(57)【要約】本発明は、生物学的利用能が改善されたクラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体を含む組成物に関する。この組成物のナノ粒子マクロライド粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、感染症および関連疾患の治療において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体の粒子；及び
(b) 少なくとも1種の表面安定剤
を含む、安定なナノ粒子クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体の組成物。
【請求項２】
クラリスロマイシンが、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、又はそれらの混合物である、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体の粒子の有効平均粒度が、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される、請求項1又は2記載の組成物。
【請求項４】
ナノ粒子クラリスロマイシンが、従来のクラリスロマイシン錠剤と比べて改善された生物学的利用能を有する、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
(a) 経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼投与、結腸投与、非経口投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、および局部投与からなる群より選択される投与のために；
(b) 液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、サシェ剤、及びカプセルからなる群より選択される剤形へと；
(c) 凍結乾燥製剤、急速融解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型からなる群より選択される剤形へと；あるいは
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
で製剤化される、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
経口錠剤、カプセル、サシェ剤、溶剤、分散剤、およびそれらの混合物からなる群より選択される投与のために製剤化される、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
(a) クラリスロマイシンの量が、他の賦形剤を含まない、クラリスロマイシンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計重量に基づき、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、および約90重量%〜約0.5重量%からなる群より選択されるか；
(b) 少なくとも1種の表面安定剤が、他の賦形剤を含まない、クラリスロマイシン及び少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づき、約0.01重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95%重量%、約0.5重量%〜約90%重量%、約5.0重量%〜約99.9%重量%、および約10重量%〜約99.5重量%からなる群より選択される量で存在するか；あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ
である、請求項1〜7のいずれか一項記載の組成物。
【請求項９】
少なくとも1種の第一の表面安定剤および少なくとも1種の第二の表面安定剤を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
少なくとも1種の表面安定剤が、非イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびイオン性表面安定剤からなる群より選択される、請求項1〜9のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１１】
表面安定剤が、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、ホスファチド、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガントゴム、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドを有する4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー、ポロキサマー；ポロキサミン、荷電リン脂質、スルホコハク酸ジオクチル、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホン酸アルキルアリールポリエーテル、スクロースステアレートおよびスクロースジステアレートの混合物、C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2、p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；リゾチーム、PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマー、陽イオン性ポリマー、陽イオン性バイオポリマー、陽イオン性多糖、陽イオン性セルロース、陽イオン性アルギネート、陽イオン性非ポリマー化合物、陽イオン性リン脂質；陽イオン性脂質、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム、スルホニウム化合物、ポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、ホスホニウム化合物、第4級アンモニウム化合物、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化トリメチルアンモニウム、ココナツ臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化-臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、メチル硫酸ミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチル-ベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩、ジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化されたアルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩、エトキシル化されたトリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、塩化N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12トリメチルアンモニウム、臭化C15トリメチルアンモニウム、臭化C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム(DADMAC)、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム、POLYQUAT 10(商標)、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物、臭化セチルピリジニウム、塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL(商標)、ALKAQUAT(商標)、アルキルピリジニウム塩；アミン、アミン塩、アミンオキシド、イミドアゾリニウム塩、プロトン化された第4級アクリルアミド、メチル化された第4級ポリマー、および陽イオン性グアールからなる群より選択される、請求項1〜10のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１２】
感染症及び関連疾患の治療のために有用な1種または複数の活性物質をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
(a) クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体の粒子が、約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように再分散するか；
(b) クラリスロマイシン粒子が約2ミクロン未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約100nm未満、約75nm未満、および約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度を有するように、組成物が生体関連媒体中で再分散するか；あるいは
(c) (a)および(b)の組み合わせ
である、請求項1〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
生体関連媒体が、水、水性電解液、塩の水溶液、酸の水溶液、塩基の水溶液、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
(a) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物のTmaxが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子組成物のTmaxよりも小さい；
(b) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物のCmaxが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子組成物のCmaxよりも大きい；
(c) 投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされた場合に、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物のAUCが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子組成物のAUCよりも大きい；あるいは
(d) それらの任意の組み合わせ
である、請求項1〜14のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１６】
(a) Tmaxが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子組成物により示されたTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、および約5%以下からなる群より選択される；
(b) Cmaxが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子組成物により示されたCmaxを少なくとも約50%、少なくとも約100%、少なくとも約200%、少なくとも約300%、少なくとも約400%、少なくとも約500%、少なくとも約600%、少なくとも約700%、少なくとも約800%、少なくとも約900%、少なくとも約1000%、少なくとも約1100%、少なくとも約1200%、少なくとも約1300%、少なくとも約1400%、少なくとも約1500%、少なくとも約1600%、少なくとも約1700%、少なくとも約1800%、または少なくとも約1900%上回るCmaxからなる群より選択される；
(c) AUCが、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシンの非ナノ粒子製剤により示されたAUCを少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、少なくとも約125%、少なくとも約150%、少なくとも約175%、少なくとも約200%、少なくとも約225%、少なくとも約250%、少なくとも約275%、少なくとも約300%、少なくとも約350%、少なくとも約400%、少なくとも約450%、少なくとも約500%、少なくとも約550%、少なくとも約600%、少なくとも約750%、少なくとも約700%、少なくとも約750%、少なくとも約800%、少なくとも約850%、少なくとも約900%、少なくとも約950%、少なくとも約1000%、少なくとも約1050%、少なくとも約1100%、少なくとも約1150%、または少なくとも約1200%上回るAUCからなる群より選択される；あるいは
(d) (a)、(b)、および(c)の任意の組み合わせ
である、請求項1〜15のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１７】
摂食時に投与された場合に、絶食状態と比べて、有意に異なる吸収レベルを生じない、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
本発明の活性物質組成物の吸収の差が、絶食状態に対して摂食状態で投与された場合に、約100％未満、約90％未満、約80％未満、約70％未満、約60％未満、約50％未満、約40％未満、約30％未満、約25％未満、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満および約3％未満からなる群より選択される、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
絶食状態のヒトへの組成物の投与が、摂食状態の対象への組成物の投与と生物学的に等価である、請求項1〜18のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２０】
「生物学的等価性」が
(a) Cmax及びAUCの90%信頼区間が0.80〜1.25であること；あるいは
(b) AUCの90%信頼区間が0.80〜1.25で、Cmaxの90%信頼区間が0.70〜1.43であること
によって確立される、請求項19記載の組成物。
【請求項２１】
医薬の製造のための、請求項1〜20のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項２２】
約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子クラリスロマイシン組成物を提供するのに十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とクラリスロマイシンの粒子を接触させる工程
を含む、ナノ粒子クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体の組成物を作製する方法。
【請求項２３】
