(57)【要約】  本発明は、本特許請求の範囲を特徴とする対象物質、すなわち、窒素を含有する一般式Ｉの基を含むペルフルオロアルキル含有金属錯体、製造方法およびＮＭＲ分野およびｘ線診断、放射線診断および放射線治療、さらにＭＲＴ分野のリンパ系造影法および血液プール像におけるその使用に関する。
2009501174.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2009501174.tif 000123
［式中、Ｒは、１−ＯＨを介して結合する単糖またはオリゴ糖基のどちらかを表し、
この場合、Ｑは、
δ−ＣＯ−（ＣＨ2）n’’−ε
δ−ＮＨ−（ＣＨ2）n’’−ε
δ−（ＣＨ2）m−ε
（式中、
ｎ’’は、１および５からの整数であり、
ｍは、１および６からの整数であり、
δは、リンカーＬへの結合部位を示し、εは、基Ｒへの結合部位を表す。）
から選択される基を意味し、
または
Ｒは、以下の１つを意味し、この時Ｑは、直接結合を意味し、Ｒは、
式中、Ｒ1は、水素原子または原子数２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を意味し、
基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＵおよびＵ1は、以下に示された意味を有する一般式ＩＩ〜Ｖの錯体Ｋ、
または
−ＣＯ−、−ＮＲ7−または直接結合を介してリンカーＬに結合されるＣ原子１〜３０個を有する炭素鎖、
（これは、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和であってよく、
これは、場合により、酸素原子１〜１０個、−ＮＨＣＯ基１〜５個、−ＣＯＮＨ基１〜５個、硫黄原子１〜２個、−ＮＨ基１〜５個またはフェニレン基１〜２個により中断され、前記基は、場合によりＯＨ基１〜２個、ＮＨ2基１〜２個、−ＣＯＯＨ基１〜２個または−ＳＯ3Ｈ基１〜２個により置換されていてよく、かつ
場合により、ＯＨ基１〜１０個、−ＣＯＯＨ基１〜５個、ＳＯ3Ｈ基１〜２個、ＮＨ2基１〜５個またはＣ1−Ｃ4−アルコキシ基１〜５個により置換され、
Ｒ7は、ＨもしくはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味する。）
から選択される極性基を意味し、
Ｒfは、式−ＣnＦ2nＥを有する過フッ素の、直鎖もしくは分岐炭素鎖であり、式中Ｅは、末端フッ素、塩素、臭素、ヨウ素もしくは水素原子を表し、ｎは４〜３０の整数を表し、
Ｋは、一般式ＩＩ
【化２】
2009501174.tif 000124
（式中、
Ｒ1は、水素原子または原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を意味し、
ただし、少なくとも２個のＲ1は、金属イオン当量を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＣＨ3を表し、
Ｕは、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω、−（ＣＨ2）1-5−ω、フェニレン基、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−Ｃ6Ｈ4−ω−、−Ｃ6Ｈ4−（ＯＣＨ2ＣＨ2）0-1−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−ＣＨ2−ωまたは場合により１個または複数個の酸素原子、−ＮＨＣＯ基１〜３個または−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断および／または−（ＣＨ2）0-5ＣＯＯＨ基１〜３個により置換されたＣ1−Ｃ12−アルキレンあるいは−（ＣＨ2）7-12−Ｃ6Ｈ4−Ｏ基を表し、その際、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す。）
または一般式ＩＩＩ
【化３】
2009501174.tif 000125
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有し、Ｒ4は、水素またはＲ1下に挙げられる金属イオン当量を表し、Ｕ1は、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω−もしくは−（ＣＨ2）p’−基を表し、ωは、−ＣＯ−への結合部位を意味し、ｐ’は、１〜４の整数である。）
または一般式ＩＶ
【化４】
2009501174.tif 000126
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＡもしくはＶＢ
【化５】
2009501174.tif 000127
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＩ
【化６】
2009501174.tif 000128
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＩＩ
【化７】
2009501174.tif 000129
（式中、Ｒ1およびＵ1は、上記の意味を有し、ωが−ＣＯ−への結合部位を意味する。）
または一般式ＶＩＩＩ
【化８】
2009501174.tif 000130
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有し、
Ｕ2は、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和Ｃ1−Ｃ20アルキレン基を表し、これは場合によりイミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジド、カルボニル、エステル基、（１個または複数個の）酸素、硫黄および／または窒素原子を含有し、場合によりヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（１個または複数個の）エステルおよび／またはアミノ基により置換され、
場合により基Ｋに存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸あるいはアミノ酸アミドの塩として存在することができ、
Ｌは、以下の基ＩＸａ）〜ＩＸｃ）から選択される基を表し、
【化９】
2009501174.tif 000131
（式中、ｎ’およびｍ’は、それぞれ独立して、０〜４の整数を表し、ｍ’＋ｎ’≧１および、
Ｒ8およびＲ8’は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨのどちらかであり、ｍ’＋ｎ’＞１の場合に、−（ＣＲ8Ｒ8’）各基は、同じまたは異なっていてよく、
Ｗは、直接結合、−Ｏ−またはフェニレン基のどれかであり、これは、場合によりヒドロキシ基１〜４個により置換されていてよく、
ｑ’は、１、２、３または４のいずれかであり、
αは、Ｌの錯体Ｋへの結合部位を意味し、βは、Ｌの基Ｑへの結合部位であり、γは、Ｌの基Ｘへの結合部位である。））
の金属錯体を表し、
Ｘは、式（ＶＩ）
【化１０】
2009501174.tif 000132
（式中、Ｙは、直接結合、−ＣＯ−基またはＮＲ6基を意味し、
Ｒ6は、−Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ15炭素鎖を表し、これは、Ｏ原子１〜４個、−ＮＨＣＯ基１〜３個、ＣＯＮＨ基１〜３個、ＳＯ2基１〜２個、硫黄原子１〜２個、−ＮＨ基１〜３個またはフェニレン基１〜２個により中断されていてよく、
これは、場合によりＯＨ基１〜２個、ＮＨ2基１〜２個、−ＣＯＯＨ基１〜２個または−ＳＯ3Ｈ基１〜２個により置換されていてよく、
これは、場合によりＯＨ基１〜１０個、−ＣＯＯＨ基１〜５個、−ＳＯ3Ｈ基１〜２個、ＮＨ2基１〜５個、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシ基１〜５個により置換され、
Ｇは、−Ｏ−または−ＳＯ2−のどちらかを意味し、
ｓおよびｓ’は、それぞれ独立して、１または２のどちらかを意味し、ｔが０または１のどちらかを意味し、
ρは、ＸのＬへの結合部位を表し、ζは、ＸのＲfへの結合部位を表す。）
の基を表す。）］の窒素含有リンカー構造を有するペルフルオロアルキル含有錯体。
【請求項２】
金属イオン当量Ｒ1が原子数２１〜２９、３９、４２、４４または５７〜８３の元素であることを特徴とする、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項３】
前記金属イオン当量Ｒ1が原子数２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７の元素である、請求項１に記載の金属錯体。
【請求項４】
ＲがＣ原子５〜６個を有する単糖基またはそのデスオキシ化合物、好ましくはグルコース、マンノースまたはガラクトースを表す、請求項１から３までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｒが、
【化１１】
2009501174.tif 000133
および式（ＩＩ）の錯体から選択される基であり、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＵは請求項１の通りに定義され、ｐは１，２，３，４，５，６，７，８または９のどれかである、請求項１から３までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項６】
Ｋが一般式ＩＩの金属錯体を表す、請求項１から５までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3がそれぞれ独立して、水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味する、請求項６に記載の金属錯体。
【請求項８】
式−ＣnＦ2nＥ中のＥがフッ素原子を意味する、請求項１から７までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項９】
一般式ＩのＬがリジン基（Ｖｃ）を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１０】
一般式ＩのＬがジアミン基（Ｖａ）または（Ｖｂ）を表す、請求項１から８までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１１】
金属錯体Ｋ中のＵが−ＣＨ2または−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ωを表し、式中、ωが−ＣＯ−への結合部位を表す、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の金属錯体。
【請求項１２】
ＮＭＲおよびｘ線診断に使用する造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１３】
梗塞および壊死像用の造影剤の製造のための請求項１２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１４】
放射線診断および放射線治療に使用する造影剤の製造のための請求項３に記載の金属錯体の使用。
【請求項１５】
リンパ系の変化を診断するリンパ系造影用の造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１６】
炎症性疾患の診断用の造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１７】
動脈硬化性プラークを視覚化する造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１８】
心血管系疾患の診断用の造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項１９】
腫瘍画像用の造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項２０】
血液プール像用の造影剤の製造のための請求項２に記載の金属錯体の使用。
【請求項２１】
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の少なくとも１種の生理学的適合性化合物と、場合によりガレヌス製剤において一般的に使用される添加剤を含有する医薬製剤。
【請求項２２】
一般式Ｉ
【化１２】
2009501174.tif 000134
（Ｋは、請求項１に記載の一般式ＩＩ〜ＩＶの金属錯体を意味し、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ＲおよびＲfは、請求項１に記載の意味を有する。）
の窒素含有リンカー構造を有するペルフオロアルキル含有金属錯体の製造方法において、
一般式ＩＩａ
【化１３】
2009501174.tif 000135
（式中、Ｒ5は、原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量あるいはカルボキシル保護基を意味し、Ｒ2、Ｒ3およびＵは、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【化１４】
2009501174.tif 000136
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＵ1は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【化１５】
2009501174.tif 000137
（式中、Ｒ5およびＲ2は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶａもしくはＶｂ
【化１６】
2009501174.tif 000138
（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【化１７】
2009501174.tif 000139
（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【化１８】
2009501174.tif 000140
（式中、Ｒ5およびＵ1は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸、
または一般式ＶＩＩＩａ
【化１９】
2009501174.tif 000141
（式中、Ｒ5は、上記の意味を有し、
Ｕ2は、請求項１の通りに定義される。）
のカルボン酸
を、場合により活性された形態において、一般式ＸＩ
【化２０】
2009501174.tif 000142
（式中、Ｌ、Ｒ、Ｒf、ＱおよびＸは、上記の請求項に示された意味を有する）のアミンと、カップリング反応において反応させ、場合により存在する保護基を場合により後に切断して、一般式Ｉの金属錯体を形成させるか、
または、
Ｒ5が保護基を意味する場合、当技術分野において公知のように、後の工程で、これらの保護基を切断した後に、原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１種の金属酸化物または金属塩と反応させ、次いで所望の場合、場合により存在する酸性水素原子を無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンによりすることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本特許請求の範囲を特徴とする被検物質、つまり、一般式Ｉの窒素含有基を含むペルフルオロアルキル含有金属錯体、製造方法ならびにＮＭＲおよびｘ線診断、放射線診断ならびに放射線治療、さらにＭＲＴリンパ系造影法および血液プール像におけるその使用に関する。異なる生理学的および病理生理学的構造の視覚化およびしたがって、診断情報の改良化、つまり、疾患の位置および重症度、効果的な標的治療の選択およびモニタリングならびに予防のために核スピン共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）においてペルフルオロアルキル含有金属錯体を使用する。
【０００２】
本発明における化合物は、腫瘍診断および梗塞ならびに壊死像におけるかなり特定な方法のリンパ系造影法において好適である。
【０００３】
核磁気共鳴の分野において、いくつかのフッ素含有化合物を画像領域で使用することができることは公知である。しかし、ほとんどの場合、このような化合物は、フッ素−１９画像での使用にのみ提案されており、この用途にのみ好適である。このような化合物は、例えば、米国特許第４６３９３６４号（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ＤＥ４２０３２５４（Ｍａｘ−Ｐｌａｎｃｋ−Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ）、ＷＯ９３／０７９０７（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、ＵＳ４５８６５１１（Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＥＰ３０７８６３（Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、ＵＳ４５８８２７９（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）およびＷＯ９４／２２３６８（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に開示されている。
【０００４】
画像に使用されうる追加のフッ素含有化合物は、ＵＳ５３６２４７８（ＶＩＶＯＲＸ）、米国特許第４５８６５１１号、ＤＥ４００８１７９（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ＷＯ９４／０５３３５およびＷＯ９４／２２３６８（ともにｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＰ２９２３０６（ＴＥＲＵＭＯ  Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ  Ｋａｉｓｈａ）、ＥＰ６２８３１６（ＴＥＲＵＭＯ  Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ  Ｋａｉｓｈａ）およびＤＥ４３１７５８８（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）に開示されている。
【０００５】
フッ素およびヨウ素元素を含有する化合物において、２つの原子核間での相互作用は発生しないが、フッ素および常磁性中心（基、金属イオン）を含む化合物において、強い相互作用が発生し、また、前記強い相互作用は、フッ素核の緩和時間の短縮で表わされる。この効果の程度は、金属イオンの不対電子数（Ｇｄ3+＞Ｍｎ2+＞Ｆｅ3+＞Ｃｕ2+）および常磁性イオンと19Ｆ原子間の解離により決定される。
【０００６】
金属イオンの不対電子がより多く存在し、金属イオンがより近接にフッ素に担持されるほど、フッ素核の緩和時間の短縮が大きくなる。
【０００７】
スピン数が不均一な核全てにおいて、常磁性イオンからのインターバルの関数である緩和時間が短縮することは明らかであり、従って、プロトンの場合もガドリニウム化合物が核スピン断層撮影法の造影剤として広く使用されている（Ｍａｇｎｅｖｉｓｔ（登録商標）、Ｐｒｏｈａｎｃｅ（登録商標）、Ｏｍｎｉｓｃａｎ（登録商標）およびＤｏｔａｒｅｍ（登録商標））。
【０００８】
しかし、1Ｈ−ＭＲ画像（1Ｈ−ＭＲＩ）において、プロトンの緩和時間Ｔ1またはＴ2、すなわち、フッ素核の緩和時間ではなく、第一に水のプロトンを画像用に測定および使用する。緩和時間の短縮の定量測定値は、緩和能［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］である。緩和時間を短縮させるため、常磁性イオンの錯体を有効に使用する。以下の表において、いくつかの市販製剤の緩和能を示す。
【０００９】
【表１】
2009501174.tif 000003
【００１０】
これらの化合物においては、プロトンとガドリニウムイオン間の相互作用のみが発生する。従って、水のこれらの造影剤の緩和能は、約４［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］と示される。
【００１１】
従って、フッ素核の緩和時間の短縮に使用するフッ素−１９画像用のフッ素化合物および水のプロトンの緩和時間を測定する非フッ素含有化合物の両方を、ＭＲ画像に有効に使用する。
【００１２】
常磁性造影剤、すなわち、フッ素画像化合物のみに好適な公知の特性とプロトン画像に使用された化合物の組み合わせにペルフルオロ炭素含有基の導入において、非常に驚くことに、水のプロトンに関連する緩和能もまた急速に増加する。上記表のいくつかの市販製品に関してすでに挙げられている３．５〜３．８［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］と比べ、もはや１０〜５０［Ｌ／ｍｍｏｌ．ｓ］に達する。
【００１３】
ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、すでにＤＥ１９６０３０３３．１、ＷＯ９９／０１１６１、ＤＥ１９９１４１０１、ＤＥ１００４０３８１およびＤＥ１００４０８５８により公知である。しかし、ほとんどの場合適合性が不十分であるため、これらの化合物を全ての用途に十分に使用することができない。従って、すぐれた画像特性を有し、同時に非侵襲的性質の診断方法を行うのに非常に好適であるＭＲＴ造影剤がなお必要とされる。これは、例えば、衛生転移を含む腫瘍を診断し、全身にわたり造影剤を分布させる場合、重要となる。
【００１４】
