(57)【要約】  本発明は、薬剤送出器具、特に多数回投与型粉末吸入器、このための薬剤キャリヤ及び薬剤を薬剤キャリヤから取り出す方法に関する。吸入器は、マウスピース（９）、これに連結された空気ダクト（４）及び粉末状薬剤を収容した少なくとも１つの薬剤コンパートメントを備える薬剤キャリヤを有する。駆動流が空気ダクト中に作られ、この駆動流及び空気ダクト内に設けられた絞り部により低圧流（５′）が作られる。低圧流を生じさせる空気ダクトの最も細い部分は、取り出し開口部（２）に連結され、この取り出し開口部は、制御開口部（３）と連通し、この制御開口部は、取り出し開口部を経て制御開口部を通る排出流を生じさせるようになっている。好ましい実施形態では、少なくとも１つの薬剤コンパートメントは、制御開口部、取り出し開口部及び供給開口部と共に、一体形薬剤キャリヤに組み込まれている。
2009533098.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マウスピース（９）及び前記マウスピースに連結された空気チャネル（４）並びに薬剤の入っている少なくとも薬剤チャンバを備えた薬剤マガジンを有する薬剤小出し器具であって、真空の流れを含む駆動流を前記空気チャネル内で発生させることができる、薬剤小出し器具において、前記真空流を生じさせる前記空気チャネルの最も細い領域が、前記薬剤マガジンによって設けられた取り出し開口部（２）に連結され、前記取り出し開口部は、制御開口部（３）に連結され、前記制御開口部は、前記取り出し開口部を経て前記制御開口部を通る排出流を形成するようになっていることを特徴とする、薬剤小出し器具。
【請求項２】
前記制御開口部（３）及び前記取り出し開口部（２）は、前記薬剤マガジンに設けられていることを特徴とする、請求項１記載の薬剤小出し器具。
【請求項３】
バイバス流を生じさせるバイパス開口部（８）は、前記空気チャネル（４）に設けられており、前記バイパス開口部は、前記マウスピース（９）の方向において前記取り出し開口部（２）の下流側に配置されていることを特徴とする、請求項１又は２記載の薬剤小出し器具。
【請求項４】
単位時間当たりに取り出される薬剤の量を変化させる絞り装置を有することを特徴とする、請求項１〜３のうちいずれか一に記載の薬剤小出し器具。
【請求項５】
前記絞り装置は、前記制御開口部（３）と、前記取り出し開口部（２）と、前記薬剤チャンバの内部形態と、前記取り出し開口部に連結された前記空気チャネルの形態とから成ることを特徴とする、請求項４記載の薬剤小出し器具。
【請求項６】
ベータミメティック（betamimetic ）、抗コリン作用薬、ステロイド、抗アレルギー薬、バッカクアルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬、ホスホジエストラーゼ−ＩＶ阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、及びＥＧＦＲ−キナーゼ阻害薬の中から選択された有効物質又は有効物質の組合せを含む薬剤を投与することを特徴とする、請求項１〜５のうちいずれか一に記載の薬剤小出し器具。
【請求項７】
各々が薬剤の除去のための少なくとも１つの開口部（２）を備えた複数個の薬剤チャンバを有する薬剤マガジン（１）において、前記薬剤チャンバは、充填開口部（１３）を有し、前記取り出し開口部（２）は、制御開口部（３）に連結され、前記取り出し開口部（２）は、前記取り出し開口部（２）を経て前記制御開口部（３）を通る排出流を生じさせるために真空の流れに結合可能であり、前記取り出し開口部、前記制御開口部、及び前記充填開口部は、互いに間隔を置いて設けられていることを特徴とする、薬剤マガジン。
【請求項８】
前記取り出し開口部（２）及び前記制御開口部（３）は、前記薬剤マガジン内に組み込まれると共にあらかじめ形成されていることを特徴とする、請求項７記載の薬剤マガジン。
【請求項９】
薬剤の取り出しのための少なくとも１つの開口部（２）を備えた複数個の薬剤チャンバを有する薬剤マガジン（１）において、前記薬剤チャンバは、充填開口部（１３）を有し、前記取り出し開口部（２）は、制御開口部（３）に連結され、前記取り出し開口部（２）は、前記取り出し開口部（２）を経て前記制御開口部（３）を通る排出流を生じさせるために真空の流れに結合可能であり、前記取り出し開口部（２）及び前記制御開口部（３）は、前記薬剤マガジン内に組み込まれると共にあらかじめ形成されていることを特徴とする、薬剤マガジン。
【請求項１０】
前記充填開口部（１３）、前記取り出し開口部（２）、及び前記制御開口部（３）は、互いに間隔を置いて配置されていることを特徴とする、請求項９記載の薬剤マガジン。
【請求項１１】
前記マガジンは、環状であり、複数個の薬剤チャンバが、前記マガジン内にリングの状態に配置されていることを特徴とする、請求項７〜１０のうちいずれか一に記載の薬剤マガジン。
【請求項１２】
前記充填開口部（１３）は、前記取り出し開口部（２）及び前記制御開口部（３）と反対側の前記マガジンの側部に設けられていることを特徴とする、請求項７〜１１のうちいずれか一に記載の薬剤マガジン。
【請求項１３】
前記充填開口部（１３）は、前記取り出し開口部（２）及び前記制御開口部（３）と同一の前記マガジンの側部に設けられていることを特徴とする、請求項７〜１１のうちいずれか一に記載の薬剤マガジン。
【請求項１４】
乱流要素（７）が、前記薬剤チャンバ内に設けられていることを特徴とする、請求項７〜１４のうちいずれか一に記載の薬剤マガジン。
【請求項１５】
前記乱流要素（７）は、前記薬剤チャンバの壁の少なくとも一部分によって形成されていることを特徴とする、請求項１４記載の薬剤マガジン。
【請求項１６】
射出成形により一体に製造されていることを特徴とする、請求項７〜１５のうちいずれか一に記載の薬剤マガジン。
【請求項１７】
請求項７〜１６のうちいずれか一に記載の薬剤マガジンを有することを特徴とする、多数回投与型粉末吸入器。
【請求項１８】
単一投与分の薬剤の入った６０個の薬剤チャンバを有することを特徴とする、請求項１７記載の多数回投与型粉末吸入器。
【請求項１９】
薬剤チャンバから薬剤を取り出す方法であって、薬剤が、真空の流れの形成により前記薬剤チャンバから取り出され、前記真空流は、前記薬剤チャンバを通る排出流を生じさせる方法において、前記真空流は、駆動流（５）の一部であり、前記真空流は、前記薬剤マガジンにより構成された取り出し開口部（２）に結合され、前記取り出し開口部は、前記薬剤チャンバに連結され、前記排出流は、前記薬剤チャンバに入る前は、前記駆動流に結合されないことを特徴とする方法。
【請求項２０】
単位時間当たりに取り出される薬剤の量は、前記排出流の強度によって定められ、前記排出流の前記強度を絞り装置によって変化させることができることを特徴とする、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
前記排出流のうちの少なくとも幾分かは、前記薬剤チャンバ内に入っている前記薬剤上を流れ去ることを特徴とする、請求項１９又は２０記載の方法。
【請求項２２】
前記薬剤チャンバ内の追加の真空流が、前記薬剤チャンバの内部形態によって作られることを特徴とする、請求項１９〜２１のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項２３】
