(57)【要約】  サンプル２３内の検体の分子を検出するバイオセンサ装置１０は、第１の表面を持つ少なくとも１つの自己集合単分子層２６を有する識別素子１８と、少なくとも１つの自己集合単分子層２６及び前記サンプル内の分子の反応から電気信号を受ける金属電極３４を有するトランスデューサ素子２０と、トランスデューサ素子２０から前記電気信号を受け取り、前記電気信号を処理及び／又は記憶する少なくとも１つの電子素子１４、１６とを有する。少なくとも１つの自己集合単分子層２６は、少なくとも１つの自己集合単分子層２６を金属電極３４の表面３２に結合する少なくとも１つのカルボキシル酸基を有する。
2009535637.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サンプル内の分子を検出するバイオセンサ装置であって、
少なくとも１つの自己集合単分子層を有する識別素子と、
前記少なくとも１つの自己集合単分子層及び前記サンプル内の分子の反応から電気信号を受ける金属電極を有するトランスデューサ素子であって、前記金属電極が表面を持つ、当該トランスデューサ素子と、
前記トランスデューサ素子から前記電気信号を受け取り、前記電気信号を処理及び／又は記憶する少なくとも１つの電子素子と、
を有するバイオセンサ装置において、
前記少なくとも１つの自己集合単分子層が、前記少なくとも１つの自己集合単分子層を前記金属電極の前記表面に結合する少なくとも１つのカルボキシル酸基を有する、
ことを特徴とするバイオセンサ装置。
【請求項２】
前記トランスデューサ素子の前記電極がパターニングされ、前記自己集合単分子層が、前記パターニングされた電極の前記表面に結合されることを特徴とする、請求項１に記載のバイオセンサ装置。
【請求項３】
前記カルボキシル基が第１のカルボキシル基であり、前記自己集合単分子層が、少なくとも第２のカルボキシル基を更に有し、前記第２のカルボキシル基が、調査されるべき前記サンプルを対象とすることを目的とすることを特徴とする、請求項１又は２に記載のバイオセンサ装置。
【請求項４】
前記金属電極が、銅又は銅を有する合金からなることを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に記載のバイオセンサ装置。
【請求項５】
前記金属電極が第１の電極であり、前記トランスデューサ素子が第２の電極を更に有し、前記電気信号が、前記第１の電極と前記第２の電極との間の電気容量の変化により生成されることを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載のバイオセンサ装置。
【請求項６】
バイオセンサ装置を製造する方法であって、
サンプル内の分子を識別する少なくとも１つの自己集合単分子層を持つ識別素子を設けるステップと、
前記少なくとも１つの自己集合単分子層に接続された前記識別素子に対する前記サンプル内の分子の吸着から電気信号を受ける金属電極を持つトランスデューサ素子を設けるステップと、
前記電気信号を受け取り、処理及び／又は記憶する少なくとも１つの電子素子を設けるステップと、
を有する方法において、
前記自己集合単分子層のカルボキシル酸基を用いて前記自己集合単分子層を前記金属電極の表面に結合するステップ、
を更に有することを特徴とする方法。
【請求項７】
サンプル内の分子を検出する方法において、
請求項１ないし５のいずれか一項に記載のバイオセンサ装置を設けるステップと、
前記バイオセンサ装置の前記自己集合単分子層に捕捉分子を結合するステップと、
前記捕捉分子を使用して前記サンプル内の検体を結合するステップと、
前記捕捉分子と前記検体との間の相互作用により電気信号を生成するステップと、
を有する方法。
【請求項８】
