(57)【要約】  ヒトのような温血動物におけるインスリン様増殖因子１受容体の活性を阻害するのに使用するための式（Ｉ）｛式中、置換基は本文中に定義の通りである｝の化合物。2009508833.tif 000113
2009508833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009508833.tif 000094
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
−ＮＱ１は、窒素が連結されたアゼチジニル又はピロリジニル環であり；
Ｑ２は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、該環はＱ３によって置換されており、そして所望により、任意の利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９｛前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｐは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の更なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員の単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素が連結された５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
そしていずれの飽和単環式環も所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
ｑが０又は１である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｑが１、２又は３であり、Ｒ１がシアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
ｑが１である、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が水素である、請求項１〜４のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛式中、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、ｍは０であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環である｝から選ばれるか、
又はＲ３が、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３が、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−もしくは６−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく、
そして、Ｒ３内のいずれの飽和単環式環も所望により１個のオキソ置換基を持っていてもよい、請求項１〜５のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、水素及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選ばれるか、
又はＲ３が、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、
前記基のそれぞれは、所望により、ヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜７のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、メチル、エチル及びメトキシから選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
−ＮＱ１が、窒素が連結されたピロリジニル環である、請求項１〜９のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｑ２が、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環であり、該環はＱ３によって置換されており、そして所望により、任意の利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９｛前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｐは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の更なる置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｑ２が、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルから選ばれる、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｑ２が、窒素及び酸素の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環である、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｑ２がイソオキサゾリルである、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｑ３が、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む不飽和の５−又は６−員の単環式環であり、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１４のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｑ３が、ピリジル、ピラジニル及びピリミジニルから選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい、請求項１〜１５のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
−ＣＱ４が、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環である、請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
−ＣＱ４が、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選ばれる、請求項１７に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
−ＣＱ４が、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリルから選ばれる、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２０】
Ｓ−６−メチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（３−イソオキサゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［３−（５−メチルイソオキサゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチルチアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（イミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（オキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；及び
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
の一つ又は複数から選ばれる式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２２】
がんの併用療法のための、請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩と追加の抗腫瘍薬とを含む医薬品。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩。
【請求項２４】
温血動物に抗増殖効果をもたらすのに使用するための医薬品製造における請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２５】
抗増殖効果をそのような治療を必要とする温血動物にもたらすための方法であって、該方法は、前記動物に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
温血動物においてＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状の治療に使用するための医薬品製造における請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２７】
ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状を、そのような治療を必要とする温血動物において治療するための方法であって、該方法は、前記動物に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項２８】
温血動物において腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性のある腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬品製造における請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２９】
腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性のある腫瘍を、そのような治療を必要とする温血動物において予防又は治療するための方法であって、該方法は、前記動物に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
温血動物におけるがんの治療のための医薬品製造における請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項３１】
がんを、そのような治療を必要とする温血動物において治療するための方法であって、該方法は、前記動物に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項又は複数項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の製造法であって、該方法は、
（ａ）好適には適切な塩基の存在下で、式（II）：
【化２】
2009508833.tif 000095
［式中、Ｌ１は適切な置換可能基を表し、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（III）：
【化３】
2009508833.tif 000096
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｂ）好適には適切な酸の存在下で、式（IV）：
【化４】
2009508833.tif 000097
［式中、Ｌ２は適切な置換可能基であり、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（Ｖ）：
【化５】
2009508833.tif 000098
［式中、ｑ、Ｒ１及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｃ）好適には適切な塩基の存在下で、式（VI）：
【化６】
2009508833.tif 000099
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（VII）：
【化７】
2009508833.tif 000100
［式中、Ｘは酸素原子を表し、ｒは１であるか、又は、Ｘは窒素原子を表し、ｒは２であり、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｄ）式（VIII）：
【化８】
2009508833.tif 000101
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ２及びＲ３は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（IX）：
【化９】
2009508833.tif 000102
［式中、Ｌ３は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｅ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（式中、ｍは０であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは請求項１に定義の通りである）（基Ｒ３は、所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）である式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）：
【化１０】
2009508833.tif 000103
［式中、Ｌ４は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式：
Ｈ−Ｘａ
［式中、Ｘａは、ＯＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ及びＳＲ３ａ｛式中、Ｒ１７は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは請求項１に定義の通り｝を表すが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｆ）Ｒ３が、（ｉ）少なくとも１個の環窒素と、所望により窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個の更なるヘテロ原子とを含む所望により置換されていてもよい飽和単環式５−又は６員ヘテロサイクリック環、又は（ii）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）：
【化１１】
2009508833.tif 000104
［式中、Ｌ４は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、（ｉ）式（Xb）：
【化１２】
2009508833.tif 000105
［式中、−ＮＱ５は、上に示した窒素原子のほかに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を所望により含む飽和単環式５−又は６員ヘテロサイクリック環であり、該環は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい］の化合物、又は（ii）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンとの反応；又は
（ｇ）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、基Ｒ３は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基及び適切な触媒の存在下で、式（Ｘ）：
【化１３】
2009508833.tif 000106
［式中、Ｌ４は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（Xc）又は式（Xc’）：
【化１４】
2009508833.tif 000107
［式中、Ｒ１８は、水素及び所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から選ばれる］の化合物との反応；又は
（ｈ）Ｒ３が炭素原子を通じてピリミジン環に結合されている式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な触媒の存在下で、式（Ｘ）：
【化１５】
2009508833.tif 000108
［式中、Ｌ４は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式：
Ｍ−Ｒ３
［式中、Ｒ３は請求項１に定義のＲ３基から適切に選ばれ、Ｍは金属性の基である］の化合物との反応；又は
（ｉ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である（基Ｒ３は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な酸の存在下で、式（XI）：
【化１６】
2009508833.tif 000109
［式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式：
Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよく、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
（ｊ）Ｒ３が、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−員のヘテロ芳香環である（基Ｒ３は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物の場合、適切な出発物質と適切な脱水剤を用いる内部縮合反応；又は
（ｋ）Ｒ３が、請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（XIII）：
【化１７】
2009508833.tif 000110
［式中、Ｌ５は適切な置換可能基であり、Ｗは、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物を、式Ｈ−Ｘａ［式中、Ｘａは、ＯＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ及びＳＲ３ａ｛式中、Ｒ１７は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは、請求項１に定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される｝を表す］の化合物と、
又は、式（Xb）：
【化１８】
2009508833.tif 000111
［式中、−ＮＱ５は、上に示した窒素原子のほかに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を所望により含む飽和単環式５−又は６員ヘテロサイクリック環であり、該環は所望により請求項１に定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい］の化合物と、又は式（Xc）又は式（Xc’）：
【化１９】
2009508833.tif 000112
［式中、Ｒ１８は、水素及び所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から選ばれる］の化合物と；又は式Ｍ−Ｒ３［式中、Ｒ３は請求項１に定義のＲ３基から適切に選ばれ、Ｍは金属性の基である］の化合物と反応させること、
そして所望によりプロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）の後、下記：
・得られた化合物を本発明の更なる化合物に変換する
・化合物の製薬学的に許容しうる塩を形成する
の一つ又は複数を実施することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有し、従ってヒト又は動物の体の治療法に有用な、ある種の新規ピリミジン誘導体類、又はその製薬学的に許容しうる塩に関する。本発明はまた、該ピリミジン誘導体類の製造法、それを含有する医薬組成物、及び療法におけるそれらの使用、例えばヒトのような温血動物における充実性腫瘍疾患の予防又は治療に使用するための医薬品製造におけるそれらの使用にも関する。
【０００２】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）軸は、リガンド、受容体、結合タンパク質及びプロテアーゼからなる。２つのリガンド、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−IIは、ヘテロ四量体型細胞表面受容体である１型インスリン様増殖因子受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）との相互作用を通じてシグナルを伝達する細胞増殖ペプチドである。いずれかのリガンドの結合で、β鎖の細胞内領域のチロシンキナーゼドメインの活性化が誘発され、いくつかのチロシン残基のリン酸化が起こり、様々なシグナリング分子の動員及び活性化がもたらされる。細胞内ドメインは、細胞における有糸分裂誘発、生存、トランスフォーメーション、及び分化のシグナルを伝達することが示されている。ＩＧＦ−１Ｒの構造及び機能は、Ａｄａｍｓらが概説している（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，５７，１０５０−１０９３，２０００）。ＩＧＦ−IIＲ（マンノース６リン酸受容体としても知られる）はそのようなキナーゼドメインを持たないので有糸分裂誘発のシグナルを伝達しないが、細胞表面におけるリガンドの可用性(availability)を調節する作用をし、ＩＧＦ−１Ｒの影響を弱めていると見られる。ＩＧＦ結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）は、循環ＩＧＦの可用性を制御し、ＩＧＦＢＰからのＩＧＦ放出はタンパク質分解的切断によって媒介されうる。ＩＧＦ軸のこれらのその他のコンポーネントについてはＣｏｌｌｅｔｔ−Ｓｏｌｂｅｒｇ及びＣｏｈｅｎが概説している（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，１２，１２１−１３６，２０００）。
【０００３】
ＩＧＦのシグナリングと、細胞のトランスフォーメーション及び腫瘍の発生と進行とを結びつける相当な証拠がある。ＩＧＦは、がん遺伝子誘導細胞死から保護する主要生存因子と確認されている（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎら，ＥＭＢＯ  Ｊ，１３，３２８６−３２９５，１９９４）。ＩＧＦ−１Ｒを持たない細胞は、対応する野生型細胞を効率的にトランスフォームするいくつかの異なるがん遺伝子（ＳＶ４０Ｔ抗原及びｒａｓを含む）によるトランスフォーメーションに対して不応性であることが示されている（Ｓｅｌｌら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１４，３６０４−１２，１９９４）。ＩＧＦ軸のコンポーネントのアップレギュレーションは様々な腫瘍細胞系及び組織で報告されている。特に、乳房（Ｓｕｒｍａｃｚ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，５，９５−１０５，２０００）、前立腺（Ｄｊａｖａｎら，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９，２２５−２３３，２００１，及びＯ’Ｂｒｉｅｎら，Ｕｒｏｌｏｇｙ，５８，１−７，２００１）及び結腸（Ｇｕｏら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１０２，１１０１−１１０８，１９９２）の腫瘍である。反対に、ＩＧＦ−IIＲは腫瘍抑制因子として示唆されており、いくつかのがんでは欠失している（ＤａＣｏｓｔａら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍａｍｍａｒｙ  Ｇｌａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｎｅｏｐｌａｓｉａ，５，８５−９４，２０００）。循環ＩＧＦの増加（又はＩＧＦ−１のＩＧＦＢＰ３に対する比率の増加）とがんのリスクとを関連付ける疫学研究の数は増えている（Ｙｕ及びＲｏｈａｎ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，９２，１４７２−１４８９，２０００）。トランスジェニックマウスモデルも、腫瘍細胞の増殖開始におけるＩＧＦシグナリングを示唆している（Ｌａｍｍ及びＣｈｒｉｓｔｏｆｏｒｉ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８，８０１−８０７，１９９８，Ｆｏｓｔｅｒら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓ．Ｒｅｖ．，１７，３１７−３２４，１９９８，及びＤｉＧｉｏｖａｎｎｉら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９７，３４５５−３４６０，２０００）。
【０００４】
いくつかのインビトロ及びインビボ戦略によって、ＩＧＦ−１Ｒシグナリングの阻害でトランスフォームされた表現型が逆行し、腫瘍細胞の成長が阻害されるというプルーフ・オブ・プリンシパル(proof of principal)が提供されている。これらの戦略には、中和抗体（Ｋａｌｅｂｉｃら  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５４，５５３１−５５３４，１９９４）、アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５４，２２１８−２２２２，１９９４）、三重鎖形成オリゴヌクレオチド（Ｒｉｎｎｉｎｓｌａｎｄら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９４，５８５４−５８５９，１９９７）、アンチセンスｍＲＮＡ（Ｎａｋａｍｕｒａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０，７６０−７６５，２０００）及び優性ネガティブ受容体（Ｄ’Ａｍｂｒｏｓｉｏら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５６，４０１３−４０２０，１９９６）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＧＦ−１Ｒの発現の阻害の結果、インビボで細胞にアポトーシスを誘導することを示しており（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５，２４６３−２４６９，１９９５）、ヒトに取り入れられている（Ｒｅｓｎｉｃｏｆｆら，Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４０  Ａｂｓ  ４８１６，１９９９）。しかしながら、これらのアプローチのどれも、主要な充実性腫瘍疾患の治療に特別魅力的なわけではない。
【０００５】
ＩＧＦシグナリングの増加は腫瘍細胞の成長と生存に関係し、ＩＧＦ−１Ｒ機能の遮断はこれを逆転できるので、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼドメインの阻害はがんを治療する適切な療法である。優性ネガティブＩＧＦ−１Ｒ変異体を用いたインビトロ及びインビボ研究はこれを裏付けている。特に、受容体のチロシンキナーゼ活性を遮断するＡＴＰ結合部位における点変異は、腫瘍細胞の成長防止に有効であることが証明されている（Ｋｕｌｉｋら，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１７，１５９５−１６０６，１９９７）。正常細胞はＩＧＦシグナリングの阻害によって起こるアポトーシスに影響されにくいことを示すいくつかの証拠があるので、このような治療では治療限界（有効な治療範囲）を定めることが可能である（Ｂａｓｅｒｇａ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，１４，１５０−２，１９９６）。
【０００６】
選択的ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害薬に関する報告は少ない。Ｐａｒｒｉｚａｓらはインビトロ及びインビボでいくらかの効果を有するチルホスチン(tyrphostins)について報告している（Ｐａｒｒｉｚａｓら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−３３（１９９７））。これらの化合物は軽度の効力とインスリン受容体に対する選択性を有する。Ｔｅｌｉｋ  Ｉｎｃ．は、インスリン受容体に対する選択性は有するが腫瘍細胞に対する効力は依然として軽度なヘテロアリール−アリール尿素を報告している（ＷＯ００／３５４５５）。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、ピラゾロピリミジン化合物（ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１として知られている）を開示しているが、これはＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害すると報告されている（Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５：２３１−３９（２００４））。Ａｘｅｌａｒは、特異的ＩＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬としてポドフィロトキシン(podophyllotoxin)誘導体類を報告している（Ｖａｓｉｌｃａｎｕら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２３：７８５４−６２（２００４））。Ａｖｅｎｔｉｓは環状尿素誘導体類とＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害薬としてのそれらの使用を報告している（ＷＯ２００４／０７００５０）。
【０００７】
さらに、いくつかの抗ＩＧＦＲ抗体は受容体のシグナリングを遮断し、動物モデルで腫瘍の成長の阻害を示すことが報告されている（Ｃｏｈｅｎら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，１１：２０６３−７３（２００５）；Ｂｕｒｔｒｕｍら，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，６３：８９１２−２１（２００３）；Ｇｏｅｔｓｃｈら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１３：３１６−２８（２００５）及びＭａｌｏｎｅｙら，Ｃａｎｃ．Ｒｅｓ．，６３：５０７３−８３（２００３））。
【０００８】
２−及び４−位で置換アミノ基によって置換され、ＩＧＦ−ＩＲチロシンキナーゼ阻害活性を有するピリミジン誘導体類がＷＯ０３／０４８１３３に記載されている。アミノ置換基の窒素原子がヘテロサイクリック環の一部を形成する化合物は開示されていない。
【０００９】
ＷＯ０２／５００６５は、ある種のピラゾリル−アミノ置換ピリミジン誘導体類がプロテインキナーゼ阻害活性を有し（特にＡｕｒｏｒａ−２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）の阻害薬として）、がん、糖尿病及びアルツハイマー病のような疾患の治療に有用であることを開示している。開示されている化合物はピリミジン環の２−位に置換アミノ置換基を有するが、ここでもアミノ置換基の窒素原子がヘテロサイクリック環の一部を形成する化合物についての開示はない。
【００１０】
ＷＯ０１／６０８１６は、ある種の置換ピリミジン誘導体類がプロテインキナーゼ阻害活性を有することを開示している。ＷＯ０１／６０８１６には、ピリミジン環の４−位に、アミノが連結されたへテロアリール置換基及びピリミジン環の２−位に、窒素が連結されたアゼチジン又はピロリジン環を有するピリミジン誘導体類に関する開示はない。
【００１１】
ピリミジン環の２−位が、窒素が連結されたヘテロサイクリック環によって置換された、Ａｕｒｏｒａ−２及びグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）阻害活性を有するピラゾリル−アミノ置換ピリミジン誘導体類は、一般的に、ＷＯ０２／２２６０１、ＷＯ０２／２２６０２、ＷＯ０２／２２６０３、ＷＯ０２／２２６０４、ＷＯ０２／２２６０５、ＷＯ０２／２２６０６、ＷＯ０２／２２６０７及びＷＯ０２／２２６０８に開示されている。ピリミジン環の４−位に、アミノが連結されたへテロアリール置換基（ピラゾールではない）を含有し、ピリミジン環の２−位に、窒素が連結されたアゼチジニル又はピロリジニル置換基を含有するピリミジン化合物（前記置換基はさらに少なくとも一つの環置換基（例えばヘテロアリール環置換基）によって置換されている）は開示されていない。
【００１２】
ＷＯ２００５／０１６８９４は、ある種のピリミジン誘導体類と、ＦＡＫ及び／又はＡＬＫ及び／又はＺＡＰ−７０及び／又はＩＧＦ−１Ｒの阻害に応答する疾患の治療又は予防におけるそれらの使用を開示している。ＷＯ２００５／０１６８９４には、ピリミジン環の４−位に、アミノが連結されたへテロアリール置換基と、ピリミジン環の２−位に、窒素が連結されたアゼチジン又はピロリジン環を有するピリミジン誘導体類に関する開示はない。
【００１３】
ＷＯ２００５／０４０１５９は、ある種のピリミジン誘導体類と、インスリン様増殖因子１受容体活性の調節におけるそれらの使用を開示している。ピリミジン環の４−位に、アミノが連結されたへテロアリール置換基（ピラゾールでない）を含有するピリミジン化合物の開示はない。また、ピリミジン環の２−位に、窒素が連結されたアゼチジニル置換基を含有するピリミジン化合物に関する開示もない。
【００１４】
ＷＯ２００６／０６７６１４は、ある種のピラゾリル−アミノ置換ピリミジン誘導体類と、Ａｕｒｏｒａキナーゼの阻害薬としてのそれらの使用を開示している。開示されているほとんどの化合物で、ピリミジン環の５−及び６−位の置換基は縮合５〜７員環を形成している。さらに、該文献に開示されている化合物は、ピリミジン環の２−位に、窒素が連結されたアゼチジニル又はピロリジニル置換基（前記置換基はさらに少なくとも一つの環置換基（例えばヘテロアリール環置換基）によって置換されている）を含有していない。
【００１５】
ピリミジン環の４−位にアミノ−ヘテロアリール基とピリミジン環の２−位にヘテロサイクリック基を含有するある種のピリミジン誘導体類を開示している更なる文献は、Ｓｉｓｋｏら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１６（２００６），１１４６−１１５０、ＵＳ−３，９７５，３８４、ＧＢ−２，０５２，４８７、ＷＯ０２／４５６５２、ＷＯ０２／４５６５２、ＷＯ２００４／０４８３６５、ＷＯ２００５／００９９８０、ＷＯ２００５／０４７２７９及びＷＯ２００６／０３７１１７などである。しかしながら、これらの文献のいずれにもピリミジン環の２−位にアゼチジニル又はピロリジニル置換基（前記アゼチジニル又はピロリジニル置換基はそれ自体置換ヘテロアリール環によって置換されている）を含有するピリミジン化合物は開示されていない。
【００１６】
