(57)【要約】  式（Ｉ）【化１】2009501172.tif 000062〔式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２、環Ａおよび環Ｂは本明細書に定義のとおりである〕の化合物、それらの製造法、とりわけ移植におけるそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物。
2009501172.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009501172.tif 000056
〔式中、
Ｒ１は６、７または８位に位置する−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４基
（ここで、ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素；所望により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ２−４アルケニル；またはＣ１−６アルキル−カルボニルであるか；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＮ；ＳＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；−ＣＨＯ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；所望により置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルチオ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル−スルホキシド；Ｃ１−４アルキル−スルホン；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルキル−カルバモイル；またはジ（Ｃ１−４アルキル）２−カルバモイルであり；
環Ａは１または２個の窒素原子を含んでいてもよく；
環Ｂはさらに４位でハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【化２】
2009501172.tif 000057
（式中、
ＲａはＨ；所望により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ４−８シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロ環式基であり；
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、Ｈ；ハロゲン；ＣＦ３；ＣＮ；所望により置換されたＣ１−６アルキル；所望により１または２個の酸素原子で中断され、所望により置換されたＣ１−１５アルコキシ；カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；モノ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；ジ（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであるか；
または式Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｘＲｙ
（式中、ＲＸおよびＲｙは各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてｐは２、３または４である）
の基であるか；
または式−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲｖＲｗ
（式中、ＲｖおよびＲｗは各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキルＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；またはＣ１−４アルキル−Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２であり；ｏは１、２、３または４である）
の基である）
の基であり；そして
Ｒｅは水素；ハロゲン；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである；
ただし、
ｉ）Ｒが式（ａ）の基であり、そしてＲ１が７位に存在するとき、環Ａはヘテロ原子を含まないか、あるいは１個の窒素原子を５、６もしくは８位に、または２個の窒素原子を５および８位に含み；
ｉｉ）Ｒが式（ｂ）または（ｃ）の基であるとき、Ｒ１は７位に存在し；
ｉｉｉ）Ｒが式（ｄ）の基であるとき、Ｒ１は７位に存在し、そして環Ａはヘテロ原子を含まないか、あるいは１個の窒素原子を５または６位に含み；
ｉｖ）Ｒ１が６または７位に存在し；ｎが１であり；Ｒ２がハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；環Ａが窒素原子を含まず；環Ｂが４位で置換されておらず；Ｒが式（ａ）の基であり；そしてｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも１個のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは水素またはＣ１−４アルキル以外であり；
ｖ）Ｒ１が６位に存在し、そして−ＮＨ２であり；環Ａが窒素原子を含まず；環Ｂが４位で置換されておらず；Ｒが式（ａ）の基であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが各々水素であるとき、Ｒａは水素またはＣ１−４アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒが式（ａ）である、請求項１に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項３】
環Ａが６または８位に１個の窒素原子を含み；
Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素；所望により置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；もしくはカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成し；
Ｒ２がＨ；ハロゲン；または所望により置換されたＣ１−６アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項４】
ＲａがＨ；所望により置換されたＣ１−６アルキル；または所望により置換されたヘテロ環式基であり；そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが各々独立してＨ；ハロゲン；所望により置換されたＣ１−６アルキル；所望により１もしくは２個の酸素原子で中断され、所望により置換されたＣ１−１５アルコキシ；カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；モノ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；ジ（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；もしくはＣ１−６アルコキシ−炭素であるか；または
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが各々式−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＲｖ〔式中、Ｒｖが水素；Ｃ１−４アルキルＣ１−６アルコキシ、例えばＣ１−４アルキル−ＯＣＨ３；Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；もしくはＣ１−４アルキル−Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、例えばＣ１−４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２であり；そしてｏが１もしくは２である〕の基であり；そして
ＲｅがＨもしくはＣ１−４アルキルであるか；または
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々式Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｘＲｙ〔式中、ＲＸおよびＲｙが各々独立して水素もしくはＣ１−４アルキルであり；そしてｐが２、３または４である〕の基であり；そして
Ｒｅが水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；もしくはＣ１−６アルコキシであるか；または
ＲａおよびＲｂがそれらが結合している
【化３】
2009501172.tif 000058
鎖と一体となって所望により置換されたヘテロ環式基を形成し；そして
Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが各々独立して、水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；もしくはＣ１−６アルコキシである；
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物。
【請求項５】
Ｒが式（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物と、免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、化学療法剤、抗増殖剤および抗糖尿病剤から選択される更なる薬剤を含む医薬組合せ剤。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（Ｉ’）
【化４】
2009501172.tif 000059
（式中、Ｒは請求項１に定義のとおりである）
の化合物を、式（Ｉ’’）
【化５】
2009501172.tif 000060
〔式中、Ｒ’’は
【化６】
2009501172.tif 000061
（式中、
Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義のとおりであり、
環Ａは５、６または８位に１または２個の窒素原子を含んでいてもよく、そして
環ＢはＲ２に対してメタ位でハロゲンによって置換されていてもよく、
ただし請求項１に定義の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法。
【請求項１０】
対象におけるＴリンパ球および／またはＰＫＣ介在障害もしくは疾患の処置または予防法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規マレイミド誘導体、それらの製造法およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的には、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2009501172.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は６、７または８位に位置する−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ３Ｒ４基
（ここで、ｎは０、１または２であり；そして
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、Ｃ１−６アルコキシもしくはＣ３−６シクロアルキルにより置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；Ｃ２−４アルケニル；またはＣ１−６アルキル−カルボニルであるか；または
Ｒ３およびＲ４はそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する）であり；
Ｒ２は水素；ハロゲン；ＣＦ３；ＯＨ；ＣＮ；ＳＨ；ＮＨ２；ＮＯ２；−ＣＨＯ；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；所望により置換されたＣ１−４アルキル；Ｃ１−４アルキルチオ；Ｃ１−４アルコキシ；Ｃ１−４アルキル−スルホキシド；Ｃ１−４アルキル−スルホン；ＮＨＣ１−４アルキル；Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２；Ｃ２−４アルケニル；Ｃ１−４アルキル−カルバモイル；またはジ（Ｃ１−４アルキル）２−カルバモイルであり；
環Ａは１または２個の窒素原子を含んでいてもよく；
環Ｂはさらに４位でハロゲンによって置換されていてもよく；
Ｒは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）
【化２】
2009501172.tif 000004
（式中、
Ｒａは水素；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロ環式基、または所望により１個の酸素原子で中断され、所望によりＯＨもしくはＮＨ２により置換されたＣ１−１２アルコキシにより置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ４−８シクロアルキルまたは所望により置換されたヘテロ環式基であり；そして
Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、水素；ハロゲン；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−６アルキル；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、または所望により１もしくは２個の酸素原子で中断されたＣ１−１２アルコキシにより置換されたＣ１−６アルキル；所望により１または２個の酸素原子で中断され、所望によりハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２、もしくは所望により置換されたヘテロ環式基により置換されたＣ１−１５アルコキシ；カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；モノ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；ジ（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ（１９）；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルコキシ−カルボニルであるか；
または式Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｘＲｙ
（式中、ＲＸおよびＲｙは各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてｐは２、３または４である）
の基であるか；
または式−（ＣＨ２）ｏ−ＮＲｖＲｗ
（式中、ＲｖおよびＲｗは各々独立して、水素；Ｃ１−４アルキルＣ１−６アルコキシ；Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；またはＣ１−４アルキル−Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２であり；ｏは１、２、３または４である）
の基である）
の基であり；そして
Ｒｅは水素；ハロゲン；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである；
ただし、
ｉ）Ｒが式（ａ）の基であり、そしてＲ１が７位に存在するとき、環Ａはヘテロ原子を含まないか、あるいは１個の窒素原子を５、６もしくは８位に、または２個の窒素原子を５および８位に含み；
ｉｉ）Ｒが式（ｂ）または（ｃ）の基であるとき、Ｒ１は７位に存在し；
ｉｉｉ）Ｒが式（ｄ）の基であるとき、Ｒ１は７位に存在し、そして環Ａはヘテロ原子を含まないか、あるいは１個の窒素原子を５または６位に含み；
ｉｖ）Ｒ１が６または７位に存在し；ｎが１であり；Ｒ２がハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；環Ａが窒素原子を含まず；環Ｂが４位で置換されておらず；Ｒが式（ａ）の基であり；そしてｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも１個のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは水素またはＣ１−４アルキル以外であり；
ｖ）Ｒ１が６位に存在し、そして−ＮＨ２であり；環Ａが窒素原子を含まず；環Ｂが４位で置換されておらず；Ｒが式（ａ）の基であり；そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが各々水素であるとき、Ｒａは水素またはＣ１−４アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００３】
本発明の他の態様において、式（ＩＩ）
【化３】
2009501172.tif 000005
〔式中、
ｉ）ＹおよびＺは各々−ＣＨ＝であるか、または
ｉｉ）Ｙは−ＣＨ＝であり、そしてＺはＮであるか、または
ｉｉｉ）Ｙは−Ｎ−であり、そしてＺは−ＣＨ＝であり；
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記定義のとおりである；
ただし、ＺまたはＹがＮであるとき、Ｒａは水素である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００４】
他の態様によれば、式（ＩＩａ）
【化４】
2009501172.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記定義のとおりである；
ただしＲ１が６または７位であり；Ｒ２がハロゲンまたはＣ１−４アルキルであり；そしてｉ）Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨもしくはＣ１−４アルキルであるか、またはｉｉ）Ｒ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成するとき、少なくとも１個のＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは水素またはＣ１−４アルキル以外である〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００５】
他の態様において、式（ＩＩｂ）または（ＩＩｃ）
【化５】
2009501172.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記定義のとおりである〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００６】
本発明のさらに他の態様において、式（ＩＩＩ）、
【化６】
2009501172.tif 000008
〔式中、
ｅ、ｅ’およびｅ’’は各々独立して−ＣＨ＝またはＮであり、
Ｗは−Ｃ−Ｒｅであり、１個のｅ、ｅ’およびｅ’’はＮであり、そして他の２個は各々−ＣＨ＝であるか；
またはＷは−Ｃ−Ｒｅであり、ｅおよびｅ’は各々Ｎであり、そしてｅ’’は−ＣＨ＝であるか；
またはＷは−Ｎ＝であり、そしてｅ、ｅ’およびｅ’’は各々−ＣＨ＝であるか；
またはＷは−Ｎ＝であり、ｅはＮであり、そしてｅ’およびｅ’’は各々−ＣＨ＝であるか；
またはＷは−Ｎ＝であり、ｅおよびｅ’は各々−ＣＨ＝であり、そしてｅ’’はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記定義のとおりであり；
Ｒ５は水素またはハロゲンである〕
の化合物、またはその生理的に加水分解可能な誘導体、その塩、水和物および／または溶媒和物を提供する。
【０００７】
ハロゲンはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒであり得る。
【０００８】
基または基の中の存在としてのアルキルまたはアルコキシは、直鎖状または分枝状であり得る。
【０００９】
アルキルまたはアルコキシが例えばＯＨ、ＮＨ２またはヘテロ環式基により置換されているとき、置換基は好ましくはアルキルまたはアルコキシ鎖の末端に位置する。
【００１０】
基または基の中の存在としてのアルキルまたはアルコキシがハロゲンにより置換されているとき、１〜５個のハロゲンによって置換されており、例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２−ＣＨ２−Ｏ−またはＣＦ３−ＣＨ２−Ｏ−であり得る。ハロゲンは好ましくはアルキル鎖の末端に位置する。
【００１１】
置換基、例えばＲａまたはＲｂ、Ｒｃ、Ｒｄが所望により１個の酸素原子によって（Ｒａ）、あるいは１または２個の酸素原子（Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ）によって中断されたＣ１−１２アルコキシを含むとき、Ｃ１−１２アルコキシは好ましくは−Ｏ−ＣＨ３で終了する。
【００１２】
置換基、例えばＲ３またはＲ４がＣ２−４アルケニルであるとき、二重結合はアルキル鎖の任意の位置に存在していてもよく、好ましくは鎖の末端に存在する。
【００１３】
例えばＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となることによって形成されるような炭素環式基は、少なくとも１個の二重結合を含み、５〜８個の炭素、好ましくは５〜７個の炭素、より好ましくは６個の炭素を含んでいてもよい。所望によりそれは２個以上の二重結合を含み、好ましくは芳香族性、例えばアリールである。
【００１４】
Ｃ４−８シクロアルキル、例えばＲａは、４〜８個の炭素、好ましくは５〜７個の炭素、より好ましくは６個の炭素を含んでいてもよい。所望によりそれは他の５〜８員飽和、不飽和もしくは芳香族性環式またはヘテロ環式環と縮合している。
【００１５】
例えばＲａ、あるいはＲ３とＲ４がそれらが結合しているＮと一体となることによって、またはＲａとＲｂが環を形成するためそれらが結合している
