(57)【要約】【課題】本発明は、肺、気管支または洞鼻（もしくは鼻腔）のような気道の感染性疾患の予防または治療に有用であるエーロゾル薬剤を提供する。【解決手段】本発明は、肺、気管支または洞鼻（もしくは鼻腔）のような気道の感染性疾患の予防または治療に有用であるエーロゾル薬剤を提供する。エーロゾル剤は、キノロン系抗生物質群から選ばれた活性薬剤を含有する。また、エーロゾル剤に変換するのに適した液体及び固体組成物、およびそのような組成物を含有するキットも開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻、洞鼻又は肺への投薬のための分散液相と連続気相からなるエーロゾル薬剤であって、分散液相が
（ａ）キノロン系抗生物質群から選ばれる活性化合物を含む水性液滴から基本的に構成され、
（ｂ）その質量中央径が約１．５乃至約６μｍであり、かつ
（ｃ）その液滴粒度分布が約１．２乃至約３．０の幾何標準偏差を示す、
エーロゾル薬剤。
【請求項２】
活性化合物が、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシンから選ばれるが、それらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、共役物、プロドラッグ及び誘導体であってもよい請求項１に記載のエーロゾル剤。
【請求項３】
非キノロン系抗生物質、排出ポンプ阻害剤、細菌性バイオフィルムに対して活性を有する化合物、抗真菌薬、抗ウイルス薬、免疫刺激剤、肺用界面活性剤、ベータ作用薬、抗コリン作用薬、ステロイド類、粘液溶解薬、ヘパリノイド類、抗炎症薬および抗アレルギー薬から任意に選ばれる、少なくとも一種の別の活性化合物を含んでいる請求項１または２に記載のエーロゾル剤。
【請求項４】
エーロゾル発生器から、分散液相で少なくとも毎分約０．１ｍｌの比率にて放出される請求項１乃至３のいずれかの項に記載のエーロゾル剤。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれかの項に記載のエーロゾル剤を製造するための液体薬剤組成物であって、該組成物が有効量の活性化合物を含有する約１０ｍｌ以下、より好ましくは約５ｍｌ未満の容量にある液体薬剤組成物。
【請求項６】
動粘度が約０．８乃至約３ｍＰａｓの範囲にある請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
表面張力が約２５乃至８０ｍＮ／ｍの範囲にある請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
エーロゾル剤沈着部位に、活性化合物の局所バイオアベイラビリティ、脱離および／または局所滞留時間に影響を及ぼすことができる、少なくとも一種の賦形剤を含んでいる請求項５乃至７のいずれかの項に記載の組成物。
【請求項９】
活性化合物の局所バイオアベイラビリティ、脱離および／または局所滞留時間に影響を及ぼすことができる賦形剤が、錯生成剤、高分子および両親媒性化合物から選ばれる請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
シクロデキストリン、糖、糖アルコール、サッカリンナトリウム、アスパルテームまたはアルギニンなどの香味料、甘味料、錯生成剤および味覚マスキング剤から好ましく選ばれる、少なくとも一種の味覚修飾賦形剤を含んでいる請求項５乃至９のいずれかの項に記載の組成物。
【請求項１１】
二価又は多価金属イオン群から選ばれる少なくとも一種の賦形剤を含んでいる請求項５乃至１０のいずれかの項に記載の組成物。
【請求項１２】
請求項５乃至１１のいずれかの項に記載の液体組成物を製造するための固体薬剤組成物であって、組成物が有効量の活性化合物を含み、かつ固体組成物が約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量の水性液体溶媒に溶解もしくは分散しうる固体薬剤組成物。
【請求項１３】
鼻、洞鼻又は肺への投薬のための分散液相と連続気相からなるエーロゾル薬剤の調製と適用の為のキットであって、分散液相が
（ａ）キノロン系抗生物質群から選ばれる活性化合物を含む水性液滴から基本的に構成され、
（ｂ）その質量中央径が約１．５乃至約６μｍであり、かつ
（ｃ）その液滴粒度分布が約１．２乃至約３．０の幾何標準偏差を示し、
そして、キットが噴霧器および水性液体組成物を約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量にて含み、該組成物が有効量の活性化合物を含んでいる、調製と適用の為のキット。
【請求項１４】
噴霧器が、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、ジェット衝突噴霧器、電気流体力学噴霧器、毛管力噴霧器、多孔膜噴霧器および多孔振動膜噴霧器からなる群より選ばれる請求項１３に記載のキット。
【請求項１５】
噴霧器が、液体組成物を少なくとも約０．１ｍｌ／分の比率でエーロゾル化することができるようにされている請求項１３または１４に記載のキット。
【請求項１６】
噴霧器が、有効量の活性化合物を含む液体組成物の一回容量を約２０分以内で、より好ましくは約５分未満でエーロゾル化することができるようにされている請求項１３乃至１５のいずれかの項に記載のキット。
【請求項１７】
噴霧器が、水性液体組成物のうちの少なくとも約５０質量％を、エーロゾルとして放出することができるようにされている請求項１３乃至１６のいずれかの項に記載のキット。
【請求項１８】
充填量のうちの少なくとも約４０質量％が、直径が約５μｍ以下の液滴からなる請求項１３乃至１７のいずれかの項に記載のキット。
【請求項１９】
鼻、洞鼻又は肺の抗生物質治療又は予防の必要な人に、エーロゾル剤を調製して送り込む方法であって、
（ａ）キノロン系抗生物質群から選ばれる有効量の活性化合物を含む液体薬剤組成物を、約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量にて用意する工程、
（ｂ）該液体薬剤組成物を、少なくとも０．１ｍｌ／分の総排出速度でエーロゾル化することができる噴霧器であって、さらに、質量中央径が約１．５乃至約６μｍ、かつ幾何標準偏差が約１．２乃至約３である分散相を含むエーロゾル剤を放出するようにされた噴霧器を用意する工程、そして
（ｃ）噴霧器を作動させて液体組成物をエーロゾル化する工程、
を含む方法。
【請求項２０】
（ｃ）工程を、約２０分以下、より好ましくは約５分未満続けて行う請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
急性又は慢性の副鼻腔炎又は鼻副鼻腔炎、気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療、肺移植後の移植片拒絶を防ぐ予防、任意に肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌またはカタラリス菌による、急性増悪を伴う又は伴わない嚢胞性繊維症を含む実質及び／又は繊維疾患又は障害；任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌またはカタラリス菌による、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患における急性細菌増悪；任意に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、霊菌、セパシア菌、大腸菌、肺炎杆菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌による院内肺炎；あるいは、任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎杆菌、カタラリス菌、肺炎クラミジア、レジュネラ・ニューモフィラ菌または肺炎マイコプラズマによる、市内肺炎（ＣＡＰ）または院内肺炎（ＨＡＰ）または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）の予防又は治療のために、請求項１に記載のエーロゾル剤、または請求項５に記載の液体組成物、または請求項１３に記載の薬剤製造用キットを使用すること。
【請求項２２】
薬剤が日に２回又は１回の投薬用に調製されている請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
単位用量の薬剤の投薬に約２０分以下、より好ましくは約５分未満かかる請求項２１または２２に記載の使用。
【請求項２４】
エーロゾル剤の製造のために、キノロン系抗生物質群から選ばれた活性化合物を含む薬剤組成物の賦形剤として、高分子化合物を使用すること。
【請求項２５】
高分子化合物が、キトサン、セルロース誘導体、デキストランおよびシクロデキストリン類から選ばれる請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肺、気管支または洞鼻（もしくは鼻腔）のような気道の感染性疾患の予防または治療に有用であるエーロゾル薬剤に関するものである。また、そのようなエーロゾル剤を製造するための固体又は液体薬剤組成物およびキットにも関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支および肺への治療用化合物の適用が、主としてぜん息や気管支炎のような呼吸器系の病気や疾患の局所治療のために利用されている。最近になって、インスリンなどの全身性薬物を肺に投薬して、肺の大きな表面積を吸収に利用することが提案され、製品開発プログラムが積極的に実施されている。
【０００３】
一般的に、薬剤物質をエーロゾル化した乾燥粉末又は液体として呼吸器系に送り込むことができ、ここで、液体は溶液または薬物懸濁液のような分散液を表わす。液体又は固体組成物をエーロゾル剤に変えて吸入を可能にするために、各種の装置が開発されている。如何なるそのような装置であっても、最も重大な要求の一つは、標的部位、すなわち指定した作用又は吸収部位にて沈着を可能にするエーロゾル剤の粒子径を達成できることにある。薬物を気管支にあるいは肺の深部まで送り込むべきか否かによって、一般配合物に最適な液体又は固体粒子の粒子径は約１０ミクロンから１ミクロン未満の範囲で変動し、粒子密度が非常に低いならば大きな粒子も使用できる。
【０００４】
定量噴霧式吸入器は、計量した量の薬物を小さな液体又は固体粒子の懸濁液の形で送り込むものであり、懸濁液を加圧下で噴射剤により吸入器から計量分配する。そのような吸入器を口内に挿入し、個人が呼吸しているときに作動させて薬物を放出させる。これには一定の同調が必要であり、従って子供には適していない。
【０００５】
ある種のエーロゾル吸入器と一緒に使用するために利用できるスペーサ又はスペーサ装置は、吸入器と口との間の隙間を広げるものである。これによって、エーロゾルが口の後部に進む速度を下げ、噴射剤が蒸発する時間をより多く与え、よって刺激を引き起こしうる噴射剤の口後部への影響が低減し、そして薬物粒子をより高い割合で吸入することが可能になる。また、吸入器の作動に合わせて息を吸い込む必要も少なくなる。呼吸作動式吸入器は、使用者が口で吸入器の出口を覆って息を吸い込むときにのみ、薬物をエーロゾル剤または乾燥粉末の形で送り込むものである。これにより、計量分配器を押すのに合わせて息を吸い込む必要が無くなる。それでも薬物の用量を量る又は計量することにはなるが、呼吸の大きさには依存しない。
【０００６】
