(57)【要約】  （２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの多形形態、および、その調製方法、この多形を含有する医薬組成物、およびその使用を開示する。本多形は、中枢神経系障害などの状態や障害に罹患しやすい又は実際に罹患している患者に、そのような障害を治療および／または予防するため投与することができる。  【化１】2009531465.tif 000006
2009531465.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約７.６、および１５.２、および１９.７度（２−θ°）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの結晶多形Ａ。
【請求項２】
約８.０、９.６、および１６.１度（２−θ°）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの結晶多形Ｂ。
【請求項３】
請求項１に記載の多形Ａと請求項２に記載の多形Ｂとを、５：９５〜９５：５の割合で含有することを特徴とする、多形混合物。
【請求項４】
多形が、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、および／またはアセトニトリルから、再結晶により単離される、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの多形。
【請求項５】
表１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶多形Ａ。
【請求項６】
表２に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶多形Ｂ。
【請求項７】
治療において使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多形。
【請求項８】
中枢神経系障害の治療用薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多形の使用。
【請求項９】
中枢神経系障害の治療方法であって、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療上有効量の多形を、かかる治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
障害が、加齢性記憶障害、軽症認知機能障害、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、レヴィー小体型痴呆、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳卒中、エイズ痴呆コンプレックス、注意欠陥障害、注意欠乏多動性障害、失読症、統合失調症、分裂病様障害、および分裂情動性障害からなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
障害が、軽度から中程度のアルツハイマー型痴呆、注意欠陥障害、軽症認知機能障害、および加齢性記憶障害の治療からなる群から選ばれる、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
有効成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療上有効量の多形を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤および／または不活性担体と共に含有する、医薬組成物。
【請求項１３】
中枢神経系障害の治療のための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１〜６いずれか１項に記載の多形を有効成分として含む、中枢神経系障害の治療用薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年５月９日付けで出願した米国仮特許出願第６０／７４６,８２１号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの新規多形形態およびこの多形形態を含有する医薬組成物に関する。本発明はまた、この新規多形形態を用いて、様々な状態および障害、特に中枢および自律神経系の機能不全に起因する状態ならびに障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
薬物組成物の調製においては、その原薬が、取り扱いにも加工にも好都合な形態であることが重要である。このことは、商業的に実施可能な製造方法の獲得という観点のみならず、それに続く活性化合物を含有する医薬組成物の製造という観点からも重要である。
【０００４】
さらに、薬物組成物の製造においては、患者への投与後に、信頼性と再現性のある一定の血漿中濃度プロフィールを提供することが重要である。
【０００５】
有効成分の化学的安定性、固体安定性、および貯蔵寿命も、さらに非常に重要な要因である。原薬およびそれを含有する組成物は、かなりの期間にわたり有効成分の物理化学特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性、および溶解度）に重要な変化をきたすことなく、効果的に保存可能であることが好ましい。
【０００６】
そのうえ、化学的にできるだけ純粋であるような形態で薬物を提供可能であることが重要である。
【０００７】
薬物を、安定した結晶形態などの安定な形態で容易に得ることができれば、取り扱いの容易さ、好適な医薬組成物の製剤の容易さ、および信頼性のより高い溶解プロフィールの点からも利点が提供されるであろうことは、当業者には理解できよう。
【０００８】
