(57)【要約】  本発明は、免疫抑制、とりわけ移植片拒絶および免疫介在性および／または炎症性疾患の予防または処置のためのミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグの使用であって、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを初期強化用量レジメンで投与する、使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬の製造におけるＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の使用であって、処置の開始１週間から３ヶ月の間のＭＰＡ投与量がＭＰＡ標準用量の約３倍以下であり、その後ＭＰＡをＭＰＡの標準１日用量で投与する、使用。
【請求項２】
処置の初期期間が１週間から２ヶ月である、請求項１の使用。
【請求項３】
処置の初期期間にＭＰＡを、ＭＰＡの標準１日用量の約２倍の投与量で投与する、請求項１または２の使用。
【請求項４】
処置の初期期間のＭＰＡの投与量が、ＭＰＡの標準１日用量の約３倍以下から約１．３倍以下に段階的に減少する、請求項１〜３のいずれかに記載の使用。
【請求項５】
医薬が天然またはトランスジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の予防および処置のためである、請求項１〜４のいずれかに記載の使用。
【請求項６】
腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムを投与する、請求項１〜５のいずれかに記載の使用。
【請求項７】
移植片拒絶の予防用医薬の製造において使用するためのＭＰＡ、その塩またはプロドラッグであって、ＭＰＡを、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始１週間から３ヶ月の間のＭＰＡ投与量がＭＰＡ標準用量の約３倍で、その後ＭＰＡをＭＰＡの標準１日用量で投与する、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ。
【請求項８】
必要とする対象におけるＭＰＡ投与の最適化法であって、対象にＭＰＡを、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始１週間から３ヶ月の間のＭＰＡ投与量がＭＰＡ標準用量の約３倍以下で、その後ＭＰＡをＭＰＡの標準１日用量で投与することを含んで成る、方法。
【請求項９】
必要とする対象におけるＭＰＡ処置の提供法であって、対象にＭＰＡを、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始１週間から３ヶ月の間のＭＰＡ投与量がＭＰＡ標準用量の約３倍以下で、その後ＭＰＡをＭＰＡの標準１日用量で投与することを含んで成る、方法。
【請求項１０】
必要とする対象における、移植片拒絶の阻止または自己免疫性疾患もしくは障害の処置法であって、対象にＭＰＡを、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、処置の開始１週間から３ヶ月の間のＭＰＡ投与量がＭＰＡ標準用量の約３倍以下で、その後ＭＰＡをＭＰＡの標準１日用量で投与することを含んで成る、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、移植患者の処置コースにおけるミコフェノール酸（ＭＰＡ）、その塩またはプロドラッグの投与レジメンであって、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを腸溶コーティング組成物の形態で投与するレジメンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ミコフェノール酸（ＭＰＡとも称する）は、イノシン−５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の強力な選択的非競合的可逆性阻害剤である。ＩＭＰＤＨの阻害はｄＧＴＰおよびＧＴＰの貯蔵を激減させる。Ｔリンパ球およびＢリンパ球はプリンの新規合成に決定的に依存するが、静止細胞はサルベージ経路を利用することができるため、ＭＰＡはリンパ球をより特異的に増殖させる。ミコフェノール酸治療は、生検により診断される急性拒絶のリスクを減少し、移植後グラフトの生存を改善する。ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ、ＲｏｃｈｅのＣｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標））および腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム（ＮｏｖａｒｔｉｓのＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標））は、腎移植片拒絶の処置または予防に、シクロスポリン（ＣｓＡ）およびコルチコステロイドとの組合せで、現在広く使用されている。
