(57)【要約】  ヒトなどの温血動物において専らまたは一部がerbB2受容体型チロシンキナーゼにより生じる抗増殖効果を生じさせる際に使用するための、式Ｉのキナゾリン誘導体（式中の置換基は明細書中に定めたものである）。2009517450.tif 000042
2009517450.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのキナゾリン誘導体：
【化１】
2009517450.tif 000028
またはその医薬的に許容できる塩
［式中：
R1は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択され；
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい］。
【請求項２】
R1は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメトキシエトキシから選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項３】
R1は水素である、請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項４】
G1およびG2は両方とも水素である、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項５】
G3またはG4のうち一方はハロゲノまたは(1-4C)アルキルであり、G3およびG4のうち他方は水素である、請求項１〜４のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項６】
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素および(1-2C)アルキルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項７】
R2は水素であり、R3は(1-2C)アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項８】
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよい、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項９】
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環は、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、
請求項１〜７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１０】
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、
請求項１〜７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１１】
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イルから選択される複素環式環を形成し、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、
請求項１〜７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１２】
R4はメチルであり、R5は(1-4C)アルキルであり、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１３】
R4およびR5は両方ともメチルである、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１４】
R4はメチルであり、R5は2-ヒドロキシエチルである、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１５】
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イルから選択される複素環式環を形成し、この複素環式環は独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、請求項１１に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１６】
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している、請求項１５に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１７】
Zは-(CR6R7)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択される、請求項１〜１６のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１８】
Qは、(1-4C)アルキルチオおよび(2-4C)アルキニルから選択される、請求項１〜１７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項１９】
Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環であり、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
この複素環式環は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、
請求項１〜１７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２０】
Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシおよび(1-2C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
この複素環式環は、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい、
請求項１〜１７のいずれか１項以上に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２１】
Qは、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される炭素結合した複素環式環である、請求項２０に記載のキナゾリン誘導体。
【請求項２２】
下記のうち１以上から選択される式Ｉのキナゾリン誘導体：
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ペンタ-4-イン-1-イルオキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
(2R)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-[(4-{[3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミド；
(2R)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルプロパンアミド；および
(2S)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N,N-ジメチルプロパンアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩と癌の併用処置のための追加の抗腫瘍薬とを含む、医薬製品。
【請求項２５】
医薬として使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２６】
温血動物において抗増殖効果を生じさせる際に用いる医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２７】
その処置を必要とする温血動物において、抗増殖効果を生じさせる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項２８】
専らまたは一部がerbB受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項２９】
その処置を必要とする温血動物において、専らまたは一部がerbB受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３０】
温血動物において腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防または治療に用いる医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３１】
その処置を必要とする温血動物において、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbB受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍を予防または治療する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
癌の処置に用いる医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用。
【請求項３３】
その処置を必要とする温血動物において、癌を処置する方法であって、該動物に有効量の請求項１〜２２のいずれか１項以上に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項３４】
請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を製造するための、下記を含む方法：
（a）式IIのキナゾリン：
【化２】
2009517450.tif 000029
（式中、R1、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式IIIのアミド：
【化３】
2009517450.tif 000030
（式中、R2、R3、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L1は適切な置換可能な基であるか、またはL1はヒドロキシ基である）と反応させる；または
（b）好都合には適切な塩基の存在下で、式IVのキナゾリン（またはその適切な塩）：
【化４】
2009517450.tif 000031
（式中、R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L2は適切な置換可能な基であるか、またはL2はヒドロキシ基であり、このヒドロキシ基は好都合には適切な結合剤と結合して置換可能な基を生成する）を式Vのアミン：
【化５】
2009517450.tif 000032
（式中、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と結合させる；または
（c）R2が2-ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体については、式VIのキナゾリン：
【化６】
2009517450.tif 000033
（式中、R1、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式Vのアミン：
【化７】
2009517450.tif 000034
（式中、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
（d）式VIIのキナゾリン：
【化８】
2009517450.tif 000035
（式中、R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式Vのアミン：
【化９】
2009517450.tif 000036
（式中、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
（e）式VIIIのキナゾリン-4(3H)-オン：
【化１０】
2009517450.tif 000037
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を適切な活性化基および式IXのアミン：
【化１１】
2009517450.tif 000038
（式中、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
（f）式Xのキナゾリン：
【化１２】
2009517450.tif 000039
（式中、R1、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L3は適切な置換可能な基である）を式XIの化合物：
【化１３】
2009517450.tif 000040
（式中、R2、R3、R4およびR5は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
（g）式XIIのキナゾリン：
【化１４】
2009517450.tif 000041
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3およびG4は請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式XIIIの化合物：
Q-Z-L6
XIII
（式中、L6は適切な置換可能な基であるか、またはL6はヒドロキシ基であり、ZおよびQは請求項１に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と結合させる；
次いで必要であれば：
（i）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの他のキナゾリン誘導体に変換する；
（ii）存在するいずれかの保護基を除去する（常法による）；
（iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【請求項３５】
請求項３４に規定する式II、IV、VI、VII、Xおよび／またはXIIの化合物、あるいはその塩。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定の新規なキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類に関し、これらは抗腫瘍活性を有するためヒトまたは動物の身体の処置方法に有用である。本発明はまた、それらのキナゾリン誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、および療法におけるそれらの使用、たとえばヒトなどの温血動物において充実性腫瘍疾患を予防または治療する際に用いる医薬の製造おけるそれらの使用に関する。
【０００２】
細胞増殖の調節異常により起きる疾患、たとえば乾癬および癌に対する現在の治療方式の多くは、DNA合成および細胞増殖を阻害する化合物を利用する。現在のところ、そのような治療に用いられている化合物は全般的に細胞毒性があるが、腫瘍細胞など急速に分割している細胞に対してそれらの化合物の作用が高いことが有益である可能性がある。これらの細胞毒性抗腫瘍薬を得るための別の取組み、たとえば細胞シグナル伝達経路の選択的阻害薬が現在開発中である。これらのタイプの阻害薬は腫瘍細胞に対抗する作用の選択性の増大を示す可能性をもち、したがってその療法が望ましくない副作用をもつ確率は低下すると思われる。
【０００３】
真核細胞は、生体内の細胞間の連絡を可能にする多数の異なる細胞外シグナルに連続的に応答している。これらのシグナルは、細胞において増殖、分化、アポトーシスおよび運動性を含めた広範な身体応答を調節する。細胞外シグナルは、増殖因子、ならびに他の自己分泌、傍分泌および内分泌因子を含めた、多様な可溶性因子の形をとる。これらのリガンドは特定の膜貫通受容体に結合することにより細胞外シグナルを細胞内シグナル伝達経路に統合し、その結果、細胞形質膜を越えてシグナルが伝達され、個々の細胞がその細胞外シグナルに応答することができる。これらのシグナル伝達プロセスの多くは、これらの多様な細胞応答の促進に関与するタンパク質の可逆的リン酸化プロセスを利用する。標的タンパク質のリン酸化状態は、哺乳動物ゲノムがコードするすべてのタンパク質の約1/3の調節を受け持つ特異的なキナーゼおよびホスファターゼにより調節される。リン酸化はシグナル伝達プロセスにおいてきわめて重要な調節機序であるので、これらの細胞内経路の乱れにより細胞増殖および分化が異常になるため、細胞のトランスフォーメーションが促進されるのは意外なことではない（Cohen et al, Curr Opin Chem Biol, 1999, 3, 459-465に概説）。
【０００４】
これらのチロシンキナーゼのうち多数が構成的に活性形に変異すること、および／または過剰発現した場合には多様なヒト細胞のトランスフォーメーションを生じることが広く示されている。これらの変異形および過剰発現形のキナーゼが、多くのヒト腫瘍中に存在する（Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248に概説）。チロシンキナーゼは多様な組織の増殖および分化に際して基本的な役割を果たしているので、新規な抗癌療法の開発に際してこれらの酵素に多くの注目が向けられた。この酵素ファミリーは２つのグループに分けることができる。受容体型チロシンキナーゼと非受容体型チロシンキナーゼであり、たとえばそれぞれEGF受容体およびSRCファミリーである。ヒトゲノムプロジェクトを始めとする多数の研究の結果から、ヒトゲノム中に約90種類のチロシンキナーゼが同定され、このうち58種類は受容体型、32種類は非受容体型である。これらは20の受容体型チロシンキナーゼサブファミリーおよび10の非受容体型チロシンキナーゼサブファミリーに区分することができる（Robinson et al, Oncogene, 2000, 19, 5548-5557）。
【０００５】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する細胞分裂誘起シグナルの伝達において特に重要である。細胞形質膜をまたぐこれらの大型糖タンパク質は、それらの特異的リガンド（たとえば上皮増殖因子(EGF)受容体についてはEGF）に対する細胞外結合ドメインをもつ。リガンドが結合すると、その受容体の細胞内部分にある受容体キナーゼ酵素活性が活性化される。この活性により標的タンパク質中の鍵チロシンアミノ酸がリン酸化され、増殖シグナルが細胞形質膜を越えて伝達される。
【０００６】
EGFR、erbB2、erbB3およびerbB4を含むerbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼは、しばしば腫瘍細胞の増殖および生存の推進に関与することが知られている(Olayioye et al., EMBO J., 2000, 19, 3159に概説)。これが行われる可能性のある機序のひとつは、一般に遺伝子増幅の結果としてのタンパク質レベルでの受容体の過剰発現によるものである。これは多くの一般的なヒト癌において観察されている(Klapper et al., Adv. Cancer Res., 2000, 77, 25に概説)：たとえば乳癌(Sainsbury et al., Brit. J. Cancer, 1988, 58, 458; Guerin etal., Oncogene Res., 1988, 3, 21; Slamon et al., Science, 1989, 244, 707; Klijn et al., Breast Cancer Res. Treat., 1994, 29, 73、概説：Salomon et al., Crit. Rev. Oncol. Hematol., 1995, 19, 183)、腺癌を含む非小細胞性肺癌(NSCLC) (Cerny et al., Brit. J. Cancer, 1986, 54, 265; Reubi et al., Int. J. Cancer, 1990, 45, 269; Rusch et al., Cancer Research, 1993, 53, 2379; Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850)および他の肺癌(Hendler et al., Cancer Cells, 1989, 7, 347; Ohsaki et al., Oncol. Rep., 2000, 7, 603)、膀胱癌(Neal et al., Lancet, 1985, 366; Chow et al., Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1957, Zhau et al., Mol Carcinog., 3, 254)、食道癌(Mukaida et al., Cancer, 1991, 68, 142)、消化器癌、たとえば結腸癌、直腸癌または胃癌(Bolen et al., Oncogene Res., 1987, 1, 149; Kapitanovic et al., Gastroenterology, 2000, 112, 1103; Ross et al., Cancer Invest., 2001, 19, 554)、前立腺癌(Visakorpi et al., Histochem. J., 1992, 24, 481; Kumar et al., 2000, 32, 73; Scher et al., J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92, 1866)、白血病(Konaka et al., Cell, 1984, 37, 1035, Martin-Subero et al., Cancer Genet Cytogenet., 2001, 127, 174)、卵巣癌(Hellstrom et al., Cancer Res., 2001, 61, 2420)、頭頚部癌(Shiga et al., Head Neck, 2000, 22, 599)、または膵臓癌(Ovotny et al., Neoplasma, 2001, 48, 188)。より多数のヒト腫瘍組織がerbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼの発現について調べられるのに伴って、将来はそれらの広い存在および重要性がさらに高まると予想される。
【０００７】
これらの受容体のうち１以上（特にerbB2）の不適正調節の結果として多くの腫瘍が臨床的にさらに侵攻性になり、したがって患者の予後不良と相関すると広く考えられている（Brabender et al, Clin. Cancer Res., 2001, 7, 1850; Ross et al, Cancer Investigation, 2001, 19, 554, Yu et al., Bioessays, 2000, 22.7, 673）。
【０００８】
これらの臨床所見のほか、豊富な前臨床情報により、erbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼは細胞トランスフォーメーションに関与することが示唆される。これには、多くの腫瘍細胞系が１種類以上のerbB受容体を過剰発現するという所見、およびEGFRまたはerbB2が非腫瘍細胞内へトランスフェクションされるとこれらの細胞をトランスフォーメーションする能力をもつという所見が含まれる。erbB2を過剰発現するトランスジェニックマウスは乳腺に腫瘍を自然発現するので、この腫瘍誘起効力はさらに立証された。このほか、低分子阻害薬、優性ネガティブ体または阻止抗体により１以上のerbB活性をノックアウトすることによって抗増殖効果を誘発しうることが、多数の前臨床試験により証明された（Mendelsohn et al., Oncogene, 2000, 19, 6550に概説）。したがって、これらの受容体型チロシンキナーゼの阻害は哺乳動物癌細胞の増殖の選択的阻害薬として有用なはずであると認識されている（Yaish et al. Science, 1988, 242, 933, Kolibaba et al, Biochimica et Biophysica Acta, 1997, 133, F217-F248; Al-Obeidi et al, 2000, Oncogene, 19, 5690-5701; Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565）。
【０００９】
