(57)【要約】  本発明は、ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む、そして少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩を含む、各々組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせに関する。本発明は、さらにＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害、本能的欲望障害または物質乱用障害の予防、進行遅延、処置のためのこのような組み合わせの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩
を含む、組み合わせ。
【請求項２】
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩、
および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体
を含む、請求項１記載の組み合わせ。
【請求項３】
組み合わせ製剤または固定された組み合わせの形である、請求項１または２記載の組み合わせ。
【請求項４】
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩
を含む組み合わせの、ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害、本能的欲望障害または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置用薬剤の製造のための、使用。
【請求項５】
ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害、本能的欲望障害または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置の方法であって、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、併用で有効量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩と少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩の組み合わせ；
および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法。
【請求項６】
疾患または状態が、障害されたグルコース代謝、耐糖能障害の状態、障害された空腹時血漿グルコースの状態、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、足潰瘍化、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老人性認知症、軽い認知の障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知の欠損、アルツハイマー病に関連する障害された認知機能、パーキンソン病に関連する障害された認知機能、本能的欲望障害または物質乱用障害から選択される、または体脂肪減少のためである、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項７】
疾患または状態が肥満、糖尿病、２型糖尿病、ＩＧＴ、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、および本能的欲望障害から選択される、請求項６記載の方法。
【請求項８】
疾患または状態が、肥満、糖尿病、ＩＧＴ、２型糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、増加した心血管罹病；過剰な脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；心筋梗塞、高脂血症、異脂肪血症、消化器疾患または障害または本能的欲望障害から選択される、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項９】
哺乳動物における高脂血症の調節、高脂血症と関連する状態の調節および／またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下のための、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項１０】
２型糖尿病の予防または進行遅延のための、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項１１】
障害されたグルコース代謝、耐糖能障害(ＩＧＴ)または障害された空腹時血漿グルコースを有する患者における２型糖尿病の予防のための、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項１２】
ニコチンまたはタバコ退薬に関連する欲望増進を抑制するための、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項１３】
体脂肪減少のための、請求項４または５に記載の方法または使用。
【請求項１４】
ＤＰＰ−IV阻害剤が(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミド、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項１５】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１４のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項１６】
ＣＢ１アンタゴニストがＣＰ−９４５５９８、リモナバン(rimanobant)、ＬＹ−３２０１３５、ＡＭ２５１、ＡＭ２８１およびＳＶＬ３２６、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１から１５のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項１７】
ＣＢ１アンタゴニストがリモナバンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１から１６のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項１８】
本能的欲望障害または物質乱用障害から選択される疾患および障害の予防、進行遅延または処置用薬剤の製造のための、ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１９】
本能的欲望障害または物質乱用障害から選択される疾患および障害の予防、進行遅延または処置の方法であって、処置を必要とするヒトを含む温血動物に、有効量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
ニコチンまたはタバコ退薬に関連する欲望増進を抑制するための、請求項１８または１９記載の方法または使用。
【請求項２１】
体脂肪減少のための、請求項１８または１９記載の方法または使用。
【請求項２２】
ＤＰＰ−IV阻害剤が(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジン、ビルダグリプチン、シタグリプチン、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミド、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１８から２１のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項２３】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項１８から２１のいずれかに記載の使用または方法。
【請求項２４】
ビルダグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日２５〜１５０mgまたは５０〜１００mgの量で投与する、請求項１から２３のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項２５】
ＣＢ１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を、１日５〜８０mgまたは５〜２０mgの量で投与する、請求項１から２４のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項２６】
リモナバンまたは薬学的に許容されるその塩を、１日５〜４０mgまたは５〜２０mgの量で投与する、請求項１から２５のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項２７】
ｉ)ビルダグリプチンを１日２５〜１５０mgまたは５０〜１００mgの量で投与し、そして
ii)リモナバンを１日５〜４０mgまたは５〜２０mgの量で投与する、
または、何らかの場合、薬学的に許容されるそれらの塩を投与する、請求項１から２６のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項２８】
ｉ)５０、１００、または１５０mgのビルダグリプチンを毎日投与し、そして
ii)５、１０または２０mgのリモナバンを毎日投与する、
または、何らかの場合、薬学的に許容されるそれらの塩を投与する、請求項１から２７のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項２９】
組み合わせが抗糖尿病性化合物をさらに含む、請求項１から２８のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【請求項３０】
組み合わせがグリタゾン、メトホルミン、およびスルホニルウレアから選択される抗糖尿病性化合物をさらに含む、請求項１から２９のいずれかに記載の組み合わせ、方法または使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害、本能的欲望障害または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置のための、カンナビノイド受容体−１(ＣＢ１)アンタゴニストおよびＤＰＰ−IV阻害剤を含む、医薬組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満および過体重は、高血圧；２型糖尿病；異脂肪血症；冠動脈心疾患；卒中；胆嚢疾患；骨関節症；睡眠時無呼吸および他の呼吸器問題のような多くの疾患の危険を高める。
【０００３】
糖尿病、肥満および過体重個体の場合、体重減少が望ましい。体重減少は、これらの危険な結果の多く、特に糖尿病および心血管疾患(ＣＶＤ)に関して予防することを助け得る。体重減少は、過体重の高血圧および非高血圧個体両方の血圧；血清トリグリセリドレベルを低下させ、そしてコレステロールの善玉高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)型を高める。体重減少はまた一般に総血清コレステロールおよび低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)コレステロールレベルを幾分低下させる。体重減少はまた、過体重および肥満のヒトの血中グルコースレベルも低下させ得る。
【０００４】
体重減少、および低カロリー食はまた、２型糖尿病処置における血漿グルコースレベルのコントロールのための主要目的である。故に、欲望制御および体重減少は、２型糖尿病の処置に望まれる。
【０００５】
体重減少および欲望制御が望まれるが、その達成は困難である。欲望、過体重および肥満の管理および体重減少の維持のための多くの処置が存在する。しかしながら、常習性が激しい。女性の約４０および男性の２４％が、何らかの特定の時期に積極的な体重減少を試みている。これらの処置は、低カロリー食および低脂肪食；増加した身体運動；食物摂取を減らすための行動治療；薬物療法；手術；および上記の組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【０００６】
体重減少用の薬剤は比較的多い。体重を低下させる好ましい方法は、食物および高カロリー飲料に対する欲望の低下である。シブトラミン、デクスフェンフルラミン、オーリスタット、フェニルプロパノールアミン、フェンテルミン、またはフェンフルラミンのような薬剤が、長期間使用したとき、肥満成人における体重減少を促進し得る。一般に、しかしながら、薬物治療用体重減少剤の長期投与の安全性は未知である。例えば、近年、患者で観察される心臓弁膜症に関する懸念から、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミンは市場から撤退している。不十分な薬剤ならびに肥満および過体重に関する高い罹病に直面して、体重減少を促進し、維持する、糖尿病、肥満、本能的欲望障害または物質乱用障害を処置または予防するための、新規医薬的方法および組成物の必要性が存在する。
【０００７】
本発明により、少なくとも１種の例えば以下に定義のＣＢ１アンタゴニスト、および併用剤として、例えば以下に定義のＤＰＰ−IV阻害剤を含む組み合わせが有益な効果を有し、そして、肥満、本能的欲望障害、物質乱用障害またはＤＰＰ−IV阻害により処置できるはずである状態／障害の処置に有用であることが判明した。
【発明の開示】
【０００８】
故に、本発明は、
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩
を含む、各々組み合わせ製剤または医薬組成物のような、組み合わせに関する。
【０００９】
好ましくは本発明は、
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩、
および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体
を含む、各々組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせ(医薬組み合わせ)に関する。
【００１０】
好ましくは、本組み合わせは、医薬組成物または組み合わせ医薬製剤である。
この医薬組成物において、組み合わせパートナー(ｉ)および(ii)は一緒に、交互にまたは別々に、一つの組み合わせた単位形態で、または二つの別々の単位投与形態で投与できる。単位投与形態はまた固定された組み合わせでもよい。
【００１１】
用語“少なくとも１種の治療剤”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に加えて、本発明に従い規定される１種以上、例えば２種、さらに３種の活性成分を組み合わせ得ることを意味する。好ましくは１種または２種のＣＢ１阻害剤である。
【００１２】
ここで使用する用語“ＤＰＰ−IV”は、ＣＤ２６としても既知のジペプチジルペプチダーゼIVを意味することを意図する。プロリン／アラニン後開裂アミノ−ジペプチダーゼのグループに属するセリンプロテアーゼであるＤＰＰ−IVは、２個のＮ末端アミノ酸を、２位にプロリンまたはアラニンを有するタンパク質から除去する。ＤＰＰ−IVはまた、その基質がインスリン分泌性ホルモングルカゴン様ペプチド−１(ＧＬＰ−１)および胃阻害性ペプチド(ＧＩＰ)を含むため、グルコース代謝の制御に使用できる。ＧＬＰ−１およびＧＩＰは、その完全な形態でのみ活性であり；２個のＮ末端アミノ酸の除去はそれらを不活性化する。
【００１３】
ＤＰＰ−IVの合成阻害剤のインビボ投与は、ＧＬＰ−１およびＧＩＰのＮ末端分解を防止し、これらのホルモンの高い血漿濃度、増加したインスリン分泌および、故に、改善された耐糖能をもたらす。
【００１４】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤”は、ＤＰＰ−IVおよび機能的に関連する酵素の酵素活性の、１−１００％または２０−８０％阻害のような阻害を示す分子、および特に基質分子の作用を防止する分子を示すことを意図し、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ペプチドヒスチジンメチオニン、サブスタンスＰ、ニューロペプチドＹ、および典型的にアミノ末端の２番目の位置にアラニンまたはプロリンを含む他の分子を含むが、これらに限定されない。ＤＰＰ−IV阻害剤での処置は、ペプチド基質の作用期間を延長し、そしてそれらの完全な、非分解形のレベルを増加させ、記載の発明に関連する生物学的活性のスペクトラムに至る。
