(57)【要約】  本発明は、式Ｉのスルホン酸塩、またはその溶媒和物の製造プロセスであって、式IIのスルホン酸塩、またはその溶媒和物を、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒系の存在下で水素化することを含み、ここで式Ｉの前記スルホン酸塩は、場合により単離することなく、式IXの化合物、またはその医薬的に許容可能な誘導体｛式中、R1、R2、R3、R6、R7、R8、A、B及びDは本明細書中に提供された意味をもつ｝に転換する、前記プロセスを提供する。
2009501702.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009501702.tif 000023
｛式中、R1はC1-6アルキル(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)またはアリールを表し；
Dは場合により分岐したC2-6アルキレンを表し、但し、これは1,1-C2-6アルキレンを表さない；
R2は非置換C1-4アルキル、C1-4ペンタフルオロアルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-6アルキル、ハロ、ニトロ及びC1-6アルコキシから選択される一つ以上の置換基により場合により置換される；及び
ここでそれぞれのアリール基は、他に記載しないかぎり、場合により置換される｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物の製造プロセスであって、
式II：
【化２】
2009501702.tif 000024
｛式中、R3は、水素化を受けやすいアミノ保護基を表し、R1、R2及びDは上記定義の通りである｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物を、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒系の存在下で水素化することを含む、前記プロセス。
【請求項２】
前記プロセスを、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒20%v/v以下とから本質的になる溶媒系中の式Ｉの塩の溶液を提供するために実施する、請求項１に定義のプロセス。
【請求項３】
式IX：
【化３】
2009501702.tif 000025
｛式中、R1及びDは請求項１の定義通りであり；
R6は、H、ハロ、C1-6アルキル、-OR9、-E-N(R10)R11を表すか、またはR7と一緒になって=Oを表す；
R7はH、C1-6アルキルを表すか、またはR6と一緒になって=Oを表す；
R9はH、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het1、-C(O)R12a、-C(O)OR12bまたは-C(O)N(R13a)R13bを表す；
R10はH、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het1、-C(O)R12a、-C(O)OR12b、-S(O)2R12c、-[C(O)]pN(R13a)R13bまたは-C(NH)NH2を表す；
R11はH、C1-6アルキル、-E-アリールまたは-C(O)R12dを表す；
R12a〜R12dは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet2から選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)、アリール、Het3を表すか、またはR12aとR12dは独立してHを表す；
R13aとR13bは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、HまたはC1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet4から選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)、アリール、Het5を表すか、または一緒になって、場合によりO原子が割り込んだC3-6アルキレンを表す；
Eは、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、直接結合またはC1-4アルキレンを表す；
pは１または２を表す；
Aは直接結合、-J-、-J-N(R14a)-、-J-S(O)2N(R14b)-、-J-N(R14c)S(O)2-または-J-O-を表す(ここで、後者の四つの基に関して、-Jはオキサビスピジン環窒素に結合する)；
Bは、-Z-{[C(O)]aC(H)(R15a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R15b)-、-Z-N(R15c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R15d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(ここで後者の六つの基に関して、ZはR6とR7とを支える炭素原子に結合する)、-N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R15g)-Z-または-N(R15h)C(O)O-Z-(ここで後者の四つの基に関して、ZはR8基に結合する)を表す；
Jは、場合により-S(O)2N(R14d)-または-N(R14e)S(O)2-が間に割り込んでいるか、及び／または-OH、ハロ及びアミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されるC1-6アルキレンを表す；
Zは直接結合、または-N(R15i)S(O)2-若しくは-S(O)2N(R15j)-が場合により間に割り込んだC1-4アルキレンを表す；
a、b及びcは独立して０または１を表す；
nは０、１または２を表す；
R14a〜R14eは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、HまたはC1-6アルキルを表す；
R15aはHを表すか、またはR8基上の単一オルト置換基と一緒になって(B基が結合している位置に対してオルト)、R15aは、O、S、N(H)若しくはN(C1-6アルキル)が場合により間に入っているか、若しくはこれによって終端されるC2-4アルキレンを表す；
R15bはH、C1-6アルキルを表すか、またはR8基上の単一オルト置換基と一緒になって(B基が結合している位置に対してオルト)、R15bはC2-4アルキレンを表す；
R15c〜R15jは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれ、HまたはC1-6アルキルを表す；
R8はフェニルまたはピリジルを表し、この基は両方とも場合により、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR16aにより終端される)、C1-6アルコキシ、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-N(R17i)C(O)N(R17j)R17k、-N(R17m)S(O)2R16b、-S(O)2N(R17n)R16o、-S(O)2R16c、-OS(O)2R16d及び／またはアリールから選択される一つ以上の置換基により置換される；及び
オルト-置換基(Bの結合に対してオルト)は、
(i)R15aと一緒になって、場合によりO、S、N(H)若しくはN(C1-6アルキル)が間に割り込んでいるか、若しくはこれらで終端されるC2-4アルキレンを表すことができる、または
(ii)R15bと一緒になって、C2-4アルキレンを表すことができる；
R16a〜R16dは独立してC1-6アルキルを表す；
R17aとR17bは独立して、H、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４-〜7-員の窒素含有環となる；
R17c〜R17oは独立してHまたはC1-6アルキルを表す；及び
Het1〜Het5は独立して、本明細書中使用されるときはそれぞれの場合で、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む5-〜12-員の複素環基を表し、この複素環基は場合により、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、-S(O)2N(R18i)(R18j)及び／または-N(R18k)S(O)2R18lから選択される一つ以上の置換基により置換される；
R18a〜R18lは独立して、C1-6アルキル、アリールを表すか、またはR18a〜R18kは独立してHを表す；
但し：
(a)R7がHまたはC1-6アルキルを表し；且つ
Aが-J-N(R14a)-または-J-O-を表すとき、
(i)JはC1アルキレンも1,1-C2-6アルキレンも表さない；且つ
(ii)Bは、-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；且つ
(b)R2が-OR9または-E-N(R10)R11を表し、ここでEは直接結合を表すとき、
(i)Aは直接結合、-J-N(R14a)-、-J-S(O)2-N(R14b)-も-J-O-も表さない；且つ
(ii)Bは-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；且つ
(c)Aが-J-N(R14c)S(O)2-を表すとき、JはC1アルキレンも1,1-C2-6アルキレンも表さない；且つ
(d)R3がHまたはC1-6アルキルを表し、且つAが-J-S(O)2N(R14b)-を表すとき、Bは-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；
ここで他に記載しない限り、各アリール及びアリールオキシ基は、場合により置換される｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体の製造プロセスであって、
(I)式II：
【化４】
2009501702.tif 000026
｛式中、R1、R2、R3及びDは上記定義通りである｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物を、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒の存在下で水素化する；及び
(II)これを単離することなく、このようにして形成した式Ｉのスルホン酸塩：
【化５】
2009501702.tif 000027
｛式中、R1及びDは請求項１の定義通りである｝と、塩基と
(a)式X：
【化６】
2009501702.tif 000028
｛式中、L3は離脱基を表し、R6、R7、R8、A及びBは上記定義通りである｝の化合物、または
(b)式IX｛式中、AはC2アルキレンを表し、R2とR3は一緒になって=O基を表す｝の化合物の場合には、式XI：
【化７】
2009501702.tif 000029
｛式中、R8及びBは上記定義通りである｝の化合物、または
(c)式IX｛式中、AはCH2を表し、R6は-OHまたは-N(H)R10を表す｝の化合物に関しては、式XII：
【化８】
2009501702.tif 000030
｛式中、Yは-O-または-NR10-を表し、R6、R8、R10及びBは上記定義通りである｝の化合物とを反応させることを含み、ここで前記式X、XIまたはXIIの化合物との反応は、水とC3-5二級アルキルアルコールとを含む溶媒系の存在下で実施する、前記プロセス。
【請求項４】
前記C3-5二級アルキルアルコールがイソプロパノールである、請求項１〜３のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項５】
式Iの前記塩は、式IIの塩を接触水素化することにより生成する、請求項１〜４のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項６】
式IIの前記塩の水素化を35℃以上で実施する、請求項１〜５のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項７】
R1は飽和C1-6アルキルを表す、請求項１〜６のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項８】
R1はtert-ブチルを表す、請求項６に定義のプロセス。
【請求項９】
R2は、場合によりメチル、ハロ及びニトロから選択される一つ以上の置換基により置換されるフェニルを表す、請求項１〜８のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項１０】
R2は2,4,6-トリメチル-フェニルを表す、請求項９に定義のプロセス。
【請求項１１】
R3は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R4a)R4b、-C(O)R4c、-C(O)OR4d、-C(O)N(R4e)R4f、-N(R4g)C(O)R4h、-N(R4i)S(O)2R5a、-S(O)2R5b及び／または-OS(O)2R5cから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたベンジルを表し、ここでR4a及びR4bは独立してH、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表し、4-〜7-員の窒素含有環となり、R4c〜R4iは独立してHまたはC1-6アルキルを表し、R5a〜R5cは独立してC1-6アルキルを表す、請求項１〜１０のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項１２】
R3は非置換ベンジルを表す、請求項１１に定義のプロセス。
【請求項１３】
前記プロセスは、式IaまたはIb：
【化９】
2009501702.tif 000031
｛式中、R1は請求項１、５または６のいずれか一項に定義通りである｝の塩を提供するために実施する、請求項１に定義のプロセス。
【請求項１４】
段階(I)を式IaまたはIb：
【化１０】
2009501702.tif 000032
｛式中、R1は請求項１、５または６のいずれか一項に定義通りである｝の塩を提供するために実施する、請求項３に定義のプロセス。
【請求項１５】
水素化は外来(extraneous)酸及び／または塩基の非存在下で実施する、請求項１〜１４のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項１６】
段階(II)で使用される前記塩基がアルカリ金属の炭酸塩である、請求項３〜12、14及び15のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項１７】
前記塩基は炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムである、請求項１６に定義のプロセス。
【請求項１８】
段階(II)の前記反応は、請求項３に定義されるように、式Ｉの塩と式XIIの化合物との間である、請求項３〜12及び14〜17のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項１９】
式XIIの前記化合物が4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリルである、請求項１８に定義のプロセス。
【請求項２０】
最終的に製造される式IXの化合物の式IXa：
【化１１】
2009501702.tif 000033
の前記構造フラグメントが：
【化１２】
2009501702.tif 000034
を表す、請求項３〜12と14〜19のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項２１】
段階(II)の前記反応は、請求項３に定義されるように、式Ｉの塩と式Xの化合物との間である、請求項３〜12と14〜17のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項２２】
式Xの前記化合物が4-(2-ブロモメトキシ)-3-フルオロベンゾニトリルまたは2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートである、請求項２１に定義のプロセス。
【請求項２３】
最終的に製造される式IXの化合物の式IXa：
【化１３】
2009501702.tif 000035
の前記構造フラグメントが、
【化１４】
2009501702.tif 000036
を表す、請求項３〜12、14〜17、21及び22のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項２４】
製造される式IXの前記化合物において、
R1はtert-ブチルを表す；
Dは-(CH2)2-または-(CH2)3-を表す；
R6はHまたは-OHを表す；
R7はHを表す；
AはCH2を表す；
Bは-Z-O-を表す；
Zは直接結合またはCH2を表す；及び
R8は、(Bに対して)パラ-位置でシアノにより置換され、場合により(Bに対して)オルト-位置でフルオロにより置換されたフェニルを表す、請求項３〜12及び14〜17のいずれか一項に定義のプロセス。
【請求項２５】
製造される式IXの前記化合物が、
tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、及びその塩及び／または溶媒和物から選択される、請求項２４に定義のプロセス。
【請求項２６】
(1)アルカリ金属の炭酸塩の水溶液と
(2)4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリル
とから本質的になる混合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の分野
本発明は、N-置換基の一つが(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル基である、N,N’-二置換オキサビスピジン類の新規製造プロセスに関する。
発明の背景及び従来の技術
薬剤の製造においては、現代の環境並びに健康及び安全基準を満たす製造経路を使用するのと同時に、薬剤の製造コストを最小化することが望ましい。
【０００２】
安い総原価となる製造経路への改良としては、以下のもの：
(a)一つ以上の段階の(単数または複数工程の)収率を改善する；
(b)使用する合成段階及び／または単位操作数を減らす；
(c)使用する試薬及び／または溶媒の量を減らす；及び／または
(d)使用するエネルギー量を最小化する(たとえば加熱または冷却の必要性を削減または減らすことにより)；及び／または
(e)製造経路を完了するのに必要な総使用時間の短縮化
が挙げられる。
【０００３】
心不整脈の治療で有用なオキサビスピジン化合物は、PCT国際特許出願国際公開第WO01/028992号に記載されている。この文献で開示される化合物の中でも、そのN-置換基が2-(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル基である特定のN,N’-二置換オキサビスピジン類が挙げられる。これらの化合物への製造経路は、PCT国際特許出願国際公開第WO01/028992号、同第WO02/083690号、同第WO02/028864号及び同第WO2004/035592号に開示されている。
【０００４】
上記文献において、目標のN,N’-二置換オキサビスピジン類への一つの経路には、一置換オキサビスピジンの製造を包含する。この経路(たとえば、PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号、同第WO02/028864号及び同第WO2004/035592号に記載されるように)の特定の態様では、一置換オキサビスピジンは：
(i)2-(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル基であるN-置換基をもつ；及び
(ii)他の環N-原子で保護基(たとえばベンジル基)を支持するオキサビスピジンの脱保護によって得られる。
【０００５】
これらの態様では、目的のN,N’-二置換オキサビスピジン類の製造の最終段階(一置換オキサビスピジンと第二のN-置換基とのカップリング)は、多くの種々の条件下で実施する。使用する条件の実際の性質は、中でも第二のN-置換基を提供する反応体の詳細な性質、並びに一置換オキサビスピジンが使用される形に依存する。
【０００６】
