(57)【要約】  微粉化された乾燥粉末の形のアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）において、粉末粒子が２μｍ以下の平均直径（ｄ50）及び４μｍ以下の９０％直径（ｄ90）を示す粒子粒度分布を前記粉末が呈していることを特徴とするアゾジカルボンアミド、その調製方法及びその利用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
微粉化された乾燥粉末の形のアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）において、粉末粒子が２μｍ以下の平均直径（ｄ50）及び４μｍ以下の９０％直径（ｄ90）を示す粒子粒度分布を前記粉末が呈していることを特徴とするアゾジカルボンアミド。
【請求項２】
粉末の粒子が０．６μｍ以下の１０％直径（ｄ１０）を呈する、請求項１に記載のアゾジカルボンアミド。
【請求項３】
９８％超の純度を呈することを特徴とする請求項１及び２の１項に記載のアゾジカルボンアミド。
【請求項４】
治療上活性な物質としての請求項１〜４のいずれか１項に記載のアゾジカルボンアミドならびに場合によって薬学的に相容性ある賦形剤及び薬学において一般的である単数又は複数のアジュバントを含有する薬学組成物。
【請求項５】
少なくとも１つのその他の治療上活性な物質をアゾジカルボンアミド以外に含有する、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
粉末、圧縮錠、丸剤、硬ゼラチンカプセル、カプセル、糖衣錠、懸濁液、クリーム、ペースト、シロップ又はサッシェの体裁をとることを特徴とする請求項４及び５の１項に記載の組成物。
【請求項７】
経口、舌下、直腸内、膣内、局所、経皮又は経粘膜投与、さらには注射又はかん流により投与すべき、請求項４〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
−  周囲圧力及び温度での塩素ガス又は過酸化水素による水中懸濁状態のビ尿素の酸化、
−  アゾジカルボンアミドのろ過による分離、
−  アゾジカルボンアミドの洗浄、次にその感想、
−  微粉化された粒子の形成を伴う、１００バール未満の圧力下での、乾燥状態のアゾジカルボンアミドの空気噴射による崩壊、及び
−  ５μｍの値未満のサイズを呈する微粉化粒子の選択、
を含んで成る、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゾジカルボンアミドの調製プロセス。
【請求項９】
乾燥及び／又は崩壊が周囲温度で発生することを特徴とする請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゾジカルボンアミドと少なくとも薬学的に相容性ある１つの賦形剤の会合を含んで成る、請求項４〜７のいずれか１項に記載の薬学組成物の調製プロセス。
【請求項１１】
ウイルス性疾患特に「ジンクフィンガー」と呼ばれるタンパク質を含有するウイルスによる感染症の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とした、請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粉化粉末を形をしたアゾジカルボンアミドの利用。
【請求項１２】
該薬剤が、乳頭腫ウイルス、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス、アレナウイルス、ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスによるヒト又は動物の感染症の治療のために使用すべきものであることを特徴とする請求項１１に記載の利用。
【請求項１３】
サイトカイン又はリンホカインの病的産生の結果としてのヒト又は動物の疾患の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粉化粉末の形をしたアゾジカルボンアミドの利用。
