(57)【要約】次の構造式で示される、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物を提示する。2009531314.tif 000373式中、変数は本件に述べるとおりである。これらの化合物は、in vivo または in vitroにおけるヒスタミンＨ３受容体へのリガンド結合性の調節に用いることができ、特に、ヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル、および家畜動物における様々な中枢神経系（ＣＮＳ）およびその他の障害の治療に有用である。本件に提示の化合物は単独で投与し、あるいは他のＣＮＳ剤の効果を増強するため、１つ以上の他のＣＮＳ剤と組み合わせて投与することができる。このような障害を治療するための医薬組成物および方法を提示する。また、ヒスタミンＨ３受容体を検出するため（例えば、受容体位置測定試験）にこれらのリガンドを使用する方法も提示する。
2009531314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式で示される化合物またはその薬学的許容塩であって、
【化１】
2009531314.tif 000349
式中、
ｎおよびｐは独立して、０、１、２、または３であり、
ｍおよびｏは独立して、１、２、または３であり、
ＸはＣＨまたはＮであって、ｐが０のときＸはＣＨであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、または（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
あるいは、Ｒ１とＲ３は共に縮合した５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そのそれぞれは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ２は（i）および（ii）より独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し、
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、または２つのＲ２基は共にＣ１〜Ｃ３アルキレン橋を形成し、
（ii）は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであり、
あるいは２つのＲ２基は、これらが結合している環原子と共に、スピロＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し、または２つのＲ３基は共にＣ１〜Ｃ３アルキレン橋を形成し、あるいは２つのＲ３基は共に縮合した５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そのそれぞれは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
【化２】
2009531314.tif 000350
は、フェニル環あるいは５または６員のヘテロアリール環を示し、そのそれぞれの環は０または１個のＲｘで置換されており、またそのそれぞれの環はＲｙより独立して選ばれる０〜３個の置換基で更に置換されており、
Ｒｘは（i）または（ii）であって、
（i）は、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、またはＣＯＯＨであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ナフチル−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
（ａ）は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびアミノカルボニルであり、
（ｂ）は、式  Ｄ−Ｊ−Ｅ−で示される基であって、式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいは５または６員のヘテロアリールを示し、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されており、
それぞれのＪは独立して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）であり、あるいは存在せず、式中、それぞれのｍは独立して、０、１、または２であり、それぞれのＲｚは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを示し、あるいは存在せず、
それぞれのＲｙは独立して、オキソ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである、
ことを特徴とする化合物またはその薬学的許容塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物または塩であって、
式中、
【化３】
2009531314.tif 000351
は、フェニル環あるいは５または６員のヘテロアリール環を示し、そのそれぞれの環は厳密に１個のＲｘで置換されており、またそのそれぞれの環はＲｙより選ばれる０または１個の置換基で更に置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３】
請求項１または請求項２に記載の化合物または塩であって、ｎは１であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４】
請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、ｐは１であり、ｏは１または２であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５】
請求項１から請求項４のいずれかに１項に記載の化合物または塩であって、Ｒ２およびＲ３は独立して、０個の置換基、あるいは１または２個のメチル置換基を示すことを特徴とする化合物または塩。
【請求項６】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化４】
2009531314.tif 000352
式中、
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２であり、
Ａ、Ｂ、およびＹの厳密に１つはＣＲｘであって、その他のＡ、Ｂ、およびＹは独立してＣ  Ｒ４またはＮであり、
ＷはＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項７】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化５】
2009531314.tif 000353
式中、
Ｗ、Ｙ、およびＺは独立してＣＲ４またはＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項８】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たすことを特徴とする化合物または塩。
【化６】
2009531314.tif 000354
【請求項９】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化７】
2009531314.tif 000355
式中、ＷはＣＨまたはＮであり、ＺはＮまたはＣＲ４であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１０】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化８】
2009531314.tif 000356
式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１１】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式のいずれかを満たし、
【化９】
2009531314.tif 000357
式中、
Ｒｘは（i）または（ii）であって、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１３】
請求項６に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素である、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１４】
請求項６から請求項１１のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒｘは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルより選ばれる１個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１５】
請求項６から請求項１２のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物または塩であって、Ｒ１は、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１７】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化１０】
2009531314.tif 000358
式中、
【化１１】
2009531314.tif 000359
はそれぞれ５員のヘテロアリールであって、このとき、
ＵはＮまたはＣであり、
Ｖ、Ｑ、およびＹは、ＣＲｘ、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳより独立して選ばれ、このとき、
（i）Ｖ、Ｑ、およびＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、
（ii）Ｖ、Ｑ、およびＹの１つまではＯまたはＳであり、
（iii）Ｖ、Ｑ、およびＹの厳密に１つはＲｘ部分を含み、
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項１８】
請求項１６に記載の化合物または塩であって、
【化１２】
2009531314.tif 000360
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項１９】
請求項１８に記載の化合物または塩であって、前記化合物は次の構造式を満たすことを特徴とする化合物または塩。
【化１３】
2009531314.tif 000361
【請求項２０】
請求項１６に記載の化合物または塩であって、
式中、
【化１４】
2009531314.tif 000362
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２１】
請求項１８から請求項２０のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２２】
請求項２１に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２３】
請求項１７から請求項２１のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は水素である、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２４】
請求項１７から請求項２３のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒｘは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルより選ばれる１個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２５】
請求項１７から請求項２４のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２６】
請求項２５に記載の化合物または塩であって、Ｒ１は、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項２７】
請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化１５】
2009531314.tif 000363
式中、
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２であり、
Ａ、Ｂ、およびＹの厳密に１つはＣＲｘであって、その他のＡ、Ｂ、およびＹは独立してＣＲ４またはＮであり、
ＷはＣＲ４またはＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、アミノあるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換された（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはＮを含む（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２８】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化１６】
2009531314.tif 000364
式中、
Ｗ、Ｙ、およびＺは独立してＣＲ４またはＮであり、
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項２９】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、前記化合物は次の構造式を満たすこと特徴とする化合物または塩。
【化１７】
2009531314.tif 000365
【請求項３０】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化１８】
2009531314.tif 000366
式中、ＷはＣＨまたはＮであり、ＺはＮまたはＣＲ４であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３１】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化１９】
2009531314.tif 000367
式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３２】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式のいずれかを満たし、
【化２０】
2009531314.tif 000368
式中、
Ｒｘは（i）または（ii）であって、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３３】
請求項３２に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３４】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素である、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３５】
請求項２７に記載の化合物または塩であって、
前記化合物は次の構造式を満たし、
【化２１】
2009531314.tif 000369
式中、
【化２２】
2009531314.tif 000370
はそれぞれ５員のヘテロアリールであって、このとき、
ＵはＮまたはＣであり、
Ｖ、Ｑ、およびＹは、ＣＲｘ、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳより独立して選ばれ、このとき、
（i）Ｖ、Ｑ、Ｙの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、
（ii）Ｖ、Ｑ、Ｙの１つまではＯまたはＳであり、
（iii）Ｖ、Ｑ、Ｙの厳密に１つはＲｘ部分を含み、
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、アミノあるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換された（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはＮを含む（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されており、
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３６】
請求項３５に記載の化合物または塩であって、
【化２３】
2009531314.tif 000371
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３７】
請求項３５に記載の化合物または塩であって、
【化２４】
2009531314.tif 000372
であることを特徴とする化合物または塩。
【請求項３８】
請求項３５から請求項３７のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項３９】
請求項３８に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであり、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項４０】
請求項３８に記載の化合物または塩であって、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、 モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
Ｒ４は水素である、
ことを特徴とする化合物または塩。
【請求項４１】
請求項２７から請求項４０のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒｘは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルより選ばれる１個の置換基で置換されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４２】
請求項２７から請求項４１のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、Ｒ１は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはＮを含む５〜７員のヘテロシクロアルキルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４３】
請求項４２に記載の化合物または塩であって、Ｒ１は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、またはピペリジン−１−イルであることを特徴とする化合物または塩。
【請求項４４】
請求項１から請求項４３のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、前記化合物は、ヒスタミン誘導Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性試験を用いた測定で、１マイクロモル以下のＫｉ値を持つことを特徴とする化合物または塩。
【請求項４５】
請求項４４に記載の化合物または塩であって、前記化合物は、ヒスタミン誘導Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性試験を用いた測定で、１００ナノモル以下のＫｉ値を持つことを特徴とする化合物または塩。
【請求項４６】
請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または塩を、生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記組成物は、注射液、エアロゾル、クリーム、ゲル、錠剤、カプセル、シロップ、または経皮パッチとして調剤されていることを特徴とする医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物または塩の治療有効量を患者に投与する工程と、
これにより患者の病状を軽減させる工程と、
を含むことを特徴とする、患者のＨ３受容体変調に起因する病状の治療方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法であって、前記化合物はＨ３受容体拮抗薬活性を示すことを特徴とする方法。
【請求項５０】
請求項４８または請求項４９に記載の方法であって、前記病状は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、精神分裂病、認識障害、てんかん、片頭痛、過剰な日中の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、記憶障害、またはパーキンソン病であることを特徴とする方法。
【請求項５１】
請求項４８または請求項４９に記載の方法であって、前記病状は、肥満、摂食障害、または糖尿病であることを特徴とする方法。
【請求項５２】
請求項４８から請求項５１のいずれか１項に記載の方法であって、前記患者はヒトであることを特徴とする方法。
【請求項５３】
請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物または塩であって、前記化合物または塩は放射性標識化されていることを特徴とする化合物または塩。
【請求項５４】
試料中におけるＨ３受容体の有無を確認する方法であって、
前記方法は、
（ａ）請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物または塩がＨ３受容体に結合する条件下で、前記化合物を試料と接触させる工程と、
（ｂ）Ｈ３受容体に結合した前記化合物の量を求めて、前記試料中におけるＨ３受容体の有無を確認する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５５】
請求項５４に記載の方法であって、
前記化合物は放射性標識化されており、
前記検出工程は、
（i）結合した化合物と結合していない化合物とを分ける工程と、
（ii）試料中における結合化合物の有無を検出する工程と、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項５６】
（ａ）容器に入れた請求項４６に記載の医薬組成物と、
（ｂ）患者におけるＨ３受容体変調に起因する病状の治療に前記組成物を使用するための説明書と、
を含むことを特徴とする包装済医薬品。
【請求項５７】
請求項５６に記載の包装済医薬品であって、前記病状は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、精神分裂病、認識障害、てんかん、片頭痛、過剰な日中の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、記憶障害、またはパーキンソン病であることを特徴とする包装済医薬品。
【請求項５８】
請求項５６に記載の包装済医薬品であって、前記病状は、肥満、摂食障害、または糖尿病であることを特徴とする包装済医薬品。
【請求項５９】
Ｈ３受容体変調に起因する病状の治療のための医薬の製造における、請求項１から請求項４５のいずれか１項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項６０】
請求項５９に記載の使用であって、前記病状は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、精神分裂病、認識障害、てんかん、片頭痛、過剰な日中の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、記憶障害、またはパーキンソン病であることを特徴とする使用。
【請求項６１】
請求項５９に記載の使用であって、前記病状は、肥満、摂食障害、または糖尿病であることを特徴とする使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年３月１０日出願の米国仮特許出願第６０／７８１，５１６号の利益を主張するものであり、その内容は全て本件に引用して援用する。
【０００２】
本発明は一般に、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物と、これらの化合物のヒスタミンＨ３受容体変調に起因する病状の治療のための使用に関する。本発明は更に、これらの化合物のヒスタミンＨ３受容体の検出と位置測定（ローカライゼーション）のためのプローブとしての使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ホルモン類および神経伝達物質は多種多様な生物学的機能を、多くの場合、生細胞表面にある特定の受容タンパクを通じて調整している。これらの受容体の多くは、結合したグアノシン三リン酸結合性タンパク（Ｇタンパク）の活性化により細胞間シグナル伝達を行い、これらの受容体は総称して、Ｇタンパク結合受容体またはＧＰＣＲと呼ばれている。細胞や臓器機能の調節におけるＧＰＣＲの重要な役割により、これらの受容体類は新薬の標的として注目を集めている。
【０００４】
ヒスタミンは、特定の細胞表面ＧＰＣＲを経てシグナルを伝達する、多くの機能を持った化学伝達物質である。現在までに、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４の４種のヒスタミン受容体サブタイプが同定されている。ヒスタミンＨ３受容体は主に中枢神経系に見られるシナプス前ＧＰＣＲであるが、末梢神経系でも低濃度で見られる。Ｈ３受容体をコード化する遺伝子は、ヒトを含む様々な有機体中において報告され（Lovenbergら (1999) Molecular Pharmacology 55:1101-07 を参照）、またこの遺伝子の選択的スプライシングは複数のアイソフォームを生じると考えられる。ヒスタミンＨ３受容体はオートおよびヘテロ受容体であって、それを活性化すると、脳中のニューロンからの神経伝達物質（ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリン、グルタミン酸塩またはエステルなど）の放出が減少する。ヒスタミンＨ３受容体は、睡眠および覚醒状態、摂食、記憶などの過程の調節に関与している。
【０００５】
ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬は、脳ヒスタミンや他の神経伝達物質の合成と放出を増やし、覚醒状態の伸張、認知過程の向上、食料摂取量の減少、前庭反射の正常化を引き起こす。このような拮抗薬は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、気分および注意の変容（注意欠陥多動性障害および注意欠陥障害など）、記憶および学習障害、認識障害（軽度認識障害や精神医学的病状における認知障害など）、てんかん、片頭痛、睡眠および覚醒の調節に関わる障害などの中枢神経系障害の治療薬として、また、肥満、摂食障害、糖尿病、めまい、乗り物酔い、アレルギー性鼻炎などの病状の治療と予防に有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、新たなＨ３受容体調節剤が求められている。本発明はこの要求を満たし、それに関連した利点を更に提示するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
ある態様において、本発明は、構造式Ｉで示されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および薬学的許容塩と、これらの化合物の溶媒和物およびエステル類を提示する。
【化１】
2009531314.tif 000003
構造式Ｉにおいて、
ｎおよびｐは独立して、０、１、２、または３である。
ｍおよびｏは独立して、１、２、または３である。
ＸはＣＨまたはＮであって、ｐが０のときＸはＣＨである。
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、そのそれぞれは望ましくは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
あるいは、Ｒ１とＲ３は（これらが結合している環原子と）共に縮合した５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そのそれぞれは必要に応じて置換されており、そのそれぞれは望ましくは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ２は、示されている環の必要に応じた置換基を示し、望ましくは、Ｒ２は（i）および（ii）より独立して選ばれる０〜４個の置換基を示している。
（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、およびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、または２つのＲ２基は共にＣ１〜Ｃ３アルキレン橋を形成している。
（ii）は、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されたフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルである。
あるいは、２つのＲ２基はこれらが結合している環原子と共に、スピロＣ３〜Ｃ７シクロアルキルまたはスピロ４〜７員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ３は、示されている環の必要に応じた置換基を示し、望ましくはＲ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６ハロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基を示し、または２つのＲ３基は共にＣ１〜Ｃ３アルキレン橋を形成し、あるいは２つのＲ３基は共に縮合した５〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し、そのそれぞれは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルコキシより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
【化２】
2009531314.tif 000004
は、フェニル環あるいは５または６員のヘテロアリール環を示し、そのそれぞれの環は必要に応じて置換されている。またそのそれぞれの環は、望ましくは（i）０または１個のＲｘ、および（ii）Ｒｙより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒｘは（i）または（ii）である。
（i）は、ハロゲン、シアノ、アミノカルボニル、またはＣＯＯＨである。
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、（３〜１０員のヘテロシクロアルキル）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、フェニル−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、ナフチル−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル、または（５〜１４員のヘテロアリール）−Ｊ−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
（ａ）は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、およびアミノカルボニルである。
（ｂ）は、式  Ｄ−Ｊ−Ｅ−  で示される基である。式中、
Ｄは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、３〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、あるいは５または６員のヘテロアリールを示し、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる０〜６個の置換基で置換されている。
それぞれのＪは独立して、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、ＯＣＨ２、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｍ、Ｎ（Ｒｚ）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（＝Ｏ）、Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）ｍ、またはＳ（Ｏ）ｍＮ（Ｒｚ）であり、あるいは存在せず、式中、それぞれのｍは独立して、０、１、または２であり、それぞれのＲｚは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｅは、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシを示し、あるいは存在しない。
それぞれのＲｙは独立して、オキソ、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【０００８】
ある態様において、本件に提示のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類は、ヒスタミンＨ３受容体、望ましくはヒトＨ３受容体において、ヒスタミン誘導Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性試験を用いた測定で、４マイクロモル（μＭ）、１μＭ、５００ナノモル（ｎＭ）、１００ｎＭ、５０ｎＭ、または１０ｎＭ以下のＫｉを示すヒスタミンＨ３受容体調節剤である。
【０００９】
ある態様において、本件に提示の化合物は、検出可能なマーカーで標識化（例えば、放射性標識化またはフルオレセイン結合）されている。
【００１０】
本発明は更に、別の態様において、少なくとも1つの本件に提示のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリンを、生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提示する。
【００１１】
更に別の態様では、Ｈ３受容体を発現する細胞（例えば、ニューロン）を、少なくとも１つの本件に示すＨ３受容体調節剤と接触させる工程を含む、Ｈ３受容体活性の調節法を提示する。このような接触は、in vivo または in vitro で起こり、一般に、in vitroでＨ３受容体ＧＴＰ結合性を変えるために（例えば、本件の実施例７または実施例８に提示の試験法を用いて）十分な濃度の化合物を用いて行う。
【００１２】
本発明は更に、治療有効量の少なくとも１つのＨ３受容体調節剤を患者に投与する工程を含む、患者のＨ３受容体変調に起因する病状の治療方法を提示する。このような病状としては、例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、痴呆、精神分裂病、認識障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、過剰な日中の眠気（ＥＤＳ）および関連障害（交代勤務睡眠障害など）、時差ぼけ、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、記憶障害（アルツハイマー病など）、パーキンソン病、肥満、摂食障害、および糖尿病が挙げられる。
【００１３】
更に別の態様において、本発明は、（ａ）Ｈ３受容体調節剤がＨ３受容体に結合する条件下で、本件に記載のＨ３受容体調節剤を試料と接触させる工程と、（ｂ）Ｈ３受容体に結合したＨ３受容体調節剤の量を求める工程と、を含む、試料中におけるＨ３受容体の有無を確認する方法を提示する。
【００１４】
本発明はまた、（ａ）容器に入れた本件に記載の医薬組成物と、（ｂ）本件に挙げた病状などのＨ３受容体変調に起因する１つ以上の病状の治療に本組成物を使用するための説明書と、を含む、包装済医薬品も提示する。
【００１５】
更に別の態様では、本発明は、中間体を含む、本件に開示の化合物の製造法を提示する。
【００１６】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の詳細な記述を参照することで明らかとなろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
上記のように、本発明は、ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物を提示する。この化合物は、様々な状況でのＨ３受容体活性を調節するため、in vitro または in vivoで用いることができる。
【００１８】
［用語］
本件では化合物を、一般に標準命名法を用いて記述する。不斉中心を持つ化合物については、（別に指定のない限り）全ての光学異性体とその混合物が含まれるものと理解すべきである。更に、炭素−炭素二重結合を持つ化合物にはＺ体とＥ体が生じるが、別に指定のない限り、この化合物の全ての異性体は本発明に含まれる。ある化合物が様々な互変異性体として存在する場合、挙げた化合物を特定の互変異性体に限定することはなく、全ての互変異性体を含むものとする。本件では、ある化合物を、変数（例えば、Ｒ１、Ｘ、ｎ）を含む一般式を用いて示している。別に指定のない限り、このような式中の各変数は、他の変数とは独立して定義され、１つの式の中で１回以上出現する変数は、それぞれの出現ごとに独立して定義される。
【００１９】
本件で用いる“ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物”の語は、構造式Ｉで示される全ての化合物（同じく、構造式ＩＩ〜Ｖ、およびその下位構造式で示される化合物）を包含し、全てのエナンチオマー類、ラセミ体類、立体異性体類、またこれらの化合物の薬学的許容塩、溶媒和物、およびエステル類を含む。
【００２０】
本件に挙げた化合物の“薬学的許容塩”は、酸または塩基塩であって、過度の毒性や発癌性を持たず、望ましくは、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題または合併症を起こすことなく、ヒトや動物の組織に接触する使用に適したものである。このような塩としては、アミン類などの塩基性残基の無機および有機酸塩、また、カルボン酸類などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。塩生成に用いられる具体的な薬学的に許容できるアニオン類としては、酢酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酸性酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、二リン酸塩、エデト酸塩、エストラート（estolate）（エチルコハク酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート（gluceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン（hydrabamine）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、ナプシラート（napsylate）、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、スルホナート類（ベシラート（besylate）（ベンゼンスルホン酸塩）、カムシラート（camsylate）（カンファースルホン酸塩）、エディシラート（edisylate）（エタン−１，２−ジスルホン酸塩）、エシラート（esylate）（エタンスルホン酸塩）、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、メシラート（mesylate）（メタンスルホン酸塩）、トリフラート（triflate）（トリフルオロメタンスルホン酸塩）、トシラート（ｐ−トルエンスルホン酸塩）など）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクラート（teoclate）、およびトリエチオダイド（trietiodide）が挙げられる（但し、これらに限定しない）。同様に、塩生成に用いられる薬学的に許容できるカチオン類としては、アンモニウム、ベンザチン（benzathine）、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、および金属類（アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛など）が挙げられる（但し、これらに限定しない）。当業者ならば、これ以外にも本件に提示の化合物の薬学的許容塩を認められよう。一般に、薬学的に許容可能な酸または塩基塩は、一般的な化学的方法により塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。簡単に言えば、これらの塩類は、水中または有機溶媒中、あるいは二つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水溶媒の使用が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸または塩基体を化学量論量の適当な塩基または酸と反応させることで調製できる。
【００２１】
本件に提示のそれぞれの化合物は、溶媒和物（例えば、水和物）または非共有錯体としても良い（但し、必ずしもそうする必要はない）ことは明らかであろう。更に、様々な結晶形や多形も本発明の範囲に含まれる。本件では、列挙した構造式の化合物のプロドラッグ類も提示する。“プロドラッグ”は、本件に提示の化合物の構造的要件を全て満たしてはいないが、患者へ投与した後in vivoで変化して、本件に提示の構造式の化合物を生じる化合物である。例えば、あるプロドラッグは、本件に提示されているように、ある化合物のアシル化誘導体である。プロドラッグ類としては、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル（sulfhydryl）基が、哺乳動物である対象に投与すると開裂して、それぞれ遊離型のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を生じるような基と結合している化合物が挙げられる。プロドラッグ類の例としては、本件に提示の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体が挙げられる（但し、これらに限定しない）。本件に提示の化合物のプロドラッグ類は、化合物内にある官能基を、変性物が in vivoで開裂して親化合物を生じるように変性することで調製される。
【００２２】
本件で用いられる“アルキル”の語は、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基としては、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を含む基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチルが挙げられる。“Ｃ０〜Ｃ４アルキル”は、共有単結合（Ｃ０）または１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基を指す。
【００２３】
“アルキレン”は２価のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基である。Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、共有単結合または１〜４個の炭素原子を含むアルキレン基である。
【００２４】
“アルケニル”は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖または分枝鎖アルケン基を指す。アルケニル基としては、それぞれ２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を含む、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、およびＣ２〜Ｃ４アルケニル基、例えば、エテニル、アリル、またはイソプロペニルが挙げられる。“アルキニル”は、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を含み、そのうちの少なくとも１つが三重結合である直鎖または分枝鎖アルキン基を指す。アルキニル基としては、それぞれ２〜８、２〜６、または２〜４個の炭素原子を含む、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、およびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が挙げられる。
【００２５】
“シクロアルキル”は、全ての環員が炭素である飽和および／または部分飽和環を１つ以上含む基であって、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロインデニルなど、またこれらの様々な部分飽和物、例えば、シクロヘキセニルなどである。シクロアルキル基には芳香環または複素環は含まれない。“（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル”は、共有単結合、あるいはメチレンまたはエチレン基を経て結合したＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
【００２６】
本件で用いられる“アルコキシ”は、酸素橋を経て結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基としては、それぞれ１〜８または１〜４個の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が挙げられる。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、および３−メチルペントキシが、具体的なアルコキシ基である。同様に“アルキルチオ”は、イオウ橋を経て結合したアルキル基を指す。
