(57)【要約】  本発明は、特定のアルテミシニン誘導体の新規な二量体、この調製、これを含む組成物、および薬物としての、特に抗癌剤としてのこの使用に関する。（Ｉ）。2009533398.tif 000041
2009533398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、以下の一般式（Ｉ）に対応する生成物
【化１】
2009533398.tif 000038
［式中、
ａ）Ａは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａ−、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒａ−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、ＮＲａＣＯＮＲｂ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＯＣＯＯ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲａ）−またはエポキシド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリル基から選択される二価基であり（最後の９種の基は１種または複数の置換基ＲａまたはＲｂで場合によって置換される可能性がある。）；
ｂ）Ｘ１およびＸ２は、同一でありまたは異なり、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され；
ｃ）Ｂ１およびＢ２は、同一でありまたは異なり、−（ＣＦ２）ｐ−Ｒｃを表し（Ｒｃは、同一のまたは異なる１種または複数の置換基ＲａまたはＲｂで場合によって置換される可能性がある、それぞれ独立に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１または−ＳＲ１であり、ｐは、値１、２または３を有する。）；
ｄ）ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、値０、１、２、３または４を有し；
ｅ）ＲａまたはＲｂは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＮから選択され；
ｆ）Ｒ１またはＲ２は、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される。］。
【請求項２】
Ｂ１およびＢ２が同一であり、ＣＦ３であることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項３】
Ｘ１およびＸ２が同一であり、Ｏであることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項４】
Ａが−Ｓ−であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項５】
Ａが−ＳＯ−であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項６】
Ａが−ＳＯ２−であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項７】
Ａが−Ｎ（ＣＨ３）−であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項８】
ｎ１およびｎ２が同一であり、値２、３または４を有することを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項９】
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルフィニルビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルフィニルビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルフィニルビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルホニルビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（４，１−ブタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン；
２−［［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン−１０−イル］オキシ］−Ｎ−［２−［［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン−１０−イル］オキシ］エチル］−Ｎ−メチルエタンアミンから選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１０】
Ａが−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１１】
ｎ１およびｎ２が、同一であり、値２を有することを特徴とする、請求項１０に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１２】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレンまたはエポキシドから選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１３】
ｎ１およびｎ２が、同一であり、値１を有することを特徴とする、請求項１２に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１４】
Ａが−ＮＨＣＯ−または−１，２，３−トリアゾールから選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１５】
ｎ１およびｎ２が、異なり、それぞれ独立に、値１または２を有することを特徴とする、請求項１４に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１６】
２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）エタンアミン；
エチルＮ，Ｎ−ビス（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）グリシネート；
Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）グリシン；
２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］−ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］；
（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｒ，３Ｒ）−オキシラン−２，３−ジイルビス（メチレンオキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］；
（１−（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）−４−（｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール；
１−（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）−５−（｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールから選択されることを特徴とする、請求項１から３および１０から１５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物。
【請求項１７】
１）非キラル形態、または
２）ラセミ形態、または
３）１種の立体異性体に富む形態、または
４）１種の鏡像異性体に富む形態であることを特徴とする、および
場合によって塩にされていることを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の一般式の生成物。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または前記生成物の薬学的に許容される酸を付加した前記生成物の塩または式（Ｉ）の生成物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬物。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物または前記生成物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
以下の一般式ＩＩＩの生成物が
【化２】
2009533398.tif 000039
（式中、Ｂは、上記の定義の通り置換基Ｂ１またはＢ２を表す。）、臭素アルコールなどの求核試薬による臭素原子の置換を受けることにより、以下の一般式（ＩＩ）の生成物が得られる
【化３】
2009533398.tif 000040
［式中、Ｘは、上記の定義の通り置換基Ｘ１もしくはＸ２を表し、ｎは、上記の定義の通りｎ１もしくはｎ２を表し、Ｇは臭素原子などの脱離基を表し、その場合、前記一般式（ＩＩ）の生成物は、求核置換されて、一般式（Ｉ）の二量体もしくは一般式（Ｉ）の生成物の前駆体を形成し、またはＧは還元もしくは酸化反応により場合によって活性化される可能性がある化学官能基Ｆ１を表し、その場合、前記一般式（ＩＩ）の生成物は、式（ＩＩ）の別の生成物（式中、Ｇは、臭素原子またはＦ１と反応することができる化学官能基Ｆ２などの脱離基を表す。）と反応し、一般式（Ｉ）の二量体もしくは一般式（Ｉ）の生成物の前駆体を形成する。］ことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項２１】
病的状態を治療するのに有用な薬物を製造するための、請求項１から１９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
前記病的状態が癌であることを特徴とする、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
新規の血管新生または血管形成が不適切に生じる病態、すなわち、一般の癌において生じるが、カポジ肉腫または乳児血管腫などの特定の癌においても、慢性関節リウマチ、骨関節炎および／またはこれに関連する疼痛、出血性直腸結腸炎またはクローン病などの炎症性大腸疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症などの眼疾患、慢性炎症および乾癬においても生じる病態を治療するのに有用な薬物を製造するための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２４】
中間生成物としての一般式（ＩＩ）の生成物（式中、Ｘは、酸素原子であり、ｎは、値０、１、２、３または４を有し、Ｂは、トリフルオロメチル基であり、Ｇは、臭素原子、または−Ｎ３、−ＮＨ２、アルケニル、アルキニルもしくは−ＣＯＯＨ基を表す。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルテミシニン誘導体の二量体、この調製およびこの治療的適用に関する。
【０００２】
より具体的には、本発明は、抗癌活性を有し、特に細胞増殖阻害活性を有するアルテミシニン誘導体の二量体に関する。
【背景技術】
【０００３】
現在、化学療法において使用されている大部分の市販の化合物は、副作用、患者による耐容性または抵抗性の主要な課題を有する。したがって、抗癌剤として作用することができる化合物の新規のクラスが大いに必要である。
【０００４】
