(57)【要約】  N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドエタノールアミン塩、その合成およびその使用を記載する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドエタノールアミン塩。
【請求項２】
さらに、化合物が実質的に結晶の形であることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°および18°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°および21.7°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項３に記載の塩。
【請求項５】
さらに、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°、21.7°、21.2°、24.1°および25.9°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項４に記載の塩。
【請求項６】
本質的に表３および／または図３に定めるＸ線回折パターンを特徴とする、請求項５に記載の塩。
【請求項７】
N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造方法であって、エタノールアミンを用いて式IIの化合物：
【化１】
2009501774.tif 000013
（式中のPgは適切な窒素保護基である）を脱保護することを含む方法。
【請求項８】
Pgがイソブトキシカルボニルである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
実質的に１形の形態のN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて式IIの化合物：
【化２】
2009501774.tif 000014
（式中のPgは適切な窒素保護基である）を脱保護すること；続いて
(ii)得られたN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドエタノールアミン塩を酸に添加すること
を含む方法。
【請求項１０】
Pgがイソブトキシカルボニルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
酸が酢酸である、請求項９または請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造における、請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１３】
実質的に１形の形態のN-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドの製造における、請求項１に記載の塩の使用。
【請求項１４】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬としての、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物の癌の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項１７】
癌が食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫ならびに白血病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
癌が前立腺癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１９】
癌が転移性状態である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項２０】
癌が非転移性状態である、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の塩の使用。
【請求項２１】
癌が、骨転移を生じている腎癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌または前立腺癌である、請求項１６に記載の使用。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の塩をヒトなどの温血動物に投与することを含む、癌の処置方法。
【請求項２３】
癌が食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌および小細胞性肺癌、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫ならびに白血病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
癌が前立腺癌である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
癌が転移性状態である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
癌が転移性状態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
癌が転移性状態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
癌が非転移性状態である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
癌が非転移性状態である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３０】
癌が非転移性状態である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３１】
癌が骨転移を生じている腎癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌または前立腺癌である、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本出願は、N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドエタノールアミン（以下、「化合物(I)」）の新規な塩に関する。より具体的には、本発明は化合物(I)のエタノールアミン塩（以下、「化合物(I)エタノールアミン塩」）、およびそれを含有する医薬組成物に関する。本発明はさらに、癌の処置に用いるための医薬の製造における化合物(I)エタノールアミン塩の使用、およびこの塩を用いてヒトなどの温血動物の癌を処置する方法に関する。本発明はさらに、製造中の化合物(I)の製造における化合物(I)エタノールアミン塩の使用に関する。
【０００２】
化合物(I)はエンドセリンアンタゴニストである。エンドセリンは、アミノ酸21個の内因性ペプチドのファミリーであり、3つのイソ形エンドセリン-1 (ET-1)、エンドセリン-2およびエンドセリン-3からなる。エンドセリンは、それらの対応するプロエンドセリンのTrp21-Val22結合がエンドセリン変換酵素で開裂されることにより生成する。エンドセリンは既知の血管収縮薬のうち最も効力の高いものに含まれ、特徴的な長期作用をもつ。それらは細胞増殖および有糸分裂誘発、管外遊出ならびに走化性を含めた他の広域の活性を示し、他の多数の血管作用薬とも相互作用する。
【０００３】
エンドセリンは、血管内皮、血管平滑筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、腸および白血球を含めた広範な組織および細胞源から放出される。低酸素、剪断応力、身体損傷、ならびに広範なホルモンおよびサイトカインにより、放出が刺激される可能性がある。エンドセリンレベル上昇は、ヒトにおいて癌を含めた多数の疾病状態でみられる。
【０００４】
最近、癌の治療に有望なものとしてエンドセリンA受容体アンタゴニストが同定された(Cancer Research, 56, 663-668, 1996年2月15日、およびNature Medicine, Volume 1, Number 9, 1999年9月, 944-949)。
【０００５】