【００２７】
本件では“オキソ”の語を、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を生成するような炭素原子の酸素置換基を指すために用いる。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−  を  −Ｃ（＝Ｏ）−  に変える。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−  を  −Ｃ（＝Ｏ）−  に変え、芳香属性が失われる。
【００２８】
“アルカノイル”の語は、アシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。このとき炭素原子は直鎖または分枝アルキル配列の中にあり、カルボニル基の炭素を経て結合している。アルカノイル基は示された数の炭素原子を含み、カルボニル炭素は炭素原子の数に含まれている。例えばＣ２アルカノイル基は、構造式  −（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３  を持つアセチル基であり、“Ｃ１アルカノイル”は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ  を指す。アルカノイル基としては、例えば、それぞれ１〜８、１〜６、または１〜４個の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイル基が挙げられる。
【００２９】
“アルカノン”は、炭素原子が直鎖または分枝アルキル配列の中にあるケトン基である。“Ｃ３〜Ｃ８アルカノン”、“Ｃ３〜Ｃ６アルカノン”、および“Ｃ３〜Ｃ４アルカノン”とは、それぞれ３〜８、６、または４個の炭素原子を含むアルカノンを指す。例えば、Ｃ３アルカノン基は、−ＣＨ２-（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３  の構造を持つ。
【００３０】
同様に、“アルキルエーテル”は、直鎖または分枝エーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されたアルキル基 ）を指す。アルキルエーテル基としては、それぞれ２〜８、６、または４個の炭素原子を含む、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基が挙げられる。Ｃ２アルキルエーテルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３  の構造を持つ。
【００３１】
“アルコキシカルボニル”の語は、ケト（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋を経て結合したアルコキシ基（すなわち、一般構造  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル  を持つ基）を指す。アルコキシカルボニル基としては、基のアルキル部分（すなわち、ケト橋の炭素は示された炭素原子数に含まれない）にそれぞれ１〜８、６、または４個の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が挙げられる。“Ｃ１アルコキシカルボニル”とは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３  を指す。Ｃ３アルコキシカルボニルは、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３  または  −Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２  を示す。
【００３２】
“アルキルスルホニル”は、構造式  −（ＳＯ２）−アルキル  で示され、イオウ原子が結合点である基を指す。アルキルスルホニル基としては、例えば、それぞれ１〜６、または１〜４個の炭素原子を含む、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が挙げられる。
【００３３】
“アミノスルホニル”は、構造式  −（ＳＯ２）−ＮＨ２  で示され、イオウ原子が結合点である基を指す。“モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル”の語は、構造式  −（ＳＯ２）−ＮＲ２  を満たし、イオウ原子が結合の点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルで、もう一方のＲが水素または独立して選ばれたＣ１〜Ｃ６アルキルである基を指す。
【００３４】
“アミノカルボニル”の語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。“モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル”の語は、構造式  −（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２  で示され、カルボニルが結合の点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルで、もう一方のＲが水素または独立して選ばれたＣ１〜Ｃ６アルキルである基を指す。
【００３５】
“アルキルアミノ”は、一般構造式  −ＮＨ−アルキル、または  −Ｎ（アルキル）（アルキル）  を持つ第二級または第三級アミンを指し、それぞれのアルキルは、アルキル、シクロアルキル、および（シクロアルキル）アルキル基より独立して選ばれる。このような基としては、例えば、それぞれのＣ１〜Ｃ８アルキルが同じ、または異なっている、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、更に、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基が挙げられる。
【００３６】
“アルキルアミノアルキル”は、アルキレン基を経て結合したアルキルアミノ基（すなわち、一般構造式  −アルキレン−ＮＨ−アルキル  または  −アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）  を持つ基）を指し、それぞれのアルキルは、アルキル、シクロアルキル、および（シクロアルキル）アルキル基より独立して選ばれる。アルキルアミノアルキル基としては、例えば、モノおよびジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが挙げられる。“モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル”は、共有単結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を経て結合したモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基を指す。以下にアルキルアミノアルキル基の例を示す。
【化３】
2009531314.tif 000005
“アルキルアミノ”および“アルキルアミノアルキル”の語で使われている“アルキル”の定義は、シクロアルキルや（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）に含まれる、その他全てのアルキル含有基で用いられている“アルキル”の定義とは異なることは明らかであろう。
【００３７】
“ハロゲン”の語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【００３８】
“ハロアルキル”は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基である（例えば、“Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル”基は１〜４個の炭素原子を含む）。ハロアルキル基の例としては、モノ、ジ、またはトリフルオロメチル；モノ、ジ、またはトリクロロメチル；モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタフルオロエチル；モノ、ジ、トリ、テトラ、またはペンタクロロエチル；１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチルエチルが挙げられる（但し、これらに限定しない）。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルとジフルオロメチルである。“ハロアルコキシ”の語は、酸素橋を経て結合した、先に定義したようなハロアルキル基を指す。“Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ”基は１〜４個の炭素原子を含んでいる。
【００３９】
２つの文字または記号に挟まれていないダッシュ（“−”）は、置換基の結合点を示すため使用される。例えば、−ＣＯＯＨは、炭素原子を経て結合している。
【００４０】
本件で用いる“ヘテロ原子”は、酸素、イオウ、または窒素である。
【００４１】
“炭素環”または“炭素環基”は、全てが炭素−炭素結合から成る少なくとも１つの環（本件では炭素環と呼ぶ）を含むものであって、複素環は含まない。ある代表的な炭素環は、前述のようなシクロアルキルである。その他の炭素環は、アリール（すなわち、少なくとも１つの芳香環を含む）である。
【００４２】
“複素環”または“複素環基”は、１〜３個の、縮合、ペンダント、またはスピロ環を含み、そのうちの少なくとも１つは複素環（すなわち、１つ以上の環原子が、Ｏ、Ｓ、Ｎから独立して選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子が炭素）である。その他にも環が存在する場合、これらは複素環または炭素環である。典型的に複素環は、１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、ある実施の形態では、それぞれの複素環は、環当たり１または２個のヘテロ原子を含んでいる。それぞれの複素環は一般に４〜８の環員を含み（ある実施の形態では、４または５〜７の環員を含む環が挙げられている）、縮合、ペンダント、またはスピロ環を含む複素環は通常、９〜１４の環員を含んでいる。ある複素環は環員としてイオウ原子を含み、ある実施の形態では、イオウ原子がＳＯまたはＳＯ２に酸化されている。複素環は、示されているように、様々な置換基で必要に応じて置換しても良い。特に別記のない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、それぞれの環は飽和または部分飽和）またはヘテロアリール基（すなわち、この基の中の少なくとも１つの環は芳香族）であって、安定な化合物となるならばどの環原子を経て結合していても良い。窒素を含む（または、Ｎ含有）複素環は、少なくとも１つの窒素環原子を含んでいる。更に環ヘテロ原子があっても良いが、必ずしも必要ではない。窒素結合（またはＮ結合）複素環は１つの環窒素原子において共有単結合で結合している。更にヘテロ原子があっても良いが、必ずしも必要ではない。
【００４３】
特定の複素環基としては、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル（azocinyl）、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ[２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ[４．５]dec-８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル、およびイオウ原子が酸化されたこれらの変化物、トリアジニル、キサンテニル、および、これらが前述のような１〜４個の置換基で置換されたものが挙げられる。
【００４４】
ある複素環は、５〜１２員のヘテロアリール基、あるいは５または６員のヘテロアリール環（例えば、ピリジル、ピリミジル、およびピリダジニル）であって、そのそれぞれは、示されているように置換されていても良い。別の複素環は、９または１０員のヘテロアリール基（示されているように置換されていても良い）であって、これは２つの縮合環から成り、その少なくとも１つの環はヘテロ原子を含み、またその少なくとも１つの環は芳香族である。代表的なこのような基としては、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、ピリドイミダゾリル、およびピリドピラジニルが挙げられる。芳香環と複素環が同じものでも良いことは明らかであろう（但し、必ずしもそうである必要はない）。例えば、“ヘテロアリール”の語には、フェニル環とヘテロシクロアルキル環とから成る基、例えば、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニルや、１，３−ベンゾジオキソール−５−イルなどが含まれる。別の複素環は、４、５、６、７、または８の環員を含む、前述のような飽和または部分飽和複素環である、４〜８員のヘテロシクロアルキル基である。
【００４５】
本件で用いる“置換基”は、本発明の分子中の原子に共有結合している分子部分を指す。例えば、“環置換基”は、環員である原子（望ましくは、炭素または窒素原子）に共有結合している、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、または本件で言及したその他の基などの部分である。“置換”の語は、指定の原子の価数を超えることなく、また置換によって化学的に安定な化合物（すなわち、単離、同定、および生物活性試験を行える化合物）が生じるよう、分子構造中の水素原子が、前述の置換基で置き換わることを指す。
【００４６】
“必要に応じて置換された”基は、置換されていないか、１つ以上の可能な位置、一般に、１、２、３、４、５、または６位において、水素以外の１つ以上の適当な基（同じものでも異なっていても良い）で置換されたものである。必要に応じた置換は、“０〜Ｘ個の置換基で置換されている”という語句でも示され、このとき、Ｘは、許容される置換基の最大数である。ある“必要に応じて置換された基”は、独立して選ばれた０〜２、３、または４個の置換基で置換されている（すなわち、置換されていないか、あるいは、挙げられた最大数までの置換基で置換されている）。別の“必要に応じて置換された基”は、少なくとも１個の置換基で置換されている（例えば、独立して選ばれた１〜２、３、または４個の置換基で置換されている）。
【００４７】
別に指定のない限り、本件では“Ｈ３受容体”の語を、ヒトＨ３受容体（例えば、米国特許第６，１３６，５５９号を見よ）、他の哺乳動物中に見られるＨ３受容体、および、Ｈ３機能を持つキメラ受容体類（米国特許出願第１１／３５５，７１１号（米国特許第２００６／０１８８９６０号として公開）において、配列番号８として記載されているキメラＨ３受容体など）などの、全てのヒスタミンＨ３サブタイプ受容体を指すために用いる。
【００４８】
“Ｈ３受容体調節剤”は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性を調節する化合物である。Ｈ３受容体調節剤は、Ｈ３受容体作用薬または拮抗薬である。Ｈ３受容体におけるＫｉが４μＭ以下、望ましくは、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、または１０ｎＭ以下であれば、Ｈ３受容体調節剤は“高い親和性”で結合する。Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性に対する効果を評価するための代表的な試験法を、本件の実施例７および実施例８に提示する。
【００４９】
別に指定のない限り、本件で用いる“ＩＣ５０”および“ＥＣ５０”の語は、実施例７に記載の試験法を用いて得られた値を指す。
【００５０】
Ｈ３受容体調節剤は、Ｈ３受容体作用薬が刺激するＧＴＰ結合性を検出できる程に阻害する（例えば、実施例７に記載の代表的な試験法を使用）ならば“拮抗薬”と見なされる。一般に、このような拮抗薬は、４μＭ以下、望ましくは、１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、または１０ｎＭ以下のＩＣ５０値でこのようなＧＴＰ結合性を阻害する。Ｈ３受容体拮抗薬には、ニュートラル拮抗薬と逆作用薬が含まれる。
【００５１】
Ｈ３受容体の“逆作用薬”は、作用薬を加えない状態で、Ｈ３受容体のＧＴＰ結合活性を、その定常活性レベルよりも低くする化合物である。Ｈ３受容体の逆作用薬は、作用薬存在下でも活性を阻害する。Ｈ３受容体の定常活性は、Ｈ３受容体拮抗薬の存在によるＨ３受容体ＧＴＰ結合活性の低下と同様に、実施例７または実施例８に提示の試験法を用いて求めることができる。
【００５２】
Ｈ３受容体の“ニュートラル拮抗薬”は、Ｈ３受容体作用薬の活性は阻害するが、受容体の定常活性はあまり変えない（すなわち、作用薬を加えずに行った実施例７または実施例８の試験において、Ｈ３受容体活性の低下が１０％以下、望ましくは５％以下、より望ましくは２％以下、最も望ましくは、検知できるほどの活性の低下が見られない）化合物である。定常活性は、ヒスタミンや他の作用薬を加えず、更には、供試化合物を何も加えない試験において認められるＧＴＰ結合のレベルである。Ｈ３受容体のニュートラル拮抗薬は、作用薬のＨ３受容体への結合を阻害しても良い（但し、必ずしもそうである必要はない）。
【００５３】
本件で用いる“Ｈ３受容体作用薬”は、受容体の活性を定常活性レベルよりも高くする化合物である。Ｈ３受容体作用薬活性は、実施例７および実施例８に提示の代表的な試験法を用いて確認できる。一般に、これらの作用薬は、実施例７に提示の試験で、４μＭ以下、望ましくは１μＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、５０ｎＭ、または１０ｎＭ以下のＥＣ５０値を持つ。供試化合物が引き起こすＧＴＰ結合活性がヒスタミンのそれと同程度であれば、これを完全作用薬（full agonist）とする。供試化合物が引き起こすＧＴＰ結合活性の程度が、ベースラインより高いがヒスタミンが引き起こす程度よりは低い場合、これを部分作用薬と定義する。本件に提示の望ましい拮抗薬化合物は、このような条件下でのＧＴＰ結合活性の上昇が、ベースラインより１０％以上高いものではなく、望ましくはベースラインより５％以上高くなく、最も望ましくはベースラインより２％以上高いものではない。
【００５４】
“治療有効量”（または用量）は、患者へ投与すると認め得るような患者の利益を生じる（例えば、治療すべき病状に検知できるほどの緩和を生じる）量である。このような緩和は、病状の特徴的な１つ以上の症状の軽減など、適当な基準を用いて検出する。治療有効量または用量は一般に、体液（血、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙、尿など）中の化合物の濃度を、in vitroにおいてＨ３受容体ＧＴＰ結合性を変えるために十分な濃度とする。
【００５５】
“患者”は、本件に提示の化合物またはその薬学的許容塩を用いて治療される個体である。患者にはヒト、更にコンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）や家畜などの他の動物も含まれる。患者は、Ｈ３受容体変調に起因する病状の１つ以上の症状に悩まされており、あるいはこれらの症状を示していない（例えば、予防的な処置）ものである。
【００５６】
［ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物］
上記のように、本発明は、構造式Ｉで示されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物を提示する。ある態様において、このような化合物は、以下に述べるようなヒトおよび動物である患者の治療上の処置など、様々な状況で用いられるＨ３受容体調節剤である。Ｈ３受容体調節剤は更に、in vitro 試験（例えば、受容体活性の評価）に使用され、また、Ｈ３受容体の検出およびローカライゼーション（位置測定）用のプローブとしても使用される。
【００５７】
構造式Ｉにおいて、
【化４】
2009531314.tif 000006
は、フェニル環あるいは５または６員のヘテロアリール環を示し、そのそれぞれの環は、前述のように必要に応じて置換されている。
【化５】
2009531314.tif 000007
がヘテロアリールである場合、ヘテロ原子は、生成する化合物が安定であるならば、環のどの位置にあっても良い。環窒素原子が２つの縮合環に共有されている（例えば、下の構造式において矢印で示されている位置
【化６】
2009531314.tif 000008
化合物は、明らかに構造式Ｉの範囲に含まれる。
【００５８】
本件に提示の構造式Ｉおよびその他の構造式と下位構造式で示される、ある化合物において、変数は次の１つ以上を満たす。
（i）
【化７】
2009531314.tif 000009
は、フェニル環あるいは５または６員のヘテロアリール環を表し、そのそれぞれの環は、厳密に１つのＲｘで置換されており、またそのそれぞれの環は、Ｒｙより選ばれる０または１個の置換基で更に置換されている。
（ii）ｎは１である。
（iii）ｐは１である。
（iv）ｏは、１または２である。および／または、
（v）Ｒ２およびＲ３は独立して、０個の置換基、あるいは１または２個のメチル置換基を示す。
【００５９】
ある実施の形態において、構造式Ｉで示されるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩまたは構造式ＩＩＩを更に満たす。
【化８】
2009531314.tif 000010
構造式ＩＩにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（４〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
構造式ＩＩＩにおいて、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、アミノあるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換された（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、あるいはＮを含む（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
構造式ＩＩおよび構造式ＩＩＩにおいて、
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２である。
Ａ、Ｂ、およびＹの厳密に１つはＣＲｘであり、その他のＡ、Ｂ、およびＹは独立してＣＲ４またはＮである。
ＷはＣＲ４またはＮである。
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
そのほかの変数は構造式Ｉで述べたものと同じである。
【００６０】
構造式ＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩａ〜ＩＩｆの１つ以上を更に満たす。式中、Ｗ、Ｙ、およびＺは独立してＣＲ４またはＮであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであり、そのほかの変数は構造式ＩＩで述べたものと同じである。
【化９】
2009531314.tif 000011
【００６１】
構造式ＩＩで示される、別のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩｇを満たす。式中の全ての変数は構造式ＩＩで述べたものと同じである。
【化１０】
2009531314.tif 000012
【００６２】
構造式ＩＩｇで示される、更に別のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩｈまたは構造式ＩＩｉを満たし、式中、ＷはＣＨまたはＮであり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、そのほかの変数は構造式ＩＩで述べたものと同じである。
【化１１】
2009531314.tif 000013
【００６３】
別の実施の形態において、構造式ＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩｊを更に満たす。
【化１２】
2009531314.tif 000014
式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は構造式ＩＩで述べたものと同じである。
【００６４】
更に別の実施の形態では、構造式ＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩｋ〜ＩＩｏの１つ以上を更に満たす。
【化１３】
2009531314.tif 000015
構造式ＩＩｋ〜ＩＩｏにおいて、
Ｒｘは（i）または（ii）であって、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
構造式ＩＩおよびその下位構造式で示される、ある化合物において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。構造式ＩＩおよびその下位構造式における代表的なＲ１基としては、例えば、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
構造式ＩＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｆの１つ以上を更に満たす。式中、Ｗ、Ｙ、およびＺは独立してＣＲ４またはＮであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであり、そのほかの変数は構造式ＩＩＩで述べたものと同じである。
【化１４】
2009531314.tif 000016
【００６７】
構造式ＩＩＩで示される、別のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩＩｇを満たす。式中の全ての変数は構造式ＩＩＩで述べたものと同じである。
【化１５】
2009531314.tif 000017
【００６８】
構造式ＩＩＩｇで示される、更に別のピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩＩｈまたは構造式ＩＩＩｉを満たす。式中、ＷはＣＨまたはＮであり、ＺはＮまたはＣＲ４であり、そのほかの変数は構造式ＩＩＩで述べたものと同じである。
【化１６】
2009531314.tif 000018
【００６９】
別の実施の形態において、構造式ＩＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩＩｊを満たす。
【化１７】
2009531314.tif 000019
式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはフェニルＣ０〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ１は構造式ＩＩＩで述べたものと同じである。
【００７０】
更に別の実施の形態では、構造式ＩＩＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＩＩｋ〜ＩＩＩｏの１つ以上を満たす。
【化１８】
2009531314.tif 000020
構造式ＩＩＩｋ〜ＩＩＩｏにおいて、
Ｒｘは（i）または（ii）であり、
（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、
（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、
（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、
（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換で置換されている。
Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
Ｒ５は水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７１】
構造式ＩＩＩｋ〜ＩＩＩｏで示される、ある実施の形態において、Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている。Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている。
【００７２】
構造式ＩＩＩｋ〜ＩＩＩｏで示される、更に別のこれらの化合物において、Ｒｘは（i）または（ii）であって、（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されている。Ｒ４は水素であり、Ｒ５は水素である。
【００７３】
代表的なＲｘ基としては、フェニル、ピリジル、およびピリミジニルが挙げられ、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルより選ばれる１個の置換基で置換されている。
【００７４】
構造式ＩＩＩおよびその下位構造式で示される、ある化合物において、Ｒ１は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはＮを含む（例えば、Ｎで結合した）５〜７員のヘテロシクロアルキルである。構造式ＩＩＩおよびその下位構造式における代表的なＲ１基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００７５】
別の実施の形態において、構造式Ｉで示される、ある化合物は、構造式ＩＶまたは構造式Ｖを更に満たす。
【化１９】
2009531314.tif 000021
式中、
【化２０】
2009531314.tif 000022
は５員のヘテロアリールであって、ＵはＮまたはＣであり、Ｖ、Ｑ、およびＹは、ＣＲｘ、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳより独立して選ばれ、このとき、（i）Ｖ、Ｑ、およびＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、（ii）Ｖ、Ｑ、およびＹの１つまでは、ＯまたはＳであり、（iii）Ｖ、Ｑ、およびＹの厳密に１つはＲｘ部分を含んでいる（すなわち、Ｖ、Ｑ、およびＹの１つは、ＣＲｘまたはＮＲｘであり、他のＶ、Ｑ、およびＹは独立して、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲ４、ＯまたはＳである）。
ｎ、ｏ、およびｐは独立して１または２である。
構造式ＩＶのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、または（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ, Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
構造式ＶのＲ１は、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ２アルキル、アミノあるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノで置換された（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、またはＮを含む（例えば、Ｎで結合した）（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであって、そのそれぞれは、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ３〜Ｃ６アルカノン、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および３〜７員のヘテロシクロアルキルより独立して選ばれる０〜４個の置換基で置換されている。
それぞれのＲ４は独立して、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノである。
【００７６】
構造式ＩＶおよびＶで示される、ある化合物において、
【化２１】
2009531314.tif 000023
である。
【００７７】
構造式ＩＶで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＩＶａ〜ＩＶｇのいずれかを更に満たす。式中の変数は構造式ＩＶで述べたものと同じである。
【化２２】
2009531314.tif 000024
【００７８】
構造式Ｉで示される更に別の化合物は、構造式ＶＩまたは構造式ＶＩＩを更に満たす。
【化２３】
2009531314.tif 000025
式中、
【化２４】
2009531314.tif 000026
は５員のヘテロアリールであって、Ｖ、Ｑ、およびＹは、ＣＲｘ、ＣＲ４、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、およびＳより独立して選ばれ、このとき、（i）Ｖ、Ｑ、およびＹの少なくとも１つは、Ｎ、ＮＲｘ、ＮＲ４、Ｏ、またはＳであり、（ii）Ｖ、Ｑ、およびＹの１つまでは、ＯまたはＳであり、（iii）Ｖ、Ｑ、およびＹの厳密に１つはＲｘ部分を含んでおり、そのほかの変数はそれぞれ構造式ＩＶおよびＶで述べたものと同じである。
【００７９】
構造式ＶＩおよびＶＩＩで示される、ある化合物において、
【化２５】
2009531314.tif 000027
である。
【００８０】
構造式ＶＩで示される、あるピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物は、構造式ＶＩａ〜ＶＩｄのいずれかを更に満たす。式中の変数は構造式ＶＩで述べたものと同じである。
【化２６】
2009531314.tif 000028
【００８１】
構造式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩ（およびその下位構造式）で示される、ある化合物において、Ｒｘは（i）または（ii）であって、（i）は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、（ii）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、Ｒ４は、水素、アミノ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキル、あるいは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。
【００８２】
更にこれらの化合物において、Ｒｘは、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、４〜７員のヘテロシクロアルキル、フェニル、ナフチル、または５〜１０員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは（ａ）および（ｂ）より独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、（ａ）は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、およびオキソであり、（ｂ）は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８シアノアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、フェノキシ、フェニル、および４〜７員のヘテロシクロアルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されており、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルＣ０〜Ｃ２アルキル、４〜７員のヘテロシクロアルキル、またはＣ２〜Ｃ８アルキルであって、そのそれぞれは、置換されておらず、あるいは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシより独立して選ばれる１または２個の置換基で置換されている。
【００８３】
また更にこれらの化合物において、Ｒｘは（i）または（ii）であって、（i）は、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、あるいはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであり、（ii）は、フェニルあるいは５または６員のヘテロアリールであって、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルより独立して選ばれる０〜３個の置換基で置換されており、Ｒ４は水素である。代表的なＲｘ基としては、例えば、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルが挙げられ、そのそれぞれは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ４アルカノイルより選ばれる１個の置換基で置換されている。
【００８４】
構造式ＩＶ、ＶＩ、およびその下位構造式で示される、ある化合物において、Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。構造式ＩＶ、ＶＩ、およびその下位構造式の代表的なＲ１基としては、例えば、イソプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
【００８５】
構造式Ｖ、ＶＩＩ、およびその下位構造式で示される、ある化合物において、Ｒ１は、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、またはＮを含む（例えば、Ｎで結合した）５〜７員のヘテロシクロアルキルである。構造式Ｖ、ＶＩＩ、およびその下位構造式における代表的なＲ１基としては、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、およびピペリジン−１−イルが挙げられる。
【００８６】
本件に提示の代表的な化合物としては、実施例１〜３に具体的に示されているもの（ただし、これらに限定しない）が挙げられる。ここに挙げられている具体的な化合物は、代表的なものであって、本発明の範囲を制限しようとするものではないことは明らかであろう。更に、先に述べたように、本発明の全ての化合物は、遊離酸または塩基として、あるいは薬学的許容塩または溶媒和物（例えば、水和物）として存在することができる。
【００８７】
ある態様において、提示の化合物は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性試験を用いて求めたように、Ｈ３受容体調節剤である。ここで言及している“ヒスタミン誘導Ｈ３受容体ＧＴＰ結合性試験”とは、作用薬を加えて、または加えずに行う、実施例７および実施例８に提示の in vitro ＧＴＰ結合性試験の両方を指すものである。簡略に言うと、Ｈ３受容体作用薬が刺激するＧＴＰ結合性を試験するため、Ｈ３受容体調製液をＨ３受容体作用薬（例えば、ヒスタミン、またはＲ−α−メチルヒスタミン（methyhistamine）などのその類似物）と、標識化（例えば、３５Ｓ）ＧＴＰと、非標識の供試化合物と共に培養する。本件に提示の試験において、使用するＨ３受容体は、望ましくは哺乳動物のＨ３受容体（例えば、ヒトまたはラットＨ３受容体、望ましくはヒトＨ３受容体）、より望ましくは、米国特許出願第１１／３５５，７１１号（米国特許出願公開第２００６／０１８８９６０号として公開）の配列番号８に提示の配列を持つ受容体などの、キメラヒトＨ３受容体である。Ｈ３受容体は、組み換えにより発現し、あるいは自然発現する。Ｈ３受容体調製液は、例えば、組み換えによりＨ３受容体を発現する細胞からの膜調製液である。Ｈ３受容体調節剤と共に培養すると、化合物がない場合に結合する標識の量と比較して、Ｈ３受容体調製液に結合する標識の量に増減が生じる。
【００８８】
先に述べたように、ある実施の形態においてはＨ３受容体拮抗薬である化合物が望ましい。作用薬と接した細胞がＨ３受容体拮抗薬である化合物と接触すると、供試化合物のない状態で作用薬と接した細胞に比べて、望ましくは２０％以上、より望ましくは５０％以上、更により望ましくは８０％以上、感応が減少する。本件に提示のＨ３受容体拮抗薬のＩＣ５０は、望ましくは４μＭ以下、１μＭ以下、５００ｎＭ以下、１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下である。ある実施の形態では、本件に提示のＨ３受容体拮抗薬は、ＩＣ５０に等しい化合物濃度での実施例７の試験において、検出できるほどの作用薬活性を示さない。ある望ましい拮抗薬は、ＩＣ５０の１００倍高い化合物濃度での試験において、検出できるほどの作用薬活性を示さない。
【００８９】
ある実施の形態において、本件に提示の望ましいＨ３受容体調節剤は鎮静作用を持たない。言い換えれば、鎮静に関する動物モデル試験（Fitzgeraldら(1988) Toxicology 49(2-3):433-９に述べた方法を使用）において、最小治療有効用量の２倍量のＨ３受容体調節剤で、一時的（すなわち、治療効果が持続する時間の１／２以下の継続時間）に鎮静作用を生じ、あるいは、望ましくは統計的に有意な鎮静作用を引き起こさない。望ましくは、最小治療有効用量の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、または１００倍のいずれの用量でも、統計的に有意な鎮静作用を生じない。
【００９０】
所望ならば、本件に記載のＨ３受容体調節剤を、いくつかの薬理学的特性、例えば、経口バイオアベイラビリティ（望ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ以下、望ましくは５０ｍｇ／ｋｇ以下、より望ましくは３０ｍｇ／ｋｇ以下、更に望ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以下、また更に望ましくは１ｍｇ／ｋｇ以下の経口投与で、治療効果のある化合物濃度に達するまで経口的に摂取できる）、毒性（望ましいＨ３受容体調節剤は、治療有効量を対象に投与しても無毒である）、副作用（望ましいＨ３受容体調節剤は、治療有効量の化合物を対象に投与して生じる副作用はプラセボと同程度である）、血清タンパク結合性、in vitro および in vivo 半減期（望ましいＨ３受容体調節剤は、Ｑ．Ｉ．Ｄ．投与、望ましくはＴ．Ｉ．Ｄ．投与、より望ましくはＢ．Ｉ．Ｄ．投与、最も望ましくは１日１回の投与で済むような in vivo半減期を示す）について評価しても良い（但し、これらに限定しない）。更に、一部のＨ３受容体調節剤については、血液脳関門の通過性が異なることが望ましい。これらの特性を評価し、特定の使用に優れた化合物を同定するには、当該技術で公知の一般的な試験法が用いられる。例えば、バイオアベイラビリティの予測に用いられる試験としては、Ｃａｃｏ−２細胞単層などのヒト腸細胞単層の通過輸送が挙げられる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の通過は、化合物を投与した（例えば、静脈内に）実験動物の脳中化合物濃度から予測できる。血清タンパク結合性はアルブミン結合性試験または全血清結合性試験から予測できる。化合物の in vitro半減期は、国際公開第０６／０８９０７６号の実施例８に記載のようなミクロソーム半減期試験から予測できる。
【００９１】
前述のように、本件に提示の望ましい化合物は無毒である。一般に、本件で用いる“無毒”とは相対的な意味と理解すべきで、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）が哺乳動物（望ましくはヒト）への投与を認可している、あるいは、既定の基準に則って、哺乳動物（望ましくはヒト）への投与をＦＤＡが認可すると予想される物質を指すものである。更に、特に望ましい無毒の化合物は、一般に以下の基準の１つ以上を満たす。（１）細胞ＡＴＰ生産を著しく阻害しない、（２）心臓ＱＴ間隔を有意に伸張しない、（３）著しい肝肥大を生じない、または（４）肝酵素の著しい放出を生じない。
【００９２】
本件で用いる“細胞ＡＴＰ生産を著しく阻害しない化合物”とは、国際公開第０６／０８９０７６号の実施例９に記載の基準を満たす化合物である。言い換えれば、その実施例９に述べられているように１００μＭの化合物で処理した細胞は、非処理細胞で検出されたＡＴＰレベルの５０％以上のＡＴＰレベルを示す。より望ましい実施の形態では、このような細胞は、非処理細胞で検出されたＡＴＰレベルの８０％以上のＡＴＰレベルを示す。
【００９３】
心臓ＱＴ間隔を有意に伸張しない化合物は、モルモット、ミニブタ、またはイヌに、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度となる用量を投与した場合に、心臓ＱＴ間隔（心電図記録法で測定）に統計的に有意な伸張を生じない化合物である。ある望ましい実施の形態では、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、または５０ｍｇ／ｋｇの用量を非経口または経口的に投与しても、心臓ＱＴ間隔の統計的に有意な伸張を生じない。“統計的有意”とは、スチューデントのＴ検定などの統計的有意性の標準パラメトリック評価法を用いた測定で、結果の対照からのばらつきが、ｐ＜０．１、より望ましくはｐ＜０．０５の有意水準であることを意味する。
【００９４】
ある化合物は、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度となるような用量で、５〜１０日間、実験用齧歯類（例えば、マウスまたはラット）に毎日治療を行っても、体重に対する肝臓重量の比の増加が、対応対照より１００％以上大きくなければ、著しい肝肥大を生じないといえる。より望ましい実施の形態では、この用量で、対応対照より７５％または５０％以上大きい肝肥大を生じない。齧歯類以外の哺乳動物（例えば、イヌ）を用いる場合、この用量で、対応非処理対照より５０％以上、望ましくは２５％以上、より望ましくは１０％以上大きい、体重に対する肝臓重量の比の増加が生じてはならない。このような試験で望ましい用量としては、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０、または５０ｍｇ／ｋｇの非経口または経口投与が挙げられる。
