(57)【要約】  本発明は、ヒトおよび動物双方において、フルピルチン、レチガビンおよびマキシポストなどの神経カリウムチャンネル開口剤を投与することにより、ジストニアおよびジスキネジアならびに運動障害に関する他の疾患の予防、軽減および薬物治療に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類動物の運動障害の治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項２】
前記運動障害が原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬物誘発性ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経弛緩薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者の治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者のジストニア、トゥーレット症候群患者のジストニア、下肢静止不能症候群患者のジストニア、チック患者のジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネジア、発作性非運動誘発性ジスキネジア、発作性ジストニア舞踏病、発作性運動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性舞踏病、労作誘発性ジスキネジア、睡眠薬性発作性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジア、筋波動症、神経性筋強直症から選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の前記運動障害の治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤フルピルチン（エチル−Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−カルバメート）またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項４】
請求項１または２に記載の前記運動障害の治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤レチガビン（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン）またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項５】
請求項１または２に記載の前記運動障害の治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤マキシポスト（ＢＭＳ２０４３５２）、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその鏡像異性体あるいはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項６】
前記哺乳類動物がヒトである請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
哺乳類動物が愛玩動物、とりわけ、ネコまたはイヌである請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
フルピルチンの遊離塩基形態に基づいて算出し、１日当たり２００〜１８００ｍｇの１日投与量でフルピルチンを投与する請求項３に記載の使用。
【請求項９】
レチガビンの遊離塩基形態に基づいて算出し、１日当たり２００〜１８００ｍｇの１日投与量でレチガビンを投与する請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
１日当たり１０〜６００ｍｇの１日投与量でマキポストを投与する請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
投与経路が経口、静脈内、直腸、非経口、経皮および吸入経路から選択される請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記活性剤が薬学的に許容される塩またはアミドである請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
神経カリウムチャンネル開口剤を前記基礎疾患の治療に一般的に使用される医薬品と併用して投与する治療法における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．技術分野
本発明は、ヒトおよび動物双方において、ジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアの予防、軽減および薬物治療に関する。
【０００２】
２．発明の背景
２．１  ジストニアおよびジストニア症状の分類
ジストニアは、多くの場合、捻転または反復運動および姿勢異常を引き起こす持続性、時に有痛性の筋収縮を特徴とする神経学的症候群である。ジストニアは、両腕および両足、体幹、頸部、頭部または顔面を含めた身体のいずれかの部分を侵す恐れがある。この障害は、身体のいくつかの随意筋を含みうる。ジストニアは、誤診の多い難治性の運動障害である（Ｆａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９８；Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｍａｎ，２００５）。
【０００３】
一般に、ジストニアは、発症年齢、症状の分布および病因に従って分類される。ジストニアの症状は、小児期（すなわち早期発症）、青年期または成人期に始まりうる。発症の年齢は、重要な予後の指標となる。一般に、症状の発症が早いほど、他の身体の部分に広がりやすい（Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。例えば、全身性ジストニアまたはドーパ反応性ジストニアの症状は、多くの場合、小児期に始まるが、通常、局所性ジストニアは、青年期に引き起こされる。早期発症ジストニアの多くの症例は、先天的遺伝子欠損の結果として引き起こされると考えられる。他の症例は、自然な遺伝子変化により生じうる。頸部ジストニア（痙性斜頸）、眼瞼痙攣、書痙および痙攣性発音障害などの特定の局所性ジストニアは、後期発症ジストニアの例である。
【０００４】
症状の分布に基づくジストニアの分類は、局所性ジストニア、分節性ジストニア、多巣性および全身性ジストニアを含む（Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｆａｈｎ，１９９８）。症状は、局所性または身体の一領域、例えば、頸部または腕部あるいは脚部に限定しうる。多くの様々な型の局所性ジストニアがある。眼瞼痙攣は、瞼の運動を制御する筋の不随意収縮を特徴とする。症状は、間欠性、無痛性、持続的なまばたきの増加、有痛性、機能盲につながる閉眼に及ぶ恐れがある。さらに、痙性斜頸として知られる頸部ジストニア患者において、頭頸部の筋痙攣は、有痛性であり、頸部を不自然な位置または姿勢に捻転させる恐れがある。これらの有痛性痙攣は、間欠性または持続性である場合がある。顎口腔および舌ジストニアは、口を開閉させる顔面下部の強制的な収縮を特徴とする。さらに咀嚼および舌運動異常を生じる恐れがある。さらに喉頭ジストニアとして知られる痙攣性発音障害において、喉頭筋が侵される。これは、音声の変化につながる（嗄声、絞扼性またはささやき声質）。四肢ジストニアにおいて、腕部、手部、脚部または足部の１つまたは複数の筋の不随意収縮がある。これらの局所性ジストニアの型は、書痙および他の職業性ジストニアを含む。
【０００５】
患者の中には、身体の分節または関与する２つの隣接領域、例えば頭部と頸部または腕部と体幹に症状を有する。他の患者において、症状は、多巣性であり、互いに隣接しない身体の２つの領域、例えば、両腕または腕部と脚部に出現しうる。全身性ジストニアにおいて、症状は、腕部または脚部に始まって進行し、より広範囲になる。最終的には、体幹および身体の残りの部分を含む。
【０００６】
病因の点から、ジストニアは、特発性または原発性（未知の病因）および症候性または二次性（症状としてのジストニア）型に分けられる。ジストニアおよびジストニア症状の病因は様々である。多くの場合、実際の原因は、不明のままである。特発性ジストニアの多くの症例は、遺伝性であり、かつ（複数の）欠陥遺伝子の結果として引き起こされると考えられる。原発性ジストニアという語句は、特発性ジストニア型として好ましく、この場合、異常遺伝子が原因として発見されている（Ｆａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。例えば、早期発症原発性ジストニア（いわゆる原発性捻転ジストニア）のほとんどの症例は、ＤＹＴ−１遺伝子の突然変異による。この疾患遺伝子の結果として引き起こされる早期発症ジストニアは、最も一般的であり、重篤な型の遺伝性ジストニアである。これらの患者において、通常、ジストニアは、単独症状として引き起こされ、基礎疾患と関連しない。原発性ジストニアの他の遺伝的原因はあまりない（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｍａｎ，２００５）。
【０００７】
二次性ジストニアは、特定の環境因子または脳を侵す「傷害」により生じうる。それは、ウィルソン病、多発性硬化症などの別の基礎疾患の症状として引き起こされる恐れがあり、または脳卒中および神経系の損傷などの傷害により（例えば、出生時の酸素欠乏により、または自動車事故時の損傷の結果として）または薬物の副作用として引き起こされる恐れがある（Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｆａｈｎ，１９９８；Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｍａｎ，２００５）。成人において、二次性ジストニアの最も一般的な型は、薬物誘発性ジスキネジア（ジストニアおよび他の運動障害）を含む。遅発性ジストニアは、持続性神経ペプチド誘発性ジストニアの１型である。このような遅発性ジストニアを引き起こす恐れがある薬物は、特定の神経弛緩薬または抗精神病薬（精神障害の治療に使用）である。これらの薬剤は、ハロペリドールまたはクロルプロマジンを含むがそれだけに限定されない。さらに、中枢ドーパミン受容体を遮断、すなわち、ドーパミン受容体拮抗薬である他の薬剤は、遅発性ジストニアを引き起こす恐れがある。これらのジストニア様症状の最も一般的な形態は、ジスキネジアと呼ばれる。別に、レボドパおよびドーパミン受容体作用薬などのドーパミン作動薬は、パーキンソン病患者の（ジストニアを含めた）ジスキネジアを誘発する恐れがある（Ｆａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８）。ほとんどの患者において、症状は、薬物投与継続後のある時点で生じる。興味深いことに、症状は、治療中止後でも継続しうる。
【０００８】
ジストニアは、特定の非変性、神経化学障害（「ジストニアプラス症候群」として知られる）に関連する可能性があり、これは、パーキンソン病などの他の神経学的特徴を特徴とし、レボドパに反応する（いわゆる、ドーパ反応性ジストニア）。ジストニアはまた、特定の、通常、遺伝性の神経変性障害（いわゆる、「遺伝変性ジストニア」）の主要な特徴である。しかし、これらの障害のある患者の中には、ジストニアは進行せず、他の神経学的特徴が、主要な所見である可能性がある。「遺伝変性」という用語は、これらの障害の多くが遺伝性であることから使用されるが、いくつかは、未知の原因のものであることに留意することが重要である。遺伝変性ジストニアは、多数の障害、例えば、特定のＸ染色体劣性、常染色体優性、常染色体劣性および／またはパーキンソン症候群を含む。このような障害は、以下の症状を含むがそれだけに限定されない：Ｘ染色体ジストニアパーキンソン病（Ｌｕｂａｇ病）、若年性パーキンソン病、ハンチントン病、ウィルソン病、神経有棘赤血球症、レット症候群、パーキンソン病、他の常染色体劣性障害（例えば、毛細血管拡張性失調症、ハレルフォルデン・スパッツ病およびホモシスチン尿症）、特定のミトコンドリア障害（例えば、リー病）、進行性核上性麻痺および皮質基底核変性を含めた他のパーキンソン病障害。
【０００９】
