(57)【要約】  本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン４型受容体アゴニスト(５−ＨＴ４アゴニスト)、特にテガセロドでの、Rome II診断基準の改変(ＩＢＳ−Ｍ)に基づく混合型または交互型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群(ＩＢＳ)の処置における医薬組成物、使用または方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合型または交代型の排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の予防または処置用医薬の製造のための、５−ＨＴ４アゴニストの使用。
【請求項２】
５−ＨＴ４アゴニストがテガセロド、ザコプリド、プルカロプリド、モサプリド、ノルシサプリド、Ｅ  ３６２０、ＡＢＴ  ２２４、ＶＩ  ０１３４、ＡＴＩ  ７５０５、およびＴＤ  ２７４９またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
５−ＨＴ４アゴニストがマレイン酸水素テガセロドである、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
処置を必要とする対象に有効量の５−ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群を予防または処置する方法。
【請求項５】
５−ＨＴ４アゴニストがテガセロド、ザコプリド、プルカロプリド、モサプリド、ノルシサプリド、Ｅ  ３６２０、ＡＢＴ  ２２４、ＶＩ  ０１３４、ＡＴＩ  ７５０５、およびＴＤ  ２７４９またはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
５−ＨＴ４アゴニストがマレイン酸水素テガセロドである、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン４型受容体アゴニスト(５−ＨＴ４アゴニスト)、特にテガセロドでの、Rome II診断基準の改変(ＩＢＳ−Ｍ)に基づく混合型(mixed)または交代型(alternating)排便習慣(bowel habit)により特徴付けられる過敏性腸症候群(ＩＢＳ)の処置における、医薬組成物、使用、または方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群は、患者の生活に顕著な影響を与える慢性の医学的障害である。しかしながら、ＩＢＳの医学的処置の影響はしばしば明白ではない。５−ＨＴ４受容体アゴニストであるテガセロド(特にそのマレイン酸水素塩の形)は、安全であり、便秘(ＩＢＳ−Ｃ)および慢性特発性(iodopathic)便秘のＩＢＳの処置に有効であることが示されている。
【０００３】
ＩＢＳおよび便秘または下痢の患者の臨床的特性は十分に定義されている。しかしながら、３０〜４０％までのＩＢＳ患者が、混合型または交互型の排便パターンを有する。確立された診断基準は、ＩＢＳのサブグループを定義する異なる徴候および症状を規定する。
【０００４】
症状は、ＩＢＳ−Ｃ患者と混合型／交互型排便習慣を有する患者を区別できる。例えば、ＩＢＳ−Ｍの患者は、腹部疼痛および不快感、排便頻度、排便無しの日数、便の硬さ、正常な便の硬さの日数、いきんだ(straining)日数、および切迫した日数の経験が、ＩＢＳ−Ｃの患者と比較して異なり得る。
【０００５】
この攻撃的なサブセットのＩＢＳ罹患者、すなわちＩＢＳ−Ｍの患者に有効であることが証明されている医学的治療はない。
【０００６】
Gastroenterology; Vol 118, (4)Suppl 2 A1204 (2000)は、テガセロドは、ＩＢＳの便秘が優勢なおよび交代型患者で好ましい安全性および耐容性プロファイルを有すると報告している。しかしながら、この不明瞭な試験集団における本化合物の効果評価はない。要約における集団は、“ＩＢＳ患者の大集団”であり、その後“少なくとも１つの症状(軟便／水様便または＞４排便／日)の存在に基づく交代型ＩＢＳ”に層化される。これは、この付加的症状が混合型または交互型ＩＢＳサブグループを同定せず、そしてこれらの症状が、他の症状の存在および／または不在に依存して、Rome診断基準に従って便秘型ＩＢＳの分類と完全に一致するため、非特異的である。対照的に、本出願明細書実勢中の集団は、Rome診断基準により定義される、交互型ＩＢＳまたは混合型ＩＢＳの患者である。Rome診断基準は、症状に基づいて、便秘型ＩＢＳと下痢型ＩＢＳを明確に定義する。これらの症状が混合しているおよび／または症状が交互である患者は、Rome診断基準に由来する、そして本発明に関連する試験における患者試験の包含のために作成するアルゴリズムにより明確に同定できる。