薬剤は、予備チャンバ（１０５）内に排出され、前記予備チャンバは、前記薬剤の取り出しのための取り出し開口部（２）を経て真空流に結合されることを特徴とする、請求項１９〜２２のうちいずれか一に記載の方法。
【請求項２４】
薬剤チャンバが、前記薬剤の取り出し前に、前記薬剤チャンバを閉鎖している密封箔（１４）を穿通し、かき落とし又は剥離することにより開かれることを特徴とする、請求項１９〜２３のうちいずれか一に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多数回投与型マガジンを備えた薬剤小出し器具、特に多数回投与型粉末吸入器の分野に関すると共に独立形式の請求項の前提部に記載された薬剤小出し器具に関する。また、薬剤小出し器具に用いられる薬剤マガジン及び薬剤、特に粉末状薬剤を取り出す方法も又、クレーム請求されている。
【背景技術】
【０００２】
薬剤チャンバへの直接的な結合が、吸入により生じる真空の流れ（ベンチュリ）によって行われ、薬剤チャンバ内に入っている粉末状薬剤が取り出される。米国特許第６，６５５，３８１号明細書では、粉末状薬剤は、環状マガジン内に円の状態に配置されたウェル内に配置されている。ウェルを閉鎖しているシールの実質的に全体を取り外し、ベンチュリ管をウェルの上方に絞り部が設けられたマガジンに平行に取り付ける。ベンチュリ管には、長い乱流チャンバが取り付けられ、この乱流チャンバは、薬剤がウェルから本質的に全て一挙に取り出されるときに必要である。この器具では、薬剤の正確な投与量決定又は種々の投与量に対する調整を達成することは可能ではない。
【０００３】
加うるに、薬剤チャンバが穿通により開かれる種々の吸入器が存在する。しかしながら、穿通により作られたフィルムの開口部は、非常に正確に形成されているわけではなく、このことは、一方において、取り出された薬剤の正確な量が未知であり、また、連続して行われた取り出し相互間に差が生じることを意味している。これは、特に活動度が非常に投与量で決まる薬剤の場合に望ましくない。
【０００４】
薬剤に考えられる限り最も良好な乱流を達成し、それによりキャリヤ物質及び有効物質それ自体を溶解させるために、欧州特許第１４７５１１５号明細書及び英国特許第２３４０７５８号明細書では、薬剤チャンバは、本質的に、絞り通路により互いに結合される入口チャンバと出口チャンバに分割されている。薬剤は、入口チャンバ内にのみ配置される。穿通により又はカニューレの導入により、薬剤チャンバ中に入口チャンバから絞り部を介して出口チャンバ内に至り、そして薬剤チャンバから出る空気流が生じる。欧州特許第１４７５１１５号明細書では、薬剤チャンバを空にするのを向上させるために、入口チャンバ及び出口チャンバは各々、２つの開口部を備えている。両方の場合において、チャンバの開口部は、穿通により形成される。
【０００５】
米国特許第５，７１５，８１０号明細書では、環状マガジンに組み込まれた薬剤チャンバの両側が穿通される。１つの穿通カニューレが、ベンチュリ流れに結合され、チャンバを通る空気流を生じさせる。取り出しは、一ステップで生じ、これを計量することができず又は計量できたとしても不十分である。この場合も又、チャンバは、穿通及びこのために用いられるピンによって形成される。
【０００６】
国際公開第０３／０４５４８３号パンフレットでは、薬剤チャンバが穿通され、この中に入っている薬剤が圧縮空気源により生じた空気流を用いて排出される。
欧州特許第０５４７４２９号明細書は、新たな薬剤チャンバがねじ込み運動により装置内の取り出し開口部と位置合わせ関係をなすように運ばれる円筒形薬剤マガジンを開示している。この装置では、空気流は、再分割され、即ち、一方の部分は、薬剤チャンバを空にし、他方の部分は、装置中に通されて包囲空気流として薬剤空気流と結合される。
【０００７】
国際公開第２００５／００２６５４号パンフレットでは、薬剤チャンバ中に空気流が注入される。個々の薬剤パウチが、環状マガジン内に収容されている。使用中、パウチは、後ろからマガジンから押し出され、それにより、密封フィルムが分断され、これらパウチは、取り出し機構体に結合されている。それと同時に、空気流が可能な限り最大の速度でパウチ中に案内されてこれを通る。粉末の凝集をトリガし、薬剤が前方に運ばれて連続して吸入が行われるのを阻止するために、各パウチの下流側には個々のチャネルが設けられている。
【０００８】
パウチを迂回すると共にマウスピース内に開口する追加のバイパスチャネルにより、全空気吸入量が増大し、吸入は、薬剤をユーザに運ぶのに十分な空気の流れの存在を容易にし又は保証する。空気流の何割かがバイパスチャネルを通って逸らされることにより、パウチを通る空気の流れが減少し、その結果取り出しプロセスが長引く。かくして、全てが一度で取り出されるのではなく、薬剤の取り出しが幾分長い期間にわたる場合がある。
【０００９】
国際公開第２００５／００２６５４号パンフレットに記載された粉末吸入器は、構成が比較的複雑である。多種多様な部品が存在し、これらのうちの幾つかは、動くので互いに協調されなければならない。さらに、薬剤の取り出しは、実際のベンチュリ原理によってトリガされることはなく、これとは異なり、吸入流が薬剤パウチを直接通り、これは、バイパス流によって弱められる場合がある。
【００１０】
したがって、本発明の目的は、薬剤小出し器具、かかる薬剤小出し器具に用いられる薬剤マガジン及び取り出しがベンチュリ原理に基づき、取り出される量を正確に且つ再現性をもって計量することができる薬剤チャンバからの薬剤の取り出し方法を提供することにある。
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，６５５，３８１号明細書
【特許文献２】欧州特許第１４７５１１５号明細書
【特許文献３】英国特許第２３４０７５８号明細書
【特許文献４】米国特許第５，７１５，８１０号明細書
【特許文献５】国際公開第０３／０４５４８３号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第０５４７４２９号明細書
【特許文献７】国際公開第２００５／００２６５４号パンフレット
【発明の開示】
【００１２】
この目的は、特許請求の範囲に記載された薬剤小出し器具、薬剤マガジン及び方法によって達成される。
【００１３】
本発明は、例えばベンチュリ様真空流を薬剤チャンバに適用し、この中に入っている薬剤を真空によりこのチャンバから吸い出し、そしてこれをベンチュリ様真空流と一緒にマウスピースに向かって運ぶ米国特許第６，６５５，３８１号明細書で知られている原理を利用している。この場合、薬剤は、これを吸入するユーザの肺の中で空気流と一緒に流れる。
【００１４】
本発明の器具及び方法では、この場合、駆動流が空気チャネル中に作られ、空気流中の絞り部の結果として、この領域に真空流が生じる。圧力流れの減少を生じさせる空気チャネルの最も細い部分は、薬剤チャンバの取り出し開口部に結合される。取り出し開口部は、制御開口部に結合され、その結果、排出流が取り出し開口部を経て制御開口部及び薬剤チャンバを通って形成されるようになる。排出流は、薬剤チャンバに流入する前においては駆動流には結合されず、取り出しチャンバを出た後に駆動流と合流し、その結果、排出流と一緒に運ばれる薬剤が駆動流と共にマウスピースに向かって運ばれるようになっている。
【００１５】
