(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の新規なオキシインドール誘導体2009517444.tif 000067（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹは請求項１で定義の通りである）、その誘導体を含む医薬、ならびにバソプレッシン依存性疾患の予防および／または治療におけるそれらの使用に関するものである。
2009517444.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【化１】
2009517444.tif 000042
［式中、
Ａは、環員として１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、前記環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、ＲＡ１基で置換されており、１、２もしくは３個のＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３基で置換されていても良く、その基は互いに独立、そして個々の場合で独立に、臭素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、Ｃ０〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２またはＣ０〜Ｃ３アルキレン−ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２を含む群から選択され；
ＲＡ３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）および環ＲＡ４を含む群から選択され；
ＲＡ４は個々の場合で独立に、特定の個々の基：
【化２】
2009517444.tif 000043
を含む群から選択され；
ＲＡ５は、水素、ヒドロキシおよび置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｂは、環員として１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含むこともでき、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１、２もしくは３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ１は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルを含む群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【化３】
2009517444.tif 000044
を表し；
ＲＹ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ２は、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを含む群から選択され、
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子と一体となって、窒素原子を含む４、５、６または７員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環は１個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有していても良く、その置換基は互いに独立に、そして各場合で独立に、フッ素、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；またはＲＹ６およびＲＹ７が隣接する位置を占有している場合、ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している個々のＣ原子と一体となって、縮合した置換もしくは未置換ベンゼン環を形成していても良く；
ＲＹ３は、水素およびメチルを含む群から選択され；
ＲＹ４は、環員として１、２、３、４、５または６個のＣ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和環であり、その環は環員として１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１個もしくは２個の基ＲＹ８および／またはＲＹ９で置換されていても良く、ＲＹ８およびＲＹ９互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択される。］
【請求項２】
Ａが、ベンゼン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チオフェンおよびピリジンを含む群から選択される環であり、ＲＡ１基で置換されており、１個もしくは２個のＲＡ１１および／またはＲＡ１２基で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択され；
ＲＡ１が、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２およびＣＨ２−ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２を含む群から選択され；
ＲＡ３が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ２が、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および環ＲＡ４を含む群から選択され；
ＲＡ４が個々の場合で独立に、特定の個々の基：
【化４】
2009517444.tif 000045
を含む群から選択され；
ＲＡ５が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｂが、環員として１、２、３、４、５，６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２で置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は独立に塩素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ１が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素、フッ素およびメチルを含む群から選択され；
Ｙが、下記の基：
【化５】
2009517444.tif 000046
を表し、
ＲＹ１が、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ２が、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２が、それらが結合している個々の原子と一体となって、窒素原子を含む５または６員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素およびＯＨを含む群から選択される置換基ＲＹ６を含むことができ；
ＲＹ３が水素であり；
ＲＹ４が、環員として１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を含む５または６員のヘテロ芳香族環であり、その環は環員として１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、ＲＹ８基で置換されていても良く、ＲＹ８はそれの各場合で独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択される請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項３】
Ａが、ＲＡ１基で置換されており、ＲＡ１１基で置換されていても良いベンゼン環であり；
ＲＡ１１が、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルおよびエチルを含む群から選択され；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【化６】
2009517444.tif 000047
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンおよびキノリンを含む群から選択される環であり、その環は各場合で１個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は独立に塩素、フッ素、ＣＮ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され；
Ｒ１が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【化７】
2009517444.tif 000048
を含む群から選択される基であり；
ＲＹ４が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，３，５−トリアジンおよびテトラゾールを含む群から選択される基であり；
ＲＹ６′が、基水素、フッ素およびＯＨを含む群から選択される請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項４】
Ａが、特定の個々の基：
【化８】
2009517444.tif 000049
を含む群から選択され；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【化９】
2009517444.tif 000050
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、特定の個々の基：
【化１０】
2009517444.tif 000051
を含む群から選択される環であり；
ＲＢ１およびＲＢ２が互いに独立に、そして各場合で独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチル、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され；
Ｒ１が、塩素、フッ素、メトキシおよびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【化１１】
2009517444.tif 000052
を含む群から選択され；
ＲＹ４が、特定の個々の基：
【化１２】
2009517444.tif 000053
を含む群から選択される請求項１から３のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項５】
Ａが、特定の個々の基：
【化１３】
2009517444.tif 000054
を含む群から選択される基であり；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【化１４】
2009517444.tif 000055
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、特定の個々の基：
【化１５】
2009517444.tif 000056
を含む群から選択される基であり；
Ｒ１が、塩素、フッ素およびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【化１６】
2009517444.tif 000057
を含む群から選択される基である請求項１から４のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項６】
Ａが、特定の個々の基：
【化１７】
2009517444.tif 000058
を含む群から選択される基であり；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【化１８】
2009517444.tif 000059
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、下記の基：
【化１９】
2009517444.tif 000060
を表し；
Ｒ１が、塩素およびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素および塩素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【化２０】
2009517444.tif 000061
を含む群から選択される基である請求項１から５のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及される一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項７】
基Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から６に記載の意味のいずれかを有し、Ｒ２基がオキシインドール環構造の６位で結合している請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
基Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から６に記載の意味のいずれかを有し、Ｒ１基およびＲ２基が、下記の意味：
１）Ｒ１＝ＣｌまたはＣＮ、Ｒ２＝Ｈ；または
２）Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝６−Ｃｌ
を有する請求項１から７のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及されている一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項９】
基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から８に記載の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【化２１】
2009517444.tif 000062
を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及されている一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項１０】
基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から８に記載の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【化２２】
2009517444.tif 000063
を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及されている一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項１１】
基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から８に記載の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【化２３】
2009517444.tif 000064
を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及されている一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項１２】
基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、請求項１から８に記載の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【化２４】
2009517444.tif 000065
を表す請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに該言及されている一般式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【請求項１３】
下記一般式（Ｉ．ａ）の化合物ならびに式（Ｉ．ａ）の化合物の互変異型、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩。
【化２５】
2009517444.tif 000066
［式中、基Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ２、ＲＡ１１、ＲＢ１、ＲＹ１およびＲＹ２は請求項１から１２に記載の意味のいずれかを有し、ＸはＯまたはＳを表す。］
【請求項１４】
前記ＲＹ４基を有するＣ原子上のＹ基がＳ配置を有し、オキシインドール−２−オン構造上の３位における炭素原子がＲもしくはＳのいずれかの配置を有する請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、遊離塩基に関して左旋性の立体異性体の形態で存在する請求項１から１４のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、約１００ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、特に好ましくは約１０ｎＭ以下のバソプレッシン受容体サブタイプＶ１ｂについての結合アフィニティＫｉを有する請求項１から１５のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物。
【請求項１７】
医薬として使用される請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物。
【請求項１８】
請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物を含む医薬。
【請求項１９】
少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防における、および／または少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２０】
尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および／または予防、および／または排尿の遅延、および／または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２１】
筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および／または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および／または予防、および／または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２２】
情動障害の治療、および／または情動障害治療用の医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２３】
不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療、および／または不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療のための医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２４】
記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療、および／または記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２５】
精神病および／または精神異常の治療、および／または精神病および／または精神異常の治療のための医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２６】
クッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療、および／またはクッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療のための医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２７】
睡眠障害の治療、および／または睡眠障害の治療のための医薬の製造における請求項１から１６のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の使用。
【請求項２８】
抑鬱状態の治療、および／または抑鬱状態の治療のための医薬の製造における上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項２９】
血管運動症状および／または例えば「ほてり」症状などの体温調節機能不全の治療における請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３０】
薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および／または予防、依存症の原因となる１以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および／または予防、および／または薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および／または予防における請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３１】
統合失調症および／または精神病の治療および／または予防における請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用。
【請求項３２】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および／または予防、および／または排尿の遅延のための方法。
【請求項３３】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐、および／または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および／または予防のための方法。
【請求項３４】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における情動障害の治療および／または予防のための方法。
【請求項３５】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療のための方法。
【請求項３６】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療のための方法。
