(57)【要約】【課題】ジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾールの合成、及び抗原虫活性を提供すること。【解決手段】新規なジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾール化合物が説明される。これらの新規な化合物の合成経路が提供される。化合物のいくつかは、ブルーストリパノソーマ、及びプラスモジウムファルシパルムに対してフラミジン（furamidine）に匹敵するインビトロ活性を示した。また、新規な化合物の大部分はフラミジンよりもＶＥＲＯ細胞に対する毒性が少なかった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物（ただし、該式（Ｉ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。）、又はその医薬として許容し得る塩:
【化１】
2006312631.tif 000044
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であって、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり；
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記の群から選択され；
【化２】
2006312631.tif 000045
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化３】
2006312631.tif 000046
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は各々独立にＨ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項２】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｐ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｐ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する、請求項１記載の化合物（ただし、下記式（Ｉａ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。）、又はその医薬として許容し得る塩：
【化４】
2006312631.tif 000047
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化５】
2006312631.tif 000048
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものを表す：
【化６】
2006312631.tif 000049
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が下記の群から選ばれる、請求項２記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
３，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール、及び
３，５−ビス［４−（Ｎ−アセトキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾールである。
【請求項４】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｐ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｍ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化７】
2006312631.tif 000050
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化８】
2006312631.tif 000051
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、もしくはＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化９】
2006312631.tif 000052
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が下記の群から選ばれる、請求項４記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
３−（３−アミジノフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；及び
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾールである。
【請求項６】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｍ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｐ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１０】
2006312631.tif 000053
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化１１】
2006312631.tif 000054
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって下記のものである：
【化１２】
2006312631.tif 000055
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選ばれる、請求項６記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
３−（４−アミジノフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−イソオキサゾール；及び
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−イソオキサゾールである。
【請求項８】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｍ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｍ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する、請求項１記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１３】
2006312631.tif 000056
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化１４】
2006312631.tif 000057
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化１５】
2006312631.tif 000058
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選択される、請求項８記載の化合物、又はその医薬として許容し得る：
３，５−ビス（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［５−（Ｎ−イソプロピル）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；及び
３，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−メトキシフェニル］イソオキサゾールである。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、５−（４−アミジノフェニル）−３−フェニルイソキサゾール、及び３−（４−アミジノフェニル）−５−フェニルイソキサゾールからなる群から選択され、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
前記医薬として許容し得る塩が塩酸塩を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）請求項１記載の化合物、及び（ｂ）医薬として許容し得る担体とを含む、医薬製剤。
【請求項１３】
治療を必要とする対象の細菌感染の治療方法であって、有効量の下記式（Ｉ）の化合物（ただし、該式（Ｉ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。）、又はその医薬として許容し得る塩を、該対象に投与することを含む、前記方法：
【化１６】
2006312631.tif 000059
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であって、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり；
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものからなる群から選択され：
【化１７】
2006312631.tif 000060
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって下記のものである：
【化１８】
2006312631.tif 000061
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は各々独立にＨ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項１４】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｐ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｐ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する化合物（ただし、該式（Ｉ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。）、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３記載の方法：
【化１９】
2006312631.tif 000062
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化２０】
2006312631.tif 000063
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化２１】
2006312631.tif 000064
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項１５】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選択される化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１４記載の方法：
３，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；及び
３，５−ビス［４−（Ｎ−アセトキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾールである。
【請求項１６】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｐ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｍ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３記載の方法：
【化２２】
2006312631.tif 000065
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化２３】
2006312631.tif 000066
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、もしくはＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって下記のものである：
【化２４】
2006312631.tif 000067
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項１７】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選ばれる化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３記載の方法：
３−（３−アミジノフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；及び
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾールである。
【請求項１８】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｍ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｐ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物は下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３記載の方法：
【化２５】
2006312631.tif 000068
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化２６】
2006312631.tif 000069
であり；
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化２７】
2006312631.tif 000070
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選ばれる化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１８記載の方法：
３−（４−アミジノフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−イソオキサゾール；及び
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−イソオキサゾールである。
【請求項２０】
ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり；
Ｘ１が環Ａのｍ炭素に結合しており；
Ｘ２が環Ｂのｍ炭素に結合しており；
Ｒ１が環Ａのｏ炭素に結合しており；
Ｒ２が環Ｂのｏ炭素に結合しており；かつ
前記式（Ｉ）の化合物が下記構造を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３記載の方法：
【化２８】
2006312631.tif 000071
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものであり：
【化２９】
2006312631.tif 000072
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、及びＲ５は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものである：
【化３０】
2006312631.tif 000073
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）。
【請求項２１】
前記式（Ｉ）の化合物が、下記の群から選ばれる化合物、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項２０記載の方法：
３，５−ビス（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［５−（Ｎ−イソプロピル）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；及び
３，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−メトキシフェニル］イソオキサゾールである。
【請求項２２】
前記式（Ｉ）の化合物が、５−（４−アミジノフェニル）−３−フェニルイソキサゾール、及び３−（４−アミジノフェニル）−５−フェニルイソキサゾールからなる群から選択され、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（Ｉ）の化合物が、医薬として許容し得る塩の形態で投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬として許容し得る塩が、塩酸塩を含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記細菌感染が、トリパノソーマ種感染、及びプラスモジウムファルシパルム感染からなる群から選択される、請求項１３に記載の方法。
【請求項２６】
前記トリパノソーマ種が、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が：
（ａ）感染のリスクのある対象での細菌感染；
（ｂ）細菌感染の再発；及び
（ｃ）その組合せの１つの発生を予防し、又は低減するために予防的に投与される、請求項１３記載の方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
【化３１】
2006312631.tif 000074
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であって、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり；
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものからなる群から選ばれた：
【化３２】
2006312631.tif 000075
式中、各Ｒ３は独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものであり：
【化３３】
2006312631.tif 000076
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）：
該方法が：
（ａ）第１の極性溶媒中でアリールアルデヒドとアリールケトンを縮合して、カルコンを形成すること；
（ｂ）該カルコンをハロゲンに接触させて、ジハロ−カルコンを形成すること；
（ｃ）第１のプロトン性溶媒中でジ該ハロカルコンを塩酸ヒドロキシルアミン、及び塩基に接触させて、ジアリールイソキサゾールを形成すること；及び
（ｄ）該ジアリールイソキサゾールを強酸、及びアルコールに一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールに接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、前記方法。
【請求項２９】
前記アリールアルデヒドが、３−ブロモベンズアルデヒド、４−ブロモベンズアルデヒド、３−シアノベンズアルデヒド、及び４−シアノベンゼンアルデヒドからなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
前記アリールケトンが、３'−ブロモアセトフェノン、４'−ブロモアセトフェノン、３'−シアノアセトフェノン、及び４'−シアノアセトフェノンからなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
前記アミンが、アンモニア、水酸化アンモニウム、イソプロピルアミン、及びエチレンジアミンからなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
【請求項３２】
前記ハロゲンが臭素である、請求項２８記載の方法。
【請求項３３】
（ａ）第２の非プロトン性溶媒中で、ジアリールイソキサゾールを：
（ｉ）シアン化第一銅に接触させて、ジシアン化物を形成すること；
（ｉｉ）シアン化亜鉛、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムに接触させて、ジシアン化物を形成すること；及び
（ｉｉｉ）アルキルリチウム、続いてシアン化トシルに接触させて、ジシアン化物を形成すること；の１つを行うこと：並びに
（ｂ）ジシアン化物を強酸、及びアルコール、続いてアミン、及びアルコールに接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む、請求項２８記載の方法。
【請求項３４】
前記強酸が塩酸を含む、請求項２８、又は３３記載の方法。
【請求項３５】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩の製造方法であって：
【化３４】
2006312631.tif 000077
（式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であって、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり；
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり；
Ｘ１、及びＸ２は各々、下記のものからなる群から選択され：
【化３５】
2006312631.tif 000078
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、下記のものであり：
【化３６】
2006312631.tif 000079
（式中、ｕは１〜４の整数であり；Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり；Ｒ１０、及びＲ１１は独立にＨ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）。）：
該方法が：
（ａ）第１の非プロトン性溶媒中で、ビス（トリブチルスズ）オキシドとトリエチルアミンのいずれか一方の存在下で、フェニルアセチレンとベンズアルデヒドクロロオキシムを接触させて、ジフェニルイソキサゾールを形成すること；
（ｂ）該ジフェニルイソキサゾールを；
（ｉ）強酸、及びアルコールに一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールに一定期間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｉｉ）塩酸ヒドロキシルアミン、及び塩基に接触させて、ジアミドオキシムである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｉｉｉ）第２の非プロトン性溶媒中でシアン化第一銅に接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸、及びアルコールに一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールに一定期間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｉｖ）第２の非プロトン性溶媒中で、シアン化亜鉛、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウムに接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸、及びアルコールに一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールに一定期間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；又は
（ｖ）アルキルリチウムに接触させ、続いて第２の非プロトン性溶媒中でシアン化トシルに接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸、及びアルコールに一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールに一定時間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；の１つを含む、前記方法。
【請求項３６】
（ａ）前記ジアミドキシムを無水酢酸、及び酢酸に接触させて、ジ−Ｎ−アセトキシアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；
（ｂ）前記ジ−Ｎ−アセトキシアミジンを１０％炭素担持パラジウム、酢酸、及びアルコールに接触させ、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること；とを含む、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
前記フェニルアセチレンが、３−エチニルベンゾニトリル、及び４−エチニルベンゾニトリルからなる群から選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
前記アミンが、アンモニア、イソプロピルアミン、及びエチレンジアミンからなる群から選択される、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
前記強酸が塩酸を含む、請求項３５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（技術分野）
本開示主題は、新規なジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾール化合物で細菌感染を抑制する方法、新規なジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾール化合物を合成する方法、及び新規なジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾール化合物自体に関する。
【０００２】
【表１】
2006312631.tif 000002
2006312631.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
（背景）
芳香族ジアミジンの抗細菌活性は１９３０年代に最初に報告された。非特許文献１を参照されたい。そのとき以来、ジカチオン性分子は潜在的な新しい治療剤として大きな注目を集めてきた。これらの努力にかかわらず、１９４２年に最初に報告されたペンタミジン（非特許文献２参照）が、多くヒトに使用された、この種の分子からの唯一の化合物である。現在、ペンタミジンは、初期段階のヒトのアフリカトリパノソーマ（ＨＡＴ）、アンチモン抵抗性リーシュマニア症、及びＡＩＤＳ関連Ｐ．カリニ肺炎（ＰＣＰ）の二次薬剤として使用されている。非特許文献１を参照されたい。しかし、ペンタミジンは非経口的に投与しなければならず、潜在的に重度の副作用を招く。さらに、寄生虫の中に薬剤耐性が出現しつつある。したがって、上に参照した代表的な病原体、又は他の病原体のいずれに対しても望ましい抗細菌活性を有する追加の化合物の改善が当分野で引き続き必要とされている。
【非特許文献１】Tidwell, R. R.、及びBoykin,D.W.の論文「抗原虫剤としてのジカチオン性ＤＮＡマイナーグルーブバインダー」（Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes）、vol. 2 （M.Demeunynck, C.Bailly、及びW.D.Wilson編、Wiley-VCH, New York, 2003）, 416-460
【非特許文献２】Ashley, J.N.らの論文、J. Chem. Soc., 103-106 (1942)
【特許文献１】米国特許第５，６２８，９８４号
【非特許文献３】Tidwell, R.R.らの論文、J. Med. Chem., 33 (4), 1252-1257 (1990)
【非特許文献４】Patrick, D.A.らの論文、Eur. J. Med. Chem., 34, 575-583 (1999)
【非特許文献５】Anbazhagan, M.らの論文、Heterocycles, 60 (5), 1133-1145 (2003)
【非特許文献６】Chrisope, D. R.らの論文、J. Heterocylic Chem., 18 (4), 795-798 (1981)
【非特許文献７】Baumstark, A. L.らの論文、J. Heterocylic Chem., 17, 1719-1721 (1980)
【非特許文献８】Sobrio, F.らの論文、Bioorg. Med. Chem., 8, 2511-2518 (2000)
【非特許文献９】Simpson, J. C. E.らの論文、J. Chem. Soc., 646-657 (1945)
【非特許文献１０】Hamilton, C. J.らの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 1115-1123 (2002)
【非特許文献１１】Miyatake, K.らの論文、J. Polym. Sci., Part A, Polym. Chem., 39 (21), 3770-3779 (2001)
【非特許文献１２】Sunshine, N. B.らの論文、J. Org. Chem., 28 (10), 2517-2522 (1963)
【非特許文献１３】Maduski, T. P., Jr.らの論文、J. Med. Chem., 41 (1), 53-62 (1998)
【非特許文献１４】Sumanらの論文、Indian J. Chem., Section B, 34B, 8, 743-746 (1995)
【非特許文献１５】Dann, O.らの論文、Liebigs Ann. Chem., 160-194 (1975)
【非特許文献１６】Popat, K. H.らの論文、J. Indian Chem. Soc., 80 (7), ７07-708 (2003)
【非特許文献１７】Tschaen, D. M.らの論文、Synth. Commun., 24 (6), 887-890 (1994)
【非特許文献１８】Kimberly, J. R.らの論文、J. Org. Chem., 60 (9), 2948-2950 (1995)
【非特許文献１９】Moriya, O.らの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 413-417 (1994);
【非特許文献２０】Moriya, O.らの論文、J. Chem. Soc., Chem. Commun., 17-18 (1991)
【非特許文献２１】Thomsen, I.らの論文、Acta Chem. Scand. (B), 319-313 (1988)
【非特許文献２２】Friedman, L.らの論文、J. Org. Chem., 26, 2522-2524 (1961)
【非特許文献２３】Borsche, W., L.らの論文、Chem. Ber., 49, 2222-2243 (1916)
【非特許文献２４】Blanksma, J. J.らの論文、Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 66, 365-373 (1947)
【非特許文献２５】Lulinski, P.らの論文、Bull. Chem. Soc. Jpn., 73 (4), 951-956 (2000)
【非特許文献２６】Roesch, K. R.らの論文、J. Org. Chem., 66, 412-420 (2001)
【非特許文献２７】Bleicher, L. S.らの論文、J. Org. Chem., 63, 1109-1118 (1998)
【非特許文献２８】Dirk, S. M.らの論文、Tetrahedron, 59 (3), 287-293 (2003)
【非特許文献２９】Blackburn, B. K.らの論文、J. Med. Chem., 40 (5), 717-729 (1997)
【非特許文献３０】Dulog, L.らの論文、Liebigs Ann. Chem., 9, 1663-1671 (1995)
【非特許文献３１】Reiner, Ｊ. E.らの論文、Bioorg. Med. Chem. Lett., 12, 1203-1208 (2002)
【非特許文献３２】Hill, R. A.らの論文、J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1, 2209-2215 (1987)
【非特許文献３３】Riesgo, E. C.らの論文、J. Org. Chem., 61, 3017-3022 (1996)
【非特許文献３４】Dann, O.らの論文、Liebigs Ann. Chem., 3, 409-425 (1984)
【非特許文献３５】Schultz, E. M.らの論文、J. Med. Chem., 19 (6), 783-787 (1976)
【非特許文献３６】Gilbert, A. M.らの論文、J. Med. Chem., 43, 1203-1214 (2000)
【非特許文献３７】Liu, P.らの論文、Synthesis, 14, 2078-2080 (2001)
【非特許文献３８】Mallory, F. M.らの論文、Tetrahedron, 57, 3715-3724 (2001)
