(57)【要約】  最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする単離された核酸を包含する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ベクター、宿主細胞、トランスジェニック動物若しくは植物、ならびにそれらの作成および使用方法は、診断的および／若しくは治療的組成物、方法および装置で応用を有する。
2009501006.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１のアミノ酸残基９３−１０２、９３−１１０および／若しくは１２７−１３７の１つ若しくはそれ以上においてヒトＩＬ−２３ｐ１９若しくはそのフラグメントに結合する単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項２】
前記抗体が、配列番号１のアミノ酸残基９４においてヒトＩＬ−２３ｐ１９若しくはそのフラグメントに結合する、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
前記抗体が、キメラ、ヒト化、工学的に作り出されたものおよびヒトよりなる群から選択される、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項４】
最低１個のＬ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｌ鎖可変領域が：
配列番号９、１９、２９および３９よりなる群から選択される相補性決定領域Ｌ鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列；
配列番号１０、２０、３０および４０よりなる群から選択されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号１１、２１、３１および４１よりなる群から選択されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列よりなる群からの最低１メンバーを含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項５】
最低１個のＨ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｈ鎖可変領域が：
配列番号４、１４、２４および３４よりなる群から選択される相補性決定領域Ｈ鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列；
配列番号５、１５、２５および３５よりなる群から選択されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号６、１６、２６および３６よりなる群から選択されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列
よりなる群からの最低１メンバーを含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項６】
請求項４に記載のＬ鎖可変領域および請求項５に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７】
最低１個の相補性決定領域に隣接する最低１個のヒト枠組み領域をさらに含んでなる、請求項６に記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項８】
最低１個のＬ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｌ鎖可変領域が：
配列番号９、１９、２９および３９よりなる群から選択される相補性決定領域Ｌ鎖１（ＣＤＲＬ１）アミノ酸配列；
配列番号１０、２０、３０および４０よりなる群から選択されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号１１、２１、３１および４１よりなる群から選択されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項９】
最低１個のＨ鎖可変領域を含んでなり、前記Ｈ鎖可変領域が：
配列番号４、１４、２４および３４よりなる群から選択される相補性決定領域Ｈ鎖１（ＣＤＲＨ１）アミノ酸配列；
配列番号５、１５、２５および３５よりなる群から選択されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列；ならびに
配列番号６、１６、２６および３６よりなる群から選択されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列
を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１０】
請求項８に記載のＬ鎖可変領域および請求項９に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１１】
配列番号８、１８、２８および３８よりなる群から選択されるＬ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１２】
配列番号３、１３、２３および３３よりなる群から選択されるＨ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１３】
請求項１１に記載のＬ鎖可変領域および請求項１２に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、キメラ、ヒト化、ＣＤＲ移植および工学的に作り出されたものよりなる群から選択される、請求項３〜１３のいずれか１つに記載の単離された抗体。
【請求項１５】
配列番号８、１８、２８および３８よりなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかに対する最低９０％の同一性を有するＬ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１６】
配列番号３、１３、２３および３３よりなる群から選択されるアミノ酸配列のいずれかに対する最低９０％の同一性を有するＨ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１７】
請求項１５に記載のＬ鎖可変領域および請求項１６に記載のＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体とＩＬ−２３ｐ１９に競合的に結合する抗体。
【請求項１９】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴若しくはＫｉｎｅｘａ法により測定されるところの最低１０−９Ｍ、最低１０−１０Ｍ、最低１０−１１Ｍおよび最低１０−１２Ｍ、最低１０−１３Ｍ、最低１０−１４Ｍならびに最低１０−１５Ｍから選択される最低１種の親和性でＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項１〜１８のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項２０】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴により測定される約３．３８×１０−１０Ｍと約４．３×１０−１１Ｍの間の親和性でＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項１９に記載の抗体。
【請求項２１】
前記抗体が、最低１種のＩＬ−２３ポリペプチドの最低１種の活性を実質的に調節する、請求項１〜１７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項２２】
請求項１〜１７のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする単離された核酸分子。
【請求項２３】
配列番号７、１７、２７および３７よりなる群から選択されるＬ鎖ヌクレオチド配列；ならびに
配列番号２、１２、２２および３２によりなる群から選択されるＨ鎖ヌクレオチド配列
の最低１種を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項２４】
請求項２２若しくは２３に記載の単離された核酸分子を含んでなる、単離された核酸ベクター。
【請求項２５】
請求項２２若しくは２３に記載の単離された核酸分子を含んでなる、原核生物若しくは真核生物宿主細胞。
【請求項２６】
前記宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫若しくはリンパ腫細胞、またはそれらのいずれかの誘導体、不死化若しくは形質転換細胞から選択される最低１種である、請求項２５に記載の宿主細胞。
【請求項２７】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能な若しくは回収可能な量で発現されるようなイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、イン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）若しくはイン・サイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）条件下で、請求項２２若しくは２３に記載の核酸分子を翻訳することを含んでなる、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項２８】
請求項１〜１７のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体、および最低１種の製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項２９】
検出可能な標識若しくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドをさらに含んでなる、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
請求項１〜１７のいずれかに記載の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を特異的に結合する、抗イディオタイプ抗体若しくはフラグメント。
【請求項３１】
請求項１〜１７のいずれかに記載の最低１種の抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官若しくは動物と接触させるか若しくはそれらに投与すること
を含んでなる、前記細胞、組織、器官若しくは動物におけるＩＬ−２３に関係する状態の診断若しくは処置方法。
【請求項３２】
ＩＬ−２３に関係する状態が、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症、視神経炎、および最初のエピソードからなる症候群よりなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記有効量が、前記細胞、組織、器官若しくは動物１キログラムあたり約０．００１〜５０ｍｇである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記接触させること若しくは前記投与することが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式による、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記接触若しくは投与することの前、同時に若しくは後に、検出可能な標識若しくはレポーター、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（Ａ
ＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドの有効量を含んでなる最低１種の組成物を投与することをさらに含んでなる、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
請求項１〜１７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療用具であって、前記装置が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式により前記ＩＬ−２３ｐ１９抗体を接触若しくは投与するのに適する、上記装置。
【請求項３７】
包装資材、および請求項１〜１７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品。
【請求項３８】
前記容器が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮送達装置若しくは系の一成分である、請求項３７に記載の製品。
【請求項３９】
前記抗体を回収可能な量で発現することが可能な宿主細胞若しくはトランスジェニック動物若しくはトランスジェニック植物若しくは植物細胞を提供することを含んでなる、請求項１〜１７のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項４０】
請求項３９に記載の方法により製造されるＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４１】
配列番号７、１７、２７および３７よりなる群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされるＬ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４２】
配列番号２、１２、２２および３２よりなる群から選択されるヌクレオチド配列によりコードされるＨ鎖可変アミノ酸配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４３】
請求項４１に記載のポリヌクレオチドによりコードされるＬ鎖可変領域および請求項４２に記載のヌクレオチド配列によりコードされるＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４４】
前記抗体が、キメラ、ヒト化、ＣＤＲ移植および工学的に作り出されたものよりなる群から選択される、請求項４１〜４３のいずれか１つに記載の単離された抗体。
【請求項４５】
配列番号７、１７、２７および３７よりなる群から選択されるヌクレオチド配列のいずれかに対する最低９０％の同一性を有する配列をコードするＬ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４６】
配列番号２、１２、２２および３２よりなる群から選択されるヌクレオチド配列のいず
れかに対する最低９０％の同一性を有する配列をコードするＨ鎖可変領域を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４７】
請求項４５に記載のＬ鎖可変領域をコードする配列および請求項４６に記載のＨ鎖可変領域をコードする配列を含んでなる、単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項４８】
請求項４１〜４７のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体とＩＬ−２３ｐ１９に競合的に結合する抗体。
【請求項４９】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴若しくはキネクサ（Ｋｉｎｅｘａ）法により測定されるところの最低１０−９Ｍ、最低１０−１０Ｍ、最低１０−１１Ｍおよび最低１０−１２Ｍ、最低１０−１３Ｍ、最低１０−１４Ｍならびに最低１０−１５Ｍから選択される最低１種の親和性でＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項４１〜４８のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項５０】
前記抗体が、表面プラズモン共鳴により測定されるところの約３．３８×１０−１０Ｍと約４．３×１０−１１Ｍの間の親和性でＩＬ−２３ｐ１９を結合する、請求項４９に記載の抗体。
【請求項５１】
前記抗体が、最低１種のＩＬ−２３ポリペプチドの最低１種の活性を実質的に調節する、請求項４１〜４７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項５２】
請求項４１〜４７のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする単離された核酸分子。
【請求項５３】
請求項５２に記載の単離された核酸分子を含んでなる、単離された核酸ベクター。
【請求項５４】
請求項５２に記載の単離された核酸分子を含んでなる、原核生物若しくは真核生物宿主細胞。
【請求項５５】
前記宿主細胞が、ＣＯＳ−１、ＣＯＳ−７、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１、ＣＨＯ、ＢＳＣ−１、Ｈｅｐ  Ｇ２、６５３、ＳＰ２／０、２９３、ＨｅＬａ、骨髄腫若しくはリンパ腫細胞、またはそれらのいずれかの誘導体、不死化若しくは形質転換細胞から選択される最低１種である、請求項５４に記載の宿主細胞。
【請求項５６】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能な若しくは回収可能な量で発現されるようなｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｓｉｔｕ条件下で請求項５２に記載の核酸分子を翻訳することを含んでなる、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項５７】
請求項４１〜４７のいずれかに記載の最低１種の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体、および最低１種の製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる組成物。
【請求項５８】
検出可能な標識若しくはレポーター、ＴＮＦアンタゴニスト、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドをさらに含んでなる、請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
請求項４１〜４７のいずれかに記載の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を特異的に結合
する、抗イディオタイプ抗体若しくはフラグメント。
【請求項６０】
請求項４１〜４７のいずれかに記載の最低１種の抗体の有効量を含んでなる組成物を、細胞、組織、器官若しくは動物と接触させるか若しくはそれらに投与すること
を含んでなる、前記細胞、組織、器官若しくは動物におけるＩＬ−２３に関係する状態の診断若しくは処置方法。
【請求項６１】
ＩＬ−２３に関係する状態が、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症、視神経炎、および最初のエピソードからなる症候群よりなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記有効量が、前記細胞、組織、器官若しくは動物１キログラムあたり約０．００１〜５０ｍｇである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記接触させること若しくは前記投与することが、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式による、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
前記接触若しくは投与することの前、同時に若しくは後に、検出可能な標識若しくはレポーター、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬、サイトカインおよびサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種の化合物若しくはポリペプチドの有効量を含んでなる最低１種の組成物を投与することをさらに含んでなる、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
請求項４１〜４７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療器具であって、前記装置が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内および経皮から選択される最低１様式により前記ＩＬ−２３ｐ１９抗体を接触若しくは投与するのに適する、上記装置。
【請求項６６】
包装資材、および請求項４１〜４７のいずれかに記載のＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品。
【請求項６７】
前記容器が、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮送達装置若しくは系の一成分である、請求項６６に記載の製品。
【請求項６８】
前記抗体を回収可能な量で発現することが可能な宿主細胞若しくはトランスジェニック
動物若しくはトランスジェニック植物若しくは植物細胞を提供することを含んでなる、請求項４１〜４７のいずれかに記載の単離されたＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造方法。
【請求項６９】
請求項６８に記載の方法により製造されるＩＬ−２３ｐ１９抗体。
【請求項７０】
本明細書に記述されるいずれかの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、最低１種のＩＬ−２３タンパク質若しくはそのフラグメントに特異的な、指定される部分若しくはバリアントを包含する抗体、ならびに抗イディオタイプ抗体、ならびに抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸、相補核酸、ベクター、宿主細胞、ならびに、治療的製剤、投与および装置を包含するそれらの作成および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン（ＩＬ）−１２は、それらのおおよその分子量に対しｐ３５およびｐ４０と称される２個のジスルフィド結合したグリコシル化タンパク質サブユニットから構成される分泌型ヘテロ二量体サイトカインである。ＩＬ−１２は主に抗原提示細胞により産生され、そして、Ｔ細胞若しくはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の表面上で発現される２鎖受容体複合体に結合することにより細胞媒介性免疫を駆動する。ＩＬ−１２受容体β−１（ＩＬ−１２Ｒβ１）鎖はＩＬ−１２のｐ４０サブユニットに結合して、ＩＬ−１２とその受容体の間の一次相互作用を提供する。しかしながら、細胞内シグナル伝達（例えばＳＴＡＴ４リン酸化）、および該受容体を有する細胞の活性化を賦与するのは、第二の受容体鎖、ＩＬ−１２Ｒβ２のＩＬ−１２ｐ３５連結である（非特許文献１）。抗原提示と同時のＩＬ−１２シグナル伝達は、インターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生を特徴とするヘルパー１（Ｔｈ１）表現型へのＴ細胞分化を惹起すると考えられている（非特許文献２）。Ｔｈ１細胞は、若干の細胞内病原体に対する免疫を促進し、補体固定抗体アイソタイプを生成し、そして腫瘍免疫監視に寄与すると考えられている。従って、ＩＬ−１２は宿主防御免疫機構に対し重大な一成分であると考えられる。
【０００３】
ＩＬ−１２のｐ４０タンパク質サブユニットが、ｐ１９と称される別個のタンパク質サブユニットともまた会合して新規サイトカインＩＬ−２３を形成し得ることが発見された（非特許文献３）。ＩＬ−２３もまた２鎖受容体複合体を通じてシグナル伝達する。ｐ４０サブユニットがＩＬ−１２とＩＬ−２３の間で共有されるため、ＩＬ−１２Ｒβ１鎖もまたＩＬ−１２とＩＬ−２３の間で共有されるということになる。しかしながら、ＩＬ−２３特異的細胞内シグナル伝達（例えばＳＴＡＴ３リン酸化）およびＴ細胞によるその後のＩＬ−１７産生を賦与するのは、ＩＬ−２３受容体複合体ＩＬ−２３Ｒの第二の成分のＩＬ−２３ｐ１９連結である（非特許文献４；非特許文献５）。最近の研究は、ＩＬ−２３の生物学的機能が、該２種のサイトカイン間の構造的類似性にもかかわらず、ＩＬ−１２のものと異なることを示した（非特許文献６）。
【０００４】
ＩＬ−１２およびＴｈ１細胞集団の異常な調節は、抗体によるＩＬ−１２の中和が、乾癬、多発性硬化症（ＭＳ）、関節リウマチ、炎症性腸疾患、インスリン依存性（１型）糖尿病およびブドウ膜炎の動物モデルの処置において有効であるため、多くの免疫媒介性疾患と関連付けられている（非特許文献７；非特許文献８：非特許文献９：非特許文献１０）。しかしながら、これらの研究は共有されるｐ４０サブユニットを標的としたため、ＩＬ−１２およびＩＬ−２３双方がｉｎ  ｖｉｖｏで中和された。従って、ＩＬ−１２が疾患を媒介していたのか若しくはＩＬ−２３が媒介していたのか、または疾患抑制を達成するために双方のサイトカインが阻害されることが必要とされたかどうかは不明であった。最近の研究は、ＩＬ−２３阻害が抗ＩＬ−１２ｐ４０戦略と同等の利益を提供し得ることを、ＩＬ−２３ｐ１９欠損マウス若しくはＩＬ−２３の特異的抗体中和により確認した（非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）。従って、免疫媒介性疾患におけるＩＬ−２３の特殊な役割に対する増大する証拠が存在する。ＩＬ−１２経路の阻害を伴わないＩＬ−２３の中和は、その場合、重要な宿主防御免疫機構に対する制限された影響を伴う免疫媒介性疾患の効果的な治療を提供し得るとみられる。これは、現在の治療の選択肢を上回る大きな改良を表すとみられる。
【非特許文献１】Ｐｒｅｓｋｙら、１９９６
【非特許文献２】Ｔｒｉｎｃｈｉｅｒｉ、２００３
【非特許文献３】Ｏｐｐｍａｎら、２０００
【非特許文献４】Ｐａｒｈａｍら、２００２
【非特許文献５】Ａｇｇａｒｗａｌら２００３
【非特許文献６】Ｌａｎｇｒｉｓｈら、２００５
【非特許文献７】Ｌｅｏｎａｒｄら、１９９５
【非特許文献８】Ｈｏｎｇら、１９９９
【非特許文献９】Ｍａｌｆａｉｔら、１９９８
【非特許文献１０】Ｄａｖｉｄｓｏｎら、１９９８
【非特許文献１１】Ｃｕａら、２００３
【非特許文献１２】Ｍｕｒｐｈｙら、２００３
【非特許文献１３】Ｂｅｎｓｏｎら２００４
【発明の開示】
【０００５】
［発明の要約］
本発明は、ＩＬ−２３のｐ１９サブユニットに結合する、単離された（限定されるものでないがヒトを挙げることができる）哺乳動物抗体、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体（ＩＬ−２３ｐ１９抗体ともまた称される）、免疫グロブリン、それらのフラグメント、切断生成物ならびに他の指定される部分およびバリアント、ならびに抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物、ＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、コードする若しくは相補的な核酸、ベクター、宿主細胞、組成物、組合せ、製剤、装置、トランスジェニック動物、トランスジェニック植物、ならびにそれらの作成および使用方法を提供する。
【０００６】
本発明は、一局面において、それらの最低１種の指定される配列、ドメイン、部分若しくはバリアントを含んでなる特異的抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは抗イディオタイプ抗体をコードするポリヌクレオチドを含んでなるか、それらに相補的か若しくはそれらにハイブリダイズする単離された核酸分子を提供する。本発明はさらに、前記抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体核酸分子を含んでなる組換えベクター、こうした核酸および／若しくは組換えベクターを含有する宿主細胞、ならびにこうした抗体の核酸、ベクターおよび／若しくは宿主細胞の作成および／若しくは使用方法を提供する。
【０００７】
本発明はまた、本明細書に記述されるところの宿主細胞を、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体が検出可能かつ／若しくは回収可能な量で発現される条件下で培養することを含んでなる、宿主細胞中での最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくはＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体の最低１種の発現方法も提供する。
【０００８】
本発明はまた、（ａ）本明細書に記述されるところの単離された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸および／若しくは抗体；ならびに（ｂ）適するおよび／若しくは製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤を含んでなる最低１種の組成物も提供する。
【０００９】
本発明はさらに、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者における最低１種のＩＬ−２３に関係する状態を、および／また関係する状態の前、後若しくは間に調節若しくは処置するのに治療上有効な量を投与するための、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の方法若しくは組成物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の治療上若しくは予防上有効な量の最低１種の組成物、装置および／若しくは送達方法も提供する。
【００１１】
本発明はさらに、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者における最低１種のＩＬ−２３に関係する状態を、および／または関係する状態の前、後若しくは間に診断するための、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の方法若しくは組成物を提供する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の診断のための最低１種の組成物、装置および／若しくは送達方法も提供する。
【００１３】
本発明の最低１種の単離された哺乳動物抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる医療用具もまた提供され、該装置は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、核酸分子、化合物、タンパク質および／若しくは組成物を接触若しくは投与するのに適する。
【００１４】
包装資材、および本発明の最低１種の単離された抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液若しくは凍結乾燥された形態を含んでなる容器を含んでなる、ヒトの製薬学的若しくは診断的使用のための製品もまた提供される。該製品は、場合によっては、送達装置若しくは系の一成分として該容器を有し得る。
【００１５】
本発明は、本明細書に記述されるいかなる発明もさらに提供する。
【００１６】
［発明の詳細な記述］
本発明は、限定されるものでないが哺乳動物（例えばヒト抗体）を挙げることができる単離された、組換えのかつ／若しくは合成の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、およびそれらに対するＩＬ−２３ｐ１９抗イディオタイプ抗体、ならびに最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは抗イディオタイプ抗体をコードする最低１種のポリヌクレオチドを含んでなる組成物およびコードする核酸分子を提供する。本発明は、診断および治療の組成物、方法および装置を包含する、こうした核酸ならびに抗体および抗イディオタイプ抗体の作成および使用方法をさらに包含するが、しかしこれらに限定されない。
【００１７】
本明細書で使用されるところの「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「ＩＬ−２３ｐ１９抗体」、「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体部分」若しくは「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体フラグメント」および／または「抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体バリアント」などは、限定されるものでないが、Ｈ若しくはＬ鎖の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれらのリガンド結合部分、Ｈ鎖若しくはＬ鎖可変領域、Ｈ鎖若しくはＬ鎖定常領域、枠組み領域、あるいはそれらのいずれかの部分、あるいは、本発明の抗体に組み込み得るＩＬ−２３受容体若しくは結合タンパク質の少なくとも一部分を挙げることができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含んでなるいかなるタンパク質若しくはペプチド含有分子も包含する。こうした抗体は、場合によっては、限定されるものでないが、こうした抗体が最低１種のＩＬ−２３の活性若しくは結合、またはＩＬ−２３受容体の活性若しくは結合をイン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）、イン・サイチュー（ｉｎ  ｓｉｔｕ）および／若しくはイン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で調節、減少、増大、拮抗、作動、緩和、軽減、遮断、阻害、廃止および／若しくは妨害するような特異的リガンドにさらに影響を及ぼす。制限しない一例として、本発明の適する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、指定される部分若しくはバリアントは、最低１種のＩＬ−２３分子、またはその指定される部分、バリアント若しくはドメインを結合し得る。適する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、指定される部分若しくはバリアントはまた、場合によっては、限定されるものでないが、ＲＮＡ、ＤＮＡ若しくはタンパク質合成、ＩＬ−２３遊離、ＩＬ−２３受容体シグナル伝達、膜ＩＬ−２３切断、ＩＬ−２３活性、ＩＬ−２３産生および／若しくは合成を挙げることができるＩＬ−２３ｐ１９の活性若しくは機能の最低１種にも影響を及ぼし得る。
【００１８】
「抗体」という用語は、抗体、それらの消化フラグメント、指定される部分および限定されるものでないが抗体模倣物を挙げることができるバリアントを包含する、あるいは、抗体、または限定されるものでないが一本鎖抗体、単一ドメイン抗体およびそれらのフラグメントを挙げることができるそれらの指定されるフラグメント若しくは部分の構造および／若しくは機能を模倣する抗体の部分が包含されることをさらに意図している。機能的フラグメントはヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合する抗原結合フラグメントを包含する。例えば、限定されるものでないが、Ｆａｂ（例えばパパイン消化による）、Ｆａｂ’（例えばペプシン消化および部分還元による）、ならびにＦ（ａｂ’）２（例えばペプシン消化による）、ｆａｃｂ（例えばプラスミン消化による）、ｐＦｃ’（例えばペプシン若しくはプラスミン消化による）、Ｆｄ（例えばペプシン消化、部分還元および再凝集による）、Ｆｖ若しくはｓｃＦｖ（例えば分子生物学技術による）フラグメントを挙げることができる、ＩＬ−２３ｐ１９若しくはその部分に結合することが可能な抗体フラグメントが、本発明により包含される（例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上記を参照されたい）。
【００１９】
こうしたフラグメントは、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの酵素的切断、合成若しくは組換え技術により製造し得る。抗体は、１個若しくはそれ以上の終止コドンが天然の終止コドンの上流に導入された抗体遺伝子を使用して、多様な切断型でもまた製造し得る。例えば、Ｆ（ａｂ’）２Ｈ鎖部分をコードする複合遺伝子を、Ｈ鎖のＣＨ１ドメインおよび／若しくはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列を包含するように設計し得る。抗体の多様な部分を慣習的技術により化学的に一緒に結合し得るか、若しくは遺伝子工学技術を使用して連続した１タンパク質として製造し得る。
【００２０】
本明細書で使用されるところの「ヒト抗体」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来するか若しくはそれに緊密に一致する可変および定常領域を有する抗体を包含することを意図している。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで無作為若しくは部位特異的突然変異誘発により、またはｉｎ  ｖｉｖｏで体細胞突然変異により導入される突然変異）を包含しうる。従って、本明細書で使用されるところの「ヒト抗体」という用語は、該タンパク質の実質的にすべての部分（例えばＣＤＲ、枠組み、ＣＬ、ＣＨドメイン（例えばＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、ヒンジ、（ＶＬ、ＶＨ））がヒト生殖系列抗体に実質的に類似である抗体を指す。ヒト抗体はそれらのアミノ酸配列類似性に基づくグループ分けに分類されている。例えば、ｈｔｔｐ：／／ｐｅｏｐｌｅ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ／を参照されたい。従って、配列類似性検索を使用して、類似の直鎖状配列をもつ抗体を、「ヒト化抗体」を創製するための鋳型として選ぶことができる。
【００２１】