【００９５】
同様に、ある化合物は、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度とする最小用量を２回投与しても、実験用齧歯類のＡＬＴ、ＬＤＨ、またはＡＳＴの血清濃度を、模擬的に処理した対応対照より１００％以上上昇させなければ、肝酵素の著しい放出を促進しないといえる。より望ましい実施の形態では、この用量で、ＡＬＴ、ＬＤＨ、またはＡＳＴの血清濃度を、対応対照より７５％または５０％以上上昇させない。あるいは、in vitro 肝細胞試験において、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度（培地中、または in vitroで肝細胞と接触させて共に培養するその他のこのような溶液中における）で、模擬的に処理した対応対照細胞から培地へ見られるベースライン濃度を超えた、検出可能なこれらの肝酵素の培地への放出を引き起こさなければ、Ｈ３受容体調節剤は、肝酵素の著しい放出を促進しないといえる。より望ましい実施の形態では、これらの化合物の濃度が、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、望ましくは１０倍である場合に、ベースライン濃度を超えて、これらの肝酵素の培地への放出が検出されない。
【００９６】
別の実施の形態では、ある望ましい化合物は、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度において、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性、またはＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームシトクロムＰ４５０酵素活性を殆ど抑制または誘導しない。
【００９７】
ある望ましい化合物は、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度において、染色体異常（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核試験、エームス小核試験、螺旋状小核試験（spiral micronucleus assay）などを用いて測定）を誘発しない。別の実施の形態では、ある望ましいＨ３受容体調節剤は、このような濃度において、姉妹染色分体交換（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）を誘発しない。
【００９８】
以下で更に詳細に述べるように、検出のため、本件に提示のＨ３受容体調節剤を同位体標識化または放射性標識化することができる。例えば、化合物は、一般に天然で見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を持つ同じ元素の原子で置き換えられた、１つ以上の原子を含んでいても良い。本件に提示の化合物に加えられる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体（２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなど）が挙げられる。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重同位体で置換すると、例えば、in vivo半減期が長くなる、または必要な用量が少なくなるなど、代謝安定性が大きくなって治療上有利であり、場合によっては望ましいことがある。
【００９９】
［ピペラジニルオキソアルキルテトラヒドロイソキノリン類および関連類似物の調製］
本件に提示の化合物は一般に、標準的な合成法を用いて調製される。スキームおよび実施例に挙げる出発物質は、シグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corp.）（ミズーリ州、セントルイス）などの業者から購入可能である。あるいは確立されたプロトコールを用いて市販の前駆物質から合成しても良い。例として、以下に示すスキームのいずれかと同様の合成経路を、合成有機化学の技術において公知の合成法と共に、あるいは当業者に好まれるようそれを変えたものと共に用いることができる。以下のスキーム中の変数はいずれも、本件に提示の化合物の記述に一致する基を指す。Ｒ３’およびＲ３”は、Ｒ３と同じ定義を持つ。
【０１００】
以下のスキームおよび本件の他の部分で用いられる略語は次のとおりである。
ＢＩＮＡＰ：rac−２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシル
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）                  ホスホニウム＝ヘキサフルオロホスファート
Ｂｎ：ベンジル
ｎ−ＢｕＬｉ：ｎ−ブチルリチウム
Ｂｕ：ブチル
ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
δ：化学シフト
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＣ：２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム＝クロリド
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＰＰＰ：１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｅｔ２Ｏ： ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｑ．：当量
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィ
ｈｒ：時間
Ｈｚ：ヘルツ
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィ／質量分析法
（Ｍ＋１）：質量＋１
ｍＣＰＢＡ：ｍ−クロロ過安息香酸
ＭＳ：質量分析法
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）：[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジク                      ロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３：トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ＰＧ：保護基（ＢＯＣまたはベンジル基など）
ＰＴＬＣ：調製用薄層クロマトグラフィ
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ：室温
ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ：２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’,４’,６’−トリ                        イソプロピルビフェニル
ｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウム＝ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴｆＯ：トリフルオロメタンスルホン酸塩またはエステル
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【化２７】
2009531314.tif 000029
【０１０１】
化合物５をスキーム１に従って調製する。環状アミン２を、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下でハロゲン置換塩化アシル１と反応させると、ハロゲン置換カルボキサミド３が生成し、これを炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アミン４で処理して５を生じる。環状アミン２は、アルドリッチ（ミズーリ州、セントルイス）などの業者から入手可能であり、あるいは、合成有機化学の技術において公知の確立されたプロトコールや、当業者に好まれるようそれに変更を加えたものを用いて市販の前駆物質から合成することができる。化合物４として使用される適当なテトラヒドロイソキノリンまたは関連するアミン類似物は、アルドリッチなどの製造業者から入手可能であり、あるいは以下に記載のスキームに従って合成しても良い。
【化２８】
2009531314.tif 000030
【０１０２】
化合物８を、Bateyら(1998) Ttrahedron Lett. 39:626７−70 に記載の方法に準拠し、試薬としてＣＤＩを用い、スキーム２に従って調製する。
【化２９】
2009531314.tif 000031
【０１０３】
化合物１２および１４をスキーム３に従って調製する。アミン９およびアミン１３は、市販品を利用し、あるいは、Ｒ２およびＲ４の性質と環の大きさに応じて、Pictet-Spengler環化反応、フリーデル−クラフツ反応、またはその他の確立されたプロトコールを用いて適当なアミンから調製する。臭化水素酸を用いて９を脱メチル化すると１０が生じ、これを選択的に保護して１１とする。１１をＴｆ２Ｏで処理すると１２が生じる。同様に、アミン１３を保護して１４とする。これを、以下に示すように、いくつかの化合物の調製における出発物質として用いる。
【化３０】
2009531314.tif 000032
【０１０４】
スキーム４は、構造式１８のエーテル類似物の合成を示している。化合物１５は市販されており、文献中に知られており、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物３で１５を処理すると化合物１６が生じ、これを水素化分解条件下で脱保護して化合物１７を生成する。化合物１７をＮａＨで処理後、ハロゲン化アルキル（Ｒ−Ｂｒ）と反応させて化合物１８を生成する。
【化３１】
2009531314.tif 000033
【０１０５】
スキーム５は、構造式２１のケトン類似物と、アルコール２２の調製を示している。化合物１２のエノールエーテル１９への変換は、酢酸パラジウムなどの触媒と塩基としてＴＥＡの存在下、Heck反応条件で行う。エノールエーテル１９を適当な酸で処理後、脱保護してアミン２０とする。これをハロゲン置換カルボキサミド３でアルキル化して最終生成物２１とする。Ｒがアリールまたはヘテロアリール基である場合、一酸化炭素と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ などの触媒の存在下で、１２を対応するボロン酸とカップリングさせ、保護基を除くとアミン２０が生じる。あるいは、まず、臭素置換アミン２３を３とカップリングさせて２４とし、次にこれに、Ｒの性質に応じて、Heck反応および脱保護、または対応するボロン酸および一酸化炭素とのパラジウムカップリング反応を行って、２１へ変換する。あるいは、アミン２０を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下でブロモ酢酸ｔ−ブチルと反応させた後、脱保護して酸２５とし、これをＢＯＰまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤の存在下で、アミン２とカップリングさせて化合物２１とする。
【化３２】
2009531314.tif 000034
【０１０６】
スキーム６は、構造式２８のビアリール類似物の調製を示している。化合物１２を、スズキカップリング、Nigishiカップリング、または Stillカップリングなど、パラジウム触媒を用いたカップリング反応によって、ビアリール中間体２６へ変換する。脱保護後、得られたアミン２７をハロゲン置換カルボキサミド３でアルキル化して２８とする。あるいは、対応するボロン酸、亜鉛試薬、またはスズ試薬を用いたパラジウムカップリング反応によって、臭素置換類似物２４から２８を合成する。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒と、塩基として酢酸カリウムとの存在下で、ビス（ピナコラト）ジボランとカップリングさせて２４を化合物２９へ変換し、これをスズキカップリングなどのパラジウム触媒を用いたカップリングによってビアリール化合物２８とする。
【化３３】
2009531314.tif 000035
【０１０７】
スキーム７は、構造式２８のビアリール類似物の別の調製法を示している。化合物２３を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ブロモ酢酸ｔ−ブチルでアルキル化して、中間体３０を生成する。３０を塩酸で処理して酸３１とする。これをアミン２とカップリングさせて化合物２４を生じる。化合物２４を、スズキカップリング、Nigishiカップリング、またはStilleカップリングなどのパラジウム触媒を用いたカップリングによって２８へ変換する。あるいは、中間体３０を、ビス（ピナコラト）ジボランを用いるパラジウムカップリング反応によってホウ酸塩３２へ変換する。３２をスズキカップリングの後、脱保護して、酸３３に変換する。化合物３０はまた、スズキカップリング、Nigishiカップリング、またはStilleカップリングなどのパラジウム触媒を用いたカップリングの後、ｔ−ブチル基を除いて、酸３３へ直接変換することができる。酸３３を、ＢＯＰまたはＥＤＣＩなどのカップリング剤の存在下でアミン２とカップリングさせて、化合物２８へ変換する。
【化３４】
2009531314.tif 000036
【０１０８】
スキーム８は、Ｎ置換ＴＨＩＱ類似物３４の調製を示している。化合物２４を、銅触媒を用いたカップリング反応（Ullman反応）、またはパラジウム触媒を用いたカップリング反応（Buchwald反応）によって３４へ変換する。
【化３５】
2009531314.tif 000037
【０１０９】
スキーム９は、構造式３８のアミド類似物の調製を示している。化合物３５は市販されており、文献に知られており、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。３５を、ハロゲン置換カルボキサミド３でアルキル化すると３６が生じる。３６を、ＬｉＯＨ−ＴＨＦ−ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ系を用いて加水分解すると酸３７が生じ、これを、ＢＯＰ、ＤＣＣ、またはＣＤＩなどのカップリング剤の存在下、適当なアミンとカップリングさせるとアミド３８となる。
【化３６】
2009531314.tif 000038
【０１１０】
スキーム１０は、構造式４３の化合物の調製を示している。化合物１２を、Ｐｄ（ＯＡＣ）２、ＮａＯｔ−Ｂｕ、およびＢＩＮＡＰの存在下で、チオール（ＲＳＨ）とカップリングさせると、スルファニル化合物４０が生じる。４０を、酢酸中、過酸化水素で処理すると、スルホン４１が生成する。あるいは、４０と４１の両方を３９から調製する。３９を、−７８℃においてＢｕＬｉで処理し、生成するアニオンをジアルキルジスルフィドでクエンチして化合物４０とする。Ｒが置換フェニルまたはヘテロアリール基の場合、アニオンをハロゲン化スルホニルでクエンチしてスルホン化合物４１を直接生成する。化合物４１を脱保護してアミン４２に変換する。４２を、標準的なアルキル化条件下、カルボキサミド３でアルキル化すると４３が生成する。
【化３７】
2009531314.tif 000039
【０１１１】
スキーム１１は、構造式４８の化合物の合成を示している。Ｎを保護したピペリジン−４−オン４４をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド＝ジメチルアセタールまたは類似の試剤で処理すると、化合物４５が生成する。ナトリウムエトキシドの存在下、ＥｔＯＨ中で４５を適当なアミジンと縮合させると４６が生成する。次にこれを脱保護してアミン４７に変える。４７を、標準的なアルキル化条件下、カルボキサミド３でアルキル化して４８を生成する。
【化３８】
2009531314.tif 000040
【０１１２】
スキーム１２は、化合物４６のビアリール（５０）、シアノ（５１）、カルボン酸（５２）、アミド（５３）、およびスルホン（５４）類似物への変換を示している。４６のＲｘがメトキシ基である場合（４６ａ）、この化合物をオキシ塩化リンで処理して４９とする。４９を、スズキカップリングなどのパラジウム触媒を用いた反応によってビアリール化合物５０へ変換し、またはシアン化ナトリウムと加熱してニトリル化合物５１へ変換する。５１の塩基性加水分解により酸５２が生成し、これを更にＢＯＰなどのカップリング剤の存在下で適当なアミンとカップリングさせてアミド５３に変換する。化合物４６ｂ（ＲｘがＳＲである場合）は、酢酸中、過酸化水素で処理してスルホン５４に酸化させることができる。あるいは５４を５１へ変換し、次に同様な手法を用いてこれを酸５２およびアミド５３に変換しても良い。
【化３９】
2009531314.tif 000041
【０１１３】
スキーム１３は、化合物５９および６０の別の合成方法を示している。ＮａＯＥｔまたはＮａＨなどの適当な塩基の存在下で、５５を適当なホルムアミジンと縮合させると５６が生じる。これをＰＯＣｌ３などの塩素化剤と反応させて５７とする。５７を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、化合物３で処理して５８を生成し、これを活性炭に担持したパラジウム上で水素化すると５９が生じる。あるいは、５８をスズキ反応の条件下でボロン酸などの有機金属試薬と反応させ、あるいは、Stille反応条件下で有機スズと反応させて６０とする。
【化４０】
2009531314.tif 000042
【０１１４】
スキーム１４は、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン中間体６２〜６７の調製を示している。国際公開第０３／０７６４２７Ａ１号に記載の方法に準拠して、あるいは、当業者に公知の他の方法により、化合物６１（式中、“hal”は、ブロモまたはクロロなどのハロゲンである）を４４から調製する。６１のビアリール化合物６２への変換は、スズキカップリング、Nigishiカップリング、またはStilleカップリングなどのパラジウム触媒を用いたカップリングによって行う。６１のニトリル６３への変換は、Stille 反応条件下、Ｚｎ（ＣＮ）２と反応させて行う。６３の加水分解により酸６４が生成し、これを更に、ＢＯＰなどのカップリング剤の存在下、適当なアミンとカップリングさせてアミド６５に変換する。化合物６６は、酢酸パラジウムなどの触媒と塩基としてＴＥＡの存在下、Heck 反応条件で適当なエノールエーテルと反応させて、６１から調製する。６６の加水分解から６７が生じる。Ｒがアリールまたはヘテロアリール基である場合、６７を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの触媒の存在下、対応するボロン酸と一酸化炭素とカップリングさせて、６１から直接調製しても良い。
【化４１】
2009531314.tif 000043
【０１１５】
スキーム１５は、化合物７０、７１、７２、および７４の調製を示している。化合物６１を脱保護して６８とする。６８を３でアルキル化すると化合物６９が生じる。化合物７０、７１、および７２はそれぞれ、マイクロ波アミノ化、アルコキシル化、およびStille／スズキ反応によって、塩化物６９から調製する。化合物７３はまた、国際公開第０３／０７６４２７Ａ１号に記載の方法に準拠し、あるいは当業者に公知の他の方法で、４４から調製しても良い。７３を、標準的なアルキル化条件下で３を用いてアルキル化すると７４が生成する。
【化４２】
2009531314.tif 000044
【０１１６】
スキーム１６は、７９および関連類似物８３の別の調製方法を示している。ナフチリジン７５および８２は市販されており、文献で知られており（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999)17:2583-86）、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。ナフチリジン７５をアセトニトリル中で臭化ベンジルと還流すると、第４級塩７６が生じ、これをホウ水素化ナトリウムで処理してベンジルで保護されたアミン７７に変換する。７７のベンジル基を、活性炭に担持したパラジウムの存在下で水素化することにより除いてアミン７８とし、これを標準的なアルキル化反応を用いて７９へ変換する。あるいは、ナフチリジン７５をブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理した後、生成した第４級塩をＮａＢＨ４で還元してテトラヒドロナフチリジン８０とする。ＨＣｌを用いた脱保護によって酸８１が生じ、これにジアミン２を用いたＢＯＰカップリングを行って７９とする。同様な一連の反応により、１，７−ナフチリジン８２から８３を調製する。
【化４３】
2009531314.tif 000045
【０１１７】
スキーム１７は、ピラジン類似物９０および９２の調製を示している。ピリドピラジン８４をクロロギ酸エチルと反応させた後、その場で還元して中間体８５を生成する。化合物８５をパラジウム触媒を用いた水素化によってテトラヒドロピリジンピラジン中間体８６に変換する。８６のＮ−オキシドの生成後、オキソ塩化ホスホリルで処理するとクロロピラジン中間体８７が得られる。８７を適当なアミンで処理してアミノピラジン８８とする。カルバマートエステル８６または８８を水酸化カリウムで加水分解するとそれぞれ中間体８９および９１が得られ、これをアルキル化するとテトラヒドロピリドピラジン類似物９０および９２が得られる。
【化４４】
2009531314.tif 000046
【０１１８】
スキーム１８は、化合物１００および１０１の調製を示している。ベンジルエステル９３をブロモ酢酸エチルでアルキル化すると化合物９４が生じる。ベンジルエステル９４を水素化分解し、同時にカルボキシル基を除くとケトエステル９５が生成する。このケトエステルをヒドラジン一水和物で環化後、酢酸中で臭素を用いて脱水し、化合物９６とする。９６をＰＯＣｌ３で処理すると化合物９７が生成する。これをクロロギ酸１−クロロエチルで脱保護し、９８をＨＣｌ塩として得る。９８をハロゲン置換カルボキサミド３でアルキル化すると９９が生じ、これにスズキカップリング、Stilleカップリングなどのカップリング反応を行って１００とする。熱、またはＰｄ触媒を用いたカップリング条件下で、９９をアミンと反応させると１０１が生じる。
【化４５】
2009531314.tif 000047
【０１１９】
スキーム１９は、化合物１０５、１０６、および１０７の合成を示している。化合物１０２は市販されており、文献で知られており（例えば、Heterocycles; EN; 63; 7; (2004) 63: 1555-1562）、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。１０２を脱保護すると１０３が生じ、これをＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、３で処理すると臭化物１０４となる。１０４を、Nigishi反応、Heck反応、Stille反応、またはスズキ反応などのＰｄ触媒を用いたカップリング反応により１０５、１０６、および１０７に変換する。
【化４６】
2009531314.tif 000048
【０１２０】
スキーム２０は化合物１１０の合成を示している。オキサゾロピリジン１０８を、ＣＨ３ＣＮ中、３およびＫＩと還流して第４級塩１０９に変換する。ＭｅＯＨなどの極性溶媒中、塩をＮａＢＨ４で還元すると１１０が生成する。
【化４７】
2009531314.tif 000049
【０１２１】
スキーム２１は化合物１１３および１１７の合成を示している。化合物４５を適当なヒドラジンと反応させて１１１を生成する。１１１の脱保護により１１２が生じ、これを３でアルキル化して１１３とする。あるいは、まず保護したピペリドン４４を置換ヒドラジンと縮合してヒドラゾン１１４を生成し、これをBrederick試薬中、高温で還流して１１５に変換する。１１５の脱保護により１１６が得られ、これを３でアルキ化すると１１７が生成する。
【０１２２】
あるいは、化合物４５をヒドラジンと反応させてピラゾール１１８を生成し、これを、ｔＢｕＸＰｈｏｓ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｔＢｕＯＮａの存在下、変更を加えたBuchwald反応条件でハロゲン化アリールと反応させて、置換したピラゾール１１１および１１５を１：５〜１：３の混合物として得る。異性体を再結晶によって分けた後、スキーム２１に示すように１１３および１１７に変換する。
【化４８】
2009531314.tif 000050
【０１２３】
スキーム２２は化合物１１９および１２１の合成を示している。化合物１１８および１２０は市販されており、文献で知られており（例えば、例えば、国際公開第２００４／０３２８３６号および国際公開第２００３／００４４９８号）、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。１１８および１２０を炭酸カリウムなどの塩基の存在下で３を用いて処理すると、それぞれ１１９および１２１が生成する。
【化４９】
2009531314.tif 000051
【化５０】
2009531314.tif 000052
【０１２４】
スキーム２３および２４は、それぞれイミダゾール化合物１２５および１２９の合成を示している。化合物１２２および１２６は市販されており、文献で知られており（例えば、国際公開第２００３／００４４９８号）、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。１２２および１２６は、標準的な方法を用いて臭素化剤（ＮＢＳなど）で臭素化し、それぞれ化合物１２３および１２７とする。１２３および１２７を、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、３で処理すると、それぞれ１２４および１２８が生成する。これを、スズキ反応条件下でボロン酸などの有機金属試薬と反応させ、あるいはStille条件下で有機スズと反応させて、それぞれ１２５および１２９とする。
【化５１】
2009531314.tif 000053
【０１２５】
スキーム２５はチオフェン化合物１３４の合成を示している。構造式１３０の化合物は市販されており、文献で知られており（例えば、Chem. Pharm. Bull.,(1994)42:1676-1678）、または当業者に公知の様々な方法で都合良く調製される。１３０を、ジ−ｔ−ブチルジカルボナートまたはその他の試薬で保護して１３１とし、これを、アセトニトリル中、ＮＢＳで臭素化して１３２とする。１３２を、スズキ反応条件下でボロン酸などの有機金属試薬と反応させ、あるいはStille条件下で有機スズと反応させて１３３とする。１３３を脱保護した後、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、３でアルキル化して１３４を生成する。
【０１２６】
ある実施の形態において、本件に提示の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含んでいるため、この化合物は、異なる立体異性体として存在することができる。このような異性体は、例えば、ラセミ化合物または光学活性体と成ることができる。上記のように、本発明には全ての立体異性体が含まれるが、単一の鏡像異性体（すなわち、光学活性体）を得ることが望ましい。単一鏡像異性体を調製する標準的な方法としては、不斉合成およびラセミ化合物の分割が挙げられる。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化や、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの従来の方法で行うことができる。
【０１２７】
放射性同位体である原子を１個以上含む前駆物質を用いてその合成を行うことで、化合物を放射性標識化することができる。それぞれの放射性同位体は、望ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、イオウ（例えば、３５Ｓ）、またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。トリチウム標識化化合物はまた、この化合物を基質として用いたトリチウム化酢酸中での白金触媒による交換、トリチウム化トリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、またはトリチウムガスでの不均一系触媒による交換など、触媒を用いて調製することもできる。更に、ある前駆物質に適宜、トリチウムガスを用いたトリチウム−ハロゲン交換、不飽和結合のトリチウムガス還元、またはナトリウム＝ボロトリチドを用いた還元を行っても良い。放射性標識化化合物の調製は、放射性標識化プローブ化合物のカスタム合成に長けた放射性同位体製造業者によって都合良く行うことができる。
【０１２８】
［医薬組成物］
本発明は更に、本件に提示の１つ以上の化合物を、少なくとも１つの生理学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含む医薬組成物を提示する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン類）、マンニトール、タンパク質、アジュバント類、ポリペプチド類またはアミノ酸類（グリシンなど）、酸化防止剤、キレート剤（ＥＤＴＡまたはグルタチオンなど）、および／または防腐剤を含んでいる。望ましい医薬組成物は、ヒトまたはその他の動物（例えば、イヌやネコなどのコンパニオンアニマル）への経口投与用に配合されている。更に、本件に提示の医薬組成物に、その他の活性成分を加えても良い（但し、必ずしも必要ではない）。
【０１２９】
医薬組成物は、例えば、吸入（例えば、経鼻または経口）、局所、経口、経鼻、直腸、または非経口投与など、適当な投与方法に応じて配合することができる。本件で用いる“非経口”の語には、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、くも膜下腔内、および腹腔内注射、また同様の注射または注入方法が含まれる。ある実施の形態では、経口使用に適した形状の組成物が望ましい。このような形状としては、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセル、あるいはシロップまたはエリキシル剤が挙げられる。更に別の実施の形態では、本発明の組成物を凍結乾燥物として配合する。
【０１３０】
経口使用を目的とする組成物は、見栄えが良く飲み易い製剤とするために、甘味剤、香料添加剤、着色剤、および／または保存剤などの１つ以上の成分を更に含んでいても良い。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容可能な賦形剤と混ぜ合わせた活性成分を含んでいる。このような賦形剤としては、例えば、錠剤にする材料の嵩重量を多くするための不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）、使用環境中での崩壊速度を調節する造粒および崩壊剤（例えば、コーンスターチ、デンプン誘導体、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースの塩）、粉末状の材料に接着性を与える結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、アカシア、およびショ糖、グルコース、デキストロース、乳糖などの糖類）、および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、またはタルク）が挙げられる。錠剤は、乾燥造粒、直接圧縮、および湿式造粒などの標準的な手法を用いて形成することができる。錠剤は、コーティングを行わなくても、あるいは公知の手法でコーティングしても良い。
【０１３１】
経口使用のための配合物は更に、活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混ぜ合わせた硬ゼラチンカプセル、あるいは、活性成分を水または油性媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油）と混ぜ合わせた軟ゼラチンカプセルとしても良い。
【０１３２】
水性懸濁液は、懸濁剤（例えば、ナトリウム＝カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴム）、および分散または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然由来のリン脂質、ステアリン酸ポリオキシエチレンなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなどの、脂肪酸とヘキシトールとから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、あるいは、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールとから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物）などの、１つ以上の適当な賦形剤と混ぜ合わせた活性材料を含んでいる。水性懸濁液はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１つ以上の防腐剤、１つ以上の着色剤、１つ以上の香料添加剤、およびショ糖またはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤を含んでいても良い。
【０１３３】
油状懸濁液は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油）または鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させて生成する。油状懸濁液は、蜜ろう、固形パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでいても良い。甘味剤および／または香料添加剤を加えて、飲み易い経口用製剤としても良い。このような懸濁液にアスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存性を良くしても良い。
【０１３４】
水を加えて水性懸濁液とするのに適した分散性粉末および顆粒は、活性成分を、分散または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の防腐剤と混合して調製する。適当な分散または湿潤剤および懸濁剤は既に上記に例示されている。甘味剤、香料添加剤、および着色剤などのその他の賦形剤を加えても良い。
【０１３５】
医薬組成物はまた、水中油型エマルションとしても配合できる。油性の相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン） 、またはそれらの混合物である。適当な乳化剤としては、天然ゴム類（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然リン脂質類（例えば、大豆レシチン、脂肪酸とヘキシトールとから誘導したエステルまたは部分エステル）、無水物類（例えば、ソルビタンモノオレアート）、および脂肪酸とヘキシトールとから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート）が挙げられる。エマルションには、１つ以上の甘味剤および／または香料添加剤も加えることができる。
【０１３６】
シロップ剤およびエリキシル剤には、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはショ糖などの甘味剤が配合される。このような配合物には更に、１つ以上の粘滑剤、防腐剤、香料添加剤、および／または着色剤を加えても良い。
【０１３７】
医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性懸濁液として調製しても良い。使用するビヒクルと濃度に応じて活性成分をビヒクル中に懸濁または溶解することができる。このような組成物は、上記のような適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁剤を用い、公知の手法に従って配合する。使用可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、および等張食塩溶液が用いられる。更に、滅菌した不揮発性油も溶媒または懸濁媒体として使用できる。この目的には、合成モノまたはジグリセリド類などの無菌性の不揮発性油が使用できる。更に、オレイン酸などの脂肪酸も注射用組成物の調製に使用でき、また局所麻酔薬、防腐剤、および／または緩衝化剤などのアジュバントもビヒクル中に溶かすことができる。
【０１３８】
医薬組成物は更に、座薬（例えば、直腸投与用）の形に調製しても良い。このような組成物は、薬物を、常温では個体であるが体温では液体となり、このため体内で溶けて薬物を放出すると考えられる適当な非刺激性の賦形剤と混ぜ合わせて調製することができる。適当な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１３９】
吸入用の組成物は一般に、乾燥粉末として、または通常の推進剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエアロゾルの形で投与可能な、溶液、懸濁液、またはエマルションの形に製造することができる。
【０１４０】
医薬組成物は、予め定められた速度で放出するように配合しても良い。瞬時放出は、例えば、舌下投与（すなわち、活性成分が消化管からではなく舌下の血管から急速に吸収されるよう、口内に投与すること）によって行うことができる。制御放出製剤（すなわち、投与後の活性成分の放出を遅くする、および／または遅延させる、カプセル、錠剤、またはコーティング錠などの製剤）は、例えば、経口、直腸、または皮下埋め込みにより、または標的部位への埋め込みによって投与される。一般に、制御放出製剤は、胃腸管（または埋め込み部位）での崩壊および吸収を遅らせ、これによって長期に亘って遅延作用または持続作用が得られるようなマトリックスおよび／またはコーティングを含んでいる。制御放出製剤の種類の１つは徐放性製剤であり、少なくとも１つの活性成分が長期に亘って一定速度で連続的に放出される。望ましくは、治療薬は、４時間以上、望ましくは８時間以上、より望ましくは１２時間以上の期間に亘って、血（例えば、血漿）中濃度が、毒性量より低く、治療域に保たれるような速度で放出される。このような製剤は一般に、公知の技術を用いて製造され、例えば、経口、直腸、または皮下埋め込みにより、あるいは所望の標的部位への埋め込みによって投与される。このような製剤に用いられるキャリアは生体適合性であり、更には生分解性であって、望ましくはこのような製剤は比較的一定した濃度のＨ３受容体調節剤を放出するものである。徐放性製剤に含まれるＨ３受容体調節剤の量は、例えば、埋め込み部位、放出の速度と予想期間、および治療または予防すべき病状の性質に応じて変わる。
【０１４１】
制御放出は、それ自体が放出速度を変えるマトリックス材料と活性成分とを組み合わせることにより、および／または、制御放出コーティングを使用することによって行うことができる。放出速度は、（ａ）コーティングの厚さまたは組成を変える、（ｂ）コーティングに加える可塑剤の量または添加方法を変える、（ｃ）放出調節剤などの他の成分を追加する、（ｄ）マトリックスの組成、粒径、または粒子の形状を変える、（ｅ）コーティングを通り抜ける１つ以上の通路を設ける、など、当該技術で公知の方法を用いて変えることができる。徐放性製剤に含まれるＨ３受容体調節剤の量は、例えば、投与方法（例えば、埋め込み部位）、放出の速度と予想期間、および治療または予防すべき病状の性質に応じて変わる。
【０１４２】
マトリックス材料は、それ自体が制御放出機能を持つものでも持たないものでも良いが、一般に、活性成分を保持する物質である。例えば、モノステアリン酸グリセリルやジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられる。活性成分は、投薬体（例えば、錠剤）とする前にマトリックス材料と合わせる。あるいは、または更に、活性成分を、マトリックス材料から成る粒子、顆粒、球、微小球、ビード、またはペレットの表面に被覆しても良い。このような被覆は、活性成分を水または他の適当な溶媒に溶解させてスプレーするなど、従来の方法で行うことができる。必要に応じて、被覆の前に追加成分（例えば、活性成分をマトリックス材料に結合し易くするため、または溶液に着色するため）を加える。次に、制御放出コーティングを塗布する前に、バリア剤をマトリックスに被覆する。所望ならば、多数の被覆したマトリックスユニットをカプセルに入れて最終的な投薬体としても良い。
【０１４３】
ある実施の形態では、制御放出を、制御放出コーティング（すなわち、水媒体中において制御された速度で活性成分を放出するコーティング）を用いることで行う。制御放出コーティングは、滑らかで顔料やその他の添加剤を保つことができ、無毒で、不活性、また粘着しない、強くて連続したフィルムでなければならない。Ｈ３受容体調節剤の放出を制御するコーティングとしては、ｐＨ非依存性コーティング、ｐＨ依存性コーティング（胃の中でＨ３受容体調節剤を放出するために用いられる）、および腸溶性コーティング（製剤が、そのまま胃を通過して小腸に至り、そこでコーティングが溶けて内容物が体に吸収されるようにする）が挙げられる。複数のコーティングを用いても良いことは明らかであろう（例えば、用量の一部を胃で放出し、一部を更に胃腸管に沿って放出するため）。例えば、活性成分の一部を腸溶性コーティングの上に被覆して胃中で放出させ、一方、マトリックスコア内の残りの活性成分を腸溶性コーティングで保護して胃腸管の更に下方で放出させる。ｐＨ依存性コーティングとしては、例えば、セラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸エステル共重合体、ゼインが挙げられる。
【０１４４】
ある実施の形態では、コーティングは疎水性材料であり、望ましくはこれを、投与後のゲル化剤の水和を遅くするために効果的な量で使用する。適当な疎水性材料としては、アルキルセルロース類（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、アクリルポリマー類（例えば、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリル酸とメタクリル酸との共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチル類、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸−アルカミド（alkamide）共重合体、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アンモニオ共重合体、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジル共重合体）、およびこれらの混合物が挙げられる。代表的なエチルセルロースの水分散液としては、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ペンシルベニア州フィラデルフィア、FMC Corp.製）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（ペンシルベニア州ウェストポイント、Colorcon, Inc.製）が挙げられる。これらはいずれも製造者の使用説明書に従って基材に塗布することができる。代表的なアクリルポリマー類としては、例えば、様々なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（ニュージャージー州ピスカタウェイ、ローム・アメリカ（Rohm America）製）ポリマー類が挙げられる。これは製造者の使用説明書に従い、所望の放出特性に応じて単独で、または組み合わせて用いることができる。
【０１４５】
疎水性材料の水分散液から成るコーティングの物理的性質は、１つ以上の可塑剤を加えることで向上させることができる。アルキルセルロース類に適した可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、およびトリアセチンが挙げられる。アクリルポリマー類に適した可塑剤としては、例えば、クエン酸トリエチルやクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル類、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、ひまし油、およびトリアセチンが挙げられる。
【０１４６】
制御放出コーティングは一般に、水分散液の形でスプレーするなど、従来の手法を用いて塗布する。所望ならば、コーティングに細孔または流路を設けて活性成分の放出を促しても良い。細孔や流路は、使用環境中でコーティングから溶解、抽出、または溶脱する有機または無機材料を加えるなど、公知の方法で形成することができる。このような細孔形成材料としては、ヒドロキシアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、セルロースエーテル類、合成水溶性ポリマー類（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリドン、およびポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、単糖類および多糖類、およびアルカリ金属塩などの親水性ポリマーが挙げられる。あるいは、または更に、制御放出コーティングに１つ以上の開口部（orifices）を加えても良い。これは、米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第４，０３４，７５８号、米国特許第４，０７７，４０７号、米国特許第４，０８８，８６４号、米国特許第４，７８３，３３７号、および米国特許第５，０７１，６０７号に記載の方法で形成することができる。制御放出は、従来の技術を用いた（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号を見よ）経皮パッチを使用しても行える。
