(57)【要約】【課題】テルミサルタンの調製方法であって、市販のもしくは調製の容易な中間体を利用する、できれば追加的なカルボキシル官能基の保護および脱保護ステップの無い方法を提供すること。【解決手段】テルミサルタン（Ｉ）の調製方法、およびその合成のために有用な新規な中間体。2006312632.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【化１】
2006312632.tif 000009
触媒、有機配位子、および必要な場合、塩基性薬剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２】
2006312632.tif 000010
と、式（ＩＩＩ）のシントンまたはその塩
【化３】
2006312632.tif 000011
との反応
（式中、
ＷはＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＨ基に変換することのできるＷ’基であり；
ＸおよびＺの一方は脱離基であるが、他方は式−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）（Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、またはＲ1とＲ2は一緒になって、−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n基を形成し、ここで同一または異なることができるｍおよびｎは０または１であり、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2（各Ｒ3は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）である）の基；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である）
を含み；必要な場合、Ｗ’基の−ＣＯＯＨ基への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩の、その非塩化形態への変換を含む方法。
【請求項２】
触媒がＰｄ、ＰｔもしくはＮｉ塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒が酢酸パラジウム（ＩＩ）である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
有機配位子がホスフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
有機配位子がトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスフィン、トリブチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、またはジフェニルホスフィノフェロセンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
有機配位子がトリフェニルホスフィンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
塩基性薬剤が有機または無機塩基である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
塩基性薬剤が炭酸カリウムである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｘが脱離基であり、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2は請求項１において定義した通りである）であり、テトラヒドロフラン−水混合物内で反応が実施される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
脱離基が臭素原子である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ1およびＲ2が水素である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物において、ＷがＣＯＯＨ基である、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化４】
2006312632.tif 000012
（式中、Ｘは脱離基；−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2は請求項１において定義した通りである）；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である）。
【請求項１４】
Ｘがハロゲン原子である、請求項１３に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項１５】
請求項１において定義した式（Ｉ）の化合物の塩、または請求項１３において定義した式（ＩＩ）の化合物の塩であって、前記塩が塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、またはカンファー硫酸塩である塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テルミサルタン、およびそれを合成するための新規な中間体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テルミサルタン（Ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、４’−［（１，７’−ジメチル−２’−プロピル［２，５’−ビス−１Ｈ−ベンズイミダゾル］−３’−イル）メチル］［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、は抗高血圧剤として治療において有用な、知られているＡＣＥ阻害剤である。その調製は、欧州特許第５０２３１４号中に開示されており、４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−カルボン酸ｔ−ブチル（Ｂ）による４−メチル−６−（１−メチル−ベンズイミダゾル−２−イル）−２−プロピルベンズイミダゾール（Ａ）のアルキル化を含む。
【０００３】
【化１】
