(57)【要約】  本発明は、チアゾリジンジオン誘導体を使用してＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法である。本発明はまた、チアゾリジンジオン誘導体を投与することによって、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１種または複数の病態を治療する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533467.tif 000020
（Ｉ）
［式中；
Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３およびＲ４は各々、独立に、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換トリフルオロメチル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、アシルアミノおよびアリールオキシからなる群から選択され、
ｎは、０〜２である］
で示される化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化２】
2009533467.tif 000021
（ＩＩ）
［式中；
Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキルおよび置換アリールアルキルからなる群から選択される］
で示される化合物から選択される請求項１に記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１または２記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が置換されていてもよい単環式ヘテロアリールである、請求項１または２記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項５】
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−３−メチル−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリダジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
からなる群から選択される請求項１記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項６】
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
【請求項７】
請求項１ないし２に記載の化合物、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
哺乳動物に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、哺乳動物において１種または複数のホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法。
【請求項９】
哺乳動物に治療有効量の請求項２に記載の化合物を投与する工程を含む、哺乳動物において自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害からなる群から選択される１種または複数の病態を治療する方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬とを一緒に投与する工程を含む、癌を治療する方法。
【請求項１１】
病態が、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳の感染症／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
病態が、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中および虚血状態からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
病態が、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能障害、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１４】
病態が、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動因、血管新生、浸潤転移、黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性細菌ならびにウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症からなる群から選択される、請求項９記載の方法。
【請求項１５】
疾患が癌である、請求項９記載の方法。
【請求項１６】
癌が、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、胸部、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺からなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
疾患が、卵巣癌、膵癌、乳癌、前立腺癌および白血病からなる群から選択される、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項９ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである、請求項８記載の方法。
【請求項２０】
前記ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである、請求項８記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−３−メチル−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリダジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグから選択される、請求項８ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン、および／またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項８ないし１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを医薬組成物として投与する、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以下ＰＩ３キナーゼ）、適切には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの活性または機能を調整、特に阻害するためのチアゾリジンジオン誘導体の使用に関する。適切には、本発明は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１種または複数の病態の治療におけるチアゾリジンジオンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜は、種々のシグナル伝達経路に参加できるセカンドメッセンジャーの大きな貯蔵庫を表す。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関して、これらの酵素は、膜リン脂質プールからのセカンドメッセンジャーを産生し（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋα））、両特異性キナーゼ酵素（脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）およびタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味する）は、分子内制御機構としての自己リン酸化を含めて、基質としてタンパク質のリン酸化ができることを示す。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、以下でスキームＡに記載するような増殖因子、分裂促進因子、インテグリン（細胞間相互作用）、ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質などの種々の細胞外シグナルに応答して、ならびにまた、例えば低分子量ＧＴＰａｓｅ、キナーゼまたはホスファターゼなどの、他のシグナル伝達分子による細胞内調節（クロストーク、最初のシグナルが、いくつかの平行経路を活性化することができ、それが第２の工程において細胞内シグナル伝達事象によってシグナルをＰＩ３Ｋに伝達する）によって活性化される。細胞内調節は、細胞の癌遺伝子または腫瘍抑制因子の異常な発現または発現の欠如の結果としても起こる場合がある。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子の活性化（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体チロシンキナーゼ））および形質膜に組み込まれているＧタンパク質連結型膜貫通受容体の関与を含めたＰＩ３Ｋの動因および活性化によって開始する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２を、セカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐはまた、ＰＩ３Ｋの基質であり、リン酸化され、ＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２に各々変換されることが可能である。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’特異的および３’特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換されることが可能であり、したがってＰＩ３Ｋ酵素活性は、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２種の３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成を直接的または間接的にもたらす（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）、２６７〜７２頁（１９９７年）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら：Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）、２３６５〜８０頁（２００１年）、Ｌｅｓｌｉｅら（２００１年）；Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７頁、６１５〜７５頁（２００１年）、Ｋａｔｓｏら；Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）、７６１〜７９頁（２００２年）、Ｔｏｋｅｒら）。触媒サブユニット、対応する調節サブユニットによる調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって分類される多数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、δおよびγ）が、この酵素反応を行う（Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）、２３９〜５４頁（１９９９年）、ＶａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋおよびＫａｔｓｏら、２００１年、上記）。
【０００４】
密接な関係があるイソ型ｐ１１０αおよびβは、遍在的に発現し、一方δおよびγは、造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞により特異的に発現する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）、２６７〜７２頁（１９９７年）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら）。それらの発現はまた、細胞、組織のタイプおよび刺激、ならびに疾患の状況によって、誘導的に調節し得る。タンパク質発現誘導能には、タンパク質合成、ならびに調節サブユニットとの関連によって部分的に調節されるタンパク質安定化が挙げられる。
【０００５】
現在までに、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化機序および基質選択性に基づいて３つの主要なクラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられる８種の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定されてきた。Ｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸（ＰＩ４Ｐ）およびホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化し、ホスファチジルイノシトール−３−リン酸（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩ（３，４）Ｐ２）およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）、を各々生成することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−リン酸をリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７年、上記；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９年、上記、およびＬｅｓｌｉｅら、２００１年、上記）。
【０００６】
【化１】
2009533467.tif 000002
【０００７】
上記のスキームＡに例示するように、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３位炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓ３，４，５−三リン酸（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生じさせるホスホイノシチドのリン酸化によって、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形態変化、小胞輸送および代謝経路に必須であるものを含めて、種々のシグナル伝達経路のためのセカンドメッセンジャーが産生する（Ｋａｔｓｏら、２００１年、上記、およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ６（９）、３４７〜５７頁（２０００年）、Ｓｔｅｉｎ）。ＧβγおよびＲａｓなどの低分子量ＧＴＰａｓｅを介したＧタンパク質共役受容体媒介性のホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化、ならびにその結果としてのＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性および細胞骨格の動的構成（共に細胞が移動する推進力を提供する）の確立および調整において中心的役割を果す。ケモカインとも称される走化性（化学的誘引物質の濃度勾配への細胞の有向運動）は、炎症／自己免疫、神経変性、血管新生、浸潤／転移および創傷治癒などの多くの重要な疾患に関わっている（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ２１（６）、２６０〜４頁（２０００年）、Ｗｙｍａｎら；Ｓｃｉｅｎｃｅ２８７（５４５５）、１０４９〜５３頁（２０００年）、Ｈｉｒｓｃｈら；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１５（１１）、２０１９〜２１頁（２００１年）、Ｈｉｒｓｃｈら、およびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２（２）、１０８〜１５頁（２００１年）、Ｇｅｒａｒｄら）。
【０００８】
遺伝学的アプローチおよび薬理学的ツールを使用した最近の進展は、ウイルス腫瘍性タンパク質、ならびにイノシトール環の３’−ヒドロキシルでホスファチジルイノシトール（ＰＩ）およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として最初に同定された走化性（これらのリン酸化シグナル伝達産物の産生に関与する、化学誘引物質により活性化されたＧタンパク質共役受容体ＰＩ３−キナーゼに反応する）を媒介するシグナル伝達および分子経路への識見を提供してきた（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２、３５８〜６０頁（１９９２年））。しかし、より最近の生化学試験によって、クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）は、両特異性キナーゼ酵素であることが明らかにされ、これは、脂質キナーゼ活性（ホスホイノシチドのリン酸化）ならびにタンパク質キナーゼ活性の両方を示すことを意味し、分子内調節機構として自己リン酸化を含めた、基質としての他のタンパク質をリン酸化することができることが示された。
【０００９】
