(57)【要約】  医療装置に前駆炭素材料を塗布した後レーザー照射によって前駆炭素材料を熱分解することによって医療装置に多孔性炭素コーティングを施すための方法。医療装置の特定部分のみを炭化するようにレーザー照射の焦点を定めることができ、溶剤洗浄によって未炭化エリアを取り除くことができる。また、本発明の方法に従って生成される炭化コーティングを有する医療装置も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療装置をコーティングするための方法であって、
（ａ）少なくとも部分的に前駆炭素材料でコーティングされた医療装置を用意するステップであって、前記医療装置が第一の部分及び第二の部分を有する、ステップと、
（ｂ）前記医療装置の少なくとも前記第一の部分の前記前駆炭素材料をレーザーで加熱するステップであり、前記加熱が前記前駆炭素材料の炭化を引き起こす、ステップと、
を含む、方法。
【請求項２】
前記医療装置がステントであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第一の部分が前記ステントの外径面であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第一の部分が前記ステントの内径面であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記第一の部分が前記ステントの側壁であることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記前駆炭素材料がポリマーであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマーがフォームポリマーであることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記医療装置の前記第一及び第二の部分の両方の前記前駆炭素材料がレーザーで加熱され、かつ前記第一の部分の炭化層の多孔性が前記第二の部分の炭化層の多孔性と異なることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記異なる多孔性が前記前駆炭素材料に添加剤を使用することによって生じることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記異なる多孔性が前記炭化層への後処理によって生じることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記異なる多孔性が１つの設定の加熱条件の下で前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱しかつ異なる設定の加熱条件の下で前記第二の部分の前記前駆炭素材料を加熱することによって生じることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
さらに、前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱する前、その間またはその後に前記医療装置の第三の部分を冷却するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
さらに、前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱する前、その間またはその後に前記ステントの第三の部分を冷却するステップを含み、前記第三の部分を冷却するステップが前記ステントの通路に冷却棒を挿入するステップを含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】
さらに、前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱する前、その間またはその後に前記ステントの第三の部分を冷却するステップを含み、前記第三の部分を冷却するステップが前記ステントの通路に冷却流体を流すステップを含むことを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】
さらに、前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱する前、その間またはその後に前記ステントの第三の部分を冷却するステップを含み、前記第三の部分を冷却するステップが前記ステントを冷却要素で取り囲むステップを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
さらに、前記第一の部分の前記前駆炭素材料を加熱する前、その間またはその後に前記ステントの第三の部分を冷却するステップを含み、前記第三の部分を冷却するステップが前記ステントの周りに冷却流体を流すステップを含むことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
