(57)【要約】本発明は、Janusキナーゼの活性を調節し、Janusキナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用な化合物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式 Ia、Ib、またはIcの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグ:
【化１】
2009508968.tif 000097
Ia
【化２】
2009508968.tif 000098
Ib
【化３】
2009508968.tif 000099
Ic
［式中:
D1、D2、D3、D4、D5、D6およびD7は、独立に、CR1またはN;
Eは、O、S、SO、SO2、またはNR2a;
Gは、NまたはCR2b;
Q1およびQ2はそれぞれ、独立に、NまたはCR2c;
W1は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、CO、COO、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニル は、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい ： ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W2は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい ：ハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、-NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W3は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、=N-、=N-O-、=N-O-( C1-4 アルキル)-、O-( C1-4 アルキル)、S-(C1-4 アルキル)、NR3-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-O-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-S-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-NR3-( C1-4 アルキル)、CO、COO、C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)O-(C1-4 アルキル)、C(O)-(C1-4 アルキル)-C(O)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)NR3-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニル は、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい： ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W4は、H、NR3R4、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2、3、4または5の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、 =NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、ペンタハロスルファニル、COOH、CONH2、COO-(C1-4 アルキル)、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
R1は、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、ペンタハロスルファニル、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R2aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、OH、C1-4 アルコキシ、C(O)Rb、C(O)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R2bおよびR2cはそれぞれ、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R3およびR4はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、COORa’、CORb’、SORb’、またはSO2Rb’ 、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、C2-8 ジアルキルアミノカルボニル、CNおよびNO2;
あるいはR3およびR4は、 それらが結合しているN原子とともに以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、およびC2-8 ジアルキルアミノカルボニル;
RaおよびRa’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; および、
RcおよびRdはそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、 それらが結合しているN原子とともに4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する;
ただしD7 がN、EがOまたはS、そして GがNの場合;-W1-W2-W3-W4 は H以外である］。
【請求項２】
式 Iaを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
式 Ibを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
式 Icを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Eが NR2aである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
EがNHまたはNOHである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
GがNである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
Eが NHまたは NOHであり、GがNである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
EがNHであり、G が Nである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式 Iaを有し、EがNHまたはNOHであり、 GがNである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Q1が Nであり、Q2がCR2cである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１２】
Q1 が CR2cであり、Q2 が Nである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
D1、D2、および D3がそれぞれCR1である請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１４】
D1、D2、および D3がそれぞれCHである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
D4、D5、D6、および D7がそれぞれCR1である請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
D4、D5、およびD7がそれぞれCR1 であり、D6がNである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１７】
D4 および D7がCHである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１８】
D5がCR1であり、R1が H またはハロである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１９】
D6がCR1であり、R1がハロである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２０】
D6がCFである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２１】
D6がNである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２２】
D5がCHまたは CFである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２３】
-W1-W2-W3-W4が、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ以下の 1、2、または3により置換されていてもよい請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-COOH、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【請求項２４】
-W1-W2-W3-W4が C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 これらはそれぞれ以下の 1、2、または3により置換されていてもよい請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【請求項２５】
-W1-W2-W3-W4 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、(ピペリジン-4-イル)メチル、(ピペリジン-3-イル)メチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)-メチル、(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-メチルであり、これらはそれぞれ以下の 1、2、または3により置換されていてもよい請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【請求項２６】
-W1-W2-W3-W4 がフェニル、ピラジル、ピリジル、ピリル、インドリル、フリル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、これらはそれぞれ以下の1、2、3、4、または5により置換されていてもよい請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはアミノスルホニル。
【請求項２７】
-W1-W2-W3-W4 が、以下の 1、2、3、4、または5により置換されていてもよいフェニルである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはアミノスルホニル。
【請求項２８】
-W1-W2-W3-W4 が以下の 1、2、3、4、または5により置換されていてもよいフェニルである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、またはアミノ。
【請求項２９】
式 IIaまたはIIbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化４】
2009508968.tif 000100
IIa
【化５】
2009508968.tif 000101
IIb。
【請求項３０】
式 IIIa または IIIbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化６】
2009508968.tif 000102
IIIa
【化７】
2009508968.tif 000103
IIIb。
【請求項３１】
式 IVaまたは IVbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化８】
2009508968.tif 000104
IVa
【化９】
2009508968.tif 000105
IVb。
【請求項３２】
式 IVcまたは IVdを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１０】
2009508968.tif 000106
IVc
【化１１】
2009508968.tif 000107
IVd。
【請求項３３】
式 IVeを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１２】
2009508968.tif 000108
IVe。
【請求項３４】
式 Vaまたは Vbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１３】
2009508968.tif 000109
Va
【化１４】
2009508968.tif 000110
Vb。
【請求項３５】
式 VIaまたはVIbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１５】
2009508968.tif 000111
VIa
【化１６】
2009508968.tif 000112
VIb。
【請求項３６】
式 VIIa またはVIIbを有する請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
【化１７】
2009508968.tif 000113
VIIa
【化１８】
2009508968.tif 000114
VIIb。
【請求項３７】
以下から選択される 請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-tert-ブチル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロプロピル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロヘキシル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-イソブチル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロペンチル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロヘクス-3-エン-1-イル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
トランス エチル (1R,S)-2-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[(1S)-2-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロプロピル]メタノール トリフルオロアセテート;
2-(1-エチルペンチル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
4-エチル-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ヘキサンニトリル;
2-シクロペンチル-10,11-ジフルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-(1-エチルペンチル)-10,11-ジフルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
3-[1-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]プロパンニトリル;
4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-4-メチルペンタンニトリル;
2-(1-エチルプロピル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[2-(メチルチオ)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
シス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
トランス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
シス-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキサノール;
トランス-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキサノール;
トランス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
2-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトアミド;
tert-ブチル 4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
10-フルオロ-2-ピペリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
3-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]アセトニトリル;
エチル [4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]アセテート;
2-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール;
3-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オール;
4-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]ブタンニトリル;
10-フルオロ-2-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン トリフルオロアセテート;
2-(10-フルオロ-1,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル トリフルオロアセテート;
2-(2,6-ジメチルフェニル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン; および、
2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン。
【請求項３８】
以下から選択される 請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-エチルヘキサンニトリル;
2-[4-(ヒドロキシメチル)-シクロヘキシル]-イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
[4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-メチルブタンニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-エチルペンタンニトリル;
[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロペンチル]メタノール;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ;
2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,３’-f]アゼピン; 
2-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジブロモピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(2-ブロモフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(2-クロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-エチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-[[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イルフェニル](エチル)アミノ]プロパンニトリル;
2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(5-ブロモ-2,3-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-フルオロ-2-メチル フェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-キノリン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジメチル-1H-ピロール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(2,6-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-5イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジメトキシフェノール; 
2-(2-ペンタフルオロエチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-フェニルペンタンニトリル;
2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(シクロヘキシルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-ブロモ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-ビフェニル-2-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
メチル-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾエート;
2-[2-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-ピロール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-ナフチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
tert-ブチル[1-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フェネチル] カルバメート;
2-ピロリジン-2-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-アセチルピロリジン-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1,3-チアゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
1-アセチル-5-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
N-[1-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)エチル]アセトアミド;
tert-ブチル 2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート;
N-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
6-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2(メチルチオ)ニコチノニトリル;
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(メチルチオ)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イルメチル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イルメチル]-3-オキソプロパンニトリル;
2-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル] 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート);
2-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル] 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}- 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル]メチル}- 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-カルバルデヒド;
2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[(1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-メチルピペリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-ピリジン-3-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-ピリジン-3-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピリジン-2-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-ピリジン-4-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピペリジン-3-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)イミダゾ [4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[4-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(メチルチオ)フェニル]イミダゾ [4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-フェニル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-フェニルイミダゾ [4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ベンジル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ベンジルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(2-フェネチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フェネチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピペリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ピペリジン-4-イル イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(ピペリジン-4-イルメチル) イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(ピペリジン-3-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[1-(4-メトキシベンジル)-3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[1,5-ジメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[1-エチル-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[1-(シクロプロピルメチル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-メチル-5-(ペンタフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-N,N,5-トリメチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド;
2-[3-[クロロ(ジフルオロ)メチル]-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-イソブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-エチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-ブチル-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-シクロプロピル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル;
2-(2,4-ジメチル-3-チエニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン; 
