(57)【要約】【課題】    本発明の目的は、医薬品の合成中間体として有用な光学活性α−アルキルシステインを工業的に効率よく製造する方法を提供することである。【解決手段】    光学活性な化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を反応させて光学活性な化合物（ＩＩＩ）を得、Ｒ１がアルキルの場合にはアルカリ加水分解した後、脱保護する；    【化１】2006312614.tif 000053（式中、Ｘは塩素原子等を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル基等を示す。）または、ラセミの化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を反応させて、ラセミの化合物（ＩＩＩ）を得、これを酵素による不斉加水分解により光学分割した後、アルカリ加水分解して、脱保護する。    【化２】2006312614.tif 000054（式中、Ｘは塩素原子等を示し、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれアルキル基等を示す。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006312614.tif 000025
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で表される化合物またはその塩と一般式（ＩＩ）：
【化２】
2006312614.tif 000026
（式中、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示す。）で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【化３】
2006312614.tif 000027
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される化合物がラセミ体である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
Ｒ１がアルキル基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
請求項３記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩａ）：
【化４】
2006312614.tif 000028
（式中、Ｒ１’およびＲ２は同一または異なってアルキル基を示し、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示す。）で表される化合物またはその塩に、該化合物を不斉加水分解する能力を有する酵素を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩｂ）：
【化５】
2006312614.tif 000029
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩および一般式（ＩＩＩｃ）：
【化６】
2006312614.tif 000030
（式中、＊＊は、＊がＲ配置であるときはＳ配置の不斉炭素原子を、＊がＳ配置であるときはＲ配置の不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｂ）：
【化７】
2006312614.tif 000031
（式中、各記号は請求項４と同義を示す。）で表される化合物またはその塩のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｄ）：
【化８】
2006312614.tif 000032
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｄ）：
【化９】
2006312614.tif 000033
（式中、各記号は請求項５と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶａ）：
【化１０】
2006312614.tif 000034
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
請求項４記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｃ）：
【化１１】
2006312614.tif 000035
（式中、各記号は請求項４と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶｂ）：
【化１２】
2006312614.tif 000036
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
Ｒ３がメチル基である、請求項４〜７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ１’がメチル基またはエチル基である、請求項４〜８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２がメチル基である、請求項４〜９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）で表される化合物が光学活性体である、請求項１記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ１が水素原子である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
Ｒ１がアルキル基である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｅ）：
【化１３】
2006312614.tif 000037
（式中、Ｒ１’およびＲ２は同一または異なって、アルキル基を示し、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物またはその塩のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｆ）：
【化１４】
2006312614.tif 000038
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
請求項１２または１４記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｆ）：
【化１５】
2006312614.tif 000039
（式中、各記号は請求項１４と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶ）：
【化１６】