「ヒト化」（再形成（Ｒｅｓｈａｐｉｎｇ）若しくはＣＤＲ移植ともまた呼ばれる）は、今や、異種供給源（一般にはげっ歯類）からのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）の免疫原性を低下させかつエフェクター機能（ＡＤＣＣ、補体活性化、Ｃ１ｑ結合）を改良するための十分に確立された技術である。工作されたｍＡｂは、分子生物学の技術を使用して工作されるが、しかしながら、げっ歯類の相補性決定領域（ＣＤＲ）のヒト枠組みへの単純なＣＤＲ移植は、しばしば、元のｍＡｂの結合親和性および／若しくは特異性の喪失をもたらす。抗体をヒト化するために、ヒト化抗体の設計は、ＣＤＲ残基中の保存的アミノ酸置換、およびげっ歯類ｍＡｂからの残基のヒト枠組み領域への戻し置換（戻し突然変異）のような変動を包含する。該位置は、構造分析のための配列比較、若しくは可変領域の３Ｄ構造の相同性モデルの解析により認識若しくは同定し得る。親和性成熟の方法は、ごく最近、選ばれた位置のアミノ酸を変動させるためにファージライブラリーを使用した。同様に、多くのアプローチが、その中にげっ歯類ＣＤＲを移植するための最も適切なヒト枠組みを選ぶのに使用されている。抗体構造の既知のパラメータのデータ組が増大する際に、これらの技術の洗練および改良もそうする。単一抗体、または数種の異なるヒトｍＡｂからの各Ｌ若しくはＨ鎖可変領域内の枠組み配列のフラグメントからのコンセンサス若しくは生殖系列配列を使用し得る。ヒト化への別のアプローチは、げっ歯類配列の表面残基のみをヒトｍＡｂで見出される最も一般的な残基で修飾することであり、そして「表面改変（ｒｅｓｕｒｆａｃｉｎｇ）」若しくは「上張り（ｖｅｎｅｅｒｉｎｇ）」と命名されている。既知のヒトＩｇ配列は開示されている。例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、米国保健省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ）（１９８３）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）。しばしば、ヒト若しくはヒト化抗体はヒトにおいて実質的に非免疫原性である。
【００２２】
同様に、霊長類（サル、ヒヒ、チンパンジーなど）、げっ歯類（マウス、ラット、ウサギ、モルモット、ハムスターなど）、および他の哺乳動物と称される抗体は、こうした種、亜属、属、亜科、および科特異的抗体を指定する。さらに、キメラ抗体は上のいかなる組合せも包含し得る。こうした変化若しくは変動は、場合によっては、かつ、好ましくは、改変されない抗体に関して、ヒト若しくは他の種における免疫原性を保持若しくは低下する。従ってヒト抗体はキメラ若しくはヒト化抗体と異なる。
【００２３】
ヒト抗体は、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリン（例えばＨ鎖および／若しくはＬ鎖）遺伝子を発現することが可能であるヒト以外の動物または原核生物若しくは真核生物細胞により産生され得ることが指摘される。さらに、ヒト抗体が一本鎖若しくは単一ドメイン抗体である場合、それは天然のヒト抗体で見出されないリンカーペプチドを含み得る。例えば、Ｆｖは、Ｈ鎖の可変領域およびＬ鎖の可変領域を結合する、２ないし約８個のグリシン若しくは他のアミノ酸残基のようなリンカーペプチドを含み得る。こうしたリンカーペプチドはヒト起源のものであると考えられている。
【００２４】
最低２種の異なる抗原に対する結合特異性を有するモノクローナル、好ましくはヒト若しくはヒト化抗体である、二特異性、異種特異性、ヘテロ複合物（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）若しくは類似の抗体もまた使用し得る。本場合に、結合特異性の一方は最低１種のＩＬ−２３ｐ１９タンパク質サブユニットに対してであり、他方のものはいずれかの他の抗原に対してである。二特異性抗体の作成方法は当該技術分野で既知である。伝統的に、二特異性抗体の組換え製造は、２本のＨ鎖が異なる特異性を有する２本の免疫グロブリンＨ鎖−Ｌ鎖対の共発現に基づく（ＭｉｌｓｔｅｉｎとＣｕｅｌｌｏ、Ｎａｔｕｒｅ
３０５：５３７（１９８３））。免疫グロブリンＨおよびＬ鎖の無作為の取り合わせにより、これらのハイブリドーマ（クアドローマ）は、１０種の異なる抗体分子の潜在的混合物を生じ、それらの１種のみが正しい二特異性構造を有する。正しい分子の精製はアフィニティークロマトグラフィー段階により通常行われる。類似の手順は、例えば、第ＷＯ  ９３／０８８２９号、米国特許第６２１０６６８号、同第６１９３９６７号、同第６１３２９９２号、同第６１０６８３３号、同第６０６０２８５号、同第６０３７４５３号、同第６０１０９０２号、同第５９８９５３０号、同第５９５９０８４号、同第５９５９０８３号、同第５９３２４４８号、同第５８３３９８５号、同第５８２１３３３号、同第５８０７７０６号、同第５６４３７５９号、同第５６０１８１９号、同第５５８２９９６号、同第５４９６５４９号、同第４６７６９８０号、第ＷＯ  ９１／００３６０号、第ＷＯ  ９２／００３７３号、欧州特許第ＥＰ  ０３０８９号明細書、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒら、ＥＭＢＯ  Ｊ．１０：３６５５（１９９１）、Ｓｕｒｅｓｈら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １２１：２１０（１９８６）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【００２５】
本発明の方法および組成物で有用な抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合によっては、ＩＬ−２３ｐ１９への高親和性結合により、および、場合によっては、かつ、好ましくは低毒性を有することとして特徴付け得る。とりわけ、可変領域、定常領域および枠組みのような個々の成分が、個々にかつ／若しくは集合的に、場合によっては、かつ、好ましくは低免疫原性を有する、本発明の抗体、指定されるフラグメント若しくはバリアントが、本発明で有用である。本発明で使用し得る抗体は、場合によっては、症状の測定可能な軽減および低くかつ／若しくは許容できる毒性を伴い長期間患者を処置するそれらの能力を特徴とする。低いすなわち許容できる免疫原性および／若しくは高親和性、ならびに他の適する特性が、達成される治療結果に寄与し得る。「低免疫原性」は、処置期間の推奨される治療経過の間、推奨用量で処置される患者の２５％未満、好ましくは処置される患者の１０％未満で発生するところの、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体で処置される患者での抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に対する滴定可能なレベルの抗体の発生と本明細書で定義する。
【００２６】
本発明の単離された核酸は、限定されるものでないが免疫障害若しくは疾患、心血管系障害若しくは疾患、感染性、悪性および／若しくは神経学的障害若しくは疾患、または他の既知の若しくは明記されるＩＬ−２３に関係する状態の最低１種から選択される、最低１種のＩＬ−２３に関係する状態を、細胞、組織、器官若しくは動物（哺乳動物およびヒトを包含する）で測定する若しくは遂げる、診断、モニター、調節、処置、軽減する、その発生を予防するのを助ける、またはその症状を低下させるのに使用し得る、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくはその指定されるバリアントの製造に使用し得る。
【００２７】
こうした方法は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、症状、影響若しくは機構のこうした調節、処置、軽減、予防若しくは低減の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを含み得る。有効量は、本明細書に記述されるか若しくは関連技術で既知のところの既知の方法を使用して行われかつ測定されるとおり、単回（例えばボーラス）、複数回若しくは連続投与あたり約０．００１ないし５００ｍｇ／ｋｇの、または単回、複数回若しくは連続投与あたり０．０１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度の血清濃度、あるいはその中のいずれかの有効な範囲若しくは値を達成するための量を含み得る。
【００２８】
本発明の抗体−製造および生成
本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合によっては、当該技術分野で公知のところの細胞株、混合細胞株、不死化細胞、若しくは不死化細胞のクローン集団により製造し得る。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ
Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州ニューヨーク（１９８７−２００１）；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（１９８９）；ＨａｒｌｏｗとＬａｎｅ、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、ニューヨーク州コールドスプリングハーバー（１９８９）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（１９９４−２００１）；Ｃｏｌｌｉｇａｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９７−２００１）を参照されたい。
【００２９】
ヒトＩＬ−２３ｐ１９タンパク質若しくはそれらのフラグメントに特異的である抗体は、単離されたＩＬ−２３ｐ１９タンパク質および／若しくはその一部分（合成ペプチドのような合成分子を包含する）のような適切な免疫原性抗原に対し生じさせ得る。限定されるものでないが哺乳動物抗体を挙げることができる他の特定の若しくは一般的抗体を同様に生じさせ得る。免疫原性抗原の調製およびモノクローナル抗体製造は、いずれかの適する技術を使用して実施し得る。
【００３０】
１アプローチにおいて、ハイブリドーマは、限定されるものでないが、単離された若しくはクローン化した脾、末梢血、リンパ、扁桃、または他の免疫若しくはＢ細胞含有細胞、あるいは、組換え若しくは内因性、ウイルス、細菌、藻類、原核生物、両生類、昆虫、は虫類、魚類、哺乳動物、げっ歯類、ウマ、ヒツジ（ｏｖｉｎｅ）、ヤギ、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、霊長類、真核生物、ゲノムのＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｒＤＮＡ、ミトコンドリアＤＮＡ若しくはＲＮＡ、葉緑体ＤＮＡ若しくはＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｔＲＮＡ、一本鎖、二本鎖若しくは三本鎖、ハイブリダイズなど、またはそれらのいずれかの組合せのような、内因性若しくは異種いずれかの核酸として、Ｈ若しくはＬ鎖定常若しくは可変若しくは枠組み若しくはＣＤＲ配列を発現するいずれかの他の細胞を挙げることができる抗体産生細胞と、適する不死細胞株（例えば、限定されるものでないが、Ｓｐ２／０、Ｓｐ２／０−ＡＧ１４、ＮＳＯ、ＮＳ１、ＮＳ２、ＡＥ−１、Ｌ．５、Ｌ２４３、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、Ｓｐ２  ＳＡ３、Ｓｐ２  ＭＡＩ、Ｓｐ２  ＳＳ１、Ｓｐ２  ＳＡ５を挙げることができる骨髄腫細胞株、Ｕ９３７、ＭＬＡ  １４４、ＡＣＴ  ＩＶ、ＭＯＬＴ４、ＤＡ−１、ＪＵＲＫＡＴ、ＷＥＨＩ、Ｋ−５６２、ＣＯＳ、ＲＡＪＩ、ＮＩＨ  ３Ｔ３、ＨＬ−６０、ＭＬＡ  １４４、ＮＡＭＡＬＷＡ、ＮＥＵＲＯ  ２Ａなど、若しくはヘテロミエローマ、それらの融合生成物、またはそれら由来のいずれかの細胞若しくは融合細胞、あるいは当該技術分野で既知のところのいずれかの他の適する細胞株）（例えば、ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ、ｗｗｗ．ｌｉｆｅｔｃｈ．ｃｏｍ．などを参照されたい）を融合することにより製造する。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、およびＣｏｌｌｉｇａｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、上記、第２章（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００３１】
抗体産生細胞は、目的の抗原で免疫したヒト若しくは他の適する動物の末梢血、または好ましくは脾若しくはリンパ節からもまた得ることができる。いずれかの他の適する宿主細胞もまた、本発明の抗体、その指定されるフラグメント若しくはバリアントをコードする異種若しくは内因性核酸を発現させるのに使用し得る。融合細胞（ハイブリドーマ）若しくは組換え細胞は、選択的培養条件若しくは他の適する既知の方法を使用して単離し得、かつ、限界希釈若しくは細胞分取、または他の既知の方法によりクローン化し得る。所望の特異性をもつ抗体を産生する細胞を、適するアッセイ（例えばＥＬＩＳＡ）により選択し得る。
【００３２】
ヒト以外若しくはヒト抗体の工作若しくはヒト化方法もまた使用し得、そして当該技術分野で公知である。ヒト化若しくは工作された抗体は、限定されるものでないがマウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類若しくは他の哺乳動物を挙げることができるヒト以外である供給源からの１個若しくはそれ以上のアミノ酸残基を有しうる。これらのヒト以外のアミノ酸残基は、既知のヒト配列の「輸入」可変、定常若しくは他のドメインから典型的に採用される、「輸入」残基としばしば称される残基により置換される。
【００３３】
既知のヒトＩｇ配列は開示されている。例えば、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｅｎｔｒｅｚ／ｑｕｅｒｙ．ｆｃｇｉ；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｉｇｂｌａｓｔ；ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ／ｐｈａｇｅ／ｈｄｂ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／ＡＬＩＧＮＭＥＮＴＳ．ｐｈｐ；ｗｗｗ．ｋａｂａｔｄａｔａｂａｓｅ．ｃｏｍ／ｔｏｐ．ｈｔｍｌ；ｆｔｐ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／
ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ／ｋａｂａｔ；ｗｗｗ．ｓｃｉｑｕｅｓｔ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｂｃａｍ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ａｎｔｉｂｏｄｙｒｅｓｏｕｒｃｅ．ｃｏｍ／ｏｎｌｉｎｅｃｏｍｐ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐｕｂｌｉｃ．ｉａｓｔａｔｅ．ｅｄｕ／〜ｐｅｄｒｏ／ｒｅｓｅａｒｃｈ＿ｔｏｏｌｓ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｗｈｆｒｅｅｍａｎ．ｃｏｍ／ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ／ＣＨ０５／ｋｕｂｙ０５．ｈｔｍ；ｗｗｗ．ｈｈｍｉ．ｏｒｇ／ｇｒａｎｔｓ／ｌｅｃｔｕｒｅｓ／１９９６／ｖｌａｂ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｍｉｋｅｉｍａｇｅｓ．ｈｔｍｌ；ｍｃｂ．ｈａｒｖａｒｄ．ｅｄｕ／ＢｉｏＬｉｎｋｓ／Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｌｉｎｋ．ｃｏｍ；ｐａｔｈｂｏｘ．ｗｕｓｔｌ．ｅｄｕ／〜ｈｃｅｎｔｅｒ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ａｐｐｌｉｅｄｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｎａｌ．ｕｓｄａ．ｇｏｖ／ａｗｉｃ／ｐｕｂｓ／ａｎｔｉｂｏｄｙ；ｗｗｗ．ｍ．ｅｈｉｍｅ−ｕ．ａｃ．ｊｐ／〜ｙａｓｕｈｉｔｏ／Ｅｌｉｓａ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ．ｃｏｍ；ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒｒｅｓｅａｒｃｈｕｋ．ｏｒｇ；ｗｗｗ．ｂｉｏｔｅｃｈ．ｕｆｌ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｉｓａｃ−ｎｅｔ．ｏｒｇ；ｂａｓｅｒｖ．ｕｃｉ．ｋｕｎ．ｎｌ／〜ｊｒａａｔｓ／ｌｉｎｋｓ１．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｒｅｃａｂ．ｕｎｉ−ｈｄ．ｄｅ／ｉｍｍｕｎｏ．ｂｍｅ．ｎｗｕ．ｅｄｕ；ｗｗｗ．ｍｒｃ−ｃｐｅ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／Ｖ＿ｍｉｃｅ．ｈｔｍｌ；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｉｎｆ．ｏｒｇ．ｕｋ／ａｂｓ；ａｎｔｉｂｏｄｙ．ｂａｔｈ．ａｃ．ｕｋ；ｗｗｗ．ｕｎｉｚｈ．ｃｈ；ｗｗｗ．ｃｒｙｓｔ．ｂｂｋ．ａｃ．ｕｋ／〜ｕｂｃｇ０７ｓ；ｗｗｗ．ｎｉｍｒ．ｍｒｃ．ａｃ．ｕｋ／ＣＣ／ｃｃａｅｗｇ／ｃｃａｅｗｇ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｐａｔｈ．ｃａｍ．ａｃ．ｕｋ／〜ｍｒｃ７／ｈｕｍａｎｉｓａｔｉｏｎ／ＴＡＨＨＰ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｉｂｔ．ｕｎａｍ．ｍｘ／ｖｉｒ／ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ｓｔａｔ＿ａｉｍ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｂｉｏｓｃｉ．ｍｉｓｓｏｕｒｉ．ｅｄｕ／ｓｍｉｔｈｇｐ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ；ｗｗｗ．ｊｅｒｉｎｉ．ｄｅ；Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、米国保健省（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ）（１９８３）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）。
【００３４】
こうした輸入された配列は、当該技術分野で既知のとおり、免疫原性を低下させるか、または、結合、親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）、オン速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）、オフ速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）、特異性、半減期、若しくはいずれかの他の適する特徴を低減、増強若しくは改変するのに使用し得る。一般に、ＣＤＲ残基は抗原結合への影響に直接および最も実質的に関与する。従って、ヒト以外若しくはヒトのＣＤＲ配列の一部若しくは全部が維持される一方、可変および定常領域のヒト以外の配列をヒト若しくは他のアミノ酸で置換しうる。
【００３５】
抗体は、また、場合によっては、抗原に対する高親和性および他の好都合な生物学的特性の保持を伴いヒト化若しくは工作され得るか、または工作された若しくはヒト抗体でもあり得る。この目標を達成するため、ヒト化（若しくはヒト）抗体は、場合によっては、親、工作およびヒト化配列の三次元モデルを使用する親配列ならびに多様な概念的ヒト化および工作された生成物の分析方法により製造し得る。三次元免疫グロブリンモデルは一般に入手可能であり、かつ、当業者になじみがある。選択された候補免疫グロブリン配列の可能な三次元コンホメーション構造を具体的に説明しかつ表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の検査は、候補免疫グロブリン配列の機能における残基のありそうな役割の解析、すなわち、その抗原を結合する該候補免疫グロブリンの能力に影響する残基の解析を可能にする。こうして、枠組み（ＦＲ）残基を、標的抗原（１種若しくは複数）に対する増大された親和性のような所望の抗体の特徴が達成されるように、コンセンサスおよび輸入配列から選択かつ組合せ得る。
【００３６】
加えて、本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体はヒト生殖系列Ｌ鎖枠組みを含みうる。特定の
態様において、Ｌ鎖生殖系列配列は、限定されるものでないが、Ａ１、Ａ１０、Ａ１１、Ａ１４、Ａ１７、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２、Ａ２０、Ａ２３、Ａ２６、Ａ２７、Ａ３、Ａ３０、Ａ５、Ａ７、Ｂ２、Ｂ３、Ｌ１、Ｌ１０、Ｌ１１、Ｌ１２、Ｌ１４、Ｌ１５、Ｌ１６、Ｌ１８、Ｌ１９、Ｌ２、Ｌ２０、Ｌ２２、Ｌ２３、Ｌ２４、Ｌ２５、Ｌ４／１８ａ、Ｌ５、Ｌ６、Ｌ８、Ｌ９、Ｏ１、Ｏ１１、Ｏ１２、Ｏ１４、Ｏ１８、Ｏ２、Ｏ４、およびＯ８を挙げることができるヒトＶＫ配列から選択される。ある態様において、このＬ鎖ヒト生殖系列枠組みは、Ｖ１−１１、Ｖ１−１３、Ｖ１−１６、Ｖ１−１７、Ｖ１−１８、Ｖ１−１９、Ｖ１−２、Ｖ１−２０、Ｖ１−２２、Ｖ１−３、Ｖ１−４、Ｖ１−５、Ｖ１−７、Ｖ１−９、Ｖ２−１、Ｖ２−１１、Ｖ２−１３、Ｖ２−１４、Ｖ２−１５、Ｖ２−１７、Ｖ２−１９、Ｖ２−６、Ｖ２−７、Ｖ２−８、Ｖ３−２、Ｖ３−３、Ｖ３−４、Ｖ４−１、Ｖ４−２、Ｖ４−３、Ｖ４−４、Ｖ４−６、Ｖ５−１、Ｖ５−２、Ｖ５−４、およびＶ５−６から選択される。多様な生殖系列配列の記述については、第ＰＣＴ  ＷＯ  ２００５／００５６０４号明細書を参照されたい。
【００３７】
他の態様において、本発明のＩＬ−２３抗体はヒト生殖系列Ｈ鎖枠組みを含みうる。特定の態様において、このＨ鎖ヒト生殖系列枠組みは、ＶＨ１−１８、ＶＨ１−２、ＶＨ１−２４、ＶＨ１−３、ＶＨ１−４５、ＶＨ１−４６、ＶＨ１−５８、ＶＨ１−６９、ＶＨ１−８、ＶＨ２−２６、ＶＨ２−５、ＶＨ２−７０、ＶＨ３−１１、ＶＨ３−１３、ＶＨ３−１５、ＶＨ３−１６、ＶＨ３−２０、ＶＨ３−２１、ＶＨ３−２３、ＶＨ３−３０、ＶＨ３−３３、ＶＨ３−３５、ＶＨ３−３８、ＶＨ３−４３、ＶＨ３−４８、ＶＨ３−４９、ＶＨ３−５３、ＶＨ３−６４、ＶＨ３−６６、ＶＨ３−７、ＶＨ３−７２、ＶＨ３−７３、ＶＨ３−７４、ＶＨ３−９、ＶＨ４−２８、ＶＨ４−３１、ＶＨ４−３４、ＶＨ４−３９、ＶＨ４−４、ＶＨ４−５９、ＶＨ４−６１、ＶＨ５−５１、ＶＨ６−１およびＶＨ７−８１から選択される。多様な生殖系列配列の記述については、第ＰＣＴ  ＷＯ  ２００５／００５６０４号明細書を参照されたい。
【００３８】
特定の態様において、Ｌ鎖可変領域および／若しくはＨ鎖可変領域は、枠組み領域若しくは枠組み領域の少なくとも一部分を含んでなる（例えばＦＲ２およびＦＲ３のような２若しくは３個の下位領域を含有する）。ある態様において、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３若しくはＦＲＬ４は完全にヒトである。他の態様において、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３若しくはＦＲＨ４は完全にヒトである。いくつかの態様において、少なくともＦＲＬ１、ＦＲＬ２、ＦＲＬ３若しくはＦＲＬ４は、生殖系列配列（例えばヒト生殖系列）であるか、または、特定の枠組みのヒトコンセンサス配列（上述された既知のヒトＩｇ配列の供給源で容易に入手可能）を含んでなる。他の態様において、少なくともＦＲＨ１、ＦＲＨ２、ＦＲＨ３若しくはＦＲＨ４は、生殖系列配列（例えばヒト生殖系列）であるか、または、特定の枠組みのヒトコンセンサス配列を含んでなる。好ましい態様において、枠組み領域はヒト枠組み領域である。
【００３９】
本発明の抗体のヒト化若しくは工学的に作り出されたものは、限定されるものでないがＷｉｎｔｅｒ（Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４（１９８８））、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）；ＣｈｏｔｈｉａとＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１（１９８７）、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）、米国特許第５７２３３２３号、同第５９７６８６２号、同第５８２４５１４号、同第５８１７４８３号、同第５８１４４７６号、同第５７６３１９２号、同第５７２３３２３号、同第５，７６６８８６号、同第５７１４３５２号、同第６２０４０２３号、同第６１８０３７０号、同第５６９３７６２号、同第５５３０１０１号、同第５５８５０８９号、同第５２２５５３９号；同第４８１６５６７号、ＰＣＴ／：第ＵＳ９８／１６２８０号、同第ＵＳ９６／１８９７８号、同第ＵＳ９１／０９６３０号、同第ＵＳ９１／０５９３９号、同第ＵＳ９４／０１２３４号、同第ＧＢ８９／０１３３４号、同第ＧＢ９１／０１１３４号、同第ＧＢ９２／０１７５５号；第ＷＯ９０／１４４４３号、第ＷＯ９０／１４４２４号、第ＷＯ９０／１４４３０号、欧州特許第ＥＰ  ２２９２４６号明細書（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）、その中で引用される包含される参考文献に記述されるものを挙げることができる、いずれかの既知の方法を使用して実施し得る。
【００４０】
ある態様において、該抗体は変えられた（例えば突然変異された）Ｆｃ領域を含んでなる。例えば、いくつかの態様において、Ｆｃ領域は抗体のエフェクター機能を低下するか若しくは高めるように変えられている。いくつかの態様において、Ｆｃ領域はＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＧ、ＩｇＥ若しくは他のアイソタイプから選択されるアイソタイプである。
【００４１】
あるいは、若しくは加えて、アミノ酸改変を、ＩＬ−２３ｐ１９結合分子のＦｃ領域のＣ１ｑ結合および／若しくは補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）機能を変える１個若しくはそれ以上のさらなるアミノ酸改変と組合せることが有用でありうる。特定の目的の結合ポリペプチドは、Ｃ１ｑに結合しかつ補体依存性細胞傷害を表すものでありうる。場合によってはＣＤＣを媒介する能力をさらに有する、既存のＣ１ｑ結合活性をもつポリペプチドを、これらの活性の一方若しくは双方が高められるように改変しうる。Ｃ１ｑを変えかつ／若しくはその補体依存性細胞傷害機能を改変するアミノ酸改変は、例えば、第ＷＯ／００４２０７２号明細書（ここに引用することにより組み込まれる）に記述されている。
【００４２】
上で開示されるとおり、例えばＣ１ｑ結合および／若しくはＦｃγＲ結合を改変しかつそれによりＣＤＣ活性および／若しくはＡＤＣＣ活性を変化させることにより変えられたエフェクター機能をもつ本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域を設計し得る。「エフェクター機能」は、（例えば被験体における）生物学的活性を活性化若しくは低下させる原因である。エフェクター機能の例は、限定されるものでないが：Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；細胞表面受容体（例えばＢ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御などを挙げることができる。こうしたエフェクター機能は、Ｆｃ領域が結合ドメイン（例えば抗体可変ドメイン）と結合されることを必要とすることがあり、そして多様なアッセイ（例えばＦｃ結合アッセイ、ＡＤＣＣアッセイ、ＣＤＣアッセイなど）を使用して評価し得る。
【００４３】
例えば、改良されたＣ１ｑ結合および改良されたＦｃγＲＩＩＩ結合を伴う（例えば、改良されたＡＤＣＣ活性および改良されたＣＤＣ活性双方を有する）ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバリアントＦｃ領域を生成し得る。あるいは、エフェクター機能が低下若しくは排除されることが望ましい場合は、低下されたＣＤＣ活性および／若しくは低下されたＡＤＣＣ活性を伴うバリアントＦｃ領域を工作し得る。他の態様において、これらの活性の１種のみを増大させることができ、そして、場合によってはまた他の活性も低下させうる（例えば、改良されたＡＤＣＣ活性しかし低下されたＣＤＣ活性、およびその逆を伴うＦｃ領域バリアントを生成させるため）。
【００４４】
Ｆｃ突然変異は、新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）とのそれらの相互作用を変えかつそれらの薬物動態特性を改良するための工作においてもまた導入し得る。ＦｃＲｎへの改良された結合を伴うヒトＦｃバリアントの集合物が記述されている（Ｓｈｉｅｌｄｓら、（２００１）．Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅ  ｏｎ  ｈｕｍａｎ  ＩｇＧ１  ｆｏｒ  ＦｃγＲＩ，ＦｃγＲＩＩ，ＦｃγＲＩＩＩ，ａｎｄ  ＦｃＲｎ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ＩｇＧ１  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ＦｃγＲ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：６５９１−６６０４）。
【００４５】
別の型のアミノ酸置換は、ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域のグリコシル化パターンを変えるようにはたらく。Ｆｃ領域のグリコシル化は、典型的にはＮ結合若しくはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合はアスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。Ｏ結合グリコシル化は、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的にはセリン若しくはトレオニンへの糖、Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース若しくはキシロースの１種の結合を指すとは言え、５−ヒドロキシプロリン若しくは５−ヒドロキシリシンもまた使用しうる。アスパラギン側鎖ペプチド配列への炭水化物部分の酵素的結合のための認識配列は、アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニンであり、式中Ｘはプロリンを除くいずれかのアミノ酸である。従って、ポリペプチド中のこれらのペプチド配列のいずれの存在も、潜在的グリコシル化部位を創製する。
【００４６】
グリコシル化パターンは、例えば、ポリペプチド中で見出される１個若しくはそれ以上のグリコシル化部位を欠失すること、および／または該ポリペプチド中に存在しない１個若しくはそれ以上のグリコシル化部位を付加することにより変えることができる。ＩＬ−２３ｐ１９抗体のＦｃ領域へのグリコシル化部位の付加は、それが上述されたトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位について）の１個若しくはそれ以上を含有するようなアミノ酸配列を変えることにより便宜的に達成される。例示的一グリコシル化バリアントはＨ鎖の残基Ａｓｎ  ２９７のアミノ酸置換を有する。該変化は、元のポリペプチドの配列への１個若しくはそれ以上のセリン若しくはトレオニン残基の付加、またはそれらによる置換によってもまた作成しうる（Ｏ結合グリコシル化部位について）。加えて、Ａｓｎ  ２９７のＡｌａへの変化はグリコシル化部位の１個を除去し得る。
【００４７】
ある態様において、本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体は、β（１，４）−Ｎ−アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＩＩＩ（ＧｎＴ  ＩＩＩ）がＩＬ−２３ｐ１９抗体にＧｌｃＮＡｃを付加するようなＧｎＴ  ＩＩＩを発現する細胞で発現される。こうした様式での抗体の製造方法は、第ＷＯ／９９５４３４２号、第ＷＯ／０３０１１８７８号、特許公開第２００３０００３０９７Ａ１号明細書、およびＵｍａｎａら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１７：１７６−１８０、Ｆｅｂ．１９９９に提供される。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、場合によっては、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの、ヒト抗体のレパートリーを産生することが可能なトランスジェニック動物（例えばマウス、ラット、ハムスター、ヒト以外の霊長類など）の免疫化により生成し得る。抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を産生する細胞は、本明細書に記述される方法のような適する方法を使用して、こうした動物から単離しかつ不死化し得る。
【００４８】
ヒト抗原に結合するヒト抗体のレパートリーを産生し得るトランスジェニックマウスは、既知の方法（限定されるものでないが、Ｌｏｎｂｅｒｇらに交付された米国特許第５，７７０，４２８号、同第５，５６９，８２５号、同第５，５４５，８０６号、同第５，６２５，１２６号、同第５，６２５，８２５号、同第５，６３３，４２５号、同第５，６６１，０１６号および同第５，７８９，６５０号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら第ＷＯ  ９８／５０４３３号、Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓら第ＷＯ  ９８／２４８９３号、Ｌｏｎｂｅｒｇら第ＷＯ  ９８／２４８８４号、Ｌｏｎｂｅｒｇら第ＷＯ  ９７／１３８５２号、Ｌｏｎｂｅｒｇら第ＷＯ  ９４／２５５８５号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら第ＷＯ  ９６／３４０９６号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら欧州特許第ＥＰ  ０４６３  １５１  Ｂ１号、Ｋｕｃｈｅｒｌａｐａｔｅら欧州特許第ＥＰ  ０７１０  ７１９  Ａ１号、Ｓｕｒａｎｉら米国特許第５，５４５，８０７号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら第ＷＯ  ９０／０４０３６号、Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎら欧州特許第ＥＰ  ０４３８  ４７４  Ｂ１号、Ｌｏｎｂｅｒｇら欧州特許第ＥＰ  ０８１４  ２５９  Ａ２号、Ｌｏｎｂｅｒｇら英国特許第ＧＢ  ２  ２７２  ４４０  Ａ号明細書、ＬｏｎｂｅｒｇらＮａｔｕｒｅ  ３６８：８５６−８５９（１９９４）、Ｔａｙｌｏｒら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（４）５７９−５９１（１９９４）、Ｇｒｅｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：１３−２１（１９９４）、Ｍｅｎｄｅｚら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １５：１４６−１５６（１９９７）、Ｔａｙｌｏｒら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０（２３）：６２８７−６２９５（１９９２）、Ｔｕａｉｌｌｏｎら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ９０（８）３７２０−３７２４（１９９３）、Ｌｏｎｂｅｒｇら、Ｉｎｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １３（１）：６５−９３（１９９５）ならびにＦｉｓｈｗａｌｄら、Ｎａｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ  １４（７）：８４５−８５１（１９９６）（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を挙げることができる）により製造し得る。一般に、これらのマウスは、機能的に再配列されるか若しくは機能的再配列を受け得る最低１個のヒト免疫グロブリン遺伝子座からのＤＮＡを含んでなる最低１個の導入遺伝子を含んでなる。こうしたマウス中の内因性免疫グロブリン遺伝子座は、内因性遺伝子によりコードされる抗体を産生する該動物の能力を排除するように破壊若しくは欠失し得る。
【００４９】
類似のタンパク質若しくはフラグメントへの特異的結合についての抗体のスクリーニングは、ペプチドディスプレイライブラリーを使用して便宜的に達成し得る。本方法は、所望の機能若しくは構造を有する個々のメンバーについてのペプチドの大型の集合物のスクリーニングを必要とする。ペプチドディスプレイライブラリーの抗体スクリーニングは当該技術分野で公知である。表示されるペプチド配列は、長さ３から５０００若しくはそれ以上までのアミノ酸、頻繁に５〜１００アミノ酸長から、およびしばしば約８から２５アミノ酸長までであり得る。ペプチドライブラリーを生成するための直接化学合成法に加え、数種の組換えＤＮＡ法が記述されている。１つの型は、バクテリオファージ若しくは細胞の表面上でのペプチド配列の表示を必要とする。各バクテリオファージ若しくは細胞は、特定の表示されるペプチド配列をコードするヌクレオチド配列を含有する。こうした方法は、ＰＣＴ特許公開第９１／１７２７１号、同第９１／１８９８０号、同第９１／１９８１８号および同第９３／０８２７８号明細書に記述されている。
