(57)【要約】  ケイ素含有代謝拮抗化合物の新規な組成物、それらの調製、及び癌を治療するための方法における使用が記載される。当該シリル基は、化合物の腸壁を越えた透過を促進させうる親油性を与え、それにより、生体利用性、代謝、及び／または薬物動態を含む治療的特性を改良する。トリオルガノシリル基は、改良した薬物動態および抗腫瘍活性を有する化合物を提供する。本発明は、新規な化合物、アナログ、プロドラッグ、及び製薬上許容可能なそれらの塩、製薬組成物、並びに疾患及び癌等を含む他の病気または症状の治療のための方法を含む。本発明はまた、そのような化合物を作製するための方法、並びに前記方法において有用な中間体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物：
【化１】
2009503102.tif 000012
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、またはNH2であり；
R2は、H、F、Cl、Brであり；
R3は、H、O 、F、Cl、Brであり；
nは、整数であり；
R4、R5、R6は、同一または異なるものであってよく、且つメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、--CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブト-2-エニル、3-メチルペンチル、--CH2-シクロプロピル、--CH2-シクロヘキシル、--CH2CH2-シクロプロピル、--CH2CH2-シクロヘキシル、--CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル、2-アミノピリド-6-イル、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、--CH2CH2C(O)NH2、--CH2-イミダゾール-4-イル、--CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、--CH2-チオフェン-2-イル、--CH2(1-メチル)シクロプロピル、--CH2-チオフェン-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、--CH2--C(O)O-t-ブチル、--CH2--C(CH3)3、--CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロへクス-2-エニル、--CH[CH(CH3)2]COOCH3、--CH2CH2N(CH3)2、--CH2C(CH3)=CH2、--CH2CH=CHCH3（シス及びトランス）、--CH2OH、--CH(OH)CH3、--CH(O-t-ブチル)CH3、--CH2OCH3、--(CH2)4NH-Boc、--(CH2)4NH2、--CH2-ピリジル（例えば2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、--CH2-ナフチル（例えば1-ナフチル及び2-ナフチル）、--CH2-(N-モルフォリノ)、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフト-2-イル、--CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イル，並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる化学基から選択されてよい］。
【請求項２】
2-(8-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
5-(2-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(2-メチル-4(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
治療上有効な量の1つ以上の式（I）の化合物：
【化２】
2009503102.tif 000013
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、またはNH2であり；
R2は、H、F、Cl、Brであり；
R3は、H、O 、F、Cl、Brであり；
nは、整数であり；
R4、R5、R6は、同一または異なるものであってよく、且つメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、--CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブト-2-エニル、3-メチルペンチル、--CH2-シクロプロピル、--CH2-シクロヘキシル、--CH2CH2-シクロプロピル、--CH2CH2-シクロヘキシル、--CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル、2-アミノピリド-6-イル、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、--CH2CH2C(O)NH2、--CH2-イミダゾール-4-イル、--CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、--CH2-チオフェン-2-イル、--CH2(1-メチル)シクロプロピル、--CH2-チオフェン-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、--CH2--C(O)O-t-ブチル、--CH2--C(CH3)3、--CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロへクス-2-エニル、--CH[CH(CH3)2]COOCH3、--CH2CH2N(CH3)2、--CH2C(CH3)=CH2、--CH2CH=CHCH3（シス及びトランス）、--CH2OH、--CH(OH)CH3、--CH(O-t-ブチル)CH3、--CH2OCH3、--(CH2)4NH-Boc、--(CH2)4NH2、--CH2-ピリジル（例えば2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、--CH2-ナフチル（例えば1-ナフチル及び2-ナフチル）、--CH2-(N-モルフォリノ)、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフト-2-イル、--CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イル，並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる群から選択される基を含んでよい］
と不活性なキャリアとを含む製薬組成物。
【請求項４】
治療上有効な量の式（I）の化合物：
【化３】
2009503102.tif 000014
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、またはNH2であり；
R2は、H、F、Cl、Brであり；
R3は、H、O 、F、Cl、Brであり；
nは、整数であり；
