(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）で示される化学物質および／またはその医薬上許容される誘導体に関する。本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法、式（Ｉ）で示される化合物を含有する医薬組成物、および医薬における（特に、Ｘａ因子阻害物質が治療に適応される臨床症状の寛解における）式（Ｉ）で示される化合物の使用に関する。2009517351.tif 000102
2009517351.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517351.tif 000098
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2009517351.tif 000099
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい、５員、６員または７員非芳香族複素環を形成し（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）；
ｎは、０〜２を表し；
Ｗ、ＸおよびＹのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンを表し；
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルを表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質。
【請求項２】
Ｒ1が
【化３】
2009517351.tif 000100
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し；
alkはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表す、請求項１記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項３】
Ｗ、ＸおよびＹのうち１つが−ＮＨ−を表し、残りが−ＣＨ2−を表す、請求項１または２記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項４】
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項５】
Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項６】
Ｒ2が水素を表す、請求項４記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項７】
以下から選択される請求項１記載の少なくとも１つの化学物質：
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
および
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸エチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１−メチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]アラニン酸エチル；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドおよびその医薬上許容される誘導体から選択される請求項７記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項９】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩である、請求項７記載の化学物質。
【請求項１０】
治療用の請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質。
【請求項１１】
請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質を少なくとも１種類の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１２】
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の使用。
【請求項１３】
急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の使用。
【請求項１４】
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の請求項１〜９いずれか１項記載の化学物質。
【請求項１５】
急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象に罹患している患者の治療用の請求項１〜９いずれか１項記載の化学物質。
【請求項１６】
請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の治療上有効量を投与することを含む、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療方法。
【請求項１７】
請求項１〜９いずれか１項記載の少なくとも１つの化学物質の治療上有効量を投与することを含む、急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象に罹患している患者の治療方法。
【請求項１８】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む：
【化４】
2009517351.tif 000101
［式中、Ｖは、適当な脱離基である］、請求項１〜９いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物群、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、および医薬におけるそれらの使用、特に、Ｘａ因子阻害物質が治療に適応される臨床症状の寛解における使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｘａ因子は、トリプシン様セリンプロテアーゼクラスの酵素のメンバーである。それは凝固カスケードにおいて重要な酵素である。Ｘａ因子およびＶａ因子とカルシウムイオンおよびリン脂質との一対一の結合は、プロトロンビンをトロンビンに変換する。トロンビンは、可溶性血漿タンパク質であるフィブリノゲンを不溶性フィブリンに変換することにより血液凝固のメカニズムにおいて中心的な役割を果たしている。不溶性フィブリンマトリックスは、一次止血プラグの安定化のために必要とされる。多くの重大な病態は、異常な止血に関係している。冠動脈脈管構造に関しては、確立したアテローム性動脈硬化プラークの破裂による異常な血栓形成が急性心筋梗塞および不安定狭心症の主な原因である。血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）による閉塞性冠動脈血栓の治療は共に、しばしば、即時分解を必要とする患部血管の急性血栓性再閉鎖を伴う。静脈脈管構造に関しては、下肢または腹部の大手術を受けている患者の高い割合が、患部肢への血流の低下および肺塞栓症の素因を生じ得る静脈脈管構造における血栓形成を患う。播種性血管内凝固障害は、一般に、敗血症性ショック、ある種のウイルス感染症および癌の間に両方の血管系内に生じ、凝固因子の急速な消費、および広範な臓器不全を引き起こす脈管構造全体にわたって生じる生命にかかわる血栓の形成を引き起こす全身性凝固を特徴とする。フィブリンリッチな血餅の形成におけるその直接的な役割を超えて、トロンビンは、脈管構造および血液内の多くの細胞成分に対して深い生体制御効果を及ぼすことが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
Ｘａ因子阻害物質は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、ならびに心筋梗塞または心不全に伴う血栓形成促進性続発症の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に伴う急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管腔狭窄（再狭窄）の予防、ならびに心房細動（例えば、発作）に伴う血栓塞栓事象の予防に有用であり得る。Ｘａ因子阻害物質はまた、血栓症、ならびに遺伝的に動脈血栓症または静脈血栓症にかかりやすい患者および血栓症にかかりやすい疾患関連素因（例えば、２型糖尿病）を有する患者における合併症の予防に有用であり得る。トロンビンは、肺線維芽細胞増殖に寄与することが報告されており、かくして、Ｘａ因子阻害物質は、一部の肺線維症の治療に有用であり得る。Ｘａ因子阻害物質はまた、凝固を抑制することにより、かくして、フィブリン沈着およびその随伴する転移促進を予防することにより、腫瘍転移の治療に有用であり得る。Ｘａ因子阻害物質はまた、プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ １−４）のＦＸａ媒介活性化のその阻害により抗炎症剤としての有用性を有し得る。Ｘａ因子阻害物質はまた、血小板活性化の抑制により抗アテローム性硬化剤としての有用性を有し得る。トロンビンは、神経突起退縮を誘発することができ、かくして、Ｘａ因子阻害物質は、パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経変性疾患における可能性を有し得る。Ｘａ因子阻害物質はまた、全血の調製、貯蔵、分画または使用に関連して抗凝固剤としての有用性を有し得る。それらはまた、血栓溶解剤との併用が報告されており、かくして、血栓溶解剤の低用量の使用が可能になる。
【非特許文献１】Shuman, M.A., Ann. NY Acad. Sci., 405: 349(1986)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009517351.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2009517351.tif 000004
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し、
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい、５員、６員または７員非芳香族複素環を形成し（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）；
ｎは、０〜２を表し；
Ｗ、ＸおよびＹのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンを表し；
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルを表す］
で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、キラル（不斉）中心（記号*1、*2および*3で示される）を含有する。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内である。本発明の一の態様では、立体化学は、２−オキソピロリジン環の３位（式（Ｉ）において記号*1で示される）で(Ｓ)である。当然のことながら、式（Ｉ）で示される化合物はまた、さらなるキラル中心を含む場合がある。例えば、式（Ｉ）で示される化合物もまた、Ｘ、Ｙおよび／またはＷが−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、Ｒ7が水素以外である場合にはキラル（不斉）中心を含有する。
【０００６】
本発明のさらなる態様は、以下のとおりである：
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物；
治療用の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質；
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質の使用；
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質；
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質の治療上有効量を投与することを含む、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療方法。
【０００７】
本発明の一の態様では、Ｒ1は、
【化３】
2009517351.tif 000005
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し；
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表す。
【０００８】
別の態様では、Ｒ1は、
【化４】
2009517351.tif 000006
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表す）
から選択される基を表す。
【０００９】
別の態様では、Ｒ1は、
【化５】
2009517351.tif 000007
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表す）
から選択される基を表す。
【００１０】
別法として、Ｒ1は、
【化６】
2009517351.tif 000008
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表す）
から選択される基を表す。
【００１１】
別法として、Ｒ1は、
【化７】
2009517351.tif 000009
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し；
Ｔは、ＮＨを表す）
から選択される基を表す。
【００１２】
別法として、Ｒ1は、
【化８】
2009517351.tif 000010
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
Ｔは、Ｓを表す）
から選択される基を表す。
【００１３】
別法として、Ｒ1は、
【化９】
2009517351.tif 000011
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表す）
から選択される基を表す。
【００１４】
Ｒ1は、
【化１０】
2009517351.tif 000012
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表す）
から選択される基を表す。
【００１５】
本発明の別の態様では、Ｒ1は、
【化１１】
2009517351.tif 000013
（Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表す）
から選択される基を表す。
【００１６】
本発明の一の態様では、Ｚは、フッ素または塩素を表す。本発明の別の態様では、Ｚは、塩素を表す。
【００１７】
本発明の一の態様では、Ｔは、ＳまたはＮを表す。本発明の別の態様では、Ｔは、Ｓを表す。本発明の別の態様では、Ｔは、Ｎを表す。
【００１８】
本発明の一の態様では、Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＨまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＨまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ2Ｈ2Ｃ2Ｈ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5、または−ＣＨ2ＣＯ2Ｈを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ(ＣＨ3)2または−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＯ2Ｃ2Ｈ5を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｃ2Ｈ5を表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ2は、水素を表す。
【００１９】
本発明の一の態様では、ＲaおよびＲbは、独立して、水素または−Ｃ1-6アルキルを表す。
【００２０】
本発明の一の態様では、ｎは、０〜２を表す。
【００２１】
本発明の一の態様では、Ｒ3は、水素、メチルまたはフッ素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ3は、水素を表す。
【００２２】
本発明の一の態様では、Ｒ4は、水素、メチルまたはフッ素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ4は、水素を表す。
【００２３】
本発明の一の態様では、Ｒ5は、水素、メチルまたはフッ素を表す。本発明の別の態様では、Ｒ5は、水素を表す。
【００２４】
本発明の一の態様では、Ｒ6は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ6は、水素を表す。
【００２５】
本発明の一の態様では、Ｒ7は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ7は、水素を表す。
【００２６】
本発明の一の態様では、Ｒ8は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ8は、水素を表す。
【００２７】
本発明の一の態様では、Ｒ9は、水素またはメチルを表す。本発明の別の態様では、Ｒ9は、水素を表す。
【００２８】
本発明の一の態様では、Ｗ、ＸおよびＹのうち１つは、−ＮＨ−を表し、残りは、−ＣＨ2−表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、ＷおよびＹのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表す。本発明の別の態様では、Ｙは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、ＸおよびＷのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表す。本発明の別の態様では、Ｗは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、ＸおよびＹのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表す。本発明の別の態様では、Ｘは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、ＹおよびＷは、−ＣＨ2−を表す。本発明の別の態様では、Ｙは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、ＸおよびＷは、−ＣＨ2−を表す。本発明の別の態様では、Ｗは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、ＸおよびＹは、−ＣＨ2−を表す。
【００２９】
本発明は上記した本発明の様々な態様のあらゆる組合せを網羅すると解すべきである。
【００３０】
本明細書で用いる場合、「アルキル」なる用語は、直鎖および分枝鎖両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル（−ＣＨ3）、エチル（−Ｃ2Ｈ5）、プロピル（−Ｃ3Ｈ7）およびブチル（−Ｃ4Ｈ9）が挙げられる。
【００３１】
本明細書で用いる場合、「アルキレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖両方の飽和炭化水素リンカー基を意味する。アルキレン基の例としては、メチレン（−ＣＨ2−）、エチレン（−ＣＨ2ＣＨ2−）およびプロピレン（−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−）が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いる場合、「アルケニレン」なる用語は、直鎖および分枝鎖両方の不飽和炭化水素リンカー基を意味し、ここで、不飽和は、二重結合としてのみ存在する。アルケニレン基の例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン（−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられる。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「非芳香族複素環」なる用語は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を１個またはそれ以上含有する置換されていてもよい環を意味する。５員基の例としては、ピロリジニルが挙げられる。６員環としては、ピペリジニルおよびモルホリニルが挙げられる。７員環の例としては、ヘキサメチレンイミニルが挙げられる。
【００３４】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を意味する。
【００３５】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される」なる用語は、医薬用途に適している化合物を意味する。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「医薬上許容される誘導体」なる用語は、レシピエントへの投与後に式（Ｉ）で示される化合物またはその活性代謝物または残留物を（直接または間接的に）提供することができる、式（Ｉ）で示される化合物のいずれもの医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ（例えば、エステルまたはカルバメート）またはかかるプロドラッグの塩もしくは溶媒和物を意味する。代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステルおよびカルバメートである。より代表的な医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらにより代表的な医薬上許容される誘導体は塩および溶媒和物である。
【００３７】
本発明による適当な塩としては、有機および無機の酸および塩基により形成されるものを挙げることができる。医薬上許容される酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、安息香酸、硫酸、リン酸のような無機酸；およびクエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、シュウ酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびイセチオン酸のような有機酸により形成されるものが挙げられる。代表的な医薬上許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、安息香酸およびコハク酸が挙げられる。代表的な医薬上許容される塩としては、塩酸およびギ酸から形成されるものが挙げられる。かくして、本発明の一の態様では、医薬上許容され塩は、塩酸塩である。本発明の別の態様では、医薬上許容される塩は、コハク酸塩（コハク酸塩、例えば、ヘミコハク酸塩）である。
【００３８】
多くの有機化合物が、それらを反応させるかまたはそれらを沈殿もしくは結晶化させる溶媒との錯体を形成することができることは、有機化学分野の当業者に理解されるであろう。これらの錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は、「水和物」として知られている。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。
【００３９】
医薬用に適している式（Ｉ）で示される化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは会合溶媒が医薬上許容されるものであり得る。しかしながら、医薬上許容されない対イオンまたは会合溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば式（Ｉ）で示される他の化合物およびそれらの医薬上許容される塩および溶媒和物の製造における中間体としての使用について、本発明の範囲内である。
【００４０】