ジストニアはまた、他の発作性神経学的運動障害と関連して引き起こされる恐れがあり、これは、ジストニア性チックおよび発作性ジスキネジアを含む。発作性ジスキネジアは、発作性運動障害の群であり、これは、ジストニアと他の不随意運動、例えば、舞踏病、アテトーシスまたはバリスムのいくつかの組み合わせを含むことができる。促進および増悪因子により区別される、発作性ジスキネジアの主要な４型、発作性非運動誘発性ジストニア（発作性ジストニア性舞踏アテトーシス；略して発作性ジストニア）、発作性運動誘発性ジスキネシア（発作性運動誘発性舞踏アテトーシス）、労作性および催眠薬性発作性ジスキネジア（Ｎａｒｄｏｃｃｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）がある。例えば、全身性ジストニア（主要な特徴）の発作性ジストニアの発作のある患者において、最大数時間持続し、ストレスおよびカフェインにより誘発させることができる。
【００１０】
発作性ジスキネジアとは別に、他のジストニア（上記を参照）の型は、通常、持続性であるが、ストレスおよび運動により悪化する恐れがある。薬物誘発性ジスキネジアにおいて、多くの場合、ジストニア症状は、薬物摂取量に依存して変動する。さらに、いわゆる労作性ジストニアは、特定の運動、すなわち、音楽家痙攣および書痙の局所性ジストニアにより悪化する恐れがある（Ｊａｎｋｏｖｉｃ  ａｎｄ  Ｆａｈｎ，１９９８）。ジストニア様症状はまた、下肢静止不能症候群の患者、トゥーレット症候群の患者およびチックの患者にも引き起こされる。ジストニア様症状は、神経性筋強直症（さらにアイザックス症候群として知られる）、筋波動症、下肢静止不能症候群、スティッフパーソン症候群、多発性硬化症および橋中央ミエリン溶解の患者にも認めることができる。
【００１１】
神経性筋強直症の過度の筋活性の結果、患者に筋痙攣、筋強直様症状、過度の発汗、筋波動症および繊維束攣縮が存在する可能性がある。非常に少ない神経性筋強直症の症例では、モルバン症候群と呼ばれる障害を引き起こす、臨床経過の中枢神経系所見を進行させる恐れがあり、これらはまた、血清試料にカリウムチャンネルに対する抗体を有しうる。
【００１２】
２．２  疫学
他の十分知られている神経学的状態、例えば、重症の筋無力症および運動神経疾患に比べ、ジストニアの有病率が高いにも関わらず、ジストニアの頻度におけるデータが限られている（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｍａｎｎ，２００５）。関連症状の多様性および疾患重症度ならびに軽度の症例の患者の中には未受診のままである事実により、総人口のジストニアの具体的な頻度を決定することが困難である。現在のジストニアの有病率推定値は、局所性ジストニアにおける１０００００人当たり６．１人から全原発性ジストニアにおける１０００００人当たり３４人に及ぶ。ジストニアおよびその種々の形態における疫学的研究は少ない。２０００年に参考文献に報告された欧州の大規模な試験では、原発性ジストニアの未分析年間有病率（１９９６年〜１９９７年）は、１００万人当たり１５２人と推定された。原発性ジストニアのうち、局所性ジストニアは、１００万人当たり１１７人で最も高い相関率であった。他のジストニアの有病率は、以下のように推定された：頸部ジストニア１００万人当たり５７人；眼瞼痙攣１００万人当たり３６人および書痙１００万人当たり１４人。年齢調整された相関率は、分節性および局所性ジストニアにおいて男性に比べ女性において実質的に高値であった。この例外は、書痙であった。著者らは、これらの限定されたデータは、おそらく過小評価されていると指摘する（Ｓａｕｎｄｅｒｓ−Ｐｕｌｌｍａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅｓｓｍａｎｎ，２００５）。
【００１３】
２．３．病態生理学
標準的な技法を使用して、特発性ジストニア患者のＣＮＳ内に病理形態学的変化を検出することができなかったが、多くの場合、症状の型は、基底核、特に線条体の病変に関連する（Ｂｈａｔｉａ  ａｎｄ  Ｍａｒｓｄｅｎ，１９９４）。脳組織または機能の一貫した、または特異的な変化は、原発性ジストニア患者に見られず、これらの障害の（１つまたは複数の）根本的な基礎欠損は不明のままである。特発性ジストニアは、おそらく神経伝達物質の活性異常、例えば、基底核内のドーパミン伝達の不均衡の結果であると示唆されている。この仮説は、薬理学的見解に基づくが、ドーパ反応性ジストニアを除くジストニアの病因におけるドーパミンの重要性は、不明確のままである。多くのジストニアにおける基礎神経化学的な根拠を、二次性ジストニアがドーパミン前駆体であるＬ−ドーパ治療（例えば、パーキンソン病の治療に使用）またはドーパミン受容体遮断薬（拮抗薬）療法により生じうるエビデンスを含めた多数の因子により示唆することができる。前述のように、ジストニアプラス症候群はまた、非変性の神経化学的障害であり、これは、ジストニアに加えて神経学的特徴があることにより原発性ジストニアと区別される（例えば、ミオクローヌスまたはパーキンソン病）。具体的に、ドーパ反応性ジストニア（ＤＲＤ）およびいくつかのＤＲＤ変異体は、ドーパミンの生成および／または他の基底核の神経伝達物質の減少により生じることが示されている。
【００１４】
特定の神経伝達物質の活性異常はまた、遺伝変性障害において明らかとなっている（例えば、パーキンソン病、レット症候群など）。さらに、遺伝変性ジストニア（例えば、ウィルソン病、ハンチントン病、神経有棘赤血球症など）に認められた特定の二次性ジストニアおよび特異的な神経変性変化に関連する局所性脳病変の解剖学的研究により、このようなジストニアの原因として基底核およびその連絡（例えば、視床、大脳皮質またはまれに脳幹）の機能障害と関係し、さらに、原発性ジストニアが基底核の異常により生じうる理論を支持する。
【００１５】
病態生理学は、おそらくジストニアの型において様々であるが、様々な型のジストニアは、運動機能を制御する基底核内の具体的なニューロンの活性異常に関連するエビデンスがある（Ｗｉｃｈｍａｎｎ  ａｎｄ  ＤｅＬｏｎｇ，１９９６；Ｖｉｔｅｋ  ａｎｄ  Ｇｉｒｏｕｘ，Ｍ．，２０００）。
【００１６】
２．４  治療
ジストニアの治療には３つの主要なアプローチ：経口薬物療法、局所性ジストニア患者のジストニア筋への直接治療剤の投与および薬物療法の効果が得られない患者における外科手術がある。理学療法は、薬物療法の補足としての役割を果たすことができる。治療の第１ステップは、ジストニアの原因を決定する試みであり、二次性ジストニアのため、基礎原因を治療することによりジストニアを改善することができる。ジストニアのほとんどの症例において、治療は、単に症候的に姿勢、運動機能を改善し、関連の疼痛を緩和するよう計画される（Ｊａｎｋｏｖｉｃ，２００４）。例えば、多発性硬化症またはパーキンソン病などの神経学的状態の治療は、ジストニア症状を軽減することができる。いくつかの症例において、神経弛緩薬の中止または減量は、改善を遅らせる。興味深いことに、神経弛緩薬治療は、ジストニアの原因でありうるが、多くの場合、この薬物療法の中止は、完全な寛解につながらず、神経弛緩薬治療により生じる適応変化がジストニアを生じることを示す。現在、特発性ジストニアの経過を反転することができる治療は知られていない。しかし、通常、治療の組み合わせにより、ある程度まで症状を管理することができるが、多くの場合、薬物関連の副作用に犠牲を払う。特定の治療の選択は、大部分が経験的な試験により導かれる。多くの場合、薬物反応は期待を裏切り、ジストニアの型に依存する（Ｆａｈｎ，１９９５）。
【００１７】
例えば、ドーパ反応性ジストニア（ＤＲＤ）患者は、少量のレボドパ投与で顕著に改善する。それゆえ、多くの場合、神経学者は、ＤＲＤが原因であるのかを決定するため、全身性ジストニア患者にレボドパ治療の経過を試みる。他の型のジストニア患者のほとんどは、レボドパまたは他のドーパミン作動薬、例えば、ドーパミン作用薬による効果を得られない。
【００１８】
多くの場合、局所性ジストニアは、ボツリヌス毒素での治療が効果的である。ボツリヌス毒素（ＢＴＸ）は、局所性ジストニアに対して作用する生物学的治療剤であり、この時、微量の市販の毒素を過活動筋に直接注射する。この治療は、数か月間筋を弛緩させる。
【００１９】
ＤＲＤおよび局所性ジストニアとは別に、しかし、多くの場合、薬物治療は、期待を裏切る（Ｆａｈｎ，１９９５）。ベンゾジアゼピンは、神経系および脳の化学活性を干渉するクラスの薬物であり、神経細胞間の連絡を減少させるよう作用する。結果的に、このような医薬品は、筋を弛緩させ、ジストニアに関連する症状を緩和することができる。ベンゾジアゼピンは、経口医薬品であり、これを使用して局所性、分節性および全身性ジストニアを治療することができる。ジアゼパムおよびクロナゼパムは、ジストニアの治療に最も一般的に使用されるベンゾジアゼピンの２型である。これらの薬物の主要な副作用は、眠気であり、これは、投与量を減量することに制御することができる。相対的に高用量時の副作用は、鬱状態、人格変化または重篤な場合、精神病を含みうる。これらの薬物はまた、中毒の可能性が高く、耐性の発達により、長期間の治療により治療効果を失う恐れがある。バクロフェンは、痙性患者の治療に使用される薬物である。さらに、この薬物は、ジストニア患者にも投与されている。バクロフェンの主要な作用部位は、脊髄であり、この場合、それは、ＧＡＢＡB自己受容体を刺激することにより筋活性を刺激する神経伝達物質の放出を減少させる。バクロフェンを使用して、原発性および二次性ジストニアをともに治療する。この薬物は、経口または脊髄に直接薬物を送達する外科手術により埋め込まれたポンプを介して投与することができる（鞘内バクロフェン）。抗コリン薬は、神経伝達物質であるアセチルコリンの作用を遮断し、それにより筋収縮を不活性化する。これらの薬物を経口投与し、局所性、分節性および全身性ジストニアの治療に使用する。トリヘキシルフェニジルおよびジフェンヒドラミンは、ジストニアの治療に使用される最も一般的な抗コリン薬である（ジフェンヒドラミンはまた、抗ヒスタミン薬物である）。この治療形態は、小児においてより効果があり、この時、多くの場合、小児は、成人に比べ高用量のトリヘキシフェニジルを耐容することができる。疾患経過の早期に薬物治療を開始する患者において、より高い治療効果を生じることができる。副作用は、特に高用量時に重篤である可能性がある。これらは、意識混濁、眠気、幻覚、健忘症、人格変化、口渇、霧視および尿閉を含む恐れがある。ドーパミン遮断またはドーパミン枯渇剤は、ジストニア患者の治療にも使用することができる。これらの薬剤の可能な陽性結果は、ドーパミン遮断薬がジストニアも引き起こしうるために矛盾する。それにも関わらず、中には、これらの薬剤による効果を示す患者もいる。テトラベナジンは、最も広く使用されるドーパミン遮断薬である。患者の中には、テトラベナジンをリチウムと併用することができ、これは、運動緩慢および鬱状態などのテトラベナジンの副作用の減少に役立つ可能性がある。他のドーパミン遮断薬は、一般に使用されず、それは、これらが遅発性ジストニアをより誘発しやすい可能性があるためである。神経弛緩薬であるクロザピンおよびオランザピンは、ジストニアの治療に有用である可能性があり、遅発性ジストニアを引き起こす可能性が低い。
【００２０】
２．５  神経カリウムチャンネル開口剤
Ｋ+イオンに選択的なチャンネルは、多くの細胞型の機能に不可欠な役割を果たす（Ｒｕｄｙ，１９８８；Ｈｉｌｌｅ，１９９３）。これらは、種類および機能ともに例外的に多様化する。個々の細胞は、通常、数種のチャンネルを発現することができ、かつ発現する。
【００２１】
このようなチャンネルは、種々の機構を介して調節され（Ｒｕｄｙ，１９８８）、様々な遺伝子ファミリーに分類することができる。Ｋ+チャンネル間の差はまた、分子生物学試験により明らかになっており、これらが分子構造においてかなり異なることを示す（Ｔａｋｕｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，１９８８；Ｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３；Ｒｕｐｐｅｒｓｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，１９９３）。現在、Ｋ+チャンネルは、多様化した薬理学的手技の標的物質である。心臓のＫ+チャンネルを活性させる電位差は、アミオダロンおよびソタロールなどのクラスＩＩＩの抗不整脈薬により遮断され、この作用は、心臓活動電位の再分極を遅らせ、心臓不応性を増加させる（Ｃｏｌａｔｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９０）。抗糖尿病薬スルホニルウレア系のグリベンクラミドおよびトルブタミドは、ＡＴＰ感受性Ｋ+チャンネル、ＫATPの遮断薬であり、これらの薬物は、β細胞を産生するインスリンを侵す（Ｂｅｒｎａｒｄｉ  ａｎｄ  Ｌａｚｄｕｎｓｋｉ，１９９３）。レブクロマカリム、アプリカリムおよびピナシジルなどのＫ+チャンネル開口剤は、現在、高血圧、末梢性虚血および閉塞性気道疾患の治療に評価され、さらに、ＫATPチャンネルに影響を及ぼす（Ｅｄｗａｒｄｓ  ａｎｄ  Ｗｅｓｔｏｎ，１９９３）。Ｃａ2+活性化Ｋ+チャンネル亜型、すなわち、大容量のＣａ2+活性化Ｋ+チャンネル（ＢＫmax）の調節因子は、神経保護活性に評価されている。このようなＣａ2+活性化Ｋ+チャンネルは、ほとんどのニューロン、平滑筋および横紋筋細胞ならびに分泌性上皮細胞に発現する（ＭｃＫａｙ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）。休止細胞を開口する内向き整流性Ｋ+チャンネルは、おもにＫ+イオンの濃度勾配による休止期膜電位の発生に関与する。このようなチャンネルの全細胞容量はかなり小さいが、細胞膜電位に対する寄与は大きく、それは、神経細胞の入力抵抗が高く、開口チャンネルが脱感作しないためである。このようなチャンネルの選択的開口は、てんかんおよび神経変性を含めたいくつかの疾患の治療標的物質として検討されている（Ｄｏｕｐｎｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５）。