たとえば、PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号は、C2またはC3アルコール(即ちエタノールまたはイソプロパノール)を含む溶媒系で種々の側鎖に中性の(ニュートラル)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルをカップリングさせることについて記載する。しかしながら、PCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号は、同じ変換をする方法について記載するが、そのかわり、溶媒として水と、出発物質として一置換オキサビスピジンの2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩を使用する。
【０００７】
PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載の特定の手順(即ち、中性の[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステルのアルコール性溶液の製造を含む)は、WO2004/035592号の対応する手順よりも少ない溶媒を使用する。他方、WO2004/035592号に開示のプロセス(これは、一置換オキサビスピジンのスルホン酸塩の製造及び単離を含む)は、WO02/083690号の対応する手順よりも使用する試薬が少ない。
【０００８】
かくして、総原価を最小化する観点から、上記従来技術に記載された手順の全てには若干の不利な点がある。
【０００９】
本出願人は、意外にも上記プロセスの重要な中間体(即ち、一置換オキサビスピジン)の新規製造法であって、N’-保護化、N-(アルコキシカルボニルアミノ)アルキル-置換オキサビスピジンのスルホン酸塩の、水とC3-5二級アルキルアルコールとの存在下での水素化を含む前記方法を知見した。
【００１０】
本方法は、上記文献のいずれにも開示も示唆もされたものではなく、中でもPCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号のプロセスよりも少ない試薬と、同第WO2004/035592号のプロセスよりも少ない溶媒を使用するプロセスを提供する。さらに、この新規方法では、N,N’-二置換オキサビスピジンへの続く操作により便利な形で一置換オキサビスピジンを提供することができる。
発明の開示
本発明の第一の側面に従って、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
2009501702.tif 000003
｛式中、R1はC1-6アルキル(-OH、ハロ、シアノ、ニトロ及びアリールから選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)またはアリールを表し；
Dは場合により分岐したC2-6アルキレンを表し、但し、これは1,1-C2-6アルキレンを表さない；
R2は非置換C1-4アルキル、C1-4ペンタフルオロアルキルまたはフェニルを表し、この後者の基は場合により、C1-6アルキル、ハロ、ニトロ及びC1-6アルコキシから選択される一つ以上の置換基により場合により置換される；及び
ここでそれぞれのアリール基は、他に記載しないかぎり、場合により置換される｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物の製造プロセスであって、
式II：
【００１２】
【化２】
2009501702.tif 000004
｛式中、R3は、水素化を受けやすいアミノ保護基を表し、R1、R2及びDは上記定義の通りである｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物を、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒系の存在下で水素化することを含む、前記プロセスを提供し、このプロセスを以後、「本発明のプロセス」という。
【００１３】
他に記載しない限り、本明細書中で定義するようにアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖であってもよく、充分な数(即ち、最小３個)の炭素原子がある場合には分岐鎖、及び／または環式であってもよい。さらに、充分な数(即ち、最小４個)の炭素原子があるとき、そのようなアルキル及びアルコキシ基は部分的に環式/非環式であってもよい。そのようなアルキル及びアルコキシ基は、飽和していてもよく、また充分な数(即ち、最小２個)の炭素原子があるとき、不飽和であるか及び／または一つ以上の酸素及び／または硫黄原子が間に割り込んでいてもよい。他に記載しない限り、アルキル及びアルコキシ基は、一つ以上のハロ、特にフルオロ原子によっても置換されていてもよい。
【００１４】
他に記載しない限り、本明細書で定義するアルキレン基は、直鎖であってもよく、充分な数(即ち、最小2個)の炭素原子があるとき、分岐鎖であってもよい。そのようなアルキレン鎖は飽和であってもよく、充分な数(即ち、最小２個)の炭素原子があるとき、不飽和であるか、及び／または一つ以上の酸素及び／または硫黄原子が間に割り込んでいてもよい。しかしながら、そのようなアルキレン基は飽和であり、そのようなヘテロ原子が間に割り込んでいないのが好ましい。アルキレン基は、一つ以上のハロ原子によって置換されていてもよいが、そうはいっても置換されていないのが好ましい。
【００１５】
本明細書中で使用する「アリール」なる用語としては、C6-13アリール(たとえばC6-10)基が挙げられる。そのような基としては、一環式、二環式または三環式であってもよいが、多環式であるとき、全芳香族または部分芳香族であってもよい。この点において、記載し得るC6-13アリール基としては、フェニル、ナフチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、フルオレニルなどが挙げられる。誤解を避けるために、アリール基上の置換基の結合点は、環系の任意の炭素原子を介していてもよい。
【００１６】
他に記載しない限り、アリール及びアリールオキシ基は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R4a)R4b、-C(O)R4c、-C(O)OR4d、-C(O)N(R4e)R4f、-N(R4g)C(O)R4h、-N(R4i)S(O)2R5a、-S(O)2N(R4j)(R4k)、-S(O)2R5b及び／または-OS(O)2R5c、(ここで、R4a〜R4kは独立してH若しくはC1-6アルキルを表すか、またはR4aとR4bは一緒になってC3-6アルキレンを表す(そして、4-〜7-員の、窒素含有環を形成する)、R5a〜R5cは独立してC1-6アルキルを表す)から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換されているとき、アリール基は１〜３個の置換基で置換されているのが好ましい。
【００１７】
本明細書中で使用する「ハロ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。
【００１８】
本明細書中に記載のプロセスで使用される化合物またはこのプロセスにより生成する化合物(即ち、本発明のプロセスに含まれるもの)は、互変異性を示すことができる。従って、本発明のプロセスは、その互変異性形またはそのような任意の形の混合物での化合物の使用または生成を包含する。
【００１９】
同様に、本明細書中で記載のプロセスにより使用される化合物またはこのプロセスにより生成する化合物(即ち、本発明のプロセスに含まれるもの)は、一つ以上の不斉炭素原子も含むことができるので、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができ、光学活性を示すことができる。かくして本発明のプロセスは、その光学異性形若しくはジアステレオ異性形、またはそのような任意の形状の混合物中でのそのような化合物の使用または生成を包含する。
【００２０】
記載し得る式Ｉ及びIIの化合物の溶媒物としては、水和物(たとえば一水和物)が挙げられる。
【００２１】
略号は、本明細書の最後に列記する。
【００２２】
水素化を受けやすいアミノ保護基は、当業者に公知であり、“Protective  Groups  in  Organic  Synthesis”，第三版、T．W．Greene＆P．G．M．Wutz，Wiley-Interscience(1999)に記載されるような基、特に“Protection  for  the  Amino  Group”の章に記載のものが挙げられる。この文献の開示は、本明細書中、参照として含まれる。そのような基としては、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)基及び-C(R3a)(R3b)-アリール基｛式中、R3a及びR3bは独立してC1-6アルキル(このアルキル基は場合により、一つ以上の-OH、ハロ、シアノ、ニトロ及び／またはアリールにより置換される)または、好ましくはHを表す｝、たとえば(ベンジル)ベンジル基｛たとえば(4-ベンジル)ベンジル｝または特にアリール基の置換基に関して上記された一つ以上(たとえば１〜３個)の置換基により場合により置換されるベンジル基が挙げられる。
【００２３】
R1の好ましい値としては、C1-6アルキル、特に飽和C1-6アルキルが挙げられる。
【００２４】
R1のより好ましい値としては、C3-5アルキル、特に飽和C4アルキルが挙げられる。
【００２５】
R1の特に好ましい値としては、tert-ブチルが挙げられる。
【００２６】
Dの好ましい値としては、-(CH2)2-及び-(CH2)3-が挙げられる。本発明の特定の態様では、Dは-(CH2)2-を表す。
【００２７】
R2の好ましい値としては、C1-3アルキル(たとえばメチル)、ハロ及びニトロから選択される一つ以上(たとえば１〜3個)の置換基(たとえば3個の置換基)により場合により置換されたフェニルが挙げられる。
【００２８】
R2のより好ましい値としては、4-クロロフェニル、または特にフェニル、メチルフェニル(たとえば4-メチルフェニル)若しくはトリメチルフェニル(たとえば2,4,6-トリメチルフェニル)が挙げられる。
【００２９】
本発明の第一の側面のプロセスは、式II｛式中、R3はベンジル基(場合により上記定義のように置換されているが、非置換であるのが最も好ましい)を表す｝の塩で実施するのが最も好ましい。
【００３０】
かくして、本発明の第一の側面に従ったプロセスは、式Ia：
【００３１】
【化３】
2009501702.tif 000005
｛式中、R1は上記定義通りである｝の塩を提供するために実施するのが好ましい。
【００３２】
別の態様では、本発明の第一の側面に従ったプロセスは、式Ib：
【００３３】
【化４】
2009501702.tif 000006
｛式中、R1は上記定義通りである｝の塩を提供するために実施する。
【００３４】
本明細書中に記載のプロセス(即ち、本発明のプロセスを含む)は、一度形成した反応体または生成物で立体化学的変化を生じるべきではない。
【００３５】
本発明の第一の側面に従った水素化は、当業者に公知の方法(たとえば発生期水素：nascent  hydrogenを使用する)により実施することができるが、好ましくは触媒的に実施する(即ち、好適な触媒の存在下で実施する)。
【００３６】
水素化を実施するために触媒を使用するとき、ロジウム、ルテニウム、またはプラチナ群金属(たとえばニッケル、プラチナ、特にパラジウム)をベースとするのが好ましい。触媒をベースとする金属は、酸化物若しくは水酸化物として、または好ましくは好適な担体、たとえばチャコール、活性炭または他のカーボンブラック上に分散させた粉末形で使用することができる。好ましくは、触媒はチャコール上に担持させたパラジウム(たとえば3〜10%Pd/C、特に5%Pd/C)である。
【００３７】
上記のごとく、本発明の第一の側面に従ったプロセスは、水、C3-5二級アルキルアルコールと、別の溶媒15%v/v以下(たとえば、10、5、4、3、2または、特に１%v/v以下)から本質的になる溶媒系の存在下で実施する。
【００３８】
他の有機溶媒は一級アルコールでないのが好ましく、最も好ましくは酸(たとえば酢酸)または、特に非プロトン性溶媒(即ち、OH基がない溶媒)、たとえばジクロロメタン若しくはトルエンである。
【００３９】
この点に関して記載し得る有機溶媒としては、C1-6カルボン酸；ジ(C1-6アルキル)エーテル(たとえばジ(C1-4アルキル)エーテル、たとえばジエチルエーテル)；C1-6アルキルアセテート(たとえばC1-4アルキルアセテート、たとえば酢酸エチル)；塩素化炭化水素(たとえば塩素化C1-4アルカン、たとえばジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素)；ヘキサン；石油エーテル：芳香族炭化水素、たとえばベンゼン及びモノ-、ジ-若しくはトリ-アルキルベンゼン(たとえばメシチレン、キシレン若しくはトルエン)；並びにその混合物が挙げられる。
【００４０】
記載し得るC3-5二級アルキルアルコールとしては、C3-4二級アルキルアルコール、たとえばsec-ブタノール、iso-ブタノールまたは特に、イソプロパノールが挙げられる。
【００４１】
いずれにせよ、使用される溶媒系における水対C3-5二級アルキルアルコールの容積比は、5：1〜1：10の任意の比、好ましくは2：1〜1：7の任意の比、より好ましくは1：1〜1：5の任意の比、たとえば1：3またはその程度であってもよい。
【００４２】
好ましくは、溶媒の量は１〜４相対容積(relative  volume)、たとえば1.5〜2.5(たとえば約２)相対容積である。
【００４３】
水素化は、水素雰囲気下、周囲圧力または高圧(たとえば少なくとも0.1MPa(1bar)、たとえば少なくとも0.2MPa(2bar)、好ましくは少なくとも0.3MPa(3bar))で実施することができる。最も好ましくは、水素化は、0.2〜0.4MPa(たとえば0.3〜0.4MPa、即ち3〜4bar)の任意の圧力、たとえば約0.2MPa(2bar)または、特に35MPa(3.5bar)で実施する。
【００４４】
さらに、水素化は、５℃以上の温度(たとえば10、15、20、25、30または特に35℃以上)、たとえば15〜90℃の任意の温度、たとえば20、25、30若しくは35〜75oC、または特に50〜70℃(たとえば約55若しくは65℃)で実施するのが好ましい。
【００４５】
本発明の第一の側面に従った水素化プロセスが完了した後、式Ｉの塩を標準的な方法(たとえば結晶化、溶媒の蒸発及び／または濾過により)単離することができる。
【００４６】
本発明の第一の側面の特に好ましい態様では、水素化は式IIのスルホン酸塩上で直接(即ち、追加の(外来)酸及び／または塩基の非存在下で)実施する。
【００４７】
当業者に公知の方法に従った式IIの化合物、たとえば、PCT国際特許出願国際公開第WO01/028992号及び同第WO02/083690号に記載のもの、これらの開示は本明細書中、参照として含まれる。
【００４８】
たとえば、式IIの化合物は、式III：
【００４９】
【化５】
2009501702.tif 000007
｛式中、R3は上記定義通りである｝の化合物と、式IV：
【００５０】
【化６】
2009501702.tif 000008
｛式中、R1とR2は上記定義通りである｝の化合物との、有機溶媒(たとえばトルエン)中、たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載のもののような条件下での反応により製造することができる。
【００５１】
式IIIとIVの化合物は、当業者に公知の方法、たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/028992号及び同第WO02/083690号に開示されるようなものに従っても製造することができる。
【００５２】
たとえば式IIIの化合物は、式V：
【００５３】
【化７】
2009501702.tif 000009
の化合物またはその保護化(たとえばN-ベンゼンスルホニル若しくはN-ニトロベンゼンスルホニル(たとえばN-4-ニトロベンゼンスルホニル))誘導体｛式中、R15は上記定義通りである｝の脱水環化(dehydrative  cyclisation)により製造することができる。この環化は、PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載のような条件下(たとえば、脱水剤、たとえば強酸(たとえばメタンスルホン酸)、及び反応に対して不活性な有機溶媒(たとえばトルエン)の存在下)で実施することができる。
【００５４】
式IIIの化合物は、公知方法に従って、または公知方法に類似の方法に従って、たとえば式VI：
【００５５】
【化８】
2009501702.tif 000010
｛式中、L1は好適な離脱基(たとえばハロ、たとえばヨード)を表し、R3は上記定義通りである｝の化合物と、アンモニアまたはその保護化誘導体(たとえばベンジルアミン)との、たとえばChem．Ber．96(11)、2827(1963)に記載の条件下での反応によっても製造することができる。
【００５６】
式IVの化合物は、式VII：
【００５７】
【化９】
2009501702.tif 000011
｛式中、R1とDは上記定義通りである｝の対応する化合物と、式VIII：
【００５８】
【化１０】
2009501702.tif 000012
｛式中、L2は離脱基(たとえばハロ、たとえばクロロ)を表し、R2は上記定義通りである｝の化合物との、たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載のような条件下での反応により製造することができる。
【００５９】
式V、V、VI、VII及びVIIIの化合物、並びにその誘導体は市販されているか、または文献公知であるか(たとえば式VとVIの化合物の製造法は、PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載されている)、または公知方法に従って、好適な試薬及び反応条件を使用して市販の出発物質から慣用の合成手順により得ることができる。
【００６０】
上記のごとく、所望により式Ｉのスルホン酸塩は単離することができ、場合により当業者に公知の方法によってさらに精製することができる。しかしながら、本発明の特に好ましい態様では、式Ｉの塩は単離しない。即ち、これは製造された溶媒系から分離も除去することなくさらに合成する。
【００６１】
かくして、本発明の第一の側面に従ったプロセスは、好ましくは本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒20%v/v以下(たとえば15％v/v以下、特に10または５％v/v以下)とから本質的になる溶媒系の存在下で式Ｉの塩の溶液を提供するために実施する。
【００６２】
この態様における好ましい溶媒系としては、上記のようなもの、たとえば水、イソプロパノールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒系が挙げられる。
【００６３】
式Ｉの塩を(上記のように)単離しないとき、その溶媒系は、式Ｉの塩がN’-置換基を提供する分子にカップリングするためのプロセスと適合することができる。これらの場合において、得られるN,N’-二置換オキサビスピジンを(式IIの化合物から)製造するプロセスは、従来技術で記載のプロセスと比較して十分に効率が高い。
【００６４】
この点において、本発明の第二の態様に従って、式IX：
【００６５】
【化１１】
2009501702.tif 000013
｛式中、R1及びDは上記定義通りであり；
R6は、H、ハロ、C1-6アルキル、-OR9、-E-N(R10)R11を表すか、またはR7と一緒になって=Oを表す；
R7はH、C1-6アルキルを表すか、またはR6と一緒になって=Oを表す；
R9はH、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het1、-C(O)R12a、-C(O)OR12bまたは-C(O)N(R13a)R13bを表す；
R10はH、C1-6アルキル、-E-アリール、-E-Het1、-C(O)R12a、-C(O)OR12b、-S(O)2R12c、-[C(O)]pN(R13a)R13bまたは-C(NH)NH2を表す；
R11はH、C1-6アルキル、-E-アリールまたは-C(O)R12dを表す；
R12a〜R12dは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、C1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet2から選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)、アリール、Het3を表すか、またはR12aとR12dは独立してHを表す；
