(57)【要約】  本発明は、式中A、B、R3およびR4が特許請求の範囲において定義したとおりである、式（I）のスルホンアミド化合物、並びに健康な集団における、および精神医学障害および神経障害における、摂食障害および／または飲用障害、全てのタイプの睡眠障害、各種の認知機能障害からなる群より選択される疾患の治療または予防のためのオレキシン受容体アンタゴニストとしてのこれらの使用に関連する。【選択図】      なし
2009533419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩：
【化１】
2009533419.tif 000012
式中
Aは、
【化２】
2009533419.tif 000013
を表し、
Bは、OまたはSを表し；
Vは、-O-、-S-、-N(R2)-または-C(H)(R2)-を表し；
Wは、-C(H)(R2)-を表し；
Xは、=N-または=C(R2)-を表し；
Yは、=N-または=C(R2)-を表し；
Zは、-O-、-S-、-N(R2)-または-C(H)(R2)-を表し；
R1は、ハロゲンまたはシアノを表し；
R2は、水素または(C1-4)アルキルを表し；
R3は、(C1-4)アルキル、(C3-6）シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1-4)アルキルを表し；
R4は、(C1-4)アルキルまたは非置換または一もしくは二置換の5員もしくは6員のヘテロアリールであって、置換基が独立してハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択されるヘテロアリールを表し；
R5は、N(CH3)2またはイソプロペニルを表す。
【請求項２】
BがOを表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
Zが-S-を表す、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2がメチルを表す、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が塩素を表す、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項６】
R3が(C1-4)アルキル、(C3-6）シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1-4)アルキルを表す、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項７】
R4が非置換またはハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシによって置換された一もしくは二置換の5員もしくは6員のヘテロアリールを表す、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項８】
R5がN(CH3)2を表す、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物：
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-(6-メチル-ピリジン-2イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-チオアセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-イソプロペニル-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピラジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリミジン-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-4-イルメチルアミン-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-オキサゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-(6-メトキシ-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-3-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソチアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-3-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(4-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
健康な集団における、並びに精神医学障害および神経障害の、摂食障害および／または飲用障害、全てのタイプの睡眠障害、全ての種類の認知機能障害をからなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬の製造のための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）の新規のスルホンアミド化合物および医薬としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（I）の1つまたは複数の化合物を含む医薬組成物および特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンAまたはOX-AおよびオレキシンBまたはOX-B）は、二つの研究グループによって1998年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンAは、33個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンBは、28個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献1）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Gタンパク質結合受容体（OX1およびOX2受容体）に結合する。オレキシン−1受容体（OX1）は、OX-Aに対して選択的であり、オレキシン−2受容体（OX2）は、OX-A並びにOX-Bに結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、摂食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献2）。一方で、オレキシン類は、睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー、並びに不眠症およびその他の睡眠障害に対する潜在的な新規治療への道を開くことも、提唱されている（非特許文献3）。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳動物の脳に見出され、気分変調障害、気分障害、精神病性障害および不安症障害；糖尿病および食欲、味覚、摂食または飲用障害；視床下部疾患；生物学的および概日リズムの妨害；神経疾患、神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群などの疾患に関連した睡眠障害；精神障害に関連した不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；特発性不眠症；睡眠時異常行動；前立腺肥大症；健康集団における、および精神医学障害および神経性障害における、全ての痴呆並びに認知機能障害；並びに一般的なオレキシン系機能障害に関連したその他の疾患などの病態に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチドアンタゴニストであるN-グリシンスルホンアミド誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、たとえば精神医学障害および神経性障害における、摂食障害、飲用障害、睡眠障害または認知機能障害の治療において、潜在的な使用がある。
【０００５】
特許文献1は、アミロイドβ-タンパク質の産生のモジュレーターとして、一定のスルホンアミド誘導体を開示する。特許文献2は、オキシトシンおよび／またはバソプレッシンによって媒介される疾患治療に有用な一定の硫黄アニリド誘導体を開示する。
【０００６】
特許文献3は、選択的OX2受容体アンタゴニストとしてスルホニルアミノ酢酸の酸誘導体を開示する。最近、選択的OX2受容体アンタゴニストとしてのスルホンアミド誘導体が、特許文献4に記述された。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第00/50391号
【特許文献２】国際公開第02/32864号
【特許文献３】国際公開第2004/033418号
【特許文献４】国際公開第2006/024779号
【非特許文献１】Sakurai T.ら、Cell, １９９８, ９２, ５７３-５８５
【非特許文献２】Sakurai T.ら、Cell, １９９８, ９２, ５７３-５８５
【非特許文献３】Chemelli R.M.ら、Cell, １９９９, ９８, ４３７-４５１
【０００８】
本発明の第1の側面は、式（I）の化合物からなる：
【０００９】
【化３】
2009533419.tif 000003
式中、
Aは、
【化４】
2009533419.tif 000004
を表し、
Bは、OまたはSを表し；
Vは、-O-、-S-、-N(R2)-または-C(H)(R2)-を表し；
Wは、-C(H)(R2)-を表し；
Xは、=N-または=C(R2)を表し；
Yは、=N-または=C(R2)を表し；
Zは、-O-、-S-、-N(R2)-または-C(H)(R2)-を表し；
R1は、ハロゲンまたはシアノを表し；
R2は、水素または(C1-4)アルキルを表し；
R3は、(C1-4)アルキル、(C3-6）シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1-4)アルキルを表し；
R4は、(C1-4)アルキルまたは非置換または一もしくは二置換の5員もしくは6員のヘテロアリールであって、置換基が独立してハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より選択されるヘテロアリールを表し；
R5は、N(CH3)2またはイソプロペニルを表す。
【００１０】
また、本発明の一部は、一般式（I）の化合物およびその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
「(C1-4)アルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、1〜4炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。(C1-4)アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチルまたはtert.-ブチルである。メチルおよびエチルが好ましい。
【００１２】
R2が「(C1-4)アルキル」を表す場合、本用語は、メチルおよびエチル、好ましくはメチルを意味する。
【００１３】
R3が「(C1-4)アルキル」を表す場合、本用語は、メチルおよびエチル、好ましくはエチルを意味する。
【００１４】
R4が「(C1-4)アルキル」を表す場合、本用語は、メチルおよびエチル、好ましくはメチルを意味する。
【００１５】
「ヒドロキシ(C1-4)アルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、式HO-(C1-4)アルキル-の基を意味し、式中「(C1-4)アルキル」という用語は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシまたはtert.-ブトキシなどの以前に示した意味を有する。好ましくは、ヒドロキシ-メチルおよびヒドロキシ-エチルであり；より好ましくは、ヒドロキシ-エチルである。
【００１６】
「(C1-4)アルコキシ」という用語は、単独で、または組み合わせて、式(C1-4)アルキル-O-の群を意味し、式中「(C1-4)アルキル」という用語は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec.-ブトキシまたはtert.-ブトキシなどの以前に示した意味を有する。好ましくは、メトキシおよびエトキシであり；より好ましくは、メトキシである。
【００１７】
「(C3-6）シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、3〜6炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。(C3-6）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
【００１８】
「ヘテロアリール」という用語は、単独で、または組み合わせて、たとえば同じか、または異なっていてもよい酸素、窒素および硫黄から選択される1つ、2つまたは3つのヘテロ原子を含む5員〜10員の単環式または二環式の芳香環を意味する。単環式の芳香環が好ましい。このようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンズチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニルまたはフタラジニルである。好ましいヘテロアリール基は：オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジルまたはピラジニルである。ヘテロアリール基は、非置換であってもよい。また、ヘテロアリール基は、独立して一または二置換でもよく、置換基は、ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される。好ましい置換基は：ハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシおよびトリフルオロメチルである（より好ましくは：塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメチル）。好ましくは、5員または6員のヘテロアリールである。好ましいヘテロアリール基は：
【００１９】
【化５】
2009533419.tif 000005
である。
【００２０】
「-N(R2)-」という用語は、単独で、または組み合わせて、「-N(H)-」または「-N((C1-4)アルキル)-」を意味し、式中(C1-4)アルキルという用語は、上記の意味を有する。好ましい例は、-N(CH3)-である。
【００２１】
「-C(H)(R2)-」という用語は、単独で、または組み合わせて、「-C(H)(H)-」または「-C(H)(C1-4)アルキル)-」を意味し、式中(C1-4)アルキルという用語は、上記の意味を有するする。好ましい例は、-C(H)(CH3)-である。
