(57)【要約】  ２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの他の塩形態を製造する効率的な合成。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンをＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させる段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンをエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させて、エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させる段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の製造方法。
【請求項３】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンをエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させて、エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させてエチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造方法。
【請求項４】
（１）エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させる段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の製造方法。
【請求項５】
（１）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させる段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の製造方法。
【請求項６】
（１）エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造方法。
【請求項７】
エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の製造方法。
【請求項８】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンをＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させてＣ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを強酸と反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩を形成する段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩の製造方法。
【請求項９】
前記Ｃ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートがエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記強酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３から選択される請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンをＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを反応させて、Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを強塩基次いで強酸と反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩を形成する段階と
を含む２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩の製造方法。
【請求項１２】
前記Ｃ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートがエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記強塩基がＮａＯＨ、ＬｉＯＨおよびＫＯＨから選択され、前記強酸がＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４およびＨＮＯ３から選択される請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（従来技術）
２００４年４月９日出願の国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８５１（２００４年１０月２８日にＷＯ２００４／０９２１６６として公開）および２００４年４月９日出願のＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２８０（２００４年１０月２９日にＷＯ２００４／０９２１６８として公開）ならびに米国特許出願１０／８３８，８３５（２００５年１０月１１日に米国特許６，９５３，７９０として許諾）は、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）受容体機能のインヒビター、モジュレーターまたはプロモーターで治療できる人類または他の種の疾患または状態の治療に有用な化合物を開示している。このような疾患または状態は、引用した出願に記載されたもの、より特定的には偏頭痛および群発頭痛を含む。
【０００２】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１：
【０００３】
【化１】
2009533438.tif 000002
は強力なＣＧＲＰモジュレーターである。化合物１の実験製造は国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１０８５１およびＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１１２８０ならびに米国特許出願１０／８３８，８３５に記載されている。
【０００４】
化合物１の合成に使用されるいくつかの中間体の実験製造も上記に引用の出願に記載されている。このような中間体は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２：
【０００５】
【化２】
2009533438.tif 000003
および、中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３：
【０００６】
【化３】
2009533438.tif 000004
とその塩、例えば２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩：
【０００７】
【化４】
2009533438.tif 000005
を含む。
【０００８】
中間体２および３の合成を含む化合物１の従来の合成技術は製造の見地から比較的低効率で高価であったり、および／または、以後の合成および／または開発に最適とはいえない塩および／または溶媒和物形態を生じたりする。
【０００９】
中間体２に関しては、従来の合成技術が多数の単離段階を含む極めて多数の段階を必要とし、このため合成プロセス全体が遅くなりかつ高くつくことが知見されている。従って、化合物２の合成経路が効率的かつ経済的であるような化合物１の改良合成経路がいまだ要望されている。
【００１０】
中間体３を製造する従来技術も同様に高価で低効率である。このような公知経路は、先ず２，３−ジアミノピリジン（“ＤＡＰ”）を還元アシル化し、次いでＣＤＩ媒介環状尿素を形成し、最後に酸性Ｂｏｃ基脱保護／塩形成を行う。この“ＤＡＰ”経路の特徴は、高価な出発材料および試薬を使用すること、ならびに、第一段階が低収率であること、その結果として総経費が法外な額になることである。従って、中間体３の合成経路が効率的かつ経済的であるような化合物１の改良合成経路がいまだ要望されている。
【００１１】
最後に、カルボニルソースとして４−ニトロフェニルクロロホーメートを使用する化合物１の従来の製造技術は最適収率に到達できない。このような従来技術ではさらに、化合物１の中性形態を好ましい塩形態に変換する前に単離する必要がある。その上、遊離した塩基形態および塩形態を含めた化合物１の従来の実験製造形態は安定性および体内利用効率に関して理想的とはいえない特性を有していた。従って、大規模生産、配合、保存および配給が可能な化合物１および医薬的に許容されるその塩の改良合成経路が依然として要望されている。
【発明の開示】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２、特にその塩酸塩形態および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３、特にその二塩酸塩形態を、カルボニルソースである１，１’−カルボニルジイミダゾールと結合させることによって、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１を製造する効率的な合成に関する。本発明はさらに、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウムエタノラート形態を含むカリウム塩形態の効率的な製造を提案する。
【００１３】
本発明はさらに、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２、特にその塩酸塩形態、および、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３、特にその二塩酸塩形態を製造するための効率的な合成を提案する。
【００１４】
本発明はさらに、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウム塩エタノラートおよびカリウム塩水和物を含むカリウム塩の優れた特性に存在する。
（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１、および、そのカリウム塩エタノラート：
【００１５】
【化５】
2009533438.tif 000006
の製造方法を提供する。