2-[4-メチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{4-[2-(5-メチル-2-フリル)プロピル]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-ベンゾチエン-5-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
1-(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-メチル-5-フェニルイソキサゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[1-(2-メトキシエチル)-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-シクロプロピル-2,5-ジメチル-1H-ピロール-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,5-ジメトキシ-4-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(トリフルオロメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3,4,5,6-ペンタメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-(2,5-ジメチル-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジメチル-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2,4-ジクロロ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(2,4,5-トリメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4,6-トリメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-クロロ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(3-メチルピリジン-2-イル)--3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-エトキシ-N,N-ジエチルアニリン;
2-(2,5-ジメトキシ-4-ブロモフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-イソブトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン;
2-(1H-インドール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-ブロモ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジメチルフェノール;
2-(2-クロロ-4,6-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジクロロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-メチルチオフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ -4-(メチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ -4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール;
3,5-ジクロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール
5-クロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ニコチノニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-6-メチルベンゾニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ニコチノニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)- 4-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5,6-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4,5-ジメトキシイソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシイソフタロニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,4-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-フルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルチオ)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]アセトニトリル;
5-(シアノメチル)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
5-(シアノメチル)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)5-(メチルスルホニル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-ヒドロキシベンゾニトリル;
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フェニル]-N,N-ジメチルメタナミン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(メトキシメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(エチルチオ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルチオ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルフィニル)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルフィニル)ベンゾ-ニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンニトリル;
5-(1-シアノエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
5-(1-シアノエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
5-(シアノメトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンアミド;
2-[3,5-ジシアノ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンアミド;
5-(2-アミノ-1-メチル-2-オキソエトキシ)-3-シアノ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンズアミド;
5-(2-アミノ-1-メチル-2-オキソエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタルアミド;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[3,5-ジシアノ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトアミド;
2-シアノ-2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]-N,N-ジメチルアセトアミド;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-フルオロ-4-メチル-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル; 
3-メトキシ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-6-メトキシ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-メトキシイソフタロニトリル;
tert-ブチル [4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバメート;
tert-ブチル [4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバメート;
2-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’--f]アゼピン;
3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチルピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメチルピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-クロロ-2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン;
2-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-メトキシイソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-エトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-エトキシイソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-イソプロポキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-イソプロポキシイソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル; および、
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル。
【請求項３９】
以下から選択される請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-2-イル)-4-エチルヘキサンニトリル;
2-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジメチルフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(2,3-ジメチルフェニル)-1,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-[2-(ジメチルアミノ)-ピリジン-3-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン;および、
2-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン。
【請求項４０】
2-(2,6-ジクロロフェニル)-2,8-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピンである請求項 1の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４１】
請求項 1 〜 40のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩、および少なくとも１つの医薬上許容される担体を含む組成物。
【請求項４２】
局所投与用の請求項 41の組成物。
【請求項４３】
該局所投与が経皮投与を含む請求項 42の組成物。
【請求項４４】
経皮パッチ、軟膏、ローション、クリームまたはゲルの形態である請求項 43の組成物。
【請求項４５】
JAKと請求項 1 〜 40のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩とを接触させることを含む、JAKの活性を調節する方法。
【請求項４６】
該 JAKが細胞中にある請求項 45の方法。
【請求項４７】
該 JAKが、JAK1、JAK2、JAK3またはTYK2である請求項 45の方法。
【請求項４８】
該 JAKが、JAK1またはJAK2である請求項 45の方法。
【請求項４９】
該調節が阻害である請求項 45の方法。
【請求項５０】
治療上有効量の請求項 1 〜 40のいずれかの化合物、またはその医薬上許容される塩を患者に投与することを含む、患者における JAK 活性に関連する疾患を治療する方法。
【請求項５１】
該疾患が同種移植片拒絶または移植片対宿主病である請求項 50の方法。
【請求項５２】
該疾患が自己免疫疾患である請求項 50の方法。
【請求項５３】
該自己免疫疾患が、皮膚障害、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫甲状腺障害である請求項 52の方法。
【請求項５４】
該自己免疫疾患が水疱性皮膚障害である請求項 52の方法。
【請求項５５】
該水疱性皮膚障害が尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡 (BP)である請求項 54の方法。
【請求項５６】
該疾患が皮膚障害である請求項 50の方法。
【請求項５７】
該皮膚障害が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触感作である請求項 56の方法。
【請求項５８】
該疾患がウイルス性疾患である請求項 50の方法。
【請求項５９】
該ウイルス性疾患が、エプスタイン・バーウイルス (EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)またはヒトパピローマウイルス (HPV)によるものである請求項 58の方法。
【請求項６０】
該疾患が癌である請求項 50の方法。
【請求項６１】
該癌が固形腫瘍である請求項 60の方法。
【請求項６２】
該癌が、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、または膵臓癌である請求項 60の方法。
【請求項６３】
該癌が前立腺癌である請求項 62の方法。
【請求項６４】
該癌が血液の癌である請求項 62の方法。
【請求項６５】
該癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である請求項 64の方法。
【請求項６６】
該癌が皮膚癌である請求項 60の方法。
【請求項６７】
該皮膚癌が、皮膚T-細胞リンパ腫または皮膚B-細胞リンパ腫である請求項 66の方法。
【請求項６８】
該疾患が突然変異体 JAK2の発現または活性を特徴とする請求項 50の方法。
【請求項６９】
該突然変異体 JAK2の少なくとも１つの突然変異が該 JAK2の偽-キナーゼドメインにおいて存在する請求項 68の方法。
【請求項７０】
該疾患が骨髄増殖性疾患である請求項 50の方法。
【請求項７１】
該骨髄増殖性疾患 (MPD)が、真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症 (MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、または全身性マスト細胞疾患 (SMCD)である請求項 70 の方法。
【請求項７２】
該疾患が炎症性疾患である請求項 50の方法。
【請求項７３】
該疾患が眼の炎症性疾患である請求項 72の方法。
【請求項７４】
該疾患が、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、または結膜炎である請求項 73の方法。
【請求項７５】
該疾患が呼吸器の炎症性疾患である請求項 72の方法。
【請求項７６】
該炎症性疾患が上気道に関するものである請求項 75の方法。
【請求項７７】
該炎症性疾患が下気道に関するものである請求項 75の方法。
【請求項７８】
該炎症性疾患が炎症性筋疾患である請求項 72の方法。
【請求項７９】
該炎症性疾患が心筋炎である請求項 72の方法。
【請求項８０】
該疾患が虚血再灌流障害または虚血事象に関するものである請求項 50の方法。
【請求項８１】
該疾患が癌に起因または関連する食欲不振または悪液質である請求項 50の方法。
【請求項８２】
該疾患が癌に起因または関連する疲労である請求項 50の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、Janusキナーゼの活性を調節し、Janusキナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
免疫系は損傷および病原体からの脅威に応答する。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおいて生理応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する経路の多くを制御する。サイトカインは細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性および抗炎症反応の両方を調節することができ、宿主が適切に病原体に反応することを可能とする。
【０００３】
サイトカインのその細胞表面受容体への結合は、細胞外シグナルを核に伝達する細胞内シグナル伝達カスケードを開始させ、最終的には遺伝子発現の変化をもたらす。タンパク質チロシンキナーゼのJanus キナーゼファミリー(JAK) およびシグナル伝達性転写因子(STAT)が関与する経路は広範なサイトカインのシグナル伝達に関与している。一般に、サイトカイン受容体は固有のチロシンキナーゼ活性を有さないため、受容体-関連キナーゼがリン酸化カスケードを伝播することを必要とする。JAKはこの機能を満たす。サイトカインはその受容体に結合し、受容体二量体化を引き起こし、これによってJAKが互いに、そしてサイトカイン受容体内の特定のチロシンモチーフをリン酸化することが可能になる。かかるホスホチロシンモチーフを認識するSTATが受容体に動員され、JAK-依存的チロシンリン酸化事象によってそれ自体が活性化される。活性化すると、STATは受容体から解離し、二量体化し、核に移動して特異的DNA部位に結合し、転写を変化させる(Scott、M. J.、C. J. Godshall、et al. (2002). "Jaks、STATs、Cytokines、and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9)。
【０００４】
JAK ファミリーは増殖および免疫応答に関与する細胞の機能のサイトカイン-依存的制御において役割を果たしている。現在、４つの既知の哺乳類 JAK ファミリーメンバーが存在する: JAKl (Janus キナーゼ- 1としても知られる)、JAK2 (Janus キナーゼ-2としても知られる)、JAK3 (Janus キナーゼ、白血球； JAKL； L-JAKおよびJanus キナーゼ-3としても知られる)およびTYK2 (タンパク質-チロシンキナーゼ 2としても知られる)。JAK タンパク質はサイズが120〜140 kDaの範囲であり、７つの保存されたJAK ホモロジー (JH) ドメインを含む； それらの１つは機能的触媒キナーゼドメインであり、もう１つは制御機能を果たす可能性がある、および/または、STATのためのドッキング部位として作用する可能性がある偽キナーゼドメインである(Scott、Godshall et al. 2002、前掲)。
【０００５】
JAKl、JAK2およびTYK2は遍在性に発現しているが、JAK3はナチュラルキラー (NK)細胞に優先的に発現しているが休止T細胞には発現していないと報告されており、リンパ系活性化における役割が示唆される (Kawamura、M.、D. W. Mc Vicar、et al. (1994). "Molecular cloning of L-JAK、a Janus family protein-thyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8)。
【０００６】
サイトカインに刺激される免疫および炎症反応は正常の宿主防御に寄与しているだけでなく、疾患の病状においても役割を果たしている: 病状、例えば、重症複合免疫不全症(SCID)は免疫系の機能低下および抑制に起因し、機能亢進性または不適切な免疫/炎症反応は自己免疫疾患の病状、例えば、関節リウマチおよび乾癬性関節炎、喘息および全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、多発性硬化症、I型糖尿病、重症筋無力症、甲状腺炎、免疫グロブリン腎症(mmunoglobulin nephropathies)、心筋炎ならびに強皮症および骨関節炎といった病気に寄与する(Ortmann、R. A.、T. Cheng、et al. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcrption: their roles in cytokine signalling、development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32)。さらに、自己免疫および免疫不全疾患の併発を伴う症候群は非常に一般的である(Candotti、F.、L. Notarangelo、et al. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signalling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9)。したがって、治療薬は免疫および炎症経路の増強または抑制を典型的には目的としている。
【０００７】
JAK ファミリーメンバーの発現の欠損は疾患状態に関連している。Jakl-/- マウスは出生時に発育が止まり、育てることが出来ず、周産期に死亡する (Rodig、S. J.、M. A. Meraz、et al. (1998). "Disruption of the Jakl gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83)。 Jak2-/- マウス胚は貧血性であり、交尾後約12.5日で最終的な赤血球形成が起こらないために死亡する。JAK2-欠損線維芽細胞はIFNアルファ/ベータには応答するがIFNガンマに応答せず、IL-6には影響はない。特定の群のサイトカイン受容体のシグナル伝達におけるJAK2 機能は最終的な赤血球形成に必要である(Neubauer、H.、A. Cumano、et al. (1998). Cell 93(3): 397-409； Parganas、E.、D. Wang、et al. (1998). Cell 93(3): 385-95.)。JAK3は BおよびT リンパ球の正常の発達および機能に役割を果たしているようである。JAK3の突然変異がヒトにおける常染色体劣性重症複合免疫不全症 (SCID)の原因であると報告されている(Candotti、F.、S. A. Oakes、et al. (1997). "Structural and functional basis for J AK3 -deficient severe combined immunodeficiency ." Blood 90(10): 3996-4003)。
【０００８】
JAK/STAT 経路、特にJAK ファミリーの４つのすべてのメンバーが、喘息性応答、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、およびその他の関連する下気道の炎症性疾患の病原に役割を果たしていると考えられている。例えば、喘息を特徴づける不適切な免疫応答はT ヘルパー 2 (Th2)細胞と称されるCD4+ T ヘルパー細胞のサブセットによって編成される。サイトカイン 受容体 IL-4を介するシグナル伝達はJAKl およびJAK3を刺激してSTAT6を活性化し、IL- 12を介するシグナル伝達はJAK2および TYK2の活性化、次いでSTAT4のリン酸化を刺激する。STAT4およびSTAT6はCD4+ T ヘルパー 細胞分化の複数の側面を制御する(Pernis、A. B. and P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signalling in asthema." J Clin Invest 109(10): 1279-83)。さらに、TYK2-欠損マウスはTh2 細胞媒介アレルギー性気管支炎が増強されることが判明した (Seto、Y.、H. Nakajima、et al. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83)。さらに、JAK キナーゼを介してシグナル伝達する複数のサイトカインが上気道の炎症性疾患または症状、例えば、古典的なアレルギー反応であるにしろないにしろ、鼻および副鼻腔(例えば、鼻炎、副鼻腔炎)に影響する疾患または症状と関連している。
【０００９】
JAK/STAT 経路はまた、眼の炎症性疾患/症状、例えばこれらに限定されないが、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、および慢性アレルギー応答においても役割を果たしていると考えられてきた。それゆえ、JAK キナーゼの阻害は、これら疾患の治療的処置において有益な役割を有しうる。
【００１０】
JAK/STAT 経路、特に、JAK3はまた、免疫系の癌においても役割を果たす。成人T細胞白血病/リンパ腫 (ATLL)において、ヒト CD4+ T細胞は形質転換表現型を獲得し、これはJAKおよびSTATの恒常的リン酸化の獲得と相関する事象である。さらにJAK3およびSTAT- 1、STAT-3、およびSTAT-5 活性化および細胞周期進行の間の関係が、ヨウ化プロピジウム染色および試験した４名のATLL患者の細胞におけるブロモデオキシウリジン取り込みによって示された。これらの結果は、JAK/STAT 活性化が白血病細胞の複製と関連していること、およびJAK/STAT 阻害を目的とする治療アプローチが腫瘍増殖を停止させうることを意味する (Takemoto、S.、J. C. Mulloy、et al. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902)。
【００１１】
JAK キナーゼのレベルでのシグナル伝達の阻害により、ヒトの癌の治療の進展が期待される。シグナル伝達因子 gpl30を活性化する、インターロイキン 6 (IL-6) ファミリーのサイトカインは、ヒト 多発性骨髄腫 (MM)細胞の主な生存および増殖因子である。gp 130のシグナル伝達にはJAKl、JAK2およびTyk2ならびに 下流エフェクターSTAT3 および分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MAPK) 経路が関与すると考えられている。JAK2 阻害剤 チロホスチン AG490で処理されたIL-6-依存的MM 細胞株では、JAK2 キナーゼ 活性および ERK2およびSTAT3 リン酸化が阻害された。さらに、細胞増殖が抑制され、アポトーシスが誘導された(De Vos、J.、M. Jourdan、et al. (2000). "JAK2 throsine kinase inhibotor tyrphostin AG490 downregulates the mytogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8)。しかし、場合によっては、AG490は腫瘍細胞の休止状態を誘導し得、実際に死亡から保護する。
【００１２】
癌におけるJAK/STATの活性化は、サイトカイン刺激 (例えば、IL-6またはGM-CSF) あるいはJAK シグナル伝達の内在性抑制因子、例えば SOCS (抑制因子またはサイトカインシグナル伝達)またはPIAS (活性化STATのタンパク質阻害剤) (Boudny、V.、and Kovarik、J.、Neoplasm. 49:349-355、2002)の減少を含む複数の機構によって起こりうる。重要なことに、STAT シグナル伝達、ならびにその他の JAKの下流の経路(例えば、Akt)の活性化が、多くの癌のタイプにおける不良な予後と相関づけられている(Bowman、T.、et al. Oncogene 19:2474-2488、2000)。 さらに、JAK/STATを介してシグナル伝達する循環サイトカインレベルの上昇は、悪液質および/または慢性疲労において原因となる役割を果たしていると考えられるため、患者の健康に悪影響を与えうる。したがって、JAK 阻害は潜在的抗腫瘍活性の範囲を超える理由により癌患者の治療において有効であり得る。悪液質の兆候は、満腹因子であるレプチンがJAKを介してシグナル伝達するという認識によりさらに機械論的な支持を得る可能性がある。
【００１３】