さらに前記医療装置から未炭化前駆材料を取り除くステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
未炭化前駆材料を取り除くステップが溶剤で洗浄するステップを含むことを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、前記炭化層に治療薬を組み込むステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前駆炭素材料でコーティングされた医療装置を用意するステップが、前記医療装置表面に前駆炭素材料を塗布するステップを含むことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
その一部に多孔性炭素コーティングを持つ医療装置であって、前記部分が前記医療装置の全表面より小さく、かつ前記多孔性炭素コーティングが治療薬を運搬しかつ前記治療薬の方向制御された放出を可能にすることを特徴とする、医療装置。
【請求項２２】
前記医療装置がステントであることを特徴とする、請求項２１に記載の医療装置。
【請求項２３】
前記部分が前記ステントの外径面であることを特徴とする、請求項２２に記載の医療装置。
【請求項２４】
前記部分が前記ステントの内径面であることを特徴とする、請求項２２に記載の医療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療装置の多孔性炭素コーティング及びこれを製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの植込み型医療装置はコーティングを有し、コーティングは装置の生体適合性の改良または薬物送達システムとしての機能など様々な機能を果たすことができる。また、コーティングへの組織の移入及び正常な成長を促すために特定のタイプの多孔性コーティングが提案されてきた。このような特徴は、医療装置の効果を高めかつ好ましくない効果及び血栓症、感染、瘢痕化または異常な組織成長など合併症の発生を抑制することができるので、医療装置において有益である。
【０００３】
１つのタイプの多孔性コーティングは多孔性炭素コーティングであり、これは生体適合性が高いことが立証されている。多孔性炭素コーティングは局部的薬物送達システムとして役立つことができる。このことは、医療装置の効果を改良する上で有益である。治療薬を医療装置の多孔性炭素コーティングに詰めて、植え込み後周囲の体液または組織にこれを放出することができる。
【０００４】
医療装置表面に多孔性炭素コーティングを生成するための方法は、化学蒸着、物理蒸着及びスパッタリングを含めて様々ある。木材、セルロース、石炭または剛性ポリマーなど炭素含有前駆物質を熱分解する炭化によって多孔性炭素を生成することもできる。熱分解時、炭素含有前駆物質が分解して、水素、窒素及び酸素など非炭素元素のほとんどはタールまたはガス状で取り除かれる。その結果炭素含有前駆物質の炭化はこの物質を固体多孔性炭素の塊に変質させる。
【０００５】
特許文献１（Ｒａｔｈｅｎｏｗ他）（その全ての開示が参照によって本明細書に組み込まれる）は、ポリマーフィルムで医療装置をコーティングした後高熱でオーブン加熱することによってポリマーフィルムを熱分解することにより医療装置表面に生成される多孔性炭素コーティングについて説明している。Ｒａｔｈｅｎｏｗのオーブン加熱法によれば、ポリマーフィルムでコーティングされた医療装置の全ての部分が均等に炭化される。
【特許文献１】米国特許出願第２００５／０７９２００号
【特許文献２】米国特許第５，８２０，９６７号明細書
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、医療装置の特定部分に限定される非均等の多孔性炭素コーティングの生成に関する。１つの実施形態において、本発明は前駆炭素材料でコーティングされた医療装置を用意することによって医療装置上で多孔性炭素コーティングを生成するための方法を提供する。この方法において、医療装置は第一及び第二の部分を有する。この方法は、さらに、炭化層を形成するために医療装置の少なくとも第一の部分の前駆炭素材料をレーザーで加熱するステップを含む。別の実施形態において、医療装置の第一及び第二の部分の両方の前駆物質がレーザーで加熱され、第一の部分の炭化層の多孔性は第二の部分の炭化層の多孔性と異なる。これらの実施態様において、異なる多孔性は、前駆炭素材料に添加物を使用することによって、炭化層に様々な後処理を加えることによってまたは異なる設定の加熱条件の下でレーザー加熱することによって、生成される。
【０００７】
