(57)【要約】ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３キナーゼインヒビター化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグ；単独かまたは少なくとも１つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の新規化合物と医薬的に許容されるキャリアとを含む組成物；ならびに成長因子、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、リン脂質キナーゼ、Ｇ−タンパク質共役受容体およびホスファターゼの異常な活性によって特徴付けられる増殖性疾患の予防または処置における、単独かまたは少なくとも１つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の新規化合物の使用。
2009530233.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009530233.tif 000348
の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＷはＣまたはＮであり；
ＶはＣＲ２、ＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｌ２はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ｉａ：
【化２】
2009530233.tif 000349
を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
2009530233.tif 000350
を有する請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項４】
式ＩＩａ：
【化４】
2009530233.tif 000351
を有する請求項３に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項５】
（ａ）〜（ｇ）：
（ａ）Ｒ８は水素であること；
（ｂ）Ｌ２はＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＨであること；
（ｃ）Ｒ７は、水素、アルキルまたはアミノであること；
（ｄ）ＸはＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであること；
（ｅ）Ｒ４は、水素、ハロまたはアルキルであること；
（ｆ）Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであること；および
（ｇ）ＱはＯであること；
のうち１つ以上を有する、請求項４に記載の化合物
【請求項６】
Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がメチルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、クロロ、ブロモ、メチルアミド−Ｎ−フェニル、フルオロフェニル、フェニル、フェニルアルキニル、アミノメチルアルキニルおよびアミドフェニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がブロモまたはアミドフェニルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＣＲ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ８が水素またはアセチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ９が、水素、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、メチルおよびブロモからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９が、水素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表１もしくは表３から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
式ＩＩＩ：
【化５】
2009530233.tif 000352
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＶはＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｌ２はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＩＩａ：
【化６】
2009530233.tif 000353
を有する請求項２０に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、メチル、メトキシ、モルホリニル−Ｎ−プロピル、ピペリジル−Ｎ−メチル、モルホリニル−Ｎ−メチル、ピペリジル−Ｎ−エトキシ、ピペリジル−Ｎ−プロピル、メチルアミノおよびモルホリニル−Ｎ−エトキシからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、メチル、モルホリニル−Ｎ−プロピル、ピペリジル−Ｎ−プロピルおよびメチルアミノからなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＸがＣＲ３であり、Ｒ３が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ５が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、水素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が水素である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ７が水素である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ８が、水素、プロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびアセチルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ８が水素である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ９が、水素、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３３】
表２から選択される請求項２１に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
式ＩＶ：
【化７】
2009530233.tif 000354
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中：
環ＡＤは
【化８】
2009530233.tif 000355
から選択され；
ＱはＯまたはＳであり；
ＬはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し；
Ｚは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｙは結合または−ＣＯＮ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１０は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、該環は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、該アルキルおよびアルコキシは、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、該アルキル基は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
式Ｖ：
【化９】
2009530233.tif 000356
を有する請求項３４に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩であって、
式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＷはＣまたはＮであり；
ＶはＣＲ２、Ｏ、ＮまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し；
Ｚは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｙは結合または−ＣＯＮ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１０は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、該環は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、該アルキルおよびアルコキシは、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、該アルキル基は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである；
化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩
【請求項３６】
ＱがＯである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
ＸがＣＨまたはＮである、請求項３５または３６に記載の化合物。
【請求項３８】
ＷがＮである、請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
ＶがＣＨである、請求項３５〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＬがＣＲ９であり、Ｒ９が、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、オキソカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノであり、該アルキルおよびアルコキシが、１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシで必要に応じてさらに置換されている、請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ９が水素またはトリフルオロメチルである、請求項３５〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｚがエチレンアミノである、請求項３５〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｙが−ＣＯＮ（Ｈ）−である、請求項３５〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し、Ｙが結合を表し、Ｒ１０が、必要に応じて置換されたテトラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基およびイソオキサゾリル基から選択される単環式ヘテロ芳香族環であり、該必要に応じた置換基が、メチル、エチル、イソプロピルまたは２−フルオロエチルから選択される、請求項３５〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ、２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミノ、２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］エチルアミノまたは２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノである、請求項３５〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素である、請求項３５〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
式Ｖａ：
【化１０】
2009530233.tif 000357
からなる群から選択される、請求項３５に記載の化合物であって、Ｒ１はＮＨＲ１ａである、化合物。
【請求項４８】
医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項１または１９に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項４９】
医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項２１または３３に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項５０】
医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項３４に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項５１】
医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の請求項３５または４７に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項５２】
患者におけるＡｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５３】
ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）またはホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）から選択される基質のリン酸化を阻害するための方法であって、該基質およびそのキナーゼを請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物に接触させる工程を含む、方法。
【請求項５４】
前記基質が、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルイノシトール−４−リン酸、ホスファチジルイノシトール−５−リン酸またはホスファチジルイノシトール−４，５−二リン酸から選択され、前記キナーゼがＰＩ３−Ｋである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
ＰＩ３−Ｋ活性を調節することによって状態を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、有効量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項５６】
患者におけるＰＩ３−Ｋ活性を阻害するための方法であって、ＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５７】
患者における癌の障害を処置する方法であって、ＰＩ３−Ｋ活性を阻害するのに有効な量の請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物を該患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項５８】
請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物と細胞とを接触させる工程を含む、Ａｋｔのリン酸化を調節する方法。
【請求項５９】
癌の処置に使用するための、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
癌に対する処置のための医薬の製造における、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６１】
呼吸器疾患、アレルギー、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ障害、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、敗血性ショック、癌などの増殖性障害、アテローム性動脈硬化症、移植後の同種移植片拒絶反応、糖尿病、卒中、肥満または再狭窄の処置のための医薬の製造における、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、新規ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）３−キナーゼインヒビター化合物、その医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。本発明はさらに、単独または少なくとも１つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の化合物を含み、場合により医薬的に許容されるキャリアと組み合わせた組成物に関する。本発明はさらに、多くの疾患、特に、成長因子、受容体チロシンキナーゼ、タンパク質セリン／スレオニンキナーゼ、Ｇ−タンパク質共役受容体、リン脂質キナーゼおよびホスファターゼのうち１つ以上の異常な活性によって媒介される疾患の予防または処置における、単独または少なくとも１つのさらなる治療薬剤と組み合わせた上述の化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール脂質のＤ−３’位へリン酸を移動し、ホスホイノシトール−３−リン酸（ＰＩＰ）、ホスホイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）およびホスホイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を産生する反応を触媒する脂質キナーゼのファミリーを含み、これらの産生物は、プレクストリン相同領域、ＦＹＶＥ、Ｐｈｏｘおよび他のリン脂質結合ドメインを含有するタンパク質を、多くは血漿膜にある種々のシグナル伝達複合体に結合させることによってシグナル伝達カスケードにおける第２のメッセンジャーとして作用する（非特許文献１；非特許文献２）。このうち、クラス１のＰＩ３Ｋ、クラス１ＡのＰＩ３Ｋの２つは、ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βまたはｐ５５γであり得る調節サブユニットと構造的に関連する触媒サブユニットｐ１１０（アイソフォームα、β、γ）から構成されるヘテロダイマーである。クラス１Ｂのサブクラスは、２つの調節サブユニットｐ１０１またはｐ８４のうち１つと構造的に関連するｐ１１０γ触媒サブユニットから構成されるヘテロダイマーである１種類のファミリーを含む（非特許文献３；非特許文献４）。ｐ８５／５５／５０サブユニットのモジュラードメインは、活性化した受容体および細胞質チロシンキナーゼの特定の配列のホスホチロシン残基に結合するＳｒｃ相同（ＳＨ２）ドメインを含み、これによりクラス１ＡのＰＩ３Ｋが活性化し、局在化する。クラス１ＢのＰＩ３Ｋは、多様なペプチドおよび非ペプチドリガンドに結合するＧタンパク質共役受容体によって直接活性化される（非特許文献５；非特許文献２）。その結果、得られたクラスＩのＰＩ３Ｋのリン脂質産物は、増殖、生存、走化性、細胞輸送、自動性、代謝、炎症およびアレルギー反応、転写および翻訳を含む下流の細胞活性をつかさどる上流の受容体に結合する（非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）。
【０００３】
多くの場合には、ＰＩＰ２およびＰＩＰ３はウイルスの癌遺伝子ν−Ａｋｔのヒトホモログ産物であるＡｋｔを血漿膜に誘導し、この点が成長および生存に重要な多くの細胞シグナル伝達経路の節点として作用する（非特許文献８；非特許文献９；非特許文献１０）。ＰＩ３Ｋの調節が正常でなくなると、Ａｋｔ活性化によって生存率が高まることが多いが、これは、ほとんどのヒトの癌において一般的な事象であり、重層的に起こることが示されている。腫瘍抑制遺伝子ＰＴＥＮは、イノシトール環の３’−位でホスホイノシチドを脱リン酸化し、ＰＩＫ３活性を拮抗するが、この機能は種々の腫瘍で失われている。他の腫瘍では、ｐ１１０αアイソフォーム、ＰＩＫ３ＣＡおよびＡｋｔに関する遺伝子が増幅され、これらの遺伝子産物のタンパク質発現量が増加していることがいくつかのヒトの癌において示されている。さらに、ｐ８５−ｐ１１０複合体の産生を亢進する役目を有するｐ８５αの変異および転座が、いくつかのヒトの癌において記載されている。最後に、下流のシグナル伝達経路を活性化させるＰＩＫ３ＣＡにおける体内ミスセンス変異は、多様なヒトの癌において顕著な頻度で記載されている（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３）。これらの観察結果は、ホスホイノシトール−３キナーゼおよびこのシグナル伝達経路の上流要素および下流要素の調節解除が、ヒトの癌および増殖性疾患に関連する最も一般的な調節解除の１つであることを示している（非特許文献１４；非特許文献１５）。
【０００４】
上述の観点から、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、増殖性疾患および他の障害の治療において特に価値が高い。
【非特許文献１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、２００１年、第７０巻、ｐ．５３５
【非特許文献２】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．、２００１年、第１７巻、ｐ．６１５−６７５
【非特許文献３】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９９８年、第６７巻、ｐ．４８１
【非特許文献４】Ｓｕｉｒｅら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．、２００５年、第１５巻、ｐ．５６６
【非特許文献５】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｅｌｌ、１９９７年、第８９巻、ｐ．１０５
【非特許文献６】Ｃａｎｔｌｅｙら、Ｃｅｌｌ、１９９１年、第６４巻、ｐ．２８１
【非特許文献７】ＥｓｃｏｂｅｄｏおよびＷｉｌｌｉａｍｓ，Ｎａｔｕｒｅ、１９８８年、第３３５巻、ｐ．８５
【非特許文献８】Ｆａｎｔｌら、Ｃｅｌｌ、１９９２年、第６９巻、ｐ．４１３−４２３
【非特許文献９】Ｂａｄｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２００５年、第５巻、ｐ．９２１
【非特許文献１０】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ、２００２年、第２巻、ｐ．４８９
【非特許文献１１】Ｋａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、２００５年、第１０２巻、ｐ．８０２
【非特許文献１２】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２００４年、第３０４巻、ｐ．５５４
【非特許文献１３】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ、２００５年、第７巻、ｐ．５６１−５７３
【非特許文献１４】Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ、２００５年、第４３６巻、ｐ．７９２
【非特許文献１５】Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．、２００５年、第４巻、ｐ．９８８−１００４
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
好ましい実施形態は、新規ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）インヒビター化合物、該化合物を含む医薬処方物、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する方法、および増殖性疾患を処置する方法を提供する。
【０００６】
従って、式（Ａ）の化合物が提供される。
【０００７】
【化１１】
2009530233.tif 000003
〔式中：
環ＡＤは５，６−二環式ヘテロアリール環であり、Ａは、１個以上のＯ、ＳおよびＮ環原子を含有し、環Ｄに縮合した５員環芳香族へテロ環であり、環Ｄは、１個、２個または３個の窒素環原子を含有する６員環ヘテロアリール環であり、環ＤはＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５で置換されており；
Ｅは、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９で置換されたピリジル基、ピリミジル基またはピラジニル基であり、
ＱはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
特に、１つの好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式Ｉは以下の通りである。
【０００８】
【化１２】
2009530233.tif 000004
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＷはＣまたはＮであり；
ＶはＣＲ２、ＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｌ２はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
別の好ましい実施形態において、本発明は、式Ｉａの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式Ｉａは以下の通りである。
【０００９】
【化１３】
2009530233.tif 000005
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＷはＣまたはＮであり；
ＶはＣＲ２、ＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の実施形態において、式ＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法が提供され、式ＩＩは以下の通りである。
【００１０】
【化１４】
2009530233.tif 000006
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｌ２はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の実施形態において、式ＩＩａの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法が提供され、式ＩＩａは以下の通りである。
【００１１】
【化１５】
2009530233.tif 000007
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
好ましい実施形態は、式ＩＩＩの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式ＩＩＩは以下の通りである。
【００１２】
【化１６】
2009530233.tif 000008
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＶはＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｌ２はＣＲ６またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、イミノ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
他の好ましい実施形態は、式ＩＩＩａの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは医薬的に許容される塩、および関連する組成物および方法に関するものであり、式ＩＩＩａは以下の通りである。
【００１３】
【化１７】
2009530233.tif 000009
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＶはＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシおよびアルキルアミノからなる群から選択され；Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。〕
式（Ａ）の化合物のさらに好ましい実施形態において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１４】
【化１８】
2009530233.tif 000010
〔式中：
環ＡＤは
【００１５】
【化１９】
2009530233.tif 000011
から選択され；
ＱはＯまたはＳであり；
Ｌ１はＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し；
Ｚは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｙは結合または−ＣＯＮ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【００１６】
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１０は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、前記環は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、前記アルキルおよびアルコキシは、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記アルキル基は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており；
Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。〕
本発明のさらに好ましい実施形態は、式Ｖの化合物またはその立体異性体、互変異性体もしくは溶媒化合物もしくは医薬的に許容される塩を提供する。
【００１７】
【化２０】
2009530233.tif 000012
〔式中：
ＱはＯまたはＳであり；
ＸはＣＲ３またはＮであり；
ＷはＣまたはＮであり；
ＶはＣＲ２、Ｏ、ＮまたはＳであり；
ＬはＣＲ９またはＮであり；
Ｒ１は−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し；
Ｚは−ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｒ１１）Ｒ１２−であり；
Ｙは結合または−ＣＯＮ（Ｒ１３）−であり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７およびＲ９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキルおよび置換アルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、水素、アルキル、−ＣＯ−Ｒ８ａ、置換アルキル、ならびにシクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択される３員環〜７員環からなる群から選択され；
Ｒ８ａは、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される。
【００１８】
Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルであり、各アルキルは独立して、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されているか、あるいはＲ１０は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１個以上の環ヘテロ原子を有する単環式ヘテロ芳香族環であり、前記環は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されており、前記アルキルおよびアルコキシは、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシおよびＣ１〜Ｃ６−アルキルから選択され、前記アルキル基は、１個以上のハロ基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ１３は水素またはＣ１〜Ｃ６−アルキルである。〕
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
（詳細な説明）
ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、細胞の増殖および生存を調節するために種々の成長因子からのシグナルを媒介する。セリン／スレオニン（Ｓｅｒ／ＴｈｒまたはＳＩＴ）タンパク質キナーゼ（Ａｋｔと称される）は、ＰＩ３−キナーゼの下流標的であることが同定されている。このタンパク質キナーゼは、プレクストリン相同領域とＰＩ３Ｋ産物であるホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）およびホスファチジルイノシトール−３，４−二リン酸（ＰＩＰ２）との相互作用によって細胞膜に導入され、３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１（ＰＤＫ−１）によって触媒領域がリン酸化されることにより、活性化される。Ａｋｔは、別のキナーゼ（ＰＤＫ−２）によってＣ末端の疎水性モチーフにあるセリンがリン酸化されることにより、さらに活性化される。Ａｋｔの活性化は、下流で作用して生存、増殖、代謝および成長翻訳を制御する細胞プロセスに関与する多くのさらなるキナーゼを調節する。ＰＩ３Ｋは、Ａｋｔが関与しない並行経路による形質転換、細胞増殖、細胞骨格の再配置および生存に影響を与える細胞プロセスを促進させることもできる（Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．４：９８８−１００４（２００５））。これらの経路のうち２つが、ＧＴＰ結合低分子タンパク質Ｃｄｃ４２およびＲａｃ１の活性化、および血清および糖コルチコイドによって誘発されるキナーゼ（ＳＧＫ）の活性化である。Ｃｄｃ４２およびＲａｃ１は、細胞骨格および細胞運動を調節し、過剰発現された場合には、腫瘍遺伝子として機能することがあり、ＲＡＳ経路とも関わりがある。従って、ＰＩ３Ｋ活性によって、多様な下流のシグナル伝達経路を刺激する節点として作用する３’−ホスファチジルイノシトール脂質が産生される。
【００２０】
これらの経路は、細胞の性質、増殖、生存、運動および形態に影響を与えるが、癌、増殖性疾患、血栓性疾患および炎症によって破壊されることが多く、特に、ＰＩ３Ｋ（およびそのアイソフォーム）を阻害する化合物は、これらの疾患の治療において、単独または組み合わせて有用性がある。癌において、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の過剰発現、ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の活性化変異、Ａｋｔの過剰発現、ＰＤＫ−１の変異およびＰＴＥＮの欠失／不活化を含むＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の調節解除は広く記載されている（Ｐａｒｓｏｎｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４３６：７９２（２００５）；Ｈｅｎｎｅｓｓｙら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．４：９８８（２００５）；Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：１（２００５）；ＢｏｎｎｅａｕおよびＬｏｎｇｙ、Ｈｕｍａｎ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  １６：１０９（２０００）およびＡｌｉら、Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎ．Ｉｎｓｔ．９１：１９２２（１９９９））。近年の発見によると、ＰＩＫ３ＣＡは、ヒトの種々の固体腫瘍で変異が頻発しており（＞３０％）（ＳａｍｕｅｌｓおよびＥｒｉｃｓｏｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  １８：７７（２００５））、これらの変異のうちもっとも多いのは、細胞増殖および浸潤を高めるものであり（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ７：５６１（２００５）、形質変換するものである（Ｋａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：８０２（２００５）、Ｚｈａｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２：１８４４３（２００５））。従って、ＰＩ３Ｋ（特にＰＩＫ３ＣＡによってコードされるｐ１１０αアイソフォームおよびその変異体）の阻害剤は、これらの変異および調節解除に起因する癌の治療に有用である。
【００２１】
その化合物の局面では、実施形態は、セリン／スレオニンキナーゼ、脂質キナーゼの阻害剤として作用する新規化合物、より特定的にはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）機能の阻害剤として作用する新規化合物を提供する。本明細書において提供される化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害剤を必要とする患者の治療に有用な医薬処方物に配合することができ、特定の実施形態において、癌の治療において細胞増殖を減らし、細胞死を増加させる組成物および方法を提供する。
【００２２】
本明細書全体を通じて、本文は、本化合物、組成物および方法の種々の実施形態を指す。記載される種々の実施形態は、種々の例示的な例を提供することを目的とし、二者択一の種類の記載として解釈されるべきではない。むしろ、本明細書中に挙げられる種々の実施形態は、重複する範囲を有することがあることに注目すべきである。本明細書に記載の実施形態は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００２３】
（定義）
特許請求の範囲で使用する用語を以下に定義する。
【００２４】
「アルキル」は、１〜１０個、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語には、例を挙げると、直鎖および分枝鎖のヒドロカルビル基、例えば、メチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）が含まれる。
【００２５】
「置換アルキル」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはさらに好ましくは１〜２個の、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルキル基を指す（置換基は本明細書に定義される通りである）。
【００２６】
「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す（アルキルは本明細書に定義される通りである）。アルコキシには、例を挙げると、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシが含まれる。
【００２７】
「置換アルコキシ」は、−Ｏ−（置換アルキル）基を指す（置換アルキルは本明細書に定義される通りである）。
【００２８】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−の基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。アシルは、「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【００２９】
「アシルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルおよび−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）置換ヘテロシクリルの基を指し、ここで、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３０】
「アシルオキシ」は、アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換へテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３１】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００３２】
「置換アミノ」は、−ＮＲ２１Ｒ２２を指し、Ｒ２１およびＲ２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２１およびＲ２２は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２１およびＲ２２の両方ともが水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。Ｒ２１が水素であり、Ｒ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノを指すこともある。Ｒ２１およびＲ２２がアルキルである場合、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノを指すこともある。一置換アミノを指す場合、Ｒ２１またはＲ２２のいずれかは水素であるが、両方ともが水素ではないことを意味する。二置換アミノを指す場合、Ｒ２１もＲ２２も水素ではないことを意味する。
【００３３】
「ヒドロキシアミノ」は、−ＮＨＯＨ基を指す。
【００３４】
「アルコキシアミノ」は、−ＮＨＯ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３６】
「アミノチオカルボニル」は、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３７】
「アミノカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３８】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、−ＮＲ２０Ｃ（Ｓ）ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００３９】
「アミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００４０】
「アミノスルホニル」は、−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００４１】
「アミノスルホニルオキシ」は、−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００４２】
「アミノスルホニルアミノ」は、−ＮＲ２０−ＳＯ２ＮＲ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２０は水素またはアルキルであり、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００４３】
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＲ２５）Ｒ２３Ｒ２４を指し、Ｒ２５、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換へテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２３およびＲ２４は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００４４】
「アリール」または「Ａｒ」は、６〜１４個の炭素原子を有する、１個の環（例えばフェニル）または複数個の縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する一価の芳香族炭素環基を指し、この縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン−７−イルなど）が、但し、結合点は芳香族炭素原子上にある。好ましいアリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００４５】
「置換アリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはさらに好ましくは１〜２個の、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基で置換されたアリール基を指し、置換基は本明細書に定義される通りである。
【００４６】
「アリールオキシ」は、−Ｏ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義されるとおりであり、例を挙げると、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。
【００４７】
「置換アリールオキシ」は、−Ｏ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義される通りである。
【００４８】
「アリールチオ」は、−Ｓ−アリール基を指し、アリールは本明細書に定義される通りである。
【００４９】
「置換アリールチオ」は、−Ｓ−（置換アリール）基を指し、置換アリールは本明細書に定義される通りである。
【００５０】
「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。このような基は、例えば、ビニル、アリルおよびブチル−３−エン−１−イルが挙げられる。
【００５１】
「置換アルケニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換へテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルケニル基を指し、置換基は本明細書に定義される通りであるが、但し、いずれのヒドロキシ置換基もビニル（不飽和）炭素原子には結合していない。
【００５２】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を有し、少なくとも１個、好ましくは１〜２個のアルケニル不飽和部位を有するアルキニル基を指す。
【００５３】
「置換アルキニル」は、１〜３個の置換基、好ましくは１〜２個の、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するアルキニル基を指し、置換基は本明細書に定義される通りであるが、但し、いずれのヒドロキシ置換基もアセチレン炭素原子には結合していない。
【００５４】
「アジド」は、−Ｎ３基を指す。
【００５５】
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２基を指す。
【００５６】
「置換ヒドラジノ」は、−ＮＲ２６ＮＲ２７Ｒ２８を指し、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリルおよび−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｒ２７およびＲ２８は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２７およびＲ２８の両方ともが水素ではなく、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００５７】
「シアネート」は、−ＯＣＮを指す。
【００５８】
「チオシアネート」は、−ＳＣＮ基を指す。
【００５９】
「カルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｏ）−基を指し、−Ｃ（＝Ｏ）−と同じ意味を有する。
【００６０】
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を指す。
【００６１】
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリルの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００６２】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルおよび−ＮＲ２０−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリルの基を指し、Ｒ２０はアルキルまたは水素であり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００６３】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換へテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロシクリルおよび−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロシクリルの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【００６４】