前記自己集合単分子層の前記カルボキシル酸基が第１のカルボキシル基であり、前記自己集合単分子層が少なくとも第２のカルボキシル酸基を更に有し、前記金属電極に対する前記自己集合単分子層の結合が、前記少なくとも第１のカルボキシル酸基を使用して実行され、前記自己集合単分子層に対する前記捕捉分子の結合が、前記少なくとも第２のカルボキシル酸基を使用して実行されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記捕捉分子が抗体である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記検体がタンパク質である、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サンプル内の分子を検出するバイオセンサ装置であって、少なくとも１つの自己集合単分子層を有する識別素子と、前記少なくとも１つの自己集合単分子層及び前記サンプル内の前記分子の反応から電気信号を受ける金属電極を有するトランスデューサ素子であって、前記金属電極が表面を持つ当該トランスデューサ素子と、前記トランスデューサ素子から前記電気信号を受け取り、前記電気信号を処理及び／又は記憶する少なくとも１つの電子素子とを有する当該バイオセンサ装置に関する。
【０００２】
本発明は、更に、バイオセンサ装置を製造する方法であって、サンプル内の分子を識別する少なくとも１つの自己集合単分子層を持つ識別素子を設けるステップと、前記少なくとも１つの自己集合単分子層及び前記サンプル内の前記分子の反応から電気信号を受ける金属電極を持つトランスデューサ素子を設けるステップと、前記電気信号を受け取り、処理及び／又は記憶する少なくとも１つの電子素子を設けるステップとを有する方法に関する。
【０００３】
本発明は、更に、サンプル内の分子を検出する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
冒頭に述べられた種類のバイオセンサ装置は一般に既知である。
【０００５】
バイオセンサ装置は、一般に、タンパク質検出及び病原菌同定のような分子診断の分野において既知である。バイオセンサ装置は、高い解析性能と使いやすさ及び低コストを組み合わせ、一般に、シリコン又はガリウムヒ素等のような半導体からなる集積回路（ＩＣ）上の識別素子、トランスデューサ素子及び電子素子の一体化に基づく。前記バイオセンサ装置の前記識別素子は、特に、固定化された生物学的、生化学的又は生物医学的アクティブシステムであり、前記アクティブシステムの分子は、前記サンプル内の前記分子と相互作用する。
【０００６】
前記トランスデューサ素子において、前記相互作用が感知され、前記サンプル内の分子と前記識別素子の分子との間の相互作用によって信号が生成される。前記生成された信号は、光学的、電気的及び／又は磁気的信号であることができ、これは電気信号に変換される。一部の周知の実施例において、前記トランスデューサ素子は、前記電気信号を受ける及び／又は生成する電極を有する。前記電子素子は、前記トランスデューサ素子から得られた前記電気信号の処理及び記憶を提供する。
【０００７】
一般に、変化、例えば前記サンプル内の分子との相互作用による前記識別素子の厚さ、前記識別素子の屈折率、光吸収、前記識別素子に導入される磁気的性質及び／又は電気的性質の変化は、前記トランスデューサ素子により感知される。トランスデューサ素子は、したがって、光電気センサ、電流測定センサ、電位差測定センサ、磁気センサ及び／又は電気センサを有する。したがって、感知される物理的性質に依存して化学バイオセンサ、光学バイオセンサ、磁気バイオセンサ及び電気バイオセンサが既知である。
【０００８】
一般に、バイオセンサ装置は、非常に低い濃度（≧１０-15モル／リットル）における特定の生体分子を検出することができる。
【０００９】
バイオセンサ装置は、しばしば高感度かつ選択的であり、前記識別素子は、前記バイオセンサ装置の高感度部分を実行する自己集合単分子層を有する。したがって、前記識別素子の自己集合単分子層は、前記トランスデューサ素子に結合されなければならない。
【００１０】
自己集合単分子層を使用するマルチアレイ装置が、ＵＳ２００５／０２５００９７Ａ１から既知である。この中で、ベースプレート上に吸着される硫黄含有化合物、特にチオレート化合物を有する自己集合単分子層が開示される。チオレートのスルフヒドリル基は、前記ベースプレートの表面と反応し、前記自己集合単分子層は、前記ベースプレートに結合することにより自己集合する。
【００１１】
