(57)【要約】  本出願は、式Ｉの新規なピペラジン置換又はモルホリン置換したアゼチジン誘導体に関する。これらの化合物は、ニューロキニン受容体のアンタゴニストであり胃腸障害の治療に使うことができる。本出願は、また、本化合物の製造方法及び前記製造における中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009501144.tif 000029
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ３は、（ＣＨ2）nＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；ここで
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ４であり；ここで
Ｒ４は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、又は２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルであり；そして
Ａｒは、
【化２】
2009501144.tif 000030
（式中、Ｒ５は、ＣＮ又はＦである）から選択される〕
の化合物、並びに薬学的及び薬理学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩。
【請求項２】
Ａｒが以下の基：
【化３】
2009501144.tif 000031
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａｒが以下の基：
【化４】
2009501144.tif 000032
（式中、Ｒ５はＣＮ又はＦである）
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がメチルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ６がメチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７がメチルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが１又は２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮＲ４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素又はＣ1−Ｃ2アルキルであり、メチル基の１つ又はそれ以上の水素原子がフッ素原子で置換されてもよい、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
（Ｓ）−エナンチオマーである請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンｅ−１−カルボキサミド三塩酸塩；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−ブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド；及び
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド；
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
機能性胃腸障害を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ＩＢＳを治療する医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
機能性消化不良を治療する医薬を製造するための、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性成分としての請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化５】
2009501144.tif 000033
の化合物を式（ＩＶ）：
【化６】
2009501144.tif 000034
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは、請求項１〜１２に定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式ＩＩＩの化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子間でＮ−Ｃ結合を形成することであり；又は
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（Ｖ）：
【化７】
2009501144.tif 000035
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは、上記に定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成する基である］
の化合物と反応させ；又は
ｃ）式（ＶＩ）：
【化８】
2009501144.tif 000036
の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化９】
2009501144.tif 000037
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは上記に定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、酸化可能な如何なる原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
工程を含む上記方法。
【請求項２１】
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エタノール；及び［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］メタノール；
から選択される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規な化合物、該化合物を含有する医薬組成物、及び治療における該化合物の使用に関する。本発明は、更に、式Ｉの化合物の製造方法及びそれらの新規な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニンはタキキニンとしても知られ、末梢及び中枢神経系に認められるある部類のペプチド性神経伝達物質を含む。３種の主要なタキキニンは、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）である。３種の主要なタキキニンに対して少なくとも３つの受容体タイプが知られている。アゴニストのＳＰ、ＮＫＡ及びＮＫＢを好む相対的な選択性に基づいて、それらの受容体は、それぞれニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン２（ＮＫ２）受容体及びニューロキニン３（ＮＫ３）受容体に分類される。
【０００３】
例えば、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の治療のための、経口的に活性を有するＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。その様な療法の治療指数を高めるために、毒性がないか又は毒性を極くわずかしか有さず、そして上述のＮＫ受容体に選択的であるような化合物を得ることが望ましい。更にまた、上述の薬剤は好ましい薬物動態及び代謝特性を有し、結果的に改善された治療プロファイル及びより低い肝臓酵素阻害性のような安全性プロファイルを与えることが必要であると考えられる。
【０００４】
１つの薬剤の血漿濃度が別の薬物の併用投与によって変わると、毒性などの重篤な問題が起こることはよく知られている。薬物・薬物相互作用と名づけられるこの現象は、もしも肝臓酵素阻害性を有する他の物質の併用投与によって、１つの薬物の代謝に変化が生ずれば起こり得る。ＣＹＰ（チトクロームＰ４５０）３Ａ４は、酸化した薬物の大部分がこの酵素によって生体内変換されているので、ヒト肝臓における最も重要な酵素である。従って、有意な度合いのこのような肝臓酵素阻害性を有する薬物療法の採用は望ましくない。当分野に知られる多くのＮＫ受容体アンタゴニストが、ＣＹＰ３Ａ４酵素をある程度のレベルに阻害すること、従ってもしもそれらの化合物が高用量で治療に使われる場合起り得る危険性が存在することが見出されている。従って、改善された薬物動態特性を持つ新規なＮＫ受容体アンタゴニストに対する要求がある。本発明は、ＣＹＰ３Ａ４阻害アッセイで比較的高いＩＣ50値が得られる、低レベルのＣＹＰ３Ａ４酵素阻害性しか有しない化合物を提供する。上記のＣＹＰ３Ａ４阻害を測定する方法は、Bapiro et al; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に記載されている。
【０００５】
ある種の化合物が、心電図（ＥＣＧ）上でＱＴ間隔延長として観察される、ヒトの心再分極への望ましくない影響を引き起こすことはよく知られている。極端な場合、この薬物誘導のＱＴ間隔延長は、トルサード・ド・ポワント（Torsades de Pointes）（TdP; Vandenberg et al. hERG K+ channels: friend and foe. Trends Pharmacol Sci 2001; 22: 240-246）と呼ばれる一種の心不整脈へと誘導し、最終的には心室細動そして突然死に至らしめる可能性がある。この症候群における主要な事象は、これらの化合物による、遅延整流カリウム電流（ＩＫｒ）の速い成分の阻害である。上記化合物は、この電流を運ぶチャンネル・タンパクの開口部を形成するアルファ・サブユニットに結合する。開口部を形成するアルファ・サブユニットは、ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）によってコード化されている。ＩＫｒは心筋活動電位の再分極化に重要な役割を演じているため、その阻害は再分極を遅延させ、そしてこれがＱＴ間隔の延長として現れる。ＱＴ間隔の延長それ自体は安全性の懸念事項ではないが、心臓血管性副作用の危険性を抱えており、ほんの少数の人々においては、それがＴｄＰの、そして心室細動への変性の原因となることがある。
【０００６】