「シアノ」および「カルボニトリル」は、−ＣＮ基を指す。
【００６５】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、縮合環系、架橋環系およびスピロ環系を含む１個または複数個の環を有する環状アルキル基を指す。適切なシクロアルキル基の例としては、例えば、アダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられる。
【００６６】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、１個または複数個の環を有し、少なくとも１個の、好ましくは１〜２個の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和部分を有する、芳香族ではない環状アルキル基を指す。
【００６７】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、１〜５個、または好ましくは１〜３個の、オキソ、チオン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、アジド、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シアネート、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ヒドラジノ、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオシアネート、チオール、アルキルチオ、および置換アルキルチオからなる群から選択される置換基を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指し、置換基は本明細書に定義される通りである。
【００６８】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを指す。
【００６９】
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００７０】
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを指す。
【００７１】
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を指す。
【００７２】
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを指す。
【００７３】
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００７４】
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを指す。
【００７５】
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を指す。
【００７６】
「グアニジノ」は、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を指す。
【００７７】
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ２９Ｃ（＝ＮＲ２９）Ｎ（Ｒ２９）２を指し、各Ｒ２９は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子に結合した２個のＲ２９基は、場合により、これらに結合している窒素とともにヘテロシクリル基または置換ヘテロシクリル基を形成するが、但し、Ｒ２９のうち少なくとも１個は水素ではなく、置換基は本明細書に定義される通りである。
【００７８】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００７９】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００８０】
「ヘテロアリール」および「ヘテロ芳香族」は、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のへテロ原子とを環に有する芳香族基を指す。このようなヘテロアリール基は、１個の環を有していてもよく（例えばピリジニルまたはフリル）、または複数個の縮合環を有していてもよく（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）、この縮合環は、芳香族であっても芳香族でなくてもよく、および／またはヘテロ原子を含有していても含有していなくてもよいが、但し、結合点は芳香族ヘテロアリール基の原子上にある。一実施形態において、ヘテロアリール基の窒素環原子および／または硫黄環原子は、場合により、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されている。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピローリル、インドリル、チオフェニルおよびフラニルが挙げられる。
【００８１】
「置換ヘテロアリール」は、１〜５個、好ましくは１〜３個、またはさらに好ましくは１〜２個の、置換アリールに関して定義された置換基と同じ群からなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリール基を指す。
【００８２】
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを指す。
【００８３】
「置換ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００８４】
「ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。
【００８５】
「置換ヘテロアリールチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロアリール）基を指す。
【００８６】
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、縮合した架橋環系およびスピロ環系を含む１個または複数個の縮合環を有し、１〜１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される１〜４個のへテロ原子とを環に有する飽和または不飽和の基を指し、縮合環系では、１個以上の環は、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであってもよいが、但し、結合点は非芳香族環上にある。一実施形態において、へテロ環基の窒素および／または硫黄原子は、場合により、Ｎ−オキシド部分、スルフィニル部分またはスルホニル部分に酸化されている。
【００８７】
「置換ヘテロシクリル」または「置換へテロシクロアルキル」または「置換へテロシクリル」は、１〜５個、または好ましくは１〜３個の、置換シクロアルキルに関して定義された置換基と同じ群からなる群から選択される置換基で置換されたヘテロシクリル基を指す。
【００８８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−ヘテロシクリルを指す。
【００８９】
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を指す。
【００９０】
「ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−ヘテロシクリル基を指す。
【００９１】
「置換ヘテロシクリルチオ」は、−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）基を指す。
【００９２】
ヘテロシクリルおよびヘテロアリールの例としては、これに限定されないが、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジンおよびテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００９３】
「イミノ」は、−ＣＨ＝ＮＲａ基を指し、Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノまたは置換アミノである。
【００９４】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００９５】
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）を指す。
【００９６】
「スピロシクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する以下の構造：
【００９７】
【化２１】
2009530233.tif 000013
によって例示されるスピロ結合（環の唯一の共通原子である１個の原子によって形成される結合）を有するシクロアルキル環を有する二価の環状基を指す。
【００９８】
「スピロシクリル」は、スピロシクロアルキルに関して記載したようなスピロ結合を有するシクロアルキル環またはヘテロシクリルを有する二価の環状基を指す。
【００９９】
「スルホニル」は、二価の−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【０１００】
「置換スルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＳＯ２−置換ヘテロシクリルの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。置換スルホニルとしては、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基が挙げられる。
【０１０１】
「スルホニルオキシ」は、−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロシクリル、−ＯＳＯ２−置換ヘテロシクリルの基を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは、本明細書に定義される通りである。
【０１０２】
「チオアシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−および置換ヘテロシクリル−Ｃ（Ｓ）−を指し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルは本明細書に定義される通りである。
【０１０３】
「チオール」は、−ＳＨ基を指す。
【０１０４】
「チオカルボニル」は、二価の−Ｃ（Ｓ）−基を指し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と同じ意味を有する。
【０１０５】
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を指す。
【０１０６】
「アルキルチオ」は、−Ｓ−アルキル基を指し、アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１０７】
「置換アルキルチオ」は、−Ｓ−（置換アルキル）基を指し、置換アルキルは本明細書に定義される通りである。
【０１０８】
「溶媒化合物（単または複数種）」は、化学量論量または非化学量論量の溶媒と結合した化合物またはその塩を指す。好ましい溶媒は、揮発性で、毒性がなく、および／または痕跡量ヒトに投与されることが許容されるものである。適切な溶媒化合物としては、水が挙げられる。
【０１０９】
「立体異性体（単数または複数）」は、１つ以上の立体中心のキラリティーが異なる化合物を指す。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。
【０１１０】
「互変異性体」は、プロトンの位置が異なる化合物の代替形態（例えば、エノール−ケト互変異性体およびイミン−エナミン互変異性体）、または環の−ＮＨ−部分および環の＝Ｎ−部分の両方に接続する環原子を含有するヘテロアリール基の互変異性形態（例えば、ピラゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、トリアゾールおよびテトラゾール）を指す。
【０１１１】
「患者」は、哺乳動物を指し、ヒトおよび非ヒト動物を含む。
【０１１２】
「医薬的に許容される塩」は、化合物の医薬的に許容される塩を指し、この塩は、当業者に周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオン（これに限定されないが、例を挙げると、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムのイオンが挙げられる）から誘導され；分子が塩基性官能基を含有する場合、有機酸および無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩およびシュウ酸塩が挙げられる。
【０１１３】
「プロドラッグ」は、被験体に投与されると、直接的または間接的に本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を与えることが可能な本発明の化合物の任意の誘導体を指す。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、その化合物が被験体に投与されると、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを高めるもの（例えば、経口投与された化合物が血中により素早く吸収可能であるもの）または親種と比べると親化合物が生体コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）に運ばれやすいものである。プロドラッグとしては、本発明の化合物のエステル形態が挙げられる。エステルプロドラッグの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、ブタン酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステル誘導体が挙げられる。プロドラッグの一般的な概説は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第１４巻、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎおよびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（両方が本明細書に参考として組み込まれる）に記載されている。
【０１１４】
患者における疾患を「処置する」または疾患の「治療」は、（１）ある疾患にかかりやすいと診断されているか、またはまだ症状が出ていない患者において該疾患の発症を予防すること；（２）疾患を防止するかまたはその進行を抑えること；または（３）疾患を軽減させるか、または逆行させることを指す。
【０１１５】
他に言及されない限り、本明細書に明示的に定義されていない置換基の命名法は、官能基の末端部分を命名し、次いで結合点に対して隣接する官能基を命名することによってなされる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【０１１６】
上に定義されるあらゆる置換基において、置換基に対してさらなる置換基を有する置換基を定義することによって得られるポリマー（例えば、それ自身が置換アリール基で置換されており、置換アリール基でさらに置換されている置換アリール基を置換基として有する置換アリールなど）は、本明細書においては含まれないことが理解される。このような場合には、このような置換基の最大数は３個である。例えば、２個の他の置換アリール基を有する置換アリール基の連続的な置換は、−置換アリール−（置換アリール）−置換アリールに限定される。
【０１１７】
同様に、上の定義は、容認できない置換様式を含まないことも理解される（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）。このような容認できない置換様式は、当業者には周知である。
【０１１８】
本発明の実施形態は、医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の式Ａの化合物、その立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供し、ここで、環ＡＤは、
【０１１９】
【化２２】
2009530233.tif 000014
から適切に選択される。
【０１２０】
式Ａの化合物の別の適切な実施形態において、Ｅは、群
【０１２１】
【化２３】
2009530233.tif 000015
から適切に選択され、式中、ＬはＮまたはＣＲ９である。
【０１２２】
別の実施形態および開示される任意の実施形態との組み合わせにおいて、（ａ）〜（ｇ）のうち１つ以上を有する化合物が提供される。
（ａ）Ｒ８は水素であり；
（ｂ）Ｌ２はＮまたはＣＲ６であり、ここで、Ｒ６はＨであり；
（ｃ）Ｒ７は、水素、アルキルまたはアミノであり；
（ｄ）ＸはＮまたはＣＲ３であり、ここで、Ｒ３は、水素、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
（ｅ）Ｒ４は、水素、ハロまたはアルキルであり；
（ｆ）Ｒ５は、水素、ハロまたはアルキルであり；
（ｇ）ＱはＯである。
【０１２３】
一実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩおよびＩＩａの化合物は、（ａ）〜（ｇ）のうち１つ以上を有する。
【０１２４】
別の実施形態において、式Ｉ、Ｉａ、ＩＩおよびＩＩａの化合物は、（ａ）〜（ｇ）のうち１つ以上を有する。
【０１２５】
一実施形態は、Ｒ１がメチルまたはトリフルオロメチルである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２６】
一実施形態は、Ｒ１がメチルである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２７】
一実施形態は、Ｒ２が、水素、クロロ、ブロモ、メチルアミド−Ｎ−フェニル、フルオロフェニル、フェニル、フェニルアルキニル、アミノメチルアルキニルおよびアミドフェニルからなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２８】
一実施形態は、Ｒ２がブロモまたはアミドフェニルである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１２９】
一実施形態は、ＸがＣＲ３である式ＩＩの化合物、より特定的にはＲ３が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３０】
一実施形態は、Ｒ４が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３１】
一実施形態は、Ｒ５が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３２】
一実施形態は、Ｒ４およびＲ５が両方とも水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３３】
一実施形態は、Ｒ６が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３４】
一実施形態は、Ｒ７が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３５】
一実施形態は、Ｒ８が水素またはアセチルである式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３６】
一実施形態は、Ｒ８が水素である式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３７】
一実施形態は、Ｒ９が、水素、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロ、メチルおよびブロモからなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３８】
一実施形態は、Ｒ９が、水素、トリフルオロメチルおよびメトキシからなる群から選択される式ＩＩの化合物を提供する。
【０１３９】
一実施形態は、表１または表３から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【０１４０】
式ＩＩＩおよびＩＩＩａに関して、好ましいＲ１基、Ｒ３基、Ｒ４基、Ｒ５基、Ｒ６基、Ｒ７基、Ｒ８基およびＲ９基が提供される。
【０１４１】
一実施形態は、Ｒ１が、メチル、メトキシ、モルホリニル−Ｎ−プロピル、ピペリジル−Ｎ−メチル、モルホリニル−Ｎ−メチル、ピペリジル−Ｎ−エトキシ、ピペリジル−Ｎ−プロピル、メチルアミノおよびモルホリニル−Ｎ−エトキシからなる群から選択される式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４２】
一実施形態は、Ｒ１が、メチル、モルホリニル−Ｎ−プロピル、ピペリジル−Ｎ−プロピルおよびメチルアミノからなる群から選択される式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４３】
一実施形態は、Ｒ３が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４４】
一実施形態は、Ｒ４が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４５】
一実施形態は、Ｒ５が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４６】
一実施形態は、Ｒ６が、水素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４７】
一実施形態は、Ｒ６が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４８】
一実施形態は、Ｒ７が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１４９】
一実施形態は、Ｒ８が、水素、プロピル、テトラヒドロピラニル、ピペリジルおよびアセチルである式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１５０】
一実施形態は、Ｒ８が水素である式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１５１】
一実施形態は、Ｒ９が、水素、メチル、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、シアノおよびジメチルアミノメチルからなる群から選択される式ＩＩＩａの化合物を提供する。
【０１５２】
一実施形態は、表２から選択される化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【０１５３】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、環ＡＤは、適切な環Ａ１
【０１５４】
【化２４】
2009530233.tif 000016
である。
【０１５５】
式Ａまたは式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ＱはＯが適している。
【０１５６】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ＸはＣＨまたはＮが適している。
【０１５７】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ＷはＮが適している。
【０１５８】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ＶはＣＨが適している。
【０１５９】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、ＬはＣＲ９が適しており、Ｒ９は、水素、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、オキソカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノ、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノスルホニル、スルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）アミノが適しており、上述のアルキルおよびアルコキシは、場合により、１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ（またはヘテロシクリル、例えば、イミダゾール）でさらに置換されている。
【０１６０】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（場合により、ハロ、例えば、フルオロ、例えば、トリフルオロメチルでさらに置換されている）がさらに適しているか、またはＲ９はシアノである。
【０１６１】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｚは−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−（すなわちエチレンアミノ）が適している。
【０１６２】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｙは−ＣＯＮ（Ｒ１３）−であり、Ｒ１３は水素が適している。
【０１６３】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し、Ｙは単結合を表し、Ｒ１０は単環式ヘテロ芳香族環であり、該環は、必要に応じて置換されたテトラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基またはイソオキサゾリル基が適しており、上述の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、場合により、ハロ、例えば、フルオロ、例えば、２−フルオロエチルで置換されている。
【０１６４】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し、ＹがＣＯＮ（Ｒ１３）を表し、Ｒ１０が単環式ヘテロ芳香族環であり、、該環は、必要に応じて置換されたイソオキサゾリル基が適しており、ここで上述の必要に応じた置換基は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、例えば、メチル、エチルまたはイソプロピルが適している。
【０１６５】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１が−Ｚ−Ｙ−Ｒ１０を表し、Ｙが結合であり、Ｒ１０は、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノカルボニル（例えばｔ−ブチルアミノカルボニル）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）を表すのが適しており、各アルキルは、独立して、１個以上のハロ、ヒドロキシルまたはＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基で必要に応じて置換されている。
【０１６６】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミノ、２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミノ、２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチルアミノ、２−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチルアミノである。
【０１６７】
式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、水素が適している。
【０１６８】
他の実施形態において、式Ｖａ：
【０１６９】
【化２５】
2009530233.tif 000017
からなる群から選択される式Ｖの化合物が提供され、式中、Ｒ１はＮＨＲ１ａであり、Ｒ２は以下の表に示され、調製法は以下に記載される。実施例は遊離塩基形態である。
【０１７０】
【化２６】
2009530233.tif 000018
別の実施形態は、医薬的に許容されるキャリアと、治療有効量の式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物、その立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
別の実施形態は、医薬的に許容されるキャリアと、表１または表３から選択される治療有効量の化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒化合物またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
別の実施形態は、医薬的に許容されるキャリアと、表２から選択される治療有効量の化合物、その立体異性体、互変異性体、またはその医薬的に許容される塩とを含む医薬組成物を提供する。
【０１７３】
（適応）
他の局面では、好ましい実施形態は、ＰＩ３Ｋインヒビター化合物の製造方法を提供する。式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶおよびＶａの化合物に加え、中間体、これらの対応する合成方法も実施形態の範囲内に含まれることがさらに考慮される。
【０１７４】
別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒトに、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶおよびＶａの化合物を投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。別の実施形態は、上述の化合物を投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化の阻害に応答する癌を処置する方法を提供する。別の実施形態は、細胞と上述の化合物とを接触させることを含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。
【０１７５】
別の実施形態は、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）またはホスファチジルイノシトール二リン酸（ＰＩＰ２）から選択される基質およびそのキナーゼを式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶおよびＶａの化合物に曝露させることを含む、上述の基質のリン酸化を阻害する方法を提供する。
【０１７６】
別の実施形態は、そのような処置を必要とするヒトに、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶおよびＶａの化合物を経口投与することを含む、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。さらに特定の実施形態において、上述のヒトは癌を患っている。さらに特定の実施形態において、上述の癌は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する化合物での治療に応答するものである。別の実施形態において、上述の化合物は経口による生物学的利用能を有する。
【０１７７】
別の実施形態は、ｐＡｋｔの活性を阻害可能な式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶおよびＶａの化合物を経口投与することを含む、癌を処置する方法を提供する。
【０１７８】
実施形態のＰＩ３Ｋインヒビター化合物を用いてＰＩ３Ｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値はＰＩ３Ｋに関して約１ｍＭ以下である。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は、約１００μＭ以下であり、約２５μＭ以下であり、約１０μＭ以下であり、約１μＭ以下であり、約０．１μＭ以下であり、約０．０５０μＭ以下であるか、または約０．０１０μＭ以下である。
【０１７９】
いくつかの実施形態は、ｐＡｋＴの阻害に関するＥＣ５０値が約１０μＭ未満である実施形態の化合物を用いてＡｋｔのリン酸化を阻害する方法を提供する。さらに別の特定の実施形態において、ｐＡｋＴの阻害に関する化合物のＥＣ５０値が約１μＭ未満である。さらに特定の実施形態において、ｐＡｋＴの阻害に関する化合物のＥＣ５０値が約０．５μＭ未満である。さらに特定の実施形態において、ｐＡｋＴの阻害に関する化合物のＥＣ５０値が約０．１μＭ未満である。
【０１８０】
特定の実施形態において、化合物は、Ａｋｔのリン酸化を阻害可能である。特定の実施形態において、化合物は、ヒト被験体または動物被験体のＡｋｔのリン酸化を阻害可能である（すなわち、生体内で）。
【０１８１】
一実施形態において、ヒト被験体または動物被験体のｐＡｋｔ活性を下げる方法が提供される。この方法において、好ましい実施形態の化合物は、ｐＡｋｔ活性を下げるのに有効な量で投与される。
【０１８２】
実施形態のＰＩ３Ｋインヒビター化合物を用いてＰＩ３Ｋを阻害する方法のいくつかの実施形態において、化合物のＩＣ５０値は約１ｎＭ〜約１０ｎＭである。他のこのような実施形態において、ＩＣ５０値は約１０ｎＭ〜約５０ｎＭであり、約５０ｎＭ〜約１００ｎＭであり、約１００ｎＭ〜約１μＭであり、約１μＭ〜約１０μＭであるか、または約１０μＭ〜２５μＭであるか、または約２５μＭ〜約１００μＭである。
【０１８３】
別の実施形態は、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害を処置する方法を提供する。ある方法において、そのような処置を必要とする患者（例えば、ヒト被験体または動物被験体）に、ＰＩ３Ｋ活性を調節（または調整）するのに有効な量のＰＩ３Ｋインヒビター化合物が投与される。
【０１８４】
好ましい実施形態の化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害が示される（例えば、ＰＩ３Ｋによって媒介される細胞増殖性疾患、例えば、腫瘍および／または癌性の細胞増殖の治療）ヒト用または動物用の医薬組成物に有用である。特に、上述の化合物は、ヒトまたは動物（例えばマウス）の癌、例えば、肺癌および気管支癌；前立腺癌；乳癌；膵臓癌；結腸癌および直腸癌；甲状腺癌；肝臓癌および肝内胆管癌；肝細胞癌；胃癌；神経膠腫／膠芽細胞腫；子宮内膜癌；黒色腫；腎臓癌および腎盂癌；膀胱癌；子宮体癌；子宮頚癌；卵巣癌；多発性骨髄腫；食道癌；急性骨髄性白血病；慢性骨髄性白血病；リンパ性白血病；骨髄性白血病；脳癌；口腔癌および咽頭癌；喉頭癌；小腸癌；非ホジキンリンパ腫；および直腸絨毛腺腫の治療に有用である。
【０１８５】
本発明の薬剤、特にＰＩ３キナーゼγ阻害に対する選択性を有する薬剤は、特に炎症性疾患または閉塞性気道疾患の処置に有用であり、例えば、組織損傷、気道の炎症、気管支過敏性、再形成または疾患の進行を減らす。実施形態で適用可能な炎症性疾患または閉塞性気道疾患としては、内因性（アレルギー性ではない）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽症喘息、中程度の喘息、重度の喘息、気管支喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染によって誘発される喘息を含む、あらゆる種類の喘息が挙げられる。喘息の治療は、喘鳴徴候を示し、「喘鳴幼児（ｗｈｅｅｚｙ  ｉｎｆａｎｔ）」と診断されるかまたは診断可能な、例えば４〜５歳未満の被験体の治療も包含するものと理解される。「喘鳴幼児」は、よくある疾患の確立された患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期または早期の喘息患者とみなされる（「幼児喘鳴症候群」）。
【０１８６】
他のアイソフォームと比べて、ある１つのＰＩ３キナーゼアイソフォーム（α、β、γ、δ）に対して選択的な本発明の化合物は、１つのアイソフォームを優先的に阻害する化合物である。例えば、ある化合物は、γアイソフォームよりもαアイソフォームを優先的に阻害することがある。あるいは、ある化合物は、αアイソフォームよりもγアイソフォームを優先的に阻害することがある。化合物の選択性を決定するために、化合物の活性を、本明細書に記載の生物学的方法に従って決定する。例えば、生物学的方法１〜４に従って、２つ以上のＰＩ３キナーゼアイソフォーム（例えばαおよびγ）に関して化合物のＩＣ５０値、ＥＣ５０値またはＫｉ値を決定する。得られた値を比較して、試験化合物の選択性を決定する。好ましくは、本発明の化合物は、あるアイソフォームに対して第２のアイソフォームの少なくとも２倍、５倍または１０倍の選択性を有する。さらに好ましくは、本発明の化合物は、あるアイソフォームに対して第２のアイソフォームの少なくとも５０倍または１００倍の選択性を有する。さらに好ましくは、本発明の化合物は、あるアイソフォームに対して第２のアイソフォームの少なくとも１０００倍の選択性を有する。
【０１８７】
該実施形態が適用可能な他の炎症性疾患および状態、または閉塞性気道疾患および状態としては、急性の肺外傷（ＡＬＩ）、成人急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺線維症を含む慢性の閉塞性肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）疾患、気道疾患または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）、慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、および他の薬物治療（特に他の薬物吸入治療）による気道過反応の悪化が挙げられる。この実施形態は、さらに、由来によらないあらゆる気管支炎（例えば、急性気管支炎、アラキジン酸による気管支炎、カタル性気管支炎、クループ気管支炎、慢性気管支炎または肺結核性（ｐｈｔｈｉｎｏｉｄ）気管支炎）の処置に適用可能である。さらに、実施形態が適用可能な炎症性疾患または閉塞性気道疾患としては、由来によらないあらゆる塵肺（肺の炎症性疾患、通常は職業性疾患、頻繁に気道閉塞を伴い、慢性または急性のいずれにかかわらず、粉塵を繰り返し吸入することによって起こる）、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、アスベスト症、銅沈着症、羽毛肺（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄沈着症、珪肺、タバコ症および綿肺が挙げられる。
【０１８８】
これらが抗炎症活性を有するので、特に好酸球活性化に関し、好ましい実施形態の薬剤は、好酸球に関連する障害、例えば、好酸球増多症、特に、気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症を含む好酸球に関連する気道障害（例えば、肺組織の病的な好酸球浸潤が関与するもの）、例えば、Ｌｏｆｆｌｅｒ症候群の結果またはそれに付随して起こる好酸球に関連する気道障害、好酸球性肺炎、寄生虫（特に後生動物）の蔓延（局所的な好酸球増多症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応によって起こり、気道に影響を与える好酸球に関連する障害を処置するのにも有用である。
【０１８９】
実施形態の薬剤は、皮膚の炎症性状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、硬皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、紅斑性狼瘡、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性状態またはアレルギー状態の治療にも有用である。
【０１９０】
実施形態の薬剤は、他の疾患または状態、特に、炎症要素を有する疾患または状態、例えば、目の疾患および状態（例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季カタル）、アレルギー性鼻炎を含む鼻の疾患、および自己免疫反応が関与しているか、または自己免疫の要素があるか、または自己免疫に原因がある炎症性疾患、例えば、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーサス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェグナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肺炎、重症筋無力症、Ｓｔｅｖｅｎ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病）、目の内分泌疾患、Ｇｒａｖｅ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（腎炎症候群を伴うものおよび伴わないもの、例えば、特発性腎炎症候群またはマイナルチェンジネフロパシー（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）の治療にも有用である。
【０１９１】
別の実施形態は、白血球（特に、好中球およびＢリンパ球およびＴリンパ球）を阻害する方法を提供する。治療可能な例示的な医学的状態としては、好ましくは、好中球による食作用活性または殺菌を阻害することなく、過酸化物の放出の刺激、開口分泌の刺激および走化性移動からなる群から選択される、望ましくない白血球の機能によって特徴付けられる状態が挙げられる。
【０１９２】
別の実施形態は、破骨細胞の機能を妨害し、骨吸収障害（例えば骨粗鬆症）を改善する方法を提供する。
【０１９３】
別の実施形態は、該実施形態の薬剤を用いた、疾患または状態（例えば、限定されないが、敗血性ショック、移植後の同種移植片拒絶反応、骨の障害、例えば、限定されないが、関節リウマチ、強直性脊椎炎、変形性関節症、肥満、再狭窄、糖尿病、例えば、Ｉ型糖尿病（若年性糖尿病）およびＩＩ型糖尿病ＩＩ（下痢）の治療を提供する。
【０１９４】
他の実施形態において、ＰＩ３Ｋによって媒介される状態または障害は、以下のものからなる群から選択される：心疾患、アテローム性動脈硬化症、高血圧、深部静脈血栓症、卒中、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓塞栓症、肺塞栓症、血栓による疾患、急性動脈虚血、抹消血栓性閉塞、および冠動脈疾患、再灌流障害、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症または高圧酸素によって誘発される網膜症、および眼圧の上昇、または眼球の房水の分泌によって特徴付けられる状態（例えば緑内障）。
【０１９５】
上述のように、ＰＩ３Ｋは、並行するシグナル伝達経路を統合する第２のメッセンジャー節の役割を有するため、ＰＩ３Ｋ阻害剤を他の経路の阻害剤と組み合わせることは、ヒトの癌および増殖性疾患の治療に有用であるという証拠がある。
【０１９６】
ヒト乳癌の約２０〜３０％は、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を過剰に発現しており、これはトラスツズマブという薬物の標的である。トラスツズマブは、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ−ＥｒｂＢ２を発現する患者で持続的な応答を示す場合もあるが、応答する患者は一部である。近年の研究によれば、このような応答率の制限は、ＰＩ３Ｋ経路またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤とトラスツズマブとを組み合わせることによってかなり向上させることができることが示された（Ｃｈａｎら、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎ．Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．９１：１８７（２００５）、Ｗｏｏｄｓ  Ｉｇｎａｔｏｓｋｉら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ８２：６６６（２０００）、Ｎａｇａｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ６：１１７（２００４））。
【０１９７】
種々のヒトの悪性腫瘍では、活性化する変異があるか、またはＨｅｒｌ／ＥＧＦＲおよび多くの抗体の濃度が高くなっており、この受容体チロシンキナーゼに対する低分子阻害剤（タルセバ、ゲフィチニブおよびエルビタックスを含む）が開発されている。しかしながら、ＥＧＦＲ阻害剤は特定のヒトの腫瘍（例えば、ＮＳＣＬＣ）に抗腫瘍活性を示すが、ＥＧＦＲを発現する腫瘍を有するすべての患者の最終的な生存率を高めることはできない。この事実は、Ｈｅｒｌ／ＥＧＦＲの多くの下流の標的は変異しているか、または種々の悪性腫瘍において高頻度で調節解除されている（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を含む）という事実によって合理的に説明できる。例えば、ゲフィチニブは、試験管内アッセイで腺癌細胞株の成長を阻害する。しかし、これらの細胞株のサブクローンの中には、ＰＩ３／Ａｋｔ経路を大きく活性化し、ゲフィチニブに耐性を有するものが存在し得る。この経路を低調整するか、または阻害すると、耐性サブクローンがゲフィチニブ感受性になる（Ｋｏｋｕｂｏら、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：１７１１（２００５））。さらに、ＰＴＥＮ変異を有する細胞株を含み、ＥＧＦＲを過剰に発現する乳癌の試験管内モデルでは、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路およびＥＧＦＲの両方の阻害が相乗効果をもたらした（Ｓｈｅら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ８：２８７−２９７（２００５））。これらの結果から、ゲフィチニブおよびＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路阻害剤を組み合わせることは、癌に効果の高い治療法である。
【０１９８】
抗エストロゲン（例えばタモキシフェン）は、細胞周期阻害剤ｐ２７Ｋｉｐの作用を必要とする細胞周期停止の誘発によって、乳癌の成長を阻害する。近年、Ｒａｓ−Ｒａｆ−ＭＡＰキナーゼ経路の活性化によってｐ２７Ｋｉｐのリン酸化状態が変化し、細胞周期停止に対する阻害活性が弱められることが示され、これが抗エストロゲン耐性に関わっていることが示された（Ｄｏｎｏｖａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：４０８８８、（２００１））。Ｄｏｎｏｖａｎらによって報告されているように、ＭＥＫ阻害剤で処置してＭＡＰＫシグナル伝達を阻害すると、ホルモン抵抗性乳癌細胞株のｐ２７の異常なリン酸化状態が戻り、ホルモン感受性が回復する。同様に、Ａｋｔによってｐ２７Ｋｉｐをリン酸化すると、細胞サイクルを停止させる役割が失われる（Ｖｉｇｌｉｅｔｔｏら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．８：１１４５（２００２））。従って、一局面では、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物をホルモン依存性の癌（例えば、乳癌および前立腺癌）の治療に使用し、これらの癌において従来の抗癌剤を用いた場合に一般的に見られるホルモン耐性を戻してもよい。
【０１９９】
血液の癌（例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））において、染色体転座は、構成的に活性化したＢＣＲ−Ａｂｌチロシンキナーゼに関与している。患者は、イマチニブ（低分子チロシンキナーゼ阻害剤）に応答し、Ａｂｌキナーゼ活性が阻害される。しかしながら、状態が進行した疾患を患う患者は、最初はイマチニブに応答するが、Ａｂｌキナーゼドメイン中に耐性を獲得する変異が生じることによって応答しなくなる。試験管内試験によって、ＢＣＲ−ＡｂｌがＲａｓ−Ｒａｆキナーゼ経路を使用して効果を発揮していることが示された。さらに、同じ経路で２種以上のキナーゼが阻害されると、耐性を獲得した変異をさらに保護する。従って、実施形態の別の局面では、血液の癌（例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療において、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物と少なくとも１つのさらなる薬剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））とを組み合わせ、少なくとも１つのさらなる薬剤への耐性をなくするか、または予防する。