【００２２】
ごく最近、Ｋ+チャンネルの他のファミリーもまた、治療標的物質として関心を引いている。最近、Ｋv７チャンネルファミリーとして新たに命名されたＫＣＮＱチャンネルファミリーの様々なメンバーは、多様化した組織において別々に発現する。ＫＣＮＱ１（Ｋv７．１）が心筋で発現する一方、ＫＣＮＱ２、３および４のサブユニットは、神経細胞におもに発現し、抗痙攣薬および鎮痛剤であるレチガビンの標的物質である（Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ  ａｎｄ  Ｎｅｔｚｅｒ，２０００）。ＫＣＮＱ３および５サブユニットもまた、膀胱平滑筋細胞に発現し、尿失禁治療の新しい標的物質として作用することができる。さらに、他のカリウムチャンネル、すなわち、Ｋv１ファミリーのメンバーとしてのＫv１．３チャンネルは、他の組織の免疫細胞に発現し、自己免疫疾患および慢性炎症の治療における免疫調節の標的物質として検討され（Ｖｅｎｎｅｋａｍｐ  ｅｔ  ａｌ．２００４）、その一方、同ファミリーの異なるメンバーであるＫv１．５チャンネルは、心臓不整脈の治療の標的物質である。これらの両チャンネルの開口剤の役割は、未だに決定されていない。
【００２３】
２．６  結論
ジストニアは、特発性疾患、いくつかの遺伝性および／または変性障害に生じる症状または薬物治療を含む外因性原因の結果、すなわち、製剤を用いた特定の疾患の治療の副作用でありうる。この運動障害の予防、治療または改善に利用可能な広域の薬物にも関わらず、多くの症例において、治療は不十分であり、原因治療に利用できない。カリウムチャンネルは、多様性であり、これらが様々な細胞型の不可欠な機能に関与する場合、多数の疾患の標的物質として検討されている。カリウムチャンネルの高度な多様性により、および多くの場合、器官特異的分布により、カリウムチャンネル調節因子は、多数の疾患のための興味深い薬物となる可能性を担持する。しかし、ジストニアを治療するためのカリウムチャンネル調節およびとりわけ、ＫＣＮＱチャンネルの調節ならびにＫｉｒチャンネルの調節につながる利用可能なデータはない。
【００２４】
３．発明の概要
神経弛緩薬誘発性ジストニアおよびレボドパ誘発性ジスキネジア、神経性筋強直症、筋波動症およびジストニア様症状を生じる他の疾患を含むジストニア関連ジスキネジアを含めたジストニアのより良好な治療を見つける試みにおいて、本発明者らは、ジストニアがおもな特徴である発作性ジスキネジアの遺伝的動物モデルであるｄｔsz突然変異ハムスターの神経細胞に発現する様々なカリウムチャンネルの活性剤（すなわち、神経カリウムチャンネル活性剤）を試験した。このモデルは、既に報告されており、このモデルに効果的であることが認められている薬物はまた、ヒトのジストニア治療に使用されている（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８；Ｒｉｃｈｔｅｒ，２００５）。さらに、化合物をまた、Ｌ−ドーパ誘発性ジストニアのモデルにおいて試験した（Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア）。モデルは、Ｃｅｎｃｉ、ＬｅｅおよびＢｊｏｒｋｌｕｎｄにより開発され（Ｌ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｙｎｏｒｐｈｉｎ−  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｍＲＮＡ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８；１０：２６９４−７０６）、より重篤なジストニアを示すよう修正されていた。
【００２５】
ジストニア／ジスキネジアのこれら２つの予測動物モデルのジストニア症状を抑制する場合に、様々な神経カリウムチャンネルの活性剤が非常に高い活性を示すことが認められたのは予期しないことであった。抗痙攣剤であるレチガビンを使用するＫＣＮＱチャンネルの活性化（Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ  ａｎｄ  Ｎｅｔｚｅｒ，２０００）は、有益な効果を発揮することが認められた。鎮痛剤であるフルピルチンを使用することによるＧタンパク質結合内向き整流性カリウムチャンネル（Ｋｉｒチャンネル）の活性化（Ｊａｋｏｂ  ａｎｄ  Ｋｒｉｅｇｌｓｔｅｉｎ，１９９７；Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）もまた、効果的であることを認めた（別紙１および２を参照）。活性剤であるマキシポストを使用することにより、大容量のカルシウム活性化カリウムチャンネルであるＢＫmaxチャンネルの刺激が活性することも認めた。３つのチャンネルファミリー全ては区別されるが、これらは、一般的特徴につながり、すなわち、これらは全て、膜電位を安定化し、神経細胞の過分極につながることを説明する。従って、これらのデータに基づき、膜電位の安定化および神経細胞の膜電位の過分極につながるカリウムチャンネル活性化（すなわち、神経カリウムチャンネルの活性化）は、ジストニアの新しい治療方法であると結論することができる。検討されたこれらのカリウムチャンネルのうち、ＫＣＮＱチャンネルファミリー（新たに命名：Ｋv７チャンネルファミリー）をさらに検討した。選択的Ｋv７．２／７．３チャンネル遮断薬１０，１０−ビス（４−ピリジニルメチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノン（ＸＥ−９９１）を使用し、作用薬であるレチガビンの活性を阻害する拮抗薬の効果を評価した。３および６ｍｇ／Ｋｇｉ．ｐ．の用量を投与したＫＣＮＱチャンネル遮断薬が、ハムスターに観察されたジストニア発作を悪化させたことは興味深く、予期しないことであった。さらに、ＸＥ−９９１の前処置により、レチガビンの抗ジストニア効果が弱められた（別紙２を参照）。この実験は、ジストニアにおける神経カリウムチャンネルの役割をさらに強調する。従って、これらのデータは、神経カリウムチャンネルの活性化が抗ジストニア効果を生じるという見解をさらに支持する。運動障害に関するこの症状の改善は、他の薬理学的効果と区別される。公知の鎮痛剤であるＫv７．２／７．３チャンネル開口剤およびさらにフルピルチンをこのような化合物の有益な効果全体にわたって加えることができ、それは、多くの場合、ジストニアが筋骨格痛に関連するためである（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。この効果の組み合わせ、すなわち、抗ジストニア効果および鎮痛作用は、これらのＫv７チャンネル開口剤に特有のものであり、ジストニア誘発性有痛性筋痙攣を緩和するために重要である。
【００２６】
４．本発明の詳細な説明
４．１  様々な神経カリウムチャンネルのモデル活性剤およびジストニアを治療する可能性のある薬物として使用される化学物質
４．１．１  フルピルチン
抗侵害受容効果のあるトリアミノピリジン化合物であるフルピルチン（エチル−Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−カルバメート）は、商標Ｋａｔａｄｏｌｏｎ（商標）の商品名で中枢介在性疼痛の治療において、ドイツおよび他の国でも販売される。それは、外科手術、がん、外傷、歯痛、変性リウマチ様関節症および炎症性リウマチ様関節炎ならびに肝臓疾患に関連する疼痛を治療するために欧州で使用されている鎮痛剤である。それは、非アヘン剤疼痛経路を通る、おそらく視床または脊髄疼痛経路を含めた中枢神経系を介して作用する。中には、全てではないが、フルピルチン試験において、疼痛を緩和するアヘン剤と同様の効果があることを認めた。さらに、フルピルチンは、アヘン剤以上の明らかな効果を提供し、すなわち、それは、中毒性がなく、乱用の報告がない。薬物は、非常に良好な耐容性を示し、患者の心血管系に効果がない。
【００２７】
初期の報告では、作用の様々な潜在的機序を同定したが、後期では、神経カリウムチャンネル、すなわち、内向き整流性カリウムチャンネルＧＩＲＫのその活性化能に焦点があてられた。これは、フルピルチンがＳＮＥＰＣＯ（選択的神経カリウムチャンネル開口剤；Ｋｏｒｎｈｕｎｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）であるという概念の発展につながる。フルピルチンは、様々な疾患の治療において活性することが認められた。いくつかの特許では、フルピルチンの使用の取扱いを登録している。初期の報告は、鎮痛作用に焦点をあてた。後に、これは、イヌおよびネコの関節炎の治療にフルピルチンを使用するまでに及んだ（"ＶＥＲＷＥＮＤＵＮＧ  ＶＯＮ  ＦＬＵＰＩＲＴＩＮＥ  ＺＵＲ  ＬＩＮＤＥＲＵＮＧ  ＶＯＮ  ＳＣＨＭＥＲＺＥＮ  ＢＥＩ  ＤＥＧＥＮＥＲＡＴＩＶＥＮ  ＧＥＬＥＮＫＥＲＫＲＡＮＫＵＮＧＥＮ  ＶＯＮ  ＨＵＮＤＥＮ  ＵＮＤ  ＫＡＴＺＥＮ"と題した欧州特許第１２４２０７８号）。さらに、オピオイドの併用療法が請求され、鎮痛作用をさらに改良した（"Ｋｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｐｒａｅｐａｒａｔ  ａｕｓ  Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｕｎｄ  Ｍｏｒｐｈｉｎ  ｚｕｒ  Ｂｅｈａｎｄｌｕｎｇ  ｖｏｎ  Ｓｃｈｍｅｒｚｅｎ  ｕｎｄ  ｚｕｒ  Ｖｅｒｍｅｉｄｕｎｇ  ｄｅｒ  Ｍｏｒｐｈｉｎ−Ａｂｈａｅｎｇｉｇｋｅｉｔ"と題した欧州特許第０５９５３１１号）。
【００２８】
後に、とりわけ神経保護効果および細胞保護効果において、いくつかの特許、例えば、"Ｐｒｉｍａｒｙ  ａｎｄ  ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ"と題した独国特許第６９４２９４３５号翻訳／欧州特許第０７１６６０２号または"Ｕｓｅ  ｏｆ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｗｈｉｃｈ  ａｒｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｕｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  ｈｉｇｈ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｒａｔｅ"と題した独国特許出願公開第１９６２５５８２（Ａ１）号、または"ＶＥＲＷＥＮＤＵＮＧ  ＶＯＮ  ＦＬＵＰＩＲＴＩＮＥ  ＧＥＧＥＮ  ＺＥＬＬＳＣＨＡＥＤＥＮ  ＤＵＲＣＨ  ＡＰＯＰＴＯＳＥ  ＵＮＤ  ＮＥＫＲＯＳＥ"と題した欧州特許第０９１２１７７号に刊行された。これは、"ＶＥＲＷＥＮＤＵＮＧ  ＶＯＮ  ＦＬＵＰＩＲＴＩＮＥ  ＺＵＲ  ＴＨＥＲＡＰＩＥ  ＵＮＤ  ＰＲＯＰＨＹＬＡＸＥ  ＶＯＮ  ＭＹＯＫＡＲＤＩＮＦＡＲＫＴ，ＳＣＨＯＣＫＮＩＥＲＥ  ＵＮＤ  ＳＣＨＯＣＫＬＵＮＧＥ"と題した欧州特許第０９１２１７７号の他の器官系まで及ぶ。異なる治療標的物質を造血系に対して、すなわち、"Ｕｓｅ  ｏｆ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈａｅｍａｔｏｐｏｅｔｉｃ  ｃｅｌｌ  ｓｙｓｔｅｍ"と題した独国特許出願公開第１９５４１４０５（Ａ１）号／欧州特許第０８５９６１３号において定義した。フルピルチンで治療される他の疾患は、独国特許出願公開第１００４８９６９号（Ａ１）号、"ＶＥＲＷＥＮＤＵＮＧ  ＶＯＮ  ＦＬＵＰＩＲＴＩＮＥ  ＺＵＲ  ＴＩＮＮＩＴＵＳＢＥＨＡＮＤＬＵＮＧ"、欧州特許第０６５９４１０号"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｔｅｎｓｉｏｎ"、国際出願第００／５９４８７号"Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ"、国際出願第０１／３９７６０号"Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｂａｔｔｅｎ  ｄｉｓｅａｓｅ"、米国特許第５２８４８６１号"Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｔｏ  ｃｏｍｂａｔ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ"を含む。フルピルチンは、薬物がパーキンソン病の症状を軽減し、抗パーキンソン病薬Ｌ−ドーパの活性を増強するというパーキンソン病の動物モデルにおいて活性すると説明される。さらに、フルピルチンの神経保護効果により、薬物は、パーキンソン病の進行を弱めると説明される（Ｇ．Ｓｃｈｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｓｃｈｗａｒｚ，Ｆ．Ｂｌｏｃｋ，Ｇ．Ｐｅｒｇａｎｄｅ，ａｎｄ  Ｗ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ，１９９８：Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｔｓ  Ｎｅｕｒｏ���ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．２，ｐｐ．１４９−１６４）。