同時係属ＰＣＴ出願のＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１０１３、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１１９５、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１１７９及びＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１２８３はいずれも、ある種のピリミジン誘導体類とインスリン様増殖因子１受容体活性の調節におけるそれらの使用を開示している。ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１０１３、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１１９５及びＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１１７９に開示されている化合物はすべて、ピリミジン環の４−位にアミノ−ピラゾール基を含有し、ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００１２８３に開示されている化合物はすべてピリミジン環の４−位にアミノ−ピリジン基を含有している。従って、これらの同時係属ＰＣＴ出願のいずれにも、ピリミジン環の４−位にアミノ−ヘテロアリール基（該へテロアリール基は、イミノ基と、イミノ基の窒素原子のほかに少なくとも１個の環ヘテロ原子とを含む５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である（ピラゾールでない））を含有するピリミジン化合物は開示されていない。
【００１７】
我々は今回、ピリミジン環の４−位に、アミノが連結されたヘテロアリール置換基と、２−位に、置換され、窒素が連結されたアゼチジニル又はピロリジニル環を含有するある種のピリミジン化合物が強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。本発明に開示されている化合物は単一の生物学的プロセスでの効果だけで薬理活性を有するとするつもりはないが、当該化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性の阻害によって抗腫瘍効果を提供すると考えられている。
【００１８】
本発明に従って、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１】
2009508833.tif 000003
【００２０】
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
−ＮＱ１は、窒素が連結されたアゼチジニル又はピロリジニル環であり；
Ｑ２は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、該環はＱ３によって置換されており、そして所望により、任意の利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９｛前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｐは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の更なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員の単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素が連結された５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
そしていずれの飽和単環式環も所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２１】
本発明の特別の側面に従って、−ＮＱ１が、窒素が連結されたピロリジニル環であり、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４が式（Ｉ）に関連して本明細書中で定義した通りである式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２２】
本発明の別の特別の側面に従って、−ＮＱ１が、窒素が連結されたアゼチジニル環であり、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４が式（Ｉ）に関連して本明細書中で定義した通りである式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００２３】
本発明の別の特別の側面に従って、−ＣＱ４が、式（Ｉ）に関連して本明細書中で定義した通り炭素連結５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である（ただし、−ＣＱ４はピラゾール又はチアゾールでない）式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２４】
本発明の別の特別の側面に従って、−ＣＱ４が炭素連結チアゾール環（例えば１，３−チアゾール環）である式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書では、特に明記しない限り、“アルキル”という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合、直鎖及び分枝鎖アルキル基の両方を含む。例えば、プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルなどである。しかしながら、“プロピル”のような個別のアルキル基への言及は直鎖形のみに特定的であり、“イソプロピル”のような個別の分枝鎖アルキル基への言及は分枝鎖形のみに特定的である。（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１〜６個の炭素原子を有し、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどを含む。従って、 “（Ｃ１−Ｃ４）アルキル”への言及は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル部分を意味することが理解されよう。
【００２５】
同様の取り決めは他の一般的用語にも適用される。例えば、“（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ”及び“（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ”という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合、それぞれ１〜６個、又は１〜４個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖基を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシのような基を含むことは理解されるであろう。
【００２６】
“（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル”基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルケニル基の両方を含む。例えば、ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニルなどである。同様に、“（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル”基は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖及び分枝鎖アルキニル基の両方を含む。例えば、エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニルなどである。
【００２７】
“（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル”という用語は、単独で又は組み合わせて使用される場合、３〜８個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。従って、“（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル”への言及は、３〜６個の炭素原子を有する飽和脂環式部分を意味することが理解されよう。その代表例は上掲の通りである。
【００２８】
本明細書中で使用している用語“ハロゲノ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。
“所望により置換されていてもよい”という用語は、本明細書中では、明記された基（一つ又は複数）による任意の適切な利用可能な位置での所望による置換を示す。
【００２９】
“ヘテロ原子”は、窒素、硫黄又は酸素原子である。環が窒素原子を含む場合、これらは窒素の結合要件を満たすために必要に応じて置換されていても、又は残りの構造に窒素原子によって連結されていてもよい。窒素原子はＮ−オキシドの形態を取ることもできる。硫黄原子は、Ｓ、Ｓ（Ｏ）又はＳＯ２の形態であり得る。
【００３０】
上記一般的ラジカルの適切な値は下記のものを含む。
Ｒ３上の置換基の適切な値は、それが“飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員環（前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい）”の場合、３、４、５、６又は７個の原子を含有するカルボサイクリック環（すなわち環炭素原子のみを有する脂環式環）又は３、４、５、６又は７個の原子（そのうちの少なくとも１個は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子）を含有するへテロサイクリック環である。“飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員環（前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい）”がヘテロサイクリック環の場合、該ヘテロサイクリック環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１〜４個（例えば、１〜３個、又は１もしくは２個）のヘテロ原子を適切に含有する。特に明記しない限り、ヘテロサイクリック環は炭素又は窒素連結であり得る。適切な飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員カルボサイクリック環の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどである。適切な飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員ヘテロサイクリック環の例は、オキシラニル、アゼチジニル、ジオキサニル、トリオキサニル、オキセパニル、ジチアニル、トリチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル（特にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル及びピペラジニル）などである。１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持つ飽和へテロサイクリック環は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル又は２，６−ジオキソピペリジニルであり得る。
【００３１】
Ｒ３ｂの適切な値は、それが“窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環”の場合、４、５又は６個の環原子を含有するヘテロサイクリック環である。その代表例は上記の通りである。
【００３２】
Ｒ３の適切な値は、それが“窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環”の場合、５又は６個の環原子を含有するヘテロサイクリック環である。その代表例は上記の通りである。
【００３３】
Ｑ２又はＲ３の適切な値は、それが“窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環”の場合、５又は６個の原子（そのうちの少なくとも１個は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を含有する完全不飽和の芳香族単環式環である。該環は特に明記しない限り炭素又は窒素連結であり得る。特に、５−又は６−員ヘテロ芳香環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１〜４個（例えば１〜３個、又は１もしくは２個）のヘテロ原子を含有しうる。そのようなヘテロ芳香環の例は、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチエニルなどである。
【００３４】
Ｑ３の適切な値は、それが“窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい飽和又は不飽和５−又は６−員単環式環”の場合、５又は６個の原子（所望によりそのうちの少なくとも１個は窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子である）を含有する飽和又は完全もしくは部分不飽和の単環式環である。該環は特に明記しない限り炭素又は窒素連結であり得る。該環は、脂環式又は芳香族の性質を有しうる。芳香族単環式環はアリール（例えばフェニル）又はヘテロ芳香族であり得る。その代表例は上記の通りである。
【００３５】
Ｒ３が２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基の場合、それはピリミジン環に窒素原子を介して、特に７−位の窒素原子を介して連結されるのが好ましい。２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基が置換基を持つ場合、これは任意の利用可能な炭素又は窒素原子上、例えばピリミジン環に結合していない任意の窒素原子上にあり得る。特別の置換２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基は、例えば２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンであり得る。
【００３６】
“イミノ基”という用語は、窒素原子が炭素原子に二重結合によって結合している基＝ＮＨを意味する。＝ＮＨ基に二重結合によって結合している炭素原子は本明細書においては“イミノ基の炭素原子”と呼ばれる。イミノ基が環構造中に存在する場合、窒素原子は第二の環原子にも単結合によって結合していなければならない。この第二の環原子は第二の環炭素原子でも、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる更なる環ヘテロ原子でもよい。
【００３７】
−ＣＱ４は、炭素連結５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含む。ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基にイミノ基の炭素原子を介して連結されうる。言い換えると、この側面において、ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、式（Ｉａ）：
【００３８】
【化２】
2009508833.tif 000004
【００３９】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］に示すように、環外−ＮＨ−基にイミノ基の炭素原子を介して連結している。
【００４０】
例えば、−ＣＱ４がチアゾリル環の場合、該チアゾリル環は式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に下記：
【００４１】
【化３】
2009508833.tif 000005
【００４２】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］のように連結されうる。
ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、あるいは、式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に第二の環炭素原子を介して連結することもできる。この第二の環炭素原子は、そのような第二の炭素原子が存在する場合、イミノ基の窒素原子に（単結合によって）直接結合している。言い換えると、この側面において、ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、式（Ｉｂ）：
【００４３】
【化４】
2009508833.tif 000006
【００４４】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］に示すように、環外−ＮＨ−基に環炭素原子を介して連結している。
【００４５】
例えば、−ＣＱ４がチアゾリル環の場合、該チアゾリル環は、あるいは、式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に下記：
【００４６】
【化５】
2009508833.tif 000007
【００４７】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］のように連結されうる。
ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する。この更なる環ヘテロ原子は、環の任意の適切な位置に都合よく位置することができる（環−ＣＱ４を環外−ＮＨ−基に連結している位置以外。この位置は炭素原子が占めなくてはならない）。
【００４８】
本発明の一つの側面では、ヘテロ芳香環−ＣＱ４において、イミノ基の窒素原子は２個の環炭素原子の間に位置しうる。その一つはイミノ基の炭素原子であり、もう一つはイミノ基の窒素原子に単結合によって結合している第二の炭素原子である。前述のように、これら２個の環炭素原子のうちの一つはヘテロ芳香環−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している。これら２個の環炭素原子の他方は式（Ｉ）に定義の置換基Ｒ１を持っていてもよい。本発明のこの側面において、ヘテロ芳香環−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結していない環炭素原子は置換基Ｒ１を持たないのが好適である。換言すれば、この環炭素原子は、式（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）：
【００４９】
【化６】
2009508833.tif 000008
【００５０】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］に示すように、置換基Ｒ１ではなく水素原子を持つのが好ましい。
【００５１】
本発明の別の側面では、ヘテロ芳香環−ＣＱ４において、ヘテロ芳香環−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している環炭素原子は、イミノ基の窒素原子と更なる環炭素原子の間に位置する。この更なる環炭素原子は置換基Ｒ１を持たないのが好適である。換言すれば、この更なる環炭素原子は、式（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）：
【００５２】
【化７】
2009508833.tif 000009
【００５３】
［式中、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］に示すように、式（Ｉ）に定義の置換基Ｒ１ではなく水素原子を持つのが好ましい。
【００５４】
前述のように、ヘテロ芳香環−ＣＱ４は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する。本発明の一つの側面において、この更なる環ヘテロ原子は、ヘテロ芳香環−ＣＱ４においてイミノ基の炭素原子に隣接する位置に位置することができる。
【００５５】
本発明のさらに別の側面において、−ＣＱ４が炭素連結５−員単環式ヘテロ芳香環の場合、該ヘテロ芳香環は、イミノ基と、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む。この更なる環ヘテロ原子は、イミノ基の炭素原子に隣接する位置に位置するのが好ましい。言い換えれば、イミノ基の炭素原子は、ヘテロ芳香環においてイミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる更なる環ヘテロ原子との間に位置する。本発明のこの側面において、ヘテロ芳香環を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結しているのは、例えば、式（Ｉｇ）：
【００５６】
【化８】
2009508833.tif 000010
【００５７】
［式中、Ｙは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる環ヘテロ原子であり、Ｒ１、ｑ、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は、式（Ｉ）に関連して本明細書中に定義したとおりである］に示すように、好ましくはイミノ基の炭素原子である。本発明のこの側面において、式（Ｉｇ）のＹが窒素の場合、この窒素原子は置換基Ｒ１を持たないのが好適である。
【００５８】
−ＣＱ４の適切な値は、５又は６個の原子（そのうちの少なくとも一つは環窒素原子であり、少なくとも一つは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる更なる環ヘテロ原子である）を含有する完全不飽和の芳香族単環式環である。特に、５−又は６−員のヘテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１、２又は３個（例えば１又は２個）の環ヘテロ原子を含有しうる。そのようなヘテロ芳香環の例は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（特に、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル）である。ヘテロ芳香環−ＣＱ４はピラゾールを表さないのがよい。
【００５９】
Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５が飽和ヘテロサイクリック環を形成する場合、存在する唯一のヘテロ原子は、Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５が結合している窒素原子である。飽和ヘテロサイクリック環は好ましくは、Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５が結合している窒素原子を含む４−、５−、６−又は７−員環である。
【００６０】
何らかの誤解を避けるために、ピリミジン基が結合している窒素連結アゼチジン又はピロリジン環（−ＮＱ１）中の窒素原子は四級化されていない。すなわち、ピリミジン基はアゼチジン又はピロリジン環の窒素原子に、アゼチジン又はピロリジン環のＮＨ基の置換によって結合している。
【００６１】
窒素連結アゼチジン又はピロリジン環（−ＮＱ１）は、環のいずれか置換可能な位置でＱ２によって置換されうる。好ましくは、窒素連結アゼチジン又はピロリジン環（−ＮＱ１）は、アゼチジン又はピロリジン環を本発明の化合物のピリミジン環に連結している窒素原子に隣接した環原子の位置でＱ２によって置換されている。
【００６２】
本明細書における任意の置換基、例えば‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ１５、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ又はＲ３ｅ）又はＱ２もしくはＱ３基内の様々な基の適切な値は：
ハロゲノの場合：フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルの場合：ビニル、イソプロペニル、アリル及びブタ−２−エニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルの場合：エチニル、２−プロピニル及びブタ−２−イニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの場合：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの場合：メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシメトキシ及びブトキシメトキシ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシメチル、プロポキシメチル及びブトキシメチル；
トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリルの場合：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチル−エチルシリル及びメチル−ジエチルシリル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオの場合：メチルチオ、エチルチオ及びプロピルチオ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノの場合：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びブチルアミノ；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノの場合：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ；
アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル及びアミノブチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、プロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル及びブチルアミノメチル；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノブチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルの場合：メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルの場合：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイルの場合：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル及びＮ−プロピルカルバモイル；
ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイルの場合：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの場合：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシの場合：シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ及びシクロヘプチルメトキシ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニルの場合：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル及びシクロヘプチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルの場合：シクロプロピルメチルカルボニル、シクロブチルメチルカルボニル、シクロペンチルメチルカルボニル及びシクロヘキシルメチルカルボニル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノの場合：シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ及びシクロヘプチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：シクロプロピルアミノメチル、シクロプロピルアミノエチル、シクロプロピルアミノプロピル、シクロブチルアミノメチル、シクロペンチルアミノエチル、シクロペンチルアミノプロピル、シクロヘキシルアミノエチル及びシクロヘプチルアミノエチル；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノの場合：シクロプロピルメチルアミノ、シクロプロピルエチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ及びシクロヘキシルメチルアミノ；
（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの場合：シクロプロピルメチルアミノメチル、シクロプロピルメチルアミノエチル、シクロプロピルメチルアミノプロピル、シクロプロピルエチルアミノエチル、シクロプロピルエチルアミノブチル、シクロペンチルメチルアミノエチル、シクロペンチルメチルアミノブチル及びシクロヘキシルメチルアミノエチル；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノの場合：メトキシアミノ、エトキシアミノ、プロポキシアミノ及びブトキシアミノ；
（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノの場合：アセトアミド及びプロピオンアミド；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルの場合：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；そして
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルの場合：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルなどである。
【００６３】
本発明による化合物が１個又は複数個の非対称置換炭素原子を含有する場合、本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含むすべての立体異性体及びそのラセミ混合物を含む混合物を包含する。
【００６４】
従って、上で定義した式（Ｉ）のある種の化合物が１個又は複数個の不斉炭素原子のために光学活性形又はラセミ形で存在しうる限り、本発明はその定義において上記活性を有するあらゆるそのような光学活性形又はラセミ形も含むことは当然理解されよう。特に、式（Ｉ）の化合物は、基Ｑ２に結合している窒素連結アゼチジニル又はピロリジニル基−ＮＱ１の炭素原子上にキラル中心を有しうる。本発明は、本明細書中で定義した活性を有するあらゆるそのような立体異性体、例えば（２Ｒ）及び（２Ｓ）異性体（特に（２Ｓ）異性体）を包含する。さらに、当然のことながら、キラル化合物の名称で（Ｒ，Ｓ）は任意のスケールミック(scalemic)混合物又はラセミ混合物を示すが、（Ｒ）及び（Ｓ）はエナンチオマーを示す。名称に（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ）又は（Ｓ）がない場合、その名称は何らかのスケールミック又はラセミ混合物を意味することは理解されよう。スケールミック混合物は任意の相対的割合のＲ及びＳエナンチオマーを含有し、ラセミ混合物は５０：５０の比率のＲ及びＳエナンチオマーを含有する。光学活性形の合成は当該技術分野で周知の標準的有機化学技術、例えば光学活性出発物質からの合成又はラセミ形の分割によって実施できる。ラセミ化合物は公知手順を用いて個々のエナンチオマーに分離できる（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：第３版：著者  Ｊ  Ｍａｒｃｈ，ｐ１０４−１０７参照）。適切な手順は、ラセミ物質とキラル補助基の反応によってジアステレオマー誘導体を形成し、次いでジアステレオマーを例えばクロマトグラフィーによって分離し、次いで補助基種を切断する。同様に、前述の活性は、以下で言及する標準的実験技術を用いて評価することができる。
【００６５】
上で定義した式（Ｉ）のある種の化合物が互変異性体で存在しうる限り、本発明はその定義において上記活性を有するあらゆるそのような互変異性体も含むことは当然理解されよう。従って、本発明は、ヒト又は動物においてＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物のすべての互変異性体にも関する。
【００６６】
式（Ｉ）のある種の化合物は非溶媒和形だけでなく溶媒和形、例えば水和形で存在しうることは理解されよう。当然のことながら、本発明は、ヒト又は動物においてＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆるそのような溶媒和形も包含する。
【００６７】
式（Ｉ）のある種の化合物は多形性も示しうるので、当然のことながら、本発明は、ヒト又は動物においてＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ活性を阻害するあらゆるそのような形態も包含する。
【００６８】
本発明による化合物は製薬学的に許容しうる塩として提供できる。適切な製薬学的に許容しうる塩は、ナトリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム又はマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン又はリジンなどのアミノ酸のような有機アミン塩などの塩基性塩を含む。化合物が十分に塩基性である別の側面において、適切な塩は酸付加塩、例えばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩並びにリン酸及び硫酸と共に形成される塩を含む。
【００６９】
本発明の一側面において、ｑは０、１又は２、特に０又は１、さらに特に１である。
本発明の一側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えばシクロプロピルメチル）であり、これらの各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７０】
本発明の別の側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えばシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル又はシクロヘキシルメチル）で、該基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００７１】
本発明の別の側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）で、該基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。Ｒ１の別の適切な値は（存在する場合）、非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基）又は非置換（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基）である。
【００７２】
本発明の別の側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。例えば、Ｒ１は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にメチル又はエチル、さらに特にメチルであろう。