【００１６】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１、および、そのカリウム塩エタノラートの合成をスキーム１に示す：
【００１７】
【化６】
2009533438.tif 000007
【００１８】
スキーム１Ａは、カルボニルソースとして１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して中間体２および３から化合物１の中性形態を合成する効率的な方法を示す。スキーム１Ｂは、化合物１の中性形態を出発材料として化合物１のカリウム塩形態を合成する効率的な方法を示す。スキーム１Ｃは、化合物１の中性形態を単離することなくカルボニルソースとして１，１’−カルボニルジイミダゾールを使用して中間体２および３から直接的に化合物１のカリウム塩形態が得られる効率的な合成を示す。
【００１９】
従って本発明の１つの実施態様では、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩と２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩とを１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で反応させる段階を含む、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１の製造方法が提供される。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、
（１）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩と２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩とを１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で反応させる段階と、
（２）Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１を単離する段階と、
（３）該Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびエタノールと反応させる段階と、
を含むＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウム塩エタノラート形態の製造方法が提供される。
【００２１】
本発明のまた別の実施態様では、
（１）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩と２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩とを１，１’−カルボニルジイミダゾールの存在下で反応させる段階と、
（２）Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびエタノールと反応させる段階と、
を含む、化合物１の中性形態の単離を必要としないＮ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド，１のカリウム塩エタノラート形態の製造方法が提供される。
【００２２】
反応スキームおよび本文中の実施例に記載したように、Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドのカリウム塩エタノラート形態は無水条件下で得られる。記載の反応が水の存在下で行われるときは、反応生成物が純エタノラート、純水和物または混合エタノラート／水和物のいずれになるかは含水量次第である。空気中に水分が存在するので、単離したカリウム塩エタノラートまたは混合エタノラート／水和物は時間の経過に伴って水和物に変換される。
【００２３】
本発明の別の目的は、中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２：
【００２４】
【化７】
2009533438.tif 000008
およびその塩、特にその塩酸塩：
【００２５】
【化８】
2009533438.tif 000009
の製造方法を提供することである。
【００２６】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２およびその塩酸塩の合成をスキーム２に示す：
【００２７】
【化９】
2009533438.tif 000010
【００２８】
スキーム２は、廉価で入手容易なジフルオロベンゼンからのクロロアセトフェノンの直接形成、パラジウム触媒を使用するＺ−アリルアルコールの選択的形成、アミン立体中心を固定するための結晶化駆動非対称変換の使用、次いでベンジリック立体中心およびトランス幾何を固定するためのシス選択的水素化およびエピマー化を示す。
【００２９】
従って、本発明の１つの実施態様は、
（１）（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム塩をシス選択的触媒の存在下で水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩を形成する段階と、
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩をＲ３Ｎ［式中のＲはおのおの独立にＣ１−４アルキルである］およびヒドロキシルニトロベンズアルデヒドと反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２を形成する段階と、
を含む中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２の製造方法を提供する。
【００３０】
本発明の追加の実施態様は、
（１）（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム塩をシス選択的触媒の存在下で水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩を形成する段階と、
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウム塩をＲ３Ｎ［式中のＲはおのおの独立にＣ１−４アルキルである］およびヒドロキシルニトロベンズアルデヒドと反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンを形成する段階と、
（３）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンをＨＣｌと反応させる段階と、
を含む中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩の製造方法を提供する。
【００３１】
本発明の別の実施態様は、
（１）（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を不均一パラジウム触媒の存在下で水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を形成する段階と、
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩をＥｔ３Ｎおよび２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドと反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２を形成する段階と、
を含む中間体（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン，２の製造方法を提供する。
【００３２】
本発明のさらに別の実施態様は、
（１）（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を不均一パラジウム触媒の存在下で水素化して、（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩を形成する段階と、
（２）（３Ｓ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−アンモニウムジトルオイル酒石酸塩をＥｔ３Ｎおよび２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒドと反応させて、（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンを形成する段階と、
（３）（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オンをＨＣｌと反応させる段階と、
を含む（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン塩酸塩の製造方法を提供する。
【００３３】
本発明のまた別の目的によれば、中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３：
【００３４】
【化１０】
2009533438.tif 000011
および、二塩酸塩を含むその塩、ならびに、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸などのような代替酸との反応から誘導される塩の製造方法が提供される。２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン，３および２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩の合成をスキーム３に示す：
【００３５】
【化１１】
2009533438.tif 000012
【００３６】
スキーム３では、３−アミノ−２−クロロピリジン（“ＡＣＰ”）を第一段階で還元アルキル化する。３−アミノ−２−クロロピリジンとエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートとをＩＰＡＣ、トリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（“ＳＴＡＢ”）の存在下で反応させて、アミンエチル４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する。第二段階で、アミンとクロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）とを典型的にはＨ２ＯおよびＴＨＦの存在下で反応させて尿素を形成する。第三段階で、尿素をパラジウム触媒の存在下で環化する。典型的には尿素をＮａＨＣＯ３、ｉ−ＰｒＯＨ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）の存在下で反応させて環状尿素を得る。
