(57)【要約】  本発明は、アミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学的機能性誘導体、それらの製造、本発明の少なくとも１つのアミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びにMCH拮抗剤としての本発明のアミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009526795.tif 000065
の化合物及びその医薬上許容しうる塩。
式中、
Dは、N、C(R1'')；
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；
xは、0、1、2、3、4、5、6；
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R15及びR16、R17及びR18は、
相互に独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R20、R22、R23は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；
R24、R25は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；
x'は、0、1、2、3、4、5、6；
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')、C(R29)=C(R29')；
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
Xは、S、O、C(R30)=C(R30')；
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン；
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は、1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく；
R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、そしてN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル；又はR53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって5〜6員環を形成し、これは、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63は、
相互に独立して、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、 そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立してそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって5〜6員環を形成し、これは、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子もまた含んでいてもよく、
ここで
Lが (C1-C3)-アルキレンである場合、
Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-l-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そして基AについてはC(R34')C(R34')が除かれる。
【請求項２】
Bが以下の意味：
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Bが以下の意味：
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Bが以下の意味：
Bは、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Bが以下の意味：
Bは、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよい；
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Qが：
Qは、N(R53')(R54')又は
【化２】
2009526795.tif 000066
から選ばれる基、ここでこれらの基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6、
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Qは、N(R53')(R54') 又は
【化３】
2009526795.tif 000067
から選ばれる基、ここでこれらの基は、R53’とは別に、1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Qは、
【化４】
2009526795.tif 000068
である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
基R53'及びR54'が以下の意味：
R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6、
を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
基R53'及びR54'が以下の意味：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、 そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
基R53'及びR54'が以下の意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜7員単環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
基R53'及び R54'が 以下の意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
基R53'及びR54'が以下の意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6 〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されている、
を有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
基R53'及びR54'が以下の意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって群：
【化５】
2009526795.tif 000069
から選ばれる6〜10員二又はスピロ環式非芳香族環を形成する、
を有する、請求項１２又は１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
O-L-Qが、
【化６】
2009526795.tif 000070
［R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54' は、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル； 又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6〜10員の二又はスピロ環式非芳香族環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい］
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
O-L-Qが、
【化７】
2009526795.tif 000071
［ここでこれらの基は、R53’とは別に、1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；
R53’は、
(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r- N(R76)(R77)、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキルである］
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
O-L-Qが、
【化８】
2009526795.tif 000072
［ここで該基は、R53’とは別に、1つ又はそれ以上の 基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；
R53’は、
(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-N(R76)(R77)、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキルである］
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Xは、C(R30)=C(R30')；
Yは、C(R29)=C(R29')；
O-L-Qは、
【化９】
2009526795.tif 000073
［R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル； 又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6〜10員の二又はスピロ環式非芳香族環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい］
である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
YがC(R27)(R27')C(R28)(R28')であり；
R27、R27'、R28、R28'は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルである、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
XがS又はC(R30)=C(R30')である、
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
YがC(R27)(R27')C(R28)(R28')であり；
そして
Xは、S又は Oである、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Yが C(R29)=C(R29')であり；
R29、R29'は、Hである、
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
意味が：
R30、R30'は、相互に独立してH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'、R30、R30'が
Hである、
請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
R2が Hである、
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
一般式Ia：
【化１０】
2009526795.tif 000074
を有する、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
B-Aが、
【化１１】
2009526795.tif 000075
（ここにおいて環は、メチル又はOHによって１回置換されていてもよい）
で表わされる、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
B-Aが、
【化１２】
2009526795.tif 000076
で表わされる、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Aが意味：
Aは、結合、O、C≡C、CH2-O、CH2CH2O、COCH2O、CH2-C≡C、O-CO-CH2-C≡C、 O-CO-CH2-O、CH2CH2CH2O、 COCH2CH2O；
を有する、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Bが意味：
Bは、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化１３】
2009526795.tif 000077
から選ばれる単環式環（ここで環系はF、CF3、CN、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、SO2-メチルによってさらに1回又は2回置換されていてもよい）である；
を有する、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
一般式Ib：
【化１４】
2009526795.tif 000078
［式中、
A'は、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここでこれらの員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、(C(R32)R(R33))からなる群より選ばれ；
R31は、相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')、C(R29)=C(R29')；
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、