【０００３】
移植における免疫抑制療法の究極の目的は、安全性を損なうことなく、非免疫毒性を最小にしながら効果的なレジメンを提供することである。効果については、急性移植片拒絶およびその後の移植片喪失の予防が、あらゆる免疫抑制レジメンの第１の目標である。とりわけ、移植後最初の６ヶ月以内の急性拒絶エピソードの予防が、この時期の間急性拒絶から自由であることが慢性同種移植不全の前兆であることが見出されたため、重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
現在、薬剤の組合せが、初期急性拒絶を予防し、維持患者における効果的な拒絶予防を提供するための主たる戦略である。今日では、ステロイドおよびカルシニューリン阻害剤（ＣＮＩ）シクロスポリンまたはタクロリムスとミコフェノール酸の組合せ剤が、以前から使用されていた免疫抑制処置レジメンよりも好ましい臨床的結果を有することが示されている。現在、臨床的調査によって、１種の免疫抑制剤または処置レジメンの効果および耐用性をさらに改善することができる要素の評価に取り組んでいる。したがって、免疫抑制レジメンの最適化は、臓器移植後の臨床予後を決定する極めて重要な要素である。安全性に妥協することなく、非免疫毒性を最小にしながら効果的なレジメンを得るために、現在の移植における免疫抑制療法を改善する必要がある。
【０００５】
移植後最初の６ヶ月の間、拒絶のリスクはＭＰＡ曝露（ＡＵＣ）と顕著に相関することが知られている。かかる曝露の間、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）または腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムとして投与されるＭＰＡは、移植後時間依存性変化に曝される。したがって、初期移植後期間におけるＭＰＡ曝露は、後期に同じＭＰＡ投与量を投与した場合よりも約３０〜５０％低い。
【０００６】
さらに、初期ＭＰＡ曝露は効果的な拒絶予防の重要な決定要素であると考えられる。現在推奨されているようなより大きなＭＭＦ投与量が、標的ＭＰＡレベル、すなわち移植片拒絶の予防または遅延に十分なＭＰＡ曝露に達するために、移植後最初の１ヶ月で必要であり得る。
【０００７】
高ＭＰＡ曝露、とりわけＭＭＦの場合、とりわけ副作用、例えば胃腸管（ＧＩ）副作用のため、患者コンプライアンスは理想的ではない。患者は、推奨１日用量よりも高いＭＰＡ投与量を摂取することを躊躇するであろうし、これは標的初期ＭＰＡレベルに達することが困難であり得ることを意味する。
【０００８】
したがって、現在の免疫抑制治療を改善する、とりわけかかる治療に関連し得る副作用、例えばＧＩ副作用の増加なしに、初期ＭＰＡ曝露を上昇させる必要がある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明において、驚くべき事に、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを腸溶コーティング組成物の形態で投与したとき、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグの特定の投与レジメンが、予期しない利点を提供する、例えば安全性を危険にさらすことなくより良い免疫抑制効果を提供し得ることを見出した。とりわけ、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の特定の投与レジメンによって拒絶予防を十分に改善する初期ＭＰＡ曝露が得られることを見出した。
【００１０】
本発明によって、医薬の製造におけるＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の使用であって、前記医薬を初期強化用量レジメン、すなわち初期処置期間においてＭＰＡの投与量を適当な初期曝露が達成されるように増加する、すなわちＭＰＡをＭＰＡ強化用量で、すなわちＭＰＡ標準用量の約１．３倍から約３倍の用量で投与し、その後ＭＰＡ標準用量またはＭＰＡのより低い１日用量で処置を継続するような方法で投与する、使用を提供する。
【００１１】
本発明の他の態様において、処置を必要とする患者における移植片拒絶の状態ならびにそれに関連する疾患および状態の処置法であって、ＭＰＡの初期強化用量レジメンを、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグを含む腸溶コーティング組成物の形態で、投与することを含んで成る方法を提供する。その後、維持療法で処置を継続する。
【００１２】