取り出し開口部及び制御開口部は、好ましくは、薬剤マガジン内に直接組み込まれる。開口部又は薬剤マガジンが全体として、例えばプラスチックからの射出成形によって作られる場合、これら開口部は、開口部が例えば穿通により作られる場合には可能ではない仕方で非常に正確に形成される。取り出し開口部及び制御開口部を薬剤マガジン内に組み込むことにより、これら２つの開口部は、あらかじめ形成され、薬剤チャンバを開く前後の両方において固定される。
【００１６】
制御開口部及び取り出し開口部は、絞り装置の主要な部分を形成し、かかる絞り装置により、排出流を制御し、それ故に、単位時間当たりに取り出される薬剤の量を変化させることが可能である。種々の作用効果を有する絞り装置の他の要素は、薬剤チャンバそれ自体の内部形態及び取り出し開口部に結合された空気チャネルの形態、特にその直径であるのが良い。
【００１７】
その結果、取り出しを計画的に制御することができ、取り出しを正確に定めると共にとりわけ再現性があるようにすることができる。絞り効果及びそれ故に排出流を正確に定められるが可変の要素、例えば制御開口部、取り出し開口部、薬剤チャンバの内部形態に基づいて計画的に選択することができ、又、薬剤の他の１回分の投与量、全体の量及び種類に合わせて容易に変化させることができる。
【００１８】
吸入器は、子供又は肺の弱った人々のための吸入プロセスを助ける少なくとも１つのバイパス開口部を更に有するのが良い。このバイパス開口部は、これ又マウスピースに通じるバイパス流を形成するのに役立ち、好ましくは、マウスピースの方向において取り出し開口部の下流側に配置される。しかしながら、このバイパス開口部は、真空流と取り出し開口部と制御開口部との間の規定された相関関係には直接的な影響を及ぼさない。
【００１９】
薬剤チャンバは、好ましくは、排出流のうちの少なくとも何割かが薬剤チャンバに入っている薬剤上を流れ去るように構成されている。薬剤チャンバの適当な内部形態により、薬剤の解凝集及び分散に影響を及ぼすことは可能である。例えば、追加の乱流を乱流要素によって排出流中に導入するのが良く、乱流要素は、好ましくは、薬剤チャンバそれ自体の壁の少なくとも一部分によって形成される。これは、絞り効果を増大させることができ又は必要ならばこれを減少させることができる。
【００２０】
薬剤チャンバ内に、例えばチャンバ壁の特定の形態又は乱流要素によって追加の真空流を生じさせるのが良い。これは、好ましくは、制御開口部と取り出し開口部との間でダイレクトラインの状態に配置され、したがって、薬剤チャンバの床に付着して位置いる薬剤がチャンバ内のこの追加の真空流によって離脱されるようになる。これは、例えば、制御開口部と取り出し開口部との間の領域の全て又は一部分内に一種のベンチュリ管を形成する薬剤チャンバそれ自体によって達成できる。
【００２１】
薬剤マガジンは、代表的には、制御開口部及び取り出し開口部に加えて充填開口部を有している。この充填開口部は、好ましくは、マガジンの他の２つの開口部とは別個独立に形成される。これは、充填作業を助けるために充填開口部を非常に大きくすることができるという利点を有している。充填開口部は、粉末の導入後、閉鎖され、好ましくは箔で密封される。薬剤マガジンが円をなして収納配置された複数の薬剤チャンバを有する環状マガジンとして構成される場合、各チャンバの制御開口部と取り出し開口部は、好ましくはマガジンの一方の側部で互いに間隔を置いて設けられ、充填開口部は、マガジンの反対側の側部に配置される。かくして、制御開口部及び取り出し開口部の開放は又、密封箔の取り外しとは別個独立である。好ましくは、薬剤マガジンは、複数個の薬剤チャンバ及びこれら薬剤チャンバの各々の中に入っている１回投与分を有する。その数は、好ましくは、１〜１００回又は最高２００回までの１回投与分、好ましくは１回から６０回、例えば７回から１８０回又は１４回から１５０回、例えば３０回から１２０回、４０回から１００回、３０回、９０回、６０回、１２０回の１回投与分である。吸入器の場合、１回投与分の最大回数は、便宜上及び治療上の理由で、好ましくは６０回である。
【００２２】
この種の薬剤マガジンを備えた吸入器は、使用に関して非常に汎用性が高い。協調関係の種々の可能性並びに計画的且つ非常に正確な投与量決定の可能性、特にこれらの再現性とは別に、多様な量及び種類の薬剤を収容した吸入器を用いるオプションも又存在する。例えば異なる、例えば覆い又は少ない容量を備えた薬剤チャンバを有する、異なる薬剤マガジンを用いることが比較的簡単である。取り出し開口部が薬剤マガジンそれ自体によって正確に形成される場合、ベンチュリ吸引管に設けられた隣接の（真空）開口部も又、取り出し開口部に、それ故に排出流に悪影響を及ぼさないで、大きく作ることができる。その結果、吸入器は、互いに異なる薬剤マガジン、例えば別々に設計された取り出し開口部を備える薬剤マガジンにも使用できる。たった１つの取り出し開口部を吸入器側に結合しなければならないということにより、吸入器の構成の残部及び更に薬剤チャンバは、取り出し機構体と関連して、薬剤マガジンとは実質的に別個独立であり、又その逆の関係が成り立つ。特に、薬剤チャンバは、非常に細長くても良く、角度等を持っていても良く、制御開口部は、それに応じて、マガジン内の別々の場所に配置できる。これが可能な理由は、制御開口部がベンチュリ管の構造体に直接的には連結されず、特に、ベンチュリ管内で生じる駆動流及びマガジンへの真空流の結合により生じる排出流は、互いに異なる出所を有するからである。
【００２３】
本発明の吸入器では、本質的に任意種類の開放機構が可能であり、即ち、薬剤チャンバを閉鎖している密封箔を穿通し、かき落とし又は剥離することによって薬剤の取り出し前に薬剤チャンバを開くことができる。薬剤チャンバは、それに応じて、制御開口部とも呼ばれる取り出し及び制御開口部が開放機構によって影響を受けないように設計されている。特に、制御開口部は、密封箔それ自体に設けられた開口部又はかかる開口部を生じさせる装置の開放機構による影響を受けない。これは、例えば、密封箔全体を薬剤が取り出される前に制御開口部から取り除き又は制御開口部に対する影響が無視できるほど大きい開口部を密封箔に形成することによって達成できる。
【００２４】
マガジンの一実施形態では、薬剤は、予備チャンバ内に排出され、予備チャンバは、薬剤を取り出す真空流に結合された対応の制御及び取り出し開口部を有している。この目的のため、薬剤は、密封箔を備えたそれ自体の薬剤チャンバ内に封入されるのが良く、密封箔は、好ましくは、チャンバそれ自体の中に設けられるのが良い開封手段によって開封される。この実施形態では、この充填開口部は、制御開口部と実施的に同一の側部に設けられる。予備チャンバは、薬剤チャンバ又は薬剤マガジンの一体部分であっても良く、或いは、空気チャネルに形成された一体部分であっても良い。第１の変形例の利点は、新たな未使用のチャンバが薬剤を取り込むたびに利用できるということにある。
【００２５】
吸入器の好ましい実施形態では、２つの薬剤チャンバは、共通マウスピースを介して互いに結合される。このように、薬剤の単一投与分の回数が２倍になる。このため、２つのマガジンの個々の薬剤チャンバは、好ましくは、互いにオフセットして配置される。しかしながら、薬剤を取り出す際、各マガジンの１つのチャンバを開き、各々から１回分の薬剤を取り出すことも可能である。これは、一緒に収納できない２種類の薬剤を取り出さなければならない場合又は２度目はそのたびにごとに、薬剤又は薬剤混合物の２倍の量の取り出さなければならない場合に特に有利である。
【００２６】