【００２２】
「=C(R2)-」という用語は、単独で、または組み合わせて、「=C(H)-」または「=C(C1-4)アルキル)-」を意味し、式中(C1-4)アルキルという用語は、上記の意味を有する。好ましい例は、=C(CH3)-である。
【００２３】
「X」という用語は、好ましくは=C(R2)-、より好ましくは、=C((C1-4)アルキル)-を表す。
【００２４】
「Y」という用語は、好ましくは=N-を表す。
【００２５】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素または臭素、好ましくはフッ素または塩素、より好ましくは塩素を意味する。
【００２６】
R1が「ハロゲン」を表す場合、本用語は、フッ素または塩素、好ましくは塩素を意味する。
【００２７】
式（I）の化合物に対するいずれの言及も、適切かつ好都合な場合、エナンチオマー、ラセミ化合物などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオ異性ラセミ化合物およびジアステレオ異性ラセミ化合物の混合物、並びにこのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）および溶媒和物（水和物を含む）および多形形態も指すことが理解されるはずである。
【００２８】
薬学的に許容されるという表現には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パモ酸、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸および生きた生物に対して非中毒性であるその他のような無機酸または有機酸のいずれとの塩、または式（I）の化合物の性質が酸性である場合、アルカリまたはアルカリ土類塩基、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムその他のような無機塩基との塩も包含する。薬学的に許容される塩のその他の例については、"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２９】
加えて、カルボキシ基またはフェノール類ヒドロキシ基などの酸性基を有する化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩か、あるいはアンモニアまたは三級モノアミン、たとえばトリエチルアミンもしくはトリ（2-ヒドロキシエチル)-アミンもしくは複素環塩基、例えばN-エチルピペリジンもしくはN,N'-ジメチルピペラジンなどの適切な有機アミンとのアンモニウム塩などの金属塩またはアンモニウム塩を形成するであろう。塩の混合物も可能である。
【００３０】
塩形成基は、塩基性または酸性の特性を有する基またはラジカルである。少なくとも1つの塩基性基または少なくとも1つの塩基性ラジカル、例えばアミノ、ペプチド結合を形成していない二級アミノ基またはピリジルラジカルを有する化合物は、たとえば無機酸と酸付加塩を形成するであろう。いくつかの塩基性基が存在するときは、モノまたはポリ酸付加塩を形成してもよい。
【００３１】
単離または精製の目的のために、並びに中間体としてさらに使用される化合物の場合、これは、また薬学的に容認できない塩、たとえばピクリン酸塩を使用することもできる。しかし、薬学的に許容される、無毒の塩のみを治療目的のために使用してもよく、従って、これらの塩が好ましい。
【００３２】
本発明のさらなる態様は、BがOを表す、式（I）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様は、Zが-S-を表す、式（I）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様は、R2がメチルを表す、式（I）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様は、R1が塩素を表す、式（I）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様は、R3が(C1-4)アルキル、(C3-6）シクロアルキルまたはヒドロキシ(C1-4)アルキルを表す、式（I）の化合物を含む。
【００３３】
本発明のさらなる態様は、R4が非置換またはハロゲン、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシもしくはトリフルオロメトキシによって置換された一もしくは二置換の5員または6員のヘテロアリールを表す、式（I）の化合物を含む。
【００３４】
本発明のさらなる態様は、R5がN(CH3)2を表す、式（I）の化合物を含む。
本発明のさらなる態様は、Aが
【００３５】
【化６】
2009533419.tif 000006
を表す、式（I）の化合物を含む。
【００３６】
本発明のさらなる態様は、化合物が以下から選択される式（I）の化合物を含む：
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-(6-メチル-ピリジン-2イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-チオアセトアミド；および、
2-[(2-クロロ-5-イソプロペニル-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピラジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリミジン-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-4-イルメチルアミン-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-オキサゾール-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-(6-メトキシ-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-3-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソチアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-5-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-3-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(4-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド；
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド；
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド。
【００３７】
上記の通りの化合物は、実験の項に記述したFLIPR（蛍光定量的イメージングプレートリーダー：Fluorometric Imaging Plates Reader）法によって決定すると、少なくともオレキシン受容体の1つに対して50nMを下回るIC50値を有する。好ましい化合物は、OX1およびOX2受容体の両方に対して活性である。特に好ましい化合物は、OX1およびOX2受容体に対して20nMを下回るIC50値を有する。
【００３８】
式（I）に従った化合物は、以下からなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬の製造に有用である：不眠症を含む睡眠障害；睡眠時異常行動；生物リズムおよび概日リズムの妨害；ナルコレプシー；神経障害性疼痛および下肢静止不能症候群などの神経性障害と関連した睡眠障害；閉塞性および非閉塞性睡眠時無呼吸；特発性不眠症；情緒異常、気分障害、精神病性障害および不安症障害を含む精神障害に関連した不眠症；耽溺；全般的な不安症、全てのタイプの恐怖症、強迫性障害、パニック不安症、心的外傷後ストレス障害；情動性神経症；抑鬱神経症；不安神経症；統合失調症および精神病；注意力欠陥および機能亢進障害；躁病鬱病；譫妄；精神活性物質または自然報酬に対する全てのタイプの耽溺；性的機能不全；精神性機能障害；病的賭博；麻薬または麻薬禁断に対する耐性および依存性；解離性障害；適応障害および人格障害；非網羅的に糖尿病および食欲障害、味覚障害、摂食障害または飲用障害を含む代謝異常のもの；視床下部疾患；体温上昇症候群；食物および／または液体耽溺；多飲症；異常代謝性障害；嘔吐／悪心；炎症性腸疾患；肥満症；身体表現性障害；胃の運動障害；胃潰瘍；フレーリヒ症候群；脳下垂体疾患、視床下部性腺機能低下症；カルマン症候群（嗅覚消失、嗅覚鈍麻）；非網羅的に健康集団における、および精神医学障害および神経性障害における全ての痴呆および認知機能障害を含む神経変性障害並びに脳血管障害のもの；ハンチントン病およびトゥレット症候群などの重篤な精神遅滞および運動異常；外傷性病変；脱髄疾患；脳腫瘍；パーキンソン病および脱抑制-痴呆-パーキンソン症-筋萎縮症複合症などの疾病分類学的単位を包含する神経変性障害；癲癇；淡蒼球-橋（pallido-ponto）黒質変性癲癇、発作疾患片頭痛；頭痛；疼痛；痛覚過敏、灼熱痛および異痛症などの疼痛に対する増強され、または誇張された感受性；急性痛；火傷疼痛；非定型顔面疼痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所性疼痛症候群IおよびII；関節炎疼痛；スポーツ傷害疼痛；感染HIVに関連した疼痛；脊髄神経疾患／脳神経疾患；筋疾患；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；過敏性大腸症候群、片頭痛および口峡炎などの内臓痛に関連した状態；心臓血管疾患障害；心臓および肺疾患、急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧症；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血；慢性腎不全；腎疾患；耐糖能異常；クッシング症候群／クッシング病；好塩基性細胞腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；下垂体機能不全；脳下垂体腫瘍／腺腫；視床下部疾患；機能性または心因性無月経；視床下部甲状腺機能低下症；視床下部副腎機能障害；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠損症の視床下部障害；特発性成長欠損；小人症；巨人症；末端肥大症；尿閉；膀胱失調症たとえば心迫失調症；前立腺肥大症；潰瘍；アレルギー；喘息；並びに乳児、子供、若者、成人または高齢者集団において生じる一般的なオレキシン系機能障害に関連したその他の医学的状態。
【００３９】
式（I）の化合物は、摂食障害および／または飲用障害、全てのタイプの睡眠障害、健康な集団における、並びに精神医学障害および神経性障害における全てのタイプの認知機能障害からなる群より選択される疾患治療または障害に使用するために特に適している。
【００４０】
摂食障害には、代謝機能不全;食欲調節不全;強迫的肥満;嘔吐-過食または拒食症を含む。摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギー均衡の変調（摂取対消費）；食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物利用能障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるであろう。飲用障害には、精神障害における多飲症およびアルコールを含む全てのその他のタイプの過剰の水分摂取を含む。
【００４１】
睡眠障害は、全てのタイプの不眠、ナルコレプシーおよび過眠症、睡眠関連失調症のその他の障害；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸症；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延もしくは前進症候群または精神障害に関連した不眠症を含む。不眠症は、加齢関連睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス、悲嘆、疼痛もしくは病気による短期間の不眠を含むものとして定義される。
【００４２】
認知機能障害には、正常な、健康な、若い、成人の、または加齢した集団において、一過性に、または慢性的に生じ、更に精神医学障害、神経性障害、心血管障害および免疫障害において、一過性に、または慢性的に生じる、記憶形成および記憶固定の全ての段階の、全てのタイプの注意力、学習機能、並びに記憶機能の欠陥を含む。徴候には、毒に対する曝露、脳外傷、年齢、神経変性、自己免疫、統合失調症、不安症、鬱病、癲癇、子供における精神遅滞、ダウン症候群、並びにアルツハイマー病、前方交通性動脈症候群（anterior Communicating Artery Syndrome）およびその他の卒中症候群を含む老年痴呆による学習障害および記憶機能障害を含むであろう。また、徴候には、虚血または低酸素に続く記憶機能障害に対する予防、血流または血液量の減少（心臓バイパス手術または心拍出量の減少もしくは障害に関与する疾患を含む）または低酸素条件に対する曝露を含むであろう。認知機能障害の臨床症状を有するいずれの治療的徴候も、若者、成人および高齢者における医学的状態に連関した注意力、学習または記憶の任意の形態または段階における欠陥として表される。
【００４３】
本発明のさらなる側面は、少なくとも1つの式（I）に記載の化合物と薬学的に許容される担体材料とを含む医薬組成物である。
【００４４】
本発明のもう一つの側面は、患者に対して式（I）の化合物の治療上有効量を投与することを含む、摂食障害または睡眠障害などのオレキシン受容体に関連がある疾患の治療または予防のための方法である。
【００４５】
一般式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、たとえば経腸または非経口（parental）投与のための医薬組成物の形態で、医薬として使用することができる。
一般式（I）の化合物は、本明細書において言及した疾患の治療および／または予防のために有用である。
【００４６】
一つの態様において、本発明は、本明細書において言及した疾患の治療および／または予防のための方法であって、被験体に対して一般式（I）の化合物の薬学的に活性な量を投与することを含む前記方法に関する。
【００４７】