本発明の化合物は、ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する活性が特に低い。これに関連して、インビトロでのｈＥＲＧに対する低活性は、生体内における低活性を示唆する。
【０００７】
薬物の有効性を高めるために、薬物に優れた代謝安定性を持たせることも望ましい。ヒトミクロソーム代謝に対するインビトロでの安定性は、生体内における代謝に対する安定性を示唆する。
【０００８】
欧州特許出願公開第０６２５５０９号、同第０６３０８８７号、国際公開第９５／０５３７７号、同第９５／１２５７７号、同第９５／１５９６１号、同第９６／２４５８２号、同第００／０２８５９号、同第００／２０００３号、同第００／２０３８９号、同第００／２５７６６号、同第００／３４２４３号、同第０２／５１８９７号及び同第０３／０３７８８９号は、タキキニン・アンタゴニストであるピペリジニルブチルアミド誘導体を記載している。
【０００９】
“4−Amino−２−(aryl)−butylbenzamides and Their Conformationally Constrained Analogues. Potent Antagonists of the Human Neurokinin-2 (NK2) Receptor”, Roderick MacKenzie, A., et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2003), 13, 2211-2215）には、機能的ＮＫ2受容体アンタゴニスト特性を有することが認められた化合物、Ｎ−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３−モルホリン−４−イルアゼチジン−１−イル）ブチル］−Ｎ−メチルベンズアミドが記載されている。
【００１０】
国際公開第９６／０５１９３号、同第９７／２７１８５号及び欧州特許出願公開第０９６２４５７号は、タキキニン・アンタゴニスト活性を有するアゼチジニルアルキルラクタム誘導体が記載されている。
【００１１】
欧州特許出願公開第０７９０２４８号には、タキキニン・アンタゴニストであるといわれるアゼチジニルアルキルアザピペリドン及びアゼチジニルアルキルオキサピペリドンを記載されている。
【００１２】
国際公開第９９／０１４５１号及び同第９７／２５３２２号には、タキキニン・アンタゴニストとして特許請求されたアゼチジニルアルキルピペリジン誘導体が記載されている。
【００１３】
欧州特許出願公開第０７９１５９２号には、タキキニン・アンタゴニスト特性を有するアゼチジニルアルキルグルタルイミドが記載されている。
【００１４】
国際公開第２００４／１１０３４４Ａ２号は、ＮＫ１、２デュアルアンタゴニスト及びその使用が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、治療に有用な新規なニューロキニン・アンタゴニストを提供することである。更なる目的は、改善された薬物動態特性及び代謝特性を有し、そしてｈＥＲＧチャンネルとの相互作用が制限された新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2009501144.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ1−Ｃ4アルキルであり、ここで、アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ３は、（ＣＨ2）nＣＲ６Ｒ７ＯＨであり；ここで
ｎは、０、１、２又は３であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＲ４であり；ここで
Ｒ４は、水素、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4ヒドロキシアルキル、又は２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチルであり、ここで、アルキル基又はヒドロキシアルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよく；
Ｒ６は、水素又はメチルであり；
Ｒ７は、水素又はメチルであり；そして
Ａｒは、
【化２】
2009501144.tif 000003
［式中、Ｒ５は、ＣＮ又はＦである］から選択される〕
の化合物、並びに薬学的に許容されるそれらの塩、及び式Ｉの化合物のエナンチオマー及びそれらの塩を提供する。
【００１７】
本発明は、上記で定義された式Ｉの化合物、並びにそれらの塩に関する。医薬組成物において使用される塩は、薬学的に許容される塩であるが、しかし、他の塩も式Ｉの化合物の製造において有用である。
【００１８】
本発明の化合物は、様々な無機及び有機酸と塩を形成することができ、そして、その様な塩もまた、本発明の範囲内である。その様な酸付加塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸、グリコール酸、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペルオキソ硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、及びウンデカン酸塩が挙げられる。
【００１９】
薬学的に許容される塩は、従来の方法により対応する酸から製造することができる。薬学的に許容されない塩は、中間体として有用な場合があり、そしてその様な塩は本発明の別の側面である。
【００２０】
酸付加塩は、また、高分子スルホン酸塩の様な高分子塩の形態であってもよい。
【００２１】
塩は、遊離塩基の形態の生成物を、１若しくはそれ以上の当量の適切な酸と、塩があまり溶解しない溶媒若しくは媒体中で、若しくは減圧下で若しくは凍結乾燥により除去される水の様な溶媒中で反応させることによるか、又は現在の塩のアニオンを別のアニオンに好適なイオン交換樹脂上で交換することによる、などの従来の手段により形成することができる。
【００２２】
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上のキラル中心を有し、そして本発明は、全ての光学異性体、エナンチオマー、及びジアステレオマーを包含すると理解すべきである。式Ｉの化合物は、単一の立体異性体、換言すれば、単一のエナンチオマー（Ｒ−エナンチオマー又はＳ−エナンチオマー）及び／又はジアステレオマーの形態であり得る。式Ｉの化合物は、また、ラセミ混合物、即ち等モルのエナンチオマーの混合物の形態であり得る。
【００２３】
本発明は、また、ありとあらゆる互変異性体の形態の、式Ｉの化合物に関すると理解すべきである。
【００２４】
上記化合物は、配座異性体の混合物として存在することが可能である。本発明の化合物は、個々の配座異性体及びそれらの混合物の両者を含む。
【００２５】
特に指示の無い限り、用語「アルキル」は、直鎖状及び分枝鎖状のＣ1-4アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、又はｔ−ブチルを含む。アルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルにおける様に、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２６】
本明細書で使用されるように、Ｃ1−Ｃ4ヒドロキシアルキルは、１〜４個の炭素原子及びヒドロキシル基を含むヒドロキシアルキル基である。ヒドロキシアルキル基の１つ又はそれ以上の水素原子は、フッ素原子で置換されてもよい。
【００２７】
医薬製剤
本発明の１つの側面によれば、式Ｉの化合物を、単一のエナンチオマー、ラセミ体又はそれらの混合物として、遊離の塩基又は薬学的に許容されるその塩として含み、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療のために使用される医薬製剤が提供される。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、例えば、経口、局所、非経口、口腔内、鼻腔内、膣内又は直腸投与、又は吸入若しくは吹入による投与などによって治療することが望まれる、疾患  状態に対して標準的な様式で投与することができる。これらの目的のために、本発明の化合物は、当技術分野で公知の手法によって、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、水性又は油性液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻スプレー剤、坐剤、吸入のための微粉化した散剤（finely divided powders）又はエアゾール剤又はネブライザー剤（nebulizers）、そして非経口（静脈内、筋肉内又は注入を含む）的な使用のための無菌の水性又は油性の液剤又は懸濁剤又は無菌の乳剤などの形態に製剤化することができる。
【００２９】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加え、本明細書で言及される１つ又はそれ以上の疾患状態を治療するのに価値がある、１種若しくはそれ以上の薬理作用のある物質を含んでもよく、又はそれと併用（同時に若しくは逐次的に）投与して（co-administered）もよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、通常は、例えば、０.０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重（好ましくは０.１〜５ｍｇ／ｋｇ体重）の日用量が受け入れられるようにヒトに投与される。この日用量は、必要に応じて分割した投与量で与えてもよく、受け入れる化合物の正確な量及び投与経路は、治療を受ける患者の体重、年齢及び性別、並びに当技術分野で公知の原則に従って治療される特定の疾病状態に依存する。
【００３１】
一般的に、単位投与形態には、約１ｍｇ〜５００ｍｇの本発明の化合物が含まれる。例えば、経口投与のための錠剤又はカプセルは、最大２５０ｍｇまで（そして典型的には５〜１００ｍｇ）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩をちょうどよい具合に含むことができる。別の例において、吸入による投与のためには、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、日用量が５〜１００ｍｇの範囲で、日用量の単回投与又は２〜４回の分割投与で投与してもよい。更なる例において、静脈内又は筋肉内の注射又は注入による投与のためには、最大１０質量％（典型的には５質量％）の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、無菌の溶液又は懸濁液が使われる。