薬剤マガジン及び更にオプションとして器具の或る特定の部品を製作するため、薬理学的に許容された材料を用いることが好ましい。用いられるフィルムは、例えば多層フィルムであるのが良く、かかる多層フィルムは、剥離し若しくは穿通し、又は、かき取るためのフィルムとして適している。多層フィルムは通常、ＰＥ、ＰＰ又はＰＶＣの層及びアルミニウム層を有する。特定の要件に応じて、フィルムは、より安定性があり又は耐引き裂き性があるように作られ、これは、ＰＥＴ層を組み込むことによって行われることが好ましい。好ましい材料の組み合わせでは、フィルムの外側層は、例えば射出成形マガジンと同種の材料から成る。このように、薬剤マガジンの種々の要素を同種の材料で密封し又は溶接することが可能である。また、封止ラッカー、例えばヒートシール落下を用いることも可能である。その結果、個々の要素について考えられる多くの材料の組み合わせが存在する。封止ラッカーは、例えば、フィルム及び（又は）閉鎖されるべきマガジンに塗布される。また、箔は、封止ラッカーの層を直接有することも可能である。また、シールの強度は、好ましくは、使用に合わせて最適に設定され、したがって、例えば、剥離可能なフィルムが密封されるべき要素に直接、しかしながら取り外し可能にくっつくようにする。
【００２７】
以下に記載する化合物をこれら自体で又は組合せ状態で本発明の器具に用いることができる。以下に記載する化合物に関し、Ｗは、薬理学的に有効な物質であり、ベータミメティック（Betamimetic）、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＬＴＤ４−拮抗薬、ＥＧＦＲ−阻害薬、ドーパミン作用薬、Ｈ１−抗ヒスタミン薬、ＰＡＦ−拮抗薬及びＰＩ３−キナーゼ阻害薬の中から（例示として）選択される。さらに、Ｗの２つの組合せ又は３つの組合せを組み合わせて本発明の器具に用いることができる。Ｗの組合せは、例えば次のようなものが考えられる。
・Ｗは、抗コリン作用薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるベータミメティックを意味する。
・Ｗは、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられる抗コリン作用薬を意味する。
・Ｗは、ＰＤＥ４−阻害薬、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるコルチコステロイドを意味する。
・Ｗは、ＥＧＦＲ−阻害薬又はＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＰＤＥ４−阻害薬を意味する。
・Ｗは、ＬＴＤ４−拮抗薬と組み合わせられるＥＧＦＲ−阻害薬を意味する。
【００２８】
ベータミメティックとして用いられる化合物は、好ましくは、アルブテロール、アルフォルモテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメファモル、サルメテロール、ソテレノール、スルホンテロール、テルブタリン、チアラミド、トルブテロール、ジンテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、及び
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンジル−スルホナミド、
・５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、
・１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、
・１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、
・５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、
・１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−２−ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（エチル４−フェノキシ−アセテート）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−フェノキシ−酢酸）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［１，１−ジメチル−２−（２，４，６−トリメチルフェニル）−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−イソプロピル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エチル−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・４−（４−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（６−ヒドロキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）−エチルアミノ］−２−メチル−プロピル｝−フェノキシ）−酪酸、
・８−｛２−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン、
・１−（４−エトキシ−カルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ｔ−ブチルアミノ）エタノール、
・２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−ベンズアルデヒド、
・Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・８−ヒドロキシ−５−（１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・５−［２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、
・［３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−ウレア、
・４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキソ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、
・３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンジルスルホンアミド、
・３−（３−｛７−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンジルスルホンアミド、
・４−（２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール
、
・Ｎ−アダマンタン−２−イル−２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−アセトアミドの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、ベータミメティックの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００２９】