化合物（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンは、中枢神経系障害の治療および／または予防の分野で便益があることが知られている。この化合物、その合成、および医学的治療方法におけるその使用については、例えば、Caldwellらに付与された国際公開第９９／６５８７６号、および米国特許出願第１１／２７０,０１８号に記載されている。これらの開示内容の全体を、参照によって本発明に組み入れる。
【特許文献１】国際公開第９９／６５８７６号
【特許文献２】米国特許出願第１１／２７０,０１８号
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの２つの多形形態（以下、多形ＡおよびＢと称する）、これらの多形形態の製造方法、およびこれらの多形形態を含有する医薬組成物に関する。詳細には、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシベンゾアート塩の多形ＡおよびＢを開示する。
【００１０】
本発明はまた、様々な状態もしくは障害、および、特に、ドーパミン放出などの神経伝達物質放出の神経調節に関わる障害を含むニコチン性コリン作動性神経伝達の機能不全が特徴である障害の予防ならびに／または治療方法に関する。さらに本発明は、正常な神経伝達物質放出に変化をきたすことが特徴である、中枢神経系（ＣＮＳ）障害などの障害の予防および／または治療方法のほか、ある状態を治療する（例えば、痛みを緩和する）ための方法に関する。これらの方法は、被験者に、有効量の新規な多形形態、またはそのような多形形態を含有する医薬組成物を投与することを特徴とする。
【００１１】
本明細書中に記載されるように、これらの多形形態は、そのうちの一方、または両者の混合物を、有効量含有する医薬組成物の形で提供することができる。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの多形形態を含有させた本医薬組成物は、有効量で使用した場合、被験者の適切なニコチン性受容体部と相互作用し、その結果様々な状態および障害、特に正常な神経伝達物質放出に変化をきたすことが特徴である障害を治療および予防するための治療薬として作用する。
【００１２】
本医薬組成物は、以下に述べるような様々な状態および障害の予防ならびに治療に関して安全で、有効であると考えられる。本発明の前述および他の態様について、下記に記載する発明を実施するための最良の形態および実施例中で詳細に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの２つの多形形態、医薬組成物、これらの形態の製造方法、および／もしくはこれらの形態を用いる治療、ならびに／または予防方法について以下に詳細に記載する。
【００１４】
本発明の別の態様によれば、本発明の塩は、実質的に結晶性の形態で提供される。本発明者らは、本発明の塩形態が結晶度８０％超を有する形態で製造可能であることを見出したのではあるが、「実質的に結晶性の」とは、結晶度が２０％超、好ましくは３０％超、より好ましくは４０％超（例えば、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超のうちの任意）ということを意味する。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、本発明の塩はまた、部分的に結晶性の形態で提供される。「部分的に結晶性」とは、結晶度が５％、または５％〜２０％であることを意味する。結晶性の程度（％）はＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を使用して、当業者が決定することができる。固体ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラマン分光法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）およびマイクロ熱量測定法などの他の技術を使用してもよい。
【００１６】
本明細書中で定義される「安定」という用語は、化学的安定性および固体安定性を包含する。「化学的安定性」とは、本発明の塩形態が、正常な保存条件下、軽度の化学的劣化または分解を伴って、単離された形態で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくはアジュバントとの混合物として提供される組成物の形態（例えば錠剤、カプセル剤などの経口投与形態で）で、保存可能であるということを意味する。「固体安定性」とは、本発明の塩形態が、正常な保存条件下、軽度の固体の変形（例えば結晶化、再結晶化、固体相転移、水和、脱水、溶媒和化（solvatisation）または脱溶媒和化（desolvatisation））を伴って、単離された固体の形態で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくはアジュバントとの混合物として提供される固体の組成物の形態（例えば錠剤、カプセル剤などの経口投与形態で）で、保存可能であるということを意味する。「正常な保存条件」の例としては、温度−８０〜＋５０℃（好ましくは０〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃などの室温）、圧力０.１〜２バール（好ましくは大気圧）、相対湿度５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）、および／または長期間（すなわち６か月またはそれ以上）にわたる紫外線／可視光線４６０ルクスへの曝露が挙げられる。本発明の塩形態は、このような条件下であれば、適宜、１５％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満の化学的劣化／分解、または固体の変形が生じていてもよい。当業者は、上述の温度、圧力、および相対湿度の上限、下限が、正常な保存条件の極限を表わし、このような極限値の一定の組み合わせ（例えば温度５０℃、圧力０.１バール）が、正常な保存状態であれば経験されないことを理解するであろう。