【化７】
2009501172.tif 000009
鎖と一体となることによって形成されるような、あるいはアルキルまたはアルコキシの置換基のようなヘテロ環式基はそれぞれ、好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５〜８員、好ましくは５〜６員飽和、不飽和または芳香族性ヘテロ環式環を意味する。例えばＲａのようなヘテロ環式基は、所望により他の５〜８員飽和、不飽和もしくは芳香族性環式またはヘテロ環式環と、好ましくは６員飽和、不飽和もしくは芳香族性環式またはヘテロ環式環と、より好ましくは６員芳香族性環式またはヘテロ環式環と縮合する。ヘテロ環式基が非芳香族性環であり、そして例えばＲａのようなアルキル鎖の置換基であるとき、アルキル鎖は少なくとも２個の炭素原子を含み、そしてヘテロ環式基はアルキル鎖の最初の炭素原子とは結合していない。ヘテロ環式基が例えばＲａのようなアルキル鎖の置換基であるとき、それは環ヘテロ原子、例えばＮを介して、または環炭素原子を介してアルキル鎖と結合していてもよい。
【００１６】
ヘテロ環式基が非芳香族性環であり、そして例えばＲｂ、ＲｃまたはＲｄのいずれかのようなアルコキシ鎖の置換基であり、そして環ヘテロ原子（例えばＮ原子）を介してアルコキシ鎖と結合しているとき、アルコキシ鎖は少なくとも２個の炭素原子を含み、そしてヘテロ環式基はアルコキシ鎖の最初の炭素原子とは結合していない。
【００１７】
本発明によると、ヘテロ環式基は所望により１個以上の環炭素原子で、および／または例えばＲ３およびＲ４とそれらが結合しているＮ原子によって形成されたヘテロ環式基の場合、存在するとき環ヘテロ原子で置換されている。
【００１８】
環炭素原子の置換基の例には、例えばＣ１−６アルキル、例えばＣＨ３；所望によりさらにＣ１−４アルキルで置換されたＣ３−６シクロアルキル、例えばシクロプロピル；
【化８】
2009501172.tif 000010
（式中、ｐは１，２または３、好ましくは１である）；ＣＦ３；ハロゲン；ＯＨ；ＮＨ２；−ＣＨ２−ＮＨ２；−ＣＨ２−ＯＨ；ピペリジン−１−イル；またはピロリジニルが含まれる。
【００１９】
環窒素原子の置換基の例は、例えばＣ１−６アルキル；アシル、例えばＲ’ｘ−ＣＯ（式中、Ｒ’ｘはＨ、Ｃ１−６アルキルまたは所望によりＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはアミノで置換されたフェニルである）、例えばホルミル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル；フェニル；フェニル−Ｃ１−４アルキル、例えばベンジル；ヘテロ環式基、例えば上記のもの、例えば１もしくは２個の窒素原子を含む芳香族性ヘテロ環式基；または式β
【化９】
2009501172.tif 000011
〔式中、Ｒ５はＣ１−４アルキレンまたはＯで中断されているＣ２−４アルキレンであり、そしてＺはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−４アルキル）またはＮ（Ｃ１−４アルキル）２である〕
の基である。
【００２０】
環窒素の置換基がヘテロ環式基であるとき、それは好ましくはＮ、ＯおよびＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含む、５または６員飽和、不飽和もしくは芳香族性ヘテロ環式環であってもよい。例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピロリルまたはピロリジニルが例に含まれる。
【００２１】
Ｒａがヘテロ環式基であるとき、置換基の適当な例には、好ましくは１個の環炭素原子での例えばＣ１−４アルキルが含まれる。
【００２２】
ヘテロ環式基が、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している
【化１０】
2009501172.tif 000012
鎖と一体となることによって形成されるとき、置換基の適当な例には例えばＣ１−４アルキルが含まれる。
【００２３】
ヘテロ環式基の適当な例には、ピリジル、例えば３−もしくは４−ピリジル、ピペリジル、例えばピペリジン−１−イル、３−もしくは４−ピペリジル、ホモピペリジル；イミダゾリル、例えばイミダゾル−１−イル；イミダゾリジニル；ピペラジニル；ホモピペラジニル；モルホリン−４−イル；ピリジニル；イソキノリニル、例えば４−イソキノリニル；所望により置換された、例えばモノ−もしくはポリ−置換されたピロリルまたはピロリジニル、例えば４−メチル−ピペラジン−１−イルが含まれる。好ましいヘテロ環式基は所望により置換された、イミダゾリル、ピペラジニル、イソキノリニルである。
【００２４】
好ましくはＲ３およびＲ４はピペラジニル、より好ましくは置換ピペラジニル、さらにより好ましくはＣ１−４アルキルによって例えばＮ原子で置換されたピペラジニルを形成する。
Ｒａの適当な例には、イソキノリニル、例えば４−イソキノリニルが含まれる。
Ｒａのようなアルキルの置換基の適当な例には、イミダゾル、例えばイミダゾル−１−イルが含まれる。
Ｒｂのようなアルコキシの置換基の適当な例には、イミダゾル、例えばイミダゾル−１−イル、所望により例えばＣ１−４アルキルによって、例えば４位で置換されたピペラジン、例えば４−メチル−ピペラジン−１−イルが含まれる。
【００２５】
好ましくは、ＲａとＲｂがそれらが結合している
【化１１】
2009501172.tif 000013
鎖と一体となることによって形成されるヘテロ環式基は、ピペラジニルまたはキノリニルである。
【００２６】
本発明の化合物は遊離形または塩形、例えば有機酸もしくは無機酸、例えば塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸との例えば付加塩で存在していてもよい。
【００２７】
本発明の化合物が光学異性体、ラセマートまたはジアステレオマーの形で存在し得ることが理解される。例えば、ピペラジニル基の３位に置換基を有する環炭素原子は不斉であり、Ｒ−またはＳ−立体配置を有し得る。本発明は全てのエナンチオマーおよびそれらの混合物を含むことを理解するべきである。エナンチオマーは、好ましくはラセマートである。同様の認識が上記不斉炭素原子を示す出発物質においても適用される。
【００２８】
本発明によれば、下記意味が個別に、または任意のサブコンビネーションにおいて好ましい：
１．  Ｒが式（ａ）の基である；
２．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、ＲａがＨ；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル；ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１−４アルキル、Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、ヘテロ環式基もしくは所望により１個のＯ原子によって中断され、所望によりＯＨもしくはＮＨ２で置換されたＣ１−１２アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；または所望により置換されたヘテロ環式基、例えばピリジニルもしくはキノリニルであるか；またはＲａおよびＲｂがそれらが結合している
【化１２】
2009501172.tif 000014
鎖と一体となって、所望によりＣ１−４アルキルで置換されたヘテロ環式基、例えばピペラジニルを形成する；
【００２９】
３．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立してＨ；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル、エチル；所望により１または２個の酸素原子で中断されているＣ１−１２アルコキシによって置換されているＣ１−６アルキル；１または２個の酸素原子で中断されており、そして所望によりＯＨ、ＮＨ２、ハロゲン（例えばＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３）、または所望により置換されたヘテロ環式基で置換されているＣ１−１５アルコキシ；カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；モノ（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；ジ（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル−Ｃ１−６アルコキシ；カルボキシ−Ｃ１−６アルコキシ；またはＣ１−６アルコキシ−炭素である；
４．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、式−（ＣＨ２）ｏ−ＮＨＲｖ〔式中Ｒｖが水素；Ｃ１−４アルキルＣ１−６アルコキシ、例えばＣ１−４アルキル−ＯＣＨ３；Ｃ１−４アルキル−ＮＨ−Ｃ１−４アルキル；またはＣ１−４アルキル−Ｎ（ジ−Ｃ１−４アルキル）２、例えばＣ１−４アルキル−Ｎ（ＣＨ３）２であり；そしてｏが１または２である〕の基であり；そしてＲｅがＨまたはＣ１−４アルキルである；
５．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは各々独立して、式Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−ＮＲｘＲｙ〔式中、ＲＸおよびＲｙが各々独立して水素またはＣ１−４アルキルであり；そしてｐが２、３または４である〕の基である；
６．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、ＲａおよびＲｂがそれらが結合している
【化１３】
2009501172.tif 000015
鎖と一体となって、少なくとも１個の窒素原子を含み、所望により置換されたヘテロ環式基、例えばピリジニルまたはキノリニルを形成し、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅは各々独立して水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；またはＣ１−６アルコキシである；
【００３０】
７．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、ＲｃおよびＲｄが独立して水素；ハロゲン；Ｃ１−６アルキル；または所望により１もしくは２個の酸素原子で中断されており、所望によりＯＨで置換されているＣ１−１５アルコキシである；
８．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒｅが水素である；
９．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、ＲｂおよびＲｃがそれらが結合している炭素原子と一体となってＣ５−８炭素環式基を形成し、そしてＲｄおよびＲｅが共に水素である；
１０．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒ１が７位に存在する；
１１．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒ２がＨ；ハロゲン、例えばＣｌ；またはＣ１−６アルキル、例えばメチルである；
１２．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、ｎが１である；
１３．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル；ハロゲンまたはＣ１−６アルコキシによって置換されたＣ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ２−４アルケニル；またはカルボキシ−Ｃ１−６アルコキシであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基、例えば所望によりＣ１−４アルキルで、例えばＮ環原子で置換されたピペラジニルまたはピロリジニル、例えばＮ−メチルピペラジニルを形成する；
１４．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５、６または８位に１個のＮ原子を含み、そしてＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが各々独立して水素；またはＣ１−６アルキルである；
【００３１】
１５．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５、６または８位に１個のＮ原子を含み、Ｒ３およびＲ４が各々独立して水素；Ｃ１−６アルキル、例えばメチル；Ｃ２−６アルケニルであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合している窒素原子と一体となってヘテロ環式基を形成する；
１６．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５、６または８位に１個のＮ原子を含み、そしてＲ２が水素またはハロゲン、例えばＣｌである；
１７．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５、６または８位に１個のＮ原子を含み、そして環Ｂが４位に水素またはハロゲンを含む；
１８．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５および８位に２個のＮ原子を含み、そしてＲ２がＨ；ハロゲン、例えばＣｌ；またはＯＨである；
１９．  Ｒが式（ａ）の基であるとき、環Ａが５および８位に２個のＮ原子を含み、そしてＲ３およびＲ４が各々独立してＨ；またはＣ１−６アルキル、例えばメチルである；
２０．  Ｒが式（ｂ）の基である；
２１．  Ｒが式（ｃ）の基である；
２２．  Ｒが式（ｄ）の基である；
２３．  Ｒが式（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基であるとき、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄが各々独立してＨ；またはＣ１−６アルキル、例えばメチルである；
２４．  Ｒが式（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基であるとき、Ｒ３およびＲ４が各々独立してＨ；またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ３およびＲ４がそれらが結合しているＮ原子と一体となってヘテロ環式基を形成する；
２５．  Ｒが式（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の基であるとき、Ｒ２がＨ；またはハロゲン、例えばＣｌである；
２６．  Ｒが式（ｂ）の基であるとき、環Ａが５位に１個のＮ原子を含み、そしてＲ２がＨ；ハロゲン、例えばＣｌである。
【００３２】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造法であって、式（Ｉ’）
【化１４】
2009501172.tif 000016
（式中、Ｒは上記定義のとおりである）
の化合物を、式（Ｉ’’）
【化１５】
2009501172.tif 000017
〔式中、Ｒ’’は
【化１６】
2009501172.tif 000018
（式中、
Ｒ１およびＲ２は上記定義のとおりであり、
環Ａは５、６または８位に１または２個の窒素原子を含んでいてもよく、そして
環ＢはＲ２に対してメタ位でハロゲンによって置換されていてもよく；
ただし上記定義の（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）および（ｖ）である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を含む。
【００３３】
方法は、簡便には強塩基、例えばｔ−ＢｕＯＫの存在下で、例えばＷＯ０２／３８５６１、ＷＯ２００５／０６８４５４およびＷＯ２００５／０６８４５５（出典明示によりこれらの内容を本明細書の一部とする）およびその実施例に記載のとおりに行うことができる。
【００３４】
式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の化合物を既知の方法、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（出典明示によりこれらの内容を本明細書の一部とする）およびその実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００３５】
式（Ｉ’）および（Ｉ’’）の化合物を既知の方法、例えばＷＯ０２／３８５６１またはＷＯ０３／０８２５９（出典明示によりこれらの内容を本明細書の一部とする）およびその実施例に記載のとおりに製造することができる。
【００３６】
さらに式（ＩＩ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩ’）
【化１７】
2009501172.tif 000019
〔式中、Ｒａ〜Ｒｅ、ＹおよびＺは上記定義のとおりである；
ただしＺまたはＹが窒素原子であるとき、Ｒａは水素である〕
の化合物を、式（ＩＩ’’）
【化１８】
2009501172.tif 000020
〔式中、Ｒ２’’は
【化１９】
2009501172.tif 000021
（式中、Ｒ１およびＲ２、環Ａおよび環Ｂは上記定義のとおりである）
である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式（ＩＩ）の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。
【００３７】
本発明の他の態様において、式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩａ’）、（ＩＩ’ｂ）または（ＩＩ’ｃ）
【化２０】
2009501172.tif 000022
の化合物をそれぞれ上記定義の式（ＩＩ’’）の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）および（ＩＩｃ）の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。
【００３８】
本発明のさらに他の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物の製造法であって、式（ＩＩＩ’）
【化２１】
2009501172.tif 000023
〔式中、Ｒａ〜ＲｄおよびＷは上記定義のとおりである〕
の化合物を式（ＩＩＩ’’）
【化２２】
2009501172.tif 000024
〔式中、Ｒ’３は
【化２３】
2009501172.tif 000025
（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は上記定義のとおりであり、
ｅ、ｅ’およびｅ’’は上記定義のとおりであり、そして
環Ａは芳香環である）
である〕
の化合物と反応させ、そして所望により、遊離形で得られた式（ＩＩＩ’）の化合物を塩形に、または適当であればその逆に変換することを含んでなる方法を提供する。
【００３９】
出発物質の製造は具体的に記載していないが、当該化合物は既知であるか、当業者に既知の方法と同様に、または下記のとおりに製造することができる。
【実施例】
【００４０】
下記実施例はあらゆる限定を施さない、本発明の例示である。
ＲＴ      ＝室温
ＴＨＦ    ＝テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    ＝ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＫＯｔＢｕ＝カリウム３級ブトキシド
ＦＣＣ    ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー
ＨＰＬＣ  ＝高速液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ    ＝薄層クロマトグラフィー
【００４１】
実施例１：３−｛２−クロロ−７−［（２−フルオロ−エチルアミノ）−メチル］−ナフタレン−１−イル｝−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化２４】
2009501172.tif 000026
トリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）をＲＴでアルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中７−クロロ−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル］−ナフタレン−２−イル−メチル｝−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液に加える。ＲＴで１時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して表題化合物をそのトリフルオロアセテート塩として得た。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 2.45 - 3.10 (br m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.22 - 4.28 (br m, 2H), 4.48 - 4.64 (m, 2H), 6.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.46 - 6.50 (m, 1H), 6.97 - 7.02 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 1H), 7.72 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 - 8.18 (m, 3H), 9.0 - 9.3 (br, 2H). ES+-MS: 462, 464 [M + H + H2O]+. ES--MS: 460, 462 [M - H]-.
