(57)【要約】  本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の式【化１】2009526820.tif 000020〔式中、全ての可変部は本明細書において定義のとおりである〕の新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
2009526820.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
2009526820.tif 000015
〔式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−８）アルキル（当該アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基（当該基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
Ｒ３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）であり；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ７とＲ８は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ９はヒドロキシであり；そして
Ｒ１０は水素；またはヒドロキシであるか；
またはＲ９とＲ１０は、一体となってオキソであり；
Ｒ１１は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ここで、１個の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換されていてもよい）であり；
ＸはＯ；またはＣＨ２であり；そして
Ｒは式
【化２】
2009526820.tif 000016
〈式中、
Ｒ１３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ；またはＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ；またはＮである〉
の基であるか；
またはＲは式
【化３】
2009526820.tif 000017
〈式中、
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｔは、Ｏ；またはＳである〉
の基である〕
の化合物。
【請求項２】
請求項１に定義の遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物の製造方法であって、下記工程を含む方法：
ａ）Ｒ１１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2009526820.tif 000018
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を、式
（Ｏ＝）Ｃ（Ｒ１２）Ｒ    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１２およびＲは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物と反応させ、次に反応混合物をＮａＢＨ３ＣＮのような水素化剤に供する工程、または
ｂ）Ｒ９がヒドロキシでありそしてＲ１０が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
2009526820.tif 000019
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲおよびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を水酸化バリウムと反応させる工程、または
ｃ）Ｒ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が非置換アミノ基である式Ｉの化合物をＲ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物に、例えば対応するハライドとの反応によって変換する工程、
各々の場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化または官能基化、および／または所望により存在する保護基の切断、およびかくして得られる式Ｉの化合物を遊離塩基形または酸付加塩形で回収する工程。
【請求項３】
医薬として使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物。
【請求項４】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置に使用するための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の式Ｉに定義の化合物。
【請求項５】
有効成分として遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と、医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項６】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬としての、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項７】
ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置用医薬の製造のための、遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物の使用。
【請求項８】
処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害または血管障害の処置方法であって、当該対象に治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物を投与することを含んで成る方法。
【請求項９】
治療上有効量の遊離塩基形または薬学的に許容される酸付加塩形の請求項１に定義の化合物と第２の薬剤物質を含む、同時または逐次投与のための組合せ剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヘテロ環式化合物、それらの製造、医薬としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬に関する。
【発明の開示】
【０００２】
より具体的には、本発明は遊離塩基形または酸付加塩形の式
【化１】
2009526820.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−８）アルキル（当該アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基（当該基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
【０００３】
Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
【０００４】
Ｒ３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）であり；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５とＲ６は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
Ｒ７とＲ８は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
【０００５】
Ｒ９はヒドロキシであり；そして
Ｒ１０は水素；またはヒドロキシであるか；
またはＲ９とＲ１０は、一体となってオキソであり；
Ｒ１１は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｒ１２は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか；
またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ここで、１個の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換されていてもよい）であり；
ＸはＯ；またはＣＨ２であり；そして
【０００６】
Ｒは式
【化２】
2009526820.tif 000004
〈式中、
Ｒ１３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１４は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｙは、ＣＨ；またはＮであり；そして
Ｚは、ＣＨ；またはＮである〉
の基であるか；
またはＲは式
【化３】
2009526820.tif 000005
〈式中、
Ｒ１５は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
Ｒ１６は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
Ｔは、Ｏ；またはＳである〉
の基である〕
の化合物に関する。
【０００７】
式Ｉの化合物に不斉炭素原子が存在することを考慮すると、当該化合物は純粋に光学的に活性な形態であるか、または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。あらゆる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の一部である。
【０００８】
ハロゲンは、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素を意味する。
アリールは、ナフチルまたは好ましくはフェニルである。
【０００９】
ヘテロアリールは、１、２または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である芳香族性５または６員環、例えばチアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルであり、当該環はまた、フェニル環、例えばベンゾチアゾリルまたはベンゾオキサゾリルとアニール化していてもよい。ヘテロアリールは好ましくは、イソオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリジルまたはベンゾチアゾリルである。
【００１０】
ヘテロシクロアルキルは、１、２または３個の環原子がＯ、ＮおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である非芳香族性５または６員環、例えばピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニルまたはピペリジルである。
【００１１】
１個以上の炭素原子を有するあらゆる非環状炭素含有基または部分は、直鎖または分枝鎖である。
【００１２】
特に定義されない限り、炭素含有基、部分または分子は、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜４個、最も好ましくは１または２個の炭素原子を含む。
【００１３】
好ましい態様において、本発明は、下記定義の遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物に関する：
（１）Ｒ１は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ６−１０）アリール−（Ｃ１−８）アルキル（当該アリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基（当該基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２もしくは３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソ、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
好ましくは水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；ベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；アミノカルボニル（当該アミノ基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルおよびベンジルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されており、当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）；または（Ｃ１−８）アルキル（これは、非置換であるかもしくはオキソおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基で１、２もしくは３置換されているピロリジニルまたはオキサゾリジニル基によって１置換されている）であり；
好ましくは水素である；
【００１４】
（２）Ｒ２は、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
好ましくは、水素；ハロゲン；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルアミノ；またはアリールアミノもしくはヘテロアリールアミノ基｛当該アリール基または当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル、（Ｃ３−８）シクロアルキル−（Ｃ１−８）アルキルおよびヘテロアリールまたはアリール基（当該ヘテロアリールまたはアリール基は、非置換であるか、またはヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキルおよび（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている｝であり；
好ましくは、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；アリールアミノ（当該アリール基は、非置換であるか、または非置換であるアリール基から成る群から選択される置換基によって好ましくは１置換されている）；またはヘテロアリールアミノ｛当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはハロゲン、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシおよびアリール基（当該アリール基は、非置換であるか、またはハロゲンから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１または２置換されている｝であり；
好ましくは、水素；ヒドロキシ；（Ｃ１−８）アルキル；またはヘテロアリールアミノ、｛当該ヘテロアリール基は、非置換であるか、またはアリール基（当該アリール基は、非置換であるか、またはハロゲンから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）から成る群から選択される置換基によって１または２置換されている｝である；
【００１５】
（３）Ｒ３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２または３置換されている）であり；
好ましくは、水素；ハロゲン；またはベンジル（当該フェニル基は、非置換であるか、または（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１または２置換されている）であり；
好ましくは水素である；
【００１６】
（４）Ｒ４は水素；またはハロゲンであり；
好ましくは水素である；
（５）Ｒ５とＲ６は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
好ましくはＲ５とＲ６が一体となってオキソである；
（６）Ｒ７とＲ８は、一体となってオキソであるか；またはいずれもが存在せず；
好ましくはＲ７とＲ８が一体となってオキソである；
（７）Ｒ９はヒドロキシであり；Ｒ１０は水素；またはヒドロキシであるか；またはＲ９とＲ１０は一体となってオキソであり；
好ましくはＲ９がヒドロキシであり；そしてＲ１０が水素である；
【００１７】
（８）Ｒ１１は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そしてＲ１２は、水素；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；ヒドロキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであるか；またはＲ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキル（ここで、１個の−ＣＨ２−基が−Ｏ−で置換されていてもよい）であり；
好ましくは、Ｒ１１が水素であり；そしてＲ１２が水素；または（Ｃ１−８）アルキルであるか；またはＲ１１とＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは、Ｒ１１が水素であり；そしてＲ１２が水素であるか；またはＲ１１とＲ１２が、それらが結合している炭素原子と一体となって、（Ｃ３−８）シクロアルキルである；
【００１８】
（９）ＸはＯ；またはＣＨ２であり；
好ましくはＣＨ２である；
（１０）Ｒ１３は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは水素である；
【００１９】
（１１）Ｒ１４は、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルキルカルボニル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは（Ｃ１−８）アルキルである；
【００２０】
（１２）Ｙは、ＣＨ；またはＮであり；
好ましくはＣＨである；
（１３）Ｚは、ＣＨ；またはＮであり；
好ましくはＣＨである；
（１４）Ｒ１５は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；
好ましくは水素である；
【００２１】
（１５）Ｒ１６は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−８）アルキル；ハロゲン−（Ｃ１−８）アルキル；（Ｃ１−８）アルコキシ；（Ｃ１−８）アルコキシ−（Ｃ１−８）アルキル；または非置換であるか、またはハロゲンおよび（Ｃ１−８）アルキルから成る群から選択される置換基によって１、２、３もしくは４置換されている（Ｃ３−８）シクロアルキルであり；そして
好ましくはハロゲン；または（Ｃ１−８）アルキルである；
（１６）Ｔは、Ｏ；またはＳである。
【００２２】
好ましい態様（１）〜（１６）は、独立して、集合的に、または任意の組合せまたはサブコンビネーションにおいて好ましい。
【００２３】
とりわけ好ましい態様において、本発明は、遊離塩基形または酸付加塩形の、下記実施例に記載の式Ｉの化合物の１個以上に関する。
【００２４】
さらなる局面において、本発明は、式Ｉの化合物およびその塩の製造方法であって、下記工程を含む方法に関する：
ａ）Ｒ１１が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化４】
2009526820.tif 000006
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を、式
（Ｏ＝）Ｃ（Ｒ１２）Ｒ    （ＩＩＩ）
〔式中、Ｒ１２およびＲは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物と反応させ、次に反応混合物をＮａＢＨ３ＣＮのような水素化剤に供する工程、または
ｂ）Ｒ９がヒドロキシでありそしてＲ１０が水素である式Ｉの化合物の製造のために、式
【化５】
2009526820.tif 000007
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ＲおよびＸは式Ｉで定義の通りである〕
の化合物を水酸化バリウムと反応させる工程、または
ｃ）Ｒ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物の製造のために、Ｒ２が非置換アミノ基である式Ｉの化合物をＲ２が置換アミノ基である式Ｉの化合物に、例えば対応するハライドとの反応によって変換する工程、
各々の場合において所望により、得られた化合物の還元、酸化または官能基化、および／または所望により存在する保護基の切断、およびかくして得られる式Ｉの化合物の遊離塩基形または酸付加塩形での回収。
【００２５】
反応は、常套の方法によって、例えば実施例に記載の通りに行うことができる。
反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を、既知の方法によって行うことができる。
酸付加塩を遊離塩基から、またはその逆を、既知の方法で製造することができる。
【００２６】
式Ｉの化合物を、本発明のさらなる局面であるさらなる常套の方法によって、例えば実施例、例えば実施例５９に記載の方法で製造することができる。
【００２７】
Ｒ２が非置換アミノ基である式Ｉの化合物、および式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの出発物質は、既知であるか、または既知の化合物から出発して常套の方法によって、例えば実施例に記載の通りに製造することができる。
【００２８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩（以後、「本発明の薬剤」と称する）は、インビトロおよび動物で試験したとき、有用な薬理学的活性を示し、したがって医薬として有用である。
【００２９】
本発明の薬剤はアスパラギン酸プロテアーゼの阻害剤であり、当該酵素によるプロセッシングを含む障害の処置に使用することができる。とりわけ、それらはベータセクレターゼを阻害し、そしてそれ自体ベータアミロイドの生成、そして続くオリゴマーおよびフィブリルへの凝集を阻害する。
【００３０】
試験１：ヒトＢＡＣＥの阻害
組換えＢＡＣＥ（細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現し、標準的な方法を用いて精製する）を０．１〜１０ｎＭ濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、１時間室温で、０．１％  ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ  酢酸バッファー、ｐＨ４．５中でインキュベートする。合成蛍光消光ペプチド基質（ＡＰＰ配列に由来し、適当な蛍光消光ペアを含む）を１〜５μＭの最終濃度で加え、蛍光の増加を、適当な励起／放出波長で、マイクロプレートスペクトロ蛍光光度計で、５〜３０分間１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ活性の阻害率から計算する。
【００３１】
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組換えＢＡＣＥ−２（細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現し、標準的な方法を用いて精製する）を０．１〜１０ｎＭ濃度で、様々な濃度の試験化合物と共に、１時間室温で、０．１％  ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭ  酢酸バッファー、ｐＨ４．５中でインキュベートする。合成ペプチド基質（ＡＰＰ配列に由来し、適当な蛍光消光ペアを含む）を１〜５μＭの最終濃度で加え、蛍光の増加を、適当な励起／放出波長で、マイクロプレートスペクトロ蛍光光度計で、５〜３０分間１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてＢＡＣＥ−２活性の阻害率から計算する。
【００３２】
