(57)【要約】本発明はプロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。また本発明はそのような化合物を含む製薬上許容される組成物、並びに種々の病気、症状、及び疾患の治療に該化合物及び該組成物を使用する方法を提供する。さらに本発明は本発明の化合物の調整方法を提供する。該化合物及びその製薬上許容される組成物は、インビトロ、インビボ、及び生体外でキナーゼを阻害するのに有用である。そのような用途には、種々の病気、疾患、又は症状（例えば、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経系疾患及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患があるがこれらに限定されるものではない）を治療又は予防することが含まれる。2009515992.tif 000068
2009515992.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化００１】
2009515992.tif 000060
（式中、
Ｈｔはチアゾール又はピラゾールであり、Ｈｔは必要に応じて独立してＲ２及びＲ２’で置換されており、
Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
ＲＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＯＨ、又は−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）であり、ここで該脂肪族は必要に応じて１〜３つのフルオロで置換されており、
ＲＹは−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、４〜７員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有し、環Ｄは必要に応じて環Ｄ’に縮合されており、
環Ｄ’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜４つ含む５〜８員の部分飽和単環又は完全不飽和単環であり、
環Ｄ及び環Ｄ’は、それぞれ必要に応じて独立して０〜４つのオキソ又は−Ｚ−Ｒ５で置換されており、
各Ｔは、独立してＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Ｒ２及びＲ２’は、独立して−Ｒ、−Ｗ−Ｒ６、又はＲ８であるか、あるいはＲ２及びＲ２’は、それらの間に介在する原子とともに、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜３つ有する５〜８員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環を形成しており、ここで該５〜８員の環は、独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、又は−Ｙ−Ｒ６で置換されており、
各Ｚ、Ｙ、及びＷは、独立して結合であるか又はＣ１〜Ｃ１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高６つまでのメチレン単位は、必要に応じてＶによって置換されており、
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、
各Ｒ３及びＲ５は、独立して−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環、又は４〜１０の環原子を有するヘテロシクリル環であり、ここで該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、Ｒは０〜６つのＲ９で必要に応じて置換されており、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ６は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある２つのＲ６基は、該窒素原子とともに、必要に応じて置換されている４〜６員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ７は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある２つのＲ７は、該窒素とともに、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜４つ含む必要に応じて置換されている４〜８員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を形成し、
各Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、又は＝Ｏであり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ含む４員複素環であり、各Ｒ１０は０〜６つのＪで必要に応じて置換されており、
各Ｊは独立してＲ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’’）２であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある２つのＪ基は、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜２つ有する３〜８員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該２つのＪ基により形成される該環上の１〜４つの水素原子は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）によって必要に応じて置換されており、又は該環上の２つの水素原子は、オキソ又はスピロ構造を有するＣ３〜Ｃ４シクロアルキルによって必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３つのフッ素で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して水素又は０〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は２つのＲ’は、必要に応じて置換されている３〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに形成しており、かつ
各Ｒ’’は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルである）
の化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｈｔが
【化００２】
2009515992.tif 000061
又は
【化００３】
2009515992.tif 000062
であり、ここでＨｔは必要に応じて独立してＲ２及びＲ２’で置換されている、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｑが−Ｓ−である、請求項１又は２の化合物。
【請求項４】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１又は２の化合物。
【請求項５】
Ｑが−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１又は２の化合物。
【請求項６】
環Ｄがヘテロシクリル環又はカルボシクリル環から選択される必要に応じて置換されている４〜７員単環であり、ここで該ヘテロ環はＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜２つ有する、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
環Ｄが４〜７員のカルボシクリルである、請求項６の化合物。
【請求項８】
環Ｄが４〜７員のヘテロシクリルである、請求項６の化合物。
【請求項９】
環Ｄが必要に応じて置換されているピペリジニル又はピロリジニルである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｔが存在していない、請求項１〜９のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族である、請求項１〜１０のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
ＲＸがＨ又はＦである、請求項１〜１１のいずれか１項の化合物。
【請求項１３】
ＲＹが−Ｚ−Ｒ１０である、請求項１〜１２のいずれか１項の化合物。
【請求項１４】
Ｚが存在していない、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２つのメチレン単位はＯ、−Ｎ（Ｒ６）−、又はＳによって必要に応じて置換されている、請求項１３の化合物。
【請求項１６】
ＺがＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖である、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１０が必要に応じて置換されているアゼチジンである、請求項１３〜１６のいずれか１項の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０が式ｉ：
【化００４】
2009515992.tif 000063
によって表される、請求項１７の化合物。
【請求項１９】
ＲＹが式ｉｉ−ａ’：
【化００５】
2009515992.tif 000064
によって表される、請求項１〜１６のいずれか１項の化合物。
【請求項２０】
式Ｉａ：
【化００６】
2009515992.tif 000065
によって表されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項の化合物。
【請求項２１】
ＱがＯである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
ＱがＳである、請求項２０の化合物。
【請求項２３】
式Ｉｂ：
【化００７】
2009515992.tif 000066
によって表されるものである、請求項１〜１９のいずれか１項の化合物。
【請求項２４】
ＱがＯである、請求項２３の化合物。
【請求項２５】
ＱがＳである、請求項２３の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２’がＨ又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３脂肪族である、請求項２０〜２５のいずれか１項の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２’がＨである、請求項２６の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＨ又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３脂肪族である、請求項２０〜２７のいずれか１項の化合物。
【請求項２９】
Ｒ５がＣ１〜Ｃ６脂肪族又はフェニルから選択される必要に応じて置換されている基である、請求項２０〜２７のいずれか１項の化合物。
【請求項３０】
以下の化合物。
【化００８】
2009515992.tif 000067
【請求項３１】
請求項１〜３０のいずれか１項の化合物及び製薬上許容される担体、佐剤、又は賦形剤を含む、組成物。
【請求項３２】
生物試料中のオーロラプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、該生物試料を請求項１〜３０のいずれか１項の化合物に接触させることを含む、方法。
【請求項３３】
患者の増殖性疾患を治療する方法であって、該患者に請求項１〜３０のいずれか１項の化合物を投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
請求項３３の方法であって、前記増殖性疾患が、治療が必要な患者における黒色腫、骨髄腫、白血病、リンパ腫、神経芽腫、又は結腸癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の癌、腎臓癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、脳の癌（神経膠腫）、頭及び首の癌、腎臓癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、若しくは甲状腺癌から選択される癌から選択され、該方法は、請求項１〜３０のいずれか１項の化合物を該患者に投与することを含む、方法。
【請求項３５】
治療が必要な対象において癌を治療する方法であって、請求項１〜３０のいずれか１項の化合物又はその製薬上許容される塩と、さらに別の治療剤とを逐次投与又は同時投与することを含む、方法。
【請求項３６】
前記治療剤が、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤、ＥＧＦＲの阻害剤、ＤＮＡ損傷剤、及び代謝拮抗剤から選択されるものである、請求項３５の方法。
【請求項３７】
前記治療剤が、パクリタキセル、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ダサチニブ、ニロチニブ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アントラサイクリン、ＡｒａＣ、及び５−ＦＵから選択されるものである、請求項３５の方法。
【請求項３８】
前記治療剤が、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）、ダサチニブ、及びニロチニブから選択される、請求項３５の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の技術分野）
本発明は、キナーゼの阻害剤として有用な化合物に関する。また本発明は、本発明の化合物を含む製薬上許容される組成物、該化合物及び該組成物を種々の疾患の治療に使用する方法、並びに該化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
近年、新しい治療剤の探索に対し、目的とする病気に関係する酵素及び他の生体分子の構造をより良く理解することが大いに役立ってきた。広範囲な研究の対象となってきた一つの重要な酵素の種類は、プロテインキナーゼである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、ある範囲のヒトの病気を治療する新規な治療剤を得るため、魅力的で確実な標的であり、キナーゼ阻害剤には例えばＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）やＴａｒｃｅｖａ（登録商標）がある。
【０００４】
プロテインキナーゼが構成する広範囲の構造的に関連する酵素類は、細胞内で様々なシグナル伝達プロセスの制御を担っている。プロテインキナーゼ類は、その構造及び触媒機能が変わらずに保存されていることから、一つの共通する先祖遺伝子から進化してきたと考えられている。ほとんどすべてのキナーゼが、同種の２５０〜３００アミノ酸からなる触媒領域を含んでいる。キナーゼは、リン酸化する基質（例えばタンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって分類することができる。概してそれらのキナーゼの種類にそれぞれ対応する配列モチーフが特定されてきた。
【０００５】
通常、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸からシグナル伝達経路に関与するタンパク質受容体へのホスホリル転移をもたらすことにより、細胞内のシグナル伝達を媒介している。これらのリン酸化という事象は、目的とするタンパク質の生物的機能を調節又は制御することができる分子的オン／オフスイッチとして作用する。
【０００６】
これらのリン酸化事象は、種々の細胞外刺激やその他の刺激に応答して最終的に引き起こされる。そのような刺激には例えば環境ストレスシグナル及び化学ストレスシグナル（例えば浸透圧ショック、熱ショック、紫外線照射、細菌エンドトキシン、及びＨ２Ｏ２）、サイトカイン類（例えばインターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−ａ）、並びに成長因子（例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））がある。一つの細胞外刺激が、細胞増殖、移動、分化、ホルモン分泌、転写因子活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、及び細胞周期の制御に関係する１つ以上の細胞応答に影響を及ぼし得る。
【０００７】
多くの病気が、プロテインキナーゼの媒介する事象によって誘発される異常な細胞応答に関係している。そのような病気には、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経系疾患及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患がある。かくして、治療剤として有効なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すべく医化学において相当な努力がなされてきた。しかし、プロテインキナーゼが関係する症状の多くに対して現在利用できる治療の選択肢が足りないことを考えると、それらのタンパク質標的を阻害する新しい治療剤が依然として大きく求められている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤として有用な化合物及びその製薬上許容される組成物を提供する。該化合物は、式Ｉ：
【０００９】
【化００９】
2009515992.tif 000003
（式中、Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、Ｑ、及びＨｔは本明細書で規定するとおりである）
により表されるもの又はその製薬上許容される塩である。
【００１０】
該化合物及びその製薬上許容される組成物は、インビトロ、インビボ、及び生体外でキナーゼを阻害するのに有用である。そのような用途には、種々の病気、疾患、又は症状（例えば、自己免疫疾患、炎症疾患、骨疾患、代謝疾患、神経系疾患及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息、アルツハイマー病、並びにホルモン関連疾患があるがこれらに限定されるものではない）を治療又は予防することが含まれる。その他の用途には、生物学的現象及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新しいキナーゼ阻害剤の比較評価が含まれる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉ：