【００４２】
｛７−クロロ−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロル−３−イル］−ナフタレン−２−イルメチル｝−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
（８−カルバモイルメチル−７−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で乾燥ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解する。活性化したモレキュラー・シーブ３Å（１００ｍｇ）を加える。ＲＴで１０分後、ＴＨＦ（０．６１ｍｌ、０．６１ｍｍｏｌ）中１．０ＭのＫＯｔＢｕ溶液を一度に加える。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぐ。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。残渣を直接次の工程に使用する。ES+-MS: 579.2, 580.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 560.2, 561.5 [M - H]-.
【００４３】
（８−カルバモイルメチル−７−クロロ−ナフタレン−２−イルメチル）−（２−フルオロ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
カルボニルジイミダゾール（９５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＲＴでルゴン雰囲気下で、ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中（７−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液に加える。ＲＴで２時間後、濃アンモニア水溶液（４．３ｍｌ）を加え、混合物をＲＴで１５分間攪拌する。エマルジョンをＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥する。濃縮後、残渣をＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz):δ 1.38 + 1.46 (2×br s, 9H), 3.3 - 3.6 (br m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.40 - 4.65 (br m, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.02 (br s, NH), 7.42 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.48 - 7.58 (br m, 3H), 7.80 - 7.90 (br m, 2H), 7.95 (br d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 412.3, 414.2 [M + H + H2O]+. ES--MS: 393.3, 395.3 [M - H]-.
【００４４】
（７−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸の製造
ＮａＯＨ（２Ｍ、０．５９ｍｌ、１．１７ｍｍｏｌ）水溶液をＲＴでアルゴン雰囲気下で、ジオキサン（２．７ｍｌ）中（７−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。わずかに混濁した混合物を、ＭｅＯＨ６滴を加えて透明にする。４５℃に１．５時間加熱した後、ＨＰＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示された。溶媒を除去して残渣を得て、これを水に取った。１Ｍ  ＨＣｌを加えてｐＨ４に酸性化した後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を直接次の工程に使用した。ES+-MS: 413.3, 415.5 [M + H + H2O]+. ES--MS: 394.2, 396.2 [M - H]-.
【００４５】
（７−｛［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
無水Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（１３５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をＲＴで、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）中７−｛［（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液に加える。ＲＴで２時間攪拌した後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。溶媒を除去して粗反応生成物を得て、これをＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン３：２）で精製して表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.29 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 1.48 + 1.55 (2×br s, 9H), 3.40 - 3.62 (br m, 2H), 4.18 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.40 - 4.70 (br m, 2H), 4.72 (br s, 2H), 7.35 - 7.48 (br m, 1H), 7.49 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H). ES+-MS: 441.3, 443.6 [M + H + H2O]+.
【００４６】
（７−｛［（２−フルオロ−エチル）−アミノ］−メチル｝−２−クロロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
２−フルオロエチルアミンヒドロクロライド（９４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＴＨＦ７．６ｍｌ中（２−クロロ−７−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）溶液に加える。トリエチルアミン（０．１３ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで１８時間攪拌し、その後ＭｅＯＨ（２．０ｍｌ）中ナトリウムシアノホウ化水素（５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．２１ｍｌ、３．６１ｍｍｏｌ）を加える。ＲＴで１時間撹拌後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液を加えてｐＨ８に調節する。ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.92 - 3.04 (m, 2H), 4.06 (s, 2 H), 4.19 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.52 - 4.68 (m, 2H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H). ES+-MS: 324.2, 326.1 [M + H]+.
【００４７】
（２−クロロ−７−ホルミル−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（５．５３ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）を水（７０ｍｌ）、ピリジン（１３０ｍｌ）および氷酢酸（７０ｍｌ）の混合物中に溶解する。次亜リン酸ナトリウム（１７．１３ｇ、１６１．６２ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１３ｇ）をＲＴで加える。反応混合物を１００℃に１時間加熱する。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトでろ過し、ロータリーエバポレーターで濃縮する。残渣を２ＭのＨＣｌ水溶液中に取る。ＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を除去し、ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.28 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.22 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.68 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.03 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 10.2 (s, 1H). ES--MS: 275.3, 277.3 [M + H]+.
【００４８】
（２−クロロ−７−シアノ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（９．３０ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に、アルゴン雰囲気下で溶解する。パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスファン）（１．０８ｇ、０．９３７５ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（ＩＩ）（５．５０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１２５℃に加熱する。１時間後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。懸濁液をＲＴに冷却し、水に注ぐ。１５分間攪拌した後、ろ過および濃縮して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.26 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.62 - 7.66 (m, 2H), 7.79 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). ES+-MS: 274.2 [M + H]+.
【００４９】
（２−クロロ−７−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（８．０３ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でピリジン（６０ｍｌ）に溶解する。０℃に冷却した後、無水トリフルオロメタンスルホン酸（５．５０ｍｌ、３３．３６ｍｍｏｌ）を１５分間滴下する。０℃で１５分およびＲＴで１時間攪拌した後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。反応混合物を１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液に注ぐ。ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗反応生成物を得る。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.13 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 4.08 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 7.28 - 7.30 (m, 1H), 7.48 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 11 Hz, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.82 (d, J = 11 Hz, 1H). ES+-MS: 414.2, 416.0, 397.1 [M + H]+.
【００５０】
（２−クロロ−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（１２．０ｇ、４３．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（２０．７ｇ、５６．０４ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（２４０ｍｌ）に溶解する。反応混合物を−７８℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０８ｍｌ、１０７．７７ｍｍｏｌ）中ＢＢｒ３の１Ｍ溶液を３０分間加える。−７８℃で１５分およびＲＴで１時間攪拌した後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。ＮａＨＣＯ３（８ｍｌ）の飽和水溶液を注意深く加える。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１〜３：２）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.51 (t, J = 9.9 Hz, 3H), 4.43 (q, J = 9.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.28 - 6.36 (br, 1H), 7.29 - 7.32 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.58 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 265.2, 267.2 [M + H]+.
【００５１】
（２−クロロ−７−メトキシ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
［２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−（１Ｅ／Ｚ）−イリデン］−酢酸エチルエステルと（２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（２６．８２ｇ、９５．５２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン雰囲気下でジオキサン（２８０ｍｌ）に溶解する。２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ、４７．７０ｇ、２１０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間還流する。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な変換が示される。ＲＴに冷却後、ＭｅＯＨを加えて反応混合物を均一にする。シリカゲル（２５０ｇ）を加え、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１）で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.24 (t, J = 8.8 Hz, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.19 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.16 - 7.19 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.38 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 10 Hz, 1H). ES+-MS: 279.2, 281.2 [M + H]+.
【００５２】
（２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステル（４２．７ｇ、１４２．９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でピリジン（２５０ｍｌ）に溶解する。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３０．７ｍｌ、１８５．８ｍｍｏｌ）を３０分間、氷バスで冷却して温度を２５℃に保ちながら加える。添加が完了した後、反応混合物を５０℃に２時間加熱しる。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な変換が示される。ＨＣｌ（１００ｍｌ）の２Ｍ水溶液を注意深く加え、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して乾燥する。残渣をＨＣｌ（１００ｍｌ）の２Ｍ水溶液に取り、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。ＦＣＣ（ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物を得る。ES+-MS: 281.2, 283.2 [M + H]+.
【００５３】
（２−クロロ−１−ヒドロキシ−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中ＥｔＯＡｃ（１６．１ｍｌ、１６４．４８ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）リチウムジイソプロピルアミン（ジイソプロピルアミン（１６４．４８ｍｍｏｌ）２３．３ｍｌと１．６Ｍのヘキサン（１６４．４８ｍｍｏｌ）中ｎ−ＢｕＬｉ、１０２．８ｍｌから製造する）にゆっくりと加える。−７８℃で３０分撹拌した後、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３１．５ｇ、１４９．５３ｍｍｏｌ）溶液を３０分間ゆっくりと加える。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌する。ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な変換が示される。ＮＨ４Ｃｌ（２５０ｍｌ）飽和水溶液を反応混合物に−７８℃で注意深く加える。混合物をＲＴに加熱しる。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄する。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、溶媒を除去する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）で精製して表題化合物を得る。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.27 (t, J = 9.4 Hz, 3H), 2.32 - 2.48 (m, 2H), 2.78 - 2.88 (m, 1H), 2.86 - 3.02 (m, 2H), 3.05 - 3.14 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 4.18 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 5.02 - 5.08 (m, 1H), 6.81 - 6.84 (m, 1H), 7.03 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.19 (m, 1H). ES+-MS: 281.3, 283.3 [M + H - H2O]+.
【００５４】
２−クロロ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンの製造
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（２５．６ｇ、１４５．２８ｍｍｏｌ）溶液をアルゴン雰囲気下で−７８℃で、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミン（３００ｍｌ；ジイソプロピルアミン（１６０ｍｍｏｌ）２２．６ｍｌとヘキサン（１６０ｍｍｏｌ）中１．６Ｍのｎ−ＢｕＬｉから製造する）にゆっくりと加える。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ（３００ｍｌ）中パラ−トリルスルホニルクロライド（３０．５ｇ、１５９．８ｍｍｏｌ）を２０分間加える。ドライアイス冷却バスを取り外し、反応混合物をＲＴにする。１時間後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示される。ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）の飽和水溶液を加え、混合物をＲＴで１５分撹拌する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮する。ＦＣＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：１）で精製して表題化合物を得る。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 - 2.52 (m, 2H), 2.82 - 2.90 (m, 2H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 4.52 - 4.58 (m, 1H), 7.01 - 7.05 (m, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 - 7.48 (m, 1H). ES+-MS: 211.3, 213.3 [M + H]+.
【００５５】
適当な出発物質を使用し、Ｒ３およびＲ４≠Ｈであればアミン保護／脱保護の工程を省略して、実施例１の方法に従って、式Ａ
【化２５】
2009501172.tif 000027
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ３およびＲ４は下記表１に記載のとおりであり、そしてＲｅはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【００５６】
【表１】
2009501172.tif 000028
【表２】
2009501172.tif 000029
【００５７】
【表３】
2009501172.tif 000030
【表４】
2009501172.tif 000031
【００５８】
【表５】
2009501172.tif 000032
【表６】
2009501172.tif 000033
【００５９】
【表７】
2009501172.tif 000034
【００６０】
実施例１３０：３−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−４−イミダゾル［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−ピロール−２，５−ジオン
｛２−（２−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−１−イル）−アセトアミド｝の製造：ＷＯ２００５／０６８４５４（実施例１）に開示されている。
【００６１】
実施例１に記載のとおりイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル−オキソ−酢酸メチルエステルに加える。
【００６２】
適当な出発物質を使用して、実施例１の方法に従って、式Ｂ
【化２６】
2009501172.tif 000035
〔式中、Ｒｂ’およびＲｃ’は下記表２に記載のとおりである〕
の化合物を得ることができる。
【表８】
2009501172.tif 000036
【００６３】
適当な出発物質を使用して、実施例１３０の方法に従って、式Ｃ
【化２７】
2009501172.tif 000037
〔式中、Ｒｂ’は下記表３に記載のとおりである〕
の化合物を得ることができる。
【表９】
2009501172.tif 000038
【００６４】
実施例１３５：３−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノリン−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化２８】
2009501172.tif 000039
無水ＴＨＦ中２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノリン−５−イル）−アセトアミド（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（１１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）溶液にＴＨＦ（１．８ｍｌ）中１Ｍのｔ−ＢｕＯＫ溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で滴下した。得られた深紅の反応混合物を３０分間０℃で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色固体を得た。サイズ排除クロマトグラフィー（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０、ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物を橙色固体として得た（８８．３ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、５７％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 11.88 (bs, 1H), 11.25 (bs, 1H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 7.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.44 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.36 (AB-システム: δA = 3.48 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H), δB = 3.25 (d, JAB = -13.2 Hz, 1H)), 1.78 (s, 6H). MS (ES+): 431 (M(C24H1935ClN4O2)+H)+.