【００１７】
Ｉ．（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン
本明細書に記載されている組成物は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの多形形態であり、以下の式を有する。
【化１】
2009531465.tif 000003
【００１８】
（２Ｓ）−（４Ｅ）Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートを多形形態で製造可能な方法は、様々であり得る。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの製造方法は、例えば、Caldwellらに付与された国際公開第９９／６５８７６号および米国特許出願第１１／２７０,０１８号に記載されている。これらの文献の関連部分を下記に要約する。
【００１９】
１つの合成方法として、収束的合成法が挙げられる。この方法では、側鎖である（２Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを、Ｈｅｃｋ反応条件下、３−置換５−ハロ−置換ピリジンである５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンとカップリングさせ、続いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基を除去する。典型的には、パラジウム触媒によるオレフィンと芳香族ハロゲン化物とのカップリングを伴う、W. C. Frank et al., J. Org. Chem. 43: 2947 (1978) およびN. J. Malek et al., J. Org. Chem. 47: 5395 (1982)に記載されているタイプの手順が使用される。ここで必要な（２Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンは、以下のように合成することができる。（ｉ）A. Kalivretenos, J. K. Stille, and L. S. Hegedus, J. Org. Chem. 56: 2883 (1991)に記載されている手順によれば、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールは、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキシドから製造することができ、続いて、ピリジン中のｐ−トルエンスルホン酸クロリドで処理すると、（２Ｒ）−４−ペンテン−２−オールｐ−トルエンスルホナートが得られる。（ｉｉ）得られたトシラートは、ジメチルホルムアミド中の２０モル当量のメチルアミン（４０％水溶液として）とともに加熱し、（２Ｓ）−Ｎ−メチル−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。（ｉｉｉ）得られたアミンはエーテル中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、側鎖（２Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミンを得ることができる。
【００２０】
ハロ−置換ピリジン（例えば、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジン）は、２つの異なる経路で合成することができる。１つの製造では、３，５−ジブロモピリジンを、密封ガラス管中で、銅粉末（３，５−ジブロモピリジンの５％、ｗ／ｗ）の存在下、無水イソプロパノール中の２モル当量のカリウムイソプロポキシドともに１４０℃で１４時間加熱すると、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが得られる。５−ブロモニコチン酸からの５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンのもう１つの製造は、以下のように行なうことができる。（ｉ）５−ブロモニコチン酸を塩化チオニル処理によって５−ブロモニコチンアミドに変換し、続いて、中間体である酸塩化物をアンモニア水と反応させる。（ｉｉ）得られた５−ブロモニコチンアミドは、C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)に既に記載されているものであるが、これを、水酸化ナトリウムおよび次亜塩素酸カルシウム溶液（７０％）で処理してホフマン分解させる。（ｉｉｉ）得られた３−アミノ−５−ブロモピリジンは、C. V. Greco et al., J. Heteocyclic Chem. 7(4): 761 (1970)に既に記載されているものであるが、これを、酸性条件下で、亜硝酸イソアミルによるジアゾ化によって５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンに変換し、続いて、中間体であるジアゾニウム塩をイソプロパノールで処理すると、５−ブロモ−３−イソプロポキシピリジンが得られる。１モル％酢酸パラジウム（ＩＩ）と４モル％トリ−ｏ−トリルホスフィンとからなる触媒を用いて、５−ブロモ−３−（イソプロポキシピリジン）と（２Ｓ）（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニル）−４−ペンテン−２−アミン）とのパラジウム触媒によるカップリングを、アセトニトリル−トリエチルアミン（２：１、ｖ、ｖ）中で行う。反応は、これらの成分を８０℃で２０時間加熱することにより実施することができ、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが得られる。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去は、０℃で、アニソール中の３０モル当量のトリフルオロ酢酸による処理によって行うことができ、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンが得られる。