【請求項３７】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における精神病および／または精神異常の治療のための方法。
【請求項３８】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法。
【請求項３９】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における睡眠障害の治療のための方法。
【請求項４０】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における抑鬱状態の治療のための方法。
【請求項４１】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における血管運動症状および／または例えば「ほてり」などの体温調節機能不全の治療および／または予防のための方法。
【請求項４２】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および／または予防、依存症の原因となる１以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および／または予防、および／または薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および／または予防のための方法。
【請求項４３】
患者に対して有効量の請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における統合失調症および／または精神病の治療および／または予防のための方法。
【請求項４４】
前記患者が哺乳動物、好ましくはヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物である請求項１９から４３のうちのいずれか１項の記載の方法。
【請求項４５】
前記化合物が、当業界の技術を有し、自体が公知の方法段階を実施する上でおよび／または同様に実施する上での本発明の技術的内容についての知識を有する適格な者によって製造可能である、請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、それを含む医薬および疾患治療におけるそれの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
バソプレッシン（ＡＶＰ）は、臓器および組織に対して各種効果を有する内因性ホルモンである。バソプレッシンは、オキシトシン（ＯＴ）と関連があることから、両方のペプチドともバソプレッシン／オキシトシンファミリーに一緒に入っている。バソプレッシン／オキシトシン系が各種医学的状態で役割を果たすものと推定される。
【０００３】
現在、３種類のバソプレッシン受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２受容体）および１種類のオキシトシン受容体（ＯＴ受容体）が、バソプレッシンおよびオキシトシンの効果に介在することが知られている。これら受容体の拮抗薬、特には上記受容体のうちの１種類のみに特異的に結合する拮抗薬は、疾患治療に対する新規な治療的アプローチを代表するものである（M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740）。例えば、バソプレッシンＶ１ｂ受容体の選択的拮抗薬が動物モデルにおいて抗不安薬および抗鬱薬効果を有することが認められている（Griebel et al., PNAS 2002, 99, 6370; Serradeil-Le Gal et al., J. Pharm. Exp. Ther. 2002, 300, 1122）。記載のモデルは予想される臨床効果に関してある種の予測力を有することから、Ｖ１ｂ受容体の拮抗薬は、例えばストレス、不安状態および／または抑鬱などの情緒的な障害または疾患の治療において特に興味深いものである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願は、１位にアリールスルホニル基を有する新規な置換オキシインドールについて説明するものである。１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、バソプレッシン受容体に対するリガンドであることがすでに報告されている。ＷＯ９３／１５０５１、ＷＯ９５／１８１０５、ＷＯ９８／２５９０１、ＷＯ０１／５５１３０、ＷＯ０１／５５１３４、ＷＯ０１／０６４６６８、ＷＯ０１／９８２９５、ＷＯ０５／０２１５３４およびＷＯ０５／０３０７５５には、１位にアリールスルホニル基を有するオキシインドール構造から誘導される化合物が記載されている。これらの化合物は、３位での置換において大きく異なる。
【０００５】
特に、ＷＯ９３／１５０５１およびＷＯ９８／２５９０１において、１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは、オキシインドール構造が、同様にシクロアルキル基に連結していても良い（スピロ連結）２個のアルキル基によって３位で置換されているバソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。あるいは、そのスピロ環は、酸素および窒素などのヘテロ原子を有していても良い（置換基を有していても良い）。
【０００６】
ＷＯ９５／１８１０５には、３位に窒素置換基を有するバソプレッシン受容体に対するリガンドととしての１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンが記載されている。その３位には、アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびベンジル（それぞれ置換基を有していても良い）から選択される基も結合している。
【０００７】
例えばＷＯ０１／５５１３０などの他の刊行物には、オキシインドール構造の３位で窒素原子を介して結合しているが、オキシインドール環上の１位および３位の両方でフェニルスルホニルまたはフェニル基（置換基を有していても良い）によって置換されている、窒素含有環を有する化合物（例えば、プロリン、ホモプロリン、モルホリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロインドール；それぞれ置換基を有していても良い）が記載されている。
【０００８】
ＷＯ０３／００８４０７には、ピリジルピペラジンがオキシカルボニル基を介してオキシインドール上の３位で結合している１−フェニルスルホニルオキシインドールについて記載されている。
【０００９】
本発明の目的は、各種バソプレッシン依存性疾患の治療または予防のためのさらなる化合物を提供することにある。
【００１０】
その化合物は好ましくは、例えば改善された代謝安定性および／または改善された薬理活性などの公知の化合物と比較して長所を有する。それらの長所は、例えば、患者治療における所望の用途に関して予測を可能とする好適なモデルを用いることで示すことができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、上記の目的は、一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩を用いることで達成されることが見出された。
【００１２】
【化２６】
2009517444.tif 000003
式中、
Ａは、環員として１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、前記環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、ＲＡ１基で置換されており、１、２もしくは３個のＲＡ１１、ＲＡ１２および／またはＲＡ１３基で置換されていても良く、その基は互いに独立、そして個々の場合で独立に、臭素、塩素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、Ｃ０〜Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２またはＣ０〜Ｃ３アルキレン−ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２を含む群から選択され；
ＲＡ３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル）および環ＲＡ４を含む群から選択され；
ＲＡ４は個々の場合で独立に、特定の個々の基：
【００１３】
【化２７】
2009517444.tif 000004
を含む群から選択され；
ＲＡ５は、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルなどの置換されていても良いＣ１〜Ｃ４アルキル、特には水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｂは、環員として１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を含む芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含むこともでき、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１、２もしくは３個の基ＲＢ１、ＲＢ２および／またはＲＢ３で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ１は、水素、臭素、塩素、フッ素、ヨウ素、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニルを含む群から選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルを含む群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【００１４】
【化２８】
2009517444.tif 000005
を表し；
ＲＹ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ２は、水素、フェニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ３〜Ｃ７シクロアルキルを含む群から選択され、
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している原子と一体となって、窒素原子を含む４、５、６または７員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環は１個もしくは２個の置換基ＲＹ６および／またはＲＹ７を有していても良く、その置換基は互いに独立に、そして各場合で独立に、フッ素、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；またはＲＹ６およびＲＹ７が隣接する位置を占有している場合、ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している個々のＣ原子と一体となって、縮合した置換もしくは未置換ベンゼン環を形成していても良く；
ＲＹ３は、水素およびメチルを含む群から選択され；
ＲＹ４は、環員として１、２、３、４、５または６個のＣ原子を含む飽和、部分飽和もしくは不飽和環であり、その環は環員として１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１個もしくは２個の基ＲＹ８および／またはＲＹ９で置換されていても良く、ＲＹ８およびＲＹ９互いに独立に、そして各場合で独立に、塩素、臭素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択される。
【００１５】
従って本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、プロドラッグ、特にはそれの生理的に耐容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明のある好ましい実施形態は、可変要素Ａ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３およびＲＹ４が独立にそして好ましくは組み合わせて、下記の意味を有する上記または請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、それの互変異体、プロドラッグおよび生理的に耐容される塩に関するものである。
【００１７】
Ａは、ベンゼン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、チオフェンおよびピリジンを含む群から選択される環であり、ＲＡ１基で置換されており、１個もしくは２個のＲＡ１１および／またはＲＡ１２基で置換されていても良く、その基は互いに独立に、そして各場合で独立に塩素、フッ素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチル、エチルおよびプロピルを含む群から選択され；
ＲＡ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、Ｏ−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２、ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２およびＣＨ２−ＮＲＡ３−Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＲＡ２を含む群から選択され；
ＲＡ３は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＡ２は、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−ＯＨ）、ＮＨ（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ２〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル）および環ＲＡ４を含む群から選択され；
ＲＡ４は個々の場合で独立に、特定の個々の基：
【００１８】
【化２９】
2009517444.tif 000006
を含む群から選択され；
ＲＡ５は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｂは、環員として１、２、３、４、５，６、７、８、９もしくは１０個のＣ原子を含む芳香族またはヘテロ芳香族の単環式もしくは二環式環であり、その環は環員として０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有していても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、１個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２で置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は独立に塩素、フッ素、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
Ｒ１は、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含む群から選択され；
Ｒ２は、水素、塩素、フッ素およびメチルを含む群から選択され；
Ｙは、下記の基：
【００１９】
【化３０】
2009517444.tif 000007
を表し、
ＲＹ１は、水素およびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ２は、水素、フェニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択され；
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合している個々の原子と一体となって、窒素原子を含む５または６員の飽和もしくは不飽和炭素環を形成していても良く、その環はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、フッ素およびＯＨを含む群から選択される置換基ＲＹ６を含むことができ；
ＲＹ３は水素であり；
ＲＹ４は、環員として１、２、３、４もしくは５個のＣ原子を含む５または６員のヘテロ芳香族環であり、その環は環員として１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいても良く、そのヘテロ原子は同一であるか異なっており、独立に窒素、酸素および硫黄を含む群から選択され、ＲＹ８基で置換されていても良く、ＲＹ８はそれの各場合で独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを含む群から選択される。
【００２０】
基Ａ、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３およびＲＹ４に関して本実施形態および以降の実施形態に記載の好ましいものは、互いにそして別個に考えられる基に関して独立に、ならびにそれらの基のいずれか所定の組み合わせにおいて独立に適用される。それらの好ましいものは、特には組み合わせた全ての基に関して適用される。
【００２１】
ある特に好ましい実施形態は、
Ａが、ＲＡ１基で置換されており、ＲＡ１１基で置換されていても良いベンゼン環であり；
ＲＡ１１が、塩素、フッ素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルおよびエチルを含む群から選択され；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【００２２】
【化３１】
2009517444.tif 000008
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、ベンゼン、ピリジン、チオフェンおよびキノリンを含む群から選択される環であり、その環は各場合で１個もしくは２個の基ＲＢ１および／またはＲＢ２によって置換されていても良く、ＲＢ１およびＲＢ２は独立に塩素、フッ素、ＣＮ、メチル、エチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され；
Ｒ１が、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メトキシおよびメチルを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【００２３】
【化３２】
2009517444.tif 000009
を含む群から選択される基であり；
ＲＹ４が、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，３，５−トリアジンおよびテトラゾールを含む群から選択される基であり；
ＲＹ６′が、基水素、フッ素およびＯＨを含む群から選択される、上記で記載されているか請求項１または２に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００２４】
ある好ましい実施形態は、
Ａが、特定の個々の基：
【００２５】
【化３３】
2009517444.tif 000010
を含む群から選択され；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【００２６】
【化３４】
2009517444.tif 000011
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、特定の個々の基：
【００２７】
【化３５】
2009517444.tif 000012
を含む群から選択される環であり；
ＲＢ１およびＲＢ２が互いに独立に、そして各場合で独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＮ、メチル、メトキシおよびエトキシを含む群から選択され；
Ｒ１が、塩素、フッ素、メトキシおよびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【００２８】
【化３６】
2009517444.tif 000013
を含む群から選択され；
ＲＹ４が、特定の個々の基：
【００２９】
【化３７】
2009517444.tif 000014
を含む群から選択される上記で記載されているか請求項１から３のいずれか１項に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００３０】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００３１】
ある特に好ましい実施形態は、
Ａが、特定の個々の基：
【００３２】
【化３８】
2009517444.tif 000015
を含む群から選択される基であり；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【００３３】
【化３９】
2009517444.tif 000016
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、特定の個々の基：
【００３４】
【化４０】
2009517444.tif 000017
を含む群から選択される基であり；
Ｒ１が、塩素、フッ素およびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素、塩素およびフッ素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【００３５】
【化４１】
2009517444.tif 000018
を含む群から選択される基である、上記で記載されているか請求項１から４のいずれか１項に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００３６】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００３７】
ある非常に好ましい実施形態は、
Ａが、特定の個々の基：
【００３８】
【化４２】
2009517444.tif 000019
を含む群から選択される基であり；
ＲＡ１が、特定の個々の基：
【００３９】
【化４３】
2009517444.tif 000020
を含む群から選択される基であり；
Ｂが、下記の基：
【００４０】
【化４４】
2009517444.tif 000021
を表し；
Ｒ１が、塩素およびＣＮを含む群から選択され；
Ｒ２が、水素および塩素を含む群から選択され；
Ｙが、特定の個々の基：
【００４１】
【化４５】