R13aとR13bは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、HまたはC1-6アルキル(ハロ、アリール及びHet4から選択される一つ以上の置換基により場合により置換される)、アリール、Het5を表すか、または一緒になって、場合によりO原子が割り込んだC3-6アルキレンを表す；
Eは、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、直接結合またはC1-4アルキレンを表す；
pは１または２を表す；
Aは直接結合、-J-、-J-N(R14a)-、-J-S(O)2N(R14b)-、-J-N(R14c)S(O)2-または-J-O-を表す(ここで、後者の四つの基に関して、-Jはオキサビスピジン環窒素に結合する)；
Bは、-Z-{[C(O)]aC(H)(R15a)}b-、-Z-[C(O)]cN(R15b)-、-Z-N(R15c)S(O)2-、-Z-S(O)2N(R15d)-、-Z-S(O)n-、-Z-O-(ここで後者の六つの基に関して、ZはR6とR7とを支える炭素原子に結合する)、-N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(O)2-Z-、-S(O)2N(R15g)-Z-または-N(R15h)C(O)O-Z-(ここで後者の四つの基に関して、ZはR8基に結合する)を表す；
Jは、場合により-S(O)2N(R14d)-または-N(R14e)S(O)2-が間に割り込んでいるか、及び／または-OH、ハロ及びアミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されるC1-6アルキレンを表す；
Zは直接結合、または-N(R15i)S(O)2-若しくは-S(O)2N(R15j)-が場合により間に割り込んだC1-4アルキレンを表す；
a、b及びcは独立して０または１を表す；
nは０、１または２を表す；
R14a〜R14eは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれの場合で、HまたはC1-6アルキルを表す；
R15aはHを表すか、またはR8基上の単一オルト置換基と一緒になって(B基が結合している位置に対してオルト)、R15aは、O、S、N(H)若しくはN(C1-6アルキル)が場合により間に入っているか、若しくはこれによって終端されるC2-4アルキレンを表す；
R15bはH、C1-6アルキルを表すか、またはR8基上の単一オルト置換基と一緒になって(B基が結合している位置に対してオルト)、R15bはC2-4アルキレンを表す；
R15c〜R15jは独立して、本明細書中で使用されるときはそれぞれ、HまたはC1-6アルキルを表す；
R8はフェニルまたはピリジルを表し、この基は両方とも場合により、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル(場合により-N(H)C(O)OR16aにより終端される)、C1-6アルコキシ、-N(R17a)R17b、-C(O)R17c、-C(O)OR17d、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h、-N(R17i)C(O)N(R17j)R17k、-N(R17m)S(O)2R16b、-S(O)2N(R17n)R16o、-S(O)2R16c、-OS(O)2R16d及び／またはアリールから選択される一つ以上の置換基により置換される；及び
オルト-置換基(Bの結合に対してオルト)は、
(i)R15aと一緒になって、場合によりO、S、N(H)若しくはN(C1-6アルキル)が間に割り込んでいるか、若しくはこれらで終端されるC2-4アルキレンを表すことができる、または
(ii)R15bと一緒になって、C2-4アルキレンを表すことができる；
R16a〜R16dは独立してC1-6アルキルを表す；
R17aとR17bは独立して、H、C1-6アルキルを表すか、または一緒になってC3-6アルキレンを表して、４-〜7-員の窒素含有環となる；
R17c〜R17oは独立してHまたはC1-6アルキルを表す；及び
Het1〜Het5は独立して、本明細書中使用されるときはそれぞれの場合で、酸素、窒素及び／または硫黄から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む5-〜12-員の複素環基を表し、この複素環基は場合により、=O、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、アリール、アリールオキシ、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c、-C(O)OR18d、-C(O)N(R18e)R18f、-N(R18g)C(O)R18h、-S(O)2N(R18i)(R18j)及び／または-N(R18k)S(O)2R18lから選択される一つ以上の置換基により置換される；
R18a〜R18lは独立して、C1-6アルキル、アリールを表すか、またはR18a〜R18kは独立してHを表す；
但し：
(a)R7がHまたはC1-6アルキルを表し；且つ
Aが-J-N(R14a)-または-J-O-を表すとき、
(i)JはC1アルキレンも1,1-C2-6アルキレンも表さない；且つ
(ii)Bは、-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；且つ
(b)R2が-OR9または-E-N(R10)R11を表し、ここでEは直接結合を表すとき、
(i)Aは直接結合、-J-N(R14a)-、-J-S(O)2-N(R14b)-も-J-O-も表さない；且つ
(ii)Bは-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；且つ
(c)Aが-J-N(R14c)S(O)2-を表すとき、JはC1アルキレンも1,1-C2-6アルキレンも表さない；且つ
(d)R3がHまたはC1-6アルキルを表し、且つAが-J-S(O)2N(R14b)-を表すとき、Bは-N(R15b)-、-N(R15c)S(O)2-、-S(O)n-、-O-、-N(R15e)-Z-、-N(R15f)S(O)2-Z-も-N(R15h)C(O)O-Z-も表さない；
ここで他に記載しない限り、各アリール及びアリールオキシ基は、場合により置換される｝の化合物またはその医薬的に許容可能な誘導体の製造プロセスであって、
(I)式II：
【００６６】
【化１２】
2009501702.tif 000014
｛式中、R1、R2、R3及びDは上記定義通りである｝のスルホン酸塩またはその溶媒和物を、本質的に水、C3-5二級アルキルアルコールアルコールと、別の有機溶媒15%v/v以下とから本質的になる溶媒の存在下で水素化する；及び
(II)これを単離することなく、このようにして形成した式Ｉのスルホン酸塩：
【００６７】
【化１３】
2009501702.tif 000015
｛式中、R1及びDは上記定義通りである｝と、塩基と
(a)式X：
【００６８】
【化１４】
2009501702.tif 000016
｛式中、L3は離脱基(たとえば、メシレート、トシレート、メシチレンスルホネートまたはハロ)を表し、R6、R7、R8、A及びBは上記定義通りである｝の化合物、または
(b)式IX｛式中、AはC2アルキレンを表し、R2とR3は一緒になって=O基を表す｝の化合物の場合には、式XI：
【００６９】
【化１５】
2009501702.tif 000017
｛式中、R8及びBは上記定義通りである｝の化合物、または
(c)式IX｛式中、AはCH2を表し、R6は-OHまたは-N(H)R10を表す｝の化合物に関しては、式XII：
【００７０】
【化１６】
2009501702.tif 000018
｛式中、Yは-O-または-NR10-を表し、R6、R8、R10及びBは上記定義通りである｝の化合物とを反応させることを含み、ここで前記式X、XIまたはXIIの化合物との反応は、水とC3-5二級アルキルアルコールとを含む溶媒系の存在下で実施する、前記プロセスを提供し、このプロセスを以後、本発明のプロセスという。
【００７１】
「単離せずに」なる用語に関しては、本出願人は式Ｉの塩(中間体として作用する)をこの塩が形成した溶媒系(即ち、水C3-5二級アルキルアルコールと別の有機溶媒15%v/v以下から本質的になる系)から分離しないことを意味する。
【００７２】
この点において、「単離せずに」なる用語は、上記段階(I)で使用した溶媒少なくとも10%(たとえば少なくとも20、30、40、50、60、70、80、90または、特に95%)が残って、上記段階(II)で使用するプロセスを包含する。かくして、上記段階(I)でキャリーオーバーした溶媒混合物は、上記段階(II)で使用する溶媒系の全て、または好ましくは一部を提供する(即ち、水とC3-5二級アルキルアルコールとを含む溶媒系)。
【００７３】
本明細書中で使用するとき、「アリールオキシ」なる用語としては、C6-13アリールオキシ基、たとえばフェノキシ、ナフトキシ、フルオレノキシなどが挙げられる。誤解を避けるために、本明細書中で参照されるアリールオキシ基は、オキシ基のO-原子を介して分子の残りの部分に結合する。
【００７４】
他に記載しない限り、アリールオキシ基は、-OH、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-N(R4a)R4b、-C(O)R4c、-C(O)OR4d、-C(O)N(R4e)R4f、-N(R4g)C(O)R4h、-N(R4i)S(O)2R5a、-S(O)2N(R4j)(R4k)、-S(O)2R5b及び／または-OS(O)2R5c、(ここでR4a〜R4kとR5a〜R5cは上記定義通りである)から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。置換されているとき、アリールオキシ基は１〜３個の置換基によって置換されているのが好ましい。
【００７５】
記載し得るHet(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)としては、１〜４個のヘテロ原子(酸素、窒素及び／または硫黄から選択される)を含むものであり、環系の総原子数が５〜12であるものが挙げられる。Het(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)基は、完全飽和、全芳香族、部分芳香族及び／または二環式であってもよい。記載し得る複素環基としては、1-アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセパニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾモルホリニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾオキサゾリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾ[e]ピリミジン、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンズイミダゾリル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]フラニル、1,3-ジヒドロベンゾ[c]フラニル、2,3-ジヒドロピロロ[2,3-b]ピリジル、ジオキサニル、フラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヒダントイニル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾ[2,3-b]チアゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソキサゾリル、マレイミド、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,3-オキサジナニル、オキサゾリル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジル、ピロロ[5,1-b]ピリジル、ピロロ[2,3-c]ピリジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、スルホラニル、3-スルホレニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ-イミダゾリル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾピラゾリル、5,6,7,8-テトラヒドロベンゾ[e]ピリミジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、3,4,5,6-テトラヒドロピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロピリミジニル、3,4,5,6-テトラヒドロ-ピリミジニル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チエノ[5,1-c]ピリジル、チオクロマニル、トリアゾリル、1,3,4-トリアゾロ[2,3-b]ピリミジニルなどが挙げられる。
【００７６】
Het(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)基の上の置換基は、それぞれの場合に応じて、ヘテロ原子を含む環系の任意の原子上に配置していてもよい。Het(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)基の結合点は、(それぞれの場合に応じて)ヘテロ原子を含む環系の任意の原子を介して、または環系の一部として存在し得る任意の融合炭素環上の原子を介してであってもよい。Het(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)基は、N-またはS-酸化形であってもよい。
【００７７】
式IXの化合物の医薬的に許容可能な誘導体としては、塩及び溶媒和物が挙げられる。記載し得る塩としては、酸付加塩が挙げられる。
【００７８】
式IXの医薬的に許容可能な誘導体としては、オキサビスピジンまたは(R8がピリジルを表すときは)ピリジル窒素、C1-4アルキル四級アンモニウム塩及びN-オキシドが挙げられるが、但し、N-オキシドが存在するとき、
(a)Het(Het1、Het2、Het3、Het4及びHet5)基は酸化されていないS-原子を含まない；及び／または
(b)Bが-Z-S(O)n-を表すとき、ｎは０を表さない。
【００７９】
式IXの好ましい化合物は、式中、
R1は、C1-6アルキル、特に飽和C1-6アルキルを表す；
R6は、H、ハロ、C1-3アルキル、-OR9、-N(H)R10を表すか、または、R7と一緒になって=Oを表す；
R7は、H、C1-3アルキルを表すか、またはR6と一緒になって=Oを表す；
R9は、H、C1-6アルキル、-E-(場合により置換されたフェニル)または-E-Het1を表す；
R10は、H、C1-6アルキル、-E-(場合により置換されたフェニル)、-C(O)R12a、-C(O)OR12b、S(O)2R12c、-C(O)N(R13a)R13bまたは-C(NH)NH2を表す；
R12a〜R12cは独立してC1-6アルキルを表すか、またはR12aはHを表す；
R13aとR13bは独立してHまたはC1-4アルキルを表す；
Eは、本明細書中で使用するとき、それぞれの場合において、直接結合またはC1-2アルキレンを表す；
Aは、-J-、-J-N(R14a)-または-J-O-を表す；
Bは、-Z-、-Z-N(R15b)-、-Z-S(O)n-または-Z-O-を表す；
Jは、C1-4アルキレンを表す；
Zは、直接結合またはC1-3アルキレンを表す；
R14aとR15bは独立してHまたはC1-4アルキルを表す；
nは0または2を表す；
R4は、フェニルまたはピリジル表し、この基は両方とも、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-NH2、-C(O)N(R17e)R17f、-N(R17g)C(O)R17h及び-N(R17m)S(O)2-R16bから選択される一つ以上の置換基で場合により置換される；
R16bはC1-3アルキルを表す；
R17e〜R17mは、本明細書中で使用するとき、それぞれの場合において、HまたはC1-4アルキルを表す；
Het1〜Het5は、=O、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、-N(R18a)R18b、-C(O)R18c及びC(O)OR18dから選択される一つ以上の置換基で場合により置換される；
R18a〜R18dは独立してH、C1-4アルキルまたはアリールを表す；
Rは-(CH2)2-を表す；
他に記載しない限り、アリール及びアリールオキシ基上の任意選択の置換基は、シアノ、ハロ、ニトロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の置換基であるであるようなものが挙げられる。
【００８０】
式IXのさらに好ましい化合物としては、式中、
R1は、C3-5アルキル、特に飽和C4アルキルを表す；
R6は、H、メチル、-OR9または-N(H)R10を表す；
R7は、Hまたはメチルを表す；
R9は、H、C1-2アルキルまたはフェニル(このフェニル基ば、場合によりシアノ及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の置換基により置換される)を表す；
R10はH、C1-2アルキル、フェニル(このフェニル基は、場合によりシアノ、ハロ、ニトロ、C1-4アルキル及びC1-4アルコキシから選択される一つ以上の置換基により置換される)、-C(O)-R12aまたは-C(O)O-R12bを表す：
R12aとR12bは独立して、C1-6アルキルを表す；
AはC1-4アルキレンを表す；
Bは、-Z-、-Z-N(R15b)-、-Z-S(O)2-または-Z-O-を表す；
R15bはHまたはメチルを表す；
R8は、ピリジルまたはフェニルを表し、この後者の基は、場合によりシアノ、ニトロ、C1-2アルコキシ、NH2及び-N(H)S(O)2CH3から選択される１〜３個の置換基により置換される、であるようなものが挙げられる。
【００８１】
式IXのさらに好ましい化合物としては、式中、
R6はH、-OR9または-N(H)R10を表す；
R9は、Hまたはフェニル(場合によりシアノ及びC1-2アルコキシから選択される一つ以上の置換基により置換される)を表す；
R10はH、フェニル(場合により一つ以上のシアノ基により置換される)または-C(O)O-C1-5アルキルを表す；
AはC1-3アルキレンを表す；
Bは-Z-、-Z-N(H)-、-Z-S(O)2-または-Z-O-を表す；
R8は、Bに対してオルト及びまたは、特にパラ位置でシアノにより置換されるフェニルを表す、であるようなものが挙げられる。
【００８２】
式IXの特に好ましい化合物としては、式中、
R1はtert-ブチルを表す；
R6はHまたは-OHを表す；
R7はHを表す；
AはCH2を表す；
Bは-Z-、-Z-N(H)-または-Z-O-を表す；
Zは直接結合またはC1-2アルキレンを表す；
R8はパラ-シアノフェニルであるようなものが挙げられる。
【００８３】
式IXの特に好ましい化合物としては、式IXaの構造フラグメント：
【００８４】
【化１７】
2009501702.tif 000019
が、
【００８５】
【化１８】
2009501702.tif 000020
を表すようなものが挙げられる。
【００８６】
本発明のさらなる態様において、記載し得る式IXの化合物としては、式中、
R1はtert-ブチルを表す；
Dは-(CH2)2-または-(CH2)3-を表す；
R6はHまたは-OHを表す；
R7はHを表す；
AはCH2を表す；
Bは-Z-O-を表す；
Zは直接結合またはC1-2アルキレン(たとえばCH2)を表す；
R8は、(Bに対して)パラ位置でシアノにより置換され、場合により(Bに対して)オルト位置でフルオロにより置換されるフェニルを表す、であるようなものが挙げられる。
【００８７】
本発明のさらなる態様において、記載し得る式IXの化合物は、式IXaの構造フラグメント：
【００８８】
【化１９】
2009501702.tif 000021
が、
【００８９】
【化２０】
2009501702.tif 000022
を表すようなものが挙げられる。
【００９０】
かくして、記載し得る式IXの具体的な化合物としては、
tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート；
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート；
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、及びその塩及び／または溶媒和物が挙げられる。
【００９１】
本発明の第二の側面に従ったプロセスに関しては、式IIの好ましい塩としては、本発明の第一の側面に従ったプロセスに関して上記定義したようなものが挙げられる。