【請求項１４】
デオキシリボ核酸の多重かつ病的な細胞産生を発生させるヒト又は動物の癌性疾患の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粉化粉末の形をしたアゾジカルボンアミドの利用。
【請求項１５】
微生物の細胞、微生物の、単離細胞及び生体の細胞又はヒト又は動物の体から抽出された細胞組織、特に移植片の処置を目的とした、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアゾジカルボンアミド又は請求項４〜７のいずれか１項に記載の組成物の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微粉化乾燥粉末の形をしたアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）及びその利用に関する。
【０００２】
結晶質化学物質の形をしたアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）は、かなり古く（１８９２年）から知られている（The Merch Index、第１１版１９８９年、９３８頁）。この物質は水中及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキシドを除く大部分の有機溶媒中でほとんど不溶である。
【０００３】
ＡＤＡは、ＮＨ2−ＣＯ−Ｎ＝Ｎ−ＣＯ−ＮＨ2という一般化学構造式を有する。
【０００４】
ＡＤＡというのは、本発明の意味合いにおいて、この物質のシス及びトランス異性体ならびにそれらのラセミ混合物の各々をも意味している。
【０００５】
この物質は、ゴム及びプラスチック材料の業界で膨張剤として利用されていた。約１９０〜２３０℃の温度で、アゾジカルボンアミドは気体（窒素、一酸化炭素、二酸化炭素及びアンモニア）、固体残留物及び昇華物質に分解する。
【０００６】
同様に、製パン業界において小麦粉を改良するためにもこれが利用された。
【０００７】
少し以前から、ＡＤＡがさまざまな疾患、特にウイルス感染症、一部の癌性疾患及びサイトカインの病的産生の結果としてもたらされる障害に対する治療的効果も有することが発見された（欧州特許第０５２４９６１号（EP-B-0524961）、欧州特許第０９４１０９８号（EP-B-0941098）、欧州特許第１０３２４０１号（EP-B-1032401）及び米国特許出願第５，５８５，３６７号（US-A-5,585,367）。
【０００８】
動物及びヒトに対する試験を行なうためには、ＡＤＡの溶解速度及びその血中生物学的利用能を改善する必要があることが判明し、従って、この物質の微粉化を行なう試みがなされた。
【０００９】
Uniroyal社から市販されたCelogen○RＡＺ−２９９０という製品が知られている。この製品は、微粉化ＡＤＡとこの製品の医薬品用途での使用を禁忌にする不活性流動調整剤とを混合することによって形成されている。この混合物の粒子の公称サイズは２〜２．４ミクロンと指示されているものの、提示された製品の粒子粒度分布は知られていない。
【００１０】
米国特許出願第２００５／０２２２２８１Ａ１（ＵＳ−２００５／０２２２２８１Ａ１）においては、空気噴射式崩壊機を用いて微粉化されたＡＤＡを生産する可能性が言及されている。この文書は、一方ではそれを使用しなければならない場合に理論的に莫大なエネルギー消費が必要となることから経済的に収益性が無いと思われること、そして他方ではこのようにして得られた粉末が大きい粒子サイズ分布を呈し、そのためかくして得られた粉末の流出という大きい問題がひき起こされることを確認していることから、かかるプロセスを断念するように勧めている。
【００１１】
かなり以前から、極めて純粋なＡＤＡの製造プロセス、さらには、ミクロン規模にある粒子サイズに達することができるようにするプロセスさえも知られている（例えば英国特許第１１８１７２９号（GB-1181729）を参照のこと）。
