(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）、ここで、Ｒ1及びＲ2は明細書に定義された通りである、の化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又はそのプロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的有効量の１つ又はそれ以上の本発明の化合物を薬学的に許容される担体との混合物として含む医薬組成物、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性脂肪細胞活性化に伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など）、掻痒に伴う行為（引掻き及び叩きなど）の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、又は潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない、ＰＧＤ２介在疾患に罹患した患者を、本発明の化合物の薬学的有効量を該患者に投与することにより治療する方法に関する。    【化１】2009533473.tif 000036
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533473.tif 000035
［式中、
Ｒ1は、２，４−ジクロロ−フェニル又は４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり；そして、
Ｒ1が、２，４−ジクロロ−フェニルである場合、Ｒ2は、３−カルボキシ−ピロリジニル、３，５−ジ−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−アセトアミド−ピペリジン−１−イル、１−メチル−２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−ジメチルアミノスルホニルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−チオモルホリン−４−イルカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−アミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−カルボキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−エチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノカルボニル］−ピペリジン−１−イル、３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノスルホニルアミノカルボニル−ピぺリジン−１−イル又は２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルであり；そして、
Ｒ1が、４−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、Ｒ2は、３−（１−メチル−１−カルボキシ−エチル）−ピペリジニル、３−カルボキシ−ピペリジニル、３−メチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イルである］
の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
以下の化合物：
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン，
［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；又は
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
以下の化合物：
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド，
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸  １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；若しくは
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
である請求項１に記載の化合物又はエステル・プロドラッグ若しくは薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物の薬学的有効量を、薬学的に許容される担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項５】
アレルギー疾患、全身性肥満細胞症、全身性脂肪細胞活性化に伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、掻痒を伴う疾患、掻痒に伴う行為の結果として二次的に発生する疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、又は潰瘍性大腸炎を治療する方法であって、これらの治療を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の薬学的有効量を患者に投与することを含む上記治療方法。
【請求項６】
掻痒に伴う行為の結果として二次的に発生する疾患が、白内障、網膜剥離、炎症、感染症又は睡眠障害である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
アレルギー疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息又は食物アレルギーである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
掻痒を伴う疾患がアトピー性皮膚炎又は蕁麻疹である、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
掻痒に伴う行為の結果として二次的に発生するその疾患が、白内障、網膜剥離、炎症、感染症又は睡眠障害である、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
気管支喘息の治療のための、請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
アレルギー性鼻炎の治療のための、請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
アレルギー性皮膚炎の治療のための、請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
アレルギー性結膜炎の治療のための、請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の治療のための、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は該プロドラッグの薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物の薬学的有効量、及び抗ヒスタミン剤、ロイコトリエンアンタゴニスト、ベータアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＴＰアンタゴニスト及びＣｒＴｈ２アンタゴニストから成る群から選択される化合物を、薬学的に許容される担体との混合物として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
抗ヒスタミン剤がフェキソフェナジン、ロラタジン又はシチリジンであり、ロイコトリエンアンタゴニストがモンテルカスト又はザフィルルカストであり、ベータアゴニストがアルブテロール、サルブテロール又はテルブタリンであり、ＰＤＥ４阻害剤がロフルミラスト又はシロミラストであり、ＴＰアンタゴニストがラマトロバンであり、そしてＣｒＴｈ２アンタゴニストがラマトロバンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２，６−置換−４−モノ置換アミノ−ピリジン化合物、その製造法、これらの化合物を含む医薬組成物、及びプロスタグランジンＤ２受容体の阻害によって調節され得る病態の治療における、それらの薬学的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アレルギー性結膜炎及びアトピー性皮膚炎の患者への局所アレルゲンチャレンジは、鼻及び気管支洗浄液、涙液及び皮膚室液におけるプロスタグランジンＤ２「（ＰＧＤ２）」レベルの迅速上昇をもたらすことが示されている。ＰＧＤ２は、結膜及び皮膚における血管透過性の増大、鼻腔抵抗の増大、気道狭窄及び結膜や気管への好酸球浸潤などの多くの炎症作用を有する。
【０００３】
ＰＧＤ２は、免疫学的チャレンジで肥満細胞から産生するアラキドン酸の主要シクロオキシゲナーゼ産物である [Lewis, RA, Soter NA, Diamond PT, Austen KF, Oates JA, Roberts LJ II, prostaglandin D2 generation after activation of rat and human mast cells with anti-IgE, J. Immunol. 129, 1627-1631, 1982]。ＰＧＤ２の主な供給源である活性化肥満細胞は、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎及び他の疾患などの状態におけるアレルギー反応を推進する主役の１つである [Brightling CE, Bradding P, Pavord ID, Wardlaw AJ, New Insights into the role of the mast cell in asthma, Clin Exp Allergy 33, 550-556, 2003]。
【０００４】
ＰＧＤ２の作用の多くは、上皮及び平滑筋に発現するＧ蛋白質共役受容体である、Ｄ型プロスタグランジン（「ＤＰ」）受容体に対するその作用を介して仲介される。
【０００５】
喘息では、長年、呼吸上皮が、疾患の進行を推進する炎症性サイトカイン及びケモカインの主な供給源として認識されてきた [Holgate S, Lackie P, Wilson S, Roche W, Davies D, Bronchial Epithelium as a Key Regulator of Airway Allergen Sensitzation and Remodeling in Asthma, Am J Respir Crit Care Med. 162, 113-117, 2000]。喘息の実験モデルマウスにおいて、ＤＰ受容体は抗原チャレンジ時に気道上皮で劇的にアップレギュレーションされる [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]。ＤＰ受容体を欠失するノックアウトマウスでは、気道過敏性及び慢性炎症の顕著な減少が認められる [Matsuoka T, Hirata M, Tanaka H, Takahashi Y, Murata T, Kabashima K, Sugimoto Y, Kobayashi T, Ushikubi F, Aze Y, Eguchi N, Urade Y, Yoshida N, Kimura K, Mizoguchi A, Honda Y, Nagai H, Narumiya S, Prostaglandin D2 as a mediator of allergic asthma, Science 287, 2013-2017, 2000]；ヒトの喘息の２つの基本的特徴。
【０００６】
ＤＰ受容体は、またくしゃみ、掻痒、鼻漏及び鼻閉の症状によって特徴付けられる頻発アレルギー性疾患である、ヒトアレルギー性鼻炎に関与すると考えられている。ＰＧＤ２の鼻への局所投与は、鼻閉の用量依存性増加を引き起こす [Doyle WJ, Boehm S, Skoner DP, Physiologic responses to intranasal dose-response challenges with histamine,
methacholine, bradykinin, and prostaglandin in adult volunteers with and without nasal allergy, J Allergy Clin Immunol. 86(6 Pt 1), 924-35, 1990]。
【０００７】
ＤＰ受容体アンタゴニストは、モルモット実験喘息モデルにおいて気道炎症を低減することが示されている [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo
S, Ohtani M, Arita H (2001), Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751, J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]。従って、ＰＧＤ２は、ＤＰ受容体に作用すると考えられ、そしてアレルギー性喘息の一定の重要な特徴の誘発に重要な役割を果たす。
【０００８】
ＤＰアンタゴニストは、複数の種のアレルギー性鼻炎症状の軽減に有効であり、そして更に特異的には、アレルギー性鼻炎の最も顕性症状である抗原誘発鼻閉を阻止することが示されている [Jones, T. R., Savoie, C., Robichaud, A., Sturino, C., Scheigetz, J., Lachance, N., Roy, B., Boyd, M., Abraham, W., Studies with a DP receptor antagonist in sheep and guinea pig models of allergic rhinitis, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 167, A218, 2003; and Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001]。
【０００９】
ＤＰアンタゴニストは、またアレルギー性結膜炎及びアレルギー性皮膚炎の実験モデルにも有効である [Arimura A, Yasui K, Kishino J, Asanuma F, Hasegawa H, Kakudo S, Ohtani M, Arita H, Prevention of allergic inflammation by a novel prostaglandin receptor antagonist, S-5751. J Pharmacol Exp Ther. 298(2), 411-9, 2001; and Torisu K, Kobayashi K, Iwahashi M, Nakai Y, Onoda T, Nagase T, Sugimoto I, Okada Y, Matsumoto R, Nanbu F, Ohuchida S, Nakai H, Toda M, Discovery of a new class of potent, selective, and orally active prostaglandin D2 receptor antagonists, Bioorg. & Med. Chem. 12, 5361-5378, 2004]。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって：
【化１】
2009533473.tif 000002
式中、
Ｒ1は、２，４−ジクロロ−フェニル又は４−トリフルオロメトキシ−フェニルであり；そして、