この前臨床データのほか、EGFRチロシンキナーゼの低分子阻害薬イレッサ（Iressa)(登録商標)（ゲフィチニブ(gefitinib)およびZD1839としても知られる）およびタルセバ（Tarceva)(登録商標)（エルロチニブ(erlotinib)およびCP-358,774としても知られる）が、進行した小細胞性肺癌の治療用として承認された。さらに、EGFRおよびerbB2に対する阻止抗体（それぞれ、エルビタックス（erbitux)(登録商標)（c-225 /セツキシマブ(cetuximab)）およびハーセプチン(herceptin)(登録商標)（トラスツズマブ(trastuzumab)）)は、特定の充実性腫瘍の治療に臨床的に有益であることが証明された（Mendelsohn et al, 2000, Oncogene, 19, 6550-6565に概説）。
【００１０】
最近、EGF受容体の細胞内触媒ドメインのATP結合ポケットにおける変異が特定のサブセットの非小細胞性肺癌（NSCLC）に発見された。この受容体における変異の存在は、ゲフィチニブなどのEGFRチロシンキナーゼ阻害薬に対する応答と相関性があると思われる（Lynch et al, N Engl J Med 2004; 350: 2129-2139; Paez et al, Science 2004; 304: 1497-1500）；ただし、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの化合物の臨床効果はEGFR変異のみによって仲介されるのではないらしいことが明らかになりつつある。リガンドで刺激すると変異受容体においては野生型受容体にみられるものと比較して異なるリン酸化パターンが生じることが証明された；変異型EGF受容体は生存シグナルを選択的に伝達し、NSCLCはこれに依存するようになると考えられる。ゲフィチニブなどの化合物によるこれらのシグナルの阻害がそのような薬物の有効性に寄与している可能性がある（Sordella et al. Science 2004; 305: 1163-1167）。同様に、erbB2キナーゼドメイン内の変異が、特定の原発性腫瘍、たとえばNSCLC、グリア芽細胞腫、ならびに胃および卵巣の腫瘍に最近発見された（Stephens et al., Nature 2004; 431; 525-526）。したがって、野生型および変異型の両方において、EGFおよび／またはerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害は抗癌作用をもたらすと期待される重要な標的である。
【００１１】
多数の非悪性増幅性障害においてerbBタイプの受容体型チロシンキナーゼのメンバーの増幅および／または活性が検出され、したがって役割をもつことが示唆された：たとえば乾癬（Ben-Bassat, Curr. Pharm. Des., 2000, 6, 933; Elder et al., Science, 1989, 243, 811)、良性前立腺肥大(BPH) (Kumar et al., Int. Urol. Nephrol., 2000, 32, 73）、アテローム性硬化症および再狭窄（Bokemeyer et al., Kidney Int., 2000, 58, 549）。したがって、erbB受容体型チロシンキナーゼの阻害は、これらおよび他の過剰な細胞増幅性の非悪性障害を処置するのに有用であろうと期待される。
【００１２】
WO 96/09294、WO 96/15118、WO 96/16960、WO 96/30347、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/03069、WO 97/13771、WO 97/30034、WO 97/30035、WO 97/38983、WO 98/02437、WO 98/02434、WO 98/02438、WO 98/13354、WO 99/35132、WO 99/35146、WO 01/21596、WO 01/55141およびWO 02/18372には、4-位にアニリノ置換基を保有する特定のキナゾリン誘導体が受容体型チロシンキナーゼの阻害活性をもつと開示されている。
【００１３】
WO 01/94341には、5-位置換基をもつ特定のキナゾリン誘導体がSrcファミリーの非受容体型チロシンキナーゼ、たとえばc-Src、c-Yesおよびc-Fynの阻害薬であると開示されている。
【００１４】
WO 03/040108およびWO 03/040109にはそれぞれ、5-位置換基をもつ特定のキナゾリン誘導体がerbBファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、特にEGFおよびerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であると開示されている。WO 03/040108およびWO 03/040109にはそれぞれ、特定の4-アニリノキナゾリン誘導体が開示されている。
【００１５】
WO 2004/093880には、5-位置換基をもつ特定の4-アニリノキナゾリン誘導体がerbBファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、特にEGFおよびerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であると開示されている。
【００１６】
WO 2005/051923には、5-位置換基をもつ特定のキナゾリン誘導体がerbBファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、特にEGFおよびerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であると開示されている。このPCT特許出願には、キナゾリン環の5-位にアシルアミノエトキシ置換基をもつ特定の4-アニリノキナゾリン誘導体が開示されている。
【００１７】
WO 2005/118572 (審査中のPCT特許出願番号PCT/GB2005/002215)には、5-位置換基をもつ特定のキナゾリン誘導体がerbBファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、特にEGFおよびerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害薬であると開示されている。このPCT特許出願には、キナゾリン環の5-位にメトキシ結合アミド置換基をもつ特定の4-アニリノキナゾリン誘導体が開示されている。
【００１８】
前記に述べた先行技術のいずれにも、キナゾリン環の5-位においてメトキシ結合アミド基で置換され、かつキナゾリン環の4-位においてアニリノで置換され、このアニリノ基がフェニル環の4-位に、オキシ基またはアルコキシ基により結合したアルキルチオ基、アルキニル基または複素環式基を含む置換基をもつキナゾリン誘導体は開示されていない。
【００１９】
既知のerbBチロシンキナーゼ阻害薬と比較して改良された薬理学的特性と良好なインビボ活性を兼ね備えた他の化合物、特に選択的erbB2チロシンキナーゼ阻害薬である化合物を見いだすことが、なお求められている。たとえば、限定ではないが下記において有利および／または改良された特性をもつ新規化合物が求められている：たとえば（i）物理的特性；（ii）好ましいDMPK特性、たとえば高い生物学的利用能および／または有利な半減期および／または有利な分布容積および／または高い吸収；（iii）臨床的薬物・薬物相互作用（たとえばシトクロムP450酵素の阻害または誘導）の傾向を低下させる要因；ならびに（iv）患者におけるQT間隔延長傾向が低い化合物、たとえばHERGアッセイにおいて不活性であるかまたは活性が弱い化合物。
【００２０】
本発明者らは意外にも、4-位において特定のオキシ結合またはアルコキシ結合置換基をもつアニリノで置換され、5-位において特定のメトキシ結合アミド基を含む置換基で置換された、特定のキナゾリン誘導体グループが有効な抗腫瘍活性をもつことを今回見いだした。本発明に開示するキナゾリン誘導体が単一の生物学的プロセスに対する作用のみによって薬理活性をもつと指摘するつもりはないが、これらのキナゾリン誘導体は、腫瘍細胞の増幅をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbBファミリーの受容体型チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。特に、本発明のキナゾリン誘導体はEGFおよび／またはerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。さらに、特に本発明のキナゾリン誘導体はEGF受容体型チロシンキナーゼと比較してerbB2受容体型チロシンキナーゼを選択的に阻害することにより抗腫瘍効果をもたらすと考えられる。本発明のキナゾリン誘導体は、前記に述べた好ましい特性の組合わせをも示すと考えられる。
【００２１】
本明細書中で用いるerbB受容体、特にerbB2という表現は、別途明記しない限り、野生型と変異型の両方の受容体を含むものとする。用語「変異」には、遺伝子増幅、erbB2などの受容体をコードする１以上のエキソンにおけるフレーム内ヌクレオチド欠失または置換が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
一般に本発明のキナゾリン誘導体は、erbB受容体型チロシンキナーゼファミリーに対して、たとえばEGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4受容体型チロシンキナーゼの阻害によって有効な阻害活性をもち、これに対し他のキナーゼに対する阻害活性はより効力が低い。さらに、一般に本発明のキナゾリン誘導体は、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対してEGFRチロシンキナーゼに対するより実質的に良好な効力をもち、したがってerbB2が誘発する腫瘍に有効な処置を提供することができる。したがって、本発明によるキナゾリン誘導体を、erbB2チロシンキナーゼの阻害に十分であってEGFRその他のチロシンキナーゼに対しては有意の作用をもたない量で投与することが可能であろう。本発明によるキナゾリン誘導体がもたらす選択的阻害は、erbB2チロシンキナーゼが仲介する状態を処置することができ、一方では他のチロシンキナーゼの阻害に伴う可能性のある望ましくない副作用を減少させる。
【００２３】
本発明の第１観点によれば、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体：
【００２４】
【化１】
2009517450.tif 000003
【００２５】
またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択され；
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００２６】
特に、本発明のこの第１観点において、yが0または1である場合にはQは複素環式環であり、yが3である場合にはQは(1-4C)アルキルチオまたは(2-4C)アルキニルである。
本発明の第２観点によれば、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択され；
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００２７】
特に、本発明のこの第２観点において、yが0または1である場合にはQは複素環式環であってよく、yが3である場合にはQは(1-4C)アルキルチオであってよい。
本発明の第３観点によれば、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択され；
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００２８】
本発明の第４観点によれば、下記の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供され、式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシから選択され；
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素、(2-4C)アルケニル、(2-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００２９】
前記に定めた特定の式Ｉのキナゾリン誘導体が１個以上の不斉炭素原子により光学活性形またはラセミ形で存在する場合、本発明の定義には前記の活性をもつそれらの光学活性形またはラセミ形がいずれも含まれることを理解すべきである。特に、式Ｉのキナゾリン誘導体は、基R2およびR3が同一ではない場合、基R2およびR3に結合した炭素原子に不斉中心をもつ可能性がある。本発明は、前記に定めた活性をもつそれらの立体異性体のすべて、たとえば(2R)および(2S)異性体（特に(2R)異性体）を包含する。さらに、キラル化合物の名称において(R,S)はいずれかのスカレミ（scalemic）またはラセミ混合物を表示し、これに対し(R)および(S)は鏡像異性体を表示することを理解すべきである。名称中に(R,S)、(R)または(S)がない場合、その名称はいずれかのスカレミ（scalemic）またはラセミ混合物を表示することを理解すべきであり、その際、スカレミ混合物はRおよびS鏡像異性体を任意の相対割合で含有し、ラセミ混合物はRおよびS鏡像異性体を比率50:50で含有する。光学活性形の合成は、当技術分野で周知である有機化学の標準法により、たとえば光学活性出発物質からの合成により、またはラセミ形の分割により実施できる。同様に、前記活性は後記の標準実験法を用いて評価することができる。
【００３０】
本明細書中で、一般名「アルキル」には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基、たとえばプロピル、イソプロピルおよびおよびt-ブチルが含まれる。しかし、個々のアルキル基、たとえば「プロピル」という表現は直鎖型のみに特定され、個々の分枝鎖アルキル基、たとえば「イソプロピル」という表現は分枝鎖型のみに特定される。同様な取決めを他の一般名に適用する；たとえば(1-4C)アルコキシにはメトキシおよびエトキシが含まれ、(1-4C)アルキルアミノにはメチルアミノ、エチルアミノおよびイソプロピルアミノが含まれ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノにはジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびN-イソプロピル-N-メチルアミノが含まれる。
【００３１】
前記に述べた一般名の基の適切な意味には、後記のものが含まれる。
本明細書中で、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和（すなわち、最大飽和度をもつ環系）4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよいと述べた場合、こうして形成された環は、適切には１または2個の追加ヘテロ原子、より適切には１個以上の追加ヘテロ原子を含む。たとえば、こうして形成された環はアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、チオモルホリン-4-イル、1,3-オキサゾリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、ジアゼパン-1-ylおよび1,4-オキサゼパン-1-イル、特にアゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イル、ピペラジン-1-イル、チオモルホリン-4-ylおよびアゼパン-1-イルから選択できる。
【００３２】
Qが1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和（すなわち、最大飽和度をもつ環系）または部分不飽和（すなわち、ある程度の、ただし完全ではない不飽和度をもつ環系）4、5、6または7員複素環式環である場合の複素環式環Qに適切な意味は、単環式環、たとえばジオキソラニル、ジオキサニル、オキセタニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびオキセパニル、特にテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルである。
【００３３】
R4とR5がそれらの結合している窒素原子と一緒に形成する複素環式環はいずれも、および／または複素環式環Qはいずれも、1個以上の置換基を保有してもよく、本明細書に定めるようにこれらは同一でも異なってもよい。
【００３４】
さらに、R4とR5がそれらの結合している窒素原子と一緒に形成する複素環式環はいずれも、および／または複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有する複素環式環の例には、たとえば3-オキソモルホリニル、2-オキソ-オキサゾリジニル、2-オキソピロリジニル、2-チオキソピロリジニル、2-オキソイミダゾリジニル、2-チオキソイミダゾリジニル、2-オキソピペリジニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2,5-ジオキソイミダゾリジニル、2,6-ジオキソピペリジニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニルおよび2-オキソピペラジニルが含まれる。
【００３５】
さらに、R4とR5がそれらの結合している窒素原子と一緒に形成する複素環式環内の窒素原子または硫黄原子はいずれも、酸化されて対応するNまたはSオキシドを形成してもよく、たとえば1,1-ジオキソ-チオモルホリニルである。
【００３６】
式Ｉ中のキナゾリン基はキナゾリン環の2-、6-および8-位それぞれにおいて置換されていないことを理解すべきである。
いずれかの「R」基(R1〜R5)、いずれかの「G」基(G1〜G4)、あるいはZおよび／またはQ基内の多様な基について、適切な意味には下記のものが含まれる：−
ハロゲノについて：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
(1-4C)アルキルについて：メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびt-ブチル；
(1-4C)アルコキシについて：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
(1-4C)アルコキシ(1-4C)アルコキシについて：メトキシメトキシ、プロポキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、メトキシイソプロポキシおよびメトキシブトキシ；
(1-4C)アルキルアミノについて：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ-[(1-4C)アルキル]アミノについて：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
(2-4C)アルケニルについて：ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ-2-エニル；
(2-4C)アルキニルについて：エチニル、2-プロピニルおよびブタ-2-イニル；
(1-4C)アルキルチオについて：メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；ならびに
ヒドロキシ-(1-4C)アルキルについて：ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシエチルおよび3-ヒドロキシプロピル。
【００３７】
本明細書中で(1-4C)アルキル基と述べた場合、それらの基は最高4個の炭素原子を含むアルキル基を表わすと理解すべきである。同様に、(1-2C)アルキル基という表現は最高2個の炭素原子を含むアルキル基、たとえばメチルおよびエチルを表わす。同様な取決めを前記に挙げた他の基に適用する。
【００３８】
特定の式Ｉのキナゾリン誘導体は溶媒和した形または溶媒和していない形、たとえば水和形で存在しうることを理解すべきである。本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害作用、たとえば抗増殖活性を示すそのような溶媒和形をすべて包含することを理解すべきである。
【００３９】
特定の式Ｉのキナゾリン誘導体は多型性を示す場合があり、本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害作用、たとえば抗増殖活性を示すそのような形をすべて包含することも理解すべきである。
【００４０】
本発明はerbB受容体型チロシンキナーゼに対する阻害作用、たとえば抗増殖活性を示すすべての互変異性形の式Ｉのキナゾリン誘導体に関するということも理解すべきである。
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容できる適切な塩は、たとえば式Ｉのキナゾリン誘導体の酸付加塩、たとえば無機酸または有機酸との酸付加塩である。適切な無機酸には、たとえば塩酸、臭化水素酸または硫酸が含まれる。適切な有機酸には、たとえばトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸が含まれる。式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容できる他の適切な塩は、たとえば十分に酸性である式Ｉのキナゾリン誘導体の塩、たとえばアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、またはアンモニウム塩、または有機塩基、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
【００４１】
本発明の具体的な新規キナゾリン誘導体には、たとえばR1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、ZおよびQがそれぞれ前記または以下の項(a)〜(ww)に定めたいずれかの意味をもつ式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類が含まれる：−
(a)  R1は水素、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシおよびメトキシエトキシから選択される；
(b)  R1は、水素およびメトキシから選択される；
(c)  R1は、水素である；
(d)  G1およびG2は、両方とも水素である；
(e)  G3およびG4は、同一または異なり、水素、メチル、クロロおよびフルオロ（特に、水素、メチルおよびクロロ）から選択される；
(f)  G3およびG4は、同一または異なり、水素、クロロおよびフルオロ（特に、水素およびクロロ）から選択される；
(g)  G3またはG4のうち一方はハロゲノ（たとえばクロロ）であり、G3およびG4のうち他方は水素である；
(h)  G3またはG4のうち一方は(1-4C)アルキル（たとえばメチル）であり、G3およびG4のうち他方は水素である；
(i)  G3はハロゲノ（たとえばクロロ）であり、G1、G2およびG4はすべて水素である；
(j)  G4はハロゲノ（たとえばクロロ）であり、G1、G2およびG3はすべて水素である；
(k)  G3は(1-4C)アルキル（たとえばメチル）であり、G1、G2およびG4はすべて水素である；
(l)  G4は(1-4C)アルキル（たとえばメチル）であり、G1、G2およびG3はすべて水素である；
(m)  R2およびR3は、同一または異なり、水素および(1-4C)アルキル（たとえばメチル）から選択される；
(n)  R2およびR3は、同一または異なり、水素および(1-2C)アルキルから選択され、その際、R2およびR3のうち少なくとも一方は(1-2C)アルキル（たとえばメチル）である；
(o)  R2は水素であり、R3は(1-2C)アルキル（たとえばメチル）である；