【００３７】
その後のエチルカーバメート脱保護段階では、カーバメートを濃塩酸で処理し次いでｉ−ＰｒＯＨから沈殿させることによってビス−ＨＣｌ塩３を直接的に得ることができる。あるいは、環状尿素をＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、水の存在下ＨＣｌと反応させてピリジン複素環ビス−ＨＣｌ塩３としてもよい。この代替手順では、最終段階にＬｉＯＨおよびＫＯＨを含む他の塩基または塩基の組合せを使用してもよく、また、ＨＣｌをＨＢｒ、ＨＩ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＮＯ３および他の酸を含む酸で代替することによって他の許容される塩形態を製造してもよい。
【００３８】
上記および以後の実施例に記載したように、このＡＣＰ経路は４つの合成段階を含み、主要な処理は、還元アルキル化、クロロスルホニルイソシアナートを使用する第一級尿素の形成、第一級尿素のＰｄ触媒環化およびエチルカーバメートの加水分解である。ＡＣＰ経路の出発材料／試薬はＤＡＰ経路に必要なものよりもかなり廉価であり、また全部の工程が高い効率を与える。
【００３９】
従って１つの目的によれば、本発明は、中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３を製造するための、
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンとＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートとをトリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を形成する段階と、
を含む方法を提供する。
【００４０】
別の目的によれば本発明は、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩である中間体を製造するための、
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンとＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートとをトリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを強酸と反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩を形成する段階と、
を含む方法を提供する。
【００４１】
本発明のまた別の目的によれば、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩を製造するための、
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンとＣ１−４アルキル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートとをトリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）Ｃ１−４アルキル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）Ｃ１−４アルキル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で反応させて、Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）Ｃ１−４アルキル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを強塩基次いで強酸と反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの酸塩を形成する段階と、
を含む方法が提供される。
【００４２】
本発明の追加の実施態様は、中間体２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩，３を製造するための、
（１）３−アミノ−２−クロロピリジンとエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートとをトリフルオロ酢酸およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で反応させて、エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（２）エチル４［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをクロロスルホニルイソシアナートと反応させて、エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（３）エチル４［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレートをＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンの存在下で反応させて、エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを形成する段階と、
（４）エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートをＨＣｌと反応させて、２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン二塩酸塩を形成する段階と、
を含む方法を提供する。
【００４３】
本発明は、本願に記載した特定実施態様に限定されない。実際には、特定の溶媒および反応条件の使用、特定の試薬形態 (中間体２および３の中性形態、ＨＣｌ塩形態以外の塩形態を含む)の使用、特定の分離または単離技術の使用または不使用を限定的に含む、上記に明記しない追加の特徴やその他の特徴を含む。例えば上記に挙げたトリフルオロ酢酸、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム、ＮａＨＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタンを選択肢とする反応条件およびその他の要素は当業者によって容易に代替できよう。
【００４４】
いくつかの略号、頭字語および他の簡略用語を本文中に使用した。これらの用語は当業者に公知であるが、これらの用語を以下の表にまとめる。
【００４５】
【表１】
2009533438.tif 000013
【実施例１】
【００４６】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【００４７】
【化１２】
2009533438.tif 000014
【００４８】
オーバーヘッド撹拌器、熱電対および窒素導入口を備えた１２Ｌ容の４つ口フラスコにカプロラクタムＨＣｌ塩２−ＭＴＢＥ溶媒和物を充填した（ＨＣｌ塩に換算して４１２ｇ；ＭＴＢＥ溶媒和物は典型的にはＨＣｌ塩の７８−７９ｗｔ％）。次に室温でＴＨＦ（４．１Ｌ；１０ｍＬ／ｇ）、次いでトリエチルアミン（１９４ｍｌ；１．２当量）を添加した。スラリーを室温で熟成した。オーバーヘッド撹拌器、熱電対および窒素導入口を備えた別の２２Ｌ容の４つ口フラスコにＣＤＩ（２３３ｇ；１．２５当量）およびＴＨＦ（２，３Ｌ；ＣＤＩに対して１０ｍｌ／ｇ）を添加した。溶液を室温で熟成した。カプロラクタムスラリー溶液をＣＤＩ溶液に室温で１から１．５時間を要して添加し、次に室温で１時間熟成後、反応混合物をアッセイにかけてカプロラクタムアシルイミダゾール中間体への変換を検定した（＞９８．５ＬＣＡＰ変換）。次に、ピペリジン複素環３（４１８ｇ；１．２５当量）、Ｅｔ３Ｎ（４１９ｍＬ；２．６当量）を順次に添加した。スラリーを６０℃に加熱し、この温度で一夜維持した。ＨＰＬＣアッセイは、９７．４ＬＣＡＰ変換を示した。次に水（１９０ｍＬ；ＴＨＦに対して〜３ｖｏｌ％）を添加し、反応混合物を６０℃でさらに２．５時間熟成後、ＬＣアッセイは９９．８ＬＣＡＰ変換を示した。次に反応混合物を１５℃に冷却し、次いでＭＴＢＥ（３．１Ｌ；７．５ｍｌ／ｇ）で反応停止させ、１０％（ｗ／ｗ）クエン酸水溶液（４×２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）で洗浄した。次に有機層をアッセイにかけてイミダゾールおよびピペリジンアシルイミダゾール不純物を検定した（＜０．２ＬＣＡＰ）。次に有機層を５％（ｗ／ｗ）炭酸水素ナトリウム水溶液（２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）、水（２Ｌ；５ｍｌ／ｇ）で順次洗浄し、次いでインラインフィルターで濾過すると、６２０ｇアッセイ量の所望生成物が得られた（９５．３％アッセイ収率、９８ＬＣＡＰ純度）。
【実施例２】
【００４９】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
【００５０】
【化１３】
2009533438.tif 000015
【００５１】
カプロラクタム２（８．２３ｋｇ≡５．６０ｋｇカプロラクタムＨＣｌ塩（６８ｗｔ％アッセイ量基準））をＴＨＦ（６６．４Ｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｋｇ）と共に不活性容器Ａに充填した。容器ＢにＣＤＩ（３．１６３ｋｇ）およびＴＨＦ（３０Ｌ）を充填した。容器Ａの中味を１．５時間を要して容器Ｂに移し、容器Ｂの混合物を１時間熟成した。この時点のＨＰＬＣ分析は、カプロラクタムアシルイミダゾールの形成が完了したことを示した。容器Ｂにピペリジン複素環３（５．０ｋｇ）、次いでトリエチルアミン（４．１２ｋｇ）を充填した。バッチを６０℃に加熱し、一夜熟成した。このときのＨＰＬＣ分析は結合が完了したことを示した（＜０．２ＬＣＡＰのカプロラクタム−ＣＤＩアダクト残留）。ＭＴＢＥ（４９Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）を添加し、相分離させた。有機相を１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）で再度洗浄し、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液（２×２８Ｌ）で洗浄した。この時点で最終水相のｐＨは９であった。有機相をＤＩ水（２７Ｌ）で洗浄し、ＭＴＢＥ溶液をアッセイにかけて化合物１を検定すると、中性化合物１のアッセイ収量・収率は８．４９ｋｇ、９６．０％に等しかった。ＨＰＬＣアッセイはまた、１．０ＬＣＡＰのＮ−アシルイミダゾールアダクトがいまだ残留することを示した。従って、ＭＴＢＥ溶液を１０％クエン酸水溶液（２×２９Ｌ）、５％のＮａＨＣＯ３水溶液（２×２８Ｌ）および水（２７Ｌ）で再度洗浄した。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣアッセイを再度行った。アッセイ収率  中性４５４＝８．２７ｋｇ、９３．５％、９８．９ＬＣＡＰ、＜０．１ＬＣＡＰ  Ｎ−アシルイミダゾールアダクト。
