(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物；このような化合物を製造する方法；肥満症、精神障害、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態、および痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害、および疼痛関連障害の処置におけるそれらの使用；およびそれらを含有する医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009501217.tif 000011
［式中、ＡおよびＢは、独立して、ＣまたはＮであり、
ＤおよびＥは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃであり（但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎであるという条件付きである）、または
Ｘ−Ｙは、Ｃ＝Ｎであり、または
ＸはＮＨであり且つＹはＣ＝Ｏであり、または
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、Ｃ１−３アルコキシ（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（ヒドロキシ、メトキシ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（ヒドロキシ、メトキシ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、Ｃ１−３アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アシルオキシであり、ここにおいて、アルキル部分は、１個またはそれを超えるメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはカルボキシで置換されていてもよく、
ｍは、０または１である］
を有する化合物、およびその互変異性体、光学異性体およびラセミ体、更には、それらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ａ、ＢおよびＥが、全てＣであり、そしてＤが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ−Ｙが、Ｃ＝Ｎである、または
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｎである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４】
ＡおよびＢが、双方ともＣであり、
ＤおよびＥが、双方ともＣであり、
Ｘ−Ｙが、Ｃ＝Ｎである、または
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｎである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｃである（但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎであるという条件付きである）、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが、全てＣであり、
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｎであり、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２が、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシまたはヒドロキシメチルであり、ここにおいて、置換基Ｒ３は、縮合複素環式環系に相対してメタ位に置かれていて、
Ｒ４が、オキソ、ヒドロキシ、メトキシまたはヒドロキシメチルであり、
ｍが、０であり、そしてここにおいて、置換基Ｒ４は、ピロリジン環の３位に置かれていて、そして
Ｒ５が、Ｈである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ａ、ＢおよびＥが、Ｃであり、そしてＤが、Ｎであり、
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｎであり、
Ｒ１が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２が、Ｈであり、
Ｒ３が、Ｈであり、
Ｒ４が、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、
ｍが、０であり、そしてここにおいて、置換基Ｒ４は、ピロリジン環の３位に置かれていて、そして
Ｒ５が、Ｈ、またはＲ４と同じ位置に置かれたメチルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
次の、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロフェニル）−６−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
の内の一つまたはそれを超える化合物、更には、それらの互変異性体、光学異性体およびラセミ体、更には、それらの薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
薬剤として用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤。
【請求項１１】
肥満症に関連した状態の処置または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項１２】
肥満症の処置に用いるための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
肥満症、精神障害、不安、不安・抑うつ性障害、抑うつ症、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態、および神経障害および疼痛関連障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
肥満症、II型糖尿病、代謝症候群を処置する方法、およびII型糖尿病の予防の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉを有するある種の化合物、このような化合物を製造する方法、肥満症、精神障害および神経障害の処置におけるそれらの使用、およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、１５年以上前に初めて魚類から単離された環状ペプチドである。哺乳動物の場合、ＭＣＨ遺伝子発現は、不確帯（zona inserta）の腹側および外側視床下部域に局在している（Breton et al., Molecular and Cellular Neurosciences, vol. 4, 271-284 (1993)）。脳の後者領域は、飲食などの行動の制御、覚醒および運動活性に関連している（Baker, B., Trends Endocrinol. Metab. 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994)）。哺乳動物の生物学的活性は、十分に定義されていないが、最近の研究は、ＭＣＨが、摂食および体重増加を促進するということを示した（ＵＳ５，８４９，７０８号）。したがって、ＭＣＨおよびそのアゴニストは、ＡＩＤＳ、腎臓病または化学療法による体重減少および神経性食欲不振のための処置として考えられた。同様に、ＭＣＨのアンタゴニストは、肥満症と、強迫摂食および過剰体重を特徴とする他の障害のための処置として用いることができる。ＭＣＨ投射は、侵害受容を処理する場合に重要な部位である脊髄を含めた脳中のいたるところで見出され、式Ｉの化合物のような、ＭＣＨｒ１を介して作用する物質は、疼痛を処置する場合に有用であろうということを示している。
【０００３】
ＭＣＨの二つの受容体（ＭＣＨ受容体１（ＭＣＨｒ１）（Shimomura et al. Biochem Biophys Res Commun 1999 Aug 11;261(3):622-6）およびＭＣＨ受容体２（ＭＣＨ２ｒ）（Hilol et al. J Biol Chem. 2001 Jun 8;276(23):20125-9)）は、ヒトにおいて識別されたが、齧歯類種には、一つ（ＭＣＨｒ１）しか存在しない（Tan et al. Genomics 2002 Jun;79(6):785-92）。ＭＣＨｒ１欠損マウスの場合、ＭＣＨへの増加した摂食応答がなく、痩身表現型が認められるので、この受容体は、ＭＣＨの摂食作用を媒介することに関与しているということが示唆される（Marsh et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2002 Mar 5;99(5):3240-5）。更に、ＭＣＨｒ１アンタゴニストは、ＭＣＨの摂食作用をブロックすること（Takekawa et al. Eur. J. Pharmacol. 2002 Mar 8;438(3):129-35）、および食事性肥満ラットの体重および脂肪過多を減少させること（Borowsky et al. Nature Med. 2002 Aug;8(8):825-30）を示した。ＭＣＨｒ１の分布および配列の保存は、ヒトおよび齧歯類種におけるこの受容体について類似した役割を示唆している。したがって、ＭＣＨ受容体アンタゴニストは、肥満症と、過度の摂食および体重を特徴とする他の障害のための処置として考えられた。
【０００４】
ＷＯ２００５／０４２５４１号は、３−（４−アミノフェニル）チエノピリミド−４−オン誘導体を、肥満症、糖尿病、抑うつ症および不安の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして開示している。
【０００５】
ＷＯ２００５／０４７２９３号は、３−（ピロリジン−３−イル）チエノピリミド−４−オン誘導体を、肥満症、糖尿病、抑うつ症および不安の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして開示している。
【０００６】
ＷＯ２００５／１０３０３９号は、３−アミノ−ピロリジニルで置換された３−（ピリジン−３−イル）−チエノピリミド−４−オンおよび６−（ピリド−３−イル）−チエノピリダジン−７−オン誘導体を、肥満症、不安、抑うつ症および他の疾患の処置のためのＭＣＨｒ１アンタゴニストとして開示している。
【０００７】
この分野において、既知の化合物よりも強力で、選択的で、バイオアベイラビリティーがあり、副作用を生じることが少ないＭＣＨ受容体アンタゴニストへの要求は、未だ満たされていない。
【発明の開示】
【０００８】
本発明の目的は、肥満症および関連障害、精神障害、神経障害および疼痛を処置する場合に有用である化合物を提供することである。この目的は、式Ｉの化合物が、ＭＣＨ受容体アンタゴニストとして用いるために提供されたことで達せられた。
【０００９】
本発明の別の側面により、医薬製剤であって、式Ｉの化合物および薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬製剤を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症に関連した状態の処置または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００１０】
