(57)【要約】本発明の多くの実施形態では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての新規な部類のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、このような化合物の調製方法、１つまたは複数のこのような化合物を含む薬学的組成物、１つまたは複数のこのような化合物を含む薬学的処方物の調製方法、およびこのような化合物または薬学的組成物を用いてＣＤＫに関連する１つまたは複数の疾患を処置、予防、抑制または改善する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
2009515883.tif 000181
【化２】
2009515883.tif 000182
【化３】
2009515883.tif 000183
【化４】
2009515883.tif 000184
【化５】
2009515883.tif 000185
【化６】
2009515883.tif 000186
【化７】
2009515883.tif 000187
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
患者の１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害する医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項３】
患者のキナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を処置する医薬品を製造するための請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグの使用。
【請求項４】
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項３に記載の使用。
【請求項５】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１またはＣＤＫ２である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
前記キナーゼがＣＤＫ２である、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
前記キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）である、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
前記キナーゼがグリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）である、請求項３に記載の使用。
【請求項９】
前記疾患が、
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌腫を含む皮膚癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫；
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫；
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、ゼノデロマピグメントーズム、ケラトクタントーマ、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫
からなる群から選択される、請求項３に記載の使用。
【請求項１０】
哺乳動物のサイクリン依存性キナーゼに関連する１つまたは複数の疾患を処置する医薬品を製造するための、（ｉ）少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと（ｉｉ）抗癌剤の併用使用。
【請求項１１】
放射線治療を用いることをさらに含む、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗癌剤が、細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群から選択される、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと合わせて、治療有効量の少なくとも１つの請求項１に記載の化合物、または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、５ＦＵ、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパスからなる群から選択される１種または複数の抗癌剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
患者の１つまたは複数のサイクリン依存性キナーゼを阻害する医薬品の製造のための、請求項１３に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１６】
次式の化合物：
【化８】
2009515883.tif 000188
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１７】
次式の化合物：
【化９】
2009515883.tif 000189
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１８】
次式の化合物：
【化１０】
2009515883.tif 000190
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項１９】
次式の化合物：
【化１１】
2009515883.tif 000191
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２０】
次式の化合物：
【化１２】
2009515883.tif 000192
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２１】
次式の化合物：
【化１３】
2009515883.tif 000193
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２２】
次式の化合物：
【化１４】
2009515883.tif 000194
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２３】
次式の化合物：
【化１５】
2009515883.tif 000195
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２４】
次式の化合物：
【化１６】
2009515883.tif 000196
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２５】
次式の化合物：
【化１７】
2009515883.tif 000197
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２６】
次式の化合物：
【化１８】
2009515883.tif 000198
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２７】
次式の化合物：
【化１９】
2009515883.tif 000199
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２８】
次式の化合物：
【化２０】
2009515883.tif 000200
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２９】
次式の化合物：
【化２１】
2009515883.tif 000201
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３０】
次式の化合物：
【化２２】
2009515883.tif 000202
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３１】
次式の化合物：
【化２３】
2009515883.tif 000203
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３２】
次式の化合物：
【化２４】
2009515883.tif 000204
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３３】
次式の化合物：
【化２５】
2009515883.tif 000205
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３４】
次式の化合物：
【化２６】
2009515883.tif 000206
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３５】
次式の化合物：
【化２７】
2009515883.tif 000207
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３６】
次式の化合物：
【化２８】
2009515883.tif 000208
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３７】
次式の化合物：
【化２９】
2009515883.tif 000209
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３８】
次式の化合物：
【化３０】
2009515883.tif 000210
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、例えば癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心臓血管疾患および真菌病などの疾患を処置するためのプロテインキナーゼ阻害剤（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤）として有用なイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、その化合物を含む薬学的組成物、ならびにその化合物および組成物を用いた処置方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼ阻害剤には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのキナーゼが含まれる。サイクリン依存性キナーゼは、細胞周期や細胞増殖の背後にある推進力であるセリン／スレオニンプロテインキナーゼである。ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８などの個々のＣＤＫは、細胞周期の進行において明確な役割を果たすものであり、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期酵素のいずれかに分類することができる。無制限増殖は癌細胞の顕著な特徴であり、多くの重要な充実性腫瘍においてＣＤＫ機能の調節不全が高い頻度で起こる。その活性が、広い範囲のヒトの癌においてしばしば調節不全を起こすため、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は特に興味のあるものである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期を経過する進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの重要な成分の１つである。チェックポイントは、適切な一連の細胞周期諸現象を維持する働きをし、細胞が侵襲または増殖シグナルに対して応答するようにし、他方、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は腫瘍形成に影響を及ぼす。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）および癌遺伝子の活性化（サイクリンＥ）のレベルで腫瘍形成に影響を及ぼす。乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌および他の癌において、共活性化因子のサイクリンＥと、阻害剤のＣＤＫ２のｐ２７の両方が、それぞれ過剰発現するかまたは少なく発現することが多くの報告書で実証されている。その変化した発現は、高いＣＤＫ２活性レベルおよび低い全生存と相関することが示されている。この知見は、ＣＤＫ２およびその調節経路を何年もの間、開発のための切実な標的としており、いくつかのアデノシン５’−リン酸（ＡＴＰ）競合有機小分子ならびにペプチドが、癌の潜在的処置のためのＣＤＫ阻害剤として文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号の第１段の２３行目〜第１５段の１０行目に、様々なＣＤＫ、および癌の様々な種類との関係について優れた説明がなされている。
【０００３】
ＣＤＫ阻害剤は公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は非選択性ＣＤＫ阻害剤であり、現在ヒトでの臨床試験がなされている（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８年）第１６巻、２９８６〜２９９９頁）。
【０００４】
【化３１】
2009515883.tif 000002
ＣＤＫの他の既知の阻害剤としては、例えばオロモウシン（非特許文献１）およびロスコビチン（非特許文献２）が挙げられる。特許文献１はＣＤＫ阻害剤として特定のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物を記載している。特許文献１の特許による例示的な化合物は式ＩＩを有する。
【０００５】
【化３２】
2009515883.tif 000003
非特許文献３および特許文献２はＣＤＫ阻害剤としての特定のアミノチアゾール化合物を開示している。
【０００６】
イミダゾピラジンは公知である。例えば、米国特許第６，９１９，３４１号（その開示を参照により本明細書に組み込む）およびＵＳ２００５／０００９８３２は様々なイミダゾピラジンを開示している。以下のもの、すなわちＷＯ２００５／０４７２９０；ＵＳ２００５／０９５６１６；ＷＯ２００５／０３９３９３；ＷＯ２００５／０１９２２０；ＷＯ２００４／０７２０８１；ＷＯ２００５／０１４５９９；ＷＯ２００５／００９３５４；ＷＯ２００５／００５４２９；ＷＯ２００５／０８５２５２；ＵＳ２００５／００９８３２；ＵＳ２００４／２２０１８９；ＷＯ２００４／０７４２８９；ＷＯ２００４／０２６８７７；ＷＯ２００４／０２６３１０；ＷＯ２００４／０２２５６２；ＷＯ２００３／０８９４３４；ＷＯ２００３／０８４９５９；ＷＯ２００３／０５１３４６；ＵＳ２００３／０２２８９８；ＷＯ２００２／０６０４９２；ＷＯ２００２／０６０３８６；ＷＯ２００２／０２８８６０；ＪＰ（１９８６年）６１−０５７５８７；Ｊ．Ｂｕｒｋｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍ．、第２７８巻（３）、１４５０〜１４５６頁（２００３年）；およびＦ．Ｂｏｎｄａｖａｌｌｉら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、第４５巻（２２）、４８７５〜４８８７頁（２００２年）も挙げることができる。
【特許文献１】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献２】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９４年）第２２４巻、７７１〜７８６頁
【非特許文献２】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９９７年）第２４３巻、５２７〜５３６頁
【非特許文献３】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．第４５巻（２００２年）、３９０５〜３９２７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＤＫに関連する疾患や障害を処置するための新規な化合物、処方物、処置および治療法が必要とされている。したがって、本発明の目的は、そうした疾患や障害を処置または予防あるいは改善させるのに有用な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
その多くの実施形態では、本発明は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤としての新規な部類のイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、そうした化合物の調製方法、１つまたは複数のそうした化合物を含む薬学的組成物、１つまたは複数のそうした化合物を含む薬学的処方物の調製方法、およびそうした化合物または薬学的組成物を用いたＣＤＫに関連する１つもしくは複数の疾患の処置、予防、抑制または改善の方法を提供する。
【０００９】
一局面では、本願は、式ＩＩＩで示す一般構造を有する化合物：
【００１０】
【化３３】
2009515883.tif 000004
あるいは前記化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはエステルまたはプロドラッグを開示する。
（式中、
ＲはＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、
【００１１】
【化３４】
2009515883.tif 000005
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、アルケニル、ヘテロシクリル、およびＲについてはその構造が直ぐ上に示した通りであるヘテロシクリル部分のそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＨＲ５）ｎＯＲ６、−ＳＲ６−、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、
Ｒ１はＨ、ハロゲンまたはアルキルであり、
Ｒ２はＲ９、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基（各Ｒ９は独立に選択される）で置換されたアルキル、
【００１２】
【化３５】
2009515883.tif 000006
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキルおよびヘテロシクリルは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−シクロアルキル、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＣＨ（アリール）２、
【００１３】
【化３６】
2009515883.tif 000007
−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、−ＣＨ（ヘテロアリール）２、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ８、および
【００１４】
【化３７】
2009515883.tif 000008
からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルのそれぞれは、置換されていないか、または同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の部分で必要に応じて置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、
Ｒ５はＨまたはアルキルであり、
Ｒ６はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、
Ｒ７はアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、前記アルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルのそれぞれは、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立に選択され、
Ｒ８はＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７および−（ＣＨ２）−アリールからなる群から選択され、
Ｒ９はハロゲン、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択され、
ｍは０〜４であり、
ｎは１〜４であり、
ｐは０〜３である）。
【００１５】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼ阻害剤として有用であり、増殖性疾患（例えば癌）、炎症および関節炎の処置や予防に有用である。これらは、神経変性疾患（アルツハイマー病など）、心臓血管疾患、ウイルス性疾患および真菌病の処置にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
（詳細な説明）
一実施形態では、本発明は、構造式ＩＩＩで表されるイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物、または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物（様々な部分は上記の通りである）を開示する。
【００１７】
他の実施形態では、ＲはＨ、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＲ６からなる群から独立に選択される。
【００１８】
他の実施形態では、Ｒ１はＨまたは低級アルキルである。
【００１９】