【００２９】
さらに、特許出願は、様々な剤形、例えば独国特許出願公開第１０２５５４１５（Ａ１）号、"Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ"または欧州特許第０６１５７５４号"Ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ"を記載して登録されている。
【００３０】
しかし、フルピルチンの広範な使用および試験にも関わらず、それは、ジストニア重症度の低下およびジストニア関連筋痛を緩和する目的でジストニアおよびジストニア関連ジスキネジアの治療に有用であると以前には知られていなかった。パーキンソン患者において、Ｌ−ドーパ誘発性ジストニア／ジスキネジアの割合が高いことに留意する。この薬物誘発性ジストニアの症状は、基礎的なパーキンソン病症状と明らかに区別され、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアの治療は、パーキンソン病患者における未だ満たされていない医療ニーズの１つである。本発明は、神経カリウムチャンネル活性剤の使用モデル薬物の１つとしてのフルピルチンがＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアおよび神経弛緩薬誘発性ジスキネジアを含めたジストニアの症状を軽減するのに予期せぬ効果があるという発見に基づく。
【００３１】
４．１．２  レチガビン
レチガビンである２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニル−アミノベンゼンは、例えば、米国特許第５３８４３３０号に記載の公知の抗痙攣化合物である。レチガビンは、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャンネルの選択的活性剤として同定された（例えば、国際出願第０１／０１９７０号を参照）。他の報告者らは、レチガビンがＫＣＮＱ４およびＫＣＮＱ５チャンネルで活性することも記載している。
【００３２】
レチガビンおよび他のＫＣＮＱ２／３調節因子は、鎮痛剤、解熱剤、筋弛緩剤、抗不安薬として説明され、片頭痛、両極性障害および単極性鬱病、耳鳴において、および依存症および薬物中毒の低下に使用するものである（国際出願第０１／０１９７０号）。レチガビンはまた、神経因性疼痛を減少する場合に活性すると説明される。レチガビンおよびその誘導体の効果は、様々な特許にも記載されている（国際出願第０１／１０３８１号、国際出願第０１／２２９５３号、国際出願第０２／００２１７号、国際出願第０２／０３２４１９号、国際出願第０２／４９６２８号、国際出願第０２／７２０８８号、国際出願第０２／８０８９８号）、これらは、参考として本明細書で援用される。
【００３３】
４．１．３  マキシポスト
ラセミ化合物として、およびさらに鏡像異性体およびそのプロドラッグ双方に関して、マキシポスト（ＢＭＳ２０４３５２）である３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンは、カルシウム活性化大容量のカリウムチャンネル（ＢＫmax）の潜在的および効果的な開口剤であり、その作用は、Ｃａ2+依存性が高い。脳卒中の動物モデルにおいて、マキシポストを中大脳動脈閉塞２時間後に投与した場合、マキポストは、顕著に梗塞体積を減少させた。従って、それは、脳卒中および神経変性患者に有効であり、神経保護効果を発揮することができる。他では、マキシポストが、尿失禁の治療に有用なカリウムチャンネル開口剤であることを記載し（国際出願第０２／０３２４１９号）、これは参考として本明細書で援用される。
【００３４】
４．１．４  さらなる調節因子
他の神経カリウムチャンネル活性剤も、上記のジストニアの予防および治療に有用である。
【００３５】
これは、とりわけ、サブユニット２〜５チャンネルおよびそのヘテロマルチマーに焦点をあてたＫＣＮＱチャンネルの活性剤、カルシウム活性化カリウムチャンネル（大容量および小容量カルシウム活性化カリウムチャンネル）の活性剤およびＧタンパク質結合内向き整流性カリウムチャンネルの活性剤に関する。
【００３６】
ＫＣＮＱ２〜ＫＣＮＱ５チャンネルを活性化するＫＣＮＱチャンネル活性剤は、国際出願第２００２／０００２１７号、国際出願第２００２／０６６０３６号、国際出願第２００２／０６６４２６号、国際出願第２００２／０７２０８８号、国際出願第２００２／０９６８５８号、国際出願第２００４／０４７７３９号、国際出願第２００４／０４７７４５号、国際出願第２００４／０４７７４４号、国際出願第２００４／０４７７４３号、国際出願第２００４／０４７７３８号、国際出願第２００４／０５８７３９号、国際出願第２００４／０５８７０４号、国際出願第２００４／０６０２８１号、国際出願第２００４／０６０８８０号、国際出願第２００４／０８０９５０号、国際出願第２００４／０８０３７７号、国際出願第２００５／０２５２９３号、国際出願第２００５／０８７７５４号に記載され、これは、参考として本明細書で援用される。
【００３７】
カルシウム活性化カリウムチャンネル：１つの大ファミリーがＣａ2+活性化Ｋ+チャンネルであり、これは、神経活性および経上皮輸送に重要な機能を果たす。このイオンチャンネルファミリーは、チャンネルの単一チャンネル容量に基づいて３群に分けられる。これらは、ＢＫチャンネル（大容量Ｋ+チャンネル）、ＩＫチャンネル（中容量Ｋ+チャンネル）およびＳＫチャンネル（小容量Ｋ+チャンネル）である。ＢＫチャンネルおよびＳＫチャンネルがＣＮＳに存在する一方、ＩＫチャンネルは、ＣＮＳに存在しない。
【００３８】
ＢＫチャンネル活性剤は、欧州特許第０７４７３５４号、国際出願第１９９８／０１６２２２号、国際出願第２００２／０３０８６８号、欧州特許第０４７７８１９号、欧州特許第０６１７０２３号および国際出願第１９９９／０３６０６８号に記載される。Ａ−４１１８７３を含めた他の化合物は、Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  ａｎｄ  Ｓｈｉｅｈにより記載される（Ｇｏｐａｌａｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｍ，Ｓｈｉｅｈ  ＣＣ．Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ａｓ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ  ｂｌａｄｄｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ．２００４  Ｏｃｔ；８（５）：４３７−５８）。これらの明細書は、参考として本明細書で援用される。
【００３９】
ＳＫチャンネルは、ニューロンおよび他の興奮性細胞型の活動電位に続く中期の後過分極（ｍＡＨＰ）を構成する。ｍＡＨＰは、緊張により発火するニューロンのスパイク間の間隔を設定するよう機能し、ニューロンの活動電位の発火パターンを制御する。これまで、公知の活性剤は少ないが、一実施例の化合物は、ＮＳ３０９およびその後続の化合物ＮＳ４５９１であり、ともにＮｅｕｒｏｓｅａｒｃｈ  ＡＳ製であるが、これらはまた、ＩＫチャンネル活性剤として活性し（Ｓｔｒｏｂａｅｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ  １６６５：１−５）、これは、参考として本明細書で援用される。
【００４０】
例えば、ＫＷ７１５８およびその類似体により活性化されるＡ型カリウムチャンネルの他のＧタンパク質結合神経カリウムチャンネル活性剤は、国際出願第１９９８／０４６５８７号に記載され、これは、参考として本明細書で援用される。
【００４１】
４．２．化学形態
本発明は、いかなる特定の化学形態のフルピルチン、レチガビンまたはマキシポストに限定されず、薬物は、遊離塩基として、または薬学的に許容される酸付加塩としてのどちらかで患者に与えられることができる。後者の場合、一般に、塩酸塩が好ましいが有機または無機酸由来の他の塩もまた使用することができる。このような酸の例として、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタン硫酸、亜リン酸、硝酸、過塩素酸、酢酸、酒石酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸、エンボン酸、エナント酸および同等物を含むがそれだけに限定されない。フルピルチン、２−アミノ−３−カルベトキシアミノ−６−（４−フルオロベンジルアミノ）−ピリジンおよびその生理学的に許容される塩の調製は、独国特許第１７９５８５８号および第３１３３５１９号に記載される。レチガビン（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）１−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン、さらにＮ−（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−フェニル）カルバミン酸エチルエステルとして表示の調製は、米国特許第５３８４３３０号に記載される。マキポスト（ＢＭＳ２０４３５２、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オン）の調製は、国際出願第９８／１６２２２号に記載される。本発明はまた、とりわけ、フルピルチン、レチガビンまたはマキシポストにより活性化される内向き整流性カリウムチャンネルのファミリーにおける神経カリウムチャンネルの現在未知の活性剤まで及ぶ。
【００４２】
４．３．用量
患者に投与されるフルピルチン、レチガビンまたはマキシポストの１日投与量合計は、少なくとも、ジストニアに関連する１つまたは複数の症状を予防、低下または排除するのに必要な量であるものとする。典型的な１日投与量は、２０〜４００ｍｇであり、一般に、１日投与量は、１６００ｍｇを超えないものとする。患者の中には、高用量に耐性があり、２０００ｍｇ以上の１日投与量は、難治性の症例において、またはフルピルチン、レチガビンまたはマキシポストの血清濃度および半減期を低下しうる薬剤（例えば、カルバマセピン、フェニトイン、フェノバルビタールおよびリファムピンなどのチトクロームＰ４５０誘発性化合物）の併用薬治療を受ける患者ならびに喫煙者の場合に考慮することができる。対照に、高齢患者、腎臓または肝臓機能障害の患者およびチトクロームＰ４５０系を阻害する併用薬物を投与される患者は、低量の開始および維持用量、例えば、５〜２００ｍｇを投与されるものとする。これらの用量は、簡単なガイドラインであり、個々の患者に選択される実際の用量は、臨床状態に基づいて主治医により決定され、当該分野で公知の方法を使用する。フルピルチン、レチガビンまたはマキシポストを、単回もしくは複数回の用法用量または必要とされる用法用量としてのどちらかで提供することができる。実施例として、患者にフルピルチン、レチガビンまたはマキシポスト１００ｍｇを１日３回または別法としてフルピルチン、レチガビンまたはマキシポスト２００ｍｇを１日２回経口投与することができる。個々の症状および実現される緩和の程度および期間に基づいて１日１回の投与も可能である。実施例と同じくフルピルチンにおける欧州特許第０６１５７５４号の記載の放出制御製剤、実施例と同じくフルピルチンにおける独国特許出願公開第１０２５５４１５（Ａ１）号に記載の皮膚型または他の製剤は、同様に使用することができるが、前記疾患の臨床効果は、これらの具体的な剤形の使用法に依存しない。