本発明の更に別の側面により、肥満症、精神障害、不安、不安・抑うつ性障害、抑うつ症、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態、および神経障害および疼痛関連障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明の別の側面により、式Ｉの化合物の製造方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肥満症、II型糖尿病、代謝症候群を処置する方法、およびII型糖尿病の予防の方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
発明の説明
本発明は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2009501217.tif 000002
【００１４】
［式中、ＡおよびＢは、独立して、ＣまたはＮであり、
ＤおよびＥは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃであり（但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎであるという条件付きである）、または
Ｘ−Ｙは、Ｃ＝Ｎであり、または
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、Ｃ１−３アルコキシ（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（ヒドロキシ、メトキシ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（ヒドロキシ、メトキシ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、Ｃ１−３アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アシルオキシであり、このアルキル部分は、１個またはそれを超えるメチル、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたはカルボキシで置換されていてもよく、
ｍは、０または１である］
を有する化合物、およびそれらの互変異性体、光学異性体およびラセミ体、更には、それらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１５】
本発明は、更に、一般式（Ｉａ）
【００１６】
【化２】
2009501217.tif 000003
【００１７】
［式中、ＡおよびＢは、独立して、ＣまたはＮであり、
ＤおよびＥは、独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃであり（但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎであるという条件付きである）、または
Ｘ−Ｙは、Ｃ＝Ｎであり、または
ＸはＮＨであり且つＹはＣ＝Ｏであり、または
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、Ｃ１−３アルキル（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、Ｃ１−３アルコキシ（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）、ＣｌまたはＦであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、Ｃ１−３アルコキシ（ヒドロキシ、メトキシ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アルキル（ヒドロキシ、メトキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、または１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、オキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ１−３アルコキシ（１個またはそれを超えるＦで置換されていてよい）またはＣ１−３アシルオキシであり、
ｍは、０または１である］
を有する化合物、およびそれらの互変異性体、光学異性体およびラセミ体、更には、それらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【００１８】
次に、式Ｉ〜Ｉａの化合物中の若干のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｙ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を更に定義する具体的な基を挙げる。このような基の定義を、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの他の基の定義、請求の範囲または態様について適所で用いることができるということは理解されるであろう。
【００１９】
式Ｉ〜Ｉａの化合物の一つの具体的な基において、
Ｘ−Ｙは、Ｃ＝Ｎである、または
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎである。
【００２０】
式Ｉ〜Ｉａの化合物の別の具体的な基において、
Ａ、ＢおよびＥは、全てＣであり、そしてＤは、Ｎである。
式Ｉ〜Ｉａの化合物の別の具体的な基において、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｃである（但し、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎであるという条件付きである）。
【００２１】
式Ｉ〜Ｉａの化合物の別の具体的な基において、
ＡおよびＢは、双方ともＣであり、
ＤおよびＥは、双方ともＣであり、
Ｘ−Ｙは、Ｃ＝Ｎである、または
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎである。
【００２２】
式Ｉ〜Ｉａの化合物の更に別の基において、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、全てＣであり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃｌ、ＦまたはＣＨ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、メトキシまたはヒドロキシメチルであり、ここにおいて、置換基Ｒ３は、縮合複素環式環系に相対してメタ位に置かれていて、
Ｒ４は、オキソ、ヒドロキシ、メトキシまたはヒドロキシメチルであり、
ｍは、０であり、そしてここにおいて、置換基Ｒ４は、ピロリジン環の３位に置かれていて、そして
Ｒ５は、Ｈである。
【００２３】
式Ｉ〜Ｉａの化合物のもう一つの基において、
Ａ、ＢおよびＥは、Ｃであり、そしてＤは、Ｎであり、
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝ＣまたはＣ＝Ｎであり、
Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、ＯＣＦ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ２は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、ヒドロキシまたはヒドロキシメチルであり、
ｍは、０であり、そしてここにおいて、置換基Ｒ４は、ピロリジン環の３位に置かれていて、そして
Ｒ５は、Ｈ、またはＲ４と同じ位置に置かれたメチルである。
【００２４】
「薬学的に許容しうる塩」という用語は、薬学的に許容しうる酸付加塩を意味する。式Ｉ〜Ｉａの化合物の適する薬学的に許容しうる塩は、例えば、十分に塩基性である式Ｉ〜Ｉａの化合物の酸付加塩、例えば、次のような無機酸または有機酸との酸付加塩である。
【００２５】
（１Ｓ）−（＋）−１０−カンフルスルホン酸；シクロヘキシルスルファミン酸；リン酸；ジメチルリン酸；ｐ−トルエンスルホン酸；Ｌ−リシン；Ｌ−リシン塩酸塩；サッカリン酸；メタンスルホン酸；臭化水素酸；塩酸；硫酸；１，２−エタンジスルホン酸；（＋／−）−カンフルスルホン酸；エタンスルホン酸；硝酸；ｐ−キシレンスルホン酸；２−メシチレンスルホン酸；１，５−ナフタレンジスルホン酸；１−ナフタレンスルホン酸；２−ナフタレンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸；マレイン酸；Ｄ−グルタミン酸；Ｌ−グルタミン酸；Ｄ，Ｌ−グルタミン酸；Ｌ−アルギニン；グリシン；サリチル酸；酒石酸；フマル酸；クエン酸；Ｌ−（−）−リンゴ酸；Ｄ，Ｌ−リンゴ酸およびＤ−グルコン酸。
【００２６】
本明細書および請求の範囲を通して、与えられた化学式または名称は、その全ての互変異性体、全ての立体および光学異性体およびラセミ体、更には、このような異性体および鏡像異性体が存在する場合、個々の鏡像異性体の異なった比率での混合物、更には、それらの薬学的に許容しうる塩を包含するものである。異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。立体異性体は全て、発明の範囲内に包含される。
【００２７】
本発明の化合物は、化学的に安定性であるものであるが、式Ｉ〜Ｉａ中の上に定義の基のどの組合せが、化学的に不安定な式Ｉ〜Ｉａの化合物を生じることがありうるかを識別することは、当業者の知識の範囲内であると考えられる。
【００２８】
しかしながら、式Ｉ〜Ｉａの若干の化合物は、in vivo で代謝されて、活性種を形成するものである。このような化合物（プロドラッグ）は、血漿および／または肝酵素の作用によってアルコール（活性種）へと加水分解されうる官能基（例えば、エステル）を含有する。
【００２９】
次の定義は、本明細書および請求の範囲を通して当てはまるものである。
それ以外に述べられていないまたは示されていない限り、「アルキル」という用語は、直鎖かまたは分岐状のアルキル基を意味する。このアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよび第三級ブチルである。
【００３０】
それ以外に述べられていないまたは示されていない限り、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキル基を意味し、ここにおいて、アルキルは、上に定義の通りである。
それ以外に述べられていないまたは示されていない限り、「アシルオキシ」という用語は、Ｏ−アシル基を意味し、ここにおいて、「アシル」という用語は、アルキルＣ（Ｏ）基を意味する。
【００３１】
本発明の具体的な化合物には、
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；および
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロフェニル）−６−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン、およびそれらの互変異性体、光学異性体およびラセミ体、更には、それらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【００３２】