他の実施形態では、Ｒ２はハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され、前記アルキル、アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、置換されていないか、あるいは、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて独立に置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３および−ＯＲ６からなる群から独立に選択される。
【００２０】
他の実施形態では、Ｒ３はＨ、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、シクロアルキル、−ＣＨ（アリール）２、
【００２１】
【化３８】
2009515883.tif 000009
からなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールのそれぞれは、同じであっても異なっていてもよい１つもしくは複数の部分で置換されているか、または必要に応じて置換されていてよく、各部分はハロゲン、アルキル、アリール、ＣＦ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６からなる群から独立に選択される。
【００２２】
他の実施形態では、Ｒ５はＨまたは低級アルキルである。
【００２３】
他の実施形態では、ｍは０〜２である。
【００２４】
他の実施形態では、ｎは１〜３である。
【００２５】
さらなる実施形態では、ＲはＨ、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００２６】
さらなる実施形態では、Ｒ１はＨ、Ｂｒまたはメチルである。
【００２７】
さらなる実施形態では、Ｒ２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アリール、アルケニル、ヘテロアリールまたはＣＦ３である。
【００２８】
さらなる実施形態では、Ｒ３はフェニル、（ピリド−２−イル）メチル、（ピリド−３−イル）メチル、（ピリド−４−イル）メチル、２−［（ピリド−３−イル）］エチル、２−［（ピリド−４−イル）］エチル、２−イルプロパノール、３−イルプロピル−１０ピロリジン−２−オンまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、前記ピリジルは置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の部分で必要に応じて置換されていてよく、各部分はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、低級アルキル、メトキシおよびＣＮからなる群から独立に選択される。
【００２９】
さらなる実施形態では、Ｒ５はＨである。
【００３０】
さらなる実施形態では、ｍは０である。
【００３１】
さらなる実施形態では、ｎは１または２である。
【００３２】
本発明の化合物の群を表１に示す。
【００３３】
【表１−１】
2009515883.tif 000010
【００３４】
【表１−２】
2009515883.tif 000011
【００３５】
【表１−３】
2009515883.tif 000012
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００３６】
他の実施形態は表１Ａの式の化合物を開示する。
【００３７】
【表１Ａ】
2009515883.tif 000013
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００３８】
本発明の化合物のさらに他の群は以下の表１Ｂに示すものである。
【００３９】
【表１Ｂ−１】
2009515883.tif 000014
【００４０】
【表１Ｂ−２】
2009515883.tif 000015
【００４１】
【表１Ｂ−３】
2009515883.tif 000016
【００４２】
【表１Ｂ−４】
2009515883.tif 000017
【００４３】
【表１Ｂ−５】
2009515883.tif 000018
【００４４】
【表１Ｂ−６】
2009515883.tif 000019
【００４５】
【表１Ｂ−７】
2009515883.tif 000020
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグ。
【００４６】
表１Ｃの以下の化合物も開示する。
【００４７】
【表１Ｃ】
2009515883.tif 000021
または薬学的に受容可能なその塩、溶媒和物もしくはエステル。
【００４８】
上記に、また本開示を通して用いる場合、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものと理解されるべきである。
【００４９】
「患者」はヒトと動物の両方を含む。
【００５０】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００５１】
「アルキル」は、その鎖の中に約１〜約２０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、その鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個もしくは複数の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキル」は、直鎖でも分枝鎖でもよいその鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてよく、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立に選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００５２】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは約２〜約６個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルケニル」は直鎖でも分枝鎖でもよいその鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換されていてよく、各置換基はハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から独立に選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが含まれる。
【００５３】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を取り除いて得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレンおよびプロピレンが含まれる。
【００５４】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、その鎖の中に約２〜約１５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子、より好ましくは約２〜約４個の炭素原子をその鎖の中に有する。分枝鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１個もしくは複数の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖と結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖でも分枝鎖でもよいその鎖の中の約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが含まれる。「アルキニル」は、置換されていないか、または、同じであっても異なっていてもよい１個もしくは複数の置換基で必要に応じて置換されていてよく、各置換基はアルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から独立に選択される。
【００５５】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書で定義の１個もしくは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００５６】
「ヘテロアリール」は、環原子のうちの１個または複数が、単独かまたは組み合わせて炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同じであっても異なっていてもよい、本明細書で定義の１個もしくは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。ヘテロアリール語幹（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシドとなっていてよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキサインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが含まれる。「ヘテロアリール」という用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなどの部分的に飽和したヘテロアリール部分も指す。
【００５７】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、そのアリールおよびアルキルが上記した通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００５８】
「アルキルアリール」は、そのアルキルおよびアリールが上記した通りであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合はアリールを介している。
【００５９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なっていてもよい本明細書で定義の１個もしくは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。
【００６０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどが含まれる。
【００６１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、同じであっても異なっていてもよい本明細書で定義の１個もしくは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【００６２】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記定義）を介して親コアと結合している上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが含まれる。
【００６３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。
【００６４】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族または非芳香族の環系と結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−および−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群から独立に選択される。但し、Ｙ１およびＹ２は同じであっても異なっていてもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびアラルキルからなる群から独立に選択される。「環系置換基」は、環系の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１個ずつのＨ）を同時に置き換える単一部分を意味することもできる。そうした部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などであり、これらは例えば、
【００６５】
【化３９】
2009515883.tif 000022
などの部分を形成する。
【００６６】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどが含まれる。
【００６７】
「ヘテロシクリル」は、環系中の原子の１つまたは複数が、単独かまたは組み合わせて炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式または多環式環系を意味する。環系内には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリル語幹の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護された形で存在することができる。そうした保護も本発明の一部であるものとみなされる。ヘテロシクリルは、同じであっても異なっていてもよい本明細書で定義の１個もしくは複数の「環系置換基」で必要に応じて置換されていてよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味することもできる。そうした部分の例は、ピロリドン：
【００６８】
【化４０】
2009515883.tif 000023
である。
【００６９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが含まれる。
【００７０】
「ヘテロシクレニル」は、環系中の原子の１つまたは複数が、単独かまたは組み合わせて炭素以外の元素、例えば窒素原子、酸素原子または硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む非芳香族の単環式または多環式環系を意味する。環系内には隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニル語幹の前の接頭語のアザ、オキサまたはチアは、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子としてそれぞれ存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、「環系置換基」が上記定義通りである１個もしくは複数の環系置換基で必要に応じて置換されていてよい。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子は必要に応じて酸化されて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていてよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチアゾール、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系の同一炭素原子上の２つの利用可能な水素を同時に置き換える単一部分（例えば、カルボニル）を意味することもできる。そうした部分の例は、ピロリジノン：
【００７１】
【化４１】
2009515883.tif 000024
である。
【００７２】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記定義）を介して親コアと結合している上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【００７３】
本発明のヘテロ原子を含む環系において、Ｎ、ＯまたはＳと隣接する炭素原子上にヒドロキシル基は存在せず、また、別のヘテロ原子と隣接する炭素原子上にＮ基またはＳ基は存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば次の環、
【００７４】
【化４２】
2009515883.tif 000025
において、２および５と番号をつけた炭素と直接結合している−ＯＨは存在しない。
【００７５】
本発明の特定の実施形態においては、例えば、次の部分
【００７６】
【化４３】
2009515883.tif 000026
などの互変異性形態は、同等であると考えられることにも留意されたい。
【００７７】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが上記通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは低級アルキニルおよび低級アルキル基を含む。親部分との結合はアルキルを介している。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【００７８】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが上記通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチルおよびキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分との結合はアルキルを介している。
【００７９】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【００８０】
「アシル」は、その種々の基が上記通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。好ましいアシルは低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが含まれる。
【００８１】
「アロイル」はアリール基が上記通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが含まれる。
【００８２】
「アルコキシ」はアルキル基が上記通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８３】
「アリールオキシ」はアリール基が上記通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８４】
「アラルキルオキシ」はアラルキル基が上記通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−ナフタレンメトキシまたは２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００８５】
「アルキルチオ」はアルキル基が上記通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８６】
「アリールチオ」はアリール基が上記通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオが含まれる。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８７】
「アラルキルチオ」はアラルキル基が上記通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合は硫黄を介している。
【００８８】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００８９】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００９０】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００９１】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基はアルキル基が低級アルキルである基である。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００９２】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００９３】
「置換（された）」という用語は、存在する状態下での指定された原子の正規の原子価を超えることはなく、かつ、置換によって安定な化合物がもたらされるという前提で、指定された原子上の１つまたは複数の水素が、示された群から選択されたもので置き換えられることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そうした組合せが安定な化合物をもたらす場合のみ許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度に単離し、かつ効果的な治療薬へ処方するのに耐えられる十分に堅牢な化合物を意味する。
【００９４】
「必要に応じて置換された」という用語は、指定された基、ラジカルまたは部分による必要に応じた置換を意味する。
【００９５】
化合物についての「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」という用語は、合成プロセスもしくは天然資源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物についての「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」という用語は、本明細書に記載されているか、または当業者に周知である標準的な分析技術で特性評価することができる十分な純度で、本明細書に記載されているか、または当業者に周知である精製プロセスによって得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【００９６】
本明細書での本文、スキーム、実施例および表において、充足されていない原子価を有する任意の炭素ならびにヘテロ原子は、その原子価を充足させるのに十分な数の水素原子を有するとみなされることにも留意すべきである。
【００９７】
化合物中の官能基が、「保護（されている）」と称されている場合、この化合物を反応にかけた際に、その基が、保護された部位での望ましくない副反応を排除するように修飾された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、また、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１年）、Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な参考書を参照することによって理解される。
【００９８】
