(57)【要約】  不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患（例えば、真性糖尿病）の処置および／または予防に有用な式Ｉの化合物を提供する。グルコキナーゼの低活性を特徴とするか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる疾患および障害を処置または予防する方法もまた提供する。一つの実施形態において、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物ならびにその溶媒和化合物、代謝産物、塩および薬学的に許容可能なプロドラッグを提供し、ここで、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は、本明細書中に定義するとおりである。2009530410.tif 000704
2009530410.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2009530410.tif 000677
から選択される化合物およびその塩であって、ここで：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨＲ１４であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であって、ここで、ＧまたはＺのうちの少なくとも１つがＮではなく；
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｒ１は、以下の式：
【化２】
2009530410.tif 000678
により表わされるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、ここで、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキルおよび該ヘテロシクリルは、単環式または二環式であって、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択され、そして、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールの部分は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃアルキル）ＯＨで置換されている］、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂならびにＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、該複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−複素環［必要に応じてＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている］、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソで必要に応じて置換されているか、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、飽和、部分的に不飽和または芳香族の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで、該炭素環式環および該複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、メチル、エチルまたはＯＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該飽和または部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、該飽和または部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、該Ｖｎ−アリールおよび該Ｖｎ−ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のＯＨで置換されており；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｇの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２であり；
Ｒｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｖは、１〜１２個の炭素を有するアルキレンまたは各々２〜１２個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、ここで該アルキレン、該アルケニレンまたは該アルキニレンは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｅおよびＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択され；そして
ｎは、０または１である、
化合物およびその塩。
【請求項２】
Ｒ６およびＲ７が、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され、そして
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、該ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のオキソで置換されているか、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、飽和、部分的に不飽和または芳香族の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで、該炭素環式環および該複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、以下：
【化３】
2009530410.tif 000679
から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２０が、Ｈである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが、ＣＨであり；
Ｙが、ＣＨまたはＮであり；そして
Ｚが、ＣＲ３である、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
以下の式Ｉａ
【化４】
2009530410.tif 000680
を有する、請求項１に記載の化合物であって、ここで：
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、ここで、該アリール、該ヘテロアリール、該シクロアルキルおよび該ヘテロシクリルは、単環式または二環式であって、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲｂから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ６またはＳＲ６であり、ここで、該アルキル、該アリールおよび該ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ならびにＶｎ−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリールおよび該ヘテロアリールの部分は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで置換されている］、アリール、ヘテロアリール、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、該複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、該アルキルおよび該ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａならびにＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成するか；あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、該アルキル、該アルケニル、該アルキニル、該シクロアルキル、該ＣＨ２−ヘテロシクリル、該ヘテロシクリル、該アリール、該ヘテロアリールおよび該（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−複素環［必要に応じてＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはオキソで置換されている］、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６複素環（必要に応じてオキソで置換されている）およびアリールから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和または部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｇの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２であり；
Ｖは、１〜４個の炭素を有するアルキレンまたは２〜４個の炭素を有するアルケニレンであり、ここで、該アルキレンおよび該アルケニレンは、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｅで置換されており；そして
ｎは、０または１である、
化合物。
【請求項７】
Ｒ１２が、Ｈである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の化合物であって、ここで、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、クロロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＦ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｒｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ８、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｈｅｔＡｒ１、ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル［必要に応じて、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で置換されている］、ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、ｈｅｔＣｙｃ１およびＣＨ２ｈｅｔＣｙｃ２から選択され、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈ、メチルまたはＯＭｅであり、
ｎは、０または１であり、
ｈｅｔＣｙｃ１は、１つ以上の基で必要に応じて置換されている複素環式環であり、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、ＳＯ２Ｒｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択され、
ｈｅｔＣｙｃ２は、１つ以上の基で必要に応じて置換されている複素環式環であり、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびオキソから独立して選択され、そして
ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨまたはＣＦ３で必要に応じて置換されているヘテロアリール環である、化合物。
【請求項９】
Ｒ２が：
（ｉ）Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル［必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている］、ヘテロシクリルおよびＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているフェニル；
（ｉｉ）１〜２個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）ＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の環原子を有する９〜１０員の二環式のヘテロアリール環；
（ｉｖ）少なくとも１つの窒素原子を有する５員の複素環式環であって、ここで、該複素環式環は、非置換であるか、またはＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２ＨもしくはＳＯ２−（ヘテロアリール）で置換されている、複素環式環；または
（ｖ）５〜６員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル環
である、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＲ６、ＯＲ６、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、該アリールは、必要に応じてＣｌで置換されており、該アルキルは、必要に応じてＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＯＲ８で置換されている、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が：
（ｉ）Ｓ−Ｖｎ−アリールであって、ここで、ｎは、０であり、アリールは、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されるフェニルである、Ｓ−Ｖｎ−アリール；
（ｉｉ）Ｓ−Ｖｎ−アリールであって、ここで、ｎは、１であり、Ｖは、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているアルキルであり、そしてアリールは、Ｆ、ＣｌまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換されているフェニルである、Ｓ−Ｖｎ−アリール；
（ｉｉｉ）Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリールであって、ここで、ｎは、１であり、Ｖは、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり、そしてヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２個の原子を有する５〜６員の環である、Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリール；
（ｉｖ）Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリールであって、ここで、ｎは、１であり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてヘテロアリールは、少なくとも１つの窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリールである、Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリール；
（ｖ）ＳＲ６であって、Ｒ６は、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、ｎは、０であり、そして該ヘテロアリール基は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜３個の原子を有し、かつ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されている９〜１０員の二環式芳香族複素環である、ＳＲ６；
（ｖｉ）Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリールであって、ここで、ｎは、０であり、ヘテロアリールは、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個の原子を有し、かつ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されている５〜６員の環である、Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリール；
（ｖｉｉ）Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂであって、ここで、Ｒ６ａは、ピペリジニル（必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで置換されている）であるか、または以下の式
【化５】
2009530410.tif 000681
を有する構造であり、Ｒ６ｂは、ピリジル、ピリミジル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−複素環または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂ；
（ｖｉｉｉ）Ｓ−シクロアルキル、
（ｉｘ）必要に応じてオキソで置換されているＳ−ヘテロシクリル；
（ｘ）Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８；
（ｘｉ）Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−複素環、Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、Ｓ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環またはＳ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９；
（ｘｉｉ）必要に応じてＢｒで置換されている、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９またはＯ−フェニル；
（ｘｉｉｉ）必要に応じてＣｌで置換されているフェニル；
（ｘｉｖ）少なくとも１つの窒素を有する６員のヘテロアリール；
（ｘｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）複素環、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１アルキル）、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＮＲ８Ｒ９または（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）ＣＯ２Ｒ８；または
（ｘｖｉ）Ｂｒ、ＣｌもしくはＨ
である、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１において定義され、代表的な実施例を除く実施例１〜４７８のいずれか１つにおいて命名された化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む、組成物。
【請求項１４】
治療において使用するための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
グルコキナーゼの低活性に起因するかもしくはグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る疾患または状態を処置するための薬物の製造における、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
グルコキナーゼの低活性に起因するかもしくはグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る、哺乳動物における疾患または状態を処置する方法であって、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物の有効量を該哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、インスリン依存性真性糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を調製する方法であって、該方法は：
（ａ）以下の式：
【化６】
2009530410.tif 000682
の化合物を式：ＲｌＮＨ２の化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
（ｂ）以下の式：
【化７】
2009530410.tif 000683
の化合物を、ＸがＣｌまたはＢｒである式：Ｒ１−Ｘの化合物と、塩基触媒または金属触媒の存在下で反応させる工程；または
（ｃ）Ｒｌが
【化８】
2009530410.tif 000684
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化９】
2009530410.tif 000685
の化合物を、Ｘが脱離基である式：Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘの化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｄ）Ｒｌが
【化１０】
2009530410.tif 000686
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化１１】
2009530410.tif 000687
の化合物を、以下の式：
【化１２】
2009530410.tif 000688
を有する化合物と塩基の存在下で反応させる工程であって、ここで、Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＣ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されているアリールである、工程；
（ｅ）ＺがＳＲ６である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化１３】
2009530410.tif 000689
を有する対応化合物を、Ｘが脱離基または脱離原子である式：Ｒ６Ｘを有する化合物と、塩基の存在下で反応させる工程；
（ｆ）Ｒｌが、
【化１４】
2009530410.tif 000690
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化１５】
2009530410.tif 000691
を有する対応化合物を、以下の式：
【化１６】
2009530410.tif 000692
を有する化合物と、高温において反応させる工程；または
（ｇ）ＺがＣＲ３である式Ｉの化合物のために、Ｘａが脱離基または脱離原子（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲン）である以下の式：
【化１７】
2009530410.tif 000693
を有する対応化合物を、Ｘｂが脱離基または脱離原子である式：Ｒ３−Ｘｂを有する化合物と、適当な塩基の存在下で反応させる工程；または
ｈ）ＺがＣ−ＳＲ６であり、Ｒ６がアルキル、ＣＨ２−アリール、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで該Ｒ６基は必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化１８】
2009530410.tif 000694
を有する対応化合物を、Ｘｃが、脱離基または脱離原子である式：Ｒ６−Ｘｃを有する化合物と、適当な塩基の存在下で反応させる工程；または
ｉ）ＬがＯである式Ｉの化合物のために、以下の式：
【化１９】
2009530410.tif 000695
を有する対応化合物を、Ｘｄが脱離基または脱離原子である式：Ｒ２−Ｘｄを有する化合物と、塩基の存在下または銅触媒もしくはパラジウム触媒の存在下で反応させる工程；または
ｊ）ＬがＯまたはＳである式Ｉの化合物のために、Ｘｅが脱離基または脱離原子である以下の式：
【化２０】
2009530410.tif 000696
を有する対応化合物を、ＬがそれぞれＯまたはＳである式：Ｒ２ＬＨを有する化合物と；パラジウム触媒および適当な塩基の存在下で反応させる工程；あるいは
ｋ）ＬがＣＨ２である式Ｉの化合物のために、Ｘｆが脱離基または脱離原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆまたはアセチルオキシ）である以下の式：
【化２１】
2009530410.tif 000697
を有する対応化合物を、Ｘｇがハロゲン化物である式：Ｒ２−Ｚｎ−Ｘｇを有する有機亜鉛化合物およびニッケル触媒またはパラジウム触媒の存在下で反応させる工程；および
任意の保護基を除去し、所望であれば、塩を形成する工程
を含む、方法。
【請求項１９】
式Ｉｂ：
【化２２】
2009530410.tif 000698
の化合物およびその塩であって、ここで：
Ｒ１３は、
【化２３】
2009530410.tif 000699
であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｌは、Ｏであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているアリールであり；
Ｒ３は、ＳＲ６であり；
Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、ここで、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり；そして
ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環である（但し、該環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）、
化合物およびその塩。
【請求項２０】
Ａが、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａが、ＳＯ２Ｍｅである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ａが、ＳＯ２ＮＨ２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が、以下の構造：
【化２４】
2009530410.tif 000700
から選択される、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６が、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、以下の構造：
【化２５】
2009530410.tif 000701
から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されている、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、以下の構造：
【化２６】
2009530410.tif 000702
から選択される、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜３個の原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環であり（但し、該環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｃ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されている、請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、以下の構造：
【化２７】
2009530410.tif 000703
から選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の化合物を除く、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本願は、２００６年３月２４日に出願された米国仮特許出願第６０／７８５，４６０号への優先権を主張し、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
真性糖尿病などの不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患の処置および／または予防に有用な化合物、ならびにそのような化合物を調製する方法が提供される。グルコキナーゼ活性の低活性（ｕｎｄｅｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）を特徴とするか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる、疾患および障害を処置する方法もまた提供され、その方法は、本発明の化合物の有効量を投与する工程を含む。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
真性糖尿病は、身体が適切なインスリンを産生することができないか、または適正にインスリンを使用することができないことを特徴とする一連の症候群を含む。ほとんどの糖尿病患者は、インスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のいずれかを有すると臨床的に分類することができる。ほぼすべての真性糖尿病の形態は、インスリンの分泌および血中濃度の低下、または、インスリンと逆の作用をするホルモン（例えば、グルカゴン）の高レベルに関連することが多い、インスリンに対する組織の応答の低下（インスリン抵抗性）、のいずれかが原因である。そのような異常は、炭水化物、脂質およびタンパク質の代謝の変化を引き起こす。これらの症候群の顕著な特徴は、高血糖症であり；他の合併症としては、循環器疾患、網膜症、ニューロパシー、腎症、皮膚障害および胃不全麻痺を挙げることができる。
【０００４】
真性糖尿病は、世界で何百万人もが罹患しており、米国では、１８００万人を超える人が罹患している。米国において診断された糖尿病の症例の５〜１０％を、インスリンを産生することができないことが原因であるＩＤＤＭ（Ｉ型糖尿病）が占めると推定される。米国における大部分の糖尿病患者は、インスリン抵抗性であり、かつ、そのような抵抗性を克服するのに十分なインスリンを膵臓が分泌することができないことが原因のＮＩＤＤＭ（ＩＩ型糖尿病）と診断されている。ＩＩ型糖尿病は、米国の人口の少なくとも５％で発症しており、１９９６年には、ＮＩＤＤＭ単独で、１６００万人が罹患していた（非特許文献１）。軽度のＩＩ型糖尿病の形態と類似の症状であるグルコース処理の低下を特徴とする症候群である耐糖能障害（ＩＧＴ）は、米国の３５００〜４０００万人の成人が罹患しており、なおも一層蔓延している。
【０００５】
糖尿病は、空腹時血漿グルコースが１２６ｍｇ／ｄＬ以上と２回提示されること、または、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）において２時間後の負荷値が２００ｍｇ／ｄＬを超えること＋標準的な症状（例えば、多渇症、多食および／または多尿）のいずれかによって診断されることが最も多い（非特許文献２）。ＩＧＴの場合、空腹時血漿グルコースは１２６ｍｇ／ｄＬ未満であるが、２時間後の経口ブドウ糖負荷レベル（ｏｒａｌ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｌｅｖｅｒ）が１４０ｍｇ／ｄＬを超える値が観察される。
【０００６】
これらの各状態の処置における主な目標は、血糖値の低下および管理である。インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）における高血糖症の低下は、ＩＤＤＭの合併症の多くの発症を低下させることができる（非特許文献３）。例えば、強力なインスリン治療による血糖値の厳格な管理によって、網膜症、腎症およびニューロパシーの発症を、ＩＤＤＭ患者においてそれぞれ５０％超減少させることができる。これらの知見と、ＩＤＤＭおよびＮＩＤＤＭに見られる病態の類似性とを併せることにより、報告されているように（非特許文献４）、血糖値を管理することによって、ＮＩＤＤＭ患者においても同様の利益を受けうると示唆される（非特許文献５）。
【０００７】
高血糖症を処置するいくつかの方法が、試みられている。Ｉ型糖尿病を有する患者には、インスリンを投与する。ＩＩ型糖尿病を有する患者の膵臓は、インスリンを分泌するが、その量は、この疾患の内因性のインスリン抵抗性を克服するには不十分な量である。メトホルミン（非特許文献６；非特許文献７）およびグリタゾン（ＰＰＡＲアゴニストクラスの薬物；非特許文献８）などの薬剤の投与によって、少なくとも部分的にインスリン抵抗性が回復し得るが、これらの薬剤は、インスリン分泌を促進しない。ある特定のスルホニル尿素による処置が、イオンチャネルに作用することによってインスリン分泌を促進することが示されている；しかしながら、このクラスの薬物によって引き起こされるインスリンの増加は、グルコース依存性でないか、またはグルコース感受性ですらなく、実際のところ、そのような処置によって、明らかに低血糖症のリスクが上がり得る。ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（例えば、ＪａｎｕｖｉａまたはＧＬＰもしくはＧＬＰ模倣物（例えば、Ｅｘｅｄｉｎ））は、インクレチンメカニズムを介したβ細胞におけるｃＡＭＰ分泌を促進し、これらの薬剤の投与によって、グルコース依存様式でインスリン放出が促進される（非特許文献９）。しかしながら、これらの有望な処置ですら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎが推奨する指針に従って、ＮＩＤＭＭ患者において血糖値の厳格な管理を達成することは、困難である。よって、十分な血糖管理を可能にする新規の治療的アプローチが強く求められている。
【０００８】
血糖管理に対する有望なアプローチとしては、血中からのグルコースのクリアランスを増強すること、および、グルコースの貯蔵または利用の速度を増大することが挙げられる。グルコースは、特定の輸送タンパク質によってほとんどの細胞に入り、その細胞においてグルコースは、リン酸化されて、ヘキソキナーゼによって触媒される反応においてグルコース−６−リン酸を形成する。細胞内において、グルコース−６−リン酸は、いくつかの運命のうちの１つを辿る：グルコース−６−リン酸は、解糖経路を介して分解され、グリコーゲンに変換され得るか、またはペントースリン酸経路を介して酸化され得る。
【０００９】
哺乳動物ヘキソキナーゼの４タイプのうちの１つ（ヘキソキナーゼＩＶ）であるグルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ヘキソース６−ホスホトランスフェラーゼ）は、血糖ホメオスタシスにおいて不可欠な役割を果たす。グルコキナーゼの発現は、大部分は、肝臓および膵臓β細胞に局在し、そこではいくつかのタイプのグルコキナーゼが発現する：これらのタイプは、スプライシングにおける差異に起因して１５個のＮ末端アミノ酸の配列が異なるが、それらの酵素的な特性は、実質的には同一である。グルコキナーゼは、視床下部のニューロンの集団においても発現する。
【００１０】
他の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ）の酵素活性（その各々が、１ｍＭ未満のグルコース濃度において飽和する）とは異なり、グルコキナーゼは、グルコースに対して、８ｍＭというＫｍを有し、これは、生理学的グルコースレベル（５ｍＭ）に近い値である。従って、グルコースは、低グルコースレベルでは、グルコキナーゼ以外のヘキソキナーゼによる変換を介して肝臓よりも迅速に、脳、筋肉および他の末梢組織において利用される。高グルコースレベル（例えば、食後または過剰栄養の後（食後のグルコースレベルが１０〜１５ｍＭを超え得る））では、肝臓および膵臓におけるグルコキナーゼ媒介性グルコース代謝が加速される。さらに、ヘキソキナーゼＩ、ＩＩおよびＩＩＩは、高濃度のグルコース−６−リン酸によって阻害され、グルコース利用が低下するのに対し、グルコキナーゼは、高レベルのグルコース−６−リン酸においてでも、グルコースの利用を触媒し続ける。
【００１１】
グルコキナーゼは、グルコキナーゼが発現される組織において、グルコースの取り込みおよび利用において重要な役割を果たす：β細胞では、産生されるグルコース−６−リン酸は、インスリン放出に対して必要なシグナルであり；視床下部では、グルコース−６−リン酸は、満腹シグナルとして作用し、また、エンテロインクレチン（ｅｎｔｅｒｏｉｎｃｒｅｔｉｎ）の分泌に寄与し得；そして、肝臓では、グルコキナーゼの作用によるグルコース−６−リン酸の産生は、グリコーゲンとして貯蔵することによって過剰なグルコースを処分するためのメカニズムとして作用する（非特許文献１０）。グルコキナーゼによって触媒されるグルコースのリン酸化は、肝細胞および膵臓β細胞における解糖についての律速反応である。肝臓において、グルコキナーゼは、グルコース取り込みとグリコーゲン合成の両方の速度を決定し、グルコキナーゼはまた、様々なグルコース応答性遺伝子の制御に不可欠であると考えられている（非特許文献１１）。肝臓と膵臓β細胞の両方において、グルコキナーゼは、グルコース利用に対して律速であり、その結果として、β細胞からのインスリン分泌および肝臓におけるグリコーゲン貯蔵を制御する主要な構成要素である。インスリン分泌の管理およびグリコーゲン貯蔵の管理は、糖尿病では不十分である（非特許文献１２）。
【００１２】
糖尿病におけるグルコキナーゼの理論的な重要性は、ＮＩＤＤＭの動物モデルの遺伝的集団および遺伝的操作の研究によって支持されている。キナーゼを不活性型にするグルコキナーゼの変異は、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）の原因である（非特許文献１３；非特許文献１４）。逆に、グルコキナーゼ活性化変異を有するヒトは、高血糖症を起こしにくく、グルコース負荷に応答してインスリン分泌が増大する（非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）。また、ＮＩＤＤＭ患者は、グルコキナーゼ活性が不適切に低いと報告されている。さらに、食餌性または遺伝的な糖尿病の動物モデルにおいて、グルコキナーゼの過剰発現は、その疾患における病理学的症状の進行を予防、回復または逆転させる（非特許文献１８）。これらの理由から、製薬業界において、グルコキナーゼを活性化する化合物が研究されている。
【００１３】
置換ベンジルカルバモイル化合物、置換ヘテロベンジルカルバモイル化合物、置換フェニルカルバモイル化合物および置換ヘテロアリールカルバモイル化合物が、グルコキナーゼアクチベーターとして開示されている。例えば、ＷＯ０３／０００２６７、ＷＯ０３／０１５７７４、ＷＯ０４／０４５６１４、ＷＯ０４／０４６１３９、ＷＯ０５／０４４８０、ＷＯ０５／０５４２００、ＷＯ０５／０５４２３３、ＷＯ０５／０４４８０１、ＷＯ０５／０５６５３０、ＷＯ０３／０８０５８５、ＷＯ０４／０７６４２０、ＷＯ０４／０８１００１、ＷＯ０４／０６３１９４、ＷＯ０４／０５０６４５、ＷＯ０３／０５５４８２、ＷＯ０４／００２４８１、ＷＯ０５／０６６１４５、ＷＯ０４／０７２０３１、ＷＯ０４／０７２０６６、ＵＳ６，６１０，８４６、ＷＯ００／０５８２９３、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０１／４４２１６、ＷＯ０１／０８３４６５、ＷＯ０１／０８３４７８、ＷＯ０１／０８５７０６、ＷＯ０１／０８５７０７、ＷＯ０２／００８２０９、ＷＯ０２／０１４３１２、ＷＯ０２／０４６１７３、ＷＯ０２／０４８１０６、ＷＯ０３／０９５４３８、ＷＯ０４／０３１１７９およびＷＯ０４／０５２８６９を参照のこと。これらの化合物は、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍを低下させ、そして／またはグルコキナーゼのＶｍａｘを上昇させる。
【非特許文献１】Ｒｏｍａｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｈａｒｒｉｓ，Ｍ．Ｉ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａ，１９９７，２６．３，４４３−４７４
【非特許文献２】Ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｌｌｉｔｕｓ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ５−１９
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２９，９７７−９８６
【非特許文献４】Ｏｈｋｕｂｏ，Ｙ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．１９９５，２８，１０３−１１７
【非特許文献５】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，１９９８，２１，Ｓ８８−９０
【非特許文献６】Ｄｅ  Ｆｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．；Ｇｏｏｄｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９５，３３３，５４１−５４９
【非特許文献７】Ｂａｉｌｅｙ，Ｃ．Ｊ．Ｂｉｇｕａｎｉｄｅｓ  ａｎｄ  ＮＩＤＤＭ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  １９９２，１５，７７３−７８４
【非特許文献８】Ｗｉｌｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，３９，６６５−６６８
【非特許文献９】Ｖａｈｌ，Ｔ．Ｐ．，Ｄ’Ａｌｅｓｓｉｏ，Ｄ．Ａ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４，１３，１７７−１８８
【非特許文献１０】Ｐｒｉｎｔｚ，Ｒ．Ｌ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９３，１３，４６３−４９６
【非特許文献１１】Ｇｉｒａｒｄ，Ｊ．ら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｎｕｔｒ．，１９９７，１７，３２５−３５２
【非特許文献１２】ＤｅＦｒｏｎｚｏ，Ｒ．Ａ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９８８，３７，６６７−６８７
【非特許文献１３】Ｆｒｏｇｕｅｌ，Ｐ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９３，３２８，６９７−７０２
【非特許文献１４】Ｂｅｌｌ，Ｇ．Ｉ．ら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９６，５８，１７１−１８６
【非特許文献１５】Ｃｈｒｉｓｔｅｓｅｎ，Ｈ．Ｂ．ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００２，５１，１２４０−１２４６
【非特許文献１６】Ｇｌｏｙｎ，Ａ．Ｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２００３，５２，２４３３−２４４０
【非特許文献１７】Ｇｌａｓｅｒ，Ｂ．ら、Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９８，３３８，２２６−２３０
【非特許文献１８】Ｃａｒｏ，Ｊ．Ｆ．ら、Ｈｏｒｍｏｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｒｅｓ．，１９９５，２７，１９−２２
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の要旨
本発明は、グルコキナーゼの活性化によって恩恵を受ける疾患および障害の処置に有用なグルコキナーゼのアクチベーターである新規化合物に関する。
【００１５】
より詳細には、本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物
【００１６】
【化２８】
2009530410.tif 000003
ならびにその溶媒和化合物、代謝産物、塩および薬学的に許容可能なプロドラッグを提供し、ここで、Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ１およびＲ２は、以下に定義するとおりである。
【００１７】
本発明はまた、式Ｉの化合物または溶媒和化合物、代謝産物およびその溶媒和化合物、代謝産物、塩または薬学的に許容可能なプロドラッグならびに薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物も提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、他の公知の治療薬と併用して有益に使用され得る。従って、本発明はまた、式Ｉの化合物あるいはその溶媒和化合物、代謝産物または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを第２の治療薬と組み合わせて含む薬学的組成物も提供する。
【００１９】
本発明はまた、グルコキナーゼの低活性を特徴とするか、もしくは、哺乳動物においてグルコキナーゼを活性化することによって処置され得る、疾患または障害を予防あるいは処置する方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物に、前記疾患または障害を処置するのに有効な量の、式Ｉの１つ以上の化合物あるいはその代謝産物、溶媒和化合物または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグを投与する工程を含む。本発明の化合物は、例えば、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介される疾患または障害を処置するための予防薬または治療薬として使用することができ、その疾患または障害としては、真性糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型）、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコース障害）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）、ならびに、グルコキナーゼの低活性を特徴とするか、またはグルコキナーゼの活性化によって処置され得る、他の疾患および障害（例えば、以下に記載されるもの）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２０】
本発明はまた、治療において使用するための式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる態様は、グルコキナーゼアクチベーターとして使用するための薬物を製造するための式Ｉの化合物の使用である。
【００２２】
本発明は、さらに、グルコキナーゼの低活性を特徴とする疾患または障害を処置または予防するためのキットを提供し、前記キットは、式Ｉの化合物あるいはその溶媒和化合物、代謝産物または薬学的に許容可能な塩もしくはプロドラッグ、容器および必要に応じて、処置を指示する添付文書またはラベルを備えている。このキットは、さらに、前記疾患または障害を処置するために有用な第２の医薬品を含む第２の化合物または製剤を備えていてもよい。
【００２３】
本発明は、さらに、本発明の化合物を調製する方法、本発明の化合物を分離する方法および本発明の化合物を精製する方法を含む。
【００２４】
本発明のさらなる利点および新規の特徴は、一部、以下の説明に示され、また、一部は、以下の明細書を検討することで当業者に明らかになるか、または、本発明を実施することによって、理解され得る。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘されている手段、組み合わせ、組成物および方法を用いて実現および達成され得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
（発明の詳細な説明）
ここで、本発明のある特定の実施形態（その例は、付属の構造および式に示される）に対して詳細に言及がなされる。本発明は、列挙される実施形態と組み合わせて説明されるが、それらは、本発明がそれらの実施形態に限定されると意図されないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に含まれ得るすべての選択肢、改変および均等物を網羅すると意図される。当業者は、本発明を実施する際に使用され得る、本明細書中に記載されるものと類似または等価の多くの方法および物質を認識する。本発明は、記載される方法および物質に決して限定されない。援用される文献および同様のものの１つ以上が、本願と異なるか、または矛盾する場合（用語の定義、用語の用法、記載される技術などが挙げられるがこれらに限定されない）、本願が支配する。
【００２６】
定義
用語「アルキル」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状で飽和の一価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルキルラジカルは、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、１−ヘプチル、１−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
ある特定の実施形態において、用語「アルキル」とは、１〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状で飽和の一価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルキルラジカルは、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００２８】
用語「アルキレン」とは、本明細書中で使用されるとき、１〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状で飽和の二価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルキレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
ある特定の実施形態において、用語「アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状で飽和の二価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルキレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００３０】
用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得、それらには、「シス」および「トランス」配向あるいは、「Ｅ」および「Ｚ」配向を有するラジカルが含まれる。例としては、エチレニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、１−ブテン−１−イル、１−ブテン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
ある特定の実施形態において、用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルケニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得、それらには、「シス」および「トランス」配向を有するラジカルが含まれる。
【００３２】
用語「アルケニレン」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの二重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エテニレン、プロペニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を含む２〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルを含み、ここで、そのアルケニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００３４】
用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜１２個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルのことをいい、そのアルキニルラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
ある特定の実施形態において、用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状の一価の炭化水素ラジカルのことをいう。
【００３６】
用語「アルキニレン」とは、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの三重結合を含む２〜１２個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルのことをいい、ここで、そのアルキニレンラジカルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。例としては、エチニレン、プロピニレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
ある特定の実施形態において、用語「アルキニレン」とは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜４個の炭素の直鎖状または分枝鎖状の二価の炭化水素ラジカルのことをいう。
【００３８】
用語「シクロアルキル」、「炭素環」、「カルボシクリル」および「環状炭素」は、交換可能に使用され、３〜１２個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和の環状の炭化水素ラジカルのことをいう。用語「シクロアルキル」は、単環式および多環式（例えば、二環式および三環式）のシクロアルキル構造を含み、ここで、その多環式構造は、必要に応じて、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族のシクロアルキルまたは複素環式環と縮合した、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルを含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。二環式の炭素環は、例えば、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系として配置されているか、または架橋系（例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナン）として配置されている、７〜１２個の環原子を有するものを含む。シクロアルキルは、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００３９】
「アリール」は、本明細書中で使用されるとき、親芳香族環系の単一の炭素原子から水素原子を１個除去することによって誘導される、６〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。アリールは、飽和の環、部分的に不飽和の環または芳香族炭素環式環もしくは複素環式環と縮合した芳香族環を含む二環式ラジカルを含む。例示的なアリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、インデン、インダン、１，２−ジヒドロナフタレン（ｄｉｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈａｌｅｎｅ）などから誘導されるラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、必要に応じて、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。
【００４０】
用語「複素環」、「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｃｙｃｌｙｌ）」および「複素環式環」は、本明細書中で使用されるとき、交換可能に使用され、３〜１２個の環原子の飽和または部分的に不飽和の炭素環式ラジカルのことをいい、ここで、少なくとも１つの環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、Ｃであり、ここで、１つ以上の環原子は、必要に応じて、以下に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。そのラジカルは、炭素ラジカルであってもよいし、ヘテロ原子ラジカルであってもよい。用語「複素環」は、ヘテロシクロアルコキシを含む。「ヘテロシクリル」はまた、飽和、部分的に不飽和もしくは芳香族の炭素環式環または複素環式環と縮合した複素環ラジカルを含む。複素環式環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ（ａｚａｂｉｃｙｃｏ）［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリルキノリジニルおよびＮ−ピリジル尿素が挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に入る。複素環は、可能である場合、Ｃ結合型またはＮ結合型であり得る。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ結合型）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ結合型）であり得る。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、イソインドリン−１，３−ジオニルおよび１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書中の複素環基は、置換されないか、または、明示されているように、１つ以上の置換可能な位置において、本明細書中に記載される様々な基で置換される。
【００４１】
ある特定の実施形態において、用語「複素環」は、架橋複素環を含む。
【００４２】
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用されるとき、５員環、６員環または７員環の一価の芳香族ラジカルのことをいい、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５〜１２個の原子の縮合環系（その少なくとも１つが、芳香族である）を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。スピロ部分もまた、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、必要に応じて、１つ以上の置換可能な位置において、本明細書中に記載される１つ以上の置換基で独立して置換され得る。ヘテロアリール基の特定の例としては、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピラジニルおよびチアゾロ［５，４−ｅ］［１，２，４］トリアジンが挙げられる。
【００４３】
炭素結合型の複素環およびヘテロアリールは、例として、これらに限定されないが、ピリジンの２、３、４、５もしくは６位、ピリダジンの３、４、５もしくは６位、ピリミジンの２、４、５もしくは６位、ピラジンの２、３、５もしくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの２、３、４もしくは５位、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの２、４もしくは５位、イソオキサゾール、ピラゾールまたはイソチアゾールの３、４もしくは５位、アジリジンの２もしくは３位、アゼチジンの２、３もしくは４位、キノリンの２、３、４、５、６、７もしくは８位、あるいは、イソキノリンの１、３、４、５、６、７もしくは８位において結合する。さらに、炭素結合型の複素環の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルまたは５−チアゾリルが挙げられる。
【００４４】
窒素結合型の複素環およびヘテロアリールは、例として、これらに限定されないが、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、イソインドールまたはイソインドリンの２位、モルホリンの４位およびカルバゾールまたはβ−カルボリンの９位において結合する。なおもより代表的には、窒素結合型の複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリルおよび１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４５】
用語「ハロゲン」は、本明細書中で使用されるとき、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４６】
用語「ａ」は、本明細書中で使用されるとき、１つまたはそれ以上を意味する。
【００４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「この発明の化合物」、「本発明の化合物」および「式Ｉの化合物」は、式Ｉの化合物ならびにその互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和化合物、代謝産物、塩およびプロドラッグ（薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）を含む。
【００４８】
一般に、本発明の化合物の様々な部分または官能基は、必要に応じて、１つ以上の置換基で置換され得る。本発明の目的に適した置換基の例としては、オキソ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、Ｖｎ−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ’、Ｖｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’、Ｖｎ−ＮＲ’’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＮＲ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＮＲ’’’Ｃ（＝Ｏ）Ｎ’Ｒ’’、Ｖｎ−ＯＲ’、Ｖｎ−ＳＲ’、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｖｎ−シクロアルキル、Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールおよびＶｎ−ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４９】
ある構造に結合している置換基を定義するために、２つ以上のラジカルが連続して使用される場合、名称の最初に位置するラジカルは、末端であると考えられ、名称の最後に位置するラジカルは、対象となっている構造に結合していると考えられると理解されるべきである。従って、例えば、アリールアルキルラジカルは、アルキル基によって対象となっている構造と結合している。
【００５０】
グルコキナーゼアクチベーター
本発明は、グルコキナーゼの低活性を特徴とするか、またはグルコキナーゼの活性化によって処置され得る、疾患、状態および／または障害の処置に有用な化合物およびその薬学的処方物を提供する。
【００５１】
本発明の１つの態様は、式Ｉの化合物
【００５２】
【化２９】
2009530410.tif 000004
ならびにその互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和化合物、代謝産物、塩および薬学的に許容可能なプロドラッグを提供し、ここで：
Ｌは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨＲ１４であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚは、ＮまたはＣＲ３であって、ここで、ＧまたはＺのうちの少なくとも１つがＮではなく；
Ｇは、ＮまたはＣＲ１１であり；
Ｒ１は、以下の式：
【００５３】
【化３０】
2009530410.tif 000005
により表わされるヘテロアリール環であり；
Ｄ１は、Ｓ、ＯまたはＮであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｄ３は、Ｓ、ＯまたはＣＲ１３であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、単環式または二環式であって、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６およびＳ（Ｏ）２Ｒ６から独立して選択され、そして、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６Ｖｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳ（Ｏ）２ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２またはＣＨ２Ｆであり；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルケニル、Ｃ２−Ｃ１２アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールの部分は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、ＣＦ３、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（１−６Ｃアルキル）、（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃアルキル）ＯＨで置換されている］、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９および（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルから独立して選択され；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであって、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａ、Ｖｎ−ＮＲａＲｂ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂならびにＶｎ−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択されるか、または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合する原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み、前記複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換され、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＯＲａおよびＶｎ−ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１１は、Ｈ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）またはＮＨ２であり；
Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−複素環［必要に応じてＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている］、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のオキソで必要に応じて置換されているか、あるいは、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、飽和、部分的に不飽和または芳香族の炭素環式環または複素環式環を形成し、ここで、前記炭素環式環および前記複素環式環は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択され、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され；
Ｒ１４は、Ｈ、メチル、エチルまたはＯＨであり；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記飽和または部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、前記飽和または部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、前記Ｖｎ−アリールおよび前記Ｖｎ−ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上のＯＨで置換されており；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｇの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２であり；
Ｒｘは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｖは、１〜１２個の炭素を有するアルキレンまたは各々２〜１２個の炭素を有するアルケニレンもしくはアルキニレンであり、ここで前記アルキレン、前記アルケニレンまたは前記アルキニレンは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、シアノ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｅおよびＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９から独立して選択され；そして
ｎは、０または１である。
【００５４】
ある特定の実施形態において、Ｒ６およびＲ７は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｖｎ−ＳＲ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８およびＶｎ−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。
【００５５】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６またはＳ（Ｏ）２Ｒ６であり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上のオキソで置換されている。
【００５６】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｇは、Ｒ１１である。
【００５７】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｒ１１は、水素である。
【００５８】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｙは、Ｎである。
【００５９】
他の実施形態において、Ｙは、ＣＲ４である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。
【００６０】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｌは、Ｏである。
【００６１】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｌは、Ｓである。
【００６２】
式Ｉの化合物のある特定の実施形態において、Ｌは、ＣＨＲ１４である。ある特定の実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。
【００６３】
式Ｉの化合物は、式Ｉａ：
【００６４】
【化３１】
2009530410.tif 000006
を有する化合物ならびにその互変異性体、分離されたエナンチオマー、分離されたジアステレオマー、ラセミ混合物、溶媒和化合物、代謝産物、塩および薬学的に許容可能なプロドラッグを含み、ここで：
Ｌは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｙは、ＮまたはＣＨであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリール、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキルまたは飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリルであり、ここで、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、単環式または二環式であって、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＲａＲｂから独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ６またはＳＲ６であり、ここで、前記アルキル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８ならびにＶｎ−ＮＲ８Ｒ９から独立して選択され；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ３−Ｃ１２シクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のＣ１−Ｃ１２ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールの部分は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで置換されている］、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択されるか、または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し、ここで、前記複素環式環は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１つ以上のさらなる環ヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルであり、ここで、前記アルキルおよび前記ヘテロシクリルは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａならびにＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂから独立して選択されるか、または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成するか；または
Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合している原子とともに、飽和または部分的に不飽和の複素環式環を形成し；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリールまたは（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ＣＨ２−ヘテロシクリル、前記ヘテロシクリル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−複素環［必要に応じてＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはオキソで置換されている］、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、５〜６員の複素環（必要に応じてオキソで置換されている）およびアリールから独立して選択されるか、または
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している原子とともに、ヘテロアリール環を形成し；
ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和または部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリルであり；
Ｒｃ、ＲｅおよびＲｇの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｄは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり；
Ｒｆは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ２であり；
Ｖは、１〜４個の炭素を有するアルキレンまたは２〜４個の炭素を有するアルケニレンであり、ここで、前記アルキレンおよび前記アルケニレンは、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｅで置換されており；そして
ｎは、０または１である。
【００６５】
Ｒ１の例示的な実施形態としては、
【００６６】
【化３２】
2009530410.tif 000007
から選択されるヘテロアリール環が挙げられるが、これらに限定されず、
ここで、Ｒ２０は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和もしくは部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６またはＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｖｎ−Ｆ、Ｖｎ−Ｃｌ、Ｖｎ−Ｂｒ、Ｖｎ−Ｉ、Ｖｎ−ＣＦ３、Ｖｎ−ＣＮ、Ｖｎ−ＯＲ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｖｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−シクロアルキル、飽和および部分的に不飽和のＶｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−アリールならびにＶｎ−ヘテロアリールから独立して選択され、
そして各Ｒ２０は、他のものとは無関係である。
【００６７】
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、
【００６８】
【化３３】
2009530410.tif 000008
であり、
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中に定義されるとおりである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ２０は、Ｈである。
【００７０】
他の実施形態において、Ｒ１は、
【００７１】
【化３４】
2009530410.tif 000009
である。
【００７２】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、アルキルまたはシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよび前記シクロアルキルは、必要に応じて置換されている。例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨから選択される。
【００７３】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７４】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。
【００７５】
他の実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＣＨ２−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリール，または（ＣＨ２）ｍ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から選択され、ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記ＣＨ２−ヘテロシクリル、前記アリール、前記ヘテロアリールおよび前記（１−３Ｃアルキル）ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）−複素環［必要に応じてＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている］、ＳＲａ、ＳＯ２Ｒｆ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクリル（必要に応じてオキソで置換されている）およびアリールから独立して選択される。
【００７６】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、クロロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＣＦ３、（３−６Ｃ）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｒｆ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ８、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＮＲ８Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｈｅｔＡｒ１、ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリル［必要に応じて、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびオキソから選択される１つまたは２つの基で置換されている］、ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲａ、ｈｅｔＣｙｃ１およびＣＨ２ｈｅｔＣｙｃ２から選択され、ここで：
ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈ、メチルまたはＯＭｅであり、
ｎは、０または１である。
【００７７】
ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅ、ＳＯ２Ｒｆ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている複素環式環である。
【００７８】
ｈｅｔＣｙｃ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびオキソから独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されている複素環式環であり、そして
ｈｅｔＡｒ１は、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル（ａｌｋｙ）、ＯＨまたはＣＦ３で置換されているヘテロアリール環であり、
そして、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、本明細書中に定義されるとおりである。
【００７９】
Ｃ１−Ｃ６アルキルにより表されるときのＲ１３の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチルおよびブチルが挙げられる。
【００８０】
クロロ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがクロロ基で置換されているアルキル基が挙げられる。特定の例は、ＣＨ２Ｃｌである。
【００８１】
（３−６Ｃ）シクロアルキルにより表されるときのＲ１３の例としては、シクロアルキルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００８２】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＮにより表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがニトリル基で置換されているアルキル基が挙げられる。特定の例は、ＣＨ２ＣＮである。
【００８３】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｒ８により表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＣＯ２Ｒ８基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ１３の特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ２ＨおよびＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２Ｈが挙げられる。
【００８４】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＲａにより表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＳＲａ基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒａは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールまたはヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例としては、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の原子を有する５員環が挙げられる（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＲａにより表されるときのＲ１２およびＲ１３の特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２ＳＭｅ、ＣＨ２ＳＰｈおよびＣＨ２−Ｓ−（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）が挙げられる。
【００８５】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２Ｒｆにより表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＳＯ２Ｒｆ基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒｆは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。Ｒ１２およびＲ１３の特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２Ｍｅが挙げられる。
【００８６】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリールにより表されるときのＲ１３の例としては、ＣＨ２ＰｈおよびＣＨ２ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【００８７】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ８により表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＯＲ８基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、アリールまたはヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例としては、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の原子を有する５員環が挙げられる（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で置換されている。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲ８により表されるときのＲ１３の特定の値としては、ＣＨ２ＯＰｈおよびＣＨ２Ｏ−（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）が挙げられる。
【００８８】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９により表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＮＲ８Ｒ９基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ９は、アリールまたはヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例としては、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の原子を有する５員環が挙げられる（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９により表されるときのＲ１２およびＲ１３の特定の値としては、ＣＨ２ＮＨＰｈおよびＣＨ２ＮＨ（２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル）が挙げられる。
【００８９】
ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＮＲ８Ｒ９から独立して選択される２つまたは３つの基で置換されているアルキル基である。１つの実施形態において、Ｒ１２およびＲ１３は、式：（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により表され得、ここで、ＲｘおよびＲｙは、独立して、Ｈ、ＭｅまたはＯＭｅであり、ｎは、０または１である。
【００９０】
（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により表されるときのＲ１３の例としては、Ｒ８およびＲ９が、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈである基が挙げられる。特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅおよびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ２が挙げられる。
【００９１】
（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により表されるときのＲ１３のさらなる例としては、Ｒ８が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ９が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、Ｒｘが、ＨまたはＭｅであり、Ｒｙが、Ｈ、ＭｅまたはＯＭｅである基が挙げられる。特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅが挙げられる。
【００９２】
（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９により表されるときのＲ１３のさらなる例としては、ＲｘおよびＲｙが、Ｈであり、Ｒ８が、ＨまたはＭｅであり、Ｒ９が、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂである基が挙げられる。ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２が挙げられる。
【００９３】
（ＣＨ２）ｎ（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＮＲａＲｂにより表されるときの１３の例としては、ＲａおよびＲｂが、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。特定の値としては、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）（ＯＭｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＮＭｅ２が挙げられる。
【００９４】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルにより表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがＣ（Ｏ）ヘテロシクリル部分で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、そのヘテロシクリルは、少なくとも１つの窒素原子を有する５〜６員の環、例えば、ピロリジニル環である。特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）およびＣＨ２Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）が挙げられる。
【００９５】
アリールにより表されるときのＲ１３の例は、フェニル基である。
【００９６】
ヘテロアリールにより表されるときのＲ１３の例としては、ＮおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの原子を有する５〜６員のヘテロアリール環が挙げられる。特定の値としては、ピリジルおよびチエニルが挙げられる。
【００９７】
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｈｅｔＡｒ１により表されるときのＲ１３の例としては、水素のいずれか１つがｈｅｔＡｒ１基で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、ＮおよびＯから独立して選択される２〜４個の原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。例としては、オキサゾリル環、オキサジアゾリル環およびテトラゾリル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＯＨで置換されている。（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ｈｅｔＡｒ１により表されるときのＲ１３の特定の値としては、以下の構造：
【００９８】
【化３５】
2009530410.tif 000010
が挙げられる。
【００９９】
ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８により表されるときのＲ１３の例としては、Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。特定の値としては、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＯＭｅ）ＣＯ２ＭｅおよびＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＯＭｅ）ＣＯ２Ｈが挙げられる。
【０１００】
ＣＨ２（ＣＲｘＲｙ）Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルにより表されるときのＲ１３の例としては、ヘテロシクリルが、少なくとも１つの窒素を有する５員のヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルである基が挙げられる。ある特定の実施形態において、上記ヘテロシクリルは、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。特定の値としては、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＯＭｅ）Ｃ（Ｏ）（ピロリジン−１−イル）およびＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）（ＯＭｅ）Ｃ（Ｏ）−（３−メトキシピロリジン−１−イル）が挙げられる。
【０１０１】
ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ８により表されるときのＲ１３の例としては、Ｒ８が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである基が挙げられる。特定の値としては、ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２およびＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２−（ｔ−ブチル）が挙げられる。
【０１０２】
ｈｅｔＣｙｃ１により表されるときのＲ１３の例としては、ｈｅｔＣｙｃ１が、ＮおよびＯから選択される原子を有する５〜６員の環である基が挙げられる。
【０１０３】
ｈｅｔＣｙｃ１の例示的な実施形態は、テトラヒドロフラニルである。
【０１０４】
ｈｅｔＣｙｃ１のさらなる例示的な実施形態としては、ピペリジニル環およびピロリジニル環が挙げられる。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ結合型である、すなわち、ｈｅｔＣｙｃ１は、ｈｅｔＣｙｃ１環の炭素原子を介してＲ１に結合している。
【０１０６】
ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｄ、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲｃＲｅおよびＳＯ２Ｒｆから独立して選択される１つまたは２つの基によって置換されている、ピペリジニル環またはピロリジニル環である。
【０１０７】
例えば、ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、メチル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２（Ｃ２−Ｃ６アルキル）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲｇＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されている、ピペリジニル環またはピロリジニル環である。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、上記置換基は、ｈｅｔＣｙｃ１のＮ原子上に存在する。
【０１０９】
ｈｅｔＣｙｃ１により表されるときのＲ１３についての特定の値としては、以下の構造：
【０１１０】
【化３６】
2009530410.tif 000011
【０１１１】
【化３７】
2009530410.tif 000012
が挙げられる。
【０１１２】
式Ｉの特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ１は、以下の式：
【０１１３】
【化３８】
2009530410.tif 000013
を有する。
【０１１４】
ここで、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ１、ＣＯ２ＭｅまたはＳＯ２ＮＨ２であり、ここで、ｈｅｔＣｙｃ１の炭素原子のいずれか１つは、必要に応じてメチルで置換されている。ｈｅｔＣｙｃ１の特定の値としては、以下の式：
【０１１５】
【化３９】
2009530410.tif 000014
が挙げられる。
【０１１６】
ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃ２により表されるときのＲ１３の例としては、ｈｅｔＣｙｃ２が１つまたは２つの窒素原子を有する５〜６員の環である基が挙げられる。例としては、ピペリジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＣｙｃ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびオキソから独立して選択される１つ以上の基で置換されている。ＣＨ２ｈｅｔＣｙｃ２により表されるときのＲ１３についての特定の値としては、以下の構造：
【０１１７】
【化４０】
2009530410.tif 000015
が挙げられる。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。
【０１１９】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ２としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−テトラヒドロナフタレニル、２−テトラヒドロナフタレニル、３−テトラヒドロナフタレニル、４−テトラヒドロナフタレニル、５−テトラヒドロナフタレニル、６−テトラヒドロナフタレニル、７−テトラヒドロナフタレニル、８−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニルおよびそれらの置換型から選択される、アリールまたは飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、
【０１２１】
【化４１】
2009530410.tif 000016
から選択される。
【０１２２】
ここで、Ｒ２は、必要に応じて１つ以上のＲ２０ａ基で置換されており、ここで、Ｒ２０ａは、アルキル、アルケニル、アルキニル、飽和または部分的に不飽和のシクロアルキル、飽和または部分的に不飽和のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、ＳＲ６、Ｓ（Ｏ）Ｒ６、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される。
【０１２３】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の基で必要に応じて置換されているフェニルであり、その基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７から独立して選択され、ここで、前記アルキルは、必要に応じて、Ｖｎ−ＮＲ８Ｒ９、Ｖｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８またはＶｎ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８で置換されている。
【０１２４】
他の実施形態において、Ｒ２は、１つ以上の基で必要に応じて置換されているフェニルであり、その基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＯ２、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ヘテルシクリル［必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている］、ヘテロシクリルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ９は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＮ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換されているＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ２のＣ（Ｏ）ヘテルシクリル置換基についての複素環基の例としては、ＮおよびＯから選択される１つまたは２つの原子を有する５〜６員の複素環式環（例えば、モルホリニル）が挙げられる。
【０１２５】
式Ｉの特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＯＭｅ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）（４−メチルピペラジニル）およびモルホリニルから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルである。
【０１２６】
Ｒ２の例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１２７】
【化４２】
2009530410.tif 000017
【０１２８】
【化４３】
2009530410.tif 000018
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２９】
Ｒ２のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１３０】
【化４４】
2009530410.tif 000019
が挙げられる。
【０１３１】
Ｒ２の例示的な実施形態としては、さらに、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、８−キノリニル、２−キノキサリニル、３−キノキサリニル、５−キノキサリニル、６−キノキサリニル、７−キノキサリニル、８−キノキサリニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル、４−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、７−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル、２−チオフェニル、３−チオフェニル、５−テトラヒドロキノリニル、６−テトラヒドロキノリニル、７−テトラヒドロキノリニル、８−テトラヒドロキノリニル、５−テトラヒドロイソキノリニル、６−テトラヒドロイソキノリニル、７−テトラヒドロイソキノリニル、８−テトラヒドロイソ−キノリニル、１−ピラゾリル、２−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−ピロリニル、５−ピロリニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、５−ピペリジニル、６−ピペリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、４−ピロリジニル、５−ピロリジニルおよびそれらの置換型から選択されるヘテロアリールならびに飽和または部分的に不飽和の複素環式環が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３２】
他の実施形態において、Ｒ２は、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。ヘテロアリール環の例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、２−イミダゾリルおよび４−イミダゾリルが挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキルＮ（ジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されるヘテロアリール環である。
【０１３３】
他の実施形態において、Ｒ２は、ＮおよびＳから独立して選択される１〜２個の環原子を有する９〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。
【０１３４】
他の実施形態において、Ｒ２は、少なくとも１つの窒素原子を有する５員の複素環式環、例えば、ピロリジニル環である。ある特定の実施形態において、その複素環式環は、ＣＯ２−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２ＨまたはＳＯ２−（ヘテロアリール）で置換されており、ここで、前記ＳＯ２−ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒａｒｙｏｌ）基のヘテロアリールは、１〜２個の窒素原子を有する５員環であり、必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されている。
【０１３５】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ２は、以下の構造：
【０１３６】
【化４５】
2009530410.tif 000020
およびそれらの置換型から選択される。
【０１３７】
ヘテロアリール環により表わされるときのＲ２のさらなる例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１３８】
【化４６】
2009530410.tif 000021
【０１３９】
【化４７】
2009530410.tif 000022
が挙げられる。
【０１４０】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｚは、Ｎである。
【０１４１】
式Ｉの他の実施形態において、Ｚは、ＣＲ３である。
【０１４２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、ＳＲ６、ＯＲ６、ヘテロアリール、アルキルまたはアルケニルから選択され、ここで、前記ヘテロアリール、アルキルおよびアルケニルは、必要に応じて置換されている。
【０１４３】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＳＲ６、ＯＲ６、アリール、ヘテロアリールまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、前記アリールは、必要に応じてＣｌで置換されており、前記アルキルは、必要に応じてＣ（Ｏ）ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９またはＯＲ８で置換されている。
【０１４４】
ある特定の実施形態において、Ｒ３としては、Ｂｒ、ＣｌおよびＣ（＝Ｏ）Ｈが挙げられる。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０１４６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｂｒである。
【０１４７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６である。
【０１４８】
例えば、ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−アリール、Ｖｎ−ヘテロアリール、Ｖｎ−ヘテロシクリル、Ｖｎ−シクロアルキルまたはアルキルであり、ここで、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記ヘテロシクリル、前記シクロアルキルおよび前記アルキルの部分は、必要に応じて置換されている。例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１４９】
【化４８】
2009530410.tif 000023
【０１５０】
【化４９】
2009530410.tif 000024
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５１】
他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−アリールであり、ｎは、０であり、そしてアリールは、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｈ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルであり、ここで、複素環は、窒素原子を有する５〜６員環である。ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５２】
Ｓ−（Ｖｎ−アリール）により表されるときのＲ３の特定の値としては、−Ｓ−フェニル、−Ｓ−（２−クロロフェニル）、−Ｓ−（３−クロロフェニル）、−Ｓ−（４−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−ヒドロキシフェニル）、−Ｓ−（４−シアノフェニル）、Ｓ−（４−カルボキシフェニル）、−Ｓ−（２−クロロ−５−メトキシフェニル）、−Ｓ−（３−メトキシフェニル）、−Ｓ−（２，５−ジメトキシフェニル）、−Ｓ−（２，５−ジクロロフェニル）、−Ｓ−（２，５−ジメチルフェニル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｙｈｅｎｙｌ））、−Ｓ−（２−ヒドロキシフェニル）、−Ｓ−（２−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）、−Ｓ−（３−トリフルオロメチル−４−シアノフェニル）、−Ｓ−（４−シアノフェニル）、
【０１５３】
【化５０】
2009530410.tif 000025
が挙げられる。
【０１５４】
他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−アリールであり、ｎは、１であり、Ｖは、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲａＲｂで必要に応じて置換されているアルキルであり、そしてアリールは、Ｆ、ＣｌまたはＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で必要に応じて置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈまたはアルキルである。
【０１５５】
Ｓ−（Ｖｎ−アリール）により表されるときのＲ３の特定の値としては、さらに、Ｓ−ＣＨ２−Ｐｈ、Ｓ−ＣＨ２−（３−メトキシフェニル）、Ｓ−ＣＨ２−（４−メトキシフェニル）、Ｓ−ＣＨ２−（３−クロロフェニル）、Ｓ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）および
【０１５６】
【化５１】
2009530410.tif 000026
が挙げられる。
【０１５７】
他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、ｎは、１であり、そしてＶは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。ヘテロアリール基の例としては、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２個の原子を有する５〜６員環が挙げられる（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。ヘテロアリール基の特定の例としては、ピリジル環、チアゾリル環、チアジアゾリル環、オキサジアゾリル環およびオキサゾリル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、Ｃｌ、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（３−６Ｃ）シクロアルキルおよび−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリールにより表されるときのＲ３についての特定の値としては、
【０１５８】
【化５２】
2009530410.tif 000027
が挙げられる。
【０１５９】
他の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、ｎは、１であり、Ｖは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、そしてヘテロアリールは、少なくとも１つの窒素を有する１０員の二環式ヘテロアリール（例えば、キノリニル）である。Ｓ−Ｖｎ−ヘテロアリールにより表されるときのＲ３の特定の値は：
【０１６０】
【化５３】
2009530410.tif 000028
である。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、ｎは、０であり、そしてヘテロアリール基は、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個の原子を有する５〜６員環である。例としては、ピリジル環、ピリミジル環、チアゾリル環、テトラゾリル環およびトリアゾリル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環は、Ｃｌ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。ある特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂは、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
−Ｓ−ヘテロアリールにより表されるときのＲ３についての特定の値としては、−Ｓ−（２−ピリジル）、−Ｓ−（３−ピリジル）、−Ｓ−（４−ピリジル）、−Ｓ−（２−ピリミジル）、−Ｓ−（６−メチルピリド−２−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリド−４−イル）、−Ｓ−（２−クロロピリミド（ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｎｄ）−４−イル）、−Ｓ−（４，６−ジメチルピリミド−２−イル）、−Ｓ−（４−メトキシピリミド−２−イル）、−Ｓ−（２−メトキシメチルピリミド−４−イル）、−Ｓ−（４−メチルチアゾール−２−イル）、−Ｓ−（１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）、−Ｓ−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、−Ｓ−（５−シアノメチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）、−Ｓ−（５−シアノピリド−２−イル）、−Ｓ−（２−シアノ−３−メトキシピリド−５−イル）、−Ｓ−（２−トリフルオロメチルピリド−５−イル）および−Ｓ−（２−エトキシカルボニルピリド−６−イル）が挙げられる。
【０１６３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、−Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表わされる。ある特定の実施形態において、Ｒ６ｂは、ピリジルまたはピリミジルであり、Ｒ６ａは、ピペリジルまたは以下の式：
【０１６４】
【化５４】
2009530410.tif 000029
を有する基である。
【０１６５】
ここで、Ｒ６ａは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで置換されている。Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表されるときのＲ３についての特定の値としては：
【０１６６】
【化５５】
2009530410.tif 000030
が挙げられる。
【０１６７】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表わされ、ここで、Ｒ６ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルで必要に応じて置換されているピペリジル環であり、Ｒ６ｂは、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）またはＣ（Ｏ）ＮＨ−複素環である。複素環基の例としては、少なくとも１つの窒素原子を有する５〜６員環（例えば、ピロリジニルまたはピペリジニル）、少なくとも１つの窒素原子を有する１０員の部分的に不飽和の二環式環（例えば、テトラヒドロキノリニル）および少なくとも１つの窒素原子を有する７員の架橋複素環式環（例えば、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル）が挙げられる。ある特定の実施形態において、上記複素環式環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表されるときのＲ３についての特定の値としては、さらに：
【０１６８】
【化５６】
2009530410.tif 000031
が挙げられる。
【０１６９】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表わされ、ここで、Ｒ６ａは、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで必要に応じて置換されているピペリジルであり、Ｒ６ｂは、ヘテロアリールである。ヘテロアリール基の例としては、ＮおよびＯから選択される１〜３個の原子を有する５員環（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）、例えば、オキサジアゾリルが挙げられる。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール環は、Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されている。Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表されるときのＲ３の特定の値としては、さらに：
【０１７０】
【化５７】
2009530410.tif 000032
が挙げられる。
【０１７１】
他の実施形態において、Ｒ３は、Ｓ−ＣＨＲ６ａＲ６ｂにより表わされ、ここで、Ｒ６ａは、ピペリジルであり、Ｒ６ｂは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。特定の例としては：
【０１７２】
【化５８】
2009530410.tif 000033
が挙げられる。
【０１７３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｖｎ−ヘテロアリールであり、ｎは、０であり、そしてヘテロアリール基は、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜３個の原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環である（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。例としては、５〜６員のヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキル環と縮合した５〜６員のヘテロアリール環が挙げられる。特定の例としては、チエノピリジル環、チエノピリミジル環、イソオキサゾロピリジル環、シクロペンタピリジル環、ピラゾロピリミジル環、フロピリジル環、テトラヒドロピリドピリミジル環およびトリアゾロピリジル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、上記ヘテロアリール環は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣＯ２Ｈから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。
【０１７４】
Ｓ−ヘテロアリールにより表されるときのＲ３の特定の値としては：
【０１７５】
【化５９】
2009530410.tif 000034
が挙げられる。
【０１７６】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、シクロアルキルである。Ｒ３の特定の値は、Ｓ−シクロヘキシルである。
【０１７７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、複素環である。複素環の例としては、少なくとも１つの窒素原子を有する６員環（例えば、ピペリジニル）が挙げられる。ある特定の実施形態において、複素環は、オキソで置換されている。Ｒ３の特定の値は、
【０１７８】
【化６０】
2009530410.tif 000035
である。
【０１７９】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８である。例としては、水素のいずれか１つがＣ（Ｏ）ＯＲ８部分で置換されているアルキル基が挙げられる。ある特定の実施形態において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ３の特定の値は、Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【０１８０】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−複素環、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲａＲｂ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９である。ある特定の実施形態において、Ｒ８、Ｒ９、ＲａおよびＲｂの各々は、独立して、Ｈおよび（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択される。複素環基の例としては、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員環が挙げられ、ここで、この環は、必要に応じて（Ｃ１−Ｃ６アルキル）で置換されている。Ｒ３についての特定の値としては、
【０１８１】
【化６１】
2009530410.tif 000036
が挙げられる。
【０１８２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、アルキル、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、前記Ｖｎ−アリールおよび前記Ｖｎ−ヘテロアリールは、必要に応じて置換されている。
【０１８３】
他の実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ６であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）複素環、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲ８Ｒ９または必要に応じてＢｒで置換されているフェニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。複素環の例としては、少なくとも１つの窒素原子を有する５〜６員環、例えば、ピペリジルが挙げられる。
【０１８４】
ＯＲ６の例示的な実施形態としては、ＯＨ、ＯＭｅ、
【０１８５】
【化６２】
2009530410.tif 000037
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８６】
ＯＲ６により表されるときのＲ３のさらなる例示的な実施形態としては、フェノキシおよび３−ブロモフェノキシが挙げられる。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されている、アリールまたはヘテロアリールである。
【０１８８】
アリール基により表されるときのＲ３の例としては、必要に応じてハロゲン（例えば、クロロ）で置換されているフェニルが挙げられる。特定の例は、２−クロロフェニルである。
【０１８９】
ヘテロアリール基により表されるときのＲ３の例としては、少なくとも１つの窒素原子を有する６員環が挙げられる。
【０１９０】
例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１９１】
【化６３】
2009530410.tif 000038
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されている、アルキルまたはアルケニルである。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）複素環、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＣＯ２Ｒ８、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ１アルキル）、（Ｃ１−Ｃ１アルキル）ＮＲ８Ｒ９または（Ｃ２−Ｃ６アルケニル）ＣＯ２Ｒ８であり、ここで、Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。複素環式環の例としては、ＮおよびＯから独立して選択される１つまたは２つの原子を有する５〜６員環が挙げられる。ヘテロアリール環の例としては、少なくとも１つの窒素原子を有する５〜６員の環が挙げられる。
【０１９４】
Ｒ３の例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０１９５】
【化６４】
2009530410.tif 000039
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
Ｒ３のさらなる例としては、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）、４−ジメチルアミノブテン−１−イルおよび４−ジメチルアミノブチルが挙げられる。
【０１９７】
式Ｉの化合物としては、式Ｉｂ
【０１９８】
【化６５】
2009530410.tif 000040
を有する化合物およびその塩が挙げられ、ここで：
Ｒ１３は、
【０１９９】
【化６６】
2009530410.tif 000041
であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、ＳＯ２ＭｅまたはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｌは、ＯまたはＳであり；
Ｙは、ＣＨであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＲ１２であり；
Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールは、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６およびＣ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２から独立して選択され；
Ｒ３は、ＳＲ６またはＯＲ６であり；
Ｒ６は、Ｖｎ−アリールまたはＶｎ−ヘテロアリールであり、ここで、前記アリールおよび前記ヘテロアリールの部分は、必要に応じて１つ以上の基で置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、飽和および部分的に不飽和のＣ１−Ｃ６ヘテロシクリル［必要に応じてＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨで置換されている］、アリール、ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＨから独立して選択され；
Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ１２アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｈであり；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｖは、１〜４個の炭素を有するアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、必要に応じて、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｃＲｅで置換されており；
ＲｃおよびＲｅの各々は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；そして
ｎは、０または１である。
【０２００】
式Ｉの化合物としては、式Ｉｃ：
【０２０１】
【化６７】
2009530410.tif 000042
を有する化合物およびその塩が挙げられ、ここで：
Ｒ１３は、
【０２０２】
【化６８】
2009530410.tif 000043
であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２またはＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり；
Ｌは、Ｏであり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているアリールである；
Ｒ３は、ＳＲ６であり；
Ｒ６は、アリール、ｈｅｔＡｒａまたはｈｅｔＡｒｂであり、ここで、Ｒ６は、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環であり；そして
ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個の原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環である（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。
【０２０３】
１つの実施形態において、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨから選択される。
【０２０４】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０２０５】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
【０２０６】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である。
【０２０７】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【０２０８】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、ＳＯ２Ｍｅである。
【０２０９】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、ＳＯ２ＮＨ２である。
【０２１０】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ａは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨである。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ８およびＣ（＝Ｏ）ＯＲ８から独立して選択される１つ以上の基で必要に応じて置換されているアリールである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、フェニルである。Ｒ２についての特定の値としては、Ｆ、ＢｒおよびＣＦ３から独立して選択される１つまたは２つの基で必要に応じて置換されているフェニルが挙げられる。
【０２１２】
式ＩｃについてのＲ２の例示的な実施形態としては、以下の構造：
【０２１３】
【化６９】
2009530410.tif 000044
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１４】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アリールである。特定の実施形態において、上記アリール基は、フェニルである。ある特定の実施形態において、上記アリール基は、ＣＮ、ＣＦ３および−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。Ｓ−アリールにより表されるときのＲ３の特定の値としては、以下の構造：
【０２１５】
【化７０】
2009530410.tif 000045
が挙げられる。
【０２１６】
式Ｉｃのある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ｈｅｔＡｒａであり、ｈｅｔＡｒａは、１〜４個の窒素原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。特定の例において、ｈｅｔＡｒａは、１〜２個の窒素原子を有する５〜６員の環である。例としては、ピリジル環およびピリミジル環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒａは、Ｃｌ、ＣＮ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。Ｓ−ｈｅｔＡｒａにより表されるときの式ＩｃについてのＲ３についての特定の値としては、以下の構造：
【０２１７】
【化７１】
2009530410.tif 000046
が挙げられる。
【０２１８】
式Ｉのある特定の実施形態において、Ｒ３は、ＳＲ６であり、ここで、Ｒ６は、ｈｅｔＡｒｂであり、ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜６個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環である（但し、この環は、Ｏ−Ｏ結合を含まない）。特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒｂは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される２〜３個のヘテロ原子を有する９〜１０員の二環式芳香族複素環である。例としては、５〜６員のヘテロアリール環に縮合した５〜６員のヘテロアリール環が挙げられる。特定の例としては、チエノピリジル、チエノピリミジル、イソオキサゾロピリジル、ピラゾロピリミジルおよび環が挙げられる。ある特定の実施形態において、ｈｅｔＡｒｂは、Ｂｒ、ＣｌおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは２つの基で置換されている。
【０２１９】
Ｓ−ｈｅｔＡｒｂにより表されるときの式ＩｃについてのＲ３の特定の値としては、以下の構造：
【０２２０】
【化７２】
2009530410.tif 000047
が挙げられる。
【０２２１】
式Ｉの化合物としてはまた、式Ｉｄの化合物：
【０２２２】
【化７３】
2009530410.tif 000048
およびその塩が挙げられ、ここで：
Ｒ１３は、
【０２２３】
【化７４】
2009530410.tif 000049
であり；
Ａは、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＭｅ２、ＳＯ２ＭｅまたはＳＯ２ＮＨ２であり；
Ｄ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ２は、必要に応じてＦで置換されているフェニルであり；そして
Ｒ３は、
【０２２４】
【化７５】
2009530410.tif 000050
から選択される。
【０２２５】
式Ｉの化合物の例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２２６】
【化７６】
2009530410.tif 000051
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２２７】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２２８】
【化７７】
2009530410.tif 000052
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２２９】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２３０】
【化７８】
2009530410.tif 000053
【０２３１】
【化７９】
2009530410.tif 000054
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２３２】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２３３】
【化８０】
2009530410.tif 000055
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ１１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２３４】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２３５】
【化８１】
2009530410.tif 000056
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中に定義されるとおりである。ある特定の実施形態において、フェニル環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、ＮＯ２、ＳＯ２Ｒ６、ＯＲ６、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６およびＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７から独立して選択される１つ以上のＲ２０ａ基で必要に応じて置換されており、ここで、前記アルキルは、必要に応じて置換されている。ある特定の実施形態において、フェニル基は、１つ以上の基で必要に応じて置換されており、その基は、Ｃｌ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（＝Ｏ）ＯＭｅ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔ、ＳＯ２ＭｅおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２から独立して選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１２は、Ｈであり、Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび（ＣＨ２）１−２ＣＯ２Ｒ６から選択される。ある特定の実施形態において、Ｒ１３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロプロピル、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭｅ、ＣＨ２ＣＯＯＥｔ、ＣＨ２ＣＯＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨである。
【０２３６】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２３７】
【化８２】
2009530410.tif 000057
が挙げられるが、これらに限定されず、
ここで、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ２０ａは、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２３８】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２３９】
【化８３】
2009530410.tif 000058
【０２４０】
【化８４】
2009530410.tif 000059
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ４およびＲ１１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２４１】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２４２】
【化８５】
2009530410.tif 000060
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２４３】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２４４】
【化８６】
2009530410.tif 000061
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ１１は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２４５】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２４６】
【化８７】
2009530410.tif 000062
【０２４７】
【化８８】
2009530410.tif 000063
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、本明細書中に定義されるとおりである。
【０２４８】
式Ｉの化合物のさらなる例示的な実施形態としては、以下の一般式の化合物
【０２４９】
【化８９】
2009530410.tif 000064
【０２５０】
【化９０】
2009530410.tif 000065
およびそれらの置換型が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、Ｌ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１１およびＲ２０は、本明細書中に定義されるとおりであり、そして各Ｒ２０は、その他のものとは無関係である。
【０２５１】
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得る；ゆえに、そのような化合物は、個別の（Ｒ）−立体異性体もしくは（Ｓ）−立体異性体またはそれらの混合物として生成され得る。別途記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲における特定の化合物の説明または呼称は、個別のエナンチオマーとジアステレオマーの両方ならびにそれらの混合物、ラセミまたは他のものを含むと意図される。従って、本発明は、本発明の化合物のジアステレオ異性体混合物、純粋なジアステレオマーおよび純粋なエナンチオマーをはじめとしたそのような異性体のすべても含む。用語「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体のことをいう。用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではない光学異性体の対のことをいう。ジアステレオマーは、様々な物理的特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性および反応性を有する。
【０２５２】
本発明の化合物は、様々な互変異性体としても存在し得、そのような形態のすべてが、本発明の範囲内に包含される。用語「互変異性体」または「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互転換可能な、異なるエネルギーの構造異性体のことをいう。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体としても知られる）は、プロトンの移動を介した相互転換（例えば、ケト−エノール異性化およびイミン−エナミン異性化）を含む。原子価互変異性体は、結合電子のいくつかの再配合による相互転換を含む。
【０２５３】
任意の特定のキラル原子の立体化学が明記されていない本明細書中に示される構造では、すべての立体異性体が企図され、本発明の化合物として含まれる。立体化学が、特定の配置を表す黒矢頭または破線によって特定される場合、その立体異性体は、そのように特定され、定義される。
【０２５４】
式Ｉの化合物に加えて、本発明はまた、そのような化合物の溶媒和化合物、薬学的に許容可能なプロドラッグおよび塩を含む。
【０２５５】
「溶媒和化合物」とは、１つ以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合物または複合物のことをいう。溶媒和化合物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸およびエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。用語「水和物」はまた、溶媒分子が水である複合体のことをいうために使用することができる。
【０２５６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下において、または、加溶媒分解によって、特定の化合物もしくはそのような化合物の塩に変換され得る化合物である。プロドラッグとしては、アミノ酸残基または２つ以上のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ基、ヒドロキシ基またはカルボン酸基と、アミド結合またはエステル結合を介して共有結合されている化合物が挙げられる。そのアミノ酸残基としては、通常３文字の符号によって示される、天然に存在する２０個のアミノ酸が挙げられるがこれらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、ガンマ−カルボキシグルタメート、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン（ｃｉｒｔｕｌｌｉｎｅ）、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホンおよびｔｅｒｔ−ブチルグリシンも含む。
【０２５７】