用いられる抗コリン作用薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、オキシトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、フルトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、イプラトロピウム塩、好ましくはブロミド塩、グリコピロニウム塩、好ましくはブロミド塩、トロスピウム塩、好ましくはクロリド塩、トルテロジンの中から選択された化合物である。好ましくはブロミド塩の中から選択された化合物である。上述の塩に関し、陽イオンは、薬理学的に有効な成分である。陰イオンとして、上述の塩は、好ましくは、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートを含むのが良く、クロリド、ブロミド、イオジド、スルヘート、メタンスルホネート、又はｐ−トルエンスルホネートが対イオンとして好ましい。全ての塩のうちで、クロリド、ブロミド、イオジド及びメタンスルホネートが特に好ましい。
【００３０】
他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−１、即ち、
【化１】
2009533098.tif 000003
の塩の中から選択され、この化学式において、Ｘ-は、単一の負の電荷を備えた陰イオン、好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、イオジド、スルフェート、ホスフェート、メタンスルホネート、ニトレート、マレエート、アセテート、シトレート、フマレート、タルトレート、オキサレート、スクシネート、ベンゾエート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、好ましくは、単一の負の電荷を備えた陰イオン、特に好ましくは、フルオリド、クロリド、ブロミド、メタンスルホネート及びｐ−トルエンスルホネートの中から選択された陰イオン、特に好ましくはブロミドを意味し、オプションとしてこれらのラセミ化合物、エナンチオマー又は水和物を意味している。次の化学式ＡＣ−１−ｅｎ、即ち、
【化２】
2009533098.tif 000004
のエナンチオマーを含む薬理学的な組合せが特に重要であり、この化学式において、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。他の好ましい抗コリン作用薬は、次の化学式ＡＣ−２、即ち、
【化３】
2009533098.tif 000005
の塩から選択され、この化学式において、Ｒは、メチルかエチルかのいずれかを表し、Ｘ-は、上述の意味を有するのが良い。変形実施形態では、化学式ＡＣ−２の化合物は、次の自由塩基ＡＣ−２−ｂａｓｅ、即ち、
【化４】
2009533098.tif 000006
の形態で存在しても良い。
【００３１】
他の特定される化合物は、次の通りである。
・トロペノール２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・スコピン２，２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール２−フルオロ−２，２−ジフェニルアセテートメトブロミド、
・トロペノール３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・スコピン３，３′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−フルオロ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン２，２−ジフェニルプロピオネートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・シクロプロピルトロピン９−メチル−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピン９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボキシレートメトブロミド
・シクロプロピルトロピンメチル４，４′−ジフルオロベンジレートメトブロミド、
・トロペノール９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−メチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−エチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・トロペノール９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド、
・スコピン９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボキシレートメトブロミド。
【００３２】
上述の化合物は、本発明の範囲内で塩としても使用でき、この場合、メトブロミドに代えて、塩メト−Ｘが用いられ、この場合、Ｘは、Ｘ-について上述した意味を有するのが良い。
【００３３】
コルチコステロイドとして、ベクロメタソン（beclomethasone）、ベータメタソン（betamethasone）、ブデソニド（budesonide）、ブチキソコルテ（butixocorte）、シクレソニド（ciclesonide）、デフラザコルテ（deflazacorte）、デキサメタソン（dexamethasone）、エチプレドノル（etiprednole）、フルニソリド（flunisolide）、フルチカソン（fluticasone）、ロテプレドノル（loteprednole）、モメタソン（mometasone）、プレドニソロン（prednisolone）、プレドニソン（prednisone）、ロフレポニド（rofleponide）、トリアムシノロン（triamcinolone）、ＲＰＲ−１０６５４１、ＮＳ−１２６、ＳＴ−２６、及び
・（Ｓ）−フルオロメチル  ６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−１７−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオネート、
・シアオメチル  ６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択された化合物を用いることが好ましく、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる塩及びその誘導体、溶媒化合物及び（又は）水和物が用いられる。ステロイドと言った場合、これは、存在し得るステロイドの塩又はその誘導体、水和物又は溶媒化合物を含む。考えられるステロイドの塩及びその誘導体の例は、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートである。
【００３４】
