(57)【要約】血清レチノールレベル、血清ＲＢＰレベル、および／または血清レチノール−ＲＢＰレベルを減少させる化合物は、視サイクルの経過の間に蓄積する排泄物の過剰産生に関連する眼科的状態を処置するために使用され得る。本発明者らは、例えば、黄斑変性およびジストロフィーを処置するため、またはこのような眼科的状態に関連する症状を緩和するためにこのような化合物およびそれらの誘導体を用いる方法および組成物を記載する。このような化合物およびそれらの誘導体は、単剤療法としてか、または他の薬剤もしくは治療と組み合わせて用いられ得る。
2009500455.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であって、ヒトの身体において血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項２】
ヒトの眼において地図状萎縮症および／または光受容体の変性の形成を軽減するか、あるいは地図状萎縮症および／または光受容体の変性の広がりを制限するための方法であって、該ヒトの身体中の血清レチノールレベルを少なくとも２０％減少させる工程を包含する、方法。
【請求項３】
構造：
【化１】
2009500455.tif 000012
を有する第１の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の有効量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を包含し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項４】
一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および１３−シス−レチノイン酸からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記リポフスチンに基づく網膜疾患は、萎縮型の加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドである、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ｘは、０である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
Ｒ３は、必要に応じて置換されたアリールである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｘ１は、ＮＨである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アリール基は、１個の置換基を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記置換基は、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される部分である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記置換基は、ＯＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物は、
【化２】
2009500455.tif 000013
あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物は、４−ヒドロキシフェニルレチナミド；あるいはその代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに全身投与される、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の有効量が、前記ヒトに経口投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物の有効量の複数回の投与を包含する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記ヒトの眼におけるリポフスチンのレベルを自己蛍光によって測定する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ヒトにおいて血清レチノールレベルを減少させるのに十分な量の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であって、該化合物は、構造：
【化３】
2009500455.tif 000014
を有し、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨではない、薬学的組成物。
【請求項２０】
前記ヒトにおいてＲＢＰレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
前記ヒトにおいてＴＴＲレベルを減少させるさらなる因子を投与する工程をさらに包含する、請求項１〜２のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願第６０／６９８，５１２号（２００５年７月１１日出願）に基づく利益を主張する。本願は、米国特許出願第１１／１５０，６４１号（２００５年６月１０日出願）；同第１１／２９６，９０９号（２００５年１２月７日出願）；および同第１１／２６７，３９５号（２００５年１１月４日出願）（これらの全ては、その全体が参考として本明細書中に援用される）に関連する。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書中に記載される方法および組成物は、眼科的状態の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
視サイクルまたはレチノイドサイクルは、一連の光駆動性および酵素触媒性の反応であり、活性な視覚発色団ロドプシンがオール−トランス異性体（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ｉｓｏｍｅｒ）に変換され、次いでこれが引き続いて再生される。このサイクルの一部はロッドの外部セグメント内で生じ、そしてこのサイクルの一部は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）中で生じる。このサイクルの成分は、種々のデヒドロゲナーゼおよびイソメラーゼ、ならびに光受容体とＲＰＥとの間で中間体を輸送するためのタンパク質を含む。
【０００４】
視サイクルに関連する他のタンパク質は、視サイクルレチノイド、例えば、オール−トランスレチナール（ａｔＲＡＬ）の過剰な産生から蓄積する化合物および毒性産物の輸送、除去および／または処分を担う。例えば、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ）は、オール−トランスレチナールとホスファチジルエタノールアミンの縮合から生じる。このオレンジ放射蛍光の特定のレベルは光受容体およびＲＰＥによって耐容されるが、過剰な量では、リポフスチンの産生、そして可能性としては網膜黄斑下のドルーゼン（ｄｒｕｓｅｎ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｍａｃｕｌａ）を含む有害な効果が生じ得る。例えば、非特許文献１を参照のこと。さらに、Ａ２Ｅは、ＲＰＥに対して毒性であり得、これは網膜の損傷および破壊を生じ得る。ドルーゼン（結晶腔、ｄｒｕｓｅｎ）は、細胞外沈着物であり、これはＲＰＥの下で蓄積して、加齢性黄斑変性を発症するリスク要因である。例えば、非特許文献２を参照のこと。従って、視サイクルにおいて副作用を生じる毒性産物の除去および処分は重要である。なぜなら、いくつかの系統の証拠によって、毒性産物の過剰な蓄積が部分的に、黄斑変性および網膜ジストロフィーに関連する症状を担っていることが示されているからである。
【０００５】
加齢性黄斑変性には２つの一般的なカテゴリーがある：浸出型（ｗｅｔ  ｆｏｒｍ）および萎縮型（ｄｒｙ  ｆｏｒｍ）。全ての症例のうち約９０パーセントを占める萎縮型の黄斑変性はまた、萎縮性、非浸出性またはドルセノイド（ｄｒｕｓｅｎｏｉｄ）黄斑変性としても公知である。萎縮型の黄斑変性とともに、ドルーゼンは代表的には、網膜におけるＲＰＥ組織の下に蓄積する。次いで、ドルーゼンが網膜黄斑における光受容体の機能を妨害する場合、失明が生じ得る。この形態の黄斑変性は、何年にもわたって視覚を徐々に消失させる。
【０００６】
症例の約１０％を占める浸出型の黄斑変性はまた、脈絡膜血管新生、網膜下血管新生、浸出性または円板状の変性としても公知である。浸出型の黄斑変性では、異常な血管増殖が網膜黄斑の下で形成し得る；これらの血管は、網膜黄斑に血液および液体を漏出させて、光受容体細胞を損傷し得る。萎縮型の黄斑変性が浸出型の黄斑変性をもたらし得ることが研究によって、示されている。黄斑変性の浸出型は、急速に進行して、中央の視覚に重篤な損傷を生じ得る。
【０００７】
シュタルガルト病はまた、シュタルガルト黄斑変性（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）または黄色斑眼底としても公知であり、黄斑ジストロフィーの最も頻繁に遭遇される若年性発現形態である。この状態は、ＡＢＣＡ４遺伝子（ＡＢＣＲ遺伝子としても公知）における常染色体劣性の形質として伝達されることが研究によって示される。この遺伝子は、膜を横切る物質の広範なスペクトルのエネルギー依存性の輸送に関与する膜貫通タンパク質をコードする遺伝子のＡＢＣスーパーファミリーのメンバーである。
【０００８】
シュタルガルト病の症状としては、年齢に伴い徐々に悪化する問題である中央の視覚の減少、および暗順応の困難性が挙げられ、その結果シュタルガルト病に罹患する多くの人が２０／１００〜２０／４００の視覚損失を被る。シュタルガルト病を有する人は一般に、オール−トランスレチナールの潜在的な過剰産生のせいで明るい光を避けるようになる。
【０００９】
シュタルガルト病を診断する方法は、網膜黄斑における萎縮性または「ビートン−ブロンズ（ｂｅａｔｅｎ−ｂｒｏｎｚｅ）」外観の悪化の観察、および萎縮性の外観の中央斑状病変を囲む網膜内で生じる多くの黄色っぽい白色のスポットの存在を含む。他の診断試験としては、網膜電図、電気眼位図および暗順応試験の使用が挙げられる。さらに、フルオレセイン血管造影を用いてこの診断を確認してもよい。後者の試験では、「暗（ｄａｒｋ）」または「サイレント（ｓｉｌｅｎｔ）」の脈絡膜外観の観察は、黄斑変性の初期症状の１つである患者の網膜色素上皮におけるリポフスチンの蓄積に関連する。
【００１０】
現在、黄斑変性および黄斑ジストロフィーのための処置の選択肢は限られる。萎縮型のＡＭＤを有する幾例かの患者は、高用量のビタミンおよび無機塩類に対して反応している。さらに、ドルーゼンのレーザー光凝固は、萎縮型のＡＭＤのさらに重篤な症状を導き得るドルーゼンの発症を防止または遅延させることが２〜３の研究によって示されている。結局、特定の研究では、体外レオフェレーシス（ｒｈｅｏｐｈｅｒｅｓｉｓ）が萎縮型のＡＭＤを有する患者に利点があることが示されている。
【非特許文献１】Ｆｉｎｎｅｍａｎｎ，Ｓ．Ｃ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００２年，第９９巻，ｐ．３８４２〜４７
【非特許文献２】Ｃｒａｂｂ，Ｊ．Ｗ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００２年，第９９巻，ｐ．１４６８２〜８７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかし、成功は限定されており、黄斑変性および黄斑ジストロフィーに関連する失明を管理および制限するための新規な方法および処置の強力な要望が引き続き存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本明細書に提示されるのは、（ａ）眼科的状態を処置するため、そして（ｂ）このような眼科的状態を予測する症状（例えば、リスク要因）かまたはそれに関連する症状を制御するための方法、組成物および処方物であり、その組成物および処方物は、眼科的状態を処置するかあるいはこのような眼科的状態を予測する症状（例えば、リスク要因）かまたはそれに関連する症状を制御する濃度にて、直接的に任意の視サイクルタンパク質を阻害しないかまたはそれらと拮抗しない。１局面では、このような方法および処方物は、レチニル誘導体の使用を包含する。さらなる局面では、このような方法および処方物は、患者の身体において血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルを低下させることによって眼科的状態を処置する因子の使用を包含する。さらなる局面では、上記眼科的状態は、網膜症である。さらなる局面では、上記眼科的状態は、リポフスチンに基づく網膜疾患である。さらなる局面では、上記リポフスチンに基づく網膜疾患は、黄斑変性、黄斑ジストロフィーおよび網膜ジストロフィーである。さらなる局面では、上記方法および処方物を用いて、光から哺乳動物の眼を保護する；他の局面では、上記方法および処方物を用いて、哺乳動物の眼におけるオール−トランスレチナール、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、リポフスチン、リポフスチン、地図状萎縮症、暗点、光受容体の変性および／またはドルーゼンの形成を制限する。他の局面では、このような方法および処方物は、患者における杆体優勢の最大ＥＲＧ  ａ−波振幅の減少を引き起こし得る因子の使用を包含する。なお他の局面にでは、上記方法および処方物は、処置様式と組み合わせて使用される。
【００１３】
別の局面は、リポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物の身体においてレチノール、ＲＢＰ、および／またはレチノール−ＲＢＰの血清レベルを調節する工程を包含し、この局面は、（ａ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患がシュタルガルト病を含む若年性黄斑変性である実施形態；（ｂ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患が萎縮型の加齢性黄斑変性である実施形態；（ｃ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患が錐体−杆体ジストロフィーである実施形態；（ｄ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患が色素性網膜炎である実施形態；（ｅ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患が浸出型の加齢性黄斑変性である実施形態；（ｆ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患が、地図状萎縮症および／もしくは光受容体の変性であるか、またはそれらを呈する実施形態；あるいは（ｇ）上記リポフスチンに基づく網膜疾患がリポフスチンに基づく網膜変性である実施形態を含む。
【００１４】
別の局面は、哺乳動物においてリポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であり、この方法は、その哺乳動物において血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルを所望の％で減少させる工程を包含する。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、治療前のレベルと比較したものである；代替的な実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、予め決定された閾値レベルと比較したものである。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約８５％以下、約９０％以下、約９５％以下である。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、処置前のベースライン値の約２０％と約７５％との間である。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、哺乳動物の一生にわたって維持される。
【００１５】
別の局面は、哺乳動物においてリポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であり、この方法は、哺乳動物において血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルを所望の範囲内に維持する工程を包含する。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの所望の範囲は、ビタミンＡ欠乏に関連する疾患または状態をもたらすレベルよりも大きく、かつ哺乳動物の少なくとも一方の眼におけるＡ２Ｅの蓄積を増加させるレベルよりも小さい。特定の実施形態では、哺乳動物の少なくとも一方の眼におけるＡ２Ｅの蓄積を増加させる血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルは、治療前の血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。特定の実施形態では、ビタミンＡ欠乏に関連する疾患または状態をもたらす血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルは、治療前の血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルの約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約８５％以下、約９０％以下、または約９５％以下である。特定の実施形態では、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少の所望の％は、処置前のベースライン値の約２０％と約７５％との間である。特定の実施形態では、所望の％の血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰの減少は、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、哺乳動物の一生にわたって維持される。特定の実施形態では、上記哺乳動物における血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルは、血清レチノール、血清レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）、および／または血清レチノール−ＲＢＰのレベルが所望の範囲に維持されることを確かめるために周期レベルにて測定される。
【００１６】
別の局面は、哺乳動物においてリポフスチンに基づく網膜疾患を処置するための方法であり、この方法は、上記哺乳動物の少なくとも一方のＲＰＥにおけるレチノールレベルを所望の％で減少させる工程を包含する。特定の実施形態では、レチノール減少の所望の％は、治療前のレベルと比較したものである；代替的な実施形態では、レチノール減少の所望の％は、予め決定された閾値レベルと比較したものである。特定の実施形態では、レチノール減少の所望の％は、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％である。特定の実施形態では、レチノール減少の所望の％は、約３０％以下、約４０％以下、約５０％以下、約６０％以下、約７０％以下、約８０％以下、約８５％以下、約９０％以下、または約９５％以下である。特定の実施形態では、ＲＰＥレチノール減少の所望の％は、処置前のベースライン値の約２０％と約７５％との間である。特定の実施形態では、所望の％のレチノール減少は、少なくとも１週間、少なくとも１ヶ月間、少なくとも６ヶ月間、少なくとも１年間、哺乳動物の一生にわたって維持される。
【００１７】
血清レチノール、血清ＲＢＰ、および血清レチノール−ＲＢＰのレベルは、相互に関連がある。これらの生物学的物質のうちのいずれか１つのレベルの減少は、他の２つの生物学的物質のレベルの減少をもたらす。したがって、本明細書中で以下、用語「血清レチノール」とは、血清レチノール、血清ＲＢＰ、および血清レチノール−ＲＢＰのうちのいずれか１つまたは全てをいう。
【００１８】
さらなる局面では、哺乳動物の身体における血清レチノールレベルは、式（Ｉ）：
【００１９】
【化４】
2009500455.tif 000003
の構造を有する第１の化合物あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与する工程を包含する方法によって調節され、ここでＸ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここでｘが、０、１、２、または３であり；Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが、但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、Ｒ３がＨではない。
【００２０】
さらなる局面は、哺乳動物の眼においてオール−トランスレチナールのレベルを減少させるための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２１】
別の局面は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの形成を軽減するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２２】
別の局面は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を軽減するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２３】
別の局面は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を軽減するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２４】
別の局面は、哺乳動物の眼において脈絡膜血管新生を軽減および／または阻害するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。さらなる実施形態では、上記化合物は、抗血管形成剤である。
【００２５】
別の局面は、哺乳動物の眼において黄斑変性を処置するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。この局面のさらなる実施形態では、上記黄斑変性は、シュタルガルト病を含む若年性黄斑変性である。この局面のさらなる実施形態では、（ａ）上記黄斑変性は、萎縮型の加齢性黄斑変性であるか、または（ｂ）上記黄斑変性は、錐体−杆体ジストロフィーである。この局面のさらなる実施形態では、上記黄斑変性は、浸出型の加齢性黄斑変性である。この局面のさらなる実施形態では、上記黄斑変性は、脈絡膜血管新生、網膜下血管新生、浸出性変性または円板状変性である。
【００２６】
別の局面は、哺乳動物の眼において地図状萎縮症、暗点、および／または光受容体の変性の形成を軽減するか、あるいは地図状萎縮症、暗点、および／または光受容体の変性の広がりを制限するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２７】
別の局面は、哺乳動物の眼において網膜黄斑の下での異常な血管成長の形成を軽減するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２８】
別の局面は、哺乳動物の眼において光受容体を保護するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００２９】
別の局面は、哺乳動物の眼を光から保護するための方法であり、この方法は、式（Ｉ）の構造を有する第１の化合物の有効量を少なくとも１回、上記哺乳動物に投与することによって上記哺乳動物における血清レチノールレベルを調節する工程を包含する。
【００３０】
別の局面は、動物において眼科的な疾患または状態を処置するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用であり、ここで少なくとも１つの視サイクルタンパク質の活性が、上記疾患または状態の病理および／または症状に寄与する。この局面の１つの実施形態では、上記視サイクルタンパク質は、レシチン−レチノールアクリルトランスフェラーゼ、ＲＰＥ６５、デヒドロゲナーゼ、イソメラーゼ、および細胞レチンアルデヒド結合タンパク質からなる群より選択される。この局面の別の実施形態またはさらなる実施形態では、この眼科的な疾患または状態は、リポフスチンに基づく網膜疾患である。さらなる実施形態または代替的な実施形態では、上記リポフスチンに基づく網膜疾患は、黄斑変性である。さらなる実施形態または代替的な実施形態では、上記疾患または状態の症状は、哺乳動物の眼におけるオール−トランスレチナール、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、リポフスチン、光受容体の変性、地図状萎縮症、暗点、脈絡膜血管新生および／またはドルーゼンの形成である。
【００３１】
任意の上述の局面は、さらなる実施形態であって、（ａ）Ｘ１が、ＮＲ２であり、ここでＲ２がＨまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであるか；（ｂ）ここでｘが０であるか；（ｃ）ｘが１でありかつＬ１が−Ｃ（Ｏ）−であるか；（ｄ）Ｒ３が必要に応じて置換されたアリールであるか；（ｅ）Ｒ３が必要に応じて置換されたヘテロアリールであるか；（ｆ）Ｘ１がＮＨであり、かつＲ３は必要に応じて置換されたアリールである実施形態であって、これにはさらに、（ｉ）アリール基が１つの置換基を有するか、（ｉｉ）アリール基が水素、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、およびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される１つの置換基を有するか、（ｉｉｉ）このアリール基が、ＯＨである１つの置換基を有するか、（ｖ）このアリールがフェニルであるか、または（ｖｉ）このアリールがナフチルであるか；（ｇ）この化合物が
【００３２】
【化５】
2009500455.tif 000004
、またはその活性代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物であるか；（ｈ）この化合物が４−ヒドロキシフェニルレチンアミドまたはその代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物であるか；（ｉ）この化合物が４−メトキシフェニルレチンアミドであるか、あるいは（ｊ）４−オキソフェンレチニド、またはその代謝産物、薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である実施形態を包含する。
【００３３】
任意の上述の局面は、哺乳動物の少なくとも一方の眼におけるＡ２Ｅの蓄積の増加と関連するレベルよりも大きい血清レチノールの測定されたレベルが、式（Ｉ）の構造を有する化合物の次の用量が増加されるべきことを示す、実施形態である。特定の実施形態では、ビタミンＡ欠乏と関連したレベルよりも小さい血清レチノールの測定されたレベルは、式（Ｉ）の構造を有する化合物の次の用量が増加されるべきことを示す。これらの実施形態のいずれかでは、哺乳動物の健康およびＡ２Ｅの蓄積のレベルは、式（Ｉ）の構造を有する化合物のその後の用量を調整する前に考慮され得るさらなる因子である。
【００３４】
任意の上述の局面では、上記哺乳動物において血清レチノールレベルを低下させるために使用される化合物の量は、哺乳動物において視覚発色団の再生を阻害するのに十分ではない。
【００３５】
任意の上述の局面は、さらなる実施形態であり、ここで、（ａ）上記化合物の有効量は、上記哺乳動物に全身投与されるか；（ｂ）上記化合物の有効量は、上記哺乳動物に経口投与されるか；（ｃ）上記化合物の有効量は、上記哺乳動物に静脈内投与されるか；または（ｆ）上記化合物の有効量が、注射によって哺乳動物に投与される。
【００３６】
任意の上述の局面は、上記哺乳動物がヒトであるさらなる実施形態であり、これは、（ａ）上記ヒトがシュタルガルト病の変異ＡＢＣＡ４遺伝子のキャリアであるか、または上記ヒトがシュタルガルト病の変異ＥＬＯＶ４遺伝子を有するか、もしくは加齢性黄斑変性に関連する補体因子Ｈにおける遺伝的変化を有するか、あるいは（ｂ）上記ヒトがシュタルガルト病、劣性の色素性網膜炎、地図状萎縮症、暗点、光受容体の変性、萎縮型ＡＭＤ、劣性錐体−杆体ジストロフィー、浸出性の加齢性黄斑変性、錐体−杆体ジストロフィー、および色素性網膜炎からなる群より選択される眼科的な状態または形質を有する実施形態を包含する。任意の上述の局面は、上記哺乳動物が網膜変性の動物モデルである実施形態であり、その動物モデルの例は、本明細書中でが提供される。
【００３７】
任意の上述の局面は、上記化合物の有効量の複数回の投与を包含するさらなる実施形態であり、これは、（ｉ）複数の投与の間の時間が少なくとも１週間であり；（ｉｉ）複数の投与の間の時間が少なくとも１日であり；そして（ｉｉｉ）この化合物は上記哺乳動物に毎日投与されるか；または（ｉｖ）この化合物が１２時間毎に上記哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を包含する。
【００３８】
任意の上述の局面は、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、杆体光受容体細胞の円板（ｄｉｓｃ）の外側で生じる視サイクルの工程において視サイクルを阻害するか、視サイクルと拮抗するか、または視サイクルを短絡させる因子、および血清レチノールレベルを減少させる因子からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を投与する工程を包含するさらなる実施形態である。さらなる実施形態では：
（ａ）上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質であり、これは、この一酸化窒素生成の誘導物質が、シトルリン、オルニチン、ニトロソ化Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシＬ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニンからなる群より選択される実施形態を含むか；
（ｂ）上記さらなる因子は、抗炎症性剤であり、これは、この抗炎症性剤が、非ステロイド性抗炎症薬物、リポキシゲナーゼインヒビター、プレドニゾン、デキサメタゾンおよびシクロオキシゲナーゼインヒビターからなる群より選択される実施形態を含むか；
（ｃ）上記さらなる因子は、少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化剤であり、これは、この生理学的に受容可能な抗酸化剤が、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロチン、コエンザイムＱ、および４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペラジン−Ｎ−オキシルからなる群より選択される実施形態、または（ｉ）この少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化剤が、式（Ｉ）の構造を有する化合物と一緒にに投与されるか、もしくは（ｉｉ）少なくとも２つの生理学的に受容可能な抗酸化剤が、式（Ｉ）の構造を有する化合物と一緒に投与される実施形態を含むか；
（ｄ）上記さらなる因子は、、少なくとも１つの生理学的に受容可能な無機塩類であり、これは、この生理学的に受容可能な無機塩類が、亜鉛（ＩＩ）化合物、Ｃｕ（ＩＩ）化合物およびセレニウム（ＩＩ）化合物からなる群より選択される実施形態、または少なくとも１つの生理学的に受容可能な抗酸化剤を上記哺乳動物に投与する工程をさらに包含する実施形態を包含するか；
（ｅ）上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質であり、これは、この負に帯電したリン脂質がホスファチジルグリセロールである実施形態を含むか；
（ｆ）上記さらなる因子は、カロテノイドであり、これは、このカロテノイドが、ルテイン、アスタキサンチンおよびゼアキサンチンからなる群より選択される実施形態を含むか；
（ｇ）上記さらなる因子は、スタチンであり、これは、このスタチンが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウムおよびジヒドロコンパクチンからなる群より選択される実施形態を含むか；
（ｈ）上記さらなる因子は、抗血管形成薬であり、これは、この抗血管形成薬が、Ｒｈｕｆａｂ  Ｖ２、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ、抗ＶＥＧＦペグ化アプタマー、スクアラミン（Ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、酢酸アネコルタブ、コンブレタスタチン（Ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）Ａ４プロドラッグ、ＭａｃｕｇｅｎＴＭ、ミフェプリストン、スブテノン、トリアムシノロンアセトニド、硝子体内の結晶性トリアムシノロンアセトニド、ＡＧ３３４０、フルオシノロンアセトニドおよびＶＥＧＦ−Ｔｒａｐである実施形態を含むか；
（ｉ）上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであり、これは、このマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターが、メタロプロテイナーゼの組織インヒビター、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン、ヒドロキサメート、キレート剤、合成のＭＭＰフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミデートおよびヒドロキサム酸である実施形態を含むか；
（ｊ）上記さらなる因子は、杆体光受容体細胞の円板の外側で生じる視サイクルの工程において視サイクルを阻害するか、視サイクルと拮抗するか、または視サイクルを短絡させる因子であり、この因子は、１３−シスレチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、または米国特許出願第２００６００６９０７８号（その内容は、参考として援用される）の１１１〜７６５段落に開示される任意の因子を含むか；
（ｋ）上記さらなる因子は、レスベラトロールまたは他のトランス−スチルベン化合物であるか；
（１）上記さらなる因子は、哺乳動物において血清レチノールレベルを減少させるか；
（ｍ）上記さらなる因子は、（ｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与の前か、（ｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与に続いてか、（ｉｉｉ）式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与と同時か、または（ｉｖ）式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与の前後の両方で投与されるか；あるいは
（ｎ）式（Ｉ）上記さらなる因子および式（Ｉ）の構造を有する化合物は、同じ薬学的組成物において投与される。
【００３９】
任意の上述の局面では、哺乳動物に対する体外レオフェレーシスの処置を包含するさらなる実施形態である。
【００４０】
任意の上記の局面は、上記哺乳動物の食事におけるビタミンＡの量を減少させる工程を包含するさらなる実施形態である。
【００４１】
任意の上述の局面では、限定された網膜移動、光線力学療法、ドルーゼンレーザー処置、黄斑円孔手術、黄斑移動手術、ファイ−モーション（Ｐｈｉ−Ｍｏｔｉｏｎ）、陽子ビーム療法、網膜はく離および硝子体の手術、強膜バックル、黄斑下手術、経瞳孔温熱療法、光化学系Ｉ療法、マイクロカレント刺激（ＭｉｃｒｏＣｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ）、抗炎症性剤、ＲＮＡ干渉、眼の医薬、例えば、ヨウ化ホスホリン、またはエコチオフェート、または炭酸脱水酵素阻害薬、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換療法、リボザイム遺伝子療法、光受容体／網膜細胞移動、および鍼治療からなる群より選択される手技的な治療の処置を包含するさらなる実施形態である。
【００４２】
任意の上述の局面では、哺乳動物の眼からドルーゼンを除去するためのレーザー光凝固の使用を包含するさらなる実施形態である。
【００４３】