2009517444.tif 000022
を含む群から選択される基である、上記で記載されているか請求項１から５のいずれか１項に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００４２】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も非常に好ましい。
【００４３】
ある特に好ましい実施形態は、基Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記の意味のいずれかを有し、Ｒ２基がオキシインドール環構造の６位で結合している上記で記載されているか請求項１から６のいずれか１項に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００４４】
ある非常に特に好ましい実施形態は、基Ａ、ＢおよびＹが各場合で独立に、上記の意味のいずれかを有し、Ｒ１基およびＲ２基が、下記の意味：
１）Ｒ１＝ＣｌまたはＣＮ、Ｒ２＝Ｈ；または
２）Ｒ１＝Ｃｌ、Ｒ２＝６−Ｃｌ
を有する上記で記載されているか請求項１から７のいずれか１項に記載されている一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００４５】
ある特に好ましい実施形態は、基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記または請求項１から８の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【００４６】
【化４６】
2009517444.tif 000023
を表す、上記の一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００４７】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００４８】
別の特に好ましい実施形態は、基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記または請求項１から８の意味のいずれかを有し、
Ｙが基：
【００４９】
【化４７】
2009517444.tif 000024
を表す一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００５０】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００５１】
別の特に好ましい実施形態は、基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記または請求項１から８のいずれかの意味を有し、
Ｙが基：
【００５２】
【化４８】
2009517444.tif 000025
を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００５３】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００５４】
別の特に好ましい実施形態は、基Ａ、Ｂ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記または請求項１から８に示した意味のいずれかを有し；
Ｙが基：
【００５５】
【化４９】
2009517444.tif 000026
を表す、一般式（Ｉ）の化合物ならびに式（Ｉ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００５６】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を含む式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００５７】
ある非常に好ましい本発明の実施形態は、下記一般式（Ｉ．ａ）の化合物ならびに式（Ｉ．ａ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。
【００５８】
【化５０】
2009517444.tif 000027
式中、基Ｒ１、Ｒ２、ＲＡ２、ＲＡ１１、ＲＢ１、ＲＹ１およびＲＹ２は、上記のいずれかの意味を有し、ＸはＯまたはＳ、好ましくはＯを表す。
【００５９】
主たる成分として基Ｙがここに示した立体化学を有する式（Ｉ．ａ）の化合物を含む式（Ｉ．ａ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００６０】
特に好ましいものは、基Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記のいずれかの意味を有することができ、ＲＹ４基を有するＣ原子上のＹ基がＳ配置を有し、オキシインドール−２−オン構造上の３位における炭素原子がＲもしくはＳのいずれかの配置を有する上記または請求項１から１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物ならびに式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩である。
【００６１】
主たる成分として基がここに記載の立体化学を有する式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物を含むエナンチオマー型およびジアステレオマー型の式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の混合物も特に好ましい。
【００６２】
特に好ましいものは、基Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｒ１およびＲ２が各場合で独立に、上記のいずれかの意味を有することができ、前記化合物が遊離塩基に関して左旋性立体異性体の形態で存在する上記または請求項１から１４のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物、ならびに式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物の互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩である。
【００６３】
主たる成分として基がここに記載の立体化学を有する式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物を含む式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物のエナンチオマー型およびジアステレオマー型の混合物も特に好ましい。
【００６４】
特に好ましいものは、前記化合物が、約１００ｎＭ未満、好ましくは約１０ｎＭ〜約１００ｎＭ、特に好ましくは約１０ｎＭ以下のバソプレッシン受容体サブタイプＶ１ｂについての結合アフィニティＫｉを有する、上記または請求項１から１５のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物である。
【００６５】
本発明の別の態様によれば、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物が、医薬としての使用向けに提供される。
【００６６】
本発明の別の態様によれば、上記で記載されているか請求項１から１７のいずれか１項に記載されている少なくとも一つの一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物を含む医薬が提供される。
【００６７】
本発明の別の態様によれば、少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防における、および／または少なくとも一つのバソプレッシン依存性疾患の治療および／または予防用の医薬の製造における上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００６８】
本発明の別の態様によれば、尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および／または予防、および／または排尿の遅延、および／または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および／または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および／または予防、および／または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および／または予防用の医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、情動障害の治療、および／または情動障害治療用の医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７１】
本発明の別の態様によれば、不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療、および／または不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療のための医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７２】
本発明の別の態様によれば、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療、および／または記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７３】
本発明の別の態様によれば、精神病および／または精神異常の治療、および／または精神病および／または精神異常の治療のための医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７４】
本発明の別の態様によれば、クッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療、および／またはクッシング症候群または他のストレス関連疾患の治療のための医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７５】
本発明の別の態様によれば、睡眠障害の治療、および／または睡眠障害の治療のための医薬の製造における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様によれば、抑鬱状態の治療、および／または抑鬱状態の治療のための医薬の製造における上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７７】
本発明の別の態様によれば、血管運動症状および／または例えば「ほてり」症状などの体温調節機能不全の治療における上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７８】
本発明の別の態様によれば、薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および／または予防、依存症の原因となる１以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および／または予防、および／または薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および／または予防における、上記または請求項１〜１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００７９】
本発明の別の態様によれば、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防における、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の使用が提供される。
【００８０】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患を含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および／または予防、および／または排尿の遅延のための方法が提供される。
【００８１】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐、および／または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの状態の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００８２】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における情動障害の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００８３】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における不安障害および／またはストレス関連不安障害の治療のための方法が提供される。
【００８４】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療のための方法が提供される。
【００８５】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における精神病および／または精神異常の治療のための方法が提供される。
【００８６】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法が提供される。
【００８７】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における睡眠障害の治療のための方法が提供される。
【００８８】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における抑鬱状態の治療のための方法が提供される。
【００８９】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における血管運動症状および／または例えば「ほてり」などの体温調節機能不全の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００９０】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症の治療および／または予防、依存症の原因となる１以上の要素の中止によって生じるストレスの治療および／または予防、および／または薬物、医薬および／または他の要素によって引き起こされる依存症のストレス誘発による再発の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００９１】
本発明の別の態様によれば、患者に対して有効量の上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物を投与する、患者における統合失調症および／または精神病の治療および／または予防のための方法が提供される。
【００９２】
本発明のある好ましい実施形態によれば、上記または請求項１９から４３のうちのいずれか１項による方法は、患者が哺乳動物、好ましくはヒトもしくは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物であることを特徴とする。
【００９３】
本発明の別の態様によれば、前記化合物が、当業界の技術を有し、自体が公知の方法段階を実施する上でおよび／または同様に実施する上での本発明の技術的内容についての知識を有する適格な者によって製造可能である、上記または請求項１から１６のうちのいずれか１項による一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の少なくとも一つの化合物の製造方法が提供される。
【００９４】
別の好ましい実施形態は、前記化合物が、非常に関連性の高いバソプレッシン／オキシトシン受容体サブタイプ（例えば、バソプレッシンＶ１ａ、バソプレッシンＶ２、および／またはオキシトシン）のうちの少なくとも一つに関してバソプレッシン受容体サブタイプＶ１ｂに対する選択性を有する、上記の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物に関するものである。
【００９５】
別の好ましい実施形態は、前記化合物が改善された代謝安定性を有する、上記の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物に関するものである。
【００９６】
ある化合物の代謝安定性は、例えばその化合物の溶液をある種の動物（例えば、ラット、イヌまたはヒト）の肝ミクロソームとともにインキュベートし、これらの条件下でのその化合物の半減期の値を求めることで測定することが可能である（R.S. Obach, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2001, 4, 36-44）。半減期の値が高いと、化合物の代謝安定性の改善に関して結論を導き出すことができる。ヒト肝ミクロソーム存在下での安定性は、それによってヒト肝臓での化合物の代謝分解についての予測が可能となることから特に興味深いものである。高い代謝安定性（肝ミクロソーム試験で測定）を有する化合物は恐らく、肝臓での分解もより緩やかである。肝臓での代謝分解が遅いほど、身体中での化合物の濃度（有効レベル）は高くなり、長く続く可能性があることから、本発明による化合物の排出半減期の値が高くなる。有効レベルが高くなり、長く続くようになると、各種のバソプレッシン依存性またはオキシトキシン依存性の疾患の治療または予防における化合物の効力が高くなり得る。さらに、代謝安定性が改善されると、腸で吸収された後に、化合物の肝臓での代謝分解速度（「初回通過効果」と称される）が低くなることから、経口投与後の生物学的利用能が高くなると考えられる。化合物の濃度（有効レベル）が上昇することで、経口生物学的利用能が上昇して、それによって経口投与後の化合物の効力が高くなり得る。
【００９７】
別の好ましい実施形態は、先行技術から公知であるオキシインドール化合物と比較して、本発明による化合物が、治療における使用に関して予測を可能とするヒトまたは適用可能な動物モデルで改善された薬理活性を有する、上記の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物に関するものである。
【００９８】
可変要素についてのこれらの好ましい定義のいずれも、残りの可変要素についてのいずれの定義とも組み合わせることが可能である。
【００９９】
別の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物の非塩型に加えて、下記で説明する実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０および９１を含む群から選択される一般式（Ｉ）の化合物ならびに互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。上記で言及した化合物は、特に好ましくは遊離塩基の形態または酸付加生成物の形態で提供される。
【０１００】
別の好ましい実施形態は、非塩型の式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物に加えて、下記で説明される実施例９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４および２３５からの化合物から選択される一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物および／または互変異型、プロドラッグ、特には生理的に耐容される塩に関するものである。上記で言及した化合物は、特に好ましくは遊離塩基の形態または酸付加生成物の形態で提供される。
【０１０１】
本発明による化合物は、ジアステレオマーの混合物として、または２つのジアステレオマーのうちの一方が濃縮されているジアステレオマーの混合物として、または実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物（ジアステレオマー過剰ｄｅ＞９０％）の形態で存在することができる。その化合物は好ましくは、実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物の形態で存在する。そして、個々のジアステレオマーは、エナンチオマーの混合物の形態で（例えばラセミ体として）、２つのエナンチオマーのうちの一方が濃縮されたエナンチオマーの混合物として、または実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物（エナンチオマー過剰ｅｅ＞９０％）として存在することができる。
【０１０２】
個々のジアステレオマーは好ましくは、実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物の形態で存在する。実質的にジアステレオマー的およびエナンチオマー的に純粋な（ｄｅ＞９０％、ｅｅ＞９０％）化合物が特に好ましい。
【０１０３】
本記載の意味において、別段の断りがない限り、生理的に耐容される塩は、下記のアニオン、例えば塩化物、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸および／または酢酸アニオンによって形成することができる。塩形成剤として好適である別の酸が、文献に挙げられている（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in Drug Research], 1966, Birkhauser Verlag, Volume 10, pp.224-285）。
【０１０４】
本説明の意味において、別段の断りがない限り「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」という用語ならびにそれらから誘導される基はいかなる場合も、未分岐および分岐の「アルキル」、「シクロアルキル」、「アルコキシ」、「ハロアルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」または「アルキレン」を含むものである。
【０１０５】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ０アルキレン」、「（ＣＨ２）０」または同様の用語は、単結合を指す。