【０００７】
同様に、Am. J. Gastroenterol.; Vol 97, pp1176-1181は、過敏性腸症候群および下痢症状の患者におけるテガセロドの安全性および耐容性を記載しているが、本試験における化合物の効果の証拠を何ら提供していない。
【０００８】
Gastroenterology; Vol 126 (4)Suppl 2, A644 (2004)は、混合型５−ＨＴ４受容体果然アゴニストおよび５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト、レンザプリド(renzapride)の、‘混合型症状(交互型)過敏性腸症候群’における使用を記載している。本発明は、５−ＨＴ４アゴニズムに基づく効果を支持するが、引用文献から、レンザプリドの何らかの活性が、該化合物の５−ＨＴ４受容体アゴニスト効果に起因するものであるとの結論付けることはできない。さらに、この要約では、レンザプリドはＩＢＳ症状における統計学的に有意な改善を証明しておらず、故に、いかに定義されているとしても、本試験集団における効果の証明に失敗している。
【発明の開示】
【０００９】
我々は、５−ＨＴ４受容体アゴニストがＩＢＳ−Ｍの患者における複数の症状を改善することを発見した。例えば、既知の５−ＨＴ４受容体(部分的)アゴニストであるテガセロドが、ＩＢＳ−Ｍの女性における症状の満足のいく軽減および統計学的に有意な改善を与えることを発見した。
【００１０】
本発明の根底を成す試験の結果は、本発明の優先日後に、Digestive Disease Week 2006に投稿され、Gastroenterol. 2006; 130 (4, Suppl. 2), A26に公開された。本試験の結果に関する考察は、例えばwww.medscape.com/viewarticle/533101において公開されており、試験の完全な公表論文は、本願出願日の時点で草稿段階である。
【００１１】
混合型ＩＢＳの正式な診断基準は、最近、Rome IIIプロセス(Longstreth G, Thompson WG, Chey WD, Houghton L, Mearin F, Spiller R. RomeIII: Functional Bowel Disorders. Gastroenterology 2006;130:1480-91)の一部として公開されているが、Rome III診断基準は、発明の日および臨床治験が行われていた当時、利用可能ではなかった。本試験によって、ＩＢＳはRome II診断基準(Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C. Functional bowel disorders and D. functional abdominal pain. In: Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Corazziari E, eds. Rome II: functional gastrointestinal disorders: diagnosis, pathophysiology, and treatment. 2nd ed. McLean, VA: Degnon Associates, Inc., 2000:351-432.)を使用して定義された。Rome診断基準がＩＢＳ−ＣおよびＩＢＳ−Ｄの定義についての推奨を明記しているため、混合型ＩＢＳおよび／または交互型ＩＢＳは容易に定義できる(Thompson supra.)。本試験において、ＩＢＳ−Ｍは、ＩＢＳ−ＣまたはＩＢＳ−ＤのRome II診断基準を満たさないが、過敏性腸症候群およびと明らかに関連する症状を証明し、障害された腸機能を示す患者と定義した。
【００１２】