【実施例３】
【００５２】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドカリウム塩エタノラート
【００５３】
【化１４】
2009533438.tif 000016
【００５４】
化合物１（８．２７ｋｇ）のＭＴＢＥ溶液を０．１μｍのカートリッジフィルターを通して不活性容器に充填し、部分真空を使用して３０Ｌに濃縮し、Ｔ＜４０℃に維持した。エタノール（１１６Ｌ）を充填し、溶液を真空下、＜４０℃で再度３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を添加し、溶液の残留ＴＨＦ／ＭＴＢＥ含量を分析した（検出されず）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２０ｋｇ）を固体として容器に充填し、混合物を４５℃に加温して固体を完全に溶解した。次にバッチを＜４０℃で最終容量５８Ｌに濃縮した（中性４５４基準で７ｍｌ／ｇ）。得られたスラリーを室温で一夜放冷した後で濾過した。フィルターケーキを冷エタノール（２５Ｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で固体を乾燥した。コミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）を使用して固体を粉砕した。収量・収率＝７．９７ｋｇ、８４％。
【実施例４】
【００５５】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドカリウム塩エタノラート
【００５６】
【化１５】
2009533438.tif 000017
【００５７】
２５０ｍＬ容の３つ口丸底フラスコに、窒素導入口と熱電対をつけたクレイゼンアダプターおよび機械的撹拌器を取り付けた。化合物１（１２．４９ｇ）と真性エタノール（１６５ｍＬ）とを容器に充填した。懸濁液を６０℃の油浴で加温し、懸濁液を撹拌した。内部温度が３８℃に到達したときに固体が完全に溶解し均質溶液が得られた。油浴の温度が５０℃に低下し、内部温度が４４℃に上昇した。次にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．７２ｇの９５％純度材料）を充填した（４６℃まで若干の発熱が観察された）。次に、得られた溶液に真性化合物１カリウム塩エタノラート（２０ｍｇ）を播種した。油浴の温度を４０℃に下げ、バッチを約１時間熟成した。油浴加熱を停止し、懸濁液を約１時間で２５℃に冷却した。次にバッチを氷浴で＜５℃に冷却し、約２時間熟成した。バッチを適度な多孔度の焼結漏斗で濾過し、真空および窒素テント下で、一定重量が得られるまでまたはＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）による残留ＥｔＯＨ存在量が化合物１に対して約８０ｍｏｌ％になるまでケーキを乾燥した。化合物１カリウム塩（１１．１５）が緊密に結合したエタノール溶媒和物として収率７８％（９９．４ＬＣＡＰ、９９．６％ｅｅ）で得られた。
【実施例５】
【００５８】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドカリウム塩エタノラート
【００５９】
【化１６】
2009533438.tif 000018
【００６０】
カプロラクタムＨＣｌ塩２（３０ｇ≡２０．４ｇカプロラクタムＨＣｌ塩（６８ｗｔ％アッセイ量基準））をＴＨＦ（２４０ｍｌ）およびトリエチルアミン（６．９１ｇ）と共に不活性化フラスコＡに充填した。フラスコＢにＣＤＩ（１１．５３ｇ）およびＴＨＦ（１１０ｍｌ）を充填した。容器Ａの中味を５０分間で容器Ｂに移し、容器Ｂの混合物を１時間熟成した。この時点のＨＰＬＣ分析はカプロラクタムアシルイミダゾールの形成が完了したことを示した。容器Ｂにピペリジン複素環３（１８．２ｇ）、次いでトリエチルアミン（１５．０ｇ）を充填した。バッチを６０℃に加熱して一夜熟成した。このときのＨＰＬＣ分析は結合が完了したことを示した（＜０．２ＬＣＡＰのカプロラクタム−ＣＤＩアダクト残留）。ＭＴＢＥ（１８０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（１０５ｍｌ）を添加し、相分離させた。有機相を１０％クエン酸水溶液（１０５ｍＬ）、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液（２×１００ｍＬ）で再度洗浄した。この時点で最終水相のｐＨは９であった。有機相をＤＩ水（１００ｍＬ）で洗浄した（良好な相分離を得るために５ｍｌの飽和ブライン水溶液を加えた）。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣアッセイは、中性化合物１のアッセイ収量・収率が３１．９５ｇ、９９．１％、９８．８ＬＣＡＰであることを示した。部分真空を使用しＴ＜４０℃に維持して中性化合物１のＭＴＢＥ溶液（３１．９５ｇ）を低容量に濃縮した。エタノール（２４０ｍｌ）を充填し、溶液を再度、部分真空下、＜４０℃で低容量に濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を添加して溶液量を４２０ｍｌとし、溶液をアッセイにかけて中性化合物１を検定した。結果：３０．３ｇ、５３．５ｍｍｏｌ。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３ｇ）を添加し、混合物を４５℃に加温して固体を完全に溶解した。次に溶液を＜４０℃で最終容量２１０ｍｌ（中性４５４基準で７ｍｌ／ｇ）に濃縮した。得られたスラリーを室温で２時間冷却し、濾過によって固体を収集した。フィルターケーキを冷エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で固体を乾燥した。収量・収率＝３０．２ｇ、８７％。
【実施例６】
【００６１】
Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−３−イル］−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドカリウム塩エタノラート
【００６２】
【化１７】
2009533438.tif 000019
【００６３】
カプロラクタムＨＣｌ塩２（８．２３ｋｇ≡５．６０ｋｇカプロラクタムＨＣｌ塩（６８ｗｔ％アッセイ量基準））をＴＨＦ（６６．４Ｌ）およびトリエチルアミン（１．９０ｋｇ）と共に不活性容器Ａに充填した。容器ＢにＣＤＩ（３．１６３ｋｇ）およびＴＨＦ（３０Ｌ）を充填した。容器Ａの中味を１．５時間で容器Ｂに移し、容器Ｂの混合物を１時間熟成した。この時点のＨＰＬＣ分析はカプロラクタムアシルイミダゾールの形成が完了したことを示した。容器Ｂにピペリジン複素環３（５．０ｋｇ）、次いでトリエチルアミン（４．１２ｋｇ）を充填した。バッチを６０℃に加熱して一夜熟成した。このときのＨＰＬＣ分析は結合が完了したことを示した（＜０．２ＬＣＡＰのカプロラクタム−ＣＤＩアダクト残留）。ＭＴＢＥ（４９Ｌ）および１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）を添加し、相分離させた。有機相を１０％クエン酸水溶液（２９Ｌ）、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液（２×２８Ｌ）で再度洗浄した。この時点で最終水相のｐＨは９であった。有機相をＤＩ水（２７Ｌ）で洗浄した。ＨＰＬＣプロフィルは、１．０ＬＣＡＰのカプロラクタムＮ−アシルイミダゾール不純物がまだ残留することを示した。ＭＴＢＥ溶液を１０％クエン酸水溶液（２×２９Ｌ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２８Ｌ）および水（２７Ｌ）で再度洗浄した。ＭＴＢＥ溶液のＨＰＬＣアッセイは、中性化合物１のアッセイ収量・収率が８．２７ｋｇ、９３．５％、９８．９ＬＣＡＰ、＜０．１ＬＣＡＰカプロラクタム−Ｎ−アシルイミダゾールアダクトであることを示した。中性化合物１のＭＴＢＥ溶液（８．２７ｋｇ）を０．１μｍのカートリッジフィルターを通して容器に充填し、部分真空を使用しＴ＜４０℃に維持して３０Ｌに濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を充填し、部分真空下、＜４０℃で溶液を３０Ｌに再度濃縮した。エタノール（１１６Ｌ）を添加し溶液の残留ＴＨＦ／ＭＴＢＥを分析した（検出されず）。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２０ｋｇ）を固体として容器に充填し、混合物を４５℃に加温して固体を完全に溶解した。次にバッチを＜４０℃で最終容量５８Ｌ（中性４５４基準で７ｍｌ／ｇ）に濃縮した。得られたスラリーを室温で一夜放冷した後で濾過した。フィルターケーキを冷エタノール（２５Ｌ）で洗浄し、真空下、４０℃で固体を乾燥した。収量・収率＝７．９７ｋｇ、８４％。
【実施例７】
【００６４】
（３Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）アゼパン−２−オン
段階１：２−クロロ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）エタノン
【００６５】
【化１８】
2009533438.tif 000020
【００６６】