製造方法
本発明の化合物は、下に概説されるように、次のいずれかの方法にしたがって製造することができる。しかしながら、本発明は、これら方法に制限されることはなく、それら化合物は、構造的に関連した化合物について先行技術に記載のように製造することもできる。
【００３３】
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎである式Ｉ〜Ｉａの化合物は、式II
【００３４】
【化３】
2009501217.tif 000004
【００３５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅおよびｍは、前に定義の通りである）
を有する化合物と、亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムまたは亜硝酸ｔ−ブチルなどのジアゾ化剤とを、酢酸（７５〜１００％）および水（０〜２５％）を含有する溶媒または溶媒混合物中において室温で反応させた後、例えば、Daidone, G. et al. Heterocycles 43(11), 2385-96 (1996) に記載の方法である水性アルカリ性処理を行うことによって製造することができる。
【００３６】
ＸがＮＨであり且つＹがＣ（Ｏ）である式Ｉａの化合物は、例えば、式IIIの化合物と、イソシアン酸アリールIVとを、Graveleau, N. et al. Synthesis no 11, 1739-43 (2003) に記載の方法から類推して反応させることによって製造することができる。
【００３７】
【化４】
2009501217.tif 000005
【００３８】
Ｘ−ＹがＣ＝Ｎである式Ｉ〜Ｉａの化合物は、例えば、式Ｖの化合物とアリールヒドラジンVIとを、Baraldi, P.G. et al. Nucleosides & Nucleotides 17(12), 2165-73 (1998) および Marquet, J-P. et al. Tetrahedron 29, 435-39 (1973) に記載の方法から類推して、還流ＥｔＯＨ中で凝縮後、ＨＯＡｃ中で（中間体ヒドラゾンを）加熱することによって製造することができる。
【００３９】
【化５】
2009501217.tif 000006
【００４０】
或いは、Ｘ−ＹがＣ＝Ｎである式Ｉ〜Ｉａの化合物は、式VIIの化合物の、式VIII（式中、Ｈａｌは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）を有するハロアリール化合物でのＮ−アリール化により、不活性溶媒、例えば、トルエンまたはジオキサン中、触媒クロスカップリング系、例えば、Ｃｕ２ＯまたはＣｕＩおよび trans−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンの存在下、場合により、Ｋ３ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下において、０℃〜２５０℃の範囲内、好ましくは、５０℃〜１６０℃の範囲内の温度で製造することができる。
【００４１】
【化６】
2009501217.tif 000007
【００４２】
Ｘ−ＹがＮ＝Ｃである（そしてここにおいて、Ａ、Ｂ、ＤまたはＥの少なくとも一つは、Ｎである）式Ｉ〜Ｉａの化合物は、例えば、式IXの化合物と、式Ｘの化合物とを、ＷＯ２００３／０３３４７６号に記載の方法から類推して反応させることによって製造することができる。好ましくは、この反応は、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨまたはフェノールを溶媒として用いて、マイクロ波反応器中において８０〜１５０℃で行われる。
【００４３】
【化７】
2009501217.tif 000008
【００４４】
或いは、式Ｉ〜Ｉａの化合物は、式XIの化合物と、式XIIの化合物との、Suzuki または Stille のカップリング反応によって製造することができる。
【００４５】
【化８】
2009501217.tif 000009
【００４６】
式中、Ｔは、Ｂ（ＯＨ）２またはＳｎ（アルキル）３であり、Ｚは、Ｉ、Ｂｒまたはトリフラートなどの適する脱離基である。
式IIの化合物は、式XIIIの化合物と、式XIVの化合物とを、溶媒、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＮＭＰ、ＤＣＭ／水（すなわち、二相系）またはＤＭＦの存在下、場合により、適する無機塩基または有機塩基、例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡ、および標準的なアミドカップリング試薬、例えば、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＦＦＨ、ＰｙＢｒｏＰ、ＥＤＣまたはＤＣＣ（この最後の二つは、ポリマーに保持されていてよい）の存在下において、０℃〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０℃〜８０℃の範囲内の温度でカップリングさせることによって製造することができる。ＨＯＢｔおよびＨＯＡｔなどの適する添加剤を利用してもよい。
【００４７】
【化９】
2009501217.tif 000010
【００４８】
当業者は、若干の場合、本発明の化合物を得るために、化合物II〜XIV中の官能基（例えば、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５中のヒドロキシ基またはアミノ基、またはカルボン酸基）が、上記の反応の前に保護を必要とすることがありうるということを理解するであろう。アミン保護基は、例えば、ベンジル基、ｔ−Ｂｏｃ基またはＣｂｚ基が当業者に知られている。芳香族アミノ基は、反応配列中にニトロ基として隠すこともできる。ヒドロキシ保護基は、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ＴＢＤＭＳエーテルまたはＴＨＰ、ＭＥＭまたは類似のアセタール型保護基が、当業者に知られている。カルボン酸保護基は、例えば、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、エチルエステルまたはメチルエステルである。
【００４９】
式II〜XIVの化合物は、商業的に入手可能であるか、参考文献で知られているかまたは、当業者に知られている方法によって容易に製造することができる。
本発明の化合物は、それら反応混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。立体異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶を用いて分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ体の分離によって、例えば、分別結晶、分割またはＨＰＬＣによって単離することができる。ジアステレオマーは、異性体混合物の分離によって、例えば、分別結晶、ＨＰＬＣまたはフラッシュクロマトグラフィーによって単離することができる。或いは、立体異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こさない条件下におけるキラル出発物質からのキラル合成によって、またはキラル試薬での誘導体化によって製造することができる。
【００５０】
当業者は、本発明の化合物を代替法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に述べられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の具体的な反応に関連したものへの異なった中間体で行うことができる）ということを理解するであろう。
【００５１】
医薬製剤
本発明の化合物は、通常は、経口、非経口、静脈内、筋肉内、皮下によって、または他の注射可能な方法で、口腔内、直腸内、膣内、経皮および／または鼻腔経路および／または吸入によって、活性成分を遊離塩基としてかまたは薬学的に許容しうる無機または有機付加塩として薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で投与されるであろう。処置される障害および患者、および投与経路に依存して、それら組成物は、いろいろな用量で投与することができる。
【００５２】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適する１日用量は、約０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．０１〜３ｍｇ／ｋｇ体重である。
経口製剤は、具体的には、当業者に知られている方法によって製剤化されて、０．５ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内、例えば、１ｍｇ、３ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇおよび２５０ｍｇの用量の活性化合物を与えることができる錠剤またはカプセル剤が好適である。
【００５３】
本発明のもう一つの側面により、更に、医薬製剤であって、いずれかの本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との混合物で包含する医薬製剤を提供する。
【００５４】
本発明の化合物は、肥満症に関連した障害、精神障害、神経障害および疼痛の処置に有用である他の治療薬と組み合わせることもできる。
薬理学的性質
式Ｉ〜Ｉａの化合物は、肥満症；精神病性障害、不安、不安・抑うつ性障害、抑うつ症、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態などの精神障害；および痴呆、多発性硬化症、レイノー症候群、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害の処置に有用である。それら化合物は、更に、免疫、心臓血管、生殖および内分泌の障害、および呼吸器系および胃腸管系に関係した疾患の処置に、潜在的に有用である。それら化合物は、更に、喫煙を中止する、ニコチン依存症を処置するおよび／またはニコチン離脱症状を処置する、ニコチンへの渇望を減少させる物質として、および抗喫煙薬として、潜在的に有用である。それら化合物は、更に、喫煙中止に通常伴う体重の増加をなくすことができる。それら化合物は、更に、下痢を処置するまたは予防する物質として、潜在的に有用である。
【００５５】
それら化合物は、更に、ニコチン、アルコール、コカイン、アンフェタミン、アヘン剤、ベンゾジアゼピンおよびバルビツレートなどの精神運動活性剤が含まれるがこれに制限されるわけではない嗜癖物質への渇望／回帰を減少させる物質として、潜在的に有用である。それら化合物は、更に、薬物嗜癖および／または薬物乱用を処置する物質として、潜在的に有用である。
【００５６】
したがって、被乱用物質への渇望を減少させる場合に活性であろうし、被乱用物質によって引き起こされる交感神経応答速度を悪化させないし、そして好都合な薬力学的作用を有する化合物および処置方法を提供することが望まれる。
【００５７】
それら化合物は、更に、急性および慢性の侵害受容性、炎症性およびニューロパシー性の疼痛および片頭痛が含まれるがこれに制限されるわけではない疼痛障害を処置する物質として、潜在的に有用である。
【００５８】