【００１２】
【化０１０】
2009515992.tif 000004
の化合物又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
Ｈｔはチアゾール又はピラゾールであり、ここで各環は独立してＲ２及びＲ２’で必要に応じて置換されており、
Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
ＲＸはＴ１−Ｒ３又はＬ−Ｚ−Ｒ３であり、
ＲＹはＴ２−Ｒ１０又はＬ−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、ヘテロシクリル環又はカルボシクリル環から選択される４〜７員単環又は８〜１０員二環であり、該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、ここで環Ｄの置換可能な環炭素はそれぞれ独立してオキソ、Ｔ４−Ｒ５、又はＶ−Ｚ−Ｒ５で置換され、かつ環Ｄの置換可能な環窒素はそれぞれ独立して−Ｒ４で置換され、
Ｔ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３、及びＴ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
ＺはＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６、又はＲ８であるか、又はＲ２及びＲ２’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜３つ有する５〜８員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここでＲ２及びＲ２’により形成される該縮合環の置換可能な環炭素は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、又は−Ｖ−Ｒ６で置換されており、かつＲ２及びＲ２’により形成される該環の置換可能な環窒素は、それぞれ独立してＲ４で置換されており、
Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環、又は４〜１０の環原子を有するヘテロシクリル環であり、該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、該脂肪族基及び各Ｒ環はＲ９で必要に応じて置換されており、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、又は−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
各Ｒ６は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある２つのＲ６基は、必要に応じて置換されている４〜６員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、かつ
各Ｒ７は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある２つのＲ７は、必要に応じて置換されている５〜８員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、
各Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ’）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜２つ含む４員複素環であり、各Ｒ１０は０〜３つのＪで必要に応じて置換されており、
各Ｊは独立して−ハロ、−ＯＲ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある２つのＪ基は、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜２つ有する３〜８員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２（必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族）、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して水素又は０〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は２つのＲ’は、必要に応じて置換されている３〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに形成している。
【００１３】
ある実施態様において本発明は式Ｉ：
【００１４】
【化０１１】
2009515992.tif 000005
の化合物又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
Ｈｔはチアゾール又はピラゾールであり、Ｈｔは独立してＲ２及びＲ２’で必要に応じて置換されており、
Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｒ’）２−、又は−（Ｃ＝Ｏ）−であり、
ＲＸはＨ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＯＨ、又は−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）であり、ここで該脂肪族は１〜３つのフルオロで必要に応じて置換されており、
ＲＹは−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、４〜７員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、環Ｄは環Ｄ’に縮合されていてもよく、
環Ｄ’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜４つ含む５〜８員の部分飽和単環又は完全不飽和単環であり、
環Ｄ及び環Ｄ’は、それぞれ独立して０〜４つのオキソ又は−Ｚ−Ｒ５で必要に応じて置換されており、
各Ｔは、独立してＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して−Ｒ、−Ｗ−Ｒ６、又はＲ８であるか、又はＲ２及びＲ２’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜３つ有する５〜８員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここで該５〜８員の環は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、又は−Ｙ−Ｒ６で置換されており、
Ｚ、Ｙ、及びＷは、それぞれ独立して１つの結合であるか又はＣ１〜Ｃ１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高６つまでのメチレン単位は、Ｖによって必要に応じて置換されており、
各Ｖは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−から選択されるものであり、
Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環、又は４〜１０の環原子を有するヘテロシクリル環であり、ここで該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、Ｒは０〜６つのＲ９で必要に応じて置換されており、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ６は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素原子上にある２つのＲ６基は、必要に応じて置換されている４〜６員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、
各Ｒ７は独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は同じ窒素上にある２つのＲ７は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ原子を１〜４つ含む必要に応じて置換されている４〜８員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、
各Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、又は＝Ｏであり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ含む４員複素環であり、各Ｒ１０は０〜６つのＪで必要に応じて置換されており、
各Ｊは独立してＲ、−ハロ、−ＯＲ、オキソ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’’）２であるか、又は
同じ原子又は異なる原子上にある２つのＪ基は、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜２つ有する３〜８員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該２つのＪ基により形成される該環上の１〜４つの水素原子は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）によって必要に応じて置換されており、又は該環上の２つの水素原子は、オキソ又はスピロ構造を有するＣ３〜Ｃ４シクロアルキルによって必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３つのフッ素で必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して水素又は０〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は２つのＲ’は、必要に応じて置換されている３〜６員のカルボシクリル又はヘテロシクリルを、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに形成しており、かつ
各Ｒ’’は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００１５】
ある実施態様において本発明は式Ｉ：
【００１６】
【化０１２】
2009515992.tif 000006
の化合物又はその製薬上許容される塩を提供し、式中、
Ｈｔはチアゾール又はピラゾールであり、ここで各環は独立してＲ２及びＲ２’で必要に応じて置換されており、
Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、又は−Ｃ（Ｒ’）２−であり、
ＲＸは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、ＮＨ２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＯＨ、又は−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）であり、ここで該脂肪族は１〜３つのフルオロで必要に応じて置換されており、
ＲＹはＴ２−Ｒ１０又はＬ−Ｚ−Ｒ１０であり、
Ｒ１はＴ３−（環Ｄ）であり、
環Ｄは、４〜７員単環式のヘテロシクリル環又はカルボシクリル環であり、ここで該ヘテロシクリルはＯ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、環Ｄは環Ｄ’に縮合されていてもよく、
環Ｄ’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜４つ含む５〜８員の芳香環、部分飽和環又は完全不飽和環であり、
環Ｄ及び環Ｄ’は、それぞれ独立して０〜４つのオキソ、Ｔ４−Ｒ５、又はＶ−Ｚ−Ｒ５で必要に応じて置換されており、
Ｔ、Ｔ３、及びＴ４はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
ＺはＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖であるか又は存在せず、
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｔ２は、それぞれ独立して存在しないか又はＣ１〜Ｃ１０アルキリデン鎖であり、ここで該アルキリデン鎖の最高６つまでのＣ単位は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ４）−により必要に応じて置換されており、Ｔ２は０〜６つのＪＴ基で必要に応じて置換されており、
Ｒ２及びＲ２’は、それぞれ独立して−Ｒ、−Ｔ−Ｗ−Ｒ６、又はＲ８であるか、又はＲ２及びＲ２’は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を０〜３つ有する５〜８員の不飽和縮合環又は部分不飽和縮合環をそれらの間に介在する原子とともに形成しており、ここでＲ２及びＲ２’により形成される該縮合環の置換可能な環炭素は、それぞれ独立してハロ、オキソ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ７、又は−Ｖ−Ｒ６で置換されており、かつＲ２及びＲ２’により形成される該環の置換可能な環窒素は、それぞれ独立してＲ４で置換されており、
Ｒ５は、−Ｒ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、−Ｃ＝ＮＮ（Ｒ４）２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、又は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２であり、
各Ｒは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０脂肪族基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール環、５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環、又は４〜１０の環原子を有するヘテロシクリル環であり、該ヘテロアリール環又は該ヘテロシクリル環は窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有するものであり、該脂肪族基及び各Ｒは０〜６つのＲ９で必要に応じて置換されており、
各Ｒ４は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
Ｖは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
Ｗは、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、又は−ＣＯＮ（Ｒ６）−であり、
各Ｒ６は独立して水素又は０〜３つのＪ６で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族であるか、又は同じ窒素原子上にある２つのＲ６基は、４〜８員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素原子とともに形成しており、ここで該ヘテロシクリル環又は該ヘテロアリール環は０〜４つのＪ６で必要に応じて置換されており、
各Ｒ７は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜４つ含む５員ヘテロアリール、又はフェニルであり、各Ｒ７は０〜３つのＪ７で必要に応じて置換されており、又は同じ窒素上にある２つのＲ７は、必要に応じて置換されている４〜８員のヘテロシクリル環又はヘテロアリール環を該窒素とともに形成しており、ここで該ヘテロシクリル環又は該ヘテロアリール環は０〜４つのＪ７で必要に応じて置換されており、
各Ｒ８はハロゲン、−ＣＮ、又は−ＮＯ２であり、
各Ｒ９は、−Ｒ’、−ハロ、−ＯＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＣＯＲ’、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ’、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＳＲ’、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、＝ＮＮ（Ｒ’）２、＝Ｎ−ＯＲ’、＝ＮＲ’、又は＝Ｏであり、
各Ｒ１０は、Ｏ、ＮＲ１１、及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ含む４員複素環であり、各Ｒ１０は０〜６つのＪで必要に応じて置換されており、
Ｊ及びＪＴは、それぞれ独立してＲ、−ハロ、−ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−ＣＯＣＯＲ、ＣＯＣＨ２ＣＯＲ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ４）２、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）、−Ｎ（Ｒ４）Ｎ（Ｒ４）２、＝ＮＮ（Ｒ４）２、＝Ｎ−ＯＲ、＝ＮＲ’、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＮ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、又は−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ’’）２であるか、又は
Ｊ６及びＪ７は、それぞれ独立してＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族であり、
同じ原子又は異なる原子上にある２つのＪ又はＪＴ基は、Ｊ又はＪＴの原子の各組が結合する１つ又は複数の原子とともに、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子を０〜２つ有する３〜８員の飽和環、部分飽和環、又は不飽和環を形成しており、ここで該２つのＪ又はＪＴ基により形成される該環上の１〜４つの水素原子は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、又は−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）によって必要に応じて置換されており、ここで該Ｃ１〜Ｃ３アルキルは１〜３つのフッ素で必要に応じて置換されており、又は