５Ｌ容の４つ口丸底フラスコに１，２−ジフルオロベンゼン（１３０．０ｇ）および無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）を充填した。この溶液を窒素下で撹拌しながら＜−６０℃に冷却した。これにｎ−ヘキシルリチウム（４５５ｍＬ、２．５Ｍ／ヘキサン）を滴下すると（〜１５分間で添加）Ｔ＜−６０℃になる。溶液は速やかに撹拌可能なスラリーとなり、これを１時間低温熟成した。これに、塩化亜鉛（２，３Ｌ、０．５Ｍ／ＴＨＦ）を添加すると、Ｔ＜−６０℃になり、スラリーは速やかに均質溶液になった。これを０℃に加温し、次いで塩化銅（Ｉ）（１１．３ｇ）およびクロロアセチルクロリド（１４２ｇ）を添加するとＴ＜５℃になる。２０分後に反応混合物をアッセイにかけ、ＨＰＬＣによって反応完了を判定した。１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）で反応停止させ、次いで２相系を分液漏斗に移し、ＩＰＡｃ（２Ｌ）で希釈した。水相を分離し、有機相を１ＮのＨＣｌ（２Ｌ）、次いで１ＮのＮＨ４ＯＨ（２×２Ｌ）、最後に水（２Ｌ）で洗浄した。有機相を濃縮すると油が得られた。アッセイ収率＝７８％。次にこの油をヘプタン（８００ｍＬ−溶液に全量は混和しない）で希釈し、−３０℃に冷却しながら撹拌する。冷却中に油が結晶質固体になる。スラリーを−３０℃で１時間熟成し、濾過し、冷ヘプタンで洗浄する。所望生成物が収率７１％で単離された（１５４ｇ）。
【００６７】
段階２：２−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−ビニルオキシラン
【００６８】
【化１９】
2009533438.tif 000021
【００６９】
無水トルエン（４００ｍＬ）中のクロロアセトフェノン（４０ｇ）の溶液を窒素下で撹拌しながらＴ＜−６０℃に冷却した。これにビニルマグネシウムブロミド（４２０ｍＬ、ＴＨＦ中に０．８Ｍ）を滴下するとＴ＜−２５℃になる。添加の完了後、反応混合物を０℃に加温し、アッセイにかけて反応完了を判定する。１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）で反応停止させ、分液漏斗に移し、水層を分離する。有機相を１ＮのＨＣｌ（２５０ｍＬ）、次いで飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）で再度洗浄する。有機相を濃縮して油にし、そのまま次段階に移行する。
【００７０】
【化２０】
2009533438.tif 000022
【００７１】
トルエン（４００ｍＬ）中の第三級アルコール（２１０ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮのＮａＯＨ（４００ｍＬ）を添加し、２相系を室温で４時間撹拌する。有機層をアッセイにかけＨＰＬＣによって反応完了を判定する。反応の終了後、水層を分離し、有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄する。有機相を真空中で濃縮／共沸乾燥し、次段階で使用する。双方の段階の典型的アッセイ収率は８９％である。
【００７２】
段階３：Ｎ−［（３Ｚ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，１−ジプロピオニルペント−３−エン−１−イル］アセトアミド
【００７３】
【化２１】
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【００７４】
真空／Ｎ２導入口、温度プローブ、添加漏斗および隔壁を備えた１Ｌ容の３つ口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，２ｍｏｌ％）、ＤＰＰＥ（８３５ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ、２．４ｍｏｌ％）、Ｎ−アセトジエチルマロネート（４３．８ｇ，２０１ｍｏｌ，１．１５当量）、ＮａＯＥｔ（１．２０ｇ，１７．５ｍｍｏｌ，１０ｍｏｌ％）を添加し、Ｎ２で掃気した。添加漏斗に、１００ｍＬのトルエン（ＫＦ＜３００ｐｐｍ）中の基質ビニルエポキシド（３３．６ｇ，１７４．８ｍｍｏｌ）を充填した。反応フラスコに５００ｍＬのトルエン（＜３００ｐｐｍ）を添加し、得られた混合物をＮ２で掃気し、室温（２０から２５℃）で１０分間撹拌した。ビニルエポキシド溶液を５分間で添加し、得られた混合物を室温（２０から２５℃）で一夜撹拌した（６から１０時間）。トルエン（１４０ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１４０ｍＬ）をフラスコに添加し、２相混合物を分液漏斗に移した。有機層を分離し、１４０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、１４０ｍＬのブラインおよび１４０ｍＬの水で洗浄した。最終有機層をＤａｒｃｏ−Ｇ６０（２から５グラム）で処理し、１０分間撹拌し、濾過した。得られた溶液を濃縮し（Ｔ＝２０から２５℃）、約３００ｍＬの容量にした。溶液を４０から４５℃に加熱し、６００ｍＬのＮ−ヘプタンを２０分間で添加した。スラリーを４０から４５℃で３０分間撹拌し、室温で一夜放冷する。溶液を濾過し、固体を２×１２０ｍＬの８：１のｎ−ヘプタン：トルエンで洗浄した。固体を真空およびＮ２掃引で乾燥した（収率７０％）。
【００７５】
段階４：Ｎ−｛（３Ｚ）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，１−ジプロピオニル−５−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ペント−３−エン−１−イル｝アセトアミド
【００７６】
【化２２】
2009533438.tif 000024
【００７７】
４００ｍＬのトルエン中の段階３の化合物（５０．０ｇ，１２５．２ｍｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１６．５ｇ，１６２．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２５ｍＬのトルエンで洗浄し、次いで１２０ｍＬのトルエン中のＭｓＣｌ（１６．５ｇ，１６２．７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで温度が３℃を超えないように２５ｍｌのトルエンで洗浄した。３０分間の熟成後、スラリーを２５０ｍＬのＨ２Ｏで処理し、次いで室温に加温した。水層を排出し（黒い屑状の層が観察される）、有機相を１×２００ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび１×１５０ｍＬの１５％のＮａＣｌ溶液で洗浄した。溶液を〜１５０ｍＬに濃縮し、３００ｍＬのトルエンで洗浄した。３７５ｍＬのＤＭＡＣ（ＫＦ〜４００）を添加すると、次段階でそのまま使用できる溶液が得られた。
【００７８】
オレンジ色の溶液にＣＦ３ＣＨ２ＮＨ２を添加し（３７．２ｇ，３７６ｍｍｏｌ，ここで温度が数度上昇）、次いでＬｉＢｒ（２．１７ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２８から３０℃で１３時間熟成した。反応混合物を２５０ｍＬのＩＰＡＣおよび１５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。水層を除去した。有機層を１５０ｍＬの１ＮのＮａＯＨおよび１５０ｍＬの１５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。ＩＰＡＣ層をアッセイにかけると収率９２％を示す。溶液を容量１５０ｍＬに濃縮し、３７５ｍＬのＤＭＡＣを添加した。
【００７９】
段階５：Ｎ−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］アセトアミド
【００８０】
【化２３】
2009533438.tif 000025
【００８１】
６（５５ｇ，１１４．４９ｍｍｏｌアッセイ量，４７５ｍＬ容量）のＤＭＡＣ溶液に、ＬｉＣｌ（１４．５ｇ，３４３．５ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ（６．１ｇ，３４３．５ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１３から１１５℃で１２から１４時間熟成した（１１２℃で１時間経過後に白色沈殿物が形成される）。室温に冷却後、５ｇのＤａｒｃｏを添加し、溶液をＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃで濾過した。フィルターケーキを２８５ｍＬのＩＰＡＣで洗浄した。有機層を半分に分け、５から１０℃に冷却した。半量のおのおのを１１８．５ｍＬのＨ２Ｏによって〜１５から２０℃の温度を維持しながら処理した。水相を１６５ｍＬのＩＰＡＣで逆抽出し、有機層を２２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ、２×２２０ｍＬの１５％ＮａＣｌブライン溶液および２２０ｍＬの水で洗浄した。溶媒をトルエン（４５０ｍＬ容量，４５ｇアッセイ量）に切り換えた。
【００８２】
トルエン溶液（４５ｇ，１１０ｍｍｏｌのデカルボキシレート生成物）をトリフルオロ酢酸（１４３ｍｍｏｌ，１．３当量）で処理し、トルエン溶液から黄色油を分離した。窒素下、反応混合物を８５から９０℃で一夜１２から１５時間熟成した。溶液を室温に冷却し、次いで出発材料を基準として３Ｌ／ｋｇに濃縮し、ＩＰＡＣ（３３８ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＮのＮａＯＨ（２２５ｍＬ）で洗浄した。この結果、エマルションが得られたので、バッチに１０ｗｔ％のセライトを充填し、濾過し、ケーキを１８０ｍＬのＩＰＡＣで洗浄した。この時点で水相を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ（２２５ｍＬ）、２２５ｍＬの１％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、５ｇのＤａｒｃｏを添加した。溶液をＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃで濾過し、溶液を４Ｌ／ｋｇ（生成物のアッセイ量基準で）に濃縮し、ＫＦ＜１００になるまでＩＰＡＣで洗浄した。全部で４倍容のヘプタンを添加し、スラリーを０℃に冷却した。濾過し、０℃の７：１のヘプタン：ＩＰＡＣ（１５０ｍＬ）で洗浄すると生成物が黄白色固体として得られた。
【００８３】
段階６：（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウム３−カルボキシ−２，３−ビス［（４−メチルベンゾイル）オキシ］プロパノエート（ジトルオイル酒石酸塩）
【００８４】
【化２４】
2009533438.tif 000026