【０１４７】
制御放出製剤のその他の例およびその成分については、例えば、米国特許第４，５７２，８３３号、米国特許第４，５８７，１１７号、米国特許第４，６０６，９０９号、米国特許第４，６１０，８７０号、米国特許第４，６８４，５１６号、米国特許第４，７７７，０４９号、米国特許第４，９９４，２７６号、米国特許第４，９９６，０５８号、米国特許第５，１２８，１４３号、米国特許第５，２０２，１２８号、米国特許第５，３７６，３８４号、米国特許第５，３８４，１３３号、米国特許第５，４４５，８２９号、米国特許第５，５１０，１１９号、米国特許第５，６１８，５６０号、米国特許第５，６４３，６０４号、米国特許第５，８９１，４７４号、米国特許第５，９５８，４５６号、米国特許第６，０３９，９８０号、米国特許第６，１４３，３５３号、米国特許第６，１２６，９６９号、米国特許第６，１５６，３４２号、米国特許第６，１９７，３４７号、米国特許第６，３８７，３９４号、米国特許第６，３９９，０９６号、米国特許第６，４３７，０００号、米国特許第６，４４７，７９６号、米国特許第６，４７５，４９３号、米国特許第６，４９１，９５０号、米国特許第６，５２４，６１５号、米国特許第６，８３８，０９４号、米国特許第６，９０５，７０９号、米国特許第６，９２３，９８４号、米国特許第６，９２３，９８８号、および米国特許第６，９１１，２１７号に見ることができ、制御放出投薬体の調製に関するその教示について、そのそれぞれを本件に引用して援用する。
【０１４８】
上記の投与方法の他に、またはそれと共に、本件に提示の化合物は、食品または飲料水（例えば、コンパニオンアニマル（イヌやネコなど）および家畜等のヒト以外の動物への投与用）へ便利に加えることができる。動物用の飼料および飲料水組成物は、動物がその餌と共に適当な量の組成物を摂取するように配合する。組成物を、飼料や飲料水に添加するためのプレミックスとしても便利であろう。
【０１４９】
上記のように、本件に提示の化合物は一般に、投与すると治療有効量となるような量で医薬組成物中に存在する。約０．１〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲の投与量（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒトである患者／日）となるような投薬体が望ましい。キャリア材料と合わせて一つの投薬体とする活性成分の量は、治療を受けるホストや具体的な投与方法に応じて変わると考えられる。投薬単位体は一般に、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、望ましくは０．５ｍｇ〜１ｇ、より望ましくは１〜５００ｍｇの活性成分を含んでいる。しかし、特定の患者に対する最適用量は、使用する特定化合物の活性、患者の年齢、体重、総体的な健康状態、性別、および食習慣、投与の時間と経路、排出速度、同時に行われているその他の治療（薬の組み合わせなど）、治療される特定の疾病のタイプと重症度など、様々な要因に応じて変わることは理解されよう。最適用量は、当該技術において公知の所定の試験および手法を用いて定めることができる。
【０１５０】
医薬組成物は、Ｈ３受容体変調に起因する病状、例えば、本件に具体的に挙げた症状（例えば、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神分裂病、認識障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、アルツハイマー病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、または糖尿病）などの治療のために包装することができる。包装済医薬品は、治療有効量の少なくとも１つの本件に記載のＨ３受容体調節剤を含む１つ以上の投薬単位を入れた容器と、入れられている組成物を患者のＨ３受容体変調に起因する病状の治療に用いることを示す使用説明書（例えば、ラベル）とを含んでいる。
【０１５１】
［使用方法］
本件に提示のＨ３受容体調節剤は、in vitro および in vivoいずれの様々な状況で、Ｈ３受容体の活性、および／または活性化を変えるために用いられる。ある態様において、Ｈ３受容体調節剤は、in vitro または in vivoにおけるＨ３受容体活性を阻害または増進するため（望ましくは、阻害するため）に用いられる。一般にこのような方法は、水溶液中、Ｈ３受容体調節剤のＨ３受容体への結合に適した条件下で、Ｈ３受容体を、１つ以上の本件に提示のＨ３受容体調節剤と接触させる工程を含む。Ｈ３受容体調節剤は一般に、in vitroにおいてＨ３受容体のＧＴＰ結合活性を変えるために十分な濃度（実施例７に提示の試験を用いて）で存在する。Ｈ３受容体は、溶液または懸濁液中（例えば、単離膜または細胞調製液中）、あるいは培養または単離細胞中に存在する。ある実施の形態において、Ｈ３受容体は患者の中に存在し（例えば、神経細胞によって発現される）、水溶液は体液である。望ましくは、１つ以上のＨ３受容体調節剤を、それぞれのＨ３受容体調節剤が、患者の少なくとも１つの体液中に、治療有効濃度（１μＭ以下、望ましくは５００ｎＭ以下、より望ましくは１００ｎＭ以下、５０ｎＭ以下、２０ｎＭ以下、または１０ｎＭ以下）で存在するような量で患者に投与する。例えば、このような化合物を、２０ｍｇ以下／ｋｇ体重、望ましくは５ｍｇ以下／ｋｇ、一部の例では１ｍｇ以下／ｋｇの用量で投与する。In vivoでのＨ３受容体活性の調節は、１つ以上の本件に提示のＨ３受容体調節剤で治療した患者の症状（例えば、記憶または注意）の変化を検出して評価する。
【０１５２】
本発明は更に、Ｈ３受容体変調に起因する病状を治療するための方法を提示する。本発明の文中において、“治療”の語には、疾病緩和（disease-modifying）治療と対症療法の両方が含まれ、そのいずれも予防的（すなわち、症状の予防、遅延、または重症度を下げるため、発症前に）または治療的（すなわち、症状の重症度を下げ、および／または期間を短くするため、発症後に）である。局所的に存在するＨ３受容体リガンドの量に関わらず、Ｈ３受容体の不適当な活性によって特徴づけられるならば、および／または、Ｈ３受容体活性の調節が病状またはその症状の軽減につながるならば、ある病状は“Ｈ３受容体変調”に起因するものとする。このような病状は、当該技術において確立された基準を用いて診断および観察する。患者には、ヒト、飼い慣らされたコンパニオンアニマル、および家畜が含まれ、用量は上記のとおりである。
【０１５３】
Ｈ３受容体変調に起因する病状としては、例えば次のものが挙げられる。
循環器疾患：アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞症、冠状動脈性心臓病、および脳梗塞など
癌：例えば、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、結腸癌、皮膚癌、甲状腺髄様癌、およびメラノーマ
代謝性障害：耐糖能異常、異常脂質血症、および糖尿病（例えば、インスリン非依存性糖尿病メリティス（mellitus））など
免疫に関する症状および疾患：変形性関節症、アレルギー（例えば、アレルギー性鼻炎）、および炎症など
呼吸に関する症状：鼻づまり、上気道アレルギー反応、ぜんそく、および慢性閉塞性肺疾患など
睡眠および覚醒状態の調節に関わる疾患、または覚醒および不眠症：ナルコレプシー、時差ぼけ、睡眠時無呼吸症、過剰な日中の眠気（ＥＤＳ）（例えば、交代勤務睡眠障害）などの睡眠障害、不眠症（例えば、一次性不眠症）、特発性過眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠不全ＮＯＳ、悪夢障害などの錯眠、睡眠恐怖障害（sleep terror disorder）、うつ病の二次的な睡眠障害、不安および／またはその他の精神障害、および物質誘発性睡眠障害などの睡眠障害
摂食障害（例えば、過食症、多食症、および拒食症）および肥満：
消化器系および胃腸障害：胆嚢疾患、潰瘍、胃腸管の運動性過剰および低下、過敏性腸症候群など
ＣＮＳ障害：中枢神経系の活動性過剰および低下、片頭痛、てんかん、発作、けいれん、気分障害、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、精神分裂病、めまい、乗り物酔い、痴呆、認知障害（例えば、軽度認識障害など、精神障害における）、学習障害、記憶障害（例えば、加齢による記憶機能障害）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、およびその他の神経変性障害、依存症（例えば、薬物乱用から生じた）、神経性炎症、およびツレット症候群など
前提機能障害（例えば、メニエール病、目まい、および乗り物酔い）：
疼痛（例えば、炎症性疼痛または神経障害性疼痛）および痒み：
敗血症性ショック：
緑内障。
【０１５４】
Ｈ３受容体調節剤は更に、患者の認識能力の向上にも用いることができる。
【０１５５】
ある実施の形態において、本件に提示の化合物は、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神分裂病、認識障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、アルツハイマー病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、または糖尿病の治療に用いられる。治療計画は、使用する化合物と治療される特定の病状に応じて変わる。しかし、多くの病状の治療には、１日４回以下の投与頻度が望ましい。一般に、１日２回の投薬計画がより望ましく、１日１回の投薬が特に望ましい。しかし、特定の患者に対する具体的な服用量と治療計画は、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排出速度、薬剤の組み合わせ、治療する特定の疾病の重症度など、様々な要因によって変わることは理解されよう。一般に、効果的な治療を行うために十分な最小用量の使用が望ましい。一般に、治療または予防する病状に適した医学上または獣医学上の基準を用いて患者の治療効果を観察する。
【０１５６】
他の態様では、本件に提示のＨ３受容体調節剤を、上記のようなＨ３受容体変調に起因する病状の治療のための併用療法に用いる。このような併用療法では、Ｈ３受容体調節剤を、Ｈ３受容体調節剤ではない第２の治療薬と共に患者へ投与する。Ｈ３受容体調節剤と第２の治療薬は同じ医薬組成物中にあっても、あるいはどちらかから順に別々に投与しても良い。更に別の治療薬を投与しても良い（但し、必ずしもそうする必要はない）ことは明らかであろう。
【０１５７】
このような併用療法での使用に適した第２治療薬としては、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、抗高血圧薬、抗うつ薬、抗精神病薬、および抗炎症薬が挙げられる。ある実施の形態において、第２治療薬は、注意欠陥障害または注意欠陥多動性障害の治療のための化合物、抗精神病薬、または抗肥満薬である。
【０１５８】
ヒスタミンＨ１受容体調節剤は、第２治療薬の一つの種類を代表するものである。Ｈ１受容体調節剤との組み合わせは、例えば、アルツハイマー病、炎症性疾患、およびアレルギー症状の治療に用いられる。代表的なＨ１受容体拮抗薬としては、例えば、ロラタジン（loratadine）（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（登録商標））、デスロラタジン（desloratadine）（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（登録商標））、フェクソフェナジン（fexofenadine）（ＡＬＬＥＧＲＡ（登録商標））、およびセチリジン（cetirizine）（ＺＹＲＴＥＣ（登録商標））が挙げられる。その他のＨ１受容体拮抗薬としては、エバスチン（ebastine）、ミゾラスチン（mizolastine）、アクリバスチン（acrivastine）、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロルフェニラミン（dexchlorpheniramine）、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、レボカバスチン（levocabastine）、プロメタジン、およびトリペレナミンが挙げられる。
【０１５９】
併用療法に用いられる抗肥満治療薬としては、例えば、レプチン、レプチン受容体作用薬、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗薬、メラノコルチン受容体３（ＭＣ３）作用薬、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）作用薬、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）作用薬、コカインおよびアンフェタミン調節転写（ＣＡＲＴ）作用薬、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害薬、成長ホルモン分泌促進因子、β３アドレナリン作用薬、５ＨＴ−２作用薬、オレキシン拮抗薬、神経ペプチドＹ１またはＹ５拮抗薬、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）作用薬、ガラニン拮抗薬、ウロコルチン（urocortin）作用薬、コレシストキニン（ＣＣＫ）作用薬、ＧＬＰ−ｌ作用薬、セロトニン（５ＨＴ）作用薬、ボンベシン作用薬、リモナバント（rimonabant）などのＣＢ１拮抗薬、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン分泌化合物、チロトロピン（ＴＲＨ）作用薬、脱共役タンパク質２または３（ＵＣＰ２または３）調節剤、ドーパミン作用薬、抗高脂血薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコール、またはデキストロチロキシン（dextrothyroxine））などの脂質代謝を調節する薬剤、リパーゼ／アミラーゼ阻害薬、ペルオキソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）調節剤、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）調節剤、ＴＲ−β作用薬、アグーチ関連タンパク（ＡＧＲＰ）阻害剤、ナルトレキソンなどのオピオイド拮抗薬、エキセンディン（exendin）−４、ＧＬＰ−１、毛様体神経栄養因子、副腎皮質刺激ホルモン放出因子結合タンパク（ＣＲＦ  ＢＰ）拮抗薬、および／または副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）作用薬が挙げられる。代表的なこのような薬剤としては、例えば、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、オルリスタート（orlistat）、マチンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラマート（topiramate）、およびエコピパム（ecopipam）が挙げられる。
【０１６０】
併用療法に用いられる抗高血圧治療薬としては、例えば、β遮断薬（アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロールなど）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル（fosinopril）、リシノプリル、キナプリル、ラミプリル（ramipril）など）、カルシウムチャンネル遮断薬（ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、ベラパミルなど）、α遮断薬（ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシンなど）、およびアンジオテンシン受容体遮断薬（ロサルタンなど）が挙げられる。
【０１６１】
併用療法に用いられるＣＮＳ活性剤としては、不安、うつ病、気分障害、または精神分裂病には、セロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）作用薬および拮抗薬、ニューロキニン受容体拮抗薬、ＧＡＢＡ性薬剤、および副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体（ＣＲＦ１）拮抗薬が、睡眠障害にはメラトニン受容体作用薬が、アルツハイマー痴呆などの神経変性障害には、ニコチン作用薬、ムスカリン様作用薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、およびドーパミン受容体作用薬が挙げられる（但し、これらに限定しない）。例えば、このような併用療法には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）または、非選択的セロトニン、ドーパミン、および／またはノルエピネフリン再取り込み阻害薬を加えても良い。このような薬剤としては、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、アミトリプチリン、セロキサット（seroxat）、およびシタロプラムが挙げられる。認識障害に対する併用療法で用いられる代表的な薬剤としては、ＧＡＢＡ性薬剤が挙げられる。
【０１６２】
併用療法に適したその他の治療薬としては、例えば、コリン作用性伝達を調節する薬剤（例えば、５−ＨＴ６拮抗薬）、Ｍ１ムスカリン様作用薬、Ｍ２ムスカリン様拮抗薬、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害薬が挙げられる。
【０１６３】
このような併用療法でのＨ３受容体調節剤の適当な用量は一般に上記のとおりである。他の治療薬の用量および投与方法は、例えば、医師用卓上参考書の製造者の使用説明書に見ることができる。ある実施の形態においては、Ｈ３受容体調節剤と第２治療薬との併用投与により、治療効果を生むために必要な第２治療薬の用量が低減する（すなわち、最小治療有効量の低下）。つまり、望ましくは、組み合わせまたは併用治療法おける第２治療薬の用量は、Ｈ３受容体調節剤の投与と組み合わせない場合に、第２治療薬の投与について製造者が勧告する最大用量より少ない。より望ましくは、この用量は、最大用量の３／４以下、より望ましくは１／２以下、更に望ましくは１／４以下であり、最も望ましくは、Ｈ３受容体調節剤の投与と組み合わせずに投与する場合に、第２治療薬について製造者が勧告する最大用量の１０％以下の用量である。所望の効果を得るために必要な、併用するＨ３受容体調節剤成分の用量も同じように、併用する他の治療成分の用量と効能に影響されることは明らかであろう。
【０１６４】
ある望ましい実施の形態では、Ｈ３受容体調節剤と他の治療薬との併用投与を、１つ以上のＨ３受容体調節剤と１つ以上の他の治療薬とを、同一のパッケージ内に、パッケージ内の別々の容器中に入れるか、または、１つ以上のＨ３受容体調節剤と１つ以上の他の治療薬との混合物として同じ容器中に入れて、包装することにより行う。望ましい混合物は、経口投与用（例えば、丸薬、カプセル、錠剤などとして）に配合されている。ある実施の形態では、このパッケージに、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神分裂病、認識障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシー、アレルギー性鼻炎、めまい、乗り物酔い、アルツハイマー病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、または糖尿病の治療のため、１つ以上のＨ３受容体調節剤と１つ以上の他の治療薬とを一緒に服用する旨を記したラベルが添付されている。
【０１６５】
別の態様では、本発明は、本件に提示の化合物に関する、薬用以外での in vitro および in vivoにおける様々な用法を提示する。例えば、これらの化合物を標識化して、（細胞調製液、あるいは組織切片、調製液、またはその画分などの試料中の）Ｈ３受容体の検出および位置測定用のプローブとして使用する。更に、適当な反応基（アリールカルボニル、ニトロ、またはアジド基など）を持つ本件に提示の化合物は、受容体結合部位の光アフィニティ標識化試験に用いることができる。更に、本件に提示の化合物は、受容体活性試験の陽性対照として、候補薬剤のＨ３受容体結合性を測定するための標準として、あるいは、ポジトロン放出型断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）の放射性トレーサーとして用いることができる。これらの方法は、生体内のＨ３受容体の分析に用いることができる。例えば、Ｈ３受容体調節剤を、様々な公知の技法のいずれか（例えば、本件に記載のように、トリチウムなどの放射性核種での放射性標識化）を用いて標識し、適当な培養時間（例えば、初めに結合の経時的変化を測定して決定する）、試料と共に培養する。培養後、結合していない化合物を除き（例えば、洗浄により）、結合した化合物を、使用した標識に適した方法を用いて検出する（例えば、放射性標識化合物にはオートラジオグラフィまたはシンチレーション計数が、発光基および蛍光基の検出には分光法が用いられる）。対照として、標識化合物と、大量（例えば、１０倍量）の非標識化合物とを含む対応試料（matched sample）を同じ方法で処理する。検出可能な標識が供試試料中に対照より多く残っていれば、試料中にＨ３受容体が存在することが示唆される。培養細胞または組織試料中でのＨ３受容体の受容体オートラジオグラフィ（受容体マッピング）などの検出試験は、Kuhar により、Current Protocols in Pharmacology (1998) John Wiley & Sons, New York の 8.1.1-8.1.9章に記載の方法で行うことができる。
【０１６６】
本件に提示の化合物はまた、様々な公知の細胞分離法に使用できる。例えば、in vitroでのＨ３受容体の固定化、またそれによる単離（例えば、受容体発現細胞の単離）のための親和性リガンドとして使用するため、Ｈ３受容体調節剤を、組織培養プレートの内側または他の支持体に結合する。ある望ましい実施の形態では、フルオレセインなどの蛍光マーカーを結合したＨ３受容体調節剤を細胞と接触させた後、蛍光活性化細胞分類（ＦＡＣＳ）で分析（または単離）する。
【０１６７】
本件に提示のＨ３受容体調節剤は更に、Ｈ３受容体に結合する他の薬剤を同定するための試験にも使用できる。一般にこのような試験は、結合した標識化Ｈ３受容体調節剤が供試化合物で置き換えられる、標準的競合結合性試験である。つまりこれらの試験は、（ａ）Ｈ３受容体調節剤がＨ３受容体に結合するような条件下で、Ｈ３受容体を、放射性標識化した本件に提示のＨ３受容体調節剤と接触させて、結合した標識化Ｈ３受容体調節剤を生成し、（ｂ）供試薬剤を加えない状態で、結合した標識化Ｈ３受容体調節剤の量に相当するシグナルを検出し、（ｃ）結合した標識化Ｈ３受容体調節剤を供試薬剤と接触させ、（ｄ）供試薬剤の存在下で、結合した標識化Ｈ３受容体調節剤の量に相当するシグナルを検出し、（ｅ）工程（ｂ）で検出されたシグナルと比較した、工程（ｄ）で検出されたシグナルの減少を求める、ことにより行われる。
【０１６８】
以下の実施例は、説明のため提示するものであって、限定しようとするものではない。別に指定のない限り、全ての試薬および溶媒は、標準的な市販品グレードであって、更に精製することなく使用する。通常の変更法を使用して、出発物質を変え、また追加工程を用いて、本件に提示のその他の化合物を生成することができる。
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例での質量分析データは、ウォーターズ（Waters）６００ポンプ（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ社（Waters Corp.）製）と、ウォーターズ９９６フォトダイオードアレイ検出器（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ社製）と、ギルソン（Gilson）２１５オートサンプラー（ウィスコンシン州ミドルトン、ギルソン社（Gilson, Inc.）製）とを取り付けた、マイクロマス（Micromass）飛行時間型ＬＣＴ（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ社製）を用い、陽イオンモードで得た、エレクトロスプレーＭＳである。データ収集と解析には、OpenLynx Global Server（登録商標）、OpenLynx（登録商標）、および AutoLynx（登録商標）処理を備えた、MassLynx（登録商標）（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ社製）バージョン４．０ソフトウェアを用いる。ＭＳ条件は以下のとおりである。キャピラリー電圧：３．５ｋＶ、コーン電圧：３０Ｖ、脱溶媒和およびソース温度：それぞれ３５０℃および１２０℃、質量範囲：１８１〜７５０、スキャン時間：０．２２秒、スキャン間遅延：０．０５秒。
【０１７０】
分析は、以下の手法のいずれかを用いて行う。
方法１： 試料量１マイクロリットル（μｌ）を、３０×４．６ｍｍ XBridge（登録商標）Ｃ１８、５μ、カラム（マサチューセッツ州ミルフォード、ウォーターズ社製）に注入し、２相直線勾配（linear gradient）を用い、６ｍｌ／分の流速で溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲に亘る全吸収カウントを用いて試料を検出する。溶出条件は、移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．０２５％水酸化アンモニウム添加；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ、０．０２５％水酸化アンモニウム添加  である。以下の勾配を用いる。０〜０．５分は５〜１００％Ｂ、１．２分まで１００％Ｂで保ち、１．２１分で５％Ｂに戻す。注入間サイクルは２．１５分である。
【０１７１】
方法２：試料量１μｌを、５０×４．６ｍｍ Chromolith SpeedROD RP-18e カラム（ドイツ国ダルムシュタット、メルク社（Merck KGaA）製）に注入し、２相直線勾配を用い、６ｍｌ／分の流速で溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲に亘る全吸収カウントを用いて試料を検出する。溶出条件は、移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．０５％ＴＦＡ添加；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ、０．０２５％ＴＦＡ添加  である。以下の勾配を用いる。０〜０．５分は５〜１００％Ｂ、１．２分まで１００％Ｂで保ち、１．２１分で５％Ｂに戻す。注入間サイクルは２．１５分である。
【０１７２】
方法３：試料量１μｌを、５０×４．６ｍｍ Chromolith SpeedROD RP-18e カラム（ドイツ国ダルムシュタット、メルク社製）に注入し、２相直線勾配を用い、６ｍｌ／分の流速で溶出する。２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲に亘る全吸収カウントを用いて試料を検出する。溶出条件は、移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ、０．０５％ＴＦＡ添加；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ、０．０２５％ＴＦＡ添加  である。以下の勾配を用いる。０〜０．５分は１０〜１００％Ｂ、１．２分まで１００％Ｂで保ち、１．２１分で１０％Ｂに戻す。注入間サイクルは２．１５分である。
【０１７３】
実施例１：
［代表的な化合物の調製］
Ｉ．１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン  （スキーム１および３）
【化５２】
2009531314.tif 000054
【０１７４】
工程１：２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化５３】
2009531314.tif 000055
重炭酸ナトリウム（１５ｍｍｏｌ）を水（５ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）とに加えた溶液に、０℃で臭化クロロアセチル（１２ｍｍｏｌ）を加え、直後に１−シクロブチルピペラジン（１０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で更に４０分間撹拌する。この混合物に重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）とを加える。層を分け、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４を用いて）、減圧下で溶媒を除いて２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンを得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０７（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ），３．５２（２Ｈ，ｔ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｔ），２．３１（２Ｈ，ｔ），１．７２〜２．０８（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２１７．１（Ｍ＋＋１）
【０１７５】
工程２：６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化５４】
2009531314.tif 000056
３−メトキシルフェネチルアミン（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）のギ酸（１００ｍｌ）溶液に、室温でパラホルムアルデヒド（３．０ｇ、０．１ｍｏｌ、１．０当量）を加える。得られた混合物を４０〜５０℃で２４時間撹拌する。反応完了後、ギ酸を蒸発させて残留物を水（２００ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（１０．０Ｎ、１０．５ｍｌ）でｐＨ１０の塩基性とし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水と塩水とで洗って硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除いて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １６４．１（Ｍ＋＋１）
【０１７６】
工程３：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノンの調製
【化５５】
2009531314.tif 000057
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（３０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（１Ｈ，ｄ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，ｄ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．５８〜３．６８（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔ），２．７４（２Ｈ，ｔ），２．６５（１Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｍ），１．６２〜２．０６（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３４４．２（Ｍ＋＋１）
【０１７７】
ＩＩ．２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−シクロペンチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  （スキーム４）
【化５６】
2009531314.tif 000058
【０１７８】
工程１：６−ベンジルオキシ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化５７】
2009531314.tif 000059
６−ベンジルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．５ g、６.２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（１．３６ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（１８０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（２０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０〜７．４４（５Ｈ，ｍ），６．８４〜６．９４（１Ｈ，ｍ），６．７０〜６．８０（２Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．６０〜３．７４（６Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），２．６２〜２．９２（５Ｈ，ｍ），２．２２〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ＋＋１）
【０１７９】
工程２：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オールの調製
【化５８】
2009531314.tif 000060
６−ベンジルオキシ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（２．５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に加えた混合物に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．５ｇ）を加える。この混合物を４５ｐｓｉで２時間、水素化する。混合物をセライトで濾過してＥｔＯＨで洗う。減圧下で溶媒を除いて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３３０．２（Ｍ＋１）
【０１８０】
工程３：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−シクロペンチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化５９】
2009531314.tif 000061
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら１−ブロモシクロペンタン（７２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とを加える。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４〜６．９４（１Ｈ，ｍ），６．６０〜６．７０（２Ｈ，ｍ），４．６８〜４．７４（１Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７４（６Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．６２〜２．８６（５Ｈ，ｍ），２．２２〜２．３４（４Ｈ，ｍ），１．５６〜２．１０（１４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９８．３（Ｍ＋＋１）
【０１８１】
ＩＩＩ．２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−［（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）オキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  （スキーム４）
【化６０】
2009531314.tif 000062
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−オール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＮａＨ（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を３０分間撹拌後、２−クロロ−３−トリフルオロピリジン（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），６．８４〜６．９４（３Ｈ，ｍ），３．６０〜３．７４（６Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），２．６２〜２．９４（５Ｈ，ｍ），２．２２〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．６２〜２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋＋１）
【０１８２】
ＩＶ．１−（４−｛２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝フェニル）エタノン  （スキーム１、３、および５）
【化６１】
2009531314.tif 000063
【０１８３】
工程１：６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化６２】
2009531314.tif 000064
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１４．７ｇ、９０ｍｍｏｌ）を臭化水素酸（４８％、３００ｍｌ）に溶解し、この混合物を１２０℃で１６時間加熱する。減圧下で溶媒を除いて、標記の化合物を臭化水素酸塩として得る。
【０１８４】
工程２：６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６３】
2009531314.tif 000065
６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（１９．５１ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍｌ）に加えた懸濁液に、ＴＥＡ（２８．６ｍｌ、２０５ｍｍｏｌ、２．４当量）を加える。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷やして、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル＝ジカルボナート（２０．５３ｇ、９４．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。水（２００ｍｌ）を加えて反応を止める。有機層を集めて水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で濃縮および精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２５０．１（Ｍ＋＋１）
【０１８５】
工程３：６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化６４】
2009531314.tif 000066
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５０ｍｌ）溶液を０℃に冷やし、ＴＥＡ（１０．４５ｍｌ、７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１５．５１ｇ、５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加える。添加完了後、４−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）を加える。この反応混合物を０℃で１時間撹拌後、室温まで暖めて更に１時間撹拌する。水（２００ｍｌ）を加えて反応を止める。ＤＣＭ層を集めて水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除く。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製して、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３８２．２（Ｍ＋＋１）
【０１８６】
工程４：１−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノンの調製
【化６５】
2009531314.tif 000067
窒素気流下、６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．８１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらｎ−ブチルビニルエーテル（６．０１ｇ、６０ｍｍｏｌ、６．０当量）と、ＴＥＡ（１．６７ｍｌ、１２ｍｍｏｌ、１．２当量）と、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１４４ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、０．０２７６当量）と、酢酸パラジウム（５６．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）とを加える。得られた混合物を８０℃で７時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機層を水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製し、ビニルエーテルおよびケトン生成物の混合物を得る。これをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解して濃塩酸（３.０ｍｌ）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とする。有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １７６．１（Ｍ＋＋１）
【０１８７】
工程５：１−（１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）エタノンの調製
【化６６】
2009531314.tif 000068
６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（４３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８〜７．７４（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．５９〜３．６８（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．２８（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３５６．２（Ｍ＋＋１）
【０１８８】
Ｖ：１−{２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝エタノール  （スキーム５）
【化６７】
2009531314.tif 000069
１−（４−{２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝フェニル）エタノン（１５３ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら水素化ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ）を加える。得られた混合物を室温で２時間撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、ＥｔＯＨを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して減圧下で溶媒を除き、得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０８〜７．１４（２Ｈ，ｍ），６．９２〜６．９８（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｑ），３．５８〜３．６４（６Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），２．６０〜２．８４（６Ｈ，ｍ），２．２０〜２．２８（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．２０（６Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｄ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３５８．２（Ｍ＋＋１）
【０１８９】
ＶＩ：２−［６−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン （スキーム５）
【化６８】
2009531314.tif 000070
【０１９０】
工程１：Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−２−クロロベンズアミドの調製
【化６９】
2009531314.tif 000071