【００１２】
しかしながら、得られる微粉化は、粒子の粒度分布が非常に広く、そのため例えば医薬品などで応用した場合にこの製品で得ることのできる結果の再現性が損なわれるため、不充分なものである。
【００１３】
ＡＤＡの均質な微粉化は、それが極めて硬い物質であるために、非常に実現し難いことが判明した。
【００１４】
この目的で複数の試験が試みられた。国際公開第０１／０３６７０号（WO-01/03670）によると、数週間にわたり安定状態にとどまる気泡を生成するということを理由として、水分散中でのＡＤＡの微粉化は不利であることが明らかになった。同様にこの文書の中では、むしろ高圧（５００〜７００バール）下で非水性液体媒質中での微粉化を行なうことを勧めている。国際公開第０１／０３６７０号（WO-01/03670）において非水性というのは、分散を改善する目的でTween８０といったような界面活性剤が添加される、例えばポリエチレングリコール４００などの有機液体を意味している。
【００１５】
この文書の教示によると、その一部の粒子が７．０μｍ超にまで達し得る３．０μｍ〜５．５μｍのｄ５０を有するＡＤＡをこのようにして得ることができる。この生成物は当然のことながら、微量の分散媒質をなおも含有している。ポリエチレングリコールは、高温での脱ガスにより除去しなければならない薬学的に毒性ある物質である。
【００１６】
従ってこの工程は、複雑でコストの高いものである。これは英国特許第１１８１７２９号（GB-1181729）の中で記述されている反応化学条件の調整によって、得られる微粉化を全く改善せず、一般に高圧高温の使用によりＡＤＡを改質させる危険性がある。なお、得られた最終生成物は、薬学的純度を呈し得ず、その粒度分布は広いことから、薬学的活性物質に関する再現性の必要条件を満たすものでない恐れがある。
【００１７】
要約すると、技術的現状に従って生産されるＡＤＡは非常に硬い結晶形状を呈していることから、微粉化中にはＡＤＡの分解を避けかつ微粉化後には微粉化された細かい粒子の再凝集を避けながら微粉することはむずかしい。これまでのところ、これらの欠点を防止するためには、湿った媒質での不充分な微粉化さらには又界面活性剤を微粉化ＡＤＡに添加すること、又は、製品を医薬品として使用できないようにするＡＤＡ粒子のコーティングが想定されてきた。
【００１８】
本発明の目的は、治療上活性な投薬量で徹底的に毒性が削減された又は毒性がゼロである、優れた生物学的利用能を示すアゾジカルボンアミドを提案することによって、提起されている問題を解決することにある。その上、医薬品物質の市販を許可する行政機関が要求しているように、活性物質の特性の再現性を可能にする粒子サイズをもつＡＤＡを入手することが重要でありかつ望ましい。最後に、同じく有利にはＡＤＡの粒子サイズは、貯蔵中可能なかぎり不変でなくてはならない。
【００１９】
該発明に従うと、これらの問題は、粉末粒子が２μｍ以下、好ましくは１．８μｍ以下、有利にはおよそ１．５〜１．６μｍの平均直径（ｄ５０）を示す粒子粒度分布を粉末が呈していることを特徴とする、微粉化された乾燥粉末の形のアゾジカルボンアミド（ＡＤＡ）により解決される。該粉末の粒子は同様に、４μｍ以下、有利にはおよそ３．４〜３．９μｍの９０％直径（ｄ９０）をも呈している。特に好ましくは、ＡＤＡは、特に９８％超、特に９８．４％超の薬学的純度を呈する。有利にも、これには界面活性アジュバントも細かい粒子の凝集を妨げることを目的とするその他のいかなる添加剤も含まれていないＡＤＡ粒子にコーティングはなされていない。好ましくは、該発明に従って微粉化されたＡＤＡ粒子は、０．６μｍ以下の１０％直径（ｄ１０）を呈する。
【００２０】
これまで達成不可能であったこのようなサイズの細かさと同時にこのような粒度分布を呈するＡＤＡを得るために、該発明に従って、以下の段階を含むプロセスが想定された：
−  周囲圧力及び温度での塩素ガス又は過酸化水素による水中懸濁状態にあるビ尿素の酸化、