別の側面において、本発明は、薬剤として用いるための、請求の範囲のいずれかに記載の式Ｉ〜Ｉａの化合物を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、肥満症；精神病性障害、不安、不安・抑うつ性障害、抑うつ症、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態などの精神障害；痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；および急性および慢性の侵害受容性、炎症性およびニューロパシー性の疼痛および片頭痛が含まれるがこれに制限されるわけではない疼痛関連障害の処置または予防のための薬剤の製造における、式Ｉ〜Ｉａの化合物の使用であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物を投与することを含む使用を提供する。
【００５９】
更にもう一つの側面において、本発明は、肥満症；精神病性障害、不安、不安・抑うつ性障害、抑うつ症、双極性障害、ＡＤＨＤ、認知障害、記憶障害、統合失調症、癲癇および関連状態などの精神障害；および痴呆、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンティングトン舞踏病およびアルツハイマー病などの神経障害；および急性および慢性の侵害受容性、炎症性およびニューロパシー性の疼痛および片頭痛が含まれるがこれに制限されるわけではない疼痛関連障害を処置する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明の化合物は、肥満症の処置に特に適している。
別の側面において、本発明は、肥満症、II型糖尿病、代謝症候群を処置する方法、およびII型糖尿病を予防する方法であって、それを必要としている患者に、薬理学的有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００６１】
組合せ療法
本発明の化合物は、高血圧症、高脂血症、異常脂血症、糖尿病および肥満症のような、アテローム性動脈硬化症の発症および進行に関連した障害の処置に有用である別の治療薬と組み合わせることができる。例えば、本発明の化合物は、熱産生、脂肪分解、脂肪吸収、満腹または消化管運動性に影響を与える化合物と組み合わせて用いることができる。本発明の化合物は、ＬＤＬ：ＨＤＬの比率を減少させる別の治療薬、またはＬＤＬコレステロールの循環レベルの減少を引き起こす物質と組み合わせることができる。真性糖尿病の患者の場合、本発明の化合物は、微小血管症に関連した合併症を処置するのに用いられる治療薬と組み合わせることもできる。
【００６２】
本発明の化合物は、代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の処置用の他の療法と一緒に用いることができるが、これらには、ビグアニド薬、インスリン（合成インスリン類似体）、経口抗高血糖症薬（これらは、食事性グルコース調節薬およびα−グルコシダーゼ阻害剤に分けられる）およびＰＰＡＲモジュレーション薬（PPAR modulating agent）が含まれる。
【００６３】
本発明の別の側面において、式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、ＰＰＡＲモジュレーション薬と一緒に投与することができる。ＰＰＡＲモジュレーション薬には、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグが含まれるが、これに制限されるわけではない。適するＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト、その薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグは、当該技術分野において周知である。
【００６４】
更に、本発明の組合せは、スルホニル尿素と一緒にして用いることができる。本発明は、更に、コレステロール低下薬との組合せでの本発明の化合物を包含する。本出願で論じられるコレステロール低下薬には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ）の阻害剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。好適には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、スタチンである。
【００６５】
本出願において、「コレステロール低下薬」という用語は、活性であれ不活性であれ、エステル、プロドラッグおよび代謝産物のような、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の化学修飾も包含する。
【００６６】
本発明は、更に、回腸胆汁酸輸送系の阻害剤（ＩＢＡＴ阻害剤）との組合せでの本発明の化合物を包含する。本発明は、更に、胆汁酸結合性樹脂との組合せでの本発明の化合物を包含する。
【００６７】
本発明の更にもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、次の、
ＣＥＴＰ（コレステロールエステル輸送タンパク質）阻害剤；
コレステロール吸収アンタゴニスト；
ＭＴＰ（ミクロソーム輸送タンパク質）阻害剤；
ニコチン酸誘導体であって、徐放性製品および組み合わせ製品を含めたもの；
フィトステロール化合物；
プロブコール；
抗肥満化合物、例えば、オルリスタト（orlistat）（ＥＰ１２９７４８号）およびシブトラミン（sibutramine）（ＧＢ２，１８４，１２２号およびＵＳ４，９２９，６２９号）；
抗高血圧化合物、例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、アドレナリン作動性（andrenergic）遮断薬、αアドレナリン作動性遮断薬、βアドレナリン作動性遮断薬、混合α／βアドレナリン作動性遮断薬、アドレナリン作動性刺激薬、カルシウムチャンネル遮断薬、ＡＴ−１受容体遮断薬、塩排泄薬、利尿薬または血管拡張薬；
ＣＢ１アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば、リモナバント（rimonabant）；
別のメラニン凝集ホルモン受容体Ｉ（ＭＣＨｒ１）アンタゴニスト；
ＰＤＫ阻害剤；または
核内受容体のモジュレーター、例えば、ＬＸＲ、ＦＸＲ、ＲＸＲおよびＲＯＲα；
ＳＳＲＩ；
セロトニンアンタゴニスト
より選択される一つまたはそれを超える薬剤；
またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【００６８】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、２型糖尿病およびその関連合併症の処置を必要としているヒトなどの温血動物の２型糖尿病およびその関連合併症の処置方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００６９】
したがって、本発明のもう一つの特徴において、高脂血症状態の処置を必要としているヒトなどの温血動物の高脂血症状態を処置する方法であって、この動物に、有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグを、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる有効量の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと同時の、逐次的なまたは別々の投与で投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
本発明のもう一つの側面により、医薬組成物であって、式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００７１】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグとを含むキットを提供する。
【００７２】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００７３】
本発明のもう一つの側面により、キットであって、
（ａ）第一単位剤形の、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；
（ｂ）第二単位剤形の、この組合せの項に記載の他のクラスの化合物の内の一つによる化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグ；および
（ｃ）これら第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキットを提供する。
【００７４】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の代謝症候群または２型糖尿病およびその関連合併症の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００７５】
本発明の別の特徴により、ヒトなどの温血動物の高脂血症状態の処置に用いるための薬剤の製造における、式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグと、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの使用を提供する。
【００７６】
本発明のもう一つの側面により、組合せ処置であって、このような治療的処置を必要としているヒトなどの温血動物への、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、有効量の式Ｉ〜Ｉａの化合物、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの投与を、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒であってよい、この組合せの項に記載の他の化合物の内の一つ、またはその薬学的に許容しうる塩、溶媒和化合物、このような塩の溶媒和化合物またはプロドラッグの有効量の同時の、逐次的なまたは別々の投与と一緒に含む組合せ処置を提供する。
【実施例】
【００７７】
実験の部
本発明を、ここで、発明を制限すると解釈されるべきではない次の実施例で更に詳細に記載する。
【００７８】
略語：
Ａｃ  アセチル
ＢＳＡ  ウシ血清アルブミン
Ｂｕ  ブチル
ｔ−Ｂｏｃ  tert−ブチルオキシカルボニル
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣（細胞）
ＤＣＭ  塩化メチレン、ＣＨ２Ｃｌ２
ＤＩＰＥＡ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ  ジチオトレイトール
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＳ  蒸発光散乱
ＥＳＩ  エレクロトスプレーイオン化
Ｅｔ  エチル
ＧＤＰ  グアノシン５’−二リン酸
ＧＰＣＲ  Ｇタンパク質共役受容体
ＧＴＰ  グアノシン三リン酸
ＨＡＴＵ  Ｏ−（アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ｈＥＲＧ  ヒトｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子（カリウムイオンチャンネル）