【００５０】
ペプチドのライブラリーを生成するための他の系は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ化学合成および組換え法の双方の局面を有する。ＰＣＴ特許公開第９２／０５２５８号、同第９２／１４８４３号および同第９６／１９２５６号明細書を参照されたい。米国特許第５，６５８，７５４号；および同第５，６４３，７６８号明細書もまた参照されたい。ペプチドディスプレイライブラリー、ベクター、およびスクリーニングキットは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カリフォルニア州カールズバッド）およびＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（英国ケンブリッジシャー）のような供給元から商業的に入手可能である。例えば、Ｅｎｚｏｎに譲渡された米国特許第４７０４６９２号、同第４９３９６６６号、同第４９４６７７８号、同第５２６０２０３号、同第５４５５０３０号、同第５５１８８８９号、同第５５３４６２１号、同第５６５６７３０号、同第５７６３７３３号、同第５７６７２６０号、同第５８５６４５６号；Ｄｙａｘに譲渡された同第５２２３４０９号、同第５４０３４８４号、同第５５７１６９８号、同第５８３７５００号、Ａｆｆｙｍａｘに譲渡された同第５４２７９０８号、同第５５８０７１７号；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓに譲渡された同第５８８５７９３号；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈに譲渡された同第５７５０３７３号、Ｘｏｍａに譲渡された同第５６１８９２０号、同第５５９５８９８号、同第５５７６１９５号、同第５６９８４３５号、同第５６９３４９３号、同第５６９８４１７号明細書、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、上記；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい。
【００５１】
本発明の抗体は、それらの乳中にこうした抗体を産生する、ヤギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギなどのようなトランスジェニック動物すなわち哺乳動物を提供するための最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を使用してもまた製造し得る。こうした動物は既知の方法を使用して提供し得る。例えば、限定されるものでないが、米国特許第５，８２７，６９０号；同第５，８４９，９９２号；同第４，８７３，３１６号；同第５，８４９，９９２号；同第５，９９４，６１６号；同第５，５６５，３６２号；同第５，３０４，４８９号明細書など（それらのそれぞれはそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００５２】
本発明の抗体は、付加的には、植物部分若しくはそれらから培養された細胞中でこうした抗体、指定される部分若しくはバリアントを産生するトランスジェニック植物および培養植物細胞（限定されるものでないがタバコおよびトウモロコシを挙げることができる）を提供するために最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を使用して製造し得る。制限しない一例として、組換えタンパク質を発現するトランスジェニックタバコ葉が、例えば誘導可能なプロモーターを使用して大量の組換えタンパク質を提供するのに成功裏に使用されている。例えば、Ｃｒａｍｅｒら、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４０：９５−１１８（１９９９）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。また、トランスジェニックトウモロコシが、他の組換え系で産生若しくは天然の供給源から精製されたものに同等の生物学的活性をもつ哺乳動物タンパク質を商業生産レベルで発現するのに使用されている。例えば、Ｈｏｏｄら、Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４６４：１２７−１４７（１９９９）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。抗体は、タバコ種子およびバレイショ塊茎を包含する、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）のような抗体フラグメントを包含するトランスジェニック植物種子からもまた大量で産生されている。例えばＣｏｎｒａｄら、Ｐｌａｎｔ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１０１−１０９（１９９８）およびその中で引用される参考文献を参照されたい。従って、本発明の抗体は、既知の方法により、トランスジェニック植物を使用してもまた製造し得る。例えば、Ｆｉｓｃｈｅｒら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３０：９９−１０８（Ｏｃｔ．，１９９９）、Ｍａら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１３：５２２−７（１９９５）；Ｍａら、Ｐｌａｎｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０９：３４１−６（１９９５）；Ｗｈｉｔｅｌａｍら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．２２：９４０−９４４（１９９４）；およびその中で引用される参考文献もまた参照されたい。
【００５３】
本発明の抗体は、広範な親和性（ＫＤ）でヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し得る。好ましい一態様において、本発明の最低１種のｍＡｂは、場合によってはヒトＩＬ−２３ｐ１９を高親和性で結合し得る。例えば、ヒト若しくは他のｍＡｂは、当業者により実施されるところの表面プラズモン共鳴若しくはＫｉｎｅｘａ法により測定されるところの、限定されるものでないが０．１〜９．９（またはその中のいずれかの範囲若しくは値）×１０−７、１０−８、１０−９、１０−１０、１０−１１、１０−１２、１０−１３、１０−１４、１０−１５またはその中のいずれかの範囲若しくは値を挙げることができる、約１０−７Ｍに等しいか若しくはそれ未満のＫＤでヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し得る。一態様において、本発明の抗体は、約３．３８×１０−１０Ｍと約４．３×１０−１１Ｍの間のＫＤでヒトＩＬ−２３、若しくはより具体的にはＩＬ−２３ｐ１９を結合する。
【００５４】
抗原に対する抗体の親和性（ａｆｆｉｎｉｔｙ）若しくは親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）は、いずれかの適する方法を使用して実験的に決定し得る。（例えば、Ｂｅｒｚｏｆｓｋｙら、“Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ａｎｔｉｇｅｎ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ、”Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ“、Ｐａｕｌ，Ｗ．Ｅ．編、Ｒａｖｅｎ  Ｐｒｅｓｓ：ニューヨーク州ニューヨーク（１９８４）中；Ｋｕｂｙ，Ｊａｎｉｓ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ：ニューヨーク州ニューヨーク（１９９２）；および本明細書に記述される方法を参照されたい）。特定の抗体−抗原相互作用の測定される親和性は、異なる条件（例えば塩濃度、ｐＨ）下で測定される場合に変動し得る。従って、親和性および他の抗原結合パラメータ（例えばＫＤ、Ｋｏｎ、Ｋｏｆｆ）の測定は、好ましくは、抗体および抗原の標準化された溶液、ならびに本明細書に記述される緩衝液のような標準化された緩衝液を用いて行う。
【００５５】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のある態様は、下の配列表に示される配列を有する。例えば、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、配列番号９、１９、２９および３９のＬ鎖ＣＤＲ１配列の１種；配列番号１０、２０、３０および４０のＬ鎖ＣＤＲ２配列の１種；配列番号１１、２１、３１および４１のＬ鎖ＣＤＲ３配列の１種；Ｈ鎖ＣＤＲ１配列配列番号４、１４、２４および３４の１種；Ｈ鎖ＣＤＲ２配列配列番号５、１５、２５および３５の１種；ならびに／若しくはＨ鎖ＣＤＲ１配列配列番号６、１６、２６および３６の１種を有する。
【００５６】
核酸分子
本明細書に提供される情報を使用して、例えば、配列番号７、１７、２７および３７のＬ鎖可変領域の最低１種、ならびに配列番号２、１２、２２および３２のＨ鎖可変領域の最低１種の連続するアミノ酸の最低７０〜１００％をコードするヌクレオチド配列、それらの指定されるフラグメント、バリアント若しくはコンセンサス配列、またはこれらの配列の最低１種を含んでなる寄託されたベクター、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする本発明の核酸分子を、本明細書に記述されるか若しくは当該技術分野で既知のところの方法を使用して得ることができる。
【００５７】
本発明の核酸分子は、ｍＲＮＡ、ｈｎＲＮＡ、ｔＲＮＡ若しくはいずれかの他の形態のようなＲＮＡの形態、または、限定されるものでないが、クローニングにより得られるか若しくは合成で製造されるｃＤＮＡおよびゲノムＤＮＡを挙げることができるＤＮＡの形態、あるいはそれらのいずれかの組合せであり得る。ＤＮＡは三本鎖、二本鎖若しくは一本鎖、またはそれらのいずれかの組合せであり得る。ＤＮＡ若しくはＲＮＡの最低１本の鎖のいずれかの部分が、センス鎖としてもまた知られるコーディング鎖であり得るか、若しくは、それは、アンチセンス鎖ともまた称される非コーディング鎖であり得る。
【００５８】
本発明の単離された核酸分子は、場合によっては、例えば、限定されるものでないが最低１本のＬ鎖（９、１０、１１、１９、２０、２１、２９、３０、３１、３９、４０、４１）若しくは最低１本のＨ鎖（配列番号４、５、６、１４、１５、１６、２４、２５、２６、３４、３５および３６）のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３のような最低１個のＣＤＲの最低１個の指定される部分を挙げることができる１個若しくはそれ以上のイントロンを含む１個のオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含んでなる核酸分子；抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体若しくは可変領域（例えば配列番号７、１７、２７および３７のＬ鎖可変領域ならびに配列番号２、１２、２２および３２のＨ鎖可変領域）のコーディング配列を含んでなる核酸分子；ならびに、上述されたものと実質的に異なるヌクレオチド配列を含んでなるがしかし遺伝暗号の縮重により本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をなおコードする核酸分子を包含し得る。もちろん遺伝暗号は当該技術分野で公知である。従って、本発明の特定の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードするこうした縮重核酸バリアントを生成することは、当業者に慣例であるとみられる。例えばＡｕｓｕｂｅｌら、上記を参照されたい。そして、こうした核酸バリアントは本発明に包含される。
【００５９】
本明細書で指定されるところの、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体をコードする核酸を含んでなる本発明の核酸分子は、限定されるものでないが、限定されるものでないが、独力で抗体フラグメントのアミノ酸配列をコードするもの；抗体全体若しくはその一部分のコーディング配列；転写、スプライシングおよびポリアデニル化シグナルを包含するｍＲＮＡプロセシングにおいてある役割を演じる（例えばｍＲＮＡのリボソーム結合および安定性）転写され翻訳されない配列のような非コーディング５’および３’配列を挙げることができる付加的な非コーディング配列と一緒になった、抗体、フラグメント若しくは部分のコー
ディング配列、ならびに、最低１個のイントロンのような付加的なコーディング配列を伴う若しくは伴わない最低１個のシグナルリーダー若しくは融合ペプチドのコーディング配列のような前述の付加的な配列；付加的な機能性を提供するもののような付加的なアミノ酸をコードする付加的なコーディング配列を挙げることができる。従って、抗体をコードする配列を、抗体フラグメント若しくは部分を含んでなる融合された抗体の精製を容易にするペプチドをコードする配列のようなマーカー配列に融合し得る。
【００６０】
本明細書に記述されるところのポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするポリヌクレオチド
本発明は、本明細書に開示されるポリヌクレオチドに選択的ハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズする単離された核酸を提供する。従って、本態様のポリヌクレオチドは、こうしたポリヌクレオチドを含んでなる核酸を単離、検出かつ／若しくは定量するのに使用し得る。例えば、本発明のポリヌクレオチドは、寄託されたライブラリー中の部分的若しくは完全長クローンを同定、単離若しくは増幅するのに使用し得る。いくつかの態様において、該ポリヌクレオチドは、ヒト若しくは哺乳動物核酸ライブラリーから単離された、またはそうでなければそれからのｃＤＮＡに相補的なゲノム若しくはｃＤＮＡ配列である。
【００６１】
好ましくは、ｃＤＮＡライブラリーは、最低８０％の完全長の配列、好ましくは最低８５％若しくは９０％の完全長配列、およびより好ましくは最低９５％の完全長配列を含んでなる。ｃＤＮＡライブラリーはまれな配列の表示を増大させるよう正規化し得る。低若しくは中程度の緊縮性のハイブリダイゼーション条件は、相補配列に関して低下された配列同一性を有する配列とともに典型的に（しかし独占的でなく）使用する。中程度および高緊縮性条件は、場合によってはより大きな同一性の配列に使用し得る。低緊縮性条件は、約７０％の配列同一性を有する配列の選択的ハイブリダイゼーションを可能にし、また、オルソロガス若しくはパラロガス配列を同定するのに使用し得る。
【００６２】
場合によっては、本発明のポリヌクレオチドは、本明細書に記述されるポリヌクレオチドによりコードされる抗体の少なくとも一部分をコードすることができる。本発明のポリヌクレオチドは、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドへの選択的ハイブリダイゼーションに使用し得る核酸配列を包含する。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；Ｃｏｌｌｉｇａｎ、上記（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００６３】
核酸の構築
本発明の単離された核酸は、当該技術分野で公知のところの（ａ）組換え法、（ｂ）合成技術、（ｃ）精製技術、および／若しくは（ｄ）それらの組合せを使用して作成し得る。
【００６４】
該核酸は、便宜的に、本発明のポリヌクレオチドに加えて配列を含み得る。例えば、１個若しくはそれ以上のエンドヌクレアーゼ制限部位を含んでなるマルチクローニング部位を、ポリヌクレオチドの単離で補助するために該核酸に挿入し得る。また、翻訳可能な配列を、本発明の翻訳されたポリヌクレオチドの単離で補助するために挿入し得る。例えば、ヘキサヒスチジンマーカー配列は、本発明のタンパク質を精製するための便宜的手段を提供する。コーディング配列を除外する本発明の核酸は、場合によっては、本発明のポリヌクレオチドのクローニングおよび／若しくは発現のためのベクター、アダプター若しくはリンカーである。
【００６５】
付加的な配列を、クローニングおよび／若しくは発現でのそれらの機能を至適化するか、該ポリヌクレオチドの単離で補助するか、または該ポリヌクレオチドの細胞への導入を改善するためにこうしたクローニングおよび／若しくは発現配列に付加し得る。クローニングベクター、発現ベクター、アダプターおよびリンカーの使用は当該技術分野で公知である。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）
【００６６】
核酸の組換え構築方法
ＲＮＡ、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡ若しくはそれらのいずれかの組合せのような、本発明の単離された核酸の組成物は、当業者に既知のいずれかの数のクローニングの方法論を使用して生物学的供給源から得ることができる。いくつかの態様において、緊縮性条件下で本発明のポリヌクレオチドに選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドプローブを、ｃＤＮＡ若しくはゲノムＤＮＡライブラリー中の所望の配列を同定するのに使用する。ＲＮＡの単離ならびにｃＤＮＡおよびゲノムライブラリーの構築は当業者に公知である。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）。
【００６７】
核酸のスクリーニングおよび単離方法
ｃＤＮＡ若しくはゲノムライブラリーを、本明細書に開示されるもののような、本発明のポリヌクレオチドの配列に基づくプローブを使用してスクリーニングし得る。ゲノムＤＮＡ若しくはｃＤＮＡ配列とハイブリダイズさせて同一若しくは異なる生物体中の相同な遺伝子を単離するためにプローブを使用し得る。当業者は、ハイブリダイゼーションの多様な程度の緊縮性を該アッセイで使用し得ることを認識するであろう。そして、ハイブリダイゼーション若しくは洗浄媒体のいずれも緊縮性であり得る。ハイブリダイゼーションの条件がより緊縮性になる際に、二重鎖形成が起こるために、プローブと標的の間のより大きな程度の相補性が存在しなければならない。緊縮性の程度は、温度、イオン強度、ｐＨ、およびホルムアミドのような部分的変性溶媒の存在の１種若しくはそれ以上により制御し得る。例えば、ハイブリダイゼーションの緊縮性は、例えば０％ないし５０％の範囲内のホルムアミドの濃度の操作により反応体溶液の極性を変えることにより便宜的に変動させる。検出可能な結合に必要とされる相補性（配列同一性）の程度は、ハイブリダイゼーション媒体および／若しくは洗浄媒体の緊縮性に従って変動することができる。相補性の程度は、至適には１００％、若しくは７０〜１００％、またはその中のいずれかの範囲若しくは値であることができる。しかしながら、プローブおよびプライマー中の小さな配列の変動は、ハイブリダイゼーションおよび／若しくは洗浄媒体の緊縮性を低下させることにより補償し得ることが理解されるべきである。
【００６８】
ＲＮＡ若しくはＤＮＡの増幅方法は当該技術分野で公知であり、そして、本明細書に提示される教示および手引きに基づき、過度の実験を伴わずに、本発明により使用し得る。
【００６９】
ＤＮＡ若しくはＲＮＡの既知の増幅方法は、限定されるものでないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および関係する増幅方法（例えば、Ｍｕｌｌｉｓらへの米国特許第４，６８３，１９５号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８００，１５９号、同第４，９６５，１８８号；Ｔａｂｏｒらへの同第４，７９５，６９９号および同第４，９２１，７９４号；Ｉｎｎｉｓへの同第５，１４２，０３３号；Ｗｉｌｓｏｎらへの同第５，１２２，４６４号；Ｉｎｎｉｓへの同第５，０９１，３１０号；Ｇｙｌｌｅｎｓｔｅｎらへの同第５，０６６，５８４号；Ｇｅｌｆａｎｄらへの同第４，８８９，８１８号；Ｓｉｌｖｅｒらへの同第４，９９４，３７０号；Ｂｉｓｗａｓへの同第４，７６６，０６７号；Ｒｉｎｇｏｌｄへの同第４，６５６，１３４号明細書を参照されたい）、ならびに二本鎖ＤＮＡ合成の鋳型として標的配列に対するアンチセンスＲＮＡを使用するＲＮＡ媒介性増幅（Ｍａｌｅｋらへの米国特許第５，１３０，２３８号明細書、商標ＮＡＳＢＡをもつ）（これらの参考文献の内容全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を挙げることができる。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記；若しくはＳａｍｂｒｏｏｋ、上記を参照されたい）。
【００７０】
例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）技術を、本発明のポリヌクレオチドおよび関連する遺伝子の配列をゲノムＤＮＡ若しくはｃＤＮＡライブラリーから直接増幅するのに使用し得る。ＰＣＲおよび他のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法は、例えば、発現されるべきタンパク質をコードする核酸配列をクローン化するため、サンプル中の所望のｍＲＮＡの存在を検出するためのプローブとして使用するための核酸を作成するため、核酸配列決定のため、若しくは他の目的上もまた有用であり得る。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ増幅方法により当業者を指図するのに十分な技術の例は、Ｂｅｒｇｅｒ、上記、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記およびＡｕｓｕｂｅｌ、上記、ならびにＭｕｌｌｉｓら、米国特許第４，６８３，２０２号明細書（１９８７）；およびＩｎｎｉｓら、ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  Ａ  Ｇｕｉｄｅ
ｔｏ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州サンディエゴ（１９９０）に見出される。ゲノムＰＣＲ増幅のための商業的に入手可能なキットが当該技術分野で既知である。例えば、Ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣゲノムＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を参照されたい。加えて、例えばＴ４遺伝子３２タンパク質（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）  を、長いＰＣＲ産物の収量を向上させるために使用し得る。
【００７１】
核酸の合成構築方法
本発明の単離された核酸は、既知の方法（例えばＡｕｓｕｂｅｌら、上記を参照されたい）による直接化学合成によってもまた製造し得る。化学合成は、一般に一本鎖オリゴヌクレオチドを生じ、それは、相補配列とのハイブリダイゼーション、若しくは鋳型として該一本鎖を使用するＤＮＡポリメラーゼでの重合により、二本鎖ＤＮＡに転化し得る。当業者は、ＤＮＡの化学合成は約１００若しくはそれ以上の塩基の配列に制限され得る一方、より長い配列をより短い配列の連結により得ることができることを認識するであろう。
【００７２】
組換え発現カセット
本発明は、さらに、本発明の核酸を含んでなる組換え発現カセットを提供する。本発明の核酸配列、例えば本発明の抗体をコードするｃＤＮＡ若しくはゲノム配列を、最低１種の所望の宿主細胞中に導入し得る組換え発現カセットを構築するのに使用し得る。組換え発現カセットは、典型的に、意図している宿主細胞中での該ポリヌクレオチドの転写を指図することができる転写開始制御配列に作動可能に連結された本発明のポリヌクレオチドを含むことができる。異種および非異種（すなわち内因性）双方のプロモーターを、本発明の核酸の発現を指図するのに使用し得る。
【００７３】
いくつかの態様において、プロモーター、エンハンサー若しくは他の要素としてはたらく単離された核酸を、本発明のポリヌクレオチドの発現を上方若しくは下方制御するように、非異種の形態の本発明のポリヌクレオチドの適切な位置（上流、下流、若しくはイントロン中）に導入し得る。例えば、内因性プロモーターを、突然変異、欠失および／若しくは置換によりｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで変えることができる。
【００７４】
ベクターおよび宿主細胞
本発明は、本発明の単離された核酸分子を包含するベクター、該組換えベクターで遺伝子的に工作される宿主細胞、および当該技術分野で公知であるところの組換え技術による最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製造法にもまた関する。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記；Ａｕｓｕｂｅｌら、上記（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００７５】
ポリヌクレオチドは、場合によっては、宿主中での増殖についての選択可能なマーカーを含有するベクターに結合し得る。一般に、プラスミドベクターは、リン酸カルシウム沈殿物のような沈殿物で、若しくは荷電した脂質との複合体で導入する。ベクターがウイル
スである場合、それは、適切なパッケージング細胞株を使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏでパッケージングし得、そしてその後宿主細胞に形質導入し得る。
【００７６】
ＤＮＡ挿入物は、適切なプロモーターに効果的に連結すべきである。発現構築物は、転写開始、終止のための部位、および転写された領域中に翻訳のためのリボソーム結合部位をさらに含有することができる。該構築物により発現された成熟転写物のコーディング部分は、好ましくは、翻訳されるべきｍＲＮＡの始めの翻訳開始、および終わりに適切に配置された終止コドン（例えばＵＡＡ、ＵＧＡ若しくはＵＡＧ）を包含することができ、ＵＡＡおよびＵＡＧが哺乳動物若しくは真核生物細胞発現に好ましい。
【００７７】
発現ベクターは、好ましくは、しかし場合によっては、最低１個の選択可能なマーカーを包含することができる。こうしたマーカーは、例えば、限定されるものでないが、真核生物細胞培養物について、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ、米国特許第４，３９９，２１６号；同第４，６３４，６６５号；同第４，６５６，１３４号；同第４，９５６，２８８号；同第５，１４９，６３６号；同第５，１７９，０１７号明細書、アンピシリン、ネオマイシン（Ｇ４１８）、ミコフェノール酸若しくはグルタミン合成酵素（ＧＳ、米国特許第５，１２２，４６４号；同第５，７７０，３５９号；同第５，８２７，７３９号明細書）耐性、ならびに大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）および他の細菌若しくは原核生物中で培養するためのテトラサイクリン若しくはアンピシリン耐性遺伝子を挙げることができる（上の特許は、そっくりそのまま引用することによりここに組み込まれる）。上述された宿主細胞についての適切な培地および培養条件は当該技術分野で既知である。適するベクターは当業者に容易に明らかであろう。ベクター構築物の宿主細胞への導入は、リン酸カルシウムトランスフェクション、ＤＥＡＥ−デキストラン媒介性トランスフェクション、陽イオン性脂質媒介性トランスフェクション、電気穿孔法、形質導入、感染若しくは他の既知の方法により遂げることができる。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１〜４および１６〜１８章；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１、９、１３、１５、１６章のような、当該技術分野で記述されている。
【００７８】
本発明の最低１種の抗体は、融合タンパク質のような改変された形態で発現され得、そして、分泌シグナルのみならずしかしまた付加的な異種機能領域も包含し得る。例えば、付加的なアミノ酸、とりわけ荷電したアミノ酸の１領域を、精製の間、若しくはその後の取扱および保存の間の宿主細胞中での安定性および持続性を改善するために、抗体のＮ末端に付加し得る。また、ペプチド部分を、精製を容易にするために本発明の抗体に付加し得る。こうした領域は、抗体若しくはその最低１フラグメントの最終精製前に除去し得る。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１７．２９〜１７．４２および１８．１〜１８．７４章；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１６、１７および１８章のような、多くの標準的実験室手引書に記述されている。
【００７９】
当業者は、本発明のタンパク質をコードする核酸の発現に利用可能な多数の発現系をよく知っている。あるいは、本発明の核酸は、本発明の抗体をコードする内因性ＤＮＡを含有する宿主細胞中で（操作により）スイッチを入れることにより宿主細胞中で発現させ得る。こうした方法は、例えば米国特許第５，５８０，７３４号、同第５，６４１，６７０号、同第５，７３３，７４６号および同第５，７３３，７６１号明細書（そっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）に記述されるとおり、当該技術分野で公知である。
【００８０】
哺乳動物細胞が、該抗体、それらの指定される部分若しくはバリアントの製造に有用な細胞培養物を具体的に説明する。哺乳動物細胞系は、しばしば、細胞の単層の形態にあることができるとは言え、哺乳動物細胞懸濁液若しくはバイオリアクターもまた使用し得る。無傷のグリコシル化タンパク質を発現することが可能な多数の適する宿主細胞株が当該技術分野で開発されており、そして、ＣＯＳ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６５０）、ＣＯＳ−７（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１６５１）、ＨＥＫ２９３、ＢＨＫ２１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１０）、ＣＨＯ（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ  １６１０）およびＢＳＣ−１（例えばＡＴＣＣ  ＣＲＬ−２６）細胞株、Ｃｏｓ−７細胞、ＣＨＯ細胞、ｈｅｐ  Ｇ２細胞、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３、ＳＰ２／０−Ａｇ１４、２９３細胞、ＨｅＬａ細胞などを包含し、それらは例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、バージニア州マナサス（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）から容易に入手可能である。好ましい宿主細胞は、骨髄腫およびリンパ腫細胞のようなリンパ系起源の細胞を包含する。とりわけ好ましい宿主細胞は、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８０）およびＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞（ＡＴＣＣ受託番号ＣＲＬ−１５８１）である。とりわけ好ましい一態様において、組換え細胞はＰ３Ｘ６３Ａｂ８．６５３若しくはＳＰ２／０−Ａｇ１４細胞である。
【００８１】
これらの細胞のための発現ベクターは、限定されるものでないが、複製起点；プロモーター（例えば後期若しくは初期ＳＶ４０プロモーター、ＣＭＶプロモーター（米国特許第５，１６８，０６２号；同第５，３８５，８３９号明細書）、ＨＳＶ  ｔｋプロモーター、ｐｇｋ（ホスホグリセリン酸キナーゼ）プロモーター、ＥＦ−１αプロモーター（米国特許第５，２６６，４９１号明細書）、最低１種のヒト免疫グロブリンプロモーター；エンハンサー、および／若しくはリボソーム結合部位、ＲＮＡスプライス部位、ポリアデニル化部位（例えばＳＶ４０  ラージＴ  ＡｇポリＡ付加部位）のようなプロセシング情報部位、ならびに転写終止配列を挙げることができる、発現制御配列の１個若しくはそれ以上を包含し得る。例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら、上記；Ｓａｍｂｒｏｏｋら、上記を参照されたい。本発明の核酸若しくはタンパク質の製造に有用な他の細胞は、例えばＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎの細胞株およびハイブリドーマのカタログ（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ）（ｗｗｗ．ａｔｃｃ．ｏｒｇ）または他の既知の若しくは商業的供給源から既知かつ／若しくは入手可能である。
【００８２】
真核生物宿主細胞を使用する場合、ポリアデニル化若しくは転写終止配列が典型的にベクターに組み込まれる。終止配列の一例は、ウシ成長ホルモン遺伝子からのポリアデニル化配列である。転写物の正確なスプライシングのための配列もまた包含し得る。スプライシング配列の一例は、ＳＶ４０からのＶＰ１イントロンである（Ｓｐｒａｇｕｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４５：７７３−７８１（１９８３））。加えて、当該技術分野で既知のとおり、宿主細胞中での複製を制御するための遺伝子配列をベクターに組み込み得る。
【００８３】
抗体の精製
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、プロテインＡ精製、硫酸アンモニウム若しくはエタノール沈殿、酸抽出、陰イオン若しくは陽イオン交換クロマトグラフィー、ホスホセルロースクロマトグラフィー、疎水性相互作用クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーおよびレクチンクロマトグラフィーを挙げることができる公知の方法により、組換え細胞培養物から回収かつ精製し得る。高速液体クロマトグラフィー（「ＨＰＬＣ」）もまた精製に使用し得る。例えば、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、若しくはＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク州ニューヨーク（１９９７−２００１）、例えば第１、４、６、８、９、１０章（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【００８４】
本発明の抗体は、天然に精製される生成物、化学合成手順の生成物、ならびに例えば酵母、高等植物、昆虫および哺乳動物細胞を包含する真核生物宿主から組換え技術により製
造された生成物を包含する。組換え製造手順で使用される宿主に依存して、本発明の抗体はグリコシル化され得るか若しくはグリコシル化されないことができ、グリコシル化が好ましい。こうした方法は、Ｓａｍｂｒｏｏｋ、上記、第１７．３７〜１７．４２節；Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第１０、１２、１３、１６、１８および２０章、Ｃｏｌｌｉｇａｎ、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、上記、第１２〜１４章（全部はそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）のような、多くの標準的実験室手引書に記述されている。
【００８５】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、本発明の抗体に組込み得る、限定されるものでないがＨ若しくはＬ鎖の相補性決定領域（ＣＤＲ）またはそれらのリガンド結合部分を挙げることができる最低１種のリガンド結合部分（ＬＢＰ）、Ｈ鎖若しくはＬ鎖可変領域、枠組み領域（例えば、最低１個の置換、挿入若しくは欠失をさらに場合によっては含んでなる、ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３、ＦＲ４若しくはそれらのフラグメント）、Ｈ鎖若しくはＬ鎖定常領域（例えば、最低１個の置換、挿入若しくは欠失をさらに場合によっては含んでなる、最低１個のＣＨ１、ヒンジ１、ヒンジ２、ヒンジ３、ヒンジ４、ＣＨ２若しくはＣＨ３またはそれらのフラグメントを含んでなる）、あるいはそれらのいずれかの部分を挙げることができる、免疫グロブリン分子の少なくとも一部分を含んでなるいかなるタンパク質若しくはペプチド含有分子も包含する。本発明の抗体は、限定されるものでないが、ヒト、マウス、ウサギ、ラット、げっ歯類、霊長類若しくはそれらのいずれかの組合せなどを挙げることができる、いかなる哺乳動物も包含し得るか、若しくはそれら由来であり得る。
【００８６】