【非特許文献３９】Hino, K.らの論文、Chem. Pharm. Bull., 36 (6), 3462-3467 (1988)
【非特許文献４０】Abe, T.らの論文、Tetrahedron, 57, 2701-2710 (2001)
【非特許文献４１】Laali, K. K.らの論文、J. Org. Chem., 58, 1385-1392 (1993)
【非特許文献４２】Quan, M. L.らの論文、J. Med. Chem., 42 (15), 2752-2759 (1999)
【非特許文献４３】Liu, K. -C.らの論文、J. Org. Chem., 45, 3916-3918 (1980)
【非特許文献４４】Bergeron, R. J.らの論文、J. Org. Chem., 52 (9) 1700-1703 (1987)
【非特許文献４５】Stephens, C. E.らの論文、J. Med. Chem., 44 (11), 1741-1748 (2001)
【非特許文献４６】Dann, O.らの論文、Liebigs Ann. Chem., 3, 438-455 (1986)
【非特許文献４７】Ismail, M. A.らの論文、J. Med. Chem. 46, 4761-4769 (2003)
【非特許文献４８】Balz, T.らの論文、EMBO J., 4, 1273-1277 (1985)
【非特許文献４９】Raz, B.らの論文、Acta Trop., 68: 139-147 (1997);
【非特許文献５０】Sperandeo, N. R.らの論文、Chem. Biochem., 4, 69-73 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾールの合成、及び抗原虫活性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（要旨）
いくつかの実施態様において、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、ただし、式（Ｉ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない化合物を提供する。
【０００６】
【化１】
2006312631.tif 000004
【０００７】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され；
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であり；ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり、
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【０００８】
【化２】
2006312631.tif 000005
【０００９】
からなる群から選択され；
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され；又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、もしくはＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００１０】
【化３】
2006312631.tif 000006
【００１１】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は各々独立にＨ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、ｚが各々１であり、Ｘ１、及びＸ２が環Ａ、及び環Ｂのｍ、及び／、又はｐ炭素に結合しており；Ｒ１、及びＲ２が環Ａ、及び環Ｂのｏ炭素にそれぞれ結合しており、式（Ｉ）の化合物は、
【００１３】
【化４】
2006312631.tif 000007
【００１４】
からなる群から選択される構造を有する。
いくつかの実施態様において、本開示の主題は式（Ｉ）の化合物を含む医薬的製剤を提供する。
いくつかの実施態様において、本開示の主題は式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
いくつかの実施態様において、本開示の主題は、細菌感染を治療する医薬品を調製するために、上記の活性化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１５】
したがって、本開示の主題の目的は、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマを含むがこれらに限定されない、トリパノソーマ種（ｓｐｐ）、及びプラシモジウムファルシパルムに起因するものなどであるがこれらに限定されない細菌感染を治療する方法、及び組成物を、それを必要とする対象に提供することである。また、本開示の主題の他の目的は、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマを含むがこれらに限定されない、トリパノソーマ種（ｓｐｐ）に起因するものなどであるがこれらに限定されない細菌感染、及びプラシモジウムファルシパルム感染を治療する化合物の合成方法を提供することである。
【００１６】
本開示の主題によって全体、又は部分的に対処される、本開示主題の或る目的は上に述べたが、他の目的、及び態様は、以下で最善に説明される添付の実施例と共に説明を進めれば明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
（詳細な説明）
ここで、本開示の主題を、代表的な実施態様が示される添付の実施例を参照して、以下により完全に説明する。しかし、本開示の主題は、異なる形で実施することができ、本明細書に以下に記載される実施態様に制限されるものと解釈すべきではない。むしろ、これらの実施態様は、この開示が全体的で完全であり、当業者に実施態様の範囲を完全に伝達するように提供される。
【００１８】
特別に定義しない限り、本明細書に用いられるすべての技術的、及び科学的用語は、本開示の主題が属するところの分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記述されるすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献はその全体を参照して本明細書に組み込まれる。
明細書、及び請求項を通じて、所与の化学式、又は名称は、すべての光学的、及び立体異性体、並びにそれらの異性体、及び混合物が存在するラセミ混合物を含むものである。
【００１９】
（Ｉ．定義）
本明細書に用いられる用語「アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、ブタジエニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、及びアレニル基を含む、Ｃ１〜２０（両端を含む）鎖状（すなわち「直鎖」）、分岐、又は環状、飽和、又は少なくとも部分的に、場合によって完全に不飽和（すなわち、アルケニル、及びアルキニル）の炭化水素鎖を指す。「分岐した」は、メチル、エチル、又はプロピルなどの低級アルキル基が鎖状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」は、１〜約８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１〜８アルキル）を指す。「高級アルキル」は、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。ある実施態様において、「アルキル」は特にＣ１〜８直鎖アルキルを指す。他の実施態様において、「アルキル」は特にＣ１〜８分岐鎖アルキルを指す。
【００２０】
アルキル基は、任意選択的に同じでも異なっていてもよい１個、又は複数のアルキル置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。用語「アルキル基の置換基」は置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、及びシクロアルキルを含むがこれらに限定されない。アルキル鎖に沿って１個、又は複数の酸素、硫黄、又は置換もしくは非置換の窒素原子を挿入することができ、窒素の置換基は水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも言う）、又はアリールである。
【００２１】
したがって、本明細書に用いられる用語「置換アルキル」は、本明細書に定義されるように、アルキル基の１個、又は複数の原子、又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸、及びメルカプトを含む他の原子、又は官能基で置換アルキル基を含む。
【００２２】
用語「アリール」は、本明細書中、単一芳香族環、又は互いに縮合し、共有結合しており、又はメチレン、又はエチレン部などを含むがこれらに限定されない共通の基に結合した複数の芳香族環とすることができる芳香族置換基を指すために用いられる。また、共通の結合基は、ベンゾフェノン中のカルボニル、又はジフェニルエーテル中の酸素、又はジフェニルアミン中の窒素とすることができる。用語「アリール」は、特にヘテロ環芳香族化合物を含む。芳香族環は、特に、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ジフェニルエーテル、ジフェニルアミン、ベンゾフェノンを含むことができる。特別の実施態様において、用語「アリール」は、約５〜約１０個の炭素原子、例えば、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子を含み、５員、及び６員炭化水素、及びヘテロ芳香族環を含む環状芳香族を意味する。
【００２３】
アリール基は、任意選択的に、同じでも異なっていてもよい１個、又は複数のアリール置換基で置換されていてよく（「置換アリール」）、「アリール基の置換基」は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、アラルキルオキシル、カルボキシル、アシル、ハロ、ニトロ、アルコキシカルボニル、アリーロキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アシルオキシル、アシルアミノ、アロイルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールチオ、アルキルチオ、アルキレン、及びＮＲ'Ｒ"（Ｒ'、及びＲ"は、各々独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、及びアラルキルとすることができる）を含む。
【００２４】
したがって、本明細書に用いられる用語「置換アリール」は、アリール基の１個、又は複数の原子もしくは官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、硫酸、メルカプトを含む他の原子もしくは官能基で置換されている本明細書に定義されるアリール基を含む。
【００２５】
アリール基の特定の例は、シクロペンタジエニル、フェニル、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、ピリジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、インドール、カルバゾール等を含むがこれらに限定されない。
本明細書に用いられる用語「カルコン」は、以下の一般式を含む分子を指す。
【００２６】
【化５】
2006312631.tif 000008
【００２７】
本明細書に用いられる式、
【００２８】
【化６】
2006312631.tif 000009
【００２９】
によって一般に表される構造は、環構造、例えば、３炭素、４炭素、５炭素、６炭素等の環構造、置換基Ｒ基を含む脂肪族、及び／、又は芳香族環状化合物を指すがこれらに限定されず、Ｒ基は存在しても不在でもよく、存在するとき、１個、又は複数のＲ基は各々環構造の利用可能な１個、又は複数の炭素原子上で置換することができる。Ｒ基の存在、又は不在、及びＲ基の数は、整数ｎの値によって決定される。各Ｒ基は、１個以上であれば、他のＲ基上ではなく、環構造の利用可能な炭素上に置換される。例えば、構造、
【００３０】
【化７】
2006312631.tif 000010
【００３１】
（式中、ｎは０〜２の整数である）は、
【００３２】
【化８】
2006312631.tif 000011
【００３３】
等を含むがこれらに限定されない化合物基を含む。
該構造、
【００３４】
【化９】
2006312631.tif 000012
【００３５】
（式中、ｎは１である）は、
【００３６】
【化１０】
2006312631.tif 000013
【００３７】
を含む化合物基を含み、式中、１個のＲ置換基は、他の指定された置換基で占有されていないベンゾフラン親構造上の任意の炭素に結合することができ、この場合、炭素６はＸで置換され、炭素２はＹで置換される。
環構造中の結合を表すダッシュ（−）線は、環の中に結合が存在することができ、又は不在とすることができることを示す。すなわち、環構造中の結合を表すダッシュ（−）線は、環構造が飽和環構造、部分飽和環構造、及び不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
【００３８】
いくつかの実施態様において、本開示の主題に説明される化合物は結合基を含む。本明細書に用いられる用語「結合基」は、フラニル、フェニレン、チエニル、ピロール基などの化学的部分を含み、２個、又はそれ以上の他の化学的部分、特にアリール基に結合して安定な構造を形成する。
芳香族環、又はヘテロ芳香族環の命名された原子が「不在」であると定義されるとき、命名された原子は直接結合に置き換えられる。結合基、又はスペーサー基が不在であると定義されるとき、結合基、又はスペーサー基は直接結合に置き換えられる。
【００３９】
「アルキレン」は、１〜約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０個の炭素原子を有する直鎖、又は分岐鎖の二価の炭化水素基を指す。アルキレン基は直鎖、分岐鎖、又は環状とすることができる。また、アルキレン基は不飽和であってもよく、かつ／、又は１個、又は複数の「アルキル置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基に沿って、１個、又は複数の酸素、硫黄、又は置換もしくは非置換窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ぶ）を挿入することもでき、窒素置換基は前述のようにアルキルである。例示的アルキレン基は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−（ＣＨ２）３−）、シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒ）−（ＣＨ２）ｒ−を含み、ｑ、及びｒの各々は、独立に０〜約２０の整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０であり、Ｒは、水素、又は低級アルキル、メチレンジオキシ（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）、エチレンジオキシ（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）である。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有することができ、さらに６〜２０個の炭素を有することができる。
【００４０】
本明細書に用いられる用語「アシル」は、カルボニル基の−ＯＨが他の置換基で置換された有機酸基（すなわち、ＲＣＯ−（Ｒは本明細書で定義されるアルキル、又はアリール基）で表される）を指す。このように、用語「アシル」は、特にアセチルフラン、及びフェナシル基などのアリールアシル基を含む。アシル基の特定の例は、アセチル、及びベンゾイルを含む。
【００４１】
「環状」、及び「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素原子の非芳香族の単環、又は多環式系を指す。シクロアルキル基は、部分的に不飽和であってもよい。また、シクロアルキル基は任意選択的に本明細書で定義されるアルキル置換基、オキソ、及び／、又はアルキレンで置換することができる。環状アルキル鎖に沿って、１個、又は複数の酸素、硫黄、又は置換もしくは非置換窒素原子を挿入してもよく、窒素置換基は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、又は置換アリールであり、したがってヘテロ環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを含む。多環式シクロアルキル環は、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンフォール、カンファン、ノラダマンチルを含む。
【００４２】
「アルコキシル」、又は「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−基を指す（アルキルは前に説明した）。本明細書に用いられる用語「アルコキシル」は、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、ｔ−ブトキシル、フェントキシルを含む、Ｃ１〜２０（両端を含む）の鎖状、分岐、又は環状、飽和、又は不飽和のオキソ炭化水素鎖を指すことができる。
「アリールオキシル」は、アリール−Ｏ−基を指し、アリール基は置換アリールを含み、前述の通りである。本明細書に用いられる用語「アリールオキシル」は、フェニルオキシル、又はヘキシルオキシル、及びアルキル、置換アルキル、ハロ、又はアルコキシル置換フェニルオキシル、又はヘキシルオキシルを指すことができる。
【００４３】
「アラルキル」は、アリール−アルキル基を指し、アリールとアルキルは前述の通りであり、置換アリール、及び置換アルキルが含まれる。アラルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルメチルを含む。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基を指し、アラルキル基は前述の通りである。アラルキルオキシル基の例はベンジルオキシルである。
「ジアルキルアミノ」は−ＮＲＲ'基を指し、Ｒ、及びＲ'は、各々独立に、前述のアルキル基、及び／、又は置換アルキル基である。アルキルアミノ基の例は、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノを含む。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。アルコキシカルボニル基の例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチロキシカルボニル、ｔ−ブチロキシカルボニルを含む。
【００４４】
「アリーロキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−ＣＯ−基を指す。アリーロキシカルボニル基の例は、フェノキシ、及びナフトキシ−カルボニルを含む。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−ＣＯ−基を指す。アラルコキシカルボニル基の例はベンジルオキシカルボニルを含む。
「カルバモイル」はＨ２Ｎ−ＣＯ−基を指す。
「アルキルカルバモイル」はＲ'ＲＮ−ＣＯ−基を指し、Ｒ、及びＲ'の一方は水素であり、他のＲ、及びＲ'は前述のアルキル、及び／、又は置換アルキルである。
「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ'ＲＮ−ＣＯ−基を指し、Ｒ、及びＲ'は、各々独立に、前述のアルキル、及び／、又は置換アルキルである。
「アシロキシ」はアシル−Ｏ−基を指し、アシルは前述の通りである。
「アシルアミノ」はアシル−ＮＨ−基を指し、アシルは前述の通りである。
「アロイルアミノ」はアロイル−ＮＨ−基を指し、アロイルは前述の通りである。
【００４５】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
用語「カルボニル」は−（Ｃ＝Ｏ）−基を指す。
用語「カルボキシル」は−ＣＯＯＨ基を指す。
本明細書に用いられる用語「ハロ」、「ハロゲン化」、又は「ハロゲン」は、フッ化、塩化、臭化、ヨー化基を指す。
用語「ヒドロキシル」は−ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は−ＯＨ基で置換アルキル基を指す。
用語「メルカプト」は−ＳＨ基を指す。
用語「オキソ」は、本明細書で前述した、炭素原子が酸素原子で置換された化合物を指す。
用語「ニトロ」は−ＮＯ２基を指す。
用語「チオ」は、本明細書で前述した、炭素、又は酸素原子が硫黄原子で置換された化合物を指す。
用語「硫酸」は−ＳＯ４基を指す。
【００４６】
用語「独立に選択される」が用いられるとき、参照される置換基（例えば、Ｒ１、及びＲ２基などのＲ基、又はＸ、及びＹ基）は同じであっても異なっていてもよい。例えば、Ｒ１、及びＲ２の両方を置換アルキルとすることができ、又はＲ１が水素で、Ｒ２が置換アルキルとすることができる、等である。
【００４７】
命名された「Ｒ」、「Ｒ'」、「Ｘ」、「Ｙ」、「Ｙ'」、「Ａ」、「Ａ'」「Ｂ」、「Ｌ」、又は「Ｚ」基は、本明細書において特に記述しない限り、一般に当技術分野においてその名称を有する基に対応すると認識される構造を有するであろう。説明のため、上に記載したある代表的な「Ｒ」、「Ｘ」、「Ｙ」、及び「Ａ」基を以下で定義する。これらの定義は、本開示を検討する際に当業者にとって明らかな定義を補い、例示するためであって、除外するものではない。
【００４８】
用語「還流」、及びその文法的な派生語は、凝縮器を備える反応フラスコなどの容器中で溶媒などの液体を沸騰させ、それによって、凝縮器の内壁上に蒸気が凝縮するため液体を損失することなく連続的な沸騰を容易にすることを指す。
【００４９】
用語「非プロトン性溶媒」は、プロトンを受容せず、また与えない溶媒分子を指す。典型的な非プロトン性溶媒は、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ブタノン、ブチロニトリル、四塩化炭素、クロロベンゼン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、エチルアセタート、エチレングリコールジメチルエーテル、ヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエンを含むがこれらに限定されない。或る非プロトン性溶媒は極性溶媒である。極性非プロトン性溶媒の例は、アセトン、アセトニトリル、ブタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを含むがこれらに限定されない。或る非プロトン性溶媒は非極性溶媒である。非極性の非プロトン性溶媒の例は、ジエチルエーテル、ヘキサンなどの脂肪族炭化水素、ベンゼン、及びトルエンなどの芳香族炭化水素、及び四塩化炭素などの対称性ハロゲン化炭化水素を含むがこれらに限定されない。
【００５０】
用語「プロトン性溶媒」は、酸素原子、又は窒素原子などの電子陰性原子に結合した水素原子を含む溶媒分子を指す。典型的なプロトン性溶媒は、酢酸などのカルボン酸、メタノール、及びエタノールなどのアルコール、アミン、アミド、水を含むがこれらに限定されない。
用語「酸無水物」は、有機酸の無水物を指し、無水酢酸（（ＣＨ３Ｃ＝Ｏ）２Ｏ、又はＡｃ２Ｏ）、及び無水安息香酸（（Ｃ６Ｈ５Ｃ＝Ｏ）２Ｏ）を含むがこれらに限定されない。
【００５１】
（ＩＩ．新規化合物）
本開示の主題は、いくつかの実施態様において、一連のジカチオン性ジアリールイソキサゾールの合成、及びトリパノソーマ種、及びプラスモジウムファルシパルムに起因するものに対する抗細菌活性を含むがこれらに限定されない、その抗細菌活性を説明する。本明細書に用いられる用語「トリパノソーマ種」は、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマを含むがこれらに限定されないトリパノソーマ属の下に分類される原虫を含む。
【００５２】
（ＩＩ．Ａ．式（Ｉ）の化合物）
ここで説明するのは、式（Ｉ）の新規なジアリールイソキサゾール化合物、又はその医薬として許容し得る塩であって、ただし、式（Ｉ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。
【００５３】
【化１１】
2006312631.tif 000014
【００５４】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
ｓ、及びｔは、各々独立に、０〜１の整数であり、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり、
ｙ、及びｚは、各々独立に、０〜３の整数であり、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【００５５】
【化１２】
2006312631.tif 000015
【００５６】
からなる群から選択され、
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００５７】
【化１３】
2006312631.tif 000016
【００５８】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
いくつかの実施態様において、Ｘ１、及びＸ２は、各々、
【００５９】
【化１４】
2006312631.tif 000017
【００６０】
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はヒドロキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はアシルオキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２アルキルであり、Ｒ４はＨであり、Ｘ１、及びＸ２は、各々、
【００６１】
【化１５】
2006312631.tif 000018
【００６２】
である。
いくつかの実施態様において、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、クロロ、ニトロ、メトキシからなる群から選択される。
【００６３】
いくつかの実施態様において、ｓ、及びｔは各々１である。いくつかの実施態様において、Ｘ１が環Ａの炭素ｍへの直接結合によって環Ａに結合している。いくつかの実施態様において、Ｘ１が環Ａの炭素ｐへの直接結合によって環Ａに結合している。いくつかの実施態様において、Ｘ２が環Ｂの炭素ｍへの直接結合によって環Ｂに結合している。いくつかの実施態様において、Ｘ２が環Ｂの炭素ｐへの直接結合によって環Ｂに結合している。したがって、ｓ、及びｔが各々１であるとき、Ｘ１、及びＸ２の環Ａ、及び環Ｂへの結合の異なる組合せは、それぞれ少なくとも４種の式（Ｉ）の位置異性類似体が発生し、本明細書には式（Ｉａ〜Ｉｄ）で示される。
【００６４】
したがって、式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり、Ｘ１基、及びＸ２基は環Ａ、及び環Ｂのｐ炭素に結合しており、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ環Ａ、及び環Ｂのｏ炭素に結合しており、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、又はその医薬として許容し得る塩であって、式（Ｉａ）の化合物は３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではない。
【００６５】
【化１６】
2006312631.tif 000019
【００６６】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【００６７】
【化１７】
2006312631.tif 000020
【００６８】
であり、
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００６９】
【化１８】
2006312631.tif 000021
【００７０】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
いくつかの実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は、各々Ｈであり、Ｒ１、及びＲ２の少なくとも１つは、ニトロ、ハロ、アルキル、アルコキシからなる群から選択される。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり、Ｘ１が環Ａの炭素ｐに結合しており、Ｘ２が環Ｂの炭素ｍに結合しており、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ環Ａ、及び環Ｂのｏ炭素に結合しており、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００７１】
【化１９】
2006312631.tif 000022
【００７２】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【００７３】
【化２０】
2006312631.tif 000023
【００７４】
であり、式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００７５】
【化２１】
2006312631.tif 000024
【００７６】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり、Ｘ１が環Ａの炭素ｍに結合しており、Ｘ２が環Ｂの炭素ｐに結合しており、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ環Ａ、及び環Ｂのｏ炭素に結合しており、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００７７】
【化２２】
2006312631.tif 000025
【００７８】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【００７９】
【化２３】
2006312631.tif 000026
【００８０】
であり、式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００８１】
【化２４】
2006312631.tif 000027
【００８２】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり、Ｘ１が環Ａの炭素ｍに結合しており、Ｘ２が環Ｂの炭素ｍに結合しており、Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ環Ａ、及び環Ｂのｏ炭素に結合しており、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有し、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００８３】
【化２５】
2006312631.tif 000028
【００８４】
式中、Ｒ１、及びＲ２は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【００８５】
【化２６】
2006312631.tif 000029
【００８６】
であり、式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、及びＲ５の各々は、独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【００８７】
【化２７】
2006312631.tif 000030
【００８８】
（式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は、各々独立に、Ｈ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。）である。
【００８９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、
５−（４−アミジノフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール；
３−（４−アミジノフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３−（３−アミジノフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール；
３−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−イソオキサゾール；
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−イソオキサゾール；
３，５−ビス（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール；
３，５−ビス［５−（Ｎ−イソプロピル）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；
３，５−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；、及び