R4、R5、R6は、同一または異なるものであってよく、且つメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、--CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブト-2-エニル、3-メチルペンチル、--CH2-シクロプロピル、--CH2-シクロヘキシル、--CH2CH2-シクロプロピル、--CH2CH2-シクロヘキシル、--CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル、2-アミノピリド-6-イル、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、--CH2CH2C(O)NH2、--CH2-イミダゾール-4-イル、--CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、--CH2-チオフェン-2-イル、--CH2(1-メチル)シクロプロピル、--CH2-チオフェン-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、--CH2--C(O)O-t-ブチル、--CH2--C(CH3)3、--CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロへクス-2-エニル、--CH[CH(CH3)2]COOCH3、--CH2CH2N(CH3)2、--CH2C(CH3)=CH2、--CH2CH=CHCH3（シス及びトランス）、--CH2OH、--CH(OH)CH3、--CH(O-t-ブチル)CH3、--CH2OCH3、--(CH2)4NH-Boc、--(CH2)4NH2、--CH2-ピリジル（例えば2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、--CH2-ナフチル（例えば1-ナフチル及び2-ナフチル）、--CH2-(N-モルフォリノ)、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフト-2-イル、--CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イル，並びにそれらの水和物及び溶媒和物からなる化学基から選択されてよい］
を症状または疾患を有する被験者に投与する工程を含む、前記被験者の治療方法。
【請求項５】
前記症状または疾患が血管新生である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記症状または疾患が癌である、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記症状または疾患が血液性悪性腫瘍である、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記症状または疾患が多発性骨髄腫として知られる血液性悪性腫瘍である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記症状または疾患がリンパ性白血病として知られる血液性悪性腫瘍である、請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記症状または疾患が血液性悪性腫瘍であり、且つR1がアミノ基またはクロライド基である、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記被験者が哺乳動物である、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記被験者がヒトである、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
ある量の放射線及び放射線効果を高める量の請求項１に記載の化合物または製薬上許容可能なそれらの塩を用いて前記治療を必要とする被験者を治療する工程を含む、前記被験者における新生物形成の治療方法であって、放射線の量及び請求項１に記載の化合物の量がともに新生物形成を治療するのに有効な量を含み、且つ新生物形成が前記治療に感受性である方法。
【請求項１４】
前記化合物がジアステレオ異性体、ラセミ体、または単一の鏡像異性体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
第二の活性剤をさらに含む、請求項３に記載の製薬組成物。
【請求項１６】
抗新生物剤または増殖抑制剤を含む第二の活性剤をさらに含む、請求項３に記載の製薬組成物。
【請求項１７】
前記抗新生物剤が代謝拮抗タイプの抗新生物剤である、請求項１５に記載の製薬組成物。
【請求項１８】
前記抗新生物剤がアルキル化タイプの抗新生物剤である、請求項１５に記載の製薬組成物。
【請求項１９】
前記抗新生物剤が抗生物質タイプの抗新生物剤である、請求項１５に記載の製薬組成物。
【請求項２０】
前記抗新生物剤が、α-カロテン、α-ジフルオロメチル-アルギニン、アシトレチン、バイオテックAD-5、杏林AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、ヘンケルAPD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセン-ビューフォーBIM-23015、ビサントレン、ブリストル・マイヤーズBMY-40481、ベスター・ボロン-10、ブロモホスファミド、ウェルカムBW-502、ウェルカムBW-773、カラセミド、塩酸カルメチゾール、味の素CDAF、クロロスルファキノキサロン、ケメスCHX-2053、ケメックスCHX-100、ワーナー・ランバートCI-921、ワーナー・ランバートCI-937、ワーナー・ランバートCI-941、ワーナー・ランバートCI-958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、キュラダーム、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン、Merz D-609、DABISマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリプチニウム、ジデムニン-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ディスタマイシン、東洋ファルマーDM-341、東洋ファルマーDM-75、第一製薬DN-9693、エリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、フジサワFR-57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォランNMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字HO-221、ホモハリントニン、ヒドロキシウレア、BTG ICRF-187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、ラモットK-477、大塚K-76COONa、呉羽化学K-AM、MECT社KI-8110、アメリカン・サイアナミッドL-623、ロイコレグリン、イオニダミン、ルンドベックLU-23-112、リリーLY-186641、NCI（US）MAP、マリシン、メレル・ダウMDL-27048、メドコMEDR-340、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクスMGI-136、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクトレオチド、小野ONO-112、オキザノシン、アクゾOrg-10172、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナー・ランバートPD-111707、ワーナー・ランバートPD-115934、ワーナー・ランバートPD-131141、ピエール・ファーブルPE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸、エファモールポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン・プロテアーゼネキシンI、トビシRA-700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン-P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランRP-49532、ローヌ・プーランRP-56976、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、シーファームSP-10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド、エスエス製薬SS-554、ストリポルジノン、スチポルジ���ン、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-0303、テニポシド、サリブラスチン、イーストマン・コダックTJB-29、トコトリエノール、トポスチン、帝人TT-82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、イーストマン・コダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、または山之内YM-534からなる群から選択される抗新生物剤である、請求項１５に記載の製薬組成物。