一般式（I）に記載の化合物は、以下からなる群より選択される予防または疾患治療のための医薬の製造に有用である：大鬱病および循環気質を含む胸腺異常症、情動性神経症、全てのタイプの躁鬱性障害、譫妄、精神病性障害、統合失調症、緊張性分裂症、妄想性偏執症、適応障害および人格障害の全てのクラスター；分裂情動障害；全般的な不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、不安発作、全てのタイプの恐怖性不安症および回避を含む不安障害；分離不安；全ての精神賦活性物質の使用、乱用、探求および復活；全てのタイプの心理的または物理的な耽溺、多重人格症候群および心因性健忘を含む解離性障害；性機能障害および生殖機能障害；精神性機能障害および耽溺；麻薬または麻薬禁断に対する耐性；麻酔リスクの増加、麻酔性反応性；視床下部の副腎機能障害；生物リズムおよび概日リズムの妨害；神経障害性の疼痛および下肢静止不能症候群を含む神経疾患などの疾患と関連する睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連した不眠症；全てのタイプの特発性不眠症および睡眠時異常行動；時差ボケを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健康な集団における、並びに精神医学障害および神経性障害における全ての痴呆および認知機能障害；加齢による精神的機能障害；全てのタイプの記憶喪失；重篤な精神遅滞；運動障害および筋疾患；筋肉痙縮、振戦、動作障害；突発性および薬物で誘導される運動障害；ハンチントン病、クロイツフェルトヤコブ病、アルツハイマー病およびトゥレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；出生時低酸素；聴覚損失；耳鳴；脱髄疾患；脊髄疾患および脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作疾患；欠神発作、複合部分的および全身性発作；レノックス-ガスタウト（Lennox-Gastaut）症候群；片頭痛および頭痛；疼痛障害；無感覚および無痛；痛覚過敏、灼熱痛および異痛症などの疼痛に対する増強され、または誇張された感受性；急性痛；火傷疼痛；非定型顔面疼痛；神経障害性疼痛；背痛；複合性局所性疼痛症候群IおよびII；関節炎疼痛；スポーツ傷害疼痛；歯痛；たとえばHIVによる感染に関連した疼痛；化学療法後疼痛；脳卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；骨関節炎；過敏性大腸症候群などの内臓痛と関連する状態；摂食障害；糖尿病；脳無酸素症、糖尿病性ニューロパシーおよびアルコール中毒症を含む中毒性、並びに代謝異常性の障害；食欲障害、味覚障害、摂食障害または飲用障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐；胃の運動障害；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚消失）；耐糖能異常；腸運動運動障害；視床下部疾患；脳下垂体疾患；高体温症候群、発熱、発熱性発作、特発性成長欠陥；小人症；巨人症；末端肥大症；好塩基性細胞腺腫；プロラクチン産生腺腫；高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；前立腺肥大症、前立腺癌；子宮内膜癌、乳癌、大腸癌；全てのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；ホットフラッシュ；視床下部性腺機能低下症、機能性または心因性無月経；膀胱失調症喘息；アレルギー；全てのタイプの皮膚炎、座瘡および嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患障害；心臓疾患および肺���患、急性およびうっ血性心不全；低血圧；高血圧症；異脂肪血症、高脂血症、インスリン耐性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性または出血性脳卒中；くも膜下出血、虚血性および出血性脳卒中および血管痴呆を含む全てのタイプの脳血管障害；慢性腎不全およびその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；および一般的なオレキシン系機能障害に関連したその他の疾患。
【００４８】
一般式（I）の化合物は、全てのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群のもの、精神賦活性物質の使用および乱用のもの、健康集団における、並びに精神医学障害および神経性障害における認知機能障害のもの、摂食障害または飲用障害のものからなる群より選択される疾患または障害の治療に使用するために特に適している。摂食障害は、代謝性機能障害；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐-過食または拒食症を含むものとして定義される。摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑または嫌悪）；エネルギー均衡の変調（摂取対消費）；食品品質についての知覚障害（高脂肪または高炭水化物、良味覚）；食物利用能障害（無制限節食または遮断）または水分平衡障害から生じるであろう。飲用障害には、精神障害における多飲症および全てのその他のタイプの過剰の水分摂取を含む。睡眠障害には、全てのタイプの睡眠時異常行動、不眠症、ナルコレプシーおよび過剰な眠気、睡眠に関連した筋緊張異常のその他の障害；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務症候群、睡眠相遅延もしくは前進症候群または精神障害に関連した不眠症を含む。不眠症は、加齢関連睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）またはストレス；悲嘆；疼痛もしくは疾病による短期間の不眠を含むものとして定義される。また、不眠症には、心的外傷後ストレス障害、並びに全般的な不安症、強迫性障害、不安発作および全てのタイプの恐怖性不安症および回避などのその他のタイプおよびサブタイプを含み；精神賦活性物質の使用、乱用、探求および復活は、全てのタイプの心理的または物理的な耽溺およびこれらに関連した耐性および依存性成分として定義される。認知機能障害には、正常な、健康な、若い、成人の、または加齢した集団において、一過性に、または慢性的に生じ、更に精神医学障害、神経性障害、心血管障害および免疫障害において、一過性に、または慢性的に生じる全てのタイプの注意力、学習機能および記憶機能の欠陥を含む。
【００４９】
さらなる本発明の好ましい態様において、一般式（I）の化合物は、全てのタイプの不眠症、ナルコレプシーおよび過剰な眠気のその他の障害、睡眠関連筋緊張異常、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、時差ぼけ症候群、交代勤務症候群、睡眠相遅延もしくは前進症候群または精神障害に関連した不眠症からなる群より選択される疾患または障害の治療に使用するために特に適している。
【００５０】
本発明のもう一つの好ましい態様において、一般式（I）の化合物は、正常な、健康な、若い、成人の、または加齢した集団において一過性または慢性的に生じ、更に精神医学障害、神経性障害、心血管障害および免疫障害において、一過性に、または慢性的に生じる、全てのタイプの注意力、学習機能、並びに記憶機能の欠陥を含む認知機能障害からなる群より選択される疾患または障害の治療に使用するために特に適している。
【００５１】
本発明のもう一つの好ましい態様において、一般式（I）の化合物は、代謝性機能障害；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐-過食または拒食症を含む摂食障害からなる群より選択される疾患または障害の治療に使用するために特に適している。
【００５２】
本発明のもう一つの好ましい態様において、一般式（I）の化合物は、全てのタイプの心理的または物理的耽溺およびこれらに関連した耐性および依存性成分を含む精神賦活性物質の使用および乱用からなる群より選択される疾患または障害の治療に使用するために特に適している。
【００５３】
また、本発明は、式（I）に記載の1つまたは複数の活性成分を担体材料とそれ自体公知の様式で混合することにより、一般式（I）の化合物を含む医薬組成物の製造のための方法に関する。
【００５４】
式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、（たとえば医薬品製剤の形態で）医薬として使用することができる。医薬品製剤は、経口的になど経腸的に（たとえば錠剤、コーティング錠、ドラゼー、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液の形態で）、経鼻で（たとえば鼻内噴霧の形態で）または直腸に（たとえば坐薬の形態で）投与することができる。しかし、投与は、筋肉内もしくは静脈内に（たとえば注射溶液の形態で）などの非経口的に、または局所的に（たとえば軟膏、クリームまたは油の形態で）も遂行することができる。医薬組成物の産生は、任意の当業者によく知られているだろう様式で（たとえばMark Gibson、Editor、Pharmaceutical Preformulation and Formulation、IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001；Remington、The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（I）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な、無毒の、不活性な、治療的に適合性の固体の、または液体の担体材料および必要に応じて、通常の薬学的アジュバントとガレノスの投与形態にさせることによって遂行することができる。
【００５５】
本発明のさらなる側面は、式（I）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（I）に従った化合物は、下のスキームにおいて概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、式中A、B、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4およびR5は、式（I）の記述で定義したとおりであり、およびVは、式（I）の記述で定義したとおりである。また、得られた化合物は、それ自体公知の様式でその薬学的に許容される塩に変換してもよい。
【００５６】
BがOである式（I）の化合物は、それぞれのアニリンから開始して、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロライドとの反応によって製造してもよい。アニリン誘導体は、対応するニトロ化合物の還元（Bechamp還元）によって製造してもよい（Hamilton C.S. et al Org. React. 1944, 2, 428）。
【００５７】
生じるスルホンアミド中間体は、tert-ブチルブロモ酢酸エステルでのアルキル化、酸性条件下での切断、続くPyBOPなどのカップリング剤の存在下におけるそれぞれのR3-NH-CH2-R4とのアミド化形成のいずれかにより式（I）の化合物に変換される（スキーム1）。
【化７】
2009533419.tif 000007
【００５８】
開始化合物A-NO2は、実験の項に従って、引例に従って合成してもよく、または市販されている。
【００５９】
式R3-NH-CH2-R4の二級アミンは、対応するアルデヒドでの還元アミノ化によって（スキーム2の方法A）、または対応するハライドでのアルキル化によって（スキーム2の方法B）製造してもよい。
【化８】
2009533419.tif 000008
【００６０】
式R4-CHO、R4CH2Xおよび／またはR3-NH2の化合物は、実験の項に従って、引例に従って、合成してもよく、または市販されている。
【００６１】
R3がエチルを表し、かつR4がメチルを表す式（I）の化合物は、塩基性反応条件下で、スルホンアミド中間体の2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドとの反応によって製造してもよい（スキーム3）。
【化９】
2009533419.tif 000009
【００６２】
BがSを表す式（I）の化合物は、五硫化リンと対応するアセトアミドの反応によって製造してもよい（スキーム4）。
【化１０】
2009533419.tif 000010
【００６３】
実験の項
略語：
br    幅広い（NMR）
BSA   ウシ血清アルブミン
CHO   チャイニーズハムスター卵巣
conc  濃
d     日
d     二重項（NMR）
DCM   ジクロロメタン
DIEA  ジイソプロピルエチルアミン
DMA   N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP  4-ジメチルアミノピリジン
DMF   N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド  
EA    酢酸エチル
eq    当量
ES    電子スプレー
エーテル  ジエチルエーテル
EtOH  エタノール
FC    フラッシュクロマトグラフィー
FCS   ウシ胎児血清
FLIPR 蛍光イメージングプレートリーダー
h     時間
HBSS  ハンクス平衡塩溶液
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)-ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
LC    液体クロマトグラフィー
m     多重項（NMR）
M     モル（濃度）
MeOH  メタノール
min   分
MS    質量分析
PyBOP （ベンゾトリアゾール-1イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート
q     四重項（NMR）
rt    保持時間
RT    室温
s     一重項（NMR）
sat   飽和
SiO2  シリカゲル
t     三重項（NMR）
TFA  トリフルオロ酢酸
【００６４】
I-化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性な化合物の製造を例証するが、その範囲を全く限定しない。
全ての温度は、℃で示してある
【００６５】
非キラル相での全ての解析用HPLC研究は、RP-C18に基づいたカラムを使用して行われる。解析用HPLC研究は、機器において〜2.5分のサイクルタイムで行われる。NMR測定は、Varian Mercury 300 Instrumentで行われる。
【００６６】
A [(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成
1）4-(クロロ3-ニトロフェニル)-ジメチルアミンの合成。  