３，５−ビス［４−（Ｎ−アセトキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール；
からなる群から選択され、又はその医薬として許容し得る塩である。
【００９０】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は医薬として許容し得る塩を含む。いくつかの実施態様において医薬として許容し得る塩は塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において医薬として許容し得る塩は酢酸塩を含む。
【００９１】
（ＩＩ．Ｂ．プロドラッグ）
代表的な実施態様において、本明細書に開示される化合物はプロドラッグである。プロドラッグは、レシピエントへの投与の際に、本開示の主題の化合物、又は抑制活性代謝産物もしくはその残基を直接、又は間接に提供することのできる化合物を意味する。プロドラッグは、それらの化合物が対象に投与されると、本開示の主題の化合物の生物学的利用能を上昇させる（例えば、経口投与された化合物がさらに容易に血液に吸収されることによって）ことができ、又は、例えば、代謝種に関する生物学的区画（例えば、脳、又はリンパ系）への親化合物の送達を向上させることができる。本明細書に開示される化合物のいくつか（例えば５４、及び５５）はプロドラッグである。
【００９２】
（ＩＩ．Ｃ．医薬として許容し得る塩）
さらに、本明細書に説明される活性化合物は、医薬として許容し得る塩として投与することができる。それらの医薬として許容し得る塩は、グルコン酸塩、乳酸塩、酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、及び塩酸塩を含む。本明細書に説明される化合物の塩は、例えば、塩基性化合物を溶液中で所望の酸と反応させることによって調製することができる。反応が完了した後、塩は、塩が不溶性である適量の溶媒を添加することによって、溶液から結晶化される。いくつかの実施態様において、本明細書に以下でさらに詳細に説明するように、アミドキシム化合物の塩酸塩は、遊離塩基のエタノール溶液中に塩化水素ガスを通過することによって作製される。いくつかの実施態様において、本明細書に以下でさらに詳細に説明するように、本開示のジアミジン化合物、及び／、又は対応するＮ−メトキシ類似物の酢酸塩は適切なＮ−ヒドロキシ類似物から直接作製される。したがって、いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は塩酸塩である。いくつかの実施態様において、医薬として許容し得る塩は酢酸塩である。
【００９３】
（ＩＩＩ．医薬製剤）
式（Ｉ）の化合物、その医薬として許容し得る塩、式（Ｉ）の化合物に対応するプロドラッグ、及びその医薬として許容し得る塩は、本明細書においてすべて「活性化合物」と呼ばれる。また、前述の活性化合物を含む医薬製剤も本明細書に提供される。これらの医薬製剤は、医薬的に許容される担体中に、本明細書に説明される活性化合物を含む。医薬製剤は、以下でより詳細に論じるように、経口、静脈注射、又はエアゾール投与用に調製することができる。また、本開示の主題は、例えば、還元して静脈注射、又は筋肉注射による投与のための医薬的に許容される製剤を形成することができる、凍結乾燥された活性化合物を提供する。
【００９４】
その使用が本明細書に説明される実施態様の範囲内にある、任意の特定の活性化合物の治療有効投与量は、化合物ごと、及び患者ごとにある程度変化し、かつ患者の状態と送達の経路に依存するであろう。一般的な計画として、塩を使用する場合を含み、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて計算して、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量は治療効力を有するであろう。高いレベルでの毒性の懸念は、塩を使用する場合を含み、すべての重量を活性化合物の重量に基づいて計算して、静脈注射投与を約１０ｍｇ／ｋｇまで等のより低レベルへ制限することがある。経口投与には、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることができる。典型的に、筋肉注射には約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの投与量を用いることができる。静脈注射、及び経口投与用の化合物は、１μモル／ｋｇ〜５０μモル／ｋｇが好ましく、２２μモル／ｋｇ〜３３μモル／ｋｇがさらに好ましい。治療の期間は通常２〜３週間、又は状態が本質的に制御されるまで１回／日である。より少量の投与量、及び／、又は少ない頻度で与えられる投与量による対象の治療は、再発の発生、例えば、感染症状の戻り、又は再燃を予防的に防止、又は低減するため、又は、感染したことはないが感染を招き得る細菌病原体との接触可能性が増加したことによって感染のリスクのある対象の感染を防止するために使用することができる。細菌病原体との接触の可能性の増加は、対象が、細菌病原体の流行していることが知られている地理的な位置に居ることに起因し得る。
【００９５】
本方法によれば、本明細書に説明される医薬的に活性な化合物は固体、又は液体として経口投与することができ、又は、溶液、懸濁物、又は乳化物として筋肉内注射、又は静脈注射のよって投与することができる。代わりに、化合物、又は塩も、リポソーム懸濁物として、吸入、静脈注射、又は筋肉注射で投与することができる。吸入によって投与するとき、活性化合物、又は塩は、約０．５〜約５ミクロンの粒子サイズ、好ましくは約１〜約２ミクロンの粒子サイズを有する複数の固体粒子、又は液滴の形とすべきである。
【００９６】
本明細書には、静脈注射、又は筋肉注射に適した医薬製剤のさらに他の実施態様が提供される。医薬製剤は、任意の医薬的に許容される担体中に、本明細書に説明される式（Ｉ）の化合物、本明細書に説明されるプロドラッグ、又はその医薬として許容し得る塩を含む。溶液が望ましければ、水は水溶性化合物、又は塩に関して選択される担体である。水溶性化合物、又は塩に関して、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又はその混合物などの有機賦形剤が適している。後者の場合、有機賦形剤はかなり多量の水を含むことができる。いずれの場合の溶液も、次いで当業者に既知の適切な方法、及び典型的に０．２２ミクロンフィルターで濾過することによって殺菌することができる。殺菌に続いて、溶液は脱パイロジェンされたガラス試験瓶など適切な受容器中に分散することができる。分散は、無菌方法によって行うことが好ましい。次いで、殺菌された蓋を試験瓶に置き、望むならば内容物を冷凍乾燥することができる。
【００９７】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩、又はプロドラッグに加えて、医薬製剤はｐＨ調節添加剤などの他の添加剤を含むことができる。特に、有用なｐＨ調節剤は、塩酸などの酸、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、又はグルコン酸ナトリウムなどの塩基、又は緩衝剤を含む。さらに、製剤は抗細菌性保存剤を含むことができる。有用な抗細菌性保存剤は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコールを含む。抗細菌性保存剤は、製剤が多重投与用に設計された試験瓶中に置かれるとき典型的に用いられる。本明細書に説明される医薬製剤は、当分野で既知の技術を用いて冷凍乾燥することができる。
【００９８】
本明細書に説明される主題のさらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物、又はその塩を含む、注射可能で安定な殺菌された製剤が、封止された容器中に単位投与量の形で提供される。化合物、又は塩は冷凍乾燥物の形で提供され、適切な医薬的に許容される担体で還元して、対象へ注射するのに適した液体製剤を形成することが可能である。単位投与量の形は、典型的に約１０ｍｇ〜約１０ｇの化合物塩を含む。化合物、又は塩が実質上水溶性であるとき、十分な量の生理的に許容可能な乳化剤を十分な量で用いて、水性担体中に化合物、又は塩を乳化することができる。それらの有用な乳化剤はホスファチジルコリンである。
【００９９】
他の医薬製剤は、水性塩基乳化物など本明細書に開示される水溶性化合物、又はその塩から調製することができる。それらの場合、製剤は、望ましい量の化合物、又はその塩を乳化するのに十分な量の医薬的に許容される乳化剤を含む。特に有用な乳化剤はホスファチジルコリン、及びレシチンを含む。
【０１００】
本明細書に提供される追加の実施態様は、本明細書に開示される活性化合物のリポソーム製剤を含む。リポソーム懸濁物を形成する技術は当分野で周知である。化合物が水溶性塩であるとき、同品は従来のリポソーム技術を用いて脂質小胞に組み込むことができる。その場合、活性化合物が水溶性であるため、活性化合物は実質上リポソームの親水性中心、又は芯の内部に捕捉されるであろう。使用される脂質層は、任意の従来の組成物とすることができ、コレステロールを含むこともコレステロールフリーとすることもできる。対象の活性化合物が水溶性であるとき、再び従来のリポソーム形成技術を用いて、塩はリポソームの構造を形成する親水性脂質二層内に実質上捕捉される。いずれの場合も、形成されたリポソームは、標準的な超音波、及び均質化技術を使用したかのように、サイズを縮小することができる。
【０１０１】
本明細書に開示される活性化合物を含むリポソーム製剤は、冷凍乾燥して冷凍乾燥物を形成することができ、医薬的に許容される水などの担体で戻して、リポソーム懸濁物を生成させることができる。
【０１０２】
また、吸引によるエアロゾルとして投与するのに適した医薬製剤も提供される。これらの製剤は、本明細書に説明される所望の化合物もしくはその塩の溶液、又は懸濁物、又は化合物もしくは塩の複数の固体粒子を含む。望ましい製剤は小さな室に置き、噴霧することができる。噴霧化は圧縮空気、又は超音波エネルギーによって行い、化合物、又は塩を含む複数の液滴、又は固体粒子を形成することができる。液滴、又は固体粒子は約０．５〜約１０ミクロンの平均サイズを有するべきであり、約０．５〜約５ミクロンがさらに好ましい。固体粒子は固体化合物、又はその塩を、当分野に既知の適切な微細化などの方法で加工することによって得ることができる。固体粒子、又は液滴のサイズは、約１〜約２ミクロンであることが最も好ましい。この点に関して、この目的を達するために市販の噴霧器が利用可能である。化合物は、例えば、その開示がその全体を参照して本明細書に組み込まれている特許文献１に記載された方法で、呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁物を介して投与することができる。
【０１０３】
エアロゾルとしての投与に適した医薬製剤は液体の形であり、製剤は水を含む担体中の水溶性活性化合物を含む。噴霧化させるとき、製剤の表面張力を十分低下させて望ましいサイズ内の液滴を形成させる界面活性剤が存在することができる。
示したように、水溶性、及び非水溶性活性化合物の両方が提供される。本明細書に用いられる用語「水溶性」は約５０ｍｇ／ｍＬ、又はそれ以上水に溶解する任意の組成物を定義することを意味する。また、本明細書に用いられる用語「非水溶性」は、約２０ｍｇ／ｍＬ未満の水への溶解度を有する任意の組成物を定義することを意味する。いくつかの実施態様において、水溶性化合物、又は塩が望ましく、他の実施態様において、同様に非水溶性化合物、又は塩が望ましくなり得る。
【０１０４】
（ＩＶ．細菌感染の治療方法）
細菌感染した対象は本明細書に説明される方法によって治療することができる。それらの感染は、菌、藻、原生動物、バクテリア、ウイルスを含み、様々な細菌によって起こり得る。本開示の主題の方法によって治療することのできる細菌感染の例は、トリパノソーマ種（例えば、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマ）、プラスモジウム種（例えば、プラスモジウムファルシパルム（Plasmodium falciparum））、ミコバクテリウム結核、カリニ肺炎、ランブルべん毛虫（Giardia lamblia）、クリプトスポリジウム（Cryptosporidium parvum）、クリプトコッカス菌（Cryptococcus neoformans）、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、カンジダトロピカリス（Candida tropicalis）、サルモネラティフィムリウム（Salmonella typhimurium）、レイシュマニアドノバニ（Leishmania donovani）、レイシュマニアメキシカーナアマゾネンシス（Leishmania mexicana amazonensis）に起因する感染を含むがこれらに限定されない。本明細書に用いられる用語、トリパノソーマ種、及びプラスモジウム種は、それぞれトリパノソーマ属、及びプラスモジウム属の下に分類される細菌を含む。本開示の主題の方法は、これらの状態の治療に有用であり、状態の発症、進行、又は拡大を抑制し、状態の退縮を引き起こし、状態を治癒し、又は状態に罹っている、又はそのリスク対象の健全さを全体的に改善する。
【０１０５】
細菌感染の治療方法は、その治療を必要とする対象に、本明細書に説明される活性化合物を投与することを含む。これらの上記の活性化合物は、式（Ｉ）の化合物、その対応するプロドラッグ、及び化合物、及びプロドラッグの医薬として許容し得る塩を含む。
本明細書に説明される方法の実施態様に関して、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物が３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールではないことを条件として、以下の構造を有していると定義され、又はその医薬として許容し得る塩である。
【０１０６】
【化２８】
2006312631.tif 000031
【０１０７】
式中、Ｒ１、及びＲ２は各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、アルコキシル、アリールオキシル、及びアラルキルオキシルからなる群から選択され、
ｓ、及びｔは各々独立に０〜１の整数であり、ｓ、及びｔの少なくとも一方は１であり、
ｙ、及びｚは各々独立に０〜３の整数であり、
Ｘ１、及びＸ２は各々、
【０１０８】
【化２９】
2006312631.tif 000032
【０１０９】
からなる群から選択され、
式中、各Ｒ３は、独立に、Ｈ、ヒドロキシル、アシルオキシル、及びアルコキシルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々独立に、Ｈ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、アミノアルキル、アシルオキシル、アルキルアミノアルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０ヒドロキシアルキル、もしくはＣ２〜Ｃ１０アルキレンを表し、又は、
Ｒ３、及びＲ５は一緒になって、
【０１１０】
【化３０】
2006312631.tif 000033
【０１１１】
式中、ｕは１〜４の整数であり、Ｒ８はＨ、又はＣＯＮＨＲ９ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ９はアルキルであり、Ｒ１０、及びＲ１１は各々独立にＨ、及びアルキルからなる群から選択される。）である。
いくつかの実施態様において、Ｘ１、及びＸ２は各々、
【０１１２】
【化３１】
2006312631.tif 000034
【０１１３】
であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は各々Ｈである。いくつかの実施態様において、Ｒ５はイソプロピルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はヒドロキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はアシルオキシルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３、及びＲ５は一緒になってＣ２アルキルであり、Ｒ４はＨであり、Ｘ１、及びＸ２は、各々、
【０１１４】
【化３２】
2006312631.tif 000035
【０１１５】
である。
いくつかの実施態様において、ｓ、ｔ、ｙ、及びｚが、各々１であり、式（Ｉ）の化合物は、
【０１１６】
【化３３】
2006312631.tif 000036
【０１１７】
からなる群から選択される位置異性体構造を有する。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は医薬として許容し得る塩の形で投与される。いくつかの実施態様において医薬として許容し得る塩は塩酸塩を含む。いくつかの実施態様において医薬として許容し得る塩は酢酸塩を含む。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、細菌感染は、ローデシアトリパノソーマ、ガンビアトリパノソーマ、ブルーストリパノソーマ、クルーズトリパノソーマを含むがこれらに限定されない、トリパノソーマ種に起因する感染を含む。いくつかの実施態様において、細菌感染はプラスモジウムファルシパルム感染を含む。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は既存の細菌感染を有する対象へ投与される。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は細菌感染を防止し、又は細菌感染の再発を防止するために予防的に投与される。したがって、いくつかの実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、（ａ）感染のリスクのある対象の細菌感染、（ｂ）細菌感染の再発、（ｃ）その組合せ、の１つの発生を防止し、又は低減するために予防的に投与される。
【０１２０】
本開示の主題でその多くの実施態様中に取り扱われる対象は、ヒトの対象であることが望ましいが、本明細書に説明される方法は、用語「対象」に含まれることが意図されるすべての脊椎動物種に関して有効であることを理解すべきである。本明細書に説明される方法は、温血脊椎動物の感染疾患の治療、及び／、又は防止に特に有用である。したがって、方法は哺乳動物、及び鳥に対する治療として用いることができる。
【０１２１】
さらに詳細には、ヒトなどの哺乳動物、並びに絶滅の危機のある重要な哺乳動物（シベリア虎など）、ヒトにとって経済的に重要な動物（ヒトによって消費される農園で飼育される動物）、及び／、又は社会的に重要な動物（ペットとして、又は動物園で保護される動物）、例えば、ヒト以外の食肉動物（猫、及び犬など）、豚（豚、雄豚、野豚）、反芻動物（畜牛、雄牛、羊、キリン、鹿、山羊、バイソン、ラクダなど）、及び馬などの治療が本明細書に提供される。また、本明細書には、動物園に保護された絶滅の危機のある鳥、並びに、家禽、さらに詳細には家畜化した家禽、すなわち、七面鳥、鶏、カモ、ガチョウ、ホロホロ鳥（Guinea fowl）等の家禽の種類の鳥の治療を含んで、鳥の治療が提供され、それらはまたすべてヒトにとって経済的に重要である。したがって、本明細書に説明される方法の実施態様は、家畜化した豚（豚、及び雄豚）、反芻動物、馬、家禽等を含むがこれらに限定されない家畜の治療を含む。
【０１２２】
（Ｖ．ジカチオン性３，５−ジフェニルイソキサゾールの合成の一般的な方法）
本明細書に提供される以下の合成手順は、本開示の化合物を調製するための新規な方法の代表的な実施態様を含む。方法は、本明細書で以下の図１〜５に示されて概略が述べられ、代表的な非制限的な詳細は実施例に説明される。
本開示の主題のアミジンは、対応するニトリルから調製することができる。本明細書に説明されるのは、本開示のアミジンのニトリル前駆体を調製するための２つの一般的な方法である。第１の方法は、Claisen-Schmidt縮合（以下の図１参照）を含む。第２の一般的な方法（以下の図２参照）は、シアノフェニルアセチレンとベンズアルデヒドクロロオキシムの環状付加を含む。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、本開示の主題は式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、この方法は、
（ａ）第１の極性溶媒中でアリールアルデヒドとアリールケトンを互いに縮合して、カルコンを形成すること、
（ｂ）第１の非プロトン性溶媒中でカルコンをハロゲンと接触させて、ジハロカルコンを形成すること、
（ｃ）第１のプロトン性溶媒中でジハロカルコンを塩酸ヒドロキシルアミン、及び塩基と接触させて、ジアリールイソキサゾールを形成すること、
（ｄ）ジアリールイソキサゾールを強酸、及びアルコールと一定期間接触させ、続いてアミン、及びアルコールと接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、方法は、
（ａ）第２の非プロトン性溶媒中で、ジアリールイソキサゾールを
（ｉ）シアン化第一銅に接触させて、ジシアン化物を形成すること、
（ｉｉ）シアン化亜鉛、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムに接触させて、ジシアン化物を形成すること、
（ｉｉｉ）アルキルリチウム、続いてシアン化トシルに接触させて、ジシアン化物を形成すること
の１つを行うこと、
（ｂ）ジシアン化物を強酸、及びアルコール、続いてアミン、及びアルコールに接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成することを含む。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、アリールアルデヒドは、３−ブロモベンズアルデヒドを含む。いくつかの実施態様において、アリールアルデヒドは、４−ブロモベンズアルデヒドを含む。いくつかの実施態様において、アリールアルデヒドは、３−シアノベンズアルデヒドを含む。いくつかの実施態様において、アリールアルデヒドは、４−シアノベンズアルデヒドを含む。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、アリールケトンは、３'−ブロモアセトフェノンを含む。いくつかの実施態様において、アリールケトンは、４'−ブロモアセトフェノンを含む。いくつかの実施態様において、アリールケトンは、３'−シアノアセトフェノンを含む。いくつかの実施態様において、アリールケトンは、４'−シアノアセトフェノンを含む。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、強酸は塩酸を含む。
いくつかの実施態様において、ハロゲンは臭素を含む。
いくつかの実施態様において、塩基は水酸化ナトリウムを含む。
いくつかの実施態様において、アミンはアンモニアを含む。いくつかの実施態様において、アミンはイソプロピルアミンを含む。いくつかの実施態様において、アミンはエチレンジアミンを含む。いくつかの実施態様において、アミンは炭酸アンモニウムを含む。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、第１の極性溶媒はアルキルアルコール、及びアセトニトリルからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、第１の非プロトン性溶媒はクロロホルムを含む。
いくつかの実施態様において、第１のプロトン性溶媒はアルキルアルコールを含む。いくつかの実施態様において、アルキルアルコールはエタノール、及びメタノールからなる群から選択される。
いくつかの実施態様において、第２の非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。
いくつかの実施態様において、アルコールはエタノールを含む。
いくつかの実施態様において、アルキルリチウムはｔ−ブチルリチウムを含む。
【０１２９】
いくつかの実施態様において、本開示の主題は式（Ｉ）の化合物、及びその医薬として許容し得る塩の製造方法を提供し、この方法は、
（ａ）第１の非プロトン性溶媒中で、ビス（トリブチルスズ）オキシドとトリエチルアミンの一方の存在下でフェニルアセチレンとベンズアルデヒドクロロオキシムを接触させてジフェニルイソキサゾールを形成すること、
（ｂ）ジフェニルイソキサゾールを、
（ｉ）強酸とアルコールに一定期間接触させ、続いてアミンとアルコールに一定期間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
（ｉｉ）塩酸ヒドロキシルアミンと塩基に接触させて、ジアミドオキシムである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
（ｉｉｉ）第２の非プロトン性溶媒中でシアン化第一銅に接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸とアルコールに一定期間接触させ、続いてアミンとアルコールに一定期間接触させてジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
（ｉｖ）第２の非プロトン性溶媒中で、シアン化亜鉛とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムに接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸とアルコールに一定期間接触させ、続いてアミンとアルコールに一定期間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
（ｖ）アルキルリチウムと接触させ、続いて第２の非プロトン性溶媒中でシアン化トシルに接触させてジシアン化物を形成し、続いて強酸とアルコールに一定期間接触させ、続いてアミンとアルコールに一定時間接触させて、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
の１つを含むことを含む。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、該方法は、
（ａ）ジアミドキシムを無水酢酸、及び酢酸と接触させて、ジ−Ｎ−アセトキシアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成すること、
（ｂ）ジ−Ｎ−アセトキシアミジンを１０％炭素担持パラジウム、酢酸、及びアルコールと接触させ、ジアミジンである式（Ｉ）の化合物を形成することをさらに含む。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、フェニルアセチレンは３−エチニルベンゾニトリルを含む。いくつかの実施態様において、フェニルアセチレンは４−エチニルベンゾニトリルを含む。
いくつかの実施態様において、クロロオキシムは３−シアノベンズアルデヒドから調製されたクロロオキシムを含む。いくつかの実施態様において、クロロオキシムは４−シアノベンズアルデヒドから調製されたクロロオキシムを含む。いくつかの実施態様において、クロロオキシムは３−ブロモベンズアルデヒドから調製されたクロロオキシムを含む。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、強酸は塩酸を含む。
いくつかの実施態様において、アルコールはエタノールを含む。
いくつかの実施態様において、第１の非プロトン性溶媒はジクロロメタンを含む。いくつかの実施態様において、第１の非プロトン性溶媒はベンゼンを含む。いくつかの実施態様において、第１の非プロトン性溶媒はクロロホルムを含む。
いくつかの実施態様において、第２の非プロトン性溶媒はＤＭＦを含む。
いくつかの実施態様において、アミンはアンモニアを含む。いくつかの実施態様において、アミンはイソプロピルアミンを含む。いくつかの実施態様において、アミンはエチレンジアミンを含む。
【実施例】
【０１３３】
以下の実施例は、本明細書に開示された主題の代表的な実施態様を実施するために、当業者に対する指針を提供することを含んでいる。本明細書の開示、及び当該技術分野における通常の水準を考慮して、当業者は、以下の実施例が典型的なものだけであること、及び多くの変化、変性、及び変更が、本明細書に開示された主題の範囲から逸脱することなしに採用できることを理解することができる。
【０１３４】
（実施例１〜３のための方法、及び材料）
無修正融点を、トーマス−フーバー毛細管融点装置（Thomas-Hoover Capillary melting point apparatus）（Thomas Scientific、Swedesboro、New Jersey、ＵＳＡ）で測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ２０００（３００ＭＨｚ）、又はＶａｒｉａｎ３９０（９０ＭＨｚ）分光計（Varian,Inc.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）で記録した。スペクトルは、特に言及されない限り、３００ＭＨｚ、及びＤＥＭＳＯ−ｄ６（０．０５％ＴＭＳを伴う）で記録した。無水ＥｔＯＨは、使用直前に、Ｍｇ／Ｉ２上で蒸留した。その他の無水溶媒は、Aldrich Chemical Co.,Inc.、Milwaukee、Wisconsin、ＵＳＡから、Ｓｕｒｅ／Ｓｅａｌ（商標）（Aldrich Chemical Co.,Inc）容器において購入し、さらなる精製なしで使用した。反応混合物を、シリカゲルにおけるＴＬＣ、又は逆相ＨＰＬＣによりモニターした。
【０１３５】
抽出混合物の有機層は、必要に応じて、酸、又は塩基洗浄で中和し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、減圧下で蒸発する前に、Ｎａ２ＳＯ４、又はＭｇＳＯ４上で乾燥した。重力、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｄａｖｉｓｉｌグレード６３３、タイプ６０Ａシリカゲル（２００〜４２５メッシュ）を使用して行った。分析的ＨＰＬＣクロマトグラムは、Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｒｘ  Ｃ８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）（Agilent Technologies,Inc.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）、並びに２３０ｎｍ、２５４ｎｍ、２６５ｎｍ、２９０ｎｍ、及び３２０ｎｍでのＵＶ光ダイオード配列検出を使用して、Hewlett-Packard  １０９０シリーズＩＩクロマトグラフ（Hewlett-Packard Co.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）で記録した。報告された波長は、主生成物の最強シグナルが観察された波長である。移動相は、ギ酸（８０ｍＭ）、ギ酸アンモニウム（２０ｍＭ）、及びトリエチルアミン（１５ｍＭ）を含む水におけるＣＨ３ＣＮ（０〜７５％）の混合物から構成した。流量は、４０℃のカラム温度で、１．５ｍｌ／分に維持した。方法Ａにおいては、ＣＨ３ＣＮの濃度を、６分にわたって０〜２２．５％まで、次いで、４分にわたって２２．５〜５６．２５％まで直線的に増加し、次いで、１分間維持した。方法Ｂにおいては、ＣＨ３ＣＮの濃度を、１０分にわたって２２．５〜７５％まで直線的に増加し、次いで、２分間維持した。
【０１３６】
分取逆相ＨＰＬＣは、５０ｍｌのポンプヘッドを取り付けた２つのＰＳ−２１５ポンプ、Dynamax Microsorb  Ｃ１８（６０Å）カラム（４１．４×２５ｃｍ、８μｍ）、ＰＳ−３２０可変波長ＵＶ−Ｖｉｓ検出器、及びＰＳ−７０１画分コレクターで構成されたバリアンプロスタークロマトグラフィーワークステーション（Varian, Inc.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）で行った。移動相は、ギ酸（４０ｍＭ）、及びギ酸アンモニウム（１０ｍＭ）を含む水中のＣＨ３ＣＮ（０〜７５％）の混合物から構成された。流量は、４０ｍｌ／分に維持した。検出器波長、及び移動相勾配は、個々の化合物に対して最適化した。選択画分に対しては、Agilent Technologies  １１００クロマトグラフ（Agilent Technologies,Inc.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）で、Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｒｘ  Ｃ８カラム（４．６×７５ｍｍ、３．５μｍ）、及び後者の移動相を使用して純度分析を行った。溜まった精製画分を減圧下で蒸発させ、水において再構成し、VirTis BenchTop 2K凍結乾燥機（VirTis、Gardiner、New York、ＵＳＡ）で凍結乾燥した。低解像度エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量スペクトルを、Agilent Technologies  １１００系ＬＣ／ＭＳＤ補足分光計（Agilent Technologies,Inc.、Palo Alto、California、ＵＳＡ）で記録した。元素分析は、Atlantic Microlab、Norcross、Georgia、ＵＳＡにより行い、特に言及しない限り、計算値の±０．４％以内であった。
【０１３７】
（実施例１）
ニトリルをジアミジン、及びジアミジン塩酸塩に転換するための一般的方法