任意の構成要素または式ＩＩＩにおいて、いずれかの変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のいずれの出現におけるその定義からも独立である。
【００９９】
本明細書で用いる「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品、ならびに指定された量での指定された成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の製品を包含することが意図される。
【０１００】
本明細書では、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も考慮する。プロドラッグに関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻であるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７年）ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７年）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、式（Ｉ）の化合物またはその化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解などの様々な機構（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによって）によって起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻であるＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年に提供されている。
【０１０１】
例えば、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に受容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含むことができる。
【０１０２】
同様に、式（Ｉ）の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルもしくはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は天然に存在するＬ−アミノ酸から独立に選択される）、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去によって得られる基）などの基で置き換えることによって形成することができる。
【０１０３】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含む場合、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を、例えばＲ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立に（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１はＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などの基で置き換えることによって形成することができる。
【０１０４】
本発明の１つまたは複数の化合物は溶媒和されていない形態か、または水、エタノールなどの薬学的に受容可能な溶媒で溶媒和された形態で存在することができ、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」は本発明の化合物の１個または複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含めて様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。特定の例では、例えば１個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取りこまれている場合、溶媒和物を単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノールによる溶媒和物、メタノールによる溶媒和物などが含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０１０５】
本発明の１つまたは複数の化合物は、溶媒和物へ必要に応じて転換させることができる。溶媒和物の調製は一般に公知である。すなわち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、第９３巻（３）、６０１〜６１１頁（２００４年）は、抗真菌性フルコナゾールの酢酸エチル中での溶媒和物の調製、または水からのその調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、第５巻（１）、第１２項（２００４年）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３〜６０４頁（２００１年）に記載されている。非限定的な一般的プロセスは、本発明の化合物を周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水またはその混合物）中に溶解させるステップと、結晶を生成させるのに十分な速度でこの溶液を冷却し、次いで標準的な方法でそれを単離するステップを含む。例えばＩ．Ｒ．分光法などの分析技術によって、結晶中に溶媒和物（または水和物）として溶媒（または水）が存在することが示される。
【０１０６】
「有効量」または「治療有効量」は、上記疾患を阻害し、望ましい治療、改善、抑制または予防する効果を生みだすのに効果的な本発明の化合物または組成物の量を表すことを意味する。
【０１０７】
式ＩＩＩの化合物は塩（これも本発明の範囲内にある）を形成することができる。本明細書の式ＩＩＩの化合物への言及は、別段の指定のない限り、その塩への言及も含むと理解される。本明細書で用いる「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸で形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成される塩基性塩を指す。さらに、式ＩＩＩの化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールであるがこれらに限定されない）と、酸性部分（例えば、カルボン酸であるがこれらに限定されない）を含む場合、両性イオン（「内部塩」）を形成することができ、これらも本明細書で用いる「塩」という用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能である）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、式ＩＩＩの化合物と、ある量（例えば、当量）の酸または塩基とを媒体（例えば、塩がその中で沈澱する媒体）中で反応させるか、あるいは水性媒体中でそれらを反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成させることができる。
【０１０８】
例示的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても公知である）などが含まれる。さらに、塩基性の薬学的化合物から、薬学的に有用な塩を形成するのに適していると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２年）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７年）第６６巻（１）１〜１９頁；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６年）第３３巻２０１〜２１７頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６年）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．のウェブサイト）に考察されている。これらの開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１０９】
例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機アミン）との塩ならびにアミノ酸（例えば、アルギニン、リジン）との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキルスルフェート（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）その他などの薬剤で四級化され得る。
【０１１０】
そうしたすべての酸塩および塩基塩は、本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であることが意図され、すべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のためには対応化合物の遊離形態と同等であると考えられる。
【０１１１】
本発明の化合物の薬学的に受容可能なエステルには以下の群が含まれる。すなわち：（１）エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えばハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで必要に応じて置換されたフェニル）から選択されるヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステルまたは三リン酸エステルである。リン酸エステルは、例えばＣ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体、または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
【０１１２】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは互変異性型（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）で存在することができる。本明細書ではそうしたすべての互変異性型も本発明の一部であると考えられる。
【０１１３】
式（Ｉ）の化合物は不斉中心すなわちキラル中心を含むことができ、したがって、様々なその立体異性体形態で存在することができる。式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体形態ならびにその混合物（ラセミ混合物を含む）は本発明の一部を形成することが意図される。さらに本発明は、すべての幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス形とトランス形の両方ならびにその混合物は本発明の範囲に包含される。
【０１１４】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィー法および／または分別結晶法などによって、物理化学的差異を基にして個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学的活性化合物（例えば、キラル添加剤（キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物など）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に転換させ、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転換（例えば、加水分解）させることによって分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、これらも本発明の一部であるものとする。鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することもできる。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物が異なる互変異性体形態で存在することも可能であり、そうしたすべての形態も本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる。
【０１１６】
鏡像異性体形態（不斉炭素が存在していなくても存在することができる）、回転異性体形態、アトロプ異性体形態およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基の不斉炭素に起因して存在することができるものなどの、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにそのプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は本発明の範囲内であると考えられ、位置異性体（例えば４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）もまた同様である。（例えば式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス形とトランス形との両方ならびにその混合物は本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のすべてのケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば実質的に他の異性体を含まないくてもよく、混合されて（例えば、ラセミ化合物として、あるいは他のすべての立体異性体または他の選択された立体異性体と混合されて）いてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年命名規則（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ）により定義されているＳ配置またはＲ配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同等に適用されることが意図される。
【０１１７】
本発明は、１つまたは複数の原子が、自然界で通常見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられていること以外は本明細書で記載されるものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例には、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。
【０１１８】
式（Ｉ）の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基体組織分布アッセイにおいて有用である。調製の容易さやその検出能のため、トリチウム化した（すなわち、３Ｈ）同位体や炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体が特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性によってもたらされるある種の治療上の利点が得られ得る（例えば、インビボでの半減期が長くなるか、または必要用量が減少する）。したがって、状況によってはそれが好ましいことがある。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は一般に、以下のスキームおよび／または実施例に開示するものと同様の以下の手順により、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬で置き換えることによって調製することができる。
【０１１９】
式ＩＩＩの化合物ならびに式ＩＩＩの化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多型形態は本発明に含まれることが意図される。
【０１２０】
本発明による化合物は薬理学的特性を有する。具体的には、式ＩＩＩの化合物は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３β）などの阻害剤などのプロテインキナーゼの阻害剤であり得る。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）には、例えばＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８が含まれる。式ＩＩＩの新規な化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌病、神経障害／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、眼網膜症）、神経細胞疾患、脱毛症および心臓血管疾患などの治療に有用であることが期待される。これらの疾患や障害の多くは上記に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙されている。その開示を参照により本明細書に組み込む。
【０１２１】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は以下のもの、すなわち癌腫、膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌を含む）、頭頸部癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮癌腫を含む）；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；
急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む骨髄細胞系列の造血器腫瘍；
線維肉腫および筋肉腫を含む間葉起源の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を含む中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、ゼノデロマピグメントーズム、ケラトクタントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫を含む他の腫瘍を含むがこれらに限定されない様々な癌の処置に有用であり得る。
【０１２２】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾病プロセス、例えば良性前立腺肥大症、家族性大腸ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術に続く再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症の処置に有用な可逆的細胞増殖抑制剤として作用することができる。
【０１２３】
ＣＤＫ５がタウタンパク質のリン酸化反応に関わっているという最近の研究結果（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（１９９５年）第１１７巻、７４１〜７４９頁）によって示唆されるように、式ＩＩＩの化合物はアルツハイマー病の処置にも有用であり得る。
【０１２４】
式ＩＩＩの化合物はアポトーシスを誘発または阻害することができる。様々なヒトの疾患において、アポトーシス応答は異常である。アポトーシスのモジュレーターとしての式ＩＩＩの化合物は、癌（上記に挙げた種類のものを含むが、それらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）、ＨＩＶ感染個体におけるＡＩＤＳ進行の予防、自己免疫疾患（全身性狼瘡、エリテマトーデス、自己免疫媒介の糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病を含むが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含むが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞症に伴う虚血性傷害、脳卒中および再かん流傷害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘発性またはアルコール関連性肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血を含むが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗しょう症および関節炎を含むが、これらに限定されない）アスピリン過敏性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌性疼痛の処置に有用である。
【０１２５】
ＣＤＫの阻害剤としての式ＩＩＩの化合物は、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節することができる。したがって、これらの薬剤はウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒト乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない）の処置に有用である。
【０１２６】
式ＩＩＩの化合物は癌の化学的予防にも有用である。化学的予防は、変異原性事象を開始するのを阻止するか、あるいは、すでに侵襲を受けている前悪性細胞の進行を阻止するかまたは腫瘍再発を阻止することによって、浸潤性の癌の進行を抑制することと定義される。
【０１２７】
式ＩＩＩの化合物は腫瘍の血管新生および転移を阻止するのにも有用であり得る。
【０１２８】
式ＩＩＩの化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えばプロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプター、ＩＧＦレセプター、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌの阻害剤としても作用することができ、したがって、他のプロテインキナーゼに伴う疾患の処置に有効である。
【０１２９】
