(57)【要約】  式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容しうる塩（式中、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、明細書に定義されたとおりである）。また、式Ｉの化合物の製造方法、同化合物を含む組成物、及び同化合物の使用方法も提供される。
2009501184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501184.tif 000114
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、−ＮＲa−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＲbＲc−；または−Ｃ（Ｏ）−
（ここで、Ｒaは水素またはアルキルであり；Ｒbは、水素、フルオロ、またはアルキルであり；Ｒcは、水素、フルオロ、アルキル、ヒドロキシ；またはアルコキシであるか；あるいは
ＲbおよびＲcは一緒になってオキソを形成するか；またはＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む３〜６員の場合により置換されている環を形成してもよい）であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールであるか；または場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1は、式：
【化２】
2009501184.tif 000115
の基であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲd−；または−ＣＲeＲf−（ここで、Ｒd、ＲeおよびＲfは、各々独立に、水素またはアルキルである）であり；
各々のＲ2は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはアルキルであるか；あるいは
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合により置換されているアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０または１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｐが２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＲd−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが３である、請求項３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＣＲeＲf−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、アゼピニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、アミノアルコキシ、アゼピニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼピニルオキシ、またはアゼピニルメトキシ、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ  アゼピニルメトキシ、またはアミノアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、
【化３】
2009501184.tif 000116
であり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、各々独立に、水素またはアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたはイソオキサゾールである、請求項２１または２２記載の化合物。
【請求項２４】
フェニルまたはイソオキサゾール上の場合による置換基が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシもしくはシアノ、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化４】
2009501184.tif 000117
［式中、
ｓは、１〜４であり；
各々のＲ9は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化５】
2009501184.tif 000118
［式中、
ｔおよびｕは、各々独立に、１〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化６】
2009501184.tif 000119
［式中、
ｐは、２または３であり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、式Ｖ：
【化７】
2009501184.tif 000120
［式中、
ｔおよびｕは、各々独立に、１〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化８】
2009501184.tif 000121
［式中、
ｔは、１〜３であり；
ｕは、０〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−ベンジル−６−クロロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−メチル−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
７−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５，６−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
７−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
５，７−ジクロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＨ−である請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式ｆ：
【化９】
2009501184.tif 000122
の化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価体と反応させて、式ｇ：
【化１０】
2009501184.tif 000123
の化合物をもたらすことを含む方法
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項３２】
請求項２１記載の化合物の製造方法であって、
式ｎ：
【化１１】
2009501184.tif 000124
の化合物を、式ｏ：
【化１２】
2009501184.tif 000125
のピロールボロン酸化合物と反応させて、式ｐ：
【化１３】
2009501184.tif 000126
の化合物を形成させ；そして化合物ｐを水素化して、化合物ｑ：
【化１４】
2009501184.tif 000127
を形成させることを含む方法
［式中、Ｌは、脱離基であり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項２１に記載のとおりである］。
【請求項３３】
請求項３１または３２記載の方法により製造される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか一項記載の１以上の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項３５】
疾患の治療または予防において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
中枢神経系疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３７】
中枢神経疾患が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたベンゾイミダゾロンおよびジヒドロインドロン化合物、ならびに関連組成物、治療剤としての使用方法、およびそれらの製造方法に関するものである。
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１５】
2009501184.tif 000003
【０００４】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、−ＮＲa−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＲbＲc−；または−Ｃ（Ｏ）−
（ここで、Ｒaは水素またはアルキルであり；Ｒbは、水素、フルオロ、またはアルキルであり；Ｒcは、水素、フルオロ、アルキル、ヒドロキシ；またはアルコキシであるか；あるいは
ＲbおよびＲcは一緒になってオキソを形成するか；またはＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む３〜６員の場合により置換されている環を形成してもよい）であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールであるか；または場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1は、式：
【０００５】
【化１６】
2009501184.tif 000004
【０００６】
の基であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲd−；または−ＣＲeＲf−（ここで、Ｒd、ＲeおよびＲfは、各々独立に、水素またはアルキルである）であり；
各々のＲ2は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはアルキルであるか；あるいは
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の環を形成してもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
本発明は、さらに、上記化合物を含む組成物、それを使用する方法、およびそれを調製する方法を提供する。
【０００８】
脳内の主要な調節性神経伝達物質としての５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６、および５−ＨＴ７と名付けられた多数の受容体ファミリーを通して媒介される。脳内の５−ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの高いレベルに基づいて、５−ＨＴ６受容体は、中枢神経系障害の病理および処置において役割を果たしうるということが述べられている。特に、５−ＨＴ２選択的リガンドおよび５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症および肥満、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷および／または水頭症のような頭部損傷に関連した障害のようなある種のＣＮＳ障害の処置において有用である可能性があることが確認されている。そのような化合物は、機能性腸障害のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置においても使用されうると予想される。例えば、B. L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、D. R. Sibley et al., MoL Pharmacol, 1993, 43, 320-327、A. J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA. J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと。
【０００９】
５−ＨＴ６および５−ＨＴ２Ａの調節剤はいくつか開示されているが、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、またはその両方の調節に有用な化合物が、引き続き必要とされている。
【００１０】
本発明は、ベンゾイミダゾロンおよびジヒドロインドロン化合物、関連組成物、治療剤としての使用方法、ならびにそれらの調製方法に関する。
【００１１】
この開示において引用された全ての刊行物は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
【００１２】
特記のない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、下記の定義を有している。明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象物が含まれることに注意されたい。
【００１３】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増強する化合物をさす。
【００１４】
「アルキル」は、１〜１２個の炭素原子を有している、炭素原子および水素原子のみからなる、一価の直鎖状または分岐状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基（即ち、Ｃ1−Ｃ6アルキル）をさす。アルキル基の例として、以下に限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が挙げられる。
【００１５】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基または３〜６個の炭素原子の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等を意味する。
【００１６】
「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子の直鎖状不飽和二価炭化水素基または炭素原子３〜６個の分岐状飽和二価炭化水素基、例えば、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、２，２−ジメチルエテニレン、プロペニレン、２−メチルプロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン等を意味する。
【００１７】
「アルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例として、以下に限定はされないが、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。
【００１８】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲＲ’（式中、Ｒ’はアミノであり、Ｒはアルキレンである）を意味する。例としての「アミノアルコキシ」として、アミノエトキシ、２−アミノプロピルオキシ、３−アミノプロピルオキシ等が挙げられる。「アミノアルコキシ」のアミノ部分は、アルキルで１回または２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルコキシ」および「ジアルキルアミノアルコキシ」を提供しうる。「アルキルアミノアルコキシ」として、メチルアミノエトキシ、メチルアミノプロピルオキシ、エチルアミノエトキシ等が挙げられる。「ジアルキルアミノアルコキシ」として、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノプロピルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエトキシ等が挙げられる。
【００１９】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少または阻止する化合物をさす。
【００２０】
「アリール」は、単環式、二環式、または三環式の芳香環からなる一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書において定義されるように、場合により置換されうる。アリール部分の例として、以下に限定はされないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体と共に、挙げられる。
【００２１】
「アリーレン」は、二価のアリール基（式中、アリールは、本明細書において定義されるようなものである）を意味する。「アリーレン」として、例えば、オルト−、メタ−およびパラ−フェニレン（それぞれ、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレン）が挙げられ、これらは場合により本明細書において定義されるように置換されていてもよい。
【００２２】
交換可能に使用されうる「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基−ＲaＲb（式中、Ｒaはアルキレン基であり、Ｒbは本明細書において定義されるようなアリール基である）を意味し；例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチル等が、アリールアルキルの例である。
【００２３】
「シクロアルキル」は、単環式または二環式の環からなる飽和炭素環式部分を意味する。シクロアルキルは、特に示されない限り、各々の置換基が独立にヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである、１つ以上の置換基で場合により置換されていることができる。シクロアルキル部分の例として、以下に限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が、それらの部分不飽和誘導体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル等と共に、挙げられる。
【００２４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ''は本明細書において定義されるようなシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００２５】
「ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル基の結合している点が炭素原子であるという理解のもとで、１、２、または３個の水素原子が−ＯＲa、−ＮＲbＲc、およびＳ（Ｏ）nＲd（式中、ｎは０〜２の整数である）よりなる群から独立に選択される置換基で置き換えられた、本明細書において定義されるようなアルキル基を意味する（式中、Ｒaは水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；ＲbおよびＲcは相互に独立に、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり；かつ、ｎが０である場合、Ｒdは水素、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、かつｎが１または２である場合、Ｒdはアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである）。代表的な例として、以下に限定はされないが、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピル等が挙げられる。
【００２６】
「ヘテロアリール」は、ヘテロアリール基の結合している点が芳香環上にあるという理解のもとで、Ｎ、Ｏ、またはＳより選択された１、２、または３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである芳香環を少なくとも１つ有している５〜１２個の環原子の単環式または二環式の一価基を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書において定義されるように場合により置換されうる。ヘテロアリール部分の例として、以下に限定はされないが、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピリジニル、ピリダジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニル等が、それらの部分的に水素化された誘導体と共に、挙げられる。
【００２７】
「ヘテロアリーレン」は、二価のヘテロアリール基（式中、ヘテロアリールは、本明細書において定義されるようなものである）を意味する。「ヘテロアリーレン」は、場合により本明細書において定義されるように置換されていてもよい。「ヘテロアリーレン」として、例えば、インドリレン、ピリミジニレン等が挙げられる。
【００２８】
交換可能に使用されうる「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、置換基である、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードをさす。
【００２９】
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素が同一のまたは異なるハロゲンで置き換えられた本明細書において定義されるようなアルキルを意味する。例としてのハロアルキルとして、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、パーフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）等が挙げられる。
【００３０】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、またはＮ−アルキルであり、かつ残りの環原子がアルキレン基を形成している、飽和環を意味する。
【００３１】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個の（窒素、酸素、または硫黄より選択された）ヘテロ原子が組み込まれている１〜３個の環からなる一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書において定義されるように、場合により置換されうる。ヘテロシクリル部分の例として、以下に限定はされないが、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等が、それらの部分的に不飽和化された誘導体と共に、挙げられる。
【００３２】
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−ＯＲ（式中、Ｒはヘテロシクリルである）を意味する。「ヘテロシクリルオキシ」として、例として、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼピニルオキシ等が挙げられる。
【００３３】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、基−ＯＲＲ’（式中、Ｒ’はヘテロシクリルであり、Ｒは、アルキレンである）を意味する。例としてのヘテロシクリルアルコキシとして、アゼチニルメトキシ、ピロロジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ、アゼチニルエトキシ、ピロロジニルエトキシ、ピペリジニルエトキシ等が挙げられる。
