(57)【要約】  本発明の目的は、一般式（I）の化合物と、その薬理学的に許容可能な塩と、その鏡像異性体の形態と、そのジアステレオマーと、そのラセミ化合物と、これら化合物の調製方法と、これら化合物を含む医薬組成物およびその製造方法と、これら化合物を利用してがんなどの病気を制御または予防する方法である。2009501158.tif 000057
2009501158.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2009501158.tif 000040
と、その薬理学的に許容可能なあらゆる塩（ただし一般式（I）において、
R1は、場合によっては1〜3個のアルキルによって、または1〜2個のハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノによって置換された単環または二環のヘテロアリールであり；
R2は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシのいずれかであり；
R3は、塩素、臭素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルのいずれかである）。
【請求項２】
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換された単環ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたチエニルまたはピリジルである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、場合によっては1〜3個のアルキルによって、または1〜2個のハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換された単環または二環のヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、アルコキシによって置換されたチエニルまたはピリジルである、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項６】
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-4-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリミジン-5-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チアゾル-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジトリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-4-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択された、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
R1がチエニルであり；
R2が、塩素、臭素、トリフルオロメチルのいずれかであり；
R3がフッ素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたピリジルであり；
R2が、メチルまたはメトキシであり；
R3が塩素である、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
請求項1に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、
a）一般式（II）の化合物：
【化２】
2009501158.tif 000041
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じであり、Xはヨウ素または臭素である）をエテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド：
【化３】
2009501158.tif 000042
と反応させて一般式（III）の化合物：
【化４】
2009501158.tif 000043
（ただしR1は、請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
b）一般式（III）の化合物の1,1,3,3-テトラメチル-ブチル基を切り離して遊離した一般式（IV）のスルホンアミド：
【化５】
2009501158.tif 000044
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得し、
c）一般式（IV）のスルホンアミドを、あらかじめ活性化させた一般式（IX）の安息香酸：
【化６】
2009501158.tif 000045
（ただしR2とR3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化７】
2009501158.tif 000046
（ただしR1、R2、R3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップを含む方法。
【請求項１０】
請求項1に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、
a）一般式（V）の化合物：
【化８】
2009501158.tif 000047
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）をN-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-メタンスルホンアミド：
【化９】
2009501158.tif 000048
と反応させて一般式（VI）の化合物：
【化１０】
2009501158.tif 000049
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
b）一般式（VI）の化合物を脱水して一般式（III）の化合物：
【化１１】
2009501158.tif 000050
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
c）一般式（III）の化合物の1,1,3,3-テトラメチル-ブチル基を切り離して遊離した一般式（IV）のスルホンアミド：
【化１２】
2009501158.tif 000051
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
d）一般式（IV）のスルホンアミドを、あらかじめ活性化させた一般式（IX）の安息香酸：
【化１３】
2009501158.tif 000052
（ただしR2とR3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化１４】
2009501158.tif 000053
（ただしR1、R2、R3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップを含む方法。
【請求項１１】
請求項1に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法であって、一般式（IV）の化合物：
【化１５】
2009501158.tif 000054
（ただしR1は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を一般式（IX）の安息香酸：
【化１６】
2009501158.tif 000055
（ただしR2とR3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化１７】
2009501158.tif 000056
（ただしR1、R2、R3は請求項1の一般式（I）におけるのと同じである）を取得する方法。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を、薬理学的に許容可能な基剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１３】
がんを治療するため、請求項1〜8のいずれか1項に記載の1種類以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
大腸がん、肺がん、前立腺がん、膵臓ガン、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫を治療するため、活性成分としての一般式（I）の1種類以上の化合物を、薬理学的に許容可能な基剤とともに含む医薬組成物。
【請求項１５】
腫瘍の増殖を抑制するための医薬組成物の製造のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
抗増殖剤としての請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なヘテロアリールエテニル誘導体と、その製造方法と、その誘導体を含む医薬組成物と、その医薬組成物の製造方法と、これら化合物の薬理学的に活性な薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
がん疾患の治療は医学において非常に重要である。患者に適していて標的に向かう治療法を実現するための有効ながん治療法が世界的に必要とされている。これは、応用腫瘍学とがん治療に関する基礎的研究の分野で最近発表された多数の科学的研究に見ることができる。
【０００３】
腫瘍阻害剤の効果は非常に多彩なメカニズムに起因し、そのうちのほんのいくつかがわかっているだけである。既知の腫瘍薬に新しい作用メカニズムが見いだされるのは稀ではない。これは、本発明の化合物の場合にも期待される。多くの腫瘍薬は、細胞内の細胞分裂のメカニズムを阻止したり、腫瘍に栄養や酸素が供給されること（血管新生）を阻止したり、腫瘍細胞が増殖シグナルを受け取ったり腫瘍細胞に増殖シグナルが伝達されたりすることを阻止したり、腫瘍細胞を強制的にプログラムされた細胞死させたり（アポトーシス）といったメカニズムで作用する。
【０００４】
腫瘍薬はさまざまな作用メカニズム（さまざまな細胞内標的との相互作用も含まれる）を有するため、臨床的に重要な細胞分裂抑制薬は、相乗的な治療効果を実現するために組み合わせて投与されることがしばしばある。
【０００５】
Hirooka, S.らのBull. Chem. Soc. Jap.、第64巻、1991年、1431〜1433ページは、ヘテロアリールエテニルスルホンアミド（ピリジルエテニルスルホンアミド、チエニルエテニルスルホンアミドなど）の合成に関する。アメリカ合衆国特許第6,410,584 B1号により、腫瘍細胞の阻害剤としてのスチリルスルホンアミド誘導体がいくつか知られている。WO 99/00372は、血糖低下剤としてのスチリルスルホンアミド誘導体に関するものであり、アメリカ合衆国特許第4,206,142号には、鎮痛用スチリルスルホニルアミドの中間体としてのスチリルスルホンアミドが記載されている。
【０００６】
WO 2003/035629は、抗腫瘍剤としてのチオフェンスルホンアミドとチアゾールスルホンアミドに関する。WO 02/098848とWO 2004/048329は、抗腫瘍剤としてのベンゾイルスルホンアミドに関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、一般式（I）のヘテロアリールエテニル誘導体：
【化１】
2009501158.tif 000003
と、その薬理学的に許容可能なあらゆる塩に関する。ただし一般式（I）において、
R1は、場合によっては1〜3個のアルキルによって、または1〜2個のハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノによって置換された単環または二環のヘテロアリールであり；
R2は、塩素、臭素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシのいずれかであり；
R3は、塩素、臭素、フッ素、メチル、トリフルオロメチルのいずれかである。
【０００８】
本発明の化合物は抗増殖活性を示し、試験管内と生体内で腫瘍細胞の増殖を抑制する。本発明の対象は、一般式（I）の化合物と、その互変異性体と、その薬理学的に許容可能な塩と、その鏡像異性体と、そのジアステレオマーと、そのラセミ化合物と、これらを利用した腫瘍の増殖抑制法と、上記化合物の調製法と、これらを含む医薬組成物とその製造方法と、上記の化合物を用いて病気（例えば大腸がん、乳がん、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫）を制御または予防する方法と、上記の化合物を用いて対応する医薬組成物を製造する方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜3個のアルキル、または1〜2個のハロゲン、シアノ、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシ、アミノによって置換された単環ヘテロアリールであり；
R2とR3が、塩素である化合物である。
【００１０】
