503084.tif 000095
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
式ＩＶｂ：
【化１６】
2009503084.tif 000096
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４２】
式ＩＶｃ：
【化１７】
2009503084.tif 000097
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
式ＩＶｄ：
【化１８】
2009503084.tif 000098
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
式ＩＶｅ：
【化１９】
2009503084.tif 000099
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３’は水素である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
式ＩＶｆ：
【化２０】
2009503084.tif 000100
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
式ＩＶｇ：
【化２１】
2009503084.tif 000101
の構造を備える、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
式Ｖ：
【化２２】
2009503084.tif 000102
（式中、
Ｊは
【化２３】
2009503084.tif 000103
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルである；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、該窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
但し、Ｒ１およびＲ１’が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；またはＲ２およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とし；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；またはＲ２およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とする；
Ｒ６は、水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物。
【請求項５７】
Ｊは
【化２４】
2009503084.tif 000104
である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
式Ｖａ：
【化２５】
2009503084.tif 000105
の構造を備える、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１は、Ｃ１−８置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、またはシクロアルキルアルキル基である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’である、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ７もしくはＲ８’は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ２は
２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−ピロリジン−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−ピロール−１−イル−キノリン−４−オリル、
２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、
２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、
２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、または
２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ８’は単環式ヘテロアリール基に付着している、請求項５６〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの置換基で置換されている、請求項１および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ４およびＲ５は水素である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ６は水素である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ７’は、各々がメトキシ、フェニル、または両方から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているフェニル−アミノヘテロアリール、キノリニル−アミノヘテロアリール、もしくはキナゾリニル−アミノヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７５】
式Ｖｂ：
【化２６】
2009503084.tif 000106
の構造を備える、請求項５６に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ９は水素である、請求項１、１８、２９、３９または５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ３’は水素である、請求項１、１８、２９、３９および５６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物および医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項７９】
Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、該セリンプロテアーゼと請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物または請求項７８に記載の組成物とを接触させる工程を含む方法。
【請求項８０】
有効量の請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物を含む、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための組成物。
【請求項８１】
Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬の製造における、有効量の請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎由来のプロテアーゼ阻害剤として、詳細にはセリンプロテアーゼの阻害剤として、およびより詳細にはＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連補因子であるＮＳ４ａの阻害剤として有用である新規化合物に関する。これらの阻害剤はＣ型肝炎が生残するために不可欠のプロテアーゼ活性を妨害するので、本化合物は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した人々に向けられる抗ウイルス剤として有用である。本発明はさらに、当該治療を必要とする被験体においてＣ型肝炎感染を治療するために、そのような阻害剤を単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）は、黄疸、疲労、腹痛、食欲不振、悪心、および尿の暗色化を特徴とする慢性感染症であるＣ型肝炎の原因因子である。Ｆｌａｖｉｖｉｒｉａｅ科のヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属に属するＨＣＶは、エンベロープを備えた、一本鎖プラスセンスＲＮＡ含有ウイルスである。感染被験体のパーセンテージとして示したＣ型肝炎感染症の長期的影響には、慢性感染（５５〜８５％）、慢性肝疾患（７０％）、および死亡（１〜５％）が含まれる。さらに、ＨＣＶは、肝臓移植の主要な適応である。慢性感染では、通例は進行性で悪化する肝臓炎症が存在しており、これは肝硬変および肝細胞癌などのより重篤な疾患状態に至ることが多い。
【０００３】
ＨＣＶゲノム（非特許文献１；非特許文献２）は、括弧内に指示した位置で以下の構成要素を含む、９６４６塩基対の一本鎖ＲＮＡとして、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００４１０２によって例示される、高度に可変性の配列である：５’ＮＴＲ（すなわち、非転写領域）（１〜３４１）；コアタンパク質（すなわち、ウイルス形態形成もしくは宿主遺伝子発現の調節を含む様々なプロセスに関与するウイルスキャプシドタンパク質）（３４２〜９１４）；Ｅ１タンパク質（すなわち、ウイルスエンベロープ）（９１５〜１４９０）；Ｅ２タンパク質（すなわち、ウイルスエンベロープ）（１４９１〜２５７９）；ｐ７タンパク質（２５８０〜２７６８）；ＮＳ２タンパク質（すなわち、非構造タンパク質２）（２７６９〜３４１９）；ＮＳ３プロテアーゼ（３４２０〜５３１２）；ＮＳ４ａタンパク質（５３１３〜５４７４）；ＮＳ４ｂタンパク質（５４７５〜６２５７）；ＮＳ５ａタンパク質（６２５８〜７６０１）；ＮＳ５ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（７６０２〜９３７２）；および３’ＮＴＲ（９３７５〜９６４６）。さらに、位置（３４２〜３６９）と（３７１〜８２８）との結合鎖を含む１７−ｋＤ（キロダルトン）の−２／＋１フレームシフトタンパク質である「タンパク質Ｆ」は、元来はコアタンパク質に属すると見なされる機能性を提供できる。
【０００４】
ＨＣＶのＮＳ３（すなわち、非構造タンパク質３）タンパク質はセリンプロテアーゼ活性を有しており、そのＮ末端はＮＳ２−ＮＳ３金属依存性プロテアーゼの作用によって生成され、そのＣ末端は自己分解によって生成される。ＮＳ３タンパク質の１ａ、１ｂ、２および３ならびに突然変異体形を含むがそれらに限定されない遺伝子型もまた知られており、類似方法で作用する。例えば、２００５年１２月１２日に最初に公表された非特許文献３、およびにその中で言及された参考文献を参照されたい。ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ、その突然変異体およびその関連補因子であるＮＳ４ａは、ＨＣＶの他の非構造ウイルスタンパク質のすべてをプロセッシングする。したがって、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ、または適合する場合のその突然変異体形は、ウイルス複製のために不可欠である。
【０００５】
数種の化合物がＣ型肝炎セリンプロテアーゼを阻害することは証明されているが、これらはいずれも効力、安定性、選択性、毒性および／または薬力学的特性に関する制限を有している。そのような化合物は、例えば、公表された特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および特許文献５、ならびに公表された特許文献６に開示されている。したがって、ＨＣＶのセリンプロテアーゼを阻害するために有用な化合物に対する必要が存在する。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２６６７３１号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００２／００３２１７５号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１３７１３９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００５／０１１９１８９号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／９９７７６００号明細書
【特許文献６】国際公開第２００５／０３５５２５号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｈｏｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８９，２４４，３５９−３６２
【非特許文献２】Ｓｉｍｍｏｎｄｓら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  １９９５，２１，５７０−５８３
【非特許文献３】Ｍ．Ｙｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００６）２８１，８２０５
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明の１つの態様によると、プロテアーゼ、詳細にはセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害することに有効である化合物が提供される。これらの化合物は、単独で、または本発明によって提供される組成物の構成成分として、限定しないがＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、およびＮＳ５ａタンパク質、ならびにＮＳ５ｂ  ＲＮＡ−依存性ポリメラーゼを含むＨＣＶ生活環において必要な非構造タンパク質のプロセッシングを阻害するために使用できる。本発明はさらに、プロテアーゼ、詳細にはセリンプロテアーゼ、およびより詳細にはＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼを阻害するための方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
発明の詳細な説明
１つの態様によると、本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化２７】
2009503084.tif 000107
（式中、
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ１、Ｒ１’およびＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１およびＲ１’が水素ではなく、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素であり、そしてＲ４が水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７およびＲ１１は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、またはＮＲ１０Ｒ１１で置換されたアリールもしくはヘテロアリール基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９およびＲ１０は、独立して水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【０００９】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシ（ｐｉｎａｎｅｄｉｏｘｙ）である。
【００１０】
式Ｉの化合物の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする。
【００１１】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である）の化合物を提供する。
【００１２】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ７は置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある。
【００１３】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１およびＲ１’は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７’、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である）の化合物を提供する。
【００１４】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは−Ｏ−Ｒ７’である。本発明のさらにまた別の実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である。本発明のさらにまた別の実施形態では、Ｒ７’は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリル、飽和もしくは不飽和のヘテロシクリルアルキル基、アミン置換基を備えるアリール、またはアミン置換基を備えるヘテロアリール基である。
【００１５】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素ではない；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である）の化合物を提供する。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８もしくは−Ｏ−Ｒ８であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ８は二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基に付着している。
【００１７】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ：
（式中、
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかは水素である；
Ｒ４は水素である；および
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である）の化合物を提供する。
【００１８】
本発明のまた別の実施形態では、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８であり、さらにまた別の実施形態では、Ｒ８は二価の置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであり、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基に付着している。