Ｒ1が、２，４−ジクロロ−フェニルである場合、Ｒ2は、３−カルボキシ−ピロリジニル、３，５−ジ−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、３−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−アセトアミド−ピペリジン−１−イル、１−メチル−２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、３−（１−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−ジメチルアミノスルホニルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−チオモルホリン−４−イルカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−アミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−（１−ジメチルアミノカルボニル−１−メチル−エチル）−フェニル、３−カルボキシメチル−ピペリジン−１−イル、３−メチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−エチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−トリフルオロメチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノカルボニル］−ピペリジン−１−イル、３−アミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、３−ジメチルアミノスルホニルアミノカルボニル−ピぺリジン−１−イル又は２−カルボキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イルであり；そして、
Ｒ1が、４−トリフルオロメトキシ−フェニルである場合、Ｒ2は、３−（１−メチル−１−カルボキシ−エチル）−ピペリジニル、３−カルボキシ−ピペリジニル、３−メチルスルホニルアミノカルボニル−ピペリジン−１−イル、５−カルボキシ−チオフェン−２−イルである；
の化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明の別の態様は、本発明に従う１つ又はそれ以上の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物、若しくは溶媒和物の薬学的有効量を、薬学的に許容される担体との混合物として含む、医薬組成物である。
【００１２】
本発明の別の態様は、アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支ぜん息及び食物アレルギー等）、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化を伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、じんま疹、湿疹、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及びじんま疹等）、掻痒（引掻き及び叩き等）に伴う行為の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害等）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、慢性関節リュウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎等を含むがこれらに限定されない、ＰＧＤ２が介在する疾病に罹患している患者を、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物、若しくは溶媒和物の薬学的有効量を該患者に投与することによって、治療する方法である。
【００１３】
用語の定義
当然ながら、上記及び本発明の記載を通して使用されている下記の用語は、特に指示のない限り、以下の意味を有する。
【００１４】
「本発明の化合物」及びそれと同等の表現は、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物を包含し、その表現には、それが許される状況下においては、薬学的に許容される塩、溶媒和物、例えば、水和物、プロドラッグ、並びに薬学的に許容されるプロドラッグの塩、溶媒和物及び水和物も含まれる。同様に、中間体への言及は、それが許される状況下においては、それら自体が特許請求範囲に含まれているか否かに拘わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００１５】
「患者」は、ヒト及びその他の哺乳類を含む。
【００１６】
「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の、非毒性の、無機及び有機の酸付加塩並びに塩基付加塩を意味する。これらの塩は、化合物の最終単離及び精製において、その場で調製することができる。
【００１７】
「薬学的有効量」とは、アレルギー反応の軽減効果又は炎症の軽減効果などのような、本明細書に記載した所望の治療効果をもたらす、有効な本発明の化合物又は化合物類の量を意味する。
【００１８】
本明細書で用いられる「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本発明の化合物のプロドラッグであって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答を有する患者の組織への、合理的な利益／リスク比の釣り合いのとれた接触における使用に適切であり、そして、本発明の化合物の目的とする使用に有効なプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」は、生体内で転換して、例えば、血液内での加水分解により、本発明の親化合物を生成する化合物をいう。生体内での代謝的切断により急速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性を有するある種の基を形成する。それらとして、アルカノイル基（アセチル、プロパノイル、ブタノイル等）、無置換及び置換アロイル（ベンゾイル及び置換ベンゾイル等）、アルコキシカルボニル（エトキシカルボニル等）、トリアルキルシリル（トリメチル及びトリエチルシリル等）及びジカルボン酸類（スクシニル等）により形成されるモノエステル類が挙げられるが、それに限定されない。本発明の化合物の代謝的切断可能な基が生体内で切断される容易さの故に、その様な基を有する化合物はプロドラッグとして作用する。代謝により切断可能な基を有する化合物は、代謝的に切断可能な基の存在による親化合物の溶解性及び／又は吸収速度の強化の結果として、向上した生物学的有用性を示し得るという利点を有する。その完全な議論は、Design of Prodrugs, H.  Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K.  Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.  Bandaged, ed., Chapter 5; “Design and Applications of Prodrugs” 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H.  Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J.  Pharm.  Sci., 77,285 (1988); Chem.  Pharm.  Bull., N.  Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.  Higuchi and V.  Stella, 14 A.C.S.  Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B.  Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987に提供されており、これらは、参照することにより本明細書の１部に取り入れられている。
【００１９】
「エステル・プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解）により、本発明の化合物に生体内で転換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシ基を有する本発明の化合物のエステルは、生体内で加水分解により親化合物に転換可能である。代わりに、カルボキシ基を有する本発明の化合物のエステルは、生体内における加水分解により親分子に転換可能である。典型的なエステル・プロドラッグは：
【化２】
2009533473.tif 000003
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル；及び
【化３】
2009533473.tif 000004
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
である。
【００２０】
ヒドロキシ基を含有する本発明の適切なエステル化合物としては、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲンチシン酸エステル、イセチオン酸エステル、ジ−パラ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、パラ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルがある。
【００２１】
カルボキシ基を含有する本発明の化合物の適切なエステルとしては、例えば、F.J.Leinweber, Drug  Metab. Res., 1987, 18, page 379に記載されているものがある。
【００２２】
ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のエステルの特に有用な部類としては、Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, pages 25032507に記載されているものから選択される酸部分から形成することができ、置換（アミノメチル）−安息香酸エステル、例えば、ジアルキルアミノ−メチル安息香酸エステルが含まれ、それは、２つのアルキル基が一緒に結合し、及び／又は、酸素原子で又は場合により置換窒素原子、例えば、アルキル化窒素原子により遮断されたものであり、更に特別には、（モルホリノ−メチル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（モルホリノメチル）−安息香酸エステル、及び（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステル、例えば、３−又は４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸エステルがある。
【００２３】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つ又はそれ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合としては、水素結合が挙げられる。ある場合には、溶媒和物は、例えば、１つ又はそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に導入された場合には、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両者を含む。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノラート及びメタノラートが挙げられる。
【００２４】
本発明化合物のあるものは塩基性であり、そしてその様な化合物は、遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容されるその酸付加塩の形態で有用である。
【００２５】
酸付加塩は、使用に対してより都合の良い形態であり；実際には、その塩の形態の使用は、本質的に遊離塩基の形態の使用に相当する。酸付加塩を製造するために使用可能な酸としては、好ましくは、遊離の塩基と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、即ち、アニオンが患者に対して、塩の薬学的投与量において非毒性であり、遊離塩基として本質的に有益な抑制効果が、アニオンに起因する副作用により損なわれることがない塩である。該塩基化合物の薬学的に許容される塩は好ましいものではあるが、全ての酸付加塩は、たとえ、特定の塩がそれ自体中間体生成物としてのみ望まれる場合、例えば、塩が精製及び識別目的のためにのみ形成される場合、又はイオン交換手法により薬学的に許容される塩を製造する際の中間体として使用される場合でも、遊離塩基形態の供給源として有用である。特に、酸付加塩は、遊離塩基形態で精製した化合物を適切な有機又は無機酸と反応させ、生成した塩を単離することを別々に行って製造することが可能である。本発明の範囲内の薬学的に許容される塩は、鉱酸及び有機酸から誘導されるものを含む。典型的な酸付加塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、キナ酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−パラ−トルオイル酒石酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩及びラウリルスルホン酸塩が挙げられる。例えば、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,”J.  Pharm.  Sci., 66, 1-19 (1977)（これは、参照することにより本明細書の１部に取り入れられている）を参照されたい。
【００２６】
本発明の化合物が酸部分で置換されている場合は、塩基付加塩を生成することができる。それは、使用のためにより都合の良い形態である；実際には、塩の形態の使用は、本質的に遊離酸の形態の使用に相当する。塩基付加塩製造のために使用可能な塩基としては、好ましくは、遊離の酸と組み合わせた場合、薬学的に許容される塩、即ち、そのカチオンが、患者に対して、塩の薬学的投与量において非毒性であり、遊離塩基として本質的に有益な抑制効果が、カチオンに起因する副作用により損なわれない塩である。塩基付加塩は、また酸の形態で精製された化合物を、アルカリ及びアルカリ土塁金属塩から誘導される適切な有機又は無機塩基と反応させ、生成した塩を単離することを別々に行って製造することが可能である。塩基付加塩としては、薬学的に許容される金属及びアミン塩が含まれる。好適な金属塩としては、ナトリウム、カリウム，カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウム塩が挙げられる。特別な塩は、ナトリウム塩及びカリウム塩である。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛等を含む金属塩基から製造される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を生成するために、十分に塩基性を示すアミンから製造され、そして、好ましくは、低い毒性及び医学用途での許容性により、医化学分野でしばしば使用されるアミン類が挙げられる。その例として、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えば、リシン及びアルギニン及びジシクロヘキシルアミンが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物の塩は、それ自体活性化合物として有用であるばかりでなく、例えば、当業者に公知の技法による、塩及び親化合物、副生成物及び／又は出発物質間の溶解度の差異を利用した化合物の精製目的のためにも有用である。
【００２８】
本発明の化合物は不斉中心を有する場合もあることは理解されるであろう。これらの不斉中心は、独立に、Ｒ又はＳ配置をとることができる。本発明のある種の化合物は、また幾何異性を示し得ることも、当業者には明白であろう。本発明は、上記の本発明化合物の、個々の幾何異性体及び立体異性体、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物を包含する。その様な異性体は、それらの混合物から公知の方法を応用して、又は適用して、例えば、クロマトグラフィー技法及び再結晶化技法により分離することができ、又はそれらの中間体の適切な異性体から別々に製造される。更に、本発明の化合物の互変異性体の存在が可能である場合、本発明は、その化合物の全ての互変異性体の形態を含むことを意図している。
【００２９】
本発明の具体的な実施態様
本発明の具体的な実施態様の１つは、式（Ｉ）の化合物であって、以下の化合物：
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；若しくは、
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
又は薬学的に許容されるそれらの塩、水和物若しくは溶媒和物、薬学的に許容されるそれらのプロドラッグ、又は薬学的に許容されるプロドラッグの塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３０】