３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール（３）、及び一連の新規類似体１〜２、並びに４〜４３を、以下のスキーム１〜４において示される様に調製した。化合物１、及び２は、３のモノパラ−アミジノ類似体である。位置（メタ、又はパラ）の変更、及びアミジノ基の性質、並びにいずれかの芳香族環への置換基の導入は、４つのグループの位置異性類似体（３〜１２、１３〜２１、２２〜３１、及び３２〜４３）を生じた。
【０１３８】
化合物１〜４３は、相当するニトリルから調製した。モノアミジン１、及び２、並びにジカチオン性化合物３〜１１、１３〜４３は、変性ピンナー合成（スキーム１、及び２）により調製した。非特許文献３、４を参照。エタノール性ＨＣｌでニトリルを処理後、イミデート中間体を、アンモニア、イソプロピルアミン、又はエチレンジアミンで処理して、それぞれのアミジン、（Ｎ−イソプロピル）アミジン、及びイミダゾリン目標化合物を生成した。同様の条件下で、ジアミジン１２の調製の試みは、恐らく、反応媒体におけるジニトリル５３ｆの極端に低い溶解度により成功しなかった。代わって、５３ｆを、ヒドロキシルアミンで処理して、アミドキシム５４を生成した。この中間体を、５５へのＯ−アセチル化し、次いで、酢酸／エタノールにおける接触水素化によりジアミジン１２とした。非特許文献５を参照。すべての化合物１〜４３は、その塩酸塩として単離された。
【０１３９】
モノアミジン１、及び２のニトリル前駆体を、報告された通りに調製した。非特許文献６、７を参照。ジカチオン性化合物３〜４３のニトリル前駆体は、本明細書の直下の実施例２、及び３において記載された２つの一般的方法によって調製した。
【０１４０】
（実施例２）
（ジカチオン性イソオキサゾールに対するクライゼン−シュミットルート）
【０１４１】
【化３４】
2006312631.tif 000037
【０１４２】
試薬、及び条件：（ａ）水性ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨあるいはＣＨ３ＣＮ；（ｂ）Ｂｒ２、ＣＨＣｌ３；（ｃ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、水性ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、又はＭｅＯＨ；（ｄ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ；（ｅ）Ｚｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ；（ｆ）ｔ−ＢｕＬｉ，ＴＨＦ、次いでシアン化トシル、ＴＨＦ；（ｇ）ＥｔＯＨ、乾燥ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、次いで、適当なアミン、ＥｔＯＨ。
【０１４３】
第１の方法は、クライゼン−シュミット縮合を含む。直上のスキーム１を参照すると、必要な出発物質、ベンズアルデヒド４４ａ、ｂ、ｄ、ｅ、及びアセトフェノン４５ａ、ｂ、ｄ、ｅの多くは市販されている。アルデヒド４４ｆの調製（スキーム４）は、以下に記載される。アルデヒド４４ｃ、及びケトン４５ｃは、それぞれに、４４ｂ、及び４５ｂのニトロ化により調製した。非特許文献８、９を参照。メトキシケトン４５ｄは、相当するフェノールから調製した。非特許文献１０を参照。ベンズアルデヒド４４、及びアセトフェノン４５との間の縮合は、ジブロモカルコン４６ａ〜ｋ、及びジシアノカルコン４６ｌ〜ｎ（その内の４６ａ、ｇ、ｌは、以前に報告されている）を与えた。非特許文献１１、１２、及び１３を参照。クライゼン−シュミット反応の結果は、出発物質、特にアルデヒドにおける置換基の性質、及び位置に対して敏感である。カルコン４６ａ〜ｄは、周囲温度において、エタノールにおけるアルデヒド４４ａ、及び適当なケトンから調製した。その他の場合においては、異なる溶媒、又は低い反応温度の使用は、大きな収率、又は副反応の回避をもたらした。例えば、エタノールにおけるメトキシアルデヒド４４ｄ、及びケトン４５ｂとの間の反応により、カルコン４６ｉ、及び化合物４７（４５ｂ、及び４６ｉの１，４−付加生成物）の１：９混合物（ＨＰＬＣによる）が生成した。溶媒としてのエタノールをアセトニトリルに置換すると、カルコン４６ｉが選択的に形成された。
【０１４４】
カルコン４６ａを臭素化すると、報告通り、β−ジブロモケトン４８ａが得られた。非特許文献１４を参照。化合物４６ｂ〜ｎを同様に処理すると、類似体４８ｉ以外は、すべての場合において良好な収率においてケトン４８ｂ〜ｎが得られた。中間体４８のエタノール性溶液、又は懸濁液を、ヒドロキシアミン塩酸塩で処理し、次いで、ジブロモイソオキサゾール４９ａ〜ｋ、及びジシアノイソオキサゾール５０ａ〜ｄへの閉環を達成するために水酸化ナトリウムで処理した。非特許文献５を参照。（同様の、又は異なる手順による化合物４９ａ、ｅ、及び５０ａの調製は、以前に報告されている）。非特許文献１５、１６を参照。還流反応混合物を、塩基の添加直後に周囲温度まで冷却することにより、又は全体の反応を低温で行うことにより収率が増加した。
【０１４５】
ジブロモイソオキサゾール４９ａ〜ｋを、それらのジシアノ類似体５０ａ、ｃ、ｅ〜ｎに転換した。還流ＤＭＦにおけるシアン化銅（Ｉ）で４９ａを処理すると、報告通りジニトリル５０ａが得られた。非特許文献１５を参照。同様の方法を、類似体５０ｃ、ｆ〜ｊ、ｌ、ｍの調製に使用した。その他の場合においては、異なる反応条件が必要であった。ジブロモニトロイソオキサゾール４９ｃを、ＤＭＦにおいて、シアン化亜鉛、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と反応させて、ジニトリル５０ｅを得た。非特許文献１７を参照。ジブロモメトキシイソオキサゾール４９ｉを、ＴＨＦにおけるｔ−ブチルリチウムで処理し、次いで、シアン化トシルで処理して、ジニトリル５０ｋを得た。非特許文献１８を参照。
【０１４６】
（実施例３）
（ジカチオン性イソオキサゾールに対するアセチレン−クロロオキシムカップリングルート）
【０１４７】
【化３５】
2006312631.tif 000038
【０１４８】
試薬、及び条件：（ａ）（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２、又はＣ６Ｈ６；（ｂ）Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３；（ｃ）ＥｔＯＨ、乾燥ＨＣｌ、１，４−ジオキサン、次いで、適当なアミン、ＥｔＯＨ；（ｄ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ｔ−ＢｕＯＫ、ＤＭＳＯ；（ｅ）ＣｕＣＮ、ＤＭＦ、（ｆ）Ａｃ２Ｏ、ＡｃＯＨ；（ｇ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ。
【０１４９】
第２の一般的方法は、上記の直前のスキーム２において示され、ビス（トリブチル錫）オキシド（非特許文献１９、２０を参照）、又はトリエチルアミン（非特許文献２１を参照）の存在下、非極性溶媒中で、シアノフェニルアセチレン５１、及びベンズアルデヒドクロロオキシム５２を付加環化して、イソオキサゾールジニトリル５３ａ〜ｈ、ｋ〜ｓ、及びブロモニトリル５３ｉを得ることを含む。後者を、シアン化銅（Ｉ）で処理して、ジニトリル５３ｊを得た。非特許文献２２を参照。この方法は、また、スキーム１において用意された第１の方法により調製されるジニトリル５０ａ、ｂ、ｇ、ｋへの代替ルートを与えた。フェニルアセチレンシントン５１ａ〜ｇを、以下のスキーム３において示される様に調製した。出発物質６０ａ、ｅ、ｇは市販されている。６０ａのニトロ化は６０ｂを与えた。非特許文献２３を参照。後者は、アニリン５６に還元され（非特許文献２４を参照）、次いで、塩化銅（Ｉ）の処理によるジアゾ化を受けてクロロベンゼン６０ｃを与えた。トリフラート６０ｄを、トリフルオロメタンスルホン酸無水物で４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾニトリルを処理して調製した。ヨウ化アリール６０ｆの調製は、アルデヒド５７からヨード誘導体５８への知られている変換で開始した。非特許文献２５を参照。ヒドロキシアミン塩酸塩での５８の処理は、アルドキシム５９を与え、これを、無水酢酸を使用して脱水してニトリル６０ｆを得た。ハロゲン化アリール、又はトリフラート６０ａ〜ｇを、中間体６１ａ〜ｆ、又は６２ａ〜ｆをそれぞれに与えるために（その内の６１ａ、ｄ、及び６２ａは、先に報告されている）、（トリメチルシリル）アセチレン（非特許文献２６を参照）、又は２−メチル−３−ブチン−２−オール（非特許文献２７）で処理した。非特許文献２８、２７を参照。アセチレン５１（その内の５１ａ、ｅは、以前に知られていた）（非特許文献２９、３０を参照）は、中間体６１、又は６２を、アセトニトリルにおける炭酸セシウムで、又はトルエンにおける水素化ナトリウムで、それぞれに処理して得た。非特許文献２７を参照。アセトニトリルにおける炭酸セシウムの使用は、メタノールにおける炭酸カリウムでの化合物６１ｂの処理後に、中間体６１の脱保護のために導入されたが（非特許文献２９を参照）、生成物５１ｂを得ることはできなかった。２−メチル−３−ブチン−２−オールを使用する経路は、ニトロ類似体５１ｂを除くすべてのフェニルアセチレン５１のさらに経済的な方法を用意した。
【０１５０】
【化３６】
2006312631.tif 000039
【０１５１】
試薬、及び条件：（ａ）発煙ＨＮＯ３、Ｈ２ＳＯ４；（ｂ）Ｆｅ、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ；（ｃ）ＮａＮＯ２、水性ＨＣｌ、次いで、ＣｕＣｌ；（ｄ）ＮａｌＯ４、Ｉ２、ＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、Ｈ２ＳＯ４；（ｅ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｐｙ、ＥｔＯＨ（ｆ）Ａｃ２Ｏ；（ｇ）ＴＭＳＡ、Ｐｄ２Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｃｕｌ、Ｅｔ３Ｎ；（ｈ）ＴＭＳＡ、ＰＰｈ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｃｕｌ、ピペリジン；（ｊ）２−メチル−３−ブチン−２−オール、Ｐｄ２Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｃｕｌ、Ｅｔ３Ｎ；（ｋ）２−メチル−３−ブチン−２−オール、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＰＰｈ３、Ｃｕｌ、水性Ｋ２ＣＯ３／ＤＭＥ；（ｌ）Ｃｓ２ＣＯ３、水性ＣＨ３ＣＮ、又はＭｅＯＨ；（ｍ）ＮａＨ、トルエン。
【０１５２】
ベンズアルデヒドクロロオキシムシントン５２の合成は、以下のスキーム４において示される。８つのアルデヒド４４ｅ〜ｆ、及び７４ａ〜ｆの内、４４ｅ、及び７４ｄだけが市販されていた。アルデヒド４４ｆの調製は、４−メチル−３−ニトロベンゾニトリル６３のメトキシ化合物６４への、知られている３工程変換で開始した。非特許文献３１を参照。１当量のＮ−ブロモスクシンイミドを使用する６４のブロモ化は、モノ−、及びジブロモ付加物との間にわずかな選択性を与えたが、２．５当量を使用する類似の反応は、ほとんど独占的にジブロミド６５を生成した。ジブロミド６５の硝酸銀酸化は、アルデヒド４４ｆを与えた。非特許文献３２を参照。ＤＭＦにおける、ｏ−ニトロトルエン６３とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応は、エナミン６６を生成し、これは、ＴＨＦにおいて、過ヨウ素酸ナトリウムを使用する酸化的開裂を受け（非特許文献３３を参照）、先に報告されたよりもさらに容易な調製を経てアルデヒド７４ａを与えた。非特許文献３４を参照。アルデヒド７４ｂも、すでに調製されていた。非特許文献３５を参照。７４ｂのさらに都合の良い調製は、元の手順の変更により、６８へのα−ブロモ化を受ける（非特許文献３６を参照）クロロトルエン６７で開始した。非特許文献３７を参照。エタノールにおける２−ニトロプロパン、及びナトリウムエトキシドと６８との反応は、７４ｂを与えた。非特許文献３８を参照。市販の７０から、サンドマイヤー反応を経て調製された市販のアルデヒド６９、及びアルデヒド７１（非特許文献３９を参照）を、それぞれに、メチルエステル７２、及び７３に転換した。エステルは、メチルｔ−ブチルエーテルにおいて、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド）（Aldrich Chemical Co., Inc.、Milwaukee、Wisconsin、USA）、ピロリジン、及びカリウムｔ−ブトキシドを使用して、それぞれに、アルデヒド７４ｃ、及び７４ｅに転換した。非特許文献４０を参照。シアノアルデヒド７４ｆを、４４ｄの脱ブロモシアン化により調製した。非特許文献４１を参照。アルデヒド４４ｅ〜４４ｆ、及び７４ａ〜７４ｆを、水／エタノール、又はピリジン／エタノールにおいて、ヒドロキシルアミン塩酸塩を使用して、オキシム誘導体７５ａ〜ｈへ転換した（その内の７５ａ、ｅは、すでに知られている）（非特許文献４２を参照）。オキシムを、５２ｅに対して報告された手順に従って、クロロオキシム５２ａ〜ｈを与えるために、ＤＭＦにおいてＮ−クロロスクシンイミドで処理した。非特許文献４３を参照。クロロオキシム５２を、さらなる精製なしで、アセチレン５１と反応させた。
【０１５３】
【化３７】
2006312631.tif 000040
【０１５４】
試薬、及び条件：（ａ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｂ）ＮａＮＯ２、水性Ｈ２ＳＯ４、；（ｃ）ＣＨ３ｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ；（ｄ）ＮＢＳ、過酸化ベンゾイル、ＣＣｌ４；（ｅ）ＡｇＮＯ３、水性ＥｔＯＨ；（ｆ）ＤＭＦＤＭＡ、ＤＭＦ；（ｇ）ＮａｌＯ４、水性ＴＨＦ；（ｈ）亜リン酸ジエチル、（ｉ−Ｐｒ）２ＮＥｔ、ＴＨＦ；（ｊ）２−ニトロプロパン、ＮａＯＥｔ、ＥｔＯＨ；（ｋ）ＮａＮＯ２、水性ＨＣｌ、次いで、ＣｕＣＮ、ＫＣＮ；（ｌ）ＭｅＯＨ、Ｈ２ＳＯ４；（ｍ）ＤＣＣ、ＤＭＡＰ、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｎ）Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）、ｔ−ＢｕＯＫ、ピロリジン、ＭＴＢＥ；（ｏ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ、又はＰｙ／ＥｔＯＨ（ｐ）ＮＣＳ，ＤＭＦ。
【０１５５】
（実施例４）
（代表的グアニジン、及び「逆転」アミジンの合成）
【０１５６】
【化３８】
2006312631.tif 000041
【０１５７】
試薬、及び条件：（ａ）ＴＭＳＡ、Ｐｄ２Ｃｌ２（ＰＰｈ３）２、Ｃｕｌ、Ｅｔ３Ｎ；（ｂ）Ｃｓ２ＣＯ３、水性ＣＨ３ＣＮ；（ｃ）ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ；（ｄ）ＮＣＳ、ＤＭＦ；（ｅ）（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｆ）Ｈ２、１０％Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；（ｇ）化合物Ａ、ＴＥＡ、Ｈｇ（Ｃｌ）２、ＤＭＦ；（ｈ）ＨＣｌ．ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２；（ｊ）化合物Ａ、ＣＨ３ＣＮ、ＥｔＯＨ。
Ｒｅｆ．Ａ：非特許文献４４。
Ｒｅｆ．Ｂ：非特許文献４５。
【０１５８】
（合成方法、及び支持分析データ）
アミジン１〜１１、及び１３〜４３に対する一般的手順。ニトリルを、ガス注入管、温度計、及び乾燥管を備えた乾燥三つ口フラスコに、０℃で、塩化水素で飽和された、無水ＥｔＯＨ、及び１，４−ジキサンの混合物に添加し、氷−塩浴において冷却した。次いで、反応混合物を密閉し、周囲温度までゆっくりと温め、ニトリルが検出されなくなるまで攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈した。粗イミデートを、不活性ガス下で濾過し、ＫＯＨ上で、高真空下で乾燥した。次いで、イミデート（、又はそのアリコート）を、直ちに、ＥｔＯＨにおいて適当なアンモニア、又は適当なアミンと反応させた。反応混合物を、エーテルで希釈し、粗アミジンを濾過した。化合物３〜９、１１、１３〜１８、２０〜２１、２３〜２４、２７、２９、３１、３３、３５〜４６、３８、及び４２〜４３を、分取ＨＰＬＣで精製し、水性、又はエタノールＨＣｌを使用して、その二塩酸塩に転換した。その他の化合物は、述べられている通りの同じ、又は別の溶媒を使用して直接精製した。
【０１５９】
５−（４−アミジノフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール塩酸塩（１）を、ベンゼンにおける一般的方法に従って、５−（４−シアノフェニル）−３−フェニルイソオキサゾール（1.70g、6.90mmol）から調製し（非特許文献６を参照）、固体（0.82g、40%）を得た：融点２６２〜２６５℃；1H NMR(90MHz)δ9.63(br s,2H), 9.50(br s,2H), 8.08(m,6H), 7.82(s,1H), 7.60(m,3H)。元素分析(C16H13N3O・HCl・0.2H2O)C, H, N。
【０１６０】
３−（４−アミジノフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール（２）を、３−（４−シアノフェニル）−５−フェニルイソオキサゾール（2.10g、8.50mmol）から、直上と同様に調製し（非特許文献６を参照）、固体（0.87g、34%）を得た：融点２８７〜２９２℃；1H NMR(90MHz)δ9.60(br s,3H), 8.13(m,6H), 7.94(s,1H), 7.60(m,3H)。元素分析（C16H13N3O・HCl・0.2H2O）C, H, N。
【０１６１】
３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３）を、ニトリル５０ａ（1.48g、5.47mmol）、ＥｔＯＨ（5ml）、及び１，４−ジオキサン（60ml）から調製した。非特許文献１５を参照。粗イミデート（2.31g、97%）を濾過し、ＥｔＯＨ／ＮＨ３（50ml）において一晩中攪拌し、白色固体（0.84g、41%）を得た：融点＞３５０℃（文献では、分解）、非特許文献１５を参照。1H NMR δ9.55(br s,3H), 9.28(br s,3H), 8.17(d,J=8.7Hz,4H), 8.05(d,J=8.1Hz,2H), 8.04(d,J=8.7Hz,2H), 8.04(s,1H);MS m/z 306（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H15N5O・2HCl）C, H, N, Cl。
【０１６２】
３，５−ビス［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（４）を、ニトリル５０ａ（2.18g、8.05mmol）から調製した。粗イミデートのアリコート（1.20g、2.78mmol）を、ＥｔＯＨ（25ml)においてイソプロピルアミン（2.2ml、26mmol）と一晩中反応させ、白色粉末（0.51g、40%）を得た：融点３０４〜３０７℃；1H NMR δ9.78(m,2H), 9.62(br s,2H), 9.28(br s,2H), 8.16(d,J=8.3Hz,4H), 8.04(s,1H), 7.96(d,J=8.6Hz,2H), 7.94(d,J=8.5Hz,2H), 4.12(m,2H), 1.30(d J=6.5Hz,2H)；MS m/z 390（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ６．０６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C23H27N5O・2HCl・2.75H2O）C, H, N, Cl。
【０１６３】
３，５−ビス［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（５）。上記イミデートのアリコート（1.25g、2.86mmol）を、エチレンジアミン（3ml、45mmol）、及びＥｔＯＨ（25ml）の混合物において一晩中攪拌し、クリーム色固体：（0.66g、54%）を得た：融点＞３５０℃（分解）；1H NMR δ7.97(d,J=8.5Hz,2H), 7.96(d,J=8.7Hz,2H), 7.85(d,J=8.7Hz,4H), 7.25(s,1H), 4.01(s,8H)；MS m/z 358（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．９６分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C21H19N5O・2HCl・0.3H2O）C, H, N, Cl。
【０１６４】
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（６）を、ニトリル５３ａ（1.57g、4.96mmol）から調製し、白色固体：（0.67g、32%）を得た：融点＞３５０℃（分解）；1H NMR δ9.78(br s,2H), 9.60(br s ,4H), 9.37(br s,2H), 8.63(s,1H), 8.37(d,J=8.2Hz,1H)8.26(d,J=8.1Hz,1H), 8.20(d,J=8.4Hz,2H), 8.05(d,J=8.0Hz,2H), 7.95(s,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N6O3・2HCl・0.5H2O）C, H, N, Cl。
【０１６５】
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（７）を、ニトリル５３ｂ（1.53g、5.01mmol）から調製し、白色固体：（0.78g、38%）を得た：融点＞３５０℃（分解）；1H NMR δ9.71(br s,2H), 9.60(br s,2H), 9.49(br s,2H), 9.38(br s,2H), 8.25(m,4H), 8.04(m,3H), 7.94(s,1H);MS m/z 340（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．４３分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・0.4H2O）C, H, N, Cl。
【０１６６】
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（８）を、ニトリル５０ｂ（0.55g、1.84g）から調製した。次いで、粗イミデートを、ＥｔＯＨ（30ml）において炭酸アンモニウム（2.20g、22.90mmol）と一晩中反応させ、薄黄色固体（0.27g、36%）を得た：融点３３６〜３３７℃；1H NMR δ9.40(br s,7H), 8.25(d,J=8.2Hz,2H), 8.14(d,J=8.0Hz,1H), 8.02(d,J=8.5Hz,2H), 7.76(s,1H), 7.75(d,J=0.7Hz,1H), 7.61(dd,J=7.6, 及び1.0Hz,1H), 4.14(s.3H), ;MS m/z 336（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．６４分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・1.5H2O）C, H, N, Cl。
【０１６７】
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（９）を、ニトリル５３ｃ（1.00g、3.17g）から調製し、白色固体（0.32g、24%）を得た：融点３５０℃（分解）；1H NMR δ9.55(br s,7H), 8.62(d,J=1.8Hz,1H), 8.33(dd,J=8.1, 及び1.9Hz,1H), 8.19(d,J=8.7Hz,2H), 8.15(d,J=8.1Hz,1H), 8.05(d,J=8.7Hz,2H), 7.79(s,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．７７分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H1N6O3・2HCl・0.5H2O）C, H, N, Cl。
【０１６８】
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１０）を、ニトリル５３ｄ（1.00g、3.28mmol）から調製した。粗生成物をイソプロピルアルコールに溶解し、溶液をエーテルで希釈して白色粉末（0.55g、41%）を得た：融点３５０℃（分解）；1H NMR δ9.71(br s,2H), 9.62(br s,2H), 9.49(br s,2H), 9.40(br s,2H), 8.24(d,J=8.5Hz,2H), 8.21(s,1H), 8.06(d,J=8.9Hz,2H), 8.03(d,J=8.4Hz,1H), 7.98(d,J=8.4Hz,1H), 7.85(s,1H);MS m/z 340（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．２９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・H2O）C, H, N, Cl。
【０１６９】
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１１）を、ニトリル５３ｅ（0.94g、3.16mmol）から調製し、白色固体（0.35g、28%）を得た：融点３３５〜３３７℃（分解）；1H NMR δ9.48(br s,8H), 8.22(d,J=8.5Hz,2H), 8.04(d,J=8.4Hz,2H), 8.03(d,J=8.0Hz,1H), 7.76(s.1H)。7.73(br s,1H), 7.58(dd,J=8.1, 及び1.3Hz,1H), 4.06(s,3H);MS m/z 336（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．２５分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・1.1H2O）C, H, N, Cl。
【０１７０】
３，５−ビス（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１２）。ＡｃＯＨ、及びＥｔＯＨ（それぞれ、１００ｍｌ）におけるＮ−アセトキシ中間体５５（1.11g、2.31mmol）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（0.60g、0.56mmol）の混合物を、６０ｐｓｉで、２．５時間水素化した。反応混合物をセライト（Celite）により濾過し、濾液を蒸発乾固した。粗生成物のアリコート（0.20g）を、ＥｔＯＨ（50ml）に懸濁し、ＥｔＯＨ／ＨＣｌ（2ml）で処理した。黄色固体を濾過した（0.13g、アリコートから７３％、全体で１３％）：融点＞３５０℃（分解）；1H NMR δ9.64(br s,2H), 9.62(br s,2H), 9.34(br s,4H), 8.14(d,J=8.1Hz,1H), 8.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.74(s,1H), 7.71(s,1H), 7.62(d,J=8.4Hz,1H), 7.57(d,J=8.1Hz,1H), 7.56(s,1H), 4.12(s,3H), 4.05(s,3H);MS m/z 366（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．０２分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C19H19N5O3・2HCl・1.2H2O）C, H, N, Cl。
【０１７１】
３−（３−アミジノフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１３）を、ニトリル５０ｃ（2.62g、9.66mmol）から調製した。イミデートのアリコート（2.27g、湿潤）を、ＥｔＯＨ／ＮＨ３で処理して灰色がかった固体（0.19g、10%）を得た：融点２１２〜２１５℃（分解）；1H NMR δ9.52(br s,4H), 8.48(m,1H), 8.28(d,J=8.1Hz,1H), 8.16(d,J=8.7Hz,2H), 8.08(s,1H), 8.07(d,J=8.7Hz,2H), 8.02(d,J=8.0Hz,1H), 7.83(t,J=7.8Hz,1H);MS m/z 306（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９９分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C17H15N5O・2HCl・H2O）C, H, N, Cl。
【０１７２】
３−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール二塩酸塩（１４）を、上記イミデートのアリコート（2.16g、湿潤）をイソプロピルアミンで処理して調製し、薄黄色結晶（0.85g、37%）を得た：融点＞３５０℃；1H NMR δ9.75(br s,6H), 8.37(s,1H), 8.25(d,J=7.8Hz,1H), 8.13(d,J=8.4Hz,2H), 8.13(s,1H), 7.98(d,J=8.5Hz,2H), 7.94(d,J=8.0Hz,1H), 7.80(t,J=7.8Hz,1H), 4.19(m,2H), 1.32(d,J=6.2Hz,1H), 1.31(d,J=6.1Hz,1H);MS m/z 390（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．９２分（９９．０面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C23H27N5O・2HCl・H2O）C, H, N, Cl。
【０１７３】
３−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（１５）を、１３の調製において使用したイミデートのアリコート（1.80g、湿潤）をエチレンジアミンで処理して調製し、黄色固体（0.80g、45%）を得た：融点２４８〜２５１℃（分解）；1H NMR δ8.85(m,1H), 8.27(m,4H), 8.15(m,3H), 7.86(t,J=8.0Hz,1H), 4.05(s,1H), 4.03(s,1H);MS m/z 358（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．９６分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C21H19N5O・2HCl・1.5H2O）C, H, N, Cl。
【０１７４】
５−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１６）を、ニトリル５３ｇ（0.50g、1.58mmol)  から調製し、白色固体（0.14g、21%）を得た：融点２２５〜２２５℃；1H NMR δ9.84(br s,2H), 9.64(br s,2H), 9.59(br s,2H), 9.37(br s,2H), 8.63(d,J=1.8Hz,1H);8.46(m,1H), 8.36(dd,J=8.1、及び1.8Hz,1H), 8.30(dm,J=8.1Hz,1H), 8.24(d,J=8.1Hz,1H), 8.02(dm,J=8.0Hz,1H), 7.92(s,1H), 7.84(t,J=7.8Hz,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．１１分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C17H1N6O3・2HCl・1.2H2O）C, H, N, Cl。
【０１７５】
５−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１７）を、ニトリル５３ｈから調製し、白色固体（0.16g、23%）を得た：融点２４２〜２４５℃；1H NMR δ9.72(br s,2H), 9.67(br s,2H), 9.49(br s,2H), 9.40(br s,2H), 8.54(m,1H), 8.36(dm,J=8.0Hz,1H), 8.25(d,J=8.0Hz,1H), 8.24(d,J=8.0Hz,1H), 8.06(s,1H), 8.04(m,1H), 8.02(m,1H), 7.83(t,J=7.9Hz,1H);MS m/z 340（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．５２分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・0.2H2O）C, H, N, Cl。
【０１７６】
５−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１８）を、ニトリル５０ｄ（0.67g、2.47mmol）から調製し、白色固体（0.12g、14%）を得た：融点２４１〜２４６℃；1H NMR δ9.67(br s,4H), 9.37(br s,4H), 8.50(s,1H), 8.34(d,J=8.0Hz,1H), 8.15(d,J=8.2Hz,1H), 8.01(d,J=7.8Hz,1H), 7.83(s,1H), 7.82(t,J=7.9Hz,1H), 7.76(d,J=1.8Hz,1H), 7.62(dd,J=8.2、及び1.8Hz,1H), 4.16(s,3H);MS m/z 336（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９２分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O・2HCl・1.3H2O）C, H, N, Cl。