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組換えカテプシンＤ（バキュロウイルス中でカテプシンＤとして発現し、標準的な方法を用いて精製し、ギ酸ナトリウムバッファー  ｐＨ３．７中でインキュベーションして活性化する）を、様々な濃度の試験化合物と共に、１時間室温で、ｐＨ３．０〜５．０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムバッファー中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ＤＮＰ）−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１〜５μＭの最終濃度で加え、蛍光の増加を、３２５ｎｍの励起波長および４００ｎｍの放出波長で、マイクロプレートスペクトロ蛍光光度計で、５〜３０分間１分間隔で記録する。ＩＣ５０値を、試験化合物濃度の関数としてカテプシンＤ活性の阻害率から計算する。
【００３３】
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を８０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、１０％  ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地中で２４時間培養する。試験化合物を細胞に様々な濃度で加え、細胞を試験化合物の存在下で２４時間培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、サンドイッチＥＬＩＳＡを用いて測定する。化合物の能力を、試験化合物濃度の関するとしてアミロイドペプチド放出の阻害率から計算する。
【００３４】
上記試験の少なくとも１個において、本発明の薬剤は、２０μＭ未満の濃度で活性を示す。
具体的には、実施例２６に記載の本発明の薬剤は、試験４においてＩＣ５０値４．７μＭを示す。
【００３５】
したがって本発明の薬剤は、例えばベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害および血管障害、例えばアルツハイマー病のような神経変性疾患、暁症候群、記憶および認知不全、認知症、アミロイドニューロパシー、脳炎、神経および脳外傷、血管アミロイド症、またはアミロイド症を伴う脳出血の処置および／または予防に有用である。
【００３６】
本発明の薬剤のいくつかはまた、ＢＡＣＥ２（ベータ部位ＡＰＰ切断酵素２）またはカテプシンＤ、ペプシンタイプのアスパルチルプロテアーゼおよびベータセクレターゼの関連ホモログを阻害する。ＢＡＣＥ２およびＣａｔｈＤ発現と腫瘍細胞のより多くの発がん性および転移性性質との関係のため、当該阻害剤は腫瘍細胞に関連する転移プロセスの抑制に有用である。
【００３７】
上記適用について、適当な用量は、当然、例えば使用する化合物、宿主、投与形態および処置する状態の性質および重症度に依存して変化する。しかし、一般的に、動物における満足のいく結果が、約０．１〜約１００、好ましくは約１〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重の１日投与量で得られる。大型哺乳類、例えばヒトにおいて適用される１日用量は、本発明の薬剤約１０〜約２０００、好ましくは約１０〜約２００ｍｇの範囲であり、簡便には、例えば１日４回までの分割用量で、または徐放形態で投与する。
【００３８】
本発明の薬剤を、あらゆる常套の経路、とりわけ経腸的、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、または非経腸的に、例えば注射溶液または懸濁液の形態で投与することができる。
【００３９】
上記に従って、本発明はまた、例えばベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置用の医薬として使用するための、本発明の薬剤を提供する。
【００４０】
本発明はさらに、本発明の薬剤を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。当該組成物を常套の方法で製造することができる。単位投与形態には、例えば約１〜約１０００、好ましくは約１〜約５００ｍｇの本発明の薬剤が含まれる。
【００４１】
本発明の薬剤を、単独で、または上記状態の処置に有効な他の薬剤との組合せで投与することができる。
【００４２】
医薬組合せ剤は、単位投与形態の形態であり得て、それによると各単位投与形態は所与の量の２種の化合物を適当な医薬担体または希釈剤との混合において含む。あるいｈ、組合せ剤は２個の成分を個別に含むパッケージ、例えば個別にアレンジされる２種の活性薬剤の同時または個別投与に適用されるパックまたは分包デバイスの形態であり得る。
【００４３】
さらに、本発明は、ベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用を提供する。
【００４４】
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるベータアミロイド生成および／または凝集に関連する神経障害および血管障害の処置方法であって、当該対象に治療上有効量の本発明の薬剤を投与することを含んで成る方法を提供する。
【００４５】
下記実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明する。
【実施例】
【００４６】
実施例
略語
【表１】
2009526820.tif 000008
【表２】
2009526820.tif 000009
【００４７】
一般的なＨＰＬＣ情報
カラム寸法：５０×５ｍｍ
カラムタイプ：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）５Ｃ１８，３ミクロン
溶離剤：Ａ）水＋０．１体積％ＴＦＡ
Ｂ）ＣＡＮ＋０．１体積ＴＦＡ
グラジエント：１０−１００％Ｂで３分＋１００％Ｂで１分、流速＝４ｍｌ／分
【００４８】
実施例１：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）５−［１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド（８１．５ｇ、３６０ｍｍｏｌ）、４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（９５．６ｇ、５４０ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４１．０ｇ、６８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の溶液に、ピロリジン（４５．３ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を還流温度で３日間加熱する。反応混合物を１０℃に冷却し、沈殿を濾過する。ＴＨＦ−ＭｅＯＨから、そしてＡＣＮからもう１回再結晶化して、純粋な生成物を黄色結晶として得る：融点１４８−１５０℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル  ３：１）Rf=0.33; ESIMS [M+H]+=371, 373; 
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.72 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J=1 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.28 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.95 (d, J=7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).
【００４９】
ｂ）５−［１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
５−［１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−ヒドロキシ−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（４８．３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）溶液に、水（１５０ｍＬ）およびオキソン（１７３ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を４０−５０℃で、少量ずつ３０分にわたって加える。反応混合物を４０〜５０℃で１時間攪拌する。過剰のオキソンをＮａ２Ｓ２Ｏ５で破壊し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。
合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、ＡＣＮから再結晶化して、生成物を明黄色結晶として得る：融点１９０−１９２℃；  ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）Rf=0.36; ESIMS [M+H+NH3] += 420, 422; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.08 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (d, J=1Hz,1H), 7.28 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.98 (d, J=7 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.07(s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H).
【００５０】
ｃ）５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
５−［１−（３−ブロモ−４−メトキシ−フェニル）−メト−（Ｚ）−イリデン］−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（９６．８ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を２５℃、ＴＨＦ（２５００ｍＬ）中で、触媒としてＰｔＯ２（５ｇ）を用いて、１６時間水素化する（４ａｔｍ  Ｈ２）。触媒を濾取し、濾液を蒸発する。ＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏ  １：１から再結晶化して、生成物を無色結晶として得る：融点１７０−１７２℃；  ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3] +=422, 424; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.14 (s, 1H), 7.44 (d, J=1Hz, 1H), 7.16 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.84 (m, 5H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 3H).
【００５１】
ｄ）５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（４１．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ−ＡｃＯＨ  ４：１（１５００ｍＬ）懸濁液に、４５〜５０℃でＮａＢＨ３ＣＮ（１０．８ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を、４回に分けて０．５時間にわたって加える。反応混合物を１時間、４５〜５０℃で攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にする。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、生成物を、ジアステレオマー混合物の白色固体として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する：  ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.35, 0.28 and 0.23; ESIMS [M+H+NH3] +=424, 426.
【００５２】
ｅ）５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸
５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（９１．６ｇ、２２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５００ｍＬ）溶液に４Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）を加え、反応混合物を６時間２５℃で攪拌する。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌで１５〜２０℃で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発する。Ｅｔ２Ｏを加えた後、ジアステレオマーの混合物である生成物を白色結晶として濾取し、乾燥する：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ  ２００：１） Rf=0.20; ESIMS [M+H+NH3] +=410, 412.
【００５３】
ｆ）７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−オキサ−５ラムダ＊６＊チア−３−アザ−インデン−２−オン
５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸（８０．６ｇ、２０５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２００ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（４３．３ｍＬ、３０７．５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（５５．９ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）を１０〜２０℃で、２０分以内に加える。反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、６０℃で２時間、最終的に還流温度で８時間加熱する。反応混合物を蒸発し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発して、白色固体として生成物を得る。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に懸濁し、０．５時間攪拌し、濾過し、乾燥する。ジアステレオマー混合物をさらに精製することなく次の工程に使用する：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.63 and 0.42; ESIMS [M+H+NH3] +=407, 409.
【００５４】
ｇ）７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−オキサ−５ラムダ＊６＊チア−３−アザ−インデン−２−オン（７７．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１２００ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（３３．５ｍＬ、２３８ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（５０．１ｇ、２１８ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（０．７３４ｇ、６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４５〜５０℃で２時間加熱する。反応混合物を元の体積の１／５に蒸発し、生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化する。白色結晶を濾取し、ジアステレオマー混合物をそのまま次の工程に使用する：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.39 and 0.37; ESIMS [M+H+NH3] +=507, 509.
【００５５】
ｈ）［５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７９．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１３００ｍＬ）懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．１ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０〜５０℃に温める。３０分後、透明な溶液をその体積の１／４に蒸発し、結晶化した生成物を濾取する。濾液を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、さらなる量の生成物を明黄色結晶として得る。いずれもの結晶バッチはジアステレオマー混合物であり、そのまま次の工程に使用する：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Rf=0.21 and 0.18; ESIMS [M+H+NH3] +=481, 483.
【００５６】
ｉ）［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２７０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（９０．５ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）およびピリジン−ＳＯ３複合体（３５．７ｇ、２１３．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１２〜１４℃で加える。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を冷０．５Ｎ  Ｈ２ＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して白色結晶を得て、生成物を１種のジアステレオマーとして得る：融点１９７−１９９℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3] +=479, 481; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J=1Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.87 (d, J=7 Hz, 1H), 5.57 (bs, 1H), 4.94 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 3.3 (m, 3H), 3.16 (t, J=13 Hz, 1H), 2.62 (dd, J=7, 13 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H).
【００５７】
ｊ）［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６００ｍＬ）溶液に、アルゴン下、−３０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．７１ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加える。反応混合物を０．５時間−３０℃、および０．５時間０℃で攪拌した後、還元反応を０℃で水（１．７ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）および水（５．１ｍＬ）で注意深く停止させる。１時間撹拌後、無機塩を濾取する。濾液をトルエン−ＡＣＮ  ３：１（５００ｍＬ）で希釈し、蒸発する。生成物を熱ＴＨＦ−ＡＣＮ−ヘキサンから再結晶化する。生成物を白色結晶に結晶化し、これは所望のラセミ体（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオマーのみを含む：融点２３８−２４０℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.18; ESIMS [M+H+NH3] +=481, 483; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, J=1Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7 Hz, 1H), 5.1 (bs, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.9-3.5 (m, 6H), 2.6-2.8 (m, 2H), 2.43 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)、しかし、母液は望ましくない（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−ジアステレオマーを含む：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１）Rf=0.23; ESIMS [M+H+NH3] +=481, 483.
【００５８】
ｋ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５．１ｇ、５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、２，２−ジメトキシ−プロパン（６７．７ｍＬ、５４０ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。冷反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣油状物をｔＢｕＯＭｅから結晶化して、ラセミ生成物を白色結晶として得る：融点１６５−１７０℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3] +=521, 523。ラセマートを、静止相ＦＡ−２３６４／２１  ２０μＭ（不動化CHIRALPAK ADに等しい）を含む１６カラム（７５×２１ｍｍ、Princton Chromatography Corporation）を備えたＵＯＰ−ＳＯＲＢＥＸ  ＰＲＥＰで、ヘキサン−ｔＢｕＯＭｅ−ＴＨＦ  ５０：４０：１０を用いた擬似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィーで分割して、エナンチオマー的に純粋な（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−ジアステレオマーを白色結晶として得る：融点１７１−１７４℃；  ［α］Ｄ  ８．３°(c 0.36、 CHCl3); ESIMS [M+H+NH3] +=521, 523; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (d, J=1Hz, 1H), 7.06 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.86 (d, J=7 Hz, 1H), 4.3 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 1H), 3.34 (t, J=13 Hz, 1H), 2.6-3.1 (m, 6H), 1.62 (bs, 6H), 1.47 (s, 9H)．望ましくない（３ａＳ，７Ｒ，７ａＲ）−ジアステレオマーが白色結晶として得られる：融点１７３−１７６℃；  ［α］Ｄ  −８．８°(c 0.44、CHCl3); ESIMS [M+H+NH3] + =521, 523.