癌は世界中で推定1000万人が罹患している。この数字には、発病数、有病数および死亡数が含まれる。アジアでは440万例以上の癌が報告され、これには世界中で最高の発病率をもつ東アジアの250万例が含まれる。これと比較して、欧州は280万例、北米は140万例、アフリカは627,000例である。
【０００６】
たとえば英国および米国では、3人中１人以上がその生涯のいずれかの時点で癌を発症するであろう。米国における癌による死亡数は年間約600,000、すなわちほぼ死亡4例中１例になると推定され、これは全死亡率中で心臓病を除けば第１位、1〜14歳の小児の死因としては事故に次いで第２位である。米国の癌の推定発病数は、現在では新たな症例が年間約1,380,000である；約900,000例の非転移性（基底細胞性および扁平上皮細胞性）皮膚癌を除く。
【０００７】
癌は英国でも罹病の主因であり、1997年にはほぼ260,000の新たな症例（非黒色腫皮膚癌を除く）が登録された。癌は主に高齢者が罹患する疾患であり、65%の症例が65歳以上の人で起きる。英国での平均寿命は19世紀半ば以来ほぼ倍加したので、癌のリスクを伴う集団が増加した。心臓病など他の原因による死亡率は近年低下したが、癌による死亡数は比較的安定な状態のままである。その結果、3人中１人がその生涯に癌と診断され、4人中１人が癌で死亡するであろう。75歳の人では、癌による死亡数は、虚血性心臓病および卒中を含めた循環器系疾患による死亡数を上回る。2000年には151,200人が癌で死亡した。これらのうち1/5 (22 %)以上は肺癌、1/4 (26 %)は大腸癌、乳癌および前立腺癌によるものであった。
【０００８】
世界的にみて、あるタイプの癌（胃、乳、前立腺、皮膚など）の発病率および死亡率には広範な地理的差があり、これは人種、文化、および特に環境の影響に起因する。200以上の異なるタイプの癌があるが、4つの主タイプである肺癌、乳癌、前立腺癌および結腸直腸癌が英国および米国で診断された全症例の半数以上を占める。前立腺癌は世界中の男性の間で4番目の最も一般的な悪性疾患であり、年間400,000の新たな症例が診断されていると推定され、これは新たな癌の全症例の3.9%を占める。
【０００９】
現在の癌治療の選択肢には、外科的切除、体外ビーム照射療法および／または全身化学療法が含まれる。これらはある形の癌には部分的に効果があるが、他の癌には効果がない。新規な療法処置が求められているのは明らかである。
【００１０】
化合物(I)はWO 96/40681に例36として例示および記載されている。WO 96/40681は、そこに記載されたエンドセリン受容体を心血管疾患の治療用として特許請求している。化合物(I)を癌および痛みの治療に使用することは、WO 04/018044に記載されている。
【００１１】
化合物(I)は下記の構造をもつ：
【００１２】
【化１】
2009501774.tif 000002
【００１３】
WO 04/018044には、ヒト-エンドセリン受容体結合アッセイ法が記載されている。ETA受容体における化合物(I)のpIC50（50%のリガンドを置換するのに必要な化合物濃度の-log）は8.27 [8.23〜8.32] (n=4)であった。したがって化合物(I)は卓越したエンドセリンアンタゴニストである。
【００１４】
WO 96/40681およびWO 04/018044には、そこに開示された化合物の医薬的に許容できる特定の塩類が概括的に開示されている。具体的には、医薬的に許容できる適切な塩類にはたとえばアルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムまたはリチウム）、アルカリ土類金属（たとえばカルシウムまたはマグネシウム）との塩、アンモニウム塩、および生理的に許容できるカチオンを与える有機塩基との塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジンおよびモルホリンとの塩が含まれると述べている。さらに医薬的に許容できる適切な塩類には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸、ならびに有機酸、たとえばクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびp-トルエンスルホン酸との医薬的に許容できる酸付加塩が含まれると述べている。
【００１５】
しかし、WO 96/40681またはWO 04/018044のいずれの箇所にも化合物(I)の具体的な塩類は記載されておらず、化合物(I)のエタノールアミン塩を形成する可能性はいずれの箇所にも記載されていない。
【００１６】
本発明者らは、予想外に化合物(I)エタノールアミン塩が化合物(I)の遊離塩基および他の塩類と比較して特に可溶性であることを見いだした。本発明者らは、化合物(I)の固有溶解速度（IDR）、ならびにそのナトリウム塩、エタノールアミン塩、アンモニウム塩、およびアンモニウム塩のN-メチルピロリジノン溶媒和物の固有溶解速度を測定して、アンモニウム塩（N-メチルピロリジノン溶媒和物として）は遊離塩基の2倍可溶性であり、アンモニウム塩はほぼ3倍可溶性であるが、エタノールアミン塩は遊離塩基よりほぼ17倍可溶性であることを見いだした。ナトリウム塩も遊離塩基より可溶性であるが、厳密なIDRを測定するのは困難であった。
【００１７】
これら3種類の塩の安定性も明瞭に異なっていた：
・ナトリウム塩は強酸を用いなければ化合物(I)に戻すのが著しく困難である。これはきわめて安定であり、周囲条件下で長期間貯蔵した後、400MHzのプロトンNMRはこの塩が同じ強度および化学シフトをもつことを示す；
・アンモニウム塩：アンモニウム塩はきわめて水溶性であり、その溶解度は工業用変性アルコール（IMS）の添加に伴って低下する。それは水性IMS反応液から結晶化させることができる。この塩は比較的不安定であり、周囲温度で長期間のエージングまたは50℃で一夜の真空乾燥に際して元の化合物(I)に不均化するであろう；
・エタノールアミン塩：化合物(I)のエタノールアミン塩は著しく水溶性である。これはN-メチルピロリジノンにもきわめて可溶性であるが、アンモニウム塩は可溶性でない。エタノールアミン塩は、IMS中においてもアンモニウム塩より高い溶解度をもつ。この塩は、NMRにより評価して50℃で2日間安定である。
【００１８】
工業的規模での配合および加工には、より安定な形の医薬有効化合物の方が好ましい。その理由は、圧縮などの製剤操作に際して、安定性がより大きい形を使用すると、それが他の形に変換するリスクはより少なくなるからである。これにより最終製剤の特性、たとえば錠剤の溶解速度および有効成分の生物学的利用能を推定できる可能性がより大きくなる。さらに、より安定な形の有効成分を用いると、製剤の物理的特性を制御できる可能性がより大きくなる。しかし、最終的に遊離塩基が要求される場合、安定性が大きすぎる塩は元の遊離塩基に変換されにくいので、大規模製造に望ましくない。
【００１９】
したがって、改良された固体状態特性をもつ化合物(I)の塩形を同定することが本発明の１観点である。
本発明によれば、実質的に結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００２０】
本発明は、実質的に結晶の形の化合物(I)ナトリウム塩をも提供する。
本発明は、実質的に結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩をも提供する。
本発明は、実質的に結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物をも提供する。
【００２１】
本発明によれば、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°および18°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００２２】
本発明によれば、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°および21.7°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００２３】
本発明によれば、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°、21.7°、21.2°、24.1°および25.9°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００２４】