【０１７７】
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（１９）を、ニトリル５０ｅ（1.18g、3.73mmol）から調製し、白色固体（0.15g、12%）を得た：融点２３８〜２４０℃；1H NMR δ9.85(br s,1H), 9.60(br s,3H), 9.35(br s,1H), 8.43(d,J=1.9Hz,1H), 8.37(d,J=8.4Hz,1H), 8.25(dd,J=8.5、及び2.0Hz,1H), 8.15(d,J=8.6Hz,2H), 8.06(d,J=8.7Hz,2H), 7.88(s,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．０５分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H1N6O2・2HCl・1.45H2O）C, H, N, Cl。
【０１７８】
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２０）を、ニトリル５３ｊ（0.41g、1.35mmol）から調製し、白色固体（0.18g、33%）を得た：融点３４８℃；1H NMR δ9.68(br s,2H), 9.61(br s,2H), 9.40(br s,4H), 8.28(br s,1H), 8.21(d,J=8.5Hz,2H), 8.06(d,J=8.2Hz,2H), 8.05(dd,J=8.5、及び1.9Hz,1H), 7.99(d,J=8.5Hz,1H), 7.89(s,1H);MS m/z 40（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．５５分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・0.7H2O）C, H, N, Cl。
【０１７９】
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２１）を、ニトリル５０ｆ（0.90g、2.99mmol）から調製し、白色固体（0.25g、22%）を得た：融点２７２〜２７５℃；1H NMR δ9.40(br s,7H), 8.34(d,J=2.6Hz,1H), 8.21(d,J=8.7Hz,2H), 8.08(dd,J=8.9、及び2.6Hz,1H), 8.05(d,J=8.1Hz,2H), 7.77(s,1H), 7.49(d,J=9.1Hz,1H), 4.05(s,3H);MS m/z 336（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．３１分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・0.8H2O）C, H, N, Cl。
【０１８０】
３−（４−アミジノフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２２）を、ニトリル５０ｇ（1.25g、4.61mmol）から調製し、白色固体（1.02g、58%）を得た：融点３３６〜３３８℃；1H NMR δ9.53(br s,8H), 8.48(br s,1H), 8.26(d,J=7.7Hz,1H), 8.15(d,J=8.8Hz,2H), 8.05(d,J=8.8Hz,2H), 8.03(d,J=7.7Hz,1H), 8.01(s,1H), 7.85(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．０９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H15N5O・2HCl・2.3H2O）C, H, N, Cl。
【０１８１】
３−［４−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−５−［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］−イソオキサゾール二塩酸塩（２３）を、ニトリル５０ｇ（0.35g、1.28mmol）から調製し、白色固体（0.22g、38%）を得た：融点３４０〜３４３℃分解；1H NMR δ9.90(d,J=8.4Hz,1H), 9.82(d,J=7.9Hz,1H), 9.73(br s,1H), 9.66(br s,1H), 9.41(br s,1H), 9.35(br s,1H), 8.35(br s,1H), 8.25(d,J=7.8Hz,1H), 8.14(d,J=7.9Hz,2H), 8.03(s,1H), 7.95(d,J=7.9Hz,2H), 7.92(d,J=7.8Hz,1H), 7.82(dd,J=7.8、及び7.8Hz,1H), 4.15(m,2H), 1.31(d,J=6.6Hz,6H), 1.30(d,J=6.6Hz,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．９７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C23H27N5O・2HCl・1.2H2O）C, H, N, Cl。
【０１８２】
３−［４−（２−イミダゾリニル）フェニル］−５−［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（２４）を、ニトリル４８ｇ（0.35g、1.28mmol）から調製し、白色固体（0.39g、70%）を得た：融点３１５〜３１７℃分解；1H NMR δ10.92(br s,4H), 8.75(br s,1H), 8.30(d,J=7.7Hz,1H), 8.21(s,4H), 8.17(d,J=7.7Hz,1H), 7.99(br s,2H), 7.91(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H), 4.06(m,8H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．０１分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C21H19N5O・2HCl・2H2O）C, H, N, Cl。
【０１８３】
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２５）を、ニトリル５３ｋ（0.72g、2.36mmol）から調製し、白色固体（0.48g、50%）を得た：融点３５６〜３５８℃分解；1H NMR δ9.75(br s,2H), 9.63(br s,2H), 9.49(br s,2H), 9.41(br s,2H), 8.49(br s,1H), 8.25(m,2H), 8.10~7.95(m,5H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．６７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・1H2O）C, H, N, Cl。
【０１８４】
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２６）を、ニトリル５０ｈ（0.85g、2.82mmol）から調製し、白色固体（0.85g、74%）を得た：融点２４０〜２４２℃；1H NMR δ9.46(br s,8H), 8.46(d,J=2.2Hz,1H), 8.24(d,J=8.8Hz,2H), 8.07(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 8.04(d,J=8.8Hz,2H), 7.73(s,1H), 7.52(d,J=8.8Hz,1H), 4.14(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．５０分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・3.1H2O）C, H, N, Cl。
【０１８５】
３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２７）を、ニトリル５３ｌ（0.78g、2.47mmol）から調製し、白色固体（0.26g、25%）を得た：融点２３６℃分解；1H NMR δ10.0~9.20(br s,8H), 8.63(s,1H), 8.48(s,1H), 8.35(d,J=8.2Hz,1H), 8.28(d,J=7.7Hz,1H), 8.14(d,J=8.2Hz,1H), 8.02(d,J=7.7Hz,1H), 7.85(dd,J=8.2、及び8.2Hz,1H）、7.73(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９２分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N6O3・2HCl・0.8H2O）C, H, N, Cl。
【０１８６】
３−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２８）を、ニトリル５３ｍ（0.77g、2.47mmol）から調製し、白色固体（0.34g、33%）を得た：融点２１０℃分解；1H NMR δ9.58(br s,8H), 8.54(s,1H), 8.32(d,J=7.7Hz,1H), 8.21(s,1H), 8.03(d,J=7.7Hz,1H), 8.02(d,J=8.2Hz,1H), 7.99(d,J=8.2Hz,1H), 7.85(dd,J=8.2、及び8.2Hz,1H), 7.80(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．４１分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14ClN5O・2HCl・1.1H2O）C, H, N, Cl。
【０１８７】
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（２９）を、ニトリル５３ｎ（1.00g、3.32mmol）から調製し、白色固体（0.29g、22%）を得た：融点２８８℃分解；1H NMR δ9.69(br s,4H), 9.43(br s,4H), 8.52(s,1H), 8.30(d,J=7.7Hz,1H), 8.03(d,J=8.2Hz,1H), 8.00(d,J=7.7Hz,1H), 7.82(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H), 7.74(s,2H), 7.59(d,J=8.2Hz,1H), 4.08(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．４２分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・1H2O）C, H, N, Cl。
【０１８８】
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−アミジノ−２−ニトロフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３０）を、ニトリル５３ｏ（0.70g、2.03mmol）から調製し、白色固体（0.10g、11%）を得た：融点２６０℃分解；1H NMR δ9.70~9.20(br s,8H), 8.62(s,1H), 8.48(d,J=1.6Hz,1H), 8.34(d,J=8.2Hz,1H), 8.19(d,J=8.2Hz,1H), 8.10(dd,J=8.8、及び1.6Hz,,1H), 7.52(d,J=8.8Hz,1H), 7.48(s,1H), 4.10(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．５１分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H16N6O4・2HCl・0.8H2O）C, H, N, Cl。
【０１８９】
３−（４−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３１）を、ニトリル５３ｐ（0.78g、2.35mmol）から調製し、白色固体（0.36g、35%）を得た：融点３３０℃分解；1H NMR δ9.63(br s,2H), 9.48(br s,2H), 9.34(br s,2H), 9.18(br s,2H), 8.44(d,J=2.2Hz,1H), 8.06(dd,J=8.9、及び2.2Hz,1H), 8.02(d,J=8.1Hz,1H), 7.72(d,J=1.3Hz,1H), 7.57(dd,J=8.1, 及び1.3Hz,1H), 7.52(d,J=8.9Hz,1H), 7.41(s,1H), 4.11(s,3H), 4.05(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．０１分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C19H19N5O3・2HCl）C, H, N, Cl。
【０１９０】
３，５−ビス（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３２）を、ニトリル５０ｉ（0.58g、2.15mmol）から調製し、白色固体（0.40g、62%）を得た：融点３６５〜３６７℃；1H NMR δ9.60(br s,4H), 9.32(d,J=6.8Hz,4H), 8.42(br s,2H), 8.27(d,J=7.7Hz,2H), 7.99(d,J=7.7Hz,2H), 7.96(s,1H), 7.86(t,J=7.7Hz,1H), 7.85(t,J=7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ３．９２分（９８．８面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H15N5O・2HCl・2H2O）C, H, N, Cl。
【０１９１】
３，５−ビス［３−（Ｎ−イソプロピル）アミジノフェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（３３）を、ニトリル５０ｉ（0.58g、2.15mmol）から調製し、白色固体（0.33g、42%）を得た：融点２６０℃分解；1H NMR δ9.83(br s,2H), 9.65(br s,2H), 9.29(d,J=4.1Hz,2H), 8.29(br s,2H), 8.24(d,J=7.7Hz,2H), 7.98(s,1H), 7.86(m,4H), 4.09(m,2H), 1.31(d,J=6.6Hz,12H)；ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０．５（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．８３分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C23H27N5O・2HCl・1.5H2O・0.2EtOH）C, H, N, Cl。
【０１９２】
３，５−ビス［３−（２−イミダゾリニル）フェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（３４）を、ニトリル５０ｉ（0.58g、2.15mmol）から調製し、白色固体（0.37g、54%）を得た：融点３７３〜３７４℃；1H NMR δ11.02(s,4H), 8.74(s,2H), 8.28(d,J=7.1Hz,2H), 8.19(d,J=7.7Hz,2H), 8.01(s,1H), 7.91(m,2H), 4.06(s,8H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．００分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C21H19N5O・2HCl・0.5H2O）C, H, N, Cl。
【０１９３】
５−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３５）を、ニトリル５０ｊ（0.42g、1.33mmol）から調製し、白色固体（0.05g、9%）を得た：融点２２２℃分解；1H NMR δ9.83(s,2H), 9.60(s,2H), 9.55(s,2H), 9.30(s,2H), 8.48(s,1H), 8.40(s,1H), 8.39(d,J=8.2Hz,1H), 8.26(m,2H), 8.00(d,J=7.7Hz,1H), 7.84(t,J=7.7Hz,1H), 7.82(s,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．３５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N6O3・2HCl・1H2O）C, H, N, Cl。
【０１９４】
５−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３６）を、ニトリル５３ｑ（0.50g、1.64mmol）から調製し、白色固体（0.33g、58%）を得た：融点３４７℃分解；1H NMR δ9.67(s,2H), 9.62(s,2H), 9.38(s,2H), 9.32(s,2H), 8.48(d,J=8.8Hz,2H), 8.35(d,J=7.1Hz,1H), 7.99(m,4H), 7.83(t,J=7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．６８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N5OCl・2HCl・0.3H2O）C, H, N, Cl。
【０１９５】
５−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−３−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３７）を、ニトリル５０ｋ（0.19g、0.64mmol）から調製し、白色固体（0.12g、46%）を得た：融点２４０℃分解；1H NMR δ9.66(s,2H), 9.47(s,2H), 9.34(s,2H), 9.18(s,2H), 8.47(m,2H), 8.34(d,J=8.2Hz,1H), 8.06(d,J=8.8Hz,1H), 8.00(d,J=7.7Hz,1H), 7.81(t,J=7.7Hz,1H), 7.77(s,1H), 7.52(d,J=8.8Hz,1H), 4.12(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．６３分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・0.7H2O）C, H, N, Cl。
【０１９６】
３−（５−アミジノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３８）を、ニトリル５０ｌ（0.24g、0.76mmol）から調製し、白色固体（0.08g、25%）を得た：融点２２０℃分解；1H NMR δ9.81(s,2H), 9.61(s,2H), 9.52(s,2H), 9.33(s,2H), 8.39(m,3H), 8.25(m,2H), 8.00(d,J=8.2Hz,1H), 7.87(t,J=7.7Hz,1H), 7.72(s,1H);MS m/z 351（ＭＨ＋遊離塩基）；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．１１分（９７．５９面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N6O3・2HCl・1H2O）C, H, N, Cl。
【０１９７】
３−（５−アミジノ−２−クロロフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（３９）を、ニトリル５３ｒ（0.60g、1.96mmol）から調製し、淡黄色固体（0.39g、48%）を得た：融点２３９〜１４０℃；1H NMR δ9.66(s,4H), 9.40(s,4H), 8.50(s,1H), 8.30(d,J=8.2Hz,1H), 8.26(d,J=2.2Hz,1H), 8.04(dd,J=8.2、及び2.2Hz,1H), 8.00(m,2H), 7.84(dd,J=8.7、及び7.7Hz,1H), 7.80(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．６９分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H14N5O・2HCl・1.5H2O・0.3EtOH）C, H, N, Cl。
【０１９８】
３−（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−アミジノフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（４０）を、ニトリル５０ｍ（0.34g、1.13mmol）から調製し、淡黄色固体（0.15g、33%）を得た：融点２１０℃分解；1H NMR δ9.64(s,2H), 9.42(s,2H), 9.35(s,2H), 9.12(s,2H), 8.47(s,1H), 8.33(d,J=2.2Hz,1H), 8.30(d,J=8.8Hz,1H), 8.06(dd,J=8.2, 及び2.2Hz,1H), 7.98(d,J=7.7,2H), 7.83(t,J=7.7Hz,1H), 7.71(s,1H), 7.50(d,J=8.8Hz,1H), 4.05(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ４．４６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H17N5O2・2HCl・0.6H2O）C, H, N, Cl。
【０１９９】
３，５−ビス（５−アミジノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール二塩酸塩（４１）を、ニトリル５３ｓ（0.70g、2.11mmol）から調製し、淡黄色固体（0.34g、44%）を得た：融点２４０℃分解；1H NMR δ9.54(s,2H), 9.50(s,2H), 9.28(s,2H), 9.23(s,2H), 8.45(d,J=2.2Hz,1H), 8.31(d,J=2.2Hz,1H), 8.09(dd,J=8.8、及び2.2Hz,2H), 7.50(t,J=8.8Hz,2H), 7.43(s,1H), 4.11(s,3H), 4.03(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ５．１９分（９６．０４面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C19H19N5O3・2.1HCl・2.2H2O）C, H, N, Cl。
【０２００】
３，５−ビス［５−（Ｎ−イソプロピル）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（４２）を、ニトリル５３ｓ（0.70g、2.11mmol）から調製し、白色固体（0.33g、30%）を得た：融点１８５℃分解；1H NMR δ9.70(m,2H), 9.57(d,J=10.9Hz 2H), 9.18(d,J=13.2Hz,2H), 8.31(d,J=2.2Hz,1H), 8.20(d,J=2.2Hz,1H), 7.95(dd,J=8.8、及び2.2Hz,2H), 7.47(d,J=8.8Hz,2H), 7.44(s,1H), 4.11(m,2H), 4.09(s,3H), 4.02(s,3H), 1.29(m,12H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ７．０７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C25H31N5O3・2.4HCl・1.6H2O・0.2EtOH）C, H, N, Cl。
【０２０１】
３，５−ビス［５−（２−イミダゾリニル）−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール二塩酸塩（４３）を、ニトリル５３ｓ（0.70g、2.11mmol）から調製し、白色固体（0.44g、42%）を得た：融点２１０℃分解；1H NMR δ10.95(s,2H), 10.91(s,2H), 8.67(d,J=2.2Hz,1H), 8.54(d,J=2.2Hz,1H), 8.33(dd,J=8.8, 及び2.2Hz,2H), 7.54(t,J=8.8Hz,2H), 7.47(s,1H), 4.12(s,3H), 4.04(s,3H), 4.01(s,4H), 4.00(s,4H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ６．１６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C23H23N5O3・2.2HCl・2.5H2O・0.1EtOH）C, H, N, Cl。
【０２０２】
４−シアノ−２−メトキシベンズアルデヒド（４４ｆ）。水（75ml）における硝酸銀（25.0g、147mmol）の溶液を、還流ＥｔＯＨ（300ml）におけるα，β−ジブロモトルエン６５（18.22g、59.74mmol）の溶液に滴状添加した。混合物を、３０分間還流で維持し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し、白色固体（9.55g、99%）を得た：融点１０９〜１１１℃；1H NMR δ10.37(d,J=0.8Hz,1H), 7.82(d,J=7.8Hz,1H), 7.80(d,J=1.0Hz,1H), 7.54(dm,J=7.8Hz,1H), 3.99(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．５６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C9H7N5O2）C, H, N。
【０２０３】
カルコン（４６ｂ〜ｆ、ｈ〜ｎ、及び４７）に対する一般的手順。適当な溶媒（特に言及しない限り、２５℃におけるＥｔＯＨ）における、ベンズアルデヒド４４、及びアセトフェノン４５の等モル量の攪拌溶液を、ＮａＯＨの水溶液（１．２〜１．５当量）で滴状処理した。非特許文献１２を参照。直接に、又は反応混合物を水で希釈後に沈殿させた生成物を濾過し、必要に応じて再結晶化した。
【０２０４】
１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｂ）を、アルデヒド４４ａ、及びケトン４５ｂから調製し、白色固体（61.2g、88%）を得た：融点１４２〜１４３℃；1H NMR δ8.36(m,1H), 8.17(d,J=7.9Hz,1H), 8.02(d,J=15.7Hz,1H), 7.91(d,J=8.6Hz,2H), 7.88(m,1H), 7.76(d,J=15.6Hz,1H), 7.69(d,J=8.4Hz,2H), 7.55(t,J=7.8Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．３４分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H10Br2O）C, H, Br。
【０２０５】
１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｃ）を、アルデヒド４４ａ、及びケトン４５ｃから調製し、クリーム色固体（37.1g、82%）を得た：融点１６９〜１９０℃；1H NMR δ8.16(dm,J=8.2Hz,1H), 8.03(dd,J=8.4, 及び2.1Hz,1H), 8.01(s,1H), 7.74(d,J=8.5Hz,2H), 7.65(d,J=8.7Hz,2H), 7.45(d,J=16.3Hz,1H), 7.34(d,J=16.3Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．５６分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C15H9Br2NO3）C, H, N, Br。
【０２０６】
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｄ）を、アルデヒド４４ａ、及びケトン４５ｄから調製し、黄色固体（14.1g、89%）を得た：融点１１８〜１２０℃；1H NMR δ7.71(m,3H),7.64(d,J=8.1Hz,2H), 7.61(d,J=1.8Hz,1H), 7.51(d,J=15.8Hz,1H), 7.42(d,J=16.0Hz,1H), 7.18(d,J=8.4Hz,1H), 3.86(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．１６分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C16H12Br2O2）C, H, Br。
【０２０７】
１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｅ）を、ＣＨ３ＣＮにおいて、アルデヒド４４ａ、及びケトン４５ａから調製し、黄色固体（14.5g、79%）を得た：融点１１３〜１１５℃；1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J=8.3Hz,2H), 7.79(dd,J=1.3, 及び1.3Hz,1H), 7.72(d,J=15.5Hz,1H), 7.65(d,J=8.3Hz,2H), 7.54(dd,J=7.7、及び1.3Hz,2H), 7.46(d,J=15.5Hz,1H), 7.29(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．２５分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C15H10Br2O）C, H, Br。
【０２０８】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｆ）を、ＣＨ３ＣＮにおいて、アルデヒド４４ｄ、及びケトン４５ａから調製し、黄色固体（21.2g、54%）を得た：融点１１６〜１１８℃；1H NMR δ8.27(d,J=2.2Hz,1H), 8.12(d,J=8.8Hz,2H), 7.98(s,2H), 7.79(d,J=8.8Hz,2H), 7.54(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 7.10(d,J=8.8Hz,1H), 3.90(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．５０分（１００面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C16H12Br2O2）C, H, Br。
【０２０９】
３−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｈ）を、ＣＨ３ＣＮにおいて、アルデヒド４４ｃ、及びケトン４５ａから調製し、黄色固体（30.4g、60%）を得た：融点１５５〜１５６℃；1H NMR δ8.49(s,1H), 8.37(s,1H), 8.20(d,J=8.2Hz,1H), 8.02(m,3H), 7.92(d,J=7.7Hz,2H), 7.57(t,J=7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．８８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C15H9Br2NO2）C, H, N, Br。
【０２１０】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｉ）を、ＣＨ３ＣＮにおいて、アルデヒド４４ｄ、及びケトン４５ａから調製し、黄色固体（20.0g、51%）を得た：融点１２２〜１２４℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(s,1H), 7.85(d,J=15.9Hz,1H), 7.74(br s,1H), 7.53(m,2H), 7.27(m,3H), 6.64(d,J=8.8Hz,1H), 3.72(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．４６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C16H12Br2O2）C, H, Br。
【０２１１】