当然のことながら、多形体として存在する本発明の化合物およびその混合物は、本発明の範囲内である。
【００４１】
本明細書で用いる場合、「プロドラッグ」なる用語は、体内で、例えば血液中での加水分解によって、医薬効果を有する活性形態に変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグは、T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987、およびD. Fleisher, S. Ramon and H. Barbra “Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs”, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2)115-130（出典明示により本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【００４２】
プロドラッグは、かかるプロドラッグを患者に投与した場合にインビボで構造（Ｉ）の化合物を放出するいずれもの共有結合キャリアである。プロドラッグは、一般に、修飾がインビボで開裂されて親化合物を生じるように官能基を修飾することによって製造される。プロドラッグとしては、例えば、患者に投与された場合に開裂してアミン基を形成するいずれもの基とアミン基が結合している本発明の化合物を挙げることができる。
【００４３】
エステルは、自体で活性であり得るか、および／または、人体内でインビボ条件下にて加水分解可能であり得る。適当な医薬上許容されるインビボ加水分解可能なエステル基としては、人体内で容易に分解して親酸またはその塩を放出するものが挙げられる。エステルは、対応するアルコールとの反応を含む当該技術分野で周知の方法により、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）基で形成され得る。例えば、エステルは、Ｃ1-6アルキルエステル（例えば、メチルエステルおよびエチルエステルなど）であり得る。
【００４４】
本明細書で用いる場合、「本発明の化合物」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される誘導体を意味する。「本発明の化合物」なる用語は、上記定義の本発明の化合物のいずれかを意味する。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「少なくとも１つの化学物質」なる用語は、式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される誘導体からなる化合物群から選択される少なくとも１つの化学物質を意味する。
【００４６】
一の態様では、本発明において有用な化学物質は、以下のリストから選択される少なくとも１つの化学物質であり得る：
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸エチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１−メチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]アラニン酸エチル；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
および
その医薬上許容される誘導体。
【００４７】
本発明の一の態様では、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１が提供される。本発明の別の態様では、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２が提供される。本発明の別の態様では、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物が提供される。本発明の別の態様では、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩が提供される。
【００４８】
実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１および２ならびに実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩の試料についての熱分析を行った。かくして、２５０℃またはそれ以上、例えば、２６０〜２８０℃の範囲のＤＳＣ（±０.５℃）によって測定される溶融開始点を有する実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム１またはフォーム２）が提供される。かくして、１９０℃またはそれ以上、例えば、１９０〜２３０℃の範囲、または２１０〜２３０℃の範囲のＤＳＣ（±０.５℃）によって測定される溶融開始点を有する実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩もまた提供される。
【００４９】
以下に記載するように製造される実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物および実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩の試料から図１〜５のＸ線粉末回折パターンが得られた。Ｘ線回折パターンは、結晶形に特有のものである。実質的に結晶性の形態は、２θ角（°）および／またはｄ−間隔（Å）で表すことができる特有の回折ピークセットをもって回折パターンを示す。
【００５０】
２θ回折角および対応するｄ−間隔値は、Ｘ線回折パターンにおける様々なピークの位置を明らかにする。ｄ−間隔値は、Ｂｒａｇｇ方程式を使用して、観察された２θ角および銅Ｋα１波長をもって算出される。使用する特定の回折計および解析者の試料調製技術に基づいて、観察された２θ角およびｄ−間隔の僅かな変動が予想される。
【００５１】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩の実質的に結晶性の形態は、特徴的な２θ角ピークまたはｄ−間隔の存在によって、または、個々の結晶形にかなり特有である複数の２θ角またはｄ−間隔によって同定することができる。実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム１）を同定するために、これらのピークは、２θ角（±０.１°）で表される下記位置：８.０、９.５、１９.６、２３.６°または下記ｄ−間隔（±０.１Å）：１１.０、９.３、４.５、３.８で生じる。実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム２）を同定するために、これらのピークは、２θ角（±０.１°）で表される下記位置：７.４、８.９、１２.１、１４.７°または下記ｄ−間隔（±０.１Å）：１２.０、９.９、７.３、６.０で生じる。実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物を同定するために、これらのピークは、２θ角（±０.１°）で表される下記位置：５.７、７.０、８.５、１３.０、２３.９°または下記ｄ−間隔（±０.１Å）：１５.４、１２.７、１０.４、６.８、３.７で生じる。実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩を同定するために、これらのピークは、２θ角（±０.１°）で表される下記位置：４.５、８.７、９.１、１０.４、１１.３、１３.３、１４.６、１７.１、１８.１、１８.７、２０.０、２１.１、２２.５、２２.９、２４.５、２５.５、２６.４、２７.２、２８.０、２９.６または下記ｄ−間隔（±０.１Å）：１９.７、１０.２、９.８、８.５、７.８、６.６、６.１、５.２、４.９、４.８、４.４、４.２、４.０、３.９、３.６、３.５、３.４、３.３、３.２、３.０で生じる。
【００５２】
一の実施態様では、上記２θ角またはｄ−間隔の少なくとも１つを用いて、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物または(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩を同定する。他の実施態様では、上記２θ角またはｄ−間隔の少なくとも２つ、３つ、４つまたは５つ（適用できる場合）を用いて、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物または(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩を同定する。
【００５３】
上記で報告された２θ角の割当およびｄ−間隔の各々にはある程度の許容誤差が存在する。ｄ−間隔を決定する際の誤差は、回折走査角の増大またはｄ−間隔の減少とともに減少する。上記２θ角の許容誤差は、上記ピーク割当の各々について、約±０.１°、好ましくは、±０.０５°である。ｄ−間隔値の許容誤差は、約±０.１Å、好ましくは、±０.０５Åである。
【００５４】
２θ角およびｄ−間隔の割当においてある程度の許容誤差が起こり得るので、特定の結晶形を同定するためのＸ線粉末回折パターンを比較する好ましい方法は、既知の形態のＸ線粉末回折パターンに未知の形態のＸ線粉末回折パターンを重ねることである。例えば、当業者は、本明細書に記載した方法を用いて得られた(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩または(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物の同定していない形態のＸ線粉末回折パターンを重ね（例えば、図４を参照）、同定していない形態のＸ線回折パターンが実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩または(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物のＸ線粉末回折パターンと実質的に同一であるかどうかを容易に決定することができる。Ｘ線粉末回折パターンが図１〜３のいずれかに示されるものと実質的に同一である場合、先の形態を容易にかつ正確に同定することができる。
【００５５】
本明細書で用いる場合、「実質的に結晶性の」なる用語は、化合物、例えば、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩および／または(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩が非晶質形態を実質的に含まないことを意味する。「実質的に含まない」とは、非晶質形態を５０％未満しか含まないこと、一の態様では、非晶質形態を２０％未満しか含まないこと、別の態様では、非晶質形態を１０％未満しか含まないこと、別の態様では、非晶質を５％未満しか含まないこと、別の態様では、非晶質を２％未満しか含まないこと、別の態様では、非晶質形態を１％未満しか含まないことを意味する。
【００５６】
本発明は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中でＨＣｌと反応させ、次いで、誘導された固体を有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）および水中での還流により結晶化し、次いで、冷却し、濾過により結晶を単離することによって、７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルから実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１を製造する方法を提供する。所望により、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）に懸濁し、次いで、濾過するさらなる工程を行うこともできる。
【００５７】
本発明は、適当には高温（例えば、４０〜５０℃）で、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）に(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドを溶解し、次いで、適当には室温で、適当な溶媒（例えば、ジエチルエーテル）中にてＨＣｌで処理し、濾過により結晶を単離することによって、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２を製造する方法を提供する。
【００５８】
本発明は、適当な溶媒（例えば、ジオキサン）中でＨＣｌと反応させ、次いで、誘導された固体を有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）に懸濁させ、適当には室温で、適当な時間（例えば、１時間）撹拌し、濾過により結晶を単離することによって、７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルから実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物を製造する方法を提供する。
【００５９】
本発明は、適当な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）中にてコハク酸と反応させることによって、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドから実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩を製造する方法を提供する。
【００６０】
本発明は、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２とフォーム１の混合物を適当な有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）に懸濁し、適当な温度（例えば、室温〜５０℃）で適当な時間（例えば、７日間）スラリー化することによって、該混合物を実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１に変換する方法を提供する。
【００６１】
本明細書に記載の実質的に結晶性の物質の製造方法は、本発明のさらなる態様を構成する。
【００６２】
本発明の化合物は、優れた特性を示すことができ、それらは、類似の既知化合物と比べて、より有効であり得、より高い選択性を示すことができ、より少ない副作用しか及ぼさず、より長い作用期間を有し、好ましい経路によりより生物学的利用能があり、他のより望ましい特性を有し得る。
【００６３】
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘａ因子阻害物質であり、そのままで、Ｘａ因子阻害物質の投与によって寛解されやすい臨床症状の治療に有用である。かかる症状としては、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、ならびに心筋梗塞または心不全に伴う血栓形成促進性続発症の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）に伴う急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患、血管腔狭窄（再狭窄）の予防、ならびに心房細動（例えば、発作）に伴う血栓塞栓事象の予防；血栓症、ならびに遺伝的に動脈血栓症または静脈血栓症にかかりやすい患者および血栓症にかかりやすい疾患関連素因（例えば、２型糖尿病）を有する患者における合併症の予防；肺線維症の治療；腫瘍転移の治療；炎症；アテローム性動脈硬化症；パーキンソン病およびアルツハイマー病のような神経変性疾患；Kasabach Merritt症候群；溶血性尿毒症症候群；内皮機能不全；例えば、透析、血液濾過、バイパスおよび血液製剤貯蔵における体外血液用の抗凝固剤として；ならびに血栓形成のリスクを減少させることにおけるプロステーシス、人工弁およびカテーテルのような侵襲的装置のコーティングにおいて、を挙げることができる。
【００６４】
したがって、本発明の一の態様は、医療用の、例えば、Ｘａ因子阻害物質が治療に適応される、ヒトを含む哺乳動物における臨床症状の寛解用の式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を提供する。
【００６５】
別の態様では、本発明は、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状の治療および／または予防用の薬剤の製造のための式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質の使用を提供する。
【００６６】
別の態様では、本発明は、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される化学物質を提供する。
【００６７】
別の態様では、本発明は、ヒトを含む哺乳動物におけるＸａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状の治療方法および／または予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質の有効量を該対象体に投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
本発明の一の態様では、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、ならびに心筋梗塞または心不全に伴う血栓形成促進性続発症の治療）、血栓塞栓症、血栓溶解療法および経皮経管冠動脈形成術に伴う急性血管閉鎖、一過性脳虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症のような急性血管疾患の治療、血管腔狭窄（再狭窄）の予防、および心房細動（例えば、発作）に伴う血栓塞栓事象の予防から選択される。
【００６９】
別の態様では、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状は、急性冠動脈症候群（例えば、心筋梗塞および不安定狭心症の一次予防および二次予防、ならびに心筋梗塞または心不全に伴う血栓形成促進性続発症の治療）、肺塞栓症、深部静脈血栓症ならびに心房細動（例えば、発作）に伴う血栓塞栓事象の予防から選択される。
【００７０】
当然のことながら、治療に対する言及としては、急性期治療または予防および確立した症状の軽減が挙げられる。
【００７１】
本発明の範囲内で、本明細書で使用した適応症を記載する用語は、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th Editionおよび／またはInternational Classification of Diseases, 10th Edition (ICD-10)に分類されている。本明細書に記載した障害の様々なサブタイプは、本発明の一部と考えられる。
【００７２】
治療用について、活性成分を未加工の化学物質として投与することができるが、該活性成分は、医薬製剤として提供することもできる。
【００７３】
さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を少なくとも１種類の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。該担体および／または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害ではないという意味で「許容され」なければならない。
【００７４】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む、治療用の、例えば、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹っているヒトまたは動物対象体の治療用の医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を少なくとも１種類の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７６】
本発明の化合物は、経口投与、口腔投与、経皮投与、局所投与、直腸投与または経皮投与用に、または、吸入または吹送（口または鼻のいずれかを通す）による投与に適した剤形で製剤化され得る。
【００７７】
経口投与については、医薬組成物は、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような医薬上許容される賦形剤を用いて慣用手段によって調製された錠剤またはカプセル剤の剤形をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって被覆され得る。経口投与用液体製剤は、例えば、液剤、シロップ剤または懸濁剤の剤形をとり得るか、または、それらは、使用前に水または他の適当なビヒクルにより構成するための乾燥製剤として提供することができる。かかる液体製剤は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または硬化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）；非水性ビヒクル（例えば、扁桃油、油性エステル、エチルアルコールまたは精製植物油）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）のような医薬上許容される添加剤を用いて慣用手段によって調製することができる。該製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することができる。
【００７８】
経口投与用製剤は、好適には、活性化合物の制御／持続放出をもたらすように製剤化され得る。
【００７９】
口腔投与については、当該組成物は、慣用手段で製剤化される錠剤またはロゼンジ剤の剤形をとり得る。
【００８０】
本発明の化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または連続輸液による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、保存剤の添加を伴って、単位投与剤形中にて、例えば、アンプル剤または複数回投与用容器中にて提供され得る。当該組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤のような剤形をとり得、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤のような製剤化助剤を含有することができる。別法として、活性成分は、使用前の適当なビヒクル（例えば、滅菌発熱物質不含水）による再構成のための散剤の剤形であってよい。
【００８１】
本発明の化合物は、吹送および吸入による局所投与用に製剤化され得る。局所投与用製剤の種類の例としては、吸入器または吹送器用のスプレー剤およびエアゾール剤が挙げられる。
【００８２】
外用散剤は、いずれもの適当な散剤基剤、例えば、ラクトース、タルクまたはデンプンの助けをかりて製剤化され得る。スプレー組成物は、水性の液剤または懸濁剤として、または適当な噴射剤の使用を伴って定量型吸入器のような加圧パックから送達されるエアゾール剤として製剤化され得る。
【００８３】
本発明の化合物はまた、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含有するような、坐剤または貯留浣腸剤のような直腸用組成物に製剤化することもできる。
【００８４】
上記製剤に加えて、当該化合物はまた、デポー製剤として製剤化することができる。かかる長時間作用性製剤は、インプラントにより（例えば、皮下、経皮または筋肉内）投与できるかまたは筋肉注射により投与できる。かくして、例えば、本発明の化合物は、適当な高分子もしくは疎水性物質（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
【００８５】
提案されるヒト（体重約７０ｋｇ）への投与のための本発明の化合物の用量は、遊離塩基の重量として表して、単位用量当たり活性成分０.１ｍｇ〜１ｇ、例えば、１ｍｇ〜５００ｍｇである。該単位用量は、例えば、１日１〜４回投与することができる。当然のことながら、患者の年齢および体重ならびに治療しようとする症状の重篤度に応じて、該用量に対して所定の変更を行う必要が起こり得る。該用量はまた、投与経路によって決まる。正確な用量および投与経路は最終的には主治医または獣医の判断による。
【００８６】
本発明の化合物はまた、他の治療剤と併せて使用することができる。かくして、さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を１種類またはそれ以上の別の治療剤と一緒に含む組合せを提供する。