ＭＰＡのプロドラッグには、例えばＵＳ  ４，７５３，９３５に記載されているような、例えばＭＰＡの生理的に加水分解可能なエステル、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）としても知られているモルホリノエチルエステルが含まれる。
【００１３】
本明細書で定義する「塩」なる用語は、塩、多形、溶媒和物、水和物またはその全ての適当な組成物を含む。
【００１４】
ＭＰＡの塩には、例えばアルカリ金属のカチオン塩、とりわけナトリウム塩、例えば１または２ナトリウム塩、好ましくは１ナトリウム塩が含まれる。
【００１５】
ＭＰＡ塩、例えばナトリウム塩を、例えばアセトン／エタノールから、所望により水と共に、再結晶化によって結晶形で得ることができる；融点１８９〜１９１℃。ＭＰＡ塩はまた、例えばＷＯ２００４／０６４８０６に記載の塩を含む（その内容を出典明示により本明細書の一部とする）。
【００１６】
ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを、水和物の形態で使用することができる。
【００１７】
本発明の好ましい態様において、ＭＰＡをＭＰＡ塩、例えばＭＰＡナトリウム、例えばＭＰＡ１ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）として投与する。
【００１８】
本発明において、ＭＰＡの標準用量は、ＭＰＡを投与する形態、すなわちＭＰＡをＭＰＡ、ミコフェノール酸塩（例えばミコフェノール酸ナトリウム）、またはＭＰＡプロドラッグ（例えばミコフェノール酸ナトリウム）として投与するか、そして製剤のタイプ、例えば標準的製剤か腸溶コーティング製剤であるかに依存して変化し得る。例えば、７２０ｍｇ  １日２回の腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムは、ＭＭＦ１０００ｍｇ  １日２回のＭＭＦと治療的に等しい。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、ＭＰＡ標準用量は、例えばＭＰＡを腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムのとき、約５００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、例えば約６００ｍｇ〜約１１００ｍｇ、例えば約７２０ｍｇ  １日２回、すなわち約１４４０ｍｇ／日を意味する。
【００２０】
本明細書で定義する「ＭＰＡ強化用量」は、ＭＰＡ標準用量の約３倍以下、例えば約２倍以下、例えば約１．５倍、例えば約１．３倍のＭＰＡ用量を意味する。本発明の態様において、ＭＰＡ強化用量は、腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の約４０００ｍｇ／日、約３０００ｍｇ／日、約２８８０ｍｇ／日、約２２００ｍｇ／日、または約２１６０ｍｇ／日を意味し得る。本発明の他の態様において、ＭＰＡ強化用量は、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の約２０００〜３０００ｍｇ／日、例えば約２８００〜３０００ｍｇ／日を意味する。
【００２１】
本明細書で定義する「初期処置期間」は、患者にＭＰＡをＭＰＡ強化用量で投与する期間を意味する。これは移植の数時間および数日前に開始し、移植の数日ないし数ヶ月後に終了し得る。本発明の好ましい態様において、処置は移植手術後にのみ開始する。好ましくは、初期処置期間は、約３ヶ月、約２ヶ月、約６週間、約１ヶ月、または約２週間続き；例えば移植手術後約３ヶ月、約２ヶ月、約６週間、または約２週間続く。
【００２２】
本発明の態様において、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、上記定義の強化用量、例えば２８８０ｍｇ／日で、例えば移植後処置開始から３ヶ月、例えば２ヶ月、例えば６週間、例えば１ヶ月、例えば２週間、例えば１週間、投与する。
【００２３】
本発明の態様において、ＭＰＡ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムの用量を段階的に減少する、すなわちＭＰＡ強化用量は同じではなく、例えば全体の初期処置期間の間で変化、変更または変動してもよく、例えば初期処置期間の最初の部分（すなわち、初期処置期間の最初のサブピリオド）にＭＰＡ標準用量の約３倍以下、例えば約２倍以下であり、そして初期処置期間の終了までＭＰＡ標準用量の約２倍以下、例えば約１．５倍以下、例えば約１．３倍以下であり得る。最終的に、ＭＰＡをＭＰＡの標準用量で投与する。
【００２４】
