(57)【要約】  本発明は、ＣＮＳ障害に対して有用である５−ＨＴ２ａ及びＤ３レセプターの二重調整剤としての一般式（Ｉ）の化合物（Ａ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、ｐ、ｑ、及びｒは明細書に定義したとおりである）に関する。
2009526807.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009526807.tif 000069
｛式中：
Ａは、場合により、シアノ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、又はＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｐは、１、２、３又は４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、アリールで置換されている、Ｃ２−６−アルケニルもしくはＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により、１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａは：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、５員〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び
ハロによるか又はＣ１−６−アルコキシにより置換されているアリール
からなる群より選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
アリールオキシ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
アリール、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである｝
で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、場合により、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
ｎが、２、３又は４であり；
ｐが、１、２又は３であり；
ｑが、０又は１であり；
ｒが、０又は１であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル［場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はアリール（場合によりハロで置換されている）で置換されている］であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａが：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、ハロで置換されているアリールで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、５員〜６員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
５員〜６員ヘテロシクロアルキル、及び
５員〜６員ヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキル又はオキソで置換されている）
から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ又はハロである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉａ）：
【化２】
2009526807.tif 000070
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２と同義である］
で示される化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により、ハロ又はＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１が、アリールで置換されているＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合によりアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシ
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個又は３個の、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６−ハロアルキル及びハロからなる群より選択される）であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個又は３個の、フェニル、フェノキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される）であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリール｛ここで、Ｒａは：
シアノ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により５員〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている）、
ハロ、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、５員〜６員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合によりヒドロキシによるか、オキソによるか、又はＣ１−６−アルキルにより置換されている）、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ハロベンゼンスルホニル、
フェニル、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択される｝であるか；又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール［ここで、Ｒａは：
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、ハロで置換されているアリールで置換されている）、
Ｃ１−６−アルコキシ、
オキソ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
５員〜６員ヘテロシクロアルキル（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、及び
アリールからなる群より選択される］であるか；又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであり、そしてＲａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される）であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである、
請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項６】
化合物が：
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−クロロ−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
３−メチル−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項５記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃが、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
化合物が：
trans１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１−メチル−ウレア；
trans−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；及び
trans１−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−ウレア
からなる群より選択される、請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フタラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
４−tert−ブトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−チオモルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；及び
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項９記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
アダマンタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−フェノキシ−ピロリジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、場合により下記：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により、１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により、ハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
３−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェノキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
酢酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎtrans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルコキシである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が：
trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；及び
４−エトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ２−６−アルキニルであるか、又はアリールで置換されているＣ２−６−アルキニルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、３−フェニル−プロピン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである、請求項１９記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉｂ）：
【化３】
2009526807.tif 000071
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【請求項２２】
化合物が：
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；及び
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−ウレア
からなる群より選択される、請求項２１記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の式（Ｉｃ）：
【化４】
2009526807.tif 000072
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【請求項２４】
化合物が：
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ウレア；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−イソブチルアミド；及び
４−クロロ−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項２３記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項２５】
請求項１記載の式（Ｉｄ）：
【化５】
2009526807.tif 000073
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【請求項２６】
化合物が：
４−エトキシ−Ｎ−４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−３｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ウレア；及び
１−（４−エトキシ−フェニル）−３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ウレア
からなる群より選択される、請求項２５記載の式（Ｉｄ）の化合物。
【請求項２７】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の一つ以上の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項２８】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療又は予防における使用のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特に、本発明は、一般式：
【０００２】
【化６】
2009526807.tif 000003
｛式中：
Ａは、場合により、シアノ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、又はＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｐは、１、２、３又は４であり；
ｑは、０又は１であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、アリールで置換されている、Ｃ２−６−アルケニルもしくはＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により、１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシ
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａは：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、５員〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び
ハロで置換されているか又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール
からなる群より選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
アリールオキシ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
アリール、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである｝
で示される化合物、ならびに薬学的に許容されうるその塩に関する。
【０００３】
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３レセプターの二重のモジュレーターであることが見出された。
【０００４】
本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａレセプターに対して高い親和性を有し、精神病性障害、ならびに他の疾患、例えばうつ病及び不安、薬物依存症、認知症及び記憶障害の処置に有効であると考えられている。精神病性障害は、さまざまな疾患を包含し、これには、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む他の精神病を含む。
【０００５】
特に、統合失調症は、観念複合体の総体的症状を特徴とし、陽性症状（例えば妄想及び幻覚）、及び陰性症状（例えば無快感症、思考及び言語の制限された流暢性及び生産性）を含む。加えて、現在、認知障害は、統合失調症の第３の主要診断カテゴリーであり、作業記憶の喪失、ならびに他の欠損を特徴とすることがよく認識されている。他の症状は、攻撃性、うつ及び不安を含む（Stahl, S. M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK）。この障害の異なるカテゴリー及び臨床上の特徴は、診断スキーム、例えばＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition）又はＩＣＤ−１０（国際疾病分類第１０版）に定義されている。統合失調症、双極性躁病及び他の精神病を処置するために現在用いられている医薬は、典型的（Ｄ２／Ｄ３が好ましい）又はより最近の非定型の両方の抗神経病薬を含み、これは、複数のレセプターで相互作用する多薬理作用（polypharmacology）を示す（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４等；Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizohprenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359）。これらの抗神経病薬は、統合失調症の陽性症状の処置には比較的成功している（患者によっては治療抵抗性を示す）が、陰性症状、認知欠損、ならびに関連するうつ及び不安の処置には効果的ではなく、これらはすべて、患者の生活の質の低下、及び社会経済的な問題につながる（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。さらに、患者の服薬遵守が、よく見られる副作用、例えば体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）、及び心臓血管の影響により損なわれる（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。本発明では、関連する副作用がより少なく精神病及び他の疾患を処置するための、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａレセプターに対する高い親和性及びより高い選択性を有する化合物が記載されそして提案されている。
【０００６】
ドーパミンは、主要なカテコールアミン神経伝達物質であり、感情、認知、運動機能、及び正の強化を含む種々の機能の制御に関与する（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質共役型レセプター（ＧＰＣＲ）により仲介され、ヒトでは、５個の異なるドーパミンレセプター Ｄ１−Ｄ５が同定されており、ここで、Ｄ２様レセプター（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩと共役する（Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receiptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。Ｄ３ドーパミンレセプターは、側坐核において最も強く発現し（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receiptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receiptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、腹側被蓋領域、海馬及び扁桃から、側坐核へのニューロン投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案され、これは、前頭葉及び帯状皮質、ならびに様々な視床核に投射する。辺縁系回路は、情動行動に重要であると考えられ、したがって、Ｄ３レセプターアンタゴニストは、精神病の症状、例えば幻聴、妄想及び思考障害を調節することが提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方で、これらのアンタゴニストは、Ｄ２調節された線条体の錐体外路系（ＥＰＳ誘導に関連する）を使わない。加えて、薬物を未投与の統合失調症患者は、Ｄ３レセプター発現レベルの変化（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptor and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）、及びドーパミンの放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）を示すことが報告されており、これは妨害されたドーパミンのホメオスタシスが、統合失調症の症状の病因に重要な役割を果たすことを示している。
【０００７】
神経伝達物質のセロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神医学的な状態に係わる（Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT）。セロトニンの精神性障害への関与は、複数の研究により示唆され、この研究は向精神薬リセルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）によるヒトの処置を含み、このリセルグ酸は統合失調症様症状、例えば幻聴を誘発する可能性がある（Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350）。さらに、セロトニンレセプターの脳分布の変化、ならびにセロトニン作動性の緊張度の変化が、統合失調症患者において検出された（Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptor. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22）。哺乳類では、セロトニンは、１４個の５−ＨＴ ＧＰＣＲのファミリーにより、その生物学的活性が作用する（Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptor and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152）。５−ＨＴ２Ａレセプターは、ヒトの脳の前頭葉皮質で最も顕著に発現し、そして脳底神経節及び海馬で低レベルで発現し（Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptor. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptor in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin -2 receptor. Neuroscience 21, 123-139）、主としてＧタンパク質Ｇαｑと共役する（Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptor (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257）。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａ多形性の遺伝子連鎖の研究（Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophreia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49）、ならびに抗精神病薬への応答性（Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616）は、５−ＨＴ２Ａレセプターが、精神病の処置と病理の両方において役割を果たすことをさらに示唆している。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａレセプターの求心的な制御下にあると思われる（Porras, G. et al. 5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002）。全体的に、５−ＨＴ２Ａレセプターアンタゴニストは、機能不全性のドーパミン作動系に関連する障害の処置に適することが提案されている。さらに、５−ＨＴ２Ａレセプターのアンタゴニズムは、精神病の処置に有益であるとして認識され（de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonistsin psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112に記載）、いわゆる非定型抗精神病薬の定義された特徴の１つであり、これは、Ｄ２レセプターと比較して、５−ＨＴ２Ａに対して比較的高い親和性により特徴付けられる（Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246）。
【０００８】