【００６５】
２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノリン−５−イル）−アセトアミドの製造
メタノール（４ｍｌ）と液体アンモニア（２０ｍｌ）の混合物中（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（４６２ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）溶液を４日間、オートクレーブ内で室温で攪拌した。アンモニアを注意深く蒸発させた後、残りの溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を淡褐色固体として得た（４１３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、９４％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.08 (bs, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.23 (bs, 6H). MS (ES+): 278 (M(C14H1635ClN3O)+H)+.
【００６６】
（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中（３−ブロモメチル−６−クロロ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）溶液にエタノール（５４７μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）中ジメチルアミン３３％溶液を加えた。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエントＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９０：１０）で精製して表題化合物を紫色固体として得た（４２４ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、９５％）。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 298 K): δ = 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.69 (bs, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24 (bs, 6H). MS (ES+): 293 (M(C15H1735ClN2O2)+H)+.
【００６７】
（３−ブロモメチル−６−クロロ−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
テトラクロロメタン（１４０ｍｌ）中（６−クロロ−３−メチル−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．７０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．２８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に１時間、３００Ｗ  ＵＶランプによる同時放射下で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物を白色粉末として得た（１．３４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.97 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ES+): 328 (M(C13H1179Br35ClNO2)+H)+.
【００６８】
（６−クロロ−３−メチル−キノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
無水メタノール（３５ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エチル）キノリン（４．１１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）溶液にメタノール（１０．７ｍｌ）中ＮａＯＭｅ３０％溶液をアルゴン雰囲気下で加えた。得られた褐色溶液を４時間７０℃で加熱した。０℃に冷却後、濃Ｈ２ＳＯ４（７ｍｌ）を注意深く加え、得られた反応混合物を１時間７０℃に加熱した。冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性（ｐＨ＝９）とし、ＴＢＤＭで３回抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物を白色粉末として得た（２．２２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ、６７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.80 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 250 (M(C13H1235ClNO2)+H)+.
【００６９】
６−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エチル）キノリンの製造
アセトニトリル（３０ｍｌ）中ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．２３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の懸濁液にｔ−ブチルニトライト（５．５２ｍｌ、３７．６ｍｍｏｌ）および１，１−ジクロロエテン（３０．７ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。５分撹拌後、アセトニトリル（４０ｍｌ）６−クロロ−３−メチル−５−アミノキノリン（４．８２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃で滴下した。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＴＢＤＭで分配した。層を分離し、水層をＴＢＤＭで２回抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８３：１７）で精製して表題化合物を紫色固体として得た（４．１１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、５３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). MS (ES+): 308 (M(C12H935Cl4N)+H)+.
【００７０】
６−クロロ−３−メチル−５−アミノキノリンの製造
メタノール（４５ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−５−ニトロキノリン（６．７０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）溶液に鉄粉末（５．５５ｇ、９９．３ｍｍｏｌ）を加え、その後濃ＨＣｌ水溶液（１５．６ｍｌ）を注意深く加えた。得られた反応混合物を１時間５０℃に加熱し、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し３３％アンモニア水溶液を使用して塩基性にした（ｐＨ＝９）。得られた褐色懸濁液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体として得た（４．９２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、８５％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.75 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H). MS (ES+): 193 (M(C10H935ClN2)+H)+.
【００７１】
６−クロロ−３−メチル−５−ニトロキノリンの製造
濃Ｈ２ＳＯ４（２２ｍｌ）中６−クロロ−３−メチルキノリン（６．３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）溶液にＨ２ＳＯ４（２２ｍｌ）中ＫＮＯ３（３．７７ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）溶液を０℃で滴下した。反応混合物の温度が１０℃を超えないように注意した。反応混合物を１時間０℃で、そして１２時間室温で攪拌した。それを氷（１５０ｇ）に注ぎ、３３％アンモニア水溶液で塩基性にした（ｐＨ＝１０）。暗黄色沈殿が形成され、これを濾取し、水で十分リンスし、真空下で乾燥して表題化合物を褐色固体として得た（７．１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 2.59 (s, 3H). MS (ES+): 223 (M(C10H735ClN2O2)+H)+.
【００７２】
６−クロロ−３−メチルキノリンの製造
ジオキサン（１１２ｍｌ）中４−クロロアニリン（９．５９ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）溶液にＨＣｌ（１８０ｍｌ）の６Ｍ水溶液を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、ジオキサン（２０ｍｌ）中２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールアセテート（１５．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）を１時間、アルゴン雰囲気下で滴下した。反応混合物を２時間１２０℃で攪拌し、アリコートを取り、ＨＰＬＣで分析した。いくらか出発物質が残っていたので反応混合物を１００℃に冷却し、さらに２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールアセテート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１時間加えた。２時間１２０℃で加熱した後、反応混合物を再び１００℃に冷却し、最後の２−メチル−２−プロペン−１，１−ジオールアセテート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を１時間１００℃で加えた。３０分間１２０℃で加熱を続けた。環境温度に冷却後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、２−メトキシ−２−メチルプロパン（２×２００ｍｌ）で抽出した。合併した有機相を４  Ｍ  ＨＣｌ溶液（１００ｍｌ）で抽出した。合併した水相を４Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ９に塩基性化し、ＴＢＭＥ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５）で精製して６−クロロ−３−メチルキノリンを淡褐色結晶固体として得た（６．３２ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、４７％）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 298 K): δ = 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H). MS (ES+): 178 (M(C10H835ClN)+H)+.
【００７３】
実施例１３６−１４４
適当な出発物質を使用して、実施例１３５の方法に従って、式Ｄ
【化２９】
2009501172.tif 000040
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＸは下記表４に記載のとおりであり、そしてＲｃおよびＲｄはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【表１０】
2009501172.tif 000041
【００７４】
実施例１４５：３−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−５−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３０】
2009501172.tif 000042
無水ＴＨＦ中２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−５−イル）−アセトアミド（４７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液にＴＨＦ（１．８ｍｌ）中ｔ−ＢｕＯＫカリウムの１Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下で０℃で滴下した。得られた深紅の反応混合物を１．５時間０℃で攪拌し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／水／酢酸  ７：１：１）で精製して表題化合物をその酢酸塩として得た（６１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、７０％）。 MS (ES+): 445 (M(C25H2135ClN4O2)+H)+.
【００７５】
２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−５−イル）−アセトアミドの製造
メタノール（１０ｍｌ）と液体アンモニア（１０ｍｌ）の混合物中の（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（５１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）溶液を１６時間、オートクレーブ内で７０℃で攪拌した。アンモニアを注意深く蒸発させた後、残りの溶媒を真空下で蒸発させて表題化合物を褐色固体として得た（４１０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、８４％）。MS (ES+): 278 (M(C14H1635ClN3O)+H)+.
【００７６】
（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中（３−ブロモメチル−６−クロロ−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）溶液にＴＨＦ（２０ｍｌ）ジメチルアミン  ５０％溶液を加えた。反応混合物を３０分間室温で攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １００：０〜９５：５）で精製して表題化合物を黄色油状物として得た（４４５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１００％）。MS (ES+): 293 (M(C15H1735ClN2O2)+H)+.
【００７７】
（３−ブロモメチル−６−クロロ−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
テトラクロロメタン（１９０ｍｌ）中（６−クロロ−３−メチル−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（１．９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３６ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃に１時間、３００Ｗ  ＵＶランプによる同時放射下で加熱し、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８０：２０）で精製して表題化合物を白色粉末として得た（１．００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、４０％）。MS (ES+): 328 (M(C13H1179Br35ClNO2)+H)+.
【００７８】
（６−クロロ−３−メチル−イソキノリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
無水メタノール（６４ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エチル）イソキノリン（３．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）溶液にメタノール（９．６ｍｌ）中ＮａＯＭｅ  ３０％溶液を、アルゴン雰囲気下で加えた。得られた褐色溶液を３時間７０℃で加熱した。０℃に冷却後、濃Ｈ２ＳＯ４（５．７ｍｌ）を注意深く加え、得られた反応混合物を１時間７０℃で加熱した。冷却後、反応混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性にし（ｐＨ＝９）、ジエチルエーテルで３回抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７０：３０）で精製して表題化合物を褐色粉末として得た（１．９１ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、７０％）。 MS (ES+): 250 (M(C13H1235ClNO2)+H)+.
【００７９】
６−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリクロロ−エチル）−イソキノリンの製造
アセトニトリル（１７５ｍｌ）中ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（５．９６ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）懸濁液にｔ−ブチルニトライト（５．９７ｍｌ、４３．７ｍｍｏｌ）および１，１−ジクロロエテン（３５．０ｍｌ、４３７ｍｍｏｌ）を０℃でアルゴン雰囲気下で加えた。５分間撹拌後、アセトニトリル（１７５ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−５−アミノイソキノリン（５．６２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）懸濁液を０℃で滴下した。反応混合物を１６時間室温で攪拌し、揮発物を真空下で除去した。残渣を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液とＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５０：５０）で精製して表題化合物を暗黄色粉末として得た（（３．３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、３７％）。MS (ES+): 308 (M(C12H935Cl4N)+H)+.
【００８０】
６−クロロ−３−メチル−５−アミノイソキノリンの製造
メタノール（２００ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリン（８．００ｇ、３６ｍｍｏｌ）溶液に鉄粉末（６．６８ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を加え、濃ＨＣｌ水溶液（１８ｍｌ）を注意深く加えた。得られた反応混合物を１時間５０℃で加熱し、減ロータリーエバポレーターを使用して圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、２５％アンモニア水溶液を使用して塩基性にした（ｐＨ＝９）。得られた褐色懸濁液を酢酸エチルで２回抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して表題化合物を褐色固体として得た（６．０９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、８８％）。MS (ES+): 193 (M(C10H935ClN2)+H)+.
【００８１】
６−クロロ−３−メチル−５−ニトロイソキノリンの製造
濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍｌ）中６−クロロ−３−メチルイソキノリン（１０．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍｌ）中ＫＮＯ３（６．０５ｇ、６０ｍｍｏｌ）溶液を５℃で、１０分間滴下した。反応混合物の温度が１０℃を超えないように注した。反応混合物を３時間室温で攪拌し、氷（２００ｇ）に注ぎ、３３％アンモニア水溶液で塩基性にした（ｐＨ＝１０）。暗黄色沈殿が形成され、これを濾取し、水で十分にリンスし、ジクロロメタン中に取った。有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で乾燥して、淡褐色固体を得た。ジクロロメタン／ペンタンから再結晶化して、表題化合物を淡褐色結晶として得た（９．２、４１．４ｍｍｏｌ、７２％）。 MS (ES+): 223 (M(C10H735ClN2O2)+H)+.
【００８２】
６−クロロ−３−メチルイソキノリンの製造
１０分間、（４−クロロ−ベンジル）−［２，２−ジメトキシ−１−メチル−エト−（Ｚ）−イリデン］−アミン（１２０ｇ、０．４９６ｍｏｌ）をポリリン酸（１０００ｇ）に１３０℃で滴下した。得られた反応混合物を３時間１４０℃で加熱した。１００℃未満に冷却した後、反応混合物を氷（１ｋｇ）に注ぎ、３３％ＮａＯＨ水溶液で中和した（ｐＨ＝７）。温度が３５℃を超えないように、さらに氷を加えて注意した。反応混合物をジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黒色油状物を得た。粗生成物をバルブ−バルブ蒸留（１０５〜１１０℃、２ｍｂａｒ）で精製して表題化合物を無色油状物として得て、これを静置して結晶化した（６６．７ｇ、０．３７５ｍｏｌ、７６％）。 MS (ES+): 178 (M(C10H835ClN)+H)+.
【００８３】
（４−クロロ−ベンジル）−［２，２−ジメトキシ−１−メチル−エト−（Ｚ）−イリデン］−アミンの製造
Ｄｅａｎ  Ｓｔａｒｋトラップと還流クーラーを備えた３ッ首丸底フラスコ中で、トルエン（３００ｍｌ）中４−クロロベンジルアミン（９７．３ｇ、０．６８７ｍｏｌ）と１，１−ジメトキシ−プロパン−２−オン（８９．５ｇ、０．７５８ｍｏｌ）溶液を２時間還流で加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去して表題化合物を淡黄色油状物として得た（１６６ｇ、０．６８７ｍｏｌ、１００％）。 MS (ES+): 242 (M(C12H1635ClNO2)+H)+.MS (ES+): 242 (M+H)+.