【００８７】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される少なくとも１つの化学物質を別の治療剤と併せて使用する場合、各化合物の用量は、化合物を単独で使用する場合と異なってもよい。適当な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。当然のことながら、治療に必要とされる本発明の化合物の量は、治療される症状の性質ならびに患者の年齢および体重によって変わるであろうし、最終的には主治医または獣医の判断によるであろう。本発明の化合物は、他の抗血栓薬（例えば、トロンビン阻害剤、トロンボキサン受容体拮抗薬、プロスタサイクリン摸倣薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、フィブリノゲン拮抗薬、血栓溶解薬（例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子およびストレプトキナーゼ）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、アスピリンなど）、抗高血圧薬（例えば、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害薬、β遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ＰＤＥ阻害薬、アルドステロン遮断薬）、抗アテローム性硬化／異脂肪血症薬（例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬）および抗不整脈薬と併せて使用することができる。
【００８８】
上記の組合せは、好都合には、医薬製剤の剤形で使用するために提供することができ、かくして、上記で定義した組合せを少なくとも１種類の医薬上許容される担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬製剤は、本発明のさらなる態様を構成する。かかる組合せの個々の成分は、いずれもの好都合な経路によって、別々のまたは合わせた医薬製剤で連続的にまたは同時に投与することができる。
【００８９】
投与が連続的である場合、Ｘａ因子阻害物質または別の治療剤のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、該組合せは、同一または異なる医薬組成物で投与することができる。
【００９０】
同一の製剤中で組み合わせる場合、当然のことながら、２つの成分が安定であり、かつお互いにおよび該製剤の他の成分と適合していなければならない。別々に製剤化される場合、それらは、いずれもの好都合な製剤化で、好都合には当該技術分野でかかる化合物について知られているように、提供される。
【００９１】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体から選択される化学物質は、以下に記載の方法によって製造することができ、この製造方法は本発明のさらなる態様を構成する。以下の記載において、基は、特記しない限り、式（Ｉ）で示される化合物についての上記定義と同じである。
【００９２】
本発明のさらなる態様によると、式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法（Ａ）が提供される（ここで、Ｖは、適当な脱離基、例えば、ハライド、例えば、クロリドである）。該反応は、好都合には、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、適当な溶媒（例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ））中にて、適当には０℃〜室温で、行われる。式（ＩＩ）で示される化合物において、Ｐ1は、任意のアミン保護基（必要に応じて、Ｗ、ＸまたはＹ上）を表す。Ｐ1が保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、式（ＩＩ）で示される化合物および式（ＩＩＩ）で示される化合物の反応に次いで、標準的な条件下にて保護基を除去する。例えば、Ｐ1がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下にて、例えば、ＨＣｌ源（例えば、メタノール（ＭｅＯＨ）中塩化アセチル、ジオキサン中ＨＣｌ、またはジエチルエーテル中ＨＣｌ）を使用して、行うことができる。
【化１２】
2009517351.tif 000014
【００９３】
Ｒ1が窒素含有複素環（例えば、インドール）を表す場合、Ｒ1は、式（ＩＩ）で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応後に標準的な条件下にて除去することができる適当なアミン保護基で保護することができる。例えば、保護基がトリス(１−メチルエチル)シリルである場合、これは、フッ化物脱保護により、例えば酢酸および適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））の存在下でのフッ化テトラエチルアンモニウムによる処理により、除去することができる。例えば、保護基がＢｏｃである場合、これは、酸性脱保護により、例えばＭｅＯＨ中でＨＣｌによる処理により、除去することができる。
【００９４】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００９５】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１３】
2009517351.tif 000015
で示される化合物から、標準的な条件下での保護基Ｐ2の除去により製造することができる。例えば、Ｐ2がベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）を表す場合、保護基の除去は、適当な溶媒（例えば、エタノール（ＥｔＯＨ））中にて金属触媒（例えば、パラジウム／Ｃまたは水酸化パラジウム）の存在下で水素と反応させることにより行うことができる。例えば、Ｐ2がＢｏｃを表す場合、保護基の除去は、酸性条件下にて、ＨＣｌ源（例えば、ＭｅＯＨ中塩化アセチル）を使用して行うことができる。
【００９６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、式（Ｖ）：
【化１４】
2009517351.tif 000016
（ここで、Ｌ1は、適当な基、例えば、ヒドロキシル、ＳＭｅを表す）で示される化合物から環化により製造することができる。例えば、Ｌ1がＳＭｅを表す場合には、適当な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にてＲＸ（例えば、ＭｅＩ）との反応によりＳＭｅ部分における硫黄をスルホニウム塩（例えば、Ｓ+ＭｅＲＸ-）に変換することができる化合物で処理し、次いで、閉環することによる。閉環は、適当な溶媒（例えば、ＭｅＣＮ）中にて、適当には高温（例えば、５０〜７０℃）で炭酸セシウム（Ｃｓ2ＣＯ3）を用いて行うことができる。例えば、Ｌ1がヒドロキシル基である場合、Ｐ1は不在であってよく、閉環は、適当には室温で、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて、（ｉ）アリールまたはアルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン）と（ｉｉ）適当なアゾジカルボン酸エステル誘導体（例えば、アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル）との混合物で処理することにより行うことができる。
【００９７】
Ｌ1がＳＭｅを表す式（Ｖ）で示される化合物は、適当には０℃〜室温で、適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））中、カップリング剤（例えば、２−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸（ＨＡＴＵ））および塩基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下にて、式（ＶＩ）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造することができる：
【化１５】
2009517351.tif 000017
【化１６】
2009517351.tif 000018
【００９８】
式（ＶＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【００９９】
ＹＰ1が−ＮＰ1−を表し、ＸＰ1およびＷＰ1が−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１００】
当業者には当然のことであるが、ＹＰ1がＮＰ1を表し、ＸＰ1およびＷＰ1がＣＨＲ7を表すか、またはＸＰ1がＮＰ1を表し、ＹＰ1がＣＨＲ7を表し、ＷＰ1がＣＨ2を表すか、またはＷＰ1がＮＰ1を表し、ＹＰ1がＣＨＲ7を表し、ＸＰ1がＣＨ2を表す式（ＶＩＩ）で示される化合物およびその保護誘導体は、確立された方法を用いて製造することができる。例えば、上記で定義した式（ＶＩＩ）で示される化合物は、有機アルミニウム試薬による中間イミノカルボカチオンの同時求核トラップにより適当に置換されたジヒドロナフタレノンから誘導されたオキシムスルホン酸塩のベックマン転位によって製造することができる（Ref. J. Amer. Chem. Soc. 1983, 105, 2831-2843）。
【０１０１】
Ｌ1がヒドロキシル基である式（Ｖ）で示される化合物は、式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2009517351.tif 000019
（ここで、Ｐ2は、保護基を表す）で示される化合物を式（ＶＩＩ）で示される化合物と反応させることにより製造することができる。該反応は、好都合には、適当には室温で、不活性雰囲気（例えば、窒素）下で適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩＩ）で示される化合物に適当な活性化剤（例えば、トリメチルアルミニウム）を添加し、次いで、適合する溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて式（ＶＩＩＩ）で示される化合物を添加することにより行うことができる。
【０１０２】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、当該技術分野で知られているか、または、当業者に周知の方法を使用してＨＡが適当な酸（例えば、塩酸）である式（ＩＸ）で示される化合物から製造することができる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。
【化１８】
2009517351.tif 000020
【０１０３】
式（ＩＸ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１０４】
ＸＰ1が−ＮＰ1−を表し、ＷＰ1およびＹＰ1が−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＶＩＩ）で示される化合物は、標準的な条件下にて適当なアミン保護基で保護することにより、式（Ｘ）：
【化１９】
2009517351.tif 000021
で示される化合物から製造することができる。例えば、Ｐ1がＢｏｃを表す場合には、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ））の存在下で適当な溶媒（例えば、ＤＣＭまたはジオキサン）中にてカルボン酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ2Ｏ）で処理することによる。
【０１０５】
ＷおよびＹが−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、Ｒ8が水素を表す式（Ｘ）で示される化合物は、適当には還流させながら、適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて水素化物源（例えば、ボラン）で還元することにより、式（ＸＩ）：
【化２０】
2009517351.tif 000022
で示される化合物から製造することができる。
【０１０６】
ＷおよびＹが−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＸＩ）で示される化合物は、適当には高温（例えば、１００〜１５０℃）で、酸性触媒の存在下、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下、ケトオキシムを対応するアミドに転位させることにより、式（ＸＩＩ）：
【化２１】
2009517351.tif 000023
で示される化合物から製造することができる。
【０１０７】
ＷおよびＹが−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＸＩＩ）で示される化合物は、適当な塩基（例えば、酢酸ナトリウム）の存在下で適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ水溶液）中にてヒドロキシルアミン塩（例えば、ヒドロキシルアミン・塩酸塩）で処理することにより、式（ＸＩＩＩ）：
【化２２】
2009517351.tif 000024
で示される化合物から製造することができる。
【０１０８】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１０９】
ＷおよびＹが−ＣＨ(Ｒ7)−を表し、Ｒ8がＣ1-4アルキルを表す式（Ｘ）で示される化合物は、標準的な条件下にて、例えば、適当には還流させながら、無機塩基（例えば、水酸化カリウム）の存在下でエタノール水溶液中にて、ヒドロキシルアミン・塩酸塩と反応させることにより、Ｒ8がＣ1-4アルキルを表す式（ＸＩＶ）：
【化２３】
2009517351.tif 000025
で示される化合物から製造することができる。
【０１１０】
Ｒ8がＣ1-4アルキルを表す式（ＸＩＶ）で示される化合物は、−７８℃〜室温で適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にてルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテル）の存在下でハロゲン化アルキルマグネシウム（例えば、臭化メチルマグネシウム）と反応させることにより、Ｒ8が水素を表す式（ＸＶ）：
【化２４】
2009517351.tif 000026
で示される化合物から製造することができる。この反応は、ルイス酸錯体（ＸＶＩ）の単離と共に行うことができる。式（ＸＶ）で示される化合物は、適当には高温（例えば、５０〜７０℃）で適当な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中にて対応するハロゲン化アルキルマグネシウム（例えば、臭化メチルマグネシウム）と反応させることにより、式（ＸＶＩ）：
【化２５】
2009517351.tif 000027
で示される化合物から製造することができる。
【０１１１】
Ｒ8が水素を表す式（ＸＶＩ）で示される化合物は、酸化により、例えば、適当には室温で、適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にて二酸化マンガンを使用して、Ｒ8が水素を表す式（ＸＶＩＩ）：
【化２６】
2009517351.tif 000028
で示される化合物から製造することができる。
【０１１２】
Ｒ8が水素を表す式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、標準的な条件下にて基Ｐ3を除去することにより、Ｒ8が水素を表し、Ｐ3がアミン保護基（例えば、トリフルオロアセチル）を表す式（ＸＶＩＩＩ）：
【化２７】
2009517351.tif 000029
で示される化合物から製造することができる。例えば、Ｐ3がトリフルオロアセチルを表す場合には、保護基の除去は、塩基性条件下にて、例えば、適当には還流させながら、メタノール水溶液中にて炭酸カリウムを使用して、行うことができる。
【０１１３】
Ｒ8が水素を表す式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、標準的な条件下にて、適当なアミン保護基Ｐ3で保護し、次いで、例えばディーン−スターク分別器中にて、適当には還流させながら水を除去しながら、適当な溶媒（例えば、トルエン）中にて有機酸（例えば、４−トルエンスルホン酸・水和物）の存在下で２,５−ヘキサンジオンと反応させることにより、Ｒ8が水素を表す式（Ｘ）で示される化合物から製造することができる。
【０１１４】
当業者には当然のことであるが、式（Ｉ）で示される化合物またはその溶媒和物は、固相化学法により適当な中間体から合成することができる。
【０１１５】
ＷＰ1が−ＮＰ1−を表し、ＸＰ1およびＹＰ1が−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＶＩＩ）で示される化合物は、適当には室温で、適当な溶媒（例えば、ＥｔＯＨ）中にて金属触媒（例えば、パラジウム／Ｃ）の存在下にて水素と反応させることにより、式（ＸＩＸ）：
【化２８】
2009517351.tif 000030
で示される化合物から製造することができる。
【０１１６】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、標準的な条件下にて適当なアミン保護基で保護することにより、式（ＸＸ）：
【化２９】
2009517351.tif 000031
で示される化合物から製造することができる。例えば、Ｐ1がＢｃｏを表す場合には、適当な塩基（例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ））の存在下で適当な溶媒（例えば、ＤＣＭ）中にてカルボン酸ジ−tert−ブチル（Ｂｃｏ2Ｏ）で処理することによる。
【０１１７】
式（ＸＸ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１１８】
ＷＰ1が−ＮＰ1−を表し、ＸＰ1およびＹＰ1が−ＣＨ(Ｒ7)−を表す式（ＶＩＩ）で示される化合物は、公知化合物であるか、または文献公知の方法もしくは当業者に知られている方法によって製造することができる。
【０１１９】
Ｒ2が水素以外の置換基である式（Ｉ）で示される化合物は、必要に応じてＰ1保護基を有する、Ｒ2が水素である式（Ｉ）で示される化合物を式（ＸＸＩ）：
Ｒ2−Ｄ        （ＸＸＩ）
［式中、Ｐ1およびＲ2は、上記定義と同じであり、Ｄは、適当な脱離基、例えば、ハライド、例えば、ブロミドまたはヨージドである］
で示される化合物と反応させ、次いで、必要に応じて保護基Ｐ1を除去することにより製造することができる。この反応は、−７８℃〜＋５０℃（好適には、室温〜４０℃）の温度範囲で、塩基（例えば、ＬｉＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシリルアミド）、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下で適当な有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＭｅＣＮ）中にて行うことができる。さらにまた、当然のことであるが、置換基Ｒ2（水素以外）は、当業者に周知の方法により様々な中間段階で導入することができる。
【０１２０】
当業者には当然のことであるが、式（Ｉ）で示される化合物は、前駆物質として標準的な保護基により保護されていてもよい式（Ｉ）で示される他の化合物を使用して相互変換により製造することができる。例えば、Ｘ、ＹまたはＷが−Ｎ(Ｒ6)であり、Ｒ6が水素である式（Ｉ）で示される化合物は、アルキル化により、Ｘ、ＹまたはＷが−Ｎ(Ｒ6)であり、Ｒ6がＣ1-4アルキルである式（Ｉ）で示される化合物に変換することができる。例えば、適当には還流下にて、酸性条件（例えば、ギ酸）下で適当な溶媒（例えば、クロロホルム）中にてパラホルムアルデヒドでの処理による。別法として、アルキル化は、適当な溶媒（例えば、アセトン）中、酸性条件（例えば、酢酸）下にてトリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムで処理することにより行うことができる。
【０１２１】
上記の様々な一般的方法は、所望の化合物の段階的形成におけるいずれかの段階での所望の基の導入に有用であり得、当然のことであるが、これらの一般的方法は、かかる多段階法で様々な方法で組み合わせることができる。多段階法における反応のシーケンスは、もちろん、使用される反応条件が最終生成物において望ましい分子中の基に影響を及ぼさないように選択されるべきである。例えば、Ｘ、ＹまたはＷのアルキル化が、上記した保護基の除去および選択的アルキル化によって式（ＩＶ）で示される化合物に対して、または他の好都合な段階で行われてもよいことは、当業者に理解されるであろう。別法として、Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルを表す式（Ｉ）で示される化合物は、酸性条件下にてＲ2が−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す式（Ｉ）で示される化合物に、または酸性条件下にて適当なアルコール（Ｃ1-4アルキルＯＨ）でのエステル交換反応によりＲ2が−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルを表す式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。
【０１２２】
式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される誘導体の製造において、段階によっては光から保護することが効果的であり得ることは、当業者に理解されるであろう。
【０１２３】
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその溶媒和物の製造において、望ましくない副反応を防止するために分子または適当な中間体中の１つまたはそれ以上の感受性基を保護することが必要および／または望ましいことは、当業者に理解されるであろう。本発明に従って使用するのに適している保護基は、当業者に周知であり、慣用的な方法で使用することができる。例えば、“Protective groups in organic synthesis” by T.W. Greene and P.G.M. Wuts (John Wiley & sons 1991)または“Protecting Groups” by P.J. Kocienski (Georg Thieme Verlag 1994)を参照。適当なアミノ保護基の例としては、アシル型保護基（例えば、ホルミル、トリフルオロアセチル、アセチル）、芳香族ウレタン型保護基（例えば、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換Ｃｂｚ）、脂肪族ウレタン保護基（例えば、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｃｏ）、イソプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル）およびアルキルまたはアラルキル型保護基（例えば、ベンジル、トリチル、クロロトリチル）が挙げられる。
【０１２４】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）で示される化合物を包含するがこれらに限定されるものではない上記方法で使用する様々な中間化合物は、本発明のさらなる態様を構成する。
【０１２５】
下記実施例によって本発明をさらに説明するが、該実施例は、如何なる場合も本発明の範囲を制限するものではない。
【０１２６】
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に記載されているのと同様に出典明示により本明細書の一部を構成することを具体的かつ個別に明示されているかの如く出典明示により本明細書の一部を構成する。
【実施例】
【０１２７】
略語
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＭｅＯＨ        メタノール
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＨＡＴＵ        Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム六フッ化リン酸
ｍｉｎ          分