【００１９】
また別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’の少なくとも１つは水素であることを前提とする）の化合物を提供する。
【００２０】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ４およびＲ５は水素である）の化合物を提供する。
【００２１】
また別の態様では、本発明は、式Ｉ（式中、Ａは−Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択される）の化合物を提供する。
【００２２】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この態様の１つの実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である。
【００２３】
また別の態様によると、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００２４】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＩ：
【００２５】
【化２７Ａ】
2009503084.tif 000108
（式中、Ｊは
【００２６】
【化２８】
2009503084.tif 000109
である；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアラルキル基である；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、上記窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｅは、結合もしくは
【００２７】
【化２９】
2009503084.tif 000110
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００２８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩａ：
【００２９】
【化３０】
2009503084.tif 000111
の化合物を提供する。
【００３０】
式ＩＩａの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００３１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする）の化合物を提供する。
【００３２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある。
【００３３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ４およびＲ５は水素である）の化合物を提供する。
【００３４】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の化合物を提供する。
【００３５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この実施形態の態様としての一部では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である）の化合物を提供する。
【００３６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００３７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｂ：
【００３８】
【化３１】
2009503084.tif 000112
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００３９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃ：
【００４０】
【化３２】
2009503084.tif 000113
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｃ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩｄ：
【００４３】
【化３３】
2009503084.tif 000114
の構造を備える式ＩＩの化合物を提供する。
【００４４】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＩＩ：
【００４５】
【化３４】
2009503084.tif 000115
（式中、
Ｘは、ＣＨ２もしくはＳである；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、もしくは−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｆは、結合もしくは
【００４６】
【化３５】
2009503084.tif 000116
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基である；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００４７】
式ＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００４８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基である）の化合物を提供する。
【００４９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である。
【００５０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の化合物を提供する。
【００５１】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この実施形態の一部の態様では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である）の化合物を提供する。
【００５２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【００５３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ：
【００５４】
【化３６】
2009503084.tif 000117
の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩａ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＩＩｂ：
【００５７】
【化３７】
2009503084.tif 000118
の構造を備える式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００５８】
また別の態様によると、本発明は、式ＩＶ：
【００５９】
【化３８】
2009503084.tif 000119
（式中、
Ｄは、−Ｒ６、−アルキル−Ｒ６、−アルケニル−Ｒ６、−アルキニル−Ｒ６、−ＯＲ６、−ＮＨＲ６、−Ｎ（Ｒ６）２、もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６である；
Ｇは
【００６０】
【化３９】
2009503084.tif 000120
である；
Ａは、結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である；
Ｙは、
ＹがＣＨＲ２である場合は、ｋは０〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；
ＹがＮＲ２’である場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にある；および
ＹがＯである、またはＹがＳである場合は、ｋは１〜３の範囲内にあり、ｍは０〜３の範囲内にあるように、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２、およびＮＲ２’からなる群から選択される；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ２’は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−ＮＨ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｚ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−ＮＨ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
Ｒ７は、置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；
ｘは、０〜６の範囲内にある；および
ｘは、２〜６の範囲内にある）の化合物、およびその立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物を提供する。
【００６１】
式ＩＶの化合物の一部の実施形態では、本発明は、式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである化合物を提供する。
【００６２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする）の化合物を提供する。
【００６３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶａ：
【００６４】
【化４０】
2009503084.tif 000121
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｂ：
【００６６】
【化４１】
2009503084.tif 000122
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｃ：
【００６８】
【化４２】
2009503084.tif 000123
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｃ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７であり、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｄ：
【００７１】
【化４３】
2009503084.tif 000124
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｄ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７であり、Ｒ７は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７３】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ：
【００７４】
【化４４】
2009503084.tif 000125
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７５】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ（式中、Ｒ３’は水素である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７６】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｅ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７７】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｆ：
【００７８】
【化４５】
2009503084.tif 000126
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００７９】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｆ（式中、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である）の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００８０】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶｇ：
【００８１】
【化４６】
2009503084.tif 000127
の構造を備える式ＩＶの化合物を提供する。
【００８２】
一部の実施形態では、本発明は、式ＩＶ（式中、Ｄは、Ｒ６もしくは−アルキル−Ｒ６である）の化合物を提供する。この態様の他の実施形態では、Ｒ６は、置換もしくは未置換のアリール、またはヘテロアリール基である。
【００８３】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）のいずれかの化合物を提供する。
【００８４】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７’は、各々が任意でメトキシ、フェニル、または両方から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニル−アミノヘテロアリール、キノリニル−アミノヘテロアリール、キナゾリニル−アミノヘテロアリールである）の化合物を提供する。
【００８５】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）の化合物を提供する。
【００８６】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、およびそれらのアルキルアミノ置換誘導体からなる群から選択される１〜３つの基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである）の化合物を提供する。
【００８７】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）のいずれかの化合物を提供する。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ７’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００８９】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている）の化合物を提供する。
【００９１】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖ：
【００９２】
【化４７】
2009503084.tif 000128
（式中、
Ｊは
【００９３】
【化４８】
2009503084.tif 000129
である；
ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシルもしくはヒドロキシルへ加水分解できる基である、またはＲａおよびＲｂは、それらが付着しているホウ素と一緒に、Ｂ（ＯＨ）２へ加水分解できる環式基を形成する；
各存在でのＲｃは、独立して水素、置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキルである；または
同一窒素原子に結合している２つのＲｃ基は、上記窒素原子と一緒に５〜７員の単環式複素環系を形成する；
Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアリールアルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする；または
Ｒ１およびＲ１’は、それらが付着している炭素原子と一緒に３〜７員の置換もしくは未置換の炭素環を形成する；
Ｒ３およびＲ３’は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、もしくはカルボキサミドアルキル基であるが、Ｒ３およびＲ３’のうちの少なくとも１つが水素ではないことを前提とする；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
但し、Ｒ１およびＲ１’が水素ではない場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ７、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７、−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｏ−Ｒ７、−ＮＨ−Ｒ７、−Ｓ−Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｘ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ７、もしくは−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ７である；またはＲ２およびＲ４は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とし；
Ｒ１もしくはＲ１’のどちらかが水素である場合は、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｎ（Ｒ９）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−Ｓ−Ｒ８、−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ８’、−Ｎ（Ｒ９）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−Ｓ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｏ−Ｒ８’、−ＮＨ−Ｒ８’、−Ｓ−Ｒ８’、−ＮＲ９Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８’、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、−（ＣＨ２）ｗ−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８、もしくは−（ＣＨ２）ｗ−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ８である；またはＲ２およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に縮合３〜６員の置換もしくは未置換のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル基を形成することを前提とする；