該２つのＪ又はＪＴ基により形成される該環において同じ原子上の２つの水素原子は、オキソにより必要に応じて置換されており、
各Ｒ１１は、−Ｒ７、−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７であり、
各Ｒ’は、独立して水素又は０〜４つのＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族で必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基であるか、又は２つのＲ’は、＝Ｏ、又は、必要に応じて置換されている３〜６員のカルボシクリル若しくはヘテロシクリルを、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに形成しており、
各Ｒ’’は独立してＨ又はＣ１〜Ｃ２アルキルである。
【００１７】
ある実施態様において、Ｈｔは、
【００１８】
【化０１３】
2009515992.tif 000007
又は
【００１９】
【化０１４】
2009515992.tif 000008
であり、式中、各環は独立してＲ２及びＲ２’で必要に応じて置換されている。
【００２０】
ある実施態様において、Ｑは−Ｃ（＝Ｏ）−である。他の実施態様において、Ｑは、−Ｏ−、−ＮＲ’−又は−Ｓ−から選択されるヘテロ原子である。ある実施態様において、Ｑは−ＮＲ’−又は−Ｓ−である。ある実施態様において、Ｑは−ＮＲ’−又は−Ｏ−である。ある実施態様においてＱは−Ｓ−である。他の実施態様においてＱは−Ｏ−である。また他の実施態様においてＱは−ＮＲ’−である。
【００２１】
ある実施態様において、Ｒ１はＴ−（環Ｄ）である。ある実施態様において、Ｔは存在していない。
【００２２】
ある実施態様において、環Ｄは、ヘテロシクリル環又はカルボシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている４〜７員の単環である。ある実施態様において、該ヘテロシクリル環は、窒素、酸素又は硫黄から選択されるヘテロ環原子を１〜４つ有する。ある実施態様において、該ヘテロシクリル環は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子を１〜２つ有する。ある実施態様において、該ヘテロシクリル環は、ピペリジニル、ピロリジニル、又はモルホリニルである。一実施態様において、該ヘテロシクリルはピペリジニルである。他の実施態様において、該ヘテロシクリルはピロリジニルである。
【００２３】
ある実施態様において、環Ｄ’はフェニルである。
【００２４】
当業者に明らかなとおり、２つの環が縮合する場合、該２つの環は、２つの隣接する原子を共有するとともに、該隣接する原子の間にある１つ又は複数の結合を共有している。例えば、ピペリジンとフェニルが縮合すると、テトラヒドロイソキノリンが形成され得る。
【００２５】
【化０１５】
2009515992.tif 000009
と
【００２６】
【化０１６】
2009515992.tif 000010
が縮合すると
【００２７】
【化０１７】
2009515992.tif 000011
が形成され得る。
【００２８】
フェニルとピリミジンが縮合すると、キナゾリンが形成され得る。
【００２９】
【化０１８】
2009515992.tif 000012
と
【００３０】
【化０１９】
2009515992.tif 000013
が縮合すると
【００３１】
【化０２０】
2009515992.tif 000014
が形成され得る。
【００３２】
フェニルとピロリジンが縮合すると、インドリンが形成され得る。
【００３３】
【化０２１】
2009515992.tif 000015
と
【００３４】
【化０２２】
2009515992.tif 000016
が縮合すると
【００３５】
【化０２３】
2009515992.tif 000017
が形成され得る。
【００３６】
縮合環は、任意の化学的に安定な方向に回転することができる。例えば、フェニルとイミダゾールが縮合すると、以下の３つの可能な化合物の一つが形成され得る。
【００３７】
【化０２４】
2009515992.tif 000018
又は
【００３８】
【化０２５】
2009515992.tif 000019
ある実施態様において、環Ｄは、４位においてＴ４−Ｒ５又はＶ−Ｚ−Ｒ５で一置換されている。ある実施態様において、環Ｄは、４位においてＶ−Ｚ−Ｒ５で必要に応じて置換されている。
【００３９】
ある実体態様において、Ｖは、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−である。他の実施態様において、Ｖは−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−である。
【００４０】
ある実施態様において、環Ｄは−Ｖ−Ｚ−Ｒ５で置換されている。ある実施態様において、Ｖは−ＣＯ−又は−ＣＯ２−である。ある実施態様においてＺは存在していない。ある実施態様において、Ｒ５はＲである。ある実施態様において、Ｒ５は、ハロで必要に応じて置換されているフェニル又はＣ１〜Ｃ６脂肪族である。ある実施態様において、環Ｄは、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６脂肪族）又は−ＣＯ（フェニル）で置換されている。
【００４１】
特に断らない限り、用語「存在せず（存在していない）」は、ある置換基で他の２つの置換基と結合するものを指す場合、用語「結合（１つの結合）」と同義である。いずれの場合も、該当する記号は、それが結合する他の２つの置換基を結びつける結合として定義される。例えば、置換基が−Ｖ−Ｚ−Ｒ５であり、そしてＺが「結合」であるか又はＺが「存在していない」場合、該置換基は−Ｖ−Ｒ５となる。ＺはＶとＲ５をつなぐ結合となる。
【００４２】
他の実施態様において、環Ｄは、−Ｚ−Ｒ５で置換されている。
【００４３】
ある実施態様において、Ｚは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキリデン鎖であり、ここで、該アルキリデン鎖の最高６つまでのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ−、又は−Ｎ（Ｒ６）−により必要に応じて置換されている。ある実施態様において、Ｚのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｓ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２−、−Ｃ（Ｒ６）２ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）＝ＮＮ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）＝Ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）Ｎ（Ｒ６）−、−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｃ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）−により置換されている。
【００４４】
他の実施態様において、Ｚは存在していない。
【００４５】
ある実施態様において、Ｔ３は存在していない。
【００４６】
他の実施態様において、Ｔ３はＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖である。
【００４７】
ある実施態様において、Ｒ６及びＲ７における置換基はそれぞれ独立してＲ９から選択される。
【００４８】
他の実施態様において、Ｒ６の必要に応じて置換されている脂肪族基は、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基である。
【００４９】
ある実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、又は５〜１０の環原子を有するヘテロアリール環から選択される必要に応じて置換されている基である。ある実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族又はフェニルから選択される必要に応じて置換されている基である。ある実施態様において、該フェニル基は、ハロで必要に応じて置換されている。
【００５０】
他の実施態様において、Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ６脂肪族である（これはある実施態様では置換されていないものである）。
【００５１】
他の実施態様において、Ｒ２はＨ又はＣ１〜Ｃ３脂肪族である（これはある実施態様では置換されていないものである）。
【００５２】
他の実施態様において、Ｒ２’はＨ又はＣ１〜Ｃ３脂肪族である（これはある実施態様では置換されていないものである）。
【００５３】
ある実施態様において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６脂肪族であり、かつＲ２’はＨである。
【００５４】
一実施態様において、ＲＸは、−Ｒ、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ、−ＯＲ、又は−ＳＲである。他の実施態様において、ＲＸはＨ又はＦである。
【００５５】
一実施態様において、ＲＹはＴ２−Ｔ１０である。ある実施態様において、Ｔ２は存在していない。他の実施態様において、ＲＹは−Ｚ−Ｒ１０である。ある実施態様において、Ｚは存在していない。他の実施態様において、ＺはＣ１〜Ｃ６アルキリデン鎖であり、ここでＺの１〜２つのメチレン単位は、Ｏ、−Ｎ（Ｒ６）−又はＳによって必要に応じて置換されている。さらに他の実施態様において、ＺはＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖である。
【００５６】
他の実施態様において、Ｒ１０は１つのヘテロ原子を含む４員複素環である。ある実施態様において、Ｒ１０はアゼチジンである。他の実施態様において、Ｒ１０は以下である。
【００５７】
【化０２６】
2009515992.tif 000020
ある実施態様において、ＲＹは以下の式ｉによって表されるものである。
【００５８】
【化０２７】
2009515992.tif 000021
ある実施態様において、ＪはＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３４アルキル）、ＯＨ、ＣＮ、又はＦである。他の実施態様において、Ｊは、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２ＣＨ３）、ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣ（ＣＨ３）３、ＯＨ、ＣＮ、又はＦである。さらに他の実施態様において、ＪはＦ又はシクロプロピルである。
【００５９】
他の実施態様において、ＲＹはＬ−Ｚ−Ｒ１０である。ある実施態様において、Ｌは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ６）−、又は−Ｓ−である。ある実施態様において、ＺはＣ１〜Ｃ４アルキリデン鎖である。他の実施態様において、Ｚは存在していない。ある実施態様において、ＲＹは以下の式ｉｉ−ａ又は式ｉｉ−ａ’で表されるものである。
【００６０】
【化０２８】
2009515992.tif 000022
他の実施態様において、ＲＹは以下の式ｉｉ−ｂ又は式ｉｉ−ｂ’で表されるものである。
【００６１】
【化０２９】
2009515992.tif 000023
ある実施態様において、Ｒ１１はＨである。他の実施態様において、Ｒ１１は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基である。さらに他の実施態様において、Ｒ１１は−ＣＯＲ７、−ＣＯ２Ｒ７、−ＣＯＮ（Ｒ７）２、又は−ＳＯ２Ｒ７である。
【００６２】
一実施態様において、本発明の化合物は以下の式Ｉａによって表される。
【００６３】
【化０３０】
2009515992.tif 000024
式中、記号は、本明細書中の任意の実施態様で規定するとおりである。ある実施態様において、ＱはＳ又はＯである。ある実施態様において、ＱはＳである。他の実施態様においてＱはＯである。
【００６４】
他の実施態様において、本発明の化合物は以下の式Ｉｂによって表される。
【００６５】
【化０３１】
2009515992.tif 000025
式中、記号は、本明細書中の任意の実施態様で規定するとおりである。
【００６６】
ある実施態様において、ＱはＳ又はＯである。ある実施態様においてＱはＳである。他の実施態様においてＱはＯである。
【００６７】
ある実施態様において、Ｒ２’はＨ又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３脂肪族である。他の実施態様においてＲ２’はＨである。さらに他の実施態様においてＲ２はＨ又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ３脂肪族である。
【００６８】
他の実施態様において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６脂肪族又はフェニルから選択される必要に応じて置換されている基である。
【００６９】
上述したとおり、式Ｉａ及び式Ｉｂの記号は、本明細書中の任意の実施態様において規定されているとおりである。曖昧さを回避するため、これらの実施態様には、例えば限定されることなく、ＲＹが−Ｚ−Ｒ１０である化合物が含まれる。ここでＺが存在していない場合、Ｒ１０はＯ、ＮＲ１１及びＳから選択されるヘテロ原子を１つ含む４員複素環である。明らかなとおり、該複素環が窒素原子を介して結合されるとき（以下の式ｉに示すように）、Ｒ１１は存在していない。
【００７０】
【化０３２】
2009515992.tif 000026
他の実施態様において、本発明は、表１から選択される化合物（又はその製薬上許容される塩）を含む。
【００７１】
【表００１】
2009515992.tif 000027
本発明の目的のため、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、ＣＡＳ版、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ（元素の周期律表）に従って特定されている。さらに、有機化学の一般原則は、当業者に知られている教科書に記載されているものであり、そのような教科書には、例えば、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒａｇｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第５版、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．編、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１がある。この引用によりそれらの内容はそっくり本明細書に記載されたものとする。
【００７２】
ここに記載するとおり、特定の範囲の原子の数には、その範囲の任意の整数が含まれる。例えば１〜４つの原子を有する基は、１、２、３、又は４つの原子を有することができる。
【００７３】
ここに記載するとおり、本発明の化合物は、１つ以上の置換基で必要に応じて置換されており、その具体例は、一般的に上述したようなものであり、あるいは、本発明の特定のクラス、サブクラス、及び種によって例示されるとおりである。明らかなとおり、用語「必要に応じて置換されている」は、用語「置換又は非置換の（置換されているか又は置換されていない）」と同義なものとして使用される。一般的に、用語「置換」は、用語「されていてもよい」が付いているか否かを問わず、所定の構造において水素ラジカルが特定の置換基のラジカルで置き換えられることを指す。特に断らない限り、必要に応じて置換されている基は、該基の置換可能な位置のそれぞれにおいて置換基を有することができ、任意の所定の構造において１つより多い位置が、特定の群から選択される１つより多い置換基で置換できる場合、それらの置換基は、すべての位置において同じでもよいし異なっていてもよい。本発明の意図する置換基の組合せは、安定な化合物又は化学的に実施可能な化合物の形成をもたらすものが好ましい。
【００７４】
ここで使用する用語「安定な」は、その製造、検出のための条件に置かれる場合に、並びに、好ましくは、その回収、精製、及びここに開示する目的の１つ以上に対する使用のための条件に置かれる場合に実質的に変化しない化合物をさしている。ある実施態様において、安定な化合物又は化学的に実施可能な化合物は、水分や他の化学的に反応性の条件がない状態において、４０℃以下の温度で少なくとも１週間以上保存したときに実質的に変化しないものである。
【００７５】
ここで使用する用語「脂肪族」、「脂肪族基」等は、当該分子の残りの部分に対して１つの結合部位を有し、完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和単位を含む、枝なし又は枝分かれの、直鎖又は環状の、置換又は非置換の炭化水素を意味する。特に断らない限り、脂肪族基は、１〜２０の脂肪族炭素原子を有する。ある実施態様において、脂肪族基は１〜１０の脂肪族炭素原子を含む。他の実施態様において、脂肪族基は、１〜８つの脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施態様において、脂肪族基は、１〜６つの脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施態様において、脂肪族基は１〜４つの脂肪族炭素原子を含む。適当な脂肪族基には、直鎖又は分岐鎖の、置換又は非置換アルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基があるが、これらに限定されるものではない。その具体例には、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニル、及びｔｅｒｔ−ブチルがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