ｈ              時間
ｍ              多重項
ｓ              一重項
ｄ              二重項
ｔ              三重項
ｄｄ            二重の二重項
ｂｒ．ｓ        幅広い一重項
【０１２８】
中間体１
(１Ｅ)−６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンオキシム
【化３０】
2009517351.tif 000032
６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン（３２ｇ、０.１９９ｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン・塩酸塩（２０.７１ｇ、０.２９８ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２４.４４ｇ、０.２９８ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４８０ｍｌ）および水（１９２ｍｌ）中混合物を窒素下にて３時間９０℃に加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下にて蒸発させた。残留物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、該混合物を室温で７２時間放置した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、２４時間真空乾燥させて標記化合物を茶色の固体として得た（３４.６ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ １７７
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.１１分
【０１２９】
中間体２
７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン
【化３１】
2009517351.tif 000033
機械的撹拌器を装着した２Ｌフラスコ中にてポリリン酸（４８８ｇ）を９０℃に加熱した。(１Ｅ)−６−アミノ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンオキシム（中間体１を参照）（３４.６ｇ、０.１９６ｍｏｌ）を急速撹拌しながら１時間にわたって数回にわけて添加した。温度が１１０℃に上昇し、該混合物を１.５時間加熱した。なおも微細な固体懸濁液が存在したので、該混合物を１２０℃でさらに２時間加熱し、次いで、氷水（１５００ｍｌ）上に注いだ。ガム状物が粉々になり、３０分間撹拌し、次いで、温度を９０℃以下に維持しながら１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１３００ｍｌ）を注意深く添加することにより塩基性化した。固体水酸化ナトリウム１０ｇを添加し、該混合物を氷浴中にて冷却すると固体が沈殿した。混合物の約３分の１を焼結漏斗で濾過した。この固体をＤＣＭおよび水の混合物に再懸濁し、再濾過した。ＤＣＭ：水（１：１）を合計４０００ｍｌ使用してしまうまでこれを繰り返した。残り３分の２の物質を非常に大きい焼結漏斗に注ぎ、同様の抽出および濾過法をもう１回使用してＤＣＭ：水（１：１）をさらに４０００ｍｌ回収した。該混合物を１６時間放置した。若干の固体が濾過されたので、該混合物を再濾過した。さらに固体が沈殿し続けたので、この混合物を３回濾過した。層を分取し、水層をＤＣＭ（１０００ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を合わせ、蒸発させて標記化合物を茶色の固体として得た（２７ｇ、７−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを４％含有する）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+１７７
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt １.５１分
【０１３０】
中間体３
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−アミン
【化３２】
2009517351.tif 000034
７−アミノ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（中間体２を参照）（２７ｇ、０１５３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８８８ｍｌ）中懸濁液を窒素下にて室温で撹拌し、ボランのＴＨＦ中１Ｍ溶液（８００ｍｌ）で１.５時間にわたって滴下処理した。添加が完了すると、該混合物を還流させながら６時間加熱し、次いで、室温で２日間放置した。次いで、反応混合物を還流させながらさらに１６時間加熱し、次いで、室温に冷却した。ＭｅＯＨ（４４４ｍｌ）をゆっくりと添加し、次いで、混合物を蒸発乾固させた。白色固体をＭｅＯＨ（６００ｍｌ）に溶解し、５Ｍ塩酸（４８０ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を還流させながら２時間加熱し、次いで、室温に一夜冷却した。該混合物を１０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化してｐＨ＞１３にし、蒸発させて揮発物質を除去し、ＤＣＭ（３×６００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下にて蒸発させて、暗褐色油状物を得た。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用して３つのバッチでこの油状物を精製した。３ｇを１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムで精製し、残りを３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムで２回精製してＤＣＭ：メタノール性アンモニア勾配液で溶離して標記化合物を濃い橙色の固体として得た（１３.１１ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１.７３（２Ｈ，ｍ）、２.１（ｂｒ.ｓ，２Ｈ＋水）、２.８４（２Ｈ，ｍ）、３.１９（２Ｈ，ｔ）、３.６０（１Ｈ、ｂｒ.ｓ）、３.８７（２Ｈ、ｓ）、６.４３（１Ｈ，ｍ）、６.５２（１Ｈ，ｍ）、６.９２（１Ｈ，ｄ）。
【０１３１】
中間体４
７−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３３】
2009517351.tif 000035
２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−アミン（中間体３を参照）（１３.０５ｇ、８０.４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍｌ）および水（５６ｍｌ）中溶液（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−アミンの２つの調製物を加温しながら合わせた）を１０℃に冷却し、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（１５.７ｇ、７１.９３ｍｍｏｌ）で数回にわけて１５分間にわたって処理し、最後の回はジオキサン（１０ｍｌ）中にて添加した。得られた溶液を冷却浴中にて２０時間撹拌し、その間に室温に達した*。反応混合物を減圧下にて蒸発させ、残留物を水（２００ｍｌ）とＤＣＭ（４００ｍｌ）との間で分配させた。層を分取し、水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、２回濾過し（最初の濾過後に微細な沈殿物が得られた）、蒸発乾固させた。該生成物をＤＣＭに溶解し、３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムを使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で精製してシクロヘキサン中５％〜６０％酢酸エチル勾配液で溶離した。フラクションを合わせ、蒸発乾固させた。ガム状物をＤＣＭに溶解し、再蒸発させて、標記化合物を薄いクリーム色の部分泡沫体として得た（１３.２０ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+２６３。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.６４分。
*注：他の位置異性体のサインは無かった。しかしながら、ビスｂｏｃ化は、さらに続いた。その後、室温にさせない。
【０１３２】
中間体５
７−[(Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−メチオニル)アミノ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３４】
2009517351.tif 000036
７−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体４を参照）（１３.２ｇ、５０.３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６００ｍｌ）中溶液を窒素下にて室温で撹拌した。Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−メチオニン（１４.２６ｇ、５０.３３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液が得られるまで得られた混合物を５分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１９.１３ｇ、５０.３１ｍｍｏｌ）を添加し、５分後、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９.６ｍｌ、５５.１ｍｍｏｌ）を２分間にわたって滴下した。フラスコに栓をし、反応混合物を室温で６３時間撹拌した。鮮明な橙色の懸濁液を塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。層を分取し、水相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、蒸発させて橙色のガム状物を得た。これをＤＣＭに溶解し、３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムを２本使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で精製して、シクロヘキサン中１５〜６０％酢酸エチル勾配液系で溶離して、粘着性のある白色泡沫体を得、これを真空管路で短時間乾燥させて、標記化合物を粘着性のある無色の泡沫体として得た（２５.０３ｇ）。
質量スペクトル：測定値：[Ｍ−Ｈ]- ５２６。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.６２分。
【０１３３】
中間体６
[(３Ｓ)−４−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)アミノ]−４−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)ブチル](ジメチル)スルホニウムヨージド
【化３５】
2009517351.tif 000037
窒素下にて７−[(Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−メチオニル)アミノ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体５を参照）（２５.０１ｇ、４７.３９ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＣＮ（３５０ｍｌ）に溶解した。ヨードメタン（３０ｍｌ、４８２ｍｍｏｌ）を添加し、該溶液を室温で５分間撹拌した。次いで、栓をしたフラスコ中にて混合物を室温で一夜放置した。次いで、混合物を減圧下にて濃縮して、標記化合物（３１.７５ｇ）を黄色泡沫体として得た。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.６８分。
【０１３４】
中間体７
７−[(３Ｓ)−２−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３６】
2009517351.tif 000038
窒素下にて室温で[(３Ｓ)−４−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)アミノ]−４−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)ブチル](ジメチル)スルホニウムヨージド（中間体６を参照）（３１.７５ｇ、４７.３９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（３５０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１６.２ｇ、４９.７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた懸濁液を６０℃にて７０分間強く撹拌した。冷却後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍｌ）で処理し、減圧下にて蒸発させた。残留物を水（２００ｍｌ）とＤＣＭ（２５０ｍｌ）との間で分配させた。次いで、水層をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧下にて蒸発させて、薄黄色ゼラチン状固体を得た。これをＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムを２本使用してＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で精製してシクロヘキサン中２０〜８０％酢酸エチル勾配液系で溶離し、該フラクションを僅かに異なる勾配液で溶離し、次いで、合わせた部分を減圧下にて蒸発させて、標記化合物を白色ロウ様固体として得た（２１.５８ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４８０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.３６分。
【０１３５】
中間体８
７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３７】
2009517351.tif 000039
室温にて７−[(３Ｓ)−２−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体７を参照）（２１.４８ｇ、４４.８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５５０ｍｌ）中にて１時間撹拌し、その間にほとんどの物質が溶解した。該混合物を湿水酸化パラジウム−炭（４.１９ｇ、パラジウム２０重量％、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）に添加し、さらなるＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中にて洗浄した。次いで、混合物を水素雰囲気下にて１５.５時間撹拌した。次いで、ガラス繊維フィルターで濾過することにより触媒を除去し、少量のエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下にて蒸発させ、室温で真空乾燥させて、標記化合物を白色泡沫体として得た（１３.２１ｇ）。
質量スペクトル：測定値：[ＭＮＨ4]+ ３６３
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.１７分。
【０１３６】
中間体９
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化３８】
2009517351.tif 000040
窒素下にて室温で７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体８を参照）（１３.１７ｇ、３８.１ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ（６００ｍｌ）に溶解した。該溶液に無水ピリジン（９.２５ｍｌ、１１４.３ｍｍｏｌ）を添加し、７分間撹拌した後、(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテンスルホニルクロリド（１１.１２ｇ、４５.７３ｍｍｏｌ）を１２分間にわたって滴下した。次いで、懸濁液を室温で１８.５時間撹拌した後、減圧下にて蒸発させた。残留物をＤＣＭ（４５０ｍｌ）と０.５Ｍ塩酸（５００ｍｌ）との間で分配させた。層を分取し、水相をＤＣＭ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２５０ｍｌ）およびブライン（２５０ｍｌ）で連続洗浄した後、疎水性フリットに通し、減圧下にて蒸発させて、黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル（５６０ｍｌ）中で１時間撹拌し、次いで、濾過により回収し、エーテルで洗浄し、５０℃で１時間真空乾燥させて、標記化合物を黄色固体として得た（１８.２７ｇ）。
質量スペクトル：測定値：[ＭＮＨ4]+ ５６９、５７１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.７１分。
【０１３７】
中間体１０
６−ブロモ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール
【化３９】
2009517351.tif 000041
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２.０ｇ、０.０１ｍｍｏｌ）の０℃での乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散体；４５０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ）で数回にわけて処理し、３０分間撹拌した。該反応物にクロロ[トリス(１−メチルエチル)]シラン（２.５７ｍｌ、０.０１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を周囲温度に加温し、１８時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、ＤＣＭと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液との間で分配させた。分取した有機相を疎水性フリットに通し、再濃縮して少量にした後、予備調節したシリカフェーズＳＰＥカラム（１５０ｍｌ／７０ｇ）に負荷してシクロヘキサン：酢酸エチル（０〜２％）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて濃縮して、標記化合物を無色の油状物として得た（３.５１ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+３５２／３５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ４.５１分
【０１３８】
中間体１１
３−クロロ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド
【化４０】
2009517351.tif 000042
６−ブロモ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール（中間体１０を参照）（２.３０ｇ、６.５３ｍｍｏｌ）の−７８℃での乾燥ＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液をｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１.６Ｍ；４.２９ｍｌ、６.８６ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を１時間撹拌し、次いで、０℃にて塩化スルフリルの撹拌溶液（１.２２ｍｌ、乾燥シクロヘキサン（４５ｍｌ）中０.０１５２ｍｍｏｌ）中に注いだ。反応物を周囲温度に加温し、２.５時間撹拌し、次いで、水（４５ｍｌ）でクエンチし、３０分間撹拌した。分取した有機層を疎水性フリットに通し、減圧濃縮した。粗物質をシクロヘキサンに溶解し、予備調節したシリカフェーズＳＰＥカラム（１５０ｍｌ／７０ｇ）に負荷してシクロヘキサン：酢酸エチル（０〜１０％）で溶離した。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下にて濃縮して、標記化合物をベージュ色のガム状物として得た（１.１８ｇ）。
ジメチルアミンクエンチ後：
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４１５
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ４.２２分
【０１３９】
脱保護生成物３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリドもまた同定した。
ジメチルアミンクエンチ後：
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+２５９
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.０３分
【０１４０】
中間体１２
７−((３Ｓ)−３−｛[(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４１】
2009517351.tif 000043
中間体９について記載した方法と同様の方法を使用して、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体８を参照）および３−クロロ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（中間体１１を参照）から製造した。これによりインドールＮ−ＨおよびＮ−トリ−イソプロピルシリル物質の混合物を得、これを、Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムを用いてＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）を使用してシクロヘキサン中３０〜１００％酢酸エチル勾配液系で溶離して分取して、標記化合物を得た。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+５５９、５６１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.５２分
【０１４１】
単離したＮ−トリ−イソプロピルシリル物質を以下の方法によりＮ−Ｈ化合物に変換した：
窒素下にて、７−｛(３Ｓ)−３−[(｛３−クロロ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール−６−イル｝スルホニル)アミノ]−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１６０ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラエチルアンモニウム（５０ｍｇ、０.３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加した。酢酸（０.２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、該混合物を減圧下にて蒸発させた。残留物を水（１０ｍｌ）とクロロホルム（１０ｍｌ）との間で分配させた。疎水性フリットを使用して層を分取し、有機相を減圧下にて蒸発させた。残留物を、１０ｇシリカＳＰＥカートリッジを使用して精製してクロロホルムで溶離し、次いで、クロロホルム：酢酸エチル（１：１）で溶離し、次いで、酢酸エチルで溶離して、標記化合物を得た（１１５ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+５５９、５６１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.５２分