である］で表わされる請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
A'が意味：
A'は、1 〜4員を有する結合又はリンカー、ここでこれらの員は化学的に妥当な基となっているO、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はO-CO基を有することはない；
を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
i) オルト位でアルキル化、好ましくはメチル化された芳香族カルボン酸のジメタレーションによりジアニオンを形成させ、そして形成されたジアニオンをアルデヒド又はアルデヒドを遊離する試薬、例えばパラホルムアルデヒドで捕捉させ、カルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する対応する置換された芳香族カルボン酸を生成させ、そして必要に応じてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸から水の脱離によって対応する二環式ラクトンを製造し；
ii)続いてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸、又は必要に応じて対応する二環式ラクトンをハロゲン化剤と反応させ、対応するハロアルキル置換されたアロイルハライドを生成させ；
iii)続いてハロアルキル置換されたアロイルハライドを第一級芳香族アミンと反応させ、続いて生成した反応生成物を塩基の添加により環化させてピリドン縮合芳香族化合物を得；そして
iv) 必要に応じて、ピリドン縮合芳香族化合物をさらに反応させて；
式Ｉの化合物を生成させる
工程を含む、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の一般式Ｉの化合物の製造方法。
【請求項３４】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、1つ又はそれ以上の式Ｉの化合物を含む薬剤。
【請求項３５】
代謝障害又はそれに関連する障害に有益効果を有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の活性成分を含む薬剤。
【請求項３６】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗糖尿病薬を含む薬剤。
【請求項３７】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の脂質モジュレーターを含む薬剤。
【請求項３８】
請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の式Ｉの化合物、及び１つ又はそれ以上の抗肥満剤を含む薬剤。
【請求項３９】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４０】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４１】
真性糖尿病及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４２】
脂質異常症及びその続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４３】
代謝症候群と関連する状態を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４４】
肥満及びそれに関連する続発症を治療及び／又は予防するための、請求項１〜３２いずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、式Ｉの化合物の使用。
【請求項４５】
脂肪酸代謝の障害及びグルコース利用障害を治療及び／又は予防するため、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項４６】
インスリン抵抗性が関与する障害を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項４７】
肥満を治療及び／又は予防するための、少なくとも１つのさらなる活性成分と組み合わせた、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載した通り製造される、化合物の使用。
【請求項４８】
活性成分を医薬上適切な担体と混合すること、及びこの混合物を投与に適した形態に変換することを含む、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の、又は請求項３３に記載された通り製造される、１つ又はそれ以上の化合物を含む薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体、及びそれらの生理学上許容しうる塩及び生理学的機能性誘導体、
それらの製造、本発明の少なくとも1つのアミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン又はそれらの誘導体を含む薬剤、並びに本発明のアミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体の薬剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書に記載されたアミノアルコール置換アリールジヒドロイソキノリノン及びそれらの誘導体にそれらの全体的な構造が類似しており、薬理効果を有する化合物は、先行技術に記載されている。従って、例えば、WO 01/72712は置換されたイソキノリノンの基本構造を有する第Xa因子の阻害剤を記載している。WO 2005/021533は、癌治療に使用される置換されたイソキノリノン誘導体に関する。US 2005/0182045は、縮合環を有する4-オキソピリミジン誘導体を記載している。4-オキソピリミジン誘導体は、ヒスタミンH3受容体拮抗剤として活性又は逆拮抗活性を有する。JP 102 59176 Aは、血管新生阻害剤として適するアミド誘導体に関する。
【０００３】
肥満治療に対してMCH拮抗効果を有する化合物は、先行技術に記載されている（例えば：WO2005047293、WO2004092181、WO2005103039、WO2004024702、WO2005042541、WO2003033476、WO2003033480、WO2001021577、WO2003035624、WO2002089729、WO2002006245、WO2002002744、WO2002057233、WO2003045313、WO2003097047、WO2002010146、WO 2003087044）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、哺乳動物において体重減少をもたらし、肥満及び糖尿病並びにそれらの多様な続発症の予防及び治療に適した化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
驚くべきことに、MCH受容体の活性を調節する一連の化合物を発見した。特に、本化合物はMCH1Rの拮抗作用が最も注目に値する。
【０００６】
従って、本発明は、式Iの化合物、
【化１】
2009526795.tif 000002
［式中、意味は、
Dは、N、C(R1'')； 好ましくはC(R1'')：
R1、R1'、R1''、R1'''は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R3)(R4)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R5)(R6)、N(R7)CO(R8)、N(R9)SO2(R10)、CO(R11)、(C(R12)(R13))x-O(R14)；
好ましくはH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；    
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''はHであり；
R3、R4、R5、R6、R7、R9は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R3及びR4、R5及びR6は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
【０００７】
R8、R10、R11は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R12、R13は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくは相互に独立してH；
R14は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；
xは、0、1、2、3、4、5、6；
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；    
特にきわめて好ましくはH；
R15、R16、R17、R18、R19、R21は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R15及びR16、R17及びR18は、
相互に独立して、そしてそれらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R20、R22、R23は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、アリール；好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R24、R25は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R26は、H、(C1-C6)-アルキル、アリール；好ましくはH、(C1-C6)-アル    キル；
x'は、0、1、2、3、4、5、6；
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')、C(R29)=C(R29')；好ましくはC(R27)(R27')C(R28)(R28')；
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはH；
Xは、S、O、C(R30)=C(R30')； 好ましくはS、C(R30)=C(R30')； 特に好ましくはC(R30)=C(R30')；
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；    
特にきわめて好ましくはH；
【０００８】
Aは、1〜8員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、シクロプロピレン、C≡Cからなる群より選ばれ；
好ましくは1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO又はCO-O基を含まず；
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はス
ピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
【０００９】
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン； 好ましくは結合、CH2-(CH2)2、(CH2)3；
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式 飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく；
好ましくは1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく；
R44は、H、(C1-C8)-アルキル；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、OH、(C3-C8)-シクロアルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル； 好ましくはH、(C1-C6)-アルキル；特に好ましくはH；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3、4；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
【００１０】
R53、R54、R53'、R54'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO(R57)、(C(R58)(R59))q-R60、CO(C(R61)(R62))r-R63、CO-(CH2)o'、-O-(C1-C6)-アルキル；又はR53及びR54若しくはR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、これは、窒素原子とは別に、N、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含み、そして１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、CO(R64)、オキソ、OH、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、CON(R65)(R66)、N(R67)CO(R68)、N(R69)(R70)、CO2(R71)、SO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R53'は、好ましくは：