【０１０６】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」という用語は、各場合で記載の炭素原子数を含む、すなわちそれぞれ１〜６または１〜４個の炭素原子を含む置換されていても良い直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチルブチルまたは１−エチル−２−メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルがある。本説明の意味において、別段の断りがない限り、Ｃ１〜Ｃ４アルキルは好ましくは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。
【０１０７】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル」という用語は、結合した酸素を介して置換されていても良い上記で定義のＣ１〜Ｃ６アルキル基を意味する。
【０１０８】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」および「Ｃ０〜Ｃ４アルキレン」（Ｃ０アルキレンは単結合を意味する）という用語は、水素原子が結合によって置き換わっている、上記で定義のそれぞれ１〜６または０〜４個のＣ原子を有する置換されていても良いアルキル基を意味する。特に例として挙げられるものは、メチレン、１，２−エチレン，
１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、２，３−ブチレン、１，４−ブチレン、２−メチル−１，３−プロピレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、１，４−ペンチレン、１，５−ペンチレン、２，３−ペンチレン、２，４−ペンチレン、１−メチル−１，４−ブチレン、２−メチル−１，４−ブチレン、２−メチル−１，３−ブチレン、２−エチル−１，３−プロピレン、３，４−ヘキシレン、３−メチル−２，４−ペンチレン、３，５−ヘプチレン、２−エチル−１，３−ペンチレン、３−エチル−３，５−ヘプチレンなどであり、好ましくはメチレン、１，２−エチレンおよび１，２−プロピレンである。
【０１０９】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルなどの３〜７個の環員を有する置換されていても良い飽和炭化水素環を意味する。
【０１１０】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」は、１個、数個または全ての水素原子が同一であるか異なっている下記で定義のハロゲン原子によって置き換わっている上記で定義の置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキルを意味する。
【０１１１】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の二重結合を有する置換されていても良い分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルケニルは好ましくは、１個もしくは２個の二重結合、最も好ましくは１個の二重結合を有する。アルケニル基の例には、１個もしくは２個の二重結合を有している、アルキルについて上述したものがあり、例えばビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、１，２−ジメチル−２−プロペニル、１−エチル−２−プロペニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、３−メチル−３−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、３−メチル−４−エンテニル（entenyl）［ｓｉｃ；ペンテニル］、４−メチル−４−ペンテニル、１，１−ジメチル−２−ブテニル、１，１−ジメチル−３−ブテニル、１，２−ジメチル−２−ブテニル、１，２−ジメチル−３−ブテニル、１，３−ジメチル−２−ブテニル、１，３−ジメチル−３−ブテニル、２，２−ジメチル−３−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−３−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−エチル−２−ブテニル、２−エチル−３−ブテニル、１、１，２−トリメチル−２−プロペニル、１−エチル−１−メチル−２−プロペニルおよび１−エチル−２−メチル−２−プロペニル、特には２−プロペニル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニルまたは３−メチル−２−ペンテニルである。
【０１１２】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を含み、少なくとも１個の三重結合を有する置換されていても良い分岐もしくは未分岐の炭化水素鎖を意味する。Ｃ２〜Ｃ６アルキニルは好ましくは、１個もしくは２個の三重結合、最も好ましくは１個の三重結合を有する。アルキニル基の例には、１個もしくは２個の三重結合を有する、アルキルについて前記で挙げたものがあり、例えばエチニル、１−プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、３−メチル−４−ペンチニル、４−メチル−２−ペンチニル、１，１−ジメチル−２−ブチニル、１，１−ジメチル−３−ブチニル、１，２−ジメチル−３−ブチニル、２，２−ジメチル−３−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−エチル−３−ブチニルおよび１−エチル−１−メチル−２−プロピニル、好ましくはエチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−２−プロピニルまたは１−メチル−２−ブチニルがある。
【０１１３】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「３〜１０員の炭素環」または「４〜７員の炭素環式環」または「２〜１０個のＣ原子を含む炭素環」という用語は、環原子としてそれぞれ３〜１０個のＣ原子または４〜７個のＣ原子または２〜１０個のＣ原子を含む置換されていても良い飽和または完全もしくは部分不飽和炭化水素環を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデカニルである。関連する構造式において明瞭に記載されていたり示されていない限り、その炭素環は環員としてヘテロ原子を含むこともできる。別段の断りがない限り、ヘテロ原子環員が、Ｃ原子環員に代わって、またはＣ原子環員に加えて存在していても良い。
【０１１４】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、より好ましくはフッ素または塩素から選択されるハロゲン原子である。
【０１１５】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル」または「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」という用語は、同一であるか異なっている、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む群から独立に選択される１以上の基によって部分的または完全に置換されている上記で定義の置換されていても良いアルキル基を指し、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ、２−フルオロエチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【０１１６】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「置換」または「置換されていても良い」という用語の使用によって記載された場合の遊離基および基は、好ましくは１回または複数回、より好ましくは１回、２回または３回、最も好ましくは１回または２回置換されている。「各場合で置換されていても良い」という用語は、その直後に来る基だけでなく、特定の基で挙げられている全ての基も独立に置換あっされていても良いことを明瞭に示すためのものである。
【０１１７】
本説明および「置換」、「置換されていても良い」および「各場合で置換されていても良い」という用語の意味における好適な置換基の例には、別段の断りがない限り、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、各場合で分岐もしくは未分岐の置換されていても良いＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６チオアルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、アリール、−Ｏ−アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−アリール、ＮＨＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＨＣＯ−アリール、ＮＨＳＯ２−アリール、ＣＯＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２−アリール、ＳＯ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ−アリール、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペリジニルおよびＮ−モルホリニル（アリール基で置換されていても良い）が含まれる。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、メトキシ、アセチル、ＮＨ−アセチルおよびＳＯ２ＮＨ２である。
【０１１８】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、下付整数を伴って括弧内に入った用語は、括弧内の基が各場合で同一であるか異なっていても良いことを意味するものと理解される。例えば、本説明の意味において、「Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２」は、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を表し、その２個の基（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）は同一であるか異なっていても良い。
【０１１９】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２、Ａ、ＢおよびＹの化学式中の記号（＊）は、記載されている基のオキシインドール環構造とのまたはオキシインドール環構造に結合した基との連結点を表す。
【０１２０】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、記号（＿）は単結合を表し、それは、キラル中心に結合している場合は、相当する化合物が、そのキラル中心に関して２個のエナンチオマー型の約１：１混合物（ラセミ体、Ｒ／Ｓ型）として、またはキラル中心に関して別個の（Ｒ）−エナンチオマーおよび／または（Ｓ）−エナンチオマーとして存在することを意味するためのものである。
【０１２１】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、記号「−ＳＯ−」は、スルホキシド基（−Ｓ（＝Ｏ）−）を意味する。
【０１２２】
記号（．．．）１，２は、括弧内の用語が１回または２回あることを意味している。例えば「（ＣＨ２）１，２」（または等価な表記）は、基（ＣＨ２）１（＝（ＣＨ２））、あるいは（ＣＨ２）２を意味する。
【０１２３】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「−ＳＯ２−」という記号は、スルホン基（−（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）−）あるいはスルフィン酸基（−（Ｓ＝Ｏ）−Ｏ−）を含む群から選択される基を意味し、スルホン基の意味が好ましい。
【０１２４】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「芳香族、ヘテロ芳香族、部分的芳香族または部分的ヘテロ芳香族の単環式または二環式環」という用語は、環各場合でＣ原子（「芳香族」または「部分的芳香族」）またはＣ原子およびヘテロ原子の組み合わせ（「ヘテロ芳香族」または「部分的ヘテロ芳香族」）の組み合わせからなり、環（「単環式」）または２つの環（「２環式」）（「芳香族」または「ヘテロ芳香族」）またはそれらの環のうちの一つのみ（「部分的芳香族」または「部分的ヘテロ芳香族」）に芳香族数の二重結合を有する単環式もしくは二環式の環を意味する。
【０１２５】
芳香族環の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニルがあり、フェニルおよびナフチル（１−ナフチルまたは２−ナフチルであることができる）が好ましく、フェニルが最も好ましい。
【０１２６】
ヘテロ芳香族環の例には、２−フリル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ピリミジル、６−ピリミジル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよび２，１，３−ベンゾチアジアゾリルがある。
【０１２７】
部分的芳香族環の例には、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルおよびインダン−４−イルおよびインダン−５−イルがある。
【０１２８】
部分的ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルおよび２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルがある。
【０１２９】
本説明の意味において、別段の断りがない限り、「飽和または完全もしくは部分不飽和の炭素環式環」または「飽和または不飽和炭素環式環」という用語は、Ｃ原子と適宜に１以上のヘテロ原子から形成され、環中に二重結合を持たないか（「飽和」）、１以上の共役した、共役していない、または一部のみ共役した二重結合（「部分または完全不飽和」または「不飽和」）を有する環または環系を意味する。その炭素環は、単環式、二環式または三環式の環であることができる。本説明の意味において、別段の断りがない限り、二環式または三環式の飽和炭素環は、２〜１０個の炭素原子を含むビシクロアルキルまたはトリシクロアルキル基であることができる。ビシクロアルキル基の場合、その環系は好ましくは、５〜１０個、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む。トリシクロアルキル基の場合、環系は好ましくは、６〜１０個、より好ましくは６〜１０個の［ｓｉｃ］炭素原子を含むことができる。ビシクロアルキル基の例には、インダニル、カンフィルおよびノルボルニルなどがある。トリシクロアルキル基の例にはアダマンチルなどがある。
【０１３０】
「本説明の意味において」という用語は、全ての部分における、特には説明、特許請求の範囲、図面および要約書における本願を包含するものである。
【０１３１】
本発明による化合物は、各種経路（例えば、静脈、筋肉、経口）で、特には経口で投与した後に活性である。
【０１３２】
本発明はさらに、疾患の経過が少なくとも部分的にバソプレッシンの作用である疾患、すなわち臨床症状に直接もしくは間接に寄与し得る高バソプレッシンレベルを示す疾患の治療および／または予防における、本発明による化合物の使用をも提供する。
【０１３３】
本発明はさらに、尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常を特徴とする疾患などの疾患の治療および／または予防、および／または排尿の遅延における、本発明による化合物の使用をも提供する。
【０１３４】
本発明はさらに、次の疾患：筋緊張亢進、肺筋緊張亢進、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心虚血、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃および腸の潰瘍、嘔吐、化学療法中に発生する嘔吐および乗り物酔いの治療および／または予防における、本発明による化合物の使用をも提供する。
【０１３５】
本発明による化合物は、中枢神経系によって引き起こされる各種バソプレッシン依存性症状または視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）軸における変化、例えば抑鬱状態および双極性障害などの情動障害の治療に用いることもできる。それには、例えば、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害、パニック発作、季節性情動障害、抑鬱および睡眠障害などがある。
【０１３６】
本発明による化合物は同様に、例えば全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス関連不安障害および対人恐怖症などの不安障害およびストレス関連不安障害の治療に用いることもできる。本発明による化合物は、全てのストレス関連疾患に加えて、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および／またはクッシング症候群の治療にも用いることができる。
【０１３７】
本発明はさらに、有効用量の本発明による化合物またはそれの製薬上許容される塩および好適な医薬担体（賦形剤）を含む医薬組成物に関するものである。
【０１３８】
これらの賦形剤は、医薬形態および所望の投与形式に応じて選択される。
【０１３９】
一般式（Ｉ）の本発明による化合物または適宜にその化合物の好適な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、経鼻、経皮または直腸投与用の医薬組成物を調製するのに用いることができ、均一な投与形態で、従来の医薬担体と混合して、上記の障害または疾患の予防または治療用に、動物またはヒトに投与することができる。
【０１４０】
好適な均一投与形態（単位製剤）は、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および液剤または経口摂取用の懸濁液などの経口投与用の形態、舌下、口腔、気管内または経鼻投与用の形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉または静脈投与用の形態、ならびに直腸投与用の形態を含む。
【０１４１】
局所投与の場合には、本発明による化合物はクリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
【０１４２】
所望の予防効果もしくは治療効果を達成するには、活性成分の用量を、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日で変動させることができる。
【０１４３】
各単位用量は、医薬担体と組み合わせて活性成分０．０５〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを含むことができる。この単位用量を１日１〜５回投与して、０．５〜２５０００ｍｇ、好ましくは１〜５０００ｍｇの１日用量が投与されるようにすることができる。
【０１４４】
錠剤の形態での固体組成物を製造する場合、主要成分を、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素などの医薬担体と混合する。
【０１４５】
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または別の好適な物質でコーティングすることができるか、別の方法で処理して、活性の持続または遅延を行い、所定量の活性成分を連続的に放出することができる。
【０１４６】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を賦形剤と混合し、得られた混合物を軟もしくは硬ゼラチンカプセルに充填することで得られる。
【０１４７】
シロップもしくはエリキシル剤の形態での製剤または滴剤の形態での投与用の製剤は、好ましくはノンカロリーの甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、芳香剤および好適な色素とともに活性成分を含むことができる。
【０１４８】
水和剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤および甘味剤もしくは香味剤と混合した活性成分を含むことができる。
【０１４９】
直腸投与は、例えば直腸温度で融解するカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの結合剤を用いて製造した坐剤を用いることで達成される。非経口投与は、薬理的に許容される分散剤および／または湿展剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含む水系懸濁液、等張性塩溶液または無菌の注射用液を用いることで達成される。
【０１５０】
活性成分は、好適であれば１以上の担体または添加剤とともにマイクロカプセルまたは中心体（centrosomes）として製剤することもできる。
【０１５１】
一般式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩に加えて、本発明による組成物は、上記で挙げた障害または疾患の治療に有用であることができる他の活性成分を含むことができる。
【０１５２】
従って、本発明はさらに、複数の活性成分が一緒に存在し、そのうちの少なくとも一つが本発明による化合物である医薬組成物に関するものでもある。
【０１５３】
本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造のための合成経路を、例として以下に記載する。
【０１５４】
本発明によるオキシインドールは、例えば合成図式１．Ａおよび１．Ｂに示した経路に従って製造することができる。合成図式１．Ａおよび１．Ｂにおいて、可変要素は、一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の場合と同じ意味を有する。
【０１５５】
合成図式１．Ａ
【０１５６】
【化５１】
2009517444.tif 000028
【０１５７】
一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物は、例えば合成図式１．Ａに示した方法で合成することができる。Ａ′がＡについて示した意味のいずれかを有し、Ａの保護前駆体である３位に置換基Ａ′を有する３−ヒドロキシオキシインドールを、置換イサチンの３−ケト基での有機金属化合物Ａ′−Ｍ（Ｍ＝Ｌｉ、ＭｇＨａｌ）の付加によって製造することができる。