天然物の中で、アルテミシニンは、植物のクソニンジン（Ａｒｔｅｍｉｓｉａ  ａｎｎｕａ）から１９７１年に単離されたセスキテルペンエンドペルオキシドであり、抗マラリア特性を有する。ジヒドロアルテミシニンまたはアルテメテルなどの単純ないくつかの誘導体が調製されており、抗マラリア特性も有する。この活性に加えて、一部のアルテミシニン誘導体および二量体は、抗癌特性を有することが示されている（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、９８７−９９４；米国特許第６７９０８６３号）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明が解決することを提案する課題は、抗癌活性を有するアルテミシニン二量体の形態の新規な生成物を得ることである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の対象は、塩基または酸付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態における、以下の一般式（Ｉ）に対応する生成物である
【０００７】
【化４】
2009533398.tif 000003
［式中、
ａ）Ａは、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲａ−、−Ｎ＋（Ｏ−）Ｒａ−、−ＣＯＮＲａ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＣＯ−、−ＣＯＯ−、−ＮＲａＣＯＮＲｂ−、−ＮＲａＳＯ２ＮＲｂ−、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｏ−、−ＯＣＯＮＲａ−、−ＯＣＯＯ−、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲａ）−、またはエポキシド、（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニレン、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレンもしくはヘテロシクリル基から選択される二価基であり（最後の９種の基は１種または複数の置換基ＲａまたはＲｂで場合によって置換される可能性がある。）；
ｂ）Ｘ１およびＸ２は、同一でありまたは異なり、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択され；
ｃ）Ｂ１およびＢ２は、同一でありまたは異なり、−（ＣＦ２）ｐ−Ｒｃを表し（Ｒｃは、同一のまたは異なる１種または複数の置換基ＲａまたはＲｂで場合によって置換される可能性がある、それぞれ独立に、Ｆ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＯＲ１または−ＳＲ１であり、ｐは、値１、２または３を有する。）；
ｄ）ｎ１およびｎ２は、同一でありまたは異なり、値０、１、２、３または４を有し；
ｅ）ＲａまたはＲｂは、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＣＯＯ−Ｒ１、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲ１Ｒ２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアリール、−（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、ヘテロシクリル、−ＯＲ１、−ＯＣＯＲ１、−ＣＯＲ１、−ＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＲ１ＣＯＲ２、−ＳＲ１、−ＳＯ２Ｒ１、−ＣＮから選択され；
ｆ）Ｒ１またはＲ２は、同一でありまたは異なり、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルから選択される。］。
【０００８】
先行技術のこれらの二量体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、９８７−９９４；米国特許第６７９０８６３号）は、本発明によるような、前述のようにＢ１またはＢ２基で置換されていない。
【０００９】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の生成物の中で、特に、Ｂ１およびＢ２が同一であり、ＣＦ３である生成物を挙げることができる。
【００１０】
本発明の対象である一般式（Ｉ）の生成物の中で、Ｘ１およびＸ２が同一であり、Ｏである一般式（Ｉ）の生成物を挙げることもできる。
【００１１】
これらの生成物の中で、好ましい生成物は、Ａが−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−である生成物である。
【００１２】
一般式（Ｉ）の他の生成物は、Ａが−Ｎ（ＣＨ３）−である生成物である。
【００１３】
本発明によれば、ｎ１およびｎ２が好ましくは同一であり、値２、３または４を有する。
【００１４】
一般式（Ｉ）の他の生成物は、Ａが、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３）−または−Ｎ（ＣＨ２−ＣＯＯＨ）−から選択される生成物であり、ｎ１およびｎ２が同一であり、値２を有することを場合によって特徴とする生成物である。
【００１５】
一般式（Ｉ）の他の生成物は、Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルケニレンまたはエポキシドから選択される生成物であり、ｎ１およびｎ２が同一であり、値１を有することを場合によって特徴とする生成物である。
【００１６】
一般式（Ｉ）の他の生成物は、Ａが−ＮＨＣＯ−または−１，２，３−トリアゾールから選択される生成物であり、ｎ１およびｎ２が異なり、それぞれ独立に、値１または２を有することを場合によって特徴とする生成物である。
【００１７】
式（Ｉ）の生成物は、１個または複数の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体およびラセミ混合物を含む混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１８】
式（Ｉ）の生成物は、塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１９】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で調製することができるが、例えば、式（Ｉ）の生成物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００２０】
また、式（Ｉ）の生成物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち１個もしくは複数の水分子または溶媒との会合または結合の形態で存在することができる。このような水和物および溶媒和物も、本発明の一部を形成する。
【００２１】
本発明の状況において；
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
アルキル基は、直鎖または分枝の飽和脂肪族基を意味するものと理解される。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基などを挙げることができる；
シクロアルキル基は、環状アルキル基を意味するものと理解される。例として、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などを挙げることができる；
フルオロアルキル基は、１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基を意味するものと理解される；
アルケニル基は、例えば１つまたは２つのエチレン不飽和を含む、一価または多価不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される；
アルキニル基は、例えば１つまたは２つのアセチレン不飽和を含む、一価または多価不飽和の、直鎖または分枝の脂肪族基を意味するものと理解される；
アルコキシ基は、アルキル基が上記の定義の通りである−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解される；
アリール基は、５から１４個の炭素原子を含む環状の芳香族基を意味するものと理解される。フェニル、ナフト−１−イル；ナフト−２−イル、アントラセン−９−イル、１，２，３，４−テトラヒドロナフト−５−イルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフト−６−イル置換基は、アリール置換基の例である；
ヘテロアリール基は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を含む環状の芳香族基を意味するものと理解される。ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、カルバゾリルおよびアクリジル置換基は、ヘテロアリール置換基の例である。ここでは、「ヘテロ原子」という用語は、炭素と異なる少なくとも二価の原子を指す。Ｎ、Ｏ、ＳおよびＳｅは、ヘテロ原子の例である；
シクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基を意味するものと理解される。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルおよびペルヒドロナフチル置換基は、シクロアルキル置換基の例である；
ヘテロシクリル基は、１から１３個の炭素原子および１から４個のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基を意味するものと理解される。好ましくは、飽和または部分的に不飽和の環状炭化水素置換基は、単環式であり、４または５個の炭素原子および１から３個のヘテロ原子を含む。
【００２２】
二価基Ａが２つの可能な方向で結合できることが理解される。例えば、二価基Ａが−ＮＨＳＯ２−であるとき、一般式（Ｉ）の生成物は、次式であり得る。
【００２３】
【化５】
2009533398.tif 000004
【００２４】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の生成物は、有機化学の従来法に従って調製することができる。合成の例は、以下のスキーム１から４に例示され、開始物質および試薬は、これらの調製方法が記載されていないとき、市販されているもしくは文献に記載されているものでありまたはここに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【００２５】
【化６】
2009533398.tif 000005
【００２６】
【化７】
2009533398.tif 000006
【００２７】
【化８】
2009533398.tif 000007
【００２８】
【化９】
2009533398.tif 000008
【００２９】
本発明の対象は、以下の一般式（ＩＩＩ）の生成物が
【化１０】
2009533398.tif 000009
（式中、Ｂは、上記の定義のように置換基Ｂ１またはＢ２を表す。）、臭素アルコールなどの求核試薬による臭素原子の置換を受けることにより、以下の一般式（ＩＩ）の生成物が得られる
【００３０】
【化１１】
2009533398.tif 000010
［式中、Ｘは、上記の定義の通り置換基Ｘ１もしくはＸ２を表し、ｎは、上記の定義の通りｎ１もしくはｎ２を表し、Ｇは臭素原子などの脱離基を表し、その場合、この一般式（ＩＩ）の生成物は求核置換されて、一般式（Ｉ）の二量体もしくは一般式（Ｉ）の生成物の前駆体を形成し、またはＧは還元もしくは酸化反応により場合によって活性化される可能性がある化学官能基Ｆ１を表し、その場合、この一般式（ＩＩ）の生成物を、式（ＩＩ）の別の生成物（式中、Ｇは、臭素原子またはＦ１と反応することができる化学官能基Ｆ２などの脱離基を表す。）と反応し、一般式（Ｉ）の二量体もしくは一般式（Ｉ）の生成物の前駆体を形成する。］ことを特徴とする、一般式（Ｉ）の生成物を調製するための方法に関する。