−  アゾジカルボンアミドのろ過による分離、
−  アゾジカルボンアミドの洗浄、次にその感想、
−  微粉化された粒子の形成を伴う、１００バール未満の圧力下での、乾燥状態のアゾジカルボンアミドの空気噴射による崩壊、及び
−  ５μｍの値未満のサイズを呈する微粉化粒子の選択。
【００２１】
かかるプロセスは、その他の物質ひいては望ましくない物質中でＡＤＡを希釈又は汚染させることがなく、ＡＤＡを改変する危険性のない穏やかな圧力及び温度で作業を進めるという利点を提供する。好ましくは、アゾジカルボンアミドの生産段階は、周囲圧力及び温度又はそれに近い条件下で行なわれる。ＡＤＡ調製中の上述の穏やかな条件の適用は、崩壊させるべきＡＤＡの結晶が先行技術に従って得られるものよりもはるかに柔かく、そのため崩壊中の穏やかな圧力及び温度の利用が可能となる、という予想外の結果をもたらす。有利には、空気噴射による崩壊における圧力は１００バール未満、好ましくは７５バール未満、特におよそ６０バールである。好ましくは、空気噴射における崩壊は、ＡＤＡの分解温度（１９０〜２３０℃）未満、有利には周囲温度にて行なわれる。従って、微粉化されたＡＤＡは、崩壊中全く又はほとんど改変を受けず、以下で見ていくように、添加剤無しで非常に長い時限中粒子サイズが安定した状態にとどまっている粉末の形成を観察することができた。
【００２２】
本発明は同様に、活性物質として該発明に従って微粉化された乾燥粉末の形でＡＤＡを含有する薬学組成物にも関する。これらの組成物は、薬学的に相容性ある賦形剤及び薬学において一般的である単数又は複数のアジュバントを含有し得る。同様に、ＡＺＴ、リトナビル、Ｔ−２０又はその類似体といったような少なくとも１つの治療上活性なその他の物質とＡＤＡを会合状態で含む、該発明に従った組成物を考慮することもできる。
【００２３】
かかる組成物は、例えば粉末、圧縮錠、丸剤、硬ゼラチンカプセル、カプセル、糖衣錠、懸濁液、クリーム、ペースト、シロップ又はサッシェの体裁をとることができる。該組成物は、例えば、経口、舌下、直腸内、膣内、局所、経皮又は経粘膜投与、さらには注射又はかん流により一般的な要領で投与され得る。
【００２４】
該発明は同様に、該発明に従ったＡＤＡと薬学的に相容性ある１つの賦形剤ならびに場合によっては一般的なアジュバントの会合を含んで成る、上述の通りの薬学組成物の調製プロセスにも関する。
【００２５】
本発明は、ウイルス性疾患特に「ジンクフィンガー」と呼ばれるタンパク質を含有するウイルスによる感染症の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とした、該発明に従ったＡＤＡの利用にも関する。特に、乳頭腫ウイルス、レトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス、アレナウイルス、ヘルペスウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスによるヒト又は動物の感染症の治療が考慮されている。
【００２６】
同様に、サイトカイン又はリンホカインの病的産生の結果としてのヒト又は動物の疾患の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とする、ならびにデオキシリボ核酸の多重かつ病的な細胞産生を発生させるヒト又は動物の癌性疾患の治療において使用すべき薬剤の製造を目的とする、該発明に従ったＡＤＡの利用も考慮されている。
【００２７】
本発明は同様に、微生物の細胞、微生物の単離細胞及び生体の細胞又はヒト又は動物の体から抽出された細胞組織、特に移植片の処置を目的とした、該発明に従ったＡＤＡ又は該発明に従ったＡＤＡを含有する薬学組成物の利用にも関する。
【００２８】
該発明のその他の特長は、添付のクレームの中に記されている。
【００２９】
該発明について次に、制限的な意味のない例を用いてより詳細に記述する。
【実施例】
【００３０】
実施例１
ＡＤＡの調製プロセス