本発明の他の局面は、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物、または前記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を治療有効量で哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することによって、ＣＤＫの伴う疾患または状態を有する哺乳動物を処置する方法である。
【０１３０】
好ましい投薬量は約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の式ＩＩＩの化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である。
【０１３１】
本発明の化合物は、放射線治療などの抗癌治療の１つまたは複数ならびに／または細胞増殖抑制剤、細胞毒性薬（ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシン）などであるが、これに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン（またはＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポチロンなど）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジレートシンターゼ阻害剤（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗物質（メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｘｔｒｅｘａｔｅ）など）；アルキル化剤（テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）など；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミドまたはＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）またはＪａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤）など；シグナル伝達阻害剤（イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、タルセバ（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼ阻害剤）など；例えばイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、ペグイントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）などのインターフェロン；ホルモン療法併用；アロマターゼ併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビンからなる群から選択される１種または複数の抗癌剤と併用して（同時または逐次的に投与される）有用であり得る。
【０１３２】
他の抗癌剤（抗新生物剤としても公知である）には、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケイド、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポゾーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、イホスフォミド、リツキシマブ、Ｃ２２５およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３３】
固定用量として処方する場合、そうした組合せ製品では、本明細書で記載する用量範囲内の本発明の化合物と、その用量範囲での他の薬学的に活性な薬剤および治療との組み合わせを使用する。例えば、ＣＤＣ２阻害剤であるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎｅ）は、アポトーシスを誘発するのに、既知の細胞毒性薬と相乗的に作用することが分かっている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．（１９９５年）第１０８号、２８９７頁）。併用処方が適切でない場合、式ＩＩＩの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬と逐次的に投与することもできる。本発明は投与の順序に関して限定されるものではなく、式ＩＩＩの化合物は、既知の抗癌剤または細胞毒性薬の投与の前でも後でも投与することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤との投与の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７年）第５７号、３３７５頁。そうした技術は当業者ならびに担当医の技術の範囲内である。
【０１３４】
したがって、一局面では、本発明は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物または薬学的に受容可能なその塩もしくは溶媒和物と、ある量の少なくとも１種の上記の抗癌治療および抗癌剤（化合物／治療の量は所望の治療効果をもたらす）を含む組合せを含む。
【０１３５】
本発明の化合物の薬理学的特性は多くの薬理学的アッセイにより確認することができる。後述する、例としての薬理学的アッセイは本発明の化合物およびその塩を用いて実施された。
【０１３６】
本発明はまた、少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物または薬学的に受容可能な前記化合物塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物に関する。
【０１３７】
本発明で記載の化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体製剤には、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が含まれる。散剤および錠剤は約５〜約９５％の活性成分を含むことができる。適切な固体キャリアは当該分野で周知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖類またはラクトースがある。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は経口投与に適した固体投薬形態として用いられ得る。様々な組成物のための薬学的に受容可能なキャリアおよび製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版（１９９０年）、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
【０１３８】
液体製剤には液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例として、非経口の注射については水溶液または水−プロピレングリコール溶液、または経口液剤、懸濁剤および乳剤については甘味剤および乳白剤の添加を挙げることができる。液体製剤は経鼻投与用の液剤も含むことができる。
【０１３９】
吸入に適したエアロゾル製剤は溶液および粉末状の固形剤を含むことができ、これは、薬学的に受容可能なキャリア（不活性な圧縮ガス（例えば窒素）など）と組み合わせることができる。
【０１４０】
経口または非経口のいずれかでの投与のための液体製剤へ、使用する直前に転換されるように意図された固体製剤も含まれる。そうした液体形態には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。
【０１４１】
本発明の化合物は経皮的に送達することもできる。経皮組成物はクリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳剤の形態をとることができ、この目的のために当該分野で慣用的であるようなマトリックスまたはレザバ型の経皮パッチの中に含めることができる。
【０１４２】
本発明の化合物は皮下送達することもできる。
【０１４３】
化合物は経口投与することが好ましい。
【０１４４】
薬学的製剤は単位投薬形態であることが好ましい。そうした形態では、薬学的製剤は適当な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するための有効量を含む適切なサイズの単位用量に分割される。
【０１４５】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な用途に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの範囲で変えるかまたは調節することができる。
【０１４６】
用いられる実際の用量は、患者の要求内容および処置を受ける状態の重篤度に応じて変えることができる。特定の状態に対する適切な投薬レジメンの決定は当該分野の技術の範囲内である。便宜上、合計日量は必要に応じて、その日の中で分割して投与することができる。
【０１４７】
本発明の化合物および／または薬学的に受容可能なその塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および大きさ、ならびに処置を受ける症状の重篤度などの要素を考慮しながら、担当医の判断によって調節される。経口投与のための典型的な推奨日量レジメンは、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲で、これを２つから４つに分割したものであり得る。
【０１４８】
本発明の他の局面は、治療有効量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤を含むキットである。
【０１４９】
本発明のさらに他の局面は、ある量の少なくとも１つの式ＩＩＩの化合物または前記化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、およびある量の少なくとも１つの上記の抗癌治療および／または抗癌剤を含むキットであって、２つ以上の成分のその量が所望の治療効果をもたらすキットである。
【０１５０】
本明細書で開示する本発明を、以下の調製方法および実施例で例示する。これらは、本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。代替の機構経路および類似の構造は当業者に明らかである。
【０１５１】
ＮＭＲデータを示す場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかにより得られたものであり、そのデータを、Ｍｅ４Ｓｉからの低磁場へのｐｐｍとして報告し、プロトン数、多重度、およびヘルツでの結合定数を括弧内に示す。ＬＣ／ＭＳデータを示す場合、分析はＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計とＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を用いて実施した。保持時間と観察された親イオンを示す。
【０１５２】
以下の溶媒および試薬は、括弧内のその略号で参照することができる。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：Ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光学法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。
【実施例】
【０１５３】
調製実施例、実施例、化合物および関連情報を含む米国特許第６，９１９，３４１号の第２６欄から第８６欄の開示を参照により本明細書に組み込み、簡潔にするため、ここではこれを繰り返さない。必要に応じて、その開示はすべて本発明で適用できることを理解すべきである。以下に追加的な実施例、化合物および関連情報を示す。
【０１５４】
表１Ｂおよび表１Ｃの化合物を以下のようにして調製した。
【０１５５】
（実施例１００）
【０１５６】
【化４４】
2009515883.tif 000027
２，３−ジクロロピラジン（５０ｇ、０．３４ミリモル）と濃水酸化アンモニウム溶液（２００ｍＬ）の混合物を、密閉圧力容器内で８５℃で４日間攪拌した。この混合物を２５℃に冷却し、水（２００ｍＬ）を加え、この混合物を濾過した。その固形物を水（４００ｍＬ）、続いてジクロロメタン（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。化合物１００を白色固形物３２．５ｇ（７３％）として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、６．７９（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
（実施例１０１）
【０１５８】
【化４５】
2009515883.tif 000028
α−ブロモジエチルアセタール（５１．６ｍＬ、３３２．７ミリモル、２．５当量）を７．７ｍＬのＨＢｒ（濃厚）と８０ｍＬのＨ２Ｏの溶液に加えた。反応物を還流下で１時間加熱した。反応物を冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回（２×）抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を一緒にし、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで濃縮した。この物質は、ロタバップ（ｒｏｔａｖａｐ）に長時間かけるか、または高真空下に置くと、ロタバップに残らなかった。油状残渣をＤＭＥ（２００ｍＬ）と混合し、２−アミノ−３−クロロピラジン（２、１７．２４０ｇ、１３３．１ミリモル）を加えた。濃ＨＢｒ（１〜１．５ｍＬ）を加え、反応物を還流下で加熱した。不均一な反応混合物は１０〜１５分後に均一になる。約３０分後、沈殿物が生成し始める。還流下で１時間後、黒色の反応物を室温に冷却し、濾過し、Ｅｔ２Ｏ（４×、７５ｍＬ）で洗浄して化合物１０１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳは２つの生成物の混合物（ＬＣにより１つの生成物、ＭＳにより２つの生成物）を示している。ＭＳによれば、Ｘ＝Ｃｌ（大部分）の質量、ＭＨ＋＝１５４（ｍ／ｚ）と、Ｘ＝Ｂｒ（少量部分）の質量、ＭＨ＋１９８（ｍ／ｚ）が存在する。この混合物から生成物をＨＢｒ塩として約９０％の収率で得た。
【０１５９】
（実施例１０２）
【０１６０】
【化４６】
2009515883.tif 000029
７−ハロ化合物１０１（４．９２ｇ、２０．２ミリモル）を、室温でＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中のＢｒ２（１．５４ｍＬ、３０．０ミリモル）と混合した。５〜１０分後、反応物は均一になった。１．５時間後、沈殿物が生成し始めた。反応物を室温で３日間攪拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の１０％イソ−ＰｒＯＨに取り、飽和ＮａＨＣＯ３（２×、１００ｍＬ）、１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して４．４６０ｇの生成物である化合物１０２（９１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１０３）
【０１６２】
【化４７】
2009515883.tif 000030
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の化合物１０２（１３．０ｇ、５５．９ミリモル）の溶液に、ナトリウムメタンチオラート（４．７０ｇ、６７．０８ミリモル）をＤＭＳＯ溶液（１００ｍＬ）として室温で加えた。反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。混合物を２５℃に冷却し、ブライン溶液（３００ｍＬ）に加え、１０％ＩＰＡ／ジクロロメタン（３００ｍＬ、３×）で抽出した。一緒にした有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘキサン（１：１））で精製して化合物１０３を黄色固形物１０ｇ（７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１０４）
【０１６４】
【化４８】
2009515883.tif 000031
１，２−ジメトキシエタン（１５０ｍＬ）および水（３７ｍＬ）中の化合物１０３（５．０ｇ、１７．８ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７．４４ｇ、３５．７ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４６ｇ、１０モル％）、炭酸ナトリウム（９．５０ｇ、８９．５ミリモル）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチルから５％メタノール／酢酸エチルへ）で精製して化合物１０４をベージュ色の固形物３．８０ｇ（８６％）として得た。
【０１６５】
【化４９】
2009515883.tif 000032
（実施例１０５）
【０１６６】
【化５０】
2009515883.tif 000033
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１０４（３．０ｇ、１２．２ミリモル）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（５．７５ｇ、２５．６ミリモル）を室温で一括して加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／酢酸エチル）により反応が完了していることが示された。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して暗黄色油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％メタノール／酢酸エチル）で精製して化合物１０５を黄色固形物２．１０ｇ（６２％）として得た。
【０１６７】
【化５１】
2009515883.tif 000034
（実施例１０６）
【０１６８】
【化５２】
2009515883.tif 000035
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の対応する芳香族アミン（２当量）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散物、２当量）を用いて室温で１５分間処理した。次いで化合物１０５（１当量）をこの溶液に室温で加え、この溶液を室温で１時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（１０％メタノール／酢酸エチル）により反応が完了していることが示された。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）で希釈した。Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製し、塩酸塩に転換させて化合物１０６を得た。
【０１６９】
（実施例１０６−１〜１０６−８３）
調製実施例１０６で示した手順と基本的には同じ手順で、表８の欄２に示した化合物を化合物１０５から調製することができる。
【０１７０】
【表２−１】
2009515883.tif 000036
【０１７１】
【表２−２】
2009515883.tif 000037
【０１７２】
【表２−３】
2009515883.tif 000038
【０１７３】
【表２−４】
2009515883.tif 000039
【０１７４】
【表２−５】
2009515883.tif 000040
【０１７５】
【表２−６】
2009515883.tif 000041
【０１７６】
【表２−７】
2009515883.tif 000042
【０１７７】
【表２−８】
2009515883.tif 000043
【０１７８】
【表２−９】
2009515883.tif 000044
【０１７９】
【表２−１０】
2009515883.tif 000045
【０１８０】
【表２−１１】
2009515883.tif 000046
【０１８１】
【表２−１２】
2009515883.tif 000047
【０１８２】
【表２−１３】
2009515883.tif 000048
【０１８３】
【表２−１４】
2009515883.tif 000049
【０１８４】
【表２−１５】
2009515883.tif 000050
【０１８５】
【表２−１６】
2009515883.tif 000051
【０１８６】
【表２−１７】
2009515883.tif 000052
【０１８７】
【表２−１８】
2009515883.tif 000053
（実施例１０７）
表９の欄２に示す化合物を以下のようにして調製した。
【０１８８】
【化５３】
2009515883.tif 000054
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の化合物１０５（１当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（１０当量）と対応する脂肪族アミン（２当量）を室温で加えた。反応物を終夜かけて５０℃に加熱した。反応のＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了していることを示している。反応粗混合物を濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製し、塩酸塩に転換させて化合物１０７を白色固形物として得た。
【０１８９】
【表３−１】
2009515883.tif 000055
【０１９０】
【表３−２】
2009515883.tif 000056
【０１９１】
【表３−３】
2009515883.tif 000057
【０１９２】
【表３−４】
2009515883.tif 000058
（実施例１０８）
【０１９３】
【化５４】