【００９２】
上記段階(I)の温度、溶媒系及び水素化条件に関して好ましいものは、本発明の第一の側面に従ったプロセスに関して上記定義したようなものが挙げられる。
【００９３】
上述のように、上記段階(II)で使用した溶媒系は、水とC3-5二級アルキルアルコールとを含む。段階(II)の好ましい溶媒系としては、本質的に、C3-5二級アルキルアルコールと別の有機溶媒20%v/v以下(たとえば15、10、特に5%v/v以下)から本質的になるものが挙げられる。
【００９４】
この点に関して記載し得る有機溶媒としては、本発明の第一の側面に従ったプロセスに関して上記した有機溶媒が挙げられる。記載し得る特別な溶媒としてはトルエンがある。当業者は、式IIの塩においてR3がベンジルであるとき、トルエンは上記段階(I)の水素化生成物であ（るので、上記段階(II)へキャリーオーバーされた溶媒系に存在し得）ることを理解するだろう。
【００９５】
さらに有機溶媒が酸であるとき、当業者は、式Ｉの塩を式Ｘ、XIまたはXIIの化合物と反応させる前、またはそれと同時に、(本発明の第二の側面に従ったプロセスに関して以下に記載するものの一つのような、塩基を添加して)この酸を中和する必要があることを理解するだろう。
【００９６】
段階(I)の水素化で触媒を使用するとき、段階(I)が実質的に完了した後に得られた混合物を濾過して触媒を除去してから、この混合物を上記段階(II)で直接使用するのが好ましい。
【００９７】
上記段階(II)、即ち、式Iの塩と式X、XIまたはXIIの化合物との間の反応は、式Iの塩（本発明の第一の側面に従ったプロセスに関して上記の溶媒系に溶解させた）を、式X、XIまたはXIIの化合物と塩基との混合物に添加して開始するのが好ましい。この態様において、式X、XIまたはXIIの化合物は、(たとえば溶媒を含まない固体または油状物として)塩基と予め混合するのが好ましい。
【００９８】
別の態様では、式Iの塩と、式X、XIまたはXIIの化合物との間の反応は、(本発明の第一の側面に従ったプロセスに関して上記の溶媒系に溶解させた)式Ｉの塩と塩基との混合物に、式X、XIまたはXIIの化合物を添加して開始する。
【００９９】
塩基は、固体の形状であるか、好ましくは水溶液の形状で使用することができる。塩基はアルカリ金属の炭酸水素塩、アルカリ金属の水素化物及び／または、特にアルカリ金属の炭酸塩(たとえば炭酸カリウム、または特に炭酸ナトリウム)であってもよい。
【０１００】
塩基を水溶液の形状で使用するとき、モル濃度は0.1〜5M、好ましくは0.1〜3M、たとえば約0.3Mである。
【０１０１】
使用する塩基の量は、好ましくは、式Iの塩を中和する(即ち、対応する中性アミンを遊離させる)のに十分であるのが好ましく、必要により(たとえば式Xの化合物との反応の場合)、上記段階(II)の反応によって生成し得る任意の酸を中和するのに十分であるのが好ましい。かくして、式Iの塩を中和するためだけに塩基が必要な場合、使用する量は、使用する式Iの塩の量と少なくとも等モルでなければならない。さらに、式Iの塩と、上記段階(II)の反応の間に生成した酸を中和するのに塩基が必要な場合、使用する量は、使用する式Iの塩の量と比較して少なくとも２モル当量でなければならない。
【０１０２】
二塩基性化合物(たとえば炭酸カリウム、または特に炭酸ナトリウム)を塩基として使用するとき、塩基対式Iの化合物の化学量論比は2：1〜1：5、好ましくは1：1〜1：3、たとえば1：2またはそのあたりである。
【０１０３】
上記段階(II)の反応は、式Iの塩と式XIIの化合物との間であるのが好ましい。この点において、式XIIの特に好ましい化合物としては、4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリル、たとえば4-[(2S)-オキシラニル-メトキシ]ベンゾニトリルが挙げられる。
【０１０４】
本発明の別の態様では、段階(II)の反応は式Iの塩と式Xの化合物との間である。この点において記載し得る式Xの化合物としては、式中、R6〜R8、A及びBは上記定義通りであり、L3はメシチレンスルホネート、または特にトシレート若しくはハロ(たとえばブロモ)を表すものが挙げられる。記載し得る式Xの具体的な化合物としては、4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル及び2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネートが挙げられる。
【０１０５】
式XIIの化合物を上記段階(II)の反応で使用するとき、式Iの化合物対式XIIの化合物の化学量論比は、3：2〜2：3、たとえば1：1若しくはその程度である。
【０１０６】
式X、XIまたはXIIの化合物との反応は、周囲温度、または好ましくは高温、たとえば30〜120℃の任意の温度(たとえば60〜110℃)で実施することができる。上記段階(II)の溶媒系の一部として使用したC3-5二級アルキルアルコールがイソプロパノールであるとき、反応は約78℃で実施するのが好ましい。
【０１０７】
式Iの塩と式X、XIまたはXIIの化合物との間の反応が実質的に完了したら、式IXの化合物は、以下の手順によって単離することができる：
(a)溶媒系のアルコール成分を実質的に全て蒸留によって除去する；
(b)水と混合しない有機溶媒を添加する；
(c)その添加に続いて、その有機溶媒を塩基の水溶液で洗浄する；
(d)得られた有機相から式Iの化合物を酸の水溶液中に抽出する；
(e)得られた水性の酸性相を塩基性化し、式Iの化合物を濃塩化ナトリウム水溶液と非混和性のアルコール溶媒に抽出する；及び
(f)そのアルコール性溶媒から式Iの化合物を結晶化及び単離する。
【０１０８】
当業者は、上記段階(a)〜(f)のそれぞれの場合に応じて、非混和性溶媒相の分離を実施できることを理解するだろう。
【０１０９】
後処理段階(work-up)(たとえば上記段階(a))の間に実施し得る蒸留は、減圧下及び／または高温で(たとえば25〜110℃)で実施することができる。
【０１１０】
上記段階(b)で使用し得る水と非混合性の有機溶媒の例としては、ジ(C1-6アルキル)エーテル類(たとえばジ(C1-4アルキル)エーテル、たとえばジエチルエーテル及びジイソプロピルエーテル)、C1-6アルキルアセテート(たとえばC1-4アルキルアセテート、たとえば酢酸エチル)、塩素化炭化水素類(たとえば塩素化C1-4アルカン類、たとえばジクロロメタン、クロロホルム及び四塩化炭素)、ヘキサン、石油エーテル及び芳香族炭化水素、たとえばベンゼン及びモノ-、ジ-またはトリ-アルキルベンゼン(たとえばメシチレン、キシレン、またはトルエン)が挙げられる。使用し得る好ましい有機溶媒としては、芳香族溶媒(たとえばベンゼン、特にトルエン)及びジ(C1-4アルキル)エーテル類(たとえばジイソプロピルエーテル)が挙げられる。このような有機溶媒は、高温の後処理段階で使用することができる。
【０１１１】
当業者は、段階(a)及び(b)を逆転させることができるか、または段階(b)は、上記(b)で使用する有機溶媒が本発明のプロセスで使用する溶媒系(即ち、水とC3-5二級アルキルアルコールを含む混合物)の沸点よりも高い沸点をもつ場合には、段階(a)の前後両方で実施し得ることを理解するだろう。たとえば、水とイソプロパノールとの混合物を本発明のプロセスで使用し、トルエンを段階(b)で使用するとき、トルエンは、水とイソプロパノールとの混合物の(蒸留による)除去前に添加することができる。
【０１１２】
上記段階8(c)で使用し得る水性塩基の例としては、アルカリ金属の水酸化物(たとえば水酸化ナトリウム)が挙げられる。塩基を使用する洗浄(上記段階(c))は、生成物の混合物からメシチレンスルホン酸を除去するために実施することができる。
【０１１３】
上記段階(d)で使用する酸は、弱性及び／または水溶性の酸、特に弱性で且つ水溶性の酸の両方であるのが好ましい。
【０１１４】
本明細書中で使用するとき、「弱性の水溶性の酸」なる用語は、１mg/mL以上の水溶性と、２〜７のpKa(水中で測定)(好ましくは３〜5)をもつ酸を指す。この点において、記載し得る好ましい水溶性の弱酸としては、カルボン酸、たとえば酢酸、特にクエン酸が挙げられる。
【０１１５】
上記段階(d)で使用する酸の量は、好ましくは有機相から水性の酸性相に式Iの化合物の実質的に全てを抽出するのに十分であるのが好ましい(たとえば、式Iの化合物の量と等モル量)。このようにして、段階(d)の抽出は、非塩基性不純物を除去するために使用することができる。
【０１１６】
濃塩化ナトリウム水溶液と非混和性(で上記段階(e)で使用し得る)アルコール性溶媒としては、4-メチル-2-ペンタノール、n-ブタノール、s-ブタノール及びn-ヘキサノールが挙げられる。
【０１１７】
「濃塩化ナトリウム水溶液」なる用語は、NaCl5〜35(たとえば10または20)重量パーセントの塩化ナトリウムの水溶液を指す。
【０１１８】
上記段階(f)の結晶化は、アルコール性溶媒中の溶液を静置させることにより、及び／またはもし高温を先の仕上げ段階で使用するならば、周囲温度、たとえば10〜30℃、たとえば17〜23℃(たとえば20℃)に溶液を冷却することによって実施することができる。さらに沈降性溶媒(precipitating  solvent)(たとえばジアルキルエーテル、たとえばジイソプロピルエーテル)を、式IXの化合物の結晶化を促すためにアルコール性溶液に添加することができる。
【０１１９】
別の態様では、式IXの化合物を酸付加塩形で単離することができる。この態様では、酸付加塩は、場合により好適な溶媒系(たとえば有機溶媒、たとえばイソプロピルアセテート、エタノールまたはその混合物)の存在下で、式Iの化合物と酸とを接触させることによって形成する。記載し得る特別な酸付加塩としては、臭化水素酸塩及びL-酒石酸塩が挙げられる。
【０１２０】
結晶化する生成物は、たとえば後述の条件下での濾過、溶媒による洗浄及び溶媒の蒸発などの、当業者に公知の方法によって単離し得る。
【０１２１】
所望により生成物は、当業者に公知の方法、たとえば本明細書中に記載のようなものを使用してさらに精製することができる。
【０１２２】
上記のごとく、式X、XI及びXIIの化合物は、式Iの塩と反応させる前に塩基と予備混合することができる。そのような予備混合によって、式Iの塩と式X、XIまたはXIIの化合物との間の反応は、塩基と、式X、XIまたはXIIの化合物との混合物に、本発明の第一の側面に従ったプロセスを実施した後に得られた溶液を直接濾過することにだけによって開始することができる。これによって、水素化とカップリング段階の両方を実施するのに必要な容器の数と溶媒の量を最小化できる。
【０１２３】
上記のごとく、式Iの塩と式XIIの化合物との間には、上記定義のようにカップリングが起きると好ましい。さらに、好ましい塩基としては、塩基の水溶液が挙げられる。
【０１２４】
かくして、本発明の第三の側面に従って、
(1)塩基の水溶液；及び
(2)上記定義のような式XIIの化合物
とから本質的になる混合物を提供する。
【０１２５】
本発明のこの側面に関して、塩基と式XIIの化合物に関する好ましいものは上記定義の通りである。特に、塩基はアルカリ金属の炭酸塩(たとえば炭酸ナトリウム)であり、式XIIの化合物は4-(オキシラニルメトキシ)ベンゾニトリル、または特に4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリルであるのが好ましい。
【０１２６】
他に記載しない限り、モル当量及び化学量論比を酸と塩基に対して本明細書中で引用するとき、これらはそれぞれ酸または塩基１モル当たり水素イオン１モルを提供するかまたは受け取る酸及び塩基を使用すると仮定する。1モルを超える水素イオンを提供または受け取る能力をもつ酸及び塩基を使用することが考えられ、引用したモル当量と化学量論比の対応する再計算が必要である。かくしてたとえば、使用する酸が二塩基性であるとき、一塩基酸(monoproticd  acid)を使用するときと比較して半分のモル当量しか必要でない。同様に、二塩基性化合物(たとえばNa2CO3)を使用すると、一塩基性化合物(たとえばNaHCO3)を使用する場合に必要なものと比較して半分の塩基モル量しか必要でない。
【０１２７】
当業者は、式IXの特定の化合物は式IXの他の特定の他の化合物から、または構造的に関連する化合物から製造し得ることを理解するだろう。たとえば、式IX｛式中、R1は式IXaの特定の構造フラグメントを表す｝の化合物は、当業者に公知の関連する方法に従って、式IX｛式中、R1は式IXaの種々の構造フラグメントを表す｝の対応する化合物の相互変換により（たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO99/31100号、同第WO00/76997号、同第WO00/76998号、同第WO00/76999号、同第WO00/77000号及び同第WO01/28992号に記載のプロセスと類似のものにより)製造し得る。
【０１２８】
上記プロセスにおいて、当業者は、試薬の官能基は保護基によって保護することができるか、または保護する必要がある場合があることを理解するだろう。
【０１２９】
いずれにせよ、保護するのが好ましい官能基としてはヒドロキシ及びアミノが挙げられる。ヒドロキシに関する好適な保護基としては、トリアルキルシリル及びジアリールアルキル-シリル基(たとえばtert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)、テトラヒドロピラニル及びアルキルカルボニル基(たとえばメチル-及びエチルカルボニル基)が挙げられる。アミノに関する好適な保護基としては、上記のようなアミノ保護基、たとえばベンジル、スルホニル(たとえばベンゼンスルホニルまたは4-ニトロベンゼン-スルホニル)、tert-ブチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１３０】
官能基の保護及び脱保護は、上記の反応段階の任意の段階の前後で実施することができる。
【０１３１】
保護基は、当業者に公知の方法に従って、及び以下に記載のようにして除去することができる。
【０１３２】
保護基の使用は、「Protective  Groups  in  Organic  Chemistry」、J．W．F．McOmie編、Plenum  Press(1973)及び、「Protective  Groups  in  Organic  Synthesis」、第三版、T．W． Greene及びP．G．M．Wutz、Wiley-Interscience(1999)に記載されている。
【０１３３】
本発明の第一の側面に従ったプロセスは、式Iの塩がPCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号に記載のプロセスよりも少ない試薬を使用するということ、及び同第WO2004/035592号に記載のプロセスよりも少ない溶媒を使用するという方法で製造するという好都合な点がある。さらに、プロセスは、式IXの化合物に続く操作に関してより好都合な形(即ち、水とC3-5二級アルキルアルコールを含む溶媒系の溶液)で式Iの塩を提供できるという追加の好都合な点をもつ。
【０１３４】
本発明の第二の側面に従ったプロセスは、式IXの化合物が、PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号及び同第WO2004/035592号に記載のプロセスと比較して、高い収率で、少ない段階で、少ない試薬と溶媒を使用するプロセスによって製造されるという好都合な点がある。
【０１３５】
いずれにせよ、本発明に従ったプロセスは、式Iの塩、または式IXの化合物が、従来開示された手順と比較して、高収率で、高純度で、少ない段階で、短時間で、より好都合な方法で、より好都合な形で(たとえば取り扱い易い形で)、より好都合な(たとえば取り扱い易い)前駆体から、より低コストて及び／または少ない使用量で及び／または材料の廃棄(試薬及び溶媒を含む)で製造されるという好都合な点をもつ。
【０１３６】
本明細書中で使用するとき、「相対容積(rel.  vol.)」なる用語は、使用する試薬１グラム当たりの容積(ミリリットル)を指す。
【０１３７】
本明細書中で使用するとき、「実質的に」なる用語は、少なくとも50%を超え、好ましくは75%を超え、たとえば95%を超え、特に99%を超えることを意味することができる。
【０１３８】
本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
【０１３９】
中間体の合成
以下の中間体は市販されていなかったので、以下に記載の方法により製造した。
【０１４０】
製造例A
4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
(i)4-ブロモ-2-フルオロフェノール
酢酸(300mL)に溶解した臭素(68.7mL，1.339mol)を、酢酸(1300mL)中の2-フルオロフェノール(150g，1.339mol)の冷却溶液に滴下添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌してから、重硫酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタン抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、液状の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(210g)が得られた。これをさらに精製することなく次段階で直接使用した。
【０１４１】
(ii)4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン
ヨウ化メチル(182.1mL，1.319mol)を０℃で、乾燥アセトン(1.7L)中の4-ブロモ-2-フルオロフェノール(210g，1.099mol；上記段階(i)参照)とK2CO3(303.92g，2.19mol)のよく攪拌した懸濁液に添加した。窒素雰囲気下、60℃で二日攪拌してから、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。これにより液状の4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(225g)が得られ、これをさらに精製することなく次段階で直接使用した。
【０１４２】
(iii)3-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル
4-ブロモ-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(107g，0.52mol；上記段階(ii)参照)、CuCN(70.4g、0.78mol)の乾燥DMF(150mL)中の混合物を120℃で一晩攪拌した。この反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させ、続いて溶離液として石油エーテル中３％酢酸エチルを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、固体状の副題化合物24.4gが得られた。
【０１４３】
(iv)3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル
BBr3(23mL，0.242mol)をジクロロメタン(200mL)中の3-フルオロ-4-メトキシ-ベンゾニトリル(24.4g，0.16mol；上記段階(iii)参照)に−78℃で添加した。室温で一晩攪拌し続けた。さらにBBr3(23mL，0.242mol)を−78℃で添加し、室温、窒素雰囲気下でさらに２日間攪拌し続けた。この反応混合物を氷水でクエンチし、ジクロロメタン抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で溶媒を蒸発させると、固体状の副題化合物20gが得られた。これをさらに精製することなく次段階で直接使用した。
【０１４４】
(v)4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(20g，0.1459mol；上記段階(iv)参照)、無水K2CO3(40.33g，0.2918mol)と1,2-ジブロモエタン(76.8mL，0.8754mol)の乾燥DMF(150mL)中の懸濁液を窒素雰囲気下、60℃で５日間攪拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液として石油エーテル中２％酢酸エチルを使用する、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製すると、固体状の表記化合物21.6gが得られた。
【０１４５】
製造例B
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート
別法Ｉ
(i)3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル
カリウムtert-ブトキシド(19.35g)にエチレングリコール(160mL)を添加した。この混合物を50℃に加熱した。50℃で、3,4-ジフルオロベンゾニトリル(20g)を添加し、これをエチレングリコール(40mL)で洗浄した。合わせた溶液を80℃に加熱し、この温度で２時間保持してから、１時間で20℃に冷却した。この反応混合物を濾過し、エチレングリコール(40mL)で洗浄した。この濾液に水(200mL)とジクロロメタン(200mL)を添加した。層を分離し、有機層を真空下で濃縮すると、蝋状白色固体状の副題化合物が得られた(26.1g，100%収率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48-7.34(m，2H，CHar)，7.05(t，J=8.3Hz，1H，CHar，4.21(t，J=4.5Hz，2H，CH2)，4.08-3.98(m，2H，CH2)。
【０１４６】
必要により、以下の手順を使用して、3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリルを再結晶することができる。
【０１４７】
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル(4.0g)にトルエン(20mL)を添加し、この混合物を65℃に加熱した。65℃で、全ての物質が溶解した。この混合物を室温(約20℃)に放冷した。45〜40℃で結晶化が認められた。この反応混合物をさらに５℃に冷却した。反応混合物を濾過し、トルエン(5mL)で洗浄した。湿った固体を35℃、真空下で乾燥すると、オフホワイト結晶質固体状の精製した副題化合物が得られた(3.38g；85%収率)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.46-7.34(m，2H，CHar)，7.04(t，J=8.3Hz，1H，CHarCFar)，4.21(t，J=4.5Hz，2H，CarOCH2)，4.03(q，J=5.1Hz，2H，CH2OH)，2.09(t，J=6.3Hz，1H，OH)。
【０１４８】
(ii)2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート
3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンゾニトリル(47.6g；上記段階(i)参照)に、ジクロロメタン(380mL)を添加した。これに、トリエチルアミン(55mL)、次いで約６分かけて、ジクロロメタン(380mL)に溶解させてなるパラ-トルエンスルホニルクロリド(50g)の溶液を添加した。得られた混合物に水(380mL)を添加し、層分離した。下の(有機)層を真空中で濃縮すると、白色固体状の表記化合物(87.9g；99.8%)が得られた。
【０１４９】
表記化合物の再結晶は、必要により以下に記載のいずれかを使用して実施することができる。
【０１５０】
方法１
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(167.7g)に酢酸エチル(1.65L)を添加した。この混合物を環流(約78℃)まで加熱し、この時点で全ての物質が溶解した。この反応混合物を室温(約20℃)に放冷した。70℃〜75℃で結晶化が見られた。この反応混合物を５℃に冷却した。混合物を濾過し、酢酸エチル(165mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、白色結晶質固体状の精製された表記化合物(103.3g；61.6%)が得られた。
【０１５１】
方法２
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(10g)にトルエン(75mL)とアセトニトリル(5mL)を添加した。この混合物を80℃に加熱した。80℃で物質全てが溶解した。この反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。55〜50℃で結晶化が見られた。この反応混合物をさらに５℃に冷却した。混合物を濾過し、固体をトルエン(10mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で約18時間真空乾燥すると、オフホワイト結晶質固体状の精製された表記化合物(9g、90%収率)が得られた。
【０１５２】
方法３
2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(10g)にトルエン(75mL)を添加した。この混合物を95℃に加熱した。95℃で、物質全てが溶解した。この反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。65〜60℃で結晶化が見られた。反応混合物をさらに５℃に冷却した。混合物を濾過し、固体をトルエン(10mL)で洗浄した。湿った固体を35℃で約17時間真空乾燥すると、オフホワイト結晶質固体状の精製された表記化合物(9.4g、94%収率)が得られた。
【０１５３】
別法II
3-フルオロ-4-ヒドロキシベンゾニトリル(0.2kg)に、アセトニトリル(0.85L)を20℃で添加した。これに炭酸カリウム(404g)を添加した。これをアセトニトリル(0.18L)で洗浄した。ついで反応物を80℃±５℃に、約１℃/分で加熱した。反応混合物が80℃±５℃になったら、2-ブロモエタン-1-オール(0.31L)を、約20分かけて添加した。これをアセトニトリル(0.18L)で洗浄した。温度を80℃±５℃に調節し、この温度で６時間保持した。次いで反応混合物を30℃に、約１℃/分で冷却した。便宜上、反応物を30℃で12時間保持した。トルエン(1.6L)と水(1.34L)をこの反応混合物に添加した。反応混合物を30℃に再加熱した。層分離し、下の(水性)層(約1.2L)を廃棄した。上の(有機)層を減圧下で蒸留すると、約６容量の溶媒を除去した(55℃未満で、約1.2L)。次いで反応混合物を20℃に冷却し、水分量を分析した(通常＜0.1%w/w)。これにトリエチルアミン(245mL)を添加し、反応混合物を−10℃に冷却した。これにトリメチルアミン塩酸塩(28g)、続いてパラ-トルエンスルホニルクロリド(292g)をトルエン(1.2L)に溶解させてなる溶液を、温度を−10℃±10℃に保持しながら添加した。添加が完了したら、反応混合物を20℃に温めた。これに水(1.2L)を添加し、反応混合物を75℃に加熱した。75℃で、層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に1M塩酸(1.2L)を添加し、反応混合物を80℃に加熱した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。上の(有機層)を20℃に約２時間かけて20℃に冷却した。便宜上、反応混合物を約12時間、20℃に保持した。次いで反応混合物を約30分かけて５℃に冷却した。反応混合物を５℃で約１時間保持した。混合物を濾過し、粗な固体をトルエン(200mL、5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約24時間真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(373g，76%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.80(d，J=8.4Hz，2H，CHar)，7.41-7.32(m，4H，CHars)，6.94(d，J=8.2Hz，1H，CHar)，4.44-4.38(m，2H，CH2)，4.34-4.28(m，2H，CH2)，2.45(s，3H，ArCH3)。
【０１５４】
製造例C
[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，4-クロロベンゼンスルホン酸塩
3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(139.32g，636.40mmol)に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(112.46g，510.13mmol)のMIBK(800mL)と2.5M水酸化ナトリウム(310mL)中の溶液を添加した。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応は、TLC(9：1＝イソヘキサン：酢酸エチル、過マンガン酸カリウム染色)でモニターした。水(345mL)を添加し、混合物を10分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。残した有機相に、3-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノナン二塩酸塩(148.43g，509.68mmol；PCT国際特許出願国際公開第WO02/083690号参照)と2.5M水酸化ナトリウム(660mL)を添加した。この混合物を65℃で７時間加熱した。65℃で、相を分離し、下の(水性)相を廃棄した。有機相を65℃に再加熱し、10%w/wクエン酸水溶液(562mL)で抽出した。相を分離し、上の(有機)相を廃棄した。得られた水性相にMIBK(800mL)と、約10％w/v塩化ナトリウム(22.84g)を含む5M水酸化ナトリウム(230mL)を添加した。得られた混合物を室温で15分間攪拌した。相を分離し、下の(水性)を廃棄した。有機相を(温度を70℃未満に保持しながら)減圧蒸留により溶媒(300mL)を共沸により除去した。混合物を熱時濾過により清浄化し、残渣をMIBK(115mL)で洗浄した。温度を60℃に調節し、精製(J．Am．Pharm．Assoc．239-241(1949)参照)4−クロロベンゼンスルホン酸(99.24g，515.20mmol)のMIBK(225mL)中の溶液を90分で添加した。次いでこの反応混合物を室温に冷却して、生成物を溶液から結晶化させた。混合物を５℃に冷却し、生成物を濾過により集め、ケーキをMIBK(225mL)で洗浄した。生成物をできるだけ濾紙上で乾燥し、真空乾燥(50℃、24時間)すると、白色固体状の表記化合物(257.44g，453.13mmol，89%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J=8.7Hz，2H)，7.46-7.35(m，7H)，7.10(t，J=5.7Hz，1H)，4.15(s，2H)，3.70(s，2H)，3.40(d，J=12.1Hz，3H)，3.07(d，J=11.9Hz，4H)，2.97(q，J=6.3Hz，2H)，2.84(t，J=7.1Hz，2H)，2.76(d，J=11.9Hz，2H)，1.70(五重線，J=6.7Hz，2H)，1.45(s，9H)。
【０１５５】
製造例D
3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
別法I
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに、4-ヒドロキシベンゾニトリル(50g，0.41mol，1当量)と炭酸カリウム(0.51mol，1.25当量)を添加した。この混合物に、4-メチル-2-ペンタノン(400mL)を添加した。攪拌を開始し、3-ブロモ-1-プロパノール(61.50g，0.4mol，1.05当量)を一度で添加した。この反応混合物を85〜90℃に５時間加熱した。次いで水(250mL)を添加し、得られた混合物を、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで30℃に加熱した。水性層を有機層から分離した。有機層を4-メチル-2-ペンタノン(400mL)で希釈すると副題化合物の溶液が得られ、これをさらに精製することなく次段階で直接使用した。
GC：95%純度、LC：96.50%。
GC-MS：m/z=177。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
【０１５６】
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
上記段階(i)で生成した溶液を、減圧下で蒸留した(蒸留温度50℃、圧力100mbar)。溶媒約500mLを留去した。残渣の水分量は約0.002%w/wであった。残渣を4-メチル-2-ペンタノン(400mL)で希釈し、トリエチルアミン(53.70g，0.53mol，1.25当量)を添加した。反応混合物を−15℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(8.16g，0.083mol，0.2当量)を添加した。攪拌している溶液に、4-メチル-2-ペンタノン(400mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(85.80g，0.445mol，1当量)を、温度を−10℃未満に保持しながら添加した。反応混合物を−10℃未満で３時間攪拌してから、ゆっくりと室温に放置して温め、この温度でさらに18時間攪拌し続けた。水(300mL)を反応混合物に添加し、得られたスラリーを、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで加熱(約85℃)した。水性層を有機層から分離した。有機層に塩酸(200mL，1M)を添加した。次いで得られた混合物を、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで加熱(約85℃)した。水性層を有機層から分離した。有機層を室温に放置して温め、次いで２時間冷却した（5℃）。沈殿した固体を濾過により単離し、4-メチル-2-ペンタノン(100mL)で洗浄してから、減圧下、50℃のオーブンで乾燥した。これにより無色固体状の表記化合物(114.25g，82%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3,)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.74-7.77(2H，m)。
LC98.7%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
【０１５７】
別法II
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに、4-ヒドロキシベンゾニトリル(50g，0.41mol，1当量)とトルエン(400mL)を添加した。得られた混合物を65℃±5℃に加熱した。攪拌している混合物に、3-ブロモ-1-プロパノール(72.90g，0.51mol，1.25当量)を添加し、次いで20分かけて、水酸化ナトリウム(210mL，2.5M，0.52mol，1.25当量)を添加した。反応物を65〜70℃に17時間加熱した。水性層を有機層から60〜65℃で分離した。次いで有機層をさらに精製することなく次段階で直接使用した。
LC純度95.3%。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
【０１５８】
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
トルエン(400mL)を先の段階で生成した溶液に添加した。溶媒約330mLを減圧下(50℃で)留去した。この残渣に、トルエン(200mL)とトリエチルアミン(53.70g，0.53mol，1.25当量)を添加した。反応混合物を−15℃に冷却し，トリメチルアミン塩酸塩(8.16g，0.083mol，0.2当量)を添加した。この攪拌溶液に、トルエン(300mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(85.80g，0.445mol，1当量)を、温度を−10℃未満に保持しながら添加した。残存するp-トルエンスルホニルクロリドを反応混合物中に、トルエン(100mL)で洗浄した。この反応混合物を−10℃未満で３時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと室温にあたため、次いで18時間攪拌した。この反応混合物に水(300mL)を添加し、得られたスラリーを固体全てが溶液中に取り込まれるまで加熱した(約85℃)。水性層を有機層から分離した。有機層に塩酸(200mL，1M)を添加した。有機層を室温に放冷し、次いで約５℃に冷却し、この温度で２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、次いでトルエン(100mL)洗浄した。生成物を減圧下、オーブン(50℃で)乾燥すると、無色固体状の表記化合物(94.20g，67%)が得られた。
LC純度：99.1%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.15(五重線，J=5.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，4.01(t，J=5.9Hz，2H)，4.24(t，J=5.9Hz，2H)，6.83(dd，J=6.9，1.9Hz，2H)，7.26(t，J=3.9Hz，6H)，7.56(t，J=16.2Hz，2H)，7.75(d，J=8.2Hz，2H)。
【０１５９】
別法III
(i)4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾニトリル
フラスコに、4-ヒドロキシベンゾニトリル(10g，82.7mmol，１当量)と炭酸カリウム(13.60g，98.7mmol，1.25当量)を添加した。この混合物に、アセトニトリル(80mL)、次いで攪拌下、3-ブロモ-1-プロパノール(12.25g，86.40mmol，1.05当量)を添加した。この反応混合物を環流(84℃)で５時間加熱してから、室温に放冷した。トルエン(80mL)と水(50mL)を添加し、得られた混合物を、固体が全て溶液中に取り込まれるまで加熱した(〜30℃)。水性層を有機層から分離した。有機層を保持した。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50(t，J=5.7Hz，1H)，2.07(五重線，J=6.0Hz，2H)，3.87(q，J=5.7Hz，2H)，4.17(t，J=6.0Hz，2H)，6.96(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)，7.59(dd，J=6.9，2.1Hz，2H)。
【０１６０】
(ii)3-(4-シアノフェノキシプロピル)4-メチルベンゼンスルホネート
上記段階(i)で生成した溶液を蒸留して、溶媒40mLを除去した。次いでこの混合物を室温に放冷してから、トリエチルアミン(10.09g，98.7mmol，1.25当量)を添加した。この反応混合物を−15℃に冷却し、トリメチルアミン塩酸塩(1.57g，16.45mmol，0.2当量)を添加した。攪拌している反応混合物に、温度を−10℃未満に保持しつつ、トルエン(60mL)中のp-トルエンスルホニルクロリド(16.47g，86.38mmol，1.05当量)を添加した。反応混合物を−10℃未満で３時間攪拌してから室温に放置してあたためた。水(60mL)を添加し、得られたスラリーを約60℃に、全ての固体が溶液中に取り込まれるまで加熱した。水性層を有機層から分離し、塩酸(60mL，0.5M)を有機層に添加した。得られた混合物を約62℃に、固体が全て溶液中に取り込まれるまで加熱した。有機層を水性層から分離し、室温に放冷し、次いで約５℃で２時間攪拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、トルエン(20mL)で洗浄した。生成物を減圧下、オーブン(40℃)で乾燥すると、無色固体状の表記化合物(19.92g，73%)が得られた。
1H-NMR(300MHz，CDCl3,)δ2.11-2.19(2H，m)，3.99-4.04(2H，t)，4.22-4.26(2H，t)，6.81-6.84(2H，m)，7.25-7.26(2H，m)，7.54-7.58(2H,m)，7.74-7.77(2H，m)。
LC99.6%。
(M+H+アセトニトリル)+=373。
【０１６１】
実施例
実施例１
tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザ-ビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
別法１