しがたって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを含めた一連の細胞応答に関与していると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、５、５７７〜９９頁（１９９５年）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２６７、２００３〜０５頁（１９９５年））。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの局面に関与していると思われる。ｐ８５関連ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に反応してＴ細胞の活性化のための重要な共刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に関連することが示された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ、３６９、３２７〜２９頁（１９９４年）；Ｒｕｄｄ、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ４、５２７〜３４頁（１９９６年））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を低下させ、増殖反応の規模および期間を増加させる。これらの作用は、重要なＴ細胞増殖因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を含めたいくつかの遺伝子の転写の増加と関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ２５１、３１３〜１６頁（１９９１年））。ＰＩ３−キナーゼとより長く相互作用できるようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始の障害をもたらし、これは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼの決定的役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧβγ依存性調節の介在物質として同定されてきており、Ｇβγは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）、２５０５〜８頁（１９９８年））。ＰＩ３Ｋが重要な役割を果たす細胞過程には、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再編成、心筋細胞増殖、インスリンによるグリコーゲン合成酵素刺激、ＴＮＦαが媒介する好中球プライミングおよびスーパーオキシド生成、ならびに白血球の遊走および内皮細胞への接着が挙げられる。
【００１０】
最近（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ１６（３）、４４１〜５１頁（２００２年））、ＰＩ３Ｋγは、様々なＧ（ｉ）共役受容体によって炎症シグナルを中継し、肥満細胞機能の中心、白血球免疫学における刺激には、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、増殖因子、ウイルスまたはホルモンが挙げられることが記載された（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ１６）、２９０３〜１０頁（２００１年）、Ｌａｗｌｏｒら；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２年、上記、およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）、２０３〜１３頁（２００２年）、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら）。
【００１１】
酵素のファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の解析機能のための貴重なツールを提供する。２種の化合物ＬＹ２９４００２およびワートマニン（以下を参照されたい）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として広く使用されてきた。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４種のメンバーを識別しないので非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、様々なクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ５０値は、１〜１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５〜２０μＭ（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、６７、４８１〜５０７頁（１９９８年））であり、またＣＫ２プロテインキナーゼおよびホスホリパーゼに対するいくつかの阻害活性については５〜１０μＭである。ワートマニンは、この酵素の触媒ドメインに共有結合することによってＰＩ３Ｋ活性を非可逆的に阻害する菌代謝物である。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害により、それに続く細胞外因子への細胞応答がなくなる。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３を合成することによって、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に反応する。この合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と関連がある。好中球のワートマニンによる処理によって、ｆＭＬＰが誘発する呼吸バースト応答が防止される（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９１、４９６０〜６４頁（１９９４年））。実際に、これらのワートマニンについての実験、ならびに他の実験上の証拠は、造血系統の細胞、特に好中球、単球および他のタイプの白血球中のＰＩ３Ｋ活性は、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関連することを示す。
【００１２】
【化２】
2009533467.tif 000003
ＬＹ２９４００２                      ワートマニン
【００１３】
ワートマニンを使用した研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能もまた、Ｇタンパク質共役受容体を介した白血球シグナル伝達のいくつかの局面に必要であるという証拠が存在する（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４年、上記）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球遊走およびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。シクロオキシゲナーゼ阻害ベンゾフラン誘導体については、Ｊｏｈｎ  Ｍ．ＪａｎｕｓｚらによりＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８年、第４１巻、第１８号に開示されている。
【００１４】
癌遺伝子および癌抑制遺伝子の調節解除は、例えば細胞成長および増殖の増加または細胞生存増加によって、悪性腫瘍の形成の一因となることが今や十分理解されている。ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路は、増殖および生存を含めたいくつかの細胞過程において中心的役割を有し、これらの経路の調節解除は、広範囲のヒトの癌および他の疾患の原因の要因であることもまた現在では公知である（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、１７：６１５〜６１７頁およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００３年、１１６：３０３７〜３０４０頁）。
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーおよび調節機構に基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素にさらに分かれる。クラスＩａ酵素は、３種の別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）からなり、これは５種の別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体化し、全ての触媒サブユニットは全ての調節サブユニットと相互作用し、種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して、調節サブユニットＳＨ２ドメインと、活性化受容体の特異的リン酸化チロシン残基またはＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質との相互作用を介して一般に活性化される。低分子量ＧＴＰａｓｅ（一例としてｒａｓ）もまた、受容体チロシンキナーゼ活性化と関連してＰＩ３Ｋの活性化に関連している。ｐ１１０αおよびｐ１１０βの両方は、全ての細胞型に恒常的に発現し、一方ｐ１１０δの発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞により限定されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１１０γ触媒サブユニットからなり、これはｐ１０１調節サブユニットと相互作用する。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）系に反応して活性化し、その発現は白血球に限られるようである。
【００１６】
クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は、直接または間接に多種多様のヒト癌における腫瘍発生の一因となることを示す重要な証拠が今や存在する（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ、２００２年、２、４８９〜５０１頁）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９９年、２１：９９〜１０２頁）および頚部（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、１９：２７３９〜２７４４頁）の腫瘍などのいくつかの腫瘍において増幅する。より最近では、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、大腸の腫瘍ならびに胸部および肺の腫瘍などの様々な他の腫瘍に関連付けられてきた（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４年、３０４、５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異はまた、卵巣および大腸の癌などの癌においても同定されてきた（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００１年、６１、７４２６〜７４２９頁）。直接の作用に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存的またはリガンド非依存的活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる催腫瘍性事象の一因となると考えられている（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２００４年、３０、１９３〜２０４頁）。このような上流シグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋ媒介性経路の活性化をもたらす種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、２０００年、１９、６１０２〜６１１４頁）、および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ、１９９７年、３８５、５４４〜５４８頁）が挙げられる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは間接的に、様々な下流シグナル伝達事象に起因する腫瘍発生の一因となり得る。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子のホスファターゼの機能喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ媒介性産生の調節解除を介して、非常に広範囲の腫瘍と関連付けられる（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．、２００１年、２６４、２９〜４１頁）。さらに、他のＰＩ３Ｋ媒介性シグナル伝達事象の作用の増大は、例えばＡＫＴの活性化によって、種々の癌の一因となると考えられている（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、２００２年、１４、３８１〜３９５頁）。
【００１７】
クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素はまた、腫瘍細胞での増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、腫瘍関連ストローマ細胞におけるその機能を介して腫瘍発生の一因となるという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子に反応して、内皮細胞での血管新生事象の媒介において重要な役割を果たすことが公知である（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．、２００４年、２４、２９４〜３００頁）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はまた、運動性および移動にも関与するため（Ｓａｗｙｅｒ、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ、２００４年、１３、１〜１９頁）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介して治療上の利点を提供することが予想される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化３】
2009533467.tif 000004
（Ｉ）
［式中；
Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択され、
Ｒ３およびＲ４は各々、独立に、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、置換Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３〜７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アミノアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシおよびアリールオキシから選択され、
ｎは、０〜２である］
の新規な化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関する。
【００２０】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む、癌を治療する方法に関する。
【００２１】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要としている対象に投与する工程を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１種または複数の病態を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物をさらなる活性成分と一緒に投与する方法も本発明に含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のＰＩ３キナーゼを阻害する。適切には、式（Ｉ）の化合物は、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１種または複数のＰＩ３キナーゼを阻害する。
【００２４】
適切には、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤として活性な式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【００２５】
【化４】
2009533467.tif 000005
（ＩＩ）
［式中；
Ｒ１は、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＯＨ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキルから選択される］
を有する化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００２６】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、単環式ヘテロアリールまたは置換単環式ヘテロアリールである）の化合物が含まれる。
【００２７】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、単環式ヘテロアリールまたは置換単環式ヘテロアリールである）の化合物が含まれる。
【００２８】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、１〜２個の窒素を含有する所望により置換された単環式ヘテロアリールである）の化合物が含まれる。
【００２９】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、１〜２個の窒素を含有する所望により置換された単環式ヘテロアリールである）の化合物が含まれる。
【００３０】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリールアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている単環式ヘテロアリールであり、ｎは、０〜６である）の化合物が含まれる。
【００３１】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリールアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている単環式ヘテロアリールであり、ｎは、０〜６である）の化合物が含まれる。
【００３２】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリールアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている１個または２個の窒素を含有する単環式ヘテロアリールであり、ｎは、０〜６である）の化合物が含まれる。