【００４３】
４．４．剤形および投与経路
いくつかの投与経路および剤形は、本発明に適合し、フルピルチン、レチガビンまたはマキシポストは、単一活性剤もしくは他のジストニア症状の治療に使用され、またはジストニアの進行を低下させる治療的活性剤と併用のどちらかで投与することができる。経口送達に適切な組成物が好ましいが、使用することができる他の経路は、経口、内服、肺、直腸、鼻、膣、舌下、経皮、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、皮内および皮下経路を含む。具体的な剤形は、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、エアロゾル、坐剤、皮膚パッチ、非経口および油水性懸濁液、溶液および乳液を含めた経口液体を含む。除放性剤形を使用することができる。全ての剤形を当該分野の標準的な方法を使用して調製することができる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ  ｅｄ．，Ａ．Ｏｓｌｏ  Ｅｄｉｔｏｒ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ（１９８０）を参照）。種々の送達経路の剤形の調製の具体的なガイダンスは、米国特許第４６６８６８４号、第５５０３８４５号および第５２８４８６１号により提供される。
【００４４】
フルピルチン、レチガビンまたはマキシポストを含めた神経カリウムチャンネル活性剤を医薬製剤、例えば、タルク、アラビアゴム、ラクトース、スターチ、スレテリン酸マグネシウム、ココアバター、水性もしくは非水性溶剤、油、パラフィン誘導体、グリコールなどとして一般に使用されるベヒクルおよび賦形剤のいくつかと併用することができる。着色剤および風味剤もまた、製剤、特に経口投与のものに添加することができる。溶液を、水または生理学的に相容性のある有機溶剤、例えば、エタノール、１，２−プロピレングリコール、ポリグリコール、ジメチルスルホキシド、脂肪アルコール、トリグリセライド、グリセリンの部分エステルおよび同等物を使用して調製することができる。フルピルチン、レチガビンまたはマキシポストを含有する非経口組成物を従来の技法を使用して調製することができ、滅菌等張生理食塩液、水、１，３−ブタンチオール、エタノール、１，２−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコール、リンゲル液などを含むことができる。
【００４５】
本発明の方法は、ジストニアまたはジストニア症状に苦しむ患者に望ましい治療効果を誘発し、補助し、または維持するのに有用である。本発明の方法はまた、疾患の進行の結果として、または薬物治療の結果のどちらかとして、例えば、パーキンソン病、精神病、ハンチントン病またはアルツハイマー病患者のジストニア症状の進行の予防に有用でありうる。本発明の方法は、ヒトの使用に制限されないが、さらにジストニア症状または関連の運動障害に苦しむ動物にも使用することができる。
【００４６】
神経カリウムチャンネル活性剤の投与は、単回療法または併用療法としてであってよい。神経カリウムチャンネル活性剤は、基礎疾患、すなわち、例えば、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジア症例であるパーキンソン病、または神経弛緩薬誘発性ジストニア症例である精神病の治療に登録された医薬品を併用して、または筋弛緩剤および２．４節のジストニア治療に記載された原発性または二次性ジストニア症状の治療に有用な他の薬剤を併用して投与することができる。
【００４７】
実施例１：ジストニアモデルにおけるレチガビンまたはフルピルチンの効果（研究報告）。
【００４８】
実施例２：ジストニアモデルにおけるカリウムチャンネル開口剤および遮断薬の効果。
【００４９】
実施例３：Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアの慢性モデルにおける神経カリウムチャンネル活性剤の実施例としてフルピルチンおよびレチガビンの効果。
【００５０】
2009535370.tif 000002
【００５１】
2009535370.tif 000003
【００５２】
2009535370.tif 000004
【００５３】
2009535370.tif 000005
【００５４】
実施例１
ｄｔsz突然変異ハムスターにおけるレチガビンおよびフルピルチンの試験
目的：発作性ジストニアの予測モデルにおける神経カリウムチャンネル活性剤の抗ジストニア効果を検討する。様々な神経カリウムチャンネルの役割を評価するため、Ｋv７チャンネルの選択的活性剤であるレチガビンを使用した。さらに、内向き整流性カリウムチャンネルおよびＫv７カリウムチャンネルを活性化することが知られるフルピルチンを使用した。
【００５５】
材料および方法
動物  本実験において使用したｄｔsz突然変異ハムスター（シリアンゴールデンハムスター）は、別のところで詳細に記載されているように選択育種により得た（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８）。この近交系の突然変異ハムスターにおいて、劣性遺伝子により、運動障害を移す。全ての動物群は、雌雄のハムスターからなり、それは、ジストニア重症度または薬物反応性における性関連の差を示さなかったためである（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８）。動物は、制御された環境条件（２３〜２５℃、湿度５０〜６０％、１３時間明／１１時間暗サイクル）下において出生し、飼育され、標準的Ａｌｔｒｏｍｉｎ７２０４餌料および水を自由摂取させた。経口投与の場合、実験２時間前に絶食させた。全ての実験を制御温度（２３〜２５℃）にて午前中（０８．３０〜１２．００ａ．ｍ．）に実施した。
【００５６】
ジストニア発作の誘発およびジストニア重症度スコア。以前に詳細に報告されているように（総説において、Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８，Ｒｉｃｈｔｅｒ，２００５を参照）、ｄｔsz突然変異ハムスターは、長期持続性ジストニア発作を呈し、これは、ハンドリングなどの軽度ストレスにより誘発することができる。薬物試験において、ジストニア発作は、３重刺激法、すなわち、（１）動物を飼育ケージから離し、秤上に載せ、（２）等張生理食塩液（またはレチガビンもしくはフルピルチン、以下を参照）を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、または咽頭カニューレを介して等張生理食塩液（またはレチガビン、以下を参照）を経口投与し、（３）新しいプラスチックケージに動物を入れることからなるストレス性刺激により再現可能に誘発することができる（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８）。この手順後、ｄｔszハムスターは、一連の運動異常および姿勢異常を発現する。これらの動物において、ジストニアは、主症状である。ジストニア重症度は、以下のスコアシステム（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８）により採点することができる：ステージ１、フラット姿勢；ステージ２、顔面の歪み、前肢を交差しながらの立ち上がり、前足過伸展の歩行障害；ステージ３、後肢過伸展のため、動物はつま先での歩行傾向；ステージ４、捻転運動および平衡感覚の喪失；ステージ５、尾部までの後肢過伸展；ステージ６、捻転状態の固定、四肢を前方に緊張性伸展した猫背姿勢。個々の最高ステージに達した後、ハムスターは、２〜５時間以内に回復する。通常、新しいケージにハムスターを入れて３時間以内に、ジストニアの個々の最高ステージに達する。それゆえ、薬物またはベヒクル（薬物投与前および投与後の対照を記録）投与後に達する個々の最高ステージを決定するためにジストニア発作を誘発後３時間の動物を観察しなければならない。
【００５７】
本試験において、２１日齢で離乳後のジストニアの存在において、生理食塩液注射を含めた３重刺激手順により全ての動物を試験した。ジストニアは、３０〜４２日齢でジストニア重症度が最高となる年齢依存時間経過を示す（Ｒｉｃｈｔｅｒ  ａｎｄ  Ｌｏｅｓｃｈｅｒ，１９９８）。試験に使用された突然変異ハムスターの全ての群は、ジストニア重症度および様々なステージまでの潜時が再現可能となるまで、離乳後２〜３日毎に３重刺激（生理食塩液の注射）により繰り返し試験した。薬物実験は、３０〜４２日齢のハムスター、すなわち、ジストニアの最高重症度の日齢で行った。
【００５８】
薬物実験  Ｋv７．２／７．３チャンネル活性剤であるレチガビン（５、７．５および１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．ならびに１０および２０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．）およびフルピルチン（１０および２０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）の効果をｄｔszハムスター６〜１０匹の群において試験した。本実験に使用された動物の合計数は、６８であった。実験前に生理食塩液に化合物を新たに溶解した。ジストニア発作を上記のように３重刺激手順により誘発したが、生理食塩液の代わりに、活性化合物を注射した（注射量：５ｍｌ／ｋｇｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．）。ベヒクルを用いた薬物投与前および投与後の対照試験（注射量：５ｍｌ／ｋｇ生理食塩液ｉ．ｐ．またはｐ．ｏ．）を同動物の薬物試験２〜３日前および２〜３日後に行った。通常、ジストニアの個々の最高ステージが３時間以内に達するため、ハムスターを３重刺激後３時間観察した。この期間中、ジストニア重症度、様々なステージまでの潜時および副作用を記録した。重症度スコア（およびステージまでの潜時の）の採点者は、動物をベヒクルまたは有効成分で処置したかについて注意しなかった。溶液の調製を行った２人目が行動的影響において動物を観察した。副作用を定量化しなかったが、以前に記載されるように、スコアシステムにおいて自発運動および運動失調を決定した（Ｌｏｅｓｃｈｅｒ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈｔｅｒ，１９９４）。個々の最高ステージにおいて、薬物投与前および薬物投与後の対照間で２ステージ以上の差のある動物を評価から削除した（６８動物中８匹）。さらに、１匹の動物を安楽死させなければならず、それは、１０ｍｇ／ｋｇの高用量のレチガビンをｉ．ｐ．注射後、全身状態が悪化したためである。
【００５９】
同動物群の対照試験（薬物投与前および投与後）と薬物試験との間のジストニア重症度およびジストニア発症までの潜時（ステージ２までの潜時；第１表を参照）の有意差をフリードマン検定により算出し、有意差（少なくともＰ＜０．０５）がある場合、この後に、対応のある追試のためのウィルコクソン符号順位検定を使用してどの対応標本が異なるかを決定した。
【００６０】
結果
ＫＣＮＱチャンネル開口剤（レチガビンおよびフルピルチン）処置後のジストニア重症度の平均＋Ｓ．Ｅ．を第１〜３図に示す。ジストニア発症までの潜時の平均＋Ｓ．Ｅ．を、第１表に要約する。レチガビンおよびフルピルチンの実験で観察された個々のデータを第２〜８表に示す。ジストニア重症度の効果を第２〜８表のＡに要約し、ジストニア発症までの潜時を第２〜８表のＢに要約する。
【００６１】
第１図に示すように、腹腔内注射後に、レチガビンは、ジストニアを用量依存的に改善した。１０ｍｇ／ｋｇの用量で、レチガビンは、ジストニアの進行を有意に抑制し（投与後１および２時間目を参照）、最高重症度を有意に低下した（注射後３時間目を参照）が、注射後２時間目に制約した重症度の有意な減少を示すように、７．５ｍｇ／ｋｇの低用量は、重症度を低下させる傾向が見られたのみであった。５ｍｇ／ｋｇの用量で、レチガビンは、ジストニア重症度におけるいかなる有意な効果も発揮しなかった。１０ｍｇ／ｋｇで処置した１匹のハムスターにおいて完全な予防を観察した（第４表のＡを参照）。レチガビンは、７．５ｍｇ／ｋｇの用量でジストニア発症までの潜時を増大させたが（第１表）、５および１０ｍｇ／ｋｇでは、単にジストニア発作の開始を遅延させる傾向のみが見られた（さらに第２〜４表のＢを参照）。行動的影響は、中等度〜明らかな自発運動の低下であり（場合により、持続期間の短い自発運動の増加と解釈した）、投与後の１時間目以内の運動失調であった。ハムスターは、１０ｍｇ／ｋｇを注射後、はじめの５分間は疼痛を伴い苦悶した。１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．処置５日後に５ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．を投与された４匹のハムスターは、全身状態の悪化を示した。これらのハムスターのうち３匹は、２〜３日以内に回復したが、１匹は、安楽死させなければならなかった。外転により結腸の拡張を示した。