プロドラッグのさらなるタイプもまた包含される。例えば、式Ｉの化合物の遊離カルボキシル基は、アミドエステルまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６、１９、１１５に概説されているように、ヒドロキシ基をある基（例えば、リン酸エステル基、ヘミコハク酸エステル基、ジメチルアミノ酢酸エステル基またはホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基であるがこれらに限定されない）に変換することによってプロドラッグとして誘導体化され得る。カルボネートプロドラッグと同様に、ヒドロキシ基およびアミノ基のカルバメートプロドラッグ、ヒドロキシ基のスルホン酸エステルおよび硫酸エステルもまた含まれる。（アシルオキシ）メチルエーテルおよび（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化（ここで、アシル基は、必要に応じて基（エーテル官能基、アミン官能基およびカルボン酸官能基が挙げられるがこれらに限定されない）で置換されているアルキルエステルであり得るか、または、アシル基は、上に記載したようなアミノ酸エステルである）もまた包含される。このタイプのプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，３９，１０に記載されている。より詳細な例としては、ある基（例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル）と、アルコール基の水素原子との置換体が挙げられ、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（このラジカルは、ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって生じる）から選択される。
【０２５８】
式Ｉの化合物の遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらの部分のすべては、基（エーテル官能基、アミン官能基およびカルボン酸官能基が挙げられるがこれらに限定されない）を組み込んでいてもよい。例えば、プロドラッグは、アミン基中の水素原子と、ある基（例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル）との置換によって形成され得、ここで、ＲおよびＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたはベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシル−天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹであり、ここで、Ｙは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジル、−Ｃ（ＯＹ０）Ｙ１であり、ここで、Ｙ０は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ１は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル、あるいは−Ｃ（Ｙ２）Ｙ３であり、ここで、Ｙ２は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ３は、モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、モルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである。
【０２５９】
プロドラッグ誘導体のさらなる例については、例えば、ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）およびＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−ＬａｒｓｅｎおよびＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５（１９８８）；ならびにｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａら、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）（これらの各々は、本明細書中で明示的に参考として援用される）を参照のこと。
【０２６０】
本発明の化合物は、十分に酸性の基、十分に塩基性の基またはそれら両方の官能基を有し得るので、多くの無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸のいずれかと反応することにより、塩を形成し得る。塩の例としては、鉱酸もしくは有機酸または無機塩基と本発明の化合物との反応によって調製されるそれらの塩（例えば、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩およびマンデル酸塩が挙げられるがこれらに限定されない）が挙げられる。本発明の単一の化合物が、２つ以上の酸性部分または塩基性部分を含み得るので、本発明の化合物は、単一化合物中に一塩、二塩または三塩を含み得る。
【０２６１】
本発明の化合物が塩基である場合、所望の塩は、当該分野で利用可能な任意の適当な方法、例えば、遊離塩基を酸性化合物、例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸またはガラクツロン酸）、アルファヒドロキシ酸（例えば、クエン酸または酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、芳香族の酸（例えば、安息香酸または桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸））などで処理することによって調製され得る。
【０２６２】
本発明の化合物が酸である場合、所望の塩は、任意の適当な方法、例えば、遊離酸を、無機塩基または有機塩基で処理することによって調製され得る。適当な無機塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウム）と形成される塩が挙げられる。適当な有機塩基塩の例としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、などの塩が挙げられる。酸性部分の他の塩としては、例えば、プロカイン、キニンおよびＮ−メチルグルコサミンと形成される塩ならびに塩基性のアミノ酸（例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシンおよびアルギニン）と形成される塩が挙げられ得る。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物の塩は、薬学的に許容可能な塩である。句「薬学的に許容可能な」とは、物質または組成物が、処方物に含まれる他の物質および／またはそれらで処置される哺乳動物と、化学的および／または毒物学的に適合性であることを示している。「薬学的に許容可能な塩」は、別途示されない限り、特定の化合物の対応する遊離酸または遊離塩基の生物学的な有効性を保持している塩を含み、そして、生物学的に望ましくなくないか、または別途望ましくなくない。
【０２６４】
本発明は、１つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されているという事実以外は本明細書中に列挙されるものと同一である、同位体で標識された本発明の化合物も包含する。
【０２６５】
式Ｉの化合物の代謝産物
本明細書中に記載される式Ｉの化合物のインビボにおける代謝産物も、本発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内での代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物である。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、アミド分解、エステル化、エステル分解、酵素的切断などから生じ得る。従って、本発明は、その代謝産物を得るのに十分な期間にわたって、本発明の化合物を哺乳動物と接触させる工程を含むプロセスによって生成された化合物を含む式Ｉの化合物の代謝産物を含む。
【０２６６】
グルコキナーゼ（ＧＬＵＯＣＯＫＩＮＡＳＥ）アクチベーターの合成
本発明の化合物は、特に本明細書中に含まれる説明に鑑みて、化学分野の当業者に周知のプロセスと類似のプロセスを含む合成経路によって合成され得る。出発物質は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）などの商業的な供給源から入手可能であるか、または当業者に周知の方法を使用して容易に調製される（例えば、一般にＬｏｕｉｓ  Ｆ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ，Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖ．１−１９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．（１９６７−１９９９  ｅｄ．）またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，４，Ａｕｆｌ．ｅｄ．Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ（付録を含む）に記載されている方法によって調製される）。
【０２６７】
式Ｉの化合物は、単独で調製されてもよいし、少なくとも２つ、例えば、５〜１，０００個の化合物もしくは１０〜１００個の化合物を含む化合物ライブラリーとして調製されてもよい。式Ｉの化合物のライブラリーは、組み合わされた「分離および混合」アプローチまたは当業者に公知の手順による液相化学または固相化学のいずれかを使用した複数の平行した合成によって調製され得る。従って、本発明のさらなる態様によれば、少なくとも２つの式Ｉの化合物またはその塩を含む化合物ライブラリーが提供される。
【０２６８】
スキームＡ〜Ｕは、例示目的で、本発明の化合物ならびに重要な中間体を調製するための一般的な方法を示す。個別の反応工程の詳細な説明については、実施例の項を参照のこと。他の合成経路が、本発明の化合物を合成するために使用され得ることを当業者は理解するだろう。特定の出発物質および試薬が、スキームに記載され、以下で述べられるが、他の出発物質および試薬を容易に代用することにより、種々の誘導体および／または反応条件を提供することができる。さらに、以下に記載される方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用して本開示を踏まえてさらに改変され得る。
【０２６９】
スキームＡ
【０２７０】
【化９１】
2009530410.tif 000066
スキームＡは、式Ｉの化合物（３Ａ）を調製する方法を示しており、ここで、Ｒ１は、チアゾリルであり、Ｌ＝ＯまたはＳである。化合物（３Ａ）を調製するために、２−アミノヘテロ環（１）をベンゾイルイソチオシアネートと反応させることにより、ベンゾイルチオ尿素中間体が得られ、それを、適当な溶媒（例えば、エタノールが挙げられるがこれに限定されない）中の塩基（例えば、炭酸カリウムが挙げられるがこれに限定されない）を用いてチオ尿素（２）に加水分解する。あるいは、アミノヘテロ環（１）を、酸の存在下で無機イソチオシアネートまたはアンモニウムイソチオシアネートで処理すること（例えば、Ｍｅｃｋｌｅｒ法）により、１工程でチオ尿素（２）を得ることができる。適当な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ＤＢＵ、アルカリ炭酸塩、水酸化ナトリウムなど）およびエタノールなどの適当な溶媒中で、チオ尿素（２）をα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘ（ここで、Ｘ＝ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３である）（ここで、Ｒ＝Ｃ１−Ｃ６アルキルである）で処理することにより、チアゾール（３Ａ）が得られる。所望のα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘが市販されていない場合、それは、当業者に公知の様々な方法によって調製することができる。例としては、商業的または容易に合成されたメチルケトンの臭素化（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９７０）５６１１−５６１５；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９４６）１３−１５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（１９９０）２９４３−２９６４）、塩化カルボニルのジアゾメタン処理、１−クロロ−２−アルカノールの酸化、シリルエノールエーテルの臭素化または脱炭酸の前のβ−ケトエステルのハロゲン化が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７１】
スキームＢ
【０２７２】
【化９２】
2009530410.tif 000067
スキームＢは、式Ｉの化合物を調製する代替方法を示している。スキームＢによれば、ヒドロキシル化されたヘテロハロゲン化アリール（５）（市販されていない場合）を、１）ＬＤＡまたは別の適当な塩基を用いたオルトメタル化；２）Ｂ（ＯＲ）３との反応による、ボロネートへの陰イオンの変換；および３）適当な酸化体（例えば、Ｎ−メチルモルホリンオキシドまたは過酸化水素）を用いたボロネートの酸化によって、ヘテロハロゲン化アリール（４）から調製することができる。オルトメタル化された種を（ＴＭＳＯ）２を用いてクエンチすることにより、酸性のワークアップにおいてヒドロキシル化された物質（５）を直接得ることもできる。そのヒドロキシル化された複素環式芳香族化合物（５）を、塩基（例えば、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムであるがこれらに限定されない）の存在下、かつ、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦであるがこれらに限定されない）中でＲ２Ｘとアルキル化することにより、化合物（６）を得ることができる（ここで、Ｌは、Ｏである）。利用され得るＲ２Ｘの例としては、置換２−ニトロハロベンゼンおよび置換４−ニトロハロベンゼン、置換２−シアノハロベンゼンおよび置換４−シアノハロベンゼン、２−クロロ−１−フルオロベンゼン、ハロゲン化ピリジン、ハロゲン化ピリミジンおよび他のハロゲン化複素環が挙げられる。Ｈａｒｔｗｉｇらの方法（類似性によるこの変換の例については：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１）２７２９−２７３２を参照のこと）またはＰｄ触媒およびベンゾフェノンイミンを用いた処理またはアンモニア（またはＮＨ２ＰＧ（ＰＧは、保護基である））の存在下での加熱によって、化合物（６）を化合物（７）に変換することができる。
【０２７３】
ＬがＳである式（６）および（７）の化合物は、スキームＩ、Ｊ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰに記載される方法に従って調製することができる。ＬがＣＨ２である式（６）および（７）の化合物は、以下のスキームＩ、Ｋ、Ｍ、Ｎ、ＯおよびＰに記載される方法に従って調製することができる。続いて、式（６）および（７）の化合物は、スキームＡ〜Ｈにおいて使用することができる。
【０２７４】
化合物（７）は、塩基性触媒または金属（例えば、銅またはパラジウム）触媒の存在下でのアリールまたはヘテロハロゲン化アリールＲ１Ｘとの反応において、式Ｉの化合物（３）に変換することができる。あるいは、化合物（６）は、塩基性触媒または銅触媒もしくはパラジウム触媒によるＲ１ＮＨ２を用いた処理；すなわち、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応において、式Ｉの化合物（３）に直接変換することができる。
【０２７５】
スキームＣ
【０２７６】
【化９３】
2009530410.tif 000068
スキームＣは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ２−アミノチアゾール中間体（８）および２−ブロモチアゾール中間体（９）を調製する方法を示している。スキームＣによれば、ＤＭＦまたはエタノールなどの適切な溶媒中において、炭酸カリウムまたはトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下で、チオ尿素でα−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘを処理することにより、アミノチアゾール（８）を得ることができる。そのアミノチアゾール（８）を、多くの方法（酸または亜硝酸イソブチル中の亜硝酸ナトリウムによる処理が挙げられるがこれらに限定されない）によってジアゾニウム塩中間体に変換することができる。Ｃｕ（Ｘ１）２（Ｘ１＝ＣｌまたはＢｒである）またはＨＢｒとの原位置でのジアゾニウム塩の処理により、対応する２−ハロチアゾール（９）が得られる。あるいは、Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成法を用いて、まず、α−ハロケトンＲ１３ＣＯＣＨＲ１２ＸをＫＳＣＮで処理し、次いで、ＨＸ（ここで、ＸはＣｌまたはＢｒである）で処理することにより、２−ハロチアゾール（９）がもたらされ得る。その２−ハロチアゾール化合物（８）および（９）を、スキームＢに示される方法によって化合物（３Ａ）に変換することができる。
【０２７７】
スキームＤ
【０２７８】
【化９４】
2009530410.tif 000069
スキームＤは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ３−アミノチアジアゾール中間体（１１）および３−ブロモチアジアゾール中間体（１２）を調製する方法を示している。スキームＤによれば、アシルグアニジン（１０）（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，（１９６１）３９，１０１７−２９）をトルエンなどの適切な溶媒中でＬａｗｅｓｓｏｎ試薬または類似の試薬で処理することにより、対応するチオアミド（ＥＰ０３０７１４２）を得ることができる。３−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１１）を形成する上記チオアミドの酸化は、臭素、ヨウ素、過酸化水素または硝酸を用いて達成され得る。化合物（１０）の環化は、ピリジンの存在下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中におけるヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸による処理によっても達成され得る（ＥＰ０３０７１４２）。化合物（１１）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＢｒ２による原位置でのジアゾニウム塩の処理により、対応する３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）が得られる（ＥＰ０３０７１４２）。化合物（１２）のクロロ誘導体は、ＣｕＣｌ２を使用することによっても合成され得る。あるいは、亜鉛試薬を用いた市販の３−ブロモ−５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１３）のパラジウム媒介カップリングにより、３−ブロモ−１，２，４−チアジアゾール（１２）が得られる（ＷＯ２００３／０３７８９４）。スキームＢに示される方法によって、中間体チアジアゾール（１１）および（１２）を式Ｉの化合物（３Ｂ）に変換することができる。
【０２７９】
スキームＥ
【０２８０】
【化９５】
2009530410.tif 000070
スキームＥは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１５）および５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール中間体（１６）を調製する方法を示している。スキームＥによれば、第１級アミド（１４）をメタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中でＫＳＣＮとともに加熱することによって、５−アミノ−１，２，４チアジアゾール（１５）に変換することができる（Ａｄｖ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２）３２，２８５）。化合物（１５）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＣｌ２による原位置でのジアゾニウム塩の処理によって、対応する５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）が得られる。ＣｕＢｒ２の使用によって、対応するブロモ誘導体も合成され得る。あるいは、ペルクロロメチルメルカプタンとのアミジン（１７）の反応により、５−クロロ−１，２，４−チアジアゾール（１６）が得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）１１，５５２９−５５３７）。スキームＢに示される方法によって、中間体（１５）および（１６）を式Ｉの化合物（３Ｃ）に変換することができる。
【０２８１】
スキームＦ
【０２８２】
【化９６】
2009530410.tif 000071
スキームＦは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（１９）および３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２０）を調製する方法を示している。スキームＦによれば、シアナミドを、適切な塩化アシル（１８）または対応する無水物と反応させ、続いて、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（１９）を得ることができる（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，（２００２）５７，８１１−８２３）。（１９）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＢｒ２による原位置でのジアゾニウム塩の処理により、対応する３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）が得られる。ＣｕＣｌ２の使用によって、クロロ誘導体も合成され得る。あるいは、炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、アルキルニトリル（２１）をジブロモホルムアルドキシム（ｎｅａｔ）と反応させることにより、３−ブロモ−１，２，４−オキサジアゾール（２０）を得ることができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８９）２６，２３−２４）。スキームＢに示される方法によって、オキサジアゾール中間体（１９）および（２０）を式Ｉの化合物（３Ｄ）に変換することができる。
【０２８３】
スキームＧ
【０２８４】
【化９７】
2009530410.tif 000072
スキームＧは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２３）および５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール中間体（２４）を調製する方法を示している。スキームＧによれば、イミデート塩酸塩（２２）（Ｐｉｎｎｅｒ反応を介して生成される）を、メタノールまたはエタノールなどの適当な溶媒中でシアナミドと反応させることにより、中間体Ｎ−シアノイミデートを得ることができる。メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中において適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で、そのＮ−シアノイミデートと塩酸ヒドロキシルアミンとを反応させることによって、環化が達成されることにより、５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール（２３）を得ることができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９６３）２８，１８６１−２１）。化合物（２３）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＣｌ２による原位置でのジアゾニウム塩の処理により、対応する５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）が得られる。ＣｕＢｒ２の使用によって、ブロモ誘導体も合成され得る。あるいは、アルキルニトリル（２１）を、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中において適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、ピリジンまたは酢酸ナトリウム）の存在下で塩酸ヒドロキシルアミンと反応させた後、ビスアシル化剤（例えば、クロロギ酸エチル、カルボニルジイミダゾールまたはホスゲン）を用いて１，２，４−オキサジアゾロンに環化されることによって、５−クロロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）に変換することができる（ＷＯ９５／００５３６８）。ある特定の実施形態において、この環化には、１，２，４−オキサジアゾロンの形成を可能にする塩基（例えば、ＮａＯＨ、ＮａＨまたはトリエチルアミン）の使用が必要である。脱水剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＰＯＢｒ３またはＰＣｌ５）との１，２，４−オキサジアゾロンの反応により、５−ハロ−１，２，４−オキサジアゾール（２４）が得られる。スキームＢに示される方法によって、オキサジアゾール中間体（２３）および（２４）を式Ｉの化合物（３Ｅ）に変換することができる。
【０２８５】
スキームＨ
【０２８６】
【化９８】
2009530410.tif 000073
スキームＨは、スキームＢに示されるような式Ｉの化合物の調製における使用に適した、それぞれ２−アミノオキサゾール中間体（２６）および２−ハロ−オキサゾール中間体（２７）を調製する方法を示している。スキームＨによれば、α−ヒドロキシケトン（２５）をシアナミドと反応させることにより、２−アミノオキサゾール（２６）が得られる（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．（１９８５），３８，４４７−４５８）。化合物（２６）のジアゾニウム塩の形成の後、ＣｕＸ２（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）による原位置でのジアゾニウム塩の処理により、対応する５−ハロ−１，２，４−チアジアゾール（２７）が得られる。スキームＢの方法によって、中間体（２６）および（２７）を式Ｉの化合物（３Ｆ）に変換することができる。
【０２８７】
スキームＩ
【０２８８】
【化９９】
2009530410.tif 000074
スキームＩは、ＺがＣＲ３である式Ｉの化合物（３Ｇ）を調製する方法を示している。スキームＩによれば、ハロ置換複素環（２８）（スキームＡまたはＢの方法によって調製されたもの）（Ｘ１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）をまず、適切な量のメチルリチウム溶液で処理することにより、交換可能なプロトンを除去し、次いで、アルキルリチウム試薬（例えば、Ｍ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）またはグリニャール試薬（例えば、ｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物）を用いてトランスメチル化（ｔｒａｎｓｍｅｔａｌａｔｅｄ）する。次いで、得られた陰イオンを、求電子剤を用いてクエンチすることにより、化合物（３Ｇ）が得られる。適当な求電子剤としては：１）アルデヒド、２）ニトリル、３）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド（Ｗｅｉｎｒｅｂアミド）、４）ジアルキルスルフィド、５）ヘキサクロロエタン、６）トリアルキルボロネート、７）塩化スルホニル、８）塩化スルファミル、９）イソシアネート、１０）二酸化炭素、（１１）ハロゲン化アルキル、（１２）トリフルオロヨードメタン（１３）Ｍａｎｄｅｒ試薬および（１４）クロロホルメートが挙げられるがこれらに限定されない。スキームＩの方法に従って調製され得る本発明の例示的な化合物としては、Ｒ３が、アルキル、フェニルアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシルアルキル（Ｒ３Ｓｉ（ＣＨ２）ｎＩからの）、Ｃｌ、ＳＨ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＲ’、Ｉ、ＳＣＨ２Ｒ’、ＯＣＨ２Ｒ’、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’およびＣ（＝Ｏ）Ｒ’であり、Ｒ’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリールである、化合物（３Ｇ）が挙げられる。
【０２８９】
あるいは、ハロ置換複素環（２８）は、金属（例えば、ＣｕまたはＰｄ）媒介性のカップリング反応（例えば、根岸反応、鈴木反応、薗頭反応またはＳｔｉｌｌｅ反応であるがこれらに限定されない）によって、Ｒ３が、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルまたはアルキニルである化合物（３Ｇ）に変換され得る。
【０２９０】
スキームＪ
【０２９１】
【化１００】
2009530410.tif 000075
スキームＪは、ハロ置換複素環（２８）から式Ｉの化合物（３Ｈ）（Ｚ＝Ｃ−ＳＲ３またはＣ−ＯＲ３であり、かつ、Ｑ＝ＯまたはＳである）を調製する方法を示している。スキームＪによれば、いくつかの手順のうちの１つによって、スキームＡまたはＢの方法によって調製されたハロ置換複素環（２８）を、チオールまたはアルコール（２９）に変換することができる。１つの方法によれば、ハロ置換複素環（２８）をまず、適切な量のメチルリチウム溶液で処理することにより、交換可能なプロトンを除去し、次いで、アルキルリチウム試薬（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルリチウム）またはグリニャール試薬（例えば、ｉ−ＰｒＭｇ−ハロゲン化物）を用いてトランスメチル化する。次いで、得られた陰イオンを、硫黄元素またはビス（トリメチルシリル）ペルオキシドを用いてクエンチすることにより、対応するメルカプト置換化合物またはヒドロキシル置換化合物（２９）を形成する。あるいは、その陰イオンを、ホウ酸トリメチルを用いてクエンチし、そして過酸化水素（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）３０８９−３１０４）またはＮ−メチルモルホリンオキシド（Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．（１９９５）９３１−９３２）のいずれかを用いて酸化することにより、フェノール（２９）が得られる。第３の合成経路として、ハロゲン化物（２８）を、Ｐｄ媒介性の条件下で、カリウムトリイソプロピルシランチオレート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（１９９４）３２２５−３２２６）またはナトリウムｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（２００２）５５５３−５５６６）を利用して、チオールまたはフェノール（２９）に変換することができる。そのチオールまたはフェノール（２９）を、標準的な反応条件を使用し、種々の求電子剤を用いてアルキル化することにより、式Ｉの対応するエーテル（３Ｈ）を得ることができる。適当な求電子剤としては、ハロゲン化アルキル、ベンジルハロゲン化物、ヘテロアリール−ＣＨ２Ｘ、シクロハロゲン化アルキル、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体および活性化されたヘテロハロゲン化アリール（例えば、２−フルオロシアノベンゼン、４−フルオロシアノベンゼン、２−フルオロニトロベンゼン、４−フルオロニトロベンゼン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２−ハロピリジン、２−ハロピリミジン、４−ハロピリミジン、ハロゲン化アリールおよびヘテロハロゲン化アリールであるがこれらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９２】
あるいは、ハロゲン化物（２８）は、適切に官能化されたスルフィドを用いたＰｄ媒介性の条件を使用して、アルキルスルフィドに変換され得る。そのようなスルフィドの例としては、３−メルカプトプロパン酸、３−メルカプトプロパンニトリルまたは２−（トリメチルシリル）エタンチオールのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。このタイプのスルフィドは、チオールに脱保護され得、そして種々の求電子剤を用いて、標準的な条件（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９０），３８（１０），２６６７−７５）下でアルキル化され得る。
【０２９３】
スキームＫ
【０２９４】
【化１０１】
2009530410.tif 000076
スキームＫは、リンカーＬ（ＬはＯまたはＳである）をコア複素環に付加することにより、式Ｉの化合物（３Ｉ）（Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝Ｃ−ＢｒおよびＹ＝Ｎである）をもたらす方法を示している。スキームＫによれば、２−アミノ−３，５−ジブロモピラジン（３０）を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはエタノール）中の、適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨ）の存在下で、Ｒ２ＬＨ（ＬはＯまたはＳである）と反応させることにより、化合物（３１）が位置選択的にもたらされる。スキームＡまたはＢの方法によって、化合物（３１）を式Ｉの化合物（３Ｉ）に変換することができる。スキームＩまたはＪに示される方法によって、化合物（３Ｉ）を式Ｉのさらなる５−置換化合物に変換することができる。
【０２９５】
スキームＬ
【０２９６】
【化１０２】
2009530410.tif 000077
スキームＬは、リンカーＯＲ２をコア複素環に付加することにより、式Ｉの化合物（３）（ＬはＯである）をもたらす代替方法を示している。スキームＬによれば、スキームＡまたはＢの方法により調製されるベンジルエーテル（３２）を、例えば、強酸（例えば、６Ｎ  ＨＣｌ）を用いた加水分解または水素化（例えば、金属触媒の存在下でのＨ２またはギ酸アンモニウム）によって、ヒドロキシル置換複素環（３３）に変換することができる。適当な溶媒（例えば、ＤＭＦであるがこれらに限定されない）中の塩基（例えば、炭酸セシウムであるがこれらに限定されない）の存在下で、または銅触媒もしくはパラジウム触媒（すなわち、Ｕｌｌｍａｎ反応）による、Ｒ２Ｘ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３である）を用いた、ヒドロキシル化された複素環（３３）のアルキル化によって、式Ｉの化合物（３）が得られる。
【０２９７】
スキームＭ
【０２９８】
【化１０３】
2009530410.tif 000078
スキームＭは、式Ｉの化合物（３Ｊ）（Ｇ＝Ｎ、Ｚ＝ＣＲ３、Ｙ＝ＣＨおよびＬ＝ＯまたはＳである）を調製する方法を示している。スキームＭによれば、６−クロロピリダジン−３−アミン（３４）を、適当な臭素化剤（例えば、臭素、ＮＢＳなど）を用いて位置選択的に臭素化することにより、化合物（３５）が得られる。ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、適当な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下において、金属触媒（例えば、ＣｕＩ）有りまたは無しで、Ｒ２ＬＨ（ＬはＯまたはＳである）と化合物（３５）とを反応させることにより、化合物（３６）が位置選択的に得られる。化合物（３６）を、スキームＡまたはＢの方法によって、塩素化された式Ｉの化合物（３７）に変換することができる。化合物（３７）を、スキームＩまたはＪの方法によって式Ｉの５−置換化合物（３Ｊ）に変換することができる。
【０２９９】
スキームＮ
【０３００】
【化１０４】
2009530410.tif 000079
スキームＮは、式Ｉの化合物（３Ｌ）（Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、Ｙ＝ＣＲ４であり、Ｌは、ＯまたはＳである）を調製する方法を示している。スキームＮによれば、２−アミノピリジン（３８）を、適当な臭素化剤（例えば、ＮＢＳまたは臭素）を用いて位置選択的に臭素化することにより、化合物（３９）が得られる。この臭素化された化合物を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中、金属触媒（すなわち；ＣｕＩまたはＰｄ２ｄｂａ３）の存在下、適当な塩基（例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはトリエチルアミン）の存在下において、Ｒ２ＬＨ（ＬはＯまたはＳである）と反応させることよって、化合物（４０）に変換することができる。この塩素化された生成物（４０）を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（４１）に変換することができる。化合物（４１）を、スキームＩまたはＪの方法によって式Ｉの５−置換化合物（３Ｌ）に変換することができる。あるいは、塩素化された２−アミノピリジン（４０）を、スキームＩまたはＪの方法によって５−置換化合物（４２）に変換することができ、次いで、ヘテロシクリル基Ｒ１を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（４２）に付加することにより、化合物（３Ｌ）を得ることができる。
【０３０１】
スキームＯ
【０３０２】
【化１０５】
2009530410.tif 000080
スキームＯは、式Ｉの化合物（３Ｌ）（Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、Ｙ＝ＣＲ４であり、Ｌは、ＯまたはＳである）を調製する方法を示している。スキームＯによれば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中、適当な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下において、金属触媒（すなわち；Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）有りまたは無しで、Ｒ２ＬＨ（ＬはＯまたはＳである）と化合物（４３）とを反応させることにより、化合物（４４）（Ｌは、ＯまたはＳである）が得られる。あるいは、類似の条件下でのＲ２ＣＨ２Ｚｎと化合物（４３）との反応により、化合物（４４）（ＬはＣＨ２である）が得られる。化合物（４４）（ＬはＣ＝Ｏである）を調製するために、化合物（４３）を、スキームＩに記載されるようなリチオ化条件に処理した後、Ｒ２ＣＯ（ＮＭｅＯＭｅ）で処理することができる。
【０３０３】
次いで、２−アミノピリジン（４４）を、適当な臭素化剤（例えば、ＮＢＳまたは臭素）を用いて位置選択的に臭素化することにより、化合物（４５）が得られる。この臭素化された生成物（４５）を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（４６）に変換することができる。化合物（４６）を、スキームＩまたはＪの方法によって式Ｉの５−置換化合物（３Ｌ）に変換することができる。あるいは、その臭素化２−アミノピリジン（４５）を、スキームＩまたはＪの方法によって５−置換化合物（４７）に変換することができ、次いで、ヘテロシクリル基Ｒ１を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（４７）に付加することにより、化合物（３Ｌ）を得ることができる。
【０３０４】
スキームＰ
【０３０５】
【化１０６】
2009530410.tif 000081
スキームＰは、式Ｉの化合物（３Ｌ）（Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、Ｙ＝ＣＲ４であり、ＬがＯ、ＳまたはＣＨ２である）を調製する代替方法を示している。スキームＰによれば、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ中の、適当な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下において、かつ、金属触媒（例えば、Ｐｄ２ｄｂａ３またはＣｕＩ）有りまたは無しで、化合物（４８）（市販されていない場合は、市販のアミノピリジンから位置選択的な臭素化により生成され得る）を反応させることにより、文献において周知であり、また、以下の実施例においてさらに例示される手順に従い、ある方法（例えば、ｉｐｓｏ置換（Ｒ６ＯＨまたはＲ６ＳＨを用い、Ｒ３がそれぞれＯＲ６またはＳＲ６である化合物（４９）が得られる）；Ｂｕｃｈｗａｌｄエーテル形成またはＢｕｃｈｗａｌｄチオエーテル形成（Ｒ６ＯＨまたはＲ６ＳＨを用い、Ｒ３がそれぞれＯＲ６またはＳＲ６である化合物（４９）が得られる）；根岸反応（Ｒ３Ｚｎを用いる）；アリールまたはアルキル鈴木反応（Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２を用いる）；Ｈｅｃｋ反応など）によって、化合物（４９）が得られる。次いで、この２−アミノピリジン（４９）を、適当な臭素化剤（例えば、ＮＢＳまたは臭素）を用いて位置選択的に臭素化することにより、化合物（５０）が得られる。臭素化された（ｂｒｏｍｉｎｉｎａｔｅｄ）生成物（５０）を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（５１）に変換することができる。Ｂｕｃｈｗａｌｄエーテル形成またはＢｕｃｈｗａｌｄチオエーテル形成（Ｌ＝ＯのときＲ２ＯＨを用いるか、またはＬ＝ＳのときＲ２ＳＨを用いる）、根岸反応（Ｌ＝ＣＨ２のときＲ２ＣＨ２Ｚｎを用いて）またはスキームＩ（ＬはＣ＝Ｏである）に記載されているようなリチオ化化学によって、化合物（５１）を、式Ｉの５−置換化合物（３Ｌ）に変換することにより、化合物（３Ｌ）を得ることができる。あるいは、臭素化２−アミノピリジン（５０）を、まずＢｕｃｈｗａｌｄ、根岸またはリチオ化化学により化合物（５２）に変換することができ、そして化合物（５２）を、スキームＡまたはＢの方法によって化合物（３Ｌ）に変換することができる。
【０３０６】
スキームＱ
【０３０７】
【化１０７】
2009530410.tif 000082
スキームＱは、式Ｉの化合物（３Ｌ）（Ｇ＝ＣＲ１１、Ｚ＝ＣＲ３、Ｙ＝ＣＲ４であり、ＬはＯである）を調製する方法を示している。適当な塩基（例えば、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウム）の存在下において、金属触媒有りまたは無しで、Ｒ２Ｘで化合物（５３）を処理することにより、化合物５４が得られる。利用され得るＲ２Ｘの例としては、置換２−ニトロハロベンゼンおよび置換４−ニトロハロベンゼン、置換２−シアノハロベンゼンおよび置換４−シアノハロベンゼン、２−クロロ−１−フルオロベンゼン、ハロゲン化ピリジン、ハロゲン化ピリミジンならびに他のハロゲン化複素環が挙げられる。Ｒ２Ｘが、２つのハロゲンを含むとき、電子吸引基に対してオルト位またはパラ位のハロゲンは、メタ位で置換されるハロゲンに優先して選択的に置換され、そして、塩基として水素化ナトリウムを使用する脱離基の電位は、Ｆ＞Ｃｌ＞Ｂｒ＞Ｉである。このように、さらなる官能性化に適した臭素含有化合物を生成することができる。例えば、３−ヒドロキシ−２−アミノピリジンを有する２−クロロ−１−フルオロベンゼンの臭素化バージョンを使用して、化合物（５４）の臭素化バージョンが得られる。この臭素を、この段階で種々の官能基に変換することにより、パラジウム媒介性化学または陰イオン化学を用いて、化合物（５４）の他のアナログを形成することができる。続いて、化合物（５４）を位置選択的に臭素化することにより、化合物（５５）を得ることができる。この化合物を、スキームＩまたはＪに記載されているような方法により化合物（５６）に変換することができる。次いで、化合物（５６）を、スキームＡまたはＢに見られる手順により化合物（３Ｌ）に変換する。あるいは、化合物（５５）を、スキームＡまたはＢに見られる手順によって化合物（５７）に変換することができ、次いで、スキームＩまたはＪに見られる手順によって化合物（３Ｌ）に変換することができる。
【０３０８】
スキームＲ
【０３０９】
【化１０８】
2009530410.tif 000083
スキームＲは、式Ｉの化合物を調製する方法を示しており、ここで、Ｒ１は、置換チアゾリルである。スキームＲによれば、フタルイミド含有化合物（５８）（ここで、Ｖは、１つ以上のアルキル基で必要に応じて置換されるアルキレンである）（スキームＡまたはＢの方法によって調製され得る）を、ヒドラジンによる処理を介してアミン（５９）に変換することができる。文献中の慣例の方法によって、アミン（５９）を、アミド、カルバメート、尿素、チオ尿素、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、アミジンまたはグアニジン（６０）に変換することができる。
【０３１０】
スキームＳ
【０３１１】
【化１０９】
2009530410.tif 000084
スキームＳは、式Ｉの化合物を調製する代替の方法を示しており、ここで、Ｒ１は、置換チアゾリルである。スキームＳによれば、エステル含有化合物（６１）（ここで、Ｖは、１つ以上のアルキル基で必要に応じて置換されるアルキレンである）（スキームＡまたはＢの方法によって調製され得る）を、それぞれ水素化物または水酸化物を用いた還元または加水分解によって、カルボン酸（６２）に変換することができる。化合物（６２）を、リチウム試薬Ｒ’Ｌｉによる処理においてアルコール（６４）に変換することができる。あるいは、そのカルボン酸（６２）を、当業者に公知の種々のアミドカップリング法を用いて、第１級アミド、第２級アミドまたは第３級アミド（６３）に変換することができる。化合物（６２）を、当業者に公知のカップリング法によって化合物（６５）（ここで、Ｒ９は、ヘテロシクリル基（例えば、テトラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはチアゾイルであるがこれらに限定されない）に変換することもできる。
【０３１２】
スキームＴ
【０３１３】
【化１１０】
2009530410.tif 000085
スキームＴは、式（３Ａ）の化合物の調製における使用に適した中間体（６８）、（７２）および（７５）ならびにそれらの置換型の調製を説明しており、ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、縮合した複素環式環を形成する。中間体（６８）を調製するために、２−ハロ−３−アミノピリジン（６６）を、酸性の媒質（例えば、酢酸）中でチオシアン酸塩（例えば、チオシアン酸ナトリウムまたはチオシアン酸カリウム）と反応させることにより、チアゾロピリジン（６７）が得られる。標準的な方法（例えば、ＮａＮＯ２およびＨＸ３を用いたアミンのジアゾ化の後、Ｃｕ（Ｘ３）２との反応）によって、化合物（６７）を、対応する２−ハロ化合物（６８）に変換する。
【０３１４】
中間体（７２）を調製するために、２−アミノ−３−ハロピリダジン（６９）を、保護されたイソチオシアネートと反応させることにより、保護された２−アミノチアゾロピリダジン（７０）が得られ、これを、標準的な加水分解条件下で脱保護することにより、２−アミノチアゾロピリダジン（７１）が得られる（Ｋｏｒｅｎ，Ｂ．ら、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  １９８７，２６（３），６８９−６９７）。例えば上に記載したように、アミノ複素環式化合物（７１）を、対応する２−ハロ化合物（７２）に変換する。
【０３１５】
中間体（７５）を調製するために、例えばＪａｃｏｂｓｅｎらの方法（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．１９８７，４０（３），４９１−４９９）を使用して、化合物（７３）を２−アミノチアゾロトリアジン（７４）に変換する。次いで、例えば上に記載したように、アミノ複素環化合物（７４）を、対応する２−ハロ化合物（７５）に変換する。
【０３１６】
所望であれば、アミノヘテロ環（６８）、（７２）および（７５）を、例えば、６員環のハロゲン化（例えば、ＮＢＳまたは臭素を用いた）によってさらに官能化することができることが理解されるだろう。そのようなハロゲン化誘導体を、周知の方法を用いてさらに改変してもよい。
【０３１７】
スキームＵ
【０３１８】
【化１１１】
2009530410.tif 000086
スキームＵは、式（３Ａ）の化合物（Ｒ１２およびＲ１３は縮合した複素環式環を形成する）を調製する代替方法を示している。置換２−ハロ−アミノ複素環（７６）（少なくとも１つのＸはＮであるが、Ｎは２つより長く連続したＸはＮではない）を、チオホスゲンと反応させることにより、イソチオシアネート（７７）が得られる。適当な溶媒（例えば、エタノールまたはＴＨＦ）中でイソチオシアネート（７７）を５−臭素化アミノピリジン（４５）と還流することにより、複素環（７８）が得られ、これを、スキームＰに記載されている方法によって、式（３Ａ）の化合物に変換することができる。あるいは、スキームＰにおいて調製されたアミノピリジン（４７）を、イソシアネート（７７）と還流することにより、構造（３Ａ）の化合物が得られる。
【０３１９】
スキームＶ
【０３２０】
【化１１２】
2009530410.tif 000087
スキームＶは、式３Ｃの化合物（Ｄ２はＮである）を生成するための代替方法を示している。アルデヒド（７９）からのオキシム（８０）の形成により、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中でＮ−クロロスクシンイミドを用いた塩素化がもたらされることにより、化合物（８１）が得られる。化合物（８１）を、塩基（例えば、トリエチルアミンであるがこれらに限定されない）の存在下で、式：Ｒ’ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル（例えば、メチル）または必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されたアリール（例えば、トリル）である）を有する塩化スルホニルを用いてスルホニル化することにより、化合物（８２）が得られる（例えば、Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｌ．米国特許第３，９８３，２４６号を参照のこと）。適当な溶媒（例えば、アセトニトリル）中かつ塩基（例えば、ピリジンであるがこれらに限定されない）の存在下でのチオシアネート塩（例えば、ＮａＮＣＳ）と化合物（８２）との反応により、活性化された中間体（８３）が得られる（例えば、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｋ．特開２００１−０８１０８４号公報を参照のこと）。中間体（８３）を、適切なアミノ複素環（７）と原位置で反応させることにより、式Ｉの構造（３Ｃ）の化合物を得ることができる。
【０３２１】
スキームＷ
【０３２２】
【化１１３】
2009530410.tif 000088
スキームＷは、式Ｉの化合物を構築するための代替方法を示しており、ここで、ＧおよびＹは、ＣＨであり、Ｚは、Ｃ−ＳＲ６またはＣ−ＯＲ６であり、そしてＬは、ＯまたはＳである。市販の２−シアノピリジン（８４）から出発して、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中で式：Ｒ２Ｑ１Ｈの化合物（Ｑ１は、ＯまたはＳである）および適切な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて、選択的な求核置換を達成することにより、化合物（８５）を得ることができる。同様の条件下での式：Ｒ６Ｑ２Ｈ（Ｑ２はＯまたはＳである）を有する第２の求核剤の付加により、官能性化された２−シアノピリジン（８６）が得られる。好ましい水性エタノール中のＮａＯＨを用いて、このニトリルの加水分解を多くの条件下で起こすことにより、ピコリネート（８７）を得ることができる。適切なアルコールの存在下でのクルチウス転位により、カルバメート（８８）が得られる。前の工程において使用したアルコールに応じて、様々な条件を使用して、このカルバメートを除去することにより、２−アミノピリジン（８９）を得ることができる。スキームＡ、ＢまたはＴに概説した手順を使用して、式Ｉの化合物（９０）を、化合物（８９）から合成することができる。
【０３２３】
従って、本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物またはそれらの塩を調製するための方法を提供し、その方法は：
（ａ）以下の式：
【０３２４】
【化１１４】
2009530410.tif 000089
の対応化合物を、塩基触媒または金属触媒の存在下で式：Ｒ１ＮＨ２の化合物と反応させる工程；または
（ｂ）以下の式：
【０３２５】
【化１１５】
2009530410.tif 000090
の対応化合物を、塩基触媒または金属触媒の存在下で式：Ｒ１−Ｘの化合物（ＸはＣｌまたはＢｒである）と反応させる工程；または
（ｃ）Ｒ１が、
【０３２６】
【化１１６】
2009530410.tif 000091
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３２７】
【化１１７】
2009530410.tif 000092
の対応化合物を、塩基の存在下で、式：Ｒ１３ＣＯＣＨＲ１２Ｘの化合物（Ｘは、脱離基（例えば、ＯＴｓ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＮＲ３）であり、Ｒは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）と反応させる工程；または
（ｄ）Ｒ１が、
【０３２８】
【化１１８】
2009530410.tif 000093
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３２９】
【化１１９】
2009530410.tif 000094
の対応化合物を、以下の式：
【０３３０】
【化１２０】
2009530410.tif 000095
を有する化合物（Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか、または必要に応じてＣ１−Ｃ６アルキルで置換されているアリールである）と塩基の存在下で反応させる工程；または
（ｅ）ＺがＳＲ６である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３１】
【化１２１】
2009530410.tif 000096
を有する対応化合物を、式：Ｒ６ＳＳＲ６を有する化合物と、適当な塩基、例えば、アルキルリチウム（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウムまたはそれらの混合物）の存在下で、反応させる工程；または
（ｅ）ＺがＳＲ６である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３２】
【化１２２】
2009530410.tif 000097
を有する対応化合物を、式：Ｒ６Ｘ（Ｘは、脱離基もしくは脱離原子（例えば、Ｆ、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン）またはスルホネート（例えば、ＯＭｓまたはＯＴｓ）である）を有する化合物と、適当な塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド（例えば、カリウムｔ−ブトキシド）の存在下で反応させる工程；または
（ｆ）Ｒ１が、
【０３３３】
【化１２３】
2009530410.tif 000098
である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３４】
【化１２４】
2009530410.tif 000099
を有する対応化合物を、以下の式：
【０３３５】
【化１２５】
2009530410.tif 000100
を有する化合物と、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中において、高温、例えば、８０〜１１０℃において反応させる工程；または
ｇ）ＺがＣＲ３である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３６】
【化１２６】
2009530410.tif 000101
を有する対応化合物（Ｘａは、脱離基または脱離原子（例えば、Ｂｒ、ＣｌまたはＩなどのハロゲンである）を、式：Ｒ３−Ｘｂ（Ｘｂは、脱離基または脱離原子である）を有する化合物と、適当な塩基（例えば、アルキルリチウム（例えば、メチルリチウム、ブチルリチウムまたはそれらの組み合わせ））の存在下で反応させる工程；または
ｈ）ＺがＣ−ＳＲ６であり、Ｒ６がアルキル、ＣＨ２−アリール、ヘテロアリールまたはアリールであり、そして前記Ｒ６基が、必要に応じて置換されている、式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３７】
【化１２７】
2009530410.tif 000102
を有する対応化合物を、式：Ｒ６−Ｘｃ（Ｘｃは、脱離基または脱離原子（例えば、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン）である）を有する化合物と、適当な塩基の存在下で反応させる工程；または
ｉ）ＬがＯである式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３８】
【化１２８】
2009530410.tif 000103
を有する対応化合物を、式：Ｒ２−Ｘｄ（Ｘｄは、脱離基もしくは脱離原子（例えば、ＣｌまたはＢｒなどのハロゲン）；またはトリフレート基もしくはトシレート基である）を有する化合物と、塩基（例えば、ＣｓＣＯ３などのアルカリ金属炭酸塩）の存在下または銅触媒もしくはパラジウム触媒の存在下で反応させる工程；または
ｊ）ＬがＯまたはＳである式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３３９】
【化１２９】
2009530410.tif 000104
（Ｘｅは、脱離基または脱離原子（例えば、Ｂｒ、ＩまたはＯＴｆ）である）を有する対応化合物を、式：Ｒ２ＬＨ（Ｌは、それぞれＯまたはＳである）を有する化合物と；パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびリガンド）および適当な塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＮａＯｔ−Ｂｕ）および適当な溶媒（例えば、トルエン）の存在下で、周囲温度〜１００℃の範囲の温度において反応させる工程；または
ｋ）ＬがＣＨ２である式Ｉの化合物のために、以下の式：
【０３４０】
【化１３０】
2009530410.tif 000105
（Ｘｆは、脱離基または脱離原子（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆまたはアセチルオキシ）である）を有する対応化合物を、式：Ｒ２−Ｚｎ−Ｘｇ（Ｘｇは、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）である）を有する有機亜鉛化合物およびニッケル触媒またはパラジウム触媒の存在下で反応させる工程；ならびに
任意の保護基を除去する工程および所望であれば、塩を形成する工程を含む。
【０３４１】
式Ｉの化合物を調製するとき、中間体の離れた官能基（例えば、第１級アミンまたは第２級アミンなど）を保護する必要があり得る。そのような保護の必要性は、その離れた官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化する。適当なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。
【０３４２】
分離の方法
式Ｉの化合物を調製するための合成方法のいずれかにおいて、反応産物を互いからおよび／または出発物質から分離することが有益であり得る。各工程または一連の工程の所望の産物は、当該分野で通常の技術によって、所望の均一性の程度に分離および／または精製される。
【０３４３】
式Ｉの化合物による処置の方法
本発明の化合物は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介されるか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる、疾患または障害を処置するための予防薬または治療薬として使用され得、そのような疾患または障害としては、真性糖尿病、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコースの障害）およびＩＦＧ（空腹時高血糖）ならびに下に記載されるものなどの他の疾患および障害が挙げられるがこれらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、境界型の、耐糖能障害、ＩＦＧ（空腹時グルコース障害）またはＩＦＧ（空腹時高血糖）の真性糖尿病への進行を予防するためにも使用され得る。
【０３４４】
従って、本発明の別の態様は、ヒトなどの哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することによって、本明細書中に記載される疾患または状態を処置または予防する方法を提供する。
【０３４５】
句「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を処置もしくは予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を減弱、回復もしくは排除するか、または（ｉｉｉ）本明細書中に記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延する、本発明の化合物の量のことを意味する。そのような量に相当する式Ｉの化合物の量は、因子（例えば、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置の必要な哺乳動物の独自性（例えば、体重））に応じて変化するが、その量は、当業者によって日常的に決定され得る。
【０３４６】
用語「処置する」および「処置」とは、治療的な処置と予防的または防止的な措置の両方のことをいい、ここで、その目的は、望ましくない生理学的な変化または障害を予防または減速（減少）することである。本発明の目的で、有益または望ましい臨床的結果としては、検出可能であるか、検出不可能であるかに関係なく、症状の軽減、疾患の程度の減少、疾患状態の安定化（すなわち、悪化させないこと）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態の回復または寛解および緩解（部分的または全体的に関係なく）が挙げられるが、これらに限定されない。「処置」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存時間と比較して、生存時間が延長されることも意味し得る。処置の必要のある者としては、すでにその状態もしくは障害を有している者ならびにその状態もしくは障害を有する傾向がある者またはその状態もしくは障害が予防されるべきである者が挙げられる。
【０３４７】
本明細書中で使用されるとき、用語「哺乳動物」とは、本明細書中に記載される疾患を有しているか、または発症する危険性のある温血動物のことをいい、それらとしては、モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターおよびヒトをはじめとした霊長類が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３４８】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、真性糖尿病の処置に有用である。真性糖尿病は、空腹時血漿グルコースレベル（静脈の血漿中のグルコース濃度）が、１２６ｍｇ／ｄＬ以上（２回の検査で）であり、７５ｇの経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）の２時間後の血漿グルコースレベルが、２００ｍｇ／ｄＬ以上である状態のことである。さらなる従来の症状としては、多渇症、多食および多尿が挙げられる。
【０３４９】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、耐糖能障害（ＩＧＴ）の症候群の処置に有用である。ＩＧＴは、空腹時血漿グルコースレベルが、１２６ｍｇ／ｄＬ未満であり、２時間後の経口ブドウ糖負荷レベルが、１４０ｍｇ／ｄＬを超えると提示されることによって診断される。
【０３５０】
本発明の化合物は、糖尿病性合併症（例えば、ニューロパシー、腎症、網膜症、白内障、大血管障害（ｍａｃｒｏａｎｇｉｏｐａｔｈｙ）、骨減少症、糖尿病性高浸透圧性昏睡）、感染症（例えば、呼吸器の感染症、尿路の感染症、消化管の感染症、皮膚の軟部組織の感染症、下肢の感染症など）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管疾患、末梢循環障害などが挙げられるがこれらに限定されない）の予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０３５１】
本発明の化合物は、疾患および障害（例えば、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、高インスリン血症、高インスリン血症誘発性感覚障害、糖尿病性異脂肪血症をはじめとした異リポ蛋白血症（血液中の異常なリポタンパク質）、高脂血症、Ｉ型、ＩＩ−ａ型（高コレステロール血症）、ＩＩ−ｂ型、ＩＩＩ型、ＩＶ型（高トリグリセリド血症）およびＶ型（高トリグリセリド血症）を含む高リポ蛋白血症（血液中の過剰なリポタンパク質）、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症およびその続発症、血管再狭窄、神経変性疾患、うつ、ＣＮＳ障害、肝臓脂肪変性、骨粗鬆症、高血圧症、腎臓疾患（例えば、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末端の腎臓障害など）、心筋梗塞、狭心症ならびに脳血管疾患（例えば、脳梗塞、脳卒中）であるがこれらに限定されない）の処置において予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０３５２】
本発明の化合物は、疾患および障害（例えば、骨粗鬆症、脂肪肝、高血圧症、インスリン抵抗性症候群、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節症、腰痛症、痛風、手術後または外傷性の炎症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、炎症性大腸炎、潰瘍性大腸炎）、膵炎、内臓肥満症症候群、悪液質（例えば、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液性悪液質、内分泌障害性悪液質、感染性悪液質、後天性免疫不全症候群によって誘導される悪液質）、多嚢胞性卵巣症候群、筋ジストロフィ、腫瘍（例えば、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌など）、過敏性腸症候群、急性または慢性の下痢、変形性脊椎炎、変形性関節症、腫脹の緩解、神経痛、咽頭喉頭炎、膀胱炎、ＳＩＤＳなどであるがこれらに限定されない）の処置において予防薬または治療薬としても使用され得る。
【０３５３】
本発明は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介されるか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる、疾患または障害を処置するときに式Ｉの化合物を使用することも提供する。
【０３５４】
本発明のさらなる態様は、不十分なレベルのグルコキナーゼ活性によって媒介されるか、またはグルコキナーゼを活性化することによって処置することができる、疾患または障害を処置または予防するための薬物を調製するときに式Ｉの化合物を使用することである。
【０３５５】
併用療法
本発明の化合物は、以下に記載されるような１つ以上のさらなる薬物と組み合わせて使用され得る。第２の薬物の用量は、臨床的に使用される用量に基づいて適切に選択され得る。本発明の化合物と第２の薬物との割合は、投与被験体、投与経路、標的疾患、臨床的な状態、併用物および他の因子に従って、適切に決定され得る。投与被験体が、ヒトである場合、例えば、第２の薬物は、本発明の化合物の１重量部あたり０．０１〜１００重量部の量で使用され得る。
【０３５６】
薬学的複合処方物の第２の化合物または投薬レジメンは、好ましくは、互いに悪影響を及ぼさないように、本発明の化合物に対する活性を補完するものである。そのような薬物は、意図される目的に効果的な量で組み合わされて適切に存在する。従って、本発明の別の態様は、本明細書中に記載されるような第２の薬物と組み合わせて本発明の化合物を含む組成物を提供する。
【０３５７】
本発明の化合物およびさらなる薬学的に活性な薬剤は、一体となった薬学的組成物として一緒に、または別々に投与され得、別々に投与されるときは、同時に投与してもよいし、任意の順序で連続的に投与してもよい。そのような連続的な投与は、時間的に近くてもよいし、離れていてもよい。本発明の化合物および第２の薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の組み合わされた治療的な効果を達成するように選択される。
【０３５８】
併用療法は、「相乗作用」をもたらし得、そして、「相乗的」である（すなわち、活性成分が一緒に使用されるときに達成される効果は、化合物を別々に使用したときに生じる効果の合計よりも大きい）と証明され得る。相乗効果は、活性成分が：（１）共に製剤化され、同時投与されるか、もしくは組み合された単位投薬製剤で同時に送達されるか；（２）別個の製剤として交互にもしくは平行して送達されるか；または（３）他のいくつかのレジメンによるときに達成され得る。交互治療で送達されるとき、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって連続的に投与または送達されるときに、相乗効果は達成され得る。一般に、交互治療において、各活性成分の有効な投与量は、連続的に、すなわち、ひと続きで投与されるのに対し、併用療法では、２つ以上の活性成分の有効な投与量が、一緒に投与される。
【０３５９】
本発明の化合物は、例えば、さらなる薬物（例えば、上で定義されるような真性糖尿病のための治療薬および／または糖尿病性合併症のための治療薬）と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る真性糖尿病のための公知の治療薬の例としては、インスリン調製物（例えば、ウシまたはブタの膵臓から抽出された動物インスリン調製物；Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉまたは酵母を使用して遺伝子操作技術によって合成されたヒトインスリン調製物）、インスリンまたはその誘導体のフラグメント（例えば、ＩＮＳ−１）、インスリン抵抗性を改善するための薬剤（例えば、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレエート、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４）、アルファ−グルコシダーゼインヒビター（例えば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ））、ビグアナイド類（例えば、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン）、インスリン分泌促進剤［スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶインヒビター（例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００）、ベータ−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０など）、アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンタイド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ））、ホスホチロシンホスファターゼインヒビター（例えば、バナジン酸）、糖新生インヒビター（例えば、グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター、グルコース−６−ホスファターゼインヒビター、グルカゴンアンタゴニスト）、ＳＧＬＴ（ナトリウム−グルコース共輸送体）インヒビター（例えば、Ｔ−１０９５）などが挙げられる。
【０３６０】
糖尿病性合併症のための公知の治療薬の例としては、アルドースレダクターゼインヒビター（例えば、トルレスタット（ｔｏｌｒｅｓｔａｔ）、エパルレスタット、ゼナレスタット（ｚｅｎａｒｅｓｔａｔ）、ゾポルレスタット（ｚｏｐｏｌｒｅｓｔａｔ）、ミナルレスタット（ｍｉｎａｌｒｅｓｔａｔ）、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例えば、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生分泌プロモーター、ＰＫＣインヒビター（例えば、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥインヒビター（例えば、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン（ｐｉｍａｇｅｄｉｎｅ）、ピラトキサチン（ｐｙｒａｔｏｘａｔｈｉｎｅ）、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性な酸素スカベンジャー（例えば、チオクト酸）および脳血管拡張薬（例えば、チアプリド（ｔｉａｐｕｒｉｄｅ）、メキシレチン）が挙げられる。
【０３６１】