(p)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(q)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピラゾリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、モルホリン-4-イルおよびピペラジン-1-イルから選択される複素環式環を形成し、その際、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(r)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イル（特にモルホリン-4-イル）から選択される複素環式環を形成し、その際、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(s)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルであり、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イル（特にモルホリン-4-イル）から選択される複素環式環を形成し、その際、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(t)  R4は水素であり、R5は(1-4C)アルキルであり、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい；
(u)  R4およびR5は、独立して水素、メチル、エチルおよび2-ヒドロキシエチル（特にメチルおよび2-ヒドロキシエチル）から選択される；
(v)  R4およびR5は両方とも、(1-4C)アルキルであり、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい；
(w)  R4はメチルであり、R5は(1-4C)アルキルであり、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい；
(x)  R4はメチルであり、R5はメチル、エチルおよび2-ヒドロキシエチル（特にメチルおよび2-ヒドロキシエチル）から選択される；
(y)  R4およびR5は両方ともメチルである；
(z)  R4はメチルであり、R5は2-ヒドロキシエチルである；
(aa)  R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イルから選択される複素環式環（特にモルホリン-4-イル）を形成し、この複素環式環は、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(bb)  R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イルから選択される複素環式環を形成している；
(cc)  R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン-4-イル環を形成している；
(dd)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択される（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）；
(ee)  Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む（特に1個の酸素原子を含む）炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシおよび(1-2C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(ff)  Qは、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル（特にテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イルおよびテトラヒドロピラン-2-イル、さらに特にテトラヒドロフラン-2-イルおよびテトラヒドロピラン-2-イル）から選択される；
(gg)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは１であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、1または2個の酸素原子を含む（特に1個の酸素原子を含む）炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシおよび(1-2C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(hh)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは１であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環であり、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシおよび(1-2C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(ii)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、(1-4C)アルキルチオおよび(2-4C)アルキニルから選択される（特に(1-4C)アルキルチオ）；
(jj)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは１であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択される炭素結合した複素環式環（特にテトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イルおよびテトラヒドロピラニル-2-イル、さらに特にテトラヒドロフラン-2-イルおよびテトラヒドロピラニル-2-イル）である；
(kk)  G3またはG4のうち一方はハロゲノまたは(1-4C)アルキル（たとえばクロロまたはメチル）であり、G3およびG4のうち他方は水素である；
(ll)  G3またはG4のうち一方はハロゲノまたは(1-4C)アルキル（たとえばクロロまたはメチル）であり、G3およびG4のうち他方は水素であり、G1およびG2は両方とも水素である；
(mm)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素、(3-4C)アルケニル、(3-4C)アルキニルおよび(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよい；
(nn)  R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和4、5、6または7員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、この複素環式環は、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(oo)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、ピロリジン-1-イルおよびモルホリン-4-イル（特にモルホリン-4-イル）から選択される複素環式環を形成し、その際、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(pp)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している；
(qq)  R4およびR5は、同一でも異なってもよく、メチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択され、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している；
(rr)  R4およびR5のうち一方はメチルであり、R4およびR5のうち他方はメチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択され、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している；
(ss)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは１、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、(1-2C)アルキルチオ、(2-3C)アルキニル、ならびにテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-2C)アルコキシおよび(1-2C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい；
(tt)  Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは１、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-2C)アルキルから選択され（特にR6およびR7はそれぞれ水素である）、
Qは、メチルチオ、エチニル、ならびにテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環から選択される；
(uu)  基-Z-Qは、テトラヒドロピラニル-メチル（たとえばテトラヒドロピラン-2-イル-メチル）、テトラヒドロフラニル-メチル（たとえばテトラヒドロフラン-2-イル-メチルおよびテトラヒドロフラン-3-イル-メチル）、3-(メチルチオ)プロピルおよびペンタ-4-イン-1-イルから選択される；
(vv)  Qは、(1-4C)アルキルチオおよび(2-4C)アルキニルから選択される；
(ww)  Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和4、5、6または7員複素環式環であり、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、この複素環式環は1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００４２】
特定グループの式Ｉのキナゾリン誘導体は式IAをもち：
【００４３】
【化２】
2009517450.tif 000004
【００４４】
またはその医薬的に許容できる塩であり、式中、
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G1およびG2は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素およびハロゲノから選択され；
G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００４５】
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R2は水素であり、R3は(1-2C)アルキル（特にメチル）である。
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4およびR5は同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよい。たとえばR4はメチルであり、R5はメチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択することができ、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成していてもよい。
【００４６】
式IAのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、R4およびR5は同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有する。たとえば、R4はメチルであり、R5はメチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択することができる。式IAのキナゾリン誘導体のさらに他の観点において、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよい。たとえば、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成していてもよい。
【００４７】
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、G1およびG2は両方とも水素である。
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、G3およびG4は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、ハロゲノおよび(1-2C)アルキルから選択される。たとえば、G3は水素であり、G4はハロゲノ（たとえばクロロ）および(1-2C)アルキル（たとえばメチル）から選択することができる。
【００４８】
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、Zは-(CR6R7)y-であり、ここでyは１、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ水素である。
式IAのキナゾリン誘導体の特定の観点において、Qは、(1-2C)アルキルチオ、(2-3C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択される。たとえば、Qは、メチルチオ、エチニル、ならびにテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環から選択できる。
【００４９】
式IAのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、基-Z-Qは、テトラヒドロピラニル-メチル（たとえばテトラヒドロピラン-2-イル-メチル）、テトラヒドロフラニル-メチル（たとえばテトラヒドロフラン-2-イル-メチルおよびテトラヒドロフラン-3-イル-メチル）、3-(メチルチオ)プロピルおよびペンタ-4-イン-1-イルから選択される。
【００５０】
式IAのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、(1-2C)アルキルチオおよび(2-3C)アルキニル（特に(1-2C)アルキルチオ）から選択される。たとえば、Qは、メチルチオおよびエチニル（特にメチルチオ）から選択できる。式IAのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環である。たとえば、Qは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環であってもよい。
【００５１】
式IAのキナゾリン誘導体においてキナゾリン環の7-位の基（すなわち式Ｉの化合物におけるR1）は水素であることを理解すべきである。
他の特定グループの式Ｉのキナゾリン誘導体は式IBをもち：
【００５２】
【化３】
2009517450.tif 000005
【００５３】
またはその医薬的に許容できる塩であり、式中、
R2およびR3は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、水素および(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、(1-4C)アルキルアミノ、ジ-[(1-4C)アルキル]アミノおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく、あるいは
R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよく、
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、独立してハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、(1-4C)アルキルおよび(1-4C)アルコキシから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
G4は、水素、ハロゲノ、シアノ、(1-4C)アルキル、(1-4C)アルコキシ、(2-4C)アルケニルおよび(2-4C)アルキニルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは0、1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ独立して水素および(1-4C)アルキルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ、(2-4C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択され、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
R4、R5およびそれらが結合している窒素原子が形成する複素環式環はいずれも、ならびに／あるいは複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００５４】
式IBのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R2は水素であり、R3は(1-2C)アルキル（特にメチル）である。
式IBのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4およびR5は同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよい。たとえばR4はメチルであり、R5はメチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択することができ、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成していてもよい。
【００５５】
式IBのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、R4およびR5は同一でも異なってもよく、(1-4C)アルキルから選択され、この(1-4C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有する。たとえば、R4はメチルであり、R5はメチルおよび2-ヒドロキシエチルから選択することができる。式IBのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、R4およびR5はそれらが結合している窒素原子と一緒に飽和5または6員複素環式環を形成し、これは１個の窒素ヘテロ原子を含み、独立して酸素、窒素および硫黄から選択される１個以上の追加ヘテロ原子を含んでもよい。たとえば、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成していてもよい。
【００５６】
式IBのキナゾリン誘導体の特定の観点において、G4は、ハロゲノ（たとえばクロロ）および(1-2C)アルキル（たとえばメチル）から選択することができる。
式IBのキナゾリン誘導体の特定の観点において、Zは-(CR6R7)y-であり、ここでyは１、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ水素である。
【００５７】
式IBのキナゾリン誘導体の特定の観点において、Qは、(1-2C)アルキルチオ、(2-3C)アルキニル、および1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環から選択される。たとえば、Qは、メチルチオ、エチニル、ならびにテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環から選択できる。
【００５８】
式IBのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、基-Z-Qは、テトラヒドロピラニル-メチル（たとえばテトラヒドロピラン-2-イル-メチル）、テトラヒドロフラニル-メチル（たとえばテトラヒドロフラン-2-イル-メチルおよびテトラヒドロフラン-3-イル-メチル）、3-(メチルチオ)プロピルおよびペンタ-4-イン-1-イルから選択される。
【００５９】
式IBのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、(1-2C)アルキルチオおよび(2-3C)アルキニル（特に(1-2C)アルキルチオ）から選択される。たとえば、Qは、メチルチオおよびエチニルから選択できる（特にメチルチオ）。式IBのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環である。たとえば、Qは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環であってもよい。
【００６０】
式IBのキナゾリン誘導体においてキナゾリン環の7-位の基、ならびにアニリノ基のフェニル環の2-、5-および6-位（すなわち式Ｉの化合物におけるR1、G1、G2およびG3）はすべて水素であることを理解すべきである。
【００６１】
特定グループの式Ｉのキナゾリン誘導体は式ICをもち：
【００６２】
【化４】
2009517450.tif 000006
【００６３】
またはその医薬的に許容できる塩であり、式中、
R2は水素であり；
R3は、(1-2C)アルキル（特にメチル）であり；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン-4-イル環を形成し；
G4は、クロロおよびメチルから選択され；
Zは、-(CR6R7)y-であり、ここでyは1、2または3であり、R6およびR7はそれぞれ水素であり；
Qは、(1-2C)アルキルチオ、(2-3C)アルキニル、ならびにテトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環から選択される。
【００６４】
式ICのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい。式ICのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン-4-イル環を形成している。
【００６５】
式ICのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、Qは、(1-2C)アルキルチオおよび(2-3C)アルキニル（特に(1-2C)アルキルチオ）から選択される。式ICのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルから選択される炭素結合した複素環式環である。
【００６６】
式ICのキナゾリン誘導体のさらに他の特定の観点において、Qは、メチルチオ、エチニル、およびテトラヒドロピラニルまたはテトラヒドロフラニル環から選択される。
式ICのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、基-Z-Qは、テトラヒドロピラニル-メチル（たとえばテトラヒドロピラン-2-イル-メチル）、テトラヒドロフラニル-メチル（たとえばテトラヒドロフラン-2-イル-メチルおよびテトラヒドロフラン-3-イル-メチル）、3-(メチルチオ)プロピルおよびペンタ-4-イン-1-イルから選択される。
【００６７】
式ICのキナゾリン誘導体においてキナゾリン環の7-位の基、ならびにアニリノ基のフェニル環の2-、5-および6-位（すなわち式Ｉの化合物におけるR1、G1、G2およびG3）はすべて水素であることを理解すべきである。
【００６８】
特定グループの式Ｉのキナゾリン誘導体は式IDをもち：
【００６９】
【化５】
2009517450.tif 000007
【００７０】
またはその医薬的に許容できる塩であり、式中、
R2は水素であり；
R3は、(1-2C)アルキル（特にメチル）であり；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン-4-イル環を形成し；
G4は、クロロおよびメチルから選択され；
Qは、1または2個の酸素原子を含む炭素結合した飽和または部分不飽和5または6員複素環式環であり、この複素環式環は、独立してフルオロ、ヒドロキシ、(1-4C)アルコキシおよび(1-4C)アルキルから選択される１個以上の置換基を保有してもよく；
複素環式環Qはいずれも、1または2個のオキソまたはチオキソ置換基を保有してもよい。
【００７１】
式IDのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい。式IDのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している。
【００７２】
式IDのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、Qは、炭素結合したテトラヒドロピラニル（たとえばテトラヒドロピラン-2-イル）またはテトラヒドロフラニル（たとえばテトラヒドロフラン-2-イルまたはテトラヒドロフラン-3-イル）環である。
【００７３】