ＴＥＡ（８．３６ｇ、６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えたＤＣＭ（１００ｍｌ）に３−ブロモフェネチルアミン（１０．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷やした溶液に、２−クロロ塩化ベンゾイル（８．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を少量ずつ加える。得られた混合物を室温で１時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加えて反応を止める。有機層を集めて水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。
【０１９１】
工程２：６−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化７０】
2009531314.tif 000072
Ｎ−［２−（３−ブロモフェニル）エチル］−４−クロロベンズアミド（１６．９４ｇ、５０ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に加えた懸濁液に、五酸化リン（１４．１９ｇ、２．０当量）とオキシ塩化リン（１５．３ｇ、２．０当量）とを加える。得られた混合物を一晩還流後、砕氷上に注ぐ。得られた固体を集めてエーテルで洗い、減圧下で乾燥して、結晶化した生成物を茶色固体として得る。これをＥｔＯＨ（１６０ｍｌ）に溶解する。この溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３．７８ｇ、０．１ｍｏｌ、約２．０当量）を加える。得られた混合物を室温に暖め、全てのイミンが還元されるまで一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶かす。溶液を水と塩水とで洗って硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物を得る。これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に溶かし、ジオキサン−ＨＣｌ溶液（４．０Ｎ、２５ｍｌ）で処理する。得られた固体沈殿物を集めてエーテルで洗い、減圧下で乾燥して標記の化合物をＨＣｌ塩として得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３２１．９（Ｍ＋＋１）
【０１９２】
工程３：２−［６−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化７１】
2009531314.tif 000073
６−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＨＣｌ塩（４００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０．０ｍｌ）に加えた懸濁液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２４１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３０６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を除き、残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．１８〜７．３２（５Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．１０（１Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．０４〜３．４０（６Ｈ，ｍ），２．６０〜２．８８（３Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９６〜２．１４（４Ｈ），１．６０〜１．９２（４Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ５０３．９（Ｍ＋＋１）
【０１９３】
ＶＩＩ：２−［６−アセチル−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン （スキーム５）
【化７２】
2009531314.tif 000074
窒素気流下、２−［６−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（３１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５．０ｍｌ）溶液に、ｎ−ブチルビニルエーテル（３１０ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）と、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）と、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（７ｍｇ、０．００１７ｍｍｏｌ、０．０２７６当量）と、酢酸パラジウム（３．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）とを加える。得られた混合物を８０℃で７時間撹拌する。水（２０ｍｌ）を加えて反応を止め、 混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を水で洗い、濃ＨＣｌ（１．０ｍｌ）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とする。有機相を集め、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ），７．１０〜７．２５（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ），５．２２（１Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），３．０４〜３．５２（７Ｈ，ｍ），２．７８〜２．９８（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），１．９６〜２．１４（４Ｈ），１．６０〜１．９２（４Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４６６．００（Ｍ＋）
【０１９４】
ＶＩＩＩ：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノン  （スキーム１および３）
【化７３】
2009531314.tif 000075
【０１９５】
工程１：７−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの調製
【化７４】
2009531314.tif 000076
７−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−１−オン（６．９１ｇ、２０ｍｍｏｌ）（Kanao ら(1982) Chem. Pharm. Bull. 30:180-88 に記載の方法に本質的に従って調製）を、酢酸（２０ｍｌ）と、３７％塩酸（８ｍｌ）と、ＥｔＯＨ（８ｍｌ）と、ジオキサン（８０ｍｌ）との混合物に加える。この混合物に、１．０ｇの１０％パラジウム／炭素を加え、得られた混合物を、３０〜５５ｐｓｉ、室温で一晩水素化する。パラジウム／炭素を濾別し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３０ｍｌ×３）で洗う。合わせた有機相を減圧下で蒸発乾固して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３３２．１（Ｍ＋）
【０１９６】
工程２：７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピンの調製
【化７５】
2009531314.tif 000077
７−メトキシ−３−（トルエン−４−スルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（６．６２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、４０ｍｌ、２．０当量）を加える。得られた混合物をＮ２気流下で２４時間還流する。この溶液に、０℃で、撹拌しながら注意深く水（１．５２ｇ）を加えた後、水酸化ナトリウム溶液（１０．０Ｎ、１．５２ｍｌ）を加え、次に水（３．０４ｇ）を加える。混合物を室温で更に１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で希釈して硫酸マグネシウム（４０．０ｇ）で乾燥する。濾過後、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で洗い、合わせた有機相を減圧下で蒸発乾固して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １７８．１（Ｍ＋＋１）
【０１９７】
工程３：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル）エタノンの調製
【化７６】
2009531314.tif 000078
７−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン（１７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５.０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（３０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除く。得られた残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（１Ｈ，ｄ），６．６０〜６．６６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６０〜３．７３（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），２．８０〜３．００（４Ｈ，ｍ），２．５８〜２．７３（５Ｈ，ｍ），２．２５〜２．４０（４Ｈ，ｍ），１．６５〜２．１０（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３５８．４（Ｍ＋＋１）
【０１９８】
ＩＸ：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミド  （スキーム１）
【化７７】
2009531314.tif 000079
【０１９９】
工程１：１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミドの調製
【化７８】
2009531314.tif 000080
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を水性メチルアミン（４０％、５．０ｍｌ）に溶解し、１００℃で一晩加熱する。室温まで放冷し、反応混合物を減圧下で蒸発乾固する。残留物を水（１．０ｍｌ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（１．０Ｎ、１．０ｍｌ）で処理する。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １９１．１（Ｍ＋＋１）
【０２００】
工程２：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミドの調製
【化７９】
2009531314.tif 000081
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボン酸メチルアミド（９６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（１０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ＋４％ＥｔＯＨ）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３７１．１（Ｍ＋＋１）
【０２０１】
Ｘ：２−［６−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン  （スキーム６）
【化８０】
2009531314.tif 000082
【０２０２】
工程１：１−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル］エタノンの調製
【化８１】
2009531314.tif 000083
窒素気流下、６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）と、４−アセチルフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．３当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１当量）との混合物に、ジオキサン（１０．０ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、１．０ｍｌ）とを加える。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌する。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈して水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製し、ビニルエーテルを得る。これをジオキサン（１０．０ｍｌ）に溶解後、濃塩酸（１．０ｍｌ）で処理する。混合物を５０℃で１時間撹拌し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性とする。有機層を集め、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２５２．１（Ｍ＋＋１）
【０２０３】
工程２：２−［６−（４−アセチルフェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化８２】
2009531314.tif 000084
１−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）フェニル］エタノン（２１６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（１８６ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２３８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），７．３６〜７．４４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．６０〜３．７０（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．８３（２Ｈ，ｔ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．２９（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．０８（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４３２．２（Ｍ＋＋１）
【０２０４】
ＸＩ：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（６−ピリダジン−３−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）エタノン  （スキーム６）
【化８３】
2009531314.tif 000085
【０２０５】
工程１：２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化８４】
2009531314.tif 000086
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（３．０９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２．６９ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（５．１４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ、３．０当量）と、ＮａＩ（４００ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（４０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除いて残留物を得る。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋＋１）
【０２０６】
工程２：２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化８５】
2009531314.tif 000087
窒素気流下で、２−（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）と、３−トリブチルスズピリダジン（１２２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４ｍｇ、０．０１２５ｍｍｏｌ、０．０５当量）との混合物に、トルエン（５．０ｍｌ）を加える。得られた混合物を１２０℃で３６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で希釈して水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製し、標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．４２〜７．４６（２Ｈ，オーバーラップ），７．１８（１Ｈ，ｄ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２９（４Ｈ，ｍ），１．６４〜２．０５（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９２．１（Ｍ＋＋１）
【０２０７】
ＸＩＩ：３−｛２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （スキーム６）
【化８６】
2009531314.tif 000088
【０２０８】
工程１：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化８７】
2009531314.tif 000089
２−ヒドロキシ−５−ブロモピリジン（３．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液に、ＭｅＩ（２．９５ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ×４）で抽出する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で溶媒を除く。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィにかけ、最初にヘキサン／アセトン（４：１）で溶出し、次にヘキサン／アセトン（１：１）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １８８．０２（Ｍ＋＋１）
【０２０９】
工程２：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化８８】
2009531314.tif 000090
６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３.０１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨＣｌ３（２５２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、０．０３当量）と、ＫＯＡｃ（３．０４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、３．０当量）とを入れた密閉管に無水ジオキサン（６５ｍｌ）を加える。この混合物を窒素で５分間脱気する。管を密閉して８５℃で一晩加熱する。混合物を室温まで放冷し、セライトで濾過する。セライト床をＥｔＯＡｃで洗い、合わせた有機相を濃縮する。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３（９５：５）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４４０．５１（Ｍ＋＋１）
【０２１０】
工程３：３−｛２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの調製
【化８９】
2009531314.tif 000091
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５１３ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．０４当量）と、Ｋ２ＣＯ３（９４５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ、３．０当量）とを入れた密閉管に、ジオキサン（２０ｍｌ）と水（３ｍｌ）とを加える。この混合物を窒素で５分間脱気する。管を密閉して１００℃で一晩加熱する。反応混合物を放冷し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）との間で分配する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて粗生成物を得る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９５：５：３）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．４７（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．６７〜３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．３２〜２．２７（４Ｈ，ｍ），２．０３〜１．６７（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４２１．４９（Ｍ＋＋１）
【０２１１】
ＸＩＩＩ：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  （スキーム７）
【化９０】
2009531314.tif 000092
【０２１２】
工程１：（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化９１】
2009531314.tif 000093
６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０．６０ｇ、５０ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸ｔ−ブチル（９．９５ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．０２当量）とをアセトニトリル（１００ｍｌ）に加えた混合物に、炭酸ナトリウム（１０．６ｇ、１００ｍｍｏｌ、２．０当量）とＮａＩ（３７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）とを加える。得られた混合物を室温で１６時間撹拌する。水（１００ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：４）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３２６．１０（Ｍ＋＋１）
【０２１３】
工程２：［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化９２】
2009531314.tif 000094
窒素気流下、乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）を入れた１００ｍｌの丸底フラスコに、（６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）と、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．４０ｇ、５.５ｍｍｏｌ、１．１当量）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、０．０３当量）と、酢酸カリウム（１．４８ｇ、１５ｍｍｏｌ、３．０当量）とを加える。得られた混合物を８５℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を放冷し、セライトで濾過する。セライト床をＥｔＯＡｃで洗い、合わせた有機相を濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３７４．２（Ｍ＋＋１）
【０２１４】
工程３：［６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化９３】
2009531314.tif 000095
窒素気流下、［６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−６−メチルピリダジン（５０１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．３当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、０．０３当量）との混合物に、ジオキサン（３０．０ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、３．０ｍｌ）とを加える。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で希釈して水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３４０．２０（Ｍ＋＋１）
【０２１５】
工程４：［６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸の調製
【化９４】
2009531314.tif 000096
［６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５７ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、１０ｍｌ、４０ｍｍｏｌ）を加える。混合物を５０℃で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させて標記の化合物を二塩酸塩として得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２８４．１（Ｍ＋＋１）
【０２１６】
工程５：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの調製
【化９５】
2009531314.tif 000097
［６−（６−メチルピリダジン−３−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］酢酸二塩酸塩（３１３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と１−シクロブチルピペラジンビストリフルオロ酢酸（３５６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（１０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＢＯＰ（４６７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴＥＡ（２６７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）とを加える。混合物を室温で２時間撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８５（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ），７．７２（１Ｈ，ｄ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．６５（４Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ），２．８２（２Ｈ，ｔ），２．７４（３Ｈ，ｓ），２．６８（１Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｍ），１．６４〜２．０８（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋＋１）
【０２１７】
ＸＩＶ：２−｛２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピリダジン−３（２Ｈ）−オン  （スキーム８）
【化９６】
2009531314.tif 000098
６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２８ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）と、ＣｕＣｌ（３．２ｍｇ、０．０１６３ｍｍｏｌ、０．０５当量）と、ピリダジン−３（２Ｈ）−オン（４７ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ、１．５当量）と、８−ヒドロキシキノリン（９．５ｍｇ、０．０３２６ｍｍｏｌ、０．１当量）と、Ｋ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ、２．０当量）とを入れた密閉管に、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）を加える。この混合物を窒素で５分間脱気する。管を密閉して１４０℃で一晩加熱する。混合物を室温まで放冷し、セライトで濾過する。セライト床をＥｔＯＡｃで洗い、合わせた有機相を濃縮し、５Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍｌ）を加える。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出する。１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて水層を塩基性とし、ＤＣＭ（４０ｍｌ×３）で抽出して、合わせた有機相を乾燥および濃縮する。粗反応混合物を調製用ＬＣ／ＭＳで精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８７（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．０４（１Ｈ，ｄ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．６７〜３．６３（４Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｍ），１．６６〜２．０８（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４０８．１４（Ｍ＋＋１）
【０２１８】
ＸＶ：３−｛２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン  （スキーム８）
【化９７】
2009531314.tif 000099
６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（８０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）と、１，３−オキサゾリジン−２−オン（３５ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、２．０当量）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ、０．１当量）と、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１２ｍｇ、０．０２０４ｍｍｏｌ、０．１当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、６．０当量）とを入れた密閉管に、無水ジオキサン（５ｍｌ）を加える。この混合物を窒素で５分間脱気する。管を密閉して１１０℃で一晩加熱する。混合物を室温まで放冷し、セライトで濾過する。セライト床をＤＣＭで洗う。合わせた有機相をそのままＳＣＸ（イオン交換樹脂）上に置く。樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５：５）（４ｍｌ×２）で洗って非塩基性画分を除く。次に、樹脂をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９０：１０：１０）で洗い、洗浄液を集める。減圧下で溶媒を除いて標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ），７．０１（１Ｈ，ｄ），４．４６（２Ｈ，ｔ），４．０２（２Ｈ，ｔ），３．６７〜３．６３（６Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ），２．７７（２Ｈ，ｔ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．３０〜２．２３（４Ｈ，ｍ），１．６６〜２．０８（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９９．１３（Ｍ＋＋１）
【０２１９】
ＸＶＩ：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン  （スキーム８）
【化９８】
2009531314.tif 000100
６−ブロモ−２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）と、ピラゾール（３１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ２Ｏ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と、サリチルアルドキシム（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（８ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１２０℃で一晩加熱する。ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）を加えて混合物を濾過する。有機層を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥する。残留物をＰＴＬＣで精製すると標記の化合物が明黄色固体として得られる。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．８１（ｔ，２Ｈ），２．６３〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，４Ｈ），１．６４〜２．０８（ｍ，６Ｈ）
【０２２０】
ＸＶＩＩ：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノン  （スキーム９）
【化９９】
2009531314.tif 000101
【０２２１】
工程１：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸エチルエステルの調製
【化１００】
2009531314.tif 000102
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（５３０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（４７４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（６０８ｍｇ、４.４０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（１００ｍｇ）とを加える。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。３８６．１（Ｍ＋＋１）
【０２２２】
工程２：２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸の調製
【化１０１】
2009531314.tif 000103
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸エチルエステル（６１０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３：１：１、５ｍｌ）の混合物に加えた溶液を０℃に冷やし、水酸化リチウム（７６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物に塩酸（２．０Ｎ、約１．５８ｍｌ）を加えて酸性（ｐＨ５）とする。得られた水溶液を蒸発乾固し、残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ混合物（９：１、１０ｍｌ×４）で抽出する。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３５６．２（Ｍ＋＋１）
【０２２３】
工程３：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−［６−（ピロリジン−１−カルボニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］エタノンの調製
【化１０２】
2009531314.tif 000104
２−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピロリジン（７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＤＣＭ（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＢＯＰ（２６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）とＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。この混合物を室温で２時間撹拌する。水（５.０ｍｌ）を加えて反応を止め、有機層を集めて硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２３〜７．３０（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．５５〜３．６６（６Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ），３．３５（２Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ），２．７８（２Ｈ，ｔ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．２６（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．０５（１０Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ＋＋１）
【０２２４】
ＸＶＩＩＩ：２−［２−（４−アセチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン  （スキーム１１）
【化１０３】
2009531314.tif 000105
【０２２５】
工程１：３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１０４】
2009531314.tif 000106
窒素気流下で、４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（７．３ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）とを乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）に加え、この混合物を９０℃で１６時間加熱する。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と塩水（２００ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水相をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して茶色油状物を得る。これは暫くおくと固体となる。この物質を更に精製することなく次の反応工程に用いる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（１Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｔ），３．０６（６Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ），１．４４（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２５５．１（Ｍ＋＋１）
【０２２６】
工程２：２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１０５】
2009531314.tif 000107
窒素気流下、無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）を入れた２５０ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加える。この混合物を室温で１０分間撹拌し、４−ヒドロキシフェニルアミジン塩酸塩（１．７２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次に、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加える。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解して水と塩水とで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３２８．１（Ｍ＋＋１）
【０２２７】
工程３：２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１０６】
2009531314.tif 000108
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３１ｇ、４.０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷やし、これにＴＥＡ（６０７ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２４ｇ、４.４ｍｍｏｌ、１．１当量）を滴下して加える。添加完了後、４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）を加える。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、室温まで暖めて更に１時間撹拌する。水（３０ｍｌ）を加えて反応を止める。ＤＣＭ層を集めて水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋＋１）
【０２２８】
工程４：１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］エタノンの調製
【化１０７】
2009531314.tif 000109
２−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９１８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら、窒素気流下で、ｎ−ブチルビニルエーテル（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ、５．０当量）と、ＴＥＡ（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（２９ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、０．０２７６当量）と、酢酸パラジウム（１１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０２５当量）とを加える。得られた混合物を８０℃で７時間撹拌する。水（３０ｍｌ）を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５：１）で精製して、ビニルエーテルおよびケトン生成物である混合物を得る。これをＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、濃塩酸（３．０ｍｌ）で処理する。混合物を室温で２時間撹拌した後、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性とする。有機相を集め、水相をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２５４．１（Ｍ＋＋１）
【０２２９】
工程５：２−［２−（４−アセチルフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化１０８】