用語「シクロ脂肪族」（又は「炭素環」、「カルボシクリル」、若しくは「シクロアルキル」など）は、当該分子の残りの部分に対して１つの結合部位を有し、完全に飽和であるか又は１つ以上の不飽和単位を含むが芳香族でない、単環のＣ３〜Ｃ８炭化水素又は二環のＣ８〜Ｃ１２炭化水素を指し、ここで該二環系の各環はいずれも３〜７員である。適当なシクロ脂肪族基には、シクロアルキル基及びシクロアルケニル基があるが、これらに限定されるものではない。具体的には、シクロヘキシル、シクロプロペニル、及びシクロブチルがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本発明の化合物において、環には、直線状に縮合された環、架橋環、又はスピロ環が含まれる。架橋シクロ脂肪族基には、例えば、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
Ｃ原子がヘテロ原子で置き換えられている脂肪族基は「ヘテロ脂肪族」と呼ばれる。ここで使用する用語「ヘテロ脂肪族」は、１つ又は２つの炭素原子がそれぞれ独立して１つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又は珪素で置き換えられている脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていても置換されていなくてもよく、枝分かれでも枝なしでもよく、環式でも非環式でもよく、そして、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基、又は「複素環式」基を含む。
【００７９】
ここで使用する用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロ脂肪族」、又は「複素環式」等は、非芳香族で、単環式、二環式若しくは三環式の環系であって、環を構成する１つ以上の原子がそれぞれ独立して選択されたヘテロ原子であるものを意味する。ある実施態様において、「ヘテロ環」基、「ヘテロシクリル」基、「ヘテロシクロ脂肪族」基、又は「複素環式」基は、３〜１４の環原子を有し、そのうち、１つ以上の環原子はそれぞれ独立して酸素、硫黄、窒素、又はリンから選択されるヘテロ原子であり、そして該系の各環は、３〜７つの環原子を含む。架橋へテロ環の具体例には、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン及び３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナンがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
適当なヘテロ環には、３−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンズイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、及び１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リン、又は珪素（窒素、硫黄、リン、又は珪素の任意の酸化形、任意の塩基性窒素の四級化形、あるいは、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又はＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む）の１つ以上を意味する。
【００８２】
ここで使用する用語「不飽和」は、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
【００８３】
ここで使用する用語「アルコキシ」又は「チオアルキル」は、すでに定義したようなアルキル基が、酸素原子（「アルコキシ」）又は硫黄原子（「チオアルキル」）を介して主要な炭素鎖に結合しているものを指す。
【００８４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」及び「ハロアルコキシ」は、必要に応じて１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
【００８５】
単独で使用されるか又は「アラルキル」、「アラルコキシ」あるいは「アリールオキシアルキル」のように大きな部位の一部として使用される用語「アリール」は、合計５〜１４の環原子を有する単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、ここで該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、かつ該系における各環は３〜７つの環原子を有している。用語「アリール」は用語「アリール環」と同義なものとして用いることができる。また用語「アリール」は、以下に規定するようなヘテロアリール環系も指す。
【００８６】
単独で使用されるか又は「ヘテロアラルキル」あるいは「ヘテロアリールアルコキシ」のように大きな部位の一部として使用される用語「ヘテロアリール」は、合計５〜１４の環原子を有する単環式、二環式、及び三環式の環系を指し、ここで該系における少なくとも１つの環は芳香族であり、該系における少なくとも１つの環は１つ以上のヘテロ原子を含み、かつ該系における各環は３〜７つの環原子を有している。用語「へテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は用語「ヘテロ芳香族」と同義なものとして用いることができる。適当なヘテロアリール環には、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば２−インドリル）、ピラゾリル（例えば２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、及びイソキノリニル（例えば１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）があるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）又はヘテロアリール基（ヘテロアラルキル及びヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を有してもよく、従って、必要に応じて置換されている。上記及び本明細書中で特に断らない限り、アリール基又はヘテロアリール基の不飽和炭素原子上にある適当な置換基は、通常、ハロゲン、−Ｒｏ、−ＯＲｏ、−ＳＲｏ、Ｒｏで必要に応じて置換されているフェニル（Ｐｈ）、Ｒｏで必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒｏで必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、Ｒｏで必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、Ｒｏで必要に応じて置換されている４〜６員のヘテロアリール環又は複素環、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｒｏ、−ＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏ−、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＮＲｏＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＮＲｏＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−ＣＯ２Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｓ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（ＮＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｏ、−Ｓ（Ｏ）３Ｒｏ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｏ、−ＮＲｏＳＯ２Ｎ（Ｒｏ）２、−ＮＲｏＳＯ２Ｒｏ、−Ｎ（ＯＲｏ）Ｒｏ、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒｏ）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＲｏ、−Ｐ（Ｏ）２Ｒｏ、−ＰＯ（Ｒｏ）２、−ＯＰＯ（Ｒｏ）２、又は−（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｏから選択されるものであり、ここで各Ｒｏは、それぞれ独立して水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、置換されていない４〜６員のヘテロアリール環若しくは複素環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、又は−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるものであるか、又は、上記にかかわらず、同じ又は異なる置換基上の２つのＲｏは、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を０〜４つ有する必要に応じて置換されている３〜１２員で飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環又は二環を、各Ｒｏ基が結合する１つ又は複数の原子とともに形成している。
【００８８】
Ｒｏの脂肪族基上に必要に応じて存在する置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロＣ１〜Ｃ４脂肪族から選択されるものであり、ここでＲｏの上記Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基のそれぞれは、置換されていないものである。
【００８９】
脂肪族基若しくはヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環は、１つ以上の置換基を有してもよく、従って必要に応じて置換されている。上記及び本明細書中で特に断らない限り、脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、又は非芳香族複素環の飽和炭素上にある適当な置換基は、アリール又はヘテロアリール基の不飽和炭素について上記で列挙したものから選択されるものであり、さらには以下の、（＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−（ＯＲ＊）、又は＝ＮＲ＊（ここでＲ＊はそれぞれ独立して水素又は必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族基から選択される）を含む。
【００９０】
上記又は本明細書中で特に断らない限り、非芳香族複素環の窒素上に必要に応じて存在する置換基は、通常、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋１）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、又は−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択されるものであり、ここでＲ＋は、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６脂肪族、必要に応じて置換されているフェニル、必要に応じて置換されている−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）、必要に応じて置換されている−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）、又は、酸素、窒素又は硫黄からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を１〜４つ有する置換されていない４〜６員のヘテロアリール環若しくは複素環であるか、又は、上記にかかわらず、同じ又は異なる置換基上にある２つのＲ＋は、窒素、酸素又は硫黄からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を０〜４つ有する必要に応じて置換されている３〜１２員で飽和、部分不飽和又は完全不飽和の単環又は二環を、各Ｒ＋基が結合する１つ又は複数の原子とともに形成している。
【００９１】
Ｒ＋の脂肪族基又はフェニル環上に必要に応じて存在する置換基は、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４脂肪族、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４脂肪族）、又はハロ（Ｃ１〜Ｃ４脂肪族）から選択されるものであり、ここでＲ＋の上記Ｃ１〜Ｃ４脂肪族基のそれぞれは、置換されていないものである。
【００９２】
用語「アルキリデン鎖」は、完全に飽和であり得るか又は１つ以上の不飽和単位を有することができかつ当該分子の残りの部分に対して２つの結合部位を有する直鎖又は枝分かれの炭素鎖を指す。
【００９３】
ここで使用する用語「保護基」は、多官能性化合物において１つ以上の必要な反応性部位を一時的に保護するため使用される要素を指す。所定の実施態様において、保護基は、以下の性質の１つ以上、好ましくはすべてを有する。ａ）１つ以上の他の反応性部位で生じる反応に対して安定である保護された基質を良好な収率で選択的にもたらすよう反応する。ｂ）再生される官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去することができる。具体的な保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９、及び同書籍の他の版に詳述されている。この引用によりその内容はそっくり本明細書に記載されたものとする。ここで使用する用語「窒素保護基」は、多官能性化合物において１つ以上の必要な窒素の反応性部位を一時的に保護するため使用される要素を指す。好ましい窒素保護基もまた上述した性質を有する。所定の具体的な窒素保護基もまたＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９の第７章に詳述されている。この引用によりその内容はそっくり本明細書に記載されたものとする。
【００９４】
ある実施態様において、２つの基は、それらが結合する１つ又は複数の原子とともに、環を形成する。この環は、窒素、酸素、又は硫黄からそれぞれ独立して選択されるヘテロ原子を０〜４つ有する必要に応じて置換されている３〜１２員の飽和、部分不飽和、若しくは完全不飽和の単環又は二環である。
【００９５】
そのような環の具体例には、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、又はモルホリン−４−イル基があるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
ある実施態様において、アルキル鎖、アルキリデン鎖、又は脂肪族鎖の炭素単位（又はＣ単位）は、別の原子又は基によって必要に応じて置換されている。そのような原子又は基の具体例には、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣＯ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２ＮＲ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ２−（ここでＲは本明細書中で規定されているものである）が含まれるが、これらに限定されるものではない。Ｃ単位の具体例には−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−がある。特に断らない限り、必要に応じて行われる置換は、化学的に安定な化合物を形成するものである。必要に応じて、置換は、鎖のいずれかの末端及び鎖内の両方で行うことができる。すなわち、結合部位及び／又は末端の両方で行うことができる。必要に応じて行われる２つの置換は、化学的に安定な化合物が生じる限り、鎖内において互いに隣接することができる。特に断らない限り、置換を末端で行う場合、置換原子は、末端のＨに結合する。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のＣ単位が必要に応じて−Ｏ−により置換される場合、得られる化合物は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨとなり得る。
【００９７】
特に断らない限り、ここに示す構造は、該構造のすべての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（又は配座異性体））を含むことを意図しており、例えば、各不斉中心についてのＲ配置及びＳ配置、（Ｚ）及び（Ｅ）の二重結合異性体、並びに（Ｚ）及び（Ｅ）の配座異性体を含むことを意図している。従って、本発明の化合物の一種の立体化学異性体のみならず、本発明の化合物のエナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物、及び幾何異性体（又は配座異性体）混合物も本発明の技術的範囲内にある。
【００９８】
特に断らない限り、本発明の化合物についてすべての互変異性型が、本発明の技術的範囲内にある。
【００９９】
当業者に明らかなとおり、ピラゾール基は、種々の形で表すことができる。例えば、以下のように表される構造は、
【０１００】
【化０３３】
2009515992.tif 000028
例えば以下のような他の可能な互変異性型として表すこともできる。
【０１０１】
【化０３４】
2009515992.tif 000029
同様に、以下のように表される構造は、
【０１０２】
【化０３５】
2009515992.tif 000030
例えば以下のような他の可能な互変異性型として表すこともできる。
【０１０３】
【化０３６】
2009515992.tif 000031
特に断らない限り、置換基は、任意の回転可能な結合について自由に回転することができる。例えば、以下のように表される置換基は、
【０１０４】
【化０３７】
2009515992.tif 000032
以下のように表すこともできる。
【０１０５】
【化０３８】
2009515992.tif 000033
同様に、以下のように表される置換基は、
【０１０６】
【化０３９】
2009515992.tif 000034
以下のように表すこともできる。
【０１０７】
【化０４０】
2009515992.tif 000035
また、以下のように表される置換基は、
【０１０８】
【化０４１】
2009515992.tif 000036
以下のように表すこともできる。
【０１０９】
【化０４２】
2009515992.tif 000037