式IDのキナゾリン誘導体においてキナゾリン環の7-位の基、ならびにアニリノ基のフェニル環の2-、5-および6-位（すなわち式Ｉの化合物におけるR1、G1、G2およびG3）はすべて水素であることを理解すべきである。
【００７４】
特定グループの式Ｉのキナゾリン誘導体は式IEをもち：
【００７５】
【化６】
2009517450.tif 000008
【００７６】
またはその医薬的に許容できる塩であり、式中、
R2は水素であり；
R3は、(1-2C)アルキル（特にメチル）であり；
R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよく、あるいはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒に、モルホリン-4-イル環を形成し；
G4は、クロロおよびメチルから選択され；
Qは、(1-4C)アルキルチオ基（たとえばメチルチオ）である。
【００７７】
式IEのキナゾリン誘導体の特定の観点において、R4およびR5は、同一でも異なってもよく、(1-2C)アルキルから選択され、この(1-2C)アルキルは１個以上のヒドロキシ置換基を保有してもよい。式IEのキナゾリン誘導体の他の特定の観点において、R4とR5はそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリン-4-イル環を形成している。
【００７８】
式IEのキナゾリン誘導体においてキナゾリン環の7-位の基、ならびにアニリノ基のフェニル環の2-、5-および6-位（すなわち式Ｉの化合物におけるR1、G1、G2およびG3）はすべて水素であることを理解すべきである。
【００７９】
本発明の具体的なキナゾリン誘導体は、たとえば下記のものから選択される１以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-{3-クロロ-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
N-[3-クロロ-4-(ペンタ-4-イン-1-イルオキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；および
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００８０】
本発明の他の具体的なキナゾリン誘導体は、たとえば下記のものから選択される１以上の式Ｉのキナゾリン誘導体である：
(2R)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-[(4-{[3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミド；
(2R)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルプロパンアミド；および
(2S)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N,N-ジメチルプロパンアミド；
またはその医薬的に許容できる塩。
【００８１】
式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。適切な方法には、たとえばWO 96/15118、WO 01/94341、WO 03/040108およびWO 03/040109に示される方法が含まれる。それらの方法は、式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に使用した場合には本発明の他の特色を提供し、下記の代表的な変法により示される；それらにおいて別途記載しない限り、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味をもつ。必要な出発物質は有機化学の標準法により得ることができる。それらの出発物質の製造を下記の代表的な変法と共に記載し、後記の実施例中に記載する。あるいは、必要な出発物質は記載したものと同様な方法により得ることができ、それらは有機化学者が容易に実施できる。
【００８２】
方法（a）式IIのキナゾリン：
【００８３】
【化７】
2009517450.tif 000009
【００８４】
（式中、R1、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式IIIのアミド：
【００８５】
【化８】
2009517450.tif 000010
【００８６】
（式中、R2、R3、R4およびR5は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L1は適切な置換可能な基、たとえばハロゲノ（たとえばクロロまたはブロモ）もしくはスルホニルオキシ基（たとえばメチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基）であるか、またはL1はヒドロキシ基である）と反応させる；または
方法（b）好都合には適切な塩基の存在下で、式IVのキナゾリン（またはその適切な塩、たとえばそのアルカリ土類金属塩もしくはアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩）：
【００８７】
【化９】
2009517450.tif 000011
【００８８】
（式中、R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L2は適切な置換可能な基、たとえば(1-3C)アルコキシ（たとえばメトキシまたはエトキシ）であるか、またはL2はヒドロキシ基であり、このヒドロキシ基は、好都合には適切な結合剤と結合して置換可能な基を生成する）を式Vのアミン：
【００８９】
【化１０】
2009517450.tif 000012
【００９０】
（式中、R4およびR5は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と結合させる；または
方法（c）R2が2-ヒドロキシエチルである式Ｉのキナゾリン誘導体については、式VIのキナゾリン：
【００９１】
【化１１】
2009517450.tif 000013
【００９２】
（式中、R1、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を前記に定めた式Vのアミンと反応させる；または
方法（d）式VIIのキナゾリン：
【００９３】
【化１２】
2009517450.tif 000014
【００９４】
（式中、R1、R2、R3、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を前記に定めた式Vのアミンと反応させる；または
方法（e）式VIIIのキナゾリン-4(3H)-オン：
【００９５】
【化１３】
2009517450.tif 000015
【００９６】
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を適切な活性化基および式IXのアミン：
【００９７】
【化１４】
2009517450.tif 000016
【００９８】
（式中、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
方法（f）式Xのキナゾリン：
【００９９】
【化１５】
2009517450.tif 000017
【０１００】
（式中、R1、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよく、L3は適切な置換可能な基、たとえばハロゲノ（たとえばフルオロ）である）を式XIの化合物：
【０１０１】
【化１６】
2009517450.tif 000018
【０１０２】
（式中、R2、R3、R4およびR5は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と反応させる；または
方法（g）式XIIのキナゾリン：
【０１０３】
【化１７】
2009517450.tif 000019
【０１０４】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5、G1、G2、G3およびG4は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を式XIIIの化合物：
Q-Z-L6
XIII
（式中、L6は適切な置換可能な基、たとえばハロゲノ（たとえばクロロまたはブロモ）もしくはスルホニルオキシ基（たとえばメチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基）であるか、またはL6はヒドロキシ基であり、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）と結合させる；
次いで必要であれば：
（i）式Ｉのキナゾリン誘導体を式Ｉの他のキナゾリン誘導体に変換する；
（ii）存在するいずれかの保護基を除去する（常法による）；
（iii）医薬的に許容できる塩を形成する。
【０１０５】
前記反応の詳細な条件は下記のとおりである：
方法（a）
L1が、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基である場合、方法（a）の反応は適切な塩基の存在下で好都合に実施される。適切な塩基は、たとえば炭酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。この反応は、場合によりヨウ化物源、たとえばヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下で、または適切なアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムの存在下で実施される。
【０１０６】
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはその付近の温度、および／または約50℃で好都合に実施される。
【０１０７】
L1がヒドロキシである場合、方法（a）の反応は適切なミツノブ（Mitsunobu）条件下で好都合に実施される。適切なミツノブ条件には、たとえば適切な第三級ホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジアルキルの存在下に、有機溶媒、たとえばTHFまたは適切にはジクロロメタン中における、温度範囲0〜60℃、ただし好都合には周囲温度での反応が含まれる。適切な第三級ホスフィンには、たとえばトリ-n-ブチルホスフィンまたは適切にはトリ-フェニルホスフィンが含まれる。適切なアゾジカルボン酸ジアルキルには、たとえばアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)または適切にはアゾジカルボン酸ジ-t-ブチル(DTAD)が含まれる。ミツノブ反応の詳細は、Tet. Letts., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656；およびProgress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164中にある。
【０１０８】
方法（b）
L2がヒドロキシである場合、方法（b）の反応は適切な結合剤の存在下で好都合に実施される。適切な結合剤は、たとえば適切なペプチド結合剤、たとえばヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム(HATU)、またはカルボジイミド、たとえば塩酸ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)である。方法（b）の反応は、場合により、適切な触媒、たとえばジメチルアミノピリジン、4-ピロリジノピリジン、2-ヒドロキシピリジンN-オキシド(HOPO)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で実施される。
【０１０９】
L2がヒドロキシである場合、方法（b）の反応は適切な塩基の存在下で好都合に実施できる。適切な塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジ-イソプロピルアミン、N-メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、または炭酸のアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
【０１１０】
方法（b）の反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度で好都合に実施される。L2がヒドロキシである場合、この反応は周囲温度もしくはその付近の温度で好都合に実施できる。L2が(C1-C3)アルコキシである場合、この反応は約60℃またはその付近で好都合に実施できる。
【０１１１】
この反応は反応体を密閉容器内で適切な加熱装置、たとえばマイクロ波ヒーターにより加熱することによっても好都合に実施できる。
【０１１２】
方法（c）
方法（c）の反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１１３】
方法（d）
方法（d）の反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１１４】
方法（e）
方法（e）では、式VIIIのキナゾリン-4(3H)-オンを適切な活性化剤と反応させ、これによりキナゾリン-4(3H)-オン環の4-位にあるオキソ基を適切な置換可能な基、たとえばハロゲノ（たとえばクロロ）で置換して、式IXのアミンとの反応のためのキナゾリン（以下、「活性化キナゾリン」と呼ぶ）を形成するのが好都合である。こうして形成された活性化キナゾリンをさらに精製せずにその場で使用するのが好都合である。
【０１１５】
式VIIIのキナゾリン-4(3H)-オンと適切な活性化剤の反応は、常法により好都合に実施される。たとえば、式VIIIのキナゾリン-4(3H)-オンを、適切なハロゲン化剤、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの混合物と反応させることができる。
【０１１６】
活性化キナゾリンと式IXのアミンの反応は、酸の存在下で、たとえば触媒量の酸の存在下で好都合に実施される。適切な酸には、たとえば塩化水素ガス（適切な不活性溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはジオキサンに溶解するのが好都合）または塩酸が含まれる。
【０１１７】
あるいは、活性化キナゾリンと式IXのアミンの反応は、適切な塩基の存在下で実施できる。適切な塩基は、たとえばN,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
あるいは、活性化キナゾリンがキナゾリン環の4-位にハロゲノ（たとえばクロロ）を含む場合、式IXのアミンとの反応は酸または塩基の不存在下で実施できる。この反応では、ハロゲノ脱離基の置換により酸（H-ハロゲノ）がその場で形成され、反応の自触媒作用が起きる。
【０１１８】
前記の反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルコール類もしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえばジクロロエタン、塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。
【０１１９】
酸の存在下または不存在下で実施する場合、前記の反応はたとえば0〜250℃の範囲、好都合には40〜80℃の範囲の温度、または溶媒を用いる場合、好ましくは溶媒の還流温度もしくはその付近の温度で好都合に実施される。塩基の存在下で実施する場合、前記の反応はたとえば-78〜30℃の範囲の温度で好都合に実施される。
【０１２０】
方法（f）
方法（f）は、適切な塩基の存在下で好都合に実施できる。適切な塩基は、アルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウムである。
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度で好都合に実施される。
【０１２１】
方法（g）
方法（g）の反応は、前記に述べた方法（a）で用いたものと同様な条件を用いて好都合に実施できる。
【０１２２】
出発物質
方法（a）の出発物質
式IIのキナゾリンは、たとえば反応スキーム１に示す常法により得ることができる：
【０１２３】
【化１８】
2009517450.tif 000020
【０１２４】
これらにおいて、L4およびL5は適切な置換可能な基であり、ただしL5はL4より不安定であり、L6は前記に定めたものであり、R1、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい。
【０１２５】
適切な置換可能な基L4は、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばフルオロ、クロロ、メチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ、特にフルオロである。適切な置換可能な基L5は、たとえばハロゲノ、またはアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニルオキシもしくはアリールスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メチルチオ、メタンスルホニル、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。好ましくは、L4およびL5は両方ともハロゲノであり、たとえばL4はフルオロ、L5はクロロである。
【０１２６】
反応スキーム１に対する注釈：
工程（i）
当業者に認識されるように、式IIaのキナゾロンから式IIbのキナゾリンへの変換は、常法により、たとえば式IIaの化合物を適切な活性化剤と反応させることにより実施できる。たとえばL4がフルオロであり、L5がハロゲノ（たとえばクロロ）である場合、5-フルオロ-キナゾリン-4(3H)-オンを適切なハロゲン化剤、たとえば塩化チオニル、塩化ホスホリル、または四塩化炭素とトリフェニルホスフィンの混合物と反応させることができる。
【０１２７】
工程（ii）および(iia)
式IIbのキナゾリンと式IXまたはIXaのアミンの反応は、前記の方法（e）で用いたものと同様な条件を用いて好都合に実施できる。式IIbの化合物をその場で、精製せずに使用できる。
【０１２８】
工程（iii)
工程（iii)の反応は、前記の方法（g）で用いたものと同様な条件を用いて好都合に実施できる。
【０１２９】
工程（iv)
式IIdのキナゾリンから式IIのキナゾリンへの変換は、適切に保護された酸素求核体と反応させ、続いて保護基を常法により除去することによって実施できる。たとえば、この変換は適切な塩基の存在下でN-アセチルエタノールアミンとの反応により好都合に実施できる。適切な塩基は、たとえば非求核性の強塩基、たとえばアルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウム）またはアルカリ金属アミド（たとえばリチウムジ-イソプロピルアミド(LDA)）である。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば10〜250℃の範囲、好ましくは100〜150℃の範囲の温度で好都合に実施される。
【０１３０】
あるいはこの変換は、適切なアルカリ金属アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド）との反応、続いて一般的な脱メチル化反応により実施できる。いずれかの適切な脱メチル化反応条件を採用できる。たとえば、この脱メチル化工程は、50〜180℃の範囲の温度での塩酸ピリジニウムとの反応、-78〜30℃の範囲の温度で三臭化ホウ素との反応、または50〜200℃の範囲の温度での適切なチオラート、たとえばナトリウムチオフェノラートとの反応により実施できる。
【０１３１】
反応スキーム１の出発物質
式IIaの化合物は市販されているか、または常法により製造できる。たとえば5-フルオロ-キナゾリン-4(3H)-オン出発物質は市販されているか、または常法により、たとえばJ. Org. Chem. 1952, 17, 164-176の記載に従って製造できる。
【０１３２】
式IXおよびIXaの化合物は市販化合物であるか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で既知の標準法により製造できる。たとえば、式IXおよびIXaの化合物は反応スキーム２に従って製造できる：
【０１３３】
【化１９】
2009517450.tif 000021
【０１３４】
これらにおいて、L6はヒドロキシ基であるか、またはL6は前記に定めた適切な置換可能な基であり、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい。
【０１３５】
反応スキーム２に対する注釈：
工程（i）
L6がヒドロキシ基である場合、工程（i）の反応は前記に述べた適切なミツノブ条件下で好都合に実施できる。
L6が適切な置換可能な基である場合、工程（i）の反応は適切な塩基の存在下で好都合に実施できる。適切な塩基は、たとえば炭酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムまたは炭酸カルシウムである。
【０１３６】
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはその付近の温度および／または約50℃で好都合に実施される。
【０１３７】
工程（ii）
当業者に認識されるように、反応スキーム２の工程（ii）は常法により実施できる。たとえば工程（ii）のニトロ基還元は標準条件下で、たとえば白金／カーボン、パラジウム／カーボン、酸化白金(IV)もしくはニッケル触媒上での接触水素化、金属、たとえば鉄、塩化チタン(III)、塩化スズ(II)もしくはインジウムによる処理、または他の適切な還元剤、たとえば亜ジチオン酸ナトリウムによる処理により実施できる。
【０１３８】
あるいは、式IXの化合物は反応スキーム３に従って好都合に製造できる：
【０１３９】
【化２０】
2009517450.tif 000022
【０１４０】
これらにおいて、L7は適切な置換可能な基、たとえばハロゲノ（たとえばフルオロ）またはスルホニルオキシ基（たとえばメチルスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基）であり、G1、G2、G3、G4、ZおよびQは前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい。
【０１４１】
反応スキーム３に対する注釈：
工程（i）
反応スキーム３において、工程（i）の反応は適切な塩基の存在下で好都合に実施できる。適切な塩基は、たとえばカリウム-t-ブトキシド、水素化ナトリウムまたはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。
【０１４２】
この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエステル、たとえば酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族溶媒、たとえばトルエン、アルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノール、または双極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で好都合に実施される。この反応は、たとえば0〜120℃の範囲の温度、好都合には周囲温度もしくはその付近の温度で好都合に実施される。
【０１４３】
工程（ii）
当業者に認識されるように、反応スキーム３の工程（ii）は常法により実施できる。たとえば工程（ii）のニトロ基還元は標準条件下で、たとえば白金／カーボン、パラジウム／カーボン、酸化白金(IV)もしくはニッケル触媒上での接触水素化、金属、たとえば鉄、塩化チタン(III)、塩化スズ(II)もしくはインジウムによる処理、または他の適切な還元剤、たとえば亜ジチオン酸ナトリウムによる処理により実施できる。
【０１４４】
式IIIのアミドは市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。
【０１４５】
方法（b）の出発物質
式IVのキナゾリンは常法により得ることができる。たとえば式IVにおいてL2が(1-3C)アルコキシ（たとえばメトキシ）であるキナゾリン化合物は、前記に定めた式IIの化合物または前記に定めた式IIdの化合物と式IVaの化合物との反応により製造できる：