【００８５】
段階５の化合物（３６ｇ，９９．４ｍｍｏｌ）の２８８ｍＬのジオキサン溶液を６当量の３ＮのＨＣｌに添加した。溶液を８５℃で１２時間加熱した。冷却後、溶液に２３０ｍＬのＭＴＢＥを添加し、１０ＮのＮａＯＨ次いで１ＮのＮａＯＨでｐＨを８から１０に調整した。相分離後、水相を２３０ｍＬのＭＴＢＥで抽出し、集めた有機層を３９０ｍＬの１５％ＮａＣｌで洗浄し、生成物をアッセイにかけた（２５．４ｇ，７９．３ｍｍｏｌ，８０％アッセイ収率）。溶液を〜１０Ｌ／ｋｇのアミンに濃縮し、次に溶媒をＩＰＡ（全量〜７６２ｍＬ）に交換した。溶液のＫＦを４０００ｐｐｍに調整し、次いで２−ヒドロキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（７．９ｍｍｏｌ）、次いで、（−）−Ｏ，Ｏ’−ジトルオイル−Ｌ−酒石酸（１５８．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られたスラリーを６５℃で１３０時間熟成した。次にスラリーを濾過し、固体をＩＰＡで洗浄した。
【００８６】
段階７：（３Ｓ）−６−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−アンモニウムクロリド
【００８７】
【化２５】
2009533438.tif 000027
【００８８】
段階６の化合物（１０ｇ，１４．１５ｍｍｏｌ）ジトルオイル酒石酸塩をｉ−ＰｒＯＨ（９３ｍＬ）中でスラリー化した。この混合物に１ＮのＨＣｌ（１５．５７ｍＬ，１．１０当量）を添加すると混合物が均質になった。窒素掃気後、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ４（１．２０ｇ，４ｍｏｌ％）を添加し、８０ｐｓｉの水素下で、２０時間またはＨＰＬＣが完全消耗を示すまで水素化した。溶液をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）と共にＳｏｌｋａ  Ｆｌｏｃで濾過して触媒を除去した。濾液を２ｍＬ／ｇに濃縮し、次にＭＴＢＥ（１００ｍＬ）、次いで１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）で希釈した。相分離後、水相を７０ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。有機溶液（７０ｍＬ）をブラインで洗浄し（ＨＰＬＣアッセイでシス形の収率を検定）、＜５％ＭＴＢＥおよびＫＦ〜１５００ｐｐｍになるまで溶媒を全量４５ｍＬのＭｅＯＨに交換し、次いでＥｔ３Ｎ（３．９５ｍＬ，シス形に対して２当量）および２−ヒドロキシ５−ニトロベンズアルデヒド（２３７ｍｇ，シス形に対して１０ｍｏｌ％）で処理した。溶液を室温で２０時間撹拌すると、標題化合物が〜２０：１のトランス形：シス形比で得られた。溶液をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで１ＮのＮａＯＨ（８０ｍＬ）を添加した。相分離後、水相を７０ｍＬのＭＴＢＥで逆抽出した。次に、集めた有機相を７０ｍＬのブラインで２５容量％まで濃縮し、濾過した。有機溶液をさらに濃縮し、次いで容量３０ｍＬになるまでＭＴＢＥを添加した。次にこの溶液に１５ｍＬのＭｅＯＨ（ＫＦ〜１５００ｐｐｍ）を添加した。溶液を５０℃に加熱後、標題化合物の１％シードを添加し、次いでＩＰＡ中の５ＮのＨＣｌ（５．６ｍＬ，シス形アッセイ量に対して２．２当量）を２時間で添加した。次にこれを５０℃で１時間熟成し、次いで室温で３時間冷却した。室温で一夜熟成後、スラリーを濾過し、３：１のＭＴＢＥ：ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。次にケーキを真空下、室温で２０時間乾燥すると、標題化合物がＨＣｌ塩・ＭＴＢＥ溶媒和物として収率８５％（５．３７ｇ，９９％ｅｅ）で得られた。
【実施例８】
【００８９】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階１：エチル４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９０】
【化２６】
2009533438.tif 000028
【００９１】
機械的撹拌器および温度プローブを備えた１Ｌ容の３つ口丸底フラスコに、３−アミノ−２−クロロピリジン（３７．９ｇ，０．２９４ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）およびエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（５５．５ｇ，０．３２４ｍｏｌ，１１０ｍｏｌ％）、次いでＩＰＡＣ（５００ｍＬ）を充填した。５分間の撹拌後に混合物が均質になった（１６℃）。トリフルオロ酢酸（４４ｍＬ，０．５９０ｍｏｌ，２００ｍｏｌ％）を３０秒で混合物に充填すると温度が２５℃に上昇した（冷却不使用）。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５．０ｇ，０．３５４ｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）を固体として５分間で添加するとさらに５６℃まで温度上昇が観察された。１０分間の撹拌後、混合物が透明で均質になった。ＬＣ分析は、３−アミノ−２−クロロピリジンの消耗（＜０．５Ａ％）およびアルキル化生成物の形成を示した。１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液を混合物に５０℃で１０分を要して添加した。混合物のｐＨが８から９になると相分離させた。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した水相は５８０ｍＬであった。１００μＬのサンプルを１００ｍＬのＭｅＯＨに希釈すると、ＬＣ分析は０．２３ｇ，０．３％の生成物が存在することを示した。ブラインを上記同様にアッセイにかけると、無視できる量の生成物を含有していた。一定容量条件下に大気圧で、ＫＦ滴定による含水量が＜５００ｐｐｍになるまでＩＰＡと共に共沸乾燥した。溶液を容量１７０ｍＬまで濃縮し、次いでＴＨＦ（３５ｐｐｍ  Ｈ２Ｏ，２３０ｍＬ）を添加した。この溶液を次段階に直接使用した。ＬＣ分析は８４ｇ、１０１％ＡＹの所望の還元アルキル化生成物を示し、ＫＦ滴定は含水量＜５００ｐｐｍを示した。
【００９２】
段階１（代替方法）：エチル４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
機械的撹拌器と温度プローブとを備えた２Ｌ容の３つ口Ｍｏｒｔｏｎ型フラスコに、３−アミノ−２−クロロピリジンおよびエチル４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレートを充填し、次いでＩＰＡＣを充填した。５分間の撹拌後に混合物が均質になった（１６℃）。トリフルオロ酢酸を３０秒で混合物に充填すると温度が２６℃に上昇した（冷却不使用）。１５分間の熟成後、キャプレット形のＮａＢＨ４（０．９５ｇ，０．０２５ｍｏｌ）を添加した。３０分間で温度が２８℃に上昇し、この時間内にキャプレットが完全に溶解した。各キャプレットが完全に溶解してから次のキャプレットを加えるようにしてこのＮａＢＨ４添加を繰り返し、合計８個のキャプレットを７時間で添加した。この時点のＬＣ分析は、３−アミノ−２−クロロピリジンの＞９５％変換を示した。混合物に３０から４０℃の１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液を１０分間で添加した（冷却せず）。混合物のｐＨが１２から１４になると、相分離させた。分離した水相は４５０ｍＬであり、ＬＣアッセイはこれが０．５ｇ、＜１．０％の生成物を含有することを示した。有機相をブラインで洗浄し、次いで分離した有機相をアッセイにかけた。分離したブライン洗浄液は２７５ｍＬであり、ＬＣアッセイはこれが無視できる量の生成物を含有することを示した。有機相は６９０ｍＬであり、ＬＣアッセイはこれが８７．５ｇ、９７％ＡＹの還元アルキル化生成物と２．１ｇ、５％の出発アミンとを含有することを示した。黄色有機相を初期容量の約三分の一に濃縮した（浴温度４５℃）。新しいＩＰＡＣを添加し、含水量がＫＦ滴定で１１０μｇ／ｍＬになるまでこのプロセスを繰返した。溶液を容量１７０ｍＬに濃縮し、次いでＴＨＦ（２３０ｍＬ）を添加した。この溶液を次段階に直接使用した。
【００９３】
段階２：エチル４−［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９４】
【化２７】
2009533438.tif 000029
【００９５】
機械的撹拌器と温度プローブとを備えた１Ｌ容の３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（２５０ｍＬ，ＫＦ  ３５ｐｐｍ  Ｈ２Ｏ）を充填し、次いでクロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）（３０．７ｍＬ，０．３５３ｍｏｌ，１２０ｍｏｌ％）を室温で添加した（無視できる発熱）。氷／ＭｅＯＨを使用して混合物を−１０℃に冷却した。段階１で上記のように調製したアミン（８３．４２ｇ，０．２９４ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）のＴＨＦ：ＩＰＡＣ（〜１：１）中の溶液（４００ｍＬ，この溶液のＫＦは５００ｐｐｍであった）を滴下漏斗から２０分を要して添加した。この添加中に発熱が観察された（最高温度２℃）。アミン溶液添加の終了後、ＬＣ分析はアミンの消耗（＜１．０Ａ％）を示した。０．１％Ｈ３ＰＯ４／ＭｅＣＮ（７０：３０）に希釈することによってサンプルを調製し、速やかにＬＣ計器に注入すると１つの主要成分が示された。１０分後、水（３０ｍＬ）を１０分間で滴下した。水の添加中に第二の発熱が観察された（最高温度１７℃）。混合物を室温まで昇温させ、１４時間熟成した。ＥＯＲでｐＨは約１であった。ＬＣ分析によってモニターすると水の添加後３０分以内に加水分解が完了した（＜０．５Ａ％中間体）。混合物を１０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ８から９になるまで処理し、分離した有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。生成物の溶解度を維持するための後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）を５０℃で行った。分離した水相の容量は５００ｍＬであった。１００μＬのサンプルを１００ｍＬの上記サンプル希釈剤に希釈すると、ＬＣ分析は１．３８ｇ、１．４％の生成物が存在することを示した。ブラインを上記のようにアッセイにかけると、無視できる生成物を含有していた。一定容量条件下に大気圧で、ＫＦ滴定による含水量が＜２５０ｐｐｍになるまでＩＰＡＣと共に共沸乾燥した。尿素が結晶化し、スラリーが〜５容量に濃縮し、次いで室温に到達した後で尿素生成物を濾過によって収集した。ケーキを２ベッドボリュームのＩＰＡＣですすいだ。真空下、５０から６０℃で１２時間乾燥後、尿素生成物が白色固体として得られた（８１．４１ｇ，８５％単離収率，９６ｗｔ％）。