“単環ヘテロアリール”は、環の原子が5〜6個であり、N、O、Sの中から独立に選択した3個まで（1個または2個が好ましい）のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である単環芳香族環を意味する。このようなヘテロアリール基は、場合によっては1〜3個（1個または2個が好ましい）のa）アルキルによって置換されていてもよい、および／またはヘテロアリール基は、1または2個（1個が好ましい）のb）ハロゲン、c）シアノ、d）アルコキシ、e）ハロゲン化アルキル、f）ハロゲン化アルコキシ、g）アミノによって置換されていてもよい。単環ヘテロアリール基は、場合によっては、a）アルキル、b）ハロゲン、c）アルコキシ、d）ハロゲン化アルキル、e）ハロゲン化アルコキシによって置換されていることが好ましく、a）アルキル、b）ハロゲン、c）アルコキシ、d）ハロゲン化アルキルよって置換されていることがより好ましく、a）アルキルまたはd）アルコキシによって置換されていることがそれ以上に好ましい。このような単環ヘテロアリールの例は、チエニル（例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、4-メチル-チオフェン-2-イル、3-メチル-チオフェン-2-イル、4,5-ジメチル-チオフェン-2-イル、3-ブロモ-チオフェン-2-イル、4-ブロモ-チオフェン-2-イル、4-ブロモ-チオフェン-3-イル）、ピリジル（例えばピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、3-フルオロ-ピリジン-4-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-クロロ-ピリジン-3-イル、2-クロロ-ピリジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、5-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-イル）、フリル、ピロリル、ピラゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルなどであり、好ましいのは、チエニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、[1,2,3]トリアゾリル、チアゾリル、フリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、[1,3,5]トリアジニルであり、より好ましいのは、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、4-ブロモ-チオフェン-3-イル、3-クロロ-チオフェン-2-イル、ピリジン-4-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-2-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、5-トリフルオロメトキシ-ピリジン-2-イル、1-メチル-1H-イミダゾル-4-イル、1-メチル-1H-イミダゾル-2-イル、2-メチル-2H-ピラゾル-3-イル、3-メチル-3H-[1,2,3]トリアゾル-4-イル、5-メチル-フラン-2-イル、チアゾル-2-イル、ピリミジン-5-イル、ピラジン-2-イル、ピリダジン-3-イル、ピリダジン-4-イル、[1,3,5]トリアジン-2-イルである。
【００１１】
単環ヘテロアリールの選択は、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジル、チアゾリルからなるグループの中から行なうことが好ましい。なお、これらの基はすべて、場合によってはa）アルキル、b）ハロゲン、c）アルコキシ、d）ハロゲン化アルキルによって置換されている。好ましいこのような単環ヘテロアリールの例として、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3-メチル-チオフェン-2-イル、4-メチル-チオフェン-2-イル、4-ブロモ-チオフェン-2-イル、3-ブロモ-チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、6-クロロ-ピリジン-3-イル、2-クロロ-ピリジン-3-イル、3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル、ピリミジン-5-イル、チアゾル-2-イルなどがある。
【００１２】
“二環ヘテロアリール”という用語は、環の原子が9〜10個（環の原子は9個であることが好ましい）であり、3個まで（1個または2個が好ましい）のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である二環芳香族環を意味する。このようなヘテロアリール基は、場合によっては1〜3個（1個または2個が好ましい）のa）アルキルによって置換されていてもよい、および／またはヘテロアリール基は、1または2個（1個が好ましい）のb）ハロゲン、c）シアノ、d）アルコキシ、e）ハロゲン化アルキル、f）ハロゲン化アルコキシ、g）アミノによって置換されていてもよい。二環ヘテロアリール基は置換されていないことが好ましい。このような二環ヘテロアリール基の例として、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニルなどがあり、好ましいのはベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルであり、より好ましいのはベンゾチオフェニル（例えばベンゾ[b]チオフェン-3-イル）である。
【００１３】
単環または二環のヘテロアリールの選択は、チエニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジル、チアゾリル、ベンゾチオフェニルからなるグループの中から行なうことが好ましい。なお、これらの基はすべて、場合によってはa）アルキル、b）ハロゲン、c）アルコキシ、d）ハロゲン化アルキルによって置換されている。このような基において、二環ヘテロアリールは置換されていないことが好ましいが、単環ヘテロアリールは、場合によってはa）アルキル、b）ハロゲン、c）アルコキシ、d）ハロゲン化アルキルによって置換されていてもよい。好ましいこのような単環ヘテロアリールまたは二環ヘテロアリールの例として、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、5-メチル-チオフェン-2-イル、3-メチル-チオフェン-2-イル、4-メチル-チオフェン-2-イル、4-ブロモ-チオフェン-2-イル、3-ブロモ-チオフェン-2-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、6-メトキシ-ピリジン-3-イル、6-メチル-ピリジン-2-イル、6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、6-クロロ-ピリジン-3-イル、2-クロロ-ピリジン-3-イル、3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル、ピリミジン-5-イル、チアゾル-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イルなどがある。
【００１４】
R1の定義におけるヘテロアリールは単環であることが好ましい。
【００１５】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、R1の定義におけるヘテロアリールが、環の原子が5〜6個であり、N、O、Sから独立に選択した1個のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である単環芳香族環である化合物である。
【００１６】
ヘテロ原子を1個含むこのような単環ヘテロアリール基の例は、例えば、チエニル、ピリジル、フリル、ピロリルであり、その中でもチエニル、ピリジル、フリルが好ましく、チエニル、ピリジルがさらに好ましい。
【００１７】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、R1の定義におけるヘテロアリールが、環の原子が5〜6個であり、N、O、Sの中から独立に選択した2個のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である単環芳香族環である化合物である。
【００１８】
ヘテロ原子を2個含むこのような単環ヘテロアリール基の例は、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルであり、その中でもピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルが好ましく、イソオキサゾリル、ピリミジル、チアゾリルがより好ましく、イソオキサゾリルがさらに好ましい。
【００１９】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、R1の定義におけるヘテロアリールが、環の原子が5〜6個であり、N、O、Sから独立に選択した3個のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である単環芳香族環である化合物である。
【００２０】
ヘテロ原子を3個含むこのような単環ヘテロアリール基の例は、例えば、トリアジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリルであり、その中でもトリアジニル、トリアゾリルが好ましく、トリアゾリルがより好ましい。
【００２１】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、R1の定義におけるヘテロアリールが、環の原子が9〜10個（環の原子は9個であることが好ましい）であり、N、O、Sから独立に選択した1個のヘテロ原子を含んでいて、環の残りの原子は炭素原子である二環芳香族環である化合物である。
【００２２】
ヘテロ原子を1個含むこのような二環ヘテロアリール基の例は、例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾフラニルであり、その中でもベンゾチオフェニル、インドリルが好ましく、ベンゾチオフェニルがより好ましい。
【００２３】
この明細書では、“アルキル”という用語は、炭素原子を1〜6個（1〜4個が好ましく、1〜3個がより好ましい）含む飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素を意味し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、2-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、3-メチル-ブチル、2-メチル-ブチル、n-ヘキシル、3-メチル-ペンチル、2-エチル-ブチル、3,3-ジメチル-ブチル、2,2-ジメチル-ブチル、2,3-ジメチル-ブチルなどがある。
【００２４】
この明細書では、“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味し、フッ素、塩素、臭素が好ましく、特に塩素、臭素が好ましい。
【００２５】
この明細書では、“アルコキシ”という用語は、酸素（-O-）を通じて結合した上記のアルキル基を意味する。
【００２６】
この明細書では、“ハロゲン化アルキル”という用語は、1個または数個のハロゲン（フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい）によって置換された上に定義したアルキル基を意味する。例として、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチルなどがあり、その中でもトリフルオロメチルが好ましい。
【００２７】
この明細書では、“ハロゲン化アルコキシ”という用語は、1個または数個のハロゲン（フッ素または塩素が好ましく、特にフッ素が好ましい）によって置換された上に定義したアルコキシ基を意味する。例として、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、ペルフルオロエトキシなどがあり、その中でもトリフルオロメトキシとジフルオロメトキシが好ましく、トリフルオロメトキシがより好ましい。
【００２８】
この明細書では、質量分析（MS）に関する“API+”という用語は、プラスの大気圧イオン化モードを意味し、“API-”という用語は、マイナスの大気圧イオン化モードを意味し、“ESI+”という用語は、プラスのエレクトロスプレー・イオン化モードを意味し、“M+H”という用語は、プロトン化された分子イオンを意味する。
【００２９】