【０２００】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化すると細胞生存率が上がるため、この経路の阻害と、癌細胞のアポトーシスを誘発する治療（放射線治療および化学療法）とを組み合わせると、応答が向上する（Ｇｈｏｂｒｉａｌら、ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ  ５５：１７８−１９４（２００５））。その結果、ＰＩ３キナーゼ阻害剤とカルボプラチンとを組み合わせると、異種移植卵巣癌モデルにおいて、試験管内での増殖およびアポトーシスのアッセイと、生体内での腫瘍に対する効力との両方に相乗効果があることが示された（ＷｅｓｔｆａｌｌおよびＳｋｉｎｎｅｒ、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４：１７６４−１７７１（２００５））。
【０２０１】
癌および増殖性疾患に加えて、クラス１Ａおよび１ＢのＰＩ３キナーゼの阻害剤が他の疾患領域の治療にも有効であるといういくつかの証拠が存在する。ＰＩＫ３ＣＢ遺伝子のＰＩ３Ｋアイソフォーム産物であるｐ１１０βの阻害は、せん断によって誘発される血小板活性化に関与していることが示された（Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：５０７−５１４（２００５））。従って、ｐ１１０βを阻害するＰＩ３Ｋ阻害剤は、抗血栓治療において、単独で使用する薬剤または組み合わせ薬剤として有用である。ＰＩＫ３ＣＤ遺伝子の産物であるアイソフォームｐ１１０βは、Ｂ細胞の機能および分化にとって重要であり（Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９６：７５３−７６３（２００２））、Ｔ細胞依存性および非依存性の抗原応答にとって重要であり（Ｊｏｕら、ＭｏＬ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２２：８５８０−８５９０（２００２））、肥満細胞の分化にとって重要である（Ａｌｉら、Ｎａｔｕｒｅ  ４３１：１００７−１０１１（２００４））。従って、ｐ１１０β阻害剤は、Ｂ細胞による自己免疫疾患および喘息の治療に有用である。最後に、ＰＩ３ＫＣＧ遺伝子の産物であるｐ１１０βの阻害は、Ｔ細胞の応答を低下させるが、Ｂ細胞の応答は低下させず（Ｒｅｉｆら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３：２２３６−２２４０（２００４））、自己免疫疾患の動物モデルでこの阻害の有効性が示された（Ｃａｍｐｓら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：９３６−９４３（２００５）、Ｂａｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：９３３−９３５（２００５））。
【０２０２】
好ましい実施形態は、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物のうち少なくとも１つと、ヒト被験体または動物被験体に投与するのに適した医薬的に許容されるキャリアとを、単独または他の抗癌剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０２０３】
別の実施形態は、細胞増殖性疾患（例えば癌）のヒト被験体または動物被験体を処置する方法を提供する。好ましい実施形態は、ヒト被験体または動物被験体に治療有効量の式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物を、単独または他の抗癌剤と組み合わせて投与することを含む、そのような処置を必要とする被験体を処置する方法を提供する。
【０２０４】
特に、組成物は、組み合わせ治療薬として一緒に処方化されるか、または別個に投与される。好ましい実施形態で使用する抗癌剤としては、限定されないが、以下に記載するもののうち１つ以上が挙げられる。
【０２０５】
Ａ．キナーゼ阻害剤
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用するキナーゼ阻害剤としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ、例えば、低分子キナゾリン、例えば、ゲフィチニブ（ＵＳ  ５４５７１０５、ＵＳ  ５６１６５８２およびＵＳ  ５７７０５９９）、ＺＤ−６４７４（ＷＯ  ０１／３２６５１）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、ＵＳ  ５，７４７，４９８およびＷＯ  ９６／３０３４７）およびラパチニブ（ＵＳ  ６，７２７，２５６およびＷＯ  ０２／０２５５２）；血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤（ＳＵ−１１２４８（ＷＯ  ０１／６０８１４）、ＳＵ５４１６（ＵＳ  ５，８８３，１１３およびＷＯ  ９９／６１４２２）、ＳＵ６６６８（ＵＳ  ５，８８３，１１３およびＷＯ  ９９／６１４２２）、ＣＨＩＲ−２５８（ＵＳ  ６，６０５，６１７およびＵＳ  ６，７７４，２３７）、ｖａｔａｌａｎｉｂまたはＰＴＫ−７８７（ＵＳ  ６，２５８，８１２）、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ（ＷＯ  ０２／５７４２３）、Ｂ４３−Ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ（ＷＯ−０９６０６１１６）、フェンレチニド（レチノイン酸ｐ−ヒドロキシフェニルアミン）（ＵＳ  ４，３２３，５８１）、ＩＭ−８６２（ＷＯ  ０２／６２８２６）、ベバシズマブまたはＡｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ＷＯ  ９４／１０２０２）、ＫＲＮ−９５１、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、ＡＧ−１３７３６およびＡＧ−１３９２５、ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＺＫ−３０４７０９、Ｖｅｇｌｉｎ（登録商標）、ＶＭＤＡ−３６０１、ＥＧ−００４、ＣＥＰ−７０１（ＵＳ  ５，６２１，１００）、Ｃａｎｄ５（ＷＯ  ０４／０９７６９）を含む）；Ｅｒｂ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ペルツツマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＷＯ  ０１／００２４５）、トラスツズマブおよびリツキシマブ；Ａｋｔタンパク質キナーゼ阻害剤、例えば、ＲＸ−０２０１；タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えば、ＬＹ−３１７６１５（ＷＯ  ９５／１７１８２）、およびペリホシン（ＵＳ  ２００３１７１３０３）；Ｒａｆ／Ｍａｐ／ＭＥＫ／Ｒａｓキナーゼ阻害剤（ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ＡＲＱ−３５０ＲＰ、ＬＥｒａｆＡＯＮ、ＢＭＳ−３５４８２５、ＡＭＧ−５４８、およびＷＯ  ０３／８２２７２に開示されている他の薬剤を含む）；線維芽細胞成長因子受容体（ＦＧＦＲ）キナーゼ阻害剤；細胞依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤（ＣＹＣ−２０２またはロスコビチン（ＷＯ  ９７／２０８４２およびＷＯ  ９９／０２１６２）を含む）；血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＨＩＲ−２５８、３Ｇ３  ｍＡｂ、ＡＧ−１３７３６、ＳＵ−１１２４８およびＳＵ６６６８；およびＢｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤および融合タンパク質、例えば、ＳＴＩ−５７１またはＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）が挙げられる。
【０２０６】
Ｂ．抗エストロゲン
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用する、エストロゲンを標的とする薬剤としては、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）（タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェンを含む）；アロマターゼ阻害剤（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）またはアナストロゾールを含む）；エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＥＲＤ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）またはフルベストラントを含む）が挙げられる。
【０２０７】
Ｃ．抗アンドロゲン
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌治療で使用する、アンドロゲンを標的とする薬剤としては、フルタミド、ビカルタミド、フィナステライド、アミノグルテタミド、ケトコナゾールおよびコルチコステロイドが挙げられる。
【０２０８】
Ｄ．他の阻害剤
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する他の阻害剤としては、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂまたはＲ−１１５７７７（ＵＳ  ２００３１３４８４６およびＷＯ  ９７／２１７０１）、ＢＭＳ−２１４６６２、ＡＺＤ−３４０９およびＦＴＩ−２７７を含む）；トポイソメラーゼ阻害剤（メルバロンおよびジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）（ＢＮ−８０９１５）を含む）；有糸分裂キネシン紡錘体タンパク質（ＫＳＰ）阻害剤（ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３を含む）；プロテオソーム調整剤、例えば、ボルテゾミブまたはＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ＵＳ  ５，７８０，４５４）、ＸＬ−７８４；およびシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤（非ステロイド性抗炎症薬Ｉ（ＮＳＡＩＤ）を含む）が挙げられる。
【０２０９】
Ｅ．癌化学療法剤
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する特定の癌化学療法剤としては、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、注射用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、注射用シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、注射用クエン酸ダウノルビシンリポソーム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＵＳ  ２００４０７３０４４）、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、ｔｅｚａｃｉｔｉｂｉｎｅ、Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、インプラント型カルムスチン含有ポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））が挙げられる。
【０２１０】
Ｆ．アルキル化剤
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用するアルキル化剤としては、ＶＮＰ−４０１０１Ｍまたはｃｌｏｒｅｔｉｚｉｎｅ、オキサリプラチン（ＵＳ  ４，１６９，８４６、ＷＯ  ０３／２４９７８およびＷＯ  ０３／０４５０５）、グルフォスファミド、ｍａｆｏｓｆａｍｉｄｅ、エトポフォス（ＵＳ  ５，０４１，４２４）、プレドニムスチン；トレオスルファン；ブスルファン；ｉｒｏｆｌｕｖｅｎ（アシルフルベン）；ｐｅｎｃｌｏｍｅｄｉｎｅ；ピラゾロアクリジン（ＰＤ−１１５９３４）；Ｏ６−ベンジルグアニン；デシタビン（５−アザ−２−デオキシシチジン）；ブロスタリシン；マイトマイシンＣ（ＭｉｔｏＥｘｔｒａ）；ＴＬＫ−２８６（Ｔｅｌｃｙｔａ（登録商標））；テモゾロマイド；トラベクテジン（ＵＳ  ５，４７８，９３２）；ＡＰ−５２８０（シスプラチンの白金酸塩処方物）；ｐｏｒｆｉｒｏｍｙｃｉｎ；およびｃｌｅａｒａｚｉｄｅ（メクロレタミン）が挙げられる。
【０２１１】
Ｇ．キレート化剤
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用するキレート化剤としては、テトラチオモリブデート（ＷＯ  ０１／６０８１４）；ＲＰ−６９７；Ｃｈｉｍｅｒｉｃ  Ｔ８４．６６（ｃＴ８４．６６）；ガドホスベセット（Ｖａｓｏｖｉｓｔ（登録商標））；デフェロキサミン；およびブレオマイシン（場合により電気穿孔法（ＥＰＴ）と組み合わせる）が挙げられる。
【０２１２】
Ｈ．生物学的応答調整剤
抗癌治療のために好ましい実施形態の組成物と組み合わせて抗癌剤として使用する生物学的応答調整剤（例えば免疫調整剤）としては、スタウロスプリンおよびその大環状アナログ（ＵＣＮ−０１、ＣＥＰ−７０１を含む）およびミドスタウリン（ＷＯ  ０２／３０９４１、ＷＯ  ９７／０７０８１、ＷＯ  ８９／０７１０５、ＵＳ  ５、６２１、１００、ＷＯ  ９３／０７１５３、ＷＯ  ０１／０４１２５、ＷＯ  ０２／３０９４１、ＷＯ  ９３／０８８０９、ＷＯ  ９４／０６７９９、ＷＯ  ００／２７４２２、ＷＯ  ９６／１３５０６およびＷＯ  ８８／０７０４５を参照）；スクアラミン（ＷＯ  ０１１７９２５５）；ＤＡ−９６０１（ＷＯ  ９８／０４５４１およびＵＳ  ６，０２５，３８７）；アレムツズマブ；インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、ＩＦＮ−ｂなど）；インターロイキン、特にＩＬ−２、またはアルデスロイキンおよびＩＬ−１、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、および天然ヒト配列のアミノ酸配列の７０％超を有する生物学的改変体；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；ＳＵ１０１またはｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ（ＷＯ  ０４／０６８３４およびＵＳ  ６，３３１，５５５）；イミダゾキノリン、例えば、レスキモドおよびイミキモド（ＵＳ  ４，６８９，３３８、５，３８９，６４０、５，２６８，３７６、４，９２９，６２４、５，２６６，５７５、５，３５２，７８４、５，４９４，９１６、５，４８２，９３６、５，３４６，９０５、５，３９５，９３７、５，２３８，９４４および５，５２５，６１２）；およびＳＭＩＰ（ベンズアゾール、アントラキノン、チオセミカルバゾンおよびトリプタントリン（ＷＯ  ０４／８７１５３、ＷＯ  ０４／６４７５９およびＷＯ  ０４／６０３０８）が挙げられる。
【０２１３】
Ｉ．癌ワクチン：
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する癌ワクチンとしては、Ａｖｉｃｉｎｅ（登録商標）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２６：２２６９−７０（１９７４））；ｏｒｅｇｏｖｏｍａｂ（ＯｖａＲｅｘ（登録商標））；Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）；Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｖａｃｃｉｎｅ；ＧＩ−４０００シリーズ（ＧＩ−４０１４、ＧＩ−４０１５およびＧＩ−４０１６）、Ｒａｓタンパク質の５つの変異に関するもの；ＧｌｉｏＶａｘ−１；ＭｅｌａＶａｘ；Ａｄｖｅｘｉｎ（登録商標）またはＴＮＧＮ−２０１（ＷＯ  ９５／１２６６０）；Ｓｉｇ／Ｅ７／ＬＡＭＰ−１、ＨＰＶ−１６  Ｅ７をコード；ＭＡＧＥ−３  ＶａｃｃｉｎｅまたはＭ３ＴＫ（ＷＯ  ９４／０５３０４）；ＨＥＲ−２ＶＡＸ；ＡＣＴＩＶＥ、腫瘍特異的なＴ細胞を刺激するもの；ＧＭ−ＣＳＦ癌ワクチン；およびＬｉｓｔｅｒｉａ単球遺伝子系ワクチンが挙げられる。
【０２１４】
Ｊ．アンチセンス治療：
好ましい実施形態の組成物と組み合わせて使用する抗癌剤としては、アンチセンス組成物、例えば、ＡＥＧ−３５１５６（ＧＥＭ−６４０）；ＡＰ−１２００９およびＡＰ−１１０１４（ＴＧＦ−β２に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド）；ＡＶＩ−４１２６；ＡＶＩ−４５５７；ＡＶＩ−４４７２；オブリメルセン（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；ＪＦＳ２；アプリノカルセン（ＷＯ  ９７／２９７８０）；ＧＴＩ−２０４０（Ｒ２リボヌクレオチドレダクターゼｍＲＮＡアンチセンスオリゴ）（ＷＯ  ９８／０５７６９）；ＧＴＩ−２５０１（ＷＯ  ９８／０５７６９）；リポソームに封入されたｃ−Ｒａｆアンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＬＥｒａｆＡＯＮ）（ＷＯ  ９８／４３０９５）；およびＳｉｒｎａ−０２７（ＶＥＧＦＲ−１  ｍＲＮＡを標的化するＲＮＡｉ系治療薬）が挙げられる。
【０２１５】
好ましい実施形態の化合物は、気管支拡張剤または抗ヒスタミン薬の基質を含有する医薬組成物と組み合わせることができる。このような気管支拡張剤としては、抗コリン作用薬またはムスカリン性受容体拮抗薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、およびβ−２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特に、フォルモテロールが挙げられる。同時治療用の抗ヒスタミン薬の基質としては、塩酸セチリジン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジンジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが挙げられる。
【０２１６】
炎症状態（例えば炎症性気道疾患）を阻害する本発明の薬剤の有効性は、Ｓｚａｒｋａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（１９９７）２０２：４９−５７；Ｒｅｎｚｉら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．（１９９３）１４８：９３２−９３９；Ｔｓｕｙｕｋｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９５）９６：２９２４−２９３１；およびＣｅｍａｄａｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０：１−８に記載されているように、気道炎症または他の炎症状態の動物モデル（例えばマウスモデルまたはラットモデル）で示してもよい。
【０２１７】
本発明の薬剤は、他の薬物基質（例えば、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン薬の基質）と組み合わせて、特に、上に記載したような閉塞性または炎症性の気道疾患の治療において使用する共治療薬剤として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要な投薬量または潜在的な副作用を減らす手段としても有用である。本発明の薬剤は、固定された医薬組成物中で他の薬物基質と混合してもよいか、または他の薬物基質を投与する前、同時または投与後に別個に投与してもよい。従って、本発明は、上述の本発明の薬剤と、抗炎症剤、気管支拡張剤または抗ヒスタミン薬の基質との組み合わせを含み、上述の本発明の薬剤および上述の薬物基質は、同じ医薬組成物中に存在してもよいし、異なる医薬組成物中に存在してもよい。このような抗炎症薬物としては、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド、例えば、ブデソニド、ベクラメタゾン、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、ＵＳ５４５１７００に記載されるようなＬＴＢ４拮抗剤、ＬＴＤ４拮抗剤、例えば、モンテルカストおよびｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ、ドーパミン受容体作動薬、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−［２−［［２−［［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］−スルホニル］エチル］アミノ］エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロンおよびその医薬的に許容される塩（塩酸塩はＶｉｏｚａｎ（登録商標）ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａである）、およびＰＤＥ４阻害剤、例えば、Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）、Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）およびＰＤ１８９６５９（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）が挙げられる。このような気管支拡張剤としては、抗コリン作用薬またはムスカリン性受容体拮抗薬、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロピウム、およびβ−２−アドレナリン受容体作動薬、例えば、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、特に、フォルモテロール、およびその医薬的に許容可能な塩、およびＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ  ００／７５１１４（この文書は参考として本明細書に組み込まれる）の式Ｉの化合物（遊離形態または塩形態または溶媒化合物形態）、好ましくはその実施例の化合物、特に、式
【０２１８】
【化２７】
2009530233.tif 000019
の化合物および医薬的に許容される塩が挙げられる。共治療に使用する抗ヒスタミン薬物の基質としては、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジンが挙げられる。例えば、ＣＯＰＤまたは特に喘息の治療に、本発明の薬剤とステロイド、β−２作動薬、ＰＤＥ４阻害剤またはＬＴＤ４拮抗剤との組み合わせを使用してもよい。例えば、喘息、または特にＣＯＰＤの治療に、本発明の薬剤と抗コリン作用薬またはムスカリン性受容体拮抗薬、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体作動薬またはＬＴＢ４拮抗剤との組み合わせを使用してもよい。
【０２１９】
本発明の薬剤と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５であり、特にＣＣＲ−５拮抗剤、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ拮抗剤ＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Ｔａｋｅｄａ拮抗剤、例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）、およびＵＳ  ６１６６０３７（特にクレーム１８および１９）、ＷＯ  ００／６６５５８（特にクレーム８）およびＷＯ  ００／６６５５９（特にクレーム９）に記載されるＣＣＲ−５拮抗剤との組み合わせである。
【０２２０】
好ましい実施形態の化合物を、血栓性疾患、心疾患、卒中などの処置に有用な化合物（例えば、アスピリン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子、ウロキナーゼ、抗凝固剤、抗血小板薬物（例えば、ＰＬＡＶＩＸ；硫酸クロピドグレル）、スタチン（例えば、ＬＩＰＩＴＯＲまたはアトルバスタチンカルシウム）、ＺＯＣＯＲ（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＣＲＥＳＴＯＲ（Ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）など）、βブロッカー（例えば、Ａｔｅｎｏｌｏｌ）、ＮＯＲＶＡＳＣ（ベシル酸アムロジピン）およびＡＣＥ阻害剤（例えば、リシノプリル）とともに、医薬組成物中で組み合わせることもできる。
【０２２１】
好ましい実施形態の化合物は、血圧降下剤の治療で有用な化合物（例えば、ＡＣＥ阻害剤、脂質低下剤、例えば、スタチン、ＬＩＰＩＴＯＲ（アトルバスタチンカルシウム）、カルシウムチャネルブロッカー、例えばＮＯＲＶＡＳＣ（ベシル酸アムロジピン）とともに、医薬組成物中で組み合わせることもできる。好ましい実施形態の化合物は、フィブラート、β−ブロッカー、ＮＥＰＩ阻害剤、アンギオテンシン−２受容体拮抗剤および血小板凝集阻害剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２２２】
関節リウマチを含む炎症性疾患の治療のために、好ましい実施形態の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤（例えば、抗−ＴＮＦ−αモノクローナル抗体（例えば、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、ＣＤＰ−８７０）およびＤ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ）およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン融合分子（例えばＥＮＢＲＥＬ）、ＩＬ−１阻害剤、受容体拮抗剤または可溶性ＩＬ−１Ｒα（例えば、ＫＩＮＥＲＥＴまたはＩＣＥ阻害剤）、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）、ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、イブプロフェン、フェナメート、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、フェニルブタゾン、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（セレコキシブ）、ＰＲＥＸＩＧＥ（ルミラコキシブ））、メタロプロテアーゼ阻害剤（好ましくは、ＭＭＰ−１３に選択的な阻害剤）、ｐ２ｘ７阻害剤、α２α阻害剤、ＮＥＵＲＯＴＩＮ、プレガバリン、低用量メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口または経口の金のような薬剤と組み合わせてもよい。
【０２２３】
好ましい実施形態の化合物は、変形性関節症を処置するための既存の治療薬剤と組み合わせて使用することもできる。組み合わせて使用するのに適した薬剤としては、標準的な非ステロイド系抗炎症剤（以下ＮＳＡＩＤ）、例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えば、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えば、メフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えば、フェニルブタゾン、サリチレート、例えば、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、例えば、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブおよびエトリコキシブ、鎮痛薬および関節内治療、例えば、コルチコステロイドおよびヒアルロン酸、例えば、ヒアルガンおよびシンヴィスクが挙げられる。
【０２２４】
好ましい実施形態の化合物は、抗ウイルス剤（例えば、Ｖｉｒａｃｅｐｔ、ＡＺＴ、アシクロビルおよびファムシクロビル、および消毒化合物、例えば、Ｖａｌａｎｔ）と組み合わせて使用してもよい。
【０２２５】
好ましい実施形態の化合物は、抗鬱剤（セルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えば、デプレニル、Ｌ−ドーパ、Ｒｅｑｕｉｐ、Ｍｉｒａｐｅｘ、ＭＡＯＢ阻害剤、例えば、セレジンおよびラサジリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えば、Ｔａｓｍａｒ、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再摂取阻害剤、ＮＭＤＡ拮抗剤、ニコチン作動薬、ドーパミン作動薬およびニューロンの一酸化窒素合成酵素阻害剤）、および抗アルツハイマー薬、例えば、ドネペジル、タクリン、α２δ阻害剤、ＮＥＵＲＯＴ１Ｎ、プレガバリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリフォネートのようなＣＮＳ薬剤と組み合わせて使用してもよい。
【０２２６】
好ましい実施形態の化合物は、骨粗鬆症剤、例えば、ＥＶＩＳＴＡ（塩酸ラロキシフェン）、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェンまたはフォソマックスおよび免疫抑制剤、例えば、ＦＫ−５０６およびラパマイシンと組み合わせて使用してもよい。
【０２２７】
好ましい実施形態の別の局面では、好ましい実施形態の１つ以上の化合物を含むキットが提供される。代表定なキットは、好ましい実施形態のＰＩ３Ｋインヒビター化合物（例えば、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物）と、ＰＩ３Ｋを阻害する量の化合物を投与することによって細胞増殖性疾患を処置するための包装挿入物または指示を含む他のラベルとを含む。
【０２２８】
（投与および医薬組成物）
概して、好ましい実施形態の化合物は、同様の有用性を有する薬剤を投与するのに許容される任意の許容される様式で、治療有効量で投与される。好ましい実施形態の化合物（すなわち、活性成分）の実際の量は、治療される疾患の重篤度、被験体の年齢および相対的な健康状態、使用される化合物の効能、投与経路および投与形態および他の因子のような多くの因子によって変わる。薬物は、１日に１回以上、好ましくは１日に１回または２回投与することができる。これらの全ての因子は、主治医の技術常識の範囲内である。
【０２２９】
式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの治療有効量は、受容者の体重１ｋｇあたり約０．０５〜約５０ｍｇ／日、好ましくは約０．１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。従って、７０ｋｇのヒトに投与する場合、投薬範囲は、最も好ましくは、約３５〜７０ｍｇ／日である。
【０２３０】
概して、好ましい実施形態の化合物は、以下の経路のいずれかによって医薬組成物として投与される：経口投与、全身（例えば、経皮、経鼻または座薬による）投与、または非経口（例えば、筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、疾患の程度によって調整可能な、簡便な１日投薬法を用いる経口である。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、遅延放出型処方物、溶液、懸濁物、エリキシル、エアロゾル、または任意の他の適した組成物の形態にすることができる。好ましい実施形態の化合物を投与する別の好ましい様式は、吸入である。これは、治療薬剤を呼吸管に直接送達するのに有効な方法である（米国特許第５，６０７，９１５号を参照）。
【０２３１】
処方物の選択は、種々の因子（例えば、薬物の投与様式および薬物基質のバイオアベイラビリティー）によって変わる。吸入による送達の場合、化合物は、液体溶液、懸濁物、エアロゾル噴射剤または乾燥粉末として配合することができるか、適切なディスペンサに入れて投与することができる。噴霧吸入器、定用量吸入器（ＭＤＩ）および乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）といった、いくつかの種類の医薬吸入デバイスが存在する。噴霧デバイスは、高速の空気流を作り出し、治療薬剤（液体形態で配合されている）を霧として噴霧し、患者の呼吸管に送り込む。ＭＤＩは、典型的には、圧縮ガスとともに封入される。駆動させると、このデバイスは、圧縮ガスによって所定量の治療薬剤を放出し、ある量の薬剤を投与する信頼性の高い方法である。ＤＰＩは、自由に流動する粉末の形態で治療薬剤を分注し、デバイスを使って呼吸することにより、患者の呼吸空気流に分散させることができる。粉末を自由に流動する状態にするために、治療薬剤は、ラクトースのような賦形剤とともに配合される。カプセル形態に所定量の治療薬剤が保存されており、駆動のたびに分注される。
【０２３２】
近年、表面積を上げる（すなわち、粒径を小さくする）ことによってバイオアベイラビリティーが高まるという原理に基づいて、バイオアベイラビリティーが低い薬物のための医薬処方物が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号には、粒径が１０〜１，０００ｎｍの範囲にあり、活性物質が高分子の架橋マトリックスに担持されている医薬処方物が記載されている。米国特許第５，１４５，６８４号には、表面改質剤存在下で薬物基質をナノ粒子（平均粒径４００ｎｍ）に粉砕し、これを液体媒体に分散させて、顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬処方物を得るという医薬処方物の製造が記載されている。
【０２３３】
本組成物は、概して、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とで構成される。許容される賦形剤は、毒性がなく、投与を助け、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の治療利益に悪影響を与えない。このような賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、またはエアロゾル組成物の場合には、当業者が一般的に利用可能な気体の賦形剤であってもよい。
【０２３４】
固体の医薬賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ショ糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳などが上げられる。液体および半固体の賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油（石油、動物由来の油、植物由来の油または合成油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油など）から選択されてもよい。好ましい液体キャリア、特に注射溶液に適した液体キャリアとしては、水、塩水、デキストロース水溶液およびグリコールが挙げられる。
【０２３５】
圧縮ガスを使用し、好ましい実施形態の化合物をエアロゾル形態で分注してもよい。この目的に適した不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。他の適した医薬賦形剤およびその処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、編者：Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、第１８版、１９９０年）に記載されている。
【０２３６】
処方物中の化合物の量は、当業者によって使用される範囲全体の中で変えることができる。典型的には、処方物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、処方物合計量に基づいて式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物を０．０１〜９９．９９ｗｔ％含有し、１つ以上の適切な医薬賦形剤を用いて量が調整される。好ましくは、化合物は、約１〜８０ｗｔ％の濃度で存在する。
【０２３７】
（一般的な合成方法）
好ましい実施形態の化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な物質から調製することができる。典型的であるか、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、他に言及されない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解される。最適な反応条件は、使用する特定の反応剤または溶媒によって変わってもよいが、このような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
【０２３８】
さらに、当業者には明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が望ましくない反応を受けないように保護することが必要である。種々の官能基の適切な保護基および特定の官能基を保護および脱保護する条件は、当該技術分野において周知である。例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年およびここに引用される参考文献には多くの保護基が記載されている。
【０２３９】
さらに、好ましい実施形態の化合物は、１個以上のキラル中心を含有している。従って、所望な場合、このような化合物は、純粋な立体異性体（すなわち個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー）またはある立体異性体を豊富に含む混合物として調製されるか、または単離することができる。あらゆるこのような立体異性体（およびある立体異性体を豊富に含む混合物）は、他に言及されない限り、好ましい実施形態の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（またはある立体異性体を豊富に含む混合物）は、例えば、当該技術分野において周知の光学活性な出発物質または立体選択的な試薬を用いて調製してもよい。あるいは、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割薬剤などを用いて、このような化合物のラセミ体混合物を分離することができる。
【０２４０】
以下の反応のための出発物質は、一般的に既知の化合物であるか、または既知の手順またはその明らかな改変法によって調製することができる。例えば、多くの出発物質は、商業的な供給業者（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国のウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｂａｃｈｅｍ（米国のカリフォルニア州トランス）、Ｅｍｋａ−ＣｈｅｍまたはＳｉｇｍａ（米国のミズーリ州セントルイス））から入手可能である。他の物質は、標準的な参考文献に記載される手順または明らかな改変法によって調製してもよい。例えば、ＦｉｅｓｅｒおよびＦｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１５巻（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年）、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、１〜５巻、およびＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年）、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、１〜４０巻（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、１９９１年）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、第４巻）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．、１９８９年）。
【０２４１】
好ましい実施形態の種々の出発物質、中間体および化合物は、適切な場合、従来の技術（例えば、析出、濾過、結晶化、蒸発乾燥、蒸留およびクロマトグラフィー）を用いて単離し、精製してもよい。これらの化合物の特性決定は、従来の方法（例えば、融点、質量分析、核磁気共鳴および種々の他の分光分析）を用いて行われてもよい。
【０２４２】
従って、一実施形態において、好ましい実施形態は、式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を合成する方法を提供する。
【０２４３】
【化２８】
2009530233.tif 000020
この方法は、触媒存在下、以下の式：
【０２４４】
【化２９】
2009530233.tif 000021
を有する化合物と、以下の式：
【０２４５】
【化３０】
2009530233.tif 000022
を有する化合物をカップリングさせる工程を含み；
式中：
Ａは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基であり；
Ｅ１は、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり；
Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式Ｉに関して上に定義された通りである。
【０２４６】
一実施形態において、式ＩＩＩａの化合物、立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を合成する方法を提供する。
【０２４７】
【化３１】
2009530233.tif 000023
この方法は、触媒存在下、以下の式：
【０２４８】
【化３２】
2009530233.tif 000024
を有する化合物と、以下の式：
【０２４９】
【化３３】
2009530233.tif 000025
を有する化合物をカップリングさせる工程を含み；
式中：
Ａは、ハロゲンまたは他の適切な脱離基であり；
Ｅ１は、ボロン酸エステルまたはボロン酸であり；
Ｑ、Ｖ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８は式ＩＩＩａに関して上に定義された通りである。
【０２５０】
好ましい実施形態の化合物は、パラジウムを用いるカップリング反応（例えばＳｕｚｕｋｉカップリング）によって製造することができる。該カップリングを使用して、環が適切に活性化または官能基化されるような位置でへテロ環系またはアリール環系を官能基化することができる。
【０２５１】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９７９）８６６）を使用して最終生成物を得ることができ、この反応は既知の条件下（例えば、以下のスキームに記載されるように、官能基化されたボロン酸エステルで処理する）で行うことができる。以下のスキームは、例示的な目的で、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を示しており、Ｅ１はボロン酸エステルである。
【０２５２】
【化３４】
2009530233.tif 000026
ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルの出発物質は市販されており、以下のスキームに示すように官能基化することができる。ピリジニル、ピラジニルまたはピリミジニルの中心部分は、所望な官能基に変換可能な置換基を含むことができ、保護基を有する置換基を含むことができ、この保護基は適切な設定で除去することができる。
【０２５３】
【化３５】
2009530233.tif 000027
これらの方法は、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａを調製するのに適用することができる。式ＩＩａの化合物の場合、この方法は、パラジウム触媒存在下、ハロ−イミダゾピリジンと、反応性ボロン酸エステル置換基を含有するピリジニル基またはピリミジニル基とを反応させることを含む。式ＩＩＩの化合物の場合、この方法は、パラジウム触媒存在下、ハロ−ベンゾチアゾールと、反応性ボロン酸エステル置換基を含有するピリジニル基またはピリミジニル基とを反応させることを含む。
【０２５４】
一実施形態において、パラジウム触媒は二塩化パラジウムである。一実施形態において、パラジウム触媒は、ジクロロ（１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン深物（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ）である。
【０２５５】
好ましい実施形態の化合物（特に、式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａ）のさらに特定の合成を、以下の方法および実施例に記載する。
【０２５６】
本発明の化合物（特に式（Ａ）および式（ＩＶ）の化合物）は、式（ＶＩ）の化合物から、上に記載したようなアミノ基の誘導体化およびＳｕｚｕｋｉカップリングによって調製してもよい。
【０２５７】
【化３６】
2009530233.tif 000028
〔式中、Ｌ’はハロゲンまたは他の適切な脱離基である〕
式（ＶＩ）の化合物（式（ＶＩＩ）の化合物によって表される）
【０２５８】
【化３７】
2009530233.tif 000029
〔式中、Ｌ’はＢｒを表す〕
は、以下のスキームに従って、既知の方法または当業者に明らかな方法によって調製してもよい。
【０２５９】
【化３８】
2009530233.tif 000030
式（ＶＩ）の化合物（式（ＶＩＩＩ）の化合物によって表される）
【０２６０】
【化３９】
2009530233.tif 000031
〔式中、Ｌ’はＢｒを表す〕
は、以下のスキームに従って、既知の方法または当業者に明らかな方法によって調製してもよい（例えば、ＷＯ２００６／０３８１１６に記載の方法）。
【０２６１】
【化４０】
2009530233.tif 000032
式ＶＩ〜ＶＩＩＩの化合物は、当業者に周知の方法によって、さらに置換され、窒素基でさらに誘導体化され、本発明の化合物を調製してもよい。例えば、式ＩＶの化合物（Ｒ１はＺ−Ｙ−Ｒ１０である）およびその好ましい基は、ＷＯ０５／０２１５１９に記載される方法と似た方法に従って調製してもよい。
【実施例】
【０２６２】
以下の実施例を参照し、本明細書に記載の方法または当業者に既知の他の方法を用いて、好ましい実施形態の化合物を合成した。
【０２６３】
化合物および／または中間体は、２６９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ｍｏｄｕｌｅを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍクロマトグラフィーシステム（マサチューセッツ州ミルフォード）を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特性決定した。分析カラムは、Ａｌｌｔｅｃｈ（イリノイ州ディアフィールド）社の逆相Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８−５μ、４．６×５０ｍｍであった。勾配のついた溶出液を使用し（流速２．５ｍＬ／分）、典型的には、５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１０分間かけて１００％アセトニトリルに変化させた。全溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍの紫外線（ＵＶ）吸収によって検出した。ＨＰＬＣ溶媒はＢｕｒｄｉｃｋおよびＪａｃｋｓｏｎ社（マサチューセッツ州マスキーゴン）またはＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（ペンシルバニア州ピッツバーグ）から得た。
【０２６４】
いくつかの例では、純度は、ガラスまたはプラスチックの裏板付シリカゲルプレート（例えば、Ｂａｋｅｒ−Ｆｌｅｘ  Ｓｉｌｉｃａ  Ｇｅｌ  １Ｂ２−Ｆ可とう性シート）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で評価した。ＴＬＣの結果は、紫外線で容易に目で判別することができるか、または周知のヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いて検出した。
【０２６５】
質量分光分析は、以下の２種のＬＣＭＳ装置のうち１種で行った：Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ＨＰＬＣおよびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ質量分析計；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：５〜９５％（または３５〜９５％、または６５〜９５％または９５〜９５％）アセトニトリル水溶液（０．０５％ＴＦＡ含有）、４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲２００〜１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓｅｒｉｅｓ  １１００  ＨＰＬＣ；カラム：Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×５０ｍｍ；勾配：５〜９５％アセトニトリル水溶液（０．０５％ＴＦＡ含有）、４分間；流速０．８ｍＬ／分；分子量範囲１５０〜８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）。全ての質量は、プロトン化した親イオンの質量として報告した。