【００３２】
医学的及び薬学的使用
本発明は、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態を治療又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の有効量を対象者に投与することを含む方法を提供する。本発明は、また、ＮＫ受容体で作用するタキキニンの拮抗作用が有益な疾患状態に使用される薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物は、呼吸器疾患、心臓血管障害、神経疾患、疼痛性障害、腫瘍学的障害、炎症性障害及び／又は胃腸障害の予防及び／又は治療に使用するための薬剤の製造に使うことができる。
【００３４】
その様な障害の例には、喘息、アレルギー性鼻炎、肺疾患、咳、風邪、炎症、慢性閉塞性肺疾患、気道反応性、蕁麻疹、高血圧、関節リウマチ、浮腫、血管形成、疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛、精神病、うつ病、不安、アルツハイマー病、統合失調症、ハンチントン病、膀胱運動過剰、尿失禁、摂食障害、躁うつ病、物質依存、運動障害、認識力傷害、肥満、ストレス障害、排尿障害、躁病、軽躁及び攻撃性、双極性障害、癌、癌腫、線維筋痛、非心臓性胸痛、胃腸運動過剰、胃喘息、クローン病、胃内容排出障害、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、嘔吐、胃ぜんそく、胃運動性障害、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）又は機能性消化不良がある。
【００３５】
薬効薬理
ＦＬＩＰＲ及びバインディングアッセイに使用する細胞のトランスフェクション及び培養
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞（ＡＴＣＣより入手）を、ヒトＮＫ2受容体（hNK2R cDNA in pRc／CMV, Invitrogen）又はヒトＮＫ3受容体（hNK3R in pcDNA 3.1／Hygro (＋)／IRES／CD8, Invitrogen vector modified at AstraZeneca EST-Bio UK, Alderley Park）で安定的にトランスフェクトした。細胞を陽イオン性脂質試薬LIPOFECTAMINETM(Invitrogen)をトランスフェクトし、選択は、ｈＮＫ2Ｒトランスフェクト細胞については１ｍｇ／ｍＬのジェネティシン（Ｇ４１８、Invitrogen）で、ｈＮＫ3Ｒトランスフェクト細胞については５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Invitrogen）で行った。単一細胞クローンを、蛍光活性化細胞選別装置（ＦＡＣＳ）を使って集め、ＦＬＩＰＲアッセイ（下記を参照）で機能性を試験し、培養で増やして将来の使用のために凍結保存した。ヒトＮＫ1受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、AstraZeneca R&D, Wilmington USAが起源である。ヒトＮＫ1受容体ｃＤＮＡ（肺組織由来のＲＮＡ−ＰＣＲから得た）は、ｐＲｃＣＭＶ（Invitrogen）にサブクローニングした。トランスフェクトはリン酸カルシウム法で行い、選択は１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８で行った。
【００３６】
ｈＮＫ1Ｒ、ｈＮＫ2Ｒ及びｈＮＫ3Ｒで安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞は、加湿インキュベータ内で、５％ＣＯ2存在下、GlutamaxI、１０％牛胎児血清（ＦＢＳ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ＰＥＳＴ）を含み、ｈＮＫ1Ｒ及びｈＮＫ2Ｒ発現細胞のためには２００μｇ／ｍＬのジェネティシンを追加、そしてｈＮＫ3Ｒ発現細胞のためには５００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンを追加したNut Mix F12 (HAM)培地中で培養した。細胞はＴ１７５フラスコ内で生育させ、７０〜８０％のコンフルエントに達したときルーチン的に継代し、最大２０〜２５回まで継代培養した。
【００３７】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化に対する、選択した試験化合物の阻害活性の評価（ＦＬＩＰＲアッセイ）
ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体活性化は、ＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体が介在した細胞内Ｃａ2+増加として測定され、これを阻害する本発明化合物の活性は、以下の手順で評価した：
ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、黒色壁面／透明底の９６ウェルプレート（Coster 3904）にウェル当たり３.５×１０4細胞をプレーティングし、通常の増殖培地中で、３７℃のＣＯ2インキュベータ内でおおよそ２４時間生育させた。
ＦＬＩＰＲアッセイの前に、各９６ウェルプレートの細胞を、GlutamaxI、ＨＥＰＥＳ（２２ｍＭ）、プロベネシド（Probenicid)(Sigma P-8761）（２.５ｍＭ）及びプルロニック（Pluronic）F127 (Sigma P-2443)（０.０４％）を含む、Nut Mix F12 (HAM)から成るローディング培地中の４μＭのＣａ2+感受性色素Fluo-3 (TEFLABS 0116)と共に、３７℃のＣＯ2インキュベータ内で、暗所に１時間保持して、ローディングした。次いで、細胞を、アッセイバッファー（ＨＥＰＥＳ（２０ｍＭ）、Probenicid（２.５ｍＭ）及びＢＳＡ（０.１％）を含むハンクス液）でマルチチャンネル・ピペットを用いて３回洗浄し、最後の洗浄の終わりにアッセイバッファーを１５０μＬ残した。試験化合物のアッセイバッファーによる連続希釈液（最終ＤＭＳＯ濃度を１％未満に保持）は、ＦＬＩＰＲ（Fluorometric Imaging Plate Reader）で各試験ウェルに自動的にピペット分注し、蛍光強度（励起波長：４８８ｎｍ；放射波長：５３０ｎｍ）は、２分間のプレインキュベーションの間、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで記録した。５０μＬのサブスタンスＰ（ＮＫ1特異的）、ＮＫＡ（ＮＫ2特異的）、又はＰｒｏ−７−ＮＫＢ（ＮＫ3特異的）アゴニスト溶液（最終濃度はおおよそのＥＣ60濃度に相当）を既に２００μＬのアッセイバッファー（試験化合物又は媒体を含む）の入った各ウェルにＦＬＩＰＲで加え、蛍光を更に２分間連続的に測定した。反応はアゴニスト添加後のピーク相対蛍光（peak relative fluorescence）として測定し、各化合物のＩＣ50は１０点の濃度反応曲線から算出した。次にＩＣ50を以下の式によってｐＫB値に変換した：
〔数１〕
ＫB＝ＩＣ50／１＋(アッセイに使用したアゴニストのＥＣ60濃度／ＥＣ50アゴニスト)
ｐＫB＝−ｌｏｇＫB
【００３８】
ヒトＮＫ1／ＮＫ2／ＮＫ3受容体に対する化合物の解離定数（Ｋｉ）の測定（結合アッセイ）
膜は、ヒトＮＫ1、ＮＫ2又はＮＫ3受容体で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞から以下の方法に従って調製した。
細胞をAccutase（R）溶液を用いて分離し、遠心分離によって５％ＦＢＳを含むＰＢＳ中に回収し、ＰＢＳ内で２回洗浄し、そしてＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＫＣｌ（３００ｍＭ）、ＥＤＴＡ−Ｎ2（１０ｍＭ）、ｐＨ７.４（４℃）に１×１０8細胞／ｍＬの濃度で再懸濁した。細胞懸濁液を、Ultra Turrax 30sを用い１２,０００ｒｐｍでホモジナイズした。ホモジネートは３８,０００×ｇ（４℃）で遠心分離し、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。ホモジナイゼーションをもう１度くり返し、ホモジネートを氷上で４５分間インキュベートした。ホモジネートを再び上記のように遠心分離し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ｐＨ７.４に再懸濁した。この遠心分離工程を全部で３回くり返した。最後の遠心分離工程の後、ペレットをＴｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）に懸濁し、Dual Potterで１０ストローク分ホモジナイズして均質な溶液にし、アリコートをタンパク質測定用に除いた。膜を等分し、使用まで−８０℃で凍結した。
【００３９】
放射性リガンド結合アッセイは、室温で、９６ウェルのミクロタイタープレート（No-binding Surface Plates, Corning 3600）内で、最終アッセイ液量２００μＬ／ウェルのインキュベーション・バッファー（ＢＳＡ（０.１％）、バシトラシン（４０ｍｇ／Ｌ）、コンプリートＥＤＴＡ不含プロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Roche）（２０錠／Ｌ）及びＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、室温））中で行った。競合結合曲線は、試験化合物の量を増加させながら添加して作成した。試験化合物はＤＭＳＯで溶解し、そして連続的に希釈し、アッセイ中の最終ＤＭＳＯ濃度は１.５％であった。非特異的結合を測定するために、非標識のDZ 6021（５０μＬ）（非選択的ＮＫアンタゴニスト、最終濃度１０μＭ）を添加した。全結合を測定するためには、インキュベーション・バッファー中のＤＭＳＯ（最終濃度１.５％）５０μＬを用いた。ｈＮＫ1ｒについての結合実験には［3Ｈ−Ｓａｒ、Ｍｅｔ（Ｏ2）−サブスタンスＰ］（最終濃度４ｎＭ）を用いた。ｈＮＫ2ｒについては［3Ｈ−ＳＲ４８９６８］（最終濃度３ｎＭ）を、そしてｈＮＫ3ｒについての結合実験には［3Ｈ−ＳＲ１４２８０１］（最終濃度３ｎＭ）を用いた。放射性リガンド（５０μＬ）、ＤＭＳＯで希釈した試験化合物（３μＬ）及びインキュベーション・バッファー（４７μＬ）を細胞膜（５〜１０μｇ）の入ったインキュベーション・バッファー（１００μＬ）と混合し、ミクロプレート振とう器上、３０分間室温でインキュベートした。