接触工程が、ミル粉砕、湿式ミル粉砕、均質化、沈殿、凍結、超臨界流体粒子作製技術、エマルジョン技術、又はそれらの組み合わせを含む、請求項22記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本発明は、概して、感染症および関連疾患の治療において有用である化合物および組成物に関する。より具体的には、本発明は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する、クラリスロマイシン組成物などのナノ粒子マクロライド組成物に関する。本発明はまた、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物を製剤化および製造するための方法、ならびにこの組成物を使用する治療の方法に関する。
【０００２】
関連特許出願の相互参照
本願は、その全体が本明細書に組み入れられる、2005年7月6日に出願された米国仮出願第60/697,095号の米国特許法第119条（e）の下での恩典を主張する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
以下の本発明の背景の考察は、単に本発明を理解する際に読者を補助するために提供され、本発明に対する先行技術を記載または構成することを認めるわけではない。
【０００４】
抗生物質は、微生物の増殖を遅延または死滅させる治療化合物であるが、一般に宿主に対しては無害である。多くの抗生物質のクラスが存在し、各々が、わずかに異なる有用性、作用様式、または細菌標的を有する。例示的な抗生物質のクラスには以下が含まれる：アミノグリコシド、カルバセフェム、カルバペネム、第一世代、第二世代、第三世代、および第四世代のセファロスポリン、糖ペプチド、マクロライド、モノバクタム、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、ならびに、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、エタンブトール、ホスホマイシン、フラゾリドン、イソニアジド、リネゾリド、メトロインダゾール、ニトロフラントイン、ピラジンアミド、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、リファンピン、およびスペクチノマイシンなどの未分類の抗生物質化合物。
【０００５】
抗生物質の1つのクラスであるマクロライドは、天然物のポリケチドクラスに属する。マクロライドは、1つ以上のデオキシ糖、通常はクラジノースおよびデソサミンが結合している大きなラクトン環である大環状環を特徴とする。ラクトン環は、14員、15員、または16員のいずれかであり得る。マクロライドは、一般に、50Sリボソームサブユニット形成の阻害を介して、細菌中のタンパク質合成を阻害することによって機能する。このタンパク質合成の阻害は、細菌の増殖および分裂を遅延させ、または細菌を徹底的に死滅させる。
【０００６】
マクロライド系抗生物質の例の一部には以下が含まれる：アジスロマイシン（CAS RN: 83905-01-5）；ブレフェルジンA（CAS RN: 20350-15-6）；クラリスロマイシン（CAS RN: 81103-11-9）；エリスロマイシン（CAS RN: 114-07-8）；エリスロマイシン・エストレート（CAS RN: 3521-62-8）；エチルコハク酸エリスロマイシン（CAS RN: 1264-62-6）；ステアリン酸エリスロマイシン（CAS RN: 643-22-1）；ジョサマイシン（CAS RN: 16846-24-5）；キタサマイシン（CAS RN: 1392-21-8）；塩酸リンコマイシン（CAS RN: 859-18-7）；メパートリシン（Mepartricin）（CAS RN: 11121-32-7）；ミデカマイシン（CAS RN: 35457-80-8）；リン酸オレアンドマイシン（CAS RN: 7060-74-4）；三酢酸オレアンドマイシン（CAS RN: 2751-09-9）；ロキタマイシン（CAS RN: 74014-51-0）；ロキシスロマイシン（CAS RN: 80214-83-1）；スピラマイシン（CAS RN: 8025-81-8）；タイロシン（CAS RN: 74610-55-2）；酒石酸タイロシン（CAS RN: 74610-55-2）；バージニアマイシンM（CAS RN: 21411-53-0）。
【０００７】
一般的なマクロライドであるエリスロマイシンは、いくつかのβ型溶血連鎖球菌、肺炎球菌、およびブドウ球菌を含むグラム陽性細菌、ならびにグラム陰性細菌およびいくつかの真菌によって引き起こされる多くの種類の感染症に対する抗生物質として使用される。これはまた、クラミジア-トラコマチスおよび腸アメーバ症によって引き起こされる上気道および下気道の感染症の治療において、ならびにペニシリンに対してアレルギー性であり得る患者における梅毒の治療のために、ならびにレジオネラ症を治療するために使用される。
【０００８】
A．クラリスロマイシンに関する背景
別のマクロライドであるクラリスロマイシンは、エリスロマイシンに近い構造および生物学的な類似性を有する。6-o-メチルエリスロマイシンAとして化学的に知られているクラリスロマイシンは、747.85の分子量およびC38N69NO13の経験式を有する。
【０００９】
クラリスロマイシンは以下の化学構造を有する。
2009500356.tif 000002
【００１０】
クラリスロマイシンは、その一般名で、またはいくつかの商品名、例えば、Biaxin（登録商標）およびKlacid（登録商標）として、Abbott Laboratories（Biaxin（登録商標）、Biaxin（登録商標）XL）、Andrx Pharmaceuticals、GenPharma、およびRoxane Laboratoriesのような企業から市販されている。クラリスロマイシンは、錠剤、徐放性錠剤、または経口懸濁液で一般的に投与される。
【００１１】
クラリスロマイシンは、広範なグラム陽性およびグラム陰性細菌に対して有効であることが示されており、気道と軟部組織の両方の感染症を治療するために使用され、咽頭炎、扁桃炎、急性上顎洞炎、慢性気管支炎の急性細菌性悪化、肺炎（とりわけ、TWARとしても知られる、肺炎クラミジア（Chlamydia pneumoniae）と関連する新型肺炎）、皮膚および皮膚構造感染症、ならびにHIV感染患者およびAIDS患者を治療するため、ならびに播種性マイコバクテリウムアビウム複合体を予防および治療するために使用することができる。加えて、クラリスロマイシンは、オメプラゾールと組み合わせて、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染と関連する十二指腸潰瘍を治療するために使用することができる。
【００１２】
クラリスロマイシンは、エリスロマイシンと類似の抗微生物範囲を有するが、しかし、特定のグラム陰性細菌、特に、レジオネラ-ニューモフィラ（Legionella pneumophilae）に対してより有効である。この静菌効果に加えて、クラリスロマイシンは、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、および淋菌（Neisseria gonorrhoeae）などの特定の株に対しては、殺菌効果もまた有する。
【００１３】
クラリスロマイシン化合物は、例えば、以下に開示されている：米国特許第4,331,803「Novel Erythromycin Compounds」；米国特許第5,705,190号「Controlled Release Formulation for Poorly Soluble Basic Drugs」；米国特許第5,786,338号「Method of Treating Hypercholesterolemia with a Macrolide Antibiotic」；米国特許第5,844,105号「Preparation of Crystal Form II of Clarithromycin」；米国特許第5,858,986号「Crystal Form I of Clarithromycin」；米国特許第6,610,328号「Amoxicillin-Clarithromycin Antibiotic Composition」；米国特許第6,642,276号「Controlled Release Macrolide Pharmaceutical Formulations」；米国特許第6,987,175号「Processes for Preparing Clarithromycin Polymorphs」米国特許第6,812,216号「11-C-Substituted Derivatives of Clarithromycin」；米国特許第6,809,188号「Method of Preparing Clarithromycin」；米国特許第6,642,364号「Process to Obtain Clarithromycin」；米国特許第6,624,292号「Processes for Preparing Clarithromycin Polymorphs」；米国特許第6,617,436号「Processes for Preparing Clarithromycin and Clarithromycin Intermediate, Essentially Oxime- Free Clarithromycin, and Pharmaceutical composition Comprising the Same」；米国特許第6,605,301号「Dispersible Macrolide compounds and Method for Production Thereof」；米国特許第6,600,025号「Intermediates, Process for Preparing Macrolide Antibiotic Agent Therefrom」；米国特許第6,599,886号「Macrolide Intermediates in the Preparation of Clarithromycin」；米国特許第6,599,885号「Derivatives of Erythromycin, Clarithromycin, Roxithromycin or Azithromycin with Antibiotic and Mucolytic Activity」；米国特許第6,599,884号「Processes for Preparing Clarithromycin Polymorphs and Novel Polymorph IV」；米国特許第6,515,116号「Method of Preparing Form II Crystals of Clarithromycin」；米国特許第6,506,886号「Method of Preparing Form II Crystals of Clarithromycin」；米国特許第6,444,796号「Method of Preparing Form II Crystals of Clarithromycin」米国特許第6,297,015号「Crohn's Disease Diagnostic and Treatment Methods and Compositions」；米国特許第6,174,865号「Method of Treating Hypertriglyceridemia with an Erythromycin Compound」；米国特許第5,972,309号「Identification of an Exogenous Intra-Erythrocytic Bacterium in patients Having Systemic Lupus Erythematosus, and Treatment」；米国特許第5,795,871号「Pharmaceutical Composition for Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer」米国特許第5,795,563号「Identification of an Exogenous Intra-Erythrocytic Bacterium in Patients Having Systemic Lupus Erythematosus, and Treatment」；米国特許第5,760,010号「Method of Treating Liver Disorders with a Macrolide Antibiotic」；米国特許第5,498,424号「Method of Treating Obesity」；米国特許第5,945,405号「Crystal Form O of Clarithromycin」；および米国特許第5,919,489号「Process for Aqueous Granulation of Clarithromycin」。これらのすべてが参照により本明細書に組み入れられる。
【００１４】
クラリスロマイシンは、感染症および関連疾患の治療において高い治療的価値を有する。しかし、クラリスロマイシンの生物学的利用能は限定されたままである。例えば、クラリスロマイシンは、生理学的pHにおいて水溶性が低く、酸性溶液中でもまた安定であり；経口投与後のクラリスロマイシンの絶対的な生物学的利用能は50%である。加えて、従来のクラリスロマイシン錠剤の吸収の速度および程度は、投薬の30分前の食物摂取によって増加する。食物の要求性は一部の患者にとっては負担かつ不便であることが判明しており、治療は患者のコンプライアンスの欠如によって有害な影響を受ける可能性がある。従って、より溶解性で-かつより生物学的利用能が高い-形態の、クラリスロマイシンなどのマクロライドを製剤化すること、および食物とともに薬物を摂取する必要性を除外することが望ましい。本明細書に記載される化合物および方法は、これらの必要性、ならびに、従来のマクロライド薬物製剤の投与に関連する他の問題を満足する。
【００１５】
次いで、本発明は、感染症および関連疾患の治療のための、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物などのナノ粒子マクロライド組成物、又はその塩もしくは誘導体に関する。
【００１６】
B. ナノ粒子活性物質組成物に関する背景
米国特許第5,145,684号（「'684特許」）に最初に記載されたナノ粒子活性物質組成物は、その表面に非架橋表面安定剤が結合または吸着した難溶性の治療剤または診断剤からなる粒子である。'684特許は、クラリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質のナノ粒子組成物を記載していない。
【００１７】
ナノ粒子活性物質組成物を作製する方法は、例えば、米国特許第5,518,187号および同第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、ならびに米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」において記載されている。
【００１８】