【請求項２１】
前記第二の活性剤が放射線保護剤である、請求項１５に記載の製薬組成物。
【請求項２２】
nが1〜6である、請求項１または３に規定される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、ケイ素含有（シラ）代謝拮抗化合物及び誘導体の新規な組成物の調製、並びに哺乳類、特にヒトにおける改良された抗腫瘍活性作用を達成するための使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
代謝拮抗物質は、代謝産物と同様の構造を有するが、前記代謝産物と競合するまたは取って代わる化合物であり、ゆえに、細胞代謝におけるその正常な機能を妨げるまたは低下させる。癌治療に用いられる代謝拮抗物質は、例えば、メトトレキサート、核酸塩基のアナログ、例えばメルカプトプリン（プリネトール）、アザチオプリン（イムラン）、チオグアニン、ダカルバジン、ヌクレオシドアナログ等、糖のアナログ、例えばミトブロニトール等、及び副腎におけるステロイド合成のアナログ（例えばミトタン）を含む。いくつかの代謝拮抗物質は、他の増殖性疾患、例えば炎症性疾患等を治療するのにも使用される。ヌクレオシドアナログである市場に出ている抗癌薬の他の例としては、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル、フルダラビン、クロファラビン、及びプログアニルを含む。
【０００３】
ヌクレオシドアナログは、細胞内でそのリン酸塩に代謝され、DNAの伸長、並びにαDNAポリメラーゼによる修復、βDNAポリメラーゼへの作用を介したDNA修復の阻害、DNAへの取り込み、内在性ATPプールの減少及び核レベルでの減少を阻害し、それらはRNA合成を阻害する。
【０００４】
特許番号WO 2004/050666 A1は、シタラビンのケイ素含有（シラ）アナログを開示している。１つ以上のケイ素ベースの保護基を有することにより生じるこれらのアナログは、酸素原子の位置で結合し、O-Si結合を形成する。前記O-Si結合は非常に容易に加水分解し、立体障害のO-トリイソプロピルシラン及びO-tert-ブチルトリメチルシランを含み、これらのアナログが非常に急速に加水分解されて親化合物になることを示唆している。Chiu et al.は、一連のN-及びO-トリオルガノシリル化（triorganosilyated）剤を生成したが、やはりN-Si及びO-Si結合は非常に容易に加水分解される（Chui FT, Chang YH, Ozkan G, Zon G, Fichter KC, Phillips LR, J Pharm Sci., 1982, 71 (5), 542-551）。Millership et al.は、テストステロンのシリル誘導体を生成した（Millership JS, Shanks ML, J Pharm Sci., 1988, 77 (2), 116-9）。これらのテストステルオキシシラン（testosteroxysilane）は、シリルエーテル（O-Si-O）を介して二量体を形成したが、ステロイド核の立体的バルクを有してさえ、O-Si結合は急速に加水分解された。
【特許文献１】WO 2004/050666 A1
【非特許文献１】Chui FT, Chang YH, Ozkan G, Zon G, Fichter KC, Phillips LR, J Pharm Sci., 1982, 71 (5), 542-551
【非特許文献２】Millership JS, Shanks ML, J Pharm Sci., 1988, 77 (2), 116-9
【非特許文献３】Sekine M., Tobe M, Nagayama T., Wada T., Letters in Organic Chemistry, 2004, 1: 179-182
【非特許文献４】Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197（1986）
【非特許文献５】Showell, GA and Mills, JS, Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery, Drug Discovery Today 8 (12): 551-556, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
まとめると、これらのデータは、新規なケイ素組成物及び代謝拮抗化合物のシラアナログの合成方法が必要であることを示している。N-(トリメチルシリルエトキシカルボニル)-デオキシシチジン及びデオキシアデノシン誘導体が合成されており、DNA合成のための安定な中間体であることが報告されている（Sekine M., Tobe M, Nagayama T., Wada T., Letters in Organic Chemistry, 2004, 1: 179-182）。しかし、製薬用または治療用薬剤としての使用のために、安定な中間体がさらに必要とされている。従って、分子内にケイ素原子を含む、改良された生物学的特性及び改良された薬物動態を有する特定のヌクレオシドアナログを生成することが望ましい。また、これらの分子は、親薬剤の抗腫瘍作用を保持し、且つ誘導体化前に前記薬剤が示していなかった別の作用をさらに示すことも重要である。
【０００６】
薬剤のケイ素置換は、有益な生物学的特性を有する有機ケイ素化合物を生成するための方法である。前記方法は、化合物中の特定の原子をケイ素で置換すること及び前記化合物の生物学的特性がどのように変化するかをモニターすることを含む。この方法の概説は、Tacke and Zilch, Endeavour, New Series, 10, 191-197（1986）及びShowell, GA and Mills, JS, Chemistry challenges in lead optimization: silicon isosteres in drug discovery, Drug Discovery Today 8 (12): 551-556, 2003中に提供されている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、種々のアデニンヌクレオシドアナログと種々のトリオルガノシリル置換型クロロシラン誘導体との複雑でない反応後に、親油性の治療剤が生成されうるという発見に基づくものである。これらの新規なアナログは炭素に結合しているケイ素原子を包含し、且つ加水分解に耐え、それらのシリル化されていない対応分子によって治療された疾患を含む多くの疾患の治療に有用である生成物を提供する。
【０００８】
本発明は式Iで示される特定の種類のシリル含有化合物に関する。シリル基は、化合物の腸壁を越えた透過を促進させうる親油性を与え、それにより、生体利用性、代謝、及び／または薬物動態を含む治療的特性を改良する。トリオルガノシリル基は、改良した薬物動態および抗腫瘍活性を有する化合物を提供する。
【０００９】
本発明は、改良した製薬的特性を示すケイ素原子を包含する化合物を提供する。
【化１】
2009503102.tif 000002
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、またはNH2であってよく；
R2は、H、F、Cl、Brであってよく；
R3は、H、OH 、F、Cl、Brであってよく；
nは、活性化合物を生じる任意の整数値、好ましくは1〜6であってよく；