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54、R54'は、好ましくは：
H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54 若しくはR53'及びR54は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0 又は1；きわめて好ましくは；
【００１１】
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する］
ここで
Lが(C1-C3)-アルキレンである場合、
Bは、芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-1-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-1-イル基ではなく、
そして基AについてはC(R34')=C(R34')が除かれる：
に関する。
【００１２】
本発明は、それらのラセミ体、鏡像異性体に富んだ混合物及び純粋な鏡像異性体の形態の式Ｉの化合物、並びにそれらのジアステレオマー及びそれらの混合物に関する。
【００１３】
式Ｉの化合物は、水性媒体中で類似構造の化合物と比較して改善された溶解度を示すと同時に高い活性を有することが最も注目に値する。本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが特に注目すべき点である。
【００１４】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'、R30、R30'、R31、R32、R33、R34、R34'、R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43、R44、R45、R46、R47、R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R63、R64、R65、R66、R67、R68、R69、R70、R71、R72、R73、R74、R76、R77及びR78中のアルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖、分枝鎖及び／又は場合により(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンのような置換基によって置換されているもののいずれかであってよい。また、これはアルキル、アルケニル及びアルキニル基が別の基の一部、例えばアルコキシ基(例えば(C1-C4)-アルコキシ(C1-C4)-アルキル)の一部であるときにもあてはまる。適切なハロゲンは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、好ましくはフッ素、塩素及び臭素、特に好ましくはフッ素である。
【００１５】
アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルである。その中には、これらの基のn-異性体及び分枝鎖異性体の両方、例えば、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ネオペンチル、3,3-ジメチルブチル、などが含まれる。特に明記しない限り、また、用語アルキルには、さらに非置換又は場合により1個若しくはそれ以上のさらなる基によって、例えば1、2、3若しくは4個の同一若しくは異なる基、例えば(C1-C4)-アルコキシ若しくはハロゲンによって置換されたアルキル基が含まれる。ハロゲンによって置換されたアルキル基の例は、フッ化アルキル基、例えばCF3、CHF2、CH2F、3-フルオロプロパ-1-イル、2,2,1,1-テトラフルオロエチルである。さらに、さらなる置換基が、アルキル基のいずれか所望の位置に存在することも可能である。特に明記しない限り、アルキル基は、好ましくは非置換である。
【００１６】
本願の内容において、シクロアルキルは、シクロアルキル及びシクロアルキルアルキル(さらにシクロアルキルによって置換されたアルキル)を意味し、ここでシクロアルキルは少なくとも3個の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル及びシクロデシルである。また、多環式環系、例えばデカリニル、ノルボルナニル、ボルナニル又はアダマンタニルも、適切な場合には可能である。シクロアルキル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、好ましくは非置換である。
【００１７】
アルケニル及びアルキニル基の例は、ビニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、2-ブテニル、2-メチル-2-プロペニル、3-メチル-2-ブテニル、エチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、2-ブチニル又は3-ブチニルである。
【００１８】
シクロアルケニルは、本願の内容においてシクロアルケニル基及びシクロアルケニルアルキル基(シクロアルケニルによって置換されたアルキル)を意味し、これらは少なくとも3個の炭素原子を含む。シクロアルケニルの例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。
【００１９】
アルケニル基及びシクロアルケニル基は、直鎖又は分枝鎖中に1〜3個の共役又は非共役二重結合(換言すれば、またアルカ-ジエニル及びアルカ-トリエニル基)、好ましくは1個の二重結合を有することができる。同じことが、アルキニル基の三重結合にあてはまる。アルケニル及びアルキニル基は、非置換であっても、又はアルキル基について例として上に挙げられらた１つ若しくはそれ以上のさらなる基によって場合により置換されていてもよい。特に明記しない限り、アルケニル及びアルキニル基は、好ましくは非置換である。
【００２０】
アリールは、本発明において環ヘテロ原子を含まない単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基のことである。また、アリールが単環式ではない系である場合、第二の環については、個々の形態が知られおり、安定である場合に、飽和形態(ペルヒドロ形態)又は部分不飽和形態(例えばジヒドロ形態又はテトラヒドロ形態)が可能である。また、用語アリールは、本発明において、例えば両方の環が芳香族である二環式基及び一方の環のみ芳香族である二環式基を含む。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インダニル、1,2-ジヒドロナフテニル、1,4-ジヒドロナフテニル、インデニル又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチルである。特に明記しない限り、アリール基は非置換であることが好ましい。アリールは、特に好ましくはフェニル又はナフチルである。
【００２１】
ヘテロアリール基は、環ヘテロ原子、好ましくはN、O又はSを含む単環式又は二環式芳香族化合物から誘導される基を意味する。その他の点で、アリール基についての記載は、ヘテロアリール基にあてはまる。
【００２２】
「三環」は、２以上の結合によって一緒に連結される3つの環を有する構造を意味する。このような系の例は、3つの環を有する縮合系、及び縮合した環系を有するスピロ環である。
【００２３】
多環式基(二、三又はスピロ環式環構造)は、本願の内容において、スピラン、縮合環系又は架橋された環系から誘導される基を意味する。スピランは、2つの環が共通して１つの炭素原子のみを有し、2つの環の環平面が互いに垂直であることが注目すべき点である。縮合環系では、2つの環は、それらが共通して2つの原子を有するように一緒に連結される。このタイプの結合には「オルト縮合」が含まれる。架橋された環系は、環の2つの非隣接原子間で炭素原子及び／又はヘテロ原子の架橋を有する環系である。
【００２４】
「化学的に妥当な基」は、本発明の内容では室温及び大気圧で安定な基を意味する。本発明の内容において、式Ｉの化合物中の基Aの定義における「化学的に妥当な基」は、好ましくはそれらの基の個々の員間でヘテロ原子-ヘテロ原子結合を有しない基を意味する。
【００２５】
「非芳香族」環は、本願の内容において好ましくは飽和又は部分不飽和環を意味する。これに関して、本願の部分不飽和環は、１つ又は、適切な場合には、複数の二重結合を有するが、部分不飽和環は芳香族でない。また、用語「非芳香族」は、本願の内容において「非複素芳香族」環を含む。
【００２６】
式Ｉの化合物は、1つ又はそれ以上の不斉中心を有する場合がある。従って、式Ｉの化合物は、それらのラセミ体、鏡像異性体に富んだ混合物、純粋な鏡像異性体、ジアステレオマー及びジアステレオマーの混合物の形態で存在する可能性がある。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこれらの異性体形態を包含する。これらの異性体の形態は、いくつかの場合、はっきりと記載されてなくても、知られている方法によって入手することができる。
【００２７】
医薬上許容しうる塩は、その水への溶解度が最初の又は基礎となる化合物のそれより大きいため、特に医療用途に適している。これらの塩は、医薬上許容しうるアニオン又はカチオンを有しなければならない。本発明の化合物の適切な医薬上許容しうる酸付加塩は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸、並びに有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸及び酒石酸の塩である。適切な医薬上許容しうる塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム及びカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム及びカルシウム塩)及びトロメタモール(2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロパンジオール)、ジエタノールアミン、リシン又はエチレンジアミンの塩である。
【００２８】
同様に、例えばトリフルオロ酢酸塩のような医薬上許容しえないアニオンとの塩は、医薬上許容しうる塩を製造するための有用な中間体として又は精製するため及び／又は非治療の、例えばインビトロの用途に使用するため、本発明の構成に属する。
【００２９】
本明細書に使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式Ｉの化合物のすべての生理学上許容しうる誘導体、例えばエステルのことであり、これは、例えばヒトのような哺乳動物に投与すると式Ｉの化合物又はその活性代謝物を(直接又は間接的に)形成することができる。
【００３０】
また、生理学的機能性誘導体には、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57 61に記載されたような、本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。このようなプロドラッグは、生体内で代謝されて本発明の化合物を生成することができる。これらのプロドラッグは、それ自体活性であっても、またはそうでなくてもよい。
【００３１】
また、本発明の化合物は、種々の多形形態で、例えば非晶質及び結晶性多形形態として存在する場合がある。本発明の化合物の全ての多形形態は、本発明の構成に属し、そして本発明のさらなる態様である。
【００３２】
以下、「式Ｉの化合物」に対する全ての言及は、前記の式Ｉの化合物、並びに本明細書に記載されたその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体を指す。
【００３３】
基又は置換基が式Ｉの化合物中に１回より多く現れる場合、それらの全ては、相互に独立して記載された意味を有することができ、そして同一でも又は異なっていてもよい。
【００３４】
化合物Ｉ中の記号は、好ましくは相互に独立して以下の意味を有し；
ここで以下の化合物が除かれ：
Lが(C1-C3)-アルキレンである場合、Bは芳香族基ではなく、シクロアルキル基ではなく、アルカ-2-エン-l-イル基ではなく、そしてシクロアルカ-2-エン-l-イル基ではなく、そしてこの場合、基AについてはC(R34')=C(R34')が除かれる。
【００３５】
R1、R1'、R1''、R1'''は、
好ましくはH、F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C2-C6)-アルキニル、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、CO(C1-C6)-アルキル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；    
ここで好ましくは少なくとも2個、特に好ましくは少なくとも3個又はすべての基R1、R1'、R1''及びR1'''は、Hである。
【００３６】
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；    
特にきわめて好ましくはHである。
【００３７】
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')； ここで
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはHである。
【００３８】
Xは、S、C(R30)=C(R30')； 特に好ましくはC(R30)=C(R30')；ここで