【０１４６】
【化２１】
2009517450.tif 000023
【０１４７】
式中、R8は(1-3C)アルキル基であり、R2およびR3は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい。
式IIの化合物と式IVaの化合物の反応は、前記に述べた適切なミツノブ条件下で好都合に実施できる。
【０１４８】
式IIdの化合物と式IVaの化合物の反応は、前記に述べた適切な塩基の存在下で好都合に実施される。適切な塩基は、たとえばアルカリ金属アルコキシド、たとえばナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドである。
【０１４９】
式IVにおいてL2がヒドロキシ（またはその適切な塩）であるキナゾリン化合物は、式IVにおいてL2が(1-3C)アルコキシである化合物と適切なアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウムを、室温で反応させることにより製造できる。この反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、たとえばエーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、またはアルコール類、たとえばメタノールの存在下で好都合に実施される。
【０１５０】
あるいは、式IVにおいてL2がヒドロキシ（またはその適切な塩）であるキナゾリン化合物は、当業者に認識されるように、たとえばWO 03/077847の参考例27の記載に従って、式IIの化合物と適切なハロゲン化（たとえば塩素化）アルコールを適切なクロロトン（chlorotone）反応条件下で反応させることにより製造できる。
【０１５１】
式IVaおよびVの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。
【０１５２】
方法（c）の出発物質
式VIの化合物は当技術分野で周知の方法により製造できる。たとえば、式VIの化合物は前記に定めた式IIの化合物と式VIaの化合物：
【０１５３】
【化２２】
2009517450.tif 000024
【０１５４】
（式中、R3は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を、たとえば前記に述べた適切なミツノブ条件下で反応させることにより製造できる。
【０１５５】
式VおよびVIaの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。
【０１５６】
方法（d）の出発物質
式Vの化合物については前記に述べた。
式VIIの化合物は、式IVにおいてL2がヒドロキシである化合物から、前記の適切な結合剤および適切な塩基（たとえばHATUおよびジ-イソプロピルエチルアミド）を用いて、方法（b）について前記に述べた反応条件下での分子内結合反応により製造できる。
【０１５７】
方法（e）の出発物質
式VIIIの化合物は当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。たとえば、式VIIIの化合物は適切な式VIIIaのキナゾリン-4(3H)-オン化合物：
【０１５８】
【化２３】
2009517450.tif 000025
【０１５９】
（式中、L2は前記に定めた適切な置換可能な基であり、R1、R2およびR3は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を前記に定めた式Vの化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、前記に述べた方法（b）で用いたものと同様な条件を用いて実施できる。
【０１６０】
あるいは、式VIIIの化合物は、たとえば適切な式VIIIbのキナゾリン-4(3H)-オン化合物：
【０１６１】
【化２４】
2009517450.tif 000026
【０１６２】
（式中、Pgは適切な保護基（たとえばピバロイルオキシメチル基）であり、R1は前記に定めたいずれかの意味を有し、ただし必要であればいずれかの官能基が保護されていてもよい）を前記に定めた式IIIのアミド（式IIIのアミド中のL1はヒドロキシである）と反応させることにより製造できる。この反応は一般に、前記に述べた適切なミツノブ条件下で実施される。
【０１６３】
式VIIIaおよびVIIIbの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。
式IXの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて（たとえば前記の反応スキーム２の記載に従って）製造できる。
【０１６４】
方法（f）の出発物質
式Xのキナゾリンは前記に述べた方法、たとえば反応スキーム１に述べた方法を用いて製造できる。
式XIの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法を用いて製造できる。
【０１６５】
方法（g）の出発物質
式XIIのキナゾリンは前記に述べた方法、たとえば前記の方法（a）〜（f）に述べた方法を用いて製造できる。
式XIIIの化合物は市販されているか、または文献中に既知であるか、または当技術分野で周知の方法により製造できる。
【０１６６】
式Ｉのキナゾリン誘導体は、前記の方法から遊離塩基の形で得ることができるか、あるいは塩、たとえば酸付加塩の形で得ることができる。式Ｉのキナゾリン誘導体の塩形から遊離塩基を得たい場合、その塩を適切な塩基、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで処理するか、あるいはアンモニアを用いて、たとえばメタノール性アンモニア溶液、たとえばメタノール中の7Nアンモニアを用いて処理することができる。
【０１６７】
前記方法に用いる保護基は、一般にその基の保護に適切なものとして文献記載または専門の化学者に既知のいずれかの基から選択でき、常法により導入できる。保護基は、一般にその保護基の除去に適切なものとして文献記載または専門の化学者に既知のいずれかの好都合な方法により除去でき、そのような方法はその分子中の他のいずれかの基に対する妨害を最小限にして保護基の除去が行われるように選択される。
【０１６８】
保護基の具体例を便宜上、以下に示す。その際、たとえば低級アルキルにおける「低級」は、それを付与した基が好ましくは１〜4個の炭素原子をもつことを表わす。これらの例がすべてではないことは理解されるであろう。保護基を除去するための方法の具体例を以下に示した場合、それらもすべてではない。具体的に述べていない保護基および脱保護方法の使用ももちろん本発明の範囲に含まれる。
【０１６９】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは脂環式アルコールまたはエステル形成性シラノール（それらのアルコールまたはシラノールは、好ましくは１〜20個の炭素原子を含む）の残基であってもよい。カルボキシ保護基の例には下記のものが含まれる：直鎖または分枝鎖(1-12C)アルキル基（たとえばイソプロピルおよびt-ブチル）；低級アルコキシ-低級アルキル基（たとえばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ-低級アルキル基（たとえばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ-低級アルキル基（たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルおよび1-エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール-低級アルキル基（たとえばベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジル、4-ニトロベンジル、ベンゾヒドリルおよびフタリジル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；トリ(低級アルキル)シリル-低級アルキル基（たとえばトリメチルシリルエチル）；および(2-6C)アルケニル基（たとえばアリル）。カルボキシ保護基の除去に特に適切な方法には、たとえば酸、塩基、金属または酵素触媒による開裂が含まれる。
【０１７０】
ヒドロキシ保護基の例には下記のものが含まれる：低級アルキル基（たとえばt-ブチル）；低級アルケニル基（たとえばアリル）；低級アルカノイル基（たとえばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール-低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ(低級アルキル)シリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；およびアリール-低級アルキル基（たとえばベンジル）。
【０１７１】
アミノ保護基の例には下記のものが含まれる：ホルミル、アリール-低級アルキル基（たとえばベンジル、ならびに置換ベンジル、4-メトキシベンジル、2-ニトロベンジルおよび2,4-ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ-4-アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル基（たとえばt-ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（たとえばアリルオキシカルボニル）；アリール-低級アルコキシカルボニル基（たとえばベンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、2-ニトロベンジルオキシカルボニルおよび4-ニトロベンジルオキシカルボニル）；低級アルカノイルオキシカルボニル基（たとえばピバロイルオキシメチル）；トリアルキルシリル基（たとえばトリメチルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）；アルキリデン基（たとえばメチリデン）ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基。
【０１７２】
ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適切な方法には、たとえば2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については酸、塩基、金属または酵素触媒による加水分解、ベンジルなどの基については水素化、および2-ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基については光分解が含まれる。たとえばt-ブトキシカルボニル保護基は、トリフルオロ酢酸を用いる酸触媒加水分解によりアミノ基から除去できる。
【０１７３】
反応条件および試薬に関する全般的な手引きについては『Advanced Organic Chemistry』（第4版, J. March編, John Wiley & Sons発行, 1992）、保護基に関する全般的な手引きについては『Protective Groups in Organic Synthesis』（第2版, T. Greenら編, 同様にJohn Wiley & Sons発行）を参照されたい。
【０１７４】
本発明のキナゾリン誘導体における種々の環置換基のうちあるものを標準的な芳香族置換反応により導入できること、あるいは一般的な官能基修飾により前記方法の前または直後に形成できること、したがってそれらが本発明の方法観点に含まれることは認識されるであろう。そのような反応および修飾には、たとえば芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化が含まれる。そのような方法のための試薬および反応条件は化学技術分野で周知である。芳香族置換反応の具体例には、濃硝酸を用いるニトロ基の導入；たとえばハロゲン化アシルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル-クラフツ条件下でのアシル基の導入；ハロゲン化アルキルおよびルイス酸（たとえば三塩化アルミニウム）を用いるフリーデル-クラフツ条件下でのアルキル基の導入；ならびにハロゲノ基の導入が含まれる。
【０１７５】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容できる塩、たとえば酸付加塩が必要な場合、それはたとえばそのキナゾリン誘導体と適切な酸を常法により反応させることによって得ることができる。
【０１７６】
前記のように、ある本発明化合物は１以上のキラル中心を含む場合があり、したがって立体異性体として存在する可能性がある。立体異性体は常法により、たとえばクロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離できる。鏡像異性体は、たとえば分別結晶化、分割またはHPLCによるラセミ体分離により単離できる。ジアステレオ異性体は、ジアステレオ異性体の物理的特性の相異に基づく分離、たとえば分別結晶化、HPLCまたはフラッシュクロマトグラフィーにより単離できる。あるいは、キラル出発物質からラセミ化もしくはエピマー化を生じない条件下でのキラル合成、またはキラル試薬を用いる誘導体化によって特定の立体異性体を製造することができる。特定の立体異性体を単離する場合、他の立体異性体を実質的に含まない状態、たとえば他の立体異性体を20重量％未満、特に10重量％未満、さらに特に5重量％未満含有する状態で単離するのが適切である。
【０１７７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に関する前記セクションにおいて、「不活性溶媒」という表現は、目的生成物の収率に不都合な影響を及ぼす様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と反応することのない溶媒を表わす。
【０１７８】
別の様式で、場合によってはより好都合な様式で本発明のキナゾリン誘導体を得るために、前記に述べた個々の工程を異なる順序で実施できること、および／または個々の反応を全経路中の異なる段階で実施できることは、当業者に自明であろう（すなわち、化学変換を前記の特定の反応に伴うものと異なる中間体に対して実施できる）。
【０１７９】
前記方法に用いた特定の中間体は新規であり、本発明の他の観点を形成する。したがって、前記の式II、IV、VI、VII、XおよびXIIの化合物から選択される化合物、またはその塩が提供される。中間体はその中間体の塩の形であってもよい。それらの塩類は医薬的に許容できるものである必要はない。たとえば、それらの塩類が式Ｉのキナゾリン誘導体の製造に有用であれば、中間体を医薬的に許容できない塩の形で製造することが有用な場合がある。
【０１８０】
生物学的アッセイ
化合物のインビボ活性を異種移植片試験で評価する前に、化合物の阻害活性を無細胞ベースのタンパク質チロシンキナーゼアッセイおよび細胞ベースの増殖アッセイで評価した。
【０１８１】
a）タンパク質チロシンキナーゼリン酸化アッセイ
この試験は、被験化合物がEGFR、erbB2およびerbB4チロシンキナーゼ酵素によるチロシン含有ポリペプチド基質のリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０１８２】
EGFR、erbB2およびerbB4(それぞれ、寄託番号X00588、X03363およびL07868)の細胞内組換えフラグメントをバキュロウイルス/Sf21系にクローニングし、発現させた。これらの細胞から、氷冷した細胞溶解用緩衝液(20mM N-2-ヒドロキシエチルピペリジン-N'-2-エタンスルホン酸(HEPES) pH7.5、150mM NaCl、10%グリセロール、1% Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N',N',N',N'-四酢酸(EGTA))＋プロテアーゼ阻害薬で処理することにより、細胞溶解物を調製し、次いで遠心分離によって澄明にした。
【０１８３】
これらの組換えタンパク質の構成性キナーゼ活性を、それらが合成ペプチド(比率6:3:1のグルタミン酸、アラニンおよびチロシンのランダムコポリマーからなる)をリン酸化する能力により判定した。具体的には、Maxisorb(商標) 96ウェル-イムノプレートを合成ペプチドでコーティングした(リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)溶液100μl中の0.2μgペプチド、4℃で一夜インキュベート)。プレートを50mM HEPES pH 7.4により室温で洗浄して、結合していない過剰の合成ペプチドを除去した。ペプチドコーティングしたプレート内において室温で20分間のインキュベーションにより、EGFRまたはerbB2活性を評価した；室温の50mM HEPES pH 7.4、各酵素に対するKm濃度のアデノシン三リン酸(ATP)、10mM MnCl2、0.05mM Na3VO4、0.1mM DL-ジチオトレイトール(DTT)、0.05% Triton X-100中で；DMSO中の被験化合物を含有(最終濃度2.5%)。アッセイの液体成分を除去することにより反応を停止し、続いてプレートをPBS-T (0.05% Tween 20を含有するリン酸緩衝化生理食塩水)で洗浄した。
【０１８４】
固定化されたこの反応のホスホ-ペプチド生成物を免疫法により検出した。まずプレートを室温で90分間、マウスにおいて産生させた抗ホスホチロシン一次抗体(4G10、Upstate Biotechnologyから)と共にインキュベートした。徹底的な洗浄の後、プレートを西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)共役-ヒツジ抗マウス二次抗体(NXA931、Amershamから)により室温で60分間処理した。さらに洗浄した後、プレートの各ウェル内のHRP活性を、基質として22'-アジノ-ジ-[3-エチルベンゾチアゾリンスルホナート(6)]ジアンモニウム塩結晶(ABTS(商標)、Rocheから)を用いて比色法により測定した。
【０１８５】
405nmにおける吸光度をMolecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーで測定することにより、発色の定量、したがって酵素活性の定量を行った。特定化合物のキナーゼ阻害をIC50値として表示した。これは、このアッセイにおいてリン酸化を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。リン酸化の範囲を陽性(ビヒクル-プラスATP)および陰性(ビヒクル-マイナスATP)対照値から計算した。
【０１８６】
b）EGFR誘発KB細胞増殖アッセイ
このアッセイは、被験化合物がヒト腫瘍細胞系KB (アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC)から入手)の増殖を阻害する能力を測定する。
【０１８７】
10%のウシ胎仔血清、2 mMのグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有するダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)中、37℃で、7.5% CO2空気インキュベーター内において、KB細胞を培養した。細胞を保存フラスコからトリプシン／エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA)を用いて採取した。細胞密度を血球計数器により測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算した後、96ウェルプレートのウェル当たり細胞1.25×103個の密度で、2.5%の木炭ストリップ血清、1 mMのグルタミンおよび非必須アミノ酸を含有するDMEMに、37℃で、7.5% CO2において接種し、4時間沈降させた。
【０１８８】
プレートに付着させた後、細胞をEGF (最終濃度1 ng/ml)の存在下または不存在下、およびジメチルスルホキシド(DMSO) (最終0.1%)中のある濃度範囲の化合物の存在下または不存在下で処理した後、4日間インキュベートした。このインキュベーション期間の後、50μlの臭化3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウム(MTT) (原液5 mg/ml)を2時間添加することにより細胞数を測定した。次いで裏返してMTT溶液を捨て、プレートを軽く叩いて乾かし、100μlのDMSOを添加して細胞を溶解した。
【０１８９】
可溶化した細胞の吸光度を540nmでMolecular Devices ThermoMaxマイクロプレートリーダーにより読み取った。増殖の阻害をIC50値として表示した。これは、このアッセイにおいて増殖を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。増殖の範囲を陽性(ビヒクル-プラスEGF)および陰性(ビヒクル-マイナスEGF)対照値から計算した。
【０１９０】
c）クローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイ
この免疫蛍光終末点アッセイは、MCF7（乳癌）由来細胞系において被験化合物がerbB2のリン酸化を阻害する能力を測定する；この細胞系は、全長erbB2遺伝子を標準法によりMCF7細胞にトランスフェンションして全長野生型erbB2タンパク質を過剰発現する細胞系を得ることにより作製された(以下、「クローン24」細胞とする)。
【０１９１】
クローン24細胞を増殖培地(フェノールレッドを含有しないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)；10%のウシ胎仔血清、2 mMのグルタミンおよび1.2 mg/mlのG418を含有)中、7.5% CO2空気インキュベーター内において、37℃で培養した。細胞をT75保存フラスコからPBS (リン酸緩衝化生理食塩水, pH7.4, Gibco No. 10010-015)中での１回洗浄により採取し、2mlのトリプシン(1.25 mg/ml)／エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA) (0.8mg/ml)溶液を用いて採取した。細胞を増殖培地に再懸濁した。細胞密度を血球計数器により測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算した後、さらに増殖培地中に希釈し、透明底96ウェルプレート(Packard, No. 6005182)にウェル当たり細胞1×104個の密度で(100ul中)接種した。
【０１９２】
3日後、増殖培地をウェルから除去し、erbB阻害化合物を含有する、または含有しない、100μlのアッセイ培地(フェノールレッドを含有しないDMEM、2mMのグルタミン、1.2 mg/mlのG418)と交換した。プレートをインキュベーターに4時間戻しておき、次いでPBS 中の20%ホルムアルデヒド溶液20μlを各ウェルに添加し、プレートを室温に30分間放置した。この固定液をマルチチャネルピペットで除去し、100μlのPBSを各ウェルに添加し、次いでマルチチャネルピペットで除去し、次いで50μlのPBSを各ウェルに添加した。次いでプレートをシールして4℃で最高2週間保存した。
【０１９３】
免疫染色を室温で実施した。細胞を200μlのPBS / Tween 20 (１袋のPBS / Tween乾燥粉末(Sigma, No. P3563)を1 Lの2回蒸留H2Oに添加することにより調製)でプレート洗浄器により１回洗浄し、次いで100μlの0.5% Triton X-100 / PBSを各ウェルに添加して、細胞を透過性にした。10分後、プレートを200μlのPBS / Tween 20で洗浄し、次いでウェル当たり100μlの遮断液(PBS中の5% Marvel乾燥スキムミルク(Nestle))を添加し、プレートを15分間インキュベートした。遮断液をプレート洗浄器により除去した後、遮断液中に1:250希釈した30μlのウサギポリクローナル抗ホスホ-erbB2 IgG抗体(エピトープホスホ-Tyr 1248, SantaCruz, No. SC-12352-R)を各ウェルに添加し、2時間インキュベートした。次いでこの一次抗体溶液をプレート洗浄器によりウェルから除去し、続いて200μlのPBS / Tween 20で2回、プレート洗浄器により洗浄した。ウェル当たり100μlの遮断液を添加し、プレートを10分間インキュベートした。次いで遮断液中に1:750希釈した30μlのAlexa-Fluor 488ヤギ抗ウサギIgG二次抗体(Molecular Probes, No. A-11008)を各ウェルに添加した。この段階で黒色裏打ちテープでシールすることにより、以後は可能であれば常にプレートを遮光した。プレートを45分間インキュベートし、次いで二次抗体溶液をウェルから除去し、続いて200μlのPBS / Tween 20で3回、プレート洗浄器により洗浄した。次いで100μlのPBSを各プレートに添加し、10分間インキュベートし、次いでプレート洗浄器により除去した。次いで50μlのPBSを各ウェルに添加し、プレートを黒色裏打ちテープで再シールし、分析するまで4℃に保存した。免疫染色が完了して6時間以内にプレートを分析した。