特定の実施形態において、流動ガスまたは流体または冷却要素を使用することによって医療装置の特定エリアを冷却することができる。溶媒洗浄を含めて様々な方法で未炭化前駆炭素材料を取り除くことができる。本発明の方法はさらに炭化多孔性炭素層に治療薬を組み込むステップを含むことができる。
【０００８】
別の実施形態において、本発明は、その一部に多孔性炭素コーティングを有する医療装置を提供する。この装置において、この部分は医療装置の全表面より小さく、かつこの装置において、多孔性炭素コーティングは治療薬を運搬し、治療薬の方向制御された放出を可能にする。多孔性炭素コーティングは、例えば、ステントの外径面、内径面または側壁にある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
定義：本明細書において使用される場合、「多孔性」と言う用語は、気孔のサイズ、形状、寸法、数、密度、体積、材料の中の全ての気孔の体積対材料全体の体積の比、構造及び構成及び気孔が閉鎖型か開放型かを含めて気孔の特徴を意味する。本明細書において使用される場合、「方向制御される放出」と言う用語は、特定の方向にまたは特定の空間の中に物質を放出、排出または分配する能力を意味する。本明細書において使用される場合、「前駆炭素材料」と言う用語は熱分解及び（または）炭化の際固体多孔性炭素に変質できる炭素を主原料とするまたは炭素を含有する材料を意味する。
【００１０】
本発明は、多孔性炭素で医療装置をコーティングするための方法及び前記の方法でコーティングされた医療装置を提供する。図１Ａ及び１Ｂを参照すると、本発明の方法に従ってコーティングできる医療装置の一例は、ストラット１２及び中央チャネル１６を有する冠状動脈ステント１０である。本明細書において開示される例はステントに関するものであるが、コーティングできる任意の医療装置に本発明を応用することができる。図２を参照すると、前駆コーティング３０を形成するために前駆炭素含有材料がステントストラット１２の表面に堆積される。三次元架橋（three-dimensional cross-linked）で高分子量及び高い芳香族性を有するポリマーなど炭化時に硝子体炭素を形成することができるポリマーを含めて、前駆炭素材料をポリマーとすることができる。例えば、前駆材料として使用するのに適するポリマーには、ポリフルフリルアルコール、ポリイミド、ポリビニルアルコール及びセルロースが含まれるが、これらに限定されない。本発明において使用できるその他のポリマーには、特許文献１（Ｒａｔｈｅｎｏｗ他）（参照によって本明細書に組み込まれる）において説明されるようなワニスベースのポリマーフィルム（varnish-based polymer film）が含まれる。
【００１１】
ポリマーを、フェノールフォーム（フェノール樹脂フォーム）、ポリオレフィンフォーム、ポリスチレンフォーム（発砲スチロール）、ポリウレタンフォーム、フルオロポリマーフォームまたはその後の炭化ステップにおいて多孔性炭素に転換可能なその他の任意のフォームポリマーなどポリマーフォーム（foam polymer）とすることができる。特定の実施形態において、フォームポリマーの炭化は薬物送達に適するタイプの多孔性炭素を生じるので、フォームポリマーが好ましい。
【００１２】
医療装置の表面に部分的または全面的に１層または数層のポリマー層でコーティングすることができる。ステントの場合、ポリマーコーティングは２０μｍ未満の厚みであることが好ましい。コーティング材料の特徴及び医療装置の基材に応じて吹き付け、浸漬、シート収縮（sheet shrinking）、めっき、スパッタリング、化学または物理蒸着及びこれに類するものを含めて様々な方法のいずれかによって、前駆コーティングを堆積させることができる。
【００１３】
次に、コーティング材を炭化層に変質させるために、炭化条件の下で前駆コーティング材料を熱分解させる。本発明において、前駆コーティング材料は、例えばＣＯ２及びＮｄ：ＹＡＧレーザーを含めて従来の任意のレーザーを用いるレーザー照射によって、局部的に加熱される。レーザーは直接的にまたは医療装置の本体を介する熱伝導によって間接的に前駆コーティング材料を加熱することができる。使用されるレーザーのタイプによって加熱が直接的であるか間接的であるかを決めることができる。ポリマーコーティング金属ステントを例にとれば、ＣＯ２レーザーはポリマーコーティングによって吸収されることが好ましいのに対し、Ｎｄ：ＹＡＧレーザーは金属基材によって吸収されることが好ましい。このように様々なレーザーの優勢な加熱能力を用いて、炭化エリアを選択または制限することができる。例えば、ステントストラットの反対面などレーザーに曝されないポリマーコーティングの部分に熱伝導を制限しながらポリマーコーティングを加熱するためにＣＯ２レーザーを使用することができる。一方で、ステントの金属基材を加熱し、それによってステントストラットの反対面などレーザーに直接曝されないポリマーコーティングの部分に熱を伝達するためにＮｄ：ＹＡＧレーザーを使用することができる。