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(C(R24)(R25))x'-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
特にきわめて好ましくはHである。
【００３９】
Aは、1〜6員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C(R34)=C(R34')、C≡Cからなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ；
きわめて好ましくは1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33)、C≡Cからなる群より選ばれ、ここでリンカーはO-CO又はCO-O基を含まず；
特に好ましくは結合、O、C≡C、CH2-O、CH2CH2O、COCH2O、CH2-C≡C、O-CO-CH2-C≡C、O-CO-CH2-O、CH2CH2CH2O、 COCH2CH2O；
特に非常に好ましくはO、C≡C、CH2-O、CH2CH2O、COCH2O、CH2-C≡C、O-CO-CH2-C≡C、O-CO-CH2-O、CH2CH2CH2O、 COCH2CH2O； ここで
R31、R34、R34'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキルである。
【００４０】
Bは、H、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはH、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R38及びR39、R42及びR43は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43 は、
好ましくは相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルである。
【００４１】
好ましい実施態様において、Bは：
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43)、SO2CH3、SCF3 又はS-(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
【００４２】
特に特に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化２】
2009526795.tif 000003
から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、CN、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、SO2-メチルによって1回又は2回さらに置換されていてもよく；
特にきわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化３】
2009526795.tif 000004
から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシによって1回又は2回さらに置換されていてもよく；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、上記の意味を有する。
【００４３】
きわめて好ましい実施態様において、基B-Aは、意味：
【化４】
2009526795.tif 000005
を有し、ここで環は、メチル又はOHによって1回置換されていてもよい。
【００４４】
さらにきわめて好ましい実施態様において、基B-Aは、意味：
【化５】
2009526795.tif 000006
を有する。
【００４５】
Lは、結合、(C1-C3)-アルキレン； 好ましくは結合、CH2、(CH2)2、(CH2)3である。
【００４６】
Qは、N(R53')(R54')、1個の窒素原子及びN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48によって置換されていてもよく； ここで
R44は、H、(C1-C8)-アルキルであり；
R45、R46は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル； 特に好ましくはHであり；
o、pは、相互に独立して0、1、2、3、4であり；
R47、R48は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C8)-アルキル、CON(R49)(R50)、N(R51)CO(R52)、N(R53)(R54)、CO2(R55)、SO2Me、CN、群N、O及びSから選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する3〜10員環系であり、これは1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、CO(R56)、オキソ、OHによって置換されていてもよく；
R49、R50、R51、R52、R55、R56は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R49及びR50は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
R53、R53'は：
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54、R54'は：
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニルであり；
又は
R53及びR54若しくは R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53、R54、R53'、R54'は、きわめて好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3； 特に好ましくは0又は1；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OHであり；
R57、R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキルであり；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6であり；
R60、R63は、
相互に独立してOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環であり、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子、並びに3〜12員環のさらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキルであり；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する。
【００４７】
さらなる好ましい実施態様において、Qは：
Qは、1個の窒素原子並びにN、O及びSの群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する二、三又はスピロ環式飽和又は部分不飽和環構造、ここでその構造の環はスピロ結合、縮合又は架橋されていてもよく、そしてここで環系は1つ又はそれ以上の以下の置換基：F、OH、CF3、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、CO(R44)、(C(R45)(R46))o-R47、CO(C(R45)(R46))p-R48；によって置換されていてもよく 、
ここで基及びインデックスR44、R45、R46、R47、R48、o及びpは、Qについて上記された意味を有する。
【００４８】
好ましい実施態様において、Qは：
Qは、N(R53')(R54') 又は
【化６】
2009526795.tif 000007
から選ばれる基、ここで基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の
基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合によって置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
【００４９】
好ましくはN(R53')(R54')又は
【化７】
2009526795.tif 000008
から選ばれる基、ここで基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の上記の基によって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
【００５０】
特に好ましくは
【化８】
2009526795.tif 000009
から選ばれる基、ここで基はR53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の上記の基によって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
【００５１】
きわめて好ましくは、
【化９】
2009526795.tif 000010
ここにおいて基R53'及びR54'は、上述の意味を有する。
【００５２】
さらなる好ましい実施態様において、基R53’及びR54’は、意味：
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)であり；
R54'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されて
いてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
特に好ましくは：
R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
きわめて好ましくは：
R53’、R54’は、
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい。
【００５３】
特に好ましい実施態様において、基R53’及びR54’は、意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜7員単単環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
を有する。
【００５４】
さらなる特に好ましい実施態様において、基R53’及びR54’は、意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる、6〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい、
を有する。
【００５５】
きわめて好ましい実施態様において、基R53’及びR54’は、意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6〜10員の二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系は、F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO-(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されている、
を有する。
【００５６】
きわめて好ましい実施態様において、基R53’及びR54’は、意味：
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって群：
【化１０】
2009526795.tif 000011
から選ばれる6〜10員の二又はスピロ環式非芳香族環を形成する、
を有する。
【００５７】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Y及びXが以下の意味：
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')； そして
R27、R27'、R28、R28'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはH；
そして
Xは、S、O； 好ましくはSである、
を有する、一般式Ｉの化合物に関する。
【００５８】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、Y及びXが以下の意味：
Yは、C(R29)=C(R29')；
R29、R29'
及び
Xは、S、O、C(R30)=C(R30')； 好ましくはS、C(R30)=C(R30')；
R30、R30'は、
相互に独立してH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C0-C8)-アルキレン-アリール、O-(C0-C8)-アルキレン-アリール、S-アリール、N(R15)(R16)、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-アルキル、CON(R17)(R18)、N(R19)CO(R20)、N(R21)SO2(R22)、CO(R23)、(CR24R25)x'-O(R26)；
好ましくはH、F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル；
特に好ましくはH、F、Cl、Br、CF3、CN、OCF3、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；
きわめて好ましくはH、F、Cl、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル；  