任意の上述の局面では、式（Ｉ）の構造を有する第二の化合物であって、上記の第一の化合物がこの第二の化合物とは異なる化合物の有効量を少なくとも１回哺乳動物に投与する工程を包含するさらなる実施形態である。
【００４４】
任意の上述の局面は、（ａ）上記哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成をモニタリングする工程；（ｂ）自己蛍光によって上記哺乳動物の眼におけるリポフスチンのレベルを測定する工程；（ｃ）上記哺乳動物の眼における視力を測定する工程；（ｄ）上記哺乳動物の眼に対して視野検査を行う工程であって、これには視野検査がＨｕｍｐｈｒｅｙ視野検査および／または微小視野検査（ｍｉｃｒｏｐｅｒｉｍｅｔｒｙ）である実施形態を含む、工程；（ｅ）哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自己蛍光または吸収スペクトルを測定する工程；（ｆ）読書速度および／または読書視力の検査を行う工程；（ｇ）暗点のサイズを測定する工程；あるいは（ｈ）地図状萎縮病変のサイズおよび数を測定する工程；を包含するさらなる実施形態である。
【００４５】
任意の上述の局面は、哺乳動物がシュタルガルト病の変異体ＡＢＣＡ４対立遺伝子のキャリアであるか、シュタルガルト病の変異体ＥＬＯＶ４対立遺伝子を有するか、または加齢性黄斑変性に関連する補体因子Ｈにおける遺伝的変化を有するかを決定する工程を包含するさらなる実施形態である。
【００４６】
任意の前述の局面は、網膜変性のさらなる処置を包含するさらなる実施形態である。
【００４７】
別の局面では、以下の構造：
【００４８】
【化６】
2009500455.tif 000005
を有する化合物、あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の有効量と；薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物であり、Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；Ｒ１が（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ｘが０、１、２または３であり；Ｌ１が単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；Ｒ２がＨ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつＲ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニルおよび複素環からなる群より選択される、１〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分である化合物であるが；ただしこれは、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、ＲがＨでないという条件下である。
【００４９】
上記薬学的組成物の局面のさらなる実施形態では、（ａ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含むか；（ｂ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、粉末、甘味料および保湿剤をさらに含むか；（ｃ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、コーン油および非イオン性界面活性剤を含むか；（ｄ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、ジミリストイルホスファチジルコリン、ダイズ油、ｔ−ブチルアルコールおよび水を含むか；（ｅ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、エタノール、アルコキシル化ヒマシ油および非イオン性界面活性剤を含むか；（ｆ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、徐放性処方物を含むか；または（ｈ）上記薬学的に受容可能なキャリアは、急速放出処方物を含む。
【００５０】
上記薬学的組成物は、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および杆体光受容体細胞の円板の外側で生じる視サイクルの工程において視サイクルを阻害するか、視サイクルと拮抗するか、または視サイクルを短絡させる因子（１３−シス−レチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、または米国特許出願第２００６００６９０７８号（その内容は、参考として援用される）の１１１〜７６５段落に開示される任意の因子を含む）からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子の有効量をさらに含む。さらなる実施形態では、（ａ）上記さらなる因子は、生理学的に受容可能な抗酸化剤であるか；（ｂ）上記さらなる因子は、一酸化窒素生成の誘導物質であるか；（ｃ）上記さらなる因子は、抗炎症剤であるか；（ｄ）上記さらなる因子は、生理学的に受容可能な無機塩類であるか；（ｅ）上記さらなる因子は、負に帯電したリン脂質であるか；（ｆ）上記さらなる因子は、カロテノイドであるか；（ｇ）上記さらなる因子は、スタチンであるか；（ｈ）上記さらなる因子は、抗血管形成剤であるか；（ｉ）上記さらなる因子は、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターであるか；または（ｊ）上記さらなる因子は、杆体光受容体細胞の円板の外側で生じる視サイクルの工程において視サイクルを阻害するか、視サイクルと拮抗するか、または視サイクルを短絡させる因子（１３−シス−レチノイン酸、オール−トランスレチノイン酸、または米国特許出願第２００６００６９０７８号（その内容は、参考として援用される）の１１１〜７６５段落に開示される任意の因子を含む）であるか；または（ｋ）上記さらなる因子は、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物である。
【００５１】
少なくとも１つの調節性化合物の投与によって患者におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することによって網膜関連疾患を有する患者を処置するための方法および組成物もまた、本明細書中に記載される。さらなる実施形態では、レチノール関連疾患は、リポフスチンに基づく網膜疾患である。さらなる実施形態では、患者におけるＲＢＰレベルおよび／またはＴＴＲレベルの調節は、患者における血清レチノールレベルの減少を提供する。さらなる実施形態では、患者における血清レチノールレベルの減少は、患者の少なくとも一方の眼においてレチノイドの減少を生じる。さらなる実施形態では、患者における血清レチノールレベルの減少は、患者の少なくとも一方の眼においてＡ２Ｅレベルの減少を生じる。さらなる実施形態では、上記調節性化合物は、式（Ｉ）の構造を有する。さらなる実施形態では、上記調節性化合物は、フェンレチニドまたはその活性の代謝産物である。さらなる実施形態では、上記調節性化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５２】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼においてオール−トランスレチナールの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５３】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼においてオール−トランスレチナールの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５４】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５５】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５６】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５７】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５８】
別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を軽減する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００５９】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるレシチン−レチノールアシルトランスフェラーゼを調節する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６０】
別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼におけるレシチン−レチノールアシルトランスフェラーゼを調節する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６１】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼において加齢性黄斑変性またはジストロフィーを予防する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６２】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含する、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼において加齢性黄斑変性またはジストロフィーを予防する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６３】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＴＴＲに対するＲＢＰの結合を調節する因子の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６４】
別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節することを提供し、この調節は、その哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化率を上昇させる因子の有効量を少なくとも一回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、そのＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節は、哺乳動物の眼を光から保護する。１つの実施形態では、上記因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６５】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）レベルまたはトランスサイレチン（ＴＴＲ）レベルを調節することを提供し、この調節は、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニストおよびＴＴＲアゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００６６】
別の実施形態では、上記ＲＢＰ浄化因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。別の実施形態では、上記ＲＢＰアゴニストまたはＲＢＰアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。さらなる実施形態では、上記化合物は、式（Ｉ）の構造を有さないが、本明細書中に記載される調節性化合物から、そして本明細書中に記載されるスクリーニング方法を使用することによって選択される。
【００６７】
本明細書中に開示される方法および組成物はまた、加齢性黄斑変性またはジストロフィーの処置を提供し、この処置は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００６８】
本明細書中に開示される方法および組成物はまたは、哺乳動物の眼におけるオール−トランスレチナールの形成の軽減を提供し、この軽減は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００６９】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミンの形成を軽減することを提供し、この軽減は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００７０】
なお別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるリポフスチンの形成を軽減することを提供し、この軽減は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００７１】
別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼におけるドルーゼンの形成を軽減することを提供し、この軽減は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００７２】
１つの実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、哺乳動物の眼を光から保護することを提供し、この保護は、第１の化合物の有効量を少なくとも１回、その哺乳動物に投与する工程を包含し、その第１の化合物は、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルを調節する。１つの実施形態では、上記第１の化合物は、上記哺乳動物におけるＲＢＰまたはＴＴＲの浄化を上昇させる。なお別の実施形態では、上記第１の化合物は、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害する。
【００７３】
別の実施形態では、本明細書中に開示される方法および組成物は、レチノール関連疾患の処置を提供し、この処置は、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニストおよびレチノール結合レセプターアンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の有効量を少なくとも１回、哺乳動物に投与する工程を包含する。
【００７４】
１つの実施形態では、上記ＲＢＰ浄化因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。なお別の実施形態では、上記ＴＴＲ浄化因子は、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。なお別の実施形態では、上記ＲＢＰアゴニストまたはアンタゴニストは、式（Ｉ）の構造を有する化合物から選択される。さらなる実施形態では、上記化合物は、フェンレチニドまたはその活性代謝産物である。
【００７５】
本明細書に記載される方法および組成物の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになる。しかし、この詳細な説明および特定の実施例は、特定の実施形態を示しているが、例示の目的で与えられるに過ぎないことが理解されるべきである。なぜなら、本発明の趣旨および範囲内の種々の変化および改変が、この詳細な説明から当業者に明らかになるからである。
【００７６】
特許、特許出願および刊行物を含む、本明細書に引用される全ての参照文献は、その全体が参照によって本明細書に援用される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７７】
（発明の詳細な説明）
式（Ｉ）の構造を有する化合物は、癌の処置のために用いられている。詳細には、この化合物Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドはまた、フェンレチニド、ＨＰＲまたは４−ＨＰＲとしても公知であり、乳癌の処置のために広く試験されている。Ｍｏｏｎら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，３９：１３３９〜４６（１９７９）。フェネレチニドは、米国特許第４，１９０，５９４号および同第４，３２３，５８１号に記載されている。さらに、フェネレチニドを調製するための他の方法は公知であり、そしてさらに、フェネレチニドの多くのアナログが調製されて、癌処置におけるそれらの有効性について試験されている。例えば、米国特許出願公開第２００４／０１０２６５０号；米国特許第６，６９６，６０６号；Ｖｉｌｌｅｎｅｕｖｅ  ＆  Ｃｈａｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：６４８９〜９２（１９９７）；Ｕｍ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２：５０１〜５０６（２００４）を参照のこと。しかし、懸念なのは、このような化合物がヒト患者において、暗視能力の障害を含む、特定の副作用を生じるという一般的な傾向である。例えば、Ｄｅｃｅｎｓｉ、Ａら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８６：１−５−１１０（１９９４）；Ｍａｒｉａｎｉ，Ｌ．，Ｔｕｍｏｒｉ．，８２：４４４〜４９（１９９６）を参照のこと。近年の研究によってまた、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドが、特定の培養されたヒトＲＰＥ細胞において天然様の分化を誘導し得るといういくつかの証拠が提供されている。Ｃｈｅｎ，Ｓ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８４：９７２〜８１（２００３）を参照のこと。
【００７８】
驚くべき事に、式（Ｉ）の化合物を用いて、限定はしないが、萎縮型の加齢性黄斑変性およびシュタルガルト病を含む、種々の黄斑変性およびジストロフィーに罹患しているかまたはその疑いがある患者に対して利点を提供し得る。詳細には、式（Ｉ）の化合物は、このようなヒト患者に対して以下の利点のうちの少なくともいくつかを提供する：オール−トランスレチナール（ａｔＲＡＬ）の量の減少、Ａ２Ｅの形成の減少、リポフスチンの形成の減少、ドルーゼンの形成の減少、および光感受性の減少。眼科において、そして眼科の組織においては、部分的にはこれらの組織におけるオール−トランスレチナールの過剰な蓄積の減少に起因する、Ａ２Ｅを形成する傾向の低下がある。Ａ２Ｅ自体がＲＰＥ（網膜細胞死を導き得る）に対して細胞傷害性であるので、式（Ｉ）の構造を有する化合物（本明細書に記載されるように、単独で、または他の因子と組み合わせて）の投与は、細胞傷害性因子であるＡ２Ｅの蓄積の速度を低下させ、これによって、患者に利点を提供する。さらに、Ａ２Ｅは、リポフスチンの主なフルオロフォアであるので、眼科組織および眼組織におけるＡ２Ｅの量の減少はまた、このような組織においてリポフスチンを蓄積させる傾向の低下を生じる。従って、本明細書に記載される方法および組成物に関しては、リポフスチンに基づく処置であるとみなすことができる。なぜなら、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与は（本明細書に記載されるように、単独、または他の因子と組み合わせて）、眼科および／または眼の組織においてリポフスチンの蓄積を減少するか、低下させるか、そうでなければ影響するからである。眼科組織および／または眼組織におけるリポフスチンの蓄積速度の低下は、黄斑変性および／またはジストロフィーのような疾患または状態を有する患者に利点である。
【００７９】
さらに、萎縮型の加齢性黄斑変性は、しばしば浸出型の加齢性黄斑変性の前兆であるので、式（Ｉ）の化合物の使用はまた、この後者の眼科的状態の予防的治療として用いられ得る。さらに、式（Ｉ）の化合物は、浸出型の加齢性黄斑変性に対してさらなる治療効果を提供し得る。なぜならば、このような化合物は、抗血管形成活性をさらに有するからである。
【００８０】
視サイクル。脊椎動物の網膜は、２つのタイプの光受容体細胞（杆体および錐体）を含む。杆体は、微光条件下で視覚に対して専門化される。錐体は感度が低く、これによって高度な時間的かつ空間的な解像度が得られ、そして色の知覚が得られる。日光の条件下では、杆体応答は飽和されて、視覚は錐体によって全体的に媒介される。両方の細胞タイプとも外部セグメントと呼ばれる構造を含み、この構造が膜状の円板のスタックを含む。視覚伝達の反応は、これらの円板の表面上で生じる。視覚の第一工程は、発色団の１１−シスからオール−トランスへの異性化に関与するオプシン色素分子（ロドプシン）による光子の吸収である。光の感度が回復され得る前に、得られたオール−トランス−レチナールは、網膜に対して隣接する細胞の単層である網膜色素上皮において生じる複数の酵素のプロセスにおいて、１１−シス−レチナールに変換して戻されねければならない。
【００８１】
眼における適切なビタミンＡ恒常性は、ＲＰＥへの血清由来のレチノールの送達および細胞内のビタミンＡ貯蔵物の加工に依拠する。網膜色素上皮（ＲＰＥ）への進入の際に、レチノールは、レシチンレチノールアシルトランスフェラーゼ（ＬＲＡＴ）によって脂肪酸アシルエステル（オール−トランスレチニルエステル）へとエステル化される。オール−トランスレチニルエステルは、それぞれ、Ｒｐｅ６５の活性による連続的な加水分解／異性化および酸化および１１−シス−特異的レチノールデヒドロゲナーゼ（１１ｃＲＤＨ）によって視覚発色団（１ｌ−シスレチナール）に変換される。細胞内レチンアルデヒド結合タンパク質（ＣＲＡＬＢＰ）は、１１−シスレチナールを結合し、そして１１−シスレチナールをＲＰＥの先端突起へと輸送する。光受容体間のマトリックスを介した輸送後に、１１−シスレチナールは、オプシンと結合して、網膜の光受容体細胞内にロドプシンを形成する。光への曝露は、１１−シスレチナールをオール−トランスレチナールへと異性化し、そして視覚刺激をもたらす伝達カスケードを開始する。オール−トランスレチナールのオール−トランスレチノールへの還元は、オール−トランスレチノールデヒドロゲナーゼ（ａｔＲＤＨ）によって促進される。オール−トランスレチノールは、光受容体細胞を離れ、そしてＲＰＥの先端突起を通って再び視サイクルに進入する。
【００８２】
視覚発色団の合成および再循環に加えて、ＲＰＥはまた、網膜の光受容体細胞の健康維持において重要な役割を果たす。この点において重要なプロセスは、毎日脱落（ｓｈｅｄ）する光受容体外部セグメント（ＰＯＳ）円板膜のファゴサイトーシスである。ＰＯＳ円板の遠位部分の約１０％が、ＲＰＥ中に脱落し、そしてそれは、ＲＰＥによって消化される。形成されようとする円板膜（ＰＯＳと光受容体細胞体との間の連結する線毛において持続的に形成される）は、上記脱落した円板と置き換わり、それによって光受容体細胞の長さ、構造および機能を維持する。
【００８３】
リポフスチンは、レチンアルデヒドが豊富なＰＯＳ破片の不完全な消化の結果としてＲＰＥ細胞内に蓄積する。眼性リポフスチンの主要な毒性フルオロフォアは、ビス−レチノイド化合物（Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニルエタノールアミン（Ａ２Ｅ））である。Ａ２Ｅは、最終的にＲＰＥ細胞死をもたらす種々の機構によってＲＰＥ細胞の完全性を損なうことが示されている。ＲＰＥの補助する役割の喪失は、覆っている網膜の死をもたらし、そして最終的に、視力の喪失をもたらす。大きいレベルのリポフスチンおよびＡ２Ｅが、ＡＢＣＡ４遺伝子に変異を有するマウスおよびヒトにおいて見出される。ＡＢＣＡ４は、レチンアルデヒド−脂質結合体を光受容体外部セグメントから除去する光受容体特異的タンパク質（ＡＢＣＲ）をコードする。このタンパク質の非存在から生じる病理は、ａｂｃａ４−／−マウスから調製されたＲＰＥの電子顕微鏡写真において容易に観察され得る。
【００８４】
ａｂｃａ４−／−マウスの眼組織から得られた抽出物の生化学的分析は、オール−トランスレチナールをＡ２Ｅ生合成経路における第１の反応物として確立した。Ａ２Ｅ生合成の光依存的性質は、完全な暗闇の中で若いａｂｃａ４−／−マウスを育てることによって示された。この処置は、Ａ２Ｅの蓄積を停止させ、そして光退色の程度の制限および／または視サイクルにおけるレチナールレベルの減少がＡ２Ｅ蓄積を軽減するという仮説をもたらした。
【００８５】
黄斑または網膜の変性およびジストロフィー。黄斑変性（網膜変性とも呼ばれる）は、網膜の中央部位である黄斑の悪化に関与する眼の疾患である。黄斑変性の場合の約８５％〜９０％が、「萎縮（ｄｒｙ）」（萎縮性（ａｔｒｏｐｈｉｃ）または非血管性）のタイプである。萎縮型の黄斑変性では、網膜の悪化は、黄斑下における、ドルーゼンとして公知の小さい黄色の沈着の形成に関連する；さらにＲＰＥにおけるリポフスチンの蓄積は、光受容体の変性および地図状の萎縮をもたらす。この現象は、黄斑の外の脆弱化および萎縮をもたらす。ドルーゼンによって生じる網膜中の薄層化の位置および量は、中心の視野の消失の量と直接相関する。網膜の色素上皮層およびドルーゼンに重なる光受容体の変性は、萎縮性になり、中心の視野の消失を遅らせ得る。最終的に、網膜色素上皮および基礎にある光受容体細胞の損失は、地図状の萎縮を生じる。哺乳動物に対する式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の投与は、この哺乳動物の眼における光受容体変性および／または地図状萎縮の形成を軽減するか、またはその伝播を限定し得る。例に過ぎないが、哺乳動物に対するＨＰＲおよび／またはＭＰＲの投与は、この哺乳動物の眼における光受容体変性および／または地図状萎縮を処置するために用いられ得る。
【００８６】
「浸出型（ｗｅｔ）」の黄斑変性では、新生の血管が形成して（すなわち、新血管新生）、網膜組織（具体的には、我々の先鋭な中央の視野を担う網膜の一部である黄斑の下）に対する血液供給が改善される。この新生血管は容易に損傷され、そして時には破裂し、周囲の組織への出血および損傷を生じる。浸出型の黄斑変性は、全ての黄斑変性の症例のうち約１０パーセントでのみ生じるが、これは、黄斑変性関連の失明のうち約９０％を占める。新血管新生は、視覚の急速な消失、ならびに最終的な網膜組織の瘢痕および眼の出血をもたらし得る。この瘢痕組織および血液は、視覚に暗いゆがめられた領域を生じ、しばしば眼の法的な失明をもたらす。浸出型の黄斑変性は一般に、視覚の中央領域でのゆがみで始まる。直線が波形になる。黄斑変性を有する多くの人はまた、不鮮明な視覚および空白のスポット（暗点）を視野に有することを報告している。血管内皮増殖因子、すなわちＶＥＧＦと呼ばれる増殖促進タンパク質は、眼においてこの異常な血管増殖を誘発するように標的されている。この発見によって、ＶＥＧＦを阻害するかまたはブロックする実験的薬物の積極的な研究がもたらされている。抗ＶＥＧＦ因子を用いて異常な血管増殖をブロックおよび予防できることが研究によって示されている。このような抗ＶＥＧＦ因子は、ＶＥＧＦ刺激を停止するか阻害して、それによって、血管の増殖が小さくなる。このような抗ＶＥＧＦ因子はまた、抗血管形成において、またはＶＥＧＦが網膜下で血管増殖を誘導する能力をブロックするのにおいて、血管漏出と同様に成功するかもしれない。哺乳動物に対する式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物の投与は、哺乳動物の眼における浸出型の加齢性黄斑変性の形成を軽減するか、またはその広がりを制限し得る。例に過ぎないが、哺乳動物に対するＨＰＲおよび／またはＭＰＲの投与は、哺乳動物の眼における浸出型の加齢性黄斑変性を処置するために用いられ得る。同様に、式（Ｉ）の化合物（単なる例であるが、ＨＰＲおよび／またはＭＰＲを包含する）を用いて、哺乳動物の眼の脈絡膜血管新生および黄斑の下の異常な血管の形成を処置することができる。このような治療効果は、多くの効果から生じ得る：血清レチノール、したがって眼性レチノールレベルの低下；抗血管形成活性、および／または地図状萎縮症の鎮静。
【００８７】
シュタルガルト病は、小児期の間の発現を伴う、劣性型の黄斑変性として現れる黄斑のジストロフィーである。例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１８０５〜０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６４：４２２〜３４（１９９９）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０：３２８〜２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．，６７：７９３〜７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１１：５４６〜５５３（２００４）を参照のこと。シュタルガルト病は、中央の視野の進行性の消失、および黄斑に重なるＲＰＥの進行性の萎縮によって臨床上特徴付けられる。Ｒｉｍ  Ｐｒｏｔｅｉｎ（ＲｍＰ）についてのヒトＡＢＣＡ４遺伝子における変異は、シュタルガルト病を担う。疾患経過の初期には、患者は、暗順応の遅れを示すが、それ以外は正常な杆体機能を示す。組織学的には、シュタルガルト病は、ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン色素顆粒の沈着に関連する。
【００８８】
ＡＢＣＡ４における変異はまた、劣性の色素性網膜炎（例えば、Ｃｒｅｍｅｒｓら、Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，７：３５５〜６２（１９９８）を参照のこと）、劣勢の錐体−杆体ジストロフィー（同書を参照のこと）、および非浸出性加齢性黄斑変性（例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１８０５〜０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６４：４２２〜３４（１９９９）を参照のこと）に関係しているが、ＡＭＤにおけるＡＢＣＡ４変異の罹患率は未知のままである。Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０：３２８〜２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．，６７：７９３〜７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１１：５４６〜５５３（２００４）を参照のこと。シュタルガルト病と同様に、これらの疾患は遅延型の杆体暗順応に関連している。Ｓｔｅｉｎｍｅｔｚら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍ．，７７：５４９〜５４（１９９３）を参照のこと。ＲＰＥ細胞におけるリポフスチン沈着はまた、ＡＭＤにおいて顕著にみられている。Ｋｌｉｆｆｅｎら、Ｍｉｃｒｏｓｃ．Ｒｅｓ．Ｔｅｃｈ．，３６：１０６〜２２（１９９７）および色素性網膜炎のいくつかの症例を参照のこと。Ｂｅｒｇｓｍａら、Ｎａｔｕｒｅ，２６５：６２〜６７（１９７７）を参照のこと。さらに、シュタルガルト病の常染色体優性型は、ＥＬＯＶ４遺伝子における変異によって生じる。Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００５）を参照のこと。
【００８９】
さらに、小児、十代および成人に影響する黄斑変性のいくつかのタイプが存在して、これは現在早発性または若年性の黄斑変性として一般に公知である。これらのタイプの多くは、遺伝性であって、変性ではなく黄斑ジストロフィーとしてみられる。黄斑ジストロフィーのいくつかの例としては、錐体−杆体ジストロフィー、角膜ジストロフィー、フックスジストロフィー（Ｆｕｃｈ’ｓ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ソーズビー黄斑ジストロフィー（Ｓｏｒｓｂｙ’ｓ  Ｍａｃｕｌａｒ  Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ベスト病（Ｂｅｓｔ  Ｄｉｓｅａｓｅ）、および若年性網膜分離症、ならびにシュタルガルト病が挙げられる。
【００９０】
（化学的な用語）
「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」基とは、（アルキル）Ｏ−基をいい、ここでアルキルは本明細書に記載のとおりである。
【００９１】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」基とは、脂肪族炭化水素基をいう。アルキル部分とは、「飽和アルキル（ｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」基であってもよく、これは、いかなるアルケン部分もアルキン部分も含まないことを意味する。アルキル部分はまた、「不飽和アルキル（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ  ａｌｋｙｌ）」部分であってもよく、これは、少なくとも１つのアルケン部分またはアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン（ａｌｋｅｎｅ）」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素間二重結合からなる群をいい、そして「アルキン（ａｌｋｙｎｅ）」部分とは、少なくとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素間三重結合からなる基をいう。このアルキル部分は、飽和されるかまたは不飽和のいずれかであって、分枝されても、直鎖であってもまたは環状であってもよい。
【００９２】
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」部分は、１〜１０個の炭素原子を有してもよい（これが本明細書でみられるなら常に、「１〜１０」のような数的範囲は、所定の範囲内の各々の整数をいい；例えば、「１〜１０個の炭素原子（１  ｔｏ  １０  ｃａｒｂｏｎ  ａｔｏｍｓ）」とは、アルキル基が、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子など、そして最大で１０炭素原子からなってもよいことを意味するが、この定義はまた、数的な範囲が指定されていない「アルキル（ａｌｋｙｌ）」という用語の出現もカバーする）。アルキル基とはまた、１〜５個の炭素原子を有する「低級アルキル（ｌｏｗｅｒ  ａｌｋｙｌ）」であってもよい。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ４アルキル（Ｃ１−Ｃ４ａｌｋｙｌ）」または同様の名称を指定され得る。一例に過ぎないが、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子が存在する、すなわち、このアルキル鎖が、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルからなる群より選択されることを意味する。代表的なアルキル基としては、限定はしないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【００９３】
「アルキルアミン（ａｌｋｙｌａｍｉｎｅ）」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基であって、ｘおよびｙが、ｘ＝１、ｙ＝１およびｘ＝２、ｙ＝０からなる群より選択される基を指す。ｘ＝２である場合、このアルキル基は、まとめると、必要に応じて環系を形成し得る。
【００９４】
この「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」という用語は、アルキル基のタイプであって、このアルキル基の第一の２つの原子が芳香族基の一部ではない二重結合を形成する基をいう。すなわち、アルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ−Ｒで開始し、ここでＲは、アルケニル基の残りの部分であって、同じであっても異なってもよい部分をいう。アルケニル基の非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ、−ＣＨ＝ＣＣＨ３、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分枝されても、直鎖でもまたは環状でもよい（この場合、これは、「シクロアルケニル」基としても公知である）。
【００９５】