【００５９】
ｌ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．４６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（６．５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．５２９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）脱気溶液に、アルゴン下でＰｄ２（ｄｂａ）３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８．５３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を５個のバイアルに分配し、３０分間１６０℃でマイクロウェーブオーブン中で加熱する。合併した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、濾液をＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水で洗浄する。溶媒を蒸発し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１〜２：１）で精製して、ベージュ色固体として生成物を得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.33; ESIMS [M+H+NH3] +=469; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.25 (d, J=1Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 5.75 (d, J=14 Hz, 1H), 5.32 (d, J=14 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.38 (t, J=12 Hz, 1H), 2.5-3.1 (m, 6H), 1.64 (bs, 6H), 1.48 (s, 9H).
【００６０】
ｍ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ホルミル−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３（０．０２４ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）含有ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ４：１（１５０ｍＬ）溶液をオゾンで、−７８℃で、遊離体が消えるまで処理する。ジメチルスルフィド（０．８５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を室温に温め、５時間攪拌する。溶媒を蒸発した後、残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化して生成物を白色結晶として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.16; ESIMS [M+H+NH3] +=471; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.41 (s, 1H), 7.68 (d, J=1Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 7.18 (d, J=7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.5-4.1 (m, 3H), 3.0-3.4 (m, 3H), 2.95 (t, J=13 Hz, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.5 (m, 1H), 1.64 (bs, 6H), 1.49 (s, 9H).
【００６１】
ｎ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｚ）−プロペニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エチル−トリフェニルホスホニウムブロマイド（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）養鶏に、アルゴン下で、１Ｍ  ＮａＨＭＤＳのＴＨＦ（１．５ｍＬ、１，５ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を４５分間３０〜３５℃で攪拌する。得られた橙色溶液に（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ホルミル−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で加える。反応混合物を２５℃で３時間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。純粋な生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：２〜２：１）で精製して、白色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.40; ESIMS [M+H+NH3] +=483; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (d, J=1Hz, 1H), 7.03 (d, J=7Hz, 1H), 6.84 (d, J=7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=10 Hz, 1H), 5.86 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 3.39 (t, J=12 Hz, 1H), 3.0 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.83 (d, J=7Hz, 3H), 1.64 (bs, 6H), 1.48 (s, 9H).
【００６２】
ｏ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｚ）−プロペニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中２５℃で、１０％  Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）で３０分間水素化する（１  ａｔｍ  Ｈ２）。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、溶媒を蒸発した後、生成物を白色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.39; ESIMS [M+H+NH3] +=485; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.96 (d, J=7Hz, 1H), 6.94 (s,1H), 6.80 (d, J=7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.38 (t, J=12 Hz, 1H), 2.9-3.1 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 5H), 1.5-1.7 (m, 10H), 1.46 (s, 9H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
【００６３】
ｐ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２９５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン（５ｍＬ）溶液に溶解し、２５℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）水溶液およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中で、２５℃で３０分間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥して塩酸塩を白色粉末として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.19; ESIMS [M+H+NH3] +=328; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.04 (d, J=7Hz, 1H), 6.97 (s,1H), 6.89 (d, J=7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 5H), 3.09 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.58 (t, J=7Hz, 2H), 2.44 (dd, J=9,12Hz, 1H), 2.27 (m, 1H), 0.93 (t, J=7Hz, 3H).
【００６４】
ｑ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド（０．０８７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１（６ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．０４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−ベンズアルデヒド（０．０４５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌する。ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０３２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、その後さらに６０分攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、１５分間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。純粋な生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）の後に、明黄色油状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.15; ESIMS [M+H] +=460; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.3 (m, 4H), 6.98 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1Hz, 1H), 6.79 (d, J=7Hz,1H), 3.94 (d, J=14Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (d, J=14Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.5-3.2 (m, 13H), 2.38 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
【００６５】
ｒ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−プロピル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（０．０５１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で、１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．５７ｍＬ）溶液を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。遊離塩基を、Ｅｔ２Ｏ中４Ｎ  ＨＣｌを用いてその塩酸塩に変形し、純粋な生成物を、濾過および乾燥して、明ベージュ色粉末として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.23; ESIMS [M+H] +=446; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.15-7.40 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 6.84 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7Hz, 1H), 3.90 (d, J=14Hz, 1H), 3.75 (d, J=14Hz, 1H), 3.42 (m, 1H), 2.9-3.3 (m, 4H), 2.74 (m, 1H), 2.56 (t, J=7Hz, 2H), 2.36 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
【００６６】
実施例２：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１の記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ホルミル−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｍ参照）およびプロピル−トリフェニルホスホニウムブロマイドから出発して、製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H] +=460; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.30-7.45 (m, 4H), 6.88 (d, J=1Hz, 1H), 6.82 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7Hz, 1H), 4.3 (m, 2H), 3.5-3.7 (m, 4H), 2.7-3.3 (m, 4H), 2.56 (t, J=7Hz, 2H), 2.37 (dd, J=10, 14Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.30 (d, J=7Hz, 6H), 0.93 (t, J=7Hz, 3H).
【００６７】
実施例３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｚ）−２−メトキシ−ビニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−メトキシ−ビニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メトキシメチル−トリフェニルホスホニウムクロライド（０．４６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下で、０．５Ｍ  ＫＨＭＤＳのトルエン（２．６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を３０〜３５℃で４５分間攪拌する。得られた橙色溶液に、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ホルミル−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０〜５℃で加える。反応混合物を２５℃で１８時間攪拌する。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）を加えた後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：２〜２：１）で精製して、純粋な生成物を明黄色油状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.37; ESIMS [M+H+NH3] +=499.
【００６８】
ｂ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｚ）−および３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（（Ｅ）−２−メトキシ−ビニル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（４ｍＬ）中で、Ｐｄ−Ｃ（４０ｍｇ）を用いて２５℃で１時間水素化する（１  ａｔｍ  Ｈ２）。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、溶媒を蒸発して生成物を無色油状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.30; ESIMS [M+H+NH3] +=501; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.97 (m, 2H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.8 (m, 1H), 3.58 (t, J=7Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 2.5-3.1 (m, 9H), 1.65 (m, 6H, 1.46 (s, 9H).
【００６９】
ｃ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１ｐの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４Ｎ  ＨＣｌから出発して、製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.18; ESIMS [M+H+NH3] +=344; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.07 (d, J=7Hz, 1H), 7.03 (s,1H), 6.92 (d, J=7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.3-3.6 (m, 7H), 3.36 (s, 3H), 3.09 (dd, J=12, 10 Hz, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.45 (dd, J=10,12Hz, 1H), 2.28 (m, 1H).
【００７０】
ｄ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１ｑの記載と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび３−イソプロピル−ベンズアルデヒドから出発して、製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.42; ESIMS [M+H] +=476; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (t, J=7Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.01 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 4.05 (s, 1H), 3.91 (d, J=14Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J=14Hz, 1H), 3.58 (t, J=7Hz, 2H), 3.43 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.5-3.2 (m, 11H), 2.38 (m, 1H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H).
【００７１】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−メトキシ−３−（２−メトキシ−エチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびＢＢｒ３から出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.23; ESIMS [M+H] +=448; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (t, J=7Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 6.94 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1Hz,1H), 6.83 (d, J=7Hz, 1H), 3.96 (t, J=7Hz, 2H), 3.91 (d, J=14Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 3.05-3.2 (m, 3H), 2.55-3.0 (m, 9H), 2.34 (m, 1H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H).
【００７２】
実施例４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｋ）（１１．７５ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（８０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、２５℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）水溶液およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中で、２５℃で３０分間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＭｅＯＨ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、塩酸塩を白色結晶として得る：融点２６９−２７２℃；  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.18; ESIMS [M+H]+=364, 366。
【００７３】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１ｑの記載と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび３−イソプロピル−ベンズアルデヒドから出発して製造する：融点１７３−５℃、ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.36; ESIMS [M+H] +=496, 498; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ): δ 7.40 (d, J=1Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 4H), 7.09 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=1Hz, 1H), 4.08 (bs, 1H), 3.94 (d, J=14Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (d, J=14Hz, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 5H), 2.7 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H).
【００７４】
実施例５：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（実施例４ｂ）およびＢＢｒ３から出発して製造する：融点１８１−１８４℃；  ［α］２０Ｄ  ＋１３°(c 0.2 MeOH); ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.22; ESIMS [M+H] += 482, 484; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.0 (bs, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25-7.4 (m, 4H), 7.04 (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1Hz, 1H), 6.1 (bd, 1H), 4.24 (bs, 1H), 2.75-3.85 (m, 10H), 2.44 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=7Hz, 6H).
【００７５】
実施例６：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−オール（０．１５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１−（３−イソプロピル−フェニル）−エタノン（０．０９４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）およびイソ−ペンタノール（０．５ｍＬ）懸濁液に粉末分子篩（０．１ｇ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１５０℃で０．５時間、および１６０℃で１時間加熱する。反応混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０５３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）を加える。０．５時間２５℃で攪拌した後、懸濁液を濾過し、蒸発する。残渣油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄する、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ５０：５０：５〜０：５０：５）で精製した後、生成物をジアステレオマー混合物として、明黄色固体として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.54; ESIMS [M+H] + =510, 512.
【００７６】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ）−１−（３−イソプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびＢＢｒ３から出発して製造する。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ５０：５０：５〜０：５０：５）でベージュ色固体として分割する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.31 and 0.21; ESIMS [M+H] +=496, 498; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (m, 2H), 7.2 (d, J=7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (d, J=7Hz, 1H), 7.02 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.95 (d, J=7Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 2.6-3.2 (m, 9H), 2.54 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.45 (d, J=7Hz, 3H), 1.29 (d, J=7Hz, 6H).
【００７７】
実施例７：（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ＊）−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ＊）−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−アミノ−５−（４−メトキシ−３−プロピル−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−４−オール（０．２６５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エタノン（０．２３２、１．４ｍｍｏｌ）のイソ−ペンタノール（５ｍＬ）溶液を、還流温度で１６時間加熱する。反応混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、ＡｃＯＨ（０．３ｍＬ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（０．１７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、３０分間攪拌する。反応混合物を蒸発し、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２〜ＥｔＯＡｃ）で分割した後、純粋な５−（Ｓ）−および５−（Ｒ）−ジアステレオマーを白色固体として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.58 and 0.36; ESIMS [M+H+NH3] +=508, 510; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, J=1Hz, 1H), 7.0-7.35 (m, 5H), 6.84 (d, J=7Hz, 1H), 3.9 (m, 4H), 3.46 (m, 1H), 2.5-3.2 (m, 8H), 2.24 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.42 (d, J=7Hz, 3H), 1.02 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
【００７８】
ｂ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ＊）−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で、（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（Ｓ＊）−１−（３−シクロプロピル−フェニル）−エチルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびＢＢｒ３から出発して製造する。分取ＨＰＬＣ（Nucleosil 100-5 C18、水−ＡＣＮ  ８０：２０〜ＡＣＮ）で、表題化合物を無色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.11; ESIMS [M+H] +=494, 496; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ): δ 6.9-7.4 (m, 5H), 4.37 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.2-3.4 (m, 4H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.74 (d, J=7Hz, 3H), 1.04 (m, 2H), 0.78 (m, 2H).
【００７９】
実施例８：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ）４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号６７６１３６−１４−４）（１．６２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中１０Ｎ  ＨＣｌに溶解し、６０℃で１６時間加熱する。反応混合物を蒸発し、残渣を冷ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、生成物を明黄色油状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.47; ESIMS [M+H] +=180; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ): δ 8.85 (d, J=7Hz, 1H), 8.04 (d, J=1Hz, 1H), 7.36 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.02 (m, 1H), 1.32 (d, J=7Hz, 1H).
【００８０】
ｂ）４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボアルデヒド
４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ  ＤＩＢＡＬのヘキサン溶液を−７８℃で得る。２時間後、還元物（reduction）をＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）でクエンチする。反応混合物を３０分間攪拌し、水で希釈する。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、生成物を明黄色油状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.44; ESIMS [M+H] +=150; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): ): δ 9.60 (s, 1H), 8.70 (d, J=7Hz, 1H), 7.86 (d, J=1Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 1.34 (d, J=7Hz, 1H).
【００８１】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１ｑの記載と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび４−イソプロピル−ピリジン−２−カルボアルデヒドから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.08; ESIMS [M+H] +=497, 499.