Ｒ６は、水素または置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニル、もしくはヘテロシクロアルキリデニル基である；
各存在でのＲ７は、独立して置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、もしくはヘテロアリールアルキル基である；
Ｒ８は、二価の置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ８’は、二価の置換もしくは未置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基であるが、それらの各々は置換もしくは未置換のヘテロアリール基へ付着しており、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３である；
Ｒ９は、水素もしくはＲ７である；
ｗは、１〜６の範囲内にある；および
ｘは、０〜６の範囲内にある）および立体異性体、溶媒和物、水化物、互変異性体、プロドラッグ、医薬上許容される塩、ならびにそれらの混合物の化合物を提供する。
【００９４】
式Ｖの化合物の一部の実施形態では、Ｊは
【００９５】
【化４９】
2009503084.tif 000130
である。
【００９６】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖａ：
【００９７】
【化５０】
2009503084.tif 000131
の化合物を提供する。
【００９８】
一部の実施形態では、本発明は、式ＶおよびＶａ（式中ＲａおよびＲｂは、独立してヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、もしくはｎ−ブトキシである；または一緒に１，２−ジオキサエチレン、１，３−ジオキサプロピレン、１，３−ジオキサプロピレン、２，３−ジメチル−２，３−ジオキサブタン、もしくはピナンジオキシである）の化合物を提供する。
【００９９】
また別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、独立して水素または置換もしくは未置換アルキル基であるが、Ｒ１もしくはＲ１’は、２，２−ジフルオロエチルではないことを前提とする）の化合物を提供する。
【０１００】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１’は水素である）の化合物を提供する。
【０１０１】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ１は、Ｃ１−８置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、もしくはシクロアルキルアルキル基である）の化合物を提供する。
【０１０２】
所定の態様では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ２は−Ｏ−（ＣＨ２）ｗ−Ｒ７もしくは（ＣＨ２）ｗ−Ｏ−Ｒ８’を提供し、そしてこの態様によると、さらに、式中Ｒ７もしくはＲ８’は、置換もしくは未置換のアリールもしくはヘテロアリールであるが、このとき存在する場合の置換基の数は１〜３の範囲内にある、式Ｖの化合物が提供される。
【０１０３】
本発明のこの態様のさらに追加の実施形態では、Ｒ２は、２−ピラゾール−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピラゾール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピラゾール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−ピロリジン−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピロリジン−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２−メチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（２，３−ジメチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−ピロール−１−イル−キノリン−４−オリル、２−ピロール−１−イル−キナゾリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キノリン−４−オリル、２−（３−メチル−ピロール−１−イル）−キナゾリン−４−オリル、２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キノリン−４−オリル、もしくは２−（２−イソプロピルアミノ−チアゾール−４−イル）−キナゾリン−４−オリルである化合物が提供される。これらの部分は以下のチャートに例示されており、ヒドロキシル基を通してコアピロリジンに付着している。
【０１０４】
【化５１】
2009503084.tif 000132
【０１０５】
【化５２】
2009503084.tif 000133
式ＶまたはＶａを企図しているまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ８’が単環式ヘテロアリール基に付着している化合物をさらに提供する。
【０１０６】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ７は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルであるの化合物を提供する。
【０１０７】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルである化合物を提供する。
【０１０８】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８’は、各々が任意でフェニル、メトキシ、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されており、各置換基は任意で１または２つのアルキルアミノ基で置換されているフェニル、キノリニル、もしくはキナゾリニルであるの化合物を提供する。
【０１０９】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ７は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されている化合物を提供する。
【０１１０】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されているの化合物を提供する。
【０１１１】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、
式中、
Ｒ８’は、ハロゲン、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）ジアルキルアミノ、ベンジル、ベンジルオキシ、ヒドロキシル（Ｃ１−６）アルキル、ヒドロキシメチル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、Ｎ−ヒドロキシイミノ、シアノ、カルボキシ、アセトアミド、ヒドロキシ、スルファモイル、スルホンアミド、およびカルバモイルからなる群から選択される１〜３つの基で置換されているの化合物を提供する。
【０１１２】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ４およびＲ５は水素である化合物をさらに提供する。
【０１１３】
式ＶまたはＶａを包含するまた別のいずれかの実施形態では、本発明は、Ｒ６は水素である化合物をさらに提供する。
【０１１４】
また別の態様によると、本発明は、式Ｖｂ：
【０１１５】
【化５３】
2009503084.tif 000134
の構造を備える式Ｖの化合物を提供する。
【０１１６】
所定の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ９は水素である）の化合物を提供する。
【０１１７】
所定の実施形態では、本発明は、式Ｖ（式中、Ｒ３’は水素である）の化合物を提供する。
【０１１８】
所定の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、上記セリンプロテアーゼと、例えばＩＩａ、ＩＩＩａ、ＩＶａおよびＶａなどの全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物とを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１１９】
所定の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、上記セリンプロテアーゼと式Ｖ、Ｖａ、またはＶｂの化合物とを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１２０】
また別の実施形態では、本発明は、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１２１】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２２】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物をまた別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。この態様の所定の実施形態では、結合される他の抗ウイルス薬は、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのまた別の化合物、ならびにＩｎｔｒｏｎ  Ａ、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ、Ｒｏｆｅｒａｎ  Ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ  Ａ、Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、リバビリン、リトナビル、ヌクレオシドアナログ、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ５ｂ阻害剤、Ｅ１阻害剤、Ｅ２阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、トール様受容体アゴニスト、ＮＳ５ポリメラーゼ阻害剤、もしくはＮＴＰａｓｅ／ヘリカーゼ阻害剤およびまた別のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されないまた別の構造的に相違する抗ウイルス薬である。本発明の化合物と組み合わせて投与できる他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の例には、限定しないが、ＶＸ９５０（Ｌｉｎ  Ｃ，Ｌｉｎ  Ｋ，Ｌｕｏｎｇ  Ｙ，Ｒａｏ  ＢＧ，Ｗｅｉ  ＹＹ，Ｂｒｅｎｎａｎ  ＤＬ，Ｆｕｌｇｈｕｍ  ＪＲ，Ｈｓｉａｏ  ＨＭ，Ｍａ  Ｓ，Ｍａｘｗｅｌｌ  ＪＰ，Ｃｏｔｔｒｅｌｌ  ＫＭ，Ｐｅｒｎｉ  ＲＢ，Ｇａｔｅｓ  ＣＡ，Ｋｗｏｎｇ
ＡＤ，“Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｅｒｉｎｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
ＶＸ９５０  ａｎｄ  ＢＩＬＮ２０６１”，Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，２００４，２７９，１７５０８−１７５１４）、ＳＣＨ５０３０３４およびＩＴＭＮ１９１ならびに上記で言及した抗ウイルス薬の一部が含まれる。
【０１２３】
さらに別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２４】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を他の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２５】
さらになお別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、式Ｉ〜Ｖおよびそれらの従属式のいずれかの複数の化合物を他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２６】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物を抗増殖剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「抗増殖剤」は、細胞増殖を阻害する化合物を意味する。細胞増殖は、例えば限定しないが、発癌、転移、および免疫応答中に起こることがある。この態様の所定の実施形態では、抗増殖剤には、５−フルオロウラシル、ダウノマイシン、マイトマイシン、ブレオマイシン、デキサメタゾン、メトトレキセート、シタラビン、またはメルカプトプリンが含まれるがそれらに限定されない。
【０１２７】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、その全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる有効量の化合物を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供する。本明細書で使用する用語「免疫調節剤」は、免疫系の機能のいずれかの態様を変化させる、複数の化合物を含む組成物を意味する。この状況では、免疫調節剤には、限定しないが抗炎症剤および免疫抑制剤が含まれる。この態様の所定の実施形態では、免疫調節剤は、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ２阻害剤、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１化合物、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含んでいる。この態様のまた別の実施形態では、ステロイドは、プレドニゾン、プレドニゾロン、もしくはデキサメタゾンを含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、非ステロイド抗炎症剤は、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、もしくはインドメタシンを含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、ＣＯＸ２阻害剤は、ロフェコキシブまたはセレコキシブを含んでいる。この態様のまた別の実施形態では、抗ＴＮＦ化合物は、エンブレル、インフリキシマブ、またはアダルミマブ（ａｄａｌｕｍｉｍａｂ）を含んでいる。この態様のさらにまた別の実施形態では、抗ＩＬ−１化合物はアナキンラを含んでいる。代表的な免疫抑制剤には、限定しないが、シクロスポリンおよびＦＫ５０６が含まれる。
【０１２８】
また別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤をまた別の抗ウイルス薬と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。
【０１２９】
さらにまた別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤を抗増殖剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。
【０１３０】
さらにまた別の態様では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、このときＮＳ３／４ａ阻害剤はその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物である。この態様の所定の実施形態では、本発明は、免疫調節剤が、ステロイド、非ステロイド抗炎症剤、ＣＯＸ２阻害剤、抗ＴＮＦ化合物、抗ＩＬ−１化合物、メトトレキセート、レフルノミド、シクロスポリン、ＦＫ５０６またはそれらの任意の２つ以上の組み合わせを含むがそれらに限定されないことを提供する。
【０１３１】
さらに本発明の全実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に、ＮＳ３／４ａ阻害剤もしくはその全従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物を免疫調節剤と組み合わせて投与する工程を含む方法を提供するが、その免疫調節剤は抗炎症剤または免疫抑制剤である。
【０１３２】
合成方法
理論に拘束されることを望まないが、本明細書では、同定についての他の証拠が特に提供されない限りは、セリンプロテアーゼのポリペプチド基質内の残基の同定に関するＳｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ，Ｃｏｍｍ．，１９６７，２７，１５７−１６２）の標準命名法を使用する。Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒの命名法の範囲内では、基質の残基は、Ｎ末端からＣ末端に向かう方向に（Ｐｉ、．．．、Ｐ３、Ｐ２、Ｐ１、Ｐ１’、Ｐ２’、Ｐ３’、．．．、Ｐｊ）と標識されるが、このとき切断はＰ１およびＰ１’の間で触媒される。この命名法の状況内では、式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶの化合物は少なくともトリペプチドＰ３−Ｐｒｏ−Ｐ１（式中、Ｐ１は
【０１３３】
【化５４】
2009503084.tif 000135
である）の模倣物であると見なすことができる。同様に、式ＩＩによって提供される本発明の化合物の状況においては、Ｐ１の対応する模倣物は
【０１３４】
【化５５】
2009503084.tif 000136
内に見いだされる。
【０１３５】
シリーズＡ）Ｐ−１アナログ：（Ｓ）−立体配置
Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ  ＆  Ｂｅｒｇｅｒ  によるＰ１部位を模倣する部位で規定の立体化学的配置を備える本発明の化合物は、下記のスキームによって入手できる。スキームＡに例示したように、構造
【０１３６】
【化５６】
2009503084.tif 000137