【００９６】
段階３：エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−ｌ−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【００９７】
【化２８】
2009533438.tif 000030
【００９８】
機械的撹拌器と還流コンデンサーと温度プローブとを備えた５００ｍＬ容の３つ口Ｍｏｒｔｏｎ型フラスコに、ＮａＨＣＯ３（２５．２１ｇ，０．３００ｍｏｌ，３００ｍｏｌ％）、前段階２の尿素（３２．６９ｇ，０．１００ｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）およびｉ−ＰｒＯＨ（ＫＦ  １４１５ｐｐｍ，３２０ｍＬ）を充填した。均質混合物を撹拌し、Ｍ焼結ガス分散管を使用してＮ２で掃気した。１時間後、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２２４ｇ，０．００１ｍｏｌ，１ｍｏｌ％）およびビス−（ジフェニルホスフィノ）ブタン（ｄｐｐｂ）（０．８５４ｇ，０．００２ｍｏｌ，２ｍｏｌ％）を固体として添加し、Ｎ２掃気をさらに３０分間継続した。次に淡紅色混合物を８３℃（還流）で２４時間加熱した。この時間の経過後、黄色混合物のＬＣ分析は＞９９．５：０．５Ａ％の生成物対出発材料比を示した。ｉ−ＰｒＯＨの大気圧蒸留を開始し、２００ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ蒸留液が収集されるまで継続した。ＩＰＡＣ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を添加し、温度を６０℃に維持した。３０分間撹拌後、相分離させた。有機相は澄んだ黄色であり、水相は無色であった。分離した水相の容量は７５ｍＬであった。１００μＬのサンプルを１００ｍＬのＭｅＯＨに希釈すると、ＬＣ分析は０．０３ｇ，０．１％の生成物が存在することを示した。有機相をブライン（３×７５ｍＬ）で洗浄した。一定容量条件下に大気圧で、ＫＦ滴定で測定した含水量が＜１５０ｐｐｍになるまでＩＰＡＣと共に共沸乾燥した。生成物を結晶化させると９０℃でスラリーを生成した。スラリーを〜５容量まで濃縮し、室温に放冷した後、濾過し、ケーキを２ベッドボリュームのＩＰＡＣで洗浄した、固体を真空オーブンに入れ、窒素掃引下、５０から６０℃で１６時間乾燥した。環状尿素が白色固体として得られた（２７．４ｇ，９４％単離，９６ｗｔ％）。
【００９９】
段階４：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
【０１００】
【化２９】
2009533438.tif 000031
【０１０１】
機械的撹拌器と還流コンデンサーと温度プローブとを備えた１００ｍＬ容の３つ口丸底フラスコに、前段階３で製造した環状尿素（４．８０ｇ，１６．４８ｍｍｏｌ，１００ｍｏｌ％）、次いでＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を充填した。得られたスラリーにＮａＯＨ水溶液（１２ｍＬの水で希釈した５０ｗｔ％溶液を１３ｍＬ，２４６．０ｍｍｏｌ，１５００ｍｏｌ％）を添加し、混合物を８２℃（還流）で１４時間加熱した。ＬＣ分析は環状尿素の消耗（＜０．５Ａ％）およびアミン生成物３の形成を示した。サンプルは０．１％のＨ３ＰＯ４／ＭｅＣＮ（７０：３０）に希釈することによって調製した。水（２５ｍＬ）およびｉ−ＢｕＯＨ（２５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌し、次いで相分離させた。分離した水相の容量は４１ｍＬであった。１００μＬのサンプルを１００ｍＬの上記希釈剤に希釈すると、ＬＣ分析は０．２６ｇ，５％の生成物が存在することを示した。分離した水相の容量は５４ｍＬであった。１００μＬのサンプルを１００ｍＬの上記希釈剤に希釈すると、ＬＣ分析は４．１３ｇ，８６％の生成物が存在することを示した。一定容量条件下に大気圧で、ＫＦ滴定で測定した含水量が＜１５０ｐｐｍになるまでＩＰＡＣと共に共沸乾燥した。容量を１００ｍＬに調整し、温度を５０℃に到達させた。ｉ−ＰｒＯＨ中のＨＣｌ（５から６Ｎ，２０ｍＬ，０．１００ｍｏｌ，６００ｍｏｌ％）を添加すると直ちに白色沈殿物が生じた。室温に冷却後、スラリーを濾過し、ケーキを２ベッドボリュームのｉ−ＰｒＯＨで洗浄した。白色固体を真空オーブンに入れ、窒素掃引下、５０から６０℃で２４時間乾燥した。標題のピリジン複素環ビス−ＨＣｌ塩が白色固体として得られた（５．５４ｇ  ＠  ７８ｗｔ％、これは単離収率８９％に相当し、残りのｗｔ％はＮａＣｌから成る）。
【実施例９】
【０１０２】
２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
段階１：エチル４−［（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１０３】
【化３０】
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【０１０４】
ＩＰＡｃ（３６９ｋｇ）を３００ガロン容器に充填し、ＫＦ１８０ｕｇ／ｍＬを測定した。次に、容器に、３９．１ｋｇの３−アミノ−２−クロロピリジン（ＡＣＰ）、次いで５ｋｇのＩＰＡｃスプレーボールフラッシュおよび２０ｋｇのＩＰＡｃスプレーボールフラッシュを充填した。容器に５７．２ｋｇの１−カルボエトキシ−４−ピペリドン、次いで１０ｋｇのＩＰＡｃラインフラッシュを注入した。ＡＣＰの溶解を確保するために混合物を１５分間熟成した。次に６８．６ｋｇのトリフルオロ酢酸、次いで１０ｋｇのＩＰＡｃラインフラッシュを容器に充填した。次に２２から２７℃の温度を維持しながら７９．７ｋｇのＳＴＡＢを〜２．５時間を要して容器に充填した。（溶媒中の残留水とＳＴＡＢとの反応から水素が発生するので、ＳＴＡＢの添加開始から余剰のＳＴＡＢをＮａＯＨで反応停止させるまで容器を外気に通気した）。ＳＴＡＢの全量を容器に充填した後、容器に５ｋｇのＩＰＡｃ  ＰＳＬスプレーボールフラッシュ、次いで２０ｋｇのＩＰＡｃ容器スプレーボールフラッシュを充填した。混合物を２０から２５℃で３０分間熟成した。
【０１０５】
反応の完了を確認後、ｐＨカート（ｃａｒｔ）の周囲で再循環させながら１７ｗｔ％のＮａＯＨを添加してバッチを中性ｐＨに調整した。系の初期ｐＨは２．１であった。３５４．９ｋｇの１７ｗｔ％  ＮａＯＨを添加した後のバッチのｐＨは９．７であった。ｐＨ調整中のバッチ温度は２０から２５℃に維持した。１６．７ｋｇの１７ｗｔ％  ＮａＯＨの添加によって混合物のｐＨを１１に調整した。次に温度を５５から６０℃に上昇させ、２５分間撹拌し、１時間静置した。水性廃液層（４６４．７ｋｇ）を５００ガロン容器に分離した。
【０１０６】
次に、混合物に２２４ｋｇの１５ｗｔ％  ＮａＣｌ、次いで１０ｋｇのＤＩ水ラインフラッシュを添加した。混合物を５５から６０℃に維持して１５分間熟成し、４５分間静置した。水性廃液層（２４８．３ｋｇ）を５００ガロン容器に分離した。ＩＰＡｃ中のアミン生成物は分離後に安定であり、一夜熟成後にドラム処理した。ドラム処理後の“湿潤ＩＰＡｃ中のアミン生成物”溶液の計量値は５３０．１ｋｇであった。分離後のバッチの濃度は１６ｗｔ％であり、これに相関して８４．８アッセイｋｇおよび〜１００％収率である（目標収率９５から１００％、モルバランス参照）。
【０１０７】
２００ガロン容器に３４３ｋｇの“湿潤ＩＰＡｃ中のアミン生成物”、次いで５０ｋｇのＩＰＡｃラインフラッシュを充填した。次にＳＴ−３０Ｆ中のバッチを〜２１０Ｌ（アミン生成物に対して〜２．５容量）に濃縮し、定容蒸留を維持するために“湿潤ＩＰＡｃ中のアミン生成物”の残量（１８７ｋｇ）を容器に供給した。“ＩＰＡｃ中のアミン生成物”の全量を容器に供給した後、無水ＩＰＡｃの定レベルフィードアンドブリード蒸留によってバッチを共沸乾燥した。蒸留中の条件は１６０−２００ｍｍＨｇ真空および４７から５４℃であった。フィードアンドブリード中に約４１０Ｌ（〜２バッチボリューム）のＩＰＡｃを容器に供給した。蒸留による真空の破壊後、温度を４０から５０℃に維持しながら１８３ｋｇの無水モノグリム（アミン生成物に対して２．５容量）を容器に充填し、容量〜４２０Ｌ（アミン生成物に対して〜５容量）とした。ほぼ５０：５０ｖ：ｖのＩＰＡｃ：ＤＭＥ中のバッチを２０から２５℃に冷却した。バッチは室温でスラリーであり、これを段階２で使用するまで１４４時間熟成および撹拌した。
【０１０８】
段階２：エチル４−［（アミノカルボニル）（２−クロロピリジン−３−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１０９】
【化３１】
2009533438.tif 000033
【０１１０】
３００ガロン容器をパージした後、２２０ｋｇのモノグリム（ＤＭＥ）を容器に充填した。ＫＦ測定用の溶媒サンプルを採取した。モノグリムが無水であることを確認した後、容器の中味を−１２から−１４℃に冷却した。容器の冷却後、容器に５５．５ｋｇのクロロスルホニルイソシアナート（ＣＳＩ）、次いで１０ｋｇのモノグリムラインフラッシュを注入した。次にＣＳＩ／モノグリム混合物を−１６℃に冷却し、“アミン生成物”スラリーを９５分間で容器に充填した。反応中の容器内のバッチ温度は−５℃以下に維持された。３０ｋｇのモノグリムを容器スプレーボール経由でフォローフラッシュとして充填した。次に混合物を−８から−１０℃で１５分間熟成した。
【０１１１】
ＣＳＩ反応の完了を確認後、３１ｋｇのＤＩ水を２０分を要して容器に充填した。温度が−１２℃から１４℃に上昇し、混合物がスラリーになった。次に混合物を２０から２５℃に加温し、３０分間熟成後、加水分解反応の終了を確認するためのサンプルを採取した。
【０１１２】