【００２１】
ＩＩ．（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのヒドロキシベンゾアート塩
典型的には、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのヒドロキシベンゾアート塩は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、またはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、約１当量のｐ−ヒドロキシ安息香酸を（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンと反応させることにより製造する。反応混合物中には、水が存在することがある。これらの手順は、米国特許出願第１１／２７０,０１８号に詳細に記載されている。
【００２２】
ＩＩＩ．（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン−ヒドロキシベンゾアート塩の多形
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのヒドロキシベンゾアート塩の多形ＡおよびＢを開示する。
【００２３】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのヒドロキシベンゾアートの多形形態は、様々な溶媒中で塩を再結晶することにより製造する。典型的な手順を実施例に示す。多形ＡおよびＢの形成においては様々な溶媒を用いることができる。再結晶のための溶媒を適切に選択すれば、比較的純粋な形態の多形Ａまたは多形Ｂのいずれか（すなわち、９５％超の多形Ａまたは９５％超の多形Ｂ）が得られる。本発明は、このように比較的純粋な形態（多形純度９５％超）で多形Ａおよび多形Ｂの両方を提供する。
【００２４】
本明細書中で記載されている多形形成方法によっては、本多形は、多形形成中に存在する溶媒を吸蔵する結晶構造を有することができる。したがって、本多形は、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートに対する化学量論が変動する溶媒の水和物やその他の溶媒化合物として生成させることができる。本多形の製造および／または再結晶のために使用することができる代表的な溶媒としては、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、および／またはアセトニトリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンのｐ−ヒドロキシベンゾアート塩の２つの多形形態を評価するため、一連の固体技術を用いることができる。多形および混合物の独特の結晶相および構造特性を評価するため、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いたが、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）を用いてもよい。
【００２６】
本発明の１つの態様は、多形Ａおよび多形Ｂの混合物に関する。１つの実施態様では、多形Ａ：Ｂの割合は４０：６０である。別の実施態様では、その割合は３０：７０である。また別の実施態様では、その割合は２０：８０である。さらに別の実施態様では、その割合は１０：９０である。なおも別の実施態様では、その割合は５：９５である。同様に、１つの実施態様では、多形Ｂ：Ａの割合は４０：６０である。別の実施態様では、その割合は３０：７０である。また別の実施態様では、その割合は２０：８０である。さらに別の実施態様では、その割合は１０：９０である。なおも別の実施態様では、その割合は５：９５である。したがって、本発明はまた、多形ＡとＢとの混合物を５：９５〜９５：５の範囲の割合で提供する。
【００２７】
ＶＩ．治療方法
本明細書中に記載されている塩形態は、当該状態または障害に罹患しやすい被験者の状態や障害を治療および／または予防するための方法において使用することができる。例えば、ＣＮＳ障害の進行の予防（すなわち、保護効果の提供）、ＣＮＳ障害の症状の改善、およびＣＮＳ障害の再発の改善をある程度提供するのに有効な化合物の有効量を、そのような必要のある患者に投与することができる。
【００２８】
本化合物は、他の種類のニコチン酸化合物が治療薬として既に提案されているような種類の状態および障害を治療ならびに／または予防するためにも用いることができる。例えば、Williams et al. DN&P 7(4):205-227 (1994)、Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995)、Arneric et al., Exp. Opin. Invest. Drugs 5(l):79-100 (1996)、Bencherif et al., JPET 279:1413 (1996)、Lippiello et al., JPET 279:1422 (1996)、Damaj et al., Neuroscience (1997)、Holladay et al., J. Med. Chem 40(28): 4169-4194 (1997)、Bannon et al., Science 279: 77-80 (1998)、国際公開第９４／０８９９２号、国際公開第９６／３１４７５号、およびBencherifらに付与された米国特許第５,５８３,１４０号、Dullらに付与された同第５,５９７,９１９号、およびSmithらに付与された同第５,６０４,２３１号を参照されたい。これらの開示内容の全体を参照によって本明細書中に組み入れる。