上記で述べられているように、本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａレセプターに対する高い親和性を有し、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptor. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonist in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) dopamine D3 receptor antagonist as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25）；薬物依存症及び中毒ならびに退薬（Vorel, S. R. et al. (2002) receptor D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The receptor D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the condioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156）；不安及びうつ病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）の処置に効果的であることが期待されている。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、酸と、例えば従来の薬学的に許容される酸と酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン塩酸、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成することができる。好ましくは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセミ化合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ化合物、又はジアステレオ異性体ラセミ化合物の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ化合物の分割によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化されて、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供してもよいことが理解される。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を産生できる、生理的に許容され代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内である。
【００１２】
「アリール」は、１個の個別の環によりなるか、又は少なくとも１個の環が芳香族の性質である１個以上の縮合環よりなる芳香族炭素環式基を表す。好ましいアリール基は、フェニルもしくはナフチル、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものである。
【００１３】
「アリールオキシ」は、本明細書で定義されたアリール基を意味し、そのアリール基は、酸素原子を介して結合する。アリールオキシの例は、フェノキシである。
【００１４】
「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものである。
【００１５】
「ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノ」は、上記本明細書で定義された、２個のＣ１−６−アルキル基で置換されている窒素原子を意味する。ジ（Ｃ１−６−アルキル）アミノの例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、メチルエチルアミノならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものである。
【００１６】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上記で定義されたＣ１−６アルキル基を意味する。Ｃ１−６ハロアルキルの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものであるが、これらに限定されない。好ましいＣ１−Ｃ７−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００１７】
「Ｃ１−６−アルキルスルホニル」は、上記で定義されたように、Ｃ１−６−アルキル基で置換されているスルホニル基（ＳＯ２）を意味する。
【００１８】
「ハロベンゼンスルホニル」は、下記の式を有する基を意味する：
【００１９】
【化７】
2009526807.tif 000004
【００２０】
「Ｃ１−６−アルコキシ」は、アルキル基が上記で定義されたとおりであり、そのアルキル基が酸素原子を介して結合されている基を意味する。
【００２１】
「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換されている、上記で定義されたＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６ハロアルコキシの例は、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されている、メトキシ又はエトキシ、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものを含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−Ｃ７ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
【００２２】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００２３】
「Ｃ３−１０−シクロアルキル」は、環員として３〜１０個の炭素原子を有する、１個、２個又は３個の炭素環からなる一価飽和部分を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、及びポリスピロ基、例えばビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル又はアダマンタニル、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示されたものを含むが、これらに限定されない。
【００２４】
「５員〜１０員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族環を有し、さらにＮ、Ｏ、又はＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、環原子５〜１０個の単環式、二環式又は三環式基を意味する。ヘテロアリールは、場合により、１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていることができ、ここで、各置換基は、独立に、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３もしくはハロゲン置換ベンジルであり、あるいは、特に示されていない限り、環式環の非芳香族部分については、オキソによっても置換できる。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリル、場合により置換されている２，３−ジヒドロイニドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているナフチリジニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているベンゾ［１，３］ジオキリル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合により置換されている３Ｈ−イミダゾ［４，５，ｂ］ピリジニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されている２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル等、又は本明細書にて特に例示されたものを含むが、これらに限定されない。好ましい５員〜１０員ヘテロアリールは、５員又は６員ヘテロアリールである。
【００２５】
「５員〜１０員ヘテロシクロアルキル」は、１個、２個、又は３個の環からなり、１個、２個、又は３個のへテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは、場合により、１個、２個、３個又は４個の置換基で置換されていることができ、ここで、各置換基は、特に示されていない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。複素環式部分の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、クロマニル、チアジアゾリリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１−オキソ−チオモルホリン、１，１−ジオキソ−チオモルホリン、１，４−ジアゼパン、１，４−オキサゼパン、ならびに本明細書の下記の実施例により特に示された基を含むが、これらに限定されない。好ましい５員〜１０員ヘテロシクロアルキルは、５員又は６員ヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
「１個以上」は、本明細書では、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、好ましくは１、２、３、４又は５、さらに好ましくは１、２又は３を意味する。
【００２７】
「オキソ」は、基＝Ｏを意味する。
【００２８】
「薬学的に許容される」は、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも望ましくないものでない、医薬組成物の調製に有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学的使用に許容されることを含む。
【００２９】
化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたように薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、酸付加塩を含み、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成されるか；又は、有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等で形成される。
【００３０】
また、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉａ）：
【００３１】
【化８】
2009526807.tif 000005
【００３２】
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書上記で定義のとおりある］
で示される化合物が含まれる。
【００３３】
式（Ｉａ）の好ましい化合物は：
Ａが、場合により、ハロ（例えばＦもしくはＣｌ）又はＣ１−６−アルコキシ（例えばＯＭｅ）からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール（例えばフェニル）又は５〜６員ヘテロアリール（例えばチオフェニル）であり；
Ｒ１が、
アリール（例えばエチニルフェニル）で置換されているＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合によりアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル、
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個、３個の、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６−ハロアルキル及びハロからなる群より選択される）であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個、３個の、フェニル、フェノキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される）であるか、又は
１個以上のＲａで置換されているアリール｛ここで、Ｒａは：
シアノ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により５〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている）、
ハロ、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、５〜６員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合によりヒドロキシによるか、オキソによるか、又はＣ１−６−アルキルにより置換されている）、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ハロベンゼンスルホニル、
フェニル、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択される｝であるか；又は
場合により、１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール｛ここで、Ｒａは、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル［場合により、アリール（これはハロで置換されている）で置換されている］、
Ｃ１−６−アルコキシ、
オキソ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
５〜６員ヘテロシクロアルキル（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、及び
アリール、
からなる群より選択される｝であるか：又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであり、ここで、Ｒａは：ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される）であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである；
化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩である。
【００３４】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールである化合物であり、例えば下記の化合物である：
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−クロロ−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
３−メチル−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド。
【００３５】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃが、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである化合物であり、例えば下記の化合物である：
trans１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１−メチル−ウレア；
trans−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；及び
trans１−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−ウレア。
【００３６】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである化合物であり、例えば下記の化合物である：
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フタラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
４−tert−ブトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−チオモルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；及び
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド。
【００３７】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルである化合物であり、例えば下記の化合物である：
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
アダマンタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド。
【００３８】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロシクロアルキルである化合物であり、例えば下記の化合物である：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−フェノキシ−ピロリジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド。
【００３９】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル、
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルである化合物であり、
例えば下記の化合物である：
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
３−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェノキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
酢酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎtrans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド。
【００４０】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、Ｃ１−６−アルコキシである化合物であり、例えば下記の化合物である：
trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；及び
４−エトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド。
【００４１】
特定の実施態様において、式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ１が、アリールで置換されている、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニである化合物であり、例えば下記の化合物である：３−フェニル−プロピン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド。
【００４２】
また、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉｂ）：
【００４３】
【化９】
2009526807.tif 000006
【００４４】
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書上記で定義のとおりある］
で示される化合物が含まれ、例えば下記の化合物である：
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；及び
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−ウレア。
【００４５】
また、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉｃ）：
【００４６】
【化１０】
2009526807.tif 000007
【００４７】
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書上記で定義のとおりある］
で示される化合物が含まれ、例えば下記の化合物である：
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−イソブチルアミド；
４−クロロ−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド；及び
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ウレア。
【００４８】
また、式（Ｉ）の化合物には、式（Ｉｄ）：
【００４９】
【化１１】
2009526807.tif 000008
【００５０】
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）について本明細書上記で定義のとおりある］
で示される化合物が含まれ、例えば下記の化合物である：
４−エトキシ−Ｎ−４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−アミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−３｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ウレア；及び
１−（４−エトキシ−フェニル）−３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ウレア。
【００５１】
本発明のさらなる態様は、統合失調症、認知障害及び薬物中毒の、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物を含有する医薬組成物である。
【００５２】
本発明のさらなる態様は、上記で定義されている式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、本方法は、式ＩＩ：
【００５３】
【化１２】
2009526807.tif 000009
【００５４】
［式中、Ａ及びＲ２は、本明細書上記で定義のとおりある］で示される化合物を、
ａ）式ＩＩＩ：
【００５５】
【化１３】
2009526807.tif 000010
【００５６】
で示される酸と、塩基（例えばトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン）の存在下、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはジオキサンのような適切な溶媒中で、カップリング試薬、例えばＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の存在下で反応させて、式（Ｉａ）：
【００５７】
【化１４】
2009526807.tif 000011
【００５８】
［式中、
Ｒ１は、アリールで置換されている、Ｃ２−６−アルケニル又はＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル、
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されるＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換される５員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されるアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換される５員〜１０員ヘテロアリールである］
で示される化合物を得るか、あるいは
ｂ）イソシアナート又は反応性中間体、例えばパラニトロフェニルカルバマートと、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はアセトニトリルのような適切な溶媒中で反応させて、式（Ｉａ）：
【００５９】
【化１５】
2009526807.tif 000012
【００６０】
［式中、
Ｒ１は、−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であるか；又は
５員〜１０員ヘテロシクロアルキル（Ｒ１が結合している（Ｉａ）のカルボニル基に結合している窒素原子を含有し、場合により１個以上のＲａで置換されている）であるか、又は
５員〜１０員ヘテロアリール（Ｒ１が結合している（Ｉａ）のカルボニル基に結合している窒素原子を含有し、場合により１個以上のＲａで置換されている）である］
で示される化合物を得るかのいずれかを含み、
そして所望であれば、
得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００６１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施することができる。本発明の合成は、下記のスキームで示されている。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。下記の方法の記載で使用される置換基及び指数は、そうでない場合が示されていない限り本明細書で示された意味を有する。
【００６２】
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法によるか、実施例で示される方法によるか、又は同等の方法により調製することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法によるか、本文中もしくは実施例で引用されている参考文献に記載されている方法によるか、又は当該技術で公知の方法により調製できる。
【００６３】
下記のスキームにおいて、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、上記記載のとおりである。
【００６４】
【化１６】
2009526807.tif 000013
【００６５】