本発明によれば、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.9°、10.9°、18°、25.5°、15.5°、21.7°、21.2°、24.1°、25.9°、13.9°および35.2°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００２５】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも9.3°および7.1°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)ナトリウム塩をも提供する。
【００２６】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも9.3°、7.1°、13.8°、26.9°、25.5°、19.3°、26.1°、26.5°、22.5°および17.7°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)ナトリウム塩をも提供する。
【００２７】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.4°および19.6°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩をも提供する。
【００２８】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも8.4°、19.6°、24.1°、8.8°、13.5°、25.7°、12.2°、25.2°、17.8°および18.2°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩をも提供する。
【００２９】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも7.6°、8.3°および10.0°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物をも提供する。
【００３０】
本発明は、化合物がCuKa線により測定して少なくとも7.6°、8.3°、10.0°、15.6°、23.1°、15.2°、18.0°、16.6°、24.6°および13.0°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶の形の化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物をも提供する。
【００３１】
「実質的に結晶の形」と述べた場合、適切にはこれは50%より多くが結晶性であることを表わす。特に、これは75%より多くが結晶性であることを表わす。殊に、これは90%より多くが結晶性であることを表わす。特に、これは99%より多くが結晶性であることを表わす。
【００３２】
本発明者らは、化合物(I)エタノールアミン塩が化合物(I)の製造中にその場で形成された場合に特に有用であることをも見いだした。
化合物(I)製造の最終工程は、脱保護工程である：
【００３３】
【化２】
2009501774.tif 000003
【００３４】
ここでPgは適切な窒素保護基である。
適切なPgの意味は、たとえばC1-6アルコキシカルボニル基、たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルまたはt-ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、たとえばベンジルオキシカルボニルである。より適切なPgの意味は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはイソブトキシカルボニル基である。より具体的には、Pgの意味はイソブトキシカルボニルである。
【００３５】
この反応中に製造プロセスから存在する主な不純物は下記のものである：
【００３６】
【化３】
2009501774.tif 000004
【００３７】
不純物１は、保護された化合物(I)をパラジウム仲介結合反応で形成する前反応において生成する：
【００３８】
【化４】
2009501774.tif 000005
【００３９】
TPPTS = 3,3',3"-ホスフィニジン（phosphinidyne）トリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩；
Pgは適切な窒素保護基である。
【００４０】
プロセス効率のため、この反応を後続の脱保護反応に組み込むことが好ましい。
不純物2は、脱保護プロセス中にオキサジアゾール環が分解することにより形成される。
【００４１】
本発明者らはこの脱保護を詳細に検討して、この脱保護工程にエタノールアミンを使用することにより化合物(I)エタノールアミン塩がその場で形成され、格別なプロセス利点が得られることを予想外に見いだした。
【００４２】
たとえば、アンモニアを用いて上記の脱保護が行われていた。アンモニアを使用することの重大な問題は、反応媒質中における化合物(I)アンモニウム塩の溶解度が低いことであった。他の束縛は、アンモニアに対する化合物(I)の安定性が限られることによって不純物2が形成されることであった。この時点では、塩が結晶化しない溶液、すなわち安定な溶液がさまざな理由から望ましい：
1．これにより不純物１を除去する機会が得られる。この不純物は、幾つかの製造活動からのすべてのバッチ中に許容できない量で存在していた。この不純物は化合物(I)の最終精製では有意に減少しないので、脱保護工程で減少させなければならない。この不純物は特に可溶性というわけではないので沈殿として存在し、したがって化合物(I)の塩の安定な溶液は、この不純物を濾過により除去する機会を与える；
2．これにより、脱保護工程の後に有機相を分離して低容量の水相を残すことができ、これを熱酢酸に添加してよりいっそう信頼できる結晶化を行い、化合物(I)の好ましい多型を得ることができる。酢酸に添加する溶液が有機層をも含有すると、容量がはるかに大きくなり、結晶化の信頼性がより低くなる；
3．より低い金属規格限度が要求される場合、吸収剤、たとえばQuadraPure（商標）TUを溶液に添加して、化合物(I)中のパラジウムレベルをさらに低下させることができる。
【００４３】
化合物(I)の塩溶液を酢酸に添加した後、アンモニア法から単離した化合物(I)中の不純物2の一般的レベルは、エタノールアミン法の0.06%と対比して0.26〜0.07%である。これら2方法からの全不純物レベルは、エタノールアミン法が平均0.22%であるのに対して、アンモニア法は0.75〜0.34%である。
【００４４】
反応混合物の水性IMS相中における化合物(I)エタノールアミン塩の溶解度が高いので、ほとんどまたは全く収率損失なしにそれを有機相から分離することができる。化合物(I)エタノールアミン塩を含有する水相を次いで熱酢酸水溶液に装入して、生成物を結晶化させることができる。この添加様式により、濾過されにくい化合物(I)の多型（3形と呼ばれる）は生成しないことが保証される。化合物(I)は結晶化媒質に可溶性であり、平衡化して目的結晶形になることができるからである：ケンブリッジ結晶データベース（Cambridge crystallographic database）で１形と呼ばれる；N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミド(ZD4054 1形)；Acta Crystallographica, Section E: Structure Reports Online (2004), E60(10), o1817-o1819]。
【００４５】
１形としての化合物(I)は、この化合物がCuKa線により測定して少なくとも25.2°、11.7°、12.2°および13.0°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００４６】
１形としての化合物(I)はさらに、この化合物がCuKa線により測定して少なくとも25.2°、11.7°、12.2°、13.0°、16.6°、16.8°、16.9°、19.7°、27.2°および11.5°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけることができる。
【００４７】