チオール含有化合物を前記ベースプレートの表面に結合するためには、有機汚染及び酸化は、前記自己集合単分子層が前記電極上に吸着及び結合されることを妨げるので、前記表面を洗浄することが好ましい。プラズマ処理及びウェット洗浄のようないくつかの洗浄技術が、前記表面の洗浄を実行するために知られている。
【００１２】
前記バイオセンサ装置において、前記識別素子は、前記自己集合単分子層を有し、前記トランスデューサ素子は、一般に電極を有する。前記電極は、前記識別素子及び前記サンプル内の分子の相互作用により生成された前記電気信号を受ける導通材料からなる。
【００１３】
一般に、金、銀、及び／又はプラチナのような貴金属が使用される。前記洗浄は、金、銀又はプラチナからなる電極に対して満足に機能する。銅のような卑金属である材料からなる電極が使用されることを目的とする場合、既知の洗浄技術はもはや適切ではない。これは、前記金属電極の表面上の酸化層が、前記洗浄が実行された直後にさえ形成されるからである。したがって、卑金属からなる電極は、常に前記金属電極の上に酸化された表面を持つ。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、前記識別素子が、前記金属電極に洗浄処置を使用することなく前記トランスデューサ素子の前記金属電極に直接的に結合されることができる、半導体ＩＣ上に一体化されたバイオセンサ装置を提供することである。
【００１５】
更に、本発明の目的は、バイオセンサ装置を製造する方法を提供することである。
【００１６】
更に、本発明の目的は、サンプル内の分子を検出する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明によると、前記目的は、冒頭に述べられたバイオセンサ装置に対して、前記少なくとも１つの自己集合単分子層（ＳＡＭ）が、前記少なくとも１つの自己集合単分子層を前記金属電極の表面に結合するためにカルボキシル基を有することで解決される。
【００１８】
前記カルボキシル基は、前記金属電極の表面上の金属酸化物を減少する効果を持ち、これにより前記電極の表面からの前記金属酸化物の除去を提供する。好ましくは、前記表面上に金属酸化物を実質的に、より好適には全く持たないきれいな金属表面が提供される。
【００１９】
カルボキシル酸基（ＣＯＯＨ基）がＣＯＯ-及び陽子（Ｈ+）に容易に分離するので、金属−ＣＯＯ結合が形成されることができる。
【００２０】
本発明によるバイオセンサの利点は、前記金属電極の表面から金属酸化物層を取り除く目的の追加の洗浄プロセスが必要ではないことである。
【００２１】
前記自己集合単分子層と前記電極の表面との間の界面層として形成される金属−カルボキシル結合が安定であるので、カルボキシル基を使用することは有利である。特に、金属カルボキシル結合は、従来技術から既知であるチオレート化合物を有する金属チオレート結合より安定である。これは、特に、Ｃｕ−カルボキシル結合に対して当てはまる。前記自己集合単分子層と前記金属電極との間の安定結合は、前記バイオセンサ装置のより長い寿命をもたらす。更に、改良された耐酸化性及び前記バイオセンサの改良された電気的性質を生じるより低いノイズが得られる。
【００２２】
前記バイオセンサ装置の一実施例によると、前記トランスデューサ素子の電極がパターニングされ、前記自己集合単分子層（ＳＡＭ）が前記パターニングされた電極の表面に結合される。
【００２３】
前記トランスデューサ素子のパターニングされた電極より得られる／受け取られる信号のより高い空間的解像度が得られることができるので、パターニングされた電極は有利である。
【００２４】
他の好適な実施例によると、前記カルボキシル基は、第１のカルボキシル基であり、前記自己集合単分子層は、第２のカルボキシル基を更に有し、前記第２のカルボキシル基は、調査されるべき前記サンプルを対象にすることを目的とする。
【００２５】
調査されるべき検体を有するサンプルを対象にすることを目的とした前記第２のカルボキシル基は、有利には、捕捉分子（例えば、抗体又はその一部、ＤＮＡ、アプタマ）と反応する。前記検体は、好ましくは、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ホルモン及び代謝産物を有するグループから選択される。好ましくは抗体、ＤＮＡを有するグループから選択された前記捕捉分子は、前記サンプル内の標的検体、好ましくは、特に標的タンパク質と称されるタンパク質を結合する。前記標的タンパク質は、心臓マーカ、ＣＲＰ若しくはサイトカインのような炎症マーカ又は診断的関心のある他のタンパク質であることができる。