本発明の化合物に関してこの明細書で説明する方法に関する“あらかじめ活性化させた”という用語は、反応の前にカルボン酸基が反応性のあるカルボン酸誘導体に変換されることを意味する。このような活性化は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ならびにこれらの混合物）の中で、0℃〜100℃の温度にて実施される。活性化に利用される典型的な方法は、塩素化、またはイミダゾリドの形成である。一般に使用される塩素化試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンアミドトリフェニルホスフィンである。利用される典型的な1つのイミダゾール化法は、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させるという方法である。活性化に利用される他の典型的な方法として、活性化剤（例えば1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）、ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（HOBt）など）を利用する方法がある。
【００３０】
この明細書では、“薬理学的に許容可能な基剤”という用語には、医薬投与物と適合性のある溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤、抗真菌剤、等張剤、吸収遅延剤などのあらゆる材料と、医薬投与物と適合性のある他の材料や化合物が含まれるものとする。従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合していないのでない限り、それらを本発明の組成物で使用することが考えられる。追加の活性化合物もこの組成物に組み込むことができる。
【００３１】
本発明の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜3個のアルキルによって、または1〜2個のハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシによって置換された単環ヘテロアリールである化合物である。
【００３２】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換された単環ヘテロアリールである化合物である。
【００３３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜3個のアルキルによって、または1〜2個のハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換された単環または二環のヘテロアリールである化合物である。
【００３４】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アルコキシによって置換されたチエニルまたはピリジルである化合物である。
【００３５】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたチエニルまたはピリジルである化合物である。
【００３６】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、アルコキシによって置換されたチエニルまたはピリジルである化合物である。
【００３７】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、アルコキシによって置換されたチエニル、イソオキサゾリル、ピリジルである化合物である。
【００３８】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1がチエニルである化合物である。
【００３９】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1がチエニルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００４０】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド
からなるグループの中から選択することができる。
【００４１】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキルによって置換されたチエニルまたはイソオキサゾリルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００４２】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-(3-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(5-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(4-メチル-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；
(E)-2-(3,5-ジメチル-イソオキサゾル-4-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００４３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキルまたはアルコキシによって置換されたピリジルである化合物である。
【００４４】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキルまたはアルコキシによって置換されたピリジルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００４５】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-4-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００４６】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のハロゲンまたはハロゲン化アルキルによって置換されたチエニルまたはピリジルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００４７】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-(4-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(3-ブロモ-チオフェン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(2-クロロ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００４８】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、ピリミジルまたはチアゾリルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００４９】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリミジン-5-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チアゾル-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００５０】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、ベンゾチオフェニルであり；
R2とR3が塩素である化合物である。
【００５１】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジトリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００５２】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2が塩素であり；
R3が臭素である化合物である。
【００５３】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-クロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００５４】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2が塩素であり；
R3がフッ素である化合物である。
【００５５】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００５６】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2が臭素であり；
R3が塩素である化合物である。
【００５７】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2が臭素であり；
R3がフッ素である化合物である。
【００５８】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-フルオロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００５９】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2が臭素であり；
R3がメチルである化合物である。
【００６０】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2-ブロモ-4-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００６１】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメチルであり；
R3が塩素である化合物である。
【００６２】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００６３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメチルであり；
R3が臭素である化合物である。
【００６４】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-ブロモ-2-メチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００６５】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメチルであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００６６】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-メチル-ベンゾイルアミド
を選択することができる。
【００６７】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメチルであり；
R3がメチルである化合物である。
【００６８】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-4-イル-エテンスルホン酸2,4-ジメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００６９】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がトリフルオロメチルであり；
R3が塩素である化合物である。
【００７０】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がトリフルオロメチルであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００７１】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００７２】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がトリフルオロメチルであり；
R3がメチルである化合物である。
【００７３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がトリフルオロメチルであり；
R3がトリフルオロメチルである化合物である。
【００７４】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-(6-メチル-ピリジン-2-イル)-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ビス-トリフルオロメチル-ベンゾイルアミド
からなるグループの中から選択することができる。
【００７５】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメトキシであり；
R3が塩素である化合物である。
【００７６】
このような化合物は、例えば、
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-ピリジン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩；