R4、R5、R6は、実質的に化合物形成を妨害しない任意の基であってよい。各Rは、同一または異なるものであってよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、--CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブト-2-エニル、3-メチルペンチル、--CH2-シクロプロピル、--CH2-シクロヘキシル、--CH2CH2-シクロプロピル、--CH2CH2-シクロヘキシル、--CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル、2-アミノピリド-6-イル、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、--CH2CH2C(O)NH2、--CH2-イミダゾール-4-イル、--CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、--CH2-チオフェン-2-イル、--CH2(1-メチル)シクロプロピル、--CH2-チオフェン-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、--CH2--C(O)O-t-ブチル、--CH2--C(CH3)3、--CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロへクス-2-エニル、--CH[CH(CH3)2]COOCH3、--CH2CH2N(CH3)2、--CH2C(CH3)=CH2、--CH2CH=CHCH3（シス及びトランス）、--CH2OH、--CH(OH)CH3、--CH(O-t-ブチル)CH3、--CH2OCH3、--(CH2)4NH-Boc、--(CH2)4NH2、--CH2-ピリジル（例えば2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、--CH2-ナフチル（例えば1-ナフチル及び2-ナフチル）、--CH2-(N-モルフォリノ)、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフト-2-イル、--CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イル等を含んでよい。］
【００１０】
別の実施態様において、本発明は、有効量の式（I）で示される少なくとも１つの化合物を含む製薬組成物に関する。前記製薬組成物は、高い安全域を備えた腫瘍を治療するのに優れた薬物動態特性を有する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて、改良された抗腫瘍作用を達成する方法に関する。
【００１２】
さらに別の実施態様において、本発明は、式（II）で示される化合物と式（III）で示される化合物を反応させて、窒素及びトリオルガノシリル成分の間に少なくとも１つの炭素スペーサーを有する安定なシリルアミドを生成することによって獲得しうる式（I）で示される誘導体を生成するための方法に関する。
【化２】
2009503102.tif 000003
【００１３】
式（III）で示される好ましいケイ素誘導体は、クロロメチルトリメチルシラン、クロロメチルジメチルペンチルシラン、3-クロロプロピルトリメチルシラン、1-(トリメチルシリル)-4-クロロ-3-メチルベンゼン、クロロメチルジメチルフェニルシラン、クロロプロピルジフェニルメチルシラン、2-クロロエチルメチルジメトキシシラン、2-クロロエチルトリメトキシシラン、3-クロロイソブチルジメチルメトキシシラン、クロロメチルジメチルエトキシシラン、クロロメチルメチルジエトキシシラン、クロロメチルメチルジイソプロポキシシラン、クロロメチルペンタメチルジシロキサン、((クロロメチル)フェネチル)-メチルジメトキシシラン、(p-クロロメチル)フェニルトリメトキシシラン、クロロメチルトリエトキシシラン、クロロエチルトリメトキシシラン、3-クロロプロピルジメチルジメトキシシラン、3-クロロプロピルメチルメトキシシラン、3-クロロプロピルトリエトキシシラン、3-クロロプロピルトリメトキシシラン、3-クロロプロピルトリス(トリメチルシロキシ)シランを含むが、これに制限されない。
【００１４】
前記方法を用いることによって生成することができ、且つ悪性腫瘍及び他の疾患の治療に概して有用である好ましいケイ素誘導体は、以下の：
2-(8-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(8-アミノ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
2-(2-フルオロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3,4-ジオール；
5-(2-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(2-メチル-4-(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((トリメチルシリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(ペンチル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(トリメチルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(2-メチル-4(トリメチルシリル)フェニルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-((ジメチル(フェニル)シリル)メチルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；
5-(2-クロロ-6-(3-(メチルジフェニルシリル)プロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル)-2-(ヒドロキシメチル)-テトラヒドロフラン-3-オール；及び、例えば、
【化３】
2009503102.tif 000004
【化４】
2009503102.tif 000005
【化５】
2009503102.tif 000006
【化６】
2009503102.tif 000007
【化７】
2009503102.tif 000008
を含む。
【００１５】
血液性悪性腫瘍、例えば多発性骨髄腫及び慢性リンパ球性白血病（CLL）を含む悪性腫瘍の治療において特に興味深い化合物は、8-クロロアデノシンまたは8-アミノアデノシン化合物のシラ誘導体を含む。従って、塩素またはアミノ基であるR1基を有する化合物も特に興味深い。
【００１６】
本発明の化合物はキラルであってよい。それらは、単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体、またはラセミ体の形態であってよい。カイラル環原子の立体化学は、好ましくは、親アナログにおける対応する原子のものと同じである。より好ましくは、前記化合物の立体化学は、全体として親分子のものに対応する。
【００１７】
本発明の化合物は、ラセミ体の形態で調製されえ、または特定の合成または分割によって個々の鏡像異性体の形態で調製されうる。例えば、前記化合物は、標準的な方法、例えば光学活性酸を用いた塩の生成、次いで分別結晶及び遊離塩基の再生によりジアステレオ異性体対を生成する等によって、それらの鏡像異性体に分割されうる。あるいは、当該新規な化合物の鏡像異性体は、周知のように、例えばキラルカラムを用いたHPLC等によってクロマトグラフィーにより分離されうる。
【００１８】
前記式で示されるいくつかの化合物は、種々の溶媒和物、例えば水和物の形態で存在してもよく、また本発明の範囲内に含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、製薬上許容されうる塩、例えば無機または有機酸の付加塩の形態をとってよい。そのような無機酸付加塩は、例えば臭化水素酸、塩酸、硝酸、リン酸、及び硫酸の塩を含む。有機酸付加塩は、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、2-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルプロピオン酸、1,2-エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸（EDTA）、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、N-グリコリルアルサニル酸、4-ヘキシルレゾルシノール、馬尿酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ラクトビオン酸、n-ドデシル硫酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、粘液酸、2-ナフタレンスルホン酸、パモン酸、パントテン酸、ホスファニル酸（(4-アミノフェニル)ホスホン酸）、ピクリン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸、10-ウンデセン酸等の塩を含む。