3形としての化合物(I)は、この化合物がCuKa線により測定して少なくとも5.3°、11.8°、10.5°および15.7°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする。
【００４８】
3形としての化合物(I)はさらに、この化合物がCuKa線により測定して少なくとも5.3°、11.8°、10.5°、15.7°、21.0°、23.6°、13.1°、25.3°、26.3°および19.6°に2θ値をもつピークを含むＸ線粉末回折パターンを有することにより特徴づけることができる。
【００４９】
この添加様式は、化合物(I)アンモニウム塩について実行はできるが、多数の欠点をもつ：
1．結晶化したアンモニウム塩は有機相と水相の両方に分散するので、相を分離できない。よって反応素材全体を（エタノールアミン反応についての水相のみとは異なり）酢酸に添加しなければならない。したがってより多量の酢酸が必要となり、この大容量はプロセス効率をかなり低下させる；
2．有機相およびそれに含有された不純物の存在は、結晶化を妨げて結晶性物質の量および不純物の除去を低下させる。
【００５０】
本発明者らは脱保護工程に使用する代替塩基を検討して、より高い溶解度の化合物(I)を与える条件を見いだした。ヒドロキシル基を含む3種類のアミン塩基について詳細に試験した：水酸化コリン、水酸化テトラブチルアンモニウムおよびエタノールアミン。
【００５１】
水酸化コリンまたは水酸化テトラブチルアンモニウムを用いた場合、脱保護は速やかに行われた。残念ながら、20℃ですら著しい化合物(I)の分解が起きて、多量の不純物2が形成された。このため収率が低下し、低品質の生成物が単離された。
【００５２】
エタノールアミンは脱保護が１時間で完了し（アンモニアと同じ時間）、反応終了時にエタノールアミン塩としての化合物(I)の安定な溶液が得られた。40℃では不純物2の形成レベルはアンモニアとエタノールアミンの間でほぼ同様である（一般に反応終了時に0.3〜0.6%）が、前記のように、単離した固体における不純物2のレベルはエタノールアミン法の方が低い。これは結晶化が改良されたことによるものであろう。しかし、エタノールアミンを用いると、保護された化合物(I)を20℃で脱保護することができる。これにより、不純物2の形成は反応終了時に実質的に検出できないレベルにまで低下する。この温度では反応が起きないので、これはアンモニア脱保護法を用いては不可能である。
【００５３】
まとめると、試験した他の塩類と比較して、化合物(I)エタノールアミン塩を脱保護工程中に形成する利点は下記のとおりである：
・これにより、溶液からこの塩が結晶化しないという点で安定な溶液が生成し、単離操作を改良できる；
・全不純物レベルが低下する；
・溶液を濾過するのに微小濾過（fine filtration）を採用でき、溶解度がより低い不純物（不純物１）を減少させることができる；
・パラジウム吸収剤を溶液に添加して金属混入を減らすことができる；
・エタノールアミンによる、保護された化合物(I)および化合物(I)の分解は少ない；
・エタノールアミン溶液を酢酸に添加すると、多型「１形」の形成が抑制される；
・プロセス効率が全体的に改良される。
【００５４】
したがって、本発明の１観点においては、化合物(I)の製造における化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、化合物(I)を脱保護して化合物(I)を形成するためにエタノールアミンを使用することを含む、化合物(I)の製造方法が提供される。
【００５５】
本発明の他の観点においては、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを脱保護して化合物(I)を形成するためにエタノールアミンを使用することを含む、化合物(I)の製造方法が提供される。
【００５６】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態である化合物(I)の製造における化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
実質的に１形の形態であるとは、95%を超える１形が存在することを意味する。特に、96%を超える１形がある。特に、97%を超える１形がある。特に、98%を超える１形がある。特に、99%を超える１形がある。特に、99.5%を超える１形がある。特に、99.8%を超える１形がある。
【００５７】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００５８】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を溶媒の存在下で脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００５９】
適切には、酸は酢酸、プロピオン酸、ギ酸、酪酸またはイソ酪酸である。特に、酸は酢酸である。適切には、酢酸は酢酸80%-水20%である。他の観点において、酢酸は氷酢酸である。
【００６０】
適切には、溶媒は水性アルコール類、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、イソブタノールもしくはブタノール、または水性NMP、特に水性イソプロパノールである。
【００６１】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６２】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、保護された化合物(I)を溶媒の存在下で脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６３】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６４】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを水性イソプロパノールの存在下で脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６５】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６６】
本発明の他の観点においては、実質的に１形の形態の化合物(I)の製造方法であって：
(i)エタノールアミンを用いて、N-(イソブトキシカルボニル)N-(3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)-2-(4-[1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]フェニル)ピリジン-3-スルホンアミドを水性イソプロパノールの存在下で脱保護し；続いて
(ii)得られた化合物(I)エタノールアミン塩溶液を酢酸に添加する
ことを含む方法が提供される。
【００６７】
本発明の他の観点においては、化合物(I)エタノールアミン塩を癌または痛みの治療または予防に使用できる。
したがって、本発明の他の観点においては、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
【００６８】
医薬組成物は、経口投与に適切な剤形、たとえば錠剤もしくはカプセル剤、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む）に適切な剤形（無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤として）、局所投与投与に適切な剤形（軟膏剤もしくはクリーム剤として）、直腸投与投与に適切な剤形、または鼻腔投与投与に適切な剤形（鼻スプレー剤を含む）であってよい。一般に、前記の組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて、製剤技術分野で一般に知られている方法に従って製造できる。
【００６９】
本発明の他の観点においては、医薬としての化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
したがって、本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物の癌の処置に使用するための化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