【０２６６】
ＧＣＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ装置（Ｍａｓｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  ５９７３付ＨＰ６８９０  Ｓｅｒｉｅｓガスクロマトグラフ；インジェクター容積：１μＬ；開始時カラム温度：５０℃；終了時カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；気体の流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Ｍｏｄｅｌ  Ｎｏ．ＨＰ  １９０９１５−４４３、寸法：３０．０ｍ×２５ｍ×０．２５ｍ）。
【０２６７】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析は、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ（カリフォルニア州パロアルト）を用いて、いくつかの化合物に関して行った。スペクトルのリファレンスは、ＴＭＳまたはシフトが既知の溶媒であった。いくつかの化合物サンプルは、サンプルの溶解度を上げるために高温（例えば、７５℃）で測定した。
【０２６８】
いくつかの化合物の純度は、元素分析（Ｄｅｓｅｒｔ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、アリゾナ州ツーソン）によって評価する。
【０２６９】
融点は、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ−Ｔｅｍｐ  ａｐｐａｒａｔｕｓ（マサチューセッツ州ホリストン）で決定する。
【０２７０】
分取による分離は、Ｆｌａｓｈ  ４０クロマトグラフィーシステムおよびＫＰ−Ｓｉｌ、６０Ａ（Ｂｉｏｔａｇｅ、バージニア州シャーロッツビル）またはシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）の充填材料を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはＷａｔｅｒｓ  ２７６７  Ｓａｍｐｌｅ  Ｍａｎａｇｅｒ、Ｃ−１８逆相カラム（３０×５０ｍｍ）、流速７５ｍＬ／分を用いたＨＰＬＣによって行う。Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーで使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、アンモニア水溶液（または水酸化アンモニウム水溶液）およびトリエチルアミンである。逆相ＨＰＬＣで使用する典型的な溶媒は、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する、種々の濃度のアセトニトリルおよび水である。
【０２７１】
好ましい実施形態の有機化合物は、互変異性現象を示してもよいことが理解されるべきである。本明細書の化学構造が、可能な互変異性形態のうち１つしか示していない場合であっても、その好ましい実施形態が、示された構造の任意の互変異性形態を包含することが理解されるべきである。
【０２７２】
本発明は、例示のために本明細書に記載された実施形態に限定されるものではないが、上の開示内容の範囲内にある全ての形態を包含することが理解される。
【０２７３】
以下の実施例および明細書全体において、以下の省略形は以下に示す意味を有する。定義されていない用語は、一般的に受け入れられている意味を有する。
（省略形）
ＡＣＮ  アセトニトリル
ＣＤＩ  １，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＣ  Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣｌ（ＥＤＣ）  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ）−ベンゾトリゾール−１−イル−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ  メタノール
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ  Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＰ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＲＴ（ｒｔ）  室温
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
式Ａ、Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、Ｈａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＶまたはＶａの化合物に関して、以下の方法を使用した。
【０２７４】
（方法１）
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンの調製
【０２７５】
【化４１】
2009530233.tif 000033
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（Ｈａｍｏｄｏｕｃｈｉ，Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｅｚｑｕｅｒｒａ，Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８年、８６７；４．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＨ２Ｏ（１：１：１、４５ｍＬ、０．３Ｍ）に溶かした溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（１８．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１２時間還流させた。冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンを褐色固体として得た（１．８ｇ、５１％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．０５分。
【０２７６】
（方法２）
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの調製
【０２７７】
【化４２】
2009530233.tif 000034
方法１に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンを収率６６％で得た（Ｈａｍｏｄｏｕｃｈｉ，Ｃ．；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃ．；Ｅｚｑｕｅｒｒａ、Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９８年、８６７）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．１４分。
【０２７８】
（方法３）
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０２７９】
【化４３−１】
2009530233.tif 000035
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（０．５８７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．３９６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。反応混合物を５時間攪拌し、沈殿を濾別し、洗浄して乾燥し、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを褐色固体として得た（０．９５ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６０分；
【０２８０】
【化４３−２】
2009530233.tif 000036
（方法４）
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンの調製
【０２８１】
【化４４−１】
2009530233.tif 000037
方法３に従って、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミンからＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを収率９９％で得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７７分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．０６分；
【０２８２】
【化４４−２】
2009530233.tif 000038
（方法５）
Ｎ−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドの合成
【０２８３】
【化４５−１】
2009530233.tif 000039
工程１：Ｎ−［５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−（２Ｚ）−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
２−アミノ−５−ブロモピリジン（４０．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）の乾燥ピリジン（２４０ｍＬ）の溶液を０℃で攪拌し、これに塩化トシル（５２．９ｇ、２７７．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を９０℃で１６時間加熱した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、水（５００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。表題化合物を濾過によって除去し、５０℃の真空オーブンで乾燥した。
【０２８４】
工程２：２−｛５−ブロモ−２−［（Ｚ）−トルエン−４−スルホニルイミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−アセトアミド：
Ｎ−［５−ブロモ−１Ｈ−ピリジン−（２Ｚ）−イリデン］−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（８０ｇ、２４４．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３５０ｍｌ）に懸濁させた。Ｈｕｎｉｇ塩基（４６．８ｍｌ、２６８．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ブロモアセトアミド（３７．１２ｇ、２６８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で７２時間攪拌した。反応物を水（１０００ｍｌ）に注ぎ、１時間攪拌した。生成物を濾過によって集め、水（３００ｍｌ）でさらに洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥して表題化合物を得た。
【０２８５】
工程３：Ｎ−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
２−｛５−ブロモ−２−［（Ｚ）−トルエン−４−スルホニルイミノ］−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−アセトアミド（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液を攪拌し、これに無水トリフルオロ酢酸（１００ｍｌ）をゆっくりと加えた。反応物を加熱して３時間還流させ、次いで真空下で濃縮し、表題化合物のトシル酸塩からなる黄色固体を得た。この固体を炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁させ、１５分間攪拌して表題化合物を得た。
【０２８６】
【化４５−２】
2009530233.tif 000040
（方法６）
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
【０２８７】
【化４６】
2009530233.tif 000041
Ｎ−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（方法５）（９．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９０ｍｌ）溶液と、リン酸カリウム水溶液（１．２７Ｍ、８０．５ｍｌ、１０２．３ｍｍｏｌ）とを攪拌し、９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、２層に分離させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空下で濃縮して褐色油状物を得た。残渣にｉｓｏ−ヘキサンを加え、固体を得た。過剰のｉｓｏ−ヘキサンをデカンテーションし、残ったＤＭＥをＴＨＦ（２×５０ｍｌ）と共沸させ、表題化合物を固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１１．９（ＭＨ＋）。
【０２８８】
（方法７）
メチル６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０２８９】
【化４７】
2009530233.tif 000042
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．６６４ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸メチル（０．１６２ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で順に加えた。反応混合物を１５時間攪拌し、沈殿を濾別し、洗浄して乾燥し、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１７．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６５分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８１分）および１，３−ビス（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）尿素（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．５６分）の混合物を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２９０】
（方法８）
（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステルの合成
【０２９１】
【化４８】
2009530233.tif 000043
６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミン（６．２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液に、２，４，６−トリメチルピリジン（５．８ｍｌ、４３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃まで冷却し（氷浴）、クロロギ酸フェニル（３．８５ｍｌ、３０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を１５分かけて滴下した。反応混合物を一晩攪拌し、水で急冷し、さらに５分間攪拌して懸濁物を得た。固体を濾過によって集め、真空下（４０℃）で一晩乾燥して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１．９９および３３３．９９（ＭＨ＋）。
【０２９２】
（方法９）
４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸の調製
【０２９３】
【化４９】
2009530233.tif 000044
４−ブロモブタン酸エチル（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（４．２ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液を１００℃で３時間加熱した。ＡＣＮを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、エチル４−（ピペリジン−１−イル）ブタノエート（３．８２ｇ、９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２００．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３１分。
【０２９４】
エチル４−（ピペリジン−１−イル）ブタノエート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４０ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間加熱した。水よび過剰のＨＣｌを除去して白色固体を得て、これをエタノールで粉末化し、濾過した。固体をエタノールで洗浄して乾燥し、４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸をＨＣｌ塩として得た（１．５２ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１７２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３２分。
【０２９５】
（方法１０）
４−モルホリノブタン酸の調製
【０２９６】
【化５０】
2009530233.tif 000045
４−ブロモブタン酸エチル（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．６７ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液を１００℃で３時間加熱した。ＡＣＮを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、４−モルホリノブタン酸エチル（３．７８ｇ、９３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２０２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．７８分。
【０２９７】
４−モルホリノブタン酸エチル（２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）の混合物を１００℃で６時間加熱した。水および過剰のＨＣｌを除去し、残渣をエタノールで粉末化して白色固体を得た。固体を濾過し、エタノールで洗浄して乾燥し、４−モルホリノブタン酸をＨＣｌ塩として得た（１．２ｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）１７４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３４分。
【０２９８】
（方法１１）
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−モルホリノブタンアミドの調製
【０２９９】
【化５１】
2009530233.tif 000046
４−モルホリノブタン酸ＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１１４ｍＬ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合し、これを一晩攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）４−モルホリノブタンアミド（７６ｍｇ、９５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５９分。
【０３００】
（方法１２）
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミドの調製
【０３０１】
【化５２】
2009530233.tif 000047
方法１１に従って、４−（ピペリジン−１−イル）ブタン酸−ＨＣｌ塩からＮ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミドを収率８５％で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７０分。
【０３０２】
（方法１３）
４−ヒドロキシ−Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ブタンアミドの調製
【０３０３】
【化５３−１】
2009530233.tif 000048
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁物に、室温でジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ、０．７２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、γ−ブチロラクトン（０．０６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、メタノール（３０ｍＬ）に注いだ。この溶液を濃縮して所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６３分。
【０３０４】
（方法１４）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３０５】
【化５３−２】
2009530233.tif 000049
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（３８４ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をこの温度で１時間攪拌した後、２−ブロモ酢酸メチル（２．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温で２日間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルおよびヘキサン）で精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．１（Ｍ＋Ｎａ）、Ｒｔ：２．５５分。
【０３０６】
（方法１５）
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルオキシ）酢酸の調製
【０３０７】
【化５４】
2009530233.tif 000050
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール２ｍＬ、テトラヒドロフラン１ｍＬおよび水１ｍＬに溶かした溶液に水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｎ、２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時攪拌した後、３Ｎ  ＨＣｌを滴下することによってｐＨを７に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３０８】
（方法１６）
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０３０９】
【化５５】
2009530233.tif 000051
２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（３．０ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に無水酢酸（４ｍＬ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で２日間攪拌した。ＴＨＦを除去して白色固体を得て、これを熱酢酸エチルから再結晶化させ、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（２．４９ｇ、７１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２７０．９／２７２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５７分。
【０３１０】
（方法１７）
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−モルホリノブタンアミドの調製
【０３１１】
【化５６】
2009530233.tif 000052
４−モルホリノブタン酸（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−６−ブロモベンゾチアゾール（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中で混合し、これを室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを除去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和アンモニウムクロリド（水溶液）、塩水で洗浄し、乾燥して濃縮し、Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−モルホリノブタンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．０／３８６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１３分。
【０３１２】
（方法１８）
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミドの調製
【０３１３】
【化５７】
2009530233.tif 000053
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミドを方法１７と同様の様式で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３８１．９／３８４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３０分。
【０３１４】
（方法１９）
６−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンおよび６−ブロモ−５  メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
【０３１５】
【化５８−１】
2009530233.tif 000054
４−ブロモ−３−メチルアニリン（１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムチオシアネート（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、室温でベンジルトリメチルアンモニウム三臭化物（２．１ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、このようにして得た白色固体を濾別し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で粉末化し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄し（２回）、乾燥して６−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２４４．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０４分；
【０３１６】
【化５８−２】
2009530233.tif 000055
反応物の１回目の濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、水および塩水で洗浄し、乾燥して濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭで粉末化し、６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４５３ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２４４．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０４分；
【０３１７】
【化５８−３】
2009530233.tif 000056
（方法２０）
Ｎ−（６−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【０３１８】
【化５９】
2009530233.tif 000057
方法１６に従って、６−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンからＮ−（６−ブロモ−７−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２８６．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．７９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．６５分。
【０３１９】
（方法２１）
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２０】
【化６０】
2009530233.tif 000058
方法１６に従って、６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンからＮ−（６−ブロモ−５−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２８６．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．８０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．６６分。
【０３２１】
（方法２２）
６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
【０３２２】
【化６１−１】
2009530233.tif 000059
方法１９に従って、４−ブロモ−３−フルオロアニリンから６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２４８．０、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．７２分；
【０３２３】
【化６１−２】
2009530233.tif 000060
（方法２３）
Ｎ−（６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２４】
【化６２】
2009530233.tif 000061
方法１６に従って、６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンからＮ−（６−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２８８．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．７３分；ＨＰＬＣ  ３．６８分。
【０３２５】
（方法２４）
６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの合成
【０３２６】
【化６３】
2009530233.tif 000062
方法１９に従って、４−ブロモ−２−フルオロアニリンから６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２４８．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．８６。
【０３２７】
（方法２５）
Ｎ−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの合成
【０３２８】
【化６４】
2009530233.tif 000063
方法１６に従って、６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンからＮ−（６−ブロモ−４−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：（２８８．９、ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．６３分。
【０３２９】
（方法２６）
６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリジン−２−イルアミンの合成
【０３３０】
【化６５】
2009530233.tif 000064
工程１：
５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミン（２．５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を乾燥ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解し、カルボエトキシイソチオシアネートをシリンジで加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をシリカクロマトグラフィーで１：１  ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３３１】
工程２：
工程１の生成物（２．０ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１．１８ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨウ化メチル（０．４９ｍｌ、７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃で３日間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、水（４０ｍｌ）を加え、次いで１：１  ＥｔＯＡｃ／ｉｓｏ−ヘキサン（１５０ｍｌ）を加えた。水相を分離し、有機物質を水（２×４０ｍｌ）および塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで２０％のＥｔＯＡｃ／ｉｓｏ−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を得た。
【０３３２】
工程３：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１、５−ａ］ピリジン−２−イルアミン：
塩酸ヒドロキシルアミン（０．３２８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に懸濁させた。ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍｌ、５．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、この溶液をシリンジに移し、工程２の生成物（０．７２６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）懸濁物に加えた。反応混合物を室温でさらに１０分間攪拌し、８０℃（漂白剤を含有するトラップに接続した還流コンデンサを用いた）で２時間加熱し、室温まで一晩かけて冷却した。混合物の容積が約２０％になるまで濃縮し、ＤＣＭ（７５ｍｌ）を加え、混合物を水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た。
【０３３３】
（方法２７）
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０３３４】
【化６６】
2009530233.tif 000065
工程１：Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド。
【０３３５】
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−アミン（１０．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（３０．５ｇ、１６０．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１２０ｍＬ）溶液を８５℃で１８時間加熱した。冷却した後、この暗褐色溶液を水（１．５Ｌ）に加えた。この溶液を粘着性固体からデカンテーションし、この粘着性固体を酢酸エチルに溶解し、移し、揮発物質を真空下で除去した。１：１  酢酸エチル／ヘキサン溶液（２００ｍＬ）を加え、超音波処理すると褐色固体が生成し、これを濾別した。この褐色固体は主にビストシル化されていた。酢酸エチル／ヘキサン濾液を濃縮し、粗Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８．８６ｇ、４９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．９４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：４．０７分。
【０３３６】
工程２：Ｚ）−（５−ブロモ−６−メチル−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド。
【０３３７】
Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８．８６ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（５．４４ｍＬ、３１．３ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ヨードアセトアミド（５．７９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液をアルゴン下で１５時間攪拌し、２−ヨードアセトアミド（０．５８ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに１８時間攪拌した後、この暗褐色溶液を水（１．５Ｌ）に加えた。この溶液をデカンテーションし、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解した。酢酸エチル溶液を１：１  １０％のＮａＨＳＯ３／ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、次いでＮａＣｌ（飽和）（５０ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥した後、揮発物質を真空下で除去し、この物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（２５〜５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（Ｚ）−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（５６１ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．６２分。異性体のアルキル化生成物である２−（Ｎ−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）アセトアミドも得られた（３．２２ｇ、３１％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．６５分。
【０３３８】
工程３：Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド。
【０３３９】
（Ｚ）−２−（５−ブロモ−６−メチル−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に無水トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を５０℃の油浴で７時間還流させた。冷却した後、揮発物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（飽和）（５０ｍＬ）とに分配した。２相を分離させ、有機相をＮａＣｌ（飽和）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４２０ｍｇ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．２３分。
【０３４０】
方法２７に従って、以下の化合物を対応する２−アミノピリジンから調製した。
【０３４１】
【化６７】
2009530233.tif 000066
５−ヨード−３−メチルピリジン−２−アミンから、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．０７分。
【０３４２】
【化６８】
2009530233.tif 000067
５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンから、Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２９分。
【０３４３】
【化６９】
2009530233.tif 000068
５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミンから、Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．４４分。
【０３４４】
（方法２８）
Ｎ−（６−ブロモ−５−メトキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０３４５】
【化７０】
2009530233.tif 000069
Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２０２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）中で混合し、これにマイクロ波を照射し、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄水をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮａＣＬ４０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して粗褐色油状物（４７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．９８分。
【０３４６】
（方法２９）
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３４７】
【化７１】
2009530233.tif 000070
Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４２０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の１：１：１（ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）３０ｍＬ溶液を８０℃で１６時間加熱した。冷却した後、層分離させ、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物質を真空下で除去した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．２４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２４時間攪拌した。揮発物質を真空下で除去し、この物質を分取ＨＰＬＣで精製した。生成物のフラクションを酢酸エチル（５００ｍＬ）に加え、固体のＮａ２ＣＯ３（３ｇ）を加えた。有機層を分離し、ＮａＣｌ（飽和）（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発物質を真空下で除去し、Ｎ−（６−ブロモ−５−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７３分。
【０３４８】
方法２９に従って、以下の化合物を対応するトリフルオロアセトアミドから調製した。
【０３４９】
【化７２】
2009530233.tif 000071
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（６−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドから、Ｎ−（６−ヨード−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５３分；
【０３５０】
【化７３】
2009530233.tif 000072
Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドから、Ｎ−（６−ブロモ−５−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．０７分。
【０３５１】
（方法３０）
Ｎ−（６−ブロモ−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０３５２】
【化７４】
2009530233.tif 000073
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミン（１．０ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−アセチル−２−ブロモアセトアミド（１．４ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）のヘキサメチルホスホラミド（５ｍＬ）溶液を１００℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水（３５ｍＬ）を加えた。この混合物から固体を濾過し、空気流で４時間乾燥して褐色粉末を得た（６１６ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．３４分。
【０３５３】
【化７５】
2009530233.tif 000074
Ｎ−（６−ブロモ−７−フルオロＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを方法３０の方法に従って調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７４分。
【０３５４】
（方法３１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの調製
【０３５５】
【化７６】
2009530233.tif 000075
方法１１に従って、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンおよび６−フルオロニコチン酸から、６−フルオロ−Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．４１分。
【０３５６】
６−フルオロ−Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ニコチンアミド（３５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル  ピペラジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液を室温で２日間攪拌した。粗物質を濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．４２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．８３分。
【０３５７】
（方法３２）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３５８】
【化７７】
2009530233.tif 000076
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（２５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−イル）プロピオン酸（５７１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  ３０ｍＬ溶液に、ＨＡＴＵ（６２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．７７２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、この溶液を水（２×６０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した（５０９ｍｇ、８４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：３．０６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：４．０７分。