１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｊ）を、ＣＨ３ＣＮにおいて、アルデヒド４４ｂ、及びケトン４５ｃから調製し、褐色固体（19.5g、64%）を得た：融点１４１〜１４３℃；1H NMR δ8.17(d,J=8.2Hz,1H), 8.03(m,3H), 7.80(d,J=8.2Hz,1H), 7.64(d,J=8.8Hz,1H), 7.41(m,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．５６分（９８．６２面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C15H9Br2NO3）C, H, N, Br。
【０２１２】
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｋ）を、０℃で、アルデヒド４４ｂ、及びケトン４５ｄから調製し、黄色固体（37.2g、94%）を得た：融点１０９〜１１１℃；1H NMR δ8.01(s,1H), 7.78(d,J=7.7Hz,1H), 7.72(dd,J=7.7Hz、及び2.2Hz,1H), 7.63(m,2H), 7.47(d,J=6.6Hz,2H), 7.40(t,J=7.7Hz,1H), 7.19(s,J=8.8Hz,1H), 3.86(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．１８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C16H12Br2O2）C, H, Br。
【０２１３】
３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｍ）を、０℃で、ＭｅＯＨにおいて、アルデヒド４４ｅ、及びケトン４４ｅから調製し、薄黄色結晶（0.73g、49%）を得た：融点１８８〜１９０℃（ＭｅＯＨ）；1H NMR δ8.30(d,J=8.8Hz,2H), 8.22(d,J=8.2Hz,1H), 8.08(d,J=8.5Hz,2H), 8.07(d,J=15.4Hz,1H), 8.01(d,J=15.4Hz,1H), 7.64,(d,J=1.4Hz,1H), 7.53(dd,J=8.0、及び1.4Hz,1H), 3.96(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．２０分（９６．０面積％：２９０ｎｍ）。元素分析（C18H12N2O2.0・5H2O）C, H, N。
【０２１４】
３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）−２−プロペン−１−オン（４６ｎ）を、０℃で、ＭｅＯＨにおいて、アルデヒド４４ｆ、及びケトン４５ｆから調製し、白色固体（2.97g、83%）を得た：融点２１５〜１２８℃；1H NMR δ8.96(s,1H), 8.40(d,J=8.1Hz,1H), 8.25(d,J=8.0Hz,1H), 8.09(m,3H), 7.80(t,J=7.9Hz,1H), 7.63(2,1H), 7.54(d,J=8.2Hz,1H), 3.97(s,3H)。元素分析（C18H12N2O2・0.3H2O）C, H, N。
【０２１５】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１，５−ビス（３−ブロモフェニル）ペンタン−１，５−ジオン（４７）を、アルデヒド４４ｄ、及びケトン４５ｂから調製した。反応混合物を０℃に冷却した後に油が沈殿し、溶媒をデカントした。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）］は、固体（10.2g、36%）を与えた：融点９１〜９３℃（ＥｔＯＨ、エーテル）；1H NMR δ8.10(s,2H), 7.95(d,J=7.7Hz,2H), 7.84(d,J=7.7Hz,2H), 7.50(m,3H), 7.31(d,J=7.7Hz,1H), 6.87(d,J=7.7Hz,1H), 4.17(s,3H), 3.40(m,4H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．７１分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C24H19Br3O3）C, H, Br。
【０２１６】
２，３−ジブロモ−１，３−ジフェニルプロパン−１−オン（４８ｂ〜ｎ）に対する一般的手順。ＣＨＣｌ３における臭素（約１．１〜１．３当量）の溶液を、０℃で、ＣＨＣｌ３におけるカルコン４６の溶液、又は懸濁液に滴状添加した。混合物を、反応が完結するまで室温で攪拌した。特に言及しない限り、溶媒は蒸発させ、生成物を、適当な溶媒から再結晶化した。
【０２１７】
２，３−ジブロモ−１−（３−ブロモフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｂ）を、エーテルで洗浄後、白色固体（69.5g、81%）として調製した：融点１５８℃；1H NMR δ8.53(m,1H), 8.27(d,J=8.0Hz,1H), 7.99(dm,J=7.9Hz,1H), 7.84(d,J=8.5Hz,2H), 7.67(d,J=8.5Hz,2H), 7.62(t,J=7.9Hz,1H), 6.78(d,J=11.3Hz,1H), 5.84(d,J=11.2Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．３２分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C15H10Br2O）C, H, Br。
【０２１８】
２，３−ジブロモ−１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｃ）を、白色結晶（15.8g、88%）として調製した：融点２００〜２０１℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.61(d,J=2.1Hz,1H), 8.17(dd,J=8.6、及び2.0Hz,1H), 8.06(d,J=8.6Hz,1H), 7.76(d,J=8.5Hz,2H), 7.66(d,J=8.6Hz,2H), 6.74(d,J=11.3Hz,1H), 5.78(d,J=11.2Hz,1H)。
【０２１９】
２，３−ジブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｄ）を、エーテルで洗浄後、白色固体（14.8g、75%）として調製した：融点１５８〜１５９℃；1H NMR δ7.91(d,J=1.6Hz,1H), 7.86(d,J=8.4Hz,1H), 7.69(d,J=8.4Hz,2H), 7.63(d,J=8.5Hz,2H), 7.27(d,J=8.7Hz,1H), 6.32(d,J=11.3Hz,1H), 5.77(d,J=11.3Hz,1H), 3.97(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．３８分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C16H12Br2O2）C, H, Br。
【０２２０】
２，３−ジブロモ−１−（４−ブロモフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｅ）を、白色固体（20.4g、98%）として調製した：融点１５０〜１５２℃；1H NMR(CDCl3)δ7.95(d,J=8.2Hz,2H), 7.70(d,J=8.2Hz,2H), 7.67(dd,J=1.6, 及び1.6Hz,1H), 7.52(dd,J=7.7、及び1.6Hz,1H), 7.44(dd,J=7.7、及び1.6Hz,1H), 7.30(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H), 5.66(d,J=11.3Hz,1H), 5.54(d,J=11.3Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．１６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H10Br4O）C, H, Br。
【０２２１】
２，３−ジブロモ−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（４−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｆ）を、白色固体（28.0g、95%）として調製した：融点１８２〜１８４℃分解；1H NMR δ8.24(d,J=2.2Hz,1H), 8.22(d,J=8.8Hz,2H), 7.89(d,J=8.8Hz,2H), 7.56(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 7.08(d,J=8.8Hz,1H), 6.77(d,J=11.5Hz,1H), 6.04(d,J=11.5Hz,1H), 3.92(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．０４分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C16H12Br4O2）C, H, Br。
【０２２２】
２，３−ジブロモ−１，３−ビス（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（48g）を、白色固体（8.81g、98%）として調製した：融点１５９〜１６０℃；1H NMR δ8.51(s,1H), 8.27(d,J=7.7Hz,1H), 8.17(s,1H), 7.99(d,J=8.2Hz,1H), 7.84(d,J=8.4,1H), 7.61(m,2H), 7.43(7,J=7.7Hz,1H), 6.77(d,J=11.5Hz,1H), 5.83(d,J=11.5Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．１８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C15H10Br4O）C, H, Br。
【０２２３】
２，３−ジブロモ−３−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−１−（３−ブロモフェニル）−プロパン−１−オン（４８ｈ）を、白色固体（12.9g、93%）として調製した：融点１８７〜１８８℃；1H NMR δ8.70(s,1H), 8.47(s,1H), 8.26(d,J=7.7Hz,1H), 8.00(m,3H), 7.64(t,J=7.7Hz,1H), 6.85(d,J=11.0Hz,1H), 6.07(d,J=11.0Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．９５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C15H9Br4NO3）C, H, N, Br。
【０２２４】
２，３−ジブロモ−３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｉ）を、白色固体として調製した。ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ（１：５）から２回再結晶化し、純粋生成物（4.52g、16%）を得た：融点１３５〜１３７℃；1H NMR δ8.48(s,1H), 8.24(br s,1H), 7.99(d,J=7.7Hz,1H), 7.59(m,2H), 7.08(d,J=8.8Hz,1H), 6.79(d,J=11.0Hz,1H), 6.05(d,J=11.0Hz,1H), 3.92(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．３０分（１００面積％：２５４ｎｍ）。
【０２２５】
２，３−ジブロモ−１−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｊ）を、白色固体（25.1g、95%）として調製した：融点１５３〜１５５℃；1H NMR δ8.61(s,1H), 8.09(m,3H), 7.78(dd,J=8.2、及び2.2Hz,1H), 7.57(d,J=7.7Hz,1H), 7.40(dd,J=8.2、及び7.7Hz), 6.76(d,J=11.0Hz,1H), 5.80(d,J=11.0Hz,1H)。元素分析（C15H9Br4NO3）C, H, N, Br。
【０２２６】
２，３−ジブロモ−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オン（４８ｋ）を、白色固体（51.5g、100%）として調製した：融点１２４〜１２６℃；1H NMR δ8.01(s,1H), 7.92(s,1H), 7.84(d,J=8.8Hz,1H), 7.73(d,J=7.7Hz,1H), 7.59(d,J=8.2Hz,1H), 7.40(dd,J=8.2、及び7.7Hz,1H), 7.26(d,J=8.8Hz,1H), 6.35(d,J=11.5Hz,1H), 5.77(d,J=11.5Hz,1H), 3.96(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．２７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C16H12Br4O2）C, H, Br。
【０２２７】
２，３−ジブロモ−１，３−ビス（４−シアノフェニル）プロパン−１−オン（４８ｌ）を、クリーム色固体（5.75g、84%）として調製した：融点１９２〜１９３℃（ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ３）；1H NMR δ8.45(d,J=8.7Hz,2H), 8.17(d,J=8.7Hz,2H), 8.08(d,J=8.5Hz,2H), 7.97(d,J=8.5Hz,2H), 6.84(d,J=11.3Hz,1H), 5.95(d,J=11.3Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．８８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H10Br2N2O）C, H, N, Br。
【０２２８】
２，３−ジブロモ−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（４−シアノフェニル）プロパン−１−オン（４８ｍ）を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）後、白色結晶（3.20g、54%）として調製した：融点１６３〜１６５℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.43(d,J=8.5Hz,2H), 8.18(m,3H), 7.63(d,J=7.0Hz,2H), 6.84(d,J=11.3Hz,1H), 6.06(d,J=11.4Hz,1H), 4.00(d,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．８８分（９４．２面積％：２５４ｎｍ）。
【０２２９】
２，３−ジブロモ−３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）プロパン−１−オン（４８ｎ）を、エーテルにおいて洗浄後、白色固体（4.54g、98%）として調製した：融点７２〜７５℃；1H NMR δ8.85(s,1H), 8.52(d,J=8.1Hz,1H), 8.27(d,J=7.8Hz,1H), 8.18(d,J=8.3Hz,1H), 7.89(t,J=7.9Hz,1H), 7.65(m,2H), 6.83(d,J=11.5Hz,1H), 6.06(d,J=11.4Hz,1H), 4.00(s,3H)。
【０２３０】
ジフェニルイソオキサゾール（４９ｂ〜ｄ、ｆ〜ｋ、及び５０ａ、ｂ、ｄ）に対する一般的手順。ＥｔＯＨにおけるケトン４８の混合物（特に言及されない限り、還流温度での）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２〜２当量）、及び水酸化ナトリウム（４〜５当量）の水溶液で処理した。混合物を、直ちに周囲温度まで冷却し、反応が完結するまで攪拌した。粗生成物を濾過し、必要に応じて、カラムクロマトグラフィー、及び／、又は再結晶化で精製した。
【０２３１】
３−（３−ブロモフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｂ）を、白色結晶（9.65g、54%）として調製した：融点１６９℃；1H NMR δ8.10(t,J=1.9Hz,1H), 7.93(dm,J=8.7Hz,1H), 7.85(d,J=8.9Hz,2H), 7.79(d,J=8.8Hz,2H), 7.76(s,1H), 7.75(dm,J=8.7Hz,1H), 7.53(t,J=7.9Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．９５分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H9Br2NO）C, H, N, Br。
【０２３２】
３−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｃ）を、０〜２５℃で、白色固体（1.95g、53%）として調製した：融点１８４〜１８５℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.12(d,J=1.6Hz,1H), 8.11(d,J=8.8Hz,1H), 8.05(dd,J=8.8, 及び1.6Hz,1H), 7.87(d,J=8.8Hz,2H), 7.81(d,J=8.8Hz,2H), 7.54(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．２４分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H8Br2N2O3）C, H, N, Br。
【０２３３】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｄ）を、白色固体（3.55g、33%）として調製した：融点１２７〜１５９℃；1H NMR δ7.90(m,3H), 7.77(d,J=8.6Hz,2H), 7.69(dm,J=9.0Hz,1H), 7.50(s,1H), 7.21(d,J=8.2Hz,1H), 3.92(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．８９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C16H11Br2N2O2）C, H, N, Br。
【０２３４】
５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（４−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｆ）を、２５℃で、白色固体（9.20g、48%）として調製した：融点１５３〜１５４℃；1H NMR δ7.97(d,J=2.2Hz,1H), 7.93(d,J=8.8Hz,2H), 7.75(d,J=8.8Hz,2H), 7.69(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 7.50(s,1H), 7.24(d,J=8.8Hz,1H), 4.00(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．２５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C16H11Br2NO2）C, H, N, Br。
【０２３５】
３，５−ビス（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール（49g）を、白色固体（2.71g、44%）として調製した：融点１５５〜１５６℃；1H NMR δ8.11(d,J=7.1Hz,2H), 7.93(m,2H), 7.86(s,1H), 7.75(d,J=8.2Hz,2H), 7.56(m,2H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．８１分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H9Br2NO）C, H, N, Br。
【０２３６】
５−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｈ）を、淡褐色固体（7.34g、33%）として調製した：融点１７９〜１８０℃；1H NMR δ8.24(s,1H), 8.09(m,3H), 7.95(d,J=7.7Hz,1H), 7.77(d,J=8.8Hz,1H), 7.76(s,1H), 7.54(t,J=7.7Hz,2H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．２３分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H8Br2N2O3）C, H, N, Br。
【０２３７】
５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｉ）を、白色固体（2.01g、60%）として調製した：融点１５６℃；1H NMR δ8.18(s,1H), 8.00(d,J=8.8Hz,1H), 7.99(s,1H), 7.73(m,2H), 7.57(s,1H), 7.51(t,J=8.2Hz,1H)7,25(d,J=8.8Hz,1H), 4.01(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  １０．０９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C16H11Br2NO2）C, H, N, Br。
【０２３８】
３−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｊ）を、黄色固体（1.01g、5.4%）として調製した：融点１９５〜１９７℃；1H NMR δ8.13(m,2H), 8.08(m,2H), 7.93(d,J=7.7Hz,1H), 7.77(d,J=7.7Hz,1H), 7.61(s,1H), 7.55(t,J=.7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．２５分（９６．９面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C15H8Br2N2O3）C, H, N, Br。
【０２３９】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−５−（３−ブロモフェニル）イソオキサゾール（４９ｋ）を、白色固体（5.71g、35%）として調製した：融点１４９〜１５０℃；1H NMR δ8.19(s,1H), 7.96(d,J=7.7Hz,1H), 7.91(s,1H), 7.72(m,2H), 7.59(s,1H), 7.53(t,J=8.8Hz,1H), 7.21(d,J=8.8Hz,1H), 3.93(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．９３分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C16H11Br2NO2）C，H，N，Br。
【０２４０】
１，３−ビス（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ａ）を、ケトン４８ｌから、２５℃で、白色固体（0.15g、56%）として調製した、融点２４７℃（文献では、２４８〜２５０℃）；非特許文献１５を参照。1H NMR δ8.09(m,8H), 7.96(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．９８分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H9N3O）C, H, N。
【０２４１】
また、化合物を、以下の化合物５３に対する一般的手順によって、フェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ａから、白色固体（3.60g、54%）（そのＮＭＲスペクトルは、上記のものと一致する）として調製した。
【０２４２】
５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｂ）を、ＭｅＯＨにおいて、０〜５℃で、ケトン４８ｍから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）は、白色結晶（0.57g、20%）を与えた：融点２５４〜２５５℃（アセトン）；1H NMR δ8.20(d,J=8.5Hz,2H), 8.08(d,J=8.1Hz,1H), 8.04(d,J=8.7Hz,2H), 7.79(d,J=1.1Hz,1H), 7.73(s,1H), 7.61(dd,J=8.1、及び1.2Hz,1H), 4.08(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．７８分（９５．５面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H11N5O2）C, H, N。
【０２４３】
また、化合物を、以下の化合物５３に対する一般的手順によって、フェニルアセチレン５１ｇ、及びクロロオキシム５２ａから、白色固体（4.86g、65%）として調製した：融点２４７〜２５０℃；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ７．７５分（２６５ｎｍで９４．７面積％）。
【０２４４】
５−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−１−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｄ）を、ＭｅＯＨにおいて、０℃で、ケトン４８ｎから，黄色固体（1.16g、58%）として調製した：融点２４２〜２４４℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.50(s,1H), 8.34(dm,J=7.9Hz,1H), 8.08(d,J=8.1Hz,1H), 8.02(d,J=7.9Hz,1H), 7.77(m,3H), 7.61(dd,J=8.2、及び1.4Hz,1H), 4.09(s,3H)。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２４５】
イソオキサゾールジニトリル（５０ｃ、ｆ〜ｊ、ｌ、ｍ、及び５３ｊ）に対する一般的手順。ジブロモイソオキサゾール４９を、反応が完結するまで、還流ＤＭＦにおいて、過剰のＣｕＣＮと反応させた。非特許文献２２を参照。反応混合物を、エチレンジアミン、及びシアン化ナトリウム溶液で連続的に処理後、適当な溶媒に抽出した。生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、次いで、必要に応じて再結晶化した。
【０２４６】
５−（４−シアノフェニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｃ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｂから調製し、黄色結晶（4.72g、69%）を得た：融点２１８℃（ＥｔＯＨ／トルエン）；1H NMR δ8.38(m,1H)8.26(dm,J=7.9Hz,1H), 8.08(s,4H), 8.04(dm,J=7.9Hz,1H), 7.92(s,1H), 7.80(t,J=7.8Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．９９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H9N3O）C, H, N。
【０２４７】
３−（５−シアノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｅ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｃから、ＣｕＣＮに代えて、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（８モル％）を使用して調製し（非特許文献１７を参照）、白色固体（1.38g、37%）を得た：融点＞２６０℃；1H NMR δ8.49,(m,1H), 8.35(m,2H), 8.10(m,4H), 7.77(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．７３分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3・0.25H2O）C, H, N。
【０２４８】
３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｆ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｄから調製し、白色結晶（1.06g、42%）を得た：融点２４３〜２４４℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.20(m,1H), 8.16(d,J=8.2Hz,2H), 8.06(d,J=8.0Hz,2H), 8.02(m,1H), 7.71(s,1H), 7.43(d,J=8.4Hz,1H), 4.02(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．９９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２４９】
３−（４−シアノフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｇ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｅから調製し、白色結晶（1.40g、33%）を得た：融点１８８〜１９０℃（ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３）；1H NMR δ8.42(br s,1H), 8.24(d,J=7.7Hz,1H), 8.09(m,4H), 8.03(d,J=7.7Hz,1H), 7.92(s,1H), 7.82(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．１６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H9N3O）C, H, N。
【０２５０】
５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−３−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｈ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｆから調製し、白色結晶（1.00g、29%）を得た：融点２５１〜２５３℃（ＣＨＣｌ３）；1H NMR δ8.31(br s,1H), 8.18(d,J=8.2Hz,2H), 8.03(d,J=8.2Hz,2H), 8.01(d,J=8.8Hz,1H), 7.64(s,1H), 7.45(d,J=8.8Hz,1H), 4.10(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．４０分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２５１】
３，５−ビス（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｉ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｇから調製し、白色結晶（1.94g、43%）を得た:融点２１４〜２１５℃（ヘキサン／ＣＨＣｌ２）；1H NMR δ8.38(s,1H), 8.34(s,1H), 8.22(m,2H), 8.02(d,J=7.7Hz,2H), 7.91(s,1H), 7.80(m,2H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．９６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H9N3O）C, H, N。
【０２５２】
５−（５−シアノ−２−ニトロフェニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｊ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｈから調製し、淡黄色結晶（0.53g、21%）を得た：融点１８４〜１８５℃（ＣＨＣｌ３）；1H NMR δ8.58(s,1H), 8.41(s,1H), 8.36(m,2H), 8.27(d,J=7.7Hz,1H), 8.05(d,J=7.7Hz,1H), 7.83(s,1H), 7.80(t,J=7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．７８分（９６．２９面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3）C, H, N。
【０２５３】