【０１４２】
中間体１３
７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４２】
2009517351.tif 000044
中間体８について記載した方法と同様の方法を使用して、７−アミノ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（ＥＰ２８４３８４）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+３４６、[ＭＮＨ4]+ ３６３
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.５３分
【０１４３】
中間体１４
７−((３Ｓ)−３−｛[(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４３】
2009517351.tif 000045
中間体９について記載した方法と同様の方法を使用して、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１３を参照）および３−クロロ−１−[トリス(１−メチルエチル)シリル]−１Ｈ−インドール−６−スルホニルクロリド（中間体１１を参照）から製造した。これにより、インドールＮ−ＨおよびＮ−トリ−イソプロピルシリル物質の混合物を得、これを、中間体１２について記載した方法と同様の方法を使用して処理した。
質量スペクトル：測定値：ＭＮＨ4+ ５７６、５７８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.７１分
【０１４４】
中間体１５
８−ニトロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４４】
2009517351.tif 000046
８−ニトロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン（Bioorg. Med. Chem., 2001, 9, 1957-1965）（１６.０２ｇ、８３.２ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（２０ｇ、８８.８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍｌ）中混合物にトリエチルアミン（１２.５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を窒素下にて３日間周囲温度で撹拌した。該混合物を水（３×１５０ｍｌ）および飽和ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで、疎水性フリットに通し、真空濃縮した。得られた黄−茶色のガム状物をシクロヘキサン：酢酸エチル（５：１；１５０ｍｌ）に溶解／懸濁し、次いで、４００ｇ ＢｉｏｔａｇｅTM シリカカートリッジに負荷し、シクロヘキサン：酢酸エチル（５：１）で溶離した。適当なフラクションを合わせ、蒸発させ、真空乾燥させた後、標記化合物を薄黄色固体として得た（３.９９ｇ）。
質量スペクトル：[ＭＮＨ4]+ ３１０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.３４分。
【０１４５】
中間体１６
８−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４５】
2009517351.tif 000047
８−ニトロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１５を参照）（３.９８ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）中溶液を湿１０％パラジウム−炭（２ｇ、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）に添加し、次いで、該混合物を水素雰囲気下にて１.７５時間撹拌した。次いで、窒素下にて濾過により触媒を除去し、硫酸水素ナトリウム水溶液で湿らせ、該溶液を真空下にて蒸発させて、標記化合物を薄灰色の固体として得た（３.３７ｇ）。
質量スペクトル：ＭＨ+ ２６３
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.５４分
【０１４６】
中間体１７
８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４６】
2009517351.tif 000048
中間体５、６、７および８について記載した方法と同様の方法によって、８−アミノ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１６を参照）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ３４６
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.２９分。
【０１４７】
中間体１８
８−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４７】
2009517351.tif 000049
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、ＤＣＭ：酢酸エチル（６：１）で溶離する２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカートリッジでの精製により、８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１７を参照）（３０ｍｌ、８０４ｍｇ、２.３７ｍｍｏｌ）および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテンスルホニルクロリド（６８１ｍｇ、２.８ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：[ＭＮＨ4]+ ５６９、５７１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.５９分。
【０１４８】
中間体１９
７−｛(３Ｓ)−３−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝(メチル)アミノ]−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４８】
2009517351.tif 000050
窒素下にて７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）（１０１ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（３１.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨードメタン（２２.８μl、０.３６ｍｍｏｌ）を添加した。系を密閉し、該混合物を４０℃で６５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍｌ）を添加し、揮発物質を減圧下にて除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機相を分取した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を、１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカートリッジにてカラムクロマトグラフィー処理してＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）系上でシクロヘキサン中１５％〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（９１ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値：[ＭＮＨ4+] ５８３、５８５
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.３３分
【０１４９】
中間体２０
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝｛２−[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]−２−オキソエチル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化４９】
2009517351.tif 000051
窒素下にて７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）（３１１ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（１６６.６μｌ）を添加した。系を密閉し、混合物を４０℃で４１時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍｌ）を添加し、揮発物質を減圧下にて除去した。残留物をＤＣＭ（１５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機相を分取した。水相をＤＣＭ（１５ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を、１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカートリッジにてカラムクロマトグラフィー処理してＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）系上にてシクロヘキサン中１０％〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を白色泡沫体として得た（３４６ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ６６６、６６８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.９６分
【０１５０】
中間体２１
７−｛(３Ｓ)−３−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５０】
2009517351.tif 000052
窒素下にて７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）（１０２ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解した。次いで、炭酸カリウム（３２.５ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２−ブロモエタノール（２６.１μｌ、０.３７ｍｍｏｌ）を添加した。系を密閉し、混合物を４０℃で２５.２５時間撹拌し、次いで、室温で二夜放置した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１ｍｌ）を添加し、揮発物質を減圧下にて除去した。残留物をＤＣＭ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間で分配させ、疎水性フリットを使用して有機相を分取した。水相をＤＣＭ（１０ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を、１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカートリッジにてカラムクロマトグラフィー処理してＩＳＣＯ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）系にてシクロヘキサン中１０％〜１００％酢酸エチルで溶離することにより精製した。適当なフラクションを合わせ、減圧下にて蒸発させて、標記化合物を白色固体として得た（１１ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５９６、５９８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.６０分
【０１５１】
中間体２２
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝｛２−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソエチル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化５１】
2009517351.tif 000053
以下に記載する量を用いて中間体２０について記載した方法と同様の方法、次いで、２０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカカートリッジにてカラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチル：シクロヘキサン混合物（３：１、次いで、２：１）で溶離することによる粗生成物の精製を用いて、７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）およびブロモ酢酸イソプロピルから製造した。
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８１ｍｇ、１.３６ｍｍｏｌ）
炭酸カリウム（２２５ｍｇ、１.６３ｍｍｏｌ）
ブロモ酢酸イソプロピル（０.３５ｍｌ、２.７ｍｍｏｌ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ６５２、６５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.８８分
【０１５２】
中間体２３および２４
７−((３Ｓ)−３−｛｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝[２−(エチルオキシ)−１−メチル−２−オキソエチル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（異性体１および異性体２)
【化５２】
2009517351.tif 000054
以下に記載する量を用いて中間体２０について記載した方法と同様の方法、次いで、７０ｇ Ｉｓｏｌｕｔｅシリカカートリッジにてカラムクロマトグラフィー処理して酢酸エチル：シクロヘキサン混合物（３：１、次いで、２：１）で溶離することによる粗生成物の精製を用いて、７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.５６ｇ、２.７ｍｍｏｌ）（中間体９を参照）および２−ブロモプロピオン酸エチル（０.７１ｍｌ、５.４ｍｍｏｌ）から製造した。ジアステレオマーの誘導混合物（０.８４ｇ）の一部（０.１０ｇ）をｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤカラムにて分離して２０％エタノール／ヘプタン／０.１％トリフルオロ酢酸で溶離して、標記化合物（異性体１）（０.０３５ｇ）および標記化合物（異性体 ２）（０.０５０ｇ）を白色固体として得た。
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１.５６ｇ、２.７ｍｍｏｌ）
炭酸カリウム（４５０ｍｇ、３.２５ｍｍｏｌ）
２−ブロモプロピオン酸エチル（０.７１ｍｌ、５.４ｍｍｏｌ）
異性体１：
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ６５２、６５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.８７分
異性体２：
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ６５２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ３.８６分
【０１５３】
中間体２５
４−(２,３−ジフルオロフェニル)−３−ブチン−１−オール
【化５３】
2009517351.tif 000055
窒素下の１−ブロモ−２,３−ジフルオロベンゼン（１０.０ｇ、５１.８２ｍｍｏｌ、Aldrich）のジメチルアミン（２００ｍｌ）中溶液にビス(トリフェニルフェニルホスフィン)パラジウム(ＩＩ)ジクロリド（０.７３ｇ、１.０３７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅(Ｉ)（０.１ｇ、０.５２５ｍｍｏｌ）および３−ブチン−１−オール（１１.７６ｍｌ）を添加した。温度が周囲温度から６５℃に上昇し、２０時間撹拌しながらそこで保持した後、混合物を冷却し、全ての揮発物質を回転蒸発により除去した。残留物を２Ｎ ＨＣｌ（４００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）の混合物とジクロロメタン（４００ｍｌ）との間で分配させた。さらにジクロロメタン１００ｍｌで抽出し、層を分取し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。抽出物を合わせ、混合物を疎水性フリットに通し、減圧下にて蒸発させて、暗褐色の油状物を得た。この油状物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標） ３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムを用いてシクロヘキサン：エーテル（０〜１００％）の勾配液で溶離することにより精製して、標記化合物を淡い橙色の油状物として得た（９.１４ｇ）。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.７６分。
1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）δ：１.８８（１Ｈ，ｔ）、２.７５（２Ｈ，ｔ）、３.８６（２Ｈ，ｑ）、７.０１（１Ｈ，ｍ）、７.１０（１Ｈ，ｍ）、７.１７（１Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
中間体２６
４−(２,３−ジフルオロフェニル)−１−ブタノール
【化５４】
2009517351.tif 000056
水素（５０ｐ.ｓ.ｉ）下にて周囲温度で水酸化パラジウム−炭（２.０ｇ、パラジウム２０重量％、Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ）にて４−(２,３−ジフルオロフェニル)−３−ブチン−１−オール（中間体２５を参照）（９.１２ｇ、５０.０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍｌ）中溶液を２０時間撹拌した。次いで、濾過により触媒を除去し、該溶液を減圧下にて蒸発させ、ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）で洗浄し、濾液を蒸発乾固させて、標記化合物を灰色の油状物として得た（８.８８Ｇ）。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.８７分。
1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）δ：１.３８（Ｈ2Ｏピーク下にてｂｒ ＯＨ）、１.６４（２Ｈ，ｍ）、１.７１（２Ｈ，ｍ）、２.７１（２Ｈ，ｄｔ）、３.６９（２Ｈ，ｔ）、６.９２−７.０３（３Ｈ，ｍ）。
【０１５５】
中間体２７
４−(２,３−ジフルオロフェニル)ブタン酸
【化５５】
2009517351.tif 000057
４−(２,３−ジフルオロフェニル)−１−ブタノール（中間体２６を参照）（８.８７ｇ）の窒素下にて−２℃に冷却した乾燥ジメチルホルムアミド（８６ｍｌ）中溶液にジクロム酸ピリジニウム（４５.８ｇ）を数回にわけて２０分間にわたって添加した。１時間後、冷却を外し、混合物を周囲温度で７２時間撹拌した後、水４００ｍｌを添加し、混合物を強く撹拌し、エーテル（５×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせたエーテル層をブラインで洗浄し、分取し、疎水性フリットに通して乾燥させ、次いで、蒸発させた。粗混合物を同様の反応（２.６８ｇスケールで行った）により得られた物質と合わせ、７０ｇ アミノプロピル固相抽出カートリッジ２本で精製し、負荷し、メタノールで洗浄し、次いで、メタノール中５％の５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄して、標記化合物とそのメチルエステルとの混合物を黄色油状物として得た（４.３１ｇ）。この混合物をメタノール／水（１：１）１００ｍｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを添加した。室温で１８時間撹拌した後、揮発物質の大部分を除去し、残りの水性残留物を２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションをブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を薄いピンク色のロウ様固体として得た（４.０５ｇ）。
質量スペクトル：測定値：[Ｍ−Ｈ]- １９９
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.８９分。
【０１５６】
中間体２８
５,６−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化５６】
2009517351.tif 000058
メタンスルホン酸（８５ｍｌ）および五酸化リン（８.５ｇ）の混合物を窒素下にて室温で１８時間、Ｅａｔｏｎ試薬と一緒に３時間、次いで、乾燥管下にてシリカゲルと一緒に１８時間撹拌した。これに４−(２,３−ジフルオロフェニル)ブタン酸（４.０ｇ、１９.９８ｍｍｏｌ）を４回にわけて１０分間にわたって添加し、該混合物を６.５時間強く撹拌し、外部から氷冷しながら＜−２５℃に保持している水３００ｍｌにゆっくりと添加し、次いで、さらに２０分間撹拌した。この混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し、これらを合わせ、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、蒸発乾固させて、標記化合物を薄い橙色の油状物として得た（３.５７ｇ）。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.９０分。
1Ｈ ｎｍｒ（ＣＤＣｌ3）δ：２.１７（２Ｈ，ｍ）、２.６６（２Ｈ，ｔ）、３.００（２Ｈ，ｔ）、７.１２（１Ｈ，ｍ）、７.８６（１Ｈ，ｍ）。
【０１５７】
中間体２９
６−アミノ−５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン
【化５７】
2009517351.tif 000059
オートクレーブ中１６０℃にて、５,６−ジフルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン（３.０３ｇ、１６.６ｍｍｏｌ）のメタノール中２Ｍアンモニア中溶液をアンモニア水（密度０.８８ｇ／ｌ）６０ｍｌと一緒に３００ｐｓｉで１７時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、混合物を濾過し、水／メタノールで十分に洗浄し、６０℃で一夜真空乾燥させて、標記化合物を茶色の針状物として得た（１.７７ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+１８０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.３９分
【０１５８】
中間体３０
６−アミノ−５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンオキシム
【化５８】
2009517351.tif 000060
中間体１について記載した方法と同様の方法を用いて、６−アミノ−５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノン（４２０ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+１９５
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.５２分
【０１５９】
中間体３１