特にきわめて好ましくはH
を有する、一般式Ｉの化合物に関する。
【００５９】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ia
【化１１】
2009526795.tif 000012
（式中、記号及び基は、上述の意味を有する）
の化合物に関する。
【００６０】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、O-L-Q が：
【化１２】
2009526795.tif 000013
であり、ここで基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
O-L-Qは、好ましくは：
【化１３】
2009526795.tif 000014
であり、ここで基は、R53’とは別に、 各場合、1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく； 基は、好ましくは非置換であり；
O-L-Qは、特に好ましくは：
【化１４】
2009526795.tif 000015
であり、ここで基は、R53’とは別に、1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく； 基は、好ましくは非置換であり；
【００６１】
ここにおいて基R53'及びR54'は、以下の意味を有し：
R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54'は、好ましくはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、 窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53'、R54'は、好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又は R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0又は1； きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、 窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成する、
式Ｉの化合物に関する。
【００６２】
さらなる特に好ましい実施態様において、O-L-Qは：
【化１５】
2009526795.tif 000016
であり；
R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54' は、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6〜10員の二又はスピロ環式非芳香族環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよい。
【００６３】
さらなるきわめて好ましい実施態様において、本発明は、O-L-Q、X及びYが：
Xは、C(R30)=C(R30')；
Yは、C(R29)=C(R29')；
O-L-Qは、
【化１６】
2009526795.tif 000017
R53'は、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、 (C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；又は
R53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる6 〜10員の二又はスピロ環式非芳香族環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これはN、O及びSの群からの1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよい、
式Ｉの化合物に関する。
【００６４】
従って、本発明は、特に好ましい実施態様において、一般式Ib
【化１７】
2009526795.tif 000018
（式中、式Ibの化合物中の基は、上述の意味を有する）
の化合物に関する。
【００６５】
式Ibの化合物中のR53'は、好ましくは(C1-C8)-アルキル、特に好ましくはメチルである。
【００６６】
さらなる好ましい実施態様において、本発明は、O-L-Q 及びBが：
O-L-Q：
【化１８】
2009526795.tif 000019
ここで基は、R53’及びR54’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の基F、OH、オキソ、(C1-C8)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルによって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
O-L-Qは、好ましくは：
【化１９】
2009526795.tif 000020
であり、ここで基は、R53’とは別に、各場合、1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく； 基は、好ましくは非置換であり；
O-L-Qは、特に好ましくは：
【化２０】
2009526795.tif 000021
であり、ここで基は、R53’とは別に、1つ又はそれ以上の上述の基によって場合により置換されていてもよく；基は、好ましくは非置換であり；
【００６７】
ここにおいて基R53'及びR54'は、以下の意味を有し：
R53'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-ア
ルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル、CO-(C1-C8)-アルキル、CO-(CH2)o'-O-(C1-C6)-アルキル、CO(C(R61)(R62))rN(R76)(R77)；
R54'は、H、(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C3-C8)-アルケニル、(C3-C8)-アルキニル；
又は
R53'及びR54は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、CON(R65)(R66)、ヒドロキシ、COO(R71)、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、N(R69)(R70) 又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
R53'、R54'は、特に好ましくは：
相互に独立して(C1-C8)-アルキル、(C(R58)(R59))q-R60、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキルであり；又はR53'及びR54'は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子とは別に、酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜2個のさらなるヘテロ原子を含みうる4〜10員の単、二又はスピロ環式環を形成し、ここで複素環式環系はF、Cl、Br、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R64)、ヒドロキシ、N(R67)CO(C1-C6)-アルキル、又はSO2(C1-C6)-アルキルによってさらに置換されていてもよく；
o'は、0、1、2、3、4、5、6； 好ましくは0、1、2、3； 特に好ましくは0 又は1； きわめて好ましくは0；
R58、R59は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH；
R61、R62、R64、R65、R66、R67、R69、R70、R71は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル；
又は
R69及びR70は、
それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
q、rは、相互に独立して0、1、2、3、4、5、6；
R60は、OH、F、O-(C1-C6)-アルキル、CN、COO(R78)、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、N(R76)(R77)、CON(R72)(R73)、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、S-(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C3-C8)-シクロアルキル、O-(C3-C8)-シクロアルキル、(C3-C8)-シクロアルケニル、O-(C3-C8)-シクロアルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77)、COO(R78)、SO2(C1-C6)-アルキル及びCOOHを含んでいてもよく；
好ましくはOH、F、O-(C1-C6)-アルキル、N(R74)CO(C1-C6)-アルキル、SO2(C1-C6)-アルキル、3〜12員の単、二又はスピロ環式環、これはN、O及びSの群から1つ又はそれ以上のヘテロ原子を含み、そして3〜12員環は、さらなる置換基、例えばF、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、オキソ、O-(C1-C6)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、N(R76)(R77) 及びSO2(C1-C6)-アルキルを含んでいてもよく；
R72、R73、R74、R76、R77、R78は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
又は
R72及びR73、R76及びR77は、
相互に独立して、それらが結合している窒素原子と場合により一緒になって、窒素原子とは別に、NH、N-(C1-C6)-アルキル、酸素及び硫黄の群から0〜1個のさらなるヘテロ原子を含みうる5〜6員環を形成し；
そして
Bは、H、N(R35)(R36)、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二、三又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系は１つ又はそれ以上の以下の置換基：F、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、(C2-C8)-アルケニル、(C2-C8)-アルキニル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜4個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくはH、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、CON(R38)(R39)、ヒドロキシ、COO(R40)、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
きわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ここで環系はF、Cl、Br、CF3、NO2、CN、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル、N(R42)(R43) 又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
特に好ましくは(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、3〜10員の単、二又はスピロ環式非芳香族環、これは酸素、窒素及び硫黄の群から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を含むことができ、ここで環系はF、Cl、CF3、(C1-C6)-アルキル、O-(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、ヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、オキソ、CO(R37)、ヒドロキシ、N(R41)CO(C1-C6)-アルキル又はSO2CH3によってさらに置換されていてもよく；
【００６８】
特に、特に好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化２１】
2009526795.tif 000022
から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、CN、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシ、SO2-メチルによってさらに１回又は２回置換されていてもよく；
特にきわめて好ましくはヒドロキシ-(C1-C4)-アルキル、(C1-C8)-アルキル、(C1-C4)-アルコキシ-(C1-C4)-アルキル、群：
【化２２】
2009526795.tif 000023
から選ばれる単環式環、ここで環系はF、CF3、メチル、エチル、メトキシ、オキソ、ヒドロキシによってさらに1回又は2回置換されていてもよく；ここで
R35、R36、R37、R38、R39、R40、R41、R42、R43は、上記の意味を有する、
式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