悪性腫瘍は、所属リンパ節のクラスター内で転移し、それにより、いくつかのリンパ節領域もまた含むことができる。従って、リンパ節転移は、悪性腫瘍を有する全患者の約５０〜６９％に認められる（Ｅｌｋｅ，Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｐｈｉｅ［Ｌｙｍｐｈｏｇｒａｐｈｙ］，ｉｎ：Ｆｒｏｍｍｈｏｌｄ，Ｓｔｅｎｄｅｒ，Ｔｈｕｒｎ（Ｅｄｓ．），Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｓｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ  ｉｎ  Ｋｌｉｎｉｋ  ｕｎｄ  Ｐｒａｘｉｓ［Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ］，Ｖｏｌｕｍｅ  ＩＶ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，７ｔｈ Ｅｄ．，４３４−４９６，１９８４）。リンパ節転移の発症の診断は、悪性疾患の治療および予後に関してかなり重要なものの１つである。現代の画像方法（ＣＴ、ＵＳおよびＭＲＩ）を使用して、ほとんどの場合リンパ節の大きさのみが診断基準として使用されうるので悪性腫瘍のリンパ行性排出は、あまり十分に検出されない。従って、非肥大リンパ節の小転移（＜２ｃｍ）を、悪性を発症していないリンパ節過形成と区別することができない（Ｓｔｅｉｎｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｉｅ  ｕｎｄ  Ｋｅｒｎｓｐｉｎｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｅ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｄｉａｇｎｏｓｔｉｋ  ｖｏｎ  ｒｅａｋｔｉｖｅｒ  Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎ−ｖｅｒｇｒｏｅβｅｒｕｎｇ  ｕｎｄ  Ｌｙｍｐｈｋｎｏｔｅｎｍｅｔａｓｔａｓｅｎ  ａｍ  Ｈａｌｓ［Ｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｓｐｉｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｒｅａｃｔｉｖｅ  Ｌｙｍｐｈ  Ｎｏｄｅ  Ｅｎｌａｒｇｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈ  Ｎｏｄｅ  Ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｅｃｋ］，Ｒａｄｉｏｌ．Ｄｉａｇｎ．３３：１５８，１９９２）。
【００１５】
特定の造影剤を使用する場合、転移発症を有するリンパ節および過形成のリンパ節の区別ができることが望ましい。
【００１６】
直接ｘ線リンパ系造影法（対応するリンパ管に油性造影剤懸濁液を注入）は、侵襲的方法として公知であり、これは、数ヵ所のリンパ排出領域のみを視覚化でき、めったに使用されない。
【００１７】
また、蛍光標識デキストランを実験的に動物試験において使用し、間質投与後にリンパ排出を観察することができる。間質／皮内投与後、リンパ路およびリンパ節の視覚化に使用される一般的なマーカー全ては、一般に、粒子状の性質を有する物質（「粒子状」、例えば乳液およびナノ結晶性懸濁液）または大型高分子（上記のＷＯ９０／１４８４６参照）である。既述の製剤は、間接リンパ系造影法にまだ適切でないことが明らかにされているが、理由としては、局所および全身の適合性が不完全ならびにリンパ節経路が小さいため診断的効率が不十分であるからである。
【００１８】
リンパ節の視覚化が癌患者の転移発症の早期検出に非常に重要なものの１つであることから、リンパ系の該変化の診断においてリンパ節−特異的造影製剤は、大いに必要であり、これらの造影製剤は非常に良好な適合性を特徴とする。本発明の用語において、リンパ系とは、リンパ節およびリンパ管をともに含む。それゆえ、本発明の物質は、リンパ系の変化の診断、好ましくは、リンパ節および／またはリンパ管の変化の診断、具体的には、リンパ節転移の診断に好適である。
【００１９】
最も潜在性が高く、安定性が高い造影剤の濃度は、いくつかのリンパ領域にわたり、診断に関連した最も均一である可能性のあるリンパ濃度と同じがちょうど望ましい。造影剤を迅速および完全に排泄することにより、生体全体の負担は少なく維持されるはずである。放射線治療において、可能であれば造影剤投与後数時間以内と同様に早い時点の迅速な開始が重要となる。良好な適合性が必要である。
【００２０】
要するに、原発性腫瘍および潜在性リンパ節転移をともに診察過程で視覚化させることに利用可能なリンパ節−特異的造影剤を有することが望ましい。
【００２１】
他の重要な医学領域は、壊死または梗塞の検出、位置決定およびモニターである。従って、心筋梗塞は、静止プロセスではなく、むしろ長期間（数週間〜数か月）にわたる動的プロセスである。疾患は、約３相の過程を経過し、これは厳密には互いに分離されておらず、むしろ重複している。第１相である心筋梗塞の進行は、梗塞後２４時間を含み、この期間は、破壊の進行が心内膜下から心筋への衝撃波（波面現象）を含む。第２相の、既存の梗塞は、治癒過程として発生する線維形成（線維症）の領域の固定化を含む。第３相の、陳旧性梗塞は、破壊された組織全てが線維性瘢痕組織に置き換えられた後に始まる。この期間中、大規模な再構築が発生する。
【００２２】
今日まで、生きている患者の心筋梗塞のその時点の相を診断することができる正確および信頼性のある方法は知られていない。心筋梗塞を評価するために、梗塞において明らかに消失した組織部分がどれほどの大きさであるかおよび消失の発生はどの時点であるかを知ることは決定的に重要なものの１つであり、なぜなら治療のタイプがこの認識により決定するためである。
【００２３】
梗塞は、心筋だけでなく、他の組織、特に脳にも発生する。
【００２４】
梗塞は、ある程度まで治癒されうるが、局所限定の組織の死滅である壊死の場合、生体の残りに関して有害な後遺症のみを予防または少なくとも緩和することができる。壊死は、多様な様式、損傷、化学物質、酸素不足または放射線により進行する恐れがある。梗塞の場合、壊死の範囲およびタイプの認識がさらなる薬物療法において重要である。
【００２５】
それゆえ、シンチグラフィーまたは核スピン断層撮影法等の非侵襲的プロセスにおいて造影剤を使用して梗塞および壊死の位置決定を改良する試験が、早くからすでに実施されていた。参照文献において、壊死像に関してポルフィリンを使用する試験が大部分を占める。しかし、得られた結果は、矛盾した状態を示す。さらにポルフィリンは、皮膚に沈着する傾向があり、これは光感作を導く。
【００２６】
壊死および梗塞像に関して、ポルフィリン骨格由来ではない造影剤は、ＤＥ１９７４４００３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）、ＤＥ１９７４４００４（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ）およびＷＯ９９／１７８０９（ＥＰＩＸ）に記載されている。しかし、今日まで梗塞および壊死像の造影剤として満足に使用することができ、同時に優れた適合性を特徴とする化合物はまだない。
【００２７】
同様な問題がトロンビンまたは動脈硬化性プラークの診断に使用することができる化合物の領域においても存在する。トロンビンまたは動脈硬化性プラークを視覚化するための造影剤として満足に使用することができ、同時に優れた適合性を特徴とする化合物はない。
【００２８】
それゆえ、本発明の目的は、一方ではＭＲＴ造影剤として優れた画像特性を有し、具体的には腫瘍および壊死像および／またはリンパ系造影法および／または血液プール像および／またはトロンビンまたは動脈硬化性プラークの視覚化に適しており、同時に優れた適合性により区別される利用可能な造影剤を作製することであった。
【００２９】
本発明の目的は、一般式Ｉ
【化１】
2009501174.tif 000004
【００３０】
［式中、Ｒは、１−ＯＨを介して結合する単糖またはオリゴ糖基のどちらかを表し、
この場合、Ｑは、
δ−ＣＯ−（ＣＨ2）n’’−ε
δ−ＮＨ−（ＣＨ2）n’’−ε
δ−（ＣＨ2）m−ε
（式中、
ｎ’’は、１および５からの整数であり、
ｍは、１および６からの整数であり、
δは、リンカーＬへの結合部位を示し、εは、基Ｒへの結合部位を表す。）
から選択される基を意味し、
または
Ｒは、以下の１つを意味し、この時Ｑは、直接結合を意味し、Ｒは、
式中、Ｒ1は、水素原子または原子数２０〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を意味し、
基Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ＵおよびＵ1は、以下に示された意味を有する一般式ＩＩ〜Ｖの錯体Ｋ、
または
−ＣＯ−、−ＮＲ7−または直接結合を介してリンカーＬに結合されるＣ原子１〜３０個を有する炭素鎖、
（これは、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和および
これは、場合により、酸素原子１〜１０個、−ＮＨＣＯ基１〜５個、−ＣＯＮＨ基１〜５個、硫黄原子１〜２個、−ＮＨ基１〜５個またはフェニレン基１〜２個により中断され、場合によりＯＨ基１〜２個、ＮＨ2基１〜２個、−ＣＯＯＨ基１〜２個または−ＳＯ3Ｈ基１〜２個により置換することができ、
場合により、ＯＨ基１〜１０個、−ＣＯＯＨ基１〜５個、ＳＯ3Ｈ基１〜２個、ＮＨ2基１〜５個またはＣ1−Ｃ4−アルコキシ基１〜５個により置換され、Ｒ7はＨもしくはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味する。）
から選択される極性基を意味し、
Ｒfは、式−ＣnＦ2nＥを有する過フッ素の、直鎖もしくは分岐炭素鎖であり、式中Ｅは、末端フッ素、塩素、臭素、ヨウ素もしくは水素原子を表し、ｎは４〜３０の整数を表し、
Ｋは、一般式ＩＩ
【化２】
2009501174.tif 000005
（式中、
Ｒ1は、水素原子または原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量を意味し、
ただし、少なくとも２個のＲ1が金属イオン当量を表し、
Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、水素、Ｃ1−Ｃ7−アルキル、ベンジル、フェニル、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＣＨ3を表し、
Ｕは、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ω、−（ＣＨ2）1-5−ω、フェニレン基、−ＣＨ2−ＮＨＣＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−Ｃ6Ｈ4−ω−、−Ｃ6Ｈ4−（ＯＣＨ2ＣＨ2）0-1−Ｎ（ＣＨ2ＣＯＯＨ）−ＣＨ2−ωまたはＣ1−Ｃ12−アルキレンあるいは−（ＣＨ2）7-12−Ｃ6Ｈ4−Ｏ基を表し、これは場合により１個または複数個の酸素原子、−ＮＨＣＯ基１〜３個または−ＣＯＮＨ−基１〜３個により中断および／または−（ＣＨ2）0-5ＣＯＯＨ基１〜３個により置換され、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す。）
または一般式ＩＩＩ
【化３】
2009501174.tif 000006
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有し、Ｒ4は、水素またはＲ1下に挙げられる金属イオン当量を表し、Ｕ1は、−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ωもしくは−（ＣＨ2）p’−基を表し、ωは、−ＣＯ−への結合部位を意味し、ｐ’は、１〜４の整数である。）
または一般式ＩＶ
【化４】
2009501174.tif 000007
（式中、Ｒ1およびＲ2は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＡもしくはＶＢ
【化５】
2009501174.tif 000008
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＩ
【化６】
2009501174.tif 000009
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有する。）
または一般式ＶＩＩ
【化７】
2009501174.tif 000010
（式中、Ｒ1およびＵ1は、上記の意味を有し、ωは、−ＣＯ−への結合部位を意味する。）
または一般式ＶＩＩＩ
【化８】
2009501174.tif 000011
（式中、Ｒ1は、上記の意味を有し、
Ｕ2は、直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和Ｃ1−Ｃ20アルキレン基を表し、これは場合によりイミノ、フェニレン、フェニレンオキシ、フェニレンイミノ、アミド、ヒドラジド、カルボニル、エステル基、（１個または複数個の）酸素、硫黄および／または窒素原子（１個または複数個の）を含有し、場合によりヒドロキシ、メルカプト、オキソ、チオキソ、カルボキシ、カルボキシアルキル、（１個または複数個の）エステルおよび／またはアミノ基により置換され、
場合により基Ｋに存在する遊離酸基は、場合により有機および／または無機塩基またはアミノ酸あるいはアミノ酸アミドの塩として存在することができ、
Ｌは、以下の基ＩＸａ）〜ＩＸｃ）から選択される基を表し、
【化９】
2009501174.tif 000012
（式中、ｎ’およびｍ’は、それぞれ独立して、０〜４の整数を表し、ｍ’＋ｎ’≧１；好ましくは、ｍ’＋ｎ’は１、２または３に等しく、
Ｒ8およびＲ8’は、それぞれ独立して、−Ｈまたは−ＯＨのどちらかであり、ｍ’＋ｎ’＞１、−（ＣＲ8Ｒ8’）各基は異なっていてよく、
Ｗは、直接結合、−Ｏ−またはフェニレン基のどれかであり、これは、場合によりヒドロキシ基１〜４個により置換されることができ、
ｑ’は、１、２、３または４のいずれかであり、
αは、Ｌが錯体Ｋへの結合部位であり、βは、Ｌの基Ｑへの結合部位であり、γは、Ｌが基Ｘへの結合部位である。））
の金属錯体を表し、
Ｘは、式（ＶＩ）
【化１０】
2009501174.tif 000013
（式中、Ｙは、直接結合、−ＣＯ−またはＮＲ6基を意味し、Ｒ6は、−Ｈまたは直鎖もしくは分岐鎖、飽和もしくは不飽和のＣ1−Ｃ15炭素鎖を表し、これは、Ｏ原子１〜４個、−ＮＨＣＯ基１〜３個、ＣＯＮＨ基１〜３個、ＳＯ2基１〜２個、硫黄原子１〜２個、ＮＨ基１〜３個またはフェニレン基１〜２個により中断されることができ、
これは、場合によりＯＨ基１〜２個、ＮＨ2基１〜２個、−ＣＯＯＨ基１〜２個または−ＳＯ3Ｈ基１〜２個により置換されることができ、
これは、場合によりＯＨ基１〜１０個、−ＣＯＯＨ基１〜５個、−ＳＯ3Ｈ基１〜２個、ＮＨ2基１〜５個、またはＣ1−Ｃ4−アルコキシ基１〜５個により置換され、Ｇは、−Ｏ−または−ＳＯ2−のどちらかを意味し、
ｓおよびｓ’はそれぞれ独立して、１または２のどちらかを意味し、ｔは０または１のどちらかを意味し、
ρは、ＸのＬへの結合部位を表し、ζは、ＸのＲfへの結合部位を表す。）
の基を表す。）］
の窒素含有リンカー構造を有するペルフルオロアルキル含有錯体により得られる。
【００３１】
好ましい実施形態において、Ｒ6はＨまたはＣ1−Ｃ6−アルキル基であり、これはＯ原子１〜３個により中断されることができ、ＯＨ基１〜４個により置換することができる。
【００３２】
特に好ましい実施形態において、Ｒ6はＣ1−Ｃ4アルキル基である。
好ましい実施形態において、Ｇは、−Ｏ−基を意味する。
特に好ましい実施形態において、ｔ＝０。
【００３３】
好ましい実施形態において、Ｗは、直接結合である。
【００３４】
好ましい実施形態において、−ＣＯ−、−ＮＲ7−または直接結合を介してリンカーＬに結合する基Ｒは、酸素原子１〜１０個により中断および／またはＯＨ基１〜１０個により置換されるＣ原子１〜３０個を有する炭素鎖である。
【００３５】
特に好ましい実施形態において、Ｒは、−ＣＯ−、−ＮＲ7−または直接結合を介してＬに結合するＣ1−Ｃ12炭素鎖であり、これは酸素原子１〜６個により中断および／またはＯＨ基１〜６個により置換される。
【００３６】
本発明における化合物がＮＭＲ診断に使用することを目的とする場合、シグナル基の金属イオンは、常磁性でなければならない。具体的には原子数２１〜２９、４２、４４および５８〜７０の元素の２価および３価イオンである。例えば、適切なイオンは、クロミウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）イオンである。これらの磁気能率が高いことから、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）およびマンガン（ＩＩ）イオンが特に好ましい。
【００３７】
核医学（放射線診断および放射線治療）の本発明における化合物の使用について、金属イオンは、放射性でなければならない。例えば、原子数２７、２９、３１〜３３、３７〜３９、４３、４９、６２、６４、７０、７５および７７を有する元素の放射性同位体が好適である。テクネチウム、ガリウム、インジウム、レニウムおよびイットリウムが好ましい。
【００３８】
本発明における化合物がｘ線診断に使用することを目的する場合、金属イオンは、ｘ線の吸収が十分得られるよう原子数の大きい元素由来が好ましい。これに関して、原子数２５、２６および３９ならびに５７〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的適合性の錯体塩を含有する診断薬が好適であることが認められた。
【００３９】
マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、プラセオジミウム（ＩＩＩ）、ネオジミウム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）またはビスマス（ＩＩＩ）イオン、具体的には、ジスプロシウム（ＩＩＩ）イオンおよびイットリウム（ＩＩＩ）イオンが好ましい。
【００４０】
場合により、Ｒ1に存在する酸性水素原子、すなわち中心イオンにより置換されていないこれらの原子は場合により、無機および／または有機塩基またはアミノ酸あるいはアミノ酸アミドの陽イオンにより完全にまたは部分的に置換されることができる。
【００４１】
例えば、適切な無機陽イオンは、リチウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよび具体的にはナトリウムイオンである。適切な有機塩基の陽イオンは、すなわち第１級、第２級または第３級アミン、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルグルカミンおよび具体的にはＮ−メチルグルカミンのものである。例えば、適切なアミノ酸の陽イオンは、リジン、アルギニンおよびオルニチンならびに他の酸性もしくは中性アミノ酸のアミドのものである。
【００４２】
一般式Ｉの特に好ましい化合物は、一般式ＩＩの大環状化合物Ｋを有するものである。
【００４３】
金属錯体Ｋの基Ｕは、好ましくは−ＣＨ2またはＣ6Ｈ4−Ｏ−ＣＨ2−ωを意味し、式中、ωは、−ＣＯ−への結合部位を表す。
【００４４】
好ましい実施形態において、Ｕ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキレン鎖であり、これは、場合により−ＮＨＣＯ基１〜２個および／またはＯ原子１〜２個により中断され、−ＯＨ基１〜３個により置換されることができる。
【００４５】
金属錯体Ｋの基Ｕ2は、好ましくは具体的には、
Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状アルキレン基、具体的にはＣ原子２、３もしくは４個または
Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状アルキレン基、具体的にはＣ原子２、３または４個、これはＯ原子１個により中断され、あるいは
Ｃ原子１〜６個を有する直鎖状アルキレン基、具体的にはＣ原子２、３または４個、これは−ＮＨＣＯ基を含有する
ことを意味する。
【００４６】
特に好ましい実施形態において、Ｕ2は、エチレン基である。
【００４７】
一般式ＩＩの大環状化合物のアルキル基Ｒ2およびＲ3は、直鎖または分岐鎖であってよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよび１，２−ジメチルプロピルを挙げることができる。Ｒ2およびＲ3は、それぞれ独立して、好ましくは水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルを意味する。
【００４８】
非常に好ましい実施形態において、Ｒ2はメチルを表し、Ｒ3は水素を表す。
【００４９】
一般式ＩＩの大環状化合物Ｋのベンジル基またはフェニル基Ｒ2またはＲ3もまた、環に置換されることができる。
【００５０】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒは、Ｃ原子５〜６個を有する単糖基、好ましくはグルコース、マンノース、ガラクトース、リボース、アラビノースもしくはキシロースまたはそのデスオキシ糖、例えば６−デスオキシガラクトース（フコース）もしくは６−デスオキシマンノース（ラムノース）あるいはそのペルアルキル化誘導体を意味する。特に好ましくは、グルコース、マンノースおよびガラクトース、具体的にはマンノースである。
【００５１】
本発明の他の好ましい実施形態において、Ｒは、以下の基
【化１１】
2009501174.tif 000014
の１つおよび直接結合を意味するＱを有する式（ＩＩ）の錯体から選択される。
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＵは、式（ＩＩ）の上記の通りに定義され、
ｐは１、２、３、４、５、６、７、８または９のいずれかであり、
Ｒ1は、ＨまたはＣＨ3のどちらかであり、Ｒ’’は、ＨまたはＣ1−Ｃ4アルキル基のいずれかであり、
ｐは、好ましくは１、２、３または４である。）
本明細書に示される極性基は市販製品であり、または参照文献に記載される方法に従い製造される。
Ｃａｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，５，８７５−８９６
Ｗｈｉｔｅｓｓｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９９４，５０５７−５０６２
Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２
Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２００２，５９４
Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，１９８４，６９７−６９９
Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，４０７６−４０７８
Ｋｅａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，２６４７−２６５４
非常に好ましい実施形態において、Ｒは式：
−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｏ［（ＣＨ2）2Ｏ］pＲ’
の基であり、これを−ＣＯ−を介してＬに結合する。
【００５２】