【００７３】
本発明の別の側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（例えば非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基）である。例えば、Ｒ１は、シアノ、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、特にシアノ、メチル又はエチル、さらに特にメチルであろう。
【００７４】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ１の適切な値は（存在する場合）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基、例えばシクロプロピルである。
本発明の一側面において、Ｒ２の適切な値は、水素又はトリフルオロメチルである。
【００７５】
本発明の別の側面において、Ｒ２の適切な値は、ハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にクロロ又はフルオロ、さらに特にクロロ）である。
本発明の別の側面において、Ｒ２の適切な値は水素である。
【００７６】
本発明の一側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員のヘテロ芳香環であるか、又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望に��り一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよい。Ｒ３内のいずれの飽和単環式環も、所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい。
【００７７】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛式中、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で、ｍは０であり、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環である｝から選ばれるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−もしくは６−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよい。Ｒ３内のいずれの飽和単環式環も、所望により１又は２個のオキソ置換基を持っていてもよい。
【００７８】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、水素、ヒドロキシ又はハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基｛式中、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、ｍは０であり、そしてＲ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環である｝から選ばれるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により上で定義した一つ又は複数の置換基、特に、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ３）アルキル］アミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−もしくは６−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよい。Ｒ３内のいずれの飽和単環式環も所望により１個のオキソ置換基を持っていてもよい。
【００７９】
本発明の一側面において、Ｒ３は、置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えばメトキシエトキシ）又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員（例えば４−、５−、６−もしくは７−員）環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい｝（例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル又はピペラジニル）から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１、２又は３個、特に１又は２個、さらに特に１個）の置換基によって置換されうる。
【００８０】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、置換されている場合、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ及びジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員（例えば４−、５−、６−もしくは７−員）環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されうる。
【００８１】
本発明の別の側面において、Ｒ３が飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員（例えば４−、５−、６−又は７−員）環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてもよい｝である置換基を持つ場合、該環は好ましくは窒素と、所望により窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なるヘテロ原子とを含む。例えば、Ｒ３上の飽和単環式３−、４−、５−、６−又は７−員環の置換基はピロリジンであり得る。
【００８２】
本発明の別の側面において、Ｒ３は水素から、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシもしくは（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル基から選ばれるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により上で定義した一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８３】
本発明の別の側面において、Ｒ３は水素及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選ばれるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により上で定義した一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８４】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ３はハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ基から選ばれるか、又はＲ３は、窒素及び酸素から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。Ｒ３内のこれらの基又は環のそれぞれは、所望により上で定義した一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。
【００８５】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、水素又はハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（式中、ｍ、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは上記定義の通り）から選ばれるか、又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、該基又は環のそれぞれは本明細書中で先に定義した一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよい。
【００８６】
本発明の別の側面において、Ｒ３は水素から、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔｅｒｔ−ブチル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばシクロプロピルメチル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、例えばメチルカルボニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、例えばシクロプロピルカルボニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル（例えば（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、例えばシクロプロピルメチルカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（例えば（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、例えばメチルアミノ又はエチルアミノ）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（式中、Ｒ３ａは上記定義の通り）から選ばれる置換又は非置換基から選ばれる。
【００８７】
本発明の別の側面において、Ｒ３の適切な値は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ又はヨード、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、モルホリニルカルバモイル、アゼチジニルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル基などであり、これらの基又は環のそれぞれは所望により上記定義の一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよい。
【００８８】
本発明の別の側面において、Ｒ３の適切な値は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ又はヨード、又はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジニルカルバモイル、モルホリニルカルバモイル、アゼチジニルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサジアゾリル又は２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル基などであり、これらの基又は環のそれぞれは所望により上記定義の一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基によって置換されていてもよい。
【００８９】
本発明のさらに別の側面において、Ｒ３の適切な値は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピル、３−アミノプロパ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、３−アミノプロパ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロパ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルなどである。
【００９０】
Ｒ３の更なる適切な値は、例えば、水素、ヒドロキシ、クロロ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、モルホリノメチル、４−メチルピペラジン−１−イルメチル、ピロリジン−１−イルメチル、２−メトキシエチル、２−（エトキシカルボニル）エチル、２−（Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−アミノプロパ−１−イル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−イル、３−ピロリジン−１−イルプロピル、エテニル、ペンタ−３−エン−１−イル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、３−アミノプロパ−１−エン−１−イル、２−（メトキシカルボニル）エテン−１−イル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、２−（トリメチルシリル）エチニル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば、（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ（例えば、（２Ｓ）−２−メトキシプロパ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メトキシカルボニル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−アミノエチルアミノ、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、（Ｎ−２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ、３−イソプロポキシプロパ−１−イルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（アセトアミド）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば、（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、４−メチルシクロヘキシルアミノ、４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ、カルバモイル、Ｎ−ヒドロキシカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−シクロペンチルカルバモイル、Ｎ−アミノカルバモイル、Ｎ−（アセチルアミノ）カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えば、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えば、Ｎ−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（２−（アセチルアミノ）エチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、モルホリノカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）カルボニル）、メチルチオ、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル、４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ホルミル−ピペラジン−４−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、４−アミノピペリジン−１−イル、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）、シス−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル、５−メチル−［１，３，４］−オキサジアゾール−２−イル、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル及び（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イルなどである。
【００９１】
Ｒ３のなお更なる適切な値は、例えば、水素、クロロ、ヨード、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチル、モルホリノメチル、３−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロピル、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル、エテニル、３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル、エチニル、３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル、３−メトキシプロパ−１−イン−１−イル、３−アミノプロパ−１−イン−１−イル、３−メチルアミノプロパ−１−イン−１−イル、３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル、３−（Ｎ−メチルアセトアミド）プロパ−１−イン−１−イル、３−アセトアミドプロパ−１−イン−１−イル、メトキシ、エトキシ、（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ（例えば、（２Ｓ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ又は（２Ｒ）−（５−オキソピロリジン−２−イル）メトキシ）、テトラヒドロフラン−３−イルメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−メトキシエトキシ）エトキシ、２−｛Ｎ−［２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−アミノ｝エトキシ、２−モルホリノエトキシ、２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エトキシ、２−（イミダゾリド−２−オン−１−イル）エトキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルオキシ）、３−メトキシプロパ−１−イルオキシ、２−メトキシプロパ−１−イルオキシ（例えば、（２Ｓ）−２−メトキシプロパ−１−イルオキシ）、３−モルホリノプロパ−１−イルオキシ、３−（メチルチオ）プロパ−１−イルオキシ、３−（メチルスルホニル）プロピル−１−オキシ、メチルアミノ、２−メトキシエチルアミノ、２−（メトキシエチル）アミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、２−（モルホリン−４−イル）エチルアミノ、２−メチルプロパ−１−イルアミノ、２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ（例えば、（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ又は（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロパ−１−イルアミノ）、３−メトキシプロピルアミノ、３−エトキシプロピルアミノ、２−イソプロポキシエチルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ（例えば、（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチルアミノ）、ジメチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−エチルアミノ、シクロブチルアミノ、カルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、２−ヒドロキシエチルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル（例えば、Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバモイル）、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−［２−（メチルチオ）エチル］カルバモイル、ピロリジン−１−イルカルボニル、アゼチジン−１−イルカルボニル、メチルチオ、４−テトラヒドロピラニルアミノ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、ピロリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−シアノエチル）ピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル、３−ヒドロキシピロリジン−１−イル（例えば、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル（例えば、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）及び１−ホルミル−ピペラジン−４−イルなどである。
【００９２】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、該基はそれぞれ所望により上で定義した一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基、特にヒドロキシ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい。例えば、Ｒ３はメチル、エチル及びメトキシから選ばれうる。特にＲ３はメチルであり得る。
【００９３】
本発明の別の側面において、Ｒ３は、メチル、メトキシ、エトキシ及び２−メトキシエトキシから選ばれる。
本発明のさらに別の側面において、Ｒ３はメチル及びメトキシから選ばれる。
【００９４】
本発明の一側面において、Ｑ２の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１、２、３又は４個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。例えば、Ｑ２の適切な値は、チエニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルなどである。
【００９５】
本発明の別の側面において、Ｑ２の適切な値は、窒素及び酸素から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。例えば、Ｑ２の適切な値は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル及びイソオキサゾリル（特にテトラゾリル及びイソオキサゾリル）などである。
【００９６】
本発明の別の側面において、Ｑ２の適切な値は、窒素及び酸素の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環、例えばイソオキサゾリル環（例えばイソオキサゾール−５−イル）である。
【００９７】
本発明のさらに別の側面において、Ｑ２の適切な値は、１〜４個の窒素の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。例えば、Ｑ２の適切な値は、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びピリジルなどである。
【００９８】
環Ｑ２は、窒素連結アゼチジン又はピロリジン環（−ＮＱ１）に、任意の利用可能な環原子を介して適切に連結されうる。例えば、環炭素原子又は環窒素原子を介して連結されうる。特に、Ｑ２は、窒素連結アゼチジン又はピロリジン環（−ＮＱ１）に環炭素原子、例えばヘテロ原子に隣接する環炭素原子を介して連結されうる。
【００９９】
Ｑ２はＱ３に置換されているほか、所望により少なくとも一つの置換基（例えば１、２、３又は４個の置換基）によって置換されていてもよい。該置換基は同じでも異なっていてもよく、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル又はｎ−ヘキシル）及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ又はｎ−ヘキソキシ）｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基、例えば１、２、３又は４個の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ（例えばフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード）、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル（例えばエテニル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばシクロプロピルメチル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル（例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル又はｎ−ブチルカルボニル）、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ（例えばアセトアミド又はプロピオンアミド）、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えばメチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル又はエチルスルホニル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９（式中、ｐ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は上記定義の通り）から独立して選ばれる。
【０１００】
本発明の一側面において、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ適切に独立して、水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル）を表しても、又は、適切に、Ｒ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立してピロリジニル又はピペリジニルのような飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよい。
【０１０１】
本発明の一側面において、Ｑ２はＱ３によって置換され、そして所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基によって置換されている。
【０１０２】
本発明の別の側面において、Ｑ２はＱ３によってのみ置換されている。
本発明の一側面において、Ｑ３の適切な値は、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル又はブチル）、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（例えばシクロプロピルメチル基）、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子（例えば１、２、３又は４個のヘテロ原子）を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員単環式環（例えばフェニル、ピリジル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はチエニル、特にピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル又はピリミジニル、さらに特にピリジル、ピラジニル又はチアゾリル）である。
【０１０３】
本発明の別の側面において、Ｑ３の適切な値は、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる置換又は非置換の飽和又は不飽和５−又は６−員単環式環である。例えば、Ｑ３の適切な値は、メチル、シクロプロピル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル又はピリミジニルから選ばれる置換又は非置換基などである。
【０１０４】
本発明のさらに別の側面において、Ｑ３の適切な値は、置換又は非置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えばメチル）又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（例えばシクロプロピル）基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環、例えばイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル（例えばピラジン−２−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル（例えばピリミジン−２−イル）、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はチエニル、特にピリジル（例えばピリド−２−イル又はピリド−３−イル）又はチアゾリル（例えばチアゾール−２−イル又はチアゾール−４−イル）又はテトラヒドロフラニル（例えばテトラヒドロフラン−３−イル）である。
【０１０５】
本発明のさらに別の側面において、Ｑ３の適切な値は、１又は２個の環窒素原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環、例えばピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル、さらに特にピリド−２−イル）、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）又はピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）である。本発明のこの側面におけるＱ３の特別な値はピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル、さらに特にピリド−２−イル）である。
【０１０６】
本発明のさらに別の側面において、Ｑ３の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる（特に窒素及び硫黄から選ばれる）同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環、例えばイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フリル、ピラジニル（特にピラジン−２−イル）、ピリダジニル、ピリミジニル（特にピリミジン−２−イル）、ピロリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフラニル又はチエニル、特にピリジル（好ましくはピリド−２−イル又はピリド−３−イル）又はチアゾリル（特にチアゾール−２−イル又はチアゾール−４−イル）又はテトラヒドロフラニル（特にテトラヒドロフラン−３−イル）である。本発明のこの側面におけるＱ３の特別な値は、ピリジル（特にピリド−２−イル又はピリド−３−イル、さらに特にピリド−２−イル）、チアゾリル（特にチアゾール−２−イル又はチアゾール−４−イル、さらに特にチアゾール−２−イル）又はピラジニル（特にピラジン−２−イル）である。
【０１０７】
本発明の一側面において、Ｑ３の適切な置換基は（置換されている場合）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる少なくとも一つの置換基（例えば１、２、３又は４個の置換基）によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５（式中、ｎ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は上記定義の通り）から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１、２、３又は４個）の置換基などである。
【０１０８】
本発明の別の側面において、Ｑ３の適切な置換基は（置換されている場合）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ及び−ＮＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０及びＲ１１は上記定義の通り）から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基などである。
【０１０９】
本発明の別の側面において、Ｑ３の適切な置換基は（置換されている場合）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及びシアノ（例えばメチル、メトキシ及びシアノ）から独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基などである。
【０１１０】
本発明の別の側面において、Ｑ３の適切な置換基は（置換されている場合）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数（例えば１又は２個、特に１個）の置換基などである。
【０１１１】
適切には、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して水素又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えばメチル）を表しても、又は、Ｒ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ適切に、ピロリジニル又はピペリジニルのような飽和ヘテロサイクリックを形成してもよい。
【０１１２】
本発明の一側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜４個（特に１、２又は３個、さらに特に１又は２個）の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（特にイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル）などである。
【０１１３】
本発明の別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル及びイソチアゾリルなどである。
【０１１４】
本発明のさらに別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イソオキサゾリル（特に３−イソオキサゾリル）、ピラジニル（特に２−ピラジニル）、ピリミジニル（特に２−ピリミジニル）、チアゾリル（特に２−チアゾリル）及びチアジアゾリル（特に２−チアジアゾリル）などである。
【０１１５】
本発明の別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素及び酸素から選ばれる１〜４個（特に１、２又は３個、さらに特に１又は２個）の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリル（特にイミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル及びオキサゾリル）などである。
【０１１６】