【００２０】
そのような塩は、それらが製薬上許容されうるという条件で、治療に使用されうると解される。そのような塩は、従来の方法で当該化合物と適切な酸を反応させることによって調製されうる。
【００２１】
本発明の化合物は、当該技術分野で既知の任意の適切な方法で調製されうる。得られた最終産物または中間体の混合物は、既知の方法によって、例えばクロマトグラフィー、蒸留、分別結晶によって、あるいは当該条件下で適切または可能である場合は塩の形成によって、成分の物理化学的相違に基づいて、不純物のない最終産物または中間体に分離されうる。
【００２２】
式Iで示される化合物の調製は、n、並びにR1、R2、R3、R4、R5、及びR6成分の特定の定義に主に依存した種々の手順によって影響を受ける。当業者であれば、当該技術分野において既知のものに類似した化学反応及び手順、並びに特定の化合物を獲得するための特定の経路の選択は、既知の原則に左右され、且つ開示されている方法に類似した方法を用いることによって得られうると解する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
［化合物の調製］
以下の合成経路は、式Iで示される化合物がどのように調製されうるかを当業者に教示するのに役立つであろう。
【００２４】
ドライピリジン中における無水酢酸を用いた式（II）で示される化合物のアセチル化は、ジクロロメタン中のピリジンを用いて、式（III）で示される置換型クロロシランと重合したアセチル化化合物をもたらす。最終的に、前記化合物は、合成スキームIに示されるように、ジクロロメタン／水中でNaOHを用いて脱アセチル化される。
＜合成スキームI＞
【化８】
2009503102.tif 000009
【００２５】
塩化トリメチルシリルを用いた一時的保護による代替的方法を使用することができる。式（II）で示される化合物は、ピリジン中で過剰な（6.9モル当量の）塩化トリメチルシリルと反応することができ、生じた混合物は2モル当量の式（III）で示される化合物で処理される。生じた生成物を、CH2Cl2-MeOH［1:1（v/v）］中で3%ジクロロ酢酸を用いて処理することにより、合成スキームIIに示されるような所望の生成物が生じた。
＜合成スキームII＞
【化９】
2009503102.tif 000010
【００２６】
本発明の化合物を合成するための別の方法を、スキームIIIに示す。糖ヒドロキシル基の保護のあるまたは保護のない式IVで示される化合物は、DMF中でBOP及びDIPEAの存在下において式Vで示される化合物と反応し、良好ないし極めて優れた収量でN6-シラアデノシン誘導体の形成をもたらす。
＜合成スキームIII＞
【化１０】
2009503102.tif 000011
［式中、
R1は、H、F、Cl、Br、またはNH2であってよく；
R2は、H、F、Cl、Brであってよく；
R3は、H、OH 、F、Cl、Brであってよく；
nは、活性化合物を生じる任意の整数値、好ましくは1〜6であってよく；
R4、R5、R6は、実質的に化合物形成を妨害しない任意の基であってよい。各Rは、同一または異なるものであってよく、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、--CH2CH(CH2CH3)2、2-メチル-n-ブチル、6-フルオロ-n-ヘキシル、フェニル、ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アリル、イソ-ブト-2-エニル、3-メチルペンチル、--CH2-シクロプロピル、--CH2-シクロヘキシル、--CH2CH2-シクロプロピル、--CH2CH2-シクロヘキシル、--CH2-インドール-3-イル、p-(フェニル)フェニル、o-フルオロフェニル、m-フルオロフェニル、p-フルオロフェニル、m-メトキシフェニル、p-メトキシフェニル、フェネチル、ベンジル、m-ヒドロキシベンジル、p-ヒドロキシベンジル、p-ニトロベンジル、m-トリフルオロメチルフェニル、p-(CH3)2NCH2CH2CH2O-ベンジル、p-(CH3)3COC(O)CH2O-ベンジル、p-(HOOCCH2O)-ベンジル、2-アミノピリド-6-イル、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、--CH2CH2C(O)NH2、--CH2-イミダゾール-4-イル、--CH2-(3-テトラヒドロフラニル)、--CH2-チオフェン-2-イル、--CH2(1-メチル)シクロプロピル、--CH2-チオフェン-3-イル、チオフェン-3-イル、チオフェン-2-イル、--CH2--C(O)O-t-ブチル、--CH2--C(CH3)3、--CH2CH(CH2CH3)2、-2-メチルシクロペンチル、-シクロへクス-2-エニル、--CH[CH(CH3)2]COOCH3、--CH2CH2N(CH3)2、--CH2C(CH3)=CH2、--CH2CH=CHCH3（シス及びトランス）、--CH2OH、--CH(OH)CH3、--CH(O-t-ブチル)CH3、--CH2OCH3、--(CH2)4NH-Boc、--(CH2)4NH2、--CH2-ピリジル（例えば2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、ピリジル（2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジル）、--CH2-ナフチル（例えば1-ナフチル及び2-ナフチル）、--CH2-(N-モルフォリノ)、p-(N-モルフォリノ-CH2CH2O)-ベンジル、ベンゾ[b]チオフェン-2-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾ[b]チオフェン-2-イル、ベンゾ[b]チオフェン-3-イル、5-クロロベンゾ[b]チオフェン-3-イル、ベンゾ[b]チオフェン-5-イル、6-メトキシナフト-2-イル、--CH2CH2SCH3、チエン-2-イル、チエン-3-イル等を含んでよい。］
【００２７】
好ましいケイ素誘導体は、アミノメチルトリメチルシラン、アミノプロピルトリメチルシラン、(ジメチル(プロピル)シリル)メタンアミン、アミノブチルトリメチルシラン、(ブチルジメチルシリル)メタンアミン、アミノペンチルトリメチルシラン、(ジメチル(ペンチル)シリル)メタンアミン、アミノヘキシルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘキシル)シリル)メタンアミン、アミノヘプチルトリメチルシラン、(ジメチル(ヘプチル)シリル)メタンアミン、1,1-ジメチルシリナン-3-アミン、4-トリメチルシリルアニリン、((4-トリメチルシリル)フェニル)メタンアミン、4-((トリメチルシリル)メチル)ベンザミン、2-トリメチルシリル-5-アミノピリジン、(ジメチル(ピリジン-3-イル)シリル)メタンアミン、2-(ジメチル(ピリジン-3-イル)シリル)エタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)メタンアミン、((4-フルオロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4-クロロフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、((4-メトキシフェニル)ジメチルシリル)メタンアミン、(ジメチル(フェニル)シリル)エタンアミン、((4-フルオロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、((4-クロロフェニル)ジメチルシリル)エタンアミン、((4-メトキシフェニル)ジメチルシリル)エタンアミンを含む。
【００２８】
特定の化合物を、被験者における血管新生関連疾患の治療に用いることができる。ある方法で、血管新生抑制を必要としている被験者に前記化合物を投与することができる。前記化合物を、転移を含む新生物形成；眼科症状、例えば角膜移植拒絶反応、外傷または感染後の新血管形成を含む眼球の新血管形成、網膜の新血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、水晶体後部線維増殖症、及び血管新生緑内障等；潰瘍性疾患、例えば胃潰瘍等；病的ではあるが悪性ではない症状、例えば乳児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、及び阻血性骨壊死等；並びに女性生殖系の疾患、例えば子宮内膜症等の治療に使用することができる。