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(150g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)、イソプロパノール(IPA；450mL)及び水(150mL)を金属水素化容器中で合わせた。固体5%Pd/C触媒(4.5g，61%水湿潤、Johnson  Mattheyタイプ440)を添加した。次いで混合物を水素圧力2.5bar下で水素化し、同時に55℃に加熱した。ガスの取り込み測定から、反応は１時間後に完了したことが判明した。39℃に冷却した後、触媒をガラス繊維濾紙で濾別した。触媒を濾紙上でIPA(150mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗液とを次段階で使用した。
【０１６２】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
炭酸ナトリウム水溶液(1M，133mL)を[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(a)参照)の溶液に添加した。4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.4g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)のIPA(75mL)とトルエン(75mL)中の溶液を添加した。この反応物を73℃に４時間加熱し、周囲温度で一晩攪拌しておいた。溶媒(440mL)を84℃未満で留去した。トルエン(1L)を添加し、溶媒を蒸留した(水52mL，有機溶媒441mL)。さらにトルエン(500mL)を添加し、溶媒を再び蒸留した(水82mL，有機溶媒437mL)。次いで混合物を周囲温度に冷却した。水酸化ナトリウム水溶液(1M，450mL)を添加し、混合物を５分間攪拌し、次いで相を分離した。水性相を廃棄し、トルエン相をクエン酸水溶液(10%w/v，450mL)で洗浄した。このトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，150mL)で洗浄した。MIBCと塩化ナトリウム水溶液との混合物を50℃未満、減圧下で濃縮した。(水(20mL)とMIBC(55mL)を集めた)。このMIBC溶液を33℃に冷却し、次いで一晩攪拌しておいた。この溶液を清浄な容器に濾過した。溶媒(285mL)を70℃未満で減圧蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；900mL)を、温度を55℃を超えたままにできるような速度で添加した。次いで溶媒を23℃に放冷した。90分後、結晶化が開始し、混合物を15分間攪拌してから５℃に冷却した。生成物を濾過により集めた。固体を濾紙上でIPE(300mL)で洗浄し、吸引乾燥した。さらに55℃で乾燥すると、白色固体状の表記化合物(92.5g，78%二段階で)が得られた。
【０１６３】
別法２
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(150g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)、イソプロパノール(IPA；225mL)及び水(75mL)を金属水素化容器中で合わせた。固体5%Pd/C触媒(4.7g，61%水湿潤，Johnson  Matthey型440)を添加した。水素を容器中に導入し、攪拌を開始した。この混合物を水素2.5bar下で水素化し、同時に55℃に加熱した(温度は73℃まで超過した)。ガスの取り込み測定から、反応は１時間後に完了したことが判明した。47℃に冷却した後、触媒をガラス繊維濾紙で濾別した。触媒を濾紙上でIPA(75mL)で洗浄し、合わせた濾液と洗浄液を次段階で使用した。
【０１６４】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(a)参照)の溶液を55℃にあたためた。炭酸ナトリウム水溶液(1M，133mL)、続いてIPA(75mL)とトルエン(75mL)中の4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.4g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)の温かい(40℃)溶液を添加した。反応物を反応フラスコへIPA(37mL)とトルエン(37mL)で濯いだ。反応物を78℃に４時間加熱し、次いで周囲温度で一晩攪拌したままにした。トルエン(1050mL)を添加し、溶媒を蒸発させた(600mL)。次いでこの混合物を26℃に放冷した。水酸化ナトリウム水溶液(1M，450mL)を添加した。この混合物を５分間攪拌し、次いで相を分離した。水性相を廃棄し、トルエン相をクエン酸水溶液(10%w/v，450mL)で洗浄した。このトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，150mL)で洗浄し、相を分離した。次いでMIBC溶液を一晩攪拌しておいた(この一晩の攪拌はなくてもよいが、この実施例では便宜上実施した)。MIBC相を減圧下で濃縮した(溶媒78mLを集めた)。この溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(150mL)で洗浄した。溶媒(437mL)を＜70℃で減圧蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；900mL)を55℃で添加し、温度は40℃に下がった。この溶液を58℃に再加熱し、次いで自然に周囲温度に放冷した(28℃で沈殿が形成した)。この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。混合物を５℃に冷却し、濾過により固体を集めた。フィルターケーキをIPE(300mL)で置換洗浄し、濾紙上で吸引乾燥した。70℃で真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(97.3g，82%二段階で)が得られた。
【０１６５】
別法３
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(物質100；3.5%w/w水；PCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA；150mL)と水(50mL)を添加した。固体5%Pd/C触媒(4.0g，61%水湿潤、Johnson   Matthey型440)を添加した。水素を容器に導入し、攪拌を開始した。混合物を水素3.5barで水素化し、同時に55℃に加熱した(温度は68℃を超えた)。ガスの取り込み測定から、反応は3.5時間後に完了したことが判明した。反応物を次の反応容器に以下に記載する好適な時点で直接濾過した。触媒をIPA(50mL)で洗浄し、次いで以下に記載する好適な時点で次の反応容器に直接添加した。
【０１６６】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
清浄な容器に、4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(30.1g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号)、続いて炭酸ナトリウム水溶液(0.3M，300mL)を充填した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(上記段階(a)参照)、続いて触媒洗液(上記段階(a)参照)を添加した。この混合物を環流(78℃)で４時間加熱してから、周囲温度に４日間放置した(この放置期間はなくてもよいが、この例においては便宜上実施した)。溶媒を減圧蒸留により除去(236mL)した(確実にIPAを除去するには溶媒約2.5容積を蒸留する必要がある)。トルエン(400mL)と水酸化ナトリウム水溶液(3M，100mL)を添加し、混合物を５分間攪拌した。相を27℃で分離し、下の水性相を廃棄した。クエン酸水溶液(10%w/v，300mL)を残ったトルエン相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、上部のトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；600mL)と塩化ナトリウム(10％w/v)を含む水酸化ナトリウム水溶液(5M，450mL)をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を30℃で分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/v，100mL)で洗浄し、５分後、相を分離した。次いでMIBC溶液を一晩放置した(この一晩放置はなくてもよいが、この例では便宜上実施した)。MIBC相を44℃未満の温度で真空下で濃縮した(このプロセスのこの部分で到達し得る最大温度は70℃である)。溶媒を集めた(水18mL：MIBC35mL)。溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(50mL)で洗浄した。溶媒(240mL)を70℃未満で真空下蒸留した。ジイソプロピルエーテル(IPE；600mL)を添加し、溶液を64℃に再加熱した。溶液を250rpmで攪拌し、自然に放冷した。２時間攪拌した後、温度は28℃に低下し、生成物の沈殿が始まった。さらに90分攪拌した後、温度は21℃に低下した。温度を20分で５℃に冷却し、次いでこの温度を90分間保持した。この生成物を濾過により集めた。フィルターケーキをIPE(200mL；IPE温度は20℃であった)で置換洗浄し、濾紙上で吸引乾燥した。生成物を35℃で一晩真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(65.2g，85%二段階で)が得られた。
【０１６７】
別法４
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(物質92.60kg、17.51%w/w水；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)と固体5%Pd/C触媒(3.70kg、61%水湿潤、Johnson  Matthey型440)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA；109.30kg)と水(46.2kg)を添加した。この容器を水素0.5barでパージして、窒素を置換し、次いで水素を容器内に3.0barで導入し、攪拌を開始し、同時に55℃への加熱を開始した(到達した最大温度は55.3℃であった)。反応混合物を水素下に１時間45分間保持してから、ガスの取り込みが停止し、これは反応が完了したことを示していた。この反応混合物を20℃に冷却し、21時間35分間静置した(この静置時間はなくてもよいが、便宜上実施した)。この反応混合物を以下に記載する次の反応容器に濾過し、触媒ケーキはIPA(35.9kg)で洗浄し、以下に記載の次の反応容器に添加した。
【０１６８】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
清浄な容器に4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(22.50kg；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992)号参照、脱塩水(184.7kg)と炭酸ナトリウム溶液(1M，91.2kg)を充填した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼン-スルホン酸塩(上記段階(a)参照)を添加し、触媒洗液(上記段階(a)参照)も添加した。この混合物を78℃に35分で加熱し、この温度で４時間保持し次いで25.1℃に冷却し、室温に84時間42分間、放置した(この静置時間は本実施例では便宜上実施した)。溶媒(215.3kg)を減圧下、蒸留により除去した。トルエン(321.0kg)を添加し、反応混合物の温度を25.5℃に調節した。水酸化ナトリウム溶液(3M，101.7kg)を反応容器にに充填し、23分間攪拌した。攪拌を停止し、30分かけて相を放置して分離させた。下の水性相を廃棄した。上部の有機相を再び攪拌し始め、クエン酸水溶液(10%w/w，278.3kg)を添加し、23分間攪拌した。攪拌を停止し、相を40分で分離させた。下の水性相を第二の容器(容器２)に移し、上部の有機相を廃棄した。次いで水性相を反応容器に戻し、攪拌を開始し、4-メチル-2-ペンタノール(MIBC；297.7kg)と水酸化ナトリウム(10M，185.4kg)と塩化ナトリウム溶液(20%w/w，111.1kg)の予備混合溶液を添加し、15分間攪拌した。次いで攪拌を停止し、相を30分かけて放置して分離させた。下の水性相を廃棄した。攪拌を再開し、塩化ナトリウム溶液(20%w/w，111.1kg)を添加し、反応容器の内容物を10分間攪拌した。攪拌を停止し、18分かけて相を放置して分離させた。下の水性相を廃棄した。攪拌を開始し、溶媒(42.3kg)を減圧蒸留により保持した有機相から除去した。濃縮した溶液を清浄な容器(容器３)に移し、反応容器を水で洗浄して、残存する塩の汚染物を除去した。次いで有機相を47.3℃に加熱し、清浄な反応容器に熱時濾過した。MIBC(37.3kg)を容器３に添加し、次いで反応容器に濾過し、溶液の大半と合わせた。溶媒(240.3kg)は、温度を70℃未満に保持しつつ、減圧蒸留により除去した。その後、温度を53.1℃に調節し、ジイソプロピルエーテル(313.9kg)を添加した。温度を51.6℃に調節し、110分で20℃に冷却し、14時間49分静置した(この静置時間はなくてもよいが、便宜上実施した)。次いでスラリーを30分で５℃に冷却し、５℃で30分間保持した。次いで混合物を濾過し、冷(５℃)ジイソプロピルエーテル(134.5kg)の置換洗液を添加し、ケーキに135分間窒素を吹き込んだ(これはなくてもよいが、便宜上実施した)。次いで固体を減圧下、30℃で87時間加熱しながら乾燥すると、白色固体状の表記化合物(49.05kg，80.7%)が得られた。
【０１６９】
別法５
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(150g物質、3.33%w/w水；PCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)を金属水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(IPA，180g)と水(75g)を添加した。固体5%Pd/C触媒(6.0g，61%水湿潤、Johnson  Matthey型440)を添加した。窒素パージ後、水素を容器に導入し、攪拌を開始した。混合物を水素圧3.5bar下で水素化し、同時に65℃に15分で加熱した(温度は73℃を超えた)。ガスの取り込み測定から、反応は30分後に完了したことが判明した(温める時間を含む)。さらに65℃で30分後、反応物を23℃に冷却し、次いで以下に詳細を記載する好適な時点で直接次の反応容器に濾過した。触媒をIPA(60g)で洗浄し、洗液を以下に詳細を記載する好適な時点で次の反応容器に直接添加した。
【０１７０】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
清浄な容器に、4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(44.3g(たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号参照)0.98mol当量、無水[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]-ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩をベースとして)、続いて炭酸ナトリウムの水溶液(3%w/w，480g)を添加した。[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチル-ベンゼンスルホン酸塩(上記段階(a)参照)を添加し、続いて触媒洗浄した(上記段階(a)参照)。得られた混合物を環流(78℃)温度に30分で加熱し、この温度で２時間保持した。反応物を50℃に冷却した。溶媒(353g)を＜50℃で減圧蒸留により除去した。トルエン(375g)を添加し、温度を28℃±３℃に調節した。(この後に続く全ての抽出操作は、この温度で実施した)。水酸化ナトリウム水溶液(10%w/w，180g)を添加し、混合物を５分間攪拌した。相を分離し、下の水性相を廃棄した。クエン酸水溶液(10%w/w，450g)を残りのトルエン相に添加した。４分間攪拌した後、相を分離し、上のトルエン相を廃棄した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC)(420g)と水酸化ナトリウム/塩化ナトリウム(15%w/w  wrt  NaOH，7.5%w/w  wrt  NaCl、600g)の水溶液をクエン酸相に添加した。５分間攪拌した後、相を分離し、水性相を廃棄した。MIBC相を塩化ナトリウム水溶液(20%w/w，75g)で洗浄し、５分間攪拌した後、相を分離した。MIBC相を＜50℃で減圧下、濃縮した(溶媒84gを除去した)。溶液を清浄な溶液に濾過し、MIBC(60g)で洗浄した。溶媒(239g)を＜70℃で真空下、蒸留した。イソプロピルエーテル(IPE)(653g)を添加し、溶液を55℃より上に再加熱した。溶液を攪拌し、一晩放冷した。翌日、混合物を周囲温度から５℃に15分で冷却した。10分間攪拌した後、生成物を濾過により集めた。フィルターケーキをIPE(225g；IPE温度は20℃であった)で置換洗浄し、次いで吸引乾燥した。生成物を真空中、55℃で乾燥すると、白色固体状の表記化合物(100.2g，87%二段階で)が得られた。
【０１７１】
別法６
(a)[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(1.00当量；267.56mmol；材料150.30g，水分3.21%w/w；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)を水素化容器に添加した。予備混合したイソプロパノール(3.00mol；229.30mL；180.00g)と水(4.16mol；75.00mL；75.00g)を添加し、続いて炭素に担持させた5%パラジウム(4.50g；約57%w/w水；Engelhard  5398)を添加した。容器を窒素で(３回)パージし、水素を(２回)パージし、次いで２bar水素圧で充填した。リトリートカーブインペラ(retreat  curve  impeller)をつけたソリッドスターラー(solid  stirrer)シャフトを使用して攪拌(600rpm)を開始した。反応混合物の加熱をただちに開始し、15分後に反応物は目標の温度(65℃±５℃)に到達した。全部で50分の反応時間(加熱時間を含む)後、水素の取り込みはもうなかった(4.846Lが消費された；理論容積消費量：5.801L)。反応物を25℃に冷却し、薄層クロマトグラフィー(1：1＝X：DCM、溶離液として、ここでXはクロロホルムである：メタノール：濃アンモニア水、80：18：2で；シリカプレート、過マンガン酸カリで染色)により反応が完了したことを確認した。(この冷却及びサンプリング段階は、所望により省略することができる)。500mLメスシリンダーに直接濾過することによって触媒を除去した。次いで触媒をイソプロパノール(783.75mmol；60.00mL；47.10g)で洗浄した。
【０１７２】
メスシリンダー中の溶液の総容積は480mLであり、これをイソプロパノールで500mLにした。メスシリンダー中の溶液重量(表記化合物を含む)は461.5gであった。
【０１７３】
溶液を製造した[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩の重量は、500mL中150gで、即ち30%w/vであった。
【０１７４】
溶液を製造した[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩の重量は461.5g中150gで、即ち32.5%w/wであった。
【０１７５】
(b)tert-ブチル2-{7-[(2S)-3-(4-シアノフェノキシ)-2-ヒドロキシプロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}エチルカルバメート