そうして得られた３−ヒドロキシオキシインドールの水酸基は、当業者に公知の方法を用いて脱離基ＬＧ（ＬＧは例えばハロゲンを表す）によって置換することができる。これらの化合物の１級または２級アミンＹ−Ｈとの反応によって、３−「Ｙ」−置換３−アミノオキシインドールが得られる。オキシインドール窒素の脱プロトンおよび式Ｂ−ＳＯ２ＬＧ′（ＬＧ′はハロゲン、例えば特には塩素を表す）の化合物によるスルホニル化によって、保護されていても良い一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物が得られる。Ａ′が基Ａの保護前駆体である場合、脱保護によって一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物が得られる。
【０１５８】
他の一般式（Ｉ）または（Ｉ．ａ）の化合物を、当業者に公知の方法を用いて、それに続く官能化および／または誘導体化によって得ることができる。合成図式１．Ａに示した合成について、合成図式１．Ｂに示した経路を参照しながらより詳細に説明する。示した合成経路は、類似の化合物に適用することが可能である。
【０１５９】
合成図式１．Ｂ（ＲＡ１１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ）
【０１６０】
【化５２】
2009517444.tif 000029
【０１６１】
アミノ基ＲＡ２がメチレン基（ベンジルアミン類）を介して環Ａに結合した化合物は、合成図式１．Ｂに示した方法に従って合成することができる。３−ヒドロキシオキシインドール（ＶＩ）は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中にて置換イサチンＶの３−ケト基で有機リチウムまたはグリニャル化合物を添加することで製造することができる。ＲＡ１１＝ＯＣＨ３の例を用いると、リチウム種は、低温でＴＨＦ中にて有機リチウム試薬、例えばｎ−ブチルリチウムで処理することで、ヨウ素−アリール化合物ＩＶから得ることができる。あるいは、相当するグリニャル化合物は、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中にてマグネシウムで処理することで、（ＩＶ）から製造することができる。環状アセタール（ＩＶ）は、市販の３−ヒドロキシ−４−ヨードベンズアルデヒド（ＩＩ）から２段階（フェノール酸素のメチル化とそれに続くアセタールの形でのアルデヒドの保護）で製造することができる。異性体構造単位（メトキシ基に対してパラの保護アルデヒド官能基）は、市販の３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒドから、類似の方法で製造することができる。さらに、保護アルデヒド官能基を有する構造単位は、市販の３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド、３−ブロモ−４−エトキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ−４−メチルベンズアルデヒドから同様にして得ることができ、フェニル環Ａの２位に基ＲＡ１１としてフッ素、エトキシまたはメチルを有する本発明による化合物の合成に用いることができる。ＲＡ１１＝Ｈである化合物の合成の場合、市販のグリニャル化合物、例えば（３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）マグネシウムブロマイドまたは（４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル）マグネシウムブロマイドをイサチン（Ｖ）と反応させることができる。
【０１６２】
Ａが芳香族複素環である場合、保護ホルミル基を有する金属化ヘテロ芳香族を、例えば市販の２−ブロモ−４−ホルミル−３−メトキシピリジン、６−ブロモ−２−ホルミルピリジン、５−ブロモ−３−ホルミルピリジン、２−ブロモ−４−ホルミルピリジン、２−ブロモ−５−ホルミルピリジン、４−ブロモ−２−ホルミルチオフェン、３−ブロモ−２−ホルミルチオフェン、５−ブロモ−２−ホルミルチオフェンまたは３−ブロモ−４−ホルミルチオフェンを用いて同様にして（環状アセタールの形態でのホルミル官能基の保護とそれに続くリチウム−ハロゲン交換またはヘテロアリール−ハロゲン結合へのマグネシウムの挿入）製造することができる。
【０１６３】
一般式（Ｉ）における基Ａが２−メトキシピリジン−３−イル−基である本発明による化合物は、６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒドを原料として製造することができる。アルデヒドを、メトキシ基に対してオルトで臭素化することができ（European Journal of Medicinal Chemistry (1977), 12(6), 531-6）、得られた５−ブロモ−６−メトキシピリジン−３−カルボアルデヒドを、環状アセタールの形態で保護することができる。ブチルリチウムとのリチウム−ハロゲン交換によって得られる有機リチウム種を、上記の置換イサチンに加えることができる。
【０１６４】
３−ヒドロキシオキシインドール（ＶＩ）は、３位に脱離基ＬＧ（脱離基ＬＧは、例えばハライド、メシレートまたはトシレートなどの一般的な脱離基であることができる）を有する化合物（ＶＩＩ）に変換することができる。ＬＧ＝塩素の例を用いると、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて、例えばピリジンなどの塩基存在下にアルコールＶＩを塩化チオニルで処理することで、中間体生成物（ＶＩＩ）を製造することができる。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下に、化合物（ＶＩＩ）を、例えば塩化メチレンなどの溶媒中にて１級もしくは２級アミンＹ−Ｈと反応させることで、基Ｙが窒素原子を介してオキシインドール構造の３−炭素原子に連結している相当する３−アミノオキシインドール（ＶＩＩＩ）が製造される。好ましい基Ｙの一つは、（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イルである。相当する２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールを、
ＵＳ２００３／００６９２２３に従ってＨＢｒ塩の形態で製造することができる。他の好ましい基Ｙは、（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イルおよび（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノである。
【０１６５】
式Ｙ−Ｈの化合物は公知であるか、以下で示す図式２．Ａ〜８に従って製造することができる。
【０１６６】
合成図式２．Ａに示したように、そして２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールのＨＢｒ塩についてＵＳ２００３／００６９２２３に記載の合成と同様にして、市販のＣｂｚ／ｔｅｒｔ−ブチル−保護（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（Ｃｂｚ−Ｈｙｐ（Ｔｂｕ）−ＯＨ）を原料として、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンのＨＢｒ塩を製造することができる。
【０１６７】
合成図式２．Ａ
【０１６８】
【化５３】
2009517444.tif 000030
【０１６９】
合成図式２．Ｂに記載の別途方法によれば、（２Ｓ，４Ｒ）−４−アセトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンのＨＢｒ塩は、市販のＣｂｚ／ｔｅｒｔ−ブチル−保護（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシプロリン（Ｃｂｚ−Ｈｙｐ（Ｔｂｕ）−ＯＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を原料として製造することができる。これに関しては、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中、カップリング試薬（例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ））を用いて、Ｃｂｚ−Ｈｙｐ（Ｔｂｕ）−ＯＨを、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールにカップリングさせる。得られたカップリング生成物を有機溶媒（例えばアセトン）中にて酸（例えば塩酸水溶液）で処理することで、アルデヒド官能基を遊離させる。ＷＯ２００４／１１３３５３と同様にして、塩化メチレン中にてヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によってオキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸／氷酢酸で処理することによって、Ｃｂｚ保護基を脱離させることができる。これらの条件下に、ｔｅｒｔ−ブチル保護基を開裂させることもでき、得られたアルコールをアセチル化する。アルデヒド遊離の条件（合成図式１．Ｂ、（ＩＸ）から（Ｘ）への反応）下で、脱アセチル化も行う。それによって、本発明による化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イルが得られる。
【０１７０】
合成図式２．Ｂ
【０１７１】
【化５４】
2009517444.tif 000031
【０１７２】
合成図式３に示したように、３段階で、フタルイミド保護Ｌ−アラニンから（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミンを製造することができる。フタルイミド保護Ｌ−アラニン（Ｐｈｔ−Ａｌａ−ＯＨ）は、例えば好適な溶媒（例えば塩化メチレン）中にてオキサリルクロライドおよび触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）で処理することで、相当する酸塩化物（Ｐｈｔ−Ａｌａ−Ｃｌ）に変換することができる。得られた酸塩化物を２−トリメチルシラニル−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾールで処理し、スルホラン中で加熱することで、フタルイミド保護オキサゾール構造単位を得ることができる。例えばエタノール中でヒドラジン水和物を用いることによるフタルイミド保護基の脱離によって、遊離の（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミンが得られる。
【０１７３】
合成図式３
【０１７４】
【化５５】
2009517444.tif 000032
【０１７５】
合成図式４に示したように、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（製造については、合成図式２．Ｂを参照）を原料として、３段階の反応手順で、相当する４−アルコキシ誘導体、例えば（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンのＨＢｒ塩を製造することができる。第１の段階では、酸性条件下に（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中のトリフルオロ酢酸を使用）ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを開裂させる。第２段階では、そうして得られた遊離ヒドロキシ官能基を、強塩基（例えばＮａＨ）による事前の脱プロトン後にアルキルハライド（例えばヨウ化メチル）でアルキル化する。最後に、アミノ官能基のＣｂｚ保護基を、臭化水素酸／氷酢酸混合物を用いることで脱離させる。
【０１７６】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンを、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの接触水素化（Ｃｂｚ保護基の脱離）によって得ることができる。
【０１７７】
合成図式４
【０１７８】
【化５６】
2009517444.tif 000033
【０１７９】
合成図式５に示したように、市販の（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（Ｈ−α−Ｍｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｂａｃｈｅｍ）を原料として、（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンのＨＢｒ塩を製造することができる。それに関しては、保護基（例えばＣｂｚ）を用いてアミノ官能基をＮ−保護し、次に好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中カップリング試薬（例えばＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）を用いて、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタールにカップリングさせる。有機溶媒（例えばアセトン）中にて酸（例えば塩酸水溶液）で処理することで、アルデヒド官能基を遊離させる。ＷＯ２００４／１１３３５３と同様にして、塩化メチレン中にてヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によってオキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸／氷酢酸で処理することで、Ｃｂｚ保護基を脱離させることができる。
【０１８０】
市販の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を原料とし、同様にして（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジンのＨＢｒ塩を製造することができる。
【０１８１】
合成図式５
【０１８２】
【化５７】
2009517444.tif 000034
【０１８３】
合成図式６に示したように、そしてＷＯ２００２／１０２７９９と同様にして、（Ｓ）−３−ピロリジン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾールのＴＦＡ塩を３段階で製造することができる。第１段階では、ヒドロキシルアミンについて、市販の（Ｓ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−２−シアノピロリジンとの付加を行う。第２段階では、得られた生成物およびオルトギ酸トリメチルを、酸触媒作用下に（パラ−トルエンスルホン酸）縮合させる。最後に、トリフルオロ酢酸を用いることでＢｏｃ保護基を脱離させることで、所望の生成物が得られる。
（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾールのＴＦＡ塩もやはり、合成図式６に示したように、そしてＷＯ２００２／１０２７９９と同様にして３段階で製造することができる。第１段階では、ヒドラジンを用いて、市販のＢｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを相当するヒドラジドに変換する。第２段階では、得られたヒドラジドを、酸触媒作用下に（ｐ−ＴｓＯＨ）オルトギ酸トリメチルと縮合させる。トリフルオロ酢酸を用いることでＢｏｃ保護基を脱離させることで、所望の生成物が得られる。
【０１８４】
合成図式６
【０１８５】
【化５８】
2009517444.tif 000035
【０１８６】
合成図式７に示した方法に従って、市販のＣｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨを原料として、４−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールのＨＢｒ塩を製造することができる。例えばＤＭＦなどの溶媒中にて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下に、カップリング試薬、例えばＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）を用いて、保護アミノ酸を２−アミノ−１−プロパノールにカップリングさせる。デス−マーチン試薬を用いる酸化によって、またはスウェルンの方法（J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)）に従って、アルデヒド官能基を形成させることができる。ＷＯ２００４／１１３３５３と同様にして、塩化メチレン中でヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によって、オキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸／氷酢酸で処理することで、Ｃｂｚ保護基を脱離させることができる。
【０１８７】
合成図式７
【０１８８】
【化５９】
2009517444.tif 000036
【０１８９】
同様にして、市販のＣｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨを原料として、５−メチル−２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールのＨＢｒ塩を製造することができる（合成図式８）。好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中にてカップリング試薬（例えばＥＤＣＩ／ＨＯＢｔ）を用いて、保護アミノ酸を１−アミノ−２−プロパノールにカップリングさせる。デス−マーチン試薬を用いる酸化によって、またはスウェルンの方法（J. Org. Chem. 43, 2480 (1978)）に従って、アルデヒド官能基を形成させることができる。ＷＯ２００４／１１３３５３と同様にして、塩化メチレン中でヘキサクロロエタン、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを用いる環化縮合によって、オキサゾール環を閉じることができる。最後に、臭化水素酸／氷酢酸で処理することで、Ｃｂｚ保護基を脱離させることができる。
【０１９０】
合成図式８
【０１９１】
【化６０】
2009517444.tif 000037
【０１９２】
式ＬＧ−ＳＯ２−Ｂの化合物は、例えば上記で引用した先行技術から公知である。例えばＤＭＦまたはＴＨＦなどの溶媒中での例えばカリウムｔｅｒｔ−ブチレートまたは水素化ナトリウムなどの強塩基による脱プロトン後に、スルホン酸クロライドＢ−ＳＯ２Ｃｌで処理することで、（ＶＩＩＩ）中のオキシインドール窒素のスルホニル化を行うことができる。例えばアセトン中塩酸水溶液で処理することで、アセタール保護基を開裂させた後、得られたアルデヒド（Ｘ）を、例えばＴＨＦなどの溶媒中にて例えば水素化ホウ素シアノナトリウムまたは固相結合した水素化ホウ素トリアセトキシなどの還元剤存在下に１級または２級アミンと反応させることで、ベンジルアミン（ＸＩ）を製造することができる（還元的アミノ化：J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition, Wiley, New York, pp. 411; 898）。例えばＭｅＯＨなどの溶媒中にて例えば水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤でアルデヒド（Ｘ）を処理することで、相当するベンジルアルコールを得ることができる（合成図式１でＲＡ２＝ＯＨ）。
【０１９３】
例えば触媒量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）の存在下にＤＭＦ中でシアン化亜鉛と化合物（ＶＩＩＩ）（Ｒ１＝Ｉ）を加熱することで、あるいはＴＨＦ中にてシアン化カリウムおよび触媒量のパラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）とともに加熱することで（J. Med. Chem. 1996, 39, 5072-5082）、Ｒ１＝ヨウ素である相当する化合物を原料として、基Ｒ１としてのシアノ基を導入することができる。
【０１９４】
Ｙがキラル基である場合、化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩ）はジアステレオマーの混合物として存在することができる。例えば（ＶＩＩＩ）および（Ｘ）の場合、酢酸エチル／塩化メチレンまたはメタノール／塩化メチレンなどの好適な溶離液を用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、２つのジアステレオマーを分離することができる。化合物（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（Ｘ）をジアステレオマー的に純粋な化合物として処理することが好ましい。しかしながら、本発明による化合物（ＸＩ）がジアステレオマーの混合物として存在する場合、例えばシリカゲルでの、メタノール／塩化メチレンなどの好適な溶離液を用いるクロマトグラフィー法によって、あるいは少量のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水などの好適な溶離液を用いる分取ＨＰＬＣによって、ジアステレオマーを分離できることが多い。
【０１９５】
本発明による別の化合物を、合成図式９に従って製造することができる。
【０１９６】
合成図式９（ＲＡ１１＝ＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ）
【０１９７】
【化６１】
2009517444.tif 000038
【０１９８】
合成図式４に示した方法で、アミノ基ＲＡ２がＯ−アルキル基を介して環Ａに結合している化合物を合成することができる。置換イサチン（Ｖ）の３−ケト基での有機リチウムまたはグリニャル化合物の付加を行うことで、３−ヒドロキシオキシインドール（ＸＩＩ）を製造することができる。ＲＡ１１＝ＯＣＨ３を例として用いると、４−ブロモ−３−メトキシフェノールを原料として、例えばトリイソプロピルシリルなどの好適な保護基ＰＧを用いてフェノール性酸素官能基を保護した後、低温で例えばＴＨＦなどのエーテル系溶媒中にて例えばｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム試薬で処理することで、相当するリチウム種を得ることができる。脱離基ＬＧの導入、脱離基ＬＧのアミンＹ−Ｈによる置換およびオキシインドール窒素のスルホニル化を、上記の方法に従って行うことで（合成図式１）、保護化合物（ＸＶ）が得られる。保護基ＰＧを脱離させた後、ＰＧがトリイソプロピルシリルである場合、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム／ＴＨＦを用いて、置換アミノ基ＲＡ２を含むアルキルハライドを用いて、例えばマイクロ波オーブン中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、ＤＭＦ中アルキル化剤ＲＡ２−（Ｃ２〜Ｃ３アルキル）−ＣｌとともにＤＭＦ中でフェノール（ＸＶＩ）をアルキル化剤とともに加熱することで、フェノール性酸素官能基をアルキル化することができる。