本発明の単離された抗体は、いずれかの適するポリヌクレオチドによりコードされる、本明細書に開示される抗体アミノ酸配列、またはいずれかの単離若しくは製造された抗体を含んでなる。好ましくは、ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントはヒトＩＬ−２３ｐ１９を結合し、そして、それにより、該タンパク質の最低１種の生物学的活性を部分的に若しくは実質的に中和する。最低１種のＩＬ−２３タンパク質若しくはフラグメントの最低１種の生物学的活性を部分的に若しくは好ましくは実質的に中和する抗体またはその指定される部分若しくはバリアントは、該タンパク質若しくはフラグメントを結合し得、そしてそれにより、ＩＬ−２３のＩＬ−２３受容体の１種若しくはそれ以上への結合または他のＩＬ−２３依存性若しくは媒介性の機構により媒介される活性を阻害する。本明細書で使用されるところの「抗体を中和すること」という用語は、ＩＬ−２３依存性の活性を、アッセイに依存して約２０〜１２０％、好ましくは最低約１０、２０、３０、４０、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００％若しくはそれ以上阻害し得る抗体を指す。ＩＬ−２３依存性の活性を阻害する抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の能力は、好ましくは、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの最低１種の適するＩＬ−２３タンパク質若しくは受容体アッセイにより評価される。本発明のヒト抗体はいずれのクラス（ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤなど）若しくはアイソタイプのものでもあり得、そしてκ若しくはλ  Ｌ鎖を含み得る。一態様において、ヒト抗体は、ＩｇＧ  Ｈ鎖若しくは定義されるフラグメント、例えばアイソタイプＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３若しくはＩｇＧ４（例えばγ１、γ２、γ３若しくはγ４）の最低１種を含んでなる。このタイプの抗体は、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの、最低１種のヒトＬ鎖（例えばＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＭ）導入遺伝子を含んでなるトランスジェニックマウス若しくは他のトランスジェニックのヒト以外の哺乳動物を使用することにより製造し得る。別の態様において、抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体は、ＩｇＧ１  Ｈ鎖およびＩｇＧ１  Ｌ鎖を含んでなる。
【００８７】
本発明の最低１種の抗体は、最低１種のＩＬ−２３ｐ１９タンパク質、サブユニット、
フラグメント、部分若しくはそれらのいずれかの組合せに特異的な最低１個の指定されるエピトープを結合する。該最低１個のエピトープは、該タンパク質の少なくとも一部分を含んでなる最低１個の抗体結合領域を含み得、このエピトープは、好ましくは該タンパク質の最低１種の細胞外、可溶性、親水性、外的若しくは細胞質部分より構成される。該最低１個の指定されるエピトープは、配列番号１のアミノ酸残基９３−１０４および１２７−１３７（ｐ１９タンパク質サブユニットの最初の１９アミノ酸のシグナル配列を含有する）（若しくはシグナル配列の包含を伴わない、ｐ１９配列のアミノ酸残基７４−８５および１０８−１１８）の連続するアミノ酸の最低１〜３アミノ酸ないし指定される部分全体の最低１種のアミノ酸配列、例えば、配列番号１のアミノ酸残基９３、９３−９４、９３−９５、９３−９６、９７−９９、１００−１０２、１２７、１２７−１２８、１２８−１２９など、これらの配列のいずれかの部分若しくは組合せを包含する他者のいかなる組合せも含み得る。
【００８８】
一般に、本発明の抗体若しくは抗原結合フラグメントは、最低１種のＨ鎖可変領域の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）若しくはバリアント、ならびに、最低１種のＬ鎖可変領域の最低１個の相補性決定領域（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３）若しくはバリアントを含んでなる抗原結合領域を含むことができる。場合によっては、ＣＤＲ配列は、ヒト生殖系列配列由来でありうるか、若しくは該生殖系列配列に緊密に一致しうる。例えば、元のマウスＣＤＲ由来の合成ライブラリーからのＣＤＲを使用し得る。これらのＣＤＲは、元のマウス配列からの保存的置換の組込みにより形成されうる。制限しない一例として、抗体若しくは抗原結合部分またはバリアントは、例えば配列番号６、１６、２６および３６から選択されるＨ鎖ＣＤＲ３、ならびに／若しくは例えば配列番号１１、２１、３１および４１から選択されるＬ鎖ＣＤＲ３の最低１種を含み得る。特定の一態様において、抗体若しくは抗原結合フラグメントは、最低１種のＨ鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３）（例えば本明細書に開示されるもの）の少なくとも一部分を含んでなる抗原結合領域を有し得る。別の特定の態様において、抗体若しくは抗原結合フラグメントまたはバリアントは、最低１種のＬ鎖ＣＤＲ（すなわちＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／若しくはＣＤＲ３）（例えば本明細書に開示されるもの）の少なくとも一部分を含んでなる抗原結合領域を有し得る。
【００８９】
好ましい態様において、抗体若しくは抗原結合フラグメントの３個のＨ鎖ＣＤＲおよび３個のＬ鎖ＣＤＲは、慣習的技術を使用して抗体の多様な部分（例えばＣＤＲ、枠組み）を化学的に一緒に結合することにより、組換えＤＮＡ技術の慣習的技術を使用して、抗体をコードするある（すなわち１種若しくはそれ以上の）核酸分子を製造かつ発現することにより、またはいずれかの他の適する方法により、製造し得る。
【００９０】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、定義されるアミノ酸配列を有するＨ若しくはＬ鎖可変領域の最低１種を含み得る。例えば、好ましい一態様において、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、配列番号３、１３、２３および３３から場合によっては選択される最低１種のＨ鎖可変領域、ならびに／若しくは配列番号８、１８、２８および３８から場合によっては選択される最低１種のＬ鎖可変領域の少なくとも一方を含んでなる。ヒトＩＬ−２３ｐ１９に結合しかつ定義されるＨ若しくはＬ鎖可変領域を含んでなる抗体は、当該技術分野で既知かつ／若しくは本明細書に記述されるところの、ファージディスプレイ（Ｋａｔｓｕｂｅ，Ｙ．ら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ．Ｍｅｄ、１（５）：８６３−８６８（１９９８））、若しくはトランスジェニック動物を使用する方法のような適する方法を使用して製造し得る。例えば、機能的に再配列されたヒト免疫グロブリンＨ鎖導入遺伝子、および機能的再配列を受け得るヒト免疫グロブリンＬ鎖遺伝子座からのＤＮＡを含んでなる導入遺伝子を含んでなるトランスジェニックマウスを、抗体の産生を導き出すため、ヒトＩＬ−２３若しくはそのフラグメントで免疫し得る。所望の場合は、抗体産生細胞を単離し得、そして、ハイブリドーマ若しくは他の不死化抗体産生細胞を、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のとおり製造し得る。あるいは、抗体、指定される部分若しくはバリアントは、コードする核酸若しくはその部分を使用して適する宿主細胞中で発現させ得る。
【００９１】
アミノ酸記号
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を構成するアミノ酸はしばしば略記される。アミノ酸の呼称は、当該技術分野で十分に理解されるところの、その一文字記号、その三文字記号、名称若しくは３ヌクレオチドコドン（１種若しくは複数）により該アミノ酸を指示することにより示し得る（Ａｌｂｅｒｔｓ，Ｂ．ら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ、第３版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９９４を参照されたい）。本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、天然の突然変異若しくは本明細書に明記されるところの人的操作いずれかからの１個若しくはそれ以上のアミノ酸置換、欠失若しくは付加を包含し得る。機能上不可欠である、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体中のアミノ酸は、部位特異的突然変異誘発若しくはアラニン走査突然変異誘発のような、当該技術分野で既知の方法により同定し得る（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、上記、第８、１５章；ＣｕｎｎｉｎｇｈａｍとＷｅｌｌｓ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４４：１０８１−１０８５（１９８９））。後者の手順は、分子中のすべての残基に単一アラニン突然変異を導入する。生じる変異体分子をその後、限定されるものでないが最低１種のＩＬ−２３中和活性を挙げることができる生物学的活性について試験する。抗体結合に決定的に重要である部位は、結晶化、核磁気共鳴若しくは光親和性標識のような構造解析によってもまた同定し得る（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２４：８９９−９０４（１９９２）およびｄｅ  Ｖｏｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：３０６−３１２（１９９２））。
【００９２】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、限定されるものでないが、配列番号８、１８、２８および３８、ならびに３、１３、２３および３３の可変領域配列の連続するアミノ酸の５ないし全部から選択される最低１種の部分、配列若しくは組合せを挙げることができる。
【００９３】
列挙される活性の最低１種を高め得る若しくは維持し得る制限しないバリアントは、限定されるものでないが、開示されるバリアントアミノ酸配列の間で変動される残基の最低１個の置換に対応する最低１個の突然変異をさらに含んでなる、上のポリペプチドのいずれかを挙げることができる。
【００９４】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体はさらに、場合によっては、配列番号３〜６、８〜１１、１３〜１６、１８〜２１、２３〜２６、２８〜３１、３３〜３６および３８〜４１の配列から変動するアミノ酸配列をもつポリペプチドを含み得る（例えば本明細書に提供される配列からの１個若しくはそれ以上の保存的置換）。また、本発明は、配列番号８、１８、２８および３８のＬ鎖可変領域のアミノ酸配列、若しくは配列番号３、１３、２３および３３のＨ鎖可変領域のアミノ酸配列のバリアントを含んでなる。
【００９５】
当業者が認識するであろうとおり、本発明は、本発明の最低１種の生物学的に活性の抗体を包含する。生物学的に活性の抗体は、天然（非合成）の、内因性の若しくは関係するおよび既知の抗体の比活性の最低２０％、３０％若しくは４０％、および好ましくは最低５０％、６０％若しくは７０％、ならびに最も好ましくは最低８０％、９０％若しくは９５％〜１０００％またはそれ以上の比活性を有する。酵素活性および基質特異性の尺度のアッセイおよび定量方法は当業者に公知である。
【００９６】
別の局面において、本発明は、有機部分の共有結合により修飾されている、本明細書に記述されるところのヒト抗体および抗原結合フラグメントに関する。こうした修飾は、改良された薬物動態特性（例えば増大されたｉｎ  ｖｉｖｏ血清半減期）をもつ抗体若しく
は抗原結合フラグメントを生じ得る。該有機部分は、直鎖状若しくは分枝状の親水ポリマー基、脂肪酸基または脂肪酸エステル基であり得る。特定の態様において、親水ポリマー基は約８００ないし約１２０，０００ダルトンの分子量を有し得、そしてポリアルカングリコール（例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ））、炭水化物ポリマー、アミノ酸ポリマー若しくはポリビニルピロリドンであり得、また、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基は約８から約４０個までの炭素原子を含み得る。
【００９７】
本発明の修飾抗体および抗原結合フラグメントは、該抗体に直接若しくは間接的に共有結合されている１個若しくはそれ以上の有機部分を含み得る。本発明の抗体若しくは抗原結合フラグメントに結合されている各有機部分は、独立に、親水ポリマー基、脂肪酸基若しくは脂肪酸エステル基であり得る。本明細書で使用されるところの「脂肪酸」という用語はモノカルボン酸およびジカルボン酸を包含する。該用語が本明細書で使用されるところの「親水ポリマー基」は、オクタン中でよりも水中でより溶解性である有機ポリマーを指す。例えば、ポリリシンはオクタン中でよりも水中でより溶解性である。従って、ポリリシンの共有結合により修飾された抗体は本発明により包含される。本発明の抗体を修飾するのに適する親水ポリマーは直鎖状若しくは分枝状であり得、そして、例えばポリアルカングリコール（例えばＰＥＧ、モノメトキシポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）、ＰＰＧなど）、炭水化物（例えばデキストラン、セルロース、オリゴ糖、多糖など）、親水性アミノ酸のポリマー（例えばポリリシン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン酸など）、ポリアルカンオキシド（例えばポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドなど）およびポリビニルピロリドンを包含する。好ましくは、本発明の抗体を修飾する親水ポリマーは、別個の分子実体として約８００ないし約１５０，０００ダルトンの分子量を有する。例えばＰＥＧ５０００およびＰＥＧ２０，０００（ここで下付き数字はポリマーの平均分子量（ダルトン）である）を使用し得る。親水ポリマー基は、１ないし約６個のアルキル、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基で置換し得る。脂肪酸若しくは脂肪酸エステル基で置換されている親水ポリマーは、適する方法を使用することにより製造し得る。例えば、アミン基を含んでなるポリマーを脂肪酸若しくは脂肪酸エステルのカルボキシレートに結合し得、そして、脂肪酸若しくは脂肪酸エステル上の活性化されたカルボキシレート（例えばＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールで活性化された）をポリマー上のヒドロキシル基に結合し得る。
【００９８】
本発明の抗体を修飾するのに適する脂肪酸および脂肪酸エステルは、飽和であり得るか、または１個若しくはそれ以上の不飽和単位を含有し得る。本発明の抗体を修飾するのに適する脂肪酸は、例えば、ｎ−ドデカノエート（Ｃ１２、ラウレート）、ｎ−テトラデカノエート（Ｃ１４、ミリステート）、ｎ−オクタデカノエート（Ｃ１８、ステアレート）、ｎ−エイコサノエート（Ｃ２０、アラキデート）、ｎ−ドコサノエート（Ｃ２２、ベヘネート）、ｎ−トリアコンタノエート（Ｃ３０）、ｎ−テトラコンタノエート（Ｃ４０）、ｃｉｓ−Δ９−オクタデカノエート（Ｃ１８、オレエート）、全ｃｉｓ−Δ５，８，１１，１４−エイコサテトラエノエート（Ｃ２０、アラキドネート）、オクタン二酸、テトラデカン二酸、オクタデカン二酸、ドコサン二酸などを包含する。適する脂肪酸エステルは、直鎖状若しくは分枝状低級アルキル基を含んでなるジカルボン酸のモノエステルを包含する。該低級アルキル基は、１から約１２まで、好ましくは１ないし約６個の炭素原子を含み得る。
【００９９】
修飾されたヒト抗体および抗原結合フラグメントは、１種若しくはそれ以上の修飾剤との反応によるような適する方法を使用して製造し得る。該用語が本明細書で使用されるところの「修飾剤」は、活性化基を含んでなる適する有機基（例えば親水ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）を指す。「活性化基」は、適切な条件下で第二の化学基と反応してそれにより修飾剤と該第二の化学基の間に共有結合を形成し得る化学部分すなわち官能基である。例えば、アミン反応性の活性化基は、トシレート、メシレート、ハロ（クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル（ＮＨＳ）などのような親電子基を包含する。チオールと反応し得る活性化基は、例えばマレイミド、ヨードアセチル、アクリロリル、ピリジルジスルフィド、５−チオール−２−ニトロ安息香酸チオール（ＴＮＢ−チオール）などを包含する。アルデヒド官能基はアミン若しくはヒドラジドを含有する分子と結合させ得、また、アジド基は、ホスホルアミデート若しくはホスホルイミド結合を形成させるように三価のリン基と反応させ得る。分子中への活性化基の適する導入方法は当該技術分野で既知である（例えば、Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６）を参照されたい）。活性化基は、有機基（例えば親水ポリマー、脂肪酸、脂肪酸エステル）に直接、または、リンカー部分、例えば、１個若しくはそれ以上の炭素原子が酸素、窒素若しくはイオウのようなヘテロ原子により置換され得る二価のＣ１−Ｃ１２基により結合し得る。適するリンカー部分は、例えば、テトラエチレングリコール、−（ＣＨ２）３−、−ＮＨ−（ＣＨ２）６−ＮＨ−、−（ＣＨ２）２−ＮＨ−および−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ−ＮＨ−を包含する。リンカー部分を含んでなる修飾剤は、例えば、モノ−Ｂｏｃ−アルキルジアミン（例えばモノ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン、モノ−Ｂｏｃ−ジアミノヘキサン）を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）の存在下に脂肪酸と反応させて、遊離アミンと脂肪酸のカルボキシレートの間でアミド結合を形成させることにより製造し得る。Ｂｏｃ保護基は、一級アミンを露出させるためのトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）での処理により生成物から除去し得、一級アミンは記述されるとおり別のカルボキシレートに結合させ得るか、若しくは、無水マレイン酸と反応させ得、そして生じる生成物は脂肪酸の活性化マレイミド誘導体を生じさせるため環化し得る。（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎら、第ＷＯ  ９２／１６２２１号明細書（その教示全体は引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。）
【０１００】
本発明の修飾抗体は、ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントを修飾剤と反応させることにより製造し得る。例えば、アミン反応性の修飾剤、例えばＰＥＧのＮＨＳエステルを使用することにより、有機部分を部位非特異的様式で抗体に結合し得る。修飾ヒト抗体若しくは抗原結合フラグメントはまた、抗体若しくは抗原結合フラグメントのジスルフィド結合（例えば鎖内ジスルフィド結合）を還元することによっても製造し得る。還元された抗体若しくは抗原結合フラグメントをその後、チオール反応性の修飾剤と反応させて本発明の修飾抗体を製造し得る。本発明の抗体の特定の部位に結合されている有機部分を含んでなる修飾ヒト抗体および抗原結合フラグメントは、逆タンパク質分解（Ｆｉｓｃｈら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、３：１４７−１５３（１９９２）；Ｗｅｒｌｅｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、５：４１１−４１７（１９９４）；Ｋｕｍａｒａｎら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．６（１０）：２２３３−２２４１（１９９７）；Ｉｔｏｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２４（１）：５９−６８（１９９６）；Ｃａｐｅｌｌａｓら、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．、５６（４）：４５６−４６３（１９９７））、およびＨｅｒｍａｎｓｏｎ，Ｇ．Ｔ．、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：カリフォルニア州サンディエゴ（１９９６）に記述される方法のような適する方法を使用して製造し得る。
【０１０１】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物に対する抗イディオタイプ抗体
モノクローナル抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体に加え、本発明は、本発明のこうした抗体に特異的な抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体にもまた向けられる。抗Ｉｄ抗体は、別の抗体の抗原結合領域と一般に会合する独特の決定子を認識する抗体である。抗Ｉｄは、Ｉｄ抗体の供給源と同一の種および遺伝子型の動物（例えばマウス系統）を、該抗体若しくはそのＣＤＲ含有領域で免疫することにより製造し得る。免疫した動物は、免疫抗体のイディオタイプ決定子を認識かつそれに応答することができ、そして抗Ｉｄ抗体を産生することができる。抗Ｉｄ抗体は、なお別の動物で免疫応答を誘導していわゆる抗抗Ｉｄ抗体を産生
するための「免疫原」としてもまた使用しうる。
【０１０２】
本発明は、天然に存在しない組成物、混合物若しくは形態で提供される、本明細書に記述されかつ／若しくは当該技術分野で既知のところの、最低１、最低２、最低３、最低４、最低５、最低６種若しくはそれ以上のその抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物もまた提供する。こうした組成物は、配列番号３〜６、８〜１１、１３〜１６、１８〜２１、２３〜２６、２８〜３１、３３〜３６および３８〜４１またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの連続するアミノ酸７０〜１００％よりなる群から選択される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体アミノ酸配列の最低１若しくは２種の完全長、Ｃおよび／若しくはＮ末端欠失バリアント、ドメイン、フラグメント、または指定されるバリアントを含んでなる天然に存在しない組成物を含んでなる。好ましい抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、本明細書に記述される抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体配列の最低１個のＣＤＲ若しくはＬＢＰ含有部分の最低１若しくは２種の完全長、フラグメント若しくはバリアント、例えば、配列番号３〜６、８〜１１、１３〜１６、１８〜２１、２３〜２６、２８〜３１、３３〜３６および３８〜４１またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの７０〜１００％を包含する。さらなる好ましい組成物は、例えば、配列番号３〜６、８〜１１、１３〜１６、１８〜２１、２３〜２６、２８〜３１、３３〜３６および３８〜４１またはそれらの指定されるフラグメント、ドメイン若しくはバリアントの７０〜１００％の最低１種の４０〜９９％を含んでなる。こうした組成物の比率は、当該技術分野で既知若しくは本明細書に記述されるところの液体若しくは乾燥溶液（ｄｒｙ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、混合物、懸濁液、乳液、粒子、粉末若しくはコロイドとして、重量、容量、濃度、容積モル濃度若しくは重量モル濃度でである。
【０１０３】
さらなる治療的有効成分を含んでなる抗体組成物
本発明の抗体組成物は、場合によっては、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液製剤、抗腫瘍薬、免疫調節薬、眼、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬などの最低１種から選択される最低１種の化合物若しくはタンパク質の有効量をさらに含み得る。本明細書に提示されるそれぞれの製剤、適応症、投薬および投与を包含するこうした薬物は当該技術分野で公知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ．、ニュージャージー州アッパーサドルリバー；Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
【０１０４】
抗感染症薬は、殺アメーバ薬若しくは最低１種の抗原虫薬、駆虫薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬若または最低１種の抗らい薬、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、フルオロキノロン、抗ウイルス薬、マクロライド抗感染薬および雑多な抗感染薬から選択される最低１種であり得る。ＣＶ薬は、変力薬、抗不整脈薬、抗狭心症薬、降圧薬、抗高脂血症薬および雑多な心血管薬から選択される最低１種であり得る。ＣＮＳ薬は、非麻薬性鎮痛薬から選択される最低１種、または解熱薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻薬性若しくは最低１種のオピオイド鎮痛薬、鎮痛睡眠薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、中枢神経系興奮薬、抗パーキンソン病薬および雑多な中枢神経系薬から選択される最低１種であり得る。ＡＮＳ薬は、コリン作動薬（副交感神経興奮薬）、抗コリン薬、アドレナリン作動薬（交感神経興奮薬）、アドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）、骨格筋弛緩薬および神経筋遮断薬から選択される最低１種であり得る。気道薬は、抗ヒスタミン薬、気管支拡張薬、去痰薬若しくは最低１種の鎮咳薬、および雑多な呼吸器官用薬から選択される最低１種であり得る。ＧＩ管薬は、制酸剤または最低１種の吸着剤若しくは最低１種の抗鼓腸薬、消化酵素、あるいは最低１種の胆石溶解剤、止瀉薬、緩下剤、制吐剤および抗潰瘍薬から選択される最低１種であり得る。ホルモン薬は、コルチコステロイド、アンドロゲン若しくは最低１種の蛋白同化ステロイド、エストロゲン若しくは最低１種のプロゲスチン、ゴナドトロピン、抗糖尿病薬、または最低１種のグルカゴン、甲状腺ホルモン、甲状腺ホルモンアンタゴニスト、下垂体ホルモンおよび副甲状腺様薬物から選択される最低１種であり得る。液体および電解質バランスのための薬物は、利尿薬、電解質若しくは最低１種の補給溶液（ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、酸性化薬若しくは最低１種のアルカリ性化薬から選択される最低１種であり得る。血液製剤は、造血剤、抗凝固薬、血液誘導体および血栓溶解酵素から選択される最低１種であり得る。抗腫瘍薬は、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗生物質性抗腫瘍薬、ホルモンバランスを変える抗腫瘍薬および雑多な抗腫瘍薬から選択される最低１種であり得る。免疫調節薬は、免疫抑制薬、ワクチン若しくは最低１種の類毒素、抗毒素若しくは最低１種の抗蛇毒、免疫血清および生物学的応答調節剤から選択される最低１種であり得る。眼、耳および鼻の薬物は、眼の抗感染薬、眼の抗炎症薬、縮瞳薬、散瞳薬、眼血管収縮薬、雑多な眼科用薬、耳用薬および鼻の薬物から選択される最低１種であり得る。局所薬は、局所抗感染薬、抗疥癬薬または最低１種の殺シラミ薬若しくは局所コルチコステロイドから選択される最低１種であり得る。栄養薬はビタミン、ミネラル若しくは熱素から選択される最低１種であり得る。例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、上記の内容を参照されたい。
【０１０５】
最低１種の殺アメーバ薬若しくは抗原虫薬は、アトバクオン、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾールおよびイセチオン酸ペンタミジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の駆虫薬はメベンダゾール、パモ酸ピランテルおよびチアベンダゾールから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗真菌薬は、アムホテリシンＢ、アムホテリシンＢ硫酸コレステリル複合体、アムホテリシンＢ脂質複合体、アムホテリシンＢリポソーム製剤、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン微粒子（ｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、グリセオフルビン超微粒子（ｕｌｔｒａｍｉｃｒｏｓｉｚｅ）、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ナイスタチンおよび塩酸テルビナフィンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗マラリア薬は、塩酸クロロキン、リン酸クロロキン、ドキシサイクリン、硫酸ヒドロキシクロロキン、塩酸メフロキン、リン酸プリマキン、ピリメタミン、およびスルファドキシンを伴うピリメタミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗結核薬若しくは抗らい薬は、クロファジミン、シクロセリン、ダプソン、塩酸エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファブチン、リファンピン、リファペンチンおよび硫酸ストレプトマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアミノグリコシドは、硫酸アミカシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸ネオマイシン、硫酸ストレプトマイシンおよび硫酸トブラマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のペニシリンは、アモキシシリン／クラブラン酸カリウム、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、アンピシリンナトリウム、アンピシリン三水和物、アンピシリンナトリウム／スルバクタムナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリンナトリウム、メズロシリンナトリウム、ナフシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、ペニシリンＧベンザチン、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＧナトリウム、ペニシリンＶカリウム、ピペラシリンナトリウム、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム、チカルシリン二ナトリウムおよびチカルシリン二ナトリウム／クラブラン酸カリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種のセファロスポリンは、セファクロル、セファドロキシル、セファゾリンナトリウム、セフジニル、塩酸セフェピム、セフィキシム、セフメタゾールナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォタキシムナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフォキシチンナトリウム、セフポドキシムプロキセチル、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシムナトリウム、セフトリアキソンナトリウム、セフロキシムアキセチル、セフロキシムナトリウム、塩酸セファレキシン、セファレキシン一水和物、セフラジンおよびロラカルベフから選択される最低１種であり得る。最低１種のテトラサイクリンは、塩酸デメクロサイクリン、ドキシサイクリンカルシウム、ドキシサイクリンヒクラート、塩酸ドキシサイクリン、ドキシサイクリン一水和物、塩酸ミノサイクリンおよび塩酸テトラサイクリンから選択される最低１種であり得る。最低１種のスルホンアミドは、コトリモキサゾール（ｃｏ−ｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ）、スルファジアジン、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾールおよびスルフイソキサゾールアセチルから選択される最低１種であり得る。最低１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択される最低１種であり得る。最低１種のフルオロキノロンは、メシル酸アラトロフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパルフロキサシンおよびメシル酸トロバフロキサシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗ウイルス薬は、硫酸アバカビル、アシクロビルナトリウム、塩酸アマンタジン、アンプレナビル、シドフォビル、メシル酸デラビルジン、ジダノシン、エファビレンズ、ファムシクロビル、フォミビルセンナトリウム、ホスカルネットナトリウム、ガンシクロビル、硫酸インジナビル、ラミブジン、ラミブジン／ジドブジン、メシル酸ネルフィナビル、ネビラピン、リン酸オセルタミビル、リバビリン、塩酸リマンタジン、リトナビル、サキナビル、メシル酸サキナビル、スタブジン、塩酸バラシクロビル、ザルシタビン、ザナミビルおよびジドブジンから選択される最低１種であり得る。最低１種のマクロライン抗感染薬は、アジトロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン塩基、エリスロマイシンエストレート、エチルコハク酸エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシンおよびステアリン酸エリスロマイシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な抗感染薬は、アズトレオナム、バシトラシン、コハク酸クロラムフェニコールナトリウム、塩酸クリンダマイシン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、リン酸クリンダマイシン、イミペネムおよびシラスタチンナトリウム、メロペネム、ニトロフラントイン大結晶、ニトロフラントイン微結晶、キヌプリスチン／ダルホプリスチン、塩酸スペクチノマイシン、トリメトプリムおよび塩酸バンコマイシンから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２４〜２１４を参照されたい。）
【０１０６】
最低１種の変力薬は、乳酸アムリノン、ジゴキシンおよび乳酸ミルリノンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗不整脈薬は、アデノシン、塩酸アミオダロン、硫酸アトロピン、トシル酸ブレチリウム、塩酸ジルチアゼム、ジソピラミド、リン酸ジソピラミド、塩酸エスモロール、酢酸フレカイニド、フマル酸イブチリド、塩酸リドカイン、塩酸メキシレチン、塩酸モリシジン、フェニトイン、フェニトインナトリウム、塩酸プロカインアミド、塩酸プロパフェノン、塩酸プロプラノロール、硫酸水素キニジン、グルコン酸キニジン、ポリガラクツロン酸キニジン、硫酸キニジン、ソタロール、塩酸トカイニドおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗狭心症薬は、ベシル酸アムロジピン、亜硝酸アミル、塩酸ベプリジル、塩酸ジルチアゼム、硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニトログリセリン、塩酸プロプラノロール、ベラパミルおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の降圧薬は、塩酸アセブトロール、ベシル酸アムロジピン、アテノロール、塩酸ベナゼプリル、塩酸ベタキソロール、フマル酸ビソプロロール、カンデサルタンシレキセチル、カプトプリル、塩酸カルテオロール、カルベジロール、クロニジン、塩酸クロニジン、ジアゾキシド、塩酸ジルチアゼム、メシル酸ドキサゾシン、エナラプリラート、マレイン酸エナラプリル、メシル酸エプロサルタン、フェロジピン、メシル酸フェノルドパム、ホシノプリルナトリウム、酢酸グアナベンズ、硫酸グアナドレル、塩酸グアンファシン、塩酸ヒドララジン、イルベサルタン、イスラジピン、塩酸ラベタロール、リシノプリル、ロサルタンカリウム、メチルドパ、メチルドペート（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａｔｅ）塩酸塩、コハク酸メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ミノキシジル、塩酸モエキシプリル、ナドロール、塩酸ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトロプルシドナトリウム、硫酸ペンブトロール、ペリンドプリルエルブミン、メシル酸フェントラミン、ピンドロール、塩酸プラゾシン、塩酸プロプラノロール、塩酸キナプリル、ラミプリル、テルミサルタン、塩酸テラゾシン、マレイン酸チモロール、トランドラプリル、バルサルタンおよび塩酸ベラパミルから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗高脂血症薬は、アトロバスタチンカルシウム、セリバスタチンナトリウム、コレスチラミン、塩酸コレスチポール、フェノフィブラート（微粉末）、フルバスタチンナトリウム、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチンナトリウムおよびシンバスタチンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多なＣＶ薬は、アブシキシマブ、アルプロスタジル、塩酸アルブタミン、シロスタゾール、重硫酸クロピドグレル、ジピリダモール、エプチフィバチド、塩酸ミドドリン、ペントキシフィリン、塩酸チクロピジンおよび塩酸チロフィバンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．２１５〜３３６を参照されたい。）
【０１０７】