(E)-2-チオフェン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
からなるグループの中から選択することができる。
【００７７】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメトキシであり；
R3が臭素である化合物である。
【００７８】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメトキシであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００７９】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R2がメトキシであり；
R3がトリフルオロメチルである化合物である。
【００８０】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R3がフッ素である化合物である。
【００８１】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたチエニルまたはピリジルであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００８２】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、チエニル（例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル）であり；
R2が、塩素、臭素、トリフルオロメチルのいずれかであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００８３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたピリジルであり；
R2が、塩素、臭素、トリフルオロメチルのいずれかであり；
R3がフッ素である化合物である。
【００８４】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R3が塩素である化合物である。
【００８５】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたチエニルまたはピリジルであり；
R3が塩素である化合物である。
【００８６】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、チエニル（例えばチオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル）であり；
R2が、メチルまたはメトキシであり；
R3が塩素である化合物である。
【００８７】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）において、
R1が、場合によっては1〜2個のアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ハロゲン化アルキルによって置換されたピリジルであり；
R2が、メチルまたはメトキシであり；
R3が塩素である化合物である。
【００８８】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の化合物の調製方法であり、この方法は、
a）一般式（II）の化合物：
【化２】
2009501158.tif 000004
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じであり、Xはヨウ素または臭素である）をエテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド：
【化３】
2009501158.tif 000005
と反応させて一般式（III）の化合物：
【化４】
2009501158.tif 000006
（ただしR1は、一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
b）一般式（III）の化合物の1,1,3,3-テトラメチル-ブチル基を切り離して遊離した一般式（IV）のスルホンアミド：
【化５】
2009501158.tif 000007
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を取得し、
c）一般式（IV）のスルホンアミドを、あらかじめ活性化させた一般式（IX）の安息香酸：
【化６】
2009501158.tif 000008
（ただしR2とR3は一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化７】
2009501158.tif 000009
（ただしR1、R2、R3は一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップを含んでいる。
【００８９】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の化合物の調製方法であり、この方法は、
a）一般式（V）の化合物：
【化８】
2009501158.tif 000010
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）をN-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-メタンスルホンアミド：
【化９】
2009501158.tif 000011
と反応させて一般式（VI）の化合物：
【化１０】
2009501158.tif 000012
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
b）一般式（VI）の化合物を脱水して一般式（III）の化合物：
【化１１】
2009501158.tif 000013
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
c）一般式（III）の化合物の1,1,3,3-テトラメチル-ブチル基を切り離して遊離した一般式（IV）のスルホンアミド：
【化１２】
2009501158.tif 000014
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップと、
d）一般式（IV）のスルホンアミドを、あらかじめ活性化させた一般式（IX）の安息香酸：
【化１３】
2009501158.tif 000015
（ただしR2とR3は一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化１４】
2009501158.tif 000016
（ただしR1、R2、R3は一般式（I）におけるのと同じである）を取得するステップを含んでいる。
【００９０】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の化合物の調製方法であり、この方法では、
一般式（IV）の化合物：
【化１５】
2009501158.tif 000017
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を一般式（IX）の安息香酸：
【化１６】
2009501158.tif 000018
（ただしR2とR3は一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化１７】
2009501158.tif 000019
（ただしR1、R2、R3は一般式（I）におけるのと同じである）を取得する。
【００９１】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の化合物の調製方法であり、この方法では、
一般式（VII）の化合物：
【化１８】
2009501158.tif 000020
（ただしR1は一般式（I）におけるのと同じである）を一般式（VIII）のベンゾアミド：
【化１９】
2009501158.tif 000021
（ただしR2とR3は一般式（I）におけるのと同じである）と反応させて一般式（I）の化合物：
【化２０】
2009501158.tif 000022
（ただしR1、R2、R3は一般式（I）におけるのと同じである）を取得する。
【００９２】
本発明の対象である一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩は、化学的に関連した化合物の調製に適用できることが知られている任意の方法で調製することができる。このような方法を一般式（I）の化合物、またはその薬理学的に許容可能な塩の調製に利用する場合については、以下の代表的なスキーム1〜3と実施例に示してある。その中のR1、R2、R3は、特に断わらない限り、上に示したのと同じである。必要な出発材料は、市販されているものであるか、有機化学の標準的な手続きによって得ることができる。このような出発材料の調製は、例えば添付の実施例に、またはスキーム1〜3に関して以下に示す文献に記載されている。あるいは必要な出発材料は、有機化学の当業者が思いつく、ここに説明するのと同様の手続きによって得ることもできる。
【００９３】
一般式（I）の化合物は、例えばスキーム1に従って、または次のスキーム2に従って調製できる。
【００９４】
【化２１】
2009501158.tif 000023
【００９５】
スキーム1では、R1、R2、R3は、一般式（I）に関して上に与えたものと同じであり、Xは、ヨウ素または臭素である。
【００９６】
ステップ1：
反応シークエンス（スキーム1）のステップ1は1ステップの方法であり、2つの化学的変換（スルホニル化と除去）を含んでいる。この方法では、当業者によく知られた方法を利用してt-オクチルアミンを2-クロロエタンスルホニルクロリドと縮合させてエテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドを取得する。反応（スルホニル化と除去）は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物）の中で、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下または不在下にて、-78℃〜30℃の温度で実施される。
【００９７】
ステップ2：ステップ2では、当業者によく知られた方法（例えばパラジウムを媒介としたヘテロアリール・カップリング）を利用してエテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドを一般式（II）のハロゲン化ヘテロアリール（特に臭化物とヨウ化物）と結合させる。反応は、一般に、溶媒（例えばジメチルホルムアミド、トルエン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ならびにこれらの混合物）の中で80℃〜175℃の温度にて実施される。一般に使用される塩基は、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ナトリウムt-ブトキシドであり、配位した適切なパラジウム(0)種は、酢酸パラジウム、二塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ビス-トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドなどの試薬を、ホスフィンをベースとしたリガンド（例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスフィン）とともに用いて生成させることができる。
【００９８】
ステップ3：ステップ3では、得られた一般式（III）の化合物を、当業者によく知られた方法（例えばN-保護基の酸性切り離し）を利用し、対応する一般式（IV）の第一級スルホンアミドに変換する。この反応は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ならびにこれらの混合物）の中で-20℃〜40℃の温度にて実施される。一般に使用される酸は、トリフルオロ酢酸、塩化水素水、無水塩化水素、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【００９９】
ステップ4：反応シークエンスのステップ4（スキーム1）は2ステップの方法であり、一般式（IX）の安息香酸のカルボキシル基を活性化した後に一般式（IV）の化合物をアシル化し、一般式（I）のアシルスルホンアミド誘導体を得る。第1のステップ（活性化）は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ならびにこれらの混合物）の中で0℃〜100℃の温度にて実施される。活性化に用いられる一般的な方法は、塩素化、またはイミダゾリドの形成である。塩素化に一般に用いられる試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンアミドトリフェニルホスフィンである。利用される典型的な1つのイミダゾール化法は、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させるという方法である。活性化に利用される他の典型的な方法として、活性化剤（例えば1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）、ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（HOBt）など）を利用する方法がある。第2のステップ（アシル化）は、一般に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物）の中で-10℃〜100℃の温度にて実施される。一般に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン）である。