Janus キナーゼ 3 (JAK3)の薬理学的標的化を用いて同種移植片拒絶および移植片対宿主疾患 (GVHD)の制御が成功している。サイトカイン受容体のシグナル伝達におけるその関与に加えて、JAK3は末梢血単球のCD40 シグナル伝達経路にも関与している。骨髄樹状細胞 (DC)のCD40-誘導性成熟の際に、JAK3 活性が誘導され、同時刺激分子発現、IL- 12 産生の上昇、および強力な同種刺激能力が観察される。合理的に設計されたJAK3 阻害剤 WHI-P- 154はDCを未成熟レベルに停止させるこれらの効果を妨げ、これはチロシンキナーゼ JAK3を標的化する免疫抑制療法が骨髄細胞の機能にも影響を与えうることを示唆する(Saemann、M. D.、C. Diakos、et al. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of Tcell hyporeacivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9)。マウスモデル系において、JAK3は自己免疫インスリン依存的 (1型) 真性糖尿病の治療の重要な分子標的であることが示された。合理的に設計された JAK3 阻害剤 JANEX-Iは強力な免疫調節活性を示し、自己免疫 1型糖尿病のNOD マウスモデルにおける糖尿病の発症を遅延させた (Cetkovic-Cvrlje、M.、A. L. Dragt、et al. (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-I for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25)。
【００１４】
JAK2 チロシンキナーゼの阻害が骨髄増殖性疾患患者に有益であり得るということが示唆されてきた (Levin、et al.、Cancer Cell、vol. 7、2005: 387-397)。骨髄増殖性疾患 (MPD)には真性多血症 (PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病  (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)および全身性マスト細胞疾患  (SMCD)が含まれる。骨髄増殖性疾患 (例えば PV、ETおよびMMM)は造血前駆細胞における後天性体細胞性突然変異により起こると考えられているが、これら疾患の遺伝的基礎は知られていない。しかし、PV患者の大多数および ETおよび MMM患者のかなりの数からの造血細胞がJAK2 チロシンキナーゼにおいて回帰体細胞性活性化(activing)突然変異を有していることが報告されている。低分子阻害剤によるJAK2V617F キナーゼの阻害が造血細胞の増殖阻害を導くことも報告されており、JAK2 チロシン キナーゼがPV、ETおよびMMM患者の薬理学的阻害の有望な標的であることが示唆される。
【００１５】
Jak キナーゼの阻害は、皮膚免疫障害、例えば、乾癬、および皮膚感作を患う患者においても治療的利益を有することが予測される。乾癬のもっとも一般的な形態である尋常性乾癬において、活性化T リンパ球が疾患およびそれに伴う乾癬性プラークの維持に重要であることが一般に受け入れられている(Gottlieb、A.B.、et al、Nat Rev Drug Disc、4:19-34)。乾癬性プラークはかなりの免疫浸潤物(immune infiltrate)、例えば、白血球および単球、ならびにケラチノサイト増殖が増加した複数の表皮層を含む。乾癬における免疫細胞の最初の活性化は不明な機構により起こるが、維持は様々なケモカインおよび増殖因子(JCI、113:1664-1675)に加えて多数の炎症性サイトカインに依存すると考えられている。それらの多く、例えば、インターロイキン-2、-4、-6、-7、-12、-15、-18、および-23 ならびにGM-CSFおよびIFNgはJanus (Jak) キナーゼを介してシグナル伝達する(Adv Pharmacol. 2000；47: 113-74)。したがって、Jak キナーゼレベルでのシグナル伝達の阻害は乾癬またはその他の皮膚の免疫障害を患う患者に治療的利益をもたらしうる。
【００１６】
患者によっては特定の治療薬が免疫反応、例えば、発疹または下痢を起こしうることが知られている。 例えば、いくつかの新しい標的化抗癌剤、例えばイレッサ、エルビタックス、およびタルセバの投与により患者によってはざ瘡様発疹が起こった。別の例としては局所的に用いられたいくつかの治療薬が皮膚刺激、発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性感作(allergic contact sensitization)を誘導する。患者のなかには、これら免疫反応が厄介にすぎないものもあるが、なかには、免疫反応、例えば、発疹または下痢の結果治療が継続できなくなるものもある。これら免疫反応の推進力は現在まだ完全には解明されていないが、これら免疫反応はおそらく免疫浸潤物(immune infiltrate)と関連している。
【００１７】
Janusキナーゼまたは関連キナーゼの阻害剤は広く探索されており、いくつかの刊行物が有効な化合物のクラスを報告している。特定のJAK 阻害剤の例は、米国特許第6,852,727号、WO 2003/011285、および米国特許出願公開第2006/0106020号に報告されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、臓器移植のための免疫抑制剤として、および自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、喘息、I型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病、自己免疫性甲状腺障害、アルツハイマー病)、機能亢進炎症反応を伴う疾患 (例えば、湿疹)、アレルギー、癌 (例えば、前立腺、白血病、多発性骨髄腫)、およびいくつかのその他の治療薬によって起こる免疫反応(例えば、発疹または接触性皮膚炎または下痢)の予防および治療薬として作用するJanus キナーゼを阻害する新規または改善された薬剤が要求され続けている。本明細書に記載する化合物、組成物および方法はこれらの要求およびその他の目的に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の概要
本発明は、とりわけ、式 Ia、Ib、またはIcの化合物を提供する:
【化１】
2009508968.tif 000002
Ia
【化２】
2009508968.tif 000003
Ib
【化３】
2009508968.tif 000004
Ic。
【００２０】
本発明は、式 Ia、Ib、またはIcの化合物および医薬上許容される担体を含む組成物をさらに提供する。
【００２１】
本発明は、JAKと式 Ia、Ib、またはIcの化合物とを接触させることを含むJAKの活性を調節する方法をさらに提供する。
【００２２】
本発明は、治療上有効量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を患者に投与することによる、患者におけるJAK 活性と関連する疾患の治療方法をさらに提供する。
【００２３】
本発明は、治療における使用のための本発明の化合物をさらに提供する。
【００２４】
本発明は、治療用医薬の調製における使用のための本発明の化合物をさらに提供する。
【００２５】
詳細な説明
本発明は、とりわけ、式 Ia、Ib、またはIcの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する: 
【化４】
2009508968.tif 000005
Ia
【化５】
2009508968.tif 000006
Ib
【化６】
2009508968.tif 000007
Ic
［式中:
D1、D2、D3、D4、D5、D6およびD7は、独立に、CR1またはN；
Eは、O、S、SO、SO2、またはNR2a；
Gは、NまたはCR2b；
Q1およびQ2はそれぞれ、独立に、NまたはCR2c；
W1は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、CO、COO、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ；
W2は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい：ハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、-NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ；
W3は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、=N-、=N-O-、=N-O-( C1-4 アルキル)-、O-( C1-4 アルキル)、S-(C1-4 アルキル)、NR3-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-O-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-S-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-NR3-( C1-4 アルキル)、CO、COO、C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)O-(C1-4 アルキル)、C(O)-(C1-4 アルキル)-C(O)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)NR3-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい： ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ；
W4は、H、NR3R4、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2、3、4または5の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい：ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、 =NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、ペンタハロスルファニル、COOH、CONH2、COO-(C1-4 アルキル)、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ；
R1は、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、ペンタハロスルファニル、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd；
R2aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、OH、C1-4 アルコキシ、C(O)Rb、C(O)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd；
R2bおよびR2cはそれぞれ、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd；
R3およびR4はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、COORa’、CORb’、SORb’、またはSO2Rb’ ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、C2-8 ジアルキルアミノカルボニル、CNおよびNO2；
あるいはR3およびR4は、それらが結合しているN原子とともに以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、およびC2-8 ジアルキルアミノカルボニル；
RaおよびRa’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル；
RbおよびRb’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル； および、
RcおよびRdはそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル；
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する； ］。
【００２６】
ある態様において、D7がN、EがOまたはS、およびGがNである場合；-W1-W2-W3-W4 はH以外である。 
【００２７】
ある態様において、D1、D2、およびD3のうち２以下がNである。
【００２８】
ある態様において、D4、D5、D6およびD7のうち３以下がNである。
【００２９】
ある態様において、D4、D5、D6およびD7のうち２以下がNである。
【００３０】
ある態様において、化合物は、式 1aを有する。
【００３１】
ある態様において、化合物は、式 Ibを有する。
【００３２】
ある態様において、化合物は、式 Icを有する。
【００３３】
ある態様において、Eは、NR2aである。
【００３４】
ある態様において、Eは、NHまたはNOHである。
【００３５】
ある態様において、Gは、Nである。
【００３６】
ある態様において、Eは、NHまたはNOHであり、GはNである。
【００３７】
ある態様において、EはNHであり、GはNである。
【００３８】
ある態様において、化合物は式 Iaを有し、EはNHまたはNOHであり、GはNである。
【００３９】
ある態様において、Q1はNであり、Q2はCR2cである。
【００４０】
ある態様において、Q1はCR2cであり、Q2はNである。
【００４１】
ある態様において、D1、D2、およびD3はそれぞれCR1である。
【００４２】
ある態様において、D1、D2、およびD3はそれぞれCHである。
【００４３】
ある態様において、D4、D5、D6、およびD7はそれぞれCR1である。
【００４４】
ある態様において、D4、D5、およびD7はそれぞれCR1であり、D6はNである。
【００４５】
ある態様において、D4およびD7はCHである。
【００４６】
ある態様において、D5はCR1であり、R1は Hまたはハロである。
【００４７】
ある態様において、D6はCR1であり、R1は ハロである。
【００４８】
ある態様において、D6はCFである。
【００４９】
ある態様において、D6はNである。
【００５０】
ある態様において、D5はCHまたはCFである。
【００５１】
ある態様において、-W1-W2-W3-W4は、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ以下の 1、2、または3により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-COOH、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【００５２】
ある態様において、-W1-W2-W3-W4は、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ以下の1、2、または3により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【００５３】
ある態様において、-W1-W2-W3-W4は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、(ピペリジン-4-イル)メチル、(ピペリジン-3-イル)メチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)-メチル、(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-メチルであり、これらはそれぞれ以下の 1、2、または3により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、またはCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノ。
【００５４】
ある態様において、-W1-W2-W3-W4は、フェニル、ピラジル、ピリジル、ピリル、インドリル、フリル、チエニル、または ベンゾチエニルであり、これらはそれぞれ以下の1、2、3、4、または5により置換されていてもよい：ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、またはアミノスルホニル。
【００５５】
ある態様において、化合物は、式 IIa またはIIbを有する:
【化７】
2009508968.tif 000008
IIa
【化８】
2009508968.tif 000009
IIb。
【００５６】
ある態様において、化合物は、式 IIIaまたはIIIbを有する:
【化９】
2009508968.tif 000010
IIIa
【化１０】
2009508968.tif 000011
IIIb。
【００５７】
ある態様において、化合物は、式 IVaまたはIVbを有する:
【化１１】
2009508968.tif 000012
IVa
【化１２】
2009508968.tif 000013
IVb。
【００５８】
ある態様において、化合物は、式 IVc またはIVdを有する:
【化１３】
2009508968.tif 000014
IVc
【化１４】
2009508968.tif 000015
IVd。
【００５９】
ある態様において、化合物は、式 IVeを有する:
【化１５】
2009508968.tif 000016
IVe。
【００６０】
ある態様において、化合物は、式 Vaまたは Vbを有する:
【化１６】
2009508968.tif 000017
Va
【化１７】
2009508968.tif 000018
Vb。
【００６１】
ある態様において、化合物は、式 VIaまたはVIbを有する:
【化１８】
2009508968.tif 000019
VIa
【化１９】
2009508968.tif 000020
VIb。
【００６２】
ある態様において、化合物は、式 VIIaまたはVIIbを有する:
【化２０】
2009508968.tif 000021
VIIa
【化２１】
2009508968.tif 000022
VIIb。
【００６３】
本明細書の様々な部分において本発明の化合物の置換基は群または範囲をもって開示される。本発明はかかる群および範囲のメンバーのすべての個々の組み合わせを含むことを特記する。例えば、「C1-6 アルキル」の語は、個々にメチル、エチル、C3 アルキル、C4 アルキル、C5 アルキル、および C6 アルキルを具体的に開示する意図である。
【００６４】
可変部が２回以上現れる本発明の化合物について、各可変部はその可変部を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であり得る。例えば、ある構造が同じ化合物上に同時に存在する２つのR 基を有すると記載されている場合； その２つの R基はRについて定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分を表しうる。
【００６５】
本発明の化合物は安定であることがさらに意図される。本明細書において用いる 「安定」とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離に耐えるに十分に堅固である化合物をいい、好ましくは有効な治療薬へと製剤できることをいう。
【００６６】
明確にするために、別々の態様の関係で記載される本発明の特定の特徴は、単一の態様の組み合わせにおいて提供されうることをさらに理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様に関して記載される本発明の様々な特徴は、別々にまたはあらゆる好適な組み合わせとして提供されうる。
【００６７】
本明細書において用いる、「アルキル」の語は直鎖状または分枝状の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n-プロピルおよびイソプロピル)、ブチル (例えば、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル)、ペンチル (例えば、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)などが挙げられる。アルキル基は、1 〜 約 20、2 〜 約 20、1 〜 約 10、1 〜 約 8、1 〜 約 6、1 〜 約 4、または1 〜 約3の炭素原子を含みうる。「アルキレニル」の語は、二価のアルキル連結基をいう。
【００６８】
本明細書において用いる、「アルケニル」の語は、１以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。「アルケニレニル」の語は、二価の連結アルケニル基をいう。
【００６９】
本明細書において用いる、「アルキニル」とは、１以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基をいう。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニルなどが挙げられる。「アルキニレニル」の語は、二価の連結アルキニル基をいう。
【００７０】
本明細書において用いる、「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、などが挙げられる。
【００７１】
本明細書において用いる、「アリール」は、単環式または多環式 (例えば、2、3 または 4の縮合環を有する)芳香族炭化水素をいい、例えば、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどが挙げられる。ある態様において、アリール基は6〜約 20の炭素原子を有する。
【００７２】
本明細書において用いる、「シクロアルキル」とは、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む非-芳香族環状炭化水素をいう。シクロアルキル基は単環式でも多環式 (例えば、2、3または4の縮合環を有する)の基でもよい。シクロアルキル基の環形成炭素原子はオキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した(即ち、結合を共有する)１以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾまたはチエニル誘導体等も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含むあらゆる環形成原子を介して結合していてもよい。
【００７３】
本明細書において用いる、「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子の環メンバー、例えば硫黄、酸素、または窒素を有する芳香族複素環をいう。ヘテロアリール基は単環および多環 (例えば、2、3、または4の 縮合環を有する)系を含む。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニルなどが挙げられる。ある態様において、ヘテロアリール基は1〜約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において約 3〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロアリール基は3〜 約 14、4〜 約14、3〜約 7、または5〜6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロアリール基は、1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を有する。
【００７４】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキル」は、閉環したアルキル、アルケニル、およびアルキニル基であって、１以上の環形成炭素原子がヘテロ原子、例えば、O、N、またはS原子によって置換されているものを含む非芳香族ヘテロ環をいう。ヘテロシクロアルキル基は、単環および多環(例えば、2、3 または4の縮合環を有する)系を含む。ヘテロシクロアルキル基は環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子のいずれを介して結合していてもよい。「ヘテロシクロアルキル」 基の例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、1,3-ベンゾジオキソール、ベンゾ-1,4-ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾジニルなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドによって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロ環に縮合(即ち、非芳香族ヘテロ環と結合を共有)した１以上の芳香環を有する部分も含まれ、例えば、ヘテロ環、例えば、インドレンおよびイソインドレン 基のフタリミジル、ナフタリミジル、およびベンゾ誘導体が挙げられる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は縮合芳香環の環形成原子を含むいずれの環形成原子を介して結合していてもよい。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜 約 20の炭素原子を有し、さらなる態様において、約 3 〜約 20の炭素原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は3〜約 14、4〜約14、3〜約 7、または5〜 6 の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は1〜約 4、1〜約 3、または1〜2のヘテロ原子を含む。 ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜3の二重または三重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は0〜2の二重または三重結合を含む。
【００７５】
本明細書において用いる、「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。
【００７６】
本明細書において用いる、「アリールアルキル」は、アリールによって置換されたアルキルをいい、「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。アリールアルキル基の例はベンジルである。シクロアルキルアルキルの例はシクロプロピルメチルである。
【００７７】
本明細書において用いる、「アルコキシ」または「アルキルオキシ」とは、-O-アルキル基をいう。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、n-プロポキシ およびイソプロポキシ)、t-ブトキシ、などが挙げられる。
【００７８】
本明細書において用いる、「ハロアルコキシ」は、-O-ハロアルキル基をいう。ハロアルコキシ基の例はOCF3である。
【００７９】
本明細書において用いる、「アリールオキシ」は-O-アリール基をいう。アリールオキシの例は、フェニルオキシ、即ち、-O-フェニルである。
【００８０】
本明細書において用いる、「アリールアルキルオキシ」は、アリールアルキル-O-基 (即ち、-O-アルキル-アリール)をいう。アリールアルキルオキシの例はベンジルオキシである。
【００８１】
本明細書において用いる、「シクロアルキルオキシ」は、-O-シクロアルキル基をいう。シクロアルキルオキシ基の例は、-O-シクロプロピルである。
【００８２】
本明細書において用いる、「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリールにより置換されたアルキルをいう。ヘテロアリールアルキルの例は、(ピリジン-2-イル)-メチルである。
【００８３】
本明細書において用いる、「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキルによって置換されたアルキルをいう。ヘテロシクロアルキルアルキルの例は、(テトラヒドロピラン-4-イル)-メチルである。
【００８４】
本明細書において用いる、「シアノ」はCNをいう。「シアノアルキル」という語は、シアノによって置換されたアルキルをいう。
【００８５】
本明細書において用いる、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は、-OHをいう。「ヒドロキシルアルキル」という語は、ヒドロキシルによって置換されたアルキルをいう。
【００８６】
本明細書において用いる、「アルキルチオ」とは、-S-アルキル基をいう。アルキルチオ基の例としては、メチルチオ (-SCH3)、エチルチオ (-SCH2CH3)等が挙げられる。
【００８７】
本明細書において用いる、「ハロアルキルチオ」とは、-S-ハロアルキル基をいう。ハロアルキルチオ基の例は、-SCF3である。
【００８８】
本明細書において用いる、「アリールチオ」は、-S-アリール基をいう。アリールチオ基の例は、-S-フェニルである。
【００８９】
本明細書において用いる、「スルフィニル」は二価の基-S(O)-をいう。
【００９０】
本明細書において用いる、「アルキルスルフィニル」は、-S(O)-アルキルをいう。
【００９１】
本明細書において用いる、「アリールスルフィニル」は、-S(O)-アリールをいう。
【００９２】
本明細書において用いる、「スルホニル」は、二価の基 -S(O)2-をいう。
【００９３】
本明細書において用いる、「アルキルスルホニル」は、-S(O)2-アルキルをいう。
【００９４】
本明細書において用いる、「アリールスルホニル」は、-S(O)2-アリールをいう。
【００９５】
本明細書において用いる、「ペンタハロスルファニル」は、式 -SX5 の部分であって、各Xが 独立に F、Cl、Br、またはIから選択される部分をいう。ペンタハロスルファニル基を含む化合物の調製方法については例えば、Org. Lett. 2002、4、3013を参照されたい。
【００９６】
本明細書において用いる、「アミノ」はNH2をいう。
【００９７】