【００２９】
本化合物は、患者の脳のニコチン性受容体を調節する。そのため、そのような化合物は、ニコチン性薬理作用を示し、かつ、特にニコチン性受容体部分アゴニストとして作用する能力を有する。
【００３０】
受容体結合定数は、患者の特定の脳細胞の関連受容体部位の半数に対する、化合物の結合能の尺度を提供する。Cheng, et al., Biochem. Pharmacol. 22:3099 (1973)を参照されたい。本塩形態を製造するために用いる、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミン化合物は、低ｎＭ範囲の結合親和性とともに、関連受容体に対する高親和性を有する。
【００３１】
本化合物は、ニューロンからの神経伝達物質分泌を効果的に調節することによりニコチン性受容体機能を示す能力を有する。そのため、そのような化合物は、ニューロンによる、アセチルコリン、ドーパミン、およびその他の神経伝達物質の放出に適切に作用する能力を有する。
【００３２】
本化合物は、本明細書中に記載される方法に従い有効量で使用された場合、特定の関連ニコチン性受容体に対し選択的に作用するが、少なくともＣＮＳのニューロン活性の調節に必要な濃度より高濃度で、望ましくない副作用を伴う受容体の有意な活性化を引き起こすことはない。心血管系副作用の原因となるそれらの神経節型受容体に対し本化合物が選択性を有することは、本化合物が、ＣＮＳのニューロン活性の調節に必要な濃度より高い濃度で、副腎のクロム親和性組織のニコチン性受容体機能を活性化する能力が欠如していることによって示される。
【００３３】
したがって、本化合物の投与は、あるＣＮＳ障害が治療され、ある副作用が回避されるような治療可能時間域（therapeutic window）を提供する。すなわち、本化合物の有効量はＣＮＳに対する所望の効果を提供するのに十分であるが、望ましくない副作用を提供するのには不十分である（すなわち、十分に高いレベルではない）。本医薬組成物は、神経変性障害、神経精神障害、神経疾患、および耽溺を含む、様々なＣＮＳ障害の治療に役立つ。本医薬組成物は、認知障害（年齢性に限らず）、注意障害および痴呆（感染因子や代謝障害に起因する障害を含め）を治療するため、神経保護の提供するため、痙攣および多発性脳梗塞を治療するため、気分障害、強迫行為および常習行為を治療するため、痛覚消失を提供するため、ならびに、炎症（サイトカインやＮＫ−κＢが仲介する炎症など）を抑制し炎症性障害を治療するために使用することができる。本発明の医薬組成物を、治療のために使用することができる障害、疾患、状態としては、加齢性記憶障害、軽症認知機能障害、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー病型痴呆）、レヴィー小体型痴呆、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳卒中、エイズ痴呆症候群、注意欠陥障害、注意欠乏多動性障害、失読症、統合失調症、分裂病様障害、分裂情動性障害、パーキンソン病を含むパーキンソニズム、ピック病、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、運動過剰症、進行性核上性麻痺、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、鬱病、パニック障害、双極性障害、全般性不安障害、強迫性障害、爆発的な激怒（rage outbursts）、トゥーレット症候群、自閉症、薬物およびアルコール嗜癖、タバコ中毒、肥満、急性痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、悪液質、変形性関節症、乾癬、関節リウマチ、エンドトキシン血症、敗血症、喘息、アテローム性動脈硬化、ならびに特発性肺線維症が挙げられる。
【００３４】
すなわち、本発明は治療用に使用するための、前述の塩形態に関する。
さらに、本発明は、中枢神経系障害の治療用の薬剤の製造における、この塩形態の使用に関する。また、そのような治療を必要とする哺乳動物に、本発明の塩形態を治療上有効量投与することを含む中枢神経系障害の治療方法を提供する。さらに、加齢性記憶障害、軽症認知機能障害、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、レヴィー小体型痴呆、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳卒中、エイズ痴呆症候群、注意欠陥障害、注意欠乏多動性障害、失読症、統合失調症、分裂病様障害、および分裂情動性障害からなる群から選ばれる障害の治療方法を提供する。さらに、軽度から中程度のアルツハイマー型痴呆、注意欠陥障害、軽症認知機能障害、および加齢性記憶障害の治療からなる群から選ばれる障害の治療方法を提供する。
【００３５】
Ｖ．医薬組成物
本発明の１つの実施態様によれば、有効成分として（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの塩形態の治療上有効量を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤および／または不活性担体と共に含有する医薬組成物が提供される。