ｐおよびＲ’は、上記に示された意味を有し、Ｒ’は、特にＣＨ3基が好ましい。
【００５３】
他の好ましい実施形態において、Ｑは、
δ−ＣＯ−（ＣＨ2）n’’−ε
（式中、
ｎ’’は、１および５からの整数であり、
同時にＬは、式ＩＸａまたはＩＸｂの基の意味を有する。）
から選択される基を意味する。
他の好ましい実施形態において、Ｑは、
δ−ＮＨ−（ＣＨ２）n’’−ε
（式中、
ｎ’’は、１および５からの整数であり、
同時にＬは、ＩＸｃの基を意味する。）
から選択される基を意味する。
【００５４】
本発明における一般式Ｉの化合物のうち、さらに、Ｒfが−ＣnＦ2n+1；すなわち式−ＣnＦ2nＥのＥがフッ素原子を意味することが好ましい。ｎは、好ましくは４〜１５の整数を表す。かなり好ましくは、基−Ｃ4Ｆ9、−Ｃ6Ｆ13、−Ｃ8Ｆ17、−Ｃ12Ｆ25および−Ｃ14Ｆ29ならびに本実施例において挙げられる化合物の基である。
【００５５】
本発明の好ましい実施形態において、「骨格」を表す一般式Ｉの窒素含有基Ｌは、アミノ酸基（Ｖｃ）を意味する。
他の好ましい実施形態において、一般式Ｉの窒素含有基Ｌは、式（ＩＸｂ）または（ＩＸａ）のジアミン基を表す。
【００５６】
一般式Ｉ
【化１２】
2009501174.tif 000015
（Ｋは、一般式ＩＩ〜ＩＶの金属錯体を意味し、Ｌ、Ｑ、Ｘ、ＲおよびＲfは、上記に示された意味を有する。）
の窒素含有リンカー構造を有するペルフオロアルキル含有金属錯体は、当技術分野に公知の方法で、一般式ＩＩａ
【化１３】
2009501174.tif 000016
（式中、Ｒ5は、原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の金属イオン当量あるいはカルボキシル保護基を意味し、Ｒ2、Ｒ3およびＵは、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＩＩＩａ
【化１４】
2009501174.tif 000017
（式中、Ｒ4、Ｒ5およびＵ1は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＩＶａ
【化１５】
2009501174.tif 000018
（式中、Ｒ5およびＲ2は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶａもしくはＶｂ
【化１６】
2009501174.tif 000019
（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶＩａ
【化１７】
2009501174.tif 000020
（式中、Ｒ5は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
または一般式ＶＩＩａ
【化１８】
2009501174.tif 000021
（式中、Ｒ5およびＵ1は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸、
または一般式ＶＩＩＩａ
【化１９】
2009501174.tif 000022
（式中、Ｒ5およびＵ2は、上記の意味を有する。）
のカルボン酸
が、場合により活性した形態において、一般式ＸＩ
【化２０】
2009501174.tif 000023
（式中、Ｌ、Ｒ、Ｒf、ＱおよびＸは、カップリング反応において、上記に示された意味を有し、場合により存在する保護基を場合により逐次的に切断して一般式Ｉの金属錯体を形成し、
または
Ｒ5が保護基を意味する場合、当技術分野において公知である方法の逐次的ステップのこれらの保護基を切断後に、原子数２１〜２９、３１〜３３、３７〜３９、４２〜４４、４９または５７〜８３の元素の少なくとも１種の金属酸化物または金属塩と反応し、次いで所望の場合、場合により存在する酸性水素原子が無機および／または有機塩基、アミノ酸またはアミノ酸アミドの陽イオンにより置換される。）のアミンと反応することにより製造される。
【００５７】
この金属錯体カルボン酸アミドの製造方法は、ＤＥ１９６５２３８６により公知である。
【００５８】
カップリング反応で使用し、金属錯体カルボン酸ＩＩＩｂからなる混合物であり、これは保護された形態の場合により存在するカルボキシおよび／またはヒドロキシ基と金属錯体カルボン酸に対して５以下、好ましくは０．５〜２分子当量の少なくとも１個の可溶化物質を含有するが、上流反応段階で生成、および単離（例えば、構成要素の水性もしくは水混和性溶液を蒸発、凍結乾燥もしくは噴霧乾燥による濃縮により、またはこのような溶液由来の有機溶媒による析出により）をともに行うことができ、次いで、脱水剤および場合により結合アジュバントとＤＭＳＯ中で反応することができ、ｉｎ  ｓｉｔｕで場合により可溶化物質をＤＭＳＯ懸濁液に添加することにより金属錯体カルボン酸、脱水剤および場合により結合アジュバントから形成されることができる。
【００５９】
これらの方法の１つに従い製造される反応溶液を１〜２４、好ましく３〜１２時間、０〜５０℃、好ましくは室温にて前処理（酸活性化）のため静置する。
【００６０】
この時、一般式ＸＩ
【化２１】
2009501174.tif 000024
（式中、基Ｌ、Ｒ、Ｒf、ＱおよびＸは、上記に示された意味を有する。）のアミンを、溶媒を含まず、あるいは例えば、ジメチルスルホキシド、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはその混合物、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、水もしくは前記溶媒の混合物中、好ましくはジメチルスルホキシド中、水または水と混合される溶媒中に溶解した形態において添加する。アミド結合において、このように得られた反応溶液を０〜７０℃、好ましくは３０〜６０℃、１時間〜４８時間、好ましくは８〜２４時間静置する。
【００６１】
いくつかの場合、その塩形態のアミン、例えば、臭化水素酸または塩酸として反応に使用することが有利であることが認められている。アミンを放出するために、塩基例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、水酸化リチウム、炭酸リチウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムを添加する。
【００６２】
次いで、場合によりなお存在している保護基を切断する。
【００６３】
反応生成物の単離は、当業者に公知の方法に従い、好ましくは有機溶媒、好ましくはアセトン、２−ブタノン、ジエチルエーテル、エチルアセテート、メチル−ｔ−ブチルエーテル、イソプロパノールもしくはその混合物での析出により実施される。追加の精製を例えば、クロマトグラフィー、結晶化または限外濾過により実施することができる。
【００６４】
可溶化物質として、アルカリ塩、アルカリ土類塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、尿素、Ｎ−ヒドロキシイミド、ヒドロキシアリールトリアゾール、置換フェノールおよび複素環式アミンの塩が好適である。例えば、以下のものを挙げることができる：塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、メタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ｐ−トルエンスルホン酸リチウム、ｐ−トルエン−スルホン酸ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、ｐ−トルエンスルホン酸テトラエチルアンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸テトラメチルアンモニウム、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸トリエチルアンモニウム、２−モルホリノエチルスルホン酸、４−ニトロフェノール、３，５−ジニトロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、尿素、テトラメチルウレア、Ｎ−メチルピロリドン、ホルムアミドならびに環式尿素であり、上記の最初の５つが好ましい。
【００６５】
脱水試薬として、当業者に公知である薬剤全てを使用する。例えば、カルボジイミドおよびオニウム試薬、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドヒドロキシクロリド（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）ならびにＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、好ましくはＤＣＣＩを挙げることができる。
【００６６】
参照文献には、例えば、以下の適切な方法が記載されている：
Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｃａｒｂｏｎｓａｅｕｒｅｎ．Ｕｅｂｅｒｓｉｃｈｔ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ．Ｓｕｒｖｅｙ  ｉｎ  Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ］，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４（ａｎｄ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）１９９６，３０２）．
Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｍｉｔ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｎ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｉｉｍｉｄｅｓ］．Ｒ．Ｓｃｈｗｙｚｅｒ  ａｎｄ  Ｈ．Ｋａｐｐｅｌｅｒ，Ｈｅｌｖ．４６：１５５０（１９６３）．
Ｅ．Ｗｕｅｎｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｖｏｌ．１００：１７３（１９６７）．
Ａｋｔｉｖｉｅｒｕｎｇ  ｍｉｔ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｎ／Ｈｙｄｒｏｘｙｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄ［Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅｓ／Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ］：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６：１８３９（１９６４）ａｓ  ｗｅｌｌ  ａｓ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３：３５８３（１９８８）．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４５３（１９７２）．
Ａｎｈｙｄｒｉｄｍｅｔｈｏｄｅ，２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｉｎｏｌｉｎ［Ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄ，２−Ｅｔｈｏｘｙ−１−ｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−１，２−ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ］：Ｂ．Ｂｅｌｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０：１６５１（１９８６），Ｈ．Ｋｕｎｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔ．ｐｒｏｔ．Ｒｅｓ．，２６：４９３（１９８５）ａｎｄ  Ｊ．Ｒ．Ｖｏｕｇｈｎ，Ａｍ．Ｓｏｃ．７３：３５４７（１９５１）．
Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄ−Ｍｅｔｈｏｄｅ［Ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄ］：Ｂ．Ｆ．Ｇｉｓｉｎ，Ｒ．Ｂ．Ｍｅｎｉｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ｃ．Ｔｏｓｔｅｏｎ，Ａｍ．Ｓｏｃ．９１：２６９１（１９６９）．
Ｓａｅｕｒｅｃｈｌｏｒｉｄ−Ｍｅｔｈｏｄｅｎ，Ｔｈｉｏｎｙｌｃｈｌｏｒｉｄ［Ａｃｉｄ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｔｈｉｏｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ］：Ｈｅｌｖ．，４２：１６５３（１９５９）．
Ｏｘａｌｙｌｃｈｌｏｒｉｄ［Ｏｘａｌｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ］：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２９：８４３（１９６４）．
場合により使用される結合アジュバントとして、当業者に公知であるもの全てが好適である（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＶ／２，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９７４）。例えば、４−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール、３，５−ジニトロフェノールおよびペンタフルオロフェノールを挙げることができる。好ましくは、４−ニトロフェノールおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドであり、特にこの場合に好ましいのは、最初に挙げた試薬である。
【００６７】
保護基の切断は、当業者に公知である方法に従い、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃にてアルコール水溶液中のアルカリを使用してエステルをアルカリ鹸化、鉱酸または例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、トリフルオロ酢酸を使用して［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエステルの場合は水素／パラジウム／炭素を使用する酸性鹸化により実施される。
【００６８】
使用される一般式ＩＩａ〜ＶＩＩａのカルボン酸は、公知の化合物であり、または例えば本実施例に記載の方法に従い製造されるかのどちらかである。ＤＥ１００４０３８１およびＤＥ１００４０８５８参照。従って、一般式ＩＩａのカルボン酸の製造は、ＤＥ１９６５２３８６により公知である。使用される一般式ＶＩＩＩａのカルボン酸は、ＷＯ９５／１７４５１に記載されるように製造される。
【００６９】
Ｒがモノまたはオリゴ糖である場合、出発物質として使用されるペルベンジル化糖酸を、Ｌｏｃｋｈｏｆｆ，Ａｎｇｒｅｗ．Ｃｈｅｍ［Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍ．］１９９８，１１０  Ｎｏ．２４，ｐ．３６３４ｆｆ．と同じように製造することができる。従って、例えばペルベンジルグルコース由来の１−Ｏ−酢酸の製造は、トリクロロアセトイミダートを介し、ヒドロキシ酢酸エチルエステルと反応、ＴＨＦ中のＢＦ3触媒および続いてＭｅＯＨ／ＴＨＦ中のＮａＯＨで鹸化の２段階にわたり実施される。
【００７０】
ＤＥ１００４０３８１に記載されているように、より有利な方法において、出発物質として使用されるペルベンジル化糖酸もまた、有機溶媒に溶解しているペルベンジル化１−ＯＨ糖により製造することができ、この有機溶媒は、水混和性ではなく、一般式ＸＩ：
Ｎｕ−Ｌ−ＣＯＯ−ＳＧ  （ＸＶＩＩＩ）
（式中、Ｎｕは、脱離基を意味し、Ｌは、−（ＣＨ2）−n、（式中、ｎ＝１〜５）、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−または−ＣＨ（ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−であり、Ｓｇは、塩基および場合により相間移動触媒の存在下において保護基を表す。）のアルキル化試薬と反応している。脱離基として、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ4Ｆ9または−ＯＳＯ2Ｃ8Ｆ17を、一般式ＸＶＩＩＩのアルキル化試薬中に含有することができる。
【００７１】
保護基は、一般的な酸保護基である。これらの保護基は、当業者に既知である（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１）。
【００７２】
本発明における反応を、０〜５０℃、好ましくは０℃から室温にて実施することができる。反応時間は、１０分〜２４時間、好ましくは２０分〜１２時間である。
【００７３】
塩基を固体形態、好ましくは微細粉末形態または１０〜７０％、好ましくは３０〜５０％水溶液としてのどれかで添加する。好ましい塩基として、ＮａＯＨおよびＫＯＨを使用する。
【００７４】
非水混和性の有機溶媒として、例えばトルエン、ベンゼン、ＣＦ3ベンゼン、ヘキサン、シクロヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ＭＴＢまたはその混合物を本発明におけるアルキル化方法に使用することができる。
【００７５】
これに関して公知である第４級アンモニウムまたはホスホニウム塩あるいはクラウンエーテル、例えば［１５］−クラウン−５または［１８］−クラウン−６を本発明における方法で相間移動触媒として使用する。メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチルから選択された陽イオン上の４つの同一のまたは異なる炭化水素基を有する第４級アンモニウム塩が好ましくは好適である。陽イオン上の炭化水素基は、有機溶媒中のアルキル化試薬の可溶性を確実に良好にするよう十分な大きさがなければならない。Ｎ（ブチル）4+−Ｃｌ-、Ｎ（ブチル）4+−ＨＳＯ4-だけでなくＮ（メチル）4+−Ｃｌ-もまた、本発明において使用するのに特に好ましい。
【００７６】
該末端保護されたポリエチレングリコール酸もまた同じように製造することができる。
【００７７】
一般式（ＸＩ）
【化２２】
2009501174.tif 000025
【００７８】
（式中、Ｌは、
【化２３】
2009501174.tif 000026
【００７９】
を意味する。）
の化合物を、当業者に公知のアミド形成法に従い、一般式（ＸＩＩ）
【化２４】
2009501174.tif 000027
（式中、Ｓｇは、保護基を意味し、Ｌ、ＸおよびＲｆは、上記に示された意味を有する。）のアミンと反応している上記の親水性カルボン酸Ｒにより製造する。
【００８０】
保護基の切断は、当業者に公知である方法に従い、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃にてアルコール水溶液中のアルカリを使用したエステルのアルカリ鹸化、鉱酸または例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、トリフルオロ酢酸を使用して［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエーテルの場合は水素／パラジウム／炭素を使用する酸性鹸化により実施される。
【００８１】
一般式（ＸＩＩ）の化合物を一般式（ＸＩＩＩ）
【化２５】
2009501174.tif 000028
【００８２】
［上記に示された意味のＲ8、Ｒ8’、ｎ’、Ｗおよびｍ’と反応し、Ｓｇは、一般式（ＸＩＶ）
【化２６】
2009501174.tif 000029
（Ｙ、Ｇ、ｓ、ｓ’およびζは上記に示された意味を有し、Ｎｕは、塩基および場合により相間移動触媒の存在下において脱離基を意味する。）の過フッ素含有求核剤を有する保護基を意味する。］のモノ保護ジアミンにより製造する。脱離基として、例えば基−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｊ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−ＯＳＯ2Ｃ4Ｆ9または−ＯＳＯ2Ｃ8Ｆ17を、一般式ＸＶＩＩＩのアルキル化試薬中に含有することができる。
【００８３】
一般式（ＸＩＶ）の公知の過フッ素含有求核剤ならびに追加のペルフルオロアルキル含有物質およびその製造は、以下の刊行物に記載されている。
【００８４】
2009501174.tif 000030
【００８５】
Ｌが
【化２７】
2009501174.tif 000031
【００８６】
（ｑ、α、βおよびγは、上記に示された意味である。）
を意味する一般式（ＸＩ）の化合物は、一般式（ＸＶ）
【化２８】
2009501174.tif 000032
［上記に示された意味のＸおよびＲfと反応し、
当業者に公知のアミド形成する方法に従い、一般式（ＸＶＩ）
【化２９】
2009501174.tif 000033
（ｑ、βは、上記に示された意味であり、Ｓｇは、保護基を意味する。）
のアミンと反応する。］
の過フッ素含有カルボン酸により製造される。
【００８７】
保護基の切断は、当業者に公知である方法に従い、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃にてアルコール水溶液中のアルカリを使用したエステルのアルカリ鹸化、鉱酸または例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、トリフルオロ酢酸を使用して［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエーテルの場合は、水素／パラジウム／炭素を使用する酸性鹸化により実施される。
【００８８】
一般式（ＸＶ）の化合物の製造は、過フッ素含有化合物の製造に関して上記に示された参照文献引用例に記載されている。
【００８９】
一般式（ＸＶＩ）
【化３０】
2009501174.tif 000034
（ｑ、βは、上記に示された意味であり、Ｓｇは保護基を意味する。）
の化合物を、当業者に公知のアミド形成する方法に従い、一般式（ＸＶＩＩ）
【化３１】
2009501174.tif 000035
（ｑは、上記に示された意味であり、ＳｇおよびＳｇ’は、保護基を意味し、ＳｇおよびＳｇ’を異なる方法で切断することができる。）