【００１５】
この目的のために、化学化合物を、精製ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの酵素活性を阻害するそれらの能力について試験する。簡単に言うと、ＣＤ２６／ＤＰＰ−IVの活性を、インビトロで、合成基質Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリド(Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡ)を開裂する能力により測定する。Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−ｐＮＡのＤＰＰ−IVによる開裂は、生成物ｐ−ニトロアニリド(ｐＮＡ)を遊離し、その出現速度が酵素活性と直接比例する。特異的酵素阻害剤による本酵素活性の阻害が、ｐＮＡの精製を遅らせる。阻害剤と酵素の相互作用が強い程、ｐＮＡの酸性の速度が遅くなる。故に、ｐＮＡの蓄積速度の阻害程度が、酵素阻害の強度の直接の指標である。ｐＮＡの蓄積を分光光度的測定する。各化合物の阻害定数、Ｋｉを、一定量の酵素と、数種の異なる濃度の阻害剤および基質のインキュベートにより決定する。
【００１６】
本文脈において“ＤＰＰ−IV阻害剤”はまたＤＰＰ−IV阻害剤の活性代謝物およびプロドラッグのような、その活性代謝物およびプロドラッグを含むことも意図する。活性“代謝物”は、ＤＰＰ−IV阻害剤が代謝されたときに産生されるＤＰＰ−IV阻害剤の活性誘導体である。“プロドラッグ”は、ＤＰＰ−IV阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−IV阻害剤と同じ代謝物(複数もある)に代謝される化合物である。
【００１７】
ＤＰＰ−IV阻害剤は当分野で既知である。例えば、ＤＰＰ−IV阻害剤は、いずれの場合も、例えばＷＯ９８／１９９９８、ＤＥ１９６１６４８６Ａ１、ＷＯ００／３４２４１、ＷＯ９５／１５３０９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ０１／５２８２５、ＷＯ９３１０１２７、ＷＯ９９２５７１９、ＷＯ９９３８５０１、ＷＯ９９４６２７２、ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９に一般的にそして具体的に開示されている。
【００１８】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、以下の特許出願に記載されている；ＷＯ０２０５３５４８(とりわけ化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４)、ＷＯ０２０６７９１８(とりわけ化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９)、ＷＯ０２０６６６２７(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０２／０６８４２０(とりわけ実施例ＩからLXIIIに具体的に挙がっている全ての化合物および記載の対応する類似体、さらに好ましい化合物は、ＩＣ５０を報告する表に記載の２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６))、ＷＯ０２０８３１２８(とりわけ実施例１から１３)、ＵＳ２００３０９６８４６(とりわけ具体的に記載の化合物)、ＷＯ２００４／０３７１８１(とりわけ実施例１から３３)、ＷＯ０１６８６０３(とりわけ実施例１から１０９の化合物)、ＥＰ１２５８４８０(とりわけ実施例１から６０の化合物)、ＷＯ０１８１３３７(とりわけ実施例１から１１８)、ＷＯ０２０８３１０９(とりわけ実施例１Ａから１Ｄ)、ＷＯ０３０００３２５０(とりわけ実施例１から１６６、最も好ましくは１から８の化合物)、ＷＯ０３０３５０６７(とりわけ実施例に記載の化合物)、ＷＯ０３／０３５０５７(とりわけ実施例に記載の化合物)、ＵＳ２００３２１６４５０(とりわけ実施例１から４５０、ＷＯ９９／４６２７２(とりわけ請求項１２、１４、１５および１７の化合物)、ＷＯ０１９７８０８(とりわけ請求項２の化合物)、ＷＯ０３００２５５３(とりわけ実施例１から３３の化合物)、ＷＯ０１／３４５９４(とりわけ実施例１から４に記載の化合物)、ＷＯ０２０５１８３６(とりわけ実施例１から７１２)、ＥＰ１２４５５６８(とりわけ実施例１から７)、ＥＰ１２５８４７６(とりわけ実施例１から３２)、ＵＳ２００３０８７９５０(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０２／０７６４５０(とりわけ実施例１から１２８)、ＷＯ０３０００１８０(とりわけ実施例１から１６２)、ＷＯ０３０００１８１(とりわけ実施例１から６６)、ＷＯ０３００４４９８(とりわけ実施例１から３３)、ＷＯ０３０２９４２(とりわけ実施例１から６８)、ＵＳ６４８２８４４(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ０１５５１０５(とりわけ実施例１および２に列記の化合物)、ＷＯ０２０２５６０(とりわけ実施例１から１６６)、ＷＯ０３００４４９６(とりわけ実施例１から１０３)、ＷＯ０３／０２４９６５(とりわけ実施例１から５４)、
【００１９】
ＷＯ０３０３７２７(とりわけ実施例１から２０９)、ＷＯ０３６８７５７(とりわけ実施例１から８８)、ＷＯ０３０７４５００(とりわけ実施例１から７２、実施例４.１から４.２３、実施例５.１から５.１０、実施例６.１から６.３０、実施例７.１から７.２３、実施例８.１から８.１０、実施例９.１から９.３０)、ＷＯ０２０３８５４１(とりわけ実施例１から５３)、ＷＯ０２０６２７６４(とりわけ実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物(２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミドヒドロクロライド))、ＷＯ０２３０８０９０(とりわけ実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０頁の実施例７−１から７−７、９１から９５頁の実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０)、ＵＳ２００３２２５１０２(とりわけ化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)からｚ)、ａａ)からａｚ)、ｂａ)からｂｚ)、ｃａ)からｃｚ)およびｄａ)からｄｋ))、ＷＯ０２１４２７１(とりわけ実施例１から３２０)およびＵＳ２００３０９６８５７およびＷＯ２００４／０５２８５０(とりわけ実施例１から４２および請求項１の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＤＥ１０２５６２６４Ａ１(とりわけ実施例１から１８１および請求項５の化合物のような記載の化合物)、ＷＯ０４／０７６４３３(とりわけ表Ａに列記のような具体的に記載の化合物、好ましくは表Ｂに列記の化合物、好ましくは化合物ＩからXXXXVII、または請求項６から４９の化合物)、ＷＯ０４／０７１４５４(とりわけ具体的に記載の化合物、例えば化合物１から５３または表ＩａからＩｆの化合物、または請求項２から５５の化合物)、ＷＯ０２／０６８４２０(とりわけ化合物ＩからLXIIIまたは実施例Ｉおよび類似体１から１４０または実施例２および類似体１から１７４または実施例３および類似体１、または実施例４から５、または実施例６および類似体１から５、または実施例７および類似体１−３、または実施例８および類似体１、または実施例９、または実施例１０および類似体１から５３１のような具体的に記載の化合物、さらに好ましいのは、請求項１３の化合物)、ＷＯ０３／０００２５０(とりわけ化合物１から１６６のような具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物)、
【００２０】
ＷＯ０３／０２４９４２(とりわけ化合物１から５９、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０２４９６５０２４９４２(とりわけ化合物１から５４のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３００２５９３(とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０３７３２７(とりわけ実施例１から２０９の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３／０００２５０(とりわけ化合物１から１６６のような具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物)、ＷＯ０３／０２４９４２(とりわけ化合物１から５９、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０２４９６５０２４９４２(とりわけ化合物１から５４のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３００２５９３(とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０３７３２７(とりわけ実施例１から２０９の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０２３８５４１、ＷＯ０２３０８９０、ＷＯ０３／０００２５０(とりわけ化合物１から１６６のような具体的に記載の化合物、好ましくは実施例１から９の化合物)、ＷＯ０３／０２４９４２(とりわけ化合物１から５９、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０２４９６５(とりわけ化合物１から５４のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３００２５９３(とりわけ表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３０３７３２７(とりわけ実施例１から２０９のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０２３８５４１(とりわけ実施例１から５３の化合物のような具体的に記載の化合物)、ＷＯ０３／００２５３１(とりわけ具体的に記載の化合物、好ましくは９から１３に列記の化合物、最も好ましくは実施例１から４６の化合物およびさらに好ましくは実施例９の化合物)、米国特許６,３９５,７６７(好ましくは実施例１から１０９の化合物、最も好ましくは実施例６０の化合物)、２００１年２月１６日出願の米国特許仮出願０９／７８８,１７３(代理人ファイルＬＡ５０)(とりわけ記載の実施例)、ＷＯ９９／３８５０１(とりわけ記載の実施例)、Ｗ０９９／４６２７２(とりわけ記載の実施例)およびＤＥ１９６１６４８６Ａ１(特にｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジド、ならびにイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのフマル酸塩)。
【００２１】
さらに好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、米国特許番号６１２４３０５およびＵＳ６１０７３１７、国際特許出願、公開番号ＷＯ９５１５３０９およびＷＯ９８１８７６３に記載の具体的例を含む。
【００２２】
特に請求項の化合物および作業実施例の最終生成物におけるいずれの場合も、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００２３】
公開特許出願ＷＯ９８１９９９８は、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、特に１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８)を開示する。
【００２４】
公開特許出願ＷＯ００３４２４１および公開特許ＵＳ６１１０９４９は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＷ(置換グリシル)−４−シアノピロリジンを各々開示する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から４に記載のものである。特にこれらの出願は、化合物１−[[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(別名ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)も記載する。
【００２５】
公開特許出願ＷＯ９５１５３０９は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを記載する。公開特許出願ＷＯ９５２９６９１は、アルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連構造を有する誘導体を記載する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に表１から８に記載のものである。
【００２６】
ＷＯ０１／７２２９０において、目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１および請求項１、４、および６に記載のものである。
ＷＯ０１／５２８２５は、(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンを具体的に記載する。
【００２７】
公開特許出願ＷＯ９３１０１２７は、ＤＰＰ−IV阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを記載する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に実施例１から１９に記載のものである。
公開特許出願ＷＯ９９２５７１９は、Streptomyces微生物の培養により製造するＤＰＰ−IV阻害剤であるsulphostinを記載する。
【００２８】
公開特許出願ＷＯ９９３８５０１は、Ｎ−置換４−８員ヘテロ環式環を記載する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１５から２０に記載のものである。
公開特許出願ＷＯ９９４６２７２は、ＤＰＰ−IV阻害剤としてリン酸化合物を記載する。目的のＤＰＰ−IV阻害剤は、特に請求項１から２３に記載のものである。
【００２９】
公開特許出願ＷＯ９９６７２７８およびＷＯ９９６７２７９は、Ａ−Ｂ−Ｃ(式中、Ｃが安定または不安定ＤＰＰ−IV阻害剤である)の形のＤＰＰ−IVプロドラッグおよび阻害剤を記載する。
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／０５７２００の１４から２７頁に記載の式Ｉ、IIまたはIIIの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、２８および２９頁に具体的に記載の化合物である。
【００３０】
引用により包含する上記の特許文献に記載の全ての物質は、本発明の実施に際して使用できるＤＰＰ−IV阻害剤として有用である可能性があると見なす。
【００３１】
さらなる好ましい態様において、ＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンまたは薬学的に許容されるその塩である。アロイルは、例えば、ナフチルカルボニル；または非置換であるか、または、例えば、低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたは、好ましくは、ニトロでモノまたはジ時間されているベンゾイルである。本ペプチジル部分は、好ましくは２個のα−アミノ酸、例えばグリシン、アラニン、ロイシン、フェニルアラニン、リシンまたはプロリンを含み、その中でヒドロキシルアミン窒素原子に直接結合しているものは、好ましくはプロリンである。