4-クロロ-3-ニトロアニリン（3g）の乾燥DMF（60mL）中の冷却した（〜0℃）溶液に、部分的にNaH 60%（鉱油中)(1.53g）およびゆっくりとヨウ化メチル（3.25mL）を添加した。生じる反応混合物を窒素下で一晩室温に温めた。反応混合物を水／エーテルの間で分け、水相をエーテルによって抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮して、粗製黄褐色油を得た。
FC（EA／n-ヘプタン：1/9〜2/8）により、オレンジの結晶として2034mg、58%の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.00 (s, 6H); 6.75 (dd, 1H), 7.1 (d, 1H); 7.3 (d, 1H)。
【００６７】
2）4-クロロ-N’,N’-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンの合成。  
4-(クロロ-3-ニトロ-フェニル)-ジメチル-アミン（2.023g）濃HCl（7.2mL）の乾燥MeOH（11.7mL）溶液に、鉄粉末（-325メッシュ)(1.69g）を部分的に添加した。添加後、混合物を10時間還流にて撹拌した。
【００６８】
室温に冷却した後、反応混合物を氷水に注いで、1M NaOHによってpH 5-7まで塩基性化し、セライト上で濾過した。濾液を、EAで数回抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、油（1.72g、100%）として表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.95 (s, 6H); 6.2 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 7.15 (d, 1H).。
【００６９】
3）N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成。  
4-クロロ-N’,N’-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミン（1.71g）のピリジン（5mL）溶液に3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（2.61g）のピリジン（5mL）溶液を添加した。生じる反応混合物を窒素下で室温にて2日間撹拌した。次いで、反応混合物をEAで希釈し、1M HClでpH〜2-3まで洗浄して、有機相を水、鹹水で洗浄して、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、茶色の泡（3.45g、82%）として表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
LC-MS：rt =0.90min、371（M + 1、ES+）。
【００７０】
4）[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成。  
N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（914mg）、tert-ブチルブロモアセテート（0.4mL）、無水物K2CO3（0-343g）の乾燥DMF（6mL）中の混合物を80℃にて2時間30分撹拌した。
【００７１】
室温に冷却後、反応混合物をEAで希釈して、水、鹹水で洗浄して、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、粗製オレンジ油を得た。
FC（EA／n-ヘプタン：1/1）により、ベージュの固体として1.17gの表題化合物を得た（97%）。
LC-MS：rt =1.05min、485（M + 1、ES+）。
【００７２】
5）[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。  
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステル（1.160g）の乾燥DCM（5.5mL）溶液に、連続的にトリエチルシラン（0.423mL）およびTFA（4.8mL）を添加した。
【００７３】
反応混合物を室温にて4時間撹拌して、次いで減圧下で濃縮した。生じる残渣をDCM／水で洗浄し、有機抽出物を乾燥（MgSO4）させ、濾過して、濃縮し、薄茶色の粉末として0.98g（95%）の表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、428（M、ES+）。
【００７４】
B  [(2-フルオロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。
1）4-(フルオロ-3-ニトロ-フェニル)-ジメチル-アミンの合成。
表題化合物は、4-(クロロ-3-ニトロ-フェニル)-ジメチル-アミンの製造のために使用した一般的手順に従って、4-クロロ-2-ニトロアニリンの代わりに4-フルオロ-2-ニトロアニリンを使用して製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 3.00 (s, 6H); 7.85 (m, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.25 (m, 1H)。
【００７５】
2）4-フルオロ-N’,N’-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンの合成。  
表題化合物は、4-クロロ-N',N'-ジメチル-ベンゼン‐1,3-ジアミンの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.85 (s, 6H); 3.65 (br.s, 2H); 6.1 (m, 1H); 6.2 (m, 1H); (t, 1H)。
【００７６】
3)N-(2-フルオロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成。  
表題化合物は、N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.71min、355（M + 1、ES+）。
【００７７】
4）[(2-フルオロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成。  
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.99min、469（M + 1、ES+）。
【００７８】
5）[(2-フルオロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。  
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.77min、413（M + 1、ES+）。
【００７９】
C  [(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。  
1）4-ジメチルアミノ-2-ニトロベンゾニトリルの合成。  
4-(クロロ-3-ニトロ-フェニル)-ジメチル-アミン（5g）の乾燥DMA （25mL）溶液にCuCN(2.59g）を添加した。反応混合物を還流にて6時間撹拌した。室温に冷却して、反応混合物を氷水に注ぎ、生じる沈殿物を濾過して、混合物DCM／MeOH（1/1）中で3時間還流にて撹拌した。冷却後、溶液をセライト上で濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解して、水で洗浄し、有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、粗製油を得た。
FC（EA／n-ヘプタン： 1/4からEA）により、オレンジの固体として1.58g（33%）の表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.11 (s, 6H); 7.08 (dd, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.80 (d, 1H)。
【００８０】
2）2-アミノ-4-ジメチルアミノベンゾニトリルの合成。  
表題化合物は、4-クロロ-N’,N’-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジアミンの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
1H-NMR （DMSO-d6）：δ=2.91（s、6H）；5.59（br.s.、2H）；5.97（d、1H）；6.04（dd、1H）；7.12（d、1H）。
【００８１】
3）N-(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成。
表題化合物は、N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.81min、363（M + 1、ES+）。
【００８２】
4） [(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成。
【００８３】
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =1.02min、476（M + 1、ES+）。
【００８４】
5）[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.82min、420（M + 1、ES+）。
【００８５】
D  N-(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成。
1）6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イルアミンの合成。
6-クロロ-3-メチル-5-ニトロ-ベンゾ[d]イソチアゾール（127mg)(米国第6355796号に従って製造した）のMeOH（1.1mL）および濃HCl（0.43mL）中の混合物に、部分的に鉄粉末（93mg）を添加した。添加完了後、反応混合物を還流にて2時間15分撹拌して、氷水に注いだ。
【００８６】
混合物を0℃にて5M NaOH溶液で塩基性化して、EAで抽出した。有機抽出物を乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。
FC（n-ヘプタン／EA 9/1〜6/4）により、油として46mg（41%）の表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.6 (s, 3H); 4.2 (br.s, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.8 (s, 1H)。
【００８７】
2）N-(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成。  
6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イルアミン（46mg）のピリジン（0.26mL）溶液に、3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（35mg）のピリジン（0.26mL）溶液を添加した。生じる反応混合物を室温にて窒素下で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をEAで希釈して、1M HClでよく洗浄し（pH〜2-3）、有機相を水、鹹水で洗浄して、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.93min、399（M + 1、ES+）。
【００８８】
E   N-[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
1)(4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-メタノールの合成
4-クロロ-3-ニトロベンズアルデヒド（5.0g、27mmol）のEtOH （100mL）溶液に、室温にてNaBH4（1.02g、1eq）を滴状に添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、真空中で濃縮して、エーテルと水との間で分けた。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。標記アルコールを褐色がかった固体（4.96g、98%）として回収した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 4.80 (s, 2H); 7.54 (m, 2H); 7.92 (s, 1H)。
【００８９】
2)(3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-メタノールの合成
（4-クロロ-3-ニトロ-フェニル)-メタノール（4.96g、26.4mmol）のMeOH （60mL）および濃HCl （22ml）溶液に、鉄粉末（4.43g、3eq）を部分的に添加した。次いで、混合物を還流（65℃）にて6時間加熱し、冷却して、氷水に注いだ。溶液をうすいNaOHによって中和して、濾過した。濾液を数回EAで抽出した。合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。生成物を灰色がかった固体（3.8g、92%）として回収した。
【００９０】
3）N-(2-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
（3-アミノ-4-クロロ-フェニル)-メタノール（2.0g、12.7mmol）のピリジン（26mL）溶液を3,4-ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（3.3g、1.1eq）で処理した。溶液を室温にて一晩撹拌した。次いで、混合物をEAと3M HClとの間で分けた。有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。生成物を褐色がかった泡として回収した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.72 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.42 (2, 2H); 7.05-7.20 (m, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.25-7.40 (m, 3H); 9.79 (s, 1H)。
【００９１】