2006312614.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ３がメチル基である、請求項１１〜１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
一般式（ＩＩＩｇ）：
【化１７】
2006312614.tif 000041
（式中、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩に、該化合物を不斉加水分解する能力を有する酵素を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩｈ）：
【化１８】
2006312614.tif 000042
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩および一般式（ＩＩＩｉ）：
【化１９】
2006312614.tif 000043
（式中、＊＊は、＊がＲ配置であるときはＳ配置の不斉炭素原子を、＊がＳ配置であるときはＲ配置の不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１８】
請求項１７記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｈ）：
【化２０】
2006312614.tif 000044
（式中、各記号は請求項１７と同義を示す。）で表される化合物のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｊ）：
【化２１】
2006312614.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法で得られる一般式（ＩＩＩｊ）：
【化２２】
2006312614.tif 000046
（式中、各記号は請求項１８と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶａ）：
【化２３】
2006312614.tif 000047
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２０】
請求項１７記載の方法で得られる一般式（ＩＩＩｉ）：
【化２４】
2006312614.tif 000048
（式中、各記号は請求項１７と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶｂ）：
【化２５】
2006312614.tif 000049
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２１】
Ｒ３がメチル基である、請求項１７〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２２】
Ｒ１’がメチル基またはエチル基である、請求項１７〜２１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２３】
Ｒ２がメチル基である、請求項１７〜２２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２４】
一般式（ＩＩＩｋ）：
【化２６】
2006312614.tif 000050
（式中、Ｒ１’はアルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２５】
一般式（ＩＩＩｌ）：
【化２７】
2006312614.tif 000051
（式中、Ｒ１”は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３’はアルキル基、アリル基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項２６】
一般式（ＩＩＩｍ）：
【化２８】
2006312614.tif 000052
（式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ３’はアルキル基、アリル基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用な光学活性α−アルキルシステインの製造方法に関する。また、本発明は、光学活性α−アルキルシステインを製造するための有用な中間体であるチアゾリン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なα−アルキルシステインは、医薬品の合成中間体として有用である。例えば、α−メチル−Ｌ−システインは一酸化窒素合成酵素阻害活性を有する抗炎症剤の合成中間体として有用である（特許文献１参照）。
【０００３】
Ｌ−システインの合成においては下記スキームに示すように、β−不飽和カルボン酸化合物に対するチオウレアの硫黄原子のマイケル付加反応により得られるチアゾリン化合物を酵素反応に付する方法が利用されてきた。しかしながらα位がアルキル基である態様については、中間体としてのβ−不飽和カルボン酸を形成し得ないため、α−アルキルシステインにこの方法を適用することはできない。
【０００４】
【化１】
2006312614.tif 000002
【０００５】
このため、光学活性α−アルキルシステインの製造方法としては、チオールやチオ酢酸による求核置換反応やシステインを出発原料とする方法がほとんどである。
例えば、アラニンエステルを原料とする下記スキームに示す方法が報告されている（非特許文献１参照）。
【０００６】
【化２】
2006312614.tif 000003
【０００７】
この方法はアミノ基の保護のためにアラニンエステルを二量化しているが、そのうち１分子はα−メチルシステインに転化しないため効率が悪い。また、ｎブチルリチウム、ジブロモメタンのような高価な試薬あるいはｔｅｒｔ−ブチルメルカプタンのような悪臭がある試薬を使用する必要があるため、工業的生産には適さないものであった。
【０００８】
また、別法として下記スキームに示されるシステインエステルを出発原料としてチアゾリン化合物を経由する方法が報告されている（特許文献２参照）。
【０００９】
【化３】
2006312614.tif 000004
【００１０】
この方法では、チアゾリン環のメチル化工程において、高価であり、さらに低温反応を要するリチウムジイソプロピルアミドを使用している。またメチル化の際にシステインの不斉源が失われてしまうため、さらに酵素反応やキラルアミンによる光学分割を要する。
【特許文献１】国際公開第２００４／０３９７７２号パンフレット
【特許文献２】特開２００３−２０１２８４号公報
【非特許文献１】「シンセシス（Synthesis）」，１９８３年，ｐ．３７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、医薬品の合成中間体として有用な光学活性α−アルキルシステインを工業的に効率よく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成するため、α−アルキルシステインを製造するための有効な中間体であるチアゾリン化合物の製造方法について鋭意検討を行った。その結果、α−アルキル−β―ハロアラニン誘導体とチオアミド類またはチオウレア類を反応させたところ、意外にも所望のチアゾリン誘導体が簡便かつ高収率に得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下に示されるとおりである。