特に断らない限り、２つの結合が２つの異なる末端に付いている基は、最初に示される結合を介して結合される。例えば、Ｊが−Ａ−Ｘで置換される場合、−Ａ−が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−であり、そしてＸがＨであれば、Ｊは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨで置換されることとなる。
【０１１０】
また特に断らない限り、ここに示す構造は、１種以上の同位体原子が豊富に存在することのみにおいて異なる化合物をも含むことを意図している。例えば、重水素又は三重水素によって水素を置換したこと以外は本構造を有する化合物、あるいは、１３Ｃ−又は１４Ｃ−に富む炭素によって炭素を置換した以外は本構造を有する化合物は、本発明の技術的範囲内にある。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおいて、プローブ又は分析用手段として有用である。
【０１１１】
一般的な合成法
本発明の化合物は、本明細書を考慮した上で、当業者に知られる方法により調製することができる。本発明の化合物は、公知の方法（例えばＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）及びＮＭＲ（核磁気共鳴）があるがこれらに限定されない）により分析することができる。
【０１１２】
明らかなとおり、以下に示す特定の条件は、単なる具体例であり、本発明の化合物を調製するため使用できる条件の範囲を限定しようとするものではない。むしろ、本明細書を考慮した上で本発明の化合物を調製するため当業者に明らかな条件も、本発明に含まれるものである。示される出発原料は、市販されているかあるいは、当業者に知られた方法により容易に利用できるものである。特に断らない限り、以下のスキームにおけるすべての記号は、本明細書で規定しているとおりである。
【０１１３】
以下の省略形を使用している。ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＦはジメチルホルムアミド、ｉ−ＰｒＯＨはイソプロピルアルコール、ｎ−ＢｕＯＨはｎ−ブタノール、ｔ−ＢｕＯＨはｔｅｒｔ−ブタノール、ＥｔＯＨはエタノール、ＭｅＯＨはメタノール、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｒｔは保持時間、ＤＣＭはジクロロメタン、ＭｅＣＮはアセトニトリル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＢＴＵは２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析、１Ｈ  ＮＭＲは核磁気共鳴である。
【０１１４】
【化０４３】
2009515992.tif 000038
上記の一般スキームは、本発明の化合物を調製するいくつかの方法を示しており、ここでは、アゼチジンが窒素原子を介して直接結合されている。
【０１１５】
スキームＩ
【０１１６】
【化０４４】
2009515992.tif 000039
上記スキームＩは、式３の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、及びＪは本明細書中で規定したとおりであり、そしてＱは−Ｏ−、−ＮＲ’−、又は−Ｓ−である。上で示すとおり、式１の二塩化ピリミジンを、適当なパラジウム触媒及び適当な溶媒（例えばジオキサン）の存在下で必要に応じて置換されているアミノチアゾールとともに加熱し、式２の化合物を形成する。その代わりに、式１の二塩化ピリミジンを、適当な塩基（例えばＮａＩ／ＤＩＰＥＡ）及び適当な溶媒（例えばＤＭＦ）の存在下で必要に応じて置換されているアミノチアゾールとともに加熱して式２の化合物を形成してもよい。次いで式２の化合物を、適当な塩基（例えばＤＩＰＥＡ／ＮａＩ）及び適当な溶媒（例えばｎ−ＢｕＯＨ）の存在下でアゼチジン誘導体とともに加熱して式３の化合物を形成する。
【０１１７】
スキームＩＩ
【０１１８】
【化０４５】
2009515992.tif 000040
上記スキームＩＩは、式７の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、及びＪは本明細書中で規定したとおりであり、そしてＱは−Ｏ−、−ＮＲ’−、又は−Ｓ−である。式４の二塩化ピリミジンをＨＱ−Ｒ１と化合して式５の化合物を形成する。ある実施態様において、これら２つの化合物は、適当な溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）の存在下で１６時間加熱される。他の実施態様において、２つの化合物は、アセトニトリル及びトリエチルアミンの存在下で０℃において１時間混合される。次いで式５の化合物を、適当な溶媒（例えばＤＭＦ）及び適当な塩基（例えばＤＩＰＥＡ／ＮａＩ）の存在下で必要に応じて置換されているアミノピラゾールとともに加熱して式６の化合物を形成する。式６の化合物を、アゼチジン誘導体及び適当な溶媒（例えばｎ−ＢｕＯＨ）の存在下で加熱して式７の化合物を形成する。
スキームＩＩＩ
【０１１９】
【化０４６】
2009515992.tif 000041
上記スキームＩＩＩは、式１２の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ１０、及びＨｔは本明細書中で規定したとおりであり、そしてＱは−Ｏ−、−ＮＲ’−、又は−Ｓ−である。式８のケトエステルを、尿素、適当な溶媒（例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）、及び適当な塩基（例えばＮａＯＭｅ）の存在下で環化して式９のジヒドロキシピリミジンを形成する。次いで式９の化合物を、適当な塩素化条件（例えばＰＯＣｌ３及びＤＩＰＥＡの存在下で加熱）の下、塩素化して式１０のジクロロピリミジンを形成する。次いでジクロロピリミジンを、当業者に知られている適当な条件（例えばスキームを参照）の下、適当なアミノ−ヘテロアリールを存在させて加熱し、式１１の化合物を形成する。次いで式１１の化合物を、適当な溶媒（例えばｔ−ＢｕＯＨ）の存在下でＨＱ−Ｒ１とともに加熱して式１２の化合物を形成する。
スキームＩＶ
【０１２０】
【化０４７】
2009515992.tif 000042
上記スキームＩＶは、式１６の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、Ｌは適当な求核種（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）であり、Ｑは−Ｏ−、−ＮＲ’−、又は−Ｓ−であり、そしてＺ、Ｒ１、Ｒ１０、及びＨｔは本明細書中で規定したとおりである。式１３のジクロロピリミジンを、ＨＱ−Ｒ１の存在下で加熱して式１４の置換されたジクロロピリミジンを形成する。次いで式１４の化合物を、当業者に知られている適当な条件（例えばスキームを参照）の下、適当なアミノ−ヘテロアリールを存在させて加熱し、式１５の化合物を形成する。式１５の化合物をＲ１０−Ｚ−Ｌ（ここでＬは適当な求核種（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）であり、そしてＺ及びＲ１０は本明細書中で規定したとおりである）とともに加熱して式１６の化合物を形成する。
スキームＶ
【０１２１】
【化０４８】
2009515992.tif 000043
上記スキームＶは、式２０の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、Ｒ１、ＲＸ、ＲＹ、Ｒ’、及びＨｔは本明細書中で規定したとおりである。式１７のケトエステルを、置換されたアミジンとともに環化して式１８のヒドロキシピリミジンを形成する。次いで式１８の化合物を、当業者に知られている適当な塩素化条件（例えばＰＯＣｌ３／ＤＩＰＥＡ）の下、塩素化して式１９のクロロピリミジンを形成する。次いでクロロピリミジンを、当業者に知られている適当な条件（例えばスキームを参照）の下、適当なアミノ−ヘテロアリールを存在させて加熱し、式２０の化合物を形成する。
スキームＶＩ
【０１２２】
【化０４９】
2009515992.tif 000044
上記スキームＶＩは、式２９の化合物を調製するための一般的な経路を示しており、式中、ＲＸ、Ｈｅｔ、及びＪは本明細書中で規定したとおりであり、Ｑは−（Ｃ＝Ｏ）−であり、そしてＲ１は必要に応じて置換されているヘテロシクリルである。式２１のアミジンを、塩基の存在下でマロン酸エステルとともに環化して、式２２の必要なジヒドロキシピリミジンを形成する。次いで式２２の化合物を、適当な条件（例えばＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ）下でアセチル化して式２３の化合物を形成する。次いで式２３の化合物を、当業者に知られている方法（例えばＰＯＣｌ３）に従って塩素化して式２４のジクロロピリミジンを形成する。次いで式２４の化合物を、適当な還元剤（例えばスキーム参照）の存在下で還元した後、適当な酸化剤（例えばスキーム参照）の存在下で酸化し、結果としてカルボン酸エステル（式２５）を形成する。次いでカルボン酸エステルを適当な加水分解条件（例えばＬｉＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ）下で加水分解してカルボン酸（式２６）とする。次いで式２６の酸を、適当なペプチド結合条件（例えばＥＤＣ、ＨＯＢｔ）下で適当なアミンと結合させて式２７のアミドを形成する。次いで式２７のアミドを、必要なヘテロアリール−アミンと化合させて式２８の化合物を形成する。ある実施態様において、ヘテロアリールがピラゾールである場合、条件はＮａＩ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、９０℃で１６時間である。他の実施態様において、ヘテロアリールがチアゾールである場合、条件はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ジオキサン、１００℃で２時間である。次いで式２８の化合物を必要に応じて置換されているアゼチジンとともに加熱して式２９の化合物を形成する。
スキームＡ
【０１２３】
【化０５０】
2009515992.tif 000045
上記スキームＡは、少なくとも１つのＪ基が窒素原子を介してアゼチジンに結合しているＮ−置換アゼチジンを調製するための一般的経路を示している。保護されたアゼチジン３１を、適当な脱離基とともに適当な条件下で活性化してアゼチジン３２を形成する。アゼチジン３２は、塩基性条件下でＮＨＲＡＲＢとの処理によりアミンで置換されたアゼチジン３４を形成する。次いでアゼチジン３４を適当な窒素脱保護条件下で脱保護して化合物３５を形成する。
スキームＢ
【０１２４】
【化０５１】
2009515992.tif 000046
上記スキームＢは、少なくとも１つのＪ基がＯＲ（ＲはＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキル）であるＯ−置換アゼチジンを調製するための一般的経路を示している。
スキームＣ
【０１２５】
【化０５２】
2009515992.tif 000047
スキームＣは、シクロプロピル−フルオロ−置換アゼチジンを調製するための一般的経路を示す。化合物４２を適当な条件下で酸化して化合物４３を形成する。化合物４３を適当なグリニャール条件下でシクロプロピル−ＭｇＢｒと化合してシクロプロピル−置換アゼチジン４４を形成する。次いで化合物４４を適当なフッ素化条件下でフッ素化して化合物４５を形成する。化合物４５をＰｄ／Ｃ条件下で水素化して脱保護された遊離のアゼチジン４６を形成する。
【０１２６】
かくして、本発明は、本発明の化合物を製造する方法に関する。
【０１２７】
本発明の一局面は、プロテインキナーゼ阻害剤を用いる治療により緩和される患者の疾病状態を治療する方法に関し、該方法は、そのような治療が必要な患者に式Ｉ（Ｉａ及びＩｂを含む）の化合物の治療上有効な量を投与することを含む。該方法は、キナーゼ（例えば、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、ＩＴＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＰＬＫ４、Ｔｉｅ−２、及びＴｒｋＡ）の阻害剤を使用することによって緩和する疾病状態の治療に特に有用である。
【０１２８】
当該化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、又は細胞系において検定することができる。インビトロアッセイには、キナーゼの活性又は活性化されたキナーゼのＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を測定するアッセイがある。他のインビトロアッセイは、阻害剤のプロテインキナーゼに結合する能力を定量するものであり、結合の前に阻害剤を放射性標識し、阻害剤／キナーゼの複合体を分離し、そして結合した放射性標識の量を測定することにより、あるいは、既知の放射性リガンドに結合したキナーゼとともに新たな阻害剤をインキュベートする競合実験を行うことにより、測定することができる。
【０１２９】
本発明の他の局面は、癌の治療が必要な対象において癌を治療する方法に関し、該方法は、本発明の化合物又はその製薬上許容される塩と、さらに別の治療剤とを逐次投与又は同時投与することを含む。ある実施態様において、該別の治療剤は、抗癌剤、抗増殖剤、又は化学治療剤から選択される。
【０１３０】
ある実施態様において、該別の治療剤は、カンプトテシン、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ（キネシン紡錘体タンパク質）阻害剤、アドリアマイシン、インターフェロン類、及び白金誘導体（例えばシスプラチン）から選択される。
【０１３１】
他の実施態様において、該別の治療剤は、タキサン、ｂｃｒ−ａｂｌの阻害剤（例えばＧｌｅｅｖｅｃ、ダサチニブ、及びニロチニブ）、ＥＧＦＲの阻害剤（例えばＴａｒｃｅｖａ及びＩｒｅｓｓａ）、ＤＮＡ損傷剤（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、及びアントラサイクリン）、並びに代謝拮抗剤（例えばＡｒａＣ及び５−ＦＵ）から選択される。
【０１３２】
さらに他の実施態様において、該別の治療剤は、カンプトテシン、ドキソルビシン、イダルビシン、シスプラチン、タキソール、タキソテール、ビンクリスチン、タルセバ、ＭＥＫ阻害剤、Ｕ０１２６、ＫＳＰ阻害剤、ボリノスタット、Ｇｌｅｅｖｅｃ、ダサチニブ、及びニロチニブから選択される。
【０１３３】
他の実施態様において、該別の治療剤は、Ｈｅｒ−２阻害剤（例えばＨｅｒｃｅｐｔｉｎ）、ＨＤＡＣ阻害剤（例えばボリノスタット）、ＶＥＧＦＲ阻害剤（例えばＡｖａｓｔｉｎ）、ｃ−ＫＩＴ及びＦＬＴ−３の阻害剤（例えばスニチニブ）、ＢＲＡＦ阻害剤（Ｂａｙｅｒ社のＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫ阻害剤（例えばＰｆｉｚｅｒ社のＰＤ０３２５９０１）、及び紡錘体毒（例えばエポチロン類及びパクリタキセルタンパク質−結合粒子（例えばＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標））から選択される。
【０１３４】
本発明の薬剤と併用することができる他の療法又は抗癌剤には以下のものがある。手術、放射線療法（わずかだがいくつか例をあげると、γ線照射、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、近接照射療法、及び全身性放射性同位体）、内分泌療法、生物応答修飾物質（いくつか例をあげるとインターフェロン類、インターロイキン類、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法及び寒冷療法、任意の有害作用を弱める薬剤（例えば鎮吐薬）、並びに他の認可されている化学治療剤（例えばアルキル化薬（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド）、代謝拮抗薬（メトトレキサート）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソ尿素類（カルムスチン、ロムスチン）、無機イオン（シスプラチン、カルボプラチン）、酵素（アスパラギナーゼ）、及びホルモン類（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、およびメゲストロール）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、並びにシクロホスファミドがあるが、これらに限定されない）。
【０１３５】