【００３４】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「アリーレン」、「フェニル」、「フェニレン」、「ヘテロアリール」、ヘテロアリーレン、または「ヘテロシクリル」と一緒になって使用された場合、アリール、アリーレン、フェニル、フェニレン、ヘテロアリール、ヘテロアリーレン、またはヘテロシクリル［これらは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは水素、アルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＯＲ（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は独立に水素またはアルキルであり、Ｒは水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）、または−（ＣＲ’Ｒ''）n−ＣＯＮＲaＲb（式中、ｎは０〜５の整数であり、Ｒ’およびＲ''は独立に水素またはアルキルであり、ＲaおよびＲbは相互に独立に水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、フェニル、またはフェニルアルキルである）より選択される置換基１〜４個、好ましくは１または２個で独立に場合により置換されている］を意味する。
【００３５】
「脱離基」は、有機合成化学において、従来からそれに関連している意味を持つ基を意味し、すなわち、置換反応条件下で交換可能な原子または基を意味する。脱離基の例として、以下に限定はされないが、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、およびチエニルオキシ）、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等が挙げられる。
【００３６】
「調節剤」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用として、以下に限定はされないが、本明細書において定義されるようなアゴニスト、アンタゴニスト等が挙げられる。
【００３７】
「場合による」または「場合により」は、その後に記述された事象または状況が存在してもよいが、存在しなくてもよく、その記述は、事象または状況が存在する場合と、存在しない場合とを含んでいることを意味する。
【００３８】
「疾患状態」は、任意の疾患、状態、症状、または兆候を意味する。
【００３９】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、それに関して記述された反応の条件の下で不活性であることを意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンもしくはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。特記のない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【００４０】
「薬学的に許容しうる」は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の面からも有害ではない、医薬組成物の調製において有用なものを意味し、ヒトにおける医薬的使用のみならず獣医学的使用にも許容されるものを含む。
【００４１】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」は、本明細書において定義されるような、医薬的に許容され、かつ親化合物の所望の薬理学的活性を有している塩を意味する。そのような塩として、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸で形成されるか；または酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、しょうのうスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等のような有機酸で形成された酸付加塩；あるいは
親化合物中の酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンと交換されるか；または有機もしくは無機の塩基と配位した場合に形成される塩が挙げられる。許容される有機塩基として、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等が挙げられる。許容される無機塩基として、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムが挙げられる。
【００４２】
好ましい薬学的に許容しうる塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００４３】
薬学的に許容しうる塩の全ての関連物として、同酸付加塩の、本明細書において定義されるような溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）が挙げられることが理解されるべきである。
【００４４】
「保護的（Protective）基」または「保護（protecting）基」は、合成化学において従来それと関連づけられている意味において、多官能化合物の中の１つの反応部位を選択的にブロックして、もう一つの保護されていない反応部位において選択的に化学反応が実施されうるようにする基を意味する。本発明のある種の方法は、反応物の中に存在する反応性の窒素および／または酸素原子をブロックするための、保護的基に依存する。例えば、「アミノ保護基」および「窒素保護基」という用語は、本明細書において交換可能に使用され、合成手順中に望ましくない反応から窒素原子を保護することを目的とする有機基をさす。例としての窒素保護基として、以下に限定はされないが、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等が挙げられる。当業者が、除去の容易さおよび後続の反応に耐える能力のための基をどのようにして選択するかを知っているであろう。
【００４５】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含有している溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において一定のモル比の溶媒分子を捕捉し、それにより溶媒和物を形成する傾向を有している。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水がその分子状態をＨ２Ｏとして維持する、１個以上の水分子と１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。
【００４６】
「対象」は、哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物とは、以下に限定はされないが、ヒト；チンパンジーとその他の類人猿およびサル類のような非ヒト霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタのような家畜；ウサギ、イヌ、およびネコのような家庭動物；ラット、マウス、およびモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を含む、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例として、以下に限定はされないが、トリ等が挙げられる。「対象」という用語は、特定の齢または性別を意味しない。
【００４７】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために対象に投与するとき、疾患状態のこのような処置を行うのに十分である化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置される疾患状態、重篤度または処置される疾患、対象の年齢および相対的な健康さ、投与の経路および形態、従事する医師または獣医の判断、ならびに他の要素により変わる。
【００４８】
変化するものに対して引用される用語「上で定義されるもの」および「本明細書において定義されるもの」は、変化するものの広い定義、ならびに、存在するならば、好ましい、より好ましい、および最も好ましい定義が参照により組み入れられる。
【００４９】
疾患状態を「処置すること」または疾患状態の「処置」として、以下のものが挙げられる：
（ｉ）疾患状態の予防、すなわち疾患状態に暴露されるまたは罹患しやすくなっているが、まだ疾患状態の症状を経験または示していない対象において、疾患状態の臨床症状を発現させないこと、
（ii）疾患状態の阻害、すなわち疾患状態またはその臨床症状の進展を制止すること、あるいは
（iii）疾患状態の緩和、すなわち疾患状態またはその臨床症状を一時的または永久的に後退させること。
【００５０】
「処理する」、「接触させる」、および「反応させる」という用語は、化学反応をさす場合、２つ以上の試薬を、適切な条件下で加えるかまたは混合して、表示の生成物および／または所望の生成物を製造することを意味する。表示の生成物および／または所望の生成物を製造する反応が、最初に加えられた２つの試薬を組み合わせたことの直接の結果である必要はないこと、すなわち混合物中に製造された１つ以上の中間体が存在してもよく、最終的にそれが表示の生成物および／または所望の生成物の形成につながることを理解されたい。
【００５１】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名法を生み出すBeilstein InstituteコンピュータシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づく。便宜上、本明細書に記載の代表的なベンゾイミダゾロンおよびジヒドロインドロン化合物の位置のＩＵＰＡＣ番号付けは、式：
【００５２】
【化１７】
2009501184.tif 000005
【００５３】
（式中、１位は、以下に記載のように、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで置換されている）で示される。
【００５４】
本明細書に示される化学構造は、ＩＳＩＳ（登録商標）バージョン２．２を使用して作成された。本明細書中の、化学構造における炭素、酸素、または窒素原子上に見られるあらゆる空原子価は、水素原子の存在を示す。キラル中心が構造中に存在するが、特定の鏡像異性体が示されていない場合には、構造は、キラル中心に関する両方の鏡像異性体を含むと理解されたい。
【００５５】
本発明は、式Ｉ：
【００５６】
【化１８】
2009501184.tif 000006
【００５７】
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、−ＮＲa−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＲbＲc−；または−Ｃ（Ｏ）−
（ここで、Ｒaは水素またはアルキルであり；Ｒbは、水素、フルオロ、またはアルキルであり；Ｒcは、水素、フルオロ、アルキル、ヒドロキシ；またはアルコキシであるか；あるいは
ＲbおよびＲcは一緒になってオキソを形成するか；またはＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む３〜６員の環を形成してもよい）であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールであるか；または場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1は、式：
【００５８】
【化１９】
2009501184.tif 000007
【００５９】
の基であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲd−；または−ＣＲeＲf−（ここで、Ｒd、ＲeおよびＲfは、各々独立に、水素またはアルキルである）であり；
各々のＲ2は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはアルキルであるか；あるいは
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６０】
本発明の範囲には、存在しうる様々な異性体のみならず、形成されうる異性体の様々な混合物も包含されることを理解されたい。さらに、本発明の範囲には、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩も包含される。
【００６１】
式Ｉの多くの実施態様において、ｎは１である。
【００６２】
式Ｉの多くの実施態様において、Ｒ3およびＲ4は水素である。
【００６３】
式Ｉの多くの実施態様において、ｐは２または３である。
【００６４】
本発明の特定の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているアリール、例えば、場合により置換されているフェニルまたは場合により置換されているナフチル、例えば、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、ヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ（アルキルアミノおよびジアルキルアミノを含む）、−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg、−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi、−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi、−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk、または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）で、独立に１、２、３または４回、場合により置換されているフェニルまたはナフチルである。より好ましくは、Ａｒは、場合により置換されているヘテロアリールである。
【００６５】
式Ｉの他の実施態様において、Ａｒは、場合により置換されているヘテロアリールである。好ましいヘテロアリールとして、ピリジニル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、キノリンおよびイソキノリン、ならびにより好ましくは、ピリジニル、ピリミジニル、チエニルおよびフラニルが挙げられる。
【００６６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ2は、ハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
【００６７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは０である。
【００６８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ2は、フルオロまたはクロロである。
【００６９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは２であり、各々のＲ2は、独立に、ベンゾイミダゾロンおよびジヒドロインドロン環系の５位および６位でフルオロまたはクロロである。
【００７０】
多くの実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００７１】
【化２０】
2009501184.tif 000008
【００７２】
［式中、
ｓは、１〜４であり；
各々のＲ9は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、本明細書に定義されるようなものである］
で表されうる。
【００７３】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である；
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｍは０または１である。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、ｍは０である。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式Ｉまたは式ＩＩの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
【００７４】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａは水素である。式Ｉまたは式ＩＩいずれかの他の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａはアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方はアルキル、好ましくはメチルであり、他方はヒドロキシである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む３〜６員環を形成し、これは場合によりアルキルで置換されてもよい。好ましくはこのような実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、３または４員炭素環式環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００７５】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００７６】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルである。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００７７】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は水素であり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００７８】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＮＲａ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する。
【００７９】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８０】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲａ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８１】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチル水素であり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８２】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲａ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｏ−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８３】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは２であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８４】
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−Ｏ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ５およびＲ６は水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲａ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＮＲｄ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方は、Ｒｄおよびそれらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ５、Ｒ６、ＲｅおよびＲｆは水素である。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲ５およびＲ６の一方は、それらが結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
式Ｉまたは式ＩＩいずれかの特定の実施態様において、ｎは１であり、ｐは３であり、Ｒ３およびＲ４は互いに独立に水素またはメチルであり、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−であり、Ｒ７およびＲ８の一方ならびにＲｅおよびＲｆの一方は、結合している原子と一緒になって４〜７員環を形成し、場合によりアルキルで置換されてもよい。
【００８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼチジニル、ジアゼピニル、アミノアルコキシ、ジアゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼピニルオキシ、アゼチジニルメトキシ、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ、アゼピニルメトキシ、またはアミノアルキルである。
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１はピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルである。
【００８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１は式：
【００８７】
【化２１】
2009501184.tif 000009
【００８８】
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に水素またはアルキルである。好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３はこのような実施態様において水素である）
の基である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００８９】
【化２２】
2009501184.tif 000010
【００９０】
（式中：
ＹはＮまたはＣＨであり；
ｔは１または２であり；
ｕは１〜３であり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は互いに独立に水素またはアルキルであり；ｍ、ｓ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【００９１】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である；
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＲｆ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【００９２】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａは水素である。式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方はアルキル、好ましくはメチルであり、他方はヒドロキシである。
式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む。好ましくはこのような実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、３または４員炭素環式環を形成する。