本発明の別の具体的な実施態様は、式（Ｉ）の化合物又はそのエステル・プロドラッグであって、以下の化合物：
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸；
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸；
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール；
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド；
２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸；
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸；
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル；
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド；
エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド；
Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド；
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド；
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸；若しくは、
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸；
又は薬学的の許容されるその塩、水和物若しくは溶媒和物である。
【００３１】
本発明の化合物、並びにその製造に用いられる中間体及び出発物質は、ＩＵＰＡＣの命名規定に従って命名され、この場合、特性基は、酸、エステル、アミド等の順に、主要な基として記載する優先順位が低下する。しかしながら、構造式及び命名法による名称の両者で言及される具体的な化合物の場合、もし構造式及び命名法による名称が互いに一致していなければ、構造式が命名法による名称に優先するものと理解される。
【００３２】
本発明の化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニスト活性を呈し、また薬理活性薬剤として有用である。従って、本発明の化合物は医薬組成物に組み込まれ、特定の医学的疾患に罹患した患者の治療に使用される。
【００３３】
本発明の範囲内の化合物は、文献に記述され、また以下の薬理試験の項に記載されている試験に従えば、プロスタグランジンＤ２受容体のアンタゴニストであり、その試験結果はヒト及び他の哺乳動物における薬理活性に関連すると考えられる。従って、更なる実施態様において、本発明は、ＰＧＤ２アンタゴニストの投与により改善し得る状態に罹患し又は罹患しやすい患者の治療用に、本発明の化合物及び本発明の化合物を含む組成物を提供する。例えば、本発明の化合物はそれ故、アレルギー疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息及び食物アレルギーなど）、全身性肥満細胞症、全身性脂肪細胞活性化に伴う疾患、アナフィラキシーショック、気管支収縮、気管支炎、蕁麻疹、湿疹、掻痒を伴う疾患（アトピー性皮膚炎及び蕁麻疹など）、掻痒に伴う行為（引掻き及び叩きなど）の結果として二次的に発生する疾患（白内障、網膜剥離、炎症、感染症及び睡眠障害など）、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再潅流障害、脳血管障害、慢性関節リウマチ、胸膜炎、潰瘍性大腸炎などを含むがこれらに限定されない、種々のＰＧＤ２介在疾患の治療に有用であり得る。
【００３４】
本発明の化合物は、以下のような薬剤との併用療法を含む治療法において更に有用である：
(ｉ)  アレルギー性鼻炎の治療に対する、フェキソフェナジン、ロラタジン及びシチリジンなどの抗ヒスタミン剤；
(ｉｉ)  アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの治療に対する、モンテルカスト及びザフィルルカストなどのロイコトリエンアンタゴニスト−具体的にはＷＯ第０１／７８６９７Ａ２号の特許請求の範囲を参照；
(ｉｉｉ)  喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの治療に対する、アルブテロール、サルブテロール及びテルブタリンなどのベータアゴニスト；
(ｉｖ)  喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの治療に対する、フェキソフェナジン、ロラタジン及びシチリジンなどの抗ヒスタミン剤；
(ｖ) 喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの治療に対する、ロフルミラスト及びシロミラストなどのＰＤＥ４（ホスホジエステラーゼ４）阻害剤；又は
(ｖｉ)  ＣＯＰＤ、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎などの治療に対する、ラマトロバン（Ramatrobran）（ＢＡＹ−ｕ３４０５）などのＴＰ（トロンボキサンＡ２受容体）又はＣｒＴｈ２（Ｔｈ２細胞に発現する走化性因子受容体−同族分子）アンタゴニストとの併用。
【００３５】
本発明の治療方法の特別な実施態様は、アレルギー性鼻炎の治療である。
【００３６】
本発明の治療方法の別の特別な実施態様は、気管支喘息の治療である。
【００３７】
本発明の更なる特徴によれば、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの投与により改善し得る状態、例えば、前述の状態に罹患し又は罹患しやすいヒト、又は動物患者の治療方法であって、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物の有効量を患者に投与することを含む方法が提供される。「有効量」とは、プロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストとして有効であって、このように所望する薬学的効果をもたらす本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００３８】
本明細書における治療への言及は、当然のことながら、予防的治療並びに確立した状態の治療を含む。
【００３９】
本発明は、またその範囲内に、少なくとも１つの本発明の化合物を、薬学的に許容される担体との混合物として含む医薬組成物をも包含する。
【００４０】
実際に、本発明の化合物は、薬学的に許容される投与形態で、経口、吸入、直腸、鼻腔、口腔、舌下、腟内、結腸、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外）、嚢内及び腹腔内を含む局所又は全身投与により、ヒト又は他の動物へ投与しても良い。当然のことながら、好ましい経路は、例えば服薬者の状態によって変えてもよい。
【００４１】
「薬学的に許容される投与形態」とは、本発明の化合物の投与形態をいい、そして、例えば、錠剤、糖衣錠、粉末剤、エリキシル、シロップ剤、懸濁液剤を含む液状製剤、スプレー剤、吸入錠剤、トローチ剤、乳剤、液剤、顆粒剤、カプセル剤及び坐剤、並びにリポソーム製剤を含む注射用液状製剤を包含する。技術と製剤処方は、通常、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, latest editionにて見出すことができる。
【００４２】
本発明の特別の態様は、医薬組成物の形態で投与される本発明による化合物を提供する。
【００４３】
薬学的に許容される担体は、投与形態と剤形の性質に依存して、薬学的に許容される担体、希釈剤、被覆剤、補助剤、賦形剤、又は保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、乳化安定剤、懸濁化剤、等張剤、甘味剤、着香剤、芳香剤、着色剤、抗細菌剤、抗かび剤、他の治療薬、滑沢剤、吸着遅延又は促進剤、及び調剤用剤などの賦形薬を含む群から選ばれる、少なくとも一成分を含む。
【００４４】
代表的な懸濁化剤は、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポルオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物を含む。
【００４５】
微生物の作用を防止するための代表的な抗細菌剤及び抗真菌剤は、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含む。
【００４６】
代表的な等張剤は、糖類、塩化ナトリウムなどを含む。
【００４７】
吸収を遅延させる代表的な吸着遅延剤は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含む。
【００４８】
吸収を強化させる代表的な吸着促進剤は、ジメチルスルホキシド及び関連する類似物を含む。
【００４９】
代表的な希釈剤、溶媒、賦形剤、可溶化剤、乳化剤及び乳化安定剤は、水、クロロホルム、蔗糖、エタノール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、テトラヒドロフルフリルアルコール、安息香酸ベンジル、ポリオール類、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール類、ジメチルホルムアミド、Tween（登録商標）６０、Span（登録商標）６０、セトス
テアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンの脂肪酸エステル、植物油（綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステル類など、又はこれらの物質の適切な混合物を含む。
【００５０】
代表的な賦形剤は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含む。
【００５１】
代表的な崩壊剤は、澱粉、アルギン酸及び特定の複合珪酸塩を含む。
【００５２】
代表的な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、並びに高分子量ポリエチレングリコールを含む。
【００５３】
薬学的に許容される担体の選択は、一般的に溶解度などの活性化合物の化学的性質、特定の投与様式及び薬務で認められる規定を踏まえて決定される。
【００５４】
経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、所定量の有効成分を各々含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤などの固体剤形など個別単位として、又は粉末剤若しくは顆粒剤として、液剤又は水性液体若しくは非水性液体中の懸濁剤などの液体剤形として、又は水中油型乳濁液若しくは油中水型乳濁液として、提供することができる。有効成分は、またボーラス、舐剤又は軟膏として提供することもできる。
【００５５】
「固体剤形」とは、本発明の化合物の剤形が固形、例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、糖衣錠又は顆粒剤であることをいう。そのような固体剤形では、本発明の化合物は、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム又は、（ａ）例えば、澱粉、ラクトース、蔗糖、グルコース、マンニトール及び珪酸などの充填剤又は増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、蔗糖及びアカシアのような結合剤、（ｃ）例えば、グリセロールのような湿潤薬、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の複合珪酸塩及びＮａ2ＣＯ3のような崩壊剤、（ｅ）例えば、パラフィンのような溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールエステルのような湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトのような吸着剤、（ｉ）例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、（ｊ）乳白剤、（ｋ）緩衝剤、及び本発明の化合物を遅延性様式で腸管の特定の部位において放出する薬剤などの、少なくとも１つの不活性な通常の賦形剤(又は担体)と混合される。
【００５６】
錠剤は、場合により１つ又はそれ以上の副成分と圧縮又は成形することによって作製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で有効成分を、粉末剤及び顆粒剤などの自由流動形態で、場合により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、表面活性剤又は分散剤と混合して圧縮することによって製造することができる。ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、並びに澱粉、アルギン酸及び特定の複合珪酸などの崩壊剤は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤と併用して使用しても良い。不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物を適切な機械で成形し、湿製錠剤を作製することもできる。錠剤は、場合によってコーティング又は分割し、その有効成分の徐放性又は制御放出を可能にするよう製剤化することができる。
【００５７】
固体組成物は、ラクトース又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルへの充填剤としても用いられる。
【００５８】
必要に応じて、またより有効な体内分布のために、本化合物を、生体適合性、生分解性ポリマーマトリックス（例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コグリコリド））、リポソーム、及びマイクロスフェアなどの徐放性又は標的デリバリーシステムにマイクロカプセル化し、又はそれに付着させてもよく、そして２週間かそれ以上の期間化合物の持続的徐放性をもたらすために、いわゆる皮下又は筋肉内デポの手法によって皮下又は筋肉内注射することもできる。本化合物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過により、又は使用直前に滅菌水若しくはある種の他の無菌注射媒体に溶解し得る無菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【００５９】
「液体剤形」とは、患者に投与されるべき活性化合物の投与形態が、液体形態、例えば、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシルであることを意味する。活性化合物の他に、液体剤形は、溶媒、可溶化剤及び乳化剤など、業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００６０】
水性懸濁剤を使用する場合、乳化剤又は懸濁を促進する薬剤を含んでもよい。
【００６１】
局所投与に適切な医薬組成物は、患者へ局所投与するのに適切な形態をした製剤を意味する。その製剤は、業界で周知のように、又は貼付剤に適用するためのマトリックス基剤中に組み込まれる、局所軟膏、軟膏、粉末剤、スプレー剤と吸入剤、ゲル（水又はアルコールベースの）、クリーム剤として提供され、経皮バリアを介する化合物の制御放出が可能になる。軟膏に調剤する場合、有効成分はパラフィン系か又は水混和性の軟膏基剤と共に用いられる。代わりに、有効成分は水中油型クリーム基剤によりクリーム剤に調剤しても良い。目への局所投与に適切な製剤は、有効成分が適切な担体、特に有効成分用の水性溶媒に溶解し又は懸濁した、点眼剤を含む。口腔への局所投与に適切な製剤は、香気成分、通常、蔗糖及びアカシア又はトラガカントに有効成分を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン、又は蔗糖及びアカシアなどの不活性成分に有効成分を含む芳香錠；並びに好適な液体担体に有効成分を含む洗口剤を含む。
【００６２】