最低１種の非麻薬性鎮痛薬若しくは解熱薬は、アセトアミノフェン、アスピリン、コリンマグネシウムトリサリチル酸、ジフルニサルおよびサリチル酸マグネシウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の非ステロイド性抗炎症薬は、セレコキシブ、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム三水和物、ケトプロフェン、ケトロラクトロメタミン、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン、ピロキシカム、ロフェコキシブおよびスリンダクから選択される最低１種であり得る。最低１種の麻薬性若しくはオピオイド鎮痛薬は、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クエン酸フェンタニル、フェンタニル経皮系、フェンタニル経粘膜、塩酸ヒドロモルホン、塩酸メペリジン、塩酸メサドン、塩酸モルヒネ、硫酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、塩酸ナルブフィン、塩酸オキシコドン、ペクチン酸オキシコドン、塩酸オキシモルホン、塩酸ペンタゾシン、塩酸ペンタゾシンおよび塩酸ナロキソン、乳酸ペンタゾシン、塩酸プロポキシフェン、ナプシル酸プロポキシフェン、塩酸レミフェンタニル、クエン酸スフェンタニル、ならびに塩酸トラマドールから選択される最低１種であり得る。最低１種の鎮静睡眠薬は、抱水クロラール、エスタゾラム、塩酸フルラゼパム、ペントバルビタール、ペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタールナトリウム、セコバルビタールナトリウム、テマゼパム、トリアゾラム、ザレプロンおよび酒石酸ゾルピデムから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗痙攣薬は、アセタゾラミドナトリウム、カルバマゼピン、クロナゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、ジバルプロエックスナトリウム、エトスクシムド、ホスフェニトインナトリウム、ギャバペンチン、ラモトリジン、硫酸マグネシウム、フェノバルビタール、フェノバルビタールナトリウム、フェニトイン、フェニトインナトリウム、フェニトインナトリウム（徐放性）、プリミドン、塩酸タイアガビン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムおよびバルプロ酸から選択される最低１種であり得る。最低１種の抗うつ薬は、塩酸アミトリプチリン、パモ酸アミトリプチリン、アモキサピン、塩酸ブプロピオン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸クロミプラミン、塩酸デシプラミン、塩酸ドキセピン、塩酸フルオキセチン、塩酸イミプラミン、パモ酸イミプラミン、ミルタザピン、塩酸ネファゾドン、塩酸ノルトリプチリン、塩酸パロキセチン、硫酸フェネルジン、塩酸セルトラリン、硫酸トラニルシプロミン、マレイン酸トリミプラミンおよび塩酸ベンラファキシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗不安薬は、アルプラゾラム、塩酸ブスピロン、クロルジアセポキシド、塩酸クロルジアセポキシド、クロラゼプ酸二カリウム、ジアゼパム、塩酸ドキセピン、ヒドロキシジンエンボネート、塩酸ヒドロキシジン、パモ酸ヒドロキシジン、ロラゼパム、メフロバメート、塩酸ミダゾラムおよびオキサゼパムから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗精神病薬は、塩酸クロルプロマジン、クロザピン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルエフェナジン、塩酸フルフェナジン、ハロペリドール、デカン酸ハロペリドール、乳酸ハロペリドール、塩酸ロキサピン、コハク酸ロキサピン、ベシル酸メソリダジン、塩酸モリンドン、オランザピン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、フマル酸ケチアピン、リスペリドン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、塩酸チオチキセンおよび塩酸トリフルオペラジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の中枢神経系興奮薬は、硫酸アンフェタミン、カフェイン、硫酸デキストロアンフェタミン、塩酸ドキサプラム、塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート、モダフィニル、ペモリンおよび塩酸フェンテルミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗パーキンソン病薬は、塩酸アマンタジン、メシル酸ベンズトロピン、塩酸ビペリデン、乳酸ビペリデン、メシル酸ブロモクリプチン、カルビドパ−レボドパ、エンタカポン、レボドパ、メシル酸ペルゴリド、二塩酸プラミペキソール（ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩酸ロピニロール、塩酸セレギリン、トルカポンおよび塩酸トリヘキシフェニジルから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な中枢神経系薬は、塩酸ブプロピオン、塩酸ドネペジル、ドロペリドール、マレイン酸フルボキサミン、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、塩酸ナラトリプタン、ニコチンポラクリレックス、ニコチン経皮系、プロポフォール、安息香酸リザトリプタン、塩酸シブトラミン一水和物、コハク酸スマトリプタン、塩酸タクリンおよびゾルミトリプタンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．３３７〜５３０を参照されたい。）
【０１０８】
最低１種のコリン作動薬（例えば副交感神経興奮薬）は、塩化ベタネコール、塩化エドロホニウム、臭化ネオスチグミン、メチル硫酸ネオスチグミン、サリチル酸フィゾスチグミンおよび臭化ピリドスチグミンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗コリン作動薬は、硫酸アトロピン、塩酸ジシクロミン、グリコピロール酸、ヒヨスチアミン、硫酸ヒヨスチアミン、臭化プロパンテリン、スコポラミン、ブチル臭化スコポラミンおよび臭化水素酸スコポラミンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアドレナリン作動薬（交感神経興奮薬）は、塩酸ドブタミン、塩酸ドパミン、酒石酸水素メタラミノール、酒石酸水素ノルエピネフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸プソイドエフェドリンおよび硫酸プソイドエフェドリンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアドレナリン遮断薬（交感神経遮断薬）は、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギドおよび塩酸プロプラノロールから選択される最低１種であり得る。最低１種の骨格筋弛緩薬は、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、塩酸シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メトカルバモールおよび塩酸チザニジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の神経筋遮断薬は、ベシル酸アトラクリウム、ベシル酸シサトラクリウム、塩化ドキサクリウム、塩化ミバクリウム、臭化パンクロニウム、臭化ピペクロニウム、臭化ラパクロニウム、臭化ロクロニウム、塩化スクシニルコリン、塩化ツボクラリンおよび臭化ベクロニウムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５３１〜８４を参照されたい。）
【０１０９】
最低１種の抗ヒスタミン薬は、マレイン酸ブロムフェニラミン、塩酸セチリジン、マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸フェキソフェナジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、テオクル酸プロメタジンおよび塩酸トリプロリジンから選択される最低１種であり得る。最低１種の気管支拡張薬は、アルブテロール、硫酸アルブテロール、アミノフィリン、硫酸アトロピン、硫酸エフェドリン、エピネフリン、酒石酸水素エピネフリン、塩酸エピネフリン、臭化イプラトロピウム、イソプロテレノール、塩酸イソプロテレノール、硫酸イソプロテレノール、塩酸レバルブテロール、硫酸メタプロテレノール、オキシトリフィリン、酢酸ピルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸テルブタリンおよびテオフィリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の去痰薬若しくは鎮咳薬は、ベンゾナテート、リン酸コデイン、硫酸コデイン、臭化水素酸デキストラメトルファン、塩酸ジフェンヒドラミン、グアイフェネシンおよび塩酸ヒドロモルホンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な呼吸器官用薬は、アセチルシステイン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベラクタント、ブデソニド、カルファクタント、クロモリンナトリウム、ドルナーゼアルファ、エポプロステノールナトリウム、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、ネドクロミルナトリウム、パリビズマブ、トリアムシノロンアセトニド、ザフィルルカストおよびジロートンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．５８５〜６４２を参照されたい。）
【０１１０】
最低１種の制酸剤、吸着剤若しくは抗鼓腸薬は、炭酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、マガルドラート、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、ジメチコンおよび炭酸水素ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の消化酵素若しくは胆石溶解剤は、パンクレアチン、パンクレリパーゼおよびウルソジオールから選択される最低１種であり得る。最低１種の止瀉薬は、アタパルジャイト、次サリチル酸ビスマス、カルシウムポリカルボフィル、塩酸ジフェノキシレートおよび硫酸アトロピン、ロペラミド、酢酸オクトレオチド、アヘンチンキ、ならびにアヘンチンキ（カンファー入り（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅｄ））から選択される最低１種であり得る。最低１種の緩下剤は、ビサコジル、カルシウムポリカルボフィル、カスカラサグラダ、カスカラサグラダ芳香流エキス、カスカラサグラダ流エキス、ヒマシ油、ドキュセートカルシウム、ドキュセートナトリウム、グリセリン、ラクツロース、クエン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メチルセルロース、鉱物油、ポリエチレングリコール若しくは電解質溶液、オオバコ、センナおよびリン酸ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の制吐剤は、塩酸クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、メシル酸ドラセトロン、ドロナビノール、塩酸グラニセトロン、塩酸メクリジン、塩酸メトクロプロアミド、塩酸オンダンセトロン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、エジシル酸プロクロルペラジン、マレイン酸プロクロルペラジン、塩酸プロメタジン、スコポラミン、マレイン酸チエチルペラジンおよび塩酸トリメトベンズアミドから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗潰瘍薬は、シメチジン、塩酸シメチジン、ファモチジン、ランソプラゾール、ミソプロストール、ニザチジン、オメプラゾール、ラベプロゾールナトリウム、ランチジンクエン酸ビスマス、塩酸ラニチジンおよびスクラルファートから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６４３〜９５を参照されたい。）
【０１１１】
最低１種のコルチコステロイドは、ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン若しくはリン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、酢酸コルチゾン、デキサメサゾン、酢酸デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシピオナート、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸トリアムシノロンから選択される最低１種であり得る。最低１種のアンドロゲン若しくは蛋白同化ステロイドは、ダナゾール、フルオキシメステロン、メチルテストステロン、デカン酸ナンドロロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、テストステロン、テストステロンシピオナート、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロンおよびテストステロン経皮系から選択される最低１種であり得る。最低１種のエストロゲン若しくはプロゲスチンは、エステル化エストロゲン、エストラジオール、エストラジオールシピオナート、酢酸エストラジオール／ノルエチンドロン経皮系、吉草酸エストラジオール、エストロゲン（抱合）、エストロピペート、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびデソゲストレル、エチニルエストラジオールおよび酢酸エチノジオール、エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよび酢酸ノルエチンドロン、エチニルエストラジオールおよびノルゲスチメート、エチニルエストラジオールおよびノルゲストレル、エチニルエストラジオールおよびノルエチンドロンならびに酢酸およびフマル酸鉄、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノールおよびノルエチンドロン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルゲストレル、ならびにプロゲステロンから選択される最低１種であり得る。最低１種のゴナドロプトロピンは、酢酸ガニレリックス、酢酸ゴナドレリン、酢酸ヒストレリンおよびメノトロピンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗糖尿病薬若しくはグルカオンは、アカルボース、クロルプロパミド、グリメピリド、グリピジド、グルカゴン、グリブリド、インスリン、塩酸メトフォルミン、ミグリトール、塩酸ピオグリタゾン、レパグリニド、マレイン酸ロシグリタゾンおよびトログリタゾンから選択される最低１種であり得る。最低１種の甲状腺ホルモンは、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナトリウム、リオトリックスおよび甲状腺から選択される最低１種であり得る。最低１種の甲状腺ホルモンアンタゴニストは、メチマゾール、ヨウ化カリウム、ヨウ化カリウム（飽和溶液）、プロピルチオウラシル、放射活性ヨウ素（ヨウ化ナトリウム１３１Ｉ）および濃ヨウ素溶液から選択される最低１種であり得る。最低１種の下垂体ホルモンは、コルチコトロピン、コシントロピン、酢酸デスモフレシン、酢酸リュープロリド、貯蔵型（ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ）コルチコトロピン、ソマトレム、ソマトロピンおよびバソプレシンから選択される最低１種であり得る。最低１種の副甲状腺様薬物は、カルシフェジオール、カルシトニン（ヒト）、カルシトニン（サケ）、カルシトリオール、ジヒドロタキステロールおよびエチドロン酸二ナトリウムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．６９６〜７９６を参照されたい。）
【０１１２】
最低１種の利尿薬は、アセタゾラミド、アセタゾラミドナトリウム、塩酸アミロリド、ブメタニド、クロルタリドン、エタクリン酸ナトリウム、エタクリン酸、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、マンニトール、メトラゾン、スピロノラクトン、トルセミド、トリアムテレンおよび尿素から選択される最低１種であり得る。最低１種の電解質若しくは補給溶液は、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオナートカルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウム（第二）、リン酸カルシウム（第三）、デキストラン（高分子量）、デキストラン（低分子量）、ヘタスターチ、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸カリウム、炭酸水素カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、リンゲル液、リンゲル液（乳酸加）、および塩化ナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の酸性化剤若しくはアルカリ性化剤は、炭酸水素ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトロメタミンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．７９７〜８３３を参照されたい。）
【０１１３】
最低１種の造血剤は、フマル酸鉄、グルコン酸鉄、硫酸鉄、硫酸鉄（乾燥）、鉄デキストラン、鉄ソルビトール、多糖−鉄複合体およびグルコン酸鉄ナトリウム錯体から選択される最低１種であり得る。最低１種の抗凝固薬は、アルデパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウムおよびワルファリンナトリウムから選択される最低１種であり得る。最低１種の血液誘導体は、５％アルブミン、２５％アルブミン、抗血友病因子、抗阻害剤凝固薬（ａｎｔｉ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｃｏａｇｕｌａｎｔ）複合体、アンチトロンビンＩＩＩ（ヒト）、第ＩＸ因子（ヒト）、第ＩＸ因子複合体および血漿タンパク質画
分から選択される最低１種であり得る。最低１種の血栓溶解酵素は、アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ（組換え）、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８３４〜６６を参照されたい。）
【０１１４】
最低１種のアルキル化薬は、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、塩酸メルファラン、ストレプトゾシン、テモゾロミドおよびチオテパから選択される最低１種であり得る。最低１種の代謝拮抗薬は、カペシタビン、クラドリビン、シタラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウムおよびチオグアニンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗生物質性抗腫瘍薬は、硫酸ブレオマイシン、ダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシンリポソーム製剤、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシンリポソーム製剤、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、マイトマイシン、ペントスタチン、プリカマイシンおよびバルルビシンから選択される最低１種であり得る。ホルモンバランスを変える最低１種の抗腫瘍薬は、アナストロゾール、ビカルタミド、リン酸エストラムスチンナトリウム、エキセメスタン、フルタミド、酢酸ゴセレリン、レトロゾール、酢酸リュープロリド、酢酸メゲストロール、ニルタミド、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンおよびクエン酸トレミフェンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な抗腫瘍薬は、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）（生菌  膀胱内）、ダカルバジン、ドセタキセル、エトポシド、リン酸エトポシド、塩酸ゲムシタビン、塩酸イリノテカン、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグアスパルガーゼ、ポルフィマーナトリウム、塩酸プロカルバジン、リツキシマブ、テニポシド、塩酸トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチンおよび酒石酸ビノレルビンから選択される最低１種であり得る。（例えばＮｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．８６７〜９６３を参照されたい。）
【０１１５】
最低１種の免疫抑制薬は、アザチオプリン、バシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ、リンパ球免疫グロブリン、ムロモマブ−ＣＤ３、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸ミコフェノール酸モフェチル、シロリムスおよびタクロリムスから選択される最低１種であり得る。最低１種のワクチン若しくは類毒素は、ＢＣＧワクチン、コレラワクチン、ジフテリアおよび破傷風類毒素（吸着）、ジフテリアおよび破傷風類毒素ならびに無細胞百日咳吸着ワクチン、ジフテリアおよび破傷風類毒素ならびに全細胞百日咳ワクチン、ヘモフィリウス属（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｉｕｓ）ｂ複合ワクチン、Ａ型肝炎ワクチン（不活化）、Ｂ型肝炎ワクチン（組換え）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（精製表面抗原）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（サブビリオン若しくは精製サブビリオン）、インフルエンザウイルスワクチン１９９９〜２０００年三価ＡおよびＢ型（全ビリオン）、日本脳炎ウイルスワクチン（不活化）、ライム病ワクチン（組換えＯｓｐＡ）、麻疹および流行性耳下腺炎および風疹ウイルスワクチン（生）、麻疹および流行性耳下腺炎および風疹ウイルスワクチン（生  弱毒化）、麻疹ウイルスワクチン（生  弱毒化）、髄膜炎菌多糖ワクチン、流行性耳下腺炎ウイルスワクチン（生）、ペストワクチン、肺炎球菌ワクチン（多価）、ポリオウイルスワクチン（不活化）、ポリオウイルスワクチン（生、経口、三価）、狂犬病ワクチン（吸着）、狂犬病ワクチン（ヒト二倍体細胞）、風疹および流行性耳下腺炎ウイルスワクチン（生）、風疹ウイルスワクチン（生、弱毒化）、破傷風類毒素（吸着）、破傷風類毒素（液体）、腸チフスワクチン（経口）、腸チフスワクチン（非経口）、腸チフスＶｉ多糖ワクチン、水痘ウイルスワクチン、ならびに黄熱病ワクチンから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗毒素若しくは抗蛇毒は、クロゴケグモ抗蛇毒、マムシ科（Ｃｒｏｔａｌｉｄａｅ）抗蛇毒（多価）、ジフテリア抗毒素（ウマ）、およびアメリカサンゴヘビ（Ｍｉｃｒｕｒｕｓ  ｆｕｌｖｉｕｓ）抗蛇毒から選択される最低１種であり得る。最低１種の免疫血清は、サイトメガロウイルス免疫グロブリン（静脈内）、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（ヒト）、免疫グロブリン筋肉内、免疫グロブリン静脈内、狂犬病免疫グロブリン（ヒト）、ＲＳウイルス免疫グロブリン静脈内（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン（ヒト）、Ｒｈ０（Ｄ）免疫グロブリン静脈内（ヒト）、破傷風免疫グロブリン（ヒト）および水痘・帯状疱疹免疫グロブリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の生物学的応答調節剤は、アルデスロイキン、エポエチンアルファ、フィルグラスチム、注射用酢酸グラチラマー、インターフェロンアルファコン−１、インターフェロンα−２ａ（組換え）、インターフェロンα−２ｂ（組換え）、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ（組換え）、インターフェロンγ−１ｂ、塩酸レバミソール、オプレルベキンおよびサルグラモスチムから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．９６４〜１０４０を参照されたい。��
【０１１６】
最低１種の眼の抗感染薬は、バシトラシン、クロラムフェニコール、塩酸シプロフロキサシン、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、０．３％オフロキサシン、硫酸ポリミキシンＢ、１０％スルファセタミドナトリウム、１５％スルファセタミドナトリウム、３０％スルファセタミドナトリウム、トブラマイシンおよびビダラビンから選択され得る。最低１種の眼の抗炎症薬は、デキサメサゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、０．１％ジクロフェナクナトリウム、フルオロメトロン、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、酢酸プレドニゾロン（懸濁液）およびリン酸プレドニゾロンナトリウム（溶液）から選択される最低１種であり得る。最低１種の縮瞳薬は、塩化アセチルコリン、カルバコール（眼内）、カルバコール（局所）、ヨウ化エコチオファート、ピロカルピン、塩酸ピロカルピンおよび硝酸ピロカルピンから選択される最低１種であり得る。最低１種の散瞳薬は、硫酸アトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸エピネフリン、ホウ酸エピネフリル、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸フェニレフリン、臭化水素酸スコポラミンおよびトロピカミドから選択される最低１種であり得る。最低１種の眼血管収縮薬は、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリンおよび塩酸テトラヒドロゾリンから選択される最低１種であり得る。最低１種の雑多な眼科用薬は、塩酸アプラクロニジン、塩酸ベタキソロール、酒石酸ブリモニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、フマル酸エメダスチン、フルオレセインナトリウム、フマル酸ケトチフェン、ラタノプロスト、塩酸レボブノロール、塩酸メチプラノロール、塩化ナトリウム（高張）およびマレイン酸チモロールから選択される最低１種であり得る。最低１種の耳用薬は、ホウ酸、過酸化カルバミド、クロラムフェニコールおよびオレイン酸トリエタノールアミンポリペプチド縮合物（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｏｌｅａｔｅ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｅ）から選択される最低１種であり得る。最低１種の鼻用薬は、プロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、硫酸エフェドリン、塩酸エピネフリン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン、トリアムシノロンアセトニドおよび塩酸キシロメタゾリンから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０４１−９７を参照されたい。）
【０１１７】
最低１種の局所抗感染薬は、アシクロビル、アムホテリシンＢ、アゼライン酸クリーム、バシトラシン、硝酸ブトコナゾール、リン酸クリンダマイシン、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、エリスロマイシン、硫酸ゲンタマイシン、ケトコナゾール、酢酸マフェニド、メトロニダゾール（局所）、硝酸ミコナゾール、ムピロシン、塩酸ナフチフィン、硫酸ネオマイシン、ニトロフラゾン、ナイスタチン、スルファジアジン銀、塩酸テルビナフィン、テルコナゾール、塩酸テトラサイクリン、チオコナゾールおよびトルナフテートから選択される最低１種であり得る。最低１種の抗疥癬薬若しくは殺シラミ薬は、クロタミトン、リンダン、ペルメトリンおよびピレトリンから選択される最低１種であり得る。
【０１１８】
最低１種の局所コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸ジフロラゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシオニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フロ酸モメタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１０９８〜１１３６を参照されたい。）
【０１１９】
最低１種のビタミン若しくはミネラルは、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、シアノコバラミン、葉酸、ヒドロキソコバラミン、ロイコボリンカルシウム、ナイアシン、ナイアシンアミド、塩酸ピリドキシン、リボフラビン、塩酸チアミン、ビタミンＣ、ビタミンＤ、コレカルシフェロール、エルゴカルシフェロール、ビタミンＤアナログ、ドキセルカルシフェロール、パリカルシトール、ビタミンＥ、ビタミンＫアナログ、フィトナジオン、フッ化ナトリウム、フッ化ナトリウム（局所）、微量元素、クロム、銅、ヨウ素、マンガン、セレンおよび亜鉛から選択される最低１種であり得る。最低１種の熱素は、アミノ酸輸液（結晶）、ブドウ糖中アミノ酸輸液、電解質を含むアミノ酸輸液、ブドウ糖中電解質を含むアミノ酸輸液、肝不全のためのアミノ酸輸液、高代謝性侵襲のためのアミノ酸輸液、腎不全のためのアミノ酸輸液、ブドウ糖、脂肪乳剤、および中鎖トリグリセリドから選択される最低１種であり得る。（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｄｒｕｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋのｐｐ．１１３７〜６３を参照されたい。）
【０１２０】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないがＴＮＦの化学物質若しくはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦのモノクローナル若しくはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０若しくはｐ８５）またはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、あるいは小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−１若しくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなどを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、スルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えばアミノグリコシド、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐剤、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様筋調節薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカインあるいはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を場合によってはさらに含んでなる、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に接触若しくは投与される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる、いずれかの適するかつ有効な量の組成物若しくは製薬学的組成物の最低１種をさらに含み得る。こうしたサイトカインの制限しない例は、限定されるものでないがＩＬ−１ないしＩＬ−２８のいずれか（例えばＩＬ−１、ＩＬ−２など）を挙げることができる。適する投薬量は当該技術分野で公知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、豪華版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、カリフォルニア州ロマリンダ（２０００）（それらの参考文献のそれぞれは引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１２１】