【０３５９】
（方法３３）
Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０３６０】
【化７８】
2009530233.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートから、ＴＦＡ／ＤＣＭを用いてＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピペリジン−２−イル）プロパンアミドを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８６分。
【０３６１】
Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピペリジン−２−イル）プロパンアミドを、酢酸およびアセトアルデヒドのメタノール溶液で処理し、次いで、シアノホウ化水素ナトリウムで処理し、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（１−エチルピペリジン−２−イル）プロパンアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．９８分。
【０３６２】
（方法３４）
【０３６３】
【化７９】
2009530233.tif 000078
これらの化合物、すなわち；
２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン、
２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン、および
２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチルアミンを、Ｂｌｏｏｍｆｉｅｌｄ、Ｇｒａｈａｍ  Ｃｈａｒｌｅｓ；Ｂｒｕｃｅ、Ｉａｎ；Ｈａｙｌｅｒ、Ｊｕｄｙ；Ｌｅｂｌａｎｃ、Ｃａｔｈｅｒｉｎｅ；Ｌｅ  Ｇｒａｎｄ、Ｄａｒｒｅｎ  Ｍａｒｋ；ＭｃＣａｒｔｈｙ、Ｃｌｉｖｅ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｔｈｉａｚｏｌｙｌｕｒｅａｓ  ａｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｚｅ．ＰＣＴ  Ｉｎｔ．  Ａｐｐｌ．（２００５）、８８  ｐｐ．ＷＯ  ２００５０２１５１９に従って調製した。
【０３６４】
（方法３５）
２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミンの合成
【０３６５】
【化８０】
2009530233.tif 000079
工程１：［２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾール（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトニトリル（７ｍｌ）およびトリエチルアミン（９．５ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）に溶解した。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、２−（Ｂｏｃ−アミノ）エチルブロミドを加え、混合物を加熱して３時間還流させた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配し、有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。１００ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカカートリッジを用いたカラムクロマトグラフィーで５０％のＥｔＯＡｃ：ｉｓｏ−ヘキサンで溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０３６６】
工程２：２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミン
［２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌを１，４−ジオキサン溶液（２ｍＬ）に溶解したものを加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を濾過し、真空下３０℃で一晩乾燥し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３６７】
（方法３６）
２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミンの合成
【０３６８】
【化８１】
2009530233.tif 000080
工程１：５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール
オーブンで乾燥したフラスコに、アルゴン雰囲気下でＡｌＣｌ３（３．３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を入れた。乾燥ＴＨＦ５０ｍＬをゆっくりと加えた後、ＮａＮ３（６．４ｇ、９９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、最後にアクリロニトリル（１．３２ｇ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を加熱して２時間還流させ、室温まで冷却し、溶液にアルゴンを５分間流しながら、１５％ＨＣｌ（４０ｍＬ）で処理した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機部分を塩水で処理し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。再結晶化（ＣＨＣｌ３）によって精製して表題化合物を得た。
【０３６９】
工程２：５−エチル−２Ｈ−テトラゾール
５−ビニル−２Ｈ−テトラゾール（１．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液を、アルゴン雰囲気下で、触媒量の１０％パラジウム／炭素で処理し、フラスコに水素をパージした。反応混合物を室温で１時間攪拌し、セライト（濾過剤）プラグで濾過した。溶媒を真空下で除去して表題化合物を得た。
【０３７０】
工程３：［２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
上述の化合物を、［２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（方法３５の工程１）と似た方法で、５−シクロプロピル−２Ｈ−テトラゾールを５−エチル−２Ｈ−テトラゾールと交換することによって調製した。１００ｇ  Ｊｏｎｅｓシリカカートリッジを用いたカラムクロマトグラフィーで０〜４％のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出させて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。
【０３７１】
工程４：２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミン
上述の化合物を、２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチルアミン（方法３５の工程２）と似た方法で、［２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを［２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと交換することによって調製し、表題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０３７２】
（方法３７）
【０３７３】
【化８２】
2009530233.tif 000081
中間体Ｅ１
１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−［２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］尿素
（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−カルバミン酸フェニルエステル（方法８）（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩（方法３４）（０．２０７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３ｍｌ）中で混合したものを攪拌し、これにトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間攪拌した。冷却した混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、得られた懸濁物を濾過し、真空オーブンで乾燥して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｎｅｚ）：３９５．１（ＭＨ＋）。
【０３７４】
中間体Ｅ２〜Ｅ５
上述の中間体、すなわち、
Ｅ２  １−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−［２−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−尿素、
Ｅ３：  １−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−｛２−［２−（２−フルオロ−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−エチル｝−尿素、
Ｅ４：  １−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−［２−（５−シクロプロピル−テトラゾール−２−イル）−エチル］−尿素、および
Ｅ５：  １−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−［２−（５−エチル−テトラゾール−２−イル）−エチル］尿素を、中間体Ｅ１を調製する方法と似た方法で、２−（２−イソプロピル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチルアミン塩酸塩（方法３４）を適切なテトラゾールまたはオキサゾールと交換することによって調製した。
【０３７５】
（方法３８）
（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【０３７６】
【化８３】
2009530233.tif 000082
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＤＩ（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は不均一になり、これを室温まで加温しながら２時間攪拌した。可溶化させるためにＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、次いで（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（３１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３５７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、（Ｓ）−２−シアノ−Ｎ−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミドを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８５分。
【０３７７】
（方法３９）
メチル１−（６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０３７８】
【化８４】
2009530233.tif 000083
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＤＩ（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は不均一になり、これを室温まで加温しながら２時間攪拌した。可溶化させるためにＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、次いでメチルピロリジン−３−カルボキシレート塩酸塩（４００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３５７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、メチル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレートを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ．：１．８９分。
【０３７９】
（方法４０）
（Ｓ）−ベンジル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボキシレートの調製
【０３８０】
【化８５】
2009530233.tif 000084
（Ｓ）−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレート：（Ｓ）−アゼチジン−２−カルボン酸（１０１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびベンジルアルコール（０．５１８ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）中で混合し、これにｐ−トルエンスルホン酸（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコを密閉し、８０℃の油浴で４時間加熱した。室温まで冷却した後、粗反応混合物をそのまま次の工程で使用した。
【０３８１】
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＤＩ（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は不均一になり、これを室温まで加温しながら２時間攪拌した。可溶化させるためにＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、次いで粗（Ｓ）−ベンジルアゼチジン−２−カルボキシレートおよびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．４４６ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（３×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで１：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ）、１：２  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１×２５０ｍＬ）の勾配で溶出させ、（Ｓ）−ベンジル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３１分。
【０３８２】
（方法４１）
（Ｓ）−メチル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの調製
【０３８３】
【化８６】
2009530233.tif 000085
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＣＤＩ（２４３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液は不均一になり、これを室温まで加温しながら２時間攪拌した。可溶化させるためにＤＭＦ（１．５ｍＬ）を加え、次いで（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩（３９７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３５７ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、（Ｓ）−メチル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレートを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８５分。
【０３８４】
（方法４２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０３８５】
【化８７】
2009530233.tif 000086
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸（２０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を攪拌し、これにＤＩＣ（０．１７２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３３分。
【０３８６】
（方法４３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０３８７】
【化８８】
2009530233.tif 000087
６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸（２５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を攪拌し、これにＤＩＣ（０．１７２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍｌｚ）：４７１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６８分。
【０３８８】
（方法４４）
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドの調製
【０３８９】
【化８９】
2009530233.tif 000088
６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を一晩攪拌し、次いで２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドを得た（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３８分。この粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３９０】
方法４４に従って、以下の化合物を６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミンおよび対応するアミンから調製した。
【０３９１】
【化９０】
2009530233.tif 000089
２−（ピロリジン−２−イルメチル）ピリジンから、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−カルボキサミド（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６５分。
【０３９２】
【化９１】
2009530233.tif 000090
２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジンから、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１−カルボキサミド。（ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１８分。
【０３９３】
（方法４５）
ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０３９４】
【化９２】
2009530233.tif 000091
フレームドライした丸底フラスコに、窒素下、室温で６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（１．４３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．８４ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。得られた反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを橙色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６０．１（ＭＨ＋）。
【０３９５】
（方法４６）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０３９６】
【化９３】
2009530233.tif 000092
ガラス加圧容器にｔｅｒｔ−ブチル６−ヨード−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート（９３０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（８２１ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．０９ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１０６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、容器を密閉した。次いで、反応混合物を１１０℃の油浴で１５分間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水およびＥｔＯＡｃを加えた。２相を分離させ、有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを暗色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１（ＭＨ＋）。
【０３９７】
（方法４７）
ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０３９８】
【化９４】
2009530233.tif 000093
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメート（７６８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（３０ｍＬ）を入れた。乾燥させた管を丸底フラスコの上部に配置し、反応混合物を氷浴で０℃まで冷却した。この冷たい反応混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４１６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を２分かけて滴下した。０℃で１０分間攪拌した後、水を加え、次いでＥｔＯＡｃを加えた。２相を分離させ、有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して残渣を得た。次いで、残渣をＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．１（ＭＨ＋）。
【０３９９】
（方法４８）
２−ブロモ−Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４００】
【化９５−１】
2009530233.tif 000094
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を０℃まで冷却した。激しく攪拌しながら、２−ブロモアセチルクロリド（０．２７ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩攪拌した。水を加え、次いでＤＣＭをさらに加えた。２相を分離させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得た粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２９０．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１７分。
【０４０１】
【化９５−２】
2009530233.tif 000095
（方法４９）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４０２】
【化９６】
2009530233.tif 000096
ＮａＨ（２２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁物を、フレームドライ下丸底フラスコにＮ２下で入れ、０℃に冷却した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１、２ｍＬ）中で混合したものを滴下した。反応混合物は黄色に変わり、その後暗橙色に変わった。反応混合物を室温で攪拌し、注意深く水で急冷し、中性ｐＨになるまで１Ｎ  ＨＣｌを滴下した。ＥｔＯＡｃを加え、２相を分離させ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得た粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：３．７０分。
【０４０３】
以下の化合物を方法４９に従って調製した。
【０４０４】
【化９７】
2009530233.tif 000097
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：３．７０分。
【０４０５】
（方法５０）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
【０４０６】
【化９８】
2009530233.tif 000098
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中で混合し、これにＥＤＣ（１１４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、混合物をＤＣＭでさらに希釈し、２相を分離させた。有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得た粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５８分。
【０４０７】
以下の化合物を方法５０に従って調製した。
【０４０８】
【化９９】
2009530233.tif 000099
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５８分。
【０４０９】
（方法５１）
Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０４１０】
【化１００】
2009530233.tif 000100
方法７に従って、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドから［Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６４分。
【０４１１】
（方法５２）
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル−６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０４１２】
【化１０１】
2009530233.tif 000101
フレームドライした丸底フラスコに攪拌棒を取り付け、窒素下でＮ−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（９６８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ジ（ｔｅｒｔ）−ブチルジカーボネート（１．０５ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミン）ピリジン（３９ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を入れた。反応混合物を加熱して１５分間還流させ、室温まで冷却し、水で急冷した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮して黄色泡状物を得た。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル−アセチル−６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートを黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２．２（ＭＨ＋）。
【０４１３】
（方法５３）
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバメート
【０４１４】
【化１０２】
2009530233.tif 000102
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバメート（２．３４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．１７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７５ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１５８ｍｇ、１０ｍｏｌｅ％）、ビス（パラジウム）トリス（ジベンジリデンアセトン）（２６１ｍｇ、５ｍｏｌｅ％）および１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）の混合物に対して０．１ｍｍＨｇ０で凍結／ポンプ使用／解凍を４サイクル繰り返し、真空下で密閉し、あらかじめ平衡状態にしておいた１１０℃の浴に２４時間浸した。次いで、この系を室温まで冷却した。混合物を希釈し（ＥｔＯＡｃ）、セライト濾過し、赤色油状物になるまで濃縮した（４．５ｇ）。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタンから２５％のアセトニトリル  ジクロロメタン溶液）によって精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、７３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分。
【０４１５】
（方法５４）
２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸
【０４１６】
【化１０３】
2009530233.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチルアセチル（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバメート（１．６４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）に溶解した。２５分後、反応混合物を無水ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、０℃まで冷却した。このようにして生成した固体を集め、洗浄し（エーテル）、風乾し、所望の生成物のＴＦＡ塩を白色結晶として得た（９３７ｍｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（ＭＨ＋）。
【０４１７】
ボロン酸／ボロン酸エステル：アリールボロン酸およびヘテロアリールボロン酸／ボロン酸エステルは市販されているか、または臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールからボロン酸／ボロン酸エステルを調製する一般手順に従って、対応する臭化アリールまたは臭化ヘテロアリールから調製する。
【０４１８】
（方法５５）
５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミンの合成
【０４１９】
【化１０４】
2009530233.tif 000104
工程１：５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン：
２−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン（０．９８０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（７ｍｌ）およびＡｃＯＨ（５ｍｌ）に溶かした溶液を０〜１０℃まで冷却し（氷浴）、臭素のＣＨＣｌ３溶液（０．４２４ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を注意深く滴下した。この反応物をこの温度で１時間攪拌し、室温まで加温した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して表題化合物を得た。
【０４２０】
工程２：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン
５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（工程１）（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．２６ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．９０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍｌ）中で混合したものにアルゴンを流し、マイクロ波を照射して１５０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をセライト（濾過剤）で濾過し、真空下で濃縮して黒色残渣を得た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＳＣＸカラム（シリカ系カチオン交換吸着剤）に置き、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）、０．３５Ｍ  ＮＨ３  メタノール溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、濃縮して表題化合物を得た。
【０４２１】
（方法５６）
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンの調製
【０４２２】
【化１０５−１】
2009530233.tif 000105
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジン（１０．０ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１２．０ｇ、６７．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗室で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。層分離させ、有機層をＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミン１２．０ｇ（８０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１／２４３（ＭＨ＋）；
【０４２３】
【化１０５−２】
2009530233.tif 000106
（方法５７）
５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンの調製
【０４２４】
【化１０６−１】
2009530233.tif 000107
２−アミノ−３−トリフルオロメチルピリジン（１５．４ｇ、９５ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３００ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１８．６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗室で６時間攪拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル（５００ｍＬ）および水を加えた。２相を分離し、有機層をＮａＣｌ（飽和）（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、５−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンを２２．８ｇ（９９％）得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４１／２４３（ＭＨ＋）；
【０４２５】
【化１０６−２】
2009530233.tif 000108
方法５７に従って、対応する２−アミノピリジンまたは２−アミノピラジンをブロモ化することによって、以下の臭化物を調製した。
【０４２６】
【化１０７】
2009530233.tif 000109
３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンから、５−ブロモ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミンを調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．４３分。
【０４２７】
【化１０８】
2009530233.tif 000110
粗３−メチルピラジン−２−アミンから、５−ブロモ−３−メチルピラジン−２−アミンを調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８７．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．３４分。
【０４２８】
【化１０９】
2009530233.tif 000111
３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンから、５−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンを調製した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５０分。
【０４２９】
【化１１０】
2009530233.tif 000112
６−フルオロピリジン−２−アミンから、５−ブロモ−６−フルオロピリジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．７１分。
【０４３０】
【化１１１】
2009530233.tif 000113
６−クロロピリジン−２−アミンから、５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．８８分。
【０４３１】
【化１１２−１】
2009530233.tif 000114
２，４−ジアミノピリミジンから、５−ブロモピリミジン−２，４−ジアミンを調製した。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９／１９１（ＭＨ＋）。
【０４３２】
【化１１２−２】
2009530233.tif 000115
（方法５８）
５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンの調製
【０４３３】
【化１１３−１】
2009530233.tif 000116
乾燥した５００ｍＬフラスコに、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミン（１１．８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４．４ｇ、１４６．９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１３．６ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３００ｍＬ）を加えた。溶液内でアルゴンを１５分間沸騰させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（２．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１１５℃の油浴で８時間還流させた。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）をさらに使用し、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗物質をＳｉＯ２クロマトグラフィー（３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で部分的に精製した。溶媒を除去し、ヘキサン（７５ｍＬ）を加え、超音波処理した後、得られた固体を濾過し、高真空下で３日間乾燥し、オフホワイト色固体２．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、ボロン酸エステルおよび副生成物の２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリジンの５：１混合物であった。この物質を次のＳｕｚｕｋｉ反応にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７（ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣで系中で生成物が加水分解されて誘導されたもの）；
【０４３４】
【化１１３−２】
2009530233.tif 000117
（方法５９）
５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンの調製
【０４３５】
【化１１４−１】
2009530233.tif 000118
２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジン（８．０ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３００ｍＬ）溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗室で１６時間攪拌し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をさらに加えた。さらに４時間攪拌した後、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）に加えた。層分離させ、有機層をＮａＣｌ（飽和）（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジルアミン１０．９ｇ（８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４２／２４４（ＭＨ＋）；
【０４３６】
【化１１４−２】
2009530233.tif 000119
（方法６０）
５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミンの調製
【０４３７】
【化１１５−１】
2009530233.tif 000120
乾燥させた５００ｍＬフラスコに、５−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジルアミン（１０．１ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１２．３ｇ、１２５．２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１５０ｍＬ）を加えた。溶液内でアルゴンを１５分間沸騰させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（１．７ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をアルゴン下、１１５℃の油浴で６時間還流させた。室温まで冷却した後、ジオキサンを真空下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、得られたスラリーを超音波処理し、濾過した。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）をさらに使用し、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（３０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、オフホワイト色固体４．４０ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲによると、この物質は、ボロン酸エステルおよび副生成物の２−アミノ−４−トリフルオロメチルピリミジンの１：１混合物であった。この物質を次のＳｕｚｕｋｉ反応にそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８（ボロン酸のＭＨ＋、ＬＣで系中で生成物が加水分解されて誘導されたもの）；
【０４３８】
【化１１５−２】
2009530233.tif 000121
方法６０に従って、以下のボロン酸エステルを対応する臭化物から調製した。
【０４３９】
【化１１６−１】
2009530233.tif 000122
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５（ボロン酸のＭＨ＋）。
【０４４０】
【化１１６−２】
2009530233.tif 000123
（方法６１）
５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジルアミンの調製
【０４４１】
【化１１７−１】
2009530233.tif 000124
３−メトキシ−２−ニトロピリジン（４６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液にアルゴンを流し、これに１０％のＰｄ／炭素（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を微真空状態にし、水素で満たした。一晩攪拌した後、混合物をアルゴンで洗浄し、濾過して濃縮し、３−メトキシピリジン−２−アミンを得た（３３０ｍｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３３分。
【０４４２】
２−アミノ−３−メトキシピリジン（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（８．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を暗室で６時間攪拌した。溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）および水を加えた。２相を分離し、有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジルアミン４．５ｇ（４６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０３／２０５（ＭＨ＋）；
【０４４３】
【化１１７−２】
2009530233.tif 000125
方法６１に従って、以下のアミンを対応する２−ニトロピリジンから調製した。
【０４４４】
【化１１８】
2009530233.tif 000126
５−ブロモ−３−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−２−アミン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２６分。
【０４４５】
【化１１９】
2009530233.tif 000127
５−ブロモ−３−メトキシ−６−メチルピリジン−２−アミン：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．３０分。
【０４４６】
【化１２０】
2009530233.tif 000128
５−ブロモ−３−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）ピリジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．７９分。
【０４４７】
【化１２１】
2009530233.tif 000129
５−ブロモ−３−エトキシピリジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．０／２１８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５１分。
【０４４８】
（方法６２）
３−（２−メトキシエトキシ）−２−ニトロピリジンの代替的な調製法
【０４４９】
【化１２２】
2009530233.tif 000130