【００３３】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリールアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている１個または２個の窒素を含有する単環式ヘテロアリールであり、ｎは、０〜６である）の化合物が含まれる。
【００３４】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素であり、Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、アシルアミノ、アリールアミノからなる群から選択される１〜３個の置換基で所望により置換されている１個の窒素を含有する単環式ヘテロアリールであり、ｎは、０〜６である）の化合物が含まれる。
【００３５】
適切には、本発明には、式（Ｉ）または（ＩＩ）（式中、Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルである）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが含まれる。
【００３６】
適切には、ＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤として有用な本発明の化合物は、
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−４−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（６−アミノ−３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリダジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；および
（５Ｚ）−３−メチル−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン；
および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００３７】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩と、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されものなどの少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬とを、それを必要としている対象に一緒に投与する工程を含む、癌を治療する方法にも関する。
【００３８】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物、および／またはその医薬上許容される塩と、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤およびＲａｓ癌遺伝子阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１種のシグナル伝達経路阻害剤とを、それを必要としている対象に一緒に投与する工程を含む、癌を治療する方法にも関する
【００３９】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医によって求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発するであろう薬物または医薬品の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語は、そのような量を投与されていない対応する対象と比較して、疾患、傷害もしくは副作用の、治療改善、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまたその範囲内に、通常の生理機能を高めるのに効果的な量も含む。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれる。
【００４１】
置換アミノという用語は、本明細書で使用する場合、−ＮＲ３０Ｒ４０（式中、各Ｒ３０およびＲ４０は、水素、Ｃ１〜６アルキル、アシル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび置換シクロアルキルを含めた基から独立に選択される）を意味する。
【００４２】
「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、芳香族炭化水素環系を意味する。環系は、単環式または縮合多環式（例えば、二環式、三環式など）でもよい。様々な実施形態では、単環式アリール環は、Ｃ５〜Ｃ１０、またはＣ５〜Ｃ７、またはＣ５〜Ｃ６であり、これらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を示す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環は、適切なアリール基である。様々な実施形態では、多環式環は、二環式アリール基であり、適切な二環式アリール基は、Ｃ８〜Ｃ１２、またはＣ９〜Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適切な多環式アリール基である。
【００４３】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環式または多環式でもよい。単環式ヘテロアリール基は、環中に１〜４個のヘテロ原子を有してもよく、多環式環は、縮合環、スピロ環または架橋環の接合部を含有し得る。単環式ヘテロアリール環は、５〜８原子（炭素およびヘテロ原子）を含有してもよい。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２原子を含有してもよい。例示的なヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピペラジン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾールおよびチオフェンが挙げられる。
【００４４】
「単環式ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、１〜５個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。
【００４５】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用する場合は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３を含めた、−Ｏ（アルキル）（アルキルは、本明細書に記載する通り）を意味する。
【００４６】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、非芳香族不飽和または飽和の、環式または多環式Ｃ３〜Ｃ１２を意味する。
【００４７】
シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例には、本明細書で使用する場合、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチルおよびシクロペンチルが挙げられる。
【００４８】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合は、少なくとも１個の炭素および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族不飽和または飽和の、単環式または多環式複素環を意味する。例示的な単環式複素環には、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンが挙げられる。例示的な多環式複素環には、キヌクリジンが挙げられる。
【００４９】
「置換」という用語は、本明細書で使用する場合、別段の定義がない限り、対象化学部分が、１個または複数の置換基、適切には１〜５個の置換基、適切には水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミノ、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アミノアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５０および−ＣＯＮＲ５５Ｒ６０（式中、Ｒ５０、Ｒ５５およびＲ６０は、各々独立に、水素およびアルキルから選択され、ｎは、０〜６である）からなる群から選択される１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００５０】
「アシルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合は、−ＯＣ（Ｏ）アルキル（アルキルは、本明細書に記載される通りである）を意味する。アシルオキシ置換基の例には、本明細書で使用する場合、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００５１】
「アシルアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル（アルキルは、本明細書に記載される通りである）を意味する。Ｎ−アシルアミノ置換基の例には、本明細書で使用する場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３が挙げられる。
【００５２】
「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合は、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）または−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００５３】
「アリールアミノ」という用語は、本明細書で使用する場合は、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（置換アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）または−ＮＨ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００５４】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用する場合は、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５５】
「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合は、臭化物、ヨウ化物、塩化物およびフッ化物から選択される置換基を意味する。
【００５６】
「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの用語で定義されるアルキル鎖を含めて、「アルキル」という用語およびその派生語、ならびに全ての炭素鎖において、本明細書で使用する場合、直鎖状または分枝状の、飽和または不飽和の炭化水素鎖を意味し、別段の定義がない限り、炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含有する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、アルキルおよび置換アルキル置換基の例には、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３が含まれる。
【００５８】
「治療する」という用語およびその派生語は、本明細書で使用する場合、予防的および治療的治療を意味する。
【００５９】
「一緒の投与」という用語およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載するようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含めた癌の治療に有用であることが公知のさらなる１種または複数の活性成分との同時投与、または別々の順次投与の任意の方法を意味する。さらなる１種または複数の活性成分という用語には、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要としている患者に投与する場合に有利な特性を示すことが知られているまたは示す任意の化合物または治療剤が含まれる。適切には、投与が同時でない場合、化合物を互いに近い時間内に投与する。さらに化合物は、同一の剤形で投与してもよく、例えば１種の化合物を局所投与し、他の化合物を経口投与してもよい。
【００６０】
「化合物」という用語は、本明細書で使用する場合、化合物の全ての異性体が含まれる。このような異性体の例には、エナンチオマー、互変異性体、回転異性体が含まれる。
【００６１】
本明細書に記載する特定の化合物は、１個または複数のキラル原子を含有してもよく、またはそうでなければ２種のエナンチオマー、または２種以上のジアステレオマーとして存在することができる。したがって、本発明の化合物には、エナンチオマー／ジアステレオマーの混合物、ならびに精製したエナンチオマー／ジアステレオマー、または鏡像異性的／ジアステレオマー的に濃縮された混合物が含まれる。また本発明の範囲内に含まれるものは、上記の式ＩまたはＩＩで表される化合物の個々の異性体、ならびに完全平衡または部分平衡している任意のその混合物である。本発明はまた、その異性体との混合物として上記の式で表される化合物の個々の異性体も包含し、その１つまたは複数のキラル中心は反転している。さらに、可能性のある互変異性体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また上記のように、全ての互変異性体および互変異性体の混合物は、式ＩまたはＩＩの化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。−ＣＯＯＨ基または−ＯＨ基が存在する場合、−ＣＯＯＨでは、例えばメチルエステル、エチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなど、−ＯＨでは、酢酸エステル、マレイン酸エステルなどの医薬上許容されるエステル、および持続放出製剤またはプロドラッグ製剤として使用するため溶解度または加水分解特性を改質するための当技術分野において公知のエステルを用いることができる。
【００６３】
本発明の化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤であることが今や見出された。ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害されると、ＰＩ３Ｋは、その酵素の生物学的および／または薬理作用を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療に有用である。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物は、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療のための医薬として有用である。本発明の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、１種または複数のホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、適切には、ホスホイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋγ）、ホスホイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋα）、ホスホイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋβ）、および／またはホスホイノシチド３−キナーゼγ（ＰＩ３Ｋδ）の阻害剤である。
【００６５】
式（Ｉ）による化合物は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、適切にはホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）活性の調整、特に阻害に適切である。したがって、本発明の化合物はまた、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療に有用である。前記治療は、ホスホイノシチド３−キナーゼの調整、特に阻害またはダウンレギュレーションに関与する。
【００６６】
適切には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎などの脳の感染症／炎症；アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態；アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能障害、血圧上昇または血管収縮などの心血管疾患から選択される障害の治療のための医薬の調製に使用される。
【００６７】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫障害または炎症性疾患、例えば多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または髄膜炎もしくは脳炎などの脳の感染症／炎症の治療に有用である。
【００６８】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、ＣＮＳ外傷、脳卒中または虚血状態を含めた神経変性疾患の治療に有用である。
【００６９】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症、心臓肥大、心筋細胞機能障害、血圧上昇または血管収縮などの心血管疾患の治療に有用である。
【００７０】
適切には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、線維症、乾癬、アレルギー性疾患、喘息、脳卒中、虚血状態、虚血再灌流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動因、血管新生、浸潤転移、特に黒色腫、カポジ肉腫、急性および慢性の細菌およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺の内皮および上皮傷害、ならびに肺気道炎症の治療に有用である。
【００７１】