【００３６】
本組成物の投与方法は変化させることができる。本化合物は、吸入により（例えば、経鼻的に、もしくはBrooksらに付与された米国特許第４,９２２,９０１号［その開示内容の全体を本明細書中に組み込む］に記載されている種類の送達用品を用いて、エアゾル形態で）、局所的に（例えばローション剤形態で）、経口的に（例えば、水性もしくは非水性の液体の溶媒内で液体の形態で）、静脈内に（例えば、ブドウ糖か生理食塩液内で）、注入もしくは注射として（例えば懸濁液として、もしくは薬学的に許容される液体または液体混合物中のエマルジョンとして）、鞘内に、脳室内に、または経皮的に（例えば、経皮パッチを使用し、または粉末噴射によって）投与することができる。本組成物をバルクの活性化学物質形態で投与することも可能であるが、効率的かつ効果的な投与のためには、医薬組成物の形態で各化合物を提供することが好ましい。当該化合物を投与するための典型的な方法は、当業者には明白であろう。例えば、本組成物は、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、または徐放カプセル剤として使用することができる。本明細書中に記載された医薬組成物は、間欠的に、又は漸次の継続的な一定の速度もしくは調節した速度で、温血動物（例えば、マウス、ラット、ネコ、ウサギ、イヌ、ブタ、ウシまたはサルなどの哺乳動物）に投与することができるが、有利には、ヒトに投与するのが好ましい。さらに、本医薬組成物を投与する日の時刻および１日当たりの回数も変化させることができる。投与は、本医薬組成物の有効成分が、被験者の生体内の、ＣＮＳ機能を引き起こす受容体部位と相互作用するように行うことが好ましい。更に具体的には、中枢神経系疾患の治療において、中枢神経系の機能に作用するそのような関連受容体サブタイプに対する作用を最大限にし、その一方で、筋肉型受容体サブタイプに対する影響は最小限に抑えるように投与することが好ましい。
【００３７】
化合物の適切な投与量は、患者が罹患している障害のいくつかの症状の治療、またはその障害の症状の発生の予防に効果的な量である。「有効な用量」、「治療量」、または「有効量」とは、所望の薬理効果又は治療効果を引き出し、その結果障害を効果的に予防又は治療するのに十分な量を意味する。したがって、ＣＮＳ障害の治療の場合、化合物の有効量は、被験者の血液脳関門を通過し、被験者の脳中の関連受容体部位に結合し、関連ニコチン性受容体サブタイプの活性を調節する（例えば、神経伝達物質の分泌を調節し、その結果その障害を効果的に予防又は治療する）のに十分な用量である。障害の予防は、その障害の症候の発生を遅延させることによって現れる。障害の治療は、その障害に伴う症候の減少によって、または障害の症候の再発の改善によって現れる。
【００３８】
有効量は、患者の状態、障害の症候の重症度、および本医薬組成物の投与方法などの要因により、変わり得る。ヒト患者の場合、典型的な化合物の有効量となるには、一般に、関連受容体を調節し、神経伝達物質（例えば、ドーパミン）の放出を引き起こすのに十分な用量でその化合物を投与しなければならないが、ただしその用量は、骨格筋及び神経節に対する作用を幾らかでも有意な程度に誘導するには不十分である必要がある。化合物の有効投与量は、当然患者ごとに異なるが、一般には、ＣＮＳに対する効果又はその他の所望の治療効果が生じ始める用量であるが、筋肉および神経節に対する作用が観察される用量より少ない用量を含む。
【００３９】
典型的には、化合物が有効量となるには、５ｍｇ／ｋｇ患者体重未満の用量で化合物を投与しなければならない。本化合物は、多くの場合、約１ｍｇ／ｋｇ患者体重未満〜約１００μｇ／ｋｇ患者体重未満、時として、１０μｇ／ｋｇ患者体重〜１００μｇ／ｋｇ患者体重未満で投与してよい。前述の有効量は、典型的には、単回投与としての投与量、または２４時間にわたる１回もしくは複数回投与としての投与量を表す。
【００４０】
ヒト患者の場合、化合物が有効量となるには、少なくとも約１、しかし約１０００以下で、多くの場合、約５００ｍｇ／２４時間／患者以下で投与されなければならない。
【００４１】
本化合物はまた、他の成分、例えば診断用組成物を調製するのに役立つ種類の成分を含有する組成物の形態で投与することができる。診断薬として有用な組成物は、Londonらに付与された米国特許第５,８５３,６９６号およびElmalchらに付与された同第５,９６９,１４４号に記載されている通りに使用することができる。これらの文献の開示内容を、参照によって本明細書中に組み入れる。
【００４２】
本化合物はまた、ＣＮＳ障害の治療または予防において用いられる他の治療薬と組み合わせて、製剤化および／または投与することができる。米国仮特許出願第６０／７４６,８０８号および６０／７４６,８２１号を、参照によって本明細書中に組み入れる。
【００４３】
ＶＩ  実験例
実施例１  ２つの多形の解析
実施例４に記載の通り、多形ＡおよびＢを作製した。
Ａ．方法
ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ  ＭＰＤ回析計を使用して、場合により内部標準を用い、２θ＝１〜６０°の間で、９６分間、Ｘ線粉末回折解析を行った。２θ角度は、標準値に関して補正し、次いで、ｄ値（面間隔の値）に変換した。ｄ値は、小数点以下の最終桁が±２の範囲で異なっていてもよい。試料の調製は、例えば、Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press、Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York、Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London、またはKlug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New Yorkに記載されている標準的な方法に従って行った。
