(57)【要約】  式(I)のロスバスタチンカリウムの製造方法を開示する。本方法は、(a) 式(II)の保護されたロスバスタチン化合物（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、C1〜C4炭素原子を有するかまたは水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、炭素原子または金属原子（Si（ケイ素）など）の連結原子を含む環状構造を形成する）を、適切な溶媒中、カリウムを陽イオンとして有する無機塩基（例えば、本明細書に記載したもの等）で処理してロスバスチンカリウムを形成させる工程と、(b) ロスバスタチンカリウムを単離する工程とを含む。2009530232.tif 000009
2009530232.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)のロスバスタチンカリウム：
【化１】
2009530232.tif 000007
の製造方法であって、
(a) 式(II)の保護されたロスバスタチン化合物：
【化２】
2009530232.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、C1〜C4炭素原子を有するかまたは水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、炭素原子または金属原子（例えば、Si（ケイ素）など）の連結原子を含む環状構造を形成する）
を、適切な溶媒中、カリウムを陽イオンとして有する無機塩基（例えば、本明細書に記載したもの等）で処理してロスバスタチンカリウムを形成させる工程と、
(b) ロスバスタチンカリウムを単離する工程と
を含む、方法。
【請求項２】
前記無機塩基が、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウムアルコラートから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式(II)の保護されたロスバスタチン化合物と前記無機塩基との比が、1 : 1.25である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液を0℃〜10℃、好ましくは5℃〜10℃にさらに冷却し、水酸化カリウムを添加してロスバスタチンカリウム塩を得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記溶媒の濃度を、単位蒸留操作によって低下させ、ほとんどの溶媒を減圧下、50〜55℃の温度で除去する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはこれらの混合物から選択されるアルコールであり、好ましくはメタノールである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記ロスバスタチンカリウムが無定形形態で単離される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記ロスバスタチンカリウムを、適切な溶媒からさらに結晶化して、結晶形ロスバスタチンカリウムを得る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記適切な溶媒がアセトニトリルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
結晶形ロスバスタチンカリウム。
【請求項１１】
Ｘ線粉末回折（XRD）で、3.44、6.74、9.71、10.09、11.81、16.86、20.26、21.53、25.41、26.83、28.43、34.31±0.2°の２θに主ピークを有することを特徴とする、請求項１０に記載の結晶形ロスバスタチンカリウム。
【請求項１２】
図２に示す通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１１に記載の結晶形ロスバスタチンカリウム。
【請求項１３】
無定形ロスバスタチンカリウム。
【請求項１４】
図１に示す通りのＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載の無定形ロスバスタチンカリウム。
【請求項１５】
単離された形態の、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のロスバスタチンカリウム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸のカリウム塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国再発行特許第37314号（米国特許第5,260,440号の再発行）は、(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸およびその塩として化学的に知られているロスバスタチンを開示している。ロスバスタチンは、HMG CoA還元酵素阻害剤であり、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、およびアテローム製硬化症の治療に有用である。
【０００３】