のカルボン酸と反応している上記の親水性アミンＲにより製造される。
【００９０】
保護基の切断は、当業者に公知である方法に従い、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃にてアルコール水溶液中のアルカリを使用したエステルのアルカリ鹸化、鉱酸または例えばｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合は、トリフルオロ酢酸を使用して［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１］、ベンジルエーテルの場合は、水素／パラジウム／炭素を使用する酸性鹸化により実施される。
【００９１】
一般式（ＸＶＩＩ）のこのような２ｘ−保護アミノ酸は、市販製品（Ｂａｃｈｅｍ）である。
【００９２】
本発明における化合物は、ＮＭＲおよびＸ線診断、放射線診断および放射線治療、ならびにＭＲＴリンパ系造影法および血液プール像に使用するのに特に好適である。ペルフルオロアルキル含有金属錯体は、種々の生理学的および病理生理学的構造の視覚化およびそれゆえ、診断情報の改良化、例えば、疾患の位置および程度、効果的な標的治療の選択およびモニタリングならびに疾患および障害の予防のために核スピン共鳴断層撮影法（ＭＲＴ）に使用するのに特に好適である。
【００９３】
特に好ましい一実施形態において、本発明における物質をＭＲＴリンパ系造影法に使用する。
【００９４】
他の特に好ましい実施形態において、本発明における物質を血液プール像に使用する。
【００９５】
適切な疾患および障害は、腫瘍疾患、特に原発性腫瘍の検出および特徴化、衛生転移、リンパ節転移および壊死、心血管系疾患、特に狭窄および動脈瘤等の血管経の変化、動脈硬化性プラークの検出による動脈硬化、血栓塞栓疾患、梗塞、壊死、炎症、特に関節炎、髄膜炎、潰瘍性大腸炎ならびに神経損傷を含む。
【００９６】
特に好ましい実施形態において、本発明における物質を壊死または腫瘍像に使用する。
【００９７】
また、本発明の被検物質は、場合によりガレヌス製剤において一般的に使用される添加剤を有する本発明における少なくとも１種の生理学的適合性化合物を含有する医薬製剤である。
【００９８】
本発明の化合物を優れた適合性および同時に優れた画像特性により区別する。従って、これらは、ＭＲＴ、特にＭＲＴリンパ系造影法および腫瘍画像の全身使用に特に好適である。
【００９９】
本発明における医薬製剤の製造は、当技術分野において公知である方法、場合により一般にガレヌス製剤において一般的に使用される添加剤を添加する本発明における錯体化合物を水性の媒介物質に懸濁または溶解させた後、場合により懸濁液または溶液を滅菌することにより実施する。例えば、適切な添加剤は、生理学的に無害な緩衝液（例えばトロメタミン）さらに、錯化剤または弱錯体（例えば、本発明における金属錯体に対応するジエチレントリアミンペンタ酢酸またはＣａ錯体）または必要な場合、電解質、例えば塩化ナトリウムまたは必要な場合、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸の添加ある。
【０１００】
水または生理食塩溶液中の本発明における薬剤の懸濁液または溶液を経腸または非経口投与あるいは他の目的において必要とする場合、一般にガレヌス製剤において一般的に使用される１種または複数種のアジュバント［例えば、メチルセルロース、ラクトース、マニトール］および／または（１種または複数種の）界面活性剤［例えば、レシチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｍｙｒｊ（登録商標）］および／または味覚補正のための（１種または複数種の）香料添加物質［例えば、精油］と混合する。
【０１０１】
おもに、錯体を単離することなく本発明における医薬製剤を製造することが可能である。いくつかの場合、本発明における錯体が毒性作用を有する非錯体化金属イオンを実質的に含有しないようにするために特に注意してキレート化しなければならない。
【０１０２】
例えば、これは、キシレノールオレンジ等の着色指示薬を使用して、製造方法中の滴定を調整することにより確実にすることができる。それゆえ、本発明はまた、錯体化合物およびその塩の製造方法に関する。最終的な注意点として、単離した錯体の精製がある。
【０１０３】
本発明における薬剤のｉｎ−ｖｉｖｏ投与において、薬剤を適切なベヒクル、例えば血清または一般的な生理食塩溶液と合わせて、および他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と合わせて投与することができる。
【０１０４】
本発明における薬剤を、通常、非経口、好ましくは、ｉ．ｖ．にて投与する。また、これらは、（１つまたは複数の）体内の脈管または組織を検査するどうかに応じて血管内、間質的／皮内投与することができる。
【０１０５】
本発明における医薬製剤は、好ましくは錯体０．１μｍｏｌ〜２ｍｏｌ／ｌを含有し、一般に０．００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ用量を投与される。
【０１０６】
本発明における薬剤は、核スピン断層撮影法の造影剤としての多くの適性要件を満たしている。経口または非経口投与後、従って、これらは、信号強度を増加することにより核スピン断層撮影法から得られる画像の情報価値を高めるのに極めて好適である。また、これらは、体内に可能な限り最少量の異物で負荷するために必要な高い有効性および、本試験の非侵襲的性質を維持するために必要な良好な適合性を示している。
【０１０７】
本発明における薬剤の良好な水溶性および低浸透圧により、高濃度の溶液の生成が循環系の負荷量を合理的な限界内で維持および体液による希釈を相殺することを可能にする。さらに、本発明における薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの高い安定性だけでなく、驚くことにｉｎ  ｖｉｖｏでの高い安定性を示し、それには、本来毒性の、錯体で結合するイオンの放出または交換が新しい造影剤が再び完全に排泄される時間内で極めてゆっくりと実施されるためである。
【０１０８】
一般に、ＮＭＲの診断薬としての使用において、本発明における薬剤を０．０００１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５ｍｍｏｌ／ｋｇ投与する。
【０１０９】
本発明における錯体化合物もまた、ｉｎ  ｖｉｖｏのＮＭＲ分光法の感受性試薬およびシフト試薬として有利に使用することができる。
【０１１０】
これらの有利な放射特性およびこれらに含有された錯体化合物の安定性が良好なことから、本発明における薬剤はまた、放射線診断薬として好適である。このような使用および用量の詳細については、例えば"Ｒａｄｉｏｔｒａｃｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ"，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａに記載されている。
【０１１１】
また、本発明における化合物および薬剤をポジトロン断像法に使用することができ、これは、ポジトロン放出同位元素、例えば、43Ｓｃ、44Ｓｃ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、68Ｇａおよび86Ｙを使用する（Ｈｅｉｓｓ，Ｗ．Ｄ．，；Ｐｈｅｌｐｓ，Ｍ．Ｅ．；Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｏｆ  Ｂｒａｉｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｂｅｒｌｉｎ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８３）。
【０１１２】
組織学的試験により局所微小血管の超透過性を確認する。
【０１１３】
それゆえ、本発明における造影剤を毛細管透過性の異常を視覚化するために使用することができる。
【０１１４】
本発明における化合物は、これらが体内から完全に排泄され、従って、十分に耐性があることでおもに区別される。従って、優れた画像特性が使用でき、診断の非侵襲的性質を維持する。
【０１１５】
本発明における物質が悪性腫瘍に蓄積するため（健常な組織では拡散しないが、腫瘍管の透過性が高い）、これらはまた、悪性腫瘍の放射線診断に役立つ。悪性腫瘍は、使用する同位元素の量およびタイプのみによる該診断により区別される。この場合において、可能な限りの最少の作用範囲で高エネルギー短波放射による腫瘍細胞を破壊する。これに関して、イオン化放射（例えばｘ線）またはニュートロン放射を伴う錯体に含有される金属（例えば、イオンまたはガドリニウム）の相互作用を使用する。この効果により、金属錯体が（例えば腫瘍内に）認められる部位での局所性放射用量が著しく増加する。悪性組織における同量の放射用量を生成に対して、健常な組織での放射線暴露を著しく減少させることができ、従って、このような金属錯体を使用する場合、患者にとって煩わしい副作用を回避することができる。それゆえ、本発明における金属錯体抱合体もまた、悪性腫瘍の放射線治療における放射感受性物質として好適である（例えば、メスバウアー効果の利用またはニュートロン捕獲療法の場合）。例えば、適切なβ放出イオンは、46Ｓｃ、47Ｓｃ、48Ｓｃ、72Ｇａ、73Ｇａおよび90Ｙである。例えば、適切な短半減期を示すα放出イオンは、211Ｂｉ、212Ｂｉ、213Ｂｉおよび214Ｂｉであり、212Ｂｉが好ましい。適切な光子および電子放出イオンは、158Ｇｄであり、これは中性子捕獲による157Ｇｄから得られることができる。
【０１１６】
本発明における薬剤がＲ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，［Ｎａｔｕｒｅ  Ｖｏｌ．３６，（１９８８），ｐ．７８７］により提案された放射線治療の変形例として使用することを目的とする場合、中心イオンは、メスバウアー同位元素、例えば57Ｆｅまたは151Ｅｕ由来でなければならない。
【０１１７】
本発明における薬剤のｉｎ−ｖｉｖｏ投与において、薬剤を適切なベヒクル、例えば血清または一般的な生理食塩溶液と合わせて、および他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミンと合わせて投与することができる。この場合の用量は、細胞破壊のタイプ、使用する金属イオンおよび画像方法のタイプによって決定する。
【０１１８】
本発明における薬剤を、通常、非経口、好ましくは、ｉ．ｖ．にて投与する。また、これらは、既述したように、（１つまたは複数の）体内の血管または組織を検査するどうかに応じて血管内、間質的／皮内投与することができる。
【０１１９】
本発明における薬剤は、ｘ線造影剤として極めて適しており、特に、ヨウ素含有造影剤により公知であるアナフィラキシー様反応の兆候を生化学−薬理学的試験において検出できなかったことを強調する。これらは、デジタルサブトラクション法におけるチューブ電圧がより高い範囲の有利な吸収特性のため特に有益である。
【０１２０】
一般に、投与される本発明における薬剤を例えばメグルミン−ジアトリゾエート０．１〜５ｍｍｏｌ／ｋｇ、好ましくは０．２５〜１ｍｍｏｌ／ｋｇと同じくｘ線造影剤として使用する。
【０１２１】
本出願で使用する「金属イオン当量」とは、一般的な用語であり、錯体化学の領域において当業者に公知である。金属イオン当量は、例えば、水素のかわりにカルボキシレート基に結合することができる金属イオンの当量である。例えば、Ｇｄ3+は、カルボキシレート基３個に結合することができ、すなわち、金属がガドリニウムの場合、１／３Ｇｄ3+が、式（ＩＩ）（ＩＩＩ）（ＩＶ）または（Ｖ）の金属イオン当量Ｒ1に相当する。
【０１２２】
実施例
実施例１
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−アザ−ペルフルオロトリデシルアミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−エチレンジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２３．３１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ中メタンスルホン酸−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−エステル（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，３２９１−３３０２）５４．２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、それを６０℃にて４８時間撹拌する。反応溶液から不溶性の構成要素を濾過して取り除き、真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色ワックス３２．８ｇ（理論値５１％）
元素分析：
2009501174.tif 000036
ｂ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［１−Ｏ−α−ｄ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノシル］−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０Ａ１に従い製造）１８．７０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２９．８ｇ（理論値７８％）
元素分析：
2009501174.tif 000037
ｃ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（１−Ｏ−α−ｄ−マンノピラノシル）−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．２９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１ｂの表題化合物２９ｇ（２３．７５ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１９．５ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000038
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（１−Ｏ−α−ｄ−マンノピラノシル）−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１ｃの表題化合物１８．７ｇ（２２．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．６１ｇ（２２．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．９３ｇ（４５．４４ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１４．３１ｇ（２２．７２ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．８６ｇ（２８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３０ｇ（２２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体２２．３ｇ（理論値６８％）
水分量（カール・フィッシャー法）：７．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000039
【０１２３】
実施例２
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシルアミン、Ｇｄ錯体
実施例１ａの表題化合物１０．０ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．８０ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．３３ｇ（３１．３４ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン９．８４ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１５０ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．０３ｇ（１９．５２ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をジエチルエーテル２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いで残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水溶液１０：５：１）。
収率：無色固体１６．４ｇ（理論値７９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：５．４％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000040
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシルアミン、Ｇｄ錯体、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸１．１６ｇ（１２．０８ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを実施例２ａの表題化合物１６ｇ（１２．０８ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１５．８ｇ（定量）
水分量（カール・フィッシャー法）：７．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000041
ｃ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシル−Ｎ−２−（１−Ｏ−α−ｄ−マンノピラノシル）−アセトアミド、Ｇｄ錯体
ジシクロヘキシルカルボジイミド１．７２ｇ（８．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６７４ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ）を実施例２ｂの表題化合物８．９ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）および１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０Ａ１に従い製造）３．９９ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド７６７ｍｇ（６．６６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ中溶液に０℃にて添加する。それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をメタノール１００ｍｌに溶解し、パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇと混合し、室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物を少量の水に取り出し、不溶性の構成要素を濾過して取り除き、次いで濾液をクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体６．１ｇ（理論値６４％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．２％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000042
【０１２４】
実施例３
ａ）［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロプ−２−イル］−酢酸
ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１４．６２ｇ（７５ｍｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌ中１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロパン−２−オール（Ｃａｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，５，８７５−８９６）３０．０２ｇ（５０ｍｍｏｌ）および微細粉末の水酸化カリウム５．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）ならびに硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム触媒量（１ｇ）に０℃にて添加し、それをこの温度にて２時間および室温にて１２時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル５００ｍｌおよび水３００ｍｌと混合する。有機相を分離し、水各３００ｍｌで２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物を２：１のメタノールおよび０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液４００ｍｌからなる混合物に懸濁し、次いで６０℃にて１２時間加熱する。反応混合物を後処理のため、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０（Ｈ+形態）−陽イオン交換樹脂と混合することにより中和し、イオン交換体を濾過して取り除き、乾燥状態に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：３）。
収率：無色ワックス２３．５ｇ（理論値７１％）
元素分析：
2009501174.tif 000043
ｂ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［１，３−ビス−（２−ベンジルオキシ−１−ベンジルオキシメチル−エトキシ）−プロプ−２−オキシ］−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および実施例３ａの表題化合物２０．５７ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間、次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２８．７ｇ（理論値７２％）