ＨＥＰＥＳ  Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＡｔ  １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬＣ  液体クロマトグラフィー
ＭＳ  質量分光法
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン
ＰｙＢｒｏＰ  ブロモトリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＢＴＵ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ  トリスヒドロキシメチルアミノメタン
ｔ  tert
ｒｔ  室温
ｓａｔ．  飽和
ｂｒ  幅広
ｂｓ  幅広一重線
ｄ  二重線
ｄｄ  二重の二重線
ｄｔ  二重の三重線
ｍ  多重線
ｑ  四重線
ｓ  一重線
ｔ  三重線
一般的な実験手順
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、ＭＥＲＣＫ順相シリカゲル６０Å（４０〜６３μｍ）、またはＦＬＡＳＨ１２＋ＭまたはＦＬＡＳＨ２５＋Ｍまたは４０＋Ｍシリカカートリッジを装備した Biotage Horizon Pioneer（登録商標）ＨＰＦＣシステムを用いた。質量スペクトルは、空気圧で補助されたエレクトロスプレー界面を装備した Waters Micromass ＺＱ単一四重極で記録した（ＬＣ−ＭＳ）。
【００７９】
ＨＰＬＣ分析は、Gynkotek ＵＶＤ１７０Ｓ  ＵＶ−Ｖｉｓ検出器を含む勾配ポンプ、Gynkotek Ｐ５８０ＨＰＧで行った。カラム：Chromolith Performance ＲＰ−１８ｅ；４．６ｘ１００ｍｍ；移動相Ａ：アセトニトリル；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（水性）；流量：３ｍＬ／分；注入容量：２０μｌ；検出：２５４ｎｍおよび２７５ｎｍ。
【００８０】
精製は、Waters Ｘ−ｔｅｒｒａ（登録商標）Prep ＭＳ  Ｃ１８カラム、２５０ｍｍｘ５０ｍｍ（１０μｍ）を装備した半分取ＨＰＬＣ、Shimadzu ＬＣ−８Ａ、Shimadzu ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ検出器で；または Kromasil １０μｍ  Ｃ８  ２５０ｍｍｘ２０ｍｍカラムを装備した、ＵＶ−検出を含む Waters Prep ＬＣ２０００で；またはWaters Symmetry（登録商標）１００ｍｍｘ１９ｍｍ  Ｃ１８  ５μｍカラムを装備した半分取ＨＰＬＣ、Shimadzu ＬＣ−８Ａ、Shimadzu ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ−ｖｉｓ検出器で行った。
【００８１】
１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲのスペクトルは、Varian Unity Plus ４００ｍＨｚ；または Varian Inova ５００ＭＨｚ；または Varian Unity Plus ６００ＭＨｚ；または Bruker Avance ３００ＭＨｚ；または Varian Gemini ２０００  ３００ＭＨｚにおいて２９８Ｋで得た。化学シフトは、内部標準を、ＣＤＣｌ３  δＨ７．２６，δＣ７７．２；ＭｅＯＨ−ｄ４  δＨ３．３１，δＣ ４９．０；ＤＭＳＯ−ｄ６  δＨ２．５０；δＣ３９．５ｐｐｍとして、溶媒残留ピークについてｐｐｍで与えられている。
【００８２】
マイクロ波加熱は、Personal Chemistry（Uppsala, Sweden）製の Smith Creator 中で単一ノード加熱を用いて行った。
化学名（ＩＵＰＡＣ）は、ソフトウェアＡＣＤ／Name バージョン８．０５を用いて得た。出発物質の名称／参照番号（ＣＡＳ番号）は、商業的に入手可能かまたは、参考文献手順にしたがって製造される。
【００８３】
（３Ｒ）−１−（４−ニトロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール、８５１６９０−７５−０；３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル、９１０７６−９３−６；５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル、５１５１４１−５２−３；（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール、２７９９−２１−５；５−ブロモ−２−ニトロピリジン、３９８５６−５０−３；（Ｓ）−（−）−３−ピロリジノール、１００２４３−３９−８；３−ブロモピリジン、６２６−５５−１；５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸、４０１３３−１４−０。
実施例
実施例１
６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸メチル（２．００ｇ，７．４７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬの水および５０ｍＬのＭｅＯＨ中のＫＯＨ（２．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）の溶液中で２時間還流させた。ＭｅＯＨを蒸発させ、残留物を水で希釈して二倍容量にし、酢酸エチルで洗浄した。水性層を、ＮａＨＳＯ４（水性）で酸性にし、沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．８５ｇ（９８％）の所望の化合物を生じた。
【００８４】
1H NMR (DMSO-d6) δ 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)。
（ｂ）（３Ｒ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール
（３Ｒ）−１−（４−ニトロ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２８１ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、５０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを加えた。そのニトロ化合物を、３気圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして生成物を、更に精製することなく、工程（ｃ）に用いた。
【００８５】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ２０９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
（ｃ）３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（０．３００ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＮＭＰ中に溶解させた。ＨＡＴＵ（０．５６２ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ，３．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を４時間撹拌し、そして（３Ｒ）−１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）ピロリジン−３−オール（０．２４６ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に４時間加熱後、１００ｍＬの水中に注ぎ、ＮａＨＣＯ３（水性）でアルカリ性にした。その混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲル上において９５／５のＤＣＭ／ＭｅＯＨでフラッシュクロマトグラフィー分離した。その物質を、ＭｅＯＨから再結晶させて（部分溶解させて）、純粋にした。収率：０．３００ｇ（５７％）。
【００８６】
1H NMR (DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 4.76 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H)。
【００８７】
（ｄ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］−３−メトキシフェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド（０．１５０ｇ，０．３３８ｍｍｏｌ）を、５ｍＬの酢酸および１ｍＬの水中に溶解させた。亜硝酸ナトリウム（２６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応を４５分間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水中に注ぎ、１Ｍ  ＮａＯＨでアルカリ性にした後、それを、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨから再結晶させた。その生成物を、分取ＨＰＬＣ（Chromasil Ｃ８  ５０ｘ３００ｍｍ）により、３０／７０〜＞１００／０のＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃを用いて更に精製した。適当な画分を蒸発させ、ＤＭＳＯから凍結乾燥させて、９．５ｍｇ（６．２％）の標題化合物を生じた。
【００８８】
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.12 (bs, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.85 (幅広, 1H), 4.30 (幅広, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。
【００８９】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ４５５／４５７（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例２
６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オール
２−クロロ−５−ニトロベンジルアルコール（４．０ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−ピロリジノールに加え、そのままの混合物を１００℃で２０時間撹拌した。その冷混合物に、ＴＥＡ（２．９ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／２）で溶離して精製した。残留物を、ジエチルエーテルおよび水で洗浄し、固体を濾去して、４．４ｇ（８７％）の所望の生成物を生じた。
【００９０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.35 (t, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 3.35-3.8 (m, 4H), 2.0-1.8 (m, 2H)。