米国再発行特許第37314号には、ロスバスタチンが、一般式の形態、またはさまざまなアルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、およびセシウム等）およびアルカリ土類金属塩（例えば、ベリリウム、マグネシウム、およびカルシウム等）の形態で存在することが記載されている。しかし、米国再発行特許第37314号の開示は、ロスバスタチンのカルシウム塩の無定形（粉末）形態に限られており、その前駆体ナトリウム塩を単離することによって調製されている。米国再発行特許第37314号で得られているこのナトリウム塩の状態は、「粉末状結晶」と定義されている。
【０００４】
医薬品としての使用を目的とする粉末状または無定形形態の化合物は、製造における問題を引き起こす可能性があり、したがって、結晶性の塩である代替的なロスバスタチンの塩を見つけ出す必要がある。このような結晶性の塩は、一般に、無定形形態より容易に精製することができ、他の有利な特性（例えば、その特定の結晶形に関連する特性）、および／またはその溶解特性、および／またはその吸湿性の欠如、および／またはその安定性特性（その熱安定性特性を含む）、および／またはその酸化分解の受けやすさ等を有する。
【０００５】
国際公開第2005/068435号パンフレットには、ロスバスタチンの無定形ヘミカルシウム塩を、ロスバスタチンのエステルまたはラクトン中間体からワンポットで製造する方法により製造する方法が開示されている。この発明では、ロスバスタチンのエステルまたはラクトン中間体を適切な溶媒系で加水分解する目的でアルカリ金属水酸化物を使用することが記載されている。加水分解されたものは、酢酸カルシウムまたは水酸化カルシウムの処理に供され、中間体であるロスバスタチンのアルカリ金属塩を単離することなく、ロスバスタチンの無定形ヘミカルシウム塩を与える。
【０００６】
国際公開第2005/0077917号パンフレットには、新規な無定形ロスバスタチンマグネシウムを、結晶形ロスバスタチン、ロスバスタチンメチルアンモニウム塩、およびロスバスタチンラクトンから製造する方法が記載されている。この特許では、ロスバスタチンのラクトンを加水分解する目的で水酸化カリウム、炭酸カリウム、または重炭酸カリウムの使用が開示されているが、陽イオンであるカリウムを含有する塩基の使用は、この発明では実証されていない。さらに、ロスバスタチンのアルカリ金属塩を有する中間段階ではいずれも、単離が行われていない。
【０００７】
国際公開第2004/014872号パンフレットには、ロスバスタチンカルシウム塩の改良された製造方法が開示されている。この特許公報によれば、ロスバスタチンのさまざまなアンモニウム塩が、アルカリ金属陽イオンを含有する無機塩基の処理に供される。系内で得られるこのロスバスタチンのアルカリ金属塩は、ロスバスタチンのアルカリ金属塩を塩化カルシウム二水和物と反応させることによって相当するカルシウム塩に変換される。カリウム塩の単離は、この特許では実証されていない。
【０００８】
国際公開第2004/108691号パンフレットには、ロスバスタチンのカルシウム塩の改良された製造方法が開示されている。この特許では、さまざまなアルカリ金属水酸化物が、適切な水性溶媒系でのロスバスタチンエステルの加水分解のために使用されている。しかし、カリウム塩の加水分解または単離を目的とする水酸化カリウムの使用は、この文献では実証されていない。
【０００９】
米国特許第6,841,554号には、ロスバスタチンのさまざまな結晶性アンモニウム塩、リチウム塩、およびマグネシウム塩が開示されている。ロスバスタチンのアンモニウム塩は患者への投与には用いられない可能性が高いにも関わらず、この特許では、ロスバスタチンを結晶化によって精製する方法のみが教示されている。
【００１０】
米国特許第6,589,959号には、ロスバスタチンカルシウム塩の結晶形形態（Ａ形）を、ロスバスタチンカルシウムの無定形形態を加温することによって調製する方法が開示されている。  
【００１１】
国際公開第2005/951821号パンフレットには、ロスバスタチンのアルキルアンモニウムの結晶性の塩であって、ロスバスタチンおよびその医薬品として許容可能な塩の精製に供される塩が記載されており、そのXPRDピーク値が請求項に記載されている。
【００１２】
従来技術の発明の目的はいずれも、無定形ロスバスタチンカルシウム塩の単離に関し、この単離は、単離されていないロスバスタチンのさまざまなアルカリ金属塩の系内での形成を伴う。さらに、さまざまな従来技術が、ロスバスタチンの結晶性塩の取得を教示しているが、ロバスタチンカリウム塩の単離またはその精製方法は教示していない。
【００１３】
さまざまな従来技術に、ロスバスタチンの無定形の塩が記載されている。この無定形形態は、利点と、商業的な観点からは好ましくない不利点とを有している。無定形生成物は、単離が困難であり、高い純度で得られないからである。さらに、粉化の問題に起因して、さまざまな単位操作段階での無定形生成物の取り扱いは困難であるため、無定形生成物の取り扱いには、人体に及ぼす影響をなくすための特別の装置を設置する必要がある。
【００１４】
しかし、無定形は、表面面積が高く、これが薬剤物質の溶解性プロファイルを高めることを助けること、および一部の場合には、生物学的利用性パターンが結晶形形態と比較して異なることなどの利点を有する（Konne T., Chem. Pharm. Bull., Vol. 38 2003 (1990)）。