一方、乾燥粉末吸入器には薬剤物質の一部が粉末配合物の形で充填されている。小さいカプセルに単位量を収容することができる。呼吸することで吸入器を作動させると、例えば「スピンヘイラー」や「ロータヘイラー」として知られている市販装置におけるように、カプセルをパンクさせ、一種のファンメカニズムで粉末を分散させて、それにより粉末を吸入することができる。「ターボヘイラー」として知られている別の装置には、計量した量の粉末配合物を含むカートリッジが取り付けられている。
【０００７】
水性系の溶液及び懸濁液は通常、噴霧器（ネブライザ）を用いて吸入される。様々な種類の噴霧器が市販されてもいるし、現在も開発されている。従来型はジェット噴霧器であり、今日でも広く使用されている。最近になって、超音波及び振動膜式噴霧器が開発された。
【０００８】
従来の吸入療法は主として、ぜん息や閉塞性気管支炎を含む、呼吸器系のアレルギー性及び炎症性の病気や疾患の予防および治療を目指していたが、最近になって新しい治療法が開発されている。例えば、抗生物質を用いた肺感染症の局所治療が提案され、そしてこの用途に初めて承認された抗生物質であるトブラマイシンを用いて、ある種の重篤な、もしくは生命にすら関わるたぐいの感染症の治療にうまく導入されている。トブラマイシンは、トビ（Tobi、商標名）として供給されていて、無菌で清浄で、僅かに黄色の、非発熱性水溶液であり、ｐＨおよび塩分が、圧縮空気駆動の再使用可能な噴霧器による投薬用に特に調整されている。緑膿菌に感染した嚢胞性繊維症患者の治療に承認されている。
【０００９】
別の肺抗生物質療法も科学文献や特許文献に提案されている。例えば、特許文献１には、エーロゾル投与による送り込みのための、エリスロマイシルアミンなどマクロライド系抗生物質の吸入用配合物が開示されている。エリスロマイシルアミン濃縮配合物は、感染しやすい細菌によって起こった感染症を治療するのに有効な量のエリスロマイシルアミンを含んでいる。また、生理的に許容可能な担体に含まれたマクロライド系抗生物質の配合物を、容器に含有させた単位量装置も記載されている。さらに、文献には、そのような配合物を、空気動力学的中央粒子径が主に１から５マイクロメートルの間にあるエーロゾル剤として送り込むことにより、肺感染症を治療する方法も開示されている。
【００１０】
特許文献２には、アミノグリコシド系抗生物質濃縮配合物を用いて、重い慢性気管支炎（気管支拡張症）を治療する方法が開示されている。その方法は、抗生物質を質量中央径が主に１から５ミクロンの間にあるエーロゾル剤または乾燥粉末で、肺胞を含む肺気管支内腔に送り込むことからなる。その方法では、標的微生物の最小阻止濃度よりも千乃至一万倍も高い濃度で、抗生物質を投与することからなる。好ましくはその方法は、重い慢性気管支炎患者の緑膿菌感染症を治療するために、エーロゾル化したトブラマイシンを気管支内に投与することからなる。
【００１１】
種々様々なグラム陰性の細菌が重い肺感染症を引き起こし、そしてこれら細菌のうちの多くは、一般に使用されている抗生物質またはトブラマイシンを含む特定の抗生物質に耐性であるか、あるいは耐性になって、新種の抗生物質による治療が必要になる。グラム陰性菌によって起こる肺感染症は、嚢胞性繊維症（ＣＦ）やＨＩＶの患者、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）気管支拡張症を患っている患者、または機械呼吸をしている患者など、免疫防護反応が低下した患者にとっては特に危険である。従って、耐性菌によって起こる細菌性呼吸器感染症は、特にＣＦ、ＣＯＰＤ及びＨＩＶ患者においては相変わらずより重要な問題である。例えば、嚢胞性繊維症を患っている患者では、緑膿菌による慢性肺感染症が高い死亡率の主要な原因である。
【００１２】
グラム陰性菌によって起こる急性及び慢性細菌性肺感染症、特には、例えばセパシア菌、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、アルカリゲネス・キシロソキシダンスや多剤耐性緑膿菌によって起こる感染症の有効な治療法に対する継続的な要求に対処するために、特許文献３には、モノバクタム・アズトレオナム系抗生物質の濃縮配合物を、吸入可能なエーロゾル剤として、または乾燥粉末配合物として送り込むことによる呼吸器系の局所治療が提案されている。この文献によれば、約１乃至２５０ｍｇのアズトレオナムを、１乃至５ｍｌの食塩水又は他の水溶液に溶解させることができる。要求された粒子径の液滴又は固体粒子にアズトレオナム溶液を細分化できる噴霧器を用いて、質量中間平均粒子径が主に１から５マイクロメートルの間にある粒子を有するエーロゾル剤として、配合物を肺気管支内腔に送り込む。あるいは、吸入可能な乾燥粉末の送り込みでは、アズトレオナムを微粉砕または噴霧乾燥して１乃至５マイクロメートルの粒子径にする。
【００１３】
特許文献４には、肺の細胞内感染症の予防及び治療のための吸入装置が記載されている。装置は、吸入器と組み合わせた、抗感染症薬が入ったリポソームや脂質複合体のようなコロイド粒子を含む薬剤配合物を表している。抗感染症薬は任意に、ペニシリン系、テトラサイクリン系、キノロン系、セファロスポリン系、モノバクタム系、アミノグリコシド系、マクロライド系抗生物質等の部類よりの抗生物質である。吸入装置は、乾燥粉末吸入器でも定量噴霧式吸入器でも、あるいは噴霧器でもよい。
【００１４】
上記の文献には、肺の感染症と戦うために潜在的に有用な活性化合物が提案されているが、一方で、薬剤物質をコロイド粒子、特にはリポソームまたは脂質複合体の形で含む配合物を使用することも要求されている。選択された特定の活性化合物によっては、その教示内容に関連して一つ以上の不利益がありうる。
【００１５】
第一の観点によれば、水溶性の活性化合物は、脂質系コロイド状薬物担体系と効率良く会合することが困難な可能性がある。第二に、吸入用途の薬剤組成物は安全性の理由から無菌でなければならないが、提案された脂質系コロイド状薬物担体系を含む配合物は、無菌状態で製造するのが困難である。第三に、担体粒子の粒子径範囲が２ミクロンまでと示唆されているが、肺にエーロゾル剤を送り込むのに適した範囲の粒度分布を持つエーロゾル剤に配合物を転換することに関して、相当な困難がある。第四に、脂質系コロイド状薬物担体系は通常、活性成分の含量に比べて多量の賦形剤が必要であり、そして多くの抗感染化合物の場合におけるように、活性成分の量が（例えば、吸入用のコルチコステロイド類やベタミメチック類に比べて）相当に多いならば、如何なる水性系液体配合物でも賦形剤−特には両親媒性脂質の賦形剤−の含量が、結果として効率良いエーロゾル化を可能にするには高過ぎる粘度をもたらすことになる。一方、そのような配合物を希釈して粘度を下げ、より効率良いエーロゾル化を可能にするならば、液体の容量が増加して、吸入要求時間が許容度を越える可能性がある。
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０２／０３９９８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第００／３５４６１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０５１３５６号パンフレット
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０００９１２６号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
従って、気道感染症の予防、管理または治療に適し、かつ今日知られている治療法の欠点のうちの一つ以上を克服する、更なる薬剤組成物、エーロゾル剤および治療用キットが要求されている。このため、本発明の目的は、そのような組成物、エーロゾル剤およびキットを提供することにある。それ以外の目的は、以下の記述および特許請求の範囲に基づいて明らかとなる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、鼻、洞鼻（もしくは鼻腔）又は肺への投薬のための分散液相と連続気相からなるエーロゾル薬剤を提供するものである。分散液相は基本的に、キノロン系抗生物質群から選ばれる活性化合物を含む水性液滴から構成される。分散相の液滴の質量中央径は約１．５乃至約６μｍであり、かつ液滴粒度分布は約１．２乃至約３．０の幾何標準偏差を示す。
【００１９】
別の態様では、本発明は、そのようなエーロゾル剤を製造することができる液体及び固体薬剤組成物を提供する。液体組成物約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量であって、有効量の活性化合物を含む。同様に、固体組成物は、約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量の水性液体溶媒に溶解もしくは分散しうる。
【００２０】
また、本発明は、噴霧器および液体組成物を含むキットであって、噴霧器が液体組成物をエーロゾル化して上記のようなエーロゾル剤にするように調製されているキットも提供する。
【００２１】
本発明は更に、鼻、洞鼻（もしくは鼻腔）又は肺の抗生物質治療又は予防の必要な人に、エーロゾル剤を調製して送り込む方法を開示する。方法は、キノロン系抗生物質群から選ばれる有効量の活性化合物を含む液体薬剤組成物を、約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量で用意する工程、そして該液体薬剤組成物を、少なくとも０．１ｍｌ／分の総排出率でエーロゾル化することができる噴霧器であって、さらに、質量中央径が約１．５乃至約６μｍ、かつ幾何標準偏差が約１．２乃至約３．０である分散相を含むエーロゾル剤を放出するように調整されている噴霧器を用意する工程を含む。続く工程では、噴霧器を作動させて液体組成物をエーロゾル化し、それにより抗生物質治療の必要な患者が吸入することができるエーロゾル薬剤を供する。
【００２２】
好ましい態様の一部では、活性化合物は、レボフロキサシン、モキシフロキサシンおよびガチフロキサシン、並びにこれら化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、共役物、プロドラッグ及び誘導体から選ばれる。
【発明の効果】
【００２３】
ＨＩＶ感染症を患っている人、敏感な患者、免疫抑制剤を服用している人、または嚢胞性繊維症患者など免疫無防備状態の患者にとっては特に、本発明のエーロゾル剤は、現存する細菌感染症の治療または管理のみならず、そのような感染症の予防又は防止にも有用であると言える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
第一の態様によれば、本発明は、鼻、鼻腔（もしくは洞鼻）又は肺への投薬のための分散液相と連続気相からなるエーロゾル薬剤であって、分散液相が、キノロン系抗生物質群から選ばれる活性化合物を含む水性液滴から基本的に構成されるエーロゾル薬剤を提供する。分散相は更に、質量中央径が約１．５乃至約６μｍで、かつ液滴粒度分布の幾何標準偏差が約１．２乃至約３．０の範囲にあることによって特徴づけられる。
【００２５】
本明細書で使用するとき、エーロゾル剤は、固相または液相が気相に分散している分散物である。分散相は、非連続相とも呼ばれるが、多数の固体又は液体粒子から構成される。一般的に、分散相の粒子径は通常は約１００μｍより（かなり）小さい。基本の物理的タイプのエーロゾル剤は両方とも、すなわち気相の固体分散物も液体分散物も、エーロゾル薬剤として使用することができる。気相の固体粒子を表すエーロゾル剤の例としては、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ’ｓ）から放出されるものがある。反対に、定量噴霧式吸入器や噴霧器は分散相が液体であるエーロゾル剤を送り込む。
【００２６】