例えば、ＭＰＡをＭＰＡ標準用量の約３倍以下、例えば約２倍以下、例えば２８８０ｍｇ／日で、例えば移植後、処置の開始１週間、開始２週間、開始３週間、開始６週間、開始２ヶ月または開始３ヶ月の間投与し、その後ＭＰＡ標準用量の約２倍以下、例えば約１．５倍以下、例えば約２２００ｍｇ／日または約２１６０ｍｇ／日で、以後数週間または数ヶ月の間投与し、そしてその後、ＭＰＡ標準１日用量で投与する。処置期間の２個のサブピリオドは、異なる期間を有していてよく、例えば最初のサブピリオドは第２のサブピリオドよりも短い。例えば、第２のサブピリオドは用量変化後数週間または数ヶ月続き、好ましくは用量変化後２ヶ月、６週間または１ヶ月続き得る。
【００２５】
本発明の態様において、ＭＰＡ、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）は、移植後最初の２ヶ月、６週間、１ヶ月、３週間または２週間の間、ＭＰＡの標準１日用量の約３倍以下、例えば約２倍以下であり、その後用量変化後２ヶ月、６週間、１ヶ月または３週間の間、ＭＰＡ標準用量の約２倍以下、例えば約１．５倍以下、例えば約１．３倍以下に減少する。その後、処置をＭＰＡ標準用量で継続する。
【００２６】
好ましくは、ＭＰＡ、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、移植後最初の６週間、より好ましくは最初の１ヶ月、さらにより好ましくは最初の２週間の間、ＭＰＡ標準用量の約３倍、または約２倍以下、例えば約２８８０ｍｇ／日で投与し、その後用量変化後、例えば２ヶ月、例えば１ヶ月、例えば３週間の間、ＭＰＡ標準用量の約１．５倍、例えば約２２００ｍｇ／日または約２１６０ｍｇ／日で投与する。その後、処置をＭＰＡ標準用量で継続する。
【００２７】
本発明の態様において、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウム、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、移植後最初の数週間または数ヶ月の間、例えば移植後最初の２週間ないし最初の１ヶ月の間、約２８００〜３０００ｍｇ／日、例えば約２８８０ｍｇ／日で投与し、その後用量変化後数週間または数ヶ月の間、例えば用量変化後１ヶ月ないし２ヶ月の間、約２０００〜３０００ｍｇ／日、例えば約２２００ｍｇ／日、例えば約２１６０ｍｇ／日で投与することができる。
【００２８】
本発明の他の態様において、ＭＭＦを、移植後最初の数週間または数ヶ月の間、例えば移植後最初の２週間ないし最初の１ヶ月の間、約４０００ｍｇ／日で投与し、その後用量変化後数週間または数ヶ月の間、例えば用量変化後１ヶ月ないし２ヶ月の間、約３０００ｍｇ／日で投与することができる。
【００２９】
ＭＰＡは、好ましくは、治療上有効量のＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを、所望により無機または有機、固体または液体の投与に適した薬学的に許容される担体と共にまたは混合して含む、腸溶コーティング医薬組成物の形態で使用される。
【発明の効果】
【００３０】
本発明のＭＰＡ投与法は、とりわけ下記状態に有用である：
ａ）臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の処置または予防、例えば心臓、肺、心肺、肝臓、腎臓、腸、膵臓、皮膚、膵島細胞、神経細胞または角膜移植の受容者の例えば処置；急性拒絶の処置または予防を含む；例えば異種移植片拒絶に関係する超急性拒絶の処置および予防；および例えば血管移植片疾患に関係する慢性拒絶の処置または予防。本発明の組成物はまた、例えば骨髄移植後の、移植片対宿主病の処置または予防に適用される。
【００３１】
ｂ）自己免疫性疾患、例えば免疫介在性および炎症性状態、とりわけ関節炎（例えばリウマチ性関節炎、慢性進行性関節炎（arthritis chronica progrediente）および変形性関節炎)およびリウマチ性疾患のような自己免疫要素を含めた病因を伴う炎症性状態の処置または予防。本発明の組成物を使用し得る具体的な免疫介在性疾患には、自己免疫性の血液学的疾患(これらに限定されないが、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少を含む)、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬化症、ウェジナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、重症筋無力症、乾癬、スティーヴンズ−ジョンソン症候群、天疱瘡、突発性スプルー、炎症性腸症(例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス病、多発硬化症、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、非感染性ブドウ膜炎(前方および後方)、角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、脈管炎、糸球体腎炎(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化腎症を含めたネフローゼ症候群を伴ってまたはそれを伴わない)および若年性皮膚筋炎が含まれる。