使用できるＰＤＥ４−阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、トフィミラステ（tofimilaste）、プマフェントリン（pumafentrine）、リリミラステ（lirimilaste）、アロフィリン（arofylline）、アチゾラム（atizorame）、Ｄ−４４１８、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、ＢＹ３４３、ＣＰ−３２５．３６６、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、ＮＣＳ−６１３、ＣＤＰ−８４０、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０及び、
・Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、
・（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、
・（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、
・３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］、
・２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、
・シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、
・（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、
・９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ｔ−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、ＰＤＥ４阻害薬の酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３５】
用いられるＬＴＤ４−拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７、Ｌ−７３３３２１、及び
・１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、
・１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、
・［２−［［２−（４−ｔ−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。ＬＴＤ４−拮抗薬がオプションとして形成できる塩又はその誘導体は、例えば、アルカリ金属、例えばナトリウム塩、カリウム塩、スルホベンゾエート、ホスフェート、イソニコチネート、アセテート、ジクロロアセテート、プロピオネート、ジヒドロゲンホスフェート、パルミテート、ピバレート又はフロエートを意味している。
【００３６】
使用できるＥＧＦＲ−阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Ｍａｂ）ＩＣＲ−６２、及び
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス（−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−モルフォリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［ビニルカルボニル）アミノ］キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
・３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、
・４−｛［（３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、
・４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロフラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−エトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−４−フェニル）アミノ］−６−［１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（シス−２，６−ジメチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、
・４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリンの中から選択された化合物であり、
オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３７】
用いられるドーパミン作用薬は、好ましくは、ブロモクリプチン（bromocriptine）、カベルゴリン（cabergoline）、アルファ−ジヒドロエルゴクリプチン（alpha-dihydroergocryptine）、リスリド（lisuride）、ペルゴリド（pergolide）、プラミペクソール（pramipexole）、ロキシンドール（roxindole）、ロピニロール（ropinirole）、タリペクソール（talipexole）、テルグリド（terguride）、ビオザン（viozane）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３８】
使用できるＨ１−抗ヒスタミン薬は、好ましくは、エピナスチン（epinastine）、セチリジン（Cetirizine）、アゼラスチン（azelastine）、フェクソフェンダジン（fexofenadine）、レボカバスチン（levocabastine）、ロラタジン（loratadine）、ミゾラスチン（mizolastine）、ケトチフェン（Ketotifene）、エメダスチン（emedastine）、ジメチンデン（dimetindene）、クレマスチン（Clemastine）、バミピン（Bamipine）、セクスクロルフェニラミン（Cexchlorpheniramine）、フェニラミン（pheniramine）、ドキシルアミン（doxylamine）、クロロフェノキサミン（Chlorophenoxamine ）、ジメンヒドリネート（dimenhydrinate）、ジフェンヒドラミン（diphenhydramine）、プロメタジン（promethazine）、エバスチン（ebastine）、デスロラチジン（desloratidine）、メクロジン（meclozine）の中から選択された化合物であり、オプションとして上記化合物のラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物又は水和物である。本発明によれば、これらの酸添加塩は、好ましくは、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドロイオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレエート、ヒドロアセテート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホネートの中から選択される。
【００３９】
加うるに、欧州特許出願公開第１，００３，４７８号明細書に開示されている吸入可能な高分子を使用することが可能である。
【００４０】