【特許文献１】国際公開第2004/014872号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2004/108691号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、改良された医薬品特性を有するロスバスタチン塩への要求があり、本発明は、上述した通りの従来技術のロスバスタチン塩に関連する問題を軽減する。
【００１６】
従来技術は本発明のための根拠を提供する。なぜなら、従来技術では、水酸化カリウムをロスバスタチンを得るための鹸化反応において用いることが開示されているが、カリウム塩は単離されていないからである。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式(I)のロスバスタチンカリウムの製造方法であって、
【化１】
2009530232.tif 000003
(a) 式(II)の保護されたロスバスタチン化合物：
（式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、C1〜C4炭素原子を有するかまたは水素であり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、炭素原子または金属原子（例えば、Si（ケイ素）など）の連結原子を含む環状構造を形成することができる）
を、適切な溶媒中、カリウムを陽イオンとして有する無機塩基（例えば、本明細書に記載したもの等）で処理してロスバスタチンカリウムを形成させる工程と、
(b) ロスバスタチンカリウムを単離する工程と
を含む方法を提供する。
【００１８】
好ましい態様では、前記無機塩基は、水酸化カリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、カリウムtert-ブトキシド、カリウムアルコラートから選択される。
【００１９】
別の好ましい態様では、前記式(II)の保護されたロスバスタチン化合物と前記無機塩基との比は、1 : 1.25である。
【００２０】
別の好ましい態様では、前記溶媒を0℃〜10℃、好ましくは5℃〜10℃にさらに冷却し、水酸化カリウムを添加してロスバスタチンカリウム塩を得る。
【００２１】
別の好ましい態様では、前記溶媒の濃度を、単位蒸留操作によって低下させ、ほとんどの溶媒を減圧下、50〜55℃の温度で除去する。
【００２２】
別の好ましい態様では、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、またはこれらの混合物から選択されるアルコールであり、好ましくはメタノールである。
【００２３】
別の好ましい態様では、前記ロスバスタチンカリウムが無定形で単離される。
【００２４】
別の好ましい態様では、前記ロスバスタチンカリウムを、適切な溶媒からさらに結晶化して、結晶形ロスバスタチンカリウムを得る。
【００２５】
別の好ましい態様では、前記適切な溶媒は、アセトニトリルである。
【００２６】
本発明は、本発明の方法にしたがって製造した結晶形および無定形のロスバスタチンカリウムにも関する。請求項は単離された形態である。  
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明により、化合物(E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-[メチル(メチルスルホニル)アミノ]ピリミジン-5-イル](3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸のカリウム塩を、無定形形態ならびに結晶形形態で提供する。
【００２８】
本発明のロスバスタチンカリウム塩は、式(I)：
【化２】
2009530232.tif 000004
で表される。
【００２９】
より詳細には、本発明は、結晶形形態、無定形形態、および溶媒和形態のロスバスタチンカリウム塩を提供する。これらは、その特異なＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる。
【００３０】
誘導体化は、精製技術の一部である。したがって、鏡像異性体不純物およびプロセスに関連する不純物を含まず、したがってロスバスタチンカルシウム塩の結晶形形態または無定形形態の製造に好適な、純粋なロスバスタチンカリウム塩を利用することは、本発明の有利な実施態様である。
【００３１】
純粋なロスバスタチンカリウム塩は、さまざまな中間体形態（例えば、好ましくはアルコラートまたは水和物などの溶媒和物等）から誘導することができ、あるいは無定形ロスバスタチンカリウム塩から誘導することができる。
【００３２】
【化３】
2009530232.tif 000005
【００３３】
本発明の目的のために、ロスバスタチンカリウム塩は、式(II)の化合物を、K+を陽イオンとして有する無機塩基（例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、カリウムアルコラート等）の作用の下、適切な水性有機溶媒または溶媒混合物中で加水分解することによって単離することができる。
【００３４】
必要であれば、ロスバスタチンの保護されたジオールエステル中間体を脱保護する目的で、式(II)の化合物を、まず、適切な水性溶媒系中で酸性加水分解処理に供することもできる。
【００３５】