【００４０】
次いで、膜を、予めＢＳＡ（０.１％）及びポリエチレンイミン（Sigma P-3143）（０.３％）に浸漬したFiltermat B（Wallac）上に、Micro 96 Harvester（Skatron Instruments, Norway）を用いて急速濾過して集めた。フィルターは、氷冷した洗浄バッファー（ＭｎＣｌ2（３ｍＭ）を含むＴｒｉｓバッファー（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃））を使ってハーベスタで洗浄し、５０℃で３０〜６０分間乾燥した。MeltilexシンチレーターシートをMicrosealer（Wallac、Finland）を用いてフィルター上で溶融し、フィルターを(-Liquid Scintillation Counter（1450 Microbeta, Wallac, Finland）でカウントした。
【００４１】
非標識リガンドのＫｉ値は、Cheng-Prusoff方程式（Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）：
〔数２〕
Ｋｉ＝ＩＣ50／（１＋（Ｌ／Ｋｄ））
ここで、Ｌは使用した放射性リガンドの濃度、及びＫｄは飽和結合によって測定した受容体に対する放射性リガンドの親和性である；
を使って計算した。
データはExcel Fitを用いて４変数方程式にフィットさせた。
【００４２】
結果
概して、試験した本発明の化合物は、ＮＫ1受容体におけるｐＫBが７〜９の範囲内で、統計的に有意な拮抗作用を示した。ＮＫ2受容体についてのｐＫBの範囲は７〜９であった。概して、ＮＫ3受容体における拮抗作用は、ｐＫBが６〜９であった。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのＣＹＰ３Ａ４阻害しか示さなかった。Bapiroら; Drug Metab. Dispos. 29, 30-35 (2001)に従って試験したＩＤ50値は、一般に２μＭよりも大きかった。
【００４３】
ｈＥＲＧに対する活性
ｈＥＲＧでコード化されたカリウム・チャンネルに対する式Ｉに従う化合物の活性は、Kiss L, et al. Assay Drug Dev Technol. 1 (2003), 127-35:“High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp”に従って測定することができる。
概して、試験した本発明の化合物は、統計的に有意な低レベルのｈＥＲＧ活性しか示さなかった。上記のようにして試験したＩＣ50値は、一般に１０μＭよりも大きかった。
【００４４】
代謝安定性
式Ｉの化合物の代謝安定性は、下記のようにして測定することができる：
生体内変化の速度は、代謝産物の形成又は親化合物の消失速度の何れかで測定することができる。実験計画は、低濃度の基質（通常は１.０μＭ）と肝臓ミクロソーム（通常は０.５ｍｇ／ｍＬ）とのインキュベーション及びさまざまな時点（通常は０、５、１０、１５、２０、３０、４０分）におけるアリコートの採取を包含する。試験化合物は、通常ＤＭＳＯに溶解する。インキュベーション混合物中のＤＭＳＯ濃度は、通常０.１％又はそれ以下であり、その理由は、それ以上の量の溶媒は幾つかのＣＹＰ４５０の活性を激減させるためである。インキュベーションは、３７℃、ｐＨ７.４のリン酸カリウム・バッファー（１００ｍＭ）中で行う。反応を停止するためには、アセトニトリル又はメタノールを使用する。
【００４５】
以下の表に、本発明の化合物の性質が示される：
３−ブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−[（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル]アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例５）：
【表１】
2009501144.tif 000004
【００４６】
生物学的評価
スナネズミのフットタップ(Foot Tap)（ＮＫ１特異的試験モデル）
雄性スナネズミ（６０〜８０ｇ）は、Charles River（ドイツ）から購入する。到着時
に一群１０匹で収容し、温度及び湿度コントロールされた保持室で食餌及び水は自由にして飼育する。動物は、実験の前に飼育条件に順応させるため、少なくとも７日間飼育する。各動物は１度だけ使用し、実験の後、心臓穿刺又はペントバルビタールナトリウムの致死的過剰投与で直ちに安楽死させる。
【００４７】
スナネズミはイソフルランで麻酔する。可能性のあるＣＮＳ透過性ＮＫ１受容体アンタゴニストは、腹腔内、静脈内又は皮下に投与する。化合物は、アゴニストで刺激する前のさまざまな時点（一般に３０〜１２０分）で投与する。
【００４８】
スナネズミをイソフルランで軽く麻酔し、ブレグマ（前頂）上の皮膚に小さな切れ込みを作る。選択的ＮＫ１受容体アゴニストであるＡＳＭＳＰ（１０ｐｍｏｌ、５μＬ）を、４ｍｍ長の針の付いたHumilton注射器を用いて脳室内に投与する。傷はクランプして閉じ、動物は小さなプラスチックのケージに入れ放置して覚醒させる。水を満たした１本のプラスチックのチューブ上にケージを置き、圧力変換機を介してコンピュータと接続する。後脚のフットタップ（foot tap）回数を記録する。
【００４９】
糞石生産（fecal pellet output）（ＮＫ２特異的試験モデル）
式Ｉの化合物のインビボ効果（ＮＫ２）は、例えば、The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2001), pp. 559-564に記載されているように、スナネズミを使い、ＮＫ２受容体アゴニスト誘発の糞石生産を測定することによって測定することができる。
【００５０】
結腸直腸膨張モデル
スナネズミの結腸直腸膨張（ＣＲＤ）は、以前にラット及びマウスで記載された方法に少し変更を加えて行う（Tammpere A, Brusberg M, Axenborg J, Hirsch I, Larsson H, Lindstrom E. Evaluation of pseudo-affective responses to noxious colorectal distension in rats by manometric recordings. Pain 2005; 116: 220-226; Arvidsson S, Larsson M, Larsson H, Lindstroem E, Martinez V. Assessment of visceral pain-related pseudo-affective responses to colorectal distension in mice by intracolonic manometric recordings. J Pain 2006; 7: 108-118）。概略的には、スナネズミを、拘束ストレスによる動きアーチファクトを少なくするために、実験する前に１日に３０〜６０分間、連続して３日間、ボールマンケージ（Bollmann cages）に慣れさせる。軽くイソフルラン麻酔（Forene（R）, Abbott Scandinavia AB, Solna, Sweden）している間、接続カテーテルの付いた２ｃｍのポリエチレン製バルーン（自家製）を遠位結腸に、バルーン基部から肛門までの２ｃｍに挿入する。カテーテルはテープで尻尾に固定する。バルーンは、圧力変換器（P-602, CFM-k33, 100 mmHg, Bronkhorst HI-TEC, Veenendal, The Netherland）に連結される。スナネズミは、実験開始の少なくとも１５分前に、ボールマンケージ（Ballmann cages）内で鎮静から回復させる。
【００５１】
空気膨張の管理及びバルーン圧力調節には、特製の圧調節器（AstraZeneca, Moelndal,
Sweden）を使用する。圧調節器の制御及びデータ収集には、標準的なコンピュータ上で作動する特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab on-line 4.0）を使用する。使用する膨張パラダイムは、５分間隔で３０秒のパルス幅を１２回繰り返す、８０ｍｍＨｇでの位相膨張から成る。化合物又はそれらのそれぞれの媒体は、ＣＲＤパラダイムの前に腹腔内（i.p.）注射で投与する。各スナネズミには、媒体と化合物の両者を、実験の間隔を少なくとも２日間取った異なる時期に投与する。従って、それぞれのスナネズミは、自身が媒体コントロールとしての役目を果たす。
【００５２】
アナログ入力チャンネルを個別の抽出速度でサンプリングし、そのシグナルについてデジタルフィルタリングを行う。バルーン圧力シグナルは、５０サンプル／秒でサンプリングする。収縮で誘導される圧力変化を、圧調節器によって発生する遅い圧力変化から分離するために、１Ｈｚの高域フィルターを使用する。圧力発生器と圧力変換器の間の気流の抵抗は、動物の腹部収縮によって誘導される圧力変化を更に増強する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強さを定量化するために、特製のコンピュータ・ソフトウェア（PharmLab off-line 4.0）を使用する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの平均整流値（ＡＲＶ）は、パルス前３０秒（即ち、ベースライン反応）及びパルスしている時間について計算する。高域フィルターを通したバルーン圧力シグナルの強度を計算するに当たっては、各パルスの最初と最後の１秒間は、それらが膨張と収縮の間に圧調節器によって生じる、動物起源ではないアーチファクトシグナルを反映するため、排除する。
【００５３】
製造方法
別の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの塩を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009501144.tif 000005
の化合物を、式（ＩＶ）：
【化４】
2009501144.tif 000006
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは、前記で定義した通りである）