【００２９】
本発明の特定の化合物を、癌、例えば結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、上皮細胞由来の新生物形成（上皮性腫瘍）、例えば基底細胞腫瘍等、腺癌、消化管癌、例えば口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、及び大腸癌等、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び皮膚癌、例えば扁平上皮及び基底細胞癌等、前立腺癌、腎細胞癌、並びに身体中の上皮細胞に生じる他の既知の癌を含む、良性及び悪性の腫瘍／新生物形成の予防及び治療に使用することができる。本発明の特定の化合物を、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球由来のリンパ腫、皮膚由来のリンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞腫、リンパ系新生物、並びにAIDSに関連した癌を含むが、これに制限されない血液性悪性腫瘍の予防及び治療に使用することができる。好ましくは、新生物形成は、消化管癌、バレット食道、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、及び皮膚癌、例えば扁平上皮及び基底細胞癌等、血液性悪性腫瘍、小児白血病、小児リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球由来のリンパ腫、皮膚由来のリンパ腫、急性白血病、慢性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞腫、リンパ系新生物、並びにAIDSに関連した癌から選択される。ある種の化合物はまた、放射線治療にともなって生じる線維症を治療するためにも使用されうる。当該方法を用いて、家族性大腸腺腫症（FAP）を有するものを含む腺腫性ポリープを有する被験者を治療することができる。さらに、当該方法を用いて、FAPの危険性がある患者においてポリープが形成するのを防ぐことができる。前記疾患は実際上例示的なものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものでは決してない。
【００３０】
本発明の化合物を、単独で、あるいは新生物形成の予防または治療における当業者に既知の付加的な治療法と組み合わせて投与することができる。あるいは、本明細書に記載の化合物を、併用治療に使用することができる。例えば、当該化合物を、単独で、あるいは他の抗新生物剤または他の増殖抑制剤または他の薬剤もしくは栄養物と組み合わせて投与することができる。
【００３１】
商業的利用において、臨床評価において、及び前臨床開発において、多数の入手可能な抗新生物剤があり、それらを、併用薬剤化学療法による新生物形成の治療のために選択することができる。そのような抗新生物剤は、他の種々雑多な薬剤の中でも、いくつかの大きな種類、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫薬、またはインターフェロンタイプの薬剤に分類される。
【００３２】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第一のファミリーは、代謝拮抗タイプの抗新生物剤からなる。好適な代謝拮抗タイプの抗新生物剤は、5-FU-フィブリノーゲン、アカンチホリック酸（acanthifolic acid）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム（brequinar sodium）、カルモフール、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン接合物、デザグアニン（dezaguanine）、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（didox）、ドキシフルリジン、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、5-フルオロウラシル、N-(2’-フラニジル)-5-フルオロウラシル、イソプロピルピロリジン、メトベンザプリム（methobenzaprim）、メトトレキサート、ノルスペルミジン（norspermidine）、ペントスタチン、ピリトレキシム（piritrexim）、プリカマイシン、チオグアニン、チアゾフリン、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、UFT、またはウリシチン（uricytin）からなる群から選択されうる。
【００３３】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第二のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物剤からなる。好適なアルキル化タイプの抗新生物剤は、アルド-ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、ベストラブシル（bestrabucil）、ブドチタン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シプラテート（cyplatate）、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制性二白金（diplatinum cytostatic）、エルバ（Erba）ディスタマイシン誘導体、エルムスチン、エストラムスチンリン酸塩ナトリウム、ホテムスチン、ヘプサル-ファム（hepsul-fam）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、オキサリプラチン、アップジョン（Upjohn）PCNU、プレドニムスチン（prednimustine）、ラニムスチン、セムスチン、スピロムスチン、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、またはトリメラモールからなる群から選択されうる。
【００３４】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第三のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物剤からなる。好適な抗生物質タイプの抗新生物剤は、アクラルビシン、アクチノマイシンC、アクチノプラノン（actinoplanone）、エアロプリシニン（aeroplysinin）誘導体、アントラサイクリン、アジノマイシン（azino-mycin）-A、ビスカベリン（bisucaberin）、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン-1、カリケマイシン（calichemycin）、クロモキシマイシン（chromoximycin）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジトリサルビシン（ditrisarubicin）B、ドキソルビシン、ドキソルビシン-フィブリノーゲン、エルサミシン（elsamicin）-A、エピルビシン、エルブスタチン（erbstatin）、エソルビシン（esorubicin）、エスペラマイシン（esperamicin）-A1、エスペラマイシン-Alb、フォストリエシン、グリドバクチン（glidobactin）、グレガチン（gregatin）-A、グリンカマイシン（grincamycin）、ハービマイシン、イダルビシン、イルジンS（illudins）、カズサマイシン、ケサリホージン（kesarirhodins）、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ネオエナクチン、オキサリシン（oxalysine）、オキザウノマイシン（oxaunomycin）、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン（porothramycin）、ピリンダマイシン（pyrindamycin）A、ラパマイシン、リゾキシン（rhizoxin）、ロドルビシン（rodorubicin）、シバノミシン（sibanomicin）、シウェンマイシン（siwenmycin）、ソランギシン（sorangicin）-A、スパルソマイシン、ステッフィマイシン（steffimycin）B、タリソマイシン（talisomycin）、テルペンテシン、トラジン（thrazine）、トリクロザリン（tricrozarin）A、またはゾルビシンからなる群から選択されうる。