ロスバスタチンのカリウム塩を製造する本発明の目的のために、式(II)の前駆体化合物を用いることができる。この場合において、式中、Ｒ１およびＲ２は、同じであるかまたは異なり、C1〜C4炭素原子を有するかまたは水素である。Ｒ１およびＲ２の両者が一緒になって、炭素原子または金属原子（例えば、Si（ケイ素）など）の連結原子を含む環状構造を形成することができる。Ｒ１およびＲ２の両者は、ヒドロキシル保護基を表す。
【００３６】
最も好ましくは、本発明の目的のために、式(II)の化合物として、ロスバスタチンのメチルエステルが選択される。この化合物は、米国特許第5,260,440号に開示された通りの方法によって得ることができる。
【００３７】
反応スキームIに記載したように、加水分解工程の最終的な結果として、工業グレードのロスバスタチンカリウムを得ることができ、これは、様々な溶媒の溶媒和物などの中間体段階を含む精製工程を加えることによって、純粋なロスバスタチンカリウムにさらに変換することができる。
【００３８】
所望する場合には、ロスバスタチンカリウムの溶媒和物を意図的に調製し、これを純粋な形態のロスバスタチンカリウムを得るための溶解工程にかけることもできる。
【００３９】
純粋なロスバスタチンカリウム塩を反応媒体から単離する目的で、鹸化反応の完結後に得られた溶液を、減圧乾燥、凍結乾燥、またはスプレー乾燥条件にさらすことができる。これらの工程の最終的な目的として、無定形形態のロスバスタチンカリウムを得ることができ、これを結晶形ロスバスタチンカリウムに変換することができる。
【００４０】
本発明の好ましい実施態様のロスバスタチンカリウムは、高脂血症を治療するためのHMG CoA還元酵素阻害剤として有用であり、この治療には、治療の必要がある哺乳動物に、治療的に有効な量のロスバスタチンカリウムを哺乳動物に投与する工程が含まれる。
【００４１】
好適には、本発明のロスバスタチンカリウム塩は、任意のルート（例としては、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与、静脈内投与、または筋肉投与が挙げられる）による投与を目的として製剤化することができる。所望される場合、製剤は、本発明の形態の特異な性質を十分に引き出すことによって、ロスバスタチンカリウム塩が徐々に放出されるように設計される。
【００４２】
本発明のさらに別の好ましい態様は、プロセス不純物も鏡像体不純物も含まない純粋なロスバスタチンカリウム塩を、ロスバスタチンカルシウム塩を製造するために使用することである。
【００４３】
本発明を、以下の実施例によりさらに説明するが、これらに限定されない。
【実施例】
【００４４】
［実施例１］：無定形形態のロスバスチンカリウムの調製
機械式攪拌機、温度計、およびpHモニター機器を備えた2 lの四ツ口反応フラスコに、625 mlのメタノールを添加する。この反応容器に、式(IIa)のロスバスタチンの保護されたジオール25.0 gを撹拌しながら添加する。こうして得られた溶液を、5〜10℃に冷却した後、塩酸（7.5 ml）と水（52.5 g）との混合物を20分以内の時間内に徐々に添加する。添加が完了した後、反応フラスコ内の溶液を5〜15℃にて15分撹拌する。得られる溶液を、30〜35℃に加温し、45分間撹拌する。
【００４５】
この段階は、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターする。
【００４６】
再び、反応容器内の撹拌された溶液を5〜15℃に冷却した後、水酸化カリウム溶液（5〜10℃にて122 mlの水に12.2 gのカリウムを溶解させることによって調製する）を徐々に添加する。この鹸化反応を、同じ温度にて激しく撹拌しながら15分間継続させた。鹸化反応の温度は、撹拌を継続している間に最高で20〜30℃まで上昇し、さらに同じ条件で30分間維持した。
【００４７】
この段階は、反応を薄層クロマトグラフィーでモニターする。
鹸化反応の終了時に得られた溶液を、減圧下、50〜55℃での単位蒸留操作によって容積が半分になるまで濃縮する。その後、透明な溶液をトルエン500 mlで洗浄する。再び、これを蒸留に供し、ほとんどの量の溶媒メタノールを、減圧下、50〜55℃で除去する。痕跡量のメタノールを、200 mlのイソプロパノールを添加し、減圧下、52℃の温度にて共沸蒸留を行わせることによって除去する。同じ反応フラスコに、再び150 mlのイソプロパノールを添加することにより、25〜35℃の温度にて塩化カリウムの塩固体の分離を引き起こし、その懸濁液を濾過する。塩化カリウムを濾過により除去する。得られた母液を蒸留してロスバスタチンカリウムの無定形を得る。
【００４８】
［実施例２］：結晶形態のロスバスチンカリウムの調製
実施例１で得られた母液中に、50 mlのアセトニトリルを添加し、得られる溶液を、減圧下で蒸留することにより濃縮し、その後放冷する。濾過により得られるロスバスタチンのカリウム塩は、結晶形形態である。
【００４９】
【化４】
2009530232.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１に、本発明の無定形ロスバスタチンカリウムのＸ線回折パターンを示す。
【図２】図２に、本発明の結晶形ロスバスタチンカリウムのＸ線回折パターンを示す。
【図１】
2009530232.tif 000010
【図２】
2009530232.tif 000011
【国際調査報告】
2009530232.tif 000012
2009530232.tif 000013