【００３１】
本発明の対象は、より具体的には、Ｘが酸素原子であり、ｎが値０、１、２、３または４を有し、Ｂがトリフルオロメチル基であり、Ｇが臭素原子、または−Ｎ３、−ＮＨ２、アルケニル、アルキニルもしくは−ＣＯＯＨ基を表す、一般式（ＩＩ）の生成物に関する。これらの化合物は、一般式（Ｉ）の生成物の合成のための中間生成物として有用である。
【００３２】
発現脱離基は、電子対の離脱とともに、不均一結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ  ｂｏｎｄ）を切断することによって、分子から容易に開裂させることができる基を意味するものと理解される。したがって、この基は、例えば、置換反応中に、もう１つの基によって容易に置き換えられることができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンでありまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化されたヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製についての言及は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊ．Ｍａｒｃｈ、３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ｐ．３１０−３１６において得られる。
【００３３】
以下の実施例は、本発明に従ったいくつかの生成物の調製について述べたものである。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に本発明を例示するものである。
【００３４】
略語：
℃  摂氏温度；ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー；δ  化学シフト；ｄ  二重線；ｄｄ  二重線の二重線；ＤＭＳＯ−ｄ６  重水素化ジメチルスルホキシド；ｄｔ  三重線の二重線；ｅｑ．当量；ＥＳ＋／−  エレクトロスプレー（正／負モード）；ｇ  グラム；ｈ  時間；Ｈｚ  ヘルツ；ＩＣ５０  ５０％活性での阻害定数；Ｊ  結合定数；ｍ  多重線；ｍｇ  ミリグラム；ＭＨｚ  メガヘルツ；ｍｌ  ミリリットル；μｌ  マイクロリットル；ｍｍ  ミリメートル；μｍ  マイクロメーター；ｍｍｏｌ  ミリモル；ｐｐｍ  百万分率；ｑ  四重線；Ｒｆ  遅延係数；１Ｈ  ＮＭＲ  プロトン核磁気共鳴；ｓ  一重線；ｂｓ  幅広一重線；ｔ  三重線；Ｕ．Ｖ．  紫外線
【実施例】
【００３５】
実施例１：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン
【化１２】
2009533398.tif 000011
【００３６】
ａ）ステップ１：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０−（２−ブロモエトキシ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン２の調製
【化１３】
2009533398.tif 000012
【００３７】
ヘキサフルオロプロパノール１．２ｍｌ（５ｅｑ．）および次に２−ブロモエタノール１．６ｍｌ（１０ｅｑ．）を、室温で（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）−１０−（ブロモ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン１（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、７５７−７５９に従って調製）９４２ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に順次加える。次に、反応混合物を、室温で２時間１５分攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加える。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ヘプタン）中の混合物Ｂ［（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物２の２１７ｍｇ（２１％）を、油の形態で得る。
【００３８】
この系でのＲｆ＝０．４５（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝４８１（ＭＮａ＋）
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９２（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０１（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２１から１．５８（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．６５から２．０８（ｍ，５Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．８８（ｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．０２（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）。
【００３９】
ｂ）ステップ２：実施例１の調製
【化１４】
2009533398.tif 000013
【００４０】
１０分後、硫酸ナトリウム１８ｍｇ（０．２３４ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、２の２１５ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１６ｍｌ）溶液に加える。攪拌を、この温度で約１９０時間維持する。次に、飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌを加える。混合物を、酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出する。有機相を混合し、飽和ＮａＣｌ溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ヘプタン）中の混合物Ｂ［（ヘプタン／酢酸エチル）、（８５／１５）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物実施例１の６０ｍｇ（３３％）を、泡沫の形態で得る。
【００４１】
この系でのＲｆ＝０．２０（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８３５（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．８６（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；０．９３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２２（ｍ，２Ｈ）；１．２７から１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．３１（ｓ，６Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７５から１．８９（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．７１から２．８７（ｍ，４Ｈ）；３．６４（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｍ，２Ｈ）；５．５８（ｓ，２Ｈ）。
【００４２】
実施例２：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルフィニルビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピンおよび実施例３：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルホニルビス（２，１−エタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン
【化１５】
2009533398.tif 000014
【００４３】
メタ−クロロ過安息香酸１６．４ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度で実施例１の３５ｍｇ（０．０４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。攪拌を、この温度で約３時間維持し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌを加える。混合物を、酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液２×１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの０から１００％の直線勾配で溶離する。生成物実施例３の１４．５ｍｇ（４０％）を、白色の固体の形態で得る。
【００４４】
この系でのＲｆ＝０．６０（ヘプタン／酢酸エチル）、（５０／５０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８６７（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光器上の５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、２９８Ｋの温度で得た：０．８５（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．８９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；０．９２（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１８（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｓ，６Ｈ）；１．３６（ｍ，２Ｈ）；１．４７から１．５８（ｍ，６Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｍ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；３．８３（ｍ，２Ｈ）；４．１９（ｍ，２Ｈ）；５．６３（ｓ，２Ｈ）。
【００４５】
生成物実施例２の１２．４ｍｇ（３５％）を、白色の泡沫の形態で得る。
【００４６】
この系でのＲｆ＝０．２２（ヘプタン／酢酸エチル）、（５０／５０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８５１（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光器上の５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、２９８Ｋ（異性体の５０％−５０％混合物）の温度で得た：０．８５（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１４から１．８９（ｍ，１６Ｈ）；１．３１（ｓ，３Ｈ）；１．３２（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；３．７９（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；４．１１から４．２０（ｍ，２Ｈ）；５．５８（ｓ，１Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）。
【００４７】