乳剤医薬組成物の油相は、公知の方法で既知の成分から構成することができる。この相は乳化剤（別名エマルジェント（emulgent）として知られる）だけを含んでも良いが、望ましくは少なくとも１種の乳化剤並びに脂肪、若しくはオイル又は脂肪及びオイルの両者との混合物を含む。
【００６３】
特定の実施態様において、親水性の乳化剤は、安定剤として機能する親油性の乳化剤と共に含まれる。それと同時に、乳化剤は安定剤の存在又は不在下に乳化蝋を形成し、そしてその方法は、オイル及び脂肪と共にクリーム製剤の油状分散相を生成する乳化軟膏基剤を形成する。
【００６４】
必要に応じて、クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも３０質量％の多価アルコール、すなわちプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００等）並びにそれらの混合物などの、２つ又はそれらの以上の水酸基をもつアルコールを含んでもよい。局所製剤は、望ましくは皮膚又は他の患部を介して有効成分の吸収又は浸透を促進する化合物を含んでもよい。
【００６５】
組成物に対して適切なオイル又は脂肪の選択は、望ましい性質の達成に基づいている。従って、クリーム剤は、チューブ又は他の容器からの漏出の防止に対して適切に一貫性のある非油性、非染色性及び水溶性物質であることが好ましい。ミリスチン酸ジイソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖又は分枝鎖の一又は二塩基酸アルキルエステル、又はCrodamol CAPとして知られる分枝鎖エステルのブレンドが使用される。これらは、要求される性質により単独又は併用で使用される。代わりに、白色ワセリン及び／又は流動パラフィンなどの高融点脂質類又は鉱油を使用することができる。
【００６６】
直腸又は腟内投与に適切な医薬組成物は、患者に経直腸又は経腟的に投与するのに適切な形態であり、そして少なくとも１つの本発明の化合物を含む製剤を意味する。坐剤は、常温では固体であるが体温では液体であり、従って直腸又は膣腔では融解して有効成分を放出する、カカオバター、ポリエチレングリコール又は坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体を、本発明の化合物と混合することによって製造することができるような製剤の特別の形態である。
【００６７】
注射によって投与される医薬組成物は、経筋肉、静脈内、腹腔内、及び／又は皮下注射によることができる。本発明の組成物は、溶液中、特にHank溶液又はRinger液などの生理的適合性緩衝剤中で製剤化される。更に、本組成物は、固形に製剤化し、また使用の直前に再溶解又は懸濁化してもよい。凍結乾燥製剤も含まれる。製剤は無菌であり、乳剤、懸濁液、水性又は非水性注射液を含み、それらは、懸濁化剤、増粘剤、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、及び製剤を等張化し、そして服用予定者の血液に適切に調整したｐＨを有する溶質を含んでも良い。
【００６８】
鼻腔又は吸入投与に適切な本発明の医薬組成物とは、患者に経鼻的に又は吸入で投与するのに適切な形態の組成物を意味する。その組成物は、例えば１から５００ミクロン（３０ミクロン、３５ミクロンなどの、２０と５００ミクロンの間の範囲の５ミクロン単位の増分の粒径を含む）の範囲の粒径をもつ粉末状の担体を含むことができる。担体が、例えば鼻腔内スプレー又は点鼻剤などのような液体である適切な組成物としては、有効成分の水性又は油性溶液が挙げられる。エアロゾール投与に適切な組成物は、従来の方法に従って製造され、そして他の治療薬と共に送達されてもよい。定量吸入器は、吸入療法のために本発明の組成物を投与するのに有用である。
【００６９】
本発明の組成物における有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対する特定の組成物の所望する治療反応及び投与方法を得るために、有効な有効成分量が得られるように変動してもよい。従って、任意の特定の患者に対して選択された投与量レベルは、所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間、疾患の病因と重度、患者の状態、体重、性別、食事及び年齢、各有効成分のタイプと効力、吸収速度、代謝及び／又は排泄並びに他の因子を含む、種々の因子に依存する。
【００７０】
単回又は分割用量で患者に投与される本発明化合物の１日当りの総量は、例えば、一日当り約０.００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量であり、好ましくは０.０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。例えば、成人での用量は、吸入では、一日当り約０.０１から約１００で、好ましくは約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、経口投与では、一日当り約０.０１から約１００で、好ましくは０.１から７０、更に特に好ましくは０.５から１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、そして静脈内投与では、一日当り約０.０１から約５０で、好ましくは０.０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。組成物中の有効成分の百分率は変動してもよいが、適切な投与量が得られるような割合を選択すべきである。投与量単位の組成物は、日用量になるように使用されるその約数の量を含むことができる。自明のこととして、数単位の投与形態がほぼ同時に投与され得る。投薬量は、所望する治療効果を得るのに必要な回数だけ投与することができる。一部の患者は高い又は低い用量に迅速に反応し、また非常に弱い維持用量でも適切であり得る。他の患者では、個々の特定の患者の生理的要求に従って、一日当り１から４用量の比率で長期治療をする必要があり得る。他の患者には、一日当り１又は２用量以下を処方することが必要であろうことは言うまでもない。
【００７１】
製剤は、当業界で周知の方法のいずれによってもユニット剤型で製造することができる。そのような方法は、有効成分を１つ又はそれ以上の副成分を構成する担体と結合する工程を含む。一般的に、製剤は、均一かつ緊密に有効成分を液体担体若しくは細分化した固体担体又はその両者と結合させ、次いで必要に応じて製品を成形することによって製造される。
【００７２】
製剤は、単回量又は多数回量容器、例えば、密閉アンプル及び弾性栓付きバイアルで提供してもよく、また例えば、使用直前に水などの注射用無菌液体担体の添加だけを要する凍結乾燥（lyophilized）条件下に保存することができる。その場調製の注射液及び懸濁液は、前述の種類の無菌粉末剤、顆粒剤及び錠剤から製造することができる。
【００７３】
本発明の化合物は、公知の方法の応用又は適用により製造することができ、それは、従来用いられていた方法又は文献、例えば、R.C. Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989に記載されている方法を意味する。
【００７４】
本発明の更なる特徴に従い、本発明の化合物の酸付加塩は、公知の方法の応用又は適用により、遊離塩基と適切な酸との反応により製造することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、遊離の塩基を水若しくはアルコール水溶液又は適切な酸を含む他の適切な溶媒に溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、又は有機溶媒中で、遊離の塩基及び酸を反応させることにより製造可能であり、この場合、塩を直接分離するか、又は溶液を濃縮して得ることができる。
【００７５】
本発明の化合物は、公知の方法の応用又は適用により酸付加塩から再生することが可能である。例えば、本発明の親化合物は、酸付加塩からアルカリ、例えば、重炭酸ナトリウム水溶液、又はアンモニア水溶液による処理で再生することが可能である。
【００７６】
本発明の化合物は、公知の方法の応用又は適用により塩基付加塩から再生することが可能である。例えば、本発明の親化合物は、塩基付加塩から酸、例えば、塩酸による処理で再生することが可能である。
【００７７】
本発明の化合物は、本発明の方法中に、溶媒和物（例えば、水和物）として都合よく製造し又は生成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、ＴＨＦ又はＭｅＯＨ等の有機溶媒を用いて、水溶液／有機溶媒の混合物から再結晶することにより、都合よく製造することができる。
【００７８】
本発明の更なる特徴に基づき、本発明の化合物の塩基付加塩は、公知の方法の応用又は適用により、遊離の酸を適切な塩基と反応させることにより製造することができる。例えば、本発明の化合物の塩基付加塩は、遊離の酸を適切な塩基を含む水若しくはアルコール水溶液又は他の溶媒に溶解し、溶液を蒸発させて塩を単離するか、又は有機溶媒中で遊離の酸及び塩基を反応させることにより製造することが可能であり、この場合、塩は直接分離するか、又は溶液を濃縮して得ることができる。
【００７９】
出発物質及び中間体は、本願に記載された方法により、又は公知の方法を適用することにより製造することができる。
【００８０】
本発明の化合物、それらの方法又は製造、及びそれらの生物学的活性は、例示としてのみ提示され、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない、以下の実施例の検討からより明確になるであろう。本発明の化合物は、例えば、以下に示す分析法により同定される。
【００８１】
保持時間（ＲT）及び関連するイオン質量を測定するための高速液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）実験は、以下に示す方法の１つを用いて実施される。
【００８２】
マススペクトル（ＭＳ）は、Micromass LCT 質量分析計を用いて記録される。この方法は、ポジティブ・エレクトロスプレー・イオン化法であり、走査質量（ｍ／ｚ）は１００〜１,０００である。液体クロマトグラフィーは、Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser；固定相：Phenomenex Synergi：２μ：Hydro-RP：２０×４.０ｍｍカラム；移動相：Ａ＝０.１％ギ酸（ＦＡ）／水、Ｂ＝０.１％ＦＡ／ＭｅＣＮ；注入体積：５μＬのCTC Analytical PAL Systemによる注入；流速：１ｍＬ／ｍｉｎの条件で実施する。勾配溶離液は、３分間で１０％Ｂ〜９０％Ｂ：及び２分間で９０％Ｂ〜１００％Ｂである。補助検出機は、Hewlett Packard1100シリーズＵＶ検出器：波長＝２２０ｎｍ、及びSedere SEDEX 75 蒸発発光散乱（ＥＬＳ）検出器：温度＝４６℃、Ｎ2圧＝４ｂａｒである。
【００８３】
３００ＭＨｚの1Ｈ核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、周囲温度で、Varian Mercury (300 MHz) スペクトロメーターで、ＡＳＷ：５ｍｍプローブを用いて記録される。ＮＭＲにおけるケミカルシフト（δ）は、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を基準にして百万分率（ｐｐｍ）で示す。
【００８４】
以下に示す実施例、製造例、並びに、残りの応用例に使用されている通り、本明細書で用いられている用語は、当然ながら、以下に示す意味を有する：「ｋｇ」は、キログラムを意味し、「ｇ」はグラムを意味し、「ｍｇ」はミリグラムを意味し、「μｇ」は、マイクログラムを意味し、「ｍｏｌ」は、モルを意味し、「ｍｍｏｌ」は、ミリモルを意味し、「Ｍ」は、モル濃度を意味し、「ｍＭ」は、ミリモル濃度を意味し、「μＭ」は、マイクロモル濃度を意味し、「ｎＭ」は、ナノモル濃度を意味し、「Ｌ」は、リットルを意味し、「ｍＬ」又は「ｍｌ」は、ミリリットルを意味し、「μＬ」は、マイクロリットルを意味し、「℃」は、摂氏の度を意味し、「ｍｐ」又は「ｍ．ｐ．」は、融点を意味し、「ｂｐ」又は「ｂ．ｐ．」は沸点を意味し、Ｈｇの「ｍｍ」は、水銀柱のミリメートル圧力を意味し、「ｃｍ」は、センチメートルを意味し、「ｎｍ」は、ナノメートルを意味し、「ａｂｓ」は、無水を意味し、「ｃｏｎｃ．」は、濃縮されたを意味し、「ｃ」は、濃度：ｇ／ｍＬを意味し、「ｒｔ」は、室温を意味し、「ＴＬＣ」は、薄層クロマトグラフィーを意味し、  「ＨＰＬＣ」は、高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ｉ．ｐ．」は、腹腔内を意味し、「ｉ．ｖ．」は、静脈内を意味し、「ｓ」＝一重項、「ｄ」＝二重項、「ｔ」＝三重項、「ｑ」＝四重項、「ｍ」＝多重項、「ｄｄ」＝二重項の二重項、「ｂｒ」＝広幅項、「ＬＣ」＝液体クロマトグラフィー、「ＭＳ」＝質量分析、「ＥＳＩ／ＭＳ」＝エレクロスプレー・イオン化／質量分析、「ＲT」＝保持時間、「Ｍ」＝分子イオン、「ＰＳＩ」＝平方インチ当たりのポンド、「ＤＭＳＯ」＝ジメチルスルホキシド、「ＤＭＦ」＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、「ＣＤＩ」＝  １，１’−カルボニルジイミダゾール、「ＤＣＭ」又は「ＣＨ2Ｃｌ2」＝ジクロロメタン、「ＨＣｌ」＝塩酸、「ＳＰＡ」＝シンチレーション近接アッセイ、「ＡＴＴＣ」  ＝アメリカンタイプ・カルチュア・コレクション、「ＦＢＳ」＝ウシ胎児血清、「ＭＥＭ」＝最少必須培養液、「ＣＰＭ」＝１分当たりのカウント数、「ＥｔＯＡｃ」＝酢酸エチル、「ＰＢＳ」＝リン酸緩衝生理食塩水、「ＴＭＤ」＝膜貫通領域、「ＩＢＭＸ」＝３−イソブチル−１−メチルキサンチン、「ｃＡＭＰ」＝環状アデノシン一リン酸、「ＩＵＰＡＣ」＝国際純正及び応用化学連盟、「ＭＨｚ」＝メガヘルツ、「ＰＥＧ」＝ポリエチレングリコール、「ＭｅＯＨ」＝メタノール、「Ｎ」＝規定度、「ＴＨＦ」＝  テトラヒドロフラン、「ｈ」＝時間、「ｍｉｎ」＝分、「ＭｅＮＨ2」＝メチルアミン、「Ｎ2」＝窒素ガス、「Ｏ．Ｄ．」＝外径、「ＭｅＣＮ」又は「ＣＨ3ＣＮ」＝アセトニトリル、「Ｅｔ2Ｏ」＝エチルエーテル、「Ｐｒｅｐ  ＬＣ」＝「分取型フラッシュ液体クロマトグラフィー」、「ＳＰＥ」＝固相抽出、「Ｋ2ＣＯ3」＝炭酸カリウム、「Ｎａ2ＣＯ3」＝炭酸ナトリウム、「ｐｍｏｌ」＝ピコモル、「ヘプタン」＝ｎ−ヘプタン、「ＨＭＢＡ−ＡＭ」樹脂＝４−ヒドロキシメチル安息香酸アミノメチル樹脂、「ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2」＝１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）・ジクロリドＤＣＭ錯体、「〜」＝約、及び「ＩＣ50」＝ヒトＬＳ１７４��細胞におけるｃＡＭＰアッセイの、ＳＰＡにおける５０％阻害をもたらす化合物濃度を意味する。
【実施例】
【００８５】
〔実施例１〕
１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸
【化４】
2009533473.tif 000005
工程１：４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（０.７ｇ）、２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（０.７４ｇ）及びＮａ2ＣＯ3（０.８８ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間加熱し、そして水（４００ｍＬ）中に注いだ。得られた固体を濾過し、風乾して、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンを得た。
工程２：管内に、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（３００ｍｇ）、３−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩（３４１ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（３７３ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍＬ）を混ぜ合わせた。管をシールし、１４０℃に加熱し１６時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、そして３ＭのＨＣｌを用いて酸性にし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ）を用いて、０〜２０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液で溶離して、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メチル−ピリミジン−４−イル｝−ピロリジン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２２分、ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.５７（１Ｈ，ｓ）；７.３６（２Ｈ，ｓ）；６.７７（１Ｈ，ｓ）；５.０１（１Ｈ，ｓ）；３.７２（３Ｈ，ｓ）；３.５（６Ｈ，ｍ）；３.１２（１Ｈ，ｍ）；２.９１（２Ｈ，ｔ）；２.０９（２Ｈ，ｍ）；ＩＣ50＝９ｎＭ。