反応の終了を確認後、ｐＨカートの周囲で再循環させながら１７ｗｔ％  ＮａＯＨを添加して混合物を中性ｐＨに調整した。系の初期ｐＨは０．４であった。２７４．１ｋｇの１７ｗｔ％  ＮａＯＨ添加後のｐＨは９．５であった。ｐＨ調整中の温度はＮａＯＨの添加に伴って２２℃から５８℃に上昇した。抽出中のバッチ温度は５５から６０℃に維持した。ｐＨが９．５に達すると、混合物を１５分間撹拌し、４５分間静置した。水性廃液層（２８１．１ｋｇ）を除去した。容器に２１５ｋｇの１５ｗｔ％  ＮａＣｌ、次いで１０  ｋｇのＤＩ水ラインフラッシュを添加した。１５分間の熟成および４５分間の静置中のバッチ温度は５５−６０℃に維持した。水性廃液層（２６７．８ｋｇ）を除去し、容器を１５から２５℃に冷却した。
【０１１３】
混合物を蒸留によって〜４２２Ｌ（出発材料に対して〜５倍容量）に濃縮した。濃縮中の蒸留条件は、２００ｍｍＨｇの真空および４５から４６℃であった。容量が〜４２２Ｌに達すると、１２９９ｋｇのＩＰＡｃ（３．５ベッドボリューム）を使用する定レベルフィードアンドブリード蒸留によって混合物の溶媒をＩＰＡｃに交換した。フィードアンドブリード蒸留中の条件は１６７から２００ｍｍＨｇの真空および４６から５１℃であった。このプロセス中に結晶化が観察された。３．５ベットボリュームのＩＰＡｃが完全に蒸留するまでこの定レベルフィードアンドブリード蒸留を継続した。次に混合物を２０から２５℃に冷却した。上清の尿素生成物濃度は５ｇ／Ｌであり（目標−５ｇ／Ｌ）、バッチのＫＦは＜１００ｕｇ／ｍＬであった。
【０１１４】
フィルター容積に制約があるのでバッチを２つのドロップに分けて濾過した。濾過中のスラリーおよびフィルターの双方を２０から２５℃に維持した。第一ドロップは〜１０分で濾過した。濾過流の流束は〜２６００Ｌ／（ｍ２＊時）としケーキ高さは２２ｃｍであった。ケーキを１００ｋｇのＩＰＡｃ置換洗浄液、次いで１００ｋｇのＩＰＡｃスラリー洗浄液、最後に１００ｋｇのＩＰＡｃ置換洗浄液によって洗浄した。次に窒素を４０分間ケーキに噴射した後、ケーキ純度測定用のサンプルを採取した。窒素をさらに９０分間ケーキに噴射した後、ケーキをステンレススチール製のハインケル缶に取り出した。第一ドロップから３６．６ｋｇの尿素生成物湿性ケーキを収集した。第二ドロップは〜１５分で濾過した。濾液流の流束は〜１９００Ｌ／（ｍ２＊時）とし、ケーキ高さは３０ｃｍであった。ケーキを８０ｋｇのＩＰＡｃ置換洗浄液、次いで８０ｋｇのＩＰＡｃスラリー洗浄液、最後に８０ｋｇのＩＰＡｃ置換洗浄液によって洗浄した。次に窒素を２０分間ケーキに噴射した後、ケーキ純度測定用のサンプルを採取した。窒素をさらに３５分間ケーキに噴射した後、ケーキをステンレススチール製のハインケル缶に取り出した。第二ドロップから５９．３ｋｇの尿素生成物湿性ケーキを収集した。
【０１１５】
尿素生成物湿性ケーキをトレー乾燥機に移し、全真空、ジャケット温度３５℃で５８時間乾燥した後、溶媒含量測定用のサンプルを採取した。サンプル乾燥減量は＜０．２ｗｔ％残留溶媒を示した。Ｔｇアッセイはケーキの溶媒含量＜０．２ｗｔ％（目標＜０．５ｗｔ％溶媒）を確認した。合計８４．０物質ｋｇの尿素生成物をパッケージした（９７．５ｗｔ％；８１．９アッセイｋｇ）。８４．５アッセイｋｇのアミンから８１．９アッセイｋｇの尿素生成物への変換に基づく収率は８４．１％であった。
【０１１６】
段階３：エチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１１７】
【化３２】
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【０１１８】
３００ガロン容器をパージした後、５８５ｋｇのイソプロピルアルコールを容器に充填した。次にＫＦ測定用の溶媒サンプルを採取した。イソプロピルアルコールのＫＦは２３７ｐｐｍであった。ＫＦの測定後、容器に０．６７ｋｇの水、次いで６２．８ｋｇの炭酸水素ナトリウムおよび８３．４ｋｇの尿素生成物を充填した。次にイソプロピルアルコール（５ｋｇ）を容器スプレーボールキャップに充填し、次いで１５ｋｇのイソプロピルアルコールを容器スプレーボールに充填した。次に、２０から２５ｐｓｉｇの窒素で容器を圧力パージした。毎回のパージ間に＜１ｐｓｉｇの通気を挿入して７回の窒素パージを繰返した。圧力パージ後、２．２ｋｇの１，４−ビス（ジフェニルホスフィノブタン）および０．５６ｋｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）を容器に充填した。次に、ガス抜きした５ｋｇのイソプロピルアルコールを容器スプレーボールキャップに充填し、ガス抜きした１５ｋｇのイソプロピルアルコールを容器スプレーボールに充填した。フォローフラッシュに使用したイソプロピルアルコールは、容器に充填する前に、撹拌ブロー缶中の窒素パージによってガス抜きした。イソプロピルアルコールフォローフラッシュ添加後、２０から２５ｐｓｉｇの窒素で容器を圧力パージした。毎回のパージ間に＜１ｐｓｉｇの通気を挿入して７回の窒素パージを繰返した。次に、不均質反応混合物を８３℃に加熱し、２４時間熟成した。反応混合物の熟成後、バッチを５０℃に冷却した。
【０１１９】
混合物を蒸留によって〜３００Ｌ（尿素生成物に対して〜３．７倍容量）に濃縮した。蒸留中の温度は８０から８３℃の範囲であり、圧力は７６０ｍｍＨｇであった。
【０１２０】
バッチ容量が〜３００Ｌに達すると、バッチ温度を６０から６５℃に維持しながら４３９ｋｇのイソプロピルアセテートおよび２４９ｋｇの水をＳＴ−２０Ａに充填した。混合物を１５分間撹拌し、３０分間静置し、水層（２２５ｋｇ）を除去した。混合物を蒸留によって〜４１０Ｌ（尿素生成物に対して〜５倍容量）に濃縮した。蒸留中の温度および圧力はそれぞれ７５から８９℃および７６０ｍｍＨｇであった。容量が〜４１０Ｌに達すると混合物をイソプロピルアセテート（１０９１．４ｋｇ，〜３ベッドボリューム）と共に定容蒸留によって共沸乾燥した。蒸留中にエチルカーバメート生成物が結晶化した。定容蒸留中に〜３ベッドボリュームのイソプロピルアセテートをフィード／ブリードした後、混合物を５０℃に冷却し、測定したサンプルのＫＦは２００ｐｐｍであった（目標＜６００ｐｐｍ）。次にバッチを２０℃に冷却し、３時間熟成した。エチルカーバメート生成物の濃度は１１ｇ／Ｌであった（目標＜６ｇ／Ｌ）。バッチを〜１４時間熟成した。エチルカーバメート生成物の濃度は９ｇ／Ｌであった。
【０１２１】
バッチを１ドロップで濾過および洗浄し、ケーキ高さは〜３０ｃｍであった。濾過中のスラリーおよびフィルターの双方を２０から２５℃に維持した。ケーキをイソプロピルアセテートで２回置換洗浄した。２１５ｋｇ（洗浄液１）および９８．８ｋｇ（洗浄液２）を順次に洗浄に使用した。次に湿性ケーキに窒素を〜１時間噴射すると、湿性ケーキのＬＣアッセイはＬＣＡＰ＞９８％を示した（目標ＬＣＡＰ＞９８％）。エチルカーバメート生成物の湿性ケーキを完全真空下３５℃で８５時間乾燥した。乾燥ケーキのＴＧ分析は、１３８℃まで０．１ｗｔ％減量を示した。合計６６．７物質ｋｇのエチルカーバメート生成物をパッケージした（９５．３ｗｔ％；６３．６アッセイｋｇ）。８１．３アッセイｋｇの尿素から６３．６アッセイｋｇのエチルカーバメート生成物への変換に基づく収率は８８％であった。
【０１２２】
段階４：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン二塩酸塩
【０１２３】
【化３３】
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【０１２４】
２００ガロン容器をパージした後、６６．７ｋｇのエチルカーバメートをマンウェー（ｍａｎｗａｙ）から充填した。次に容器をパージし、１３６．７ｋｇの１２．１ＮのＨＣｌを容器スプレーボールから充填した。次に反応混合物を８２℃に加熱し、２４時間熟成した。反応混合物の熟成後、バッチを５０℃に冷却した。ＬＣアッセイで０．１ＬＣＡＰのエチルカーバメートが測定された。
【０１２５】
バッチ温度を５０から５５℃に維持しながらイソプロピルアルコールを２つの部分量に分けて容器に充填した。第一部分量の６５．４ｋｇのイソプロピルアルコールは３時間で充填した。第二部分量の６１５ｋｇのイソプロピルアルコールも３時間で充填した。イソプロピルアルコールの充填完了後、バッチを２０℃に冷却し、１０時間熟成した。ＬＣアッセイは、上清のピリジン複素環ビス−ＨＣｌ生成物濃度が０．７８ｇ／Ｌであることを示した。
【０１２６】
上清濃度の確認後、バッチを１ドロップで平均流束〜２３００ＬＭＨで濾過および洗浄した。ケーキ高さは〜３０ｃｍであった。濾過中のスラリーおよびフィルターの双方を２０から２５℃に維持した。置換／スラリー／置換洗浄液を順次使用してケーキを洗浄した。各洗浄に１０５ｋｇのイソプロピルアルコールを使用した。次に湿性ケーキに窒素を〜１時間噴射した。ＬＣアッセイは湿性ケーキのＬＣＡＰ＞９９％を示した。単離した湿性ケーキ中のＰｄレベルは７ｐｐｍであった。ケーキにさらに０．５時間窒素を噴射した後、乾燥した。ピリジン複素環ビス−ＨＣｌ生成物の湿性ケーキを完全真空下、５０℃で〜１４時間乾燥した。乾燥ケーキサンプルのＴＧ分析は、サンプルを２４℃から１６０℃まで加熱したときに０．２ｗｔ％減量を示した。ＫＦ結果は１．２ｗｔ％水分を示した（目標＜０．５  ｗｔ％）。湿性ケーキをＦＤ−８０Ａ中、完全真空下、ジャケット温度５０℃でさらに４時間乾燥した。ＫＦ結果は０．０４ｗｔ％水分を示し、残留溶媒のＧＣ分析は０．１４ｗｔ％のＩＰＡを示し、イソプロピルアセテートは検出されなかった。
【０１２７】
合計６４．７物質ｋｇのピリジン複素環ビス−ＨＣｌ生成物が得られた（９６．６ｗｔ％；６２．５アッセイｋｇ）。６３．９アッセイｋｇのエチルカーバメートから６２．５アッセイｋｇのピリジン複素環ビス−ＨＣｌ生成物への変換に基づく収率は９８％であった。
【０１２８】
本発明をそのいくつかの特定実施態様について記載してきたが、本発明の要旨および範囲を逸脱することなく手順およびプロトコルの様々な応用、変更、修正、置換、削除または追加が可能であることが当業者には理解されよう。例えば、上記に示した本発明の化合物のいずれかを処方することによって治療した哺乳動物の応答にはばらつきがあるので、本文中に提示した上記の特定薬用量以外の有効薬用量も適用できる。また、観察された特定の薬理学的応答が、選択された特定の有効化合物、医薬担体使用の有無、配合物の形態および使用される投与方式に従ってもしくはそれらに依存して異なることもあり得る。このような想定内の結果のばらつきまたは差異は本発明の目的および実施に違背しないと考えるべきである。従って、本発明は特許請求の範囲によって定義されており、また、このような特許請求の範囲は正当な広さで解釈されるべきである。
【国際調査報告】
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