【００７０】
本発明の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物の癌の処置に使用するための医薬の製造における化合物(I)エタノールアミン塩が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、癌の処置方法が提供される。
【００７１】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物の癌の処置に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００７２】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞の異常な増殖を低下させ、または癌細胞の分化を誘発する際の、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００７３】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞の異常な増殖を低下させ、または癌細胞の分化を誘発する際に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００７４】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、癌細胞の異常な増殖を低下させ、または癌細胞の分化を誘発する方法が提供される。
【００７５】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌細胞の異常な増殖を低下させ、または癌細胞の分化を誘発する際に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞のアポトーシスを誘発する際の、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞のアポトーシスを誘発する際に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００７７】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、癌細胞のアポトーシスを誘発する方法が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌細胞のアポトーシスを誘発する際に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００７８】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞に供給している血管における抗血管新生薬および血管標的薬としての、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００７９】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において癌細胞に供給している血管における抗血管新生薬および血管標的薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００８０】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、癌細胞に供給している血管に抗血管新生薬および血管標的薬を付与する方法が提供される。
【００８１】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において癌細胞に供給している血管における抗血管新生薬および血管標的薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８２】
用語「血管標的薬」とは、化合物(I)エタノールアミン塩の作用部位が腫瘍ではなく血管そのものであると理解すべきである。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物における抗血管新生薬としての化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００８３】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において抗血管新生薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、抗血管新生効果を付与する方法が提供される。
【００８４】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管新生薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８５】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物における骨転移阻害薬および浸潤阻害薬としての化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬および浸潤阻害薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００８６】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、骨転移を阻害し、浸潤を阻害する方法が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬および浸潤阻害薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８７】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物における骨転移阻害薬としての化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬として用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００８８】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、骨転移を阻害する方法が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移阻害薬として使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００８９】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移を予防する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移の予防に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９０】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、骨転移を予防する方法が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移の予防に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９１】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移を治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において骨転移の治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９２】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、骨転移を治療する方法が提供される。
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物において骨転移の治療に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９３】