ナノ粒子活性物質組成物はまた、例えば、米国特許第5,298,262号「Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,302,401号「Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization」、同第5,318,767号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,326,552号「Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,328,404号「Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates」、同第5,336,507号「Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation」、同第5,340,564号「Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability」、同第5,346,702号「Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization」、同第5,349,957号「Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles」、同第5,352,459号「Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization」、同第5,399,363号および同第5,494,683号「Surface Modified Anticancer Nanoparticles」、同第5,401,492号「Water Insoluble Non- Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents」、同第5,429,824号「Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer」、同第5,447,710号「Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants」、同第5,451,393号「X-Ray Contrast Compositions Useful in Medical Imaging」、同第5,466,440号「Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」、同第5,472,683号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,500,204号「Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,518,738号「Nanoparticulate NSAID Formulations」、同第5,521,218号「Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents」、同第5,525,328号「Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、同第5,552,160号「Surface Modified NSAID Nanoparticles」、同第5,560,931号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,565,188号「Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles」、同第5,569,448号「Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions」、同第5,571,536号「Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids」、同第5,573,749号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,573,750号「Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents」、同第5,573,783号「Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats」、同第5,580,579号「Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers」、同第5,585,108号「Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays」、同第5,587,143号「Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions」、同第5,591,456号「Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer」、同第5,593,657号「Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Anionic Stabilizers」、同第5,622,938号「Sugar Based Surfactant for Nanocrystals」、同第5,628,981号「Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents」、同第5,643,552号「Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging」、同第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、同第5,718,919号「Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen」、同第5,747,001号「Aerosols Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions」、同第5,834,025号「Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions」、同第6,045,829号「Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,068,858号「Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers」、同第6,153,225号「Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,165,506号「New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen」、同第6,221,400号「Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors」、同第6,264,922号「Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions」、同第6,267,989号「Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions」、同第6,270,806号「Use of PEG-Derivatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions」、同第6,316,029号「Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form」、同第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,428,814号「Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers」、同第6,431,478号「Small Scale Mill」、および同第6,432,381号「Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract」、米国特許第6,582,285号「Apparatus for Sanitary Wet Milling」、米国特許第6,592,903号「Nanoparticulate Dispersions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」、同第6,656,504号「Nanoparticulate Compositions Comprising Amorphous Cyclosporine」、同第6,742,734号「System and Method for Milling Materials」、同第6,745,962号「Small Scale Mill and Method Thereof」、同第6,811,767号「Liquid Droplet Aerosols of Nanoparticulate Drugs」、同第6,908,626号「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」、同第6,969,529号「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」、同第6,976,647号「System and Method for Milling Materials」、同第6,991,191号「Method of Using a Small Scale Mill」において記載されており、これらはすべて参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【００１９】
加えて、米国特許出願第20020012675 A1号「Controlled Release Nanoparticulate Compositions」；米国特許出願公開第20050276974号「Nanoparticulate Fibrate Formulations」；米国特許出願公開第20050238725号「Nanoparticulate Compositions Having a Peptide as a Surface Stabilizer」；米国特許出願公開第20050233001号「Nanoparticulate Megestrol Formulations」；米国特許出願公開第20050147664号「Compositions Comprising Antibodies and Methods of Using the Same for Targeting Nanoparticulate Active Agent Delivery」；米国特許出願公開第20050063913号「Novel Metaxalone Compositions」；米国特許出願公開第20050042177号「Novel Compositions of Sildenafil Free Base」；米国特許出願公開第20050031691号「Gel Stabilized Nanoparticulate Active Agent Compositions」；米国特許出願公開第20050019412号「Novel Glipizide Compositions」；米国特許出願公開第20050004049号「Novel Griseofulvin Compositions」；米国特許出願公開第20040258758号「Nanoparticulate Topiramate Formulations」；米国特許出願公開第20040258757号「Liquid Dosage Compositions of Stable Nanoparticulate Active Agents」；米国特許出願公開第20040229038号「Nanoparticulate Meloxicam Formulations」；米国特許出願公開第20040208833号「Novel Fluticasone Formulations」；米国特許出願公開第20040195413号「Compositions and Method for Milling Materials」；米国特許出願公開第20040156895号「Solid Dosage Forms Comprising Pullulan」；米国特許出願公開第20040156872号「Novel Nimesulide Compositions」；米国特許出願公開第20040141925号「Novel Triamcinolone Compositions」；米国特許出願公開第20040115134号「Novel Nifedipine Compositions」；米国特許出願公開第20040105889号「Low Viscosity Liquid Dosage Forms」；米国特許出願公開第20040105778号「Gamma Irradiation of Solid Nanoparticulate Active Agents」；米国特許出願公開第20040101566号「Novel Benzoyl peroxide compositions」；米国特許出願公開第20040057905号「Nanoparticulate Beclomethasone Dipropionate Compositions」；米国特許出願公開第20040033267号「Nanoparticulate Compositions of Angiogenesis Inhibitors」；米国特許出願公開第20040033202号「Nanoparticulate Sterol Formulations and Novel Sterol Combinations」；米国特許出願公開第20040018242号「Nanoparticulate Nystatin formulations」；米国特許出願公開第20040015134号「Drug delivery Systems and Methods」；米国特許出願公開第20030232796号「Nanoparticulate Polycosanol Formulations & Novel Polycosanol Combinations」；米国特許出願公開第20030215502号「Fast Dissolving Dosage Forms Having Reduced Friability」；米国特許出願公開第20030185869号「Nanoparticulate Compositions Having Lysozyme as a Surface Stabilizer」；米国特許出願公開第20030181411号「Nanoparticulate Compositions of Mitogen-Activated Protein (MAP) Kinase Inhibitors」；米国特許出願公開第20030137067号「Compositions Having a Combination of Immediate Release and Controlled Release Characteristics」；米国特許出願公開第20030108616号「Nanoparticulate Compositions Comprising Copolymers of Vinyl Pyrrolidone and Vinyl Acetate as Surface Stabilizers」；米国特許出願公開第20030095928号「Nanoparticulate Insulin」；米国特許出願公開第20030087308号「Method for High Through-put Screening Using a Small Scale Mill or Microfluidics」；米国特許出願公開第20030023203号「Drug Delivery Systems & Methods」；米国特許出願公開第20020179758号「System and Method for Milling Materials」；および米国特許出願公開第20010053664号「Apparatus for Sanitary Wet Milling」は、ナノ粒子活性物質組成物を記載し、これらは参照により具体的に本明細書に組み入れられる。これらの参考文献のいずれも、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライドの組成物を記載していない。