スキーム１で示されるように、式（Ｉａ）のヘテロアリール又はベンゾイル−ピペリジン−１−イルtrans−エチル−シクロヘキシル−アミド又はtrans−１，４−シクロヘキシルエチル誘導体を、ラネーニッケルを触媒として用いて水素化した４−ニトロ−フェニル酢酸から出発して調製することができる。ニッケルを用いる水素化は、優先的に所望のtrans−異性体をもたらす（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771による）。当業者に公知であり、前記文献に記載されている方法にしたがってエチルエステルを調製し（例えば、ＨＣｌなどの酸が存在する状態でのエタノールを用いた処理により）、ＨＣｌ塩を結晶化させることにより、cis/trans混合物を分割し、結果として純粋なtransアミノエステルクロリドＢの単離をもたらす。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、tert−ブチルジカルボナートなどの保護基と反応させ、例えばトルエンなどの適切な溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）で−７８℃にて還元して、アルデヒドＣを得て、これを次の工程で精製せずに使用することができる。アルデヒドＣを、置換されたフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤ（市販か、又はジクロロメタンもしくは１，２−ジクロルエタンのような溶媒および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元剤の存在下、文献に記載されている方法によるか、もしくは本発明に記載されている方法によるか、もしくは当該技術で公知の方法によるいずれかで入手可能である）で、還元的アミノ化して、中間体Ｅを得る。トリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸性条件下、例えばＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ又はジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、Ｂｏｃ保護基を除去して、trans−アミノシクロヘキシルエチル中間体Ｆ（通常、ＴＦＡ又は塩酸塩）を得る。アミン中間体Ｆとカルボン酸（市販されているか、あるいは文献に記載されている方法によるか、もしくは当該技術で公知の方法により入手可能である）とのカップリングは、文献において広範囲にわたって記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、例えばＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング試薬を、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンなどの適切な溶媒中で使用することにより達成して、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。他の場合、酸塩化物を、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中で用いることもできる。
【００６６】
【化１７】
2009526807.tif 000014
【００６７】
他の例では、中間体Ｆをまた、イソシアナート（Ｒｃ＝Ｈの場合）又は反応性中間体（Ｒｃ≠Ｈ）、例えば適切な市販の酸クロリド又は当該技術で公知の方法により調製したパラニトロカルバマートと、又は適切な溶媒、例えばアセトニトリル又はジクロロメタン及び塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、トリホスゲンを用いて、反応させて、上記スキーム２に記載したように、式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
【化１８】
2009526807.tif 000015
【００６９】
いくつかの場合、フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤを、還元的アミノ化工程で、スキーム３で合成されたアルデヒドＩと結合することができる。いくつかの場合において、キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミドを用いる。キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミドＩの調製は、スキーム２に記載されており、４−ニトロ−フェニル酢酸Ａから出発し、スキーム１に既に記載されているようにラネーニッケルを用い水素化し、同様に既にスキーム１に記載されているようにtrans−アミノエチルエステルクロリドＢを調製する。この場合、tert−ブチルジカルボナート等の保護基を導入する試薬との反応を行うことに代えて、アミン又はアミン塩酸塩を、キノリン−４−カルボニルクロリドと、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの溶媒中で反応させて、trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステルを得ることができる。水酸化リチウムのような酸性条件又は塩基性条件下、ＴＨＦ：水などの溶媒混合物中で、エステル官能基を加水分解して、対応する酸Ｇを得る。還元を行うための酸中間体の調製は、文献で周知である（例えば、T. Fukuyama et. al., Synthesis 2000, 8, 1121-1123）。この場合、酸と、エタノチオール及びブチルリチウムなどの塩基から予め調製したナトリウムエチルチオラートとを、ジメトキシエタン等の溶媒中で反応させることにより、trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル（Ｈ）を得て、これを、パラジウム担持炭及びトリエチルシランを用いて、アセトン／塩化メチレン（１：１）の混合物のような溶媒中で還元して、所望のtrans−キノリン−４−カルボン酸［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（Ｉ）を得ることができ、これを、ジクロロメタンなどの溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を使用する還元的アミノ化で用いて、trans−キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（Ｉａ）を直接得ることができる。
【００７０】
【化１９】
2009526807.tif 000016
【００７１】
Ｒ１が、ＮＲｂＲｃであるか又はＮＲｂＲｃと異なる、一般式（Ｉｃ）の化合物をまた、スキーム４に従って調製することができる。この場合、フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンとの還元的アミノ化で使用する中間体Ｎを、２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボン酸エチル（８８〜９０％trans異性体）から出発して、これを、メタノール及び水のような溶媒中でtertブチルカルバマート及び無水ナトリウムｐ−トルエンスルフィナートを用いて、α−アミドアルキルスルホンＫを形成することによる還元的Ｂｏｃアミノ化において反応させることで調製できる（例えば、Tetrahedron Letters 42 (2001), 5093-5094などの文献で公知である）。α−アミドアルキルスルホンＫを、ｎ−ヘプタンのような溶媒中で結晶化させて、trans異性体のみを得る。α−アミドアルキルスルホン中間体Ｋを、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルＬを、中間体としてのイミンの形成を介して生成する。エチルエステルＭを、例えばトルエン等の適切な溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などの還元剤で−７８℃にて還元して、アルデヒドＭを得て、これを、次の工程で精製せずに使用することができる。アルデヒドを、置換されたフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤで、１，２−ジクロロメタンのような溶媒及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、還元的アミノ化して中間体Ｎを得る。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下、例えばＴＨＦなどの適切な溶媒中で除去して、中間体を（通常、塩として）得て、スキーム１にあるように、これを、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤を用いて、カルボン酸に結合させて、Ｒ１がＮＲｂＲｃではない式（Ｉｃ）の化合物を得ることができる。Ｒ１がＮＲｂＲｃである場合、上記の中間体は、イソシアナートと反応させて、式（Ｉｃ）に対応する化合物を得ることができる。
【００７２】
【化２０】
2009526807.tif 000017
【００７３】
Ｒ１がＮＲｂＲｃである、一般式（Ｉｂ）の化合物、及びＲ１がＮＲｂＲｃではない、一般式（Ｉｂ）の化合物はまた、スキーム５に従って、適切な優良な脱離基をカップリングの相手に組み込むアルキル化工程により調製することができる。このカップリングの相手Ｔ（メタンスルホン酸trans−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）シクロブチルメチルエステル）を、市販のtrans−シクロブタンジカルボン酸ジメチルエステルＯから、これを、メタノールのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて、trans−２−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステルＰに還元することで得ることができる。当業者に公知であり、上記文献に記載されている方法にしたがって（例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中で、シュウ酸クロリド、ジメチルスルホキシド及びトリエチルアミンを用いるSwern条件下）、アルコール官能基を酸化させることにより、中間体Ｑを得て、次に、スキーム４に既に記載している、α−アミドアルキルスルホン中間体の形成を介する還元的ＢＯＣアミノ化の同様の工程を続ける。水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によりエチルエステルＳをアルコールＴに還元し、アルコールを優良な脱離基に変換し（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、及びジクロロメタンのような溶媒中で、メタノスルホニルクロリドとの反応により、メシラートＴに変換する）、これを、還流条件下、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、アルキル化工程において、置換されたフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤと反応させて、構造Ｎの中間体を得る。最後の２工程（Ｂｏｃ保護基の除去及びアミド又はウレア形成）は、スキーム１、２及び４で既に記載したものと同様である。
【００７４】
【化２１】
2009526807.tif 000018
【００７５】
Ｒ２がＯＨを意味するフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤ中間体を、スキーム６及び文献（例えば、独国特許第25365103号）に部分的に記載された方法に従って調製することができる。トリエチルアミンのような塩基の存在下、ヨウ化ナトリウムのような触媒を用いるか又は用いずにアセトニトリルのような溶媒中で、臭化ベンジルを使用し、例えば８０℃の温度でベンジル基を導入して、中間体Ｗを得る。ブロミドを、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンのケトンにα位置で導入することは、還流下で臭素を用いて達成することができる。αブロモケトンＸを、ナトリウムメタノラートで処理して、６−ベンジル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン（Ｙ）を得て、これをクロリド酸処理下、エーテルのような溶媒中で加水分解して、（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（Ｚ）を得ることができる。ベンジル基の除去は、酢酸エチル及びメタノールのような溶媒中でパラジウムを触媒として用いる水素化条件下で実施して、所望の（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（中間体Ｄ）を得ることができる。最後の水素化工程で、ケトンの還元もまた観察することができ、ジオール化合物を副生成物として形成することもできる。
【００７６】
【化２２】
2009526807.tif 000019
【００７７】
Ｒ２がフッ素原子を意味する、フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤ中間体を、スキーム７に従って調製することができる。フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンを、tert−ブトキシカルボニル基などの適切な保護基で、最初に保護することができ、これを、フッ素原子の導入後、当業者に公知の条件下で除去（例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸で処理する）することができる。フッ化の導入は、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドなどのフッ素化剤の存在下、無水条件下、適切な溶媒中で塩基（例えば、ＤＭＦ中のカリウムtert−ブトキシド／ｔ−ブタノール）を用いて、０℃〜室温の温度で処理することにより、α位置の対応する炭素をケトンに脱プロトン化することにより実施し、３工程の後、アリール−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メタノン又はヘテロアリール−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−メタノンＤを得ることができる。
【００７８】
【化２３】
2009526807.tif 000020
【００７９】
Ｒ２がメチル又は他のＣ１−６−アルキル基を意味する、フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤ中間体を、スキーム８に従って、炭素−炭素カップリング反応により調製することができ、ここで、Ｐｄ錯体は、対応するＮ−Ｂｏｃ−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸と反応するピバル酸無水物を用い、また対応するフェニルボロン酸を用いて、インサイツで得られるカルボン酸無水物によるボロン酸のアシル化を触媒する。tert−ブトキシカルボニル保護基を、当業者に公知の条件下で除去し（例えば、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中でトリフルオロ酢酸などの酸で処理する）、３工程の後、アリール−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノンＤを得ることができる。
【００８０】
【化２４】
2009526807.tif 000021
【００８１】
Ｒ１がＮＲｂＲｃである一般式（Ｉｄ）の化合物、及びＲ１がＮＲｂＲｃではない式（Ｉｄ）の化合物を、スキーム９に従って、化合物Ｄフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンを用いて、これを、還流条件下、アセトニトリルのような適切な溶媒中で、塩基（例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）を使用して４−（Ｂｏｃ−アミノ）ブチルブロミドでアルキル化することで調製できる。酸性条件（例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中のトリフルオロ酢酸）を使用し、アミン保護基（本件の場合、Ｂｏｃ基）の除去後、既に記載したように、アミン中間体を、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような適切な溶媒中で、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）などのカップリング剤を使用して、カルボン酸と結合させて、Ｒ１がＮＲｂＲｃではない式（Ｉｄ）の化合物を得ることができるか、又は他の場合、イソシアナートと結合させて、Ｒ１がＮＲｂＲｃである式（Ｉｄ）の対応する化合物を得ることができる。
【００８２】
【化２５】
2009526807.tif 000022
【００８３】
構造ＡＨの酢酸のアミド誘導体を、スキーム１０に従って化合物Ｂから出発して都合よく調製することができる。反応シーケンスは、化合物Ｂを、ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中でＥｔ３Ｎなどの塩基の存在下、ＡｃＣｌで処理して式ＡＥの化合物を得る、第１の工程を含む。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、ＬｉＡｌＨ４などの試薬で０℃にて還元することにより、式ＡＦの化合物を得る。文献で公知であるいくつかの酸化条件のうち、アルコールＡＦのSwern酸化（A. Mancuso, D. Swern, Synthesis 1981, 165-185）により、中間体ＡＧを得る。アルデヒドＡＧを、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨなどの還元剤の存在下、適切な置換されたピペリジンと反応させて、式ＡＨの化合物を得る。
【００８４】
【化２６】
2009526807.tif 000023
【００８５】
Ａが、置換されたか又は置換されていないチオフェニル基である式Ｉａの化合物を、スキーム１に記載したように、中間体Ｄとして式ＡＬのピペリジン−４−イル−チオフェン−２−イル−メタノンを用いて調製することができる。式ＡＬの中間体の調製は、スキーム１１で描写している。式ＡＩのチオフェンを、ＴＨＦなどの溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基で脱プロトン化し、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、式ＡＪのアルコールを得ることができる。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中、例えばＴＰＡＰ／ＮＭＯ又はＭｎＯ２などの試薬で、式ＡＪのアルコールを酸化させて、式ＡＫのケトンを得る。式ＡＫの化合物を、ＨＣｌなどの酸で処理して、式ＡＬの化合物を得る。
【００８６】
【化２７】
2009526807.tif 000024
【００８７】
Ｒが５−フルオロと等しい構造ＡＬの化合物（スキーム１１）を、スキーム１２に従って調製することができる。この方法は、ＴＨＦなど溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉなどの塩基でチオフェンを一続きの二重脱プロトン化することからなり、第１脱プロトン化工程の後、Ｎ−フルオロジベンゼンスルホンイミドなどのフッ素化剤と反応させ、第２脱プロトン化工程の後、４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルと反応させて、式ＡＭのアルコールを得る。
【００８８】
５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２レセプターと結合する本化合物の能力は、ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞中に選択的に発現したクローン化されたレセプターとのラジオリガンド結合を用いて測定した。
【００８９】
ヒトＤ２レセプター、ヒトＤ３レセプター及びヒト５−ＨＴ２Ａレセプターのための膜の調製
ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞に、ヒトＤ２もしくはＤ３ドーパミン−レセプター又はヒト５−ＨＴ２Ａセロトニンレセプターをそれぞれコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。細胞をトランスフェクションの４８時間後に採取し、冷却ＰＢＳで３回洗浄して、使用前に−８０℃で保存した。ペレットを、ＥＤＴＡ １０mMを含有する冷却５０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、１２，０００rpmで２０〜３０秒間、Polytron（Kinematica AG, Basel, Switzerland）を使用して均質化した。４８，０００ ｘ ｇで、４℃で３０分間遠心分離した後、ペレットを、ＥＤＴＡ ０．１mMを含有する冷却１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、均質化して、上記のように遠心分離した。このペレットを、ＥＤＴＡ ０．１mMを含有するより少量の氷冷１０mMトリス−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）中にさらに再懸濁し、１２，０００rpmで２０〜３０秒間、Polytronを使用して均質化した。このホモジェネートのタンパク質含量は、ガンマグロブリンを標準として用いるBio-Rad（Bradford）Protein Assay（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）を製造者の指示に従って使用して、測定した。このホモジェナートを、アリコートで−８０℃にて保存し、使用直前に融解した。
【００９０】
ラジオリガンド結合アッセイ条件
膜調製のアリコートを、室温で融解させ、アッセイ緩衝液（Ｄ２、Ｄ３：トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＮａＣｌ １２０mM、ＭｇＣｌ２ ５mM、ＥＤＴＡ １mM、ＫＣｌ ５mM、ＣａＣｌ２ １．５mM、ｐＨ＝７．４； ５−ＨＴ２Ａ：トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＭｇＣｌ２ １０mM、ＥＧＴＡ １mM、ｐＨ＝７．４）に再懸濁し、１２，０００rpmで２０〜３０秒間、Polytronを使用して均質化し、最終濃度を、タンパク質約７．５μg／ウエル（Ｄ２、Ｄ３）及びタンパク質１５μg／ウエル（５−ＨＴ２Ａ）に、それぞれ調整した。
【００９１】
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、ラジオリガンド結合を用いて測定した。膜を、ラジオリガンドの固定濃度（最終濃度は、Ｄ２については約０．７nM［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５nM［３Ｈ］−スピペロン、及び５−ＨＴ２Ａについては１．１nM［３Ｈ］−ケタンセリン）を有する総量２００μl中で、１０μM〜０．１nMの範囲の試験化合物１０種類の濃度で室温にて１時間インキュベートした。インキュベーションの終了時に、反応混合物を、Filtermate 196採取機 (Packard BioScience）を使用して、結合ＧＦ／Ｃフィルターを備えるunifilter 96−ウエルの白色のマイクロプレート（Packard BioScience, チューリッヒ, スイス；アッセイ緩衝液中の０．１％のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で、１時間プレインキュベートした）上に濾過し、冷却アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、未標識スピペロン１０μMの存在下、等しく構成された反応混合物を用いてして測定した。各ウエルに４５μlのMicroscint40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, スイス）を加え、プレートを密閉し、２０分間振とうし、クエンチ補正しながら、Topcount Microplate Scintillation Counter（Canberra Packard SA, Zurich, スイス）で３分間カウントした。
【００９２】
データ計算
競争化合物の濃度のそれぞれの重複ＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次に、特異的結合のパーセンテージを、式（（（ｙ１−非特異的）／（非特異的結合総数））ｘ １００）に従って計算した。特異的結合のパーセンテージによるグラフを、Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返し作成する曲線当て嵌めプログラムであるXLfitを用いて作成した。単一部位競合分析の用いられた式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（ここで、ｙは特異的結合のパーセンテージであり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＩＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、Ｄは曲線の勾配（ヒル係数）である）である。これらの曲線から、ＩＣ５０（ラジオリガンドの５０％の特異的結合が置換された阻害濃度）、及びヒル係数が測定された。親和係数（Ｋｉ）をCheng-Prusoff等式、Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）を用いて計算した（ここで、［Ｌ］はラジオリガンドの濃度であり、そしてＫｄは飽和等温式によって測定されるようにレセプターにおけるラジオリガンドの解離定数である）。
【００９３】
本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３レセプターの選択的な二重のモジュレーターであり、これは、活性表によって以下に示されているとおりであり、本発明の化合物のいくつかの例について、セロトニン５−ＨＴ２ａ、ドーパミンＤ３及びドーパミンＤ２レセプターのnM単位のＫｉ値が得られる：
【００９４】
【表１】
2009526807.tif 000025
2009526807.tif 000026
【００９５】
式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。本医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射剤の剤形で非経口的にも遂行することができる。
【００９６】
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等であるが、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等のような佐剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な佐剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半固体又は液体ポリオール等である。
【００９７】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００９８】
前述のように、式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している医薬も、本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も、本発明の目的である。
【００９９】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg／ｋｇ／日であり、０．１〜１０mg／ｋｇ／日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０ｋｇの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