【００３２】
好ましくは、本Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VII
【化１】
2009501192.tif 000002
〔式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒε１は天然アミノ酸の側鎖であり；そして
Ｒε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロである。〕
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３３】
本発明の非常に好ましい態様において、本Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは、式VIIａ
【化２】
2009501192.tif 000003
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
例えば式VIIまたはVIIａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミン、およびそれらの製造法は、H.U. Demuth et al. in J. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2, １２９−１４２頁、特に１３０−１３２頁に記載されている。
【００３５】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよびその医薬的塩である。
【００３６】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Mona Patelおよびcol. (Expert Opinion Investig Drugs. 2003 Apr;12(4):623-33)のパラグラフ５に記載されているもの、とりわけＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８およびその他であり、その文献、とりわけ記載のＤＰＰ−IV阻害剤を引用により本明細書に包含させる。
【００３７】
他の好ましい阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０の２頁の式Ｍに記載の通り(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、ベンゾエート(１：１)、および対応する遊離塩基、特許出願ＷＯ２００４／０５２８５０３頁の式Ｍに記載の通り(ｌＳ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ')およびその一水和物(Ｍ”)であるとしても既知の、ＷＯ２００１０６８６０３または米国特許６,３９５,７６７(実施例６０の化合物)に記載の化合物ＢＭＳ−４７７１１８である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はサクサグリプチンとしても既知である。
【００３８】
他の好ましい阻害剤は、(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルヒドロクロライドとしても既知のＷＯ０３／００２５３１(実施例９)に記載の化合物ＧＳＫ２３Ａである。
【００３９】
ＦＥ−９９９０１１は、特許出願ＷＯ９５／１５３０９、１４頁に化合物番号１８として記載されている。
【００４０】
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても既知のＰ３２／９８またはＰ３２９８(CAS number: 251572-86-8)は、以下に示す通り
【化３】
2009501192.tif 000004
３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテンジオエート(２：１)混合物としても使用でき、Probiodrugの名でＷＯ９９／６１４３１およびまたDiabetes 1998, 47, 1253-1258に記載され、そして同じ会社により化合物Ｐ９３／０１が記載されている。
【００４１】
本発明の他の非常に好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、国際特許出願ＷＯ０２／０７６４５０(とりわけ実施例１から１２８)およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)859-863)(とりわけ化合物１および表１および２に列記の化合物)に記載されている。好ましい化合物は、式：
【化４】
2009501192.tif 000005
の化合物２１ｅ(表１)である。
【００４２】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ２００４／０３７１６９(とりわけ実施例１から４８のもの)およびＷＯ０２／０６２７６４(とりわけ実施例１から２９３に記載のもの、さらに好ましいのは、７頁に記載の化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミド)、およびまた特許出願ＷＯ２００４／０２４１８４(とりわけ参考実施例１から４)である。
【００４３】
他の好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、特許出願ＷＯ０３／００４４９８、とりわけ実施例１から３３に記載され、最も好ましくは実施例７に記載され、ＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても既知の式
【化５】
2009501192.tif 000006
の化合物である。
【００４４】
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、また特許出願ＷＯ２００４／０３７１８１、とりわけ実施例１から３３に記載され、最も好ましくは請求項３から５に記載の化合物である。
好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、Ｎ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ'−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−ａｌｌｏ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルピロリジン、およびＬ−ａｌｌｏ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン、ＭＫ−４３１およびそれらの医薬的塩である。
【００４５】
最も好ましいＤＰＰ−IV阻害剤は、[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルモノヒドロクロライド、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジンおよびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりそれらの医薬的塩から選択される。
【００４６】
とりわけ好ましいのは、式
【化６】
2009501192.tif 000007
の１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２(Ｓ)−シアノ−ピロリジンジヒドロクロライド(ＤＰＰ７２８)(別名[Ｓ]−１−[２−(５−シアノ−２−ピリジニルアミノ)エチルアミノ]アセチル−２−ピロリジンカルボニトリルモノヒドロクロライド)、とりわけそのジヒドロクロライドおよびモノヒドロクロライド、および式
【化７】
2009501192.tif 000008
の１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−、(Ｓ)(別名(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)、およびＬ−ｔｈｒｅｏ−イソロイシルチアゾリジン(Probiodrugの化合物コード：上記の通りＰ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、サクサグリプチン、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドおよび所望によりそれらの医薬的塩である。
【００４７】
ＤＰＰ７２８およびビルダグリプチンは、ＷＯ９８／１９９９８の実施例３およびＷＯ００／３４２４１の実施例１に各々具体的に記載されている。ＤＰＰ−IV阻害剤Ｐ３２／９８(上記参照)は、Diabetes 1998, 47, 1253-1258に具体的に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は、ＷＯ９８／１９９９８の２０頁またはＷＯ００／３４２４１または国際特許出願ＥＰ２００５／０００４００(出願番号)に記載の通り製剤できる。
【００４８】
とりわけ好ましいのは、経口活性のＤＰＰ−IV阻害剤である。
引用により本明細書に包含する上記の特許文献または科学文献に記載の全ての物質は、本発明の実施に際して使用できるＤＰＰ−IV阻害剤として有用である可能性があると見なす。
【００４９】
特に請求項の化合物および作業実施例の最終生成物におけるいずれの場合も、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００５０】
ＣＢ１カンナビノイド受容体のアンタゴニストは、該受容体に結合し、該受容体それ自体を活性化する実質的活性を何ら有さない化合物である。アンタゴニストは、それにより、アナンドアミドのようなアゴニストによる受容体の機能的活性化または占拠を、本アゴニストが存在するとき、防止または減少できる。いくつかの態様において、本アンタゴニストは、約１μMから約１nMのＩＣ５０を有する。他の態様において、本アンタゴニストは、約０.１μMから０.０１μM、１.０μMから０.１μM、または０.０１μMから１nMのＩＣ５０を有する。いくつかの態様において、本アンタゴニストは、受容体上の割り当てられた結合部位への結合についてアゴニストと競合する。
【００５１】
適当なカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストの最初のグループはピラゾール誘導体である。特許出願ＥＰ−Ａ−５７６３５７およびＥＰ−Ａ−６５８５４６は、カンナビノイド受容体に親和性を有するピラゾール誘導体の例を記載する。とりわけ、特許出願ＥＰ−Ａ−６５６３５４は、ピラゾール誘導体の例を記載し、Ｎ−ピペリジノ−５−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド、またはＳＲ１４１７１６、およびそれらの薬学的に許容される塩を請求し、それらは中枢カンナビノイド受容体に良好な親和性を有する。ＣＢ１受容体アンタゴニストのさらなる例は、米国特許５,５９６,１０６に記載され、それは哺乳動物におけるカンナビノイド受容体を遮断または阻害するためのアリールベンゾ[ｂ]チオフェンおよびベンゾ[ｂ]フラン化合物を記載する。好ましくは、このようなカンナビノイドアンタゴニストはＣＢ１受容体に選択的であり、ＣＢ２受容体に対する１／４またはそれ以下のＩＣ５０をＣＢ１受容体に対して有するか、より好ましくは、ＣＢ２受容体に対するＩＣ５０の１／１０またはそれ未満、またはさらに好ましくは、ＣＢ２受容体に対する１００倍のＩＣ５０をＣＢ１受容体に対して有する。上記の文献の各々は、その全体を引用により本明細書に包含させる。
【００５２】
他の代表例は、１９９５年に紹介されたIodopravadoline(ＡＭ−６３０)である。ＡＭ−６３０はＣＢ１受容体アンタゴニストであるが、弱い部分的アゴニストとして働くときもある(Hosohata, K.;Quock, R. M.;Hosohata, Y.;Burkey, T. H.;Makriyannis, A.;Consroe, P.;Roeske, W. R.;Yamamura, H. I. Life Sc. 1997, 61, PL115)。より最近、Eli Lillyの研究者らが、選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとしてアリールアロイル置換ベンゾフランを記載している(例えばＬＹ−３２０１３５)(Felder, C. C.; Joyce, K. E.; Briley, E. J.; Glass, M.; Mackie, K. P.; Fahey, K. J.; Cullinan, G. J.; Hunden, D. C.; Johnson, D. W.; Chaney, M. O.; Koppel, G. A.; Brownstein, M. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 284, 291)。最近、３−アルキル−５,５'−ジフェニルイミダゾリジンジオンがカンナビノイド受容体リガンドとして記載され、それがカンナビノイドアンタゴニストであることが示唆された(Kanyonyo, M.; Govaerts, S. J.; Hermans, E.; Poupaert, J. H., Lambert, D. M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233)。興味深いことに、多くのＣＢ１受容体アンタゴニストが、インビトロで逆アゴニストとして行動することが報告されている(Landsman, R. S.;Burkey, T. H.;Consroe, P.;Roeske, W. R.;Yamamura, H. I. Eur. J. Pharmacol. 1997, 334, R1)。最近のレビューは、カンナビノイド研究領域における現状の良い全体像を提供する(Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med. Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D. M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Mechoulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacol. 1998, 359, 1)。国際特許出願ＷＯ０１／７０７００から、４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール化合物が既知であり、それは強力で選択的なカンナビスＣＢ１受容体アンタゴニスト活性を示す。
【００５３】
また有用なのは、式
【化８】
2009501192.tif 000009
〔式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、引用によりその全体を本明細書に包含する米国特許５,５９６,１０６に定義の通りである。〕
のカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト化合物である。関連文献米国特許５,７４７,５２４も、引用によりその全体を本明細書に包含する。この文献は、本発明に従い使用するためのアリール−ベンゾ[ｂ]チオフェンおよびアリールベンゾ[ｂ]フラン誘導体のさらなる例を記載する。
【００５４】
以下の式：
【化９】
2009501192.tif 000010
〔式中、Ｒ１は水素、フッ素、ヒドロキシル、(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルチオ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ５)アルコキシ、基−ＮＲ１０Ｒ１１、シアノ、(Ｃ１−Ｃ５)アルキルスルホニルまたは(Ｃ１−Ｃ５)アルキルスルフィニルであり；
−Ｒ２およびＲ３は(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一体となって、飽和または不飽和５から１０員ヘテロ環式ラジカルを形成し、それは非置換であるか、または(Ｃ１−Ｃ３)アルキルもしくは(Ｃ１−Ｃ３)アルコキシでモノ置換または多置換されており；
−Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてＲ１がフッ素であるならば、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８および／またはＲ９はまたフルオロメチルでもよい。ただし、置換基Ｒ４またはＲ７の少なくとも一方は水素以外であり；そして
−Ｒ１０およびＲ１１は、各々独立して水素または(Ｃ１−Ｃ５)アルキルであるか、またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびピペラジン−１−イルから選択されるヘテロ環式ラジカルを形成し、それは非置換であるか、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルで置換されている〕
のカンナビノイドアンタゴニストおよびそれらの塩およびそれらの溶媒和物もまた本発明に従い特に有用である。
【００５５】
本発明の内容において有用な選択的ＣＢ１アンタゴニスト化合物は以下を含む(それらに限定しない)：
１)Sanofiにより選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとして記載のジアリールピラゾールコンジナー、例えば代表例として、化合物Ｒ−１４１７１６Ａ、ＳＲ−１４７７７８、ＳＲ−１４００９８およびリモナバンおよび例えばＥＰ０９６９８３５またはＥＰ１１５０９６１に記載の関連化合物(Central mediation of the cannabinoid cue: activity of a selective CB1 antagonist, SR 141716A Perio A, Rinaldi-Carmona M, Maruani J Behavioural Pharmacology 1996, 7:1 (65-71))；Sanofi-Winthropにより記載のＷＩＮ−５４４６１(Cannabinoid receptor ligands: Clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development. Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253))。Ｎ−ピペリジノ−５−(４−クロロフェニル)−１−(２,４−ジクロロフェニル)−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミド(SR141616-CAS number:168273-06-1)、その薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物も、本能的欲望障害の処置に有用な薬剤の製剤について記載されていた。ＳＲ１４１６１６、(ｐＩＮＮ：リモナバン)は、式：
【化１０】
2009501192.tif 000011
により示される。リモナバンは、ＥＰ−Ｂ−６５６３５４にまたはM. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244)からの文献に具体的に記載されている。ＥＰ１４４６３８４Ａ１は、リモナバンの新規多型を記載し、リモナバンを含む製剤はＷＯ２００３０８２２５６に記載され、欲望障害におけるリモナバンの使用はＷＯ９９／００１１９に記載されている。
【００５６】
２)ＣＢ１受容体アンタゴニストとして記載されているアミノアルキルインドール、例えば代表例として、化合物Iodopravadoline(ＡＭ−６３０)、
３)Eli Lillyにより選択的ＣＢ１受容体アンタゴニストとして記載されているアリール−アロイル置換ベンゾフラン、例えばＬＹ−３２０１３５(Cannabinoid receptor ligands: Clinical and neuropharmacological considerations relevant to future drug discovery and development. Pertwee R G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253))、
４)Merck & Coにより記載の化合物、例えばＡＭ  ２５１およびＡＭ  ２８１(Conference: 31st Annual Meeting of the Society for Neuroscience, San Diego, USA, 10-15.11.2001)、および例えば米国２００３−１１４４９５またはＷＯ０３／００７８８７に記載の置換イミダゾリル誘導体、
５)Aventis Pharmaにより、例えばＷＯ０２／２８３４６またはＥＰ１３２８２６９に記載のアゼチジン誘導体、
６)Pfizer Inc. のＣＰ−５５９４０(Comparison of the pharmacology and signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors, Felder C C, Joyce K E, Briley E M, Mansouri J, Mackie K, Blond O, Lai Y, Ma A L, Mitchell R L, Molecular Pharmacology 1995, 48:3 (443))、
６')特許出願ＥＰ１６２２８７６、ＥＰ１６２２９０２、ＥＰ１６２２９０３、ＥＰ１６２２９０、ＥＰ１６２２９０９、ＥＰ１６３８５７０、ＥＰ１５９４８７２、ＥＰ１５９２６９１、ＥＰ１５５８６１５、ＥＰ１５５６３７３、ＥＰ１５７２６６２に記載のPfizer化合物、とりわけそこに記載の具体的実施例化合物、とりわけＣＰ−９４５５９８。
【００５７】
７)Astra Zenecaの例えばＷＯ０３／０５１８５１に記載のジアリール−ピラジン−アミド誘導体、
８)Med. Coll. Wisconsin(Univ. Aberdeen)のＡＣＰＡおよびＡＣＥＡ(“Effects of AM 251 & AM 281, cannabinoid CB1 antagonists, on palatable food intake in lewis rats” J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, No 3, 1427-33, 1999)、
９)University of Conneticutにより、例えばＷＯ０１／２９００７に記載のピラゾール誘導体、
１０)Yissum R&D Co Hebrew Univ. of JerusalemのＨＵ−２１０(International Association for the Study of Pain--Ninth World Congress (Part II) Vienna, Austria, Dickenson A H, Carpenter K, Suzuki R, IDDB MEETING REPORT 1999, August 22-27)およびＨＵ−２４３(Cannabinoid receptor agonists and antagonists, Barth F, Current Opinion in Therapeutic Patents 1998, 8:3 (301-313))、
１１)Organix Inc. のＯ−８２３(Drug development pipeline: O- 585, O-823, O-689, O- 1072, nonamines, Orgaix, Altropane Organix Inc, Company Communication 1999, August 10; IDDb database)およびConsiglio Nazionale delle RicercheのＯ−２０９３(“A structure/activity relationship study on arvanil, endocannabinoid and vanilloid hybrid.”, Marzo DV, Griffin G, Petrocellis L, Brandi I, Bisogno T, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2002, 300:3 (984-991))、
１２)カンナビノイド受容体リガンドとして記載された３−アルキル−５,５'−ジフェニルイミダゾリジンジオン、
１３)Bayer AGにより現在開発中のＣＢ１アンタゴニスト化合物(IDDb database:company communication 2002, Feb. 28)。
【００５８】
１４)ＣＢ１受容体アンタゴニストは、その全体を引用により本明細書に包含する米国特許６,０２８,０８４の式(Ｉ)のピラゾール誘導体である。
１５)米国特許６,０１７,９１９は、本発明に従い使用するための適当なカンナビノイド受容体アンタゴニストの他のグループを記載する。これらのアンタゴニストは、以下の一般式を有する：
【化１１】
2009501192.tif 000012
〔式中、置換基は、引用によりその全体を本明細書に包含する米国特許６,０１７,９１９に定義の通りである〕。
１６)ＣＢ１カンナビノイドアンタゴニストは、米国特許５,７４７,５２４および２００１年１２月２０日公開の米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１に教示の通りＣＢ１−アンタゴニスト活性を有する４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体である。
１７)ＣＢ１受容体アンタゴニストは、米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１に教示の通りＣＢ１−アンタゴニストを有する４,５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール誘導体であり、そして特にその中の式(Ｉ)により示される。米国特許出願２００１／００５３７８８Ａ１は２００１年１２月２０日に公開され、その全体を引用により本明細書に包含する。
【００５９】
１８)ＷＯ２００５０４９６１５に記載のＣＢ１受容体アンタゴニスト、とりわけ実施例１から８の化合物。
１９)ＷＯ２００５０４７２８５に記載のＣＢ１受容体アンタゴニスト、とりわけ実施例１から９９の化合物。
２０)Solvay社(ＷＯ０１７０７００Ａ１)により開発されたＣＢ１受容体アンタゴニスト(４Ｒ)−３−(４−クロロフェニル)−４,５−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−フェニル−Ｎ'−[[４−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル]−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシミドアミド(SLV 326 - 34th Neuroscience, Abs 1009.4, Oct 2004)
【化１２】
2009501192.tif 000013
【００６０】
Solvay  ＣＢ１受容体アンタゴニストは、特許出願ＷＯ２００５０４０１３０Ａ１、ＷＯ２００５０２８４５６Ａ１、ＷＯ２００５０２０９８８Ａ１、ＷＯ２００４０２６３０１Ａ１、ＷＯ２００３０７８４１３Ａ１、ＷＯ２００３０２７０７６Ａ２、ＷＯ２００３０２６６４８Ａ１、ＷＯ２００３０２６６４７Ａ１、ＷＯ２００２０７６９４９Ａ１、ＷＯ０１７０７００Ａ１の実施例に記載されている。
【００６１】
特に請求項の化合物および作業実施例の最終生成物におけるいずれの場合も、最終生成物、医薬製剤および請求項の主題は、これらの刊行物を引用することにより本明細書に包含させる。
【００６２】
投与するＣＢ１アンタゴニストの量は、一般に、処置すべき対象の健康、望む処置の期間、もしあるならば現在の治療の性質および種類、および望む処置の頻度および効果の性質に依存する。一般に、薬剤の投与量は、一般に約０.００１から約５０mg／対象体重kg／日、好ましくは約０.１から約１０mg／対象体重kg／日の範囲であり、１回量または分割量として投与する。しかしながら、一般的用量範囲における幾分かの変動が、患者の年齢、体重および種、意図される投与経路、および処置している疾患または状態の進行および重症度に依存して必要であり得る。
【００６３】
本発明の方法において要求されるＣＢ１アンタゴニストと相互作用する薬剤の一日量は、例えば投与形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。指示される１日量は、経口使用のために約１から約５００mg、例えば１から１００mgの活性剤であり、簡便には１回または分割量で投与する。
【００６４】
好ましいのは、ＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたは薬学的に許容されるその塩および第二活性剤としてリモナバン、ＡＭ−６３０、ＡＭ２５１、ＡＭ２８１、ＬＹ−３２０１３５、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２４３、Ｏ−８２３、Ｏ−２０９３、ＳＬＶ  ３２６またはいずれの場合も薬学的に許容されるそれらの塩から成る群から選択される活性剤を含む、各々組み合わせ製剤または医薬組成物のような組み合わせである。
【００６５】
対応する活性成分または薬学的に許容されるその塩はまた水和物で、または結晶化に使用した他の溶媒を含むような溶媒和物の形でも、使用できる。
【００６６】
組み合わせるべき化合物は薬学的に許容される塩として存在できる。これらの化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは酸付加塩を形成できる。対応する酸付加塩もまた、望むならば、１個のさらに存在する塩基性中心を有して形成できる。酸基(例えばＣＯＯＨ)を有する化合物も、塩基と塩を形成できる。
【００６７】
これらの市販製品は全てそれ自体で本発明の組み合わせ治療に利用できる。
【００６８】
一般名または商品名により同定した活性剤の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版から、またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は、引用により本明細書に包含する。統合社は、これらの引用文献に基づき、活性剤を同定することが十分に可能であり、同様に、製造し、標準試験モデルで、インビトロおよびインビボの両方で医薬適応を試験することが可能である。
【００６９】
なによりも驚くのは、ＤＰＰ−IV阻害剤またはその塩と、少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニストまたはその塩の組み合わせが、ここに記載の組み合わせに使用する薬学的活性成分の一方のみを提供する単剤療法と比較して、有益な、とりわけ相乗的な、治療効果をもたらすだけでなく、組み合わせ処置によりもたらされるさらに驚くべき有益な効果がもたらされることである。本組み合わせは、安全性プロファイルおよび治療プロファイルの予期されない改善をもたらす。さらなる利点は、例えば、とりわけＣＢ１アンタゴニストにより誘発される場合の消化器疾患および障害の減少、とりわけＣＢ１アンタゴニストによりもたらされる場合の神経系副作用の減少である。本組み合わせは、安全性プロファイルおよび治療プロファイルの予期されない改善をもたらす。
【００７０】
ＤＰＰ−IV阻害剤と少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニストの組み合わせが、以下に具体的に記載の疾患の予防、または好ましくは処置をもたらすことが、確立された試験モデル、とりわけここに記載の試験モデルで示され得る。特に、本発明の組み合わせが、以下に具体的に記載の疾患のより有効な予防または好ましくは処置をもたらすことが、確立された試験モデル、とりわけここに記載の試験モデルで示され得る。
【００７１】