本明細書において用いる場合、「アルキルアミノ」はアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００９８】
本明細書において用いる場合、「ジアルキルアミノ」は２つのアルキル基で置換されたアミノ基をいう。
【００９９】
本明細書において用いる、「カルボニル」は、二価の基 -C(O)-をいう。
【０１００】
本明細書において用いる、「ホルミル」は、-C(O)Hをいう。
【０１０１】
本明細書において用いる、「アルキルカルボニル」は、-C(O)-アルキルをいう。
【０１０２】
本明細書において用いる、「シアノアルキルカルボニル」は、-C(O)-(シアノアルキル)をいう。
【０１０３】
本明細書において用いる、「アミノカルボニル」は、-C(O)NH2をいう。
【０１０４】
本明細書において用いる、「アミノアルキル」は、NH2によって置換されたアルキルをいう。
【０１０５】
本明細書において用いる、「アミノカルボニルアルキル」は、 アミノカルボニルによって置換されたアルキルをいう。
【０１０６】
本明細書において用いる、「アルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル基であって、アミノ基がアルキル基によって置換された基、即ち、-C(O)NH-アルキルをいう。
【０１０７】
本明細書において用いる、「ジアルキルアミノカルボニル」は、アミノカルボニル基であってアミノ基が２つのアルキル基によって置換された基をいう。
【０１０８】
本明細書において用いる、「シアノアルキルアミノカルボニル」は、-C(O)NH-(シアノアルキル)をいう。
【０１０９】
本明細書において用いる、「アルキルカルボニルアミノ」は、-NHC(O)-アルキルをいう。
【０１１０】
本明細書において用いる、「アルキルオキシカルボニルアミノ」は、-NHC(O)-O-アルキルをいう。
【０１１１】
本明細書において、連結の関係において用いられる場合、例えば可変基、W1、W2、および W3において用いられる場合、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロアリール」、および「ヘテロシクロアルキル」の語は、対応する二価の連結部分も含む意味である (例えば、アルキレニル、アルケニレニル等)。
【０１１２】
本明細書に記載する化合物は不斉であってもよい(例えば、１以上の立体中心を有する)。すべての立体異性体、例えば、エナンチオマーおよびジアステレオマーは特に断りのない限り含まれる。不斉に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性またはラセミ形態にて単離可能である。光学活性形態を光学活性出発物質から調製する方法は当該技術分野において知られており、例えば、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成によって調製される。オレフィン、C=N二重結合等の多くの幾何異性体も本明細書に記載する化合物において存在し得、かかるすべての安定な異性体は本発明に含まれる。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体混合物または分離された異性体形態として単離されうる。
【０１１３】
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において公知の多数の方法のいずれによって行ってもよい。方法の例は光学活性塩形成性有機酸である「キラル分割酸」を用いる分別再結晶である。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、光学活性酸、例えば、DおよびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、または様々な光学活性ショウノウスルホン酸、例えば、β-ショウノウスルホン酸である。分別結晶化法に好適なその他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα-メチルベンジルアミン(例えばSおよびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2-フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N-メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
【０１１４】
ラセミ混合物の分割は、光学活性分割剤 (例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラムでの溶出によっても行うことが出来る。好適な溶出溶媒の組成は当業者によって決定することが出来る。
【０１１５】
本発明の化合物はすべての可能な互変異性形態も含む。互変異性形態は、単結合の隣接する二重結合との交換(swapping)とともに、随伴するプロトンの移動の結果として起こる。互変異性形態は、同じ実験式と総電荷を有する異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック(prototropic)互変異性体も含む。プロトトロピック互変異性体の例としては、ケトン-エノール対、アミド- イミド酸対、ラクタム- ラクチム対、アミド-イミド酸対、エナミン-イミン対、およびプロトンがヘテロ環系の２以上の位置を占めうる環状形態、例えば、1H-および 3H-イミダゾール、1H-、2H-および 4H- 1,2,4-トリアゾール、1H-および2H- イソインドール、および1H-および2H-ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は平衡にあってもよいし、適当な置換によって立体的に一方の形態に固定されていてもよい。
【０１１６】
本発明の化合物はさらに、水和物、溶媒和物、無水物(anhydrate)、および非溶媒和固体形態を含む。
【０１１７】
本発明の化合物は中間体または最終化合物に生じるすべての原子の同位体も含みうる。同位体には、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は単離形態であってもよい。単離化合物は、少なくとも部分的にまたは実質的にそれが形成または発見された環境から分離された化合物をいう。
【０１１９】
本明細書において用いられる「医薬上許容される」という表現は、通常の医薬の判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であって過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、またはその他の問題または合併症がなく、適切な利益/危険比に見合う、化合物、物質、組成物および/または剤形をいう。
【０１２０】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物の医薬上許容される塩も含む。本明細書において用いる場合、「医薬上許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾されたものである。医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸または有機酸塩；酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリまたは有機塩； 等が挙げられる。本発明の医薬上許容される塩には、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される、親化合物の常套の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。本発明の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性部分を有する親化合物から常套の化学的方法によって合成することが出来る。一般に、かかる塩はこれら化合物の遊離酸または塩基形態と、化学量論の、水または有機溶媒、あるいはそれらの混合物中の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製できる； 一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩の例は、Remington’s Phermaceutical Sciences、17th ed.、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、1985、p. 1418およびJournal of Phermaceutical Sciences、66、2 (1977)に記載されており、そのそれぞれは、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１２１】
本発明はまた、本明細書に記載する化合物のプロドラッグを含む。本明細書において用いる場合、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与した場合、活性親薬剤を放出するあらゆる共有結合した担体を意味する。プロドラッグは常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように化合物において存在する官能基を修飾することにより調製されうる。プロドラッグは、哺乳類対象に投与された場合、切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基をそれぞれ形成するあらゆる基に結合したヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、またはカルボキシル基を有する化合物を含む。プロドラッグの例としては、これらに限定されないが、本発明の化合物におけるアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が挙げられる。プロドラッグの調製および使用は、 T. Higuchi and V. Stella、”Prodrugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、および、Bioreversible Carriers in Drug Design、ed. Ed-Ward B. Roche、American Pharmaceutical Association and Pergamon Press、1987に記載されており、その両方はその全体を引用により本明細書に含める。
【０１２２】
合成
塩、水和物および溶媒和化合物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
【０１２３】
本発明の化合物の調製反応は有機合成の当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行うとよい。好適な溶媒とは反応が行われる温度で、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲であり得る温度で、出発物質 (反応物)、中間体、または生成物と実質的に反応しないものであろう。所与の反応は１つの溶媒または２以上の溶媒混合物中で行うことが出来る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を選択すればよい。
【０１２４】
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴いうる。保護および脱保護、そして適当な保護基の選択の必要は当業者に容易に決定されうる。保護基の化学は、例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts、Protective Group in Organic Chemistry、3rd. Ed.、Wiley ＆ Sons、Inc, New York(1999)にみられ、その全体を引用により本明細書に含める。
【０１２５】
反応は当該技術分野において公知のいずれの好適な方法によってモニターしてもよい。例えば、生成物形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法 (例えば、1H または13C)、赤外分光法、分光光度法 (例えば、UV-可視光)、または質量分析によってモニターしてもよいし、クロマトグラフィー、例えば、 高速液体クロマトグラフィー (HPLC)または薄層クロマトグラフィーによってモニターしてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物は文献に公知の多数の調製経路にしたがって調製できる。本発明の化合物を調製する例示的な合成方法を以下のスキームに記載する。
【０１２７】
スキーム 1に示すように、式 1-8 (R = -W1-W2-W3-W4)の化合物は、図示する合成経路にしたがって調製することが出来る。2-フルオロ-3-ヨードピリジン 1-1 (ここでmは1、2または3)は、Estel、L.； Marsais、F.； and Queguiner、G  [Journal of Organic Chemistry  (1988)、 53(12)、 2740-44]に記載の方法を用いて合成することが出来る。式 1-1の化合物を、パラジウム触媒、例えば Pd(PPh3)2Cl2 およびアミン、例えば トリエチルアミン、およびCuI の存在下でSonogashira条件下でトリアルキルシリルアセチレン、例えば、トリメチルシリルアセチレンとカップリングさせて、カップリング生成物 1-2を得ることが出来る。式 1-2の化合物をフッ化塩、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドにより、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で脱シリル化すると式 1-3のアセチレン化合物が得られる。式 3の化合物を式 1-4の 2-ニトロハロアリールまたは2-ニトロヘテロアリール(Xはハロ等の脱離基)と先に記載のSonogashira 条件下でカップリングさせると式 1-5のカップリング生成物が得られる。式 1-5の化合物を、酸化体、例えば KMnO4 を用いて、溶媒、例えば アセトン中でのSrinivasan、N. S. および Lee Donald Gに記載の条件下で酸化すると対応する式 1-6のジケトンが得られる[Journal of Organic Chemistry  (1979)、 44(9)、 1574]。式 1-6の化合物はアルデヒド RCHO (R = -W1-W2-W3-W4)および水酸化アンモニウムの存在下で式 1-7の化合物に変換することが出来る。式 1-7の化合物は、還元剤、例えば Na2S2O4 またはZnおよび酸を用いて、または触媒的水素化によって、ニトロ基を対応するアミン 化合物に還元することによって、次いで、対応するアミン化合物のアミノ基がピリジンの2-位のフッ素に置換する温熱条件下または酸または塩基触媒による閉環反応により、式 1-8の化合物に変換できる。
【０１２８】
スキーム 1
【化２２】
2009508968.tif 000023
【０１２９】
スキーム 2に示すように、式 2-7 および/または 2-8の化合物は図示する合成経路によって調製することが出来る。ニコチン酸誘導体 2-1 (JおよびJ’ はハロゲンその他の脱離基でありうる)を二級アミンHNR’R”、例えば、ジエチルアミンにより処理すると、対応するアミド 2-2が得られる。アミド 2-2 は、塩基、例えば リチウム、ナトリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラジド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムジアルキルアミド、水素化ナトリウム、または水素化カリウムを、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド 中で用いることによってアリールまたはヘテロアリール- アミン 2-3 とカップリングさせると式2-4の対応するアミン化合物が得られる。式 2-4の化合物は、有機溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で強塩基、例えば、リチウムジアルキルアミドで処理することによって対応する ケトン 2-5 へと閉環させることが出来る。式 2-5の化合物は酢酸中で亜硝酸塩、例えば NaNO2で処理することにより対応する ケトオキシム 2-6 に変換できる。ケトオキシム 2-6は溶媒、例えば酢酸中、アンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムの存在下でアルデヒド RCHO (R = -W1-W2-W3-W4)と縮合させてヒドロキシル 四環式イミダゾール 2-7とすることができる。ヒドロキシル 四環式 イミダゾール 2-7は、適当な試薬、例えば、トリアルコキシホスファイトまたは TiCl3での処理によって脱酸素すると式 2-8の化合物が得られる。
【０１３０】
スキーム 2
【化２３】
2009508968.tif 000024
【０１３１】
スキーム 3に図示されるように、式 2-5の化合物は、代替合成経路によって調製することが出来る。塩基、例えば、ブチルリチウムを、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で用いることにより、 3-2のジアニオン (Prは好適な保護基、例えば、tert-ブチルオキシカルボニル)が形成され、これをニコチン性アルデヒド誘導体 3-1 (Jはハロゲンまたはその他の脱離基であり得る)に付加すると、アルコール生成物 3-3が得られる。Pr 保護基の、酸性条件、例えばトリフルオロ酢酸を用いる除去により、アミン 3-4が得られ、これは好適な塩基、例えば カリウム tert-ブトキシドを溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で用いて閉環させるとアゼピン 3-5となる。アルコールの酸化(方法、例えば デス-マーチンペルヨージナン、塩化オキサリル/ジメチルスルホキシド (Swern)、三酸化硫黄-ピリジン複合体/ジメチルスルホキシド、または様々なクロム試薬を用いる)により式 2-5の化合物が得られる。
【０１３２】
スキーム 3
【化２４】
2009508968.tif 000025
【０１３３】
スキーム 4に示すように、式 2-5の化合物は、ケトン 2-5と試薬、例えば 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミンとを反応させて、ジアルキルアミノメチレン 誘導体 4-1 (R’およびR”はアルキル基、例えばメチル)を得ることにより式 4-2の化合物に変換できる。ヒドラジン誘導体を次いで、好適な溶媒、例えば エタノール中の4-1 に添加することにより、式 4-2のピラゾール化合物が得られる。関連ケトン 2-5a は、スキーム 2 および3に示すのと類似の方法により作ることが出来、これらはスキーム 4にしたがう関連化合物 4-1a および4-2aの調製の基礎となる。
【０１３４】
スキーム 4
【化２５】
2009508968.tif 000026
【０１３５】
方法
本発明の化合物は、１以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの１以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する１以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は１以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
【０１３６】
本発明の化合物が結合および/または調節するJAKにはJAK ファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。ある態様において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。ある態様において、JAKはJAKlまたはJAK2である。ある態様において、JAKはJAK2である。ある態様において、JAK はJAK3である。
【０１３７】
本発明の化合物は選択的であり得る。「選択的」とは、少なくとも１つのその他のJAKと比較してそれぞれより強い親和性または強度でJAKに結合または阻害する化合物を意味する。ある態様において、本発明の化合物は、JAK3および/またはTYK2よりもJAKlまたはJAK2に選択的な阻害剤である。ある態様において、本発明の化合物はJAK2に選択的な阻害剤である(例えば、JAKl、JAK3 およびTYK2と比べて)。理論に拘束される意図はないが、JAK3の阻害剤は免疫抑制効果を導きうるため、JAK3よりもJAK2に選択的であって癌(例えば、多発性骨髄腫)の治療に有用な化合物は免疫抑制性副作用がより少ないというさらなる利点を与えうる。選択性は少なくとも約 5-倍、10-倍、少なくとも約 20-倍、少なくとも約 50-倍、少なくとも約 100- 倍、少なくとも約 200-倍、少なくとも約 500-倍または少なくとも約 1000-倍であり得る。選択性は当該技術分野において常套の方法によって測定することができる。ある態様において、選択性は各酵素のKmにて試験することが出来る。ある態様において、本発明の化合物のJAK3に比べてJAK2への選択性は細胞内ATP濃度によって判定することが出来る。
【０１３８】
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物を治療を必要とする個体 に投与することによる個体 (例えば、患者)におけるJAK- 関連疾患または障害の治療方法に関する。JAK- 関連疾患はJAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK-関連疾患はまたJAK 活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
【０１３９】
JAK-関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病) が挙げられる。
【０１４０】
JAK-関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。ある態様において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡 (PV)または水疱性類天疱瘡 (BP)である。
【０１４１】
JAK-関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。 JAK- 関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、 エプスタイン・バーウイルス (EBV)、 B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV I、水痘帯状疱疹ウイルス (VZV)およびヒト パピローマウイルス (HPV)による疾患が挙げられる。
【０１４２】
JAK-関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、発疹、皮膚刺激、皮膚感作 (例えば、接触性皮膚炎 またはアレルギー性接触性皮膚炎) が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。ある態様において、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の治療に有用であり得る。ある態様において、皮膚障害は、少なくとも１つの本発明のJAK 阻害剤の局所投与により治療される。
【０１４３】
さらなる態様において、JAK-関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの (例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば 急性リンパ芽球性白血病、または多発性骨髄腫)、および皮膚癌、例えば、皮膚 T-細胞リンパ腫 (CTCL)および皮膚 B-細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚 T-細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。ある態様において、癌は、神経外胚葉性 および/または 表皮起源の癌、例えば、黒色腫、基底細胞癌、扁平細胞癌等である。
【０１４４】
JAK-関連疾患にはさらに、突然変異体 JAK2、例えば、 偽-キナーゼドメインに少なくとも１つの突然変異を有するもの(例えば、 JAK2V617F)または 突然変異体 JAK3 (例えば、Walters、D.K. et al. Cancer Cell、2006、10、65を参照)の発現を特徴とするものも含まれる。
【０１４５】
JAK-関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、 真性多血症(PV)、本態性血小板血症 (ET)、骨髄線維症(myeloid metaplasia with myelofibrosis)(MMM)、慢性骨髄性白血病 (CML)、慢性骨髄単球性白血病 (CMML)、好酸球増加症候群 (HES)、全身性マスト細胞疾患 (SMCD)等を含みうる。 
【０１４６】
さらにJAK-関連疾患は炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患(例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道 、例えば、鼻炎または副鼻腔炎あるいは下気道、例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患等)、炎症性筋疾患、例えば、心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
【０１４７】
本明細書に記載する JAK 阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の治療にも用いることが出来る。
【０１４８】
本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの治療にも用いることが出来る。
【０１４９】
本明細書に記載するJAK 阻害剤はさらに、関節リウマチ、カポジ肉腫、またはキャッスルマン病の治療にも用いることが出来る。
【０１５０】
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物の個体または患者、例えば、 JAKを有するヒトへの投与、ならびに例えば、本発明の化合物の、JAKを含む細胞または精製調製物を含むサンプルへの導入が含まれる。
【０１５１】
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
【０１５２】
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量をいい、以下の１以上を含む: 
(1)疾患の予防； 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防；
(2)疾患の阻害； 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止)；および、
(3) 疾患の寛解； 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
【０１５３】
併用療法
１以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。１以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。
【０１５４】
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤 (例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レナリミド、およびDNA-傷害薬、例えば メルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
【０１５５】
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
【０１５６】
Bcr-Abl 阻害剤の例としては、米国特許第5,521,184号、WO 04/005281、EP2005/009967、EP2005/010408、および米国特許出願60/578,491に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１５７】
好適な Flt-3 阻害剤の例としては、WO 03/037347、WO 03/099771、およびWO 04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１５８】
好適な RAF 阻害剤の例としては、WO 00/09495およびWO 05/028444 に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１５９】
好適な FAK 阻害剤の例としては、WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595、および WO 01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
【０１６０】