さらに、化合物は、バッカク（麦角）アルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ−拮抗薬、ホスホジエストラーゼ−Ｖ阻害薬から成る群に由来するものであるのが良く、オプションとしてこれら化合物のラセミ化合物、エナンチオマー又はジアステレオマー及びオプションとして上記化合物の薬理学的に容認できる酸添加塩、溶媒化合物及び（又は）水和物である。
【００４１】
バッカクアルカロイド誘導体の例は、ジヒドロエルゴタミン及びエルゴタミンである。
【００４２】
吸入に適した物質の例としては、上述の有効物質並びにその塩及びエステル並びにこれら有効物質、塩及びエステルの組合せを含む薬剤、薬剤調合物及び混合物が挙げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
次に、実施例により本発明を詳細に説明する。
【００４４】
図１及び図２は、薬剤を含み、例えば粉末吸入器に使用可能な薬剤チャンバ内に入れられるパウダー６に関する取り出し原理を示している。薬剤チャンバは、好ましくは射出成形又は熱成形によって作られたプラスチック部品に設けられているキャビティ７の形態をしている。薬剤チャンバは、上側に取り出し開口部２を有し、この取り出し開口部は、空気チャネル４に直接結合されている。空気チャネルは、ベンチュリ管として構成されている。吸入器を用いる場合、マウスピース９を吸うことにより、空気チャネル中に駆動流５が生じると共に空気チャネルの絞り部の付近に真空流が生じる（ベンチュリ効果）。キャビティ内の粉末は、取り出し開口部を通って空気チャネル４中に吸い出され、駆動流５と一緒になってマウスピース及び吸入器を用いている人に向かって運ばれる。ベンチュリ効果の結果として、空気流中に最大圧力差及び最大速度が取り出し開口部のところに見受けられる。これにより、薬剤のその支持体からの効果的な離脱（粉末の分散）が保証される。薬剤チャンバは、その上側に、即ち、取り出し開口部と同一の側に、制御開口部３を更に有し、空気は、この制御開口部を通ってキャビティに流入し、そしてキャビティを通って排出流を形成する。この排出流のうちの何割かは、粉末６上を流れ去り、そして乱流要素１５が乱流要素と粉末又はキャビティのベースとの間でキャビティ内に位置した状態の追加のベンチュリ効果を生じさせることができる。また、乱流要素は、空気及び粉末の乱流を強化させる構造体、例えば、薬剤チャンバ内に向いた突出部を有するのが良い。
【００４５】
これら手段及び効果のうちのどれ１つとっても、キャビティ内における乱流の生成及びそれ故に分散を増大させる。粉末中の塊も又、このようにしてばらばらにすることができる。取り出し開口部の形状及び真空流と排出流の組み合わせも又、粉末の分散に影響を及ぼす。
【００４６】
薬剤チャンバは、頂部と反対側の底部に充填開口部１３を有する。充填開口部１３は、キャビティの実質的に底面全体にわたって延びており、粉末がいったんキャビティ内に入れられると、封止フィルム１２で閉鎖される。
【００４７】
この取り出し方式により、薬剤の取り出しを非常に敏感且つ汎用的にあらゆる種類の薬剤、投与量及びユーザ要件に合わせることができる。これは、排出流を変化させると共に適応させることにより実施でき、かかる排出流は、幾つかのパラメータ、即ち、取り出し開口部の上方の空気チャネルの直径、取り出し開口部の寸法形状、キャビティの形状及び制御開口部の寸法形状によって影響を受ける。薬剤マガジンの特定の形態も又、例えばキャビティを拡大すると共に（或いは）開口部直径を変化させることにより、薬剤の種々の量、組成又はコンシステンシーへの容易な適応を可能にする。別個の充填開口部も又、できるだけ大きく作ることができ、その結果、粉末を非常に迅速に注ぎ込むことができ、この場合、特別の（小さな）充填開口部に合わせて作られる必要はない。また、取り出し開口部が空気チャネル及びこの中で生じる真空流に直接結合されているので、長い通路又はダクトに沿って粉末が失われることがない。
【００４８】
必要ならば、空気チャネル４は、追加のサイドストリーム又はバイパス開口部を有し、かかる開口部は、空気チャネル内で終端すると共に取り出し開口部の下流側でオフセットした状態でマウスピース９に向かって配置されている。これにより、必要な吸引力が減少し又は空気チャネル内に入っている粉末の分散を助ける交流が空気チャネル内に生じる。
【００４９】
図５は、環状マガジン１として構成されていて、例えばディスク形吸入器に使用可能な種類の多数回投与型薬剤マガジンを示している。この環状マガジン１では、上側封止フィルムは、５つの薬剤チャンバ５から取り除かれている。平面図では、各薬剤チャンバのための１つの取り出し開口部及び１つの制御開口部が示されている。この種の環状マガジンは、例えば射出成形により一体に形成されるのが良い。先ず最初に、上側封止フィルムを被着させる。充填後、下側封止フィルムによってキャビティを閉鎖する。好ましい射出成形材料フィルムの例は、ＰＥ、ＰＰ及びＰＶＣである。
【００５０】
図３及び図４は各々、薬剤チャンバの切除斜視図である。図３は、キャビティ７に粉末６が入れられている充填状態の薬剤チャンバを示している。取り出し開口部及び制御開口部は、上側封止フィルム１４によって覆われると共に気密及び水密的にこれによって閉鎖されている。下側充填開口部は、下側封止フィルム１２で閉鎖されており、下側充填開口部は、好ましくは、キャビティの各々について１つずつ設けられている。図４は、使用後における薬剤チャンバの同一の斜視図である。上側封止フィルム１４は、取り除かれている。取り出し開口部上の空気流５は、チャネルに設けられた絞り部（図１及び図２を比較参照）を通って案内され、それにより、この開口部の上方に真空が生じる。取り出し及び制御開口部の寸法形状は、好ましくは、キャビティができるだけ連続して空にされるようなものである。
【００５１】
図６は、キャビティの断面図及び例えば環状マガジン内の約１０ｍｍ3の粉末容積及び３０個のキャビティ、即ち、単一の投与分について製作された縮尺通りの環状マガジンの平面図を示している。
【００５２】
単一投与分の充填容積の量は、キャビティの深さ及び（又は）長さを変えることにより比較的容易に変えることができる。取り出し開口部だけを真空流に結合することができるので、制御開口部をマガジン内の事実上任意の場所に配置することができる。制御開口部は、環状マガジンの同一の側で取り出し開口部に隣接して位置しなければならないことはなく、制御開口部マガジンの内周部に配置しても良い。
【００５３】
図７は、制御開口部、即ち制御及び取り出し開口部に悪影響を及ぼさないで、種々の開封機構、例えば剥離、かき落とし又は穿通によって開かれるよう設計されている薬剤チャンバの構造の断面を概略的に示している。図７は、取り出し及び制御開口部２，３が互いに間隔を置いて位置した状態のキャビティ７を示している。これら開口部は、凹部の中に設けられている。凹部の高さＶ及び幅Ｂは、特定の開封機構に合わせて設定できる。先に被着された封止フィルムを剥離することにより開口部を露出させる場合、凹部の高さＶは、好ましくはゼロであり、凹部の幅Ｂ（又は面積）は、チャンバの幅の一致している。公知の穿通プロセスでは、封止フィルムを穿通し、取り出し開口部及び制御開口部の寸法形状を穿通工具によって決定する。これらは、一般に、不正確であり、絞られた流れが作られず、再現性を持たない。開封機構として穿通を用い、それにより、製品が射出成形法により製造されるときに作ることができる正確に規定された開口部を利用することができるようにするために、凹部深さＶ＞０であり、幅Ｂは、チャンバ幅よりも大きいように選択される。その結果、穿通は、実際の取り出し及び制御開口部とは別個独立に生じる。穿通ツールは、取り出し及び制御開口部の領域よりも広い１つ又は２つ以上の領域にわたって箔を穿通するように選択され、その結果、穿通された開口部の影響は、制御開口部と比較して無視できるほどに小さい。