さらなる実施態様において、本発明は、式Ic
【化２３】
2009526795.tif 000024
［式中、意味は：
A'は、1〜5員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、S、SO2、N(R31)、CO、C(R32)R(R33) からなる群より選ばれ；
好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれ；
特に好ましくは1〜4員を有する結合又はリンカー、ここで員は化学的に妥当な基となっているO、SO2、N(R31)、CO、C(R32)(R33) からなる群より選ばれ、ここでリンカーはCO-O又はCO-O基を有することはなく；
R31は、相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル；
R32、R33は、
相互に独立してH、(C1-C6)-アルキル、OH、O-(C1-C6)-アルキル；
Yは、C(R27)(R27')C(R28)(R28')、C(R29)=C(R29')； 好ましくはC(R29)=C(R29')；
R27、R27'、R28、R28'、R29、R29'は、
相互に独立してH、(C1-C8)-アルキル； 好ましくはH；
ここでさらなる基は、上述の意味を有する］
の化合物に関する。
【００７０】
一般式Ｉの本発明の化合物は、当業者に知られている方法と同様に製造することができる。一般式Ｉの本発明の化合物の適切な製造方法を例として下に記載する（特に方法A、B、C1、C2、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T、U、V及びスキーム1〜3参照）。
【００７１】
一般式Ｉの本発明の化合物を製造するための新規な反応順序は、以下の工程を含む：
式Ｉの化合物を生成させるに際し：
i) オルト位でアルキル化、好ましくはメチル化された芳香族カルボン酸のジメタレーションによりジアニオンを形成させ、そして形成されたジアニオンをアルデヒド又はアルデヒドを遊離する試薬、例えばパラホルムアルデヒドで捕捉させ、カルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する対応する置換された芳香族カルボン酸を生成させ、そして必要に応じてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸から水の脱離によって対応する二環式ラクトンを製造し；
ii)続いてカルボン酸基に対してオルト位にヒドロキシアルキル置換基を有する置換された芳香族カルボン酸、又は必要に応じて対応する二環式ラクトンをハロゲン化剤と反応させ、対応するハロアルキル置換されたアロイルハライドを生成させ；
iii)続いてハロアルキル置換されたアロイルハライドを第一級芳香族アミンと反応させ、続いて生成した反応生成物を塩基の添加により環化させてピリドン縮合芳香族化合物を得；そして
iv) 適切な場合、ピリドン縮合芳香族化合物をさらに反応させて；
式Ｉの化合物を生成させる。
【００７２】
一般式Ｉの化合物の置換パターンに応じて、所望の化合物は、工程iii)の反応後に直接得られるか、又は適切な場合、一般式Ｉの所望の化合物を得るためにさらなる反応(工程iv)が必要である。上記方法の個々の工程を実施する適切な反応条件は、当業者に知られている。
【００７３】
前記工程の好ましい実施態様、及びその工程に使用する出発物質の製造は、以下、当業者に知られており、そして前記スキーム及び方法の一例として、並びに実施例として記載されている。
【００７４】
さらに、本発明は、MCH受容体リガンドとしての式Ｉの化合物及びその医薬組成物の使用に関する。本発明のMCH受容体リガンドは、特にMCH1R活性のモジュレーターとして適している。
【００７５】
エネルギー収支の調節におけるMCHの役割は、現在、十分に実証されている
(Qu, D. et al. Nature 1996, 380, 243-7;Shimada, M. et al. Nature 1998, 396, 670 4;Chen, Y et al. Endocrinology 2002, 143, 2469-77;Endocrinology 2003, 144, 4831-40;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511; Shi, Y., Peptides 2004, 25, 1605 11)。
【００７６】
また、MCH拮抗剤が、例えば不安状態、うつ病のような中枢関連の障害において有益な影響を有し得るという証拠が存在する(Borowsky, B. et al. Nature Medicine 2002, 8, 825-30;総説：G. Hervieu, Expert Opin. Ther. Targets 2003, 7, 495-511;Chaki, S. et al., Drug Dev. Res. 2005, 65, 278-290;Dyck, B., Drug Dev. Res. 2005, 65, 291-300)。
【００７７】
このタイプの化合物は、以下の治療及び／又は予防に特に適している。
1.肥満
2.真性糖尿病、特に２型糖尿病、それに関連する続発症の予防を含む。
これに関する特定の側面は、
・高血糖、
・インスリン抵抗性における改善、
・耐糖能における改善、
・膵臓β細胞の保護
・大血管及び微小血管の障害の予防
である。
3.脂質異常症及びその続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心疾患、脳血管障害など、特に、以下の要因の1つ又はそれ以上を特徴とするもの(それらに制限されない)：
・高い血漿トリグリセリド濃度、食後の高い血漿トリグリセリド濃度
・低いHDLコレステロール濃度
4.代謝症候群と関連しうる種々の他の状態、例えば：
・血栓症、凝固能亢進及び血栓形成前の段階(動脈及び静脈)
・高血圧
・例えば心筋梗塞、高血圧性心疾患又は心筋症(それらに制限されない)の後に起こるような心不全
5.精神医学的な適応症、例えば
・うつ病
・不安状態
・概日リズムの障害
・感情障害(affection disorders)
・統合失調症
・嗜癖障害(addictive disorders)
【００７８】
製剤
所望の生物学的効果を達成するのに必要な式Ｉの化合物の量は、多くの要因、例えば選択される特定の化合物、使用目的、投与様式及び患者の臨床状態に左右される。日用量は、一般に１日当たり及び体重のキログラム当たり0.001mg〜100mgの範囲(典型的に0.01mg〜50mg)、例えば0.1〜10mg/kg/日である。静脈内用量は、例えば0.001mg〜1.0mg/kgの範囲であることができ、これはキログラム当たり及び分当たり10ng〜100ngの注入液として適切に投与することができる。この目的に適した注入液は、例えばミリリットル当たり0.1ng〜10mg、典型的に1ng〜10mgを含むことができる。単回投与剤は、例えば活性成分1mg〜10gを含むことができる。従って、注射用アンプルは、例えば1mg〜100mgを含むことができ、そして例えば錠剤又はカプセル剤のような経口投与することができる単回投与製剤は、例えば0.05〜1000mg、典型的に0.5〜600mgを含むことができる。前記状態を治療するには、式Ｉの化合物は、化合物それ自体として使用することができるが、しかし、それは許容しうる担体との医薬組成物の形態であることが好ましい。当然のことながら、担体は、組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害でないという観点から許容しうるものでなければならない。担体は、固体又は液体又は両方であってもよく、そして単回投与剤として、例えば錠剤として化合物とともに製剤化するのが好ましく、それは活性成分0.05質量％〜95質量％を含むことができる。式Ｉの他の化合物を含む他の医薬活性物質は、同様に存在することができる。本発明の医薬組成物は、知られている製薬学的方法の１つによって製造することができ、それは本質的に、成分を薬理学上許容しうる担体及び／又は添加剤と混合することからなる。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、局所、口腔(peroral)(例えば舌下)及び非経口(例えば皮下、筋肉内、皮内又は静脈内)投与に適したものであるが、最も適切な投与様式は、各個体の症例において治療しようとする状態の性質及び重症度並びに各症例に使用される式Ｉの化合物の性質に左右される。また、コーティング製剤及びコーティング遅延放出製剤は、本発明の構成に属する。耐酸及び耐胃液性の製剤が好ましい。耐胃液性のある適切なコーティング剤としては、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート及びメタクリル酸とメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーが含まれる。
【００８０】
経口投与に適した医薬製剤は、それぞれ、規定量の少なくとも1つの式Ｉの化合物を含有する個別単位の形態、例えばカプセル剤、カシェ剤、サッカブル錠(suckable tablets)又は錠剤；散剤又は顆粒剤；水性若しくは非水性液体中の液剤又は懸濁剤；又は水中油若しくは油中水型乳剤であり得る。これらの組成物は、すでに記載したように、活性成分及び担体(これは１つ又はそれ以上のさらなる成分からなることができる)を接触させる工程を含むいずれかの適切な製薬学的方法によって製造される。組成物は、一般に活性成分を液体及び／又は微粉砕された固体担体と共に一様及び均一に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形することによって製造される。従って、例えば、錠剤は、化合物の粉末又は顆粒を、必要に応じて１つ又はそれ以上のさらなる成分と共に圧縮又は成型することによって製造することができる。圧縮錠剤は、例えば粉末又は顆粒といったような自由に流動する形態(free-flowing form)の化合物を、必要に応じて、適切な装置中で結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤及び／又は１つの(又はそれ以上の)表面活性／分散剤と混合して錠剤化することによって製造することができる。湿製錠剤は、粉末形態にあり、不活性液体希釈剤で湿らせた化合物を適切な装置中で成型することによって製造することができる。
【００８１】
口腔(舌下)投与に適した医薬組成物としては、少なくとも1つの式Ｉの化合物を矯味矯臭剤、通常スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントと共に含んでなるサッカブル錠、並びに例えばゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムのような不活性基剤中に化合物を含んでなるパルテル剤(pastilles)が含まれる。
【００８２】
非経口投与に適した医薬組成物は、対象となるレシピエントの血液と好ましくは等張性である、少なくとも1つの式Ｉの化合物の滅菌水性製剤を含むことが好ましい。これらの製剤は、静脈内に投与するのが好ましいが、皮下、筋内又は皮内注射によって投与することもできる。これらの製剤は、好ましくは化合物を水と混合し、そして生成した溶液を滅菌し、血液と等張性にすることによって製造することができる。本発明の注射可能な組成物は、一般に活性化合物0.1〜5質量％を含む。
【００８３】
直腸投与に適した医薬組成物は、好ましくは単回投与の坐剤形態である。これは、少なくとも1つの式Ｉの化合物を１つ又はそれ以上の従来の固体担体、例えばカカオ脂と混合し、そして生成した混合物を成形することによって製造することができる。
【００８４】
皮膚上への局所使用に適した医薬組成物は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、パスタ、スプレー、エアゾール又はオイルの形態にある。使用することができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール類、アルコール類及びこれらの物質の2つ又はそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般に、組成物の0.1〜15質量％、例えば0.5〜2質量％の濃度で存在する。
【００８５】
また、経皮投与も可能である。経皮用途に適した医薬組成物は、患者の表皮と長期的に緊密に接触するのに適した単一貼付剤の形態であることができる。このような貼付剤は、必要に応じて緩衝化された水溶液中に活性成分を適切に含み、接着剤中に溶解及び／又は分散されているか又はポリマー中に分散されている。適切な活性成分濃度は、約1％〜35％、好ましくは約3％〜15％である。活性成分の放出する特定の可能性として、例えばPharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)に記載されたようなエレクトロトランスポート又はイオントフォレーゼによるものがある。
【００８６】
式Ｉの化合物は、脂質代謝における有益効果を特徴としており、そして哺乳動物における体重減少のため及び体重減少を行った後の減少した体重の維持のため、並びに食欲抑制剤として特に適している。化合物は、それらの低い毒性、代謝酵素に対する影響が小さいこと及び少ない副作用のため選択的MCH1R拮抗剤として優れている。特に、本発明の好ましい化合物は、hERGチャネルをあまり遮断しないことが最も注目すべき点である。さらに、式Ｉの好ましい化合物は、水性系中で顕著に可溶性であることが注目すべき点であり、そのため、特に医薬開発に適している。さらに、十分に許容されるビヒクルから経口投与した後のin vivo試験モデルで、薬理効果が得られている。