ある態様において、１以上の本発明のJAK 阻害剤は、癌、例えば 多発性骨髄腫の治療において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して治療応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン＋プレドニゾン [MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド (ボルテゾミブ) が挙げられる。多発性骨髄腫の治療に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK 阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK 阻害剤による治療により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
【０１６１】
ある態様において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも１つの JAK 阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
【０１６２】
さらなる態様において、１以上の本発明のJAK 阻害剤とその他の治療薬の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
【０１６３】
医薬製剤および剤形 
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による； 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入；または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
【０１６４】
本発明は、１以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて１以上の上記の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は 典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、サシェ、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば、10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
【０１６５】
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは粉砕して200 メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約 40 メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
【０１６６】
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。剤形はさらに以下を含んでいてもよい：滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル； 湿潤剤； 乳化剤および懸濁剤； 保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル； 甘味料；および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
【０１６７】
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約 5〜約1000 mg (1 g)、より通常には約100〜約500 mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
【０１６８】
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば治療すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
【０１６９】
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を同等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方は次いで、例えば、約0.1〜 約1000  mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
【０１７０】
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら２成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
【０１７２】
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。ある態様において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に剤形を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
【０１７３】
患者に投与する化合物または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は治療すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
【０１７４】
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。かかる組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
【０１７５】
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質 (例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約 0.1〜約 10% w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約 1μg/kg〜約 1 g/kg体重/日である。ある態様において、用量範囲は約 0.01 mg/kg体重 /日〜約 100 mg/kg体重 /日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の剤形、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
【０１７６】
本発明の組成物はさらに１以上のさらなる医薬品、例えば 化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
【０１７７】
標識化合物およびアッセイ方法
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
【０１７８】
本発明はさらに、同位体標識された本発明の化合物を含む。「同位体」または「放射」標識された化合物は、１以上の原子が、典型的には自然界に見られる(即ち天然の) 原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことが出来る好適な放射性核種としては、これらに限定されないが、 2H (重水素でありDとも記載される)、3H(トリチウムでありTとも記載される)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125Iおよび131Iが挙げられる。本発明の放射標識化合物に組み込まれる放射性核種は、放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロメタロプロテアーゼ標識および競合アッセイのためには、3H、14C、82Br、125I 、131I、35Sを組み込んだ化合物が一般にもっとも有用であろう。放射性イメージング用途には、11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Brまたは77Brが一般にもっとも有用であろう。
【０１７９】
「放射標識」または「標識化合物」は少なくとも１つの放射性核種を組み込んだ化合物であるということが理解される。ある態様において、放射性核種は3H、14C、125I 、35Sおよび82Brからなる群から選択される。
【０１８０】
本発明はさらに本発明の化合物に放射性同位体を導入する合成方法も含みうる。放射性同位体を有機化合物に組込むための合成方法は、当該技術分野において周知であり、当業者であれば本発明の化合物に適用できる方法を容易に認識するであろう。
【０１８１】
本発明の標識化合物は化合物の同定/評価のためのスクリーニングアッセイにおいて利用することが出来る。例えば、標識された新規に合成または同定された化合物 (即ち、被験化合物)は、そのJAKと接触した際の濃度の変動を、標識の追跡によりモニターすることによってJAKへのその結合能力について評価することが出来る。別の例として、(標識)被験化合物は、JAKに結合することが知られている別の化合物(即ち、標準化合物)の結合を低下させるその能力について評価することが出来る。したがって、JAKに対する結合について標準化合物と競合する被験化合物の能力は直接その結合親和性と相関する。逆に、別のスクリーニングアッセイにおいて、標準化合物を標識し、被験化合物は標識しない。したがって、標識標準化合物の濃度が標準化合物と被験化合物との間の競合の評価のためにモニターされ、被験化合物の相対結合親和性がそのようにして確認される。
【０１８２】
キット
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる１以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、１以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、１以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
【０１８３】
本発明を特定の実施例によりさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示の目的で記載されたものであり、決して本発明を限定する意図はない。当業者であれば本質的に同じ結果をもたらすよう変化または改変できる様々な必須でないパラメーターを容易に認識するであろう。
【０１８４】
実施例
以下の表1〜 4は、本明細書に提供する１以上のアッセイにしたがってJAK 阻害剤として活性を示す本発明の化合物の例である。化合物は 「Prep. Ex.」と示す列に示す実施例の化合物の合成手順にしたがって調製し、「Pur. Meth.」と示す列の方法にしたがって精製し、ここでAはLCMSによる精製(HPLC、pH = 2、トリフルオロ酢酸 (TFA))； B はLCMSによる精製 (HPLC、pH = 10、NH4OH)、Cはシリカゲルクロマトグラフィー (典型的にはヘキサン/酢酸エチル)、Dは、常套の結晶化または沈殿方法、そして Eは、化合物の合成の説明について提供されている精製方法をいう。(典型的には精製手順の結果)表中の特定の化合物は遊離塩基形態または塩にて単離し、「塩」という列に示す。下記の表および調製の説明に示す塩の化学量論は典型的には、理論に基づき、当業者であれば、実際の生成物はある程度の酸を含みうることを理解しているであろう。実際の化学量論は常套の方法、例えば元素分析によって決定できる。
【０１８５】
表1
【化２６】
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【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【０１８６】
表２
【化２７】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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【表２−１２】
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【表２−１３】
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【表２−１４】
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【表２−１５】
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【表２−１６】
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【表２−１７】
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【表２−１８】
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【表２−１９】
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【表２−２０】
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【表２−２１】
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【表２−２２】
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【表２−２３】
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【表２−２４】
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【表２−２５】
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【表２−２６】
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【表２−２７】
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【表２−２８】
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【表２−２９】
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【表２−３０】
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【表２−３１】
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【表２−３２】
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【表２−３３】
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【表２−３４】
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【表２−３５】
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【表２−３６】
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【表２−３７】
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【表２−３８】
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【表２−３９】
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【表２−４０】
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【表２−４１】
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【表２−４２】
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【表２−４３】
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【表２−４４】
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【表２−４５】
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【表２−４６】
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【表２−４７】
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【表２−４８】
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【表２−４９】
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【表２−５０】
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【表２−５１】
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【表２−５２】
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【表２−５３】
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【表２−５４】
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【０１８７】
表 3
【化２８】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【０１８８】
表 4
【化２９】
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【表４】
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【０１８９】
実施例 1の調製
中間体 A-1: 2-フルオロ-3-ヨードピリジン
1首-丸底フラスコ中で N,N-ジイソプロピルアミン (20 mL、0.14 mol)をテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。その結果得られた混合物に、ヘキサン中の1.6 M のn-ブチルリチウム (86 mL、0.14 mol) を添加し、反応を-78℃で10分間撹拌し、次いで0℃に昇温させ、15 分間撹拌した。2-フルオロピリジン (10 mL、0.1 mol)を50 mL 無水テトラヒドロフランに溶解し、その結果得られた混合物を-78℃で冷却した。第一のフラスコからのLDA 溶液を添加した。反応を-78℃で1.5 時間撹拌し、ヨウ素 (32 g、0.13 mol) を添加した。混合物を-78℃でさらに1時間撹拌し、NH4Cl (aq) でクエンチした。反応をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー (10 % EtOAc   90 %  ヘキサン) により精製し、16.3 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3）：δ8.15-8.20（m、２H)、6.95-6.99 (m、1H)
MS [M+H]=223.8 
【０１９０】
中間体 A-2: 2-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン
1首丸底フラスコに、 N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の2-フルオロ-3-ヨードピリジン (1.0 g、0.0045 mol)、トリメチルシリルアセチレン (0.95 mL、6.7 mmol)、 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.2 g、0.2 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.07 g、0.4 mmol)、およびトリエチルアミン (0.94 mL、6.7 mmol) を添加した。 反応を25℃で16 時間撹拌した。反応をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル 90% ヘキサン) により精製し、0.747 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ7.86-7.89 (m、1H)、7.55-7.61 (m、1H)、6.86-6.90 (m、1H)
MS [M+H]=194.0  
【０１９１】
中間体 A-3: 3-エチニル-2-フルオロピリジン
2-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン (8.8 g、0.046 mol)をテトラヒドロフラン (20 mL)および水 (2 mL) の混合物に溶解した。THF (46 ml)中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド (12 g、0.046 mol)の1.0 M 溶液を0℃で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水 (3x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル : 90% ヘキサン) により精製し、4.8 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.20 (m、1H)、7.88-7.92 (m、1H)、7.17-7.21 (m、1H)、3.40 (s、1H)
【０１９２】
中間体 A-4: 2-フルオロ-3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン
丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中の3-エチニル-2-フルオロピリジン(0.3 g、0.002 mol)、4-フルオロ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン (0.675 g、0.00253 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.09 g、0.1 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.04 g、0.2 mmol)、およびトリエチルアミン (0.52 mL、3.7 mmol) を添加した。反応を室温で2 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水 (3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル 90% ヘキサン) により精製し、0.443 gの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.44-8.50 (m、1H)、7.99-8.02 (m、1H)、7.79-7.90 (m、1H)、7.78-7.82 (m、1H)、7.37-7.42 (m、1H)、7.23-7.29 (m、1H)
MS [M+H]=261.0
【０１９３】
中間体 A-5: 1-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン 
25℃の水浴に浸した250 mL 三角フラスコに、アセトン (20 mL,) および2-フルオロ-3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン (0.443 g、0.0017 mol)を入れた。この溶液に水 (10 mL)中の炭酸水素ナトリウム (0.08 g、0.001 mol)および硫酸マグネシウム (0.4 g、0.003 mol)の溶液を添加した。混合物を機械的スターラーで撹拌した。過マンガン酸カリウム粉末(0.91 g、0.0058 mol)を一部ずつ添加し、混合物を4 時間撹拌した。未反応の過マンガン酸カリウムおよび沈殿した MnO2を最少量のNaNO2 (0.14g)および10% H2SO4 (1.4 mL)を少しずつ添加することにより可溶性 Mn2+ イオンに還元した。溶液を250 mL 分液漏斗に移し、NaClで飽和させ、酢酸エチル 2xで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル、80% ヘキサン) により精製し、0.45 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、8.51-8.53 (m、1H)、8.41-8.46 (m、1H)、7.88-7.95 (m、2H)、7.58-7.62 (m、1H)、7.41-7.45 (m、1H)
MS [M+H]=292.9
【０１９４】
中間体 A-6: 3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン
1-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン (0.443 g、0.00152 mol)およびピバルデヒド (0.2 mL、0.002 mol) をメタノール (4 mL)に溶解し、水酸化アンモニウム (2 mL、0.01 mol) を添加した。反応を25℃で4 時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶媒: 30% 酢酸エチル  70% ヘキサン) により精製し、0.263 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO-d６):δ9.63および 9.50 (brs、1 H)、7.04-8.25 (m、6H)、(s、9H)
MS [M+H]=559.0
【０１９５】
中間体 A-7: 3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン 
1,4-ジオキサン (4 mL)中の3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン (0.13 g、0.36 mmol)の溶液に、水 (4 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム (0.5 g、0.003 mol)および水酸化アンモニウム (0.5 mL、0.004 mol)の溶液を添加した。反応を25℃で4時間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水 2xで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、0.098 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz、8.28-8.29 (m、1H)、7.95-7.99 (m、1H)、7.45-7.46 (m、1H)、7.34-7.35 (m、1H)、6.77-7.11 (m、2H)、6.73-6.77 (m、1H)、1.56 (s、9H)
MS [M+H]=329.0
【０１９６】
生成物 (実施例 1): 2-tert-ブチル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン 
3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン(0.070 g、0.21 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解した。反応をマイクロ波反応器で 180℃で5分間加熱した。反応を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル 50% ヘキサン) により精製し、0.052 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz、CD３OD)：δ8.16-8.18 (m、1H)、7.85-7.87 (m、1H)、7.48-7.51 (m、1H)、7.07-7.10 (m、1H)、6.82-6.90 (m、2H)、1.58 (s、9H)
MS [M+H]=309
【０１９７】
実施例 25の調製
中間体 B-1: 4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート  
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメタノール (2.0 g、0.010 mol)をクロロホルム (20 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでメタンスルホニル クロリド (0.85 mL、0.011 mol)およびトリエチルアミン (1.5 mL、0.011 mol) を添加した。反応を 0℃で2 時間撹拌した。 反応を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(40 % 酢酸エチル、60% ヘキサン) により精製し、1.53 g の所望の生成物を２つのジアステレオマーの 3:1 の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ6.36-6.41 (m、1H)、4.04-4.10 (m、2H)、3.94-3.96 (m、2H)、3.39-3.43 (m、2H)、2.92 (s、3H)、0.90-1.80 (m、10 H) (メジャーなジアステレオマー) 
【０１９８】
中間体 B-2: 4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルアセトニトリル  