５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｋ）。ｔ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける１．７Ｍ溶液、6ml、10mmol）の溶液を、反応温度が−７５℃を超えない様な速度で、アルゴン下で、−８５℃に維持された乾燥ＴＨＦ（10ml）におけるブロモイソオキサゾール４９ｉ（1.00g、2.44mmol）の攪拌溶液に滴状添加した。反応混合物を５時間維持した。−８５℃の乾燥ＴＨＦ（10ml）におけるｐ−トルエンスルホニルシアニド（1.8g、10mmol）の溶液を、反応混合物に添加した。混合物を、２５℃に温め、１５分後に、飽和水性ＮＨ４ＯＨ（7ml）で急冷した。１５分後、混合物を、１ＭＮａＯＨ（100ml）に注ぎ込んだ。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）、次いで、ヘキサン（１：１）からの再結晶化は、淡黄色結晶（0.25g、34%）を与えた：融点２３５〜２３８℃；1H NMR δ8.50(s,1H), 8.34(m,2H), 8.03(m,2H), 7.77(t,J=7.7Hz,1H), 7.71(s,1H), 7.47(d,J=8.8Hz,1H), 4.11(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．２９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２５４】
また、化合物を、以下の化合物５３に対する一般的手順によって、フェニルアセチレン５１ｇ、及びクロロオキシム５２ｅから、淡黄色固体（1.05g、42%）として調製した：融点２３５〜２３７℃；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ７．３１分（２５４ｎｍで９８．１面積％）。
【０２５５】
３−（５−シアノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｌ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｊから調製し、淡黄色結晶（0.18g、24%）を得た：融点２２５〜２２７℃（ＣＨＣｌ３）；1H NMR δ8.48(s,1H), 8.45(s,1H), 8.35(m,2H), 8.25(d,J=7.7Hz,1H), 8.05(d,J=7.7Hz,1H), 7.82(t,J=7.7Hz,1H), 7.70(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．６７分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3）C, H, N。
【０２５６】
３−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５０ｍ）を、ブロモイソオキサゾール４９ｋから調製し、淡黄色結晶（1.41g、43%）を得た：融点２４１〜２４３℃（ＣＨ２Ｃｌ２）；1H NMR δ8.49(s,1H), 8.26(m,2H), 8.00(br s,2H), 7.78(br s,1H), 7.68(br s,1H), 7.42(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．３６分（９７．８面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２５７】
３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｊ）を、ブロモイソオキサゾール５３ｉ（1.90g、5.28mmol）から、上記ニトリル５０に対する一般的方法により調製した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により精製した。精製画分を蒸発させた。残渣を、エーテルにおいて懸濁し、濾過し、薄黄色固体（0.44g、27%）を得た：融点２５７〜２５９℃；1H NMR δ8.29(d,J=2.1Hz,1H), 8.17(d,J=8.4Hz,2H), 8.08(m,3H), 7.95(d,J=8.4Hz,1H), 7.80(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．５５分（９２．３面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O・0.2H2O）C, H, N。
【０２５８】
シアノフェニルアセチレン（５１ｂ〜ｄ、ｆ〜ｇ）に対する一般的手順。
方法Ｃにおいて、０℃に維持されたＣＨ３ＣＮにおけるシリルアセチレン６１の溶液を、炭酸セシウムの触媒量（０．０５〜０．１当量）の水溶液で処理した。生成物を、反応混合物から濾過沈殿物として、又は濃縮反応混合物からの抽出と、それに続くカラムクロマトグラフィーにより単離した。
【０２５９】
方法Ｄにおいて、トルエンにおける、保護アセチレン６２、及び水素化ナトリウム（鉱油における６０％分散液）の触媒量（０．１当量）の混合物を、溶媒の一部を溜去しながら還流で加熱した。非特許文献２７を参照。反応混合物を濾過し、蒸発させた。生成物を、必要に応じて、カラムクロマトグラフィーで単離した。
【０２６０】
４−エチニル−３−ニトロベンゾニトリル（５１ｂ）を、方法Ｃで、６１ｂから調製した。４５分後、反応混合物を水で希釈し、白色粒状固体（1.50g、95%）を得た：融点１３１℃；1H NMR δ8.70(d,J=1.6Hz,1H), 8.23(dd,J=8.2, 及び1.6Hz,1H), 7.99(d,J=8.2Hz,1H), 5.13,(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．３４分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C9H4N2O3）C, H, N。
【０２６１】
３−クロロ−４−エチニルベンゾニトリル（５１ｃ）を、方法Ｄで，６２ｂから調製し、薄黄色固体（2.96g、97%）を得た：融点１３８〜１４０℃（ヘキサン）；1H NMR δ8.21(d,J=1.5Hz,1H), 7.86(dd,J=8.3、及び1.5Hz,1H), 7.81(d,J=8.3Hz,1H), 4.99(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ５．５５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C9H4ClN）C, H, N, Cl。
方法Ｃにより（２５℃で）、６１ｃから、上記のものと物性において同一の白色固体（1.82g、98.6%）を得た。
【０２６２】
４−エチニル−３−メトキシベンゾニトリル（５１ｄ）を、方法Ｄで、６２ｃから調製し、カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］後に、白色針状結晶（9.62g、67%）を得た：融点１０５〜１０６℃（ヘキサン）；1H NMR δ7.59(d,J=7.8Hz,1H), 7.57(d,J=1.4Hz,1H), 7.42(dd,J=7.8、及び1.4Hz,1H), 4.61(s,1H), 3.89(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．５８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C10H7NO）C, H, N。
【０２６３】
４−クロロ−３−エチニル−ベンゾニトリル（５１ｆ）を、方法Ｃで、６１ｅから調製した。５日後に、反応混合物を濃縮した。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）］は、固体（1.07g、62%）を与えた：融点１２２〜１２４℃；1H NMR δ8.18(d,J=1.6Hz,1H), 7.91(dd,J=8.2、及び1.6Hz,1H), 7.80(d,J=8.2Hz,1H), 4.83,(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ５．４１分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C9H4ClN）C, H, N, Cl。
方法Ｄにより、６２ｅ（10g、45.5mmol）から、上記のものと物性において同一の白色固体（6.20g、84%）を得た。
【０２６４】
３−エチニル−４−メトキシベンゾニトリル（５１ｇ）を、方法Ｄで、６２ｆから調製した。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）］は、黄色固体（15.7g、72%）を与えた：融点１１５〜１１６℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR δ7.92(d,J=2.1Hz,1H), 7.87(dd,J=8.7、及び2.1Hz,1H), 7.25(d,J=8.7Hz,1H), 4.46(s,1H), 3.92(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．２９分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C10H7NO）C, H, N。
【０２６５】
また、化合物を、方法Ｃによって、６１ｇから調製した。３日後、反応混合物を濃縮し、残渣を、ＥｔＯＡｃにおいて抽出した。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）］は、固体（3.52g、64%）を与えた：融点１０３〜１０５℃；上記のものと同一のＮＭＲ、及びＨＰＬＣデータ。
【０２６６】
ベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ａ〜ｄ、ｆ〜ｈ）に対する一般的手順。Ｎ−クロロスクシンイミド（１．１当量）を、０℃で、ＤＭＦにおけるアルドキシム７５の攪拌溶液に添加した。非特許文献４３を参照。混合物を、２５℃で、一晩中攪拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、エーテル、又はＥｔＯＡｃに抽出した。回収物質を、さらなる精製なしで、直ちに次工程において使用した。
【０２６７】
４−シアノベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ａ）を、オキシム７５ａから、クリーム色固体（3.47g、96%）として調製した：融点１４６〜１４８℃；1H NMR δ12.89(s,1H), 7.96(s,4H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．２５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C8H5ClN2O）C, H, N, Cl。
【０２６８】
４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｂ）を、油状残渣（2.96g、105%粗製）として調製した：1H NMR δ13.09(s,1H), 8.66(d,J=1.6Hz,1H), 8.31(dd,J=8.1, 及び1.6Hz,1H), 8.04(d,J=8.2Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．６８分（１００面積％：２６５ｎｍ）。
【０２６９】
２−クロロ−４−シアノベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｃ）を、油状残渣（3.11g、115%粗製）として調製した：1H NMR δ12.85(s,1H), 8.25(d,J=1.6Hz,1H), 7.96(dd,J=8.1, 及び1.6Hz,1H), 7.82(d,J=8.1Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．７３分（１００面積％：２６５ｎｍ）。
【０２７０】
４−シアノ−２−メトキシベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｄ）を、白色固体（2.62g、99%）として調製した：融点＞１５０℃（分解）；1H NMR δ12.51(s,1H), 7.66(d,J=1.3Hz,1H), 7.57(d,J=7.7Hz,1H), 7.49(dd,J=8.1、及び1.6Hz,1H), 3.89(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．２７分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C9H7ClN2O2）C, H, N。
【０２７１】
５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｆ）を、白色結晶（0.87g、69%）として調製した：融点＞８０〜８３℃（分解）；1H NMR δ8.21(d,J=2.2Hz,1H), 7.82(dd,J=8.7、及び2.4Hz,1H), 7.64(d,J=8.8Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．５３分（１００面積％：２３０ｎｍ）。
【０２７２】
２−クロロ−５−シアノベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｇ）を、白色固体（3.69g、100%）として調製した：1H NMR δ11.08(s,1H), 8.19(d,J=1.6Hz,1H), 8.03(dd,J=8.8、及び1.6Hz,1H), 7.85(d,J=8.8Hz,1H)。
【０２７３】
５−シアノ−２−メトキシベンズアルデヒドクロロオキシム（５２ｈ）を、白色固体（3.52g、71%）として調製した：1H NMR δ12.46(s,1H), 7.98(dd,J=8.8、及び1.6Hz,1H), 7.89(d,J=1.6Hz,1H), 7.33(d,J=8.8,1H), 3.92(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．８８分（８９．３面積％：２６５ｎｍ）。
【０２７４】
イソオキサゾールニトリル（５３ａ〜ｇ、ｋ〜ｓ）に対する一般的手順。ビス（トリブチル錫）酸化物（０．５当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（、又は、提示されているのであればその他の溶媒）におけるベンズアルデヒドクロロオキシム５２（１当量）、及びフェニルアセチレン５１（最少１．２当量）の混合物に添加した。非特許文献１９、２０を参照。生成物を、反応混合物から濾過した沈殿物として、又はカラムクロマトグラフィーにより単離し、必要に応じて、適当な溶媒から再結晶化した。
【０２７５】
３−（４−シアノフェニル）−５−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）イソオキサゾール（５３ａ）を、フェニルアセチレン５１ｂ、及びクロロオキシム５２ａから、灰色がかった固体（1.69g、67%）として調製した：融点２８０〜２８１℃；1H NMR δ8.78(d,J=1.5Hz,1H), 8.44(dd,J=8.1、及び1.5Hz,1H), 8.20(d,J=8.1Hz,1H), 8.15(d,J=8.2Hz,2H), 8.07(d,J=8.1Hz,2H), 7.88(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．８７分（９７．４面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3）C, H, N。
【０２７６】
３−（４−シアノフェニル）−５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｂ）を、フェニルアセチレン５１ｃ、及びクロロオキシム５２ａから、白色固体（2.10g、71%）として調製した：融点２６０〜２６２℃；1H NMR δ8.36(d,J=1.6Hz,1H), 8.22 36(d,J=8.6Hz,2H), 8.18(d,J=8.2Hz,1H), 8.06(d,J=8.6Hz,2H), 8.06(d,J=8.2Hz,1H), 7.98(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．８４分（９６．１面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N。
【０２７７】
３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｃ）を、フェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ｂから調製し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）後、クリーム色固体（2.26g、57%）を得た：融点２６４〜２６５℃（ＣＨ３ＣＮ）；1H NMR δ8.77(d,J=1.5Hz,1H), 8.41(dd,J=8.1, 及び1.6Hz,1H), 8.11(m,5H), 7.74(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．８１分（９６．１面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3）C, H, N。
【０２７８】
３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｄ）を、フェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ｃから調製し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）、及び再結晶化後、白色固体（2.15g、56%）を得た：融点２４７〜２４８℃；1H NMR δ8.35(d,J=1.5Hz,1H), 8.17(d,J=8.5Hz,2H), 8.07(d,J=8.7Hz,2H), 8.03(dd,J=8.1、及び1.5Hz,1H), 7.97(d,J=8.0Hz,1H), 7.81(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．６６分（９８．８面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8Cl N3O）C, H, N。
【０２７９】
３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｅ）を、フェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ｄから調製し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）後、白色結晶（2.99g、80%）を得た：融点２４３〜２４４℃；1H NMR δ8.17(d,J=8.8Hz,2H), 8.05(d,J=8.8Hz,2H), 7.99(d,J=8.0Hz,1H), 7.76(d,J=1.4Hz,1H), 7.73(s,1H), 7.57(dd,J=8.0、及び1.5Hz,1H), 4.00(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．４８分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２８０】
３，５−ビス（４−シアノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール（５３ｆ）を、フェニルアセチレン５１ｄ、及びクロロオキシム５２ｄ（5.28g、２５．１ｍｍｏｌ）から調製した。沈殿生成物を、ソックスレー抽出器を使用して、ＣＨＣｌ３から再結晶化し、白色固体（６．２７ｇ、76%）を得た：融点３４７〜３４８℃；1H NMR δ8.09(d,J=8.1Hz,1H), 7.98(d,J=8.0Hz,1H), 7.79(d,J=1.4Hz,1H), 7.76(d,J=1.4Hz,1H), 7.62(dd,J=8.1、及び1.4Hz,1H), 7.56(dd,J=8.0、及び1.4Hz,1H), 7.43(s,1H), 4.05(s,3H), 3.98(s,3H)。元素分析（C19H13N3O3）C, H, N。
【０２８１】
３−（３−シアノフェニル）−５−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）イソオキサゾール（５３ｇ）を、ベンゼンにおけるフェニルアセチレン５１ｂ、及びクロロオキシム５２ｅから、黄色固体（0.15g、83%）として調製した：融点１９８〜１９９℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.78(d,J=1.5Hz,1H), 8.43(m,2H), 8.29(dm,J=8.5Hz,1H), 8.19(d,J=8.1Hz,1H), 8.06(dm,J=7.9Hz,1H), 7.86(s,1H), 7.80(t,J=7.8Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．９５分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3・0.2H2O）C, H, N。
【０２８２】
３−（３−シアノフェニル）−５−（２−クロロ−４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｈ）。
トリエチルアミン（1.25g、12.4mmol）を、Ｎ２雰囲気下で、ＣＨＣｌ３におけるフェニルアセチレン５１ｃ（1.00g、6.19mmol）、及びクロロオキシム５２ｅ（2.00g、11.06mmol）の混合物に添加した。非特許文献２１を参照。反応混合物を、還流で攪拌した。反応混合物の水溶液を形成後、生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）により精製し、黄色固体（1.01g、54%）を得た：融点１４６〜１４８℃；1H NMR δ8.52(s,1H), 8.34(m,2H), 8.17(d,J=8.1Hz,1H), 8.04(m,2H), 8.00(s,1H), 7.76(t,J=7.9Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．９４分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N。
【０２８３】
３−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−５−（４−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｉ）を、フェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ｅから、黄色固体（1.78g、58%）として、５３ｈと同じように調製した：融点１９８〜１９９℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ8.16(d,J=8.8Hz,2H), 8.07(d,J=8.6Hz,2H), 7.97(d,J=2.3Hz,1H), 7.80(dd,J=8.6、及び2.4Hz,1H), 7.78(s,1H), 7.66(d,J=8.5Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．０５分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C16H8BrClN2O）C, H, N, Br, Cl。
【０２８４】
３−（４−シアノフェニル）−５−（２−クロロ−５−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｋ）を、フェニルアセチレン５１ｆ、及びクロロオキシム５２ａから、白色固体（1.46g、32%）として調製した：融点２０７〜２０９℃；1H NMR δ8.46(d,J=1.6Hz,1H), 8.19(d,J=8.2Hz,2H), 8.07(dd,J=8.8、及び1.6Hz,1H), 8.06(d,J=8.2Hz,2H), 7.95(d,J=8.8Hz,1H), 7.90(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．６９分（９８．０面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N, Cl。
【０２８５】
３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｌ）を、フェニルアセチレン５１ｅ、及びクロロオキシム５２ｂから、白色固体（3.10g、69%）として調製した：融点２３５〜２３８℃；1H NMR δ8.77(d,J=1.1Hz,1H), 8.47(dd,J=1.6、及び1.6Hz,1H), 8.41(dd,J=7.7, 及び1.1Hz,1H), 8.26(ddd,J=8.2,1.6, 及び1.6Hz,1H), 8.09(d,J=8.2Hz,1H), 8.04(ddd,J=7.7,1.6、及び1.6Hz,1H), 7.81(dd,J=7.7、及び7.7Hz,1H), 7.68(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．８４分（９６．６面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8N4O3）C, H, N。
【０２８６】
３−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｍ）を、フェニルアセチレン５１ｅ、及びクロロオキシム５２ｃから、白色固体（1.16g、27%）として調製した：融点２２１〜２２３℃；1H NMR δ8.51(br s,1H), 8.33(br s,1H), 8.29(d,J=8.2Hz,1H), 8.03(d,J=8.2Hz,1H), 8.01(s,1H), 7.97(d,J=7.7Hz,1H), 7.81(d,J=7.7Hz,1H), 7.77(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．６５分（９８．０面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N, Cl。
【０２８７】
３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｎ）を、フェニルアセチレン５１ｅ、及びクロロオキシム５２ｄから、白色固体（2.66g、88%）として調製した：融点２０２〜２０４℃；1H NMR δ8.46(br s,1H), 8.25(d,J=7.7Hz,1H), 7.97(d,J=7.7Hz,2H), 7.76(dd,J=7.7, 及び7.7Hz,1H), 7.70(br s,1H), 7.66(br s,1H), 7.54(d,J=7.7Hz,1H), 3.97(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．４８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H11N3O2）C, H, N。
【０２８８】
３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール（５３ｏ）を、フェニルアセチレン５１ｇ、及びクロロオキシム５２ｂから、白色固体（1.44g、47%）として調製した：融点２６４〜２６６℃；1H NMR δ8.75(d,J=1.1Hz,1H), 8.38(dd,J=8.2、及び1.1Hz,1H), 8.35(d,J=2.2Hz,1H), 8.15(d,J=8.2Hz,1H), 8.04(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 7.47(d,J=8.8Hz,1H), 7.46(br s,1H), 4.07(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．００分（９８．４面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C18H10N4O4）C, H, N。
【０２８９】
３−（４−シアノ−２−メトキシフェニル）−５−（５−シアノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール（５３ｐ）を、フェニルアセチレン５１ｇ、及びクロロオキシム５２ｄから、白色固体（1.65g、76%）として調製した：融点２７１〜２７３℃；1H NMR δ8.29(br s,1H), 7.99(d,J=7.7Hz,1H), 7.96(d,J=8.8Hz,1H), 7.71(br s,1H), 7.55(d,J=7.7Hz,1H), 7.43(d,J=8.8Hz,1H), 7.34(br s,1H), 4.06(s,3H), 3.96(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．５８分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C19H13N3O3）C, H, N。
【０２９０】
３−（３−シアノフェニル）−５−（２−クロロ−５−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｑ）を、ベンゼンにおけるフェニルアセチレン５１ｆ、及びクロロオキシム５２ｅから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）は、黄色固体（1.22g、74%）を与えた：融点２０１〜２０３℃；1H NMR δ8.50(s,1H), 8.46(d,J=1.6Hz,1H), 8.33(d,J=7.7Hz,1H), 8.05(m,2H), 7.96(d,J=8.2Hz,1H), 7.93(s,1H), 7.78(t,J=7.7Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．７６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N, Cl。
【０２９１】
３−（２−クロロ−５−シアノフェニル）−５−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（５３ｒ）を、ベンゼンにおけるフェニルアセチレン５１ａ、及びクロロオキシム５２ｇから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）は、黄色固体（２．１０ｇ、４９％）を与えた：融点１２４〜１２５℃；1H NMR δ8.50(s,1H), 8.28(d,J=7.7Hz,1H), 8.27(d,J=1.6Hz,1H), 8.07(dd,J=8.2、及び1.6Hz,1H), 8.03(d,J=8.2Hz,1H), 7.94(d,J=8.2Hz,1H), 7.80(t,J=7.7Hz,1H), 7.75(s,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．５５分（９８．５面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C17H8ClN3O）C, H, N, Cl。
【０２９２】
３，５−ビス（５−シアノ−２−メトキシフェニル）イソオキサゾール（５３ｓ）を、ベンゼンにおけるフェニルアセチレン５１ｇ、及びクロロオキシム５２ｈから調製した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３）は、黄色固体（4.30g、79%）を与えた：融点２６８〜２７０℃；1H NMR δ8.31(d,J=1.6Hz,1H), 8.18(d,J=1.6Hz,1H), 8.02(dd,J=8.8, 及び1.6Hz,2H), 7.45(d,J=8.8Hz,1H), 7.42(d,J=8.8Hz,1H), 7.34(s,1H), 4.07(s,3H)4.00(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．２７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C19H13N3O3）C, H, N。
【０２９３】
３，５−ビス［４−（Ｎ−ヒドロキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール（５４）。カリウムｔ−ブトキシド（11.2g、100mmol）を、乾燥ＤＭＳＯ（60ml）におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（7.01g、101mmol）の溶液に添加した。ジニトリル５３ｆ（3.32g、10.0mmol）を添加した。混合物を、アルゴン下で、６日後にさらに添加されたＤＭＳＯ（60ml）と一緒に、１２日間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を氷水に注ぎ込み、白色沈殿固体（3.14g、79%）を得た：融点２０３〜２０４℃；1H NMR δ9.87(br s,1H), 9.82(br s,1H), 7.89(d,J=8.1Hz,1H), 7.79(d,J=8.1Hz,1H), 7.51(d,J=1.3Hz,1H), 7.47(m,2H), 7.42(dd,J=8.1、及び1.5Hz,1H), 7.27(s,1H), 6.00(br s,2H), 5.98(br s,2H), 4.02(s,3H), 3.95(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ａ）ｔＲ  ６．９９分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C19H19N5O6・0.6H2O）C, H, N。