用語‘５−ＨＴ４アゴニスト’は、本明細書を通して、以下の通り定義する：
−  ‘５−ＨＴ４アゴニスト’は、セロトニン４型受容体に親和性を有し、例えば、女性におけるＩＢＳ−Ｃ(便秘型過敏性腸症候群)または慢性便秘のようなある種の消化器疾患の処置に例えば有用であるように、この特異的細胞受容体で、セロトニンの刺激効果を模倣できる薬剤である。例は、テガセロド、ザコプリド、プルカロプリド、モサプリド、ノルシサプリド、Ｅ  ３６２０、ＡＢＴ  ２２４、ＶＩ  ０１３４、ＡＴＩ  ７５０５、およびＴＤ  ２７４９である。
【００１３】
従って、本発明は、患者に有効量の５−ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、処置を必要とする患者における混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置のための５−ＨＴ４アゴニスト、および混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置用薬剤の製造における５−ＨＴ４アゴニストの使用を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、５−ＨＴ４アゴニストおよび適当な賦形剤を含む、混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置に使用するための医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明の使用、医薬組成物および方法は、混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の新規治療を提供する。
【００１７】
故に、特定の態様において、本発明は：
−  患者に有効量の５−ＨＴ４アゴニストを投与することを含む、処置を必要とする患者における混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置方法；
−  混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置のための５−ＨＴ４アゴニストの使用、および混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置用薬剤の製造における５−ＨＴ４アゴニストの使用；および
−  ５−ＨＴ４アゴニストおよび賦形剤を含む、混合型または交代型排便習慣により特徴付けられる過敏性腸症候群の処置に使用するための医薬組成物
を提供する。
【００１８】
本発明において使用するのに適当な５−ＨＴ４アゴニストは以下の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または何らかの水和物を含み得る(しかしこれらに限定されない)：テガセロド、ザコプリド、プルカロプリド、モサプリド、ノルシサプリド、Ｅ  ３６２０、ＡＢＴ  ２２４、ＶＩ  ０１３４、ＡＴＩ  ７５０５、およびＴＤ  ２７４９。
【００１９】
好ましくは、５−ＨＴ４アゴニストはテガセロド、より好ましくはマレイン酸水素テガセロドである。
上記の５−ＨＴ４アゴニスト全てが文献から既知である。これはそれらの製造法を含む。例えば、テガセロドは、例えばＵＳ特許５５１０３５３に記載の通り製造する。
【００２０】
５−ＨＴ４アゴニスト(以後“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、適当であれば異性体の形または異性体混合物の形で、典型的に、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体または幾何異性体、典型的にｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体のような光学異性体として使用できる。光学異性体それらの純粋なアンチポードとしておよび／またはラセミ体として得る。
【００２１】
“本発明の薬剤”はまた任意の塩形またはそれらの水和物の形、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含む形でも使用できる。
“本発明の薬剤”は、好ましくは治療的有効量の活性成分を、所望により投与に適当な無機または有機の、固体または液体の薬学的に許容される担体と共に、または混合して含む、医薬組成物の形で使用する。