【００１４】
レーザーは少なくとも部分的に前駆材料を炭化するために２００℃から２，５００℃の範囲の温度まで前駆コーティング材料を加熱することができる。場合によっては、選択される温度は本発明において使用できるポリマー材料を完全に炭化する最低温度である。このような場合、炭化ステップのために一般に応用可能な温度は２００℃から１２００℃までの範囲であり、特定の実施形態において、２５０℃から７００℃までの範囲の温度を使用できる。加熱の速度、温度及び持続時間が炭化層の炭化量及び多孔性に影響することが当業者には分かるだろう。従って、所望の特徴を有する炭化層を生成するために上記のファクタを変化させることができる。例えば、１０μｍの厚みのポリマーコーティングを持つステントにおいて、数秒から１分の間３００℃〜５００℃に加熱すれば、ポリマーを完全に炭化するのに充分なはずである。
【００１５】
炭化時の環境は基本的に酸素がなく、１０ｐｐｍＯ２未満であることが好ましく、１ｐｐｍＯ２であることがさらに好ましい。真空、還元性環境またはアルゴン、ネオン、窒素または炭素と反応しないその他の不活性ガスまたは気体化合物から成る環境など不活性環境において炭化を実施することができる。環境の組成及び圧力は炭化に影響を与えるので、これらのファクタを調整して所望の特徴を持つ炭化層を生成できることが、当業者には分かるだろう。
【００１６】
本発明の１つの実施形態において、医療装置の全ての前駆コーティングを炭化するためにレーザー照射を使用することが分かる。別の実施態様において、医療装置の前駆コーティングの部分のみを加熱するように医療装置にレーザーをパターン状に向けることができる。例えば、図３を参照すると、ステントストラット１２の外径面の前駆コーティング３０の部分３２のみが炭化するようにレーザーの焦点を合わせることができる。または、ステントストラットの内径面または側壁の前駆コーティングのみを炭化することができる。
【００１７】
さらに、医療装置の特定のエリアを冷却することによって局部的炭化を制御することができる。冷却ガスまたは流体を流すことによってまたは医療装置の所望のエリアにまたはその付近に冷却物体を置くことによって冷却を行うことができる。例えば、１つの実施形態において、ステント１０の内側チャネル１６を通過するガスの流れによって内径面を冷却しながら、ステント１０の外径の前駆コーティングにレーザー照射することができる。または、冷却ガスまたは流体をステント１０の外径の周りに流しながらステント１０の内径面の前駆コーティングにレーザー照射することができる。別の実施形態においては、ステント１０のチャネル１５に挿入される冷却ロッドとの当接または近接によって内径面を冷却しながら、外径の前駆コーティングにレーザー照射することができる。または、ステント１０の外径を取り囲む中空冷却シリンダとの当接または近接によって外径面を冷却しながら内径面の前駆コーティングにレーザー照射することができる。
【００１８】
当業者であれば、前駆コーティング材料及び炭化条件を適切に選択することによって、様々なタイプ及び多孔性の炭化層を生成することができるだろう。例えば、前駆コーティング材料としてフォームポリマーを使用すれば、比較的多孔性の炭化層が得られる。また、本発明の一部の実施形態において、前駆コーティング材料は、炭化時に気孔の直径を大きくするまたは多孔性（porosity）を増大する添加剤を含む。適切な添加剤の例としては、リン酸、塩化亜鉛、Ｈ２ＳＯ４、Ｋ２Ｓ、アルカリ金属水酸化物及びＣａ２＋、Ｍｇ２＋及びＦｅ３＋の炭酸塩及び塩化物が含まれる。炭化層の炭化に影響を与えその多孔性を修正する他の適切な添加物及びこの添加物の使用法についての説明は、特許文献１（Ｒａｔｈｅｎｏｗ他）（参照により本明細書に組み込まれる）において説明される。結合剤及び充填剤など炭化に影響を与えるその他の添加物については特許文献２（Ｇａｄｋａｒｅｅ）（参照により本明細書に組み込まれる）において説明される。
【００１９】
炭化層の多孔性をさらに修正するために、酸化、還元または添加剤または充填剤またはその他の物質の組み込みなど炭化層を後処理することもできる。このような後処理については特許文献１において説明される。例えば、炭化層に無機ナノ粒子を加えることによって炭化層の親水性を調整することができる。別の例において、酸化ステップによってまたは化学蒸着（ＣＶＤ）プロセスによって炭化層の多孔性を修正することができる。
【００２０】
内皮細胞成長または移入を促進するのに適する多孔性を有する炭化層を生成するために前駆炭素材料及び炭化条件を選択することができる。例えば、前記文献は、２００ｎｍから５０ｕｍの気孔サイズが内皮細胞成長に影響を及ぼすことができることを指摘している。
【００２１】