同時に摂取したとき、ここに記載の多くの組み合わせに関して、これはさらに増強された利点、とりわけ相乗的治療効果をもたらすだけでなく、効果の驚くべき延長、より広い治療処置、および肥満、本能的欲望障害または物質乱用障害、およびＤＰＰ−IV阻害により処置できるであろう状態／障害、特に肥満、糖尿病、とりわけ２型糖尿病、ＩＧＴおよび糖尿病と関連する疾患および状態、ＩＧＴ、肥満、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、または本能的欲望障害に対する驚くべき有益な効果をもたらす。
【００７２】
用語“増強”は、対応する薬理学的活性または治療効果各々の増加を意味する。本発明の組み合わせの一方の成分の、他方の成分との併用投与による増強は、一方の成分単独で達成されるよりも大きい効果を達成することを意味する。
【００７３】
用語“相乗”は、複数薬剤を一緒に摂取したとき、各薬剤を単独で摂取したときの合計よりも大きな合計の併用効果を産生することを意味する。
【００７４】
さらに、ヒト患者、とりわけ高齢者にとって、２錠を同時に、例えば食前に摂取することを覚える方が、ずれた時間に、すなわちより複雑な処置スケジュールに従って摂取することを覚えるよりも便利で簡単である。より好ましくは、ここに記載の全ての場合において、両方の活性成分を固定された組み合わせとして、すなわち１錠として摂取する。１錠を摂取することは、２錠を同時に摂取するよりもさらに扱いが容易である。さらに包装が少ない労力で達成できる。
【００７５】
関連分野の当業者は、前記および後記に示す治療適応および有益な効果を確認するための関連するおよび標準動物試験モデルを選択することが十分に可能である。
【００７６】
本発明により使用される活性剤の組み合わせの投与により達成される薬理学的活性は、例えば、関連分野で既知の対応する薬理学的モデルの使用により証明できる。
【００７７】
本発明の組み合わせのインスリン分泌惻隠効果は、例えば、T. Ikenoue et al. Biol.Pharm.Bull. 29(4), 354-359(1997)の刊行物に記載方法に従い、決定できる。
【００７８】
これらの引用文献の対応する主題は、引用により本明細書に包含する。
【００７９】
従って、本発明の組み合わせは、例えば、ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害および／または本能的欲望障害またはニコチン耽溺の予防、進行遅延または処置に使用できる。
【００８０】
故に、さらなる局面において、本発明は、
ｉ)ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
ii)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩
を含む組み合わせの、ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害および／または本能的欲望障害および／または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置用薬剤の製造における使用に関する。
【００８１】
本発明は、さらに、ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害および／または本能的欲望障害および／または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置の方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に、併用で有効量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩と少なくとも１種のカンナビノイドアンタゴニスト、好ましくはＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩の組み合わせ；および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を投与することを含む、方法に関する。
【００８２】
本発明は、さらに、ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、カンナビノイドアンタゴニスト好ましくはＣＢ１アンタゴニスト、または薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１種の治療剤の組み合わせ；および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む、ＤＰＰ−IV阻害により阻止され得る疾患および障害および／または本能的欲望障害および／または物質乱用障害から選択される疾患または状態の予防、進行遅延、処置のための医薬組成物に関する。
【００８３】
疾患または状態がインスリン抵抗性、障害されたグルコース代謝、耐糖能障害の状態、障害された空腹時血漿グルコースの状態、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、勃起不全、月経前緊張症、冠動脈心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、内皮機能不全、障害された血管コンプライアンス、神経変性障害、認知障害、記憶および学習能力問題、本能的欲望障害および物質乱用障害から選択される、または体脂肪減少のための、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８４】
疾患または状態が障害されたグルコース代謝、耐糖能障害の状態、障害された空腹時血漿グルコースの状態、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、足潰瘍化、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老人性認知症、軽い認知の障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知の欠損、アルツハイマー病に関連する障害された認知機能、パーキンソン病に関連する障害された認知機能、本能的欲望障害または物質乱用障害から選択される、または体脂肪減少のための、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８５】
疾患または状態が肥満、糖尿病、ＩＧＴ、２型糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、または本能的欲望障害から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８６】
疾患または状態が肥満、糖尿病、ＩＧＴ、２型糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、増加した心血管罹病；過剰な脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；心筋梗塞、高脂血症、異脂肪血症または本能的欲望障害から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８７】
疾患または状態がアテローム性動脈硬化症、増加した心血管罹病；増加した脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；および心筋梗塞から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８８】
疾患または状態が肥満、糖尿病、ＩＧＴ、２型糖尿病、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、高脂血症または本能的欲望障害から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００８９】
疾患または状態が消化器疾患または障害である、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９０】
疾患または状態が高脂血症、または高脂血症と関連する状態から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９１】
哺乳動物のＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの低下のための、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９２】
高脂血症の調節、または高脂血症と関連する状態の調節のための、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９３】
疾患または状態が心筋梗塞後の死亡および罹病、心筋梗塞後の有害な心臓リモデリング、微小血管合併症；増加した心血管罹病；過剰な脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；悪性新生物の高い発生率および死亡率から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９４】
疾患または状態が冠動脈心疾患、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、肢虚血、血管再狭窄、足潰瘍化、内皮機能不全および／またはアテローム性動脈硬化症から選択される、上記の医薬組成物、方法または使用。
【００９５】
一つのさらなる態様において、ここに記載の方法、使用および組成物は２型糖尿病の予防、または進行遅延に使用される。
【００９６】
一つのさらなる態様において、ここに記載の方法、使用および組成物は障害されたグルコース代謝、耐糖能障害(ＩＧＴ)または障害された空腹時血漿グルコースを有する患者における２型糖尿病の予防に使用される。
【００９７】
一つのさらなる態様において、ここに記載の方法、使用および組成物はニコチンまたはタバコ退薬に関連する欲望増進を抑制するために使用される。
【００９８】
一つのさらなる態様において、ここに記載の方法、使用および組成物は体脂肪減少のために使用である。
【００９９】
一つのさらなる態様において、ここに記載の組み合わせ、方法、使用および組成物は、好ましくはグリタゾン(ピオグリタゾンまたはロシグリタゾン)、メトホルミン、またはスルホニルウレアから選択されるさらなる抗糖尿病性化合物と組み合わせて使用される。
【０１００】
記載の使用または方法のための好ましい組み合わせを、ここに記載する。
【０１０１】
本明細書で定義の“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は、インスリン抵抗性、障害されたグルコース代謝、耐糖能障害の状態(ＩＧＴ)、障害された空腹時血漿グルコースの状態、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、糖尿病性ニューロパシー、勃起不全、月経前緊張症、冠動脈心疾患、高血圧、狭心症、心筋梗塞、卒中、血管再狭窄、皮膚および結合組織障害、足潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮機能不全および障害された血管コンプライアンス、糖尿病に関連する疾患または状態、神経変性障害、認知障害および記憶および学習能力問題を含むが、これらに限定されない。神経変性障害は、パーキンソン病、統合失調症、認知症、老人性認知症、軽い認知の障害、アルツハイマー関連認知症、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、多動、躁病、パーキンソン病、スティール・リチャード症候群(steel-Richard syndrome)、ダウン症候群、重症筋無力症、神経および脳外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う大脳出血、脳炎症、フリードライヒ失調症、急性混乱障害、アポトーシス細胞壊死が役割を有する急性混乱障害、筋萎縮性側索硬化症、緑内障、およびアルツハイマー病から選択される。認知障害は、統合失調症に関連する認知の欠損、加齢性の記憶障害、精神病に関連する認知欠損、糖尿病に関連する認知障害、卒中後に関連する認知欠損、低酸素症に関連する記憶欠損、老人性認知症に関連する認知および注意欠損、注意欠損障害、軽い認知の障害に関連する記憶問題、認知症に関連する障害された認知機能、アルツハイマー病に関連する障害された認知機能、パーキンソン病に関連する障害された認知機能、血管性認知症に関連する障害された認知、脳腫瘍に関連する認知問題、ピック病、自閉症のための認知欠損、電撃治療後認知欠損、外傷性脳傷害に関連する認知欠損、健忘性障害、せん妄、認知症から選択される。
【０１０２】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”はまた、糖尿病に関連する疾患、障害または状態、心筋梗塞後の死亡および罹病、心筋梗塞後の有害な心臓リモデリング、微小血管合併症；増加した心血管罹病；過剰な脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；悪性新生物の高い発生率および死亡率もまた包含する。
【０１０３】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は胸やけ、腹部膨満、術後イレウス、腹痛および不快感、早期満腹、心窩部痛、悪心、嘔吐、胃腸内のガスによる諸症状、逆流、腸偽閉塞、肛門失禁、ＧＥＲＤ、ＩＢＳ、消化不良、慢性便秘または下痢、糖尿病性胃疾患、胃不全麻痺、例えば糖尿病性胃不全麻痺、潰瘍性大腸炎、クローン病、潰瘍およびそれらに伴う内臓痛を含むが、これらに限定されない異常消化器運動性、感受性および／または分泌障害(複数もある)から選択される消化器疾患および障害も包含する。
【０１０４】
用語“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”はまた高脂血症および／または高脂血症と関連する状態も包含する。
【０１０５】
高脂血症は、アテローム性動脈硬化症の早期発症ならびに心血管および末梢血管疾患の増加した割合に重大に関与する因子である。高脂血症は、一般に、血流中の以上に増加した血清脂質により特徴付けられ、アテローム性動脈硬化症および心臓疾患発症の重要な危険因子である。脂質代謝障害のレビューについて、例えば、Wilson, et al., Ed., Disorders of Lipid Metabolism, Chapter 23, Textbook of Endocrinology, 9th Edition, W.B. Sanders Company, Philadelphia, PA (1998)を参照のこと；この引用文献およびその中に引用されている引用文献を、引用により本明細書に包含する。血清リポタンパク質は、循環中の脂質の担体であり、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質(ＶＬＤＬ)、中間密度リポタンパク質(ＩＤＬ)、低密度リポタンパク質(ＬＤＬ)および高密度リポタンパク質(ＨＤＬ)およびリポタンパク質(Ｌｐ(ａ))を含む。高脂血症は、通常、原発性およびまたは二次性高脂血症として分類される。原発性高脂血症は一般に遺伝的欠損が原因であるが、二次性高脂血症は一般に種々の疾患状態、薬剤および食物因子のような他の因子が原因である。あるいは、高脂血症は、高脂血症の原発性および二次性の原因の組み合わせ両方に由来し得る。上昇したコレステロールレベルは、冠動脈疾患、狭心症、頚動脈疾患、卒中、脳動脈硬化症、および黄色腫を含む多くの疾患状態と関連する。
【０１０６】
循環血中コレステロールの数種の形態があり、それは哺乳動物において自然に発生する。いくつかの形態は“悪玉”コレステロールと見なされ、一方他の形態は“善玉”コレステロールと見なされ、良好な健康に必須である。コレステロールの善玉形態はＨＤＬであることが確立している。ＬＤＬは“悪玉”コレステロールである。最初は悪玉形態であったＬＤＬコレステロールの他の形態はＬｐ(ａ)であり、これはＬＤＬの修飾形である。Ｌｐ(ａ)の上昇したレベルは有害であると考えられ、冠動脈心疾患(ＣＨＤ)の増加した危険性と関連する(Assman et al., Am. J. Card., Vol. 77, pp. 1179-1184(1996);およびBostom et al., JAMA, Vol. 276, No. 7, pp. 544-548(1996)参照)。
【０１０７】