本発明の他の観点によれば、骨転移の阻害、治療および／または予防が提供され、その際、骨転移は腎癌、甲状腺癌、肺癌、乳癌または前立腺癌の結果としてのものである。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてエンドセリン産生上昇に関連する痛みを予防または治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９４】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてエンドセリン産生上昇に関連する痛みの予防または治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９５】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、エンドセリン産生上昇に関連する痛みを予防または治療する方法が提供される。
【００９６】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてエンドセリン産生上昇に関連する痛みの予防または治療に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【００９７】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において痛みを予防または治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物において痛みの予防または治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９８】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、痛みを処置する方法が提供される。
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてETA受容体の刺激に関連する痛みを予防または治療する際の化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【００９９】
本発明の他の観点においては、ヒトなどの温血動物においてETA受容体の刺激に関連する痛みの予防または治療に用いる医薬の製造における、化合物(I)エタノールアミン塩の使用が提供される。
【０１００】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物に有効量の化合物(I)エタノールアミン塩を投与することを含む、ETA受容体の刺激に関連する痛みを処置する方法が提供される。
【０１０１】
癌と述べた場合、特にこれは食道癌、骨髄腫、肝細胞癌、膵臓癌、子宮頚癌、ユーイング腫、神経芽腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌−非小細胞性肺癌（NSCLC）および小細胞性肺癌（SCLC）−、胃癌、頭頚部癌、腎癌、リンパ腫ならびに白血病を表わす。殊に、これは前立腺癌を表わす。さらに、殊にこれはSCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巣癌および／または乳癌を表わす。さらに、殊にこれはSCLCを表わす。さらに、殊にこれはNSCLCを表わす。さらに、殊にこれは結腸直腸癌を表わす。さらに、殊にこれは卵巣癌を表わす。さらに、殊にこれは乳癌を表わす。さらに、殊にこれは膀胱癌、食道癌、胃癌、黒色腫、子宮頚癌および／または腎癌を表わす。さらに、これは子宮内膜癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、直腸癌および／または脳癌を表わす。本発明の他の観点において、癌は黒色腫ではない。本発明の他の態様において、特に癌は転移性状態であり、殊に癌は骨への転移を生じる。本発明の他の態様において、特に癌は転移性状態であり、殊に癌は皮膚への転移を生じる。本発明の他の態様において、特に癌は転移性状態であり、殊に癌はリンパへの転移を生じる。本発明の他の態様において、癌は非転移性状態である。
【０１０２】
癌が転移性状態である場合、化合物(I)エタノールアミン塩は予防、治療および転移阻害により原発腫瘍部位と転移部位の両方に作用することを理解すべきである。
本発明の１観点において、痛みと述べた場合、これはエンドセリン-1レベルの上昇に関連する痛みである。本発明の他の観点において、これは、ETBのダウンレギュレーションが起きて異常なETA刺激および／またはエンドセリン-1レベル上昇が生じた状況の結果としての、ETA受容体の刺激に関連する痛みである。特にこれは癌に関連する痛みである。殊にこれは前立腺癌に関連する痛みである。
【０１０３】
本発明のこの観点の他の特徴によれば、ヒトなどの温血動物においてETA受容体の刺激に関連する痛みの予防または治療に使用するための、化合物(I)エタノールアミン塩を医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む医薬組成物が提供される。
【０１０４】
さらに、化合物(I)エタノールアミン塩は、急性および慢性の疼痛状態を含めたさまざまな由来および原因の痛みを治療および／または予防するのに有用であると期待される。例は、化学物質、機械的作用、放射線（日焼けを含む）、熱（火傷を含む）、感染または炎症による組織外傷または癌により起きる痛み、術後痛、分娩後痛、関節状態（たとえば慢性関節リウマチおよび骨関節炎）に関連する痛み、歯の状態（たとえば虫歯および歯肉炎）、筋筋膜疼痛および腰痛、骨障害（たとえば骨粗鬆症、悪性の高カルシウム血症、およびページェット病）に関連する痛み、ならびにスポーツ傷害および捻挫に関連する痛みである。
【０１０５】
中枢または末梢由来の神経障害性疼痛状態も、化合物(I)エタノールアミン塩で治療または予防することができる。これらの疼痛状態の例は、三叉神経痛に関連する痛み、帯状疱疹後神経痛（PHN）に関連する痛み、糖尿病性の単／多発性神経障害に関連する痛み、神経外傷に関連する痛み、脊髄損傷に関連する痛み、中枢性卒中後に関連する痛み、多発性硬化症に関連する痛み、およびパーキンソン病に関連する痛みである。
【０１０６】
内臓由来の他の疼痛状態、たとえば潰瘍、月経困難症、子宮内膜症、過敏性腸症候群、消化不良などにより起きるものも、化合物(I)エタノールアミン塩で治療または予防することができる。
【０１０７】
本発明の他の観点は、神経障害または中枢性疼痛状態を経口処置するための化合物(I)エタノールアミン塩の使用である。
実験
本発明を以下の限定ではない実施例により説明する。
【０１０８】
実施例１
保護された化合物(I)の溶液の製造
オーバーヘッド撹拌機および還流冷却器を備えた1 Lの容器を設置し、窒素で不活性化した。これに水(340 ml)、[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸イソブチル(106 mmol; 48.5 g)、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(中間体2; 164 mmol; 31.8 g)、Pd(OAc)2 (5.85 mmol; 1.31 g)、TPPTS [3,3',3"-ホスピニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩]の水中30%溶液(17.6 mmol; 28.4 ml; 33.3 g)、およびイソプロピルアルコール(146 ml)を装入した。反応混合物を20℃で12分間撹拌し、次いでN-メチルモルホリン(293 mmol; 32.3 ml; 29.6 g)を添加した。次いで反応混合物を83℃に90分間かけて加温した。83℃に5時間保持した後、トルエン(340 ml)を添加し、反応混合物を60℃に冷却し、45分間保持した。次いで反応混合物を1μmのフィルターで濾過し、固体をトルエン(48.5 ml)で洗浄した。濾液を分離し、目的外の水相を廃棄した。トルエン層は保護された化合物(I)の溶液を含有する。
【０１０９】
実施例２
エタノールアミンを用いた化合物(I)の製造