一部の実施形態においては、炭化層の異なる部分に異なる多孔性を形成するために炭化層の異なる部分に異なる炭化条件を与えることができる。１つの実施形態において、前駆コーティングの異なる部分においてレーザー加熱の速度、持続時間及び温度を変えて、その結果、炭化層の異なる部分において異なる多孔性が得られる。別の実施形態において、前駆コーティングの異なる部分に上述の異なる修正または処理が加えられ、その結果、炭化層の異なる部分に異なる多孔性が得られる。さらに別の実施形態において、炭化層の異なる部分に異なる多孔性を形成するために、上記の方法が組み合わされる。
【００２２】
例えば、ステントにおいて、内径面の前駆ポリマーコーティングにポリマー発泡剤を塗り、ステントの外径面の前駆ポリマーコーティングに全く添加剤を塗らないか別の添加剤を塗ることができる。別の例において、ある設定の加熱条件でステントの内径面の前駆ポリマーコーティングにレーザー照射し、別の設定の加熱条件でステントの外径面の前駆ポリマーコーティングにレーザー照射することができる。
【００２３】
炭化後、ステントの内径面の炭化層は外径面の炭化層とは異なる有孔特性を持つことになる。内皮細胞成長のために設計された１つのタイプの炭化層を内径面に持ち、薬物送達のために設計された別のタイプの炭化層を外径層に持てば、ステントの効果を向上させることができるだろう。
【００２４】
図４を参照すると、前駆コーティングの所望のエリアが炭化したら、化学的または物理的手段によって医療装置から未炭化の前駆コーティング材料を取り除くことができる。化学的除去は洗浄によってまたは医療装置を溶剤の中に浸漬することによって実施することができる。溶剤としては、メタノール、エタノール，ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ブトキシジグリコール、ブトキシエタノール、ブトキシイソプロパノール、ブトキシプロパノール、ｎ−ブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコール、ブチレングリコール、ブチルオクタノール、ジエチレングリコール、ジメトキシジグリコール、ジメチルエーテル、ジプロピレングリコール、エトキシジグリコール、エトキシエタノール、エチルヘクサンジオール、グリコール、ヘクサンジオール、１、２、６−ヘクサントリオール、ヘキシルアルコール、へキシレングリコール、イソブトキシプロパノール、イソペンチルジオール、３−メトキシブタノール、メトキシジグリコール、メトキシエタノール、メトキシイソプロパノール、メトキシメチルブタノール、メトキシＰＥＧ−１０、メチラール、メチルヘキシルエーテル、メチルプロパンジオール、ネオペンチルグリコール、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−６メチルエーテル、ペンチレングリコール、ＰＰＧ−７、ＰＰＧ−２−ブテタール−３、ＰＰＧ−２ブチルエーテル、ＰＰＧ−３ブチルエーテル、ＰＰＧ−２メチルエーテル、ＰＰＧ−３メチルエーテル、ＰＰＧ−２プロピルエーテル、プロパンジオール、プロピレングリコール、プロピレングリコールブチルエーテル、プロピレングリコールプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、トリメチルヘクサノール、フェノール、ベンゼン、トルエン、キシレン、並びに、必要であれば上記の物質の混合物と分散剤とを混合した水溶液を含む、未炭化前駆コーティング材料を溶解する任意の溶剤を使用できる。機械的除去においては、医療装置の超音波振動、屈曲または曲げなど医療装置の物理的に動かすことによって未炭化前駆材料を除去することができる。
【００２５】
気孔内部で治療薬を拘束または運搬してこれを制御された方法で放出するのに適する多孔性を有する炭化層を生成するように前駆炭素材料及び炭化条件を選択することができる。放出速度を制御するために当業者は炭化層の多孔性を変化させることができる。例えば、気泡のサイズを２００ｎｍより小さいサイズに減らすと、治療薬が気泡から拡散する速度が減じる。放出速度をさらに制御するために、薬物送達に使用されるポリマーなど技術上既知の医薬品として認められる賦形剤（excipient）と治療薬を組み合わせることもできる。薬物の放出をさらに制御するために賦形剤を使用すると、気泡サイズが比較的大きい（例えば、５００ｎｍを超える）場合に有利であろう。
【００２６】
吹き付けコーティング、ロールコーティング、吸収、吸着、真空含浸、電気泳動移動及びこれに類するものを含めて様々な方法のいずれかによって治療薬を炭化層に付加することができる。治療薬を付加する方法は炭化層の特徴、コーティングされるエリアの寸法及び付加される治療薬のタイプに応じて決まる。例えば、炭化層が外径面に限定される場合、ロールコーティングまたは吹き付けコーティングを使用することができる。炭化層が小さい場合インクジェット法を使用することができる。治療薬の効果的な浸透を許容するには気泡のサイズが小さすぎる場合、真空含浸または電気泳動移動が適するかも知れない。
【００２７】