本発明では、エーロゾル剤は分散液相と連続気相とからなる。そのようなエーロゾル剤は、ときには「液体エーロゾル剤」とも呼ばれ、おそらくより適切にはエーロゾル化した液体である。分散液相という要求条件は固相の存在を排除するものではないことに留意すべきである。特に、分散液相自体が、固体粒子が液体に懸濁した懸濁液のような分散液を表すことができる。
【００２７】
連続気相は、薬学的に許容できる任意の気体または気体の混合物から選ぶことができる。例えば気相は、単に空気であっても圧縮空気であってもよく、エーロゾル発生器として噴霧器を用いる吸入療法では最も一般的なものである。あるいは、酸素濃度を高めた空気または窒素と酸素の混合物など他の気体及び気体混合物も使用することができる。連続気相として最も好ましいのは空気の使用である。
【００２８】
活性化合物は、動物、特にはヒトの病気、疾患または症状の診断、予防、管理または治療に有用である、天然の、生物工学により誘導された、もしくは合成された化合物又は化合物の混合物である。活性化合物の同意語として使用できる他の用語としては、例えば活性成分、活性薬剤成分、治療用化合物、薬剤物質および薬物等を挙げることができる。
【００２９】
本発明によれば、活性化合物はキノロン系抗生物質群から選ばれる抗生物質化合物である。キノロン系抗生物質は、フルオロキノロン類またはフルオロキノロン系抗生物質とも呼ばれているが、化学的には多少なりともナリジクス酸に関係した、広域抗菌スペクトルを示す抗生物質の部類を表す。キノロン類は、細菌性ＤＮＡギラーゼまたはトポイソメラーゼＩＶ酵素または両方を阻害することで作用する。その結果として、ＤＮＡ複製を阻害し、殺菌作用をする。
【００３０】
エーロゾル剤は、任意のキノロン系抗生物質を含むことができ、いわゆる第一世代キノロン、例えばナリジクス酸、シノキサシン、フルメキン、オキソリン酸、ピロミド酸またはピペデミン酸；あるいは第二世代キノロン、例えばシプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ダナフロキサシン、ジフロキサシン、エンロフロキサシン、マルビフロキサシン、サラフロキサシン、アルトロフロキサシンまたはルフロキサシン；あるいは第三世代キノロン、例えばバロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシンまたはトスフロキサシン；あるいは第四世代又は実験的キノロン、例えばクリナフロキサシン、ゲミフロキシシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、エシノフロキサシン、ガレノキサシンまたはプルリフロキサシンであってもよい。
【００３１】
本記述では、上に挙げたこれら化合物の名称は、それぞれの塩、溶媒和物、構造異性体、立体異性体、共役物、プロドラッグ及び誘導体も含むと解釈することに留意すべきである。例えば、パズフロキサシンにはメシル酸パズフロキサシンも含まれると解釈しなければならない。
【００３２】
塩、誘導体、溶媒和物および異性体は、有効成分が薬剤組成物に活性成分として使用できる形態の全種類である。塩は、イオン、すなわち陽イオンと陰イオンとから構成される中性化合物である。有効成分が酸のように作用することができるなら、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウムなどの無機陽イオン、あるいはアルギニン、グリシン、エチレンジアミンおよびリシンなどの有機陽イオンと一緒に、潜在的に使用できる塩を生成させることができる。有効成分が塩基のように作用することができるなら、塩化物、リン酸塩（一又は二塩基性）、硫酸塩、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチル−スルホン酸塩、ｎ−プロピルスルホン酸塩、イソプロピルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩またはクエン酸塩と一緒に、潜在的に使用できる塩を生成させることができる。
【００３３】
誘導体は、広義には親化合物と化学的にも機能的にも類似する化合物として定義される。例えばプロドラッグは、化学的又は酵素による加水分解又は酸化が起こり、生体内でそれぞれ薬理学的に活性な種に変換される活性化合物又は有効成分の誘導体と解釈することができる。
【００３４】
溶媒和物は、溶媒により、すなわち活性化合物と溶媒分子との結合によって生成する化合物である。代表的な溶媒の例としては水があり、水和物はよく知られた薬学的に許容できる溶媒の例である。本明細書で使用するとき、水和物としては、半水和物、一水和物、二水和物およびその他任意の化学量論物を挙げることができる。
【００３５】
異性体は、化学式が同じで、しばしば原子間結合の種類も同じであるが、原子の配列が異なる分子である。多くの異性体は類似しているものの、必ずしも同一とは限らない性質を共有している。本明細書で使用するとき、異性体としては、構造異性体および立体異性体を挙げることができる。構造異性体では原子または官能基が異なった結合をしているが、一方、立体異性体では結合構造は同じであるが、原子および官能基の空間での幾何学的位置関係が異なっている。立体異性体としては、異なる異性体が互いに鏡像関係にある光学異性体（例えば、鏡像体）、およびジアステレオマー、および鎖末端の官能基が違う方向にねじれることができる他の幾何異性体を挙げることができる。
【００３６】
好ましい態様の一つでは、活性化合物は、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシン、並びにこれら化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、共役物、プロドラッグ及び誘導体から選ばれる。
【００３７】
本発明のエーロゾル剤は、肺、鼻または洞鼻（もしくは鼻腔）に送り込むためにある。鼻は解剖学的には、呼吸するために空気が出入りする外鼻孔が収っている脊椎動物の隆起部分である。ヒトでは、他の大半の哺乳類のように鼻毛も収っていて、空気伝達による粒子状不純物を捕捉して肺まで達するのを防いでいる。鼻の中及び後部には嗅覚粘膜および副鼻腔がある。鼻腔を後にして、次に空気は、消化器系と共有している咽頭を通過し、そして呼吸器系の残りの部分に入っていく。
【００３８】
副鼻腔は、頭蓋及び顔面の骨組織内にある四対の含気の窩又は腔から構成されている。副鼻腔は、副鼻腔がその下に位置する骨組織によって名付けられた小グループに分かれている：（１）上顎洞、洞とも呼ばれ、眼の下で上顎骨内に位置している、（２）前頭洞、眼の上で額の骨組織内に位置している、（３）篩骨洞、鼻と眼の間で頭蓋後方に向かって位置している、および（４）蝶形骨洞、ほぼ頭蓋底の中心にある。副鼻腔の主要な機能は完全には明らかでないが、頭蓋前方の相対重量を減らし、吸い込んだ空気を肺に達する前に温めて潤し、音声の共鳴を増し、そしておそらくは顔への強打に対する緩衝剤になっていると思われる。
【００３９】
鼻腔および副鼻腔は粘膜で裏打ちされている。粘膜又は粘液膜は、粘液で覆われた上皮内張りである。鼻腔および副鼻腔の粘膜はしばしば、グラム陽性とグラム陰性両方の細菌による細菌感染症によって冒されるが、本発明のエーロゾル剤は、これら粘膜に治療上有用な活性薬剤を送り込む改良手段になる。
【００４０】
別の好ましい態様では、エーロゾル剤は肺に送り込むためにあり、エーロゾル剤の経口吸入によって遂行されることが好ましい。本明細書で使用するとき、肺への送り込みとは、いわゆる肺の深部、肺末梢部、肺胞、気管支および細気管支を含む肺の如何なる部分あるいは造作にも、エーロゾル剤を送り込むことを意味する。
【００４１】
本発明のエーロゾル剤を用いたヒトの予防、管理または治療が潜在的に有用である、鼻、洞鼻（もしくは鼻腔）または肺の標的部位の疾患としては、例えば次のものが挙げられる。
【００４２】
任意に肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌またはカタラリス菌による、急性増悪を伴う又は伴わない、急性又は慢性の副鼻腔炎または鼻副鼻腔炎、
【００４３】
任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌またはカタラリス菌による、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患における急性細菌増悪、
【００４４】
任意に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎杆菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌による院内肺炎、および
【００４５】
任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎杆菌、カタラリス菌、肺炎クラミジア、レジュネラ・ニューモフィラ菌または肺炎マイコプラズマによる市内肺炎。
【００４６】
ＨＩＶ感染症を患っている人、敏感な患者、免疫抑制剤を服用している人、または嚢胞性繊維症患者など免疫無防備状態の患者にとっては特に、本発明のエーロゾル剤は、現存する細菌感染症の治療または管理のみならず、そのような感染症の予防又は防止にも有用であると言える。
【００４７】
前記エーロゾル剤の特徴は更に、その分散液相が約１．５乃至約６μｍの範囲の質量中央径を示し、かつ液滴粒子径の幾何標準偏差が約１．２乃至約３．０の範囲にあることにある。質量中央径（ＭＭＤ）は、本明細書で使用するとき、レーザー回折で測定したときの分散液相の質量中央径である。質量中央径を測定できる各種の適切な分析装置が知られ、市販されてもいて、例えばマルバーン・マスターサイザーＸ(Malvern MasterSizer X)、やマルバーン・スプレーテック(Malvern SprayTec)がある。エーロゾル化した液体粒子又は液滴の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を含む幾何分布は、質量中央径と同時に測定することができる。幾何標準偏差は、好ましい平均が幾何平均である一連の数値がどの程度広がっているかを表している。
【００４８】
好ましい態様の一つでは、エーロゾル剤は、肺に送り込むためにあり、ＭＭＤは約２．０乃至約４．５μｍの範囲を示し、ＧＳＤは約１．２乃至約１．８の範囲を示す。より好ましくは、本発明のエーロゾル剤が肺への送り込み用に調整されるなら、ＭＭＤは約２．５乃至約４．０の範囲にあり、ＧＳＤは約１．４乃至約１．６の範囲にある。これらを組み合わせた組の各々が、気管支および細気管支を含む肺で、エーロゾル化した薬物の量に比べて高い薬物局所濃度を達成するのに特に有用であることが分かっている。
【００４９】
別の好ましい態様では、エーロゾル剤は鼻腔（もしくは洞鼻）に送り込むためにある。この態様によればＭＭＤは、約２．５乃至４．５μｍの範囲にあることが好ましく、他の場合にはそれぞれ約３乃至約４μｍ、又は約２．８乃至約３．５μｍである。この態様には、ＧＳＤが約２．３乃至約３．０の範囲にあることも好ましく、より好ましくはそれぞれ少なくとも約２．４、又は少なくとも約２．５である。さらに、エーロゾル剤が副鼻腔または洞鼻に送り込むためにあるなら、選択した振動数で鼓動（又は振動）することが好ましい。本明細書で使用するとき、エーロゾル剤の振動は、周期的な圧力変化と解釈される。振動は定期的である、すなわち圧力ピークの時間間隔がほぼ一定であることが好ましい。圧力振動の振幅も、少なくとも振動エーロゾル剤のエーロゾル発生器からの発生と放出に関しては、比較的一定であってよい。エーロゾル剤の圧力は、約１０Ｈｚ乃至約９０Ｈｚの範囲の振動数で振動することが好ましい。また、本発明の好ましい態様の一部によれば、圧力は約１０乃至約６０Ｈｚ、又は１０乃至約５５Ｈｚ、又は約３０乃至約６０Ｈｚの範囲の振動数で振動してもよい。別の態様では、エーロゾル剤は約３０乃至約５５Ｈｚ、例えば約４０乃至約５０Ｈｚ、具体的には約４４Ｈｚの振動数で振動する。