用語“高脂血症”は、血中の以上に上昇したレベルの脂質の存在を言う。高脂血症は少なくとも３種の形態で出現し得る：(１)高コレステロール血症、すなわち、上昇したコレステロールレベル；(２)高トリグリセリド血症、すなわち、上昇したトリグリセリドレベル；および(３)複合型高脂血症、すなわち、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症の組み合わせ。本用語はまた１種以上のリポタンパク質の上昇したレベル、例えば、Ｌｐ(ａ)、ＬＤＬおよび／またはＶＬＤＬの上昇したレベルも言う。
【０１０８】
ここで使用する用語“Ｌｐ(ａ)の上昇したレベル”は、患者をＣＨＤ、虚血性卒中、血管形成術後再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞(例えば壊死の減少)、異脂肪血症および食事後脂肪血症を含むが、これらに限定されない、Ｌｐ(ａ)が仲介する血管、特に心血管疾患の危険に曝す、Ｌｐ(ａ)のレベルを意味する。
【０１０９】
用語“コレステロール”は、細胞膜およびミエリン鞘の必須成分であるステロイドアルコールを言い、ここで使用するとき、その一般的使用を包含する。コレステロールはまたステロイドホルモンおよび胆汁酸の前駆体としても働く。
【０１１０】
ここで使用する用語“トリグリセリド(類)”(ＴＧ)は、その一般的使用を包含する。ＴＧは、グリセロール分子にエステル化された３個の脂肪酸分子から成り、エネルギー生産のために筋肉細胞により使用される脂肪酸を貯蔵するために働くか、または脂肪組織に取りこまれ貯蔵される。
【０１１１】
コレステロールおよびＴＧが水不溶性であるため、それらは血漿中で輸送されるために“リポタンパク質”として既知の特別な分子複合体中に包装されなければならない。リポタンパク質は、過剰生産および／または除去不足のために血漿に蓄積され得る。サイズ、組成、密度および機能が異なる少なくとも５種の異なるリポタンパク質が存在する。小腸細胞において、食物性の脂質は“カイロミクロン”と呼ばれる大きなリポタンパク質複合体中に包装され、それは高ＴＧおよび低コレステロール含量を有する。肝臓において、ＴＧおよびコレステロールエステルは、ＶＬＤＬと呼ばれるＴＧリッチリポタンパク質として包装され、そして血漿に遊離され、その主な機能は、肝臓中で作られたまたは脂肪組織により遊離されたＴＧの内因性の輸送である。酵素活性を介して、ＶＬＤＬは還元され、肝臓に取りこまれるか、またはＩＤＬに変換され得る。ＩＤＬは、次に、肝臓に取りこまれるか、またはさらに修飾されてＬＤＬを形成する。ＬＤＬは肝臓に取りこまれ、破壊されるか、または肝外組織に取りこまれる。ＨＤＬは、逆コレステロール輸送と呼ばれる工程中、コレステロールが末梢組織から除去されるのを助ける。
【０１１２】
原発性高脂血症の例は以下を含むが、これらに限定されない：
１)家族性高カイロミクロン血症、脂肪分子を破壊する酵素、ＬＰリパーゼの欠損を引き起こす稀な遺伝的障害。本ＬＰリパーゼ欠損は大量の脂肪またはリポタンパク質の血中への蓄積をもたらし得る；
２)家族性高コレステロール血症、根底にある欠損が、不調なＬＤＬ受容体および／またはＬＤＬ受容体の欠損をもたらすＬＤＬ受容体遺伝子における一連の変異であるときもたらされる、比較的一般的な遺伝的障害。これは、ＬＤＬ受容体によるＬＤＬの効率の悪いクリアランスをもたらし、血漿中の上昇したＬＤＬおよび総コレステロールレベルをもたらす；
３)家族性複合性高脂血症、別名多種リポタンパク質型高脂血症；患者および影響を受ける一親等親族が、種々の時点で高コレステロールおよび高トリグリセリドを顕在化し得る遺伝性障害。ＨＤＬコレステロールレベルはしばしば中程度に減少している；
４)家族性欠損アポリポタンパク質Ｂ−１００は、比較的一般的な常染色体優性遺伝的異常である。本欠損は、ＬＤＬ受容体に対するＬＤＬ粒子の親和性の減少をもたらし得る、グルタミンのアルギニンへの置換を産生する一ヌクレオチド変異により引き起こされる。結果として、これは高血漿ＬＤＬおよび総コレステロールレベルをもたらし得る；
【０１１３】
５)III型高リポ蛋白血症とも呼ばれる家族性異常ベータリポ蛋白血症(dysbetaliproteinemia)は、異常なアポリポタンパク質Ｅ機能を伴う、血清ＴＧおよびコレステロールレベルの中程度から重篤な上昇をもたらす、稀な遺伝性障害。ＨＤＬレベルは通常正常である；および
６)家族性高トリグリセリド血症は、血漿ＶＬＤＬの濃度が上昇している一般的な遺伝性障害である。これは上昇したトリグリセリドレベル(そして、通常コレステロールレベルではない)の軽度から中程度の上昇をもたらし得て、しばしば低血漿ＨＤＬレベルを伴い得る。
【０１１４】
例示的二次性高脂血症の危険因子は、以下を含むがこれらに限定されない：(１)１型糖尿病、２型糖尿病、クッシング症候群、甲状腺機能低下症、胆汁うっ滞およびある種の腎不全の病歴のような疾患危険因子；(２)避妊薬；エストロゲンおよびコルチコステロイドのようなホルモン；ある利尿剤；および種々のβ−ブロッカーを含む薬剤危険因子；(３)総カロリー中の食物性脂肪が４０％より多い；総カロリー中の飽和脂肪が１０％より多い；コレステロール摂取が３００mg／日より多い；習慣的および過剰なアルコール使用；過食症、神経性摂食障害、および肥満を含む食物危険因子。
【０１１５】
用語高脂血症と関連する状態は、アテローム性動脈硬化症、狭心症、頚動脈疾患、脳動脈硬化症、黄色腫、ＣＨＤ、虚血性卒中、血管形成術後再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞後の壊死の減少、異脂肪血症、食事後脂肪血症から成る群から選択される。
【０１１６】
第一の態様において、“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は障害されたグルコース代謝、耐糖能障害の状態、障害された空腹時血漿グルコースの状態、糖尿病、特に２型糖尿病、肥満、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性ニューロパシー、足潰瘍化、糖尿病に関連する疾患または状態、パーキンソン病、統合失調症、アルツハイマー病、認知症、老人性認知症、軽い認知の障害またはアルツハイマー型認知症、統合失調症に関連する認知の欠損、アルツハイマー病に関連する障害された認知機能、パーキンソン病に関連する障害された認知機能から選択される。
【０１１７】
第二の態様において、“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は、高脂血症、高脂血症と関連する状態および／または哺乳動物におけるＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルの高血中レベルから選択される。
【０１１８】
第二の態様において、“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は心筋梗塞の死亡および罹病、心筋梗塞後の有害な心臓リモデリング、微小血管合併症；増加した心血管罹病；過剰な脳血管疾患；増加した心血管死亡および突然死；悪性新生物の高い発生率および死亡率から選択される。
【０１１９】
第三の態様において、“ＤＰＰ−IV阻害剤により阻止され得る疾患または状態”は冠動脈心疾患、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、肢虚血、血管再狭窄、足潰瘍化、内皮機能不全および／またはアテローム性動脈硬化症から選択される。
【０１２０】
ここで使用する用語“治癒的”は、発症している疾患、障害または状態の処置に有効であることを意味する。
用語“予防的”は処置すべき疾患、障害または状態の発症または再発の予防を意味する。
【０１２１】
ここで使用する用語“進行遅延”は、処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への組み合わせの投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうな状態にある。
【０１２２】
本明細書および特許請求の範囲において、“本能的欲望障害”は、物質と関連する障害およびとりわけ物質の乱用および／または物質への依存、原因にかかわらず摂食行動の障害、とりわけ過体重の原因となる障害、例えば：過食症、糖への本能的欲望、インスリン非依存性糖尿病を意味すると理解される。欲望増進物質は、それゆえに体内に摂取され、そして、それに対する欲望または何らかの取り入れ経路での消費を切望するような物質を意味する。欲望増進物質は、食物、および糖、炭水化物、または脂肪のようなそれらの欲望増進成分、ならびに飲酒または薬剤の乱用もしくは過剰な消費を含むが、これらに限定されない。“欲望”は、食物、糖、炭水化物、脂肪、ならびにエタノールまたは乱用もしくは耽溺もしくは過剰に消費される薬剤(例えば、タバコ、ＣＮＳ抗鬱剤、ＣＮＳ刺激剤)に対し得る。一つの態様において、本障害は、ニコチンまたはタバコ退薬に関連する増進した欲望である。ここで、用語“本能的欲望障害”はまた哺乳動物(例えば、ヒト、ネコまたはイヌ)における体重減少、体脂肪の減少、食物に対する欲望の減少、食物摂取もしくは消費の減少または食欲不振も包含する。用語“本能的欲望障害”はまた食物に対する欲望の低下も包含し得る。
【０１２３】
ここで使用する用語“物質乱用障害”は、生理学的依存を伴う、または伴わない物質依存または乱用を包含する。これらの障害に関連する物質は：アルコール、アンフェタミン(またはアンフェタミン様物質)、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入剤、マリファナ、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン様化合物)、鎮静−催眠剤またはベンゾジアゼピン、およびその他(または未知)の物質および上記全ての組み合わせを含む。
【０１２４】
特に、用語“物質乱用障害”は、知覚障害を伴うまたは伴わないアルコール退薬；アルコール退薬せん妄；アンフェタミン退薬；コカイン退薬；ニコチン退薬；オピオイド退薬；鎮静、催眠または；知覚障害を伴うまたは伴わない抗不安剤退薬；鎮静、催眠または抗不安剤退薬せん妄；および他の物質による退薬症状のような薬剤退薬障害を含む。故に、用語“物質乱用障害”はまたニコチンまたはタバコ退薬に関連する欲望増進を抑制するための処置、または麻薬、ＣＮＳ刺激剤、ＣＮＳ抗鬱剤、および抗不安剤(anxyiolytics)のような精神活性物質への耽溺の処置も包含する。
ニコチン退薬の処置は禁煙に関連する症状の処置も含むことは認識されよう。
【０１２５】
他の“物質乱用障害”は、退薬中に発症する物質誘発不安障害；退薬中に発症する物質誘発気分障害；および退薬中に発症する物質誘発睡眠障害を含む。
【０１２６】
用語“体脂肪減少”は、体脂肪の一部の減少を意味する。
肥満指数(ＢＭＩ)の式は、[体重(ポンド)÷身長(インチ)÷身長(インチ)]×７０３である。成人のＢＭＩカットポイントは、年齢または性別と無関係に、以下のガイドラインを使用して一つの固定された数字である：過体重成人は、２５.０から２９.９のＢＭＩを有する。肥満成人は３０.０以上のＢＭＩを有する。低体重成人は、１８.５未満のＢＭＩを有する。成人の正常体重範囲は、１８.５から２５のＢＭＩと定義される。１６歳未満の子供のＢＭＩカットポイントは、パーセンタイルで定義される：過体重は、その年齢のＢＭＩの＞８５パーセンタイル値として定義され、肥満はその年齢のＢＭＩの＞９５値パーセンタイルと定義される。低体重はその年齢のＢＭＩの＜５パーセンタイル値と定義される。子供の正常体重は、５パーセンタイル以上および８５パーセンタイル未満のＢＭＩと定義される。
【０１２７】
用語“組み合わせ医薬製剤”は、ここで、活性成分、例えばリモナバンおよびＤＰＰ−IV阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を両方とも、患者に別々の物として同時に、一緒にまたは具体的に時間制限なしに連続して投与することを意味し、ここで、このような投与が、体内に２化合物の、好ましくは同時の治療的有効レベルを提供する。例として、固定されていない組み合わせは、各々１種の活性成分を含む２カプセルであり、ここでも目的は、患者が体内で両方の活性成分の処置を達成することである。
【０１２８】
用語“脂肪酸酸化”は、脂肪酸(例えば、オレエート)からケトン体への変換に関する。
用語“調節”は、増加または減少を含む何らかの変化の誘発を意味する。(例えば、脂肪酸酸化の調節剤は脂肪酸化の割合を増加または減少させ、受容体の調節剤は受容体のアゴニストおよびアンタゴニスト両方を含む)。
【０１２９】
用語“筋肉細胞”は、筋肉組織の優勢細胞由来の細胞を言う。筋肉細胞は筋肉組織から新たに単離するか、または確立された細胞株である。
用語“体重減少”は、総体重からの一部の減少を言う。
【０１３０】
用語“処置”または“処置する”は、生物症状または病気の減少、軽減および除去を含む、投薬に関連する治療的な正の効果の全範囲を包含する。
【０１３１】
好ましくは、用で治療的有効量の本発明の組み合わせの複数活性剤を、同時にまたは任意の順番で連続して、例えば別々に(組み合わせ医薬製剤)、または固定された組み合わせで投与できる。
【０１３２】
ある状況下では、異なる作用機序の複数薬剤を組み合わせ得る。しかしながら、異なる作用機序を有するが、類似の領域に作用する複数薬剤の何らかの組み合わせを単に考慮するだけでは、必ずしも有益な効果の組み合わせには至らない。
【０１３３】
いっそう驚くのは、本発明のＤＰＰ−IV阻害剤、または、いずれの場合も、薬学的に許容されるそれらの塩形態の組み合わせ投与が、有益な、とりわけ増強または相乗的な治療効果にいたるだけではないとの実験的発見である。それらと無関係に、効果の驚くべき延長、より広い治療処置、および糖尿病と関連する疾患および状態(例えば少ない欲望、少ない体重増加または少ない心血管副作用)のようなさらなる組み合わせ処置に由来するさらなる利益が達成できる。
【０１３４】
糖尿病、特に２型糖尿病に関連する疾患、障害または状態は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症および糖尿病性ニューロパシー、黄斑変性症、冠動脈心疾患、心筋梗塞、糖尿病性心筋症、心筋細胞死、冠動脈疾患、末梢動脈疾患、卒中、肢虚血、血管再狭窄、足潰瘍化、内皮機能不全および／またはアテローム性動脈硬化症を含むが、これらに限定されない。
【０１３５】
さらなる利点は、本発明に従い投与すべき個々の薬剤の低用量を使用して用量を減少でき、例えば、しばしば必要な投与量を減らすだけでなくまたは少ない頻度でも適用され、または副作用の事象を減少するために使用できることである。これは処置すべき患者の望みおよび要求と合う。
【０１３６】
例えば、本発明の組み合わせが、とりわけ糖尿病性患者の処置において、有益な、例えば負の心血管事象の危険性の減少、副作用の危険性の減少、体重増加の制御(糖尿病性患者において)を、または、異常消化器運動性、感受性および／または分泌障害(複数もある)を有する患者において、提供することが明らかとなっている。
【０１３７】
本発明に従い使用する、ＤＰＰ−IV阻害剤またはＣＢ１アンタゴニストの用量減少の観点から、本組み合わせは、第一線治療のために適当な、相当な安全性プロファイルがある。
【０１３８】
前記および後記の本発明の医薬組成物は、同時にまたは任意の順番で連続して使用するため、別々に使用するためまたは固定された組み合わせとして使用し得る。
【０１３９】
ＤＰＰ−IV阻害剤およびＣＢ１アンタゴニストを、固定された組み合わせまたは組み合わせ製剤または複数パーツのキットのような本発明の組み合わせの形で投与する、上記の方法または使用。
【０１４０】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンであるまたは／およびＣＢ１アンタゴニストが好ましくはリモナバン、ＡＭ−６３０、ＡＭ２５１、ＡＭ２８１、ＬＹ−３２０１３５、ＨＵ−２１０、ＨＵ−２４３、Ｏ−８２３、Ｏ−２０９３、ＳＬＶ  ３２６、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩から成る群から選択される、上記の“複数パーツのキット”、組み合わせ、方法または使用。
【０１４１】
ＤＰＰ−IV阻害剤がビルダグリプチンである、およびＣＢ１アンタゴニストがリモナバン、またはいずれの場合も、薬学的に許容されるその塩である、上記の“複数パーツのキット”、組み合わせ、方法または使用。