【００９３】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−であり、ｕは２であり、ｔは２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−であり、ｕは１であり、ｔは２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−であり、ｕは２であり、ｔは２である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−であり、ｕは２であり、ｔは３である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
【００９４】
式ＩＩＩの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＩＩａ：
【００９５】
【化２３】
2009501184.tif 000011
【００９６】
（式中、ＹはＮまたはＣＨであり、ｍ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲａは、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【００９７】
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒａは水素である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロン環系の５および６位で、独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【００９８】
式ＩＩＩの他の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩｂ：
【００９９】
【化２４】
2009501184.tif 000012
【０１００】
（式中、ＹはＮまたはＣＨであり、ｍ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲｂおよびＲｃは、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１０１】
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃの一方は水素またはアルキルであり、他方はヒドロキシルである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは一緒になってオキソを形成する。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はジヒドロインドロン環系の５および６位において独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１０２】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【０１０３】
【化２５】
2009501184.tif 000013
【０１０４】
（式中：
ｐは２または３であり；および
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１０５】
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である；
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
【０１０６】
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−であり、Ｒａは水素である。式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａはアルキルであり、好ましくはメチルである。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式ＩＶの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方はアルキル、好ましくはメチルであり、他方はヒドロキシである。
式ＩＶの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む。好ましくはこのような実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、３または４員炭素環式環を形成する。
【０１０７】
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ２−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＨ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｐは２である。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｐは３である。
式ＩＶの特定の実施態様において、ＹはＯであり、ｐは２であり、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＶの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１０８】
式ＩＶの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＶａ：
【０１０９】
【化２６】
2009501184.tif 000014
【０１１０】
（式中、ｐは２または３であり、ｍ、ｓ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲａは、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１１１】
式ＩＶａの特定の実施態様において、Ｒａは水素である。
式ＩＶａの特定の実施態様において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＶａの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロン環系の５および６位で、独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＶａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＶａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１１２】
式ＩＶの他の実施態様において、対象の化合物は、式ＩＶｂ：
【０１１３】
【化２７】
2009501184.tif 000015
【０１１４】
（式中、ｐは２または３であり、ｍ、ｓ、ｐ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲａは、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１１５】
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは一緒になってオキソを形成する。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、Ｒ７およびＲ８の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＩＶｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１１６】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖ：
【０１１７】
【化２８】
2009501184.tif 000016
【０１１８】
（式中、ｍ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１１９】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−である；
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１２０】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａは水素である。式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａはアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式Ｖの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方はアルキル、好ましくはメチルであり、他方はヒドロキシである。
式Ｖの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む。好ましくはこのような実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、３または４員炭素環式環を形成する。
【０１２１】
式Ｖの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは２であり、ｕは２である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは１であり、ｕは２である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは１であり、ｕは１である。
式Ｖの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは２であり、ｕは３である。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは０である。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
【０１２２】
式Ｖの特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖａ：
【０１２３】
【化２９】
2009501184.tif 000017
【０１２４】
により表してもよい。
【０１２５】
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒａは水素である。
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは１である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｍは０である。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式Ｖａの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロン環系の５および６位において、独立してフルオロまたはクロロである。
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１２６】
式Ｖの特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Ｖｂ：
【０１２７】
【化３０】
2009501184.tif 000018
【０１２８】
により表してもよい。
【０１２９】
式Ｖｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは一緒になってオキソを形成する。
式Ｖｂの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは１である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｍは０である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式Ｖｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式Ｖｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１３０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【０１３１】
【化３１】
2009501184.tif 000019
【０１３２】
（式中、
ｔは１〜３であり；
ｕは０〜３であり；および
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１３３】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘは−ＮＲａ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘは−Ｏ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘは−ＣＲｂＲｃ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−であり；
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＮＲｄ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＲｅＲｆ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式ＶＩの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１３４】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａは水素である。式ＩＩＩの他の実施態様において、Ｘが−ＮＲａ−のとき、Ｒａはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式ＶＩの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩのさらに他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃの一方はアルキル、好ましくはメチルであり、他方はヒドロキシである。
式ＶＩの他の実施態様において、Ｘが−ＣＲｂＲｃ−のとき、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって３〜６員環を形成し、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む。好ましくはこのような実施態様において、ＲｂおよびＲｃはそれらが結合している原子と一緒になって、３または４員炭素環式環を形成する。
【０１３５】
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは２であり、ｕは２である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは１であり、ｕは２である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは１であり、ｕは１である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは２であり、ｕは３である。
式ＶＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｏ−であり、ｔは２であり、ｕは０である。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは０である。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式Ｖの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
【０１３６】
式ＶＩの特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩａ：
【０１３７】
【化３２】
2009501184.tif 000020
【０１３８】
により表してもよい。
【０１３９】
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒａは水素である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは１である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＶＩａの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロン環系の５および６位で、独立してフルオロまたはクロロである。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１４０】
式ＶＩの特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩｂ：
【０１４１】
【化３３】
2009501184.tif 000021
【０１４２】
（式中、ｍ、ｓ、ｔ、ｕ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、ＲｂおよびＲｃは、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１４３】
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは水素である。
式Ｖｂの特定の実施態様において、ＲｂおよびＲｃは一緒になってオキソを形成する。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は水素である。
式ＶＩａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、ｓは０、１または２である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは１である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｔは１であり、ｕは２である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは２である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｔは２であり、ｕは３である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
【０１４４】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【０１４５】
【化３４】
2009501184.tif 000022
【０１４６】
（式中：
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１４７】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ＸはＮＨである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ＸはＣＨ２である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、ｓは０、１または２であり、Ｒ９はハロである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
【０１４８】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩａ：
【０１４９】
【化３５】
2009501184.tif 000023
【０１５０】
（式中：
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｍ、ｓ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１５１】
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、ｓは０、１または２であり、Ｒ９はハロである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ８はメチルである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩａの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
【０１５２】
式ＶＩＩの特定の実施態様において、対象の化合物は、式ＶＩＩｂ：
【０１５３】
【化３６】
2009501184.tif 000024
【０１５４】
（式中：
Ｙは−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
ｍ、ｓ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ９は、本明細書で定義されている）
により表してもよい。
【０１５５】
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０または１であり、Ｒ２はハロ、好ましくはフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは０である。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは１であり、Ｒ２はフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、ｍは２であり、各Ｒ２はベンゾイミダゾロンまたはジヒドロインドロン環系の５および６位で独立してフルオロまたはクロロである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、ｓは０、１または２であり、Ｒ９はハロである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８は水素である。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ８はメチルである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩｂの特定の実施態様において、Ｒ３およびＲ４の一方は水素であり、他方はアルキル、好ましくはメチルである。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−Ｎ−である。
式ＶＩＩの特定の実施態様において、Ｙは−ＣＨ−である。
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、ＲＪおよびＲｋは、いずれもアルキルであるか、またはアルキル部分を含む場合、このようなアルキルは好ましくは低級アルキル、すなわちＣ１−Ｃ６アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ４アルキルである。
【０１５６】
本発明による代表的な化合物を、各化合物に関連する融点または質量スペクトルＭ＋Ｈ、および実験例（下記）と共に表１に示す。示した融点は、他に表記のない限り対応する塩酸塩のものである。
【０１５７】
【表１】
2009501184.tif 000025
2009501184.tif 000026
2009501184.tif 000027
2009501184.tif 000028
2009501184.tif 000029
2009501184.tif 000030
2009501184.tif 000031
2009501184.tif 000032
2009501184.tif 000033
2009501184.tif 000034
2009501184.tif 000035
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2009501184.tif 000037
2009501184.tif 000038
2009501184.tif 000039
【０１５８】