【００２６】
他の好適な実施例によると、前記金属電極は、銅又は銅を有する合金からなる。
【００２７】
銅は、前記バイオセンサ装置が一体化される高度な半導体集積回路の相互接続部として最も一般的に使用される金属である。銅（Ｃｕ）は、室温でさえ非常に容易に酸化して前記電極の表面上に酸化銅（ＣｕxＯy）層を形成し、ここで酸素（Ｏ2）及び銅（Ｃｕ）は反応し、酸化銅（ＣｕxＯy）化合物を形成する。
【００２８】
現実には、銅表面が空気又は酸素を含む環境にさらされる場合に前記電極のきれいな銅表面を得ることは難しい。銅酸化物層が直ちに形成される。保護ガス雰囲気下の処理は、銅酸化物層の形成を防ぐ。したがって、銅酸化物層の減少を実行し、これにより前記金属電極の表面から金属酸化物を取り除くために前記自己集合単分子層のカルボキシル基を使用することは有利である。
【００２９】
他の好適な実施例によると、前記金属電極は第１の電極であり、前記トランスデューサ素子が第２の電極を更に有し、前記電気信号は、前記第１の電極と前記第２の電極との間の電気容量の変化により生成される。
【００３０】
この構成において、前記トランスデューサ素子は、間に前記自己集合単分子層を持つキャパシタを形成する２つの電極を有する。抗体及びタンパク質が前記自己集合単分子層と反応する場合に、前記キャパシタの容量は変化する。これは、結果として変化した電気信号を生じる。したがって、前記電気信号を測定することにより、前記容量の変化が感知されることができ、抗体のような捕捉分子に対するタンパク質のような検体の吸着が検出されることができる。これにより、前記バイオセンサ装置は、吸着されたタンパク質に対して選択的である特定の抗体が前記自己集合単分子層に吸着又は結合される場合に標的タンパク質に対して選択的である。前記バイオセンサ装置は、これにより抗体−タンパク質'反応'を介して特定のタンパク質に対して選択的である。
【００３１】
他の実施例において、両方の電極が、自己集合単分子層及び捕捉分子で覆われる。前記サンプルから前記電極への検体分子の結合の後の前記電極間のインピーダンスの変化が測定される。
【００３２】
本発明の代替的態様において、この解析方法は、置換アッセイ（displacement assay）として実行される。この実施例において、検体がベースプレート−ＳＡＭ−捕捉分子層上に結合することが好適である。これらの検体は、容易に検出されるラベルを持つ。ラベル付けされた検体を取り込んだ前記捕捉分子は、この場合、前記サンプルにさらされ、前記サンプルからの検体が、ラベル付けされた検体をその位置において置き換えることができ、したがって前記捕捉分子にリンクすることができる。この結果、前記捕捉分子に結合されるラベル付けされた検体の減少による信号の減少を生じる。この減少は、解析される前記サンプル内の検体の濃度に反比例する。
【００３３】
本発明の他の態様によると、冒頭に述べられたバイオセンサを製造する方法に関する目的は、前記自己集合単分子層が、前記自己集合単分子層のカルボキシル基を用いて前記金属電極の表面に直接的に結合されることにより解決される。
【００３４】
再び、前記金属電極の外部洗浄プロセスは、有利に省かれることができる。金属電極、特に銅電極を使用する前記バイオセンサ装置の製造が可能にされる。カルボキシル基の使用は、結合、特にＣＯＯ−Ｍ結合が前記金属電極の金属（Ｍ）とカルボキシル基との間に作成され、これにより前記表面から前記金属酸化物を取り除く又は前記ＣＯＯ−Ｍ結合に前記金属酸化物を組み込むので有利である。前記ＣＯＯ−Ｍ結合により、前記バイオセンサ装置のより高い安定性、したがってより長い寿命が達成される。
【００３５】
有利には、カルボキシル基が銅電極の表面上の銅酸化物層を取り除き又は組み込み、カルボキシル基と銅との間の結合が形成されるので、前記金属電極は、非常に容易に金属酸化物層を形成する銅のような金属からなることができる。