【０１９９】
以下、実施例を参照しながら本発明についてより詳細に説明するが、本発明は記載の実施例に限定されるものではない。
【０２００】
実験の部
（実施例１）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、左旋性ジアステレオマー
Ａ）２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（６０．０ｇ、２７９ｍｍｏｌ）をトルエン（６００ｍＬ）に溶かし、ネオペンチルグリコール（３２．０ｇ、３０６ｍｍｏｌ）およびアンバーリスト−１５（３．６ｇ）を加えた後、反応混合物を水分離装置で還流下に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を濾過し、水で２回洗浄し、減圧下に濃縮した。油状残留物をヘプタンと合わせ、沈澱した生成物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。
【０２０１】
収量：５７．３ｇ（理論量の６８％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝３０１、３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
Ｂ）５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
マグネシウム削片（２．２ｇ、８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れ、ヨウ素結晶数個でエッチングした。それに、攪拌しながら２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）−５，５−ジメチル［１，３］ジオキサン（２６．０ｇ、８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を加えた。反応開始後（発熱によって確認可能）、滴下速度を低くすることで、反応混合物が丁度沸点となるようにした。反応混合物をさらに２０分間攪拌し、冷却して室温とした。そうして得られたグリニャル溶液を、氷冷した５−クロルイサチン・ナトリウム塩溶液（５−クロルイサチン（１３．１ｇ、７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を１当量の水素化ナトリウムで０℃にて１時間処理することで製造）にポンプで注入し、室温で５時間攪拌した。反応溶液を、攪拌しながら塩化アンモニウム溶液と合わせ、そのバッチを酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をジエチルエーテルで処理することで、所望の生成物の結晶を得た。収量：白色固体１９．２ｇ（６６％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋。
【０２０３】
Ｃ）５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、左旋性ジアステレオマー
段階Ｂによる反応生成物（１９．２ｇ、２６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（９６ｍＬ）溶液を、氷冷下にピリジン（３．０３ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．７２ｍＬ、３７．３ｍｍｏｌ）と合わせ、０℃で１００分間攪拌した。反応溶液を、攪拌しながら水で反応停止し、バッチを塩化メチレンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。得られた３−クロロオキシインドール中間体の塩化メチレン（９６ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．６ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）、２−（Ｓ）−ピロリジン−２−イル−オキサゾールおよびＨＢｒ塩（５．４１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ、ＵＳ２００３／００６９２２３に従って製造）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分けた。水相を再度酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル（勾配溶離４０％から５０％酢酸エチル／塩化メチレン）でのクロマトグラフィー精製を行った。収量：先に溶出したジアステレオマー３．３３ｇ（２５％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。；［ａ］２０Ｄ、ＣＨＣｌ３中でｃ＝０．１。
【０２０４】
Ｄ）５−クロロ−３−［５−（５，５−ジメチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
段階Ｃによる反応生成物（先に溶出した左旋性ジアステレオマー３．３３ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃で水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、鉱油中６０％分散品、７．６３ｍｍｏｌ）と合わせた。１５分後、４−メトキシベンゼンスルホン酸クロライド（１．４５ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、氷冷しながら反応溶液に加え、室温でさらに４５分間攪拌した。バッチを注意深く水と合わせ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲル（勾配溶離４％から１８％酢酸エチル／塩化メチレン）でのクロマトグラフィー精製を行った。収量：３．６６ｇ（８３％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
Ｅ）３−［５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−３−イル］−４−メトキシベンズアルデヒド
アセトン（１２０ｍＬ）および２Ｎ塩酸水溶液（８０ｍＬ）の混合物中の段階Ｄによる反応生成物（３．６６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４．５時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えることで中和した。反応混合物を塩化メチレンで２回抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。収量：ベージュ固体３．１９ｇ（９９％）。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
Ｆ）５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、左旋性ジアステレオマー
段階Ｅによる反応生成物（１５００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルピペラジン（０．３０ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＭＰ−水素化ホウ素トリアセトキシ樹脂（アルゴー（Argonaut）、２．８０ｇ、ｆ＝２．２ｍｍｏｌ／ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）と合わせ、室温で４８時間振盪した。固相試薬を濾去し、塩化メチレンで洗浄した。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物について、シリカゲルでのクロマトグラフィー精製を行った（勾配溶離４％から２０％メタノール／塩化メチレン）。収量：１１００ｍｇ（６４％）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ＝８．０５（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ），６．８０（ｄ、１Ｈ）、４．８０（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．３０（ｍ、５Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．１０〜２．４０（ｍ、１２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。；［ａ］２０Ｄ−１８８、ｃ＝０．１（ＣＨＣｌ３中）。
【０２０７】
（実施例２）
５−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
段階Ｆでの反応物としてＮ−メチルピペラジンを用いなかった以外は、実施例１と同様にして、ベンジルアルコールを製造した。ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例１に記載の方法と同様にして、そして合成図式１に記載の合成段階を用いて、下記の化合物３〜４３を、ジアステレオマー的に純粋な形態で製造した。場合によっては、化合物は分取逆相ＨＰＬＣ（溶離液：１０％から８０％アセトニトリル／水の勾配、モジュレータとして０．１％トリフルオロ酢酸または０．２％酢酸を含有）によって精製し、化合物が分子中に塩基性窒素を含む場合は、それぞれトリフルオロ酢酸塩または酢酸塩として沈澱させた。
【０２０９】
（実施例３）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例４）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例５）
５−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例６）
５−クロロ−３−｛５−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
（実施例７）
５−クロロ−３−（５−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例８）
５−クロロ−３−［５−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例９）
５−クロロ−３−｛５−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例１０）
５−クロロ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
（実施例１１）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
（実施例１２）
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−２−メトキシ−フェニル）−５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（実施例１３）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（実施例１４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
（実施例１５）
５−クロロ−３−（４−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
（実施例１６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
（実施例１７）
５−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（実施例１８）
５−クロロ−３−｛４−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（実施例１９）
５−クロロ−３−（４−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例２０）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例２１）
５−クロロ−３−｛４−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（実施例２２）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（実施例２３）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例２４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（実施例２５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
（実施例２６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（実施例２７）
６−クロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例２８）
６−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
（実施例２９）
６−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
（実施例３０）
６−クロロ−３−｛５−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例３１）
６−クロロ−３−（５−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例３２）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（実施例３３）
６−クロロ−３−｛５−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例３４）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例３５）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例３６）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例３７）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例３８）
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−２−メトキシフェニル）−６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（実施例３９）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例４０）
６−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
（実施例４１）
５−シアノ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例４２）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（実施例４３）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
同様にして、合成図式１に記載の合成段階を用い、相当する置換原料化合物を用いて、下記の化合物をジアステレオマー的に純粋な形で製造することができる。
【０２５１】
（実施例４４）
５−シアノ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２５２】
（実施例４５）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（実施例４６）
５−シアノ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例４７）
５−シアノ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（実施例４８）
５−シアノ−３−｛５−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例４９）
５−シアノ−３−（５−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５７】
（実施例５０）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（実施例５１）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−｛２−メトキシ−５−［（メチルプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２５９】
（実施例５２）
５−シアノ−３−［５−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（実施例５３）
５−シアノ−３−｛５−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例５４）
５−シアノ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（実施例５５）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（実施例５６）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例５７）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
（実施例５８）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（実施例５９）
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−２−メトキシフェニル）−５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２６７】
（実施例６０）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（実施例６１）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例６２）
５，６−ジクロロ−３−（５−ヒドロキシメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２７０】
（実施例６３）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例６４）
５，６−ジクロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（実施例６５）
５，６−ジクロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
（実施例６６）
５，６−ジクロロ−３−｛５−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２７４】
（実施例６７）
５，６−ジクロロ−３−（５−ジエチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２７５】
（実施例６８）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（実施例６９）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−｛２−メトキシ−５−［（メチルプロピルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２７７】
（実施例７０）
５，６−ジクロロ−３−［５−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（実施例７１）
５，６−ジクロロ−３−｛５−［（イソプロピルメチルアミノ）メチル）−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２７９】
（実施例７２）
５，６−ジクロロ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８０】
（実施例７３）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−｛［（２−メトキシエチル）メチルアミノ］メチル｝フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８１】
（実施例７４）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
（実施例７５）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８３】
（実施例７６）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８４】
（実施例７７）
３−（５−アゼチジン−１−イルメチル−２−メトキシフェニル）−５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８５】
（実施例７８）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（実施例７９）
５，６−ジクロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２８７】
（実施例８０）
５−クロロ−１−（４−エトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（実施例８１）
５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