反応フラスコに、炭酸ナトリウムの３%w/w水溶液(95.10mmol；326.40mL；336.00g)を充填した。上記段階(a)で製造した[2-(9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩の一部(350mL；[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩前駆体105.2gに等価；無水等価物は101.8g)を添加した。この混合物を200rpmで攪拌しながら、５分で40℃に加熱した。固体4-[(2S)-オキシラニルメトキシ]ベンゾニトリル(174.67mmol；30.60g；PCT国際特許出願国際公開第WO01/28992号)を添加し、反応物を17分で75℃に加熱した。反応物をこの温度で２時間保持した。フラスコ内容物を秤量すると678gであった。真空を適用すると、温度は＜50℃に低下し、溶媒を蒸留により除去した。フラスコを秤量すると422gであった(ということは、溶媒256g(2.44相対重量)を蒸留したことを意味する)。トルエン(2.85mol；301.88mL；263.00g)をフラスコ内容物に(40℃で)添加した。水酸化ナトリウム水溶液(10%w/w)(315.02mmol；113.63mL；126.00g)を添加してから、得られた混合物を30℃に冷却した。12分後に、攪拌を停止し、層を沈降させた(30秒以内に沈降が起きた)。相を30℃で分離し、(廃棄した)水性相と一緒に界面物質を残した。(所望により、塩基性水溶液、たとえば水酸化ナトリウムの10%w/w水溶液での洗浄を有機相で実施して、メシチレンスルホン酸の痕跡量を除去した)。クエン酸10%w/w水溶液(163.96mmol；302.83mL；315.00g)をトルエン相に添加した。７分後、攪拌を停止し、相を沈降させた(20秒以内に沈降が起きた)。この相を20℃で分離し、(廃棄した)上部(有機)相と一緒に界面物質を残した。4-メチル-2-ペンタノール(MIBC)(2.88mol；366.58mL；294.00g)を添加し、続いて水酸化ナトリウム(15%w/w)と塩化ナトリウム(7.5%w/w)の水溶液(210.00g)を添加した。２分後、攪拌を停止し、相を放置して沈降させた(沈降は60秒以内に起きた)。相を37℃で分離し、(廃棄した)下の(水性)相と一緒に界面物質を残した。塩化ナトリウム水溶液(20%w/w)(179.66mmol；45.74mL；52.50g)を添加し、攪拌した。２分後に攪拌を停止し、相を沈降させた(80秒以内に沈降が起きた)。相を35℃で分離し、(廃棄した)下の(水性)相と一緒に全ての界面物質を残した。フラスコ内容物を秤量すると395gであった。この溶液を真空下で蒸留すると、水19mLとMIBC58mLが集まった。フラスコの内容物を秤量すると317gであった(このことは、78g(0.75相対重量)が蒸留により除去されたことを意味する)。残った溶液を清浄な容器に濾過し、MIBC(411.05mmol；52.37mL；42.00g)で濯いだ。新しいフラスコの内容物を秤量すると351gであった。溶液を一晩放置した(便宜上)。この間に結晶化が多少起きた。この混合物を60℃に加熱すると、全ての物質が溶解した。溶液を＜70℃で真空下、蒸留すると液体183mLが集まった(MIBCの密度が0.802であることをベースとして、これは1.4相対重量(rel  wt)である)。ジイソプロピルエーテル(DIPE)(3.24mol；457.00mL；331.32g)を熱い(70℃)MIBC溶液に添加し、これにより混合物の温度は52℃に低下した。この溶液を60℃に再加熱し、次いで自然に放冷した。27分後、フラスコ内容物は45℃に到達し、種結晶(56mg)を添加した。この混合物を27℃に放冷し(これには２時間かかった)、このときまでに多量の沈殿ができていた。この混合物を24分��５℃に冷却し、次いでこの温度で１時間保持した。次いでこの生成物を濾過により集め(このプロセスには45秒かかった)、冷(5℃)DIPE(1.54mol；217.24mL；157.50g)で洗浄した。これには30秒かかった。フィルターケーキをできるだけフィルター上で吸引した(10分間)。湿った物質(99g)を真空乾燥(55℃)すると、一定重量となった(これには15時間かかった)。これにより白色固体状の表記化合物が得られた(68.3g、84%)。
【０１７６】
実施例２
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート
別法１
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(100g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号)に、イソプロパノール(300mL)と水(100mL)を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(4g)(約60%湿潤ペースト)を添加した。これを65℃に加熱し、3.5barで水素化した。この反応混合物を65℃に16時間保持してから20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は4Lであった。触媒を濾過により除去し、触媒をイソプロパノール(50mL)で洗浄した。合わせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とを真空下で濃縮した。これにより白色結晶質固体が得られ、これをアセトニトリル(1.28L)中に取り出した。これに4-(2-ブロモエトキシ)-3-フルオロベンゾニトリル(43.5g；上記製造例A参照)と炭酸カリウム(250g)を添加した。この溶液を環流まで加熱し(約80℃)、この温度で４時間保持した。反応混合物を約20℃に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(250mL)で洗浄した。合わせた有機濾液とアセトニトリル洗液とを真空下で濃縮し、残渣をトルエン(345mL)中に取り出した。次いでこれを30℃に加熱し、この温度で抽出処理が終わるまで保持した。このトルエン溶液に、水(110mL)に溶解させてなる水酸化ナトリウム(12g)水溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。保持した有機層に水(270mL)に溶解させてなるクエン酸(30g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に酢酸エチル(330mL)と、水(310mL)に溶解してなる水酸化ナトリウム(60g)と塩化ナトリウム(30g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。保持した有機層に水(40mL)に溶解してなる塩化ナトリウム(10g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)相を廃棄した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウム(10g)で乾燥し、濾過し、乾燥剤を酢酸エチル(220mL)で洗浄した。あわせた有機濾液と酢酸エチル洗液とを真空下で濃縮すると、そのなかに白色結晶質部分を含む薄黄色油状の表記化合物(72.00g、93%収率)が得られた。
【０１７７】
表記化合物の結晶化は、必要により以下の方法を使用して実施することができる。
【０１７８】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(77g)に、ジイソプロピルエーテル(385mL)とイソプロパノール(77mL)を添加した。混合物を65℃に加熱し、この温度で15分保持してから、５℃に90分で冷却した。15〜10℃の間で結晶化が認められた。混合物を５℃で２時間保持してから、濾過し、冷ジイソプロピルエーテル(80mL、5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約19時間真空乾燥すると、白色固体状の結晶化表記化合物(54.5g，71%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48-7.30(m)，7.15-6.96(m)，6.30-6.01(m)，4.58-4.23(m)，3.91-3.82(m)，3.27-3.08(m)，3.04-2.87(m)，2.85-2.59(m)，2.48-2.35(m)，1.40(s)。
【０１７９】
別法２
サンプル１
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(148g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(450mL)と水(150mL)を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(7.5g、約60%湿潤ペースト)を添加した。得られた混合物を65℃に加熱し、3.5barで水素化した。反応混合物を65℃で約14時間保持してから、20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は5.9Lであった。触媒を濾過により除去し、触媒をイソプロパノール(75mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とを真空下で濃縮し、得られた残渣(白色結晶質固体)をアセトニトリル(1.9L)中に取り出した。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(88.3g；上記製造例B参照)と炭酸カリウム(91g)とを添加した。この反応混合物を環流するまで(約80℃)加熱し、この温度に８時間保持してから、室温(約20℃)に冷却した。この反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトニトリル(190mL)で洗浄した。あわせた濾液とアセトニトリルケーキ洗液とを真空下で濃縮し、得られた残渣をトルエン(850mL)中に取り出した。これに水(240mL)に溶解させてなる水酸化ナトリウム(26.6g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に水(400mL)中に溶解させてなるクエン酸(44.4g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に酢酸エチル(1.25L)と、水(460mL)に溶解した水酸化ナトリウム(89g)と塩化ナトリウム(44.4g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(60mL)に溶解させた塩化ナトリウム(15g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層を硫酸マグネシウム(75g)上で乾燥した。硫酸マグネシウムを濾過により除去し、乾燥剤を酢酸エチル(410mL)で洗浄した。合わせた有機濾液と酢酸エチル洗液とを真空下で濃縮すると、黄色油状物(97g)が得られた。この油状物をジイソプロピルエーテル(485mL)とイソプロパノール(100mL)に取り出した。次いでこれを環流するまで(約68℃)加熱した。環流時、物質が全て溶解し、この反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。混合物をさらに５℃に冷却してから、冷ジイソプロピルエーテル(200mL、5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(60g、52.4%収率)が得られた。
【０１８０】
サンプル２
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(173g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(530mL)と水(175mL)を添加した。次いで炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(8.7g、約60%湿潤ペースト)を添加した。この反応混合物を65℃に加熱し、3.5barで水素化した。反応混合物を65℃で２時間保持し、次いで20℃に冷却した。水素の取り込み総容積は7.1Lであった。触媒を濾別し、触媒をイソプロパノール(90mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とを真空下で濃縮し、残渣(白色結晶質固体)をアセトニトリル(2.2L)中に取り出した。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(103.3g；上記製造例B参照)と炭酸カリウム(106.5g)を添加した。次いでこれを環流(約80℃)するまで約30分で加熱した。反応混合物を80℃で８時間保持してから、室温(約20℃)に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキアセトニトリル(220mL)で洗浄した。合わせた濾液とアセトニトリルケーキ洗液とを真空下で濃縮し、得られた残渣をトルエン(1L)に取り出した。これに水(280mL)に融かした水酸化ナトリウム(31.2g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。残した有機層に水(470mL)に溶解したクエン酸(52g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。残した層に酢酸エチル(1.45L)と、水(540mL)に溶解した水酸化ナトリウム(104g)と塩化ナトリウム(52g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。残した有機層に水(70mL)に溶解した塩化ナトリウム(17.3g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。有機層を硫酸マグネシウム(87g)上で乾燥し、濾過し、乾燥剤を酢酸エチル(480mL)で洗浄した。合わせた有機濾液と酢酸エチルケーキ洗液とを真空下で濃縮すると、黄色油状物(113g)が得られた。この油状物にジイソプロピルエーテル(600mL)とイソプロパノール(110mL)を添加し、この混合物を環流(約68℃)まで加熱した。環流時、全ての物質が溶解し、この反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。反応混合物をさらに５℃に冷却し、反応混合物を濾過した。この固体を冷ジイソプロピルエーテル(240mL、5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の表記化合物(79g、59%収率)が得られた。
【０１８１】
サンプル３
最終の濾液と上記二つの手順からの洗液とを合わせ、真空下で濃縮すると、粗な表記化合物がさらに80g得られた。この粗な混合物にジイソプロピルエーテル(530mL)とイソプロパノール(70mL)とを添加し、これにより混合物が得られ、65℃に加熱した。65℃で全ての物質が溶解し、これを室温(約20℃)に冷却した。次いでこの混合物をさらに５℃に冷却してから、濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(70mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の精製された表記化合物(25g，31.3%収率)が得られた。
【０１８２】
上記手順(すなわちサンプル１〜３：それぞれ60g、79g及び25g)から得られた表記化合物のサンプルをあわせた。あわせた混合物にジイソプロピルエーテル(820mL)とイソプロパノール(82mL)を添加した。この混合物を65℃に加熱し、この温度で溶液が形成した。反応混合物を３時間で室温(約20℃)に冷却した。45〜40℃の間で結晶化が認められた。この混合物を20分でさらに５℃に冷却し、さらに20分間、５℃で保持した。この反応混合物を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(165mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の再結晶化表記化合物(149.3g，91%収率)が得られた。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δH7.49-7.29(m，2H)，7.16-6.94(m，1H)，6.31-6.02(m，1H)，4.57-4.21(m，2H)，3.93-3.82(m，2H)，3.28-3.07(m，2H)，3.05-2.87(m，2H)，2.85-2.62(m，8H)，2.49-2.37(m，2H)，1.43(s，9H)。
【０１８３】
別法３
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル，2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸(60g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(92mL)と水(30mL)の溶液を添加した。これに、炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(2.4g、61%湿潤ペースト)を添加した。この反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。この反応混合物を65℃で20分間保持し、次いで30℃に冷却した。水素取り込みの総容積は2.2Lであった。触媒を濾別し、触媒をイソプロパノール(31mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(35.1g；上記製造例B参照)をを添加し、水(186mL)中に溶解した炭酸ナトリウム(63g)の溶液を添加した。反応混合物を75℃、約１℃/分で加熱した。反応混合物を75℃で12時間保持し、次いで約１℃/分で20℃に冷却した。反応混合物を減圧蒸留により容積を減らし(50℃未満)、溶媒約150mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(175mL)を添加し、反応温度を30℃に調節し、この温度で抽出操作の終わりまで保持した。このトルエン溶液に、水(98mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(10.8g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に水(162mL)に溶解させてなるクエン酸(18.0g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に、4-メチルペンタン-2-オール(210mL)と、水(186mL)に溶解させてなる水酸化ナトリウム(36g)と塩化ナトリウム(18g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(24mL)に溶解させた塩化ナトリウム(6g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。得られた混合物を減圧蒸留(70℃未満、溶媒約55mLを除去)により容積を減らした。次いでこれを清浄な容器に濾過し、4-メチル-ペンタン-2-オール(30mL)で洗浄した。混合物を減圧蒸留(70℃未満)で容積を減らし、溶媒約155mLを除去した。この残渣にジイソプロピルエーテル(560mL)を、温度を55℃を超えて保持しつつ添加した。この混合物を20℃に、約0.25℃/分で冷却し、20℃で約16時間保持した。この混合物を５℃に、約0.25℃/分で冷却し、５℃で約１時間保持した。混合物を濾過し、生成物を冷ジイソプロピルエーテル(125mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約22時間真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(29g，63%収率)が得られた。
【０１８４】
表記化合物の再結晶は、必要により以下の方法を使用して実施することができる。
【０１８５】
tert-ブチル(2-{7-[2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ-[3.3.1]ノン-3-イル}エチル)カルバメート(164g)に、ジイソプロピルエーテル(820mL)とイソプロパノール(82mL)を添加した。次いでこの混合物を65℃に加熱し、この時点で溶液が形成した。反応混合物を室温(約20℃)に冷却した。45〜40℃の間で結晶化が認められた。この混合物をさらに５℃に冷却してから、濾過し、冷ジイソプロピルエーテル(165mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で約18時間真空乾燥すると、再結晶化した表記化合物(149.3g；91%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(d，J=9.8Hz，2H)，7.29(t，J=8.2Hz，1H)，4.38(t，J=5.9Hz，2H)，3.89-3.82(m，2H)，3.17(t，J=6.3Hz，2H)，3.01(d，J=11.5Hz，2H)，2.86(d，J=11.3Hz，2H)，2.78(t，J=6.0Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.39(t，J=6.2Hz，2H)，1.41(s，9H)。