を備えるＰ１は、末端のホウ素の立体選択的保護を組み込むことによって絶対（Ｓ）−立体配置で合成され得る：
スキームＡ
【０１３７】
【化５７】
2009503084.tif 000138
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＡ１をＥｔ２Ｏ中で３０分間にわたり（＋）−ピナンジオールと反応させると保護ホウ酸Ａ２が得られる。工程（ｂ）：化合物Ａ２を−１００℃でＬｉＣＨＣｌ２、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下におくと、保護アミノアルキルホウ酸Ａ３を形成できる。工程（ｃ）：０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中に入れると、Ａ３を保護アミノアルキルホウ酸Ａ４に変換させることができる。工程（ｄ）：ＤＣＭ中でＡ４をＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、Ｒ＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈと反応させるとペプチド結合形成を達成して化合物Ａ５が得られる。工程（ｅ）：ピナンジオールを脱保護するとＰ１アナログ１の（Ｓ）−立体配置が得られる。参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５７９；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９８４，３，１２８４。
【０１３８】
シリーズＢ）Ｐ−１アナログ：（Ｒ）−立体配置
スキーム１とは対称性で、Ｐ１模倣物部位で規定の（Ｒ）−立体配置を備える本発明の化合物は、以下のスキームＢに例示するように入手できるが、このときＰ１模倣物部位は構造：
【０１３９】
【化５８】
2009503084.tif 000139
を有する。
スキームＢ
【０１４０】
【化５９】
2009503084.tif 000140
工程（ａ）：アルキルジヒドロキシボランＢ１をＥｔ２Ｏ中で３０分間にわたり（−）−ピナンジオールと反応させると保護ホウ酸Ｂ２が得られる。工程（ｂ）：化合物Ｂ２を−１００℃でＬｉＣＨＣｌ２、次にＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２の存在下におくと、保護アミノアルキルホウ酸Ｂ３を形成できる。工程（ｃ）：０℃でジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ中に入れると、Ｂ３を保護アミノアルキルホウ酸Ｂ４に変換させることができる。工程（ｄ）：ＤＣＭ中でＢ４をＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈと反応させるとペプチド結合形成を達成して化合物Ｂ５が得られる。工程（ｅ）：ピナンジオールを脱保護するとＰ１アナログ２の（Ｓ）−立体配置が得られる。参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，５９，５７９；Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ，１９８４，３，１２８４。
【０１４１】
シリーズＣ）環式Ｐ−１アナログ：
式Ｉ〜ＩＶ（式中、Ｒ１およびＲ１’は、３〜７員の任意に置換された炭素環を形成する）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＣによって入手できる：
スキームＣ
【０１４２】
【化６０】
2009503084.tif 000141
工程（ａ）：シクロアルキルアミンＣ１をＨＣＯ２Ｈと反応させるとシクロアルキルホルムアミドＣ２が得られる。工程（ｂ）：Ｔｏｓ−ＣｌおよびＥｔ３Ｎと反応すると、Ｃ２はイソシアノシクロアルキルＣ３を産生する。工程（ｃ）：−７８℃で３０分間にわたりｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦを用いて、次に−７８℃から室温へ１４時間かけてホウ酸トリイソプロピルを用いてＣ３をホウ酸塩処理するとイソシアノシクロアルキルホウ酸Ｃ４を入手できる。工程（ｄ）：ホウ酸の立体特異的保護をＥｔ２Ｏ中の（−）−ピナンジオールとの反応によって実現すると化合物Ｃ５を入手できる。工程（ｅ）：ＨＣｌおよびＭｅＯＨの存在下でアミン塩へ変換させると化合物３を入手できる。参考文献：Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ．，２０００，２０，３０９５。
【０１４３】
Ｐ１部位の模倣物に加えて、本発明は、二環式プロリンとしてＰ２（すなわち、プロ）部位の模倣物を提供する。代表的な合成スキームは、以下のスキームＤ１〜Ｄ２に記載されている：
シリーズＤ）二環式Ｐ−２プロリン模倣物
【０１４４】
【化６１】
2009503084.tif 000142
（式中、ＸはＣＨ２である）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＤ１によって入手できる：
スキームＤ１
【０１４５】
【化６２】
2009503084.tif 000143
工程（ａ）：保護ピロリジンメチルエステルＤ１をＰｙ中のＡｃ２Ｏとの反応でアシル化すると化合物Ｄ２を入手できる。工程（ｂ）：ＫＭｎＯ４、ＣｕＳＯ４およびＨ２Ｏの存在下で化合物Ｄ２を酸化させるとピロリジノンＤ３を入手できる。工程（ｃ）：ケトンからヒドロキシルへの還元をＤＣＭ中のＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて達成すると化合物Ｄ４を入手できる。工程（ｄ）：アルコキシ化合物Ｄ５の形成はＭｅＯＨ中のＨ＋を用いて実現できる。工程（ｅ）：アルケンＤ６の形成は、−７８℃でＤ５とＢＦ３ＯＥｔ２、ＴＭＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とを反応させることによって達成できる。工程（ｆ）：Ｄ６とＯ３とを反応させるとアルデヒドＤ７を入手できる。工程（ｇ）：アルデヒドＤ７とＤＣＭ中の（ＭｅＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨＣｂＺ）ＣＯ２ＭｅおよびＤＢＵとを反応させると化合物Ｄ８を入手できる。工程（ｈ）：７５ｐｓｉでのＲｈ（Ｉ）（ＣＯＤ）−（ｓ，ｓ）−Ｅｔ−ＤｕＰＨＯＳ、Ｈ２の存在下でＤ８を還元させると化合物Ｄ９を入手できる。工程（ｉ）：化合物Ｄ９の閉環をＤＣＭ中のＴＦＡ、次にＴＥＡを用いて達成すると化合物Ｄ１０を入手できる。工程（ｊ）：Ｄ１０の水素添加ｊ−ｉ）［Ｈ２、ＭｅＯＨ中のパラジウム炭素］後、ペプチド結合形成ｊ−ｉｉ）をＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭを用いて実現すると、化合物Ｄ１１を入手できる。工程（ｋ）：Ｄ１１とａ）ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅとの反応、次にｂ）０℃から室温でのＴＨＦ中で２日間にわたるＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、およびＤＩＡＤとの反応によって、工程ＬのためのＲ４−Ｏ−置換反応物を入手できる。工程Ｌ：メチルエステルの活性化［Ｌ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［Ｌ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］によって、工程ｍのための保護ペプチド反応物を入手できる。工程（ｍ）：ピナンジオールの脱保護によって化合物４を入手できる。参考文献：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１４６】
【化６３】
2009503084.tif 000144
（式中、ＸはＳである）の構造を備える本発明の化合物は、スキームＤ２によって入手できる：
スキームＤ２
【０１４７】
【化６４】
2009503084.tif 000145
工程（ａ）：化合物Ｄ４（スキームＤ１）から出発して、ＢＦ３−Ｅｔ２ＯおよびＣｂｚ−Ｃｙｓ−Ｏｍｅと反応させると化合物Ｄ１２が得られる。工程（ｂ）：ピロロ［２，１−ｂ］チアジンオン（ｔｈｉａｚｉｎｅｏｎｅ）Ｄ１３は、ＴＦＡおよび次にＴＥＡの作用下で化合物Ｄ１２の閉環の結果として生じさせることができる。工程（ｃ）：Ｄ１３の水素添加［ｃ−ｉ）：Ｈ２、ＭｅＯＨ中のパラジウム炭素］の後、ペプチド結合形成［ｃ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ］によって化合物Ｄ１４を入手できる。工程（ｄ）：［ｄ−ｉ）：ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅ］の脱アシル化、次に置換［ｄ−ｉｉ）：０℃から室温で２日間にわたり、ＴＨＦ中のＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ］によって化合物Ｄ１５を入手できる。工程（ｅ）：メチルエステルの開裂［ｅ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｅ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物４を入手できる。主要な参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９６，４６，８３９５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１４８】
シリーズＥ）４−置換プロリンアナログ（５）
ピロリジン環の４位で置換を備える式Ｉ〜ＩＩＩのいずれかの構造を備える本発明の化合物は、スキームＥによって入手できる：
スキームＥ
【０１４９】
【化６５】
2009503084.tif 000146
工程（ａ）：保護ヒドロキシピロリジンメチルエステルＥ１を用いて出発し、Ｒ４の置換を０℃から室温で２日間にわたりＴＨＦ中のＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、およびＤＩＡＤとの反応下で実現すると、化合物Ｅ２を入手できる。工程（ｂ）：アミドの形成後にＥ２の水素添加［ｂ−ｉ）：Ｈ２、パラジウム炭素］およびペプチド結合形成［ｂ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ］によって化合物Ｅ３を入手できる。工程（ｃ）：化合物Ｅ３のメチルエステルの開裂［ｃ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｃ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物５を入手できる。主要な参考文献−Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ，２００４，７６，３０９；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６５８４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，１２３．；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９４，１４１１。
【０１５０】
シリーズＦ）アミノプロリンアナログ（６）：（「トランス」立体配置）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＦによって提供される合成スキームによって入手できる：
スキームＦ
【０１５１】
【化６６】
2009503084.tif 000147
工程（ａ）：保護フマル酸エステルＦ１を還流させながらＴｏｌ中のｇｌｙおよびＣＨ２Ｏと反応させると保護ピロリジン化合物Ｆ２が得られる。工程（ｂ）：Ｂｏｃ［ｂ−ｉ）ＴＦＡ中の（ＢｏＣ）２Ｏ］の添加、次に水素添加［ｂ−ｉｉ）Ｐｄ（ＯＨ）２中のＨ２］によって化合物Ｆ３を入手できる。工程（ｃ）：ビス保護化合物Ｆ４の形成は、還流させながらＦ３をＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、ＢｎＯＨ、およびＰｈＨと反応させることによって実現できる。工程（ｄ）：化合物Ｆ４の水素添加［ｄ−ｉ）：Ｈ２／パラジウム］の後、ペプチド結合形成［ｄ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、およびＮＭＭ］によって化合物Ｆ５を入手できる。工程（ｅ）：Ｂｏｃの除去［ｅ−ｉ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ］、その後のＲ５との置換［ｅ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＲ５ＣＯＣｌ、ＮＭＭ］によって化合物Ｆ６を入手できる。工程（ｆ）：メチルエステルの開裂［ｆ−ｉ）：ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨ］、続いてのペプチド結合形成［ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物６を入手できる。参考文献：Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ．，１９８５，１５６６；ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐａｔｅｎｔ−ＷＯ  ０１／７０６７３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８４，２５，２５５７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  Ｉ，１９９４，１４１１。
【０１５２】
シリーズＧ）アミノプロリンアナログ（７）：（「シス」立体配置）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＧによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＧ
【０１５３】
【化６７】
2009503084.tif 000148
工程（ａ）：還流させながらのＴＨＦ中のＫＯｔＢｕの存在下での保護アミンメチルエステルＧ１およびアルケンメチルエステルＧ２の付加環化によってジヒドロピロールＧ３を入手できる。工程（ｂ）：１時間還流させながらのＭｅＯＨ中でのＢｎＮＨ３ＯＡｃおよびＨＯＡｃの存在下でのＧ３のアミノ化によってジヒドロピロールＧ４を入手できる。工程（ｃ）：ピロリジンＧ５への還元は、１０℃でＮａＢＨ４およびＨＯＡｃの存在下で発生できる。工程（ｄ）：Ｇ５の還元［ｄ−ｉ）：Ｈ２、パラジウム炭素］、その後のペプチド結合形成［ｄ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、およびＮＭＭ］によって化合物Ｇ６を入手できる。工程（ｅ）：化合物Ｇ６の脱保護［ｅ−ｉ）：ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ］、その後の窒素での置換［ｅ−ｉｉ）：ＤＣＭ中のＲ５ＣＯＣｌおよびＮＭＭ］によって化合物Ｇ７を入手できる。工程（ｆ）：Ｇ７のメチルエステルの開裂［ｆ−ｉ）：ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ］、続いてのペプチド結合形成［ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］およびピナンジオールの脱保護によって、化合物７を入手できる。参考文献−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００１，１１，１７１９；ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｐａｔｅｎｔ−ＷＯ  ０１／７０６７３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４，１１９２；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９６０，２６，１１０２；Ｃｈｅｍ  Ｂｅｒ，１９５６，８９，１４２３；Ｐｅｓｔｉｃ．Ｓｃｉ．，１９９７，５０，３２９。
【０１５４】
シリーズＨ）ヒドロキシシクロペンチル−（シス）−１，２−ジカルボン酸（８）およびヒドロキシシクロペンチル−（シス）−β−アミノ酸（９）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＨによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＨ
【０１５５】
【化６８】
2009503084.tif 000149
工程（ａ）：テトラカルボン酸Ｈ１を［ａ−ｉ）：ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４］、［ａ−ｉｉ）：ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ］、［ａ−ｉｉｉ）：ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ］、および［ａ−ｉｖ）：ＥｔＯＨ、Ｈ２ＳＯ４］と反応させて環化させるとシクロペンチルケトンＨ２を生成できる。工程（ｂ）：無水物Ｈ３の形成は、１３５℃で（ＥｔＣＯ）２Ｏを用いて進行させることができる。工程（ｃ）：ケトンをＮａＣＮＢＨ３で還元させ、続いて保護基ＰＧを付加すると、化合物Ｈ４を入手できる。工程（ｄ）：隣接二酸Ｈ５の形成は、ＢｎＯＨおよび触媒性キニン塩基との反応下で進行できる。試薬Ｈ５を用いて出発し、合成経路を分岐させると、工程ｅ〜ｈによって化合物８が得られ、工程ｉ〜ｊおよびｈによって化合物９が得られる。工程（ｅ）：［ｅ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ］［ｅ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素］；工程（ｆ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｇ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；工程（ｈ）［ｈ−ｉ）：ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、還流］［ｈ−ｉｉ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール］［ｈ−ｉｉｉ）：ピナンジオールの脱保護］により化合物８が得られる。工程（ｉ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｊ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；次に工程（ｈ）を行うと化合物９が得られる。参考文献−化合物８用−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，８６２９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４３３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，３４５５；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１．；Ｆｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ９  −  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３；Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．，２００３，４６，１１６５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，４３，１７０５。