【００３２】
本発明にしたがって、好ましい医薬には、とりわけ腎臓、心臓、肺または肝臓移植の、移植患者、または自己免疫性疾患、例えば多発性硬化症、狼瘡性腎炎、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患または感染を有する患者に延長された生存率、とりわけ延長された同種移植生存率を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
さらに具体的なあるいは変化した態様のシリーズにおいて、本発明はまた、下記態様を提供する：
１．１  医薬の製造における、腸溶コーティング組成物形態のＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の使用であって、前記医薬を、処置の開始（すなわち移植後）３ヶ月、例えば開始２ヶ月、例えば開始６週間、例えば開始１ヶ月、例えば開始２週間、例えば開始１週間の間、ＭＰＡ標準１日用量の３倍以下、例えば２倍、例えば１．５倍、例えば１．３倍の用量でそれぞれ投与し、その後ＭＰＡ標準用量で処置を継続するような方法で投与する、使用。
【００３４】
１．２  医薬の製造における、腸溶コーティング組成物形態のＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の使用であって、前記医薬を、処置の開始（すなわち移植後）３ヶ月、例えば開始２ヶ月、例えば開始６週間、例えば開始１ヶ月、例えば開始２週間の間、ＭＰＡ標準用量の約２倍で投与し、その後１ヶ月ないし２ヶ月の間、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグをＭＰＡ標準１日用量の約１．５倍または約１．３倍で投与し、その後ＭＰＡ標準用量で処置を継続するような方法で投与する、使用。
【００３５】
１．３  医薬の製造における、腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の使用であって、前記医薬を、処置の開始（すなわち移植後）３ヶ月、例えば開始２ヶ月、例えば開始６週間、例えば開始１ヶ月、例えば開始２週間、例えば開始１週間の間、３０００ｍｇ／日、例えば２８００〜３０００ｍｇ／日、例えば約２８８０ｍｇ／日の用量で投与し、その後１４４０ｍｇ／日の用量で処置を継続する、使用。
【００３６】
２．  天然またはトランスジェニック臓器、組織または細胞同種移植片または異種移植片拒絶の処置および予防のための、ミコフェノール酸、その塩またはプロドラッグ、好ましくは腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を含む医薬組成物であって、強化ＭＰＡ用量を含む組成物。
【００３７】
３．１  必要とする対象における移植片拒絶の阻止または自己免疫性疾患もしくは障害の処置法であって、対象に、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を投与することを含み、処置の開始３ヶ月、好ましくは２ヶ月、より好ましくは６週間、さらに好ましくは２週間の処置の間、ＭＰＡ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準１日用量の約３倍以下、例えば約２倍、例えば約１．５倍投与することを含んで成る、方法。
【００３８】
３．２  対象における延長された移植生存率を提供する方法であって、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、処置の開始３ヶ月、好ましくは２ヶ月、より好ましくは６週間、さらに好ましくは２週間の処置の間、ＭＰＡ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準１日用量の約３倍以下、例えば約２倍、例えば約１．５倍、例えば１．３倍投与する、方法。その後、標準的有効１日用量で処置を継続する。
【００３９】
３．３．  ＭＰＡ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウム、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）レジメンの最適化法であって、ＭＰＡを処置の開始３ヶ月、好ましくは２ヶ月、より好ましくは６週間、さらに好ましくは２週間の処置の間、ＭＰＡ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩の標準１日用量の約３倍以下、例えば約２倍、例えば約１．５倍、例えば１．３倍投与する、方法。その後、標準的有効１日用量で処置を継続する。
【００４０】