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (1.43 g、0.00576 mol)をジメチルスルホキシド (5 mL、0.07 mol)に溶解し、シアン化ナトリウム(1 g、0.02 mol) を添加した。 反応を60℃で2 時間、25℃で16 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、塩水 3xで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル、80% ヘキサン)により精製し、0.90 g の所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ6.33-6.48 (m、1 H)、4.96-4.13 (m、1H)、4.00-3.96 (m、1H)、3.49-3.50 (m、2H)、2.26 (d、2H、J = 6.8 Hz)、1.86-1.93 (m、4H)、1.56-1.70 (m、3H)、1.41-1.52 (m、1H)、0.95-1.20 (m、4H) (メジャーな異性体)
【０１９９】
中間体 B-3: [4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトニトリル  
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.9 g、0.005 mol)をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、1.5 mLのジオキサン中の4 N 塩化水素 (0.22 g、0.0060 mol)を水 (0.2 mL)とともに添加した。反応を30分間撹拌し、濃縮して生成物をジアステレオマーの3:1 の混合物 (0.75 g) として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ3.451-3.467 d、2H、J = 6.4 Hz)、2.58 (br s、1H)、2.271-2.288 (d、2H、J = 6.8 Hz)、1.85-1.93 (m、4H)、1.2-1.8 (m、4H)、0.95-1.19 ( m、4H) (メジャーなジアステレオマー)
【０２００】
中間体 B-4: (4-ホルミルシクロヘキシル)アセトニトリル 
ジクロロメタン (15 mL) 中の塩化オキサリル (0.24 mL、0.0028 mol)の撹拌溶液に、-78℃でジクロロメタン (5 mL)中のジメチルスルホキシド (0.23 mL、0.0032 mol)の溶液を添加した。 10分後、ジクロロメタン (2 mL)中の [4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトニトリル (0.38 g、0.0025 mol)の溶液を反応混合物に添加した。 25分後、反応混合物をトリエチルアミン (1.7 mL、0.012 mol)で処理し、室温まで昇温させ、100 mL の飽和NaCl水溶液に注いだ。その結果得られた混合物を100 mL 部のエーテルで２回抽出し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでの残渣の1:10 酢酸エチル/ ヘキサンによるクロマトグラフィーにより、0.306 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ9.64(s、1H)、2.35 (d、2H J = 10.8 Hz) 1.10-2.4 (m、10 H) (メジャーな異性体)
【０２０１】
中間体 B-5: 4-[4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキシルアセトニトリル 
1-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン (0.300 g、0.00103 mol)をテトラヒドロフラン (1 mL)に溶解し、(4-ホルミルシクロヘキシル)アセトニトリル (0.17 g、0.0011 mol)およびメタノール中の7 M アンモニア (0.44 mL、0.003 mol)を添加し、反応を 25℃で16 時間撹拌した。反応を濃縮しシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60 % 酢酸エチル 40 % ヘキサン)により精製し、0.17 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ8.30-8.63 (m、1H)、8.08-8.09 (m、1H)、7.60-7.70 (m、1H)、7.35-7.50 (m、1H)、7.27-7.31 (m、1H)、7.11 (m、1H)、2.72-2.81 (m、1H)、1.10-2.40 (m、11 H)
MS [M+H]=424.0
【０２０２】
生成物 (実施例 25): [4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル 
1,4-ジオキサン (1 mL)と4-[4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.17 g、0.40 mmol) の混合物に、水 (1 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム (0.2 g、0.001 mol) および水酸化アンモニウム (0.4 mL、0.003 mol) の溶液を添加し、 反応を25℃で1時間撹拌し、濃縮し、イソプロパノール (3 x各1 mL) で抽出した。合わせた抽出物をマイクロ波反応器で160℃で 15 分間加熱し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50 % 酢酸エチル 50% ヘキサン) により精製し、0.088 g の所望の生成物を得た。
1H NMR  （４００  ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０７  （ｍ、１Ｈ）、７．６６  （ｍ、１Ｈ）、６．９９  （ｍ、１Ｈ）、６．８０−６．９１  （ｍ、２Ｈ）、３．０９  （ｍ、１Ｈ）、１．１０−２．０５  （ｍ、１１Ｈ）；  
ＭＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＝３７４．０
【０２０３】
実施例 41の調製
中間体 C-1: 2-クロロ-N,N-ジエチルニコチンアミド 
1首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で2-クロロニコチノイル クロリド (2.12 g、0.0120 mol)をメチレン クロリド (25 mL)に溶解し、反応を0℃ に冷却した。N-エチルエタナミン (2.7 mL、0.026 mol) を混合物に添加し0℃で2 時間、20℃で16 時間撹拌した。反応を ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.42-8.44(m、1H)、7.64-7.65 (m、1H)、7.29-7.63 (m、1H)、3.75-3.79 (m、1H)、3.35-3.40 (m、1H)、3.13-3.22 (m、2H)、1.82 (t、3H)、1.088 (t、3H)
MS: [M+1]=213
【０２０４】
中間体 C-2: N,N-ジエチル-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]ニコチンアミド 
1首丸底フラスコに1,4-ジオキサン (20 mL)中の 4-メチルピリジン-3-アミン (1.02 g、0.00940 mol)および 2-クロロ-N,N-ジエチルニコチンアミド (2.00 g、0.00940 mol) を添加し、次いで水素化ナトリウム (0.94 g、0.024 mol) を添加した。反応を1時間還流しながら加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチル 3xで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。冷却すると、生成物が結晶化した。結晶性固体をろ過し、エーテルで洗浄し乾燥させて2.27 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ9.15 ( s、1H)、8.21-8.24 (m、2H)、7.90 (br s、1H)、7.47 (dd、1H J1 = 7.5、J2 = 1.8 Hz)、7.11 (d、1H、J = 4.8 Hz)、6.75 (dd、1H、J1 = 7.5、J2 = 5.1 Hz)、3.46-3.51 (m、4H)、2.29 (s、3H)、1.25 (t、6H)
MS [M+1]= 285
【０２０５】
中間体 C-3: 6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:4’，３’-f]アゼピン-5-オン 
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (8.0 mL、0.053 mol)およびN,N-ジイソプロピルアミン (7.4 mL、0.053 mol)をテトラヒドロフラン (43 mL)中で混合し、-78℃に冷却した。混合物にヘキサン (21 mL、0.0525 mol)中の2.50 Mの n-ブチルリチウムを添加し-78℃で10分間、0℃で10分間撹拌した。別のフラスコにテトラヒドロフラン (100 mL)中のN,N-ジエチル-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]ニコチンアミド (5.00 g、0.0176 mol) を添加し窒素雰囲気下で 0℃に冷却した。第一のフラスコからの混合物を第二のフラスコに添加し、その結果得られた混合物を0℃で30 分間撹拌した。反応を(aq)NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% メタノール 90% 酢酸エチル) により精製して 3.34 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ8.49 (s、1H)、8.41-8.45 (m、2H)、8.34 (dd、1H、J1 = 7.8 Hz、J2 = 1.5 Hz)、7.78 (br s、1H)、7.24-7.26 (m、1H)、6.97-7.25 (m、1H)、3.89 (s、2H)
MS [M+H]=212
【０２０６】
中間体 C-4: (6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，３’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム 
水 (14.4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (3.3 g、0.048 mol) の溶液を、酢酸 (80 mL) 中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5-オン (4.22 g、0.02 mol) の溶液に室温で滴下した。添加が完了した後、反応を1.5 時間撹拌し、100 mL の水を添加した。混合物をさらに10 分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて 4.18 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CD３OD)：δ8.70 (s、1H)、8.48-8.51 (m、2H)、8.32 (d、1H、J = 5.2 Hz)、7.56 (d、1H、J = 5.6 Hz)、7.07 (dd、1H、J1 = 8 Hz、J2 = 4.8 Hz)
MS [M+H]=241
【０２０７】
中間体 C-5: [4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル  
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (4.83 g、0.0201 mol)、4-(ホルミルシクロヘキシル)アセトニトリル (5.0 g、0.033 mol)、酢酸アンモニウム (31.0 g、0.402 mol)、水 (7.24 mL)および酢酸 (45.7 mL) の混合物を80℃で3 時間撹拌した。反応を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水 (3x) で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、7.0 g の粗生成物を得た。粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
MS [M+H]=373.20
【０２０８】
生成物 (実施例 41): [4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル  
N,N-ジメチルアセトアミド (20 mL) 中の[4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル (7.0 g、0.019 mol)およびトリイソプロピル ホスファイト (20 mL、0.08 mol) の溶液を160℃で2 時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% トリメチルアミン  7.5% メタノールおよび87.5% 酢酸エチル) により精製し、 4.10 gの生成物を２つのジアステレオマーの 9:1 の混合物として得た。純粋な cis およびtrans 異性体が分取HPLCにより得られた。
1H NMR (300、DMSO-d6）：δ１２．７３および12.01 (br s、1H)、7.83-7.99 (m、4H)、7.70および 7.46 (m、1H)、6.77 (m、1H)、2.54-2.63 (m、1H)、2.49 (m、2H)、1.84-2.02 (m、4H)、1.50-1.79 (m、3H)、1.09-1.24 (m,2H)
1H NMR (300、DMSO-d6+TFA）：δ８．５９（br s、1H)、8.10 (d、1H、J = 6.0 Hz)、7.96 (s、1H)、7.91-7.93 (m、2H)、7.57-7.64 (m、2H)、6.84-6.89 (m、1H)、2.59-3.05 (m、1H)、2.49 (m、2H)、1.84-2.03 (m、4H)、1.51-1.79 (m、3H)、1.06-1.23 (m、2H)
MS  [M+H]=357.20  
【０２０９】
実施例 46の調製
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (4.0 g、11.0 mmol)、3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒド (6.0 g、34.0 mmol)、および酢酸アンモニウム (13.0 g、170 mmol)を酢酸 (200 mL)中で撹拌し、80℃に15分間加熱した。酢酸を減圧下で蒸発させ、暗赤色残渣 を水 (500 mL)で粉砕し、橙色懸濁液を得た。懸濁液を1時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄して4.5 gの所望の ヒドロキシイミダゾール 中間体を得た。
【０２１０】
上記のヒドロキシイミダゾール 中間体 (0.5 g) をアセトニトリル (10 mL)中で撹拌し、トリイソプロピルホスファイト (1 mL)を添加した。混合物を 170℃にマイクロ波で20分間加熱した。黄色沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、0.4 g の所望の生成物 (97%純度)を得た。サンプルをLCMSにより精製し、 ビス-TFA 塩を得た:
1H NMR (400 MHz、CD３OD)：δ 8.80 (s、2H)、8.04(d、1H)、8.01 (d、1H)、7.99 (s、1H)、7.80 (d、1H)、7.60 (d、1H)、6.92 (m、1H)； 
MF = C18H10Cl2N6； 
LCMS C18H10Cl2N6 について計算(M+H)=: m/z = 381.0
【０２１１】
実施例 47 の調製
工程 1. 2-(2,6-ジクロロフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (11.0 g、0.0435 mol)、 酢酸アンモニウム (50 g、0.65 mol)、2,6-ジクロロベンズアルデヒド (15.2 g、0.0870 mol)および酢酸 (200 mL)を 90℃で30 分間加熱した。反応を減圧下で濃縮して厳密に酢酸を除き、残渣 を水 (250 mL) で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(250 mL)を添加して塩基性 pHとした。酢酸エチル (100 mL) およびジエチル エーテル (300 mL)を添加した。所望の生成物が激しく撹拌した混合物から沈殿し、1時間放置した後、ろ過して 生成物を淡黄色固体 (16.1 g、93%)として得た。 この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LCMS C19H12Cl2N5O について計算(M+H)+: m/z = 396
元素分析 C19H13Cl4N5について計算； C、50.36； H、2.89； Cl、31.29； N、15.45
実測: C、48.93； H、2.81； Cl、30.57； N. 14.94
【０２１２】
工程 2. 2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピンジヒドロクロリド
N,N-ジメチルホルムアミド (250 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(15.2 g、0.0384 mol)をトリエチル ホスファイト (26.3 mL、0.153 mol) で処理し、溶液を2.5 時間還流しながら加熱した。溶液を室温に冷却し、 減圧下で濃縮した。残った黄色固体をろ過 (洗浄に 2 L のアセトニトリルを使用)により回収した。黄色粉末を250 mL の0.5 N 塩酸水溶液および50 mLのアセトニトリルに溶解した。暗赤色溶液を16 時間凍結乾燥させて所望の生成物を橙赤色粉末 (14.0 g、85 %)として得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 8.81 (s、1H)、8.09 (d、J = 6.2 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.94 (dd、J = 5.0、1.6 Hz、1H)、7.69-7.57 (m、5H)、6.86 (dd、J = 7.5、4.9 Hz、1H)
LCMS C19H12Cl2N5  について計算(M+H)+: m/z = 380
【０２１３】
実施例 171の調製
中間体 D-1:  2-フルオロニコチンアルデヒド
n-ブチルリチウム (77 mL、ヘキサン中25M、0.19 mol) の溶液を、乾燥THF (400 mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン (27 mL、0.19 mol) の溶液に窒素雰囲気下で-78℃で添加した。添加の後、混合物を 0℃に15 分間昇温させ、再び-78℃に冷却した。2-フルオロピリジン (15.0 mL、0.174 mol) を混合物に滴下し、-78℃で撹拌した。45 分後、淡黄色沈殿が形成した。N,N-ジメチルホルムアミド (27 mL、0.35 mol) をシリンジを介してゆっくりと添加し、温度は-55℃より低く維持した。10分後、冷却浴を除き、混合物をゆっくりと室温に昇温させた。反応をNH4Cl/H2Oでクエンチし、次いで 4 M HClでpH ~7に調整した。NaHCO3/H2Oを添加して、pH 9-10に調整し、３回Et2Oで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色油とした。残渣を25% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロニコチンアルデヒド を淡黄色油 (10.0 g、45%)として得た。
1H NMR (CDCl3)δ10.33 (s、1H)、8.49 (m、1H)、8.32 (m、1H)、7.40 (m、1H)
LC/MS: 126 (M+H)+
【０２１４】
中間体 D-2:  tert-ブチル (3-メチルピリジン-4-イル)カルバメート
ジ-tert-ブチルジカーボネート (10.0 g、0.0458 mol) をtert-ブチル アルコール (60 mL)に溶解した3-メチルピリジン-4-アミン (4.13 g、0.0382 mol)の溶液にゆっくりと一部ずつ添加した。激しい発泡が添加の際に観察された。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、油状残渣を得、これをNaHCO3/水と酢酸エチルとに分配した。混合物を酢酸エチル3xで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を75% 酢酸エチル/ヘキサンから100% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してtert-ブチル (3-メチルピリジン-4-イル)カルバメートを白色固体(7.90 g、99%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.80 (bs、1H)、8.25 (m、2H)、7.65 (d、1H)、2.19 (s、3H)、1.49 (s、9H)
LC/MS: 209 (M+H)+
【０２１５】
中間体 D-3:  tert-ブチル 3-[2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン-4-イルカルバメート
THF (50 mL)中のtert-ブチル (3-メチルピリジン-4-イル)カルバメート (1.00 g、4.80 mmol、中間体 D-2) の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。 n-ブチルリチウム (4.80 mL、ヘキサン中2.5M、12.0 mmol) の溶液をゆっくりと添加し、内部温度は-65℃より低く維持した。添加の後、混合物を0℃に20 分間昇温させた (橙色懸濁液が均一となった)。溶液を-78℃に冷却し、THF (5 mL)中の2-フルオロニコチンアルデヒド (0.901 g、7.20 mol、中間体 D-1)を滴下した。10 分後、暗赤色/褐色混合物をゆっくりと0℃に昇温させた。30 分後、反応をNH4Cl/水でクエンチした。混合物をさらにNaHCO3/水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチルで粉砕して所望の生成物を白色固体(0.55 g、34%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ9.09 (s、1H)、8.23 (d、1H)、8.09 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.85 (m、1H)、7.67 (d、1H)、7.29 (m、1H)、6.32 (d、1H)、5.03 (m、1H)、3.00 (m、2H)、1.47 (s、9H)
LC/MS: 334 (M+H)+
【０２１６】
中間体 D-4:   2-(4-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタノール
tert-ブチル 3-[2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン-4-イルカルバメート (2.00 g、6.00 mmol、中間体 D-3) をメチレン クロリド (40 mL)およびトリフルオロ酢酸 (40 mL) に溶解した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3/水で洗浄した。水層を固体 NaCl で飽和させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した (8回)。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油を得たが、ゆっくりと固化した。所望の生成物をオフホワイトの固体として単離し、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.10 (d、1H)、8.01 (m、1H)、7.90 (d、1H)、7.77 (s、1H)、7.34 (m、1H)、7.18 (m、1H)、6.59 (m、2H)、5.80 (bs、1H)、5.00 (m、1H)、2.83 (m、2H)
LC/MS: 234 (M+H)+
【０２１７】
中間体 D-5:  6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5-オール
2-(4-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタノール (6.00 mmol、中間体 D-4) を窒素雰囲気下でTHF (200 mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (36.0 mL、THF中1.0 M、36.0 mmol) の溶液を滴下した。混合物が橙色/赤色となり、さらにより暗い褐色となった。添加の後、混合物をゆっくりと0℃に昇温させた。3 時間0℃で撹拌した後、反応混合物を飽和 NaCl/水およびHCl (2.0 mL、12 M、24 mmol) の冷溶液に注ぎ、撹拌し (pH ~13)、酢酸エチル3xで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、10% メタノール/CH2Cl2で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を白色固体 (1.15 g、89%)として得た。 
1H NMR (DMSO-d6)δ9.63（s、１H）、8.12 (m、1H)、8.09 (m、2H)、7.72 (m、1H)、7.07 (d、1H)、6.87 (dd、1H)、5.55 (d、1H)、4.84 (m、1H)、3.00 (m、2H)
LC/MS: 214 (M+H)+
【０２１８】
中間体 D-6:  6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン
デス-マーチンペルヨージナン (0.810 g、1.91 mmol) をジクロロメタン (30 mL)中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オール(0.370 g、1.74  mmol、中間体 D-5) の溶液に窒素雰囲気下で添加し、1時間撹拌した。 黄色混合物を水中の亜硫酸水素ナトリウムの溶液に注ぎ、5 分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムを添加してpHを8-9に調整した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物残渣をシリカゲルに吸着させ、10% メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を淡褐色固体 (330 mg、90%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6）：δ10.55(s、1H)、8.51 (dd、1H)、8.42 (s、1H)、8.35 (d、1H)、8.18 (dd、1H)、7.33 (d、1H)、7.06 (dd、1H)、3.82 (s、2H)
LC/MS: 212 (M+H)+
【０２１９】
中間体 D-7:  5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム
水 (1.0 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.259 g、3.75 mmol) の溶液を酢酸 (6.0 mL)に溶解した6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5-オン (0.330 g、1.56 mmol、中間体 D-6) の溶液に滴下した。混合物を室温で90 分間撹拌したところ、沈殿が形成した。黄色混合物を減圧下で元の体積の約半分に減らし、20 mL 水で希釈し、30 分間撹拌した。濃厚な沈殿が形成し、これを吸引ろ過で収集し、水で洗浄し、減圧下でオーブンで50℃で一晩乾燥させた。所望の生成物を黄色粉末 (224 mg、60%)として得た(2 ピーク、~2:1 の比のオキシム異性体)。
1H NMR (DMSO-d6、オキシム異性体の~2:1混合物): δ 12.55 & 12.32 (bs、1H)、11.41 & 11.18 (bs、1H)、8.67 (m、2H)、8.54-8.25 (m、2H)、7.56 (m、1H)、7.27 (m、1H)
LC/MS: 241 (M+H)+
【０２２０】
中間体 D-8:  2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール
5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (0.100 g、0.416 mmol、中間体 D-7)、酢酸アンモニウム (0.60 g、8.0 mmol)、酢酸 (2 mL)、水 (0.2 mL) および3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒド (0.293 g、1.66 mmol) をふたつきバイアル中で合わせ、80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3 水溶液および塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗中間体生成物を暗色油として得、これを次の工程に直接用いた。