2009515883.tif 000059
化合物１０２（２．００ｇ、８．６ミリモル）、濃ＮＨ４ＯＨ（６０ｍＬ）水溶液および２−プロパノール（６ｍＬ）の混合物を密閉圧力容器内で８５℃で３日間攪拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、水（１２０ｍＬ）で希釈し、２５℃で１０分間攪拌した。得られた不均一溶液を濾過し、固形物を水（３×）で洗浄し、終夜かけて空気乾燥した。これによって、化合物１０８をベージュ色の固形物１．５０ｇ（８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｂｓ，２Ｈ）。
【０１９４】
（実施例１０９）
【０１９５】
【化５５】
2009515883.tif 000060
１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の中の化合物１０８（１．５０ｇ、７．１０ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．９４ｇ、１４．２ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５８ｇ、１０モル％）、炭酸ナトリウム（３．７５ｇ、３５．４ミリモル）の混合物をアルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２５％メタノール／酢酸エチル→１５％メタノール／酢酸エチル）で精製して化合物１０９を灰色固形物１．５０ｇ（９９％）として得た。
【０１９６】
【化５６】
2009515883.tif 000061
（実施例１１０）
【０１９７】
【化５７】
2009515883.tif 000062
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物１０９（１当量）の溶液を、ＮａＨ（油中６０％分散物、１．２当量）を用いて室温で１５分間処理した。次いで、対応するイソシアナート（１当量）をこの溶液に室温で加え、得られた溶液を終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了していることが示されたら、反応混合物を濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製し、塩酸塩に転換させて化合物１１０−１〜１１０−４を得た。
【０１９８】
【表４】
2009515883.tif 000063
（実施例１１１）
【０１９９】
【化５８】
2009515883.tif 000064
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のニコチン酸（２５．０ｍｇ、０．２０３ミリモル）の溶液に、化合物１０９（６５．２ｍｇ、０．３０４ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５９ｍＬ、０．９１ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、０℃（氷浴）に冷却し、次いでＨＡＴＵ（１１５．６ｍｇ、０．３０４ミリモル）および触媒のＤＭＡＰを加えた。反応混合物を室温に加温し、次いで７０℃に加熱し、終夜攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析により反応が完了していることが示された。反応混合物を濃縮した。Ｐｒｅｐ−ＬＣで精製し、塩酸塩に転換させて化合物１１１を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７８分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１６Ｈ１３Ｎ７Ｏについて計算した質量、３１９．１２；実測値ＭＨ＋（ＬＣ／ＭＳ）３２０．２（ｍ／ｚ）。
【０２００】
（実施例１１２）
【０２０１】
【化５９】
2009515883.tif 000065
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール塩酸塩（５．００ｇ、３３．２ミリモル）を水（３５ｍＬ）に加えた。不溶物を濾過し、２Ｎ  ＮａＯＨを加えて濾液のｐＨを１０に調整した。混合物を５分間攪拌し、エチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、水層をＮａＣｌで飽和させ、エチルエーテル（１００ｍＬ、２×）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮して化合物１１２を暗橙色の油状物３．１２ｇ（８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．５（ｂｓ，２Ｈ）、５．９（ｓ，１Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）。
【０２０２】
５−アミノ−３−メチルイソチアゾール（１．００ｇ、８．７５ミリモル）をアルゴン雰囲気下、ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中でスラリー化した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５６ｇ、８．７５ミリモル）を、このアミンのスラリーに室温で１０分かけて少しずつ添加した。反応物を６５℃で１．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン１：１）は反応が完了していることを示している。反応混合物を室温に冷却し、エチルエーテル（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を３０分間で５℃に冷却し、濾過して固形物質を除去した。濾液を濃縮して暗赤色固形物を得た。これを酢酸エチル中に溶解し、水（１００ｍＬ、２×）で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して化合物１１２を暗赤色固形物（１．４９ｇ、８８％）として得た。これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．７（ｂｓ，２Ｈ）、２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０２０３】
（実施例１１３）
【０２０４】
【化６０】
2009515883.tif 000066
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中のチオフェン２−カルボン酸（１．００ｇ、７．８ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１５ｇ、７．８０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８ミリモル）の溶液を還流下で５時間加熱し、その時点で薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮してベージュ色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して化合物１１３を白色固形物１．０７ｇ（６９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．８７（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．５（ｄｄ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
（実施例１１４）
【０２０６】
【化６１】
2009515883.tif 000067
化合物１１３（０．２０ｇ、１．００ミリモル）の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液中、５０℃で２時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して化合物１１４を灰色固形物０．１３ｇ（９６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例１１５）
【０２０８】
【化６２】
2009515883.tif 000068
ｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）中の４−メチルチオフェン−２カルボン酸（１．００ｇ、７．０３ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９４ｇ、７．０３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．９８ｍＬ、７．０３ミリモル）の溶液を、還流下で５時間加熱した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濃縮してベージュ色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２  ＤＣＭ／ヘキサン）で精製して化合物１１５を白色固形物０．９６ｇ（６４％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、２．０８（ｓ，Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】
（実施例１１６）
【０２１０】
【化６３】
2009515883.tif 000069
化合物１１５（０．２１ｇ、１．００ミリモル）の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液中、５０℃で２時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して化合物１１６を灰色固形物０．１４ｇ（９１％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｂｓ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１１７）
【０２１２】
【化６４】
2009515883.tif 000070
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／５ｍＬ）中のイソチアゾール５−カルボン酸メチルエステル（０．５０ｇ、３．４９ミリモル）の溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（５．２４ｍＬ、５．２４ミリモル）を室温で加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィーにより反応が完了していることが示された。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２に酸性化すると沈殿物が生成した。これを濾過し乾燥して化合物２をベージュ色の固形物０．３５ｇ（７６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６９（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）。
【０２１３】
（実施例１１８）
【０２１４】
【化６５】
2009515883.tif 000071
ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中の化合物１１７（０．３５ｇ、２．６７ミリモル）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５７ｍＬ、２．６７ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３７ｍＬ、２．６７ミリモル）の溶液を還流下で５時間加熱した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。一緒にしたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮してベージュ色の固形物を得た。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して化合物１１８を白色固形物０．２４５ｇ（４６％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１５（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
【０２１５】
（実施例１１９）
【０２１６】
【化６６】
2009515883.tif 000072
化合物１１８（０．２５ｇ、１．２２ミリモル）の溶液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液中、５０℃で２時間攪拌した。その時点で、薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ヘキサン）により反応が完了していることが示された。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルで希釈し、超音波処理し、濃縮して化合物１１９を灰色固形物０．１５ｇ（９３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０９（ｄ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，１Ｈ）。
【０２１７】
（実施例１２０）
【０２１８】
【化６７】
2009515883.tif 000073
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−ニトロフェノール（０．３５ｇ、２．４８ミリモル、１．００当量）、トリフェニルホスフィン（０．６８ｇ、２．６１ミリモル、１．０５当量）およびＢｏｃ−Ｌ−プロリノール（０．５３ｇ、２．６１ミリモル、１．０５当量）の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．５１ｍＬ、２．６１ミリモル、１．０５当量）を室温で滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。濃縮とクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）により精製して表題化合物を粘性の油状物（０．３９ｇ、４８％）として得た。
【０２１９】
（実施例１２１）
【０２２０】
【化６８】
2009515883.tif 000074
エタノール中の（Ｓ）−２−（３−ニトロ−フェノキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下（バルーン圧力で１気圧）で３．５時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを用いてセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）層で濾過した。濃縮して表題化合物を透明な油状物（０．３１６ｇ、９０％）として得た。
【０２２１】
【化６９】
2009515883.tif 000075
（実施例１２２）
【０２２２】
【化７０】
2009515883.tif 000076
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＮａＨ（０．１７ｇ、４．４ミリモル、１．１当量）の懸濁液に、（３Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−ピロリジノール（０．７５ｇ、４．０ミリモル、１．００当量）を室温で一括して添加した。２０分間攪拌した後、３−フルオロニトロベンゼン（０．５１ｇ、３．６ミリモル、０．９０当量）を滴下し、得られた懸濁液を室温でさらに１．５時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗製残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製して３−（３−ニトロフェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明るい黄色の油状物（０．６７６ｇ、６０％）として得た。
【０２２３】
（実施例１２３）
【０２２４】
【化７１】
2009515883.tif 000077
エタノール中の３−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６７６ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）の懸濁液を水素雰囲気下（バルーン圧力で１気圧）で１６時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを用いてセライト層で濾過した。濃縮して表題化合物を透明な油状物（０．５２９ｇ、８７％）として得た。
【０２２５】
【化７２】
2009515883.tif 000078
（実施例１２４）
【０２２６】
【化７３】
2009515883.tif 000079
ＤＭＳＯ（４ｍＬ）中のＮａＨ（０．１６５ｇ、４．１４ミリモル、１．１当量）の懸濁液に、１−ＢＯＣ−４−ヒドロキシピペリジン（０．７９４ｇ、３．９４ミリモル、１．００当量）を室温で一括して加えた。２０分攪拌した後、３−フルオロニトロベンゼン（０．６２ｇ、４．３４ミリモル、１．１０当量）を滴下し、得られた懸濁液を室温でさらに１６時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えて反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ、３×）で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗橙色油状物（０．３９０ｇ、３１％）として得た。
【０２２７】
（実施例１２５）
【０２２８】
【化７４】
2009515883.tif 000080
エタノール中の４−（３−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３９０ｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１００ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下（バルーン圧力で１気圧）で１６時間攪拌した。反応混合物を、溶媒として酢酸エチルを用いてセライト層で濾過した。濃縮して４−（３−アミノ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な油状物（０．３５３ｇ、９０％）として得た。
【０２２９】
【化７５】
2009515883.tif 000081
（実施例１２６）
【０２３０】
【化７６】
2009515883.tif 000082
パートＡ
１／１のＴＨＦ／エタノール（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−メチル−ペンタ−２−エンニトリル（Ｈａｃｋｌｅｒ，Ｒ．Ｅ．、ら、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．１９８９年、１５７５〜１５７８頁）（０．７００ｇ、６．３５ミリモル、１．００当量）の溶液を０℃に冷却し、硫化水素ガスで約５分間処理した。管を密封し、９０℃（１６時間）で加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、注意深く排気し、反応混合物を濃縮した。粗製残渣をさらに精製することなくパートＢで用いた。
【０２３１】
パートＢ
ジエチルエーテル（７ｍＬ）中のパートＡからの粗製残渣と炭酸カリウム（１．３４ｇ、９．７１ミリモル、２．０当量）の懸濁液を還流下で加熱した。反応混合物に、エーテル（７ｍＬ）中のヨウ素（１．２ｇ、４．８５ミリモル、１．００当量）の溶液を滴下した。混合物を還流下でさらに２時間加熱した。水と酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣をクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）で精製して４４９ｍｇ（３−アミノ−４−メチル−ペンタ−２−エンニトリルに基づいて５０％の収率）の３−イソプロピルイソチアゾール−５−イルアミンをろう状の橙色固形物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．４６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｄｑ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）、（ＭＨ）＋（ＬＣＭＳ）１４３．１（ｍ／ｚ）。
【０２３２】
（実施例１２７）
【０２３３】
【化７７】
2009515883.tif 000083
表題化合物実施例１２７を、上記実施例１２６で示したのと同じ手順で調製した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）１４１．１（ｍ／ｚ）。
【０２３４】
（実施例１２８）
【０２３５】
【化７８】
2009515883.tif 000084
ＷＯ２００４／０１４９１０Ａ１（３２頁）に記載の手順によって、４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．０ミリモル）から調製した。粗製残渣を精製することなく次のステップで使用した。
【０２３６】
（実施例１２９）
【０２３７】
【化７９】
2009515883.tif 000085
１：１のＴＨＦ／エタノール（１０ｍＬ）中の粗４−（１−アミノ−２−シアノ−ビニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２８）の溶液を０℃に冷却し、硫化水素ガスで約５分間処理した。管を密封し、８５℃で４時間加熱した。反応容器を氷浴中で冷却し、注意深く排気し、反応混合物を濃縮した。粗製残渣を精製することなく次のステップで使用した。
【０２３８】
（実施例１３０）
【０２３９】
【化８０】
2009515883.tif 000086
ジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の、実施例１２９からの粗生成物と炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．０ミリモル）に、エーテル（６ｍＬ）中のヨウ素（１．０２ｇ、４．０ミリモル）の溶液を室温で滴下した。混合物を室温でさらに２時間攪拌した。水と酢酸エチルを加えた。水相を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。残渣を、クロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％酢酸エチル）で精製して２５０ｍｇの４−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに基づいて９％の収率）。
【０２４０】
【化８１】
2009515883.tif 000087
（実施例１３１）
【０２４１】
【化８２】
2009515883.tif 000088
トルエン（５０ｍＬ）中のベンジル４−（アミノカルボニル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシレート（２．７９ｇ、１０．６ミリモル、１．００当量）の懸濁液に、クロロカルボニルスルホニルクロリド（０．９７ｍＬ、１１．７ミリモル、１．１当量）を滴下した。得られた懸濁液を１時間還流させ、冷却し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して３−（２−オキソ−［１，３，４］オキサチアゾール−５−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを透明な淡黄色油状物として得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３２１．１（ｍ／ｚ）。
【０２４２】
（実施例１３２）
【０２４３】
【化８３】
2009515883.tif 000089
キシレン（１５ｍＬ）中の実施例１３１からの粗製残渣とプロピオン酸エチル（２ｍＬ）の溶液を、密封した管の中、１５０℃で４時間加熱した。濃縮し、クロマトグラフ精製（２５％酢酸エチルとヘキサン）して、３−（５−エトキシカルボニル−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと、３−（４−エトキシカルボニル−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１：１混合物（１．２４ｇ）として得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３７５．１（ｍ／ｚ）。
【０２４４】
（実施例１３３）
【０２４５】
【化８４】
2009515883.tif 000090
ＴＨＦ（２０ｍＬ）および１Ｎ  ＬｉＯＨ（６．７ｍＬ）中の実施例１３２からの残渣の溶液を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して３−（５−カルボキシ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルと３−（４−カルボキシ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを１：１混合物（１．０２ｇ）として得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４７．１（ｍ／ｚ）。
【０２４６】
（実施例１３４および１３４−１）
【０２４７】
【化８５】
2009515883.tif 000091
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）中の実施例１３３からの粗製残渣（１．０２ｇ、２．９４ミリモル、１．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２３ミリモル、１．１当量）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．７ｍＬ、３．２ミリモル、１．１当量）を室温で滴下した。得られた溶液を１時間還流し、濃縮した。その位置異性体をクロマトグラフ分離（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）して３−（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３４；Ｒｆ＝０．５０（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）、ＬＣＭＳ：（ＭＨ）＋＝４１８．１ｍ／ｚ）と、３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３４−１；Ｒｆ＝０．３１（ヘキサン中の１５％酢酸エチル）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４１８．１（ｍ／ｚ））を得た。
【０２４８】
（実施例１３５）
【０２４９】
【化８６】
2009515883.tif 000092
実施例１３４Ａからの粗製残渣をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温で４時間処理し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水の溶液から凍結乾燥した。３−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをさらに精製することなく使用した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。同じ方法を用いて３−（４−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを調製した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。
【０２５０】
（実施例１３５−１）
【０２５１】
【化８７】
2009515883.tif 000093
実施例１３４−１からの粗製残渣をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで室温で４時間処理し、次いで濃縮した。残渣をアセトニトリルおよび水の溶液から凍結乾燥した。３−（５−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルをさらに精製することなく使用した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。同じ方法を用いて３−（４−アミノ−イソチアゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを調製した。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３１８．２（ｍ／ｚ）。
【０２５２】
（実施例１３６〜１４１）
調製実施例１０６で示した手順と基本的には同じ手順で、欄３に示した化合物を欄２に示した化合物から調製した。
【０２５３】
【表５−１】
2009515883.tif 000094
【０２５４】
【表５−２】
2009515883.tif 000095
【０２５５】
【表５−３】
2009515883.tif 000096
（実施例１４２）
【０２５６】
【化８８】
2009515883.tif 000097
実施例１２１からの化合物（０．２５ｇ）の溶液を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液中、室温で２時間攪拌した。その時点で、ＬＣ  ＭＳ分析により反応が完了していることが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル、水で希釈し、凍結乾燥して化合物１４２を得た；ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．５０分、分子量計算値、３６６．１０；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６７．２（ｍ／ｚ）。
【０２５７】
実施例１４２で示した手順と基本的には同じ手順で、表１２の欄２に示した化合物から出発して、欄３に示した化合物を調製することができる。
【０２５８】
【表６−１】
2009515883.tif 000098
【０２５９】
【表６−２】
2009515883.tif 000099
（実施例１４８）
【０２６０】
【化８９】
2009515883.tif 000100
実施例１４１からの化合物（０．０５ｇ）とジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物をエバポレートして乾燥し、アセトニトリル−水（１：１）中に溶解し、凍結乾燥して生成物１４７を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．４９分、分子量計算値３８０．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８１．２（ｍ／ｚ）。
【０２６１】
（実施例１４８−１）
【０２６２】
【化９０】
2009515883.tif 000101
基本的に実施例１４８−１のプロセスは実施例１４８に記載の手順で調製することができる。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝２．６６分、分子量計算値３８０．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８１．２（ｍ／ｚ）。
【０２６３】
（実施例１４９）
【０２６４】
【化９１】
2009515883.tif 000102
調製実施例１０２からの混合ハロ生成物（３：１のＣｌ：Ｂｒ）（３．６７ｇ、１５．０ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン・２ＨＣｌ（４．７１ｇ、２２．５ミリモル）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１５．７ｍＬ、９０．２ミリモル）およびＮＭＰ溶媒（７５ｍＬ）と一緒にした。反応物を油浴中、１６０℃で１８時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへ増大する勾配を用いて２つのカラムで）で精製した。生成物１４８を、
【０２６５】
【化９２】
2009515883.tif 000103
により測定して９５％の純度で単離した。生成物を７７％、３．８３ｇの収率で単離した。
【０２６６】
（実施例１５０−１〜１５０−３０）
【０２６７】
【化９３】
2009515883.tif 000104
Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３の１．５Ｍ溶液を、１０モル％Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２と１．５当量の適切なボロン酸を入れた４ｍＬバイアルにた。最後に実施例１４９からの生成物をＤＭＥ（２．０ｍＬ）中の０．０６Ｍ溶液として加えた。反応物をアルゴンでフラッシュし、蓋をして８０℃の砂浴中に終夜置いた。反応物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して生成物１５０を得た。
【０２６８】
【表７−１】
2009515883.tif 000105
【０２６９】
【表７−２】
2009515883.tif 000106
【０２７０】
【表７−３】
2009515883.tif 000107
【０２７１】
【表７−４】
2009515883.tif 000108
【０２７２】
【表７−５】
2009515883.tif 000109
【０２７３】
【表７−６】
2009515883.tif 000110
【０２７４】
【表７−７】
2009515883.tif 000111
【０２７５】
【表７−８】
2009515883.tif 000112
（実施例１５１）
【０２７６】
【化９４】
2009515883.tif 000113
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−（４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−）フェニルアミン（１．７８ｇ、７．１ミリモル）、イミダゾール（１．３６ｇ、２０ミリモル）および触媒量ＤＭＡＰの混合物に、（ＢＯＣ）２Ｏ（１．７ｇ、７．８ミリモル）を室温で加えた。混合物を終夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、有機物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して生成物１５１（２．５２ｇ）を白色固形物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．００分（ＵＶ２５４ｎｍ）。式Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２についての質量計算値３５１．１；実測値ＭＨ＋ＬＣ／ＭＳ３５２．１（ｍ／ｚ）。
【０２７７】
（実施例１５２）
【０２７８】
【化９５】
2009515883.tif 000114
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．０ミリモル）、ＫＯＡｃ（９６０ｍｇ、１０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４０ｍｇ、０．３０ミリモル）および実施例１５１からの生成物（１．１６ｇ、３．３０ミリモル）をチャージされた２５ｍＬ丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ（６ｍＬ）を加えた。混合物を完全に脱気した。次いで、得られた混合物を８０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）で精製して生成物１５２（９９７ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．１１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４についての質量計算値３９９．２；実測値ＭＨ＋ＬＣＭＳ４００．３（ｍ／ｚ）。
【０２７９】
（実施例１５３）
【０２８０】
【化９６】
2009515883.tif 000115
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．０ｍｇ、１０モル％）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ミリモル）および３−ブロモイミダゾピラジン１４９（５１ｍｇ、０．１５ミリモル）をチャージされたフラスコに、アルゴン雰囲気下で、ＴＨＦ（３．０ｍＬ、５％、Ｈ２Ｏ）中のボロネート化合物１５２（１２０ｍｇ、０．３ミリモル）を加えた。混合物をアルゴンで完全に脱気した。得られた溶液を８０℃まで加熱し、終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して固形物を除去し、これを若干のＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮して残渣１５３を得た。これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３２Ｎ８Ｏ２についての質量計算値；５２４．３、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５２５．２．１（ｍ／ｚ）。
【０２８１】
（実施例１５４）
【０２８２】
【化９７】
2009515883.tif 000116
実施例１５３からの生成物にＨＣｌ（６Ｎ、３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。反応物を濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して化合物１５４（４８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２４Ｎ８についての質量計算値４２４．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２５．２（ｍ／ｚ）。
【０２８３】
（実施例１５５）
【０２８４】
【化９８】
2009515883.tif 000117
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のヒドロキシベンゾトリアゾール（７ｍｇ、０．０５ミリモル）と安息香酸（６ｍｇ、０．０５ミリモル）の混合物に、ＥＤＣ（１０ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の生成物１５４（２１ｍｇ、０．０５ミリモル）を加え、得られた混合物を５０℃まで加熱し、終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、残渣をｐｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物１５５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３１Ｈ２８Ｎ８Ｏについての質量計算値５２８．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５２９．３（ｍ／ｚ）。
【０２８５】
（実施例１５６）
【０２８６】
【化９９】
2009515883.tif 000118
化合物１５６を実施例１５２に記載したボロン化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１７ＢＮ２Ｏ３についての質量計算値２３６．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３７．３（ｍ／ｚ）。
【０２８７】
（実施例１５７）
【０２８８】
【化１００】
2009515883.tif 000119
化合物１５７を実施例１５３に記載したカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏについての質量計算値３６１．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６２．１（ｍ／ｚ）。
【０２８９】
（実施例１５８）
【０２９０】
【化１０１】
2009515883.tif 000120
実施例１５７からの生成物（５０ｍｇ、０．１４ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ミリモル）を加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した。濃縮後、残渣をｐｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物１５８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２１Ｎ７Ｏについての質量計算値３６３．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３６４．３（ｍ／ｚ）。
【０２９１】
（実施例１５９）
【０２９２】
【化１０２】
2009515883.tif 000121
実施例１５９の生成物を、１５３に記載したカップリング条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１６Ｈ１４Ｎ６についての質量計算値２９０．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２９１．３（ｍ／ｚ）。
【０２９３】
（実施例１６０）
【０２９４】
【化１０３】
2009515883.tif 000122
実施例１０６で示した手順と基本的には同じ手順で、実施例１０５からの生成物と２−クロロ−４−アミノピリジンを混合して生成物１６０を得る。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４５分。分子量計算値、３２５．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３２６．０（ｍ／ｚ）。
【０２９５】
（実施例１６１）
【０２９６】
【化１０４】
2009515883.tif 000123
実施例１６０からの生成物、１−メチルピペラジン（過剰）の混合物を攪拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。分取ＨＰＬＣで精製して生成物を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．９２分。分子量計算値＝３８９．５、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９０．３０（ｍ／ｚ）。
【０２９７】
実施例１６１で示した手順と基本的には同じ手順で、調製実施例１６０からの中間体と欄１に示すアミンとを混合して、欄２に示す化合物を調製した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。精製した生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理してＢＯＣ保護基を取り外した。減圧下で揮発性物質を除去した。生成物をアセトニトリル−水の中に溶解し、凍結乾燥して生成物を得た。
【０２９８】
【表８−１】
2009515883.tif 000124
【０２９９】
【表８−２】
2009515883.tif 000125
（実施例１６５）
【０３００】
【化１０５】
2009515883.tif 000126
実施例１０６で示した手順と基本的には同じ手順で、実施例１０５からの生成物と２−クロロ−４−アミノピリジンを混合して生成物１６５を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．４８分。分子量計算値、３２５．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）、３２６．０（ｍ／ｚ）。