【００８６】
〔実施例２〕
２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸
【化５】
2009533473.tif 000006
工程１：ピリド−３−イル酢酸エチルエステル（１２.６ｇ）及びアルミナ上のロジウム（１２.６ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）中の混合物を、６０℃、６０ＰＳＩで１６時間、Parr振盪機上に置いた。懸濁液をCeliteパッドを通して濾過した。パッドをエタノールで洗浄し、濾液を約５０ｍＬの体積まで濃縮し、水（６００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０.７ｍＬ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で２時間撹拌した。溶液を約５０ｍＬの体積まで濃縮し、水（６００ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、３−エトキシカルボニルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１.５ｇ）を得、それを、更なる精製をせずに次の工程で用いた。ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３（ｍ，５Ｈ）；５.０５（ｓ，２Ｈ）；３.８−４.１（ｍ，４Ｈ）；２.５−２.６（ｍ，１Ｈ）；１.５−１.７（ｍ，４Ｈ）；１−１.４（ｍ，４Ｈ）。
工程２：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液に、−７８℃で、３−エトキシカルボニル−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２１.５ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を、１０分間かけて滴下した。メチルヨージド（６.８５ｍＬ）を一度に加えた。懸濁液を−７８℃で１時間、−４０℃で１時間撹拌し、一夜放置して室温まで温まるにまかせた。懸濁液を水（８００ｍＬ）中に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーで、１００％ヘプタンから３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離して精製し、３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１５１.１ｇ）を得た。
ＭＳ：３３４（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.３（ｍ，５Ｈ）；５.０５（ｓ，２Ｈ）；３.８−４.１（ｑ，２Ｈ）；２.５−２.６（ｍ，１Ｈ）；１.５−１.７（ｍ，４Ｈ）；１−１.４（ｍ，４Ｈ）；１（ｓ，６Ｈ）。
工程３：３−（１−エトキシカルボニル−１−メチル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（３.３ｇ）及び炭素上１０％パラジウム（５００ｍｇ）の氷酢酸（２ｍＬ）／メタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液を、Parr振盪機上に、室温で９０分間５０ＰＳＩの条件で置いた。懸濁液をCeliteパッドを通して濾過した。パッドをメタノールで洗浄し、濾液を約５０ｍＬの体積まで濃縮した。メタノール溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）及び２Ｎの水酸化カリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を室温で１６時間撹拌し、減圧下で７０〜８０ｍＬの体積まで濃縮した。溶液を５℃に冷却し、濃ＨＣｌ水溶液（８.５ｍＬ）を徐々に加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させ、２−メチル−２−ピペリジン−３−イル−プロピオン酸（１.１ｇ）を得、それを更に精製せずに、次の工程で用いた。
ＭＳ：１７２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ２.５（ｍ，１Ｈ）；１.５−１.７（ｍ，４Ｈ）；１−１.４（ｍ，５Ｈ）；１（ｓ，６Ｈ）。
工程４：
方法Ａ．（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アセトニトリル（５.０５ｇ）のＭｅＯＨ（７５ｍＬ）溶液を、アンモニアガスで飽和させ、水中Raneyニッケル（２ｍＬ、５０％）で処理した。懸濁液をParr振盪機上で、５０℃で３時間、５０ＰＳＩの条件下に置き、そしてCeliteを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留油を水及び酢酸エチル間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、濃塩酸（１ｍＬ）で処理した溶液を加えた。溶液を減圧下で蒸発させて固体を得、それをエーテルで粉砕し、風乾し、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン・塩酸塩（５.１５ｇ）を得た。
ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８.２（２Ｈ，ｍ）；７.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）；３−３.１（２Ｈ，ｍ）；２.９−３（２Ｈ，ｍ）。
方法Ｂ．４−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド（１ｇ）及びニトロメタン（０.９６ｇ）の酢酸（１０.６ｍＬ）溶液を酢酸アンモニウム（１.０１ｇ）で処理し、マイクロ波を用いて、１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物を２Ｎの水酸化ナトリウム、水、ブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに掛け、４−トリフルオロメトキシ−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（１.２３ｇ）を固体として得た。４−トリフルオロメトキシ−（２−ニトロ−ビニル）−ベンゼン（０.５０４ｇ）の一部を、気球中の水素、濃塩酸（０.２７ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（１１５ｍｇ）により、室温で１５時間水素化した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して固体を得、Ｅｔ2Ｏで洗浄し、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン・塩酸塩（０.３ｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ）。
工程５：４，６−ジクロロ−２−メトキシピリミジン（０.３９ｇ）、２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン・塩酸塩（０.３８）及び重炭酸ナトリウム（０.７４ｇ）を用いた以外は、実施例１、工程１と同様の方法で反応を進め、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（０.６１ｇ）を得た。
ＭＳ：３６０（Ｍ＋Ｈ），1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７.４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；７.３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；６.２（１Ｈ，ｓ）；３.８（３Ｈ，ｓ）；３.５−３.６（２Ｈ，ｍ）；２.８（２Ｈ，ｔ）。
工程６：２−メチル−２−ピペリジン−３−イル−プロピオン酸（０.６ｇ）、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（０.４６ｇ）及びＫ2ＣＯ3（０.４６ｇ）の１−メチルピロリジン−２−オン（１０ｍＬ）中の溶液を、１４０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、水（２００ｍＬ）中に注いだ。水溶液を氷酢酸でｐＨ〜６の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、２−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−２−メチル−プロピオン酸（１０５ｍｇ）を得た。
ＭＳ：４８３（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.４５（ｄ，Ｊ＝３，２Ｈ）；７.３（ｄ，Ｊ＝３，２Ｈ）；５.５（ｓ，１Ｈ）；３.９５（ｓ，３Ｈ）；３.６（ｍ，２Ｈ）；２.９（ｔ，２Ｈ）；２.７（ｍ，１Ｈ）；１.７−１.９（ｍ，４Ｈ）；１.３−１.４（ｍ，３Ｈ）；１.１（ｄ，Ｊ＝３，６Ｈ）；ＩＣ50＝２ｎＭ。
【００８７】
〔実施例３〕
２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール
【化６】
2009533473.tif 000007
工程１：５−ブロモイソフタル酸ジメチル（５ｇ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、３Ｍのメチルマグネシウムブロミドのエーテル溶液（３６.６ｍＬ）を滴下し、その間温度を−７０℃未満に維持した。溶液を−７８℃で２時間撹拌し、一夜放置して室温まで温まるにまかせた。溶液をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。１ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を滴下した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、２−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール（４.１ｇ）を得た。
ＭＳ：２７２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.５（ｓ，１Ｈ）；７.４（ｓ，２Ｈ）；５.１５（ｓ，２Ｈ）；１.４（ｓ，１２Ｈ）。
工程２：２−［３−ブロモ−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール（１.０８ｇ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］−ジオキサボロラニル］（１.１２ｇ）、酢酸カリウム（０.７８ｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（４２ｍｇ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に懸濁し、２０分間脱気した。懸濁液を９０℃で１６時間加熱した。溶液を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上で、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（０.９ｇ）を得た。
ＭＳ：２８５（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.５（ｓ，１Ｈ）；７.２（ｓ，２Ｈ）；５.１５（ｓ，２Ｈ）；１.６（ｓ，１２Ｈ）；１.４（ｓ，１２Ｈ）。
工程３：２−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−プロパン−２−オール（０.３５ｇ）、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０.２ｇ）、炭酸セシウム（０.５８ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ）の水／ジメトキシエタン＝２０ｍＬ／８０ｍＬ溶液を、２０分間脱気し、９０℃で１６時間加熱した。溶液を減圧下で蒸発させた。残留物を、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製し、２−［３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−５−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−プロパン−２−オール（０.４４ｇ）を得た。
ＭＳ：４９１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７.９（ｓ，２Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）；７.４５（ｓ，１Ｈ）；７.２−７.３（ｍ，２Ｈ）；６.５（ｓ，１Ｈ）；３.９５（ｓ，３Ｈ）；３.８５（ｍ，２Ｈ）；３.１（ｔ，２Ｈ）；１.６（ｓ，１２Ｈ）；ＩＣ50＝７３０ｎＭ。
【００８８】
〔実施例４〕
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン
【化７】
2009533473.tif 000008
工程１：３−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩を、３−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（４５０ｍｇ）で代替すること以外は、実施例１、工程２と同様の方法で反応を進行させ、そして反応生成物をシリカゲル（４０ｇ）上で、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーに掛けて、（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８１ｍｇ）を得た。
1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.５７（１Ｈ，ｓ）；７.３６（２Ｈ，ｓ）；６.９（２Ｈ，ｍ）；５.２９（１Ｈ，ｓ）；４（２Ｈ，ｍ）；３.７１（３Ｈ，ｓ）；３.４１（５Ｈ，ｍ）；２.９１（２Ｈ，ｔ）；２.６５（２Ｈ，ｍ）；１.８２（１Ｈ，ｓ）；１.６３（１Ｈ，ｓ）；１.３９（９Ｈ，ｓ）。
工程２：（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を飽和の重炭酸ナトリウム（２５ｍＬ）溶液に溶解し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、０〜１０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液で溶離するシリカゲル（１２ｇ）クロマトグラフィーで精製して、［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（１５７ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.７７分、ＭＳ：３９６（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.５９（１Ｈ，ｓ）；７.３６（２Ｈ，ｓ）；６.８６（２Ｈ，ｍ）；５.９３（１Ｈ，ｂ）；５.２９（１Ｈ，ｓ）；４.１６（２Ｈ，ｄ）；３.８２（２Ｈ，ｄ）；３.７３（３Ｈ，ｓ）；３.４１（４Ｈ，ｍ）；２.９１（４Ｈ，ｍ）；１.９１（１Ｈ，ｍ）；１.６９（１Ｈ，ｍ）；１.４１（２Ｈ，ｍ）；１.２３（１Ｈ，ｓ）；ＩＣ50＝９８５ｎＭ。
【００８９】
〔実施例５〕
（ａ）［６−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン
【化８】
2009533473.tif 000009