【００６２】
レチガビンのｉ．ｐ．注射後の腹部の副作用から、経口投与後のレチガビンの効果を試験した。第２図に示すように、レチガビンは、経口投与量２０ｍｇ／ｋｇでジストニア重症度を有意に減少させたが、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与では、抗ジストニア効果を発揮しなかった。両経口投与量で、レチガビンは、ジストニア発症までの潜時における有意な効果を発揮しなかった（第１表）。腹腔内注射後の観察とは対照に、レチガビンは、経口投与量１０および２０ｍｇ／ｋｇで重篤な副作用を生じなかった。１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で処置した２匹のハムスターは、自発運動の中等度の減少を示した。高用量の２０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．で、７匹の動物が中等度の運動失調を呈し、５匹のハムスターが投与後１時間目に中等度の自発運動の低下を示した。
【００６３】
第３表に示すように、フルピルチンは、１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の用量で有意な抗ジストニア効果を生じなかった。高用量の２０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．で、フルピルチンは、ジストニアの進行を遅延させ（１および２時間目）、最高重症度を低下させ（３時間目）かつジストニア発症までの潜時を増大させ、作用の迅速な開始を示した（第３図、第１表）。副作用は、１０ｍｇ／ｋｇの投与後１時間目以内の中等度の自発運動の低下および運動失調であった。２０ｍｇ／ｋｇの用量で、フルピルチンは、より顕著な運動失調（最大９０分間の持続）および明らかな自発運動の低下（注射後５〜１５分間）後に自発運動の増加を引き起こした（注射後１５〜６０分間）。
【００６４】
結論
本発明のデータは、発作性ジスキネジアの動物モデルにおける神経カリウムチャンネル活性剤であるレチガビンおよびフルピルチンの有益な効果をはじめて明らかにする。これらのデータは、Ｋv７．２／７．３チャンネルを含めた神経カリウムチャンネル、Ｇタンパク質結合内向き整流性カリウムチャンネルおよびＢＫmaxを含めた他の神経カリウムチャンネルの機能障害が、ジスキネジアの病態生理学の研究において注目に値することを示唆する。レチガビン（少なくとも経口投与後）およびフルピルチンの十分な耐量時で抗ジストニア効果を認めた。抗癇癪剤であるレチガビンおよび鎮痛剤であるフルピルチンは、ヒトに十分な耐性があるため（Ｆａｔｏｐｅ，２００１）、本発明における、これらのハムスターモデルの神経カリウムチャンネル活性剤の明白な抗ジストニア効果の発見は、レチガビンおよびフルピルチンを含めたそれぞれの化合物が発作性ジスキネジアの新規の治療的アプローチを提供することができることを示唆する。さらに、Ｋv７．２／７．３チャンネル開口剤および神経因性または筋介在性疼痛に対するフルピルチンの公知の効果は、この障害の改善に寄与することができ、それは、多くの場合、ジストニア症状が有痛性筋痙攣を伴うためである（Ｎｉｅｌｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００４）。
【００６５】
発作性ジストニアと対照に、発作性ジスキネジアの他の型（夜間ジスキネジア、発作性運動誘発性ジスキネジア）は、同個人または家族において癇癪を合併する恐れがある（Ｄｕ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ｇｕｅｒｒｉｎｉ，２００１）。公知のレチガビンの抗痙攣効果および本明細書で明らかにした抗ジストニア活性の点から、Ｋv７．２／３チャンネル活性剤はまた、他の型の遺伝性ジスキネジアの治療に興味深い候補物質でありうる。
【００６６】
Ｋv７（７．２、７．３および７．５）チャンネルは、中型有棘ニューロンにおいて発現する。これらのチャンネルは、これらの投射型ニューロンの興奮性の潜在的調節因子であることが報告されている（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。これらは、線条体コリン作動性介在ニューロンにより調節され、すなわち、コリン作動性放電様式（ｔｏｎｅ）の増加が中間型有棘ニューロンにおけるＫv７チャンネル開口の低下を生じ、興奮性を増加させることができる。それゆえ、Ｋv７（Ｋv７．２、７．３または７．５）チャンネルの変化または他の神経カリウムチャンネルの変化は、基底核疾患に重要でありうる。種々の型のジストニアおよびジスキネジアの様々な原発性欠損にも関わらず、おそらくジストニア障害につながる一般的な機序である。原発性ジストニアおよび遺伝性ジスキネジアの患者のジストニア症候群は、基底核出力の低下につながる線条体活性の増加と関連するというエビデンスがある（Ｂｅｎｎａｙ  ｅｔ  ａｌ．，２００１，  Ｇｅｒｎｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｖｉｔｅｋ，２００２；Ｙａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。それゆえ、レチガビン、フルピルチンおよびマキシポストを含めるがそれだけに限定されない神経カリウムチャンネル活性剤およびとりわけ、Ｋv７チャンネル開口剤は、レボドパ誘発性ジスキネジアを含めた種々の型のジストニアおよびジスキネジアに効果がありうる。
【００６７】
レチガビンがγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用を増強し、脳のグルタミン酸濃度を低下させることが認められていることを注記しなければならない（Ｒｕｎｄｆｅｌｄｔ  ａｎｄ  Ｎｅｔｚｅｒ，２０００ｂ；Ｓｉｌｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，；２０００）。ｄｔszハムスターのＧＡＢＡ増強薬物の抗ジストニア効果の点から、Ｋv７チャンネルの開口がおもにその抗ジストニア効果に介在する場合、Ｋv７チャンネル遮断薬のみおよびレチガビンと合わせた効果を明らかにしなければならない。これらの実験は、協力契約上、独立して行われるだろう。
【００６８】
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【００６９】
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【００７０】
2009535370.tif 000008
【００７１】
第１表
ジストニア発症までの潜時における神経カリウムチャンネル開口剤であるレチガビンおよびフルピルチンの効果。ジストニア発作の最初の明らかな兆候までの時間として潜時状態を決定した（ステージ２）。データは、兆候のある動物数（ｎ）の平均±Ｓ．Ｅ．として示す。薬物投与前および薬物投与後の対照に対する有意差は、星印（*Ｐ＜０．０５）をつける。
【００７２】
【表１】
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【００７３】
図１．  ５．０、７．５および１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるレチガビンの効果。各組の３つのバーのうち白いバーは、薬物投与２日前に得られた対照値を示す（薬物投与前対照）。黒いバーは、同動物群の薬物投与日を指す。各組の３つのバーのうち灰色のバーは、薬物投与２日後に得られた対照値を示す（薬物投与後対照）。ジストニアの個々の最高重症度は、通常、薬物またはベヒクル注射を含めた３重刺激によりジストニアを誘発後３時間以内に達する。図は、等張生理食塩液（対照試験）またはレチガビンの注射１、２および３時間目以内に達する個々のジストニアの最高重症度スコアの平均を示し、対照記録中および活性化合物処置後のｄｔszハムスターのジストニア進行を反映する。星印は、薬物投与前および投与後の対照と比較してジストニアの有意な減少を示す（*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１；片側検定のＰ値）。データは、平均±Ｓ．Ｅ．として示す（動物数：第１表を参照）。
【００７４】
図２．  １０および２０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるレチガビンの効果。各組の３つのバーのうち白いバーは、薬物投与２日前に得られた対照値を示す（薬物投与前対照）。黒いバーは、同動物群の薬物投与日を指す。各組の３つのバーのうち灰色のバーは、薬物投与２日後に得られた対照値を示す（薬物投与後対照）。図は、等張生理食塩液（対照試験）またはレチガビンの咽頭カニューレを介した経口投与１、２および３時間以内に達する個々のジストニアの最高重症度スコアの平均を示す。星印は、薬物投与前および投与後の対照と比較してジストニアの有意な減少を示す（*Ｐ＜０．０１；片側検定のＰ値）。データは、平均±Ｓ．Ｅ．として示す（動物数：第１表を参照）。さらなる説明において、第１図の説明を参照。
【００７５】
図３．  １０および２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるフルピルチンの効果。各組の３つのバーのうち白いバーは、薬物投与２日前に得られた対照値を示す（薬物投与前対照）。黒いバーは、同動物群の薬物投与日を指す。各組の３つのバーのうち灰色のバーは、薬物投与２日後に得られた対照値を示す（薬物投与後対照）。図は、等張生理食塩液（対照試験）またはレチガビンの注射後１、２および３時間目以内に達する個々のジストニアの最高重症度スコアの平均を示す。星印は、薬物投与前および投与後の対照と比較してジストニアの有意な減少を示す（*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１；片側検定のＰ値）。データは、平均±Ｓ．Ｅ．として示す（動物数：第１表を参照）。
【００７６】
第２〜８表の説明
個々のデータを第２〜８表に示す。
Ａ．  薬物投与前および投与後の対照記録におけるＫv７チャンネル開口剤（薬物）またはベヒクル投与後１、２および３時間目以内に達するジストニアの個々の最高重症度スコア。
Ｂ．  薬物投与前および投与後の対照記録におけるＫv７チャンネル開口剤（薬物）またはベヒクル処置後の遺伝性ジストニアハムスターにおけるジストニア発作の発症までの潜時（潜時状態）およびステージ６までの潜時（潜時最大）。ジストニア発作の最初の明らかな兆候までの時間（分）として潜時状態を決定した（ステージ２）。発症までの潜時のデータは、作用開始についての情報を提供する。
【００７７】
第２表：レチガビン５ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｉ．ｐ．；日齢：生存３７〜３９日
２Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表２】
2009535370.tif 000010
【００７８】
フリードマン（Ｐ＝）：１時間目０．５６９、２時間目０．６８５、３時間目０．８１４（有意差なし）
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：有意差なし、両側：有意差なし）
対薬物投与前：１時間目０．１４９／０．２９７、２時間目０．４３８／０．８７５、３時間目０．２５０／０．５
対薬物投与後：１時間目０．４０７／０．８１３、２時間目０．３１３／０．６２５、３時間目０．２５０／０．５
２Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表３】
2009535370.tif 000011
潜時状態：
フリードマン：Ｐ＝０．３２８（有意差なし）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．０５５、両側Ｐ＝０．１０９
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．０３２、両側Ｐ＝０．０６３（片側：対薬物投与前および投与後の対照  有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００７９】
第３表：レチガビン７．５ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｉ．ｐ．；日齢：生存３８日
３Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表４】
2009535370.tif 000012
フリードマン（Ｐ＝）：１時間目０．４３０、２時間目０．０１２（有意）、３時間目０．０５２
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：２時間目  有意、３時間目  有意差なし、フリードマンのため、両側：対薬物投与前および投与後の対照２時間目  有意差なし）
対薬物投与前：１時間目０．１２５／０．２５、２時間目０．０１６／０．０３１、３時間目０．０３２／０．０６３
対薬物投与後：１時間目０．１２５／０．２５、２時間目０．０３２／０．０６３、３時間目０．０３２／０．０６３
３Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表５】
2009535370.tif 000013
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．００８（有意）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．０１６、両側Ｐ＝０．０３１（有意）
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．０１６、両側Ｐ＝０．０３１（有意）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８０】
第４表：レチガビン：１０ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｉ．ｐ．；日齢：生存３２〜３９日
４Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表６】
2009535370.tif 000014
フリードマン：１時間目Ｐ＝０．００６（有意）、２時間目Ｐ＜０．００１（有意）、３時間目Ｐ＜０．００１（有意）
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：有意、両側：有意）
対薬物投与前：１時間目０．００４／０．００８、２時間目０．００４／０．００８、３時間目０．００４／０．００８
対薬物投与後：１時間目０．００８／０．０１６、２時間目０．００２／０．００４、３時間目０．００２／０．００４
４Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表７】
2009535370.tif 000015
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．２３６（有意差なし）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．４７３、両側Ｐ＝０．９４５
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．０３９、両側Ｐ＝０．０７８（片側：対薬物投与前および投与後の対照  有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８１】
第５表：レチガビン１０ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｐ．ｏ．；日齢：生存３７〜４０日
５Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表８】
2009535370.tif 000016
フリードマン（Ｐ＝）：１時間目０．９６４、２時間目０．０２７（有意）、３時間目０．１９２
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：対薬物投与前および投与後の対照２時間目  有意差なし、１および３時間目  有意差なし、両側：有意差なし）
対薬物投与前：１時間目０．５／１．０、２時間目０．０１６／０．０３１、３時間目０．０６３／０．１２５
対薬物投与後：１時間目０．５／１．０、２時間目０．０６３／０．１２５、３時間目０．２５／０．５
５Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表９】
2009535370.tif 000017
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．４８６（有意差なし）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．３４４、両側Ｐ＝０．６８８
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．４３８、両側Ｐ＝０．８７５（片側：有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８２】
第６表：レチガビン：２０ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｐ．ｏ．；日齢：生存３２〜３６日
６Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表１０】
2009535370.tif 000018
フリードマン：１時間目Ｐ＜０．００１（有意）、２時間目Ｐ＜０．００１（有意）、３時間目Ｐ＜０．００１（有意）
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：有意、両側：有意）
対薬物投与前：１時間目０．００２／０．００４、２時間目０．００４／０．００８、３時間目０．００４／０．００８
対薬物投与後：１時間目０．００８／０．０１６、２時間目０．００４／０．００８、３時間目０．００４／０．００８
６Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表１１】
2009535370.tif 000019
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．０６１（有意差なし）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．００７、両側Ｐ＝０．０１４
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．０１４、両側Ｐ＝０．０２７（フリードマンのため有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８３】
第７表：フルピルチン：１０ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｉ．ｐ．；日齢：生存３２〜３８日
７Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表１２】
2009535370.tif 000020
フリードマン（Ｐ＝）：１時間目０．５３１、２時間目１．００、３時間目０．９６７（有意差なし）
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：有意差なし、両側：有意差なし）
対薬物投与前：１時間目０．１５７／０．３１３、２時間目０．４２２／０．８４４、３時間目０．３４４／０．６８８
対薬物投与後：１時間目０．２５／０．５、２時間目０．４３８／０．８７５、３時間目０．４０７／０．８１３
７Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表１３】
2009535370.tif 000021
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．５３１（有意差なし）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．２８２、両側Ｐ＝０．５６３
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．１５７、両側Ｐ＝０．３１３（片側：有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８４】
第８表：フルピルチン：２０ｍｇ／ｋｇ（０．９％ＮａＣｌに溶解）ｉ．ｐ．；日齢：生存３６〜３８日
８Ａ．ジストニア重症度（スコア）
【表１４】
2009535370.tif 000022
フリードマン：１時間目Ｐ＝０．００２、２時間目Ｐ＝０．００３、３時間目Ｐ＜０．００１（有意）
ウィルコクソン（Ｐ＝）：
片側／両側：（片側：有意、両側：有意）
対薬物投与前：１時間目０．０１６／０．０３１、２時間目０．０１／０．０２、３時間目０．００４／０．００８
対薬物投与後：１時間目０．００１／０．００２、２時間目０．００４／０．００８、３時間目０．００４／０．００２
８Ｂ．潜時開始（ステージ２の潜時）および潜時最大（ステージ６までの潜時）
【表１５】
2009535370.tif 000023
潜時状態：フリードマン：Ｐ＝０．０３８（有意）
ウィルコクソン：
対薬物投与前：片側Ｐ＝０．００７、両側Ｐ＝０．０１４（有意）
対薬物投与後：片側Ｐ＝０．０４２（有意）、両側Ｐ＝０．０８４（有意差なし）
潜時最大：薬物投与および対照試験中にステージ６に達したのは５匹以下の動物であるため測定せず（ｎ．ｄ．）。
【００８５】
実施例２
発作性ジストニアモデルであるｄｔsz突然変異ハムスターのＫv７．２／７．３チャンネル遮断薬ＸＥ−９９１の効果。
【００８６】
目的：カリウムチャンネル開口剤であるレチガビンおよびフルピルチンの抗ジストニア効果に関して（実施例１を参照）、ｄｔsz突然変異ハムスターのジストニア発作の重症度における選択的Ｋv７．２／７．３チャンネル遮断薬ＸＥ−９９１（１０，１０−ビス（４−ピリジニルメチル）−９（１０Ｈ）−アントラセノン）の効果を検討した。さらに、レチガビンの抗ジストニア効果がＸＥ−９９１で併用処置することにより弱まる恐れがあるかについて検討した。
【００８７】
結果：Ｋv７．２／７．３チャンネル遮断薬ＸＥ−９９１は、ジストニアの悪化を引き起し、すなわち、３および６ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の用量でジストニアの最高重症度を上昇させた（図４）。ジストニア発症の潜時は、ＸＥ−９９１で処置後に減少傾向にあった（図示せず）。動物８匹中２匹は、中等度〜明らかな自発運動の増加および中等度運動失調（最大１８０分間）を呈し、６ｍｇ／ｋｇ投与１０〜２０分後に最初の顔面の歪みを示した。高用量で処置したハムスター全ては、顔面の歪み、流涎および排便の増加を呈した。さらに、投与後１時間目に明らかな自発運動の増加および運動失調を観察した。第４図に示すように、レチガビン（１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）投与１０分前のＸＥ−９９１（３ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）の前処置は、レチガビンの抗ジストニア効果を弱めた。
【００８８】
結論：本発明の結果は、Ｋv７．２／７．３チャンネルの活性化がレチガビンの抗ジストニア効果に介在することを明らかに示す。これらのデータは、Ｋv７．２／７．３チャンネルの機能障害がジストニアおよびジストニア関連ジスキネジアの病態生理学の研究において注目に値し、Ｋv７．２／７．３チャンネル活性剤は、これらの運動障害の処置において興味深い化合物であるという示唆を支持する。
【００８９】
図４．  レチガビン（１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）投与１０分後の３および６ｍｇ／ｋｇのみまたは３ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるＫＣＮＱチャンネル遮断薬ＸＥ−９９１の効果。各組の３つのバーのうち白いバーは、薬物投与２日前に得られた対照値を示す（薬物投与前対照）。黒いバーは、同動物群の薬物投与日を指す。各組の３つのバーのうち灰色のバーは、薬物投与２日後に得られた対照値を示す（薬物投与後対照）。図は、等張生理食塩液（対照試験）またはＸＥ−９９１の注射１、２および３時間目以内に達する個々のジストニアの最高重症度スコアの平均を示し、対照記録中および活性化合物処置後のｄｔszハムスターのジストニアの進行を反映する。星印は、薬物投与前および投与後の対照と比較してジストニア重症度の有意な増加を示す（*Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１）。データは、平均±Ｓ．Ｅ．として示す。
【００９０】
実施例３
Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアの慢性モデルにおける神経カリウムチャンネル活性剤の実施例としてのフルピルチンおよびレチガビンの効果。
【００９１】
理論：特発性パーキンソン症候群は、一般的な神経変性疾患であり、この場合、黒質のドーパミン作動性ニューロンの進行性変性が線条体ドーパミン濃度の低下につながる。患者の特性を考慮すると、デカルボキシラーゼ阻害剤と併用のレボドパ（例えば、ベンセラジド）は、多くの症例において今なお治療的「至適基準」を表す。しかし、多くの患者は、長期治療後にジスキネジアを発症する。これらの自然発生的な不随意ジストニアおよび舞踏病性運動の病態生理学は、明らかではないが、線条体投射型ニューロンの活性の増加が重要な役割を果たすようである。これらのニューロンは、Ｋv７チャンネル、すなわち、神経カリウムチャンネルの１型を発現し、これは、電位差依存活性化後の過分極を引き起こす。発作性ジストニアの突然変異ハムスターモデルにおけるこれまでの観察に基づいて、神経カリウムチャンネル開口剤およびとりわけ、フルピルチンおよびレチガビンは、ジストニアの症状を低下させることができると結論した。このモデルは、他の形態のジストニア、すなわち、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアおよび神経弛緩薬誘発性ジスキネジア、筋波動症ならびに神経性筋強直症における予測指標であることも検討されている。データを実施例１および２に要約した。神経カリウムチャンネル開口剤レチガビンおよびフルピルチンが、発作性ジストニアの動物モデルにおいて抗ジストニア性であることを証明したように、ハムスターモデルで得た結果を多くの疾患関連モデルにおいて検証した。選択されたモデルは、Ｌ−ドーパ誘発性ジスキネジアモデルである。実際の神経カリウムチャンネル開口剤が、このような薬物誘発性ジスキネジアの新しい治療の選択肢であることを検証するため、ｔｈｅ  Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｒｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＢｅｒｌｉｎにてＬ−ドーパ誘発性ジスキネジアのモデルを確立した（Ａ．Ｒｉｃｈｔｅｒ教授）。
【００９２】
方法：Ｃｅｎｃｉ，Ｌｅｅ  ａｎｄ  Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ（Ｌ−ＤＯＰＡ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｉｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｉａｔａｌ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｙｎｏｒｐｈｉｎ−  ａｎｄ  ｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ  ｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ  ｍＲＮＡ，Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９９８；１０：２６９４−７０６）により、モデルを開発し、より重篤なジスキネジアを示すよう修正した。要するに、ラットを、はじめに内側前脳束で一方側を損傷させ、中脳線条体ドーパミン経路をほぼ完全に喪失させる。回復後、ラットに、Ｌ−ＤＯＰＡおよびベンセラジドをともに１日量投与する。３週間以内に、ラットは、典型的なジスキネジア運動を発症し、ともに前肢および口腔領域を侵される。これらのジスキネジア運動は、慢性であり、数週間の治療休止後でもＬＤＯＰＡ惹起で再発し、慢性変化を生じたことを示す。ジスキネジアをＣｅｎｃｉらが開発した簡易および信頼性のあるスコアシステムを使用して定量化することができる。
【００９３】
雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットの左内側前脳束に６−ＯＨＤＡ８μｇを一方側に注射することにより、ドーパミン除神経損傷を実施した。注射２週間後のアンフェタミン誘発性回転挙動において全てのラットを試験した。９０分間にわたり＞４同側回転／分を示すラットは、線条体ドーパミン枯渇９０％以上であると推測した。損傷後４週間で、２群にレボドパ２０ｍｇ／ｋｇおよびベンセラジドまたはベヒクル１５ｍｇ／ｋｇのいずれかで２０日間の長期治療を開始した。採点において、２００分にわたりおよび３０分間毎に、ジスキネジアを３つの亜型（四肢、軸方向および口舌）に分類し、０（＝非存在）〜４（＝恒久性、抑制不能）をスコアした。
【００９４】
結果および考察：薬物試験において、レチガビン（２．５および５ｍｇ／ｋｇ）をレボドパおよびベヒクルそれぞれに加えて投与した。各観察時間の重症度スコアを加えることにより、ベヒクル対照と比較した薬物作用の効果を検出した。レチガビンは、２．５ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５）の腹腔内（ｉ．ｐ．）投与後の観察１１０〜１４０分目および５ｍｇ／ｋｇのｉ．ｐ．注射後の５０、８０（それぞれｐ＜０．０５）および１１０（ｐ＜０．０１）分からジスキネジアの重症度を有意に低下させた。高用量のレチガビンは、観察１時間目に顕著な自発運動の抑制および運動失調を引き起こした。
【００９５】
フルピルチンの効果を試験するために、本化合物をこれらのラットにＬ−ＤＯＰＡ投与後に１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．の用量で投与した。個々の多様性を考慮して完全なクロスオーバー法を利用した。予測通り、フルピルチンはまた、典型的なジスキネジア症状を抑制することができ、十分な耐性があった。本試験は、継続中であり、全用量を包含するまでに及ぶだろう。さらに、本特許出願により包含される他の神経カリウムチャンネル開口剤を試験するだろう。これらのデータは、すでにフルピルチンがＬ−ＤＯＰＡ誘発性ジスキネジアのある後期ステージのパーキンソン患者を治療する唯一の可能性を含むことを示す。フルピルチンがＬ−ＤＯＰＡ活性を増強することも示されたので、初期薬物療法にフルピルチンを加えることは、これらの患者において治療効果全体にわたる改善を期待することができる。本試験の結果は、Ｋv７チャンネルおよびより一般的な神経カリウムチャンネルの開口剤が、レボドパ誘発性ジスキネジアの治療に興味深い候補物質であることを示唆する。レチガビンおよびフルピルチンともに、患者により十分耐性があることが知られている。さらに、多くの場合、有痛性筋変形に苦しむジスキネジア患者には、これらの化合物の鎮痛作用の効果があるだろう。作用機序に基づいて、化合物は、症状を軽減させるだけでなく、レボドパ誘発性ジスキネジアの進行を遅延することができるようである。
【図面の簡単な説明】
【００９６】
【図１】図１は、５．０、７．５および１０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるレチガビンの効果を示している。
【図２】図２は、１０および２０ｍｇ／ｋｇの経口投与後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるレチガビンの効果を示している。
【図３】図３は、１０および２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるフルピルチンの効果を示している。
【図４】図４は、レチガビン（１０ｍｇ／ｋｇｉ．ｐ．）投与１０分後の３および６ｍｇ／ｋｇのみまたは３ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射後の突然変異ハムスターのジストニア重症度におけるＫＣＮＱチャンネル遮断薬ＸＥ−９９１の効果を示している。
【図１】
2009535370.tif 000024
【図２】
2009535370.tif 000025
【図３】
2009535370.tif 000026
【図４】
2009535370.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月23日(2007.11.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類動物のジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアの治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項２】
前記ジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアが原発性ジストニア、発作性ジストニア、二次性ジストニア、薬物誘発性ジストニア／ジスキネジア、遅発性ジストニア、神経弛緩薬誘発性ジストニア、パーキンソン病患者の治療誘発性ジストニア／ジスキネジア、遺伝変性ジストニア、ハンチントン病患者のジストニア、トゥーレット症候群患者のジストニア、下肢静止不能症候群患者のジストニア、チック患者のジストニア様症状、ジストニア関連ジスキネジア、発作性ジスキネジア、発作性非運動誘発性ジスキネジア、発作性ジストニア舞踏病、発作性運動誘発性ジスキネジア、発作性運動誘発性舞踏病、労作誘発性ジスキネジア、睡眠薬性発作性ジスキネジア、薬物誘発性ジスキネジアから選択される請求項１に記載の使用。
【請求項３】
請求項１または２に記載の前記ジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアの治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤フルピルチン（エチル−Ｎ−［２−アミノ−６−（４−フルオロフェニルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−カルバメート）またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項４】
請求項１または２に記載の前記ジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアの治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤レチガビン（２−アミノ−４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１−エトキシカルボニルアミノベンゼン）またはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項５】
請求項１または２に記載の前記ジストニア、ジストニア症状およびジストニア関連ジスキネジアの治療、阻害または予防のための医薬品製造における活性剤としての神経カリウムチャンネル開口剤マキシポスト（ＢＭＳ２０４３５２）、３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インドール−２−オンまたはその鏡像異性体あるいはその薬学的に許容される誘導体の使用。
【請求項６】
前記哺乳類動物がヒトである請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
哺乳類動物が愛玩動物、とりわけ、ネコまたはイヌである請求項１から５までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
フルピルチンの遊離塩基形態に基づいて算出し、１日当たり２００〜１８００ｍｇの１日投与量でフルピルチンを投与する請求項３に記載の使用。
【請求項９】
レチガビンの遊離塩基形態に基づいて算出し、１日当たり２００〜１８００ｍｇの１日投与量でレチガビンを投与する請求項４に記載の使用。
【請求項１０】
１日当たり１０〜６００ｍｇの１日投与量でマキポストを投与する請求項５に記載の使用。
【請求項１１】
投与経路が経口、静脈内、直腸、非経口、経皮および吸入経路から選択される請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
前記活性剤が薬学的に許容される塩またはアミドである請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
神経カリウムチャンネル開口剤を前記基礎疾患の治療に一般的に使用される医薬品と併用して投与する治療法における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の使用。
【国際調査報告】
2009535370.tif 000028
2009535370.tif 000029
2009535370.tif 000030
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