【０１９４】
レーザー走査により形成された画像の特色を迅速に定量するために使用できるプレートリーダーであるAcumen Explorer Instrument (Acumen Bioscience Ltd.)を用いて、各ウェルの蛍光信号を測定した。予め設定した閾値より高い蛍光物体の個数を測定するようにこの計測器を設定し、これによりerbB2タンパク質のリン酸化状態の尺度が得られた。各化合物について得た蛍光用量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin）に輸出して、曲線あてはめ分析を行った。erbB2リン酸化の阻害をIC50値として表示した。これは、このerbB2リン酸化信号を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定された。
【０１９５】
d)  インビボBT474C異種移植アッセイ
このアッセイは、被験化合物が雌スイス無胸腺マウス(Alderley Park, nu/nu遺伝子型)において異種移植片として増殖させたBT-474腫瘍細胞系の特定の変異体の増殖を阻害する能力を測定する(Baselga, J. et al. (1998) Cancer Research, 58, 2825-2831)。
【０１９６】
BT-474腫瘍細胞系(ヒト乳癌)はBaselga博士(Laboratorio Recerca Oncologica, Paseo Vall D'Hebron 119-129, Barcelona 08035, Spain)から入手された。この細胞系をサブクローニングし、特定の集団(以下、「BT474C」と呼ぶ)を得た。
【０１９７】
雌スイス無胸腺(nu/nu遺伝子型)マウスは、Alderley Parkにおいて陰圧アイソレーター (PFI Systems Ltd.)内で繁殖および維持された。マウスを12時間-明暗サイクルのバリヤー施設に収容し、無菌飼料と水を任意に与えた。すべての操作を少なくとも8週令のマウスについて実施した。BT474C腫瘍細胞異種移植片は、新たに培養した細胞1×107個を、50% Matrigelを含有する無血清培地100μl中において各動物に皮下注射することにより、ドナーマウスの後側腹部内に樹立された。動物に安息香酸エストラジオール(Mesalin, Intravet UK 0.2 mg/ml)を補充した；各動物に100μgを細胞移植前日に皮下注射し、その後、各動物に50μgを毎週追加免疫した；あるいは21日間放出型の0.5 mgエストロゲンペレット(Innovative Research of America)を細胞移植前日に埋め込んだ。一例として、たとえば移植後14日目にマウスをランダムに10グループに分けた後、0.1ml/10g体重で１日１回投与する化合物またはビヒクル対照により処理した。腫瘍容積を週2回、両側ノギス測定により、公式(長さ×幅)×√(長さ×幅)×(π/6)を用いて評価した；式中の長さは腫瘍の最大直径であり、幅はそれに直交する直径であった。対照グループと処理グループについての腫瘍容積の平均変化を比較し、2グループ間の統計的有意性をスチューデントのt検定により評価することによって、処理開始からの増殖阻害を計算した。
【０１９８】
e)  BT474C細胞増殖アッセイ
BT474C細胞は、前記に述べたようにインビボコンピテント細胞のサブクローニング集団である。
【０１９９】
BT474Cアッセイは、MTS (3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム分子内塩−Promega G1111)終点ベースの細胞増殖アッセイであり、被験化合物が細胞の増殖を阻害する能力を4日間にわたって測定する。細胞を増殖培地(フェノールレッドを含有しないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)；10%のウシ胎仔血清、10%のM1サプリメント(AstraZeneca社内供給)、1%のオキサロ酢酸を含有)中、7.5% CO2空気インキュベーター内において、37℃で、対数増殖期まで増殖させる。細胞をT75保存フラスコからPBS (リン酸緩衝化生理食塩水, pH7.4, Gibco No. 10010-015)中での１回洗浄により採取し、2mlのトリプシン(1.25 mg/ml)／エチルアミンジアミン四酢酸(EDTA) (0.8mg/ml)溶液を用いて離脱させる。細胞をアッセイ培地(フェノールレッドを含有しないダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)；10%の木炭／デキストラン-ストリップしたウシ胎仔血清、10%のM1サプリメント、1%のオキサロ酢酸を含有)に再懸濁する。細胞密度を血球計数器により測定し、トリパンブルー溶液を用いて生存率を計算した後、さらにアッセイ培地中に希釈し、透明底96ウェルプレート(Costar 3598)にウェル当たり細胞1×104個の密度で(100ul中)接種する。0日目の対照プレートとして使用するために余分な１枚のプレートを準備する。4時間後、100% DMSO (Sigma D5879)中に用量応答の形式で系列希釈した被験化合物を含有するアッセイ培地を、プレート全体に三重試験法で添加する。0日目のプレートをMTS溶液(テトラゾリウム化合物−MTS粉末からフェナジンエトスルフェート(PES - Sigma P4544)/PBS中に調製)で処理し、2時間インキュベートした後、10% SDSの添加により反応を停止する。このプレートを490nmで分光光度計により読み取る。
【０２００】
アッセイプレートを37℃に4日間放置し、次いでMTS溶液(前記)で処理すると、これは生細胞により可溶性ホルマザン生成物に変換される。プレートを2時間インキュベートした後、10% SDS (ドデシル硫酸ナトリウム)の添加により反応を停止し、分光光度計により490nmでプレートを読み取ると、変換された色素の濃度に比例した吸光度値が得られる。
【０２０１】
各化合物について得られた吸光度用量応答データを適切なソフトウェアパッケージ（たとえばOrigin）に輸出して、曲線あてはめ分析を行う。BT474C細胞増殖の阻害をIC50値として表示する(log/linプロットを用いてGI50として計算−0日目の吸光度値を上回るデータを分析)。これは、細胞増殖を50%阻害するのに必要な化合物濃度の計算により判定される。
【０２０２】
f)  hERGコード-カリウムチャンネル阻害アッセイ
IonWorks(商標) HTのための細胞培養：
Perssonらが記載したhERG発現チャイニーズハムスター卵巣K1 (CHO)細胞(Persson, F., Carlsson, L., Duker, G., and Jacobson, I., 新規な抗不整脈化合物AZD7009を投与した後のhERG、hNav1.5およびhKvLQT1/hminKの遮断特性, J Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 329-341, 2005)を、37℃で加湿環境(5% CO2)において、L-グルタミン、10%のウシ胎仔血清(FCS)および0.6 mg/mlのハイグロマイシン(hygromycin)を含有するF-12 Ham培地(すべてSigma)中で、半周密状態にまで増殖させた。使用前にこの単層を、予熱した(37℃) 3mlずつのVersene 1:5,000 (Invitrogen)で洗浄した。この溶液を吸引した後、フラスコをインキュベーター内で37℃においてさらに2 mlのVersene 1:5,000と共に6分間インキュベートした。次いで細胞をフラスコの底から軽く叩いて脱着させ、次いでカルシウム(0.9 mM)およびマグネシウム(0.5 mM)を含有する10 mlのダルベッコ-PBS (PBS; Invitrogen)をフラスコに添加し、15 mlの遠心管内へ吸引した後、遠心分離した(50 g、4分間)。生じた上清を廃棄し、ペレットを3 mlのPBSに穏やかに再懸濁した。0.5 mlずつの細胞懸濁液を取り出してトリパンブルー排除(Cedex; Innovatis)に基づいて生存細胞数を測定し、PBSで細胞の再懸濁体積を調整して目的の最終細胞濃度にした。IonWorks(商標) HTにおける電圧オフセットを調整するために用いるCHO-Kv1.5細胞を、同様に使用するために維持および調製した。
【０２０３】
IonWorks(商標) HT電気生理学的試験：
このデバイスの原理および操作についてはSchroederらが記載している(Schroeder, K., Neagle, B., Trezise, D.J., and Woerley, J., IonWorks HT：新規なハイスループット電気生理学的測定プラットフォーム, J Biomol Screen, 8, 50-64, 2003)。要約すると、この方法は384ウェルプレート(PatchPlate(商標))に基づくものであり、2つの隔離された流体チャンバーを分離する小さな孔の上に吸引により細胞を配置させて保持することにより各ウェルにおける記録を試みる。シーリングを行った時点で、PatchPlate(商標)の下側の溶液を、アンホテリシンBを含有するものに交換する。これにより、各ウェルの孔を覆う細胞膜のパッチが透過性になり、穿孔状態の全細胞パッチクランプ記録を実際に行うことができる。
【０２０４】
IonWorks(商標) HT(Essen Instrumentsからのベータ試験機)を室温(約21℃)で下記の方法により作動させた。「緩衝液(Buffer)」位置の溜めに4 mlのPBSを装填し、「細胞(Cells)」位置の溜めに前記のCHO-hERG細胞懸濁液を装填した。被験化合物(それらの最終試験濃度の3倍)を入れた96ウェルプレート(V底、Greiner Bio-one)を「プレート1(Plate 1)」の位置に置き、PatchPlate(商標)をPatchPlate(商標)ステーションにクランプ留めした。それぞれの化合物プレートを12列に配置し；これにより10の8点濃度効果曲線を構築し；プレート上の残り2列には、ベースラインを決定するためのビヒクル(最終濃度0.33%のDMSO)、および100%阻害レベルを決定するための最大上遮断濃度のシサプリド(cisapride) (最終濃度10μM)を装入した。次いでIonWorks(商標) HTフルイディクスヘッド（fluidics-head）(F-ヘッド)によりPatchPlate(商標)の各ウェルに3.5μlのPBSを添加し、それの下側に下記の組成をもつ「内部」溶液を潅流した(mM): グルコン酸カリウム100、KCl 40、MgCl2 3.2、EGTA 3およびHEPES 5 (すべてSigma) (pH 7.25-7.30；10 M KOHを使用)。始動および脱泡の後、次いでPatchPlate(商標)の周囲でエレクトロニクスヘッド(E-ヘッド)を移動させて孔検査を行った(すなわち、電圧パルスを付与して各ウェルの孔が開いているかを判定する)。次いでF-ヘッドから前記の細胞懸濁液3.5μlをPatchPlate(商標)の各ウェルに分注し、細胞が各ウェルの孔に到達してシールするのに200秒をおいた。これに続いてPatchPlate(商標)の周囲でE-ヘッドを移動させて、各ウェルで得られるシール抵抗を測定した。次いでPatchPlate(商標)の下側の溶液を、下記の組成をもつ「アクセス」溶液に交換した(mM): KCl 140、EGTA 1、MgCl2 1およびHEPES 20 (pH 7.25-7.30；10 M KOHを使用)＋100μg/mlのアンホテリシンB (すべてSigma)。パッチ穿孔を起こさせるために9分間おいた後、E-ヘッドをPatchPlate(商標)の周囲で一度に48ウェルずつ移動させて、化合物前-hERG電流測定値を求めた。次いでF-ヘッドにより化合物プレートの各ウェルから3.5μlの溶液をPatchPlate(商標)上の4ウェルに添加した(最終DMSO濃度は各ウェルにおいて0.33%であった)。これは、化合物キャリーオーバーの影響を最小限に抑えるために化合物プレートの最小濃度ウェルから最大濃度ウェルへの移動により行われた。約3.5分間のインキュベーション後、次いでE-ヘッドをPatchPlate(商標)の384ウェルすべての周囲で移動させて、化合物後-hERG電流測定値を求めた。こうして、非累積濃度効果曲線を作成することができた；その際、十分な割合のウェルで許容基準の獲得が達成され(前記を参照)、各濃度の被験化合物の効果は1〜4個の細胞からの記録に基づいた。
【０２０５】
化合物前および化合物後-hERG電流は、下記よりなる単一電圧パルスにより誘起された：-70 mVに20秒間保持、160ミリ秒のステップで-60 mVへ(漏電推定値を求めるため)、100ミリ秒のステップで-70 mVへ戻る、１秒のステップで+40 mVへ、2秒のステップで-30 mVへ、そして最後に500ミリ秒のステップで-70mVへ。化合物前および化合物後電圧パルス間で膜電位のクランピングはなかった。電圧パルスプロトコル開始時の+10mVステップで誘起された電流の推定値に基づいて電流を漏電差引きした。電流信号を2.5kHzでサンプリングした。
【０２０６】
化合物前および化合物後-hERG電流量は、IonWorks(商標) HTソフトウェアにより、最初の-70 mVにおける保持期間中の40ミリ秒平均値(ベースライン電流)を求めてこれをテイル電流応答のピークから差し引くことによって、漏電差引きトレースから自動的に測定された。各ウェルにおいて誘起された電流の許容基準は下記のとおりであった：走査前シール抵抗>60 MΩ、走査前hERGテイル電流振幅>150 pA；走査後シール抵抗>60 MΩ。hERG電流の阻害度は、各ウェルについて走査後hERG電流をそれぞれの走査前hERG電流で割ることにより評価された。
【０２０７】
式Ｉのキナゾリン誘導体の薬理学的特性は予想どおり構造変化に伴って変動するが、一般に式Ｉのキナゾリン誘導体がもつ活性は、前記の試験(a)、(b)、(c)、(d)および(e)のうち１以上において下記の濃度または用量で立証できる：−
試験(a):−たとえば0.001〜1μMの範囲のIC50；
試験(b):−たとえば0.001〜5μMの範囲のIC50；
試験(c):−たとえば0.001〜5μMの範囲のIC50；
試験(d):−たとえば1〜200 mg/kg/日の範囲の活性；
試験(e):−たとえば0.001〜5μMの範囲のIC50。
【０２０８】
試験(d)において、本発明の被験キナゾリン誘導体について有効量で生理的に許容できない毒性はみられなかった。試験(f)は目標とhERG活性の間の安全性限界を示し、hERGチャンネルの阻害により起きる不整脈の可能性はないことを示唆する。したがって、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を後記の用量範囲で投与した場合に不都合な中毒作用は予想されない。
【０２０９】
たとえば、表Ａは代表的な本発明化合物の活性を示す。表Ａの縦列2は、EGFRチロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する試験(a)からのIC50データを示す；縦列3は、erbB2チロシンキナーゼタンパク質リン酸化の阻害に関する試験(a)からのIC50データを示す；縦列4は、前記の試験(e)におけるBT474C細胞の増殖阻害に関するIC50データを示す。
【０２１０】
【表１】
2009517450.tif 000027
【０２１１】
本発明の他の観点によれば、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
【０２１２】
本発明組成物は、下記に適切な剤形であってよい：経口用（たとえば錠剤、トローチ剤、硬および軟カプセル剤、水性もしくは油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤）、局所用（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤）、吸入による投与用（たとえば微細に分割された散剤またはエアゾル液として）、吹入れによる投与（たとえば微細に分割された散剤として）、または非経口用（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内もしくは筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性液剤として、または直腸投与のための坐剤として）。
【０２１３】
本発明組成物は、常法により、当技術分野で周知の一般的な医薬賦形剤を用いて得ることができる。したがって、経口用組成物はたとえば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２１４】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を製造するための有効成分の量は、処置されるホストおよび具体的な投与経路に応じて必然的に異なるであろう。たとえばヒトに経口投与するための配合物は、一般にたとえば0.5mg〜0.5g（より適切には0.5〜100mg、たとえば1〜30mg）の有効薬剤化合物を、適切かつ好都合な量の賦形剤と共に含有するであろう。賦形剤の量は、全組成物の約5〜約98重量％に及ぶことができる。
【０２１５】
治療または予防のための式Ｉのキナゾリン誘導体の投与量は、その状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別、ならびに投与経路に応じて、周知の医薬原理に従って当然変更されるであろう。
【０２１６】
式Ｉのキナゾリン誘導体を治療または予防のために使用する際、それは一般にたとえば0.1〜75 mg/kg体重の一日量が受容されるように投与され、必要であれば分割量で与えられるであろう。一般に、非経口経路を採用する場合は低い方の用量が投与されるであろう。たとえば静脈内投与には、たとえば0.1〜30 mg/kg体重の用量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与には、たとえば0.05〜25 mg/kg体重の用量が用いられるであろう。ただし、経口投与、特に錠剤の形での投与が好ましい。一般に、単位剤形は約0.5mg〜0.5gの本発明のキナゾリン誘導体を含有するであろう。
【０２１７】
本発明者らは、本発明のキナゾリン誘導体が抗増殖特性、たとえば抗癌特性をもつことを見いだした。これはそれらのerbB、特にEGF、さらに特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害活性から生じると考えられる。さらに、本発明による特定のキナゾリン誘導体はerbB2受容体型チロシンキナーゼに対して、他のチロシンキナーゼ酵素、たとえばEGFRチロシンキナーゼに対するより実質的に良好な効力をもつ。それらのキナゾリン誘導体は、erbB2受容体型チロシンキナーゼに対して十分な効力をもつので、erbB2受容体型チロシンキナーゼを阻害するのに十分であるが、EGFRなど他のチロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さないかまたは有意に低い活性を示す量で使用できる。それらのキナゾリン誘導体はerbB2受容体型チロシンキナーゼの選択的阻害に有用な可能性があり、たとえばerbB2誘発腫瘍の効果的処置に有用な可能性がある。
【０２１８】
したがって本発明のキナゾリン誘導体は、専らまたは一部がerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態の処置に有用であると期待され、すなわち本発明のキナゾリン誘導体は、その処置を必要とする温血動物においてerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を生じさせるために使用できる。したがって本発明のキナゾリン誘導体は、erbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害を特徴とする、悪性細胞の処置方法を提供する。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、専らまたは一部がerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害により仲介される抗増殖および／またはプロアポトーシスおよび／または抗浸潤効果を生じさせるために使用できる。特に、本発明のキナゾリン誘導体は、それらの腫瘍細胞の増殖および生存を誘発するシグナル伝達経路に関与するerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害に感受性である腫瘍の予防または治療に有用であると期待される。したがって本発明のキナゾリン誘導体は、抗腫瘍増殖効果をもたらすことにより多数の過増殖性障害の治療および／または予防に有用であると期待される。これらの障害には、たとえば乾癬、良性前立腺肥大(BPH)、アテローム性硬化症および再狭窄、特にerbB、さらに特にerbB2受容体型チロシンキナーゼ誘発腫瘍が含まれる。それらの良性または悪性腫瘍はいかなる組織に罹患するものであってもよく、これには非充実性腫瘍、たとえば白血病、多発性骨髄腫またはリンパ腫、および充実性腫瘍、たとえば胆管、骨、膀胱、脳／CNS、胸部、結腸直腸、子宮頚、子宮内膜、胃、頭頚部、肝臓、肺、筋肉、神経、食道、卵巣、膵臓、胸膜／腹膜、前立腺、腎臓、皮膚、睾丸、甲状腺、子宮および外陰の腫瘍が含まれる。
【０２１９】
本発明のこの観点によれば、医薬として使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
したがって本発明のこの観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生じさせる際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２０】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生じさせる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２１】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖効果を生じさせる際に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において、専らまたは一部がerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害により仲介される抗増殖効果を生じさせる際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２２】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、専らまたは一部がerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害により仲介される抗増殖効果を生じさせる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２３】
本発明の他の観点によれば、ヒトなどの温血動物において、専らまたは一部がerbB2受容体型チロシンキナーゼの阻害により仲介される抗増殖効果を生じさせる際に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２２４】
本発明の他の観点によれば、専らまたは一部がerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書に述べた癌）の処置に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２５】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、専らまたは一部がerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書に述べた癌）を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２６】