【００８２】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−［（４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジ−ヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（４−イソプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびＢＢｒ３から出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.18; ESIMS [M+H] += 483, 485; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.63 (d, J=7Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J=7Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.06 (d, J=7Hz, 1H), 6.91 (d, J=7Hz, 1H), 4.52 (m, 2H), 3.0-3.7 (m, 7H), 2.88 (m, 1H), 2.52 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.36 (d, J=7Hz, 6H).
【００８３】
実施例９（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−［（４−シクロプロピル−ピリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例７の記載と同様の方法で、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライドおよび４−シクロプロピル−ピリジン−２−カルボアルデヒドから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.12; ESIMS [M+H] +=481, 483; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.56 (bd, J=7Hz, 1H), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.39 (d, J=1Hz, 1H), 7.07 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 6.91 (d, J=7Hz, 1H), 4.48 (m, 2H), 3.0-3.7 (m, 7H), 2.87 (m, 1H), 2.54 (dd, J=9,14Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
【００８４】
実施例１０：（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−シクロプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
水素化ナトリウム（０．７２ｇ  油中５０％、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−ＤＭＦ  ５：１（１７５ｍＬ）懸濁液（油を含まず）に、［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１ｊ）（２．３２２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ、２５℃で加える。反応混合物を２５℃で２時間および５０℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した１−クロロメチル−３−シクロプロピル−ベンゼン（０．９３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２５℃でさらに１６時間攪拌する。反応物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層をＫＨＳＯ４溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、明黄色油状物として生成物を得て、これをＴＨＦ−Ｅｔ２Ｏから結晶化した後、表題化合物を白色結晶として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3] +=537, 539; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37 (s, 1H), 7.26 (t, J=7Hz, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.89 (d, J=7Hz, 1H), 4.54 （d, J=14Hz, 1H）, 4.32 （d, J=14Hz, 1H）, 3.96 （s, 3H）, 3.7-3.9 （m, 2H）, 2.6-3.2 （m, 7H）, 1.92 （m, 1H), 1.02（ m, 2H）, 0.72 （m, 2H）.
【００８５】
ｂ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．１５０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃で１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）溶液を加え、反応混合物を０〜５℃で４時間攪拌する。過剰のＢＢｒ３を氷水（５ｍＬ）で加水分解した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層をＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。純粋な生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）後に、明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3] +=523, 525; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.0-7.4 (m, 6H), 6.87 (d, J=7Hz, 1H）, 5.7 （bs, 1H）, 4.54 （d, J=14Hz, 1H）, 4.30 （d, J=14Hz, 1H）, 3.7-3.9 （m, 2H）, 2.0-3.2 （m, 7H）, 1.89 （m, 1H）, 1.0 （m, 2H）, 0.72 （m, 2H）.
【００８６】
ｃ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−シクロプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０８４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のジオキサン−水  ２：１（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で２時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を濾過し、濾液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ヘキサン  ５０：５：５０〜５０：５：０）で精製し、その塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化した後、純粋な表題化合物を白色結晶として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3] +=480, 482; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (bs, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.2 (d, J=7Hz, 1H), 7.0d (dd, J=1, 7 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7Hz, 1H), 6.18 (br, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.0-3.9 (m, 7H), 2.79 (m, 1H), 2.44 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
【００８７】
実施例１１：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１０ａ）（０．６０ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４９ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを１Ｍ  ＴＨＦ（３．４ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）溶液として、およびＮＥｔ３（０．９６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を加え、脱気反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で２００℃で２０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）で精製した後、生成物を明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3] +=585; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7.39 (d, J=1Hz, 1H), 7.0-7.3 (m, 5H), 6.84 (d, J=7Hz, 1H), 4.54 (d, J=14Hz, 1H), 4.28 (d, J=14Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.7-3.9 (m, 2H), 2.1-2.9 (m, 7H), 1.89 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.02 (m, 2H), 0.72 (m, 2H).
【００８８】
ｂ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、１−ブロモメチル−３−プロピル−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号２１６６５８−９２−３）（０．０９７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０９６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、脱気反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１２０℃で２０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.46; ESIMS [M+H+NH3] +=591; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.8-7.3 (m, 7H), 4.52 (d, J=14Hz, 1H), 4.27 (d, J=14Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 4H), 2.5-3.2 (m, 9H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 0.72 (m, 2H).
【００８９】
ｃ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．１６０ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、ＢＢｒ３−Ｍｅ２Ｓ（０．５５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で１６時間加熱する。反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液に加え、０．５時間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、表題化合物をベージュ色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.37; ESIMS [M+H+NH3] +=577.
【００９０】
ｄ）（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−ヒドロキシ−３−（３−プロピル−ベンジル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．１５ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）のジオキサン−水  ２：１（１０ｍＬ）懸濁液に、Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．５０７ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１５０℃で０．５時間加熱する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を濾過し、濾液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ヘキサン  ５０：５：５０〜５０：５：０）で精製し、塩酸塩をＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化した後、純粋な表題化合物をベージュ色結晶として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.26; ESIMS [M+H+NH3] +=534; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, 遊離塩基): δ 7.0-7.3 (m, 7H), 6.92 (s, 1H), 6.90 (d, J=8Hz, 1H), 6.72 (d, J=8Hz, 1H), 3.97 (m, 2H), 3.85 (d, J=13Hz, 1H), 3.71 (d, J=13Hz, 1H), 3.39 (dt, J=14, 4Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 3.04 (t, J=10Hz, 1H), 2.92 (dt, J=14, 4Hz, 1H), 2.67 (dd, J=10, 12Hz, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.57 (t, J=8Hz, 2H), 2.35 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.31 (m, 1H), 1.02 (m, 2H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H), 0.75 (m, 2H).
【００９１】
実施例１２：（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−ヒドロキシ−３−（３−メチル−ベンジル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１１の記載と同様の方法で、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＳ＊）−３−（３−シクロプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよび３−メチル−臭化ベンジルから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.10; ESIMS [M+H] +=506; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3, free base): δ 6.9-7.3 (m, 12H), 6.77 (d, J=7Hz, 1H), 4.52 (d, J=14Hz, 1H), 4.27 (d, J=14Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.7-4.0 (m, 5H), 3.42 (m, 1H), 2.9-3.2 (m, 4H),2.65 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.03 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
【００９２】
実施例１３：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（９．１８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）（実施例５）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）、カルボニル−ジイミダゾール（７．６８ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（０．１１６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で１．５時間加熱する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機層をＫ２ＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物を明黄色結晶として得る：融点１８８−１９０℃；  ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.32; ESIMS [M+H+NH3] +=539, 541; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 6H), 6.89 (d, J=7Hz, 1H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.36 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.94 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 3.81 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【００９３】
ｂ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．７３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、４０℃でＴＨＦ−ＭｅＯＨ  １：１（５０ｍＬ）中で、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．２ｇ）を触媒として用いて、１６時間水素化する（１  ａｔｍ  Ｈ２）。触媒を濾取し、濾液を蒸発する。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化して、生成物を白色結晶として得る：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.38; ESIMS [M+H+NH3] +=461; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05-7.40 (m, 6H), 6.89 (d, J=7Hz, 2H), 4.58 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【００９４】
ｃ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．５６０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（６．３ｍＬ）溶液を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。濾過および乾燥した後、生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3] +=447; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 4H), 7.04 (d, J=7Hz, 2H), 6.83 (d, J=7Hz, 2H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.89 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.79 (t, J=12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【００９５】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０５ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）のジオキサン−水  １：１（２ｍＬ）懸濁液に、Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．１８５ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をマイクロウェーブオーブン中１６０℃で１０分間加熱する。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。その塩酸塩をＡＣＮ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、純粋な表題化合物を白色結晶として得る：融点１９６−１９８℃．  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.40; ESIMS [M+H] +=404; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.3-7.5 (m, 4H), 7.04 (d, J=7Hz, 2H), 6.79 (d, J=7Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.2-3.8 (m, 5H), 3.09 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.44 (dd, J=12, 14Hz,1 H), 2.24 (m, 1H), 2.6-3.2, 1.33 (d, J=7Hz, 6H).
【００９６】
実施例１４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１３ｃ）（０．１２２ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．０６２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０８２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌する。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.29; ESIMS [M+H+NH3] +=579; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.35 (m, 8H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J=12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【００９７】
ｂ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ベンジル−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０７５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、アルゴン下でトリエチルシラン（０．０５５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（フェニルホスフィノ）−プロパン（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００１ｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中１３０℃で１５分間加熱する。反応混合物を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、ベージュ色結晶として生成物を得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3]+=431; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 9H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.92 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J=12Hz, 1H), 2.7-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【００９８】
ｃ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンジル−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１３ｄの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−ベンジル−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：融点２３９−２４２℃；  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.30; ESIMS [M+H] +=388; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.2-7.5 (m, 9H), 4.34 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.14 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.5 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H).
【００９９】
実施例１５：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−５−メチル−ベンジル）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例ＸＸａ）（１．２０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０９８ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランをＴＨＦの１Ｍ  溶液として（６．８ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（１．９２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を加え、脱気反応混合物をマイクロウェーブオーブン中２００℃で２０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％  クエン酸および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ８：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を黄色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.34; ESIMS [M+H+NH3]+= 587; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (d, J=1Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.85 (d, J=7Hz, 1H), 4.54 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82, dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.38 (s, 12H), 1.27 (d, J=7Hz, 6H).
【０１００】
ｂ）５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−ボロン酸
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−［４−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．３２２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−水  ４：１（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＩＯ４（１．２４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０．５時間２５℃で攪拌する。２Ｎ  ＨＣｌ（１．９ｍＬ）を加えた後、反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、その後これをＥｔＯＡｃで希釈し、分配する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ４：１〜０．１％  ＡｃＯＨ含有ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.12; ESIMS [M+H+NH3] +=505; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (d, J=1Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 5H), 6.85 (d, J=7Hz, 1H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81, dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.28 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０１】
ｃ）２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ボロン酸
５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−ボロン酸（０．３９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下−３０℃で、１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温に温める。２５℃で３時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。水層をクエン酸でｐＨ４に酸性化し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１）で精製して、生成物を明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.44; ESIMS [M-H] -=472; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (bs, 1H), 7.1-7.6 (m, 7H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.90 (m, 2H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０２】
ｄ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−５−メチル−ベンジル）−ベンジル］−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ボロン酸（０．０６ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−ジオキサン  ４：１（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で１−ブロモメチル−３−メトキシメチル−５−メチル−ベンゼン（０．０３７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．００５ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、脱気反応混合物をマイクロウェーブオーブン中１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ８：１〜１：２）で精製して、生成物を無色泡状物として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.22; ESIMS [M+H+NH3] +=595.
【０１０３】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−５−メチル−ベンジル）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−［４−ヒドロキシ−３−（３−メトキシメチル−５−メチル−ベンジル）−ベンジル］−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０２８ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のジオキサン−水  １：１（２ｍＬ）懸濁液に、Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．０７６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をマイクロウェーブオーブン中１６０℃で１５分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（３ｍＬ）で希釈した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。その塩酸塩をＡＣＮ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、純粋な表題化合物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.54; ESIMS [M+H] +=552; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 4H), 6.9-7.1 (m, 3H), 6.89 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, J=7Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.32 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 2.1-3.8 (m, 9H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０４】
ｆ）（３−メトキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノール
（３−ヒドロキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノール（ＣＡＳ登録番号２７７１１−６３−３）（３．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＮａＨ（１．１３ｇ  油中６０％、２８．２ｍｍｏｌ）を２回に分けて加え、反応混合物を２５℃で０．５時間、その後５０℃で０．５時間攪拌する。１０℃に冷却した後ヨウ化メチル（２．５５ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）を１５分以内に加え、反応混合物を２５℃で３時間攪拌する。反応物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチする。溶媒を除去した後、残渣固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液からＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、粗生成物を無色油状物として得る：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.56; ESIMS [M+H+NH3] +=184.
【０１０５】
ｇ）１−ブロモメチル−３−メトキシメチル−５−メチル−ベンゼン
（３−メトキシメチル−５−メチル−フェニル）−メタノール（１．７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ホスホラストリブロマイド（０．４９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、得られた反応混合物を２５℃で３時間および４０〜５０℃で２時間攪拌する。水を５〜１０℃で加えた後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）で精製して粗生成物を明黄色油状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.60; ESIMS [M+H+NH3] +=246, 248; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.38 (s, 3H).