本発明の別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素及び硫黄から選ばれる１〜４個（特に１、２又は３個、さらに特に１又は２個）の更なる環ヘテロ原子（ただし更なる環ヘテロ原子の少なくとも１個は硫黄である）とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、チアゾリル、チアジアゾリル及びイソチアゾリル（特にチアゾリル及びチアジアゾリル）などである。
【０１１７】
本発明のさらに別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素及び酸素から選ばれる１個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びオキサゾリルなどである。
【０１１８】
本発明のさらに別の側面において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、硫黄である１個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、チアゾリル及びイソチアゾリルなどである。
【０１１９】
本発明の化合物中の環上の置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組合せを避けるように選ばれることは言うまでもない。
本発明による式（Ｉ）の化合物の一つのグループにおいて、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；ｑは０又は１であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環から選ばれ；−ＮＱ１は窒素連結アゼチジニル又はピロリジニル環（特に窒素連結ピロリジニル環）であり；Ｑ２は、窒素及び酸素から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環であり；Ｑ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環であり；そして−ＣＱ４は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子とを含有する炭素連結５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、このグループ内で、Ｑ２の適切な値はイソオキサゾリル及びテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）であり、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特にピリジル、チアゾリル及びピラジニル、さらに特にピリジル）であり、−ＣＱ４の適切な値は、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。
【０１２０】
本発明による式（Ｉ）の化合物の別のグループにおいて、Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選ばれ；ｑは０又は１であり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから選ばれ；−ＮＱ１は窒素連結アゼチジニル又はピロリジニル環（特に窒素連結ピロリジニル環）であり；Ｑ２は、窒素及び酸素から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環であり；Ｑ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環であり；そして−ＣＱ４は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子とを含有する炭素連結５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、このグループ内で、Ｑ２の適切な値はイソオキサゾリル及びテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）であり、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、ピリミジニル及びピリジル（特にピリジル及びピラジニル、さらに特にピリジル）であり、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリルである。
【０１２１】
本発明の一側面において、副次式（ｉ）（式（Ｉ）のピリミジン環の２−位に結合している）：
【０１２２】
【化９】
2009508833.tif 000011
【０１２３】
の基の適切な値は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（チアゾール−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル及び２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］アゼチジン−１−イルなどである（何らかの誤解を避けるために言うと、式（Ｉ）のピリミジン環の２−位に結合しているのはピロリジニル−１−イル又はアゼチジン−１−イル基である）。本発明の特別な側面において、副次式（ｉ）の基は２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イルである。
【０１２４】
本発明の別の側面において、上記副次式（ｉ）の基の適切な値は、例えば、２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル、２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル及び２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イルなどである（何らかの誤解を避けるために言うと、式（Ｉ）のピリミジン環の２−位に結合しているのはピロリジニル−１−イル基である）。
【０１２５】
本発明の特別な態様は、式（Ia）：
【０１２６】
【化１０】
2009508833.tif 000012
【０１２７】
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
Ｑ２は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、該環はＱ３によって置換されており、そして所望により、任意の利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９｛前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｐは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の更なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員の単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素連結５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
そしていずれの飽和単環式環も所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１２８】
式（Ia）の化合物において、Ｒ１の適切な値は、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ１はメチル又はエチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
式（Ia）の化合物において、ｑの適切な値は０又は１、特に１である。
【０１２９】
式（Ia）の化合物において、Ｒ２の適切な値は水素である。
式（Ia）の化合物において、Ｒ３の適切な値は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。とりわけＲ３の適切な値は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばメチル、エチル又はメトキシである。さらにとりわけＲ３の適切な値は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばエチル又はメチル、特にメチルである。
【０１３０】
式（Ia）の化合物において、Ｑ２の適切な値は、窒素及び酸素から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。例えば、Ｑ２の適切な値は、イソオキサゾリル及びテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）などである。
【０１３１】
式（Ia）の化合物において、Ｑ３の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環である。例えば、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特に、ピリジル、チアゾリル及びピラジニル又はピラジニル、ピリミジニル及びピリジル、とりわけピリジル）である。
【０１３２】
式（Ia）の化合物において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル、特にイソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。
【０１３３】
本発明の別の特別な態様は、式（Ib）：
【０１３４】
【化１１】
2009508833.tif 000013
【０１３５】
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素連結５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
そしていずれの飽和単環式環も所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１３６】
式（Ib）の化合物において、Ｒ１の適切な値は、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ１はメチル又はエチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
式（Ib）の化合物において、ｑの適切な値は０又は１、特に１である。
【０１３７】
式（Ib）の化合物において、Ｒ２の適切な値は水素である。
式（Ib）の化合物において、Ｒ３の適切な値は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。とりわけＲ３の適切な値は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばメチル、エチル又はメトキシである。さらにとりわけＲ３の適切な値は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばエチル又はメチル、特にメチルである。
【０１３８】
式（Ib）の化合物において、Ｑ３の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環である。例えば、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特に、ピリジル、チアゾリル及びピラジニル又はピラジニル、ピリミジニル及びピリジル、とりわけピリジル）である。
【０１３９】
式（Ib）の化合物において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル、特にイソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。
【０１４０】
本発明の別の特別な態様は、式（Ic）：
【０１４１】
【化１２】
2009508833.tif 000014
【０１４２】
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
Ｑ２は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、該環はＱ３によって置換されており、そして所望により、任意の利用可能な環原子上で、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ４Ｒ５、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７及び−ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９｛前記Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ４とＲ５、又はＲ６とＲ７、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｐは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の更なる置換基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素連結５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１４３】
式（Ic）の化合物において、Ｒ１の適切な値は、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ１はメチル又はエチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
式（Ic）の化合物において、ｑの適切な値は０又は１、特に１である。
【０１４４】
式（Ic）の化合物において、Ｒ２の適切な値は水素である。
式（Ic）の化合物において、Ｒ３の適切な値は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。とりわけＲ３の適切な値は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばメチル、エチル又はメトキシである。さらにとりわけＲ３の適切な値は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばエチル又はメチル、特にメチルである。
【０１４５】
式（Ic）の化合物において、Ｑ２の適切な値は、窒素及び酸素から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員ヘテロ芳香環である。例えば、Ｑ２の適切な値は、イソオキサゾリル及びテトラゾリル（特にイソオキサゾリル）などである。
【０１４６】
式（Ic）の化合物において、Ｑ３の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環である。例えば、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特に、ピリジル、チアゾリル及びピラジニル又はピラジニル、ピリミジニル及びピリジル、とりわけピリジル）である。
【０１４７】
式（Ic）の化合物において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子を含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル、特にイソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。
【０１４８】
本発明の別の特別な態様は、式（Id）：
【０１４９】
【化１３】
2009508833.tif 000015
【０１５０】
［式中、
Ｒ１は、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、カルバモイル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は−Ｎ（Ｒ１ａ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１ｂ基｛式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれる｝から選ばれ、前記各基は所望によりハロゲノ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
ｑは、０、１、２又は３であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲノ及びトリフルオロメチルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ及びハロゲノから、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアミノ、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ又は−Ｎ（Ｒ３ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ基｛式中、ｍは０、１又は２であり、Ｒ３ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれ、Ｒ３ｂは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式４−、５−又は６−員ヘテロサイクリック環であり、Ｒ３ｃは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれる｝から選ばれるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環であるか、
又はＲ３は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であるか、
又はＲ３はフェニル基であるか、
又はＲ３は、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基であって、
Ｒ３内の前記基又は環のそれぞれは、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］シリル、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、アルカノイルアミノ基−Ｎ（Ｒ３ｄ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｅ｛式中、Ｒ３ｄは、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選ばれ、Ｒ３ｅ-は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選ばれる｝、又は飽和単環式３−、４−、５−、６−もしくは７−員環｛前記環は所望により、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を含んでいてよい｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく、前記置換基のいずれも所望により一つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ又はシアノ基によって置換されていてもよく；
Ｑ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル又は（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、又は窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含みうる飽和又は不飽和の５−又は６−員単環式環から選ばれ、Ｑ３は、所望により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ｛前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ置換基のいずれも、所望により、ハロゲノ、アミノ、ヒドロキシ及びトリフルオロメチルから独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよい｝、ハロゲノ、ニトロ、シアノ、−ＮＲ１０Ｒ１１、カルボキシ、ヒドロキシ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルカノイルアミノ、フェニルカルボニル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３及び−ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５｛前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、水素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ１０とＲ１１、又はＲ１２とＲ１３、又はＲ１４とＲ１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になった場合、それぞれ独立して飽和ヘテロサイクリック環を形成してもよく、ｎは０、１又は２である｝から独立して選ばれる一つ又は複数の置換基によって置換されていてもよく；
−ＣＱ４は、炭素連結５−又は６−員の単環式ヘテロ芳香環であり、前記へテロ芳香環はイミノ基を含み、−ＣＱ４を式（Ｉ）の化合物の環外−ＮＨ−基に連結している炭素原子は、イミノ基の炭素原子又は、存在する場合、イミノ基の窒素原子に直接結合している第二の環炭素原子のいずれかであり、前記へテロ芳香環は、イミノ基の窒素原子のほかに、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有し；
そしていずれの飽和単環式環も所望により１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を持っていてもよい；
ただし、−ＣＱ４はピラゾールでない］の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩である。
【０１５１】
式（Id）の化合物において、Ｒ１の適切な値は、シアノ又は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。例えば、Ｒ１はメチル又はエチルのような（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
式（Id）の化合物において、ｑの適切な値は０又は１、特に１である。
【０１５２】
式（Id）の化合物において、Ｒ２の適切な値は水素である。
式（Id）の化合物において、Ｒ３の適切な値は、ハロゲノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ及び窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む飽和単環式５−又は６−員ヘテロサイクリック環である。とりわけＲ３の適切な値は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、例えばメチル、エチル又はメトキシである。さらにとりわけＲ３の適切な値は（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、例えばエチル又はメチル、特にメチルである。
【０１５３】
式（Id）の化合物において、Ｑ３の適切な値は、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる同じ又は異なっていてよい１又は２個の環ヘテロ原子を含む所望により置換されていてもよい不飽和５−又は６−員単環式環である。例えば、Ｑ３の適切な値は、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル及びピリジル（特に、ピリジル、チアゾリル及びピラジニル又はピラジニル、ピリミジニル及びピリジル、とりわけピリジル）である。
【０１５４】
式（Id）の化合物において、−ＣＱ４の適切な値は、イミノ基の窒素原子と、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１又は２個の更なる環ヘテロ原子とを含有する５−又は６−員単環式ヘテロ芳香環である。例えば、−ＣＱ４の適切な値は、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チアジアゾリル及びオキサゾリル、特にイソオキサゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル及びチアジアゾリルである。
【０１５５】
本発明の特別の化合物は、例えば、
Ｓ−６−メチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（３−イソオキサゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［３−（５−メチルイソオキサゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチルチアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（イミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（オキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メチル−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
Ｓ−６−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；及び
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン；
から選ばれるいずれか一つ又は複数の式（Ｉ）の化合物及びそれらの製薬学的に許容しうる塩などである。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩は、化学関連化合物の製造に適用可能であることが知られている任意のプロセスによって製造できる。そのようなプロセスは、式（Ｉ）の化合物の製造に使用される場合、本発明の更なる特徴として提供され、以下の代表的プロセス変形によって図示される。そこでは別途記載のない限り、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３、−ＣＱ４、ｑ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は本明細書中で先に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的手順によって得ることができる。そのような出発物質の製造については、以下の代表的プロセス変形と併せて及び添付の実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発物質は図示されたのと類似の手順によって得ることもできるが、これは有機化学者の通常技能の範囲内である。
プロセス（ａ）好適には適切な塩基の存在下で、式（II）：
【０１５７】
【化１４】
2009508833.tif 000016
【０１５８】
［式中、Ｌ１は適切な置換可能基を表し、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（III）：
【０１５９】
【化１５】
2009508833.tif 000017
【０１６０】
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｂ）好適には適切な酸の存在下で、式（IV）：
【０１６１】
【化１６】
2009508833.tif 000018
【０１６２】
［式中、Ｌ２は適切な置換可能基であり、Ｒ２、Ｒ３、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（Ｖ）：
【０１６３】
【化１７】
2009508833.tif 000019
【０１６４】
［式中、ｑ、Ｒ１及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｃ）好適には適切な塩基の存在下で、式（VI）：
【０１６５】
【化１８】
2009508833.tif 000020
【０１６６】
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２及びＱ３は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（VII）：
【０１６７】
【化１９】
2009508833.tif 000021
【０１６８】
［式中、Ｘは酸素原子を表し、ｒは１であるか、又は、Ｘは窒素原子を表し、ｒは２であり、Ｒ１６は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｄ）式（VIII）：
【０１６９】
【化２０】
2009508833.tif 000022
【０１７０】
［式中、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｒ２及びＲ３は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式（IX）：
【０１７１】
【化２１】
2009508833.tif 000023
【０１７２】
［式中、Ｌ３は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｅ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ、−ＯＲ３ｂ、−ＳＲ３ｂ、−ＮＨＲ３ｂ、−Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ又は−Ｓ（Ｏ）ｍＲ３ａ基（式中、ｍは０であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは式（Ｉ）で定義の通りである）（基Ｒ３は、所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）である式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基の存在下で、式（Ｘ）：
【０１７３】
【化２２】
2009508833.tif 000024
【０１７４】
［式中、Ｌ４は適切な置換可能基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式：
Ｈ−Ｘａ
［式中、Ｘａは、ＯＲ１７、ＮＨ２、ＮＨＲ１７、Ｎ（Ｒ１７）２、ＯＲ３ｂ、ＳＲ３ｂ、ＮＨＲ３ｂ、Ｎ［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］Ｒ３ｂ及びＳＲ３ａ｛式中、Ｒ１７は、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ３ａ及びＲ３ｂは式（Ｉ）で定義の通り｝を表すが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｆ）Ｒ３が、（ｉ）少なくとも１個の環窒素と、所望により窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個の更なるヘテロ原子とを含む所望により置換されていてもよい飽和単環式５−又は６員ヘテロサイクリック環、又は（ii）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン基である式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基の存在下で、上記定義の式（Ｘ）の化合物と、（ｉ）式（Xb）：
【０１７５】
【化２３】
2009508833.tif 000025
【０１７６】
［式中、−ＮＱ５は、上に示した窒素原子のほかに窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子を所望により含む飽和単環式５−又は６員ヘテロサイクリック環であり、該環は所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい］の化合物、又は
（ii）所望により置換されていてもよい２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナンとの反応；又は
プロセス（ｇ）Ｒ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル基であり、基Ｒ３は所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な塩基及び適切な触媒の存在下で、上記定義の式（Ｘ）の化合物と、式（Xc）又は式（Xc’）：
【０１７７】
【化２４】
2009508833.tif 000026
【０１７８】
［式中、Ｒ１８は、水素及び所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル基から選ばれる］の化合物との反応；又は
プロセス（ｈ）Ｒ３が炭素原子を通じてピリミジン環に結合されている式（Ｉ）の化合物の場合（例えばＲ３がフェニル基の場合）、好適には適切な触媒の存在下で、上記定義の式（Ｘ）の化合物と、式：
Ｍ−Ｒ３
［式中、Ｒ３は上記定義のＲ３基から適切に選ばれ、Ｍは金属性の基、例えばＺｎＢｒ、Ｂ（ＯＨ）２、ＣｕＣＮ又はＳｎＢｕ３である］の化合物との反応；又は
プロセス（ｉ）Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である（基Ｒ３は所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物の場合、好適には適切な酸の存在下で、式（XI）：
【０１７９】
【化２５】
2009508833.tif 000027
【０１８０】
［式中、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、式：
Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
［式中、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよく、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応；又は
プロセス（ｊ）Ｒ３が、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む５−員のヘテロ芳香環である（基Ｒ３は所望により式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されていてもよい）式（Ｉ）の化合物の場合、適切な出発物質と適切な脱水剤を用いる内部縮合反応。
【０１８１】
例えば、Ｒ３が１，３，４−オキサジアゾール基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（XII）：
【０１８２】
【化２６】
2009508833.tif 000028
【０１８３】
［式中、Ｚは式（Ｉ）で定義のＲ３のいずれか適切な置換基を表し、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物と、適切な脱水剤、例えば水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムとの反応；又は
プロセス（ｋ）Ｒ３が、式（Ｉ）で定義の少なくとも一つの基によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物の場合、式（XIII）：
【０１８４】
【化２７】
2009508833.tif 000029
【０１８５】
［式中、Ｌ５は適切な置換可能基であり、Ｗは、所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、ｑ、Ｒ１、Ｒ２、−ＮＱ１、Ｑ２、Ｑ３及び−ＣＱ４は式（Ｉ）で定義の通りであるが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物を、上記定義の式Ｈ−Ｘａ、（Xb）、（Xc）、（Xc’）又はＭ−Ｒ３の化合物と反応させること、