【００５０】
振動するエーロゾル剤は、上に略述したように適切な粒子径を選ぶならば、鼻から吸入されたのち、実質的に一定の圧力である従来のエーロゾル剤よりもずっと多く副鼻腔に入ることが分かっている。粒子径が大きいほど副鼻腔への沈着は少なくなるが、鼻粘膜への沈着は大となり、一方、粒子径が非常に小さいと、エーロゾル液滴は圧力振動の圧力勾配に従って副鼻腔に入るが、副鼻腔に沈着されずに出てしまうことにもなる。
【００５１】
別の好ましい態様では、エーロゾル剤はエーロゾル発生器から少なくとも約０．１ｍｌ／分の比率で放出される。別の態様では、（総）排出率は、エーロゾル剤がエーロゾル発生器から放出される比率を表すが、少なくとも約０．１５０ｍｌ／分、あるいは密度が実用目的では１に近い、すなわち約０．９５乃至約１．０５の範囲内にあるような液体エーロゾル剤では、少なくとも約１５０ｍｇ／分である。また別の態様では、排出率はそれぞれ約２００乃至約８００ｍｇ／分、又は約２５０乃至約７５０ｍｇ／分である。
【００５２】
以下に、上記のエーロゾル剤を０．１ｍｌ／分又はそれ以上の比率で発生させるのに適している適切なエーロゾル発生器、特に噴霧器について更に詳しく記載する。
【００５３】
エーロゾル剤は任意に、例えば、非キノロン系抗生物質、排出ポンプ阻害剤、細菌性バイオフィルムに対して活性を有する化合物、抗真菌薬、抗ウイルス薬、免疫刺激剤、肺用界面活性剤、ベータ作用薬、抗コリン作用薬、粘液溶解薬、ヘパリノイド類、抗炎症薬および抗アレルギー薬から選ばれる、少なくとも一種の別の活性化合物を含むことができる。
【００５４】
別の態様では、本発明は、上述したエーロゾル剤を製造するための液体薬剤組成物に関する。液体組成物は、単位用量の約１０ｍｌ以下の容量にて、活性化合物を含有する。
【００５５】
本明細書で定義するとき、液体薬剤組成物は、少なくとも一種の活性化合物、および少なくとも一種の薬学的に許容でき、生理学上実質的に不活性な賦形剤を含む液体物質である。「液体組成物」は、必ずしも固体物質が存在しないことを意味するものではないことに留意すべきである。例えば、固体粒子の連続液相分散物を表す懸濁液もこの表現に包含される。
【００５６】
エーロゾル剤が製造される液体組成物は水性組成物であり、これは、水が組成物の主な液体成分を表すことを意味する。水以外の溶媒および補助溶媒はできるなら避けるべきである。別の態様では、組成物は水を少なくとも８０質量％含んでいる。また別の態様では、組成物の液体成分のうちの少なくとも約９０質量％は水である。
【００５７】
溶媒の添加が避けられない場合には、賦形剤は、その生理的許容度を考慮しながら注意深く選択すべきである。例えば、組成物が生命に関わる病気の治療に適用されるのであれば、非水性溶媒として限られた若干量のエタノール、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの使用を認めることができる。だが、本発明の好ましい態様によれば、組成物はこれらの溶媒、特にはグリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを実質的に含まない。
【００５８】
前述のように、有効量又は単位用量の活性成分を含む液体組成物の容量は約１０ｍｌ以下である。より好ましくは、容量は約５ｍｌ又はそれ以下である。これは、患者の利便性およびコンプライアンスを確実にするためである。容量が５ｍｌより多いと、吸入時間が比較的長くなる結果となり、おそらく特に重い急性疾患を患っている患者を除いては、多くの患者にあまり受け入れられない。別の態様によれば、有効量の活性化合物を含む液体組成物の容量は約４ｍｌ又はそれ以下であり、また別の態様では約２．５ｍｌ又はそれ以下である。さらに、治療に有効な量を洞様毛細血管または肺の中に沈着させるのに要する吸入処置時間は、１５分未満であり、より好ましくは１０分未満、理想的には５分未満である。
【００５９】
液体組成物の動粘度は、噴霧により生成するエーロゾル剤の粒度分布および噴霧効率に影響を及ぼす。動粘度を約０．８乃至約３ｍＰｓの範囲に調節することが好ましい。別の態様によれば、動粘度は約１．０乃至約２．５ｍＰｓの範囲にある。
【００６０】
上述した好ましい用途に極めて適したエーロゾル剤を得るためには、本発明の液体組成物の表面張力を、約２５乃至８０ｍＮ／ｍの範囲に調節することが好ましく、さらに好ましくは約３０乃至７５ｍＮ／ｍの範囲に調節すべきである。このような状況では、この範囲の最小域で、製剤の粘膜への特に優れた散布性が期待できるものの、エーロゾル剤の品質および噴霧効率が悪影響を受けうることを考慮に入れなければならない。
【００６１】
一方、例えば難溶性の活性薬剤を安定化又は可溶化するために、界面活性剤の添加が必要であるようなら、界面張力が水または生理緩衝液の界面張力より相当著しく低くなることは殆ど避けられない。従って、活性化合物や意図する適用方法に応じて妥協点を見つけなければならない。
【００６２】
充分に受け入れやすくするためには、エーロゾル剤は、できる限り生理的張度または質量オスモル濃度を有するべきである。エーロゾル剤の質量オスモル濃度を制御するためには、浸透活性な賦形剤を取り入れることが望ましいと言える。この賦形剤（または、物質の組合せを用いるなら賦形剤類）の含量は、生理液の質量オスモル濃度、すなわち約２９０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから、あまりはずれ過ぎないエーロゾル剤の質量オスモル濃度を生じるように選ぶべきである。だが、それぞれの場合で、一方の物理化学的又は薬学的要求と他方の生理的要求との間で、再び妥協点を見つけなければならない。また、洞鼻へのエーロゾル剤の送りこみは質量オスモル濃度の点では、例えばエーロゾル剤の肺深部への送り込みほど問題とならないと思われる。一般的に、８００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの範囲の質量オスモル濃度が許容できる。特には、約２００乃至約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの質量オスモル濃度が好ましい。別の態様では、質量オスモル濃度は生理的値、すなわち約２２０乃至約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇに更に近い。
【００６３】
標的部位で細菌に対して特に高い効果を達成するには、エーロゾル剤の沈着後に組成物の局所保持を高めることが有用であると言える。例えば、肺に沈着した組成物の滞留時間が延びると、病原体が抗生物質製剤により長く継続してさらされることになる。同時に、要求される投薬回数を減らし、それにより患者の利便性および受入れ易さを高めることができる。
【００６４】
長い保持を達成するために、様々な配合戦略を追究することができる。第一に、非常に水溶性の活性化合物を溶解しにくい固形にて、例えば難溶性の塩の形で添加することが可能である。これには、化合物がエーロゾル剤に溶解しないまま、例えばマイクロ又はナノ懸濁液の状態で存在することが必要である。エーロゾル剤液滴の沈着により、組成物の液相は粘液などの生理液と一緒になり、薬剤物質を溶解させる。
【００６５】
好ましい態様の一つでは、遅い脱離および長い局所保持をもたらすために、活性化合物を高分子賦形剤と一緒に配合する。潜在的に好適な高分子としては特には、薬学的に許容可能な水溶性又は水分散性の高分子を挙げることができ、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、アルギン酸塩、カラゲーン、ガラクトマンナン、トラガカント、寒天、アカシア、グァーガム、キサンタンガム、ペクチン、カルボキシメチルアミロペクチン、キトサン、デキストラン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、メタクリレート共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン・酢酸ビニル共重合体、およびこれらの任意の混合物がある。
【００６６】
本発明の好ましい高分子賦形剤の一つはキトサンである。キトサンは、ランダムに分布したβ−（１−４）結合Ｄ−グルコサミンとＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとからなる線状の多糖である。甲殻類や他の動物の外骨格にある構造成分であるキチンを脱アセチルすることによって、キトサンが生成する。本発明に係る使用できるキトサンの脱アセチル度は、６０−１００％の範囲にあり、より好ましくは少なくとも約７５％である。キトサンのアミノ基のｐＫａ値は約６．５であるので、キサトンは通常、正に荷電していて、中性又は酸性水性媒体に可溶性である。また、キトサンは、粘膜のような負に荷電した表面と相互作用するので生体接着性があり、それもまた本発明の組成物におけるキトサンの有用性に寄与することができる。
【００６７】
液体組成物の賦形剤としてキトサンを選択するなら、その含量は、効率良いエーロゾル化を可能にするためには、動粘度が約３ｍＰａｓを越えないぐらい充分に低いことが好ましい。賦形剤の粘度への影響は、分子量および脱アセチル度の点でキトサンの特定の等級に依存するが、組成物のｐＨや存在しうる他の賦形剤にも依存する。大半の等級のキトサンでは、組成物中の含量は約０．５質量％以下である。別の態様では、キトサン含量は約０．０１乃至約０．２５質量％の範囲にある。また別の態様では、含量は約０．０２５乃至約０．１質量％の範囲にある。
【００６８】
組成物の好ましい賦形剤の一つである別の水溶性高分子は、水溶性セルロースエーテル群から選ばれ、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルエチルセルロースがある。特に好ましいのは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。セルロースエーテルは、組成物の唯一の高分子賦形剤であってもよいし、あるいはキトサンなど別の高分子と組み合わせて添加してもよい。
【００６９】
賦形剤の一種としてヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースエーテルを選択するなら、キトサンの含量を選択するために記したのと同じ指針が適用される。得られる動粘度がおよそ３ｍＰａｓの値を越えないことが好ましいことに注意すべきで、そうでないとエーロゾル化がより難しくなる。また、高分子の含量を見積もるときに、高分子の正確な等級および他の賦形剤の有無を考慮すべきである。大半の等級のヒドロキシプロピルメチルセルロースでは一般則として、液体組成物中の含量は約１質量％以下であることが好ましい。別の態様では、含量は約０．０５乃至約０．５質量％の範囲から選ばれる。
【００７０】
上述した高分子賦形剤（類）が、活性化合物の配合物からの脱離、または標的組織に沈着した後の組成物の局所滞留時間、またはその両方に効果があることが分かっている。このようにして賦形剤は、活性化合物の局所バイオアベイラビリティ（生物学的利用能）、および微生物の暴露にも影響を与える。
【００７１】
潜在的には、高分子以外の他の賦形剤もそのような有益な効果を与えることができる。例えば、錯生成剤は、高分子賦形剤と同様の仕方で活性化合物の脱離を遅くすることができる。活性成分と相互作用して標的部位でのその滞留時間を改善する様々なタイプのコロイド構造体を形成できるある種の両親媒性化合物、特には両親媒性脂質でも、同じことが当てはまる。
【００７２】