【０１０６】
実施例１６：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．４００ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で１Ｍ  ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（３．７５ｍＬ）溶液を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。濾過および乾燥した後、生成物を白色固体として得る：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3] +=525, 527; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 3H), 7.1 (s, 1H), 7.06 (d, J=7Hz, 1H), 6.91 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.86 (d, J=7Hz), 4.46 (d, J=14Hz, 1H), 4.31 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.82 (m, 2H), 2.5-3.4 (m, 8H), 1.22 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０７】
ｂ）トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ブロモ−４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステル
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．３６２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．１６ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応混合物を０〜５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製した後、生成物をベージュ色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.41; ESIMS [M+H+NH3] +=657, 659; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.35 (m, 7H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.37 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.82 (t, J=12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０８】
ｃ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸２−ブロモ−４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステル（０．０５０ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、アルゴン下でトリエチルシラン（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．００１ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロウェーブオーブン中１００℃で２×１５分間加熱する。反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製した後、生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.40; ESIMS [M+H+NH3]+=509, 511; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 8H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.89 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J=12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１０９】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.57; ESIMS [M+H] +=466, 468; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.2-7.5 (m, 8H), 4.35 (m, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.15 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.54 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H).
【０１１０】
実施例１７：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−（３−プロポキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−７−（３−プロポキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．２３６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＣｓ２ＣＯ３（０．２４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０１６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（０．０７４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．００６ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブオーブン中１３０℃で２×３０分間加熱する。反応混合物をＡＣＮで希釈し、濾過し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、生成物を明黄色固体として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.44; ESIMS [M+H+NH3]+=489; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.2-7.4 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J=7hz, 1H), 6.84 (dd, J=7, 1Hz,1H), 6.69 (s, 1H), 4.57 (d, J=14Hz, 1H), 4.36 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.8-4.0 (m, 4H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.83 (m, 2H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H), 1.09 (t, 7Hz, 3H).
【０１１１】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−（３−プロポキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−７−（３−プロポキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.41; ESIMS [M+H] +=446; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.8-7.5 (m, 8H), 4.34 (m, 2H), 3.96 (t, J=7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.11 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.31 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H), 1.07 (t, J=7Hz, 3H).
【０１１２】
実施例１８：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブトキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１７の記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびｎ−ブタノールから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.49; ESIMS [M+H] +=460; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.8-7.5 (m, 8H), 4.33 (m, 2H), 4.0 (t, J=7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.15 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.48 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H), 1.03 (t, J=7Hz, 3H).
【０１１３】
実施例１９：３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−（３−ペンチルオキシ−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１７の記載と同様の方法で、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよびｎ−ペンタノールから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.56; ESIMS [M+H] +=474; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 6.7-7.5 (m, 8H), 4.34 (m, 2H), 3.97 (t, J=7Hz, 2H), 3.3-3.8 (m, 5H), 3.14 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.48 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.32 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 1.46 (m, 4H), 1.33 (d, J=7Hz, 6H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１１４】
実施例２０：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（実施例１３ａ）（２．４４ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＣｓ２ＣＯ３（３．１２ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン−ピリジン複合体（１．７８ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．１４５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．２１６ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流温度で０．５時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、Ｋ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物を白色結晶として得る：融点１７４−１７６℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.52; ESIMS [M+H] +=487.
【０１１５】
ｂ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）溶液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で１０％  Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を用いて、２５℃で１．５時間水素化する（１  ａｔｍ  Ｈ２）。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、溶媒を蒸発した後、生成物を白色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.22; ESIMS [M+H+NH3] +=489; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (t, J=7Hz, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J=7Hz, 1H). 6.94 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.33 (d, J=14Hz, 1H), 3.92 (dt, J=3, 12Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (t, J=12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.29 (d, J=7Hz, 6H), 1.02 (t, J=7Hz, 3H).
【０１１６】
ｃ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−ベンジル−７−（３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
表題化合物を、実施例１０ｂの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−ベンジル−７−（３−エチル−４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢＢｒ３から出発して製造する：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.36; ESIMS [M+H+NH3] +=475; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (t, J=7Hz, 1H), 7.23 (d, J=7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J=7Hz, 1H). 6.91 (d, J=1Hz, 1H), 6.88 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.75 (d, J=7Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.57 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.91 (dt, J=3, 12, 4Hz, 1H), 3.80 (t, J=12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.27 (d, J=7Hz, 6H), 1.24 (t, J=7Hz, 3H).
【０１１７】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−ベンジル−７−（３−エチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.27; ESIMS [M+H] +=432; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.3-7.6 (m, 4H), 6.95 (d, J=1Hz, 1H), 6.87 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.74 (d, J=7Hz, 1H), 4.35 (m, 2H), 3.5-3.8 (m, 4H), 3.28 (dd, J=12, 4Hz, 1H), 3.09 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.62 (q, J=7Hz, 2H), 2.41 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.34 (d, J=7Hz, 6H), 1.21 (t, 7Hz, 3H).
【０１１８】
実施例２１：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒド
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−３−ビニル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（５．１５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ４：１（２００ｍＬ）溶液を、−７８℃で、青色が続く間オゾン化する。オゾニドを、反応混合物を一晩２５℃で、ジメチルスルフィド（１．６ｍＬ、２１．４ｍｍｏｌ）と共に攪拌して破壊する。蒸発後、生成物をＥｔ２Ｏから結晶化して表題化合物を白色結晶として得る：融点１９８−２００℃；  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.23; ESIMS [M+H] +=489; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.46 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 7.31 (t, J=7Hz, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J=7Hz, 1H). 7.01 (d, J=1Hz, 1H), 4.57 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (dt, J=12, 4Hz, 1H), 3.82 (t, J=12 Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 10H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１１９】
ｂ）２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ベンズアルデヒド
表題化合物を、実施例１ｒの記載と同様の方法で５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒドおよびＢＢｒ３から出発して製造する：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＨ−ＮＨ３  ｃｏｎｃ．  ９０：２０：１） Rf=0.45; ESIMS [M+H] += 475.
【０１２０】
ｃ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＬｉＢＨ４（０．０２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。１５分間２５℃で攪拌した後、反応混合物を２０％  ＫＨＳＯ４溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層をＫ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。表題化合物を黄色泡状物として得る：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.36; ESIMS [M+H+NH3] +=477.
【０１２１】
ｄ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3] +=434; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (t, J=7Hz, 1H), 7.2 (m, 3H), 7.02 (d, J=7Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 (d, J=7Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.92 (d, J=14Hz, 1H), 3.78 (d, J=14Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.41 (dt, J=12, 4Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 2.35 (m, 1H), 1.29 (d, J=7Hz, 6H).
【０１２２】
実施例２２：Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミドヒドロクロライド
ａ）５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸
５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（２．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（０．０７３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１００ｍＬ）およびリン酸ナトリウムバッファー（１０ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ  ６．７）の混合物を３５℃に加熱する。次に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中ＮａＣｌＯ２（０．１．５２ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および希釈漂白剤（dilute bleach）（５ｍＬ、水中２％）を同時に、４０℃で２時間にわたって加える。５時間後、反応混合物を冷ＮａＳＯ３溶液に注ぎ、０．５時間攪拌した後、溶液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ  １０に塩基性にする。Ｅｔ２Ｏで抽出した後、水層をｐＨ  ２に酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.16; ESIMS [M-H] +=486; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.95 (s, 1H), 7.44 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 7.1-7.4 (m, 6H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1H), 3.9 (m, 2H), 2.6-3.4 (m, 11H), 1.27 (d, J=7Hz, 6H).
【０１２３】
ｂ）２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸
５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）１Ｍ溶液を０〜５℃で加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。混合物を氷水に注ぎ、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加え、１０分後、層を分配する。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、合併した層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物を明黄色結晶として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.31; ESIMS [M-H] + =472; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.58 (s, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H), 6.8 (d, J=7Hz, 1H), 4.39 (d, J=14Hz, 1H), 2.4-4.3 (m, 11H), 1.22 (d, J=7Hz, 6H).
【０１２４】
ｃ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ベンズアミド
２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸（０．０７６ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、Ｎ−エチル−ベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．０４４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１６時間加熱する。溶媒を蒸発した後、残渣油状物をＫ２ＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層を１Ｎ  ＨＣＬおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９７：３）で精製した後、生成物を無色泡状物として得る：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.50; ESIMS [M+H]+=591; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.43 (t, J=7Hz, 1H), 7.41 (d, J=1Hz, 1H), 7.1-7.3 (m, 8H), 7.09 (s, 1H), 7.02 (d, J=7Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.53 (d, J=14Hz, 1H), 4.33 (d, J=14Hz, 1H), 3.80 (dt, J=3, 12Hz, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 2.4-3.15 (m, 8H), 1.31 (t, J=7Hz, 3H), 1.29 (d, J=7Hz, 6H).
【０１２５】
ｄ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−｛３−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−ベンズアミド（０．０５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、ＢＨ３のＴＨＦ（０．３ｍＬ）１Ｍ溶液を加え、反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌する。過剰のＢＨ３−ＴＨＦをＭｅＯＨで破壊し、反応混合物をＭｅＯＨと共に数回蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製した後、生成物を無色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １０：１） Rf=0.80; ESIMS [M+H]+=577.
【０１２６】
ｅ）Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−｛３−［（ベンジル−エチル−アミノ）−メチル］−４−ヒドロキシ−ベンジル｝−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.28; ESIMS [M+H]+=551.
【０１２７】
実施例２３：Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンズアミドヒドロクロライド
表題化合物を、実施例２２の記載と同様の方法で、５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−メトキシ−安息香酸およびＮ−ブチル−ベンジルアミンから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.42; ESIMS [M+H] +=579.
【０１２８】
実施例２４：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸（１．８ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ４：１（５０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリル−ジアゾメタンのヘキサン（３ｍＬ）２Ｍ溶液を、０〜５℃で１時間にわたって加える。ＡｃＯＨを数滴加えた後、反応混合物を蒸発する。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。生成物を黄色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.32; ESIMS [M-H] +=486; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (t, J=7Hz, 1H), 7.29 (d, J=7Hz, 1H), 7.24 (d, J=7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J=7Hz, 1H), 7.0 (d, J=7Hz, 1H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.33 (d, J=14Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (dt, J=3, 12Hz, 1H), 3.79 (t, J=12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１２９】
ｂ）５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル
２−ヒドロキシ−５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（１．６６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＮＥｔ３（１．６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．１３ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を−２０℃で加え、反応混合物を０〜５℃で０．５時間攪拌する。反応混合物を冷１Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を冷ＮａＨＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：１）で精製した後、生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.32; ESIMS [M+H+NH3] +=637; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 6H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz), 4.0 (s, 3H), 3.8 -4.0 (m, 2H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.27 (d, J=7Hz, 6H).
【０１３０】
ｃ）３−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸メチルエステル
５−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１．８８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でトリブチルアミン（２．９５ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）、１，３−ビス−（フェニルホスフィノ）−プロパン（０．１９ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ３）２ＰｄＣｌ２（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびギ酸（０．３５ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封チューブ中で１５０℃で２０分間加熱する。反応混合物を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、０．１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して生成物を無色結晶として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3]+=489; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, J=7Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (t, J=7Hz, 1H), 7.4 (d, J=7Hz, 1H), 7.33 (t, J=7Hz, 1H), 7.23 (d, J=7Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12 (d, J=7Hz, 1H), 4.57 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz), 3.92 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.84 (t, J=12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【０１３１】
ｄ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
３−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−安息香酸メチルエステル（０．２１２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＬｉＢＨ４（０．０３０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。２５℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を２０％−ＫＨＳＯ４溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層をＫ２ＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して生成物を無色結晶として得る：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ−ＡｃＯＨ  ２００：１） Rf=0.55; ESIMS [M+H+NH3] +=461; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.5 (m, 8H), 4.73 (s, 2H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.34 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.92 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.83 (t, J=12Hz, 1H), 2.6-3.4 (m, 9H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１３２】
ｅ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H] +=418; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 4.1 (br, 1H), 3.91 (d, J=12Hz, 1H), 3.78 (d, J=12Hz, 1H), 3.42 (dt, J=14, 4Hz, 1H), 3.31 (dd, J=12, 4Hz, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.7 (m, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１３３】
実施例２５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−（３−プロポキシメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ＮａＨ（０．０１６ｍｇ、油中５０％、０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ｎ−プロピル（０．０１７ｍＬ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間２５℃で攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、蒸発乾固する。粗（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−７−（３−プロポキシメチル−ベンジル）−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンをジオキサン−水  ２：１（１．５ｍＬ）に溶解し、（Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．１７４ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた後、マイクロウェーブオーブン中で５分間１６０℃で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過する。濾液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：１００：５〜１０：１００：５）で精製し、その塩酸塩を形成して、生成物をベージュ色固体として得る：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.51. ESIMS [M+H] +=460. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 8H), 4.52 (s, 2H), 4.05 (br s, 1H), 3.93 (d, J=12Hz, 1H), 3.79 (d, J=12Hz, 1H), 3.46 (t, J=7Hz, 2H), 3.42 (dt, J=14, 4Hz, 1H), 3.29 (dd, J=12, 4Hz, 1H), 3.16 (dt, J=4, 13 Hz, 1H), 3.12 (t, J=13Hz, 1H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H), 0.97 (t, J=7Hz, 1H).