2006312632.tif 000002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、化合物（Ｂ）は市販されておらず、その合成にはいくつかのステップ、とりわけカルボキシル官能基の保護を要し、このカルボキシル官能基は加水分解により最終的に除去される。したがって、市販のまたは調製の容易な中間体を利用している、またできれば追加的なカルボキシル官能基の保護および脱保護のステップの無い、テルミサルタンを工業的に調製するための代替的な合成の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製方法であって、
【０００６】
【化２】
2006312632.tif 000003
【０００７】
触媒、有機配位子、および必要な場合、塩基性薬剤の存在下で、式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【０００８】
【化３】
2006312632.tif 000004
【０００９】
と、式（ＩＩＩ）のシントン（合成等価体）またはその塩
【００１０】
【化４】
2006312632.tif 000005
【００１１】
との反応（式中、ＷはＣＯＯＨ基、またはＣＯＯＨ基に変換することのできるＷ’基であり；
ＸおよびＺの一方は脱離基であるが、他方は
−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）（Ｒ1およびＲ2は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルであり、またはＲ1とＲ2は一緒になって、−（ＣＨ2）m−Ｖ−（ＣＨ2）n基を形成し、ここで同一または異なることができるｍおよびｎは０または１であり、ＶはＮＲ3またはＣ（Ｒ3）2（各Ｒ3は独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）である）；リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属
から選択された基である）を含み；必要な場合、Ｗ’基の−ＣＯＯＨ基への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物のその塩への変換、および／または所望により、式（Ｉ）の化合物の塩の、その非塩化形態への変換を含む方法を提供する。
【００１２】
式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば医薬的に許容可能な有機もしくは無機塩基または酸による塩である。特にナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、または塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、およびカンファー硫酸塩である。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物の塩酸塩、臭化水素酸塩、トシレート、およびカンファー硫酸塩は新規なものであり、本発明のさらなる目的である。式（ＩＩＩ）の化合物の塩は、例えば塩基による塩、特にナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ｗ’基は例えば、酸化または加水分解によりＣＯＯＨ基に変換することができる基、典型的にはエステル基、特にＣＯＯＲ4基（Ｒ4はＣ1〜Ｃ8アルキル、アリール、またはアリール−Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）；シアノ；
ＣＯＮＲ3Ｒ3アミドまたはオキサゾリジン
【００１４】
【化５】
2006312632.tif 000006
【００１５】
（同一としまたは異なることができるＲ3基は上記において定義したものである）；アルコール基例えばＣＨ2ＯＨ、またはアルデヒド基例えばＣＨＯである。
【００１６】
直鎖もしくは分枝とすることができるＣ1〜Ｃ8アルキル基は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒ−ブチルとするのが好ましい。
【００１７】
アリール基は例えばフェニルまたはナフチルであり、フェニルが好ましい。
【００１８】
脱離基は、典型的にはハロゲン原子例えば塩素、臭素またはヨウ素、特に臭素である；あるいはエステル化により活性化されたヒドロキシ基、例えばアルキルスルホニル基、典型的にはメタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはノナフルオロブタンスルホニルオキシによるものである。
【００１９】
ハロゲン化金属は、例えばハロゲン化亜鉛、ハロゲン化マグネシウム、ハロゲン化ニッケル、ハロゲン化銅またはハロゲン化ホウ素、好ましくは−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ2、−ＺｎＢｒ、−ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒおよび−ＢＢｒ2、より好ましくはＺｎＣｌである。
【００２０】
触媒は、典型的には塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、アセチルアセトネート、炭酸塩、水酸化物などのＰｄ、ＰｔもしくはＮｉ塩であり、酢酸パラジウム（ＩＩ）が好ましい。
【００２１】
有機配位子は、典型的にはトリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリス−（３−ヒドロキシプロピル）−ホスフィン、トリブチルホスフィン、ｄｐｐｂ（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン）、ｄｐｐｆ（ジフェニルホスフィノフェロセン）などのホスフィンであり、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００２２】
塩基性薬剤は、直鎖もしくは分枝第三級アミンなどの有機塩基、または炭酸カリウムもしくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素カリウムなどの無機塩基、好ましくは炭酸カリウムとすることができる。
【００２３】
有機溶媒、典型的には芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチルの存在下で、あるいはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、もしくはＮ−メチルピロリドンなどの双極性非プロトン溶媒内において、場合によって相互の混合物、または水との混合物内において、本反応を実施することができる。
【００２４】