そして所望によりプロセス（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）又は（ｋ）の後、下記：
・得られた化合物を本発明の更なる化合物に変換する
・化合物の製薬学的に許容しうる塩を形成する
の一つ又は複数を実施する。
プロセス（ａ）
プロセス（ａ）の反応条件
式（II）の化合物の適切な置換可能基Ｌ１は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ、メチルスルフィニル又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別の基Ｌ１は、フルオロ、クロロ又はメチルスルホニルオキシである。
【０１８６】
プロセス（ａ）は適切な塩基の存在下で都合よく実施できる。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ−イソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、又は、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、又は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。特別の塩基は有機アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０１８７】
プロセス（ａ）は、場合によっては、酢酸亜鉛のような適切なルイス酸触媒の存在下で都合よく実施できる。
プロセス（ａ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、１，４−ジオキサン、ケトン、例えばアセトン、アルコール、例えばエタノール、ブタノール、イソプロパノール又はｎ−ヘキサノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエン又はＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施できる。
【０１８８】
プロセス（ａ）はあるいは、標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で都合よく実施できる（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１８，７２１５；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９，８４５１；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，１５６８及び６０６６参照）。例えば、プロセス（ａ）は、酢酸パラジウム又はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムの存在下、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば１，４−ジオキサン又は芳香族溶媒、例えばトルエン、ベンゼン又はキシレン中、適切な塩基、例えば炭酸セシウムのような無機塩基又はカリウムｔ−ブトキシドのような有機塩基の存在下、及び適切なリガンド、例えば２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル又は９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンの存在下、２５〜１００℃の範囲の温度で都合よく実施できる。場合によって、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応に使用される塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような有機アミン塩基であり得る。
プロセス（ａ）の出発物質
式（II）の化合物は従来手順によって得ることができる。例えば、式（II）の化合物は、好適には適切な塩基の存在下、式（IIa）：
【０１８９】
【化２８】
2009508833.tif 000030
【０１９０】
［式中、Ｌ６は適切な置換可能基であり、Ｌ１、Ｒ２及びＲ３は、本明細書中で先に定義されたいずれかの意味を有するが、任意の官能基は必要であれば保護される］のピリミジンと、式（Ｖ）：
【０１９１】
【化２９】
2009508833.tif 000031
【０１９２】
［式中、ｑ、Ｒ１及び−ＣＱ４は、本明細書中で先に定義されたいずれかの意味を有するが、任意の官能基は必要であれば保護される］の化合物との反応によって得ることができる。
【０１９３】
式（IIa）の化合物中の適切な置換可能基Ｌ６は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別の基Ｌ６はクロロである。
【０１９４】
式（IIa）のピリミジンと式（Ｖ）の化合物との反応のための適切な塩基は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムなどである。
【０１９５】
あるいは、反応は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で都合よく実施することもできる。
反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ケトン、例えばアセトン、又はアルコール、例えばエタノール、ブタノールもしくはｎ−ヘキサノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下で都合よく実施できる。反応は、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、特に室温で都合よく実施される。
【０１９６】
あるいは、式（IIa）のピリミジンと式（Ｖ）の化合物との反応は、プロセス（ａ）で前述した標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で都合よく実施できる。
式（IIa）のピリミジンと式（Ｖ）の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
【０１９７】
式（III）の化合物は従来手順によって得ることができる。例えば、Ｑ２がイソオキサゾールの場合、式（III）の化合物は反応スキーム１に示したようにして得ることができる。
【０１９８】
【化３０】
2009508833.tif 000032
【０１９９】
反応スキーム１で、Ｐｇ１は適切な保護基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。基−ＮＱ１及びＱ３は先に定義の通りである。Ｑ３は例えばピリジル（例えばピリド−２−イル）であり得る。
【０２００】
あるいは、Ｑ２がイソオキサゾールの場合、式（III）の化合物は反応スキーム２に示したようにして得ることもできる。
【０２０１】
【化３１】
2009508833.tif 000033
【０２０２】
反応スキーム２で、Ｐｇ１は前述のように適切な保護基である。同様に、Ｐｇ２も適切な保護基、例えばシクロヘキシルである。基−ＮＱ１及びＱ３は先に定義の通りである。
あるいは、Ｑ２がイソオキサゾールの場合、式（III）の化合物は反応スキーム３に示したようにして得ることもできる。
【０２０３】
【化３２】
2009508833.tif 000034
【０２０４】
反応スキーム３で、Ｐｇ１は前述のように適切な保護基である。基−ＮＱ１及びＱ３は先に定義の通りである。当業者であれば分かる通り、中間体（IIIa）は代替的に適切なアゼチジノン又はピロリジノン化合物から標準条件を用いて得ることもできる。
プロセス（ｂ）
プロセス（ｂ）の反応条件
式（IV）の化合物中の適切な置換可能基Ｌ２は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシである。
【０２０５】
プロセス（ｂ）は適切な酸の存在下で都合よく実施される。適切な酸は、例えば、無水塩化水素のような無機酸である。
プロセス（ｂ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ケトン、例えばアセトン、又はアルコール、例えばエタノール、ブタノールもしくはｎ−ヘキサノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施できる。
【０２０６】
プロセス（ｂ）はあるいは、プロセス（ａ）で前述した標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で都合よく実施できる。
プロセス（ｂ）の出発物質
式（IV）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造できる。
【０２０７】
式（Ｖ）の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｃ）
プロセス（ｃ）の反応条件
プロセス（ｃ）は、Ｎ−メチルピロリドン又はブタノールのような適切な不活性溶媒又は希釈剤中、１００〜２００℃の範囲、特に１５０〜１７０℃の範囲の温度で都合よく実施される。反応は好ましくは適切な塩基、例えばナトリウムメトキシド又は炭酸カリウムの存在下で実施される。
プロセス（ｃ）の出発物質
式（VI）及び（VII）の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｄ）
プロセス（ｄ）の反応条件
プロセス（ｄ）の反応は、プロセス（ａ）で前述したのと類似の条件を用いて都合よく実施される。特に、プロセス（ｄ）は前述の標準的Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下で都合よく実施できる。
プロセス（ｄ）の出発物質
式（VIII）の化合物は従来法によって得ることができる。例えば、式（VIII）の化合物は、好適には適切な塩基の存在下で、式（VIIIa）：
【０２０８】
【化３３】
2009508833.tif 000035
【０２０９】
［式中、Ｌ７は適切な置換可能基であり、Ｒ２及びＲ３は先に定義されたいずれかの意味を有するが、任意の官能基は必要であれば保護される］のピリミジンと、先に定義された式（III）の化合物との反応によって得られる。
【０２１０】
式（VIIIa）の化合物中の適切な置換可能基Ｌ７は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。特別の基Ｌ７はクロロである。
【０２１１】
式（VIIIa）のピリミジンと式（III）の化合物との反応のための適切な塩基は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム又は炭酸カルシウムなどである。
【０２１２】
反応は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ケトン、例えばアセトン、又はアルコール、例えばエタノール、ブタノールもしくはｎ−ヘキサノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下で都合よく実施できる。反応は、例えば１０〜１５０℃の範囲の温度、特に室温で都合よく実施される。
【０２１３】
式（VIIa）のピリミジンは、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
式（III）の化合物は、例えば前述のような従来手順によって得ることができる。
プロセス（ｅ）
プロセス（ｅ）の反応条件
式（Ｘ）の化合物中の適切な置換可能基Ｌ４は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシである。
【０２１４】
プロセス（ｅ）は適切な塩基の存在下で都合よく実施される。適切な塩基は、例えば、水素化ナトリウム又は有機アミン塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。別の適切な塩基はアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドである。
【０２１５】
プロセス（ｅ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ケトン、例えばアセトン、又はアルコール、例えばメタノール、エタノール、ブタノールもしくはｎ−ヘキサノール、又は芳香族炭化水素、例えばトルエンもしくはＮ−メチルピロリド−２−オンの存在下、所望により適切な塩基の存在下で都合よく実施される。
【０２１６】
プロセス（ｅ）は、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施される。好適には、プロセス（ｅ）は、密封容器中の反応物をマイクロ波ヒータのような適切な加熱装置を用いて加熱することによって実施することもできる。
プロセス（ｅ）の出発物質
式（Ｘ）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２１７】
式Ｈ−Ｘａの化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｆ）
プロセス（ｆ）の反応条件
プロセス（ｆ）の反応は、プロセス（ｅ）で前述したのと類似の条件を用いて都合よく実施される。
プロセス（ｆ）の出発物質
式（Ｘ）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２１８】
式Ｘｂの化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン（及びその置換誘導体類）は市販化合物である。
プロセス（ｇ）
プロセス（ｇ）の反応条件
プロセス（ｇ）は適切な塩基の存在下で都合よく実施される。適切な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０２１９】
プロセス（ｇ）は適切な触媒の存在下で都合よく実施される。適切な触媒は、例えば、ヨウ化銅／塩化パラジウム（II）−ビス（トリフェニル）ホスフィンである。
プロセス（ｇ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばアセトニトリル、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンの存在下、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施される。好適には、プロセス（ｇ）は、密封容器中の反応物をマイクロ波ヒータのような適切な加熱装置を用いて加熱することによって実施することもできる。
プロセス（ｇ）の出発物質
式（Ｘ）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２２０】
式Ｘｃ及びＸｃ’の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｈ）
プロセス（ｈ）の反応条件
プロセス（ｈ）は適切な触媒の存在下で都合よく実施される。適切な触媒は、例えば、パラジウム（０）触媒、例えばテトラキス（トリフェニル）ホスフィンパラジウム（０）である。当業者には分かる通り、パラジウム（０）触媒は現場(in situ)製造できる。
【０２２１】
プロセス（ｈ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばＴＨＦ又は１，４−ジオキサンの存在下、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施される。
プロセス（ｈ）の出発物質
式（Ｘ）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２２２】
式Ｍ−Ｒ３の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｉ）
プロセス（ｉ）の反応条件
プロセス（ｉ）は適切な酸の存在下で都合よく実施される。適切な酸は例えば濃硫酸である。
【０２２３】
プロセス（ｉ）は不活性溶媒又は希釈剤の不在下、室温〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施される。
プロセス（ｉ）の出発物質
式（XI）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２２４】
式Ｈ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｊ）
プロセス（ｊ）の反応条件
プロセス（ｊ）は、適切な不活性溶媒又は希釈剤、例えばジクロロメタン、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンの存在下で都合よく実施される。プロセス（ｊ）は、０℃〜還流の範囲の温度、特に還流温度で都合よく実施される。
プロセス（ｊ）の出発物質
式（XII）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２２５】
適切な脱水剤は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
プロセス（ｋ）
プロセス（ｋ）の反応条件
式（XIII）の化合物中の適切な置換可能基Ｌ５は、例えばハロゲノ又はスルホニルオキシ基、例えばフルオロ、クロロ、メタンスルホニルオキシ又はトルエン−４−スルホニルオキシである。
【０２２６】
プロセス（ｋ）の反応は、プロセス（ｅ）で前述したのと類似の条件を用いて都合よく実施される。
プロセス（ｋ）の出発物質
式（XIII）の化合物は、例えば前述のような従来法を用いて製造することができる。
【０２２７】
式Ｈ−Ｘａ、（Xb）、（Xc）、（Xc’）又はＭ−Ｒ３の化合物は、市販化合物である又は文献で知られている、又は当該技術分野で公知の標準法によって製造できる。
前述のように、式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（Ｘ）、ＨＸａ、（Xb）、（Xc）、（Xc’）及びＭ−Ｒ３の化合物は、市販化合物である、文献で知られている、又は公知技術を用いて製造できる、のいずれかである。例えば、これらの化合物は、ＷＯ０３／０４８１３３に記載されているのと類似のプロセスによって製造できる。これらの化合物のあるものの製造法の例は以下の実施例に示す。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野で慣習的な標準的手順を用いて式（Ｉ）の更なる化合物に変換できることは分かるであろう。例えば前述のプロセスの前又は直後のいずれかに従来的置換反応又は従来的官能基修飾を行うことによるが、そうした手順も本発明のプロセスの側面に包含される。
【０２２９】
使用されうる変換反応の種類の例は、芳香族置換反応又は求核置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化及び置換基の酸化などである。そのような手順の試薬及び反応条件は化学分野で周知である。
【０２３０】
芳香族置換反応の特別の例は、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下で例えばハロゲン化アシル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下でハロゲン化アルキル及びルイス酸（例えば三塩化アルミニウム）を用いるアルキル基の導入；及びハロゲノ基の導入などである。求核置換反応の特別の例は、標準条件を用いるアルコキシ基の導入又はアルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくはＮ−含有ヘテロサイクルの導入などである。還元反応の特別の例は、水素化ホウ素ナトリウムによるカルボニル基のヒドロキシ基への還元、又はニッケル触媒用いる接触水素化又は塩酸の存在下で加熱しながら鉄を用いる処理によるニトロ基のアミノ基への還元などである。そして酸化反応の特別の例は、アルキルチオのアルキルスルフィニル又はアルキルスルホニルへの酸化などである。使用されうるその他の変換反応は、アルコールを用いたカルボン酸の酸触媒エステル化などである。
【０２３１】
適切な変換反応の例は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３がジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］アミノ基によって又は飽和単環式４−〜７−員環（該環は、窒素と、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１個又は複数個のヘテロ原子とを含む）によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物に変換することである。そのような変換は標準的手順を用いて達成できる。例えば、四酸化オスミウムを用いてアルケニル基をジヒドロキシアルキル基に変換し、適切な酸化剤（例えば過ヨウ素酸ナトリウム）を用いて対応するケトンに酸化し、そして該ケトン基を、適切な還元剤（例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で適切なアミンとの反応によって上記所望の置換基に変換する。
【０２３２】
適切な変換反応の別の例は、Ｒ３が所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３が所望により置換されていてもよいカルバモイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルバモイル又はジ−［（Ｃ１−Ｃ６）アルキル］カルバモイル基又は所望により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｂ基（式中Ｒ３ｂは上記定義の通り）である式（Ｉ）の化合物に変換することである。そのような変換は標準的手順を用いて達成できる。例えば、Ｒ３が所望により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を、アンモニアと、所望により置換されていてもよい第一級、第二級又は第三級アミンと、又は所望により置換されていてもよいＨ−Ｒ３ｂ基と反応させる。当業者には分かる通り、この変換は、カルボン酸からスタートして、例えば４−（４，６−ジメトキシ［１，３，５］トリアジン−２−イル）−４−メチル−モルホリニウムクロリドを用いて活性化エステルを製造し、次いでこれを必要なアミンと反応させることによって実施できる。
【０２３３】
適切な変換反応の別の例は、Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル基である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ３がヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である式（Ｉ）の化合物に変換することである。そのような変換は標準的手順を用いて、例えば水素化ホウ素リチウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いる還元によって達成できる。
【０２３４】
式（Ｉ）の化合物の製造は、様々な段階で、一つ又は複数の保護基の付加及び除去を伴い得ることは理解されるであろう。上記プロセスで使用される保護基は、問題の基の保護に適切であると文献に記載されている又は熟練化学者に知られているいずれかの基から一般に選ばれ、従来法によって導入されうる。保護基は、問題の保護基の除去に適切であると文献に記載されている又は熟練化学者に知られているいずれかの都合の良い方法によって除去できる。そのような方法は、分子内の他の場所の基の妨害を最小限にしながら保護基の除去が実行できるように選ばれる。
【０２３５】
便宜のため保護基の具体例を以下に示すが、例えば低級アルキルにおけるような“低級”とは、それが適用される基は好ましくは１〜４個の炭素原子を有することを意味する。当然のことながら、これらの例は網羅的なものではない。保護基の除去法の具体例が以下に示される場合も、これらは同様に網羅的なものではない。具体的に言及されない保護基の使用と脱保護法も、当然のことながら本発明の範囲に含まれる。
【０２３６】
カルボキシ保護基は、エステル形成脂肪族又はアリール脂肪族アルコール又はエステル形成シラノールの残基であろう（前記アルコール又はシラノールは好ましくは１〜２０個の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例は、直鎖又は分枝鎖（１〜１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチル及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）などである。カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法は、例えば、酸−、塩基−、金属−又は酵素−触媒切断などである。
【０２３７】
ヒドロキシ保護基の例は、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）及びアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基などである。
【０２３８】
アミノ保護基の例は、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシアルキル基（例えばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリル及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基などである。
【０２３９】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適切な方法は、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は酸−、塩基−、金属−又は酵素−触媒加水分解、ベンジルのような基の場合は水素化、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基の場合は光分解などである。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によってアミノ基から除去できる。
【０２４０】
読者は、反応条件及び試薬に関する一般的指針については、Ｊ．ＭａｒｃｈによるＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版（１９９２）を、保護基に関する一般的指針については、Ｔ．ＧｒｅｅｎらによるＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ出版を参照されたい。
【０２４１】
式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容しうる塩、例えば酸付加塩が要求される場合、該塩は例えば従来手順を用いて前記化合物を適切な酸と反応させることによって得ることができる。式（Ｉ）の化合物の塩から遊離塩基を得ることが所望の場合、該塩の溶液を適切な塩基、例えばアルカリ又はアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理すればよい。
【０２４２】
前述のように、本発明による一部の化合物は一つ又は複数のキラル中心を含有することがあるので、立体異性体として存在しうる。立体異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィー又は分別結晶を用いて分離できる。エナンチオマーは、例えば分別結晶、分割又はＨＰＬＣによってラセミ化合物を分離することによって単離できる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の異なる物理的性質を利用して例えば分別結晶、ＨＰＬＣ又はフラッシュクロマトグラフィーによって分離することができる。あるいは、特別の立体異性体は、キラル出発物質からラセミ化又はエピマー化を起こさないような条件下でキラル合成によって、又はキラル剤を用いる誘導体化によって製造することもできる。特定の立体異性体を分離する場合、実質的に他方の立体異性体を含まない状態、例えば他方の異性体が２０重量％未満、特に１０重量％未満、さらに特に５重量％未満の状態で単離されるのが適切である。
【０２４３】
式（Ｉ）の化合物の製造に関する上記セクションで、“不活性溶媒”という表現は、所望生成物の収率に悪影響を及ぼすような様式で出発物質、試薬、中間体又は生成物と反応しない溶媒のことを言う。
【０２４４】
当業者であれば、本発明の化合物を代替的場合及び何らかの場合に更に便利に得るために、先に言及した個々のプロセスステップを異なる順序で実施したり、及び／又は個々の反応を全体の経路の中の異なるステージで実施したりできることは分かるであろう（すなわち、本明細書中での特別の反応に関連した中間体とは異なる中間体に対して化学変換を実施することもできる）。
【０２４５】
上記プロセスで使用されるある種の中間体は新規であり、本発明の更なる特徴を形成する。従って、本明細書中で先に定義した式（III）及び（III−Ｐｇ１）の化合物から選ばれる化合物又はその塩も提供される。中間体は中間体の塩の形態であってもよい。そのような塩は製薬学的に許容しうる塩でなくてもよい。例えば、そのような塩が式（Ｉ）の化合物の製造に有用であれば、製薬学的に許容できない塩の形態の中間体を製造することも有用であり得る。従って、本明細書中で先に定義した式（III）及び（III−Ｐｇ１）の化合物から選ばれる化合物又はその塩も提供される。式（III）の特別の化合物は、Ｓ−２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン、Ｓ−２−［３−（２−シアノピリジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン及びＳ−２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン、又はそれらの塩などである。
【０２４６】
本発明による化合物の活性及び選択性は、例えばＷＯ０３／０４８１３３に記載の、そして以下に詳述した適切なアッセイを用いて決定できる。
バイオアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼアッセイ
ａ）タンパク質のクローニング、発現及び精製
グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、トロンビン切断部位及びＩＧＦ−１Ｒ細胞内ドメイン（アミノ酸９３０−１３６７）を含有し、以後ＧＳＴ−ＩＧＦＲと呼ばれる融合タンパク質をコードするＤＮＡ分子を、標準的分子生物技術を用いて構築し、ｐＦａｓｔＢａｃ１（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）にクローニングした（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ−Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版  １９８９；Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｆｒｉｔｓｃｈ及びＭａｎｉａｔｉｓ；Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｕｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）。
【０２４７】
組換えウィルスの製造は製造業者のプロトコルに従って実施した。
手短に言えば、ＧＳＴ−ＩＧＦＲを含有するｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクターを、バキュロウィルスゲノム（バクミドＤＮＡ）を含有する大腸菌ＤＨ１０Ｂａｃ細胞にトランスフォームし、細胞での転位事象によって、ゲンタマイシン耐性遺伝子とバキュロウィルスポリヘドリンプロモータを含むＧＳＴ−ＩＧＦＲ発現カセットとを含有するｐＦａｓｔＢａｃベクターの領域をバクミドＤＮＡに直接転位させた。ゲンタマイシン、カナマイシン、テトラサイクリン及びＸ−ｇａｌ上での選択によって、得られた白色コロニーはＧＳＴ−ＩＧＦＲをコードする組換えバクミドＤＮＡを含有するはずである。バクミドＤＮＡをいくつかのＢＨ１０Ｂａｃ白色コロニーの小規模培養物から抽出し、１０％血清含有ＴＣ１００培地（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）中で成長させたヨトウガ(Spodoptera frugiperda)Ｓｆ２１細胞にＣｅｌｌＦＥＣＴＩＮ試薬（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）を使用説明書に従って用いてトランスフェクトした。トランスフェクションの７２時間後に細胞培養培地を回収することによってウィルス粒子を採取した。０．５ｍｌの培地を用いて、１×１０７細胞／ｍｌを含有するＳｆ２１の懸濁培養物１００ｍｌを感染させた。細胞培養培地を感染４８時間後に採取し、ウィルス力価を標準のプラーク検定法を用いて決定した。ウィルスストックを用いてＳｆ９及び“Ｈｉｇｈ  ５”細胞を感染多重度（ＭＯＩ）３で感染させ、組換えＧＳＴ−ＩＧＦＲの発現を確かめた。
【０２４８】
ＧＳＴ−ＩＧＦＲタンパク質は、グルタチオン−セファロース上でのアフィニティークロマトグラフィーとその後のグルタチオンによる溶離によって精製した。簡単に言えば、細胞を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５（Ｓｉｇｍａ，Ｈ３３７５）、２００ｍＭのＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ，Ｓ７６５３）、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒカクテル（Ｒｏｃｈｅ，１  ８７３  ５８０）及び１ｍＭのＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ９７７９）（以後溶解緩衝液と呼ぶ）中で溶解した。清澄化したライゼート上清をグルタチオンセファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）を充填したクロマトグラフィーカラムに装填した。溶解緩衝液を用いてマトリックスから汚染物質を洗浄した（２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度がベースラインに戻るまで）。溶離は２０ｍＭの還元グルタチオン（Ｓｉｇｍａ，Ｄ２８０４）を含有する溶解緩衝液を用いて実施し、ＧＳＴ融合タンパク質を含有する画分をプールし、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、１０％のグリセロール（ｖ／ｖ）、３ｍＭの還元グルタチオン及び１ｍＭのＤＴＴを含むグリセロール含有緩衝液中に透析した。
ｂ）キナーゼ活性アッセイ
精製酵素の活性を、９６ウェル形式でＥＬＩＳＡ検出システムを用い、合成ポリＧｌｕＡｌａＴｙｒ（ＥＡＹ）６：３：１ペプチド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，ＵＫ，Ｐ３８９９）のリン酸化によって測定した。
ｂ．ｉ）使用試薬
ストック溶液
【０２４９】
【表１】
2009508833.tif 000036
【０２５０】
酵素溶液