LC/MS: 397、399 (M+H)+
【０２２１】
生成物 (実施例 171): 2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン
上記の粗生成物、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール(0.416 mmol、中間体 D-8) をN,N-ジメチルアセトアミド (1.50 mL)およびトリイソプロピル ホスファイト (0.19 mL、0.83 mmol) に溶解し160℃ に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、アセトニトリル および水で希釈し、生成物を分取HPLCで単離した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して所望の生成物を黄色 粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6、2つの互変異性体）δ13.01（bs、1H)、8.84 (s、2H)、8.65および8.52 (bs、1H)、8.42および8.15 (bs、1H)、7.98 (m、1H)、7.87 (m、1H)、7.75 および7.44 (d、1H)、6.81 (m、2H)
LC/MS: 381、383 (M+H)+
【０２２２】
実施例 A-9の調製
工程 1: 4-ブロモ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
CHCl3 (3.5 mL)中の4-ブロモ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.00 g、4.37 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (80 mg、0. 4 mmol) の溶液を0℃に冷却し、ジヒドロピラン (480 μL、5.2 mmol) を滴下した。反応を0℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.18 g、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 5.35 (dd、1H)、3.98 (m、1H)、3.65 (m、1H)、2.40 (m、1H)、2.37 (s、3H)、2.12 (m、1H)、1.96 (m、1H)、1.64 (m、3H)
【０２２３】
工程 2: 5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
THF (13 mL)中の 4-ブロモ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.17 g、3.74 mmol) の溶液を-78 ℃に冷却し、n-BuLi (ヘキサン中1.6 M、3.7 mL、6.0 mmol) を滴下した。反応を-78 ℃で10分間保持し、DMF (580 μL、7.5 mmol) を添加し、 反応を-78 ℃で1.5時間撹拌した。反応を-78 ℃で飽和NH4Cl およびエーテルの添加によりクエンチし、相を分離し、水相をエーテルで洗浄した。合わせた有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で減少させて乾燥させて粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (1.04 g)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 10.0 (s、1H)、5.41 (m、1H)、4.00 (m、1H)、3.66 (m、1H)、2.68 (s、3H)、2.41 (m、1H)、2.17 (m、1H)、2.00 (m、1H)、1.69 (m、3H)
【０２２４】
工程 3: 2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピントリフルオロアセテート
酢酸 (5.6 mL)中の(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (930 mg、3.9 mmol)、酢酸アンモニウム (5.58 g、72.4 mmol)および5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (2.03 g、7.74 mmol) の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水 と3:1 CHCl3:イソプロパノールとに分配した。相を分離し、水相をさらなる溶媒で洗浄した。合わせた有機相を水、飽和 NaHCO3、次いで飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で減少させて乾燥させ、2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オールを得、これをさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 484.2 (M+H)
【０２２５】
N,N-ジメチルアセトアミド (21.8 mL) 中の 2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(1.9 g、3.9 mmol) の溶液に、トリイソプロピル ホスファイト (3.6 mL、16 mmol) を添加し、溶液を160℃に45分間加熱した。反応を水とEtOAcとに分配し、水相をさらなるEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を、水、次いで飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で減少させて乾燥させて粗生成物を得た。化合物を分取LCMS により精製し、所望の生成物をTFA 塩 (1.45 g、64%)として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6：δ8.68 (bs、1H)、8.12 (d、1H)、8.04 (s、1H)、7.94 (dd、1H)、7.64 (m、2H)、6.87 (dd、1H)、5.63 (dd、1H)、3.90 (m、1H)、3.71 (m、1H)、2.40 (s、3H)、2.24 (m、1H)、1.96 (m、2H)、1.70 (m、1H)、1.55 (m、2H)
MS (EI) m/z = 468.1 (M+H)
【０２２６】
工程 4:2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
メタノール (16 mL)中の2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン トリフルオロアセテート (715 mg、1.23 mmol) の溶液に、1.25 mL 濃HClを添加し、反応を50℃で3時間撹拌した。反応を減圧下で減らし、分取LCMSにより精製して所望の生成物をビス-TFA 塩 (548 mg、73%)として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6）：δ13.8（bs１H)、8.60 (bs、1H)、8.10 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.94 (dd、1H)、7.61 (m、2H)、6.88 (dd、1H)、2.35 (s、3H)
19F NMR (400 MHz、DMSO-d６）：δ-59476 (1H)、-74.791 (2H)
MS (EI) m/z = 384. (M+H)
【０２２７】
実施例 A-10の調製
工程 1: 5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール 
テトラヒドロフラン (32 mL)中の1,1-ジフルオロペンタン-2,4-ジオン (2.5 g、0.018 mol) の溶液に、テトラヒドロフラン (32 mL)中のヒドラジン水和物 (0.98 mL、0.020 mol) を滴下した。反応を25℃で16 時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3):δ 5.68-5.96 (t、1H)、5.50-5.80 (br s、1H)、2.98 (dd、1H)、2.68 (dd、1H)、2.01 (s、3H)
【０２２８】
工程 2: 4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール 
メチレン クロリド (20 mL)中の5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール(1.00 g、6.66 mmol) の溶液に臭素 (0.43 mL、8.3 mmol) を滴下した。反応を25℃で3時間撹拌し、Na2S2O4 溶液でクエンチしNaHCO3で中和した。反応をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
1H NMR (CDCl3):δ 6.56-6.82 (t、1H)、2.33 (s、3H)
MS(EI) m/z = 211&213 (M+1)
【０２２９】
工程 3: 4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール
クロロホルム (30.0 mL、0.375 mol)中の4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール (1.40 g、6.63 mmol) の溶液に  p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.13 g、0.66 mol) を0℃で添加した。ジヒドロピラン (0.91 mL、0.010 mol) を添加し25℃で2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をNaHCO3、水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。化合物を10% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ 6.51-6.78 (t、1H)、5.31 (dd、1H)、4.01m、1H)、3.65 (m、1H)、2. 40 (m、1H)、2.35 (s、3H)、2.21 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.50-1.70 (m、3H)
【０２３０】
工程 4: 3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド
テトラヒドロフラン (7.00 mL、86.3 mmol)中の4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.60 g、2.0 mmol) の溶液を-78℃に冷却した。反応にヘキサン(2.00 mL)中の1.6 M のn-ブチルリチウムを添加し、-78℃で5分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (0.31 mL、4.1 mmol) を添加し、-78℃で1時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3):δ 10.12 (s、1H)、6.81-6.95 (t、1H)、5.38 (m、1H)、4.03 (m、1H)、3.68 (m、1H)、2.66 (s、3H)、2.42 (m、1H)、2.14 (m、1H)、1.96 (m、1H)、1.50-1.75 (m、3H)
【０２３１】
工程 5: 2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール 
酢酸 (6.0 mL、0.106 mol)中の (6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (1.00 g、4.16 mmol)、 酢酸アンモニウム (6.00 g、77.8 mmol)および3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (2.50 g、8.19 mmol) の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応をジクロロメタン/イソプロパノール (5:1)と水とに分配し、有機抽出物をNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に用いた。
MS: (EI) m/z = 466 (M+1)
【０２３２】
工程 6: 2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン 
N,N-ジメチルアセトアミド (30 mL、0.3226 mol)中の2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(1.94 g、4.17 mmol) の溶液をトリイソプロピル ホスファイト (4.0 mL、0.0174 mol)とともに160℃で2.5 時間加熱した。反応を冷却させ、50 mL 水に注いだ。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。 反応を酢酸エチルを含む3% Et3Nおよび 3% MeOH/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物、2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オールを得た。
1H NMR (CDCl3):δ 9.52 and 9.45 (brs、1H)、7.87-8.11 (m、4H)、6.74-7.61 (m、3H)、6.10 および 6.13 (br s、1H)、5.40 (dd、1H)、4.11 (m、1H)、3.71 (m、1H)、2.80 (s、3H)、2.44 (m、1H)、2.17 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.60-1.80 (m、3H)
MS(EI) m/z = 450 (M+1)
【０２３３】
工程 7: 2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン 
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン (1.69 g、3.76 mmol)をメタノール (50.00 mL、1.234 mol)に溶解し、濃HCl (2.00 mL) を添加した。反応を25℃で20時間撹拌した。反応をNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮して体積を減らし、MeOH/EtOAcから結晶化させて所望の生成物 (1.10 g)を得た。この一部(0.70 g)をメタノール に懸濁し、エーテル (6.00 mL)中1.00 MのHClを添加し、その時点で化合物は完全に溶解した。反応を減圧下で濃縮して溶媒を最小の体積まで減らし、エーテルを添加した。結晶化させた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させてビス塩酸塩 (0.82 mg)を得た。
遊離塩基 1H NMR (DMSO-d6):δ8.72(br s、1H)、8.14 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.95 (dd、1H)、7.80 (m、1H)、7.76 (d、1H)、7.11-7.38 (t、1H)、6.90 (dd、1H)、2.48 (s、3H)
MS (EI) m/z = 366 (M+1)
【０２３４】
実施例 A-98の調製
工程 1: [(3,5-ジクロロベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン
メチレン クロリド (100 mL)中の (3,5-ジクロロフェニル)メタノール (10.0 g、56.5 mmol) の溶液に 0℃で2,6-ルチジン (16.4 mL、141 mmol) 次いでトリイソプロピルシリル トリフラート (19.7 mL、73.4 mmol) を添加し、0℃で2 時間撹拌した。反応を水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (14.8 g、79%)を得た。
LC/MS: 333 (M+H)+、 
1H NMR (CDCl3)δ7.23 (s、3H)、4.78 (s、2H)、 1.18 (m、3H)、1.03 (s、18H)
【０２３５】
工程 2: 2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルベンズアルデヒド
[(3,5-ジクロロベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン (14.8 g、44.4 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL)中で撹拌し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (30.5 mL、ヘキサン中1.6 M、48.8 mmol) の溶液を滴下し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (4.47 mL、57.7 mmol) を添加し、混合物を室温まで昇温させた。NaClで飽和させた1 N HClの溶液(15 mL)を添加した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物をヘキサンから10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を合わせて濃縮し、所望の生成物を白色固体(13.0 g、81%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ10.43 (s、1H)、7.39 (s、2H)、4.80 (s、2H)、 1.18 (m、3H)、1.03 (s、18H)
LC/MS: 361 (M+H)+
【０２３６】
工程 3:  2-(2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’−f]アゼピン-3(8H)-オール
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (1.0g、2.82 mmol)、2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルベンズアルデヒド  (2.04 g、5.64 mmol)および酢酸アンモニウム (3.3 g、42 mmol) の溶液を酢酸 (30 mL)中で撹拌し、マイクロ波で130℃で5 分間加熱した。蒸発 により粗生成物 (1.6 g、100%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
LC/MS: 582 (M+H)+
【０２３７】
工程 4: [3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール ビス(トリフルオロアセテート) 
2-(2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(1.60 g、2.80 mmol)をアセトニトリル (60 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (6.66 mL、29.0 mmol) を添加した。懸濁液をマイクロ波で175℃で20 分間２回加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (0.48 g、26%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s、1H)、8.05 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.92 (d、1H)、7.60 (m、4H)、6.85 (m、1H)、4.60 (s、2H)
LC/MS: 410 (M+H)+
【０２３８】
工程 5: 2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)-イソフタロニトリル ビス(トリフルオロアセテート) 
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール ビス(トリフルオロアセテート) (14 mg、0.022 mmol)、シアン化亜鉛 (25.8 mg、0.22 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.01 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中で撹拌し、窒素ガスの通気により10分間脱気した。混合物をマイクロ波で175℃で15 分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (5.8 mg、43%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s、1H)、8.05 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.92 (d、1H)、7.60 (m、4H)、6.85 (m、1H)、4.60 (s、2H)
LC/MS: 392 (M+H)+
【０２３９】
実施例 A-101の調製
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (200 mg 、0.3  mmol)、シアン化亜鉛 (231 mg、1.97 mmol)、およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (190 mg、0.16 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド中で撹拌し、窒素ガスの通気により10分間脱気した。混合物をマイクロ波で175℃で20 分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (25 mg、13%)を得た。  
1H NMR (DMSO-d6):δ 9.20 (d、2H)、8.60 (m、1H)、8.0 (m、1H)、7.65 (m、1H)、6.90 (m、1H)
LC/MS: 372 (M+H)+
【０２４０】
実施例 A-123の調製
工程 1: 2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン 
トルエン (1.0 mL)中の[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール ビス(トリフルオロアセテート) (20.0 g、0.03 mmol) の溶液にトリエチルアミン (11 μL、0.08 mmol) を添加し、5 分間撹拌し、次いでチオニル クロリド (5.0  μL、0.06 mmol)を室温で16 時間添加した。反応混合物をメタノールで希釈し、pH 10で分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (8.7 mg、65%)を得た。
LC/MS: 428 (M+H)+
【０２４１】
工程 2: [3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]アセトニトリル 
ジメチルスルホキシド (1.0 mL)中の2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン (8.7 mg、0.02 mmol)、シアン化ナトリウム(2.0 mg、0.04 mmol) の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSでpH 10で精製して、所望の生成物 (3.8 mg、45%)を得た。
LC/MS: 419 (M+H)+
【０２４２】
実施例 A-129の調製
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]-N,N-ジメチルメタナミン 
ジメチルアミン (23 μL、テトラヒドロフラン中2.0 M) の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム (1.1 mg、0.05 mmol) を添加し、混合物を15 分間撹拌した。2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン (10.0 mg、0.02 mmol) を添加し、混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し分取LCMSでpH 10で精製し、所望の生成物 (3.2 mg、31%)を得た。
LC/MS: 437 (M+H)+
【０２４３】
実施例 A-133の調製
工程 1: 3,5-ジクロロフェニルエチルスルフィド
3,5-ジクロロベンゼンチオール (1.50  g、8.4 mmol)、ヨードエタン (1.34 mL、16.8 mmol)、炭酸カリウム (1.74 g、12.6 mmol)およびメチレン クロリド (10 mL) の溶液を25℃で30 分間撹拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.69 g、97%)を得た。
LC/MS: 207 (M+H)+
【０２４４】
工程 2: 2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)ベンズアルデヒド
テトラヒドロフラン (4 mL)中の 3,5-ジクロロフェニルエチルスルフィド (1.0  g、4.8 mmol) の溶液を-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (4.5 mL、ヘキサン中1.6 M) の溶液を滴下し、混合物を-78℃で45 分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (4.47 mL、57.7 mmol) を添加し、混合物を -78℃で1時間撹拌した。混合物を室温で2 時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.1 g、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.40 (s、1H)、7.20 (s、2H)、3.00  (m、2H)、 1.4 (m、3H)
LC/MS: 235 (M+H)+
【０２４５】
工程 3: 2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (200 mg、0.4  mmol)、2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)ベンズアルデヒド  (200 mg、0.85  mmol) および酢酸アンモニウム (0.60 g、8.0 mmol) の溶液を酢酸 (3 mL)中で撹拌し、マイクロ波で5 分間130℃で加熱した。蒸発により粗生成物を得、これをアセトニトリル (1.0 mL)およびトリイソプロピル ホスファート (100 μL、0.4 mmol)に溶解し、マイクロ波で5 分間180℃で加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物を得た。
LC/MS: 440 (M+H)+
【０２４６】
実施例 A-135およびA-136の調製
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) および 2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (70 mg、0.4 mmol)、m-クロロ過安息香酸(14.4 mg、0.084  mmol) および1,4-ジオキサン (2 mL) の溶液を25℃で15 分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS により精製し、所望の スルホキシド A-135 (27 mg、38%) LC/MS: 456 (M+H)+ および 所望の スルホン A-136  (26 mg、40%)  LC/MS: 472 (M+H)+を得た。   
【０２４７】
実施例 A-146の調製
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の  3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール(17.4 mg、0.04  mmol)、炭酸カリウム  (12 mg、0.09 mmol)および ブロモアセトニトリル (8.8 μL、0.13 mmol) の溶液を室温で1時間撹拌した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (11.6 mg、40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ 8.60 (s、1H)、8.10 (m、1H)、8.00 (s、1H)、 7.92 (m、1H)、7.60 (s、1H)、7.50 (s、2H)、6.85 (m、1H)、5.35 (s、2H)