こうした抗癌剤若しくは抗感染症薬は、本発明の最低１種の抗体と会合、結合、共処方若しくは共投与される毒素分子もまた包含し得る。毒素は、場合によっては病的な細胞若しくは組織を選択的に死滅させるように作用し得る。該病的な細胞は癌若しくは他の細胞であり得る。こうした毒素は、限定されるものでないが、例えばリシン、ジフテリア毒素、蛇毒若しくは細菌毒素の最低１種から選択される、精製された若しくは組換えの毒素、または毒素の最低１種の機能的細胞傷害性ドメインを含んでなる毒素フラグメントを挙げることができる。毒素という用語は、死をもたらし得る毒性ショックを包含するヒトおよび他の哺乳動物におけるいずれかの病理学的状態を引き起こしうる、いずれかの天然に存在する、変異体若しくは組換えの細菌若しくはウイルスにより産生される内毒素および外毒素双方もまた包含する。こうした毒素は、限定されるものでないが、腸管毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の熱不安定性エンテロトキシン（ＬＴ）、熱安定性エンテロトキシン（ＳＴ）、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）細胞毒、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）エンテロトキシン、毒性ショック症候群トキシン−１（ＴＳＳＴ−１）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンＡ（ＳＥＡ）、Ｂ（ＳＥＢ）若しくはＣ（ＳＥＣ）、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）エンテロトキシンなどを挙げることができる。こうした細菌は、限定されるものでないが、腸管毒素原性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＥＴＥＣ）、腸出血性大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（例えば血清型０１５７：Ｈ７の株）のスピーシーズ、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）スピーシーズ（例えば黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス  ポジェンス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ））、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）スピーシーズ（例えば志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、フレクスナー赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、ボイド赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｂｏｙｄｉｉ）およびソンネ赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ））、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）スピーシーズ（例えばチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）、豚コレラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｃｈｏｌｅｒａ−ｓｕｉｓ）、腸炎菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｅｎｔｅｒｉｔｉｄｉｓ））、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）スピーシーズ（例えばウェルシュ菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム  ディフィシレ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｄｉｆｉｃｉｌｅ）、ボツリヌス菌（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ））、カンフロバクター属（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ）スピーシーズ（例えばカンフロバクター  ジェジュニ（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）、カンフロバクター  フェタス（Ｃａｍｐｈｌｏｂａｃｔｅｒ  ｆｅｔｕｓ））、ヘリオバクター属（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ）スピーシーズ（例えばヘリオバクター  ピロリ（Ｈｅｌｉｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ））、アエロモナス属（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ）スピーシーズ（例えばア��ロモナス  ソブリア（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｓｏｂｒｉａ）、アエロモナス  ヒドロフィラ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ）、アエロモナス  カビエ（Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｃａｖｉａｅ））、プレイソモナス  シゲロイデス（Ｐｌｅｉｓｏｍｏｎａｓ  ｓｈｉｇｅｌｌｏｉｄｅｓ）、エルジナ  エンテロコリティカ（Ｙｅｒｓｉｎａ  ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、ビブリオス属（Ｖｉｂｒｉｏｓ）スピーシーズ（例えばコレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｃｈｏｌｅｒａｅ）、ビブリオス  パラヘモリティクス（Ｖｉｂｒｉｏｓ  ｐａｒａｈｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ））、クレブシエラ属（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）スピーシーズ、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ）の株を挙げることができる。例えば、Ｓｔｅｉｎ編、ＩＮＴＥＲＮＡＬ  ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第３版、ｐｐ  １−１３、Ｌｉｔｔｌｅ，Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．、ボストン、（１９９０）；Ｅｖａｎｓら編、Ｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ、第２版、ｐｐ  ２３９−２５４、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏ．、ニューヨーク（１９９１）；Ｍａｎｄｅｌｌら、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第３版、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、ニューヨーク（１９９０）；Ｂｅｒｋｏｗら編、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ  ａｎｄ  Ｃｏ．、ニュージャージー州ローウェー、１９９２；Ｗｏｏｄら、ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、７６：１２１−１３４（１９９１）；Ｍａｒｒａｃｋら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４８：７０５−７１１（１９９０）（それらの参考文献の内容は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１２２】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体化合物、組成物若しくは組合せは、限定されるものでないが希釈剤、結合剤、安定剤、緩衝剤、塩、親油性溶媒、保存剤、アジュバントなどを挙げることができるいずれかの適する補助物質の最低１種をさらに含み得る。製薬学的に許容できる補助物質が好ましい。こうした滅菌溶液の制限しない例および製造方法は、限定されるものでないが、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州イーストン）１９９０を挙げることができる当該技術分野で公知である。当該技術分野で公知若しくは本明細書に記述されるところの抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、フラグメント若しくはバリアント組成物の投与様式、溶解性および／若しくは安定性に適する製薬学的に許容できる担体を慣例に選択し得る。
【０１２３】
本組成物で有用な製薬学的賦形剤および添加物は、限定されるものでないが、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂質ならびに炭水化物（例えば、単糖、二、三、四およびオリゴ糖を包含する糖；アルジトール、アルドン酸、エステル化糖などのような誘導体化された糖；ならびに多糖若しくは糖ポリマー）を挙げることができ、それらは単独で若しくは組合せで存在し得、単独若しくは組合せで１〜９９．９９重量若しくは容量％を含んでなる。例示的タンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）のような血清アルブミン、組換えヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼインなどを包含する。緩衝能力においてもまた機能し得る代表的なアミノ酸／抗体成分は、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リシン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテームなどを包含する。１種の好ましいアミノ酸はグリシンである。
【０１２４】
本発明での使用に適する炭水化物賦形剤は、例えば、果糖、麦芽糖、ガラクトース、ブドウ糖、Ｄ−マンノース、ソルボースなどのような単糖；乳糖、ショ糖、トレハロース、セロビオースなどのような二糖；ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどのような多糖；およびマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトールソルビトール（グルチトール）、ミオイノシトールなどのようなアルジトールを包含する。本発明での使用に好ましい炭水化物賦形剤は、マンニトール、トレハロースおよびラフィノースである。
【０１２５】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は緩衝剤すなわちｐＨ調節剤もまた包含し得；典型的には、緩衝剤は有機酸若しくは塩基から製造される塩である。代表的な緩衝剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸若しくはフタル酸の塩のような有機酸の塩；トリス、塩酸トロメタミン若しくはリン酸緩衝液を包含する。本組成物での使用に好ましい緩衝剤はクエン酸塩のような有機酸塩である。
【０１２６】
加えて、本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、ポリビニルピロリドン、フィコール（ポリマー糖）、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）（例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン）、ポリエチレングリコールのようなポリマー性賦形剤／添加物、香味料、抗菌剤、甘味料、抗酸化剤、帯電防止剤、界面活性剤（例えば「ＴＷＥＥＮ  ２０」および「ＴＷＥＥＮ  ８０」のようなポリソルベート）、脂質（例えばリン脂質、脂肪酸）、ステロイド（例えばコレステロール）ならびにキレート剤（例えばＥＤＴＡ）を包含し得る。
【０１２７】
本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、部分若しくはバリアント組成物での使用に適するこれらならびに付加的な既知の製薬学的賦形剤および／若しくは添加物は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第１９版、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ、（１９９５）および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」、第５２版、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ、ニュージャージー州モントベール（１９９８）（それらの開示は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に列挙されるとおり当該技術分野で既知である。好ましい担体若しくは賦形剤物質は、炭水化物（例えば単糖類およびアルジトール）ならびに緩衝剤（例えばクエン酸塩）若しくはポリマー剤である。例示的一担体分子は、関節内送達に有用でありうるムコ多糖、ヒアルロン酸である。
【０１２８】
製剤
上に示されたとおり、本発明は、製薬学的に許容できる製剤中に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる、製薬学的若しくは家畜の使用に適する生理的食塩水若しくは選ばれた塩を含むリン酸緩衝剤を好ましくは含んでなる安定な製剤、ならびに、保存剤を含有する保存される溶液および製剤、ならびに多回使用の保存される製剤を提供する。保存される製剤は、水性希釈剤中に、最低１種の既知の保存剤、または最低１種のフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、ポリマーよりなる群から場合によっては選択される保存剤、若しくはそれらの混合物を含有する。０．００１５％またはその中のいずれかの範囲、値若しくは画分のような当該技術分野で既知のところのいかなる適する濃度若しくは混合物も使用し得る。制限しない例は、保存剤なし、約０．１〜２％  ｍ−クレゾール（例えば０．２、０．３．０．４、０．５、０．９、１．０％）、約０．１〜３％ベンジルアルコール（例えば０．５、０．９、１．１、１．５、１．９、２．０、２．５％）、約０．００１〜０．５％チメロサール（例えば０．００５、０．０１）、約０．００１〜２．０％フェノール（例えば０．０５、０．２５、０．２８、０．５、０．９、１．０％）、０．０００５〜１．０％アルキルパラベン（１種若しくは複数）（例えば０．０００７５、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００５、０．００７５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０５、０．０７５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．５、０．７５、０．９、１．０％）などを包含する。
【０１２９】
上に示されたとおり、本発明は、包装資材、ならびに場合によっては水性希釈剤中の処方された緩衝剤および／若しくは保存剤とともに最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液を含んでなる最低１本のバイアルを含んでなる製品を提供し、前記包装資材は、こうした溶液を１、２、３、４、５、６、９、１２、１８、２０、２４、３０、３６、４０、４８、５４、６０、６６、７２時間若しくはそれ以上の期間にわたり保持し得ることを示すラベルを含んでなる。本発明はさらに、包装資材、凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる第一のバイアル、および処方された緩衝剤若しくは保存剤の水性希釈剤を含んでなる第二のバイアルを含んでなる製品をさらに含んでなり、前記包装資材は、２４時間若しくはそれ以上の時間にわたり保持し得る溶液を形成するために該最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を水性希釈剤中で再構成することを患者に指図するラベルを含んでなる。
【０１３０】
本発明で使用される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、本明細書に記述されるか若しくは当該技術分野で既知であるとおり、哺乳動物細胞若しくはトランスジェニックの調製物からを包含する組換え手段により製造し得るか、または他の生物学的供給源から精製し得る。
【０１３１】
本発明の生成物中の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の範囲は、再構成に際して生じる量、すなわち湿潤／乾燥系での場合は約１．０μｇ／ｍｌから約１０００ｍｇ／ｍｌまでの濃度を包含するとは言え、より低いおよびより高い濃度が操作可能であり、そして意図される送達ベヒクルに依存し、例えば、溶液製剤は、経皮貼付剤、肺、経粘膜、または浸透圧若しくはマイクロポンプ法と異なることができる。
【０１３２】
好ましくは、水性希釈剤は、製薬学的に許容できる保存剤を場合によってはさらに含んでなる。好ましい保存剤は、フェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、若しくはそれらの混合物よりなる群から選択されるものを包含する。製剤中で使用される保存剤の濃度は抗菌効果を生じるのに十分な濃度である。こうした濃度は選択した保存剤に依存し、そして当業者により容易に決定される。
【０１３３】
他の賦形剤、例えば等張剤、緩衝剤、抗酸化剤および保存増強剤を場合によってはかつ好ましくは希釈剤に添加し得る。グリセリンのような等張剤は一般に既知濃度で使用する。生理学的に耐えられる緩衝剤を、好ましくは、改良されたｐＨ制御を提供するために添加する。製剤は、約ｐＨ４から約ｐＨ１０までのような広範囲のｐＨ、および約ｐＨ５から約ｐＨ９までの好ましい範囲、および約６．０ないし約８．０の最も好ましい範囲を包括し得る。好ましくは、本発明の製剤は約６．８と約７．８の間のｐＨを有する。好ましい緩衝剤はリン酸緩衝液、最も好ましくはリン酸ナトリウム、とりわけリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）を包含する。
【０１３４】
Ｔｗｅｅｎ  ２０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）、Ｔｗｅｅｎ  ４０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート）、Ｔｗｅｅｎ  ８０（ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー）およびＰＥＧ（ポリエチレングリコール）のような製薬学的に許容できる可溶化剤、あるいはポリソルベート２０若しくは８０またはポロキサマー１８４若しくは１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(R)ポリル（ｐｏｌｙｌ）、他のブロックコポリマーのような非イオン性界面活性剤、ならびにＥＤＴＡおよびＥＧＴＡのようなキレート剤のような他の添加物を、凝集を低下させるために該製剤若しくは組成物に場合によっては添加し得る。これらの添加物は、製剤を投与するのにポンプ若しくはプラスチック容器を使用する場合にとりわけ有用である。製薬学的に許容できる界面活性剤の存在は、タンパク質が凝集する傾向を緩和する。
【０１３５】
本発明の製剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、ならびにフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、アルキルパラベン、（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、
塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサールよりなる群から選択される保存剤若しくはそれらの混合物を水性希釈剤中で混合することを含んでなる方法により製造し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および保存剤を水性希釈剤中で混合することは、慣習的溶解および混合手順を使用して実施する。適する製剤を製造するため、例えば、緩衝溶液中の測定された量の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、所望の濃度のタンパク質および保存剤を提供するのに十分な量で緩衝溶液中で所望の保存剤と組み合わせる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１３６】
特許請求される製剤は、澄明な溶液として、あるいは、水性希釈剤中に水、保存剤ならびに／または賦形剤、好ましくはリン酸緩衝液および／若しくは生理的食塩水ならびに選ばれた塩を含有する第二のバイアルで再構成される、凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供し得る。
【０１３７】
本特許請求される製品は、即座ないし２４時間若しくはそれ以上の範囲にわたる期間にわたる投与に有用である。従って、現在特許請求される製品は患者に大きな利点を提供する。本発明の製剤は、場合によっては、約２℃から約４０℃までの温度で安全に保存し得かつタンパク質の生物学的活性を長期間保持し得、従って、６、１２、１８、２４、３６、４８、７２若しくは９６時間またはそれ以上の期間にわたり該溶液を保持かつ／若しくは使用し得ることを示す包装ラベルを可能にする。保存される希釈剤を使用する場合、こうしたラベルは、１〜１２か月、半年、１年半および／若しくは２年までの使用を包含し得る。
【０１３８】
本発明の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の溶液は、最低１種の抗体を水性希釈剤中で混合することを含んでなる方法により製造し得る。混合は、慣習的溶解および混合手順を使用して実施する。適する希釈剤を製造するため、例えば、水若しくは緩衝液中の測定された量の最低１種の抗体を、所望の濃度のタンパク質および場合によっては保存剤若しくは緩衝剤を提供するのに十分な量で組合せる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１３９】
特許請求される製品は、澄明な溶液として、若しくは水性希釈剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供する。
【０１４０】
特許請求される製品は、澄明な溶液、若しくは、水性希釈剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルを、薬局、診察室、若しくは他のこうした施設（ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）および施設（ｆａｃｉｌｉｔｙ）に提供することにより、患者に間接的に提供し得る。この場合の澄明な溶液は、大きさが１リットルまで若しくはより大きくさえあり得、最低１種の抗体の溶液のより小さい部分を、薬局若しくは診察室によりより小さいバイアルへの移動のため１回若しくは複数回取り出し得かつそれらの顧客および／若しくは患者に提供し得る、大型のリザーバを提供する。
【０１４１】
単一バイアル系を含んでなる認識される装置は、例えばＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｅｎ（ニュージャージー州フランクリンレイクス、ｗｗｗ．ｂｅｃｔｏｎｄｉｃｋｅｎｓｏｎ．ｃｏｍ）、Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ（スイス・ブルクドルフ、ｗｗｗ．ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ．ｃｏｍ；Ｂｉｏｊｅｃｔ、オレゴン州ポートランド（ｗｗｗ．ｂｉｏｊｅｃｔ．ｃｏｍ）；Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔｏｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ（英国ピータースボロ、ｗｗｗ．ｗｅｓｔｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ．ｃｏｍ）、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ  Ｃｏｒｐ（ミネソタ州ミネアポリス、ｗｗｗ．ｍｅｄｉｊｅｃｔ．ｃｏｍ）により作成若しくは開発されたところのＢＤ  Ｐｅｎ、ＢＤ  Ａｕｔｏｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｈｕｍａｊｅｃｔ(R)、ＮｏｖｏＰｅｎ(R)、Ｂ−Ｄ(R)Ｐｅｎ、ＡｕｔｏＰｅｎ(R)、およびＯｐｔｉＰｅｎ(R)、ＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎＰｅｎ(R)、Ｇｅｎｏｔｒｏｎｏｒｍ  Ｐｅｎ(R)、Ｈｕｍａｔｒｏ  Ｐｅｎ(R)、Ｒｅｃｏ−Ｐｅｎ(R)、Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ｐｅｎ(R)、Ｂｉｏｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｉｊｅｃｔ(R)、Ｊ−ｔｉｐ  Ｎｅｅｄｌｅ−Ｆｒｅｅ  Ｉｎｊｅｃｔｏｒ(R)、Ｉｎｔｒａｊｅｃｔ(R)、Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ(R)のような溶液の送達のためのペン型注入器装置、ならびに類似の適する装置を包含する。２本のバイアルの系を含んでなる認識される装置は、ＨｕｍａｔｒｏＰｅｎ(R)のような、再構成した溶液の送達のために凍結乾燥した薬物をカートリッジ中で再構成するためのペン型注入器装置を包含する。適する他の装置の例は、充填済みシリンジ、自動注入装置、無針注入器および無針ＩＶ注入セットを包含する。
【０１４２】
現在特許請求される製品は包装資材を包含する。包装資材は、規制当局により必要とされる情報に加え、該製品を使用し得る条件を提供する。本発明の包装資材は、２本のバイアルすなわち湿潤／乾燥製品について、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を水性希釈剤中で再構成して溶液を形成しかつ該溶液を２〜２４時間若しくはそれ以上の期間にわたり使用するための患者に対する説明書を提供する。単一バイアルの溶液製品については、ラベルは、こうした溶液を２〜２４時間若しくはそれ以上の期間にわたり使用し得ることを示す。現在特許請求される製品はヒトの製薬学的製品の使用に有用である。
【０１４３】
本発明の製剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および選択された緩衝液、好ましくは生理的食塩水若しくは選ばれた塩を含有するリン酸緩衝液を混合することを含んでなる方法により製造し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体および緩衝剤を水性希釈剤中で混合することは、慣習的な溶解および混合手順を使用して実施する。適する製剤を製造するため、例えば、水若しくは緩衝液中の測定された量の最低１種の抗体を、所望の濃度のタンパク質および緩衝剤を提供するのに十分な量で水中の所望の緩衝剤と組合せる。この方法の変形が当業者により認識されるであろう。例えば、成分を添加する順序、付加的な添加物を使用するかどうか、製剤を製造する温度およびｐＨは、全部、使用される濃度および投与手段について最適化し得る因子である。
【０１４４】
特許請求される安定なすなわち保存される製剤は、澄明な溶液として、またいは、水性希釈剤中に保存剤若しくは緩衝剤および賦形剤を含有する第二のバイアルで再構成される凍結乾燥した最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体のバイアルを含んでなる２本のバイアルとして、患者に提供し得る。単一の溶液バイアル若しくは再構成を必要とする２本のバイアルのいずれも複数回再使用し得、かつ、単一若しくは複数周期の患者処置に十分であり得、そして従って現在利用可能よりも便宜的な処置レジメンを提供する。
【０１４５】
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を安定化する他の製剤若しくは方法は、抗体を含んでなる凍結乾燥粉末の澄明な溶液以外をもたらしうる。微粒子懸濁液を含んでなる製剤は澄明でない溶液のひとつであり、前記微粒子は、変動する寸法の、およびミクロスフェア、微粒子、ナノ粒子、ナノスフェア若しくはリポソームとして多様に既知の構造に抗ＩＬ−２３ｐ１
９抗体を含有する組成物である。有効成分を含有するこうした比較的均質な、本質的に球状の微粒子製剤は、米国特許第４，５８９，３３０号明細書に教示されるとおり、有効成分およびポリマーを含有する水相ならびに非水相を接触させること、次いで非水相を蒸発させて水相からの粒子の合着を引き起こすことにより形成し得る。多孔性微粒子は、米国特許第４，８１８，５４２号明細書に教示されるとおり、連続溶媒中に分散された有効成分およびポリマーを含有する第一相を使用し、かつ、凍結乾燥若しくは希釈−抽出−沈殿により該懸濁液から前記溶媒を除去して製造し得る。こうした製剤に好ましいポリマーは、ゼラチン寒天、デンプン、アラビノガラクタン、アルブミン、コラーゲン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酪酸）、ポリエチレンオキシド、ポリエチレン、ポリ（アルキル−２−シアノアクリレート）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリアミド、ポリ（アミノ酸）、ポリ（２−ヒドロキシエチルＤＬ−アスパルトアミド）、ポリ（エステル尿素）、ポリ（Ｌ−フェニルアラニン／エチレングリコール／１，６−ジイソシアナトヘキサン）およびポリ（メチルメタクリレート）よりなる群から選択される、天然若しくは合成のコポリマー若しくはポリマーである。とりわけ好ましいポリマーは、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコリド−Ｌ（−）ラクチドポリ（ε−カプロラクトン、ポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−乳酸）およびポリ（ε−カプロラクトン−ＣＯ−グリコール酸のようなポリエステルである。ポリマーおよび／若しくは有効成分を溶解するのに有用な溶媒は：水、ヘキサフルオロイソプロパノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、ベンゼン、若しくはヘキサフルオロアセトンセスキ水和物を包含する。有効成分含有相の第二相での分散方法は、前記第一の相にノズルのオリフィスを通過させて液滴形成に影響を及ぼす圧を包含しうる。
【０１４６】
乾燥粉末製剤は、噴霧乾燥若しくは溶媒抽出、蒸発、または結晶組成物の沈殿、次いで水性若しくは非水性溶媒を除去するための１若しくはそれ以上の段階によるような、凍結乾燥以外の方法から生じうる。噴霧乾燥抗体製剤の製造法は米国特許第６，０１９，９６８号明細書に教示される。抗体に基づく乾燥粉末組成物は、溶媒中の抗体および場合によっては賦形剤の溶液若しくはスラリーを、吸い込み可能な乾燥粉末を提供するための条件下で噴霧乾燥することにより製造しうる。溶媒は、容易に乾燥されうる水およびエタノールのような極性化合物を包含しうる。抗体の安定性は、窒素ブランケット下若しくは乾燥ガスとして窒素を使用することによるような、酸素の非存在下で噴霧乾燥手順を実施することにより高めうる。別の比較的乾燥した製剤は、第ＷＯ  ９９１６４１９号明細書に教示されるところの、典型的にはヒドロフルオロアルカン噴射剤を含んでなる懸濁媒体中に分散された複数の穿孔した微小構造の分散体である。安定化された分散系は、定量式吸入器を使用して患者の肺に投与しうる。噴霧乾燥医薬品の商業生産で有用な設備は、Ｂｕｃｈｉ  Ｌｔｄ．若しくはＮｉｒｏ  Ｃｏｒｐ．により製造されている。
【０１４７】
本明細書に記述される安定なすなわち保存される製剤若しくは溶液いずれ中の最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体も、ＳＣ若しくはＩＭ注入；経皮、肺、経粘膜、植込物、浸透圧ポンプ、カートリッジ、微小ポンプ、若しくは当該技術分野で公知のところの当業者により認識される他の手段を包含する多様な送達方法を介して、本発明により患者に投与し得る。
【０１４８】
治療的応用
本発明は、本発明の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を使用する、例えば細胞、組織、器官、動物若しくは患者に治療的有効量のＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与若しくはそれらと接触させる、当該技術分野で既知若しくは本明細書に記述されるところの、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。本発明は、限定されるものでないが、肥満、免疫関連疾患、心血管系
疾患、感染性疾患、悪性疾患若しくは神経学的疾患の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１４９】
本発明は、限定されるものでないが、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身発症型若年性関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、胃潰瘍、血清陰性の関節症、変形性関節症、骨溶解、整形外科植込物の無菌的弛緩、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、虹彩毛様体炎／ブドウ膜炎／視神経炎、特発性肺線維症、全身性血管炎／ヴェゲナー肉芽腫症、サルコイドーシス、精巣炎／精管切除復帰処置、アレルギー性／アトピー性疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、湿疹、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺炎、移植、臓器移植拒絶、移植片対宿主病、全身性炎症応答症候群、敗血症症候群、グラム陽性敗血症、グラム陰性敗血症、培養陰性敗血症、真菌性敗血症、好中球減少熱、尿路性敗血症、髄膜炎菌血症、外傷／出血、火傷、イオン化放射被曝、急性膵炎、成人呼吸窮迫症候群、関節リウマチ、アルコール誘発性肝炎、慢性炎症の病状、サルコイドーシス、クローンの病状、鎌状赤血球貧血、糖尿病、ネフローゼ、アトピー疾患、過敏反応、アレルギー性鼻炎、花粉症、通年性鼻炎、結膜炎、子宮内膜症、喘息、蕁麻疹、全身性アナフィラキシー、皮膚炎、悪性貧血、溶血性疾患、血小板減少症、いずれかの臓器若しくは組織の移植拒絶、腎移植拒絶、心移植拒絶、肝移植拒絶、膵移植拒絶、肺移植拒絶、骨髄移植（ＢＭＴ）拒絶、皮膚同種移植拒絶、軟骨移植拒絶、骨移植片拒絶、小腸移植拒絶、胎児胸腺移植片拒絶、副甲状腺移植拒絶、いずれかの臓器若しくは組織の異種移植拒絶、同種移植拒絶、抗受容体過敏反応、グレーヴズ病、レイノー病、Ｂ型インスリン抵抗性糖尿病、喘息、重症筋無力症、抗体媒介性細胞傷害、ＩＩＩ型過敏反応、ＰＯＥＭＳ症候群（多発性神経炎、臓器巨大症、内分泌異常症、単一クローン性高γグロブリン血症、および皮膚病変の症候群）、多発性神経炎、臓器巨大症、内分泌異常症、単一クローン性高γグロブリン血症、皮膚病変症候群、抗リン脂質症候群、天疱瘡、強皮症、混合型結合組織疾患、特発性アジソン病、糖尿病、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、白斑、血管炎、心筋梗塞後心切開症候群、ＩＶ型過敏症、接触皮膚炎、過敏性肺炎、同種移植拒絶、細胞内生物体による肉芽腫、薬物過敏症（代謝性／特発性）、ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α−１−アンチトリプシン欠乏症、糖尿病性網膜症、橋本甲状腺炎、骨粗鬆症、視床下部−下垂体−副腎系の評価、原発性胆汁性肝硬変、甲状腺炎、脳脊髄炎、悪液質、嚢胞性線維症、新生児の慢性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、家族性血球貪食性リンパ組織球症、皮膚科的状態、乾癬、脱毛症、ネフローゼ症候群、腎炎、糸球体腎炎、急性腎不全、血液透析、尿毒症、毒性、子癇前症、ｏｋｔ３療法、抗ｃｄ３療法、サイトカイン療法、化学療法、放射線治療（例えば、限定されるものでないが無力症、貧血、悪液質などを挙げることができる）、慢性サリチル酸中毒などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する免疫関連疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１２〜１７版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェー（１９７２、１９７７、１９８２、１９８７、１９９２、１９９９）、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（１９９８、２０００）（それぞれそっくりそのまま引用することにより組み込まれる）を参照されたい。
【０１５０】
本発明はまた、限定されるものでないが心原性失神症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、卒中、虚血性卒中、出血、急性冠動脈症候群、動脈硬化症、アテローム硬化症、再狭窄、糖尿病性動脈硬化性疾患、高血圧症、動脈高血圧症、腎血管系性高血圧症、失神、ショック、心血管系の梅毒、心不全、肺性心、原発性肺高血圧症、心不整脈、動脈の異所性収縮、心房粗動、心房細動（持続性若しくは発作性）、灌流後症候群、心肺バイパス炎症応答、無秩序若しくは多病巣性心房性頻脈、規則的な幅の狭い（ｒｅｇｕｌａｒ  ｎａｒｒｏｗ）ＱＲＳ頻脈、特異的不整脈、心室細動、Ｈｉｓ束不整脈、房室ブロック、脚ブロック、心筋虚血性障害、冠動脈疾患、狭心症、心筋梗塞、心筋症、拡張型うっ血性心筋症、拘束型心筋症、弁膜心疾患、心内膜炎、心膜疾患、心腫瘍、大動脈および末梢動脈瘤、大動脈解離、大動脈の炎症、腹部大動脈およびその側枝の閉塞、末梢血管障害、閉塞性動脈障害、末梢アテローム硬化性（ａｔｈｅｒｌｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ）疾患、閉塞性血栓性血管炎、機能的末梢動脈障害、レイノー現象およびレイノー病、肢端チアノーゼ、肢端紅痛症、静脈疾患、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫、脂肪性浮腫、不安定型狭心症、再灌流傷害、ポンプ後症候群、虚血−再灌流傷害などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種の心血管疾患の調節若しくは処置方法も提供する。こうした方法は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを場合によっては含み得る。
【０１５１】
本発明は、限定されるものでないが、急性若しくは慢性細菌感染症、細菌、ウイルスおよび真菌感染を包含する急性および慢性の寄生虫若しくは感染の過程、ＨＩＶ感染／ＨＩＶニューロパシー、髄膜炎、肝炎（例えばＡ、Ｂ若しくはＣなど）、化膿性関節炎、腹膜炎、肺炎、咽頭蓋炎、大腸菌（ｅ．ｃｏｌｉ）０１５７：ｈ７、溶血性尿毒症症候群／血栓溶解性血小板減少性紫斑病、マラリア、デング出血熱、リーシュマニア症、らい、毒性ショック症候群、ブドウ球菌性筋炎、ガス壊疽、ヒト結核菌（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、トリ結核菌群（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、ニューモシスチス・カリニ（ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）肺炎、骨盤炎症性疾患、精巣炎／精巣上体炎、レジオネラ、ライム病、インフルエンザａ型、エプスタイン−バーウイルス、ウイルス関連血液貪食性症候群、ウイルス性脳炎／無菌性髄膜炎などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する感染性疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５２】
本発明は、限定されるものでないが、白血病、急性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞、Ｔ細胞若しくはＦＡＢ  ＡＬＬ、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病（ＡＭＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ）白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、ヘアリーセル白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、カポシ肉腫、結腸直腸癌、膵癌、上咽頭癌、悪性組織球増殖症、新生物随伴症候群／悪性の高カルシウム血症、充実性腫瘍、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、頭部癌、頚部癌、遺伝性非ポリポーシス癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、腎細胞癌、睾丸癌、腺癌、肉腫、悪性黒色腫、血管腫、転移性疾患、癌関連の骨吸収、癌関連の骨痛などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する悪性疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５３】