本発明の医薬活性化合物、特に、選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、および／またはＰＩ３Ｋγの１種または複数と併せて、ＰＩ３Ｋαを阻害する化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性があるため、癌の治療において治療上の有用性を示す
【００７２】
適切には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における癌の治療方法に関し、癌は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット−ダクロス病、胸部、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣細胞腫、髄芽細胞腫、結腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺から選択される。
【００７３】
適切には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における癌の治療方法に関し、癌は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリーセル白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、外套細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病および赤白血病から選択される。
【００７４】
適切には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における癌の治療方法に関し、癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【００７５】
適切には、本発明は、ヒトを含めた哺乳動物における癌の治療方法に関し、癌は、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬粘膜癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および睾丸癌から選択される。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物が、癌の治療のために投与される場合、「一緒の投与」という用語およびその派生語は、本明細書で使用する場合は、本明細書に記載するようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物と、化学療法および放射線療法を含めた癌の治療に有用であると知られているさらなる１種または複数の活性成分との同時投与、または別々の順次投与の任意の方法を意味する。さらなる１種または複数の活性成分という用語には、本明細書で使用する場合、癌の治療を必要としている患者に投与する場合、有利な特性を示すことが知られているまたは示す任意の化合物または治療剤が含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物を互いに近い時間内に投与する。さらに化合物は、同一の剤形で投与してもよく、例えば１種の化合物を局所投与し、他の化合物を経口投与してもよい。
【００７７】
典型的には、治療を受ける感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍薬を、本発明の癌の治療において一緒に投与してもよい。このような薬剤の例は、Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編集者）、第６版（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者であれば、薬剤のどの組合せが有用であるかを薬物および関与する癌の特定の性質に基づいて識別することができるであろう。本発明に有用な典型的な抗悪性腫瘍薬には、それだけに限らないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質製剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体ならびに葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗剤；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；ならびに細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００７８】
本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物と組み合わせて使用する、または一緒に投与する１種または複数のさらなる活性成分の例は、化学療法剤である。
【００７９】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性のある期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例には、それだけに限らないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００８０】
自然源由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、β−チューブリンサブユニットと結合することによって微小管のこのタンパク質を安定化させると考えられている。その結果、有糸分裂が抑止されることに伴いタンパク質の分解が阻害され、細胞死がもたらされると思われる。ジテルペノイドの例には、それだけに限らないが、パクリタキセルおよびその類似体ドセタキセルが挙げられる。
【００８１】
パクリタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾアート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイから単離した天然のジテルペン生成物であり、注射剤ＴＡＸＯＬ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。１９７１年にＷａｎｉらによって初めて単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ．、９３：２３２５、１９７１年）、Ｗａｎｉらは、その構造を化学的およびＸ線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性の１つの機構は、パクリタキセルがチューブリンに結合し、したがって癌細胞増殖を阻害する能力に関する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ．ＵＳＡ、７７：１５６１〜１５６５頁（１９８０年）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ、２７７：６６５〜６６７頁（１９７９年）；Ｋｕｍａｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、２５６：１０４３５〜１０４４１頁（１９８１年）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２６巻、表題「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」、Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ、Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ、Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８６年）２１９〜２３５頁を参照されたい。
【００８２】
パクリタキセルは、米国において難治性の卵巣癌の治療（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、６４：５８３、１９９１年；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．、１１１：２７３，１９８９年）、ならびに乳癌の治療（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、８３：１７９７、１９９１年）における臨床用途が承認された。それは、皮膚（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：４６）および頭頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．、２０：５６、１９９０年）における新生物の治療のための有力候補である。この化合物はまた、多発性嚢胞腎（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ、３６８：７５０、１９９４年）、肺癌およびマラリアの治療のための可能性も示す。パクリタキセルによる患者の治療は、閾濃度（５０ｎＭ）を超える投与の間に関連する（Ｋｅａｒｎｓ、Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、３（６）、１６〜２３頁、１９９５年）骨髄抑制をもたらす（多数の細胞系統、Ｉｇｎｏｆｆ、Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ、１９９８年）。
【００８３】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステルおよび５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾアート、三水和物は、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射剤として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に適応される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出した天然の前駆物質である１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製したパクリタキセル（所要量）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は、好中球減少である。
【００８４】
ビンカアルカロイドは、植物のニチニチソウ由来の期特異的抗悪性腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、特異的にチューブリンに結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合したチューブリン分子は、微小管に重合できない。有糸分裂が分裂中期に停止し、細胞死がもたらされると考えられている。ビンカアルカロイドの例には、それだけに限らないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンが挙げられる。
【００８５】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。それは、様々な固形腫瘍の二次治療に適応される可能性があるが、睾丸癌、ならびにホジキン病を含めた様々なリンパ腫；ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療に主として適応される。骨髄抑制が、ビンブラスチンの用量を制限する副作用である。
【００８６】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫のための治療計画における使用も見出された。脱毛および神経作用が、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度であるが骨髄抑制および消化管粘膜炎作用が起こる。
【００８７】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］（酒石酸ビノレルビンの注射剤（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））として市販されている）は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一の薬剤としてまたはシスプラチンなどの他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行性乳癌および耐ホルモン性前立腺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、ビノレルビンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００８８】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用する非期特異的抗癌剤である。白金錯体が腫瘍細胞に入り、アクア化され、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的作用をもたらす。白金配位錯体の例には、それだけに限らないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００８９】
シスプラチン、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金は、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射剤として市販されている。シスプラチンは、転移性睾丸癌、卵巣癌および進行性膀胱癌の治療に主として適応される。シスプラチンの主要な用量を制限する副作用は、腎毒性（水分負荷および利尿によって制御し得る）および聴器毒性である。
【００９０】
カルボプラチン、白金，ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシラート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射剤として市販されている。カルボプラチンは、進行卵巣癌腫の第一次および第二次治療に主として適応される。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量制限毒性である。
【００９１】
アルキル化剤は、非期特異的抗癌剤であり、強力な求電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシルおよびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性部分を介して、アルキル化によってＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化は、核酸機能を阻害し、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例には、それだけに限らないが、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロソ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【００９２】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単一の薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療に適応される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少が、シクロホスファミドの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９３】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）として注射剤または錠剤として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除可能でない上皮癌腫の対症療法に適応される。骨髄抑制が、メルファランの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９４】
クロランブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロランブシルは、慢性リンパ性白血病；ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の対症療法に適応される。骨髄抑制が、クロランブシルの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９５】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホナートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の対症療法に適応される。骨髄抑制が、ブスルファンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９６】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥材料の単一のバイアルとして市販されている。カルムスチンは、単一の薬剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫のための他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応される。遅延型骨髄抑制が、カルムスチンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９７】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として材料の単一のバイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に適応され、他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二次治療に適応される。悪心、嘔吐および食欲不振が、ダカルバジンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【００９８】