【０１５６】
シリーズＩ）ヒドロキシシクロヘキシル−（シス）−１，２−ジカルボン酸およびヒドロキシシクロヘキシル−（シス）−β−アミノ酸
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＩによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＩ
【０１５７】
【化６９】
2009503084.tif 000150
工程（ａ）：Ａｃ２Ｏ、ＳｎＣｌ４；次にＨ＋、ＭｅＯＨ。工程（ｂ）ｐ−ＴｓＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；次にカテコールボラン、０℃、ＮａＯＡｃ。工程（ｃ）Ｏ３；次にＤＩＢＡＬ−Ｈ、さらに保護基ＰＧを用いた保護。工程（ｄ）：（ＥｔＣＯ）２Ｏ、１３５℃。工程（ｅ）：ＢｎＯＨ、キニン、−１５℃。工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ；工程ｆ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素；工程ｆ−ｉｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｇ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｈ）：工程ｈ〜ｉ）：ＮａＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、還流；工程ｈ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール。工程（ｉ）：ピナンジオールを脱保護する。工程（ｊ）：ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える。工程（ｋ）：工程ｋ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｋ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｊ）：工程ｊ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｊ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護。参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，４６７７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，６１，５５５７；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，８，１２４９；Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２００４，２，１１０５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，３１７５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００４，１５，３５４５；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１１９。
【０１５８】
シリーズＪ）ヒドロキシシクロヘキシル−（トランス）−１，２−ジカルボン酸（１２）およびヒドロキシシクロヘキシル−（トランス）−β−アミノ酸（１３）、ヒドロキシペンチル−（トランス）−ｂ−アミノ酸（１４）、およびヒドロキシシクロペンチル−（トランス）−１，２−ジカルボン酸（１５）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＪによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＪ
【０１５９】
【化７０】
2009503084.tif 000151
工程（ａ）：１００℃の密閉試験管中で純粋の試薬Ｊ２およびＪ３。工程（ｂ）：ｍＣＰＢＡまたは工程ｂ−ｉ）Ａｃ２Ｏ、ＳｎＣｌ４；次にＨ＋、ＭｅＯＨ；工程ｂ−ｉｉ）ｐ−ＴｓＮＨＮＨ２、ＥｔＯＨ、還流；次にカテコールボラン、０℃、ＮａＯＡｃ；ｃ）Ｏ３；次にＤＩＢＡＬ−Ｈ、次に保護する。工程（ｃ）：工程ｃ−ｉ）ＥｔＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＮａＮ３、Ｂｎ−ＯＨ；工程ｃ−ｉｉ）Ｈ２、パラジウム炭素。工程（ｄ）：ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｅ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；
工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｆ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｇ）：工程ｇ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｇ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護；工程（ｉ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；工程ｊ）工程ｊ−ｉ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；工程ｊ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、（Ｒ６）２−ＮＨ２、ＮＭＭ、ＤＣＭ；工程（ｋ）：工程ｋ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ、次にＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｋ−ｉｉ）ピナンジオールの脱保護。備考−１４および１５は、シリーズＨに記載した経路（スキーム９）によって入手できる。参考文献−Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３１１９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００２，５８，８６２９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４３３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４，３４５５；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１．；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，２００１，１０１，２１８１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，３６，６９９；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００３，１３，４２９３。
【０１６０】
シリーズＫ）４，５−ジ−置換プロリンアナログ（１６）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＫによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＫ
【０１６１】
【化７１】
2009503084.tif 000152
工程（ａ）：ＤＩＢＡＬ−Ｈ、ＴＨＦ、次にＨ＋、ＭｅＯＨ。工程（ｂ）：Ｒ−ＭｇＣｌ、ＣｕＢｒ−Ｍｅ２Ｓ、ＢＦ３−ＯＥｔ２、（ｅ）ａ）ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ；ｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ；（ｄ）ａ）ＰＧを脱保護し、次に０℃から室温で２日間にわたりＲ４−ＯＨ、ＴＰＰ、ＤＩＡＤ、ＴＨＦを加える；ｂ）ＬｉＯＨ、ＴＦＨ−Ｈ２Ｏ；ｃ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣ１−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；ｄ）ピナンジオールを脱保護する。参考文献−Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７，６４５５；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５０１１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１０１１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８８，３８，３２９；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，５５，４８１７。
【０１６２】
シリーズＬ）アミノピペリジンアナログ（１７）
規定の立体配置を備える式ＩＶの構造を備える本発明の化合物は、スキームＬによって例示される合成スキームによって入手できる：
スキームＬ
【０１６３】
【化７２】
2009503084.tif 000153
工程（ａ）：（Ｂｏｃ）２Ｏ、ＴＥＡ。工程（ｂ）：Ｙｂ（ＯＴｆ）３、（Ｒ）−Ｃｔ−ＭｅＢｎＮＨ２、還流、ディーン・スターク・トラップ。工程（ｃ）：ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３、ＨＯＡｃ、０℃。工程（ｄ）：工程ｄ−ｉ）Ｈ２、パラジウム炭素；工程ｄ−ｉｉ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、Ｒ２＝ＰＧ−ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯ２Ｈ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｅ）：ＲＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＣＭ。工程（ｆ）：工程ｆ−ｉ）ＬｉＯＨ、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ；工程ｆ−ｉｉｂ）ＥＤＣ、ＨＯＢｔ、ＨＣｌ−ＮＨ２−ホウ酸−ＡＡ−ピナンジオール；工程ｆ−ｉｉｉ）ピナンジオールの脱保護。参考文献−ＤｕＰｏｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ特許ＷＯ  ０１／７０６７３。
【０１６４】
方法／使用
一部の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、上記セリンプロテアーゼと、それらの全従属式を含む式Ｉ〜Ｖの化合物のいずれかとを接触させる工程を含む方法を提供する。
【０１６５】
一部の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に有効量の、それらの従属式を含む上記の式Ｉ〜Ｖのいずれかの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６６】
また別の実施形態では、本発明は、それらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物および医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。
【０１６７】
さらにまた別の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を治療するための方法であって、当該治療を必要とする被験体に医薬上許容される担体およびそれらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる化合物、またはそれらの従属式を含む式Ｉ〜Ｖのいずれかによる１つまたは複数の化合物、ならびに抗ウイルス薬、抗増殖剤、免疫調節剤、およびＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されないまた別の構造的に相違する化合物の組み合わせを含む有効量の組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６８】
本発明の化合物には、ジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーの混合物などの立体異性体の混合物が含まれる。一部の実施形態では、例えば式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶまたはそれらの従属式の化合物は、９０重量パーセント（重量％）以上の単一ジアステレオマーである。他の実施形態では、本化合物は、９２、９４、９６、９８またさらには９９重量％以上の単一ジアステレオマーまたは単一エナンチオマーである。
【０１６９】
本発明の化合物の様々な使用は、上述した哺乳動物などの個体を治療する様々な方法と一緒に可能である。本発明の典型的な使用には、限定しないが、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害によって調節もしくは標準化される状態を治療するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用が含まれる。
【０１７０】
生化学的方法
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ；例えば、Ｈｅｉｍら、（１９９６）Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  ６：１７８−１８２；Ｍｉｔｒａら、（１９９６）Ｇｅｎｅ  １７３：１３−１７；およびＳｅｌｖｉｎら、（１９９５）Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．  ２４６：３００−３４５を参照されたい）は、２つのフルオロフォアプローブ間のエネルギー転移を検出するための極めて高感受性の方法である。当技術分野において知られているように、そのようなプローブには、プローブを特性付ける吸光および発光スペクトル内の極大値の相対位置に依存して名称「供与体」および「受容体」が与えられる。受容体の発光スペクトルが供与体の吸光スペクトルに重複すると、エネルギー転移が発生できる。エネルギー転移とフルオロフォア間の距離との公知かつ高度に非線形的な関係（距離に対する逆６乗によって概算される）ゆえに、ＦＲＥＴ測定値は距離と相関している。例えば、プローブがペプチド基質のＮおよびＣ末端に付着している場合のようにプローブが近接しており、サンプルが分光蛍光計内で照明された場合は、共鳴エネルギーは１つの励起されたプローブから他のプローブへ移動して観察可能なシグナルを生じさせることができる。プローブを連結しているペプチドが切断されると、プローブ間の平均距離は増加して、供与体および受容体プローブ間のエネルギー転移は観察されない。結果として、ペプチド基質の加水分解度、およびペプチド基質の加水分解を触媒するプロテアーゼの活性のレベルを定量することができる。したがって、化学的および生化学的反応速度および平衡の分野において知られている方法を用いると、プロテアーゼ活性に阻害剤が及ぼす作用を定量できる。
【０１７１】
組成物および併用療法
Ａ．組成物。本発明のまた別の態様は、本発明の化合物の単独の、またはまた別のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤もしくはまた別のタイプの抗ウイルス薬および／またはまた別のタイプの治療薬と組み合わせた組成物を提供する。本発明の化合物を含有する組成物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ  Ｅｄ．，１９９５に記載されているような従来型技術によって調製できる。本組成物は、従来型製剤、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤もしくは局所適用であってよい。
【０１７２】
代表的な組成物は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物、および担体もしくは希釈剤であってよい医薬上許容される賦形剤を含んでいる。本発明の化合物には、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、もしくはＶまたはそれらの従属式の化合物、およびそれらの化合物の組み合わせが含まれる。本明細書に記載したように、本発明の化合物には、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、医薬上許容される塩およびそれらの混合物が含まれる。本化合物は、担体によって希釈する、またはカプセル剤、サシェ剤、紙もしくは他の容器の形状にあってよい担体内に封入することができる。組成物を作製する際には、製薬分野において組成物を調製するための従来型技術を使用できる。
【０１７３】