本発明の他の態様は、治療有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物と薬学的に許容しうる担体とを含む組成物を提供する。
【０１５９】
本発明のさらに他の態様は、治療有効量の式Ｉの化合物を対象に投与することを含む、対象における中枢神経系（ＣＮＳ）疾患状態を処置する方法を提供する。疾患状態は、例えば、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、またはハンチントン病を含みうる。
【０１６０】
本発明のさらなる他の態様は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与することを含む、対象における胃腸管の障害を処置する方法を提供する。
【０１６１】
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。
【０１６２】
合成
本発明の化合物は、以下に示し、記載した例示的な合成反応スキームに示される多様な方法により製造することができる。
【０１６３】
これらの化合物の製造において使用される出発材料および試薬は、一般に、アルドリッチケミカル社（Aldrich Chemical Co.）のような商業的な供給元から入手可能であるか、またはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参照文献に示された手順に従い、当業者に既知の方法により製造される。以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を例示するものに過ぎず、これらの合成反応スキームに対する様々な変更は、行うことができ、また本出願に含まれる開示を参照すれば、当業者に示唆されるであろう。
【０１６４】
合成反応スキームの出発材料および中間体は、所望により、従来技術、例えば、以下に限定はされないが、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を使用して、単離および精製することができる。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けることができる。
【０１６５】
特記のない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくかつ好都合には室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧で、不活性雰囲気下に実施される。
【０１６６】
下記スキームＡは、本発明の化合物（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は本明細書に定義されるようなものである）を製造するために使用可能な１つの合成手順を例示する。ベンゾイミダゾールへの多数の合成経路が公知であり、対象化合物の製造に使用しうる。スキームＡの手順は、単に例示するものである。スキームＡの手順の特定の例が、以下の実験の部に提供されている。
【０１６７】
【化３７】
2009501184.tif 000040
【０１６８】
スキームＡ
スキームＡの工程１において、ジフルオロニトロ化合物ａは、アミン化合物ｂで処理されると、化合物ｃを与える。この反応において、ＹはＯまたはＮＲdでありうる。工程１の反応は、極性溶媒条件下に、炭酸カリウムまたは他の弱塩基の存在下に行いうる。Ｒ7およびＲ8の一方または双方が水素である場合、好適なアミン保護／脱保護方法を使用してもよく、続いて、下記の工程４の後に脱保護される。化合物ａのフルオロ基は、特定の実施態様においては、他の脱離基に置き換えてもよい。
【０１６９】
工程２において、アラルキル化反応は、化合物ｃをアラルキルアミンｄで処理することにより達成されて、アラルキルアミノ化合物ｅを与える。Ａｒは、上記のとおりに、アリールまたはヘテロアリールでありうる。多くの実施態様において、化合物ｄは、ベンジルアミンでありうる。この反応は、また、極性溶媒条件下に、炭酸カリウムまたは同様の弱塩基の存在下に行いうる。
【０１７０】
還元は工程３で行われて、化合物ｅのニトロ基が還元され、アニリン化合物ｆを与える。極性プロトン性溶媒中の亜ジチオン酸ナトリウム等の穏和な還元剤を、この工程において使用しうる。
【０１７１】
工程４において、環化は、アニリン化合物ｆをホスゲンまたはホスゲン等価体で処理することにより達成されて、ベンゾイミダゾロン化合物ｇを生成する。ベンゾイミダゾロン化合物ｇは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０１７２】
当業者に容易に明らかであるように、スキームＡの手順に多くの変形が可能である。一つのこのような変形において、化合物ｂは、より単純には、式ＨＹ−ＰＧ（式中、ＰＧは保護基である）の化合物で、置き換えうる。工程４の終了後、次いで、保護基は除去されて、基
【０１７３】
【化３８】
2009501184.tif 000041
【０１７４】
が、アルキル化を経て導入されうる。他のこのような変形において、追加のアルキル化工程が行われて、化合物ｇの３位にアルキル基が導入されうる。Ｒ7およびＲ8のいずれかが水素である場合、引き続いてアルキル化工程が行われて、これらの変形のためのアルキルが導入されうる。
【０１７５】
以下のスキームＢは、本発明の化合物（式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は本明細書に定義されるようなものである）への他の合成経路を提供する。
【０１７６】
【化３９】
2009501184.tif 000042
【０１７７】
スキームＢ
スキームＢの工程１において、インドール化合物ｈは、アルキル化剤ｉとの反応によりＮ−アルキル化されて、１−置換インドール化合物ｊを生成する。工程２において、化合物ｊはアミン化合物ｂで処理されて、化合物ｃを与える。基Ｘは、上記のように、ＯまたはＮＲdでありうる。極性溶媒条件下の炭酸カリウムまたは他の弱塩基の存在は、工程２の反応を促進しうる。Ｒ7およびＲ8の一方または双方が水素である場合、好適なアミン保護／脱保護方法を使用してもよく、その後、続いて脱保護される。
【０１７８】
工程３において、インドール化合物ｋは、Ｎ−ブロモコハク酸イミドまたは他の臭素源（示されていない）で処理することにより臭素化されて、３−ブロモインドール化合物ｌを生成する。ブロモインドールｌは、次いで、工程４で酸化されて、ジヒドロインドロン化合物ｍを与える。化合物ｍは、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【０１７９】
スキームＣは、式Ｉ（式中、Ｒ1はピロリジニル基である）の化合物を製造する方法を説明している。スキームＣにおいて、Ｌは、臭素または他のハロのような脱離基であり、変数ｍ、ｎ、Ｘ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10およびＲ11は本明細書に定義されるようなものである。
【０１８０】
【化４０】
2009501184.tif 000043
【０１８１】
スキームＣ
スキームＣの工程１において、化合物ｎは、ピロールボロン酸化合物ｏと反応されて、ピロリル置換化合物ｐを与える。化合物ｐは、次いで、水素化されて、ピロリジニル置換化合物ｇを生成する。化合物ｇは、本発明に係る式Ｉの化合物である。Ｒ8が水素である実施態様において、好適な保護および脱保護手法を、スキームＣの方法で使用しうる。
【０１８２】
式Ｉの化合物を製造するためのより具体的な詳細は、以下の実施例の部に記載されている。
【０１８３】
利用可能性
本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体、５−ＨＴ２Ａ受容体、またはその両方を含む５−ＨＴ受容体に対する選択的親和性を有しており、従って、パーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫性障害、気分障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、摂食障害、例えば拒食症、過食症、および肥満、不安発作、静座不能、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン、およびベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの禁断症状、統合失調症、ならびにまた、脊髄外傷および／または水頭症のような頭部損傷に関連した障害のようなある種のＣＮＳ障害の処置において有用であると期待される。そのような化合物は、機能性腸障害および過敏性腸症候群のようなある種のＧＩ（胃腸）障害の処置においても使用されうると期待される。
【０１８４】
試験
本発明の化合物の薬理学は、当技術分野において認識されている手順によって決定された。放射性リガンド結合、ＦＬＩＰＲおよび機能アッセイにおける５−ＨＴ６受容体および５−ＨＴ２Ａ受容体へのテスト化合物の親和性を決定するためのインビトロ技術は、下に記載される。
【０１８５】
投与および医薬組成物
本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、または個々の異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体と一緒に、そして場合によりその他の治療用および／または予防用成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０１８６】
一般に、本発明の化合物は、類似した利用可能性をもたらす薬剤の許容されている任意の投与方法によって、治療有効量で投与されるであろう。適切な投薬量範囲は、治療すべき疾患の重篤度、対象の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路および形態、投与が指示される適応、ならびに関与する医師の選択および経験のような多数の要因に依って、典型的には１日あたり１〜５００mg、好ましくは１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、必要以上に試験を行うことなく、かつ個人的な知識および本特許出願の開示に依拠して、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。
【０１８７】
一般に、本発明の化合物は、経口（口内および舌下を含む）、直腸、鼻、局所、肺、膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬製剤として、または吸入もしくは通気による投与に適した形態で、投与される。好ましい投与の方法は、一般に、苦痛の程度に従って調整されうる、好都合な毎日投薬計画を使用した経口である。
【０１８８】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用の補助剤、担体、または希釈剤と一緒になって、医薬組成物および単位投薬量の形態にされうる。医薬組成物および単位投薬形態は、追加の活性化合物または有効成分と一緒になって、またはそれらなしで、慣用の割合の慣用の成分から構成されることができ、単位投薬形態は、使用される目的の１日投薬量の範囲に相応した任意の適切な有効量の活性成分を含有しうる。医薬組成物は、経口的に使用するための錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体、半固体、粉末、徐放性製剤、または液剤、懸濁剤、乳濁剤、エリキシル、もしくは充填カプセル剤のような液体として；または直腸もしくは膣への投与のための坐剤の形態で；または非経口的に使用するための無菌の注射用液の形態で使用されうる。そこで、１錠あたり約１ミリグラム、またはより広く約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含有している製剤が、適切な代表的な単位投薬形態である。
【０１８９】
本発明の化合物は、多様な経口投与投薬形態へと製剤化されうる。医薬組成物および投薬形態は、本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容しうる担体は、固体または液体でありうる。固形調製物として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、坐剤、および分散可能顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル材料としても機能しうる１つ以上の物質でありうる。粉末剤において、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である、微粉化した固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、必要な結合能力を有している担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。粉末剤および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０パーセントの活性化合物を含有している。適切な担体として、以下に限定はされないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂等が挙げられる。「調製物」という用語には、担体を含むまたは含まない活性成分が、それと関連する担体により包囲されているカプセルを提供する、担体としてのカプセル材料を含む活性化合物の製剤が含まれるものとする。同様に、カシェおよびトローチが含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル、丸剤、カシェ、およびトローチは、経口投与に適した固体の形態でありうる。
【０１９０】
経口投与に適したその他の形態として、乳濁剤、シロップ剤、エリキシル、水性溶液剤、水性懸濁剤を含む液状調製物、または使用直前に液状調製物に変換することを意図した固形調製物が挙げられる。乳濁剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができ、または例えばレシチン、ソルビタンモノオレアート、もしくはアラビアゴムのような乳化剤を含有していてもよい。水性溶液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、風味剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、天然または合成のゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に、微粉化した活性成分を水に分散させることにより調製することができる。固形調製物として、溶液剤、懸濁剤、および乳濁剤が挙げられ、活性成分に加え、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてもよい。
【０１９１】
本発明の化合物は、（例えば、注射、例としては、ボーラス注射または連続注入による）非経口投与用に製剤化してもよく、防腐剤を添加した、アンプル、充填済注射器、小量注入容器または多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、溶液剤、または乳濁剤、例えば、水性ポリエチレングリコール溶液剤のような形態をとりうる。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例として、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤のような製剤化剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、または適切なビヒクル、例えば滅菌した、発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよい。
【０１９２】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして、表皮への局所投与用に製剤化されうる。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤が添加された水性または油性の基剤と共に製剤化されうる。ローションは、水性または油性の基剤と共に製剤化することができ、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有しているであろう。口内への局所投与に適している製剤として、風味付けされた基剤、一般的にはショ糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムの中に活性薬剤を含むトローチ；ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴムのような不活性基剤の中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体の中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【０１９３】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化されうる。脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオ脂のような、低融点ロウがまず溶融され、例えば攪拌によって、活性成分が均質に分散される。次いで、溶融した均質な混合物が好適なサイズの鋳型に注入され、冷却され、凝固される。
【０１９４】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化されうる。活性成分に加えて、そのような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレーが適切であることは、当該技術で公知である。
【０１９５】
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化されうる。溶液剤または懸濁剤が、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、またはスプレーにより、鼻腔に直接適用される。その製剤は、単一用量形態または多用量形態で提供されうる。後者の点滴器またはピペットの場合、これは、患者が、適切な所定の容量の溶液剤または懸濁剤を投与することによって達成されうる。スプレーの場合、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプによって達成されうる。
【０１９６】
本発明の化合物は、鼻腔内投与を含む、特に気道へのエアロゾル投与用に製剤化されうる。化合物は、一般に、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有しているであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野において既知の手段によって、例えば微粒子化によって、得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素もしくはその他の適切なガスのような適切な噴射剤を含む加圧パック中で供される。エアロゾルが、レシチンのような界面活性剤を含有することも好都合でありうる。薬物の用量は、計量弁によって制御されうる。別法として、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、およびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセルまたはカートリッジ、またはブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。
【０１９７】
所望の場合、製剤は、活性成分の徐放投与または放出制御投与に適応した腸溶コーティングを用いて調製されうる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイスに製剤化されうる。化合物の徐放が必要である場合、および治療計画に対する患者のコンプライアンスが重要である場合、これらの送達システムは有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合に、皮膚粘着性の固体支持体に結合されている。目的の化合物を、浸透増強剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。徐放性送達システムは、手術または注射によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えばシリコンゴムまたは生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に化合物を封入している。
【０１９８】
医薬調製物は、単位投薬形態にあることが好ましい。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤およびバイアルまたはアンプル中の粉末剤のような製剤の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、もしくはトローチ自体であってもよく、またはこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることも可能である。
【０１９９】
その他の適切な医薬的担体およびそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤は、以下の実施例に記載される。
【０２００】
実施例
以下の製造例及び実施例を、当業者が本発明をさらに明確に理解し、実施できるようにするために示す。これらは、本発明の範囲を制限する意図はなく、単に例示および代表例として示す。
【０２０１】
実施例１
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＤに示す方法に従って行った。
【０２０２】
【化４１】
2009501184.tif 000044
【０２０３】
スキームＤ
工程１
４−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０４】
【化４２】
2009501184.tif 000045
【０２０５】
ジメチルスルホキシド１mL中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２０４ｇ、１．１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（０．３０３ｇ、２．２mmol）、続いて１，３−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（０．１５９ｇ、１mmol）を加えた。溶液を室温で３０分間撹拌し、次にエチルエーテル５０mLで希釈した。有機相を水５０mLで３回、ブライン５０mLで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３１４ｇ（０．９６５mmol、９６．５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２２６（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程２
４−（３−ベンジルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２０７】
【化４３】
2009501184.tif 000046
【０２０８】