【００８４】
実施例１４６−１５０
適当な出発物質を使用して、実施例１４５の方法に従って、式Ｅ
【化３１】
2009501172.tif 000043
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４およびＸは下記表５に記載のとおりであり、そしてＲｃおよびＲｄはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【表１１】
2009501172.tif 000044
【００８５】
実施例１５１：３−（７−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−イル）−４−（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３２】
2009501172.tif 000045
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６０ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温でアルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ、モレキュラー・シーブで乾燥した）中（７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液および２−（７−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−イル）−アセトアミド（５５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を１５分間室温で攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残渣を精製して表題化合物（６４ｍｇ、５８％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.90 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H), 9.72 (br s, 1H), 8.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.69 (br s, 6H), 2.38 (s, 3H). MS (ES+): 445.3 (M+H)+.
【００８６】
２−（７−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−イル）−アセトアミドの製造
ホルムアミド（１１８ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ、３．３５当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）中（７−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステル（２４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。溶液を１０５℃に加熱し、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、０．１４ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）を２０分にわたって滴下した。１時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９６：４〜６０：４０）で残渣を精製して、表題化合物（１６１ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.21 (s, 6H). MS (ES+): 278.3 (M+H)+.
【００８７】
（７−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステルの製造
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液、０．２７ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中（７−クロロ−２−ホルミル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステル（２８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノール（２ｍｌ）中ＮａＣＮＢＨ３（７７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加え、速やかに酢酸（３０８ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で５分後、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、濃ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９０：１０）で精製して表題化合物（２４５ｍｇ、７８％）を無色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.08 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50 (s, 6H), 1.16 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 307.3 (M+H)+.
【００８８】
（７−クロロ−２−ホルミル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステルの製造
亜セレン酸（１９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）をジオキサン（１２ｍｌ）中（７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステル溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。２０および４０分後、さらに亜セレン酸（各８８ｍｇ）を加え、合計９０分間加熱を続けた。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物（２９２ｍｇ、７７％）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.18 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 278.2 (M+H)+.
【００８９】
（７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イル）−酢酸エチルエステルの製造
（７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＨＣｌガス飽和下で、エタノール（１３ｍｌ）に溶解した。溶液を９０℃に１０分間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜８０：２０）で精製して表題化合物（３７２ｍｇ、６３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 4.52 (s, 2H), 4.19 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 264.2 (M+H)+.
【００９０】
（７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、５．３ｍｌ、８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を−７８℃でアルゴン雰囲気下で、脱気したトルエン（１６ｍｌ）中ヘキサメチルジシラジド（１．３８ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に加えた。−７８℃で１５分間および室温で１５分間撹拌した後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、０．０３当量）および（２’−ジシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（１４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、０．０６３当量）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物を−１０℃に冷却し、酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５８ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して処理した。１０分間−１０℃で攪拌した後、トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イルエステル（１．８５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を一度に加え、冷却バスを取り外した。反応混合物の温度が３０分で２９℃に上昇した。４０分後、ＴＬＣ分析によって望まれない副生成物（例えば４−（７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イル）−３−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の形成が示された。反応混合物を水で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  トルエン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９５：５）で精製して表題化合物（６６２ｍｇ、４０％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.98 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). MS (ES+): 292.2 (M+H)+.
【００９１】
トリフルオロ−メタンスルホン酸７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−イルエステルの製造
２，６−ルチジン（４．４３ｇ、４１．３２ｍｍｏｌ、２．５当量）を室温でアルゴン雰囲気下で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６５ｍｌ）中７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−オール（３．２０ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．６０ｇ、１９．８３ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下し、得られた溶液を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物（１．８６ｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ES+): 326 (M+H)+.
【００９２】
７−クロロ−２−メチル−キノリン−８−オールの製造
７−クロロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸（５．５０ｇ、２０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）および硫酸（３ｍｌ）に溶解し、得られた溶液を１３０℃に７２時間加熱した。冷却し、反応混合物を水（３００ｍｌ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ３を加えて中和した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５〜７０：３０）で精製して表題化合物（３．２０ｇ、８２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.6 - 10.1 (br, 1H), 8.30 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H). MS (ES-): 192.2 (M-H)-.
【００９３】
７−クロロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸の製造
８−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸（１４．０ｇ、５８．５２ｍｍｏｌ）を水（１３６ｍｌ）中水酸化カリウム（９．２０ｇ、１６４ｍｍｏｌ、２．８当量）溶液に加えて黄色溶液を形成させた。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３％、１３６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間攪拌した。水（３００ｍｌ）で希釈し、混合物をアンバーライトＩＲ−１２０（Ｈ＋）でろ過した。カラムを水（２リットル）で洗浄した後、溶離剤を（〜２００ｍｌに）濃縮し、アセトン（３００ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾取し、アセトンで洗浄して表題化合物（５．５１ｇ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 2.58 (s, 3H). MS (ES-): 274 (M-H)-.
【００９４】
８−ヒドロキシ−２−メチル−キノリン−５−スルホン酸の製造
オリアム（１８〜２４％ＳＯ３、２０ｍｌ）を濃硫酸（４０ｍｌ）中２−メチル−キノリン−８−オール（１０ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。６５℃に２時間加熱した後、反応混合物を砕氷２００ｇに注いだ。懸濁液をアセトン（６０ｍｌ）で希釈し、１０分間攪拌し、固体を濾取した。アセトン（３×６０ｍｌ）で洗浄した後、高真空下で乾燥し、表題化合物（１４．１３ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). MS (ES+): 240.2(M+H)+.
【００９５】
実施例１５２−１６４
適当な出発物質を使用して、実施例１５１の方法に従って、式Ｆ
【化３３】
2009501172.tif 000046
〔式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表６に定義のとおりであり、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【表１２】
2009501172.tif 000047
【００９６】
実施例１６５：３−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３４】
2009501172.tif 000048
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．８６ｍｌ、０．８６ｍｍｏｌ、４．０当量）を室温でアルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（３．０ｍｌ、モレキュラー・シーブで乾燥した）中（１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）および２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−アセトアミド（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を１５分間室温で攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣで残渣を精製して、表題化合物（３２ｍｇ、２７％）および３−（３−ジメチルアミノメチル−６−ヒドロキシ−キノキサリン−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン（１４ｍｇ、１２％）をそれらのトリフルオロ酢酸塩として得た。３−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンについてのデータ： 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.97 (s, 1H), 11.26 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H) 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dt, J = 7.6 / 1.0 Hz, 1H), 6.49 (dt, J = 8.1 / 1.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.66 (s, 6H). MS (ES+): 432.2 (M+H)+.  ３−（３−ジメチルアミノメチル−６−ヒドロキシ−キノキサリン−５−イル）−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオンについてのデータ：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.80 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.6 / 0.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 8.1 / 1.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 8.3 Hz), 4.58 (s, 2H), 2.67 (s, 6H). MS (ES+): 414.3 (M+H)+.
【００９７】
２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−アセトアミドの製造
水（２ｍｌ）中リチウムヒドロキシド（２８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液をジオキサン（６ｍｌ）中（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（２８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）溶液に加えた。５０℃で１時間後、さらにリチウムヒドロキシド（水１ｍｌ中２８ｍｇ）を加え、さらに１時間５０℃への加熱を続けた。揮発物を真空下で除去し、残渣を直接次の工程で使用した。MS (ES+): 280.2 (M+H)+.
【００９８】
塩酸（ジオキサン中４Ｍ、８滴）を上記Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸溶液に加えた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中カルボニルジイミダゾール（１８８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。濃アンモニア水溶液（２５％、１０ｍｌ）を加え、室温で１０分後、揮発物を真空下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５〜７０：３０）で精製して表題化合物（１８０ｍｇ、６７％）を泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 9.02 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 6.98 (br s, 1H), 4.7 - 4.5 (br, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.78 (br s, 6H). MS (ES+): 279.2 (M+H)+.
【００９９】
（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ溶液、１．０ｍｌ、５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水ＴＨＦ（２３ｍｌ）中（６−クロロ−３−ホルミル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（９６６ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。メタノール（６ｍｌ）中ＮａＣＮＢＨ３（２７５ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液を加え、速やかに酢酸（１．１０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。室温で５分後、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水で希釈し、ｐＨ＝８に濃ＮａＨＣＯ３水溶液で調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１〜９０：１０）で精製して表題化合物（３０３ｍｇ、２８％）を無色固体として、そして位置異性体である（６−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステル（４８ｍｇ、５％）を得た。（６−クロロ−３−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステルについてのデータ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.80 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+.   （６−クロロ−２−ジメチルアミノメチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステルについてのデータ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.30 (s, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.34 (s, 6H). MS (ES+): 294.2 (M+H)+.
【０１００】
（６−クロロ−３−ホルミル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
亜セレン酸（６４５ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．１当量）をジオキサン（３０ｍｌ）中（６−クロロ−３−メチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステル溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱した。６０分後、さらに亜セレン酸（６４５ｍｇ）を加え、さらに６０分間加熱を続けた。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物（９６６ｍｇ、８１％）を得た。MS(ES+): 264(M+H)+.
【０１０１】
（６−クロロ−３−メチル−キノキサリン−５−イル）−酢酸メチルエステルの製造
ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中５．４Ｍ、８．３ｍｌ、４４．７１ｍｍｏｌ、４．５当量）を室温でメタノール（２４ｍｌ）中７−クロロ−２−メチル−８−（２，２，２−トリクロロ−エチル）−キノキサリン（３．０８ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。０℃に冷却後、メタノール（２０ｍｌ）に溶解した硫酸（４．７ｍｌ）を加え、反応混合物を７０℃に１時間加熱した。冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した後、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜７０：３０）で精製して表題化合物（１．１４ｇ、４６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.70 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). MS (ES+): 251.1 (M+H)+.
【０１０２】
７−クロロ−２−メチル−８−（２，２，２−トリクロロ−エチル）−キノキサリンの製造
塩化スズ（ＩＩ）２水和物（２１．７ｇ、９６．１２ｍｍｏｌ、５．４当量）を室温でＥｔＯＡｃ（５６ｍｌ）およびエタノール（２８ｍｌ）の混合物中７−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−キノキサリン（３．９８ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。８０℃で４０分後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を濃ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して６−クロロ−３−メチル−キノキサリン−５−イルアミンを得て、これを精製することなく次の工程で使用した。 MS (ES+): 194.2 (M+H)+.
【０１０３】
ｔｅｒｔ−ブチルニトライト（２．７４ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を無水アセトニトリル（２５ｍｌ）中塩化銅（ＩＩ）（２．８６ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）懸濁液に加えた。１，１−ジクロロエテン（２５．８ｇ、２６６ｍｍｏｌ、１５当量）および無水アセトニトリル（１６ｍｌ）中６−クロロ−３−メチル−キノキサリン−５−イルアミン（３．４３ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。室温で４時間後、濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えた。混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）でろ過して表題化合物（３．０８ｇ、５６％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.71 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.77 (s, 3H). MS (ES+): 310 (M+H)+.
【０１０４】
７−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−キノキサリンの製造
室温で、２−オキソ−プロピオンアルデヒド（４０％水溶液、３．０３ｍｌ、２０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＴＨＦ（６００ｍｌ）中４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（３．７８ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）溶液およびＨＣｌ水溶液（５Ｎ、９．５ｍｌ）に加えた。混合物を６５℃に１０分間加熱し、これを約２００ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を希ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１〜７：３）で精製して表題化合物（３．８６ｇ、８１％、９２：８の７−クロロ−２−メチル−８−ニトロ−キノキサリンと６−クロロ−２−メチル−５−ニトロ−キノキサリンの混合物）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.81 (s, 1H), 8.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H). MS (ES+): 224 (M+H)+.
【０１０５】
４−クロロ−３−ニトロ−ベンゼン−１，２−ジアミンの製造
室温で、ヨウ化水素酸水溶液（４８％、２５ｍｌ）を濃塩酸水溶液（７６ｍｌ）中５−クロロ−４−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］セレンアジアゾール（８．１４ｇ、３１．０１ｍｍｏｌ）溶液に加えた。室温で２時間後、ＮａＨＳＯ３の５％水溶液（１５０ｍｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。０℃で、濃ＮａＯＨ水溶液をｐＨが８になるまで加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮して表題化合物（４．９８ｇ、８６％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ = 6.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.78 (br s, 2H). MS (ES-): 186.2 (M-H)-.
【０１０６】
５−クロロ−４−ニトロ−ベンゾ［１，２，５］セレンアジアゾールの製造
０〜５℃で、ＨＮＯ３６５％水溶液（６．５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ、３．３当量）を硫酸（９５〜９７％、１００ｍｌ）中５−クロロ−ベンゾ［１，２，５］セレンアジアゾール（６．８２ｇ、３１．３５ｍｍｏｌ；1H NMR(400 MHz, d6-DMSO): δ = 7.96(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82(d, J = 10.2 Hz, 1H), 7.52(dd, J = 10.2/1.4 Hz, 1H)）溶液に加えた。５℃で２時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿を濾取した。固体を水で洗浄し、高真空下で乾燥して表題化合物（８．１４ｇ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
【０１０７】
実施例１６６−１６８
適当な出発物質を使用して、実施例１６５の方法に従って、式Ｇ
【化３５】
2009501172.tif 000049
〔式中、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は下記表７に記載のとおりであり、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【表１３】
2009501172.tif 000050
【０１０８】
実施例１６９：３−（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピロール−２，５−ジオン
【化３６】
2009501172.tif 000051
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温でアルゴン雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ、モレキュラー・シーブで乾燥した）中（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−オキソ−酢酸メチルエステル（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．３当量）および粗２−（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−アセトアミド（２４ｍｇ）溶液に加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した。これをＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物（４．９ｍｇ、２工程で４％）をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 11.20 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.92 (m, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.65 (br d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2,85 (br s, 3H), 2.76 (br s, 3H). MS (ES+): 444 (M+H)+.