工程１： ３−ピロリジンカルボン酸・塩酸塩を４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノピペリジン（４５０ｍｇ）で代替すること以外は、実施例１、工程２と類似の方法で実施し、反応生成物をシリカゲル（４０ｇ）上で、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するフラッシュクロマトグラフィーに掛け、（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ）を得た。
工程２：（（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をトリエチルシラン（１９４μＬ）で処理し、次いでトリフルオロ酢酸（１０６μＬ）を加えた。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。残留物を飽和の重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）に溶解し、そして酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２３０ｍｇ）を固体として得た。
【００９０】
（ｂ） Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド
【化９】
2009533473.tif 000010
［６−（３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル］−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（１９０ｍｇ）、トリエチルアミン（１３４μＬ、０.９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の混合物に、アセチルクロリド（４１μＬ、０.５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１７時間撹拌し、水（２０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（１２ｇ）を用いて、０〜１２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製して、Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−４−イル）−アセトアミド（４８ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.９分；ＭＳ：４３８（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.８１（１Ｈ，ｄ）；７.５９（１Ｈ，ｓ）；７.３６（２Ｈ，ｓ）；６.７９（２Ｈ，ｍ）；５.３１（１Ｈ，ｓ）；４.０７（２Ｈ，ｍ）；３.７８（１Ｈ，ｄ）；３.７１（３Ｈ，ｓ）；３.４１（２Ｈ，ｍ）；２.９１（４Ｈ，ｍ）；１.７８（３Ｈ，ｓ）；１.７３（１Ｈ，ｍ）；１.２５（４Ｈ，ｍ）；ＩＣ50＝２６ｎＭ。
【００９１】
〔実施例６〕
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  
【化１０】
2009533473.tif 000011
工程１．５−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（２.５ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物に、６０％ＮａＨ（４８５ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、そしてヨードメタン（０.６３８ｍＬ）を注射器で加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で１回抽出し、そして硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１.２８ｇ）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3］：δ７.７９（１Ｈ，ｄ）；７.４１（１Ｈ，ｄｄ）；７.２７（１Ｈ，ｔ）；７.２（１Ｈ，ｓ）；４.３９（２Ｈ，ｑ）；４.０５（３Ｈ，ｓ）；１.４１（３Ｈ，ｔ）。
工程２．５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１.２８ｇ）のトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（６８０ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、２０時間撹拌し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＮａＯＨで塩基性にし、Ｅｔ2Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（３４ｇ）を用いて０〜２５％酢酸エチル／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製して、５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3］：δ７.１９（１Ｈ，ｄ）；７.２１（１Ｈ，ｓ）；６.３４（１Ｈ，ｄ）；４.２５（２Ｈ，ｑｄ）；４.０６（１Ｈ，ｔ）；３.２１（２Ｈ，ｍ）；２.８２（３Ｈ，ｓ）；１.３０（３Ｈ，ｔ）。
工程３．５−ブロモ−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（８００ｍｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５ｇ）、酢酸カリウム（１.４７ｇ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（１３９ｍｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素を５分間泡立たせて脱気した。混合物を９０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、脱色炭中で撹拌した。二相の混合物を、Celiteを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、水（５０ｍＬ）で２回、ブライン（３０ｍＬ）で１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（３４ｇ）を用いて、０〜２０％酢酸エチル／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製して、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９０３ｍｇ）を固体として得た。
1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.３９（１Ｈ，ｄ）；７.２８（１Ｈ，ｓ）；６.４６（１Ｈ，ｄ）；４.１８（３Ｈ，ｍ）；３.３（１Ｈ，ｄ）；２.９７（１Ｈ，ｍ）；２.７９（３Ｈ，ｓ）；１.２４（１２Ｈ，ｓ）；１.２２（３Ｈ，ｔ）。
工程４：（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（３００ｍｇ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３９０ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ）の、水（０.４ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（１.６ｍＬ）中の混合物を、窒素を５分間泡立たせて脱気し、９０℃で１９時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍL）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲル（４０ｇ）を用いて０〜４０％酢酸エチル／ヘプタン溶液で溶離するクロマトグラフィーで精製して、５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸  エチルエステル（１１０ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝５.５７分；ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.７２（２Ｈ，ｍ）；７.５９（１Ｈ，ｓ）；７.３７（３Ｈ，ｓ）；６.５４（１Ｈ，ｄ）；６.４２（１Ｈ，ｓ）；４.３０（１Ｈ，ｍ）；４.１７（２Ｈ，ｑｄ）；３.８４（３Ｈ，ｓ）；３.５４（２Ｈ，ｂ）；３.４１（１Ｈ，ｍ）；３.０６（１Ｈ，ｍ）；２.９７（２Ｈ，ｔ）；２.８３（３Ｈ，ｓ）；１.２３（３Ｈ，ｔ）。
工程５：水酸化リチウム一水和物（１.２８ｍｍｏｌ）を、５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（０.４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、９：１）溶液に撹拌しつつ加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を水で希釈し、揮発分を減圧下で除去した。水性の残留物をＥｔ2Ｏで１回抽出し、ｐＨ４の酸性（１Ｎ、ＨＣｌ）にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を得た。
【００９２】
〔実施例７〕
（ａ）２−メチル−プロパン−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド
【化１１】
2009533473.tif 000012
工程１：ＬＤＡのＴＨＦ／ｎ−ヘプタン／エチルベンゼン（１.８Ｍ、１７ｍＬ）の溶液に、０℃で、２−（３−ブロモ−フェニル）−プロピオン酸（３ｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１５分間かけて加えた。混合物を１時間撹拌し、次いでメチルヨージド（４.９３ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を１５時間撹拌し、２Ｎの塩酸でクエンチし、減圧下で濃縮し、エーテル（１５０ｍＬ）で希釈した。エーテル層を２Ｎの塩酸で洗浄し、２Ｎの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水酸化ナトリウム層を６Ｎの塩酸でｐＨ〜１の酸性にし、エーテル（７５ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸を固体（３.０８ｇ）として得、それを更に精製せずに用いた。
ＬＣ／ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：２−（３−ブロモ−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（２.１８ｍｍｏｌ）の無水エーテル（２０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１.７Ｍのペンタン溶液、５.４ｍＬ、９.１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、そしてその混合物を３０分間撹拌し、ホウ酸トリブチル（２.３４ｍＬ、８.７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を放置して室温まで温まるにまかせ、１５時間撹拌し、エーテルで希釈し、１ＭのＨ3ＰＯ4でクエンチした。３０分間撹拌した後エーテル層を分離し、２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた水酸化ナトリウム抽出物を６Ｎの塩酸でｐＨ〜１の酸性にし、エーテル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸を得、それを更なる精製をせずに用いた。
工程３：（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（０.５１ｍｍｏｌ）及び３−（１−カルボキシ−１−メチル−エチル）−フェニルボロン酸（０.６１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２.５ｍＬ）溶液及びＮａ2ＣＯ3水溶液（０.４Ｍ、２.５ｍＬ）を５分間窒素で脱気し、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９.５ｍｇ）を加えた。反応容器をシールし、マイクロ波で１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物に水（２ｍＬ）を加え、２Ｎの塩酸を用いてｐＨを〜７に調節し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物質を、０〜７％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに掛けて、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（２０５ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ：ＲＴ＝２.３９分；ＭＳ：４６０.２（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ１２.３８（１Ｈ，ｓ），７.３６−８（７Ｈ，ｍ），６.５８（１Ｈ，ｓ），３.８４（３Ｈ，ｓ），３.５８（２Ｈ，ｍ），２.９８（２Ｈ，ｍ），１.５４（６Ｈ，ｓ）。
工程４：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.２３ｍｍｏｌ）を、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオン酸（０.２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（０.２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭの溶液に、窒素雰囲気下、氷で冷却しながら、撹拌しつつ加えた。氷浴を除去し、反応混合物を終夜６０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ、ブライン及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）で精製し、  ２−メチル−プロパン−２−スルホン酸  ［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド（２５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６７分；ＭＳ：５７９，５８１（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝２ｎＭ。
【００９３】
（ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸  ［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド
【化１２】
2009533473.tif 000013
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルホンアミドで代替した以外は実施例７（ａ）、工程４と同様の方法で進め、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸［２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−プロピオニル］−アミド（１８５ｍｇ）を製造した。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２６分；ＭＳ：５６６，５６８（Ｍ＋Ｈ）。
【００９４】
（ｃ） ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
【化１３】
2009533473.tif 000014