４−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．３００ｇ、０．９２３mmol）およびベンジルアミン（０．１１０mL、１．０１５mmol）を、炭酸カリウム（０．３１８ｇ、２．３０８mmol）を含むジメチルスルホキシド１mLに合わせ、反応混合物を１２０℃まで２時間加熱した。反応混合物を氷水１００ｇに注ぎ、酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合わせた有機相を水５０mLで２回、ブライン５０mLで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中１％〜１５％酢酸エチル）により精製して、４−（３−ベンジルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．２０８ｇ（０．５０mmol、５４％）を得た。ＭＳ：４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
工程３
４−（２−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１０】
【化４４】
2009501184.tif 000047
【０２１１】
エタノール５mL中の４−（３−ベンジルアミノ−２−ニトロ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．２００ｇ、０．４８５mmol）の溶液を、水１０mL中の亜ジチオン酸ナトリウム（０．５６５ｇ、３．２４５mmol）の溶液に加え、反応混合物を１００℃まで加熱した。混合物を５分間撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮してエタノールを除去した。黄色の固体が沈殿し、濾過し、真空下で１８時間乾燥させて、４−（２−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１７３ｇ（０．４５mmol、９０％）を得た。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
工程４
４−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２１３】
【化４５】
2009501184.tif 000048
【０２１４】
ジクロロメタン１mL中の４−（２−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１７６ｇ、０．４５９mmol）の溶液に、２M炭酸ナトリウム水溶液１mLを加えた。ホスゲン（トルエン中１．９３M溶液０．２６１mL、０．５０４mmol）を撹拌溶液に５分間かけて滴下した。撹拌を２時間続けると、細かい白色の沈殿物を形成した。固体を濾過し、窒素流下で乾燥させて、４−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１１２ｇを細かい白色の粉末として得た。ＭＳ：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
工程５
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２１６】
【化４６】
2009501184.tif 000049
【０２１７】
エタノール５mLを含む酢酸エチル１５mL中の４−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１１２ｇの溶液に、２Mエタノール塩化水素３mLを加えた。得られた溶液を１時間還流し、冷却すると、固体が沈殿した。固体を濾過し、真空下で一晩乾燥させて、１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩８２mgを得た。ＭＳ：３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
工程１において１−メチルピペラジンをピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用し、工程５を省略するのを除き、１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを同様に調製した。ＭＳ：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
実施例２
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＥに示す方法に従って行った。
【０２２０】
【化４７】
2009501184.tif 000050
【０２２１】
スキームＥ
工程１
１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
【０２２２】
【化４８】
2009501184.tif 000051
【０２２３】
無水ＤＭＦ（１５０mL）中の水素化ナトリウム（１．５２２ｇ、３８．０６mmol）の懸濁液に、ベンジルアルコール（３．４４mL、３３．３mmol）を室温で１０分間かけて滴下し、撹拌をさらに１０分間続けた。２，６−ジフルオロニトロベンゼン（５．０４６ｇ、３１．７２mmol）を反応混合物に一度に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、水１００mLおよび酢酸エチル１００mLを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル７５mLで抽出した。合わせた有機層を水１００mLおよびブライン１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中６％〜３５％酢酸エチル）により精製して、１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン６．８１８ｇ（２７．６mmol、８７％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ：２４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
また、（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルをベンジルアルコールの代わりに使用して同様の方法で、［２−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製した。ＭＳ：２１５（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
工程２
ベンジル−（３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０２２６】
【化４９】
2009501184.tif 000052
【０２２７】
炭酸カリウム（５．７１ｇ、４１．４mmol）をテトラヒドロフラン中の１−ベンジルオキシ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（６．８１８ｇ、２７．６mmol）およびベンジルアミン（３．３２mL、３０．３４mmol）の溶液に加え、得られた懸濁液を１１０℃まで２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷水１Ｌに注ぎ、酢酸エチル１５０mLで２回、ジクロロメタン７５mLで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲル２５ｇの存在下で真空下で濃縮した。あらかじめ装填したシリカゲルをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中８％〜３５％酢酸エチル）に付して、ベンジル−（３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン８．１１８ｇ（２４．２８mmol、８８％）を橙色の固体として得た。ＭＳ：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
同様の方法で、［２−（３−フルオロ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルで開始して、［２−（３−ベンジルアミノ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製した。ＭＳ：３０２（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
工程３
Ｎ＊１＊−ベンジル−３−ベンジルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２３０】
【化５０】
2009501184.tif 000053
【０２３１】
エタノール５００mL中のベンジル−（３−ベンジルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（８．１１６ｇ、２４．３mmol）の溶液を、水３５０mL中のナトリウムチオ亜硫酸（２９．０ｇ、１６２．８ｇ．）の溶液に１００℃で撹拌しながら加えた。反応混合物をこの温度で３０分間加熱し、次に冷却し、真空下で濃縮した。沈殿したオフホワイトの固体を濾過し、窒素流下で一晩乾燥させて、Ｎ＊１＊−ベンジル−３−ベンジルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン６．７７ｇ（２２．２４mmol、９１．５％）を得た。ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
同様の方法で、［２−（３−ベンジルアミノ−２−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルで出発して、［２−（２−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製した。ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
工程４
１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２３４】
【化５１】
2009501184.tif 000054
【０２３５】
ジクロロメタン１００mL中のＮ＊１＊−ベンジル−３−ベンジルオキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（４．６０ｇ、１５．１１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（４．２０１mL、３０．２２mmol）を０℃で加え、続いてトリホスゲン（１．５７ｇ、５．２９mmol）を滴下した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、次に水２００mLに加えた。有機相を分離し、１０％ＨＣｌ水溶液１００mL、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００mL、およびブライン１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン４．６０ｇ（１３．９２mmol、９２％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ：３３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
同様の方法で、［２−（２−アミノ−３−ベンジルアミノ−フェノキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルで出発して、［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを調製した。ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
工程５
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２３８】
【化５２】
2009501184.tif 000055
【０２３９】
１：１  酢酸エチル：ＴＨＦ  １００ml中の１−ベンジル−４−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．８７５ｇ、２．６４mmol）の溶液に、水酸化パラジウム（０．２７０mg、１．９２３mmol）を加えた。反応混合物を水素ガスで１atmでパージし、室温で２時間撹拌し、次にセライトを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン６４０mg（２．６４mmol、定量）を白色の固体として得た。ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
工程６
３−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２４１】
【化５３】
2009501184.tif 000056
【０２４２】
無水ＴＨＦ  ０．５mL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．１００ｇ、０．４１７mmol）および３−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．０７８ｇ、０．４１７mmol）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１０９ｇ、０．４１７mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０８２mL、０．４１７mmol）を窒素下にて滴下した。反応混合物を２４時間撹拌し、真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の３％メタノール）により精製して、３−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５７mg（０．１４mmol、３３．６％）を澄明な油状物として得た。ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
工程７
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２４４】
【化５４】
2009501184.tif 000057
【０２４５】
３−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５７mg（０．１４mmol）をエタノール０．５mLに溶解し、２Nエタノール塩化水素０．５mLと合わせ、３０分間還流した。冷却して沈殿した白色の固体を濾過し、真空下で１８時間乾燥させて、４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩２３mgを白色の固体として得た。融点：２１０．０〜２１６．６℃。ＭＳ：３１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
以下の化合物を、適切なアミノアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護アミノアルコールを用いて同様の方法で調製した：
１−ベンジル−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点：１８６．５〜１８９．５℃（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（ラセミ体）、融点：２２６．０〜２２８．９℃（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点：２６０．９〜２６３．３℃（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；および
（Ｒ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン、融点：２３９．５〜２４１．８℃（ＨＣｌ塩）。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＦに示す方法に従って行った。
【０２４８】
【化５５】
2009501184.tif 000058
【０２４９】
スキームＦ
工程１
４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２５０】
【化５６】
2009501184.tif 000059
【０２５１】
無水ＴＨＦ  ０．５mL中の１−ベンジル−４−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（０．１０４ｇ、０．４３３mmol）および１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−オール（０．１１４ｇ、０．４７７mmol）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（０．１２５ｇ、０．４７７mmol）およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．０９３mL、０．４７７mmol）を加えた。反応混合物を２時間還流し、次に真空下で濃縮し、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中の２％メタノール）により精製して、４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン７８mg（０．１７mmol、３９．５％）を黄色のガラス状物として得た。ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
工程２
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２５３】
【化５７】
2009501184.tif 000060
【０２５４】
４−（１−ベンズヒドリル−アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７８mg、０．１７mmol）をジクロロエタン０．３３mLに溶解し、窒素下にて０℃まで冷却した。α−クロロギ酸クロロエチル（０．０１８mL、０．１６４mmol）を滴下し、溶液を２時間還流し、真空下で濃縮し、メタノール２０mLに溶解した。溶液を１時間還流し、真空下で濃縮し、ジクロロメタン７５mLに溶解し、得られた溶液を２M炭酸カリウム水溶液７５mLおよび水７５mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の３％メタノール）により精製して、４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン４２mg（０．１４mmol、８２％）を澄明な油状物として得た。ＭＳ：２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。対応する塩酸塩を、ＥｔＯＨ／ＨＣｌから再結晶化して調整し、融点１８１．０〜１８４．０℃を得た。
【０２５５】
実施例４
１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＧに示す方法に従って行った。
【０２５６】
【化５８】
2009501184.tif 000061
【０２５７】
スキームＧ
工程１
［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２５８】
【化５９】
2009501184.tif 000062
【０２５９】
実施例で用いられる［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、実施例２工程１〜４の手順を使用して調製したが、但し、工程１のベンジルアルコールを（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルに置き換えた。
【０２６０】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１００ｇ、０．２５２mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散１１mg）を窒素下にて加えた。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次にヨウ化メチル（０．０１８mL、０．２７７mmol）を一度に加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物を水１５０mLに加え、酢酸エチル７５mLで２回抽出した。合わせた有機画分をブライン１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１８％〜２８％酢酸エチル）により精製して、［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル９２mg（０．２２３mmol、８８．５％）を澄明な油状物として得た。ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
工程２
１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２６２】
【化６０】
2009501184.tif 000063
【０２６３】
［２−（１−ベンジル−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９２mg、０．２２３mmol）をエタノール１mLに溶解し、２NエタノールＨＣｌ  ０．５mLと合わせ、得られた溶液を３０分間還流した。冷却しながら、白色の沈殿物を観測した。固体を濾過し、真空下で１８時間乾燥させて、１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩４７mgを得た。融点：２０３．８〜２０５．１℃。ＭＳ：３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
上記の手順により同様に（但し、工程１を省略した）、１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを調製した。融点：１８８．７〜１９１．３℃（ＨＣｌ塩）、ＭＳ：２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
実施例５
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＨに示す方法に従って行った。
【０２６６】
【化６１】
2009501184.tif 000064
【０２６７】
スキームＨ
工程１
１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，３−ジニトロ−ベンゼン
【０２６８】
【化６２】
2009501184.tif 000065
【０２６９】
ＤＭＦ  ２５mL中の２，３−ジニトロトルエン（３．０２ｇ、１６．６mmol）の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタル（６．０mL、５．４ｇ、４５mmol）を加え、溶液を１４０℃にし、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、暗赤色の固体の塊を得た。この粗エナミンをＭｅＯＨ  ４０mLに溶解し、クロロトリメチルシラン（３．４ｇ、３１．７mmol）４．０mLを加えた。溶液を還流させ、還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を直接クロマトグラフィーに付して、１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，３−ジニトロ−ベンゼン（１．８５ｇ、４４％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 2.96 (2H, d, J= 5.2 Hz), 3.35 (6H, s), 4.49 (1H, t, J= 5.2 Hz), 7.60 (apparent t, 1H, J= 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J= 6.5 Hz), 8.05 (dd, 1H, J= 1.3, 8.0).