【０１４２】
本発明によって、ＤＰＰ−IV阻害剤、およびＣＢ１アンタゴニストを一緒に投与するとき、このような投与は時間的に連続してまたは同時でよく、同時の方法が一般に好ましい。連続投与について、ＤＰＰ−IV阻害剤、およびＣＢ１アンタゴニストを任意の順番で投与できる。このような投与が経口であるのが一般に好ましい。投与が経口かつ同時であるのがとりわけ好ましい。しかしながら、処置している対象が嚥下できないならば、または経口吸収が他の理由で障害されているか望ましくないならば、非経腸または経皮投与画で適当である。ＤＰＰ−IV阻害剤、およびＣＢ１アンタゴニストを連続的に投与するとき、各々の投与は同じ方法でも異なる方法でもよい。
【０１４３】
本発明のさらなる局面は、本発明に従う疾患の予防、進行遅延処置のためのキットであり：
(ａ)第一単位投与形態中に一定量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(ｂ)第二などの単位投与形態に一定量の少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または、いずれの場合も、適当であれば、薬学的に許容されるその塩；および
(ｃ)該第一、第二などの単位投与形態を含むための容器
を含むキットを提供する。
【０１４４】
その変形で、本発明は同様に、例えば、本発明に従い投与すべき複数成分を、個々に、または異なる量の成分の異なった固定された組み合わせを使用して、すなわち同時にまたは異なる時点で投与できる点で“複数パーツのキット”に関する。次いで、複数パーツのキットのパーツを、例えば同時にまたは時間的にずれて、すなわち、異なる時点で、そして複数パーツのキットの何らかのパーツと等しいまたは異なる時間間隔で投与できる。好ましくは、時間間隔は、パーツの組み合わせ使用の、処置している疾患または状態に対する効果が、何れか一方の成分のみの使用により得られるより大きいように選択する。
【０１４５】
本発明は、故に
(ａ)第一単位投与形態中に一定量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩；
(ｂ)少なくとも１種のＣＢ１アンタゴニスト、または、いずれの場合も、適当であれば、薬学的に許容されるその塩
を、成分(ａ)から(ｂ)の２個または３個またはそれ以上の別々の単位の形で含む、とりわけ本発明に従う疾患または状態の予防、進行遅延、処置のための複数パーツのキットにも関する。
【０１４６】
本発明は、さらに、本発明の組み合わせを同時、別々または連続使用のための指示書と共に含む、商業用包装物に関する。
【０１４７】
好ましい態様において、本(商業用)製品は、活性成分として本発明の組み合わせ(成分(ａ)または(ｂ)の２個または３個またはそれ以上の別々の単位)を、ここに記載の疾患の進行遅延または処置におけるその同時、別々または連続使用、またはその何らかの組み合わせのための指示書と共に含む。
【０１４８】
ここに記載の全ての優先性は、本発明の組み合わせ、組成物、使用、処置方法、“複数パーツのキット”および商業用包装物に適用される。
【０１４９】
さらなる態様において、本発明は；
１. 本能的欲望障害、物質乱用障害の予防、進行遅延または処置または体脂肪減少のための薬剤の製造における、ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩の使用。
２. 本能的欲望障害および／または物質乱用障害の予防、進行遅延または処置および／または体脂肪減少のための方法であって、それを必要とするヒトを含む温血動物に有効量のＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を投与することを含む方法。
３. ＤＰＰ−IV阻害剤または薬学的に許容されるその塩；および少なくとも１種のさらなる薬学的に許容される担体を含む、本能的欲望障害および／または物質乱用障害の予防、進行遅延、処置用医薬組成物。
【０１５０】
これらの医薬製剤は、恒温動物への経腸、例えば経口、およびまた直腸、または非経腸投与用であり、該製剤は薬理学的活性化合物を単独で、または慣用の製薬補助物質と共に含む。例えば、医薬製剤は、約０.１％から９０％、好ましくは約１％から約８０％の活性化合物から成る。経腸または非経腸およびまた眼投与のための医薬製剤は、例えば、被覆錠、錠剤、カプセルまたは坐薬およびまたアンプルのような単位投与形態である。これらはそれ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程を使用して製造する。故に、経口使用のための医薬製剤は、活性化合物(複数もある)と固体賦形剤を合わせ、所望により得られた混合物を造粒し、そして、必要であればまたは望むのであれば、該混合物または顆粒を、適当な補助物質を添加した後に錠剤または被覆錠コアに加工することにより得ることができる。
【０１５１】
活性化合物の投与量は、投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
本発明の医薬組み合わせの活性成分の好ましい投与量は治療的有効量、とりわけ市販されている量である。
【０１５２】
通常、経口投与の場合、約１mgから約３６０mgの大凡の１日量を、例えば体重約７５kgの患者に投与する。
活性化合物の投与量は、投与形態、恒温動物種、年齢および／または個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【０１５３】
本医薬製剤は、適当な投与単位形態で、例えば、カプセルまたは錠剤で供給され、そして、さらなる成分(複数もある)と一緒になって、併用で有効な量、例えば１００mgまたは５０mgのビルダグリプチンを含む。
【０１５４】
前記の本発明の医薬組成物は、同時使用または任意の順番での連続使用、別々の使用、または固定された組み合わせとして使用できる。
【０１５５】
故に、さらなる態様によって、ＤＰＰ−IV阻害剤を、ＣＢ１アンタゴニストと、好ましくは薬学的に許容される担体媒体または希釈剤を含む固定された医薬組成物の形で投与する。従って、本発明のＤＰＰ−IV阻害剤は、ＣＢ１アンタゴニストと共に固定された組み合わせとして、任意の慣用の経口、非経腸または経皮投与形態で投与できる。
【０１５６】
例えば、体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式(Ｉ)のＤＰＰ−IV阻害剤の例は、とりわけ、ＤＰＰ−IV酵素の阻害に有効な量は、約３mgから約３ｇ、好ましくは約１０mgから約１ｇ、例えば約２０mgから２００mg／ヒト／日であり、好ましくは例えば同じサイズの１から４個の単一用量に分割する。通常、小児は成人用量の約半量を投与する。各個体に必要な投与量は、例えば活性成分の血清濃度の測定によりモニタリングでき、最適レベルに調節する。単一用量は、例えば、１０、４０、５０、１００または１５０mg／成人患者を含む。
【０１５７】
ビルダグリプチンの投与量は、好ましくは１日１０から１５０mg、最も好ましくは１日２５〜１５０mg、２５および１００mgまたは２５および５０mgまたは５０−１００mgである。１日投与量の好ましい例は、２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、８０、１００または１５０mgである。活性成分の適用は１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行い得る。
【０１５８】
好ましいここに記載のＣＢ１アンタゴニストは適当な投与単位形態、例えば、カプセルまたは錠剤の形で供給され、そして本明細書におよび先行文献に既に記載のように治療的有効量、例えば約２から約２００mgを含む。活性成分の適用は１日３回まで、好ましくは１日１回または２回行い得る。同じ好ましい投与量を、固定された組み合わせについて選択する。
【０１５９】
ＣＢ１アンタゴニストまたは薬学的に許容されるその塩を１日５〜８０mgまたは５〜２０mgの量で投与する、ここに記載の組み合わせ、組成物、方法または使用。
【０１６０】
本発明の方法の実施に必要なリモナバンの１日量は、例えば投与形態および処置すべき状態の重症度に依存して変化する。指示される１日量は、経口使用のために約１から約１００mg、例えば５から５０mgまたは５から２０mgの活性剤の範囲であり簡便には１回または分割量で投与する。
【０１６１】
対応する投与量を、例えば、朝、昼または晩に摂取し得る。
【０１６２】
好ましい局面において、本発明は、ここに記載の“複数パーツのキット”、組み合わせ、使用または方法に関し、ここで；
ｉ)２５〜１５０mgまたは５０〜１００mgのビルダグリプチン、および
ii)５から５０mgまたは５〜２０mgのリモナバン、
またはいずれの場合の、薬学的に許容されるその塩であるか、またはそれを含む。
【０１６３】
好ましい局面において、本発明は、ここに記載の“複数パーツのキット”、組み合わせまたは使用または方法に関し、ここで１日投与が；
ｉ)５０、１００または１５０mgのビルダグリプチン、および
ii)５、１０または２０mgのリモナバン、
またはいずれの場合の、薬学的に許容されるその塩であるか、またはそれを含む。
【０１６４】
好ましくは、自由な組み合わせの場合、好ましいのは承認され、市販されている市場にある投与量である。
とりわけ好ましいのは低投与量組み合わせである。
【０１６５】
本発明をさらに説明するために、しかし、いかなる方法でも限定することなく、以下の実施例を提供する。
【０１６６】
Ａ)欲望(複数もある)、体脂肪減少、体重、および脂質代謝の治療における化合物および組み合わせの効果を評価するためのバイオアッセイ方法。
化合物または組み合わせ治療が、例えば、欲望、体重、体脂肪、および／または脂肪酸酸化に経時的に望む効果を有するならば、動物に投与する量(複数もある)は決定に十分である。このような投与量(複数もある)は、用いる特定の候補化合物(複数もある)および動物の状態、ならびに動物の体重または表面積に従い決定できる。投与量(複数もある)のサイズは、また候補化合物または組み合わせの投与に伴う何らかの有害副作用の存在、性質および程度；候補化合物または組み合わせのＬＤ５０；および種々の濃度の候補化合物または組み合わせの副作用に依存する。化合物または組み合わせおよび上記因子に依存して、例えば、初期試験用量(複数もある)は、例えば、化合物または組み合わせの各々について０.１−５０mg／kg、好ましくは１−２５mg／kg、最も好ましくは１−２０mg／kg体重の範囲である。用量応答相関の決定は当業者には既知である。
【０１６７】
試験動物対象は、例えば、肥満または正常哺乳動物(例えば、ヒト、霊長類、モルモット、ラット、マウス、またはウサギ)であり得る。適当なラットはＺｕｃｋｅｒラットを含むが、これに限定されない。適当なマウスは、例えば、ＡＬＳ／ＬｔＪ、Ｃ３。ＳＷ−Ｈ−２ｂ／ＳｎＪ、(ＮＯＮ／ＬｔＪ  ｘ  ＮＺＯ／ＨＩＪ)Ｆ１、ＮＺＯ／Ｈ１Ｊ、ＡＬＲ／ＬｔＪ、ＮＯＮ／ＬｔＪ、ＫＫ.Ｃｇ−ＡＡＬＲ／ＬｔＪ、ＮＯＮ／ＬｔＪ、ＫＫ.Ｃｇ−Ａｙ／Ｊ、Ｂ６.ＨＲＳ(ＢＫＳ)−Ｃｐｅｆａｔ／＋、Ｂ６.１２９Ｐ２−Ｇｃｋｔｍ／Ｅｆｒ、Ｂ６.Ｖ−Ｌｅｐｏｂ、ＢＫＳ.Ｃｇ−ｍ＋／＋Ｌｅｐｒｄｂ、および餌誘発肥満のＣ５７ＢＬ／６Ｊを含むが、これらに限定されない。
【０１６８】
Ａ. 食物消費を含む欲望に対する効果の評価。
候補化合物および組み合わせ、すなわちＤＰＰ−IV阻害剤(ビルダグリプチン)およびＣＢ１アンタゴニスト(リモナバン)またはこのような化合物の組み合わせの、欲望増進物質(例えば、糖、エタノール、ニコチン、麻薬、オピエート、ＣＮＳ刺激剤または鬱剤、抗不安剤(anxyiolytic)のような精神活性物質)に対する欲望を、例えば、試験対象による物質の消費のモニタリング(例えば、消費日記を使用した消費されたまたは使用されたまたは消費されていないおよび使用されていない、量の測定(例えば、容量または重量))または組織レベル(例えば、血液、血漿)または欲求物質またはその代謝物の排泄レベル(例えば、尿、便レベル)により、または欲求物質探索硬度のモニタリングにより評価できる。化合物および組み合わせの欲望に対する効果は、ヒト対象による欲望または切望レベルの問診を含む、主観的手段によりまた評価できる。これらの評価の教示は当業者に既知である。本試験は、投与の期間または投与物質の効果のフォローアップについて急性、亜急性、慢性、または亜慢性であり得る。米国特許６,３４４,４７４も参照のこと。
【０１６９】
候補化合物および組み合わせ、すなわちＤＰＰ−IV阻害剤(ビルダグリプチン)およびＣＢ１アンタゴニスト(リモナバン)またはこのような化合物の組み合わせの、食物に対する欲望、または食欲不振または減少した食物摂取の誘発に対する効果は、例えば、試験対象の食物消費のモニタリング(例えば、食物重量またはカロリー含量の観点で対象が食べたまたは食べていない量の測定)により評価できる。食物消費に対する効果は体重のモニタリングにより間接的に測定できる。化合物の欲望に対する効果はまた消費日記により、またはヒト対象による欲望または食物切望レベルの問診を含む主観的手段により評価できる。これらの評価に対する教示は当業者に既知である。本試験は、投与の期間または投与物質の効果のフォローアップについて急性、亜急性、慢性、または亜慢性であり得る。
【０１７０】
Ｂ)体脂肪減少に対する効果の評価。
体脂肪に対する効果は、インビボで同業者に既知の動物バイオアッセイ技術を使用して同定できる。体脂肪減少は、体脂肪の変化の直接測定によりまたは体重減少により典型的に決定する。動物の体脂肪および／または体重は、候補化合物または組み合わせの投与前、中および後に決定する。試験化合物(ＤＰＰ−IV阻害剤(ビルダグリプチン)およびＣＢ１アンタゴニスト(リモナバン))またはそれらの組み合わせおよび適当な媒体またはカロリーコントロールを多くの経路のいずれか(例えば、経口経路、非経腸経路)で試験対象に投与でき、対象の体重を治療の経過中モニターできる。実験対象はヒトおよび代用試験動物(例えば、ラット、マウス)であり得る。
【０１７１】
体脂肪の変化を、当分野で既知の任意の手段、例えば、カリパス、生体電気インピーダンス、静水学的秤量、またはデュアルｘ線アブソーバイオメトリーでの脂肪量(fat fold)測定により測定する。好ましくは動物は少なくとも体脂肪の２％、５％、８％、または１０％減少を示す。体重変化も、例えば、携帯秤、デジタル秤、天秤秤、床置き秤、または卓上秤のような当分野で既知の任意の手段で測定できる。好ましくは動物は体重の少なくとも２％、５％、１０％、または１５％減少を示す。体重減少は、候補化合物または組み合わせの投与前、ならびに処置中および後に一定間隔で測定する。好ましくは、体重を５日毎、より好ましくは４日毎、さらに好ましくは３日毎、さらにより好ましくは２日毎、最も好ましくは毎日測定する。
【０１７２】
例えば、総体脂肪に対する候補化合物および組み合わせの効果は、ラットの体脂肪を皮膚のたるみ(fold)のカリパスの使用により特設測定することにより決定できる。対象の背、腹部、胸、前および後ろ肢の皮膚を、試験化合物投与前、および毎日またはより長い間隔で(例えば、４８時毎)候補化合物および組み合わせの投与中および後に、測定値を得るためにカリパスで挟む。１箇所以上の“挟む”場所での測定値の変化が、ラットの総体脂肪の変化を反映する。動物は、哺乳動物、マウス、ラット、モルモット、またはウサギを含むがこれらに限定されない任意の実験動物種から選択され得る。動物はまたｏｂ／ｏｂマウス、ｄｂ／ｄｂマウス、またはＺｕｃｋｅｒラットまたは体重関連疾患のための他の動物モデルでもあり得る。ヒトでの臨床試験も行い得る。ヒトにおいて、身体密度測定または体脂肪％の概算をまた体脂肪減少評価に使用できる。
【０１７３】
Ｃ)脂質代謝に対する効果の評価。
候補化合物および組み合わせ、すなわちＤＰＰ−IV阻害剤(ビルダグリプチン)およびＣＢ１アンタゴニスト(リモナバン)またはこのような化合物の組み合わせもまた、脂肪酸代謝に対するそれらの効果についてアッセイできる。候補化合物および組み合わせの脂肪酸代謝に対する効果を、例えば、２００２年５月２７日出願で本願と同じ譲受人に譲受され、引用により本明細書に包含するに教示の通り、肝臓細胞の初代培養における脂肪酸酸化の測定により測定できる。
【０１７４】