【００１３】
［１］一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化４】
2006312614.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１は水素原子またはアルキル基を示し、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩と一般式（ＩＩ）：
【００１６】
【化５】
2006312614.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）を反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
【００１８】
【化６】
2006312614.tif 000007
【００１９】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［２］化合物（Ｉ）がラセミ体である、上記［１］記載の製造方法。
［３］Ｒ１がアルキル基である、上記［２］記載の製造方法。
［４］上記［３］記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩａ）：
【００２０】
【化７】
2006312614.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ１’およびＲ２は同一または異なってアルキル基を示し、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩａ）ともいう。）またはその塩に、該化合物を不斉加水分解する能力を有する酵素を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩｂ）：
【００２２】
【化８】
2006312614.tif 000009
【００２３】
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｂ）ともいう。）またはその塩および一般式（ＩＩＩｃ）：
【００２４】
【化９】
2006312614.tif 000010
【００２５】
（式中、＊＊は、＊がＲ配置であるときはＳ配置の不斉炭素原子を、＊がＳ配置であるときはＲ配置の不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｃ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［５］上記［４］記載の方法により得られる化合物（ＩＩＩｂ）またはその塩のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｄ）：
【００２６】
【化１０】
2006312614.tif 000011
【００２７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｄ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［６］上記［５］記載の方法により得られる化合物（ＩＩＩｄ）またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶａ）：
【００２８】
【化１１】
2006312614.tif 000012
【００２９】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［７］上記［４］記載の方法により得られる化合物（ＩＩＩｃ）またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶｂ）：
【００３０】
【化１２】
2006312614.tif 000013
【００３１】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［８］Ｒ３がメチル基である、上記［４］〜［７］のいずれかに記載の製造方法。
［９］Ｒ１’がメチル基またはエチル基である、上記［４］〜［８］のいずれかに記載の製造方法。
［１０］Ｒ２がメチル基である、上記［４］〜［９］のいずれかに記載の製造方法。
［１１］化合物（Ｉ）が光学活性体である、上記［１］記載の製造方法。
［１２］Ｒ１が水素原子である、上記［１１］記載の製造方法。
［１３］Ｒ１がアルキル基である、上記［１１］記載の製造方法。
［１４］上記［１３］記載の方法により得られる一般式（ＩＩＩｅ）：
【００３２】
【化１３】
2006312614.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｒ１’およびＲ２は同一または異なって、アルキル基を示し、Ｒ３はアルキル基、アリル基、アリール基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｅ）ともいう。）またはその塩のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｆ）：
【００３４】
【化１４】
2006312614.tif 000015
【００３５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｆ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［１５］上記［１２］または［１４］記載の方法により得られる化合物（ＩＩＩｆ）またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、一般式（ＩＶ）：
【００３６】
【化１５】
2006312614.tif 000016
【００３７】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［１６］Ｒ３がメチル基である、上記［１１］〜［１５］のいずれかに記載の製造方法。
［１７］一般式（ＩＩＩｇ）：
【００３８】
【化１６】
2006312614.tif 000017
【００３９】
（式中、Ｒ１’、Ｒ２およびＲ４は同一または異なって、アルキル基を示す。）で表される化合物またはその塩に、該化合物（以下、化合物（ＩＩＩｇ）ともいう。）を不斉加水分解する能力を有する酵素を作用させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩｈ）：
【００４０】
【化１７】
2006312614.tif 000018
【００４１】