例えば、本活性化合物は、通常は担体と混合されるか、または担体で希釈されるか、またはアンプル剤、カプセル剤、サシェ剤、紙、もしくは他の容器の形状にあってよい担体内に含まれるであろう。本活性化合物が担体と混合される場合、または担体が希釈剤として機能する場合は、担体は、本活性化合物のためのビヒクル、賦形剤、もしくは媒質として作用する固体、半固体、または液体物質であってよい。本活性化合物は、顆粒状固体担体上に吸収させることができ、例えばサシェ剤中に含有させることができる。適切な担体の一部の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸もしくはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体もしくは希釈剤は、例えばモノステアリン酸グリセリンもしくはジステアリン酸グリセリンなどの当技術分野において知られている任意の徐放性物質を単独で、またはろうと混合して含むことができる。
【０１７４】
本調製物は、本活性化合物と有害には反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および／または着色剤、保存料、甘味料もしくは矯味剤を含むことができる。本組成物は、所望であれば滅菌することもできる。
【０１７５】
投与経路は、例えば経口、経鼻、経肺、経口腔、皮下、皮内、経皮、または非経口、例えば経直腸、デポー剤、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻内、点眼液もしくは軟膏などの、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の本活性化合物を適切もしくは所望の作用部位へ効果的に輸送する任意の経路であってよいが、経口経路が好ましい。
【０１７６】
固体担体が経口投与のために使用される場合は、本製剤は錠剤化されても、散剤もしくはペレット形で硬質ゼラチンカプセル内に挿入されても、またはトローチ剤もしくはロゼンジ剤の形状にあってもよい。液体担体を使用する場合は、本製剤はシロップ剤、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性液体懸濁剤もしくは液剤などの無菌注射液の形状であってもよい。
【０１７７】
注射用製剤形には、一般に適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製できる水性懸濁剤もしくは油性懸濁剤が含まれる。注射製剤は、液相中にあっても、または溶媒もしくは希釈剤を用いて調製される懸濁剤の形状にあってもよい。許容される溶媒もしくはビヒクルには、無菌水、リンゲル液、または等張性食塩水溶液が含まれる。または、無菌油は、溶媒もしくは懸濁化剤として使用できる。好ましくは、油もしくは脂肪酸は、天然もしくは合成油、脂肪酸、モノ−、ジ−、もしくはトリグリセリドを含めて、非揮発性である。
【０１７８】
注射のために、本製剤は、上述した適切な溶液を用いて復元するために適合する粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥した、回転乾燥した、もしくはスプレー乾燥した粉末、非晶質粉末、顆粒、沈降物、または微粒子が含まれるが、それらに限定されない。注射のためには、本製剤は、任意で安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生体内利用率調整剤およびこれらの組み合わせを含有していてよい。本化合物は、ボーラス注射もしくは持続注入などによる、注射による非経口投与のために調製できる。注射用の単位製剤は、アンプルまたは複数回投与容器中にあってよい。
【０１７９】
本発明の製剤は、当技術分野においてよく知られている方法を使用することによって、患者に投与した後に、有効成分の高速、持続性、または緩徐な放出を提供するように設計できる。そこで、本製剤は、制御された放出または緩徐な放出のために調製することもできる。
【０１８０】
本発明によって企図された組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、または一部の他のカプセル封入形を含むことができ、または長期間の保管および／または送達効果を提供するために持続放出形で投与できる。このために、本製剤はペレット剤もしくは円柱形に圧縮して、デポー注射もしくはステントなどのインプラントとして筋肉内もしくは皮下に植え込むことができる。そのようなインプラントは、シリコーンおよび生物分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの知られている不活性材料を使用できる。他の生物分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。
【０１８１】
経鼻投与のためには、本製剤は、液体担体、好ましくは例えばエアロゾル用途のための水性担体中に溶解もしくは懸濁させたＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を含有していてよい。担体は、例えばプロピレングリコール、界面活性剤などの可溶化剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンなどの吸収強化剤、またはパラベンなどの保存剤などの添加物を含有していてよい。
【０１８２】
非経口用途のためには、特に適合するのは注射液もしくは懸濁液、好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ油中に溶解させた本活性化合物を備える水溶液である。
【０１８３】
経口用途のためには、タルクおよび／または炭水化物の担体もしくは結合剤などを有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が特に適合する。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤のために好ましい担体には、ラクトース、コーンスターチ、および／またはジャガイモデンプンが含まれる。甘味添加ビヒクルを使用できる場合は、シロップ剤もしくはエリキシル剤を使用できる。
【０１８４】
従来型打錠技術によって調製できる典型的な錠剤は、以下を含有していてよい：
【０１８５】
【化７３】
2009503084.tif 000154
本発明の化合物は、例えばＨＣＶ感染などの上記で言及した様々な疾患の当該の治療、予防、排除、緩和もしくは改善を必要とする哺乳動物、特別にはヒトへ投与することができる。そのような哺乳動物には、例えば家庭のペット類、農耕動物などの家畜、および野生生物などの非家畜動物の両方の動物も含まれる。
【０１８６】
本発明の化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、ヒト成人の治療における用量は、約０．０５〜約５，０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２，０００ｍｇである。典型的な用量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。正確な用量は、本化合物の活性、投与様式、所望の治療、投与される形態、治療対象の被験体および治療対象の被験体の体重、ならびに担当の医師もしくは獣医師の選択および経験に依存するであろう。本発明の化合物のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤活性は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの阻害の増強作用を測定するインビトロアッセイシステムを使用することによって決定できる。本発明のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤についての阻害定数（すなわち、当技術分野において知られているＫｉまたはＩＣ５０値）は、実施例に記載した方法によって決定できる。
【０１８７】
一般に、本発明の化合物は、単位用量につき約１ｍｇ〜約１，０００ｍｇの有効成分を医薬上許容される担体と一緒に含む単位製剤中に分散させられる。
【０１８８】
通常は、経口、経鼻、経肺もしくは経皮投与のために適合する製剤は、医薬上許容される担体もしくは希釈剤と混合された約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、およびより好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの本化合物を含んでいる。
【０１８９】
本発明は、投与されると代謝もしくは他の生理学的プロセスによって化学変換させられて活性な薬理学的物質になる、本発明のプロドラッグもさらに包含している。代謝もしくは他の生理学的プロセスによる変換には、限定しないが、プロドラッグの活性な薬理学的物質への酵素的化学変換（例えば、特異的に酵素触媒される）および非酵素的化学変換（例えば、一般的もしくは特異的な酸もしくは塩基が導入される）が含まれる。一般に、そのようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物へ容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来方法は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．  Ｈ．  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１９０】
また別の態様では、本明細書に記載した化合物の組成物を作成する方法であって、医薬上許容される担体もしくは希釈剤を用いて本発明の化合物を調製する工程を含む方法が提供される。一部の実施形態では、医薬上許容される担体もしくは希釈剤は、経口投与のために適合する。一部のそのような実施形態では、本方法は、本組成物を錠剤もしくはカプセル剤に調製する工程をさらに含むことができる。他の実施形態では、医薬上許容される担体もしくは希釈剤は、非経口投与のために適合する。一部のそのような実施形態では、本方法は、凍結乾燥製剤を形成するために本組成物を凍結乾燥する工程をさらに含むことができる。
【０１９１】
Ｂ．組み合わせ。本発明の化合物は、ｉ）１つまたは複数の他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および／またはｉｉ）１つまたは複数の他のタイプの抗ウイルス薬（ウイルス感染および関連疾患を治療するために使用される）および／または１つまたは複数の他のタイプの治療薬と組み合わせて使用され得、これは、同一製剤中で経口的に投与されてもよく、別個の経口製剤（例えば、連続的または非連続的に）中で経口的に投与されてもよく、または一緒もしくは別個に（例えば、連続的または非連続的に）注射によって投与されてもよい。
【０１９２】
したがって、また別の態様では、本発明は：
ａ）本明細書に記載した本発明の化合物と；および
ｂ）
ｉ）本発明の他の化合物
ｉｉ）他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を含むがそれらに限定されない抗ウイルス薬
ｉｉｉ）抗増殖剤
ｉｖ）免疫調節剤、
を含む１つまたは複数の化合物と；
を含む組み合わせを提供する。
【０１９３】
本発明の組み合わせは、医薬上許容される担体をさらに含むことができる。一部の実施形態では、本発明の化合物は、９０重量％以上の単一ジアステレオマーもしくは単一エナンチオマーである。または、本発明の化合物は、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９重量％以上の単一ジアステレオマーもしくは単一エナンチオマーである。
【０１９４】
使用すべき他の抗ウイルス薬についての用量および製剤は、適合する場合は、最新版のＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅにおいて規定されているであろう。
【０１９５】
本発明の方法を実施する際には、他の抗ウイルス薬および／または他のタイプの治療薬を含めて、もしくは含めずに本発明の化合物を含有する組成物を医薬上のビヒクルもしくは希釈剤と結合させて使用できる。本組成物は、所望の投与様式に適切なタイプの従来型の固体もしくは液体のビヒクルもしくは希釈剤ならびに医薬用添加物を使用して調製できる。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどの哺乳動物種に、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤もしくは散剤の形状で経口経路によって投与できる、またはそれらは注射製剤の形状で非経口経路によって投与できる。ヒト成人のための用量は、好ましくは１日当たり１０〜１，０００ｍｇであり、これは単回投与で、または１日当たり１〜４回の個別用量の形状で投与できる。
【０１９６】
経口投与のために典型的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含有している。混合物は６０メッシュのふるいを通過してＮｏ．１のゼラチンカプセルに充填される。典型的な注射製剤は、２５０ｍｇの本発明の化合物を無菌的にバイアル内に挿入し、無菌的に凍結乾燥および密封することによって作製される。使用するためには、注射製剤を生成するためにバイアルの内容物が２ｍＬの無菌生理学的食塩液と混合される。
【０１９７】
定義
用語「ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ」、「ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ」、「ＮＳ３セリンプロテアーゼ」、および「ＮＳ３プロテアーゼ」は、共有もしくは非共有結合のいずれかでの他のタンパク質とのすべての組み合わせを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ３領域によってコードされるセリンプロテアーゼのすべての活性形ならびに突然変異体形を意味する。例えば、この状況における他のタンパク質には、限定しないが、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ４ａ領域によってコードされるタンパク質が含まれる。したがって、用語「ＮＳ３／４ａ」および「ＮＳ３／４ａプロテアーゼ」、は、ＨＣＶ  ＮＳ４ａタンパク質と組み合わせたＮＳ３プロテアーゼを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する用語「他のタイプの治療薬」は、１つまたは複数の抗ウイルス薬（本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤以外）を意味する。
【０１９９】
用語「治療」は、疾患、状態、もしくは障害と闘う目的での患者の管理および看護であると規定されており、症状もしくは合併症の発生を防止するために本発明の化合物を投与する工程、または症状もしくは合併症を緩和する工程、または疾患、状態、もしくは障害を排除する工程を含んでいる。
【０２００】
本発明の状況内での「治療する工程」は、障害もしくは疾患に結び付いた症状の緩和、またはそれらの症状のそれ以上の進行もしくは悪化の阻害、または疾患もしくは障害の防止もしくは予防法を意味する。同様に、本明細書で使用する本発明の化合物の「有効量」もしくは「治療有効量」は、障害もしくは状態に関連する症状の全体もしくは一部を緩和する、またはそれらの症状のそれ以上の進行もしくは悪化を停止させる、または疾患もしくは状態を防止する、もしくは予防法を提供する本化合物の量を意味する。「治療有効量」は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ活性の阻害によって所望の治療結果を達成するために、必要な用量および期間について有効な量を意味する。治療有効量は、本発明の化合物の毒性もしくは有害な作用を治療上有益な作用が上回る量でもある。例えば、ＨＣＶ感染を治療する状況では、本発明のＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤の治療有効量は、ＨＣＶウイルス感染を制御するために十分な量である。
【０２０１】
特異的立体化学形もしくは異性体形が詳細に指示されない限り、すべてのキラル形、ジアステレオマー形、ラセミ形の構造が企図されている。本発明で使用する化合物には、記述から明白であるように任意もしくはすべての不斉原子で強化もしくは分解された異性体が含まれる。ラセミおよびジアステレオマー混合物、ならびに個別光学異性体（どちらも、それらのエナンチオマーもしくはジアステレオマーパートナーを実質的に含んでいないように単離もしくは合成することができる）の全部が本発明の範囲内に含まれる。
本明細書で使用する用語「アミノ保護基」もしくは「Ｎ保護（された）」は、アミノ基を合成方法中に望ましくない反応から保護し、後にアミンを露出させるために除去できる基を意味する。一般に使用されるアミノ保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，（３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９）に開示されている。アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ｏ−ニトロフェニキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイルなどのアシル基；ベンゼンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのスルホニル基；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニルイル）−１−メチレンエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなどのアシルオキシ基（保護アミンを備えるウレタンを形成する）；ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなどのアラルキル基；およびトリメチルシリルなどのシリル基が含まれる。アミン保護基には、アミノ窒素を複素環内に組み込んでいるフタロイルおよびジチオスクシンイミジルなどの環式アミノ保護基もまた含まれる。典型的には、アミノ保護基には、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、フェニルスルホニル、Ａｌｌｏｃ、Ｔｅｏｃ、ベンジル、Ｆｍｏｃ、ＢｏｃおよびＣｂｚが含まれる。当面の合成作業のために適切なアミノ保護基を選択して使用することは明確に当業者の技量の範囲内に含まれる。
【０２０２】