【００３６】
本発明の他の態様によると、サンプル内の分子を検出する方法に関する目的は、本発明によるバイオセンサ装置が設けられ、捕捉分子、好ましくは検体が前記バイオセンサ装置の自己集合単分子層に結合され、検体、好ましくは前記サンプル内のタンパク質が前記捕捉分子により付着され、電気信号が、前記捕捉分子と前記検体との間の相互作用により生成されることにより解決される。
【００３７】
典型的には、前記バイオセンサ装置を用いるサンプル内の検体の測定は、３つのステップを使用して実行される。第一に、前記サンプル内の分子は、前記バイオセンサ装置の前記識別素子により選択的に識別される。ここで、前記識別は、調査されるべき前記サンプル内の分子を前記識別素子に結合することにより実行される。第二に、前記識別素子の分子及び前記サンプル内の検体分子の相互作用は、識別表面層の電気的、磁気的及び／又は光学的性質の変化を引き起こす。前記性質の変化は、前記トランスデューサ素子により感知される。前記トランスデューサ素子は、前記感知された変化を電気信号に変換する。第三に、前記電気信号は、この場合、コンピュータ又はメモリチップにおいて受け取られ、増幅され、処理され及び／又は記憶される。最後に、望ましい場合には、このシステムは、新しい測定が実行されることができるようにリセットされる。
【００３８】
前記自己集合単分子層は、少なくとも２つのカルボキシル酸基を有し、少なくとも１つのカルボキシル基が、前記電極の酸化された金属表面に結合されることができ、前記少なくとも１つのカルボキシル基が、前記捕捉分子、好ましくは抗体に結合されることができる。前記電気信号は、前記捕捉分子、好ましくは抗体が前記検体、好ましくはタンパク質と相互作用する場合に生成される。
【００３９】
これにより、前記バイオセンサ装置は、前記捕捉分子、好ましくは抗体及び前記サンプル内の検体、好ましくはタンパク質の相互作用に対して高感度であり、選択的である。特定のタンパク質は、対応する抗体が前記自己集合単分子層に結合される場合に、前記サンプル、すなわち調査されるべき生体液内で検出及び識別されることができる。前記バイオセンサ装置は、これにより、例えば心臓マーカ、ＣＲＰ若しくはサイトカインのような炎症マーカ又は診断的関心のある他のタンパク質であることができる特定のタンパク質に対して選択的である。
【００４０】
重要なのは、前記少なくとも第２のカルボキシル基が、例えばＣＯＮＨ結合（ペプチド結合）を形成することにより前記捕捉分子、好ましくは抗体と安定な結合を形成することである。前記捕捉分子、好ましくは抗体は、前記標的検体、例えばタンパク質に依存して選択される。
【００４１】
前記自己集合単分子層の形状及び長さに依存して、前記トランスデューサ素子の電気信号により表わされる電気性質は影響を受けることができる。
【００４２】
要約すると、前記自己集合単分子層の前記少なくとも第１のカルボキシル基は、前記金属電極の金属酸化物に結合し、これにより前記金属電極の表面とカルボキシル金属結合を形成するのに使用されることができ、前記少なくとも第２のカルボキシル基は、好ましくはＣＯＮＨ結合を形成することにより前記自己集合単分子層に前記抗体を結合するのに使用される。
【００４３】
本発明の前述の、他の及びより特定的なフィーチャ及び利点は、図面と併せて好適な実施例の詳細な記載を理解する当業者に対して容易に明らかになる。
【００４４】
これらの図面は、本発明に対する説明用であり、限定するものと解釈されるべきでない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
図１は、バイオセンサ装置１０の概略図を示す。バイオセンサ装置１０は、センサ素子１２と、増幅素子１４と、電子素子１６とを有する。センサ素子１２は、識別素子１８及びトランスデューサ素子２０を有し、識別素子１８は、心臓マーカ、ＣＲＰ及びサイトカインのような炎症マーカのようなタンパク質のような調査されるべき分子を有する生体液であるサンプル２３と接触するように示される。
【００４６】