【０１００】
以下に実施例が提供され、本発明をさらに説明する。
【０１０１】
実験手順
実施例１
４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
中間体Ｂ
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
工程１．
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５０ｇ、２７６mmol）を、脱イオン化された水４５０ml中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を、水で濡らしたスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を仕込んだ高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に、水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃まで４８時間加熱した。その時点で、オートクレーブを冷却し、脱気し、スポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を、窒素下でさらに仕込んだ。オートクレーブを、窒素で再度フラッシュし、次に１１５barまで加圧し、撹拌しながら容器を１３０℃に加熱した（最大圧力１３０ｂarsを観測した）。水素化を１３０℃で５日間続けた。次に、オートクレーブを冷却し、脱気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤で濾過して、触媒を除去した。溶媒の除去後、粗物質７４ｇを得た。中間体を、精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０２】
工程２
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸溶液（７４ｇ、４７６mmol）を、２５％ＨＣｌでｐＨ５に調整した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を、６．５Nエタノール性ＨＣｌ溶液１４６mlに懸濁し、混合物にエタノール０．６Ｌを加えた。混合物を４時間還流した後、冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、エタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を、濾過され、減圧下で乾燥された白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１０３】
中間体Ｃ
工程１
trans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５ml）中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル溶液（１．２８ｇ、７mmol）に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２，２６ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（０．６９９ml、７mmol）、および４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２ml、０．３５mmol）を加えた。混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、８時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：２〜３：２）を用いるシリカゲル上のフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物１．２ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０４】
工程２
trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０ml）中のtrans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル溶液（１．０４ｇ、４mmol）に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．２M溶液（５．１ml、６mmol）を、−７８℃で加えた。混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、−７８℃で０．５時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０５】
中間体Ｅ
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１、２ジクロロエタン（１０ml）中の、４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０．８５０ｇ、３．４mmol）とtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９２６ｇ、４mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１．３３ｇ、６mmol）を加え、得られた溶液を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１−９：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮し、明黄色の固体１．４ｇ（３．２５mmol、収率９３．２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０６】
中間体Ｆ
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（トリフルオロ酢酸塩として得ることもできる）
（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル１．４ｇ（３．２５mmol）を、ジクロロメタン（３０ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸を０℃（１．９８ml、２６mmol）で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３をｐＨ９になるまでゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、白色の固体０．８１２ｇ（２４．４mmol、７５．５％）を得て、それを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
４−クロロ安息香酸（０．０１４ｇ、０．０９mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０２９ｇ、０．０９mmol）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６ml、０．２７０mmol）を、ＤＭＦ ０．３ml中で室温にて０．５時間撹拌し、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（トリフルオロ酢酸塩）（０．０３０ｇ、０．０９mmol）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を、減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固体０．０１５ｇ（０．０３２mmol、３６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
実施例１の合成について記載された手順に従って、更なる誘導体を、それぞれtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応する酸から合成した。これらは、実施例１〜３０Ａ６３を含む。
【０１０９】
【表２】
2009526807.tif 000027
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【０１１０】
実施例３０Ａ６４
trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（トリフルオロ酢酸塩）（３０mg、０．０８２mmol）を、ジクロロメタン１ml中に溶解した。反応物を０℃まで冷却した。ジメチルピロカーボナート（１０．９mg、０．０８２mmol）及びトリエチルアミン（８．３mg、０．０８２mmol）を加えた。反応混合物を、室温にて一晩撹拌した。重炭酸ナトリウムの水溶液を、ｐＨ８になるまで加え、水相をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン／メタノール（１／０〜８／２）を用いるクロマトグラフィーにより、所望の化合物を白色の固体（２４mg、６９．１％）として得た。
【０１１１】
実施例３０Ａ６５
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
工程１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１の合成について記載された手順に従って、標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１５．９／５１７．９（Ｍ＋Ｈ＋）を、それぞれtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１、中間体Ｆ）、及び５−ブロモ−２−カルボキシピリジンから調製した。
【０１１２】
工程２：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（８０mg、０．１５mmol）、及び１−メチルピペラジン（３１μl、０．２８mmol）を、ジオキサン２mlに溶解した。４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンタン（９mg、０．０１６mmol）、炭酸セシウム（７６mg、０．２３mmol）、水（１μl、０．０７８mmol）、およびトリ（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（８mg、０．００８mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０の勾配）により精製した。所望の生成物を、明赤色の固体（３３mg、４０％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５３６．０（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１１３】
実施例３０Ａ６６
５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例３０Ａ６５の工程２の一般的方法に従って、標記化合物ＭＳ：ｍ／ｅ＝５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド及びモルホリンから調製した。
【０１１４】
実施例３０Ａ６７
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド（実施例３０Ａ６６、工程１）（８０mg、０．１５５mmol）及びフェニルボロン酸（２７mg、０．２２mmol）を、２M炭酸ナトリウム０．４ml及び１，２−ジメトキシエタン１．６mlにアルゴン下で溶解した。トリフェニルホスフィン（１６mg、０．０６２mmol）及びＰｄ（ＩＩ）アセタート（７mg、０．０３mmol）を加え、混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、水で、及びジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０勾配）により精製した。所望の化合物を、褐色の固体（３６mg、４５％）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１１５】
実施例３１
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｂtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
工程１．
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（０．００５ｇ、２７６mmol）を、脱イオン化された水４５０ml中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を、水で濡らしたスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を仕込んだ高圧オートクレーブに移した。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に、水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃まで４８時間加熱した。その時点で、オートクレーブを冷却し、脱気し、スポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を、窒素下でさらに仕込んだ。オートクレーブを、窒素で再度フラッシュし、次に１１５barまで加圧し、撹拌しながら容器を１３０℃に加熱した（最大圧力１３０barsを観測した）。水素化を１３０℃で５日間続けた。次に、オートクレーブを冷却し、脱気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤で濾過して、触媒を除去した。溶媒の除去後、粗生成物を得た。中間体を、精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１６】
工程２
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸溶液（７４ｇ、４７６mmol）を、２５％ＨＣｌでｐＨ５になるまで調整した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を、６．５Nエタノール性ＨＣｌ溶液１４６mlに懸濁し、混合物にエタノール０．６Ｌを加えた。混合物を４時間還流した後、冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物を、エタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を、白色の固体として得、濾過して、減圧下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１１７】
中間体Ｇ
工程１
｛trans−４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（３．６３ｇ、１７mmol）の混合物を、ジクロロメタン（１１５ml）に溶解し、キノリン−４−カルボニルクロリド塩酸塩を加え（４．１８４ｇ、１８mmol）、続いて、トリエチルアミン（１１．３ml、８１mmol）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、得られた塩を、濾過により除去し、濾液を抽出した。有機層を、ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ、濃縮し、粗生成物３．８ｇを得た。ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１〜ＡｃＯＥｔを用いるフラッシュクロマトグラフィーに付した後、固体を得て、それをＥｔＯＡｃ及びｎ−ヘプタンで再結晶化して、標記化合物をピンク色の固体（２．７２ｇ、収率４２％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
工程２
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸
４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸エチルエステル塩酸塩（２．７ｇ、８mmol）を、水（６５ml）とＴＨＦ（１３０ml）の混合物中の水酸化リチウム一水和物（３．３３ｇ、７９mmol）と反応させ、混合物を５時間加熱還流した。混合物の２／３を蒸発させ、３７％ＨＣｌをｐＨ７になるまで加えた。次に、混合物を蒸発乾固し、水３０mlを加え、懸濁液を濾過し、固体（２．２ｇ、収率８８．６％）を得て、トルエンで再結晶化した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
中間体Ｈ
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−酢酸（７mmol）２．１９ｇを、ジクロロメタン１３００mlに加えた。次に、シュウ酸クロリド１．８ml（２１mmol）を加えた。懸濁液を３時間加熱還流し、次に濁った混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン５００ml中に取り、懸濁液としてナトリウムエチルチオラート（１．２８ｇ、２１mmol）を、ジメトキシエタン（２０ml）中のエタノチオール１．４５ml及び０℃のブチルリチウム１２．０７ml（トルエン中１．６M）から、室温で１時間撹拌することにより新たに調製した。反応混合物を、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３を加え、有機相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を乾燥させ、濃縮し、残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔを用いるクロマトグラフィーに付して、標記化合物を固体（１．９７ｇ、収率７８．９％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２０】
中間体Ｉ
キノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド
trans−｛４−［（キノリン−４−カルボニル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−チオ酢酸Ｓ−エチルエステル（１．８７ｇ、５mmol）を、アセトン／メチレンクロリド（４０／４０ml）に溶解し、混合物にモレキュラーシーブ０．８ｇを加え、溶液を０．５時間撹拌した。次に、１０％パラジウム担持活性炭０．５５８ｇ（１mmol）を加え、続いてトリエチル−シラン１．２５ml（８mmol）を加えた。反応物を、室温で１．５時間撹拌し、追加の１０％パラジウム担持活性炭０．５５８ｇ（１mmol）及びトリエチル−シラン１．２５ml（８mmol）を加え、撹拌をさらに１時間続けた。混合物を、セライトを通して濾過し、母液を濃縮し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：１〜ＡｃＯＥｔを用いるクロマトグラフィーに付した後、最終化合物１．１（３７．１mmol、収率７０．８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２１】
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（トリフルオロ−酢酸塩）（０．０２０ｇ、０．０６２mmol）を、１．２−ジクロロメタン（０．３００ml）に溶解し、キノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド（０．０２０ｇ、０．０６７mmol）を加えた。メタノール（０．２００ml）を混合物に加え、それを一晩撹拌した。ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．０２４、０．１１mmol）を、清澄な溶液に加え、それを室温で１０時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物をメタノールに取り、アセトニトリル／水で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成画分を、減圧下で蒸発させ、白色の固体０．０３ｇ（０．０６mmol、９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２２】
実施例３１の合成について記載された手順に従って、更なる誘導体を、それぞれキノリン−４−カルボン酸trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アミド、及び対応するフェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノン（市販品、当該技術に公知の方法によって、又は本発明に記載された方法によって得られる）から合成した。
【０１２３】
【表３】
2009526807.tif 000042
【０１２４】
実施例３６
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（中間体Ｆ、実施例１）（０．０３ｇ、０．０９mmol）を、ジクロロメタン（０．３００ml）に懸濁し、トリエチルアミン（０．０１ml、０．０９４mmol）を、続いてアセチルクロリド（０．０１０ml、０．０９４ml）を加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、ＤＭＦ（０．８ml）を加え、溶液を、アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）で溶離する逆相分取ＨＰＬＣで精製した。合わせた生成物画分を、減圧下で蒸発させ、オフホワイトの固体０．００８ｇ（０．０２mmol、２２．２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２５】
実施例３６の合成について記載された手順に従って、さらなる誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応する塩化アシルから合成した。これらは、実施例３６及び３７を含む。
【０１２６】
【表４】
2009526807.tif 000043
【０１２７】
実施例３８
trans−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１、中間体Ｆ）（０．０３ｇ、０．０９mmol）を、アセトニトリル（０．３００ml）に懸濁し、２，４−ジクロロフェニルイソシアナート（０．０１９ｇ、０．１mmol）を加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１／０〜９／１）で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を、減圧下で蒸発させ、白色の固体０．００１ｇ（０．０１９mmol、２１％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１２８】
実施例３８の合成について記載された手順に従って、さらなる誘導体を、それぞれtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応するイソシアナートから合成した。これらは、実施例３８〜４１を含む。
【０１２９】
【表５】
2009526807.tif 000044
【０１３０】
実施例４２
trans−１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１−メチル−ウレア
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１、中間体Ｆ）（０．０５ｇ、０．１mmol）を、アセトニトリル（１ml）に懸濁し、（４−クロロ−フェニル）メチルカルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（０．０３４ｇ、０．１mmol）（ジクロロメタン中の４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン及びクロロギ酸４−ニトロフェニルから、トリエチルアミンで、室温にて撹拌して調製した）を加え、続いてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ml、０．２mmol）を加え、混合物を、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、７５℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１／０〜９／１）で溶離するクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物画分を、減圧下で蒸発させ、白色の固体０．０２ｇ（０．０４mmol、４０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３１】
【表６】
2009526807.tif 000045
【０１３２】
実施例４２Ａ１
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１、中間体Ｆ）（８０mg、０．２４mmol）を、ジクロロメタン１．５mlに溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３３ml、１．９３mmol）を加えた。トリホスゲン（７９mg、０．２７mmol）を注意深く加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。インドリン（３２mg、０．２７mmol）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール１００：０→９０：１０の勾配）により精製した。所望の化合物を、白色の固体（５１mg、４４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例４２Ａ１の合成について記載された手順に従って、更なる誘導体を、それぞれtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（実施例１、中間体Ｆ）及び対応するアミンから合成した。これらは、実施例４２Ａ２〜４２Ａ７を含む。
【０１３４】
【表７】
2009526807.tif 000046
【０１３５】
実施例４３
Ｎ−｛（trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
中間体Ｋ
trans−２−［tert−ブトキシカルボニルアミノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