抗生物質の抗悪性腫瘍薬は、ＤＮＡと結合またはインターカレートする非期特異的薬剤である。典型的には、このような活性は、安定的ＤＮＡ複合体または鎖切断をもたらし、これは核酸の通常の機能を阻害し、細胞死をもたらす。抗生物質の抗悪性腫瘍薬の例には、それだけに限らないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【００９９】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射剤型として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適応される。悪心、嘔吐および食欲不振が、ダクチノマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１００】
ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）としてリポソーム注射剤型として、またはＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として注射用として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病および進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入療法の治療に適応される。骨髄抑制が、ダウノルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０１】
ドキソルビシン、（８Ｓ、１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＲＵＢＥＸ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（登録商標）として注射剤型として市販されている。ドキソルビシンは、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に主として適応されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用な成分でもある。骨髄抑制が、ドキソルビシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０２】
ブレオマイシンは、ストレプトマイセスバーチシラスの菌株から単離された細胞傷害性糖ペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単一の薬剤として、または扁平上皮癌腫、リンパ腫および睾丸癌の他の薬剤と組み合わせて、対症療法に適応される。肺および皮膚の毒性が、ブレオマイシンの最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１０３】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤には、それだけに限らないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１０４】
エピポドフィロトキシンは、植物のマンドレーク由来の期特異的抗悪性腫瘍薬である。エピポドフィロトキシンは典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三元複合体を形成し、ＤＮＡ鎖切断をもたらすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期における細胞に影響を及ぼす。鎖切断が蓄積し、細胞死がもたらされる。エピポドフィロトキシンの例には、それだけに限らないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１０５】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として注射剤またはカプセル剤として市販されており、ＶＰ−１６として一般に公知である。エトポシドは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療に適応される。骨髄抑制が、エトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少の発生率は、血小板減少よりも重篤である傾向がある。
【０１０６】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−Ｏ−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射剤として市販されており、ＶＭ−２６として一般に公知である。テニポシドは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、子供の急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量を制限する副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘発する場合がある。
【０１０７】
抗代謝悪性腫瘍薬は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンまたはピリミジン塩基合成を阻害し、したがってＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する期特異的抗悪性腫瘍薬である。結果的に、Ｓ期は進行せず、細胞死がもたらされる。抗代謝抗悪性腫瘍薬の例には、それだけに限らないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０１０８】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジル酸合成の阻害をもたらし、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の癌腫の治療に適応される。骨髄抑制および粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量を制限する副作用である。他のフロロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１０９】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、Ａｒａ−Ｃとして一般に知られている。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端取込みによりＤＮＡ鎖伸張を阻害することによって、Ｓ期において細胞期の特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応される。他のシチジン類似体には、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘発する。
【０１１０】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、まだ今のところ特定されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害することによって、Ｓ期において細胞期の特異性を示す。メルカプトプリンは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応される。骨髄抑制および消化管粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【０１１１】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、まだ今のところ特定されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期において細胞期の特異性を示す。チオグアニンは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、急性白血病の治療に適応される。白血球減少、血小板減少および貧血を含めた骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、用量を制限する場合がある。他のプリン類似体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビンおよびクラドリビンが挙げられる。
【０１１２】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界において細胞の進行を遮断することによって、Ｓ期において細胞期の特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に適応され、単独で局所進行性膵癌の治療に適応される。白血球減少、血小板減少および貧血を含めた骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量を制限する副作用である。
【０１１３】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要であるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することによって、特にＳ期において細胞期の活性を示す。メトトレキサートは、単一の薬剤として、または他の化学療法薬剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに胸部、頭、首、卵巣および膀胱の癌腫の治療に適応される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血）ならびに粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１１４】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含めたカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として利用可能、または開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関連すると考えられている。カンプトテシンの例には、それだけに限らないが、下記で説明するようなイリノテカン、トポテカンおよび７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学的形態が挙げられる。
【０１１５】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【０１１６】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三元複合体と複製酵素との相互作用によってもたらされる回復不能な二重鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に適応される。イリノテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、好中球減少を含めた骨髄抑制および下痢を含めたＧＩ作用である。
【０１１７】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合し、ＤＮＡ分子のねじれひずみに反応してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖切断の再結合を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣の転移性癌腫および小細胞肺癌の第二次治療に適応される。トポテカンＨＣｌの用量を制限する副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１１８】
また目的とする、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン」（ラセミ混合物）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン」（Ｒエナンチオマー）または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン」（Ｓエナンチオマー）で知られている、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態、ならびにＲおよびＳエナンチオマーを含めた、現在開発中の下記の式Ａのカンプトテシン誘導体である。
【０１１９】
【化５】
2009533467.tif 000006
このような化合物、ならびに関連する化合物は、その作製方法を含めて、米国特許第６，０６３，９２３号、同第５，３４２，９４７号、同第５，５５９，２３５号、同第５，４９１，２３７号および１９９７年１１月２４日に出願された係属中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号に記載されている。
【０１２０】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の増殖および／または増殖の欠如との関係がある癌を治療するために有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例には、それだけに限らないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニゾンならびにプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；エストロゲン受容体を含有する副腎皮質癌腫およびホルモン依存性乳癌の治療に有用なアミノグルテチミド、ならびにアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなどの他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌腫の治療に有用な酢酸メゲストロールなどのプロゲストリン；前立腺癌腫および良性前立腺肥大症に治療に有用なエストロゲン、アンドロゲンおよび抗アンドロゲン（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンなど）、ならびに５α−レダクターゼ（フィナステリドおよびデュタステライドなど）；米国特許第５，６８１，８３５号、同第５，８７７，２１９号および同第６，２０７，７１６号に記載されているような、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤、ならびに選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）；ならびに前立腺癌腫の治療のための、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または濾胞成熟ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激する性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体、例えば、酢酸ゴセレリンおよびロイプロリドなどのＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニストが挙げられる。
【０１２１】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を誘起する化学過程を遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は、細胞増殖または分化である。本発明に有用なシグナル伝達阻害剤には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられる。
【０１２２】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与する様々なタンパク質の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。このようなタンパク質チロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして広義に分類することができる。
【０１２３】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の制御に関与しており、増殖因子受容体と一般に称される。これらのキナーゼの多くの不適切または制御されない活性化、すなわち例えば過剰発現または変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性によって、制御されない細胞成長がもたらされることが示された。したがって、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織増殖と関連付けられてきた。したがって、このようなキナーゼの阻害剤は、癌治療の方法を提供することができる。増殖因子受容体には、例えば、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮増殖因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体およびＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。増殖受容体のいくつかの阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる。増殖因子受容体および増殖因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ、Ｊｏｈｎ  Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０（６）：８０３〜８１８頁；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ、第２巻、第２号、１９９７年２月；およびＬｏｆｔｓ、Ｆ．Ｊら、「Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、ｅｄ．Ｗｏｒｋｍａｎ、ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ、Ｄａｖｉｄ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ、１９９４年、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２４】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。抗癌剤の標的、または標的の可能性のある本発明に有用な非受容体チロシンキナーゼには、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（局所接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎ型チロシンキナーゼおよびＢｃｒ−Ａｂｌが挙げられる。このような非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ、Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９年）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ８（５）：４６５〜８０頁；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．、Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７年）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１５：３７１〜４０４頁に記載されている。