バイオセンサ装置１０は、典型的には、長方形ケーシング２２として概略的に描かれる集積回路（ＩＣ）上に一体化され、ケーシング２２は、調査されるべきサンプル２３が識別素子１８の表面と接触することを可能にするために開口２４を有する。トランスデューサ素子２０において生成される電気信号は、第１の接続部２８を介して、前記電気信号を増幅する増幅素子１４に輸送される。増幅素子１４は、第２の接続部３０を介して、トランスデューサ素子２０からの前記電気信号の処理及び／又は記憶を実行する電子素子１６に接続される。
【００４７】
本発明によると、バイオセンサ装置１０は、半導体集積回路（ＩＣ）上に一体化され、前記半導体集積回路は、センサ素子１２、増幅素子１４及び電子素子１６を有する。
【００４８】
本発明によるバイオセンサ装置１０を用いて、タンパク質のような検体を有しうる生体液であるサンプル２３が調査されることができ、前記調査は、特にサンプル２３内の特定のタンパク質の識別を含む。バイオセンサ装置１０は、特定の検体、例えばタンパク質に対して高感度であり、前記検体を選択的に検出することができる。ここで、タンパク質の例は、心臓マーカ、ＣＲＰ及びサイトカインのような炎症マーカである。本発明によると、診断的に関心のある、ここに特定的に述べられていない他のタンパク質は、バイオセンサ装置１０により選択的に識別されることができる。
【００４９】
本発明によるバイオセンサ装置１０の使用に特有なのは、サンプル２３の解析、すなわちタンパク質のような検体分子の識別が、繰り返し実行されることができることであり、測定は間に短い時間間隔を持つ連続したステップで実行される。得られた電気信号は、コンピュータにおいて処理及び記憶される。バイオセンサ装置１０は、連続した測定の合間にリセットされる。
【００５０】
バイオセンサ装置１０の動作原理は、以下に短く記載される。サンプル２３において、生体分子、特にタンパク質は、識別素子１８と特定的に相互作用し、識別素子１８は、サンプル２３を対象とすることを目的とする自己集合単分子層（ＳＡＭ）３２を有し、これにより調査されるべきサンプル２３と接触する。自己集合単分子層３２に結合された抗体及び前記捕捉分子、例えばタンパク質の相互作用により、前記タンパク質は、自己集合単分子層３２に付着され、電気信号が生成され、トランスデューサ素子２０の電極３４により受け取られる。前記電気信号は、増幅素子１４により増幅され、電子素子１６において処理及び／又は記憶される。
【００５１】
トランスデューサ素子２０は、少なくとも１つの電極３４を有する。好適な実施例において、トランスデューサ素子２０は、２つの電極間の電気容量の変化を測定するために、当該２つの電極、第１の電極及び第２の電極を有する。ここで、前記２つの電極は、間に前記自己集合単分子層を持つキャパシタを形成する。
【００５２】
バイオセンサ装置１０は、前記バイオセンサ装置が半導体集積回路（ＩＣ）上に一体化されるという事実のため、バイオセンサチップとも称されることができる。前記バイオセンサチップは、１つのバイオセンサ装置１０又は複数のバイオセンサ装置１０を有しうる。
【００５３】
図２において、センサ素子１２の概略図が示される。センサ素子１２は、金属又は金属合金からなる少なくとも１つの電極３４及び自己集合単分子層（ＳＡＭ）２６を有し、自己集合単分子層２６は、金属電極３４の表面３２に結合される。
【００５４】
センサ素子１２は、３つの層３６、３８及び４０を更に有し、層３６及び４０は、例えば窒化チタン（ＴｉＮ）からなる誘電層であり、層３８は、特に導通材料の層である。誘電層３６及び４０は絶縁性質を持つ。層３６、３８及び４０は、バイオセンサ装置１０が一体化される前記半導体ＩＣの相互接続部の一部であり、パターニングされたバイオセンサ装置１０を構築するために使用されることができる。
【００５５】
本発明によると、電極３４は、銅は高度な半導体ＩＣの相互接続部における電極３４に対して使用される一般的な材料であるので、電極３４は、銅又は銅を有する合金からなる。銅は、室温でさえ容易に酸化され、金属電極３４、特に前記銅電極の表面３２上に銅酸化物を有する薄い金属酸化物層を形成する材料である。
【００５６】
自己集合単分子層２６は、酸化された銅表面と反応することにより電極３４の表面３２に結合されるカルボキシル酸基（ＣＯＯＨ）を有する。これにより、銅とカルボキシル基との間の結合が形成される。