２−ホルミル−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（８８〜９０％ trans異性体）（２．９ｇ、２０．４mmol）を、メタノールに溶解し、tert−ブチルカルバマート２．４ｇ（２０．４９mmol）を、続いて水（４０ml）中のナトリウムｐ−トルエンスルフィネートを加えた。室温で撹拌した後、ギ酸５ml（１３２．５mmol）を加え、生成物が沈殿するまで、混合物を７０分間撹拌した。固体を濾過し、水及びヘプタンで洗浄し、高真空下で乾燥させ、標記化合物３．６ｇ．（収率４４．５％）（trans異性体のみ）を、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３６】
中間体Ｌ
trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
水素化ホウ素ナトリウム（２．３ｇ、５８．５５mol）を、テトラヒドロフラン（１５０ml）に懸濁し、水４mlを加えた。trans−２−［tert−ブトキシカルボニルアミノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（１３．３ｇ、３３．４６mmol）を少量ずつ（０．８ｇずつ）加え、温度を１８〜３０℃に保持した。１．５時間後、水（４ml）及び水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ（１０．１５mmol）を再度加えた。得られた混合物を、２M塩化アンモニウム（３００ml）及び１M Ｋ２ＣＯ３ １００mlでクエンチし、撹拌を０．５時間続けた。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（３００ml）で抽出し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮乾固し、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（９／１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物７．５ｇ（収率９２．１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３７】
中間体Ｍ
trans−（２−ホルミル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（５ml）中のtrans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル溶液（０．３２０ｇ、１．３mmol）に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１．２M溶液（１．８６ml、２．２mmol）を、−７８℃で加えた。ＴＬＣが０．５時間後に反応の完了を示すまで、混合物を−７８℃で撹拌した。酒石酸ナトリウムの飽和溶液を加え、水をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２００．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１３８】
中間体Ｎ
｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１、２ジクロロエタン（２ml）中の４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０．３００ｇ、１．２mmol）とtrans−（２−ホルミル−シクロプロピルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．２９４ｇ、１．２mmol）の混合物を、室温で４時間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシ水素化ホウ素（０．４７０ｇ、２．２mmol）を加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、得られた溶液を１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１−９：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮し、白色の固体０．２８８ｇ（０．７４mmol、収率６０％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
［１−（trans−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２８８ｇ（０．７４mmol）を、ジクロロメタン（５ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７５７ml、６．６mmol）を０℃で加え、混合物を、室温で一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３を、ｐＨ９になるまでゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、白色の固体０．３０８ｇ（０．７６mmol、１００％）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４０】
Ｎ−｛（trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（０．０１５ｇ、０．０７４mmol）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（０．０２４ｇ、０．０７４mmol）、及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４ml、０．２２４mmol）を、ＤＭＦ ０．３ml中で、室温で０．５時間撹拌し、［１−（trans−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩（０．０３０ｇ、０．０７４mmol）を加えた。混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、残留物を、ジクロロメタン及びメタノール（９：１）を用いるクロマトグラフィーで精製した。合わせた生成物を、減圧下で蒸発させ、明褐色の固体０．０２ｇ（０．０４mmol、５６．６％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
実施例４３の合成について記載された手順に従って、さらなるアミド誘導体を、［１−（trans−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（トリフルオロ酢酸塩）及び各市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例４３〜実施例４５を含む。
【０１４２】
【表８】
2009526807.tif 000047
【０１４３】
実施例４６１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ウレア
実施例２１に記載された手順に従って、標記化合物を、アセトニトリル中の［１−（trans−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩及び４−クロロフェニルイソシアナートから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４４】
【表９】
2009526807.tif 000048
【０１４５】
実施例４７
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド
中間体Ｐ
trans−２−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
trans−シクロブタン−１，２−カルボン酸ジメチルエステル（２４．６ｇ、１４２．９mmol）を、メタノール３１０mlに溶解し、温度を０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１２．７ｇ、３２２mmol）を５つの部分にわけてそれぞれ４０分間かけて加えた。最終添加後、混合物を２時間撹拌した。塩化アンモニウムの２M水溶液（５００ml）及び硫酸２M（７６ml）を、ｐＨ７になるまで加えた。水相を、ジクロロメタン１５０mlで３回抽出し、有機層を、ジクロロメタンとＴＢＭＥ（４＋１）の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１５．３ｇを無色の液体（１０６mmol、収率７４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６７．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１４６】
中間体Ｑ
trans−２−ホルミル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
シュウ酸クロリド（９．２ml、１０６．５mmol）を、ジクロロメタン（２５０ml）に−７８℃で溶解させ、ジクロロメタン２０ml中のジメチルスルホキシド（１５．５ml、２１８mmol）を加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、trans−２−ヒドロキシメチル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１４ｇ、９５．１７mmol）を、ジクロロメタン７８mlに加え、１０分間後、トリエチルアミン（６７ml、４７９mmol）を加え、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。ジクロロメタン１５０mlを加え、水２００mlを加え、水相をジクロロメタン２００mlで抽出し、合わせた有機相を、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（４＋１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１１．１ｇ，（７８mmol、収率８２％）を無色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６５．２（Ｍ＋Ｎａ＋）
【０１４７】
中間体Ｒ
trans−２−［tert−ブトキシカルボニルアミノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
trans−２−［tert−ブトキシカルボニルアミノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体Ｋ、実施例４３）の合成に従って、標記化合物を、trans−２−ホルミル−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１１．１ｇ、７３．４mmol）、tert−ブチルカルバマート（１２．４ｇ、１０５．８mmol）、水中のｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（１９．１ｇ、１０４．６mmol）、及びギ酸（２４ml、６３６．１mol）から調製し、２９．１７ｇ、（７３．４mmol、収率８４．３％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）
中間体Ｓ
trans−（２−ヒドロキシメチル−シクロブチルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
工程１
trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル
trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体Ｌ、実施例４３）の合成に従って、標記化合物を、trans−２−［tert−ブトキシカルボニルアミノ−（トルエン−４−スルホニル）−メチル］−シクロブタンカルボン酸メチルエステル（１７．７ｇ、４４．５３mmol）、及び水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、８３．７４mmol）から調製し、８．２ｇ（３３．７mmol、収率７３．４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
工程２
trans−（２−ヒドロキシメチル−シクロブチルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
メタノール（２０ml）中のtrans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロブタンカルボン酸メチルエステル溶液（４．１ｇ、１６．８mmol）に、水素化ホウ素ナトリウム（１．３ｇ、３３．６mmol）を、０℃で少量ずつ加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、メタノールを減圧下で除去し、水をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮し、標記化合物２．８ｇ（１６．８mmol、収率８０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１４９】
中間体Ｔ
メタンスルホン酸trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロブチルメチルエステル
trans−（２−ヒドロキシメチル−シクロブチルメチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１ｇ、４．６mmol）を、ジクロロメタン１０mlに０℃で溶解し、メタノスルフォニルクロリド（０．５８５ｇ、４．６mmol）を加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ml、７mmol）を加えた。混合物を、０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの水溶液を加え、水相をジクロロメタン２００mlで抽出し、合わせた有機相を、ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ（１／１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物１．２７ｇ（４．４mmol、収率９４．５％）を明黄色の液体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
中間体Ｎ
trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
アセトニトリル（４ml）中の４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン（０．５００ｇ、２．０mmol）、メタンスルホン酸trans−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−シクロブチルメチルエステル（０．６６２ｇ、２．２mmol）、及びトリエチルアミン（０．７１ml、５mol）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、ジクロロメタン１０mlで抽出し、ジクロロメタン−メタノール（９：１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮し、明褐色の固体０．７５９ｇ（１．９mmol、収率９１．５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
［１−（trans−２−アミノメチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
［１−（trans−２−アミノメチル−シクロプロピルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩（実施例４３より）の合成に従って、標記化合物を、trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例４７
Ｎ−｛（trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−｛（trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド（実施例４３）の合成に記載された手順に従って、標記化合物を、［１−（trans−２−アミノメチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩、及び３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から調製した。（ｍ／ｅ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５３】
さらにアミド誘導体を、［１−（trans−２−アミノメチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、及び表Ｃに記載の各市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例４７〜実施例４８を含む。
【０１５４】
【表１０】
2009526807.tif 000049
【０１５５】
実施例４９
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−ウレア
実施例３８に記載された手順に従って、標記化合物を、アセトニトリル中の１−（trans−２−アミノメチル−シクロブチルメチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩、及び４−クロロフェニルイソシアナートから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１５６】
【表１１】
2009526807.tif 000050
【０１５７】
実施例５０
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
中間体ＡＡ
４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（１．５ｇ、６．１６mmol）を、アセトニトリル（３０ml）に懸濁し、トリエチルアミン（０．９４０ml、６．８mmol）、ジメチルアミノピリジン（０．１５０ｇ、１．２mmol）、及びジ−tert．−ブチル−ジカルボナート（１．６ｇ、７．４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、１M ＨＣｌ溶液（２０ml）を加え、水を酢酸エチル（１００ml）で抽出し、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（１：１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮し、白色の固体１．８７ｇ（６．０８mmol、収率９９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
中間体ＡＢ
４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ０．５ml中の４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、ｔＢｕＯＨ ０．５ml、ｔＢｕＯＫ（０．１０９mg、０．６５１mmol）、及びＤＭＦ ２mlを含む溶液に０℃で加えた。０℃で２０分撹拌した後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．２４６ｇ、０．７８１mmol）を少量ずつ加えた。反応物を、０℃で４５分間撹拌し、ｔＢｕＯＫ（０．５５ｇ、０．３３mmol）を０℃で加え、１０分後、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１２３ｇ、０．３９０mmol）を加えた。ｔＢｕＯＫ（０．５５ｇ、０．３３mmol）及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（０．１２３ｇ、０．３９０mmol）の添加を、それぞれ０．５時間かけてさらに２回繰り返した。最後の添加の１時間後、反応物を、水４mlでクエンチし、ＤＭＦを減圧下で除去した。水を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物画分を濃縮して、黄色の油状物０．１２２ｇ（０．３７５mmol、収率５８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
中間体Ｄ
４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン
４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（０．１２２ｇ、０．３７５mmol）を、ジクロロメタン（２ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２５８ml、３．３７mmol）を０℃で加えた。ＮａＨＣＯ３水溶液を、ｐＨ９になるまでゆっくりと加え、混合物を、ジクロロメタン及び酢酸エチルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、白色の固体（０．mmol、１００％）を得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
中間体Ｅ
trans−４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１，２ジクロロエタン中のtrans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ、実施例１）のトリアセトキシ水素化ホウ素を用いる合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６１】
中間体Ｆ
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−４（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及び３−メトキシ−プロピオン酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
さらにアミド誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、及び表Ｄに記載の各市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する、逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得、これらは実施例５０〜実施例５３を含む。
【０１６４】
【表１２】
2009526807.tif 000051
【０１６５】
実施例５４
１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア
実施例３８に記載された手順に従って、標記化合物を、アセトニトリル中のtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び４−クロロフェニルイソシアナートから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．３（Ｍ＋）。
【０１６６】
実施例５４の合成について記載された手順に従って、さらにウレア誘導体を、｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−フルオロ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び各市販のイソシアナートから合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各ウレアを得て、これらは実施例５４〜実施例５５を含む。
【０１６７】
【表１３】
2009526807.tif 000052
【０１６８】
実施例５６
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｗ
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（３ｇ、１２．３mmol）を、アセトニトリル（６０ml）に懸濁し、トリエチルアミン（４．２９ml、３１mmol）、臭化ベンジル（１．６１ml、１４mmol）、及びヨウ化ナトリウム（２．８ｇ、１８mol）を加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、冷却後、混合物を濾過し、水を加え、水相を、ジクロロメタン１００mlで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／０．５）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物３．６ｇ（１２mmol、収率９９％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
中間体Ｘ
（１−ベンジル−４−ブロモ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（２ｇ、６．７３mmol）を、クロロホルム５００mlに溶解し、ブロモ（２．１４ｇ、１３．４mmol）を加え、混合物を１時間還流し、一晩撹拌した。冷めたら混合物を濾過し、標記化合物１．４ｇ（３．８３mol、３．８mmol）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．１（Ｍ＋）。
【０１７０】
中間体Ｙ
６−ベンジル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン
（１−ベンジル−４−ブロモ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（１ｇ、２．６６mmol）を、メタノール（１１ml）に溶解し、ナトリウム（０．３００ｇ、１３．０４mmol）を加え、混合物を２時間還流した。水を加え、メタノールを減圧下で濃縮し、水相を酢酸エチル（５０ml）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物０．６４４ｇ（２mmol、収率７５％）を黄色の油状物として得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７１】
中間体Ｚ
（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
６−ベンジル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２−メトキシ−１−オキサ−６−アザ−スピロ［２．５］オクタン（０．６００ｇ、１．８３mmol）を、エーテル（６ml）に溶解し、ＨＣｌ水溶液０．６ml（３７％）を加え、反応混合物を室温で撹拌した。０．５時間後、反応が完了し、水を加え、生成物が沈殿した。混合物を濾過し、固体をエタノール／エーテルから再結晶化して、標記化合物を白色の固体（０．５５０ｇ、１．７６mmol、９６％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