また本発明の化合物は、以下の治療剤と併用して癌を治療するのに有用であり得る。アバレリクス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））、アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））、アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））、アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））、アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、ベキサロテンカプセル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ベキサロテンゲル（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））、ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、ブスルファン静脈注射（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、ブスルファン経口薬（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））、カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ２０インプラント付きカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））、シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））、ダルベポエチンα（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））、ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、デニロイキンディフィトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、ドキソルビシンリポソーム（Ｄｏｘｉｌ（登録商標）��、プロピオン酸ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））、プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））、エリオットＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、エポエチンα（Ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））、リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））、エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））、フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））、ゲムツズマブ・オゾガミシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））、酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））、ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））、インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））、ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））、酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））、レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））、ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））、メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））、メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））、メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））、マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））、ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））、ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））、ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））、オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、パクリタキセル（Ｐａｘ���ｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、パクリタキセルタンパク質結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））、パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ（登録商標）（ウシペガデマーゼ））、ペガスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））、ペメトレクスト二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））、ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））、プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））、ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））、プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））、キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））、ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））、サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））、ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））、マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））、タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））、テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））、チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標）））、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））、トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））、トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））、ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、及びボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））。
【０１３６】
最新の癌療法の広範囲な解説については以下を参照されたい。ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでのＦＤＡ認可腫瘍薬の一覧、及びＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年。この引用によりそれらの内容はそっくり本明細書に記載されたものとする。
【０１３７】
プロテインキナーゼ阻害剤又はその製薬上の塩は、動物又はヒトに投与するための医薬組成物に調製することができる。その医薬組成物は、本発明のもう１つの実施態様であり、キナーゼが関与する症状を治療又は予防するのに有効な量のプロテイン阻害剤及び製薬上許容される担体を含む。
【０１３８】
ここで使用する用語「プロテインキナーゼが関与する症状」は、プロテインキナーゼがある役割を果たしていることが知られている病気又はその他の有害な症状を指す。そのような症状には、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系疾患及び神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギー及び喘息が含まれるが、これらに限定されるものではない。用語「癌」には以下が含まれるが、それらに限定されるものではない。乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、咽頭癌、グリア芽腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆管癌、腎臓癌、骨髄疾患、リンパ系疾患、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭癌及び咽頭（口腔）癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸−直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳及び中枢神経系の癌、並びに白血病。
【０１３９】
用語「癌」はさらに以下の癌を含むが、それに限定されるものではない。口腔の類表皮：口腔前庭癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋肉腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫、肺：気管支原性癌（扁平上皮癌又は類表皮癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、非小細胞癌、腺癌、肺胞（細気管）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫、胃腸：食道（扁平上皮癌、咽頭癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸癌、結腸−直腸癌、直腸結腸癌、直腸癌、尿生殖器路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺癌（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）、肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、胚芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆道癌、骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨線維腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫、及び巨細胞腫、神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形グリア芽腫、希突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）、婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前癌性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌）、顆粒膜−腱鞘細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌）、乳癌、血液学：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）、毛様細胞癌、リンパ系疾患、皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：乳頭状甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、髄様甲状腺癌、未分化甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍タイプ２Ａ、多発性内分泌腫瘍タイプ２Ｂ、家族性髄様甲状腺癌、褐色細胞腫、パラガングリオーマ、並びに副腎：神経芽腫。従って、ここで用いる用語「癌細胞」は、上述した症状のいずれか１つにかかっている細胞を含む。ある実施態様において、癌は、直腸結腸癌、甲状腺癌、又は乳癌から選択される。
【０１４０】
ここで使用する用語「オーロラが関与する症状」又は「オーロラが関与する病気」は、オーロラ（オーロラＡ、オーロラＢ、及びオーロラＣ）がある役割を果たしていることが知られている任意の病気又はその他の有害な症状を意味する。そのような症状には、癌（例えば直腸結腸癌、甲状腺癌、及び乳癌）、及び骨髄増殖性疾患（例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞疾患）があるが、それらに限定されるものではない。
【０１４１】
ある実施態様において、本発明の化合物は、癌（例えば直腸結腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び非小細胞肺癌）、及び骨髄増殖性疾患（例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞疾患）を治療するのに有用である。
【０１４２】
ある実施態様において、本発明の化合物は、造血系疾患、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するのに有用である。
【０１４３】
本発明の化合物に加えて、本発明の化合物の製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ（前駆薬）もまた、上述した疾患を治療又は予防するための組成物に使用することができる。
【０１４４】
「製薬上許容される誘導体又はプロドラッグ」は、本発明による化合物の任意の製薬上許容される塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体であって、投与時に受容体に対して直接的又は間接的に本発明の化合物又はその阻害活性代謝産物若しくは残留物をもたらすことができるものを意味する。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、患者にそのような化合物を投与したとき本発明の化合物のバイオアベイラビリティが向上するもの（例えば経口投与される化合物の血中吸収をより容易にすることにより）あるいは親化合物の生体区分（例えば脳又はリンパ系）への送達を親化合物に比べて促進するものである。
【０１４５】
本発明の化合物の製薬上許容されるプロドラッグには、エステル類、アミノ酸エステル類、リン酸エステル類、金属塩類、及びスルホン酸エステル類があるが、これらに限定されるものではない。
【０１４６】
本発明の化合物は、治療に対し、遊離形で存在することができ、あるいは、適当な場合、製薬上許容される塩として存在することができる。
【０１４７】
ここで使用する用語「製薬上許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等がなく、ヒト及び下級動物の組織に接触させて使用するのに適する化合物の塩であり、妥当な損益比に見合う化合物の塩を指す。
【０１４８】
本発明の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機酸、無機塩基、有機酸、及び有機塩基から誘導されるものがある。それらの塩は、化合物の最終分離及び精製中にその場で調製することができる。酸付加塩は、１）遊離塩基の形態である精製した化合物を適当な有機酸又は無機酸と反応させ、そして２）その結果形成された塩を分離することにより調製することができる。
【０１４９】
適当な酸塩の具体例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パーモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩がある。他の酸、例えばシュウ酸（それ自体は製薬上許容されるものではないが）は、本発明の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。
【０１５０】
塩基付加塩は、１）酸の形態である精製した化合物を適当な有機塩基又は無機塩基と反応させ、そして２）その結果形成された塩を分離することにより調製することができる。
【０１５１】
適当な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えばナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム、及びＮ＋（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）４の塩がある。また本発明は、ここに開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基を四級化することも意図している。水又は油に溶解性又は分散性の生成物を、そのような四級化により得ることができる。
【０１５２】
また塩基付加塩には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩が含まれる。典型的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに製薬上許容される塩には、適宜、対イオン（例えばハロゲンイオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオン、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成した非毒性のアンモニウム塩、四級アンモニウム塩、及びアミンカチオンが含まれる。他の酸及び塩基であって、それ自体は製薬上許容されるものでないものは、本発明の化合物及びその製薬上許容される酸付加塩又は塩基付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に用いてもよい。
【０１５３】
これらの医薬組成物に使用できる製薬上許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えばヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えばリン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質（例えば硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、シリカコロイド、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂があるが、これらに限定されるものではない。
【０１５４】
本発明の組成物は、経口投与、非経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、直腸投与、鼻投与、口腔粘膜投与、経膣投与、又は移植貯留器を介して投与することができる。ここで使用する用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、腹腔内、肝臓内、病変内、及び頭蓋内の注射又は点滴の技法を含む。
【０１５５】