（実施例８２）
５−クロロ−１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（実施例８３）
５−クロロ−１−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
【０２９１】
（実施例８４）
１−（ベンゼンスルホニル）−５−クロロ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
（実施例８５）
５−クロロ−１−（４−エチルベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
（実施例８６）
５−クロロ−１−（２，４−ジメトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（実施例８７）
５−クロロ−１−（３−フルオロ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
（実施例８８）
５−クロロ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（実施例８９）
５−クロロ−３−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
（実施例９０）
３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
（実施例９１）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
（実施例９２）
５−クロロ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（実施例９３）
６−クロロ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
（実施例９４）
５−シアノ−３−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
（実施例９５）
５−シアノ−３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
（実施例９６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（実施例９７）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０５】
（実施例９８）
５−シアノ−３−（４−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（実施例９９）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−（プロピルアミノメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（実施例１００）
５−シアノ−３−［４−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（実施例１０１）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
（実施例１０２）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
（実施例１０３）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
（実施例１０４）
５，６−ジクロロ−３−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
（実施例１０５）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（メチルアミノメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
（実施例１０６）
５，６−ジクロロ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（実施例１０７）
５，６−ジクロロ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
（実施例１０８）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝５９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（実施例１０９）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−［（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
（実施例１１０）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−［（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１８】
（実施例１１１）
５−クロロ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
（実施例１１２）
５−クロロ−１−（３−ブロモ−４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（実施例１１３）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
（実施例１１４）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（実施例１１５）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（プロピルアミノメチル）フェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
（実施例１１６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（プロピルアミノメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（実施例１１７）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
（実施例１１８）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
（実施例１１９）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
（実施例１２０）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
（実施例１２１）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２９】
（実施例１２２）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
（実施例１２３）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
（実施例１２４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
（実施例１２５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３３】
（実施例１２６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（２−ピリジン−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
（実施例１２７）
５−クロロ−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
（実施例１２８）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（実施例１２９）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−［（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
（実施例１３０）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−｛２−メトキシ−５−［（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
（実施例１３１）
５−クロロ−３−（４−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
（実施例１３２）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
（実施例１３３）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４１】
（実施例１３４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（実施例１３５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４３】
（実施例１３６）
５−クロロ−３−［４−（イソプロピルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
（実施例１３７）
５−クロロ−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４５】
（実施例１３８）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（３−オキソピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（実施例１３９）
５−クロロ−３−［５−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
（実施例１４０）
５−クロロ−３−｛５−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−１−オキサゾール−２−イル−エチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４８】
（実施例１４１）
５−クロロ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４９】
（実施例１４２）
５−シアノ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（実施例１４３）
５−シアノ−１−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（３−オキソ−ピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
（実施例１４４）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（実施例１４５）
５−クロロ−１−（４−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５３】
（実施例１４６）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（実施例１４７）
５−シアノ−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
（実施例１４８）
５−シアノ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
（実施例１４９）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５７】
（実施例１５０）
５−シアノ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（実施例１５１）
５−シアノ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
（実施例１５２）
５−クロロ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６０】
（実施例１５３）
５−シアノ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
（実施例１５４）
５−シアノ−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６２】
（実施例１５５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（２−チアゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（実施例１５６）
５−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
（実施例１５７）
５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（実施例１５８）
５−クロロ−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６６】
（実施例１５９）
５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−プロピルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
（実施例１６０）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６８】
（実施例１６１）
５−クロロ−３−（５−アリルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（実施例１６２）
５−クロロ−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７０】
（実施例１６３）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
（実施例１６４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７２】
（実施例１６５）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
（実施例１６６）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７４】
（実施例１６７）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルピリジン−３−イル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
（実施例１６８）
５−クロロ−３−（５−シクロプロピルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
（実施例１６９）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペリジン−１−イルメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（実施例１７０）
５−クロロ−３−｛４−［（エチルメチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７８】
（実施例１７１）
５−クロロ−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−スルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（実施例１７２）
５−シアノ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
（実施例１７３）
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
（実施例１７４）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
（実施例１７５）
５−クロロ−３−［２−フルオロ−５−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（実施例１７６）
５−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８４】
（実施例１７７）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−プロピルアミノメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（実施例１７８）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
（実施例１７９）
５−シアノ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
（実施例１８０）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
（実施例１８１）
５−クロロ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（実施例１８２）
５−クロロ−３−（４−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９０】
（実施例１８３）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（実施例１８４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９２】
（実施例１８５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（６−メチルアミノメチルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（実施例１８６）
５−クロロ−３−（６−ジメチルアミノメチルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９４】
（実施例１８７）
５−クロロ−３−［６−（イソプロピルアミノメチル）ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
（実施例１８８）
５−クロロ−３−（６−エチルアミノメチルベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
（実施例１８９）
５−クロロ−３−（４−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（実施例１９０）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−（２−メトキシ−４メチルアミノメチルフェニル）−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９８】
（実施例１９１）
５−シアノ−３−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（実施例１９２）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
（実施例１９３）
５−クロロ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−６−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（実施例１９４）
５−クロロ−３−（３−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０２】
（実施例１９５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−３−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
（実施例１９６）
５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−｛４−［（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル］−２−メトキシフェニル｝−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
（実施例１９７）
５−クロロ−１−（４−シアノベンゼンスルホニル）−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
（実施例１９８）
５−クロロ−６−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
（実施例１９９）
５−クロロ−３−［４−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−４−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（実施例２００）
５−クロロ−６−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０８】
（実施例２０１）
５−クロロ−６−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（実施例２０２）
５−クロロ−３−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
（実施例２０３）
５−クロロ−３−（２−エトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
（実施例２０４）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−エトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１２】
（実施例２０５）
５−クロロ−３−［２−エトキシ−５−（イソプロピルアミノメチル）フェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
（実施例２０６）
５−クロロ−３−（２−エトキシ−５−エチルアミノメチルフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１４】
（実施例２０７）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