潜在的に好適な錯生成剤の例としては、シクロデキストリン類が挙げられる。シクロデキストリン類（ＣＤｓ）は、（α−１，４）結合α−Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖類である。比較的疎水性の中心空洞と親水性の外側領域とからなる。単量体単位は、α−１，４結合で自由に回転できないから、分子の形状は円柱よりは円錐に近く、第一級ヒドロキシル基が円錐の小さい方に位置し、第二級ヒドロキシル基が大きい方に位置している。
【００７３】
最も一般的なシクロデキストリン類は、グルコピラノース単位をそれぞれ６、７及び８個持つα−、β−及びγ−シクロデキストリンである。空洞の直径はおよそ、α−シクロデキストリンで４．７乃至５．３オングストローム、β−シクロデキストリンで６．０乃至６．５オングストローム、そしてγ−シクロデキストリンで７．５乃至８．３オングストロームである。非誘導体化シクロデキストリンの水溶解度は２５℃でおよそ、１４５ｍｇ／ｍｌ（α−シクロデキストリン）、１８．５ｍｇ／ｍｌ（β−シクロデキストリン）、および２３２ｍｇ／ｍｌ（γ−シクロデキストリン）である。
【００７４】
シクロデキストリンは、小さい分子と包接錯体を形成できる能力で知られている。ホスト分子自体が水に難溶性であるなら、そのようなシクロデキストリン包接錯体の形で可溶化できるようになる。数種類の薬剤が、うまく配合されて溶解度向上剤としてシクロデキストリンを取り入れた市販の製剤となっている。
【００７５】
潜在的に有用なシクロデキストリンの例としては、非誘導体化シクロデキストリン、並びにヒドロキシル基がアルキル化又はヒドロキシアルキル化、エステル化またはエーテル化された誘導体も挙げることができ、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、スルホブチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−γ−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、およびメチル−β−シクロデキストリンがある。本発明で特に好ましいのは、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、およびスルホブチル−β−シクロデキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、およびγ−シクロデキストリンである。
【００７６】
その他の潜在的に好適な錯生成剤としては、二価又は多価金属塩、特にはカルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩、並びにキレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸およびその塩及び誘導体を挙げることができる。さらに、二価又は多価金属塩は、活性化合物とキトサンなどの高分子によって形成された錯体の安定剤としても機能することができる。
【００７７】
潜在的に好適な両親媒性賦形剤の例としては、特にはリン脂質類が挙げられる。リン脂質は、リンを含む両親媒性脂質と定義することができる。ホスファチドとしても知られていて、特に生体膜の二層形成成分として、自然界で重要な役目を果たしている。ホスファチジン酸から化学的に誘導されるリン脂質は、広く存在し、また薬用でも普通に用いられている。この酸は、残りの脂肪酸が異なる長さである、通常は（二重に）アシル化したグリセロール−３−ホスフェートである。ホスファチジン酸の誘導体としては例えば、ホスフェート基が更にコリンでエステル化されたホスホコリン類またはホスファチジルコリン類、更にはホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルイノシトール類等を挙げることができる。レシチン類は、通常ホスファチジルコリンの割合が高い種々のリン脂質の天然混合物である。特定のレシチン源やその抽出及び／又は濃縮方法によって、これら混合物は、大量のステロール類、脂肪酸類、トリグリセリド類および他の物質も含んでいることがある。
【００７８】
また、好適なリン脂質は、その生理的性質のために吸入による投薬に適したものでもある。これらには特に、大豆または鶏卵黄などの天然材料からレシチンの形で、好ましくは水素化した形で抽出された、および／またはリゾレシチンから遊離したリン脂質混合物、並び精製され、濃縮され、あるいは好ましくは飽和脂肪酸エステルを用いて部分合成されたリン脂質が含まれる。特に好ましいのは、主としてアシル鎖に不飽和を含まず、かつリゾレシチンや過酸化物を含まない、精製、濃縮又は部分合成された中乃至長鎖両性イオン性リン脂質である。リン脂質混合物のうちではレシチンが特に好ましい。濃縮又は純粋化合物の例としては、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）がある。
【００７９】
任意に、液体組成物は更に、浸透物質など薬学的に許容可能な賦形剤、特には無機塩；ｐＨを調整又は緩衝する賦形剤、例えば有機又は無機塩、酸および塩基；増量剤および凍結乾燥助剤、例えばショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトールおよび他の糖アルコール；安定剤および酸化防止剤、例えばビタミンＥ又はビタミンＥ誘導体、リコペン及びその誘導体、アスコルビン酸、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、没食子酸エステル、ブチルヒドロキシアニソール、およびブチルヒドロキシトルエン；イオン性及び非イオン性界面活性剤、リン脂質も含まれ、例えば上記に開示したような界面活性剤；更には味覚マスキング剤、崩壊剤、着色剤、甘味料および香味料を含んでいてもよい。
【００８０】
好ましい態様の一つでは、質量オスモル濃度を前に略述した好ましい範囲の値に調整するために、塩化ナトリウムなど一種以上の浸透物質が取り入れられている。
【００８１】
別の態様では、組成物は少なくとも一種のｐＨを調整する賦形剤を含んでいる。耐容性の充分なエーロゾル剤とするために、本発明に係る製剤は体水分正常なｐＨ値に調整されるべきである。「体水分正常」では、薬学的要求と生理的要求とに相違があるので、例えば、製剤が経済的な観点からは保管中かろうじて足りるだけ安定であるが、一方では極めて受入れやすいことを保証する妥協点を見つけなければならないことを既に暗に含んでいる。ｐＨ値は、若干酸性乃至中性領域、すなわち約４乃至８のｐＨ値の間にあることが好ましい。弱酸性環境にずれる方が、ｐＨ値がアルカリ性領域に移動するよりも大目に見ることができることに留意すべきである。約４．５乃至約７．５の範囲のｐＨ値が特に好ましい。
【００８２】
ｐＨ値を調整し、任意に緩衝させるために、生理的に許容可能な酸、塩基、塩およびこれらの組合せを用いることができる。ｐＨ値を下げるのに、もしくは緩衝系の酸性成分として適している賦形剤は、強い鉱酸、特には硫酸および塩酸がある。また、中位の強度の無機及び有機酸並びに酸性塩、例えばリン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、メチオニン、ナトリウム又はカリウムを含む酸性リン酸水素塩、乳酸、グルクロン酸等も用いることができる。だが、硫酸および塩酸が最も好ましい。ｐＨ値を上げるのに、もしくは緩衝系の塩基性成分として適しているのは、特には無機塩基であり、例えば水酸化ナトリウム、または他のアルカリ及びアルカリ土類水酸化物及び酸化物、具体的には特には水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウム、水酸化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどの塩基性アンモニウム塩、並びにリシンなどの塩基性アミノ酸、炭酸ナトリウム又はマグネシウム、炭酸水素ナトリウムなどの炭酸塩、クエン酸ナトリウムなどのクエン酸塩等がある。
【００８３】
一つの態様では、本発明の組成物は二つの成分からなる緩衝系を含んでいて、特に好ましい緩衝系の一つはクエン酸とクエン酸ナトリウムを含んでいる。それでも、他の緩衝系も適している。
【００８４】
主に生理的な理由だけからでなく、薬学的な理由からも、更なる添加剤による組成物の化学的安定化を示唆することができる。これは、主として含まれる活性薬剤の種類に依存する。水系製剤中の化学的に規定された活性薬剤の最も一般的な分解反応には特に、主に最適ｐＨ調整により制限できる加水分解反応、並びに酸化反応が含まれる。酸化攻撃を受けうる活性薬剤の例としては、オレフィン基、アルデヒド基、第一級又は第二級ヒドロキシル基、エーテル基、チオエーテル基、エンジオール基、ケト基又はアミノ基を持つ薬剤がある。従って、そのような酸化に敏感な活性薬剤の場合には、任意に相乗剤と組み合わせて酸化防止剤を添加することが得策であり、あるいは必要である。
【００８５】
酸化防止剤は、活性薬剤の酸化を防止又は阻止する天然又は合成物質である。これらは主として、それ自体易酸化性であるか、もしくは還元剤として作用する補助薬であり、例えば酢酸トコフェロール、リコペン、還元グルタチオン、カタラーゼ、ジスムターゼ過酸化物がある。相乗物質は例えば、酸化工程で直接には反応体として作用しないが、酸化の触媒として作用する金属イオンとの錯体形成のような間接的なメカニズムによって酸化を妨げるものであり、例えばＥＤＴＡ誘導体（ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸）ではそれが事実である。別の好適な酸化防止剤は、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムおよびアスコルビン酸の他の塩及びエステル（例えば、アスコルビン酸パルミテート）、フマル酸及びその塩、マレイン酸及びその塩、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、並びにメタ重亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩がある。ＥＤＴＡ及びその塩とは別に、クエン酸及びクエン酸塩、マレイン酸及びその塩、およびマルトール（３−ヒドロキシ−２−メチル−４Ｈ−ピラン−４−オン）もキレート化剤として作用することができる。
【００８６】
一つの態様では、組成物は少なくとも一種の酸化防止剤を含んでいる。別の態様では、酸化防止剤とキレート化剤両方を含んでいる。ビタミンＥ誘導体、特にはビタミンＥアセテートと、ＥＤＴＡ誘導体、特にはＥＤＴＡ二ナトリウム塩との組合せが特に好ましい。ある種の活性薬剤の場合には、この組合せが組成物の高い化学安定性を得るのに特に有利であることが証明済みである。
【００８７】
別の態様では、組成物は味覚に影響を与える賦形剤を含んでいる。明らかにひどい味は、吸入の際にこの上なく不快でいらいらさせ、結果として投薬への抵抗をもたらし、よって治療の失敗を招くことがある。ひどい味は、吸入中に口及び咽頭部位に沈着した一部のエーロゾル剤によって患者が知覚する。仮にエーロゾル剤の粒子径を最適化することによって、製剤の一部の沈着の低下を達成できたとしても（この沈着は、口、咽頭または鼻の粘膜が処置対象の組織でない場合には、無駄な治療となる）、活性薬剤のひどい味を知覚されない程度にまで沈着を減らすことは今のところ殆ど不可能である。従って、組成物の味覚の改善、もしくは選択した活性化合物の不愉快な味のマスキングが推奨される。
【００８８】
味覚を改善するためには、糖、糖アルコール、塩、香味料、錯生成剤（例えば、シクロデキストリン類）、高分子、甘味料（例えば、サッカリンナトリウム、アルパラギン酸塩、アルギニン等）、および界面活性剤の群よりの一種以上の潜在的に有用な賦形剤を添加することができる。