マイクロ波反応容器中で、２−ニトロピリジン−３−オール（１．８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．４７ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に無水炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器に入れ、９０℃で１２００秒間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）および塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、５−ブロモ−３−モルホリノピラジン−２−アミンを暗褐色油状物として得た（５４０ｍｇ、２１％）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２６分。
【０４５０】
方法６２に従って、以下の化合物を市販のハロゲン化アルキルから調製した。
【０４５１】
【化１２３】
2009530233.tif 000131
６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オールおよびヨウ化メチルから、３−メトキシ−６−メチル−２−ニトロピリジンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６８．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８０分。
【０４５２】
（方法６３）
５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−３−メトキシ−２−ピリジルアミンの調製
【０４５３】
【化１２４−１】
2009530233.tif 000132
乾燥した１Ｌ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジルアミン（４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５．８ｇ、５９ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２００ｍＬ）を加えた。溶液内でアルゴンを１５分間沸騰させ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン付加物（０．４８ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物をＡｒ下、１１５℃の油浴で８時間還流させた。室温まで冷却した後、反応物を濾過した。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を使用し、固体を洗浄した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（０．１％ＴＦＡを含有する５０〜１００％のＥｔＯＡｃ  ジクロロメタン溶液）で精製した。溶媒を除去し、残渣をクロロホルム（２ｍＬ）およびヘキサン（１５０ｍＬ）で処理し、攪拌し、３０分間超音波処理した。得られた固体を濾過し、所望のボロン酸エステルを得た（１．５ｇ、３５％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６７（ＬＣで系中で酸に加水分解したもののＭＨ＋）；
【０４５４】
【化１２４−２】
2009530233.tif 000133
この物質は、ボロン酸エステルから誘導されたＵＶ活性な副生成物を含有しており、この化合物は、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのＣＨ３共鳴（δ＝１．２６ｐｐｍ）によって同定することができる。この不純物は次の反応工程に影響を与えない。従って、この物質をさらに精製することなく使用する。
【０４５５】
（方法６４）
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンの調製
【０４５６】
【化１２５】
2009530233.tif 000134
アルミニウムホイルで包んだフラスコを暗くしたフードの中に入れ、このフラスコ中で、４−フルオロピリジン−２−アミンＴＦＡ塩（１６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（１２６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。暗くした状態で反応溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルカラムでＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンを象牙色固体として得た（９２ｍｇ、６７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．９／１９２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．０２分。
【０４５７】
（方法６５）
４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−アミンの調製
【０４５８】
【化１２６】
2009530233.tif 000135
密閉可能なＰｙｒｅｘ加圧容器に、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミン（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン付加物（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下でジオキサン（１．７ｍＬ）に懸濁させた。この加圧容器を密閉し、反応混合物を１１０℃で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳで反応が終了していると判断したら、反応混合物を室温まで冷却し、４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンをさらに精製することなく次の反応に使用した。収率は定量的であったと考えられる（０．１３ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．０（ＬＣで系中で生成物が加水分解されて生成したボロン酸のＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３４分。
【０４５９】
（方法６６）
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製
Ｎ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【０４６０】
【化１２７】
2009530233.tif 000136
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ＣＨ２Ｃｌ２（４１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）の明黄色錯体をあらかじめ作成しておき、これに２−クロロ−３−フルオロピリジン（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物に窒素を流し、加圧容器に封をし、密閉した。反応物を６５〜７０℃で１６時間加熱した。冷却した反応物をセライトプラグで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去して褐色の高粘度油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで５％ＭｅＯＨ  ＥｔＯＡｃ溶液で溶出させて精製した。生成物を含有するフラクションをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）で抽出した。酸性水溶液を凍結乾燥して淡褐色固体のＮ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミンをＨＣｌ塩として得た（１．６ｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．５分。
【０４６１】
３−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【０４６２】
【化１２８】
2009530233.tif 000137
窒素下、室温でＮ−アリル−３−フルオロピリジン−２−アミン（１．６２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．９ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（１．２３ｇ）を一度に加えた。８０℃で２日間攪拌した後、反応混合物をセライトプラグで濾過し、パッドをＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この明黄色濾液が酸性になるまで、６Ｎ  ＨＣｌを加えた。３−フルオロピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩は遊離塩基よりも揮発性がかなり低い。濾液を減圧下で濃縮した。塩残渣を真空下で乾燥し、３−フルオロピリジン−２−アミンを淡黄色ガラス状固体として得た（１．６６ｇ、定量的な収率）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．４１分。
【０４６３】
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンおよび３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４６４】
【化１２９】
2009530233.tif 000138
３−フルオロピリジン−２−アミン  ＨＣｌ塩（１．６６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、室温で攪拌しながら固体ＮＢＳ（７５０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を遮光し、窒素下で攪拌した。１時間後、ＮＢＳ（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をさらに反応物に加えた。１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１００％のＥｔＯＡｃで溶出させて精製し、５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンを黄褐色固体として得た（１．２６ｇ、収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９１．０／１９３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１８分。
【０４６５】
方法６５に記載される条件下で、臭化物をピナコールボランエステルに変換した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．３６分。
【０４６６】
（方法６７）
４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン  Ｎ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【０４６７】
【化１３０】
2009530233.tif 000139
トルエン（３０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１．６６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮａＯｔＢｕ（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）の赤褐色錯体に２−クロロ−４−フルオロピリジン（２．１６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびアリルアミン（１．２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素を流し、加圧容器に封をし、密閉した。反応物を１２０〜１２５℃で１８時間加熱した。冷却した暗褐色反応物をセライトプラグで濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空下で穏やかに除去し、褐色高粘度油状物を得た。この油状物は真空下で昇華性がある。粗物質を６Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性にし、乾燥するまで凍結乾燥し、ＨＣｌ塩として褐色粉末を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）とに分配した。層分離させ、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で再び抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して真空下で濃縮し、褐色固体のＮ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミン（６９０ｍｇ、２５％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．１３分。
【０４６８】
４−フルオロピリジン−２−アミンの合成
【０４６９】
【化１３１】
2009530233.tif 000140
Ｎ−アリル−４−フルオロピリジン−２−アミン（６９０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３８６ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）溶液に、窒素下、室温で１０％のＰｄ／Ｃ（５５２ｍｇ）を一度に加えた。８０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物をセライトプラグで濾過し、パッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。この暗色の濾液が酸性になるまで、６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。４−フルオロピリジン−２−アミンのＨＣｌ塩は、遊離塩基よりも揮発性がかなり低い。濾液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、４−フルオロピリジン−２−アミンＴＦＡ塩を褐色粉末として得た（１６２ｍｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．４０分。
【０４７０】
５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンおよび４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンの合成
【０４７１】
【化１３２】
2009530233.tif 000141
３−フルオロピリジン−２−アミンＨＣｌ塩（１６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４ｍＬ）溶液に、室温で攪拌しながら固体ＮＢＳ（７８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を遮光し、窒素下で攪拌した。１．５時間後、ＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をさらに反応物に加えた。反応物を１．５時間後に再び調べ、ＬＣ／ＭＳで出発物質が消費されたことが分かるまで、ＮＢＳ（１５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をさらに反応物に加えた。１時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィーで５０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製し、５−ブロモ−４−フルオロピリジン−２−アミンを象牙色固体として得た（９２ｍｇ、６８％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．９／１９２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ  １．０２分。
【０４７２】
方法６５に記載される条件下で、この臭化物をピナコールボランエステルに変換した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ  ０．３４分。
【０４７３】
（方法６８）
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−アミンの調製
【０４７４】
【化１３３】
2009530233.tif 000142
アセトニトリル（７５ｍＬ）中の粗３−フルオロピリジン−２−アミン（２．１７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を冷凍庫で一晩冷やし、濾過して白色結晶を得た（１．０ｇ、２７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．３３分。
【０４７５】
（方法６９）
３−シアノピリジン−２−アミンの調製
【０４７６】
【化１３４】
2009530233.tif 000143
マイクロ波使用可能容器中で、３−ブロモピリジン−２−アミン（３００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、Ｚｎ（ＣＮ）２（２０３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物に５分間Ｎ２を流し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。この容器を密閉し、反応混合物に１２０℃で２０分間マイクロ波を照射した。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を真空下で除去し、得られた粗３−シアノピリジン−２−アミンをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３５分。
【０４７７】
（方法７０）
５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−アミンの調製
【０４７８】
【化１３５】
2009530233.tif 000144
方法５７のブロモ化手順に従って、３−シアノピリジン−２−アミンから所望の化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、５−ブロモ−３−シアノピリジン−２−アミンを得た。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９９．０／２０１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９０分。
【０４７９】
（方法７１）
３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミンの調製
【０４８０】
【化１３６】
2009530233.tif 000145
１００ｍＬ丸底フラスコをＮ２下でフレームドライし、室温まで冷却し、９５％ＮａＨ（２３５ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）懸濁物を入れた。この混合物を氷水浴で０℃まで冷却し、２−メトキシエタノール（０．７５０ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分攪拌した後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加え、室温まで加温しながら反応物を攪拌した。次いで、フラスコを密閉し、５０℃の油浴で１６時間加熱した。粗混合物を水で急冷し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミンを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９８分。
【０４８１】
方法７１に従って、市販のアルコールおよび３，５−ジブロモピラジン−２−アミンから以下の化合物を調製した。
【０４８２】
【化１３７】
2009530233.tif 000146
エタノールから５−ブロモ−３−エトキシピラジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９４分。
【０４８３】
【化１３８】
2009530233.tif 000147
２，２，２−トリフルオロエタノールから、３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６４分。
【０４８４】
【化１３９】
2009530233.tif 000148
イソプロパノールから、５−ブロモ−３−イソプロポキシピラジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２９分。
【０４８５】
【化１４０】
2009530233.tif 000149
ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレートから、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４．７（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５８分。
【０４８６】
【化１４１】
2009530233.tif 000150
シクロブタノールから、５−ブロモ−３−シクロブトキシピラジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５２分。
【０４８７】
【化１４２】
2009530233.tif 000151
３，５−ジブロモピラジン−２−アミンおよび（１−エチルピペリジン−４−イル）メタノールから、５−ブロモ−３（（１−エチルピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．００分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２３分。
【０４８８】
（方法７２）
２−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンの調製
【０４８９】
【化１４３】
2009530233.tif 000152
２−ブロモピリジン−３−オール（１．７４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびジフルオロクロロ酢酸ナトリウム（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、無水炭酸カリウム（１．７ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で２時間加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）および塩水で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗物質をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジンを収率４４％で得た（９８０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２３．８（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１４分。
【０４９０】
（方法７３）
３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミンの調製
【０４９１】
【化１４４】
2009530233.tif 000153
２−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン（９８０ｍｇ、０．０４４ｍｏｌ）を飽和ＮＨ４ＯＨ溶液に懸濁させ、高圧容器に入れた。反応混合物を１５０℃（２４０ｐｓｉ）で２日間加熱した。揮発物質を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させ、ＮＨ４Ｂｒ塩を含有する粗３−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−２−アミン（４１５ｍｇ）を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６０．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１６分。
【０４９２】
（方法７４）
３−メチルピラジン−２−アミンの調製
【０４９３】
【化１４５】
2009530233.tif 000154
２−クロロ−３−メチルピラジン（１．５ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を飽和ＮＨ４ＯＨ溶液に懸濁させ、高圧容器に入れた。反応混合物を１５０℃（２００ｐｓｉ）で３日間加熱した。白色固体を濾過し、過剰量の水で洗浄し、真空下で乾燥し、粗３−メチルピラジン−２−アミンを収率６６％で得た（０．８４ｇ）。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．４３分。
【０４９４】
（方法７５）
５−ブロモ−３−モルホリノピラジン−２−アミンの調製
【０４９５】
【化１４６】
2009530233.tif 000155
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６ｍＬ）溶液に無水炭酸セシウム（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を８５℃で１５時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、粗５−ブロモ−３−モルホリノピラジン−２−アミンを褐色固体として得た（３７０ｍｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８９分。
【０４９６】
方法７５に従って、以下の化合物を市販のアミンから調製した。
【０４９７】
【化１４７】
2009530233.tif 000156
１−メチルピペラジンから、５−ブロモ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピラジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．６（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２５分。
【０４９８】
（方法７６）
３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミンの調製
【０４９９】
【化１４８】
2009530233.tif 000157
３０％のＴＦＡ  ＤＣＭ溶液（４ｍＬ）をｔｅｒｔ−ブチル３−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、方法７１のように調製）に加えた。４５分後、この溶液を真空下で濃縮して琥珀色油状物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．２３分。
【０５００】
（方法７７）
（３−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−イル）（フェニル）メタノンの調製
【０５０１】
【化１４９】
2009530233.tif 000158
３−（アゼチジン−３−イルオキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、無水安息香酸（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解した。有機溶液を飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で抽出した。酸性抽出水溶液を集め、炭酸水素ナトリウムで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、オフホワイト色固体を得た（８７ｍｇ、９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．４３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．０２分。
【０５０２】
（方法７８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０５０３】
【化１５０】
2009530233.tif 000159
鉱物油中の水素化ナトリウム（６０％、１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させた。Ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（７５４ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（９４９ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。５日間攪拌し、水素化ナトリウム（１８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を２回に分けてさらに加えた後、反応混合物を濃縮し、０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、急冷し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して暗色油状物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５−４０％のＥｔＯＡｃ  ヘキサン溶液）で精製して表題化合物を得た（３１８ｍｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：３．０２分。
【０５０４】
（方法７９）
５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−アミンの調製
【０５０５】
【化１５１】
2009530233.tif 000160
３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、フェノール（８９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７３ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中で混合し、これをマイクロ波反応器中、１５０℃で１０分間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６６分。
【０５０６】
方法７９に従って、以下の化合物を市販の置換フェノールから調製した。
【０５０７】
【化１５２】
2009530233.tif 000161
１−（４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンから、１−（４−（４−（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１６分。
【０５０８】
【化１５３】
2009530233.tif 000162
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェノールから、５−ブロモ−３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０１分。
【０５０９】
（方法８０）
３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンの調製
【０５１０】
【化１５４】
2009530233.tif 000163
ジクロロメタン（６ｍＬ）中の２−アミノピリジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）に、ジメチルアミン（４．１ｍＬ、エタノール中２Ｍ、８．２ｍｍｏｌ）を加え、次いで氷酢酸（３ｍＬ）を加えた。３０分間攪拌した後、ボラン−ピリジン（０．４１４ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンを得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３３分。
【０５１１】
（方法８１）
５−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンの調製
【０５１２】
【化１５５】
2009530233.tif 000164
方法６に概説される手順に従ったＮＢＳブロモ化によって、３−（（ジメチル−アミノ）メチル）ピリジン−２−アミンから５−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−２−アミンを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．４３分。
【０５１３】
（方法８２）
５−ブロモ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−アミンの調製
【０５１４】
【化１５６】
2009530233.tif 000165
ピロリジン（０．３１７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、酢酸（０．０４ｍＬ）、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（１３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、水１０ｍＬと混合し、ＥｔＯＡｃ１５ｍＬで２回抽出した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ  １０ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層を６Ｎ  ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．６７分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：０．８５分。
【０５１５】
（方法８３）
メチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートの調製
【０５１６】
【化１５７】
2009530233.tif 000166
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）懸濁物を氷水浴で０℃まで冷却した。Ｅｔ３Ｎ（１．９２ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、次いでＭｅ２ＳＯ４（０．８７８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に１時間維持し、室温まで加温し、１６時間攪拌した。粗反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１００ｍＬ）および塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、メチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボキシレートを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０３分。
【０５１７】
（方法８４）
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミドの調製
【０５１８】
【化１５８】
2009530233.tif 000167
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−カルボン酸（３２５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５３６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．０３０ｍＬ）溶液を攪拌し、これに１−（２−アミノエチル）ピロリジン（０．２６４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミドを得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．９１分。
【０５１９】
方法８４に従って、以下の化合物を対応するアミンから調製した。
【０５２０】
【化１５９】
2009530233.tif 000168
モルホリンから、（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）（モルホリノ）メタノン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．９、２８７．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．３５分。
【０５２１】
【化１６０】
2009530233.tif 000169
Ｂｏｃ−ピペラジンから、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノ−５−ブロモニコチノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２５分。
【０５２２】
【化１６１】
2009530233.tif 000170
ジメチルアミンから、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルニコチンアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ％）：２７２／２７４（Ｍ＋Ｈ）、Ｒｔ：１．７４分。
【０５２３】
（方法８５）
３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミンの調製
【０５２４】
【化１６２】
2009530233.tif 000171
マイクロ波反応容器中で、３−（２−メトキシエトキシ）−５−ブロモピラジン−２−アミン（３１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（６３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱することを２回繰り返した。粗生成物を希釈したり、またはさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．１／２９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．７０分。
【０５２５】
方法８５に従って、以下の化合物を対応する臭化物から調製した。
【０５２６】
【化１６３】
2009530233.tif 000172
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３７分。
【０５２７】
【化１６４】
2009530233.tif 000173
３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．９２分。
【０５２８】
【化１６５】
2009530233.tif 000174
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．３１分。
【０５２９】
【化１６６】
2009530233.tif 000175
メチル２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：０．４６分。
【０５３０】
（方法８６）
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【０５３１】
【化１６７】
2009530233.tif 000176
２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（Ｄｏｒｏｇｏｖ，Ｍ．Ｖ．ら、ロシア特許番号：ＲＵ２２６３６６７、（２００５））：クロロスルホン酸（３０ｍＬ）を窒素下、−３０℃まで冷却した。２−アミノ−５−ブロモピリジン（６．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）を窒素流下で５分かけてゆっくりと加えた。得られた懸濁物を２００℃で４時間還流させ、室温まで冷却した。反応混合物を攪拌しながら、氷／ＨＣｌに注意深く落とした。固体を集め、水で洗浄し、風乾し、真空下で乾燥し、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（３．３６ｇ、３５．７％）を得た。
【０５３２】
（方法８７）
３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン−２−アミンの調製
【０５３３】
【化１６８】
2009530233.tif 000177
４−ベンジルピペリジン（０．２５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（０．２５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）中で混合したものにＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。懸濁物を室温で１４時間振り混ぜた。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液１ｍＬ）および酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、結晶生成物を集め、エーテルで洗浄し、風乾し、３−（４−ベンジルピペリジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン−２−アミンを得た（０．３８ｇ、６０％）。
【０５３４】
（方法８８）
３−アミノ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）プロパンアミドヨウ化水素酸塩
【０５３５】
【化１６９】
2009530233.tif 000178
工程１：［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。ＢＯＣ−α−アラニン（２．４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．６８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（２．４３ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を攪拌し、これにＴＥＡ（２．２ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌する。１時間後、２−アミノピリジン（１．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温でさらに３時間攪拌する。次いで、この混合物をＤＣＭ（２００ｍｌ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いで１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄する。有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮し、表題化合物を白色結晶性固体として得る（１．７８ｇ、６３％）。
【０５３６】
工程２：３−アミノ−Ｎ−ピリジン−２−イル−プロパンアミド塩酸塩：［２−（ピリジン−２−イルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）懸濁物を攪拌し、これにＴＭＳＩ（０．６５ｍｌ、４．５ｍｍｏｌ）を滴下する。３０分後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加え、さらに２０分間攪拌すると、この時点で生成物（黄色結晶性固体）が析出している（１．０６ｇ、９５％）。
【０５３７】
（式ＩＩの化合物）
（実施例１）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５３８】
【化１７０−１】
2009530233.tif 000179
Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３０．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（８６．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）２ｍＬと混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１２．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（７．２ｍｇ、２１％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６９分；
【０５３９】
【化１７０−２】
2009530233.tif 000180
実施例１に従って、以下の化合物を対応する市販のボロン酸またはエステルから調製した。
【０５４０】
【化１７１】
2009530233.tif 000181
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率５．０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．１６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．１６分。
【０５４１】
【化１７２−１】
2009530233.tif 000182
Ｎ−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率９．２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７３分；
【０５４２】
【化１７２−２】
2009530233.tif 000183
【０５４３】
【化１７３−１】
2009530233.tif 000184
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率２４．０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２５分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．３３分；
【０５４４】
【化１７３−２】
2009530233.tif 000185
【０５４５】
【化１７４】
2009530233.tif 000186
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレートから、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．７６分。
【０５４６】
【化１７５】
2009530233.tif 000187
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．８９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：３．７４分。
【０５４７】
【化１７６】
2009530233.tif 000188
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１３分。
【０５４８】
【化１７７】
2009530233.tif 000189
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１５分。
【０５４９】
【化１７８】
2009530233.tif 000190
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６８．３（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．４３分。
【０５５０】
【化１７９】
2009530233.tif 000191
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．３０分。
【０５５１】
【化１８０】
2009530233.tif 000192
３，５−ジブロモピラジン−２−アミンとＮ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドとの反応によって、Ｎ−（６−（５−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．７（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８９分。
【０５５２】
【化１８１】
2009530233.tif 000193
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６４分。
【０５５３】
【化１８２】