【００５４】
図８及び図９は各々、二重薬剤マガジン、例えば環状マガジンの断面を示している。このマガジンは、実質的に、図３の２つの環状マガジンに相当しており、これら２つの環状マガジンは、これらの逆の側部、即ち、充填開口部１３を備えた側部が鏡像関係をなして当たった状態で配置されると共に互いに取り付けられ互いに圧接されているに過ぎない。マガジンの２つの部分は、個々のマガジンチャンバ７が互いに正確には反対側に位置することがないよう互いに押し付けられている（オフセットした状態のチャンバが、点線で示されている）。例えば投与分が３０回の多数回投与型吸入器を好ましい６０回投与型吸入器に変換することができる。図８では、マガジンの上側部分及び下側部分に属する２つの空気チャネル４，４′が、同一のマウスピース８９の中に開口している。薬剤チャンバ７（図７では点線で示されている）がオフセットした状態で配置されているので、たとえチャンバが開いていても、粉末を１つのチャンバから取り出すことができるに過ぎない。使用されていない空気チャネル４′は、追加の空気供給（バイパス）のために使用できる。しかしながら、チャンバが互いにオフセットしないようにこれらチャンバを配置して例えば２種類の互いに異なる薬剤を２つのチャンバから取り出すことができるようにすることも可能である。図９は、２つの空気チャネル４，４′を細分して選択されなかったチャネルを通ってマウスピース９９内に空気が流れることができないようにしたマウスピース９９を示している。マウスピースを例えばマガジンの上側部分から下側部分に回転させることができる。
【００５５】
図１０は、内部構造体１０６を備えた箔ブリスタとして構成されている薬剤マガジンに関する本発明の別の実施形態を示している。この内部構造体１０６は、例えば穿通先端部又は切れ刃の形態をした開封手段を有し、薬剤チャンバを閉鎖している封止箔は、かかる穿通先端部又は切れ刃によって内部構造体を外方に押すことにより開かれる。また、内部構造体は、好ましくは、これが薬剤チャンバに或る特定の安定性をもたらすよう構成されている。このように、薬剤チャンバ内に入っている粉末は、外部からの機械的影響から又は特にチャンバが開かれているときに保護される。これは、吸入器のための粉末状薬剤キャリヤにとって重要である。というのは、押し固め状態の粉末の吸入又は投与は、もはや可能ではなく又は規定された仕方ではもはや可能ではないからである。
【００５６】
箔ブリスタ１０１は、実際の薬剤チャンバの付近に、予備チャンバ１０５を有している。予備チャンバ１０５は、取り出し開口部２及び制御開口部３を有している。ブリスタからの粉末６の送出は、好ましくは、次のように行われ、即ち、ブリスタの内容物を内部構造体の助けを借りて、好ましくは吸入器への装入操作中、直接予備チャンバ１０５内に空けられ又は導入される。予備チャンバは、貫通ボアの形態をしているのが良い取り出し開口部２を有し、この取り出し開口部は、ベンチュリ吸引管１０４に連結されている。ベンチュリ効果の結果として、最大圧力差が、貫通ボアのところに生じ、それにより、粉末を計量された量で予備チャンバ１０５が吸い出すことができる。この時点で、空気流５は、最大速度に達し、かくして、キャリヤからの有効物質の効果的な離脱（分散）が可能である。
【００５７】
好ましくは、一体形予備チャンバを有するブリスタは、用途に応じて、充填開口部、取り出し開口部及び制御開口部を備えた薬剤マガジンがユニットを形成し、これら開口部が互いに調和するように製作される。この変形例の一利点は、新たな予備チャンバが各吸入のために提供されることにある。新たな吸引管又は吸引管の一部が各取り出しに利用できる別の変形例は、ブリスタが一体形予備チャンバ及び吸引管を備えている場合である。かくして、特に取り出し開口部の付近に直接生じる吸引管の壁上の薬剤残査は、次の取り出しに悪影響を及ぼさないであろう。別の実施形態では、予備チャンバは、吸引管の一体部分であるが、箔ブリスタ及び実際の薬剤チャンバとは別個独立である。
【００５８】
内部構造体１０６を備えたブリスタを示すために、図１１は、尺度を拡大した状態で２つの実施例を示している。この図は、いずれの場合にも、充填された未使用の状態で１つの薬剤チャンバを示している。粉末６は、内部構造体１０６によって少なくとも部分的に包囲され、外部からの機械的影響から保護されているが、特に、この粉末は、特に、内部構造体が薬剤チャンバから押し出されたときに、圧縮されないようになっている。内部構造体は、穿通先端部又は切れ刃１０９を有し、封止箔１０７は、チャンバが開かれるときに、穿通され又は切断開放されると共に引き裂かれ又は切除される。
【００５９】
内部構造体は、ブリスタの位置に応じて予備チャンバ内に落下しないように、ブリスタに連結されるのが良く、例えば、その反対側の側部がフィルムで密封されるのが良い。しかしながら、予備チャンバがブリスタの一体部分である場合又はブリスタ内に設けられた個々の薬剤チャンバの各々である場合、この手段は、必要ではない場合がある。この種の内部構造体は、特にこれが予備チャンバ内に自由に位置決めされる場合、乱流要素としても役立つ場合がある。この内部構造体は又、排出流が予備チャンバを通過することによって追加の乱流をもたらすことができ、かくして、粉末の解凝集及び分散に別途寄与する。内部構造体は、好ましくは設計が非常に開かれており、その結果、内部構造体の中に入り、そしてこれを通って流れることができる空気流は、多くの側から可能であるようになっている。これは、できるだけ完全に薬剤チャンバを空にすること及び追加の空気乱流に寄与する。
【００６０】
内部構造体、予備チャンバ及び吸引管は、好ましくは、プラスチックを射出成形することにより形成される。しかしながら、熱成形法によりこれらの個々の部分を製作し又は内部構造体の場合、これらを箔、例えば金属箔から打ち抜き加工して形成することも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】取り出し原理を説明する粉末吸入器の細部の図である。
【図２】取り出し原理を示す単純化された図である。
【図３】環状ディスクとしての薬剤マガジンを示す図である。
【図４】薬剤チャンバが開いた状態の薬剤マガジンを示す図である。
【図５】薬剤マガジン全体を示す図である。
【図６】図３〜図５の薬剤マガジンの尺度入り図である。
【図７】種々の開封機構体のための薬剤チャンバを示す図である。
【図８】組み合わせ状態の空気チャネルを有する二重環状マガジンを示す図である。
【図９】別々の空気チャネルを有する二重環状マガジンを示す図である。
【図１０】薬剤マガジンとしての内部構造体及び予備チャンバを備えたブリスタを示す図である。
【図１１】内部構造体を有するブリスタの２つの実施形態を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【国際調査報告】
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