実施例４：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン
【化１６】
2009533398.tif 000015
【００４８】
ａ）ステップ１：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０（３−ブロモプロポキシ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン３の調製
【化１７】
2009533398.tif 000016
【００４９】
ヘキサフルオロプロパノール０．６０７ｍｌ（５ｅｑ．）および次に３−ブロモプロパノール１．０３ｍｌ（１０ｅｑ．）を、室温で１の４７１ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）溶液に連続して加える。次に、反応混合物を室温で２時間３０分攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム５ｍｌを加え、有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ヘプタン）中の混合物Ｂ［（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物３の２２９ｍｇ（４３％）を、油の形態で得る。
【００５０】
この系でのＲｆ＝０．３８（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）
ＣＩ：ｍ／ｚ＝４９０（ＭＮＨ４）＋；ｍ／ｚ＝３５４（ｍ／ｚ＝４９０−ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ＋２Ｈ）＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７ｐｐｍに参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９０（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２２から１．５４（ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）；１．６０から１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．９１（ｍ，１Ｈ）；２．００から２．２０（ｍ，３Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｍ，１Ｈ）；５．４１（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
ｂ）ステップ２：実施例４の調製
【化１８】
2009533398.tif 000017
【００５２】
１０分後、硫化ナトリウム１８．２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、生成物３の２２０ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１６ｍｌ）溶液に加え、攪拌をこの温度で約８０時間維持し、次に飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍｌを加える。混合物を、酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ヘプタン）中の混合物Ｂ［（ヘプタン／酢酸エチル）、（８５／１５）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物実施例４の１０３ｍｇ（５４％）を、白色の固体の形態で得る。
【００５３】
この系でのＲｆ＝０．２０（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８４１  ＭＮａ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９３（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２２から１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．４４から１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．６３から１．７４（ｍ，１２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．５１から２．６６（ｍ，４Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）。
【００５４】
実施例５：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルフィニルビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピンおよび実施例６：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［スルホニルビス（３，１−プロパンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン
【化１９】
2009533398.tif 000018
【００５５】
メタ−クロロ過安息香酸９．１ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度で実施例４の２１．４ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液にゆっくりと加える。攪拌をこの温度で約３時間維持し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌを加える。混合物を、酢酸エチル３×１０ｍｌで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液２×１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの０から１００％の直線勾配で溶離する。生成物実施例６の７．７ｍｇ（３４％）を、白色の固体の形態で得る。
【００５６】
この系でのＲｆ＝０．６８（ヘプタン／酢酸エチル）、（５０／５０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８７３  ＭＮａ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２３から１．３８（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．４４から１．７２（ｍ，８Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；３．１３（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９７（ｍ，２Ｈ）；５．３４（ｓ，２Ｈ）。
【００５７】
生成物実施例５の８．５ｍｇ（３９％）を、白色の固体の形態で得る。
【００５８】
この系でのＲｆ＝０．２０（ヘプタン／酢酸エチル）、（５０／５０）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８５７  ＭＮａ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋ（異性体の５０％−５０％混合物）の温度で得た：０．９０（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２４から１．３６（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．４５から１．７２（ｍ，８Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｍ，２Ｈ）；２．００から２．１１（ｍ，６Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．６８から２．８２（ｍ，４Ｈ）；２．８６（ｍ，２Ｈ）；３．７７（ｍ，２Ｈ）；３．９６（ｍ，２Ｈ）；５．３３（ｓ，１Ｈ）；５．３５（ｓ，１Ｈ）。
【００５９】
実施例７：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［チオビス（４，１−ブタンジイルオキシ）］ビス［デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン
【化２０】
2009533398.tif 000019
【００６０】
ａ）ステップ１：３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０−（４−ブロモブトキシ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン，４の調製
【化２１】
2009533398.tif 000020
【００６１】
ヘキサフルオロプロパノール１．３６ｍｌ（５ｅｑ．）および次に４−ブロモブタノール２．５ｇ（６．３ｅｑ．）を、室温で１の１．０７ｇ（２．５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に連続して加える。次に、反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液６ｍｌを加える。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ヘプタン）中の混合物Ｂ［（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物４の９０ｍｇ（７％）を、油の形態で得る。
【００６２】
この系でのＲｆ＝０．４０（ヘプタン／酢酸エチル）、（９／１）、（Ｖ／Ｖ）
ＣＩ：ｍ／ｚ＝５０４  ＭＮＨ４＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、２９８Ｋの温度で得た：０．９２（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０５から１．６２（部分マスクされたｍ，６Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．６５から２．１０（ｍ，７Ｈ）；２．３３から２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．８４（ｍ，１Ｈ）；３．４０から３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；５．３２（ｓ，１Ｈ）。
【００６３】
ｂ）ステップ２：実施例７の調製
【化２２】
2009533398.tif 000021
【００６４】
１０分後に、硫酸ナトリウム５．７ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、４の９０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）溶液に加える。攪拌をこの温度で約４２時間維持し、次に飽和塩化ナトリウム溶液５ｍｌを加える。混合物を、酢酸エチル３×５ｍｌで抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの０から２０％の直線勾配で溶離する。予想される生成物実施例７の３３ｍｇ（５０％）を、泡沫の形態で得る。
【００６５】
この系でのＲｆ＝０．２０（ヘプタン／酢酸エチル）、（９／１）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝８９１（Ｍ＋ＨＣＯＯＨ−Ｈ）−