元素分析：
2009501174.tif 000044
ｃ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロプ−２−オキシ］−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸１．９６ｇ（２０．２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例３ｂの表題化合物２６ｇ（２０．２９ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１７．９ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000045
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［１，３−ビス−（２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エトキシ）−プロプ−２−オキシ］−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例３ｃの表題化合物１６．８ｇ（１９．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．１９ｇ（１９．０７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．６２ｇ（３８．１４ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１４．１３ｇ（１９．０７ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９２ｇ（２３．８４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９３ｇ（１９．０７ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体２０．６ｇ（理論値７２％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．７％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000046
【０１２５】
実施例４
ａ）１，４，７−｛トリス（カルボキシラトメチル）−１０［（３−アザ−４−オキソ−ヘキサン−５−イル｝酸−Ｎ−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシルアミド）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体
実施例２ｂの表題化合物８．１ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド７２６ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム５３５ｍｇ（１２．６２ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３．９７ｇ（６．３１ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド１．６３ｇ（７．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６９３ｍｇ（６．３１ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体６．５ｇ（理論値５６％）
水分量（カール・フィッシャー法）：５．８％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000047
【０１２６】
実施例５
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）５．５７ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｍｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１９．８ｇ（理論値７９％）
元素分析：
2009501174.tif 000048
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．２８ｇ（２３．７３ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例５ａの表題化合物１９ｇ（２３．７３ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１８．１ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000049
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例５ｂの表題化合物１７．２ｇ（２２．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．５９ｍｇ（２２．５１ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．９１ｇ（４５．０２ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１４．１８ｇ（２２．５１ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．８１ｇ（２８．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．２８ｇ（２２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体２１．５ｇ（理論値７０％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．４％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000050
【０１２７】
実施例６
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８Ｈ−３−アザ−４−オキサ−６−オキソ−ペルフルオロヘキサデシルアミン
塩化オキサリル１７．８ｇ（１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌ中２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸（ＥＰ０１／０８４９８に従い製造）５２．２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、それを室温にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、０℃にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−エチレンジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２３．３１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）と混合し、それを室温にて２４時間以上撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸４００ｍｌと混合し、１５分間完全に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：２）。
収率：無色ワックス４９．７ｇ（理論値７１％）
元素分析：
2009501174.tif 000051
ｂ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８Ｈ−３−アザ−６−オキソ−ペルフルオロヘキサデシルアミン
ＴＨＦ１５０ｍｌ中実施例６ａの表題化合物４８．５ｇ（６９．４５ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ中）１０Ｍボランジメチルスルフィド５０ｍｌと混合し、５時間還流する。それを０℃に冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下にて添加し、それを室温にて１時間撹拌後、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１Ｍ塩酸５０ｍｌからなる混合物に取り出し、それを４０℃にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り出し、ジクロロメタン各３００ｍｌで３回抽出する。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体３９．８ｇ（理論値８４％）
元素分析：
2009501174.tif 000052
ｃ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．５４ｇ（３６．５３ｍｍｏｌ）を実施例６ｂの表題化合物２０ｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）および［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）５．２１ｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．３６ｍｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１８．３ｇ（理論値７４％）
元素分析：
2009501174.tif 000053
ｄ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．０ｇ（２０．７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３．０ｇを実施例６ｃの表題化合物１７．５ｇ（２０．７２ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１６．７ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000054
ｅ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例６ｄの表題化合物１４．８ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．１１ｍｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．５５ｍｇ（３６．６０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１．５２ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．７２ｇ（２２．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１６．６ｇ（理論値６４％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．９％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000055
【０１２８】
実施例７
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン
６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジンメチルエステル（ＥＰ０３／０７２７４に従い製造）２５ｇ（３１．３１ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌおよび２Ｎ水酸化カリウム溶液５０ｍｌに溶解し、室温にて１８時間撹拌する。それを２Ｎ塩酸で酸性にし、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体２２．４ｇ（理論値９１％）
元素分析：
2009501174.tif 000056
ｂ）［１−Ｏ−α−ｄ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノシル］−アセトアミド
塩化オキサリル１１．４５ｇ（９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３００ｍｌ中１−Ｏ−α−ｄ−カルボニルメチル−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノース（ＷＯ９９／０１１６０Ａ１に従い製造）４０ｇ（６６．８１ｍｍｏｌ）に添加し、それを室温にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、アンモニアガスを０℃にて約２時間溶液に導入し、それを室温にて４時間以上撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸４００ｍｌと混合し、それを１５分間完全に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：２）。
収率：無色油３４．１ｇ（理論値８５％）
元素分析：
2009501174.tif 000057
ｃ）２−［１−Ｏ−α−ｄ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノシル］−エチルアミン
ＴＨＦ１００ｍｌ中実施例７ｂの表題化合物３３ｇ（５５．２１ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ中）１０Ｍボランジメチルスルフィド３０ｍｌと混合し、５時間還流する。それを０℃に冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下にて添加し、それを室温にて１時間撹拌後、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をエタノール２００ｍｌ／エタノールアミン１００ｍｌからなる混合物に取り出し、６０℃にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り出し、それをジクロロメタン各３００ｍｌで３回抽出する。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体２６．２ｇ（理論値８１％）
元素分析：
2009501174.tif 000058
ｄ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−｛２−［１−Ｏ−α−ｄ−（２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル）マンノピラノシル］−エチル｝−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９３ｇ（２３．９０ｍｍｏｌ）を実施例７ａの表題化合物１５ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）および実施例７ｃの表題化合物１１．１６ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．２０ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１９．２ｇ（理論値７４％）
元素分析：
2009501174.tif 000059
ｅ）２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカニル）−Ｌ−リジン−［２−｛１−Ｏ−α−ｄ−（マンノピラノシル）−エチル］−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）２．０ｇを実施例７ｄの表題化合物１８．５ｇ（１３．７０ｍｍｏｌ）のエタノール２００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１１．８ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000060
ｆ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−［２−｛１−Ｏ−α−ｄ−マンノピラノシル）−エチル］−アミド、Ｇｄ錯体
実施例７ｅの表題化合物１１．０ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．４８ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．０９ｇ（２５．７２ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．１０ｇ（１２．８６ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．３２ｇ（１６．０８ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１３．０ｇ（理論値６４％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．９％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000061
【０１２９】
実施例８
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−｛［Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］−Ｎ−メチル｝−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９３ｇ（２３．９０ｍｍｏｌ）を実施例７ａの表題化合物１５ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルグルカミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）５．６ｇ（２８．６８ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．２０ｍｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール５：１）。
収率：無色、粘性油９．４ｇ（理論値５１％）
元素分析：
2009501174.tif 000062
ｂ）２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−｛［Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］−Ｎ−メチル｝−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇを実施例８ａの表題化合物９．０ｇ（９．３９ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体７．８ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000063
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデシカノイル）−Ｌ−リジン−｛［Ｎ−（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル］−Ｎ−メチル｝−アミド、Ｇｄ錯体
実施例８ｂの表題化合物７．０ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド９７４ｍｇ（８．４６ｍｍｏｌ）、塩化リチウム７１７ｍｇ（１６．９２ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５．３３ｇ（８．４６ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．１８ｇ（１０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体７．４ｇ（理論値５７％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．１％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000064
【０１３０】
実施例９
ａ）６−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド４．９３ｇ（２３．９０ｍｍｏｌ）を実施例７ａの表題化合物１５ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）および（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミン（Ｗｈｉｔｅｓｓｉｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＣＳ，１９９４，５０５７−５０６２）３．９７ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド２．２０ｇ（１９．１２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色、粘性油１２．２ｇ（理論値８２％）
元素分析：
2009501174.tif 000065
ｂ）２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド
パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）１．０ｇを実施例９ａの表題化合物１１．５ｇ（１１．８１ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体９．９５ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000066
ｃ）６−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−Ｎ−（２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサペルフルオロトリデカノイル）−Ｌ−リジン−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エチル）−アミド、Ｇｄ錯体