約０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは３０℃〜還流温度の範囲にある温度で、より好ましくは本混合物の還流温度で、本反応を実施することができる。
【００２５】
本発明の特に好ましい実施形態により、式（ＩＩ）の化合物において、Ｘは脱離基、特に臭素原子であり；式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｚは−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基（Ｒ1およびＲ2は上記において定義した通りである）であり、特にＲ1およびＲ2は共に水素であり；また本反応は、テトラヒドロフラン−水混合物内で行われる。式（ＩＩＩ）の化合物において、ＷはＣＯＯＨ基であるのが好ましい；この場合、直接反応生成物はテルミサルタンである。知られている方法により、ＷがＷ’基である式（ＩＩＩ）の化合物を、Ｗが−ＣＯＯＨである式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。同様に、対応する塩への式（Ｉ）の化合物の変換、または非塩化形態への式（Ｉ）の化合物の塩の変換を、知られている方法により達成することができる。
【００２６】
式（ＩＩＩ）のシントンは市販されており、知られている方法で調製することができる。例えばＷがＣＯＯＨ基であり、かつＺが上記において定義した−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基である場合、本化合物はＢ．Ｔａｏら：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００２）、８、１０４３〜１０４６頁、により調製することができる。
【００２７】
式（ＩＩ）の化合物は新規なものであり、本発明のさらなる目的である。Ｘが脱離基であり、典型的にはハロゲン原子、特に臭素である式（ＩＩ）の化合物が好ましい。これらの化合物は知られている方法により得ることができ、例えばＸが脱離基である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物
【００２８】
【化６】
2006312632.tif 000007
【００２９】
と、式（Ｖ）の化合物
【００３０】
【化７】
2006312632.tif 000008
【００３１】
との反応により調製することができる（式中、塩基性薬剤の存在下で、Ｘは上記において定義した脱離基であり、ＹはＸと同一としもしくは異なることができる脱離基である）。
【００３２】
塩基性薬剤は、上記において定義した有機もしくは無機塩基、好ましくは炭酸カリウム、とすることができる。
【００３３】
有機溶媒、典型的には芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはキシレン；またはエーテル、例えばテトラヒドロフランもしくはジオキサン；またはエステル、例えば酢酸エチルもしくは酢酸ブチル；あるいは塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、またはアルカノール、例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール、または双極性非プロトン溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドの存在下で、好ましくはジメチルアセトアミドの存在下で、反応を実施することができる。
【００３４】
約０℃〜反応混合物の還流温度、好ましくは２０〜３０℃の範囲にある温度で、反応を実施することができる。
【００３５】
Ｘが−Ｂ（ＯＲ1ＯＲ2）基、リチウムもしくは銅原子、またはハロゲン化金属である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘが上記において定義した脱離基である式（ＩＩ）の化合物から出発して、知られている方法により調製することができる。
【００３６】
特に、Ｘがハロゲン化金属、例えば−ＺｎＣｌ基である式（ＩＩ）の化合物は、Ｘがマグネシウムを有する脱離基である式（ＩＩ）の化合物を反応させ、かつ得られたグリニャール化合物を、その後塩化亜鉛により交換することによって、調製することができる。
【００３７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は知られており、市販されている。
【００３８】
下記の実施例は、本発明を例示している。
【実施例１】
【００３９】
１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（ＩＩ）
２−（５’−メチル−２−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−６−イル）−１−メチルベンズイミダゾール（２．８０ｇ、９．２ミリモル）、ジメチルアセトアミド（１４ｍｌ）、炭酸カリウム（１．２７ｇ、９．２ミリモル）、および臭化４−ブロモベンジル（２．３０ｇ、９．２ミリモル）を、機械的撹拌器および温度計を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。室温で８時間撹拌した後、混合物を２：１トルエン−水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１５分間撹拌する。
【００４０】
水で２回洗浄した後、水性相を分離し、かつ濾紙を通して有機相を濾過し、次いで蒸発させて残渣とし、これを１５ｍｌのヘキサンと共に摩砕して、３ｇの生成物が得られている。
【００４１】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ（７．７６〜７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．３３〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．８５（六重線，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）
【実施例２】
【００４２】
４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸（テルミサルタン）