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、アルキル基の最初の２つの原子が三重結合を形成するアルキル基のタイプをいう。すなわち、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒで開始し、ここでＲは、アルキニル基の残りの部分をいい、この残りの部分は、同じであっても異なってもよい。アルキニル基の非限定的な例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３および−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分の「Ｒ」部分は、分枝しても、直鎖であっても、環状であってもよい。
【００９６】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」とは、式−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分であって、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環状炭素を介して結合された）および複素脂環式（環の炭素を通じて結合された）からなる群より選択される、化学部分である。アミドは、式（Ｉ）の化合物に結合されたアミノ酸またはペプチド分子であってもよく、これによってプロドラッグが形成される。本明細書に記載されるこの化合物に対する任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖はアミド化されてもよい。このようなアミドを作成するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そして本明細書においてその全体が参照によって援用される、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９のような参照材料に容易に見出すことができる。
【００９７】
「芳香族の（ａｒｏｍａｔｉｃ）」または「アリール（ａｒｙｌ）」という用語は、芳香族基であって、結合体化されたπ電子系を有する少なくとも１つの環を有し、かつ炭素環式アリール（例えば、フェニル）基および複素環式アリール（または「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」または「複素環式芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む芳香族基をいう。この用語は、単環式または縮合した環の多環式の（すなわち、炭素原子の隣接対を共有する環）基を包含する。「炭素環式（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、１つ以上の共有結合的に閉じた環構造を含み、かつこの環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である化合物をいう。従ってこの用語は、炭素とは異なる少なくとも１つの原子を環の骨格が含む複素環式の環から炭素環を区別する。
【００９８】
「シアノ（ｃｙａｎｏ）」基とは、−ＣＮ基をいう。
【００９９】
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」という用語は、炭素および水素しか含まず、そして飽和されても、部分的に不飽和でもまたは完全に不飽和でもよい、単環式または多環式のラジカルを指す。シクロアルキル基としては、３〜１０個の環状原子を有する基が挙げられる。シクロアルキル基の図示的な例としては、以下の部分が挙げられる：
【０１００】
【化７】
2009500455.tif 000006
など。
【０１０１】
「エステル」という用語は、式−ＣＯＯＲを有する化学部分であって、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環の炭素を通じて結合された）および複素脂環式（環の炭素を通じて結合された）からなる群より選択される化学部分を指す。本明細書に記載される化合物に対する任意のアミン、ヒドロキシまたはカルボキシル側鎖は、エステル化されてもよい。このようなエステルを作製するための手順および特定の基は、当業者に公知であり、そして本明細書においてその全体が参照によって援用される、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９のような参照材料に容易に見出すことができる。
【０１０２】
「ハロ（ｈａｌｏ）」または、代替的には、「ハロゲン（ｈａｌｏｇｅｎ）」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。好ましいハロ基はフルオロ、クロロおよびブロモである。
【０１０３】
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」、「ハロアルケニル（ｈａｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」、「ハロアルキニル（ｈａｌｏａｌｋｙｎｙｌ）」および「ハロアルコキシ（ｈａｌｏａｌｋｏｋｙ）」という用語は、１つ以上のハロ基で、またはその組み合わせで置換される、アルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ構造を包含する。「フルオロアルキル（ｆｌｕｏｒｏａｌｋｙｌ）」、および「フルオロアルコキシ（ｆｌｕｏｒｏａｌｋｏｘｙ）」という用語は、それぞれ、ハロがフッ素である、ハロアルキル基およびハロアルコキシ基を包含する。
【０１０４】
「ヘテロアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｌ）」、「ヘテロアルケニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｅｎｙｌ）」および「ヘテロアルキニル（ｈｅｔｅｒｏａｌｋｙｎｙｌ）」という用語は、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニルおよびアルキニルラジカルを包含し、そしてこれは、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、イオウ、リンまたはそれらの組み合わせから選択される１つ以上の骨格鎖原子を有する。
【０１０５】
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」または、代替的には、「複素環式芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）」という用語は、窒素、酸素およびイオウから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基をいう。Ｎ含有「複素環式芳香族」または「ヘテロアリール」部分とは、芳香族基であって、この環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基をいう。多環式ヘテロアリール基は、縮合されても非縮合であってもよい。ヘテロアリール基の図示的な例としては、以下の部分が挙げられる：
【０１０６】
【化８】
2009500455.tif 000007
など。
【０１０７】
「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」という用語は、各々Ｏ、ＳおよびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素環式芳香族基および複素脂環式基をであって、ここで各々の複素環式基が、その環系において４〜１０個の原子を有し、そしてこの基の環が２つの隣接するＯ原子もＳ原子も含まない条件下である基をいう。非芳香族複素環式基としては、その環系においてわずか４個の原子しか有さない基が挙げられるが、芳香族複素環式基は、その環系において少なくとも５つの原子を有さなければならない。複素環式基としては、ベンゾ−縮合環系が挙げられる。４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジン由来）である。５員の複素環式基の例はチアゾリルである。６員の複素環式基の例は、ピリジルであり、そして１０員の複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソールアニール（ｄｉｏｘｏｌａｎｙｌ）、ピラゾリニル、ジチアニール、ジチオールアニール、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリニジル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキザゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノキニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチルリジニルおよびフロピリジニルである。前述の基は、上記の基由来であり、Ｃ付加されてもまたはＮ付加されてもよく、このようなことは可能である。例えば、ピロール由来の基は、ピロール−１−イル（Ｎ−付加）であっても、またはピロール−３−イル（Ｃ−付加）であってもよい。さらに、イミダゾール由来の基は、イミダゾール−１−イルであっても、またはイミダゾール−３−イル（両方ともＮ付加）であっても、またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルもしくはイミダゾール−５−イル（全てＣ付加）であってもよい。複素環式基としては、ベンゾ縮合環系およびピロリジン−２−オンのような１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系が挙げられる。
【０１０８】
「複素脂環式（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」基とは、窒素、酸素およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基をいう。このラジカルは、アリールとまたはヘテロアリールと縮合されてもよい。ヘテロシクロアルキル基の図示的な例としては、以下が挙げられる：
【０１０９】
【化９】
2009500455.tif 000008
など。複素脂環式という用語はまた、限定はしないが単糖、二糖およびオリゴ糖を含む炭水化物の全ての環系を包含する。
【０１１０】
「員環（ｍｅｍｂｅｒｅｄ  ｒｉｎｇ）」という用語は、任意の環状構造を包含し得る。「員環の（ｍｅｍｂｅｒｅｄ）」という用語は、環を構成する骨格原子の数を示すことを意味する。従って、例えば、シクロヘキシル、ピリジン、ピランおよびチオピランは、６員の環であり、そしてシクロペンチル、ピロール、フラン、およびチオフェンは５員の環である。
【０１１１】
「イソシアナト（ｉｓｏｃｙａｎａｔｏ）」基とは、−ＮＣＯ基をいう。
【０１１２】
「イソチオシアナト（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）」基とは、−ＮＣＳ基をいう。
【０１１３】
「メルカプチル（ｍｅｒｃａｐｔｙｌ）」基とは、（アルキル）Ｓ−基をいう。
【０１１４】
本明細書において用いる場合、「求核試薬（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）」および「求電子試薬（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅ）」という用語は、合成のおよび／または物理的な有機化学に対して周知のそれらの通常の意味を有する。炭素求電子試薬は代表的には、炭素原子自体のものより大きいポーリング電気陰性度を有する任意の原子または基で置換された、１つ以上のアルキル、アルケニル、アルキニルまたは芳香族（ｓｐ３、ｓｐ２またはｓｐハイブリダイズされた）炭素原子を含む。炭素求電子試薬の例としては、限定はしないが、カルボニル（アルデヒド、ケトン、エステル、アミド）、オキシム、ヒドラゾン、エポキシド、アジリジン、アルキル−、アルケニル−、およびアリールハライド、アシル、スルホネート（アリール、アルキルなど）が挙げられる。炭素求電子試薬の他の例としては、電子吸引基と電気的に結合体化された不飽和炭素原子が挙げられ、この例は、α不飽和ケトン中の６炭素またはフッ素置換アリール基中の炭素原子である。炭素求電子試薬を生じる方法は、特に正確に制御された生成物を生じる方法で、有機合成の分野における当業者に公知である。
【０１１５】
芳香族置換基の相対的な配置（オルト、メタ、およびパラ）は、このような立体異性体の特徴的な化学を与え、そして芳香族化学の分野内で十分に認識される。パラ置換およびメタ置換パターンは、異なる方向に２つの置換基を投影する。オルト配置された置換基は、お互いに対して６０°に方向付けられ；メタ配置された置換は、お互いに対して１２０°に方向付けられ；パラ配置された置換基は、お互いに対して１８０°で方向付けられる。
【０１１６】
【化１０】
2009500455.tif 000009
置換基の相対的な配置、すなわち、オルト、メタ、パラはまた、この置換基の電気的な特性に影響する。理論のいかなる特定のタイプまたはレベルにも束縛されないが、オルト配置およびパラ配置された置換基は、相当するメタ配置の置換基が影響するよりも大きい程度まで、お互いに対して電気的に影響することが公知である。メタ二置換された芳香族はしばしば、相当するオルト二置換およびパラ二置換芳香族以外の種々の経路を用いて合成される。
【０１１７】
「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」という用語は、ある分子の特定のセグメントまたは官能基をいう。化学的な部分はしばしば、ある分子に包埋されるか、または付加された、認識された化学的実体である。
【０１１８】
「結合された（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ  ｂｏｎｄ）」という用語は、２つの原子の間の、またはこの結合によって連結された原子が、より大きい下部構造の一部であるとみなされる場合は２つの部分の間の、化学結合を指す。
【０１１９】
「スルフィニル（ｓｕｌｆｉｎｙｌ）」基とは、Ｒが、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合された）および複素脂環式（環炭素を通じて結合された）からなる群より選択される−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒをいう。
【０１２０】
「スルホニル（ｓｕｌｆｏｎｙｌ）」基とは、Ｒがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合された）および複素脂環式（環炭素を通じて結合された）からなる群より選択される−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒをいう。
【０１２１】
「チオシアナト（ｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏ）」基とは、−ＣＮＳ基をいう。
【０１２２】
「必要に応じて置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、この言及される基が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、チオカルボニル、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、ニトロ、ペルハロアルキル、ペルフルオロアルキル、シリルおよびアミノであって、一置換および二置換アミノ基を含むアミノ、ならびにそれらの保護誘導体から個々にかつ独立して選択される１つ以上のさらなる基（単数または複数）で置換されてもよいことを意味する。上記の置換基の保護誘導体に由来し得る保護基は、当業者に公知であり、そして上記のＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓのような引用文献において見出され得る。
【０１２３】
本明細書に提示される化合物は、１つ以上の不斉中心を保有してもよく、そして各々の中心がＲまたはＳの立体配置で存在してもよい。本明細書に呈示される化合物としては、全てのジアステレオマー型、エンチオマー型およびエピマー型、ならびにその適切な混合物が挙げられる。立体異性体は、所望の場合、例えば、キラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離のような、当該分野で公知の方法によって得ることができる。
【０１２４】
本明細書に記載される方法および処方としては、式（Ｉ）の構造を有する化合物のＮ酸化物、結晶型（多形体としても公知）または薬学的に受容可能な塩、ならびに同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用が挙げられる。単なる例に過ぎないが、フェンレチニドの公知の代謝産物は、４−ＭＰＲまたはＭＰＲとしても公知のＮ−（４−メトキシフェニル）レチンアミドである。フェンレチニドの別の公知の代謝産物は４−オキソフェンレチニドである。ある状況では、化合物は、互変異性体として存在してもよい。全ての互変異性体は、本明細書に示される化合物の範囲内に包含される。さらに、本明細書に記載されるこの化合物は、溶解せずに存在してもよく、そして水、エタノールなどのような薬学的に受容可能な溶媒との溶媒和形態で存在してもよい。本明細書に提示されるこの化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０１２５】
（薬学的組成物）
別の局面は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に受容可能な希釈剤、賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物である。
【０１２６】
「薬学的組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、式（Ｉ）の化合物と他の化学的成分、例えば、キャリア、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤および／または賦形剤との混合物をいう。この薬学的組成物は、生物体に対するこの化合物の投与を容易にする。限定はしないが、静脈内投与、経口投与、エアロゾル投与、非経口的投与、眼科的投与、肺投与および局所投与を包含する、化合物を投与する多数の技術が当該分野に存在する。
【０１２７】
「キャリア（ｃａｒｒｉｅｒ）」という用語は、細胞もしくは組織への化合物の取り込みを容易にする、比較的非毒性の化合物または因子をいう。
【０１２８】
「希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）」という用語は、送達の前に目的の化合物を希釈するために用いられる化合物をいう。希釈剤はまた、化合物を安定化するために用いられ得る。なぜなら、それらは、より安定な環境を提供し得るからである。緩衝化溶液に溶解された塩（ｐＨの制御または維持も提供し得る）は、当該分野において希釈剤として利用され、これには限定はしないがリン酸緩衝化生理食塩水溶液が挙げられる。
【０１２９】
「生理学的に受容可能な（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、キャリアまたは希釈剤のような物質であって、化合物の生物学的活性または特性を取り消さず、かつ非毒性である、物質をいう。
【０１３０】
「薬学的に受容可能な塩（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ）」という用語は、それが投与される生物体に対する有意な刺激を生じず、かつ化合物の生物学的活性および特性を取り消さない化合物の処方物をいう。薬学的に受容可能な塩は、式（Ｉ）の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような酸との反応によって得ることができる。薬学的に受容可能な塩はまた、式（Ｉ）の化合物と、塩基とを反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩を形成することによって、あるいは当該分野で公知の他の方法によって、得ることができる。
【０１３１】
本明細書に開示される化合物の「代謝産物（ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）」は、この化合物が代謝される場合に形成される化合物の誘導体である。「活性代謝産物（ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ）」という用語は、ある化合物が代謝される場合に形成されるこの化合物の生物学的に活性な誘導体をいう。「代謝された（ｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｄ）」という用語は、特定の物質が生物体によって変化されるプロセス（限定はしないが、加水分解反応および酵素によって触媒される反応を包含する）の合計（ｓｕｍ）をいう。従って、酵素は、化合物に対して特定の構造的変更を生じ得る。例えば、チトクロームｐ４５０は、種々の酸化的および還元的な反応を触媒するが、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼが芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移行を触媒する。代謝に対するさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，第９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）から得ることができる。
【０１３２】
本明細書に開示される化合物の代謝産物は、宿主に対する化合物の投与および宿主からの組織サンプルの分析によって、またはインビトロでの化合物と肝細胞とのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかによって、同定され得る。両方の方法とも当該分野で周知である。
【０１３３】
例に過ぎないが、ＭＰＲは、その両方ともが式（Ｉ）の構造内に含まれるＨＰＲの公知の代謝産物である。ＭＰＲはＨＰＲと慢性的に反応されている患者において全身的に蓄積する。ＭＰＲが全身的に蓄積するという理由の１つは、ＭＰＲは、（仮にあったとしても）ごく緩徐にしか代謝されないが、ＨＰＲはＭＰＲに代謝されるということである。さらに、ＭＰＲは、比較的緩徐なクリアランスを受け得る。従って、（ａ）ＭＰＲの薬物動態および薬動力学が、投与された場合、およびＨＰＲのバイオアベイラビリティーを決定する場合、考慮されるべきである、（ｂ）ＭＰＲは、ＨＰＲよりも代謝に対して安定である、そして（ｃ）ＭＰＲは、吸収後ＨＰＲよりも直ちに生体利用可能であり得る。フェンレチニドの別の公知の代謝産物は４−オキソフェンレチニドである。
【０１３４】
ＭＰＲはまた、活性代謝産物とみなされ得る。図９および図１０に示されるとおり、ＭＰＲ（ＨＰＲと同様）は、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に結合し、そしてトランスエリトリン（Ｔｒａｎｓｅｒｙｔｈｒｉｎ）（ＴＴＲ）に対するＲＢＰの結合を防止し得る。結果として、ＨＰＲまたはＭＰＲのいずれが患者に投与される場合、得られる期待される特徴の１つは、ＭＰＲが蓄積されて、ＲＢＰに結合し、そしてＲＢＰに対するレチノールの結合、およびＴＴＲに対するＲＢＰの結合を阻害することである。従って、ＭＰＲは、（ａ）ＲＢＰに対するレチノールの結合のインヒビターとして機能し得、（ｂ）ＴＴＲに対するＲＢＰのインヒビターとして機能し得、（ｃ）眼科組織を含む特定の組織へのレチノールの輸送を制限し得、そして（ｄ）眼科組織を含む特定の組織へＲＢＰによって輸送され得る。ＭＰＲは、ＨＰＲよりもＲＢＰに対してより弱く結合するようであり、従って、ＲＢＰに対するレチノール結合の強度の劣るインヒビターである。にもかかわらず、ＭＰＲおよびＨＰＲは両方とも、ＴＴＲに対するＲＢＰの結合を、ほぼ等しく阻害することが期待される。ＭＰＲは、これらの点において、ＨＰＲと同じ作用様式を有し、そして本明細書に記載される方法および組成物における治療剤として機能し得る。
【０１３５】
「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」とは、インビボで親の薬物に変換される因子をいう。プロドラッグはしばしば有用である。なぜなら、これらの状況では、親の薬物よりも投与することが容易であり得るからである。例えば、それらは、経口投与によって生体利用可能であり得るが、親はそうではない。このプロドラッグはまた、親の薬物よりも薬学的組成物において改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、限定はしないが、式（Ｉ）の化合物であって、水溶性（ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）が移動度に対して有害である、細胞膜を横切る通過を促進するエステル（「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」）として投与され、ただし次に、水溶性が利点である細胞に一旦入れば、活性な実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合された短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、ここでペプチドが活性部分を明らかにするように代謝される。
【０１３６】
本明細書に記載される化合物は、そのままで、あるいは、併用療法として、他の活性な成分と混合されて、または適切なキャリア（単数または複数）もしくは賦形剤（単数または複数）と混合されて薬学的組成物中で、ヒト患者に投与されてもよい。本出願の化合物の処方物および投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版（２０００）に見出され得る。
【０１３７】
（投与経路）
適切な投与経路としては、例えば、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、経皮投与、肺投与、または腸投与；筋肉内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、および鞘内注入、直接的な脳室内注入、腹腔内注入、鼻腔内注入または眼内注入を含む非経口送達を挙げることができる。
【０１３８】
あるいは、全身性の方式以外に、例えば、器官への化合物の直接的な注入を介して、しばしば、デポ処方物または徐放性処方物において局所に化合物を投与することができる。リポソームは、器官に対して標的され、そして器官によって選択的に取り込まれる。さらに、この薬物は、急速放出処方物の形態で提供されてもよく、徐放性処方物の形態で提供されてもよく、または中程度の放出の処方物の形態で提供されてもよい。
【０１３９】
（組成物／処方物）
式（Ｉ）の化合物を含む薬学的組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠作成、ゲル化、乳化、カプセル化、エントラッピング（ｅｎｔｒａｐｐｉｎｇ）または圧縮プロセスの方法によって、製造されてもよい。
【０１４０】
薬学的組成物は、薬学的に用いられ得る調製物への活性化合物の処理を促進する賦形剤および補助剤を含む、１つ以上の生理学的に受容可能なキャリアを用いて従来の方式で処方されてもよい。適切な処方物は、選り抜きの投与の経路に依存する。適切である場合、そして当該分野において；例えば、上記のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて、理解されるとおり、任意の周知の技術、キャリアおよび賦形剤を用いてもよい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、全身性（例えば、経口または静脈内）を含む種々の方法において投与され得る。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、例示的には液体の形態をとってもよく、ここではこの因子は、溶液中に、懸濁液中にまたはその両方に存在する。代表的には、この組成物が溶液または懸濁液として投与される場合、この因子の第一の部分は溶液中に存在して、この因子の第二の部分は特定の形態で、液体マトリックス中の懸濁物中に存在する。ある実施形態では、液体組成物は、ゲル処方物を含んでもよい。他の実施形態では、液体組成物は水性である。あるいは、この組成物は、軟膏の形態をとってもよい。
【０１４３】
有用な水性懸濁液はまた、懸濁剤として１つ以上のポリマーを含んでもよい。有用なポリマーとしては、水溶性ポリマー、例えばセルロース性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および水不溶性ポリマー、例えば、架橋カルボキシ含有ポリマーが挙げられる。有用な組成物はまた、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／ブチルアクリレートコポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびデキストランから選択される、眼科的に受容可能な粘膜付着性のポリマーを含んでもよい。
【０１４４】
有用な組成物はまた、式（Ｉ）の化合物の溶解性を補助する可溶化剤を含んでもよい。用語「可溶化剤」は、一般に、ミセル溶液または因子の真溶液の形成を生じる因子を包含する。特定の受容可能な非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０）は、可溶化剤として有用であり得、同様に、グリコール、ポリグリコール（例えば、ポリエチレングリコール４００）およびグリコールエーテルが、受容可能であり得る。
【０１４５】
有用な組成物はまた、１つ以上のｐＨ調節剤または緩衝剤を含んでもよく、これには、酸（例えば、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸）；塩基（例えば、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン）；および緩衝液（例えば、クエン酸／デキストロース、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウム）が挙げられる。このような酸、塩基および緩衝液は、受容可能な範囲に組成物のｐＨを維持するのに必要な量で含まれる。
【０１４６】
有用な組成物はまた、１つ以上の受容可能な塩を、組成物の重量モル浸透圧濃度を受容可能な範囲にさせるのに必要な量で含んでもよい。このような塩としては、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオンおよび塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、炭酸水素塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素のアニオンを有する塩が挙げられる；適切な塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが挙げられる。
【０１４７】
他の有用な組成物はまた、微生物活性を阻害する１つ以上の受容可能な保存剤を含んでもよい。適切な保存剤としては、水銀含有物質（例えば、メルフェン（ｍｅｒｆｅｎ）およびチメロサール）；安定化された塩化二酸化物；および四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルメチルアンモニウムおよび塩化セチルピリジニウム）が挙げられる。
【０１４８】
さらに他の有用な組成物は、物理的安定性を増強するか、または他の目的のために１つ以上の受容可能な界面活性剤を含んでもよい。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油（例えばポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油）；およびポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル（例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０）が挙げられる。
【０１４９】
さらに他の有用な組成物は、必要な場合、化学的な安定性を増強する１つ以上の抗酸化剤を含んでもよい。適切な抗酸化剤としては、例に過ぎないが、アスコルビン酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０１５０】
水性の懸濁組成物は、単一用量の非再密閉性容器にパッケージングされ得る。あるいは、複数の用量の再密閉可能な容器が用いられてもよく、この場合、この組成物には保存剤を含むことが代表的である。
【０１５１】
静脈内注射のためには、式（Ｉ）の化合物は、水溶液に、好ましくは生理学的に適合する緩衝液、例えば、ハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理学的な生理食塩水緩衝液に処方されてもよい。経粘膜投与のためには、透過されるべき障壁に適切な浸透剤は、この処方物中で用いられる。このような浸透剤は一般に、当該分野で公知である。他の注射剤については、適切な処方物は、水溶液または非水溶液を、好ましくは、生理学的に適合する緩衝液または賦形剤とともに含んでもよい。このような賦形剤は一般に当該分野で公知である。
【０１５２】
高用量の式（Ｉ）の化合物を安定化するための１つの有用な処方物は、単なる例に過ぎないが、正に、負にまたは中立的に荷電されたリン脂質、または胆汁塩／ホスファチジルコリン混合脂質凝集体系、例えば、Ｌｉ、Ｃ．Ｙ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１３：９０７〜９１３（１９９６）に記載されるものである。式（Ｉ）の構造を有する化合物と同じ目的のために用いられ得るさらなる処方物は、アルコール、例えば、エタノールを、アルキル化ヒマシ油と組み合わせて含む溶媒の使用を包含する。例えば、米国特許公開第２００２／０１８３３９４号を参照のこと。あるいは、式（Ｉ）の化合物を含む処方物は、水相において分散されたリポイド、安定化量の非イオン性界面活性剤、必要に応じて溶媒、および必要に応じて等張剤からなるエマルジョンである。同書を参照のこと。式（Ｉ）の化合物を含むさらに別の処方物は、コーン油および非イオン性界面活性剤を含む。米国特許第４，６６５，０９８号を参照のこと。式（Ｉ）の化合物を含むさらに別の処方物は、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含む。米国特許第４，８７４，７９５号を参照のこと。式（Ｉ）の化合物を含むさらに別の処方物は、小麦粉、甘味料および保湿剤を含む。国際公開番号ＷＯ２００４／０６９２０３号を参照のこと。そして式（Ｉ）の化合物を含むさらに別の処方物は、ジメチルストイルホスファチジルコリン、ダイズ油、ｔ−ブチルアルコールおよび水を含む。米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０１４３０６２号を参照のこと。
【０１５３】
経口投与のためには、式（Ｉ）の化合物は、当該分野で周知の薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤との活性化合物との組み合わせによって容易に処方され得る。このようなキャリアによって本明細書に記載される化合物は、処置されるべき患者による経口摂取のための、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁物などとして処方され得る。経口使用のための薬学的調製物は、１つ以上の固体賦形剤と本明細書に記載の１つ以上の化合物との混合、必要に応じて得られた混合物を粉砕すること、および、必要に応じて、適切な補助剤を添加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって、得ることができる。適切な賦形剤は、詳細には、充填剤（賦形剤）、例えば糖であって、これには、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール；セルロース調製物など、例えば：トウモロコシデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム；またはその他、例えば：ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポピドン）またはリン酸カルシウムである。所望の場合、崩壊剤、例えば、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸塩が添加されてもよい。
【０１５４】