の化合物と反応させ、その条件は、式（ＩＩＩ）の化合物の還元的アルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と式（ＩＶ）の化合物のアルデヒド基の炭素原子の間で、Ｎ−Ｃ結合を形成する様な条件であり；又は
【００５４】
ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物を、式（Ｖ）：
【化５】
2009501144.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そして、Ｌは、式（ＩＩＩ）の化合物のアルキル化により、式（ＩＩＩ）の化合物のアゼチジン基の窒素原子と、式（Ｖ）の化合物のＬ基に隣接した炭素原子の間でＮ−Ｃ結合を形成するような基である］の化合物と反応させ；又は
【００５５】
ｃ）式（ＶＩ）：
【化６】
2009501144.tif 000008
の化合物を、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2009501144.tif 000009
（式中、Ｒ１〜Ｒ３及びＡｒは、前記で定義した通りであり；そしてＬ’は脱離基であり；ここで、他の如何なる官能基も、必要に応じて保護される）
の化合物と反応させ；そして
ｉ）如何なる保護基も脱離し；
ｉｉ）場合により、如何なる酸化可能な原子も酸化し；
ｉｉｉ）場合により、薬学的に許容される塩を形成する；
ことを含む方法を提供する。
【００５６】
保護基は、一般には、当該基を保護するために、文献に記載された、又は当業者に公知の基のいずれかから必要に応じて選択することができ、そして、従来の方法により導入し及び脱離させることができる；例えば、Protecting Groups in Organic Chemistry; Theodora W. Greeneを参照されたい。脱離の方法は、保護基を脱離する際、分子内の他の基に対して、障害を最小にする様に選択される。
【００５７】
また、式（Ｉ）の化合物の様々な任意の置換基が、標準的な芳香族置換反応により導入でき、又は上に記載した方法に先立って若しくはその直後に行われる従来法の官能基修飾により生成させ得ることは、よく分かるであろう。その様な手順についての試薬及び反応条件は、化学技術分野ではよく知られている。
【００５８】
式（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）の化合物は、還元的アルキル化条件下で反応する。反応は、典型的には、穏やかな温度で、例えば、０〜４０℃の温度で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ジクロロメタン中で行われる。代表的な還元剤としては、ナトリウムシアノボロヒドリドの様なボロヒドリドが挙げられる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は、アルキル化条件下で反応する。典型的には、式（Ｖ）の化合物において、Ｌは、ハロゲン又はアルキルスルホニルオキシなどの脱離基である。反応は、典型的には昇温下で、例えば、３０〜１３０℃で、実質的に不活性な溶媒中で、例えば、ＤＭＦ中で行われる。
【００６０】
式（ＩＩＩ）の化合物は公知であり、又は従来の方法で製造することができる。式（ＩＶ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2009501144.tif 000010
（式中、Ｒ１〜Ｒ２は既に定義した通りである）
の化合物と、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物は、例えば、式（ＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＸ）：
【化９】
2009501144.tif 000011
（式中、Ｒ１〜Ｒ２及びＬは、既に定義した通りである）
の化合物を、従来のアシル化の条件下で反応させることにより製造することができる。
【００６２】
式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物は、従来のアシル化の条件下で反応させることができ、ここで
【化１０】
2009501144.tif 000012
の化合物は、酸又は活性化された酸誘導体である。その様な活性化された酸誘導体は、文献でよく知られている。それらは、酸からその場生成され、又はそれらは製造され、単離され、続いて反応させることができる。典型的には、Ｌ’はクロロであり、それにより酸クロリドを形成する。典型的には、アシル化反応は、非求核性の塩基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、ジクロロメタンの様な実質的に不活性な溶媒中、穏やかな温度で行われる。
【００６３】
式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）の化合物は、従来の方法で製造することができる。
【実施例】
【００６４】
本発明の化合物が、殆どの場合、配座異性体の存在によって高度に複雑なＮＭＲスペクトルを示すことは、強調されるべきである。これは、アミド及び／又はアリール結合を中心にしてゆっくり回転することによる結果であると考えられる。以下の略号が、化合物のＮＭＲデータの提示において用いられる：ｓ−一重線；ｄ−二重線；ｔ−三重線；ｑｔ−四重線；ｑｎ−五重線；ｍ−多重線；ｂ−広幅；ｃｍ−広幅ピークを含む複雑な多重線。
【００６５】
以下の実施例は本発明を説明するが、しかし、それらに限定されない。
以下の略号が、実験の部で用いられる：Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・テトラフルオロボラート）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、及びＲＴ（室温）。
【００６６】
〔実施例１〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩
【化１１】
2009501144.tif 000013
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法１を参照；４２ｍｇ、０.０５８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ及びジオキサン（４Ｍ、１０ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を室温で２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を水に溶解し、そして溶液を終夜凍結乾燥した。標題の化合物（４５ｍｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−４.４（ｃｍ，２６Ｈ），６.８−７.８（ｃｍ，７Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２７（Ｍ＋１）+。
【００６７】
〔実施例２〕
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシアミド三塩酸塩
【化１２】
2009501144.tif 000014
標題の化合物を、Ｂｏｃ保護アミノ誘導体として、４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法２を参照）を用いた以外は、実施例１に記載した酸触媒によるＢｏｃ開裂反応を活用することにより製造した（収率：１００％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−４.４（ｃｍ，２６Ｈ），５.７−７.８（ｃｍ，６Ｈ）；ｍ／ｚ＝６５８（Ｍ＋１）+。
【００６８】
〔実施例３〕
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド三塩酸塩
【化１３】
2009501144.tif 000015
標題の化合物を、Ｂｏｃ保護アミノ誘導体として、４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法３を参照）を用いた以外は、実施例１に記載した酸触媒によるＢｏｃ開裂反応を活用することにより製造した（収率：９９％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−４.６（ｃｍ，２４Ｈ），６.２−８.５（ｃｍ，１０Ｈ）；ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋１）+。
【００６９】
〔実施例４〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド三塩酸塩
【化１４】
2009501144.tif 000016
標題の化合物を、Ｂｏｃ保護アミノ誘導体として、４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法４を参照）を用いた以外は、実施例１に記載した酸触媒によるＢｏｃ開裂反応を活用することにより製造した（収率：９９％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：０.９−４.５（ｃｍ，２４Ｈ），６.８−７.８（ｃｍ，７Ｈ）；ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋１）+。
【００７０】
〔実施例５〕
３−ブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５】
2009501144.tif 000017
窒素雰囲気下、メタノール（２ｍＬ）中、３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（方法５を参照；３５ｍｇ、０.０７８ｍｍｏｌ）及び２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エタノール（方法６を参照；１９ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（０.０３ｍＬ、０.２４ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（２ｍＬ）中のナトリウムシアノボロヒドリド（３４ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（３２ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で２回、次いでブラインで洗浄した。有機相を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（アンモニアを飽和させたメタノール／メチレンクロリド＝９６／４〜９２／８％）で精製した。標題の化合物（３０ｍｇ、６２％）を、白色の泡状体として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４−１.９（ｃｍ，４Ｈ），２.２−３.９（ｃｍ，２１Ｈ），６.８−７.４（ｃｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１７（Ｍ＋１）+。