一般に、「置換（された）」は、その中に含有される水素への１つまたは複数の結合がハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基などの基中の酸素原子；チオール基、アルキルおよび硫化アリール基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基中の硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基中の窒素原子；および様々な他の基中の他のヘテロ原子を含むがそれらに限定されない非水素もしくは非炭素原子への結合によって置換された本明細書で規定した有機基を意味する。置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、およびシクロアルケニル基、ならびにその他の置換基には、炭素もしくは水素原子への１つまたは複数の結合が、二重結合もしくは三重結合を含む、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、アミド、イミド、ウレタン、およびウレア基中の酸素；およびイミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリル中の窒素などのヘテロ原子への１つまたは複数の結合によって置換されている基もまた含まれる。
【０２０３】
置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基などの置換環式基には、水素原子への結合が炭素原子への結合で置換されている環および縮合環系もまた含まれる。このために、置換アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基もまた本明細書に規定したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基で置換されてよい。
【０２０４】
アルキル基には１〜約２０個の炭素原子、および典型的には１〜１２個の炭素、または一部の実施形態では１〜８個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキル基およびシクロアルキル基が含まれる。直鎖状アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、およびｎ−オクチル基などの１〜８個の炭素原子を備えるものが含まれる。分枝状アルキル基の例には、イソプロピル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるがそれらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基などの上記に列挙した基のいずれかで１または複数回置換されてよい。
【０２０５】
シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基などであるがそれらに限定されない環式アルキル基である。一部の実施形態では、シクロアルキル基は３〜８つの環員を有するが、他の実施形態では、環式炭素原子の数は３〜５、６、もしくは７の範囲に及ぶ。シクロアルキル基には、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基などであるがそれらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびにデカリニルなどであるがそれらに限定されない縮合環がさらに含まれる。シクロアルキル基には、上記に規定した直鎖状もしくは分枝状アルキル基で置換されている環がさらに含まれる。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換であってもよく、または１回より多く置換されていてもよく（例えば２，２−、２，３−、２，４−、２，５−もしくは２，６−二置換シクロヘキシル基であるがこれらに限定されない）、あるいは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で置換され得る一置換、二置換もしくは三置換ノルボルニルもしくはシクロヘプチル基であってもよい。単独または組み合わせた用語「シクロアルケニル」は、環式アルケニル基を意味する。
【０２０６】
用語「炭素環式」および「炭素環」は、環の原子が炭素である環構造を意味する。一部の実施形態では、炭素環は３〜８つの環員を有するが、他の実施形態では、環式炭素原子の数は４、５、６、もしくは７である。反対のことが詳細に指示されない限り、炭素環は、多数のＮ−１置換基で置換されてよいが、このときＮは、例えば、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基を備える炭素環のサイズである。
【０２０７】
（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキルとも表示され、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したシクロアルキル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２０８】
アルケニル基には、少なくとも１つの二重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、上記に規定した直鎖状および分枝状および環式アルキル基が含まれる。そこで、アルケニル基は２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または一部の実施形態では、２〜８個の炭素原子を有している。例としては、特にビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれるがそれらに限定されない。
【０２０９】
シクロアルケニル基には、２つの炭素間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。そこで、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニル基が含まれるがそれらに限定されない。
【０２１０】
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したシクロアルケニル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２１１】
アルキニル基には、少なくとも１つの三重結合が２個の炭素原子間に存在することを除いて、直鎖状および分枝状アルキル基が含まれる。そこで、アルキニル基は２〜約２０個の炭素原子、および典型的には２〜１２個の炭素、または一部の実施形態では、２〜８個の炭素原子を有している。例には、特に−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるがそれらに限定されない。
【０２１２】
アリール基は、ヘテロ原子を含有していない環式芳香族炭化水素である。そこでアリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニリレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が含まれるがそれらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は、基の環部分内に６〜１４個の炭素を含有している。語句「アリール」は縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）の縮合環を含有する基を含んでいるが、環員の１つに結合したアルキルもしくはハロゲン基などの他の基を有しているアリール基を含んでいない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と呼ばれている。代表的な置換アリール基は、上記に列挙した基などの基で置換されてよい２−、３−、４−、５−、もしくは６置換フェニルもしくはナフチル基などであるがそれらに限定されない、一置換アリール基もしくは１より多く置換されたアリール基であってよい。
【０２１３】
アラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。代表的なアラルキル基には、ベンジルおよびフェニルエチル基ならびに４−エチル−インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が含まれる。アラルケニル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルケニル基である。
【０２１４】
ヘテロシクリル基には、１つまたは複数がヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるがそれらに限定されない）である３つ以上の環員を含有する芳香族および非芳香族環式化合物が含まれる。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基には３〜２０環員が含まれるが、他のそのような基は３〜１５環員を有している。語句「ヘテロシクリル基」には、縮合芳香族および非芳香族基を含むものを含む縮合環種が含まれる。この語句は、ヘテロ原子を含有する多環式環系（キヌクリジルであるがそれに限定されない）もまた含んでいる。しかし、この語句は、環員の１つに結合したアルキルもしくはハロゲン基などの他の基を有するヘテロシクリル基は含んでいない。むしろ、これらは「置換ヘテロシクリル基」と呼ばれる。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるがそれらに限定されない。代表的な置換ヘテロシクリル基は、上記に列挙した基などの基で置換されてよい２−、３−、４−、５−、もしくは６置換フェニルもしくは二置換されているピペリジニルもしくはキノリニル基などであるがそれらに限定されない、一置換ヘテロシクリル基もしくは１より多く置換されたヘテロシクリル基であってよい。
【０２１５】
ヘテロアリール基には、１つまたは複数はヘテロ原子（Ｎ、Ｏ、およびＳなどであるがそれらに限定されない）である５つ以上の環員を含有する芳香族環式化合物である。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、およびキナゾリニル基が含まれるがそれらに限定されない。語句「ヘテロアリール基」にはインドリルおよび２，３−ジヒドロインドリルなどの縮合環化合物が含まれるが、この語句はアルキル基などの環員の１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含んでいない。むしろ、そのような置換を備えるヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と呼ばれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列挙した基などの基と１または複数回置換されてよい。
【０２１６】
アリールおよびヘテロアリール基の追加の例には、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル（１−ナフチル、２−ナフチル）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル（１−アントラセニル、２−アントラセニル、３−アントラセニル）、チオフェニル（２−チエニル、３−チエニル）、フリル（２−フリル、３−フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、キナゾリジニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（２−ピロリル）、ピラゾリル（３−ピラゾリル）、イミダゾリル（１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル）、オキサゾリル（２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、チアゾリル（２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル）、キノリル（２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、６−キノリル、７−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル、６−イソキノリル、７−イソキノリル、８−イソキノリル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（２−ベンゾ［ｂ］フラニル、３−ベンゾ［ｂ］フラニル、４−ベンゾ［ｂ］フラニル、５−ベンゾ［ｂ］フラニル、６−ベンゾ［ｂ］フラニル、７−ベンゾ［ｂ］フラニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）、インドリル（１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−インドリル）、インダゾール（１−インダゾリル、３−インダゾリル、４−インダゾリル、５−インダゾリル、６−インダゾリル、７−インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル、４−ベンズイミダゾリル、５−ベンズイミダゾリル、６−ベンズイミダゾリル、７−ベンズイミダゾリル、８−ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（１−ベンズオキサゾリル、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（１−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル、６−ベンゾチアゾリル、７−ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１−カルバゾリル、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル、４−カルバゾリル）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル）などが含まれるがそれらに限定されない。
【０２１７】
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したヘテロシクリル基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基には、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが含まれるがそれらに限定されない。
【０２１８】
ヘテロアラルキル基は、アルキル基の水素もしくは炭素結合が上記に規定したヘテロアリール基への結合で置換されている上記に規定したアルキル基である。
【０２１９】
用語「アルコキシ」は、上記に規定したアルキル基に結合した１つの酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。分枝状アルコキシの例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。環式アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２０】
用語「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」は、各々酸素原子に結合したアリール基およびアルキルで酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２１】
用語「アルカノイル」は、単独またはまた別の基の一部として、カルボニル基に連結したアルキルを意味する。
【０２２２】
用語「アミン」（もしくは「アミノ」）には、例えば式−ＮＲ３０Ｒ３１を有する第１級、第２級、および第３級アミンが含まれる。各存在でのＲ３０およびＲ３１は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。そこでアミンには、−ＮＨ２、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、ヘテロシクリルアミンなどが含まれるがそれらに限定されない。
【０２２３】
用語「アミド（ａｍｉｄｅ）」（もしくは「アミド（ａｍｉｄｏ）」）には、Ｃ−およびＮ−アミド基、すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３および−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３基が各々含まれる。Ｒ３２およびＲ３３は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキル基である。このためにアミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるがそれらに限定されない。
【０２２４】
用語「ウレタン」（もしくは「カルバミル」）には、Ｎ−およびＯ−ウレタン基、すなわち−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３５基が各々含まれる。Ｒ３４およびＲ３５は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。
【０２２５】
用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（もしくは「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）には、Ｓ−およびＮ−スルホンアミド基、すなわち−ＳＯ２ＮＲ３６Ｒ３７および−ＮＲ３６ＳＯ２Ｒ３７基が各々含まれる。Ｒ３６およびＲ３７は、独立して水素、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。このためにスルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるがそれに限定されない。
【０２２６】
用語「アミジン」もしくは「アミジノ」には、式−Ｃ（ＮＲ３８）ＮＲ３９Ｒ４０の基が含まれる。Ｒ３８、Ｒ３９、およびＲ４０は、独立してＨ、アミノ保護基、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。典型的には、アミド基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２２７】
用語「グアニジン」もしくは「グアニジノ」には、式−ＮＲ４１Ｃ（ＮＲ４２）ＮＲ４３Ｒ４４の基が含まれる。Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、およびＲ４４は、独立してＨ、アミノ保護基、または本明細書に規定した置換もしくは未置換のアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルもしくはヘテロシクリル基である。典型的には、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
【０２２８】