糖衣錠コアは、適切なコーティングを与えられる。この目的のためには、濃縮された糖溶液を用いてもよく、この溶液は、必要に応じて、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒の混合物を含んでもよい。染料または色素が、同定のために、または活性な化合物の用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられてもよい。
【０１５５】
経口的に用いられ得る薬学的な調製物としては、ゼラチンから作製される押込みカプセル（例に過ぎないが、ゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から作製される軟性の、密封されたカプセルを含む）；あるいはハードゲルカプセルまたは錠剤が挙げられる。この押込みカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤および／または滑石もしくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに必要に応じて安定化剤と混合された活性成分を含み得る。軟カプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解されても懸濁されてもよい。さらに、安定化剤が添加されてもよい。経口投与のための全ての処方物は、このような投与のために適切な投与量でなければならない。
【０１５６】
口腔内または舌下の投与のためには、この組成物は、従来の方式で処方された錠剤、トローチ剤またはゲルの形態をとってもよい。
【０１５７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与のための別の有用な処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的かまたは不連続的な注入を行うために用いられ得る。薬学的因子の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的因子の連続的送達、パルス送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。さらになお、式（Ｉ）の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチ（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ  ｐａｔｃｈ）などの手段で達成され得る。経皮パッチによって、上記化合物の制御された送達を得ることができる。吸収の速度は、速度制御メンブレンを用いることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕獲することによって遅延され得る。対照的に、吸収促進剤を用いて吸収を向上させてもよい。経皮投与のために適切な処方物は、個別のパッチとして存在してもよく、そしてポリマーまたは接着剤中に溶解および／または分散された、脂肪親和性のエマルジョンまたは緩衝化された水溶液であってもよい。
【０１５８】
吸入による投与のためには、式（Ｉ）の化合物は、適切な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスの使用によって、圧縮パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で都合良く送達される。加圧されたエアロゾルの場合、投薬単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることによって決定され得る。インヘイラー（ｉｎｈａｌｅｒ）または吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）における使用のための例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジが処方されてもよく、これは、この化合物およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末の粉末混合物を含有する。
【０１５９】
この化合物は、注入による、例えば、ボーラス注射または連続的注入による非経口投与のために処方され得る。注射用処方物は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは複数回用量の容器で、保存剤を添加されて提示されてもよい。この組成物は、油状ビヒクルまたは水性のビヒクル中で、懸濁物、溶液またはエマルジョンのような形態をとってもよく、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含んでもよい。
【０１６０】
非経口投与のための薬学的処方物としては、水溶性型である活性化合物の水溶液が挙げられる。さらに、活性化合物の懸濁物は、必要に応じて油状の注射懸濁物として調製されてもよい。適切な脂溶性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪酸、例えば、ゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、この懸濁液の粘性を増大する物質、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランを含んでもよい。必要に応じて、この懸濁物はまた、高度に濃縮された溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を向上させる適切な安定化剤または因子を含んでもよい。
【０１６１】
あるいは、活性成分は、使用前の、適切なビヒクル、例えば、滅菌のパイロジェンフリー水での構成のための粉末形態であってもよい。
【０１６２】
この化合物はまた、例えば、ココアバターもしくは他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含む、直腸組成物、例えば、直腸のゲル、直腸泡状物質、直腸エアロゾル、坐剤または停留浣腸（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ  ｅｎｅｍａｓ）に処方されてもよい。
【０１６３】
前に記載された処方物に加えて、この化合物はまた、デポ調製物として処方されてもよい。このような長時間作用性処方物は、移植によって（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射によって、投与され得る。従って、例えば、この化合物は、適切なポリマー物質または疎水性物質（例えば、受容可能なオイルにおけるエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂とともに、または難溶性の誘導体として、例えば、難溶性の塩として処方されてもよい。
【０１６４】
注射可能なデポ形態は、生分解性のポリマー中で式（Ｉ）の化合物のマイクロカプセル化マトリックス（マイクロカプセルマトリックスとしても公知）を形成することによって作成され得る。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は制御され得る。デポ注射用処方物はまた、リポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を捕獲することによって調製され得る。例に過ぎないが、後部の強膜近傍デポ（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｊｕｘｔａｓｃｌｅｒａｌ  ｄｅｐｏｔ）は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与の方式として用いられ得る。この強膜は薄い無血管層であって、ほとんどの脊椎動物の眼を囲む極めて規則的なコラーゲンの網目状構造からなる。強膜は無血管性であるので、天然の保管貯蔵所として利用可能であり、この貯蔵所からは、注入された物質は急速に除去できず、眼から消失もできない。眼の強膜層へのこの化合物の投与のために用いられる処方物は、強膜層への注射のために適切な小さい直径を有するカニューレを通じた注射による、強膜への適用のために適切な任意の形態であってもよい。注射可能な適用形態についての例は、溶液、懸濁液またはコロイド懸濁液である。
【０１６５】
式（Ｉ）の疎水性化合物のための薬学的なキャリアは、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマーおよび水相を含む共溶媒系である。この共溶媒系は、１０％エタノール、１０％ポリエチレングリコール３００、１０％ポリエチレングリコール４０ヒマシ油（ＰＥＧ−４０ヒマシ油）と７０％水溶液であってもよい。この共溶媒系は、疎水性化合物をよく溶解して、それ自身が合成投与の際に低い毒性を生じる。当然ながら、共溶媒系の割合は、その溶解度および毒性の特徴を破壊することなくかなり変化されてもよい。さらに、共溶媒成分の同一性は、変化されてもよい：例えば、他の低毒性の非極性界面活性剤がＰＥＧ−４０ヒマシ油の代わりに用いられてもよく、ポリエチレングリコール３００の画分サイズが変化されてもよく；他の生体適合性ポリマーが、ポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンを置き換えてもよく；そして他の糖またはポリサッカライドが、この水溶液に含まれてもよい。
【０１６６】
あるいは、疎水性の薬学的化合物の他の送達系が使用されてもよい。リポソームおよびエマルジョンは、疎水性薬物の送達ビヒクルまたはキャリアの周知の例である。特定の有機溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリドンも使用されてもよいが、通常は、毒性が大きくなるという犠牲を伴う。さらに、この化合物は、治療剤を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスのような徐放性の系を用いて送達され得る。種々の徐放性物質が確立されており、そして当業者に周知である。徐放性のカプセルは、その化学的性質に依存して、２〜３週の間、最大１００日までにわたってこの化合物を放出し得る。この治療的な試薬の化学的な性質および生物学的な安定性に依存して、タンパク質安定化のためのさらなるストラテジーが使用され得る。
【０１６７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の投与のための１つの処方物は、神経芽細胞腫、前立腺癌および卵巣癌の処置においてフェンレチニドと一緒に用いられており、そしてＬｙｍ−Ｘ−ＳｏｒｂＴＭという名称でＡｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ｉｎｃ．（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ）によって市販されている。この処方物は、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含む組織化された脂質マトリックスを含み、フェンレチニドの経口アベイラビリティーを改善するように設計される。このような処方物（すなわち、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸を含む経口処方物）は、眼科的な疾患および状態ならびに眼の疾患および状態（黄斑変性およびジストロフィーが挙げられるが、これらに限定されない）の処置のための、式（Ｉ）の構造を有する化合物の改善されたバイオアベイラビリティーを提供するために提唱される。この処方物は、経口投与される組成物の範囲で使用され得、その組成物としては、例に過ぎないが、カプセルおよび飲用組成物を形成するために水中に懸濁され得る粉末が挙げられる。
【０１６８】
本明細書で記載される全ての処方物は、抗酸化剤、金属キレート剤、チオール含有化合物および他の一般的な安定化剤よりも有利であり得る。このような安定化剤の例としては、限定はしないが、（ａ）約０．５％〜約２％（ｗ／ｖ）のグリセロール、（ｂ）約０．１％〜約１％（ｗ／ｖ）のメチオニン、（ｃ）約０．１％〜約２％（ｗ／ｖ）のモノチオグリセロール、（ｄ）約１ｍＭ〜約１０ｍＭのＥＤＴＡ，（ｅ）約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）のアスコルビン酸、（ｆ）０．００３％〜約０．０２％（ｗ／ｖ）のポリボルベート８０、（ｇ）０．００１％〜約０．０５％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０、（ｈ）アルギニン、（ｉ）ヘパリン、（ｊ）硫酸デキストラン、（ｋ）シクロデキストラン、（ｌ）ペントサンポリ硫酸および他のヘパリノイド，（ｍ）マグネシウムおよび亜鉛のような二価カチオン；または（ｎ）それらの組み合わせが挙げられる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の多くが、薬学的に適合性の対イオンとの塩として提供され得る。薬学的に受容可能な塩は、多くの酸と形成され得、この酸としては、限定はしないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などが挙げられる。塩は、水性または他のプロトン性の溶媒においては、対応する遊離の酸または塩基の形態よりも可溶性である傾向である。
【０１７０】
（処置方法、投与量および併用療法）
「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」という用語は、ヒトを含む全ての哺乳動物を意味する。哺乳動物としては、単なる例であるが、ヒト、非ヒト霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ラット、マウスおよびウサギが挙げられる。
【０１７１】
本明細書において用いる場合、「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」という用語は、投与されている化合物の量であって、処置されている疾患、状態または障害の症状の１つ以上をある程度まで軽減する量をいう。
【０１７２】
本明細書に記載の化合物（単数または複数）を含む組成物は、予防的および／または治療的な処置のために投与され得る。「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、予防的な処置および／または治療的な処置のいずれかをいうものである。治療適用では、組成物は、既にある疾患、状態または障害に罹患している患者に対して、その疾患、障害または状態の症状を治癒させるかまたは少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与される。この使用のために有効な量は、治療の前の疾患、障害または状態の重篤度および経過、患者の健康状態、および薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判定に依存する。慣用的な実験によってこのような治療上有効な量を決定することは当業者の十分に範囲内であると考えられる（例えば、用量漸増臨床試験）。
【０１７３】
予防的な適用において、本明細書に記載の化合物を含む組成物は、特定の疾患、障害または状態に感受性であるかまたはそのリスクがある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または用量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ  ｏｒ  ｄｏｓｅ）」であると規定される。この用途では、正確な量はまた、患者の健康状態、体重などに依存する、慣用的な実験によってこのような予防上有効な量を決定することは当業者の十分に範囲内であるとみなされる（例えば、用量漸増臨床試験）。
【０１７４】
「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「ｅｎｈａｎｃｉｎｇ（増強）」という用語は、所望の効果の力価または期間のいずれかを増大または延長することを意味する。従って、治療剤の効果を増強することに関して、「増強（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」という用語は、ある系に対する他の治療剤の効果を、力価または期間のいずれかにおいて、増大または延長する能力をいう。本明細書において用いる場合、「増強有効量（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）」とは、所望の系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量をいう。患者において用いる場合、この用途に有効な量は、疾患、障害または状態の重篤度および経過、以前の治療、患者の健康状態および薬物に対する応答、ならびに処置している医師の判断に依存する。
【０１７５】
患者の状態が改善されない場合、患者の疾患または状態の症状を緩和するか、またはそうでなければ制御もしくは限定するために、医師の判断次第で、化合物の投与は慢性的に、すなわち、患者の寿命の期間全体にわたってを含む、長期間にわたって投与されてもよい。
【０１７６】
患者の状態が改善する場合において、医師の判断次第で、化合物の投与は連続的に与えられても、特定の長さの時間にわたって一時的に停止されてもよい（すなわち、「休薬日（ｄｒｕｇ  ｈｏｌｉｄａｙ）」）。
【０１７７】
患者の状態の改善が一旦生じれば、維持用量は、必要に応じて投与される。引き続き、投与の用量もしくは頻度、またはその両方は、その症状の関数として、改善された疾患、障害または状態が保持されるレベルまで減少されてもよい。しかし、患者は、症状の再発の際には長期間の間欠的な処置を要し得る。
【０１７８】
このような量に相当する所定の因子の量は、処置の必要な被験体またはホストの特定の化合物、疾患状態およびその重篤度、独自性（例えば、体重）のような要因に依存して変化するが、それにもかかわらず、例えば、投与されている特定の因子、投与経路、処置されている状態および処置されている被験体またはホストを含む、この症例を囲む特定の状況によって当該分野で公知の方式で慣用的に決定され得る。しかし、一般には、成体のヒト処置に使用される用量は代表的には、１日あたり０．０２〜５０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり１〜１５００ｍｇの範囲である。所望の用量は、単一用量で、あるいは同時に（または短期間にわたって）または適当な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４もしくはそれ以上の小用量で投与される分割用量として都合よく与えられてもよい。
【０１７９】
特定の場合には、本明細書に記載の化合物（または薬学的に受容可能な塩、エステル、アミド、プロドラッグもしくは溶媒）の少なくとも１つを、別の治療剤と組み合わせて投与することが適切であり得る。単なる例であるが、本明細書における化合物の１つを受容する際に患者によって経験される副作用の１つは、炎症であり、その結果、最初の治療剤と組み合わせて、ある炎症性因子を投与することが適切であり得る。または、一例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強され得る（すなわち、アジュバントとはそれ自体では、治療の利点を最小限にしか有し得ないだけでなく、別の治療因子と組み合わせて、患者に対する全体的な治療利益が増強される）。または、単なる例であるが、患者が経験する利益は、本明細書に記載される化合物の１つを、やはり治療利益を有する別の治療因子（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増大され得る。単なる例であるが、本明細書に記載される化合物の１つの投与を包含する黄斑変性の処置において、治療利益の増大は、患者に黄斑変性の他の治療剤または治療与えることによっても生じ得る。いずれの場合でも、処置されている疾患、障害または状態にかかわらず、患者によって経験される全体的な利点は単に、２つの治療剤の相加であってもよいし、または患者は相乗的な利点を経験してもよい。
【０１８０】
治療剤の可能性のある組み合わせの特定の非限定的な例としては、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と、一酸化窒素（ＮＯ）誘導物質、スタチン、負に帯電したリン脂質、抗酸化剤、無機塩類、抗炎症剤、抗血管新生剤、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビターおよびカロテノイドとの使用が挙げられる。いくつかの場合には、適切な併用剤は、複数のカテゴリーにおさまり得る（単なる例であるが、ルテインは、抗酸化剤およびカロテノイドである）。さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、単なる例であるがサイクロスポリンＡを含む、患者に利点を与え得るさらなる因子とともに投与され得る。
【０１８１】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、患者に相加的利点または相乗的な利点を提供し得る手順、単なる例であるが、体外レオフェレーシス（メンブレン・ディファレンシャル・フィルトレーション（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）としても公知）の使用、移植可能なミニチュア望遠鏡の使用、ドルーゼンのレーザー光凝固および微小刺激療法と組み合わせて用いられてもよい。
【０１８２】
抗酸化剤の使用は、黄斑の変性およびジストロフィーを有する患者に対して利点であることが示されている。例えば、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１９：１４１７〜３６（２００１）；Ｓｐａｒｒｏｗら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：１８２０７〜１３（２００３）を参照のこと。式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いられ得る適切な抗酸化剤の例としては、ビタミンＣ、ビタミンＥ、βカロチンおよび他のカロテノイド、補酵素Ｑ、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル（Ｔｅｍｐｏｌとしても公知）、ルテイン、ブチル化ヒドロキシトルエン、レスベラトロル（ｒｅｓｖｅｒａｔｏｌ）、トロロックス（ｔｒｏｌｏｘ）アナログ（ＰＮＵ−８３８３６−Ｅ）およびビルベリー抽出物が挙げられる。
【０１８３】
特定の無機塩類の使用はまた、黄斑の変性およびジストロフィーを有する患者に有利であることが示されている。例えば、Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．，１１９：１４１７〜３６（２００１）を参照のこと。式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いられ得る適切な無機塩類の例としては、銅含有無機塩類、例えば、酸化銅（単なる例である）；亜鉛含有無機塩類、例えば、酸化亜鉛（単なる例である）；そしてセレニウム含有化合物が挙げられる。
【０１８４】
特定の負に帯電したリン脂質の使用はまた、黄斑の変性およびジストロフィーを有する患者に有利であることが示されている。例えば、Ｓｈａｂａｎ＆Ｒｉｃｈｔｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，３８３：５３７〜４５（２００２）；Ｓｈａｂａｎら、Ｅｘｐ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．，７５：９９〜１０８（２００２）を参照のこと。式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いられ得る適切な負に帯電したリン脂質の例としては、カルジオリピンおよびホスファチジルグリセロールが挙げられる。正に荷電されリン脂質および／または中性のリン脂質はまた、式（Ｉ）の構造を有する化合物と組み合わせて用いられる場合、黄斑の変性およびジストロフィーを有する患者に有利であり得る。
【０１８５】
特定のカロテノイドの使用は、光受容体細胞中で必要な光保護の維持と相関している。カロテノイドは、植物、藻類、細菌および特定の動物、例えば、鳥類および甲殻類において見出され得るテルペノイド基の天然に存在する黄色から赤色の色素である。カロテノイドは、６００より多い天然に存在するカロテノイドが同定されている、大きいクラスの分子である。カロテノイドは、炭化水素（カロテン）およびそれらの酸化された、アルコール性誘導体（キサントロフィル）を含む。それらとしては、アクチンイオエリトロール（ａｃｔｉｎｉｏｅｒｙｔｈｒｏｌ）、アスタキサンチン、カンタキサンチン、カプサンチン、カプソルビン、β−８’−アポ−カロテナール（アポ−カロテナール）、β−１２’−アポ−カロテナール、α−カロテン、β−カロテン、「カロテン（ｃａｒｏｔｅｎｅ）」（αカロテンおよびβカロテンの混合物）、γ−カロテン、βクリプトキサンチン、ルテイン、リコピン、ビオールエリトリン（ｖｉｏｌｅｒｙｔｈｒｉｎ）、ゼアキサンチン、およびそのヒドロキシまたはカルボキシ含有メンバーのエステルが挙げられる。多くのカロテノイドが天然にはシス−異性体型およびトランス−異性体型として存在するが、合成の化合物は、高頻度にラセミ混合物である。
【０１８６】
ヒトでは、網膜は、主に２つのカロテノイド、ゼアキサンチンおよびルテインを選択的に蓄積する。これらの２つのカロテノイドは、網膜を保護することを補助すると考えられる。なぜなら、それらは、強力な抗酸化剤であって、青色光を吸収するからである。ウズラでの研究によって、カロテノイド欠損食餌で上昇する群が有する網膜は、アポトーシス性の光受容体細胞が極めて多数であることによって証明されるように、ゼアキサンチンが低濃度であって、重篤な光損傷を被るが、高いゼアキサンチン濃度を有する群が有する損傷は最小限である。式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物と組み合わせるための適切なカロテノイドの例としては、ルテインおよびゼアキサンチン、ならびに任意の上述のカロテノイドが挙げられる。
【０１８７】
適切な一酸化窒素誘導物質としては、インビボにおいて内因性のＮＯを刺激するか、もしくは内因性の内皮由来弛緩因子（ＥＤＲＦ）のレベルを上昇させる、または一酸化窒素シンターゼの基質である化合物が挙げられる。このような化合物としては、例えば、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ホモアルギニン、およびＮ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンが挙げられ、これにはそれらのニトロソ化およびニトロシル化したアナログ（例えば、ニトロソ化Ｌアルギニン、ニトロシル化Ｌアルギニン、ニトロソ化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロシル化Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、ニトロソ化Ｌ−ホモアルギニンおよびニトロシル化Ｌ−ホモアルギニン）、Ｌアルギニンの前駆体および／またはその物理学的に受容可能な塩が挙げられ、これには、例えば、シトルリン、オルニチン、グルタミン、リジン、これらのアミノ酸の少なくとも１つを含むポリペプチド、酵素アルギナーゼのインヒビター（例えば、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンおよび２（Ｓ）−アミノ−６−ボロノヘキサン酸）および一酸化窒素シンターゼの基質、サイトカイン、アデノシン、ブラジキニン、カルレティキュリン、ビサコジルおよびフェノールフタレインが挙げられる。ＥＤＲＦは、エンドセリンによって分泌される血管弛緩因子であり、そして一酸化窒素またはその密接に関連する誘導体として同定されている（Ｐａｌｍｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，３２７：５２４〜５２６（１９８７）；Ｉｇｎａｒｒｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８４：９２６５〜９２６９（１９８７））。
【０１８８】
スタチンは、脂質低下剤および／または適切な一酸化窒素誘導物質として働く。さらに、スタチン使用と、黄斑変性の発生または発達の遅延との間の関係が実証されている。Ｇ．ＭｃＧｗｉｎら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，８７：１１２１〜２５（２００３）。従って、スタチンは、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与された場合、眼科的状態（例えば、黄斑の変性およびジストロフィー、ならびに網膜ジストロフィー）に罹患している患者に対して利点を提供し得る。適切なスタチンとしては、単なる例あるが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である）およびジヒドロコンパクチンが挙げられる。
【０１８９】
式（Ｉ）の化合物とともに用いられ得る適切な抗炎症剤としては、単なる例であるが、アスピリンおよび他のサリチル酸塩、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ジレウトン、ザフィルルカスト、モンテルカスト、プラヌルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、インドメタシンおよびリポキシゲナーゼインヒビター；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）（例えば、イブプロフェンおよびナプロキシン）；プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロオキシゲナーゼインヒビター（すなわち、ＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２インヒビター、例えば、ＮａｐｒｏｘｅｎＴＭ、またはＣｅｌｅｂｒｅｘＴＭ）；スタチン（単なる例であるが、ロスバスタチン、ピチバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン、フルバスタチン、コンパクチン、ロバスタチン、ダルバスタチン、フルインドスタチン、アトルバスタチン、アトルバスタチンカルシウム（アトルバスタチンのヘミカルシウム塩である）およびジヒドロコンパクチン）；ならびに二つ会合したステロイドが挙げられる。
【０１９０】
適切なマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）インヒビターも、黄斑または網膜の変性に関連する眼科的な状態または症状を処置するために、式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい。ＭＭＰは、細胞外マトリックスのほとんどの成分を加水分解することが公知である。これらのプロテイナーゼは、多くの生物学的プロセス、例えば、正常な組織再構築、胚形成、創傷治癒および血管形成において中心的な役割を果たす。しかし、黄斑変性を含む多くの疾患状態でＭＭＰの過剰な発現が観察されている。多くのＭＭＰが同定されており、そのほとんどがマルチドメインの亜鉛エンドペプチダーゼである。多数のメタロプロテイナーゼインヒビターが公知である（例えば、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ  ＭらによるＭＭＰインヒビターの概説、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ９９（９）：２７３５〜２７７６（１９９９）を参照のこと）。ＭＭＰインヒビターの代表的な例としては、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織インヒビター（例えば、ＴＩＭＰ−１、ＴＩＭＰ−２、ＴＩＭＰ−３またはＴＩＭＰ−４）、α２−マクログロブリン、テトラサイクリン（例えば、テトラサイクリン、ミノサイクリン、およびドキシサイクリン）、ヒドロキシメタン（例えば、ＢＡＴＩＭＡＳＴＡＴ、ＭＡＲＩＭＩＳＴＡＴおよびＴＲＯＣＡＤＥ）、キレーター（例えば、ＥＤＴＡ、システインン、アセチルシステイン、Ｄ−ペニシルアミン、および金塩）、合成ＭＭＰフラグメント、スクシニルメルカプトプリン、ホスホンアミドおよびヒドロキサム酸が挙げられる。式（Ｉ）の化合物と組み合わせて用いられ得るＭＭＰインヒビターの例としては、例に過ぎないが、任意の上述のインヒビターが挙げられる。
【０１９１】
抗血管新生剤または抗ＶＥＧＦ薬の使用はまた、黄斑変性およびジストロフィーを有する患者に利点を提供することが示されている。式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いられ得る適切な抗血管新生剤または抗ＶＥＧＦ薬の例としては、Ｒｈｕｆａｂ  Ｖ２（ＬｕｃｅｎｔｉｓＴＭ）、トリプトファニル−ｔＲＮＡシンテターゼ（ＴｒｐＲＳ）、Ｅｙｅ００１（抗ＶＥＧＦペグ化アプタマー）、スクアラミン、ＲｅｔａａｎｅＴＭ１５ｍｇ（デポ懸濁物のための酢酸アネコルタブ；Ａｌｃｏｎ，Ｉｎｃ．）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（ＣＡ４Ｐ）、ＭａｃｕｇｅｎＴＭ、ＭｉｆｅｐｒｅｘＴＭ（ミフェプリストン−ｒｕ４８６）、スブテノントリアムシノロンアセトニド、硝子体内の結晶性トリアムシノロンアセトニド、Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（ＡＧ３３４０−合成のマトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、Ｐｆｉｚｅｒ）、フルシノロンアセトニド（フルシノロン眼内インプラント、Ｂａｕｓｃｈ＆Ｌｏｍｂ／Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓを含む）、ＶＥＧＦＲインヒビター（Ｓｕｇｅｎ）およびＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）が挙げられる。クルミまたは赤ブドウの皮から抽出され得るレスベラトロールは、抗血管形成活性を示し、そして本明細書中に記載される併用療法のための第２の因子またはさらなる因子として使用され得る。さらに、他のトランス−スチルベン化合物は、同様の活性を示すことが予期される。
【０１９２】
視覚的な障害を救済するために用いられている他の薬学的な治療法は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物と組み合わせて用いられ得る。このような処置としては、限定はしないが、ＶｉｓｕｄｙｎｅＴＭのような因子との非熱的レーザーの使用、ＰＫＣ４１２、Ｅｎｄｏｖｉｏｎ（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ  Ａ／Ｓ）、例として、グリア由来神経栄養因子および毛様体神経栄養因子を含む神経栄養因子、ジアタゼム、ドルゾラミド、Ｐｈｏｔｏｔｒｏｐ、９−シス−レチナール、ヨウ化ホスホリンまたはエコチオフェートまたは炭酸脱水酵素阻害薬を含む眼の医薬（Ｅｃｈｏ療法を含む）ＡＥ−９４１（ＡＥｔｅｒｎａ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｓｉｒｎａ−０２７（Ｓｉｒｎａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ペガプタニブ（ＮｅＸｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ニュートロフィン（単なる例であるがＮＴ−４／５、Ｇｅｎｅｔｅｃｈを含む）、Ｃａｎｄ５（Ａｃｕｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ラニビズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＩＮＳ−３７２１７（Ｉｎｓｐｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、インテグリンアンタゴニスト（Ｊｅｒｉｎｉ  ＡＧおよびＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ由来のものを含む）、ＥＧ−３３０６（Ａｒｋ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ．）、ＢＤＭ−Ｅ（ＢｉｏＤｉｅｍ  Ｌｔｄ．）、サリドマイド（例えば、ＥｎｔｒｅＭｅｄ，Ｉｎｃ．によって用いられる）、カルジオトロフィン−１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、２−メトキシエストラジオール（Ａｌｌｅｒｇａｎ／Ｏｃｕｌｅｘ）、ＤＬ−８２３４（Ｔｏｒａｙ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）、ＮＴＣ−２００（Ｎｅｕｒｏｔｅｃｈ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ＬＹＮ−００２（Ｌｙｎｋｅｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、微細藻類化合物（Ａｑｕａｓｅａｒｃｈ／Ａｌｂａｎｙ、Ｍｅｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｄ−９１２０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｇｒｏｕｐ  ｐｌｃ）、ＡＴＸ−Ｓ１０（Ｈａｍａｍａｔｓｕ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）、ＴＧＦ−β２（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｃｅｌｔｒｉｘ）、チロシンキナーゼインヒビター（Ａｌｌｅｒｇａｎ，ＳＵＧＥＮ，Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＸ−２７８−Ｌ（ＮｅＸｓｔａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｏｐｔ−２４（ＯＰＴＩＳ  Ｆｒａｎｃｅ  ＳＡ）、網膜細胞神経節神経保護剤（Ｃｏｇｅｎｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｎ−ニトロピラゾール誘導体（Ｔｅｘａｓ  Ａ＆Ｍ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｙｓｔｅｍ）、ＫＰ−１０２（Ｋｒｅｎｉｔｓｋｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびサイクロスポリンＡが挙げられる。米国特許出願第２００４００９２４３５号を参照のこと。