【００９１】
（ｂ）（３Ｒ）−１−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピロリジン−３−オール
（３Ｒ）−１−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピロリジン−３−オール（１．１５ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、１３０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを加えた。そのニトロ化合物を、３気圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして生成物を、更に精製することなく、工程ｃに用いた。
【００９２】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ２０９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
（ｃ）３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２８ｇ，６．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのＮＭＰに加えた。その反応を５０分間撹拌し、そして（３Ｒ）−１−［４−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］ピロリジン−３−オール（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に３時間加熱後、１００ｍＬの水中に注いだ。固体を濾去し、その収量をアセトニトリル中で３０分間還流させ、そして生成物を濾過によって単離して、０．７５ｇ（３５％）の標題化合物を生じた。
【００９３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.l5 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.57 (s, 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.27 (bs, 1H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 2H)。
【００９４】
（ｄ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チエノ［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
３−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛３−（ヒドロキシメチル）−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フェニル｝チオフェン−２−カルボキサミド（０．６ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）を、１２ｍＬの酢酸および２．４ｍＬの水中に溶解させ、混合物を氷浴上で冷却した。水（１ｍＬ）中に溶解した亜硝酸ナトリウム（１００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、その反応を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を１００ｍＬの氷水中に注ぎ、固体を濾去した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／アセトン（１０／３〜１０／８の勾配）で溶離して精製した。生成物をＭｅＯＨで処理し、固体を濾去して、０．３ｇ（４９％）の標題化合物を生じた。
【００９５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.7-4.6 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 3.65-3.5 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.15-1.85 (m, 2H)
実施例３
６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）（３Ｒ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
２−クロロ−５−ニトロピリジン（２ｇ，０．０１３ｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（２．２ｇ，０．０２５ｍｏｌ）の混合物を、１００℃に１２時間加温した。反応終了後、それをｒｔに冷却させた。その反応を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ水性ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、標題化合物を２．５ｇ（９５％）の黄色固体として得た。
【００９６】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.09 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 6.37 (d,1H), 4.71 (s, 1H), 3.75 (bs, 5H), 2.18 (bs, 2H)。
（ｂ）（３Ｒ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール
（３Ｒ）−１−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（０．３ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、３０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを加えた。そのニトロ化合物を、３気圧で３時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして生成物を、更に精製することなく、工程に用いた。
【００９７】
ＭＳ（ＥＳＩ）  １８０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
（ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛６−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−（５−アミノピリジン−２−イル）ピロリジン−３−オール（１．４３ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（０．４６ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を、フェノール（１ｇ）に加え、反応混合物を１２０℃で１時間撹拌した。その冷混合物に、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。沈殿を濾去し、ジエチルエーテルおよびアセトンで洗浄し、乾燥させて、１０３ｍｇ（１７％）の標題化合物を生じた。
【００９８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.55-3.3 (m, 4H), 2.1-1.85 (m, 2H)。
【００９９】
実施例４
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）（３Ｒ）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２ｇ，０．００９８ｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（１．７ｇ，０．０１９７ｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下において１００℃に１２時間加温した。反応終了後、それを、ｒｔにさせ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）および１Ｎ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で希釈した。二層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の７０％ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて精製した。純粋な画分を濃縮後に得られた生成物を、ヘキサンで更に洗浄して、標題化合物を１．４ｇ（６８％）の褐色固体として得た。
【０１００】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.75-3.5 (m, 4H), 2.3-2.1 (m,2H)。
（ｂ）（３Ｒ）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
（３Ｒ）−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（０．４ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジオキサン中に溶解させ、１８０ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃを加えた。そのニトロ化合物を、３気圧で４時間水素化した。混合物を濾過し、触媒をジオキサンで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして生成物を、更に精製することなく、工程に用いた。
【０１０１】
ＭＳ（ＥＳＩ）  １８０（Ｍ＋１Ｈ＋）。
（ｃ）６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（３Ｒ）−１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（１．９１ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（０．６２ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を、フェノール（１．２ｇ）に加え、反応混合物を１２０℃で１時間４５分間撹拌した。その冷混合物に、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）を加えた。沈殿を濾去し、そしてその収量を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離して精製した。生成物をアセトン中で還流させ、固体を濾去して、８５ｍｇ（１０％）の標題化合物を生じた。
【０１０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.41 (bs, 1H), 3.5-3.35 (m, 3H), 3.2-3.1 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 2H)。
【０１０３】
実施例５