【００４４】
本明細書中で定義される「安定」という用語は、化学的安定性および固体安定性を包含する。「化学的安定性」とは、本発明の塩形態が、正常な保存条件下、軽度の化学的劣化または分解を伴って、単離された形態で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくはアジュバントとの混合物として提供される製剤の形態（例えば錠剤、カプセル剤などの経口投与形態で）で、保存可能であるということを意味する。「固体安定性」とは、本発明の塩形態が、正常な保存条件下、軽度の固体の変形（例えば結晶化、再結晶化、固体相転移、水和、脱水、溶媒和化（solvatisation）または脱溶媒和化（desolvatisation））を伴って、単離された固体の形態で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、もしくはアジュバント（例えば錠剤、カプセル剤などの経口投与形態で）との混合物として提供される固体の製剤形態で、保存可能であるということを意味する。「正常な保存条件」の例としては、温度−８０〜＋５０℃（好ましくは０〜４０℃、より好ましくは１５〜３０℃などの室温）、圧力０.１〜２バール（好ましくは大気圧）、相対湿度５〜９５％（好ましくは１０〜６０％）、および／または長期間（すなわち６か月またはそれ以上）にわたる紫外線／可視光線４６０ルクスへの曝露が挙げられる。本発明の塩形態は、このような条件下であれば、適宜、１５％未満、好ましくは１０％未満、特に５％未満の化学的劣化／分解、または固体の変形が生じていてもよい。当業者は、上述の温度、圧力、および相対湿度の上限、下限が、正常な保存条件の極限を表わし、このような極限値の一定の組み合わせ（例えば温度５０℃、圧力０.１バール）が、正常な保存状態であれば経験されないことを理解するであろう。
【００４５】
Ｂ．結果
多形Ａの特性評価
純粋な多形Ａの試料を、「現状のまま」で提供しＸＲＰＤによる試験を行い、表１に示した。
多形Ｂの特性評価
純粋な多形Ｂの試料を、「現状のまま」で提供しＸＲＰＤによる試験を行い、表２に示した。
【００４６】
無定形の含有量を増加させることなく、または多形形態を変化させることなしに、好ましい配向を最小限にするような方法を開発することが可能かどうかを判断するため、２つの多形形態の回折性および好ましい配向を調べた。この研究においては、データの収集中に、粉末パターンの強度がある程度一定となるように、試料を無作為に抽出して提示することを試みた。当該結晶は、他の試料サイズと同様にするため、小さくしなければならない。
【００４７】
【表１】
2009531465.tif 000004
【００４８】
本発明の１つの実施態様は、少なくとも次のような特徴的Ｘ線粉末回折ピーク（２θ角表示）を示す（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートである。
(1) 7.6および15.2および19.7、または
(2) 6.4、7.6、15.2、および19.7、または
(3) 6.4、7.6、15.2、19.7、および30.6、または
(4) 6.4、7.6、8.2、10.2、15.2、19.7、および30.6
*  相対強度は、可変スリットを用いて測定した回折図形に基づく。
【００４９】
【表２】
2009531465.tif 000005
【００５０】
本発明の１つの実施態様は、少なくとも次のような特徴的Ｘ線粉末回折ピーク（２Θ角表示）を示す（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートである。
(1) 8.0、9.6、および16.1、または
(2) 8.0、9.6、16.1、および16.9、または
(3) 8.0、9.6、16.1、16.9、および18.4、または
(4) 8.0、9.6、10.5、16.1、16.9、および18.4
【００５１】
実施例２  関連受容体部位への結合の測定
本化合物の関連受容体部位へ結合を、Mazurovらに付与された米国特許第６,９５３,８５５号に記載されている技術に従い、測定した。ｎＭで報告された阻害定数（Ｋｉ値）を、Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973)の方法を用いて、ＩＣ50値から計算した。低い結合定数は、本発明の化合物が特定のＣＮＳニコチン性受容体と十分な高親和性結合を示すことを表す。
【００５２】
実施例３（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの合成
米国特許出願第１１／２７０,０１８号に記載されている手順に従い、（２Ｓ）−（４
Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐヒドロキシベンゾアートを製造した。
【００５３】
実施例４  多形ＡおよびＢの調製
多形Ａ
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの試料１０ｇを、還流アセトン（８１ｍｌ）および水０.９４ｍｌに溶解させた。この溶液を４８℃まで冷却し、前述の化合物１００ｍｇを播種した。得られたスラリーを、５０分間４８℃で結晶化させ、その後、３時間で０℃まで冷却し、０℃で一晩放置した。再結晶化生成物を真空濾過により収集し、アセトン４０ｍｌで洗浄し、６０℃で２４時間真空オーブン中で乾燥させると、多形Ａが得られた。
多形Ｂ