水１．５ｍｌ中に溶解した２−カルボキシフェニルボロン酸ナトリウム塩（１．１７ｇ、５．０ミリモル）、１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（１．５５ｇ、３．３ミリモル）、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（６９０ｍｇ、５．０ミリモル）、トリフェニルホスフィン（１３０ｍｇ、０．５０ミリモル）、および酢酸パラジウム（３８ｍｇ、０．１７ミリモル）を、窒素雰囲気下で、磁気撹拌器および凝縮器を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。窒素により残留空気を除去し、この混合物を６０℃で１８時間加熱する。
【００４３】
この時間の後、混合物を冷却し、水（２０ｍｌ）を添加し、かつテトラヒドロフランを蒸発除去する。酢酸エチル（１０ｍｌ）で残渣を溶解し、酢酸でｐＨ＝５まで酸性にする。生成物を濾過し、水で洗浄して、１．２ｇの粗製テルミサルタンが得られ、これを濃アンモニア（１ｍｌ）中への溶解、アセトンの添加、および酢酸による再沈殿によって精製する。
【００４４】
1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（７．６５〜７．７０（ｍ，３Ｈ）、７．４０〜７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．１５〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，２Ｈ）。
【００４５】
13Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ（１６９．５０．１５６．１９，１５４．０１，１４２，７０．１４２．３５，１４０．４８，１４０．１６，１３６．６０．１３５．９０．１３４．７０．１３２．２９，１３０．８０．１３０．３２，１２９．０８，１２８．６８，１２８．２１，１２７．２８，１２６．３７，１２３．１４，１２２．０６，１２１．８０．１１８．６５，１１０．３７，１０９．２８，４６．１２，３１．７４，２８．８０．２０．７１，１６．４３，１３．８１
【実施例３】
【００４６】
４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸エチル（テルミサルタンエチルエステル）
１−（４−ブロモベンジル）−５−（１’−メチルベンズイミダゾル−２’−イル）−４−メチル−２−プロピルベンズイミダゾール（５．０ｇ、１０．６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ中に装入し、次いでアセトン／ＣＯ2浴により−７８℃まで冷却する。ヘキサン中の２．５Ｍブチルリチウム（４．８ｍｌ、１２ミリモル）を１滴ずつ添加し、続いて１時間後にＴＨＦ（１５ｍｌ）中の塩化亜鉛（２．５ｇ、１８．４ミリモル）の溶液を添加する。温度が１８時間で２５℃まで上がるようにし、次いで２−ブロモ安息香酸エチル（２．４５ｇ、１０．７ミリモル）、酢酸パラジウム（２４ｍｇ、０．１１ミリモル）、およびトリフェニルホスフィン（８３ｍｇ、０．３１ミリモル）を添加する。
【００４７】
窒素により残留空気を除去し、この混合物を５５℃で１８時間加熱する。２５ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、ＴＨＦを蒸発除去し、生成物を酢酸エチルで抽出し、次いで酢酸エチル／ヘキサンから晶出させて、４ｇの生成物が得られている。
【実施例４】
【００４８】
４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸（テルミサルタン）
（４’−メチル−２’−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾル−６’−イル）−１−メチルベンズイミダゾール（３．０ｇ、９．８ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルメタンスルホネート（３．１２ｇ、１０ミリモル）、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）、および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ミリモル）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ中に装入する。この混合物を室温で８時間撹拌し、次いでｐＨ＝２まで１０％塩酸を添加する。
【００４９】
ボロン酸析出の原因となるＴＨＦを、蒸発除去する。酢酸エチルから再結晶させた後、４．２ｇの生成物が得られている。
【００５０】
ボロン酸（３．５ｇ、８．０ミリモル）、２−ブロモ酢酸エチル（１．８３ｇ、８．０ミリモル）、水酸化ナトリウム（１．２８ｇ、３２ミリモル）、水（５ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）、トリフェニルホスフィン（３１５ｍｇ、１．２ミリモル）、および酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４ミリモル）を、磁気撹拌器および凝縮器を取り付けた丸底フラスコ中に装入する。窒素により全ての残留空気を除去し、次いでこの混合物を６０℃で１８時間加熱し、その後冷却し、水（３０ｍｌ）を添加し、テトラヒドロフランを蒸発除去する。酢酸エチルを添加し（３０ｍｌ）、この混合物を酢酸でｐＨ＝５まで酸性にする。生成物を濾過し、水で洗浄して２．８ｇの粗製テルミサルタンが得られ、これを濃アンモニア（２ｍｌ）中に溶解し、アセトンを添加し、かつ酢酸で再沈殿させることにより精製している。
【実施例５】
【００５１】
４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸ナトリウム塩（テルミサルタンナトリウム塩）
磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ内で、４０ｍｌのＴＨＦ中に１０ｇのテルミサルタンを懸濁させる。この溶液に１．５ｍｌの５０％ＮａＯＨ水溶液を添加し、還流下でこの混合物を加熱し、次いで蒸発させて残渣とする。１０．４ｇのテルミサルタンナトリウム塩が得られている。
【実施例６】
【００５２】
４’−［［４−メチル−６−（１−メチル−２−ベンズイミダゾリル）−２−プロピル−１−ベンズイミダゾリル］メチル］−２−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（テルミサルタン塩酸塩）
磁気撹拌器および凝縮器を取り付け、かつ窒素雰囲気下にある丸底フラスコ内で、７０ｍｌのメタノール中に１０ｇのテルミサルタンを懸濁させる。この溶液に２ｍｌの３７％塩酸水溶液を添加し、還流下でこの混合物を加熱し、次いで室温まで冷却する。得られた沈殿を濾過し、５５℃において真空下で乾燥して、７．５ｇのテルミサルタン塩酸塩が得られている。