【０１２５】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤は、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを含めた種々の酵素またはアダプタータンパク質においてＳＨ２またはＳＨ３ドメイン結合を阻害する薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ、Ｔ．Ｅ．（１９９５年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、３４（３）１２５〜３２頁に議論されている。
【０１２６】
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）の遮断剤を含めたＭＡＰキナーゼカスケード遮断剤；ならびにＰＫＣ（α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ）の遮断剤を含めたプロテインキナーゼＣファミリーメンバー遮断剤を含むセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバーおよびＴＧＦβ受容体キナーゼ。このようなセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．、Ｔａｙａ，Ｓ．、Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１２６（５）７９９〜８０３頁；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ、Ｓａｍａｎｉ，Ａ．、およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００年）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、６０、１１０１〜１１０７頁；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．、Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６年）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ、２７：４１〜６４頁；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．、およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５年）、Ｃａｎｃｅｒ  ＴｒｅａｔｍｅｎｔおよびＲｅｓｅａｒｃｈ、７８：３〜２７頁、Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、（１０）、２０００年、２２３〜２２６頁；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００年）、８８（１）、４４〜５２頁に記載されている。
【０１２７】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕの遮断剤を含めたホスファチジルイノシトール−３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤もまた、本発明に有用である。このようなキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、８（３）４１２〜８頁；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．、Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１７（２５）３３０１〜３３０８頁；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７年）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ、２９（７）：９３５〜８頁；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００年）６０（６）、１５４１〜１５４５頁に議論されている。
【０１２８】
本発明にまた有用であるものは、ホスホリパーゼＣ遮断剤およびミオイノシトール類似体などのミオイノシトールシグナル伝達阻害剤である。このようなシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．、およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４年）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．、Ｐａｕｌ  ＷｏｒｋｍａｎおよびＤａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ、ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４年、Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２９】
シグナル伝達経路阻害剤の他の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル−ゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法が挙げられる。このような阻害剤は、野生型変異ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、したがって抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓ癌遺伝子阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．、Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．、Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００年）、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、７（４）２９２〜８頁；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ、９（２）９９〜１０２頁；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９９）１４２３（３）：１９〜３０頁に議論されている。
【０１３０】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合への抗体アンタゴニストは、シグナル伝達阻害剤としての機能も果たし得る。このシグナル伝達経路阻害剤の群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインへのヒト化抗体の使用が含まれる。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５ＥＧＦＲ特異抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００年）、２６（４）、２６９〜２８６頁を参照されたい）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２０００、２（３）、１７６〜１８３頁を参照されたい）；および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００年）６０、５１１７〜５１２４頁を参照されたい）である。
【０１３１】
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤は、本発明にも使用することができる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２に関連する血管新生阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で議論されている（両方の受容体は、受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は、血管新生、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されたため、血管新生は一般に、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達と関連する。したがって、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲ阻害剤と血管新生阻害剤との組合せは、道理にかなう。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明のＥＧＦＲ／ｅｒｂＢ２阻害剤と組み合わせて使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、リガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するであろうインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）もまた、開示されているｅｒｂファミリー阻害剤と組み合わせて有用であることが分かり得る。（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら（２０００年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６０：２９２６〜２９３５頁；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ、Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥ、およびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６年）、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２３２：１２５０〜１２５３頁；Ｙｅｎ  Ｌら（２０００年）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：３４６０〜３４６９頁を参照されたい）。
【０１３２】
免疫療法計画に使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用であり得る。ｅｒｂＢ２またはＥＧＦＲに対する免疫応答を生じさせるいくつかの免疫学的戦略が存在する。これらの戦略は一般に、腫瘍ワクチン接種の領域にある。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を使用して、ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達経路の阻害を合わせることによって大幅に高めることができる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫／腫瘍ワクチンアプローチについての議論は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら（２０００年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９〜３５７６頁；およびＣｈｅｎ  Ｙ、Ｈｕ  Ｄ、Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ、Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｊ、およびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８年）、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５〜１９７１頁に見出される。
【０１３３】
アポトーシス促進性療法に使用される薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明と組み合わせて有用であり得る。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを遮断する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学療法抵抗性と関連付けられた。研究によって、上皮増殖因子（ＥＧＦ）は、ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略は臨床的利益を示しており、すなわち、Ｇｅｎｔａ社のＧ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、今や第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中である。ｂｃｌ−２のためのアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用したこのようなアポトーシス促進性戦略は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら（２０００年）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２〜１８２３頁；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら（１９９４年）、Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１〜７９頁に議論されている。
【０１３４】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と称されるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的活性化および不活性化は、細胞周期の通常の進行のために必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼ、ならびにこれらの阻害剤の例は、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００年）１０（２）：２１５〜２３０頁に記載されている。
【０１３５】
一実施形態では、特許請求した本発明の癌治療の方法には、式Ｉの化合物、および／またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグと、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択されるものなどの少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬との一緒の投与が含まれる。
【０１３６】
本発明の医薬活性化合物、特に、選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋαの１種または複数と併せて、ＰＩ３Ｋγを調整／阻害する化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性があるため、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される病態の治療において治療上の有用性を示す。
【０１３７】
式（Ｉ）の化合物が、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶または肺傷害から選択される病態の治療のために投与される場合、「一緒の投与」という用語およびその派生語は、本明細書で使用する場合、本明細書に記載するようなＰＩ３キナーゼ阻害化合物と、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および／または肺傷害の治療に有用であると知られているさらなる１種または複数の活性成分との同時投与、または別々の順次投与の任意の方法を意味する。
【０１３８】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋα  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物を下記のアッセイによって試験し、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３Ｋαの阻害剤として見出した。活性（ＩＣ５０）は、ＰＩ３Ｋαに対して１ｎＭ〜５００μＭの範囲である。
【０１３９】
実施例１の化合物を試験し、アッセイにおいてＰＩ３Ｋαに対して１ｎＭのＩＣ５０を有することを見出した。
【０１４０】
アッセイの方式
ＳＰＡイメージングビーズは、可視スペクトルの赤領域において発光するシンチラントを含有するミクロスフィアである。その結果、これらのビーズは、ＶｉｅｗｌｕｘなどのＣＣＤ画像装置と共に使用するのに理想的に適している。このシステムに使用されるＬｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えた場合、ビーズは、基質（ＰＩＰ２）および産物（ＰＩＰ３）の両方を吸収する。吸着したＰ３３−ＰＩＰ３は、ＡＤＵ（アナログデジタルユニット）として測定したシグナルの増加をもたらすであろう。このプロトコルは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５ＰＩ３Ｋαを使用するアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳ  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズの使用を詳述する。
【０１４１】
アッセイプロトコル