新鮮調製された、１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＤＴＴ、０．２５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．２５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．２５ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ中７５ｎｇ／ｍｌのＧＳＴ−ＩＧＦ−１Ｒ融合タンパク質。
コファクタ溶液
１００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、６０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、５ｍＭ  ＡＴＰ。
ポリＥＡＹ基質
Ｓｉｇｍａの基質ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Ｐ３８９９）。ＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍｌにし、−２０℃で貯蔵。
アッセイプレート
Ｎｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐ  ９６ウェルのイムノプレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ，ＵＫ）。
抗体
抗ホスホチロシン抗体（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＵＳＡ製モノクローナル、ＵＢＩ  ０５−３２１）。アッセイプレートあたり３μｌを１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％  ＢＳＡ中に希釈。ヒツジ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ−複合第二抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．製、ＮＸＡ９３１）。アッセイプレートあたり２０μｌのストックを１１ｍｌのＰＢＳ／Ｔ＋０．５％  ＢＳＡ中に希釈。
ＴＭＢ溶液
１ｍｇのＴＭＢ錠（Ｓｉｇｍａ  Ｔ５５２５）を暗所で１時間室温で１ｍｌのＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ，Ｄ８７７９）中に溶解。この溶液を、調製したての５０ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液  ｐＨ５．０＋０．０３％  過ホウ素酸ナトリウム［１００ｍｌの蒸留水あたり１個の緩衝液カプセル（Ｓｉｇｍａ  Ｐ４９２２）］９ｍｌに添加。
【０２５１】
停止溶液は１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｓ／９２００／ＰＢ０８）。
試験化合物
ＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭにし、次いで蒸留水中に希釈してアッセイウェルにおける１〜２％ＤＭＳＯ中最終濃度を２００〜０．００２６μＭの範囲にする。
ｂ．ii）アッセイプロトコル
ポリＥＡＹ基質をＰＢＳ中で１μｇ／ｍｌに希釈し、次いで９６ウェルプレートにウェルあたり１００μｌの量で分配した。プレートに封をし、４℃で一晩インキュベートした。過剰のポリＥＡＹ溶液を捨て、プレートを洗浄し（２×ＰＢＳ／Ｔ；ウェルあたり２５０μｌのＰＢＳ）、各洗浄の間には吸取り乾燥させた。次にプレートを再洗浄し（１×５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４；ウェルあたり２５０μｌ）、吸取り乾燥させた（これはバックグラウンドのホスフェートレベルを除去するために重要である）。１０μｌの試験化合物溶液を４０μｌのキナーゼ溶液とともに各ウェルに加えた。次に、５０μｌのコファクタ溶液を各ウェルに加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
【０２５２】
プレートを空にし（すなわち内容物を廃棄する）、ＰＢＳ／Ｔで２回洗浄し（ウェルあたり２５０μｌ）、各洗浄の間吸取り乾燥させた。１００μｌの希釈抗ホスホチロシン抗体を各ウェルに加え、プレートを室温で６０分間インキュベートした。
【０２５３】
プレートを再度空にし、ＰＢＳ／Ｔで２回洗浄し（ウェルあたり２５０μｌ）、各洗浄の間吸取り乾燥させた。１００μｌの希釈ヒツジ抗マウスＩｇＧ抗体を各ウェルに加え、プレートを室温で６０分間放置した。この内容物を捨て、ＰＢＳ／Ｔで２回洗浄し（ウェルあたり２５０μｌ）、各洗浄の間吸取り乾燥させた。１００μｌのＴＭＢ溶液を各ウェルに加え、プレートを室温で５〜１０分間インキュベートした（溶液は西洋ワサビペルオキシダーゼの存在下で青色に変わる）。
【０２５４】
ウェルあたり５０μｌのＨ２ＳＯ４を用いて反応を停止させ（青色溶液が黄色に変わる）、プレートをＶｅｒｓａｍａｘプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＣＡ，ＵＳＡ）又は類似物を用いて４５０ｎｍで読んだ。
【０２５５】
実施例の化合物は、上記試験で１００μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
ｃ）ＩＧＦ刺激による細胞増殖の阻害
ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現しているマウス線維芽細胞の構築はＬａｍｍｅｒｓらによって報告されている（ＥＭＢＯ  Ｊ，８，１３６９−１３７５，１９８９）。これらの細胞はＩＧＦ−Ｉに対して増殖応答を示すが、それは新規合成ＤＮＡへのＢｒｄＵの取込みによって測定できる。化合物の効力は、以下のアッセイでＩＧＦ刺激による増殖の阻害を起こすと判定された。
ｃ．ｉ）使用試薬：
細胞増殖ＥＬＩＳＡ、ＢｒｄＵ（比色）［Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）Ｌｔｄ，ＵＫ．Ｃａｔ  ｎｏ．１  ６４７  ２２９］。
ＤＭＥＭ、ＦＣＳ、グルタミン、ＨＢＳＳ（いずれもＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫ）。
チャコール／デキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）。
ＢＳＡ  （Ｓｉｇｍａ，Ａ７８８８）。
【０２５６】
ヒト組換えＩＧＦ−１動物／培地グレード（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８  ００８  １７６  ２９８，オーストラリア。Ｃａｔ  Ｎｏ．ＩＵ  １００）。
ＩＧＦの調製と貯蔵
１００μｇの凍結乾燥ＩＧＦを１０ｍＭのＨＣｌ  １００ｕｌ中に再構成した。
ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ４００μｌを添加。
＠２００μｇ／ｍｌのＩＧＦ−１  ２５μｌ分。
−２０℃で貯蔵。
アッセイについて：
１０μｌのストックＩＧＦ＋１２．５ｍｌの増殖培地から１６０ｎｇ／ｍｌの８×ストック製造。
完全増殖培地
ＤＭＥＭ、１０％  ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン。
飢餓培地
ＤＭＥＭ、１％チャコール／デキストラン処理ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン。
試験化合物
試験化合物をまずＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭとし、その後ＤＭＥＭ＋１％  ＦＣＳ＋グルタミン中に希釈して、アッセイウェルにおける１〜０．０００４５％ＤＭＳＯ中最終濃度を１００〜０．０．４５μＭの範囲にする。
ｃ．ii）アッセイプロトコル
１日目
指数増殖期のＮＩＨ３Ｔ３／ＩＧＦＲ細胞を採取し、平底９６ウェルの組織培養グレードプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５２５）に入れた完全増殖培地に、ウェルあたり１００μｌの体積中１．２×１０４細胞で播種した。
２日目
各ウェルから増殖培地をマルチチャンネルピペットを用いて注意深く除去した。ウェルを２００μｌのＨＢＳＳで３回注意深く濯いだ。１００μｌの飢餓培地を各ウェルに加え、プレートを２４時間再インキュベートした。
３日目
５０μｌの４×コンセントレートの試験化合物を適切なウェルに加えた。細胞を化合物だけと３０分間インキュベートし、その後ＩＧＦを加えた。ＩＧＦで処理した細胞については、適切な容量（すなわち２５μｌ）の飢餓培地を加えてウェルあたりの最終容量を２００μｌにし、その後１６０ｎｇ／ｍｌのＩＧＦ−１  ２５μｌを加えた（最終濃度２０ｎｇ／ｍｌとなる）。ＩＧＦで刺激されていない対照細胞も適切な容量（すなわち５０μｌ）の飢餓培地を加えてウェルあたりの最終容量を２００μｌにした。プレートを２０時間再インキュベートした。
４日目
細胞中のＢｒｄＵ取込み（４時間の取込み時間後）を、ＢｒｄＵ細胞増殖Ｅｌｉｓａを用い、製造業者のプロトコルに従って評価した。
【０２５７】
実施例の化合物は、上記試験で５０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
ｄ）作用機序のアッセイ
ＩＧＦ−１Ｒ媒介性シグナル伝達の阻害を、ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＨＴＢ−２２）のＩＧＦ−Ｉ刺激に応答したＩＧＦ−ＩＲ、Ａｋｔ及びＭＡＰＫ（ＥＲＫ１及び２）のリン酸化の変化を測定することによって判定した。選択性は、同じ細胞系でＥＧＦに応答したＭＡＰＫリン酸化に及ぼす影響から測定した。
ｄ．ｉ）使用試薬：
ＲＰＭＩ  １６４０培地、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地、ＦＣＳ、グルタミン（いずれもＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｌｔｄ．，ＵＫ）。
【０２５８】
チャコール／デキストラン処理ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ  ＳＨ３００６８．０２，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）。
ＳＤＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｌ４３９０）。
【０２５９】
２−メルカプトエタノール（Ｓｉｇｍａ，Ｍ６２５０）。
ブロモフェノールブルー（Ｓｉｇｍａ，Ｂ５５２５）。
ポンソーＳ（Ｓｉｇｍａ，Ｐ３５０４）。
【０２６０】
トリス塩基（ＴＲＩＺＭＡ（登録商標）塩基，Ｓｉｇｍａ，Ｔ１５０３）。
グリシン（Ｓｉｇｍａ，Ｇ７４０３）。
メタノール（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＵＫ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｍ／３９５０／２１）。
【０２６１】
乾燥粉乳（Ｍａｒｖｅｌ（登録商標），Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｒａｎｄｓ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）。
ヒト組換えＩＧＦ−１  動物／培地グレード（ＧｒｏＰｅｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄ  ＡＢＮ  ７８  ００８  １７６  ２９８，オーストラリア。Ｃａｔ  Ｎｏ．ＩＵ  １００）。
【０２６２】
ヒト組換えＥＧＦ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｇ５０２１）。
完全増殖培地
ＲＰＭＩ  １６４０、１０％  ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン。
飢餓培地
フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地、１％チャコール／デキストラン処理ＦＣＳ、２ｍＭ  グルタミン。
試験化合物
試験化合物をまずＤＭＳＯ中に溶解して１０ｍＭとし、その後フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ  １６４０培地＋１％  ＦＣＳ＋２ｍＭ  グルタミン中に希釈して、アッセイウェルにおける１〜０．０００４５％ＤＭＳＯ中最終濃度を１００〜０．０．４５μＭの範囲にした。
ウェスタン転写緩衝液
５０ｍＭトリス塩基、４０ｍＭグリシン、０．０４％ＳＤＳ、２０％メタノール。
Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液×２：
１００ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ６．８、２０％グリセロール、４％ＳＤＳ。
サンプル緩衝液×４：
２００ｍＭ  ２−メルカプトエタノール、蒸留水中０．２％ブロモフェノールブルー。
一次抗体
ウサギ抗ヒトＩＧＦ−１Ｒβ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，ＵＳＡ，Ｃａｔ．Ｎｏ  ｓｃ−７１３）
ウサギ抗インスリン／ＩＧＦ−１Ｒ［ｐＹｐＹ１１６２／１１６３］Ｄｕａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｅｃｉｆｉｃ（ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｃ，ＣＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ  Ｎｏ．４４−８０４１）。
【０２６３】
マウス抗−ＰＫＢα／Ａｋｔ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＫＹ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ６７２２０）
ウサギ抗−ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９２７１）。
【０２６４】
ウサギ抗−ｐ４４／ｐ４２  ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９１０２）。
ウサギ抗−ホスホｐ４４／ｐ４２  ＭＡＰキナーゼ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃９１０１）。
【０２６５】
マウス抗−アクチンクローンＡＣ−４０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｔｄ，ＵＫ，Ａ４７００）。
抗体希釈
【０２６６】
【表２】
2009508833.tif 000037
【０２６７】
二次抗体
ヤギ抗ウサギ、ＨＲＰ結合（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ，ＭＡ，ＵＳＡ．Ｃａｔ．Ｎｏ．＃７０７４）。
【０２６８】
ヒツジ抗マウスＩｇＧ  ＨＲＰ結合（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．Ｃａｔ．Ｎｏ．ＮＸＡ９３１）。
抗ウサギをＰＢＳＴ＋５％ミルク中で１：２０００に希釈。
【０２６９】
抗マウスをＰＢＳＴ＋５％ミルク中で１：２０００に希釈。
ｄ．ii）アッセイプロトコル
細胞処理
ＭＣＦ−７細胞を２４ウェルプレートに１ｍｌ完全増殖培地中１×１０５細胞／ウェルで蒔いた。プレートを２４時間インキュベートして細胞を定着させた。培地を除去し、プレートを２ｍｌ／ウェルのＰＢＳで３回穏やかに洗浄した。１ｍｌの飢餓培地を各ウェルに加え、プレートを２４時間インキュベートして、細胞を血清飢餓にした。
【０２７０】
次に２５μｌの各化合物の希釈物を加え、細胞と化合物を３７℃で３０分間インキュベートした。化合物の３０分間のインキュベーション後、２５μｌのＩＧＦ（２０ｎｇ／ｍｌの最終濃度の場合）又はＥＧＦ（０．１ｎｇ／ｍｌの最終濃度の場合）を適切に各ウェルに加え、細胞をＩＧＦ又はＥＧＦとともに３７℃で５分間インキュベートした。培地を除去し（ピペット操作）、次いで１００μｌの２×Ｌａｅｍｍｌｉ緩衝液を加えた。プレートは細胞を採取するまで４℃で貯蔵した。（採取はＬａｅｍｍｌｉ緩衝液を細胞に加えた後２時間以内に行うべきである。）
細胞を採取するため、ピペットを用いてＬａｅｍｍｌｉ緩衝液／細胞ミックスの吸い上げと吐き出しを繰り返し行い、１．５ｍｌのＥｐｐｅｎｄｏｒｆ管に移した。採取した細胞ライゼートは必要になるまで−２０℃で保管した。各ライゼートのタンパク質濃度はＤＣタンパク質アッセイキット（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＵＳＡ，使用説明書に従って）を用いて測定できる。
ウェスタンブロット技術
細胞サンプルを４×サンプル緩衝液を用いて作製し、２１ゲージ針で採取し、５分間煮沸した。サンプルを等体積で、そして分子量ラダーも、４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＢＶ，オランダ）にロードし、ゲルをＸｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋ（登録商標）Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にかけた（溶液を供給し、使用説明書に従って）。ゲルを、Ｈｙｂｏｎｄ  Ｃ  Ｅｘｔｒａ（登録商標）膜（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）に、Ｘｃｅｌｌ  ＳｕｒｅＬｏｃｋ（登録商標）Ｍｉｎｉ−Ｃｅｌｌ装置中３０ボルトで１時間ウェスタン転写緩衝液を用いてブロッティングした。ブロッティングされた膜を０．１％ポンソーＳで染色して転写されたタンパク質を可視化し、分子量標準に従って複数の抗体インキュベーション用に水平に細断した。分けた細片は、ＩＧＦ−１Ｒ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ及びアクチン対照の検出用に使用した。
【０２７１】
膜をＰＢＳＴ＋５％ミルク溶液中、室温で１時間ブロックした。次に膜を４ウェルプレート中の３ｍｌ一次抗体溶液に入れ、プレートを４℃で一晩インキュベートした。膜を５ｍｌのＰＢＳＴ中で３回、それぞれ５分ずつ洗浄した。ＨＲＰ−結合二次抗体溶液を調製し、膜あたり５ｍｌ加えた。膜を室温で１時間、撹拌しながらインキュベートした。膜を５ｍｌのＰＢＳＴ中で３回、それぞれ５分ずつ洗浄した。ＥＣＬ溶液（ＳｕｐｅｒＳｉｇｎａｌ  ＥＣＬ，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｐｅｒｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＫ  Ｌｔｄ）を用意し、膜と１分間インキュベートした（使用説明書に従って）後、感光フィルムに暴露し、現像した。
【０２７２】
実施例の化合物は、上記試験で２０μＭ未満のＩＣ５０を有することがわかった。
例として以下の表に本発明による代表的化合物の活性を示す。表のカラム２は、ヒトＩＧＦ−１受容体を過剰発現しているマウス線維芽細胞（ＮＩＨ３Ｔ３）におけるＩＧＦ刺激による増殖の阻害に関する上記試験（ｃ）のＩＣ５０データを示す。
【０２７３】
【表３】
2009508833.tif 000038
【０２７４】
我々は、本発明の化合物は、抗がん特性のような抗増殖特性を有することを見出した。そのような性質は該化合物のＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害活性に由来すると考えられる。さらに、本発明によるある種の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼに対して他のチロシンキナーゼ酵素に対するよりも実質的に良好な効力を有している。そのような化合物はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼに対して十分な効力を有しているので、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼを阻害するのに十分な量で使用しても、他のチロシンキナーゼに対しては活性がほとんどない、又は著しく低い活性しか示さない。そのような化合物は、例えばＩＧＦ−１Ｒ主導型腫瘍の効果的な治療に有用であるとみられる。
【０２７５】
従って、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状の治療に有用であることが期待される。すなわち、該化合物は、そのような治療を必要とする温血動物においてＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ調節又は阻害効果を発揮するために使用できる。従って、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害を特徴とする、悪性細胞の治療法を提供する。特に、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害によって単独で又は部分的に媒介される抗増殖効果及び／又はプロアポトーシス効果及び／又は抗侵襲効果をもたらすのに使用できる。特に、本発明の化合物は、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの調節又は阻害に感受性のある腫瘍（チロシンキナーゼはこれらの腫瘍細胞の増殖及び生存を推進するシグナル伝達ステップに関与している）の予防又は治療に有用であることが期待される。従って、本発明の化合物は、いくつかの増殖性及び超増殖性疾患／状態（その例は下記のがんを含む）の治療及び／又は予防に有用であることが期待される。
（１）膀胱、脳、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、前立腺、胃、子宮頸、結腸、甲状腺及び皮膚などのがん；
（２）急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫及びＢｕｒｋｅｔｔｓリンパ腫を含むリンパ系の造血器腫瘍；
（３）急性及び慢性骨髄性白血病、前骨髄球性白血病及び多発性骨髄腫を含む骨髄系の造血器腫瘍；
（４）線維肉腫及び横紋筋肉腫を含む間葉性腫瘍；そして
（５）黒色腫、セミノーマ、奇形がん、神経芽細胞腫及び神経膠腫を含むその他の腫瘍。
【０２７６】
本発明の化合物は、乳房、結腸及び前立腺の腫瘍の治療並びに多発性骨髄腫の治療に特に有用であることが期待される。
本発明のこの側面に従って、医薬品として使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２７７】
従って、本発明のこの側面に従って、ヒトのような温血動物に抗増殖効果をもたらすのに使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２７８】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、抗増殖効果をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物にもたらすための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２７９】
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物に抗増殖効果をもたらすのに使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物に抗増殖効果（該効果はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に生じる）をもたらすのに使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２８０】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、抗増殖効果（該効果はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に生じる）をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物にもたらすための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２８１】
本発明の更なる側面に従って、ヒトのような温血動物に抗増殖効果（該効果はＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害によって単独で又は部分的に生じる）をもたらすのに使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２８２】
本発明の更なる側面に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状（例えば前述のがん）を治療するのに使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２８３】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状（例えば前述のがん）を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２８４】
本発明の更なる側面に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼによって単独で又は部分的に媒介される疾患又は病状（例えば前述のがん）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２８５】
本発明の更なる側面に従って、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達ステップに関与しているＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性のある腫瘍の予防又は治療に使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２８６】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与しているＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性のある腫瘍を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において予防又は治療するための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２８７】
本発明の更なる側面に従って、腫瘍細胞の増殖及び／又は生存をもたらすシグナル伝達ステップに関与しているＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に感受性のある腫瘍の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２８８】
本発明の更なる側面に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果を提供するのに使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２８９】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果を、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物に提供するための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２９０】
本発明の更なる側面に従って、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼ阻害効果の提供に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の更なる側面に従って、がん、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管がん、骨がん、膀胱がん、脳／ＣＮＳのがん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮体がん、胃がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、肺がん、筋肉がん、神経がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、胸膜／腹膜がん、前立腺がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん及び外陰がんから選ばれるがんの治療に使用するための医薬品製造における、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２９１】
本発明のこの側面の更なる特徴に従って、がん、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管がん、骨がん、膀胱がん、脳／ＣＮＳのがん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮体がん、胃がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、肺がん、筋肉がん、神経がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、胸膜／腹膜がん、前立腺がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん及び外陰がんから選ばれるがんを、そのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。該方法は、前記動物に有効量の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を投与することを含む。
【０２９２】
本発明の更なる側面に従って、がん、例えば、白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管がん、骨がん、膀胱がん、脳／ＣＮＳのがん、乳がん、結腸直腸がん、子宮頸がん、子宮体がん、胃がん、頭部及び頸部のがん、肝臓がん、肺がん、筋肉がん、神経がん、食道がん、卵巣がん、膵臓がん、胸膜／腹膜がん、前立腺がん、腎臓がん、皮膚がん、精巣がん、甲状腺がん、子宮がん及び外陰がんから選ばれるがんの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２９３】
前述のように、特定の疾患の療法的又は予防的治療に必要とされる用量のサイズは、とりわけ治療される宿主、投与経路及び治療される疾患の重症度に応じて必然的に変動することになろう。
【０２９４】
本発明の化合物はプロドラッグの形態で投与することもできる。プロドラッグとは、ヒトのような温血動物の中で分解されて本発明の化合物を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的性質及び／又は薬物動態的性質を変えるために使用されうる。プロドラッグは、本発明の化合物が、性質修飾基が結合できる適切な基又は置換基を含有する場合に形成することができる。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物中のカルボン酸又はヒドロキシ基のところで形成されうるインビボで切断可能なエステル誘導体などである。
【０２９５】
従って、本発明は、有機合成によって入手できる場合及びプロドラッグの切断によってヒト又は動物体内で入手できる場合の本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって製造される式（Ｉ）の化合物だけでなく、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物体内で製造される式（Ｉ）の化合物も含む。すなわち、式（Ｉ）の化合物は、合成的に製造された化合物でも代謝的に製造された化合物でもよい。
【０２９６】
式（Ｉ）の化合物の適切な製薬学的に許容しうるプロドラッグは、望ましくない薬理活性及び過度の毒性がなくヒト又は動物体内への投与に適切であるという合理的な医学判断に基づくものである。
【０２９７】
様々な形態のプロドラッグが例えば以下の文献に報告されている。
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９〜３９６，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒら編（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  “Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，ｐ．１１３〜１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１〜３８（１９９２）；及び
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）。
【０２９８】
式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩はそのままでも使用できるが、一般的には、式（Ｉ）の化合物／塩（活性成分）を製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体と合わせた医薬組成物の形態で投与されることになろう。
【０２９９】
従って、本発明は、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩と製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体とを合わせて含む医薬組成物も提供する。
【０３００】
本発明の組成物は、経口使用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質又は軟質カプセル、水性又は油性懸濁液、エマルジョン、分散性粉末又は顆粒、シロップ、又はエリキシルとして）、局所使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、又は水性又は油性溶液又は懸濁液として）、吸入投与用（例えば、微粉末又は液体エアゾールとして）、吹入投与用（例えば微粉末として）又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、筋肉内又は筋肉内投与用の無菌水性又は油性溶液として又は直腸投与用の坐剤として）に適切な形態であり得る。
【０３０１】
本発明の組成物は、当該技術分野で周知の従来の製薬用賦形剤を用いて従来法によって得ることができる。従って、経口使用を意図している組成物は、例えば、一つ又は複数の着色剤、甘味剤、フレーバー及び／又は保存剤を含有できる。
【０３０２】
本発明はさらに本発明の医薬組成物の製造法も提供する。該方法は、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容しうる塩を、製薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む。
【０３０３】
単一剤形を製造するために一つ又は複数の賦形剤と組み合わせる活性成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路に応じて必然的に変動することになろう。例えば、ヒトへの経口投与を意図している製剤は、一般的に、適切かつ好都合な量の賦形剤（全組成物の約５〜約９８重量％の間で変動しうる）と配合された、例えば０．５ｍｇ〜０．５ｇの活性薬（より適切には０．５〜１００ｍｇ、例えば１〜３０ｍｇ）を含有する。