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、２９８Ｋの温度で得た：０．９３（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．２２から１．３７（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，ＥＨ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．６２から１．８６（ｍ，１４Ｈ）；１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；３．８５（ｍ，２Ｈ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）。
【００６６】
実施例８：２−［［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン−１０−イル］オキシ］−Ｎ−［２−［［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン−１０−イル］オキシ］エチル］−Ｎ−メチルエタンアミン
【化２３】
2009533398.tif 000022
【００６７】
ヨウ化ナトリウム３３ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン中の２Ｍメチルアミン溶液０．５４５ｍｌ（１．０９ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度の不活性アルゴン雰囲気下で、化合物２の１００ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．６ｍｌ）溶液に連続して加える。攪拌を４０℃で２０時間維持する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３ｍｌに溶解し、次にジクロロメタン３×３ｍｌで抽出する。有機相を混合し、次に硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの０から３０％の勾配で溶離する。予想される生成物実施例８の１５ｍｇ（１８％）を、白色の固体の形態で得る。
【００６８】
この系でのＲｆ＝０．２５（ヘプタン／酢酸エチル）、（７／３）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ：ｍ／ｚ＝７８８  ＭＨ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲ。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は、酢酸ｄ４（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）を１滴添加後、７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９１（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；０．９８（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，２Ｈ）；１．３３から１．６３（ｍ，８Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．８６（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．８９（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，４Ｈ）；４．１９（ｍ，４Ｈ）；５．３８（ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
実施例９：２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）エタンアミン
【化２４】
2009533398.tif 000023
【００７０】
ａ）ステップ１：（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−１０−（２−アジドエトキシ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン５の調製
【化２５】
2009533398.tif 000024
【００７１】
アジ化ナトリウム１６２．５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、化合物２の５７４ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に加える。攪拌を約２０℃の温度で３時間維持する。反応混合物を、蒸留水６０ｍｌに溶解し、次に酢酸エチル２×１００ｍｌで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液２×８０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。予想される生成物５の５２７ｍｇ（計量可能な収量）を、黄色の油の形態で得る。
【００７２】
この系でのＲｆ＝０．４３（ヘプタン／酢酸エチル）、（８／２）、（Ｖ／Ｖ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４８（ｓ，１Ｈ）；３．９７（ｍ，１Ｈ）；３．７８（ｍ，１Ｈ）；３．４８（ｍ，２Ｈ）；２．８８（ｑｕ，１Ｈ）；２．３９（ｔｄ，１Ｈ）；２．０５（ｄｔ，１Ｈ）；１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．８７−１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｍ，１Ｈ）；１．５０（ｍ，１Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．３９−１．２５（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｄ，３Ｈ）；１．０１−０．８９（ｍ，１Ｈ）；０．９８（ｄ，３Ｈ）。
【００７３】
ｂ）ステップ２：２−｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ）エタンアミン，６の調製
【化２６】
2009533398.tif 000025
【００７４】
トリフェニルホスフィン３２８ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、化合物５の５２７ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍｌ）溶液に加える。攪拌を約２０℃の温度で約２４時間維持する。反応混合物を、蒸留水１ｍｌに溶解し、次に攪拌を同じ温度で２４時間継続する。反応混合物を、真空下で濃縮し、このように得られた残渣を、ジクロロメタン５ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めジクロロメタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ジクロロメタン）中の混合物Ｂ［（ジクロロメタン／メタノール）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物６の３４４ｍｇ（７０％）を、白色の粉末の形態で得る。
【００７５】
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９４（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３０（ｍ，２Ｈ）；１．４０から１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．６３から１．９５（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ  広がり，２Ｈ）；２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．９４．（ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；５．４２（ｓ，１Ｈ）。
【００７６】
ｃ）ステップ３：実施例９の調製
【化２７】
2009533398.tif 000026
【００７７】
ヨウ化カリウム９８ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１６４ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）および化合物６の２３２ｍｇ（０．５８７ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、化合物２の２８２ｍｇ（０．５３４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７ｍｌ）溶液に連続して加える。攪拌を７０℃で約７時間維持する。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、ジクロロメタン１０ｍｌに溶解し、次に蒸留水６ｍｌで洗浄し、水相をジクロロメタン１０ｍｌで再び抽出する。混合した有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液６ｍｌで洗浄し、次に硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣を、予め混合物（ヘプタン／酢酸エチル）、（９／１）、（Ｖ／Ｖ）において調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの１０から６０％の勾配で溶離する。予想される生成物実施例９の１１６ｍｇ（２８％）を、淡黄色の固体の形態で得る。
【００７８】
この系でのＲｆ＝０．１６（ヘプタン／酢酸エチル）、（８／２）、（Ｖ／Ｖ）
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７４。
ＥＳ−：［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋＝８１８。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．００（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２０から１．３９（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４０から１．８３（ｍ，１１Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．７３から２．９１（ｍ，６Ｈ）；３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，２Ｈ）；５．４７（ｓ，２Ｈ）。
【００７９】
実施例１０：エチルＮ，Ｎ−ビス（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）グリシネート
【化２８】
2009533398.tif 000027
【００８０】
ブロモ酢酸のエチルエステル１５μｌ（０．１３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム８ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、化合物実施例９の３７ｍｇ（０．０４７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液に連続して加える。攪拌を５０℃で１時間持続する。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、酢酸エチル５ｍｌに溶解し、次に蒸留水３ｍｌで洗浄し、水相を酢酸エチル２×５ｍｌで再び抽出する。混合した有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液２×５ｍｌで洗浄し、次に硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣を、予め調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次に混合物（ヘプタン／酢酸エチル）、（８０／２０）、（Ｖ／Ｖ）に溶離する。予想される生成物実施例１０の３０ｍｇ（７４％）を、無色のペーストの形態で得る。