本発明の化合物はまた、例えば、抗高脂血症薬と組み合わせて使用され得る。高脂血症は、アテローム性動脈硬化症が原因の循環器疾患（ＣＶＤ）を引き起こす際の主要な危険因子であるという疫学的証拠が確証されている。近年、特にＣＶＤを予防する際の必須の工程として、血漿コレステロールレベルおよび低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることに重点が置かれている。循環器疾患は、糖尿病性の被験体の間で特に一般的である。なぜなら、少なくとも部分的に、この集団において複数の独立した危険因子が存在するからである。それゆえ、一般集団および糖尿病性被験体において高脂血症の処置を成功させることは、特に医学的にひときわ重要である。抗高脂血症薬の例としては、コレステロール合成インヒビター（例えば、セリバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ピタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはそれらの塩など）、スクワレンシンターゼインヒビターまたはトリグリセリド低下作用などを有するフィブレート化合物（例えば、ベザフィブラート、クロフィブラート、シンフィブラート、クリノフィブラート）であるスタチン化合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６２】
本発明の化合物はまた、例えば、降圧薬と組み合わせて使用され得る。高血圧症は、高インスリン血症として知られる状態である高い血中インスリンレベルと関連している。グルコース利用、タンパク質合成ならびに中性脂質の形成および貯蔵を促進するという主な作用を有するペプチドホルモンであるインスリンは、とりわけ、血管細胞成長を促進し、腎臓のナトリウム貯留を増大させるように作用する。これらの後者の機能は、グルコースレベルに影響することなく達成され得、高血圧症の公知の原因である。例えば、末梢脈管構造の成長は、末梢毛細血管の収縮を引き起こし得るのに対し、ナトリウム貯留は、血液量を増加させる。従って、高インスリン血症においてインスリンレベルを下げることにより、高インスリンレベルによって引き起こされる異常な血管の成長および腎臓のナトリウム貯留を予防することができ、それによって、高血圧症を軽減することができる。降圧薬の例としては、アンギオテンシン変換酵素インヒビター（例えば、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン（ｖａｌｓａｎｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｒｍｉｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ））、カルシウムアンタゴニスト（例えば、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）およびクロニジンが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６３】
本発明の化合物は、抗肥満薬と組み合わせて使用され得る。用語「肥満症」とは、脂肪組織が過剰であることを意味する。肥満症は、多くの非常によくある疾患（例えば、糖尿病、アテローム性動脈硬化症および高血圧症）の発症に対する周知の危険因子である。食欲は、視床下部における別々の領域：視床下部の腹外側核（ＶＬＨ）における摂食中枢および腹内側視床下部（ＶＭＨ）における満腹中枢によってある程度制御される。大脳皮質は、摂食を刺激する摂食中枢から正のシグナルを受け、そして、満腹中枢が、摂食中枢に抑制性のインパルスを送ることによってこのプロセスを調節する。いくつかの調節性のプロセスは、これらの視床下部中枢に影響を及ぼし得る。満腹中枢は、食後の血漿中のグルコースおよび／またはインスリンの増加によって活性化され得る。抗肥満薬の例としては、中枢神経系に作用する抗肥満薬物（例えば、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン（ａｎｆｅｐｒａｍｏｎ）、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス（ｃｌｏｂｅｎｚｏｒｅｘ））、膵臓リパーゼインヒビター（例えば、オーリスタット）、ベータ−３アゴニスト（例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、食欲抑制ペプチド（例えば、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）およびコレシストキニンアゴニスト（例えば、リンチトリプト（ｌｉｎｔｉｔｒｉｐｔ）、ＦＰＬ−１５８４９）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３６４】
投与の経路
本発明の化合物は、処置されるべき状態に適した任意の経路によって投与され得る。適当な経路としては、経口、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、鞘内および硬膜外を含む）、経皮的、直腸、経鼻、局所的（口腔および舌下を含む）、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態にあわせて変化し得ることが理解されるだろう。化合物が経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤とともに丸剤、カプセル、錠剤などとして製剤化され得る。化合物が非経口的に投与される場合、その化合物は、薬学的に許容可能な非経口用ビヒクルとともに、下記で詳述するような注射可能な単位投薬形態として製剤化され得る。
【０３６５】
薬学的処方物
ヒトをはじめとした哺乳動物の治療的な処置（予防的処置を含む）のために本発明の化合物を使用するために、本発明の化合物を薬学的組成物として標準的な薬務に従って正常に製剤化する。本発明のこの態様によれば、薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリアと組み合わせて本発明の化合物を含む薬学的組成物が提供される。
【０３６６】
本発明の別の実施形態において、上に記載された障害の処置に有用な物質を備えた製品または「キット」が提供される。１つの実施形態において、そのキットは、本発明の化合物を含んでいる容器を備える。適当な容器としては、例えば、ビン、バイアル、注射器、ブリスター包装などが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の物質から形成され得る。容器は、上記状態の処置に有効な本発明の化合物またはその製剤を保持していてもよいし、滅菌された接続口を有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射可能な針によって貫通可能な栓を有する静脈内用の溶液バッグまたはバイアルであり得る）。
【実施例】
【０３６７】
本発明を例証するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、また、本発明を実施する方法を提案するだけの意味であることが理解されるべきである。記載される化学反応が、本発明の他の多くのグルコキナーゼアクチベーターを調製するために容易に適合され得るし、本発明の化合物を調製するための代替の方法が、本発明の範囲内であるとみなされることを、当業者は認識する。例えば、本発明の例示されていない化合物の合成は、当業者にとって明らかな変法によって、例えば、干渉する基を適切に保護することによって、記載された試薬以外の当該分野で公知の他の適当な試薬を利用することによって、そして／または、反応条件の日常的な改変を行うことによって、首尾よく実施され得る。あるいは、本明細書中に開示されるかまたは当該分野で公知の他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。
【０３６８】
本発明の化合物は、以下に記載される、「参照実施例」と記される実施例を除く実施例１〜４７８の化合物も含む。「参照実施例」と記される化合物は、以下に記載されるインビトロアッセイにおいて活性が弱いと見出され、そして、式Ｉの化合物を調製する際の代表的な方法を例示するために提供されている。
【０３６９】
以下に記載される実施例において、別途記載されない限り、すべての温度は、摂氏温度で示される。試薬は、商業的な供給源（例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌａｎｃａｓｔｅｒ，ＴＣＩまたはＭａｙｂｒｉｄｇｅ）から購入し、そして、別途記載されない限り、さらに精製することなく使用した。
【０３７０】
以下に示される反応は、一般に、窒素またはアルゴンの陽圧下または無水溶媒中の乾燥管（別途記載されない限り）を用いて行われ、反応フラスコは、一般的には、注射器を介して基質および試薬を導入するためのゴム隔膜が取り付けられていた。ガラス製品は、オーブン乾燥および／または加熱乾燥した。
【０３７１】
カラムクロマトグラフィは、シリカゲルカラムを有するＢｉｏｔａｇｅシステム（製造者：Ｄｙａｘ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）またはシリカＳｅｐＰａｋカートリッジ（Ｗａｔｅｒｓ）において行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、４００ＭＨｚにおいて操作するＶａｒｉａｎ装置において記録した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、対照基準（７．２５ｐｐｍ）として（７．２５ｐｐｍ）またはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ３またはｄ６−ＤＭＳＯ溶液（ｐｐｍで記載）として得た。ピーク多重度が報告されるときは、以下の省略形を使用する：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブローデンド）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｄｔ（トリプレットのダブレット）。結合定数が与えられるときは、ヘルツ（Ｈｚ）で記載する。
【０３７２】
（実施例１）
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３７３】
【化１３１】
2009530410.tif 000106
工程Ａ：２−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル：５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−クロロピリジン−３−オール（２．５ｇ，１９ｍｍｏｌ）、２−フルオロベンゾニトリル（２．６ｇ，２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．７ｇ，４８ｍｍｏｌ）を投入し、１．５日間、９０℃で加熱した。水を加え、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜２０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、オフホワイトの固体として表題化合物を得た（２．１ｇ，４７％収率）。
【０３７４】
工程Ｂ：２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル：５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（０．６６７ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）、４−メチルチアゾール−２−アミン（０．３００ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．６１４ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）およびトルエン（７ｍＬ）を投入した。この反応混合物を、窒素を用いて脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．０６０２ｇ，０．０６５７ｍｍｏｌ）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０４１８ｇ，０．０７２３ｍｍｏｌ）を加え、そしてその反応混合物を、窒素を用いて脱気した。その反応混合物を９０℃に温め、そして脱気した水（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。水を加え、その反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。その有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の１０〜４０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として表題化合物を得た（０．３８５ｇ，４６．６％収率）。
【０３７５】
【化１３２】
2009530410.tif 000107
（実施例２）
４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３７６】
【化１３３】
2009530410.tif 000108
４−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから出発して、実施例１の方法に従って調製した。
【０３７７】
【化１３４】
2009530410.tif 000109
（実施例３）
２−（２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
【０３７８】
【化１３６】
2009530410.tif 000110
２−（２−クロロピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから出発して、実施例１の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０３７９】
【化１３７】
2009530410.tif 000111
（実施例４）（代表的な実施例）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（２−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０３８０】
【化１３８】
2009530410.tif 000112
４−メチルチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０３８１】
【化１３９】
2009530410.tif 000113
（実施例５）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−アミン
【０３８２】
【化１４０】
2009530410.tif 000114
４−メチルチアゾール−２−アミンから出発して、実施例１の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０３８３】
【化１４１】
2009530410.tif 000115
（実施例６）
３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０３８４】
【化１４２】
2009530410.tif 000116
２−クロロ−３−（４−（メチルスルホニル）フェノキシ）ピリジンから出発して、実施例１の方法に従って調製した。
【０３８５】
【化１４３】
2009530410.tif 000117
（実施例７）
５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン
【０３８６】
【化１４４】
2009530410.tif 000118
工程Ａ：３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン：２５０ｍＬ丸底フラスコに、５−クロロピリジン−２−アミン（８０ｇ，６２２．３ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を投入した。臭素（３１．９８ｍＬ，６２２．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応混合物を、飽和炭酸水素塩およびＮａＨＳＯ３に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、黄褐色固体として表題化合物を得た（１１３．８ｇ，８８．１％収率）。
【０３８７】
【化１４５】
2009530410.tif 000119
工程Ｂ：５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−アミン：３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（５０．０ｇ，２４１ｍｍｏｌ）、フェノール（４５．４ｇ，４８２ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１．７２ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（６．６１ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５７ｇ，４８２ｍｍｏｌ）および３Ａ粉末状分子（７２．３ｇ）のふるいにかけたものをＤＭＦ（３００ｍＬ）中に入れ、３日間、１１０℃で加熱した。次いで、反応物を冷却し、セライトで濾過した。次いで、反応物を水とエーテルとの間で分離させた。エマルジョンが形成され、セライトの栓で濾過した。水をエーテルで抽出し、次いで、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、第１のシリカゲルクロマトグラフィで精製し（ヘキサン類中の５〜１０％ＥｔＯＡｃ）、次いで、第２のカラムで精製することにより、表題化合物を得た（８．００ｇ，１５．０％収率）。
【０３８８】
【化１４６】
2009530410.tif 000120
工程Ｃ：１−ベンゾイル−３−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素：５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（８．４９３ｇ，３８．４９０ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（６．９０９６ｇ，４２．３３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に入れ、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを除去した。ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（９：１）を加えることによって、懸濁液を作製した。その懸濁液を濾過し、そして固体をヘキサン類で洗浄し、次いで、乾燥することにより、黄色固体として表題化合物を得た（１３．７５２ｇ，９３．１％収率）。
【０３８９】
【化１４７】
2009530410.tif 000121
工程Ｄ：１−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンゾイル−３−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素（１３．７５２ｇ，３５．８２６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を投入した。３Ｍ  ＮａＯＨ（１１９．４２ｍＬ，３５８．２６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１８時間９０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥することにより、黄色固体として表題化合物を得た（９．４９ｇ，９４．６８９％収率）。
【０３９０】
【化１４８】
2009530410.tif 000122
工程Ｅ：５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン：１−クロロプロパン−２−オン（３．８２７ｇ，４１．３６ｍｍｏｌ）と、１−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素（８．２６５ｇ，２９．５４ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（７．００１ｍＬ，５０．２３ｍｍｏｌ）と、エタノール（３０ｍＬ）との混合物を３時間還流した。エタノールを、もとの体積の約３分の１まで除去し、次いで、その反応混合物を氷浴中で冷却し、そして濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、乾燥することにより、淡黄色粉末として表題化合物を得た（８．３５ｇ，８８．９６％収率）。
【０３９１】
【化１４９】
2009530410.tif 000123
（実施例８）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０３９２】
【化１５０】
2009530410.tif 000124
５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。ＭｅＬｉ（０．３６９ｍＬ，０．５９０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その反応混合物を１０分間撹拌した。ブチルリチウム（０．２３６ｍＬ，０．５９０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌した。１，２−ジフェニルジスルファン（０．１０３ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温に温め、次いで、１５分間撹拌した。その反応混合物を、塩化アンモニウムを用いてクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、次いで逆相クロマトグラフィで精製し、塩を形成した後、表題化合物を得た（０．０５７２ｇ，２８．３％収率）。
【０３９３】
【化１５１】
2009530410.tif 000125
（実施例９）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−フェニルピリジン−２−アミン塩酸塩
【０３９４】
【化１５２】
2009530410.tif 000126
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の、５−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（０．１５０ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０６９１ｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５４５ｇ，０．０４７２ｍｍｏｌ）および２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５ｍＬ）を丸底フラスコに入れ、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。等量より多いＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５４５ｇ，０．０４７２ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（０．０６９１ｇ，０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２週間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させた。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、次いで逆相クロマトグラフィで精製し、塩を形成した後、表題化合物を得た（０．０１３４ｇ，７．１７％収率）。
【０３９５】
【化１５３】
2009530410.tif 000127
（実施例１０）
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン
【０３９６】
【化１５４】
2009530410.tif 000128
工程Ａ：３−フェノキシピリジン−２−アミン：ブロモピリジン−２−アミン、フェノールおよび（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（２０．６１ｇ，１５０．３ｍｍｏｌ）から出発して、実施例７の工程Ａの方法に従って調製した。
【０３９７】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン：３−フェノキシピリジン−２−アミン（２０．５０ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却した。臭素（ｄ  ３．１２）（７．０４９ｍＬ，１３７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その反応混合物を１時間撹拌した。その反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムおよび氷の上に注ぎ込み、一晩放置した。濾過により固体を除去し、水で洗浄することにより、純粋な５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミンを得た。次いで、その濾液を、ＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、併せ、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ヘキサン類中の５〜２０％ＥｔＯＡｃ）、さらなる５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミンを得た（全収量：２２．６９ｇ，７７．７４％収率）。
【０３９８】
工程Ｃ：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素：実施例７の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０３９９】
工程Ｄ：１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素：実施例７の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０４００】
工程Ｅ  ５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン：１−クロロプロパン−２−オンを使用して、実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０４０１】
【化１５５】
2009530410.tif 000129
（実施例１１）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０４０２】
【化１５６】
2009530410.tif 000130
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（０．０７０ｇ，０．１９３２ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．０２８５０ｇ，０．２３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２３３ｇ，０．０１９３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および２Ｍ炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）を併せ、８０℃に加熱し、一晩撹拌した。その反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させた。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン中の３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンを得た。Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミンをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを加えることにより、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を得た（０．０５０ｇ，５９．７１％収率）。
【０４０３】
【化１５７】
2009530410.tif 000131
（実施例１２）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０４０４】
【化１５８】
2009530410.tif 000132
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンおよびピリジン−４−イルボロン酸を使用して、実施例１１の方法に従って調製した。
【０４０５】
【化１５９】
2009530410.tif 000133
（実施例１３）
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル
【０４０６】
【化１６０】
2009530410.tif 000134
２５ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（３５０ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２７．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）、３−メルカプトプロパン酸メチル（０．１２ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）を投入した。その反応混合物を窒素下で２時間１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン類中の４０％ＥｔＯＡｃ）、浅黄色固体として表題化合物を得た（３２８ｍｇ，８４．５％収率）。ＨＣｌ塩を特徴づけのために生成した。
【０４０７】
【化１６１】
2009530410.tif 000135
（実施例１４）
Ｎ−（５−（シクロヘキシルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４０８】
【化１６２】
2009530410.tif 000136
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンおよびシクロヘキサンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４０９】
【化１６３】
2009530410.tif 000137
（実施例１５）
Ｎ−（５−（ベンジルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４１０】
【化１６４】
2009530410.tif 000138
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンおよびフェニルメタンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４１１】
【化１６５】
2009530410.tif 000139
（実施例１６）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４１２】
【化１６６】
2009530410.tif 000140
２０ｍＬバイアルに、３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（１３５．８ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）を投入した。ＴＨＦ中の１Ｍ  ＫＯｔＢｕ（１．１８４ｍＬ，１．１８４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３０秒間撹拌した。２−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩（８５．５５ｍｇ，０．３３８２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その濃縮残渣をシリカゲルにおいて精製し、ＨＣｌ塩を形成した後、浅黄色固体としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルメチルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩を得た（９８．２ｍｇ，６０．５％収率）。
【０４１３】
【化１６７】
2009530410.tif 000141
（実施例１７）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４１４】
【化１６８】
2009530410.tif 000142
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４１５】
【化１６９】
2009530410.tif 000143
（実施例１８）
Ｎ−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−エチルチアゾール−２−アミン
【０４１６】
【化１７０】
2009530410.tif 000144
１−ブロモブタン−２−オンを使用して、実施例７の方法に従って調製した。スペクトル（ｅｓｉ）ｍ／ｚ＝３３２（１００），３３４（３８）。
【０４１７】
（実施例１９）
Ｎ−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４，５−ジメチルチアゾール−２−アミン
【０４１８】
【化１７１】
2009530410.tif 000145
３−クロロブタン−２−オンを使用して、実施例７の方法に従って調製した。
【０４１９】
【化１７２】
2009530410.tif 000146
（実施例２０）
Ｎ−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−イソブチルチアゾール−２−アミン
【０４２０】
【化１７３】
2009530410.tif 000147
１−クロロ−４−メチルペンタン−２−オンを使用して、実施例７の方法に従って調製した。
【０４２１】
【化１７４】
2009530410.tif 000148
（実施例２１）
４−ブチル−Ｎ−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０４２２】
【化１７５】
2009530410.tif 000149
１−クロロヘキサン−２−オンを使用して、実施例７の方法に従って調製した。
【０４２３】
【化１７６】
2009530410.tif 000150
（実施例２２）
Ｎ−（５−クロロ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−シクロプロピルチアゾール−２−アミン
【０４２４】
【化１７７】
2009530410.tif 000151
２−ブロモ−１−シクロプロピルエタノンを使用して、実施例７の方法に従って調製した。
【０４２５】
【化１７８】
2009530410.tif 000152
（実施例２３）
５−（２−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４２６】
【化１７９】
2009530410.tif 000153
１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンを用いて、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４２７】
【化１８０】
2009530410.tif 000154
（実施例２４）
５−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４２８】
【化１８１】
2009530410.tif 000155
１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼンを用いて、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４２９】
【化１８２】
2009530410.tif 000156
（実施例２５）
５−（２−クロロベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４３０】
【化１８３】
2009530410.tif 000157
実施例１６の方法に従って調製し、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０．０５１２ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と反応させ、ＨＣｌ塩を形成した後、５−（２−クロロベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩を得た（０．０７３ｇ，６１．５％）。
【０４３１】
【化１８４】
2009530410.tif 000158
（実施例２６）（代表的な実施例）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−フェニルエチルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４３２】
【化１８６】
2009530410.tif 000159
実施例１６の方法に従って調製し、１−（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．０４６１ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と反応させることにより、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−フェニルエチルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩を得た（０．０５８ｇ，５１．１％）。
【０４３３】
【化１８７】
2009530410.tif 000160
（実施例２７）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４３４】
【化１８８】
2009530410.tif 000161
３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンおよびベンゼンチオールを用いて、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４３５】
【化１８９】
2009530410.tif 000162
（実施例２８）
３−（２−クロロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４３６】
【化１９０】
2009530410.tif 000163
３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび２−クロロベンゼンチオールを用いて、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４３７】
【化１９１】
2009530410.tif 000164
（実施例２９）
３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４３８】
【化１９２】
2009530410.tif 000165
３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび３−メトキシベンゼンチオールを用いて、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４３９】
【化１９３】
2009530410.tif 000166
（実施例３０）
２−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩
【０４４０】
【化１９４】
2009530410.tif 000167
３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび２−メルカプト安息香酸メチルを用いて、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４４１】
【化１９５】
2009530410.tif 000168
（実施例３１）
３−（シクロペンチルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４４２】
【化１９６】
2009530410.tif 000169
３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンおよびシクロペンタンチオールを用いて、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４４３】
【化１９７】
2009530410.tif 000170
（実施例３２）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４４４】
【化１９８】
2009530410.tif 000171
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンを使用して、実施例８の方法に従って調製した。
【０４４５】
【化１９９】
2009530410.tif 000172
（実施例３３）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０４４６】
【化２００】
2009530410.tif 000173
工程Ａ：２−（１−ブロモエチル）ピリジンの調製：２−エチルピリジン（２０．０ｇ，１８６．６５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（８３０ｍＬ）中に入れ、過酸化ベンゾイル（４．５２１１ｇ，１８．６６５ｍｍｏｌ）および１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３３．２２１ｇ，１８６．６５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を１８時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をシリカの栓で精製することにより、２−（１−ブロモエチル）ピリジンを得た（１７．３１２ｇ，４９．９％）。
【０４４７】
【化２０１−１】
2009530410.tif 000174
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：実施例１６における手順に従って、３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（０．３２５ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）と、１Ｍ  カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２．８３ｍＬ，２．８３ｍｍｏｌ）と、２−（１−ブロモエチル）ピリジン（０．１５１ｇ，０．８０９ｍｍｏｌ）とを反応させ、逆相精製およびＨＣｌ塩形成の後、Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−アミン塩酸塩を得た（０．１１４ｇ，３０．８％）。
【０４４８】
【化２０１−２】
2009530410.tif 000175
（実施例３４）
５−（３−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４４９】
【化２０２】
2009530410.tif 000176
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルおよび１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼンを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４５０】
【化２０３】
2009530410.tif 000177
（実施例３５）
３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０４５１】
【化２０４】
2009530410.tif 000178
２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール（０．２５０ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．１８ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に加えた。３−ブロモシクロヘキサ−１−エン（０．２１６ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３時間撹拌した。水を加え、その反応混合物を、エーテルで抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た（０．１３０ｇ，３７．５％）。
【０４５２】
【化２０５】
2009530410.tif 000179
（実施例３６）（代表的な実施例）
３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４５３】
【化２０６】
2009530410.tif 000180
３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．１１５ｇ，０．４００ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．１２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）中に入れた。ＮａＯＡｃ（０．４９２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解し、上記溶液に加え、還流した。さらなる４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．１２ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩還流した。水性のワークアップを行い、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、ＨＣｌ塩を形成した後、３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た（０．０６４ｇ，５５．３％）。
【０４５４】
【化２０７】
2009530410.tif 000181
（実施例３７）
３−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４５５】
【化２０８】
2009530410.tif 000182
ヨードシクロペンタンを用いて、実施例３５の方法に従って調製した。
【０４５６】
【化２０９】
2009530410.tif 000183
（実施例３８）
５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０４５７】
【化２１０】
2009530410.tif 000184
反応混合物を３０分間５０℃に加熱したことを除いては、３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルおよびカリウム２−メチルプロパン−２−オレートから実施例１６に従って調製した。
【０４５８】
【化２１１】
2009530410.tif 000185
（実施例３９）（代表的な実施例）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル
【０４５９】
【化２１２】
2009530410.tif 000186
工程Ａ：３−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：４−２−アミノピリジン−３−オール（７．５６ｇ，６８．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．７２ｇ，７１．９ｍｍｏｌ）の混合物に加え、１０分間撹拌した。４−ブロモ−１−クロロ−２−フルオロベンゼン（１３．６９ｇ，６５．４ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３８時間１００℃で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨとエーテルとの間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、ヘキサン類を用いて倍散することにより、黄色固体として３−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミンを得た（１１．３０ｇ，５７．７％）。
【０４６０】
工程Ｂ：３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：３−（５−ブロモ−２−クロロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（１１．３０ｇ，３７．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８１７ｇ，３７．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．８４６９ｇ，３．７７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．９８９４ｇ，３．７７２ｍｍｏｌ）を高圧容器中のエタノール（１００ｍＬ）に加えた。その高圧容器を１００ｐｓｉのＣＯで加圧し、４時間１００℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、そして濾過した。ジクロロメタンを加え、固体を濾過した。その濾液を水で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルを得た（７．５５５ｇ，６８．４２％）。
【０４６１】
工程Ｃ：３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：実施例１０の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０４６２】
工程Ｄ：３−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（９．６４５ｇ，２５．９５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（４．６５９ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）中に入れ、その反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次いで、２日間５５℃で加熱した。ＴＨＦを除去し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン中の５〜２５％ＥｔＯＡｃ）、黄色固体として３−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルを得た（７．０８ｇ，５１．０％）。
【０４６３】
工程Ｅ：３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルの調製：３−（２−（３−ベンゾイルチオウレイド）−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（８．０５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．４ｇ，７５．３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に入れ、２日間加熱還流し、次いで、冷却した。その反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮し、水を用いて倍散し、そして乾燥した。残った固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、シリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルを得た（１．７０ｇ，２６．２％収率）。
【０４６４】
工程Ｆ：３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル：１−クロロプロパン−２−オン（０．４６９ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）と、３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（１．６８０ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．６７１ｇ，６．６３ｍｍｏｌ）と、エタノール（７０ｍＬ）とを、実施例１０の工程Ｅの方法に従って反応させることにより、表題化合物を得た（１．４０ｇ，７７％収率）。
【０４６５】
【化２１３】
2009530410.tif 000187
（実施例４０）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０４６６】
【化２１４−１】
2009530410.tif 000188
工程Ａ：３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：３−ブロモピリジン−２−アミン（１６７ｍｇ，０．９６６ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２．１ｍｇ，０．０２４ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（２７．９ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３３ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）と、チオフェノール（１２１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（１０ｍＬ）との混合物を窒素下で２時間１００℃で加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、濾過し、そして濃縮した。その反応混合物をＭＰＬＣで精製することにより、３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンを得た。
【０４６７】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例１０の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０４６８】
工程Ｃ〜Ｅ：Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン：実施例７の工程Ｃ〜Ｅの方法に従って調製した。
【０４６９】
【化２１４−２】
2009530410.tif 000189
（実施例４１）（代表的な実施例）
６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−オールの調製
【０４７０】
【化２１５】
2009530410.tif 000190
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却する。
ＭｅＬｉ（２．０７ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その反応混合物を、１０分間撹拌する。ｎ−ブチルリチウム（１．３３ｍＬ，３．３２ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間撹拌する。トリイソプロピルボレート（０．６１３ｍＬ，２．６６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌する。その反応混合物を０℃に温め、そして、メタノール（５ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ水溶液（５．１ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）および３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１．２７ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を加える。その反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−オールを得る。
（実施例４２）
５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オールの調製
【０４７１】
【化２１６】
2009530410.tif 000191
アセトニトリル中の、Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１．１０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）と、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３５ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、トリシクロペンチルホスフィン（９３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と、フッ化セシウム（３．６４ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）との脱気混合物を５時間９０℃で加熱する。その反応混合物を冷却し、エーテルと水との間で分離させる。その粗生成物をＴＨＦに溶解する。Ｎ−モルホリンＮ−オキシド（１．４０ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１２時間加熱還流する。その反応混合物を冷却し、エーテルと水との間で分離させる。その有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。その残渣を、ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得る。
【０４７２】
（実施例４３）
Ｎ−（５−メトキシ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製
【０４７３】
【化２１７】
2009530410.tif 000192
ヨードメタン（０．０３６２ｇ，０．２５５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−オール（０．２５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０７９４ｇ，０．５７４ｍｍｏｌ）との混合物に加え、室温で一晩撹拌する。その反応混合物を水とエーテルとの間で分離させる。その有機層を水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮する。その残渣を、ヘキサン類中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得る。
【０４７４】
（実施例４４）
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチルの調製
【０４７５】
【化２１８】
2009530410.tif 000193
工程Ａ：Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（７２４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＭｅＬｉ（１．３０ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１０分間撹拌する。ｎ−ブチルリチウム（０．８８ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を１５分間撹拌した。ＤＭＦ（０．３１．ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を３０分間撹拌した。その反応混合物を室温に温め、そしてＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加える。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ込み、そして酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ヘキサン類中の１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）、６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシニコチンアルデヒド（ｐｈｅｎｏｘｙｎｉｃｏｔｉｎａｌｄｅｈｙｄ）を得た。
【０４７６】
工程Ｂ：工程Ｂ：ｍＬ６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシニコチンアルデヒド（３１１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で撹拌した。４時間後、さらなる（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸メチル（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩撹拌した。濾過し、濃縮した濾液をシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン類中の１：１  ＥｔＯＡｃ）、（Ｅ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）アクリル酸メチルを得た。
【０４７７】
工程Ｃ：ｍＬ（Ｅ）−３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）アクリル酸メチル（５００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）と、４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１．２７ｇ，６．８ｍｍｏｌ）と、トルエン（１５ｍＬ）との混合物を１２時間加熱還流し、室温に冷却し、そして、濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ヘキサン類中の２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た。
【０４７８】
（実施例４５）
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）プロパン酸塩酸塩の調製
【０４７９】
【化２１９】
2009530410.tif 000194
ｍＬ３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）プロパン酸メチル（１．５０ｍｍｏｌ）と、エタノール（３０ｍＬ）と、１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を撹拌し、３時間６０℃で加熱した。濃縮し、水および６Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。濾過し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た。
【０４８０】
（実施例４６）
３−ベンジル−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０４８１】
【化２２０】
2009530410.tif 000195
ｍＬ３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）と、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２１．２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）と、水（０．５ｍＬ）との混合物を窒素でパージし、そして９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１．５ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、一晩６０℃に加熱した。さらなる９−ベンジル−９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナン（１．５ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加え、再度一晩加熱した。水に注ぎ込み、エーテルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として表題化合物を得た（４１．７ｍｇ，５０．６％収率）。
【０４８２】
【化２２１】
2009530410.tif 000196
（実施例４７）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製
【０４８３】
【化２２２】
2009530410.tif 000197
実施例４０の方法に従って調製した。
【０４８４】
【化２２３】
2009530410.tif 000198
（実施例４８）
Ｎ−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４８５】
【化２２４】
2009530410.tif 000199
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（実施例４７に従って調製したもの）およびベンゼンチオールから実施例１３の方法に従って調製した。
【０４８６】
【化２２５】
2009530410.tif 000200
（実施例４９）
３−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル
【０４８７】
【化２２６】
2009530410.tif 000201
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（実施例４７に従って調製したもの）および３−メルカプトプロパン酸メチルから実施例１３の方法に従って調製した。
【０４８８】
【化２２７】
2009530410.tif 000202
（実施例５０）
Ｎ−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４８９】
【化２２８】
2009530410.tif 000203
３−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（実施例４９に従って調製したもの）および２−（１−ブロモエチル）ピリジンから実施例１６の方法に従って調製した。
【０４９０】
【化２２９】
2009530410.tif 000204
（実施例５１）
Ｎ−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４９１】
【化２３０】
2009530410.tif 000205
３−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルおよび４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４９２】
【化２３１】
2009530410.tif 000206
（実施例５２）
Ｎ−（３−（２−クロロフェニルチオ）−５−（３−（ジメチルアミノ）プロピルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０４９３】
【化２３２】
2009530410.tif 000207
３−（５−（２−クロロフェニルチオ）−６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルおよび３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０４９４】
【化２３３】
2009530410.tif 000208
（実施例５３）
Ｎ−（５−（２−クロロフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４９５】
【化２３４】
2009530410.tif 000209
５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンおよび２−クロロベンゼンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４９６】
【化２３５】
2009530410.tif 000210
（実施例５４）
Ｎ−（５−（３−クロロフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４９７】
【化２３６】
2009530410.tif 000211
３−クロロベンゼンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０４９８】
【化２３７】
2009530410.tif 000212
（実施例５５）
Ｎ−（５−（２−メトキシフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０４９９】
【化２３８】
2009530410.tif 000213
２−メトキシベンゼンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０５００】
【化２３９】
2009530410.tif 000214
（実施例５６）
Ｎ−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０５０１】
【化２４０】
2009530410.tif 000215
３−メトキシベンゼンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０５０２】
【化２４１】
2009530410.tif 000216
（実施例５７）
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノール
【０５０３】
【化２４２】
2009530410.tif 000217
Ｎ−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（実施例５６に従って調製したもの；１．１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との混合物を０℃に冷却し、トリブロモボラン（ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ，７．８３ｍＬ，７．８３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。その反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％メタノールで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の５０〜８０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノールを得た（６９２ｍｇ，６５．１％収率）。
【０５０４】
【化２４３】
2009530410.tif 000218
（実施例５８）
２−（３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【０５０５】
【化２４４】
2009530410.tif 000219
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノール（実施例５７に従って調製したもの；２００ｍｇ，０．４９１ｍｇ）と、炭酸カリウム（２０３ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７２５ｍＬ，０．４９１ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を室温で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、その反応混合物を、エーテルで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１０〜１５％ＥｔＯＡｃ）、所望の物質のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。その物質をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え（４ｍＬ）、室温で一晩撹拌し、濃縮した。その残渣を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、激しく撹拌したエーテルに加えた。生じた沈殿物を濾過することにより、白色固体として２−（３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（２１．１ｍｇ，８．５６％収率）を得た。
【０５０６】
【化２４５】
2009530410.tif 000220
（実施例５９）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５０７】
【化２４６】
2009530410.tif 000221
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノール（実施例５７に従って調製したもの；７０．０ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（７１．２ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）と、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（３１．６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を室温で３０分間撹拌し、そして一晩５０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）を加え、エーテルで抽出した。白色沈殿物がエーテル層に形成し、濾過することにより、白色固体としてＮ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（３４．２ｍｇ，３８．４％収率）を得た。
【０５０８】
【化２４７】
2009530410.tif 000222
（実施例６０）
Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５０９】
【化２４８】
2009530410.tif 000223
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノールおよび３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩を使用して、実施例６０の方法に従って調製した。
【０５１０】
【化２４９】
2009530410.tif 000224
（実施例６１）（代表的な実施例）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５１１】