【０１００】
スキーム2に従う一般式（I）の化合物の調製方法：
【０１０１】
【化２２】
2009501158.tif 000024
【０１０２】
スキーム2では、R1、R2、R3は、一般式（I）に関して上に与えたものと同じである。
【０１０３】
ステップ1：反応シークエンスのステップ1（スキーム2）は1ステップの方法であり、当業者によく知られた方法を利用してt-オクチルアミンを塩化メタンスルホニルと縮合させてメタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドを取得する。この反応（スルホニル化）は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物）の中で、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下または不在下にて、-78℃〜30℃の温度で実施される。
【０１０４】
ステップ2：スキーム2のステップ2では、当業者によく知られた方法を利用してメタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドを一般式（V）のヘテロアリールアルデヒドと結合させて一般式（VI）の第二級アルコールを取得する。この反応は、一般に、溶媒（例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ならびにこれらの混合物）の中で、塩基（例えばn-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム）の存在下にて、-78℃〜30℃の温度で実施される。
【０１０５】
ステップ3：スキーム2のステップ3では、得られた一般式（VI）の化合物を、当業者によく知られている方法で塩化メタンスルホニルと縮合させ、アルコールを除去することにより、対応する一般式（III）のビニルスルホンアミドに変換する。反応（スルホニル化／除去）は、一般に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物）の中で、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下にて、-10℃〜30℃の温度で実施される。
【０１０６】
ステップ4：スキーム2のステップ4では、得られた一般式（III）の化合物を、当業者によく知られている方法（例えばN-保護基の酸性切り離し）を用い、対応する一般式（IV）の第一級スルホンアミドに変換する。反応は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、ならびにこれらの混合物）の中で-20℃〜40℃の温度にて実施される。一般に用いられる酸は、トリフルオロ酢酸、塩化水素水、無水塩化水素、硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。
【０１０７】
ステップ5：反応シークエンス（スキーム2）のステップ5は2ステップの方法であり、一般式（IX）の安息香酸のカルボキシル基を活性化した後に一般式（IV）の化合物をアシル化し、一般式（I）のアシルスルホンアミド誘導体を得る。第1のステップ（活性化）は、一般に、溶媒なしで、または溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ならびにこれらの混合物）の中で0℃〜100℃の温度にて実施される。活性化に用いられる一般的な方法は、塩素化、またはイミダゾリドの形成である。塩素化に一般に用いられる試薬は、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン、N-クロロスクシンアミドトリフェニルホスフィンである。利用される典型的な1つのイミダゾール化法は、N,N'-カルボニルジイミダゾール（CDI）と反応させるという方法である。活性化に利用される他の典型的な方法として、活性化剤（例えば1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）、ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール（HOBt）など）を利用する方法がある。第2のステップ（アシル化）は、一般に、溶媒（例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ならびにこれらの混合物）の中で-10℃〜100℃の温度にて実施される。一般に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス-7-エン）である。
【０１０８】
あるいは一般式（III）と（IV）のt-オクチルアミノ保護基の代わりに他の適切なアミノ保護基（例えばビス-パラメトキシベンジル、t-ブチル（Harada, H.他、Bioorg. Med. Chem.、第9巻、2001年、2955〜2968ページを参照のこと））を用いることができる。導入は、スキーム1と2のステップ1に示したのと同じプロトコルを利用して実施される（Thompson, M.E.他、J. Org. Chem.、第49巻、1984年、1700〜1703ページも参照のこと）。保護基の除去は、スキーム1のステップ3とスキーム2のステップ4に示したのと同じプロトコルを利用して実施される。
【０１０９】
スキーム1または2のR1のヘテロアリール環が-NH-を（例えばピロール、イミダゾール、ピラゾールなどとして）含んでいる場合には、当業者によく知られているように、反応シークエンスの間を通じて対応するN-保護基（t-ブチルオキシカルボニル（BOC）、テトラヒドロピラン（THP）など）を用いねばならないことがある。
【０１１０】
スキーム1または2の化合物（IV）を調製する別の方法は、Harada, H.らの、Bioorg. Med. Chem.、第9巻、2001年、2955〜2968ページと、Hirooka, S.らのBull. Chem. Soc. Jap.、第64巻、1991年、1431〜1433ページにも記載されている。
【０１１１】
一般式（I）の化合物は、スキーム1〜2の代わりにスキーム3に示す以下の反応シークエンスに従って調製することもできる。
【０１１２】
【化２３】
2009501158.tif 000025
【０１１３】
スキーム3では、R1は、一般式（I）に関して上に与えたものと同じである。
【０１１４】
ステップ1：スキーム3のステップ1では、N-スルホニル化反応で一般式（VII）の塩化スルホニルを一般式（VIII）のベンゾアミドと反応させて一般式（I）の化合物を得る。この反応は、例えば不活性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド）の中で、強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム）の存在下にて、-80℃〜50℃の温度で実施される（例えばBeers, S.A.他、Bioorg. Med. Chem.、第5巻、1997年、779〜786ページ；アメリカ合衆国特許第4,157,257 A号；Horne, S.他、J. Chem. Soc. Chem. Commun.、第15巻、1991年、1046〜1048ページ；Borthwick, A.D.他、J. Med. Chem.、第43巻、2000年、4452〜4464ページ；Boger, D.L.他、J. Org. Chem.、第55巻、1990年、1379〜1390ページによる）。
【０１１５】
一般式（VII）の塩化スルホニルは、一般式（VI）の対応するヘテロアリールアルデヒドから、Choi-Sledeski, Y.M.他、J. Med. Chem.、第46巻、2003年、681〜684ページ、またはWipf, P.他、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第11巻、2001年、313〜317ページの手続きに従って調製することができる。
【０１１６】
本発明の化合物またはその薬理学的に許容可能な塩と、薬理学的に許容可能な基剤とを含む医薬組成物、ならびにその製造方法は、本発明の1つの目的である。この方法は、本発明の1種類以上の化合物および／またはその薬理学的に許容可能な塩と、望む場合には他の薬理学的に許容可能な1種類以上の物質を、薬理学的に許容可能な1種類以上の基剤とともにガレヌス投与形態にする操作を含んでいる。
【０１１７】
本発明の一実施態様は、一般式（I）の1種類以上の化合物を、薬理学的に許容可能な基剤とともに含む医薬組成物である。
【０１１８】
本発明の別の一実施態様は、腫瘍の増殖を抑制するため、一般式（I）の1種類以上の化合物を含む医薬組成物である。
【０１１９】
本発明の別の一実施態様は、がんを治療するため、一般式（I）の1種類以上の化合物を含む医薬組成物である。
【０１２０】
本発明の別の一実施態様は、大腸がん、肺がん、前立腺がん、膵臓ガン、胃がん、膀胱がん、卵巣がん、メラノーマ、神経芽細胞腫、子宮頸がん、腎臓がん、白血病、リンパ腫を治療するため、活性成分としての一般式（I）の1種類以上の化合物を、薬理学的に許容可能な基剤とともに含む医薬組成物である。
【０１２１】
本発明の別の一実施態様は、腫瘍の増殖を抑制するための対応する医薬組成物の製造のための一般式（I）の化合物の使用である。
【０１２２】
本発明の別の一実施態様は、がんを治療するための対応する医薬組成物の製造のための一般式（I）の化合物の使用である。
【０１２３】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の化合物の抗増殖剤としての使用である。
【０１２４】
本発明の別の一実施態様は、一般式（I）の1種類以上の化合物のがんを治療するための使用である。
【０１２５】
本発明の化合物は、薬理学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。“薬理学的に許容可能な塩”という用語は、生物学的な有効性と一般式（I）の化合物の特性とを保持している一般的な酸添加塩を意味する。薬理学的に許容可能な塩は、適切な非毒性の有機または無機の塩基から形成されるか、一般式（I）の化合物がR1に塩基性の基を含んでいる場合には、有機または無機の酸から形成される。塩基添加塩の例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化第四級アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）に由来する塩、その中でも水酸化ナトリウムに由来する塩が挙げられる。酸添加塩の例として、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸）に由来する塩、有機酸（例えばp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸など）に由来する塩が挙げられる。化合物の物理的安定性、化学的安定性、吸湿度、流動性、溶解度を改善するために医薬化合物（すなわち薬）を化学的に修飾して塩にする方法は、薬理化学の研究者にはよく知られている。例えばStahl, P.H.とWermuth, G.（編）、『Handbook of Pharmaceutical Salts』、Verlag Helvetica Chimica Acta（VHCA）社、チューリッヒ、2002年、またはBastin, R.J.他、Organic Proc. Res. Dev.、第4巻、2000年、427〜435ページを参照のこと。
【０１２６】
一般式（I）の化合物は、1個または数個のキラル中心を持つことができ、その場合にはラセミ化合物または光学的に活性な形態で存在できる。ラセミ化合物は、公知の方法に従って鏡像異性体に分離することができる。例えば結晶化によって分離できるジアステレオマー塩は、ラセミ混合物を光学的に活性な酸（例えばD-ショウノウスルホン酸またはL-ショウノウスルホン酸）と反応させることによって形成される。あるいは鏡像異性体の分離は、市販されているキラルHPLC相上のクロマトグラフィを利用して実現することもできる。
【０１２７】
薬理学的活性
【０１２８】
一般式（I）の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、貴重な薬理学的特性を有する。この化合物は、抗増殖活性を示すことが見いだされた。その結果、本発明の化合物は、増殖性疾患（例えばがん）の治療および／または予防に役立つ。本発明の化合物の抗増殖剤としての活性は、以下の生物学的アッセイによって明らかになる。