中間体Ｄ
（４−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノン
（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン（０．５５０ｇ、１．７６mmol）を、パラジウム担持炭０．０６５ｇ（０．６１mmol）を用いて、酢酸エチル４ml及びメタノール２ml中で水素化し、減圧下で触媒を濾過し、溶媒を除去した後、標記化合物０．３９２ｇ（１．７６mmol、収率１００％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
中間体Ｅ
（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
１、２ジクロロエタン中の（４−｛２−trans−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ、実施例１）のトリアセトキシ水素化ホウ素を用いる合成について記載された手順に従って、標記化合物を、（（４−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−メタノン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
中間体Ｆ
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
Ｎ−trans−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、ＤＭＦ中のtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及びキノリン−４−カルボン酸から、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
さらにアミド誘導体を、｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び各市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得、これらは実施例５６〜実施例５７を含む。
【０１７７】
【表１４】
2009526807.tif 000053
【０１７８】
実施例５７Ａ１
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
中間体Ｄ
（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
工程１
Ｎ−Ｂｏｃ−４−メチル−４−ピペリジンカルボン酸（４ｇ、１６mol）、４−フルオロベンゼンボロン酸（２．７ｇ、２０mol）、ピバル酸無水物（４．６ｇ、２５mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１１１ｇ、０．４mol）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３１９ｇ、０．１mol）、及び水（０．７ml、４１mmol）を、テトラヒドロフラン２０ml中で一緒に混合し、混合物を６０℃で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（４：１）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．２１６ｇ（５％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸との化合物
標記化合物を、ジクロロメタン５ml中の（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン（０．２１５ｇ、０．６mmol）及びトリフルオロ酢酸（１．４ml、６mmol）から合成し、黄色の固体０．３２８ｇを得て、これを精製せずに次の工程に使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
工程２
（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、（４−フルオロ−フェニル）−（４−メチル−ピペリジン−４−イル）−メタノン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
中間体Ｆ
｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−メチル−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３６の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−４−メチル−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応するアセチルクロリドから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８３】
実施例５８
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
中間体Ｅ
trans−（４−｛２−［４−（２，４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−（２，４−フルオロベンゾイル）ピペリジン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８４】
中間体Ｆ
｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸との化合物
｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−（４−｛２−［４−（２，４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド
｛４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５８、中間体Ｆ）及び３−メトキシ−プロピオン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８６】
実施例５８の合成について記載された手順に従って、さらに誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５８、中間体Ｆ）及び対応する酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する、逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例５８〜実施例６３Ａ１８を含む。
【０１８７】
【表１５】
2009526807.tif 000054
2009526807.tif 000055
2009526807.tif 000056
2009526807.tif 000057
【０１８８】
実施例６４
trans−１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア
実施例３８の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、アセトニトリル中のtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５８、中間体Ｆ）及び４−クロロフェニルイソシアナートからさらに合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８９】
実施例６４の合成について記載された手順に従って、さらにウレア誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５８、中間体Ｆ）及び対応する市販イソシアナートから合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各ウレアを得て、これらは実施例６４〜実施例６５を含む。
【０１９０】
【表１６】
2009526807.tif 000058
【０１９１】
実施例４２Ａ１の合成について記載された手順に従って、さらに誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン（実施例５８、中間体Ｆ）及び対応するアミンから合成した。これらは実施例６５Ａ１〜６５Ａ４を含む。
【０１９２】
【表１７】
2009526807.tif 000059
【０１９３】
実施例６５Ａ５
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
実施例１に従って、標記化合物を、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン及びキノリン−４−カルボン酸から調製して、白色の固体を得た。（ｍ／ｅ）：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
さらにアミド誘導体を、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−メタノン及び各酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例６５Ａ５〜実施例６５Ａ１７を含む。
【０１９５】
【表１８】
2009526807.tif 000060
2009526807.tif 000061
【０１９６】
実施例６５Ａ１８
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１
１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
２−クロロ−４−フルオロ−１−ヨードベンゾール（５ｇ、１９mmol）を、ＴＨＦ（３ml）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド（ＴＨＦ中２M）を−１０℃で滴下し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。１−アセチル−イソニペコトイルクロリド（３．３ｇ、１８mmol）を−１０℃で加え、ＴＨＦ（２ml）に溶解し、混合物を、−１０℃に１０分間、及び０℃に４時間撹拌した。水を加え、反応物をジクロロメタンで抽出した。ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２：１）を用いるクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を清澄な橙色の液体（１．８ｇ、収率３３％）として得た。（ｍ／ｅ）：２８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
工程２
（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン；塩酸塩
１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（１．８ｇ、６．５mmol）を、６N ＨＣｌ（１７ml）に溶解し、水１７mlを加えた。混合物を、還流下で一晩撹拌した。ジエチルエーテル（２０ml）を加え、反応物を抽出した。有機相を廃棄し、水に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％）をｐＨ１１になるまで加え、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を除去し、標記化合物１．１ｇ、５mmol（収率６６％）を得た。（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９８】
中間体Ｅ及びＦ
trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノン
実施例１で記載された工程に従って、標記化合物を、（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製し、続いてトリフルオロ酢酸で処理して、Ｂｏｃ保護基を除去した。（ｍ／ｅ）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９９】
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例１に記載したように、標記化合物を、ＤＭＦ中のtrans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノン、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン及び２−ベンジルオキシ酢酸から調製した。（ｍ／ｅ）：５１５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例６５Ａ１８の合成について記載された手順に従って、さらに誘導体を、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノン及び対応する酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例６５Ａ１８〜実施例６５Ａ２８を含む。
【０２０１】
【表１９】
2009526807.tif 000062
2009526807.tif 000063
【０２０２】
実施例６５Ａ２９
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３６に記載したように、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノン及びアセチルクロリドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例６６
４−エトキシ−Ｎ｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ベンズアミド
中間体ＡＣ
｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（０．５ｇ、２．０１mmol）を、アセトニトリル（５ml）に懸濁し、４−（Ｂｏｃ−アミノ）ブチルブロミド（０．５６９ｇ、２．０１mmol）及びヨウ化ナトリウム（０．４６１ｇ、３．０２mmol）を加え、混合物を、８０℃で一晩撹拌した。水を加え、水相をジクロロメタン３０mlで抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジクロロメタン／メタノール（９５／０．５）を用いるシリカのカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物０．８３０ｇ、（２．１mmol、収率１００％）を、褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０４】
中間体ＡＤ
［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
４−エトキシ−Ｎ−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ベンズアミド
｛４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び４−エトキシ安息香酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例６６の合成について記載された手順に従って、さらにアミド誘導体を、［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び対応する市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例６６〜実施例６８を含む。
【０２０７】
【表２０】
2009526807.tif 000064
【０２０８】
実施例６９
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−ウレア
実施例３８に記載された手順に従って、標記化合物を、アセトニトリル中のtrans−［１−（４−アミノ−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び４−クロロフェニルイソシアナートから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３２．０５（Ｍ＋）。
【０２０９】
実施例５９の合成について記載された手順に従って、さらにウレアを、対応する市販のイソシアナートを用いて合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各ウレアを得た。
【０２１０】
【表２１】
2009526807.tif 000065
【０２１１】
実施例７１
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
中間体Ｅ
trans−（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｅ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）］ピペリジン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
中間体Ｆ
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩
｛１−trans−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン、トリフルオロ酢酸塩（中間体Ｆ、実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
｛４−クロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド（実施例１）の合成について記載された手順に従って、標記化合物を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及びキノリン−４−カルボン酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて合成した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１４】
さらにアミド誘導体を、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−フェニル）−メタノン；トリフルオロ−酢酸塩及び各市販の酸から合成した。アセトニトリル／水（０．０５％ Ｅｔ３Ｎ）から形成される勾配で溶離する逆相カラム用材料の分取ＨＰＬＣで、精製を実施した。生成物画分を蒸発させて、各アミドを得て、これらは実施例７１〜実施例７２を含む。
【０２１５】
【表２２】
2009526807.tif 000066
【０２１６】
実施例７３
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
工程１
１−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
１−アセチルイソニペコトイルクロリド（８ｇ、４２mmol）を、ジクロロベンゼンに溶解し、塩化アルミニウム（１１．２ｇｒ、８９４mmol）を少量ずつ加えた。反応の完了後、混合物を９０℃で４時間還流した。混合物に氷／水を加え、それをジクロロメタンで抽出した。ヘプタンからＥｔＯＡｃへのクロマトグラフィーに付した後、生成物を、黄色の油状物（６．３ｇ、５０％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
工程２
（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
実施例６５Ａ１８に記載したように、アセチル保護基の除去を、６N ＨＣｌで還流して行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１に記載したように、標記化合物を、（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。（ｍ／ｅ）：４８３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
中間体Ｆ
trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン
実施例１に記載したように、標記化合物を、trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。（ｍ／ｅ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２０】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
実施例１に記載したように、標記化合物を、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，４−ジクロロ−フェニル）−メタノン及び４−モルホリノ安息香酸から、ＤＭＦ中の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート及びＮ−エチルジイソプロピルアミンを用いて調製した。（ｍ／ｅ）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
実施例７４
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３６に記載したように、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２、４−ジクロロ−フェニル）−メタノン及びアセチルクロリドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
実施例７５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
１−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン
実施例６５Ａ１８に記載したように、標記化合物を、２、５ジクロロ１−ヨードベンゾイル、イソプロピルマグネシウムクロリド−リチウムクロリド（ＴＨＦ中２M）及び１−アセチル−イソニペコトイルクロリドから調製した。（ｍ／ｅ）：３０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２３】
（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン
実施例６５Ａ１８に記載したように、アセチル保護基の除去を、６N ＨＣｌで還流して行った。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２４】
中間体Ｅ
trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
実施例１に記載したように、標記化合物を、（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル−メタノン及びtrans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから調製した。（ｍ／ｅ）：４８３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
中間体Ｆ
trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２，５−ジクロロ−フェニル）−メタノン
実施例１に記載したように、標記化合物を、trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル及びトリフルオロ酢酸から調製した。（ｍ／ｅ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２６】
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３６に記載したように、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２、４−ジクロロ−フェニル）−メタノン及びアセチルクロリドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例７６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
実施例３６に記載したように、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−メタノン（実施例６５Ａ１８について記載したようにtrans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−メタノンとして調製された）及びアセチルクロリドから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
還元的アミノ化のための一般手順Ａ．１
１，２−ジクロロエタン（約０．２M）中のアミン塩酸塩（１．０当量）とアルデヒド（１．１当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．５当量）を加え、反応物をＴＬＣ及びＭＳにより監視した。完了後、飽和ＮＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２２９】
還元的アミノ化のための一般手順Ａ．２
１，２−ジクロロエタン中（約０．２M）のアミン塩酸塩（１．０当量）、アルデヒド（１．１当量）及びＡｃＯＨ（２．０当量）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．５当量）を加え、反応物をＴＬＣ及びＭＳにより監視した。完了後、飽和ＮＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３０】
Ｂｏｃ開裂のための一般手順Ｂ．１
ＥｔＯＡｃ中のＢｏｃ保護アミン（１．０当量）、ＭｅＯＨ（１０当量）及び４．６M ＨＣｌ（１５当量）の混合物を、出発物質がＴＬＣ及びＭＳにより検出されなくなるまで撹拌した。固体生成物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させた。
【０２３１】
Ｂｏｃ開裂のための一般手順Ｂ．２
ＣＨ２Ｃｌ２（約０．２M）中のＢｏｃ保護アミンの溶液（１．０当量）に、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌの飽和溶液（ＣＨ２Ｃｌ２の１／２量）を加えた。混合物を、出発物質がＴＬＣ及びＭＳにより検出されなくなるまで撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加えることにより、生成物を沈殿させ、濾過により回収し、さらなるＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２３２】