本発明は、限定されるものでないが、神経変性疾患、多発性硬化症、偏頭痛、ＡＩＤＳ痴呆症候群、多発性硬化症および急性横断脊髄炎のような脱髄性疾患；皮質脊髄系の病変のような錐体外路および小脳の障害；基底核の障害；ハンチントン舞踏病および老人性舞踏病のような運動亢進性運動障害；ＣＮＳのドパミン受容体を遮断する薬物により誘発されるもののような薬物誘発性の運動障害：パーキンソン病のような運動低下性運動障害；進行性核上性麻痺；小脳の構造的病変；脊髄性運動失調、フリートライヒ運動失調、小脳皮質変性、多系統変性（メンセル、デジェリーヌ−トーマス、シャイ−ドレーガーおよびマシャド−ヨーゼフ）のような脊髄小脳変性；全身障害（レフサム病、無β−リポ蛋白血症、運動失調、末梢血管拡張症およびミトコンドリアの多系統障害）；多発性硬化症、急性横断脊髄炎のような脱髄核（ｄｅｍｙｅｌｉｎａｔｉｎｇ  ｃｏｒｅ）障害；ならびに
、神経原性筋萎縮症（筋萎縮性側索硬化症、乳児の脊髄性筋萎縮症および若年性脊髄性筋萎縮症のような前角細胞変性）のような運動単位の障害；アルツハイマー病；中年のダウン症候群；びまん性レヴィー小体病；レヴィー小体型の老人性痴呆；ウェルニッケ−コルサコフ症候群；慢性アルコール症；クロイツフェルト−ヤコブ病；亜急性硬化性汎脳炎、ハレルフォルデン−シュパッツ症候群；ボクサー痴呆；神経外傷性傷害（例えば脊髄傷害、脳傷害、脳震盪、反復性脳震盪）；疼痛；炎症性疼痛；自閉症；うつ；卒中；認知障害；癲癇などの最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係した神経学的疾患の調節若しくは処置方法もまた提供する。こうした方法は、場合によっては、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に、最低１種のＴＮＦ抗体または指定される部分若しくはバリアントを含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含み得る。例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１６版、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ、ニュージャージー州ローウェー（１９９２）を参照されたい。
【０１５４】
本発明は、限定されるものでないが、歯周外科手術、抜歯（１本若しくは複数）、歯内処置、歯インプラントの挿入、義歯の適用および使用を包含する口腔外科手術に関連する身体の傷害若しくは外傷；または、創傷が、無菌的創傷、挫傷、切創、裂傷、非貫通創、開放創、貫通創、穿孔創、刺創、化膿性創傷、梗塞および皮下創よりなる群から選択される場合；あるいは、創傷が、虚血性潰瘍、褥瘡、瘻、重篤な咬創、熱傷およびドナー部位創傷（ｄｏｎｏｒ  ｓｉｔｅ  ｗｏｕｎｄ）よりなる群から選択される場合；あるいは、創傷が、アフタ性創傷、外傷性創傷若しくはヘルペス関連創傷である場合の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者での最低１種のＩＬ−２３に関係する創傷、外傷若しくは組織傷害、または関係する慢性状態の調節若しくは処置方法もまた提供する。
【０１５５】
創傷および／若しくは潰瘍は、通常、皮膚から突出して、若しくは粘膜表面に、またはある器官中の梗塞（「卒中」）の結果として見出される。創傷は、軟組織の欠陥若しくは病変または根底にある状態の結果でありうる。本情況において、「皮膚」という用語はヒトを包含する動物の身体の最外表面に関し、そして無傷若しくはほぼ無傷の皮膚ならびに損傷した皮膚表面を包含する。「粘膜」という用語は、ヒトのような動物の損傷を受けていない若しくは損傷を受けた粘膜に関し、そして、口腔、頬側、耳、鼻、肺、眼、胃腸、膣若しくは直腸粘膜でありうる。
【０１５６】
本情況において、「創傷」という用語は、組織構造の正常な完全性の破壊を伴う身体傷害を示す。該用語は「びらん」、「病変」、「壊死」および「潰瘍」という用語を包含することもまた意図している。通常、「びらん」という用語は皮膚若しくは粘膜のほぼいかなる病変についても一般的な用語であり、また、「潰瘍」という用語は、壊死組織の脱落により生じられる器官若しくは組織の表面の局所の欠陥すなわち窩である。病変は一般にいかなる組織の欠陥にも関する。壊死は、感染、傷害、炎症若しくは梗塞から生じる死組織に関する。
【０１５７】
本情況で使用される「創傷」という用語は、いずれの創傷（創傷の分類については下を参照されたい）、および、いかなる治癒も開始する前、若しくはなお外科切創のような特定の損傷が作成される前（予防的処置）の段階を包含する、治癒過程のいずれの特定の段階でも示す。本発明により予防かつ／若しくは処置し得る創傷の例は、例えば、無菌的創傷、挫傷、切創、裂創、非貫通創（すなわち皮膚の破壊が存在しないがしかし下の構造に対する傷害が存在する創傷）、開放創、貫通創、穿孔創、刺創、化膿性創傷、皮下創などである。びらんの例は、褥瘡（ｂｅｄ  ｓｏｒｅ）、アフタ、クロム性びらん（ｃｈｒｏｍｅ  ｓｏｒｅ）、単純疱疹、褥瘡（ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｓｏｒｅ）などである。潰瘍の例は、例えば、消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、痛風潰瘍、糖尿病性潰瘍、高血圧性
虚血性潰瘍、うっ血性潰瘍、下腿潰瘍（静脈性潰瘍）、舌下潰瘍、粘膜下潰瘍、症候性潰瘍、栄養障害性潰瘍、熱帯潰瘍、ならびに例えば淋病により引き起こされる性病性潰瘍（尿道炎、子宮頚内膜炎および直腸炎を包含する）である。本発明により成功裏に処置しうる創傷若しくはびらんに関する状態は、火傷、炭疽、破傷風、ガス壊疽、猩紅熱、丹毒、髭毛瘡、毛包炎、伝染性膿痂疹、若しくは水疱性膿痂疹などである。「創傷」および「潰瘍」ならびに「創傷」および「びらん」という用語の使用の間にある種の重なりがしばしば存在し、また、さらに、該用語はしばしば無作為に使用される。従って、上で挙げられたとおり、本情況において、「創傷」という用語は「潰瘍」、「病変」、「びらん」および「梗塞」という用語を包含し、そして、該用語は、別の方法で示されない限り無差別に使用される。
【０１５８】
本発明により処置されるべき創傷の種類は、（ｉ）例えば外科的、外傷性、感染性、虚血性、熱性、化学的および水疱性創傷のような一般的創傷；（ｉｉ）例えば抜歯後創傷、とりわけ嚢胞および膿瘍の処置と関連する歯内創傷、細菌、ウイルス若しくは自己免疫学的起源の潰瘍および病変、機械的、化学的、熱性、感染性および苔癬様創傷のような口腔に特異的な創傷；ヘルペス潰瘍、アフタ性口内炎、急性壊死性潰瘍性歯肉炎および口内焼灼感症候群は特殊な例である；ならびに（ｉｉｉ）例えば新生物、火傷（例えば化学的、熱性）、病変（細菌性、ウイルス性、自己免疫学的）、咬傷および外科的切創のような皮膚の創傷もまた包含する。創傷の別の分類方法は、（ｉ）外科的切開、小剥離および小咬傷による小組織喪失として、若しくは（ｉｉ）重大な組織喪失としてである。後者の群は、虚血性潰瘍、褥創、瘻、裂傷、重篤な咬傷、熱傷、ならびにドナー部位創傷（軟および硬組織における）、ならびに梗塞を包含する。
【０１５９】
本発明に関して重要である他の創傷は、虚血性潰瘍、褥創、瘻、重篤な咬傷、熱傷およびドナー部位創傷のような創傷である。虚血性潰瘍および褥創は、通常非常にゆっくりとしか治癒しない創傷であり、そしてとりわけこうした場合には、向上されかつより迅速な治癒過程がもちろん患者に非常に重要である。さらに、こうした創傷に苦しめられる患者の処置に関与する費用は、治癒が改善されかつより迅速に起こる場合に顕著に低減される。
【０１６０】
ドナー部位創傷は、例えば、例えば移植に関連しての身体の一部から身体の別の部分への硬組織の取り出しと関連して発生する創傷である。こうした手術から生じる創傷は非常に痛みを伴い、そして向上された治癒が従って最も有益である。「皮膚」という用語は、皮膚の表皮層、および、皮膚表面がいくぶん損傷されている場合には皮膚の真皮層もまた包含する非常に広範な意味で使用される。角質層は別にして、皮膚の表皮層は最外（上皮）層であり、そして、皮膚のより深部の結合組織層は真皮と呼ばれる。
【０１６１】
本発明は、限定されるものでないが、免疫関連疾患、心血管系疾患、感染性、悪性および／若しくは神経学的疾患の最低１種を挙げることができる、細胞、組織、器官、動物若しくは患者でＩＬ−２３に関係するとして上で列挙された他の疾患のなかで、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、多発性硬化症および視神経炎の調節若しくは処置方法もまた提供する。こうした方法は、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる最低１種の組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを場合によっては含み得る。
【０１６２】
本発明のいかなる方法も、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を投与することを含み得る。こうした方法は、場合によっては、前記最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、その指定される部分若しくはバリアントの投与が、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないがＴＮＦの化学物質若しくはタンパク質アンタゴニスト、ＴＮＦのモノクローナル若しくはポリクローナル抗体またはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体（例えばｐ５５、ｐ７０若しくはｐ８５）またはフラグメント、それらの融合ポリペプチド、あるいは小分子ＴＮＦアンタゴニスト、例えばＴＮＦ結合タンパク質Ｉ若しくはＩＩ（ＴＢＰ−Ｉ若しくはＴＢＰ−ＩＩ）、ネレリモンマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト（ＥｎｂｒｅｌＴＭ）、アダリムラブ（ＨｕｍｉｒａＴＭ）、ＣＤＰ−５７１、ＣＤＰ−８７０、アフェリモマブ、レネルセプトなどを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、サルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を前同時におよび／若しくは後に投与することをさらに含んでなる、こうした疾患若しくは障害を処置するための共投与若しくは併用療法をさらに含み得る。適する投薬量は当該技術分野で公知である。例えば、Ｗｅｌｌｓら編、Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、第２版、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ａｎｄ  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（２０００）；ＰＤＲ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ２０００、豪華版、Ｔａｒａｓｃｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、カリフォルニア州ロマリンダ（２０００）；Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉｎｃ、ニュージャージー州アッパーサドルリバー（それらの参考文献のそれぞれはそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１６３】
本発明の組成物、併用療法、共投与、装置および／若しくは方法（本発明の最低１種の抗体、その指定される部分およびバリアントをさらに含んでなる）に適するＴＮＦアンタゴニストは、限定されるものでないが、抗ＴＮＦ抗体（例えば上で定義されたところの最低１種のＴＮＦアンタゴニスト）、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦに特異的に結合する受容体分子；サリドマイド、テニダップ、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えばペントキシフィリンおよびロリプラム）、Ａ２ｂアデノシン受容体アゴニストならびにＡ２ｂアデノシン受容体増強物質のような、ＴＮＦ合成、ＴＮＦ放出若しくは標的細胞に対するその作用を予防かつ／若しくは阻害する化合物；マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤のような、ＴＮＦ受容体のシグナル伝達を予防かつ／若しくは阻害する化合物；メタロプロテイナーゼ阻害剤のような、膜ＴＮＦ切断を遮断かつ／若しくは阻害する化合物；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えばカプトプリル）のような、ＴＮＦ活性を遮断かつ／若しくは阻害する化合物；ならびに、ＭＡＰキナーゼ阻害剤のような、ＴＮＦ産生および／若しくは合成を遮断かつ／若しくは阻害する化合物を
挙げることができる。
【０１６４】
本明細書で使用されるところの「腫瘍壊死因子抗体」、「ＴＮＦ抗体」、「ＴＮＦα抗体」若しくはフラグメントなどは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕおよび／若しくは好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏでのＴＮＦ□の活性を低下、遮断、阻害、除外若しくは妨害する。例えば、本発明の適するＴＮＦヒト抗体は、ＴＮＦαを結合し得、そして、抗ＴＮＦ抗体、その抗原結合フラグメント、およびＴＮＦ□に特異的に結合するその指定される変異体若しくはドメインを包含する。適するＴＮＦ抗体若しくはフラグメントは、ＴＮＦのＲＮＡ、ＤＮＡ若しくはタンパク質合成、ＴＮＦ放出、ＴＮＦ受容体シグナル伝達、膜ＴＮＦ切断、ＴＮＦ活性、ＴＮＦ産生および／若しくは合成もまた低下遮断、除外、妨害、予防かつ／若しくは阻害し得る。
【０１６５】
ＴＮＦ抗体若しくはアンタゴニストの一例はキメラ抗体ｃＡ２である。本発明で使用し得るモノクローナル抗ＴＮＦ抗体の付加的な例は当該技術分野で記述されている（例えば、米国特許第５，２３１，０２４号明細書；Ｍｏｅｌｌｅｒ，Ａ．ら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ２（３）：１６２−１６９（１９９０）；米国特許出願第０７／９４３，８５２号明細書（１９９２年９月１１日出願）；Ｒａｔｈｊｅｎら、国際特許公開第ＷＯ  ９１／０２０７８号明細書（１９９１年２月２１日公開）；Ｒｕｂｉｎら、ＥＰＯ特許公開第０  ２１８  ８６８号明細書（１９８７年４月２２日公開）；Ｙｏｎｅら、ＥＰＯ特許公開第０  ２８８  ０８８号明細書（１９８８年１０月２６日）；Ｌｉａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１３７：８４７−８５４（１９８６）；Ｍｅａｇｅｒら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３０５−３１１（１９８７）；Ｆｅｎｄｌｙら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：３５９−３６９（１９８７）；Ｂｒｉｎｇｍａｎら、Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  ６：４８９−５０７（１９８７）；およびＨｉｒａｉら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈ．９６：５７−６２（１９８７）を参照されたい）。
【０１６６】
ＴＮＦ受容体分子
本発明で有用な好ましいＴＮＦ受容体分子は、高親和性でＴＮＦαを結合し（例えば、Ｆｅｌｄｍａｎｎら、国際特許公開第ＷＯ  ９２／０７０７６号明細書（１９９２年４月３０日公開）；Ｓｃｈａｌｌら、Ｃｅｌｌ  ６１：３６１−３７０（１９９０）；およびＬｏｅｔｓｃｈｅｒら、Ｃｅｌｌ  ６１：３５１−３５９（１９９０）（それらの参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を参照されたい）かつ場合によっては低免疫原性を有するものである。とりわけ、５５ｋＤａ（ｐ５５  ＴＮＦ−Ｒ）および７５ｋＤａ（ｐ７５  ＴＮＦ−Ｒ）のＴＮＦ細胞表面受容体が本発明で有用である。該受容体の細胞外ドメイン（ＥＣＤ）若しくはそれらの機能的部分（例えばＣｏｒｃｏｒａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２２３：８３１−８４０（１９９４）を参照されたい）を含んでなるこれらの受容体の切断型もまた本発明で有用である。ＥＣＤを含んでなる切断型のＴＮＦ受容体は、尿および血清中で３０ｋＤａおよび４０ｋＤａのＴＮＦα阻害性結合タンパク質として検出された（Ｅｎｇｅｌｍａｎｎ，Ｈ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１５３１−１５３６（１９９０））。ＴＮＦ受容体の多量体分子およびＴＮＦ免疫受容体融合分子、ならびにそれらの誘導体およびフラグメント若しくは部分は、本発明の方法および組成物で有用であるＴＮＦ受容体分子の付加的な例である。
【０１６７】
本発明で有用なＴＮＦ受容体の多量体分子は、１種若しくはそれ以上のポリペプチドグリコール（ＰＥＧ）を介して連結された２種若しくはそれ以上のＴＮＦ受容体のＥＣＤの全部若しくは機能的一部分を含んでなる。こうしたＴＮＦ免疫受容体融合分子の一例はＴＮＦ受容体／ＩｇＧ融合タンパク質である。ＴＮＦ免疫受容体融合分子およびそれらの製造方法は、当該技術分野（Ｌｅｓｓｌａｕｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：２８８３−２８８６（１９９１）；Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１０５３５−１０５３９（１９９１）；Ｐｅｐｐｅｌら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１４８３−１４８９（１９９１）；Ｋｏｌｌｓら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９１：２１５−２１９（１９９４）；Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ６（６）：６１６−６２３（１９９４）；Ｂａｋｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２０４０−２０４８（１９９４）；Ｂｅｕｔｌｅｒら、米国特許第５，４４７，８５１号明細書；および米国特許出願第０８／４４２，１３３号明細書（１９９５年５月１６日出願）（それらの参考文献のそれぞれは引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））で記述されている。免疫受容体融合分子の製造方法は、Ｃａｐｏｎら、米国特許第５，１１６，９６４号明細書；Ｃａｐｏｎら、米国特許第５，２２５，５３８号明細書；およびＣａｐｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３７：５２５−５３１（１９８９）（それらの参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）にもまた見出し得る。
【０１６８】
サイトカインはいかなる既知のサイトカインも包含する。例えばＣｏｐｅｗｉｔｈＣｙｔｏｋｉｎｅｓ．ｃｏｍを参照されたい。サイトカインアンタゴニストは、限定されるものでないが、いかなる抗体、フラグメント若しくは模倣物、いかなる可溶性の受容体、フラグメント若しくは模倣物、いかなる小分子アンタゴニスト、またはそれらのいかなる組合せも挙げることができる。
【０１６９】
治療的処置
本発明のいずれの方法も、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物若しくは製薬学的組成物の有効量を、こうした調節、処置若しくは治療の必要な細胞、組織、器官、動物若しくは患者に投与することを含んでなる、ＩＬ−２３媒介性の障害の処置方法を含み得る。こうした方法は、前記最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、その指定される部分若しくはバリアントの投与が、抗感染症薬、心血管（ＣＶ）系薬、中枢神経系（ＣＮＳ）薬、自律神経系（ＡＮＳ）薬、気道薬、胃腸（ＧＩ）管薬、ホルモン薬、液体若しくは電解質バランスのための薬物、血液学的薬物、抗腫瘍薬、免疫調節薬、目、耳若しくは鼻の薬物、局所薬、栄養薬など、最低１種のＴＮＦアンタゴニスト（限定されるものでないが、ＴＮＦ抗体若しくはフラグメント、可溶性ＴＮＦ受容体若しくはフラグメント、それらの融合タンパク質、または小分子ＴＮＦアンタゴニストを挙げることができる）、抗リウマチ薬（例えばメトトレキサート、オーラノフィン、金チオグルコース、アザチオプリン、エタネルセプト、金チオリンゴ酸ナトリウム、硫酸ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、サルファサルジン）、筋弛緩薬、麻薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、鎮痛薬、麻酔薬、鎮静薬、局所麻酔薬、神経筋遮断薬、抗菌薬（例えば、アミノグリコシド、抗真菌薬、駆虫薬、抗ウイルス薬、カルバペネム、セファロスポリン、フルロルキノロン、マクロライド、ペニシリン、スルホンアミド、テトラサイクリン、別の抗菌薬）、抗乾癬薬、コルチコステロイド、蛋白同化ステロイド、糖尿病関連薬、ミネラル、栄養薬、甲状腺薬、ビタミン、カルシウム関連ホルモン、止瀉薬、鎮咳薬、制吐薬、抗潰瘍薬、緩下剤、抗凝固薬、エリスロポエチン（例えばエポエチンアルファ）、フィルグラスチム（例えばＧ−ＣＳＦ、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）、サルグラモスチム（ＧＭ−ＣＳＦ、Ｌｅｕｋｉｎｅ）、免疫化、免疫グロブリン、免疫抑制薬（例えばバシリキシマブ、シクロスポリン、ダクリズマブ）、成長ホルモン、ホルモン補充薬、エストロゲン受容体調節物質、散瞳薬、毛様体筋麻痺薬、アルキル化薬、代謝拮抗薬、分裂阻害剤、放射性医薬品、抗うつ薬、抗躁薬、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠薬、交感神経興奮薬、興奮剤、ドネペジル、タクリン、喘息医薬品、βアゴニスト、吸入ステロイド、ロイコトリエン阻害剤、メチルキサンチン、クロモリン、エピネフリン若しくはアナログ、ドルナーゼアルファ（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ）、サイトカイン若しくはサイトカインアンタゴニストから選択される最低１種を前、同時かつ／若しくは後に投与することをさらに含んでなる、こうした疾患若しくは障害を処置するための共投与若しくは併用療法を場合によってはさらに含み得る。本明細書に提示されるそれぞれの製剤、適応症、投薬および投与を包含するこうした薬物は当該技術分野で公知である（例えば、Ｎｕｒｓｉｎｇ  ２００１  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、第２１版、Ｓｐｒｉｎｇｈｏｕｓｅ  Ｃｏｒｐ．、ペンシルバニア州スプリングハウス、２００１；Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ’ｓ  Ｄｒｕｇ  Ｇｕｉｄｅ  ２００１、Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｓｔａｎｇ編、Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌｌ，Ｉ���ｃ、ニュージャージー州アッパーサドルリバー；Ｐｈａｒｍｃｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｗｅｌｌｓら編、Ａｐｐｌｅｔｏｎ  ＆  Ｌａｎｇｅ、コネチカット州スタンフォード（それぞれそっくりそのまま引用することにより本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。
【０１７０】
典型的には、病理学的状態の処置は、組成物中に含有される有効成分の比活性に依存して、平均して合計で用量あたり患者１キログラムあたり最低約０．０１から５００ミリグラムまでの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、および好ましくは単回若しくは複数回投与あたり最低約０．１から１００ミリグラム抗体／患者１キログラムまでの範囲になる、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の有効量若しくは投薬量を投与することにより遂げられる。あるいは、有効血清濃度は単回若しくは複数回投与あたり０．１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度を含み得る。適する投薬量は医学実務者に既知であり、そして、もちろん、特定の疾患状態、投与されている組成物の比活性、および処置を受けている特定の患者に依存することができる。いくつかの場合には、所望の治療量を達成するために、反復投与、すなわち、所望の１日用量若しくは効果が達成されるまで個々の投与を反復する、特定のモニター若しくは計量される用量の反復個別投与を提供することが必要であり得る。
【０１７１】
好ましい用量は、場合によっては、約０．１〜９９および／若しくは１００〜５００ｍｇ／ｋｇ／投与、またはそのいずれかの範囲、値若しくは画分、あるいは、単回若しくは複数回投与あたり約０．１〜５０００μｇ／ｍｌ血清濃度、またはそのいずれかの範囲、値若しくは画分の血清濃度を達成するように包含し得る。本発明の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の好ましい投薬量範囲は、約１ｍｇ／ｋｇから約３、約６若しくは約１２ｍｇ／ｋｇ患者体重までである。
【０１７２】
あるいは、投与される投薬量は、特定の剤の薬動力学的特徴、ならびにその投与様式および経路；受領者の齢、健康状態および重量；症状の性質および程度、付随する処置の種類、処置の頻度、ならびに所望の効果のような既知の因子に依存して変動し得る。通常、有効成分の投薬量は、体重１キログラムあたり約０．１ないし１００ミリグラムであり得る。投与あたり若しくは除放性の形態で１キログラムあたり通常０．１ないし５０、および好ましくは０．１ないし１０ミリグラムが、所望の結果を得るのに有効である。
【０１７３】
制限しない一例として、ヒト若しくは動物の処置は、単一、注入、若しくは反復用量を使用して、第１〜４０日の最低１つ、または、あるいは若しくは付加的には第１〜５２週の最低１つ、または、あるいは若しくは付加的には１〜２０年の最低１つで１日あたり約０．１ないし１００ｍｇ／ｋｇまたはそのいずれかの範囲、値若しくは画分、あるいはそれらのいずれかの組合せの本発明の最低１種の抗体の一時若しくは定期的投薬量として提供し得る。
【０１７４】
内的投与に適する投薬形態物（組成物）は、一般に、単位若しくは容器あたり約０．０００１ミリグラムから約５００ミリグラムまでの有効成分を含有する。これらの製薬学的組成物中で、有効成分は通常、組成物の総重量に基づき約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在することができる。
【０１７５】
非経口投与のためには、該抗体を、製薬学的に許容できる非経口ベヒクルとともに、溶液、懸濁剤、乳剤、粒子、散剤、若しくは凍結乾燥した粉末として処方し得るか、または
別個に提供し得る。こうしたベヒクルの例は、水、生理的食塩水、リンゲル液、ブドウ糖溶液、および約１〜１０％ヒト血清アルブミンである。リポソーム、および不揮発性油のような非水性ベヒクルもまた使用し得る。ベヒクル若しくは凍結乾燥した粉末は、等張性（例えば塩化ナトリウム、マンニトール）ならびに化学的安定性（例えば緩衝剤および保存剤）を維持する添加物を含有しうる。該製剤は既知の若しくは適する技術により滅菌する。
【０１７６】
適する製薬学的担体は、この分野の標準的参照教科書、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｏｓｏｌの最新版に記述されている。
【０１７７】
代替投与
製薬学的有効量の本発明の最低１種のＩＬ−２３ｐ１９抗体を投与するのに、多くの既知のおよびの開発された様式を本発明により使用し得る。肺投与を以下の記述で使用する一方、他の投与様式を、適する結果を伴い、本発明により使用し得る。本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体は、吸入、またはこの中に（ｈｅｒｅ  ｗｉｔｈｉｎ）記述されるか若しくは当該技術分野で既知の他の様式による投与に適する多様な装置および方法のいずれかを使用して、担体中で溶液、乳液、コロイド若しくは懸濁液として、または乾燥粉末として送達し得る。
【０１７８】
非経口製剤および投与
非経口投与のための製剤は、共通の賦形剤として滅菌水若しくは生理的食塩水、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有し得る。注入のための水性若しくは油性懸濁剤は、既知の方法に従って適切な乳化剤若しくは湿潤剤および懸濁化剤を使用することにより製造し得る。注入のための剤は、水性溶液、溶媒中の無菌の注入可能な溶液若しくは懸濁剤のような非毒性の経口で投与可能でない希釈剤であり得る。使用可能なベヒクル若しくは溶媒として、水、リンゲル液、等張生理的食塩水などが許容され；通常の溶媒若しくは懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油を使用し得る。これらの目的上、天然のまたは合成若しくは半合成の脂肪油若しくは脂肪酸；天然のまたは合成若しくは半合成のモノ若しくはジ若しくはトリグリセリドを包含するいかなる種類の不揮発性油および脂肪酸も使用し得る。非経口投与は当該技術分野で既知であり、そして、限定されるものでないが、慣習的注入手段、米国特許第５，８５１，１９８号明細書に記述されるところのガス加圧式無針注入装置、および米国特許第５，８３９，４４６号明細書（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）に記述されるところのレーザー穿孔器装置を挙げることができる。
【０１７９】
代替送達
本発明はさらに、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の非経口、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、気管支内、腹腔内（ｉｎｔｒａａｂｄｏｍｉｎａｌ）、嚢内、軟骨内、洞内、腔内、小脳内、脳室内、結腸内、頚部内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内（ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎｅａｌ）、胸膜腔内、前立腺内、肺内、直腸内、腎内、網膜内、髄腔内、滑液包内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病変内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻内若しくは経皮手段による投与に関する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、とりわけ液体の溶液若しくは懸濁液の形態での非経口（皮下、筋肉内若しくは静脈内）またはいずれかの投与のための；とりわけ限定されるものでないがクリーム剤および坐剤を挙げることができる半固形の形態での膣若しくは直腸投与での使用のため；限定されるものでないが錠剤若しくはカプセル剤の形態を挙げることができる頬側若しくは舌下投与のため；あるいは限定されるものでないが散剤、点鼻薬若しくはエアゾル剤またはある種の剤の形態を挙げることができる鼻内で；あるいは、限定されるものでないが、皮膚構造を改変するか若しくは経皮貼付剤中の薬物濃度を増大させるかのいずれかのためのジメチルスルホキシドのような化学的増強剤を含む（“Ｄｒｕｇ  Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ”；Ｈｓｉｅｈ，Ｄ．Ｓ．編中Ｊｕｎｇｉｎｇｅｒら、ｐｐ．５９−９０（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．ニューヨーク  １９９４（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）））、または、タンパク質およびペプチドを含有する製剤の皮膚上への塗布を可能にする酸化剤を含む（第ＷＯ  ９８／５３８４７号明細書）、あるいは電気穿孔のような一過性の輸送経路を創製するか若しくはイオントフォレーシスのような皮膚を通る荷電した薬物の移動性を増大させるための電場の適用、またはソノフォレーシスのような超音波の適用（米国特許第４，３０９，９８９号および同第４，７６７，４０２号明細書）（上の刊行物および特許は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）を伴うゲル剤、軟膏剤、ローション剤、懸濁剤若しくは貼付剤送達系を挙げることができる経皮での使用のため製造し得る。
【０１８０】
肺／鼻投与
肺投与のため、好ましくは最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物は、肺の下部気道若しくは副鼻腔（ｓｉｎｕｓ）に達するために有効な粒子径で送達される。本発明により、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体は、吸入による治療薬の投与のための当該技術分野で既知の多様な吸入若しくは鼻装置のいずれかにより送達し得る。患者の鼻腔洞若しくは肺胞中にエアゾル化製剤を沈着させることが可能なこれらの装置は、計量式吸入器、ネブライザー、乾燥粉末発生装置、噴霧器などを包含する。抗体の肺若しくは鼻投与を指図するのに適する他の装置もまた当該技術分野で既知である。全部のこうした装置は、エアゾル中の抗体の分注のため投与に適する製剤を使用し得る。こうしたエアゾルは溶液（水性および非水性双方）若しくは固体粒子のいずれかから構成され得る。
【０１８１】
Ｖｅｎｔｏｌｉｎ(R)計量式吸入器のような計量式吸入器は、典型的には噴射剤ガスを使用し、そして吸気の間の起動を必要とする（例えば第ＷＯ  ９４／１６９７０号、同第ＷＯ  ９８／３５８８８号明細書を参照されたい）。ＴｕｒｂｕｈａｌｅｒＴＭ（Ａｓｔｒａ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ(R)（Ｇｌａｘｏ）、Ｄｉｓｋｕｓ(R)（Ｇｌａｘｏ）、ＳｐｉｒｏｓＴＭ吸入器（Ｄｕｒａ）、Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより市販されている装置、およびＳｐｉｎｈａｌｅｒ(R)粉末吸入器（Ｆｉｓｏｎｓ）のような乾燥粉末吸入器は、混合粉末の呼吸起動を使用する（米国特許第ＵＳ  ４６６８２１８号  Ａｓｔｒａ、欧州特許第ＥＰ  ２３７５０７号  Ａｓｔｒａ、第ＷＯ  ９７／２５０８６号  Ｇｌａｘｏ、第ＷＯ  ９４／０８５５２号  Ｄｕｒａ、米国特許第ＵＳ５４５８１３５号  Ｉｎｈａｌｅ、第ＷＯ  ９４／０６４９８号  Ｆｉｓｏｎｓ（引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる））。ＡＥＲｘＴＭ  Ａｒａｄｉｇｍ、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ(R)ネブライザー（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）およびＡｃｏｒｎ  ＩＩ(R)ネブライザー（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）（米国特許第ＵＳ  ５４０４８７１号  Ａｒａｄｉｇｍ、第ＷＯ  ９７／２２３７６号）（上の参考文献は引用することによりそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）のようなネブライザーは溶液からエアゾルを生じさせる一方、計量式吸入器、乾燥粉末吸入器などは小粒子エアゾルを生成させる。商業的に入手可能な吸入装置のこれらの特定の例は、本発明の実務に適する特定の装置の代表例であることを意図しており、そして本発明の範囲を制限するとして意図していない。
【０１８２】
好ましくは、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を含んでなる組成物は、乾燥粉末吸入器若しくは噴霧器により送達される。本発明の最低１種の抗体を投与するための吸入装置のいくつかの望ましい特徴が存在する。例えば、吸入装置による送達は有利に信頼でき、再現可能かつ正確である。吸入装置は、場合によっては、良好な呼吸可能性のため小さな乾燥粒子、例えば約１０μｍ未満、好ましくは約１〜５μｍを送達し得る。
【０１８３】
ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物のスプレー剤としての投与
ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物を包含するスプレー剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９
抗体の懸濁液若しくは溶液に加圧下にノズルを通させることにより生じさせ得る。ノズルの大きさおよび構成、適用される圧ならびに液体フィード速度は、所望の出力および粒子径を達成するように選ぶことができる。例えばキャピラリー若しくはノズルフィードとともにの電場により電気スプレーを生じさせ得る。有利には、噴霧器により送達される最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし５μｍ、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの範囲の粒子径を有する。
【０１８４】