既知の通り、ヒドラゾジカルボンアミドとも呼ばれるビ尿素を形成するために硫酸ヒドラジンと尿素を反応させる。溶媒として水を利用する。次にビ尿素を沈殿させ、それをろ過し水で洗浄する。
【００３１】
その後、水中でビ尿素を懸濁させ、場合によっては空気、窒素又は二酸化炭素などの不活性ガスの存在下で塩素ガス又は過酸化水素をこの媒質中に吹き込んで起泡分離し、こうして、中央窒素間の２重結合形成を伴うビ尿素の酸化が誘発されて、そこからアゾジカルボンアミドが得られる。この生成物を次にろ過し、中性に近い条件まで水で洗浄し、周囲温度に近い温度、好ましくは周囲温度で乾燥させる。
【００３２】
アゾジカルボンアミドは、高温高圧でセミカルバジド、ヒドラジン及び／又はビ尿素といったような副作物を形成することから高温高圧に敏感であり、形成されたＡＤＡ結晶は例外的な硬度を特徴とする。
【００３３】
ＨＰＬＣ方法を用いると、９８％超特に９８．４％の純度すなわち薬学品質でこの例のプロセスに従って調製されたアゾジカルボンアミドの獲得を判定することが可能であった。
【００３４】
実施例２
該発明に従ったＡＤＡの微粉化プロセス
実施例１のプロセスに従って製造されたＡＤＡの各１５ｋｇの重さの３つのロットを使用する。
これらのロットの各々を形成する乾燥粉末を、例えばホソカワミクロングループのアルパイン（Alpine）○R１００AFGジェットミル型の装置といった既知の乾燥粉末崩壊装置の中に４ｋｇ／時の流量でこれらのロットを補給することによって、入念に細分化する。この装置は、エラストマで被覆されたステンレス鋼でできた円錐底の円筒形粉砕チャンバを含む。このチャンバの直径は１００ｍｍであり、その体積は８００ｃｍ3である。崩壊すべき粒子は、ウォームによりチャンバ内に導入される。このとき粒子は、同じ点で互いに遭遇する直径２ｍｍの３本の空気ノズルからの圧縮空気噴射により互いに対して投射される。形成された空気流はこのとき、粉砕チャンバの中に一体化されるターボ選別装置に向かって５０バールで崩壊された粒子を搬送する。このターボ選別装置はこの例において、一分間に５０００〜１６，０００回転の調節可能な回転速度をもつケージの形を有する。
【００３５】
この装置は、この場合５μｍ未満である規定のサイズのより小さい粒子の退出を可能にし、より大きなサイズの粒子を粉砕チャンバ内に押し戻す。粉砕チャンバを出た細かい粒子（求められているサイズ）は、例えばサイクロンを用いて収集されまとめられる。空気は、大気中へ戻される前にろ過される。かかる装置を用いると、３時間の唯一回のサイクルで、入口で約７５バール、内部で約５０バールの圧力でＡＤＡを微粉化することが可能であることが分かった。
【００３６】
次に、粒子サイズを分析した。直径を分析するためには、RODOS & RODOS／M（Sampatec GmbH製）という乾燥粉末分散装置及び振動粉末補給ツールＶＩＢＲＩ（Sympatec GmbH製）をHELOSレーザー回折システム（Sampatec GmbH製）と共に利用した。分析した粉末を、最大流量の３５％の流量で補給した。空気噴流中を通過しながら、粉末は約３．０バールのせん断力を受ける。真空（９０〜１００mbar）を用いて、これらは次にＨｅ−Ｎｅレーザービームの経路内で吸い込まれる。粒子によるレーザービームの回折は、HELOSシステムに結びつけられたソフトウェアを用いてコンピュータにより測定され粒子サイズ分布に変換される１つのモデルを作り出す。
【００３７】
【表１】
2009515830.tif 000002
【００３８】
実施例３
生物学的利用能の比較試験
５４匹のマウスを６匹づつの９グループに無作為に分け、これらにＡＤＡの１用量を強制給餌により与える。
グループＡは、（カルボキジメチルセルロース（ＣＭＣ）中に懸濁した状態の）該発明に従って微粉化されたＡＤＡを体重１ｋｇあたり１０ｍｇの割合で受ける。
グループＢは、（ＣＭＣ中に懸濁した状態の）微粉化されていないＡＤＤを１０ｍｇ／ｋｇ受ける。