実施例９ｂの表題化合物９．０ｇ（１０．７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．２３ｇ（１０．７２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム９０９ｍｇ（２１．４４ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６．７５ｇ（１０．７２ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．７６ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１０．１ｇ（理論値６２％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000067
【０１３１】
実施例１０
ａ）２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，３−オキサ−ペルフルオロドデカン酸
ブロモ酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４．９６ｇ（３３３．２６ｍｍｏｌ）をトルエン８００ｍｌ中１Ｈ，１Ｈ−ペルフルオロ−１−ノナノール（Ａｐｏｌｌｏ）１００ｇ（２２２．１７ｍｍｏｌ）および微細粉末の水酸化カリウム２４．９ｇ（４４４ｍｍｏｌ）ならびに硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム触媒量（２ｇ）に０℃にて添加し、この温度にて２時間および室温にて１２時間撹拌する。反応溶液を酢酸エチル１５００ｍｌおよび水８００ｍｌと混合する。有機相を分離し、水各５００ｍｌで２回洗浄後、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物を２：１のメタノールおよび０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液１２００ｍｌからなる混合物に懸濁し、次いで６０℃にて１２時間加熱する。反応混合物を後処理のため、ＡｍｂｅｒｌｉｔｅＩＲ１２０（Ｈ+形態）−陽イオン交換樹脂と混合することにより中和し、イオン交換体を濾過し、それを乾燥状態に蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：３）。
収率：無色ワックス８７ｇ（理論値７７％）
元素分析：
2009501174.tif 000068
ｂ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ−３−アザ−４−オキサ−６−オキソ−ペルフルオロペンチルデシルアミン
塩化オキサリル１７．８ｇ（１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌ中実施例１０ａの表題化合物５０．８１ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、それを室温にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、０℃にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−エチレンジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２３．３１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて２４時間以上撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸４００ｍｌと混合し、１５分間完全に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：２）。
収率：無色ワックス４６．５ｇ（理論値６８％）
元素分析：
2009501174.tif 000069
ｃ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ−３−アザ−６−オキソ−ペルフルオロペンタデシルアミン
ＴＨＦ１５０ｍｌ中実施例１０ｂの表題化合物４５．５ｇ（６６．４０ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ中）１０Ｍボランジメチルスルフィド５０ｍｌと混合し、５時間還流する。それを０℃に冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下にて添加し、それを室温にて１時間撹拌後、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１Ｍ塩酸５０ｍｌからなる混合物に取り出し、４０℃にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り出し、ジクロロメタン各３００ｍｌで３回抽出する。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体３５．２ｇ（理論値７９％）
元素分析：
2009501174.tif 000070
ｄ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロドデセニル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．６９ｇ（３７．２９ｍｍｏｌ）を実施例１０ｃの表題化合物２０ｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）６．６３ｍｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４３ｍｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２０．１ｇ（理論値７７％）
元素分析：
2009501174.tif 000071
ｅ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロドデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．０９ｇ（２１．７２ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３．０ｇを実施例１０ｄの表題化合物１９．０ｇ（２１．７２ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過し、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１８．２ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000072
ｆ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，−３−オキサ−ペルフルオロドデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１０ｅの表題化合物１５．８ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．１８ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．６０ｇ（３７．８０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１．９０ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．８７ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．９１ｇ（１８．９ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１６．７ｇ（理論値６１％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．９％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000073
【０１３２】
実施例１１
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８Ｈ，−３−アザ−４−オキサ−６−オキソ−ペルフルオロヘキサデシルアミン
塩化オキサリル１７．８ｇ（１４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００ｍｌ中２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデカン酸（例えば、ＥＰ０１／０８４９８  ３９ｇ）５２．２１ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、それを室温にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をジクロロメタン４００ｍｌに溶解し、０℃にてＮ−ベンジルオキシカルボニル−エチレンジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２３．３１ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）と混合し、それを室温にて２４時間以上撹拌する。反応溶液を１Ｎ塩酸４００ｍｌと混合し、１５分間完全に撹拌する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：酢酸エチル／ヘキサン１：２）。
収率：無色ワックス４９．６ｇ（理論値７１％）
元素分析：
2009501174.tif 000074
ｂ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８Ｈ，−３−アザ−６−オキソ−ペルフルオロヘキサデシルアミン
ＴＨＦ１５０ｍｌ中実施例１１ａの表題化合物４８．０ｇ（６８．７３ｍｍｏｌ）を（ＴＨＦ中）１０Ｍボランジメチルスルフィド５０ｍｌと混合し、５時間還流する。それを０℃に冷却し、メタノール１００ｍｌを滴下にて添加し、それを室温にて１時間撹拌後、真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物をエタノール３００ｍｌ／１Ｍ塩酸５０ｍｌからなる混合物に取り出し、それを４０℃にて１４時間撹拌する。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物を５％水酸化ナトリウム溶液３００ｍｌに取り出し、それをジクロロメタン各３００ｍｌで３回抽出する。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体３０．２ｇ（理論値６４％）
元素分析：
2009501174.tif 000075
【０１３３】
ｃ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．４２ｇ（３６．５９ｍｍｏｌ）を実施例１１ｂの表題化合物２０ｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）６．４９ｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．２９ｍｇ（２９．２２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２０．３ｇ（理論値７８％）
元素分析：
2009501174.tif 000076
ｄ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．０６ｇ（２１．３８ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３．０ｇを実施例１１ｃの表題化合物１９．０ｇ（２１．３８ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１８．２ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000077
【０１３４】
ｅ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロトリデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１１ｄの表題化合物１５．８ｇ（１８．５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．１４ｇ（１８．５５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．５７ｇ（３７．１０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１．６８ｇ（１８．５５ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．７８ｇ（２３．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８８ｇ（１８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、それを１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１９．８ｇ（理論値７３％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000078
【０１３５】
実施例１２
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）８．３２ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｍｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２２．１ｇ（理論値８０％）
元素分析：
2009501174.tif 000079
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．２８ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１２ａの表題化合物２１ｇ（２３．６３ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体２０．１ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000080
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−エトキシ）−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１２ｂの表題化合物１６．９ｇ（１９．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．２９ｇ（１９．８８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．６８ｇ（３９．７６ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１２．５２ｇ（１９．８８ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド５．１３ｇ（２４．８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．０１ｇ（１９．８８ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１８．１ｇ（理論値６２％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．８％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000081
【０１３６】
実施例１３
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−メトキシアセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および２−メトキシ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）２．８１ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１７．１ｇ（理論値７７％）
元素分析：
2009501174.tif 000082
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−メトキシアセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．２３ｇ（２３．１６ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１３ａの表題化合物１６．５ｇ（２３．１６ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１５．１ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000083
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−メトキシアセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１３ｂの表題化合物１１．７ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９９ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．４６ｇ（３４．５８ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．８９ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．４６ｇ（２１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．７５ｇ（１７．２９ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、それを１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１２．９ｇ（理論値５９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000084
【０１３７】
実施例１４
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）６．９４ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｍｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２２．３ｇ（理論値８５％）
元素分析：
2009501174.tif 000085
【０１３８】
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．４０ｇ（２４．８６ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１４ａの表題化合物２１ｇ（２４．８６ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体２０．１ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000086
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１４ｂの表題化合物１１．４ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．６２ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．１９ｇ（２８．１２ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．８７ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．６３ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４３ｇ（１４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１３．９ｇ（理論値７１％）
水分量（カール・フィッシャー法）：５．７％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000087
【０１３９】
実施例１５
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド８．０５ｇ（３９．０４ｍｍｏｌ）を実施例１ａの表題化合物２０ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）および（２−メトキシエトキシ）−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）４．１９ｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５９ｍｇ（３１．２３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１７．５ｇ（理論値７４％）
元素分析：
2009501174.tif 000088
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．１７ｇ（２２．４７ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３．０ｇを実施例１５ａの表題化合物１７ｇ（２２．４７ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１６．２ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000089