【００７１】
〔実施例６〕
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１６】
2009501144.tif 000018
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、実施例５に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：５２％）。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−４.１（ｃｍ，３４Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９（Ｍ＋１） +。
【００７２】
〔実施例７〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１７】
2009501144.tif 000019
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、実施例５に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：４１％）。
1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−３.８（ｃｍ，２６Ｈ），６.８−７.３（ｃｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋１） +。
【００７３】
〔実施例８〕
３，５−ジブロモ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１８】
2009501144.tif 000020
アルデヒド出発物質として、３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］メタノール（方法７を参照）を用いた以外は、実施例５に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２２％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−３.８（ｃｍ，２４Ｈ），６.８−７.４（ｃｍ，６Ｈ），７.９（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋１）+。
【００７４】
〔実施例９〕
３−シアノ−Ｎ−（（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−｛３−［（３Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］アゼチジン−１−イル｝ブチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド
【化１９】
2009501144.tif 000021
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、アゼチジン出発物質として、［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］メタノール（方法７を参照）を用いた以外は、実施例５に記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：７９％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.３−４.１（ｃｍ，３２Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５３５（Ｍ＋１） +。
【００７５】
出発物質の製造
上記実施例の出発物質は、市販されているか、又は公知の物質からの標準的方法により容易に製造される。例えば、以下の反応は幾つかの出発物質の例示ではあるが、それらには限定されない。
【００７６】
方法１
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  
【化２０】
2009501144.tif 000022
【００７７】
（ａ）｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸エチル
メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（J. Org. Chem.; 56; 1991; 6729を参照；１.９７ｇ、６.２ｍｍｏｌ）、２−（３−オキソ−２−ピラジニル）酢酸エチル（１.３４ｇ、３.７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１.０ｍＬ、７.２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１００ｍＬ）の溶液を、還流下で５日間加熱した。溶媒を蒸発で除去し、残留物をメチレンクロリドに溶解した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝５／９５）で精製した。｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸エチル（０.８６ｇ、３４％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.２（ｔ，３Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.７−２.８（ｍ，２Ｈ），２.９（ｑ，２Ｈ），２.９−３.０（ｍ，１Ｈ），３.２（ｍ，１Ｈ），３.３−３.４（ｍ，２Ｈ），３.４−３.５（ｍ，２Ｈ），３.５−３.６（ｍ，１Ｈ），４.１−４.２（ｍ，２Ｈ），４.３（ｓ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ），７.３（ｔ，４Ｈ），７.４（ｄ，４Ｈ）。
【００７８】
（ｂ）２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−２−イル｝エタノール
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（０.３３ｇ、８.７ｍｍｏｌ）を氷で冷却した懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−オキソピペラジン−２−イル｝酢酸エチル（０.８６ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌し、次いでＮａ2ＳＯ4×１０Ｈ2Ｏを茶さじ３杯分加えた。混合物を、Celite（R）を通して濾過し、フィルターケーキをＴＨＦで、次いで水で洗浄した。溶媒を蒸発で除去し、残留物に飽和のＮａＨＣＯ3水溶液を加えた。溶液をメチレンクロリドで２回抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。粗生成物（０.５１ｇ）のより詳しい分析により、全ての物質が、完全に還元されたわけではないことが分かった。それ故、追加のＬｉＡｌＨ4（０.２５ｇ、６.６ｍｍｏｌ）を用いて、上記の手順を更にもう１回繰り返した。２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−２−イル｝エタノール（０.４０ｇ、５４％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６（ｍ，１Ｈ），１.９−２.０（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.７（ｄｄ，１Ｈ），２.７−２.９（ｍ，５Ｈ），３.０（ｄｄ，１Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），３.６（ｍ，１Ｈ），３.７（ｍ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）。
【００７９】
（ｃ）４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］ピペラジン−２−イル｝エタノール（０.４０ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０.２４ｇ、１.１ｍｍｏｌ）、及びメチレンクロリド（５０ｍＬ）の混合物に、トリエチルアミン（０.１６ｍＬ、１.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で２０時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、溶液をＨＣｌ（０.１Ｍ）水で抽出した。水溶液を分離し、ＮａＨＣＯ3を加えて中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥し、溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド）で精製した。４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２３ｇ、４５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−１.８（ｂ，１Ｈ
），１.９（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂ，１Ｈ），２.６（ｍ，１Ｈ），２.８（ｔ，２Ｈ），２.９（ｔ，１Ｈ），３.１−３.２（ｂ，１Ｈ），３.３（ｄｄ，１Ｈ），３.４（ｍ，１Ｈ），３.５−３.８（ｍ，６Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｔ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）.