【００８９】
前述したように、活性化合物は特に好ましい態様では、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシン、並びにこれら二種の化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、異性体、共役物、プロドラッグ及び誘導体の群から選ばれる。
【００９０】
活性成分の含量は、標的部位にて最小阻止濃度（ＭＩＣ）を越えることを確実にするように選択すべきである。より好ましくは、それぞれ少なくとも２倍、又は少なくとも３倍でＭＩＣを越えるように選ばれる。勿論、特定の病原体の正確なＭＩＣが必ずしも知られているわけではなく、大多数の細菌株に有効な活性化合物濃度を有する組成物を用意することが有用であるとも言える。
【００９１】
好ましい態様の一つでは、組成物は、単位用量当り約１０乃至約５００ｍｇのレボフロキサシン、もしくは同等量のその塩又は溶媒和物又は誘導体を含んでいて、単位用量とは、一回の投薬に指定された組成物の一部である。より好ましくは、レボフロキサシンの用量は約２５乃至約２５０ｍｇの範囲にあり、例えば約５０乃至約２００ｍｇである。添加すべき正確な用量の選択は、以下に更に詳しく述べるように、エーロゾル発生器のエーロゾル化効率も考慮に入れるべきである。
【００９２】
別の態様では、本発明の液体組成物のレボフロキサシン濃度は、約１０乃至約２００ｍｇ／ｍｌの範囲を示している。より好ましくは、濃度はそれぞれ約２０乃至約１５０ｍｇ／ｍｌ、又は約２５乃至約１００ｍｇ／ｍｌである。そのような濃度は、好ましいタイプのエーロゾル発生器と非常に適合していて、高効率のエーロゾル化を可能にし、そしてなおかつ非常に受入れやすいことが判明している。
【００９３】
活性成分として、ガチフロキサシンまたはモキシフロキサシンまたはそれらの塩、異性体、溶媒和物又は誘導体が選ばれるなら、レボフロキサシンの場合と同じ用量および濃度が適していると考えられる。
【００９４】
任意に本発明の組成物は、更に別の活性化合物、例えば補足的抗菌スペクトルまたは相乗作用を持つ別の抗生物質、例えばポンプ排出又はバイオフィルム形成阻害剤、または抗生物質が細菌細胞膜を通って細菌中に流入するのを容易にする生体接着剤又は化合物を含んでいる。
【００９５】
別の態様では、本発明のエーロゾル剤は、化学的にあまり安定でないキノロン系抗生物質から選ばれた活性成分を含んでいる。この場合に、エーロゾル投与用液体配合物は、保存寿命が好適な市販配合物として役立つほど充分に長くはなく、その代わりに固体組成物にするのが有利であると言える。一般に、化学的に不安定な活性化合物の固体組成物の方が長い保存寿命の可能性がある。
【００９６】
乾燥固体組成物は、活性化合物と少なくとも一種の賦形剤を含んでいることが好ましい。一般的に、前述したのと同じ賦形剤を選ぶことができる。固体組成物の製造方法に応じて、一種以上の追加の賦形剤を使用することができる。例えば、フリーズドライ（凍結乾燥）は、本発明に係るそのような固体組成物を製造する特に好ましい方法の一つであるが、それにより組成物を製造するなら、少なくとも一種の増量剤および／または凍結乾燥助剤、例えば糖または糖アルコール、特にはショ糖、果糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、イソマルトまたはキシリトールを添加することが有用であると言える。
【００９７】
固体組成物の特徴は更に、有効量の活性化合物を含む組成物の一回分又は単位用量が、約１０ｍｌ以下の容量の水性溶媒に溶解又は分散できることにある。別の態様では、固体組成物は、それぞれ約５ｍｌ以下、または約４又は２ｍｌ以下の水性液体容量にでも溶解又は分散できる。さらに、噴霧または吸入に１５分もかからず、より好ましくは５分未満である。
【００９８】
前記に定義したように、溶解できるとは、固体組成物と水性液体溶媒が一緒になって溶液またはコロイド溶液を形成できることを意味し、「分散できる」とは、液体分散物、特には乳濁液および微小懸濁液の形成も含むと解釈すべきである。
【００９９】
水性とは、溶媒の主要な液体成分が水であることを意味する。水以外の溶媒および補助溶媒はできるなら避けるべきである。別の態様では、水性液体溶媒は水を少なくとも８０質量％含んでいる。また別の態様では、溶媒の液体成分のうちの少なくとも約９０質量％が水である。
【０１００】
溶媒の添加が避けられないなら、賦形剤はその生理的許容度を考慮しながら注意深く選択すべきである。例えば、エーロゾル剤が生命に関わる病気の治療に使用される場合には、非水性溶媒として限られた若干量のエタノール、グリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの使用を認めることができる。しかしながら、本発明のより好ましい態様によれば、固体組成物を溶解又は分散する水性溶媒は、これらの溶媒、特にはグリセロール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを実質的に含まない。
【０１０１】
再形成用の固体組成物は薬剤キットの一部である。そのようなキットは、固体組成物を無菌状態で含んでいることが好ましい。本明細書で使用するとき、「無菌」は、通常の薬学的な意味に従って定義することができる。再生可能な微生物は不在であると解釈される。適切な薬局方に規定された好適な試験を用いて無菌状態を測定できる。最近の科学基準によれば、１０-6、すなわち百万個に１個が汚染されうるという無菌性保証水準が、一般に無菌製剤として認可できるとみなされている。
【０１０２】
しかしながら、実際には汚染率はもっと高い。例えば、無菌で製造された製剤の汚染率は約１０-3に達すると一般に考えられている。一方でロットの品質管理のための薬局方に従う無菌試験の程度には限界があり、もう一方で試験自体を行う間にも人工産物としての汚染が生じうるので、絶対感度で無菌を要求したり、あるいはそのために特定の製品を試験することは困難である。従って、組成物の無菌は本明細書では、適切な薬局方の無菌に関する要求条件を組成物が満たすことと解釈されるべきである。同じことが、使用する準備が整った液体配合物にも適用される。
【０１０３】
前述したように、エーロゾル化される液体組成物と同様の液体組成物を用意し、次いでそれを凍結乾燥などで乾燥することにより、固体組成物を製造することができる。同様とは、乾燥することで固体組成物が製造される液体組成物が、例えば再形成用の液体担体が一種以上の賦形剤を含むように設計されている場合には、使用準備が整った液体組成物の固体成分全てを含んでいなくてもよいことを意味する。また、これら二つの液体組成物で成分の濃度が同一であることも必要ではない。あるいは、活性成分および任意に少なくとも一種の賦形剤を粉末状態で用意し、次いでこれらを混合して粉末混合物にすることにより、再形成用固体組成物を製造することもできる。
【０１０４】
別の態様では、本発明は、鼻、洞鼻又は肺投薬のための分散液相と連続気相からなるエーロゾル剤を製造及び送り込む薬剤キットであって、分散液相が、キノロン系抗生物質群から選ばれた活性化合物を含む水性液滴から基本的に構成され、その質量中央径が約１．５乃至約６μｍであり、かつその液滴粒度分布が約１．２乃至約３．０の幾何標準偏差を示す薬剤キットに関する。キットの特徴は更に、キットが噴霧器群から選ばれたエーロゾル発生器および水性液体組成物を含み、約１０ｍｌ以下の容量の該組成物が有効量の活性化合物を含むことにもある。
【０１０５】
噴霧器は、液体をエーロゾル化することができる装置である。本発明のこの態様のキットの噴霧器は、ジェット、超音波、圧電、ジェット衝突、電気流体力学、毛管力、多孔膜噴霧器または多孔振動膜噴霧器から選ばれることが好ましい。（Ｍ．ノック(M.Knoch)及びＭ．ケラー(M.Keller)著：受注生産による電子噴霧器：新種の液体エーロゾル薬剤給送装置、エキスパート・オピニオン・ドラッグ・デリバリー(Expert Opin. Drug Deliv.)、２００５年、第２（２）号、ｐ．３７７−３９０）。特に好ましいのは圧電、電気流体力学及び／又は多孔膜式噴霧器であり、例えばミスチック(Mystic、商標名)、イーフロー(eFlow、商標名)、エーロネブ(AeroNeb、商標名)、エーロネブプロ(AeroNeb Pro、商標名)、エーロドーズ(Aero Dose、商標名)がある。これらのタイプの噴霧器は、エーロゾル剤を気管支および／または肺に送り込もうとするなら、特に有用である。
【０１０６】
エーロゾル剤を鼻又は洞鼻の腔又は部位に送り込もうとするなら、噴霧器は、鼓動（又は振動）するエーロゾル剤を放出することができるジェット噴霧器群から選ばれることが好ましい。以前よりもずっとうまく副鼻腔に達することができるそのような改良ジェット噴霧器が、最近入手できるようになった。これら噴霧器には、エーロゾル流を鼻の中に入れるノーズピースがある。エーロゾル剤の吸入に一つの外鼻孔だけを使うなら、もう一方の外鼻孔は好適なリストリクタで閉じなければならない。さらに、これら噴霧器の特徴は、振動圧力でエーロゾル剤を放出することにもある。振動圧力波がより強力な副鼻腔の通風を遂行するので、同時に吸入されたエーロゾル剤はこれら腔の中にうまく広がることができる。そのような噴霧装置の例は、独国特許第１０２３９３２１Ｂ３号明細書に開示されている。
【０１０７】
噴霧器は、単位用量、すなわち一回の投薬で投与するように設計された有効量の活性化合物を含む液体組成物の一回容量を、少なくとも約０．１ｍｌ／分の比率で、もしくは組成物の相対密度が通常およそ１であると仮定するなら、少なくとも約１００ｍｇ／分の比率でエーロゾル化することができるように、選択又は調整されることが好ましい。より好ましくは、噴霧器はそれぞれ少なくとも約０．１５ｍｌ／分又は１５０ｍｇ／分の排出率が可能である。別の態様では噴霧器の排出率は、それぞれ少なくとも約０．２、０．３、０．４又は０．５ｍｌ／分である。
【０１０８】
さらに、噴霧器の排出率は、液体組成物の短い噴霧時間を達成できるように選ばれるべきである。明らかに、噴霧時間はエーロゾル化される組成物の容量と排出率に依存する。好ましくは、有効量の活性化合物を含む液体組成物の一回容量を約２０分以内にエーロゾル化することができるように、噴霧器は選択又は調整されるべきである。より好ましくは、単位用量の噴霧時間は約１０分以下である。別の態様では、単位用量当りの噴霧時間を約８分以下、又は約５分以下にすることができるように、噴霧器は選択又は調整される。本発明で最も好ましいのは約１乃至約８分の範囲の噴霧時間である。
【０１０９】
また、噴霧器は、分散相の実質部分の液滴径が５μｍ以下であるエーロゾル剤を、放出することができるように選択されることが好ましい。これらの液滴は−大きい液滴とは反対に−、気管や咽頭にではなく肺に沈着する見込みが高いので、この部分はしばしば呼吸に適した部分とも呼ばれている。一つの態様では、呼吸に適した部分がエーロゾル剤のうちの少なくとも約５０質量％であるエーロゾル剤を、放出するように噴霧器は選択される。より好ましくは、呼吸に適した部分は少なくとも約７０質量％である。特に好ましいのは、呼吸に適した部分がそれぞれ約８０質量％又はそれ以上、または約９０質量％又はそれ以上であるエーロゾル剤を、上記の液体組成物から発生させるように調整された噴霧器である。
【０１１０】
更なる選好によれば、噴霧器は液体組成物の充填量のうちの大部分を、例えば充填量の少なくとも約５０質量％を、エーロゾルとして送り込むように調整される。より好ましくは、噴霧器に充填された量の少なくとも約６０質量％が実際に装置から放出されるが、それは、振動多孔膜設計に基づく最新の、任意に受注生産による電子噴霧器を使用することによって最も良く達成される。別の態様によれば、それぞれ充填量の少なくとも約７０質量％、又は少なくとも約７５質量％、又は９５質量％がエーロゾル化される。