【０２７０】
工程２
３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０２７１】
【化６３】
2009501184.tif 000066
【０２７２】
１−（２，２−ジメトキシ−エチル）−２，３−ジニトロ−ベンゼン（１．８５ｇ，７．１９mmol）をＭｅＯＨ  ２０mLに溶解し、１０重量％Ｐｄ／Ｃ  ９０mgを加えた。この混合物をＨ２  １気圧下で室温で１４時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、クロマトグラフィーにより精製して、３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０４ｇ、７３％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ2.87 (2H, d, J= 5.3 Hz), 3.37 (6H, s), 4.50 (1H, t, J= 5.3 Hz), 7.60 (6.62-6.66, m, 3H).
【０２７３】
工程３
４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２７４】
【化６４】
2009501184.tif 000067
【０２７５】
３−（２，２−ジメトキシ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．０３ｇ、５．２６mmol）をＴＨＦに溶解し、カルボニルジイミダゾール（９３５mg、５．７７mmol）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗物質をクロマトグラフィーに付して、４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンを無色の固体（４４０mg、３８％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.03 (2H, d, J= 5.2 Hz), 3.40 (6H, s), 4.58 (1H, t, J= 5.2 Hz), 6.86-6.89 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 2H), 9.29 (br s, 1H), 10.28 (br s, 1H). MS: 221 (M-H)-.
【０２７６】
工程４
１−ベンジル−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２７７】
【化６５】
2009501184.tif 000068
【０２７８】
４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（４３５mg、１．９６mmol）を、無水ＤＭＦ  １０mL中の臭化ベンジル（３３５mg、１．９６mmol）と共に溶解した。カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０M、２．２mL、２．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、次にエーテルと水に分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を濾過し減圧下で除去した後、粗物質をクロマトグラフィーに付して、１−ベンジル−４−（２，２−ジメトキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（１００mg、１６％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.00 (2H, d, J= 5.0 Hz), 3.40 (6H, s), 4.55 (1H, t, J= 5.0 Hz), 6.75 (d, 1H, J= 7.5 Hz), 6.84-6.95 (m, 2H), 7.23-7.35 (m, 5H), 8.95 (br s, 1H). 13C (CDCl3) δ 36.9, 44.9, 54.4, 105.6, 107.5, 118.8, 121.7, 124.0, 127.9, 128.0, 129.1, 129.2, 130.8, 136.7.
【０２７９】
工程５
（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アセトアルデヒド
【０２８０】
【化６６】
2009501184.tif 000069
【０２８１】
（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−アセトアルデヒド（９０mg、０．２９mmol）をアセトンに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（１０mg）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチルと水に分配した。飽和重炭酸ナトリウム、水、およびブラインで洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（８０mg、定量）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 3.84 (d, 2H, J= 2.1Hz), 5.06 (s, 2H), 6.80-7.02 (M, 3H), 7.20-7.33 (m, 5H), 9.78 (t, 1H, J= 2.0 Hz), 10.7 (br s, 1H). MS: 265 (M-H)-.
【０２８２】
工程６
１−ベンジル−４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２８３】
【化６７】
2009501184.tif 000070
【０２８４】
塩化メチレン１．０mL中の１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（５３mg）およびベンジルメチルアミン（２９mg）の溶液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５１mg）を加えた。１時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンと分配した。粗物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、１−ベンジル−４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン７９mgを得た。ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２８５】
工程６
［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０２８６】
【化６８】
2009501184.tif 000071
【０２８７】
１−ベンジル−４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エチル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（７９mg）をテトラヒドロフランおよびエタノールの１：１混合物３mLに溶解し、次にＰｄ（ＯＨ）２を加えた。混合物をＨ２の４５psi下で２４時間振とうし、その後触媒を濾取し、溶媒を除去した。粗物質をテトラヒドロフラン２mL中に再溶解し、ジ−tert−ブチルジカルボナート（１３１mg）を加えた。１６時間後、反応物をクロマトグラフィーで直接精製して、［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル３１mgを得た。ＭＳ：３８２（Ｍ＋Ｈ）−。
【０２８８】
工程７
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０２８９】
【化６９】
2009501184.tif 000072
【０２９０】
［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３１mg）をテトラヒドロフラン２．０mlに溶解し、２．０N  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ  １００uLを加えた。溶液を蒸気浴で３０分間加熱し、次に冷却した後、ジエチルエーテルをゆっくり加えて、１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩１０mgを無色の粉末として生成した。ＭＳ：２８２（Ｍ＋Ｈ）−
【０２９１】
実施例６
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＩに示す方法に従って行った。
【０２９２】
【化７０】
2009501184.tif 000073
【０２９３】
スキームＩ
工程１
４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール
【０２９４】
【化７１】
2009501184.tif 000074
【０２９５】
ＥｔＯＨ  ２５ml中の４−ブロモインドール（３．９１ｇ）の溶液を、ＫＯＨ（９２４mg）と共に１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、アセトン７５mLで置き換えた。この溶液に３−フルオロベンジルブロミドを加え、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後水でクエンチした。酢酸エチルを加え、層を分離した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、有機相を濃縮して、４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール（４．１２ｇ）をカラムクロマトグラフィーで単離した。ＭＳ：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
工程２
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２９７】
【化７２】
2009501184.tif 000075
【０２９８】
tert−ブタノール中の４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール（７５０mg、２５mmol）の溶液に、Ｂｏｃ−ピペリジン（４７０mg、２６mmol）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（６０mg）、炭酸カリウム（８６２mg）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２３mg）を加えた。混合物を加熱還流し、１４時間撹拌した。反応物を冷却し、水を加えてクエンチし、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５１０mgを得た。ＭＳ：４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
工程３
４−［３−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３００】
【化７３】
2009501184.tif 000076
【０３０１】
ＣＨ２Ｃｌ２  ５mL中の４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３６０mg）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６０mg）を０℃で加えた。３０分後、水を加え、層を分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［３−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。２６３mg。ＭＳ：４８８、４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；５１０、５１２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３０２】
工程４
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３０３】
【化７４】
2009501184.tif 000077
【０３０４】
４−［３−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２７３mg）を２−メトキシエタノール３mLに溶解し、８５％リン酸（５７５mL）を加えた。暗色の溶液を１４０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次の日、混合物を１．０N  ＮａＯＨで塩基性化し、Ｅｔ２Ｏを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濾過し除去した後、粗物質をＴＨＦ  ３mLに取り、ジ−tert−ブチルジカルボナート（２１８mg）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、その後混合物を水と酢酸エチルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１１５mgを得た。ＭＳ：３２６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
工程５
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３０６】
【化７５】
2009501184.tif 000078
【０３０７】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg）をＥｔＯＨ  ２mLに溶解し、２．０N  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ  ５００uLを加えた。溶液を蒸気浴で３０分間加熱還流し、次に室温に冷却した。ジエチルエーテルをゆっくりと加えて、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを塩酸塩として沈殿させた。ＭＳ：３２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例７
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＪに示す方法に従って行った。
【０３０９】
【化７６】
2009501184.tif 000079
【０３１０】
スキームＪ
工程１
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３１１】
【化７７】
2009501184.tif 000080
【０３１２】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３５０mg）をＤＭＦ  ４mLに溶解し、６０％ＮａＨ（６０mg）を加えた。３０分撹拌した後、ヨウ化メチル（１．０mL）を加え、反応容器を密閉し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチルを加えた。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３００mgを得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
工程２
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３１４】
【化７８】
2009501184.tif 000081
【０３１５】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２６０mg）をＥｔＯＨ  ３mLに溶解し、２．０N  ＨＣｌ／ＥｔＯＨ  ０．５mLを加えた。３０分間還流温度で加熱した後、溶液を冷却し、ジエチルエーテルを加えて、１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを塩酸塩（１２１mg）として沈殿させた。ＭＳ：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例８
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＫに示す方法に従って行った。
【０３１７】
【化７９】
2009501184.tif 000082
【０３１８】
スキームＫ
工程１
［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３１９】
【化８０】
2009501184.tif 000083
【０３２０】
ＴＨＦ  １００mL中の４−ヒドロキシインドール（２．９２ｇ）および（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．５０ｇ）の冷却（０℃）溶液に、ＰＰｈ３（５．８ｇ）を加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート（４．４４ｇ）を１０分かけて滴下した。１６時間後、反応物を通常の方法で処理し、粗油状物をクロマトグラフィーにより精製して、［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル４．１ｇを得た。ＭＳ：３１３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３２１】
工程２
｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２２】
【化８１】
2009501184.tif 000084
【０３２３】
上記の実施例５工程１のように、［２−（１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルをＮａＯＨ／ＥｔＯＨで処理し、続いて３−フルオロベンジルブロミドを加えて、｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ：２９９（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
工程３
［２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２５】
【化８２】
2009501184.tif 000085
【０３２６】
｛２−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルをＮ−ブロモスクシンイミドで実施例６工程３の手順を用いて処理して、［２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３２７】
工程４
［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【０３２８】
【化８３】
2009501184.tif 000086
【０３２９】
［２−（１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルをリン酸で実施例６工程４の手順を用いて処理して、［２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た。
【０３３０】
工程５
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３３１】
【化８４】
2009501184.tif 000087
【０３３２】