【０１０９】
２−（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−アセトアミドの製造
塩化パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）およびアセトアミド（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．２当量）をＴＨＦ（０．７５ｍｌ）および水（０．２５ｍｌ）中（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリル溶液に加えた。室温で１８時間後、反応混合物をシリカゲルに吸収させ、濃縮乾固し、２個のフラッシュカラムで精製した。シリカゲルでの精製では未反応のアセトアミドを除去することができなかったので、得られた混合物を直接次の工程で使用した。MS (ES+): 277 (M+H)+.
【０１１０】
（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリルの製造
トリエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．８７ｍｍｏｌ、２．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール（１０９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）に加えた。−２５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）中塩化メタンスルホニル（０．０５ｍｌ、０．６６ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。０℃で１５分後、冷水（４℃、１０ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×４０ｍｌ）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗メシレートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、０℃でシアン化カリウム（３９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）で処理した。反応混合物を室温で２時間、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示されるまで攪拌した。水（５０ｍｌ）で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜８０：２０）で精製して表題化合物（５４ｍｇ、４８％、２個の位置異性体の混合物）を得た。位置異性体を分取ＨＰＬＣで分離することができた。（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−アセトニトリルについてのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.4 / 6.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.78 (s, 6H). MS (ES+): 259 (M+H)+.
【０１１１】
（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メタノールの製造
ジイソブチル水素化アルミニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、４．２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ、９．０当量）を無水ＴＨＦ３．２ｍｌ中３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。０℃で１５分後、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な変換が示された。水（３０ｍｌ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍｌ）。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９７：３〜９０：１０）で精製して表題化合物（１０９ｍｇ、９６％、２個の位置異性体の混合物）を無色油状物として得た。（３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−イル）−メタノールについてのデータ：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.36 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.1 / 1.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 2.45 (s, 6H). MS (ES+): 250 (M+H)+.
【０１１２】
３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６Ｍ、０．３６ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液をＴＨＦ（６．５ｍｌ）中３−クロロ−８−ホルミル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（３５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）溶液に加えた。室温で１６時間撹拌後、ＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）中シアノホウ化水素ナトリウム（１０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）溶液および酢酸（０．３８ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。水（７５ｍｌ）で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（合計４００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を濃ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜１：２）で精製して表題化合物（１３３ｍｇ、３４％）を位置異性体の混合物として得た。これを分析のために分離することができた。３−クロロ−８−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (br s, 2H), 2.33 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.  ３−クロロ−５−ジメチルアミノメチル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.39 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7,57 - 7.50 (m, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 292 (M+H)+.
【０１１３】
３−クロロ−８−ホルミル−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
ＮａＨ２ＰＯ２×Ｈ２Ｏ（２．１２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、８．０当量）およびラネーニッケル（１．５０ｇ）を室温で、ピリジン（１６ｍｌ）／ＡｃＯＨ（８ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）中３−クロロ−８−シアノ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（０．６５ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。不均一な混合物を１２５℃に２時間加熱した。冷却し、ラネーニッケル触媒を濾取した後、反応混合物を水（１００ｍｌ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍｌ）で抽出した後、合併した有機層を塩水で洗浄し（２×５０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）で精製して表題化合物（３５０ｍｇ、５３％、分離不可  １：１．５  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.35 (s, 1H 異性体Ｂ), 10.33 (s, 1H 異性体Ａ), 9.70 (s, 1H 異性体Ｂ), 9.41 (s, 1H 異性体Ａ), 8.39 (s, 1H 異性体Ａ), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H 異性体Ａ). 8.08 (dd, J = 7.1 / 1.2 Hz, 1H 異性体Ｂ), 8.04 - 8.01 (m, 1H 異性体Ａ + 1H 異性体Ｂ), 7.99 (1H 異性体Ｂ), 7.77 - 7.70 (m, 1H 異性体Ａ + 1H 異性体Ｂ), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ｂ), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ａ), 1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ｂ), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ａ). MS (ES+): 263 (M+H)+.
【０１１４】
３−クロロ−８−シアノ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
Ｚｎ（ＣＮ）２（１．５０ｇ、１２．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．０４当量）を室温でアルゴン雰囲気下で、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）中３−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２．４５ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。混合物を１２５℃に加熱した。３０分後、ＴＬＣによって完全な変換が示された。冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）で精製して表題化合物（１．４３ｇ、８６％、１：１．３  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を白色固体として得た。分析のために、イチイ生体を注意深くシリカゲルクロマトグラフィーで分離することができた。位置異性体Ａ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.1 / 1.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.3 / 7.3 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+. 位置異性体Ｂ: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.65 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 7.4 / 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3 / 7.4 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.46 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 260 (M+H)+.
【０１１５】
３−クロロ−８−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を−２０℃でアルゴン雰囲気下で、ピリジン（５５ｍｌ）中３−クロロ−８−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（１．８２ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。０℃で１時間後、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．４６ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、０℃でさらに１．５時間攪拌を続けた。冷水（４℃、１００ｍｌ）を注意深く加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（合計１リットル）。合併した有機層を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（スローグラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜９０：１０）で精製して表題化合物（２．４５ｇ、８８％、分離不可  １：１．３  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.56 (s, 1H 異性体Ｂ), 8.40 (s, 1H 異性体Ａ), 8.12 (s, 1H 異性体Ａ), 8.01 (s, 1H 異性体Ｂ), 7.93 - 7.91 (m, 1H 異性体Ａ), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H 異性体Ｂ), 7.62 - 7.51 (m, 2H 異性体Ａ + 2H 異性体Ｂ), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ａ + 2H 異性体Ｂ), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ａ + 3H 異性体Ｂ). 19F NMR (377 MHz, CDCl3): δ = -73.02. MS (ES+): 383 (M+H)+.
【０１１６】
３−クロロ−８−ヒドロキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
テトラブチルアンモニウム  ｉｏｄｉｄｅ（３．７４ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ、１．３当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３９ｍｌ）中３−クロロ−８−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２．０６ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）溶液に加えた。−７８℃に冷却した後、ＢＣｌ３（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ溶液、１９．４６ｍｌ、１９．４６ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下した。反応混合物を−７８で３０分間攪拌し、室温に温めた。室温で２時間後、冷水（４℃、４０ｍｌ）をゆっくり加え、得られた混合物を３０分間激しく攪拌し、その後これをＥｔＯＡｃ（合計８００ｍｌ）で抽出した。合併した有機層を濃ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で抽出し、濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液で（１００ｍｌ）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜６：４）で精製して表題化合物（１．８４ｇ、９５％、分離不可  １：１．３  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 10.69 (br s, 1H 異性体Ｂ), 10.55 (br s, 1H 異性体Ａ), 8.60 (s, 1H 異性体Ｂ), 8.35 (s, 1H 異性体Ａ), 8.16 (s, 1H 異性体Ａ), 8.06 (s, 1H 異性体Ｂ), 7.55 - 7.36 (m, 2H 異性体Ａ + 2H 異性体Ｂ), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体Ａ), 6.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H 異性体Ｂ), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ａ + 2H 異性体Ｂ), 1.37 - 1.33 (m, 3H 異性体Ａ + 3H 異性体Ｂ). MS (ES+): 251 (M+H)+.
【０１１７】
３−クロロ−８−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
水（２０ｍｌ）中ＮａＮＯ２（８８４ｍｇ、１２．８１ｍｍｏｌ、１．４５当量）溶液を０℃で１８％ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中３−アミノ−８−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（２．１６５ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）溶液に滴下した。これを３０分間０℃で攪拌した後、この混合物を−２０℃で新しく製造した濃ＨＣｌ水溶液（９０ｍｌ）中Ｃｕ（Ｉ）Ｃｌ（２．６２ｇ、２６．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液に滴下した。−１０℃で１時間およびＲＴで１時間後、固体ＮａＨＣＯ３を、ｐＨが＞７となるまで反応混合物に注意深く加えた。水（２００ｍｌ）で希釈した後、水相をＥｔＯＡｃ（合計２リットル）で抽出した。合併した有機層を水（３００ｍｌ）および濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：０〜９：１）で精製して表題化合物（１．３６ｇ、５８％、分離不可  〜１：１  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.76 (s, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 8.31 (s, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 7.85 (s, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 7.50 - 7.40 (m, 3H 異性体Ａ／Ｂ), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 6.90 (dd, J = 6.6 / 2.0 Hz, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体Ａ／Ｂ), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H 異性体Ａ／Ｂ), 4.00 (s, 3H 異性体Ａ／Ｂ), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ａ／Ｂ), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ａ／Ｂ). MS (ES+): 265 (M+H)+.
【０１１８】
３−アミノ−８−メトキシ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
パラジウム炭素（１０％、１．２８１ｇ、１．２０４ｍｏｌ、０．１当量）をアルゴン雰囲気下でＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中８−メトキシ−３−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステル（３．３１３ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）溶液に加えた。雰囲気を水素ガスで置換し、混合物を室温で３時間攪拌した（水素バルーン）。雰囲気をアルゴンに戻し、触媒を濾取し、炉液を真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物（２．８２０ｇ、９６％、分離不可  １：１．１５  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.88 (s, 1H 異性体Ｂ), 8.44 (s, 1H 異性体Ａ), 7.36 (s, 1H 異性体Ａ), 7.32 - 7.26 (m, 1H 異性体Ａ + 1H 異性体Ｂ), 6.91 (s, 1H 異性体Ｂ), 6.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H 異性体Ａ), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H 異性体Ｂ), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H 異性体Ｂ), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ａ), 3.97 (s, 3H 異性体Ｂ), 3.96 (s, 3H 異性体Ａ), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H 異性体Ｂ), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H 異性体Ａ). MS (ES+): 246 (M+H)+.
【０１１９】
８−メトキシ−３−ニトロ−ナフタレン−２−カルボン酸エチルエステルの製造
ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中３−ニトロ−プロピオン酸エチルエステル（１６．２５ｇ、１１０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）溶液を０℃でアルゴン雰囲気下で、新しく製造したＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）中ナトリウム（２．５４ｇ、１１０．４５ｍｍｏｌ、４．０当量）溶液に加えた。１５分後、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジカルボアルデヒド（４．５３ｇ、２７．６１ｍｍｏｌ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温に加熱し、４０分後、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５５ｍｌ、４当量）を０℃で注意深く加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（合計１．５リットル）。合併した有機層を濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）、塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  トルエン／ヘキサン  ５：５〜１０：０）で精製して表題化合物（０．９４２ｇ、１２％、分離不可  １：１．１５  位置異性体Ａ：Ｂの混合物）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 8.87 (s, 1H 異性体Ａ), 8.69 (s, 1H 異性体Ｂ), 8.33 (s, 1H 異性体Ｂ), 8.15 (s, 1H 異性体Ａ), 7.64 - 7.59 (m, 1H 異性体Ａ + 1 H 異性体Ｂ), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H 異性体Ｂ), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H 異性体Ａ), 7.02 (d, J = 6.5 Hz, 1H 異性体Ｂ), 7.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H 異性体Ａ),4.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H 異性体Ａ), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H 異性体Ｂ), 4.04 (s, 3H 異性体Ａ), 4.03 (s, 3H 異性体Ｂ), 1.38 (t, J = 6.3 Hz, 3H 異性体Ａ + 3H 異性体Ｂ). MS (ES+): 276 (M+H)+.
【０１２０】
３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジカルボアルデヒドの製造
ＣＨ２Ｃｌ２（１９０ｍｌ）中ＤＭＳＯ（６３．３５ｇ、８１０．８ｍｍｏｌ、４．４当量）溶液を−７８℃でアルゴン雰囲気下で、ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍｌ）中塩化オキサリル（５１．４６ｇ、４０５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液にゆっくりと加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）中（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−フェニル）−メタノール（３０．９７ｇ、１８４．３ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物の温度を−６８℃以下に維持しながら滴下した。添加が完了してから９０分後、トリエチルアミン（３３５．６５ｇ、３．３１７ｍｏｌ、１８当量）を−７８℃でゆっくりと加えた。反応混合物を室温に２時間加熱し、その時点でＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。水（５００ｍｌ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（合計４リットル）で抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １００：０〜０：１００）で精製して２８．７８ｇの橙褐色固体を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶化して純粋な表題化合物の最初の群を得た（褐色固体、９．６８ｇ）。母液をフラッシュクロマトグラフィーおよび再結晶化でさらに精製して、さらに７．９５ｇの純粋な表題化合物を得た（合計：１７．６３ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 10.64 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5 / 0.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
【０１２１】
（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−フェニル）−メタノールの製造
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中７−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（１６．６５ｇ、１０１．４ｍｍｏｌ）溶液を室温でアルゴン雰囲気下で、新しく製造したＴＨＦ（１００ｍｌ）中ＬｉＡｌＨ４（７．７０ｇ、２０２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液に加えた。室温で３０分後、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を０℃に冷却し、ガスの発生が停止するまで水を加えた。水（５００ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍｌ）を加えて白色懸濁液を形成させた。ろ過後、ろ液をＣＨ２Ｃｌ２（合計４リットル）で精製した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物を得た（１５．３４ｇ、９０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H); 4.72 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.8 - 2.6 (br s, 2H). MS (ES+): 169 (M+H)+.