４．  様々な１日用量のＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸塩、例えば腸溶コーティングしたミコフェノール酸ナトリウムの医薬の１日単位形態を含むキットであって、処置開始の３ヶ月のＭＰＡの１日用量がそれぞれ、ＭＰＡの約２倍；および約１．５倍である、キット。当該キットはまた、使用のための指示書を含んでいてもよい。
【００４１】
本発明にしたがって、ＭＰＡを経口的に投与する。
【００４２】
好ましくは、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグは、経口投与用固体製剤の形態、例えばカプセル剤または錠剤で供給される。
【００４３】
本発明の態様において、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＰ、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、例えば固体投与形態の全重量（全固体投与形態重量は、例えば核とコーティングである）に基づく重量％として、約２０％〜約９５％ＭＰＡまたはミコフェノール酸塩、例えば少なくとも約３５、４０、４５、５５％〜約例えば６０、６５、７０、７５、８０％または例えば３５〜５５重量％、好ましくは５５重量％以上含む錠剤として、例えばＥＰ１４３８０４０（出典明示により本明細書の一部とする）に記載の通りに製剤することができる。ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦ、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムはまた、５０ｍｇ〜５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ〜約５００ｍｇのミコフェノール酸、そのエステルまたは塩を含む錠剤として製剤することができる。
【００４４】
本発明の好ましい態様において、ＭＰＡを腸溶コーティング組成物として、例えばＥＰ０８９２６４０Ｂ１（出典明示により本明細書の一部とする）に記載の通りに製剤する。他の好ましい態様において、ＭＰＡをＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）の形態で供給する。
【００４５】
「腸溶コーティング」なる用語は、当業者に周知である。これは、胃において有効成分、例えばＭＰＡの放出を防止し、腸管においておよそ中性またはアルカリ性の腸液と接触して腸管の壁を通じて活性薬剤の吸収が可能となるほど十分に崩壊する、あらゆる薬学的に許容されるコーティングを含む。
【００４６】
本発明の他の態様において、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦ、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、多微粒子（multiparticle）形態、例えばＷＯ２００５／０３４９１６（出典明示により本明細書の一部とする）に記載の通りに製剤する。
【００４７】
多微粒子は、約３ｍｍ未満、好ましくは約１μｍ〜３ｍｍの平均粒子径を有する薬剤粒子を意味する。「平均粒子径」とは、少なくとも５０重量％の粒子が、およそ所与の値未満の粒度を有することを意味する。粒度は、当該技術分野で既知の常套の粒度測定技術によって重量平均粒子径に基づいて測定することができる。かかる技術には、例えば沈降場流動分画法、光子相関法、光散乱法およびディスク遠心分離法が含まれる。
【００４８】
多微粒子は、多粒子、マイクロ粒子、ミニ錠剤、ペレット、顆粒、ビーズまたは薬剤粒子であり得る。
【００４９】
本発明の他の態様において、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグ、例えばＭＭＦ、ミコフェノール酸塩、例えばミコフェノール酸ナトリウムを、修飾放出形態で製剤することができる。修飾放出形態とは、薬剤を即時ではなく、例えば崩壊後に放出するか、または腸溶コーティング、すなわち胃抵抗性コーティングの場合、胃を通過後に放出するが、徐放、遅延、継続的、段階的、延長またはパルス放出を提供し、したがって薬剤血漿レベルを即時放出製剤とは別のものに変化させる製剤を意味する。より具体的には、「修飾放出製剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、常套の投与形態よりも長期にわたって活性薬剤が放出され、吸収を提供する製剤、すなわちそれに含まれる活性薬剤の修飾された放出プロファイルを提供する製剤を意味する。
【００５０】
かかる修飾放出形態を、放出修飾コーティング、例えば拡散コーティングを薬剤物質または薬剤物質を含む核に施すことによって製造することができる。
【００５１】
本発明において、ＭＰＡ、その塩またはプロドラッグを含む適当な修飾放出製剤は、修飾放出コーティング、例えば拡散コーティングを含む錠剤、カプセル剤または多微粒子であり得る。