【０２９４】
３，５−ビス［４−（Ｎ−アセトキシ）アミジノ−２−メトキシフェニル］イソオキサゾール（５５）。無水酢酸（5ml）を、氷酢酸（25ml）におけるジアミドキシム５４（1.00g、2.51mmol）の懸濁液に添加した。混合物を、一晩中攪拌し、次いで、氷上に注ぎ、白色固体（1.14g、94%）を得た：融点２３８℃（分解）；1H NMR δ7.97(d,J=8.1Hz,1H), 7.87(d,J=8.2Hz,1H), 7.51(m,3H), 7.46(d,J=8.1Hz,1H), 7.33(s,1H), 6.98(br s,4H), 4.05(s,3H), 3.98(s,3H), 2.17(s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．０８分（９６．０面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C23H23N5O7）C, H, N。
【０２９５】
４−クロロ−３−ヨードベンズアルドキシム（５９）。ピリジン（30ml）、及び乾燥ＥｔＯＨ（30ml）におけるアルデヒド５８（15.0g、56.3mmol）、及びヒドロキシルアミン塩酸塩（4.86g、69.9mmol）の溶液を、アルゴン下で、一晩中攪拌した。反応混合物を、半分の容量まで濃縮し、氷水に注ぎ込み、白色固体（12.1g、76%）を得た：融点９７〜９９℃；1H NMR δ11.52(s,1H), 8.15(d,J=1.6Hz,1H), 7.66(dd,J=8.2, 及び1.6Hz,1H), 7.59(d,J=8.2,1H)。元素分析（C7H5ClINO）C, H, N, Cl, I。
【０２９６】
４−ブロモ−３−クロロベンゾニトリル（６０ｃ）。アニリン５６（5.19g、26.4mmol）を、０℃より下に維持された濃ＨＣｌに添加した。水（10ml）における亜硝酸ナトリウム（3.67g、53.2mmol）の溶液を、反応混合物の温度が５℃を超えない様に滴状添加した。混合物を１時間維持し、次いで、濃ＨＣｌ（20ml）におけるＣｕＣｌ（6.55g、66.2mmol）の溶液に添加した。トルエン（200ml）を添加し、二相混合物を、６０〜８０℃で１時間攪拌した。層を分離し、水性層をトルエンに抽出し、白色固体（4.67g、82%）を得た；融点８０〜８１℃（ヘキサン）；1H NMR δ9.55(d,J=1.8Hz,1H), 8.03(d,J=8.4Hz,1H), 7.78(d,J=8.4、及び1.9Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．９６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析(C7H3BrClN）C, H, N, Br, Cl。
【０２９７】
３−メトキシ−４−Ｏ−トリフルオロメチルスルホニルベンゾニトリル（６０ｄ）。トリエチルアミン（15.7g、155mmol）を、０℃より下に維持された乾燥ＣＨ２Ｃｌ２における４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル（20.0g、134mmol）の攪拌溶液に添加した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（47.4g、168mmol）を、反応混合物の温度が５℃を超えない様に、４５分にわたって滴状添加した。反応混合物を１時間維持し、氷水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９；１）］は、無色結晶（33.4g、89%）を与えた：融点５１〜５３℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR δ7.92(d,J=1.9Hz,1H), 7.73(d,J=8.4Hz,1H), 7.56(dd,J=8.4, 及び1.9Hz,1H), 3.97(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．８９分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C9H6F3NO4S）C, H, N, F, S。
【０２９８】
４−クロロ−３−ヨードベンゾニトリル（６０ｆ）。無水酢酸（10ml）におけるアルドキシム５９（5.65g、20.0mmol）の混合物を、４時間還流した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、１時間攪拌した。生成物を濾過し、淡黄色固体（4.79g、91%）を得た：融点９１〜９３℃；1H NMR δ8.49(d,J=2.2Hz,1H), 7.90(dd,J=8.2, 及び2.2Hz,1H), 7.79(d,J=8.2Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．２４分（９１．７５面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C7H3ClIN）C, H, N, Cl, I。
【０２９９】
シリルアセチレン（６１ｂ、ｅ、ｆ）に対する一般的手順。Ｃｕｌ（２モル％）を、トリエチルアミンにおけるハロゲン化アリール６０、（トリメチルシリル）アセチレン（最少１．３当量）、及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２モル％）の攪拌混合物に添加した。非特許文献２６を参照。混合物を、反応が完結するまで（約３時間）、６０℃で加熱した。塩を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。一緒にした濾液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。回収物質を、必要に応じて再結晶化した。
【０３００】
３−ニトロ−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾニトリル（６１ｂ）を、臭化アリール６０ｂから、灰色がかった固体（1.61g、66%）として調製した：融点８１〜８２℃（トルエン／ヘキサン）；1H NMR δ8.69(d,J=1.6Hz,1H), 8.20(dd,J=8.0、及び1.6Hz,1H), 7.94(d,J=8.2Hz,1H), 0.27(s,9H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．３９分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C12H12N2O2Si）C, H, N。
【０３０１】
３−クロロ−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾニトリル（６１ｃ）。ピペリジンにおける臭化アリール６０ｃ（3.96g、18.2mmol）、（トリメチルシリル）アセチレン（1.80g、18.23mmol）、ＰＰｈ３（0.24g、0.91mol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（0.11g、0.09mmol）、及びＣｕｌ（0.17g、0.91mmol）の混合物を、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃに抽出した。カラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０；１）］は、白色固体（3.24g、37%）を与えた：融点８２〜８３℃；1H NMR δ8.27(d,J=1.9Hz,1H), 8.02(d,J=8.4Hz,1H), 7.78(dd,J=8.3, 及び1.9Hz,1H), 0.27(s,9H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．４１分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C12H12ClNSi）C, H, N, Cl。
【０３０２】
４−クロロ−３−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾニトリル（６１ｅ）を、ヨウ化アリール６０ｆから調製し、白色固体（3.11g、88%）を得た：融点７２〜７３℃（ヘキサン）；1H NMR δ8.12(d,J=1.6Hz,1H), 7.90(dd,J=8.2、及び1.6Hz,1H), 7.80(d,J=8.2Hz,1H), 0.27(s,9H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ９．３５分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C12H12ClNSi）C, H, N, Cl。
【０３０３】
４−メトキシ−３−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾニトリル（６１ｆ）を、臭化アリール６０ｇから調製し、白色固体（8.67g、80%）を得た：融点６３〜６４℃（ヘキサン）；1H NMR δ7.87(d,J=2.2Hz,1H), 7.86(dd,J=9.7、及び2.2Hz,1H), 7.24(d,J=9.7Hz,1H), 3.91(s,3H), 0.27(s,9H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ８．３１分（９８．１２面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C13H15NOSi）C, H, N。
【０３０４】
３−クロロ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）ベンゾニトリル（６２ｂ）。２−メチル−３−ブチン−２−オール（２．５当量）を、ＤＭＥ、及び水における臭化アリール６０ｃ、Ｋ２ＣＯ３（２．５当量）、Ｃｕｌ（４モル％）、ＰＰｈ３（８モル％）、及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２モル％）の混合物に添加した。非特許文献２７を参照。二相混合物を、還流で、アルゴン下で、一晩中攪拌し、次いで、濾過し（セライト）、水、及びＥｔＯＡｃに分割した。カラムクロマトグラフィーは、白色固体（4.25g、77%）を与えた：融点６３〜６５℃（ヘキサン）；1H NMR δ8.18(d,J=1.5Hz,1H), 7.83(dd,J=8.1、及び1.6Hz,1H), 7.69(d,J=8.1Hz,1H), 5.68(s,1H), 1.50(s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ５．００分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C12H10ClNO）C, H, N, Cl。
【０３０５】
ブチニルベンゼン（６２ｃ〜ｆ）に対する一般的手順。方法は、（トリメチルシリル）アセチレンに代えて、２−メチル−３−ブチン−２−オール（２．５当量）を使用した以外は、６１ｂ、ｅ、ｆに対して使用した方法と同じであった。
【０３０６】
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）−３−メトキシ−ベンゾニトリル（６２ｃ）を、アリールトリフラート６０ｄから調製し、灰色がかった結晶（19.1g、86%）を得た：融点６８〜７０℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR δ7.54(d,J=1.4Hz,1H), 7.48(d,J=8.0Hz,1H), 7.40(dd,J=7.8、及び1.5Hz,1H), 5.55(s,1H), 3.87(s,3H), 1.46 s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．０９分（１００面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C13H13NO2・0.4H2O）C, H。
【０３０７】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）ベンゾニトリル（６２ｄ）を、３−ブロモベンゾニトリルから調製し、淡褐色油（20.0g、100%）を得た：1H NMR δ7.85(dd,J=1.5、及び1.5Hz,1H), 7.84(ddd,J=7.8,1.5、及び1.5Hz,1H), 7.72(ddd,J=7.8,1.5、及び1.5Hz,1H), 7.61(dd,J=7.8,, 及び7.8Hz,1H), 5.57(s,1H), 1.47(s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．９９分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C12H11NO）C, H, N。
【０３０８】
４−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）ベンゾニトリル（６２ｅ）を、ヨウ化アリール６０ｆから調製し、灰色がかった結晶（3.40g、82%）を得た：融点８０〜８２℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR δ8.03(dd,J=2.0、及び0.7Hz,1H）、7.86(ddd,J=8.4,2.0、及び0.7Hz,1H), 7.78(dd,J=8.4、及び0.7Hz,1H), 5.63(s,1H), 1.49(s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．８６分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C12H10ClNO）C, H, N, Cl。
【０３０９】
３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブト−１−イニル）−４−メトキシ−ベンゾニトリル（６２ｆ）を、３−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリルから調製し、灰色がかった結晶（30.5g、99%）を得た：融点６３〜６５℃（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）；1H NMR δ7.82(dd,J=8.7、及び2.1Hz,1H), 7.77(d,J=2.1Hz,1H), 7.22(d,J=8.7Hz,1H), 5.51(s,1H), 3.90(s,3H), 1.46(s,6H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．８３分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C13H13NO2）C, H, N。
【０３１０】
３−メトキシ−４−ジブロモメチルベンゾニトリル（６５）。ＣＣｌ４おける４−メチル−３−メトキシベンゾニトリル６４（11.4g、77.6mmol）、ＮＢＳ（34.5g、194mmol）、過酸化ベンゾイル（1.01g、4.17mmol）を、３時間還流した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物のカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１９:１）］は、白色結晶（18.3g、77%）を与えた：融点７８〜７９℃；1H NMR δ7.88(d,J=8.0Hz,1H), 7.60(d,J=1.4Hz,1H), 7.52(dd,J=8.0、及び1.5Hz,1H), 7.34(s,1H), 3.96(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ７．０３分（１００面積％：２５４ｎｍ）。元素分析（C9H7Br2NO）C, H, N, Br。
【０３１１】
３−ニトロ−４−［（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）エチニル］ベンゾニトリル（６６）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドジメチルアセタール（12.1g、101mmol）を、乾燥ＤＭＦ（60ml）におけるニトロトルエン６３（16.3g、101mmol）の溶液に添加した。混合物を、Ｎ２下で、一晩中還流した。反応混合物を、氷水に注ぎ込み、赤色固体（21.5g、99%）を得た：融点１２２〜１２６℃；1H NMR δ8.22(d,J=1.6Hz,1H), 7.84(d,J=13.2Hz,1H), 7.82(d,J=8.8Hz,1H), 7.65(dd,J=8.8、及び1.6Hz,1H), 5.67(d,J=13.2Hz,1H), 2.98(s,6H)。元素分析（C11H11N3O2）C, H, N。
【０３１２】
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（７２）。ＭｅＯＨ（２リットル）における安息香酸６９（30.0g、127mmol）、及びＨ２ＳＯ４（2ml）の溶液を、３日間還流で攪拌した。反応混合物を濃縮して、白色結晶（31.2g、98%）を得た：融点４３〜４４℃；1H NMR δ7.99(d,J=2.4Hz,1H), 7.80(dd,J=8.6、及び2.5Hz,1H), 7.56(d,J=8.6Hz,1H), 3.87(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ６．３４分（１００面積％：２３０ｎｍ）。
【０３１３】
２−クロロ−５−シアノ安息香酸メチルエステル（７３）。ＤＣＣ（11.4g、55.0mmol）を、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（100ml）における安息香酸７１（9.08g、50.0mmol）、ＤＭＡＰ（0.60g，5.00mmol）、及びＭｅＯＨ（5ml）の溶液に添加した。１時間後、溶液を２５℃まで温めた。反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、淡い固体（9.21g、94%）を得た：融点１００〜１０３℃；1H NMR δ8.30(d,J=2.2Hz,1H), 8.07(dd,J=8.2、及び2.2Hz,1H), 7.84(d,J=8.2Hz,1H), 3.89(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ４．５７分（１００面積％：２５４ｎｍ）。
【０３１４】
４−シアノ−２−ニトロベンズアルデヒド（７４ａ）。ＮａｌＯ４（65.0g、304mmol）を、ＴＨＦ、及び水（それぞれ、350ml）における中間体６６（21.0g、96.7mmol）の溶液に添加した。混合物を、２．５時間攪拌し、濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出し、蒸発させた。シリカゲルのプラグによる、ＣＨＣｌ３における残渣の懸濁液の濾過、それに続く、活性炭素を伴う、トルエンからの再結晶化により、黄色結晶（13.1g、77%）を得た：融点１０９〜１１１℃；1H NMR δ10.27(s,1H), 8.75(d,J=1.5Hz,1H), 8.40(dd,J=8.0, 及び1.5Hz,1H), 8.05(d,J=8.0Hz,1H。元素分析（C8H4N2O3）C, H, N。
【０３１５】
２−クロロ−４−シアノベンズアルデヒド（７４ｂ）。ＮａＯＥｔの溶液を、ナトリウム（2.01g、87.4mmol）、及び乾燥ＥｔＯＨ（150ml）から調製した。２−ニトロプロパン（8ml、89mmol）を添加し、２〜３分後に、３−クロロ−４−ブロモメチルベンゾニトリル６８（13.5g、58.6mmol）を添加した。混合物を一晩中攪拌し、濾過し、蒸発させた。残渣を、水、及びＥｔＯＡｃに分割し、白色固体（8.63g、89%）を得た。分析サンプルを、水性ＥｔＯＨから再結晶化し、白色針状結晶を得た：融点１１７〜１１９℃（文献では、１２２〜１２３℃）、非特許文献３５を参照。1H NMR δ10.34(s,1H), 8.29(m,1H), 8.00(m,2H)。元素分析（C8H4ClNO）C, H, N, Cl。
【０３１６】
５−ブロモ−２−クロロベンズアルデヒド（７４ｃ）。ＭＴＢＥ（12ml）におけるピロリジン（4.00g、56.0mmol）の溶液を、−２０℃に維持されたＭＴＢＥ（33ml）におけるＲｅｄ−Ａｌ（登録商標）（トルエンにおける３．４Ｍ溶液、16ml、54.4mmol）の溶液に、２０分にわたって滴状添加した。混合物を、２５℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（３ｍｌ）におけるカリウムｔ−ブトキシド（0.60g、5.36mmol）の溶液を添加した。得られた溶液を、１０℃で、ＭＴＢＥ（15ml）における２−クロロ−５−ブロモ安息香酸メチルエステル７２（6.80g、27.3mmol）の溶液に滴状添加した。１５分後、混合物を、２ＮＨＣｌ（300ml）で急冷した。回収物質の再結晶化（ヘキサン）を繰り返して、粗固体（3.22g、54%、融点４３〜４６℃）を得て、次工程においてさらなる精製なしで使用した。
【０３１７】
２−クロロ−５−シアノベンズアルデヒド（７４ｅ）を、７４ｃに対して上で記載された様に、エステル７３から調製した。非特許文献４６を参照。粗物質（7.60g、100%）のカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７：３）］、それに続く、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２：１）からの再結晶化により、固体（３．１５ｇ、４１％）を得た：融点１９１〜１９３℃；1H NMR δ10.28(s,1H), 8.28(d,J=2.2Hz,1H), 8.17(dd,J=8.2、及び2.2Hz,1H), 7.87(d,J=8.2Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．７０分（１００面積％：２５４ｎｍ）元素分析（C8H4ClNO）C, H, N, Cl。
【０３１８】
オキシム（７５ｂ〜ｅ、ｇ〜ｈ）に対する一般的手順。アルデヒドを、水性ＥｔＯＨ（７５ｂ〜ｅに対して）、又はＥｔＯＨ／ピリジン（７５ｇ〜ｈに対して）においてヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１当量）で処理した。生成物を、反応混合物（７５ｂ〜ｄ）から濾過した沈殿物として、又は濃縮反応混合物（７５ｅ、ｇ、ｈ）から抽出により単離し、ＥｔＯＨにおけるアルデヒド４４、又は７４の混合物に添加し、懸濁固体を溶解した。特に言及しない限り、生成物を溶液から沈殿させ、反応混合物を水で希釈後に濾過した。
【０３１９】
４−シアノ−２−ニトロベンズアルドキシム（７５ｂ）を、白色固体（3.34g、90%）として、アルデヒド７４ａから調製した：融点１６２〜１６３℃；1H NMR δ12.34(s,1H), 8.61(d,J=1.6Hz,1H), 8.43(s,1H), 8.19(dd,J=8.1、及び1.7Hz,1H), 8.06(d,J=8.5Hz,1H。元素分析（C8H5N3O3）C, H, N。
【０３２０】
２−クロロ−４−シアノベンズアルドキシム（７５ｃ）を、白色固体（3.32g、92%）として、アルデヒド７４ｂから調製した：融点１７７〜１７９℃；1H NMR δ12.18(s,1H), 8.39(s,1H), 8.15(d,J=1.5Hz,1H), 7.97(d,J=8.2Hz,1H), 7.83(dd,J=8.1、及び1.6Hz,1H）。元素分析（C8H5ClN2O2）C, H。
【０３２１】
４−シアノ−２−メトキシベンズアルドキシム（７５ｄ）を、白色固体（19.6g、95%）として、アルデヒド４４ｂから調製した：融点１７０〜１７１℃；1H NMR δ11.73(s,1H), 8.29(s,1H), 7.81(d,J=8.0Hz,1H), 7.58(s,1H), 7.42(d,J=8.0Hz,1H), 3.89(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．１６分（１００面積％：２６５ｎｍ）。元素分析（C9H8N2O2）C, H, N。
【０３２２】
５−ブロモ−２−クロロベンズアルドキシム（７５ｅ）を、褐色固体（1.52g、48%）として、粗製アルデヒド７４ｃから調製した：融点１２６〜１２８℃；1H NMR δ11.93(br s,1H), 8.30(s,1H), 7.90(d,J=2.5Hz,1H), 7.62(dd,J=8.6、及び2.5Hz,1H), 7.49(d,J=8.6Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ５．４７分（９９．０面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C7H5BrClNO・0.05C2H5OH）C, H, N, Br, Cl。
【０３２３】
５−シアノ−２−クロロベンズアルドキシム（７５ｇ）を、固体（3.10g、100%）として、アルデヒド７４ｅから調製した：融点１９１〜１９３℃（ＥｔＯＨ）；1H NMR δ12.06(s,1H), 8.35(s,1H), 8.16(d,J=2.2Hz,1H), 7.89(dd,J=8.2、及び2.2Hz,1H), 7.76(d,J=8.2Hz,1H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ３．６９分（９５．９９面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C8H5ClN2O）C, H, N, Cl。
【０３２４】
５−シアノ−２−メトキシベンズアルドキシム（７５ｈ）を、黄色固体（4.92g, 90%）として、アルデヒド７４ｆから調製した：融点１４２〜１４４℃（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；1H NMR δ11.61(s,1H), 8.25(s,1H), 7.96(d,J=2.2Hz,1H), 7.87(dd,J=8.8、及び2.2Hz,1H), 7.27(d,J=8.8Hz,1H), 3.92(s,3H)；ＨＰＬＣ（方法Ｂ）ｔＲ  ２．８４分（９５．２０面積％：２３０ｎｍ）。元素分析（C9H8N2O２・0.1EtOAc）C, H, N, Cl。
【０３２５】
（生物学的結果）
インビトロにおける抗原虫薬活性（非特許文献４７を参照）、及び細胞毒性を、定められた手順（非特許文献４８、４９、及び５０を参照）に従って測定した。トリパノソーマ（Trypanosoma brucei brucei）、及びプラスモジウムファルシパルムに対する化合物１〜４３の活性、並びにＶＥＲＯ細胞（例えば、アフリカサバンナモンキー（セルコピテクスアエチオプス）の腎臓由来の細胞株、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）、Manassas、Virginia、ＵＳＡから利用可能）に対するその細胞毒性を、表１に示す。これらの値は、フラミジンの値と比較される。使用されたその他の陽性対照は、メラルソプロール（トリパノソーマに対して）、クロロキン、及びアーテミシニン（プラスモジウムファルシパルムに対して）、並びにポドフィロトキシン（ＶＥＲＯ細胞に対して）であった。
【０３２６】
１１種の化合物（３、１３、１６〜１８、２２、２６、２９、３１、３７、４１）が、トリパノソーマに対して活性を示し（３．５〜９．０ｎＭのＩＣ５０値）、これはフラミジン（４．３ｎＭ）と比較し得るものであった。このグループの中で、３を除くすべてが、フラミジンよりも毒性が低かった。化合物２２が、最も高い活性を示した（３．５ｎＭ）。化合物３１、及び１８（それぞれに、５．７、及び６．５ｎＭの活性）は、フラミジンの約２０倍を超える治療指数を示した。
【０３２７】
イソオキサゾールは、全体として、プラスモジウムファルシパルムに対してさらに活性であった。１１種の化合物（４、５、７、８、１２、１８〜２２、２５）は、８．０ｎＭ未満の抗真原虫ＩＣ５０値を示し、１６種の化合物（３、６、１４、１６、１７、２６、２８〜３２、３６、３７、４０、４１、４３）は、８〜３０ｎＭ（フラミジンの１５．５ｎＭと比較して）の活性を示した。１１個の最も活性な化合物の中で、１９は、最も低いＩＣ５０値（２．１ｎＭ）を有した。化合物２１、及び１８は、低い細胞毒性に加えて、フラミジンよりも、それぞれ２００倍、及び１２０倍大きい治療指数を示す、高い抗真原虫活性（２．６、及び３．５ｎＭ）を示した。化合物４、及び１４（６．６、及び１０．６ｎＭの抗真原虫活性）は、トリパノソーマよりもプラスモジウムファルシパルムに対して、それぞれ３０、及び４５倍の選択性を示した。その様な選択性は、混合感染を伴う患者の治療において使用される薬剤にとって望ましいものであることができる。
【０３２８】
４３種のイソオキサゾール中の３８種は、フラミジン（ＶＥＲＯ細胞に対して６．４μＭのＩＣ５０値）よりも毒性が低かった。１７種の化合物（４、８、１４、１８、２３、２７、２９、３０、３１、３２、３３、３６、３７、３８、４０、４３）は、１００μＭよりも大きいＩＣ５０値を示した。最も毒性の低い化合物は４０であった（２１５μＭ）。
【０３２９】
【表２】
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2006312631.tif 000043
【０３３０】
（構造−活性の関係）
ジアミジン３、すなわち、フラミジンに最も構造的に類似のジカチオン性イソオキサゾールは、トリパノソーマ、プラスモジウムファルシパルム、及びＶＥＲＯ細胞に対して、同様のＩＣ５０値を示した。抗原虫活性に基づく構造修飾の作用は、微生物によって変動した。
【０３３１】
抗トリパノソーマ活性に関わる構造−活性関係に関していくつかの観察を行うことができる。位置異性親ジアミジン３、１３、２２、３２（５．１、６．３、３．５、２９ｎＭ）のＩＣ５０値の比較は、それぞれ活性が少なくとも１つのｐ−アミジノ基により幾分高められることを示した。すべての場合において、これらの化合物のアミジノ官能基のＮ−イソプロピルアミジン（４、１３、２３、３３）、及びイミダゾリン（５、１５、２４、３４）での置換は、それぞれに、活性の増加をもたらした。ニトロ、クロロ、及びメトキシ置換基の導入は、一般に、活性のわずかな変化、又は減少をもたらした。この傾向の例外は、それぞれに、メトキシ、及びジメトキシ類似体３７、及び４１であり、これらは、親化合物３２よりもさらに活性であった。１１種の最も強力な化合物の内の３種は親化合物（３、１３、２２）であり、６種はメトキシ類似体（４１、２６、３１、２９、１８、３７）であった。
【０３３２】
抗真原虫活性は、構造的変化によって種々の影響を受けた。４つの親化合物（３、１３、２２、３２）では、２２．６、５７．８、２．５、及び９．２ｎＭのＩＣ５０値がそれぞれ観察された。したがって、２個のアミジン基の位置は、活性は抗マラリア活性について幾分大きく影響し、イソオキサゾール酸素原子に隣接するｍ−アミジノフェニル基により高められた。これらの４種の化合物の内、２２が、両方の微生物に対して最も活性であった。最も活性な親化合物２２、及び３２の活性は、どの構造修飾（それぞれ化合物２３〜３１、３３〜４３）によっても上昇しなかった。反対に、活性の低い親化合物３、及び１３の構造誘導体が、１１種の最も活性な化合物の９種を占めた。アミジン窒素原子上（４、５）、及び５−フェニル環上（化合物６〜８、１２）に置換基を持つ類似体は、親化合物３よりもさらに活性であった。最も活性の低い親化合物１３の活性は、どちらかの環上の３つの置換基のそれぞれによって高められた（化合物１６〜２１）。
【０３３３】
１１種の最も活性な化合物としては、親化合物２２、Ｎ−イソプロピルアミジン４、イミダゾリン５、ニトロ類似体１３、クロロ類似体７、２０、２５、及びメトキシ類似体８、１２、１８、２１が挙げられる。これらの化合物の内の５種（４、５、７、８、１２）は、親構造３の構造誘導体であった；４つの化合物（１８〜２１）は、親構造１３の構造誘導体であった；その他は、親化合物２２、及びその構造誘導体２５を含んでいた。最も活性の高い化合物は、ニトロ類似体１９であり、相当毒性であった。メトキシ類似体２１も高い活性を有していたが、非常に高い治療指数を有していた。
【０３３４】
１７種の毒性の最も低い化合物（１００μＭより大きいＩＣ５０値）の内、９種の化合物は、少なくとも１つのメトキシ基を有していた。このグループは、６種のメトキシ化合物（４、１１、１８、２１、３７、４０）、２種のジメトキシ化合物（１２、３１）、及びメトキシ−ニトロ化合物３０を含む。４種のＮ−イソプロピルアミジン（４、１４、２３、３３）も極めて無毒性であった。低い毒性を示すその他の化合物は、２種のニトロ化合物（２７、２８）、クロロ化合物３６、及び親化合物３２であった。１７種の毒性の最も低い化合物の内の７種は、親化合物３２、及び６種のその構造的類似体、親２２の５種の構造的類似体、親１３の３種の構造的類似体、並びに親３の２種の構造的類似体を含んでいた。
【０３３５】
本明細書に開示された主題の様々内容は、本明細書に開示された主題の範囲から逸脱することなしに変更することができることが理解されるであろう。さらに、先の記述は、例示のみを目的とするものであって、限定を目的とするものではない。
【外国語明細書】
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