【００８１】
ＴＬＣ  この系でのＲｆ＝０．４９（ヘプタン／酢酸エチル）、（７／３）、（Ｖ／Ｖ）
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８６０。
ＥＳ−：［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋＝９０４。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．８０から１．００（ｍ，１４Ｈ）；１．１９から１．３８（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．４０（ｓ，６Ｈ）；１．４４から１．５８（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；１．６１から１．８２（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０２（ｍ，２Ｈ）；２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．７０から２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．０２（ｍ，２Ｈ）；３．４０（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．６１（ｍ，２Ｈ）；３．６７（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．９８（ｍ，２Ｈ）；４．０６から４．２２（ｍ，２Ｈ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）。
【００８２】
実施例１１：Ｎ，Ｎ−ビス（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）グリシン
【化２９】
2009533398.tif 000028
【００８３】
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の５９μｌ（０．０５９ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度で、化合物実施例１０の１０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍｌ）溶液に加える。攪拌を同じ温度で約６．５時間維持する。反応混合物を、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られた残渣を、酢酸エチル３ｍｌに溶解し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液１ｍｌで洗浄する。水相を酢酸エチル３ｍｌで再び抽出する。混合した有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣を、予め調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次に混合物（ジクロロメタン／メタノール）、（９５／０５）、（Ｖ／Ｖ）に溶離する。予想される生成物実施例１１の８ｍｇ（８１％）を、無色の固体の形態で得る。
【００８４】
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８３２
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ］−＝８３０。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の３００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．９２（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．０１（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；１．２０から１．３８（部分マスクされたｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４４から１．７５（ｍ，８Ｈ）；１．８０から２．１０（ｍ，６Ｈ）；２．３９（ｍ，２Ｈ）；２．８０から３．０２（ｍ，６Ｈ）；３．３８（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，１Ｈ）；３．７７から３．９８（ｍ，４Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）。
【００８５】
実施例１２：２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝−Ｎ−（２−｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）アセトアミド
【化３０】
2009533398.tif 000029
【００８６】
ａ）ステップ１：｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）酢酸，８の調製
【化３１】
2009533398.tif 000030
【００８７】
過マンガン酸カリウム１１７ｍｇ（０．７４２ｍｍｏｌ）および次に炭酸水素ナトリウム１１ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ）を、室温で７（ＷＯ２００３０３５６５１に従って調製）の１００ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍｌ）溶液に連続して加える。次に、反応混合物を、室温で３時間攪拌し、次に１Ｎ塩酸水溶液の１等量を加える。攪拌を室温で約１８時間継続する。反応媒質を濾過し、次に減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣を、酢酸エチル１０ｍｌに溶解する。有機相を、蒸留水３ｍｌで洗浄し、水相を１Ｎ塩酸水溶液２ｍｌで酸性化し、次に酢酸エチル１０ｍｌで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、次に減圧下で蒸発乾固する。予想される生成物８の２７ｍｇ（２６％）を、白色の固体の形態で得る。
【００８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．４７（ｓ，１Ｈ）；４．６７（ｄ，１Ｈ）；４．２６（ｄ，１Ｈ）；２．９１（ｑｕ，１Ｈ）；２．３８（ｔｄ，１Ｈ）；２．１９（ｄｑ，１Ｈ）；２．０４（ｄｔ，１Ｈ）；１．９０（ｍ，１Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，１Ｈ）；１．５９−１．４８（ｍ，１Ｈ）；１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，３Ｈ）；１．４０−１．２４（ｍ，２Ｈ）；１．０５（ｄ，３Ｈ）；０．９８−０．８７（ｍ，１Ｈ）；０．９６（ｄ，３Ｈ）。
【００８９】
ｂ）ステップ２：実施例１２の調製
【化３２】
2009533398.tif 000031
【００９０】
ヒドロキシベンゾトリアゾール３６ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド５２ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度のアルゴンの不活性雰囲気下で、化合物８の３７ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に連続して加える。攪拌を約２０℃の温度で約３０分間維持し、次に化合物６を３９ｍｇ（０．０９９ｍｍｏｌ）加える。攪拌をこの温度で１時間継続する。反応混合物を、蒸留水５ｍｌに溶解し、次に酢酸エチル３×２０ｍｌで抽出する。有機相を、飽和塩化ナトリウム水溶液２×１０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた残渣を、予め混合物（ヘプタン／酢酸エチル）、（９０／１０）、（Ｖ／Ｖ）において調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの１０から２０％の勾配で溶離する。予想される生成物実施例１２の４０ｍｇ（５６％）を、粘性ゴムの形態で得る。
【００９１】
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７８８；［Ｍ＋Ｎａ］＋＝８１０
ＥＳ−：［Ｍ−Ｈ］−＝７８６；［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋＝８３２。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．８７から１．０３（ｍ，１１Ｈ）；１．０８（広幅  ｄ，３Ｈ）；１．２１から１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．４５から１．６５（部分マスクされたｍ，６Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）；１．７８から１．９７（ｍ，４Ｈ）；２．０５（ｍ，２Ｈ）；２．３２から２．４３（部分マスクされたｍ，２Ｈ）；２．８２から２．９８（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．６５から３．８１（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｓ，１Ｈ）；５．３６（ｓ，１Ｈ）；６．５２（ｍ，１Ｈ）。
【００９２】
実施例１３：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｅ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］および実施例１４：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｚ）−ブト−２−エン−１，４−ジイルビス（オキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］−ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］
【化３３】
2009533398.tif 000032
【００９３】
ジクロロメタン１．３ｍｌ中の化合物７の２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）およびベンジリデンビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム４３ｍｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、約２０℃の温度で約７時間攪拌する。トリスヒドロキシメチルホスフィン６３３ｍｇ（５．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．４３ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を加える。約２０℃の温度で約１０分間勢いよく攪拌を続けて、次に水６ｍｌを加え、攪拌を１時間継続する。有機相を蒸留水３ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予め調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次に混合物（ヘプタン／酢酸エチル）、（９５／５）、（Ｖ／Ｖ）に溶離する。Ｅ異性体実施例１３の５７．５ｍｇ（３８％）を、白色の結晶の形態で得る。Ｚ異性体実施例１４の２０ｍｇ（１０％）を、白色の結晶の形態で得る。