4）N-(2-クロロ-5-ホルミル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(2-クロロ-5-ヒドロキシメチル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（2.53g、7mmol）のDCM/THF （1：1、16mL）溶液をMnO2（12.3g、20eq）で処理した。混合物を室温にて6時間撹拌し、セライト上で濾過して、濃縮した。残渣をSiO2でのクロマトグラフィー（hex／EA 1：1、EA）によって精製した。生成物をピンクがかった油（1.95g、77%）として回収した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.73 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 4.42 (d, 2H); 7.09 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.32 (m, 1H); 7.6-7.75 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 9.95 (s, 1H); 10.12 (s, 1H)。
【００９２】
5）N-[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(2-クロロ-5-ホルミル-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（1.77g、5mmol）のTHF （20mL）溶液に、-78℃にてメチルリチウムのエーテル（1.6M、8.6mL、2.75eq）溶液を滴状に添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、次いで室温に温めた。混合物をEAとNH4Cl溶液との間で分けて、水相をEAでもう一度抽出して、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣をhv下で乾燥させ、黄色がかった油として所望の生成物（1.8g、100%）を得た。
LC-MS：rt =3.3min、370（M - 1、ES-）。
【００９３】
6）N-(5-アセチル-2-クロロ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェニル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（1.85g、5mmol）のDCM/THF （1：1、10mL）溶液をMnO2（10.8g、25eq）で処理した。混合物を室温にて7時間撹拌し、セライト上で濾過して、濃縮した。残渣を、SiO2（hex／EA 1：1）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を無色の泡（1.58g、86%）として回収した。
【００９４】
7）N-[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
N-(5-アセチル-2-クロロ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（1.4g、3.8mmol）のTHF（16mL）溶液に、-78℃にてメチルリチウムのエーテル（1.6M、6.5mL、2.75eq）溶液を滴状に添加した。混合物を-78℃にて30分間撹拌して、次いで室温に温めた。混合物をEAとNH4Cl溶液との間で分けて、水相をEAでもう一度抽出して、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣をSiO2でのクロマトグラフィー（hex／EA 2：1、1：1)によって精製し、黄色がかった泡として所望の生成物（0.97g、67%）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 3.71 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 5.10 (s, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.18 (d, 1H); 7.20-7.35 (m, 4H); 9.66 (s, 1H)。
【００９５】
F  [(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。  
1）N-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの合成
表題化合物は、N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.78min、353（M + 1、ES+）。
【００９６】
2）[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成。  
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =1.05min、467（M + 1、ES+）。
【００９７】
3）[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成。
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.80min、411（M + 1、ES+）。
【００９８】
G  [(6-クロロ-3-メチル[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成  
1）[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの合成
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸tert-ブチルエステルの製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =1.07min、554（M +MeCN、ES+）。
【００９９】
2）[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の合成
表題化合物は、[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸の製造のために使用した一般的手順に従って製造した。
LC-MS：rt =0.91min、456（M、ES+）。
【０１００】
H.  式中R3およびR4が式（I）の記述において定義したとおりである二級アミンR4-CH2-NH-R3の合成。  
方法A：還元アミノ化（一般的手順）。
【０１０１】
エチルアミンのTHF （1.2eq）中の2M溶液に、アルデヒド（1eq）の乾燥MeOH（3mL／mmol）溶液を添加した。反応混合物を窒素下で室温にて24時間撹拌した。次いで、部分的にNaBH4（0.6eq）を添加し、室温にて攪拌を3時間続けた。次いで、1N HCl（2mL）を慎重に添加して、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じる残渣を1N HClとDCMとの間に分けた。水層をDCMでもう一度抽出した。
【０１０２】
水層を飽和NaHCO3溶液によって塩基性化して、CHCl3（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させて（Na2SO4）、濾過して、濃縮し、粗製油として生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用し、またはFCによって精製した。
【０１０３】
1）エチル-ピリジン-2-イルメチル-アミンの合成
ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 1.9 (br.s, 1H); 2.75 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 7.15 (m, 1H); 7.3 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 8.65 (d, 1H)。
【０１０４】
2）エチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
6-ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 1.75 (br.s, 1H); 2.55 (s, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 6.95 (d, 1H); 7.1 (d, 1H); 7.55 (t, 1H)。
【０１０５】
3）エチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
3-ピリジン-2-カルボキシアルデヒド（Ma D. et al Nuclear Medicine and Biology, 2002, 29, 91-105に従って製造した）を2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
【０１０６】
Fc（DCM／MeOH：9/1〜8/2）により、油として表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.15 (br.s, 1H); 2.3 (s, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 8.4 (s, 1H)。
【０１０７】
4）エチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンの合成
1-メチル-1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド（国際公開公報第2004/058702号に従って製造した）を2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.7 (q, 2H); 3.75 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 6.15 (s, 1H); 7.2 (s, 1H)。
【０１０８】
5）シクロプロピル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
6-メチルピリジン-2-カルバルデヒドをシクロプロピルアミンと反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.55 (m, 4H); 1.25 (m, 1H); 2.45 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 7.25 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.85 (t, 1H).。
【０１０９】
6）シクロプロピル-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
6-メトキシピリジン-2-カルバルデヒドをシクロプロピルと反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.55 (m, 4H); 1.25 (m, 1H); 3.85 (s, 3H); 4.25 (s, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.85 (t, 1H)。
【０１１０】
7）エチル-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル)-アミンの合成
5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.65 (m, 5H); 3.95 (s, 2H)。
【０１１１】
8）エチル-チアゾール-2-イルメチル-アミンの合成
チアゾール-2-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.35 (s, 1H); 7.8 (s, 1H)。
【０１１２】
9）エチル-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
市販の3-フルオロ-ピリジン-2-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.15-7.30 (m, 2H); 8.45 (s, 1H)。
【０１１３】
10）エチル-チアゾール-5-イルメチル-アミンの合成
市販のチアゾール-5-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.7 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)。
【０１１４】
11）エチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミンの合成
市販の1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.65 (s, 3H); 3.95 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 7.4 (d, 1H)。
【０１１５】
12）エチル-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミンの合成
市販の1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.2 (s, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.55 (s, 3H); 3.8 (s, 2H); 7.35 (s, 1H).。
【０１１６】
13)(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロプロピル-アミンの合成
市販の（4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール)-3-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.55 (m, 4H); 1.25 (m, 1H); 3.6 (s, 3H); 3.85 (s, 2H); 7.35 (s, 1H)。
【０１１７】
14）シクロプロピル-(6-メトキシ-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
（6-メトキシ-3-メチル-ピリジン)-2-カルバルデヒド（Comins D. L. et al J. Org. Chem. 1990, 55, 1, 69-73）をシクロプロピルアミンと反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 0.55 (m, 4H); 1.25 (m, 1H); 2.35 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.05 (s, 2H); 6.5 (d, 1H); 7.75 (d, 1H)。