【化２５０】
2009530410.tif 000225
５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−オール塩酸塩（１．０ｇ，３．１０ｍｍｏｌ）と、３−ブロモピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ２００３／０６２２２４）（１．０１ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．２９ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を週末にわたって５０℃で反応させた。その反応物を室温に冷却し、水（２５０ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ：エーテル（１：１）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の４０％ＥｔＯＡｃ）、黄褐色固体として３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（５８４ｍｇ，４１．４％収率）。
【０５１２】
【化２５１】
2009530410.tif 000226
（実施例６２）（代表的な実施例）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０５１３】
【化２５２】
2009530410.tif 000227
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例６１に従って調製したもの；５５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を室温で撹拌した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。その反応物を濃縮し、少量のＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに溶解し、激しく撹拌したエーテルに加え、濾過することにより、白色固体としてＮ−（５−ブロモ−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩を得た（４７８ｍｇ，９２．４％収率）。
【０５１４】
【化２５３】
2009530410.tif 000228
（実施例６３）
１−（３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０５１５】
【化２５４】
2009530410.tif 000229
Ｎ−（５−ブロモ−３−（ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩（実施例６２に従って調製したもの；７０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物を室温で撹拌した。塩化アセチル（０．００９ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として１−（３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩を得た（１６ｍｇ，２２．５６％収率）。
【０５１６】
【化２５５】
2009530410.tif 000230
（実施例６４）
１−（３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン二塩酸塩
【０５１７】
【化２５６】
2009530410.tif 000231
２−（ジメチルアミノ）塩化アセチル塩酸塩を使用して、実施例６３の方法に従って調製した。
【０５１８】
【化２５７】
2009530410.tif 000232
（実施例６５）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−イソプロピルピロリジン−１−カルボキサミド
【０５１９】
【化２５８】
2009530410.tif 000233
２−イソシアナトプロパンを使用して、実施例６３の方法に従って調製した。
【０５２０】
【化２５９】
2009530410.tif 000234
（実施例６６）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５２１】
【化２６０】
2009530410.tif 000235
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−塩化スルホニルを使用して、実施例６３の方法に従って調製した。
【０５２２】
【化２６１】
2009530410.tif 000236
（実施例６７）
５−（２−フルオロベンジルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩
【０５２３】
【化２６２】
2009530410.tif 000237
１−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼンを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０５２４】
【化２６３】
2009530410.tif 000238
（実施例６８）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）プロピルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０５２５】
【化２６４】
2009530410.tif 000239
工程Ａ：２−（１−ブロモプロピル）ピリジンの調製：２−プロピルピリジンから、実施例３３の工程Ａの方法に従って調製した。
【０５２６】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）プロピルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：実施例１６の方法に従って調製した。
【０５２７】
【化２６５】
2009530410.tif 000240
（実施例６９）
２−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−オール二塩酸塩
【０５２８】
【化２６６】
2009530410.tif 000241
２−（ブロモメチル）ピリジン−３−オール臭化水素酸塩を用いて、実施例１６の方法に従って調製した。
【０５２９】
【化２６７】
2009530410.tif 000242
（実施例７０）
３−（２−（３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸二塩酸塩
【０５３０】
【化２６８】
2009530410.tif 000243
工程Ａ：５−ブロモ−４−オキソペンタン酸メチルの調製：臭素（２７．７１ｇ，１７３．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４０ｍＬ）を、４−オキソペンタン酸エチル（２５．０ｇ，１７３．４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２００ｍＬ）に室温で３０分にわたって滴下し、その反応混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を濃縮し、その残渣を３：１エーテル：酢酸エチルと水との間で分離させ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、１７ｇの透明の粗油状物を得た。その油状物を、８：１ヘキサン酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、透明な油状物として５−ブロモ−４−オキソペンタン酸メチルを得た（１０．６５ｇ，２９．３８％収率）。
【０５３１】
【化２６９】
2009530410.tif 000244
工程Ｂ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルの調製：１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素を使用して、実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０５３２】
【化２７０】
2009530410.tif 000245
工程Ｃ：３−（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルの調製：実施例１３の方法に従って調製した。
【０５３３】
【化２７１】
2009530410.tif 000246
工程Ｄ：３−（２−（３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸二塩酸塩の調製：実施例１６に従って調製した。その生成物をさらに逆相で精製することにより、１０６ｍｇのｔ−ブチルエステルを得た。これをＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物を濃縮することにより、不純な生成物を得た。その生成物を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、エーテルで抽出した。その水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を１Ｎ  ＮａＯＨに溶解し、エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃで抽出した。その水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨに溶解し、濾過し、そして、加熱の補助なく濃縮することにより、３−（２−（３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸二塩酸塩を得た（０．０２７ｇ，５．８０％収率）。
【０５３４】
【化２７２】
2009530410.tif 000247
（実施例７１）
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸塩酸塩
【０５３５】
【化２７３】
2009530410.tif 000248
工程Ａ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルおよびベンゼンチオールを使用して、実施例１３の方法に従って調製した。
【０５３６】
工程Ｂ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸塩酸塩の調製：実施例４５の方法に従って調製した。
【０５３７】
【化２７４】
2009530410.tif 000249
（実施例７２）
４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０５３８】
【化２７５】
2009530410.tif 000250
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（実施例７１に従って調製したもの；０．１３１ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１７ｍＬ，０．８３６ｍｍｏｌ）をフラスコ内に入れ、０℃に冷却した。エチルカルボノクロリデート（０．０３０３ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０３０６ｍＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を濃縮し、その残渣をまず、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、次いで逆相クロマトグラフィで精製することにより、遊離塩基として所望の生成物を得た。その遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えることにより、４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩を得た（０．０６９ｇ，４０．４％収率）。
【０５３９】
【化２７６】
2009530410.tif 000251
（実施例７３）
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸ナトリウム塩
【０５４０】
【化２７８】
2009530410.tif 000252
工程Ａ：４−クロロ−３−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチルから実施例１３の方法に従って調製した。
【０５４１】
【化２７９】
2009530410.tif 000253
工程Ｂ：４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸ナトリウム塩の調製：２−（１−ブロモエチル）ピリジンを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０５４２】
【化２８０】
2009530410.tif 000254
（実施例７４）
４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド三塩酸塩
【０５４３】
【化２８１】
2009530410.tif 000255
４−クロロ−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸（実施例７３に従って調製したもの；０．１３１ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（ｄ．０．７２６）（０．０７３２ｍＬ，０．５２５ｍｍｏｌ）、エチルカルボノクロリデート（０．０５７ｇ，０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２３１ｇ，０．２６３ｍｍｏｌ）を実施例７２の方法に従って反応させた。１Ｎ  ＮａＯＨを加え、その反応混合物を３時間撹拌した。その反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた抽出物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の４％ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨ中の２％７Ｎアンモニアを使用）、次いで、逆相クロマトグラフィで精製することにより、遊離塩基として上記化合物を得た。その遊離塩基をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中のＨＣｌを加えた。その混合物を濃縮することにより、４−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド三塩酸塩を得た（０．０２５ｇ，１４．８％収率）。
【０５４４】
【化２８２】
2009530410.tif 000256
実施例１３の手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０５４５】
【化２８３】
2009530410.tif 000257
【０５４６】
【化２８４】
2009530410.tif 000258
【０５４７】
【化２８５】
2009530410.tif 000259
【０５４８】
【化２８６】
2009530410.tif 000260
実施例１６の手順に従って、以下の化合物も調製した：
【０５４９】
【化２８７】
2009530410.tif 000261
【０５５０】
【化２８８】
2009530410.tif 000262
（実施例１０１）
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノール
【０５５１】
【化２８９−１】
2009530410.tif 000263
実施例５７の方法に従って調製した。
【０５５２】
【化２８９−２】
2009530410.tif 000264
（実施例１０２）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（３−（２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０５５３】
【化２９０】
2009530410.tif 000265
実施例５９の方法に従って調製した。
【０５５４】
【化２９１】
2009530410.tif 000266
（実施例１０３）
２−（３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）フェノキシ）酢酸塩酸塩
【０５５５】
【化２９２】
2009530410.tif 000267
実施例５８の方法に従って調製した。
【０５５６】
【化２９３】
2009530410.tif 000268
（実施例１０４）
Ｎ−（５−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５５７】
【化２９４】
2009530410.tif 000269
実施例６０の方法に従って調製した。
【０５５８】
【化２９５】
2009530410.tif 000270
（実施例１０５）
１−（３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０５５９】
【化２９６】
2009530410.tif 000271
実施例６３の方法に従って調製した。
【０５６０】
【化２９７】
2009530410.tif 000272
実施例１０５の工程Ｈの手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０５６１】
【化２９８】
2009530410.tif 000273
（実施例１１０）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（２−クロロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０５６２】
【化２９９】
2009530410.tif 000274
実施例４０の方法に従って調製した。
【０５６３】
【化３００】
2009530410.tif 000275
以下の化合物を実施例７の方法に従って調製した。
【０５６４】
【化３０１】
2009530410.tif 000276
【０５６５】
【化３０２】
2009530410.tif 000277
（実施例１２４）
（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イル）メタノール
【０５６６】
【化３０３】
2009530410.tif 000278
ｍＬ６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシニコチンアルデヒド（実施例４４，工程Ａ；１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２７．３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（１：１  ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類）、白色固体として表題化合物を得た（１３２ｍｇ，８７．４％収率）。
【０５６７】
【化３０４】
2009530410.tif 000279
（実施例１２５）
Ｎ−（５−（４−（ジメチルアミノ）ブト−１−エニル）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０５６８】
【化３０５】
2009530410.tif 000280
ｍＬ［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−トリフェニルホスホニウムブロミド（４１３ｍｇ，０．９６４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を０℃に冷却した。ブチルリチウム（０．３８５ｍＬｍＬ，０．９６４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシニコチンアルデヒド（１００ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で２０分間撹拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として所望の物質の両方の異性体を得た。Ｃｉｓ−異性体：
【０５６９】
【化３０６】
2009530410.tif 000281
【０５７０】
【化３０７】
2009530410.tif 000282
（実施例１２６）
５−（４−（ジメチルアミノ）ブチル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０５７１】
【化３０８】
2009530410.tif 000283
５−（４−（ジメチルアミノ）ブト−１−エニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンから、実施例４４の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０５７２】
【化３０９】
2009530410.tif 000284
（実施例１２７）
５−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０５７３】
【化３１０】
2009530410.tif 000285
３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（７２ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と、２−クロロ−４−ニトロピリジン（８５．３ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）との混合物を窒素で５分間パージした。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６０．４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の２５％ＥｔＯＡｃ）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として表題化合物を得た（３７．１ｍｇ，４１．４％収率）。
【０５７４】
【化３１１】
2009530410.tif 000286
以下の化合物を実施例１２７の方法に従って調製した。
【０５７５】
【化３１２】
2009530410.tif 000287
【０５７６】
【化３１３】
2009530410.tif 000288
【０５７７】
【化３１４】
2009530410.tif 000289
【０５７８】
【化３１５】
2009530410.tif 000290
【０５７９】
【化３１６】
2009530410.tif 000291
【０５８０】
【化３１７】
2009530410.tif 000292
（実施例１６２）
Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０５８１】
【化３１８−１】
2009530410.tif 000293
工程Ａ：４−（２−（ピリジン−４−イル）ジスルファニル）ピリジンの調製：５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（２．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（８０ｍＬ）との混合物を窒素でパージし、−７８℃に冷却した。メチルリチウム（５．９ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ブチルリチウム（３．８ｍＬ，９．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１０分間撹拌した。４−（２−（ピリジン−４−イル）ジスルファニル）ピリジン（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度に温めた。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をメタノールに溶解し、ＮａＢＨ４（過剰量）を加えた。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ中の５％メタノール）、表題化合物を得た（４．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）。
【０５８２】
工程Ｂ〜Ｄ：Ｎ−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：実施例７の工程Ｃ〜Ｅの方法に従って調製した。
【０５８３】
【化３１８−２】
2009530410.tif 000294
以下の化合物を実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０５８４】
【化３１９】
2009530410.tif 000295
【０５８５】
【化３２０】
2009530410.tif 000296
【０５８６】
【化３２１】
2009530410.tif 000297
（実施例１７４）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０５８７】
【化３２２】
2009530410.tif 000298
工程Ａ：１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素および４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、実施例７の工程Ｅにおける手順に従って、４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０５８８】
工程Ｂ：４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去することにより、表題化合物を得た。
【０５８９】
【化３２３】
2009530410.tif 000299
（実施例１７５）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０５９０】
【化３２４】
2009530410.tif 000300
５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（８０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）と、パラホルムアルデヒド（７．１５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）と、ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ（２ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３４ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を周囲温度で２日間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（０．２％ＮＨ３を含むＥｔＯＡｃ中の１０％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として表題化合物を得た（５１．２ｍｇ，６２．３％収率）。
【０５９１】
【化３２５】
2009530410.tif 000301
（実施例１７６）
２−（４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール二塩酸塩
【０５９２】
【化３２６】
2009530410.tif 000302
実施例１７５の方法に従って調製した。
【０５９３】
【化３２７】
2009530410.tif 000303
（実施例１７７）
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０５９４】
【化３２８】
2009530410.tif 000304
ｍＬ５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（８０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に、無水酢酸（０．０１５ｍＬｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ＥｔＯＡｃ中の５％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として表題化合物を得た（４７．６ｍｇ，５８．８％収率）。
【０５９５】
【化３２９】
2009530410.tif 000305
（実施例１７８）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン
【０５９６】
【化３３０】
2009530410.tif 000306
１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素および１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オンから、実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０５９７】
【化３３１】
2009530410.tif 000307
（実施例１７９）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−フェネチルチアゾール−２−アミン
【０５９８】
【化３３２】
2009530410.tif 000308
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル：０℃に冷却した４−フルオロフェノール（０．４９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（０．１９ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を周囲温度に温めた。５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，５ｍＬ  ＤＭＦ中の溶液）と３時間撹拌した。水に注ぎ込み、濾過し、水で洗浄し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た（１．０ｇ，７８％）。
【０５９９】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリノニトリル（４８．５ｇ，１６５ｍｍｏｌ）に、濃硫酸（２００ｍＬ）を加え、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、その溶液の温度が３５℃を超えないような速度で、氷浴中で冷却した水（１０００ｍＬ）に滴下した。その水層を、酢酸エチルで抽出した。併せた有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして２００ｍＬに濃縮し、濾過し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た（４９ｇ，９５％）。
【０６００】
工程Ｃ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン：０℃の２Ｍ水酸化ナトリウムの溶液（３００ｍＬ）に臭素（６．９４ｍＬ，１３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を０℃で１５分間撹拌した後、ジオキサン（６００ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピコリンアミド（３５ｇ，１１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、次いで、２時間８０℃で加熱した。ガスが生成しなくなるまで、その反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）で酸性化した。１Ｎ  ＮａＯＨを用いて水層を塩基性化した。その水層を酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、溶離剤として１５％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（２７．３ｇ，８６％）。
【０６０１】
工程Ｄ：実施例７の工程Ｃにおける手順に従って、５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−アミン（８００ｍｇ，２．８３ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（０．４５７ｍＬ，３．３９ｍｍｏｌ）から、１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素を得た（１１５０ｍｇ，９１．２％収率）。
【０６０２】
工程Ｅ：実施例７の工程Ｄにおける手順に従って、１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１１５０ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）および３Ｍ水酸化ナトリウム（１．７ｍＬ，５．１ｍｍｏｌ）から、白色固体として１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素を得た（７４３ｍｇ，８４．３％収率）。
【０６０３】
工程Ｆ：実施例７の工程Ｅにおける手順に従って、１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（７４０ｍｇ，２．１６３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フェニルブタン−２−オン（６８７．６ｍｇ，３．０２８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０１４ｍＬ，３．６７６ｍｍｏｌ）から、乾燥した後、白色固体として５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンを得た（１０４０ｍｇ，１０２．２％収率）。
【０６０４】
【化３３３】
2009530410.tif 000309
（実施例１８０）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
【０６０５】
【化３３４】
2009530410.tif 000310
工程Ａ：２−ニトロ−３−（フェニルチオ）ピリジンの調製：３−クロロ−２−ニトロピリジン（３０．６ｇ，１９３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に溶解した。ベンゼンチオール（２０．７ｍＬ，２０３ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸セシウム（６９．３ｇ，２１２ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１．５時間撹拌した。その溶液を水（７５０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過した。粗物質をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）から再結晶させ、ヘキサン類（１Ｌ）を加えることにより、Ａ−生成物の２３．５ｇを得た。その濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶させることにより、７．８７ｇを得た。固体を高真空において乾燥することにより、表題化合物を得た（３１．３８ｇ，６９．８％収率）。
【０６０６】
工程Ｂ：５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：ｍＬ２−ニトロ−３−（フェニルチオ）ピリジン（１６．３ｇ，７０．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０ｍＬ）を水浴中で冷却した。亜鉛（２２．９ｇ，３５１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、５分間撹拌した。セライトで濾過し、ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２を除去し、その溶液に臭素（３．６ｍＬ，７０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＨＯＡｃを除去し、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させた。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（１．５ＬのＳｉＯ２およびヘキサン類中の３０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（１８．２ｇ，９２．２１％収率）。
【０６０７】
工程Ｃ：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：ｍＬ５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（１７ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（９．７９ｍＬ，７２．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３００ｍＬ）を４０℃で一晩撹拌した。もとの体積の半分まで濃縮し、９：１ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。濾過することにより、表題化合物を得た（２５．７ｇ，９５．７％収率）。
【０６０８】
工程Ｄ：１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（２５．７ｇ，５７．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に、水酸化ナトリウム（３８．６ｍＬ，１１６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で８時間撹拌した。水（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして水で洗浄した。沈殿物を真空オーブンにおいて乾燥することにより、表題化合物を得た（１９．０ｇ，９６．５％収率）。
【０６０９】
工程Ｅ：５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：ｍＬ１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（５．０ｇ，１４．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．０ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）、１−クロロプロパン−２−オン（２．３ｍＬ，２９．４ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を６時間７０℃に加熱した。エタノールを約ｌ／２の体積まで減少させ、水（１５０ｍＬ）を加え、沈殿物を濾過し、乾燥した後、黄褐色固体として表題化合物を得た（５．６ｇ，１００％収率）。
【０６１０】
【化３３５】
2009530410.tif 000311
（実施例１８１）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０６１１】
【化３３６】
2009530410.tif 000312
ｍＬ５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（１．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．６１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）を８時間９０℃に加熱した。周囲温度に冷却し、固体をｍＬＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして少量のＣＨ２Ｃｌ２で洗浄することにより、表題化合物を得た（０．９８ｇ，６１％収率）。
【０６１２】
【化３３７】
2009530410.tif 000313
（実施例１８２）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−アミン
【０６１３】
【化３３８】
2009530410.tif 000314
工程Ａ：Ｎ’−５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバムイミドチオ酸メチルの調製：１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（０．０９６ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を１時間７０℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却することにより、粗混合物として１２０ｍｇの表題化合物を得た。
【０６１４】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：Ｎ’−５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル−Ｎ−（１−（ジメチルアミノ）エチリデン）カルバムイミドチオエート（１２０ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（６９．８ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）に、塩酸ヒドロキシルアミン（５９．１ｍｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）を加えた後、０．１ｍＬの水を加えた。５０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１：１  ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（８９ｍｇ，８６．５％収率）。
【０６１５】
【化３３９】
2009530410.tif 000315
（実施例１８３）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０６１６】
【化３４０】
2009530410.tif 000316
工程Ａ：テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシムの調製：テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒド（１００ｇ，５００ｍｍｏｌ，５０ｗｔ％水溶液）をメタノール：水（１：１，１５００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。炭酸ナトリウム（２６．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４１．６ｇ，６００ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応物を半分の体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２×８００ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（４４．３ｇ，８０％）。
【０６１７】
工程Ｂ：塩化テトラヒドロフラン−２−カルボニルオキシムの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、テトラヒドロフラン−２−カルバルデヒドオキシム（２．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）を投入した。１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（２．３ｇ，１７ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。その反応物を１：１ブライン：水（８００ｍＬ）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。その有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（２．６ｇ，１００％）。
【０６１８】
工程Ｃ：塩化Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルビミドイルの調製：５００ｍＬ丸底フラスコに、塩化テトラヒドロフラン−２−カルボニルオキシム（２．６ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（１．４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴下し、周囲温度で１０分間撹拌した。固体を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（１００％ＣＨ２Ｃｌ２）、表題化合物を得た（２．１ｇ，５３．０７％収率）。
【０６１９】
工程Ｄ：５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの調製：２０ｍＬバイアルに、塩化Ｎ−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロフラン−２−カルビミドイル（１２９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．１３７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）、ＮａＳＣＮ（４５．９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）を投入した。その反応物を４０分間４０℃に加熱した。５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５０℃に一晩加熱した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の３０％ＥｔＯＡｃ）、黄褐色固体として表題化合物を得た（１２１ｍｇ，７６．５％収率）。
【０６２０】
【化３４１】
2009530410.tif 000317
実施例１８３における手順により、以下の化合物も調製した。
【０６２１】
【化３４２】
2009530410.tif 000318
【０６２２】
【化３４３】
2009530410.tif 000319
（実施例１９３）
４−メチル−Ｎ−（３−（フェニルチオ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６２３】
【化３４４】
2009530410.tif 000320
工程Ａ：（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール塩酸塩の調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミン（２５０ｍｇ，０．６６１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．４９６ｍＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を５分間撹拌し、ブチルリチウム（０．３１７ｍＬ，０．７９３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１０分間撹拌し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１５１ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を周囲温度に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃ）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（２１７ｍｇ，７３．０％収率）。
【０６２４】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）−５−（（テトラヒドロピラン−４−イリデン）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール塩酸塩（１２５ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物（５．２８ｍｇ，０．０２７８ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）を投入し、ディーン・スターク・トラップにおいて２４７時間加熱還流した。その反応物を周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の２５％ＥｔＯＡｃ）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（４２ｍｇ，３５．０％収率）。
【０６２５】
【化３４５】
2009530410.tif 000321
工程Ｃ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：実施例４４の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０６２６】
【化３４６】
2009530410.tif 000322
（実施例１９４）
Ｎ−（５−（２−クロロ−５−メトキシフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６２７】
【化３４７】
2009530410.tif 000323
工程Ａ：１，２−ビス（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ジスルファンの調製：窒素下、−１０℃で撹拌しているＴＨＦ中の２−ブロモ−１−クロロ−４−メトキシベンゼン（４．４２ｇ，１９．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（９．９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ，ＴＨＦ中の２Ｍ）を加えた。その反応物を周囲温度まで温め、４時間撹拌した。その反応物を−４０℃に冷却し、塩化亜鉛（ＩＩ）（１９．９ｍＬ，１９．９ｍｍｏｌ，エーテル中の１Ｍ）を加え、その溶液を３０分間撹拌した。その反応物を−７８℃に冷却し、二塩化スルフロチオイル（０．８０ｍＬ，９．９ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その混合物を周囲温度に温め、ＥｔＯＡｃで複数回抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、残渣が得られ、それをシリカクロマトグラフィで精製することにより（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（１．５２ｇ，２１．９％収率）。
【０６２８】
工程Ｂ：５−（２−クロロ−５−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：１，２−ビス（２−クロロ−５−メトキシフェニル）ジスルファンを使用して、実施例８の方法に従って調製し、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（０．９６０ｇ，５６．５％収率）。
【０６２９】
【化３４８】
2009530410.tif 000324
（実施例１９５）
（Ｒ）−４−メチル−Ｎ−（５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３０】
【化３５０】
2009530410.tif 000325
工程Ａ：（２Ｒ）−２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボン酸エチルの調製：３Ｌ丸底フラスコに、（ｒ）−プレゴン（３００ｇ，１．９７ｍｏｌ）、無水ＮａＨＣＯ３（８２ｇ，０．９９ｍｏｌ）およびエーテル（１．５Ｌ）を加えた。その混合物を、氷塩浴中、Ｎ２下で−５℃に冷却した。次いで、臭素（１０１ｍＬ，１．９７ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。その混合物を濾過し、０℃に冷却したＮａＯＥｔ（２０ｗｔ％，４．３ｍｏｌ）に慎重に滴下した（添加は、本来は発熱性である）。その反応物を周囲温度に温めながら一晩撹拌した。次いで、１Ｌの５％ＨＣｌおよび３００ｍＬのエーテルを加えた。その水相をエーテルで抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。得られた茶色油状物をＥｔＯＨで希釈し、セミカルバジドＨＣｌ（１５０ｇ，１．３ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（１５０ｇ，１．８ｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２Ｌ）の温かい溶液に加えることにより、茶色がかった溶液を得た。次いで、この混合物を３時間還流し、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を１Ｌの水および５００ｍＬのエーテルで処理した。その水相をエーテルで抽出した。併せた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、茶色油状物を得た。その油状物を真空蒸留に供し、表題化合物（２４７ｇ，６４％収率）を７３〜７６℃において回収した。
【０６３１】
工程Ｂ：（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボン酸エチルの調製：ＥｔＯＡｃ（９００ｍＬ）中の（２Ｒ）−２−メチル−５−（プロパン−２−イリデン）シクロペンタンカルボン酸エチル（１３９ｇ，６６２ｍｍｏｌ）を、ドライアイス−イソプロパノール浴を使用して−７８℃に冷却した。その反応物の色が紫色になるまで、この混合物をオゾン分解に供した。オゾン発生が終わり、その反応物を乾燥氷浴から取り出した。その反応物が黄色になるまで、酸素をその反応物中に泡立てて通した。その反応物を濃縮し、得られた残渣を６０ｍＬの氷酢酸に溶解した。その溶液を０℃に冷却し、Ｚｎ粉末を３０分間にわたって分けて加えた。次いで、その反応物を１時間撹拌し、次いで、セライトで濾過することにより、亜鉛を除去した。酢酸を、ＮａＯＨ水溶液およびＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨ７に中和し、エーテルで抽出した。有機物をブライン、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮することにより、茶色がかった液体として所望の物質を得た。その物質をシリカ栓に通し（８：１，ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃで溶離）、極性不純物を除去することにより、表題化合物を得た（８２ｇ，７３％収率）。
【０６３２】
工程Ｃ：（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボン酸エチルの調製：１．２ＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−２−メチル−５−オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（１０６ｇ，６２２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（２４０ｇ，３．１ｍｏｌ）を加えた。その反応物を２０時間撹拌し、濃縮することにより、ＭｅＯＨを除去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮することにより、橙色油状物として表題化合物を得た（１０２ｇ，９７％収率）。
【０６３３】
工程Ｄ：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オールの調製：冷却器、内部温度プローブを装着した２Ｌの３口丸底フラスコに、ホルムアミド（４００ｍＬ）およびトルエン（２００ｍＬ）中の、（Ｒ）−２−アミノ−５−メチルシクロペント−１−エンカルボン酸エチル（１８５ｇ，１０９３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１０３．４ｇ，１６４０ｍｍｏｌ）を投入した。その反応物を内部温度１５０℃に加熱し、３６時間撹拌した。その反応物を冷却し、２Ｌの単一の次のフラスコに移し、過剰量のホルムアミドを高真空蒸留によって除去した。得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ブラインで洗浄した。併せた水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、茶色半固体として粗生成物を得、それを、いかなるさらなる精製も行わずに次の工程に使用した。
【０６３４】
工程Ｅ：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンの調製：（Ｒ）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−オール（２．０８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１０ｍｌ）溶液を２時間還流した。冷却後、過剰量のＰＯＣｌ３を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。その水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の２０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（１．０ｇ，４４％収率）。
【０６３５】
工程Ｆ：（Ｒ）−５−（５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：（Ｒ）−４−クロロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリミジンを使用して、実施例１２７の方法に従って調製し、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（５１．６ｍｇ，４９．８％収率）。
【０６３６】
【化３５１】
2009530410.tif 000326
（実施例１９６）
３−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸二塩酸塩
【０６３７】
【化３５３】
2009530410.tif 000327
３−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルから、実施例４５の方法に従って調製した。
【０６３８】
【化３５４】
2009530410.tif 000328
（実施例１９７）
Ｎ−（５−（３，５−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン二塩酸塩
【０６３９】
【化３５５】
2009530410.tif 000329
工程Ａ：３，５−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン４−オキシドの調製：２５ｍＬのＥｔＯＨ中の３，５−ジメチル−４−ニトロイソオキサゾール（２．５０ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を溶解した。ピペリジン（０．１７４ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を加えた後、プロピオンアルデヒド（１．５２ｍＬ，２１．１ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を９０℃で一晩加熱した。その溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを使用してクロマトグラフィに供することにより、表題化合物を得た（０．６５０ｇ，２２．５％収率）。
【０６４０】
工程Ｂ：７−クロロ−３，５−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの調製：クロロホルム（５ｍＬ）中の３，５−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン４−オキシド（０．６５０ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）にＰＯＣｌ３（１．４５ｍＬ，１５．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で２時間加熱した。その溶液を冷却し、氷水に注ぎ込んだ。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで、その溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。固体を、エーテルを用いて倍散し、２回濾過することにより、表題化合物の２つの生成物を得た（０．４１７ｇ，５７．７％収率）。
【０６４１】
工程Ｃ：５−（３．５−ジメチルイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６４２】
【化３５６】
2009530410.tif 000330
（実施例１９８）
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【０６４３】
【化３５７】
2009530410.tif 000331
工程Ａ：１００ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．０ｍＬ，６．０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２５ｍＬ）を投入した。窒素を１０分間、その溶液中に泡立てて通した。３−メルカプトプロパン酸メチル（０．４０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．０６８ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を９５℃油浴中に６時間入れた。その反応物を室温に冷却し、固体をセライトで濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカ（ヘキサン類中の３０％ＥｔＯＡｃ）において精製することにより、白色泡沫として４−（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．４ｇ，８１．４８％収率）。
【０６４４】
工程Ｂ：２５ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，０．８７６ｍｍｏｌ）、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（１７８ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）を投入した。窒素を１０分間、その溶液中に泡立てて通した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２９５ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカ（ヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃ）において精製することにより、４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０６４５】
工程Ｃ：４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１：１ＣＨ２Ｃｌ２：メタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え、室温で１時間撹拌した。その反応物を濃縮し、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、白色固体として３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミンを得た（２工程にわたって、２３８ｍｇ，５２．５％収率）。
【０６４６】
工程Ｄ：２０ｍＬバイアルに、３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン（８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４３ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。塩化アセチル（０．０１１ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で１０分間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ＥｔＯＡｃ中の５〜１０％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、黄色固体として表題化合物を得た（３５．１ｍｇ，３５．９％収率）。
【０６４７】
【化３５８】
2009530410.tif 000332
実施例１９８の工程Ｄの手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０６４８】
【化３５９】
2009530410.tif 000333
【０６４９】
【化３６０】
2009530410.tif 000334
【０６５０】
【化３６１】
2009530410.tif 000335
（実施例２１１）
３−（フェニルチオ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩
【０６５１】
【化３６２−１】
2009530410.tif 000336
工程Ａ：４−（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１３の方法に従って調製した。
【０６５２】
工程Ｂ：４−（５−（３−（フェニルチオ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６５３】
工程Ｃ：３−（フェニルチオ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製：４−（５−（３−（フェニルチオ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加え（２ｍＬ）、周囲温度で１時間撹拌した。溶媒を除去し、高真空中に置くことにより、黄色固体として表題化合物を得た（１００ｍｇ，８９．６％収率）。
【０６５４】
【化３６２−２】
2009530410.tif 000337
実施例２１１の工程ＡおよびＢまたは工程Ａ〜Ｃの手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０６５５】
【化３６３】
2009530410.tif 000338
【０６５６】
【化３６４】
2009530410.tif 000339
（実施例２１５）
４−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）安息香酸ナトリウム
【０６５７】
【化３６５】
2009530410.tif 000340
工程Ａ：４−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチルの調製：３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルから、実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６５８】
工程Ｂ：４−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）安息香酸の調製：実施例４５の方法に従って調製することにより、白色固体として表題化合物を得た（１０．３ｍｇ，３８．０％収率）。
【０６５９】
【化３６６】
2009530410.tif 000341
実施例２１５における手順を使用して、以下の化合物を調製した。
【０６６０】
【化３６７】
2009530410.tif 000342
【０６６１】
【化３６８】
2009530410.tif 000343
（実施例２１８）
Ｎ−（５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン三塩酸塩
【０６６２】
【化３６９】
2009530410.tif 000344
工程Ａ：５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸エチルＮ−オキシドの調製：ｍＣＰＢＡ（７．３ｇ，３０ｍｍｏｌ）を５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸エチル（５ｇ，２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に加え、２時間撹拌した。その反応物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を重硫酸ナトリウム水溶液、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、白色固体として表題化合物を得た（４ｇ，７４％収率）。
【０６６３】
工程Ｂ：４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸エチルの調製：ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ，２１８ｍｍｏｌ）を５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸エチルＮ−オキシド（１ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）に加え、３５℃に１２時間加熱し、そして５０℃にさらに５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、水に注ぎ込んだ。その物質をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより、表題化合物を得た（０．５ｇ，４５．９％収率）。
【０６６４】
工程Ｃ：５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン三塩酸塩の調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（６５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（７Ｈ）−カルボン酸エチル（５５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を投入した。その反応物に窒素を泡立てて通し、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５４ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度で３０分間撹拌した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の５０％ＥｔＯＡｃ）、残渣が得られ、それをメタノールに溶解し、ＫＯＨ（ｘｓ）および水（０．５ｍＬ）を加え、そして週末にわたって６０℃に加熱した。その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（０．２％アンモニアを含むＣＨ２Ｃｌ２中の、１００％ＥｔＯＡｃ〜２０％メタノール）、ＨＣｌ塩を形成した後、黄色固体として表題化合物を得た（２９ｍｇ，３３％収率）。
【０６６５】
【化３７０】
2009530410.tif 000345
（実施例２１９）
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩
【０６６６】
【化３７１】
2009530410.tif 000346
工程Ａ：４−クロロ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ジオキサン（８５０ｍＬ）中の、ＰＰｈ３（８１．４ｇ，３１０ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（４１．４ｇ，３１０ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この懸濁液に、４−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加え、その混合物を５０℃で１８時間撹拌した。続いてその混合物をトリエチルアミン（２５ｍＬ，１８３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた茶色溶液を濃縮した。黒色油状物をシリカゲル上に乾燥充填（ｄｒｙ  ｐａｃｋ）し、そして１５〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するクロマトグラフィで精製することにより、黄色ゴム状物として表題化合物を得た。
【０６６７】
工程Ｂ：Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩の調製：実施例２１８の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０６６８】
【化３７２】
2009530410.tif 000347
（実施例２２０）
１−（４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【０６６９】
【化３７３】
2009530410.tif 000348
工程Ａ：４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６７０】
工程Ｂ：３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩の調製：実施例１９６の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０６７１】
工程Ｃ：１−（４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の調製：実施例１９８の方法に従って調製した。
【０６７２】
【化３７４】
2009530410.tif 000349
以下の化合物を実施例２２０の方法に従って調製した。
【０６７３】
【化３７５】
2009530410.tif 000350
【０６７４】
【化３７６】
2009530410.tif 000351
（実施例２２３）
４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６７５】
【化３７７】
2009530410.tif 000352