【０１１１】
また、本発明が提供するのは、エーロゾル剤を製造して送り込む方法であって、キノロン系抗生物質群から選ばれた有効量の活性化合物を含む液体薬剤組成物を、約１０ｍｌ以下、より好ましくは５ｍｌ未満の容量で用意する工程、該液体薬剤組成物を、少なくとも０．１ｍｌ／分の総排出率でエーロゾル化することができる噴霧器であって、その上、質量中央径が約１．５乃至約６μｍ、かつ幾何標準偏差が約１．２乃至約３である分散相を含むエーロゾル剤を放出するように調整された噴霧器を用意する工程、そして噴霧器を作動させて液体組成物をエーロゾル化する工程を含む方法である。組成物の噴霧を約１５分以下の時間で行うことが好ましく、より好ましくは５分未満で行う。
【０１１２】
本発明の組成物は、液体であろうと最初は固体であろうと、もしくは組成物を含有するキットであろうと、下記の予防、管理または治療に有用なものである。
【０１１３】
任意に肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌またはカタラリス菌による、急性増悪を伴う又は伴わない、急性又は慢性の副鼻腔炎または鼻副鼻腔炎、
【０１１４】
任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌またはカタラリス菌による、慢性気管支炎または慢性閉塞性肺疾患における急性細菌増悪、
【０１１５】
任意に黄色ブドウ球菌、緑膿菌、霊菌、大腸菌、肺炎杆菌、インフルエンザ菌または肺炎連鎖球菌による院内肺炎、および
【０１１６】
任意に黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、肺炎杆菌、カタラリス菌、肺炎クラミジア、レジュネラ・ニューモフィラ菌または肺炎マイコプラズマによる市内肺炎（ＣＡＰ）、院内肺炎（ＨＡＰ）または人工呼吸器関連肺炎（ＶＡＰ）。
【０１１７】
ＨＩＶ感染症を患っている人、敏感な患者、免疫抑制剤を服用している人、または嚢胞性繊維症患者など免疫無防備状態の患者にとっては特に、本発明の組成物またはキットは、現存する細菌感染症の治療または管理のみならず、そのような感染症の予防又は防止にも有用であると言える。
【０１１８】
本発明の組成物を、繰返し投薬からなる治療法を利用して少なくとも約１週間連続して投与することが好ましい。任意に、治療法の期間は約１０日又は約２週間である。別の態様では、期間は約３週間乃至約３ヶ月である。また、治療法は１日１回又は２回の吸入からなることが好ましく、最も好ましいのは一連の治療で１日１回の投与である。
【０１１９】
以下の実施例は、本発明を説明するのためのものであり、これらは本発明の範囲を限定するものと解されるべきではない。
【実施例】
【０１２０】
［実施例１］
レボフロキサシン１／２水和物（２．５ｇ）、キトサン（０．０６ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．２０ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１３ｇ）、および塩化ナトリウム（０．７１ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして１．５ｍｌずつを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した無菌の２ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１２１】
液体組成物の動粘度は２．１ｍＰａｓであった。表面張力は４７．８ｍＮ／ｍであった。２２℃でのｐＨは６．７３であり、質量オスモル濃度は３３２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１２２】
［実施例２］
レボフロキサシン１／２水和物（３．５ｇ）、２−ＨＰ−β−シクロデキストリン（５ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして１０ｍｌを、無菌条件にて１５ｍｌガラスバイアルに詰めた。溶液の質量オスモル濃度は２９２ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１２３】
［実施例３］
レボフロキサシン１／２水和物（４ｇ）、トブラマイシン（６ｇ）、２−ＨＰ−β−シクロデキストリン（１０ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００ｇにした。１ｍｌずつを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した２ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１２４】
［実施例４］
レボフロキサシン１／２水和物（５ｇ）、ヘパリンナトリウム（１ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（１５．０ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１５ｇ）、レシチン（０．２５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。両溶液を、０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして無菌の５ｍｌ褐色ガラスバイアルに詰めた。両溶液の質量オスモル濃度値は、２９０−３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの範囲にあった。
【０１２５】
［実施例５］
コリドンＳＲ（０．３ｇ）をエタノールに溶解した。レボフロキサシン１／２水和物（１．０ｇ）、ポリソルベート８０（０．５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解した。エタノール系高分子溶液を水系レボフロキサシン溶液に注入して、全質量を合計して１００．０ｇの質量にした。この工程の結果としてコロイド粒子が沈殿して、平均粒子径１８７．９ｎｍ±１．４、多分散性指数０．１４±０．０９を与えた。得られた懸濁液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして４ｍｌずつを、５ｍｌ褐色ガラスバイアルに詰めた。
【０１２６】
［実施例６］
ガチフロキサシン（８ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（１３ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１３ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして４ｍｌずつを、無菌条件にて無菌の５ｍｌガラスバイアルに詰めた。
【０１２７】
［実施例７］
ガチフロキサシン（４ｇ）、アンホテリシンＢ（１ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（８ｇ）、およびＬ−アルギニン（０．５５ｇ）、ビタミンＥ−ＴＰＧＳ（０．１ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして３ｍｌを、無菌条件にて無菌の５ｍｌガラスバイアルに詰めた。
【０１２８】
［実施例８］
レボフロキサシン１／２水和物（２ｇ）、アンホテリシンＢ（１ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（６ｇ）、キトサン（０．０６ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．２０ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして２ｍｌずつを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した無菌の２．５ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１２９】
［実施例９］
ガチフロキサシン（２ｇ）、アンブロキソール（１ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（５ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．１２ｇ）、キシリトール（０．５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．４ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして２ｍｌずつを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した無菌の２．５ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１３０】
［実施例１０］
モキシフロキサシン（５ｇ）、プロピオン酸フルチカゾン（０．０２ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（７．５ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．２ｇ）、Ｌ−アルギニン（０．５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．３ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして０．５ｍｌを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した無菌の１ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１３１】
［実施例１１］
モキシフロキサシン（２．５ｇ）、クロモグリク酸二ナトリウム（５ｇ）、ガンマ−シクロデキストリン（７．５ｇ）、硫酸マグネシウム六水和物（０．５ｇ）、Ｌ−アルギニン（０．５ｇ）、サッカリンナトリウム（０．５ｇ）、および塩化ナトリウム（０．２５ｇ）を、注射用蒸留水に溶解して全質量を１００．０ｇにした。得られた溶液を０．２２μｍのろ過器を用いて無菌ろ過し、そして０．５ｍｌを、層流フード内で無菌条件にて、予備成形した無菌の１ｍｌ吹込充填シールバイアルに詰め、そののち溶封した。
【０１３２】
［細胞耐性試験］
溶液系でも分散系でも、薬剤配合物の生理化学的性質および安定性に加えて、そのような薬剤配合物の細胞耐性を細胞培養試験装置で調べることは有益である。この目的で、毒性評価用生体モデルとして気管支細胞系カル−３を使用した。カル−３は、頂点の微絨毛と堅固な接合部複合体を持つ、しっかり固定され、分極し、かつはっきり区分された単層群を、形成しているヒト粘膜下組織腺癌細胞系を表す。他の細胞系とは反対に、カル−３細胞は細胞外粘液を発生する。カル−３細胞が、肺への薬物の送り込みを試験管内で研究するのに適したモデルであることが分かっている。この細胞系の単層群は、およそ１０００−１３００Ω・ｃｍ2という高い経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を持つことが示されている。さらに、単層結合性の減少と、ＴＥＥＲの６００Ω・ｃｍ2より低い値への減少および透過度の増加が平行していることも示されている。内部データは、２００Ω・ｃｍ2より低いＴＥＥＲ値が低透過性分子の透過度増加を招くことを示している。毒性と単層結合性の減少が平行しているので、ＴＥＥＲの５０％より多い減少は試験化合物の毒性を示す。一般にカル−３細胞は、上気道の気管支細胞を表しているが、薬物の透過性、並びに薬物、配合物及び／又は吸入用配合物に使用するために選ばれた一般賦形剤の刺激又は毒性効果を、研究するのに有用な手段である。カル−３細胞試験は、薬剤物質の潜在的な効果、並びに賦形剤又は配合成分の影響を調べうる可能性を与える。