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（２−メトキシエトキシ）−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１５ｂの表題化合物１１．５ｇ（１６．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．８５ｇ（１６．０７ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．３６ｇ（３２．１４ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０．１２ｇ（１６．０７ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．１４ｇ（２０．０８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．６３ｇ（１６．０７ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１４．２ｇ（理論値６７％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000090
【０１４０】
実施例１６
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，６Ｈ，−４−アザ−ペルフルオロテトラデシルアミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−プロピレンジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２５．０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ中メタンスルホン酸−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−エステル（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，３２９１−３３０２）５４．２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、６０℃にて４８時間撹拌する。反応溶液から不溶性の構成要素を濾過して取り除き、真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色ワックス４０．７ｇ（理論値６２％）
元素分析：
2009501174.tif 000091
ｂ）Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノプロピル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．９９ｇ（３８．７４ｍｍｏｌ）を実施例１６ａの表題化合物２０ｇ（３０．９９ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）６．８９ｇ（３０．９９ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．５６ｇ（３０．９９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２１．５ｇ（理論値８１％）
元素分析：
2009501174.tif 000092
ｃ）Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸２．２５ｇ（２３．２９ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１６ｂの表題化合物２０ｇ（２３．２９ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１９．２ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000093
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−３−アミノプロピル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１６ｃの表題化合物１１．３ｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．５９ｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．１７ｇ（２７．６０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．７９ｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５９ｇ（１７．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４０ｇ（１３．８０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１２．９ｇ（理論値６６％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000094
【０１４１】
実施例１７
ａ）１−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７Ｈ−５−アザ−ペルフルオロペンタデシルアミン
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−ブチレンジジアミン（Ａｔｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，１０３２−１０３３）２６．６７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１０．２ｇ（１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５００ｍｌ中メタンスルホン酸−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−エステル（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，３２９１−３３０２）５４．２２ｇ（１００ｍｍｏｌ）に添加し、それを６０℃にて４８時間撹拌する。反応溶液から不溶性の構成要素を濾過して取り除き、真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色ワックス３９．６ｇ（理論値５９％）
元素分析：
2009501174.tif 000095
ｂ）Ｎ−［４−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノブチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．７１ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）を実施例１７ａの表題化合物２０ｇ（２９．９２ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）６．６５ｇ（２９．９２ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４４ｇ（２９．９２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油２６．０ｇ（理論値７９％）
元素分析：
2009501174.tif 000096
ｃ）Ｎ−（４−アミノブチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド  パラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）４．０ｇを実施例１７ｂの表題化合物２０ｇ（２２．９２ｍｍｏｌ）のエタノール５００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１７．０ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000097
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−４−アミノブチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１７ｃの表題化合物１０ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．５６ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．１４ｇ（２６．０８ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン８．６９ｇ（１３．５４ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド３．５３ｇ（１７．０７ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１１．７ｇ（理論値６０％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000098
【０１４２】
実施例１８
ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニル）−アミノエチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド７．６９ｇ（３７．２９ｍｍｏｌ）を実施例１０ｃの表題化合物２０ｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）および［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）５．３２ｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド３．４３ｍｇ（２９．８３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油１７．９ｇ（理論値７２％）
元素分析：
2009501174.tif 000099
ｂ）Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、メタンスルホン酸塩
メタンスルホン酸１．９８ｇ（２０．５０ｍｍｏｌ）およびパラジウム触媒（１０％Ｐｄ／Ｃ）３．０ｇを実施例１８ｃの表題化合物１７．０ｇ（２０．５０ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ中溶液に添加し、それを室温にて２４時間水素化する。触媒を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。
収率：無色固体１６．３ｇ（定量）
元素分析：
2009501174.tif 000100
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ−３−オキサ−ペルフルオロデシル）−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１８ｄの表題化合物１４．７５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．１１ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム１．５５ｇ（３６．６０ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１１．５２ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド２００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド４．７２ｇ（２２．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．８５ｇ（１８．３０ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１７．６ｇ（理論値６９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．１％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000101
【０１４３】
実施例１９
ａ）１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ，７Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，８Ｈ−６−アザ−３−オキサペルフルオロヘキサアデシルアミン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキサ−ペンチレンジアミン（Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，３００４−３０１４）６．１３ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．５５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌ中メタンスルホン酸−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−エステル（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，３２９１−３３０２）１３．５６ｇ（２５ｍｍｏｌ）に添加し、それを６０℃にて４８時間撹拌する。反応溶液から不溶性の構成要素を濾過して取り除き、真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色ワックス１０．９ｇ（理論値６７％）
元素分析：
2009501174.tif 000102
ｂ）Ｎ−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−３−オキサペンチル−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド３．９７ｇ（１９．２３ｍｍｏｌ）を実施例１９ａの表題化合物１０ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）３．４２ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．７７ｇ（１５．３８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油９．９ｇ（理論値７５％）
元素分析：
2009501174.tif 000103
ｃ）Ｎ−（５−アミノ−３−オキサペンチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
トリフルオロ酢酸５０ｍｌを実施例１９ｂの表題化合物９．５ｇ（１１．１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ中溶液に０℃に添加し、室温にて３時間。それを真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１）。
収率：無色固体７．８ｇ（理論値９３％）
元素分析：
2009501174.tif 000104
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−５−アミノ−３−オキサペンチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１９ｃの表題化合物７ｇ（９．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．０７ｇ（９．２８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム７８７ｍｇ（１８．５６ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５．８４ｇ（９．２８ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．３９ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体８．８ｇ（理論値６５％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000105
【０１４４】
実施例２０
ａ）１−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，７Ｈ−５−アザ−［２，３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラニル）］−ペルフルオロペンタデシルアミン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−［２，３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラニル）］−ブチレンジアミン［Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−３−オキサ−ペンチレンジアミン（Ｋｏｅｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，３００４−３０１４）の製造と同じく（５−アミノエチル−２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラン−４−イル）−メチルアミン（ＡＣＲＯＳ）から製造］７．８１ｇ（３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．５５ｇ（２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５０ｍｌ中メタンスルホン酸−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−エステル（Ｂａｒｔｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０００，３２９１−３３０２）１３．５６ｇ（２５ｍｍｏｌ）に添加し、それを６０℃にて４８時間撹拌する。反応溶液から不溶性の構成要素を濾過して取り除き、真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色ワックス１２．５ｇ（理論値７１％）
元素分析：
2009501174.tif 000106
ｂ）Ｎ−｛４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−アミノ−［２，３−（２，２−ジメチル−［１，３］−ジオキソラニル）］−ブチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
ジシクロヘキシルカルボジイミド３．６５ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）を実施例２０ａの表題化合物１０ｇ（１４．１６ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）３．１５ｇ（１４．１６ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．６３ｇ（１４．１６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール２０：１）。
収率：無色、粘性油８．９ｇ（理論値６９％）
元素分析：
2009501174.tif 000107
ｃ）Ｎ−（４−アミノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド
トリフルオロ酢酸５０ｍｌを実施例２０ｂの表題化合物８．２ｇ（９．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、室温にて３時間。真空下において、それを乾燥状態に蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかける（移動溶媒：ジクロロメタン／メタノール１０：１〜２：１）。
収率：無色固体６．６８ｇ（理論値９６％）
元素分析：
2009501174.tif 000108
ｄ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−（４−アミノ−２，３−ジヒドロキシブチル）−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例２０ｃの表題化合物６ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド８９７ｍｇ（７．７９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム６６０ｍｇ（１５．５８ｍｍｏｌ）および１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１０−［１−カルボキシ−３−アザ−４−オキソ−５−メチルペンタン−５−イル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４．９０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ９８／２４７７５、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、（実施例１））をわずかに加熱しながらジメチルスルホキシド１００ｍｌ中に溶解する。１０℃にて、ジシクロヘキシルカルボジイミド２．０１ｇ（９．７４ｍｍｏｌ）を添加し、それを室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン２０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体６．９ｇ（理論値５９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：７．７％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000109
【０１４５】
実施例２１
ａ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ブタノイル−４−（Ｒ）−カルボキシラト−４−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体一モノナトリウム塩およびＮ−（｛１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（エタノ−［２−（Ｒ）−カルボキシラトエチル］−イル）｝−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体一モノナトリウム塩