【００３５】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第四のファミリーは、α-カロテン、α-ジフルオロメチル-アルギニン、アシトレチン（acitretin）、バイオテックAD-5、杏林AHC-52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル（amphethinile）、アムサクリン、アンジオスタット（Angiostat）、アンキノマイシン、アンチネオプラストンA10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2-1、ヘンケルAPD、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Avarol）、バッカリン（baccharin）、バトラシリン（batracylin）、ベンフルロン（benfluron）、ベンゾトリプト、イプセン-ビューフォー（Ipsen-Beaufour）BIM-23015、ビサントレン（bisantrene）、ブリストル・マイヤーズ（Bristo-Myers）BMY-40481、ベスター（Vestar）ボロン-10、ブロモホスファミド、ウェルカム（Wellcome）BW-502、ウェルカムBW-773、カラセミド、塩酸カルメチゾール（carmethizole）、味の素CDAF、クロロスルファキノキサロン（chlorsulfaquinoxalone）、ケメス（Chemes）CHX-2053、ケメックス（Chemex）CHX-100、ワーナー・ランバートCI-921、ワーナー・ランバートCI-937、ワーナー・ランバートCI-941、ワーナー・ランバートCI-958、クランフェヌル、クラビリデノン（claviridenone）、ICN化合物1259、ICN化合物4711、コントラカン（contracan）、ヤクルト本社CPT-11、クリスナトール、キュラダーム（curaderm）、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン（cytocytin）、Merz D-609、DABISマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリプチニウム（datelliptinium）、ジデムニン（didemnin）-B、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（dihydrolenperone）、ジナリン（dinaline）、ディスタマイシン（distamycin）、東洋ファルマーDM-341、東洋ファルマーDM-75、第一製薬DN-9693、エリプラビン（elliprabin）、酢酸エリプチニウム（elliptinium）、ツムラEPMTC、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド（fenretinide）、フジサワFR-57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（genkwadaphnin）、中外GLA-43、グラクソGR-63178、グリフォラン（grifolan）NMF-5N、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字（Green Cross）HO-221、ホモハリントニン（homoharringtonine）、ヒドロキシウレア、BTG ICRF-187、イルモホシン（ilmofosine）、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚JI-36、ラモット（Ramot）K-477、大塚K-76COONa、呉羽化学K-AM、MECT社KI-8110、アメリカン・サイアナミッド（American Cyanamid）L-623、ロイコレグリン、イオニダミン（Ionidamine）、ルンドベック（Lundbeck）LU-23-112、リリー（Lilly）LY-186641、NCI（US）MAP、マリシン（marycin）、メレル・ダウMDL-27048、メドコ（medco）MEDR-340、メルバロン（merbarone）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラー・ジェネティクス（Molecular Genetics）MGI-136、ミナクチビン（minactivin）、ミトナフィド（mitonafide）、ミトキドン、モピダモール（mopidamol）、モトレチニド（motretinide）、全薬工業MST-16、N-(レチノイル)アミノ酸、日清製粉N-021、N-アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム（nafazatrom）、大正NCU-190、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Normosang）、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCI NSC-604782、NCI NSC-95580、オクトレオチド、小野ONO-112、オキザノシン（oquizanocine）、アクゾ（Akzo）Org-10172、パンクラチスタチン（pancratistatin）、パゼリプ���ン（pazelliptine）、ワーナー・ランバートPD-111707、ワーナー・ランバートPD-115934、ワーナー・ランバートPD-131141、ピエール・ファーブル（Pierre Fabre）PE-1001、ICRTペプチドD、ピロキサントロン（piroxantrone）、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（polypreic acid）、エファモール（Efamol）ポルフィリン、プロビマン（probimane）、プロカルバジン、プログルミド、インビトロン（Invitron）プロテアーゼネキシンI、トビシ（Tobishi）RA-700、ラゾキサン、サッポロビールRBS、レストリクチン（restrictin）-P、レテリプチン、レチノイン酸、ローヌ・プーランRP-49532、ローヌ・プーランRP-56976、スミスクラインSK&F-104864、住友SM-108、クラレSMANCS、シーファーム（SeaPharm）SP-10094、スパトール（spatol）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメッド（Unimed）、エスエス製薬SS-554、ストリポルジノン（strypoldinone）、スチポルジオン（Stypoldione）、サントリーSUN 0237、サントリーSUN 2071、スーパーオキシドジスムターゼ、富山T-506、富山T-680、タキソール、帝人TEI-0303、テニポシド、サリブラスチン（thaliblastine）、イーストマン・コダックTJB-29、トコトリエノール、トポスチン（Topostin）、帝人TT-82、協和発酵UCN-01、協和発酵UCN-1028、ウクライン、イーストマン・コダックUSB-006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（vinestramide）、ビノレルビン、ビントリプトール（vintriptol）、ビンゾリジン（vinzolidine）、ウィタノリド（withanolide）、または山之内YM-534からなる群から選択される抗新生物剤の混合型ファミリーからなる。
【００３６】
本発明の化合物と組み合わせて使用することができる抗新生物剤の第五のファミリーは、キナーゼ阻害剤等、例えばチロシンキナーゼ阻害剤、特にハーセプチン、エルビタックス、イマチニブ（グリーベック）、ダサチニブ（BMS-354825）を含むが、これに制限されない。