医療装置の特定部分に多孔性炭素コーティングを限定するために本発明の方法を使用することができる。この方法において、多孔性炭素コーティングは治療薬を運搬し、治療薬の方向制御された放出を可能にする。このように、複数の表面または側面を有する医療装置において、方向制御された治療薬の放出を行うために多孔性炭素コーティングを特定の表面または側面に限定することができる。例えば、図５は治療薬が装填される多孔性炭素コーティング３２がステントストラット１２の外面１４（血管壁に面する表面）に限定されているステントストラット１２を示している。多孔性炭素コーティング３２から放出される治療薬（矢印で示される）は動脈壁の中膜層の中に分散されて優先的に平滑筋細胞２０を治療薬に触れさせる。または、治療薬が動脈壁の内膜層の中に分散されて優先的に内皮細胞２２を治療薬に触れさせるように、治療薬が装填される多孔性炭素コーティングをステントストラット１２の内面１８（内腔に面する表面）に限定することができる。このような方向制御された薬物送達を有するステントは、ステントの効果を高める上で有利であろう。
【００２８】
本発明の医療装置は開示される実施形態の冠状動脈ステントに限定されない。本発明の方法に従ってコーティングできる他の医療装置の非限定的例としては、カテーテル、ガイドワイヤ、バルーン、フィルタ（例えば、大静脈フィルタ）、ステント、ステントグラフト、人工血管、腔内ペイビングシステム（intraluminal paving system）、ペースメーカー、電極、リード線、除細動器、関節及び骨インプラント、脊椎インプラント、血管アクセスポート、動脈内バルーンポンプ、心臓弁、縫合糸、人工心臓、神経刺激器、蝸牛インプラント、人工網膜及び治療用コーティングと共に使用できるその他の装置が含まれる。このような医療装置は、脈管系、胃腸管、腹部、腹膜、気道、食道、気管、結腸、直腸、胆管、尿管、前立腺、脳、脊椎、肺、肝臓、心臓、骨格筋、腎臓、膀胱、腸、胃、膵臓、卵巣、子宮、軟骨、眼、骨及びこれに類するものなど身体構造または体腔に埋め込まれるまたはその他の方法で使用される。
【００２９】
無定形及び（または）（部分）結晶炭素、完全炭素材料、多孔性炭素、グラファイト、合成炭素材料、炭素繊維、例えばゼオライトなどセラミック、ケイ酸塩、酸化アルミニウムアルミノケイ酸塩、炭化珪素、窒化珪素；チタン、ジルコン、ハフニウム、バナジウム、ニオビウム、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、コバルト、ニッケルなど遷移金属の炭化金属、酸化金属、窒化金属、炭窒化金属、酸炭化金属、酸窒化金属及び酸炭窒化金属；金属及び合金特に金、銀、ルテニウム、パラジウム、オスミウム、イリジウム、プラチナなど貴金属；チタン、ジルコン、ハフニウム、バナジウム、ニオビウム、タンタル、クロム、モリブデン、タングステン、マンガン、レニウム、鉄、コバルト、ニッケル、銅の金属及び合金；鋼特にステンレス鋼、ニチノールなど形状記憶合金、ニッケルチタン合金、ガラス、石、グラスファイバ、鉱石、天然骨質骨または炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸ストロンチウムまたはこれらの任意の組合せなどアルカリ土類炭酸金属を主原料とする合成骨質骨を含めて、一般に植え込み医療装置を製造する際に使用される任意のタイプの材料でこのような医療装置を作ることができる。
【００３０】
前駆炭素含有材料としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリイソブテン、ポリペンテンなど脂肪族または芳香族ポリオレフィンの単独重合体または共重合体；ポリブタジエン；ポリ塩化ビニルまたはポリビニルアルコールなどポリビニル、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアクリロシアノアクリル酸塩、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエステル、ポリウレタン、ポリスチレン、ポリテトラフルオロエチレン；コラーゲン、アルブミン、ゼラチン、ヒアルロン酸、スターチなどポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボキシメチルセルロースフタル酸塩などセルロース；ワックス、パラフィンワックス、フィッシャートロシュケワックス；カゼイン、デキストラン、ポリサッカライド、フィブリノゲン、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチドコグリコライド）、ポリグリコライド、ポリヒドロキシブチレート、ポリアルキルカーボネート、ポリオルトエステル、ポリエステル、ポリヒドロキシ吉草酸、ポリジオクサノン、ポリエチレンテレフタレート、ポリマレイン酸、ポリタルトロン酸、ポリ無水物、ポリフォスファゼン、ポリアミノ酸；ポリエチレンビニルアセテート、シリコン；ポリ（エステルウレタン）、ポリ（エーテルウレタン）、ポリ（エステル尿素）、酸化ポリエチレン、酸化ポリプロピレン、ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、ポリテトラメチルレングリコールなどポリエーテル；ポリビニルピロリドン、ポリ（ビニルアセテートフタレート）並びにこれらの共重合体、混合物及びこれらの単独重合体または共重合体の組合せなど、ポリマーが考えられる。