本発明の他の観点によれば、専らまたは一部がerbB、特にerbB2受容体型チロシンキナーゼにより仲介される疾患または病的状態（たとえば本明細書に述べた癌）の処置に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２２７】
本発明の他の観点によれば、腫瘍細胞の増殖をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbB受容体型チロシンキナーゼ、たとえばEGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防または治療に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２２８】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbB受容体型チロシンキナーゼ、たとえばEGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍を予防または治療する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２２９】
本発明の他の観点によれば、腫瘍細胞の増殖および／または生存をもたらすシグナル伝達段階に関与する１種類以上のerbB受容体型チロシンキナーゼ、たとえばEGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害に対して感受性である腫瘍の予防または治療に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２３０】
本発明の他の観点によれば、EGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼ阻害効果を生じさせる際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２３１】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、EGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を生じさせる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２３２】
本発明の他の観点によれば、EGFおよび／またはerbB2および／またはerbB4（特にerbB2）受容体型チロシンキナーゼの阻害効果を生じさせる際に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２３３】
本発明の他の観点によれば、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を生じさせる際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２３４】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を生じさせる方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２３５】
本発明の他の観点によれば、選択的erbB2キナーゼ阻害効果を生じさせる際に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
「選択的erbB2キナーゼ阻害効果」とは、式Ｉのキナゾリン誘導体が他のキナーゼに対するよりerbB2受容体型チロシンキナーゼに対してさらに有効であることを意味する。特に本発明のある化合物は、他のチロシンキナーゼ、たとえば他のerbB受容体型チロシンキナーゼ、特にEGFRチロシンキナーゼに対するより、erbB2受容体型キナーゼに対して効力が高い。たとえば、本発明による選択的erbB2キナーゼ阻害薬は、適切なアッセイ法における相対IC50値から判定して（たとえば、特定の被験化合物について、前記に従ってクローン24ホスホ-erbB2細胞アッセイからのIC50値（細胞におけるerbB2チロシンキナーゼ阻害活性の尺度）をKB細胞アッセイからのIC50値（細胞におけるEGFRチロシンキナーゼ阻害活性の尺度）と比較することによる）、EGFRチロシンキナーゼに対するよりerbB2受容体型キナーゼに対して少なくとも5倍、好ましくは少なくとも10倍、効力が高い。
【０２３６】
本発明の他の観点によれば、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胸膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌を処置する際に用いる医薬の製造における、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２３７】
本発明のこの観点の他の特色によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胸膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌を処置する方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
【０２３８】
本発明の他の観点によれば、癌、たとえば白血病、多発性骨髄腫、リンパ腫、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脳／CNS癌、胸部癌、結腸直腸癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、胃癌、頭頚部癌、肝癌、肺癌、筋癌、神経癌、食道癌、卵巣癌、膵臓癌、胸膜／腹膜癌、前立腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宮癌および外陰癌から選択される癌を処置する際に使用するための式Ｉのキナゾリン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２３９】
前記のように、特定の疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、特に処置されるホスト、投与経路、および処置される疾患の重症度に応じて必然的に異なるであろう。
本発明のキナゾリン誘導体はプロドラッグの形で投与できる。これは、ヒトなどの温血動物において分解されて本発明のキナゾリン誘導体を放出する化合物を意味する。プロドラッグは、本発明のキナゾリン誘導体の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用できる。プロドラッグは、それに特性修飾基が結合できる適切な基または置換基を本発明のキナゾリン誘導体が含む場合に形成できる。プロドラッグの例には、式Ｉのキナゾリン誘導体中のヒドロキシ基において形成できるインビボ開裂性エステル誘導体、および式Ｉのキナゾリン誘導体中のアミノ基において形成できるインビボ開裂性アミド誘導体が含まれる。
【０２４０】
したがって本発明には、有機合成により得られる場合、およびヒトまたは動物の体内でそのプロドラッグの開裂により得られる場合の、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体が含まれる。したがって本発明には、有機合成手段で製造された式Ｉのキナゾリン誘導体、およびヒトまたは動物の体内で前駆化合物の代謝により生成するキナゾリン誘導体が含まれる。すなわち、式Ｉのキナゾリン誘導体は合成により製造されたキナゾリン誘導体または代謝により生成したキナゾリン誘導体であってよい。
【０２４１】
式Ｉのキナゾリン誘導体の医薬的に許容できる適切なプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなく、かつ不都合な毒性がなく、ヒトまたは動物の身体に投与するのに適切であるという妥当な医学的判断に基づくものである。
【０２４２】
多様な形態のプロドラッグが、たとえば下記の文献に記載されている：−
a)  Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, K. Widder, et al.編(Academic Press, 1985);
b)  Design of Pro-drugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985);
c)  A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard編, Chapter 5 「Design and Application of Pro-drugs」, H. Bundgaard編, p. 113-191 (1991);
d)  H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);および
e)  H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)。
【０２４３】
前記に述べた抗増殖処置を唯一の療法として適用してもよく、あるいは本発明のキナゾリン誘導体のほかに、一般的な外科処置または放射線療法または化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬のうち１種類以上を含めることができる：−
(i)癌医療に用いる他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ：たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン(cis-platin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ナイトロジェンマスタード(nitrogen mustard)、メルファラン(melphalan)、クロラムブシル(chlorambucil)、ブスルファン(busulphan)、テモゾラミド(temozolamide)およびニトロソ尿素類）；代謝拮抗薬（たとえばゲムシタビン(gemcitabine)、および葉酸拮抗薬、たとえばフルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシル、ならびにテガフル(tegafur)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、メトトレキセート(methotrexate)、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン(adriamycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ダウノルビシン(daunomycin)、エピルビシン(epirubicin)、イダルビシン(idarubicin)、マイトマイシン-C(mitomycin-C)、ダクチノマイシン(dactinomycin)およびミトラマイシン(mithramycin)）；細胞分裂抑制薬（たとえばビンカアルカロイド、たとえばビンクリスチン(vincristine)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンデシン(vindesine)およびビノレルビン(vinorelbine)、ならびにタキソイド類、たとえばタキソール(taxol)およびタキソテール(taxotere)、ならびにポロキナーゼ阻害薬）；およびトポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド(etoposide)およびテニポシド(teniposide)、アムサクリン(amsacrine)、トポテカン(topotecan)およびカムプトテシン(camptothecin)）；
(ii)細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン(tamoxifen)、フルベストラント(fulvestrant)、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)およびヨードキシフェン(iodoxyfene)）、抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド(bicalutamide)、フルタミド(flutamide)、ニルタミド(nilutamide)および酢酸シプロテロン(cyproterone acetate)）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（たとえばゴセレリン(goserelin)、ロイプロレリン(leuprorelin)およびブセレリン(buserelin)）、プロゲストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate)）、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール(anastrozole)、レトロゾール(letrozole)、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン(exemestane)）、および5α-レダクターゼ阻害薬、たとえばフィナステリド(finasteride)；
(iii)抗浸潤薬（たとえばc-Srcキナーゼファミリーの阻害薬、たとえば4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530; 国際特許出願WO 01/94341)およびN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ(dasatinib)、BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)、およびメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット(marimastat)、ウロキナーゼプラスミゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬、またはヘパラナーゼに対する抗体）；
(iv)増殖因子機能の阻害薬：たとえば、それらの阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（たとえば抗erbB2抗体トラスツズマブ(trastuzumab) [Herceptin(商標)]および抗erbB1抗体セツキシマブ(cetuximab) [Erbitux, C225]）；そのような阻害薬にはチロシンキナーゼ阻害薬も含まれる：たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ(gefitinib)、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ(erlotinib)、OSI-774)、および6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)、erbB2チロシンキナーゼの阻害薬、たとえばラパチニブ(lapatinib)、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害薬、たとえばイマチニブ(imatinib)、セリン／チロシンキナーゼの阻害薬(たとえばRas/Rafシグナル伝達阻害薬、たとえばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、たとえばソラフェニブ(sorafenib) (BAY 43-9006))、MEKおよび／またはAKTキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、c-kit阻害薬、ablキナーゼ阻害薬、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害薬；オーロラキナーゼ阻害薬(たとえばAZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528およびAX39459)、およびサイクリン依存性キナーゼ阻害薬、たとえばCDK2および／またはCDK4阻害薬；
(v)血管形成抑制薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの[たとえば抗-血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(bevacizumab) (Avastin(商標)、およびVEGF受容体型チロシンキナーゼの阻害薬、たとえば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474; WO 01/32651の例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171; WO 00/47212の例240)、バタラニブ(vatalanib) (PTK787; WO 98/35985)およびSU11248 (スニチニブ(sunitinib); WO 01/60814)、国際特許出願WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示される化合物、ならびに他の機序で作用する化合物(たとえばリノミド(linomide)、インテグリンαvβ3機能の阻害薬およびアンギオスタチン(angiostatin))]；
(vi)血管傷害薬、たとえばコンブレタスタチン(Combretastatin) A4、ならびに国際特許出願WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物；
(vii)アンチセンス療法、たとえば前記に挙げた標的に向けたもの、たとえばISIS 2503、抗-rasアンチセンス；
(viii)下記を含む遺伝子療法：たとえば異常な遺伝子、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2を交換する方法、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を増強する方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
(ix)下記を含む免疫療法：たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を増強するエクスビボ法およびインビボ法：たとえばサイトカイン、たとえばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０２４４】
このような併用療法は、その処置の個々の化合物を同時、逐次または個別に投与することにより達成できる。そのような組合わせ製剤は、前記用量範囲の本発明のキナゾリン誘導体および承認された用量範囲の他の有効医薬を使用する。
【０２４５】
本発明のこの観点によれば、前記に定めた式Ｉのキナゾリン誘導体および癌の併用処置のための前記に定めた追加の抗腫瘍薬を含む医薬製品が提供される。
式Ｉのキナゾリン誘導体は主に温血動物（ヒトを含む）に使用する療法薬として有用であるが、それらはerbB受容体型チロシンタンパク質キナーゼの作用を阻害する必要があるいかなる場合にも有用である。したがって、それらは新規な生物学的試験法の開発および新規な薬理作用薬の探索に用いる薬理学的標準品として有用である。
【０２４６】
本発明を限定ではない下記の実施例により説明する。実施例中、別途記載しない限り、下記のとおりである：
(i)温度を摂氏（℃）で示す；操作は室温または周囲温度、すなわち18〜25℃の温度で実施された；
(ii)有機溶液を無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリウムで乾燥させた；溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下に(600〜4000パスカル; 4.5〜30mmHg)最高60℃の浴温で実施された；
(iii)クロマトグラフィーはシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーを意味する；薄層クロマトグラフィー(TLC)はシリカゲルプレート上で実施された；
(iv)一般に、反応経過をTLCおよび／または分析用LC-MSにより追跡し、反応時間は説明のために示したにすぎない；
(v)最終生成物は満足すべきプロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルおよび質量スペクトルデータを示した；
(vi)収率は説明のために示したものにすぎず、必ずしも綿密なプロセス開発により得ることができるものではない；より多量の物質が必要な場合は製造を繰り返した；
(vii)NMRデータを示した場合、それらは主診断プロトンのデルタ値の形であり、別途指示しない限り400 MHzで溶媒としてペルジュウテリオジメチルスルホキシド(DMSO-d6)を用いて測定した、内標準としてのテトラメチルシラン(TMS)に対する百万分率(ppm)で示される；下記の略号を用いた： s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; q, 四重線; m, 多重線; b, 幅広い；
(viii)化学記号はそれらの通常の意味をもつ；SI単位および記号を用いる；
(ix)溶媒比を容量：容量(v/v)で示す；ならびに
(x)質量分析は、電子エネルギー70電子ボルトにより化学イオン化(CI)モードで直接照射プローブを用いて実施された；イオン化と指示した場合、それは電子衝撃(EI)、高速原子衝突(FAB)またはエレクトロスプレー(ESP)により行われた；m/z値を示す；一般に親質量を指示するイオンのみを報告する；別途記載しない限り、引用した質量イオンはプロトン化した質量イオンを表わす(MH)+である；M+という表示は電子の喪失により生成した質量イオンを表わす；M-H+という表示はプロトンの喪失により生成した質量イオンを表わす；
(xi)別途記載しない限り、不斉置換した炭素および／または硫黄原子を含む化合物を分割しなかった；
(xii)合成が前記例に記載したものと同様であると記載した場合、使用量はその前記例で用いたものと同等のミリモル比である；
(xiii)すべてのマイクロ波反応をCEM Discover(商標)マイクロ波合成装置内で実施した；
(xiv)調製用高速液体クロマトグラフィー(HPLC)はGilson計測器により下記の条件で実施された：
カラム：21 mm x 10 cm Hichrom RPB
溶媒A：水 + 0.1%トリフルオロ酢酸
溶媒B：アセトニトリル + 0.1%トリフルオロ酢酸
流速：18 ml/分
実施時間：15分間；10分間の5-95% B勾配を含む
波長：254 nm、バンド幅10 nm
注入量：2.0〜4.0 ml。
【０２４７】
xv)分析用HPLCは、LC/MS Waters 2790 / ZMD Micromassシステムにより下記の条件で実施された（保持時間(tR)測定のため）：
Waters Symmetryカラム：C18, 3.5mM, 4.6×50 mm
検出：UV 254 nMおよびMS
溶離：流速2.5 ml/分、95%水および5%メタノール（5%のギ酸を含有）から40%水、55%アセトニトリルおよび5%メタノール（5%のギ酸を含有）まで3分間かけた直線勾配、次いで95%アセトニトリルおよび5%メタノール（5%のギ酸を含有）まで１分間かけた直線勾配；
(xvi)下記の略号を用いた：
HATU  ヘキサフルオロリン酸O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム；
DEAD  アゾジカルボン酸ジエチル；
DTAD  アゾジカルボン酸ジ-t-ブチル；
EDCI  塩酸1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド；
THF  テトラヒドロフラン；
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド；
DMA  N,N-ジメチルアセトアミド；
DCM  ジクロロメタン；
DMSO  ジメチルスルホキシド；
IPA  イソプロピルアルコール；
エーテル  ジエチルエーテル；
TFA  トリフルオロ酢酸。
【０２４８】
実施例１〜５
実施例１〜５の化合物を下記の一般法に従って製造した：