注射可能な無菌の形態の本発明の組成物は、水性又は油性の懸濁液とすることができる。これらの懸濁液は、適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いる当該技術において知られた技法により調製することができる。また注射可能な無菌製剤は、非毒性の非経口投与できる希釈剤又は溶媒における注射可能な無菌溶液又は懸濁液（例えば１，３−ブタンジオールにおける溶液）とすることができる。使用できる可能な賦形剤及び溶媒には、水、リンゲル溶液、及び生理食塩水がある。さらに、無菌の不揮発油を溶媒又は懸濁媒質として通常用いることができる。この目的のため、任意の無刺激不揮発油（合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む）を用いることができる。脂肪酸、例えばオレイン酸及びそのグリセリド誘導体は、天然の製薬上許容される油、例えばオリーブ油又はヒマシ油と同様、特にそのポリオキシエチル化された形態において、注射剤の調製に有用である。また、これらの油溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤若しくは分散剤（例えばカルボキシメチルセルロース）又は乳剤及び懸濁剤などの製薬上許容される剤形の調製に通常使用される同様の分散剤を含んでもよい。また、他の通常使用される界面活性剤、例えばツイーン（Ｔｗｅｅｎ）類、スパン（Ｓｐａｎ）類及び他の乳化剤、あるいは、製薬上許容される固体、液体又は他の剤形の製造に通常使用されるバイオアベイラビリティエンハンサーを製剤の目的に使用することもできる。
【０１５６】
本発明の医薬組成物は、任意の経口投与可能な剤形（例えばカプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は溶液があるがこれらに限定されない）で経口投与することができる。経口用錠剤の場合、通常使用される担体にはラクトース及びコーンスターチがある。滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム）も典型的に加えることができる。カプセル剤形による経口投与の場合、有用な希釈剤にはラクトース及び乾燥コーンスターチがある。水性懸濁剤が経口使用に必要な場合、有効成分は、乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。必要ならば、所定の甘味剤、矯味・矯臭剤、又は着色剤も添加することができる。
【０１５７】
一方、本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これらは、薬剤と適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。該非刺激性賦形剤は、室温で固体である一方、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶けて薬剤を放出するものである。そのような材料には、カカオ脂、蜜ろう、及びポリエチレングリコールがある。
【０１５８】
また、本発明の医薬組成物は、特に、治療の対象が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患など、局所塗布によって容易に処置できる領域又は器官を含む場合、局所投与することができる。適当な局所製剤は、それらの領域又は器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１５９】
下部腸管に対する局所塗布は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適当な浣腸製剤により行うことができる。また、局所経皮パッチも使用することができる。
【０１６０】
局所塗布のため、医薬組成物は、１種以上の担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含む適当な軟膏剤に調製することができる。本発明の化合物の局所投与用担体には、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水があるが、これらに限定されるものではない。一方、医薬組成物は、１種以上の製薬上許容される担体中に懸濁又は溶解された有効成分を含む適当なローション剤又はクリーム剤に調製することができる。適当な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート（ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）６０、セチルエステルワックス、ステアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水があるが、これらに限定されるものではない。
【０１６１】
眼用に対して、医薬組成物は、等張性のｐＨを調節した無菌食塩水における微粒懸濁液として調製することができ、好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような保存剤を含む又は含まない等張性のｐＨを調節した無菌食塩水における溶液として調製することができる。一方、眼用に対して、医薬組成物は、ワセリンのような軟膏剤に調製してもよい。
【０１６２】
また、本発明の医薬組成物は、鼻用エアゾール剤又は吸入剤により投与してもよい。そのような組成物は、製剤技術においてよく知られた手法により調製することができ、また、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素類、及び／又は他の一般的な可溶化剤若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。
【０１６３】
単一の剤形を製造するため担体材料と組み合わせることができるキナーゼ阻害剤の量は、治療される対象、投与の特定の態様によって変わってくる。０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量の阻害剤を組成物摂取の患者に投与することができるよう、組成物を調製することが好ましい。
【０１６４】
当然のことながら、任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療法は、種々の因子によって変わる。そのような因子には、使用する特定の化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食生活、投与の時期、排出率、薬剤の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療する特定の病気の重症度が含まれる。また、阻害剤の量は、該組成物中の特定の化合物によっても変わってくる。
【０１６５】
他の実施態様に従って、本発明は、キナーゼが関与する症状を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、上記医薬組成物の１つを患者に投与する工程を含む。ここで使用する用語「患者」は、動物、好ましくはヒトを意味する。
【０１６６】
ある実施態様において、該キナーゼが関与する症状は、増殖性疾患又は癌である。ある実施態様において、該キナーゼが関与する症状は、造血系疾患、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）から選択されるものである。
【０１６７】
該方法は、癌（例えば乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器管の癌、リンパ系の癌、胃癌、咽頭癌、及び肺癌（肺腺癌及び小細胞肺癌を含む））、脳卒中、糖尿病、骨髄腫、肝腫、心臓肥大、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、及びウイルス性疾患から選択される症状、又は上述した任意の特定の病気又は疾患を治療又は予防するため使用することが好ましい。
【０１６８】
他の実施態様に従って、本発明は、癌、増殖性疾患、又は骨髄増殖性疾患を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、ここに記載した化合物又は医薬組成物の１つを患者に投与する工程を含む。
【０１６９】
ある実施態様において、該方法は、造血系疾患、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、又は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療又は予防するため使用される。
【０１７０】
他の実施態様において、該方法は、骨髄増殖性疾患、例えば真性赤血球増加症、血小板血症、骨髄線維症を伴う骨髄化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、若年骨髄単球性白血病、及び全身性肥満細胞疾患を治療又は予防するために使用される。
【０１７１】
さらに他の実施態様において、該方法は、癌、例えば乳癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、膵臓癌、脳癌、尿生殖器管の癌、リンパ系の癌、胃癌、咽頭癌、及び肺癌（肺腺癌、小細胞肺癌、及び非小細胞肺癌を含む）を治療又は予防するために使用される。
【０１７２】
他の実施態様に従って、本発明は、キナーゼが関与する症状を治療又は予防する方法を提供し、該方法は、式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を患者に投与する工程を含む。ある実施態様において、該キナーゼはオーロラキナーゼである。
【０１７３】
本発明のもう１つの局面は、患者においてキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物を該患者に投与することを含む。ある実施態様において、該キナーゼは、オーロラキナーゼ（オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ）、ＦＬＴ−３、ＪＡＫ−２、ＪＡＫ−３、ＩＴＫ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｂｌ（Ｔ３１５Ｉ）、Ａｒｇ、ＦＧＦＲ１、ＭＥＬＫ、ＭＬＫ１、ＭｕＳＫ、Ｒｅｔ、ＴｒｋＡ、ＰＬＫ４、Ｔｉｅ−２、及びＴｒｋＡである。
【０１７４】
本発明のもう１つの局面は、生物試料中のキナーゼ活性を阻害することに関し、その方法は、該生物試料を、式Ｉの化合物又は該化合物を含む組成物に接触させることを含む。ここで使用する用語「生物試料」は、インビトロ又は生体外の試料を意味し、例えば、細胞培養物若しくはその抽出物、哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物、及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含むが、それらに限定されるものではない。
【０１７５】
生物試料におけるキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られる種々の目的に有用である。そのような目的の具体例には、輸血、臓器移植、生体試料の保存、及び生物検定があるが、これらに限定されるものではない。
【０１７６】
本発明のもう１つの局面は、生物学的現象及び病理学的現象におけるキナーゼの研究、そのようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究、及び新しいキナーゼ阻害剤の比較評価に関する。そのような用途の具体例には、生物検定、例えば酵素アッセイ及び細胞系アッセイがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１７７】
治療又は予防すべき特定の症状に応じて、そのような症状の治療又は予防のために通常投与されている別の薬剤を、本発明の阻害剤とともに投与してもよい。例えば、増殖性疾患を治療するため、化学治療剤又はその他の抗増殖剤を本発明の阻害剤と併用してもよい。
【０１７８】
公知の化学治療剤の具体例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン類、及び白金誘導体があるが、これらに限定されるものではない。
【０１７９】
本発明の化合物と併用することができる薬剤の具体例にはさらに以下のものがあるが、これらに限定されるものではない。アルツハイマー病の治療薬（例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、パーキンソン病の治療薬（例えばＬ−ドーパ／カルビドーパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン）、多発性硬化症（ＭＳ）の治療薬（例えばβ−インターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）、喘息の治療薬（例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））、統合失調症の治療薬（例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール）、抗炎症薬（例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン）、免疫調節薬または免疫抑制薬（例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン類、コルチコステロイド類、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）、神経栄養因子（例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン類、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病薬）、循環器疾患の治療薬（例えばβ−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャンネル遮断薬、およびスタチン）、肝臓病の治療薬（例えばコルチコステロイド類、コレスチラミン、インターフェロン類、および抗ウイルス薬）、血液疾患の治療薬（例えばコルチコステロイド類、抗白血病薬および成長因子）、及び免疫不全疾患の治療薬（例えばγ−グロブリン）。他の実施態様に従って、組み合わせた調製物の同時使用、別々の使用、又は逐次使用が提供される。
【０１８０】
これらのさらなる薬剤は、キナーゼ阻害剤を含む化合物又は組成物とは別に、多剤用法の一部として投与することができる。一方、これらの薬剤は、単一の組成物においてキナーゼ阻害剤と混合された単一の剤形の一部としてもよい。
【０１８１】
本発明の化合物の活性を評価する方法（例えばキナーゼアッセイ）は、当該技術において知られており、また、ここに示す実施例にも記載されている。
【０１８２】
本発明のより十分な理解のため、以下に調製及び試験の実施例を示す。これらの実施例は、単に例示を目的とするものであり、決して本発明の技術的範囲を限定しようとするものではない。ここに引用したすべての文献は、その引用により、その内容が本明細書に記載されたものとする。
【実施例】
【０１８３】
ここで使用する用語「Ｒｔ（分）」は、化合物についてＨＰＬＣの保持時間（分）を指す。特に断らない限り、報告されている保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法は、以下の通りである。カラム：ＡＣＥ  Ｃ８カラム、４．６×１５０ｍｍ、濃度勾配：０〜１００％アセトニトリル＋メタノール  ６０：４０（２０ｍＭトリスリン酸塩）、流速：１．５ｍＬ／分、検出：２２５ｎｍ。
【０１８４】
質量分析の試料は、エレクトロスプレーイオン化により単一のＭＳモードで操作したＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計において分析した。試料をクロマトグラフィーにより質量分析計に導入した。すべての質量分析に対し移動相は、１０ｍＭのｐＨ７酢酸アンモニウムと１：１アセトニトリル−メタノール混合物からなるものであり、カラムの濃度勾配条件は、５％〜１００％アセトニトリル−メタノールに対し３．５分の勾配時間、ランタイム５分、ＡＣＥ  Ｃ８  ３．０×７５ｍｍカラムである。流速は１．２ｍｌ／分である。
【０１８５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００の装置を用いて４００ＭＨｚで記録した。式Ｉの以下の化合物を以下のようにして調製し分析した。
スキームＶＩＩ
【０１８６】
【化０５３】
2009515992.tif 000048
実施例１
（Ｓ）−３−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８７】
【化０５４】
2009515992.tif 000049
テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を窒素下で水素化ナトリウム（油中６０％、０．８４ｇ、２１．０２ｍｍｏｌ）に慎重に加えた。テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１３ｇ、２２．０６ｍｍｏｌ）を加え、そして懸濁物を室温で２時間撹拌した。懸濁物を−７８℃に冷却し、４，６−ジクロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン（４．５５ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液を加え、撹拌を−７８℃でさらに２時間続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ及びＥｔＯＡｃを加え、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、そして真空濃縮した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して表題の化合物を白色固体（５．２７ｇ、７９％）として得た。
【０１８８】
【化０５５】
2009515992.tif 000050
実施例２
（Ｓ）−３−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１８９】
【化０５６】
2009515992.tif 000051
丸底フラスコに窒素下で（Ｓ）−３−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２７ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（３．０７ｇ、３１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．３７ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミド（４．９９ｇ、３９．５８ｍｍｏｌ、６．８７ｍｌ）、及びジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、次いで室温にまで放冷した。残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して表題の化合物をオフホワイトの固体（４．７５ｇ、７８％）として得た。
【０１９０】
【化０５７】