グループＣは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に溶解した状態のＡＤＡ１０ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＤは、（ＣＭＣ中に懸濁した状態の）微粉化されたＡＤＡ５ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＥは、（ＣＭＣ中に懸濁した状態の）微粉化されていないＡＤＡ５ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＦは、ＤＭＳＯ中に溶解した状態のＡＤＡ５ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＧは、（ＣＭＣ中に懸濁した状態の）該発明に従って微粉化されたＡＤＡ１．２５ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＨは、（ＣＭＣ中に懸濁した状態の）微粉化されていないＡＤＡ１．２５ｍｇ／ｋｇを受ける。
グループＩは、ＤＭＳＯ中に溶解した状態のＡＤＡ１．２５ｍｇ／ｋｇを受ける。
【００３９】
血清中の唯一の「インビボ」ＡＤＡ異化代謝産物（国際簡潔評価文書16：世界保健機構：ジュネーブ、１９９９年）であるビ尿素の濃度（μｇ／ｍｌ）を高圧液体クロマトグラフィ方法を用いて摂取から３０分後に決定した。この濃度は、生体内のＡＤＡの生物学的利用能の１つの尺度を表わす。
【００４０】
血漿試料の分析を高圧液相クロマトグラフィとそれに続く「米国食品医薬品局２００１年５月：業界向け指針：生物学的分析法の妥当性検査」の規格に沿った質量分析法（最低定量限界（ＬＯＱ）０．２０μｇ／ｍｌそして２０μｇ／ｍｌまでの線形方法）により実施した。
【００４１】
得られた結果は、横座標の値が体重１ｋｇあたりのｍｇ単位の投与されたＡＤＡ投薬量を表わし縦座標の値が血漿中のμｇ／ｍｌ単位のビ尿素濃度を表わしているヒストグラムを表わす添付の図１の中に記されている。
【００４２】
確認できる通り、該発明に従って微粉化されたＡＤＡを受けたグループ（グループＡ、Ｄ及びＧ）は、微粉化されていないＡＤＡよりもはるかに優れた血中ＡＤＡの生物学的利用能を全ての投薬量で提示している。
【００４３】
驚くべきことに、該発明に従ったＡＤＡは、完全に溶解したＡＤＡよりも優れた生物学的利用能さえ示している。
【００４４】
実施例４
動物に対する毒性検査
経口投与されたアゾジカルボンアミドの毒性を検査する。１８μｍのｄ50ならびに３５μｍ未満のｄ90を示す市販されているようなＡＤＡ投与に際しては、ビ尿素の結晶形成が急速に観察されることがわかっている。
【００４５】
体重１ｋｇあたり該発明に従ったＡＤＡを９００、１５０及び２５ｍｇの日用量で２８日間経口投与したラットをテストした。ＡＤＡはカルボキンメチルセルロース中に懸濁した状態で該発明に従って微粉化された粒子の形をしていた。同様に、同じテストをイヌに対しても、体重１ｋｇあたり該発明に従ったＡＤＡ４００、１００及び２５ｍｇの日用量で２８日間実施した。
【００４６】
２８日間４００ｍｇ／ｋｇ／日を受けたイヌについて、さらに腎臓解剖と共に組織学的検査をも実施した。全く驚くべきことに、ビ尿素結晶を観察することはできなかった。
【００４７】
血中で得られる生物学的利用能が最高であったことから、逆に、かかる用量では、ＡＤＡの代謝産物結晶の形成の増大が予期できたが、これはあてはまらないことが判明した。
【００４８】
実施例５
ヒトに対する毒性検査
実施例４で記述した通りの組成物を含有する「無ＥＳＢ」のゼラチンコーティングカプセルを、一日あたり最高６ｇの投薬量（単一用量１５０〜６０００ｍｇ、反復用量３００〜２４００ｍｇ）で健康な男性ボランティアに７日間投与した。
【００４９】
フラックスサイトメトリ（検出限界２μｍ）を用いて尿検査を実施した。尿路結石又は尿円柱を観察することはできなかった。
【００５０】
実施例６
気道の反応性検査