（式中、＊は不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｈ）ともいう。）またはその塩および一般式（ＩＩＩｉ）：
【００４２】
【化１８】
2006312614.tif 000019
【００４３】
（式中、＊＊は、＊がＲ配置であるときはＳ配置の不斉炭素原子を、＊がＳ配置であるときはＲ配置の不斉炭素原子を示し、他の記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｉ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［１８］上記［１７］記載の方法により得られる化合物（ＩＩＩｈ）またはその塩のエステル部分をアルカリ加水分解することを特徴とする、一般式（ＩＩＩｊ）：
【００４４】
【化１９】
2006312614.tif 000020
【００４５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｊ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［１９］上記［１８］記載の方法で得られる化合物（ＩＩＩｊ）またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、化合物（ＩＶａ）またはその塩の製造方法。
［２０］上記［１７］記載の方法で得られる化合物（ＩＩＩｉ）またはその塩を酸と反応させて脱保護することを特徴とする、化合物（ＩＶｂ）またはその塩の製造方法。
［２１］Ｒ３がメチル基である、上記［１７］〜［２０］のいずれかに記載の製造方法。
［２２］Ｒ１’がメチル基またはエチル基である、上記［１７］〜［２１］のいずれかに記載の製造方法。
［２３］Ｒ２がメチル基である、上記［１７］〜［２２］のいずれかに記載の製造方法。
［２４］一般式（ＩＩＩｋ）：
【００４６】
【化２０】
2006312614.tif 000021
【００４７】
（式中、Ｒ１’はアルキル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｋ）ともいう。）またはその塩。
［２５］一般式（ＩＩＩｌ）：
【００４８】
【化２１】
2006312614.tif 000022
【００４９】
（式中、Ｒ１”は水素原子またはメチル基を示し、Ｒ３’はアルキル基、アリル基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｌ）ともいう。）またはその塩。
［２６］一般式（ＩＩＩｍ）：
【００５０】
【化２２】
2006312614.tif 000023
【００５１】
（式中、Ｒ２はアルキル基を示し、Ｒ３’はアルキル基、アリル基またはアミノ基を示し、＊は不斉炭素原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩｍ）ともいう。）とその塩。
【発明の効果】
【００５２】
本発明によれば、α−アルキルシステインの有用な中間体であるチアゾリン化合物、すなわち化合物（ＩＩＩ）の高収率かつ簡便な製造方法が提供される（上記［１］など）。かくして得られる化合物（ＩＩＩ）がラセミ体である場合は、酵素による不斉加水分解により容易に光学分割することができ（上記［４］など）、また、光学活性な化合物（Ｉ）を原料として用いた場合は光学分割を要することなく光学活性な化合物（ＩＩＩ）を得ることができる（上記［１１］など）。さらに、光学活性な化合物（ＩＩＩ）をアルカリ加水分解してカルボン酸誘導体に誘導し、酸で脱保護することにより、光学活性なα−アルキルシステイン、すなわち化合物（ＩＶ）に導くことができる（上記［５］、［６］、［１４］、［１５］など）。
本発明のチアゾリン化合物および光学活性α−アルキルシステインの製造方法は、高価で低温反応を要するｎブチルリチウムやリチウムジイソプロピルアミドなどを使用せず、また悪臭性のメルカプタン類を使用する必要がないため、従来法と比較して工業的生産に適している。
【００５３】
また、化合物（ＩＩＩ）の酵素による不斉加水分解のうち、チアゾリン環の２位がアルキル基である態様は新規である（上記［１７］）。チアゾリン環の２位がアルキル基（特に、メチル基）である態様は、フェニル基である場合に比べ以下の点で優れており、工業的に好ましい方法である。
（１）コストが安く経済的に有利である。
（２）酵素反応において基質の水溶性が高く、有機溶媒を併用する必要がない。
（３）後の酸によるチアゾリジン環の脱保護がより緩和な条件で進行する。
（４）酸による脱保護反応で副生するカルボン酸類（酢酸など）を目的物から除去しやすい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下、本発明について詳細に説明する。
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’およびＲ４に示される「アルキル基」としては、炭素数１〜１０、好ましくは炭素数１〜４の直鎖または分枝のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル気、ノニル基、デシル基等が挙げられる。
【００５５】
Ｒ３およびＲ３’に示される「アリール基」としては、炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基、１−または２−ナフチル基等が挙げられる。
【００５６】
＊および＊＊が付された炭素原子は任意の立体配置を有する不斉炭素原子である。ただし、化合物（ＩＩＩ）の酵素による不斉加水分解では、ラセミの基質のうち一方の立体配置を有するものが選択的または優先的に加水分解されるため、＊がＳ配置を示す場合は＊＊は反対のＲ配置を示し、＊がＲ配置を示す場合は＊＊はＳ配置を示す。
【００５７】
化合物（Ｉ）、（ＩＩＩｋ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）はアミノ基を有しており、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成してもよい。
化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｌ）または（ＩＩＩｍ）がアミノ基を有する場合は、同様の塩を形成してもよい。
【００５８】
化合物（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｆ）、（ＩＩＩｉ）、（ＩＩＩｊ）、（ＩＩＩｍ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）はカルボキシル基を有しており、アルカリ金属塩（たとえば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩など）、有機アミン塩（たとえば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩など）などの塩を形成してもよい。