【０１２２】
７−メトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オンの製造
固体水素化ホウ素ナトリウム（１４．０２ｇ、３７０．５ｍｍｏｌ、１．７５当量）をメタノール（８００ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−６−メトキシ−ベンズアミド（４９．８１ｇ、２１１．７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で加えた。完全に加えた後、室温で３０分間、ＴＬＣ分析によって出発物質の完全な消費が示されるまで攪拌を続けた。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１３４ｍｌ）を注意深く加えた。溶液を９０℃に９０分間加熱した。冷却後、揮発物を真空下で除去した。残渣を水（５００ｍｌ）に取り、ＥｔＯＡｃ（合計１．６リットル）で４回抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、次の変換に直接使用するのに適当な純度の表題化合物を得た（３３．９２ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ES+): 165 (M+H)+.
【０１２３】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ホルミル−６−メトキシ−ベンズアミドの製造
ｓｅｃ−ブチルリチウム（９９．６ｍｌ、シクロヘキサン中１．３Ｍ、１２９．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）を−７８℃で無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）中Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エタン−１，２−ジアミン（１５．０４ｇ、１２９．４５ｍｍｏｌ、１．３当量）溶液に、アルゴン雰囲気下で滴下した。−７８℃で３０分後、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンズアミド（２０．６４ｇ、９９．５８ｍｍｏｌ）溶液を５０分にわたって滴下した。−７８℃で２時間後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．７４ｇ、１１９．４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。完全に添加してから３０分後、ＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（９０ｍｌ）を０℃で注意深く加えた。相分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合併した有機層を塩水で洗浄し（２×１００ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、次の変換に使用するのに適当な純度で表題化合物を得た（２４．７１ｇ、ｑｕａｎｔ．）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 9.99 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 6.6 / 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3 / 1.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 - 3.68 (m, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H). MS (ES+): 236 (M+H)+.
【０１２４】
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メトキシ−ベンズアミドの製造
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５２ｍｌ、６．７０ｍｍｏｌ、０．０３４当量）を塩化チオニル（２００ｍｌ）中２−メトキシ−安息香酸（３０．０ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）溶液に室温でアルゴン雰囲気下で滴下した。溶液を室温で４５分間攪拌した。揮発物を真空下で除去し、残渣をトルエン（２×１００ｍｌ）で共沸した。酸クロライドを無水ＴＨＦ（２２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却し、ジエチルアミン（１０５ｍｌ、１．０１ｍｏｌ、５．１当量）を滴下した。懸濁液を０℃で１０分間攪拌し、その時点でＴＬＣ分析によって完全な変換が示された。反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合併した有機層を水（１００ｍｌ）および濃ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６：４〜３：７）で洗浄して表題化合物（４０．８７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.31 (ddd, J = 9.0 / 7.3 / 1.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.1 Hz / 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dt, J = 7.5 / 1.0 Hz, 1H), 6.89 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3,62 - 3.48 (br m, 2H), 3.13 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 208 (M+H)+.
【０１２５】
実施例１７０−１７７
適当な出発物質を使用して、実施例１６９の方法に従って、式Ｈ
【化３７】
2009501172.tif 000052
〔Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は下記表８に示したとおりであり、そしてＲｃ、ＲｄおよびＲｅはＨである〕
の化合物を得ることができる。
【表１４】
2009501172.tif 000053
【０１２６】
実施例１７８
適当な出発物質を使用して、実施例１の方法に従って、式Ｄの化合物を得ることができる。MH+ 487.
【化３８】
2009501172.tif 000054
【０１２７】
本発明の化合物、すなわち遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）の化合物は、インビトロおよびインビボで示すように、有用な薬理学的特徴、例えばプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）、例えばα、β、δ、ε、ηまたはθのようなＰＫＣアイソフォーム、とりわけアイソフォームαおよびβ活性の阻害、例えばＴ細胞またはサイトカイン、例えばＩＬ−２による阻害によって、Ｔ細胞のサイトカイン、例えばＩＬ−２に対する増殖性応答を阻害することによって、Ｔ細胞活性および増殖の阻害を示し、したがって治療に有用である。
【０１２８】
Ａ．インビトロ
１．プロテインキナーゼＣアッセイ
本発明の化合物を異なるＰＫＣアイソフォームに対するそれらの活性について下記方法によって試験する。アッセイを非結合表面を備えた白色で底が透明な３８４ウェルマイクロタイタープレートで行う。反応混合物（２５μＬ）はＡｌａ→Ｓｅｒ置換を有するＰＫＣαの偽基質配列を模した１．５μＭのトリデカペプチド受容体基質、１０μＭ  ３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭ  Ｍｇ（ＮＯ３）２、０．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、タンパク質濃度２５〜４００ｎｇ／ｍｌ（使用するアイソタイプに依存して変化する）ＰＫＣ、最終脂質濃度０．５ｍＭの脂質ベシクル（３０ｍｏｌ％  ホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％  ＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％  ホスファチジルコリンを含む）を、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー  ｐＨ７．４＋０．１％ＢＳＡ中に含む。インキュベーションを６０分間室温で行う。５０μＬの停止混合物（リン酸緩衝化食塩水中１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＡＴＰ、０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．３７５ｍｇ／ウェル  ストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ、ｗ／ｏ  Ｃａ、Ｍｇ）を加えて反応を停止した。室温で１０分間インキュベーションした後、懸濁液を１０分間３００ｇで遠心分離する。取り込まれた放射活性をＴｒｉｌｕｘカウンターで１分間測定する。ＩＣ５０測定を通常の原理で、１〜１０００μＭの濃度で阻害剤の連続希釈をインキュベートして測定した。ＩＣ５０値をＸＬ  ｆｉｔ（登録商標）ソフトウェアでカーブフィッティングしてグラフから計算する。
【０１２９】
２．プロテインキナーゼＣθアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣθを上記アッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣθをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１３０】
３．プロテインキナーゼＣαアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣαをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣαをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。例えば、実施例２０の化合物はＰＫＣαをＩＣ５０２８ｎＭで；実施例３７の化合物はＩＣ５０３ｎＭで、実施例３８の化合物はＩＣ５０９ｎＭで阻害する。
【０１３１】
４．プロテインキナーゼＣβ１アッセイ
ヒト組み換えＰＫＣβ１をOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣβ１をＩＣ５０≦１μＭで阻害する。例えば実施例２０の化合物はＰＫＣαをＩＣ５０１２．４ｎＭで；実施例１３６の化合物はＩＣ５０５１ｎＭで；実施例１４６の化合物はＩＣ５０２５ｎＭで；実施例１６３の化合物はＩＣ５０４１ｎＭで阻害する。
【０１３２】
５．プロテインキナーゼＣδアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣδをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣδをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１３３】
６．プロテインキナーゼＣεアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣεをOxford Biomedical Researchから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物はＰＫＣεをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１３４】
７．プロテインキナーゼＣηアッセイ
ヒト組み換えＰＫＣηをPanVeraから得て、上記Ａ．１に記載のアッセイ条件下で使用する。このアッセイにおいて、本発明の化合物はＰＫＣηをＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１３５】
８．ＣＤ２８共刺激アッセイ
アッセイをBaumann GらのTransplant. Proc. 1992; 24:43-8, the β-galactosidase reporter gene being replaced by the luciferase gene (de Wet J., et al., Mol. Cell Biol. 1987, 7 (2), 725-737)に記載されているヒトインターロイキン−２プロモーター／レポーター遺伝子構造物でトランスフェクトされたＪｕｒｋａｔ細胞で行う。細胞を固相結合抗体またはホルボールミリスチン酸アセテート（ＰＭＡ）およびＣａ＋＋イオノフォアイオノマイシンで下記のとおりに刺激する。抗体介在刺激のため、Ｍｉｃｒｏｌｉｔｅ  ＴＭ１  マイクロタイタープレート（Ｄｙｎａｔｅｃｈ）を、ウェル当たり５５μＬのリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）中３μｇ／ｍｌヤギ抗−マウスＩｇＧ  Ｆｃ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ）で３時間ＲＴでコーティングする。ＰＢＳ（ウェル当たり３００μＬ）中２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）で２時間ＲＴでインキュベーションして抗体を除去した後、プレートをブロックする。ウェル当たり３００μＬのＰＢＳで３回洗浄した後、５０μＬ  ２％  ＢＳＡ／ＰＢＳ中１０ｎｇ／ｍｌの抗−Ｔ細胞受容体抗体（ＷＴ３１、Ｂｅｃｔｏｎ  ＆  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）および３００ｎｇ／ｍｌの抗−ＣＤ２８抗体（１５Ｅ８）を、抗体を刺激するように加え、一晩４℃でインキュベートする。最後にプレートをウェル当たり３００μＬのＰＢＳで３回洗浄する。試験化合物を２連で、アッセイ培地（５０μＭ  ２−メルカプトエタノール、１００ユニット／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ１６４０／１０％胎児ウシ血清（ＦＣＳ））で、別のプレートで７回３倍連続希釈し、トランスフェクトしたＪｕｒｋａＴ細胞（クローンＫ２２  ２９０＿Ｈ２３）と混合し、３０分間３７℃で５％ＣＯ２でインキュベートする。１×１０５個の細胞を含むこの混合物１００μＬを抗体被覆アッセイプレートに移す。平行して、１００μＬを４０ｎｇ／ｍｌ  ＰＭＡおよび２μＭイオノマイシンとインキュベートする。５％ＣＯ２中３７℃で５．５時間インキュベーション後、ルシフェラーゼのレベルを生物発光測定によって測定する。プレートを１０分間５００ｇで遠心分離し、上清をフリッキングで除去する。２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ホスフェート、ｐＨ７．８、２ｍＭ  ＤＴＴ、２ｍＭ  １．２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ−テトラ酢酸、１０％（ｖ／ｖ）グリセロールおよび１％（ｖ／ｖ）Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む溶解バッファーを加える（ウェルあたり２０μｌ）。プレートをＲＴで１０分間、一定攪拌下でインキュベートする。２０ｍＭ  Ｔｒｉｃｉｎｅ、１．０７ｍＭ（ＭｇＣＯ３）４Ｍｇ（ＯＨ）２×５Ｈ２Ｏ、２．６７ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、３３．３ｍＭ  ＤＴＴ、２７０μＭ  コエンザイムＡ、４７０μＭ  ルシフェリン（Ｃｈｅｍｉｅ  Ｂｒｕｎｓｃｈｗｉｇ  ＡＧ）、５３０μＭ  ＡＴＰ、ｐＨ７．８を含むルシフェラーゼ反応バッファー、ウェルあたり５０μｌを自動的に加えた後、ルシフェラーゼ活性を生物発光リーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ、Ｈｅｌｓｉｎｋｉ、Ｆｉｎｌａｎｄ）で評価する。ラグタイムは０．５秒であり、全測定時間は１または２秒である。低対照値は抗−Ｔ細胞受容体−またはＰＭＡ−刺激細胞由来の光単位であり、高対照は試験サンプルをまったく含まない���−Ｔ細胞受容体／抗−ＣＤ２８−またはＰＭＡ／イオノマイシン−刺激細胞に由来する。低対照はすべての値から減じる。試験化合物の存在下で得られた阻害を高対照の阻害率として計算する。５０％阻害（ＩＣ５０）をもたらす試験化合物の濃度を用量依存曲線から決定する。このアッセイにおいて、本発明の化合物は抗−Ｔ細胞受容体／抗−ＣＤ２８およびＰＭＡ／イオノマイシン刺激Ｊｕｒｋａｔ細胞をＩＣ５０≦１μＭで阻害する。
【０１３６】
９．同種混合リンパ球反応（ＭＬＲ）
２通りのＭＬＲを標準的な方法によって行った（J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡潔に述べると、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウス由来の脾臓細胞（各株からウェルあたり１．６×１０５個の細胞、平底組織培養マイクロタイタープレート中、合計３．２×１０５）を、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌ  ペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＢＲＬ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、５０μＭ  ２―メルカプトエタノール（Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）および連続希釈した化合物を含むＲＰＭＩ培地中でインキュベートする。７回の３倍希釈肯定を試験化合物あたり２連で行う。インキュベーションの４日後、１μＣｉ  ３Ｈ−チミジンを加える。さらに５時間のインキュベーション時間の後、細胞を収穫し、取り込まれた３Ｈ−チミジンを標準的な方法によって測定する。ＭＬＲのバックグラウンド値（低対照）はＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低対照はすべての値から減じる。サンプルの非存在下で得られた高対照を１００％増殖とする。サンプルによる阻害率を計算し、５０％阻害に必要な濃度（ＩＣ５０）を決定する。