０日目に、Brown Norway ラット（２００〜２５０ｇ）を、水酸化アルミニウム（１００ｍｇ／ｍｌ）に混合したオボアルブミン（１ｍｇ／ｍｌ）の腹腔内投与（ラット１匹あたり１ｍｌ）によって感作した。
【００５１】
この実験においては、該発明に従って微粉化されたＡＤＡは、ポロキサマー１８８中の懸濁液の形で強制給餌によりラットに投与される。投与は、１日目から２０日目に至るまで、１２５〜２５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で一日２回行なわれる。
【００５２】
ＡＤＡによるこの処置が、上述の通りに感作された動物の体内での抗原攻撃により誘発されるメタコリンのあらゆる用量において、インタロイキンに対する気道の反応性に関し対照動物について得られる増大の有意な阻害を生み出すということを認識することができた。
【００５３】
実施例７
カプセル組成物
Yvory No.２タイプのカプセルの中に以下の組成物を導入した：
該発明に従ったアゾジカルボンアミド    １５０ｍｇ
モノステアリン酸グリセロール（geleol）    ３ｍｇ
コロイド無水シリカ    ３ｍｇ
植物性ステアリン酸マグネシウム    １ｍｇ
イソプロピルアルコール    １５ｍｇ（蒸発）
【００５４】
実施例８
遮光性褐色ガラスびんの中に導入すべき懸濁液組成物
該発明に従ったアゾジカルボンアミド    １．００ｇ
ＰＶＰ    ０．２０ｇ
ＰＦ６８    ０．２０ｇ
精製水    ９８．６０ｇ
【００５５】
この懸濁液は、小児科学で利用可能である（１ｍｇの懸濁液は１ｍｇのＡＤＡを提供し、予定投薬量は１日２回で体重１ｋｇあたり１０ｍｇである）。
【００５６】
実施例９
膣内クリーム組成物
この組成物は、該発明に従ったアゾジカルボンアミド５０ｍｇならびにセチルエステルろう、セチルアルコール、白ろう、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、ステアリン酸メチル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、鉱油及びベンジルアルコールを防腐剤として含有している。
【００５７】
この殺菌及び殺ウイルス組成物は、局所かつ予防用として有用であり得る。
【００５８】
実施例１０
前述の通り、先行技術の現状に従ったＡＤＡの微粉化に関係する主要な問題点の１つは、より大きな粒子に微粉化された粒子の凝集体による初期状態の喪失から成る。
【００５９】
実施例１及び２の条件で微粉化されたＡＤＡの製造後、添付の図２に例示された通り、ＡＤＡ結晶のサイズ分布を得た。
【００６０】
このとき、活性物質は硬ゼラチンカプセルの中に取込まれ、この硬ゼラチンカプセルは、規格（日米EU医薬品規制調和国際会議：ＩＣＨ）に従ってＡＤＡの安定性を判定する目的で、１１ヵ月８℃で冷蔵庫内で貯蔵した。
【００６１】
この時点で、ならびに２５℃／湿度６０％の恒温器にさらに３ヵ月入れた後で、改めてＡＤＡ粒子サイズを決定した。
【００６２】
【表２】
2009515830.tif 000003
【００６３】
これらの結果は、図３に報告されており、ここから、活性物質中にはいかなるアジュバントも取込まれていないにも関わらず、該発明に従ったＡＤＡの安定性が明らかになっている。
【００６４】
当然のことながら本発明はいかなる形であれ上述の実施形態に制限されておらず、添付のクレームの枠から逸脱することなく、多くの修正を加えることが可能であるということを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】実施例３で得られた結果を示す。
【図２】実施例１及び２の条件下で微粉化されたＡＤＡの製造後に得た、ＡＤＡ結晶のサイズ分布を例示する。
【図３】実施例１０の結果を示す。
【図１】
2009515830.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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