2009531314.tif 000110
１−［４−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）フェニル］エタノン（２５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を調製用シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（２Ｈ，ｄ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０５（２Ｈ，ｄ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．５８〜３．７２（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ），２．９７（２Ｈ，ｔ），２．６９（１Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．２９（４Ｈ，ｍ），１．６６〜２．０８（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４３４．２（Ｍ＋＋１）
【０２３０】
ＸＩＸ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン  （スキーム１１）
【化１０９】
2009531314.tif 000111
【０２３１】
工程１：２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化１１０】
2009531314.tif 000112
窒素気流下、無水ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）を入れた５００ｍｌの丸底フラスコに、０℃で、モルホリン−４−カルボキシアミジン臭化水素酸塩（１０．５０ｇ、５０ｍｍｏｌ）と、３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２．７ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、ｔ−ブタノールに加えたカリウムｔ−ブトキシド（１．０Ｍ、１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ、２．０当量）とを加える。得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶かして水と塩水とで洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３２１．１（Ｍ＋＋１）
【０２３２】
工程２：２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１１１】
2009531314.tif 000113
２−（４−ヒドロキシフェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液に、撹拌しながら塩酸のジオキサン溶液（４．０Ｍ、６０ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ、８．０当量）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させて標記の化合物を塩酸塩として得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２２１．１（Ｍ＋＋１）
【０２３３】
工程３：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジンの調製
【化１１２】
2009531314.tif 000114
２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン（２２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を３５℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物を調製用シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（１Ｈ，ｓ），３．７５（８Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．５４（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｓ），２．８１（４Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｍ），１．６４〜２．０７（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋＋１）
【０２３４】
ＸＸ：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン  （スキーム１３）
【化１１３】
2009531314.tif 000115
【０２３５】
工程１：４−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１４】
2009531314.tif 000116
室温で、ホルムアミジン（２．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１３．６ｍｌ、ＭｅＯＨ中２５％、５９．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間撹拌する。１−ｔｅｒｔ−ブチル＝４−メチル＝５−オキソアゼパン−１，４−ジカルボキシラート（５ｇ、７.５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。酢酸（２．３３ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加え、減圧下で溶媒を除く。残留物に水（３０ｍｌ）を加え、溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（４０ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）および蒸発させて黄色固体を得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。
【０２３６】
工程２：４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１１５】
2009531314.tif 000117
４−ヒドロキシ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２．３ｍｌ）とをトルエン（３０ｍｌ）に加えた混合物を、９０℃で１時間加熱する。減圧下で溶媒を除き、残留物にＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加える。水層のｐＨが７を越えるまでＮａＨＣＯ３を注意しながら加える。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して溶媒を蒸発させる。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：１）を用いてフラッシュカラムで精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。
【０２３７】
工程３：４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンの調製
【化１１６】
2009531314.tif 000118
４−クロロ−５，６，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍｌ）を加える。この混合物を室温で４時間撹拌する。減圧下で溶媒を除いて標記の化合物（二塩酸塩）を白色固体として得る。
【０２３８】
工程４：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンの調製
【化１１７】
2009531314.tif 000119
４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン二塩酸塩（０．５７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．４８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（０．３３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに加えた混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて水を加える。この混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除いて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。
【０２３９】
工程５：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピンの調製
【化１１８】
2009531314.tif 000120
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（０．３ｍｌ、ＭｅＯＨ中２５％）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物に水を加える。混合物をＤＣＭで抽出する。有機層を塩水で洗って乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（５％ＴＥＡ／ＥｔＯＡｃ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７４〜２．６２（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０２４０】
ＸＸＩ：１−（４−{７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン−４−イル｝フェニル）エタノン  （スキーム１３）
【化１１９】
2009531314.tif 000121
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリミド［４，５−ｄ］アゼピン（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、アセチルフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（５．５ｍｇ）と、Ｎａ２ＣＯ３（７２ｍｇ）とを、ＤＭＥ（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）とに加えた混合物を、８０℃で一晩加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除いて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．６６（ｍ，５Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０２４１】
ＸＸＩＩ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  （スキーム１４および１５）
【化１２０】
2009531314.tif 000122
【０２４２】
工程１：１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンの調製
【化１２１】
2009531314.tif 000123
１−ベンジル−４−ピペリドン（７．２ｇ、３９．６４ｍｍｏｌ）とピロリジン（４．２３ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）とをトルエン（５０ｍｌ）に加えた混合物を、ディーン・スターク・トラップ（Dean-Stark trap）を用いて４時間還流して水を除く。混合物を室温まで冷やし、減圧下で溶媒を除いて標記の化合物を明るいオレンジ色の油状物として得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。
【０２４３】
工程２：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２２】
2009531314.tif 000124
１−ベンジル−４−ピロリジン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．５８ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）溶液にプロピオールアミド（propiolamide）（１．４７ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４時間還流する。混合物を室温まで冷やし、減圧下で溶媒を除く。残留物をＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）とＤＣＭ（３０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＤＣＭ（３０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥および蒸発させ、残留物をフラッシュカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）: ２４１．１
【０２４４】
工程３：５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２３】
2009531314.tif 000125
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（４００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０ｍｇ）を加え、この混合物を、５０ｐｓｉ、室温で一晩水素化する。触媒を濾別し、濾液を濃縮して標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：１５１．１
【０２４５】
工程４：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【化１２４】
2009531314.tif 000126
５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（９８ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（１４２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。得られた油状物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００：５：０．５）で精製して標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３１．２；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．１３（ｄ，１Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｑ，４Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．６３〜２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｑ，４Ｈ），１．６３〜２．０６（ｍ，６Ｈ）
【０２４６】
ＸＸＩＩＩ：２−クロロ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  （スキーム１４および１５）
【化１２５】
2009531314.tif 000127
【０２４７】
工程１：６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの調製
【化１２６】
2009531314.tif 000128
ＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）に６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で６時間加熱する。溶媒を除き、粘稠油状物を砕氷（６０ｇ）上に注ぐ。撹拌しながら、ｐＨ＞７となるまで固体状Ｎａ２ＣＯ３を懸濁液に加える。ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）を加えて層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物を、フラッシュシリカゲルカラムにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４:１）で溶出して精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５９．１
【０２４８】
工程２：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩の調製
【化１２７】
2009531314.tif 000129
６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（９８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とクロロギ酸１−クロロエチル（０．０５ｍｌ、０．４６ｍｍｏｌ）とをＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（１０ｍｌ）に加えた混合物を３時間還流する。溶媒を除いて残留物をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に溶解し、この混合物を３０分間還流する。減圧下で溶媒を除き、残留物を室温で３０分間、エーテル（１０ｍｌ）と撹拌して濾過する。得られた明茶色固体は、更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋１）：１６９．１
【０２４９】
工程３：２−クロロ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジンの調製
【化１２８】
2009531314.tif 000130
２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（８２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。得られた油状物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  １００：５：０．５）で精製し、標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４９．２；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７，２７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），３．５９〜３．６７（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６４〜２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，４Ｈ），１．６４〜２．０６（ｍ，６Ｈ） 
【０２５０】
ＸＸＩＶ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−ピリダジン−３−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  （スキーム１５）
【化１２９】
2009531314.tif 000131
２−クロロ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（３４９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、３−トリブチルスズピリダジン（４６１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１１０℃で一晩加熱する。混合物を放冷し、飽和ＫＦ溶液（１０ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌して層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９３．２；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：９．７７（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｑ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．１３（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｑ，４Ｈ），１．６４〜２．０６（ｍ，６Ｈ）
【０２５１】
ＸＸＶ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  （スキーム１５）
【化１３０】
2009531314.tif 000132
２−クロロ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とピロリジン（２．５ｍｌ）との混合物をマイクロ波（３００Ｗ）により１７０℃で２時間加熱する。溶媒を除き、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４．３；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．０７（ｄ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），３．６２〜３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４０〜３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．７８〜２．９０（ｍ，４Ｈ），２．６１〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，４Ｈ），１．６３〜２．０４（ｍ，１０Ｈ）
【０２５２】
ＸＸＶＩ：２−シクロペンチルオキシ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  （スキーム１５）
【化１３１】
2009531314.tif 000133
シクロペンタノール（９９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にＮａＨ（鉱油中６０％、１８．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌する。２−クロロ−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で２時間加熱する。溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．３；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．１７（ｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．８０〜２．８８（ｍ，４Ｈ），２．６３〜２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｑ，４Ｈ），１．５８〜２．０８（ｍ，１４Ｈ）
【０２５３】
ＸＸＶＩＩ：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−[１，６]ナフチリジン−６−イル）エタノン  （スキーム１６）
【化１３２】
2009531314.tif 000134
【０２５４】
工程１：６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−[１，６]ナフチリジンの調製
【化１３３】
2009531314.tif 000135
１，６−ナフチリジン（２．０９ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０．０ｍｌ）溶液に臭化ベンジル（３．３０ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ、１．２当量）とＮａＩ（５０．０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を窒素気流下で一晩還流する。アセトニトリルを蒸発させ、残留物をエーテル（２０ｍｌ）で洗って減圧下で乾燥し、第４級塩を得る。これをＭｅＯＨ（９０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との混合物に溶解する。この溶液に、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｇ、９６．５ｍｍｏｌ、約６．０当量）を加える。得られた混合物を室温まで暖めて一晩撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物を水（５０ｍｌ）に溶かしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１＋４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２２５．１（Ｍ＋＋１）
【０２５５】
工程２：５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジンの調製
【化１３４】
2009531314.tif 000136
６−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（３．１０ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍｌ）に溶解する。この溶液にＰｄ−Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を加える。得られた混合物を、４０〜５０ｐｓｉ、５５〜６０℃で１０時間、水素化する。固体触媒を濾別し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２０ｍｌ×２）で洗う。合わせた有機相を蒸発乾固する。残留物を水（２５．０ｍｌ）に溶かし、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性にしてＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １３５．１（Ｍ＋＋１）
【０２５６】
工程３：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（７，８−ジヒドロ−５Ｈ−［１，６］ナフチリジン−６−イル）エタノンの調製
【化１３５】
2009531314.tif 000137
５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，６］ナフチリジン（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（３０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。残留物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ／４％ＥｔＯＨ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．６３（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．２７（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．０６（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋＋１）
【０２５７】
ＸＸＶＩＩＩ：Ｎ−シクロブチル−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド  （スキーム１６）
【化１３６】
2009531314.tif 000138
【０２５８】
工程１：Ｎ−シクロブチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１３７】
2009531314.tif 000139
１，６−ナフチリジン−２−カルボン酸（１８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）と、シクロブチルアミン（１１４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（７０８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．４５ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１５ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２８．２
【０２５９】
工程２：｛２−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１３８】
2009531314.tif 000140
Ｎ−シクロブチル−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミド（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２３４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に加えた混合物を一晩還流する。減圧下で溶媒を除き、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。この溶液にＮａＢＨ４（１８１ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムで精製し、標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６．２
【０２６０】
工程３：｛２−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル｝酢酸塩酸塩の調製
【化１３９】
2009531314.tif 000141
工程２で得た油状物をジオキサン（５ｍｌ）に溶解する。４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２９０．１
【０２６１】
工程４：Ｎ−シクロブチル−６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１４０】
2009531314.tif 000142
｛２−［（シクロブチルアミノ）カルボニル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−イル｝酢酸塩酸塩（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、１−シクロブチルピペラジン（１９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（５９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた混合物を、室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配する。層を分けて水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製し、標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：４１２．４；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），４．５３〜４．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５８〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），２．６３〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６〜２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．３２（ｍ，６Ｈ），１．６３〜２．０６（ｍ，６Ｈ）
【０２６２】
ＸＸＩＸ：７−［２−（４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル  （スキーム１６）
【化１４１】
2009531314.tif 000143
【０２６３】
工程１：４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１４２】
2009531314.tif 000144
−７８℃で、ピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．９８ｇ、１５．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｎ、２１．６５ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加える。この間、内部温度を−７０℃以下に保つ。次に、この混合物を２時間かけて−２０℃まで暖め、ピペリジン−１−カルボアルデヒド（５．１１ｍｌ、４６．０２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を−２０℃〜室温で一晩撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍｌ）を加えて層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（４５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製し、標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２３．１
【０２６４】
工程２：１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化１４３】
2009531314.tif 000145
４−ホルミルピリジン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）と、３−エトキシアクリル酸エチル（１．２７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と、ＴＦＡ（５．９ｍｌ、７６．５ｍｍｏｌ）とをＣＨＣｌ３（３０ｍｌ）に加えた混合物を、４時間加熱還流する。混合物を放冷し、減圧下で溶媒を除く。残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で洗う。有機層を乾燥および蒸発させる。残留物をフラッシュカラム（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０３．１
【０２６５】
工程３：７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化１４４】
2009531314.tif 000146
１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（９０５ｍｇ、４．４７６ｍｍｏｌ）と、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に加えた混合物を一晩還流する。減圧下で溶媒を除き、残留物をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。この溶液にＮａＢＨ４（６７７ｍｇ、１７.９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（３０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をフラッシュカラムで精製し、標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３２１．２
【０２６６】
工程４：［３−（エトキシカルボニル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］酢酸塩酸塩の調製
【化１４５】
2009531314.tif 000147
７−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（６５７ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２６５．１
【０２６７】
工程５：７−［２−（４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルの調製
【化１４６】
2009531314.tif 000148
［３−（エトキシカルボニル）−５，８−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（６Ｈ）−イル］酢酸塩酸塩（４０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）と、１−シクロブチル−２−メチルピペラジン（２６ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（７４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．０７５ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（１０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製し、標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：４０１．３；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．９５（ｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｑ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．５３〜３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２６〜３．４３（ｍ，４Ｈ），２．５９〜３．０７（ｍ，６Ｈ），１．５８〜２．２６（ｍ，６Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），０．９７〜１．０３（ｍ，３Ｈ） 
【０２６８】
ＸＸＸ：Ｎ−メチル−７−［２−（４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド  （スキーム１６）
【化１４７】
2009531314.tif 000149
．０  ７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を４０％  ＭｅＮＨ２水溶液（３ｍｌ）に加えた溶液を、１００℃で一晩加熱する。溶媒を除き、残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３８６．３；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．６８（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），６．１７（ブロード，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．４９〜３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２５〜３．４２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｄ，３Ｈ），２．５０〜２．９５（ｍ，６Ｈ），１．５８〜２．１７（ｍ，６Ｈ），０．９５〜１．０１（ｍ，３Ｈ）
【０２６９】
ＸＸＸＩ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン  （スキーム１７）
【化１４８】
2009531314.tif 000150
【０２７０】
工程１：ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
【化１４９】
2009531314.tif 000151
ピリド［３，４−ｂ］ピラジン（２０．０ｇ、１５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を−２５℃に冷やす。クロロギ酸エチル（１７．５ｍｌ、１８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４６ｍｌ）溶液を滴下して加える。混合物を−２５℃で１時間撹拌した後、ＬｉＢＨ４（２．０Ｍ、２３ｍｌ、４６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を１時間撹拌する。１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍｌ）を加えて反応止め、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ×３）で抽出する。有機抽出液を合わせ、乾燥および蒸発させる。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２０６．１４（Ｍ＋＋１）
【０２７１】
工程２：７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
【化１５０】
2009531314.tif 000152
ピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１４９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加える。混合物を、３０ｐｓｉで一晩水素化する。混合物をセライトで濾過し、減圧下で溶媒を除いて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２０８．１６（Ｍ＋＋１）
【０２７２】
工程３：５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
【化１５１】
2009531314.tif 000153
７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１５０ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）溶液にＫＯＨ（５００ｍｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で一晩、６５℃で４時間撹拌する。反応混合物を冷やし、塩水（５０ｍｌ）を加える。溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥および蒸発させて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ １３６．２０（Ｍ＋＋１）
【０２７３】
工程４：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
【化１５２】
2009531314.tif 000154
５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（７０ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに加えた懸濁液に、２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（１１２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈してセライトで濾過する。濾液を蒸発させ、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９５：５：５）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（２Ｈ，ｄｄ），３．８５（２Ｈ，ｓ），３．７０〜３．６６（ｍ，４Ｈ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ），２．９６（２Ｈ，ｔ），２．７５（１Ｈ，ｍ），２．３７〜２．３４（４Ｈ，ｍ），２．０９〜１．６７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３１６．２１（Ｍ＋＋１）
【０２７４】
ＸＸＸＩＩ：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン  （スキーム１７）
【化１５３】
2009531314.tif 000155
【０２７５】
工程１：２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
【化１５４】
2009531314.tif 000156