【０１３７】
結果
使用したアッセイを上に記載する。
【０１３８】
いくつかの本発明の化合物について得たＰＫＣβのＩＣ５０値のＰＫＣαＩＣ５０値に対する比、ＰＫＣδのＩＣ５０値のＰＫＣαのＩＣ５０値に対する比、ＰＫＣδのＩＣ５０値のＰＫＣαのＩＣ５０値に対する比、ＰＫＣεのＩＣ５０値のＰＫＣαのＩＣ５０値に対する比、ＰＫＣηのＰＫＣαのＩＣ５０値に対する比、ＰＫＣθのＩＣ５０値のＰＫＣαのＩＣ５０値に対する比、ＭＬＲアッセイによって測定されたＩＣ５０値のＢＭアッセイによって測定されたＩＣ５０値に対する比を、表１１に示す。
【０１３９】
ＰＫＣα、β、δ、ε、ηおよびθアッセイ、ＭＬＲおよびＢＭアッセイは上に記載している。
【表１５】
2009501172.tif 000055
【０１４０】
本発明の化合物は好ましくは、１以上の他のＰＫＣアイソフォームに対して、例えばδ、ε、ηおよびθから選択される１以上のＰＫＣアイソフォームに対して、好ましくはＰＫＣアイソフォームδに対して、より好ましくはＰＫＣアイソフォームεおよびηに対して、そしてより好ましくはＰＫＣアイソフォームδ、εおよびηに対して、ＰＫＣαおよびβおよび所望によりθについて、少なくとも１０倍、より好ましくは２０倍、もっとも好ましくは１００倍選択性を示す。
【０１４１】
ＰＫＣα、βまたはθアイソフォームの１以上の他のＰＫＣアイソフォームに対する選択性をＰＫＣα、βまたはθに対する化合物のＩＣ５０を、他のＰＫＣアイソフォーム、例えばδ、ε、ηに対する化合物のＩＣ５０を比較して測定することができ、好ましくは、選択性をＰＫＣアイソフォームδ、εまたはηに対する化合物のＩＣ５０の、ＰＫＣα、βまたはθに対する化合物のＩＣ５０に対する比を計算することによって決定することができる。
【０１４２】
ＩＣ５０値を、例えば下記ＰＫＣアッセイによって得ることができる。
【０１４３】
好ましい本発明の化合物は上記アッセイにおいて、ＰＫＣαおよびβ、および所望によりθに対して≦１μＭ、好ましくは≦１０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【０１４４】
Ｂ．インビボ
ラット心臓移植
使用する系組合せ：雄Ｌｅｗｉｓ（ＲＴ１ハプロタイプ）およびＢＮ（ＲＴ１ハプロタイプ）。動物を吸入イソフルオランの使用により麻酔する。大動脈を介した瀉血と同時に腹部下大静脈を通したドナーラットのヘパリン処理後、開胸し、心臓を急速に冷却する。動脈を結索し、末端を第１分岐から分離させ、そして腕頭動脈を第１分岐点で分ける。左肺動脈を結索して分離させ、そして右側を分けるが開けたままにしておく。全ての他の血管を自由に切断し、結索し、および分割し、そしてドナー心臓を氷冷食塩水中へと移す。
【０１４５】
レシピエントを、腎臓下部腹部動脈および大静脈の切開およびクロスクランプにより準備する。移植片を端側吻合で、ドナー腕頭動脈とレシピエント大動脈間を、そしてドナー右肺動脈をレシピエント大静脈へと１０／０モノフィラメント縫合を使用して、埋め込む。クランプを取り、移植片を後腹部でつなぎ、腹部内容物を温食塩水で洗浄し、そして動物を閉じ、熱ランプ下で回復させる。移植片生存を、ドナー心臓の腹部壁を介した拍動の触診により毎日観察する。心拍が止まったとき、拒絶が完成したとみなす。移植片生存の増加が本発明の化合物の１日用量１〜３０ｍｇ／ｋｇ１日２回の経口投与で処置された動物において得られる。
【０１４６】
移植片対宿主モデル
Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラット由来の脾臓細胞（２×１０７）を、Ｆ１ハイブリッドラットの右後足蹠（Ｗｉｓｔａｒ／Ｆ×Ｆｉｓｃｈｅｒ  ３４４）へと皮下的に注射する。左足蹠を処置せずにおく。動物を試験化合物で４連続日（０〜３）処置する。膝窩リンパ節を７日目に除去し、そして２つの対応するリンパ節間の重量差を測定する。結果を、実験群におけるリンパ節重量差と、試験化合物で処置されなかった動物群と対応するリンパ節の重量差を比較して、リンパ節増大の阻害（パーセントで与えられる）として表現する。
【０１４７】
本発明の化合物は、したがって、Ｔリンパ球および／またはＰＫＣが介在する疾患または障害、例えば同種もしくは異種移植片臓器もしくは組織の急性または慢性拒絶、移植片対宿主病、アテローム性動脈硬化症、血管形成のような血管損傷による血管閉塞、再狭窄、肥満、シンドロームＸ、耐糖能障害、多嚢胞性卵巣症候群、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病または筋萎縮性側索硬化症のようなＣＮＳ疾患、がん、ＡＩＤＳ、感染性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群のような感染症、虚血／再灌流障害、例えば心筋梗塞、卒中、腸虚血、腎不全または出血性ショック、あるいは外傷性ショック、例えば外傷性脳損傷の処置および／または予防の処置および／または予防に有用である。本発明の化合物は、Ｔ細胞介在性急性もしくは慢性炎症性疾患または障害、あるいは自己免疫疾患、例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型またはＩＩ型糖尿病およびそれらの合併症、喘息または炎症性肺損傷のような呼吸器系疾患、炎症性肝損傷、炎症性糸球体損傷、皮膚症状の免疫学的介在性障害または疾患、炎症性および過増殖性皮膚疾患（例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触性皮膚炎、刺激接触性皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎）、炎症性眼疾患、例えばシェーグレン症候群、角結膜炎またはブドウ膜炎、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎の処置および／または予防にも有用である。上記使用のために必要な投与量はもちろん、投与形態、処置する具体的な状態および所望の効果に依存して変化する。一般的に、満足のいく結果が、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重での全身的１日用量で得ることができる。大型哺乳類、例えばヒトにおける望ましい１日用量は、約０．５〜約２０００ｍｇの範囲を、例えば１日４回までの分割した用量で、または遅延型剤形（retard form）で投与される。
【０１４８】
本発明の化合物は、心臓血管疾患および障害、例えば高血圧、心臓血管虚血の処置および／または予防に、あるいは虚血後の心臓機能の改善にも有用である。
【０１４９】
本発明の化合物は、例えば炎症および新血管形成を含む眼疾患および障害の処置および／または予防にも有用である。
【０１５０】
本発明の化合物を任意の常套の経路、とりわけ経腸、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形態で、局所的に、例えばローション、ゲル、軟膏またはクリームの形態で、あるいは経鼻または座薬の形態で、投与することができる。遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により、常套の方法で製造することができる。経口投与用単位投与形態は、例えば、約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性物質を含む。
【０１５１】
局所投与は例えば皮膚である。局所投与のさらなる形態は眼である。
【０１５２】
本発明の化合物を遊離形または例えば上記の通り、薬学的に許容される塩形で投与することができる。かかる塩は、常套の方法で製造され、遊離化合物と同じ程度の活性を示し得る。
【０１５３】
上記の通り、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
１．１    処置を必要とする対象における上記のようなＴリンパ球および／またはＰＫＣが介在する障害または疾患の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．２    処置を必要とする対象における上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶またはＴ細胞介在炎症もしくは自己免疫疾患の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．３    処置を必要とする対象における心臓血管疾患および障害、例えば高血圧、心臓血管虚血の予防または処置、あるいは虚血後の心臓機能の改善法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
１．４    処置を必要とする対象における例えば上記のような炎症および新血管形成を含む眼疾患および障害の予防または処置法であって、かかる対象に有効量の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤またはその薬学的に許容される塩を投与することを含んでなる方法；
【０１５４】
２．    例えば上記１．１〜１．４のいずれかの方法で医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤。
【０１５５】
３．    遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤を、薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む上記１．１〜１．４のいずれかの方法で使用するための医薬組成物。
【０１５６】
４．    上記１．１〜１．４のいずれかの方法で使用するための医薬組成物の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤。
【０１５７】
本発明の化合物は、単独の有効成分として、または例えば同種または異種移植片急性もしくは慢性拒絶、または炎症性もしくは自己免疫性障害を処置または予防するための、免疫調節レジメンにおける他の薬剤と、または他の抗炎症剤と、投与することができる。例えば、それらはシクロスポリン、またはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制類似体もしくは誘導体、例えばシクロスポリンＡ、ＩＳＡ  Ｔｘ２４７、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、またはラパログ、例えばＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、ＡＰ２３８４１、ＴＡＦＡ−９３、ビオリムス７またはビオリムス９等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；加速したリンパ球ホーミング特性を有するＥＤＧ受容体アゴニスト、例えばＦＴＹ７２０またはそのアナログ；レフルノミドまたはそのアナログ；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩、例えばナトリウム塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはそのアナログ；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２７、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５８、ＣＤ１３７、ＩＣＯＳ、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭ）、ＯＸ４０、４−１ＢＢまたはそれらのリガンド、例えばＣＤ１５４；または他の免疫調節化合物、例えば少なくともＣＴＬＡ４の細胞外ドメインの一部またはその変異体、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列へと結合した少なくともＣＴＬＡ４の細胞外部位またはその変異体を有する組み換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば命名ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ、または他の接着分子阻害剤、例えばｍＡｂｓ、またはＬＦＡ−１アンタゴニスト、セレクチンアンタゴニストおよびＶＬＡ−４アンタゴニストを含む低分子量阻害剤との組合せで使用することができる。
【０１５８】
本発明の化合物はまた、抗増殖剤、例えばがん処置に使用される例えば化学治療剤、限定されないが、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管活性化剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗増殖抗代謝剤、白金化合物、タンパク質キナーゼ活性を減少させる化合物およびさらに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン、ベンガアミド、ビスホスホネート、抗増殖性抗体およびテモゾロミドと、または抗糖尿病剤、インシュリン分泌促進剤またはインシュリン分泌上昇剤、例えばスルホニル尿素、例えばトルブタミド、クロロプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、４−クロロ−Ｎ−［（１−ピロリジニルアミノ）カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド（グリコピルアミド）、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、１−ブチル−３−メタニル尿素、カルブタミド、グリボヌリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリブチアゾール、グリブゾール、グリヘキサミド、グリミジン、グリピンアミド、フェンブタミドまたはトリルシクラミド、経口インシュリン分泌促進剤誘導体、例えば短期作用インシュリンエンハンサー、例えばメグリチニド、レパグリニド、フェニル酢酸誘導体、例えばナテグリニド、ＤＰＰ  ＩＶ阻害剤、例えば１−｛２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチルアミノ｝アセチル−（２Ｓ）−シアノ−ピロリジンジヒドロクロリド、ＬＡＦ２３７、ＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アゴニストアナログ、またはインシュリン増感剤、例えばペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアゴニスト（ＰＰＡＲγ）、例えばグリタゾン、Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｌ−チロシンアナログ、例えばＧＩ−２６２５７０のような非グリタゾンタイプ、またはオキソリジンジオン、例えばＪＴＴ５０１、ＰＰＡＲγ／ＰＰＡＲα両アゴニスト、例えばＤＲＦ−５５４１５８、ＮＣ−２１００またはＮＮ−６２２、レチノイドＸ受容体アゴニスト、またはレチノイド、例えば２−［１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−シクロプロピル］−ピリジン−５−カルボン酸、４−［（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−カルボニル］−安息香酸、９−シスレチノイン酸またはそのアナログ、誘導体または薬学的に許容される塩と共に、糖尿病治療において使用することができる。
【０１５９】
上記の通り、本発明は下記のさらなる局面を提供する：
５．    治療上有効量のＰＫＣ阻害剤またはＴ細胞活性化および増殖剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物を、第２の薬剤物質と例えば同時に、または連続して、共投与することを含む上記定義の方法であって、前記第２の薬剤は例えば上記のような免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤である、方法。
【０１６０】
６．    ａ）ＰＫＣ阻害剤またはＴ細胞活性化および増殖剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、そしてｂ）少なくとも１種の免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤から選択される第２の薬剤を含む治療組合せ剤、例えばキット。要素ａ）および要素ｂ）は同時に、または連続して使用することができる。キットはその投与のための指示書を含むことができる。
【０１６１】
ＰＫＣ阻害剤またはＴ細胞活性化および増殖剤、例えば遊離形または薬学的に許容される塩形の本発明の化合物、例えばＰＫＣαおよびβ、ならびに所望によりθの選択的阻害剤が、上記のような急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害を予防または処置するために、他の免疫抑制／免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤と共に投与されるとき、共投与される免疫抑制剤、免疫調節剤、抗炎症剤、抗増殖剤または抗糖尿病剤化合物の用量は、当然、使用される共薬剤のタイプ、例えばそれがステロイドまたはシクロスポリンであるか、使用される具体的な薬剤、処置される状態などに依存して変化する。
【産業上の利用可能性】
【０１６２】
本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）および（ＩＩＩ）の化合物は興味深い薬物動力学プロフィール、ならびに興味のあるインビトロおよびインビボ活性を有する。
【国際調査報告】
2009501172.tif 000063
2009501172.tif 000064
2009501172.tif 000065
2009501172.tif 000066