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドをチオモルホリンで代替した以外は、実施例７（ａ）、工程４と同様の方法で進め、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−２−メチル−１−チオモルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.６８分；ＭＳ：５４５，５４７（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝３８３ｎＭ。
【００９５】
（ｄ） ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド
【化１４】
2009533473.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドを重炭酸アンモニウムで代替した以外は、実施例７（ａ）、工程４と同様の方法で進め、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−イソブチルアミド（１２０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０１分；ＭＳ：４５９，４６１（Ｍ＋Ｈ）。
【００９６】
（ｅ） ２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド
【化１５】
2009533473.tif 000016
ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドをジメチルアミンで代替した以外は、実施例７（ａ）、工程４と同様の方法で進め、２−（３−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−イソブチルアミド（１８６ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.４４分；ＭＳ：４８７，４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】
〔実施例８〕
（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸
【化１６】
2009533473.tif 000017
工程１：（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（３ｍｍｏｌ）、ピペリジン酢酸エチルエステル（７.５ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（９ｍｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液を、１４５℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭで２回抽出した。水層を１Ｎの塩酸で、徐々にｐＨ４の酸性にし、その間激しく撹拌した。撹拌を１.５時間継続した。生成した沈殿物を吸引濾過し、風乾して、（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１.４２ｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３５分；ＭＳ：４６７，４６９（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：水酸化リチウム一水和物（５４ｍｇ）を、（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（０.２ｇ）のＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、９：１）撹拌溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応溶液を水で希釈し、揮発分を減圧下で除去した。水性の残留物をＥｔ2Ｏで１回抽出し、ｐＨ４の酸性（１Ｎ、ＨＣｌ）にし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下で濃縮して、（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−イル）−酢酸（１８０ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０８分；ＭＳ：４３９，４４１（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝０.５ｎＭ。
【００９８】
〔実施例９〕
１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸
【化１７】
2009533473.tif 000018
（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（１ｇ）、ニペコチン酸（０.９３ｇ）及びＫ2ＣＯ3（１.１９ｇ）の１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍＬ）溶液を、１４５℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した。水層を１Ｎの塩酸で徐々にｐＨ４の酸性にし、その間激しく撹拌した。撹拌を１.５時間継続した。生成した沈殿物を吸引濾過し、風乾して、１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸を粉末（０.９９ｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０７分；ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝９ｎＭ。
【００９９】
〔実施例１０〕
Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１８】
2009533473.tif 000019
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩  （６８ｍｇ）を、１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）、メタンスルホンアミド（４８.６ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）の無水ＤＣＭ溶液に、氷で冷却しながら撹拌しつつ、Ｎ2雰囲気下で加えた。氷浴を除去し、反応混合物を終夜撹拌し、その間室温まで温めた。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ、ブライン及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶液で溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）で精製して、Ｎ−（１−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.０９分；ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝２２ｎＭ。
【０１００】
〔実施例１１〕
（ａ） Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド
【化１９】
2009533473.tif 000020
工程１：管内に、（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２００ｍｇ）、ニペコチン酸（１９４ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（２４９ｍｇ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（２.５ｍＬ）を混ぜ合わせた。管をシールし、１４０℃に加熱し、５時間撹拌した。混合物を放置して周囲温度まで冷却するにまかせ、１２時間放置し、水（２０ｍＬ）で希釈し、３ＭのＨＣｌ水溶液を用いて酸性にした。沈澱物が生成し、これを濾過して集め、高真空下で乾燥して、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１２１ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１５分；ＭＳ：４２５（Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（７１ｍｇ）を、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ）、メタンスルホンアミド（４３.６ｍｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（５２ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液に、氷で冷却しながら撹拌しつつ、Ｎ2雰囲気下で加えた。氷浴を除去し、反応混合物を終夜室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ、ブライン及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。未精製の生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ溶液で溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）で精製して、Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−メタンスルホンアミド（１４５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８８分；ＭＳ：５０２，５０４（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝１ｎＭ。
【０１０１】
（ｂ） エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド
【化２０】
2009533473.tif 000021
メタンスルホンアミドをエタンスルホンアミドで代替したこと以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同様の方法で進め、エタンスルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ＲT＝２.１２分；ＭＳ：５１６，５１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
（ｃ） ２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド
【化２１】
2009533473.tif 000022
メタンスルホンアミドをｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミドで代替したこと以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同様の方法で進め、２−メチル−プロパン−２−スルホン酸（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−アミド（１３２ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.２分；ＭＳ：５４４，５４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】
（ｄ） Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
【化２２】
2009533473.tif 000023
メタンスルホンアミドをトリフルオロメチルスルホンアミドで代替した以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同じ方法で進め、Ｎ−（１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボニル）−Ｃ，Ｃ，Ｃ−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（２５７ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.３分；ＭＳ：５５６，５５８（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝１８ｎＭ。
【０１０４】
（ｅ） １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
【化２３】
2009533473.tif 000024
メタンスルホンアミドを１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミンで代替したこと以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同じ方法で進め、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（１５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８１分；ＭＳ：４９２，４９４（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝４.４ｎＭ。
【０１０５】
（ｆ） １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド
【化２４】
2009533473.tif 000025
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド・塩酸塩（０.２３ｍｍｏｌ）を、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸（０.２２ｍｍｏｌ）、エタンスルホンアミド（０.２３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０.２２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液に、氷で冷却しながら撹拌しつつ、Ｎ2雰囲気下で加えた。氷浴を除去し、反応混合物を終夜６０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、０.１ＮのＨＣｌ、ブライン及び水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮した。未精製の残留物を、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィー（ＳｉＯ2充填カラム）で精製して、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸アミド（７５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.７７分；ＭＳ：４２４，４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
（ｇ）１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド
【化２５】
2009533473.tif 000026
メタンスルホンアミドをジメチルアミンで代替した以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同様の方法で進め、１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボン酸ジメチルアミド（６５ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.８８分；ＭＳ：４５２，４５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
（ｈ） Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸  １−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド
【化２６】
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メタンスルホンアミドをＮ，Ｎ−ジメチルスルファミドで代替した以外は、実施例１１（ａ）、工程２と同様の方法で進め、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド−２−スルホン酸１−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−ピペリジン−３−カルボキシアミド（２４１ｍｇ）を得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.５分；ＭＳ：５３１，５３３（Ｍ＋Ｈ）；ＩＣ50＝１４ｎＭ。