【０１８６】
別法４
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(60g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(90mL)と水(30mL)の溶液を添加した。これに炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(2.4g、61%湿潤ペースト)を添加した。この反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で約45分間保持し、次いで20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は2.2Lであった。触媒を濾別し、この触媒をイソプロパノール(31mL)で洗浄した。あわせた有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(35.1g；上記製造例B参照)と、水(186mL)に溶解させた炭酸ナトリウム(63g)の溶液を添加した。反応混合物を75℃に約１℃/分で加熱し、次いでこの温度で12時間保持してから、20℃に(約１℃/分で)冷却した。この反応混合物を減圧蒸留（50℃未満）により溶媒を減らし、溶媒約140mLを除去した。残っている混合物にトルエン(172mL)を添加し、反応温度を30℃に調節して、この温度を抽出操作の終了まで保持した。このトルエン溶液に、水(97mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(10.8g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。水酸化ナトリウム水溶液での抽出をもう一回繰り返し、下の(水性)層を再び廃棄した。保持した有機層に、水(162mL)に溶解させたクエン酸(18g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に酢酸エチル(210mL)と、水(186mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(36g)と塩化ナトリウム(18g)の溶液を添加した。層を分離し、下の水性層を廃棄した。保持した有機層に、水(24mL)に溶解させた塩化ナトリウム(6g)の溶液を添加した。層を分離し、下の水性層を廃棄した。保持した有機層を硫酸マグネシウム(30g)で乾燥した。無機固体を濾別し、酢酸エチル(30mL)で洗浄した。あわせた濾液と洗液とを50℃未満で真空下で濃縮すると、無色油状物(40g)が得られた。この油状物に、ジイソプロピルエーテル(175mL)とイソプロパノール(35mL)とを添加した。この混合物を65℃に約１℃/分で加熱した。次いで温度を65℃で15分間保持した。次いで混合物を20℃に(約0.25℃/分)冷却し、20℃で約16時間保持し、５℃に(約0.25℃/分)冷却してから、この最終温度で約１時間保持した。反応混合物を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(36mL，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、白色固体状の表記化合物(28.2g，61%収率)が得られた。
【０１８７】
別法５
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(300g；たとえばPCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(460mL)と水(150mL)を添加した。得られた混合物に、炭素に担持した5%w/wパラジウム(12g、約60%湿潤ペースト)を添加した。次いでこの混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。この反応混合物を65℃で約20分間保持してから20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は11.4Lであった。触媒を濾別し、イソプロパノール(150mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(175.5g；上記製造例B参照)と、水(930mL)に溶解させた炭酸ナトリウム(315g)の溶液を添加した。この反応混合物を75℃に加熱し、この温度で約12時間保持してから、20℃に冷却した。反応混合物を(50℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約650mLを除去した。残りの反応混合物に、トルエン(860mL)を添加し、反応混合物を30℃に調節し、この温度で抽出操作が終了するまで保持した。このトルエン溶液に、水(485mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(54g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した(有機)溶液に、水(485mL)に溶解させた水酸化ナトリウム(54g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した(有機)層に、水(810mL)に溶解させてなるクエン酸(90g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した(水性)層に、酢酸エチル(1.05L)と、水(930ml)に溶解させた水酸化ナトリウム(180g)と塩化ナトリウム(90g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した(有機)層に、水(120ml)に溶解させた塩化ナトリウム(30g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した(有機)層を硫酸マグネシウム(150g)で乾燥した。無機固体を濾別し、酢酸エチル(150mL)で洗浄した。合わせた濾液と洗液とを50℃未満で真空下、濃縮すると、黄色固体状の表記化合物(201g)が得られた。
【０１８８】
上記手順をさらに３回繰り返す(300gの[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネートで開始し、この物質450gで2回)と、粗な表記化合物の200、304及び300gバッチが得られた。
【０１８９】
上記の粗な表記化合物４バッチ分(0.2kg、0.2kg、0.3kg及び0.3kg)をあわせた。ジイソプロピルエーテル(5L)とイソプロパノール(1L)を合わせた物質に添加した。得られた混合物を65℃に加熱し、この温度で溶液が形成した。反応混合物を約６時間かけて室温(約20℃)に冷却した。結晶化が約37℃で認められた。便宜上、反応混合物を約20℃で約16時間保持した。この反応混合物を50分でさらに５℃に冷却し、５℃で５分間保持した。反応混合物を濾過し、固体を冷ジイソプロピルエーテル(1L，5℃)で洗浄した。湿った固体を35℃で真空乾燥すると、オフホワイト固体状の精製された表記化合物(741g，74%収率)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.53(d，J=9.5Hz，2H)，7.30(d，J=8.2Hz，1H)，4.38(t，J=5.9Hz，2H)，3.88-3.82(m，2H)，3.17(t，J=6.2Hz，1H)，3.01(d，J=11.2Hz，2H)，2.86(d，J=12.1Hz，2H)，2.78(t，J=5.8Hz，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.39(t，J=6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
【０１９０】
別法６
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル2,4,6-トリメチルベンゼンスルホネート(30g；PCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(46mL)と水(15mL)の溶液を添加した。これに、炭素上に担持させた5%w/wパラジウム(1.2g、61%湿潤ペースト)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で20分間保持し、次いで20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は1.1Lであった。触媒を濾別し、イソプロパノール(15mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(17.55g；上記製造例B参照)と、水(93mL)に溶解した炭酸ナトリウム(5.94g)の溶液を添加した。反応混合物を75℃に、１℃/分で加熱した。反応混合物を75℃で12時間保持し、次いで約１℃/分で20℃に冷却した。反応混合物を(50℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約60mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(75mL)を添加し、反応混合物を30℃に保持し、この温度で抽出操作の最後まで保持した。このトルエン溶液に、水(32mL)に溶解した水酸化ナトリウム(3.6g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に水(81mL)に溶解したクエン酸(9g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に4-メチル-ペンタン-2-オール(104mL)と、水(93mL)に溶解した水酸化ナトリウム(18g)と塩化ナトリウム(9g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(12mL)に溶解した塩化ナトリウム(3g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。得られた混合物を(70℃未満)で減圧蒸留により容積を減らした(溶媒約15mLを除去した)。次いでこれを清浄な容器に濾過し、4-メチルペンタン-2-オール(15mL)で洗浄した。混合物を(70℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約90mL)を除去した。温度を40℃を超えて維持しつつ、この残渣にジイソプロピルエーテル(280mL)を添加した。この混合物を55℃に再加熱してから、20℃に(約0.25℃/分で)冷却し、この温度で約14時間維持した。次いでこの混合物を約0.25/分で５℃に冷却し、５℃で約２時間保持した。混合物を濾過し、フィルターケーキを冷ジイソプロピルエーテル(62mL、5℃)で洗浄した。湿った固体を(約35℃で約２２時間)真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(17.8g，77%収率)が得られた。
【０１９１】
別法７
[2-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、2,4,6-トリメチルベンゼンスルホン酸塩(101g；PCT国際特許出願国際公開第WO2004/035592号参照)に、イソプロパノール(152mL)と水(50mL)の溶液を添加した。これに炭素上に担持した5%w/wパラジウム(4g、61%湿潤ペースト)を添加した。反応混合物を65℃に加熱し、2.5barで水素化した。反応混合物を65℃で約１時間保持し、次いで20℃に冷却した。水素取り込みの総容積は3.8Lであった。触媒を濾別し、イソプロパノール(50mL)で洗浄した。有機濾液とイソプロパノール触媒洗液とをあわせた。これに、2-(4-シアノ-2-フルオロフェノキシ)エチルトルエン-4-スルホネート(58.95g；上記製造例B参照)と、水(310mL)に溶解した炭酸ナトリウム(20.01g)の溶液を添加した。反応混合物を75℃に加熱した。反応混合物を75℃で12時間保持し、次いで20℃に冷却した。反応混合物を(45℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約210mLを除去した。残りの反応混合物にトルエン(290mL)を添加し、反応混合物を30℃に調節し、この温度で抽出操作が終了するまで保持した。トルエン溶液に、水(162mL)に溶解した水酸化ナトリウム(18.01g)の溶液を添加した。触媒を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(162mL)に溶解した水酸化ナトリウム(18.18g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(270mL)に溶解したクエン酸(30.15g)の溶液を添加した。層を分離し、上の(有機)層を廃棄した。保持した水性層に、4-メチルペンタン-2-オール(350mL)と、水(310mL)に溶解した水酸化ナトリウム(60.32g)と塩化ナトリウム(30.27g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。保持した有機層に、水(40mL)に溶解した塩化ナトリウム(10.07g)の溶液を添加した。層を分離し、下の(水性)層を廃棄した。得られた混合物を(60℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし(溶媒約180mLを除去し)、清浄な容器に濾過し、4-メチル-ペンタン-2-オール(50mL)で洗浄した。混合物を(60℃未満で)減圧蒸留により容積を減らし、溶媒約124mLを除去した。この残渣にジイソプロピルエーテル(935mL)を添加し、同時に温度を55℃を超えて保持した。混合物を20℃に冷却し、次いで５℃に冷却し、この温度で約１時間保持した。混合物を濾過し、生成物を冷ジイソプロピルエーテル(200mL、5°C)で洗浄した。湿った固体を35℃で約25時間真空乾燥すると、白色結晶質固体状の表記化合物(51.4g、66%収率)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.50(d，J=9.5Hz，2H)，7.27(t，J=8.3Hz，1H)，4.36(t，J=5.8Hz，2H)，3.83(t，J=3.5Hz，2H)，3.15(t，J=6.2Hz，2H)，2.99(d，J=11.5Hz，2H)，2.84(d，J=11.3Hz，2H)，2.76(t，J=6.0Hz，2H)，2.66-2.50(m，4H)，2.37(t，J=6.3Hz，2H)，1.36(s，9H)。
【０１９２】
実施例３
tert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}プロピル)カルバメート、L-酒石酸塩
[3-(7-ベンジル-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル)プロピル]カルバミン酸tert-ブチルエステル、4-クロロベンゼンスルホン酸塩(50.20g，88.36mmol；上記製造例C参照)に、プロパン-2-オール(150mL)と水(50mL)、続いて炭素に担持させた5%パラジウム(2.53g、5%相対重量(rel.wt.)、約60%湿潤ペースト)を添加した。得られた混合物を2.5barで水素化し、直ちに50℃に加熱した。一度反応物が必要量の水素を取り込んだら、これを室温に冷却した。TLC(1：1＝ジクロロメタン：溶媒X、過マンガン酸カリウム染色、X=80：18：2＝クロロホルム：メタノール：35%アンモニア水)から、反応が完了したことが判明した。触媒を濾別し、プロパン-2-オール(75mL)で洗浄した。得られた濾液と触媒洗液に、１M炭酸ナトリウム水溶液(115mL)を添加した。得られた混合物を55に加熱し、3-(4-シアノフェノキシ)プロピル4-トルエン-スルホネート(30.71g、92.67mmol；上記製造例D参照)を添加した。この混合物を環流下、４時間加熱した。TLC(1：1＝ジクロロメタン：X)から反応が完了したことが判明した。温度を50℃未満に保持しつつ、溶媒(236mL)を減圧蒸留により除去した。トルエン(220mL)と1M水酸化ナトリウム(100mL)を添加し、得られた混合物を室温に冷却してから、さらにトルエン(30mL)と1M水酸化ナトリウム(50mL)を添加した。相を分離し、10%w/wクエン酸(250mL)を保持した有機層に添加した。室温で15分間攪拌した後、相を再び分離した。保持した水性層に、イソプロピルアセテート(550mL)と5M水酸化ナトリウム(150mL)を添加した。室温で10分間攪拌した。もう一度相を分離し、有機相を保持し、20%w/w塩化ナトリウム溶液(50mL)で洗浄した。溶媒(100mL)を、50℃未満に温度を保持しつつ、減圧蒸留により有機相から除去した。残った混合物を熱時濾過して不溶性物質を除去し、次いでこれをイソプロピルアセテート(50mL)で洗浄した。(この段階で、所望により中性形のtert-ブチル(3-{7-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-9-オキサ-3,7-ジアザビシクロ[3.3.1]ノン-3-イル}-プロピル)カルバメートを得られた濾液を濃縮することによって単離することができる。)溶液を50℃に再加熱してから、エタノール(150mL)に溶解したL-酒石酸(13.42g，88.52mmol)を30分で添加した。得られた混合物を室温に冷却すると、溶液から生成物が結晶化した。この溶液を５℃に冷却し、生成物を濾過により集め、フィルターケーキをイソプロピルアセテート(150mL)で洗浄した。生成物をできるかぎりフィルター上で乾燥し、次いでオーブン中で真空乾燥(40℃，24時間)すると、白色固体状の副題生成物(44.00g，73.99mmol，84%)が得られた。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(dd，J=6.9，1.8Hz，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.38(s，2H)，4.19(s，2H)，4.14(t，J=6.0Hz，2H)，3.51(d，J=12.3Hz，2H)，3.27(s，1H)，3.11(t，J=5.9Hz，4H)，3.02(t，J=7.9Hz，2H)，2.90(d，J=11.8Hz，2H)，2.64(t，J=6.2Hz，2H)，2.24(dd，J=10.1，5.8Hz，2H)，1.74(t，J=6.0Hz，2H)，1.45(s，9H)。
1H-NMR(400MHz，D2O)δ7.75(d，J=9.0Hz，2H)，7.11(d，J=8.7Hz，2H)，4.53(s，2H)，4.30(s，2H)，4.24(t，J=5.6Hz，3H)，3.57(d，J=12.6Hz，2H)，3.40(d，J=12.3Hz，2H)，3.12(d，J=12.3Hz，2H)，3.01(t，J=7.2Hz，4H)，2.94(t，J=6.2Hz，3H)，2.63(t，J=7.2Hz，2H)，2.21(五重線，J=6.5Hz，2H)，1.66(q，J=6.7Hz，2H)，1.43(d，J=10.8Hz，9H)。
【０１９３】
略号
Et=エチル；
eq.=等価；
h=時間；
IPA=イソ-プロピルアルコール；
IPE=ジイソプロピルエーテル；
Me=メチル；
MIBC=4-メチル-2-ペンタノール；
MIBK=メチルイソブチルケトン；
min.=分；
MPa=メガパスカル；
Pd/C=炭素に担持させたパラジム；
Pt/C=炭素に担持させたプラチナ；
TLC=薄層クロマトグラフィー。
【０１９４】
接頭辞：n-、s-、i-、t-及びtert-はその通常の意味：ノルマル、二級、イソ、及び三級を意味する。
【国際調査報告】
2009501702.tif 000037
2009501702.tif 000038
2009501702.tif 000039
2009501702.tif 000040
2009501702.tif 000041
2009501702.tif 000042
2009501702.tif 000043