工程Ａ：４−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１８３の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０６７６】
工程Ｂ：４−（５−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１３の方法に従って調製した。
【０６７７】
工程Ｃ：４−（５−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６７８】
【化３７８】
2009530410.tif 000353
（実施例２２４）
Ｎ−（５−（（３−メトキシピリジン−２−イル）メチルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０６７９】
【化３７９】
2009530410.tif 000354
ＤＭＦ（５ｍＬ）中に２−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピリジン−３−オール（実施例６９において調製したもの）（０．１８０ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（０．０３０７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（０．０６０５ｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０分間撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を濃縮し、シリカゲルで精製した。生成物はなおも不純であった。混合物を中程度の圧力の逆相で精製した後、２回の高圧の逆相精製で精製した。次いで、すべての清浄な併せた画分をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、エーテル中のＨＣｌを加え、次いで、濃縮することにより、表題化合物を得た（０．００８５ｇ，４．２２％収率）。
【０６８０】
【化３８０】
2009530410.tif 000355
（実施例２２５）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０６８１】
【化３８１】
2009530410.tif 000356
工程Ａ：４−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−ブロモピリジン（０．８３３ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（２．１１ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、５分間撹拌した。４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、上記溶液にゆっくり加え、次いで、−７８℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮し、そしてシリカゲルで精製することにより、表題化合物を得た（０．２２９ｇ，３３．４％収率）。
【０６８２】
工程Ｂ：４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−ブロモピリジン（０．８３３ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（２．１１ｍＬ，５．２７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、５分間撹拌した。４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５００ｇ，２．３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、上記溶液にゆっくり加え、−７８℃で３０分間撹拌した。塩化アンモニウムを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮し、そしてシリカゲルで精製することにより、表題化合物を得た（０．２２９ｇ，３３．４％収率）。
【０６８３】
工程Ｃ：４−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例１６の方法に従って調製した。
【０６８４】
工程Ｄ：４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミントリス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：Ｍｅ２Ｓ（０．００７２ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）中に入れた後、４−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、濃縮することにより、表題化合物を得た（０．０８６ｇ，９０％収率）。
【０６８５】
【化３８２】
2009530410.tif 000357
実施例２２５の手順に従って、以下の化合物も作製した。
【０６８６】
【化３８３】
2009530410.tif 000358
【０６８７】
【化３８５】
2009530410.tif 000359
（実施例２３０）
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩
【０６８８】
【化３８６】
2009530410.tif 000360
工程Ａ：３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチル塩酸塩の調製：３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロ安息香酸エチル（実施例３９の工程Ｂに従って調製したもの；８．９６ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．８６ｇ，６．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中に入れ、そしてバルーン水素加圧下（ｕｎｄｅｒ  ｂａｌｌｏｏｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に１８時間置いた。その反応混合物をＰａｒｒ瓶に移し、圧力を数時間、３０ｐｓｉに上げ、次いで、さらに２日間、水素圧力を５０ｐｓｉに上げた。その反応混合物をセライトの栓で濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（８．３ｇ，９２．０４％収率）。
【０６８９】
工程Ｂ：３−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例１０の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０６９０】
工程Ｃ：３−（５−ブロモ−２−（３−４−クロロベンゾイル）チオウレイド）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３９の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０６９１】
工程Ｄ：３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例３９の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０６９２】
工程Ｅ：３−（５−ブロモ−２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾエートの調製：実施例３９の工程Ｆの方法に従って調製した。
【０６９３】
工程Ｆ：３−（２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例１３の方法に従って調製した。
【０６９４】
工程Ｇ：３−（２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸エチルの調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０６９５】
工程Ｈ：３−（２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）安息香酸の調製：実施例７０の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０６９６】
工程Ｉ：Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−（２−（４−イソブチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンズアミド二塩酸塩の調製：実施例７の方法に従って調製した。
【０６９７】
（実施例２３１）
２−（４−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール三塩酸塩
【０６９８】
【化３８７】
2009530410.tif 000361
Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−アミンおよび２−ヒドロキシアセトアルデヒドから実施例１７５の方法に従って調製した。
【０６９９】
【化３８８】
2009530410.tif 000362
実施例１７５の方法に従って、以下の化合物を作製した。
【０７００】
【化３８９】
2009530410.tif 000363
【０７０１】
【化３９０】
2009530410.tif 000364
（実施例２３４）
１−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピロリジン−２−オン
【０７０２】
【化３９１】
2009530410.tif 000365
工程Ａ：１−（クロロメチル）ピロリジン−２−オンの調製：ピロリジン−２−オン
（２．００ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．０６ｇ，３５．３ｍｍｏｌ）をクロロトリメチルシラン（６０ｍＬ）中に入れ、２時間加熱還流し、次いで、濃縮することにより、表題化合物を得た（２．９７ｇ，９４．６％収率）。
【０７０３】
工程Ｂ：１−（（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピロリジン−２−オンの調製：実施例１６の方法に従って調製した。
【０７０４】
【化３９２】
2009530410.tif 000366
（実施例２３５）
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）酢酸エチル二塩酸塩
【０７０５】
【化３９３】
2009530410.tif 000367
工程Ａ：４−（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２，２，２−トリクロロ酢酸（５．７４６ｇ，３５．１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に入れ、２，２，２−トリクロロ酢酸ナトリウム（６．５１９ｇ，３５．１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を１０分間撹拌し、４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，２３．４４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを用いてクエンチし、そして濾過した。固体を水で洗浄し、そして乾燥した。生成物を、水を用いて倍散し、濾過することにより、表題化合物を得た（５．７３４ｇ，７３．５３％収率）。
【０７０６】
工程Ｂ：４−（２−エトキシ−１−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（２．２０ｇ，５．４８ｍｍｏｌ）、４−（２，２，２−トリクロロ−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８６ｇ，５．５９ｍｍｏｌ）およびナトリウムエタノラート（３．５５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）中に入れ、そして周囲温度で４時間撹拌した。その反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを用いてクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を濃縮し、シリカゲルで精製することにより（ｈｅｘ中の１０〜２５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（２．６３ｇ，７５．５％収率）。
【０７０７】
工程Ｃ：２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−（ピペリジン−４−イル）酢酸エチルの調製：実施例２２５の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０７０８】
工程Ｄ：２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）酢酸エチル二塩酸塩の調製：実施例２３０の方法に従って調製した。
【０７０９】
【化３９４】
2009530410.tif 000368
（実施例２３６）
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）エタノール
【０７１０】
【化３９５】
2009530410.tif 000369
２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）酢酸エチル（実施例２３５において調製したもの；０．４０５ｇ，０．８１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）中に入れ、０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４（２．４４ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして周囲温度に３０分間温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（０．３１５ｇ，８４．９％収率）。
【０７１１】
【化３９６】
2009530410.tif 000370
（実施例２３７）
Ｎ−エチル−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０７１２】
【化３９７】
2009530410.tif 000371
工程Ａ：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）酢酸の調製：４−（２−エトキシ−１−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ，２．５９ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）を使用して、実施例７０の工程Ｂの方法に従って調製した；（１．４２ｇ，９８．６％収率）。
【０７１３】
工程Ｂ：４−（２−（エチルアミノ）−１−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：エチルカルボノクロリデート（０．０２９２ｇ，０．２６９ｍｍｏｌ）およびエタンアミンを使用して、実施例７１の方法に従って調製した；（０．０３４ｇ，２１．６％収率）。
【０７１４】
工程Ｃ：Ｎ−エチル−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−２−（ピペリジン−４−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：実施例２２５の工程Ｄの方法に従って調製することにより、表題化合物を得た（０．０４０ｇ，９６％収率）。
【０７１５】
【化３９８】
2009530410.tif 000372
以下の化合物を実施例２３７の工程ＢおよびＣの方法に従って調製した。
【０７１６】
【化３９９】
2009530410.tif 000373
（実施例２４２）
２−（４−（（６−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール
【０７１７】
【化４００】
2009530410.tif 000374
工程Ａ：４−（（６−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：３−（６−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル、カリウム２−メチルプロパン−２−オレートおよび４−（（メチルスルホニルオキシ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１６の方法に従って調製した。
【０７１８】
工程Ｂ：Ｎ−（４−フェネチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イル（ピリジン−２−イル）メチルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例２２５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０７１９】
工程Ｃ：２−（４−（（６−（４−フェネチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノールの調製：実施例２３０の方法に従って調製した。
【０７２０】
【化４０１】
2009530410.tif 000375
（実施例２４３）
２−（４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール二塩酸塩
【０７２１】
【化４０２】
2009530410.tif 000376
工程Ａ：４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）酢酸（．２５０ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０６３８ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に入れ、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１９ｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間撹拌した。Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０３６６ｇ，０．４９４ｍｍｏｌ）を加え、４日間１１０℃に加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（０．１２２ｇ，３５．６％）。生成物は約１５％の酸が混入していた。この粗物質を工程Ｂにおいて使用した。
【０７２２】
工程Ｂ：５−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（ピペリジン−４−イル）メチルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンの調製：実施例２２５の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０７２３】
工程Ｃ：２−（４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノール二塩酸塩の調製：実施例２３０の方法に従って調製した。
【０７２４】
【化４０３】
2009530410.tif 000377
（実施例２４４）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩
【０７２５】
【化４０４】
2009530410.tif 000378
実施例３３において調製した４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（１−（ピリジン−２−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン塩酸塩を、キラルクロマトグラフィで精製することにより、２つのエナンチオマーを得た。
【０７２６】
【化４０５】
2009530410.tif 000379
実施例１６の方法に従って、以下の化合物を作製した：
【０７２７】
【化４０６】
2009530410.tif 000380
【０７２８】
【化４０７】
2009530410.tif 000381
実施例１６における手順に従い、そして３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−（フェニルチオ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル塩酸塩（実施例９０）を使用して、以下の化合物を作製した：
【０７２９】
【化４０８】
2009530410.tif 000382
（実施例２５６）
２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【０７３０】
【化４０９−１】
2009530410.tif 000383
工程Ａ：２−クロロ−１−（ピロリジン−１−イル）エタノンの調製：ｍＬ２−クロロ塩化アセチル（１．４０９ｍＬｍＬ，１７．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を０℃に冷却し、ピロリジン（１．２５９ｇ，１７．７１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、周囲温度で３時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させ、その有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、透明な油状物として表題化合物を得た（１．７３ｇ，６６．１９％収率）。
【０７３１】
工程Ｂ：２−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）−１−（ピロリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の調製：実施例１６の方法に従って調製した。
【０７３２】
【化４０９−２】
2009530410.tif 000384
実施例３２の工程Ａおよび実施例１６の方法に従って、以下の化合物を作製した：
【０７３３】
【化４１０】
2009530410.tif 000385
（実施例２６０）
｛５−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル−メチルスルファニル］−３−フェノキシ−ピリジン−２−イル｝−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン二塩酸塩
【０７３４】
【化４１１】
2009530410.tif 000386
工程Ａ：ピリジン−２−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノールの調製：２−ブロモピリジンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−カルバルデヒドから、実施例２２５の工程Ａの方法に従って調製した。
【０７３５】
工程Ｂ：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル−メタノールの調製：ピリジン−２−イル（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メタノール（１．５６０ｇ，７．４５３ｍｍｏｌ）を氷酢酸（２ｍＬ）中に入れた。過ホウ酸ナトリウム四水和物（２．２９３ｇ，１４．９１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間撹拌した。その反応物を飽和重亜硫酸ナトリウムとＣＨ２Ｃｌ２との間で分離させた。固体を濾過して除去し、水で洗浄し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た（１．２３３ｇ，６８．５６％収率）。
【０７３６】
工程Ｃ：メタンスルホン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル−メチルエステルの調製：実施例２２５の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０７３７】
工程Ｄ：｛５−［（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−ピリジン−２−イル−メチルスルファニル］−３−フェノキシ−ピリジン−２−イル｝−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミン二塩酸塩の調製：３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルを使用して、実施例１６の方法に従って調製した。
【０７３８】
【化４１２】
2009530410.tif 000387
（実施例２６１）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（メチルチオ）エチル）チアゾール−２−アミン
【０７３９】
【化４１３−１】
2009530410.tif 000388
工程Ａ：１−クロロ−４−（メチルチオ）ブタン−２−オンの調製：−７８℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中で併せたジイソプロピルアミン（１２．４４ｇ，１２３．０ｍｍｏｌ）およびブチルリチウム（４４．７１ｍＬ，１１１．８ｍｍｏｌ）から調製したＬＤＡを、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、３−（メチルチオ）プロパン酸メチル（３．００ｇ，２２．３６ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（１５．７７ｇ，８９．４２ｍｍｏｌ）を含む溶液に−７８℃において３０分にわたって滴下した。その反応物をさらに１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酢酸３０ｍＬの溶液を、−６５℃未満に維持しながら加えた。その溶液を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃとブラインとの間で分離させた。その有機層を飽和炭酸水素塩で洗浄し、濃縮し、そしてシリカゲルで精製することにより、表題化合物を得た（１．０２１ｇ，２９．９２％収率）。
【０７４０】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（メチルチオ）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンの調製：実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０７４１】
【化４１３−２】
2009530410.tif 000389
（実施例２６２）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（メチルスルホニル）エチル）チアゾール−２−アミン
【０７４２】
【化４１４】
2009530410.tif 000390
５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（メチルチオ）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（１．１３２ｇ，２．６８０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解し、そして０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１．９８ｇ，８．０４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で一晩撹拌した。その反応物を、重亜硫酸ナトリウムを用いてクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ヘキサン類中の１５〜４０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（０．５０３ｇ，４１．３１％収率）。
【０７４３】
【化４１５】
2009530410.tif 000391
（実施例２６３）
４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（１−（ピペリジン−４−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０７４４】
【化４１６】
2009530410.tif 000392
工程Ａ：４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−ホルミルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に入れ、−７８℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（３．４４ｍＬ，１０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムをゆっくり加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨに再溶解した（ｒｅｄｉｓｏｌｖｅｄ）。エーテルを加え、固体を濾過して除去した。濾液を濃縮することにより、表題化合物を得た（１．９４ｇ，９０．２％収率）。
【０７４５】
工程Ｂ：４−（１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例２２５の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０７４６】
工程Ｃ：４−メチル−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（１−（ピペリジン−４−イル）エチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）の調製：窒素をパージしたバイアルに、３−（６−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（．１５０ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）を投入した。カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．９３４ｍＬ，０．９３４ｍｍｏｌ）を加え、周囲温度で３０秒間撹拌した。４−（１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４４ｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加え、窒素下で２０時間周囲温度にて撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解しおよびＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。その反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィで精製することにより（０．１％ＴＦＡを用いて）、表題化合物を得た（０．０３６３ｇ，１４．８％収率）。
【０７４７】
【化４１７】
2009530410.tif 000393
（実施例２６４）
Ｎ−（５−（ベンジルオキシ）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン塩酸塩
【０７４８】
【化４１８】
2009530410.tif 000394
工程Ａ：５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジンの調製：６−クロロピリジン−３−オール（３０．００ｇ，２３１．６ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）ベンゼン（４３．５７ｇ，２５４．７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０．０１ｇ，５７９．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍＬ）に加え、周囲温度で一晩撹拌した。水を加え、エーテルで抽出した。その有機相を１Ｍ  ＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（５０．８ｇ，９９．８６％収率）。
【０７４９】
工程Ｂ：５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：ｍＬＰｄ２（ｄｂａ）３（１０．１９ｇ，１１．１２ｍｍｏｌ）、５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリジン（４８．８７ｇ，２２２．５ｍｍｏｌ）、（２−ジフェニル）ジシクロヘキシル−ホスフィン（７．７９７ｇ，２２．２５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（７００ｍＬ）の窒素をパージした溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド（２６７．０ｍＬｍＬ，２６７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩６５℃で加熱し、周囲温度に冷却した。１Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムをゆっくり加えた。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で数回抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（５２．１ｇ，９８．９４％収率）。
【０７５０】
工程Ｃ：５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモピリジン−２−アミンの調製：５−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−アミン塩酸塩（５２．３ｇ，２２１ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４５．３ｇ，５５２ｍｍｏｌ）を酢酸（３００ｍＬ）に溶解した。臭素（１１．３ｍＬ，２２１ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、周囲温度で１８時間撹拌した。水性のワークアップの後、その物質をシリカゲルで精製することにより、表題化合物を得た（１０．５ｇ，１７．０％収率）。
【０７５１】
工程Ｄ〜Ｆ：５−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例７の工程Ｃ〜Ｅの方法に従って調製した。
【０７５２】
工程Ｆ：５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例８の方法に従って調製することにより、表題化合物を得た（２．８０ｇ，６０．５％収率）。
【０７５３】
【化４１９】
2009530410.tif 000395
（実施例２６５）
４−メチル−Ｎ−（３−（フェニルチオ）−５−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０７５４】
【化４２０】
2009530410.tif 000396
出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）チアゾール−２−アミンおよび４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、実施例１９３の工程Ａ〜Ｃの方法に従って調製した。
【０７５５】
【化４２２】
2009530410.tif 000397
（実施例２６６）
２，２−ジメチル−３−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸
【０７５６】
【化４２３】
2009530410.tif 000398
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製：実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０７５７】
工程Ｂ：３−（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２，２−ジメチルプロパン酸メチルの調製：実施例１３の方法に従って調製した。
【０７５８】
工程Ｃ：２，２−ジメチル−３−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルの調製：実施例１２７の方法に従って調製した。
【０７５９】
工程Ｄ：２，２−ジメチル−３−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３．２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸の調製：実施例４５の方法に従って調製することにより、表題化合物を得た（０．０２４ｇ，８８％収率）。
【０７６０】
【化４２４】
2009530410.tif 000399
（実施例２６７）
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７６１】
【化４２５】
2009530410.tif 000400
工程Ａ：２−（２−（ピリジン−３−イル）ジスルファニル）ピリジンの調製：５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミンから、実施例１６２の工程Ａの方法に従って調製した。
【０７６２】
工程Ｂ：４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ピリジン（０．４９３ｍＬ，６．０９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−４−（クロロ（メチルスルホニルオキシイミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ，２．０３ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）の溶液。その反応物を４０℃に４０分間加熱した。３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．４００ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を加え、週末にわたって５０℃で撹拌した。その反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の２０〜２５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（０．５９８ｇ，７８．５％収率）。
【０７６３】
【化４２６】
2009530410.tif 000401
実施例２６７の方法に従って、以下の化合物を作製した：
【０７６４】
【化４２７】
2009530410.tif 000402
（実施例２７１）
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン三塩酸塩
【０７６５】
【化４２８】
2009530410.tif 000403
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８７ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２／メタノールに溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを加えた。その反応物を周囲温度で１時間撹拌した。その反応物を濃縮し、真空オーブン内で乾燥することにより、表題化合物を得た（０．４７３ｇ，９８．０％収率）。
【０７６６】
【化４２９】
2009530410.tif 000404
（実施例２７２）
１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７６７】
【化４３０】
2009530410.tif 000405
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．０７５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９０ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０１７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦに加え、３時間撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）、表題化合物を得た（０．０４４ｇ，５４％収率）。
【０７６８】
【化４３１】
2009530410.tif 000406
実施例２７２の方法に従って、以下の化合物を作製した。
【０７６９】
【化４３２】
2009530410.tif 000407
【０７７０】
【化４３３】
2009530410.tif 000408
（実施例２８０）
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド二塩酸塩
【０７７１】
【化４３４】
2009530410.tif 000409
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピペリジ−２−イルチオ）ピペリジ−２−アミン（．０５５ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．０９４０ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０７１４ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０３３ｍＬ，０．２３８ｍｍｏｌ）およびシアン酸カリウム（０．０１９３ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１８時間撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製し（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜４％ＭｅＯＨ）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（０．０３３３ｇ，４８．４％収率）。
【０７７２】
【化４３５】
2009530410.tif 000410
（実施例２８１）
２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０７７３】
【化４３６】
2009530410.tif 000411
２−オキソ−２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピペリジ−２−イルチオ）ピペリジ−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸エチル（０．０８９ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１０９ｇ，０．７９１ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中で２時間還流した。その反応物を周囲温度に冷却し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ＥｔＯＡｃ中の１〜２％ＭｅＯＨ）、表題化合物を得た（０．０３０ｇ，３６．４％収率）。
【０７７４】
【化４３７】
2009530410.tif 000412
（実施例２８２）
２−オキソ−２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７７５】
【化４３８】
2009530410.tif 000413
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（０．１００ｇ，０．２１６２ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）酢酸（０．０４５４４ｇ，０．２５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０６２１６ｇ，０．３２４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００２６４１ｇ，０．０２１６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０４３７５ｇ，０．４３２３ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を周囲温度で３時間撹拌した。水を加え、その溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％ＭｅＯＨ）、表題化合物を得た（０．１１１６ｇ，８３．３０％収率）。
【０７７６】
【化４３９】
2009530410.tif 000414
（実施例２８３）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
【０７７７】
【化４４０】
2009530410.tif 000415
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミン（実施例３９，工程Ｃ，０．０７５ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（０．０１８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（０．０４７ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００２ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．０３３ｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を室温で３時間撹拌した。水を加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製することにより（ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％ＭｅＯＨ）、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを得た（０．０２３ｇ，２７％収率）。
【０７７８】
【化４４１】
2009530410.tif 000416
実施例２８２の方法に従って、以下の化合物を作製した：
【０７７９】
【化４４２】
2009530410.tif 000417
（実施例２８５）
２−アミノ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【０７８０】
【化４４３】
2009530410.tif 000418
２−オキソ−２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（．０９８ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ（１：１，２０ｍＬ）に溶解し、５ｍＬのジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、２時間撹拌した。その反応物を濃縮し、高真空オーブン内で乾燥することにより、２−アミノ−１−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩を得た（０．０８１ｇ，７８％収率）。
【０７８１】
【化４４４】
2009530410.tif 000419
（実施例２８６）
２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノールビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０７８２】
【化４４５】
2009530410.tif 000420
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２３０の方法に従って調製した。
【０７８３】
【化４４６】
2009530410.tif 000421
（実施例２８７）
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）
【０７８４】
【化４４７】
2009530410.tif 000422
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン（実施例３４，工程Ｃ，７．２ｇ，１４．０１ｍｍｏｌ）およびスルファミド（１．４１４ｇ，１４．７１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、一晩加熱還流した。その反応物を冷却し、水を加え、そしてＤＣＭで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルで精製した（ＤＣＭ中の１：１  ＥｔＯＡｃ）。その精製した物質をＤＣＭに溶解し、エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌを加えた。その溶液を濃縮し、真空オーブン内で乾燥することにより、４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド塩酸塩を得た（３．１４５ｇ，３８．８％収率）。
【０７８５】
【化４４８】
2009530410.tif 000423
（実施例２８８）
３−（１−（２−アミノエチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０７８６】
【化４４９】
2009530410.tif 000424
工程Ａ：２−（２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２７２の方法に従って調製した。
【０７８７】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（１−（２−アミノエチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：２−（２−（４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．１１０ｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０２３６ｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解し、８時間加熱還流した。その反応物を周囲温度に冷却し、固体を濾過し、そしてＥｔＯＨを用いて倍散することにより、表題化合物を得た（０．０１３ｇ，１４．５％収率）。
【０７８８】
【化４５０】
2009530410.tif 000425
（実施例２８９）
３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０７８９】
【化４５１】
2009530410.tif 000426
工程Ａ：４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペリジン−４−カルボン酸（３．００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（２．１９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。発泡が止んだ後（約６０分後）、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（１．３２ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで、水、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、無色の油状物として所望の生成物を得た（２．２９ｇ，６４．８％収率）。
【０７９０】
工程Ｂ：４−アセチル−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（４．５０ｍＬ，１３．５ｍｍｏｌ）を、４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１０ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。その反応物を周囲温度に温め、９０分間撹拌した。その反応物をエーテルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分離させ、その有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、透明な油状物として表題化合物を得た（２．３２ｇ，８４．３％収率）。
【０７９１】
工程Ｃ：４−（２−ブロモアセチル）−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＬＤＡ（５．６９ｍＬ，１１．４ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）溶液に、４−アセチル−３−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２９ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を４０分間にわたって滴下した。さらに２５分後、クロロトリメチルシラン（２．４１ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。１時間撹拌した後、その反応物を６００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ込み、エーテル（２×４００ｍＬ）で抽出した。併せたエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、粗ＴＭＳ−エノールエーテルを得、次いでそれを５００ｍＬのＴＨＦに再溶解し、０℃に冷却し、炭酸水素ナトリウム（１．２０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）で処理した後、ＮＢＳ（１．６９ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）で処理した。その反応物を撹拌しながら９０分間周囲温度に温めた。その時点でそれを４００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ込み、Ｅｔ２Ｏで抽出し、併せた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、橙色油状物として表題化合物を得た（３．３５ｇ，１１０％収率）。
【０７９２】
工程Ｄ：３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ））ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した；（０．３０２ｇ，６８．６％収率）。
【０７９３】
【化４５２】
2009530410.tif 000427
【０７９４】
【化４５３】
2009530410.tif 000428
（実施例２９０）
１−（３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【０７９５】
【化４５４】
2009530410.tif 000429
工程Ａ：Ｎ−（４−（３−メチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例２７１の方法に従って調製した。
【０７９６】
工程Ｂ：１−（３−メチル−４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の調製：実施例２７２の方法に従って調製することにより、ジアステレオマーの１：１混合物として、表題化合物を得た（０．０５５３ｇ，５１．４％収率）。
【０７９７】
【化４５５】
2009530410.tif 000430
（実施例２９１）
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【０７９８】
【化４５６】
2009530410.tif 000431
工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例７の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０７９９】
工程Ｂ：１−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：実施例３９の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０８００】
工程Ｃ：１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の調製：実施例７の工程Ｅの方法に従い、ＨＣｌ塩を形成した後、６．２％収率で調製した。
【０８０１】
【化４５７】
2009530410.tif 000432
（実施例２９２）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８０２】
【化４５８】
2009530410.tif 000433
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．２５７ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と、５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（０．４００ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）との混合物を８０℃で３時間加熱した。１２０℃で一晩加熱した。冷却し、２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分離させた。その有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＢｉｏｔａｇｅに供することにより、白色粉末として表題化合物を得た（０．４６５ｇ，７７．２％収率）。
【０８０３】
【化４５９】
2009530410.tif 000434
（実施例２９３）
３−（５−フェノキシ−６−（チアゾロ［５．４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル
【０８０４】
【化４６０】
2009530410.tif 000435
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン、３−メルカプトプロパン酸メチルおよびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンから実施例１３の方法に従って７５％収率で調製した。
【０８０５】
【化４６１】
2009530410.tif 000436
（実施例２９４）
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８０６】
【化４６２】
2009530410.tif 000437
２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．１１６ｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）および３−フェノキシ−５−（ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２９２の方法に従って調製した。
【０８０７】
【化４６３】
2009530410.tif 000438
（実施例２９５）
４−（２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリルの調製
【０８０８】
【化４６４】
2009530410.tif 000439
工程Ａ：Ｎ−（３−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの調製：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の、２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．９８６ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）と３−ブロモピリジン−２−アミン（１．００ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）との混合物を３時間８０℃で加熱した。１２０℃で一晩加熱した。冷却し、酢酸エチルと水との間で分離させ、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。ジクロロメタン：ヘキサン類（１：１０，１１０ｍＬ）から晶出させ、そして濾過した。濾過した物質を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、そして３：２  ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に供することによってさらに精製した。高いほうのＲｆ成分を濃縮することにより、白色粉末として表題化合物を得た（０．６５４ｇ，３６．８％収率）。
【０８０９】
工程Ｂ：３−（２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチルの調製：Ｎ−（３−ブロモピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．５５ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．０５２ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．０４１ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）と、３−メルカプトプロパン酸メチル（０．２１ｍＬ，１．８８ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６２ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（４０ｍＬ）との混合物を窒素下で９５℃に加熱した。周囲温度に冷却し、固体を濾過した。濃縮し、１：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、暗黄色油状物として表題化合物を得た（０．５４１ｇ，８７％収率）。
【０８１０】
工程Ｃ：４−（２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリルの調製：カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．０９７ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）を、３−（２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に加えた。１５分間撹拌し、４−フルオロベンゾニトリル（０．１０５ｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。酢酸エチルと水との間で分離させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。３：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣで精製することにより、白色粉末として表題化合物を得た（０．０３４ｇ，３３％収率）：
【０８１１】
【化４６５】
2009530410.tif 000440
（実施例２９６）
２−（２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリル
【０８１２】
【化４６６】
2009530410.tif 000441
実施例２９５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８１３】
【化４６７】
2009530410.tif 000442
（実施例２９７）
４−（５−フェノキシ−６−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリル
【０８１４】
【化４６８】
2009530410.tif 000443
実施例２９５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８１５】
【化４６９】
2009530410.tif 000444
（実施例２９８）
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピリミジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８１６】
【化４７０】
2009530410.tif 000445
実施例２９５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８１７】
【化４７１】
2009530410.tif 000446
（実施例２９９）
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８１８】
【化４７２】
2009530410.tif 000447
実施例２９５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８１９】
【化４７３】
2009530410.tif 000448
（実施例３００）
Ｎ−（３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８２０】
【化４７４】
2009530410.tif 000449
実施例２９５の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８２１】
【化４７５】
2009530410.tif 000450
（実施例３０１）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの調製
【０８２２】
【化４７６】
2009530410.tif 000451
工程Ａ：５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−アミンの調製：水素化ナトリウム（０．３４８ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）をフェノール（０．８１９ｇ，８．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃において加え、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２．００ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を除去し、一晩還流した。酢酸エチルと水との間で分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。５：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、淡黄色固体として表題化合物を得た（１．３６ｇ，６４．６％収率）。
【０８２３】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの調製：５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−アミン（０．１００ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．０６４１ｇ，０．３７６ｍｍｏｌ）から、淡黄色結晶として表題化合物を得た（０．０７８ｇ，５１．９％収率）：
【０８２４】
【化４７７】
2009530410.tif 000452
（実施例３０２）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０８２５】
【化４７８】
2009530410.tif 000453
実施例３０１の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０８２６】
【化４７９】
2009530410.tif 000454
（実施例３０３）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０８２７】
【化４８０】
2009530410.tif 000455
工程Ａ：４−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：炭酸カリウム（３１．３８ｇ，２２７．０ｍｍｏｌ）と、２−アミノピリジン−３−オール（１０．００ｇ，９０．８２ｍｍｏｌ）と、４−フルオロベンゾニトリル（１１．００ｇ，９０．８２ｍｍｏｌ）と、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物を３時間９０℃で加熱した。冷却し、酢酸エチルと水との間で分離させ、その有機層を水で２回洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで１回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン類（１５０ｍＬ）を加え、１３０ｍＬに濃縮し、濾過し、そして乾燥することにより、黄褐色粉末として表題化合物を得た（１３．９５ｇ，７２．７２％収率）。
【０８２８】
工程Ｂ：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：４−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル（１３．９５ｇ，６６．０５ｍｍｏｌ）を酢酸（５０ｍＬ）中に入れ、そして０℃に冷却した。臭素（４．２２９ｍＬ，８２．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。その反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムおよび氷の上に注ぎ込んだ。ジクロロメタンで３回抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。３：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣで精製することにより、淡黄色固体として表題化合物を得た（１２．７ｇ，６６．２８％収率）。
【０８２９】
工程Ｃ：４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：実施例３０１の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０８３０】
【化４８１】
2009530410.tif 000456
（実施例３０４）
４−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製
【０８３１】
【化４８２】
2009530410.tif 000457
工程Ａ：１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：ベンゾイルイソチオシアネートおよび４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルから、実施例７の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０８３２】
工程Ｂ：１−（５−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．４１ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を、１−ベンゾイル−３−（５−ブロモ−３−（４−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３．００ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（５０ｍＬ）との混合物に加え、５０℃に２時間加熱した。冷却し、酢酸エチルと水との間で分離させ、水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。酢酸エチル（６ｍＬ）を加え、加熱して溶液を得ようとした。ヘキサン類（８ｍＬ）をゆっくり加え、冷却し、１５分間倍散した。濾過することにより、白色固体として表題化合物を得た（１．７０ｇ，７３．６％収率）。
【０８３３】
工程Ｃ：４−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルの調製：実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０８３４】
【化４８３】
2009530410.tif 000458
（実施例３０５）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩の調製
【０８３５】
【化４８４】
2009530410.tif 000459
工程Ａ：４−（２−ニトロピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチルの調製：ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の、４−メルカプト安息香酸メチル（４．４６ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）と、３−クロロ−２−ニトロピリジン（４．００ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（９．０４ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で９０分間撹拌した。その溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。その粗固体をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に懸濁し、そして０．５時間倍散した。その固体を濾過し、乾燥することにより、表題化合物を得た（６．１６ｇ，８４．１％収率）。
【０８３６】