2009515992.tif 000052
実施例３
（Ｓ）−３−［４−アゼチジン−１−イル−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物Ｉ−１）
【０１９１】
【化０５８】
2009515992.tif 000053
丸底フラスコに（Ｓ）−３−［４−クロロ−６−（５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−ピリミジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（５８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、０．２２ｍｌ）、及びｎ−ブタノール（１０ｍｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃で１４時間撹拌した後、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、そして食塩水で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空濃縮して表題の化合物を白色固体（１８０ｍｇ、８５％）として得た。
【０１９２】
【化０５９】
2009515992.tif 000054
スキームＶＩＩＩ
【０１９３】
【化０６０】
2009515992.tif 000055
実施例４
３−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−２）
【０１９４】
【化０６１】
2009515992.tif 000056
ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．５２ｍｍｏｌ、２．４０ｍｌ）を、３−（４−クロロ−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）及び３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン塩酸塩（７６８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２０ｍｌ）懸濁物に加えた。そして混合物を９０℃に加熱して２０時間撹拌した。混合物を放冷し、そして酢酸エチル（８０ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）で希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）濃縮して黄色の油を得た。酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物をオフホワイトの固体（１３０ｍｇ、１１％）として得た。
【０１９５】
【化０６２】
2009515992.tif 000057
実施例５
（Ｓ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（３−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）メタノン（Ｉ−３）
【０１９６】
【化０６３】
2009515992.tif 000058
３−（４−（３−シクロプロピル−３−フルオロアゼチジン−１−イル）−６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピリミジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１０５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加え、そして溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、メタノール（５ｍｌ）及び濃塩酸（０．５ｍｌ）で処理し、再度濃縮して白色の固体を得た。該固体をＤＭＦ（４ｍｌ）中に溶解し、そしてＥＤＣ（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１７ｍｌ）、及び５−クロロ−２−フルオロ安息香酸（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で４０時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）濃縮して黄色の油を得た。５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜ＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題の化合物をピンク色の固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。
【０１９７】
【化０６４】
2009515992.tif 000059
実施例６：オーロラ−２（オーロラＡ）阻害アッセイ
標準的な共役酵素アッセイ（Ｆｏｘら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．，（１９９８）７，２２４９）を用い、オーロラ−２を阻害する能力について化合物を試験した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２５ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのホスホエノールピルビン酸塩、３００μＭのＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌのピルビン酸キナーゼ、及び１０μｇ／ｍｌの乳酸デヒドロゲナーゼの混合物中でアッセイを行った。アッセイにおいて最終的な基質の濃度は４００μＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び５７０μＭのペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ、サニーヴェール、カリフォルニア州）である。アッセイを３０℃で４０ｎＭのオーロラ−２の存在下において行った。
【０１９８】
調製したアッセイ用ストック緩衝溶液は、オーロラ−２及び対象とする試験化合物を除いて、上述した試薬をすべて含有するものであった。そのストック溶液５５μｌを９６ウェルプレートに配置し、次いで試験化合物の一連の希釈物（典型的に７．５μＭの最終濃度から開始する）を含む２μｌのＤＭＳＯストック液を加えた。プレートを予め１０分間３０℃でインキュベートし、そして１０μｌのオーロラ−２を加えることにより反応を開始させた。１０分の経過時間の間に初期反応速度をＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓプレートリーダーによって測定した。ＩＣ５０及びＫｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いる非線形回帰解析から算出した。
【０１９９】
化合物Ｉ−１はＫｉ値＜０．０５０μＭであることが分かった。化合物Ｉ−２及び化合物Ｉ−３はＫｉ値＜０．０１０μＭであることが分かった。
【０２００】
実施例７：オーロラ−１（オーロラＢ）阻害アッセイ（放射分析）
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、及び１０％グリセロールからなるアッセイ用緩衝溶液を調製した。１．７ｍＭのＤＴＴ及び１．５ｍＭのＫｅｍｐｔｉｄｅ（ＬＲＲＡＳＬＧ）をさらに含有する２２ｎＭオーロラ−Ｂ溶液をアッセイ用緩衝液中に調製した。９６ウェルプレートに配置した２２μＬのオーロラ−Ｂ溶液に、ＤＭＳＯ中の化合物ストック溶液２μｌを加えた。そして混合物を１０分間２５℃において平衡させた。アッセイ用緩衝液中で最終アッセイ濃度８００μＭとなるよう調製した［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰストック溶液（〜２０ｎＣｉ／μＬ）１６μｌを加えることによって酵素反応を開始させた。３時間後、５００ｍＭのリン酸１６μＬを加えることにより反応を停止させ、そしてペプチド基質への３３Ｐの取り込みレベルを以下の方法によって測定した。
【０２０１】
リン酸セルロース９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＭＡＰＨＮＯＢ５０）を１００ｍＭのリン酸１００μＬで前処理した後、酵素反応混合物（４０μＬ）を加えた。溶液をそのまま置いてリン酸セルロース膜を３０分間ぬらし、次いでプレートを１００ｍＭのリン酸２００μＬで４回洗浄した。乾燥したプレートの各ウェルに、ＯｐｔｉｐｈａｓｅのＳｕｐｅｒＭｉｘ液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを加えた後、シンチレーション計測（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）を行った。酵素触媒作用のないバックグラウンドの放射能レベルを、すべてのアッセイ用成分を含む対照ウェルに５００ｍＭのリン酸１６μＬ（酵素を変性されるよう作用する）を加え、その後［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ溶液を加えることにより測定した。酵素の触媒作用による３３Ｐの取り込みレベルを、各阻害剤濃度で測定したカウント数からバックグラウンドの平均カウント数を引くことにより算出した。各Ｋｉ測定について、８つのデータポイント（典型的に０〜１０μＭの化合物濃度をカバーする）を２連で得た（１０ｍＭの化合物ストック液から開始して１：２．５の希釈を順次行うことによりＤＭＳＯストック液を調製した）。Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｐｒｉｓｍ３．０、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州）を用いる非線形回帰により、初期速度データからＫｉ値を算出した。
【０２０２】
化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−２はＫｉ値＜０．５０μＭであることが分かった。化合物Ｉ−３はＫｉ値＜０．０２５μＭであることが分かった。
【０２０３】
実施例８：Ｉｔｋ阻害アッセイ
本発明の化合物をヒトＩｔｋキナーゼの阻害剤として放射能に基づくアッセイにより評価した。
【０２０４】
２０ｍＭのＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、及び１ｍＭのＤＴＴの混合物中でアッセイを行った。アッセイにおける最終基質濃度は、７．５μＭ［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（４００μＣｉ  ３３Ｐ  ＡＴＰ／μｍｏｌ  ＡＴＰ、Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）及び３μＭペプチド（ＳＡＭ６８プロテインΔ３３２−４４３）であった。２５℃において５０ｎＭのＩｔｋの存在下でアッセイを行った。ＡＴＰ及び対象とする試験化合物を除いて上記試薬をすべて含むアッセイ用ストック緩衝溶液を調製した。ストック溶液５０μＬを９６ウェルプレートに配置し、次いで試験化合物の一連の希釈物（典型的に５０μＭの最終濃度から開始して順次２倍希釈していく）を含むＤＭＳＯストック液２μＬを２連で加えた（最終ＤＭＳＯ濃度２％）。プレートを１０分間２５℃で予めインキュベートし、そして５０μＬの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（最終濃度７．５μＭ）を加えることにより反応を開始させた。
【０２０５】
１０分後、０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０を１００μＬ加えることにより反応を停止させた。マルチスクリーンリン酸セルロースフィルター９６ウェルプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｃａｔ  Ｎｏ．ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）を０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０の１００μＬで前処理した後、反応を停止させたアッセイ混合物１７０μＬを加えた。プレートを４×２００μＬの０．２Ｍリン酸＋０．０１％ＴＷＥＥＮ２０で洗浄した。乾燥の後、ＯｐｔｉｐｈａｓｅのＳｕｐｅｒＭｉｘ液体シンチレーションカクテル（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）３０μＬをウェルに加えた後、シンチレーション計測（１４５０  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ，Ｗａｌｌａｃ）を行った。
【０２０６】
Ｋｉ（ａｐｐ）データを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ用ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ、バージョン３．０ｃｘ、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いる初期速度データの非線形回帰解析から算出した。
【０２０７】
化合物Ｉ−１はＫｉ値＜１μＭであることが分かった。
【０２０８】
実施例９：ＪＡＫ３阻害アッセイ
以下に示すアッセイを用い、ＪＡＫを阻害する能力について化合物を試験した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭのＤＴＴ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、及び０．０１％ＢＳＡを含むキナーゼ緩衝液中で反応を行った。アッセイにおける基質濃度は、５μＭのＡＴＰ（２００μＣｉ／μｍｏｌ  ＡＴＰ）及び１μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒであった。反応を２５℃及び１ｎＭのＪＡＫ３で行った。
【０２０９】
９６ウェルポリカーボネートプレートの各ウェルに、２μＭのポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ及び１０μＭのＡＴＰを含むキナーゼ緩衝液５０μｌとともに、ＪＡＫ３阻害剤の候補１．５μｌを加えた。次いでこれを混合し、そして２ｎＭのＪＡＫ３酵素を含むキナーゼ緩衝液５０μｌを加えて反応を開始させた。室温（２５℃）で２０分後、０．４ｍＭのＡＴＰをさらに含む２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）５０μｌにより反応を停止させた。次いで各ウェルの内容物全体をＴｏｍＴｅｋ  Ｃｅｌｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて９６ウェルガラスファイバーフィルタープレートに移した。洗浄後、シンチレーション液６０μｌを加え、そして３３Ｐの取り込みをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいて検出した。
【０２１０】
化合物Ｉ−１及び化合物Ｉ−２はＫｉ値＜０．５０μＭであることが分かった。化合物Ｉ−３はＫｉ値＜０．２５μＭであることが分かった。
【０２１１】
実施例１０：ＪＡＫ２阻害アッセイ
ＪＡＫ−２の酵素を使用し、最終ポリ（Ｇｌｕ）４Ｔｙｒ濃度が１５μＭであり、かつ最終ＡＴＰ濃度が１２μＭである以外は、上記実施例３と同様にアッセイを行った。
【０２１２】
化合物Ｉ−１はＫｉ値＜０．２５μＭであることが分かった。化合物Ｉ−２及び化合物Ｉ−３はＫｉ値＜０．１０μＭであることが分かった。
【０２１３】
実施例１１：ＦＬＴ−３阻害アッセイ
フィルター結合放射性アッセイを用い、ＦＬＴ−３活性を阻害する能力について化合物を試験することができる。このアッセイは、基質であるポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１（ｐＥ４Ｙ）への３３Ｐの取り込みをモニターする。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、０．０１％ＢＳＡ、及び２．５％ＤＭＳＯを含む溶液中で反応を行う。アッセイにおける最終基質濃度は、９０μＭのＡＴＰ及び０．５ｍｇ／ｍｌのｐＥ４Ｙ（両者ともＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，セントルイス、ミズーリ州から入手）である。本発明の化合物の最終濃度は、通常、０．０１〜５μＭである。典型的に、１０ｍＭの試験化合物ＤＭＳＯストック液から一連の希釈物を調製することにより１２ポイント滴定を行う。反応は室温で行う。
【０２１４】
２種のアッセイ用溶液を調製する。溶液１は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍｇ／ｍｌのｐＥ４Ｙ、及び１８０ｍＭのＡＴＰ（各反応に対し０．３ｍＣｉの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰを含む）を含むものである。溶液２は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、及び３ｎＭのＦＬＴ−３を含むものである。５０μｌの各溶液１と２．５ｍｌの本発明の化合物を混合することにより、９６ウェルプレート上でアッセイを行う。溶液２を用いて反応を開始させる。室温で２０分間のインキュベーションの後、０．４ｍＭのＡＴＰを含む２０％ＴＣＡ５０μｌにより反応を停止させる。次いでＴＯＭＴＥＣからのＨａｒｖｅｓｔｅｒ９６００（ハムデン、コネティカット州）により、反応物の全量をフィルタープレートに移し、５％ＴＣＡで洗浄する。ｐＥ４ｙへの３３Ｐの取り込み量をＰａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（メリデン、コネティカット州）により分析する。Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてデータを当てはめＩＣ５０又はＫｉを求める。
【０２１５】
本発明の実施態様をいくつか記載してきたが、当然のことながら、それらの基本的な具体例を変更して、本発明の化合物、方法及び製造方法を利用又は包含する他の実施態様を提供することができる。従って、当然のことながら、本発明の技術的範囲は、添付の請求の範囲に基づいて規定すべきものである。
【国際調査報告】
2009515992.tif 000069
2009515992.tif 000070
2009515992.tif 000071