６−（４−クロロフェニル）−３−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（ａ）（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＮａＯＨ溶液（２００ｍＬ，２０％）中の（Ｓ）−３−ピロリジノール（６ｇ，０．０６８ｍｏｌ）の０℃溶液に、無水Ｂｏｃ（１５ｇ，０．０６８ｍｏｌ）を３０分間にわたって滴加し、０℃で２．５時間撹拌した。次に、反応混合物を徐々に加温した。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。収率：１１．２ｇ（８７％）。その生成物を、工程（ｂ）に直接用いた。
【０１０４】
（ｂ）３−オキソピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の工程（ａ）による生成物（１０ｇ，０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、デスマーチンペルイオディナン（Dess-Martin periodinane）（４５．３ｇ，０．１０６ｍｏｌ）を窒素雰囲気下において０℃で加え、ＲＴで２日間撹拌した。その反応混合物に、チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、濾過した。二層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の３０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。収率＝８．０ｇ（８１％）。その生成物を、工程（ｃ）に直接用いた。
【０１０５】
（ｃ）３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
メチルマグネシウムアイオダイド［乾燥エーテル（５０ｍＬ）中の金属マグネシウム（１．７３ｇ，０．０７１ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（４．７ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ）より製造される］を、乾燥エーテル（１５０ｍＬ）中の工程（ｂ）による生成物（６．６ｇ，０．０３６ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において０℃で徐々に加えた。反応混合物をＲＴに徐々に加温し、１．５時間撹拌し、０℃に冷却後、それを飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で急冷した。二層を分離し、水性層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。収率＝３．４ｇ（４８％）。その生成物を、工程（ｄ）に直接用いた。
【０１０６】
（ｄ）３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩
工程（ｃ）による生成物（２．４ｇ，０．０１１９ｍｏｌ）を、ＨＣｌで飽和したジエチルエーテル（５０ｍＬ）中に入れ、ＲＴで５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。このＨＣｌ塩（１．６ｇ）を、工程（ｅ）で精製することなく、そのままで次の工程に用いた。
【０１０７】
（ｅ）３−メチル−１−（６−ニトロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２ｇ，０．０１０ｍｏｌ）、ピロリジノール誘導体のＨＣｌ塩（１．６２ｇ，０．０１２ｍｏｌ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３（４ｇ，０．０３０ｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１２０℃で１２時間加熱した。反応混合物をＲＴにし、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルを加え、水（３ｘ１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより、石油エーテル中の５０％ＥｔＯＡｃを用いて精製した。収率＝１．１ｇ（５０％）。
【０１０８】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.57 (s, 3H)。
【０１０９】
（ｆ）３−メチル−１−（６−アミノピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
１−（６−ニトロピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（０．２００ｇ，０．８９６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのエタノール中に溶解させ、４０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。そのニトロ化合物を、大気圧において３．５時間水素化した。その混合物を濾過し、触媒をエタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、そして生成物を、更に精製することなく、工程に用いた。
【０１１０】
ＭＳ（ＥＳＩ）  １９４（Ｍ＋１Ｈ＋）。
（ｇ）６−（４−クロロフェニル）−３−［５−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−メチルピロリジン−３−オール（０．１６０ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）および５−（４−クロロフェニル）−３−｛［（１Ｅ）−（ジメチルアミノ）メチレン］アミノ｝チオフェン−２−カルボン酸メチル（０．２６７ｇ，０．８２８ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのメタノール中に溶解させ、そして反応混合物を、マイクロ波反応器中において１４０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Chromasil Ｃ８  ５０ｘ３００ｍｍ）により、５／９５〜＞５０／５０のＣＨ３ＣＮ／０．２％ＨＯＡｃを用いて精製した。凍結乾燥後、２３ｍｇ（６％）の標題化合物をその遊離塩基として得た。
【０１１１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.45 (s, 1H), 7.75-8.00 (m, 4H), 7.40-7.60 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H DMSO中の水で一部不明瞭), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。
【０１１２】
13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 158.0, 156.6, 150.7, 149.3, 144.5, 137.6, 135.0, 132.2, 132.0, 130.0, 128.6, 122.8, 122.7, 122.5, 119.7, 76.1, 61.1, 47.2, 41.1, 26.4。
【０１１３】
ＭＳ（ＥＳＩ）  ４３９／４４１（Ｍ＋１Ｈ＋）。
実施例６
２−（４−クロロフェニル）−６−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
（ａ）（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−オール
（Ｒ）−３−ピロリジノール（０．５６０ｇ，６．４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモピリジン（４．１６ｇ，２６．３ｍｍｏｌ）の混合物に、マイクロ波加熱を２２０℃で５時間施した。１Ｍ  ＮａＯＨを加え、その混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をトルエン中に溶解させ、数回濃縮して、過剰の３−ブロモピリジンを除去した。残留物にヘプタンを加え、そして混合物を加熱し、ｒｔに冷却し、傾瀉して、０．３６ｇ（３４％）の標題化合物を生じた。
【０１１４】
1H NMR (MeOH-d4) δ 7.79 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4, 4.7 Hz), 6.90 (bd, 1H, J=8.4 Hz), 4.95 (bs, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (ddd, 1H, J=8.7, 8.7, 3.2 Hz), 3.17 (d, 1H, J=8.5 Hz), 2.15-1.96 (m, 2H)。
【０１１５】
13C NMR (MeOH-d4) δ 145.6, 136.7, 133.8, 125.3, 119.8, 71.5, 56.5, 46.3, 34.7。
（ｂ）（３Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（３Ｒ）−１−ピリジン−３−イルピロリジン−３−オール（０．６２ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解した２，４，４，６−テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オン（１．５８ｇ，３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をｒｔで一晩撹拌した。追加部分の２，４，４，６−テトラブロモシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−オン（０．４０ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨを加え、相を分離した。有機層を濃縮し、そして残留物を、Ｃ８−ＨＰＬＣ（０．１Ｍ  ＮＨ４ＯＡｃ、５→１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）で精製して、０．３１６ｇ（３４％）の標題化合物を生じた。
【０１１６】
1H NMR (CDCl3) δ 7.42 (d, 1H, J=3.0 Hz), 7.08 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H, J=8.7, 3.0 Hz), 4.54 (bs, 1H), 4.33 (b, 1H), 3.37-3.28 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。
【０１１７】
13C NMR (CDCl3) δ 143.1, 133.1, 127.6, 125.8, 121.3, 70.5, 55.9, 45.5, 34.0。