噴霧器での使用に適する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の製剤は、典型的に、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物若しくはｍｇ／ｇｍ、またはその中のいずれかの範囲、値若しくは画分の濃度で水性溶液中に抗体組成物を包含する。該製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤および好ましくは亜鉛のような剤を包含し得る。該製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質若しくは炭水化物のような、抗体組成物の安定化のための賦形剤若しくは剤もまた包含し得る。抗体組成物の処方において有用なバルクタンパク質はアルブミン、プロタミンなどを包含する。抗体組成物の処方において有用な典型的な炭水化物は、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、ブドウ糖などを包含する。該抗体組成物製剤は、エアゾルの形成における溶液の霧化により引き起こされる抗体組成物の表面誘発性の凝集を低下若しくは予防し得る界面活性剤もまた包含し得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコールならびにポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステルのような多様な慣習的界面活性剤を使用し得る。量は、一般に製剤の０．００１と１４重量％の間の範囲にわたることができる。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。ＩＬ−２３ｐ１９抗体または指定される部分若しくはバリアントのようなタンパク質の製剤のための当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤中に包含し得る。
【０１８５】
ネブライザーによるＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の投与
本発明の抗体組成物は、ジェットネブライザー若しくは超音波ネブライザーのようなネブライザーにより投与し得る。典型的には、ジェットネブライザー中では、オリフィスを通して高速の空気ジェットを創製するのに圧縮空気供給源を使用する。ガスがノズルを超えて膨脹する際に低圧領域が創製され、それが液体リザーバに接続された毛細管を通して抗体組成物の溶液を引き出す。毛細管からの液体流は、それが管を出る際に不安定な糸状体および液滴に剪断されてエアゾルを創製する。ある範囲の構成、流速およびバッフル型を、所定のジェットネブライザーから所望の性能の特徴を達成するのに使用し得る。超音波ネブライザーにおいては、高周波電気エネルギーを使用して、典型的には圧電トランスを使用して、振動性の力学的エネルギーを創製する。このエネルギーが、直接若しくはカップリング液を通じてのいずれかで抗体組成物の製剤に伝播されて、抗体組成物を包含するエアゾルを創製する。有利には、ネブライザーにより送達される抗体組成物の粒子は、約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし５μｍ未満、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの範囲の粒子径を有する。
【０１８６】
ジェット若しくは超音波いずれかのネブライザーでの使用に適する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製剤は、典型的には、溶液１ｍｌあたり約０．１ｍｇないし約１００ｍｇの最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体タンパク質の濃度を包含する。該製剤は、賦形剤、緩衝剤、等張剤、保存剤、界面活性剤、および好ましくは亜鉛のような剤を包含し得る。該製剤は、緩衝剤、還元剤、バルクタンパク質若しくは炭水化物のような、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の安定化のための賦形剤若しくは剤もまた包含し得る。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の処方において有用なバルクタンパク質はアルブミン、プロタミンなどを包含する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の処方において有用な典型的な炭水化物は、ショ糖、マンニトール、乳糖、トレハロース、ブドウ糖などを包含する。最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体製剤は、エアゾルの形成において溶液の霧化により引き起こされる最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の表面誘発性の凝集を低下若しくは予防し得る界面活性剤もまた包含し得る。ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびアルコール、ならびにポリオキシエチレンソルビタル脂肪酸エステルのような多様な慣習的界面活性剤を使用し得る。量は、一般に製剤の約０．００１と４重量％の間の範囲にわたることができる。本発明の目的上とりわけ好ましい界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０などである。抗体タンパク質のようなタンパク質の製剤について当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤中に包含し得る。
【０１８７】
計量式吸入器によるＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の投与
計量式吸入器（ＭＤＩ）中では、噴射剤、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体、およびいずれかの賦形剤若しくは他の添加物が、液化圧縮ガスを包含する混合物としてキャニスター中に含有される。計量バルブの起動は、好ましくは約１０μｍ未満、好ましくは約１μｍないし約５μｍ、および最も好ましくは約２μｍないし約３μｍの大きさ範囲の粒子を含有するエアゾルとして該混合物を放出する。所望のエアゾル粒子径は、ジェットミル粉砕、噴霧乾燥、臨界点凝縮などを包含する当業者に既知の多様な方法により製造される抗体組成物の製剤を使用することにより得ることができる。好ましい計量式吸入器は、３Ｍ若しくはＧｌａｘｏにより製造されかつヒドロフルオロカーボン噴射剤を使用するものを包含する。計量式吸入器装置での使用のための最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の製剤は、一般に、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を例えば界面活性剤の助けを借りて噴射剤中に懸濁した非水性媒体中の懸濁液として含有する微粉を包含することができる。噴射剤は、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノールおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタン、ＨＦＡ−１３４ａ（ヒドロフルオロアルカン−１３４ａ）、ＨＦＡ−２２７（ヒドロフルオロアルカン−２２７）などを包含するクロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン若しくは炭化水素のような本目的上使用されるいずれの慣習的物質でもあり得る。好ましくは噴射剤はヒドロフルオロカーボンである。界面活性剤は、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を噴射剤中の懸濁液として安定化させる、有効成分を化学的分解に対して保護する、などのために選ぶことができる。適する界面活性剤はソルビタントリオレエート、ダイズレシチン、オレイン酸などを包含する。いくつかの場合には、エタノールのような溶媒を使用する溶液エアゾルが好ましい。タンパク質の製剤のための当該技術分野で既知の付加的な剤もまた製剤に包含し得る。当業者は、本発明の方法を、本明細書に記述されない装置を介する最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体組成物の肺投与により達成し得ることを認識するであろう。
【０１８８】
経口製剤および投与
経口投与のための製剤は、腸壁の浸透性を人工的に増大させるための補助物質（例えば、レゾルシノール、ならびにポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルのような非イオン性界面活性剤）の共投与、ならびに、酵素的分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵トリプシンインヒビター、ジイソプロピルフルオロリン酸（ＤＦＦ）およびトラシロール）の共投与に頼る。経口、頬側、粘膜、鼻、肺、膣経粘膜若しくは直腸投与に意図している、タンパク質および抗体を包含する親水性の剤ならびに最低２種の界面活性剤の組合せの送達のための製剤が、米国特許第６，３０９，６６３号明細書に教示されている。経口投与のための固体型投薬形態物の有効構成成分を、ショ糖、乳糖、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成若しくは半合成ポリマー、およびグリセリドを包含する最低１種の添加物と混合し得る。これらの投薬形態物は、他の型（１種若しくは複数）の添加物、例えば、不活性希釈剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸、α−トコフェロールのような保存剤、システインのような抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香料、香料などもまた含有し得る。
【０１８９】
錠剤および丸剤は腸溶コーティング製剤にさらに加工し得る。経口投与のための液体製剤は、医学的使用に許容できる乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤および溶液製剤を包含する。これらの製剤は、前記分野で通例に使用される不活性希釈剤、例えば水を含有し得る。リポソームはインスリンおよびヘパリンの薬物送達系としてもまた記述されている（米国特許第４，２３９，７５４号明細書）。より最近、混合アミノ酸の人工的ポリマーのミクロスフェア（プロテイノイド（ｐｒｏｔｅｉｎｏｉｄ））が、医薬品を送達するために使用されている（米国特許第４，９２５，６７３号明細書）。さらに、米国特許第５，８７９，６８１号および同第５，５，８７１，７５３号明細書に記述されかつ生物学的有効成分を経口で送達するのに使用される担体化合物が、当該技術分野で既知である。
【０１９０】
粘膜製剤および投与
１種若しくはそれ以上の生物適合性ポリマー若しくはコポリマー賦形剤、好ましくは生物分解性ポリマー若しくはコポリマーに被包化され、生じるマイクロカプセルの適正な大きさにより剤の到達をもたらすマイクロカプセルを提供しかつ胃腸管を通過した剤による有効性の喪失を伴わずに別名動物の「パイエル板」若しくは「ＧＡＬＴ」として知られる集合リンパ小節により取り込まれる、生物活性の剤を経口で投与するための製剤。類似の集合リンパ小節は気管支（ｂｒｏｎｃｈｅｉ  ｔｕｂｅ）（ＢＡＬＴ）および大腸に見出し得る。上述された組織は一般に粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）と称される。粘膜表面を通る吸収のため、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体の組成物および投与方法は、複数のミクロン以下の粒子、粘膜付着性巨大分子、生物活性ペプチド、および乳剤粒子の粘膜付着を達成することにより粘膜表面を通る吸収を促進する水性連続層を含んでなる乳剤を包含する（米国特許第５，５１４，６７０号明細書）。本発明の乳剤の適用に適する粘膜表面は、角膜、結膜、頬側、舌下、鼻、膣、肺、胃、腸および直腸投与経路を包含し得る。膣若しくは直腸投与のための製剤、例えば坐剤は、賦形剤として、例えばポリアルキレングリコール、ワセリン、カカオバターなどを含有し得る。鼻内投与のための製剤は固体であり得、かつ、賦形剤として例えば乳糖を含有し得るか、または点鼻薬の水性若しくは油性溶液であり得る。頬側投与のためには、賦形剤は、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ｐｒｅｇｅｌｉｎａｔｉｎｅｄデンプンなどを包含する（米国特許第５，８４９，６９５号明細書）。
【０１９１】
経皮製剤および投与
経皮投与のためには、最低１種の抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を、リポソーム、またはポリマーナノ粒子、微小粒子、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェア（別の方法で述べられない限り集合的に微小粒子と称される）のような送達装置中に被包化する。ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそれらのコポリマーのようなポリヒドロキシ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物ならびにポリホスファゼンのような合成ポリマー、ならびにコラーゲン、ポリアミノ酸、アルブミンおよび他のタンパク質、アルギン酸塩ならびに他の多糖のような天然のポリマー、ならびにそれらの組合せから作成される微小粒子を包含する多数の適する装置が既知である（米国特許第５，８１４，５９９号明細書）。
【０１９２】
長時間投与および製剤
本発明の化合物を、単一投与から長時間にわたり、例えば１週ないし１年間、被験体に送達することが望ましいことがあり得る。多様な持続放出、デポー若しくは植込投薬形態物を利用し得る。例えば、投薬形態物は、体液中で低い程度の溶解性を有する化合物の製薬学的に許容できる非毒性の塩、例えば（ａ）リン酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、タンニン酸、パモ酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンモノ若しくはジスルホン酸、
ポリガラクツロン酸などのような多塩基性酸との酸付加塩；（ｂ）亜鉛、カルシウム、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウムなどのような多価金属陽イオン、または例えばＮ，Ｎ’−ジベンジル−エチレンジアミン若しくはエチレンジアミンから形成される有機陽イオンとの塩；あるいは（ａ）および（ｂ）の組合せ、例えば亜鉛タンニン酸塩を含有し得る。加えて、本発明の化合物、若しくは好ましくはたった今記述されたもののような比較的不溶性の塩を、注入に適する例えばゴマ油とともにゲル、例えばモノステアリン酸アルミニウムゲル中で処方し得る。とりわけ好ましい塩は、亜鉛塩、亜鉛タンニン酸塩、パモ酸塩などである。注入のための別の型の持続放出デポー製剤は、例えば米国特許第３，７７３，９１９号明細書に記述されるところのポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマーのようなゆっくりと分解する非毒性の非抗原性ポリマー中に被包化のため分散された化合物若しくは塩を含有することができる。該化合物、若しくは好ましくは上述されたもののような比較的不溶性の塩は、とりわけ動物での使用のためコレステロールマトリックスのシラスティックペレット中でもまた処方し得る。付加的な持続放出デポー若しくは植込物製剤、例えば気体若しくは液体リポソームが文献で既知である（米国特許第５，７７０，２２２号明細書、および“Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク、１９７８）。
【０１９３】
本発明を全般的に記述したので、それは、具体的説明として提供されかつ制限するとして意図していない以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。
［実施例］
【実施例１】
【０１９４】
ＩＬ−２３ｐ１９モノクローナル抗体のサブユニット特異性
精製したマウス抗ヒトＩＬ−２３  ｍＡｂを、それらの抗原サブユニット特異性を決定するためにサイトカイン捕捉ＥＬＩＳＡで評価した。簡潔には、ＩＬ−２３  ｍＡｂをプレート上に被覆し、そして１００ｎｇ／ｍｌ（ｈｒ＝ヒト組換え）のそれぞれｈｒＩＬ−２３、ｈｒＩＬ−１２およびｈｒｐ４０とインキュベートした。ビオチニル化した抗ｐ４０  ｍＡｂとのインキュベーション後に、ＨＲＰ結合ストレプトアビジンを使用して結合を検出した。既知の特異性をもつ抗ｐ４０  ｍＡｂおよび抗ＩＬ−１２  ｍＡｂ（２０Ｃ２、カタログ番号５５５０６５、ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ、カリフォルニア州サンディエゴ）を対照として使用した。
【０１９５】
図１は、４種のｍＡｂがｈｒＩＬ−２３を特異的に結合しかつｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒｐ４０単量体を結合しないことを示す。ＩＬ−２３ｐ１９サブユニットは、哺乳動物細胞から分泌されるためにｐ４０と共有会合しなければならないため、ｐ４０単量体を認識しないＩＬ−２３  ｍＡｂは、ＩＬ−２３ｐ１９サブユニット単独、若しくはｐ１９−ｐ４０ヘテロ二量体の結合部エピトープいずれかを結合しなければならない。従って、これらのＩＬ−２３  ｍＡｂをＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂと称する。全４種の抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂは、ｈｒＩＬ−２３に類似の結合曲線を示し（図２）、また、その後のＢＩＡｃｏｒｅ分析は４３〜３３８ｐＭからの範囲にわたる親和性を示した。これらのＩＬ−２３  ｍＡｂがマウスＩＬ−２３と交差反応しないことがさらに決定された（データは示されない）。
【実施例２】
【０１９６】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂによるＩＬ−２３受容体結合の阻害
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂがｐ１９サブユニットに対する中和抗体であることを示すため、該ｍＡｂを、ＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒ結合のそれらの阻害について試験した。本実験ではＩＬ−２３Ｒをプレートに固定した。ビオチニル化したｈｒＩＬ−２３を、単
独で、若しくは個々のＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂとのプレインキュベーション後のいずれかでプレートに添加した。可溶性ＩＬ−２３Ｒ（ＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃ）を陽性対照として使用した。ＩＬ−２３結合はＨＲＰ結合ストレプトアビジンを用いて検出した。図３に示されるとおり、全４種のＩＬ−２３  ｐ１９  ｍＡｂは、可溶性ＩＬ−２３Ｒ−Ｆｃに比較可能な効力でＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を予防することが可能であった。対照的に、ＩＬ−１２Ｒβ１をプレートに固定した場合、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂのいずれもＩＬ−２３／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害することが可能でなかった（データは示されない）。同様に、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂはＩＬ−１２／ＩＬ−１２Ｒβ１結合を阻害しない（データは示されない）。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合の選択的阻害、およびＩＬ−１２Ｒβ１へのＩＬ−１２若しくはＩＬ−２３結合の妨害の欠如は、これらのＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂがｐ４０サブユニットを結合せず、そして従って中和する抗ヒトＩＬ−２３ｐ１９抗体であることをさらに示す。
【実施例３】
【０１９７】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂによるＩＬ−２３の生物学的機能の中和
ＩＬ−２３は細胞内ＳＴＡＴ３リン酸化およびＴ細胞によるＩＬ−１７産生を誘導することが既知である。従って、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂを、ヒトＩＬ−２３のこれらの生物学的機能を阻害するそれらの能力について試験した。
【０１９８】
一実験において、ナチュラルキラー（ＮＫＬ）細胞を、単独で、若しくは個々のＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂとのプレインキュベーション後のいずれかにｈｒＩＬ−２３で刺激した。処理した細胞を、蛍光色素結合した抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体で染色し、そして細胞内フローサイトメトリーにより分析した。全４種のＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂが、中和抗ｐ４０  ｍＡｂと比較可能な効力でＳＴＡＴ３リン酸化を阻害することが示された。
【０１９９】
別の実験において、新たに単離したマウス脾細胞を、滴定したＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ若しくは対照ｍＡｂとプレインキュベートしたｈｒＩＬ−２３で処理した。抗体プレインキュベーションを伴わないｈｒＩＬ−２３を陽性対照として使用した。培養３日後に細胞上清を収集し、そしてＩＬ−１７  ＥＬＩＳＡ  ｄｕｏセット（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用するＥＬＩＳＡによりアッセイした。図４に示されるとおり、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂはｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害する。これらのｍＡｂは、天然のヒトＩＬ−２３（ヒトＰＢＭＣにより産生される）媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することもまた示された。
【０２００】
相対的に、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂを、ＩＬ−１２誘導性のＩＦＮγ産生を阻害するそれらの能力についてもまた試験した。簡潔には、ＮＫ９２ＭＩ細胞を、滴定したＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ若しくは対照ｍＡｂとプレインキュベートしたＩＬ−１２で処理した。抗体プレインキュベーションを伴わないＩＬ−１２を陽性対照として使用した。刺激２４時間後に実施したＥＬＩＳＡ分析は、ＩＬ−１２誘導性のＩＦＮγ産生に対するＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂの影響を示さず、該抗体がＩＬ−１２およびＩＬ−２３により共有されるｐ４０サブユニットに結合しないことを示した。
【実施例４】
【０２０１】
ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂのエピトープ同定および競合結合
競合結合分析を、該４種の中和するＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂが類似の若しくは異なるＩＬ−２３ｐ１９エピトープに結合するかどうか決定するために実施した。ＩＬ−２３ｍＡｂを個別にＥＬＩＳＡプレートに被覆した。競合するｍＡｂを添加し、次いでビオチニル化したｈｒＩＬ−２３を添加した。陽性対照のため、被覆について同一のｍＡｂを競合ｍＡｂとして使用した（「自己競合」）。ストレプトアビジンを使用してＩＬ−２３結合を検出した。Ｃ１２６９、Ｃ１２７３およびＣ１２７５は全部、とりわけ類似の部位へ結
合を示す交差競合を示す。Ｃ１２４９はＣ１２６９若しくはＣ１２７３との競合をほとんど若しくは全く示さず、また、Ｃ１２７５の部分的阻害を示す。これらの結果は、該ｍＡｂがＩＬ−２３上の類似の若しくは部分的に重なるエピトープを認識することを示す。
【０２０２】
ＩＬ−２３に結合した標識したＣ１２６９抗体の競合ＥＬＩＳＡを、図７に示すとおり実施した。プレートに被覆した５μＬの２０μｇ／ｍｌのｈＩＬ−２３を１０ｎＭの標識Ｃ１２６９と混合し、そして２５μＬ中未標識競合体Ｃ１２６９およびＣ１２４９を３０００ｎＭから０まで連続希釈した。競合体の非存在下のシグナルを１００％に設定することにより相対結合を計算した。該結果は、抗体Ｃ１２４９およびＣ１２６９が同一結合エピトープについて競合しないことを示す。
【０２０３】
それらの結合エピトープを直接マッピングするため、ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂ、７５μｇのＣ１２４９若しくはマウスＩｇＧを約６５μｇのＩＬ−２３と混合し、そして４℃で一夜インキュベートした。抗原−抗体複合体をゲルクロマトグラフィーにより単離し、そして１００，０００ＮＭＷＬフィルター装置を使用して消化緩衝液（０．１Ｍトリス−ＨＣＬ、ｐＨ８．５）に移した。その後、消化緩衝液中４μｇのトリプシン（０．１６単位）を添加しかつ３７℃で２時間インキュベートした。インキュベーション後に複合体をプロテインＧビーズにより捕捉し、ＰＢＳで２回および重炭酸アンモニウムで１回洗浄し、そして捕捉されたペプチドを３０μＬの溶離緩衝液（１０％アセトニトリル、０．５％ＴＦＡ）で溶離した。Ｃ１２６９の複合体形成およびトリプシン消化は同一様式で実施した。
【０２０４】
溶離されたペプチドを、下述されるところのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析により分析した。トリプシン消化複合体の溶離液を、Ｃ１８  Ｚｉｐ  Ｔｉｐを通してサンプルをピペッティングすることにより脱塩し、該ｚｉｐ  ｔｉｐは１００％アセトニトリルで湿潤させ、次いで０．１％ＴＦＡで平衡化した。溶離液をその後媒体に結合させ、０．１％ＴＦＡで洗浄しかつ２μＬ容量のα−シアノマトリックス（水中１０ｍｇ／ｍＬ  α−シアノ、０．１％ＴＦＡ、５０％アセトニトリル）で溶離し、そしてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ標的に直接スポットした。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥＴＭ  ＳＴＲ、ＡＢＩ）を較正混合物２（ＡＢＩ）で較正した。１５００〜１８００単位の間のレーザー強度および８００から５０００ｍ／ｚまでの捕捉質量範囲でスペクトルを得た。
【０２０５】
ｍ／ｚ＝１２４８（７４ＩＨＱＧＬＩＦＹＥＫ８３）の１個のｐ１９ペプチドがＣ１２４９およびＣ１２６９双方のｍＡｂにより捕捉された。しかしながら、Ｃ１２６９でこのペプチドはより少なく強く、そして非特異的に結合されうる。これらの結果は、領域７４ＩＨＱＧＬＩＦＹＥＫ８３がＣ１２４９およびＣ１２６９の結合エピトープに寄与することを示す。
【０２０６】
ｈｕＩＬ−２３ｐ１９／ｍｕＩＬ−２３ｐ１９タンパク質の交換突然変異誘発によるエピトープ分析
Ｃ１２６９およびＣ１２４９はマウスＩＬ−２３に結合しないが、しかしながらＣ１２６９はカニクイザルからの天然のＩＬ−２３を中和するがしかしＣ１２４９はしないことが観察された。従って、ヒト、カニクイザルおよびマウスのＩＬ−２３ｐ１９の間の配列の差違を、これらのモノクローナル抗体の推定の結合領域を同定するために分析した。カニクイザルのｐ１９サブユニットはＣｅｎｔｏｃｏｒでクローン化かつ配列決定した。ヒト、カニクイザルおよびマウスからのｐ１９配列のアライメントは、本発明の抗体のエピトープ領域の少なくとも一部分を含んでなるとして同定された領域（７４ＩＨＱＧＬＩＦＹＥＫ８３）から示される。この１０残基アミノ酸領域中に、ヒトおよびカニクイザルのＩＬ−２３ｐ１９の間でＨ７５に唯一の差違が存在する。これは、Ｈ７５が、カニクイザルのＩＬ−２３ｐ１９を中和しないＣ１２４９の結合に決定的に重要であるが、しかしＣ１２６９の結合にとって決定的に重要であると思われないことを示す。
【０２０７】
配列アライメントに基づき、種交換突然変異誘発を実施した。トリプシンペプチド領域をマウス配列、７４ＩＲＱＧＬＡＦＹＫＨ８３に変異した（４個の変異体を太字で強調する）変異体ヒトＩＬ−２３タンパク質（「３２２０」と称される）を生成した（３２２０中の４個の単一点突然変異−ヒト７５Ｈｉｓ→マウス７５Ａｒｇ、ヒト７９Ｉｌｅ→マウス７９Ａｌａ、ヒト８２Ｇｌｕ→マウス８２Ｌｙｓ、およびヒト８３Ｌｙｓ→マウス８３Ｈｉｓ）。（野生型７４ＩＨＱＧＬＩＦＹＥＫＬＬＧＳＤＯＦＴ９１から）このペプチドのすぐＣ末端にＤおよびＫ置換を組み込む第二の変異体タンパク質（「３３９７」と称する）７４ＩＲＱＧＬＡＦＹＫＨＬＬＤＳＤＩＦＫ９１を構築した（６個の突然変異を太字で強調する）（２個の付加的な単一点突然変異と一緒の３２２０の４個の突然変異−ヒト７５Ｈｉｓ→マウス７５Ａｒｇ、ヒト７９Ｉｌｅ→マウス７９Ａｌａ、ヒト８２Ｇｌｕ→マウス８２Ｌｙｓ、およびヒト８３Ｌｙｓ→マウス８３Ｈｉｓ、ヒト８６Ｇｌｙ→マウス８６Ａｓｐ、ならびにヒト９１Ｔｈｒ→マウス９１Ｌｙｓ）。
【０２０８】
変異体タンパク質の結合特異性を評価するため、Ｃ１２４９、Ｃ１２６９、ならびに対照代理抗体ＣＮＴＯ  ２０９（ラット抗マウスＩＬ−２３ｐ１９）についてＥＬＩＳＡ結合を実施した。結果を図８Ａ、８Ｂおよび９に示す。ＥＬＩＳＡの結果は、ＩＬ−２３  ｐ１９中の突然変異（３２２０）がＣ１２４９およびＣ１２６９に対する結合活性を８０％以上低下させたことを示す（図５ならびに図８Ａおよび８Ｂ）。変異体３３９７中の付加的な置換は、Ｃ１２４９で９５％およびＣ１２６９で９０％、結合をさらに低下させた。
【０２０９】
約６５μｇのＩＬ−２３を、７５μｇのＣ１２４９、Ｃ１２６９、マウスＩｇＧとそれぞれ混合し、そして一夜４℃で一夜インキュベートした。抗原−抗体複合体を１００，０００ＮＭＷＬフィルター装置を使用して消化緩衝液に移した。その後、消化緩衝液中４μｇのトリプシン（０．１６単位）を添加し、そして３７℃で２時間インキュベートした。消化後、抗体および抗体により結合されたフラグメントを捕捉するためにプロテインＧビーズを添加した。その後、プロテインＧビーズをＰＢＳで１回および５０ｍＭ重炭酸アンモニウムで２回洗浄し、そして捕捉された複合体を３０μｌの溶離緩衝液（１０％アセトニトリル、０．５％トリフルオロ酢酸）で溶離した。
【０２１０】
トリプシン消化物複合体の溶離液を、ＺｉｐＴｉｐ  Ｃ１８を通してサンプルをピペッティングすることにより脱塩し、水中０．１％ＴＦＡで洗浄し、その後２μｌのα−シアノマトリックス（水中１０ｍｇ／ｍｌ  α−シアノ、０．１％ＴＦＡ、５０％アセトニトリル）で溶離し、そしてＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ標的にスポットした。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ（Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥＴＭ  ＳＴＲ、ＡＢＩ）を較正混合物２（ＡＢＩ）で較正した。１，５００〜１，８００単位の間のレーザー強度および捕捉質量範囲８００〜５，０００ｍ／ｚでスペクトルを得た。
【０２１１】
ＭＳＤ高結合プレート（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｔｃｓ、メリーランド州ゲイサーズバーグ）を、１００から０μｇ／ｍｌまでのヒトＩＬ−２３、マウスＩＬ−２３、ならびに２種のセグメント交換した変異体タンパク質３２２０および３３９７を包含する多様なタンパク質試薬の連続希釈したサンプル５ηｌで４℃で一夜被覆した。１５０μｌの５％ＭＳＤ  Ｂｌｏｃｋｅｒ  Ａ緩衝液を各ウェルに添加しそして室温で１時間インキュベートした。プレートを０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．４で３回洗浄した。これらのタンパク質を負荷したＥＬＩＳＡマイクロウェルを、２５μｌの２μｇ／ｍＬ  ＭＳＤ  Ｓｕｌｆｏ−ＴＡＧ標識したＣ１２４９、Ｃ１２６９若しくはＣＮＴＯ  ２０９  ｍＡｂとインキュベートした。室温で振とうしながら２時間のインキュベーション後に、プレートを０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）で３回洗浄した。ＭＳＤ読み取り緩衝液（Ｒｅａｄ  Ｂｕｆｆｅｒ）Ｔを蒸留水で希釈し（４倍）、そして１５０μｌ／ウェルの容量で分注しかつＳＥＣＴＯＲ画像化装置６０００で分析した。
【０２１２】
ＩＬ−２３の構造解析
図６は、ヒトＩＬ−１２（ｐｄｂコード１ｆ４５）の結晶構造に基づくヒトＩＬ−２３の構造モデルを示す。残基（Ｈ７５、Ｉ７９、Ｅ８２、Ｋ８３およびＧ８６）が表面に曝露されかつ一緒にクラスター形成されていることが明瞭である。この配置は抗体結合のためのコンホメーションエピトープに典型的である。従って、このセグメント（７４ＩＨＱＧＬＩＦＹＥＫＬＬＧ８６）は、Ｃ１２４９の結合エピトープの一部ならびに該エピトープの種特異性決定子を構成しうる。典型的なＡｂ／Ａｇ結合はおよそ１０００Å２の表面積を埋没させる。これは、上のセグメントの近傍のＩＬ−２３ｐ１９の付加的な露出された残基もまた典型的な結合部位に必要とされるとみられることを示唆する。分子モデルの検査は、隣接するＣヘリックスからの残基（残基Ｌ１０９、Ｌ１１０、Ｓ１１３、Ｑ１１４、Ｌ１１６およびＱ１１７）が露出されかつ７４〜８６のセグメント中の残基と一緒に拡大された表面クラスターを形成するとみられることを示唆する。Ｃ１２４９のエピトープの一部であることが同定および提案される残基を図６のスティックモデル中で標識しかつ示す。ｐ４０サブユニットは２と標識され、また、ｐ１９サブユニットは１と標識されている。
【０２１３】
Ｃヘリックスのこの部分の配列はヒトおよびマウスのｐ１９の間で同一である。該エピトープの一部としてこれらの残基が上述されたヒトからマウスへの交換変異体の残基結合に寄与するとみられることがもっともらしい。従って、該エピトープは、直接抗体相互作用に最もありそうに関与するように露出された残基（Ｈ７５、Ｉ７９、Ｅ８２、Ｋ８３、Ｇ８６、Ｌ１０９、Ｌ１１０、Ｓ１１３、Ｑ１１４、Ｌ１１６およびＱ１１７）を伴うｐ１９の２セグメント（７４−８５および１０８−１１８）から構成されうる。
【０２１４】
残基が個別におよび／若しくは群で（すなわち複数の変化）選択的に変えられている、残基１０８−１１８にわたるＩＬ−２３ｐ１９セグメントで、突然変異誘発分析を実施する。アミノ酸残基７４−８６にわたるＩＬ−２３ｐ１９セグメントを使用して上の実験でのように突然変異を作成した後にＩＬ−２３活性をモニターする。該エピトープは、突然変異の多様な組合せと相関する活性の変化に基づき確認される。
【０２１５】
本発明の目的上、７０〜１００％のアミノ酸若しくはヌクレオチド配列の同一性（すなわち、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００またはその中のいずれかの範囲若しくは値）は、当該技術分野で既知のところの適するコンピュータアルゴリズムを使用して決定される。
【０２１６】
本発明は、前述の記述および実施例に具体的に記述されたところ以外の方法で実施し得ることが明らかであろう。本発明の多数の改変および変形が上の教示に照らして可能であり、そして従って付随する請求の範囲の範囲内にある。
【０２１７】
【表１】
2009501006.tif 000003
【０２１８】
【表２】
2009501006.tif 000004
【０２１９】
【表３】
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【０２２０】
【表４】
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【０２２１】
【表５】
2009501006.tif 000007
【０２２２】
【表６】
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【図面の簡単な説明】
【０２２３】
【図１】ＩＬ２３ｐ１９抗体がｈｒＩＬ−２３に特異的に結合しかつｈｒＩＬ−１２若しくはｈｒｐ４０単量体に結合しないことを示す。抗ＩＬ１２／ＩＬ２３  ｐ４０抗体は、ＩＬ−２３、ＩＬ−１２およびｐ４０単量体を結合することが示されている。抗ＩＬ−１２抗体（２０Ｃ２）はＩＬ−１２のみを結合することが示されている。
【図２】試験した全４種の抗体が類似の結合曲線を示す、本発明のプレートに固定したＩＬ−２３ｐ１９抗体へのＩＬ−２３結合を示す。
【図３Ａ】抗体Ｃ１２４９およびＣ１２６９が正常なＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を阻害することを示す。
【図３Ｂ】抗体Ｃ１２７３およびＣ１２７５が正常なＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ結合を阻害することを示す。
【図４】本発明のＩＬ−２３ｐ１９抗体がｈｒＩＬ−２３媒介性のＩＬ−１７産生を阻害することを示す。
【図５】Ｃ１２４９、Ｃ１２６９およびＣＮＴＯ  ２０９の結合に対するＩＬ−２３突然変異の影響を示す。
【図６】リボン表示のヒトＩＬ−２３の構造モデルを示す。
【図７】抗体Ｃ１２４９およびＣ１２６９の競合分析の結果を示す。
【図８Ａ】抗体Ｃ１２４９に結合するＩＬ−２３変異体タンパク質のＥＬＩＳＡ分析を示す。
【図８Ｂ】抗体Ｃ１２６９に結合するＩＬ−２３変異体タンパク質のＥＬＩＳＡ分析を示す。
【図９】Ｃ１２４９、Ｃ１２６９および対照抗体に結合するＩＬ−２３変異体タンパク質の相対結合活性の比較を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−８Ｂ】
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【図９】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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