（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イルオキシ）−エチル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例６工程５の手順を用いて脱保護して、１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンを得た。ＭＳ：２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３３】
実施例９
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＬに示す方法に従って行った。
【０３３４】
【化８５】
2009501184.tif 000088
【０３３５】
スキームＬ
工程１
４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
【０３３６】
【化８６】
2009501184.tif 000089
【０３３７】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（６．３８ｇ）をＤＭＦ  １００mLに０℃で溶解し、６０％ＮａＨ（１．３２ｇ）を少量ずつ加えた。混合物を２０分間撹拌し、その後３−フルオロ臭化ベンジルを加えた。溶液を約３０分間撹拌し、水でクエンチし、水とジエチルエーテルに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン９．１８ｇを得て、それは以下の工程２で使用するのに十分純粋であった。ＭＳ：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
工程２
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３３９】
【化８７】
2009501184.tif 000090
【０３４０】
４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１６７mg）をジオキサン２．５mLに溶解し、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１５４mg）を加え、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）をジクロロメタン（１：１）（２４mg）およびＫ２ＣＯ３（１３８mg）で錯体化した。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、次に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。ＭＳ：３３７（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
工程３
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３４２】
【化８８】
2009501184.tif 000091
【０３４３】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９３０mg）をヒドラジンおよびエタノール各１７mlに溶解し、溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応物を冷却し、水と酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１４６mgを得た。ＭＳ：４２３（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
工程４
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３４５】
【化８９】
2009501184.tif 000092
【０３４６】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１４６mg）を実施例６工程５に記載のように脱保護して、１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩を白色の粉末として得た。ＭＳ：３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例１０
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＭに示す方法に従って行った。
【０３４８】
【化９０】
2009501184.tif 000093
【０３４９】
スキームＭ
工程１
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３５０】
【化９１】
2009501184.tif 000094
【０３５１】
４−ブロモ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（３．０５ｇ）をtert−ブタノール４５mLに溶解し、Ｂｏｃ−ピペラジン（２．０４ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４mg）、ジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（２１７mg）、および炭酸カリウム（１．８４ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．８０ｇを得た。ＭＳ：３４０（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
工程２
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３５３】
【化９２】
2009501184.tif 000095
【０３５４】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３３０mg）をＴＨＦ  ４mLに溶解し、−７８℃まで冷却し、その後ヘキサン中の１．６Mメチルリチウム（８００uL）を加えた。溶液を撹拌し、室温まで温め、次に室温で１時間撹拌した。反応物を水を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル３１５mgを得た。ＭＳ：３５６（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
工程３
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０３５６】
【化９３】
2009501184.tif 000096
【０３５７】
４−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを実施例１工程５に記載の方法で脱保護して、１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２０１mg）を得た。ＭＳ：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１１
１−ベンジル−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
本実施例に記載の合成手順を、スキームＮに示す方法に従って行った。
【０３５９】
【化９４】
2009501184.tif 000097
【０３６０】
スキームＮ
工程１
１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン
【０３６１】
【化９５】
2009501184.tif 000098
【０３６２】
酢酸５００mL中のペルホウ酸ナトリウム四水和物（１３５．３７４ｇ、８８６．４mmol）の懸濁液に、酢酸７０mL中の２−ブロモ−６−フルオロ−フェニルアミン（３３．６８５ｇ、１７７．２７１mmol）の溶液を５５℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を５５℃でさらに３時間撹拌し、次に氷浴中で０℃まで冷却した。不溶性物質をセライトのプラグを通して濾過により除去し、それを酢酸１００mLですすいだ。合わせた酢酸画分を氷水３Ｌに撹拌しながら加えてロウ状の固体を得て、それを濾過により除去した。粗固体を酢酸エチル２５０mLに溶解し、１０％塩化水素水溶液２００mL、飽和重炭酸ナトリウム２００mLおよびブライン１００mLで３回洗浄した。溶液を真空下で濃縮して、１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン１１．５１ｇを赤色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) □: 7.26 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.49 (m, 1H)
【０３６３】
工程２
ベンジル−（３−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−アミン
【０３６４】
【化９６】
2009501184.tif 000099
【０３６５】
炭酸カリウム（２．５８ｇ、１８．７３mmol）を１−ブロモ−３−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（２．０６ｇ、９．３６mmol）およびベンジルアミン（１．１３mL、９．３６４mmol）の溶液に加え、得られた懸濁液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を氷水５００mLに注ぎ、酢酸エチル１００mLで４回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して油状物を得て、それを水３mLを含む還流エタノール７５mLから再結晶化により精製した。ベンジル−（３−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−アミン１．８３ｇを赤色の細い針状物として濾過により回収した。ＭＳ：３０８，３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
工程３
Ｎ−１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン
【０３６７】
【化９７】
2009501184.tif 000100
【０３６８】
エタノール３５mL中のベンジル−（３−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（０．５０３ｇ、１．６３８mmol）の溶液を、水５０mL中のナトリウムチオ亜硫酸（１．９１ｇ、１０．９７mmol）の溶液に撹拌しながら１００℃で加えた。反応混合物をこの温度で３０分間加熱し、次に真空下で濃縮してエタノールを除去した。得られた水溶液中で形成した油状物をジクロロメタン１００mLで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中２〜１０％勾配酢酸エチル）により精製して、Ｎ−１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン０．３２７ｇを赤色の油状物として得た。ＭＳ：２７８、２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６９】
工程４
３−ベンジル−７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７０】
【化９８】
2009501184.tif 000101
【０３７１】
ジクロロメタン２０ml中のＮ−１−ベンジル−３−ブロモ−ベンゼン−１，２−ジアミン（０．４８３ｇ、１．７４２mmol）の溶液を、窒素下にて０℃まで冷却した。ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．８９９ｇ、８．７１２mmol）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１０mg、０．０８７mmol）を加え、反応混合物を１時間撹拌し、室温に温めた。反応混合物をシリカゲル０．５ｇの存在下で濃縮し、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中１〜１０％勾配酢酸エチル）に付して、３−ベンジル−７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５８０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ：３０４、３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
工程５
３−ベンジル−２−オキソ−７−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７３】
【化９９】
2009501184.tif 000102
【０３７４】
ジメトキシエタン／水  ９：１混合物１０mLに、３−ベンジル−７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７１９ｇ、１．７８３mmol）、３−ボラニル−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール（０．４７６ｇ、１．７８３mmol）、ジクロロメタンと錯体化した［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）（６９．７mg、０．０８９mmol）、および炭酸セシウム（０．６９７ｇ、２．１３９mmol）を加えた。得られた懸濁液をアルゴンで真空パージし、８５℃まで１時間加熱した。反応混合物を１：１  水／酢酸エチル１００mLに加え、有機層を分離した。合わせた有機画分を水及びブライン各１００mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濃縮して粗固体を得て、それをフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中０〜１０％勾配酢酸エチル）により精製して、３−ベンジル−２−オキソ−７−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．７５０ｇを白色の固体として得た。ＭＳ：４４６（Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ）＋。
【０３７５】
工程６
３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７６】
【化１００】
2009501184.tif 000103
【０３７７】
１，４−ジオキサン３０ml中の３−ベンジル−２−オキソ−７−（１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．７６８ｇ、１．４０mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１M溶液１．５４８mL、１．５４８mmol）を５分間かけて滴下した。反応混合物を４５分間撹拌し、次に１：１  水／酢酸エチル２００mLに加えた。層を分離し、水層を酢酸エチル１００mLで２回抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中２０〜４０％勾配酢酸エチル）により精製して、粗３−ベンジル−２−オキソ−７−（１Ｈ−ピロール−３−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４４７ｇを得た。この物質をテトラヒドロフラン７mLに溶解し、窒素下にて０℃まで冷却した。この溶液にジ−tert−ブチルジカルボナート（０．７５２ｇ、３．４５mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（１４mg、０．１１５mmol）を加え、反応混合物を室温に温めながら撹拌を１時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中１〜１０％勾配酢酸エチル）により精製して、３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．５５０ｇを得た。ＭＳ：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
工程７
３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０３７９】
【化１０１】
2009501184.tif 000104
【０３８０】
窒素を流したＰａｒｒ容器に、炭上パラジウムの５％分散体（１５mg）、続いてメタノール１０mL中の３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１５０ｇ、０．３０７mmol）の溶液を加えた。Ｐａｒｒ容器を大気圧で水素で真空パージし、９５時間撹拌した。次に反応混合物を窒素で真空パージし、セライトのプラグを通して濾過して触媒を除去し、真空下で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン類中５〜１０％勾配酢酸エチル）により精製して、ラセミ体３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル８０mgを澄明な油状物として得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３８１】
工程８
１−ベンジル−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
【０３８２】
【化１０２】
2009501184.tif 000105
【０３８３】
エタノール５mL中の３−ベンジル−７−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３−イル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８０mg、０．２７３mmol）の溶液を加熱還流し、２Nエタノール塩化水素（０．５mL）を加えた。反応混合物を４５分間還流し、そのときエーテル（２mL）をゆっくり加えた。固体沈殿物を冷却して形成し、濾過により除去して、１−ベンジル−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン塩酸塩４０mgを黄褐色の固体として得た。ＭＳ：２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
実施例１２
処方
種々の経路で送達される医薬製剤が下記の表で示されるように製剤化される。表中で使用される「活性成分」又は「活性化合物」は、１つ以上の式Ｉの化合物を意味する。
【０３８５】
【表２】
2009501184.tif 000106
【０３８６】
成分を混合し、約１００mgずつを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０３８７】
【表３】
2009501184.tif 000107
【０３８８】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して造粒する。次に配合物を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０３８９】
【表４】
2009501184.tif 000108
【０３９０】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０３９１】
【表５】
2009501184.tif 000109
【０３９２】
活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用の水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０３９３】