（実施例２０８）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１６】
（実施例２０９）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
（実施例２１０）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１８】
（実施例２１１）
５−クロロ−６−フルオロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（実施例２１２）
５−クロロ−６−フルオロ−３−｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２０】
（実施例２１３）
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−ピロリジン−１−イルメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
（実施例２１４）
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２２】
（実施例２１５）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
（実施例２１６）
５−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２４】
（実施例２１７）
５−クロロ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−４−メチルアミノメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２５】
（実施例２１８）
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２６】
（実施例２１９）
３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−５−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
（実施例２２０）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−モルホリン−４−イルメチルフェニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
（実施例２２１）
５−シアノ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
（実施例２２２）
５−シアノ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３０】
（実施例２２３）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
（実施例２２４）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
（実施例２２５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−（（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
（実施例２２６）
５−クロロ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
（実施例２２７）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（２−メトキシ−５−メチルアミノメチルフェニル）−３−（（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
（実施例２２８）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３６】
（実施例２２９）
５−シアノ−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
（実施例２３０）
５−シアノ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−３−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
（実施例２３１）
５−クロロ−３−（５−エチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
（実施例２３２）
５−クロロ−３−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシフェニル］−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−（（Ｓ）−２−メチル−２−オキサゾール−２−イル−ピロリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
（実施例２３３）
５−クロロ−３−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−メトキシフェニル｝−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［（Ｓ）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４１】
（実施例２３４）
５−クロロ−３−（５−ジメチルアミノメチル−２−メトキシフェニル）−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［（Ｓ）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
（実施例２３５）
５−クロロ−１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）−３−［２−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］−３−［（Ｓ）−２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）−ピロリジン−１−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン、トリフルオロ酢酸塩
ＭＳ（ＡＰＩ−ＥＳ、陽性）ｍ／ｚ＝７０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
本発明による化合物は、いわゆるバソプレッシン／オキシトシンファミリーの受容体の拮抗薬を代表するものである。そのような化合物は、受容体に対するアフィニティを求めるための好適な試験で調べることができ、その場合に親和定数Ｋｉは化合物の効力の尺度であり、値が小さいほど効力が高いことを表す。本発明による化合物について、下記の受容体結合試験でＶ１ｂ受容体に対するアフィニティを調べた。
【０４４４】
バソプレッシンＶ１ｂ受容体結合試験
物質
試験物質を、濃度１０−２ＭでＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯでさらに希釈して、５×１０−４Ｍ〜５×１０−９Ｍとした。この一連のＤＭＳＯ前希釈液を、試験緩衝液で１：１０希釈した。試験アッセイでは、その物質濃縮液をさらに１：５まで希釈した（アッセイでは２％ＤＭＳＯ）。
【０４４５】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ１ｂ受容体（３Ｈ２クローン）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、そしてプロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）の存在下に、中央位置にあるポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて２×１０秒間均質化し、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌに取り、均質化し、少量ずつを−１９０℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
【０４４６】
結合試験
結合試験は、タハラらの方法（Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）であった。インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、１．５ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、パーキンエルマー（PerkinElmer）＃１８４７９）とともに安定に発現されるヒトＶ１ｂ受容体（細胞系ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜（インキュベーション緩衝液中５０μｇ／ｍＬタンパク質）を、試験アッセイ液（２５０μＬ）中でインキュベートするか（総結合）、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした（置換試験）。１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を測定した。測定はいずれも三連で行った。インキュベーション後（室温で６０分間）、遊離の放射性リガンドを、ワットマン（Wathman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過（スカトロン（Skatron）７０００細胞ハーベスタ）によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。液体シンチレーション測定を、２０００型または２２００ＣＡ型ＴｒｉＣａｒｂユニット（Packard）で実施した。測定したｃｐｍを、標準的なクエンチシリーズを用いてｄｐｍに変換した。
【０４４７】
解析
ＳＡＳでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）と同様の機能を有する。組換えｈＶ２受容体に対する３Ｈ−ＡＶＰのＫｄ値は０．４ｎＭであり、それをＫｉ値を求めるのに用いた。
【０４４８】
本発明による化合物のヒトバソプレッシン受容体Ｖ１ｂに対するアフィニティを上記の方法に従って測定し、親和定数（Ｋｉ）を求めた。下記の表１に、選択された化合物についてのＶ１ｂ受容体アフィニティを列記してある（＋＋＋は＜１０ｎＭを意味し、＋＋は１０〜１００ｎＭを意味し、＋は１００〜１０００ｎＭを意味する）。
【０４４９】
複数の立体中心を有する本発明による化合物の場合、Ｖ１ｂ受容体について記載のアフィニティは、Ｖ１ｂ受容体に対するアフィニティが相対的に大きい（Ｋｉ値が低い）ジアステレオマーを指す。
【０４５０】
【表１】
2009517444.tif 000039
2009517444.tif 000040
2009517444.tif 000041
【０４５１】
さらに、下記の試験を用いて、別のバソプレッシン受容体またはそれらのサブタイプ、例えばＶ１ａおよびＶ２ならびにオキシトシン（ＯＴ）受容体に対するアフィニティを求めることができる。Ｋｉ値について得られる商、すなわち「Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」、「Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」および／または「Ｋｉ（ＯＴ）Ｋｉ（Ｖ１ｂ）」を、具体的なバソプレッシンまたはオキシトシン受容体に関する本発明による化合物の可能な選択性の尺度として用いることができる。
【０４５２】
バソプレッシンＶ１ａ受容体結合試験
物質
試験物質を、ＤＭＳＯで濃度１０−２Ｍに希釈した。これらのＤＭＳＯ溶液を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ（ｐＨ７．４））でさらに希釈した。
【０４５３】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ１ａ受容体（５クローン）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、そしてプロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）の存在下に、中央位置にあるポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて２×１０秒間均質化し、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌに取り、均質化し、少量ずつを−１９０℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
【０４５４】
結合試験
結合試験は、タハラらの方法（Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）であった。インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、０．０４ｎＭ  １２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、ＮＥＸ１２８）とともに安定に発現されるヒトＶ１ａ受容体（細胞系ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜（インキュベーション緩衝液中２０μｇ／ｍＬタンパク質）を、試験アッセイ液（２５０μＬ）中でインキュベートするか（総結合）、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした（置換試験）。１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を測定した。三連の測定を実施した。
【０４５５】
インキュベーション後（室温で６０分間）、遊離の放射性リガンドを、ワットマン（Wathman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過（スカトロン（Skatron）７０００細胞ハーベスタ）によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。
【０４５６】
液体シンチレーション測定を、２０００型または２２００ＣＡ型ＴｒｉＣａｒｂユニット（Packard）で実施した。測定したｃｐｍを、標準的なクエンチシリーズを用いてｄｐｍに変換した。
【０４５７】
解析
ＳＡＳでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）と同様の機能を有する。組換えｈＶ１ａ受容体についての１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄ値を飽和試験で求めた。１．３３ｎＭのＫｄ値を、Ｋｉ値の測定に用いた。
【０４５８】
バソプレッシンＶ２受容体結合試験
物質
試験物質を、ＤＭＳＯで濃度１０−２Ｍに希釈した。このＤＭＳＯ溶液を、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ ＢＳＡ（ｐＨ７．４））でさらに希釈した。
【０４５９】
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンＶ２受容体（２３クローン）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞を回収し、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中、そしてプロテアーゼ阻害薬（ロッシュ・コンプリート・ミニ（Roche complete Mini）＃１８３６１７０）の存在下に、中央位置にあるポリトロン（Polytron）ホモジナイザーを用いて２×１０秒間均質化し、４００００×ｇで１時間遠心した。膜ペレットを記載の方法に従って再度均質化し、遠心し、ｐＨ７．４の５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌに取り、均質化し、少量ずつを−１９０℃で冷凍させ、液体窒素中で保存した。
【０４６０】
結合試験
結合試験は、タハラらの方法（Tahara, A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)）に従って実施した。インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ＢＳＡ（ｐＨ７．４）であった。インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）中、１〜２ｎＭ  ３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇ−バソプレッシン、パーキンエルマー＃１８４７９）とともに安定に発現されるヒトＶ２受容体（細胞系ｈＶ２＿２３＿ＣＨＯ）を含むＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜（インキュベーション緩衝液中５０μｇ／ｍＬタンパク質）を、試験アッセイ液（２５０μＬ）中でインキュベートするか（総結合）、あるいは試験物質の濃度を上げながらさらにインキュベートした（置換試験）。１μＭ  ＡＶＰ（Ｂａｃｈｅｍ＃Ｈ１７８０）を用いて、非特異的結合を測定した。三連の測定を実施した。
【０４６１】
インキュベーション後（室温で６０分間）、遊離の放射性リガンドを、ワットマン（Wathman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットでの減圧濾過（スカトロン（Skatron）７０００細胞ハーベスタ）によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。
【０４６２】
液体シンチレーション測定を、２０００型または２２００ＣＡ型ＴｒｉＣａｒｂユニット（Packard）で実施した。測定したｃｐｍを、標準的なクエンチシリーズを用いてｄｐｍに変換した。
【０４６３】
解析
ＳＡＳでの非線形回帰によって、結合パラメータを計算した。プログラムアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ解析プログラム（Munson, P.J. and Rodbard, D., Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)）と同様の機能を有する。組換えｈＶ２受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄ値は２．４ｎＭであり、それをＫｉ値の測定に用いた。
【０４６４】
オキシトシン受容体結合試験
物質
試験物質を、ＤＭＳＯに濃度１０−２Ｍで溶かし、インキュベーション緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ、１０ｍＭ   ＭｇＣｌ２、 ０．１％ ＢＳＡ（ｐＨ ７．４））で希釈した。
【０４６５】
細胞の準備
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を含む集密ＨＥＫ−２９３細胞を、室温で５分間にわたり７５０×ｇで遠心した。残留物を氷冷溶解緩衝液（５０ｍＭ  ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％グリセリン（ｐＨ７．４）およびロッシュ・コンプリート・プロテアーゼ・インヒビター（Roche Complete Protease Inhibitor）に取り、４℃で２０分間にわたって浸透圧衝撃を加えた。次に、溶解した細胞を４℃で７５０×ｇにて２０分間遠心し、残留物をインキュベーション緩衝液に取り、細胞１０７個／ｍＬずつの小分けサンプルを調製した。それらの小分けサンプルを用時まで−８０℃で冷凍させておいた。
【０４６６】
結合試験
試験当日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、マルチペット・コンビチップ（Multipette Combitip）（Eppendorf, Hamburg）を用いて均質化した。反応アッセイ液０．２５０ｍＬを、試験物質（阻害曲線）またはインキュベーション緩衝液のみ（総結合）の存在下に組換え細胞２〜５×１０４個、３〜４ｎＭ  ３Ｈオキシトシン（パーキンエルマー、ＮＥＴ８５８）から構成した。１０−６Ｍオキシトシン（Ｂａｃｈｅｍ  ＡＧ、Ｈ２５１０）を用いて、非特異的結合を求めた。三連の測定を行った。結合および遊離放射性リガンドを、ワットマン（Wathman）ＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターマットおよびスカトロン（Skatron）７０００細胞ハーベスタを用いる減圧濾過によって分離した。結合放射能を、２０００型または２２００ＣＡ型ＴｒｉＣａｒｂβカウンタユニット（Packard）を用いて求めた。
【０４６７】
解析
ムンソンら（Munson and Rodbard, Analytical Biochem. 1980; 107: 220-239）のＬＩＧＡＮＤプログラムと同様にして、非線形回帰（ＳＡＳ）によって、結合パラメータを計算した。組換えｈＯＴ受容体についての３ＨオキシトシンのＫｄ値は７．６ｎＭであり、それを用いてＫｉ値を求めた。
【０４６８】
本発明による化合物の代謝安定性を、次の試験で求めた。
【０４６９】
ミクロソーム半減期の測定
試験物質を、次のようにして０．５μＭの濃度でインキュベートした。すなわち、ｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中、各種生物からの肝ミクロソーム（タンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ）とともに０．５μＭ試験物質を、マイクロタイタープレートで、３７℃にて５分間前インキュベートした。ＮＡＤＰＨ （１ｍｇ／ｍＬ）を加えることで反応を開始した。５、１０、１５、２０および３０分後に小分けサンプルを抜き取り、反応を終了し、同容量のアセトニトリルを用いて冷却した。分析まで、サンプルは冷凍保存した。一次速度式と仮定して、化合物の経時的な濃度低下から、化合物の半減期を計算することができる。
【国際調査報告】
2009517444.tif 000068
2009517444.tif 000069
2009517444.tif 000070
2009517444.tif 000071
2009517444.tif 000072
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2009517444.tif 000074