【０１３４】
実施例２６：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシメチル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ヒドロキシメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、ベンゾトリアゾール−ＳＯＣｌ２のＣＨ２Ｃｌ２（０．１５ｍＬ）１．５Ｍ溶液を加える。２５℃で１．５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、蒸発する。ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した粗（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−クロロメチル−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンを、アルゴン下で、（Ｓ）−２−メトキシ−プロパン−１−オール（０．０６４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．０５１ｇ、油中５０％、１．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）混合物に加え、２５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を蒸発し、残渣をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：１００：５〜１０：１００：５）で精製して、生成物をベージュ色固体として得る：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.59; ESIMS [M+H] +=533.
【０１３５】
ｂ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例１５ｅの記載と同様の方法で、（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−［３−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロポキシメチル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏから出発して製造する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.35; ESIMS [M+H] +=490.
【０１３６】
実施例２７：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−エトキシ−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
ａ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−４−オール（４．７３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、ＢＢｒ３のＣＨ２ＣＬ２（１６０ｍＬ）１Ｍ溶液を２５℃で加える。反応混合物を２５℃で１．５時間攪拌し、次にゆっくりと冷Ｋ２ＣＯ３溶液に注ぐ。２５℃で０．５時間攪拌した後、ＡＣＮ（２００ｍＬ）、ＮＥｔ３（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．４５ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１６時間続ける。有機溶媒を蒸発し、水相をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。固体のジ−Ｂｏｃ誘導体を、５−６Ｎ  ＨＣｌで、ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で、２５℃で１６時間、および４０〜５０℃で６時間開裂する。Ｅｔ２Ｏを加えた後、結晶化した塩酸塩を濾取し、乾燥する：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.08; ESIMS [M+H] +=350, 352; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.2 (s, 1H), 8.42 (s, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (dd, J=7, 1Hz, 1H), 6.94 (d, J=7Hz, 1H), 6.0 (d, J=7Hz, 1H), 3.3-3.6 (m, 4H), 3.19 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 3.06 (dd, J=12, 2Hz, 1H), 2.82 (d, J=12Hz, 1H), 2.45 (dd, J=12, 8Hz, 1H), 2.14 (m, 1H).
【０１３７】
ｂ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−５−（３−エトキシ−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−アミノ−５−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド（０．０１５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（０．００７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）および３−エトキシ−ベンズアルデヒド（０．００６５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ２：１（１ｍＬ）に溶解し、５０℃で０．５時間加熱し、その後ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０１３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。反応混合物を２５℃で２時間攪拌する。反応を塩水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。分取ＨＰＬＣ（１０％  ＡＣＮ〜７０％  ＡＣＮで１０分、流速３０ｍｌ／分、Ｃ１８  ５μｍ  １００×１９ｍｍ）で精製して、表題化合物をＴＦＡ塩として得る：ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H] +=484, 486.
【０１３８】
実施例２８〜４２：表１の式Ｉの化合物全てを、実施例２７ｂで用いたモノと同様の方法を用いて製造することができる。
【表３】
2009526820.tif 000010
【表４】
2009526820.tif 000011
【０１３９】
実施例４３：（Ｓ）−４−｛２−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンジル｝−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
ａ）（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
ベンジルオキシカルボニルアミノ−（ジメトキシ−ホスホリル）−酢酸メチルエステル（１２．２ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）懸濁液に、ＤＢＵ（８．４ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）を２５℃で加える。反応混合物を１５分間攪拌した後、５−ブロモ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド（８．０ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣油状物をＥｔＯＡｃおよび０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液に溶解する。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合併した有機層を０．１Ｎ  ＨＣｌ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏから再結晶化して、表題化合物を白色結晶として得る：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１） Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3] +=437, 439.
【０１４０】
ｂ）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｚ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（５．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、（＋）−１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．０４７ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５ａｔｍ  Ｈ２で、２５℃で３日間水素化する。溶媒を蒸発した後、粗生成物をＥｔＯＡｃ−Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化して、表題化合物を白色針状物として得る：ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.61; ESIMS [M+H] +=422, 424; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.7-7.3 (m, 8H), 5.72 and 5.35 (d, 1H), 5.12 (m, 2H), 4.54 and 4.45 (m, 1H), 3.76 and 3.70 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (dd, J=14, 4Hz, 1H), 2.94 (dd, J=14, 7Hz, 1H).
【０１４１】
ｃ）［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（３．８９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（０．４２３ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１時間にわたって加える。反応混合物を２５℃で３時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く加え、溶液を蒸発する。残渣を冷０．５Ｎ  ＨＣｌに取り、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。粗生成物をＥｔ２Ｏから結晶化して、表題化合物を白色結晶として得る：ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.62; ESIMS [M+H] +=394, 396; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 (m, 7H), 6.78 (d, J=7Hz, 1H), 5.27 (br, 1H), 5.14 (m, 2H), 3.5-3.9 (m, 6H), 2.88 (m, 2H), 2.53 (br, 1H).
【０１４２】
ｄ）（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン
ＮａＨ（０．７２２ｇ  油中５０％、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液（油を含まない）に、［（Ｓ）−２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシメチル−エチル］−カルバミン酸ベンジルエステル（４．５３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を２５℃で４時間、そして４５〜５０℃で４時間攪拌し、氷水および２０％ＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：３）で精製して、生成物を無色油状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：２） Rf=0.28; ESIMS [M+H+NH3] +=303, 305; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.26 (d, J=1Hz, 1H), 6.70 (d, J=7Hz, 1H), 5.34 (br, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.94 (dd, J=4,14Hz, 1H), 2.85 (dd, J=7, 14Hz, 1H).
【０１４３】
ｅ１）（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オン
ＮａＨ（０．４６ｇ  油中５０％、９．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液（油を含まない）に、（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−オキサゾリジン−２−オン（１．８ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌する。ｎ−プロピルブロマイド（０．９５ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で６時間攪拌を続ける。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、表題化合物を無色油状物として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.52; ESIMS [M+H+NH3] +=345, 347; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.25 (d, J=1Hz, 1H), 6.79 (d, J=7Hz, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.20 (dd, J=4,14Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.59 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１４４】
ｅ２）４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル
脱気した（Ｓ）−４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンジル）−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オン（１．９７ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．９６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をマイクロウェーブオーブン中１６０℃で３０分間加熱する。ＥｔＯＡｃで希釈した後、懸濁液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：４）で精製した後、生成物を無色油状物として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.35; ESIMS [M+H+NH3] +=292; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.43 (d, J=1Hz, 1H), 6.98 (d, J=7Hz, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.23 (dd, J=4, 14Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.63 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１４５】
ｆ）４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンズアルデヒド
４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンゾニトリル（２．９ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の８０％ギ酸（６０ｍＬ）溶液に、アルゴン下６０〜７０℃で、ＰｔＯ２（１．２ｇ）を少量ずつ、２４時間にわたって加える。反応混合物を６０〜７０℃で３２時間攪拌した後、触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、無色濾液を蒸発する。残渣油状物を１Ｎ  Ｈ２ＳＯ４中で２時間攪拌し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層をＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：２）で精製して、生成物を無色油状物として得る：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.49; ESIMS [M+H+NH3] +=295; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.9 (s, 1H), 7.83 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.69 (d, J=1Hz, 1H), 7.04 (d, J=7Hz, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (dd, J=4, 14Hz, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.69 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１４６】
ｇ）４−ヒドロキシ−５−［１−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンズアルデヒド（１．９６ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、４−オキソ−テトラヒドロ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．５１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）溶液に、ピロリジン（０．４１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を還流温度で３日間加熱する。反応混合物を蒸発し、残渣を５％  ＮａＨＣＯ３溶液に取り、生成物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した層を１Ｎ  ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ６：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.39; ESIMS [M+H+NH3] +=451; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.7 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.07 (d, J=1Hz, 1H), 6.88 (d, J=7Hz, 1H), 4.0-4.2 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.22 (dd, J=4, 14Hz, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.60 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 1.64 (m, 2H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１４７】
ｈ）４−ヒドロキシ−５−［１−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−５−［１−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（２．１７ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、水（１０ｍＬ）およびオキソン（６．７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１０分間にわたって加える。反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。過剰のオキソンを固体Ｎａ２Ｓ２Ｏ５で破壊し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ２：１〜ＥｔＯＡｃ）で、生成物を黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.35; ESIMS [M+H+NH3] +=483; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 13.1 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.25 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.11 (d, J=1Hz, 1H), 6.94 (d, J=7Hz, 1H), 3.8-4.2 (m, 7H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (m, 1H), 3.24 (dd, J=4, 14Hz, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.64 (dd, J=9, 14Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 0.98 (t, J=7Hz, 3H).
【０１４８】
ｉ）４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−５−［１−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−フェニル］−メト−（Ｚ）−イリデン］−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で、触媒としてＰｔＯ２（０．１ｇ）と共に、５０℃で３日間水素化する（６ａｔｍ  Ｈ２）。触媒を濾取し、濾液を蒸発して生成物を無色泡状物として得る：  ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.33; ESIMS [M+H+NH3] +=485.
【０１４９】
ｊ）４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル
４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．４２ｇ、３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ−ＡｃＯＨ  ４：１（１５ｍＬ）懸濁液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（０．２６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性にする。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を蒸発し、生成物をジアステレオマー混合物の白色泡状物として得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用する：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.49, 0.46および0.40; ESIMS [M+H+NH3] +=487.
【０１５０】
ｋ）４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸
４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸メチルエステル（１．３５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌する。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌで１５〜２０℃で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過し、蒸発する。ジアステレオマー混合物として得られた生成物は白色泡状物であり、これをさらに精製することなく次の工程で使用する： ESIMS [M-H] -=454.
【０１５１】
ｌ）７−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−カルボン酸（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（０．５１ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（０．９０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で４時間攪拌し、６０℃で１時間、還流温度で８時間加熱する。反応混合物を蒸発し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、生成物を黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）0.54, 0.43および0.20（ジアステレオマー混合物）； ESIMS [M+H+NH3] +=470.
【０１５２】
ｍ）７−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−２，５，５−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、ＮＥｔ３（０．３ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、（ＢＯＣ）２Ｏ（０．３５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰ（０．００５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を４５〜５０℃に２時間加熱する。反応混合物を蒸発し、得られた油状物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ５：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製する。ジアステレオマー混合物の生成物を、黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.16および0.18; ESIMS [M+H+NH3] +=570.
【０１５３】
ｎ）｛４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−２，５，５−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で１６時間攪拌する。溶媒を蒸発し、生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。表題化合物を明黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ） Rf=0.50; ESIMS [M+H] +=527.
【０１５４】
ｏ）｛（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５３ｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（０．５３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２時間攪拌する。反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＮａＳ２Ｏ３溶液を加え、１時間攪拌した後、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１〜ＥｔＯＡｃ）で粗生成物を精製する。１：１ジアステレオマー混合物の生成物を、黄色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.49; ESIMS [M+H] +=525.