化合物（ＩＩＩｌ）がカルボキシル基を有する場合は、同様の塩を形成してもよい。
【００５９】
本発明の化合物の塩は、水和物や溶媒和物（たとえば、メタノール和物、エタノール和物、エーテル和物）などの和物をも含むものとする。
【００６０】
Ｒ１およびＲ１’は、酵素反応の選択性および基質の水溶性を考慮して、メチル基またはエチル基が好ましい。
α―メチル−Ｌ−システインが抗炎症剤の有用な合成中間体であることから、Ｒ２としてはメチル基である態様が好ましい。
Ｒ３およびＲ４としては、以下の（１）〜（４）の理由から、メチル基が好ましい。
（１）コストが安く経済的に有利である。
（２）酵素反応において基質の水溶性が高く、有機溶媒を併用する必要がない。
（３）後の酸によるチアゾリジン環の脱保護反応がより緩和な条件で進行する。
（４）酸による脱保護反応で副生する酢酸を目的物から除去しやすい。
【００６１】
本発明の概要を以下のスキームに示す。
【００６２】
【化２３】
2006312614.tif 000024
【００６３】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
本発明の新規で最も特徴のある工程は、β―ハロ−α−アルキルアニリン化合物（Ｉ）とチオアミドまたはチオウレア化合物（ＩＩ）を反応させることによりチアゾリン化合物（ＩＩＩ）を得る工程（以下、本明細書においてチアゾリン環化工程と呼ぶことがある。）である。
チアゾリン環化工程は、（１）原料のチオ尿素、チオアミド類（例えば、チオアセトアミド）は固体であり、取り扱いが容易であり、硫黄臭気が少なく、安価である；（２）脱離基として反応性が低いＣｌ基でもＳ基に変換できるため、従来法に比べて工業的に有利である。
【００６４】
従来この種の反応は、塩素原子のβ脱離によるβ―不飽和カルボン酸の生成とそれに続く硫黄原子のマイケル付加を利用することにより行われていた。しかしながら、化合物（Ｉ）にはα位の水素原子が存在しないため、β−不飽和カルボン酸を経由し得ない。
チアゾリン環化工程においてはβ脱離を経由しない結果、化合物（Ｉ）として光学活性体を使用した場合は、その立体配置が保持されたまま光学活性な化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
【００６５】
このようにして得られた化合物（ＩＩＩ）がラセミ体である場合は酵素による不斉加水分解により光学分割した後（以下、本明細書において、不斉加水分解工程と呼ぶことがある。）、（１）不斉加水分解で加水分解されずに回収される光学活性な化合物（ＩＩＩｂ）をアルカリによる加水分解をして化合物（ＩＩＩｄ）を得（以下、本明細書において、アルカリ加水分解工程と呼ぶことがある。）、これを酸で脱保護（以下、本明細書において、脱保護工程と呼ぶことがある。）することにより、あるいは（２）不斉加水分解で加水分解された光学活性な化合物（ＩＩＩｃ）は直接、脱保護工程に付すことにより、光学活性α−アルキルシステイン、すなわち化合物（ＩＶ）を得ることができる。
【００６６】
また、チアゾリン環化工程で、原料として光学活性な化合物（Ｉ）を用いることにより光学活性な化合物（ＩＩＩ）を得た場合は、光学分割を要することなくそのままアルカリ加水分解工程および酸による脱保護工程に付することにより化合物（ＩＶ）を得ることができる。以下、各工程について詳細に説明する。
【００６７】
１．チアゾリン環化工程
化合物（ＩＩＩ）は、例えば、溶媒中において、化合物（Ｉ）と化合物（ＩＩ）を混合することより得ることができる。試薬の添加順序は特に制限されない。
【００６８】
チアゾリン環化工程に使用される化合物（Ｉ）は公知の方法により合成することができる。例えば、ラセミ体の化合物（Ｉ）は、J. Org. Chem., Vol.44, No.15, p.2732-2742(1979) または特開平６−１９９７５５号公報記載の方法により調製することができる。
光学活性な化合物（Ｉ）は、Journal of Natural Sciences and Mathematics, Vol.30, No.2, p.83-91(1990) に記載の方法によって調製することができる。光学活性な化合物（Ｉ）を使用することにより、その立体配置を維持した光学活性な化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
化合物（ＩＩ）は、市販品を使用することができる。
【００６９】
化合物（ＩＩ）の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．５モル〜１．５モル、好ましくは０．８モル〜１．０モルである。
【００７０】
溶媒としては反応を阻害しない限り特に制限はなく、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等）水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ），ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などおよびこれらの混合溶媒が挙げられ、メタノール、水等が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）および化合物（ＩＩ）の総使用量に対して、通常１倍重量〜１０倍重量、好ましくは２倍重量〜５倍重量である。
【００７１】
チアゾリン環化工程は、通常４０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは５０℃〜１００℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常１時間〜２４時間（好ましくは２時間〜１６時間）である。
【００７２】
化合物（ＩＩＩ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後必要により溶媒を留去、有機溶媒により抽出、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで順次洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。さらに、再結晶あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（ＩＩＩ）を精製することができる。また、精製を行わずに次工程に供してもよい。
【００７３】
チアゾリン環化工程で得られるラセミ対の化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｒ１がアルキル基、Ｒ２がメチル基かつＲ３がアミノ基である態様、すなわち化合物（ＩＩＩｋ）は新規化合物であり、医薬品などの合成中間体として有用である。
【００７４】
２．不斉加水分解工程
ラセミの化合物（ＩＩＩ）は、該化合物を不斉加水分解する能力を有する酵素を作用させることによって、光学分割することができる。