脂肪酸代謝の変化は、例えば、例えば、肝臓(Beynen, et al., Diabetes, 28:828(1979))、筋肉(Chiasson Lab. Anat. of Rat(1980))、心臓(Flink, et al., J. Biol. Chem., 267:9917(1992))、および脂肪細胞(Rodbell, J. Biol. Chem., 239:375(1964))のような脂肪燃焼組織由来の細胞における脂肪酸酸化の試験により測定できる。細胞は一次培養でも細胞株由来でもよい。細胞は、例えば、酵素的消化および切開を含む、当分野で既知の任意の手段により一次培養から調製できる。適当な細胞株は当業者に既知である。適当な肝細胞株は、例えば、Ｆａｏ、ＭＨ１Ｃ１、Ｈ−４−II−Ｅ、Ｈ４ＴＧ、Ｈ４−II−Ｅ−Ｃ３、ＭｃＡ−ＲＨ７７７７、ＭｃＡ−ＲＨ８９９４、Ｎ１−Ｓ１  Ｆｕｄｒ、Ｎ１−Ｓ１、ＡＲＬ−６、Ｈｅｐａ  １−６、Ｈｅｐａ−１ｃ１ｃ７、ＢｐＲｃ１、ｔａｏ  ＢｐＲｃ１、ＮＣＴＣクローン１４６９、ＰＬＣ／ＰＲＦ／５、Ｈｅｐ  ３Ｂ２.１−７[Ｈｅｐ  ３Ｂ]、Ｈｅｐ  Ｇ２[ＨｅｐＧ２]、ＳＫ−ＨＥＰ−１、ＷＣＨ−１７である。適当な骨格筋細胞株は、例えば、Ｌ６、Ｌ８、Ｃ８、ＮＯＲ−１０、ＢＬＯ−１１、ＢＣ３Ｈ１、Ｇ−７、Ｇ−８、Ｃ２Ｃ１２、Ｐ１９、Ｓｏｌ８、ＳＪＲＨ３０[ＲＭＳ  １３]、ＱＭ７である。適当な心臓細胞株は、例えば、Ｈ９ｃ２(２−１)、Ｐ１９、ＣＣＤ−３２Ｌｕ、ＣＣＤ−３２Ｓｋ、Ｇｉｒａｒｄｉ、ＦＢＨＥである。適当な脂肪細胞下部は、例えば、ＮＣＴＣクローン９２９[Ｌ下部誘導体；Ｌ−９２９；Ｌ細胞]、ＮＣＴＣ  ２０７１、Ｌ−Ｍ、Ｌ−Ｍ(ＴＫ−)[ＬＭＴＫ−；ＬＭ(ｔｋ−)]、Ａ９(Ｌ下部のＡＰＲＴおよびＨＰＲＴネガティブ誘導体)、ＮＣＴＣクローン２４７２、ＮＣＴＣクローン２５５５、３Ｔ３−Ｌ１、Ｊ２６、Ｊ２７−ｎｅｏ、Ｊ２７−Ｂ７、ＭＴＫＰ  ９７−１２  ｐＭｐ９７Ｂ[ＴＫＭｐ９７−１２]、Ｌ−ＮＧＣ−５ＨＴ２、Ｌｔｋ−１１、Ｌ−アルファ−１ｂ、Ｌ−アルファ−２Ａ、Ｌ−アルファ−２Ｃ、Ｂ８２である。
【０１７５】
脂肪酸酸化の割合は、ケトン体への１４Ｃ−オレエート酸化(Guzman and Geelen Biochem. J. 287:487(1982))および／またはＣＯ２への１４Ｃ−オレエート酸化(Fruebis, PNAS, 98:2005(2001);Blazquez, et al., J. Neurochem, 71:1597(1998))により測定できる。脂肪分解は、適当な標識前駆体または分光測光アッセイを使用した、脂肪酸またはグリセロール遊離により測定できる(Serradeil-Le Gal, FEBS Lett, 475:150(2000))。ケトン体への１４Ｃ−オレエート酸化の分析のために、新たに単離した細胞または培養細胞株を１４Ｃ−オレイン酸と、例えば、３０、６０、９０、１２０、または１８０分のような適当な時間インキュベートする。インキュベーション培地中の１４Ｃ放射活性の量を測定して、それらのオレエート酸化の割合を決定できる。オレエート酸化は１ｇ細胞あたりｘ分のnmolオレエート生産として示し得る。脂肪分解／グリセロール遊離の分析のために、新たに単離した細胞または培養細胞株を洗浄し、次いで適当な時間インキュベートする。培養培地に遊離されたグリセロールの量は脂肪分解の指数を提供する。
【０１７６】
Ｄ)カンナビノイド受容体活性スクリーニング。
本発明の化合物を同定するために、カンナビノイドＣＢ１受容体活性をスクリーニングするために多くの手段を使用できる。このような種々の方法は米国特許５,７４７、５２４および米国特許６,０１７,９１９に教示がある。
【０１７７】
Ｅ)アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、記憶および学習能力問題に対する化合物、および組み合わせ治療の効果を評価するためのバイオアッセイ方法。
化合物すなわちＤＰＰ−IV阻害剤(ビルダグリプチン)およびＣＢ１アンタゴニスト(リモナバン)および本発明によるこのような化合物の組み合わせの、認知機能改善における薬理学的活性は、例えば、標準化心理試験(例えばWechsler Memory Scale, the Wechsler Adult Intelligence Scale, Raven's Standard Progressive Matrices, Schaie-Thurstone Adult Mental Abilities Test)、神経心理試験(例えばLuria-Nebraska)、メタ認知自己評価(例えばMetamemory Questionnaire)、視覚空間スクリーニング試験(例えばPoppelreuter's Figures, Clock Recognition, Honeycomb Drawing and Cancellation)、認知スクリーニング試験(例えばFolstein's Mini Mental State Test)および反応時間試験のような当業者に既知の試験を使用して評価できる。上記のこのような標準化試験はRuoppila,I. and Suutama,T. (1997)Scand. J. Soc. Med. Suppl. 53, 44-65に記載され、例として提供され、該文献は引用により本明細書に包含させる。用語“認知機能”は、何らかのこのような試験により評価される機能を含む。
【０１７８】
アルツハイマー病発症の処置に対する本発明の組み合わせの正の効果を示す臨床プロトコールが、特許出願ＷＯ２００４／０８２７０６、３１−３７頁に記載され、それは引用により本明細書に包含する。
【０１７９】
特許出願ＷＯ２００５００９３４９に記載の実施例２−４は、Ｘ症候群、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置または予防における本発明の化合物および組み合わせの活性を評価するさらなるプロトコールを記載し、それは引用により本明細書に包含する。
【０１８０】
認知機能の他の標準試験、例えばthe Alzheimer's Disease Assessment Scale(ＡＤＡＳ−ｃｏｇ)は、Doraiswamy(Neurology. 1997 Jun;48(6):1511-7)によりおよび特許ＵＳ２００４００２４０４３およびＵＳ６３６９０４６に記載されている。ＡＤＡＳ−ｃｏｇは、記憶、位置づけ、維持、理由付け、言語および練習の要素を含む、認知機能測定の為の多アイテム装置である。ＵＳ２００４００２４０４３はまた齧歯類のインビボ試験モデルを実施例５におよび臨床試験設計を実施例９に記載する。他の臨床試験設定はＵＳ６３６９０４６(実施例１)により記載され、それは引用により本明細書に包含する。
【０１８１】
ＤＰＰ−IV阻害剤が認知機能を改善できることを示すために使用できるさらに有用なインビボプロトコールは欧州特許１３１０２５８(実施例５−８)に記載され、それは引用により本明細書に包含する。
【実施例】
【０１８２】
実施例１：
ここに記載の、すなわちビルダグリプチンのようなＤＰＰ−IV阻害剤およびリモナバンのようなＣＢ１アンタゴニストを含む組み合わせの、パーキンソン病のモデルにおける効果をマウスで試験する。雄Ｃ５７／ＢＬ６マウスに１日１回７日間、ＭＰＴＰ(３０mg／kg、ｉ.ｐ.)を注射する。ビルダグリプチンおよび／またはリモナバンを１４日間１日１回または２回投与する。２８日目に、線条体を除き、過塩素酸中で均質化し、そして遠心分離する。上清を除去し、ドーパミンおよびセロトニンのような他のモノアミンについて、逆相ＨＰＬＣおよび電気化学検出により分析する。ビルダグリプチンおよびリモナバン組み合わせの抗パーキンソン活性を、ビルダグリプチンまたはリモナバンいずれか単独の単剤療法と比較して評価する。
【０１８３】
実施例２  −  例えば糖尿病、アルツハイマー病またはパーキンソン病と関連する認知障害の処置、予防または遅延。
ビルダグリプチン５０mg  １錠、または２０mgのリモナバンまたは５０mgのビルダグリプチンと２０mgのリモナバンの組み合わせを、このような処置を必要とする対象に毎日水と共に投与する。対象の認知状態を年齢および学歴で調節したノルマを有するＭＭＳＥ(Mini Mental State Examination(ＭＭＳＥ)(Folstein et al., J. Psych. Res., 12(1975), 196-198, Anthony et al., Psychological Med.' 12(1982), 397-408;Cockrell et al., Psychopharmacology, 24(1988), 689-692;Crum et al., J. Am. Med. Assoc'n. 18(1993), 2386-2391)または類似ツールを使用して定期的にモニターする。
【０１８４】
実施例３  −  例えば軽い認知の障害を示す対象における、アルツハイマー病発症の予防または発症遅延のための処置
例えば軽い認知の障害を有する対象を、ＭＭＳＥまたは類似の診断ツール、例えばＡＤＡＳ−ｃｏｇを使用して同定する。
ビルダグリプチン５０mg錠または２０mgのリモナバンまたは５０mgのビルダグリプチンと２０mgのリモナバンの組み合わせを水と共に該対象に投与する。
該対象を、アルツハイマー病および認知障害の評価をするためのＭＭＳＥまたは類似ツール、例えばＡＤＡＳ−ｃｏｇを使用して、定期的にモニターする。該対象をまた認知症の臨床徴候についてもモニターする。
【０１８５】
Ｆ. 組み合わせ治療投与量の決定。
組み合わせ治療に使用するＣＢ１アンタゴニストおよびＤＰＰ−IV阻害剤の
好ましい投与量を、使用するＣＢ１アンタゴニストおよびＤＰＰ−IV阻害剤について別々の容量応答試験を最初の行うことにより、実験的に決定できる。試験動物種または意図される対象の動物種(例えば、ヒト)におけるこのような用量応答試験の実施法は当業者に既知である。本試験のエンドポイントは、好ましくは目的のエンドポイント(例えば、欲望減少、体重減少、体脂肪減少、脂質代謝変化、食物探索行動変化)または根底の作用機序(例えば、受容体活性化または拮抗作用)の用量応答に従い、選択する。あるいは、薬剤が用量応答に関して十分に特徴付けされているならば、確立された用量応答を使用してよい。好ましいバイオアッセイ方法は上記および以下の実施例に示すものを含む。
【０１８６】
実施例４：
ズッカーｆａ／ｆａラットにおける体重、食物摂取、血糖症、ＧＬＰ−１レベルおよび血漿脂質に対する、ＣＢ１受容体逆アゴニストリモナバンとＤＰＰ−４阻害剤、例えばビルダグリプチンの組み合わせの効果。
ＣＢ１受容体逆アゴニストリモナバンはそれ自体、減少した食物摂取と共に体重減少を示し、そしてＤＰＰ−４阻害剤(ビルダグリプチン)単独は、インクレチン作用の予防により血糖症を改善する。組み合わせで与えたとき、これら２剤は相互作用して、血糖症、血漿脂質および／または体重および食物摂取に対して増強された効果をもたらすことができ、それは事実上相加または相乗として定量できる。
【０１８７】
新しく開発されたＣＢ１受容体逆アゴニストリモナバン(Sanofi-Aventis)は、臨床において体重減少をもたらすのに非常に有効であることが示されている。前臨床試験において、リモナバンは体重、食物摂取の減少により、そして循環脂質およびエネルギーバランスを制御することにより、食事誘発肥満の改善に有効であった。
【０１８８】
現在の試験の目的は、ＣＢ１受容体逆アゴニスト、例えばリモナバンとＤＰＰ−４阻害剤、例えばビルダグリプチンの間に、血糖コントロールおよび体重制御をもたらすことができる何らかの相互作用が存在するか否かの評価である。さらに本試験は、改善されたインスリン感受性および血漿脂質に対する組み合わせ効果が存在するか否かの評価をする。中枢および末梢に位置するＣＢ１受容体と、上昇した腸−島軸(entero-insular axis)での内因性インクレチンレベルの間の‘クロストーク’が、２経路の間の相互作用により代謝変化を導き得る。
【０１８９】
現在の試験を、インスリン抵抗性雄ズッカーｆａ／ｆａラットで行う。ラットの群を１９日間毎日、媒体、２回投与のリモナバン単独、１回投与のＤＰＰ−４阻害剤ビルダグリプチン単独、または２回投与のリモナバンとビルダグリプチンの組み合わせのいずれかで処置する。ラットを、体重、食物摂取、耐糖能の変化、ＧＬＰ−１レベルに対する効果、消化器副作用および血漿脂質可動域のような副作用について以下に記載の通りモニターする。加えて、血漿薬剤暴露を処置の最後に測定している。あるいは、以下の実験において、ビルダグリプチンを１−[(２−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンで置き換える(特許出願ＷＯ９８１９９９８Ａ２  −  実施例４７に記載)。
【０１９０】
試験設計および詳細なプロトコール：
試験プロトコール：
動物：１０週齢雄ズッカーｆａ／ｆａラットを、到着時から試験の終わりまで、自由に摂取できる通常の餌(Ｄ１２４９２)で維持する。ラットを１ケージ当たり１匹で、逆光サイクル(９：４５ａｍから９：４５ｐｍ)で、ＡＣＵＣプロトコール０５  ＤＢ００６２下に飼育する。到着１週間後、全ラット(１１週齢)をそれらの体重によりグループ分けし、それらのグループの割り当てに従い処置する(表１)。全試験について２４時間離れて処置される各群２個のコホートが存在する(コホート１：動物＃１−４、コホート２：動物＃  ５−８)。
【０１９１】
【表１】
2009501192.tif 000014
リモナバン＝ＮＶＰ−ＸＳＡ００７−ＡＡ−３(塩形)：薬剤を１％ＭＣに溶解し、好ましくは同じものを組み合わせ製剤に使用する。投与用溶液を各週に調製する。
【０１９２】
試験のフローチャート：
毎日投与、体重＆食物摂取
【表２】
2009501192.tif 000015
【０１９３】
１. 前条件づけおよびラットの分類：１日目
体重および尾採血サンプルを１日目のモニタリングで採る。血中グルコース値を決定し(グルコメーター)、ラットをその体重およびグルコースレベルに従い分類する。
【０１９４】
２.投与：１から１９日目
動物に、１９日間、１日１回暗サイクル開始(９：４５ａｍの前)１時間前に、表１に示す通りの媒体、リモナバンまたはビルダグリプチン単独、または組み合わせのいずれかを経口投与(５ml／kg)する。
【０１９５】
３. 機能的試験：
ａ. 毎日の体重および食物摂取測定：
体重および食物摂取を薬剤投与前に試験期間中毎日測定する。
ｂ. １日目の基底レベルパラメーター：自由に餌を食べている基底血中グルコースを測定し、血漿サンプルを尾血液から回収して１日目の投与前にインスリン、グルカゴン、ＧＬＰ−１、ＦＦＡ、ＴＧ、ＴＣ、アディポネクチンを決定する。
ｃ. 経口耐糖能試験(ＯＧＴＴ)を６日目および１５日目に行う。ラットを一晩絶食させ、薬剤投与１時間後ラットに経口グルコース負荷(１ｇ／kg)を与える。血中グルコースおよび血漿サンプルを、グルコース負荷後０、５、１０、１５、３０、６０、１２０および１８０分に取り、ＧＬＰ−１、インスリンおよびグルカゴン測定する。加えて、０分に、血漿サンプルをＦＡ、ＴＧ、ＴＣ測定のために回収する。
ｄ. １９−２０日目の血漿分析：１９日目に、血漿サンプルを０時(薬剤投与直前)、１、２、４、８、および２４時間(２０日目)に、血漿薬剤濃度測定のために尾静脈採血により回収する。血漿ＤＰＰ−４活性(５ｕL)を同じ時点で測定する。血漿ＧＬＰ−１レベルを１９日目に、０時(投与直前)薬剤投与後、１時間(この時点が丁度９：４５ａｍの餌／暗サイクルの開始である)、１.５時間および２時間に測定する。
【０１９６】
４. 最終検死：２０日目：最後の投薬から２４時間時間後(２０日目)、血漿サンプルをグルコース、インスリン、ＧＬＰ−１  グルカゴン、ＦＦＡ、ＴＧ、ＴＣ、アディポネクチンのために、尾採血により回収する。尾採血後、ラットをＣＯ２(４分間隔)で麻酔し、血漿サンプルを心臓穿刺によりＡＭＰ分析(他のホルモンパラメーター、血漿中の肝臓および腎臓安全性マーカー)のために回収する。尿を分析のために回収する(ＡＭＰ)。肝臓および精巣上体脂肪パッドの重量を組織凍結時に採る(必要であればＴＫ分析のため)。
【０１９７】
結果：本試験は、ここに記載の組み合わせの、ここに記載の予期されない効果を確認する。
【０１９８】
本発明は、ある好ましいバージョンを参照してかなり詳細に記載しているが、他のバージョンが、ここに含まれる好ましいバージョンの精神および範囲から逸脱なく可能である。ここに記載の全ての引用文献および特許(米国および他)の全ては、それらが完全に本明細書中に明示されているように、その全体を本明細書に引用して包含させる。
【国際調査報告】
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