【００５２】
本発明の固体経口投与形態は、問題の投与形態で常套の添加剤を含む。錠剤の製剤において共通して使用される打錠操作を使用することができ、この問題について外部の文献を参照する、とりわけFiedler’s “Lexicon der Hilfstoffe”, 4th Edition, ECV Aulendorf 1996（参照により本明細書の一部とする）参照。これらには限定されないが、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定化剤、増量剤または希釈剤、界面活性剤等が含まれる。各添加剤の性質および絶対量、ならびに他の添加剤との相対的な量は、製剤の所望の性質、例えば即時放出または遅延放出に依存し、そして通常の実験で選択することもできる。
【００５３】
適当なＭＰＡの正確な用量は、当然、様々な要因、例えば処置する状態（例えば疾患のタイプまたは抵抗性）、使用する化合物、所望の効果、年齢および／または個体の状態に依存して変化する。
【００５４】
本発明の組成物の製造に用いることができる方法は、常套であるか、あるいは当業者に既知であるかまたは、かかる方法、例えばＥＰ１４３８０４０、ＥＰ０８９２６４０Ｂ１またはＷＯ２００５／０３４９１６（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のものに基づく。
【００５５】
本発明の処置法の活性および特徴を、標準的な臨床試験で示すことができる。
例えば、４２人の新規腎臓移植患者を無作為化し、移植後最初の２週間の間、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）１４４０ｍｇを１日２回、その後、次の６週間の間１０８０ｍｇを１日２回、そしてその後、７２０ｍｇを１日２回投与する（グループ１）か、または最初から７２０ｍｇを１日２回投与する（グループ２）。いずれのグループにおいても、Ｍｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）をシクロスポリンおよびコルチコステロイドとの組合せで投与する。いずれのグループも強化薬物動力学評価を行う：時間に対する、生検により診断される急性拒絶、移植片喪失および死亡の複合エンドポイントとして定義される処置失敗の発生を、移植後最初の６ヶ月の間、または移植後６ヶ月に、評価する。安全性評価は、感染、消化器有害事象および他の有害事象の発生が含まれる。
【００５６】
ＭＰＡ、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、単独で、またはさらなく薬剤、例えば上記急性もしくは慢性移植片拒絶または炎症性もしくは自己免疫性障害の予防または処置用薬剤との組合せで投与することができ、共投与免疫抑制剤、免疫調節剤または抗炎症化合物の用量は、当然、使用する共薬剤のタイプ、例えばステロイドなのかシクロスポリンなのか、使用する具体的な薬剤、処置する状態等に依存して変化する。
【００５７】
例えば、ＭＰＡ、例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、下記のものとの組合せで使用することができる；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンＡまたはＦＫ５０６；ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、ＣＣＩ７７９、ＡＢＴ５７８、ＡＰ２３５７３、ビオリムス−７またはビオリムス−９；免疫抑制特性を有するアスコマイシン、例えばＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１等；コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；６−メルカプトプリン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸またはその塩；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリンまたはその免疫抑制ホモログ、アナログまたは誘導体；ＰＫＣ阻害剤，例えばＷＯ  ０２／３８５６１またはＷＯ  ０３／８２８５９に記載のもの、例えば実施例５６または７０の化合物；ＪＡＫ３キナーゼ阻害剤、例えばＮ−ベンジル−３，４−ジヒドロキシ−ベンジリデン−シアノアセトアミドα−シアノ−（３，４−ジヒドロキシ）−］Ｎ−ベンジルシンナミド（Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ  ４９０）、プロジギオシン２５−Ｃ（ＰＮＵ１５６８０４）、［４−（４’−ヒドロキシフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１３１）、［４−（３’−ブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］（ＷＨＩ−Ｐ１５４）、［４−（３’，５’−ジブロモ−４’−ヒドロキシルフェニル）−アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン］ＷＨＩ−Ｐ９７、ＫＲＸ−２１１、遊離形または薬学的に許容される塩形の３−｛（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−［メチル−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−３−オキソ−プロピオニトリル、例えばモノ−サイトレート（ＣＰ−６９０，５５０とも呼ばれる）、またはＷＯ  ０４／０５２３５９もしくはＷＯ  ０５／０６６１５６に記載の化合物；Ｓ１Ｐ受容体アゴニストもしくは調節剤、例えば所望によりリン酸化されたＦＴＹ７２０もしくはそのアナログ、例えば所望によりリン酸化された２−アミノ−２−［４−（３−ベンジルオキシフェニルチオ）−２−クロロフェニル］エチル−１，３−プロパンジオールまたは１−｛４−［１−（４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ）−エチル］−２−エチル−ベンジル｝−アゼチジン−３−カルボン酸もしくはその薬学的に許容される塩；免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ５８、ＣＤ８０、ＣＤ８６またはそれらのリガンド；他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質配列と結合するＣＴＬＡ４またはその変異体の細胞外ドメインの少なくとも一部を有する組換え結合分子、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えば、受託番号ＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体、例えばＬＥＡ２９Ｙ；接着分子阻害剤、例えばＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１も��くは−３アンタゴニスト、ＶＣＡＭ−４アンタゴニストまたはＶＬＡ−４アンタゴニスト、ＣＣＲ９アンタゴニスト、ＭＩＦ阻害剤、５−アミノサリチレート（５−ＡＳＡ）剤、例えばスルファサラジン、Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標）、Ａｓａｃｏｌ（登録商標）、Ｄｉｐｅｎｔｕｍ（登録商標）、Ｐｅｎｔａｓａ（登録商標）、Ｒｏｗａｓａ（登録商標）、Ｃａｎａｓａ（登録商標）、Ｃｏｌａｚａｌ（登録商標）、例えばメサラミンを含む薬剤、例えばメサラジンとヘパリンの組合せ；ＴＮＦ−アルファと結合する抗体、例えばインフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））。
【００５８】
好ましくはＭＰＡ，例えばＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）を、抗ＣＤ２５抗体、すなわちインターロイキン２受容体に対する抗体、例えばモノクローナル抗ＣＤ２５抗体、例えばキメラヒト−マウス、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ（ＮｏｖａｒｔｉｓのＳｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）、またはＲｏｃｈｅのＺｅｎａｐａｘ（登録商標））との組合せで使用することができる。例えば、抗ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブでの誘導療法を行うことができる。
【００５９】
本発明の態様において、抗ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを患者に、ＭＰＡ投与の前および／または同時に、例えば数日前、好ましくは２〜７日、より好ましくは４または５日前に、および／またはＭＰＡ投与と同日に投与することができる。例えば、抗ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブ、例えば２０ｍｇのバシリキシマブを、患者に移植の日に、そして移植の数日後、好ましくは２〜７日、より好ましくは４または５日後に投与し、抗ＣＤ２５抗体、例えばバシリキシマブを、高用量のＭＰＡ、その塩またはプロドラッグと共に上記定義の通り、例えば強化用量のＭｙｆｏｒｔｉｃ（登録商標）と共に投与することができる。
【国際調査報告】
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