ここで、「化合物（ＩＩＩ）の不斉加水分解」とは、化合物（ＩＩＩ）の光学異性体の一方のエステルを選択的または優先的に加水分解することを意味する。その結果、化合物（ＩＩＩ）の一方の光学活性体は選択的または優先的に加水分解されて、光学活性カルボン酸化合物［化合物（ＩＩＩｃ）］が得られ、他方の光学活性体は反応せず、光学活性エステル化合物［化合物（ＩＩＩｂ）］として回収することができる。
どちらの光学活性体が選択的または優先的に加水分解されるかは、酵素の種類に依存する。
【００７５】
不斉加水分解工程は、例えば溶媒中、化合物（ＩＩＩ）と酵素を混合することにより行う。試薬の添加順序は特に制限されない。
【００７６】
不斉加水分解工程に使用する酵素は、化合物（ＩＩＩ）を不斉加水分解する能力を有するものであれば特に限定されず、微生物、動物または植物由来のいずれの酵素をも採用することができる。
酵素の使用形態も不斉加水分解能が維持されるかぎり特に限定はされず、精製酵素、粗酵素、酵素を含有する微生物培養液、酵素を含有する微生物培養物、酵素を含有する菌体、またはそれらの処理物（例えば、凍結乾燥品、アセトン乾燥菌体、磨砕物、超音波破砕物、菌体の自己消化物、抽出物、アルカリ処理物等）、あるいはそれ自体公知の方法（例えば、吸着法、ポリアクリルアミド法、含硫多糖ゲル法等）によって、有機または無機の高分子に固定化した形態で使用してもよい。
【００７７】
かかる酵素としては、ブタ肝臓エステラーゼ、プロテアーゼ（例えば、アスペルギルス属由来プロテアーゼ、バチルス属由来プロテアーゼ、サブチリシン・カールスベルグ等）、リパーゼ（例えば、カンジダ・ルゴサ由来リパーゼ、アスペルギルス属由来リパーゼ、カンジダ・アンタルクチカ“Ａ”リパーゼ、カンジダ・アンタルクチカ“Ｂ”リパーゼ、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ（固体）、ＣｈｉｒｏＣＬＥＣ（スラリー）、等）等が挙げられ、これらは２種以上を混合して使用してもよい。
これらの中でも、立体選択性に優れ、入手も容易であるため、食品用に使用されるバチルス・サブチリス（Bacillus subtilis）あるいはアスペルギルス・メレウス（Aspergillus melleus）由来のプロテアーゼが好ましい。
これら酵素は相当する市販品から適宜選択して使用することができる。
【００７８】
酵素の使用量は、目的とする効果を発揮する量（有効量）であればよく、この有効量は当業者であれば簡単な予備試験により容易に求められるが、例えば市販の食品用プロテアーゼの場合は、基質となる化合物（ＩＩＩ）１ｇに対して、通常酵素量で０．０１ｇ〜１ｇ、好ましくは０．０２ｇ〜０．１ｇである。
【００７９】
溶媒としては、水または有機溶媒を酵素活性が損なわれない範囲で混合して用いることができ、水のみを用いるのが工業的観点から好ましい。Ｒ３がアルキル基、特にメチル基である態様が、化合物（ＩＩＩ）の水溶性が高く水のみで行い得るので好ましい。有機溶媒を併用する場合は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）等の１種または２種以上を用いることができる。
溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常５倍重量〜２００倍重量であり、好ましくは１０倍重量〜１００倍重量である。
【００８０】
当該溶媒は、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の緩衝成分によって、酵素に至適なｐＨ（例えばｐＨ７．０〜７．２程度）に調整するのが好ましい。
緩衝成分の溶媒中における濃度は、酵素反応を阻害しない範囲であれば特に限定はないが、０．０１Ｍ〜１０Ｍ程度である。
また、反応中、適宜塩基を添加する等して、ｐＨ調整してもよい。
【００８１】
反応温度は酵素反応が進行し得るかぎり特に限定されないが、高すぎると酵素が失活し、低すぎると反応速度が遅くなるため、使用する酵素に至適な範囲が好ましい。例えば、食品用に使用されるアスペルギルス属由来あるいはバチルス属由来のプロテアーゼの場合は、通常２５〜４０℃（好ましくは２８〜３２℃）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常４時間〜４８時間（好ましくは８時間〜２４時間）である。
【００８２】
不斉加水分解により光学分割された化合物（ＩＩＩｂ）と化合物（ＩＩＩｃ）の混合物が得られ、これらは常法（例えば、抽出、水洗、濃縮、再結晶等）によりそれぞれ分離・精製することができるが、これら化合物の水溶性の差を利用して、水と有機溶媒の分配によりそれぞれを分離する方法が、工業的実施が容易であるため好ましい。
すなわち、加水分解された化合物（ＩＩＩｃ）は、加水分解されていない化合物（ＩＩＩｂ）に比べ水溶性が高いので、適切な有機溶媒を選択して水と分配することにより、化合物（ＩＩＩｂ）は有機層に移行し、化合物（ＩＩＩｃ）は水層に移行させることができる。
【００８３】
この場合、水層には使用した酵素も移行するためさらに分離精製が必要であるのに対し、有機層には化合物（ＩＩＩｂ）のみが効率的に移行し、さらなる精製を要することなく使用することができる。したがって、酵素としては所望の立体異性体を加水分解せず、不要の立体異性体を選択的または優先的に加水分解するものを選択するのが好ましい。
【００８４】
具体的には反応終了後、必要により有機溶媒を留去し、水および／または有機溶媒を加えて撹拌し、得られた混合物を分層する。
【００８５】
使用する有機溶媒は、化合物の水溶性等を考慮して適宜選択すればよく、例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ＭＴＢＥ、ＭＩＢＫなどまたはこれらの混合溶媒が挙げられ、これらの中でも酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。
当該有機溶媒と水の使用比は、得られる化合物の水溶性を考慮して適宜決定すればよく、通常有機溶媒：水（容量比）＝１：５〜５：１の範囲である。
【００８６】
有機層を必要により水洗した後濃縮することにより、高純度の化合物（ＩＩＩｂ）を得ることができる。一方、水層は濃縮後、残渣をエタノールで洗浄・ろ過することにより、化合物（ＩＩＩｃ）を採取することができる。
【００８７】
なお、不斉加水分解工程のうち、化合物（ＩＩＩ）のＲ３がアルキル基である態様は新規であり、Ｒ３がアリール基である場合と比較して、（１）原料のチオアミド類（たとえばチオアセトアミド）が安価である。（２）基質の水溶性が高く、酵素反応に有機溶媒を併用する必要がない。（３）酸による脱保護で副生する酢酸などを目的物から除去しやすいなどの理由により、工業的により好ましい態様である。
【００８８】
３．アルカリ加水分解工程