工程Ｂ：４−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチルの調製：亜鉛粉末（１３．８８ｇ，２１２．２ｍｍｏｌ）を、周囲水浴内の周囲温度の４−（２−ニトロピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル（６．１６ｇ，２１．２２ｍｍｏｌ）の酢酸（７５ｍＬ）溶液にゆっくり加えた。１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、そしてセライトで濾過した。そのセライトパッドをジクロロメタンで数回洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてその残渣を２Ｎ  ＮａＯＨと酢酸エチルとの間で分離させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（５．５ｇ，９９．５７％収率）。
【０８３７】
工程Ｃ：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチルの調製：４−（２−アミノピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル（５．５０ｇ，２１．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍＬ）中に入れ、そして０℃に冷却した。臭素（１．３５ｍＬ，２６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。反応混合物を飽和重亜硫酸ナトリウムおよび氷の上に注ぎ込んだ。ジクロロメタンで３回抽出し、２Ｎ  ＮａＯＨ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。３：２  ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）に供することにより、表題化合物を得た（４．８７ｇ，６８．０％収率）。
【０８３８】
工程Ｄ：４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩の調製：４−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル（１．００ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジン（０．５０３ｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。８０℃で１時間撹拌し、次いで、１１０℃で２時間撹拌した。冷却し、ジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た（０．６２５ｇ，４１．６％収率）。
【０８３９】
【化４８５】
2009530410.tif 000460
（実施例３０６）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルの調製
【０８４０】
【化４８６】
2009530410.tif 000461
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを使用して、実施例３０３の方法に従って調製した。
【０８４１】
【化４８７】
2009530410.tif 000462
（実施例３０７）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸
【０８４２】
【化４８８】
2009530410.tif 000463
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩（０．５７０ｇ，１．１２ｍｍｏｌ）と、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８０ｍＬ，２．８０ｍｍｏｌ）と、メタノール（６ｍＬ）との混合物を６５℃で１時間加熱した。冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）と、１Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）と、クロロホルムとの間で分離させた。その混合物を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥することにより、表題化合物を得た（０．３６０ｇ，７０．１％収率）。
【０８４３】
【化４８９】
2009530410.tif 000464
（実施例３０８）
２−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）−５−フルオロ安息香酸エチル塩酸塩
【０８４４】
【化４９０】
2009530410.tif 000465
５−フルオロ−２−メルカプト安息香酸エチルおよび３−クロロ−２−ニトロピリジンから、実施例３０５の方法に従って調製した。
【０８４５】
【化４９１】
2009530410.tif 000466
（実施例３０９）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−３−メチルベンゾニトリル塩酸塩
【０８４６】
【化４９２】
2009530410.tif 000467
４−フルオロ−３−メチルベンゾニトリルを使用して、実施例３０３の方法に従って調製した。
【０８４７】
【化４９３】
2009530410.tif 000468
（実施例３１０）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
【０８４８】
【化４９４】
2009530410.tif 000469
４−クロロ−３−フルオロベンゾニトリルを使用して、実施例３０３の方法に従って調製した。
【０８４９】
【化４９５】
2009530410.tif 000470
（実施例３１１）
４−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−３−クロロベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０８５０】
【化４９６】
2009530410.tif 000471
３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリルを使用して、実施例３０３の方法に従って調製した。
【０８５１】
【化４９７】
2009530410.tif 000472
（実施例３１２）
３−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロベンゾニトリル塩酸塩の調製
【０８５２】
【化４９８】
2009530410.tif 000473
３−（２−アミノピリジン−３−イルオキシ）−４−クロロベンゾニトリルを、実施例３１１の工程Ａから副産物として単離し、そして実施例３０３においてその反応を遂行することにより、表題化合物を得た。
【０８５３】
【化４９９】
2009530410.tif 000474
（実施例３１３）
３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピラジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０８５４】
【化５００】
2009530410.tif 000475
工程Ａ：３−（５−アミノ−６−フェノキシピラジン−２−イルチオ）プロパン酸メチルの調製：５−ブロモ−３−フェノキシピラジン−２−アミンおよび３−メルカプトプロパン酸メチルから、実施例の方法に従って調製した。
【０８５５】
工程Ｂ：５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピラジン−２−アミンの調製：３−（５−アミノ−６−フェノキシピラジン−２−イルチオ）プロパン酸メチルを使用して、実施例１２７の方法に従って調製した。
【０８５６】
工程Ｃ：３−メチル−Ｎ−（５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピラジン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの調製：実施例１８３の工程Ｄの方法に従って調製することにより、表題化合物を得た（３．９ｍｇ，１２．７％収率）。
【０８５７】
【化５０１】
2009530410.tif 000476
（実施例３１４）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミン
【０８５８】
【化５０２】
2009530410.tif 000477
工程Ａ：５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−アミンの調製：３，５−ジブロモ−２−アミノピラジンから、実施例３０１の工程Ａの方法に従って調製した。
【０８５９】
工程Ｂ：Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピラジン−２−イル）−３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの調製：実施例１８３の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０８６０】
【化５０３】
2009530410.tif 000478
（実施例３１５）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸の調製
【０８６１】
【化５０４】
2009530410.tif 000479
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルの調製：５−ブロモ−４−オキソペンタン酸メチル（２．５１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）と、１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素（３．００ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（２．１９ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）と、エタノール（６０ｍＬ）との混合物を３時間還流し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。その溶媒をもとの体積の約３分の１に除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させた。その有機物を濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するシリカゲルにおいて精製することにより、表題化合物を得た（３．２２ｇ，８０．１％収率）。
【０８６２】
工程Ｂ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸の調製：１０ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチル（０．１００ｇ，０．２３０ｍｍｏｌ）と、５ｍＬの水との混合物に、水酸化ナトリウム（０．０３６８ｇ，０．９２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮した。水を加え、Ｅｔ２ＯおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。水性物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で酸性化し、３：１  ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦで抽出した。その有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、残留物が生じるまで濃縮した。その粗固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類から再結晶させることにより、表題化合物を得た（０．０５０ｇ，５１．７％収率）。
【０８６３】
【化５０５】
2009530410.tif 000480
１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素および対応する１−クロロケトンまたは１−ブロモケトンを使用し、実施例３１５の方法に従って、以下の化合物を調製した。
【０８６４】
【化５０６】
2009530410.tif 000481
１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素および対応する１−クロロケトンまたは１−ブロモケトンから、実施例３１５の工程Ａと類似の方法に従って、以下の化合物を調製した。
【０８６５】
【化５０８】
2009530410.tif 000482
（実施例３２３）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミドの調製
【０８６６】
【化５０９】
2009530410.tif 000483
１０ｍＬのアセトニトリル中の、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．１００ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）（実施例３１５）ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．０５４７ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（ｄ  ０．７４２）（０．０８７０ｍＬ，０．５００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６８４ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）と、メタンアミン（０．２３８ｍＬ，０．４７６ｍｍｏｌ）との混合物を周囲温度で５時間撹拌し、次いで、５０℃で一晩加熱した。その混合物を、残留物が生じるまで濃縮し、ＴＨＦに溶解し、そして水を加えて沈殿させた。その固体を濾過し、水で洗浄し、そして高真空において一晩乾燥することにより、白色固体として表題化合物を得た（０．０７２ｇ，６９．８％収率）。
【０８６７】
【化５１０】
2009530410.tif 000484
実施例３２３の方法に従って、以下の化合物を対応する酸（実施例３２２）およびアミンから調製した。
【０８６８】
【化５１１】
2009530410.tif 000485
【０８６９】
【化５１２】
2009530410.tif 000486
【０８７０】
【化５１３】
2009530410.tif 000487
（実施例３３６）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８７１】
【化５１４】
2009530410.tif 000488
工程Ａ：Ｎ’−アセチル−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジドの調製：１０ｍＬのアセトニトリルおよび２ｍＬのＴＨＦ中の、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．３００ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．１６４ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．２６１ｍＬ，１．５０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．２０５ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）と、アセトヒドラジド（０．１０６ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で３時間撹拌し、次いで、周囲温度で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮することにより、表題化合物を得（０．４３１ｇ，１２７％収率）、それを次の工程に直接用いた。
【０８７２】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンの調製：５ｍＬのアセトニトリル中のＮ’−アセチル−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジド（０．１００ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（０．０７６９ｍＬ，０．８４０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を７２時間５０℃で加熱した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、水で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た（０．０２９ｇ，３０．１％収率）。
【０８７３】
【化５１５】
2009530410.tif 000489
以下の化合物を対応する酸（実施例３１５）および対応するアシルヒドラジンから、実施例３３６の方法に従って調製した。
【０８７４】
【化５１６】
2009530410.tif 000490
（実施例３４０）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８７５】
【化５１７】
2009530410.tif 000491
周囲温度の５ｍＬのＤＭＦ中の、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．１００ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．０４５６ｍＬ，０．２６２ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｎ−（（ジメチルアミノ）フルオロメチレン）−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０６２８ｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（０．０１９４ｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、その反応物を一晩１１０℃で加熱した。次いで、その反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、その有機層を水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして残留物が生じるまで濃縮し、それを２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するシリカゲルにおいて精製することにより、５表題化合物を得た（０．０６７ｇ，６１．４％収率）。
【０８７６】
【化５１８】
2009530410.tif 000492
【０８７７】
【化５１９】
2009530410.tif 000493
（実施例３４１）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【０８７８】
【化５２０】
2009530410.tif 000494
実施例３４０の方法に従って、対応する酸（実施例３１４）から調製した。
【０８７９】
【化５２１】
2009530410.tif 000495
（実施例３４２）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８８０】
【化５２２】
2009530410.tif 000496
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−オキソプロピル）プロパンアミドの調製：５０ｍＬのＴＨＦ中の、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸（０．８００ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）と、ＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．４３７ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１．３６ｍＬ，７．８０ｍｍｏｌ）と、ＥＤＣＩ（０．５４７ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）と、１−アミノプロパン−２−オン塩酸塩（０．８３４ｇ，７．６１ｍｍｏｌ）との混合物を５０℃で２日間撹拌した。その混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして残留物が生じるまで濃縮し、それをさらなる精製を行わずに次の工程に使用した。
【０８８１】
工程Ｂ：５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：実施例３３６の工程Ｂの方法に従って調製した（０．０４３ｇ，１２．２％収率）。
【０８８２】
【化５２３】
2009530410.tif 000497
（実施例３４３）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル）チアゾール−２−アミン
【０８８３】
【化５２４】
2009530410.tif 000498
実施例３４２の方法に従って、対応する酸（実施例３１５）から以下の化合物を調製した。
【０８８４】
【化５２５】
2009530410.tif 000499
（実施例３４４）
４−（２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）−Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８８５】
【化５２６】
2009530410.tif 000500
窒素をパージしたバイアルに、ＴＢＡＦ（０．２４９ｍＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）を加え、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンニトリル（０．２００ｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）（実施例３２０）およびＴＭＳＮ３（０．０９９２ｍＬ，０．７４８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１２０℃で２４時間撹拌した。その粗反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を残留物が生じるまで濃縮し、それを７％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによってシリカゲルにおいて精製し、還流ＥｔＯＡｃ中に倍散することによってさらに精製することにより、表題化合物を得た（０．１２８ｇ，５７．８％収率）。
【０８８６】
【化５２７】
2009530410.tif 000501
（実施例３４５）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（フェノキシメチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８８７】
【化５２８】
2009530410.tif 000502
フェノール（０．０３５６ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を、周囲温度の３ｍＬのＴＨＦに溶解した。ＮａＨ（０．００９０７ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、固体のＮ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン（０．０３０ｇ，０．０７５６ｍｍｏｌ）（実施例３２２）を上記反応物に加え、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応物を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、２つの主要な生成物のうちの最も極性が小さい生成物として表題化合物を得た（０．００７ｇ，２０．４％収率）。
【０８８８】
【化５２９】
2009530410.tif 000503
以下の化合物を、対応するフェノールおよび対応するチオフェノールならびにＮ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン（実施例３２２）から、実施例３４５の方法に従って調製した。
【０８８９】
【化５３０】
2009530410.tif 000504
（実施例３４８）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（（フェニルアミノ）メチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８９０】
【化５３１】
2009530410.tif 000505
アニリン（０．０３５２ｇ，０．３７８ｍｍｏｌ）を、周囲温度の２ｍＬのＮＭＰに溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（０．０２４６ｇ，０．０７５６ｍｍｏｌ）および固体の５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミン（０．０３０ｇ，０．０７５６ｍｍｏｌ）を上記反応物に加え、その混合物を周囲温度で一晩撹拌した。その反応物を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして乾燥するまで濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、黄褐色固体として表題化合物を得た（０．０１０ｇ，２９．２％収率）。
【０８９１】
【化５３２】
2009530410.tif 000506
以下の化合物を、対応するアミンおよびＮ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（クロロメチル）チアゾール−２−アミン（実施例３２２）から、実施例３４８の方法に従って調製した。
【０８９２】
【化５３３】
2009530410.tif 000507
（実施例３５１）
５−ブロモ−３−フェノキシ−Ｎ−（４−（フェニルチオメチル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製
【０８９３】
【化５３４】
2009530410.tif 000508
５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロメチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンおよびベンゼンチオールを使用して、実施例３４５の方法に従って調製した。
【０８９４】
【化５３５】
2009530410.tif 000509
（実施例３５２）
５−（２−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オールの調製
【０８９５】
【化５３６】
2009530410.tif 000510
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジドの調製：１５ｍＬのＥｔＯＨ中の３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチル（１．００ｇ，２．３０３ｍｍｏｌ）（実施例３１５）の混合物に、ヒドラジン一水和物（８．８３５ｍＬ，１１．５１ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７５℃で４時間加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、水を用いてクエンチし、そして固体を濾過することにより、オフホワイトの固体として表題化合物を得（０．８３１ｇ，８３．１０％収率）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０８９６】
工程Ｂ：５−（２−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）エチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−オールの調製：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジド（０．１５０ｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（０．０４８１４ｍＬ，０．３４５４ｍｍｏｌ）を加え、氷浴中で冷却した。この混合物に、ＣＤＩ（０．０６７２ｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を周囲温度に温め、次いで、５０℃で一晩加熱した。その反応物を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、残留物が生じるまで濃縮し、それを分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得（０．０４５ｇ，２８．３１％収率）、それは白色固体であった。
【０８９７】
【化５３７】
2009530410.tif 000511
（実施例３５３）
Ｎ−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０８９８】
【化５３８】
2009530410.tif 000512
工程Ａ：（Ｚ）−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミジンの調製：１５０ｍＬのＥｔＯＨ中の３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンニトリル（１．００ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）（実施例３２０）の混合物に、塩酸ヒドロキシルアミン（０．８６６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１２．５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）との混合物を加え、併せた混合物を一晩加熱還流した。次いで、その反応物に塩酸ヒドロキシルアミン（０．８６６ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（１２．５ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を一晩還流した。その混合物を冷却し、残留物が生じるまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２および１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、その水層をＮＨ４ＯＨで塩基性にし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。塩基性の有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、表題化合物を得た（１．０２ｇ，９４．２％収率）。
【０８９９】
工程Ｂ：（Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンイミドアミドの調製：氷浴中で冷却したアセトン（５ｍＬ）中の、（Ｚ）−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ’−ヒドロキシプロパンアミジン（０．２００ｇ，０．４６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０７０ｇ，０．５０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、３ｍＬのアセトン中の塩化アセチル（０．０３２ｍＬ，０．４６０ｍｍｏｌ）溶液を加え、その混合物をゆっくり周囲温度に温めた。その反応物を乾燥するまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を得（０．２０５ｇ，９３．４％収率）、それをさらなる精製を行わずに使用した。
【０９００】
工程Ｃ：５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンの調製：（Ｚ）−Ｎ’−アセトキシ−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンイミドアミド（０．０５０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を、高真空下で３時間１５０℃で加熱した（ｎｅａｔ）。次いで、粗反応残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（０．０１５ｇ，３１％収率）。
【０９０１】
【化５３９】
2009530410.tif 000513
（実施例３５４）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−アミンの調製
【０９０２】
【化５４０】
2009530410.tif 000514
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチルの調製：５−ブロモ−４−オキソペンタン酸メチル（１．２０ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）と、１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１．５０ｇ，４．４１ｍｍｏｌ）（実施例１７９）と、トリエチルアミン（１．０４ｍＬ，７．４９ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を一晩還流した。その反応物を残留物が生じるまで濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させた。有機物を残留物が生じるまで濃縮し、そして還流ＥｔＯＡｃ中に倍散し、固体を濾過した（固体は酸性である）。濾液を濃縮し、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するシリカゲルにおいて精製することにより、表題化合物を得た（１．４３ｇ，７２．０％収率）。
【０９０３】
工程Ｂ：３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸の調製：５０ｍＬのＴＨＦ中の３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパン酸メチル（１．４０ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、２５ｍＬの水を加えた後、水酸化ナトリウム（０．２４９ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮し、水を加え、ＮＨ４Ｃｌで酸性化した。次いで、その混合物をＴＨＦで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮することにより、表題化合物が得られ（１．３８ｇ，１０２％収率）、それを粗物質として使用した。
【０９０４】
工程Ｃ：Ｎ’−アセチル−３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）プロパンヒドラジドの調製：実施例３３６の工程Ａの方法に従って調製した。
【０９０５】
工程Ｄ：５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例３３６の工程Ｂの方法に従って調製した。
【０９０６】
【化５４１】
2009530410.tif 000515
（実施例３５５）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの調製
【０９０７】
【化５４２】
2009530410.tif 000516
工程Ａ：３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２−アミノピリジン−３−オール（１．００ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を０℃浴中で冷却し、激しく撹拌しながら（著しくガスが発生）、水素化ナトリウム（０．２４０ｇ，９．４９ｍｍｏｌ）を分けてゆっくり加えた。添加が完了した後、その混合物を周囲温度で３０分間撹拌することにより、確実にすべてのＮａＨを消費させた（反応物は、非常に粘稠性になる）。２−ブロモ−１−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．１７ｍＬ，８．２６ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を窒素下で一晩１１０℃に加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、ＤＭＦを減圧下で除去した。得られた黒色のスラッジを、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）を用いてクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。その有機層を１Ｎ  ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、茶色固体を得た。その固体を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するシリカゲルにおいて精製することにより、表題化合物３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンを得た。
【０９０８】
工程Ｂ：３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：工程Ｂ：３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：５００ｍＬｍＬのｐａｒｒ振盪機に３−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミン（１．８５ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．９１１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍＬｍＬ）を投入し、窒素でパージし、そしてＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２００ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、水素の圧力を３０ｐｓｉに維持した。２時間後、その混合物をＧＦＦペーパーで濾過し、濾液を残留物が生じるまで濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、残留物が生じるまで濃縮し、そして５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離することによるシリカゲルにおいて精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（１．２４ｇ，８７．８％収率）。
【０９０９】
工程Ｃ：５−ブロモ−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミン（１．２４ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）およびＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）を投入し、０℃に冷却し、そして臭素（０．２７５ｍＬ，５．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応物を６０分間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中にクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×１５０ｍＬ）。併せた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶離するシリカゲルにおいて精製した。生成物の併せた画分を炭で処理し、ＧＦＦペーパーで濾過し、そして濃縮することにより、黄褐色固体として表題化合物を得た（０．８５０ｇ，５２．３％収率）。
【０９１０】
工程Ｄ：５−ブロモ−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの調製：実施例１８３の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０９１１】
【化５４３】
2009530410.tif 000517
（実施例３５６）
Ｎ−（５−（ピリジン−２−イルチオ）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−アミンの調製
【０９１２】
【化５４４】
2009530410.tif 000518
実施例１６２の工程Ａの方法に従って、５−ブロモ−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンから調製した。
【０９１３】
【化５４５】
2009530410.tif 000519
（実施例３５７）
Ｎ−（４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩の調製
【０９１４】
【化５４６】
2009530410.tif 000520
出発物質として５−ブロモ−Ｎ−（４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）チアゾール−２−イル）−３−フェノキシピリジン−２−アミンを使用して、実施例２１１の工程ＡおよびＢの方法に従って調製した。
【０９１５】
【化５４７】
2009530410.tif 000521
（実施例３５８）
４−（２−（５−メチルオキサゾール−２−イル）エチル）−Ｎ−（３−フェノキシ−５−（ピペリジン−４−イルメチルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩の調製
【０９１６】
【化５４８】
2009530410.tif 000522
実施例３４の方法に従って調製した。
【０９１７】
【化５４９】
2009530410.tif 000523
（実施例３５９）
Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩
【０９１８】
【化５５０】
2009530410.tif 000524
工程Ａ：３−（４−フルオロフェニルチオ）−２−ニトロピリジンの調製：３−クロロ−２−ニトロピリジンおよび４−フルオロベンゼンチオールを使用して、実施例１８０の工程Ａの方法に従って調製した。
【０９１９】
工程ＢおよびＣ：Ｎ−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：実施例１８１の工程ＢおよびＣの方法に従って調製した。
【０９２０】
【化５５１】
2009530410.tif 000525
（実施例３６０）
３−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチル塩酸塩
【０９２１】
【化５５２】
2009530410.tif 000526
実施例３５９の方法に従って調製した。
【０９２２】
【化５５３】
2009530410.tif 000527
（実施例３６１）
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【０９２３】
【化５５４】
2009530410.tif 000528
工程Ａ：３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）−２−ニトロピリジン（実施例３５９の手順に従って調製（２．２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、水浴中で冷却した。Ｚｎ粉末（＜１０ミクロン，３．０ｇ，４７ｍｍｏｌ）を分けてゆっくり加え、その反応物を周囲温度で３０分間撹拌した。その溶液をセライトで濾過し（ジクロロメタンですすぐ）、そしてその濾液を濃縮した。その溶液をＮＨ４ＯＨ溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥し、濃縮することにより、暗茶色固体として表題化合物を得た（１．８ｇ，９４％収率）。
【０９２４】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンの調製：２−クロロ−３−イソチオシアネートピリジンを使用して、実施例１８１の方法に従って調製した。
【０９２５】
【化５５５】
2009530410.tif 000529
（実施例３６２）
５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【０９２６】
【化５５６】
2009530410.tif 000530
５−ブロモ−３−（４−フルオロフェニルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例７の工程Ｃ、ＤおよびＥの方法に従って調製した。
【０９２７】
実施例３６２の手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０９２８】
【化５５７】
2009530410.tif 000531
（実施例３６５）
３−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸
【０９２９】
【化５５８】
2009530410.tif 000532
３−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸メチルから、実施例４５の方法に従って調製した。
【０９３０】
【化５５９】
2009530410.tif 000533
（実施例３６６）
３−（５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド
【０９３１】
【化５６０】
2009530410.tif 000534
３−５−ブロモ−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸（０．０８０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．０２０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解した。次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０３７ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．０２９ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を周囲温度で２日間撹拌した。その物質を水で希釈し、固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類中で再結晶させることにより、白色固体として表題化合物を得た（０．０３０ｇ，３３％収率）。
【０９３２】
【化５６１】
2009530410.tif 000535
実施例３６６の手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０９３３】
【化５６２】
2009530410.tif 000536
実施例３６６の手順に従って、以下の化合物も調製した。
【０９３４】
【化５６３】
2009530410.tif 000537
（実施例３７１）
（２−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール
【０９３５】
【化５６４】
2009530410.tif 000538
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した２−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（０．０７６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ヘキサン類中の１Ｍ，０．５２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．５２ｍＬ，０．５２ｍｍｏｌ）を再度加えた。その溶液をロッシェル塩の飽和溶液（１０ｍＬ）で希釈し、その溶液を一晩撹拌した。その物質をジクロロメタンで抽出し、その有機層を乾燥し、そして濃縮した。逆相ＨＰＬＣ精製により、白色固体として表題化合物を得た（０．００６ｇ，９％収率）。
【０９３６】
【化５６５】
2009530410.tif 000539
（実施例３７２）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸
【０９３７】
【化５６６】
2009530410.tif 000540
実施例７の工程Ｃ、ＤおよびＥの方法に従って、３−（５−ブロモ−２−チオウレイドピリジン−３−イルチオ）安息香酸から調製した。
【０９３８】
【化５６７】
2009530410.tif 000541
（実施例３７３）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンズアミド
【０９３９】
【化５６８】
2009530410.tif 000542
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）安息香酸（０．３５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解した。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１３３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ−Ｈ２Ｏ（０．１９ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。最後に、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。その物質を水で希釈し、固体を濾過することにより、表題化合物を得た（０．２３ｇ，６７％収率）。
【０９４０】
【化５６９】
2009530410.tif 000543
（実施例３７４）
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリル
【０９４１】
【化５７０】
2009530410.tif 000544
３−（５−ブロモ−２−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンズアミド（０．２０ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に懸濁した。ＰＯＣｌ３（０．１１ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉したチューブ内で７０℃にて４時間撹拌した。その溶液を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その物質をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。その粗物質を、エーテル／ＥｔＯＡｃを用いて倍散し、濾過した。その固体を乾燥することにより、表題化合物を得た（０．０６５ｇ，３４％）。
【０９４２】
【化５７１】
2009530410.tif 000545
（実施例３７５）
４−メチル−Ｎ−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
【０９４３】
【化５７２】
2009530410.tif 000546
工程Ａ：１，２−ビス（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ジスルファンの調製：含水アセトニトリル（１：５水／アセトニトリル）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（０．１８５ｍＬ，１．４０ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ素（０．１７８ｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その反応物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を用いてクエンチし、抽出し、そして有機物をブライン、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮することにより、無色の油状物として表題化合物を得た（２１９ｍｇ，４４％収率）。
【０９４４】
工程Ｂ：４−メチル−Ｎ−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミンの調製：２５ｍＬ丸底フラスコに、３−ブロモ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（０．０８２ｇ，０．３０４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を投入した。その反応物を−７８℃に冷却し、エーテル中の１．６Ｍ溶液としてメチルリチウム（０．２２８ｍＬ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ヘキサン中の２．５Ｍ溶液としてブチルリチウム（０．１４６ｍＬ，０．３６４ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。１，２−ビス（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ジスルファン（０．２１５ｇ，０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温に温め、そして１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機層を乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１〜１０％ＥｔＯＡｃ）、白色固体として表題化合物を得た（５９ｍｇ，５２％収率）。
【０９４５】
【化５７３】
2009530410.tif 000547
以下の化合物を実施例３７５の方法に従って調製した。
【０９４６】
【化５７４】
2009530410.tif 000548
（実施例３７９）
Ｎ−（３−（２−ブロモ−５−モルホリノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミンの調製
【０９４７】
【化５７５】
2009530410.tif 000549
工程Ａ：４−（３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）モルホリン。１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−モルホリノフェノール（０．９１ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（５．０７ｍＬ，５．０７ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の１Ｍ）をゆっくり加えた。その混合物を１５分間撹拌し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−２−ニトロピリジン（０．６０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加えた。２時間撹拌した後、その溶媒を蒸発させ、その残渣を１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、希炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗物質を、２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得（０．９３ｇ，７２％）、これは、粘稠な赤色油状物として得られた。
【０９４８】
工程Ｂ：３−（３−モルホリノフェノキシ）ピリジン−２−アミン。１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、４−（３−（２−ニトロピリジン−３−イルオキシ）フェニル）モルホリン（０．９２ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのエタノールに溶解し、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（Ｄｅｇｕｓｓａタイプ，５０％湿性）を加えた。得られた混合物を水素の大気圧下で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粘稠な油状物として表題化合物を得た（０．８０ｇ，９７％）。
【０９４９】
工程Ｃ：３−（２−ブロモ−５−モルホリノフェノキシ）ピリジン−２−アミン。２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−（３−モルホリノフェノキシ）ピリジン−２−アミン（０．７２０ｇ，２．６５４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬの酢酸に溶解し、臭素（２．６５４ｍＬ，２．６５４ｍｍｏｌ）（ＡｃＯＨ中の１Ｍ）をゆっくり加えた。１時間撹拌した後、その混合物を蒸発させ、その残渣をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させた。その有機相を分離し、蒸発させた。その残渣を、１〜３％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（０．７２ｇ，７７％）。
【０９５０】
工程Ｄ、ＥおよびＦ：Ｎ−（３−（２−ブロモ−５−モルホリノフェノキシ）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン。実施例７の工程Ｃ、ＤおよびＥの方法に従って調製した；（０．４８ｇ，６１％収率）。
【０９５１】
【化５７６】
2009530410.tif 000550
（実施例３８０）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチルの調製
【０９５２】
【化５７７】
2009530410.tif 000551
工程Ａ：４−ブロモ−２−メトキシ−２−メチルペント−４−エン酸メチルの調製。５００ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１２．８９ｍＬ，９２．００ｍｍｏｌ）および乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）を投入し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン類中の２．５  Ｍ）（３６．８０ｍＬ，９２．００ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下し、その混合物をさらに３０分間撹拌した。２−メトキシプロパン酸メチル（１０．３５ｇ，８７．６１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下し、その混合物を３０分間撹拌した。２，３−ジブロモプロペン（１０．７０ｍＬ，８７．６１ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下し、その混合物を３０分間撹拌し、次いで、周囲温度まで温め、そしてさらに２時間撹拌した。その反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いてクエンチし、エーテルで２回抽出した。抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、浅黄色油状物として表題化合物を得た（２２．７ｇ，９８．４％収率）。
【０９５３】
工程Ｂ：５−ブロモ−２−メトキシ−２−メチル−４−オキソペンタン酸メチルの調製。１２５ｍＬ丸底フラスコに、４−ブロモ−２−メトキシ−２−メチルペント−４−エン酸メチル（０．５２５ｇ，２．２１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（８ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．４９３ｇ，２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。触媒量の１Ｍ  ＨＢｒを加えた（０．０６６ｍＬ，０．０６６ｍｍｏｌ）。得られた溶液を一晩撹拌し、５０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、そして飽和炭酸水素ナトリウムで２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残渣を、１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、透明な油状物として表題化合物を得た（０．５２ｇ，９２．８％収率）。
【０９５４】
工程Ｃ：３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチルの調製。１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素（０．５０ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）（実施例１０の工程Ａ〜Ｄに記載されているように調製したもの）および５−ブロモ−２−メトキシ−２−メチル−４−オキソペンタン酸メチル（０．５８６ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱し、そして一晩撹拌した。その溶媒を蒸発させ、その残渣をクロロホルムに溶解し、そして希炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。得られた固体を、１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、黄色固体として表題化合物を得た（０．４８５ｇ，６５．７％収率）。
【０９５５】
【化５７８】
2009530410.tif 000552
（実施例３８１）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の調製
【０９５６】
【化５７９】
2009530410.tif 000553
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチルから、実施例４５の方法に従って調製した。
【０９５７】
【化５８０】
2009530410.tif 000554
（実施例３８２）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オンの調製
【０９５８】
【化５８１】
2009530410.tif 000555
２０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（０．０８７ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３１ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）に溶解した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを加えた。その混合物を０℃に冷却し、そしてＥＤＣＩ（０．０４６７ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、ピロリジン（０．０２０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、クエン酸溶液および炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、粗生成物を得、それを、５０〜７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（０．０７９ｇ，７９％収率）。
【０９５９】
【化５８２】
2009530410.tif 000556
（実施例３８３）
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
【０９６０】
【化５８３】
2009530410.tif 000557
３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−プロパン酸メチルから実施例３８２の方法に従って調製した。
【０９６１】
【化５８４】
2009530410.tif 000558
（実施例３８４）
Ｎ’−（３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドの調製
【０９６２】
【化５８５】
2009530410.tif 000559
工程Ａ：Ｎ’−アセチル−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンヒドラジドの調製：２０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸（０．０８７ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン（０．０３０９ｍＬ，０．２８１ｍｍｏｌ）に溶解した後、ＨＯＢＴを加えた。その混合物を０℃に冷却し、ＥＤＣＩ（０．０４７ｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間撹拌し、アセトヒドラジド（０．０２１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物を一晩撹拌し、５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そしてクエン酸溶液、炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題化合物を得た（０．０９７５ｇ，定量的収量）。粗生成物を次の工程において使用した。
【０９６３】
工程Ｂ：Ｎ’−（３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパノイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルモヒドラゾンアミドの調製：１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、Ｎ’−アセチル−３−（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンヒドラジド（０．０９７５ｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、オキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）（０．０５２ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、そして２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム溶液との間で分配させた。その有機層を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残渣を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、白色固体として表題化合物を得た（３０ｍｇ，２９％）。
【０９６４】
【化５８６】
2009530410.tif 000560
（実施例３８５）
３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸
【０９６５】
【化５８７】
2009530410.tif 000561
工程Ａ：３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸メチルの調製。１−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素から、実施例３８０の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０９６６】
工程Ｂ：３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン酸の調製。実施例３８１の方法に従って調製した。
【０９６７】
【化５８８】
2009530410.tif 000562
（実施例３８６）
３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−２−メチルプロパンアミドの調製
【０９６８】
【化５８９】
2009530410.tif 000563
２−アミノエタノールを使用して、実施例３８２の方法に従って調製した。
【０９６９】
【化５９０】
2009530410.tif 000564
（実施例３８７）
３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−メチルプロパンアミド
【０９７０】
【化５９１】
2009530410.tif 000565
２−メトキシエタンアミンを使用して、実施例３８２の方法に従って調製した。
【０９７１】
【化５９２】
2009530410.tif 000566
（実施例３８８）
３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−Ｎ，２−ジメチルプロパンアミド
【０９７２】
【化５９３】
2009530410.tif 000567
２−（メチルアミノ）エタノールを使用して、実施例３８２の方法に従って調製した。
【０９７３】
【化５９４】
2009530410.tif 000568
（実施例３８９）
３−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）−１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−オン
【０９７４】
【化５９５】
2009530410.tif 000569
（Ｒ）−ピロリジン−３−オールを用いて、実施例３８２の方法に従って調製した。
【０９７５】
【化５９６】
2009530410.tif 000570
（実施例３９０）
１−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
【０９７６】
【化５９７】
2009530410.tif 000571
工程Ａ：１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オンの調製。２−ピロリジノン（４．４７ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）と混合し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン類中の１．６Ｍ）（３２．８ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、その混合物を１０分間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ  ｅｔｈｅｒｅａｔｅ）（６．５９ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）を滴下した後、エピクロロヒドリン（４．１１ｍＬ，５２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を一晩温め、次いで、冷却し、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、約４ｇの粗油状物を得た。その粗油状物を、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、透明の油状物として表題化合物を得た（１．５３ｇ，１６．４％収率）。
【０９７７】
工程Ｂ：１−（３−クロロ−２−オキソプロピル）ピロリジン−２−オンの調製：１−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−２−オン（０．３８０ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。デス・マーチン・ペルヨージナン（０．９０７ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィカラムに充填し、１％メタノール／ジクロロメタンで溶離することにより、表題化合物を得た。
【０９７８】
工程Ｃ：１−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オンの調製：実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０９７９】
【化５９８】
2009530410.tif 000572
（実施例３９１）
３−（（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
【０９８０】
【化５９９−１】
2009530410.tif 000573
工程Ａ：３−（２−ブロモアリル）−１−メチルピロリジン−２−オン。１−メチル−２−ピロリジノン（３．８７ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦと併せ、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（２６．９ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中の１．５Ｍ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間撹拌した。２，３−ジブロモプロペン（４．９３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度まで温めた。その反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチし、エーテルで２回抽出した。その抽出物ブラインで洗浄し、蒸発させた。その粗生成物を、３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、透明の油状物として表題化合物を得た（５．０１ｇ，５６．９％収率）。
【０９８１】
工程Ｂ：３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−メチルピロリジン−２−オン。３−（２−ブロモアリル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１．４０ｇ，６．４２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７１ｇ，９．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４時間撹拌し、２００ｍＬのエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。その残渣を、１〜２％メタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルにおけるクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た。