７−アミノ−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン
【化５９】
2009517351.tif 000061
中間体２について記載した方法と同様の方法を用いて、６−アミノ−５−フルオロ−３,４−ジヒドロ−１(２Ｈ)−ナフタレノンオキシム（４１０ｍｇ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+１９５
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt １.９２分
【０１６０】
中間体３２
６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−アミン
【化６０】
2009517351.tif 000062
中間体３について記載した方法と同様の方法を用いて、７−アミノ−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−１−オン（１９０ｍｇ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+１８１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ０.５８分
【０１６１】
中間体３３
７−アミノ−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６１】
2009517351.tif 000063
ジオキサンの代わりにジクロロメタン（１００ｍｌ）を用いて中間体４について記載した方法と同様の方法を用いて、６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−アミン（１.０７６ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+２８１。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.０６分。
【０１６２】
中間体３４
６−フルオロ−７−[(Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−メチオニル)アミノ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６２】
2009517351.tif 000064
中間体５について記載した方法と同様の方法を用いて、７−アミノ−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（１０６ｍｇ、０.３７８ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+５４６。
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.５８分。
【０１６３】
中間体３５
[(３Ｓ)−４−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)アミノ]−４−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)ブチル](ジメチル)スルホニウムヨージド
【化６３】
2009517351.tif 000065
中間体６について記載した方法と同様の方法を用いて、[(３Ｓ)−４−[(２−｛[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]カルボニル｝−６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)アミノ]−４−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)ブチル](ジメチル)スルホニウムヨージドから製造した。
質量スペクトル：測定値：Ｍ+ ５６０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.６７分。
【０１６４】
中間体３６
６−フルオロ−７−[(３Ｓ)−２−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６４】
2009517351.tif 000066
中間体７について記載した方法と同様の方法を用いて、６−フルオロ−７−[(Ｎ−｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝−Ｌ−メチオニル)アミノ]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（７８ｍｇ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４９８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.３４分。
【０１６５】
中間体３７
７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６５】
2009517351.tif 000067
中間体８について記載した方法と同様の方法を用いて、６−フルオロ−７−[(３Ｓ)−２−オキソ−３−(｛[(フェニルメチル)オキシ]カルボニル｝アミノ)−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチルから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+３６４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.２５分。
【０１６６】
中間体３８
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６６】
2009517351.tif 000068
中間体９に記載した方法と同様の方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（３０ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテンスルホニルクロリド（２１.２ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+５７０、５７２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.５５分。
【０１６７】
中間体３９
７−((３Ｓ)−３−｛[(６−クロロ−２−ナフタレニル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル
【化６７】
2009517351.tif 000069
中間体９について記載した方法と同様の方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（３０ｍｇ、０.０８３ｍｍｏｌ）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリド（２３ｍｇ、０.０８７ｍｍｏｌ）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+５８８、５９０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝３.６８分。
【０１６８】
実施例１ａ
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム１）
【化６８】
2009517351.tif 000070
ホイルで覆った栓をしたフラスコ中で７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）（１２.４０ｇ、２２.５ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３００ｍｌ）中にて室温で４日間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて蒸発させて、黄色固体を得た。残留物をジエチルエーテル（５００ｍｌ）でトリチュレートし、濾過により黄色固体を回収し、ジエチルエーテル（７５０ｍｌ）で洗浄し、室温で１時間／２時間真空乾燥させた。この物質をＥｔＯＨ（３０００ｍｌ）および水（６０ｍｌ）中にて加熱還流し、熱濾過した。次いで、蒸留によりＥｔＯＨ（約１０００ｍｌ）を除去し、残りの溶液（この時点で生成物の結晶化の証拠がある程度ある）を一夜室温に冷却した。次いで、結晶化した固体を濾過により除去した。この物質の半分を蒸留装置を用いて還流して溶媒（約５００ｍｌ）を除去した。得られた濁った混合物を僅かに冷却し、混合物の残りを加えた。僅かな懸濁液を加熱還流し、溶媒５００ｍｌを留去した。懸濁液を冷却用油浴中に２時間放置し、次いで、油浴から取り出し（まだかなり暖かい）、ホイルで覆い、一夜室温に冷却した。羊毛状の沈殿物を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、６０℃で２０時間真空乾燥させて、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（７.３４ｇ）。母液をさらに濃縮して二回目の生成物（１.４６ｇ）を単離した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５２、４５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４２分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.９０（３Ｈ，ｍ）、２.４７（１Ｈ，ｍ）、２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.７３（２Ｈ，ｍ）、４.２７（３Ｈ，ｍ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.５４（５Ｈ，ｍ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）、９.０６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１６９】
実施例１ｂ
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物
【化６９】
2009517351.tif 000071
ホイルで覆った栓をしたフラスコ中室温で、７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体９を参照）（１８.２４ｇ、３３.０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４６０ｍｌ）中にて６５時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下にて蒸発させて、黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル（６００ｍｌ）に懸濁し、室温で２.５時間撹拌した後、濾過により回収し、さらにジエチルエーテル（６００ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、５０℃で真空乾燥させて、薄いクリーム色の固体を得た。次いで、この物質をＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温で１時間撹拌した。固体を室温にてＥｔＯＨ中で撹拌し、次いで、濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、室温〜５０℃で合計約３７〜４２時間の真空下での一連の工程（すなわち、室温で２時間、室温で１.５時間、室温で１６.５時間、真空下にて５０℃で１時間４５分間、真空下にて５０℃で約２時間、および真空下にて４５℃で１５時間４５分間）で乾燥させて、標記化合物を薄いクリーム色の固体として得た（１５.７５ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５２、４５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４２分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.９０（３Ｈ，ｍ）、２.４７（１Ｈ，ｍ）、２.９６（２Ｈ，ｍ）、３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.７３（２Ｈ，ｍ）、４.２７（３Ｈ，ｍ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.５４（５Ｈ，ｍ）、８.０３（１Ｈ，ｄ）、９.１３（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１７０】
実施例１c
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド
【化７０】
2009517351.tif 000072
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１ａを参照）（５.５８ｇ、１１.４２ｍｍｏｌ；フォーム１）を炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）中にて５分間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍｌ）を添加した。該混合物を６５分間強く撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）で希釈し、強く振盪し、層を分取した。水相をＤＣＭ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットに通し、減圧下にて蒸発させ、室温で真空乾燥させて、標記化合物を黄−橙色の固体として得た（５.２５ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５２、４５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.３８分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.５８（２Ｈ，ｍ）、１.９１（１Ｈ，ｍ）、２.４７（１Ｈ，ｍ）、２.８５（２Ｈ，ｍ）、３.０１（２Ｈ，ｍ）、３.３４（交換可能なプロトンおよびＨＯＤ，ｂｒ.ｓ）、３.７４（２Ｈ，ｍ）、３.７２（２Ｈ，ｍ）、４.２２（１Ｈ，ｄｄ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）、７.１０（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.３５（１Ｈ，ｄｄ）、７.３９（１Ｈ，ｍ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）。
【０１７１】
実施例１ｄ
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム２)
【化７１】
2009517351.tif 000073
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド（実施例１ｃを参照）（０.１０１ｇ、０２２ｍｍｏｌ）を撹拌し、乾燥ＥｔＯＨ（２ｍｌ）中にて約５分間超音波処理し、次いで、さらに乾燥ＥｔＯＨ（２ｍｌ）を添加し、混合物を窒素下にて４５℃に加温し、次いで、室温で撹拌した。ジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（０.４ｍｌ）を添加し、混合物を９０分間撹拌した後、固体を濾過により回収し、次いで、少量のＥｔＯＨで洗浄し、室温で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.０９３ｇ）。
質量スペクトル ＭＨ+、Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt および 1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δの値は、実施例１ａおよび１ｂについて記載したものと一致した。
【０１７２】
実施例１ｅ
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（フォーム１）
【化７２】
2009517351.tif 000074
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１ａを参照）および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩（実施例１ｄ）（０.０８ｇ）の１：１混合物をＥｔＯＨ（６ｍｌ）に懸濁し、次いで、２本の管に分け、片方を室温で、他方を５０℃で、７日間スラリー化した。この混合物を濾過し、固体を濾過により回収し、次いで、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（ＸＲＰＤは実施例１ａと一致した）。
【０１７３】
実施例１ｆ
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩
【化７３】
2009517351.tif 000075
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドの遊離塩基（実施例１ｃを参照）（３５０ｍｇ、７７.４ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（３ｍｌ）を添加し、これを６０℃で１時間加熱して、該遊離塩基を溶解した。コハク酸（９６ｍｇ、１.０５当量）にＭｅＯＨ（５００μｌ）を添加して該酸を溶解した。該酸溶液を遊離塩基溶液に添加し、これを温度サイクル（０〜４０℃）に２日間放置した。形成した白色固体を単離し、ＭｅＯＨで洗浄した。固体を濾紙上に２時間放置し、次いで、真空オーブン中に４０℃で一夜放置して、標記化合物を白色固体として得た（３５５.６ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５２、４５４
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.６５（２Ｈ，ｍ）、１.９０（１Ｈ，ｑ）、２.２５（２Ｈ、s）、２.４５（ｍ，１Ｈ）、２.９０（２Ｈ，ｄ）、３.１０（２Ｈ，ｍ）、３.７０（２Ｈ，ｍ）、３.９２（２Ｈ、s）、４.２２（１Ｈ，ｍ）、６.９５（１Ｈ，ｄ）、７.１８（２Ｈ，ｍ）、７.４２（４Ｈ，ｍ）
【０１７４】
熱分析
ＴＡ Ｑ１０００熱量計（製造番号１０００−０１２６）を使用してＤＳＣサーモグラムを得た。試料をアルミニウムパン中に計量し、パンの蓋を上に置き、パンを密閉せずに軽くクリンプした。１０℃／分の加熱速度で実験を行った。
【０１７５】
実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１および２の溶融開始は、２６４〜２７６℃の範囲であった。
【０１７６】
実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩の溶融開始は、２２２〜２２４℃の範囲であった。
【０１７７】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）データを図１〜５に示す。ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ'Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０（製造番号ＤＹ１８５０）でＸ'Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用してデータを獲得した。獲得条件は、放射線：Ｃｕ Ｋα、発電器電圧：４０ｋＶ、発電器電流：４５ｍＡ、出発角：２.０°２θ、最終角：４０.０°２θ、ステップサイズ：０.０１６７°２θ、ステップあたりの時間：３１.７５秒であった。Ｓｉウェハー（０バックグラウンド）プレート上に数ミリグラムの試料を載せ、粉末の薄層を得ることによって試料を調製した。特徴的なＸＲＰＤ角およびｄ−間隔を表１および２に記載する。
【０１７８】
実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２について、約１６.５°２θでのピークは、このフォームの前バッチでは見られず、したがって、微量の不純物（化学的またはフェーズ）によるものであるかもしれないので、表１から省いたことに留意する。
【０１７９】
この固体形態の特徴的なピークを２θおよび算出した格子間隔と一緒に表１に要約する。Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを使用してピークの位置および対応するｄ−間隔を算出した。
【０１８０】
図１は、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１のＸＲＰＤデータを示している。図２は、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２のＸＲＰＤデータを示している。図３は、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物のＸＲＰＤデータを示している。図４は、フォーム１（下）、フォーム２（中）および水和物（上）のＸＲＰＤデータを重ねて示している。データは、明瞭にするためにオフセット処理されている。図５は、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩のＸＲＰＤデータを示している。
【０１８１】
表１．実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１（実施例１ａ）、実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２（実施例１ｄ）および実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物（実施例１ｂ）のＸＲＰＤピークデータ。
【表１】
2009517351.tif 000076
【０１８２】
表２：実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩（実施例１f）のＸＲＰＤデータ
【表２】
2009517351.tif 000077
【０１８３】
実施例２
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・塩酸塩
【化７４】
2009517351.tif 000078
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例１ｂについて記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体８を参照）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４７０、４７２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.５８分
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.６８−１.８２（３Ｈ，ｍ）、２.１５（１Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，ｍ）、３.３０ ２Ｈ，ｍ）、３.６３（２Ｈ，ｍ）、４.２５（２Ｈ、s）、４.３４（１Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.４５（２Ｈ，ｍ）、７.６９（１Ｈ，ｄｄ）、７.９５（１Ｈ，ｄｄ）、８.１３（１Ｈ，ｄ）、８.２３（２Ｈ，ｍ）、８.４５（１Ｈ，ｍ）、８.５５（１Ｈ，ｍ）、８.９５（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１８４】
実施例３
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド・塩酸塩
【化７５】
2009517351.tif 000079
実施例１ｂについて記載した方法と同様の方法を用いて、７−((３Ｓ)−３−｛[(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１２を参照）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５７、４５９
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４２分