不斉加水分解によって光学分割された化合物（ＩＩＩｂ）およびチアゾリン環化工程において光学活性な化合物（Ｉ）を使用することによって得られる光学活性な化合物（ＩＩＩｅ）のエステル部分をアルカリにより加水分解することにより、光学活性カルボン酸化合物である化合物（ＩＩＩｄ）または化合物（ＩＩＩｆ）が得られる。この化合物は結晶であるため、溶媒によるスラリー洗浄、再結晶、アミンによる塩の形成などにより精製が容易である特長を有する。さらに条件により、光学純度の向上が可能である。
【００８９】
具体的には溶媒中で光学活性な化合物（ＩＩＩ）およびアルカリを混合することにより行われる。試薬の添加順序は特に制限されない。
【００９０】
使用するアルカリとしては、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、水酸化セシウム水溶液、水酸化リチウム水溶液等が挙げられ、水酸化ナトリウム水溶液が好ましく、６〜８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を使用するのが好ましい。アルカリの使用量は、光学活性化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常１〜１．２モル、好ましくは１．０２〜１．０５モルである。
【００９１】
溶媒としては、親水性溶媒が好ましく、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどが好ましい。これらは２種以上の混合溶媒として用いてもよい。
溶媒の使用量は、光学活性化合物（ＩＩＩ）に対して１〜１０重量倍、好ましくは２〜５重量倍である。
【００９２】
アルカリ加水分解工程は、通常２０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは２５℃〜３０℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．５時間〜２時間（好ましくは０．５時間〜１時間）である。
【００９３】
反応終了後反応混合物中に含まれる化合物（ＩＩＩｄ）または化合物（ＩＩＩｆ）の単離精製は、当業者が通常採用しうるカルボン酸誘導体の単離・精製法により行うことができる。例えば反応終了後、酢酸塩酸、硫酸などの酸でｐＨを６．５〜７．５に調整後、（１）有機溶媒により抽出、水洗、濃縮して単離し、結晶化などにより精製する；または（２）混合物を濃縮し、溶媒によるスラリー洗浄、再結晶、アミンによる塩の形成などにより精製することができる。
【００９４】
チアゾリジン環化工程、不斉加水分解工程またはアルカリ加水分解工程で得られる光学活性な化合物（ＩＩＩ）のうち、Ｒ１が水素原子またはメチル基、Ｒ２がメチル基かつＲ３がアルキル基、アリル基またはアミノ基である態様、すなわち化合物（ＩＩＩｌ）；ならびにＲ１が水素原子、Ｒ２がアルキル基かつＲ３がアルキル基、アリル基またはアミノ基である態様、すなわち化合物（ＩＩＩｍ）は、新規化合物であり、医薬品の合成中間体として有用である。
４．脱保護工程
光学活性なチアゾリン化合物（ＩＩＩｄ）または化合物（ＩＩＩｆ）は酸処理して、チアゾリジン環を脱保護することにより光学活性なα−アルキルシステイン化合物［化合物（ＩＶ）］が得られる。
【００９５】
具体的には、溶媒中で、光学活性な化合物（ＩＩＩｄ）または化合物（ＩＩＩｆ）および酸を混合することにより行われる。試薬の添加順序は特に制限されない。
【００９６】
使用する酸としては、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、塩酸が好ましく、濃塩酸を使用するのがより好ましい。酸の使用量は、光学活性化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常０．１〜５０モル、好ましくは１０〜３０モルである。
【００９７】
溶媒としては、水、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）等およびこれらの混合溶媒が挙げられ、水が好ましい。なお、酸として塩酸を使用する場合、当該酸中に含まれる水は溶媒に含まれる。
溶媒の使用量は、光学活性化合物（ＩＩＩ）に対して０．５重量倍〜２０重量倍、好ましくは５重量倍〜１０重量倍である。
【００９８】
反応時間は、通常３０℃〜使用する溶媒の還流温度（好ましくは還流）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常０．５時間〜４８時間（好ましくは１時間〜２４時間）である。
【００９９】
反応終了後に混合物中に含まれる光学活性な化合物（ＩＶ）の単離・精製は、自体公知のアミノ酸合成において当業者が通常採用しうるアミノ酸誘導体の単離・精製法により行うことができる。例えば、光学活性な化合物（ＩＶ）は、酸で脱保護で使用した酸との塩の形態で単離・精製するのが好ましい。
具体的には、（１）反応混合物を濃縮・乾固し、残渣を適当な有機溶媒（例、トルエン、酢酸イソプロピル等）でろ過・洗浄する；または（２）反応混合物を一部濃縮し、冷却後析出した結晶をろ過・洗浄するなどで化合物（ＩＶ）の酸付加塩を単離することができる。
【０１００】
また、化合物（ＩＩＩｂ）、化合物（ＩＩＩｅ）および化合物（ＩＩＩｈ）はアルカリ加水分解を経由することなく、直接酸と反応させることによっても化合物（ＩＶ）に導くことができる。その場合は原料として、化合物（ＩＩＩｄ）または化合物（ＩＩＩｆ）の代わりに化合物（ＩＩＩｂ）、化合物（ＩＩＩｅ）または化合物（ＩＩＩｈ）を用いて、上記脱保護条件と同様に処理すればよい。
【０１０１】
このようにして得られた化合物（ＩＶ）は、医薬品の有用な合成中間体である。例えば、α−メチル−Ｌ−システイン塩酸塩はＷＯ２００４／０３９７７２記載の方法により、一酸化窒素合成阻害活性を有する抗炎症剤であるＳ−［２−（エタンイミドイルアミノ）エチル］−２−メチル−Ｌ−システインに導くことができる。
【実施例】
【０１０２】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１０３】
実施例１  ２−アミノ−４−メチルチアゾリン−４−カルボン酸の合成
α−クロロメチレンアラニン塩酸塩（１０．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に調整し、チオ尿素（５．０ｇ，６５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で５時間攪拌した。減圧下水を留去し、エタノールを加え、減圧下、溶媒を留去した。エタノール（１００ｍＬ）を加え、５０℃で撹拌した後、ろ過して、ろ液を濃縮し、乾固して１１．２９ｇの表題の目的物を得た。
【０１０４】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.62(s, 3H), 3.54(dd, 2H, J=7.1 Hz, 61.2Hz);
13C-NMR(100MHz, CD3OD) δ 180.57, 174.92, 74.78, 43.21, 25.59;
MS(FAB) m/z 161[M++H].