DTAD (161 mg, 0.7 mmol)を、2-クロロ-4-({5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-イル}アミノ)フェノール (120 mg, 0.28 mmol)、適切なアルコール(0.42 mmol)およびポリスチレンポリマー支持させたトリフェニルホスフィン(450 mg, 3 mmol/g, 1.35 mmol)の、DCM (5 ml)中における撹拌混合物に添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。樹脂を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物を調製用HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18, 5ミクロン, 直径19 mm, 長さ100 mm)に直接注入し、水とアセトニトリルの混合物（炭酸アンモニウム2 g/lを含有）(勾配)で溶離した。溶媒を蒸発させ、エーテル中で摩砕処理して、表題化合物を白色固体として得た。
【０２４９】
出発物質として用いた2-クロロ-4-({5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-イル}アミノ)フェノールは下記に従って製造された：
水素化ナトリウム(11.08 g, 油中の60%分散液, 277 mmol)を少量ずつ、4-((R)-2-ヒドロキシプロピオニル)モルホリン (16.54 g, 104 mmol, Tasaka A., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1035の記載に従って製造)および2-クロロ-4-[(5-フルオロキナゾリン-4-イル)アミノ]フェノール(20 g, 69.2 mmol, WO 2005026152, 例 21出発物質, p.128の記載に従って製造)の、DMA (150 ml)中における氷冷溶液に添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで80℃に加熱し、この温度で3時間撹拌した。冷却後、酢酸(16.6 ml)を徐々に添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物を水(2回，800 ml)中で摩砕処理して、ベージュ色固体を得た。この固体を水およびエーテルで洗浄し、P2O5上で真空乾燥させた。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の3%メタノール)により精製して、2-クロロ-4-({5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-イル}アミノ)フェノールを淡色固体として得た(14 g, 47%); NMRスペクトル 1.55 (d, 3H), 3.8-3.4 (m, 8H), 5.84 (q, 1H), 6.99 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); 質量スペクトルMH+ 429。
【０２５０】
実施例１
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン
使用アルコール：テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノール
収量：102 mg, 69%; NMRスペクトル1.55-1.30 (m, 4H), 1.55 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.75-3.55 (m, 8H), 3.91 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 5.85 (q, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); 質量スペクトル M-H- 525。
【０２５１】
実施例２
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-2-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン
使用アルコール：テトラヒドロ-2-イルメタノール
収量：94 mg, 66%; NMRスペクトル1.56 (d, 3H), 2.05-1.75 (m, 4H), 3.48 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 8H), 3.82 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 5.86 (q, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); 質量スペクトルM-H- 511。
【０２５２】
実施例３
N-{3-クロロ-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン
使用アルコール：3-(メチルチオ)プロパン-1-オール
収量：124 mg, 85%; NMRスペクトル1.56 (d, 3H), 2.02 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.66 (t, 2H), 3.80-3.40 (m, 8H), 4.15 (t, 2H), 5.86 (q, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 質量スペクトル M-H-515。
【０２５３】
実施例４
N-[3-クロロ-4-(ペンタ-4-イン-1-イルオキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン
使用アルコール：ペンタ-4-イン-1-オール
収量：79 mg, 57%; NMRスペクトル1.56 (d, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.83 (t, 1H), 3.80-3.40 (m, 8H), 4.14 (t, 2H), 5.86 (q, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.92 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 質量スペクトル M-H-493。
【０２５４】
実施例５
N-[3-クロロ-4-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)フェニル]-5-[(1R)-1-メチル-2-モルホリン-4-イル-2-オキソエトキシ]キナゾリン-4-アミン
使用アルコール：テトラヒドロ-3-イルメタノール
収量：89 mg, 62%; NMRスペクトル1.56 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 2.68 (m, 1H), 3.85-3.40 (m, 12H), 3.99 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.86 (q, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.07 (s, 1H); 質量スペクトルM-H- 511。
【０２５５】
実施例６
(2R)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-[(4-{[3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミド
酢酸2-(メチル{(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)エチル(90 mg, 0.27 mmol)、トリフェニルホスフィン(212 mg, 0.81 mmol)および四塩化炭素(0.78 ml, 8.1 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(2 ml)中における混合物を、45℃で2時間撹拌した。3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリン(66 mg, 0.3 mmol)を添加した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で蒸発させた。アセトニトリル(4 ml)を添加した。混合物を75℃で１時間撹拌した。冷却後、7Nメタノール性アンモニア溶液を添加した。混合物を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の0-5%メタノール)により精製して、酢酸2-(メチル{(2R)-2-[(4-{[3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)エチルを白色固体として得た。この化合物をピロリジン(0.56 ml)に溶解し、混合物を45℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、残留物を調製用HPLC-MSシステムのHPLCカラム(C18, 5ミクロン, 直径19 mm, 長さ100 mm)に注入した；水とアセトニトリルの混合物（炭酸アンモニウム2 g/lを含有）(勾配)を使用。溶媒を蒸発させた後、混合物をエーテル／ペンタン中で摩砕処理し、生成した固体を採集し、表題化合物を白色固体として得た(65 mg, 49%); NMRスペクトル (2種類の回転異性体) 1.6-1.3 (m, 7H), 1.70 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 3.17および2.92 (s, 3H), 3.8-3.3 (m, 6H), 4.0-3.87 (m, 3H), 5.00および4.73 (m, 1H), 5.87および5.80 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.32-7.2 (m, 2H), 7.76-7.66 (m, 3H), 8.45 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 495。
【０２５６】
出発物質として用いた酢酸2-(メチル{(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)エチルは下記に従って製造された：
水素化ナトリウム(10 g, 油中の60%分散液, 244 mmol)を少量ずつ、(R)-ラクタミド(8.14 g, 91.5 mmol)および5-フルオロキナゾリン-4(3H)-オン(10 g, 61 mmol)の、DMA (100 ml)中における溶液に、室温で添加した。混合物を80℃に3時間加熱した。冷却後、さらに水素化ナトリウム(2 g, 油中の60%分散液, 61 mmol)を添加し、混合物を80℃に3時間加熱した。冷却後、酢酸(18.3 ml)を徐々に添加した。溶媒を蒸発させた後、残留物をエーテルで摩砕処理すると固体が得られた。この固体の一部(10 g)をメタノール(200 ml)に懸濁させ、濃硫酸(14 ml)を添加した。混合物を6時間、撹拌還流した。冷却後、無機物を濾去した。濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の3%メタノール)により精製して、(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパン酸メチルを得た(6.8 g); NMRスペクトル 1.56 (d, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 6.84 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.98 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 249。
【０２５７】
(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパン酸メチル(6.8 g, 27.4 mmol)および2-(メチルアミノ)エタノール(11 ml, 137 mmol)の、メタノール( 20 ml)中における溶液を、6時間、加熱還流した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の5%メタノール)により精製した。エーテル中で摩砕処理し、アセトニトリル中で再結晶して、(2R)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミドを白色固体として得た(5 g, 63%); 質量スペクトル MH+ 292。
【０２５８】
(2R)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミド(4.9 g, 16.8 mmol)、無水酢酸(15.8 ml, 168 mmol)およびピリジン(5 ml)の懸濁液を、100℃に45分間加熱した。冷却後、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をメタノール(4 ml)および水(4 ml)の混合物に装入した。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の3%メタノール)により精製して、酢酸2-(メチル{(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)エチルを白色固体として得た(4.8 g, 86%); NMRスペクトル (2種類の回転異性体) 1.50 (m, 3H), 1.91 (s, 3H), 3.11および2.84 (s, 3H), 3.52および3.74-3.67 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 5.21 (m, 1H), 6.83および6.70 (d, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.69 (s, 1H); 質量スペクトル MH+334。
【０２５９】
出発物質として用いた3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリンは下記に従って製造された：
カリウムt-ブトキシド(19.4 ml, 19.4 mmol, THF中の1M溶液)を、テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメタノール(2.25 g, 19.4 mmol)の、THF (20 ml)中における溶液に添加した。混合物を室温で40分間撹拌した。得られた混合物を、4-フルオロ-3-メチルニトロベンゼン(3 g, 19.3 mmol)の、THF (20 ml)中における溶液に、室温で滴加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物を飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル中の5-20%酢酸エチル)により精製して、2-[(2-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピランを油として得た(3.6 g, 74%); NMRスペクトル 1.6-1.3 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 8.10 (m, 2H)。
【０２６０】
2-[(2-メチル-4-ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン(3.6 g, 14.3 mmol)および酸化白金(0.25 g)の、エタノール(100 ml)中における混合物を、室温で大気圧下に１時間、水素化した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: 石油エーテル中の1-50%酢酸エチル)により精製して、3-メチル-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリンを油として得た(2.4 g, 76%); NMRスペクトル 1.6-1.3 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.60 (d, 1H)。
【０２６１】
実施例７
(2R)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルプロパンアミド
酢酸2-(メチル{(2R)-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパノイル}アミノ)エチル(90 mg, 0.27 mmol)と3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリン(72 mg, 0.3 mmol)を実施例６に記載した方法に従って反応させて、表題化合物を白金固体として得た(64 mg, 46 %); NMRスペクトル (2種類の回転異性体) 1.6-1.3 (m, 7H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 3.17および2.94 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 3H), 3.8-3.55 (m, 3H), 4.10-3.90 (m, 3H), 4.98および4.74 (m, 1H), 5.90および5.80 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.31および8.29 (d, 1H), 8.53 (m, 1H) 11.06 (m, 1H); 質量スペクトル MH+ 515。
【０２６２】
3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリンは3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼンおよびテトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルから、実施例６、出発物質の方法に従って製造された：
2-[(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン(油, 3.7 g, 80%); NMRスペクトル 1.6-1.3 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.31 (d, 1H)；
3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリン(油, 1.5 g, 46%); 質量スペクトル: MH+ 242。
【０２６３】
実施例８
(2S)-2-[(4-{[3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)フェニル]アミノ}キナゾリン-5-イル)オキシ]-N,N-ジメチルプロパンアミド
(2S)-N,N-ジメチル-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミド(350 mg, 1.34 mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05 g, 4.0 mmol)および四塩化炭素(3.86 ml, 40 mmol)の、1,2-ジクロロエタン(6 ml)中における混合物を、45℃で2時間撹拌した。3-クロロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルメトキシ)アニリン(179 mg, 0.8 mmol)を添加し、溶媒を真空下で蒸発させた。アセトニトリル(12 ml)を添加した。混合物を75℃で2時間撹拌した。冷却後、7Nメタノール性アンモニア(7 ml)を添加した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の0-4%メタノール)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(430 mg, 66%); NMRスペクトル 1.6-1.3 (m, 4H), 1.56 (d, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.83 (q, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 11.08 (s, 1H); 質量スペクトル485。
【０２６４】
出発物質として用いた(2S)-N,N-ジメチル-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミドは下記に従って製造された：
水素化ナトリウム(1.24 g, 油中60%, 31 mmol)を少量ずつ、5-メトキシキナゾリン-4(3H)-オン(5 g, 28.4 mmol, WO 96/09294, p 28および29の記載に従って製造)の、無水DMF (50 ml)中における溶液に、温度を25℃に維持しながら添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。ピバル酸クロロメチル(4.45 ml, 31 mmol)を室温で3時間添加した。さらに水素化ナトリウム(0.12 g, 3 mmol)およびピバル酸クロロメチル(0.67 ml, 4.5 mmol)を添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を高真空下で蒸発させた後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤:酢酸エチル-石油エーテル6:4 - 8:2)により精製して、ピバル酸(5-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチルを白色固体として得た(7.4 g, 90%); HPLC保持時間: 2.69分; 質量スペクトル: MH+ 291。
【０２６５】
臭化マグネシウム(7 g, 38 mmol)を、ピバル酸(5-メトキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチル(7.4 g, 25.5 mmol)の、ピリジン(25 ml)中における溶液に添加した。混合物を120℃で１時間撹拌した。冷却後、溶媒を高真空下で蒸発させた。希酢酸(15 ml, 100 mlの水中)を添加した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、高真空下にP2O5の存在下で乾燥させて、ピバル酸(5-ヒドロキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチルを白色固体として得た(6.33 g, 90%); NMRスペクトル (CDCl3) 1.23 (s, 9H), 5.93 (s, 2H), 6.99 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.21 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 277。
【０２６６】
DTAD (13.34 g, 58 mmol)を少量ずつ、ピバル酸(5-ヒドロキシ-4-オキソキナゾリン-3(4H)-イル)メチル(8 g, 29 mmol)、トリフェニルホスフィン(15.2 g, 58 mmol)および(R)-N,N-ジメチルラクタミド(5.1 g, 43.5 mmol; Larcheveque M., Synthesis 1986, 1, 60の記載に従って製造)の、DCM (160 ml)中における氷冷溶液に添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物を6Nメタノール性アンモニア(100 ml)で希釈した。混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた後、残留物をエーテル中で摩砕処理した。生成した固体を濾過し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー(溶離剤: DCM中の1-10%メタノール)により精製して、(2S)-N,N-ジメチル-2-[(4-オキソ-3,4-ジヒドロキナゾリン-5-イル)オキシ]プロパンアミドを白色固体として得た(5 g, 66%); NMRスペクトル 1.49 (d, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 5.21 (q, 1H), 6.74 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.96 (s, 1H); 質量スペクトル MH+ 262。
【国際調査報告】
2009517450.tif 000043
2009517450.tif 000044
2009517450.tif 000045