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.６６（１Ｈ，ｍ）、１.８２（２Ｈ，ｍ）、２.０４（１Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，ｍ）、３.３１（２Ｈ，ｍ）、３.６１（２Ｈ，ｍ）、４.２３（３Ｈ，ｍ）、７.３７（１Ｈ，ｄ）、７.４７（２Ｈ，ｍ）、７.６０（１Ｈ，ｄｄ）、７.６７（１Ｈ，ｄ）、７.８３（１Ｈ，ｄ）、７.９８（１Ｈ、s）、８.１７（１Ｈ，ｄ）、８.８６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、１１.９４（１Ｈ，ｓ）。
【０１８５】
実施例４
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・ギ酸塩
【化７６】
2009517351.tif 000080
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・塩酸塩（実施例２を参照）（１２５ｍｇ、０.２４７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１０ｍｌ）に懸濁した。パラホルムアルデヒド（３７ｍｇ、１.２３ｍｍｏｌ）およびギ酸（４７ｕｌ）を添加し、混合物を還流させながら１.５時間加熱した。冷却後、該溶液を減圧下にて蒸発させ、オートプレプのために残りをＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１：１）２ｍｌ中にて調製した。質量型分取ｈ.ｐ.ｌ.ｃ.を用いて混合物を精製し、次いで、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイト色の固体として得た（２０.５ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４８４、４８６
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.５９分
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ4−ＭｅＯＤ）δ：１.９３（３Ｈ，ｍ）、２.３４（１Ｈ，ｍ）、２.７９（３Ｈ，ｓ）、２.９５（２Ｈ，ｓ）、３.４９（２Ｈ，ｍ）、３.７１（２Ｈ，ｍ）、４.３１（１Ｈ，ｄｄ）、４.４０（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）、７.３２（１Ｈ，ｄ）、７.４４（１Ｈ，ｄｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.５６（１Ｈ，ｄｄ）、７.９９（４Ｈ，ｍ）、８.４１（１Ｈ，ｓ）、８.５１（１Ｈ，ｓ）
【０１８６】
実施例５
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化７７】
2009517351.tif 000081
中間体９に記載した方法と同様の方法、次いで、実施例１ｂについて記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１３を参照）および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５２、４５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.７３分
【０１８７】
実施例６
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・塩酸塩
【化７８】
2009517351.tif 000082
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例１ｂについて記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１３を参照）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４７０、４７２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.８２
【０１８８】
実施例７
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド・塩酸塩
【化７９】
2009517351.tif 000083
実施例１ｂについて記載した方法と同様の方法を用いて、７−((３Ｓ)−３−｛[(３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル)スルホニル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３Ｈ−３−ベンゾアゼピン−３−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１４を参照）から製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４５９、４６１
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.７２
【０１８９】
実施例８
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化８０】
2009517351.tif 000084
８−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１８を参照）（０.７３２ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中溶液をジエチルエーテル中２Ｍ ＨＣｌ（５０ｍｌ）で処理した。室温で６４時間撹拌した後、得られた固体を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、４５℃で真空乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体として得た（０.６０６ｇ）。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ４５２、４５４
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４３分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、２.５０（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより部分的に不明瞭）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.３２（２Ｈ，ｍ）、３.７３（２Ｈ，ｍ）、４.２７（３Ｈ，ｍ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.２０（１Ｈ，ｄ）、７.２７（１Ｈ，ｄ）、７.４３（１Ｈ，ｄ）、７.５０（１Ｈ，ｄ）、７.６１（１Ｈ，ｄ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）、９.２７（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１９０】
実施例９
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・塩酸塩
【化８１】
2009517351.tif 000085
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例８について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１７を参照）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７０、４７２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.５９分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.７５（１Ｈ，ｍ）、１.８１（２Ｈ，ｍ）、２.１７（１Ｈ，ｍ）、２.９２（２Ｈ，ｍ）、３.２９（２Ｈ，ｍ）、３.６３（２Ｈ，ｍ）、４.２６（２Ｈ，ｓ）、４.３３（１Ｈ，ｍ）、７.２３（１Ｈ，ｄ）、７.５２（１Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｓ）、７.６９（１Ｈ，ｄ）、７.９７（１Ｈ，ｄ）、８.１３（１Ｈ，ｄ）、８.２１（２Ｈ，ｍ）、８.４８（１Ｈ，ｄ）、８.５５（１Ｈ，ｓ）、９.２１（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１９１】
実施例１０
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化８２】
2009517351.tif 000086
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例８について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１７を参照）および(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)エテンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ４４６、４４８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４８分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.８３（２Ｈ，ｍ）、１.９５（１Ｈ，ｍ）、２.５０（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより部分的に不明瞭）、２.９５（２Ｈ，ｍ）、３.３２（２Ｈ，ｍ）、３.７３（２Ｈ，ｍ）、４.２８（３Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｄ）、７.３４（１Ｈ，ｄ）、７.４２（１Ｈ，ｄ）、７.５１（２Ｈ，ｄ）、７.６０（１Ｈ，ｄ）、７.６６（１Ｈ，ｓ）、７.７３（２Ｈ，ｄ）８.０５（１Ｈ，ｄ）、９.２６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１９２】
実施例１１
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド・塩酸塩
【化８３】
2009517351.tif 000087
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例８について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１７を参照）および５'−クロロ−２,２'−ビチオフェン−５−スルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ５０８、５１０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.７４分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.８３（３Ｈ，ｍ）、２.３２（１Ｈ，ｍ）、２.９４（２Ｈ，ｍ）、３.３３（２Ｈ，ｍ，ＨＯＤシグナルにより部分的に不明瞭）、３.７０（２Ｈ，ｍ）、４.２８（２Ｈ，ｓ）、４.３６（１Ｈ，ｔ）、７.２１（１Ｈ，ｍ）、７.２６（１Ｈ，ｄ）、７.３８（２Ｈ，ｍ）、７.５７（１Ｈ，ｄ）、７.６４（２Ｈ，ｍ）、８.６９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、９.１４（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１９３】
実施例１２
５−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド・塩酸塩
【化８４】
2009517351.tif 000088
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで実施例８について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、８−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１７を参照）および５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−スルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+ ４７６、４７８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.５９分。
1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１.８４（３Ｈ，ｍ）、２.３０（１Ｈ，ｍ）、２.９３（２Ｈ，ｍ）、３.３０（２Ｈ，ｍ）、３.６９（２Ｈ，ｍ）、４.２７（２Ｈ，ｓ）、４.４０（１Ｈ，ｔ）、７.２４（１Ｈ，ｄ）、７.５５（２Ｈ，ｄ）、７.６３（１Ｈ，ｓ）、８.０４（１Ｈ，ｄ）、８.０７（１Ｈ，ｓ）、８.３０（１Ｈ，ｓ）、８.８６（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）、９.２１（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
【０１９４】
実施例１３
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化８５】
2009517351.tif 000089
７−｛(３Ｓ)−３−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝(メチル）アミノ]−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体１９を参照）（８８ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を窒素下にてジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に溶解し、該混合物を室温で１８.７５時間放置した。該混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（６７ｍｇ）。
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ４６６、４６８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.５５分
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.８０−１.９０（２Ｈ，ｍ）；２.１２−２.２４（１Ｈ，ｍ）；２.３２−２.４１（１Ｈ，ｍ）；２.７４（３Ｈ，ｓ）；２.９４−３.００（２Ｈ，ｍ）；３.２５−３.３１（２Ｈ，ｍ，ＨＯＤシグナルにより部分的に不明瞭）；３.７２−３.８４（２Ｈ，ｍ）；４.２９（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；４.８６（１Ｈ，ｄｄ)；６.９６（１Ｈ，ｄ）；７.２２（１Ｈ，ｄ）；７.４０−７.５９（５Ｈ，ｍ）；９.００（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）
【０１９５】
実施例１４および実施例１５
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸エチルおよびＮ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１,１,ジメチルエチル
【化８６】
2009517351.tif 000090
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝｛２−[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]−２−オキソエチル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体２０を参照）（１００ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（２ｍｌ）に溶解した。５分後、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）を添加した。１７.２５時間後、さらにジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（３ｍｌ）を添加し、次いで、さらに６.５時間後、さらに２ｍｌを添加し、ジエチルエーテル中２Ｍ塩酸の３回目の添加の後、該混合物を室温で１８時間放置した。溶媒を減圧下にて蒸発させ、濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄し、真空乾燥させた。残留物を質量型オートプレプにより精製して標記化合物（エチルエステル）を薄黄色固体として得た（４０ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.１９（３Ｈ，ｔ)；１.６０−１.７８（２Ｈ，ｍ）；２.１２−２.２８（１Ｈ，ｍ）；２.３５−２.５１（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより部分的に不明瞭）；２.８６−２.９４（２Ｈ，ｍ）；３.１２−３.１８（２Ｈ，ｍ）；３.６４−４.１５（８Ｈ，ｍ）；４.７４−４.８２（１Ｈ，ｍ）；６.９８（１Ｈ，ｄ）；７.１９−７.２６（２Ｈ，ｍ）；７.３６−７.５７（４Ｈ，ｍ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５３８、５４０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.６８分
また、標記化合物（１,１−ジメチルエチルエステル）を薄いクリーム色の固体として得た（５ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ：１.４６（９Ｈ，ｓ）；１.９９−２.０３（２Ｈ，ｍ）；２.２５−２.３７（１Ｈ，ｍ）；２.５４−２.６２（１Ｈ，ｍ）；３.０４−３.１０（２Ｈ，ｍ）；３.４７（２Ｈ，ｔ)；３.７６−４.０２（４Ｈ，ｍ）；４.３０−４.４２（２Ｈ，ｍ）；４.８０（１Ｈ，ｄｄ)；６.８８（１Ｈ，ｄ）；７.０１（１Ｈ，ｄ）；７.２５（１Ｈ，ｄ）；７.３９（１Ｈ，ｄ）；７.４９−７.５６（２Ｈ，ｍ）；７.５３（１Ｈ，ｄ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５６６、５６８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.８４分
【０１９６】
実施例１６
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン・塩酸塩
【化８７】
2009517351.tif 000091
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝｛２−[(１,１−ジメチルエチル)オキシ]−２−オキソエチル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体２０を参照）（１０２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温でジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（４ｍｌ）に溶解した。該混合物をホイルで覆ったフラスコ中にて室温で一夜放置した。１８.２５時間後、該混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥させ、次いで、さらにジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（２ｍｌ）で処理し、室温でさらに１６時間放置した。該混合物を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、室温で真空乾燥させて、標記化合物を薄いクリーム色の固体として得た（５８ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.７９−１.９０（２Ｈ，ｍ）；２.１４−２.２６（１Ｈ，ｍ）；２.３６−２.４６（１Ｈ，ｍ,)；２.９３−３.０１（２Ｈ，ｍ）；３.３６−３.４２（２Ｈ，ｍ）；３.６６−４.００（４Ｈ，ｍ）；４.２８（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；４.７９（１Ｈ，ｄｄ)；６.９６（１Ｈ，ｄ）；７.２１（１Ｈ，ｄ）；７.３９−７.５８（５Ｈ，ｍ）；９.０３（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；１２.７９（１Ｈ，ｂｒ.ｓ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５１０、５１２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.４３分
【０１９７】
実施例１７
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化８８】
2009517351.tif 000092
７−｛(３Ｓ)−３−[｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−２−オキソ−１−ピロリジニル｝−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（中間体２１を参照）（２７ｍｇ）を１,４−ジオキサン中４Ｍ塩酸（２ｍｌ）に溶解し、該溶液を室温で一夜放置した（光から保護）。窒素流を使用して溶媒および過剰の塩酸を吹き飛ばして、標記化合物を得た（１６ｍｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.９５−２.０５（２Ｈ，ｍ）；２.３９−２.６０（２Ｈ，ｍ）；３.０３−３.１１（２Ｈ，ｍ）；３.４６−３.５１（２Ｈ，ｍ）；３.６２−３.７７（４Ｈ，ｍ）；３.８０−３.９９（２Ｈ，ｍ）；４.１９−４.２２（１Ｈ，ｍ）；４.３６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；４.７９（１Ｈ，ｔ)；６.８８（１Ｈ，ｄ）；７.０１（１Ｈ，ｄ）；７.２４（１Ｈ，ｄ）；７.４０（１Ｈ，ｄ）；７.４１−７.５５（２Ｈ，ｍ）；７.６３（１Ｈ,ｂｒ.ｓ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ４９６、４９８
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.４４分
【０１９８】
実施例１８
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１−メチルエチル・塩酸塩
【化８９】
2009517351.tif 000093
７−[(３Ｓ)−３−(｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝｛２−[(１−メチルエチル)オキシ]−２−オキソエチル｝アミノ)−２−オキソ−１−ピロリジニル]−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（０.８０ｇ、１.２２ｍｍｏｌ）（中間体２２を参照）をイソプロパノール（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（５０ｍｌ）に溶解し、暗所で、窒素下にて室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体をジエチルエーテル（３×１０ｍｌ）でトリチュレートし、次いで、濾過により回収し、４５℃で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.６０７ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.１９（６Ｈ，ｍ）；１.８５（２Ｈ，ｍ）；２.２０（１Ｈ，ｍ）；２.４２（１Ｈ，ｍ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより部分的に不明瞭）；２.９７（２Ｈ，ｍ）；３.２８−３.３９（２Ｈ，ｍ，ＨＯＤシグナルにより不明瞭）、３.６８−３.８０（２Ｈ，ｍ）；３.８９および４.０１（２Ｈ，ＡＢｑ）；４.２７（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；４.８０（１Ｈ，ｔ）、４.９２（１Ｈ，ｍ）、６.９８（１Ｈ，ｄ）；７.２１（１Ｈ，ｄ）、７.３９−７.５６（５Ｈ，ｍ）；９.１６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５５２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.７８分