【００３１】
本発明の医療装置のコーティング内の治療薬を、非遺伝治療薬、生体分子、小分子または細胞など製薬上認められる任意の薬剤とすることができる。
【００３２】
非遺伝治療薬の例には、ヘパリン、ヘパリン誘導剤、プロスタグランジン（ミセル性プロスタグランジンＥ１を含む）、ウロキナーゼ及びＰＰａｃｋ（デキストロフェニルアラニンプロリンアルギニンクロロメチルケトン）など抗血栓剤；エノキサパリン、アンギオペプチン、シロリムス（ラパミシン）、タクロクムス、エベロリムス、ゾタロリムス、平滑筋細胞の増殖を阻止することができる単一クローン抗体、ヒルジン及びアセチルサリチル酸など抗増殖剤；デキサメタゾン、ロシグリタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾナイド、エストロゲン、エストロジオール、スルファサラジン、アセチルサリチル酸、マイコフェノール酸及びメサラミンなど抗炎症剤；パクリタキセル、エポチロン、クラドリビン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドキソルビシン、ダウノルビシン、サイクロ（登録商標）スポリン、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エンドスタチン、トラピジル、ハロフジノン及びアンジオスタチンなど抗腫瘍／抗増殖／抗分裂剤；ｃ−ｍｙｃ癌遺伝子のアンチセンス阻害剤など抗癌剤；トリクロサン、セファロスポリン、アミノグリコシド、ニトロフラントリン、銀イオン、化合物または塩など抗菌剤；非ステロイド抗炎症薬など生物ろ過合成阻害剤及びエチレンジアミン４酢酸、Ｏ，Ｏ‘−ｂｉｓ（２−アミノエチル）エチレングリコール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ‘−４酢酸及びその混合物などキレート剤；ゲンタマイシン、リファンピン、ミノサイクリン及びシプロフロキサシンなど抗生物質；キメラ抗体及び抗体断片を含む抗体；リドカイン、ブピバカイン及びロピバカインなど麻酔剤；一酸化窒素；リンシドミン、モルシドミン、Ｌアルギニン、ＮＯ炭水化添加物、ポリマーまたはオリゴマーＮＯ添加物など一酸化窒素（ＮＯ）供与体；Ｄ−ＰＨｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトン、ＲＧＤぺプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板受容体拮抗薬、抗トロンビン抗体、抗血小板受容体抗体、エノキサパリン、ヒルジン、ワルファリンナトリウム、ジクマロール、アスピリン、プロスタグランジン阻害剤、シロスタゾールなど血小板凝結阻害剤及びダニ性抗血小板因子など抗凝固薬；成長因子、転写活性剤及びトランスレーション促進剤など血管細胞成長促進剤；成長因子阻害剤、成長因子受容体拮抗薬、転写抑制因子、トランスレーション抑制因子、再現阻害剤、遮断抗体、成長因子に対する抗体、成長因子及び細胞毒素から成る二元機能分子、抗体及び細胞毒素から成る二元機能分子など血管細胞成長阻害剤；コレステロール低下剤；血管拡張剤；内因性血管活動機構に干渉する物質；ゲルダナマイシンなど熱ショック蛋白の阻害剤；アンジオテシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；ベータ遮断薬；ベータＡＲキナーゼ（ベータＡＲＫ）阻害剤；フォスフォランバン阻害剤；ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）など蛋白質結合粒子薬；及び上記の任意の組合せ及びプロドラッグが含まれる。
【００３３】
生物分子の例としては、ペプチド、ポリペプチド及び蛋白質；オリゴヌクレオチド；１本または２本鎖ＤＮＡ（裸のＤＮＡ及びｃＤＮＡを含む）、ＲＮＡ、アンチセンスＤＮＡ及びＲＮＡなどアンチセンス核酸、小干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びリボザイムなど核酸；遺伝子；炭水化物；成長因子を含む脈管形成因子；細胞サイクル阻害剤；及び抗狭窄剤が含まれる。例えば媒介体（ウィルス媒介体を含めて）、プラスミドまたはリポソームなど送達システムに核酸を組み込むことができる。
【００３４】