【表６】
2009501184.tif 000110
【０３９４】
成分を一緒に蒸気浴で溶融混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０３９５】
【表７】
2009501184.tif 000111
【０３９６】
水以外の全ての成分を合わせ、撹拌しながら約６０℃に加熱する。次に、十分な量の水を激しく撹拌しながら約６０℃で加え、成分を乳化し、次に、全量を約１００ｇにするのに十分な量の水を加える。
【０３９７】
鼻スプレー製剤
約０．０２５〜０．５パーセントの活性化合物を含有しているいくつかの水性懸濁物を、鼻スプレー製剤として調製した。その製剤は、場合により、例えば、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等のような不活性成分を含有していてもよい。ｐＨを調整するために、塩酸を添加しうる。鼻スプレー製剤は、典型的には、１作動あたり約５０〜１００マイクロリットルの製剤を送達する鼻スプレー計量ポンプを介して送達されうる。典型的な投薬スケジュールは、４〜１２時間毎に２〜４回のスプレーである。
【０３９８】
実施例１３
放射性リガンド結合研究
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロ放射性リガンド結合研究を説明する。
【０３９９】
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を次のように決定した。組換えヒト５−ＨＴ６受容体を安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ＬＳＤの結合について競合させることにより、５−ＨＴ６リガンド親和性の二重測定を行った。組換えヒト５−ＨＴ2A受容体を安定して発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞に由来する細胞膜における［３Ｈ］ケタンセリン（Ketanserin）（３−（２−（４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジノール）エチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−キナゾリンジオン）の結合について競合させることにより、５−ＨＴ2Aリガンド親和性の二重測定を行った。膜は、Monsma et al., Molecular Pharmacology, Vol. 43 pp. 320-327 (1993)により記載された方法によりＨＥＫ２９３細胞系から、また、Bonhaus et al., Br. J Pharmacol. Jun; 115(4): 622-8 (1995)により記載されたように、ＣＨＯ−Ｋ１細胞系から、調製した。
【０４００】
５−ＨＴ６受容体での親和性を推定するために、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＳＯ４、０．５mM  ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含有するｐＨ７．４、３７℃のアッセイ緩衝液中で行った。５−ＨＴ2Aレセプターでの親和性を推定するために、すべての測定は、２５０マイクロリットルの反応容量で、５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、５mMアスコルビン酸、４mM  ＣａＣｌ2を含有するｐＨ７．４、３２℃のアッセイ緩衝液中で行った。
【０４０１】
［３Ｈ］ＬＳＤまたは［３Ｈ］ケタンセリン（５ｎＭ）、競合リガンド、および膜を含有するアッセイ管を振とう水浴中、３７℃で７５分間（５−ＨＴ６について）または３２℃で６０分間（５−ＨＴ2Aについて）インキュベートし、Ｐａｃｋａｒｄ  ９６ウェル細胞採取機を使用してＰａｃｋａｒｄ  ＧＦ−Ｂプレート（０．３％ＰＥＩで予備浸漬）で濾過し、氷冷５０mM  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで３回洗浄した。結合［３Ｈ］ＬＳＤまたは［３Ｈ］ケタンセリンを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して、１分間あたりの放射性活性カウントとして測定した。
【０４０２】
結合部位からの［３Ｈ］ＬＳＤまたは［３Ｈ］ケタンセリンの置換は、濃度−結合データを４−パラメータロジスティック式に当てはめることによって定量化した：
【０４０３】
【数１】
2009501184.tif 000112
【０４０４】
（式中、Ｈｉｌｌはヒル勾配であり、［リガンド］は競合放射性リガンドの濃度であり、ＩＣ５０は放射性リガンドの特異的結合の最大値の半分を生じる放射性リガンドの濃度である。特異的結合ウィンドウは、Ｂｍａｘと基底値パラメータとの差である）。
【０４０５】
本実施例の手順を使用して、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ6アンタゴニスト、選択的５−ＨＴ2Aアンタゴニスト、またはその両方であることが見出された。例えば、１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンは、５−ＨＴ2A受容体に対して約９．４８のｐＫｉを示した。
【０４０６】
さらなる試験結果を、下表に示す。
【０４０７】
【表８】
2009501184.tif 000113
【０４０８】
本発明をその特定の実施態様に関して記載したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変更をなしうることおよび等価物が代用されうることが、当業者により理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、１つ以上のプロセス工程を、本発明の目的とする精神および範囲に適応させるために、多くの修正を行いうる。そのような修正は、全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月6日(2008.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501184.tif 000128
［式中、
ｍは、０〜３であり；
ｎは、１または２であり；
Ｘは、−ＮＲa−；−Ｏ−；−Ｓ−；−ＣＲbＲc−；または−Ｃ（Ｏ）−
（ここで、Ｒaは水素またはアルキルであり；Ｒbは、水素、フルオロ、またはアルキルであり；Ｒcは、水素、フルオロ、アルキル、ヒドロキシ；またはアルコキシであるか；あるいは
ＲbおよびＲcは一緒になってオキソを形成するか；またはＲbおよびＲcは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合により含む３〜６員の場合により置換されている環を形成してもよい）であり；
Ａｒは、場合により置換されているアリールであるか；または場合により置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ1は、式：
【化２】
2009501184.tif 000129
の基であり；
ｐは、１〜４であり；
Ｙは、−Ｏ−；−ＮＲd−；または−ＣＲeＲf−（ここで、Ｒd、ＲeおよびＲfは、各々独立に、水素またはアルキルである）であり；
各々のＲ2は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
Ｒ3およびＲ4は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立に、水素またはアルキルであるか；あるいは
Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよく；または
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を場合により含む４〜７員の場合により置換されている環を形成してもよい］
の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｎが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が水素である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａｒが、場合により置換されているアリールである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｍが０または１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｐが２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが−Ｏ−である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙが−ＮＲd−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つが、Ｒdおよびそれらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
ｐが３である、請求項３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5およびＲ6が水素である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲ5およびＲ6のうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、４〜７員環を形成する、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＣＲeＲf−である、請求項７記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ7およびＲ8のうちの１つとＲeおよびＲfのうちの１つが、それらが結合している原子と一緒になって、５〜７員環を形成する、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ1が、アゼピニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、アミノアルコキシ、アゼピニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、アゼピニルオキシ、またはアゼピニルメトキシ、ピロリジニルメトキシ、ピペリジニルメトキシ  アゼピニルメトキシ、またはアミノアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ1が、
【化３】
2009501184.tif 000130
であり、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が、各々独立に、水素またはアルキルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13が水素である、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、場合により置換されているフェニルまたはイソオキサゾールである、請求項２１または２２記載の化合物。
【請求項２４】
フェニルまたはイソオキサゾール上の場合による置換基が、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシもしくはシアノ、またはそれらの混合物から選択されるものである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が、式ＩＩ：
【化４】
2009501184.tif 000131
［式中、
ｓは、１〜４であり；
各々のＲ9は、独立に、ハロ；アルキル；ハロアルキル；ハロアルコキシ；アルコキシ；ヘテロアルキル；シアノ；−（ＣＨ2）q−Ｓ（Ｏ）r−Ｒg；−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−ＳＯ2−ＮＲhＲi；−（ＣＨ2）q−Ｎ（Ｒj）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk；または−（ＣＨ2）q−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒk（ここで、ｑは、０または１であり；ｒは、０〜２であり；Ｒg、Ｒh、ＲiおよびＲjは、各々独立に、水素またはアルキルであり、Ｒkは、水素、アルキル、アルコキシ、またはヒドロキシである）であり；
ｍ、ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化５】
2009501184.tif 000132
［式中、
ｔおよびｕは、各々独立に、１〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
前記化合物が、式ＩＶ：
【化６】
2009501184.tif 000133
［式中、
ｐは、２または３であり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が、式Ｖ：
【化７】
2009501184.tif 000134
［式中、
ｔおよびｕは、各々独立に、１〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が、式ＶＩ：
【化８】
2009501184.tif 000135
［式中、
ｔは、１〜３であり；
ｕは、０〜３であり；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、各々独立に、水素またはアルキルであり；
ｍ、ｓ、Ｘ、Ｙ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8およびＲ9は、請求項２５に記載のとおりである］
で示される、請求項２５記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が、
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
４−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−ベンジル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−１−ベンジル−４−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３，３−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−１−（３−フルオロ−ベンジル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−ベンジル−６−クロロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２−クロロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−（２−メチルアミノ−エチル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−フルオロ−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−６−メチル−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−６−メチル−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
７−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
５，６−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−［１−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６−フルオロ−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−４−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−フルオロ−１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピロリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン；
１−（２−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
１−（３−クロロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
７−クロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；及び
５，７−ジクロロ−１−（３−フルオロ−ベンジル）−４−ピペラジン−１−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
Ｘが−ＮＨ−である請求項１記載の化合物の製造方法であって、
式ｆ：
【化９】
2009501184.tif 000136
の化合物を、ホスゲンまたはホスゲン等価体と反応させて、式ｇ：
【化１０】
2009501184.tif 000137
の化合物をもたらすことを含む方法
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、Ｙ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、請求項１に記載のとおりである］。
【請求項３２】
請求項２１記載の化合物の製造方法であって、
式ｎ：
【化１１】
2009501184.tif 000138
の化合物を、式ｏ：
【化１２】
2009501184.tif 000139
のピロールボロン酸化合物と反応させて、式ｐ：
【化１３】
2009501184.tif 000140
の化合物を形成させ；そして化合物ｐを水素化して、化合物ｑ：
【化１４】
2009501184.tif 000141
を形成させることを含む方法
［式中、Ｌは、脱離基であり、ｍ、ｎ、Ｘ、Ａｒ、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項２１に記載のとおりである］。
【請求項３３】
請求項３１または３２記載の方法により製造される、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物。
【請求項３４】
請求項１〜３０のいずれか一項記載の１以上の化合物を、薬学的に許容しうる担体と混合して含む医薬組成物。
【請求項３５】
疾患の治療または予防において使用するための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３６】
中枢神経系疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか一項記載の式Ｉ〜ＶＩの化合物およびその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３７】
中枢神経疾患が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、摂食障害、およびハンチントン病からなる群から選択される、請求項３６記載の使用。
【国際調査報告】
2009501184.tif 000142
2009501184.tif 000143
2009501184.tif 000144
2009501184.tif 000145
2009501184.tif 000146