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８４０７５）の全てのウェル（６列および１８列を除いて）中に１００％ＤＭＳＯ０．１μｌと共に入れる。化合物を、プレート全体にわたって１列〜１２列および１３列〜２４列を段階希釈（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）し、ＤＭＳＯのみを含有する６列および１８列を残し、各試験化合物について１１の濃度を得る。アッセイ緩衝液は、ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫαおよびＰＩＰ２（Ｌ−α−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸［ＰＩ（４，５）Ｐ２］３−Ｏ−リン酸が結合された、Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル、ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ＃９０１）を混合し、Ｐ３３−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ２（Ｚｏｏｍを使用して試薬を加える）を添加して反応が開始する３０分前に、プレート中で化合物と共にインキュベートする。酵素を含有しないウェル（１８列）を通常通りに行い、低対照を決定する。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中のＰＥＩ−ＰＳ  Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒビーズを、（マルチドロップによって）加え反応物をクエンチし、遠心分離の前にプレートを少なくとも１時間（典型的には一晩）インキュベートする。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を使用してシグナルを決定し、次いで濃度反応曲線の作成のために曲線の当てはめソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）に読み込む。高対照（Ｃ１、６列おいてＤＭＳＯ０．１μｌ、Ａ段〜Ｐ段））および低対照（Ｃ２、１８列において緩衝液中の４０μＭのＰＩＰ２  ５μｌ、Ａ段〜Ｐ段）と比較して、１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））を使用して、活性の阻害割合を計算した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を、式ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２（式中、「Ｋ」はＩＣ５０に等しかった）を使用して決定した。モル濃度でＩＣ５０値をｐＩＣ５０値すなわち−ｌｏｇ  ＩＣ５０に変換した。
【０１４２】
細胞アッセイ
１日目
正午前に細胞を蒔く。
クリア平底９６ウェルプレート中に１０Ｋ細胞／ウェル（ｆ．ｖ．１０５μｌ）。
最後の列の最後の４つのウェルは、培地のみを入れる。
３７℃のインキュベーター中に一晩置く。
化合物プレート。
ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中で調製する；プレート毎に８化合物、各々１１−ｐｔ滴定（３×段階希釈）、最後の列中にＤＭＳＯ（細胞上０．１５％ｆ．ｃ．）。
最初のウェル中にＤＭＳＯ１５μｌ、残りに１０μｌ；最初のウェルから５μｌを採取し、次で混合する、プレート全体に続ける（最後の列を除く）；箔のふたで密封し、４℃で置く。
２日目
溶解緩衝液阻害剤（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチトップ上で解凍し、１×Ｔｒｉｓ洗浄緩衝液（ＷＢ）を作製し、プレートウォッシャー上の容器を充填し、ベンチサプライを満たし（ＭｉｌｉＱを使用）、遠心機を作動させ、冷却させる。
ＭＳＤプレートをブロックする。
３％ブロッキング溶液２０ｍｌ／プレート（ＷＢ２０ｍｌ中に遮断剤Ａ６００ｍｇ）を作製し、１５０μｌ／ウェルを加え、室温で少なくとも１時間インキュベートする。
化合物を加える（ブロッキングの間）。
各化合物プレートにウェル（化合物の６８２倍希釈）毎に増殖培地（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ、１０％ＦＢＳ）３００μｌを加える。
二重プレート上で各ウェル（ｆ．ｖ．１１０μｌ）に化合物の希釈物５μｌを加える。
３７℃のインキュベーター中に３０分間置く。
ライセートを作製する。
ＭＳＤ溶解緩衝液を調製し、１０ｍｌについて、プロテアーゼ阻害剤溶液２００μｌ、ならびにホスファターゼ阻害剤ＩおよびＩＩの各々を１００μｌ加える（使用する状態となるまで氷上に置く）。
インキュベート後にプレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷たいＰＢＳで１度洗浄し、ウェル毎にＭＳＤ溶解緩衝液８０μｌを加え、振盪機上で４℃にて≧３０分間インキュベートする。
冷却したまま２５００ｒｐｍで１０分間回転させ、使用する状態となるまで４℃の遠心機中にプレートを置く。
【０１４３】
ＡＫＴ二重反復アッセイ
プレートを洗浄する（プレートウォッシャー中で２００μｌ／ウェルのＷＢで４度）；プレートをペーパータオルで軽くたたき吸い取る。
ライセート６０μｌ／ウェルを加え、振盪機上で室温にて１時間インキュベートする。
インキュベートの間、検出Ａｂ（３ｍｌ／プレート；２ｍｌＷＢおよび１ｍｌブロッキング溶液ｗ／Ａｂ（１０ｎＭ））を調製し、洗浄工程を上記の通り繰り返す。
Ａｂ２５μｌ／ウェルを加え、振盪機上で室温にて１時間インキュベートし、洗浄工程を上記の通り繰り返す。
１５０μｌ／ウェル１×読み取り緩衝液（ｄｄＨ２Ｏ中のストックを４倍希釈、２０ｍｌ／プレート）を加え、直ちに読み取る。
【０１４４】
分析
各化合物濃度で全てのデータポイントを観察する。
最も高い阻害剤濃度からのデータポイントは、ＤＭＳＯ対照と等しい、または７０％を超えるはずである。
二重反復試験のためのＩＣ５０は、互いに２倍以内であるはずである（サマリーテンプレートにおいてフラグを立てない）。
Ｙ最小値は、０を超えるはずであり、両方の最小値が、赤いフラグが立つ場合（＞３５）、化合物は、不活性であると見なされる（ＩＣ５０≧最も高い用量）。１つのみの最小値が、赤いフラグが立つが、それでもなお≦５０である場合、表示されたようにＩＣ５０とする。
曲線と等しいまたは曲線から３０％を超えたどのデータポイントも考慮しない。
【０１４５】
細胞成長／細胞死アッセイ
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を、５％ＣＯ２インキュベーター中で１０％ウシ胎児血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中で３７℃にて培養した。細胞を、アッセイのための収集時に約７０〜８０％集密度を得る濃度で、アッセイ準備の２〜３日前にＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ＃３５３１３６）に分割した。０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ＃４０４９）を使用して細胞を収集した。トリパンブルー色素排除染色を使用して細胞懸濁液で細胞計数を行った。次いで、３８４ウェル黒平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１０８６）中に、細胞をウェル毎に培地４８μｌ中１，０００細胞／ウェルで蒔いた。全てのプレートを５％ＣＯ２、３７℃に一晩置き、試験化合物を翌日加えた。０日目（ｔ＝０）の測定のために、１つのプレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記で説明するように読み取った。試験化合物を、クリアボトムポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中において連続２倍希釈物で調製した。これらの希釈物４μｌを、培地１０５μｌに加え、溶液を混合した後、これらの希釈物２μｌを、細胞プレートの各ウェルに加えた。全てのウェル中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で７２時間インキュベートした。化合物との７２時間のインキュベートに続いて、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、ウェル中の細胞培養容量に相当する容量を使用してアッセイプレートに加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダーで読み取った。結果をｔ＝０のパーセントとして表し、化合物濃度に対してプロットした。ＸＬｆｉｔソフトウェアを使用して４または６パラメーターカーブフィットによって用量反応を当てはめ、Ｙ最小値をｔ＝０として、およびＹ最大値をＤＭＳＯ対照として、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって、各化合物について細胞成長阻害を決定した。細胞を有さないウェルからの値を、バックグラウンド補正のために全ての試料から差し引いた。
【０１４６】
さらなる参照文献
本発明の化合物はまた、下記の参照文献に従ってＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγでのそれらの阻害活性を決定するために試験することができる。
【０１４７】
全てのＰＩ３Ｋイソ型について
ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および性質決定：Ｍｅｉｅｒ，Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ，Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ，Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．、２００４年、３５（２）、２１８。
ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための競合的蛍光偏光アッセイ：Ｄｒｅｅｓ，Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ，Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙ，Ｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．、２００３年、６（４）、３２１。
【０１４８】
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ２００５／０１１６８６Ａ１
本発明の範囲内の医薬活性化合物は、それを必要としている哺乳動物、特にヒトにおいてＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１４９】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の有効な化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与する工程を含む、ＰＩ３キナーゼ阻害と関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害、ならびにＰＩ３キナーゼ調整／阻害を必要とする他の状態を治療する方法を提供する。式（Ｉ）の化合物はまた、ＰＩ３阻害剤として作用する能力によって上記に示した病態を治療する方法を提供する。薬物を、それを必要としている患者に、それだけに限らないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口が挙げられる任意の従来の投与経路によって投与することができる。
【０１５０】
本発明の医薬活性化合物は、カプセル剤、錠剤、または注射用調製品などの便利な剤形に組み込まれる。固体または液体医薬担体が用いられる。固体担体には、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸が挙げられる。液体担体には、シロップ、落花生油、オリーブ油、食塩水および水が挙げられる。同様に、担体または希釈剤には、単独であるかまたはワックスを含む、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの任意の持続性放出材料を挙げることができる。固体担体の量は大きく異なるが、好ましくは、投与単位毎に約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体が用いられる場合、調製品は、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、アンプルなどの無菌注射用液剤、または水性または非水性の液体懸濁剤の形態であろう。
【０１５１】
医薬製剤は、錠剤形態のために必要な場合は、混合、造粒および圧縮、または所望の経口または非経口生成物を得るために必要に応じて、混合、充填および成分の溶解を伴う薬剤師の従来の技術に従って作製される。
【０１５２】
上記のような薬剤の投与単位中の本発明の医薬活性化合物の用量は、好ましくは０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の活性化合物から選択される有効な無毒性量であろう。ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要としているヒト患者を治療する場合、選択した用量を、好ましくは毎日１〜６回経口または非経口で投与する。非経口投与の好ましい形態には、局所、直腸、経皮、注射および連続注入が挙げられる。ヒトへの投与のための経口投与単位は好ましくは、活性化合物０．０５〜３５００ｍｇを含有する。より低い投与量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全で便利である場合は、高い投与量による非経口投与もまた使用することができる。
【０１５３】
投与される最適な投与量は、当業者であれば用意に決定することができ、使用する特定のＰＩ３キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与方法および疾患状態の進展によって変わるであろう。患者の年齢、体重、食事および投与時間を含めて、治療を受ける特定の患者によるさらなる要因によって、投与量の調整の必要性が生じるであろう。
【０１５４】
ヒトを含めた哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘発する本発明の方法は、このような活性を必要としている対象に、ＰＩ３キナーゼを調整／阻害する有効量の本発明の医薬活性化合物を投与する工程を含む。
【０１５５】
本発明はまた、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１５６】
本発明はまた、治療における使用のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１５７】
本発明はまた、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
【０１５８】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む、ＰＩ３阻害剤として使用するための医薬組成物も提供する。
【０１５９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む、自己免疫障害、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵臓炎、多臓器不全、腎臓疾患、血小板凝集、癌、精子の運動性、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための医薬組成物も提供する。
【０１６０】
本発明の化合物が本発明によって投与される場合、許容されない毒性学的影響は、予想されない。
【０１６１】
さらに、本発明の医薬活性化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤と組み合わせて使用する場合有用性を有することが知られている化合物を含めたさらなる活性成分と一緒に投与することができる。
【０１６２】
さらに詳述しなくても、当業者であれば、上記の説明を用いて本発明を最大限利用することができると考えられる。したがって、下記の実施例は、単なる例示であり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【０１６３】
実験の詳細
調製
本明細書に記載する誘導体は、下記の一般方法によって調製される。
【０１６４】
スキーム／実験
【０１６５】
【化６】
2009533467.tif 000007
条件：ａ）トリブチル（ビニル）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン、還流；ｂ）ＯｓＯ４、ＮａＩＯ４、２，６−ルチジン、ｔ−ＢｕＯＨ、ジオキサン、Ｈ２Ｏ、室温；ｃ）ヘテロアリール（Ｒ）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＫ２ＣＯ３、ＤＭＦ、１００℃；ｄ）２，４−チアゾリジンジオン、ピペリジン、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ、μ波、１５０℃。
【実施例】
【０１６６】
（実施例１）
（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１６７】
【化７】
2009533467.tif 000008
ａ）４−クロロ−６−エテニルキノリン
１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロキノリン（６．５２ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２１、２６８（１９７８年）を参照されたい）、トリブチル（ビニル）スズ（８．９５ｇ、２８．２２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、２．０時間還流し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（０〜４％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５．１ｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９０［Ｍ＋Ｈ］＋。この材料を、次の工程で直接使用した。