（ｃ）５−（４−クロロフェニル）−３−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）チオフェン−２−カルボン酸（１１ｇ，０．０４６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（６３ｍＬ，０．１０２ｍｏｌ，ヘキサン中の１．６Ｍ溶液）を、不活性雰囲気下において−７８℃で滴加した。その温度を、０℃へと４時間にわたって徐々に上昇させた。反応混合物を−７０℃に再冷却し、そして乾燥ＤＭＦ（３４ｍＬ，０．４３ｍｏｌ）を徐々に加えた。ＤＭＦの添加終了後、温度を−１０℃に上昇させ、２時間撹拌した。反応混合物を−３０℃に再冷却し、１．５Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を徐々に加え、反応をＲＴにさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２ｘ１５０ｍＬ）、ブライン（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、ｐ−エーテル（１００ｍＬ）で洗浄して、８ｇの標題化合物（６５％）を与えた。これは、更に用いるのに十分に純粋であることが判明した（ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ，８：２））。この中間体は不安定であるので、それは、直ちに工程（ｄ）で用いるべきである。
【０１１８】
（ｄ）２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
エタノール（３０ｍＬ）中の５−（４−クロロフェニル）−３−ホルミルチオフェン−２−カルボン酸（３ｇ，０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（０．６５ｍＬ，０．０１３ｍｏｌ）を滴加した。これに、濃ＨＣｌ（１．８ｍＬ，０．０５８ｍｏｌ）を滴加し、８２℃に２日間加熱した。反応混合物を冷却させ、そして１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）を、ｐＨ＝８まで徐々に加えた。固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２．１ｇの標題化合物（７１％）を与えた。
【０１１９】
1H NMR (DMSO-d6) δ 12.98 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.6 Hz)。
（ｅ）２−（４−クロロフェニル）−６−｛５−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン
トルエン（１ｍＬ）中の２−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（６Ｈ）−オン（０．１９２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−１−（６−ブロモピリジン−３−イル）ピロリジン−３−オール（０．１９２ｇ，０．７３ｍｍｏｌ，工程ｂによる）、Ｃｕ２Ｏ、trans−１，２−ビス（メチルアミノ）シクロヘキサンおよびＫ３ＰＯ４のＮ２雰囲気下混合物を、１１０℃で一晩撹拌後、マイクロ波加熱を１５０℃で更に１２時間行った。その混合物を、５：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで希釈し、Celite を介して濾過し、濃縮した。Ｃ８−ＨＰＬＣ（０．１％ＨＯＡｃ、３０→１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）での精製は、０．０２１ｇ（３３％）の標題化合物を生じた。
【０１２０】
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.60 (d, 2H, J=8.7 Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=8.7, 2.8 Hz), 5.04 (br, 1H), 4.45 (bs, 1H), 3.49 (dd, 1H, J=10.4, 4.7 Hz), 3.46-3.30 (m, 2H, H2Oシグナルで不明瞭), 3.18 (bd, 1H, J=10.1 Hz), 2.13-1.90 (m, 2H)。
【０１２１】
13C NMR (DMSO-d6) δ 156.0, 150.8, 143.6, 141.4, 140.2, 135.5, 134.5, 133.3, 131.6, 130.9, 129.5, 128.3, 121.7, 120.8, 119.1, 69.2, 55.8, 45.4, 33.7。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ４２４．９（Ｍ＋１Ｈ＋）。
【０１２２】
薬理学的性質
ＭＣＨｒ１受容体放射性リガンド結合。
検定は、ヒトメラニン凝集ホルモン受容体１（ｈＭＣＨｒ１，５．４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質；Euroscreen）を発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製された膜で行った。検定は、９６ウェルプレートフォーマットにおいて、２００μｌ／ウェルの最終反応容量で行った。各々のウェルに、結合用緩衝液（５０ｍＭ Tris、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０５％ウシ血清アルブミン中で希釈された６μｇの膜タンパク質を入れ、放射性リガンド１２５Ｉ−ＭＣＨ（ＩＭ３４４ Amersham）を加えて、１００００ｃｐｍ（計数／分）／ウェルを生じた。各々のウェルに、ＤＭＳＯ中でまたはＨＯＡｃ中で調製された適当な濃度の競合的アンタゴニストを２μｌ入れ、３０℃で６０分間放置した。非特異的結合は、１μＭ  ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン，Ｈ−１４８２ Bachem）とのインキュベーション後に残留しているものとして決定した。反応は、Micro ９６ Harvester（Skatron Instruments, Norway）を用いたＧＦ／Ａフィルターへの反応の移行によって停止した。フィルターを検定緩衝液で洗浄した。フィルター上に保持された放射性リガンドを、１４５０ Microbeta ＴＲＩＬＵＸ（Wallac, Finland）を用いて定量した。非特異的結合を、決定された全ての値から差し引いた。最大結合は、非特異的結合について決定された値の差し引き後に、全くの競合物質不存在下で決定されたものであった。いろいろな濃度での化合物の結合を、等式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／１＋（（Ｃ／ｘ）∧Ｄ）））
にしたがってプロットし、そしてＩＣ５０を算出したが、ここにおいて、
Ａは、曲線の下部平坦域、すなわち、最終最小値ｙであり、
Ｂは、曲線の平坦域の上部、すなわち、最終最大値ｙであり、
Ｃは、曲線の中央値ｘである。これは、Ａ＋Ｂ＝１００の場合の対数ＥＣ５０値である。
【０１２３】
Ｄは、勾配因子である。ｘは、既知の原ｘ値である。ｙは、既知の原ｙ値である。本明細書中に示される化合物は、上述のヒトＭＣＨｒ結合検定において１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有した。好ましい化合物は、２０ｎＭ未満の活性を有した。例えば、実施例１の化合物については、１１ｎＭのＩＣ５０値が得られた。
【０１２４】
ＭＣＨ１機能検定
リコンビナントｈＭＣＨｒ（５．４５ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質；Euroscreen）を発現する膜を、検定前に、検定緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＤＴＴ、０．１μｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する２０μＭ  ＧＤＰ（Sigma）、ｐＨ７．４）中で調製した。それら検定は、２００μＬの検定容量中に６μｇ／ウェルの膜、およびＤＭＳＯまたはＨＯＡｃ中で調製された適当な濃度の化合物を用いて行った。反応は、０．０５６ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（比活性＞１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Amersham）およびＥＤ８０濃度のＭＣＨ（各々の膜および各々のＭＣＨバッチについて決定される）の添加によって開始した。非特異的結合は、２０μＭの非放射性標識ＧＴＰγＳを用いて決定した。プレートを３０℃で４５分間インキュベートした。フリーのおよび結合したＧＴＰγＳを、Micro ９６細胞採取器（Skatron Instruments）を用い、洗浄緩衝液（５０ｍＭ Tris、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）中に予め浸漬したＧＦ／Ｂフィルターマットを用いた濾過結合によって分離した後、それらフィルターを５０℃で乾燥後、１４５０ Microbeta ＴＲＩＬＵＸ（Wallac）を用いて計数した。データは、三重反復で行われた実験の平均±ＳＤである。アンタゴニストのＩＣ５０値は、Activity Base を用いた濃度反応曲線の非線形回帰分析を用いて決定した。
【０１２５】
ｈＥＲＧ活性
ｈＥＲＧ試験は、Kiss L, Bennett PB, Uebele VN, Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K. “High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp.” Assay Drug Dev Technol. 1, 127-35. (2003) に記載の方法の変法を用いて行った。実施例１の化合物は、上述の検定において、５μＭを超えるＩＣ５０を有した。
【０１２６】
マウスの食事性肥満症モデル
肥満症および関連状態の処置における本発明の化合物の有用性は、カフェテリア食で誘発された肥満マウスにおける体重の減少によって示される。雌Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに、高カロリー「カフェテリア」食（ソフトチョコレート／ココアタイプペストリー、チョコレート、脂肪質チーズおよびヌガー）および標準的な実験動物用飼料を、４５〜５０グラムの体重に達するまで８〜１０週間自由摂取させた。次に、試験される化合物を、１日１回最低５日間全身投与し（ｉｖ、ｉｐ、ｓｃまたはｐｏ）、そしてそれらマウスの体重を毎日基準で監視した。この期間中、高カロリー「カフェテリア」食および標準的な実験動物用飼料の自由摂取を維持した。脂肪過多についての同時評価は、ベースラインおよび研究終了時のＤＥＸＡ画像によって行った。血液試料採取も行って、肥満症関連血漿マーカーの変化を検定した。本発明の化合物は、脂肪質量の減少による主な作用で、有意の体重減少を誘発する。
【０１２７】
本発明の化合物は、先行技術で知られている化合物よりも効力があり、選択的であり（例えば、ｈＥＲＧなどのイオンチャンネルに対しておよび／またはＭＣＨｒ１に関係したＧＰＣＲに対して）、in vivo で有効であり、毒性が少ない、副作用を生じることが少ない、容易に吸収される、代謝されることが少ない、および／またはより良い薬物動態学的プロフィールを有する、または先行技術で知られている化合物にまさる他の有用な薬理学的または物理化学的性質（例えば、溶解性）を有することがありうるという利点を有する。
【国際調査報告】
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