【０１１８】
15）エチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イルメチル)-アミンの合成
2-メチル-ピリミジン-4-カルバルデヒドを2M エチルアミンのTHF溶液と反応させて製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H); 2.75 (m, 5H); 3.85 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 8.55 (d, 1H)。
【０１１９】
16）エチル-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミンの合成
5-メチル-ピリジン-3-カルバルデヒド（Kemnitzer W. et al J. Med. Chem. 2004, 47, 25, 6299-6310）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.3 (s, 3H), 2.65 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.45 (s, 1H); 8.35 (d, 2H)。
【０１２０】
17）エチル-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
市販の4-メチル-ピリジン-2-カルバルデヒドと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.35 (s, 3H), 2.75 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.1 (d, 1H); 8.35 (d, 1H)。
【０１２１】
18）エチル-ピリジン-3-イルメチル-アミンの合成
市販のピリジン-3-カルバルデヒドと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.45 (t, 1H); 7.9 (d, 1H); 8.6 (d, 1H); 8.75 (s, 1H)。
【０１２２】
19）エチル-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-アミンの合成
2-メチル-チアゾール-5-カルバルデヒド（Khanna I.K. et al J. Med. Chem. 2000, 43, 16, 3168-3185）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.05 (t, 3H); 2.75 (m, 5H); 3.85 (s, 2H); 7.4 (s, 1H)。
【０１２３】
20）エチル-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンの合成
6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-カルバルデヒド（Ashimori A. Chem. Pharm. Bull. 1990, 38, 9, 2446-2458）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H); 2.85 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.45 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.95 (d, 1H)。
【０１２４】
21）エチル-(3-メチル-イソチアゾール-5-イルメチル)-アミンの合成
3-メチル-イソチアゾール-5-カルバルデヒド（Buttimore D. et al J. Chem. Soc. 1963, 2032-2039）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.45 (s, 3H); 2.75 (q, 2H); 4.05 (s, 2H); 6.85 (s, 1H)。
【０１２５】
22）2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールの合成
6-メチル-ピリジン-2-カルボキシアルデヒド（500mg）、チタン（IV）イソプロポキシド（2.14g）、2M エチルアミン（THF）の乾燥THF （12mL）中の混合物を窒素下で室温にて8時間撹拌した。次いで、NaBH4（428mg）およびEtOH（4mL）を添加し、室温にて攪拌を7時間続けた。次いで、反応混合物をアンモニア水（2M）に注ぎ、生じる無機沈殿物を濾過して、エーテルで洗浄した。有機層を分離して、残りの水層をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物を1MのHClで洗浄し、中性材料を分離した。酸性水性溶液をエーテルで一度洗浄して、非塩基性不純物を分離し、次いで2MのNaOHでpH 10-12に処理し、DCM（3×）で抽出した。合わせた有機抽出物を鹹水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮し、100mg（16%）の表題化合物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.55 (s, 3H); 2.8 (m, 3H); 3.65 (t, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.55 (t, 1H)。
【０１２６】
23）2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールの合成
2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールと同様に、但し、ピリジン-2-カルボキシアルデヒドを用いて反応させた。
【０１２７】
1H-NMR (CDCl3): δ = 2.8 (m, 3H); 3.65 (t, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.05 (m, 2H); 7.55 (t, 1H)。
【０１２８】
方法B：アルキル化（一般的手順）
ハライド（1eq）をTHF（0.2mL／2.5mmol）に溶解して、2MエチルアミンのTHF（13eq）溶液を添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、EAで希釈して、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。次いで、水相をCHCl3で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ、濾過して、濃縮し、油として生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
【０１２９】
1）エチル-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンの合成
2-クロロメチル-5-メチル-ピラジン（Newkome G.R. et al, Synthesis, 1984, 676-679に従って製造した）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 8.35 (s, 1H); 8.45 (s, 1H)。
【０１３０】
2）エチル-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンの合成
2-クロロメチル-6-メチル-ピラジン（Eiermann U. et al、Chem. Ber., 1990、123、523-533に従って製造した）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.55 (s, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 8.3 (s, 1H); 8.4 (s, 1H)。
【０１３１】
3）エチル-(1,5-ジメチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンの合成
3-ブロモメチル-1,5-ジメチル-1H-ピラゾール（Juanes O. et al、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1985、24、1765-1766に従って製造した）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 1.4 (br.s, 1H); 2.25 (s, 3H); 2.7 (q, 2H); 3.75 (s, 5H); 5.95 (s, 1H)。
【０１３２】
4）エチル-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-アミンの合成
4-ブロモメチル-2-メチル-オキサゾール（Pattenden G.. et al, Org. & Biomolecular Chem., 2003, 1, 23,4173-4208に従って製造した）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.7 (q, 2H); 3.7 (s, 2H); 7.4 (s, 1H)。
【０１３３】
5）エチル-(5-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-アミンの合成
4-ブロモメチル-2-メチル-オキサゾール（Pattenden G.. et al, Org. & Biomolecular Chem., 2003, 1, 23,4173-4208に従って製造した）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 2.7 (q, 2H); 3.7 (s, 2H); 7.4 (s, 1H)。
【０１３４】
6）エチル-チアゾール-4-イルメチル-アミンの合成
市販の4-クロロメチル-チアゾールと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.15 (s, 1H); 8.8 (s, 1H)。
【０１３５】
7）エチル-ピラジン-2-イルメチル-アミンの合成
2-クロロメチル-ピラジン（Newkome G.R. et al Synthesis 1984, 8, 676-679）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 8.35 (d, 1H); 8.5 (d, 1H); 8.6 (s, 1H)。
【０１３６】
8）エチル-ピリミジン-5-イルメチル-アミンの合成
5-クロロメチル-ピリミジン（Russell M.G.N et al J.Med.Chem.2005、48、5、1367-1383）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 7.35 (d, 1H); 8.65 (d, 1H); 9.15 (s, 1H)。
【０１３７】
9）エチル-(5-メチル-オキサゾール-2-イルメチル)-アミンの合成
市販の2-クロロメチル-5-メチル-オキサゾールと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.25 (s, 3H); 2.65 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 6.6 (s, 1H)。
【０１３８】
10）エチル-イソキサゾール-5-イルメチル-アミンの合成
5-ブロモメチル-イソキサゾール（Deshong P. et al J. Org. Chem. 1988, 53, 7, 1356-1364）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.95 (s, 2H); 6.15 (d, 1H); 8.25 (d, 1H)。
【０１３９】
11）エチル-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アミンの合成
5-クロロメチル-3-メチル-イソキサゾール（Li W.-T. et al J. Med. Chem. 2003、46、9、1706-1715）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.75 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 5.95 (s, 1H)。
【０１４０】
12）エチル-(4-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アミンの合成
5-クロロメチル-4-メチル-イソキサゾールと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.00 (s, 2H); 2. 65 (q, 2H); 3.9 (s, 2H); 8.00 (s, 1H)。
【０１４１】
13）エチル-イソチアゾール-5-イルメチル-アミンの合成
5-クロロメチル-イソチアゾールと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2. 75 (q, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.9 (d, 1H)。
【０１４２】
14）エチル-イソチアゾール-3-イルメチル-アミンの合成
3-ブロモメチル-イソチアゾール（Buttimore D. et al J. Chem.. Soc. 1965, 7274-7276）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2. 75 (q, 2H); 4.05 (s, 2H); 7.15 (d, 1H); 8.55 (d, 1H)。
【０１４３】
15)(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-エチル-アミンの合成
3-クロロメチル-1,4-ジメチル-1H-ピラゾール(Calderwood E. F. et al Synth. Commun. 2004, 34, 19, 3455-3464）と2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.25 (t, 3H); 1.95 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 2. 85 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 7.05 (s, 1H)。
【０１４４】