【０１０８】
〔実施例１２〕
５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸
【化２７】
2009533473.tif 000028
工程１：５−（ジヒドロキシボリル）−２−チオフェンカルボン酸（５２７ｍｇ）及び２，２−ジメチル−プロパン−１，３−ジオール（３６１ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中室温で１９時間撹拌し、減圧下で濃縮し、５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（７４８ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝１.１５分；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ１３.１５（１Ｈ，ｓ）；７.７（１Ｈ，ｍ）；７.４５（１Ｈ，ｍ）；３.７５（４Ｈ，ｓ）；０.９５（６Ｈ，ｓ）。
工程２：（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−アミン（２６７ｍｇ）、５−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（２７７ｍｇ）、フッ化セシウム（３５１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７１ｍｇ）の水（１.６ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（６.４ｍＬ）中の混合物を、５分間窒素を泡立たせて脱気し、８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出し、抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（１０ｇ）上で、０〜５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理した。得られた結晶性の固体を、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びエーテル（５ｍＬ）で粉砕し、乾燥し、５−｛２−メトキシ−６−［２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−チオフェン−２−カルボン酸（４２ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ：４４０；ＬＣＭＳ：ＲT＝３.４８分；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ７.７（３Ｈ，ｍ）；７.３５（２Ｈ，ｍ）；７.２５（２Ｈ，ｍ），６.６（１Ｈ，ｓ）；３.８５（３Ｈ，ｓ）；２.５５（２Ｈ；ｍ）；１.９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）；ＩＣ50＝２ｎＭ。
【０１０９】
〔実施例１３〕
５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸・塩酸塩
【化２８】
2009533473.tif 000029
工程１：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（５１０ｍｇ）の氷酢酸（４ｍＬ）溶液に、臭素（４９７ｍｇ）を滴下した。１６時間後、反応溶液を水（１００ｍＬ）及び亜硫酸水素ナトリウム（１ｇ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。抽出物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（８１１ｍｇ）を固体として得た。
ＭＳ：２４１（Ｍ＋Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ１３.０５（１Ｈ，ｓ）；７.４（１Ｈ，ｓ）；７.２５（１Ｈ，ｄ）；６.８（１Ｈ，ｍ）；５.２５（１Ｈ，ｑ），３.５５（１Ｈ，ｄｄ）；３.２５（１Ｈ，ｍ）。
工程２：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（０.７４ｇ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１.５１ｇ）、酢酸カリウム（１.４７ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）2（１１５ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の混合物を、窒素を５分間泡立たせることにより脱気した。混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２００ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈し、Celiteを通して濾過し、次いで水（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。濾液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で２回抽出し、抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（４ｇ）上で、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン溶液で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理て、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（７１５ｍｇ）を油状物質として得た。
ＭＳ：２８９（Ｍ−Ｈ）；1ＨＮＭＲ［３００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ］：δ１３.０５（１Ｈ，ｓ）；７.５（２Ｈ，ｍ）；６.８（１Ｈ，ｍ）；５.２（１Ｈ，ｍ）；３.６（１Ｈ，ｍ）；３.３（１Ｈ，ｍ）；１.０５（１２Ｈ，ｓ）。
工程３：（６−クロロ−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（２１２ｍｇ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１２４ｍｇ）、炭酸セシウム（４１４ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９ｍｇ）の、水（１.２ｍＬ）及びエチレングリコールジメチルエーテル（４.８ｍＬ）中の混合物を、窒素を５分間泡立たせて脱気し、そして７０℃で６４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で２回抽出し、抽出物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカ（４ｇ）上で、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理して、５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸（８０ｍｇ）を、油状物質として得た。
ＭＳ：４６０；ＬＣＭＳ：ＲT＝２.８１分。
工程４：５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸の１部を、シリカ（５ｇ）上で、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ溶液で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理した。生成物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨ中の０.５Ｍ塩化水素で処理し、減圧下で濃縮した。生成物をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（１０ｍＬ）を加えた。沈澱物を取り除き、乾燥して、５−｛６−［２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−２−メトキシ−ピリミジン−４−イル｝−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸・塩酸塩（２０ｍｇ）を固体として得た。
ＬＣＭＳ：ＲT＝２.７９分；ＭＳ：４６０；ＩＣ50＝２ｎＭ。
【０１１０】
薬理試験
本発明の化合物の阻害作用は、ヒトＤＰ機能分析によって評価される。ｃＡＭＰ試験は、内因性ＤＰ受容体を発現するヒト細胞株ＬＳ１７４Ｔを用いて行なわれる。そのプロトコールは、前述のもの（Wright DH, Ford-Hutchinson AW, Chadee K, Metters KM, The human prostanoid DP receptor stimulates mucin secretion in LS174T cells, Br J Pharmacol. 131(8):1537-45 (2000)）に類似している。
【０１１１】
ヒトＬＳ１７４Ｔ細胞におけるＳＰＡ−ｃＡＭＰ分析のプロトコール
材料
・ＰＧＤ２(Cayman Chemical Cat#12010)
・ＩＢＭＸ(Sigma Cat# 5879)
・ｃＡＭＰ−ＳＰＡ直接スクリーニング検定システム(Amersham code RPA 559)
・９６ウェル細胞プレート(Wallac Cat# 1450-516)
・Wallac 1450 Microplate Trilux シンチレーションカウンター (PerkinElmer)
・プレートシーラー
・Eppendorfチューブ
・Dulbecco's Phosphate-Buffered Saline (PBS) (Invitrogen Cat# 14040-133)
・蒸留水
・Vortex
・磁気撹拌機及び撹拌棒
【０１１２】
試薬調製：
全ての試薬は、再構成前に室温に平衡化されるようにする。
ＩＸアッセイ緩衝剤
ボトルの内容物を５００ｍＬメスシリンダーに移し、蒸留水で繰り返し洗浄する。最終容量を蒸留水で５００ｍＬに調整し、十分に混合する。
リシス試薬１＆２
リシス試薬１と２の各々を２００ｍＬアッセイ緩衝剤にそれぞれ溶解する。室温に２０分間放置して溶解させる。
ＳＰＡ抗ウサギビーズ
リシス緩衝剤２（３０ｍＬ）をボトルに加える。ボトルを５分間緩やかに振る。
抗血清
リシス緩衝剤２（１５ｍＬ）を各バイアルに加えて、内容物が完全に溶解するまで緩やかに混合する。
【０１１３】
トレーサー（Ｉ125−ｃＡＭＰ）
リシス緩衝剤２（１４ｍＬ）を各バイアルに加えて、内容物が完全に溶解するまで緩やかに混合する。
免疫試薬の調製
１）等量のトレーサー、抗血清及びＳＰＡ抗ウサギ試薬をボトルに加え、所望するウェル数（１５０μＬ／）に十分な量のこの混合物が準備されていることを確認する。
２）完全混合する。
３）この免疫試薬溶液は各アッセイ前に新しく調製し、再使用しない。
標準品
１）リシス緩衝剤１（１ｍＬ）を加えて、内容物が完全に溶解するまで緩やかに混合する。
２）最終溶液は、５１２ｐｍｏｌ／ｍＬ濃度のｃＡＭＰを含有する。
３）7個のポリプロピレン又はポリスチレンチューブに、０.２ｐｍｏｌ、０.４ｐｍｏｌ、０.８ｐｍｏｌ、１.６ｐｍｏｌ、３.２ｐｍｏｌ、６.４ｐｍｏｌ及び１２.８ｐｍｏｌのラベルを付ける。
４）全チューブにリシス緩衝剤１（５００μＬ）をピペットで取る。
５）１２.８ｐｍｏｌチューブに保存標準（５１２ｐｍｏｌ／ｍＬ）（５００μＬ）をピペットで取り、完全混合する。１２.８ｐｍｏｌチューブから６.４ｐｍｏｌチューブへ５００μＬを移して、完全混合する。この２倍希釈を残りのチューブで連続的に繰り返す。
６）各連続希釈液から一対の５０μＬ等分量及び保存標準を、０.２〜２５.６ｐｍｏｌ標準にわたって８標準レベルのｃＡＭＰとする。
化合物希釈緩衝剤
１ｍＭのＩＢＭＸ（５０μＬ）をＰＢＳ（１００ｍＬ）に加えて、１００μＭの最終濃度とし、そして３０℃で２０分間超音波処理する。
【０１１４】
ＰＧＤ２調製
ＰＧＤ２（ＦＷ、３５２.５）（１ｍｇ）をＤＭＳＯ（２８４μＬ）に溶解して、１０ｍＭの保存溶液を作製し２０℃で保存する。これは各分析前に新たに調製する。１０ｍＭの保存溶液（３μＬ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に加えて、完全混合し、そして１０ｍＬを４０ｍＬＰＢＳに移す。
化合物の希釈
化合物の希釈は、Method 1_cAMP DP 11 points を用いてBiomex 2000 (Beckman) で実施する。
１０ｍＭの保存化合物プレートから各化合物（５μＬ）を、下記のようにそれぞれ９６ウェルプレートのウェルに移し換える。
【表１】
2009533473.tif 000030
【０１１５】
第７列をＤＭＳＯ（２８μＬ）で満たすことを除いて、ＤＭＳＯ（４５μＬ）でプレートを満たす。第１列を完全にピペットで取り、そして１２μＬを第7列に平行に移す。５μＬから４５μＬのＤＭＳＯを移動して、第１列から第６列まで、そして第7列から第１１列まで１：１０連続希釈を行ない、以下の濃度を作製する：
【表２】
2009533473.tif 000031
【０１１６】
新しい９６ウェルプレートを化合物希釈緩衝剤（２４７.５μＬ）で満たす。連続希釈化合物（２.５μＬ）を上記のプレートから新しいプレート（１：１００希釈）に以下のようにして移す：
【表３】
2009533473.tif 000032
【０１１７】
細胞増殖
１．ＬＳ１７４Ｔは、ＭＥＭ  (ATCC Cat# 30-2003)、１０％ＦＢＳ (ATCC Cat# 30-2020)及び追加の２ｍＭのＬ−グルタミン中、３７℃において５％ＣＯ2で常時増殖させる。
２．０.０５％のTrypsin and Versine (Invitrogen Cat# 25300-054)を３７℃の湯浴で加温する。
３．増殖培地を細胞から除く。Ｔ１６５フラスコ中の細胞をTrypsin（４ｍＬ）で２回洗浄し、続いて３７℃、５％ＣＯ2において３分間インキュベートする。
４．培地（１０ｍＬ）を添加し、ピペット操作して完全に細胞を分離し細胞を計測する。
５．細胞密度を２.２５×１０5細胞／ｍｌにし、分析の１日前に９６ウェルプレート中に２００μＬ細胞／ウェル（４５,０００細胞／ウェル）をシードする。
【０１１８】
アッセイ操作
１日目
９６ウェルプレートへ培地（２００μＬ）中４５,０００細胞／ウェルをシードする。細胞プレートを、３７℃、５％ＣＯ2及び９５％湿度で一夜インキュベートする。
２日目
１．化合物希釈を行なう。
２．アッセイ緩衝剤、リシス緩衝剤１＆２、ＰＧＤ2及び標準品を準備する。
３．細胞から培地を吸引し、Zymark Sciclone-ALH/FD protocol cAMP DPを用いて化合物溶液（１００μＬ）を加える。
４．細胞を、３７℃、５％ＣＯ2及び９５％湿度で１５分間インキュベートする。
５．３００ｎＭのＰＧＤ２ (２０×１５ｎＭ、最終濃度)（５μＬ）を、Zymark protocol cAMP DP PGD2を用いて各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ2及び９５％湿度で更に１５分間インキュベートする。
６．培地を細胞から吸引して、Zymark protocol cAMP DP リシスを用いてリシス緩衝剤（５０μＬ）を加え、そして振盪しながら３０分間室温でインキュベートする。
７．免疫試薬（１５０μＬ）を全ウェルに加える（総容積２００μＬ／ウェル）。
８．プレートを密封して２分間振盪し、Wallacマイクロタイタープレートμシンチレーションカウンターのチャンバーに１６時間入れる。
３日目
1450 Triluxシンチレーションカウンターで２分間、[125Ｉ]ｃＡＭＰの量をカウントする。
【０１１９】
データ処理
ｃＡＭＰ対ＣＰＭの検量線を作成する。
【表４】
2009533473.tif 000033
【０１２０】
未知試料のｃＡＭＰ濃度（ｐｍｏｌ／ｍＬ）を、ｃＡＭＰ対ＣＰＭの検量線から算出する。％阻害は以下の式を用いて算出する：
【数１】
2009533473.tif 000034
【０１２１】
本発明は、本発明の精神又はその本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態において具体化することができる。
【国際調査報告】
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