【００２０】
非晶質小粒子組成物は、例えば、米国特許第4,783,484号「Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent」、同第4,826,689号「Method for Making Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble Organic Compounds」、同第4,997,454号「Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds」、同第5,741,522号「Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods」、および同第5,776,496号「Ultrasmall Porous Particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter」に記載されており、これら特許文献も、参照により本明細書に組み入れられる。
【００２１】
クラリスロマイシンなどのマクロライド化合物の高い治療的価値が当技術分野において認識されている一方で、溶解性が乏しい化合物では、経口投与の際に生物学的利用能が限定され、他の種類の投与のために安全かつ有効な製品として製剤化することが困難または不可能であり得る。従って、経口的な生物学的利用能が改善されており、従って、効力が改善されており、かつ／または、非経口投与などの他の種類の投与のために適切であり得る、マクロライドを含む製剤の必要性が当技術分野において存在する。本発明はこれらの必要性を満たす。
【００２２】
次いで、本発明は、細菌感染症に関連する状態および症状、またはマクロライドが治療に使われる他の疾患、障害、もしくは状態の治療および予防において有用であり得る、クラリスロマイシンなどのマクロライドを含むナノ粒子組成物に関する。
【発明の開示】
【００２３】
概要
本発明の組成物および方法は、クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体（本明細書では集合的にクラリスロマイシンと呼ぶ）などのマクロライド、および少なくとも1種の表面安定剤を含むナノ粒子の組成物に関し、ここで、このクラリスロマイシンのナノ粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。一部の態様において、この表面安定剤は、粒子の表面に結合されてもよく、例えば、この表面安定剤は、マクロライド粒子の表面に吸着されてもよい。
【００２４】
本組成物は、結晶相、非晶質相、半結晶相、半非晶質相、およびそれらの混合物である、クラリスロマイシン粒子などのマクロライド粒子を含んでもよい。
【００２５】
本組成物は、1種または複数の表面安定剤を含んでもよい。例えば、一部の組成物は、少なくとも1種の第1の表面安定剤および少なくとも1種の第2の表面安定剤を含んでもよい。例示的な表面安定剤には、非イオン性表面安定剤、イオン性表面安定剤、陰イオン性表面安定剤、陽イオン性表面安定剤、両性イオン性表面安定剤、およびその組み合わせが含まれるがこれらに限定されない。
【００２６】
本発明はまた、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物、少なくとも1種の表面安定剤、ならびに任意に、1種または複数の薬学的に許容される賦形剤、担体、ならびに任意で、感染症および関連状態の治療のために有用である1種または複数の活性物質に関する。例えば、これらに限定されるわけではないが、このような疾患、障害、状態、および症状には、広範なグラム陽性およびグラム陰性細菌による感染症；気道と軟部組織の両方の感染症；咽頭炎；扁桃炎；急性上顎洞炎；慢性気管支炎の急性細菌性悪化；肺炎（とりわけ、肺炎クラミジアと関連する新型肺炎、すなわちTWAR）；皮膚および皮膚構造感染症；ならびにHIV感染患者およびAIDS患者、播種性マイコバクテリウムアビウム複合体が含まれる。加えて、本発明の化合物は、オメプラゾールと組み合わせて、ヘリコバクター・ピロリ感染症と関連する十二指腸潰瘍を治療するために使用されてもよい。
【００２７】
ナノ粒子組成物は、任意の薬学的に許容される製剤に製剤化されてもよい。例えば、これらに限定されるわけではないが、薬学的に許容される製剤は以下を含み得る：経口投与、肺投与、静脈内投与、直腸投与、眼投与、結腸投与、非経口的投与、大槽内投与、腟内投与、腹腔内投与、局所投与、口腔投与、鼻投与、および局部投与のための製剤；液体分散剤、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、錠剤、サシェ剤、およびカプセルなどの剤形；凍結乾燥製剤、急速融解製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、ならびに即時放出製剤および制御放出製剤の混合型などの剤形、または上記の任意の組み合わせ。一部の態様において、投与のための好ましい製剤には、経口錠剤、カプセル、サシェ剤、溶液、分散剤、およびこれらの混合物が含まれてもよい。
【００２８】
クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物は、クラリスロマイシン錠剤などの従来のマクロライド組成物と比較して、改善された薬物動態プロファイルを示すことが提唱されている。例えば、ナノ粒子組成物のCmaxおよび／またはAUCは、同じ投薬量で投与された同じマクロライドの従来の非ナノ粒子組成物のCmaxおよび／またはAUCを上回る可能性がある一方、Tmaxは下回る可能性がある；同じマクロライドの従来の非ナノ粒子組成物と比べて改善されたCmax、AUCおよびTmaxプロファイルの任意の組み合わせが、ナノ粒子マクロライド組成物によって示されてもよい。さらなる態様において、マクロライド組成物は、絶食条件と比較して、摂食条件下で投与された場合に、有意に異なる吸収レベルを生じなくてもよい。なお他の態様において、ナノ粒子組成物は、絶食状態のヒトに投与した場合に、摂食状態の被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。
【００２９】
一部の態様において、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物などのナノ粒子マクロライド組成物は、従来のマクロライド組成物と比べて改善された生物学的利用能を示す。例えば、哺乳動物への投与の際に、ナノ粒子マクロライド組成物は、粒子が約2ミクロン未満の有効平均粒度を有するように再分散してもよい。
【００３０】
本発明はまた、クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体を含むナノ粒子組成物を作製する方法に関する。一部の態様において、これらの方法は、約2000nm未満の有効平均粒度を有するナノ粒子マクロライド組成物を提供するために十分な時間および条件下で、少なくとも1種の表面安定剤とマクロライドの粒子を接触させる工程を含んでもよい。例えば、これらに限定されるわけではないが、接触工程は、ミル粉砕、湿式ミル粉砕、均質化、沈殿、凍結、超臨界流体粒子生成技術、エマルジョン技術、またはその組み合わせを含んでもよい。
【００３１】
本発明はまた、クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子マクロライド組成物を使用する治療の方法に関する。一部の方法において、約2000nm未満の有効平均粒度を有し、かつ少なくとも1種の表面安定剤を含む、ナノ粒子クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体を有する組成物が被験体に投与されてもよい。一部の方法において、この組成物は、例えば、錠剤として、治療有効量で経口投与され得る。例えば、これらに限定されるわけではないが、この組成物は、細菌感染に関連する、疾患、障害、症状または状態を治療するために投与されてもよい。他の方法において、被験体は、このような疾患、障害、症状、または状態に罹患している可能性がある。加えて、本発明のナノ粒子組成物を使用する治療の他の方法は、当業者に公知である。
【００３２】
前述の発明の概要及び以下の発明の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的であり、特許請求される本発明のさらなる詳細を提供することが意図される。他の目的、利点、および新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から当業者には容易に明らかである。
【００３３】
説明
A. ナノ粒子マクロライド組成物
本発明において開示される組成物及び方法は、クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体（本明細書においてはクラリスロマイシンと総称する）などのマクロライド、ならびに、好ましくはその薬物粒子の表面に結合またはその表面に吸着した少なくとも1種の表面安定剤を含む、ナノ粒子組成物を対象とする。クラリスロマイシン粒子は、約2000nm未満の有効平均粒度を有することが意図される。
【００３４】
同じマクロライドの非ナノ粒子組成物（例えば、微結晶製剤または可溶化製剤）と比較した、ナノ粒子クラリスロマイシン製剤などのナノ粒子マクロライド製剤の利点には以下が含まれるが、これらに限定されない：（1）錠剤または他の固形剤形のサイズがより小さなこと；（2）同じ薬理学的効果を得るために必要とされる薬物の用量がより少ないこと；（3）薬物動態プロファイルが改善されたこと；（4）生物学的利用能が増加したこと；（5）絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときの、ナノ粒子マクロライド組成物の薬物動態プロファイルが実質的に同様であること；（6）絶食状態に対して、摂食状態で投与されたときの、ナノ粒子マクロライド組成物の生物学的等価性；（7）溶解速度が増加したこと；（8）吸収速度が増加したこと；および（9）マクロライド組成物が、細菌感染症に関連する疾患、障害、症状または状態の治療において有用である他の活性物質とともに使用可能であること。
【００３５】
本発明の組成物および方法はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴う、クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体などのナノ粒子マクロライド組成物に関する。本組成物は、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、固形剤形、液体剤形、生体接着剤形、もしくはエアロゾル剤形での経口投与、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、耳投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために製剤化することができる。
【００３６】
一部の態様において、好ましい剤形は錠剤などの固形剤形でありうるが、任意の薬学的に許容される剤形が利用可能である。例示的な固形剤形には、錠剤、カプセル、サシェ剤、ロゼンジ、散剤、丸薬、または顆粒剤が含まれるがこれらに限定されず、固形剤形は、例えば、速溶解性剤形、制御放出剤形、凍結乾燥剤形、遅延放出剤形、徐放性剤形、間欠放出剤形、即時放出および制御放出の混合剤形またはそれらの組み合わせであり得る。
【００３７】
本発明は、以下および本願を通して示されるいくつかの定義を使用して本明細書で説明される。
【００３８】
本明細書で使用される「約2000nm未満の有効平均粒度」という用語は、例えば、沈降流分画、光子相関スペクトル分析、光散乱、ディスク遠心分離、および当業者に公知である他の技術によって測定された場合に、（重量あたり、又はその他適切な測定技術あたり、例えば数あたりもしくは容量あたり）少なくとも約50%のクラリスロマイシン粒子などのナノ粒子マクロライドが、約2000nm未満の粒度を有することを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「約」とは、当業者によって理解され、かつそれが使用される状況に応じてある程度変化する。この用語の使用が、この用語が使用される状況が与えられたときに当業者にとって明確でない場合には、「約」とは、特定の用語のプラスまたはマイナス10%までを意味する。
【００４０】
安定なナノ粒子マクロライドに関して本明細書で使用される「安定な」とは、以下のパラメーターの1つまたは複数を暗示するがこれらに限定されない：（1）粒子は、粒子間の引力またはさもなくば粒度の有意な増加に起因して、時間の経過とともに感知可能に凝結または凝集しないこと；（2）粒子の物理的構造が、例えば、非晶質相から結晶相への転換によって、時間の経過とともに変化しないこと；（3）粒子が化学的に安定であること；および／または（4）マクロライドが、本発明のナノ粒子の調製において、マクロライドの融点以上で加熱工程に供されていないこと。
【００４１】
「従来の」または「非ナノ粒子」活性物質という用語は、溶解性であるか、または約2000nmよりも大きな有効平均粒度を有する活性物質を意味する。本明細書で定義されるようなナノ粒子活性物質は、約2000nm未満の有効平均粒度を有する。
【００４２】
「難水溶性薬物」という語句は、本明細書で使用される場合、約30mg/ml未満、約20mg/ml未満、約10mg/ml未満、または約1mg/ml未満の水溶性を有する薬物を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「治療的有効量」という語句は、そのために薬物がそのような治療の必要がある顕著な数の患者に投与される特異的薬理学的応答を提供する薬物の投与量を意味する。特定の例において特定の被験体に投与される薬物の治療的有効量は、たとえこのような投与量が当業者によって治療的有効量と見なされる場合であっても、本明細書に記載される状態／疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。
【００４４】
本明細書で使用される「粒子」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わらない、分離した粒子、ペレット、ビーズまたは顆粒の存在によって特徴付けられる物質の状態を指す。本明細書で使用される「多粒子」という用語は、それらのサイズ、形状または形態に関わらない、複数の分離したまたは集合した粒子、ペレット、ビーズ、顆粒またはその混合物を意味する。
【００４５】
B．ナノ粒子マクロライド組成物の特徴決定
1．生物学的利用能の増加
クラリスロマイシンなどの本発明のナノ粒子マクロライド製剤は、同じマクロライドの非ナノ粒子製剤と比較して、生物学的利用能の増加を示すことが意図される。さらに、ナノ粒子組成物は、同じマクロライドの以前の従来の非ナノ粒子製剤と比較して、より少ない用量、およびより小さな錠剤または他の固形剤形のサイズしか必要としないことが予測される。
【００４６】
ナノ粒子製剤の生物学的利用能の増加はまた、同じマクロライドの従来の製剤よりも高い薬物吸収を示す剤形を生じる可能性がある。
【００４７】
2. 薬物動態プロファイルの改善