前記の実施例１からの有機層を42℃に調整し、イソプロピルアルコール(114 ml)、水(170ml)およびエタノールアミン(28.2 ml)を添加し、42℃で90分間撹拌した。反応混合物を20℃に冷却させ、下側の水相を分離し、1μmのフィルターで濾過した。次いで水相を40分間かけて、酢酸(141 g)および水(33.5 g)の撹拌溶液（50℃）に装入し、次いで20℃に60分間かけて冷却した。生成物を濾過により単離し、イソプロピルアルコール(48.5 ml)と水(48.5 ml)の混合物、次いでイソプロピルアルコール(48.5 ml)で洗浄した。生成物を55℃の真空オーブン内で一夜乾燥させた。重量43.08g、濃度 = 100%、収率86.7%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.87 (1H, s), 9.14 (1H, s), 8.81 (1H,d), 8.52 (1H, d), 7.98 (2H, d), 7.65 (2H, d), 7.62 (1H, dd), 7.41 (1H, bs), 3.80 (3H, s), 2.23 (3H, s)。質量スペクトル MH+ 425.1036 (C19H17N6O4S 計算値425.1032)。
【０１１０】
実施例３
アンモニアを用いた化合物(I)の製造
オーバーヘッド撹拌機を備えた150mlのフラスコを設置し、窒素で不活性化した。これに保護された化合物(I)の溶液(実施例１; 15.3 mmol; 8.00 g)、水(20.0 ml)および工業用変性アルコール(9.20 ml)を装入し、この二相溶液を60℃に加温した。33%アンモニア水溶液(137 mmol; 8.05 ml)を添加し、反応混合物を60℃に3時間保持した。この溶液を20℃に冷却し、予め混合した酢酸(14.0 ml)と水(4.56 ml)の溶液を17分間かけて添加した。生成物を1:1 工業用変性アルコール：水(17ml)、続いて工業用変性アルコール(9.60 ml)で洗浄した。生成物を55℃の真空オーブン内で一夜乾燥させた。重量5.38g、濃度 = 96.7%、収率 = 81.2%。
【０１１１】
実施例４
化合物(I)エタノールアミン塩
化合物(I) (13.5 g, 100% w/w, 30.6 mmol, 1.00モル当量)、水(4 ml)および工業用変性アルコール(60 ml)を25℃で撹拌した。エタノールアミン(2.0 ml, 2.03 g, 33.2 mmol, 1.09モル当量)を添加した。混合物を加熱還流し(79℃)、水(0.1 ml)を添加し、混合物を15分間還流状態に保持して溶液を得た。撹拌溶液を3時間かけて20℃に冷却させると、この間に白色固体が晶出した。撹拌混合物を10分間かけて0〜1℃に冷却し、この温度に30分間保持した。固体をガラスフィルターで吸引下に濾過し、結晶化フラスコおよび撹拌機を工業用変性アルコールで連続3回(3×20 ml)洗浄した。固体をガラスフィルター上で3時間乾燥させた。収量 = 12.00 g, 81.6%。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.73 (3H, bs), 7.83-7.93 (4H q), 7.42-7.46 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 5.07 (1H, bs), 3.64 (3H, s), 3.57 (2H, bt), 2.84 (2H, t), 2.09 (3H, s)。
【０１１２】
参考例１
化合物(I)ナトリウム塩
すべての操作を不活性な窒素雰囲気下で実施した。酢酸パラジウム(0.4061 g, 100% w/w, 1.08 mmol, 0.05モル当量)、および3,3',3"-ホスピニジントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム塩(3.26 g, 5.56 mmol, 0.15モル当量)を、撹拌しながら水(35 ml)に溶解した。得られた黄色溶液を、[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸(中間体２; 10 g, 52.63 mmol, 1.40モル当量)および[(2-クロロピリジン-3-イル)スルホニル](3-メトキシ-5-メチルピラジン-2-イル)カルバミン酸イソブチル(15.65 g, 37.71 mmol, 1.00モル当量)の、キシレン(100 ml)、工業用変性アルコール(50 ml)およびトリエチルアミン(17 ml, 121.96 mmol, 3.23モル当量)混合物中における撹拌スラリーに添加した。触媒仕上げ処理容器を水(5 ml)ですすぎ、この溶液を反応混合物に添加した。撹拌混合物を24時間、加熱還流した(80℃)。反応混合物を30℃に冷却し、1μmのガラス繊維濾紙で吸引下に濾過した。二相濾液を沈降させ、下側の水相を分離した。反応フラスコおよびフィルターをキシレン(20 ml)で洗浄し、これらの濾液を用いて下側の水相を再抽出した。二相濾液を沈降させ、下側の水相を分離して廃棄した。有機相を合わせたものに工業用変性アルコール(20 ml)を添加し、混合物を撹拌しながら16℃に冷却した。メタノール中のナトリウムメトキシド溶液(11 ml, 25% w/w溶液, 48.13 mmol, 1.28モル当量)を、温度を16〜19℃に維持しながら混合物に添加した。反応混合物を17〜19℃で2時間撹拌した。氷酢酸(4.5 ml, 78.54 mmol, 2.08モル当量)を撹拌混合物に添加することによりpHを5〜6に調整し、続いて水(38 ml)を18〜26℃で添加した。撹拌混合物を40℃に加熱し、次いで3時間かけて20℃に冷却させた。得られた白色固体をガラスフィルター上で吸引下に濾過した。フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコールで連続2回(2×25 ml)洗浄し、濾液を合わせて廃棄した。生成物をフィルター上で15時間乾燥させた。収量 = 16.23 g (理論値78.2%, 濃度について補正)。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.86-7.92 (4H q), 7.41-7.45 (1H, dd), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
【０１１３】
参考例２
化合物(I)アンモニウム塩
化合物(I) (9.62 g, 100% w/w, 22.67 mmol, 1.00モル当量)、工業用変性アルコール(26 ml)およびアンモニア水溶液(13 ml, 35% w/w溶液, 235.53 mmol, 10.39モル当量)を、25℃で撹拌した。混合物を50〜52℃に加熱し、この温度に15時間保持した。その間に白色固体が晶出した。温度が50〜52℃に維持されるようにキシレンおよび水を撹拌混合物に添加し、この温度を１時間維持した。二相混合物を1μmのガラス繊維濾紙により吸引下に50℃で濾過した。溶解フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコール(5 ml)および水(5ml)の溶液(50℃)により洗浄した。濾液を合わせて50〜52℃で15分間撹拌した。二相溶液を18時間かけて22℃に冷却させた。その間に白色固体が晶出した。白色固体をガラスフィルターで濾過し、結晶化フラスコおよびフィルターを工業用変性アルコール(13 ml)、次いで水(13 ml)、最後に工業用変性アルコール(13 ml)で洗浄し、濾液を廃棄した。白色固体をフィルター上で2時間乾燥させた。収量 = 7.47g (理論値69%, 濃度について補正)。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.36 (1H, s), 8.60-8.61 (1H, dd), 8.37-8.39 (1H, dd), 7.82-7.93 (4H q), 7.43-7.46 (1H, dd), 7.13 (4H, bs), 7.08 (1H, s), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
【０１１４】
参考例３
化合物(I)アンモニウム塩N-メチルピロリジノン溶媒和物
化合物(I)アンモニウム塩(参考例２; 15.96 g, 100% w/w, 36.16 mmol, 1.00モル当量)を、アンモニア水溶液(19 ml, 35% w/w溶液, 344.24 mmol, 9.52モル当量)、水(190 ml)およびN-メチルピロリジノン(70 ml)と共に、25℃で撹拌した。混合物を65℃に加熱し、この温度に15分間保持して溶液を得た。次いでこの溶液を15時間かけて徐々に12℃に冷却させ、生成物を結晶化させた。撹拌スラリーを19時間かけて徐々に１℃に冷却させた。固体を濾別し、工業用変性アルコールで連続3回(3×50 ml)洗浄し、濾液を廃棄した。固体をフィルター上で3時間風乾した。収量 = 16.66 g, 83.3%。1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) 9.35 (1H, s), 8.59-8.60 (1H, dd), 8.36-8.38 (1H, dd), 7.84-7.93 (4H q), 7.42-7.45 (1H, dd), 7.07 (1H, s), 7.06 (4H, bs), 3.63 (3H, s), 2.09 (3H, s)。