７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（４２１ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（５２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を室温で３時間撹拌する。溶液中にアンモニアガスを５分間バブリングさせ、混合物を１時間撹拌する。生成した沈殿物を濾別してＤＣＭで洗う。濾液を蒸発させて粗Ｎ−オキシド（４５３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を得る。これをＰＯＣｌ３（８ｍｌ）に溶解し、１００℃で３時間加熱する。混合物を冷やし、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除く。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）との間で分配する。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥および蒸発させる。粗生成物を、ＰＴＬＣにより、ヘキサン／アセトン（３：１）で溶出して精製し、２つの位置異性体を得る。標記の化合物は、極性の低い方の位置異性体である。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２４２．１７（Ｍ＋＋１）
【０２７６】
工程２：２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチルの調製
【化１５５】
2009531314.tif 000157
２−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボキシラート（１０２ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）をモルホリン（２ｍｌ）に溶解する。反応混合物を、マイクロ波反応器中１６０℃で１時間加熱する。混合物を放冷し、減圧下で濃縮する。トルエン（１０ｍｌ）を加えて溶液を再び濃縮する。粗残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）と、塩水（２５ｍｌ）と１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍｌ）との混合物との間で分配する。水相をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出する。有機抽出液を合わせ、乾燥および蒸発させて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２９３．２１（Ｍ＋＋１）
【０２７７】
工程３：２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
【化１５６】
2009531314.tif 000158
２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−６（５Ｈ）−カルボン酸エチル（１０５ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）に溶解する。ＫＯＨ（１．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で一晩撹拌する。混合物を放冷し、塩水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（５０ｍｌ）との間で分配する。混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥および蒸発させて標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２２１．２１（Ｍ＋＋１）
【０２７８】
工程４：６−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの調製
【化１５７】
2009531314.tif 000159
２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液にＮａＩ（５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（１００ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）とを加える。混合物を室温で一晩撹拌する。混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈してセライトで濾過する。濾液を濃縮し、残留物をＰＴＬＣにより、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３（９０：１０：１０）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９０（１Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），３．６３〜３．６０（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．９２〜２．８７（３Ｈ，ｍ），２．７４〜２．６９（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ），２．３４〜２．２６（４Ｈ，ｍ），２．０９〜１．６７（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４０１．２６（Ｍ＋＋１）
【０２７９】
ＸＸＸＩＩＩ：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン  （スキーム１８）
【化１５８】
2009531314.tif 000160
【０２８０】
工程１：１−ベンジル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸ベンジルの調製
【化１５９】
2009531314.tif 000161
冷却した（０℃）、１−ベンジル−３−ピペリドン−４−カルボン酸ベンジルエステル（２４．９ｇ、７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（３．７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を少量ずつ加える。冷却浴を外し、生成した混合物を５０℃で１時間撹拌する。混合物を０℃に冷やし、ブロモ酢酸エチル（１４．１ｇ、８４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（１００．０ｍｌ）を加えて反応を止め、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除いて残留物とし、これをシリカゲルクロマトグラフィにより、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出して精製し、標記の化合物を得る。
【０２８１】
工程２：（１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−イル）酢酸エチルの調製
【化１６０】
2009531314.tif 000162
１−ベンジル−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸ベンジル（１８．５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム／炭素（１．５ｇ）とをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に加えた混合物を、１５ｐｓｉの水素で２時間処理する。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で洗う。合わせた濾液を減圧下で濃縮して標記の化合物を得る。
【０２８２】
工程３：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オールの調製
【化１６１】
2009531314.tif 000163
（１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−イル）酢酸エチル（１１．４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（５０ｍｌ）に加えた混合物を８０℃で１時間撹拌する。得られた溶液を冷やして減圧下で濃縮し、白色固体を得る。この白色固体を酢酸（１２０ｍｌ）に溶解し、混合物を８５℃に加熱する。この反応混合物に臭素（６．６２ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加える。得られた混合物を更に３０分間加熱する。減圧下で溶媒を除いて残留物を得る。ｐＨが約８になるまで、撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。生成した固体を濾別し、風乾して標記の化合物を得る。
【０２８３】
工程４：７−ベンジル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジンの調製
【化１６２】
2009531314.tif 000164
７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン−３−オール（７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に加えたスラリーにＰＯＣｌ３（７ｍｌ）を加える。得られた混合物を８５℃で３時間加熱する。混合物を０℃に冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和する。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除いて残留物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。
【０２８４】
工程５：３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジンの調製
【化１６３】
2009531314.tif 000165
７−ベンジル−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）とクロロギ酸１−クロロエチル（０．８６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とをジクロロエタン（３０ｍｌ）に加えた混合物を、還流温度で一晩加熱する。減圧下で溶媒を除き、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を残留物に加える。得られた混合物を３０分間還流する。減圧下で溶媒を除き、標記の化合物を塩酸塩として得る。これを精製することなく次の工程で用いる。
【０２８５】
工程６：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジンの調製
【化１６４】
2009531314.tif 000166
３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン塩酸塩（０．９ｇ）のアセトニトリル（１０．０ｍｌ）溶液に、撹拌しながら２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（１ｇ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ）と、ＮａＩ（５０ｍｇ）とを加える。得られた混合物を室温で一晩撹拌する。水（２０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除いて残留物を得る。これをシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。
【０２８６】
工程７：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジンの調製
【化１６５】
2009531314.tif 000167
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（０．２ｇ）のモルホリン（５ｍｌ）溶液を、マイクロ波中、２００℃で２時間加熱する。過剰なモルホリンを減圧下で除く。粗混合物をＰＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．６０（１Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８２（４Ｈ，ｔ），３．５０〜３．７０（８Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），２．６２〜２．８４（５Ｈ，ｍ），２．２４〜２．３２（４Ｈ，ｍ），１．６０〜２．０６（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ４０１．２（Ｍ＋＋１）
【０２８７】
ＸＸＸＩＶ：７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−ピリミジン−５−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン
【化１６６】
2009531314.tif 000168
７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｃ］ピリダジン（２２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）と、５−ピリミジンボロン酸（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（５．５ｍｇ）と、Ｎａ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とをＤＭＥ（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）に加えた混合物を８０℃で一晩加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除いて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（４％ＴＥＡ／ＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４０（２Ｈ，ｓ），９．３６（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），３．８４（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．８４〜３．１６（４Ｈ，ｍ），２．５６〜２．６４（１Ｈ，ｍ），２．０４〜２．２０（４Ｈ，ｍ），１．６０〜１．９８（６Ｈ，ｍ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９４．２（Ｍ＋＋１）
【０２８８】
ＸＸＸＶ：２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］-４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム１９）
【化１６７】
2009531314.tif 000169
【０２８９】
工程１：４−ピロリジン−１−イル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１６８】
2009531314.tif 000170
Ｂｏｃ−４−ピペリドン（５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と、ピロリジン（２．４２ｍｌ、２９ｍｍｏｌ）と、ＰＴＳＡ（３０ｍｇ）とをシクロヘキサン（３０ｍｌ）に加えた混合物を、ディーン・スターク・トラップで一晩還流して水を除く。混合物を室温に冷やし、減圧下で溶媒を除く。得られた粘稠油状物を更に精製することなく次の工程で用いる。
【０２９０】
工程２：２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１６９】
2009531314.tif 000171
工程１で得た油状物を無水ＭｅＯＨ（７．５ｍｌ）に溶解し、シアナミド（１．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液を加える。次に、イオウ（８８５ｍｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を数回に分けて加える。混合物を室温で２時間撹拌し、濾過する。白色固体を冷ＭｅＯＨ（２ｍｌ）で洗い、乾燥して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２５６．１
【０２９１】
工程３：２−ブロモ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１７０】
2009531314.tif 000172
ＣｕＢｒ２（４．６ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に加えた懸濁液に、撹拌しながら亜硝酸ｔ−ブチル（３．０６ｍｌ、２５．７３ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を徐々に５０℃に加熱して、２−アミノ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３８ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を、内部温度を６０℃以下に保ちながら、数回に分けて少量ずつ注意しながら加える。次に、混合物を５５℃で２時間加熱し、室温まで放冷する。水（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）を加えて混合物を濾過する。層を分けて水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を水（１００ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。得られた油状物を、フラッシュカラムでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（５：１）を用いて精製し、標記の化合物を黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１９．０
【０２９２】
工程４：２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１７１】
2009531314.tif 000173
２−ブロモ−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０１ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って白色固体を得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２１８．９
【０２９３】
工程５：２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの調製
【化１７２】
2009531314.tif 000174
２−ブロモ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン塩酸塩（３．０３ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（２．５７ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（４．９１ｇ、３５．５８ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（５０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。得られた油状物を、フラッシュカラムでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）を用いて精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９８．９；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５６〜３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．８１〜２．９５（ｍ，４Ｈ），２．６７〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６５〜２．０８（ｍ，６Ｈ）
【０２９４】
ＸＸＸＶＩ：５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（３−メチルスルホニルフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム１９）
【化１７３】
2009531314.tif 000175
２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とを、ＤＭＥ（４ｍｌ）と水（１ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１１０℃で一晩加熱する。混合物を放冷して層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製し、標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：４７５．０；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．４４（ｔ，１Ｈ），８．１５（ｔｄ，１Ｈ），７．９４（ｔｄ，１Ｈ），７．６２（ｔ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｑ，４Ｈ），３．４６（ｄ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．６８〜２．７８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｑ，４Ｈ），１．６２〜２．０７（ｍ，６Ｈ）
【０２９５】
ＸＸＸＶＩＩ：２−アセチル−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム１９）
【化１７４】
2009531314.tif 000176
２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１１０℃で一晩加熱する。混合物を放冷して飽和ＫＦ溶液（１０ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌後、層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）を加えて、混合物を室温で３０分間撹拌する。ｐＨ＞７となるまで固体のＮａ２ＣＯ３を加え、層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３６３．０;１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｓ，２Ｈ），３．５２〜３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），２．６２〜２．７７（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｑ，４Ｈ），１．６６〜２．０８（ｍ，６Ｈ）
【０２９６】
ＸＸＸＶＩＩＩ：２−シアノ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム１９）
【化１７５】
2009531314.tif 000177
２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、Ｚｎ（ＣＮ）２（１５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）と、ｄｐｐｆ（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（４ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１１０℃で一晩加熱する。混合物を放冷し、減圧下で溶媒を除く。残留物を水（３ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）との間で分配する。水層をＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３４６．０；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５５〜３．６７（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．６６〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，４Ｈ），１．６３〜２．０８（ｍ，６Ｈ）
【０２９７】
ＸＸＸＩＸ：５-［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−ピリダジン−３−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム１９）
【化１７６】
2009531314.tif 000178
２−ブロモ−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と３−トリブチルスズピリダジン（３６９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とをトルエン（１５ｍｌ）に加えた混合物をＡｒで脱気し、密閉管中、１１０℃で一晩加熱する。混合物を放冷して飽和ＫＦ溶液（１０ｍｌ）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌して層を分ける。水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９９．２；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：９．６３〜９．６４（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄｄ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔｄ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，４Ｈ），２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｔ，４Ｈ），１．６４〜２．０６（ｍ，６Ｈ）
【０２９８】
ＸＬ：５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルチオ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン  （スキーム２０）
【化１７７】
2009531314.tif 000179
【０２９９】
工程１：５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルチオオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−５−イリウムヨウ化物の調製
【化１７８】
2009531314.tif 000180
２−（メチルチオ）［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン（２３１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（３０１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（２３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）に加えた混合物を、一晩加熱還流する。溶媒を除き、得られたオレンジ色の固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と３０分間撹拌する。混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）で洗って乾燥する。得られたオレンジ色の固体を、更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋）：３４７．２
【０３００】
工程２：５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−メチルチオ−４，５，６，７−テトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジンの調製
【化１７９】
2009531314.tif 000181
工程１で得た固体をＭｅＯＨに溶解し、この溶液にＮａＢＨ４（２１０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４時間加熱還流後、室温まで冷やす。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（６ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（６ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（５ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物をＰＴＬＣで精製し、標記の化合物を明黄色油状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３５１．０；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：３．５５〜３．６５（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），２．６５〜２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５４〜２．６２（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｔ，４Ｈ），１．６４〜２．０６（ｍ，６Ｈ）
【０３０１】
ＸＬＩ：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  （スキーム２１）
【化１８０】
2009531314.tif 000182
【０３０２】
工程１：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８１】
2009531314.tif 000183
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０２ｇ、７.９４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）溶液に３−ヒドラジノ−６−クロロピリダジン（１．１５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、有機層を塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いて精製し、標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３６．１
【０３０３】
工程２：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１８２】
2009531314.tif 000184
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２３６．１
【０３０４】
工程３：１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−５−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
【化１８３】
2009531314.tif 000185
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１．０５ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（８４０ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．１１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に加えた混合物を、室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。得られた油状物を、フラッシュカラムでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）を用いて精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．１６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），３．５８〜３．６２（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，２Ｈ），２．８６（ｔ，２Ｈ），２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｑ，４Ｈ），１．６２〜２．０２（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）：４１６．２
【０３０５】
ＸＬＩＩ：５−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  （スキーム２１）
【化１８４】
2009531314.tif 000186
【０３０６】
工程１：１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８５】
2009531314.tif 000187
３−ジメチルアミノメチレン−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６３．６ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍｌ）溶液にヒドラジン（９．６ｍｌ、３０５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２時間加熱還流する。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２２４．１
【０３０７】
工程２：２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１８６】
2009531314.tif 000188
１，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７２ｇ、１６．６７ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−６−メチルピリダジン（３．２ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（７０５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）と、ｔＢｕＯＮａ（１．９９ｇ、２０．７７ｍｍｏｌ）とをトルエン（９０ｍｌ）に加えた混合物をアルゴンで脱気し、密閉管中、１２０℃で一晩加熱する。ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（２５０ｍｌ）を加えて層を分ける。有機層を水（２００ｍｌ）で洗い、次に塩水（２００ｍｌ）で洗って、乾燥および蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて精製し、白色固体を得る。これは２つの位置異性体の混合物である。この固体をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１）から再結晶させて標記の化合物を白色針状物として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３１６．２
【０３０８】
工程３：２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１８７】
2009531314.tif 000189
２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３８ｇ、７.５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：２１６．２
【０３０９】
工程４：５-［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
【化１８８】
2009531314.tif 000190
２−（６−メチルピリダジン−３−イル）−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（９２０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（７９１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２０ｍｌ）に加えた混合物を、室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（２０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（３０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。得られた油状物を、フラッシュカラムでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）を用いて精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ），３．６４〜３．６７（ｍ，６Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），２．８８（ｓ，４Ｈ），２．６６〜２．７２（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｑ，４Ｈ），１．５９〜２．０５（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６．２
【０３１０】
ＸＬＩＩＩ：５−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン  （スキーム２１）
【化１８９】
2009531314.tif 000191
【０３１１】
工程１：２−シクロペンチリデンヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９０】
2009531314.tif 000192
シクロペンタノン（４．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）と、ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．２８ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）とをＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に加えた混合物を、室温で２時間撹拌する。減圧下で溶媒を除き、標記の化合物を白色固体として得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９９．１
【０３１２】
工程２：２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９１】
2009531314.tif 000193
工程１で得た白色固体（４．７４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）を水（３０ｍｌ）に溶解し、ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）とＮａＣＮＢＨ３（１．５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）とを少量ずつ３０分かけて加える。混合物を室温で２時間撹拌する。ｐＨが約８となるまで、５Ｎ  ＮａＯＨを加える。ＤＣＭ（１００ｍｌ）を加えて層を分け、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（８０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させて標記の化合物を白色固体として得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋１）：２０１．１
【０３１３】
工程３：シクロペンチルヒドラジン塩酸塩の調製
【化１９２】
2009531314.tif 000194
２−シクロペンチルヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除いて残留物をエーテル（４０ｍｌ）で洗い、標記の化合物を白色固体として得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋１）：１０１．１ 
【０３１４】
工程４：４−（シクロペンチルヒドラゾノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９３】
2009531314.tif 000195
シクロペンチルヒドラジン塩酸塩（１．０７ｇ、７.８３ｍｍｏｌ）と、Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．５７ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）とをＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に加えた混合物を、３時間加熱還流する。混合物を濾過し、濾液を濃縮して標記の化合物を油状物として得る。これを更に精製することなく次の工程で用いる。ＭＳ（Ｍ＋１）：２８２．２
【０３１５】
工程５：２−シクロペンチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９４】
2009531314.tif 000196
工程４で得た油状物をBredereck試薬（８ｍｌ）に溶解し、混合物を１２０℃で一晩加熱する。強減圧下で過剰の溶媒を除き、油状物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（２５ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）で抽出する。合わせた抽出液を塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。残留物を、フラッシュカラムでヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いて精製し、標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）:２９２．２
【０３１６】
工程６：２−シクロペンチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩の調製
【化１９５】
2009531314.tif 000197
２−シクロペンチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７２０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍｌ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を除き、残留物をエーテルで洗って標記の化合物を白色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：１９２．１
【０３１７】
工程７：５−［（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−２−シクロペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジンの調製
【化１９６】
2009531314.tif 000198
２−シクロペンチル−２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン塩酸塩（１４３ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、１−クロロアセチル−４−シクロブチルピペラジン（１３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とをＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）に加えた混合物を室温で一晩撹拌する。減圧下で溶媒を除き、残留物を水（１０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）との間で分配する。層を分け、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた抽出液を塩水（２０ｍｌ）で洗い、乾燥および蒸発させる。得られた油状物を、フラッシュカラムでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（１００：５：０．５）を用いて精製し、標記の化合物を明黄色固体として得る。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ３）：７．１０（ｓ，１Ｈ），４．５１〜４．６０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｑ，４Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．７７〜２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６４〜２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．３２（ｍ，４Ｈ），１．６２〜２．６２（ｍ，１４Ｈ）