【００９４】
実施例１３：
この系でのＲｆ＝０．４１（ヘプタン／酢酸エチル）、（８／２）、（Ｖ／Ｖ）
ＩＲ：９８３ｃｍ−１（特徴的トランスＣＨ＝ＣＨバンド）。
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７７９。
ＥＳ−：［Ｍ＋ＨＣＯＯＨ＋Ｈ］＋＝８０１。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．７９（ｔ，２Ｈ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｄｄ，２Ｈ）；４．１９（ｄｄ，２Ｈ）；２．８７（ｑｕ，２Ｈ）；２．３９（ｔｄ，２Ｈ）；２．０４（ｄｔ，２Ｈ）；１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．３７−１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．０２（ｄ，６Ｈ）；１．００−０．８４（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【００９５】
実施例１４：
この系でのＲｆ＝０．４７（ヘプタン／酢酸エチル）、（８／２）、（Ｖ／Ｖ）
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝７７４。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δｐｐｍ：５．６７（ｔ，２Ｈ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；４．４２（ｄｄ，２Ｈ）；４．２５（ｄｄ，２Ｈ）；２．８５（ｑｕ，２Ｈ）；２．３８（ｔｄ，２Ｈ）；２．０４（ｄｔ，２Ｈ）；１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｍ，２Ｈ）；１．４３（ｓ，６Ｈ）；１．３７−１．２０（ｍ，４Ｈ）；１．０１（ｄ，６Ｈ）；１．００−０．８７（ｍ，２Ｈ）；０．９７（ｄ，６Ｈ）。
【００９６】
実施例１５：（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ，３’Ｓ，５’ａＳ，６’Ｒ，８’ａＳ，９’Ｒ，１０’Ｒ，１２’Ｒ，１２’ａＲ）−１０，１０’−［（２Ｒ，３Ｒ）−オキシラン−２，３−ジイルビス（メチレンオキシ）］ビス［３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン］
【化３４】
2009533398.tif 000033
【００９７】
メタ−クロロ過安息香酸１０３ｍｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度で化合物実施例１３の１５８ｍｇ（０．２０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．７５ｍｌ）溶液に加える。攪拌をこの温度で約８時間維持する。反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３×５ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１３ｍｌで連続して洗浄する。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予め調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次に混合物（ヘプタン／酢酸エチル）、（９５／５）、（Ｖ／Ｖ）に溶離する。２種のトランス異性体（実施例１５）中の１種７０ｍｇ（４３％）を、白色の結晶の形態で得る。
【００９８】
ＭＳ：ＥＳ＋：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝７９５。
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．８６から０．９８（ｍ，１４Ｈ）；１．２０から１．３９（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｓ，６Ｈ）；１．４４から１．５５（ｍ，４Ｈ）；１．６２から１．７７（ｍ，６Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｍ，２Ｈ）；３．１１（広幅  ｓ，２Ｈ）；３．６９（広幅  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）；５．３９（ｓ，２Ｈ）。
【００９９】
実施例１６：（１−（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）−４−（｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび実施例１７：（１−（２−｛［（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝エチル）−５−（｛［３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン−１０−イル］オキシ｝メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【化３５】
2009533398.tif 000034
【０１００】
ａ）ステップ１：（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）−３，６，９−トリメチル−１０−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ−１０−（トリフルオロメチル）デカヒドロ−３，１２−エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３−ｉ］イソクロメン，９の調製
【化３６】
2009533398.tif 000035
【０１０１】
ヘキサフルオロプロパノール（５ｅｑ．）０．２６６ｍｌおよび次にプロパルギルアルコール（１０ｅｑ．）０．２８９ｍｌを、室温で（３Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）−１０−（ブロモ）デカヒドロ−３，６，９−トリメチル−１０−（トリフルオロメチル）−３，１２−エポキシ−１２Ｈ−ピラノ［４，３−ｊ］−１，２−ベンゾジキセピン１（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００２、４、７５７−７５９に従って調製）０．２０６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に連続して加える。次に、反応混合物を、室温で１時間１５分攪拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌを加える。有機相を、硫酸マグネシウムにより乾燥させ、減圧下で蒸発乾固する。得られた油残渣を、予めヘプタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にヘプタン中の酢酸エチルの０から５０％の直線勾配で溶離する。予想される生成物９の０．０６４ｇ（３４％）を、油の形態で得る。
【０１０２】
この系でのＲｆ＝０．４０（ヘプタン／酢酸エチル）、（８５／１５）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ  ｍ／ｚ＝３９１  ＭＨ＋
ｍ／ｚ＝３３５  ＭＨ＋−Ｃ３Ｈ４Ｏ
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は２．５０ｐｐｍに参照シグナルがあるジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．８８（部分マスクされたｍ，１Ｈ）；０．９１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；０．９５（広幅  ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；１．２３（ｍ，１Ｈ）；１．２８から１．４３（ｍ，２Ｈ）；１．３２（ｓ，３Ｈ）；１．５０から１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．７３から１．９０（ｍ，３Ｈ）；２．０３（ｍ，１Ｈ）；２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，１Ｈ）；３．５２（ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；４．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および１６．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｓ，１Ｈ）。
【０１０３】
ｂ）ステップ２：実施例１６および実施例１７の調製
【化３７】
2009533398.tif 000036
【０１０４】
化合物５の２５７ｍｇ（０．６１０ｍｍｏｌ）を、約２０℃の温度で化合物９の１１９ｍｇ（０．３０５ｍｍｏｌ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に加える。攪拌を還流下で約４８時間維持する。反応混合物を、ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）において蒸発乾固し、得られた油残渣を、予めジクロロメタンにおいて調整したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、次にＡ（ジクロロメタン）中の混合物Ｂ［（ジクロロメタン／酢酸エチル）、（９６／４）、（Ｖ／Ｖ）］の０から１００％の直線勾配で溶離する。予想される生成物実施例１６の４３ｍｇ（１８％）を、白色の固体の形態で得、予想される生成物実施例１７の１７ｍｇ（７％）を、白色の固体の形態で得る。
【０１０５】
実施例１６：
この系でのＲｆ＝０．２６（ジクロロメタン／酢酸エチル）、（９６／４）、（Ｖ／Ｖ）。
ＥＳ  ｍ／ｚ＝８３４  ＭＮａ＋
ｍ／ｚ＝８１２  ＭＨ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−４００分光器上の４００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．７５から１．７０（部分マスクされたｍ，１６Ｈ）；０．９２（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）；０．９８（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．４１（ｓ，３Ｈ）；１．４３（ｓ，３Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．０３（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．８４（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，１Ｈ）；４．４０から４．６０（ｍ，２Ｈ）；４．７１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．２０（ｓ，１Ｈ）；５．７０（ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０１０６】
実施例１７：
ＴＬＣ  この系でのＲｆ＝０．３２（ジクロロメタン／酢酸エチル）、（９６／４）、（Ｖ／Ｖ）
ＥＳ  ｍ／ｚ＝８３４  ＭＮａ＋
ｍ／ｚ＝８１２  ＭＨ＋
ＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥ  ＤＲＸ−５００分光器上の５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトル。以下の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は７．２７に参照シグナルがあるクロロホルムｄ１（ＣＤＣｌ３−ｄ１）の溶媒中、３０３Ｋの温度で得た：０．５５から１．７０（部分マスクされたｍ，１６Ｈ）；０．９０（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）；１．０１（広幅  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．３９（ｓ，３Ｈ）；１．４４（ｓ，３Ｈ）；２．３０から２．４３（ｍ，２Ｈ）；１．９７から２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．２８から２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，１Ｈ）；２．９０（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；４．４２から４．６３（ｍ，３Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；５．１１（ｓ，１Ｈ）；５．２４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０７】
調製された生成物の抗増殖活性：
本発明による生成物は、これらの抗増殖活性を判定することを可能にする薬理学的試験の対象である。これはＨＣＴ１１６細胞の細胞増殖の阻害を測定することにより判定した。細胞を、媒質０．１７ｍｌおよび様々な濃度の試験生成物２０μｌ中に、１ウェルあたり細胞１０，０００個の濃度で細胞培地に播種し、チミジン１０μｌ［メチル−１４Ｃ］（１００μＣｉ／ｍｌ−比活性４７．９０ｍＣｉ／ｍｍｏｌ；ＮＥＮ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓリファレンスＮＥＣ５６８バッチ３５５０−００１）を加え、次に細胞を３７℃および５％ＣＯ２で温置する。
【０１０８】
ＨＣＴ１１６細胞の培養に使用される培地：ＤＭＥＭ培地２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、２００ＩＵ／ｍｌペニシリン、２００μｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび１０％（Ｖ／Ｖ）ウシ胎児血清（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）。
【０１０９】
９６時間後、１４Ｃ−チミジンの取り込みを、液体シンチレーションカウンター１４５０マイクロベータウォーレストリラックス（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｗａｌｌａｃ  Ｔｒｉｌｕｘ）において計数する。結果Ｒを、ｃｐｍ（カウント／分）で表し、最初に細胞Ｂが存在しないウェルの平均ｃｐｍ数を引き、次にエタノール１％を含む生成物を希釈するための培地２０μｌを含む未処理細胞Ｃのウェルのｃｐｍ数で割ることによって増殖阻害ＧＩ％の百分率に変換する（ＧＩ％＝（Ｒ−Ｂ）×１００／Ｃ％）。
【０１１０】
ＩＣ５０値を、マルクァルトアルゴリズム（Ｍａｒｑｕａｒｄｔ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）（Ｄｏｎａｌｄ  Ｗ．ＭＡＲＱＵＡＲＤＴ、Ｊ．Ｓｏｃ．ｉｎｄｕｓｔｒｙ  ａｐｐｌ．、ｖｏｌ．１１、Ｎｏ．２、Ｊｕｎｅ、１９６３）を用いた非線形回帰分析により、ＸＬＦｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ社、英国）の方程式２０５（ｅｑｕａｔｉｏｎ  ２０５）を用いて算出する。
【０１１１】
本生成物は、ＨＣＴ１１６細胞に対して、一般に１０μＭ未満、好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０１１２】
【表１】
2009533398.tif 000037
【０１１３】
したがって、本発明による生成物を、薬物の調製のために使用することができる。
【０１１４】
したがって、別の態様によれば、本発明の対象は、式（Ｉ）の生成物、または式（Ｉ）の生成物の薬学的に許容される酸を付加した式（Ｉ）の生成物の塩または水和物もしくは溶媒和物を含む薬物である。
【０１１５】
これらの薬物は、治療における特に癌の治療における使用が見出される。
【０１１６】
したがって、本発明は、病的状態を治療するのに有用な薬物を製造するための式（Ｉ）の生成物の使用に関し、より具体的には、癌を治療するのに有用な薬物を製造するための式（Ｉ）の生成物の使用に関する。
【０１１７】
また、本発明は、新規の血管新生または血管形成が不適切に生じる病態、すなわち、一般の癌において生じるが、カポジ肉腫または乳児血管腫などの特定の癌においても、慢性関節リウマチ、骨関節炎および／またはこれに関連する疼痛ならびに出血性直腸結腸炎またはクローン病などの炎症性大腸疾患、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症などの眼疾患、慢性炎症および乾癬においても生じる病態を治療するのに有用な薬物を製造するための式（Ｉ）の生成物の使用に関する。
【０１１８】
血管形成は、既存の血管からの新規な毛細血管の生成の過程である。また、腫瘍増殖にとって不可欠な腫瘍の血管形成（新規血管の形成）も、転移性播種の主な因子のうちの１つである（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００３  Ｍａｙ  １９；２２（２０）：３１７２−９；Ｎａｔ  Ｍｅｄ．１９９５  Ｊａｎ；１（１）：２７−３１）。
【０１１９】
別の態様によれば、本発明は、有効成分として本発明による生成物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１種の生成物の有効量または薬学的に許容される塩、前記生成物の水和物もしくは溶媒和物および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１２０】
前記賦形剤は、当業者に公知の通常の賦形剤から、これらの製剤剤形および所望の投与様式に従って選択される。
【０１２１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のための本発明の医薬組成物において、上記の障害または疾患の予防または治療のために、上記の式（Ｉ）の有効成分またはこの塩、溶媒和物もしくは水和物を、従来の医薬品賦形剤との混合物として、単位形態で動物およびヒトに投与することができる。
【０１２２】
適切な単位投与形態は、経口経路による投与形態（錠剤、軟または硬ゼラチンカプセル、粉末、顆粒、および経口溶剤または懸濁剤など）、舌下、口腔、気管内、眼内または鼻腔内投与の形態、吸入による投与の形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態、直腸内投与またはインプラントの形態を含む。局所塗布では、本発明による生成物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
【０１２３】
例として、錠剤形態における本発明による生成物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。
【０１２４】
本発明による生成物                                            ５０．０ｍｇ
マンニトール                                                ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                                    ６．０ｍｇ
コーンスターチ                                                １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                              ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                        ３．０ｍｇ
【０１２５】
より高用量またはより低用量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような用量は、本発明の範囲を逸脱しない。一般の慣例によれば、各患者に適した用量は、投与方法、前記患者の体重および反応によって医師により決定される。
【０１２６】
また、別の態様によれば、本発明は、上記の病態を治療する方法に関し、この方法は、本発明による生成物、または薬学的に許容されるこの塩またはこの水和物もしくは溶媒和物の１つの有効量の患者への投与を含む。
【０１２７】
本発明の生成物は、単独または他の抗癌剤との混合物として投与することができる。可能な組合せの中で、以下を挙げることができる。
【０１２８】
アルキル化剤、特にシクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、プレドニムスチン、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾトシン、デカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジンおよびヘキサメチルメラミン
特にシスプラチン、カルボプラチンまたはオキサリプラチンなどの白金誘導体
特にブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシンなどの抗生物質製剤
特にビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、タキソイド（パクリタキセルおよびドセタキセル）などの微小管阻害剤
特にドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロンなどのアントラサイクリン
エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカンおよびトムデックスなどのＩ型およびＩＩ型トポイソメラーゼ
５−フルオロウラシル、ＵＦＴ、フロキシウリジンなどのフルオロピリミジン
５−アザシチジン、シタラビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンなどのシチジン類似体
ペントスタチン、シタラビンまたはリン酸フルダラビンなどのアデノシン類似体
メトトレキセートおよびフォリン酸
Ｌ−アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素、トランス−レチノイン酸、スラミン、デキスラゾキサン、アミホスチン、ハーセプチンならびに卵胞および男性ホルモンなどの様々な酵素および化合物
コンブレタスタチン誘導体（例えば、ＣＡ４Ｐ）、カルコンまたはコルヒチン（例えば、ＺＤ６１２６）およびこれらのプロドラッグなどの抗血管形成剤
エルトニリブ（ｅｒｔｏｎｉｌｉｂ）またはイマチニブなどのキナーゼ阻害剤
リツキシマブ、ベバシツマブ、セツキシマブ、トラスツズマブまたはアレムツズマブなどの抗体などの生物療法剤
ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤。
【０１２９】
本発明の化合物を放射線治療と組み合わせることもできる。これらの治療は、同時に、別々にまたは連続して実施することができる。治療は、治療する疾患に従って医師により適合される。
【国際調査報告】
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