【０１３３】
実施例１に従う組成物について、ケラー(Keller)、外が詳細に記述しているようにして（気管支上皮細胞モデルであるカル−３細胞における薬物および賦形剤の適用性及び忍容性の評価、プロシーディングス・ドラッグ・デリバリー・ツウ・ザ・ラングス(Proceedings Drug Delivery to the Lungs)ＸＶ、２００４年１２月９日及び１０日、ｐ．１６１−１６４）、カル−３細胞にて試験を行った。種々の配合物または賦形剤を適用した後２時間で、ＴＥＥＲをクレブス・リンガー生理緩衝液（ＫＲＢ）中で測定した。測定した抵抗は、毒性効果を決定する極めて高感度のパラメータであるが、その減少は、完全な上皮細胞−細胞接触（堅固な連結）の障害を示唆した。そのような細胞損傷が可逆的なものであるか否かを評価するために、細胞を試験配合物と一緒に培養したのち細胞培養で２４時間培養した。この試験設計に基づいて、毒性可能性について配合物と賦形剤の相違を求めた。下記第１表に、試験した賦形剤または配合物の一部を記載する。
【０１３４】
第  １  表
────────────────────────────────────
２時間後の     ２４時間後の
ＴＥＥＲ     ＴＥＥＲ  
配合物             希釈／濃度      平均    標準    平均    標準
（％）   偏差   （％）   偏差
────────────────────────────────────
負の対照                      −          ７７      １    ６５      ２
（ＫＲＢ）ｐ４４Ｕ
負の対照                      −          ８５      １    ８３      １
（ＫＲＢ）ｐ４５Ｕ
負の対照                      −          ４７      ５    ５０      ３
（ＫＲＢ）ｐ４６Ｕ
負の対照                      −          ６６      ３    ６８      ２
（ＫＲＢ）ｐ４７Ｕ
正の対照ｐ４４Ｕ        ０．１％ｗ／ｖ    １８      ５    １０      １
（ＳＤＳ）                  ＫＲＢ
正の対照ｐ４５Ｕ        ０．１％ｗ／ｖ    １１      １      ６      ０
（ＳＤＳ）                  ＫＲＢ
正の対照ｐ４６Ｕ        ０．１％ｗ／ｖ      ７      ０      ８      ０
（ＳＤＳ）                  ＫＲＢ
正の対照ｐ４７Ｕ        ０．１％ｗ／ｖ      ９      １      ８      １
（ＳＤＳ）                  ＫＲＢ
カプチゾル                  濃厚        １１４      ７    ５８      ４
（１００ｍｇ・ｍＬ-1）      １：５        ９８      １    ５６      ４
１：１０      ８３      ４    ６６      ６
────────────────────────────────────
【０１３５】
第  １  表（続き１）
────────────────────────────────────
２時間後の     ２４時間後の
ＴＥＥＲ     ＴＥＥＲ  
配合物             希釈／濃度      平均    標準    平均    標準
（％）   偏差   （％）   偏差
────────────────────────────────────
２−ＨＰ−β−ＣＤ          濃厚          ５９      ７    ４５    １０
（１００ｍｇ・ｍＬ-1）      １：５        ８６      ３    ７７      ４
１：１０      ９０      ２    ７３      ３
ガンマ−ＣＤ                濃厚          ６１      ９    ４１      ３
（１００ｍｇ・ｍＬ-1）      １：５        ６９      ２    ４６      ２
１：１０      ６５    １０    ４４      ２
ＥＤＴＡナトリウム          濃厚          １４      ２    ４２      ４
（１０ｍｇ・ｍＬ-1）        １：５        ４２      ３    ５６      ２
１：１０      ４６      １    ４７      ２
ビタミンＥ ＴＰＧＳ         濃厚          ４７      ０    ５０      １
（２０ｍｇ・ｍＬ-1）        １：５        ４８      ０    ４９      ３
１：１０      ４７      ０    ５１      １
アスコルビン酸              濃厚          ２２      １    ７０      ７
ナトリウム                １：５        ７０      ０    ６６      ２
（２０ｍｇ・ｍＬ-1）        １：１０      ５７      ３    ５１      ３
ＨＰＭＣ                    濃厚          ４９      ３    ４９      ３
（２０ｍｇ・ｍＬ-1）        １：５        ４７      １    ４４      １
サッカリンナトリウム        濃厚          ５５      １    ４３      ２
（５ｍｇ・ｍＬ-1）          １：５        ５５      ３    ５０      ４
────────────────────────────────────
【０１３６】
第  １  表（続き２）
────────────────────────────────────
２時間後の     ２４時間後の
ＴＥＥＲ     ＴＥＥＲ  
配合物             希釈／濃度      平均    標準    平均    標準
（％）   偏差   （％）   偏差
────────────────────────────────────
クエン酸                    濃厚        １０５      ７    ５３      ２
（５ｍｇ・ｍＬ-1）          １：５        ４０      １    ４４      １
アンホテリシンＢ            濃厚        １０８      ６    ６７      ３
（１ｍｇ・ｍＬ-1）          １：５        ８０      ２    ６４      ３
レボフロキサシン            濃厚          ３８    １１    ３３      ３
（２５ｍｇ／ｍＬ）          １：５        ９８      ３    ７１      ２
レボフロキサシン            濃厚          ６８      ３    ６９      ５
プラシーボ                １：５      １０４      ６    ６９      ３
トブラマイシン              濃厚          ９４      ９    ４６      ６
（Ｔ１００）                １：５      １２３      ４    ７９      ４
────────────────────────────────────
【０１３７】
第１表にまとめたデータから、可溶化する、及び／又は錯体を形成する、及び／又は封入する、及び／又は不快な味をマスクするように企てられた賦形剤が、カル−３細胞の活力に影響を及ぼさないことは明らかである。緩衝塩やキレート化剤、高分子（キトサン、ＨＭＰＣ）、界面活性剤などの他の賦形剤、およびフルオロキノロン類と有利に組み合わせることができるトブラマイシン、アンホテリシンＢなどの薬物でも同様に、損傷を与えるような効果は観察できなかった。だが、プラシーボではなく、２５ｍｇ／ｍｌ含有レボフロキサシン配合物とカル−３細胞表面との直接接触は、そのような細胞の活力に影響を及ぼした、一方、１：５希釈は緩衝液に匹敵している。上記の結果から、濃度＞２５ｍｌ／ｍｌはカル−３細胞を傷つけると結論づけることができる。だが、製剤は吸入されると上皮被覆液で直ちに希釈されることを考慮しなければならず、また上記の評価は配合物の耐性の大体の指標にほかならない。
【０１３８】
［エーロゾル化実験］
実施例１の配合組成物を、直径がはっきりしたオリフィスを持つ多孔振動メッシュからエーロゾルを発生するイーフロー電子噴霧器（３５Ｌ構造）により、噴霧した（Ｒ．スタングル(R.Stangl)著：噴霧器製品プラットフォームの開発：プロシーディングス・ドラッグ・デリバリー・ツウ・ザ・ラングスＸＶ、２００４年１２月９日及び１０日、ｐ．２４２−２４５）。ツェルビスタス(Tservistas)、外（呼吸シミュレーションと次回発生衝撃体を利用した、噴霧装置から送り込まれるトブラマイシンの送達量および液滴粒度分布への吸入流量の影響、プロシーディングス・ドラッグ・デリバリー・ツウ・ザ・ラングスＸＶ、２００４年１２月９日及び１０日、ｐ．２２０−２２３）が記述している呼吸シミュレーションによって、並びにＭ．ノック(M.Knoch)及びＥ．ソマー(E.Sommer)（ジェット噴霧器の設計と機能、ヨーロピアン・レスピラトリ・レビュー(Eur. Respiratory Rev.)、２０００年１０：７２号、ｐ．１８３−１８６）が記述している液滴粒度分布パターンに注目したレーザ回折によって、薬物到達効率の評価を行った。第２表に、その結果を示す。
【０１３９】
【表１】
2009526003.tif 000002
【０１４０】
第２表は、三個のイーフロー電子噴霧器各々による、実施例１に係る１．５ｍｌレボフロキサシン（２５ｍｇ／ｍｌ）配合物の噴霧における到達効率を示す。結果は、三個のイーフロー電子噴霧器を用いて重複して行った６回の実験の平均である。上記第２表の結果から、実施例１に略述した組成物に従う２５ｍｇ／ｍｌ含有レボフロキサシン吸入液は、イーフローによって非常に効率良く噴霧できることが明らかである。驚くべきことには、到達性能は適用した呼吸パターンに殆ど依存していて、一回呼吸量も呼吸の回数も吸入対呼出比も到達量には大きな効果を及ぼさず、全充填レボフロキサシン量（３６ｍｇ）の６７．１−７０．３％の範囲にある。これにより、イーフローは、流量依存性到達性能を持つことが知られている（Ｍ．ツェルビスタス(M.Tservistas)、外著：プロシーディングス・ドラッグ・デリバリー・ツウ・ザ・ラングスＸＶ、２００４年１２月９日及び１０日、ｐ．２２０−２２３）ジェット噴霧器に比べて、肺にフルオロキノロンを送り込むのにずっと適している。さらに、１．５ｍの一回容量に対して約３分という短い噴霧時間も、患者の受入れやすさを向上させるのに役立つ。
【国際調査報告】
2009526003.tif 000003
2009526003.tif 000004
2009526003.tif 000005
2009526003.tif 000006