【０１９３】
いかなる場合にも、複数の治療因子（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）が任意の順序で投与されてもよく、または同時に投与されてさえよい。同時の場合、複数の治療因子は、単回で、統合型で、または複数の形態で与えられてもよい（単なる例であるが、単一の丸剤として、または２つの別の丸剤として）。治療剤の１つが、複数の用量で与えられてもよく、または両方ともが複数の用量として与えられてもよい。同時ではない場合、複数の用量の間のタイミングは、０週から４週未満まで変化してもよい。さらに、併用方法、組成物および処方物は、２つだけの因子の使用には限定されない；本発明者らは、複数の治療併用の使用を想定する。単なる例であるが、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、少なくとも１つの抗酸化剤および少なくとも１つの負に帯電したリン脂質とともに提供されてもよい；または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、少なくとも１つの抗酸化剤、および少なくとも１つの一酸化窒素生成の誘導物質とともに提供されてもよい；または式（Ｉ）の構造を有する化合物は、少なくとも１つの一酸化窒素生成の誘導物質および少なくとも１つの負に帯電したリン脂質とともに提供されてもよい；その他などもよい。
【０１９４】
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、患者に対して相加的または相乗的な利点を提供し得る手順と組み合わせて用いられ得る。視覚的障害を救済するために公知の、提唱されたまたは考慮される手順としては、限定はしないが、「限定網膜移動（ｌｉｍｉｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ）」、光線力学療法（単なる例であるが、レセプター標的ＰＤＴ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｃｏ．；注射用ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウムとＰＤＴ；ベルテポルフィン、ＱＬＴ  Ｉｎｃ．；ロスタポルフィンとＰＤＴ，Ｍｉｒａｖｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ；タラポルフィンナトリウムとＰＤＴ、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ；モテキサフィンルテチウム、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ，．Ｉｎｃ．）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（例に過ぎないが、Ｎｏｖａｇａｌｉ  Ｐｈａｒｍａ  ＳＡおよびＩＳＩＳ−１３６５０，Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって試験された生成物を含む）、レーザー光凝固、ドルーゼンレーザー加工、黄斑円孔手術、黄斑移動手術、移植可能なミニチュア・テレスコープ、ファイ−モーション血管造影法（Ｐｈｉ−Ｍｏｔｉｏｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）（マイクロレーザー治療（Ｍｉｃｒｏ−Ｌａｓｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ）およびフィーダー・ベッセル療法（Ｆｅｅｄｅｒ  Ｖｅｓｓｅｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としても公知）、陽子ビーム療法、微小刺激療法、網膜剥離および硝子体の手術、強膜バックル、黄斑下手術、経瞳孔温熱療法、光化学系Ｉ療法、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）の使用、体外レオフェレーシス（メンブレン・ディファレンシャル・フィルトレーションおよびレオテラピー（Ｒｈｅｏｔｈｅｒａｐｙ）としても公知）、マイクロチップ移植、幹細胞療法、遺伝子置換療法、リボザイム遺伝子療法（低酸素応答エレメントのための遺伝子療法を含む、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ；Ｌｅｎｔｉｐａｋ，Ｇｅｎｅｔｉｘ；ＰＤＥＦ遺伝子療法、ＧｅｎＶｅｃ）、光受容体／網膜細胞移動（移植可能な網膜上皮細胞を含む、Ｄｉａｃｒｉｎ，Ｉｎｃ．；網膜細胞移植片、Ｃｅｌｌ  Ｇｅｎｅｓｙｓ，Ｉｎｃ．）および鍼治療が挙げられる。
【０１９５】
ある個体に対して利点であり得るさらなる組み合わせとしては、その個体が特定の眼科的状態に相関することが公知である変異体遺伝子のキャリアであるか否かを決定するために遺伝的試験を用いる工程が挙げられる。単なる例であるが、ヒトＡＢＣＡ４遺伝子の欠損は、シュタルガルト病、錐体−杆体ジストロフィー、加齢性黄斑変性および色素性網膜炎を含む５つの別個の網膜表現型に関連すると考えられる。例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１８０５〜０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６４：４２２〜３４（１９９９）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０：３２８〜２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．，６７：７９３〜７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１１：５４６〜５５３（２００４）を参照のこと。さらに、シュタルガルト病の常染色体優性型は、ＥＬＯＶ４遺伝子における変異によって生じる。Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００５）を参照のこと。任意のこれらの変異を保有する患者は、本明細書に記載の方法において治療および／または予防的な利点を見出すことが期待される。
【０１９６】
さらに、式（Ｉ）の化合物または血清レチノールレベルの減少をもたらす他の因子は、血清レチノールの減少によって生じる副作用を処置または緩和する因子と一緒に投与（投与前、投与の間または投与後を意味する）され得る。このような副作用としては、ドライスキンおよびドライアイが挙げられる。したがって、ドライスキンまたはドライアイのいずれかを緩和または処置する因子が、式（Ｉ）の化合物または血清レチノールレベルを減少させる他の因子と一緒に投与され得る。
【０１９７】
（ビタミンＡレベルの調節）
ビタミンＡ（オール−トランスレチノール）は、新規に合成され得ない必須の細胞栄養素であり、従って、食餌原から取得されなければならない。ビタミンＡは、レチノールの生物学的活性（結合活性を含む）を保有するあらゆる化合物を指し得る包括的用語である。１レチノール等量（ＲＥ）は、１μｇ（３．３３ＩＵ）のオール−トランスレチノールまたは６μｇ（１０ＩＵ）のβ−カロチンの生物学的な比活性である。β−カロチン、レチノール、およびレチナール（ビタミンＡアルデヒド）はすべて、有効かつ信頼性のあるビタミンＡ活性を有する。これらの化合物のうちの各々は、植物前駆体分子であるカロチン（カロテノイドとして公知である分子ファミリーのメンバー）に由来する。β−カロチン（これは、そのアルデヒド末端において連結された２分子のレチナールからなる）はまた、プロビタミン形態のビタミンＡとも呼ばれる。
【０１９８】
摂取されたβ−カロチンは、β−カロチンジオキシゲナーゼによって腸の管腔において切断されて、レチナールを生じる。レチナールは、レチナールアルデヒドレダクターゼ（腸内におけるＮＡＤＰＨ要求酵素）によってレチノールへと還元され、その後、パルミチン酸へとエステル化される。
【０１９９】
消化後、食物中のレチノールは、脂質凝集物に結合して肝臓へと輸送される。Ｂｅｌｌｏｖｉｎｏら、Ｍｏｌ．Ａｓｐｅｃｔｓ  Ｍｅｄ．２４：４１１−２０（２００３）を参照のこと。一旦肝臓に至ると、レチノールは、レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）と複合体を形成し、その後、血液循環中へと分泌される。レチノール−ＲＢＰホロタンパク質が、肝臓外標的組織（例えば眼）へと送達され得る前に、このレチノール−ＲＢＰホロタンパク質は、トランスサイレチン（ＴＴＲ）と結合しなければならない。ＺａｎｏｔｔｉおよびＢｅｒｎｉ，Ｖｉｔａｍ．Ｈｏｒｍ．６９：２７１−９５（２００４）。レチノールが長期にわたって循環中に残存するのを可能にするには、この二次複合体である。ＴＴＲとの会合によって、肝細胞からのＲＢＰ放出が促進され、ＲＢＰ−レチノール複合体の腎濾過が防止される。このレチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体は、標的組織へと送達され、標的組織において、レチノールは取り込まれて、種々の細胞プロセスのために利用される。ＲＢＰ−ＴＴＲ複合体による、循環を介しての細胞へのレチノール送達は、主要経路であり、この経路を介して、細胞および組織がレチノールを得る。
【０２００】
複合体化レチノール−ＲＢＰ−ＴＴＲ形態からの細胞中へのレチノール取り込みは、標的細胞上の細胞レセプターへのＲＢＰの結合によって生じる。この相互作用は、ＲＢＰ−レセプター複合体のエンドサイトーシスと、その後の上記複合体からのレチノール放出とを引き起こすか、または細胞レチノール結合タンパク質（ＣＲＢＰ）へのレチノールの結合と、その後の細胞による血漿中へのアポＲＢＰの放出とを引き起こす。他の経路は、細胞中へのレチノールの侵入のための代替機構（細胞中へのレチノール単独の取り込みを含む）を企図する。概説のためにＢｌｏｍｈｏｆｆ（１９９４）を参照のこと。
【０２０１】
本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるビタミンＡレベルの調節のために有用である。特に、ビタミンＡレベルの調節は、哺乳動物におけるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）の利用可能性の制御を介して、生じ得る。本明細書において記載される方法および組成物は、哺乳動物被験体におけるＲＢＰレベルおよびＴＴＲレベルの調節を提供し、その後、ビタミンＡレベルの調節を提供する。被験体におけるビタミンＡレベルの増加または減少は、標的器官および標的組織におけるレチノール利用可能性に対して影響を有し得る。したがって、レチノールまたはレチノール誘導体の利用可能性を調節する手段を提供することは、標的器官および標的組織における局所レチノール濃度または局所レチノール誘導体濃度の欠如によって引き起こされる疾患状態を、それに応じて調節し得る。
【０２０２】
例えば、Ａ２Ｅ（リポフスチンの主要フルオロフォア）が、視サイクルレチノイドであるオール−トランス−レチナルデヒド（Ａ２Ｅの前駆体である）の過剰産生に起因する、黄斑変性もしくは黄斑ジストロフィー、または網膜変性もしくは網膜ジストロフィー（加齢性黄斑変性およびシュタルガルト病が挙げられる）において形成される。従って、網膜におけるビタミンＡおよびオール−トランスレチナルデヒドの減少は、Ａ２Ｅおよびリポフスチンの集積を減少することにおいて、および加齢性黄斑変性の処置において、有益である。研究によって、血清レチノールの減少は、ＲＰＥにおけるＡ２Ｅおよびリポフスチンを減少するという有益な効果を有し得ることが確認された。例えば、ビタミンＡ欠乏食で維持された動物は、リポフスチン蓄積に顕著な減少を示すことが示された。Ｋａｔｚら、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．３５：２９１−３０５（１９８６）；Ｋａｔｚら、Ｍｅｃｈ．Ａｇｅｉｎｇ  Ｄｅｖ．３９：８１−９０（１９８７）；Ｋａｔｚら、Ｂｉｏｃｈｅｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  ９２４：４３２−４１（１９８７）。ビタミンＡレベルの低下が黄斑変性および黄斑ジストロフィーの進行において有益であり得るというさらなる証拠が、Ｒａｄｕおよび同僚によって示された。その証拠において、眼のビタミンＡレベルの減少は、リポフスチンおよびＡ２Ｅの両方の減少をもたらした。Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １００：４７４２−７（２００３）；Ｒａｄｕら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０１：５９２８−３３（２００４）。
【０２０３】
レチノイン酸アナログであるＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲまたはフェンレチニド）の投与は、血清レチノールおよび血清ＲＢＰの減少を引き起こすことが示されている。Ｆｏｒｍｅｌｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：６１４９−５２（１９８９）；Ｆｏｒｍｅｌｌｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．１１：２０３６−４２（１９９３）；Ｔｏｒｒｉｓｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．３：５０７−１０（１９９４）。インビボ研究によって、ＨＰＲは、ＴＴＲとＲＢＰとの正常な相互作用を妨害することが示された。Ｍａｌｐｅｌｉら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２９４：４８−５４（１９９６）；Ｈｏｌｖｅｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７１：６５４−９（１９９７）。
【０２０４】
従って、アポＲＢＰに対するレチノールの結合またはホロＲＢＰ（ＲＢＰ＋レチノール）とその輸送タンパク質ＴＴＲとの結合の妨害、あるいはＲＢＰおよびＴＴＲの腎排泄の増加のいずれかを介して、細胞へのレチノールの送達を阻害する調節因子（例えば、ＨＰＲ）は、血清ビタミンＡレベルを低下させること、および標的組織（例えば、眼）におけるレチノールおよびその誘導体の集積を低下させることにおいて有用である。
【０２０５】
同様に、レチノール輸送タンパク質であるレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ）の利用可能性を低下させる調節因子はまた、血清ビタミンＡレベルを低下させること、および標的組織（例えば、眼）におけるレチノールおよびその誘導体の集積ならびに物理的な発現を低下させることにおいて有用である。例えば、ＴＴＲは、ドルーセン構成要素の成分であることが示されている。このことは、加齢性黄斑変性におけるＴＴＲの直接的関与を示唆する。Ｍｕｌｌｉｎｓ，ＲＦ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．１４：８３５−８４６（２０００）；Ｐｆｅｆｆｅｒ  ＢＡら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｖｉｓｉｏｎ  １０：２３−３０（２００４）。
【０２０６】
従って、本明細書において開示される方法および組成物の一実施形態は、哺乳動物に対して少なくとも１回、ＲＢＰ浄化因子、ＴＴＲ浄化因子、ＲＢＰアンタゴニスト、ＲＢＰアゴニスト、ＴＴＲアンタゴニスト、ＴＴＲアゴニスト、およびレチノール結合タンパク質レセプターアンタゴニストからなる群より選択される少なくとも１つの化合物の有効量を投与することによる、哺乳動物におけるＲＢＰレベルまたはＴＴＲレベルの調節を提供する。
【０２０７】
因子が患者における血清レチノールのレベルを減少させる機構にかかわらず、このような減少はまた、哺乳動物の眼におけるレチノイドのレベルおよびＡ２Ｅのレベルを減少させることに対する新規のアプローチを提供する（例えば、実施例２２および図１２を参照のこと）。本質的に、明確かつ直接的な相関関係が、哺乳動物の眼における血清レチノールの減少と、レチノイドのレベルおよびＡ２Ｅのレベルの減少との間に存在する（図１２）。血清レチノールの減少は、以下のうちのいずれかまたは全てを処置するために使用され得る：（ａ）眼におけるＡ２Ｅ、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、またはレチノイドの蓄積から生じる眼科的な疾患または状態；（ｂ）シュタルガルト病を含む若年性黄斑変性；（ｃ）リポフスチンに基づく網膜疾患；（ｄ）萎縮型の加齢性黄斑変性；（ｅ）錐体−杆体ジストロフィー；（ｆ）色素性網膜炎；（ｇ）浸出型の加齢性黄斑変性；（ｈ）地図状萎縮症および／または光受容体の変性を呈する眼科的な疾患または状態；（ｉ）トランスレチナールの蓄積を呈する眼科的な疾患または状態；（ｊ）光に対する感受性を呈する眼科的な疾患または状態；（ｋ）ドルーゼン形成を呈する眼科的な疾患または状態；（１）視サイクルタンパク質（輸送／シャペロンタンパク質を含む）の過剰な活性によって生じる眼科的な疾患または状態；（ｍ）リポフスチンの蓄積を呈する眼科的な疾患または状態；あるいは（ｎ）リポフスチンに基づく網膜変性。さらに、眼科的な疾患または状態に対するこのような処置は、視サイクルタンパク質、視サイクルリガンド、または視サイクルの他の成分を直接阻害（すなわち、これらに結合）することなく達成され得る。しかし、所望される場合、視サイクルタンパク質の１つを阻害する第２の因子の使用は、眼科的な疾患または状態の処置における相加効果および／または相乗効果のために有用であり得る。血清レチノールレベルを低下させそして／または血清レチノールレベルを調節する因子の使用は、さらなる利点（例えば、特定のタンパク質または輸送タンパク質に対するインヒビターの高い眼内濃度を必要とせずに総眼性レチノイド濃度を広範に枯渇させること）を有し得る。
【０２０８】
（レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）およびトランスサイレチン（ＴＴＲ））
レチノール結合タンパク質（すなわちＲＢＰ）は、一本のポリペプチド鎖であり、分子量は約２１ｋＤである。ＲＢＰは、クローニングされて配列決定されており、そのアミノ酸配列が決定されている。Ｃｏｌａｎｔｕｎｉら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１１：７７６９−７７７６（１９８３）。ＲＢＰの３次元構造は、脂溶性ビタミンであるレチノールに結合して保護するように設計された特殊な疎水性ポケットを示す。Ｎｅｗｃｏｍｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．３：１４５１−１４５４（１９８４）。インビトロ実験において、培養肝細胞は、ＲＢＰを合成して分泌することが示されている。Ｂｌａｎｅｒ，Ｗ．Ｓ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１０：３０８−３１６（１９８９）。その後の実験によって、多くの細胞は、ＲＢＰのｍＲＮＡを含むことが示された。このことは、身体中でのＲＢＰ合成の広範な分布を示唆する。Ｂｌａｎｅｒ（１９８９）を参照のこと。肝臓により分泌されるＲＢＰのうちのほとんどは、レチノールを１：１のモル比で含み、ＲＢＰに対するレチノールの結合が、正常なＲＢＰ分泌のために必要である。
【０２０９】
細胞において、ＲＢＰは、小胞体においてレチノールに緊密に結合する。小胞体において、ＲＢＰは、高濃度で見出される。ＲＢＰに対するレチノールの結合は、小胞体からゴルジ複合体へのレチノール−ＲＢＰのトランスロケーションを開始し、その後、レチノール−ＲＢＰが細胞から分泌される。肝細胞から分泌されたＲＢＰはまた、肝細胞から星細胞へのレチノールの移動を補助し、星細胞において、血漿中へのレチノール−ＲＢＰの直接的分泌が生じる。
【０２１０】
血漿において、血漿ＲＢＰのうちの約９５％は、１：１モル／モル比でトランスサイレチン（ＴＴＲ）と会合しており、血漿ビタミンＡのうちの事実上すべてが、ＲＢＰに結合している。ＴＴＲは、４つの同一サブユニットからなる十分に特徴付けられた血漿タンパク質であり、分子量は５４，９８０である。Ｘ線回折によって解明された完全な３次元構造は、四面体状に配置された広範なβ−シートを示す。Ｂｌａｋｅら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２１：３３９−３５６（１９７８）。チャネルが、そのテトラマーの中心を通り、その中に、サイロキシンのための２つの結合部位が位置する。しかし、負の協働性（ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ）が原因で、ただ１つのサイロキシン分子だけしか、ＴＴＲに正常に結合しないようである。ＲＢＰ−レチノールに対するＴＴＲの結合体化は、レチノールの糸球体濾過を減少し、それによって血漿中のレチノールおよびＲＢＰの半減期を約３倍増加させると考えられる。
【０２１１】
（ＲＢＰもしくはＴＴＲの結合または被験体における浄化の調節）
ＲＢＰに結合したレチノールが目への送達のために血流中に輸送される前に、このＲＢＰに結合したレチノールは、ＴＴＲと複合体化しなければならない。この二次複合体は、より長い期間、レチノールを循環中に保持させる。ＴＴＲの非存在下において、レチノール−ＲＢＰ複合体は、迅速に尿中に排出される。同様に、ＲＢＰの非存在下において、血流中のレチノール輸送および細胞による取り込みは、減少する。
【０２１２】
したがって、本発明の別の実施形態は、ＲＢＰまたはＴＴＲの結合特性または浄化率を調節することによって、血流中でレチノールまたはレチノール−ＲＢＰへの複合体化に対するＲＢＰまたはＴＴＲの利用可能性を調節することである。上述のように、ＲＢＰホロタンパク質に対するＴＴＲの結合は、ＲＢＰおよびレチノールの浄化率を低下させる。したがって、ＲＢＰもしくはＴＴＲの利用可能性を調節することによって、レチノールレベルは、レチノールレベルの調節を必要としている被験体において同様に調節され得る。
【０２１３】
例えば、レチノールのＲＢＰへの結合のアンタゴニストが、本明細書中に開示される方法および組成物において使用され得る。レチノールのＲＢＰへの結合のアンタゴニストは、レチノールのＲＢＰへの結合と競合するレチノール誘導体もしくはアナログを含み得る。あるいは、アンタゴニストは、天然のＲＢＰとレチノール結合について競合するが、レチノールを細胞に送達させない、ＲＢＰのフラグメントを含み得る。このフラグメントは、細胞上のレチノール結合タンパク質レセプターへのＲＢＰの結合のために重要な領域を含み得る。あるいは、またはさらに、ＲＢＰもしくは別のタンパク質（例えば、細胞表面上のタンパク質）に結合し得る免疫グロブリンが、ＲＢＰのレチノールに結合する能力および／またはレチノール結合タンパク質レセプターへのＲＢＰの結合によるレチノールの取り込みに干渉する限り、使用され得る。上記のように、免疫グロブリンは、モノクローナル抗体もしくはポリクローナル抗体であり得る。
【０２１４】
上記のように、レチノールに対するＲＢＰの結合が調節され得る１つの手段は、ＲＢＰアゴニストまたはＲＢＰアンタゴニスト（例えば、レチノールアナログ）と競合的に結合することである。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の１つの実施形態は、ＲＢＰレベルの調節において、ＲＢＰアゴニストもしくはＲＢＰアンタゴニストを提供する。例えば、レチノイン酸アナログであるＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲまたはフェンレチニド）の投与は、血清レチノールおよびＲＢＰにおける意味深い低減を引き起こすことが示されている。Ｆｏｒｍｅｌｌｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４９：６１４９−５２（１９８９）；Ｆｏｒｍｅｌｌｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．，１１：２０３６−４２（１９９３）；Ｔｏｒｒｉｓｉら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ  Ｐｒｅｖ．，３：５０７−１０（１９９４）。インビトロ研究は、ＨＰＲがＴＴＲとＲＢＰとの正常な相互作用に干渉することを証明している。Ｍａｌｐｅｌｉら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １２９４：４８−５４（１９９６）；Ｈｏｌｖｅｎら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７１：６５４−９（１９９７）を参照のこと。
【０２１５】
ＲＢＰレベルのさらなる潜在的な調節因子としては、例（さらなる実施形態は、本明細書中に記載され、そして新規の実施形態は、本明細書中に記載されるスクリーニング方法およびスクリーニングアッセイを使用して選択され得る）として、式（Ｉ）の構造を有する化合物が挙げられる。フェンレチニド（本明細書中以下、ヒドロキシフェニルレチナミドと呼ぶ）は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の１つの例であり、そして本明細書中で開示される組成物および方法において特に有用である。以下で説明されるように、フェンレチニドは、レチノール−ＲＢＰ結合の調節因子として使用され得る。本明細書中で記載される方法および組成物のいくつかの局面において、フェンレチニドの誘導体は、フェンレチニドの代わりに使用され得るか、またはフェンレチニドと組み合わせて使用され得る。本明細書中で使用される場合、「フェンレチニド誘導体」とは、その化学構造が４−ヒドロキシ部分およびレチナミドを含む化合物いう。
【０２１６】
いくつかの実施形態において、使用され得るフェンレチニドの誘導体としては、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニドのＣ−グリコシドアナログおよびアリールアミドアナログが挙げられるが、これらに限定されない。これらのアナログとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド；および例えば、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミドおよび１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミドのようなレチノイルβ−グルクロニドアナログ（米国特許第５，５１６，７９２号、同第５，６６３，３７７号、同第５，５９９，９５３号、同第５，５７４，１７７号、およびＢｈａｔｎａｇａｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４１：１４７１−７（１９９１）（各々は、本明細書中で参考として援用される）に記載される）。
【０２１７】
同様に、ＴＴＲ結合の調節は、ＴＴＲリガンド結合に対する競合的結合剤（例えば、サイロキシンもしくはトリ−ヨードサイロニンまたはそれらのそれぞれのアナログ）あるいはＴＴＲにおけるＲＢＰ結合の競合的結合剤によって起こり得る。ＴＴＲは、同一の１２７アミノ酸β−シートサンドイッチサブユニットからなるテトラマータンパク質であり、そしてその三次元立体配置は、公知である。Ｂｌａｋｅ，Ｃ，ら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．６１：２１７−２２４（１９７１）；Ｂｌａｋｅ，Ｃ．ら，Ｊ．ＭｏＩ．Ｂｉｏｌ．１２１：３３９−３５６（１９７８）。ＴＴＲは、ホロ−ＲＢＰに対して複合体化し、そして、ＲＢＰおよびレチノールの糸球体濾過を防止することによってレチノールおよびＲＢＰの半減期を延長させる。したがって、ＴＴＲのホロＲＢＰへの結合の調節は、これらの組成物の半減期を短くすることによって、ＲＢＰおよびレチノールのレベルを調節し得る。
【０２１８】
ホロＲＢＰと複合体化したＴＴＲの三次元構造は、ＴＴＲの天然のリガンドであるサイロキシンが、ＲＢＰホロタンパク質への結合に干渉しないことを示す。Ｍｏｎａｃｏ、Ｈ．Ｌ．、ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８：１０３９−１０４１（１９９５）。しかし、サイロキシン結合に対する競合的インヒビターに関連する研究は、ＴＴＲ−ＲＢＰホロタンパク質複合体の破壊が起こり得、被験体における血漿レチノールレベルの低下をもたらすことを示している。例えば、３，４，３’，４’−テトラクロロビフェニルに対する代謝産物は、ＴＴＲ上のＲＢＰ結合部位を還元し、そしてＴＴＲ−ＲＢＰホロタンパク質複合体の形成を阻害する。Ｂｒｏｕｗｅｒ，Ａ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，６８：２０３−１７（１９８８）；Ｂｒｏｕｗｅｒ，Ａ．，ら，Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８５：３１０−３１２（１９８６）を参照。したがって、本明細書中で開示される方法および組成物の１つの実施形態は、ヒドロキシル化ポリハロゲン化芳香族炭化水素代謝産物の、ＴＴＲもしくはＲＢＰの利用可能性の調節のための使用を包含する。
【０２１９】
一例でしかないが、他のＴＴＲ調節因子としては、ジクロフェナク、ジクロフェナクアナログ、低分子化合物、内分泌ホルモンアナログ、フラボノイド、非ステロイド性抗炎薬物、二価のインヒビター、強心剤、ペプチド模倣物、アプタマー、および抗体が挙げられる。
【０２２０】
１つの実施形態において、非ステロイド性炎症性薬剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）は、ＴＴＲ調節因子として使用され得、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：フルフェナム酸、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ジフニサル、ジクロフェナク、ジクロフェナク酸、スリンダクおよびインドメタシン。Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ａ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１２９５６−１２９６０（１９９８）；Ｐｕｒｋｅｙ，Ｈ．Ｅ．，ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９８：５５６６−５５７１（２００１）（これらは両方とも、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２２１】
ジクロフェナクアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、２−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３、５−ジクロロフェニル）アミノ］安息香酸；３，５，−ジクロロ−４−［（４−ニトロフェニル）アミノ］安息香酸；２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼン酢酸および２−［（２，６−ジクロロ−４−カルボン酸−フェニル）アミノ］ベンゼン酢酸が挙げられる。Ｏｚａ，Ｖ．Ｂ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５：３２１−３３２（２００２）（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。同様に，ジフルニサルアナログもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。いくつかの例としては、３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−オール；２’，４’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；２’，６’−ジフルオロビフェニル−３−カルボン酸；２’６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸；ビフェニル−４−カルボン酸；４’フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’−フルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロ−４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；４−ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジフルオロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−３−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−４’ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロ−３−ホルミルビフェニル；３’，５’−ジクロロ−２−ホルミルビフェニル；２’，４’−ジクロロビフェニル−３−カルボン酸；２’，４’−ジクロロビフェニル−４−カルボン酸；３’，５’−ジクロロビフェニル−３−イル−メタノール；３’，５’−ジクロロビフェニル−４−イル−メタノール；または３’，５’−ジクロロビフェニル−２−イル−メタノールが挙げられる。Ａｄａｍｓｋｉ−Ｗｅｒｎｅｒ，Ｓ．Ｌ．，ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７：３５５−３７４（２００４）（その教示は、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。低分子アナログと結合して１つの化合物になる二価のインヒビターもまた、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得る。Ｇｒｅｅｎ，Ｎ．Ｓ．，ら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２５：１３４０４−１３４１４（２００３）。
【０２２２】
フラボノイドおよび関連の化合物もまた、ＴＴＲへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。一例でしかないが、本明細書中で開示される方法および組成物と組み合わせて使用され得るいくつかのフラボノイドとしては、３−メチル−４’，６−ジヒドロキシ−３’，５’−ジブロモフラボンもしくは３’，５’−ジブロモ−２’，４，４’，６−テトラヒドロキシオーロンが挙げられる。フラボノイドに関連するフラべノイドおよびフラバノイドもまた、ＴＴＲ結合の調節因子として使用され得る。さらに、強心剤は、ＴＴＲへの結合についてサイロキシンと競合することが示されている。Ｐｅｄｒａｚａ，Ｐ．，ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １３７：４９０２−４９１４（１９９６）（本明細書中で参考として援用される）を参照。これらの薬剤としては、一例でしかないが、ミルリノンおよびアムリノンが挙げられる。Ｄａｖｉｓ，ＰＪ，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６：３６３５−３６４０（１９８７）；Ｃｏｄｙ，Ｖ．，Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａｂ．Ｍｅｄ．４０：１２３７−１２４３（２００２）を参照のこと。