【０３０４】
式（Ｉ）の化合物の治療又は予防目的のための用量サイズは、周知の医薬品原則に従って、病状の性質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別及び投与経路に応じて当然変動することになる。
【０３０５】
式（Ｉ）の化合物を療法又は予防目的に使用するに際しては、一般的に、分割投与が必要とされる場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜７５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日量が摂取されるように投与されることになろう。一般に、非経口経路が使用される場合、低用量が投与されることになる。従って、例えば静脈内投与の場合、例えば０．１ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用されることになろう。同様に、吸入投与の場合、例えば０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量が使用されることになろう。しかしながら、特に錠剤形の経口投与が好適である。典型的には、単位剤形は約０．５ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有することになろう。
【０３０６】
本明細書中で先に定義の抗増殖治療は、単独療法として適用しても、又は本発明の化合物に加えて従来の手術又は放射線療法又は化学療法を併用してもよい。そのような化学療法は、以下のカテゴリーの抗腫瘍薬の一つ又は複数を含みうる。
（ｉ）内科的腫瘍学で使用されているようなその他の抗増殖／抗新生物薬及びそれらの組合せ、例えばアルキル化薬（例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド(temozolamide)及びニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えばゲムシタビン(gemcitabine)及び抗葉酸薬、例えば５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えばアントラサイクリン系、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミトラマイシン）；抗分裂薬（例えばビンカアルカロイド系、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン、並びにタキソイド系、例えばタキソール及びタキソテール、並びにポロキナーゼ阻害薬）；及びトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン系、例えばエトポシド及びテニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン）；
（ii）細胞分裂抑制薬、例えば抗エストロゲン（例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリン(leuprorelin)及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）及び５α−レダクターゼの阻害薬、例えばフィナステリド；
（iii）抗侵襲薬（例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害薬、例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びＮ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ，ＢＭＳ−３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７，６６５８−６６６１）、及びメタロプロテイナーゼ阻害薬、例えばマリマスタット、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害薬又はヘパラナーゼに対する抗体）；
（iv）増殖因子機能の阻害薬：例えばそのような阻害薬は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンHerceptin（登録商標）］及び抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス，Ｃ２２５］）を含む；そのような阻害薬はまた、チロシンキナーゼ阻害薬、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（例えばＥＧＦＲファミリーのチロシンキナーゼ阻害薬、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ，ＺＤ１８３９），Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ，ＯＳＩ−７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３））、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害薬、例えばラパチニブ、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、例えばイマチニブ、セリン／トレオニンキナーゼの阻害薬（例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害薬、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼを通る細胞シグナリングの阻害薬、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、ｃ−ｋｉｔ阻害薬、ａｂ１キナーゼ阻害薬、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害薬；オーロラキナーゼ阻害薬（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８及びＡＸ３９４５９）及びサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、例えばＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４阻害薬も含む；
（ｖ）血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害するような抗血管新生薬［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（アバスチンAvastin（登録商標））及びＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬、例えば４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１の中の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２中の実施例２４０）、バタラニブ(vatalanib)（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）及びＳＵ１１２４８（スニチニブ；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６及びＷＯ９８／１３３５４に開示されているような化合物、並びにその他の機序によって作用する化合物（例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬及びアンギオスタチン）］；
（vi）血管損傷薬、例えばコンブレタスタチンＡ４並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４及びＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（vii）アンチセンス療法、例えば前述の標的に向けられるもの、例えば抗ｒａｓアンチセンス薬のＩＳＩＳ  ２５０３；
（viii）遺伝子療法アプローチ、例えば異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法、gene-directed enzyme pro-drug therapy）アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するようなもの、及び化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容性を増大させるアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子療法；及び
（ix）免疫療法アプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションのような、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大させるエクスビボ及びインビボアプローチ、Ｔ細胞アネルギーを低減するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクト免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインをトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ。
【０３０７】
そのような併用療法は、治療の個々の成分を同時、順次又は別個に投与することによって達成できる。そのような組合せ製品は、本明細書中で前述した用量範囲内の本発明の化合物と、認可されている用量範囲内のその他の製薬学的活性薬とを採用している。
【０３０８】
本発明のこの側面に従って、本明細書中で先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその製薬学的に許容しうる塩と、本明細書中で先に定義したがんの併用療法のため追加の抗腫瘍薬とを含む医薬品を提供する。
【０３０９】
式（Ｉ）の化合物は、温血動物（ヒトを含む）に使用するための治療薬として主な価値を有しているが、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの作用を阻害することを要求される場合にもいつでも有用である。従って、該化合物は、新規生物学的試験の開発において及び新規薬剤の探求において使用するための薬理学的標準としても有用である。
実施例
次に、本発明を以下の例示的実施例を参照しながら更に説明する。実施例中、別途記載のない限り、
（ｉ）温度は摂氏（℃）で示される；操作は室温又は周囲温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の温度で実施した；
（ii）有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は、回転蒸発器を用い、減圧下（６００〜４０００パスカル、４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０℃までの浴温で実施した。
（iii）クロマトグラフィーはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーのことである；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）はシリカゲルプレート上で実施した。
（iv）一般に、反応の過程はＴＬＣで追跡した；反応時間は例示のためだけに提供する；
（ｖ）最終生成物は満足のいくプロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及び／又は質量分析データを有していた；
（vi）収率は例示のためだけに提示されたものであり、必ずしも熱心なプロセス開発によって得られうるものではない；より多くの材料が必要な場合は製法を繰り返した；
（vii）ＮＭＲデータは、提供される場合、別途記載のない限り、主要な特徴的プロトンについて、ＤＭＳＯ−ｄ６中３００ＭＨｚで測定された、内部標準のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対してｐｐｍで与えられるデルタ値の形で示される。以下の略号が使用されている。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；
（viii）化学記号はそれらの通常の意味を有する：ＳＩ単位と記号を使用する；
（ix）溶媒比は体積：体積（ｖ／ｖ）で示す；そして
（ｘ）質量分析は、化学イオン化（ＣＩ）モードでdirect exposure probeによる直接導入法を用い、７０電子ボルトの電子エネルギーで実施した；示されている場合、イオン化は、電子衝撃（ＥＩ）、高速原子衝撃（ＦＡＢ）又はエレクトロスプレー（ＥＳＰ）によって行った；ｍ／ｚの値を示す；一般的に親質量を示すイオンのみを報告する；別途記載のない限り、引用された質量イオンは（ＭＨ）＋である；
（xi）以下の略号を使用した。
【０３１０】
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン；
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル；
ＤＣＭ      ジクロロメタン；
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド；
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリド−２−オン；
ｔＢｕＯＨ  ｔｅｒｔ−ブチルアルコール；
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸；
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；及び
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド。
実施例１
Ｓ−６−メチル−４−（２−チアゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノチアゾール（５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１６１ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物を窒素で１０分間パージした後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で９０分間加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭに溶解して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりイソヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３０：７０）の７０％溶液で溶離して精製した。精製された生成物をＤＣＭ／イソヘキサン（１：１０）で粉砕し、ろ過により回収、ヘキサンで洗浄して標記化合物を白色固体として得た（８５ｍｇ、３７％）；
【０３１１】
【化３４】
2009508833.tif 000039
【０３１２】
出発物質のＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンは以下のようにして製造した。
【０３１３】
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（８．１３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）とＳ−２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（１３．１３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を窒素流下、１７０℃で４時間の融解反応で加熱した。次に反応混合物を冷却し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりメタノール／ＥｔＯＡｃ（５：９５から極性を１０：９０に増大）で溶離して精製し、Ｓ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンをベージュ色の結晶固体として得た（１２．２ｇ、７１％）；
【０３１４】
【化３５】
2009508833.tif 000040
【０３１５】
Ｓ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１１．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２００ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下８５℃で６０分間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発によって除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で注意深く処理して得られる水性混合物をｐＨ９．０に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４を用いて乾燥させ、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２５：７５）で溶離して精製し、４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを淡黄色の粘性油として得た（１１．３５ｇ、９３％）；
【０３１６】
【化３６】
2009508833.tif 000041
【０３１７】
実施例２
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピラジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノピラジン（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（６０ｍｇ、３０％）；
【０３１８】
【化３７】
2009508833.tif 000042
【０３１９】
実施例３
Ｓ−６−メチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノピリミジン（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（４７ｍｇ、２４％）；
【０３２０】
【化３８】
2009508833.tif 000043
【０３２１】
実施例４
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノ−４−メチルチアゾール（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１９２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（７６ｍｇ、３６％）；
【０３２２】
【化３９】
2009508833.tif 000044
【０３２３】
実施例５
Ｓ−６−メチル−４−（３−イソオキサゾリルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
３−アミノイソオキサゾール（４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（５５ｍｇ、２８％）；
【０３２４】
【化４０】
2009508833.tif 000045
【０３２５】
実施例６
Ｓ−６−メチル−４−［３−（５−メチルイソオキサゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（４６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（３０ｍｇ、１５％）；
【０３２６】
【化４１】
2009508833.tif 000046
【０３２７】
実施例７
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノ−５−エチル−１，３，４−チアジアゾール（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（７６ｍｇ、２９％）；
【０３２８】
【化４２】
2009508833.tif 000047
【０３２９】
実施例８
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（５８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（６５ｍｇ、３１％）；
【０３３０】
【化４３】
2009508833.tif 000048
【０３３１】
実施例９
Ｓ−６−メチル−４−（４−ピリミジニルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−アミノピリミジン（４８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１９５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（５５ｍｇ、２７％）；
【０３３２】
【化４４】
2009508833.tif 000049
【０３３３】
実施例１０
Ｓ−６−メチル−４−［２−（５−メチルチアゾリル）アミノ］−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−アミノ−５−メチルチアゾール（５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とＳ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を実施例１に記載したのと類似の方法に従って反応させ、標記化合物を得た（４６ｍｇ、２２％）；
【０３３４】
【化４５】
2009508833.tif 000050
【０３３５】
実施例１１
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−シアノピリジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２９６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４６ｍｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を窒素下１３０℃で１８時間加熱した。該混合物を放冷し、ｎ−ヘキサノールを、混合物をＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぎ、メタノールで溶離することによって除去した。生成物を７Ｍのメタノール性アンモニアで溶離した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１８２ｍｇ、４８％）；
【０３３６】
【化４６】
2009508833.tif 000051
【０３３７】
出発物質の２−クロロ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンは以下のようにして製造した。
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（３．０ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（１．４４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．９ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（６６２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６６２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中混合物を１００℃で１．５時間加熱した。該混合物を放冷し、水洗して乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０から４０：６０に増加）で溶離して精製し、２−クロロ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを得た（７３７ｍｇ、１８％）；m/z 227 [MH]+。
実施例１２
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（１８８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３５：６５）で溶離して精製し、標記化合物を得た（６０ｍｇ、１８％）；
【０３３８】
【化４７】
2009508833.tif 000052
【０３３９】
出発物質の２−クロロ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンは以下のようにして製造した。
２，４−ジクロロ−６−エチルピリミジン（１．６ｇ、９．１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（７００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（３５４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中混合物を実施例１１の出発物質の製造に記載の方法に従って処理し、２−クロロ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを得た（５６０ｍｇ、２６％）；
【０３４０】
【化４８】
2009508833.tif 000053
【０３４１】
実施例１３
Ｓ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（１７７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、標記化合物を得た（１７５ｍｇ、５４％）；
【０３４２】
【化４９】
2009508833.tif 000054
【０３４３】
実施例１４
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（１７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．３５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７５：２５）で溶離して精製し、標記化合物を得た（９５ｍｇ、３３％）；
【０３４４】
【化５０】
2009508833.tif 000055
【０３４５】
実施例１５
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶離して精製し、標記化合物を得た（９０ｍｇ、２５％）；
【０３４６】
【化５１】
2009508833.tif 000056
【０３４７】
出発物質の２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンは以下のようにして製造した。
２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルチアゾール（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３ｇ、４０ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−キサンテン（２．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中混合物を実施例１１の出発物質の製造に記載の方法に従って処理し、２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを得た（１．１５ｇ、１３％）；m/z 241 [MH]+。
実施例１６
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）で溶離して精製し、標記化合物を得た（５３ｍｇ、１５％）；
【０３４８】
【化５２】
2009508833.tif 000057
【０３４９】
実施例１７
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（２−シアノピリド−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（２−シアノピリジン−３−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２４３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶離して精製し、標記化合物を得た（２０ｍｇ、７％）；
【０３５０】
【化５３】
2009508833.tif 000058
【０３５１】
実施例１８
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メチル−４−（５−メチルチアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（２２０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（３１５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４８ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を実施例１１に記載の方法に従って処理し、ただし粗生成物はＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０）で溶離して精製し、標記化合物を得た（５２ｍｇ、１３％）；
【０３５２】
【化５４】
2009508833.tif 000059
【０３５３】
実施例１９
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（６８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物を、密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で３時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をＤＣＭ／メタノールに溶解し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５０：５０から極性を７０：３０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１２ｍｇ、５％）；
【０３５４】
【化５５】
2009508833.tif 000060
【０３５５】
出発物質のＳ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンは以下のようにして製造した。
【０３５６】
バルビツール酸（１９．５ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素エーテル（７５ｍｌ）のメタノール（３００ｍｌ）中混合物を加熱し、エーテルを蒸留により除去した。次に該混合物を還流下で３時間加熱した。次に混合物を氷浴中で冷却し、固形物質をろ過により回収し、水で洗浄した。該固体を水中に懸濁させて１００℃に加熱し、放冷してろ過により回収した。次に該固体をアセトン／水で洗浄して乾燥させ、２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジンを得た（１４．５ｇ、６７％）；
【０３５７】
【化５６】
2009508833.tif 000061
【０３５８】
２，４−ジヒドロキシ−６−メトキシピリミジン（１５ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（III）（４００ｍｌ）中混合物を還流下で４時間加熱して溶液を得た。過剰のオキシ塩化リン（III）を蒸発により除去し、残渣を氷／水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水洗し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去し、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジンを油状物として得た（５．５ｇ、３０％）；
【０３５９】
【化５７】
2009508833.tif 000062
【０３６０】
２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（５６０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（６８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２５ｍｌ）中混合物を１２０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４５：５５）で溶離して精製し、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを得た（６００ｍｇ、５３％）；m/z  359 [MH]+。
実施例２０
Ｓ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−エチル−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（１９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を密封容器中マイクロ波照射下１３０℃で３時間加熱した。該混合物を放冷し、ｎ−ヘキサノールを、混合物をＳＣＸ２イオン交換カラム上に注ぎ、メタノールで溶離することによって除去した。生成物を３．５Ｍのメタノール性アンモニアで溶離した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／イソヘキサン（２５：７５から極性を７５：２５に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１５９ｍｇ、４５％）；
【０３６１】
【化５８】
2009508833.tif 000063
【０３６２】
実施例２１
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンと４−クロロ−６−メトキシ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンの５０／５０混合物（各位置異性体４００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５ｍｌ）のｎ−ヘキサノール（１０ｍｌ）中混合物を１４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を２０ｇのＳＣＸカラム上に注ぎ、最初にメタノールで溶離してｎ−ヘキサノールを溶離し、次いで２Ｎのメタノール性アンモニアで溶離して生成物を溶離した。生成物含有画分を合わせ、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から極性を５０：５０に増大）で溶離して精製した。精製生成物をＤＣＭ／ヘキサン（１：１０）で粉砕し、ろ過により回収して標記化合物を得た（９ｍｇ、５％）；
【０３６３】
【化５９】
2009508833.tif 000064
【０３６４】
出発物質の２−クロロ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンは以下のようにして製造した。
トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、２−アミノチアゾール（５００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中混合物に窒素下で加え、該混合物を７０℃で１８時間加熱した。該溶液を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒をろ液から蒸発によって除去した。残渣をエーテルで粉砕し、２−クロロ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを４−クロロ−６−メトキシ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンとの５０／５０混合物として得た（１．１ｇ、６０％）；
【０３６５】
【化６０】
2009508833.tif 000065
【０３６６】
実施例２２
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
２−クロロ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンと４−クロロ−６−メトキシ−２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンの５０／５０混合物（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＳ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を実施例２１に記載の方法に従って処理し、標記化合物を得た（６０ｍｇ、２２％）；
【０３６７】
【化６１】
2009508833.tif 000066
【０３６８】
実施例２３
Ｓ−６−メチル−４−（イミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−６−メチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１６９ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解し、溶液を密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。該混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ＤＣＭ（１０：９０）で溶離して精製した。精製生成物をＤＣＭ／ヘキサンで粉砕し、ろ過により回収し、乾燥させて標記化合物を得た（８９ｍｇ、６６％）；
【０３６９】
【化６２】
2009508833.tif 000067
【０３７０】
出発物質のＳ−６−メチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾ−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンは以下のようにして製造した。
【０３７１】
２−アミノイミダゾール（１０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍｌ）中に懸濁させ、周囲温度で１０分間、次いで４０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を５℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５７ｇ、２６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を３０分かけて滴下添加した。該混合物を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）との間で分配させ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（１０：９０から極性を５０：５０に増大）で溶離して精製し、２−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾールを得た（５７０ｍｇ、３％）；
【０３７２】
【化６３】
2009508833.tif 000068
【０３７３】
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン（８．１３ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）とＳ−２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（１３．１３ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素流下、１７０℃で４時間の融解反応で加熱した。次に反応混合物を冷却し、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによりメタノール／ＥｔＯＡｃ（５：９５から極性を１０：９０に増大）で溶離して精製し、Ｓ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンをベージュ色の結晶固体として得た（１２．２ｇ、７１％）；
【０３７４】
【化６４】
2009508833.tif 000069
【０３７５】
Ｓ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１１．５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（２００ｍｌ）中溶液を窒素雰囲気下８５℃で６０分間撹拌した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発によって除去し、残渣を飽和炭酸カリウム水溶液で注意深く処理して、得られる水性混合物をｐＨ９に調整した。該混合物をＥｔＯＡｃ（４×１５０ｍｌ）で抽出し、抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発によって除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２５：７５）で溶離して精製し、４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを淡黄色の粘性油として得た（１１．３５ｇ、９３％）；
【０３７６】
【化６５】
2009508833.tif 000070
【０３７７】
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリミジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール（１３６ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中脱ガス混合物に窒素下で加え、該混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を放冷し、次いでジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ×２）、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。該溶液をカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３０：７０から極性を４０：６０に増大）で溶離して直接精製し、Ｓ−６−メチル−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾ−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを得た（２１７ｍｇ、７２％）；
【０３７８】
【化６６】
2009508833.tif 000071
【０３７９】
実施例２４
Ｓ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
メタ−クロロ過安息香酸（２９７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、２−メチルチオ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（３０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中撹拌溶液に加え、該混合物を周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍｌ）とＳ−２−［３−（３−メトキシピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液を残渣に加えた。該混合物を１８時間加熱還流した。該混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＣ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより水／ＴＨＦ／アセトニトリル（６０：０．１：４０から極性を４０：０．１：６０に低減）で溶離して精製した。生成物含有画分を合わせ、固体Ｋ２ＣＯ３で処理してｐＨ１０に調整し、有機溶媒を蒸発により除去した。水性残渣をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を蒸発により除去して標記化合物を得た（１５ｍｇ、３％）；
【０３８０】
【化６７】
2009508833.tif 000072
【０３８１】
出発物質の２−メチルチオ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンは以下のようにして製造した。
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．２９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２．３２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を窒素下で、２−アミノチアゾール（５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、４，６−ジクロロ−２−メチルチオピリミジン（８．７８ｇ、４５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１７．１ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）中脱酸素化懸濁液に加え、混合物を７０℃で２４時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、揮発性物質をろ液から蒸発により除去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で粉砕し、６−クロロ−２−メチルチオ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを得た（６．２４ｇ、４８％）；
【０３８２】
【化６８】
2009508833.tif 000073
【０３８３】
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％溶液４．５８ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）を６−クロロ−２−メチルチオ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン（５．１７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の無水メタノール（５０ｍｌ）中懸濁液に加え、該混合物を密封容器中マイクロ波照射下１４０℃で１時間加熱した。該混合物を放冷し、揮発性物質を蒸発により除去し、残渣を水（７５ｍｌ）中に懸濁させ、２Ｍの塩酸でｐＨ７に調整した。混合物を１時間撹拌し、不溶性物質をろ過により回収し、酢酸エチル中に懸濁させ、６０℃で３時間加熱撹拌した。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を合わせた。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をＣ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより水／アンモニア水／アセトニトリル（９９：１：０から極性を０：１：９９に低減）で溶離して精製し、２−メチルチオ−６−メトキシ−４−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジンを得た（３１１ｍｇ、６％）；
【０３８４】
【化６９】
2009508833.tif 000074
【０３８５】
実施例２５
Ｓ−６−メチル−４−（５−シアノチアゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を窒素下で、２−アミノ−５−シアノチアゾール（１２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３８３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中脱酸素化懸濁液に加え、混合物を密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で５．５時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去した。揮発性物質をろ液から蒸発により除去し、残渣をＣ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより水／アンモニア水／アセトニトリル（９９：１：０から極性を０：１：９９に低減）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１４ｍｇ、３％）；m/z  431 [MH]+。
【０３８６】
出発物質の２−アミノ−５−シアノチアゾールは以下のようにして製造した。
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２１．９ｍｌ、４３．７５ｍｍｏｌ）を、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（３．０４ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）中撹拌溶液に加え、混合物を１０分間撹拌した。２−アミノ−５−ホルミルチアゾール（４．４９ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を周囲温度で８時間撹拌した。固体生成物をろ過により回収し、水及びジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて２−アミノチアゾール−５−カルボキシアルデヒドオキシムを得た（４．３２ｇ、８６％）。
【０３８７】
２−アミノチアゾール−５−カルボキシアルデヒドオキシム（３．５８ｇ、２５ｍｍｏｌ）を無水ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）に溶解し、−２〜−５℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸（９ｍｌ）を加えた。混合物を−５℃で１時間撹拌し、次いで２０℃に温まらせた。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をトルエンで粉砕して５−シアノ−２−トリフルオロアセトアミドチアゾールを得た（３．６３ｇ、６６％）；
【０３８８】
【化７０】
2009508833.tif 000075
【０３８９】
５−シアノ−２−トリフルオロアセトアミドチアゾール（３．３２ｇ、１５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（メタノール／水（５：２）中１０％ｗ／ｖ溶液４．０ｍｌ）を２０℃で３時間撹拌した。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を希塩酸でｐＨ７に調整し、不溶性物質をろ過により除去し、揮発性物質を蒸発によりろ液から除去した。残渣を水中に懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。残渣を２０％のフッ化ホウ素酸水溶液（４０ｍｌ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。混合物を放冷し、固体炭酸水素ナトリウムを用いて０℃で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、揮発性物質を蒸発により除去して２−アミノ−５−シアノチアゾールを固体として得た（１．７９ｇ、９５％）；
【０３９０】
【化７１】
2009508833.tif 000076
【０３９１】
実施例２６
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（II）（２１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を窒素下で、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルピリミジン（１３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中脱酸素化懸濁液に加えた。該混合物を密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、揮発性物質を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（２０：８０から極性を５０：５０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１３６ｍｇ、３２％）；
【０３９２】
【化７２】
2009508833.tif 000077
【０３９３】
出発物質のＳ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンは以下のようにして製造した。
【０３９４】
２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２．４１ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．９４ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（６０ｍｌ）中混合物を１２０℃で１８時間加熱した。該溶液を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４０：６０から極性を５０：５０に増大）で溶離して精製し、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを得た（２．７ｇ、５０％）；
【０３９５】
【化７３】
2009508833.tif 000078
【０３９６】
実施例２７
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）と酢酸パラジウム（II）（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を窒素下で、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルピリミジン（１１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中脱酸素化懸濁液に加え、混合物を密封容器中マイクロ波照射下１００℃で３時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、揮発性物質を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン混合物（３０：７０から極性を７０：３０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（６２ｍｇ、１５％）；
【０３９７】
【化７４】
2009508833.tif 000079
【０３９８】
実施例２８
Ｓ−６−メチル−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−アミノ−１−メチルイミダゾール（１９５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ  Ｓｌｏｖ（２０００），４７，１−１８に従って製造）を、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液に加えた。次に、酢酸パラジウム（II）（３０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を窒素下で加え、混合物を８５℃で１８時間加熱撹拌した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ＥｔＯＡｃ（５：９５から極性を１０：９０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（２５ｍｇ、６％）；
【０３９９】
【化７５】
2009508833.tif 000080
【０４００】
実施例２９
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
４−アミノ−１−メチルイミダゾール（６７０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）（Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍ  Ｓｌｏｖ（２０００），４７，１−１８に従って製造）を、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３５８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中溶液に加えた。酢酸パラジウム（II）（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ＤＣＭ（０：１００から極性を１０：９０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（４２ｍｇ、１０％）；
【０４０１】
【化７６】
2009508833.tif 000081
【０４０２】
実施例３０
Ｓ−６−メチル−４−（オキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−オキサゾール（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物を脱ガスし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間加熱した。さらに２−アミノ−オキサゾール（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃でさらに１６時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質を珪藻土を通してろ過することにより除去した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０から極性を７０：３０に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（１１０ｍｇ、６７％）；
【０４０３】
【化７７】
2009508833.tif 000082
【０４０４】
実施例３１
Ｓ−６−メチル−４−（４−メチルイミダゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−メチルイミダゾール酢酸塩（１３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中混合物を脱ガスし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で２時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質を珪藻土を通してろ過することにより除去した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ＤＣＭ（２：９８から極性を５：９５に増大）で溶離して精製し、標記化合物を得た（５６ｍｇ、３３％）；
【０４０５】
【化７８】
2009508833.tif 000083
【０４０６】
実施例３２
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルオキサゾール−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（１６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルオキサゾールヒドロクロリド（５７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５４８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中混合物を脱ガスし、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を１００℃で２時間加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１２ｍｌ）を加え、混合物を１００℃でさらに１７時間加熱した。該混合物を放冷し、不溶性物質を珪藻土を通してろ過することにより除去した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（５０：５０から極性を７０：３０に増大）で溶離して精製した。生成物をさらにＣ１８カラムを用いる逆相ＨＰＬＣにより水／ＴＦＡ／アセトニトリル（６０：０．１：４０から極性を４０：０．１：６０に低減）で溶離して精製した。生成物のＴＦＡ塩をＳＣＸ−２イオン交換カラムに吸収させ、２Ｎのメタノール中アンモニアで溶離し、標記化合物を得た（１７ｍｇ、１０％）；
【０４０７】
【化７９】
2009508833.tif 000084
【０４０８】
出発物質の２−アミノ−４−メチルオキサゾールヒドロクロリドは以下のようにして製造した。
塩化オキサリル（１．９２ｍｌ）を、３，４−ジフルオロ安息香酸（３．１５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．５ｍｌ）のＤＣＭ（８０ｍｌ）中溶液に０℃で１０分間かけて１滴ずつ加えた。該混合物を周囲温度に温まらせ、１時間撹拌した。さらにＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ）及び３−アミノ−５−メチルイソオキサゾール（２．９４ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中溶液を加えた。該混合物を２０時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。該混合物を２Ｎの塩酸（２００ｍｌ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発により有機層から除去し、残渣をＥｔＯＡｃ及びイソヘキサンで粉砕した。生成物をろ過により回収し、３，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアミドを得た（２．４４ｇ、５１％）；
【０４０９】
【化８０】
2009508833.tif 000085
【０４１０】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）ベンズアミド（２．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶解し、次いでカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．１４５ｇ）を加えた。該混合物を１２０℃で１時間加熱した後、放冷し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣を水（１００ｍｌ）に溶解し、酢酸を滴加したところ、白色固体の沈殿を得た。これをろ過により回収した。固体生成物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンから再結晶して３，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンズアミドを得た（１．４４ｇ、６０％）；
【０４１１】
【化８１】
2009508833.tif 000086
【０４１２】
３，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチルオキサゾール−２−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、水（１．５ｍｌ）及び濃塩酸（１．５ｍｌ）を加えた。該混合物を密封容器中マイクロ波照射下１２０℃で１時間加熱した。該溶液を水（７０ｍｌ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×７０ｍｌ）で抽出した。抽出物を合わせて２Ｎ塩酸（６０ｍｌ）で洗浄した。全部の水性洗液を合わせ、溶媒を蒸発により除去し、残渣を真空下で乾燥させて２−アミノ−４−メチルオキサゾールヒドロクロリドを得た（５７ｍｇ、１００％）；
【０４１３】
【化８２】
2009508833.tif 000087
【０４１４】
実施例３３
Ｓ−６−メチル−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
酢酸パラジウム（II）（１０ｍｇ）と９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（４０ｍｇ）を、Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−メチルピラジン（８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウムの１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中混合物に窒素下で加えた。該混合物を密封容器中マイクロ波照射下１００℃で１８時間加熱した。該溶液を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２５：７５から極性を０：１００に増大）で溶離して精製した。精製生成物をエーテル及びヘキサンで粉砕し、固体をろ過により回収して標記化合物を得た（１７４ｍｇ、５３％）；
【０４１５】
【化８３】
2009508833.tif 000088
【０４１６】
実施例３４
Ｓ−６−メトキシ−４−（５−メチルピラジン−２−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と２−アミノ−５−メチルピラジン（８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を実施例３３に記載したのと類似の方法によって処理し、標記化合物を得た（６９ｍｇ、２１％）；
【０４１７】
【化８４】
2009508833.tif 000089
【０４１８】
実施例３５
Ｓ−６−メチル−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メチル−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２７２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）と４−アミノ−６−メチルピリミジン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を実施例３３に記載したのと類似の方法によって処理し、標記化合物を得た（３０ｍｇ、２０％）；
【０４１９】
【化８５】
2009508833.tif 000090
【０４２０】
実施例３６
Ｓ−６−メトキシ−４−（６−メチルピリミジン−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（ピリド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（２５９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）と４−アミノ−６−メチルピリミジン（７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を実施例３３に記載したのと類似の方法によって処理し、標記化合物を得た（１０２ｍｇ、３７％）；
【０４２１】
【化８６】
2009508833.tif 000091
【０４２２】
実施例３７
Ｓ−６−メトキシ−４−（１−メチルイミダゾール−４−イルアミノ）−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン
ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジン（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−アミノイミダゾール（３３１ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中混合物に窒素下で加えた。該混合物を密封容器中マイクロ波照射下１５０℃で４．５時間加熱した。該溶液を放冷し、不溶性物質をろ過により除去し、溶媒を蒸発によりろ液から除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりメタノール／ＥｔＯＡｃ（０：１００から極性を２０：８０に増大）で溶離して精製した。精製生成物をエーテル及びヘキサンで粉砕し、ろ過により回収して標記化合物を得た（８０ｍｇ、１８％）；
【０４２３】
【化８７】
2009508833.tif 000092
【０４２４】
出発物質のＳ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンは以下のようにして製造した。
【０４２５】
２，４−ジクロロ−６−メトキシピリミジン（２６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸亜鉛（II）（１８５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７ｍｌ）中混合物を還流下で１８時間加熱した。該溶液を放冷し、溶媒を蒸発により除去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液とＤＣＭとの間で分配させた。有機相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。抽出物を合わせ、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発により除去した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１０：９０から極性を２５：７５に増大）で溶離して精製し、Ｓ−４−クロロ−６−メトキシ−２−｛２−［３−（３−メチルピラジン−２−イル）イソオキサゾール−５−イル］ピロリジン−１−イル｝ピリミジンを得た（１６０ｍｇ、４３％）；
【０４２６】
【化８８】
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【国際調査報告】
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