本明細書に記載される、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物はまた、哺乳動物被験体に投与されたときに所望の薬物動態プロファイルを示し得る。ナノ粒子組成物の例示的な所望の薬物動態プロファイルには、好ましくは以下が含まれるがこれらに限定されない：（1）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じマクロライドの非ナノ粒子製剤のCmaxよりも好ましくは大きい、クラリスロマイシンなどのマクロライドもしくはその誘導体もしくは塩のCmax；および／または（2）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じマクロライドの非ナノ粒子製剤のAUCよりも好ましくは大きい、クラリスロマイシンなどのマクロライドもしくはその誘導体もしくは塩のAUC；および／または（3）投与後に哺乳動物被験体の血漿中でアッセイされたときの、同じ投与量で投与された同じマクロライドの非ナノ粒子製剤のTmaxよりも好ましくは小さい、クラリスロマイシンなどのマクロライドもしくはその誘導体もしくは塩のTmax。本明細書で使用される所望の薬物動態プロファイルとは、クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその誘導体もしくは塩の初期用量後に測定される薬物動態プロファイルである。
【００４８】
1つの態様において、少なくとも1種のクラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシン（例えば、BIAXIN（登録商標）又はKLACID（登録商標））の非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クラリスロマイシン製剤によって示されるTmaxの約90%以下、約80%以下、約70%以下、約60%以下、約50%以下、約30%以下、約25%以下、約20%以下、約15%以下、約10%以下、または約5%以下であるTmaxを示す。
【００４９】
別の態様において、少なくとも1種のナノ粒子クラリスロマイシン又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシン（例えば、BIAXIN（登録商標）又はKLACID（登録商標））の非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クラリスロマイシン製剤によって示されるCmaxを、少なくとも約50%上回る、少なくとも約100%上回る、少なくとも約200%上回る、少なくとも約300%上回る、少なくとも約400%上回る、少なくとも約500%上回る、少なくとも約600%上回る、少なくとも約700%上回る、少なくとも約800%上回る、少なくとも約900%上回る、少なくとも約1000%上回る、少なくとも約1100%上回る、少なくとも約1200%上回る、少なくとも約1300%上回る、少なくとも約1400%上回る、少なくとも約1500%上回る、少なくとも約1600%上回る、少なくとも約1700%上回る、少なくとも約1800%上回る、または少なくとも約1900%上回るCmaxを示す。
【００５０】
さらに別の態様において、少なくとも1種のナノ粒子クラリスロマイシン又はその誘導体もしくは塩を含む組成物は、同じ投与量で投与された同じクラリスロマイシン（例えば、BIAXIN（登録商標）又はKLACID（登録商標））の非ナノ粒子製剤を用いる比較薬物動態試験において、非ナノ粒子クラリスロマイシン製剤によって示されるAUCを、少なくとも約25%上回る、少なくとも約50%上回る、少なくとも75%上回る、少なくとも約100%上回る、少なくとも約125%上回る、少なくとも約150%上回る、少なくとも約175%上回る、少なくとも約200%上回る、少なくとも約225%上回る、少なくとも約250%上回る、少なくとも約275%上回る、少なくとも約300%上回る、少なくとも約350%上回る、少なくとも約400%上回る、少なくとも約450%上回る、少なくとも約500%上回る、少なくとも約550%上回る、少なくとも約600%上回る、少なくとも約750%上回る、少なくとも約700%上回る、少なくとも約750%上回る、少なくとも約800%上回る、少なくとも約850%上回る、少なくとも約900%上回る、少なくとも約950%上回る、少なくとも約1000%上回る、少なくとも約1050%上回る、少なくとも約1100%上回る、少なくとも約1150%上回る、または少なくとも約1200%上回るAUCを示す。
【００５１】
本明細書に記載の及び当業者に公知の任意の様式で、本組成物を製剤化することができる。
【００５２】
3. 組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって影響されない本発明のマクロライド組成物の薬物動態プロファイル
一部の態様において、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物の薬物動態プロファイルは、組成物を摂取する被験体の摂食状態または絶食状態によって実質的に影響されない。このことは、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物が摂食状態または絶食状態で投与されるときに、吸収される薬物の量または薬物吸収の速度に認識できる違いがほとんどまたは全く存在しないことを意味する。
【００５３】
従来のクラリスロマイシン製剤、すなわち、BIAXIN又はKLACIDについては、クラリスロマイシンの吸収は、食物とともに投与されるときに増加する。従来のクラリスロマイシン製剤を用いて観察されるこの吸収の違いは望ましくない。本発明のナノ粒子クラリスロマイシン製剤はこの問題を克服することが提唱されている。なぜなら、このクラリスロマイシン製剤は、絶食状態と比較して摂食状態下で投与されたときに有意に異なる吸収レベルを減少させ、またはこれを好ましくは実質的に排除すると考えられるからである。
【００５４】
食物の効果を実質的に排除する剤形の恩典には、被験体が食物のありまたはなしのどちらで用量を摂取しているかを確実にする必要がないことによる、被験体の便利さの増加、それによって被験体のコンプライアンスを増加することが含まれる。このことは有意義でありうる。なぜなら、被験体のコンプライアンスが乏しいと、薬物がそのために処方される医学的状態の増加が観察される可能性があるからである。
【００５５】
4. 絶食状態に対して摂食状態において投与されたときのマクロライド組成物の生物学的等価性
1つの態様において、絶食状態の被験体へのクラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物の投与は、摂食状態の被験体へのその組成物の投与と生物学的に等価である。このナノ粒子マクロライド組成物の吸収の違いは、絶食状態に対して摂食状態で投与されたときに、好ましくは、約100%未満、約90%未満、約80%未満、約70%未満、約60%未満、約55%未満、約50%未満、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満、約5%未満、または約3%未満である。
【００５６】
一部の態様において、本発明は、少なくとも1種のナノ粒子マクロライド（例えばクラリスロマイシン）を含む組成物を包含し、ここで、絶食状態における被験体への組成物投与が、特に、米国食品医薬品局（the U.S. Food and Drug Administration）または対応する欧州監督官庁（EMEA）によって与えられるCmaxおよびAUCガイドラインによって規定されるような、摂食状態における被験体への組成物の投与と生物学的に等価である。U.S. FDAガイドラインの下で、2つの結果または方法は、AUCおよびCmaxについての90%信頼区間（CI）が0.80から1.25までの間にあるならば、生物学的に等価である（Tmax測定は、規制目的のための生物学的等価性に関連しない）。欧州のEMEAガイドラインに準じて2つの化合物または投与条件の間の生物学的等価性を示すためには、AUCについての90% CIが0.80から1.25までの間になければならず、Cmaxについての90% CIが0.70から1.43までの間になければならない。
【００５７】
5. 本発明のマクロライド組成物の溶解プロファイル
ナノ粒子クラリスロマイシン組成物などのナノ粒子マクロライド組成物は、予測に反して劇的な溶解プロファイルを有することが提唱されている。一般的に、より速い溶解は、より速い作用の開始およびより高い生物学的利用能につながるので、投与された活性物質の迅速な溶解が好ましい。マクロライドの溶解プロファイルおよび生物学的利用能を改善するために、ほぼ100%に近いレベルまで到達可能なように薬物の溶解を増加させることが有用である。
【００５８】
一部の態様において、マクロライド組成物（例えばクラリスロマイシン）は、好ましくは、少なくとも約20%の組成物が約5分間以内に溶解される溶解プロファイルを有する。他の態様において、マクロライド組成物の少なくとも約30%または約40%が約5分以内に溶解される。さらに他の態様において、好ましくは、マクロライド組成物の少なくとも40%、約50%、約60%、約70%、または約80%が約10分以内に溶解される。さらなる態様において、マクロライド組成物の少なくとも約70%、約80%、約90%、または約100%が約20分以内に溶解される。
【００５９】
溶解は、好ましくは、識別用の（discriminating）媒体中で測定され得る。識別用溶解媒体とは、胃液中で非常に異なる溶解プロファイルを有する2つの製品についての2つの非常に異なる溶解曲線を生じる媒体であり、すなわち、溶解媒体は組成物のインビボ溶解を予測する。例示的な溶解媒体は、0.025Mで界面活性剤ラウリル硫酸ナトリウムを含む水性媒体である。溶解する量の決定は、分光光度法によって実行することができる。回転翼法(rotating blade method )（欧州薬局方）は溶解を測定するために使用することができる。
【００６０】
6. マクロライド組成物の再分散性
クラリスロマイシンなどのマクロライド組成物のさらなる特徴とは、再分散したクラリスロマイシン粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように組成物が再分散することである。投与の際にナノ粒子マクロライド組成物が実質的なナノ粒子の粒度まで再分散しなかったならば、剤形は、ナノ粒子の粒度までマクロライドを製剤化することによって与えられる恩典を失う可能性がある。
【００６１】
いずれかの理論によって束縛されることを望むわけではないが、ナノ粒子活性物質組成物が、活性物質の小さな粒度からの恩典を受けることが提唱されている；活性物質が投与の際に小さな粒度まで分散しないならば、ナノ粒子系の極度に高い表面自由エネルギー、および自由エネルギーの全体的な減少を達成するための熱力学的な駆動力のせいで、「塊」または凝集した活性物質粒子が形成される。このような凝集した粒子の製剤化により、剤形の生物学的利用能は低下する可能性がある。
【００６２】
さらに、クラリスロマイシンなどの本発明のナノ粒子マクロライド組成物は、再分散したマクロライド粒子の有効平均粒度が約2ミクロン未満であるように、生体関連水性媒体中での再構成／再分散によって実証されるように、ヒトまたは動物などの哺乳動物への投与に際してナノ粒子マクロライド粒子の劇的な再分散を示すことが提唱されている。このような生体関連水性媒体は、培地の生体関連性のための基礎を形成する所望のイオン強度およびpHを示す任意の水性媒体であり得る。所望のpHおよびイオン強度は、ヒトの身体において見い出される生理学的条件を代表するものである。このような生体関連水性媒体は、例えば、所望のpHおよびイオン強度を示す、水、水性電解質溶液または任意の塩、酸、もしくは塩基、もしくはそれらの組み合わせの水溶液であり得る。生体関連媒体におけるそのような再分散は、マクロライド剤形のインビボ有効性の指標となる。
【００６３】
生体関連pHは当技術分野において周知である。例えば、胃においては、pHは、2よりもわずかに下（しかし典型的には、1より上）から4または5までの範囲である。小腸においては、pHは、4〜6の範囲であり得、腸においてはこれは6〜8の範囲であり得る。生体関連イオン強度もまた、当技術分野において周知である。絶食状態の胃液は約0.1Mのイオン強度を有するのに対して、絶食状態の腸液は約0.14のイオン強度を有する。例えば、Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)を参照されたい。
【００６４】
試験溶液のpHおよびイオン強度は特定の化学的含有物よりもより決定的であると考えられている。従って、適切なpHおよびイオン強度の値は、強力な酸、強力な塩基、塩、単一または複数の結合体の酸-塩基対（すなわち、弱酸および対応する酸のその塩）、モノプロトン性およびポリプロトン性の電解質などの多数の組み合わせを通して得ることができる。
【００６５】
代表的な電解質溶液は、約0.001から約0.1Nまでの濃度の範囲であるHCl溶液、および約0.001から約0.1Mまでの濃度の範囲であるNaCl溶液、およびこれらの組み合わせであり得るがこれらに限定されない。例えば、電解質溶液は、約0.1N以下のHCl、約0.01N以下のHCl、約0.001N以下のHCl、約0.1M以下のNaCl、約0.01M以下のNaCl、約0.001M以下のNaCl、およびこれらの混合物であり得るがこれらに限定されない。これらの電解質溶液のうちで、0.01M HClおよび／または0.1M NaClが、近位の胃腸管のpHおよびイオン強度条件のために、絶食ヒト生理学的条件に最も代表的である。
【００６６】
0.001N HCl、0.01N HCl、および0.1N HClの電解質濃度は、それぞれ、pH3、pH2、およびpH1に対応する。従って、0.01N HCl溶液は、胃において見い出される典型的な酸性条件を模倣する。0.1M NaClの溶液は、胃腸液を含む身体を通して見い出されるイオン強度の合理的な概算を提供するが、0.1Mよりも高い濃度が、ヒト胃腸管の中での摂食条件を模倣するために利用されてもよい。
【００６７】
所望のpHおよびイオン強度を示す塩、酸、塩基、またはこれらの組み合わせの例示的な溶液には、リン酸またはリン酸塩+塩化物のナトリウム、カリウム、およびカルシウム塩、酢酸／酢酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、炭酸／重炭酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩、ならびにクエン酸／クエン酸塩＋塩化物のナトリウム、カリウムおよびカルシウム塩が含まれるがこれらに限定されない。
【００６８】
他の態様において、本発明のナノ粒子マクロライド組成物は、哺乳動物への投与における、生体関連媒体を含む任意の適切な媒体への導入の際に、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるように、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満からなる群より選択される有効平均粒度まで再分散する。
【００６９】
再分散性は、当技術分野において公知である任意の適切な手段を使用して試験することができる。例えば、米国特許第6,375,986号「Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate」の実施例の節を参照されたい。
【００７０】
7．他の活性物質とともに使用されるマクロライド組成物
クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物は、感染症および関連疾患の治療において有用である1種または複数の化合物をさらに含むことができ、またはクラリスロマイシン組成物を、このような化合物とともに投与することができる。このような化合物の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：抗生物質、抗ウイルス剤（例えば、アジドチミジン（「AZT」）、ジダノシン（「DDI」）、テノホビル（「TDF」）、アムドキソビル（amdoxovir）（「DAPD」）、ラミブジン（「3TC」）、エムトリシタビン（「FTC」）、ザルシタビン（「DOC」）、サキナビル、ネルフィナビル、アプレナビル、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、多剤耐性）、抗真菌剤（例えば、アリルアミン、代謝拮抗物質、ミコナゾールおよびクロトリマゾールなどのアゾール、キチン合成酵素阻害剤、グルカン合成阻害剤、ポリエン）、抗炎症剤（例えば、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フロクタフェニン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルメチン）鎮痛剤、解熱剤、筋弛緩剤、オメプラゾールなどの食道および胃の酸緩和剤。
【００７１】
C. ナノ粒子マクロライド組成物
本明細書に記載の組成物及び方法は、クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体、および少なくとも1種の表面安定剤を含む組成物に関する。これらの表面安定剤は、好ましくは、マクロライド粒子の表面に吸着されるかまたはその表面に結合される。ある態様において、表面安定剤は、好ましくは、ナノ粒子マクロライド粒子の表面に物理的に吸着されるかまたはその表面に結合されるが、マクロライド粒子またはそれ自体とは化学的に反応しない。一部の態様において、表面安定剤の個々に吸着した分子は、分子間架橋を本質的に含まない。
【００７２】
本組成物はまた、集合的に担体と呼ばれる、1種または複数の非毒性の生理学的に許容される担体、アジュバント、または媒体を伴うマクロライド組成物に関する。本組成物は、固体形状、液体形状、もしくはエアロゾル形状での経口投与のため、非経口注射（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）のため、生体接着剤として、膣投与、鼻投与、直腸投与、眼投与、局所投与（散剤、軟膏またはドロップ）、口腔投与、大槽内投与、腹腔内投与、または局部投与などのために、製剤化され得る。
【００７３】
1. マクロライド粒子
本発明の組成物は、クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体の粒子を含む。これらの粒子は、結晶相、半結晶相、非晶質相、半非晶質相、およびそれらの混合物であり得る。
【００７４】
2. 表面安定剤
クラリスロマイシンなどのマクロライドのための表面安定剤の選択は些細な問題ではなく、所望の製剤を現実化するために広範な実験を必要とする。従って、本発明は、ナノ粒子マクロライド組成物が作製可能であるという驚くべき発見に向けられる。
【００７５】
1種より多くの表面安定剤の組み合わせを、本組成物及び方法において使用することができる。利用することができる有用な表面安定剤には、公知の有機および無機の薬学的賦形剤が含まれるがこれらに限定されない。このような賦形剤には、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然物、および界面活性剤が含まれる。例示的な表面安定剤には、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、イオン性、および両性イオン性の界面活性剤又は化合物が含まれる。
【００７６】
表面安定剤の代表的な例には以下が含まれる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース（現在ヒプロメロースとしても公知）、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホスクシネート、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アカシアガム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール1000などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンキャスターオイル誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Tween 20（登録商標）およびTween 80（登録商標）などの例えば、市販のTween（登録商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えば、Carbowaxes（登録商標）3550および934（Union Carbide））、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、フタル酸ヒプロメロース、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（PVA）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（チロキサポール、スペリオン、およびトリトンとしてもまた公知）、ポロキサマー（例えば、Pluronic（登録商標）F68およびF108、これらは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Tetronic（登録商標）908、Poloxamine（商標）908としてもまた公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次的付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.））；Tetronic（登録商標）1508（T-1508）（BASF Wyandotte Corporation）、Triton（登録商標）X-200、これは、アルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Rohm and Haas）；Crodestas（商標）F-110、これは、ステアリン酸スクロースおよびジステアリン酸スクロースの混合物である（Croda Inc.）；p-イソノニルフェノキシポリ-(グリシドール)、Olin（登録商標）-1OGまたはSurfactant（商標）10-G（Olin Chemicals, Stamford, CT）としてもまた公知；Crodestas（商標）SL-40（Croda, Inc.）；およびSA9OHCO、これは、C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2である（Eastman Kodak Co.）；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチルβ-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチル-β-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リゾチーム、ビニルピロリドンおよび酢酸ビニルのランダムコポリマー���ど。
【００７７】
有用な陽イオン性表面安定剤の例には以下が含まれるがこれらに限定されない：ポリマー、バイオポリマー、多糖、セルロース誘導体、アルギン酸、リン脂質、および非ポリマー性化合物、例えば、両性イオン性安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アントリル（anthryul）塩化ピリジニウム、陽イオン性リン脂質、キトサン、ポリリジン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート臭化トリメチルアンモニウム（PMMTMABr）、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（HDMAB）、およびポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレート硫酸ジメチル。
【００７８】
他の有用な陽イオン性安定剤には以下が含まれるがこれらに限定されない：陽イオン性脂質、スルホニウム、ホスホニウム、および第4級アンモニウム化合物、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化トリメチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化メチルジヒドロキシエチルアンモニウム、塩化デシルトリエチルアンモニウム、塩化または臭化デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化または臭化C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、ココナツ塩化または臭化ジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、硫酸メチルミリスチルトリメチルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチルベンジルアンモニウム、塩化または臭化ラウリルジメチル(エテノキシ)4アンモニウム、塩化N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウム、塩化N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウム一水和物、塩化ジメチルジデシルアンモニウム、塩化N-アルキルおよび(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウム、ハロゲン化トリメチルアンモニウム、アルキル-トリメチルアンモニウム塩およびジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩および／またはエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、塩化ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウム、塩化N-ジデシルジメチルアンモニウム、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウム塩化一水和物、塩化N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムおよび塩化ドデシルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルベンジルメチルアンモニウム、臭化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、臭化C12、C15、C17トリメチルアンモニウム、塩化ドデシルベンジルトリエチルアンモニウム、ポリ-塩化ジアリルジメチルアンモニウム（DADMAC）、塩化ジメチルアンモニウム、ハロゲン化アルキルジメチルアンモニウム、塩化トリセチルメチルアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、臭化ドデシルトリエチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム、塩化メチルトリオクチルアンモニウム（(ALIQUAT 336（商標））、POLYQUAT 10（商標）、臭化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、コリンエステル（例えば、脂肪酸のコリンエステル）、塩化ベンザルコニウム、塩化ステアラルコニウム化合物（例えば、塩化ステアリルトリモニウムおよび塩化ジステアリルジモニウム）、臭化セチルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、第4級ポリオキシエチルアルキルアミンのハロゲン化物塩、MIRAPOL（商標）およびALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N,-ジアルキルアミノアルキルアクリレート、およびビニルピリジン、アミン塩、例えば、酢酸ラウリルアミン、酢酸ステアリルアミン、アルキルピリジニウム塩、およびアルキルイミダゾリウム塩、ならびにアミン��化物；イミドアゾリニウム塩；プロトン化第4級アクリルアミド；メチル化第4級ポリマー、例えば、ポリ[塩化ジアリル ジメチルアンモニウム]およびポリ-[塩化N-メチルビニルピリジニウム]；ならびに陽イオン性グアール。
【００７９】
このような例示的な陽イオン性表面安定剤および他の有用な陽イオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991);およびJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
【００８０】
非ポリマー性表面安定剤は、任意の非ポリマー性化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、陽イオン性有機金属化合物、第4級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシアンモニウム化合物、一級アンモニウム化合物、二級アンモニウム化合物、三級アンモニウム化合物、および式NR1R2R3R4(+)の第4級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4(+)の化合物については、
（i）R1-R4のいずれもがCH3でなく；
（ii）R1-R4のうちの1つがCH3であり；
（iii）R1-R4のうちの3つがCH3であり；
（iv）R1-R4のすべてがCH3であり；
（v）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが7個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
（vi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが19個以下の炭素原子のアルキル鎖であり；
(vii)R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがC6H5(CH2)n基、ここで、n>lであり；
（viii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのヘテロ原子を含み；
（ix）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つのハロゲンを含み；
（x）R1-R4のうちの2つがCH3であり、R1-R4のうちの1つがC6H5CH2であり、およびR1-R4のうちの1つが少なくとも1つの環状フラグメントを含み；
（xi）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの1つがフェニル環であり；または