16)(4-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-エチル-アミンの合成
市販の3-ブロモメチル-4-メチル-イソキサゾールと2M エチルアミンのTHF溶液との反応によって製造した。
1H-NMR (CDCl3): δ = 1.15 (t, 3H); 2.35 (s, 3H); 2. 75 (q, 2H); 3.85 (s, 2H); 5.95 (s, 1H)。
【０１４５】
J  式（I）の化合物の合成
J 1  スルホンアミド中間体と2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドとのアルキル化を介して（一般的手順）。  
スルホンアミド（1eq）、2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミド（1eq）、K2CO3無水物（1eq）の乾燥DMF （3mL/mmol）中の混合物を窒素下で20時間80℃にて撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をEAで希釈して、水で洗浄した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥（MgSO4）させ、濾過して、濃縮し、粗製油を得て、これをFCによって精製した。
【０１４６】
実施例1
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド
N-(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドの反応によって製造した。
FC（EA／n-ヘプタン：1/1〜1/0）により、白色固体として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.97min、513（M + 1、ES+）。
【０１４７】
実施例2
2-[(2-クロロ-5-イソプロペニル-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド
a）2-[[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミドの合成
N-[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド（0.98g、2.5mmol）のDMF （7.5mL）溶液に、2-クロロ-N,N-ジエチル-アセトアミド（0.418g、1.1eq）およびK2CO3（0.35g、1eq）を添加した。混合物を80℃にて一晩加熱し、冷却して、EAと水との間で分けた。有機層を水および鹹水で数回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、濃縮した。残渣をSiO2でのクロマトグラフィー（hex／EA 1：1、EA）によって精製し、無色の泡（1.15g、92%）として生成物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 0.91 (t, 3H); 1.07 (t, 3H); 1.28 (s, 6H); 3.16 (q, 2H); 3.32 (q, 2H); 3.77 (s, 3H); 3.85 (s, 3H); 4.45 (s, 2H); 5.10 (s, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.25 (m, 1H); 7.35-7.45 (m, 3H)。
【０１４８】
b）表題化合物
2-[[2-クロロ-5-(1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-フェニル]-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド（0.527g、1mmol）のDCM （10mL）溶液に0℃にてNEt3（0.88mL、6eq）およびDMAP （7mg）を添加した。メタンスルホニルクロリド（0.123mL、1.5eq）を添加して、混合物を室温に温め、6時間撹拌した。混合物をDCMと水との間で分けた。水相をDCMでもう一度抽出し、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をSiO2でのクロマトグラフィー（hex／EA 1：1、EA、EA／MeOH 9：1）によって精製し、無色の固体（0.186g、37%）として表題化合物を得た。また、反応していない出発材料（0.29g、55%）も回収した。
LC-MS：rt =3.87min、481（M + 1、ES+）。
【０１４９】
J 2  酸中間体の二級アミンR4-CH2-NH-R3でのアミド化（一般的手順）を介して。
酸（1eq）、アミンR4-CH2-NH-R3（1eq）、PyBOP （1eq）、DIEA（2.3eq）の乾燥DMF（5mL／mmol）中の混合物を窒素下で20時間室温にて撹拌した。反応混合物をEAで希釈して、水で洗浄した。有機抽出物を鹹水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過して、濃縮し、粗製油を得て、これをFCによって精製した。
【０１５０】
実施例3
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピリジン-2-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.81min、548（M + 1、ES+）。
【０１５１】
実施例4
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.82min、562（M + 1、ES+）。
【０１５２】
実施例5
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-フルオロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.74min、545（M + 1、ES+）。
【０１５３】
実施例6
2-[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.78min、552（M + 1、ES+）。
【０１５４】
実施例7
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.94min、563（M + 1、ES+）。
【０１５５】
実施例8
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.94min、563（M + 1、ES+）。
【０１５６】
実施例9
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.82min、562（M + 1、ES+）。
【０１５７】
実施例10
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.91min、551（M + 1、ES+）。
【０１５８】
実施例11
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、565（M + 1、ES+）。
【０１５９】
実施例12
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(4-クロロ-5-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.82min、543（M、ES+）。
【０１６０】
実施例13
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸と2-[(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.77min、577（M + 1、ES+）。
【０１６１】
実施例14
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-チオアセトアミド
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド（20mg）の乾燥トルエン（0.2mL）溶液に、一滴の五硫化リン（10mg）を添加した。反応混合物を窒素下で80℃にて3時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をFCによって精製し（EA／n-ヘプタン：8/2〜EA）、泡として12mg（57%）の表題化合物を得た。
LC-MS：rt =1.03min、579（M + 1、ES+）。
【０１６２】
実施例15
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とシクロプロピル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、573（M、ES+）。
【０１６３】
実施例16
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とシクロプロピル-(6.メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、589（M、ES+）。
【０１６４】
実施例17
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸と市販のシクロプロピル-ピリジン-2-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、559（M、ES+）。
【０１６５】
実施例18
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、567（M、ES+）。
【０１６６】
実施例19
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(2-メチル-オキサゾール-4-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、552（M + 1、ES+）。
【０１６７】
実施例20
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピリジン-2-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、575（M + 1、ES+）。
【０１６８】
実施例21
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.83min、589（M + 1、ES+）。
【０１６９】
実施例22
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.86min、589（M + 1、ES+）。
【０１７０】
実施例23
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.97min、590（M + 1、ES+）。
【０１７１】
実施例24
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-メチル-ピラジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.98min、590（M + 1、ES+）。
【０１７２】
実施例25
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.97min、578（M + 1、ES+）。
【０１７３】
実施例26
2-[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(6-クロロ-3-メチル-ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.98min、592（M、ES+）。
【０１７４】
実施例27
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド
N-(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドと実施例1としての2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.98min、466（M、ES+）。
【０１７５】
実施例28
2-[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-N-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(4-クロロ-2-シアノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とシクロプロピル-(6-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、555（M、ES+）。
【０１７６】
実施例29
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピラジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピラジン-2-イルメチルアミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.81min、548（M、ES+）。
【０１７７】
実施例30
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリミジン-5-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピリミジン-5-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、548（M、ES+）。
【０１７８】
実施例31
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-4-イルメチルアミン-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-チアゾール-4-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、553（M、ES+）。
【０１７９】
実施例32
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.89min、568（M、ES+）。
【０１８０】
実施例33
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-2-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-チアゾール-2-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、553（M、ES+）。
【０１８１】
実施例34