LC/MS: 435 (M+H)+
【０２４８】
実施例 A-158の調製
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル ジヒドロクロリド
N-メチルピロリジノン (200 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ヒドロクロリド  (4.0 g、9.6 mmol)およびシアン化銅 (4.3 g、48 mmol) の溶液をマイクロ波で230℃で30分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物を TFA 塩として得た。生成物をアセトニトリルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。溶液から沈殿した遊離塩基を収集し、0.1 N HCl およびアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して所望のジヒドロクロリド 塩 (580 mg、14%)を赤色/橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz、CD3OD):  δ 8.18 (d、J = 6.2 Hz、1 H)、8.08 - 8.05 (m、2 H)、7.98 - 7.92 (m、3 H)、7.80 (dd、J = 7.6、1.5 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 8.2、7.9 Hz、1 H)、7.04 (dd、J = 7.6、5.0 Hz、1 H)； 
MF = C20H13Cl3N6； LCMS C20H12ClN6 について計算(M+H)+: m/z = 371.1
【０２４９】
実施例 A-162の調製
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリルジヒドロクロリド
N-メチルピロリジノン (200 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ヒドロクロリド (4.0 g、9.6 mmol)およびシアン化銅 (4.3 g、48 mmol) の溶液をマイクロ波で230℃で60分加熱した。反応混合物を水 (20 mL 反応当たり200 mL)中5% の溶液 [30% NH4OH中10% のNH4Cl溶液]に添加した。水層を濃HCl (20 mL 反応当たり~8 mL)で中和し、沈殿を収集した。この粗固体を大容量 C18 逆相カラムを通してまず精製した。次に分取LCMSによる精製により所望の生成物を TFA 塩として得た。 生成物をアセトニトリルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。溶液から沈殿した遊離塩基を収集し、1.0 N HClおよびアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、所望の ジヒドロクロリド 塩 (600 mg、14%)を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz、CD3OD):  δ 8.27 - 8.19 (m、3 H)、8.09 - 8.04 (m、2 H)、8.00 (d、J = 6.2 Hz、1 H)、7.93 - 7.83 (m、2 H)、7.07 (dd、J = 7.6、5.3 Hz、1 H)；
MF = C21H13Cl2N7； LCMS C21H12N7 について計算(M+H)+: m/z = 362.1
【０２５０】
実施例 A-170の調製
工程 1: tert-ブチル (4-ホルミルピリジン-3-イル)カルバメート
THF (300 mL)中のtert-ブチル ピリジン-3-イルカルバメート (17.7 g、91.1 mmol) の溶液を-78℃に冷却し、ペンタン (129 mL)中の1.70 M tert-ブチルリチウムで処理した。添加が完了すると、反応を-78℃ でさらに15分間、次いで-20℃で1.5 時間撹拌した。1-ピペリジンカルボキシアルデヒド (30.4 mL、0.273 mol) を添加し、温度は-15℃より低く維持し、混合物を室温で一晩撹拌して放置した。溶液を0℃に冷却し、1 M HClの添加によりクエンチし、pHを2にした。固体 Na2CO3 を次いで添加し、pHを7に調整した。溶液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機溶液を水 (3ｘ)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、揮発物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、所望の生成物を黄色固体 (12.2 g、60%)として得た。
LCMS  C11H15N2O3 について(M+H)+: m/z = 223.1
【０２５１】
工程 2: tert-ブチル [4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバメート
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (80.0 mg、0.333 mmol)、酢酸アンモニウム (0.513 g、6.66 mmol) 、水 (0.12 mL)および 酢酸 (0.76 mL) の混合物を80℃で3時間撹拌した。 溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (102 mg、69%)を得た。
LCMS C23H22N7O3について (M+H)+: m/z = 444.2
【０２５２】
実施例 A-171の調製
工程 1: 4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン1-オキシド
酢酸 (30 mL)中の3,5-ジメチルピリジン1-オキシド (6.1 g、50 mmol) の溶液に、タリウム(III)トリアセテート (5.0 g、13 mmol)および臭素 (2.6 mL、50 mmol) を添加した。結果として得られた溶液を60℃で一晩加熱した。 反応を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物 (5.40 g、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 7.96 (s、2 H)、2.38 (s、6 H)  
【０２５３】
工程 2: 4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン
マイクロ波チューブに、 4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.00 g、9.90 mmol)、トリフェニルホスフィン (3.12 g、11.9 mmol) およびトルエン (10 mL) を添加した。チューブを密封し180℃で一晩加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィー (10%〜40% 酢酸エチル、ヘキサン中) により精製し、 所望の生成物を黄色油 (700 mg、38%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.22 (s、2 H)、2.38 (s、6 H)； 
LCMS C7H9BrNについて計算(M+H)+: m/z = 186.0
【０２５４】
工程 3: 3,5-ジメチルイソニコチンアルデヒド
エーテル (10 mL)中の4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン (0.70 g、3.76 mmol) の溶液を-78℃に冷却し、ヘキサン (1.50 mL) 中の2.50 M n-ブチルリチウムを反応 フラスコに滴下した。-78℃で1時間撹拌した後、DMF (1.75 mL、22.6 mmol) を反応フラスコにゆっくりと添加した。反応溶液を一晩室温まで昇温させた。反応を 10 mL 飽和 NH4Cl 溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで１回抽出した。 合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40% 〜 50% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、所望の生成物を 固体 (280 mg、55%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 10.62 (s、1 H)、8.43 (s、2 H)、2.57 (s、6 H)  
【０２５５】
工程 4: 2-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン
6(Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (23.0 mg、0.0957 mmol) 3,5-ジメチルイソニコチンアルデヒド (38.8 mg、0.287 mmol)、酢酸アンモニウム (110 mg、01.4 mmol)、酢酸 (2 mL) を130℃でマイクロ波で5分間加熱した。酢酸 を蒸発させ、残渣をアセトニトリル (3 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (88 μL、0.38 mmol) を添加した。褐色溶液を180℃でマイクロ波で5分間加熱した。混合物を分取LCMSで精製し、所望の生成物(20 mg、61%)を得た。
LCMS C20H17N6について (M+H)+: m/z = 341.1 
【０２５６】
実施例 A-172の調製
工程 1: (3,5-ジクロロフェノキシ)(トリイソプロピル)シラン
メチレン クロリド (50 mL,)中の3,5-ジクロロ-フェノール(5.9 g、36 mmol) の溶液に2,6-ルチジン (8.38 mL、72.4 mmol)およびトリイソプロピルシリル トリフラート (9.7 mL、36 mmol) を0℃で添加した。その結果得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を0.1 N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (5% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、所望の生成物を無色油 (10.5 g、91%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): ( 6.95 (t、J = 1.8 Hz、1 H)、6.76 (d、J = 1.8 Hz、2 H)、1.26 (m、3 H)、1.09 (d、J = 7.0 Hz、18 H)
【０２５７】
工程 2:  2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド
ヘキサン (13.3 mL)中の2.50 M n-ブチルリチウムの溶液をTHF (40 mL)中の(3,5-ジクロロフェノキシ)(トリイソプロピル)シラン (10.1 g、31.6 mmol) の撹拌溶液に-78℃で窒素雰囲気下で添加した。45分間-78℃で撹拌した後、DMF (5 mL) をゆっくりと添加した。混合物を-10℃まで昇温させた。2 N HClによる加水分解の後、層を分離し、水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣にヘキサン (30 mL) を添加し、沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄して所望の生成物を白色沈殿(5.50 g、91%)として得た。
LCMS C7H5Cl2O2 について(M+H)+: m/z = 191
【０２５８】
工程 3: 3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール
6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (26.0 mg、0.108 mmol)、 2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (62.0 mg、0.325 mmol)、酢酸アンモニウム (120 mg、1.6 mmol) 、酢酸 (2 mL)を130℃で5分間マイクロ波で加熱した。酢酸を蒸発させ、残渣をアセトニトリル (3 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (100 μL、0.43 mmol) を添加した。褐色溶液を180℃で5分間マイクロ波で加熱した。溶液を分取LCMSで精製して所望の生成物 (15 mg、35%)を得た。
C19H12Cl2N5OについてLCMS (M+H)+: m/z = 396
【０２５９】
実施例 A-173の調製
工程 1: 2,6-ジクロロ-4-メトキシベンズアルデヒド
DMF (2.0 mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (225 mg、1.18 mmol) の溶液に、炭酸カリウム (0.81 g、5.9 mmol)およびヨウ化メチル (1.47 mL、23.6 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を80℃で3時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固体(210 mg、87%)として得た。
C8H7Cl2O2 についてLCMS (M+H)+: m/z = 205
【０２６０】
工程 2: 2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
この化合物は、実施例 A-87、工程4 および 4の手順にしたがって、出発物質として(6Z)-5h-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび 2,6-ジクロロ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いて調製した。 
LCMS C20H13Cl2N5O について計算(M+H-2TFA)+: m/z = 410.1
【０２６１】
実施例 A-175の調製
この化合物は、実施例 A-98 工程 3 および4の調製手順にしたがって出発物質として(6E)-5h-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシ-ベンズアルデヒドを用いて調製した。
C22H18Cl2N5OについてLCMS (M+H)+: m/z =438.1
【０２６２】
実施例 A-176の調製
工程 1: 1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
1 Mの HCl 溶液 (100 mL) に懸濁した2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (4.65 g、13.2 mmol) を0℃で亜硝酸ナトリウム (0.913 g、13.2 mmol)で水中で少しずつ処理した。0℃で15 分後、水中のヨウ化カリウム (2.20 g、13.2 mmol)を添加し、溶液を40℃で15分間加熱した。溶液を飽和Na2S2O3 水溶液 (100 mL) でクエンチし、酢酸エチル (300 mL)で抽出した。有機相を0.1 N HCl溶液、NaHCO3飽和水溶液(500 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー (10-40% EtOAc / ヘキサン) による精製により、所望の生成物を黄色固体として得た。
【０２６３】
工程 2: 2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド
この化合物は、実施例A-98、工程 2についての手順に従って出発物質として1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて調製した。
LCMS C8H4Cl2F3O2 について(M+H)+: m/z = 259
【０２６４】
工程 3: 2-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
この化合物は、実施例 A-98、 工程3および4の手順にしたがって出発物質として(6Z)-5h-ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて調製した。
LCMS C20H11Cl2F3N5O について(M+H-2TFA)+: m/z = 464.0
【０２６５】
実施例 A-188の調製
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’，3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (51.0 mg、0.0799 mmol)、シアン化亜鉛 (93.8 mg、0.799 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (18 mg、0.020 mmol)、ジクロロメタン (1:1) と錯体化した[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (16 mg、0.020 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解し、溶液を脱気した。反応をマイクロ波で15分間190℃で撹拌した。反応をメタノールで希釈し、ろ過し、分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (15 mg、48%)を得た。
LCMS C22H14N7O について計算(M+H)+: m/z = 392.1
【０２６６】
実施例 A-192の調製
この化合物は、実施例 A-188の手順にしたがって出発物質として2-(2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)を用いて調製した。
LCMS C24H18N7Oについて(M+H)+: m/z = 420.1
【０２６７】
実施例 186の調製
中間体 E-1:  6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン
THF (30 mL)中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン (0.440 g、2.08 mmol、中間体 D-6)および 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン (2.49 mL、18.7 mmol) の溶液を３日間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を橙色固体として得、 これを次の工程に直接用いた。
LC/MS: 267 (M+H)+
【０２６８】
生成物 (実施例 186):  2-(2,6-ジクロロフェニル)-2,8-ジヒドロピラゾロ[3,4-d]ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン
(2,6-ジクロロフェニル)ヒドラジン ヒドロクロリド (168 mg、0.788 mmol) をエタノール (4 mL) 中の6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン (105 mg、0.394 mmol、中間体 E-1) の溶液に添加し、室温で撹拌した。30 分後、混合物を60℃ に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、反応混合物からの主な生成物を分取LC/MSを用いて単離し、所望の生成物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.77（bs、1H)、8.45 (bs、1H)、8.40 (bs、1H)、8.04 (m、2H)、7.94 (d、1H)、7.75 (m、2H)、7.62 (m、1H)、6.95 (m、1H)、6.87 (m、1H)
LC/MS: 380 (M+H)+
【０２６９】
実施例 A
インビトロ JAK キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJak 標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒト Jakl (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJak 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
【０２７０】
実施例 B
細胞アッセイ
本明細書に記載の１以上の化合物をJak 標的の阻害活性について少なくとも１つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。 
【０２７１】
増殖についてサイトカインおよびしたがって Jak/STAT シグナル伝達に依存する癌細胞株を、6000 細胞/ウェル (96 ウェルプレート形式) で RPMI 1640、10% FreeBaseS、および1 nG/mLの適当なサイトカインに播いた。化合物をDMSO/培地 (終濃度 0.2% DMSO)中で細胞に添加し、37℃、5% CO2で72 時間インキュベートした。細胞生存率に対する化合物の効果をCellTiter-Glo Luminescent-Cell Viability Assay(Promega) を用いて評価し、次いでTopCount  (Perkin Elmer、Boston、MA)で定量した。化合物の潜在的なオフターゲット効果をJak非駆動細胞株を用いて並行して測定し、アッセイの読み取りは同じであった。Jak 駆動増殖についての選択性に関してIC50 が10 μM以下の化合物を活性であるとみなした。すべての実験は二連で行った。
【０２７２】
上記細胞株は、JAK キナーゼまたは潜在的な下流の基質、例えば STAT タンパク質、Akt、Shp2またはErkのリン酸化に対する化合物の効果を調べるのにも用いることが出来る。これらの実験は一晩のサイトカイン飢餓の後に行うことが出来、次いで化合物 (2 時間以下)とともに短時間プレインキュベーションし、そしておよそ 1 時間以下サイトカインで刺激する。タンパク質を細胞から抽出し、当業者に周知の技術、例えば、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いるウェスタンブロッティングまたは ELISAにより分析する。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために正常または癌細胞を用いることが出来る。例えば、後者に関しては、サイトカイン、例えば IL-6、IL-12、IL-23、またはIFNを用いて JAK 活性化を刺激し、STAT タンパク質のリン酸化を導き、転写プロファイル(アレイまたはqPCR技術によって評価)、 またはタンパク質、例えば IL-17の生成および/または分泌を導く可能性がある。化合物がこれらサイトカインに媒介される効果を阻害する能力を当業者に周知の技術を用いて測定することが出来る。
【０２７３】
本明細書に記載する化合物は突然変異体 JAK、例えば、骨髄増殖性障害においてみられるJAK2V617F 突然変異に対するその効力および活性を評価するために設計された細胞モデルにおいて試験することも出来る。これらの実験では野生型または突然変異体 JAK キナーゼが異所的に発現する血液系列のサイトカイン依存細胞(例えば BaF/3)をしばしば用いる (James、C.、et al. Nature 434:1144-1148； Staerk、J.、et al. JBC 280:41893-41899)。 エンドポイントには、化合物の細胞生存、増殖、および リン酸化 JAK、STAT、Akt、またはErk タンパク質に対する効果が含まれる。
【０２７４】
本明細書に記載する特定の化合物はT-細胞増殖を阻害するその活性について評価され、またすることが出来る。例えばアッセイとしては第二サイトカイン(即ち、JAK) 駆動増殖アッセイおよび免疫抑制または免疫活性化の阻害の簡便化アッセイが考えられる。以下はかかる実験をどのようにして行うことが出来るかの簡単な説明である。末梢血単核細胞(PBMC)をヒト全血サンプルからFicoll Hypaque 分離方法を用いて調製し、T-細胞 (画分 2000) をPBMCから水簸によって得ることが出来る。新たに単離したヒトT-細胞は、培地 (10% ウシ胎児血清、100 U/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシンを追加したRPMI 1640)中 2 x 106 細胞/mlの密度で37℃で2日間維持することが出来る。IL-2 に刺激される細胞増殖分析については、T-細胞をまずフィトヘマグルチニン (PHA) 終濃度10 μg/mLで72時間処理する。PBSで１回洗浄した後、6000 細胞/ウェルを96-ウェルプレートに播き、100 U/mL ヒト IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene； Rehovot、Israel) の存在下で培地中で様々な濃度の化合物で処理する。プレートを37℃で72時間インキュベートし、増殖指数を製造業者が推奨するプロトコール(Promega； Madison、WI)にしたがってCellTiter-Glo 発光試薬を用いて評価する。
【０２７５】
実施例 C
インビボ抗腫瘍抗力
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば Bcr-Abl)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば  K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
【０２７６】
実施例 D
マウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(Jak 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today. 1998 Jan；19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan；38(1-2):116-21)。
【０２７７】
0および1日目に、Balb/c マウスを剪毛した腹部への抗原 2,4,ジニトロ-フルオロベンゼン (DNFree Base)の局所塗布により感作させる。5日目に、技術者用マイクロメーターを用いて耳の厚さを測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。動物の両方の耳をDNFree Base 合計20μL (10 μLを内側耳介、10 μLを外側耳介) 0.2%濃度の局所塗布により攻撃する。攻撃の24〜72時間後、耳を再び測定する。被験化合物による処理は、感作および攻撃相(-1〜7日目)にわたって、または攻撃相の前およびその間にわたって (4日目〜7日目の通常午後)施した。被験化合物での(様々な濃度での)処理は全身的または局所的投与とした(耳に対する処理の局所塗布)。被験化合物の有効性は無処理の状態と比較しての耳の膨潤の低下によって示す。20%以上の低下をもたらす化合物を有効であるとみなした。いくつかの実験では、マウスに攻撃を与えたが感作しなかった (ネガティブコントロール)。
【０２７８】
被験化合物の(Jak-STAT 経路の活性化を阻害する) 阻害効果は免疫組織化学分析により確認できる。Jak-STAT 経路の活性化は、機能的な転写因子の形成および転位置をもたらす。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増殖の上昇は、耳における特有の発現プロファイル変化をもたらすはずであり、それを調べて定量することが出来る。ホルマリン固定されパラフィン包埋された耳切片 (DTH モデルにおいて攻撃相の後に収集) をリン酸化 STAT3 (クローン58E12、Cell Signaling Technologies)と特異的に相互作用する抗体を用いた免疫組織化学分析に供する。マウスの耳を被験化合物、媒体、またはデキサメタゾン (乾癬についての臨床的に有効な処理)で処理するかあるいは比較のためにDTHモデルにおいてまったく処理をしない。被験化合物およびデキサメタゾンは定性的および定量的に類似の転写変化をもたらし得、被験化合物とデキサメタゾンはともに浸潤細胞の数を減らすことが出来る。被験化合物の全身および局所投与の両方が阻害効果、即ち、浸潤細胞の数の低下および転写変化の阻害をもたらすことが出来る。
【０２７９】
実施例 E
インビボ抗炎症活性
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immnology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.； Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
【０２８０】
本明細書に記載したものに加えて本発明の様々な改変が上記記載から当業者に明らかであろう。かかる改変は、添付の請求項の範囲内に含まれると意図される。すべての特許、特許出願および非特許文献を含む本出願において引用した各参考文献はいずれもその全体を引用により本明細書に含める。
【国際調査報告】
2009508968.tif 000115
2009508968.tif 000116