【０９８２】
工程Ｃ：３−（（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン。実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０９８３】
【化５９９−２】
2009530410.tif 000574
（実施例３９２）
３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オン
【０９８４】
【化６００】
2009530410.tif 000575
１−（５−ブロモ−３−（フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素および３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−１−メチルピロリジン−２−オンから、実施例３９１の工程Ｃの方法に従って調製した。
【０９８５】
【化６０１】
2009530410.tif 000576
（実施例３９３）
３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
【０９８６】
【化６０２】
2009530410.tif 000577
工程Ａ：３−（２−ブロモアリル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。２５０ｍＬ丸底フラスコにおいて、２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのＴＨＦと併せ、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の１．５Ｍ）（１４．８ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、その混合物を３０分間撹拌した。２，３−ジブロモプロペン（２．７２ｍＬ，２２．２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌し、そして周囲温度に温めた。次いで、その反応物を、炭酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチし、そしてエーテルで２回抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、蒸発させた。その粗生成物を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（０．５６０ｇ，８．３％収率）。
【０９８７】
工程Ｂ：３−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。１２５ｍＬ丸底フラスコにおいて、３−（２−ブロモアリル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５６０ｇ，１．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物に溶解した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４１ｇ，２．３０ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を一晩撹拌した。その反応混合物を１００ｍＬのエーテルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題化合物を得た（０．２５ｇ，４２．４％収率）。
【０９８８】
工程Ｃ：３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−１−メチルピロリジン−２−オンの調製。実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【０９８９】
工程Ｄ：３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オンの調製。２０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中の４．０Ｍ溶液）（２．００ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。その溶媒および過剰量のＨＣｌを蒸発させ、そして生成物を黄色固体として得た（２５ｍｇ，８７．５％収率）。
【０９９０】
【化６０３】
2009530410.tif 000578
（実施例３９４）
３−（（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピロリジン−２−オン
【０９９１】
【化６０４】
2009530410.tif 000579
実施例３９１および３９３の方法に従って調製した。
【０９９２】
【化６０５】
2009530410.tif 000580
（実施例３９５）
２−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
【０９９３】
【化６０６】
2009530410.tif 000581
３−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７０ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ）（実施例３９３，工程Ａ〜Ｃ）を１ｍＬのＴＨＦに溶解し、水酸化ナトリウム（０．９６３ｍＬ，１．９３ｍｍｏｌ）２Ｍ溶液を加えた。得られた溶液を５５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を、３ｍＬの２Ｍ硫化水素酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｓｕｌｆａｔｅ）溶液を用いてクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。その抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題化合物を得た。
【０９９４】
【化６０７】
2009530410.tif 000582
（実施例３９６）
２−（（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸
【０９９５】
【化６０８】
2009530410.tif 000583
３−（（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−２−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例３９５の方法に従って調製した。
【０９９６】
【化６０９】
2009530410.tif 000584
（実施例３９７）
４−アミノ−２−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ブタン酸
【０９９７】
【化６１０】
2009530410.tif 000585
実施例３９３の工程Ｄの方法に従って調製した。
【０９９８】
【化６１１】
2009530410.tif 000586
（実施例３９８）
１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【０９９９】
【化６１２】
2009530410.tif 000587
工程Ａ：１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミドの調製。ジクロロメタン（７００ｍＬ）中の１−アセチルピペリジン−４−カルボン酸（５８．５０ｇ，３４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（５８．１８ｇ，３５９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、その混合物を２時間撹拌し、Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（３５．００ｇ，３５９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を周囲温度で一晩撹拌し、そしてジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）をゆっくり加えた。そのスラリーを３０分間撹拌し、次いで、濾過した。その濾液を炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、表題化合物を得た（５９．１０ｇ，８０．７２％収率）。
【１０００】
工程Ｂ：１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノンの調製。１−アセチル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルピペリジン−４−カルボキサミド（５９．１０ｇ，２７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム（１１０．３ｍＬ，３３１ｍｍｏｌ）（ジエチルエーテル中の３．０Ｍ）をゆっくり加え、得られた白色スラリーを１時間撹拌した。その反応物を、３００ｍＬの２Ｍ  ＨＣｌを用いてクエンチし、溶媒を蒸発させた。得られた水性スラリーを濾過し、固体を水および少量のエーテルで洗浄することにより、表題化合物を得た（３８．４ｇ，８２．２％収率）。
【１００１】
工程Ｃ：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−２−ブロモエタノンの調製。１，１’−（ピペリジン−１，４−ジイル）ジエタノン（３８．０ｇ，２２５ｍｍｏｌ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解し、臭素（１２．１ｍＬ，２３６ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、溶媒を除去した。得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、次いで、酢酸エチルと炭酸ナトリウムとの間で分配させた。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させることにより、表題化合物を得た。
【１００２】
工程Ｄ：１−（４−（２−（５−ブロモ−３−（フェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノンの調製。実施例７の工程Ｅの方法に従って調製した。
【１００３】
【化６１３】
2009530410.tif 000588
（実施例３９９）
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン三塩酸塩
【１００４】
【化６１４】
2009530410.tif 000589
実施例１９８の方法に従って調製した。
【１００５】
【化６１５】
2009530410.tif 000590
（実施例４００）
１−（４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【１００６】
【化６１６】
2009530410.tif 000591
工程Ａ：４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９６，２３０ｍｇ，０．３８１ｍｍｏｌ）から、実施例１２７の方法に従って調製した。
【１００７】
工程Ｂ：３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩の調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２．２ｍｇ，０．０８０２ｍｍｏｌ）およびメタノールとＣＨ２Ｃｌ２との１：１混合物（４ｍＬ）を投入した。ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、その反応物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を除去することにより、粗３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン三塩酸塩を得た（５２．９ｍｇ，１００％）。
【１００８】
工程Ｃ：１−（４−（（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩の調製：実施例１９８の方法に従って調製した。
【１００９】
【化６１７】
2009530410.tif 000592
（実施例４０１）
１−（４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【１０１０】
【化６１８】
2009530410.tif 000593
工程Ｂにおいて４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して、実施例４００に従って調製した。
【１０１１】
【化６１９】
2009530410.tif 000594
（実施例４０２）
２−（ジメチルアミノ）−１−（４−（５−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン二塩酸塩
【１０１２】
【化６２０】
2009530410.tif 000595
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンを使用して、実施例１９８の方法に従って調製した。
【１０１３】
【化６２１】
2009530410.tif 000596
（実施例４０３）
５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【１０１４】
【化６２２】
2009530410.tif 000597
工程Ａ：５−ブロモ−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリルの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−ニトロピコリノニトリル（３００ｍｇ，１．３１ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンチオール（０．１５０ｍＬ，１．３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１２ｍＬ）を投入した。ＮａＨ（３７．８ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。その反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残基をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（３４５ｍｇ，８１％）。
【１０１５】
工程Ｂ：５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリルの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリル（２１４ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）、３−ブロモフェノール（１３８ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を投入した。ＮａＨ（２４．０ｍｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。その反応物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。得られた残基をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を得た（２２５ｍｇ，８１．７％収率）。
【１０１６】
工程Ｃ：５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリン酸の調製：２５ｍＬ丸底フラスコに、５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリノニトリル（２２５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（２．５Ｍ，１．０９ｍＬ，２．７２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を投入した。その反応物を一晩加熱還流した。室温に冷却した後、その反応物を水に注ぎ込み、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨを約ｐＨ＝３に調整した。濁った溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得て（２３５ｍｇ，１００％）、それをさらなる精製を行わずに続けて使用した。
【１０１７】
工程Ｄ：５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−アミンの調製：２５ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルプロパン−２−オール（０．２８４ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）、５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）ピコリン酸（２３５ｍｇ，０．５４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９８５ｍＬ，０．７０７ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を投入した。その反応物を１００℃に加熱し、ＤＰＰＡ（０．１１８ｍＬ，０．５４４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、その反応物を１００℃で３０分間撹拌し、次いで、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、Ｂｏｃで保護された物質を得た。この残渣を１：１  ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール（４ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、そして室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液とＣＨ２Ｃｌ２との間で分離させた。有機相を乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（１２８ｍｇ，５８．４％収率）。
【１０１８】
工程Ｅ：５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの調製：実施例１８３の工程Ｄの方法に従って調製した。
【１０１９】
工程Ｆ：５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩の調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を投入し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解した。エーテル中の２Ｍ  ＨＣｌ（０．１ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を除去することにより、表題化合物を得た（２１ｍｇ，１００％）。
【１０２０】
【化６２３】
2009530410.tif 000598
（実施例４０４）
３−（３−メトキシフェニルチオ）−５−フェノキシ−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン塩酸塩
【１０２１】
【化６２４】
2009530410.tif 000599
１０ｍＬ丸底フラスコに、５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４１ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。その反応物を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．０５５ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した。ブチルリチウム（０．０３５ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。次いで、その反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の３５％酢酸エチル）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（３６ｍｇ，９５％）。
【１０２２】
【化６２５】
2009530410.tif 000600
（実施例４０５）
１−（３−（５−（３−メトキシフェニルチオ）−６−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イルアミノ）ピリジン−３−イルオキシ）フェニル）エタノール
【１０２３】
【化６２６】
2009530410.tif 000601
１０ｍＬ丸底フラスコに、５−（３−ブロモフェノキシ）−３−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）ピリジン−２−アミン（４３．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を投入した。その反応物を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．０５８ｍＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、そして５分間撹拌した。ブチルリチウム（０．０３７ｍＬ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。アセトアルデヒド（０．００８６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の３５〜１００％酢酸エチル）、表題化合物を得た（４．５ｍｇ，１１．１％収率）。
【１０２４】
【化６２７】
2009530410.tif 000602
（実施例４０６）
３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン
【１０２５】
【化６２８】
2009530410.tif 000603
工程Ａ〜Ｅ：１−ベンゾイル−３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：実施例４０３の工程Ａ〜Ｄに従って調製した。
【１０２６】
工程Ｆ：２５０ｍＬ丸底フラスコに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−アミン（７．４ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（３．０８ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）を投入した。その反応物を室温で一晩撹拌した。ヘキサン類（７００ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。固体物質をデカントすることにより、黄色泡沫として５．６ｇの物質を得た。母液を濃縮し、そして９：１ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に再懸濁することにより、さらに４．７ｇの物質を得た。生成物を併せることにより、表題化合物を得た（１０．３ｇ，１００％）。
【１０２７】
工程Ｇ：１−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素の調製：２５０ｍＬ丸底フラスコに、１−ベンゾイル−３−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１０．３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）を投入した。３Ｍ水酸化ナトリウム（１１．７ｍＬ，３５．２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却し、７５０ｍＬの水に注ぎ込み、１時間激しく撹拌した。固体を濾過することにより、表題化合物を得た（６．５ｇ，７６．８％収率）。
【１０２８】
工程Ｈ：４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：５０ｍＬ丸底フラスコに、１−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１．５ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４０ｍＬ，５．３１ｍｍｏｌ）、４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を投入した。その反応物を７０℃に３時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製することにより（ヘキサン類中の１０％ＥｔＯＡｃ）、得られた（１．７６ｇ，８２．０％収率）。
【１０２９】
工程Ｉ：３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンの調製：２０ｍＬバイアルに、４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で５分間撹拌した。その反応物を水に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。固体Ｎａ２ＣＯ３をゆっくり加えることにより、ＴＦＡを中和した。その水層を抽出し、乾燥することにより、表題化合物を得た（８８ｍｇ，１０３％収率）。
【１０３０】
【化６２９】
2009530410.tif 000604
【１０３１】
【化６３０】
2009530410.tif 000605
（実施例４０７）
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【１０３２】
【化６３１】
2009530410.tif 000606
１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を投入した。その反応物を−７８℃に冷却し、メチルリチウム（０．２２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。ブチルリチウム（０．１４０ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。ヨードメタン（０．０２７３ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１×２０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、生成物の混合物を得た。その残渣を逆相カラムで精製することにより（０．１％ＴＦＡを含む水中の３５〜１００％アセトニトリル）、表題化合物を得た（６８．３ｍｇ，３３％収率）。
【１０３３】
【化６３２】
2009530410.tif 000607
（実施例４０８）
１−（４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【１０３４】
【化６３３】
2009530410.tif 000608
工程Ａ：４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテートの調製：実施例４０７における反応混合物から、表題化合物を逆相クロマトグラフィから単離した（７０ｍｇ，３３％収率）。
【１０３５】
工程Ｂ：Ｎ−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミンジトリフルオロアセテートの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルトリフルオロアセテート（７０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、高真空において一晩乾燥した。その粗物質を、さらなる精製を行わずに次の反応に進んだ。
【１０３６】
工程Ｃ：１−（４−（２−（３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の調製：２０ｍＬバイアルに、３−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジトリフルオロアセテート（７０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。トリエチルアミン（０．１０９ｍＬ，０．７８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｃ２Ｏ（０．０１２ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を５分間撹拌した。その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（１×２０ｍＬ）。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（ヘキサン類中の２０〜４０％ＥｔＯＡｃ）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（４４．８ｍｇ，７６．３％収率）。
【１０３７】
【化６３４】
2009530410.tif 000609
（実施例４０９）
１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【１０３８】
【化６３５−１】
2009530410.tif 000610
工程Ａ：３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミンジトリフルオロアセテートの調製：１０ｍＬ丸底フラスコに、４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−ｌ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その反応物を濃縮し、さらなる精製を行わずに、次の反応に進んだ。
【１０３９】
工程Ｂ：１−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩の調製：実施例１９８の方法に従って調製した。
【１０４０】
【化６３５−２】
2009530410.tif 000611
（実施例４１０）
１−（４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン塩酸塩
【１０４１】
【化６３６】
2009530410.tif 000612
２０ｍＬバイアルに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０１９０ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。Ａｃ２Ｏ（０．００８ｍＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１０分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し、ＨＣｌ塩を形成した後、白色固体として表題化合物を得た（３８．２ｍｇ，８４．２％収率）。
【１０４２】
【化６３７】
2009530410.tif 000613
（実施例４１１）
１−（４−（２−（３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジメチルアミノ）エタノン二塩酸塩
【１０４３】
【化６３８】
2009530410.tif 000614
２０ｍＬバイアルに、３−（２−ブロモ−４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニルチオ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ，０．２０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を投入した。２−（ジメチルアミノ）塩化アセチル塩酸塩（１２．９ｍｇ，０．０８１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分離させた。その有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルにおいて精製し（０．３％アンモニアを含むＥｔＯＡｃ中の１５％ＭｅＯＨ）、ＨＣｌ塩を形成した後、表題化合物を得た（３５．６ｍｇ，７０．１％収率）。
【１０４４】
【化６３９】
2009530410.tif 000615
実施例１２７の方法によって、以下の化合物を調製した。
【１０４５】
【化６４０】
2009530410.tif 000616
【１０４６】
【化６４１】
2009530410.tif 000617
【１０４７】
【化６４２】
2009530410.tif 000618
【１０４８】
【化６４３】
2009530410.tif 000619
（実施例４２４）
１−（４−（５−（５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０４９】
【化６４４】
2009530410.tif 000620
実施例３５５、実施例１３および実施例１２７の方法に従って調製した。
【１０５０】
【化６４５】
2009530410.tif 000621
（実施例４２５）
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０５１】
【化６４６】
2009530410.tif 000622
工程Ａ：４−（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（３．００ｇ，８．７７ｍｍｏｌ；実施例１７９の工程Ｄに従って調製したもの）、ＴＥＡ（２．０８ｍＬ，１４．９ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモアセチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．４９ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）中に２時間還流した。その反応物を室温に冷却し、濾過することにより、表題化合物を得た（３．６ｇ，７４．７％収率）。
【１０５２】
工程Ｂ：４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１３の方法に従って調製した。
【１０５３】
工程Ｃ：４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：実施例１２７の方法に従って調製した。
【１０５４】
【化６４７】
2009530410.tif 000623
（実施例４２６）
Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【１０５５】
【化６４８】
2009530410.tif 000624
実施例２７１の方法に従って調製した。
【１０５６】
【化６４９】
2009530410.tif 000625
実施例２７２の方法に従って、以下の化合物も作製した。
【１０５７】
【化６５０】
2009530410.tif 000626
実施例２８２の方法に従って、以下の化合物も作製した。
【１０５８】
【化６５１】
2009530410.tif 000627
（実施例４３４）
４−（１−（２−アミノエチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【１０５９】
【化６５２】
2009530410.tif 000628
工程Ａ：２−（２−（４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イルスルホニル）エチル）イソインドリン−１，３−ジオンの調製：実施例２８８の工程Ａの方法に従って調製した。
【１０６０】
工程Ｂ：４−（１−（２−アミノエチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩の調製：ヒドラジン一水和物を使用して、実施例２８８の工程Ｂの方法に従って調製した。
【１０６１】
【化６５３】
2009530410.tif 000629
（実施例４３５）
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
【１０６２】
【化６５４】
2009530410.tif 000630
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２８７の方法に従って調製した。
【１０６３】
【化６５５】
2009530410.tif 000631
（実施例４３６）
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド塩酸塩
【１０６４】
【化６５６】
2009530410.tif 000632
３−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２８０の方法に従って調製した。
【１０６５】
【化６５７】
2009530410.tif 000633
（実施例４３７）
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０６６】
【化６５８】
2009530410.tif 000634
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例１２７の方法に従って調製した。
【１０６７】
【化６５９】
2009530410.tif 000635
（実施例４３８）
Ｎ−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【１０６８】
【化６６０】
2009530410.tif 000636
４−（２−（３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（３−メチルイソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから、実施例２７１の方法に従って調製した。
【１０６９】
【化６６１】
2009530410.tif 000637
実施例２７２の手順に従って、以下の化合物も作製した。
【１０７０】
【化６６２】
2009530410.tif 000638
（実施例４４１）
４−（５−（３−フェノキシ−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸メチル塩酸塩
【１０７１】
【化６６３】
2009530410.tif 000639
３−フェノキシ−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−５−（ピリジン−２−イルチオ）ピリジン−２−アミンから、実施例２７２の方法に従って調製した。
【１０７２】
【化６６４】
2009530410.tif 000640
（実施例４４２）
１−（４−（２−（５−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０７３】
【化６６５】
2009530410.tif 000641
工程Ａ：３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸：３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸メチル（４．６７ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中の２Ｎ，６８ｍＬ，１３６ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間撹拌した。その溶液を０℃に冷却し、濃ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝５に酸性化することにより、沈殿物（ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔ）が形成した。その溶液を濾過し、固体を真空下で乾燥することにより、表題化合物を得た（２．８ｇ，６５％）。
【１０７４】
工程Ｂ：４−メチルチオフェン−３−アミン：ＨＣｌ（Ｈ２Ｏ中の６Ｎ，３０ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸（５．６４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を５０℃で一晩撹拌した。これを室温に冷却し、固体のＮａＨＣＯ３を加えることによって中和した。その溶液をジクロロメタンで抽出し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得た（３．８ｇ，９４％収率）。
【１０７５】
工程Ｃ：２，２−ジメチル−５−（（４−メチルチオフェン−３−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４．６−ジオン：トリメトキシメタン（３７ｍＬ，３３７ｍｍｏｌ）中の２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（４．８５ｇ，３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を窒素下で９０℃に加熱した。２時間後、溶液に４−メチルチオフェン−３−アミン（３．８１ｇ，３４ｍｍｏｌ）を加えた（トリメトキシメタン（３７ｍＬ，３３７ｍｍｏｌ）中の溶液として。その反応物を９０℃で６時間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濃縮した。その物質を冷蔵庫に置き、凝固させ、２日後に表題化合物を得た（９ｇ，定量的）。
【１０７６】
工程Ｄ：３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール：Ｄｏｗｔｈｅｒｍ  Ａ（７ｍＬ）の溶液を、２３５℃の油浴中、窒素下で加熱した。２，２−ジメチル−５−（（４−メチルチオフェン−３−イルアミノ）メチレン）−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、２０分間にわたって分けて加えた。最後の一部を加えた後、その溶液を２３５℃でさらに５分間撹拌した。その溶液を油浴から取り出し、室温に冷却した。冷却すると、生成物がその溶液から析出した。ジエチルエーテルを加え、固体を濾過し、乾燥することにより、表題化合物を得（３．２ｇ）、残留量のＤｏｗｔｈｅｒｍ  Ａが残っていた。
【１０７７】
工程Ｅ：７−クロロ−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン：１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）中のオキシ塩化リン（２．２ｍＬ，２４ｍｍｏｌ）に３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−オール（２．０ｇ，１２ｍｍｏｌ）を投入した。その反応物を窒素下で一晩還流しながら撹拌した。その混合物を冷却し、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を慎重に加えることにより、残渣を中和した。二相性混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）、表題化合物を得た（１．２３ｇ，５５％）。
【１０７８】
工程Ｆ：１−（４−（２−（５−（３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン：７−クロロ−３−メチルチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．０７２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）および３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（０．２０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。その溶液を１５分間窒素下で脱気した。ＫＯｔＢｕ（０．１３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２時間撹拌した。その溶液を、水を用いてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、表題化合物を得た（０．１００ｇ，４４％収率）。
【１０７９】
【化６６６】
2009530410.tif 000642
（実施例４４３）
１−（４−（２−（５−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０８０】
【化６６７】
2009530410.tif 000643
工程ＡおよびＢ：チオフェン−３−アミン：出発物質として３−アミノチオフェン−２−カルボン酸メチルを使用して、実施例４４２の工程ＡおよびＢの方法に従って調製した。
【１０８１】
工程ＣおよびＤ：１−（４−（２−（５−（５−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン：実施例４４２の工程ＥおよびＦの方法に従って調製した。
【１０８２】
【化６６８】
2009530410.tif 000644
（実施例４４４）
４−（（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【１０８３】
【化６６９】
2009530410.tif 000645
工程Ａ：４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。磁気撹拌機を備えた５００ｍｌ丸底フラスコにおいて、４−Ｂｏｃ−ピペラジノン（５．０８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン類中の１．６Ｍ）（１５．９ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、その混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。三フッ化ホウ素エーテラート（３．１９ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、エピクロロヒドリン（１．９９ｍＬ，２５．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、温めて、一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムを用いてクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、そして蒸発させた。３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（３．３４ｇ，４５％収率）。
【１０８４】
工程Ｂ：４−（３−クロロ−２−オキソプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。磁気撹拌機に装着された１２５ｍｌ丸底フラスコにおいて、４−（３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（５．２６ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、その混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィおよび３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによって精製することにより、表題化合物を得た（０．６００ｇ，１８．３１％収率）。
【１０８５】
工程Ｃ：４−（（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。磁気撹拌機に装着された２０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、１−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）チオ尿素（０．２５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、４−（３−クロロ−２−オキソプロピル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。５０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶離するシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た（０．１０６ｇ，２５．１％収率）。
【１０８６】
【化６７０】
2009530410.tif 000646
（実施例４４５）
１−（（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オンの調製
【１０８７】
【化６７１】
2009530410.tif 000647
磁気撹拌機に装着された２０ｍＬシンチレーションバイアルにおいて、４−（（２−（５−ブロモ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０２０ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、５ｍＬのエーテルで希釈し、溶媒をデカントした。その残渣を乾燥することにより、表題化合物を得た（０．０１２ｇ，７３％収率）。
【１０８８】
【化６７２】
2009530410.tif 000648
（実施例４４６）
１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１０８９】
【化６７３】
2009530410.tif 000649
工程Ａ：チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）オン：２−アミノチオフェン−３−カルボン酸メチル（１０ｇ，６４ｍｍｏｌ）にホルムアミド（５０ｍＬ）を投入した。その反応物を窒素下で３時間１９０℃で加熱した。その溶液を室温に冷却した。そのスラリーを１２５ｍＬの水に注ぎ込み、クロロホルム：イソプロピルアルコール混合物で抽出した（２回）。その溶液を濃縮し、倍散することにより、表題化合物を得た（２．２５ｇ，２３％）。
【１０９０】
工程Ｂ：４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン：チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．２ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に希釈した。オキシ塩化リン（１．４ｍＬ，１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で１６時間撹拌した。さらに等量のオキシ塩化リン（０．７ｍＬ，７．９ｍｍｏｌ）を加え、その溶液を４時間撹拌し続けた。その溶液を冷却し、濃縮し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。その物質をクロロホルム：イソプロピルアルコール混合物で抽出し、そしてその有機層を分離し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、表題化合物を得た（０．３９ｇ，２９％）。
【１０９１】
工程Ｃ：１−（４−（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン：４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０５０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）および３−（６−（４−（１−アセチルピペリジン−４−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−５−フェノキシピリジン−３−イルチオ）プロパン酸メチル（０．１５ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に溶解した。その溶液を１５分間脱気した。ＫＯｔＢｕ（０．０９８ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で２時間撹拌した。その溶液を、水を用いてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィにより、表題化合物を得た（０．０７５，４６％）。
【１０９２】
【化６７４】
2009530410.tif 000650
（実施例４４７）
４−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１０９３】
【化６７５−１】
2009530410.tif 000651
工程Ａ：４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：Ｎ−メトキシメタンアミン塩酸塩（２．６１ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）、Ｎ１−（（エチルイミノ）メチレン）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン塩酸塩（５．９１ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール水和物（４．７２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８２．２ｍｍｏｌ）を、０℃の塩化メチレン（１５０ｍＬ）中の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）酢酸（５．００ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に連続的に加えた。周囲温度で４時間撹拌し、酢酸エチルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分離させた。その有機層を再度２Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、２Ｎ  ＮａＯＨ、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、無色透明の粘稠性油状物として表題化合物を得た（５．９３ｇ，１０１％収率）。
【１０９４】
工程Ｂ：４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＴＨＦ中の３．０Ｍ塩化メチルマグネシウム（８．６３ｍＬ，２５．９ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．９３ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。周囲温度に温め、９０分間撹拌した。エーテルと２Ｎ  ＨＣｌとの間で分離させ、その有機層を水、ブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、透明な油状物として表題化合物を得た（４．９５ｇ，９９．１％収率）。
【１０９５】
工程Ｃ：４−（２−（トリメチルシリルオキシ）アリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（１２．３ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８  ℃）溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液を４０分間にわたって滴下した。さらに２５分後、クロロトリメチルシラン（５．２１ｍＬ，４１．０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって滴下した。１時間撹拌した後、その反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ込み、エーテルで抽出した（２×４００ｍＬ）。併せたエーテル層をブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、そして濃縮することにより、表題化合物を得て（６．９５ｇ，１０８％収率）、それを次の工程において使用した。
【１０９６】
工程Ｄ：４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（２−（トリメチルシリルオキシ）アリル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４３ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２．５８ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）を加えた後、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．６５ｇ，２０．５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度に温め、９０分間撹拌した。エーテル（１５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウムとの間で分離させた。その水層をエーテル（１００ｍＬ）で再度抽出した。併せた有機層を飽和炭酸水素塩、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮することにより、黄色油状物として表題化合物を得た（７．２ｇ，１１０％収率）。純度は、８５％であり、主な不純物は、スクシンイミドであった。その粗物質を次の工程において使用した。
【１０９７】
工程Ｅ：４−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：４−（３−ブロモ−２−オキソプロピル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３８ｇ，４．３２ｍｍｏｌ）と、１−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イル）チオ尿素（１．０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．７３１ｍＬ，５．２４ｍｍｏｌ）と、エタノール（５０ｍＬ）との混合物を一晩加熱還流した。周囲温度に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分離させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。３：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、白色粉末として表題化合物を得た（１．５４ｇ，９２％）：
【１０９８】
【化６７５−２】
2009530410.tif 000652
実施例４４７の手順に従って、適切なカルボン酸から、以下の化合物を調製した。
【１０９９】
【化６７６】
2009530410.tif 000653
（実施例４５１）
３−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１００】
【化６７７】
2009530410.tif 000654
４０ｍＬフラスコに、３−（クロロ（メチルスルホニル−オキシイミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を投入した。ピリジン（１．２２ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）およびイソチオシアナトナトリウム（ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｏｓｏｄｉｕｍ）（０．３９８ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）を加え、４５分間４０℃に加熱した。５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−アミン（１．００ｇ，３．７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、３：１  ヘキサン／酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、淡黄色／オフホワイトの固体として３−（５−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た：
【１１０１】
【化６７９】
2009530410.tif 000655
（実施例４５２）
４−（（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０２】
【化６８０】
2009530410.tif 000656
４−（（２−（５−ブロモ−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５２ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．９７１ｍＬ，５．５７ｍｍｏｌ）と、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１６１ｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物の上の大気を窒素でパージした。３−メルカプトプロパン酸メチル（０．３３２ｍＬ，３．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（０．１２８ｇ，０．１３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を９５℃で一晩加熱した。その反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過した。その濾液を濃縮し、３：２ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製することにより、粘着性の白色固体として表題化合物を得た（１．５４ｇ，９４．５％収率）：
【１１０３】
【化６８１】
2009530410.tif 000657
以下の化合物を、適切な臭化物から実施例４５２の手順に従って調製した。
【１１０４】
【化６８２】
2009530410.tif 000658
【１１０５】
【化６８３】
2009530410.tif 000659
（実施例４５７）
４−（（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１１０６】
【化６８４】
2009530410.tif 000660
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．４４３ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の、７−クロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン（０．２６８ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）および４−（（２−（５−（３−メトキシ−３−オキソプロピルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７７ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を２時間撹拌し、次いで、放置することにより、周囲温度で６０時間反応させた。その反応物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムとの間で分離させた。その有機層を水およびブラインで２回洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶離するＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）で精製した。Ｒｆが０．３である主要なＵＶ活性成分を回収し、濃縮することにより、白色粉末として表題化合物を得た（０．８１０ｇ，９７．４％収率）：
【１１０７】
【化６８５】
2009530410.tif 000661
実施例４５７における手順を使用して、以下の化合物を適切なチオプロピオネートおよび求電子剤から調製した。
【１１０８】
【化６８６】
2009530410.tif 000662
【１１０９】
【化６８７】
2009530410.tif 000663
（実施例４６４）
Ｎ−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イル）−４−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−アミン二塩酸塩
【１１１０】
【化６８８】
2009530410.tif 000664
ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．０ｍＬ，１２．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（４ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中の４−（（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７９０ｇ，１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を周囲温度で３時間撹拌した。濃縮し、ヘキサン類を用いて倍散し、濾過することにより、淡黄色粉末として表題化合物を得た（０．７４５ｇ，９８．５％収率）：
【１１１１】
【化６８９】
2009530410.tif 000665
実施例４６４における手順を使用して、以下の化合物をＢｏｃで保護された適切な環状アミンから調製した。
【１１１２】
【化６９０】
2009530410.tif 000666
【１１１３】
【化６９１】
2009530410.tif 000667
（実施例４６８）
４−（５−フェノキシ−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリル二塩酸塩
【１１１４】
【化６９２】
2009530410.tif 000668
２，２，２−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ，５１．９ｍｍｏｌ）を、４−（（２−（５−（４−シアノフェニルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。周囲温度で３時間撹拌した。酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとの間で分離させた。その有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をエーテル（５ｍＬ）に溶解し、エーテル中の２Ｎ  ＨＣｌを加えた。濾過し、ヘキサン類で洗浄し、濾過することにより、白色粉末として４−（５−フェノキシ−６−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルチオ）ベンゾニトリル二塩酸塩を得た（０．４５４ｇ，７９．３％収率）：
【１１１５】
【化６９３】
2009530410.tif 000669
実施例４６８における手順を使用して、以下の化合物を適切なＢｏｃ−カルバメートから調製した。
【１１１６】
【化６９４】
2009530410.tif 000670
（実施例４７１）
１−（４−（（２−（３−フェノキシ−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１１１７】
【化６９５】
2009530410.tif 000671
無水酢酸（０．０１６９ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を、０℃の３−フェノキシ−Ｎ−（４−（ピペリジン−４−イルメチル）チアゾール−２−イル）−５−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルチオ）ピリジン−２−アミン二塩酸塩（０．１００ｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）と、トリエチルアミン（０．０８３７ｇ，０．８２７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に加えた。周囲温度に温め、４時間撹拌した。酢酸エチルと２Ｎ  ＮａＯＨとの間に分離させ、水、ブラインで洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。その残渣をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、エーテル中の１Ｎ  ＨＣｌを加えた。ヘキサン類に希釈し、濃縮し、ヘキサン類を再度加え、そして濃縮することにより、淡黄色粉末として表題化合物を得た（（回転異性体の混合物；０．０９２ｇ，９１．２％収率）：
【１１１８】
【化６９６】
2009530410.tif 000672
実施例４７１における手順を使用して、以下の化合物を適切なアミンから調製した。
【１１１９】
【化６９７】
2009530410.tif 000673
（実施例４７８）
１−（４−（２−（５−（２−クロロピリジン−４−イルチオ）−３−フェノキシピリジン−２−イルアミノ）チアゾール−４−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１１２０】
【化６９８】
2009530410.tif 000674
実施例１６における手順を使用して、表題化合物を調製した：
【１１２１】
【化６９９】
2009530410.tif 000675
（実施例Ａ）
インビトロにおけるグルコキナーゼアッセイ
本発明のグルコキナーゼアクチベーターのインビトロにおける有効性を２つの別個のアッセイ：グルコースの生理的に関連する固定された濃度において各化合物の効力を評価するＥＣ５０アッセイ、および、固定された飽和に近い（可能であれば）濃度の化合物においてグルコースについてのＶｍおよびＳ０．５に対する化合物の作用を評価するグルコースＳ０．５アッセイにおいて評価した。これらの各アッセイでは、ＮＡＤ＋およびグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼを含む共役アッセイシステムにおいて３４０ｎｍにおける吸光度の上昇をモニターすることによって、グルコキナーゼ活性を推定した。サーモスタット制御の吸光度プレートリーダー（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  ３４０ＰＣ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）および透明の９６ウェル平底ポリスチレンプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３６９５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）を使用して、３０℃にてアッセイを行った。各５０μＬアッセイ混合物には、１０ｍＭ  Ｋ＋ＭＯＰＳ，ｐＨ７．２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、２％ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＮＡＤ＋、５Ｕ／ｍＬグルコース６−リン酸デヒドロゲナーゼ、約５ｎＭヒトグルコキナーゼならびに（アッセイに応じて）様々な濃度のグルコースおよび試験化合物が含まれていた。３４０ｎｍにおける吸光度を、５分間（１０ｓ／サイクル）にわたって動態学的にモニターし、生データを当てはめた直線の傾きから速度を推定した。
【１１２２】
グルコキナーゼＥＣ５０アッセイ：
このアッセイでは、グルコース濃度を５ｍＭに固定し、コントロール化合物または試験化合物を、３倍希釈系列の１０点にわたって変化させ、一般的には、５０μＭという高用量から約２．５ｎＭという低用量の範囲であった。標準的な４パラメータロジスティックモデル（方程式１）を生データに当てはめた（速度  対  化合物の濃度）：
【１１２３】
【化７００】
2009530410.tif 000676
ここで、ｘは、化合物の濃度であり、ｙは、推定される速度であり、ＡおよびＢは、それぞれ下の漸近線および上の漸近線であり、Ｃは、ＥＣ５０であり、Ｄは、Ｈｉｌｌスロープである。ＥＣ５０は、上の漸近線と下の漸近線との間の中間点または変曲点と定義される。
【１１２４】
本明細書中に例示される化合物は、上記アッセイにおいて６〜５０，０００ｎＭの範囲のＥＣ５０を有することが見出された。本明細書中に例示されるある特定の化合物は、３ｎＭ〜５０００ｎＭの範囲のＥＣ５０を有することが見出された。
【１１２５】
グルコースＳ０．５アッセイ：
このアッセイでは、コントロール化合物または試験化合物の濃度を、飽和濃度または飽和濃度付近、可能であれば、一般的には５０μＭに固定し、グルコース濃度を、８０〜約０．１６ｍＭの範囲で２倍希釈系列の１０点にわたって変化させた。ＥＣ５０アッセイに使用したのと同じ４パラメータロッジスティックモデル（方程式１）を使用して、関連するカイネティックパラメータを推定した。このアッセイにおいて、変数およびパラメータの定義は、ｘがグルコースの濃度を表し、Ｂが飽和グルコースにおける速度（Ｖｍ）であり、Ｃがグルコースに対するＳ０．５（Ｖｍ／２におけるグルコースの濃度）であり、Ｄが、Ｈｉｌｌ係数であることを除いて同様である。
【１１２６】
本明細書中に例示される化合物は、上記アッセイにおいて０．３〜５ｍＭのＳ０．５を有することが見出された。
【１１２７】
前述の説明は、本発明の本質の単なる例示と考えられる。さらに、当業者には多くの改変および変更が容易に明らかであるので、上で説明されたように正確な解釈および示されたプロセスに本発明を限定することは望ましくない。従って、すべての適当な改変および均等物は、以下の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の範囲内に入ると主張され得る。
【１１２８】
単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」は、この明細書および以下の特許請求の範囲において使用されるとき、述べられる特徴、整数、成分または工程の存在を明記すると意図されるが、それらは、他の１つ以上の特徴、整数、成分、工程またはそれらの群の存在または追加を排除しない。
【国際調査報告】
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