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(5-メチル-オキサゾール-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-オキサゾール-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、551（M、ES+）。
【０１８２】
実施例35
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-5-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-イソキサゾール-5-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.86min、537（M、ES+）。
【０１８３】
実施例36
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-チアゾール-5-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-チアゾール-5-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.88min、553（M、ES+）。
【０１８４】
実施例37
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-フルオロ-ピリジン-2-イルメチル)-アミン反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.82min、565（M、ES+）。
【０１８５】
実施例38
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、550（M、ES+）。
【０１８６】
実施例39
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アセトアミド
（2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、564（M、ES+）。
【０１８７】
実施例40
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-N-シクロプロピル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸と（4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロプロピル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.88min、596（M、ES+）。
【０１８８】
実施例41
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-シクロプロピル-(6-メトキシ-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とシクロプロピル-(6-メトキシ-3-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、603（M、ES+）。
【０１８９】
実施例42
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(2-メチル-チアゾール-5-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.86min、567（M、ES+）。
【０１９０】
実施例43
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(2-メチル-ピリミジン-4-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、562（M、ES+）。
【０１９１】
実施例44
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.76min、561（M、ES+）。
【０１９２】
実施例45
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(4-メチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.78min、561（M、ES+）。
【０１９３】
実施例46
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-3-イルメチル)-アセトアミド
（2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピリジン-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.77min、547（M、ES+）。
【０１９４】
実施例47
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(1,4-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.82min、564（M、ES+）。
【０１９５】
実施例48
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、551（M、ES+）。
【０１９６】
実施例49
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソキサゾール-3-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-イソキサゾール-3-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、537（M、ES+）。
【０１９７】
実施例50
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(3-メチル-イソチアゾール-5-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-メチル-イソチアゾール-5-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、567（M、ES+）。
【０１９８】
実施例51
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-5-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸エチル-イソチアゾール-5-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.86min、553（M、ES+）。
【０１９９】
実施例52
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-イソチアゾール-3-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-イソチアゾール-3-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、553（M、ES+）。
【０２００】
実施例53
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(4-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(3-メチル-イソキサゾール-5-イルメチル)-アミンの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.85min、551（M、ES+）。
【０２０１】
実施例54
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.88min、615（M、ES+）。
【０２０２】
実施例55
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-(2-ヒドロキシ-エチル)-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸と2-[(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-エタノールとの反応によって製造した。
Fc（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.73min、563（M、ES+）。
【０２０３】
実施例56
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル)-N-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-アセトアミド
[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-酢酸とエチル-(5-メチル-イソキサゾール-3-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.83min、551（M、ES+）。
【０２０４】
実施例57
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド
実施例1と同様にN-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドと2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.95min、484（M、ES+）。
【０２０５】
実施例58
2-[(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N,N-ジエチル-アセトアミド
実施例1と同様にN-(2-シアノ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドと2-クロロ-N,N-ジエチルアセトアミドとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.97min、474（M、ES+）。
【０２０６】
実施例59
2-[(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノ]-N-エチル-N-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アセトアミド
N-(2-クロロ-5-ジメチルアミノ-フェニル)-3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミドとエチル-(6-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-アミンとの反応によって製造した。
FC（EA）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、577（M、ES+）。
【０２０７】
実施例60
2-[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-N-エチル-N-ピリジン-2-イルメチル-アセトアミド
[(3,4-ジメトキシ-ベンゼンスルホニル)-(5-ジメチルアミノ-2-フルオロ-フェニル)-アミノ]-酢酸とエチル-ピリジン-2-イルメチル-アミンとの反応によって製造した。
FC（DCM／MeOH：99/1〜93/7）により、泡として表題化合物を得た。
LC-MS：rt =0.87min、530（M、ES+）。
【０２０８】
II. 生物学的アッセイ法
インビトロアッセイ法
式（I）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って決定した。
【０２０９】
実験法：
・細胞内カルシウム測定：
ヒトオレキシン-1受容体およびヒトオレキシン-2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞をそれぞれ300μg/mlのG418、100U/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシンおよび10%不活性化牛胎児血清（FCS）を含む培地（L-グルタミン含有ハムF-12）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（HBSS）に溶解した1%ゼラチンで被覆した96穴の黒色の透明底の滅菌プレート（Costar）に1穴当り80,000個の細胞を播種した。全ての試薬はGibco BRLからのものであった。播種したプレートを37℃で一晩5%のCO2下でインキュベートした。
【０２１０】
アゴニストとしてのヒトオレキシン-Aは、メタノール：水（1:1）に1mMの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては0.1%牛血清アルブミン（BSA）および2mMのHEPESを含むHBSSに10nMの最終濃度に希釈した。
【０２１１】
アンタゴニストは、DMSOに10mM保存液として調製し、次いで96穴のプレートに、最初はDMSOで、次いで0.1%牛血清アルブミン（BSA）および2mMのHEPESを含むHBSSで希釈した。
【０２１２】
アッセイの日に、添加培地100μl(1%のFCS、2mMのHEPES、5mMのプロベネシド（シグマ）および3μMの蛍光カルシウム指示薬のフルオ-3AM（1mMの保存溶液は、10%のプルロン酸を含むDMSOに溶解）（Molecular Probes）を含むHBSS）を各穴に添加した。
【０２１３】
96穴プレートを37℃で60分間、5%CO2下でインキュベートした。次いで、添加液を吸引して、細胞を2.5mMのプロベネシド、0.1%のBSA、2mMのHEPESを含有する200μlのHBSSで3回洗浄した。同一の緩衝液100μlを各穴に残した。
【０２１４】
蛍光イメージングプレートリーダー（FLIPR、Molecular Devices）内で、50μlの容量のアンタゴニストをプレートに添加し、20分間インキュベートし、最後に100μlのアゴニストを加えた。各穴の蛍光を1秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストを緩衝液に代えた10nMのオレキシン-Aによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。それぞれのアンタゴニストについて、IC50値（アゴニスト反応の50%を阻害するために必要な化合物の濃度）を決定する。化合物のアンタゴニスト活性は、OX1およびOX2受容体に関してナノモル範囲内である。選択した化合物を表1に示してある。
【０２１５】
【表１】
2009533419.tif 000011
【国際調査報告】
2009533419.tif 000014
2009533419.tif 000015