2009530233.tif 000194
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．６４分。
【０５５４】
【化１８３】
2009530233.tif 000195
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（収率４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５１分。
【０５５５】
【化１８４】
2009530233.tif 000196
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５１分。
【０５５６】
【化１８５】
2009530233.tif 000197
５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−アミノピリジン−３−カルボキシレート。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７４分。
【０５５７】
【化１８６】
2009530233.tif 000198
５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−アミノピリジン−３−カルボン酸。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１３．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４６分。
【０５５８】
【化１８７】
2009530233.tif 000199
Ｎ−（６−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０９分。
【０５５９】
【化１８８】
2009530233.tif 000200
５−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−アミノ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ピリジン−３−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５３分。
【０５６０】
【化１８９】
2009530233.tif 000201
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（２−メトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドをＴＦＡ塩として調製した（４．９ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．９０分。
【０５６１】
【化１９０】
2009530233.tif 000202
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（ピリジン−２−イルメチル）ピロリジン−１−カルボキサミドをＴＦＡ塩として調製した（１７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５３分、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７５分。
【０５６２】
【化１９１】
2009530233.tif 000203
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピロリジン−１−カルボキサミドをＴＦＡ塩として調製した（８％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０４分、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．５５分。
【０５６３】
【化１９２】
2009530233.tif 000204
（Ｓ）−１−アセチル−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として調製した（１２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４８分。
【０５６４】
（実施例２）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５６５】
【化１９３】
2009530233.tif 000205
実施例１に従って（マイクロ波：１２５℃、１０分）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドと５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンとの反応から、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を収率６．０％で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１５分。
【０５６６】
（実施例３）
メチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートの調製
【０５６７】
【化１９４】
2009530233.tif 000206
実施例１に従って、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートおよび１，３−ビス（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）尿素の混合物と５−（４，４，５，５−テトラメチル（１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル））−３−（トリフルオロメチル）−２−ピリジルアミンとの反応から、メチル６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバメートＴＦＡ塩を収率８．０％で調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８６分。
【０５６８】
（実施例４）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５６９】
【化１９５】
2009530233.tif 000207
丸底フラスコ中で、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−アセトアミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍｌ）に溶解した。ＮＢＳ（２６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を５分間攪拌した。非常に少量のＮａ２Ｓ２Ｏ３を反応物に加えた。この混合物に水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、層分離させた。有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た（６１．５ｍｇ、７８％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７１分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７９分。
【０５７０】
実施例４に従って以下の化合物を調製した。
【０５７１】
【化１９６】
2009530233.tif 000208
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドとＮＢＳとの反応から、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を収率１２％で調製した：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．３１分。
【０５７２】
（実施例５）
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（６−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
実施例４に従って、Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドとＮＢＳとの反応によって、Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（６−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た。この２つの化合物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離した。
【０５７３】
【化１９７】
2009530233.tif 000209
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率８．６％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．２８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．１８分。
【０５７４】
【化１９８】
2009530233.tif 000210
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率２．７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３．９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．４４分。
【０５７５】
（実施例６）
【０５７６】
【化１９９−１】
2009530233.tif 000211
実施例４に従って、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドとＮＣＳとの反応（３０分、室温）によって、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＨＡ塩として得た（２２．４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７９分；
【０５７７】
【化１９９−２】
2009530233.tif 000212
（実施例７）
４−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
【０５７８】
【化２００】
2009530233.tif 000213
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２０．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および４−カルバモイルフェニルボロン酸（２４．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（０．７５０ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２５０ｍＬ）中で混合し、これに窒素を５分間流した。この混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ＤＣＭ（６．１ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルに封をし、１００℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、４−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドを得た（７．８ｍｇ、２７．４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．２（ＭＨ＋）、１．５８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７１分。
【０５７９】
実施例７に従って、以下の化合物を対応するボロン酸またはエステルから調製した。
【０５８０】
【化２０１】
2009530233.tif 000214
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩（収率１８．７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１４分。
【０５８１】
【化２０２】
2009530233.tif 000215
４−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミドＴＦＡ塩（収率１１．５％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８０分。
【０５８２】
【化２０３】
2009530233.tif 000216
Ｎ−（３−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（収率３２％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８９分。
【０５８３】
【化２０４】
2009530233.tif 000217
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（収率３９％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２１分。
【０５８４】
（実施例８）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５８５】
【化２０５】
2009530233.tif 000218
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルプロパ−２−イン−１−アミン（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数滴をトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）中で混合し、これにヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に窒素を５分間流した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３．５ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６５℃で５時間加熱し、酢酸エチルおよび水で処理した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて褐色粗物質を得た。２％メタノール  ジクロロメタン溶液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−（ジエチルアミノ）プロパ−１−イニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６９分。
【０５８６】
実施例８に従って、以下の化合物を対応するアリールアルキンから調製した。
【０５８７】
【化２０６】
2009530233.tif 000219
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３７分。
【０５８８】
【化２０７】
2009530233.tif 000220
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４３７．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８４分。
【０５８９】
（実施例９）
（Ｒ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミドの調製
【０５９０】
【化２０８】
2009530233.tif 000221
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例１および方法４９の方法で調製）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液にＴＦＡ数滴と水１滴とを加えた。４時間後、反応混合物を濃縮し、逆相カラムで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（１２ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６５分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．５８分。
【０５９１】
（実施例１０）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダジゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（ピペリジン−２−イル）プロパンアミドの調製
【０５９２】
【化２０９】
2009530233.tif 000222
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−３−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ  ＨＣｌジオキサン溶液１ｍＬを加えた。１時間後に、この溶液の容積を減らし、逆相カラムで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（３．５ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．９４分。
【０５９３】
（実施例１１）
Ｎ−（６−（５−アミノ−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０５９４】
【化２１０】
2009530233.tif 000223
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に２０％のＴＦＡ  ＤＣＭ溶液（１ｍＬ）を加えた。１５分後、この溶液を真空下で濃縮し、逆相カラムで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２ｍｇ、２７％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．２８分。
【０５９５】
（実施例１２）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミドの調製
【０５９６】
【化２１１】
2009530233.tif 000224
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（ピペリジン−４−イルオキシ）アセトアミド（８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３００ｍＬ）溶液に、酢酸（０．００２ｍＬ）、アセトアルデヒド（０．００３ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（１．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。一晩攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（１．９ｍｇ、２４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７５分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６８分。
【０５９７】
実施例１２に従って、アミンの還元的アルキル化によって、以下の化合物を調製した。
【０５９８】
【化２１２】
2009530233.tif 000225
（Ｒ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２−（１−エチルピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６３分。
【０５９９】
【化２１３】
2009530233.tif 000226
Ｎ−（６−（５−アミノ−６−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．３９分。
【０６００】
（実施例１３）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの調製
【０６０１】
【化２１４】
2009530233.tif 000227
Ｎ−（６−ブロモ−５−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（７１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．５ｍＬ）をＤＭＥ（１．３ｍＬ）中で混合し、あらかじめ窒素を流しておき、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波で１０５℃で１０分間加熱した後、有機層をデカンテーションし、真空下で濃縮し、逆相カラムで精製し、凍結乾燥し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た（２ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．５５分。
【０６０２】
（実施例１４）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６０３】
【化２１５】
2009530233.tif 000228
マイクロ波反応容器中で、２−アミノ−５−ブロモニコチンアルデヒド（５０３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ビスピナコラートジボロン（７６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（２０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および無水ＫＯＡｃ（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器で９５℃で１２００秒間加熱することを２回繰り返した。固体残渣を除去した後、密閉した反応容器中で、Ｎ−（６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（６００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）２０ｍＬに溶かした溶液に、ジオキサン中の粗２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアルデヒドを加えた。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物を１００℃で１５時間加熱した。反応混合物に過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得て、これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で乾燥し、遊離アミンを得た（８８ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．１６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．２６分。
【０６０４】
（実施例１５）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（（２，２−ジメチルヒドラゾノ）メチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６０５】
【化２１６】
2009530233.tif 000229
マイクロ波反応容器中で、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１６．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびジメチルヒドラジン（１６．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（０．７ｍＬ）溶液に、ピペリジン（２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中で１５０℃で１８００秒間加熱した。揮発物質を蒸発させた後、粗化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（（２，２−ジメチルヒドラゾノ）メチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（５．１ｍｇ、４３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８．１（ＭＨ）、Ｒｔ：１．３９分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６７分。
【０６０６】
【化２１７】
2009530233.tif 000230
実施例１５に従って、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−ホルミルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドおよび対応する市販のオキシムから、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシイミノ）メチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として調製した（収率４．０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１１分。
【０６０７】
（実施例１６）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−フェネチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６０８】
【化２１８】
2009530233.tif 000231
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（フェニルエチニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、実施例８の方法で調製）のメタノール（１ｍＬ）溶液にパラジウム／活性炭（５ｍｇ、５０％ｗｔ／ｗｔ）を加えた。この反応物に水素風船を取り付け、室温で５時間攪拌した。セライトパッドでパラジウム触媒を除去した後、有機層を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−フェネチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（１．９ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．４５分。
【０６０９】
実施例１６に従って、以下の化合物を調製した。
【０６１０】
【化２１９】
2009530233.tif 000232
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２５．１（ＭＨ＋＋）、Ｒｔ：１．５１分。
【０６１１】
（実施例１７）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６１２】
【化２２０】
2009530233.tif 000233
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−フェノキシフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド−ジクロロメタン錯体（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＥおよび２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３：１）溶液０．５ｍＬ中で混合し、これをマイクロ波で１２５℃で９００秒間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（２−フェノキシフェニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．６１分。
【０６１３】
実施例１７に従って、対応するボロン酸エステルおよびＮ−（６−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドから、以下の化合物を調製した。
【０６１４】
【化２２１】
2009530233.tif 000234
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２８分。
【０６１５】
【化２２２】
2009530233.tif 000235
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（マイクロ波：１２５℃、１０分）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．４６分。
【０６１６】
（実施例１８）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６１７】
【化２２３】
2009530233.tif 000236
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（９５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液０．２５ｍＬ中で混合し、これをマイクロ波で１２５℃で１５００秒間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．４（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．２２５分。
【０６１８】
（実施例１９）
Ｎ−（６−（５−アミノ−６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６１９】
【化２２４】
2009530233.tif 000237
ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−（２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−アミノピラジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートＴＦＡ塩（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発物質を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（５−アミノ−６−（アゼチジン−３−イルオキシ）ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．１４分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．２１分。
【０６２０】
（実施例２０）
メチル１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
【０６２１】
【化２２５】
2009530233.tif 000238
マイクロ波反応容器中で、メチル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレート（４１４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波反応器中で１１０℃で６００秒間加熱した。反応混合物に過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機層を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、メチル１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９４分。
【０６２２】
（実施例２１）
１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
【０６２３】
【化２２６】
2009530233.tif 000239
メチル１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁物を攪拌し、これに１．０Ｍ  ＬｉＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。２時間後、粗反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７７分。
【０６２４】
（実施例２２）
Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキサミドの調製
【０６２５】
【化２２７】
2009530233.tif 000240
１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁物を攪拌し、これにｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、すぐにＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、２．０Ｍ  メチルアミンＴＨＦ溶液（０．２ｍＬ）を加え、反応物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ３−メチルピロリジン−１，３−ジカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７０分。
【０６２６】
（実施例２３）
（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸の調製
【０６２７】
【化２２８】
2009530233.tif 000241
マイクロ波反応容器中、（Ｓ）−ベンジル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ１ｍＬおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７２分。
【０６２８】
（実施例２４）
（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メチルアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【０６２９】
【化２２９】
2009530233.tif 000242
（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−２−カルボン酸（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）懸濁物を攪拌し、これにｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０１５ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、すぐにＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ  メチルアミンＴＨＦ溶液（０．０３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メチルアゼチジン−１，２−ジカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分。
【０６３０】
（実施例２５）
（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【０６３１】
【化２３０】
2009530233.tif 000243
（Ｓ）−メチル１−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（２２１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）３ｍＬと混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（６３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。反応混合物に過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３５．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７９分。
【０６３２】
（実施例２６）
（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【０６３３】
【化２３１】
2009530233.tif 000244
（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液にＣＤＩ（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃の油浴で３０分間加熱した。室温まで冷却した後、ＮＨ４ＯＨ（０．０３５ｍＬ）のＤＭＦ（０．０６５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を８０℃の油浴で１６時間加熱した。粗混合物をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−１，２−ジカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分。
【０６３４】
（実施例２７）
（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【０６３５】
【化２３２】
2009530233.tif 000245
（Ｓ）−１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）カルバモイル）ピロリジン−２−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．３００ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（０．０１９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、すぐにＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ  メチルアミンＴＨＦ溶液（０．０４０ｍＬ）を加えた。室温で３時間攪拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えて可溶化させ、反応物を室温に１６時間維持した。粗混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ１−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７２分。
【０６３６】
（実施例２８）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０６３７】
【化２３３】
2009530233.tif 000246
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）５ｍＬと混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２６分。
【０６３８】
（実施例２９）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【０６３９】
【化２３４】
2009530233.tif 000247
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＴＦＡ（０．７５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６１分。
【０６４０】
（実施例３０）
（Ｓ）−Ｎ２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−１，２−ジカルボキサミドの調製
【０６４１】
【化２３５】
2009530233.tif 000248
マイクロ波反応容器中で、（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＫＣＮＯ（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１００℃で１２００秒間加熱した。粗反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−１，２−ジカルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７０分。
【０６４２】
（実施例３１）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートの調製
【０６４３】
【化２３６】
2009530233.tif 000249
マイクロ波反応容器中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および粗３−（２−メトキシエトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（１．２５ｍｍｏｌ）を、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）およびＤＭＥ（３ｍＬ）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０９分。
【０６４４】
（実施例３２）
Ｎ−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【０６４５】
【化２３７】
2009530233.tif 000250
ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。粗混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥し、Ｎ−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミドを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８４．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４４分。
【０６４６】
（実施例３３）
Ｎ−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−アセチルアゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【０６４７】
【化２３８】
2009530233.tif 000251
Ｎ−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アゼチジン−２−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＥｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ）を加え、すぐに無水酢酸（０．００６ｍＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に２時間維持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−（２−メトキシエトキシ）−５−アミノピラジン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−アセチルアゼチジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６１分。
【０６４８】
（実施例３４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【０６４９】
【化２３９】
2009530233.tif 000252
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−ヨードＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（４３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で、ＤＭＥ（５ｍＬ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２−ＤＣＭ（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．５１分。
【０６５０】
（実施例３５）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドの調製
【０６５１】
【化２４０】
2009530233.tif 000253
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を攪拌し、これにＴＦＡ（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温に１時間維持した。粗混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機部分を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して真空下で乾燥し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミドを褐色固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分。
【０６５２】
（実施例３６）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ベンジルピペリジン−２−カルボキサミドの調製
【０６５３】
【化２４１】
2009530233.tif 000254
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ピペリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１０ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を攪拌し、これに臭化ベンジル（０．０１０ｍＬ、０．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に１６時間維持した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−ベンジルピペリジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９５．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．０２分。
【０６５４】
（実施例３７）
（３Ｚ）−１−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）プロピル）−３−シアノ−２−フェニルイソ尿素の調製
【０６５５】
【化２４２】
2009530233.tif 000255
４−アミノ−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を攪拌し、これにジフェニルシアノカーボンイミデート（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を６０℃の油浴で２時間加熱した。室温まで冷却した後、粗反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を加えると、沈殿が生成した。液をデカンテーションし、濃縮し、（３Ｚ）−１−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）プロピル）−３−シアノ−２−フェニルイソ尿素を淡い色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．４４分。
【０６５６】
（実施例３８）
（２Ｅ）−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）プロピル）−２−シアノグアニジンの調製
【０６５７】
【化２４３】
2009530233.tif 000256
（３Ｚ）−１−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）プロピル）−３−シアノ−２−フェニルイソ尿素（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（１．２ｍＬ）をＥｔＯＨ（０．４ｍＬ）中で混合し、これを６０℃の油浴で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製し、（２Ｅ）−（３−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルカルバモイル）プロピル）−２−シアノグアニジンをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９２分。
【０６５８】
（実施例３９）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６５９】
【化２４４】
2009530233.tif 000257