ｂ）４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド
１，４−ジオキサン：Ｈ２Ｏ（３：１混合物３５０ｍｌ）中の４−クロロ−６−エテニルキノリン（５．１ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（５．７６ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２２．９９ｇ、１０７．５１ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（ｔｅｒｔ−ブタノール中の２．５％溶液５．４８ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３．５時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２工程のために４．２６ｇ、８３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  １９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｃ）４−（４−ピリジニル）−６−キノリンカルバルデヒド
ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド（３．２４ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３．１２ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．９７８ｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（７．０２ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ、２Ｍの溶液２５．４ｍｌ）の混合物を、１００℃で３．０時間加熱し、室温に冷却した。混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水および飽和ＮａＣｌで洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲル（５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．０３ｇ、５１％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｄ）（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の４−（４−ピリジニル）−６−キノリンカルバルデヒド（０．１０８ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、２，４−チアゾリジンジオン（０．０４１７ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０３０３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．０２１４ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブン中で１５０℃にて３０分間加熱した。反応物を室温にまで冷却し、このように得られた沈殿物を濾過し、ブフナー漏斗で乾燥し、表題化合物（０．０５９４ｇ、５０％）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）□  ｐｐｍ  ９．０８（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，１Ｈ）８．８０〜８．８８（ｍ，２Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．００〜８．０７（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．６５〜７．６８（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝４．４２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６８】
（実施例２）
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１６９】
【化８】
2009533467.tif 000009
実施例１を調製するのに使用した手順に従って、４−ピリジニルボロン酸を３−ピリジニルボロン酸で置換することによって表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
（実施例３）
（５Ｚ）−３−メチル−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１７１】
【化９】
2009533467.tif 000010
実施例１を調製するのに使用した手順に従って、１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを３−メチル−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンで置換することによって表題化合物を調製し、淡黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
あるいは、ヘテロアリールボロン酸（またはヘテロアリールスタンナン）と、４−ヨード−６−キノリンカルバルデヒドとのパラジウム媒介鈴木（またはスティル）カップリングによって、いくつかの実施例を調製した（スキームＩＩ）。対応する塩化物を４ＮのＨＣｌ、次いでヨウ化ナトリウムで処理することによって、ヨウ化物中間体を調製した。実施例１を調製するために使用した同一の手順に従って、ヘテロアリールアルデヒドを表題化合物に変換した。
【０１７３】
【化１０】
2009533467.tif 000011
条件：ａ）ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ、室温、５分；次いでＮａＩ、１０５℃、１８時間；ｂ）ヘテロアリール（Ｒ）ボロン酸、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、２ＭのＫ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃、またはｃ）トリブチル（ヘテロアリール）スズ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ジオキサン、還流。
【０１７４】
（実施例４）
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１７５】
【化１１】
2009533467.tif 000012
ａ）４−ヨード−６−キノリンカルバルデヒド
大きな反応管中で、４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド（４．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル（１２５ｍｌ）溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（ＨＣｌ２当量、１１．１ｍｌ、４４．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分間撹拌し、３当量のヨウ化ナトリウム（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応管を密封し、１０５℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応物を周囲温度に冷却し、生成物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。次いで、粗固体をビーカーに入れ、ｐＨ９．５となるまで飽和炭酸水素ナトリウムを撹拌しながら加えた。次いで固体を塩化メチレンで抽出した。次いで塩化メチレン層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、表題化合物を８５％収率で得た。
ｂ）４−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−６−キノリンカルバルデヒド
［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（２２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、４−ヨード−６−キノリンカルバルデヒド（２８３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（２Ｍの溶液２．５ｍｌ）およびジオキサン（５ｍｌ）の混合物を、１００℃で８時間加熱し、室温に冷却した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン／水の２：１混合物に溶解し、溶液を濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカントし、塩化メチレンを蒸発させることによって粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（０〜１％メタノールグラジエント）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２５０ｍｇ、９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７６】
（５Ｚ）−５−（｛４−［２−（メチルオキシ）−５−ピリミジニル］−６−キノリニル｝メチリデン）−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、次いで実施例１ｄの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例４を調製するために使用した手順に従って、化合物５、６、７および８を調製する。
【０１７８】
【表１】
2009533467.tif 000013
【０１７９】
（実施例９）
（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリダジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１８０】
【化１２】
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ａ）４−（３−ピリダジニル）−６−キノリンカルバルデヒド
ジオキサン（３ｍｌ）中の４−ヨード−６−キノリンカルバルデヒド（１４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、３−（トリブチルスタンニル）ピリジジン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびジクロロ−［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１２．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で５時間加熱し、室温に冷却した。シリカゲル３００ミリグラムを反応物に加え、ジオキサンを蒸発させた。ドライパックを塩化メチレン中に詰めた１０グラムシリカカラムに上積みし、０〜３％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、表題化合物（１７０ｍｇ、７２％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。次いで、（５Ｚ）−５−｛［４−（３−ピリダジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを、実施例１ｄの手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。臭化ヘテロアリールと、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−キノリンカルバルデヒドとのパラジウム媒介鈴木カップリングによって、さらなる実施例を調製した（スキームＩＩＩ）。対応する塩化物のパラジウム（０）媒介反応によって、ボロン酸中間体を調製した。実施例１を調製するために使用した同一の手順に従って、ヘテロアリールアルデヒドを表題化合物に変換した。
【０１８１】
【化１３】
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条件：ａ）４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、酢酸カリウム、ジクロロ−［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物、ジオキサン、１００℃、１８時間；ｂ）臭化ヘテロアリール（Ｒ）（１．３当量）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３、ジオキサン、１００℃、８時間。
【０１８２】
（実施例１０）
（５Ｚ）−５−｛［４−（２−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン
【０１８３】
【化１４】
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ａ）４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−キノリンカルバルデヒド
ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−クロロ−６−キノリンカルバルデヒド（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７ｇ、２７ｍｍｏｌｅ）、酢酸カリウム（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびジクロロ−［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（５３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１８時間加熱し、室温に冷却した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル／水の２：１混合物に溶解し、溶液を濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカントし、酢酸エチルを蒸発させることによって粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（０〜２％メタノールグラジエント）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（２．９ｇ、７８％）を得た。
ｂ）４−（２−ピリジニル）−６−キノリンカルバルデヒド
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６−キノリンカルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０３３５ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｋ２ＣＯ３（２Ｍの溶液１ｍｌ）およびジオキサン（４ｍｌ））の混合物を、１００℃で８時間加熱し、室温に冷却した。ジオキサンを減圧下で除去し、残渣を塩化メチレン／水の２：１混合物に溶解し、溶液を濾過した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶液をデカントし、塩化メチレンを蒸発させることによって粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン／メタノール（０〜２％メタノールグラジエント）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８４】
次いで、実施例１ｄの手順に従って、（５Ｚ）−５−｛［４−（２−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオンを調製した。ＭＳ（ＥＳ）＋  ｍ／ｅ  ３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８５】
化合物１１および１２を、実施例１０を調製するために使用した手順に従って調製する。
【０１８６】
【表２】
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【０１８７】
下記の実施例の化合物は、スキームＩによって、または類似の方法によって容易に作製される。
【０１８８】
例示的なカプセル剤組成物
標準的な２つの部分から成る硬質ゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示す割合で成分を充填することによって、本発明を投与するための経口剤形を生成する。
【０１８９】
【表３】
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【０１９０】
例示的な注射用非経口組成物
本発明を投与するための注射剤型を、水中のプロピレングリコール１０容量％中の（５Ｚ）−５−｛［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチリデン｝−１，３−チアゾリジン−２，４−ジオン１．５重量％を撹拌することによって生成する。
【０１９１】
例示的な錠剤組成物
下記の表ＩＩに示されているようなスクロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を、１０％ゼラチン溶液と共に、示した割合で混合し顆粒化する。湿った顆粒を、ふるいにかけ、乾燥し、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、ふるいにかけ、錠剤に圧縮する。
【０１９２】
【表４】
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【０１９３】
本発明の好ましい実施形態を上記で例示したが、本発明は、本明細書において開示した厳密な指示に限定されず、添付の特許請求の範囲内である全ての修正を行う権利は確保されていることを理解すべきである。
【国際調査報告】
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