【０２２３】
さらに、ホルモンアナログ、アゴニストおよびアンタゴニストは、甲状腺ホルモン（サイロキシンおよびトリ−ヨードサイロニンを含む）についての有効な競合的インヒビターであり得ることが示されている。例えば、ジエチルスチルベストロール（エストロゲンアンタゴニスト）は、サイロキシンに結合し、サイロキシン結合を阻害することが示されている。Ｍｏｒａｉｓ−ｄｅ−Ｓａ，Ｅ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｅｐｕｂ．（２００４年１０月６日）（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。サイロキシン−プロピオン酸、サイロキシン酢酸およびＳＫＦ−９４９０１は、ＴＴＲ結合の調節因子として作用し得るサイロキシンアナログのいくつかの例である。Ｃｏｄｙ，Ｖ．（２００２）を参照。さらに、レチノイン酸もまた、サイロキシンのヒトトランスサイレチンへの結合を阻害することが示されている。Ｓｍｉｔｈ，ＴＪ，ら，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１９９：７６（１９９４）。
【０２２４】
他の実施形態は、低分子インヒビターのＴＴＲ結合の調節因子としての使用を包含する。いくつかの例としては、Ｎ−フェニルアントラニル酸、メチルレッド、モルダントオレンジＩ、ビスアリールアミン、Ｎ−ベンジル−ｐ−アミノ安息香酸、フロサミド、アピゲニン、レスベラトロール、ジベンゾフラン、ニフルム酸、もしくはスリンダクが挙げられる。Ｂａｕｒｅｓ，Ｐ．Ｗ．ら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６：１３８９−１４０１（１９９８）（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２２５】
本明細書中の使用のための調節因子はまた、タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチドを含むことが企図され、これらとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：構造タンパク質、酵素、サイトカイン（例えばインターフェロンおよび／またはインターロイキン）、抗生物質、ポリクローナル抗体もしくはモノクローナル抗体、またはその有効部分（例えばＦｖフラグメント）（この抗体もしくはその一部分は、天然抗体、合成抗体もしくはヒト化抗体である）、ペプチドホルモン、レセプター、シグナル伝達分子または他のタンパク質；以下で規定されるような核酸（オリゴヌクレオチドもしくは改変オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチドもしくは改変アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ、人工の染色体もしくは天然の染色体（例えば酵母人工染色体）またはその一部分、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｒＲＮＡもしくはリボザイムを含むＲＮＡ、あるいはペプチド核酸（ＰＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ウイルスもしくはウイルス様粒子；ヌクレオチドもしくはリボヌクレオチドまたはその合成アナログ（改変もしくは非改変であり得る）；アミノ酸もしくはそのアナログ（改変もしくは非改変であり得る）；非ペプチド（例えば、ステロイド）ホルモン；プロテオグリカン；脂質；または炭水化物。ポリペプチドの活性部位に結合してこの部位を占領し、それによって触媒部位を基質に接近不可能にする（それによって通常の生物学的活性が妨げられる）、低分子（無機化学物質および有機化学物質を含む）もまた包含され得る。低分子の例としては、小ペプチドもしくはペプチド様分子が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
（調節因子活性の検出）
本明細書中で開示される化合物および組成物はまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲのアベイラビリティにおける摂動を従来手段を通して検出するためのアッセイにおいて使用され得る。例えば、被験体は、本明細書中で開示される化合物もしくは組成物のいずれかによって処置され得、そしてＲＢＰもしくはＴＴＲのレベルは、従来のアッセイ技術を用いて定量される。Ｓｕｎｄａｒａｍ，Ｍ．，ら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３６２：２６５−２７１（２００２）を参照。例えば、代表的な非競合的サンドイッチアッセイは、米国特許第４，４８６，５３０号（本明細書中で参考として援用される）において開示されるアッセイである。この方法において、サンドイッチ複合体（例えば、免疫複合体）が、アッセイ媒体中に形成される。この複合体は、分析物、一次抗体、あるいは、分析物および二次抗体に結合する結合メンバーあるいは分析物または分析物と一次抗体もしくは結合メンバーとの複合体に結合する結合メンバーを含む。その後、このサンドイッチ複合体は検出され、そしてこのサンドイッチ複合体は、サンプル中の分析物の存在および／または量に関連する。このサンドイッチ複合体は、標識の複合体の存在によって検出され、ここで、一次抗体および二次抗体のいずれかもしくは両方、または結合メンバーは、標識もしくは標識と結合可能な置換基を含む。このサンプルは、例えばＲＢＰもしくはＴＴＲについての浄化率の調節を検出するための、血漿、血液、糞便、組織、粘膜、涙液、唾液もしくは尿であり得る。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第Ｒｅ２９，１６９号および同第４，４７４，８７８号（その関連する開示は、本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２２７】
上記のサンドイッチアッセイの変法において、適切な媒体中のサンプルは、標識化抗体もしくは分析物についての結合メンバーと接触させられ、そして一定時間インキュベーションされる。次いで、この媒体は、二次抗体もしくは分析物についての結合メンバーと結合した支持体と接触させられる。インキュベーション期間の後、この支持体を、この媒体から取り出し、そして洗浄して未結合試薬を取り除く。この支持体もしくは媒体は、標識の存在について調べられ、この存在は、分析物の存在もしくは量と関連する。このアプローチのより詳細な考察については、米国特許第４，０９８，８７６号（その関連する開示は本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０２２８】
本明細書中で開示される調節因子はまた、インビトロアッセイにおいて、ＲＢＰもしくはＴＴＲの活性の摂動を検出するために使用され得る。例えば、この調節因子は、ＲＢＰ、ＴＴＲおよびレチノールを含むサンプルに添加されて、複合体破壊を検出し得る。成分（例えば、ＲＢＰ、ＴＴＲ、レチノールもしくはこの調節因子）は、複合体形成の破壊が起こるか否かを決定するために、標識化され得る。複合体形成およびその後の破壊は、従来手段（例えば、上で開示されるサンドイッチアッセイ）を通して検出されそして／または測定され得る。他の検出システムもまた、ＲＢＰもしくはＴＴＲの結合の調節を検出するために使用され得る（例えば、ＲＢＰ−ＴＴＲ−レチノール複合体形成のＦＲＥＴ検出）。米国仮特許出願第６０／６２５，５３２号「Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ａｓｓａｙ
ｆｏｒ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｒｅｔｉｎｏｌ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０２２９】
インビトロ遺伝子発現アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるＲＢＰもしくはＴＴＲの転写または翻訳の調節を検出するために使用され得る。例えば、Ｗｏｄｉｃｋａら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １５（１９９７）（本明細書中でその全体が参考として援用される）において記載されるように、ｍＲＮＡハイブリダイゼーションは遺伝子発現レベルと相関しているので、ハイブリダイゼーションパターンが、差次的な遺伝子発現を測定するために比較され得る。非限定の例として、調節因子によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンが、処理されていないかもしくは異なる化合物によって処理されたかまたは異なる量の同じ化合物によって処理されたサンプルからのハイブリダイゼーションパターンと比較され得る。サンプルは、ＤＮＡアレイ技術を用いて分析され得る。米国特許第６，０４０，１３８号（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。ＲＢＰもしくはＴＴＲの活性の遺伝子発現分析はまた、組換えＤＮＡ技術を用いて、ＲＢＰもしくはＴＴＲのプロモーター領域によって駆動されるレポータータンパク質の発現の分析によって、インビトロアッセイにおいて分析され得る。例えば、ＲａｐｌｅｙおよびＷａｌｋｅｒ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｍｅｔｈｏｄｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ（１９９８）；ＷｉｌｓｏｎおよびＷａｌｋｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐａｌｓ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｏｆ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０００）（本明細書中でその全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０２３０】
インビトロ翻訳アッセイもまた、本明細書中で開示される調節因子によるＲＢＰもしくはＴＴＲの調節もしくは翻訳の検出のために使用され得る。一例でしかないが、調節因子による翻訳の調節は、無細胞タンパク質翻訳系（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ抽出物、ウサギ網状赤血球溶解物およびコムギ胚芽抽出物）（本明細書中でその全体が参考として援用されるＳｐｉｒｉｎ，Ａ．Ｓ．，Ｃｅｌｌ−ｆｒｅｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ（１９９１）を参照のこと）の使用を通して、本明細書中で開示される調節因子の存在および非存在においてタンパク質の翻訳を比較することによって、検出され得る。また、タンパク質翻訳において作用する調節因子は、タンパク質ゲル電気泳動分析もしくは免疫複合体分析を用いて、調節因子の添加後の定性的および定量的な相違を決定するためにモニタリングされ得る。
【０２３１】
さらに、他の潜在的な調節因子（低分子、ポリペプチド、核酸および抗体が挙げられるが、これらに限定されない）もまた、上記のインビトロ検出方法を用いてスクリーニングされ得る。例えば、本明細書中で記載される方法および組成物は、低分子ライブラリー、核酸ライブラリー、ペプチドライブラリーもしくは抗体ライブラリーをスクリーニングするために、本明細書中で開示される教示と組み合わせて使用され得る。ライブラリー（例えば、コンビナトリアルライブラリーおよび上で開示された他のライブラリー）をスクリーニングするための方法は、米国特許第５，５９１，６４６号；同第５，８６６，３４１号；および同第６，３４３，２５７号（本明細書中でその全体が参考として援用される）において見出され得る。
【０２３２】
（調節因子活性のインビボ検出）
上で開示されたインビトロ方法に加えて、本明細書中で開示される方法および組成物はまた、ＴＴＲもしくはＲＢＰのアベイラビリティにおける調節因子活性のインビボ検出および／または定量と組み合わせて使用され得る。例えば、標識化ＴＴＲもしくは標識化ＲＢＰは、被験体に注射され得、ここで、候補調節因子は、この標識化ＴＴＲもしくは標識化ＲＢＰの注射の前、注射の間または注射の後に添加される。この被験体は、哺乳動物（例えばヒト）であり得る；しかし、霊長類、ウマ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、マウスもしくはラットのような他の哺乳動物もまた使用され得る。したがって、生物学的サンプルは、被験体から採取され、そして標識は、ＴＴＲもしくはＲＢＰのアベイラビリティを決定するために検出される。生物学的サンプルは、以下を含み得るが、これらに限定されない：血漿、血液、尿、糞便、粘膜、組織、涙液もしくは唾液。本明細書中で開示される標識化試薬の検出は、標識の性質に依存して、当業者に公知の任意の従来的手段を用いて行われ得る。化学発光、放射性標識および他の標識性化合物についてのモニタリングデバイスの例は、米国特許第４，６１８，４８５号；同第５，９８１，２０２号（これらの関連の開示は、本明細書中で参考として援用される）において見出され得る。
【０２３３】
（ＨＰＲの作用機構）
ＨＰＲは、眼におけるレチノイド含量を減少させるように全身的に作用する。ＨＰＲは、循環中のＲＢＰにおける結合に関して食事性レチノールと競合する。一旦ＲＢＰに結合されると、ＨＰＲは、ＴＴＲとの複合体化を妨げる。ＴＴＲは、循環中のＲＢＰおよびレチノールの高い定常状態レベルを持続するためにＲＢＰ−レチノールと複合体形成しなければならない血清由来タンパク質である。結果的に、ＨＰＲ処置の即効は、血清中のＲＢＰおよびレチノールのレベルを減少させる。血清から遊離のレチノールまたはレチニルエステルを取り込み得る他の肝臓外組織（例えば、腎臓、精巣、肺および脂肪組織）とは異なり、ＲＰＥは、ＲＢＰによって送達されるレチノールに対する特有の必要性を有する。したがって、ＲＰＥは、他の組織よりも血清ＲＢＰ−レチノールの減少に陥り易い。ＲＢＰ−レチノールのＲＰＥへの減少した輸送は、視サイクルにおける減少したレチノイドの流動をもたらし、そして最終的に、減少したレチナールフルオロフォアをもたらす。
【０２３４】
ＨＰＲ視サイクルレチノイドおよびロドプシンの再生に対する効果−血清ＲＢＰ−レチノールを減少させる一方で、ＨＰＲは、視サイクルの酵素および／またはタンパク質と直接的に相互作用しない。この問題は、視サイクルレチノイドに対するＨＰＲの効果がインビボで調べられた一連の研究において調査された。
【０２３５】
１つの研究では、野生型マウスは、種々の用量のＨＰＲ（ＤＭＳＯ中の５〜２０ｍｇ／ｋｇ／日、ｉ．ｐ．）を７日間にわたって与えられた。コントロールマウスは、ＤＭＳＯのみを受容した。マウスは、処置期間を通して１２時間／１２時間の明／暗周期で維持された。その研究の終わりにおいて、眼性レチノイド含量が、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定された。、暗順応したレチノイドプロフィールよりもむしろ明順応したレチノイドプロフィールが、視サイクルが活発に発色団を再生している間にレチノイドの測定が得られ得るように得られた。そのデータは、ＲＰＥ内でのＨＰＲ（４〜６μＭ）の適度な蓄積を、用量依存的様式で示した。しかし、ＲＰＥ細胞内のＨＰＲの存在にかかわらず、有意差は、投薬レジメン全体を通して明順応したレチノイドレベルにおいて存在しなかった（図１４）。これらのデータは、ＨＰＲが視サイクル内におけるレチノイド生合成に対して直接的な効果を有さないことを示す。この知見は、１３−シスレチノイン酸によって処置されたマウスの分析から得られたデータとは全く対照的であった。この研究（Ｒａｄｕ  ＲＡら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００３；１００（８）：４７４２−４７４７）、１１−シスレチナールのレベルは、増加した用量の１３−シスレチノイン酸によって有意に減少した。さらに、未処置のマウスにおいてかろうじて検出可能である１１−シスレチニルエステルは、増加した１３−シスレチノイン酸によって劇的に増加した。これらの結果は、１１ｃＲＤＨ活性を阻害することによって予測されるものである。減少した１１ｃＲＤＨ活性は、１１−シスレチナールの減少したレベルおよび１１−シスレチノールの蓄積をもたらす。遊離の１１−シスレチノールは、ＬＲＡＴ活性によって迅速にエステル化され、増加した１１−シスレチニルエステルを生じる。レチノイド生合成に対する１３−シスレチノイン酸のこの効果はまた、Ｓｉｅｖｉｎｇ  ＰＡら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２００１；９８（４）：１８３５−４０においてラットで観察された。
【０２３６】
視覚発色団の生合成に対するＨＰＲの効果は、単一用量のＨＰＲ（１０ｍｇ／ｋｇ／日）が７日間にわたってａｂｃａ４−／−マウスに投与された別個の研究において調べられた。暗順応したマウスおよび明順応したマウスの両方におけるＨＰＲおよびレチンアルデヒド含量のＨＰＬＣ分析は、眼組織内のＨＰＲの存在が定常状態のレチナールレベルまたは視覚発色団の再生のいずれかに対しても本質的に効果を有さなかったことを裏付けた（図１５）。
【０２３７】
慢性的なＨＰＲ投与は、視サイクルレチノイドを減少させるが、ロドプシン再生の速度に影響を及ぼさない−多くの生化学的研究および生理学的研究は、短期間のＨＰＲ処置（７日間）が視覚発色団の生合成において本質的に摂動を引き起こさなかったことを示す。この知見は、ＨＰＲが、限られた範囲ではあるが、ＲＰＥ組織内に蓄積するので、有意であった。しかし、ａｂｃａ４−／−マウスにおけるＡ２Ｅの蓄積を停止することに対するＨＰＲの治療効果は、より長い処置期間の後にのみ観察された。例えば、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲを２８日間にわたって毎日受容するａｂｃａ４−／−マウスは、ＤＭＳＯのみを受容した同腹仔と比較して約５０％少ないＡ２Ｅを蓄積した（図１０Ｆ）。興味深いことに、循環中のＲＢＰ−レチノールのレベルもまた、この処置期間の間に約５０％減少した。したがって、Ａ２Ｅの減少は、ＲＰＥによる取り込みに対するレチノールの減少した利用可能性に関連する。
【０２３８】
定常状態のレチノイドレベルおよび視覚発色団再生の速度の両方は、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲによる２８日の処置期間の後にａｂｃａ４−／−マウスにおいて評価された。全ての視サイクルレチノイドの明順応したレベルは、ＤＭＳＯのみを受容するコントロール動物と比較して約５０％減少した（図１６Ａ）。ＨＰＲは、ＲＰＥ組織内に存在した（約１０μＭ）が、ロドプシン再生の速度（図１６Ｂ）および退色した光産物（ｐｈｏｔｏｐｒｏｄｕｃｔ）の除去（図１６Ｃ）は、影響を受けなかった。視覚発色団の再生についての算出された時定数は、ＤＭＳＯ処置マウスおよびＨＰＲ処置マウスの両方ついてほぼ同一であった（視覚発色団を完全に再生する０．３７時間の時定数、図１６Ｄ）。
【０２３９】
これらのデータは、ＨＰＲの治療用量が視覚発色団生合成の速度に影響を及ぼさないことを示す。したがって、ＨＰＲは、視サイクルの酵素と相互作用しない。Ａ２Ｅレベルの観察された減少は、循環中のＲＢＰ−レチノールの減少したレベルに起因する眼性レチノイドの低い定常状態レベルから生じる。ＨＰＲと、血清レチノールと、眼性レチノイドと、Ａ２Ｅとの間の相関関係が、図１２に示される。この分析は、血清レチノールのＨＰＲ用量依存的な減少が眼性レチノイドおよびＡ２Ｅにおける同等の減少をもたらすことを示す。
【０２４０】
Ａ２Ｅ蓄積の阻止に対するＨＰＲの潜伏性効果−ＨＰＲ試行の間に同定された１つの特徴は、ＨＰＲの中止後の治療的潜伏効果であった。これらの研究において、ａｂｃａ４−／−マウスの慢性的な処置（１ｋｇあたり１０ｍｇのＨＰＲ、ｉ．ｐ．）は、２８日後に中止された。次いで、Ａ２Ｅレベルが、最後のＨＰＲ用量の１２日後、２８日後および４２日後に測定された。Ａ２Ｅレベルは、歳が一致した未処置のコントロールマウスと比較して数週間にわたって持続的に低いままであった。この効果は、１３−シスレチノイン酸によって処置された動物において観察されなかった（低い定常状態のレチノイドレベルに適合し、そして低い定常状態のレチノイドレベルを維持するＲＰＥ細胞の能力に起因し得る結果）。さらに、光受容体の機能および眼性レチノイドレベルは、１３−シスレチノイン酸の中止後に、迅速にベースライン値まで戻った。これらの知見は、競合的インヒビター（例えば、１３−シスレチノイン酸）の高い定常状態レベルが治療効力のために維持されなければならないことを示す。
【０２４１】
網膜の電気生理に対するＨＰＲの効果−ａｂｃａ４−／−マウスによって明らかである顕著な電気生理学的表現型は、遅延した暗順応である。ＡＢＣＡ４遺伝子に変異を有するヒトおよびＡＭＤに罹患するヒトもまた、遅延した暗順応を経験する。この効果は、杆体光受容体内における偽光産物（ｐｓｅｕｄｏｐｈｏｔｏｐｒｏｄｕｃｔ）の一過性の増加に起因し得る。正常な生理学的条件下において、ロドプシンの光退色（ｐｈｏｔｏｂｌｅａｃｈｉｎｇ）は、杆体円板の内腔内においてオール−トランスレチナール−オプシン結合体（メタロドプシン  ＩＩ、ＭＩＩとして公知である）を再生する。ＭＩＩは、光伝達機構を活性化し、次いで暗さに対する感受性（ｄａｒｋ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を杆体細胞に回復するために素早く非活性化される。ＭＩＩの非活性化後に、オール−トランスレチナールをオプシンにカップリングする化学結合が加水分解されて、オール−トランスレチナールが放出され、次いでそのオール−トランスレチナールは、その円板の内腔から除去される。特定の状況では、ＭＩＩは、非活性化されるが、上記オール−トランスレチナール−オプシンの結合は、インタクトなままである。偽光産物と称されるこの化学種（ｓｐｅｃｉｅｓ）は、光伝達機構を穏やかに刺激し続け、そして杆体細胞が暗さに対する感受性を回復するのに必要な時間を延長するバックグラウンド「ノイズ」をもたらす。
【０２４２】
遅延した暗順応は、ロドプシン再生の速度を減少させる化合物（例えば、１３−シスレチノイン酸）によってさらに悪化し得る。総眼性レチノイドレベルを減少させる化合物（例えば、ＨＰＲ）もまた、遅延した暗順応に寄与し得、その効果は、あまり顕著ではない。この点は、１３−シスレチノイン酸またはＨＰＲの慢性的（１ヶ月間）な投与の網膜の電気生理に対する効果を調べた研究において示された。そのデータ（図１７）は、４０ｍｇ／ｋｇでＡ２Ｅの約５０％の減少を達成する１３−シスレチノイン酸が野生型マウスおよびａｂｃａ４−／−マウスにおいて暗さに対する感受性を回復するのに必要とされる時間のかなりの遅延をもたらすことを示す。約４０％の視覚発色団を退色させる光源に対する曝露後に、野生型マウスは、暗さに対する感受性を回復するために、約１時間を必要とする（ｙ軸上の１．０の値）；未処置のａｂｃａ４−／−マウスは、約３〜４時間を必要とする。１３−シスレチノイン酸処置は、暗さに対する感受性を回復するために必要とされる時間を数時間まで延長する。対照的に、１０ｍｇ／ｋｇにて同じレベルの治療効力を達成するＨＰＲは、ａｂｃａ４−／−マウスに存在する固有の遅延した暗順応の表現型を有意に悪化させない（右のパネル）。この知見は、ＡＭＤに罹患したヒト患者と関係がある。ａｂｃａ４−／−マウスの様に、これらの患者は、レチナールフルオロフォアを膨大に蓄積し、そしてまた、遅延した暗順応を示す。化合物（例えば、ＨＰＲ）によってこのような患者を処置することが良く、これは、薄暗い環境における視覚をさらに損なわせない。
【０２４３】
（式（Ｉ）の化合物の合成）
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準的な合成技術を用いて、または本明細書に記載の方法と組み合わせて当該分野で公知の方法を用いて合成され得る。例えば、米国特許出願公開第２００４／０１０２６５０号；Ｕｍ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５２：５０１〜５０６（２００４）を参照のこと。さらに、フェンレチニドのような式（Ｉ）の化合物のうちいくつかは、種々の商業的供給業者から購入され得る。さらなるガイドとして、以下の合成方法も利用され得る。
【０２４４】
（求電子試薬と求核試薬との反応による共有結合的な架橋の形成）
共有的な結合およびそれを生じる前駆官能基の選択された例は、「共有結合およびその前駆体の例（Ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｃｏｖａｌｅｎｔ  Ｌｉｎｋａｇｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｓｕｒｓｏｒｓ  Ｔｈｅｒｅｏｆ）」と題された表に示される。前駆体の官能基は、求電子基および求核基として示される。有機物質上の官能基は、直接結合されてもよく、または下記のような任意の有用なスペーサーもしくはリンカーを介して結合されてもよい。
【０２４５】
（表１：共有結合およびその前駆体の例）
【０２４６】
【表１】
2009500455.tif 000010
一般には、炭素求電子試薬は、炭素求核試薬を含む相補的な求核試薬による攻撃の影響を受けやすく、攻撃求核試薬は、炭素求電子試薬に対して電子対を与えて、この求核試薬と炭素求電子試薬との間に新規な結合を形成させる。
【０２４７】
適切な炭素求核試薬としては限定はしないが、アルキル、アルケニル、アリールおよびアルキニル・グリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）、有機リチウム、有機亜鉛、アルキル−、アルケニル、アリール−およびアルケニル−スズ試薬（オルガノスタンナン（ｏｒｇａｎｏｓｔａｎｎａｎｅｓ））、アルキル−、アルケニル−、アリール−、およびアルケニル−ボラン試薬（有機ボランおよび有機ボロン酸）；これらの炭素求核試薬は、水または極性の有機溶媒において動力学的に安定であるという利点を有する。他の炭素求核試薬としては、リンイリド、エノールおよびエノラート試薬が挙げられる；これらの炭素求核試薬は、合成有機化学の当業者に周知の前駆体から生成することが比較的容易であるという利点を有する。炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて用いた場合、炭素求核試薬と炭素求電子試薬との間の新規な炭素間結合を生じさせる。
【０２４８】
炭素求電子試薬に対するカップリングに適切な非炭素求核試薬としては、限定はしないが、一級および二級のアミン、チオール、チオレートおよびチオエーテル、アルコール、アルコキシド、アジド、セミカルバジドなどが挙げられる。これらの非炭素求核試薬は、炭素求電子試薬と組み合わせて用いられた場合、Ｘがヘテロ原子、例えば、酸素または窒素である、ヘテロ原子結合（Ｃ−Ｘ−Ｃ）を代表的には生成する。
【０２４９】
（保護基の使用）
「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、反応性部分のいくつかまたは全てをブロックして、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に関与しないように妨げる化学部分をいう。各々の保護基は異なる方法によって除去可能であることが好ましい。完全に異種の反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基および水素化分解によって除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔ−ブチルジメチルシリルのような基は、酸不安定性であり、そして水素化分解によって除去されるＣｂｚ基、および塩基不安定性であるＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応部分を保護するために用いられ得る。カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分は、酸不安定性基、例えば、ｔ−ブチルカルバメートで、または酸および塩基の両方に安定であるが加水分解的に除去可能であるカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、塩基不安定性基、例えば、限定はしないが、メチル、エチルおよびアセチルでブロックされてもよい。
【０２５０】
カルボン酸およびヒドロキシ反応性部分はまた、加水分解的に除去可能な保護基、例えばベンジル基でブロックされてもよいが、酸と水素結合し得るアミン基は、Ｆｍｏｃのような塩基不安定性でブロックされ得る。カルボン酸反応性部分は、本明細書に例示されるような単純なエステル誘導体への変換によって保護されてもよく、またはそれらは、２，４−ジメトキシベンジルのような酸化的に除去可能な保護基でブロックされてもよいが、同時に存在するアミノ基は、フッ化物不安定性シリルカルバメートでブロックされてもよい。
【０２５１】
アリルブロッキング基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定であって、金属またはπ酸触媒によって引き続き除去され得るからである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−ブチルカルバメートまたは塩基不安定性酢酸アミン保護基の存在下でＰｄ０−触媒反応で脱保護され得る。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合され得る樹脂である。残基がこの樹脂に結合されている限り、その官能基はブロックされて反応できない。一旦樹脂から遊離されれば、官能基は、反応することが可能になる。
【０２５２】
代表的にはブロッキング基／保護基は、以下：
【０２５３】
【化１１】
2009500455.tif 000011
より選択され得る。
【０２５４】
他の保護基は、その全体が参照によって本明細書に援用される、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９に記載される。
【実施例】
【０２５５】
（例示的な実施例）
以下の実施例は、式（Ｉ）の化合物の有効性および安全性を試験するための例示的な方法を提供する。これらの実施例は、例示的な目的のためだけに提供されるものであって、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定するものではない。
【０２５６】
（ヒトでの研究）
黄斑または網膜の変性の検出。眼の異常な血管の特定は、血管造影図で行うことができる。この特定は、さらなる視覚消失を妨げるかまたは防止するために候補物質または他の処置方法の使用についてどの患者が候補であるかを決定することを補助し得る。血管造影図はまた、処置の追跡のために、そして任意の新規な血管増殖の将来の評価のために有用であり得る。
【０２５７】
フルオレセイン血管造影図（フルオレセイン血管造影法、フルオレセイン血管顕微法）は、眼の背景の脈絡叢および網膜の循環の可視化のための技術である。フルオレセイン色素は、静脈内に注射され、その後にマルチフレーム・フォトグラフィー（血管造影）、検眼鏡評価（血管顕微法）またはハイデルベルグ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ）網膜血管造影（共焦点走査レーザー系）が続く。さらに、網膜は、網膜の高解像度の断面画像を得る非侵襲性の方法であるＯＣＴによって試験されてもよい。網膜に栄養供給する血管に対する漏出または潜在的な損傷の分析を通じた、ある範囲の網膜および脈絡叢の疾患の評価には、フルオレセイン血管造影を用いる。視神経および虹彩の異常を評価することもＢｅｒｋｏｗら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．９７：１４３〜７（１９８４）によって行われている。
【０２５８】
同様に、インドシアニングリーンを用いる血管造影を、眼の背景での循環を可視化するために用いてもよい。フルオレセインは、網膜循環を研究するためにさらに有効であり、インドシアニンは、より深い脈絡叢の血管層を観察するためにさらに良好である。インドシアニン血管造影の使用は、新血管新生がフルオレセイン色素単独で観察できない場合に有用である。
【０２５９】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の適切なヒト用量は、標準的な用量漸増研究を用いて決定される。しかし、癌の処置におけるこのような化合物の使用に対する研究からいくつかの手引きが利用可能である。例えば、式（Ｉ）の構造を有する化合物である４８００ｍｇ／ｍ２用量のフェンレチニドは、種々の癌を有する患者に投与されている。このような用量は、毎日３回投与されて、観察される毒性は最小であった。しかし、このような患者に推奨される用量は、達成可能な血漿レベルに対して観察される天井に基づいて９００ｍｇ／ｍ２であった。さらに、フェンレチニドのバイオアベイラビリティーは、食事で増大され、血漿濃度は、炭水化物の食事後よりも高脂肪の食事後には３倍大きい。
【０２６０】
（実施例１：黄斑変性を処置するための式（Ｉ）の化合物の有効性についての試験）
前試験のために、全てのヒト患者は、フルオレセイン血管造影、視力、電気生理学的パラメーターならびに生化学的および流動学的パラメーターの測定を含む慣用的な眼科検査を受ける。包含基準は以下のとおりである：少なくとも１つの眼で２０／１６０〜２０／３２の視力、およびＡＭＤの徴候、例えば、ドルーゼン、輪紋萎縮（ａｒｅｏｌａｒ  ａｔｒｏｐｈｙ）、色素クランピング（ｐｉｇｍｅｎｔ  ｃｌｕｍｐｉｎｇ）、色素上皮剥離、または網膜下血管新生。妊娠している患者または活発に授乳中の小児はこの研究から除外する。
【０２６１】
黄斑変性を有すると診断された、または眼に進行性のＡ２Ｅの形成、リポフスチン、もしくはドルーゼンを有する２００例のヒト患者を、約１００例のコントロール群の患者および１００例の実験群に分ける。フェンレチニドを基本的に毎日実験群に投与する。フェンレチニドを実験群に投与するのと同じレジメンでプラシーボをコントロール群に投与する。
【０２６２】
患者に対するフェンレチニドまたはプラシーボの投与は、黄斑変性の発症または再発を阻害するのに有効な量で経口的にまたは非経口的に投与され得る。有効な用量は、１日に３回まで約１〜４０００ｍｇ／ｍ２の範囲である。
【０２６３】
コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するための１つの方法は、ライン評価（ｌｉｎｅ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）および強制選択法（Ｆｅｒｒｉｓら．Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、９４：９７−９８（１９８２））を使用するＥａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ（ＥＴＤＲＳ）チャート（Ｌｉｇｈｔｈｏｕｓｅ、Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）によって測定されるような、最高矯正視力である。視力を、ｌｏｇＭＡＲで記録する。ＥＴＤＲＳチャートにおける一列の変化は、０．１ｌｏｇＭＡＲと等しい。コントロール群および実験群の両方における黄斑変性の進行を測定するためのさらに代表的な方法は、視野検査（Ｈｕｍｐｈｒｅｙ視野検査および微小視野検査（例えば、ＮＩＤＥＫ製のＭｉｃｒｏ  Ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ  ＭＰ−１を使用する）が挙げられるが、これらに限定されない）の使用を包含し、そして上記視野検査は、患者の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自己蛍光または吸収スペクトルを測定／モニタリングする。自己蛍光は、種々の機器（共焦点走査型レーザー検眼鏡が挙げられるが、これに限定されない）を使用して測定される。Ｂｉｎｄｅｗａｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．、１３７：５５６−８（２００４）を参照のこと。
【０２６４】