Ｎ−（６−ブロモ−７−フルオロＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（６３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で、ＤＭＥおよび２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３：１、１．２ｍＬ）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−７−フルオロＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８３分。
【０６６０】
（実施例４０）
Ｎ−（６−（５−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６６１】
【化２４５】
2009530233.tif 000258
Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および粗５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラジン−２−アミン（０．２ｍｍｏｌ）を、マイクロ波反応容器中で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）と混合した。反応混合物を無水Ｎ２流で１５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応混合物をマイクロ波反応器中、１１０℃で６００秒間加熱した。過剰量の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。有機相を濾過し、濃縮し、真空下で乾燥した。粗固体を分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（５−アミノピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５７分。
【０６６２】
（実施例４１）
Ｎ−（４−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドの調製
【０６６３】
【化２４６】
2009530233.tif 000259
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１ｍＬ）に溶解した。４−アセトアミドフェニルボロン酸（０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物にＮ２を２分間流し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ジクロロメタン付加物（２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で３時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを反応混合物に加えた。２相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を合わせ、水（１回）、塩水（１回）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＭＳＯに溶解し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（４−（２−アセトアミド−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（５．７ｍｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８５分。
【０６６４】
（実施例４２）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドおよびＮ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（アミノオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６６５】
【化２４７】
2009530233.tif 000260
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＣｕＣＮ（５６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物にマイクロ波を照射して２００℃で５分間加熱した。ＤＭＦを減圧下で濃縮し、残渣を水で粉末化し、逆相分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−シアノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８８分。
【０６６６】
このニトリルをＡＣＮ／Ｈ２Ｏ／１Ｎ  ＨＣｌ（１：１：１）１．５ｍＬで処理し、凍結乾燥し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（アミノオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを得た（収率６％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５０分。（注：このニトリルは、ＴＦＡが痕跡量存在しても加水分解してアミドになってしまう。）
（実施例４３）
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミドの調製
【０６６７】
【化２４８】
2009530233.tif 000261
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イルアミノ）−２−オキソエトキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）をＣＡＮ（０．３０ｍＬ）に懸濁させ、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（０．２ｍＬ）を加え、混合物を直接凍結乾燥し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（定量的、純度９９％）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分。
【０６６８】
実施例４３に従って、対応するＢｏｃ保護されたアミンから以下の化合物を調製した。
【０６６９】
【化２４９】
2009530233.tif 000262
（Ｒ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−（ピロリジン−３−イルオキシ）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分。
【０６７０】
【化２５０】
2009530233.tif 000263
（Ｒ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７６分。
【０６７１】
【化２５１】
2009530233.tif 000264
（Ｓ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９２．２（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８１分。
【０６７２】
（実施例４４）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（４−ベンジルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド
【０６７３】
【化２５２】
2009530233.tif 000265
２−アセトアミドイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルボロン酸（２５．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イルスルホニル）−５−ブロモピリジン−２−アミン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｇ、１０ｍｏｌｅ％）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３ｍＬ）を１，２−ジメトキシエタン（１ｍＬ）中で混合し、これを窒素で簡単に脱気し、密閉し、マイクロ波を照射して１１０℃で６００秒間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、２相を分離した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣで精製し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分。
【０６７４】
（実施例４５）
Ｎ−（３−アセチル−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６７５】
【化２５３】
2009530233.tif 000266
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（０．０２４ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．１６ｍμＬ）中で混合し、これにヨウ化銅（Ｉ）（０．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）およびジクロロ（ビス−トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間加熱し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて粗物質を得た。逆相分取ＨＰＬＣを行った後、Ｎ−（３−アセチル−６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドＴＦＡ塩を得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７１分、ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８３分。
【０６７６】
（実施例４６）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドの調製
【０６７７】
【化２５４】
2009530233.tif 000267
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例４を参照）と市販のビニルボロン酸ピナコールエステルとのＳｕｚｕｋｉカップリング反応から、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを調製した。
【０６７８】
実施例４６に従って、以下の化合物を調製した。
【０６７９】
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−ビニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．４７分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７４分。
【０６８０】
【化２５５】
2009530233.tif 000268
（Ｅ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（プロパ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．９６分。
【０６８１】
【化２５６】
2009530233.tif 000269
（Ｚ）−Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−３−（プロパ−１−エニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３７６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８２分。
【０６８２】
上述の実施例に従って、表１の化合物を合成した。化合物のＰＩ３Ｋ阻害（ＩＣ５０）値は、生物学的方法１〜３に記載の種々のアッセイに従って決定した。表１、２および３において、「＋」は、その化合物のＩＣ５０値またはＥＣ５０値が２５μＭ以上であることを示し、「＋＋」は、その化合物のＩＣ５０値またはＥＣ５０値が２５μＭ未満であることを示し、「＋＋＋」は、その化合物のＩＣ５０値またはＥＣ５０値が１０μＭ未満であることを示し、「＋＋＋＋」は、その化合物のＩＣ５０値またはＥＣ５０値が１μＭ未満であることを示し、Ｎ／Ｄは、指定のアッセイでは活性を決定していないことを示す。
【０６８３】
【表１−１】
2009530233.tif 000270
【０６８４】
【表１−２】
2009530233.tif 000271
【０６８５】
【表１−３】
2009530233.tif 000272
【０６８６】
【表１−４】
2009530233.tif 000273
【０６８７】
【表１−５】
2009530233.tif 000274
【０６８８】
【表１−６】
2009530233.tif 000275
【０６８９】
【表１−７】
2009530233.tif 000276
【０６９０】
【表１−８】
2009530233.tif 000277
【０６９１】
【表１−９】
2009530233.tif 000278
【０６９２】
【表１−１０】
2009530233.tif 000279
【０６９３】
【表１−１１】
2009530233.tif 000280
【０６９４】
【表１−１２】
2009530233.tif 000281
【０６９５】
【表１−１３】
2009530233.tif 000282
【０６９６】
【表１−１４】
2009530233.tif 000283
【０６９７】
【表１−１５】
2009530233.tif 000284
【０６９８】
【表１−１６】
2009530233.tif 000285
【０６９９】
【表１−１７】
2009530233.tif 000286
【０７００】
【表１−１８】
2009530233.tif 000287
【０７０１】
【表１−１９】
2009530233.tif 000288
【０７０２】
【表１−２０】
2009530233.tif 000289
【０７０３】
【表１−２１】
2009530233.tif 000290
【０７０４】
【表１−２２】
2009530233.tif 000291
【０７０５】
【表１−２３】
2009530233.tif 000292
【０７０６】
【表１−２４】
2009530233.tif 000293
【０７０７】
【表１−２５】
2009530233.tif 000294
【０７０８】
【表１−２６】
2009530233.tif 000295
【０７０９】
【表１−２７】
2009530233.tif 000296
【０７１０】
【表１−２８】
2009530233.tif 000297
【０７１１】
【表１−２９】
2009530233.tif 000298
【０７１２】
【表１−３０】
2009530233.tif 000299
【０７１３】
【表１−３１】
2009530233.tif 000300
【０７１４】
【表１−３２】
2009530233.tif 000301
【０７１５】
【表１−３３】
2009530233.tif 000302
【０７１６】
【表１−３４】
2009530233.tif 000303
【０７１７】
【表１−３５】
2009530233.tif 000304
【０７１８】
【表１−３６】
2009530233.tif 000305
【０７１９】
【表１−３７】
2009530233.tif 000306
【０７２０】
【表１−３８】
2009530233.tif 000307
【０７２１】
【表１−３９】
2009530233.tif 000308
【０７２２】
【表１−４０】
2009530233.tif 000309
【０７２３】
【表１−４１】
2009530233.tif 000310
【０７２４】
【表１−４２】
2009530233.tif 000311
【０７２５】
【表１−４３】
2009530233.tif 000312
【０７２６】
【表１−４４】
2009530233.tif 000313
【０７２７】
【表１−４５】
2009530233.tif 000314
【０７２８】
【表１−４６】
2009530233.tif 000315
【０７２９】
【表１−４７】
2009530233.tif 000316
表１でスクリーニングした化合物はそれぞれ、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が約１０μＭ未満である。表１の例の多くは、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が約１μＭ未満であり、約０．１μＭ未満であるものもある。このために、上述の化合物はそれぞれ個々に好ましく、群のメンバーとしても好ましい。
【０７３０】
（式ＩＩＩの化合物）
（実施例４７）
Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０７３１】
【化２５７】
2009530233.tif 000317
Ｎ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−アミン（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６ｍＬ）中で混合し、これにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２−ＤＣＭ（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物にマイクロ波を照射して１２０℃で８００秒間加熱した。２相を分離し、有機層を濃縮し、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（２−アミノピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６３分。
【０７３２】
（実施例４８）
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０７３３】
【化２５８】
2009530233.tif 000318
５−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（１１８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１６９ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、窒素を流し、これに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１１５℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。ボロン酸エステル中間体をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０７３４】
この溶液の半分量（５００μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ１．３ｍＬ中のＮ−（６−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（２４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）に加えた。窒素で洗浄した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（３７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物にマイクロ波を照射して１１５℃で７００秒間加熱した。次いで、有機層の容積を減らし、ＤＭＳＯに溶解し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メトキシピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８７分。
【０７３５】
実施例４８に従って、対応するボロン酸エステル（市販されているか、または方法７または８に従って調製するか、または系中で臭化物から調製する）から、以下の化合物をＴＦＡ塩として調製した。
【０７３６】
【化２５９】
2009530233.tif 000319
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２８５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６９分。
【０７３７】
【化２６０】
2009530233.tif 000320
Ｎ−（６−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．２３分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．７６分。
【０７３８】
【化２６１】
2009530233.tif 000321
Ｎ−（６−（６−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．９（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．０９分。
【０７３９】
【化２６２】
2009530233.tif 000322
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−モルホリノブタンアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８７分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．９２分。
【０７４０】
【化２６３】
2009530233.tif 000323
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９６．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６７分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．５６分。
【０７４１】
【化２６４】
2009530233.tif 000324
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（ピペリジン−１−イル）ブタンアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．９８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１３分。
【０７４２】
【化２６５】
2009530233.tif 000325
Ｎ−（６−（６−アミノピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−モルホリノブタンアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．４９分。
【０７４３】
【化２６６】
2009530233.tif 000326
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３４２．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．５２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．４１分。
【０７４４】
【化２６７】
2009530233.tif 000327
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３５３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．３６分。
【０７４５】
【化２６８】
2009530233.tif 000328
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．７８分。
【０７４６】
【化２６９】
2009530233.tif 000329
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８０分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８９分。
【０７４７】
【化２７０】
2009530233.tif 000330
Ｎ−（６−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７８分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．８９分。
【０７４８】
【化２７１】
2009530233.tif 000331
Ｎ−（６−（６−アミノ−５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．７２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．６５分。
【０７４９】
（実施例４９）
Ｎ−（６−（６−（プロピルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０７５０】
【化２７２】
2009530233.tif 000332
Ｎ−（６−（６−フルオロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびプロピルアミン（０．１４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．３５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃の油浴で２日間加熱し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して所望の化合物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３２７．１（ＭＨ＋）；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．１７分。
【０７５１】
実施例４７に従って、以下の化合物を調製した。
【０７５２】
【化２７３】
2009530233.tif 000333
Ｎ−（６−（６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６９．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．８２分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．０４分。
【０７５３】
（実施例５０）
Ｎ−（６−（６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０７５４】
【化２７４】
2009530233.tif 000334
実施例１１に従って、ｔ−ブチル４−（５−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．３６分。
【０７５５】
【化２７５】
2009530233.tif 000335
ｔ−ブチル４−（５−（２−アセトアミドベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌ  ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、残渣をアセトニトリル／水（１：１）１ｍＬに溶解し、凍結乾燥し、Ｎ−（６−（６−ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．１（ＭＨ＋）、Ｒｔ：１．６６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：１．５６分。
【０７５６】
（実施例５１）
Ｎ−（６−（６−アセトアミド−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミドの調製
【０７５７】
【化２７６】
2009530233.tif 000336
ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＮ−（６−（６−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）アセトアミド（１７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、無水酢酸（０．２ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を１００℃で１日間加熱し、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣで精製して所望の生成物を得た（１．９ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．０（ＭＨ＋）、Ｒｔ：２．１６分；ＨＰＬＣ  Ｒｔ：２．５３分。
【０７５８】
さらに、式ＩＩＩのベンゾオキサゾール化合物を、ベンゾチアゾールの実施例および方法に従って、Ｋａｌｃｈｅｖａ  Ｖ．ら、Ｋｈｉｍｉｙａ  Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ  Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ（１９８４）、１１，１４６７−７１に記載されるように５−ハロ−２−アミドベンゾオキサゾールのＳｕｚｕｋｉカップリングを用いて合成する。
【０７５９】
上述の実施例に従って、表２の化合物を合成した。この化合物のＰＩ３Ｋ阻害（ＩＣ５０）値を生物学的方法１に従って決定した。
【０７６０】
【表２−１】
2009530233.tif 000337
【０７６１】
【表２−２】
2009530233.tif 000338
【０７６２】
【表２−３】
2009530233.tif 000339
【０７６３】
【表２−４】
2009530233.tif 000340
【０７６４】
【表２−５】
2009530233.tif 000341
【０７６５】
【表２−６】
2009530233.tif 000342
【０７６６】
【表２−７】
2009530233.tif 000343
表２でスクリーニングした化合物はそれぞれ、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が約２５μＭ未満である。表２の例の多くは、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が約１０μＭであり、約１μＭ未満であり、約０．１μＭ未満であるものもある。このために、上述の化合物はそれぞれ個々に好ましく、群のメンバーとしても好ましい。
【０７６７】
（式ＩＶおよびＶの化合物）
（実施例５２）
１−［６−（６−アミノ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］−尿素）の調製
マイクロ波用バイアルに５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（０．０４６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）およびＤＭＥ（２ｍＬ）を入れた。この混合物を攪拌しながら、室温でアルゴンを３０分間流した。１−（６−ブロモ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−［２−（５−エチル−オキサゾール−２−イル）−エチル］尿素（中間体Ｅ４）（０．０５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．０１６ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波用オーブンで１００℃、１５分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、次いで塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。粗生成物をシリカに吸着させ、シリカクロマトグラフィー、メタノールＤＣＭ溶液（２．５％から１０％に増加）で溶出させて表題化合物を得た。
【０７６８】
実施例５０と似た方法で、適切なイミダゾール−ウレアブロモ中間体およびボロン酸／ボロン酸エステルから表３の化合物を調製する。
【０７６９】
【表３−１】
2009530233.tif 000344
【０７７０】
【表３−２】
2009530233.tif 000345
【０７７１】
【表３−３】
2009530233.tif 000346
表３の化合物のＫｉ値は、生物学的方法４に従って決定し、ＰＩ３Ｋキナーゼアイソフォームα、β、γおよびδに対する阻害に関してアッセイした場合に関して表４に示した。ここで、＊＊＊＊はＫｉが１μＭ未満であることを示し、＊＊＊はＫｉが１０μＭ未満であることを示す。
【０７７２】
【表４】
2009530233.tif 000347
表４に列挙した各化合物は、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が１０μＭ未満である。表１の実施例のほとんどは、ＰＩ３Ｋの阻害に関するＩＣ５０値が約１μＭであり、約０．１μＭ未満であるものもある。このために、上述の化合物はそれぞれ個々に好ましく、群のメンバーとしても好ましい。特に、表４の化合物は、γアイソフォームに対する選択性がαアイソフォームと比べて約１９〜９１倍であり、δアイソフォームと比べて約５〜５４倍であり、βアイソフォームと比べて約１．５〜５倍である。
【０７７３】
（生物学的な実施例）
生物学的方法１：
リン酸化アッセイ
アッセイ１：均一溶液相アッセイ
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、３８４ウェルフラッシュプレートに１．２５μＬ／ウェルで直接分布させる。反応を開始させるために、６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼ２０μＬを各ウェルに加え、次いで、痕跡量の放射能標識されたＡＴＰを含有する４００ｎＭ  ＡＴＰおよび９００ｎＭ  １−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）２０μＬを加える。プレートを簡単に遠心分離処理し、空隙を除去する。反応を１５分間行い、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ２０μＬを加えて反応を停止させる。停止させた反応物を室温で一晩インキュベートし、脂質基質をフラッシュプレート表面に疎水性相互作用によって結合させる。ウェル注の液体を洗い流し、標識化された基質をシンチレーション計数で検出する。
【０７７４】
アッセイ２：一段階固相アッセイ
この方法は、脂質基質（１−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ））を最初にコーティングバッファに溶解し、フラッシュプレート上で室温で一晩インキュベートさせ、脂質基質をフラッシュプレート表面に疎水性相互作用によって結合させる以外は、アッセイ１と似た方法である。結合していない基質を洗い流す。アッセイ当日に、６ｎＭ  ＰＩ３キナーゼ２０μＬを各ウェルに加え、次いで、痕跡量の放射能標識されたＡＴＰを含有する４００ｎＭ  ＡＴＰ２０μＬを加える。化合物を酵素およびＡＴＰとともに、脂質でコーティングされたプレートに加える。プレートを簡単に遠心分離処理し、空隙を除去する。反応を２〜３時間行う。１００ｍＭ  ＥＤＴＡ２０μＬを加えるか、またはすぐにプレートを洗浄することによって反応を停止させる。リン酸化した脂質基質をシンチレーション計数で検出する。
【０７７５】
アッセイ３：ＡＴＰ検出アッセイ
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し、黒色３８４ウェルプレートに１．２５μＬ／ウェルで直接分布させる。反応を開始させるために、１０ｎＭ  ＰＩ３キナーゼ２５μＬおよび１−α−ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）５μｇ／ｍＬを各ウェルに加え、ついで２μＭ  ＡＴＰ２５μＬを加える。ＡＴＰが約５０％消失するまで反応を行い、ＫｉｎａｓｅＧｌｏ溶液２５μＬを加えることによって反応を停止させる。停止させた反応物を５分間インキュベートし、残ったＡＴＰを蛍光によって検出する。ＩＣ５０値を決定し、これを表１および表２の「ＰＩ３  ＫαＩＣ５０」と表題をつけた列に示す。
【０７７６】
生物学的方法２：
ＰＩ３Ｋ経路を監視するためのｐＳｅｒ４７３  Ａｋｔアッセイ
この方法において、好ましい実施形態の代表的なインヒビター化合物を用いて処置した後の、ＰＩ３Ｋによって媒介されるｐＳｅｒ４７３−Ａｋｔ状態を測定するためのアッセイを記載する。
【０７７７】
Ａ２７８０細胞を、１０％のＦＢＳ、Ｌ−グルタミン、ピルビン酸ナトリウムおよび抗生物質を追加したＤＭＥＭ中で培養した。細胞を１５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェル組織培養プレートの同じ培地に接種し（外側のウェルは空けておく）、一晩付着させた。
【０７７８】
ＤＭＳＯに入れた試験化合物をさらにＤＭＳＯで所望の最終濃度の５００倍に希釈した後、培地を最終濃度の２倍まで希釈した。培地中の２倍化合物を等量ずつ、９６ウェルプレートのセルに加え、３７℃で１時間インキュベートした。培地および化合物を除去し、プレートを冷却し、ホスファターゼおよびプロテアーゼの阻害剤を追加した溶解バッファ（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１ｎＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）に細胞を溶解させた。混合した後、溶解物をｐＳｅｒ４７３ＡｋｔおよびＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）社の全Ａｋｔアッセイプレートの両方に移し、４℃で振とうしながら一晩インキュベートした。プレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファで洗浄し、捕捉された検体を二次抗体で検出した。二次抗体とともに室温で１〜２時間インキュベートした後、プレートを再び洗浄し、１．５倍濃度のＲｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｔ（ＭＳＤ）をウェルに加えた。
【０７７９】
ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００装置（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）でデータを読み取った。ｐＳｅｒ４７３Ａｋｔおよび全Ａｋｔアッセイからのシグナルの比率を用い、任意の変動を補正し、化合物で処理した細胞の全シグナルからのｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ阻害割合と、ＤＭＳＯ単独で処理した細胞の全シグナルからのｐＳｅｒ４７３Ａｋｔ阻害割合とを算出し、これらを用いて、表１および２の「Ａ２７８０  ｐＡＫＴ４７３  ＥＣ５０」に示されるように、各化合物のＥＣ５０値を決定した。
【０７８０】
生物学的方法３：
Ａ２７８０細胞の生存率アッセイ
細胞の生存率をＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）で評価した。細胞をＴＣ処理した９６ウェルプレートに、化合物を加える少なくとも２時間前に、１０％ＦＢＳ、１％ピルビン酸ナトリウムおよび１％ペニシリンストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ中、密度１，０００（Ａ２７８０細胞）／ウェルで接種した。試験化合物をＤＭＳＯで最終濃度の５００倍まで順次希釈した（３回）。各濃度の試験化合物についで、化合物のアリコート２μＬ（５００倍）または１００％ＤＭＳＯ（コントロール）を培地５００μＬで最終濃度の２倍に希釈し、セルで１倍に希釈した。セルを５％のＣＯ２中、３７℃で７２時間インキュベートした。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを加えて生存細胞を決定した後、製造者（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国ウィスコンシン州マディソン）の指示に従ってアッセイを行った。各実験条件を２ッ組で行った。生データをＡｂａｓｅで報告し、ＸＬ−フィットデータ分析ソフトウェアでＥＣ５０を算出し、これを表１および２の「Ａ２７８０  細胞増殖  ＥＣ５０」に示している。
【０７８１】
生物学的方法４：
表４の化合物の活性を阻害結合の解離定数Ｋｉとして表し、この値を以下の試験手順で決定した。
【０７８２】
ＧＳＴに融合し、異なるＰＩ３Ｋγフラグメントを発現するバキュロウイルスは、Ｓｔｏｙａｎｏｖａ，  Ｓ．、Ｂｕｌｇａｒｅｌｌｉ−Ｌｅｖａ，Ｇ．、Ｋｉｒｓｃｈ，Ｃ．、Ｈａｎｃｋ，Ｔ．、Ｋｌｉｎｇｅｒ，Ｒ．、Ｗｅｔｚｋｅｒ，Ｒ．、Ｗｙｍａｎｎ，Ｍ．Ｐ．（１９９７）、Ｌｉｐｉｄ−ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ＰＩ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｇａｍｍａ：ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１，３２４：４８９にすでに記載されている。ヒトＰＩ３Ｋγの残基３８〜１１０２を、移動ベクターｐＡｃＧ２Ｔ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）のＢａｍＨ１部位およびＥｃｏＲ１部位にサブクローン化し、ＰＩ３Ｋγの最初の３７残基をもたないＧＳＴ−ＰＩ３Ｋγを作製した。組み換えタンパク質を発現させるために、Ｓｆ９（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９）昆虫細胞を、ＴＮＭＦＨ培地を含有する血清（Ｓｉｇｍａ）中、通常は３×１０５〜３×１０６細胞／ｍｌの濃度で維持する。Ｓｆ９細胞（密度２×１０６を、感染多重度（ｍ．ｏ．ｉ．）１でヒトＧＳＴ−ＰＩ３ＫγΔ３４バキュロウイルスに７２時間感染させる。感染した細胞を遠心分離によって１４００ｇ、４℃で４分間処理して集め、細胞ペレットを−８０℃で凍結させる。Ｓｆ９細胞およびＳｆ２１細胞を同様に処理する。Ｓｆ９細胞（１×１０９）を冷（４℃）溶解バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１５０ｎＭ  ＮａＣｌ、１ｎＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ阻害剤）１００ｍＬに再び懸濁させる。細胞を氷上で３０分間インキュベートし、１５０００ｇ、４℃で２０分間遠心分離処理する。上清サンプルの精製をグルタチオンに結合したＳＥＰＨＡＲＯＳＥＴＭ寒天ゲルビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ社）を用いたアフィニティクロマトグラフィーで４℃で行う。細胞溶解物／ＧＳＴ樹脂の比率は５０：１にする。ＧＳＴ樹脂を最初に前洗浄してエタノール防腐剤を除去し、溶解バッファで平衡状態にする。細胞溶解物（上清）を加え（通常は５０ｍｌ管中で、ＧＳＴ樹脂１ｍｌに対して溶解物５０ｍｌ）、ミキサー、４℃で、２〜３時間穏やかに回転させる。サンプルを通って結合しなかった流動物を、ＤＥＮＬＥＹＴＭ遠心分離機を用いて、１０００ｇ、４℃で５分間遠心分離処理することによって集めた。洗浄工程および溶出工程を行うために、結合した物質を含有するＧＳＴ樹脂１ｍｌをＦＡＬＣＯＮＴＭ遠沈管１５ｍｌに入れる。最初に、一連の３サイクルの洗浄（穏やかに上下を逆にして混合）を氷冷した洗浄バッファＡ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２ｍＭ  ＤＴＴ）１５ｍＬを用い、１０００ｇ、４℃で５分間遠心分離処理することによって行なう。最後の１回の洗浄工程は、氷冷した洗浄バッファＢ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＤＴＴ）１５ｍｌを用い、１０００ｇ、４℃で５分間遠心分離処理することによって行なう。洗浄したＧＳＴ樹脂は��氷冷した溶出バッファ（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ  還元グルタチオン、２ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、５０％のエチレングリコールおよびプロテアーゼ阻害剤）１ｍｌを用い、１０００ｇ、４℃で５分間遠心分離処理することを４回繰り返すことによって最後に溶出させる。サンプルをアリコートに分け、−２０℃で保存する。表４のアイソフォームを同様に精製した。
【０７８３】
アデノシン三リン酸の末端リン酸のホスファチジルイノシトールへの移動を測定し、試験管内キナーゼアッセイを完結させた。キナーゼ反応は、Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙとして白色９６ウェルマイクロタイタープレートで行う。各ウェルは、５％ジメチルスルホキシドおよび２０μｌのアッセイ混合物（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  エチレングリコール−アミノエチル−四酢酸（ＥＧＴＡ）、１５μｇ／ｍｌのホスファチジルイノシトール、１２．５μＭアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、２５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１μＣｉ［３３Ｐ］ＡＴＰ）中に、試験化合物１０μｌを含有していた。２０μｌの酵素混合物（組み換えＧＳＴ−ｐ１１０γを含有する、４０ｎＭ  Ｔｒｉｓ、２００  ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＥＧＴＡ）を加えて反応を開始させる。このプレートを室温で６０分間インキュベートし、ＷＧＡ−ビーズ停止溶液（４０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｎＭ  ＥＧＴＡ、１．３ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、２．６μＭ  ＡＴＰおよび０．５ｍｇのＷｈｅａｔ  Ｇｅｒｍ  Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ−ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１５０μｌを各ウェルに加えることによって反応を停止させる。プレートを密閉し、室温で６０分間インキュベートし、１２００ｒｐｍで遠心分離処理し、シンチレーション計測機を用いて１分間計測する。１０μｌの５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を加えることによって合計活性を決定し、１０μｌの５０ｍＭ  ＥＤＴＡを試験化合物の代わりに加えることによって非特異的な活性を決定する。
【０７８４】
生物学的方法方法５：
生体内アッセイ
化合物５７の薬効薬理をＡ２７８０（ＰＴＥＮ変異）ヒト卵巣異種移植ヌードマウスモデルで行った。
【０７８５】
化合物５７（３、１０、３０または６０ｍｇ／ｋｇ）をＡ２７８０腫瘍マウスに経口投薬し、投薬後に所定期間経過後に腫瘍を採取した。マウスの腫瘍をビヒクルで処理したものをコントロールとして集めた。図１は、Ａ２７８０異種移植腫瘍モデルに対する化合物５７の効力を示す。化合物５７は、３０ｍｇ／ｋｇで腫瘍の成長を顕著に阻害した（６日目：７９％、ｐ＜０．００１  対ビヒクル、ＡＮＯＶＡ）。
【０７８６】
本明細書に引用されるあらゆる参考文献、特許および特許明細書は、その内容全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【０７８７】
本発明の多くの好ましい実施形態およびその改変例が詳細に記載されているが、他の変形例および使用方法は、当業者にとって容易に明らかである。従って、種々の適用、改変および置換は、本発明の精神または特許請求の範囲から逸脱することなく、等価物であるとみなされることが理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０７８８】
【図１】図１は、皮下Ａ２７８０卵巣異種移植腫瘍に対する化合物５７の抗腫瘍活性を示す。メスのヌードマウス（６〜８週齢；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹にＡ２７８０（ＨＢＳＳ０．１ｍｌ中５×１０６細胞／マウス）細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３に到達したらマウスをランダムに分け（ｎ＝１０／群）、ビヒクル（１００％ＰＥＧ４００）またはビヒクル中に配合された化合物５７を所定の投薬量（ｍｇ／ｋｇ）で１〜６日間、毎日経口投与した。腫瘍の容積を測定した（ＳＥは平均の標準偏差である）。
【図１】
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【国際調査報告】
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