実施例１４ｂの表題化合物２．８４ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４４８ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）、および２−（Ｒ）−２−［４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］ペンタンジカルボン酸モノペンタフルオロフェニルエステル３．５１ｇ（４．４ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ２００５／００１４１５４、ＥＰＩＸ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．，（実施例９：ＥＰ−２１０４−１５−Ｐｆｐ））をジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３５６ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン１０００ｍｌに注ぎ、さらに１０分間撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液と中和した後、凍結乾燥する。
収率：３：２レジオ異性体混合物として無色固体２．０３ｇ（理論値３９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：９．２％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000110
【０１４６】
実施例２２
ａ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ブタノイル−４−（Ｒ）−カルボキシラト−４−イル）］２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（１−Ｏ−α―ｄ−マンノピラノシル）−アセトアミド、Ｇｄ錯体一モノナトリウム塩およびＮ−（｛１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（エタノ−［２−（Ｒ）−カルボキシラトエチル］−イル）｝−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−（１−Ｏ−α―ｄ−マンノピラノシル）−アセトアミド、Ｇｄ錯体一モノナトリウム塩
実施例１ｃの表題化合物２．８３ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４３６ｍｇ（４．３ｍｍｏｌ）、および２−（Ｒ）−２−［４，７，１０−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］ペンタンジカルボン酸モノペンタフルオロフェニルエステル３．４３ｇ（４．３ｍｍｏｌ）であるＧｄ錯体（ＷＯ２００５／００１４１５４、ＥＰＩＸ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．，（実施例９：ＥＰ−２１０４−１５−Ｐｆｐ））をジメチルスルホキシド５０ｍｌ中に溶解し、トリエチルアミン３４８ｍｇ（３．４４ｍｍｏｌ）と混合し、室温にて１６時間撹拌する。溶液をアセトン１０００ｍｌに注ぎ、１０分以上撹拌する。析出固体を濾過し、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した後、凍結乾燥する。
収率：３：２レジオ異性体混合物として無色固体１．６４ｇ（理論値３２％）
水分量（カール・フィッシャー法）：８．８％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000111
【０１４７】
実施例２３
ａ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、三ナトリウム塩
実施例１４ｃの表題化合物１０ｇ（７．１３ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌおよびイソプロパノール３０ｍｌからなる混合物に溶解し、オキサル酸２．２５ｇ（２４．９６ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃に５時間加熱する。室温に冷却後、次いで析出固体をクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１０に固定後、凍結乾燥する。
収率：無色固体７．３９ｇ（理論値７７％）
水分量（カール・フィッシャー法）：８．２％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000112
ｂ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｄｙ錯体
実施例２３ａの表題化合物２．０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化ジスプロシウム４４１ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて６時間撹拌する。アンモニアと中和し、乾燥状態に蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１．７８ｇ（理論値８４％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．２％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000113
【０１４８】
実施例２４
ａ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｙｂ錯体
実施例２３ａの表題化合物２．０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化イッテルビウム４５８ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて６時間撹拌する。アンモニアと中和し、乾燥状態に蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１．８４ｇ（理論値８６％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．９％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000114
【０１４９】
実施例２５
ａ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｙ錯体
実施例２３ａの表題化合物２．０ｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化イットリウム３２０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて６時間撹拌する。アンモニアと中和し、乾燥状態に蒸発させ、クロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１．５６ｇ（理論値７９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：５．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000115
【０１５０】
実施例２６
ａ）１０−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水酸化ナトリウム８．３ｇ（２０７．６ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌ中１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン（Ｄ０３Ａ）１２．０ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）に添加する。ｎ−ブタノール５０ｍｌ／２−プロパノール５０ｍｌ中３−オキシラニルプロピオン酸（Ｄａｋｏｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１０９７１−１０９７９）５．０２ｇ（４３．２５ｍｍｏｌ）からなる溶液をそこに滴下にて添加し、溶液を８０℃に２４時間加熱する。反応溶液を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物を水３００ｍｌと混合し、ｐＨ３に３Ｎ塩酸で固定する。次いで、それをｎ−ブタノール各２００ｍｌで３回抽出し、混合したブタノール相を真空下において、乾燥状態に蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１３．６ｇ（理論値７９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：１０．４％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000116
ｂ）１０−（５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン、Ｇｄ錯体
実施例２６ａの表題化合物１２．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、酸化ガドリニウム４．３９ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて６時間撹拌する。溶液を濾過し、乾燥状態に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１３．８ｇ（理論値８９％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000117
ｃ）Ｎ−｛［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−４−ヒドロキシ−５−イル）］−２−アミノエチル｝−Ｎ−（１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−ペルフルオロデシル）−２−｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
実施例１４ｂの表題化合物２．８４ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）および実施例２６ｂの表題化合物３．３８ｇ（５．２８ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３５６ｍｇ（３．５２ｍｍｏｌ）と混合し、５０℃にて４８時間撹拌する。それを乾燥状態に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体３．２７ｇ（理論値６６％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．９％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000118
【０１５１】
実施例２７
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシル−Ｎ−｛−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｇｄ錯体
ジシクロヘキシルカルボジイミド２．５８ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．０１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を実施例２ｂの表題化合物１２．１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）および｛２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−酢酸（Ｖｏｅｇｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，８５８−８６２）２．２２ｇ（１０ｍｍｏｌ）ならびにＮ−ヒドロキシスクシンイミド１．１５ｍｇ（１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１００ｍｌ中溶液に０℃にて添加し、それを０℃にて３時間および次いで室温にて１６時間撹拌する。析出した尿素を濾過して取り除き、濾液を真空下において、乾燥状態に蒸発させる。残留物を少量の水に取り出し、不溶性の構成要素を濾過して取り除き、次いで濾液をクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体８．２ｇ（理論値５８％）
水分量（カール・フィッシャー法）：６．２％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000119
【０１５２】
実施例２８
ａ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシル−Ｎ−｛−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、三ナトリウム塩
実施例２７ａの表題化合物１０ｇ（７．１１ｍｍｏｌ）を水１００ｍｌおよびイソプロパノール３０ｍｌからなる混合物に溶解し、オキサル酸２．２５ｇ（２４．９６ｍｍｏｌ）と混合し、１００℃に５時間加熱する。室温に冷却後、析出固体を濾過して取り除き、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。生成物を含有する分画を蒸発により濃縮し、水に溶解し、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８に固定後、凍結乾燥する。
収率：無色固体８．６４ｇ（理論値９１％）
水分量（カール・フィッシャー法）：７．５％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000120
ｂ）１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ，４Ｈ，４Ｈ，５Ｈ，５Ｈ−３−Ｎ−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１０−Ｎ−（ペンタノイル−３−アザ−４−オキソ−５−メチル−５−イル）］−ペルフルオロトリデシル−Ｎ−｛−２−［２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシ］−エトキシ｝−アセトアミド、Ｙ錯体
実施例２８ａの表題化合物２．０ｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を水５０ｍｌおよび酢酸１ｍｌに溶解し、塩化イットリウム３２０ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）と混合し、８０℃にて６時間撹拌する。アンモニアと中和し、乾燥状態に蒸発させ、次いでクロマトグラフィーにより精製する（ＲＰ−１８；移動溶媒：水／アセトニトリルからなる勾配）。
収率：無色固体１．４３ｇ（理論値７２％）
水分量（カール・フィッシャー法）：５．０％
元素分析（無水物質相対比）：
2009501174.tif 000121
【０１５３】
実施例２９：緩和能
水および血漿（ウシ）に含有される実施例１ｄ、５ｃ、１４ｃ、１５ｃの表題物質であるガドリニウム錯体の濃度を増加させ、これらの緩和時間Ｔ１およびＴ２をＮＭＲ＋分光計（Ｍｉｎｉｓｐｅｃ  ＰＣ２０）を使用して０．４７Ｔ、４０℃にて測定した。結果は、以下の表１に示す。
【０１５４】
実施例３０：マウスにおける単回静脈内投与後の急性毒性（予備試験）
実施例１ｄ、５ｃ、１４ｃ、１５ｃの表題物質であるガドリニウム錯体をマウスに静脈内投与した後（ｎ＝３；注射速度：２ｍｌ／分）、急性の全身適合性（ＬＤ50）を予備的に測定した。各例において、７日間の観察期間とともに数回の投与量を調べた。期待される急性毒性を表１に示すことができる。
【０１５５】
実施例３１：ラットにおける静脈内投与後の排泄
実施例１ｄ、５ｃ、１４ｃ、１５ｃの表題物質であるガドリニウム錯体、全ガドリニウム量５０μｍｏｌ／体重ｋｇをラット（ｎ＝３）に静脈内投与した後、原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を使用して、金属量を投与１４日後までの糞尿の排泄媒体物質および体内（体内残量）の分画において測定した。結果を表１に示す。
【０１５６】
実施例３２：ラットにおける静脈内投与後の血漿動態
実施例１ｄ、５ｃ、１４ｃ、１５ｃの表題物質であるガドリニウム錯体、全ガドリニウム量５０μｍｏｌ／体重ｋｇをラット（ｎ＝３）に静脈内投与した後、血液試料を各時点（８時間〜２４時間ｐ．ｉ．）にて総頸動脈のカテーテルを介して採取し、金属含有量を、原子発光分光法（ＩＣＰ−ＡＥＳ）を使用して測定し、変換因子を介して血漿値に変換した（０．６２５）。排出半減期を特定のソフトウェア（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ）を使用して血漿濃度から算出した。結果を表１に示す。
【０１５７】
実施例３３：ＶＸ２−腫瘍担持ウサギにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節転移および原発性腫瘍の視覚化（ＭＲＴ）
図１および２の写真は、筋肉内移植したＶＸ２腫瘍を有するウサギにおいて、実施例１ｄ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの造影前および静脈内投与２４時間後までの腸骨のリンパ節のＭＲ画像を示す。Ｔ１強調ターボスピンエコー画像は、造影剤投与（１５〜６０分ｐ．ｉ．）後の早い時点で、健常リンパ節組織に強い信号上昇を示す。リンパ節内の信号上昇がない帯域を転移として診断し、組織学的に確認した（リンパ節切片のＨ／Ｅ染色）（図１）。
【０１５８】
非常に驚くことに、投与直後と同様の早い時期に原発性腫瘍の明らかな増強（特に周囲）も認めることができる（図２）。その後（２４時間ｐ．ｉ．）、この増強はまた、腫瘍の中心部に広がる。
【０１５９】
実施例３４：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の動脈硬化性プラークのＭＲＴ視覚化
図３の写真は、Ｗａｔａｎａｂｅウサギ（ＷＨＨＬウサギ；遺伝的に動脈硬化を誘発）において、実施例１ｄ）および実施例１４ｃならびに動脈硬化を有さない対照動物（ｗｈｉｔｅ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄｅｒｓ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与６〜２４時間後の大動脈のＭＲ画像を示す。Ｔ１強調反転回復画像（ＩＲ−ＴＦＬ、ＴＲ／ＴＥ／ＴＩ＝３００／４．０／１２０ｍｓ、α２０°）は、ＷＨＨＬウサギの動脈硬化性プラークの強い信号上昇を示すが、基準値の画像または健常対照動物の血管壁においては示されない。プラークの位置決定、特に大動脈弓および血管経路においては、ズダン３染色を使用して確認した。この試験を用いて、動脈硬化性プラークのマーカーとしての本発明における化合物の安定性を示すことができた。
【０１６０】
実施例３５：ラットにおける造影剤の静脈内投与後の炎症性病変および壊死領域のＭＲＴ視覚化
例えば、図４の写真は、ラットの実施例１４ｃの表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与後の各時点での炎症性筋病変および壊死領域のＭＲ画像を示す。炎症／壊死を、ローズベンガルの静脈内投与（２０ｍｇ／ｋｇ；造影剤投与２４時間前）に続くキセノンランプによる２０分刺激により誘発した。Ｔ１強調ターボスピンエコー画像（１．５Ｔ；シーケンス：Ｔ１−ＴＳＥ；ＴＲ４５１ｍｓ、ＴＥ８．７ｍｓ）は、早期に炎症性変化を示した組織（６０分以内ｐ．ｉ．）において強い信号上昇を示し、２４時間ｐ．ｉ．時に中央部分の壊死において、信号上昇の遅延を示す。
【０１６１】
実施例３６：ラットにおける造影剤の静脈内投与後のリンパ節のＭＲＴ視覚化
例えば、写真は、ラットにおける実施例５）の表題物質、実施例１４ｃ）の表題物質および実施例１５ｃ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与後の各時点のリンパ節のＭＲ画像を示す。Ｔ１強調ターボスピンエコー画像（１．５Ｔ；シーケンス：Ｔ１−ＴＳＥ；ＴＲ４５１ｍｓ、ＴＥ８．７ｍｓ）は、早い時点（６０分以内ｐ．ｉ．）での機能性リンパ節組織の強い信号上昇を示す。
【０１６２】
【表２】
2009501174.tif 000122
【図面の簡単な説明】
【０１６３】
【図１】図１の写真は、筋肉内移植したＶＸ２腫瘍を有するウサギにおいて、実施例１ｄ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの造影前および静脈内投与２４時間後までの腸骨のリンパ節のＭＲ画像を示す。
【図２】図２の写真は、筋肉内移植したＶＸ２腫瘍を有するウサギにおいて、実施例１ｄ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの造影前および静脈内投与２４時間後までの腸骨のリンパ節のＭＲ画像を示す。
【図３】図３の写真は、Ｗａｔａｎａｂｅウサギ（ＷＨＨＬウサギ；遺伝的に動脈硬化を誘発）において、実施例１ｄ）および実施例１４ｃならびに動脈硬化を有さない対照動物（ｗｈｉｔｅ  Ｎｅｗ  Ｚｅａｌａｎｄｅｒｓ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与６〜２４時間後の大動脈のＭＲ画像を示す。
【図４】図４の写真は、ラットの実施例１４ｃの表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与後の各時点での炎症性筋病変および壊死領域のＭＲ画像を示す。
【図５】図５の写真は、ラットにおける実施例５）の表題物質、実施例１４ｃ）の表題物質および実施例１５ｃ）の表題物質Ｇｄ５０μｍｏｌ／体重ｋｇの静脈内投与後の各時点のリンパ節のＭＲ画像を示す。
【図１】
2009501174.tif 000143
【図２】
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【図３】
2009501174.tif 000145
【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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2009501174.tif 000149
2009501174.tif 000150
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