蛋白質の非限定的例には、ＳＥＲＣＡ−２蛋白質、単核化学誘引蛋白質（ＭＣＰ−１）及び例えばＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（ＶＧＲ−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、ＢＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５など骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）が含まれる。好ましいＢＭＰはＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。ホモダイマー、ヘテロダイマーまたはこれらの組み合わせてとして、単独でまたは他の分子と一緒にこれらのＢＭＰを与えることができる。その代わりにまたはこれに加えて、ＢＭＰの上流または下流効果を誘導することができる分子を与えることができる。このような分子には、「ハリネズミ」蛋白質またはこれをコード化するＤＮＡのいずれかが含まれる。遺伝子の非限定的例には、抗細胞消滅Ｂｃｌ−２群因子及びＡｋｔキナーゼなど細胞の死を防ぐ生存遺伝子（survival gene）、ＳＥＲＣＡ２遺伝子及びこれらの組合せが含まれる。脈管形成因子の非限定的例には酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮成長因子、上皮成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮成長因子、血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインシュリン様成長因子が含まれる。細胞サイクル阻害剤の非限定的例は、カテプシンＤ（ＣＤ）阻害剤である。抗狭窄剤の例には、ｐ１５、ｐ１６、ｐ１８、ｐ１９、ｐ２１、ｐ２７、ｐ５３、ｐ５７、Ｒｂ、ｎＦｋＢ及びＥ２Ｆデコイ、チミジンキナーゼ及びこれらの組合せ及び細胞増殖を妨害するのに役立つ他の薬剤が含まれる。
【００３５】
小分子の例にはホルモン、ヌクレオチド、アミノ酸、砂糖及び脂質及び１００ｋＤ未満の分子量を持つ化合物が含まれる。
【００３６】
細胞の例には、幹細胞、始原細胞、内皮細胞、成人心筋細胞及び平滑筋細胞が含まれる。細胞としては、人間由来（自己または同種異系）または動物由来（異種）または遺伝子組み換えされたものが考えられる。細胞の非限定的例には、サイドポピュレーション（side population−ＳＰ）細胞、Ｌｉｎ−ＣＤ３４−、Ｌｉｎ−ＣＤ３４＋、Ｌｉｎ−ｃＫｔ＋を含む負系統（lineage negative）細胞、５−ａｚａを持つ間葉幹細胞を含む間葉幹細胞、臍帯血細胞、心臓またはその他の組織由来の幹細胞、全骨髄、骨髄単核細胞、内皮始原細胞、骨格筋芽またはサテライト細胞、筋肉由来細胞、ゴー細胞（go cell）、内皮細胞、成人心筋細胞、線維芽細胞、平滑筋細胞、成人心線維芽細胞＋５−ａｚａ、遺伝子組み換え細胞、組織操作グラフト、ＭｙｏＤ瘢痕線維芽細胞、ペーシング細胞（pacing cell）、胚幹細胞クローン、胚幹細胞、胎児または新生児細胞、免疫マスク細胞（immunologically masked cell）及びテラトーマ由来細胞が含まれる。
【００３７】
生体的に適合する限りにおいて、治療薬のいずれでも組み合わせることができる。
【００３８】
以上の説明及び例は本発明を例証するためにのみ述べられており、限定的であることを意図しない。本発明の開示される態様及び実施形態を個別にまたは本発明の他の態様、実施形態及び変形と組み合わせて考慮することができる。さらに、特に明示されない限り、本発明の方法のステップはいずれも特定の実施順序に限定されない。当業者は本発明の精神及び真髄を組み込む開示された実施形態の修正を思いつくかも知れないが、このような修正は本発明の範囲内にある。さらに、本明細書において言及される全ての参照は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１Ａ】本発明の方法に従ってコーティングできる裸の未コーティングのステントの斜視図である。
【図１Ｂ】線Ｘ−Ｘに沿って見た図１Ａのステントの断面図である。
【図２】ステントに前駆炭素含有材料がコーティングされている図１Ａのステントの断面図である。
【図３】ステントの外径面のコーティングの部分が炭化している図２のステントの断面図である。
【図４】未炭化材料が溶媒洗浄によって取り除かれている図３のステントの断面図である。
【図５】本発明の方法に従ってコーティングされ血管に植え込まれたステントのストラットの断面図である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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