【０１５５】
ｐ）｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
｛（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４４６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＬｉＡｌＨ４（０．０２２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応混合物を３０分間攪拌する。水（０．０３ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加えた後、白色沈殿をＣｅｌｉｔｅで濾取し、溶媒を蒸発する。ジアステレオマーを、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：１００：５〜２０：１００：５）で分割して、２種のマイナー（Rf=0.41および0.24）および２種のメジャージアステレオマー（Rf=0.33および0.28）を、無色泡状物として得る：
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−ジアステレオマー：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.33; ESIMS [M+H] +=527; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.05 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 6.97 (d, J=1Hz, 1H), 6.83 (d, J=7Hz, 1H), 5.22 (br, 1H), 3.8-4.2 (m, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.4-3.4 (m, 10H), 1.68 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (t, J=7Hz, 3H).
｛（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−ジアステレオマー：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.28; ESIMS [M+H] +=527; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.95 (m, 2H), 6.94 (d, J=7Hz, 1H), 6.13 (br, 1H), 4.0-4.2 (m, 6H), 3.85 (s, 3H), 2.4-3.5 (m, 11H), 1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
【０１５６】
ｑ）（Ｓ）−４−［５−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル）−２−メトキシ−ベンジル］−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オン
｛（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−［４−メトキシ−３−（（Ｓ）−２−オキソ−３−プロピル−オキサゾリジン−４−イルメチル）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解し、２５℃で１時間攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣を乾燥して、その塩酸塩をベージュ色固体として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ−Ｈ２Ｏ  １８０：２０：２：１） Rf=0.15; ESIMS [M+H] +=427; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.14 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.06 (d, J=1Hz, 1H), 7.01 (d, J=7 Hz, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.1-3.6 (m, 9H), 3.05 (t, J=12Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.59 (dd, J=8, 12Hz, 1H), 1.63 (m, 2H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H).
【０１５７】
ｒ）（Ｓ）−４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−メトキシ−ベンジル｝−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
（Ｓ）−４−［５−（（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル）−２−メトキシ−ベンジル］−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オン（０．１２７ｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２  １：１（６ｍＬ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．０３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および３−イソプロピル−ベンズアルデヒド（０．０４９ｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２５℃で３０分間攪拌し、その後ＮａＢＨ３ＣＮ（０．０２９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間攪拌する。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性にし、１５分間攪拌し、Ｋ２ＣＯ３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １００：１００：５〜１０：１００：５）で精製して、純粋な生成物を無色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.30; ESIMS [M+H] +=559; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 7.16 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 7.06 (d, J=1Hz, 1H), 6.99 (d, J=7Hz, 1H), 4.35 (d, J=13Hz, 1H), 4.32 (d, J=13Hz, 1H), 4.1-4.3 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.05-3.75 (m, 9H), 3.00 (m, 1H), 2.85 (dt, J=14, 4Hz, 1H), 2.72 (dd, J=7, 13Hz, 1H), 2.54 (dd, J=10, 14Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (d, J=7Hz, 6H), 0.94 (t, J=7Hz, 3H).
【０１５８】
ｓ）（Ｓ）−４−｛２−ヒドロキシ−５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−ベンジル｝−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド
（Ｓ）−４−｛５−［（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イルメチル］−２−メトキシ−ベンジル｝−３−プロピル−オキサゾリジン−２−オンヒドロクロライド（０．１００ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、アルゴン下で０℃でＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（１．８ｍＬ）溶液を加える。０〜５℃で４時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン−ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ−ＮＨ３  １００：１００：５：０．５〜１０：１００：５：０．５）で精製して、純粋な遊離塩基を無色泡状物として得る。その塩酸塩を１Ｎ  ＨＣｌで、ＣＨ２Ｃｌ２中Ｅｔ２Ｏ中で、製造する。溶媒を蒸発した後、ＭｅＯＨ−ＡＣＮ−Ｅｔ２Ｏから結晶化して表題化合物を白色結晶として得る：融点１７１−１７４℃；  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １９：１） Rf=0.12; ESIMS [M+H] +=545; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.44 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.96 (dd, J=1, 7Hz, 1H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 4.2-4.4 (m, 5H), 2.8-3.7 (m, 11H), 2.70 (dd, J=5, 14Hz, 1H), 2.54 (dd, J=11, 14Hz, 1H), 2.26 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.32 (d, J=7Hz, 6H), 0.94 (t, J=7Hz, 3H).
【０１５９】
実施例４４：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
ａ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（３−ブロモ−４−メトキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（１．９９ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ−ＴＨＦ  １：１（２５ｍＬ）溶液に、１０％  Ｐｄ−Ｃ（０．０１ｇ）を触媒として加え、得られた反応混合物を１ａｔｍ  Ｈ２で、２５℃で２時間水素化する。触媒を濾取し、濾液を蒸発する。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、生成物を白色固体として得る：ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.48; ESIMS [M+H+NH3] +=461; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32 (t, J=7Hz, 1H), 7.23 (d, J=7Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.13 (d, J=7Hz,1H), 7.08 (d, J=7Hz, 2H), 6.89 (d, J=7Hz, 2H), 4.58 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (dd, J=12, 14Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【０１６０】
ｂ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−７−（４−メトキシ−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（１．６８０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、アルゴン下０℃で、ＢＢｒ３（１．９ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を氷Ｋ２ＣＯ３溶液（２５ｍＬ）に注ぎ、３０分間攪拌する。生成物をＣＨＣｌ３で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。濾過および乾燥して、生成物を白色固体として得る：ＴＬＣ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  １：１） Rf=0.24; ESIMS [M+H+NH3] +=447; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.4 (m, 4H), 7.04 (d, J=7Hz, 2H), 6.83 (d, J=7Hz, 2H), 4.56 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz), 3.89 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.79 (t, J=12Hz, 1H), 2.6-3.2 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【０１６１】
ｃ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステル
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−７−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（１．８９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）溶液に、２，６−ルチジン（０．９４ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を０〜５℃で加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。反応混合物を冷０．５Ｎ  ＨＣｌに注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ４：１）で精製して、生成物を白色固体として得る：  ＴＬＣ（トルエン−ＥｔＯＡｃ  ３：１） Rf=0.31; ESIMS [M+H+NH3] +=579; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.1-7.35 (m, 8H), 4.55 (d, J=14Hz, 1H), 4.35 (d, J=14Hz, 1Hz), 3.90 (dt, J=4, 12Hz, 1H), 3.81 (t, J=12Hz, 1H), 2.7-3.3 (m, 8H), 1.25 (d, J=7Hz, 6H).
【０１６２】
ｄ）（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−７−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステル（０．１０ｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、４−アミノ（aminio）ピリミジン（０．０３４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０８７ｇ、０．２６３ｍｍｏｌおよびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０３１、０．０５３ｍｍｏｌ）のトルエン−ジオキサン  １：１（５ｍＬ）懸濁液に、アルゴン下で、Ｐｄ２（ｄａｂ）３（０．０１７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で４時間加熱する。反応混合物を冷ＮａＨ２ＰＯ４溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  ９５：５）で精製して、生成物を白色泡状物として得る：  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １０：１） Rf=0.42; ESIMS [M+H] +=507.
【０１６３】
ｅ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−５−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−７−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（０．０５５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン−水  １：１（２ｍＬ）溶液に、Ｂａ（ＯＨ）２  ８Ｈ２Ｏ（０．１６７ｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をマイクロウェーブオーブン中１６０℃で１０分間加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。ＡＣＮから結晶化して、純粋な表題化合物を白色結晶として得る：融点１３６−１３９℃．  ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ  １０：１） Rf=0.37; ESIMS [M+H]+=481; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.7 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.26 (br d, J=6Hz, 1H), 7.62 (d, J=7Hz, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.18 (d, J=7Hz, 2H), 6.81 (d, J=7Hz, 1H), 6.11 (br s, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.1-3.8 (m, 7H), 2.93 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.46 (dd, J=12, 14Hz,1H), 2.19 (m, 1H), 1.26 (d, J=7Hz, 6H).
【０１６４】
実施例４５〜４８：表２の式Ｉの全ての化合物を、実施例４４で用いたものと同様の方法を使用して製造することができる。
【表５】
2009526820.tif 000012
【０１６５】
実施例４９：（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−［４−（６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンジル］−５−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例４４で用いたものと同様の方法を使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステルおよび６−クロロ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから出発して、白色固体として製造する［HPLC: Rt = 1.81 min; ESIMS: [M + H]+ = 570, 572］。
【０１６６】
実施例５０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−イソプロピル−ベンジルアミノ）−５−［４−（６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールトリフルオロアセテート
表題化合物を、実施例４４で用いたものと同様の方法を使用して、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（３ａＲ，７Ｓ，７ａＳ）−３−（３−イソプロピル−ベンジル）−２，５，５−トリオキソ−オクタヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−７−イルメチル］−フェニルエステルおよび６−メトキシ−ベンゾチアゾール−２−イルアミンから出発して、白色固体として製造する［HPLC: Rt = 1.68 min; ESIMS: [M + H]+ = 566］。
【０１６７】
実施例５１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）３−（４−ブロモ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル
４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（３．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のメチルエチルケトン（８０ｍＬ）溶液に、１−ブロモ−４−ブロモメチル−ベンゼン（５．８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７．４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を６時間、２５℃で攪拌し、濾過し、濾液を蒸発する。残渣油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンから結晶化して表題化合物を黄色結晶として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）： Rf = 0.35; ESIMS: [M + H]+ = 367, 369; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.40 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 12, 16 Hz, 2H), 4.63 (m, 2H), 3.55 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 12 Hz, 1H)］。
【０１６８】
ｂ）３−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−チオピラン−４−オン
３−（４−ブロモ−ベンジル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−３−カルボン酸アリルエステル（９．９２ｇ、２７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、アルゴン下でジメドン（２３．０ｇ、１６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．９４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２時間、２５℃で攪拌し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ６：１〜４：１）で精製し、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏから結晶化して、生成物を明黄色固体として得る［ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）： Rf = 0.56; ESIMS: [M + H]+ = 283, 285; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (m, 3H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 11 Hz, 1H), 3.2 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 2.79 (m, 2H)］。
【０１６９】
ｃ）（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
３−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−チオピラン−４−オン（６．９ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ  １：１（２００ｍＬ）溶液にＣｅＣｌ３（１１．９５ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間２５℃で攪拌した後、ＮａＢＨ４（１．８３ｇ、４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、１．５時間にわたって加える。１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、有機溶媒を減圧下で除去する。生成物を水相からＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、表題化合物をベージュ色泡状物として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.52; ESIMS: [M - H2O]+ = 267, 269; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.44 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 10, 5 Hz, 1H), 4.5 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H)］。
【０１７０】
ｄ）（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１０．４ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２２５ｍＬ）溶液に、水（２２５ｍＬ）を、少量ずつ２５〜３０℃でオキソン（５０．５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を一晩室温で攪拌する。ＮａＯＡｃ（１２．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）を加えた後、過剰のオキソンをＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｇ）で破壊する。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した抽出物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。Ｅｔ２Ｏから結晶化して、純粋な形態の表題化合物を白色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.15; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 334, 346; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.51 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 13, 12 Hz,1H), 3.02 (dd, J = 12 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.78 (m, 3H)］。
【０１７１】
ｅ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアネートメチル−ベンゼン
ビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（１２．３ｇ、４１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、ゆっくりとアルゴン下で、０℃で３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミン（６．６９ｇ、４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１７．９ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を１．５時間０℃で攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発して、表題化合物を黄色油状物として得る［ESIMS: [M + H + NH3]+ = 207; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.4 - 7.1 (m, 4H), 4.52 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)］。
【０１７２】
ｆ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＲ＊）−７−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアネートメチル−ベンゼン（８．３ｇ、４４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．５７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（５０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（１２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間６０℃で攪拌する。沈殿した無色結晶を濾取し、冷ＡＣＮおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥する［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.46; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 523, 525; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.4 - 7.2 (m, 4H), 7.14 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.19 (t, J = 14 Hz, 1H), 3.02 (d, J = 14 Hz, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.28 (s, 9H)］。
【０１７３】
ｇ）（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＲ＊）−７−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン（１１．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のジオキサン／水  ５：２（３００ｍＬ）懸濁液に、Ｂａ（ＯＨ）２×８Ｈ２Ｏ（３８．１ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加える。混合物を還流しながら３６℃で攪拌し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液を加える。混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）で抽出する。合併した抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発し、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから結晶化して表題化合物を無色固体として得る［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）： f = 0.54; ESIMS: [M + H]+ = 480, 482; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.49 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.2 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.74 (m, 3H), 3.18 (m, 1H), 3.05 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13, 8 Hz, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2.52 (s, 1H), 1.21 (s, 9H)］。
【０１７４】