（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−（イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの試料１０ｇを、還流アセトン（８１ｍｌ）および水０.９４ｍｌに溶解させた。  この溶液を４８℃まで冷却し、前述の化合物１００ｍｇを播種後、アセトン１ｍｌ中にスラリー化させ、さらにアセトン１ｍｌで洗浄した。得られたスラリーは、５０分間４８℃で結晶化させ、その後、３時間で０℃まで冷却し、０℃で一晩放置した。再結晶化生成物を真空濾過により収集し、アセトン４０ｍｌで洗浄し６０℃で７２時間真空オーブン中で乾燥させると、多形Ｂが得られた。この塩形態は、この最終工程で更に１週間を限度として乾燥させた。
【００５４】
以上の記述は、本発明の例示であり、その範囲を限定するものと解釈すべきでない。本発明は、以下の特許請求の範囲により定義され、その中には、特許請求の範囲の均等物が含まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月26日(2008.9.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７.６、および１５.２、および１９.７度（２−θ°）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの結晶多形Ａ。
【請求項２】
８.０、９.６、および１６.１度（２−θ°）で表される特徴的ピークを有するＸ線粉末回折パターンを示す、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの結晶多形Ｂ。
【請求項３】
請求項１に記載の多形Ａと請求項２に記載の多形Ｂとを、５：９５〜９５：５の割合で含有することを特徴とする、多形混合物。
【請求項４】
多形が、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、酢酸エチル、またはアセトニトリルから、再結晶により単離される、（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートの多形。
【請求項５】
表１
【表１】
2009531465.tif 000007
に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶多形Ａ。
【請求項６】
表２
【表２】
2009531465.tif 000008
に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶多形Ｂ。
【請求項７】
中枢神経系障害の治療用薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多形の使用。
【請求項８】
障害が、加齢性記憶障害、軽症認知機能障害、初老期痴呆（早期発症型アルツハイマー病）、老人性痴呆（アルツハイマー型痴呆）、レヴィー小体型痴呆、血管性痴呆、アルツハイマー病、脳卒中、エイズ痴呆コンプレックス、注意欠陥障害、注意欠乏多動性障害、失読症、統合失調症、分裂病様障害、および分裂情動性障害からなる群から選ばれる、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
有効成分として請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療上有効量の多形を、１つまたはそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、添加剤または不活性担体と共に含有する、医薬組成物。
【請求項１０】
中枢神経系障害の治療のための、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６いずれか１項に記載の多形を有効成分として含む、中枢神経系障害の治療
用薬剤。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
（２Ｓ）−（４Ｅ）Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンｐ−ヒドロキシベンゾアートを多形形態で製造可能な方法は、様々であり得る。（２Ｓ）−（４Ｅ）−Ｎ−メチル−５−［３−（５−イソプロポキシピリジン）イル］−４−ペンテン−２−アミンの製造方法は、例えば、Caldwellらに付与された国際公開第９９／６５８７６号および米国特許出願第１１／２７０,０１８号に記載されている。これらの文献の関連部分を下記に要約する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４６】
無定形の含有量を増加させることなく、または多形形態を変化させることなしに、選択方位を最小限にするような方法を開発することが可能かどうかを判断するため、２つの多形形態の回折性および選択方位を調べた。この研究においては、データの収集中に、粉末パターンの強度がある程度一定となるように、試料を無作為に抽出して提示することを試みた。当該結晶は、他の試料サイズと同様にするため、小さくしなければならない。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
実施例２  関連受容体部位への結合の測定
本化合物の関連受容体部位への結合を、Mazurovらに付与された米国特許第６,９５３,８５５号に記載されている技術に従い、測定した。ｎＭで報告された阻害定数（Ｋｉ値）を、Cheng et al., Biochem, Pharmacol. 22:3099 (1973)の方法を用いて、ＩＣ50値から計算した。低い結合定数は、本発明の化合物が特定のＣＮＳニコチン性受容体と十分な高親和性結合を示すことを表す。
【国際調査報告】
2009531465.tif 000009
2009531465.tif 000010
2009531465.tif 000011