【０３１８】
ＸＬＩＶ：１−（４−{７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェニル）エタノン  （スキーム２４）
【化１９７】
2009531314.tif 000199
【０３１９】
工程１：５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
【化１９８】
2009531314.tif 000200
この化合物は、国際公開第０３／００４４９８号に記載の方法に本質的に従って合成する。
【０３２０】
工程２：５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化１９９】
2009531314.tif 000201
５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解する。この溶液にＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）と、ジ-ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．６３ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物をカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．０１（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）
【０３２１】
工程３：３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【化２００】
2009531314.tif 000202
５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮＢＳ（１．７８ｇ、１０ｍｍｏｌ）とをベンゼン（１０ｍｌ）に加えた混合物を１時間加熱還流する。溶媒を蒸発させ、残留物をカラム（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）
【０３２２】
工程４：３−ブロモ−５，６，７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
【化２０１】
2009531314.tif 000203
３−ブロモ−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｇ、７ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍｌ）に溶解する。混合物を５０℃で３時間撹拌する。溶媒を除いて標記の化合物を二塩酸塩として得る。
【０３２３】
工程５：３−ブロモ−７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの調製
【化２０２】
2009531314.tif 000204
３−ブロモ−５，６，７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン二塩酸塩（０．８３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．４６ｇ、１１ｍｍｏｌ）と、ＮａＩ（０．４５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とをアセトニトリルに加えた混合物を、室温で一晩撹拌する。溶媒を蒸発させて水を加える。混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で溶媒を除いて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），３．８７〜３．５７（ｍ，６Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０３２４】
工程６：１−（４−{７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝フェニル）エタノンの調製
【化２０３】
2009531314.tif 000205
３−ブロモ−７−［２−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−５，６，７，８−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）と、アセチルフェニルボロン酸（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（５．５ｍｇ）と、Ｎａ２ＣＯ３とを、ＤＭＥ（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）に加えた混合物を、８０℃で一晩加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で溶媒を除いて粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．６５〜３．５４（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ）
【０３２５】
ＸＬＶ：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノン  （スキーム２５）
【化２０４】
2009531314.tif 000206
【０３２６】
工程１：６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０５】
2009531314.tif 000207
４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（８７９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に、０℃で、カリウム水溶液（１．０Ｎ、６ｍｌ、１．２当量）を加えた後、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（１．３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。有機相を集めて水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ２４０．１０（Ｍ＋＋１）
【０３２７】
工程２：２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０６】
2009531314.tif 000208
０℃に冷やした、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、ＮＢＳ（１８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０３当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌する。有機相を集めて水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１）で精製して標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３１８．１（Ｍ＋＋１）
【０３２８】
工程３：２−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化２０７】
2009531314.tif 000209
窒素気流下で、２−ブロモ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）と、４−ピリミジニルボロン酸（１１８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、１．３当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８．４ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ、０．０１３当量）の混合物に、ジオキサン（１０．０ｍｌ）と炭酸ナトリウム水溶液（２．０Ｎ、１．５ｍｌ）を加える。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈して水と塩水とで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１）で精製し、標記の化合物を得る。ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋＋１）
【０３２９】
工程４：１−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−２−（２−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）エタノンの調製
【化２０８】
2009531314.tif 000210
２−ピリミジン−５−イル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５.０ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＨＣｌ／ジオキサン溶液（４．０Ｎ、２．０ｍｌ）を加える。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌後、有機溶媒を蒸発させる。残留物に、アセトニトリル（５.０ｍｌ）と、２−クロロ−（４−シクロブチルピペラジン）アセトアミド（７４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）と、Ｋ２ＣＯ３（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）と、ＮａＩ（３０ｍｇ）を加える。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌する。水（１０．０ｍｌ）を加えて反応を止め、アセトニトリルを蒸発させる。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。残留物を、調製用シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／４％ＴＥＡ）で精製して標記の化合物を得る。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０８（１Ｈ，ｓ），８．８７（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），３．６０〜３．６５（６Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｔ），２．９１（４Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３０（４Ｈ，ｍ），１．６６〜２．０８（６Ｈ）；ＭＳ（＋ＶＥ）ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋＋１）
【０３３０】
実施例２：
［その他の代表的な化合物の調製］
通常の変更法を使用し、出発物質を変え、また追加工程を用いて、本件に提示のその他の化合物を生成することができる。以下に示す表に掲げた化合物は、このような方法を用いて調製する。以下に示す表の“Ｋｉ”欄の“＊”は、この化合物が実施例７の試験で１μＭ以下のＫｉを持つことを示している。以下に示す表の“Ｋｉ”欄の“†”は、実施例８に示す方法で求めた、４μＭの化合物を使用した場合に、１μＭのヒスタミンで得られるシグナルの阻害率が９０％以上であることを示している。前述の方法のいずれかを用いて求めた分子量（Ｍ＋１で表わす）を“ＭＳ”の欄に示す。保持時間（分）を“ＲＴ”欄に示し、使用した質量分析法を示す番号を併記する。
【０３３１】
【表１】
2009531314.tif 000211
【０３３２】
【表２】
2009531314.tif 000212
【０３３３】
【表３】
2009531314.tif 000213
【０３３４】
【表４】
2009531314.tif 000214
【０３３５】
【表５】
2009531314.tif 000215
【０３３６】
【表６】
2009531314.tif 000216
【０３３７】
【表７】
2009531314.tif 000217
【０３３８】
【表８】
2009531314.tif 000218
【０３３９】
【表９】
2009531314.tif 000219
【０３４０】
【表１０】
2009531314.tif 000220
【０３４１】
【表１１】
2009531314.tif 000221
【０３４２】
【表１２】
2009531314.tif 000222
【０３４３】
【表１３】
2009531314.tif 000223
【０３４４】
【表１４】
2009531314.tif 000224
【０３４５】
【表１５】
2009531314.tif 000225
【０３４６】
【表１６】
2009531314.tif 000226
【０３４７】
【表１７】
2009531314.tif 000227
【０３４８】
【表１８】
2009531314.tif 000228
【０３４９】
【表１９】
2009531314.tif 000229
【０３５０】
【表２０】
2009531314.tif 000230
【０３５１】
【表２１】
2009531314.tif 000231
【０３５２】
【表２２】
2009531314.tif 000232
【０３５３】
【表２３】
2009531314.tif 000233
【０３５４】
【表２４】
2009531314.tif 000234
【０３５５】
【表２５】
2009531314.tif 000235
【０３５６】
【表２６】
2009531314.tif 000236
【０３５７】
【表２７】
2009531314.tif 000237
【０３５８】
【表２８】
2009531314.tif 000238
【０３５９】
【表２９】
2009531314.tif 000239
【０３６０】
【表３０】
2009531314.tif 000240
【０３６１】
【表３１】
2009531314.tif 000241
【０３６２】
【表３２】
2009531314.tif 000242
【０３６３】
【表３３】
2009531314.tif 000243
【０３６４】
【表３４】
2009531314.tif 000244
【０３６５】
【表３５】
2009531314.tif 000245
【０３６６】
【表３６】
2009531314.tif 000246
【０３６７】
【表３７】
2009531314.tif 000247
【０３６８】
【表３８】
2009531314.tif 000248
【０３６９】
【表３９】
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【０３７０】
【表４０】
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【０３７１】
【表４１】
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【０３７２】
【表４２】
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【０３７３】
【表４３】
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【０３７４】
【表４４】
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【０３７５】
【表４５】
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【０３７６】
【表４６】
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【０３７７】
【表４７】
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【０３７８】
【表４８】
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【０３７９】
【表４９】
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【０３８０】
【表５０】
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【０３８１】
【表５１】
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【０３８２】
【表５２】
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【０３８３】
【表５３】
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【０３８４】
【表５４】
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【０３８５】
【表５５】
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【０３８６】
【表５６】
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【０３８７】
【表５７】
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【０３８８】
【表５８】
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【０３８９】
【表５９】
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【０３９０】
【表６０】
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【０３９１】
【表６１】
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【０３９２】
【表６２】
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【０３９３】
【表６３】
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【０３９４】
【表６４】
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【０３９５】
【表６５】
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【０３９６】
【表６６】
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【０３９７】
【表６７】
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【０３９８】
【表６８】
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【０３９９】
【表６９】
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【０４００】
【表７０】
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【０４０１】
【表７１】
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【０４０２】
【表７２】
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【０４０３】
【表７３】
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【０４０４】
【表７４】
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【０４０５】
【表７５】
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【０４０６】
【表７６】
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【０４０７】
【表７７】
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【０４０８】
【表７８】
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【０４０９】
【表７９】
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【０４１０】
【表８０】
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【０４１１】
【表８１】
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【０４１２】
【表８２】
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【０４１３】
【表８３】
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【０４１４】
【表８４】
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【０４１５】
【表８５】
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【０４１６】
【表８６】
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【０４１７】
【表８７】
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【０４１８】
【表８８】
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【０４１９】
【表８９】
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【０４２０】
【表９０】
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【０４２１】
【表９１】
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【０４２２】
【表９２】
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【０４２３】
【表９３】
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【０４２４】
【表９４】
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【０４２５】
【表９５】
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【０４２６】
【表９６】
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【０４２７】
【表９７】
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【０４２８】
【表９８】
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【０４２９】
【表９９】
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【０４３０】
【表１００】
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【０４３１】
【表１０１】
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【０４３２】
【表１０２】
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【０４３３】
【表１０３】
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【０４３４】
【表１０４】
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【０４３５】
【表１０５】
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【０４３６】
【表１０６】
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【０４３７】
【表１０７】
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【０４３８】
【表１０８】
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【０４３９】
【表１０９】
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【０４４０】
【表１１０】
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【０４４１】
【表１１１】
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【０４４２】
【表１１２】
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【０４４３】
【表１１３】
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【０４４４】
【表１１４】
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【０４４５】
【表１１５】
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【０４４６】
【表１１６】
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【０４４７】
【表１１７】
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【０４４８】
【表１１８】
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【０４４９】
【表１１９】
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【０４５０】
【表１２０】
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【０４５１】
【表１２１】
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【０４５２】
【表１２２】
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【０４５３】
【表１２３】
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【０４５４】
【表１２４】
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【０４５５】
【表１０５】
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【０４５６】
【表１２６】
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【０４５７】
【表１２７】
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【０４５８】
【表１２８】
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【０４５９】
【表１２９】
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【０４６０】
【表１３０】
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【０４６１】
【表１３１】
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【０４６２】
【表１３２】
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【０４６３】
【表１３３】
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【０４６４】
実施例３：
［その他の代表的な化合物の調製］
通常の変更法を使用して、出発物質を変え、また追加工程を用いて、本件に提示のその他の化合物を生成することができる。表３に掲げた化合物は、このような方法を用いて調製する。
【０４６５】
【表１３４】
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【０４６６】
【表１３５】
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【０４６７】
【表１３６】
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【０４６８】
【表１３７】
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【０４６９】
【表１３８】
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【０４７０】
実施例４：
［キメラヒトＨ３受容体の調製］
ヒトＨ３受容体からのキメラＨ３受容体ｃＤＮＡは、３つのｃＤＮＡフラグメント、（１）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ  ５’フラグメント、（２）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ  ３’フラグメント、および（３）ラットＧαｉ２ｃＤＮＡフラグメントから生成する。これらはそれぞれ、米国特許出願第１１／３５５，７１１号（米国特許第２００６／０１８８９６０号として公開）の実施例１に記載されているように、適度な重複リンカー配列を含んでいる。この文献は、米国特許第２００６／０１８８９６０号公報の配列番号７に提示の配列を持ち、米国特許第２００６／０１８８９６０号公報の配列番号８に提示の配列を持つポリペプチドをエンコードする、キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現構造の調製に関するその教示について、本件に引用して援用する。
【０４７１】
実施例５：
［キメラヒトＨ３受容体バキュロウイルスの調製および感染］
キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαi２バキュロウイルス発現ベクターを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ  ＤＮＡ（カリフォルニア州サンディエゴ、BD PHARMINGEN製）と共に、Ｓｆ９細胞に同時導入（co-transfected）する。導入３日後にＳｆ９細胞培養上清を採取する。組み換えウイルスを含む上清を、HinkのＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（カンザス州カンザスシティー、JRH Biosciences製）にGraceの塩を追加し、４．１ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｎと、３．３ｇ／Ｌ  ＬＡＨと、３．３ｇ／Ｌ  限外濾過イーストラート（yeastolate）と、１０％  加熱不活性化ウシ胎仔血清とを加えたもの（以後、“昆虫培地”という）で連続的に希釈して、組み換えプラークに関するプラーク試験を行う。増幅のため、４日後に組み換えプラークを選んで１ｍｌの昆虫培地に採取する。それぞれ１ｍｌの組み換えバキュロウイルス（パッセージ０）を用いて、５ｍｌの昆虫培地に２×１０６個のＳｆ９細胞を入れた別々のＴ２５フラスコに感染させる。２７℃で５日間培養後、パッセージ１接種材料として用いるため、それぞれのＴ２５感染物から上清培地を採取する。
【０４７２】
２回目の増幅のため、７個の組み換えバキュロウイルスクローンの２つを選び、パッセージ１のストック１ｍｌを用いて、２つのＴ１７５フラスコに分けた、１００ｍｌの昆虫培地に加えた１×１０８個の細胞を感染させる。感染４８時間後、それぞれ１００ｍｌの調製液（prep）からパッセージ２培地を採取し、プラーク試験を行ってウイルス力価を求める。２回目の増幅から得た細胞ペレットを、以下に示すように親和結合性によって評価し、組み換え受容体発現を検証する。次に、感染多重度０．１を用いて３回目の増幅を始め、１リットルのＳｆ９細胞に感染させる。感染４０時間後、上清培地を採取して、パッセージ３のバキュロウイルスストックを得る。
【０４７３】
DeMartinoら（1994) J. Biol. Chem. 269(20):14446-50（14447ページの結合性試験についてのその教示に関して、本件に引用して援用する）のプロトコールを以下のように適応させて使用し、残った細胞ペレットの親和結合性を試験する。放射性リガンドの範囲は０．４０〜４０ｎＭ［３Ｈ］−Ｎ−（ａ）メチルヒスタミン（マサチューセッツ州ボストン、パーキン・エルマー（Perkin Elmer）製）であり、試験用緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉsと、１ｍＭ  ＣａＣｌ２と、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２と、０．１％  ＢＳＡと、０．１ｍＭ  バシトラシンと、１００ＫＩＵ／ｍｌ  アプロチニンとを含み、ｐＨ７．４である。濾過は、ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルタ（使用前に２時間、１．０％ポリエチレンイミン（polyethyeneimine）に予浸）を用いて行う。ＢＳＡ、バシトラシン、またはアプロチニンを加えていない５ｍｌの冷試験用緩衝液でフィルタを３回洗い、１２〜１６時間風乾する。フィルタ上に残留する放射能をβシンチレーションカウンタで測定する。
【０４７４】
パッセージ３バキュロウイルスストックの力価をプラーク試験で求め、感染多重度、培養時間の経過、結合性評価実験を行って、受容体発現の最適条件を求める。１リットルまでのＳｆ９細胞感染培養液中での、キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαi２発現の望ましい感染パラメータは、感染多重度が０．５、培養期間が７２時間である。
【０４７５】
Ｌｏｇ相Ｓｆ９細胞（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）を、１つ以上の組み換えバキュロウイルスストックで感染後、昆虫培地中、２７℃で培養する。３種類のＧタンパクサブユニット発現ウイルスストック：１）ラットＧαi２Ｇタンパクエンコードウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  ＃Ｖ５Ｊ００８）、２）ウシβ１Ｇタンパクエンコードウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  ＃Ｖ５Ｈ０１２）、および３）ヒトγ２Ｇタンパクエンコードウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  ＃Ｖ６Ｂ００３）（モントリオール、BIOSIGNAL Inc.より入手可）と組み合わせて、ヒトＨ３受容体−ラットＧαi２を発現させる、ウイルスを感染させる。
【０４７６】
感染は、０．５：１．０：０．５：０．５の感染多重度で簡便に行う。感染７２時間後に、細胞懸濁液の一部を、生存率についてトリパンブルー色素排除により分析する。目視検査で青色が見られなければ、Ｓｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分間／４℃）して採取する。
【０４７７】
実施例６：
［キメラヒトＨ３受容体細胞膜の調製］
実施例５に述べた方法で得たＳｆ９細胞ペレットを均質化緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭ  ショ糖、０．５μｇ／ｍｌ  ロイペプチン、２μｇ／ｍｌ  アプロチニン、２００μＭ  ＰＭＳＦ、および２．５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む。ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ１０−３５ホモジナイザ（スイス国ルツェルン、KINEMATICA AG製；設定５で３０秒間）を用いてホモジナイズする。ホモジネートを遠心分離（５３６×ｇ／１０分間、４℃）にかけ、核と未破砕細胞を沈殿させる。膜を含む上清を清浄な遠沈管に傾しゃして遠心分離（４８，０００×ｇ／３０分間、４℃）にかけ、得られたペレットを３０ｍｌの均質化緩衝液に再懸濁する。この遠心分離と再懸濁の工程を２回繰り返す。最終的なペレットを、５ｍＭのＥＤＴＡを加えて氷冷したDulbeccoのＰＢＳに再懸濁し、放射性リガンド結合または機能応答性試験に使用するまで、凍った一定分量として−８０℃で保存する。得られた膜調製液（以後、“Ｐ２膜”とよぶ）のタンパク濃度は、Bradfordタンパク分析法（カリフォルニア州ハーキュリーズ、BIO-RAD LABORATORIES製）を用いて簡便に測定する。この測定法で、１リットルの細胞培地から一般に１００〜１５０ｍｇの全膜タンパクが得られる。
【０４７８】
実施例７：
［キメラヒトＨ３受容体ＧＴＰ結合性試験］
この実施例では、作用薬刺激ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合（“ＧＴＰ結合”）活性を測定するための代表な試験法を示す。このようなＧＴＰ結合活性は、Ｈ３拮抗薬の同定と、ニュートラル拮抗薬化合物を逆作用薬活性を持つものから判別するために用いることができる。この作用薬刺激ＧＴＰ結合活性は、拮抗薬化合物に影響された部分的作用の検出にも使用できる。この試験で分析される化合物をここでは“供試化合物”と呼ぶ。
【０４７９】
上記のように、４種の独立したバキュロウイルスストック（１つはキメラヒトＨ３受容体を発現させ、３つは、ヘテロ三量体Ｇタンパクの３つのサブユニットそれぞれを発現させる）を用いて、Ｓｆ９細胞の培地を感染させる。受容体／Ｇタンパク−α−β−γの組み合わせがＧＴＰ結合で測定されたような機能的反応を生じるかどうかを確認するため、Ｐ２膜を上記のように調製し、Ｐ２膜への作用薬刺激ＧＴＰ結合性を、作用薬としてヒスタミン（ミズーリ州セントルイス、シグマ・ケミカル社（Sigma Chemical Co.）製）を用いて調べる。Dounce均質化（密閉乳棒（tight pestle））により、Ｐ２膜を、ＧＴＰ結合性試験用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌ  サポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）中に再懸濁し、３５μｇタンパク質／反応管の濃度で試験管に加える。１０−１２〜１０−５Ｍの濃度範囲で次第に量を増やしながらヒスタミンを加えた後、１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓ（マサチューセッツ州ボストン、パーキン・エルマー製）を加え、最終試験容量を０．２０ｍｌとして反応を開始する。競走実験では、１μＭのヒスタミンと共に、非放射性標識化供試化合物を１０−１０〜１０−６Ｍの濃度範囲で個々の反応に加え、最終容量を０．２０ｍｌとする。
【０４８０】
ニュートラル拮抗薬は、本質的な作用薬活性を殆ど持たない拮抗薬であり、ヒスタミン刺激ＧＴＰ結合活性をベースラインレベル（但し、それ以下ではない）に下げる供試化合物が含まれる。一方、ヒスタミンを加えない状態で、逆作用薬は、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースライン以下に低下させる。この試験において、ヒスタミンを加えない状態で化合物によってベースライン以上にＧＴＰ結合活性が上昇することは、作用薬活性を示すものである。
【０４８１】
室温で６０分間培養後、ワットマンＧＦ／Ｃフィルタ（洗浄用緩衝液（０．１％ＢＳＡ）に予浸）上で減圧濾過して反応を止め、氷冷した洗浄用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ）で洗う。受容体に結合した（またこれにより、膜に結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量を、フィルタに結合した放射能を、望ましくは洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光分析で測定することにより求める。非特異的結合は、１０μＭの非標識化ＧＴＰ−γＳを加えた平行試験で求め、これは一般に全結合の５％以下を示す。データは、基礎（ベースライン）を越えた割合で表される。ＧＴＰ結合性実験の結果は、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（イリノイ州シカゴ、SPSS Inc.製）を用いて解析する。ＩＣ５０値は、Kaleidograph（ペンシルベニア州リーディング、Synergy Software製）を用いて、用量反応曲線の非線形回帰分析より算出する。
【０４８２】
あるいは、データは以下のように解析する。まず、陰性対照ウェル（作用薬含まず）の平均結合放射能を、それぞれの他の実験ウェルで検出された結合放射能から差し引く。次に、陽性対照ウェル（作用薬ウェル）の平均結合放射能を計算する。次に、試験した各化合物の阻害率を、次の式を用いて算出する。
［数１］
阻害率＝１００−１００×（試験ウェル中の結合放射能／作用薬ウェル中の結合放射能）
【０４８３】
阻害率データを供試化合物濃度の関数としてプロットし、供試化合物のＩＣ５０を、ｘをｌｎ（供試化合物濃度）とし、ｙをｌｎ（阻害率／（１００−阻害率））とした直線回帰を用いて求める。阻害率が９０％以上、または１５％以下のデータは棄却し、回帰には使用しない。ＩＣ５０は、ｅ（−切片／傾き）である。
【０４８４】
算出したＩＣ５０値を、Cheng-Prusoff 補正（Cheng and Prusoff (1973) Biochem. Pharmacol. 22(23):3099-3108）によりＫｉ値に変換する。従って、次の式  Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＥＣ５０）が用いられる。式中、［Ｌ］は、ＧＴＰ結合性試験でのヒスタミン濃度であり、ＥＣ５０は、１０−１０〜１０−６Ｍのヒスタミン濃度範囲を用いた用量反応分析で求めた、５０％の応答を生じるヒスタミンの濃度である。
【０４８５】
供試化合物の作用薬または逆作用薬活性を評価するため、ヒスタミンを添加せずにこの試験を行い、類似の計算によりＥＣ５０値を求める。このとき、ＥＣ５０は、５０％の応答を生じる供試化合物の濃度である。
【０４８６】
実施例８：
［キメラヒトＨ３受容体スクリーニング：ＧＴＰ結合性試験］
この実施例は、ヒスタミン刺激ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合の阻害性を求めるための代表的なスクリーニング試験を示している。このようなＧＴＰ結合活性は、Ｈ３拮抗薬および逆作用薬の判別に使用できる。この試験で分析される化合物を、ここでは“供試化合物”とよび、拮抗薬および逆作用薬の初期判定は、４μＭ濃度の供試化合物を用いて行う。
【０４８７】
上記と同様に、４種の独立したバキュロウイルスストック（１つは、キメラヒトＨ３受容体を発現させ、３つは、ヘテロ三量体Ｇタンパクの３つのサブユニットそれぞれを発現させる）を用いて、Ｓｆ９細胞の培地を感染させる。Ｐ２膜を上記のように調製し、Dounce均質化（密閉乳棒）により、ＧＴＰ結合性試験用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌ  バシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌ  サポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）中に再懸濁し、３５μｇタンパク質／反応管の濃度で試験管に加える。１μＭのヒスタミン（作用薬）と共に、非放射性標識化供試化合物を４μＭの濃度で個々の反応に加える。１２５ｐＭのＧＴＰ−γ３５Ｓを加え、最終試験用量を０．２０ｍｌとして反応を開始する。
【０４８８】
室温で６０分間培養後、ＧＦ／Ｃフィルタ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ  ＋  ０．１％  ＢＳＡに予浸）上で減圧濾過して反応を止め、氷冷した緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗う。受容体に結合した（またこれにより、膜に結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量を、結合した放射能を、望ましくは洗浄したフィルタの液体シンチレーション分光分析で測定することにより求める。非特異的結合は、１０μＭのＧＴＰ−γＳを用いて求め、これは一般に全結合の５％以下を示す。非特異的結合を差し引いた後、データを、１μＭのヒスタミンシグナルの阻害率として表す。
【０４８９】
ニュートラル拮抗薬は、ヒスタミン刺激ＧＴＰ結合活性をベースラインレベル（但し、それ以下ではない）に下げる供試化合物である。一方、ヒスタミンを加えない状態で、逆作用薬は、受容体含有膜膜のＧＴＰ結合活性をベースライン以下に低下させる。この試験において、ヒスタミンを加えない状態でベースライン以上にＧＴＰ結合活性を上昇させる供試化合物は全て、作用薬活性を持つと定義する。
【国際調査報告】
2009531314.tif 000374
2009531314.tif 000375