（xii）R1-R4のうちの2つがCH3であり、およびR1-R4のうちの2つが純粋な脂肪族フラグメントである。
【００８１】
このような化合物には以下が含まれるがこれらに限定されない：塩化ベヘンアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベヘントリモニウム、塩化ラウラルコニウム、塩化セタルコニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、セチルアミンフッ化水素酸塩、塩化クロルアリルメテンアミン（Quaternium-15）、塩化ジステアリルジモニウム（Quaternium-5）、塩化ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウム（Quaternium-14）、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトナイト、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE (10) オレイルエーテルリン酸、ジエタノールアンモニウムPOE (3) オレイルエーテルリン酸、獣脂塩化アルコニウム、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト、塩化ステアラルコニウム、臭化ドミフェン、安息香酸デナトニウム、塩化ミリストアルコニウム、塩化ラウトリモニウム、エチレンジアミン二塩酸塩、塩酸グアニジン、ピリドキシンHCl、塩酸イオフェタミン、塩酸メグルミン、塩化メチルベンズエトニウム、臭化ミルトリモニウム、塩化オレイルトリモニウム、ポリクアテニウム-1、塩酸プロカイン、ココベタイン、ステアラルコニウムベントナイト、ステアラルコニウムヘクトナイト、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン二フッ化水素酸塩、塩化タロートリモニウム、および臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム。
【００８２】
一部の態様において、1種または複数の表面安定剤には、コポビドン（copovidone）（例えば、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンのランダムコポリマーを含むPlasdone S630）およびドキュセートナトリウムが含まれうる。
【００８３】
表面安定剤の多くは既知の薬学的賦形剤であり、市販されており、かつ／または当技術分野において公知である技術によって調製することができる。例えば、多くの既知の薬学的賦形剤について詳述されている、参照により具体的に組み入れられる、the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同出版された、Handbook of Pharmaceutical Excipients（The Pharmaceutical Press, 2000）を参照されたい。
【００８４】
3. 他の薬学的賦形剤
本発明に従う薬学的組成物はまた、1種または複数の結合剤、充填剤、潤滑剤、懸濁剤、甘味料、香料、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含んでもよい。このような賦形剤は当技術分野において公知である。
【００８５】
充填剤の例には、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、および種々のデンプンが含まれる；結合剤の例には、種々のセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102、微結晶セルロース、およびケイ化微結晶セルロースProSolv SMCC（登録商標）が含まれる。
【００８６】
圧縮される粉末の流動性に対して作用する薬剤を含む適切な潤滑剤には、これらに限定されるわけではないが、コロイド状二酸化ケイ素、例えば、Aerosil（登録商標）200、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲルが含まれる。
【００８７】
甘味料の例には、任意の天然のまたは人工の甘味料、例えば、スクロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、およびアセスルファム（acsulfame）が含まれ得る。香料の例には、Magnasweet（登録商標）（MAFCOの商標）、風船ガム香料、およびフルーツ香料などが含まれ得る。
【００８８】
保存料の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパラベンなどのパラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、エチルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、フェノールなどのフェノール化合物、または塩化ベンザルコニウムなどの第4級化合物が含まれる。
【００８９】
緩衝液の例には、リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、および他の有機酸から作られた緩衝液が含まれる。
【００９０】
湿潤剤または分散剤の例には、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンまたは脂肪酸とのn-アルキレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンステアリン酸、または長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレン-オキシセタノール、または脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビトール一オレイン酸塩、または脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとのエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリエチレンソルビタン一オレイン酸塩が含まれる。
【００９１】
適切な希釈剤には、薬学的に許容される不活性充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、サッカリド、および／または前述のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Avicel（登録商標）PH101およびAvicel（登録商標）PH102；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、ラクトース無水物、およびPharmatose（登録商標）DCL21；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Emcompress（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。
【００９２】
適切な崩壊剤には、軽度に架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ポテトスターチ、トウモロコシデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、架橋ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、およびその混合物が含まれる。
【００９３】
発泡剤の例には、有機酸と炭酸または重炭酸などの、発泡性の対が含まれる。適切な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸ならびに無水物および酸の塩が含まれる。適切な炭酸および重炭酸には、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、グリシン炭酸ナトリウム、炭酸L-リジン、および炭酸アルギニンが含まれる。または、発泡剤の対の炭酸水素ナトリウムの成分のみが存在してもよい。
【００９４】
ナノ粒子マクロライドを含む水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混合されてもよい。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガムである。
【００９５】
4. ナノ粒子マクロライド粒度
クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド組成物は、光散乱法、顕微鏡法、または他の適切な方法によって測定されるように、約2000nm（すなわち、2ミクロン）未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nm未満、約1600nm未満、約1500nm未満、約1400nm未満、約1300nm未満、約1200nm未満、約1100nm未満、約1000nm未満、約900nm未満、約800nm未満、約700nm未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約250nm未満、約200nm未満、約150nm未満、約100nm未満、約75nm未満、または約50nm未満の有効平均粒度を有する、クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の粒子を含むことが提唱されている。
【００９６】
「約2000nm未満の有効平均粒度」とは、上記の技術によって測定されたときに、重量あたり（または他の適切な測定技術あたり、例えば、体積あたり、数あたりなど）、少なくとも50%のマクロライド粒子が、有効平均未満の粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満などを有することを意味する。好ましくは、クラリスロマイシン粒子の少なくとも約60%、少なくとも約70%、少なくとも約90%、または少なくとも約95%が有効平均よりも小さな粒度、すなわち、約2000nm未満、約1900nm未満、約1800nm未満、約1700nmなどを有する。
【００９７】
本発明において、ナノ粒子マクロライド組成物のD50の値は、重量あたり（または他の適切な測定技術あたり、例えば、体積あたり、数あたりなど）50%のマクロライド粒子がそれを下回る粒度である。同様に、D90は、重量あたり（または他の適切な測定技術あたり、例えば、体積あたり、数あたりなど）90%のマクロライド粒子がそれを下回る粒度である。
【００９８】
5. マクロライドおよび表面安定剤の濃度
クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体、および1種または複数の表面安定剤の相対量は変化し得る。一部の態様において、個々の成分の最適量は、例えば、選択された特定のマクロライド、表面安定剤の親水性親油性バランス（HLB）、融点、および表面安定剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。
【００９９】
例えば、一部の態様において、クラリスロマイシンなどのマクロライドの濃度は、他の賦形剤を含まないクラリスロマイシンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約99.5重量%〜約0.001重量%、約95重量%〜約0.1重量%、または約90重量%〜約0.5重量%で変化し得る。
【０１００】
他の態様において、少なくとも1種の表面安定剤の濃度は、他の賦形剤を含まない、クラリスロマイシンおよび少なくとも1種の表面安定剤の全合計乾燥重量に基づいて、約0.01重量%〜約99.5重量%、約0.1重量%〜約95重量%、約0.5重量%〜約90重量%、約5.0重量%〜約99.9重量%、および約10重量%〜約99.5重量%で変化し得る。上記の重量%比の任意の組み合わせもまた意図される。
【０１０１】
6．例示的なナノ粒子クラリスロマイシン錠剤処方
いくつかの例示的なクラリスロマイシン錠剤処方を以下に示す。これらの例は、いかなる点においても添付の特許請求の範囲を制限することを意図するものではなく、むしろ、本発明の方法において利用することができるクラリスロマイシンの例示的な錠剤処方を提供するものである。このような例示的な錠剤はまた、コーティング剤を含むことができる。
2009500356.tif 000003
2009500356.tif 000004
2009500356.tif 000005
【０１０２】
D. ナノ粒子マクロライド組成物を作製する方法
クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物は、例えば、ミル粉砕、均質化、沈殿、凍結、超臨界粒子作製、または鋳型エマルジョン技術を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法は'684特許に記載されている。ナノ粒子組成物を作製する方法はまた、米国特許第5,518,187号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,718,388号「Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,862,999号「Method of Grinding Pharmaceutical Substances」、米国特許第5,665,331号「Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,662,883号「Co- Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers」、米国特許第5,560,932号「Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents」、米国特許第5,543,133号「Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles」、米国特許第5,534,270号「Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles」、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」、および米国特許第5,470,583号「Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation」において記載され、これらのすべては参照により本明細書に具体的に組み入れられる。
【０１０３】
得られるナノ粒子マクロライド組成物または分散体は、固体または液体の剤形、例えば、液体分散体、ゲル、エアロゾル、軟膏、クリーム、生体接着剤、制御放出製剤、迅速融解製剤、凍結乾燥剤、錠剤、カプセル、遅延放出製剤、徐放性製剤、間欠放出製剤、混合即時放出および制御製剤などの中で利用することができる。
【０１０４】
1．ナノ粒子マクロライド分散体を得るためのミル粉砕