アミド形成のための一般手順Ｃ
ＤＭＦ（約０．１M）中の酸（１．１当量）の溶液をＮ２下で撹拌し、ＴＢＴＵ（１．１当量）及びＥｔ３Ｎ（３．１当量）を加えた。室温で１時間撹拌した後、アミン塩酸塩（１．０当量）を加えた。撹拌を続け、反応をＴＬＣ及びＭＳにより監視した。完了後、飽和ＮＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３３】
一般手順Ｄ
Ｈｅｘ中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液（１．１当量）を、不活性雰囲気下のＴＨＦ（０．１M）中のチオフェン（１．１当量）の溶液に、−７８℃で滴下した。−７８℃で２時間撹拌した後、少量のＴＨＦ中に溶解した４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０当量）を加えた。撹拌を、−７８℃で２．５時間続け、次に、反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【０２３４】
アルコール類をケトン類へＭｎＯ２酸化するための一般手順Ｅ．１
ＭｎＯ２（２０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．１M）中のアルコール溶液（１．０当量）に加えた。得られた混合物を、３０℃で一晩撹拌した。Dicaliteで濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３５】
アルコール類をケトン類へＴＰＡＰ酸化するための一般手順Ｅ．２
アルコール（１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．２５M）に溶解し、粉末４Åモレキュラーシーブ（５００mg／mmol）及びＮＭＯを加え、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．０５当量）を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次に、Ｎａ２ＳＯ３の１M水溶液、ブライン及び最後にＣｕＳＯ４の１M水溶液で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４又はＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得て、それをフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【０２３６】
実施例７７
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
工程１
｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
手順Ａ．２により、４−ベンゾイルピペリジン塩酸塩（２００mg）及び［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ、２３５mg）から。収量：１８１mg（４９％）。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３７】
工程２
｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル−メタノンジヒドロクロリド
手順Ｂ．１により、｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７２mg）から。収量：１４８mg（９２％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３８】
工程３
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
手順Ｃにより、｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−フェニル−メタノンジヒドロクロリド（１３８mg）及び酢酸（２３mg）から。収量：８５mg（６６％）。白色の固体。３５７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
実施例７８
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
工程１
（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
手順Ａ．１により、（４−クロロフェニル）（４−ピペリジル）メタノン塩酸塩（１００mg）及び［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ、１０２mg）から。収量：１２８mg（７４％）。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４０】
工程２
｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノンジヒドロクロリド
手順Ｂ．２により、（４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから。収量：１００mg（８４％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４１】
工程３
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−クロロ−フェニル）−メタノンジヒドロクロリド（１００mg）及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から。収量：５６mg（４０％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
実施例７９及び８０
実施例７９及び８０を、実施例７８と同様に調製した：
【０２４３】
【表２３】
2009526807.tif 000067
【０２４４】
中間体ＡＧ
Ｎ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＡＥ（trans−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１０．０ｇ、４５mmol、中間体Ｂ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ml）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ及びＡｃＣｌ（３．８９ｇ、５０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を蒸発させ、白色の固体８．４２ｇ（８２％、３７mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４５】
ＡＦ  Ｎ−［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＬｉＡｌＨ４（２．１０ｇ、５５mmol）及びＴＨＦ（１５０ml）を、乾燥したフラスコの中に入れた。この混合物を０℃まで冷却した後、少量のＴＨＦ中の（trans−４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルの溶液（８．４２ｇ、３７mmol）を滴下した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５．６ml）、１N ＮａＯＨ（３ｘ５．６ml）及びさらなるＨ２Ｏ（５．６ml）で注意深く中和した。得られた混合物を、一晩撹拌した後、固体を濾別した。溶媒を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、明褐色の固体５．２５ｇ（７６％、２８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６．４（［Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
ＡＧ  Ｎ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）中のＤＭＳＯ（３．６８ｇ、４７mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の塩化オキサリルの撹拌した溶液（２．９ｇ、２３mmol）に−７８℃で加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）中のＮ−［trans−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミドの溶液（２．１８ｇ、１２mmol）を加え、続いて２時間後、Ｅｔ３Ｎ（７．１４ｇ、７１mmol）を加えた。混合物を室温になるにまかせ、次にＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）に付して、明褐色の固体１．７５ｇ（８１％、９．５mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４７】
実施例８１
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１
４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｄにより、チオフェン（１３０mg）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）から。収量：１６７mg（４０％）。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
工程２
４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｅ．１により、４−（ヒドロキシ−チオフェン−２−イル−メチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２７mg）から。収量：１１７mg（９３％）。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４９】
工程３
ピペリジン−４−イル−チオフェン−２−イル−メタノン塩酸塩
手順Ｂ．２により、４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１１５mg）から。収量：７４mg（８２％）。黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５０】
工程４
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
ピペリジン−４−イル−チオフェン−２−イル−メタノン塩酸塩（７４mg）及びＮ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（６４mg、中間体ＡＧ）から。収量：７５mg（６５％）。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例８２
（Ｒ，Ｓ）−クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
工程１
４−［（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｄにより、３−クロロチオフェン（６１２mg）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．００ｇ）から。収量：４２０mg（２７％）
黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５２】
工程２
４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｅ．２により、４−［（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４２０mg）から。収量：２５５mg（６１％）。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５３】
工程３
（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
手順Ｂ．２により、４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２５５mg）から。収量：１７８mg（８６％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
工程４
（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
手順Ａ．１により、（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１００mg）及び［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ、９１mg）から。収量：８５mg（５０％）。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５５】
工程５
｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノンジヒドロクロリド
手順Ｂ．２により、（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８５mg）から。収量：６０mg（７５％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５６】
工程６
（Ｒ，Ｓ）−クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
手順Ｃにより、｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノンジヒドロクロリド（３０mg）及び（Ｒ，Ｓ）−クロマンカルボン酸から。収量：１mg（２．７％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例８３
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
手順Ａ．１により、（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（７８mg）及びＮ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（５４mg、中間体ＡＧ）から。収量：５２mg（４５％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５８】
実施例８４
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１
４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｄにより、２−クロロチオフェン（１８３mg）及び４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（３００mg）から。収量：１８０mg（３８％）。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５９】
工程２
４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｅ．１により、４−［（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２０mg）から。収量：１８mg（９０％）。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６０】
工程３
（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン  塩酸塩
手順Ｂ．２により、４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１２mg）から。収量：１０mg（１００％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６１】
工程４
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
手順Ａ．１により、（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１０mg）及びＮ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（７mg、中間体ＡＧ）から。収量：９mg（５９％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６２】
実施例８５
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
工程１
（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
手順Ａ．２により、（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（５８５mg）及び［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ、５３０mg）から。収量：５１３mg（５１％）。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
工程２
｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノンジヒドロクロリド
手順Ｂ．１により、（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．１４ｇ）から。収量：９７０mg（９１％）。明灰色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６４】
工程３
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
手順Ｃにより、｛１−［２−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノンジヒドロクロリド（１００mg）及びベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４５mg）から。収量：６２mg（５２％）。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６５】
実施例８６
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
工程１
４−［（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
Ｈｅｘ中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液（３．７１ml、５．９mmol）を、アルゴン下、ＴＨＦ（１５ml）中の冷却された（−７８℃）チオフェン溶液（５００mg、５．９mmol）に加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ml）中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンイミドの溶液（１．８７ｇ、５．９mmol）を加えた。−７８℃で１０分間撹拌を続けた後、温度を１５分間かけて０℃までゆっくりと上昇させた。固体の沈殿物が形成された。混合物を−７８℃に冷却し、Ｈｅｘ中のｎ−ＢｕＬｉの１．６M溶液（３．７１ml、０．５９ml）を加えた。次にそれを１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ml）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８３６mg、３．９mmol）を加えた。−７８℃で３０分間撹拌した後、溶液を室温にゆっくりと温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ml）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ml）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ml）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１００ml）及びブライン（１００ml）で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）及び溶媒を蒸発させた後、粗生成物をクロマトグラフィー（アミノ改質シリカゲル、Ｈｅｐｔ〜ＥｔＯＡｃ）により精製して、褐色の油状物９７１mg（７９％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６６】
工程２
４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
手順Ｅ．２により、４−［（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−ヒドロキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９６８mg）から。反応混合物にＭｅＣＮ（０．６ml）を加えた。収量：５７７mg（６０％）。明褐色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３６．４（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０２６７】
工程３
（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩
手順Ｂ．１により、４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５１mg）から。収量：２０mg（４９％）。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６８】
工程４
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
手順Ａ．２により、（５−フルオロ−チオフェン−２−イル）−ピペリジン−４−イル−メタノン塩酸塩（１７mg）及びＮ−［trans−４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−アセトアミド（２０mg、中間体ＡＧ）から。収量：１９mｇ（７３％）。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６９】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
【０２７０】
【表２４】
2009526807.tif 000068
【０２７１】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２７２】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分                                          １カプセルあたり
式（Ｉ）の化合物                                ２５．０mg
乳糖                                          １５０．０mg
トウモロコシデンプン                            ２０．０mg
タルク                                            ５．０mg
【０２７３】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２７４】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                                  ３．０mg
ゼラチン                                      １５０．０mg
フェノール                                        ４．７mg
炭酸ナトリウム                                    最終ｐＨ７を得るため
注射用水                                          全量を１．０mlにする量
【０２７５】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                                  ５．０mg
黄ろう                                            ８．０mg
硬化大豆油                                        ８．０mg
部分的硬化植物油                                ３４．０mg
大豆油                                        １１０．０mg
カプセル内容物の重量                          １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                                        ７５．０mg
グリセロール８５％                              ３２．０mg
Karion 83                                         ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                                      ０．４mg
酸化鉄黄                                          １．１mg
【０２７６】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを、当該技術で使用される通常の手順に従って処理する。
【０２７７】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                                ５０．０mg
乳糖、微細粉末                              １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）           １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム            １４．０mg