【０１０５】
実施例２  ４−メチル−２−フェニルチアゾリン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
α−クロロメチレンアラニンメチルエステル（８４ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液にチオベンズアミド（６９ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。ＨＰＬＣにより定量を行い、９４ｍｇの表題の目的物が生成しているのを確認した。
【０１０６】
実施例３  ２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
α−クロロメチレンアラニンメチルエステル（７．０ｇ，４６．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）溶液にチオアセトアミド（２．７９ｇ，３７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１６時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、酢酸エチル（７０ｍＬ）と水（３５ｍＬ）を加え、分層し、有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥して６．２６ｇの表題の目的物を得た。
【０１０７】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 1.50(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.54(dd, 2H, J=7.2Hz, 126.1Hz), 3.76(s, 3H);
13C-NMR(100MHz, CD3OD) δ 175.10, 172.17, 85.33, 54.09, 43.56, 24.54, 20.33;
MS(FAB) m/z 161[M++H].
【０１０８】
実施例４：（Ｒ）−２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸メチルエステルの合成
２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（１．０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）のリン酸カリウム溶液（ｐＨ＝７．２，１００ｍＬ）に食品用プロテアーゼ（１０％，０．５ｇ，アマノ社製、バチルス属由来）を加え、３０℃で８時間攪拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、分層し、有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、真空乾燥して０．４０ｇの表題の目的物を得た。光学純度は９８％ｅｅであった。
【０１０９】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−Ｈ；
カラム温度：ｒ．ｔ．
移動相：ｈａｘａｎｅ：ＥｔＯＨ＝９５：５
検出波長：２１０ｎｍ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
【０１１０】
実施例５：（Ｒ）−２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸の合成
（Ｒ）−２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸メチルエステル（１．９５ｇ，１１．２６ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（９．０ｍＬ）に６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．９８ｍＬ， １１．８８ｍｏｌ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。反応終了後、酢酸でｐＨ＝７．０に調整し、濃縮した。エタノール（１１．５ｍＬ）を加え、濃縮する操作を２回繰り返し、エタノール（２３ｍＬ）加え、スラリー洗浄を行い、ろ過して、結晶を乾燥させ、１．４２ｇの表題の目的物を得た。
【０１１１】
1H-NMR (400MHz, D2O) δ 1.31(s, 3H), 2.22(s, 3H), 3.40(dd, 2H, J=7.1 Hz, 92.4Hz);
13C-NMR(100 MHz, D2O) δ 181.63, 170.03, 85.39, 54.09, 43.78, 24.25, 19.66;
MS(FAB) m/z 147[M++H].
【０１１２】
実施例６  （Ｒ）−メチルシステイン塩酸塩の合成
（Ｒ）−２，４−ジメチルチアゾリン−４−カルボン酸（１．３５ｇ，８．４８ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１３．５ｍＬ）を１００℃で２０時間攪拌した。その後、減圧下で濃縮し、得られた固体をトルエンで洗浄し、ろ過し、乾燥して０．２８ｇの表題の目的物を得た。スペクトルデータは既存文献と一致した。目的物をベンジルオキシカルボニル化し、ＨＰＬＣ分析した結果、光学純度は９９％ｅｅ以上であった。
【０１１３】
ＨＰＬＣ条件
カラム：ダイセル  ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＤ−ＲＨ；
カラム温度：ｒ．ｔ．
移動相：０．０３Ｍ ＫＨ２ＰＯ４（ｐＨ＝２）：ＭｅＣＮ＝６０：４０
検出波長：２１０ｎｍ；
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．