用語「アルキレン」は、二価アルキルを意味する。アルキレンの例には、限定しないが、メチレン、エチレン、プロピレンなどが含まれる。用語「カルボキシアルキル」には、式−Ｒ４５−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ４５は、置換もしくは未置換アルキレンである）の基が含まれる。用語「カルボキサミドアルキル」には、式−Ｒ４５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４（式中、Ｒ４５、Ｒ４３およびＲ４４は上記に規定したとおりである）の基が含まれる。用語「ヘテロアリールアルキル」には、式−Ｒ４５−ヘテロアリール（式中、Ｒ４５およびヘテロアリールは上記に規定したとおりである）の基が含まれる。用語「シクロアルキリデニル」は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を含有する安定性炭素環ラジカルを意味する。好ましくは、シクロアルキリデニルは、５〜７個の炭素原子を有する。シクロアルキリデニルの例には、限定しないが、シクロペンチリデニル、シクロヘキシリデニル、シクロペンテニリデニルなどが含まれる。用語「ヘテロシクロアルキリデニル」は、単独もしくは任意の他の用語と組み合わせて、少なくとも１つの環外炭素−炭素二重結合を含有する安定性複素環ラジカルを意味する。
【０２２９】
本明細書で言及された全刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書は、各々個々の刊行物、特許出願、発行された特許、およびその他の文書があたかも詳細かつ個別に全体として参照として援用されると指示されているかのように、参照として本明細書に援用される。参考文献によって組み込まれた本文書に含有される用語の定義は、それらが本開示における用語の意味と矛盾する範囲内では除外される。
【０２３０】
そこで、一般に記載された本発明は、例示するために提供されていて本発明を限定することは企図されていない下記の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【実施例】
【０２３１】
以下では非限定的実施例を参照して本発明のさらに詳細な説明を提供する。
【０２３２】
実施例１
２−｛［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ボロネート（＋）−ピナンジオールエステル（６）の合成。
【０２３３】
【化７４】
2009503084.tif 000155
２；（４−（２−フェニルキノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル−２−メチルエステル）の合成
０℃に冷却した無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１（ｂｏｃ−シス−４−ヒドロキシプロリン−ＯＭｅ、４９０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−フェニル−キノリン−４−オール（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２００４，４７，１２３に記載されたように合成した）（４４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（１．０５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．８０８ｇ、４．０ｍｍｏｌ、７７４μＬ）を滴下した。生じた黄色溶液を室温へ加温し、さらに４８時間にわたり反応させた。反応溶液を減圧下で濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ［３０〜６０％  ＥｔＯＡｃ］の勾配）によって精製すると、黄色固体として４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−メチルエステル（２）が得られた（５４４ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４４９  ［Ｍ＋１］（５），３９３（３１），２２２（１００）。
【０２３４】
３；（１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル）の合成。
【０２３５】
最小限のＤＣＭ中に溶解させた化合物２の溶液にジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。この反応液を室温で３０分間攪拌し、その後に減圧下で濃縮すると４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ塩が得られた。この白色固体を完全に乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２３６】
５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルＨＣｌ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｚ−Ｖａｌ−ＯＨ（１５５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１４８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（１０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＭＭ（１５７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応液を１８時間にわたりＮ２層下で室温へ加温させた。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチした。有機相を除去し、追加のＤＣＭ（２×２５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％〜６０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘの勾配）によって精製すると白色固体として化合物３が得られた（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、６０％）。
【０２３７】
４；（１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸）の合成。
【０２３８】
１：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物３（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間にわたり攪拌した。ＴＨＦを除去し、水相を１Ｎ  ＨＣｌ（３００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）の添加によって酸性化し、生じた白色混濁溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）により抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で乾燥すると白色固体として所望の酸４が得られた（７７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、９０％）。
【０２３９】
６；２−｛［１−（２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル−４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボニル］−アミノ｝−酪酸ボロネート（＋）−ピナンジオールエステルの合成。
【０２４０】
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物４（４２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＨＯＢｔ（１５１ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＥＤＡＣ（２１５ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。溶液を１０分間攪拌し、５（４７８ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、２．０当量）（Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９８４，３，１２８４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００３，５９，５７９に記載されたとおりに合成した）およびＮＭＭ（０．３８ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた黄色溶液を一晩かけて室温へ加温させた。反応を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加してクエンチした。有機相を除去し、追加のＤＣＭ（２×２５ｍＬ）を用いて水相を抽出した。有機相を結合し、食塩液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２％  ＭｅＯＨ）によってさらに精製すると白色固体として６が得られた（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７８８  ［Ｍ＋１］（１０），５６６（１００）。
【０２４１】
以下の化合物を、実施例１に記載した合成法によって合成した：
【０２４２】
【化７５】
2009503084.tif 000156
。
【０２４３】
実施例２
４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１０）の合成。
【０２４４】
【化７６】
2009503084.tif 000157
７；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸  １−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。
【０２４５】
化合物２（１．７８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）を４の合成について記載した方法に類似する方法でＬｉＯＨ一水化物（１６７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）により処理すると７（９５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）が産生した。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）４３５  ［Ｍ＋１］（４），３７９（４７），２２２（１００）。
【０２４６】
８；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０）の合成。
【０２４７】
ＣＨ２Ｃ１２：ＤＭＦ（２．３ｍＬ）の４：１混合液中の７（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液にＢＯＰ（２８０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。−１０℃へ冷却した後、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分間攪拌した後、混合液を１時間にわたり室温へ加温させた。−１５℃へ冷却した後、１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−塩酸エチルアミン（２８３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、次にＣＨ２Ｃｌ２（０．４６ｍＬ）中のｉＰｒ２ＥｔＮ（２８１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この混合液を−１０℃で１時間攪拌し、次に室温へ加温させた。１５分後、混合液はＥｔＯＡｃで希釈し、クエン酸（５％水溶液）、食塩液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩液で洗浄した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると白色固体として８（２７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）６５４  ［Ｍ＋１］（４），４３３（９９），３７７（１００）。
【０２４８】
９；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−ピロリジン−２−カルボン酸［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピル］−塩酸アミドの合成。
【０２４９】
化合物３（７５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｎ溶液により処理した。この反応液を０℃で１０分間攪拌し、次に室温へ加温させた。２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去すると化合物９（６５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）が得られた。
【０２５０】
１０；４−（２−フェニル−キノリン−４−イルオキシ）−２−［１−（２，９，９−トリメチル−３，５−ジオキサ−４−ボラ−トリシクロ［６．１．１．０２，６］デカ−４−イル）−プロピルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成。
【０２５１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の９（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮ−メチルモルホリン（２３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合液を０℃へ冷却し、クロロホルメート（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、混合液は室温へ加温させた。３時間攪拌した後、混合液はＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、クエン酸（５％水溶液）、食塩液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および食塩液で洗浄した。有機相はＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。油性残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると白色固体として１０（４６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度）７１０  ［Ｍ＋２３］（５），６８８  ［Ｍ＋１］（１０），４６７（１００）。
【０２５２】
以下の化合物を、実施例２に記載した合成法によって合成した：
【０２５３】
【化７７】
2009503084.tif 000158
【０２５４】
【化７８】
2009503084.tif 000159
。
【０２５５】
実施例３
ＨＣＶ−ＮＳ３／４ａプロテアーゼアッセイ
材料
遺伝子型１ｂのＨＣＶ  ＮＳ３／４ａ、５−ＦＡＭ／ＱＸＬ５２０蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）ペプチド、およびバッファーを、Ａｎａｓｐｅｃ社（サンホセ）から購入した。このＦＲＥＴペプチドの配列は、ＮＳ４ａ／ＮＳ４ｂの開裂部位に由来する。ＩＣ５０／９０値の計算は、Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて非線形回帰分析によって実施した。
【０２５６】
方法
生化学的アッセイ。５μＬのＤＭＳＯもしくはＤＭＳＯ中の５μＬの様々な濃度での化合物溶液のいずれかを、「酵素単独」および「化合物試験」ウエルについて、９６ウエルプレート内に１ウエル当たり５ｎｇのＮＳ３／４を含有する４５μＬのバッファーに加えた。「酵素なし」ウエルは、酵素を含まない４５μＬの反応バッファーおよび５μＬのＤＭＳＯを含有している。プレートを、室温で１時間プレインキュベートした。５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ基質溶液を添加してプロテアーゼ反応を開始させると２μＭの最終濃度が得られた。６０秒間静かに攪拌して室温で５分間インキュベートした後に、各ウエルを３０分間にわたり５分間毎にＥｘ／Ｅｍ＝４９０ｎｍ／５２０ｎＭで蛍光強度について測定した。ＩＣ５０およびＩＣ９０値は、Ｐｒｉｓｍソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ社）を用いて非線形回帰分析によって計算した。
【０２５７】
本発明について、当業者が作製かつ使用するために十分詳細に記載かつ例示してきたが、特許請求の範囲の精神および範囲から逸脱しない様々な変形、改変、および改良は、当業者には明白であろう。
【０２５８】
さらに、本発明の特徴または態様をマーカッシュ群に関して記載しているが、当業者は、本発明がさらにマーカッシュ群の任意の個別メンバーまたはメンバーのサブグループに関して記載されていることを認識するであろう。例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択される場合、Ｘが臭素である請求項およびＸが臭素および塩素である請求項もまた十分に記載されている。さらに、本発明の特徴または態様をマーカッシュ群に関して記載しているが、当業者は、本発明がさらにそれによりマーカッシュ群の個別メンバーまたはメンバーのサブグループの任意の組み合わせに関して記載されていることも認識するであろう。そこで、例えば、Ｘが臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載され、Ｙがメチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されると記載される場合は、Ｘが臭素でありＹがメチルである請求項は十分に記載されている。
【０２５９】
他の実施形態は、以下の請求の範囲の範囲内に説明されている。
【国際調査報告】
2009503084.tif 000160
2009503084.tif 000161
2009503084.tif 000162
2009503084.tif 000163