【０１２９】
HCT116細胞における生存アッセイ
【０１３０】
CellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存アッセイ（プロメガ社の技術報告書第288号、1〜11ページを参照のこと［04年2月改訂］。参考としてその全体がこの明細書に組み込まれているものとする）を利用して生存アッセイを実施した。このアッセイは、培養物の中で生きている細胞の数を、代謝活性を持つ細胞の指標である存在しているATPの定量化に基づいて測定するホモジニアス法である。このアッセイは複数ウエル形式で利用されるように設計されているため、自動化高スループット・スクリーニング（HTS）、細胞増殖アッセイ、細胞毒性アッセイを行なうのに理想的である。このホモジニアス・アッセイの手続きには、単一の試薬（ルシフェラーゼと、ルシフェラン基質と、緩衝液を含む）を、血清を補足した培地の中で培養した細胞に直接添加する操作が含まれる。細胞を洗浄するステップと、培地を除去するステップと、多数回ピペット操作を行なうステップは不要である。この系では、384ウエル形式において、試薬を添加して混合した後の10分間で15細胞／ウエルという少数の細胞が検出される。
【０１３１】
ホモジニアスな“添加-混合-測定”形式によって細胞の溶解が起こり、存在するATPの量に比例した発光シグナルが発生する。ATPの量は、培養物の中に存在している細胞の数に正比例する。上記のアッセイにより、使用する細胞のタイプと培地に応じたルシフェラーゼ反応が起こり、“グロー放電タイプ”の発光シグナルが発生する。その半減期は、一般に5時間よりも長い。半減期が長いため、試薬注入装置を用いる必要がなく、複数プレートの連続処理またはバッチ・モード処理に柔軟に対応できる。独自のホモジニアス形式であるため、多数のステップを必要とする他のATP測定法によって生じる可能性のあるエラーが回避される。
【０１３２】
HCT116細胞（ヒト大腸がん、ATCC第CCI-247号）を、GlutaMAX（登録商標）I（インヴィトロジェン社のカタログ番号61870-010によるL-アラニル-L-グルタミン［L-グルタミンを安定化した形態／供給源］を含む細胞培養培地）と、2.5％ウシ胎仔血清（FCS、シグマ社のカタログ番号F4135（FBS））と、100単位/mlのペニシリン/100μg/mlのストレプトマイシン（=インヴィトロジェン社のカタログ番号15140によるペン／ストレップ）を含むRPMI 1640培地の中で培養した。アッセイを行なうため、細胞を384ウエルのプレートに入れた。そのとき、各ウエルで同じ培地の中に細胞が1000個になるようにした。翌日、テスト化合物を、30μMから0.0015μMの範囲のさまざまな濃度（10通りの濃度、1：3に希釈）で添加した。5日後、生存アッセイを、製造者の指示に従って実施した。簡単に説明すると、細胞プレートを約30分間にわたって室温と平衡状態にした後、試薬（ルシフェラーゼと、ルシフェラン基質と、緩衝液を含む）を添加した。内容物を注意深く15分間にわたって混合して細胞の溶解を誘導した。45分後、ヴィクター2（走査マルチウエル分光測光器、ウォーラック社）で発光シグナルを測定した。
【０１３３】
詳細：
1日目：
- 培地：L-アラニル-L-グルタミン［インヴィトロジェン社のカタログ番号61870-010］と、2.5％ウシ胎仔血清（シグマ社のカタログ番号F4135）と、ペン／ストレップ（インヴィトロジェン社のカタログ番号15140）を含む細胞培養培地を有するRPMI 1640。
【０１３４】
- HCT116（ATCC第CCI-247号）：384ウエルのプレート（グライナー781098、μクリア-プレート・ホワイト）のウエル1つごとに、60μlの中に1000個の細胞。
- 細胞を入れた後、プレートを5％CO2の条件で24時間にわたってインキュベートする。
2日目：誘導（化合物で処理、10通りの濃度）
最高濃度として30μMの最終濃度を実現するため、10mMの化合物貯蔵溶液3.5μlを163μlの培地に直接添加した。次に、以下に説明する希釈手続きのステップd）を実施した。
【０１３５】
2番目に高い濃度から最低濃度までを実現するため、以下に示す手続き（a〜d）に従って1：3の希釈ステップによる連続希釈を実施した。
a）2番目に高い濃度を得るため、10mMの化合物貯蔵溶液10μlを、20μlのジメチルスルホキシド（DMSO）に添加する。
b）このDMSO希釈行において8回にわたって1：3に希釈する（常に10μlを20μlのDMSOに添加）（その結果、3333.3μMから0.51μMの濃度の9つのウエルになる）。
c）それぞれの濃度を1：47.6に希釈する（3.5μlの化合物希釈液を163μlの培地に添加）。
d）細胞プレート内ですべての濃度の10μlを60μlの培地に添加すると、すべてのウエルでDMSOが0.3％の最終濃度になる。その結果、化合物が30μM〜0.0015μMの範囲になった10通りの最終濃度になる。
【０１３６】
- 各化合物を3つ用意してテストする。
- 37℃、5％CO2の条件で120時間（5日間）にわたってインキュベートする。
分析：
- ルシフェラーゼと、ルシフェラン基質と、緩衝液とを含む30μlの試薬を各ウエルに添加する。
- 室温にて15分間にわたって振盪する。
- 振盪せずに室温にてさらに45分間にわたってインキュベートする。
【０１３７】
測定：
- ヴィクター2走査マルチウエル分光測光器（ウォーラック社）、発光モード（0.5秒/読み取り、477nm）
- 非線形曲線フィット（XLfit（登録商標）ソフトウエア［IDビジネス・ソリューション社、ギルフォード、サリー、イギリス国］）を利用したIC50の決定
HCT116細胞の生存が顕著に抑制されることが検出された。その様子を、表1に化合物ごとに示す。
【０１３８】
【表１】
2009501158.tif 000026
【０１３９】
本発明の化合物とその薬理学的に許容可能な塩は、薬（例えば医薬組成物の形態の薬）として用いることができる。その医薬組成物は、例えば錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬性ゼラチン・カプセル、軟性ゼラチン・カプセル、溶液、エマルジョン、懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、例えば座薬の形態で直腸投与することや、例えば注射溶液の形態で非経口投与することもできる。
【０１４０】
上記の医薬組成物は、本発明の化合物を薬理学的に許容可能な無機または有機の基剤で処理することによって得られる。錠剤、コーティングされた錠剤、ドラジェ、硬性ゼラチン・カプセルのための基剤として、ラクトース、コーン・スターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを用いることができる。軟性ゼラチン・カプセルに適した基剤は、例えば植物油、鑞、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。しかし活性物質の性質に応じ、軟性ゼラチン・カプセルの場合には通常は基剤は不要である。溶液またはシロップの製造に適した基剤は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。座薬に適した基剤は、例えば、天然油、硬化油、鑞、脂肪、半固体ポリオール、液体ポリオールなどである。
【０１４１】
医薬組成物は、さらに、保存剤、可溶剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝液、マスキング剤、酸化防止剤を含むことができる。医薬組成物は、治療に役立つ他の物質もさらに含むことができる。
【０１４２】
医薬組成物は、例えば以下のものを含んでいる。
【０１４３】
【表２】
2009501158.tif 000027
【０１４４】
製造手続き：
1．アイテム1、2、3、4を混合し、精製水を用いて顆粒化する。
2．顆粒を50℃にて乾燥させる。
3．顆粒を適切な粉砕装置の中を通過させる。
4．アイテム5を添加し、3分間にわたって混合する；適切なプレスで圧縮する。
【表３】
2009501158.tif 000028
【０１４５】
製造手続き：
1．アイテム1、2、3を適切なミキサーの中で30分間にわたって混合する。
2．アイテム4と5を添加し、3分間にわたって混合する。
3．適切なカプセルの中に装填する。
以下の実施例と参考文献は、本発明の理解を助けるために提示したのであり、本発明の本当の範囲は、添付の請求項に記載されている。本発明の精神を逸脱することなく、ここに開示した手続きに対してさまざまな変更をなしうることが理解されよう。
【０１４６】
実験手続き：
出発材料
エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドの調製
2-クロロ-1-エタンスルホニルクロリド（51.3ml、0.49モル）を含むジクロロメタン（400ml）を、t-オクチルアミン（236.3ml、1.47モル）とトリエチルアミン（68.3ml、0.49モル）を-18℃のジクロロメタン（400ml）に溶かした溶液に2時間かけて一滴ずつ添加した。添加の間、この混合物の温度を-18℃〜-9℃に維持した。この混合物を1時間にわたって放置して周囲温度まで温めた後、1NのHCl（400ml）と蒸留水（2×200ml）で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、淡い黄色の油が得られた。この油を真空下で50℃にて乾燥させると、エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドが淡い黄色の油として96.0g（収率90％）得られた。
【０１４７】
1H-NMR (400MHz；d6-DMSO)：0.98 (9H, s)、1.27 (6H, s)、1.54 (2H, s)、5.84 (1H, d, J=9.8)、5.99 (1H, d, J=16.4)、6.72 (1H, dd, J=16.4, 9.8)、6.90 (1H, s)。
【０１４８】
N-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-メタンスルホンアミドの調製
塩化メタンスルホニル（46ml、0.6モル）を含むジクロロメタン（100ml）を、t-オクチルアミン（80ml、0.5モル）とトリエチルアミン（84ml、0.6モル）を0℃のジクロロメタン（400ml）に溶かした溶液に45分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物を室温にてさらに1時間にわたって撹拌した後、1MのHCl（1リットル）を1回で添加した。得られた混合物をジクロロメタン（2×1リットル）で抽出した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、N-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-メタンスルホンアミドが黄色の油として得られた（100.8g、97％）。
【０１４９】
1H-NMR (400MHz；CDCl3)：1.06 (9H, s)、1.47 (6H, s)、1.63 (2H, s)、3.03 (3H, s)、4.36 (1H, br s)。
【０１５０】
最終生成物
【０１５１】
ナトリウム塩の形成
以下に示す最終生成物（実施例1-1〜5-1）は、ワークアップ手続き（中性または酸性のHPLC条件。中性条件では水性溶離液は水（pH7）／アセトニトリルが9：1であり、有機溶離液はアセトニトリルである；酸性条件では、水性溶離液は0.2％の酢酸を含む水であり、有機溶離液は0.2％の酢酸を含むアセトニトリルである）に応じ、スルホンアミドとして、またはスルホンアミドナトリウム塩として得られた。
【０１５２】
得られたスルホンアミドを次の手続きを利用してナトリウム塩に変換した、または変換することができる。
【０１５３】
（以下（の実施例1-1〜5-1）に示す手続きによって得られる）スルホンアミド（1当量、例えば1ミリモル）をテトラヒドロフラン（例えば10ml）に溶かした溶液に、1当量（例えば1ミリモル）のナトリウムメトキシド（メタノール中の25％溶液）を添加し、得られた混合物を室温にて1時間にわたって撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物をジエチルエーテル（例えば50〜100ml）に懸濁させ、1時間にわたって還流温度に加熱し、室温まで冷却し、濾過して取り出し、乾燥させた。
【０１５４】
実施例1-1
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド
i）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド
酢酸パラジウム（169mg、0.75ミリモル）とトリフェニルホスフィン（420mg、1.6ミリモル）を、エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（10g、45.7ミリモル）と2-ブロモ-チオフェン（3.74ml、39.1ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（75ml）に溶かした溶液に添加した。トリエチルアミン（14.7ml、105.5ミリモル）を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、16時間にわたって140℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、1NのHCl（250ml）を1回で添加した。この混合物を酢酸エチル（3×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、固形物が得られた。この固形物をドライ・フラッシュ・クロマトグラフィ（SiO2、ヘプタンから1：1のヘプタン：酢酸エチルへ）によって精製した。分画を1つにまとめると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（2.5g、収率21％）が得られた。
【０１５５】
MS (ESI+)：M=365 (M+Na+アセトニトリル)、625 (2M+Na)
【０１５６】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：1.26 (9H, s)、1.59 (6H, s)、1.85 (2H, s)、6.94 (1H, d, J=15.3)、7.31 (1H, dd, J=5.12, 3.65)、7.57〜7.58 (1H, m)、7.69〜7.73 (1H, m)、7.75〜7.77 (1H, m)。
【０１５７】
ii）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミド
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（5.17g、17.2ミリモル）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの1：1混合物（40ml）の中で15分間にわたって撹拌した。この混合物を真空中で濃縮すると固形物が得られたため、それをジクロロメタン（10ml）を含むヘプタン（100ml）で洗浄した。得られた固形物を吸引濾過によって回収し、周囲温度にて真空下で乾燥させると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドが得られた（2.89g、89％）。
【０１５８】
MS (ESI+)：M=173 (M-NH2)、109 (M-SO2NH2)。
【０１５９】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：7.08〜7.12 (1H, d, J=15.5)、7.33〜7.38 (1H, m)、7.60〜7.62 (1H, m)、7.78〜7.82 (2H, m)。
【０１６０】
iii）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド
2,4-ジクロロベンゾイルクロリド（53μl、0.375ミリモル）を、炭酸カリウム（69mg、0.5ミリモル）と(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミド（47mg、0.25ミリモル）の混合物を含む1,4-ジオキサン（1.5ml）に周囲温度にて添加した。この混合物を16時間にわたって80℃に加熱した後、室温まで冷却し、1NのHCl（2ml）を1回で添加した。得られた混合物を酢酸エチル（2ml）で抽出し、有機相をMgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を分離用HPLCによって精製すると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミドが得られた（26.3mg、29％）。
【０１６１】
MS (ESI+)：M=362 (M+H)、745 (2M+Na)
【０１６２】
1H-NMR (400MHz；d6-DMSO)：7.17 (d, J=15.1Hz, 1H)、7.20 (dd, J=3.7, 5.0Hz, 1H)、7.52 (dd, J=8.3, 2.0Hz, 1H)、7.61 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.71 (d, J=3.7Hz, 1H)、7.74 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.84 (d, J=15.1Hz, 1H)、7.84 (d, J=5.0Hz, 1H)、12.61 (br. s, 1H)。
【０１６３】
以下の実施例は、適切な出発材料を用いて実施例1-1に関して説明したのと同様にして調製した。
【０１６４】
【表４】
2009501158.tif 000029
【表５】
2009501158.tif 000030
【０１６５】
実施例2-1
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
i）2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド
n-ブチルリチウム（ヘキサン中に1.6M）（31.3ml、50ミリモル）を、窒素雰囲気下で-78℃にて、N-(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-メタンスルホンアミド（5.23g、25ミリモル）を含むテトラヒドロフラン（30ml）に一滴ずつ添加した。この混合物を温めて30分間にわたって0℃にした後、-78℃まで冷却した。3-ピリジンカルボキシアルデヒド（2.4ml、25ミリモル）を含むテトラヒドロフラン（20ml）をこの混合物に一滴ずつ20分間かけて添加し、得られた混合物を室温まで温め、さらに1時間にわたって撹拌した。水（100ml）をこの反応混合物に添加し、全体を酢酸エチル（2×100ml）で抽出した。1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、淡い黄色の固形物が得られた。この固形物を、ジクロロメタン（10ml）を含むヘプタン（100ml）で洗浄すると、2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドが淡い黄色の固形物として得られた（5.67g、72％）。
【０１６６】
MS (ESI+)：M=315 (M+H)
【０１６７】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：1.01 (9H, s)、1.37 (6H, s)、1.62 (2H, s)、3.34〜3.38 (1H, m)、3.45〜3.51 (1H, m)、5.19〜5.22 (1H, m)、7.40〜7.43 (1H, m)、7.86〜7.89 (1H, m)、8.44 (1H, dd, J=1.5, 4.9)、8.55 (1H, d, J=2.4)。
【０１６８】
ii）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド
塩化メタンスルホニル（2.1ml、27ミリモル）を含むジクロロメタン（10ml）を、2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（5.67g、18ミリモル）とトリエチルアミン（15ml、108ミリモル）を0℃のジクロロメタン（40ml）に溶かした溶液に15分間かけて一滴ずつ添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、さらに1時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水（50ml）を1回で添加し、全体をジクロロメタン（2×50ml）で抽出した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2、酢酸エチル：ヘプタンが1：1から酢酸エチルへ）によって精製すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドが淡い黄色の固形物として得られた（3.91g、73％）。
【０１６９】
MS (ESI+)：M=297 (M+H)
【０１７０】
1H-NMR (400MHz；CDCl3)：0.87 (9H, s)、1.26 (6H, s)、1.45 (2H, s)、4.16 (H, br s)、6.72 (1H, d, J=15.7)、7.16〜7.19 (1H, m)、7.26 (1H, d, J=15.7)、7.59〜7.62 (1H, m)、8.45〜8.46 (1H, m)、8.54 (1H, m)。
【０１７１】
iii）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミド
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（3.63g、12.3ミリモル）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの1：1混合物（40ml）の中で3時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。この油をジクロロメタン（50ml）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミドが淡い黄色の固形物として得られた（1.65g、73％）。
【０１７２】
MS (ESI+)：M=185 (M+H)
【０１７３】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：7.41 (1H, d, J=15.7)、7.55〜7.61 (2H, m)、8.18〜8.21 (1H, m)、8.64〜8.66 (1H, m)、8.82〜8.83 (1H, m)。
【０１７４】
iv）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液）（36mg、0.9ミリモル）を、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミド（56mg、0.3ミリモル）をジオキサン（1ml）に溶かした溶液に添加し、得られた混合物を30分間にわたって振盪した。2,4-ジクロロベンゾイルクロリド（63μl、0.45ミリモル）をジオキサン（0.5ml）に溶かした溶液をこの混合物に添加し、全体を室温にて18時間にわたって振盪した。水（0.1ml）をこの混合物に添加し、全体を真空中で濃縮した。得られた残留物を分離用HPLCによって精製すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸2,4-ジクロロ-ベンゾイルアミドがナトリウム塩として得られた（29.1mg、26％）。
【０１７５】
MS (ESI+)：M=357 (M+H)、398 (M+CH3CN)、713 (2M+H)
【０１７６】
1H-NMR (400MHz；d6-DMSO)：7.23 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.33 (dd, J=8.0, 2.1Hz, 1H)、7.35 (m, 1H)、7.47 (d, J=1.9Hz, 1H)、7.54 (d, J=8.3Hz, 1H)、7.60 (d, J=7.7Hz, 1H)、7.66 (d, J=15.4Hz, 1H)、7.82 (ddd, 7.7, 7.7, 1.9Hz, 1H)、8.59 (m, 1H)。
【０１７７】
以下の実施例は、適切な出発材料を用いて実施例2-1に関して説明したのと同様にして調製した。
【０１７８】
【表６】
2009501158.tif 000031
【表７】
2009501158.tif 000032
【表８】
2009501158.tif 000033
【表９】
2009501158.tif 000034
【０１７９】
実施例3-1
【０１８０】
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
i）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド
酢酸パラジウム（169mg、0.75ミリモル）とトリフェニルホスフィン（420mg、1.6ミリモル）を、エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（10g、45.7ミリモル）と2-ブロモ-チオフェン（3.74ml、39.1ミリモル）をN,N-ジメチルホルムアミド（75ml）に溶かした溶液に添加した。トリエチルアミン（14.7ml、105.5ミリモル）を添加し、得られた混合物を窒素でパージし、16時間にわたって140℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、1NのHCl（250ml）を1回で添加した。この混合物を酢酸エチル（3×200ml）で抽出し、1つにまとめた有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、固形物が得られた。この固形物をドライ・フラッシュ・クロマトグラフィ（SiO2、ヘプタンから1：1のヘプタン：酢酸エチルへ）によって精製した。分画を1つにまとめると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドが得られた（2.5g、収率21％）。