【００２２】
本医薬組成物は、例えば、経腸、例えば経口、直腸、エアロゾル吸入または経鼻投与用組成物、非経腸、例えば静脈内または皮下投与用組成物、または経皮投与(例えば受動的またはイオン泳動的(iontophoretic))用組成物であり得る。
【００２３】
好ましくは、本医薬組成物は、経口または非経腸(とりわけ静脈内、動脈内または経皮)投与に適する。
特定の投与方式および投与量は、患者の特性、とりわけ年齢、体重、ライフスタイル、活動レベルを考慮して、担当医が選択できる。最も好ましくは、しかしながら、“本発明の薬剤”は経口で投与する。
【００２４】
“本発明の薬剤”の投与量は、活性成分の有効性および作用時間、投与方式、温血動物種および／または該温血動物の性別、年齢、体重および個々の状態のような種々の因子に依存し得る。
【００２５】
投与  −  １回投与として(これが好ましい)または複数回の部分投与のいずれかで投与される  −  を、例えば、１日１回、２回または３回繰り返し得る。言い換えると、医薬組成物を、連続した毎日の治療から、間欠的な循環治療の範囲にわたるレジメンにより投与できる。
【００２６】
好ましくは、“本発明の薬剤”の一つであるマレイン酸水素テガセロドを、便秘優勢過敏性腸症候群(ＩＢＳ−Ｃ)の処置において使用されているのと同程度の量、例えば６mg  １日２回で投与する。
以下の実施例は、上記の本発明を説明する。
【実施例】
【００２７】
混合型／交互型排便習慣の女性における複数の症状に対するテガセロド(Ｔ)の効果の評価。
【００２８】
方法：無作為、二重盲検式、プラセボ対照、多施設試験を、ＩＢＳ−Ｃの患者(Rome II基準に基づく)およびＩＢＳ−Ｍ(Rome IIの改変)の患者で実施した。主要評価項目は、Ｔ  ６mg  ｂｉｄまたはプラセボ(Ｐ)での４週間にわたる満足な軽減の患者評価であった。４週間の満足な軽減を報告した患者の比率(７５％ルール)および個々のＩＢＳ症状における４週間の各々の改善も評価した。処置は、ロジットリンクと共に一般化線形モデルを使用して比較した。
【００２９】
結果：６６１名の女性を無作為化した(ＩＢＳ−Ｃ  ３３７名；ＩＢＳ−Ｍ  ３２４名)。ベースライン症状評価は、ＩＢＳ−ＣとＩＢＳ−Ｍコホートを明らかに区別した。統計学的に有意な差が、排便(ＢＭ)頻度、便の硬さおよびいきみにおいて２つのコホートで見られた。Ｔは、ＩＢＳ−ＣおよびＩＢＳ−Ｍコホートで、４週間の処置にわたり、ＩＢＳ症状の満足な軽減を改善した(オッズ比１.７５；９５％  ＣＩ：１.３５、２.２５；ｐ値＜０.００１)。二つのコホートで、ＩＢＳ症状の満足な軽減を経験した患者の割合(７５％ルール)は、Ｐと比較したときＴで有意に高かった(ＩＢＳ−Ｃ：４３.３％対２８.９％、ｐ＝０.００８およびＩＢＳ−Ｍ：５２.３％対３６.３％、ｐ＝０.０１０)。ＴはＰより統計学的に優れており、平均の差異は毎週のＢＭ頻度(ＩＢＳ−Ｃ：Ｔ  ６.８８；Ｐ  ６.０６およびＩＢＳ−Ｍ：Ｔ  ９.７８；Ｐ  ８.３４)、週あたりＢＭが無い日数(ＩＢＳ−Ｃ：Ｔ  ２.３１；Ｐ  ２.１８およびＩＢＳ−Ｍ：Ｔ  １.３９；Ｐ  １.６８)、７−患者スケールを使用した便の硬さスコア(ＩＢＳ−Ｃ：Ｔ  ３.５３；Ｐ  ２.８９およびＩＢＳ−Ｍ：Ｔ  ３.９５；Ｐ  ３.４９)および週あたりいきんだ日数(ＩＢＳ−Ｃ：Ｔ  ３.０８；Ｐ  ３.５５およびＩＢＳ−Ｍ：Ｔ  ２.４２；Ｐ  ２.８７)(全てｐ＜０.０５)であった。有害事象中断は少なかった(ＩＢＳ−Ｃ：Ｔ  １.２％対Ｐ  ２.４％およびＩＢＳ−Ｍ：Ｔ  ２.５％対Ｐ  ３.６％)。最も頻繁なＡＥ(中断を伴う)は、下痢(１.１％)、頭痛(０.６％)および悪心(０.３％)であった。臨床的に顕著ないかなるタイプの下痢または大腸炎も報告されていない。
【００３０】
結論：本試験は、Ｔが、混合型または交互型排便習慣を有する患者におけるＩＢＳの全体的症状の処置に有効であり、安全であることを証明する。
【国際調査報告】
2009517423.tif 000002
2009517423.tif 000003
2009517423.tif 000004
2009517423.tif 000005
2009517423.tif 000006
2009517423.tif 000007