【０１９９】
実施例１９
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]アラニン酸エチル・塩酸塩（異性体１）
【化９０】
2009517351.tif 000094
７−((３Ｓ)−３−｛｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝[２−(エチルオキシ)−１−メチル−２−オキソエチル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（異性体１）（０.０３ｇ、０.０４６ｍｍｏｌ）（中間体２３を参照）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、窒素下にてジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加し、混合物を暗所にて室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体を濾過により回収し、４５℃で真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.０２３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.１３（３Ｈ，ｔ)；１.４２（３Ｈ，ｄ）、１.８６（２Ｈ，ｂｒ.ｍ）；２.２５（１Ｈ，ｍ）；２.５０（１Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより不明瞭）；２.９８（２Ｈ，ｍ）；３.３２（２Ｈ，ＨＯＤシグナルにより不明瞭）、３.７７（２Ｈ，ｍ）；４.０４（２Ｈ，ｑ)；４.２９（２Ｈ，ｓ）；４.４２（１Ｈ，ｑ）、４.５５（１Ｈ，ｔ）、７.０１（１Ｈ，ｄ）；７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４１−７.５８（５Ｈ，ｍ）；９.０１（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５５２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.７５分
【０２００】
実施例２０
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]アラニン酸エチル・塩酸塩（異性体２）
【化９１】
2009517351.tif 000095
７−((３Ｓ)−３−｛｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝[２−(エチルオキシ)−１−メチル−２−オキソエチル]アミノ｝−２−オキソ−１−ピロリジニル)−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（異性体２）（０.０５ｇ、０.０７６ｍｍｏｌ）（中間体２４を参照）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、窒素下にてジエチルエーテル中２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を添加し、混合物を暗所にて室温で一夜撹拌した。溶媒を真空除去し、残留固体をエーテル懸濁液としてボトルに移し、次いで、窒素で吹込み乾燥させ、４５℃で一夜真空乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た（０.０３３ｇ）。
1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１.２（３Ｈ，ｔ)；１.４９（３Ｈ，ｄ）、１.８６（２Ｈ，ｂｒ.ｓ)；２.４２−２.５５（２Ｈ，ＤＭＳＯ−ｄ５シグナルにより不明瞭）；２.９７（２Ｈ，ｍ）；３.３１（２Ｈ，ＨＯＤシグナルにより不明瞭）、３.７５（２Ｈ，ｍ）；４.１２（２Ｈ，ｑ)；４.２８（２Ｈ，ｓ）；４.３７（１Ｈ，ｑ）、４.５８（１Ｈ，ｔ）、６.９１（１Ｈ，ｄ）；７.２２（１Ｈ，ｄ）、７.４０−７.５０（３Ｈ，ｍ）、７.５６（１Ｈ，ｄ）、７.６２（１Ｈ，ｓ）、９.０５（２Ｈ，ｂｒ.ｓ）。
質量スペクトル：測定値 [ＭＨ+] ５５２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt ２.７５分
【０２０１】
実施例２１
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩
【化９２】
2009517351.tif 000096
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例１について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（４０ｍｇ）（中間体３７を参照）および(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４７０、４７２
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.４４分。
1Ｈ ｎｍｒ（ｄ3−ＭｅＯＤ）δ：１.９９（２Ｈ，ｂｒｍ）、２.１６（１Ｈ，ｍ）、２.６５（１Ｈ，ｍ）、３.１３（２Ｈ，ｍ）、３.５０（２Ｈ，ｍ）、３.８１（２Ｈ，ｍ）、４.３５（１Ｈ，ｍ）、４.４３（２Ｈ，ｓ）、６.８８（１Ｈ，ｄ）、６.９９（１Ｈ，ｄ）、７.２１（１Ｈ，ｄ）７.２８（２Ｈ，ｍ）、７.５１（１Ｈ，ｄ）。
【０２０２】
実施例２２
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド・塩酸塩
【化９３】
2009517351.tif 000097
中間体９について記載した方法と同様の方法、次いで、実施例２１について記載した方法と同様の脱保護方法を用いて、７−[(３Ｓ)−３−アミノ−２−オキソ−１−ピロリジニル]−６−フルオロ−１,３,４,５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−カルボン酸１,１−ジメチルエチル（３８.０ｍｇ）（中間体３７を参照）および６−クロロ−２−ナフタレンスルホニルクロリドから製造した。
質量スペクトル：測定値：ＭＨ+４８８、４９０
Ｈ.ｐ.ｌ.ｃ. Ｒt＝２.６０分
1Ｈ ｎｍｒ（ｄ3−ＭｅＯＤ）δ：１.９６（３Ｈ，ｍ）、２.４０（１Ｈ，ｍ）、３.０９（２Ｈ，ｍ）、３.４７ ２Ｈ，ｍ）、３.６０（２Ｈ，ｍ）、４.３６（１Ｈ，ｍ）、４.３９（２Ｈ，ｓ）、７.２２（２Ｈ，ｍ）、７.５９（１Ｈ，ｄｄ）、７.８８−８.１３（４Ｈ，ｍ）、８.５３（１Ｈ，ｓ）。
【０２０３】
Ｘａ因子の阻害についてのインビトロアッセイ
本発明の化合物を、蛍光発生基質としてＲｈｏｄａｍｉｎｅ １１０、ビス−ＣＢＺ−グリシルグリシル−Ｌ−アルギニンアミドを使用して、蛍光発生アッセイにおいてヒトＸａ因子を阻害するそれらの能力によってインビトロで測定されるそれらのＸａ因子阻害活性について試験した。１０ｍＭ原液からジメチルスルホキシドで化合物を適当な濃度に希釈した。ヒトＸａ因子（最終濃度０.０００３Ｕ／ｍｌ）を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＣａＣｌ2、ｐＨ７.４からなるバッファーを使用して室温でアッセイを行った。化合物および酵素を１５分間プレインキュベートした後、基質を添加した（最終濃度１０μＭ）。３時間後、Ｈ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−クロロメチルケトンの添加により反応を停止した。 ＬＪＬ−Ａｎａｌｙｓｔ蛍光光度計を用いて、４８５ｎｍ励起／５３５ｎｍ発光での蛍光をモニターした。ＩＣ50値を得るために、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（登録商標）およびＸＬｆｉｔ（登録商標）を用いてデータを解析した。
【０２０４】
Ｋｉ値の算出：
Ｋｉ＝ＩＣ50／(１＋[基質]／Ｋｍ）
上記アッセイについてのＫｉ値は、ＩＣ50値を１.６で割ることによって得ることができる。
【０２０５】
上記インビトロアッセイによって試験した合成実施例の化合物は全て、Ｘａ因子阻害活性を示すことが判明した（実施例１〜２２）。好ましくは、化合物は、１μＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１〜２２）。さらに好ましくは、化合物は、０.１μＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１〜２２）。最も好ましくは、化合物は、５０ｎＭ未満のＫｉ値を有する（実施例１〜２２）。
【０２０６】
プロトロンビン時間（ＰＴ）の測定方法
血液をクエン酸ナトリウム溶液中に回収して（比９：１）、０.３８％のクエン酸塩最終濃度を得た。クエン酸処理血液試料を４℃にて１２００×ｇで２０分間遠心分離することにより血漿を得、使用するまで−２０℃で貯蔵した。４名の別個のドナー（男性２名および女性２名）から集めた血漿を用いてＰＴ分析を行った。
【０２０７】
ＢＣＳ Ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Dade Behring）を用いてＰＴ試験を行った。アッセイについて、０.０３〜１００ｕＭの範囲の濃度で試験化合物を含有する血漿（血漿中１％ＤＭＳＯを含有する１００ｕＭ原液から調製）５０ｕｌをＴｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ Ｃ Ｐｌｕｓ（Dade Behring）１００ｕｌと合わせた。試薬の添加後、４０５ｎｍでの吸光度をモニターし、血餅形成までの時間を測定した（ヒト血漿に対する正常範囲は、１０.６〜１２.４秒である）。
【０２０８】
上記アッセイによって試験した合成実施例の化合物は全て、活性を示すことが判明した（実施例１〜２２）。好ましくは、化合物は、６０μｌ未満の１.５ｘＰＴを有する。
【０２０９】
ヒトプロトロンビナーゼアッセイ
実施例１の化合物を、ヒトプロトロンビナーゼ複合体（補因子Ｖａ因子、リン脂質小胞およびプロトロンビンを含む）に基づいてプロトロンビナーゼアッセイにおいて試験し、２０ｎＭ未満のＫｉ値をもって活性を示すことが判明した。
【０２１０】
プロトロンビナーゼアッセイは、ホスファチジルセリン／ホスファチジルコリン小胞（１：１ 化学量論 − 合計５０μＭ）、ＣａＣｌ2（５ｍＭ）、ＦＸａ（０.０１ｎＭ）、ＦＶａ（５ｎＭ）をＴｒｉｓ／ＮａＣｌバッファー（０.０５Ｍ、ｐＨ７.４、ＮａＣｌ ０.１５Ｍ）に添加することにより構築された。この混合物を氷上にて２０分間インキュベートした。次いで、９６ウェルプレート中にて該混合物に実施例１を０.０００１〜１０μＭの濃度範囲にわたって添加し、室温で５分間インキュベートした。プロトロンビン（１.２μＭ）の添加により反応を開始し、室温で２分間インキュベートした。次いで、Ｔｒｉｓ／ＥＤＴＡバッファー（０.０５Ｍ、ｐＨ７.４、ＥＤＴＡ ０.０８３Ｍ）を用いて反応を終わらせた。次いで、終わった反応混合物のアリコートを、トロンビン発色基質Ｓ−２２３８（１１０μＭ）を含有する別の９６ウェルプレートに移し、５分間にわたって４０５ｎｍの波長で分光光度計マイクロプレートリーダーにてトロンビン活性の指標としてのパラ−ニトロアニリドの放出を測定した。データは単一サイト競合モデルに適しており、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式（Cheng Y., Prusoff W. H., Biochem. Pharmacol. 22:3099-3108, 1973）を用いて阻害定数を算出した。
【０２１１】
一般的な精製および分析法
ＬＣ／ＭＳ法
Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ ＬＣＡＢＺ＋ＰＬＵＳカラム（３μｍ、３.３ｃｍ×４.６ｍｍ ＩＤ）にて分析的ＨＰＬＣを行って、水中の０.１％ＨＣＯ2Ｈおよび０.０１Ｍ酢酸アンモニウム（溶媒Ａ）、および水中の９５％ＭｅＣＮおよび０.０５％ＨＣＯ2Ｈ（溶媒Ｂ）で以下の溶離勾配を用いて溶離した：流速３ｍｌ／分にて、０％Ｂで０〜０.７分、０→１００％Ｂで０.７〜４.２分、１００％Ｂで４.２〜５.３分、１００→０％Ｂで５.３〜５.５分（系１）。エレクトロスプレー陽性イオン化［ＭＨ+およびＭ(ＮＨ4)+分子イオンを得るためのＥＳ＋ｖｅ］モードまたはエレクトロスプレー陰性イオン化［(Ｍ−Ｈ)-分子イオンを得るためのＥＳ−ｖｅ］モードを使用してＦｉｓｏｎｓ ＶＧ Ｐｌａｔｆｏｒｍ質量分析計にて質量スペクトル（ＭＳ）を記録した。
【０２１２】
外部標準としてテトラメチルシランを使用してＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００ＭＨｚ分光光度計を使用して1Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。
【０２１３】
疎水性フリットとは、Whatmanによって販売されている濾過管をいう。
【０２１４】
ＳＰＥ（固相抽出法）とは、International Sorbent Technology Ltdによって販売されているカートリッジの使用をいう。Ｓｉｌｉｃａ ＳＰＥおよびＳＣＸ ＳＰＥを使用した。
【０２１５】
Ｃｏｍｂｉ Ｆｌａｓｈ（登録商標） Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）とは、ISCO Inc.によって販売されている自動精製システムをいう。
【０２１６】
Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標）シリカカラムとは、ISCO Inc.によって販売されているプレパックカラムをいう。
【０２１７】
ＢｉｏｔａｇｅTMクロマトグラフィー処理とは、Dyax Corporationによって販売されている装置（Ｆｌａｓｈ ４０ｉまたはＦｌａｓｈ １５０ｉのいずれか）およびＫＰＳｉｌTMが予め充填されているカートリッジを使用して行われる精製をいう。
【図面の簡単な説明】
【０２１８】
【図１】実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム１のＸＲＰＤデータを示している。
【図２】実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩のフォーム２のＸＲＰＤデータを示している。
【図３】実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物のＸＲＰＤデータを示している。
【図４】フォーム１（下）、フォーム２（中）および水和物（上）のＸＲＰＤデータを重ねて示している。データは、明瞭にするためにオフセット処理されている
【図５】実質的に結晶性の(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩のＸＲＰＤデータを示している。
【図１】
2009517351.tif 000103
【図２】
2009517351.tif 000104
【図３】
2009517351.tif 000105
【図４】
2009517351.tif 000106
【図５】
2009517351.tif 000107
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月31日(2008.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517351.tif 000108
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2009517351.tif 000109
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは、任意の置換基ハロゲンを表し；
alkは、アルキレンまたはアルケニレンを表し、
Ｔは、Ｓ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表し；
Ｒ2は、水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯＮＲaＲb、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-4アルキル、−Ｃ1-3アルキルＯＨ、−Ｃ1-3アルキルＯＣ1-3アルキル、または−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表し；
ＲaおよびＲbは、独立して、水素、−Ｃ1-6アルキルを表すか、またはそれらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるさらなるヘテロ原子を含有していてもよく、Ｃ1-4アルキルによって置換されていてもよい、５員、６員または７員非芳香族複素環を形成し（ここで、Ｓヘテロ原子は、Ｏによって置換されていてもよく、すなわち、Ｓ(Ｏ)nを表してもよい）；
ｎは、０〜２を表し；
Ｗ、ＸおよびＹのうち１つは、−Ｎ(Ｒ6)−を表し、残りは、−ＣＨ(Ｒ7)−を表し；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-4アルキルまたはハロゲンを表し；
Ｒ6は、水素またはＣ1-4アルキルを表し；
Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルを表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２】
Ｒ1が
【化３】
2009517351.tif 000110
（各環は、さらなるヘテロ原子Ｎを含有していてもよく；
Ｚは任意の置換基ハロゲンを表し；
alkはアルキレンまたはアルケニレンを表し、
ＴはＳ、ＯまたはＮＨを表す）
から選択される基を表す、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
Ｗ、ＸおよびＹのうち１つが−ＮＨ−を表し、残りが−ＣＨ2−を表す、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項４】
Ｒ2が水素、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項５】
Ｒ2が−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｃ1-4アルキルまたは−Ｃ1-3アルキルＣＯ2Ｈを表す、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項６】
Ｒ2が水素を表す、請求項４記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項７】
以下から選択される請求項１記載の化合物：
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(２−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
および
３−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]−１Ｈ−インドール−６−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
(Ｅ)−２−(４−クロロフェニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
５'−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−２,２'−ビチオフェン−５−スルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−８−イル)−３−ピロリジニル]−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−メチル−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸エチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１,１−ジメチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−(２−ヒドロキシエチル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]グリシン酸１−メチルエチル；
Ｎ−｛[(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)エテニル]スルホニル｝−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]アラニン酸エチル；
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド；
６−クロロ−Ｎ−[(３Ｓ)−１−(６−フルオロ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−２−オキソ−３−ピロリジニル]−２−ナフタレンスルホンアミド；
およびその医薬上許容される誘導体。
【請求項８】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドおよびその医薬上許容される誘導体から選択される請求項７記載の化合物。
【請求項９】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・ヘミコハク酸塩である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミド・塩酸塩・水和物である、請求項７記載の化合物。
【請求項１２】
(Ｅ)−２−(５−クロロ−２−チエニル)−Ｎ−[(３Ｓ)−２−オキソ−１−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピン−７−イル)−３−ピロリジニル]エテンスルホンアミドである、請求項７記載の化合物。
【請求項１３】
治療用の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物を少なくとも１種類の医薬担体および／または賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１５】
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１６】
急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象の治療用の薬剤の製造のための請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１７】
Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している患者の治療用の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象に罹患している患者の治療用の請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、Ｘａ因子阻害物質によって寛解されやすい症状に罹患している、ヒトを除く患者の治療方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物の治療上有効量を投与することを含む、急性冠動脈症候群、肺塞栓症、深部静脈血栓症および心房細動に関連する血栓塞栓事象に罹患している、ヒトを除く患者の治療方法。
【請求項２１】
式（ＩＩ）で示される化合物またはその酸付加塩を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させることを含む：
【化４】
2009517351.tif 000111
［式中、Ｖは、適当な脱離基である］、請求項１〜１２いずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【国際調査報告】
2009517351.tif 000112
2009517351.tif 000113
2009517351.tif 000114
2009517351.tif 000115