【００５７】
自己集合単分子層２６が前記酸化された銅表面に結合される場合、前記銅酸化物は、表面３２から取り除かれ、又は電極３４の表面３２上のＣＯＯ−Ｍ結合に組み込まれる。
【００５８】
したがって、前記自己集合単分子層が表面３２に結合され、酸素又は酸素含有化合物にさらされても更に酸化されない場合、電極３４は、表面３２において銅酸化物が本質的に存在しない。これは、電極３４の酸素不在金属表面が前記生成される電気信号のノイズを最小化し、バイオセンサ装置１０の電気性質を改良するので、有利である。特に、バイオセンサ装置１０の感度は改良される。
【００５９】
金属電極３４は、平面電極として作られることができるか、又は自己集合単分子層２６が結合されるパターニングされた電極３４を形成するようにパターニングされることができる。
【００６０】
図３において、センサ素子１２が示される。特に、図３ａにおいて、自己集合単分子層２６を持たないセンサ素子１２が示され、図３ｂにおいて、電極３４の表面３２上に結合された自己集合単分子層２６を持つセンサ素子１２が示され、図３ｃにおいて、抗体４２が、センサ素子１２の自己集合単分子層２６と反応しており、自己集合単分子層２６と抗体４２との間に結合が形成されている。図３ｄにおいて、タンパク質４４が、抗体４２に吸着されており、標的タンパク質４４が抗体４２に付着される。
【００６１】
層３６及び４０は、特に電極３４のパーティションを形成するようにパターニングを形成するのに使用されることができる。電極３４の表面を横切る空間的解像度を用いる測定は、パターニングされた電極を使用して実現されることができる。
【００６２】
本発明によると、自己集合単分子層２６は、少なくとも２つのカルボキシル基、少なくとも第１のカルボキシル基及び少なくとも第２のカルボキシル基を有し、前記少なくとも第１のカルボキシル基は、検体を有するサンプル２３を対象とすることを目的とし、前記少なくとも第２のカルボキシル基は、金属電極３４の酸化表面に結合される。これにより、銅酸化物が、電極３４の表面３２を対象とするカルボキシル基と結合を形成する。
【００６３】
前記少なくとも第２のカルボキシル基は、ＣＯＯ−金属結合を形成し、自己集合単分子層２６の前記少なくとも第１のカルボキシル基は、前記捕捉分子、特に抗体４２との結合を形成する。捕捉分子４２は、特定の捕捉分子−検体反応が存在するので、標的とされる検体（特にタンパク質）４４によって及び依存して選択される。ここで、前記標的タンパク質は、心臓マーカ、ＣＲＰ及びサイトカインのような炎症マーカであることができる。タンパク質４４は、診断的関心のある如何なるタンパク質であることもできる。一実施例において、抗体４２及びタンパク質４４が互いに適合する場合、前記抗体は、標的タンパク質４４と相互作用する。
【００６４】
抗体４２がタンパク質４４と相互作用する場合、電気信号が生成され、バイオセンサ装置１０の電子素子１６に向けられる。前記電気信号は、例えば、電極３４の抵抗の変化により生成されることができる。
【００６５】
好ましくは、前記電気信号は、第１の電極と第２の電極との間の電気容量の変化であり、バイオセンサ装置１０はこの実施例において２つの電極３４を有する。
【００６６】
金属−カルボキシレート結合、特に銅−カルボキシレート結合は安定であるから、自己集合単分子層２６と前記銅電極の表面３２との間の結合は非常に安定であり、これは、長い寿命をもたらし、結果として、センサ素子１２、特にトランスデューサ素子２０の改良された耐酸化性を生じる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】バイオセンサ装置の概略図を示す。
【図２】吸着された自己集合単分子層（ＳＡＭ）を持つトランスデューサ素子の電極を示す。
【図３】バイオセンサ装置を使用してサンプルからタンパク質を選択するステップを示す。
【図１】
2009535637.tif 000003
【図２】
2009535637.tif 000004
【図３】
2009535637.tif 000005
【国際調査報告】
2009535637.tif 000006
2009535637.tif 000007
2009535637.tif 000008