【００８０】
（ｄ）４−アゼチジン−３−イル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
反応容器に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、１５０ｍｇ）、及び酢酸（１５ｍＬ）中の４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−３−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.２３ｇ、０.５１ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で２４時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を濃縮した。生成物をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2）で精製した。カラムを先ずエタノールで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、４−アゼチジン−３−イル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０.１５ｇ、１００％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５（ｍ，１Ｈ），１.７（ｍ，１Ｈ），２.３（ｂ，１Ｈ），２.６−３.８（ｍ，１３Ｈ）。
【００８１】
（ｅ）４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−アゼチジン−３−イル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）及び３，５−ジブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチルベンズアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照；８５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、ナトリウムシアノボロヒドリド（６５ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１５０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）の混合物を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、そして溶液をＮａＨＣＯ3水で洗浄した。有機相を分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物を、アセトニトリル及び０.１Ｍの酢酸アンモニウム水の混合物を用いて逆相クロマトグラフィーで精製した。標題化合物（４２ｍｇ、３８％）を油状物質として得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７２７（Ｍ＋１） +。
【００８２】
方法２
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［［（３−シアノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１】
2009501144.tif 000023
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキサミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を用いた以外は、方法１ｅに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２４％）。1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.５−４.２（ｃｍ，３４Ｈ），６.０−７.４（ｃｍ，６Ｈ）。
【００８３】
方法３
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３−シアノ−１−ナフトイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２２】
2009501144.tif 000024
アルデヒド出発物質として、３−シアノ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド（国際公開第０４／１１０３４４号を参照）を、そしてアゼチジン出発物質として、４−アゼチジン−３−イル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７を参照）を用いた以外は、方法１ｅに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２４％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.７−４.４（ｃｍ，２４Ｈ），６.３−８.１（ｃｍ，９Ｈ），８.４（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝６３０（Ｍ＋１） +。
【００８４】
方法４
４−｛１−［（３Ｓ）−４−［（３，５−ジブロモベンゾイル）（メチル）アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）ブチル］アゼチジン−３−イル｝−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２３】
2009501144.tif 000025
アゼチジン出発物質として、４−アゼチジン−３−イル−３−（ヒドロキシメチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（方法７を参照）を用いた以外は、方法１ｅに記載した還元的アミノ化の手順を用いて、標題の化合物を製造した（収率：２７％）。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.４（ｓ，９Ｈ），１.６−３.８（ｃｍ，２４Ｈ），６.３−８.１（ｃｍ，９Ｈ），６.９−７.１（ｃｍ，３Ｈ），７.１（ｔ，１Ｈ），７.２（ｓ，１Ｈ），７.３（ｔ，１Ｈ），７.８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝７１３（Ｍ＋１）+。
【００８５】
方法５
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２４】
2009501144.tif 000026
【００８６】
（ａ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］メチルアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett; 2001; 265-270を参照；０.５４ｇ、２.８ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−トリフルオロメチル安息香酸（０.８１ｇ、３.０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、ＴＢＴＵ（０.９６ｇ、３.０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１.４１ｇ、１０.９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いで酢酸エチル及びＮａＨＣＯ3水溶液間で分配した。水相を酢酸エチルで３回（trice）抽出した。合せた有機溶液を３回（trice）水で洗浄し、次いで相分離カラムで乾燥した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝９０／１０％〜８３／１７％）で精製した。３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、６８％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.１−３.８（ｃｍ，８Ｈ），４.９−５.１（ｍ，２Ｈ），５.５−５.８（ｍ，１Ｈ），６.８−７.４（ｃｍ，６Ｈ），７.８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４５（Ｍ＋１）+。
【００８７】
（ｂ）３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−４−オキソブチル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）ペンタ−４−エン−１−イル］−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０.８６ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ4（ｔ−ブチルアルコール中２.５％、０.４９ｍＬ、０.０３９ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン−４−オキシド（０.４１ｇ、３.５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌し、次いでＮａＨＳＯ3（３９％、４５ｍＬ）の水溶液を加えた。混合物を２時間撹拌し、水で希釈し、次いでメチレンクロリドで２回抽出した。合せた有機溶液を、相分離カラムで分離し、そして溶媒を蒸発で除去した。残留物（１.０８ｇ）をＴＨＦ（１８ｍＬ）及び水（４.５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＮａＩＯ4（０.７３ｇ、３.４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素雰囲気下、室温で終夜撹拌した。混合物を、メチレンクロリド及び水の間で分配した。水相をメチレンクリロドで抽出し、次いで合せた有機溶液をブラインで洗浄し、相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去し、そして標題の化合物（０.７８ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４−４.４（ｃｍ，８Ｈ），６.８−７.８（ｃｍ，７Ｈ），９.８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７（Ｍ＋１）+。
【００８８】
方法６
２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エタノール
【化２５】
2009501144.tif 000027
【００８９】
（ａ）（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン
［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］メタノール（J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照；１.８３ｇ、８.８ｍｍｏｌ）の無水メチレンクロリド（１５ｍＬ）溶液に、チオニルクロリド（３.１５ｇ、２６.５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）を加えた。混合物を還流下で２時間３０分間加熱し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をＮａＨＣＯ3水で処理し、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を分離し、溶媒を蒸発で除去した。（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８８ｇ、９４％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.３−２.４（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.５（ｄ，１Ｈ），３.６−３.９（ｍ，５Ｈ），４.０（ｄ，１Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）+。
【００９０】
（ｂ）（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル
（３Ｓ）−４−ベンジル−３−（クロロメチル）モルホリン（１.８３ｇ、８.１ｍｍｏｌ）のメチレンクロリド（６ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０.１４ｇ、０.４２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０.０３３ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）及び水（６ｍＬ）を加え、次いでＫＣＮ（０.５４ｇ、８.３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０時間還流し、次いでメチレンクロリドで希釈した。有機相を水で２回洗浄し、次いで相分離カラムで分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メタノール／メチレンクロリド＝１００／０〜９５／５％）で精製した。（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（１.６６ｇ、９５％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.４（ｍ，１Ｈ），２.６（ｄｄ，１Ｈ），２.６−２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｄｄ，１Ｈ），２.９（ｍ，１Ｈ），３.４（ｄ，１Ｈ），３.７−３.９（ｍ，５Ｈ），７.３（ｍ，１Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）+。
【００９１】
（ｃ）［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］酢酸メチル
（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−カルボニトリル（０.５０ｇ、２.３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌを飽和させたメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈した。室温で１０分後、大半のメタノールを蒸発で除去した。水溶液を、Ｎａ2ＣＯ3を加えて中和し、次いで酢酸エチルで２回抽出した。有機溶液を、相分離カラムで分離し、次いで溶媒を蒸発で除去した。［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］酢酸メチル（０.５２ｇ、９０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.２（ｍ，１Ｈ），２.５−２.６（ｍ，３Ｈ），３.０（ｍ，１Ｈ），３.３（ｄ，１Ｈ），３.５−３.８（ｍ，８Ｈ），７.２−７.３（ｍ，５Ｈ）。
【００９２】
（ｄ）２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エタノール
エーテル（３ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ4（０.７９ｇ、２０.８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エーテル（２ｍＬ）に溶解した［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］酢酸メチル（０.５２ｇ、２.１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。過剰のＬｉＡｌＨ4を酢酸エチル及び飽和のＮａＨＣＯ3水を連続して加えることにより分解した。混合物にＫＨ2ＰＯ4（４ｇ）を加え、次いで混合物を、無水のＮａ2ＳＯ4を添加して乾燥した。不溶の物質を濾過で除去し、溶媒を蒸発で除去した。２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エタノール（０.４２ｇ、９２％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.８（ｍ，１Ｈ），２.１（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.７（ｍ，１Ｈ），２.８（ｍ，１Ｈ），３.３（ｄ，１Ｈ），３.５−４.０（ｍ，７Ｈ），４.３（ｄ，１Ｈ），７.２−７.４（ｍ，５Ｈ）。
【００９３】
（ｅ）２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エタノール
２−［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］エタノール（０.４２ｇ、１.９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.２７ｇ）及び酢酸（０.２ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）、室温で１７時間撹拌した。触媒を濾去し、そして溶媒を蒸発で除去した。残留物を、エタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液をカチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エタノール（０.２４ｇ、９８％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.５−１.６（ｍ，２Ｈ），２.８−３.０（ｍ，３Ｈ），３.２（ｔ，１Ｈ），３.５（ｍ，１Ｈ），３.６−３.７（ｔ，２Ｈ），３.８（ｍ，２Ｈ）。
【００９４】
（ｆ）２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタノール
２−［（３Ｒ）−モルホリン−３−イル］エタノール（０.２４ｇ、１.９ｍｍｏｌ）及び１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オン（Bioorg. Med. Chem. Lett.; 13; 2003; 2191-2194を参照；０.４２ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のメタノール（５.５ｍＬ）溶液に、酢酸（０.６ｍＬ）を加えた。溶液に（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４.２ｍｍｏｌ／ｇ、０.４６ｇ、２.４ｍｍｏｌ）を混合した。混合物を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１２０℃で５分間加熱した。溶液を濾過し、次いで溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、そして溶液をＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて分離した。溶媒を蒸発で除去し、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニアを飽和させたメタノール＝９４／４）で精製した。２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタノール（０.３３ｇ、５０％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：１.６（ｍ，１Ｈ），１.９（ｍ，１Ｈ），２.２（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.７−３.０（ｍ，３Ｈ），３.４−３.８（ｍ，９Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）+。
【００９５】
（ｇ）２−［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］エタノール
２−｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝エタノール（０.３３ｇ、０.９３ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.１３ｇ）及び触媒量の酢酸を混合した。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をエタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に再溶解した。溶液を強カチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（０.１７ｇ、９７％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：１.６−１.８（ｂ，２Ｈ），２.３−２.８（ｍ，３Ｈ），３.３−４.１（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋１）+。
【００９６】
方法７
［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］メタノール
【化２６】
2009501144.tif 000028
【００９７】
（ａ）（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール
［（３Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−３−イル］メタノール（J. Med. Chem.; 29; 1986; 1288-1290を参照；１.１ｇ、５.４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５  ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.７ｇ）及び酢酸（０.５ｍＬ）を混合した。混合物を水素雰囲気下（１.２ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物（２００ｍｇを除いて）を、エーテル（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を強カチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（０.３６ｇ、５７％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２.９（ｍ，３Ｈ），３.３（ｔ，１Ｈ），３.５（ｍ，３Ｈ），３.７−３.９（ｍ，２Ｈ）。
【００９８】
（ｂ）｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール
メタンスルホン酸１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル（０.３２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−モルホリン−３−イルメタノール（０.１２ｇ、１.０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０.５２ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２.５ｍＬ）の溶液を、マイクロウエーブのシングルノード加熱方式を用いて、１５０℃で加熱した。溶媒を蒸発で除去した。残留物をメチレンクロリドに溶解し、溶液をＮａＨＣＯ3水で２回洗浄した。有機溶液を相分離カラムを用いて乾燥し、次いで溶媒を蒸発で除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（メチレンクロリド／アンモニア飽和のメタノール＝９９／１〜９６／４％）で精製した。｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール（０.１７ｇ、５１％）を得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：２.２（ｍ，１Ｈ），２.３（ｍ，１Ｈ），２.８−３.０（ｍ，４Ｈ），３.３−３.６（ｍ，６Ｈ），３.７−３.８（ｍ，２Ｈ），４.４（ｓ，１Ｈ），７.２（ｍ，２Ｈ），７.３（ｍ，４Ｈ），７.４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３３９（Ｍ＋１）+。
【００９９】
（ｃ）［（３Ｒ）−４−アゼチジン−３−イルモルホリン−３−イル］メタノール
｛（３Ｒ）−４−［１−（ジフェニルメチル）−アゼチジン−３−イル］モルホリン−３−イル｝メタノール（０.２５ｇ、０.７４ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に、水酸化パラジウム（炭素上２０％、０.１０ｇ）及び触媒量の酢酸を混合した。混合物を水素雰囲気下（５ｂａｒ）、室温で終夜撹拌した。触媒を濾去し、溶媒を蒸発で除去した。残留物をメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を強カチオン交換カラム（Isolute SCX-2、１０ｇ）を通して濾過した。カラムをＴＨＦで洗浄し、次いで生成物をアンモニアを飽和させたメタノールで溶離した。溶媒を蒸発で除去し、標題の化合物（０.１７ｇ、６６％）を油状物質として得た。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：２.３（ｍ，１Ｈ），２.５（ｍ，１Ｈ），２.
７（ｍ，１Ｈ），３.７−３.９（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）+。
【国際調査報告】
2009501144.tif 000038
2009501144.tif 000039
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2009501144.tif 000046