【００３７】
さらに、開示されている抗新生物剤は、補助療法剤と組み合わせて使用されうる。例えば、患者は360-480単位のGCSFで毎日治療されてよく、または長時間作用型のGCSF、例えば本発明の化合物と組み合わせたニューラスタ（Neulasta）等を受けることができる。
【００３８】
さらに、本発明の化合物が投与された週のうちの一週の間に、少なくとも一度エリスロポイエチンを投与することができる。一方法では、患者は、開示されている1つ以上の本発明の化合物と組み合わせて、約40,000単位のエリスロポイエチンを受けることができる。エリスロポイエチンの好適な製剤は、エポジェン（Epogen）（登録商標）及びプロキスト（ProQuist）（登録商標）製剤または長期作用製剤、例えばアラニスト（Aranist）（登録商標）製剤を含む。
【００３９】
本発明の化合物と組み合わせて使用されうる放射線保護剤の例は、AD-5、アドクノン、アミフォスチンアナログ、デトックス（detox）、ジメスナ（dimesna）、1-102、MM-159、N-アシル化デヒドロアラニン、TGF-ジェネンテック、チプロチモド、アミフォスチン、WR-151327、FUT-187、経皮性ケトプロフェン、ナブメトン、スーパーオキシドジスムターゼである。
【００４０】
本発明の方法及び組合せは、末端性黒子性黒色腫、光線性角化症、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺肉腫、腺扁平上皮癌、星細胞腫瘍、バルトリン腺癌、基底細胞癌、気管支腺癌、毛細血管（capillary）、カルチノイド、癌腫、癌肉腫、海綿状（cavernous）、胆管癌、軟骨肉腫、脈絡叢乳頭腫／癌、明細胞癌、嚢胞腺腫、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜増殖症、子宮内膜間質肉腫、子宮内膜様腺癌、上衣細胞（ependymal）、類上皮（epithloid）、ユーイング肉腫、層状線維（fibrolamellar）、限局性結節性過形成、ガストリノーマ、胚細胞腫瘍、グリア芽腫、グルカゴン産生腫瘍、血管芽細胞腫、血管内皮腫、血管腫、肝細胞腺腫、肝細胞腺腫症、肝細胞癌、インスリノーマ、上皮内新生物形成、上皮内扁平上皮新生物形成、浸潤性扁平上皮癌、大細胞癌、平滑筋肉腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、髄膜性、中皮性、転移性癌、粘液性類表皮癌、神経芽細胞腫、神経上皮腺癌（neuroepithelial adenocarcinoma）、結節型黒色腫、燕麦細胞癌、希突起神経膠性、骨肉腫、膵臓ポリペプチド、乳頭漿液性腺癌、松果体細胞、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、偽肉腫、肺芽細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、漿液性癌、小細胞癌、軟部組織癌、ソマトスタチン産生腫瘍、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、中皮下性、表在性拡大型黒色腫、未分化癌、ぶどう膜メラノーマ、疣状癌、ビポーマ、高分化癌、またはウィルムス腫瘍からなる群から選択される新生物形成疾患の治療に使用されうる。
【００４１】
ヒトの治療に有用であるだけでなく、これらの化合物は、哺乳動物、げっ歯類等を含む、ペット（companion animal）、珍しい動物、または家畜の獣医的治療にも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ、またはネコを含む。
【００４２】
本発明の化合物はさらに、部分的または全面的に併用療法（co-therapy）、例えばNSAID、iNOS阻害剤、p-38阻害剤、TNF阻害剤、5-リポキシゲナーゼ阻害剤、LTB4受容体アンタゴニスト、またはLTA4ヒドラーゼ阻害剤とともに使用されうる。
【００４３】
当該製薬組成物は、少なくとも1つの許容可能なキャリアを含んでよいが、これに制限されない。前記キャリアは、通常、活性成分をより扱いやすくするために加えられる不活性な巨大物質であってよく、且つ固体、半固体、または液体の、並びに前記活性成分の安定性または活性を妨害しない当該技術分野で既知の任意の許容可能なキャリアであってよい。
【００４４】
本発明の製薬組成物はさらに、標的部位へ到達させる際の送達を促進するために、当該技術分野で既知の任意の送達媒体または装置を含んでよい。前記送達媒体または装置は、投与経路及び標準的な製薬上の実務を考慮して、前述の任意のキャリアと混合して投与されうる。前記媒体または装置に関する投与量は、ある種の要素、例えば年齢、体重、及びヒトまたは動物の症状、並びに前記送達媒体または装置からの薬物動態及び放出特性に応じて変化する。
【００４５】
本発明はまた、前述のような症状に悩んでいる哺乳動物、特にヒトにおける症状の治療のための方法に関する。
【００４６】
本発明はまた、治療薬の製造における、前記製薬組成物の任意の前記化合物またはその塩の使用を提供する。
【００４７】
治療は、哺乳動物、特にヒト、並びに経済的または社会的に重要な動物、あるいは絶滅の危機に瀕した状態にある動物において考慮される。例としては、特にヒトの消費のための家畜または他の動物、家庭用動物、例えばイヌ、ネコ、またはウマであってよい。鳥類または食鳥、例えば七面鳥、ニワトリ、あるいは家禽等の治療も考慮される。
【００４８】
本発明は、疾患の予防、制御、または休止における、治療される哺乳動物に提供されるように計算された濃度での、治療有効量のケイ素含有抗代謝拮抗誘導体の投与を含む。
【００４９】
治療されるべきヒトまたは動物へのケイ素含有抗代謝拮抗化合物の投与の様式は、阻害有効量の当該製薬組成物を送達するような様式である。例えば、治療的送達は、経口、舌下、または直腸投与を含む腸内投与を介して、あるいは筋肉内、静脈内、または皮下を含む非経口投与を介して達成されうる。治療的送達はまた、局所的、経皮的、または吸入を含む他の経路を介しても達成されうる。当該化合物の製剤は、経皮パッチ、坐薬、錠剤、カプセル剤、粉末、あるいは溶液または懸濁液中に処理された適切なキャリア流体の形態を含んでよいが、これに制限されない。また、例えば胃管栄養補給による、すなわち栄養チューブを介した、食道、胃、及び／または十二指腸への前記溶液または懸濁液の投与も考慮される。
【００５０】
さらに、付加的な成分、例えば種々の賦形剤、キャリア、界面活性剤、滋養物等、並びにシラ代謝拮抗誘導体以外の種々の医薬、またはそれらの組合せが、シラ代謝拮抗誘導体とともに存在しうることも考慮される。
【００５１】
ヒトを含む哺乳動物において治療上有効であるために適切なケイ素含有代謝拮抗誘導体の投与量は、体重のmg/kgまたは体表面積（BSA）に応じて算出されるべきである。投与は、所望の一日量全体に到達するように、1日につき1回以上なされてよく、前記量は、前で述べたように、癌または疾患の重篤度に応じて変化する。
【００５２】
本発明は、ヒトまたは動物における癌の治療に有用でありえ、前記癌または疾患は、様々な病原体；栄養因子；ストレッサーまたは汚染物質として作用する環境因子；並びに／あるいは、例えば消化管、肺／循環器系、肝臓、腎臓、大腸、及び／または膵臓の生理的障害への暴露の結果として引き起こされる。
【００５３】
前述のものに加え、本発明はまたは、製薬組成物の製造のための方法を考慮する。そのような方法は、記載されている個々の成分の少なくとも1つを、本発明のケイ素含有代謝拮抗剤と均質に混合し、必要な場合には、得られた組成物を単位用量形態で構成する工程を含む。製薬組成物の調製の方法は、本明細書中には詳細に記載されないが、当該技術分野で既知である。そのような方法についての検討に関して、Remington’s Phamaceutical Science（パート8）、pp. 1435-1694を本明細書中に参照により取り込む。
【００５４】
前述の記載は、図解及び説明の目的で特許法の要件に従って、本発明の特定の実施態様に対してなされている。しかし、開示されている特許請求された組成物、溶液、当該組成物の投与方法において、多くの修正、変更、及び修飾が、請求された発明の範囲及び精神から離れることなく可能であることは当業者に明らかであろう。前記の特許請求の範囲は、そのような修正及び変更を含むように解釈されることを意図する。
【国際調査報告】
2009503102.tif 000015