コントロールおよび実験群における黄斑変性の進行を測定するためのさらなる方法としては、眼底写真の撮影、ハイデルベルグ（Ｈｅｉｄｅｒｂｅｒｇ）網膜血管造影（あるいは、Ｍ．Ｈａｍｍｅｒら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｅ  ２００４年４月７日に記載された技術［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐａｔｅｎｔ（特許前）］）を用いる経時的な自己蛍光の変化の観察、およびベースライン、再診の３、６、９および１２ヶ月でのフルオレセイン血管造影撮影が挙げられる。形態学的変化の証拠としては、（ａ）ドルーゼンの大きさ、特徴および分布；（ｂ）脈絡膜血管新生の発達および進行；（ｃ）他の間隔の眼底変化または異常；（ｄ）読書速度および／または読書視力；（ｅ）暗点の大きさ；または（ｆ）地図状萎縮病変のサイズおよび数、における変化が挙げられる。さらに、アムスラー・グリッド・テスト（Ａｍｓｌｅｒ  Ｇｒｉｄ  Ｔｅｓｔ）および色彩試験が必要に応じて行われる。
【０２６５】
薬物投与の間の視覚の改善を統計学的に評価するために、試験者らは、ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）チャートおよび標準化された屈折および視力のプロトコールを用いる。利用可能な処置後間隔の訪問を通じた、ベースラインからの平均ＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）最高補正視力（ｂｅｓｔ  ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ  ｖｉｓｕａｌ  ａｃｕｉｔｙ）（ＢＣＶＡ）の評価は、統計的な視覚改善を決定するのを補助し得る。
【０２６６】
コントロール群と実験群との間のＡＮＯＶＡ（群間の分散分析）を評価するために、利用可能な処置後間隔の訪問を通じた、ベースラインからのＥＴＤＲＳ（ＬｏｇＭＡＲ）視力の平均の変化は、ＳＡＳ／ＳＴＡＴソフトウェア（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  Ｉｎｃ，Ｃａｒｙ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）を用いる非構造共分散による反復測定分析で２群のＡＮＯＶＡを用いて比較する。
【０２６７】
上記研究の開始後の毒性評価は、次の年の間の３ヵ月毎の検査、その翌年の４ヵ月毎の検査、およびその後の６ヵ月毎の検査を含む。フェンレチニド、その代謝産物であるＮ−（４−メトキシフェニル）−レチナミド、血清レチノールおよび／またはＲＢＰの血漿レベルはまた、これらの来診の間に評価され得る。上記毒性評価は、フェンレチニドを使用した患者およびコントロール群における患者を含む。
【０２６８】
（実施例２：Ａ２Ｅ生成を減じるための式（Ｉ）の化合物の有効性の試験）
実施例１に記載される、試験前、投与、投薬および毒性評価プロトコールを含む同じプロトコールのデザインをまた用いて、患者の眼でのＡ２Ｅの生成を減じるかそうでなければ制限するのにおける式（Ｉ）の化合物の有効性について試験する。
【０２６９】
Ａ２Ｅの形成を測定またはモニタリングするための方法は、患者の眼におけるＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自己蛍光測定の使用を包含する。自己蛍光を、種々の機器（共焦点走査型レーザー検眼鏡（Ｂｉｎｄｅｗａｌｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ、１３７：５５６−８（２００４）を参照のこと）が挙げられるが、これに限定されない）、または実施例１に記載される自己蛍光または吸収スペクトルの測定技術を使用して測定される。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査（例として、微小視野検査が挙げられる）、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用を含む。実施例１に記載される統計分析を、使用する。
【０２７０】
（実施例３：リポフスチン生成を減じるための式（Ｉ）の化合物の有効性の試験）
実施例１に記載される、試験前、投与、投薬および毒性評価プロトコールを含む同じプロトコールのデザインをまた用いて、患者の眼でのリポフスチンの生成を減じるかそうでなければ制限するのにおける式（Ｉ）の化合物の有効性について試験する。実施例１に記載される統計学的分析も使用され得る。
【０２７１】
特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査（例として、微小視野検査が挙げられる）、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自己蛍光の測定／モニタリングを含む。
【０２７２】
（実施例４：ドルーゼン生成を減じるための式（Ｉ）の化合物の有効性の試験）
実施例１に記載される、試験前、投与、投薬および毒性評価プロトコールを含む同じプロトコールのデザインをまた用いて、患者の眼でのドルーゼンの生成または形成を減じるかそうでなければ制限するのにおける式（Ｉ）の化合物の有効性について試験する。実施例１に記載される統計学的分析も使用され得る。
【０２７３】
コントロール群および実験群の両方においてドルーゼンの進行性の形成を測定するための方法は、再診においてベースライン、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月にて眼底写真および蛍光血管造影図を取得する工程を包含する。形態学的変化の考証は、（ａ）ドルーゼンの大きさ、特徴、および分布、（ｂ）脈絡膜血管新生の発生および進行、ならびに（ｃ）他の間隔眼底の変化もしくは異常性における変化を含み得る。特定の処置の有効性についての代理のマーカーとして使用され得る他の試験は、実施例１に記載されるような、視力および視野の検査（例として、微小視野検査が挙げられる）、読書速度および／または読書視力の検査、暗点および／または地図状萎縮症病変の大きさおよび数についての測定の使用、ならびに患者の眼における特定の化合物の自己蛍光の測定／モニタリングを含む。
【０２７４】
（実施例５：黄斑ジストロフィーの遺伝的試験）
ヒトＡＢＣＡ４遺伝子における欠損は、シュタルガルト病、錐体−杆体ジストロフィー、加齢性黄斑変性（萎縮型および浸出型の両方）および色素性網膜炎を含む５つの別個の網膜の表現型に関連すると考えられる。例えば、Ａｌｌｉｋｍｅｔｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７７：１８０５〜０７（１９９７）；Ｌｅｗｉｓら、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．，６４：４２２〜３４（１９９９）；Ｓｔｏｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２０：３２８〜２９（１９９８）；Ａｌｌｉｋｍｅｔｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎ．，６７：７９３〜７９９（２０００）；Ｋｌｅｖｅｒｉｎｇら、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，１１１：５４６〜５５３（２００４）を参照のこと。さらに、シュタルガルト病の常染色体優性型は、ＥＬＯＶ４遺伝子における変異によって生じる。Ｋａｒａｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００５）を参照のこと。患者は、任意の以下のアッセイによってシュタルガルト病を有すると診断され得る：
配列変異についてＡＢＣＡ４またはＥＬＯＶ４の全てのエキソンおよび隣接するイントロン領域を配列決定する工程を包含し得る直接配列決定変異検出ストラテジー；
ゲノムサザン（Ｇｅｎｏｍｉｃ  Ｓｏｕｔｈｅｒｎ）分析；
全ての公知のＡＢＣＡ４またはＥＬＯＶ４改変体を含むマイクロアレイアッセイ；ならびに
抗体およびウエスタン分析を用いて免疫細胞化学的解析とカップリングされた液体クロマトグラフィータンデム質量分析による分析。患者および患者の家族の履歴とともに眼底写真、フルオレセイン血管造影および走査レーザー検眼鏡画像によって、診断を予測および／または確認することができる。
【０２７５】
患者および患者の家族の履歴とともに眼底写真、フルオレセイン血管造影および走査レーザー検眼鏡画像によって、診断を予測および／または確認することができる。
【０２７６】
（マウスおよびラットの研究）
ａｂｃａ４−／−マウスにおけるＡ２Ｅの形成をブロックするための式（Ｉ）の化合物の最適用量は、標準的な用量漸増研究を用いて決定され得る。式（Ｉ）の構造を有する化合物である、フェンレチニドを利用する１つの例示的なアプローチを以下に示す。しかし、式（Ｉ）の構造を有する他の化合物については同様のアプローチを利用してもよい。
【０２７７】
明順応マウス由来の網膜におけるオール−トランスレチナールに対するフェンレチニドの効果は好ましくは、ヒト治療用量を囲む用量で決定される。好ましい方法としては、単回の朝の腹腔内用量でマウスを処置する工程を包含する。１日を通じて網膜のオール−トランス−レチナールの低下したレベルを維持するためには注射頻度の増大が必要であるかもしれない。
【０２７８】
ＡＢＣＡ４ノックアウトマウス。ＡＢＣＡ４は、杆体および錐体の光受容体の外部セグメント円板におけるＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）トランスポーターであるリムタンパク質（ＲｍＰ）をコードする。ＲｍＰの輸送された基質は未知である。ａｂｃａ４遺伝子におけるノックアウト変異で生成されたマウス（Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ，９８：１３〜２３（１９９９）を参照のこと）は、ＲｍＰ機能の研究のために、そして候補基質の有効性のインビボスクリーニングのために有用である。これらの動物は、複雑な眼の表現型を表す：（ｉ）緩徐な光受容体変性、（ｉｉ）光曝露後の杆体感度の回復遅延、（ｉｉｉ）光退色後の光受容体外部セグメントにおけるａｔＲＡＬの上昇およびａｔＲＯＬの減少、（ｉｖ）外部セグメントにおける構成的に上昇したホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、および（ｖ）ＲＰＥ細胞におけるリポフスチンの蓄積。Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ，９８：１３〜２３（１９９９）を参照のこと。
【０２７９】
光受容体変性の速度は、２つの技術によって、処置されたそして未処置の、野性型およびａｂｃａ４−／−のマウスでモニターされ得る。１つは、ＥＲＧ分析による種々の時点でのマウスの研究であり、臨床診断手順から採用される。Ｗｅｎｇら、Ｃｅｌｌ，９８：１３〜２３（１９９９）を参照のこと。麻酔されたマウスの角膜表面に電極をおいて、光のフラッシュに対する電気的な応答を網膜から記録する。光受容体の光誘導性過分極から生じるα波の振幅は、光受容体変性の鋭敏な指標である。Ｋｅｄｚｉｅｒｓｋｉら、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．，３８：４９８〜５０９（１９９７）を参照のこと。ＥＲＧは、生きた動物で行われる。従って、同じマウスを、経時的な研究の間に繰り返し分析してもよい。光受容体変性を定量するための決定的な技術は、網膜切片の組織学的な分析である。各々の時点で網膜に残る光受容体の数は、外部核層における光受容体の核の列をカウントすることによって決定される。
【０２８０】
組織抽出物。眼のサンプルを氷上で１ｍｌのＰＢＳ、ｐＨ７．２中で解凍して、Ｄｕａｌｌガラス−ガラスホモジナイザーを用いて手でホモジナイズした。このサンプルは、１ｍｌのクロロホルム／メタノール（２：１、ｖ／ｖ）の添加後にさらにホモジナイズした。このサンプルをホウケイ酸チューブに移し、４ｍｌのクロロホルム中に脂質を抽出した。有機抽出物を３ｍｌのＰＢＳ，ｐＨ７．２で洗浄し、次いでサンプルを３，０００×ｇで１０分間遠心分離した。クロロホルム相をデカントして、水相をさらに４ｍｌのクロロホルムで再抽出した。遠心分離後、クロロホルム相をあわせて、サンプルを窒素ガス下で乾燥させた。サンプル残滓を１００μｌのヘキサンに再懸濁して、下に記載のようにＨＰＬＣによって分析した。
【０２８１】
ＨＰＬＣ分析。蛍光およびダイオードアレイ検出器を装備したＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの液体クロマトグラフィーを用いて、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｒｘ−Ｓｉｌカラム（５μｍ、４．６×２５０ｍｍ）で、クロマトグラフィー分析を達成した。移動相（ヘキサン／２−プロパノール／エタノール／２５ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ７．０／酢酸；４８５／３７６／１００／５０／０．２７５、ｖ／ｖ）を１ｍｌ／分で送達した。サンプルピークの同定は、信頼できる標準の保持時間および吸収スペクトルに対して比較することによって行なわれた。データは、蛍光検出器から得たピーク蛍光（ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（Ｌ．Ｕ．）として報告される。
【０２８２】
（実施例６：Ａ２Ｅ蓄積に対するフェンレチニドの効果）
実験群のマウスに対するフェンレチニドの投与、およびコントロール群のマウスに対するＤＭＳＯ単独の投与を行い、Ａ２Ｅの蓄積についてアッセイする。実験群には１０〜２５μｌのＤＭＳＯに含まれる、１日あたり２．５〜２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドを与える。５０ｍｇ／ｋｇという最高用量で効果が示されない場合、さらに高用量を試験する。コントロール群には、ＤＭＳＯ単独の１０〜２５μｌの注射を与える。１ヶ月を超えない種々の実験期間にわたって腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって実験物質またはコントロール物質のいずれかをマウスに投与する。
【０２８３】
ａｂｃａ４−／−マウスＲＰＥ  Ａ２Ｅの蓄積についてアッセイするために、１日あたり２．５〜２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドを、２ヶ月齢のａｂｃａ４−／−マウスに対してｉ．ｐ．注射によって与える。１ヵ月後、両方の実験およびコントロールのマウスを殺傷して、ＲＰＥにおけるＡ２ＥのレベルをＨＰＬＣによって決定する。さらに、Ｎ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レニチル−ホスファチジルエタノールアミン、Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン、ジヒドロ−Ｎ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−エタノールアミン、および／またはＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミンの自己蛍光または吸収スペクトルは、ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計を用いてモニターしてもよい。
【０２８４】
（実施例７：リポフスチン蓄積に対するフェンレチニドの効果）
実験群のマウスに対するフェンレチニドの投与、およびコントロール群のマウスに対するＤＭＳＯ単独の投与を行い、リポフスチンの蓄積についてアッセイする。実験群には１０〜２５μｌのＤＭＳＯに含まれる、１日あたり２．５〜２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドを与える。５０ｍｇ／ｋｇという最高用量で効果が示されない場合、さらに高用量を試験する。コントロール群には、ＤＭＳＯ単独の１０〜２５μｌの注射を与える。１ヶ月を超えない種々の実験期間にわたってｉ．ｐ．（腹腔内）注射によって実験物質またはコントロール物質のいずれかをマウスに投与する。あるいは、１ヶ月を超えない種々の実験期間にわたって０．２５μｌ／時間の速度で実験物質またはコントロール物質のいずれかを送達するポンプをマウスに移植してもよい。
【０２８５】
フェンレチニド処置したそして未処置のａｂｃａ４−／−マウスにおけるリポフスチンの形成に対するフェンレチニドの効果についてアッセイするために、電子顕微鏡または蛍光顕微鏡によって眼を検査してもよい。
【０２８６】
（実施例８：杆体細胞死亡および杆体機能障害に対するフェンレチニドの効果）
実験群のマウスに対するフェンレチニドの投与、およびコントロール群のマウスに対するＤＭＳＯ単独の投与を行い、杆体細胞死亡および杆体機能障害に対するフェンレチニドの効果についてアッセイする。実験群には１０〜２５μｌのＤＭＳＯに含まれる、１日あたり２．５〜２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドを与える。５０ｍｇ／ｋｇという最高用量で効果が示されない場合、さらに高用量を試験する。コントロール群には、ＤＭＳＯ単独の１０〜２５μｌの注射を与える。１ヶ月を超えない種々の実験期間にわたってｉ．ｐ．注射によって実験物質またはコントロール物質のいずれかをマウスに投与する。あるいは、１ヶ月を超えない種々の実験期間にわたって０．２５μｌ／ｈｒの速度で実験物質またはコントロール物質のいずれかを送達するポンプをマウスに移植してもよい。
【０２８７】
約８週間にわたって１日あたり２．５〜２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドに対して処置されるマウスを、ＥＲＧ記録をモニタリングすることおよび網膜組織学を行うことによって、杆体細胞死亡または杆体機能障害に対するフェンレチニドの効果についてアッセイしてもよい。
【０２８８】
（実施例９：光損傷からの保護についての試験）
以下の研究は、Ｓｉｅｖｉｎｇ，Ｐ．Ａ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９８：１８３５〜４０（２００１）から適応させる。慢性の露光（ｌｉｇｈｔ−ｅｘｐｏｓｕｒｅ）研究のために、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雄性７週齢アルビノラットを、５ルクスの白色蛍光の１２：１２時間の明／暗サイクルで飼育する。０．１８ｍｌのＤＭＳＯ中に含まれるｉ．ｐ．注射による２０〜５０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドの注射を、８週間の間慢性のラットに対して毎日３回与える。コントロールには０．１８ｍｌのＤＭＳＯをｉ．ｐ．注射によって与える。ラットは最終の注射の２日後に殺傷する。５０ｍｇ／ｋｇという最高用量で効果が示されない場合、さらに高用量を試験する。
【０２８９】
急性の露光研究のためには、ラットを一晩暗順応させて、暗赤色燈のもとで０．１８ｍｌのＤＭＳＯに含まれるフェンレチニド２０〜５０ｍｇ／ｋｇの単回ｉ．ｐ．注射を与えて、暗野に１時間保ち、その後、ＥＲＧ測定の前に脱色光に曝す。ラットは、２，０００ルクスの白色蛍光に４８時間曝す。ＥＲＧを７日後に記録して、組織学を直ちに行う。
【０２９０】
ラットを安楽死させて、眼を取り出す。外核層の厚みおよび杆体外節（ＲＯＳ）長さの柱細胞カウントを、両方の半球にまたがって２００μｍごとに測定して、その数を平均して、網膜全体にわたる細胞変化の測定値を得る。ＥＲＧを、処置の４および８週に慢性のラットから記録する。急性のげっ歯類では、錐体の寄与を誘発しない刺激を用いることにより、暗順応ＥＲＧによって、退色光からの杆体回復を追跡する。錐体回復は、明所視ＥＲＧで追跡する。ＥＲＧの前に、動物を暗赤色燈で調製して、麻酔する。瞳孔を拡張させて、ＥＲＧを、金ワイア角膜ループを用いることによって同時に両方の眼から記録する。
【０２９１】
（実施例１０：フェンレチニドおよびアキュテインを含む併用療法）
実施例６〜９に記載の方式でマウスおよび／またはラットを試験するが、ただし、さらに２つのアームを用いる。さらなるアームの１つでは、マウスおよび／またはラットの群を、１日あたり５ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり５０ｍｇ／ｋｇという漸増する用量のＡｃｃｕｔａｎｅ（アキュテイン）で処理する。第二のさらなるアームでは、マウスおよび／またはラットの群を、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニド、および１日あたり５ｍｇ／ｋｇ〜１日あたり５０ｍｇ／ｋｇという漸増する用量のアキュテイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ）の組み合わせで処置する。併用療法の利点は、実施例６〜９に記載されるとおりアッセイする。
【０２９２】
（実施例１１：ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるリポフスチン（および／またはＡ２Ｅ）の蓄積に対するフェンレチニドの有効性：第Ｉ相−血清レチノールに対する用量応答および効果）
動物およびヒトの被験体における血清レチナール減少に対するＨＰＲの効果によって、本発明者らは、リポフスシンおよび毒性のビス−レチノイド結合体Ａ２Ｅの減少も実現され得るという可能性を探ることになった。このアプローチについての原理は、科学的証拠の２つの独立した系統に依存する：１）公知の視サイクル酵素（１１−シスレチノールデヒドロゲナーゼ）の阻害を介した眼のビタミンＡ濃度の減少が、リポフスチンおよびＡ２Ｅの顕著な減少を生じる；２）ビタミンＡ欠損食で飼育された動物がリポフスチン蓄積の劇的な減少を示す。従って、この実施例の目的は、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスの眼の組織におけるリポフスチンおよびＡ２Ｅの膨大な蓄積を示す動物モデルにおいてＨＰＲの効果を試験することであった。
【０２９３】
最初の研究は、血清レチノールに対するＨＰＲの効果を検査することによって始まった。動物を３つの群に分け、そしてＤＭＳＯ、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ、または２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲのいずれかを１４日間与えた。研究期間の最後に、血液を動物から回収し、血清を調製し、血清のアセトニトリル抽出物を逆相ＬＣ／ＭＳによって分析した。ＵＶ可視スペクトルおよび質量／電荷分析を行って、溶出ピークの同一性を確認した。これらの分析から得たサンプルのクロマトグラムを以下に示す：図１ａ−ＨＰＲビヒクル、ＤＭＳＯ；図１ｂ−１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ；図１ｃ−２０ｍｇ／ｋｇを受容したａｈｃａ４ヌル変異体マウスからの抽出物。このデータによって、血清レチノールにおける用量依存性の減少が明確に示される。定量的なデータによって、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲでは、オール−トランスレチノールは、４０％に低下されることが示される。図７を参照のこと。２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲについては、血清レチノールは、７２％に低下する。図７を参照のこと。血清中のレチノールおよびＨＰＲの定常状態の濃度（２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲで）は、それぞれ２．１１μＭおよび１．７５μＭであることが確認された。
【０２９４】
これらの知見に基づいて、本発明者らは、ＨＰＲ処置の間のレチノール減少の機構をさらに探索しようとした。支持できる仮説は、ＨＰＲがＲＢＰ上のレチノール結合部位で競合することによってレチノールを置き換え得るということである。レチノールと同様に、ＨＰＲは、タンパク質蛍光の領域で光エネルギーを吸収（クエンチ）する；しかし、レチノールと異なり、ＨＰＲは、蛍光を放射しない。従って、タンパク質（３４０ｎｍ）およびレチノール（４７０ｎｍ）の両方の蛍光の減少を観察することによってＲＢＰホロタンパク質からのレチノールの置き換えを測定できる。本発明者らは、上記の２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲでの１４日のトライアルから決定したのと同様のＲＢＰ−レチノール／ＨＰＲ濃度を用いて競合結合アッセイを行った。これらの分析から得たデータによって、ＨＰＲは、生理学的な温度でＲＢＰレチノールホロタンパク質からレチノールを効率的に置換するということが明らかになる。図３ｂを参照のこと。ＲＢＰに対するＨＰＲの競合的な結合は、用量依存性であってかつ飽和性であった。コントロールアッセイでは、レチノールの蛍光の減少は、タンパク質の蛍光の付随する増大を伴っていた。図３ａを参照のこと。この効果は、３７℃での時間の増大にともなうＲＢＰ−レチノールの解離定数の増大（親和性の減少）として、温度効果に起因するものであることが決定された。まとめると、これらのデータは、ＲＢＰホロタンパク質に対してモル当量（ｍｏｌａｒ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）のＨＰＲ（例えば、１．０μＭ）がインビボでＲＢＰからレチノールを置換することを示唆する。ＲＢＰホロタンパク質に対する等モル量を超えるＨＰＲ（例えば、１．０μＭのＲＢＰに対して２．０μＭのＨＰＲ）の増加は、ＨＰＲとほとんどが結合するＲＢＰの集団をもたらす。
【０２９５】
視サイクルにおける少なくとも１つの酵素を調節することなく患者において血清レチノールのレベルを低下させる因子の投与は、黄斑ジストロフィーおよび／または網膜ジストロフィーならびに黄斑変性および／または網膜変性またはそれらの症状に対する処置を提供することが予期される。本明細書中に記載されるものなどのアッセイは、この作用を有するさらなる因子を選択するために使用され得、そのさらなる因子としては、式（Ｉ）の構造を有する化合物および他の因子が挙げられる。推定上のリード化合物としては、レチノールの血清レベルを達成することが公知であるかまたは示される他の因子が挙げられる。
【０２９６】
（実施例１２：ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるリポフスチン（および／またはＡ２Ｅ）の蓄積に対するフェンレチニドの有効性：第ＩＩ相−ａｂｃａ４ヌル変異体マウスの慢性的処置）
本発明者らは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおいてＡ２ＥおよびＡ２Ｅ前駆物質の減少に対するＨＰＲの効果を評価するために、１ヶ月の研究を開始した。ＨＰＲを、ａｂｃａ４ヌル変異体マウス（ＢＬ６／１２９、２月齢）に２８日間毎日、ＤＭＳＯ（２０ｍｇ／ｋｇ、ｉｐ）において投与した。歳／系統が一致するコントロールマウスは、ＤＭＳＯビヒクルのみを受容した。マウスを、０日目、１４日目、および２８日目においてサンプリング（１つの群あたりｎ＝３）し、その眼を摘出し、そしてクロロホルム可溶性成分（脂質、レチノイドおよび脂質−レチノイド結合体）を抽出した。マウスを頚椎脱臼によって屠殺し、その眼を、摘出し、そして個別に凍結バイアル（ｃｒｙｏ  ｖｉａｌ）中で急速冷凍した（ｓｎａｐ  ｆｒｏｚｅｎ）。次いで上記サンプル抽出物を、オンラインの蛍光検出を備えるＨＰＬＣによって分析した。この研究からの結果は、Ａ２Ｅ前駆物質（Ａ２ＰＥ−Ｈ２）における早期の著しい減少（図４ａを参照のこと）、およびその後のＡ２Ｅの減少（図４ｂを参照のこと）を示す。定量分析は、ＨＰＲ処置の２８日後に、Ａ２ＰＥ−Ｈ２の７０％の減少およびＡ２Ｅの５５％の減少を示した。同様の研究を、網膜電図検査の表現型および形態学的な表現型に対するＨＰＲ処置の効果を確かめるために行い得る。
【０２９７】
（実施例１３：フェンレチニドおよびスタチンに関与する併用療法）
マウスおよび／またはラットを、実施例６〜９に記載の方式で、ただし２つのさらなるアームを用いて試験する。さらなるアームの１つでは、マウスおよび／またはラットの群を、適切なスタチン、例えば：Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎナトリウム）、ＺｏｃｏｒＴＭ（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、Ｌｅｓｃｈｏｌ（フルバスタチンナトリウム）、などを、重量に基づいた最適用量で処置する。第二のさらなるアームでは、マウスおよび／またはラットの群を、１日あたり２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニド、および前の工程で用いたスタチンの漸増用量の組み合わせで処置する。このようなスタチンの示唆されるヒト用法は、例えば：Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）（Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）１０〜８０ｍｇ／日、Ｍｅｖａｃｏｒ（登録商標）（Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）１０〜８０ｍｇ／日、Ｐｒａｖａｃｈｏｌ（登録商標）（Ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎナトリウム）１０〜４０ｍｇ／日、ＺｏｃｏｒＴＭ（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）５〜８０ｍｇ／日、Ｌｅｓｃｈｏｌ（フルバスタチンナトリウム）２０〜８０ｍｇ／日である。マウスおよび／またはラットの被験体のスタチンの用量は、体重に基づいて算出されるべきである。併用療法の利点は、実施例６〜９に記載されるようにアッセイする。
【０２９８】
（実施例１４：フェンレチニド、ビタミンおよび無機塩類を包含する併用療法）
マウスおよび／またはラットを、実施例１３に記載された方式であるが、選択されたビタミンおよび無機塩類を用いて試験する。ビタミンおよび無機塩類と組み合わせたフェンレチニドの投与は、黄斑変性の発症または再発を阻害するのに有効な量で、経口的に投与されても、非経口的に投与されてもよい。試験投与量は最初には、１日あたり約２０ｍｇ／ｋｇのフェンレチニドの範囲で、１００〜１０００ｍｇのビタミンＣ、１００〜６００ｍｇのビタミンＥ、１０，０００〜４０，０００ＩＵのビタミンＡ、５０〜２００ｍｇの亜鉛および１〜５ｍｇの銅とともに１５〜２０週間である。併用療法の利点は、実施例６〜９に記載のとおりアッセイする。
【０２９９】
（実施例１５：レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）に対するトランスサイレチン（ＴＴＲ）の結合の蛍光クエンチング研究）
０．５μＭのＡｐｏ−ＲＢＰを、それぞれ、ＰＢＳ中で０μＭ、０．２５μＭ、０．５μＭ、１μＭおよび２μＭのＭＰＲと一緒に室温にて１時間インキュベートした。コントロールとして、同じ濃度のＡｐｏ−ＲＢＰをまた、１μＭのＨＰＲまたは１μＭのａｔＲＯＬと一緒にインキュベートした。全ての混合物は、０．２％（ｖ／ｖ）のエタノールを含んだ。発光スペクトルを、２８０ｎｍにおける励起波長および３ｎｍの帯域を用いて２９０ｎｍ〜５５０ｎｍの間で測定した。
【０３００】
図５に示される通り、ＭＰＲは、ＲＢＰの蛍光の濃度依存性のクエンチングを示し、かつこのクエンチングは０．５μＭのＲＢＰに対して１μＭのＭＰＲで飽和した。観察された蛍光クエンチングはタンパク質芳香族残基と結合したＭＰＲ分子との間の蛍光共鳴エネルギー移動に起因するようなので、ＭＰＲは、ＲＢＰに結合すると考えられる。ＭＰＲによるクエンチングの程度は、ＲＢＰに結合する２種の他のリガンドであるＲＯＬおよびＨＰＲによるクエンチングより小さい。
【０３０１】
（実施例１６：ＲＢＰに対するＴＴＲの結合のサイズ排除研究）
１０μＭにおけるＡｐｏ−ＲＢＰを、ＰＢＳ中の５０μＭのＭＰＲと一緒に、室温にて１時間インキュベートした。次いで１０μＭのＴＴＲを、上記溶液に添加し、そしてその混合物を、室温にてさらに１時間インキュベートした。ＴＴＲを添加するか、またはＴＴＲを添加しない５０μｌのサンプル混合物を、ＢｉｏＲａｄ  Ｂｉｏ−Ｓｉｌ  ＳＥＣ１２５  Ｇｅｌ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ（３００×７．８ｍｍ）によって分析した。コントロール実験において、ａｔＲＯＬ−ＲＢＰ混合物およびａｔＲＯＬ−ＲＢＰ−ＴＴＲ混合物を、上記と同じ様式において分析した。
【０３０２】
図６ａに示されるように、ＭＰＲ−ＲＢＰサンプルは、３６０ｎｍにおける強い吸光度を伴うＲＢＰ溶出ピーク（１１ｍｌにおける）を示し、この吸光度は、ＲＢＰがＭＰＲに結合することを示す；ＴＴＲとのインキュベーション後、この３６０ｎｍの吸光度は、ＲＢＰ溶出ピークに付随した一方で、ＴＴＲ溶出ピーク（８．６ｍｌにおける）は、見かけ上の３６０ｎｍの吸光度を全く含まず（図６ｂを参照こと）、このことは、ＭＰＲ−ＲＢＰがＴＴＲに結合しなかったことを示した。ａｔＲＯＬ−ＲＢＰコントロール実験において、ＲＢＰ溶出ピークは、強い３３０ｎｍの吸光度を示した（図６ｃを参照のこと）；ＴＴＲとのインキュベーション後、この３３０ｎｍ吸光度の半分より多くは、ＴＴＲ溶出ピークに移行し（図６ｄを参照のこと）、このことは、ａｔＲＯＬ−ＲＢＰがＴＴＲに結合することを示す。したがって、ＭＰＲは、ＲＢＰに対するＴＴＲの結合を阻害する。
【０３０３】
（実施例１７：ＨＰＲ濃度の関数としての血清レチノールの分析）
ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスに、ＤＭＳＯ中のＨＰＲの示された用量（ｉ．ｐ．）を、２８日間毎日与えた（１つの投薬群あたりｎ＝４のマウス）。研究期間の終わりにおいて、血液サンプルを採取し、そして血清を調製した。血清タンパク質のアセトニトリル沈殿の後、レチノールの濃度およびＨＰＲの濃度を、ＬＣ／ＭＳによって可溶性の相から測定した（図７を参照のこと）。溶出した化合物の正体を、ＵＶ−可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。
【０３０４】
（実施例１８：ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスにおけるレチノール、Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２Ｅの減少に対するＨＰＲ濃度の相関）
実施例１９において図１０のパネルＡ〜Ｇに示されるデータからの群の平均（２８日目の時点）がプロットされ、血清ＨＰＲの増加と血清レチノールの減少との間の強い相関が示される（図８を参照のこと）。血清レチノールの減少は、Ａ２Ｅおよび前駆物質化合物（Ａ２ＰＥ−Ｈ２）の減少と強く相関する。２．５ｍｇ／ｋｇの投薬群におけるＡ２ＰＥ−Ｈ２の明白な減少（約４７％）は、血清レチノールの減少が２０％のみの場合に観察される。この不釣合いな減少についての理由は、他の群と比較して、２月齢の動物のこの群における、固有のより低い眼性レチノイド含量に関連する。これらの動物を、より長い期間について２．５ｍｇ／ｋｇ用量で維持した場合、より大きいＡ２Ｅの減少がまた、達成されるであろう。
【０３０５】
（実施例１９：ＨＰＲ用量および処置期間の関数としてのＡ２ＰＥ−Ｈ２レベルおよびＡ２Ｅレベルの分析）
明順応したＤＭＳＯ処置マウスおよび明順応したＨＰＲ処置マウスにおけるレチノイド組成物の分析（図９、パネルＡ）は、ＨＰＲ処置の結果として、視サイクルレチノイドの約５０％の減少（１０ｍｇ／ｋｇ、２８日間毎日）を示す。図９のパネルＢおよびパネルＣは、ＨＰＲがこれらのマウスにおける視覚発色団の再生に影響しないことを示す（パネルＢは、視覚発色団生合成であり、パネルＣは、退色した発色団の再循環である）。図９のパネルＤ〜Ｆは、杆体の機能の電気生理学的測定（パネルＤ）、杆体の機能および錐体の機能の電気生理学的測定（パネルＥ）、ならびに光退色からの回復の電気生理学的測定（パネルＦ）である。唯一の顕著な違いは、ＨＰＲ処置マウスにおける遅延した暗順応である（パネルＦ）。
【０３０６】
ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスに、ＤＭＳＯ中のＨＰＲの示された用量、またはＤＭＳＯ単独を、２８日間毎日与えた（１つの処置群あたりｎ＝１６のマウス）。研究の開始において、２．５ｍｇ／ｋｇの群のマウスは、２月齢であり、他の処置群のマウスは、３月齢であった。示された時間において、代表的なマウスを、Ａ２Ｅ前駆物質化合物の分析（図１０、Ａ２ＰＥ−Ｈ２、パネルＡ、パネルＣおよびパネルＥを参照のこと）およびＡ２Ｅの分析（図１０、パネルＢ、パネルＤおよびパネルＦを参照のこと）のために、各群から採取した（ｎ＝４）。眼を、摘出し、２つに割り、そして脂溶性（ｌｉｐｉｄ  ｓｏｌｕｂｌｅ）成分を、クロロホルム／メタノール−水相分配によって後極から抽出した。サンプル抽出物を、ＬＣによって分析した。溶出した化合物の正体を、ＵＶ−可視光の吸光分光法、および信頼できる基準によるサンプルピークの共溶出によって確認した。注釈：１０ｍｇ／ｋｇの群中の適切に歳および系統が一致したマウスにおける制限が、１４日間の間隔で分析を妨げた。このデータは、この研究期間の間の、Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２Ｅの用量依存的な減少を示す。