ナノ粒子分散体を得るためのクラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体のミル粉砕は以下の工程を含む：マクロライド粒子を、マクロライドが難溶性である液体分散媒体に分散させる工程、続いて、マクロライドの粒度を所望の有効平均粒度まで低下させるために、粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用する工程。分散媒体は、例えば、水、ベニバナ油、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール（PEG）、ヘキサン、またはグリセロールであり得る。一部の態様において、好ましい分散媒体は水である。
【０１０５】
マクロライド粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、マクロライド粒子は、摩擦後に1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの間にマクロライド／表面安定剤組成物に加えることができる。分散は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１０６】
2．ナノ粒子マクロライド組成物を得るための沈殿
クラリスロマイシンなどの所望のナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は微量沈殿による。これは、微量の毒性溶媒または可溶化重金属不純物も全く含まない、1種または複数の表面安定剤および1種または複数のコロイド安定性増強表面活性剤の存在下で、難溶解性の活性物質の安定な分散体を調製する方法である。このような方法は、例えば、以下の工程を含む：（1）適切な溶媒中にマクロライドを溶解する工程；（2）工程（1）からの製剤を、少なくとも1種の表面安定剤を含む溶液に加える工程；および（3）適切な非溶媒を使用して、工程（2）からの製剤を沈殿させる工程。この方法に続いて、存在する場合、従来の手段による分散体の透析またはダイアフィルトレーションおよび濃縮によって、任意の形成した塩の除去を行うことができる。
【０１０７】
3．ナノ粒子マクロライド組成物を得るための均質化
活性物質ナノ粒子組成物を調製する例示的な均質化方法は、米国特許第5,510,118号「Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles」に記載されている。このような方法は、液体分散媒体中に、クラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体の粒子を分散させる工程、続いて、マクロライドの粒度を所望の有効平均粒度まで減少させるために、分散体を均質化に供する工程を含む。マクロライド粒子は、少なくとも1種の表面安定剤の存在下で粒度を減少することができる。または、マクロライド粒子は、摩擦の前後のいずれかで1種または複数の表面安定剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物は、粒度減少プロセスの前、その間、またはその後のいずれかで、マクロライド／表面安定剤組成物に加えることができる。分散体は、連続的にまたはバッチモードで製造することができる。
【０１０８】
4．ナノ粒子マクロライド組成物を得るための極低温法
クラリスロマイシンなどの所望のナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、液体への噴霧凍結（SFL）による。この技術は、安定剤を伴うマクロライドの有機溶液または有機水溶液を含み、これは、液体窒素などの極低温液体に注入される。マクロライド溶液の液滴は、結晶化および粒子成長を最小化するために十分な速度で凍結し、従って、ナノ構造マクロライド粒子が製剤化される。溶媒系および処理条件の選択に依存して、ナノ粒子マクロライド粒子は、種々の粒子形態を有し得る。単離工程において、窒素および溶媒は、マクロライド粒子の凝集または成熟を回避する条件下で除去される。
【０１０９】
SFLに対する補完的な技術として、超高速凍結（URF）もまた、非常に増強された表面領域を有する等価なナノ構造マクロライド粒子を作製するために使用されてもよい。URFは、極低温基質への、安定剤を伴うマクロライドの有機溶液または有機水溶液を含む。
【０１１０】
5．ナノ粒子クラリスロマイシン組成物を得るためのエマルジョン法
クラリスロマイシンなどの所望のナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物を形成する別の方法は、鋳型エマルジョンによる。鋳型エマルジョンは、制御された粒度分布および迅速な溶解性能を有するナノ構造マクロライド粒子を作製する。この方法は、調製され、次いで、マクロライドおよび安定剤を含む非水性溶液で膨潤した水中油エマルジョンを含む。マクロライド粒子の粒度分布は、マクロライドをロードする前のエマルジョン液滴のサイズの直接的な結果であり、これは、このプロセスにおいて制御されかつ最適化されることが可能である特性である。さらに、溶媒および安定剤の選択された使用を通して、エマルジョンの安定性は、オストワルド（Ostwald）成長がないか、または抑制されて達成される。引き続いて、溶媒および水は除去され、安定化されたナノ構造マクロライド粒子が回収される。種々のマクロライド粒子形態は、処理条件の適切な制御によって達成することができる。
【０１１１】
E. 本発明のナノ粒子マクロライド組成物を使用する方法
本発明は、被験体におけるクラリスロマイシンなどのマクロライド又はその塩もしくは誘導体の生物学的利用能を増加させる（例えば、血漿レベルを増加させる）方法を提供する。このような方法は、クラリスロマイシンを含む組成物の有効量を被験体に経口投与する工程を含む。
【０１１２】
本発明のある態様において、ナノ粒子クラリスロマイシン組成物は、標準薬物動態実務に従って、従来の剤形を約50%上回る、約40%上回る、約30%上回る、約20%上回る、または約10%上回る生物学的利用能を有する。
【０１１３】
加えて、本発明の別の態様において、標準薬物動態実務に従って絶食被験体で試験した場合、本組成物は、組成物の初回用量後、約6時間未満、約5時間未満、約4時間未満、約3時間未満、約2時間未満、約1時間未満、または約30分未満に、最大血漿濃度プロファイルを生じることが提唱される。
【０１１４】
本発明の組成物は、感染に関連する疾患、障害、状態および症状の治療において有用である。例えば、これらに限定されるわけではないが、このような疾患、障害、状態、および症状には、広範なグラム陽性およびグラム陰性細菌による感染症；気道と軟部組織の両方の感染症；咽頭炎；扁桃炎；急性上顎洞炎；慢性気管支炎の急性細菌性悪化；肺炎（とりわけ、肺炎クラミジアと関連する新型肺炎、すなわちTWAR）；皮膚および皮膚構造感染症；ならびにHIV患者およびAIDS患者、播種性マイコバクテリウムアビウム複合体が含まれる。加えて、本発明の化合物は、オメプラゾールと組み合わせて、ヘリコバクター・ピロリ感染症と関連する十二指腸潰瘍を治療するために使用されてもよい。
【０１１５】
本発明のクラリスロマイシンなどのマクロライド、又はその塩もしくは誘導体の化合物は、経口、直腸、眼、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、または皮下）、大槽内、肺、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏またはドロップ）、生体接着剤として、または口腔もしくは鼻スプレーを含むがこれらに限定されない任意の従来の手段を介して被験体に投与することができる。本明細書で使用される「被験体」という用語は、動物、好ましくは、ヒトおよび非ヒトを含む哺乳動物を意味するために使用される。患者および被験体という用語は、交換可能に使用されてもよい。
【０１１６】
非経口注射のために適切な組成物は、生理学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散体、懸濁液、またはエマルジョン、および滅菌注射可能溶液または分散体への再構成のための滅菌粉末を含んでもよい。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒、または媒体の例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、それらの適切な混合液、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合においては必要とされる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０１１７】
クラリスロマイシンなどのナノ粒子マクロライド又はその塩もしくは誘導体の組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤などのアジュバントを含むことができる。微生物の増殖の妨害は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などのような種々の抗菌剤および抗真菌剤によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることもまた所望され得る。注射用薬学的剤形の吸収の延長は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の使用によって実行することができる。
【０１１８】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、散剤、および顆粒剤が含まれるがこれらに限定されない。このような固形剤形において、活性物質は、以下の少なくとも１つと混合されてもよい：（a）1種または複数の不活性賦形剤（または担体）、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム；（b）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（c）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア；（d）保湿剤、例えば、グリセロール；（e）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合体ケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（f）溶液遅延剤、例えば、パラフィン；（g）吸収加速剤、例えば、第4級アンモニウム化合物；（h）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロール一ステアリン酸；（i）吸着剤、例えば、カオリンおよびベントナイト；ならびに（j）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはその混合物。カプセル、錠剤、および丸薬については、剤形はまた緩衝液を含んでもよい。
【０１１９】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれる。クラリスロマイシンなどのマクロライドに加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、溶解剤、および乳化剤を含んでもよい。例示的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などである。
【０１２０】
このような不活性希釈剤に加えて、本発明の組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
【０１２１】
例えばクラリスロマイシンの投与量に関して本明細書で使用される「治療的有効量」とは、そのためにクラリスロマイシンがそのような治療の必要がある顕著な数の被験体に投与される、特異的薬理学的応答を提供する投与量を意味するべきである。特定の例において特定の被験体に投与される「治療的有効量」とは、たとえこのような投与量が当業者によって「治療的有効量」と見なされる場合でさえ、本明細書に記載される疾患を治療する際に常に有効であるとは限らないことが強調される。マクロライドの投与量は、特定の例において、経口投与量として、または血中で測定されるような薬物レベルに関連して測定されることがさらに理解されるべきである。
【０１２２】
クラリスロマイシンなどのマクロライドの有効量を経験的に決定することができること、これは純粋な型で、またはこのような型が存在する場合、薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ型で利用することができることを、当業者は認識するであろう。本発明のナノ粒子組成物におけるクラリスロマイシンなどのマクロライドの実際の投与量レベルは、特定の組成物および投与の方法のための所望の治療応答を得るために有効であるマクロライドの量を得るために変更されてもよい。それゆえに、選択される投与量レベルは、所望の治療効果、投与の経路、投与されるマクロライドの効力、所望される治療の期間、および他の要因に依存する。
【０１２３】
投与量単位組成物は、1日の用量を形成するために使用されてもよいようなその複数以下のこのような量を含んでもよい。しかし、任意の特定の患者のための特定の用量レベルは、種々の要因：達成される細胞または生理学的な応答の型および程度；利用される特定の薬剤または組成物の活性；利用される特定の薬剤または組成物；患者の年齢、体重、一般的健康、性別、および食事；投与の時間、投与の経路、および薬剤の排出の速度；治療の期間；特定の薬剤とともに組み合わせてまたは同時に使用される薬物；ならびに医学分野において周知であるその他の要因に依存することが理解される。
【０１２４】
F. 実施例
以下の実施例は、本発明を例証するために提供される。しかし、本発明は、本実施例において記載される特定の条件または詳細に限定されないことが理解されるべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含む公的に利用可能な文献に対する任意のおよびすべての参照は、参照により具体的に組み入れられる。
【０１２５】
実施例1
本実施例の目的は、ナノ粒子クラリスロマイシン又はその塩もしくは誘導体を含む組成物を調製することである。
【０１２６】
ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL）およびジオクチルスルホコハク酸（DOSS）などの1種または複数の表面安定剤と組み合わせた5%（w/w）クラリスロマイシンの水性懸濁液を、500ミクロンPolyMill（登録商標）摩擦媒体（Dow Chemical Co.）とともに（例えば、89%媒体ロード）、NanoMill（登録商標）0.01の10mLチャンバー（NanoMill Systems, King of Prussia, PA；例えば、米国特許第6,431,478号を参照されたい）の中で、ミル粉砕できた。例示的なプロセスにおいて、この混合物は、2500 rpmの速度で60分間ミル粉砕できた。
【０１２７】
ミル粉砕後、ミル粉砕されたクラリスロマイシン粒子の粒度は、脱イオン化蒸留水中で、Horiba LA910粒度分析装置を使用して測定することができる。成功した組成物については、初期平均および／またはD50ミル粉砕クラリスロマイシン粒度は、約2000nm未満であると予測される。
【０１２８】
本発明の方法および組成物において、本発明の技術思想および範囲から逸脱することなく、種々の改変および変更がなされ得ることは当業者には明らかである。従って、本発明の改変および変更が添付の特許請求の範囲およびそれらの等価物の範囲内に入るならば、本発明はこれらの改変および変更に及ぶことが意図される。
【国際調査報告】
2009500356.tif 000006
2009500356.tif 000007