ｈ）［（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（１１．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（３．６ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＴＨＦ  ２：１（２００ｍＬ）懸濁液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．６ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２４時間、５５℃で攪拌する。溶媒を蒸発し、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ５：１〜３：１）で精製して、生成物を無色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）： Rf = 0.24; ESIMS: [M + H - 55]+ = 524, 526; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.43 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (m, 2H), 7.01 (m, 3H), 6.0 (s, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.3 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13, 8 Hz,1H), 2.68 (m, 2H), 2.57 (dd, J = 13, 7 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.33 (s, 9H)］。
【０１７５】
ｉ）［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬（１０．３ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間２５℃で攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加える。過剰のＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎ試薬をＮａ２Ｓ２Ｏ３で破壊する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して、表題化合物を無色アモルファス固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）： Rf = 0.33; ESIMS: [M + H - 55]+ = 522, 524］。
【０１７６】
ｊ）［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｃａ（ＢＨ４）２＊ビス−ＴＨＦ複合体（１．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−５０℃アルゴン下で、［（３Ｒ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−１，１，４−トリオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を０．５時間−５０℃で攪拌し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）で精製して、表題化合物を無色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.57; ESIMS: [M + H - 55]+ = 524, 526］。
【０１７７】
ｋ）［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アジド−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｓ＊）−５−（４−ブロモ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ７：３（４５ｍＬ）溶液に、アスコルビン酸ナトリウム（０．０４４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．０８６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０９６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびアジドナトリウム（０．４４ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流しながら９時間加熱し、冷塩水を加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、シリカゲルのプラグで濾過し、蒸発して、表題化合物を明黄色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.54; ESIMS: [M + H - Boc]+ = 443］。
【０１７８】
ｌ）［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アジド−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．６５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液を、１時間２５℃で、１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．１６ｇ）で水素化する（１ａｔｍ  Ｈ２）。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、濾液を蒸発してラセミ体の表題化合物を得る。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムの分取クロマトグラフィーで、ヘキサン／ＥｔＯＨ（１：１）で分割して、光学的に純粋な（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−および（ピーク２）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−化合物を無色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.19; ESIMS: [M + H -Boc]+ = 417; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.4 - 7.2 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.8 - 2.2 (m, 10H), 1.49 (s, 9H), 1.32 (s, 9H)］。
【０１７９】
ｍ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＯＨ（０．１ｍＬ）中１Ｎ  ＨＣｌを加える。混合物をマイクロウェーブオーブン中で１時間１２０℃で加熱し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（３：１）で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、遊離塩基形の純粋な表題化合物を明黄色固体として得る。遊離塩基化合物をＴＨＦに溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２当量）中１Ｎ  ＨＣｌで２塩酸塩に変換する。Ｅｔ２Ｏで粉砕後、この塩をベージュ色固体として得る［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）： Rf = 0.30; ESIMS: [M + H]+ = 529, 531; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8.45 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.37 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.8 - 3.4 (m, 4H), 3.33 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.53 (dd, J = 14, 12 Hz, 1H), 2.25 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)］。
【０１８０】
実施例５２〜５４：表３の式Ｉの全ての化合物を、実施例５１で用いたものと同様の方法を使用して製造することができる。
【表６】
2009526820.tif 000013
【０１８１】
実施例５５：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）溶液に、アルゴン下でＮａＯｔＢｕ（０．０２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０．５時間１００℃で加熱し、室温に冷却し、（２’−ｄｉシクロヘキシルホスファニル−ビフェニル−２−イル）−ジメチル−アミン（０．０１２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチル−ピリジン（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０１４ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加える。脱気混合物を２時間、１００℃で攪拌し、冷Ｎａ２ＣＯ３溶液に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １０：１〜ＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を明黄色泡状物として得る［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）： Rf = 0.40; HPLC: Rt = 1.37 min; ESIMS: [M + H]+ = 508; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.4 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 9.0 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8, 7 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.3 - 7.2 (m, 4H), 7.0 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.9 (d, J = 7 Hz, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.87 (dt, J = 14, 4 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 14, 13 Hz, 1H), 3.30 (t, J = 14 Hz, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.76 (dt, J = 14, 4 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 14, 3 Hz, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.29 (s, 9H)］。
【０１８２】
実施例５６〜５８：表４の式Ｉの全ての化合物を、実施例５５で用いたものと同様の方法を使用して製造することができる。
【表７】
2009526820.tif 000014
【０１８３】
実施例５９：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルアミノ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
ａ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊チオピラン−３−イル］−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のトルエン／ＤＭＦ  ３：１（２０ｍＬ）溶液に、アルゴン下で３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（０．３９ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流しながら３時間加熱し、冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、表題化合物を赤色泡状物として得る［ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.41; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 698; HPLC: Rt = 2.38 min］．
【０１８４】
ｂ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メルカプト−３−オキソ−プロペニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．１３ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３６時間、２５℃で攪拌し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.38; ESIMS: [M + H]+ = 697］。
【０１８５】
ｃ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロペニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メルカプト−３−オキソ−プロペニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、０〜５℃アルゴン下でＮａＨ（０．０３１ｇ、油中６０％、０．７８ｍｍｏｌ）を加える。１５分間攪拌した後、ヨウ化メチル（０．１１３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加える。１時間攪拌した後、混合物を１０％  ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.44; ESIMS: [M + H]+ = 711; HPLC: Rt = 2.66 min］。
【０１８６】
ｄ）（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［（Ｚ）−３−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチルスルファニル−３−オキソ−プロペニルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７８ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド（０．０１５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．０２５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２．５時間７０℃で攪拌し、ＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１）で精製して、表題化合物を黄色固体として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.32; ESIMS:  [M + H]+ = 678; HPLC: Rt = 2.59 min］。
【０１８７】
ｅ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジルアミノ）−５−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルアミノ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールヒドロクロライド
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−５−｛４−［５−（４−フルオロ−フェニル）−イソキサゾール−３−イルアミノ］−ベンジル｝−４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）溶液を、１時間２５℃で攪拌する。反応混合物を蒸発し、乾燥して表題化合物を明黄色固体として得る［ESIMS: [M + H]+ = 578; HPLC: Rt = 2.05 min］。
【０１８８】
実施例６０：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
ａ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−イソシアネート−シクロプロピル）−ベンゼン
ビス−（トリクロロメチル）−カルボネート（４．０５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、１時間にわたって０〜５℃アルゴン下で、１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミン（２．５５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．８６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を加える。１時間０℃で攪拌した後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。暗黄色油状物の粗生成物を、さらに精製することなく反応させる［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１）： Rf = 0.70; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 233］。
【０１８９】
ｂ）（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＲ＊）−７−（４−ブロモ−ベンジル）−３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オン
１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（１−イソシアネート−シクロプロピル）−ベンゼン（２．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−１，１−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（３．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２０ｍＬ）懸濁液に、ＤＢＵ（０．１９ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間５０℃で攪拌する。冷却後、結晶化した生成物を濾取し、冷ＡＣＮ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）で洗浄し、乾燥して表題化合物を黄色結晶として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.67; ESIMS: [M + H + NH3]+ = 549, 551; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.3 - 7.2 (m, 5H), 4.38 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.3 - 2.6 (m, 7H), 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 1.05 (m, 2H)］。
【０１９０】
ｃ）（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
表題化合物を、実施例５１ｇで用いたものと同様の方法を使用して、（３ａＲ＊，７Ｓ＊，７ａＲ＊）−７−（４−ブロモ−ベンジル）−３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピル］−５，５−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−オキサ−５ラムダ＊６＊−チア−３−アザ−インデン−２−オンおよびＢａ（ＯＨ）２×８Ｈ２Ｏから出発して製造する［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.34; ESIMS: [M + H]+ = 506, 508; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.0 (d, J = 7 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.2 - 2.5 (m, 8H), 2.27 (m, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.33 (s, 9H), 0.95 (m, 4H)］。
【０１９１】
ｄ）（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オン
塩化オキサリル（０．９２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃アルゴン下で、ＤＭＳＯ（１．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を加える。１０分間−７８℃で攪拌した後、（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（１．７２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加える。４５分間−７０℃で攪拌した後、１−エチルピペリジン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を−７０℃で加える。反応混合物を３０分間−７０℃で、そして１時間−４０℃で攪拌し、冷クエン酸溶液に注ぐ。混合物をＮａＯＨで塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合併した有機層を５％  Ｋ２ＣＯ３溶液および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。得られた粗生成物を、さらに精製することなく反応させる［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.62; ESIMS: [M + H]+ = 504, 506］。
【０１９２】
ｅ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オン（１．３６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、−６０℃アルゴン下でＬｉＡｌＨ４（０．０３３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０．５時間−４０℃で攪拌する。水（０．０４ｍＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（０．０５ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）を加えた後、混合物を０．５時間攪拌し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過する。濾液を蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ２：１〜１：１）で精製して、マイナー生成物（３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｒ＊）−アイソマー［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.34］およびメジャー生成物として表題化合物を黄色油状物として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.16; ESIMS: [M + H]+ = 506, 508; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ = 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.37 (t, J = 13 Hz, 1H), 3.33 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 13 Hz, 1H), 3.02 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.47 (m, 1H), 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.01 (m, 1H)］。
【０１９３】
ｆ）（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−アジド−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−ブロモ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（０．８８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アスコルビン酸ナトリウム（０．０３４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０６６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ  ７：３（４０ｍＬ）溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７４ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．３３９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を還流しながら５時間、アルゴン下で加熱する。ＥｔＯＡｃを加えた後、有機層を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ３：１〜１：２）で精製して、表題化合物を明黄色泡状物として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）： Rf = 0.17; ESIMS: [M + H]+ = 469; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 7.42 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 6 Hz, 1H), 3.15 (s, 1H), 3.08 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.94 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.79 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (dd, J = 13, 10Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.03 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.84 (m, 1H), 0.71 (m, 1H)］。
【０１９４】
ｇ）（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール
（３Ｓ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）−３−（４−アジド−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールのＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、２５℃で１０％  Ｐｄ／Ｃ（０．０８ｇ）を用いて１時間水素化する（１ａｔｍ  Ｈ２）。触媒をＣｅｌｉｔｅで濾取し、濾液を蒸発してラセミ体の表題化合物を明黄色油状物として得る。このラセマートをＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムの分取ＨＰＬＣで、ヘキサン／ＥｔＯＨ（１：１）で分割して、光学的に純粋な（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）アイソマーおよび（ピーク２として）光学的に純粋な（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）アイソマーを無色泡状物として得る［ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：２）： Rf = 0.20; ESIMS: [M + H]+ = 443; 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.41 (s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 7 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.22 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.26 (m, 2H), 1.64 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.10 (m, 2H), 0.89 (m, 2H)］。
【０１９５】
ｈ）（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−［４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オール（０．０２５ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）および４，６−ジクロロ−ピリミジン（０．０２５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒＯＨ（０．１ｍＬ）中０．５Ｎ  ＨＣｌを加える。反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で１２０℃に、１．４時間加熱し、蒸発する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３  ５０：５０：１〜０：９９：１）で残渣を精製して、遊離塩基形の表題化合物を明黄色固体として得る。この遊離塩基をＴＨＦに溶解し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ  ＨＣｌ（２当量）で２塩酸塩に変換する。Ｅｔ２Ｏで粉砕した後、２塩酸塩を白色固体として得る［ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）： Rf = 0.52; HPLC: Rt = 1.83 min; ESIMS: [M + H]+ = 555, 557; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ = 10.04 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 3.19 (t, J = 14 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13, 3 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 13 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 14, 3 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 14, 10 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 1.27 (s, 9H), 1.00 (m, 1H)］。
【０１９６】
実施例６１：（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−３−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−５−｛４−［６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンジル｝−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールジヒドロクロライド
表題化合物を、実施例６０ｈで用いたものと同様の方法を使用して、（３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（４−アミノ−ベンジル）−５−［１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−シクロプロピルアミノ］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１ラムダ＊６＊−チオピラン−４−オールおよび４−クロロ−６−（４−フルオロ−フェニル）−ピリミジンから出発して、白色固体として製造する［HPLC: Rt = 1.68 min; ESIMS: [M + H]+ = 615]。
【国際調査報告】
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