【０１８１】
MS (ESI+)：M=365 (M+Na+アセトニトリル)、625 (2M+Na)
【０１８２】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：1.26 (9H, s)、1.59 (6H, s)、1.85 (2H, s)、6.94 (1H, d, J=15.3)、7.31 (1H, dd, J=5.12, 3.65)、7.57〜7.58 (1H, m)、7.69〜7.73 (1H, m)、7.75〜7.77 (1H, m)。
【０１８３】
ii）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミド
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（5.17g、17.2ミリモル）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの1：1混合物（40ml）の中で15分間にわたって撹拌した。この混合物を真空中で濃縮すると固形物が得られたため、それを、ジクロロメタン（10ml）を含むヘプタン（100ml）で洗浄した。得られた固形物を吸引濾過によって回収し、周囲温度にて真空下で乾燥させると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミドが得られた（2.89g、89％）。
【０１８４】
MS (ESI+)：M=173 (M-NH2)、109 (M-SO2NH2)。
【０１８５】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：7.08〜7.12 (1H, d, J=15.5)、7.33〜7.38 (1H, m)、7.60〜7.62 (1H, m)、7.78〜7.82 (2H, m)。
【０１８６】
iii）4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド
4-クロロ-2-メトキシ-安息香酸（0.50g、2.7ミリモル）とDMF（50μl）をジクロロメタン（9ml）に添加した。次に塩化オキサリル（0.47ml、5.4ミリモル）をこの混合物に添加し、得られた溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。LC-MSによって反応が完了したことをモニターした。反応物を真空中で濃縮すると、粗4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリドが得られた。
【０１８７】
iv）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド；ナトリウム塩
水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液）（36mg、0.9ミリモル）を、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミド（47mg、0.3ミリモル）をジオキサン（1ml）に溶かした溶液に添加し、得られた混合物を30分間にわたって振盪した。粗4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド（63μl、0.45ミリモル）をジオキサン（0.5ml）に溶かした溶液をこの混合物に添加し、全体を室温にて18時間にわたって振盪した。水（0.1ml）をこの混合物に添加し、全体を真空中で濃縮した。得られた残留物を中性条件下で分離用HPLCによって精製すると、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド・ナトリウム塩が得られた（15.7mg、14％）。
【０１８８】
MS (ESI+)：M=358.0 (M+H)
【０１８９】
1H-NMR (400MHz；d6-DMSO)：7.35 (d, 1H, チオフェン-5-H)、7.12 (m, 2H, フェニル-5-H, フェニル-6-H)、7.08 (d, 1H, エテン)、6.82 (d, 1H, エテン, J=15.65Hz, トランス)、6.87 (m, 1H, チオフェン-4-H)、6.74 (s, 1H, フェニル-3-H)、6.66 (d, 1H, チオフェン-3-H)、3.51 (s, 3H, メトキシ)。
【０１９０】
以下の実施例は、適切な出発材料を用いて実施例3-1に関して説明したのと同様にして調製した。
【０１９１】
【表１０】
2009501158.tif 000035
【表１１】
2009501158.tif 000036
【０１９２】
実施例4-1
【０１９３】
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；
i）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド
【０１９４】
塩化メタンスルホニル（2.1ml、27ミリモル）を含むジクロロメタン（10ml）を、2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エタンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（5.67g、18ミリモル）とトリエチルアミン（15ml、108ミリモル）を0℃のジクロロメタン（40ml）に溶かした溶液に15分間かけて一滴ずつ添加した。この混合物を周囲温度まで温め、さらに1時間にわたって撹拌した。この反応混合物に水（50ml）を1回で添加し、全体をジクロロメタン（2×50ml）で抽出した。有機溶液をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（SiO2、酢酸エチル：ヘプタンが1：1から酢酸エチルへ）によって精製すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミドが淡い黄色の固形物として得られた（3.91g、73％）。
【０１９５】
MS (ESI+)：M=297 (M+H)
【０１９６】
1H-NMR (400MHz；CDCl3)：0.87  (9H, s)、1.26 (6H, s)、1.45 (2H, s)、4.16 (1H, br s)、6.72 (1H, d, J=15.7)、7.16〜7.19 (1H, m)、7.26 (1H, d, J=15.7)、7.59〜7.62 (1H, m)、8.45〜8.46 (1H, m)、8.54 (1H, m)。
【０１９７】
ii）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミド
(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸(1,1,3,3-テトラメチル-ブチル)-アミド（3.63g、12.3ミリモル）をトリフルオロ酢酸とジクロロメタンの1：1混合物（40ml）の中で3時間にわたって撹拌した。溶媒を真空中で濃縮すると、黄色の油が得られた。この油をジクロロメタン（50ml）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50ml）で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミドが淡い黄色の固形物として得られた（1.65g、73％）。
【０１９８】
MS (ESI+)：M=185 (M+H)
【０１９９】
1H-NMR (400MHz；d4-MeOD)：7.41 (1H, d, J=15.7)、7.55〜7.61 (2H, m)、8.18〜8.21 (1H, m)、8.64〜8.66 (1H, m)、8.82〜8.83 (1H, m)。
【０２００】
iii）4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド
4-クロロ-2-メトキシ-安息香酸（0.50g、2.7ミリモル）とDMF（50μl）をジクロロメタン（9ml）に添加した。次に塩化オキサリル（0.47ml、5.4ミリモル）をこの混合物に添加し、得られた溶液を室温にて2時間にわたって撹拌した。LC-MSによって反応が完了したことをモニターした。反応物を真空中で濃縮すると、粗4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリドが得られた。
【０２０１】
iv）(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド；ナトリウム塩
水素化ナトリウム（鉱物油中の60％分散液）（36mg、0.9ミリモル）を、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸アミド（56mg、0.3ミリモル）をジオキサン（1ml）に溶かした溶液に添加し、得られた混合物を30分間にわたって振盪した。粗4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルクロリド（63μl、0.45ミリモル）をジオキサン（0.5ml）に溶かした溶液をこの混合物に添加し、全体を室温にて18時間にわたって振盪した。水（0.1ml）をこの混合物に添加し、全体を真空中で濃縮した。得られた残留物を中性条件下で分離用HPLCによって精製すると、(E)-2-ピリジン-3-イル-エテンスルホン酸4-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイルアミド・ナトリウム塩が得られた（37.2mg、33％）。
【０２０２】
MS (ESI+)：M=353.3
【０２０３】
1H-NMR (400MHz；d6-DMSO)：8.56 (m, 1H, ピリジル-2-H)、8.36 (m, 1H, ピリジル-6-H)、7.85 (m, 1H, ピリジル-4-H)、7.27 (d, 1H, エテン)、7.03 (d, 1H, エテン, J=15.25Hz, トランス)、7.25 (m, 1H, ピリジル-5-H)、7.21 (d, 1H, フェニル-6-H)、6.81 (s, 1H, フェニル-3-H)、6.73 (d, 1H, フェニル-5-H)、3.57 (s, 3H, メトキシ)。
【０２０４】
以下の実施例は、適切な出発材料を用いて実施例4-1に関して説明したのと同様にして調製した。
【０２０５】
【表１２】
2009501158.tif 000037
【表１３】
2009501158.tif 000038
【表１４】
2009501158.tif 000039
【０２０６】
実施例5-1
【０２０７】
(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-メチル-ベンゾイルアミド
【０２０８】
4-フルオロ-2-メチル安息香酸（197mg、1.27ミリモル）と（2-ブロモ-チオフェンから出発して実施例1-1のステップi）〜ii）と同様にして調製した）(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸アミド（155mg、0.82ミリモル）をジクロロメタン（5ml）とN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（2ml）に溶かした溶液に、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDCI）（277mg、1.45ミリモル）と4-(ジメチルアミノ)-ピリジン（DMAP）（172mg、1.41ミリモル）を室温（RT）にて添加する。この混合物をRTにて24時間にわたって撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。粗反応混合物を1MのHCl水溶液（25ml）と酢酸エチル（25ml）に分ける。有機相を分離し、1MのHCl水溶液（2×25ml）で洗浄した後、飽和K2CO3水溶液（3×25ml）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。フラッシュ・クロマトグラフィ（ヘプタン／酢酸エチルが3：1から1：1へ）の後、(E)-2-チオフェン-2-イル-エテンスルホン酸4-フルオロ-2-メチル-ベンゾイルアミドを白色の固形物として分離することができる。収量65mg（15％）。
【０２０９】
MS：M=326.1 (ESI+)
【０２１０】
1H-NMR (400MHz；CDCl3)：δ=8.24  (br. s, 1H)、7.91 (d, J=15.2Hz, 1H)、7.54〜7.49 (m, 2H)、7.40 (d, J=3.5Hz, 1H)、7.12 (dd, J=4.8, 3.5Hz, 1H)、7.00〜6.93 (m, 2H)、6.92 (d, J=15.2Hz, 1H)、2.51 (s, 3H)。
【国際調査報告】
2009501158.tif 000058
2009501158.tif 000059