【０１１５】
固有溶解速度
比較のため、前記で製造した4種類の塩の固有溶解速度をpH 6.5緩衝液中で化合物(I)と比較して測定した。
【０１１６】
ファイバーオプチックUVプローブを用い、260nmでSOTAX溶解装置により計測して、固有溶解速度を測定した。溶解バッチの各ポットに500 mlのpH 6.5緩衝液を充填し、37℃に加熱した。各化合物50 mgを三重秤量した。これらの試料をそれぞれ4mmのダイに装入し、50psiで5分間圧縮して、適切なディスクを作成した。次いでこれらのディスクを溶解浴に装入し、規則的間隔でUV吸光度を測定した。pH 6.5緩衝液中に約20μg/ml濃度の標準品を調製した。バックグラウンドおよび対応する標準品の走査を行い、標準回収検査値（standard recovery check）を得た。
【０１１７】
【表１】
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【０１１８】
塩類および多型のXRPDデータ
化合物(I)エタノールアミン塩、化合物(I)１形、化合物(I)3形、化合物(I)ナトリウム塩、化合物(I)アンモニウム塩、および化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物のＸ線粉末回折パターンを、結晶性材料の試料をSiemensシリコン単結晶(SSC)ウェハーマウントに乗せて顕微鏡スライドで試料を薄層状に分散させることにより測定した。試料を30 rpmで回転させ（計数の統計学的精度を改善するために）、40 kVおよび40 mAで作動する銅ロングファインフォーカスチューブ（long-fine focus tube）により発生するＸ線で照射した；波長1.5406Å、Bruker D5000粉末Ｘ線回折計(Bruker AXS, Banner Lane Coventry CV4 9GH)を使用。コリメートしたＸ線源をV20に設定した自動可変開度スリットに通し、反射光線を2 mmの散乱防止スリット（antiscatter slit）および0.2 mmの検出器スリットにより指向させた。試料を0.02°の2-θ増分につき１秒間（連続走査モード）、2〜40°の2-θにわたってθ-θモードで露光した。この計測器は検出器としてシンチレーションカウンターを備えていた。制御とデータ取得は、Diffract+ ソフトウェアで作動するDell Optiplex 686 NT 4.0 Workstationにより行った。2〜40°の2-θにわたって2-θ増分0.02°で、増分につき4秒間、データを収集した。
【０１１９】
測定条件（たとえば、使用する装置、試料調製または機器）に応じて１以上の測定誤差をもつＸ線粉末回折パターンが得られる可能性があることは、当業者には自明である。特に、Ｘ線粉末回折パターンにおける強度は測定条件および試料調製に応じて変動する可能性があることは、一般に知られている。たとえば、ピークの相対強度がたとえば30ミクロンより大きいサイズの結晶粒および非ユニタリーアスペクト比により影響され、これが試料の分析に影響する可能性があることは、当業者には自明であろう。試料が回折計内にある厳密な高さおよび回折計のゼロ目盛定めにより反射の位置が影響されることも、当業者には自明であろう。試料の表面平坦さもわずかな影響をもつ可能性がある。よって、本明細書に示す回折パターンデータを絶対的なものとみなすべきではないことは当業者には自明であろう(詳細な情報についてはJenkins, R & Snyder, R.L. ’Introduction to X-Ray Powder Diffractometry’ John Wiley & Sons, 1996を参照)。したがって、化合物(I)エタノールアミン塩、化合物(I)１形、化合物(I)3形、化合物(I)ナトリウム塩、化合物(I)アンモニウム塩、および化合物(I)アンモニウム塩NMP溶媒和物の結晶形は、図１〜６に示したＸ線粉末回折パターンと等しいＸ線粉末回折パターンを与える結晶に限定されず、図１〜６に示したＸ線粉末回折パターンと実質的に等しいＸ線粉末回折パターンを与える結晶はいずれも本発明の範囲に含まれることは、当業者には自明であろう。Ｘ線粉末回折技術分野の当業者はＸ線粉末回折パターンの実質的同一性を判断することができる。
【０１２０】
【表２】
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【０１２１】
【表３】
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【０１２２】
【表４】
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【０１２３】
【表５】
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【０１２４】
【表６】
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【０１２５】
【表７】
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【０１２６】
中間体
中間体１
2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール
4-ブロモ安息香酸ヒドラジド(200 g)の、工業用変性アルコール(700 ml)中における懸濁液に、オルトギ酸トリエチル(309 ml)、工業用変性アルコール(100 ml)および硫酸(0.8 ml)を添加した。反応混合物を１時間、加熱還流した。反応混合物を0〜5℃に冷却すると、生成物が結晶化した。生成物を単離し、洗浄および乾燥させて、2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(186.1 g, 89.9%)を単離した。400MHz NMRスペクトル: (DMSOd6) 9.35 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.81 (d, 1H); 質量スペクトル MH+ 224.9663 (79-Brを用いて計算), 実測値224.9701。
【０１２７】
中間体２
[4-(1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)フェニル]ボロン酸
メチルリチウム(8% w/w, ジエトキシメタン中) (65 ml)を、2-(4-ブロモフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール(中間体１; 40 g)の、テトラヒドロフラン(THF) (415 ml)中における懸濁液に、-65℃で添加した。１時間後、n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M) (78 ml)を次いで-65℃で添加した。１時間後、反応混合物を-65℃に保持しながら、次いでホウ酸トリイソプロピル(90 ml)を添加した。反応混合物を-65℃に１時間保持し、次いで-20℃に高め、酢酸(28 ml)の、水(222 ml)中における混合物に注いだ。生成した固体を単離し、THFおよび水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(28.96 g, 95.1% w/w, 82%)を得た。400MHz NMRスペクトル: (DMSOd6) 8.00 (s, 4H), 8.31 (s, 2H), 9.35 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 191.0628 (11-Bを用いて計算), 実測値191.0633。
【国際調査報告】
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