ポリビニルピロリドン K 30                       １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                        １０．０mg
風味添加剤                                        １．０mg
【０２７８】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月10日(2008.10.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009526807.tif 000074
｛式中：
Ａは、場合により、シアノ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキルスルホニル、又はＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｐは、１、２、３又は４であり；
ｑは、１であり；
ｒは、０、１、２又は３であり；
Ｒ１は、アリールで置換されている、Ｃ２−６−アルケニルもしくはＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により、１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａは：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ヒドロキシ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、５員〜１０員ヘテロシクロアルキル、及び
ハロによるか又はＣ１−６−アルコキシにより置換されているアリール
からなる群より選択される１個、２個又は３個の置換基で置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、アリール又は５員〜１０員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
アリールオキシ、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｏ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
アリール、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキルもしくはオキソで置換されている）、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ
から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである｝
で示される化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ａが、場合により、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
ｎが、２、３又は４であり；
ｐが、１、２又は３であり；
ｑが、１であり；
ｒが、０又は１であり；
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルキル［場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルコキシ、又はアリール（場合によりハロで置換されている）で置換されている］であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロシクロアルキルであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールであるか、又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである）であり、
ここで、Ｒａが：
ハロ、
シアノ、
オキソ、
ハロベンゼンスルホニル、
Ｃ１−６−アルキル（場合により、ハロで置換されているアリールで置換されている）、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、５員〜６員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
５員〜６員ヘテロシクロアルキル、及び
５員〜６員ヘテロアリール（場合により、Ｃ１−６−アルキル又はオキソで置換されている）
から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ又はハロである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
請求項１記載の式（Ｉａ）：
【化２】
2009526807.tif 000075
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２と同義である］
で示される化合物。
【請求項４】
Ａが、場合により、ハロ又はＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されている、アリール又は５員〜６員ヘテロアリールであり；
Ｒ１が、アリールで置換されているＣ２−６−アルキニルであるか、又は場合により：
ハロ、
ヒドロキシ、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合によりアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合によりハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール、
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシ
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルであるか、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個又は３個の、Ｃ１−６−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルコキシ、オキソ、Ｃ１−６−ハロアルキル及びハロからなる群より選択される）であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されている４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（ここで、Ｒａは、１個、２個又は３個の、フェニル、フェノキシ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される）であるか、又は
場合により１個以上のＲａで置換されているアリール｛ここで、Ｒａは：
シアノ、
Ｃ１−６−アルキル（場合により５員〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されている）、
ハロ、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルコキシ［場合により、５員〜６員ヘテロアリール（これは、場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）で置換されている］、
５員〜１０員ヘテロアリール（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、
４員〜１０員ヘテロシクロアルキル（場合によりヒドロキシによるか、オキソによるか、又はＣ１−６−アルキルにより置換されている）、
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル、
ハロベンゼンスルホニル、
フェニル、及び
ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノからなる群より選択される｝であるか；又は
場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール｛ここで、Ｒａは：
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル［場合により、アリール（これはハロで置換されている）で置換されている］、
Ｃ１−６−アルコキシ、
オキソ、
Ｃ１−６−ハロアルコキシ、
Ｃ１−６−アルキルスルホニル、
５員〜６員ヘテロシクロアルキル（場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている）、及び
アリールからなる群より選択される｝であるか；又は
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂは、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃは、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールであり、そしてＲａは、ハロ、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される）であり；
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−６−アルキル又はハロである、
請求項３記載の式（Ｉａ）の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項６】
化合物が：
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−クロロ−２−メチル−キノリン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−クロロ−１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−メチル−ニコチンアミド；
［１，８］ナフチリジン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
３−メチル−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピラジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−メチル−イソオキサゾール−５−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−イソニコチンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−フェニル−ピリジン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−｛４−［２−（４−ベンゾイル−４−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
５−メタンスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
キノリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
クロマン−３−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項５記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、−ＮＲｂＲｃであり、Ｒｂが、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであり、そしてＲｃが、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルであるか、又は場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項８】
化合物が：
trans１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ｐ−トリル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１−メチル−ウレア；
trans−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−１，１−ジメチル−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；
trans１−（４−クロロ−フェニル）−３−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ウレア；及び
trans１−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−エトキシ−フェニル）−ウレア
からなる群より選択される、請求項７記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているアリールである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１０】
化合物が：
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメトキシ）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
４−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−アセチルアミノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル）−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピラゾール−１−イル−ベンズアミド；
２，４−ジクロロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−トリフルオロメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシ）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−３−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−フタラジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−４−ピリジン−２−イル−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−アゼチジン−１−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イルメチル−ベンズアミド；
４−tert−ブトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−ジメチルアミノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
４−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−チオモルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピペリジン−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
ビフェニル−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−シアノ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−ピロール−１−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド；及び
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項９記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されているＣ３−１０−シクロアルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１２】
化合物が：
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
アダマンタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−メチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メトキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｓ，４Ｒ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（１Ｒ，４Ｒ）−７，７−ジメチル−２−オキソ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−メチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
６−ヒドロキシ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−クロロ−シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロブタンカルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−トリフルオロメチル−シクロヘキサンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
２，２−ジフルオロ−シクロプロパンカルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
シクロプロパンカルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１１記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合により１個以上のＲａで置換されている５員〜１０員ヘテロシクロアルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１４】
化合物が：
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
３−フェノキシ−ピロリジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
モルホリン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
ピロリジン−１−カルボン酸（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド；及び
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸（trans−４−｛２−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミド
からなる群より選択される、請求項１３記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、場合により下記：
ハロ、
ヒドロキシ、
Ｃ１−６−アルキル、
−ＣＯ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ３−１０−シクロアルキル、
場合により、１個、２個もしくは３個のハロで置換されているか、又はアリールで置換されているＣ１−６−アルコキシ、
場合により、ハロ又はＣ１−６−アルコキシで置換されているアリール
場合によりＣ１−６−アルキルで置換されている５員〜１０員ヘテロアリール、及び
フェノキシル
からなる群より選択される１〜５個の置換基で置換されているＣ１−６−アルキルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１６】
化合物が、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−イソブチルアミド；
３−エトキシ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
３，３，３−トリフルオロ−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−ブチルアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−フェノキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド；
２−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
酢酸trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシルカルバモイル）−メチルエステル；
Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
transＮ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−４−メチル−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎtrans−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−メトキシ−プロピオンアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−アセトアミド；
２−ベンジルオキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ブチルアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−シクロプロピル−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（２，５−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−｛trans−４−［２−（４−ベンゾイル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（３−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド；
Ｎ−（trans−４−｛２−［４−（５−フルオロ−チオフェン−２−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１５記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、Ｃ１−６−アルコキシである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１８】
化合物が：
trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸メチルエステル；及び
４−エトキシ−Ｎ−trans（４−｛２−［４−フルオロ−４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項１７記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｃ２−６−アルキニルであるか、又はアリールで置換されているＣ２−６−アルキニルである、請求項４記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２０】
化合物が、３−フェニル−プロピン酸（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アミドである、請求項１９記載の式（Ｉａ）の化合物。
【請求項２１】
請求項１記載の式（Ｉｂ）：
【化３】
2009526807.tif 000076
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【請求項２２】
化合物が：
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−イソブチルアミド；
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；及び
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロブチルメチル｝−ウレア
からなる群より選択される、請求項２１記載の式（Ｉｂ）の化合物。
【請求項２３】
請求項１記載の式（Ｉｃ）：
【化４】
2009526807.tif 000077
［式中、Ａ、Ｒ１及びＲ２は、請求項１又は２の式（Ｉ）と同義である］
で示される化合物。
【請求項２４】
化合物が：
Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−３−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
１−（４−クロロ−フェニル）−３−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ウレア；
２−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−イソブチルアミド；及び
４−クロロ−Ｎ−｛trans−２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イルメチル］−シクロプロピルメチル｝−ベンズアミド
からなる群より選択される、請求項２３記載の式（Ｉｃ）の化合物。
【請求項２５】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療及び／又は予防のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の一つ以上の化合物ならびに薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
【請求項２６】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療又は予防における使用のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
認知障害、薬物中毒、うつ病、不安、薬物依存症、認知症、記憶障害、精神病性障害（統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性うつ病、ならびにパラノイア及び妄想を含む精神病を含む）の治療及び／又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
本明細書に記載の発明。
【国際調査報告】
2009526807.tif 000078
2009526807.tif 000079
2009526807.tif 000080