【０３０１】
（実施例１６６）
【０３０２】
【化１０６】
2009515883.tif 000127
実施例１６５からの生成物、１−メチルピペラジン（過剰）の混合物を攪拌し、１００℃で７２時間加熱した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレートした。分取ＨＰＬＣで精製して生成物を得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．８０分。分子量計算値、３８９．５．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９０．２３（ｍ／ｚ）。
【０３０３】
実施例１６１で示した手順と基本的には同じ手順で、調製実施例１６０からの中間体と欄１に示すアミンとを混合して、欄２に示す化合物を調製した。得られた化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。得られた精製生成物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで処理してＢＯＣ保護基を取り外し、減圧下で揮発性物質を除去した。生成物をアセトニトリル−水の中に溶解し、凍結乾燥して生成物を得た。
【０３０４】
【表９−１】
2009515883.tif 000128
【０３０５】
【表９−２】
2009515883.tif 000129
（実施例１７０）
【０３０６】
【化１０７】
2009515883.tif 000130
ジオキサン（１０ｍＬ）中の２−アミノ−３−クロロピラジン（０．２０ｇ、１．５ミリモル、１．００当量）および３−メトキシフェナシルブロミド（０．７１ｇ、３．１ミリモル、２．０当量）の溶液を、９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を１０％ＩＰＡ／ＤＣＭと１Ｎ  ＮａＯＨに分配させた。水性抽出物を１０％ＩＰＡ／ＤＣＭ（２×）で洗浄し、一緒にした有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮して８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（７６ｍｇ、１９％）を得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２６０．１（ｍ／ｚ）。
【０３０７】
（実施例１７１）
【０３０８】
【化１０８】
2009515883.tif 000131
酢酸（１０ｍＬ）中の実施例１７０からの生成物に、酢酸中の臭素の溶液（０．２５ミリモル、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を濃縮して粗３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３３８．０（ｍ／ｚ）。
【０３０９】
（実施例１７２）
【０３１０】
【化１０９】
2009515883.tif 000132
実施例１７１からの３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（０．１３ｇ、０．３８ミリモル、１．００当量）生成物、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｍ−フェニレンジアミン塩酸塩（０．１５ｇ、０．７１ミリモル、１．９当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍＬ、１．９ミリモル、５．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液を１４０℃で２０時間加熱した。濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）で精製して表題化合物を得た。ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３８．１（ｍ／ｚ）。
【０３１１】
（実施例１７３）
【０３１２】
【化１１０】
2009515883.tif 000133
３−ブロモ−８−クロロ−２−（３−メトキシ−フェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン（３８．２ｍｇ、０．０８７１ミリモル、１．００当量）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ミリモル、５モル％）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０３６ｇ、０．１７ミリモル、２．０当量）および炭酸ナトリウム（０．０２８ｇ、０．２６ミリモル、３．０当量）の１，２−ジメトキシエタン／水（０．４ｍＬ／０．１ｍＬ）中の懸濁液を９０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（ヘキサン中の２５％酢酸エチル）を用いて精製した。表題化合物を無色固形物として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１．６８分）、ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４０．２（ｍ／ｚ）。
【０３１３】
（実施例１７４）
【０３１４】
【化１１１】
2009515883.tif 000134
表題化合物である実施例１７４を上記実施例１７３で示した手順と同じ手順で調製した。ＨＰＬＣ（ｔＲ＝０．６４分）。分子量（Ｍ．Ｗｔ）計算値、２２８．１、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２２９．１（ｍ／ｚ）。
【０３１５】
（実施例１７５）
【０３１６】
【化１１２】
2009515883.tif 000135
表題化合物である実施例１７５を上記実施例１７３で示した手順と同じ手順で調製した。ＨＰＬＣ（ｔＲ＝０．７５分）。分子量計算値２８６．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２８７．２（ｍ／ｚ）。
【０３１７】
（実施例１７６）
【０３１８】
【化１１３】
2009515883.tif 000136
ジブロモ化合物２９（２．１６ｇ、６．０ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解した。ＮａＳＭｅ（８４０ｍｇ、１２ミリモル）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に取り、ＤＣＭ／イソ−ＰｒＯＨ（９／１）（５０ｍＬ、３×）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４０／６０から１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な化合物１７６（１．１２ｇ）を黄色がかった固形物として得た。
【０３１９】
【化１１４】
2009515883.tif 000137
（実施例１７７および１７８）
【０３２０】
【化１１５】
2009515883.tif 000138
Ａｒ雰囲気下で、９−ＢＢＮ（１０ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−ビニルカルバメート（８７５ｍｇ、５．００ミリモル）の溶液に室温で滴下し、２時間攪拌した。得られた混合物を、ＴＨＦ（２０ｍＬ、１ｍＬの水と合わせて）中、実施例１７６からの生成物（６１０ｍｇ、２．５ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（８５０ｍｇ、４．０ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ミリモル）をチャージされた別のフラスコに、アルゴン雰囲気下で移した。得られた混合物を６０℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で終夜攪拌した。反応物を室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、セライトで濾過した。濃縮後、残渣をカラム（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０／５０）で精製して生成物１７７（４５７ｍｇ）および１７８Ａ（１５０ｍｇ）を油状物として得た。
【０３２１】
【化１１６】
2009515883.tif 000139
１７８：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１８Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値３４２．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４３．１（ｍ／ｚ）。
【０３２２】
（実施例１７９）
【０３２３】
【化１１７】
2009515883.tif 000140
ＮＢＳ（１０４ｍｇ、０．５９ミリモル）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１７８（２００ｍｇ、０．５９ミリモル）の溶液に室温で加えた。混合物を３０分間攪拌し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ、２×）飽和水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物１７９をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値４２０．０；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２１．０（ｍ／ｚ）。
【０３２４】
（実施例１８０）
【０３２５】
【化１１８】
2009515883.tif 000141
ボロネート（１２２ｍｇ、０．５８５ミリモル）を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５０ｍｇ、０．０６ミリモル）、Ｋ３ＰＯ４（３１８ｍｇ、１．５ミリモル）と混合し、ジオキサン（５ｍＬ）中の実施例１７９からの生成物（２４６ｍｇ、０．５８５ミリモル）を加えた。混合物を完全に脱気し、アルゴンブランケット下で保持した。得られた溶液を８０℃で加熱し、終夜攪拌した。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。セライトで固形分を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝５／９５）で精製して生成物１８０（２１２ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値４２２．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２３．３（ｍ／ｚ）。
【０３２６】
（実施例１８１）
【０３２７】
【化１１９】
2009515883.tif 000142
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物１８０（２１２ｍｇ、０．５ミリモル）とｍ−ＣＰＢＡ（２２４ｍｇ、７７％、１．０ミリモル）の混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍｌ×２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物１８１をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値４５４．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４５５．２（ｍ／ｚ）。
【０３２８】
（実施例１８２）
【０３２９】
【化１２０】
2009515883.tif 000143
アニリン（１６ｍｇ、０．２１ミリモル）を、アルゴン雰囲気下で、ＮａＨ（油中６０％、４ｍｇ、０．１ミリモル）を含む乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解した。混合物を室温で１０分間攪拌し、乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のスルホン１８１（２５ｍｇ、０．０５ミリモル）を加えた。反応混合物を８０℃で加熱し、１０分間攪拌した。室温に冷却後、混合物をｐｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物１８２をＴＦＡ塩として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．１５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ２７Ｎ９Ｏ２についての質量計算値５３３．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５３４．２（ｍ／ｚ）。
【０３３０】
（実施例１８３）
【０３３１】
【化１２１】
2009515883.tif 000144
化合物１８２のＴＦＡ塩（２０ｍｇ、０．０３８ミリモル）を４Ｎ  ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理し、混合物を室温で３０分間攪拌した。濃縮後、残渣を凍結乾燥により乾燥して最終化合物１８３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２１Ｎ９についての質量計算値３９９．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４００．１（ｍ／ｚ）。
【０３３２】
実施例１７８〜１８３で示した手順と基本的には同じ手順によって化合物１８４および１８５を得た。
【０３３３】
【表１０】
2009515883.tif 000145
（実施例１８６）
【０３３４】
【化１２２】
2009515883.tif 000146
ＮａＨ（２４ｍｇ、油中６０％、０．６ミリモル）の溶液に、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物１７８（２００ｍｇ、０．５８５ミリモル）を注意深く加えた。混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（１００μＬ）を上記反応混合物に加えた。得られた混合物を終夜攪拌し、０℃に冷却し、水を注意深く加えて反応をクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）で精製して生成物１８６（２０１ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値３５６．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３５７．２（ｍ／ｚ）。
【０３３５】
（実施例１８７）
【０３３６】
【化１２３】
2009515883.tif 000147
化合物１８７を、実施例１７９に記載の臭素化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．０１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１８Ｈ１９ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値４３４．０；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３５．１（ｍ／ｚ）。
【０３３７】
（実施例１８８）
【０３３８】
【化１２４】
2009515883.tif 000148
化合物１８８を、実施例１８０に記載したのと同じカップリング条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．７３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値４３６．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３７．２（ｍ／ｚ）。
【０３３９】
（実施例１８９）
【０３４０】
【化１２５】
2009515883.tif 000149
化合物１８９を、実施例１８１に記載の酸化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値４６８．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６９．１（ｍ／ｚ）。
【０３４１】
（実施例１９０）
【０３４２】
【化１２６】
2009515883.tif 000150
化合物１９０を、実施例１８２に記載のアミノ化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．２５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ３０Ｈ２９Ｎ９Ｏ２についての質量計算値５４７．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５４８．２（ｍ／ｚ）。
【０３４３】
（実施例１９１）
【０３４４】
【化１２７】
2009515883.tif 000151
化合物１９０を、実施例１８３に記載の脱保護条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２２Ｈ２３Ｎ９についての質量計算値４１３．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４１４．２（ｍ／ｚ）。
【０３４５】
調製実施例１８６〜１９１で示した手順と基本的には同じ手順で、１８３および１８５から欄２に示した化合物を調製することができる。
【０３４６】
【表１１】
2009515883.tif 000152
（実施例１９５）
【０３４７】
【化１２８】
2009515883.tif 000153
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のイソ−Ｐｒ２ＮＨ（４．０３ｍＬ、２８．６ミリモル）およびｎ−ＢｕＬｉ（１１．４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、２８．６ミリモル）の溶液からＬＤＡ（２８．６ミリモル）の溶液を調製した。この溶液を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（４．０ｇ、２０ミリモル）をシリンジで加えた。１５分後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−フェニルトリフリミド（８．６０ｇ、２４．０ミリモル）を加えた。次いで、反応混合物を徐々に室温まで加温し、終夜攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残渣をＤＣＭ（１２０ｍＬ）中に溶解した。次いで溶液を中性アルミナで濾過し、エバポレートした。粗油状物を、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ８０／２０）にかけて生成物１９５および１９６を得た。
生成物１９５：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓについての質量計算値２３１．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３２．１（ｍ／ｚ）。
生成物１９６：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１１Ｈ１６Ｆ３ＮＯ５Ｓについての質量計算値２３１．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２３２．１（ｍ／ｚ）。
【０３４８】
（実施例１９７）
【０３４９】
【化１２９】
2009515883.tif 000154
２５ｍＬ丸底フラスコに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５０ｇ、６ミリモル）、酢酸カリウム（１．５ｇ、１５ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０８ｍｇ、０．５ミリモル）およびＤＰＰＦ（２７７ｍｇ、０．５ミリモル）をチャージした。ジオキサン２０ｍＬ中の化合物１９５（１．５５ｇ、５．０ミリモル）を上記混合物に加えた。混合物を完全に脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。次いで、得られた混合物を８０℃で終夜加熱し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して生成物（８３２ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．４１分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ１６Ｈ２８ＢＮＯ４についての質量計算値３０９．２；実測値ＭＨ＋−ｔ−Ｂｕ（ＬＣＭＳ）２５４．２（ｍ／ｚ）。
【０３５０】
（実施例１９８）
【０３５１】
【化１３０】
2009515883.tif 000155
ボロネート１９７（４５６ｍｇ、１．５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、６ミリモル）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２ミリモル）をチャージされた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例１７７からの生成物（３６０ｍｇ、１．５ミリモル）の溶液を加えた。混合物を完全に脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。次いで、得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して生成物１９８（２５８ｍｇ）を油状物として得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９１分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値３４６．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４７．２（ｍ／ｚ）。