【０３０７】
図１０中のパネルＧ〜パネルＩは、ＨＰＲが、ａｂｃｒヌル変異体マウス（シュタルガルト動物モデル）のＲＰＥにおいて、リポフスチン自己蛍光を顕著に減少させることの、形態学的／組織学的な証拠を示す。処置条件は、上に記載される通りである。ＨＰＲ処置動物における自己蛍光のレベルは、歳が一致した野生型動物の自己蛍光のレベルに匹敵する。図１１は、ＤＭＳＯ処置動物由来の網膜およびＨＰＲ処置動物由来の網膜の、光学顕微鏡画像を示す。異常な形態も網膜の細胞構造における完全性の喪失（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）も、観察されなかった。
【０３０８】
網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるリポフスチンの蓄積は、網膜の種々の変性疾患において観察される共通の病理学的特徴である。リポフスチン顆粒内に存在する毒性ビタミンＡベースのフルオロフォア（Ａ２Ｅ）は、ＲＰＥおよび光受容細胞の死に関係している。これらの実験において、本発明者らは亢進したリポフスチンの蓄積を発現する動物モデルを利用して、血清ビタミンＡ（レチノール）の減少に基づく治療的アプローチの有効性を評価した。フェンレチニドは、血清レチノールを強力かつ可逆的に減少させる。シュタルガルト病遺伝子（ＡＢＣＡ４）中にヌル変異を有するマウスに対するＨＰＲの投与は、血清レチノール／レチノール結合タンパク質の著しい減少をもたらし、そしてＲＰＥにおいて、Ａ２Ｅの蓄積およびリポフスチン自己蛍光を阻止する。生理学的に、視覚発色団のＨＰＲ誘導性の減少は、暗順応における小幅な遅延として明らかとなる；発色団再生の動態は、正常であった。重要なことに、ビタミンＡのエステル化および発色団の動員に対するＨＰＲの特異的な細胞内効果をまた、同定した。これらの知見は、Ａ２Ｅ生合成のビタミンＡ依存的性質を実証し、リポフスチンベースの網膜疾患に罹患するヒト患者に対して容易に伝達可能な治療的アプローチを確証する。
【０３０９】
（実施例２０：ＴＴＲに結合しそして／またはＴＴＲの遺伝子発現を阻害する化合物の同定）
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼタンパク質を含み、そして９６ウェルマイクロタイタープレートのグルタチオンで誘導体化したウェル上に吸着された精製したＴＴＲポリペプチドを、生理学的緩衝溶液中でｐＨ７．０にて低分子ライブラリー由来の試験化合物と接触させる。精製したＴＴＲポリペプチドは、当該分野において記載されている。米国特許出願第２００２０１６０３９４号（その全体が、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。上記試験化合物は、蛍光タグを含み得る。そのサンプルは、５分間〜１時間インキュベートする。コントロールサンプルを、試験化合物の非存在下においてインキュベートする。
【０３１０】
試験化合物を含む緩衝溶液を、上記ウェルから洗浄する。ＴＴＲポリペプチドに対する試験化合物の結合を、上記ウェルの内容物の蛍光測定によって検出する。試験化合物がインキュベートされないウェルの蛍光と比較してウェル中の蛍光を少なくとも１５％増加させる試験化合物を、ＴＴＲポリペプチドに結合する化合物として同定する。
【０３１１】
同定された試験化合物を、ＴＴＲ発現構築物によってトランスフェクトしたヒト細胞の培養物に投与し、そして３７℃にて１０〜４５分間にわたってインキュベートし得る。トランスフェクトしなかった同じ型の細胞の培養物を、ネガティブコントロールを提供するために試験化合物なしで同じ時間にわたってインキュベートする。
【０３１２】
次いでＲＮＡを、Ｃｈｉｒｇｗｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、５２９４−９９、１９７９に記載されるような２つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、２０〜３０μｇの全ＲＮＡを使用して調製し、そして３２Ｐ標識したＴＴＲ特異的プローブとハイブリダイズさせる。ＴＴＲ  ｍＲＮＡ転写物を検出するためのプローブは、先に記載されている。ＴＴＲ特異的シグナルを上記試験化合物の非存在下で得られたシグナルと比較して低下させる試験化合物を、ＴＴＲ遺伝子発現のインヒビターとして同定する。
【０３１３】
（実施例２１：ＲＢＰに結合しそして／またはＲＢＰの遺伝子発現を阻害する化合物の同定）
精製されたアポＲＢＰを、生理学的緩衝溶液中でｐＨ７．０にて低分子ライブラリー由来の試験化合物と接触させる。精製されたアポＲＢＰは、当該分野において記載されている。米国特許出願第２００３０１１９７１５号（その全体が、本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。上記試験化合物は、蛍光タグを含み得る。サンプルを、５分間〜１時間インキュベートする。コントロールサンプルを、試験化合物の非存在下においてインキュベートする。ホロＲＢＰ（レチノールと複合体化したＲＢＰ）の存在下での競合アッセイも、行ない得る。
【０３１４】
試験化合物を含む緩衝溶液を、上記ウェルから洗浄する。アポＲＢＰに対する試験化合物の結合を、上記ウェルの内容物の蛍光測定によって検出する。試験化合物がインキュベートされないウェルの蛍光と比較してウェル中の蛍光を少なくとも１５％増加させる試験化合物を、アポＲＢＰに結合する化合物として同定する。
【０３１５】
同定された試験化合物を、ＲＢＰ発現構築物によってトランスフェクトしたヒト細胞の培養物に投与し、そして３７℃にて１０〜４５分間にわたってインキュベートし得る。トランスフェクトしなかった同じ型の細胞の培養物を、ネガティブコントロールを提供するために試験化合物なしで同じ時間にわたってインキュベートする。
【０３１６】
次いでＲＮＡを、Ｃｈｉｒｇｗｉｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．１８、５２９４−９９、１９７９に記載されるような２つの培養物から単離する。ノーザンブロットを、２０〜３０μｇの全ＲＮＡを使用して調製し、そして３２Ｐ標識したＲＢＰ特異的プローブとハイブリダイズさせる。ＲＢＰ特異的シグナルを上記試験化合物の非存在下で得られたシグナルと比較して低下させる試験化合物を、ＲＢＰ遺伝子発現のインヒビターとして同定する。
【０３１７】
（実施例２２：血清レチノールレベル、アイカップ（ｅｙｅｃｕｐ）レチノイドレベル、およびＡ２Ｅレベルに対するＨＰＲの効果のさらなる分析）
ＨＰＲ処置。ＨＰＲを、ＡＢＣＡ４−／−マウスに２８日間にわたって毎日投与した（２５μｌのＤＭＳＯ中に１．５〜１５μｇ／μｌ、ｉ．ｐ．）。マウスは、研究開始において１〜２月齢であり、そして色素性（１２９／ＳＶ）系統またはアルビノ（ＢＡＬＢ／ｃ）系統のいずれかであった。
【０３１８】
マウスを、処置期間の間、１２時間周期の明／暗（３０〜５０ｌｕｘ）において育て、そして頚椎脱臼によって殺す前にケタミン（２００ｍｇ／ｋｇ）＋キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．注射によって麻酔した。
【０３１９】
血清レチノールの分析。全血を、最後のＨＰＲ用量（すなわち、２８日目）の１８時間後にＨＰＲ処置マウスの尾静脈から回収した。血清を、１，５００×ｇ、１０分間で遠心分離した後の全血から得た。血清タンパク質を、等量の氷冷したアセトニトリルの添加および遠心分離（１０，０００×ｇ、１０分間）によって沈殿させた。アリコートを、溶液相から除去し、そしてダイオード−アレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズキャピラリー液体クロマトグラフを使用するＨＰＬＣによって分析した。クロマトグラフィーを、アセトニトリル／水／氷酢酸（８０：１８：２、ｖ／ｖ）によって平衡化したＺｏｒｂａｘ  ＳＢ  Ｃ１８  ５μｍカラム（１５０×０．５ｍｍ）において１０μｌ／分の流速にて行なった。
【０３２０】
レチノイドおよびＡ２Ｅの抽出および分析。ＡＢＣＡ４−／−マウスのアイカップにおけるレチノイドおよびＡ２Ｅの定常状態レベルを、ＨＰＲの毎日の投与（２８日間）の後に決定した（図１２）。マウスを、屠殺し、その眼を、摘出し、そしてそれぞれの眼の後部を、レチノイドまたはＡ２Ｅの抽出のために使用した。眼組織からのレチノイドおよびＡ２Ｅの抽出のために使用した方法論およびＨＰＬＣ分析技術は、記載されている。例えば、Ｍａｔａ  ＮＬ、Ｗｅｎｇ  Ｊ、Ｔｒａｖｉｓ  ＧＨ、「Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｍａｊｏｒ  ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ  ｆｌｕｏｒｏｐｈｏｒｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ＡＢＣＲ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｒｅｔｉｎａｌ  ａｎｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２０００；９７：７１５４−７１５９；Ｗｅｎｇ  Ｊら；Ｃｅｌｌ．１９９９；９８：１３−２３；Ｍａｔａ  ＮＬら；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉ  ２００１；４２：１６８５−１６９０を参照のこと。全てのサンプルを、吸光度および蛍光検出を使用するＨＰＬＣによって分析した。これらの分析において、カラムサーモスタットを、溶媒およびカラムの温度を４０℃に維持するために使用した。示された化合物の正体を、オンラインのスペクトル分析および信頼できる基準による共溶出によって確認した。
【０３２１】
血清レチノールと、眼性レチノイドと、およびＡ２Ｅとの間の相関。実施例２２（図１２）において提示されたデータは、哺乳動物のアイカップにおける血清レチノールの減少と、レチノイドのレベルおよびＡ２Ｅのレベルの減少との間の直接的な相関を示す。重要なことに、血清レチノールの減少は、用量依存的様式で、眼性レチノイドレベルおよび眼性Ａ２Ｅレベルの両方を追跡（ｔｒａｃｋ）する。例えば、フェンレチニドが、哺乳動物における血清レチノールレベルを低下させただけでなく、さらに、血清レチノールのこのような減少は、網膜症および黄斑変性／ジストロフィーに関連する物質（例えば、Ａ２Ｅ）のレベルに影響を及ぼした。したがって、血清レチノールの減少を引き起こすフェンレチニドなどの因子はまた、眼におけるＡ２Ｅレベルおよびレチノイドレベルを減少させるために使用され得、そして哺乳動物においてリポフスチンに基づく網膜疾患（例えば、網膜症および黄斑変性／ジストロフィー）を処置するために使用され得る。
【０３２２】
（実施例２３：Ａ２Ｅの蓄積を阻止するための治療標的としてのＲＢＰの検証）
患者におけるＲＢＰレベルの減少に基づく本発明者らの治療的アプローチを検証するために、リポフスチンフルオロフォアを減少させる非薬理学的手段を調査した。この研究において、ＲＢＰタンパク質レベルは、遺伝子操作によって減少している。レチノール結合タンパク質（ＲＢＰ４）におけるヘテロ接合変異を発現するマウスの２つの新規な系統を、作製した。第１の系統は、ＲＢＰ遺伝子座においてのみヘテロ接合変異を保有する（ＲＢＰ＋／−）；第２の系統は、ＡＢＣＡ４遺伝子座およびＲＢＰ遺伝子座の両方においてヘテロ接合変異を保有する（ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ４＋／−）。したがって、両方の系統は、ＲＢＰ発現および血清レチノールの約５０％の減少を示す。ＲＢＰ＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４遺伝子座にて野生型であり、したがって、過剰な量のＡ２Ｅフルオロフォアを蓄積しない。しかし、ＡＢＣＡ４＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４−／−（ヌルホモ接合）マウスにおいて観察されるレベルの約５０％であるレベルでＡ２Ｅフルオロフォアを蓄積する。問題は、ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスにおけるＲＢＰの減少した発現がＡ２Ｅフルオロフォアの蓄積に対する効果を有するか否かである。
【０３２３】
これらのマウスにおけるＡ２Ｅフルオロフォアおよび前駆物質フルオロフォア（Ａ２ＰＥおよびＡ２ＰＥ−Ｈ２）のレベルを、３ヶ月間にわたって毎月モニタリングし、ＡＢＣＡ４＋／−マウスにおけるこのフルオロフォアレベルと比較した。このデータは、３月齢における３つの系統のマウス中のフルオロフォアレベルを提供する（図１８）。全体として、上記ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスは、ＡＢＣＡ４＋／−マウスに存在するレベルと比較して、総フルオロフォアレベルの約７０％の減少を示す。実際に、ＡＢＣＡ４＋／−／ＲＢＰ＋／−マウスにおいて測定されたフルオロフォアレベルは、ＲＢＰ＋／−マウスにおいて観察されたフルオロフォアレベルに接近する。これらのデータは、眼においてフルオロフォアレベルを減少させるための治療標的として、ＲＢＰを確証する。さらに、これらのデータは、患者においてＲＢＰの転写もしくは翻訳を阻害する因子または方法がまた、（ａ）その患者において血清レチノールレベルを減少させ、そして（ｂ）本明細書中に記載されるレチノール関連疾患において治療上の利益を提供することも実証する。さらに、患者におけるＲＢＰの浄化を上昇させる因子または方法もまた、このような効果または利益をもたらす。
【０３２４】
本明細書中で開示され、そして特許請求される方法の全ては、本開示を考慮して過度な実験を伴わずに構成され得、そして実行され得る。バリエーションが本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、本方法および本明細書中に記載される方法の工程または工程の順序に適用され得ることは、当業者に明らかである。より具体的には、化学的かつ生理学的に関連した特定の因子が、同一の結果または類似の結果を達成しつつ、本明細書中に記載される因子を置き換え得ることは、明らかである。当業者に明らかである全てのこのような類似の置き換えおよび類似の改変は、添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の精神、範囲および概念の範囲内にあると見なされる。
【図面の簡単な説明】
【０３２５】
【図１】図１ａ〜図１ｃは、血清のアセトニトリル抽出物の種々の逆相ＬＣ分析を図示する。この血清は、ＤＭＳＯ（図１ａ）、１０ｍｇ／ｋｇのＮ−４−（ヒドロキシフェニル）レチンアミド（ＨＰＲ）（図１ｂ）、または２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲ（図１ｃ）のいずれかを１４日間投与されたマウスから得た。
【図２Ａ】図２ａは、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲの注射後のマウスにおける時間の関数としてオール−トランスレチノール（ａｔＲＯＬ）およびＨＰＲの眼内濃度を図示する。
【図２Ｂ】図２ｂは、ＤＭＳＯ、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲまたは２０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲでの１４日の処置後のマウスにおけるオール−トランスレチノールの血清濃度を図示する；この図の最新でありかつ正確なバージョンについては図７を参照のこと。
【図３Ａ】図３ａは、蛍光クエンチングによって測定した場合のレチノールとレチノール結合タンパク質との間の相互作用についてのコントロールの結合アッセイを図示する。
【図３Ｂ】図３ｂは、蛍光クエンチングによって測定した場合の、ＨＰＲ（２μＭ）の存在下におけるチノールとレチノール結合タンパク質との間の相互作用についての結合アッセイを図示する。
【図４Ａ】図４ａは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるＡ２ＰＥ−Ｈ２生合成に対するＨＰＲの効果を図示する。
【図４Ｂ】図４ｂは、ａｂｃａ４ヌル変異体マウスにおけるＡ２Ｅ生合成に対するＨＰＲの効果を図示する。
【図５】図５は、蛍光クエンチングによって測定した場合の、Ｎ−４−（メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）によるトランスサイレチン（ＴＴＲ）に対するレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）の結合の調節を図示する。
【図６】図６は、サイズ排除クロマトグラフィーおよびＵＶ／可視分光光度法によって測定した場合の、ＭＰＲによるＴＴＲに対するＲＢＰの結合の調節を図示する。
【図７】図７は、血清レチノールの分析をフェンレチニド濃度の関数として図示する。
【図８】図８は、ＡＢＣＡ４ヌル変異体マウスにおける、レチノール、Ａ２ＰＥ−Ｈ２およびＡ２Ｅの減少に対する、関連するフェンレチニド濃度の相関プロットを図示する。
【図９】図９は、明順応したＤＭＳＯ処理マウスおよびＨＰＲ処理マウスでのレチノイド組成物（パネルＡ）；視覚発色団の再生に対するＨＰＲの効果（パネルＢ）；退色した発色団の再循環に対するＨＰＲの効果（パネルＣ）；ならびに杆体機能の電気生理学的測定（パネルＤ）、杆体および錐体の機能（パネルＥ）、および光退色からの回復（パネルＦ）を図示する。
【図１０】図１０は、フェンレチニド用量および処置期間の関数としてのＡ２ＰＥ−Ｈ２レベルの分析（パネルＡ〜Ｆ）、ならびに処置の関数としてのａｂｃｒヌル変異体マウスのＲＰＥにおけるリポフスチン自己蛍光（パネルＧ〜Ｉ）を図示する。
【図１１】図１１は、ＤＭＳＯ処置動物およびＨＰＲ処置動物からの網膜の光学顕微鏡画像を図示する。
【図１２】図１２は、血清レチノールレベルならびにレチノイドおよびＡ２Ｅの眼性レベルに対する血清ＨＰＲレベルの関係を図示する。
【図１３】図１３は、レチノール結合タンパク質に対するレチノールのＨＰＲ結合の非限定的な例を図示する。
【図１４】図１４は、眼におけるレチノイドの蓄積に対する異なる用量のＨＰＲの効果を図示する。
【図１５】図１５は、暗順応したａｂｃａ４−／−マウスおよび明順応したａｂｃａ４−／−マウスにおける１１−シス−レチナールおよびオール−トランスレチナールのレベルに対するＨＰＲの効果を図示する。
【図１６】図１６は、１０ｍｇ／ｋｇのＨＰＲによる２８日間の処置期間後にａｂｃａ４−／−マウスにおいて評価した定常状態のレチノイドレベルおよび視覚発色団の再生速度を図示する。
【図１７】図１７は、１３−シス−レチノイン酸によって処置した野生型マウスおよびａｂｃａ４−／−マウスならびにＨＰＲによって処置したａｂｃａ４−／−マウスにおける、暗さに対する感受性を回復するのに必要な時間の遅延を図示する。
【図１８】図１８は、３月齢における３系統のマウスにおける、Ａ２Ｅ、Ａ２ＰＥおよびＡ２ＰＥ−Ｈ２の相対濃度を図示する。
【図１】
2009500455.tif 000015
【図２Ａ】
2009500455.tif 000016
【図２Ｂ】
2009500455.tif 000017
【図３Ａ】
2009500455.tif 000018
【図３Ｂ】
2009500455.tif 000019
【図４Ａ】
2009500455.tif 000020
【図４Ｂ】
2009500455.tif 000021
【図５】
2009500455.tif 000022
【図６】
2009500455.tif 000023
【図７】
2009500455.tif 000024
【図８】
2009500455.tif 000025
【図９】
2009500455.tif 000026
【図１０】
2009500455.tif 000027
【図１１】
2009500455.tif 000028
【図１２】
2009500455.tif 000029
【図１３】
2009500455.tif 000030
【図１４】
2009500455.tif 000031
【図１５】
2009500455.tif 000032
【図１６】
2009500455.tif 000033
【図１７】
2009500455.tif 000034
【図１８】
2009500455.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】平成20年3月13日(2008.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポフスチンに基づく網膜疾患を有するヒトの過剰な血清レチノールレベルを低減させるための医薬の製造における、有効量の化合物の使用。
【請求項２】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも２０％低減される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも５０％低減される、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記過剰な血清レチノールレベルの低減が、少なくとも６ヶ月維持される、請求項２または３に記載の使用。
【請求項５】
前記リポフスチンに基づく網膜疾患は、萎縮型の加齢性黄斑変性である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
前記医薬を使用することによって、ヒトの眼において地図状萎縮症または光受容体の変性の形成が軽減されるか、あるいは地図状萎縮症または光受容体の変性の広がりが制限される、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
前記化合物が、構造：
【化１】
2009500455.tif 000036
を有するか、あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物であって、ここで、
Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；
Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここで
ｘが、０、１、２、または３であり；
Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつ
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、Ｒ３がＨではない、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドである、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
ｘが０であり、Ｒ３が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
Ｘ１がＮＨであり、前記アリール基は一つの置換基を有し、該置換基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される部分である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化２】
2009500455.tif 000037
あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、前記ヒトへの全身投与に適した形態である、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が、前記ヒトへの経口投与に適した形態である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記医薬が、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁物の形態である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記医薬が、複数回投与で投与される、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記医薬が、さらに、前記ヒトのＲＢＰレベルを低減する因子、該ヒトのＴＴＲレベルを低減する因子、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および１３−シス−レチノイン酸からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
萎縮型の加齢性黄斑変性を有するヒトの過剰な血清レチノールレベルを低減させるための医薬の製造における、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミドおよび１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミド、またはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の中から選択される化合物の使用。
【請求項１８】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも２０％低減される、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも５０％低減される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記過剰な血清レチノールレベルの低減が、少なくとも６ヶ月維持される、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記過剰な血清レチノールレベルの低減が、少なくとも１年維持される、請求項１８または１９に記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬の使用が、暗順応の遅延をさらに悪化させない、請求項１７〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記医薬を使用することによって、地図状萎縮症または光受容体の変性の広がりが制限される、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）またはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）を含む、請求項１７〜２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）を含む、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、経口投与に適した形態である、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記医薬が、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁物の形態である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記医薬が、リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸をさらに含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記医薬が、コーン油および非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項２７に記載の使用。
【請求項３０】
前記医薬がまた、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールまたは他のトランス−スチルベン化合物、または１３−シス−レチノイン酸も含む、請求項１７〜２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
リポフスチンに基づく網膜疾患を有するヒトの過剰な血清レチノールレベルを低減させるのに十分な量の血清レチノール低減化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項３２】
前記血清レチノール低減化合物の量が、処置前レベルと比較して過剰な血清レチノールレベルの少なくとも２０％の低減を維持するのに十分である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記血清レチノール低減化合物の量が、処置前レベルと比較して過剰な血清レチノールレベルの少なくとも５０％の低減を維持するのに十分である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記リポフスチンに基づく網膜疾患が、萎縮型の加齢性黄斑変性である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
ヒトの眼において地図状萎縮症または光受容体の変性の形成を軽減するか、あるいは地図状萎縮症または光受容体の変性の広がりを制限する、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記血清レチノール低減化合物が、構造：
【化２−１】
2009500455.tif 000038
を有するか、あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物であって、ここで、
Ｘ１が、ＮＲ２、Ｏ、Ｓ、ＣＨＲ２からなる群より選択され；
Ｒ１が、（ＣＨＲ２）ｘ−Ｌ１−Ｒ３であり、ここで
ｘが、０、１、２、または３であり；
Ｌ１が、単結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ２が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミン、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシからなる群より選択される部分であり；かつ
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ７）アルキニル、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、および複素環からなる群より選択される１個〜３個の独立して選択された置換基で必要に応じて置換される、Ｈまたは部分であるが；但し、ｘが０であり、かつＬ１が単結合である場合、Ｒ３がＨではない、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記化合物は、４−メトキシフェニルレチナミドである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
ｘが０であり、Ｒ３が、必要に応じて置換されたアリールである、請求項３６に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
Ｘ１がＮＨであり、前記アリール基が一つの置換基を有し、該置換基が、ハロゲン、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよびＮ［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］２からなる群より選択される部分である、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記化合物が、
【化２−２】
2009500455.tif 000039
あるいはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物である、請求項３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記ヒトへの全身投与に適した形態である、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記ヒトへの経口投与に適した形態である、請求項４１に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁物の形態である、請求項４２に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸をさらに含む、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
コーン油および非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記ヒトのＲＢＰレベルを低減する因子、該ヒトのＴＴＲレベルを低減する因子、一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールおよび他のトランス−スチルベン化合物、および１３−シス−レチノイン酸からなる群より選択される少なくとも１つのさらなる因子を含む、請求項３１に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
萎縮型の加齢性黄斑変性を有するヒトの過剰な血清レチノールレベルを低減させるための、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド−Ｏ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）フェニル−Ｃ−キシロシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルクロニド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−グルコシド、４−（レチナミド）ベンジル−Ｃ−キシロシド、１−（β−Ｄ−グルコピラノシル）レチナミドおよび１−（Ｄ−グルコピラノシルウロノシル）レチナミド、またはその活性代謝産物、または薬学的に受容可能なプロドラッグもしくは溶媒化合物の中から選択される化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも２０％低減される、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記過剰な血清レチノールレベルが、処置前レベルと比較して少なくとも５０％低減される、請求項４８に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記過剰な血清レチノールレベルの低減が、少なくとも６ヶ月維持される、請求項４８または４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記過剰な血清レチノールレベルの低減が、少なくとも１年維持される、請求項４８または４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
暗順応の遅延をさらに悪化させない、請求項４７〜５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
地図状萎縮症または光受容体の変性の広がりを制限する、請求項４７〜５２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）またはＮ−（４−メトキシフェニル）レチナミド（ＭＰＲ）である、請求項４７〜５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
前記化合物が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチナミド（ＨＰＲ）である、請求項５４に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
経口投与に適した形態である、請求項４７〜５５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、または懸濁物の形態である、請求項５６に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
リゾホスファチジルコリン、モノグリセリドおよび脂肪酸をさらに含む、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
コーン油および非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
一酸化窒素生成の誘導物質、抗炎症剤、生理学的に受容可能な抗酸化剤、生理学的に受容可能な無機塩類、負に帯電したリン脂質、カロテノイド、スタチン、抗血管形成薬、マトリクスメタロプロテイナーゼインヒビター、レスベラトロールまたは他のトランス−スチルベン化合物、または１３−シス−レチノイン酸も含む、請求項４７〜５９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2009500455.tif 000040