【０３５２】
（実施例１９９）
【０３５３】
【化１３１】
2009515883.tif 000156
化合物１９９を、実施例１７９に記載の臭素化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝２．２６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値４２４．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２５．０（ｍ／ｚ）。
【０３５４】
（実施例２００）
【０３５５】
【化１３２】
2009515883.tif 000157
実施例生成物２００を、本質的に実施例１８０に記載したのと同じカップリング条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値４２６．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．１（ｍ／ｚ）。
【０３５６】
（実施例２０１）
【０３５７】
【化１３３】
2009515883.tif 000158
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２００（１３０ｍｇ、０．３０５ミリモル）とｍ−ＣＰＢＡ（６８ｍｇ、７７％、０．３０５ミリモル）の混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１０ｍＬ、２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物２０１をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓについての質量計算値４４２．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４３．２（ｍ／ｚ）。
【０３５８】
（実施例２０２）
【０３５９】
【化１３４】
2009515883.tif 000159
生成物実施例２０２を、生成物実施例１８２に記載したのと同様の実験条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４４分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２９Ｈ３１Ｎ９Ｏ２についての質量計算値５３７．３；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）５３８．３ｍ／ｚ）。
【０３６０】
（実施例２０３）
【０３６１】
【化１３５】
2009515883.tif 000160
実施例２０２からの生成物（２０ｍｇ）をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残渣を凍結乾燥により乾燥して化合物２０３を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２３Ｎ９についての質量計算値４３７．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４３８．３（ｍ／ｚ）。
【０３６２】
調製実施例２０３で示した手順と基本的には同じ手順で、表１８の欄２に示した化合物を実施例１９５〜２０３により調製することができる。
【０３６３】
【表１２】
2009515883.tif 000161
（実施例２０７）
【０３６４】
【化１３６】
2009515883.tif 000162
実施例２０２からの生成物（２０ｍｇ、ＴＦＡ塩）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＤＩＥＡ（５００μＬ）を加えた。この混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、得られた混合物を、Ｈ２雰囲気下で、終夜攪拌しながら水素化した。濾過し、濃縮した後、残渣をｐｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物２０７を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．４５分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２９Ｈ３３Ｎ９Ｏ２についての質量計算値５３９．３；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ５４０．３（ｍ／ｚ）。
【０３６５】
（実施例２０８）
【０３６６】
【化１３７】
2009515883.tif 000163
実施例２０７からの生成物をジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌで処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残渣を凍結乾燥により乾燥して２０８を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．８０分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ２５Ｎ９についての質量計算値４３９．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４４０．２（ｍ／ｚ）。
【０３６７】
調製実施例２０８で示した手順と基本的には同じ手順で、表１９の欄２の化合物を調製することができる。
【０３６８】
【表１３】
2009515883.tif 000164
（実施例２１０）
【０３６９】
【化１３８】
2009515883.tif 000165
実施例１９８からの生成物（１７５ｍｇ、０．５０ミリモル）を２０ｍＬのＤＭＥおよび４ｍＬの水の中に溶解した。その混合物にｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．８６ｇ、１０ミリモル）を加えた。反応物へのＮａＯＡｃ（１．６４ｇ、２０．０ミリモル）の添加に続いて、混合物を９０℃まで加熱した。還流下で４時間攪拌した後、追加のｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（１．８６ｇ、１０．０ミリモル）およびＮａＯＡｃ（１．６４ｇ、２０ミリモル）を加えた。混合物を終夜還流させた。室温に冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をｐｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物２１０を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９２分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓについての質量計算値３４８．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３４９．２（ｍ／ｚ）。
【０３７０】
（実施例２１１）
【０３７１】
【化１３９】
2009515883.tif 000166
実施例２１１からの生成物を、実施例１７９に記載の臭素化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝５．８９分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１７Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ２Ｓについての質量計算値４２６．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２７．０（ｍ／ｚ）。
【０３７２】
（実施例２１２）
【０３７３】
【化１４０】
2009515883.tif 000167
化合物２１２を、実施例１８０に記載したカップリング条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．９９分（ＵＶ２５４ｎｍ）、式Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ２Ｓについての質量計算値４２８．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４２９．２（ｍ／ｚ）。
【０３７４】
（実施例２１３）
【０３７５】
【化１４１】
2009515883.tif 000168
化合物２１３を、実施例１８１に記載の酸化条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．６４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２１Ｈ２８Ｎ６Ｏ４Ｓについての質量計算値；４６０．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４６１．２（ｍ／ｚ）。
【０３７６】
（実施例２１４）
【０３７７】
【化１４２】
2009515883.tif 000169
化合物２１４を、生成物実施例１８２に記載した実験条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．８４分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２４Ｈ３０Ｎ８Ｏ２Ｓについての質量計算値；４９４．２、実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４９５．２（ｍ／ｚ）。
【０３７８】
（実施例２１５）
【０３７９】
【化１４３】
2009515883.tif 000170
化合物２１４（２０ｍｇ）をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、４ｍＬ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。濃縮後、残渣を凍結乾燥により乾燥して化合物２１５を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．９８分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１９Ｈ２２Ｎ８Ｓについての質量計算値３９４．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３９５．２（ｍ／ｚ）。
【０３８０】
（実施例２１６）
【０３８１】
【化１４４】
2009515883.tif 000171
実施例１７７からの生成物（４８６ｍｇ、２．０ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８０ｍｇ、０．２ミリモル）、ｄｐｐｆ（２３５ｍｇ、０．４ミリモル）、およびＺｎ（ＣＮ）２（５００ｍｇ、４．２ミリモル）をチャージされた２５ｍＬ丸底フラスコに、溶媒としてＤＭＥ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を完全に脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。次いで得られた混合物を８０℃で終夜加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６０／４０）で精製して生成物２１６（３９９ｍｇ）を黄色がかった固形物として得た。
【０３８２】
【化１４５】
2009515883.tif 000172
（実施例２１７）
【０３８３】
【化１４６】
2009515883.tif 000173
実施例２１７の生成物を、実施例１７９に記載の臭素化条件を用いて調製した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．５３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ８Ｈ５ＢｒＮ４Ｓについての質量計算値２６７．９；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２６９．０（ｍ／ｚ）。
【０３８４】
（実施例２１８）
【０３８５】
【化１４７】
2009515883.tif 000174
化合物２１８を、実施例１８０に記載したカップリング条件を用いて合成した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝１．３６分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ１２Ｈ１０Ｎ６Ｓについての質量計算値２７０．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）２７１．０（ｍ／ｚ）。
【０３８６】
（実施例２１９、２２０）
【０３８７】
【化１４８】
2009515883.tif 000175
アニリン（３２ｍｇ、０．４２ミリモル）を乾燥ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中に溶解し、アルゴン雰囲気下でＮａＨ（油中６０％、８ｍｇ、０．２ミリモル）を加えた。混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで乾燥ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中のスルフィド２１９（２７ｍｇ、０．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を８０℃まで加熱し、１０分間攪拌した。冷却した後、ＬＣＭＳ分析により２つの生成物の生成が認められた。混合物をＰｒｅｐ−ＬＣで精製して生成物２１９および２２０をＴＦＡ塩として得た。
２１９：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．７７分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１５Ｎ９についての質量計算値３８１．１；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）３８２．１（ｍ／ｚ）。
２２０：ＨＰＬＣ−ＭＳ  ｔＲ＝０．６３分（ＵＶ２５４ｎｍ）；式Ｃ２０Ｈ１７Ｎ９Ｏについての質量計算値３９９．２；実測値ＭＨ＋（ＬＣＭＳ）４００．１（ｍ／ｚ）。
【０３８８】
アッセイ：
バキュロウイルスの構築：抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティーカラムで精製できるように、アミノ末端にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を加えながら、サイクリンＡおよびＥをＰＣＲでｐＦＡＳＴＢＡＣ（インビトロゲン）にクローニングした。発現したタンパク質は約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）および５０ｋＤａ（サイクリンＡ）のサイズであった。カルボキシ末端（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）に赤血球凝集素エピトープタグを加えながら、ＣＤＫ２もＰＣＲでｐＦＡＳＴＢＡＣにクローニングした。発現したタンパク質は約３４ｋＤａのサイズであった。
【０３８９】
酵素作製：サイクリンＡ、ＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを感染多重度（ＭＯＩ）５で４８時間ＳＦ９細胞に感染させた。細胞を、１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離によって収集した。サイクリン（ＥまたはＡ）含有ペレットをＣＤＫ２含有細胞ペレットと一緒にし、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、０．５％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴおよびプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む、ペレットの５倍の容積の溶解緩衝液中で、氷上で３０分間溶解させた。混合物を３０〜６０分間攪拌してサイクリン−ＣＤＫ２複合体の生成を促進させた。次いで混合された溶解物を１５０００ＲＰＭで１０分間スピンダウンし、上澄みを保持した。次いで、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉するために５ｍｌの抗ＧｌｕＴＡＧビーズ（１リットルのＳＦ９細胞に対して）を用いた。結合したビーズを溶解緩衝液中で３回洗浄した。タンパク質を、１００〜２００ｕｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含有する溶解緩衝液を用いて競合的に溶出させた。溶出液を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｕＭオルトバナジウム酸ナトリウムおよび２０％グリセロールを含む２リットルのキナーゼ緩衝液中で一晩透析した。酵素を分割量にして−７０℃で保存した。
【０３９０】
インビトロキナーゼアッセイ：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ（サイクリンＡかまたはＥ−依存性のいずれか）を低タンパク質結合９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で実施した。酵素を、５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含むキナーゼ緩衝液中に５０μｇ／ｍｌの最終濃度になるように希釈した。これらの反応に用いた基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫから）から誘導されたビオチン化ペプチドであった。氷上で基質を解凍し、キナーゼ緩衝液中で２ｕＭに希釈した。化合物を１０％ＤＭＳＯ中に希釈して望ましい濃度にした。各キナーゼ反応について、２０μｌの５０ｕｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）と２０μｌの１μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験用に、各ウェル中で１０μｌの希釈化合物と混ぜた。５０μｌの４μＭ  ＡＴＰと１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を加えてキナーゼ反応を開始させた。反応を室温で１時間行った。０．１％のトリトンＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌのストレプトアビジンコーティングしたＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を含む２００μｌの停止緩衝液を１５分間加えて、反応を停止させた。次いで、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ汎用ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉した。このビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回、次いで１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄して非特異的シグナルを除いた。次いで放射性シグナルを、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いて測定した。
【０３９１】
ＩＣ５０測定：２通りの阻害化合物の８点連続希釈により得られた阻害データから用量反応曲線をプロットした。化合物の濃度を、処理した試料のＣＰＭを処理していない試料のＣＰＭで除算して算出したキナーゼ活性％に対してプロットした。ＩＣ５０値を得るために、次いで用量反応曲線を標準シグモイド曲線にあてはめ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析により得た。本発明の化合物について、得られたＩＣ５０値を表７に示す。上記アッセイを使用して、サイクリンＡまたはサイクリンＥを用いてこれらのキナーゼ活性が得られた。
【０３９２】
【表１４−１】
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【０３９３】
【表１４−２】
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【０３９４】
【表１４−３】
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【０３９５】
【表１４−４】
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【０３９６】
【表１４−５】
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アッセイ値で上記したように、本発明の化合物は優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０３９７】
本発明を、上記に示した具体的な実施形態と合わせて説明してきたが、多くのその代替形態、改変形態および他の変更形態は当業者に明らかであろう。そうしたすべての代替形態、改変形態および変更形態は、本発明の趣旨および範囲内に包含されるものとする。
【国際調査報告】
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