【００８７】
化合物は、単独で又は他の体重減少若しくは食欲抑制活性成分と組み合わせて使用することができる。このタイプのさらなる食欲抑制活性成分は、例えば体重減量剤/食欲抑制剤の下でRote Liste, chapter 01に記載されており、そしてまた、生体のエネルギー代謝回転を高めて体重減少に導く活性成分、又は他に、カロリー摂取の増加により脂肪沈着を増大させることなく、標準のカロリー摂取で生体の脂肪沈着を減少に導くようなやり方で生体の一般的な代謝に影響を与えるものを含むこともできる。化合物は、過体重又は肥満の予防、そして特に治療に適している。さらに、化合物は、II型糖尿病、動脈硬化症の予防、そして特に治療、そして脂質代謝の正常化、そして高血圧の治療に適している。
【００８８】
他の薬剤との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で又は例えば代謝障害若しくはしばしばそれに付随する障害において有益効果を有する１つ若しくはそれ以上のさらなる薬理活性物質と組み合わせて投与することができる。このような薬剤の例は、以下の通りである。
1.血糖を低下させる薬剤、抗糖尿病薬、
2.脂質異常症を治療する活性成分、
3.抗アテローム硬化性の薬剤、
4.抗肥満剤、
5.抗炎症活性成分
6.悪性腫瘍を治療するための活性成分
7.抗血栓活性成分
8.高血圧を治療するための活性成分
9.心不全を治療するための活性成分及び
10.糖尿病によって惹き起こされる又は糖尿病と関連する合併症を治療及び／又は予防するための活性成分
11.神経変性状態を治療するための活性成分
12.中枢神経系の疾患を治療するための活性成分
13.薬剤、ニコチン又はアルコール嗜癖を治療するための活性成分
14.鎮痛剤
【００８９】
それらは、特に効果の相乗的改善のため式Ｉの本発明の化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせの投与は、活性成分を別々に患者に投与することによって又は複数の活性成分が１つの医薬製剤中に存在する組み合わせ製品の形態で行うことができる。
【００９０】
組み合わせ製品に適した活性成分の例は、下記の通りである：
Rote Liste 2006, chapter 12に記載された全ての抗糖尿病薬；Rote Liste 2006, chapter 1に記載された全ての体重減量剤／食欲抑制剤；Rote Liste 2006, chapter 58に記載された全ての脂質低下剤。以下に記載された活性成分のほとんどは、USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001に記載されている。抗糖尿病薬としては、インスリン及びインスリン誘導体、例えばLantus(R)(www.lantus.com参照)若しくはApidra (R)(HMR 1964)又はWO2005005477 (Novo Nordisk)に記載されたもの、速効性インスリン(US 6,221,633参照)、吸入可能なインスリン、例えば(例えばExubera(R)又は経口インスリン、例えばIN-105(Nobex)若しくはOral-lynTM(Generex Biotechnology)、GLP-1-誘導体、例えばエクセナチド、リラグルチド又はNovo Nordisk A/SのWO98/08871若しくはWO2005027978、ZealandのWO01/04156、Beaufour-IpsenのWO00/34331に記載されたもの、プラムリンチドアセテート(Symlin; Amylin Pharmaceuticals)、及び経口的に有効な血糖低下活性成分が含まれる。
【００９１】
活性成分としては、好ましくはスルホニル尿素、 ビグアニジン、 メグリチニド、 オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、 グルコシダーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、フルクトース-1,6-ビホスファターゼの阻害剤、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、グルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤、GLP-1作動剤、カリウムチャネル開口剤、例えばNovo Nordisk A/SのWO 97/26265及びWO 99/03861に開示されたもの、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤、インスリン感受性増強剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込み、グルコース輸送及びグルコース再吸収のモジュレーター、11s-HSD1の阻害剤、プロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤、ナトリウム依存性グルコース輸送体1又は2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーター、脂質代謝を変える化合物、例えば抗高脂血症活性成分及び抗脂血症活性成分、食物摂取を減らす化合物、熱産生を高める化合物、PPAR及びRXRモジュレーター並びにベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分が含まれる。
【００９２】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HMGCoA還元酵素阻害剤、例えばシンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、アトロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン又はL-659699と組み合わせて投与される。
【００９３】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ、チクエシド(tiqueside)、パマクエシド、FM-VP4(シトスタノール／カンペステロールアスコルビルホスフェート；Forbes Medi-Tech, WO2005042692)、MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497)又はWO2002066464(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)、WO2005062824 (Merck & Co.)若しくはWO2005061451及びWO2005061452 (AstraZeneca AB)に記載された化合物と組み合わせて投与される。
【００９４】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARガンマ作動剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン、JTT-501、Gl 262570、R-483又はCS-011(リボグリタゾン)と組み合わせて投与される。
【００９５】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、PPARアルファ作動剤、例えばGW9578、GW 590735、K-111、LY-674、KRP-101又はDRF-10945と組み合わせて投与される。
【００９６】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばムラグリタザール、テサグリタザル、ナベグリタザル、LY-510929、ONO-5129、E-3030のような又は、WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004075891、WO2004076402、WO2004075815、WO2004076447、WO2004076428、WO2004076401、WO2004076426、WO2004076427、WO2006018118、WO2006018115、及びWO2006018116若しくはJ.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005に記載されたような混合型PPARアルファ／ガンマ作動剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばGW 501516のような又はWO2005097762、WO2005097786、WO2005097763、及びWO2006029699に記載されたようなPPARデルタ作動剤と組み合わせて投与される。
【００９８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メタグリダセン又はMBX-2044若しくは他のPPARガンマ部分作動剤／拮抗剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フィブラート、例えばフェノフィブラート、クロフィブラート又はベザフィブラートと組み合わせて投与される。
【０１００】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、MTP阻害剤、例えばインプリタピド、BMS-201038、R-103757又はWO2005085226に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０１】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CETP阻害剤、例えばトルセトラピブ又はJTT-705と組み合わせて投与される。
【０１０２】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、胆汁酸吸収阻害剤(US 6,245,744、US 6,221,897又はWO00/61568参照)、例えばHMR 1741又はDE 10 2005 033099.1及びDE 10 2005 033100.9に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０３】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、高分子胆汁酸吸着剤、例えばコレスチラミン又はコレセベラムと組み合わせて投与される。
【０１０４】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、
LDL受容体インデューサー(US 6,342,512参照)、例えば、HMR1171、HMR1586又はWO2005097738に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１０５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、Omacor(R)(オメガ-3-脂肪酸；高濃度エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸のエチルエステル)と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ACAT阻害剤、例えばアバシミブと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、抗酸化剤、例えばOPC-14117、プロブコール、トコフェロール、アスコルビン酸、β-カロチン又はセレンと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビタミン、例えばビタミンB6又はビタミンB12と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質リパ
ーゼモジュレーター、例えばイブロリピム(NO-1886)と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、例えばSB 204990と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばBMS-188494のような又はWO2005077907に記載されたようなスクアレンシンテターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リポタンパク質(a)拮抗剤、例えばゲムカベン(CI-1027)と組み合わせて投与される。
【０１１３】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、HM74A受容体作動剤、例えばニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０１１４】
本発明の一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタット又はセチリスタット(ATL-962)と組み合わせて投与される。
【０１１５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【０１１６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド又はグリメピリドと組み合わせて投与される。
【０１１７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【０１１８】
別の実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はナテグリニドと組み合わせて投与される。
【０１１９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン
又はDr. Reddy's Research FoundationのWO 97/41097に開示された化合物、特に5-[[4-[(3,4-ジヒドロ-3-メチル-4-オキソ-2-キナゾリニルメトキシ]フェニル]メチル]-2,4-チアゾリジンジオンと組み合わせて投与される。
【０１２０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
【０１２１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ベータ細胞のATP感受性カリウムチャネルに作用する活性成分、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【０１２２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、２以上の上記の化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素及びメトホルミン、スルホニル尿素及びアカルボース、レパグリニド及びメトホルミン、インスリン及びスルホニル尿素、インスリン及びメトホルミン、インスリン及びトログリタゾン、インスリン及びロバスタチン、などと組み合わせて投与される。
【０１２３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、肝臓グルコース産生に影響を
与える物質、例えばグリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤、例えばPSN-357若しくはFR-258900又はWO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31若しくはWO2005067932に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１２４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばA 770077、NNC-25-2504のような又はWO2004100875若しくはWO2005065680に記載されたようなグルカゴン受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
【０１２５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばRO-4389620、LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50のような又は例えば
WO2004072031、WO2004072066、WO 05103021、WO 06016178、WO 00058293、WO 00183465、WO 00183478、WO 00185706、WO 00185707、WO 01044216、GB 02385328、WO 02008209、WO 02014312、WO 0246173、WO 0248106、DE 10259786、WO 03095438、US 04067939、WO 04052869、EP 1532980、WO 03055482、WO 04002481、WO 05049019、WO 05066145、WO 05123132、WO 03080585、WO03097824、WO 04081001、WO 05063738、WO 05090332、WO 04063194、WO 01020327、WO 03000262、WO 03000267、WO 03015774、WO 04045614、WO 04046139、WO 05044801、WO 05054200、WO 05054233、WO 05056530、WO 05080359、WO 05080360 若しくは WO 05121110に記載されたようなグルコキナーゼの活性化剤と組み合わせて投与される。
【０１２６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、糖新生の阻害剤、例えばFR-225654と組み合わせて投与される。
【０１２７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、フルクトース-1,6-ビホスファターゼ(FBPase)の阻害剤、例えばCS-917と組み合わせて投与される。
【０１２８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルコース輸送体4(GLUT4)のモジュレーター、例えばKST-48 (D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004))と組み合わせて投与される。
【０１２９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004101528に記載されたようなグルタミン-フルクトース-6-リン酸アミドトランスフェラーゼ(GFAT)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばビルダグリプチン(LAF-237)、シタグリプチン(MK-0431)、サキサグリプチン(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200、GW 825964X又はWO2003074500、WO2003106456、WO200450658、WO2005058901、WO2005012312、WO2005012308、PCT/EP2005/007821、PCT/EP2005/008005、PCT/EP2005/008002、PCT/EP2005/008004、PCT/EP2005/008283、DE 10 2005 012874.2若しくはDE 10 2005 012873.4に記載されたようなジペプチジルペプチダーゼIV(DPP-IV)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、11-ベータ-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1(11s-HSD1)の阻害剤、例えばBVT-2733又は例えばWO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO 2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877又はWO2005097759に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１３２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、PCT/EP2005/005311、PCT/EP2005/005321、PCT/EP2005/007151、PCT/EP2005/又はDE 10 2004 060542.4に記載されるたようなプロテインチロシンホスファターゼ1B(PTP1B)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばKGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE 2268及びSAR 7226のような又は例えばWO2004007517、WO200452903、WO200452902、WO2005121161、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630若しくはA. L. HandlonによってExpert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540中に記載されたようなナトリウム依存性グルコース輸送体1若しくは2(SGLT1、SGLT2)のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、GPR40のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１３５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO01/17981、WO01/66531、WO2004035550、WO2005073199又はWO03/051842に記載されたようなホルモン感受性リパーゼ(HSL)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)の阻害剤、例えばWO199946262、WO200372197、WO2003072197又はWO2005044814に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１３７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)の阻害剤、例えばWO2004074288に記載されたようなものと組み合わせて投与される。
【０１３８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005222220、WO2005085230、WO2005111018、PCT/EP2005/005346、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727又はWO2004046117に記載されたようなグリコーゲンシンターゼキナーゼ3ベータ(GSK-3ベータ)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１３９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、プロテインキナーゼCベータ(PKCベータ)の阻害剤、例えばルボキシスタウリンと組み合わせて投与される。
【０１４０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、エンドセリンA受容体拮抗剤、例えばアボセンタン(SPP-301)と組み合わせて投与される。
【０１４１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2001000610、WO2001030774、WO2004022553又はWO2005097129に記載されたような「I-カッパBキナーゼ」の阻害剤(IKK阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１４２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、例えばWO2005090336に記載されたものと組み合わせて投与される。
【０１４３】
さらなる実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、CARTモジュレーター(“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice” Asakawa, A. et al.:Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558参照)；
NPY拮抗剤、例えばナフタレン-1-スルホン酸｛4-[(4アミノキナゾリン-2-イルアミノ)メチル]シクロヘキシルメチル｝アミド塩酸塩(CGP 71683A)；
ペプチドYY 3-36(PYY3-36)又は類似化合物、例えばCJC-1682(Cys34を介してヒト血清アルブミンと結合するPYY3-36)、CJC-1643(インビボで血清アルブミンに接合するPYY3-36の誘導体)又はWO2005080424に記載されたもの；
カンナビノイド受容体1拮抗剤(例えばリモナバント、SR147778)又は例えばEP 0656354、WO 00/15609、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6,509,367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509若しくはWO2005077897に記載されたもの)；
MC4作動剤(例えば1-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸[2-(3a-ベンジル-2-メチル-3-オキソ-2,3,3a,4,6,7-ヘキサヒドロピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル)-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]アミド；(WO 01/91752))若しくはLB53280、LB53279、LB53278 若しくはTHIQ、MB243、RY764、CHIR-785、Pt-141又はWO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、EP1538159、WO2004072076若しくはWO2004072077に記載されたもの；
オレキシン受容体拮抗剤(例えば1-(2-メチルベンゾオキサゾール-6-イル)-3-[1,5]ナフチリジン-4-イル尿素塩酸塩(SB-334867-A)又は例えばWO200196302、WO200185693、WO2004085403若しくはWO2005075458に記載されたもの)；
ヒスタミンH3受容体作動剤(例えばABT-834、ABT-239、3-シクロヘキシル-1-(4,4-ジメチル-1,4,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-イル)プロパン-1-オンシュウ酸塩(WO 00/63208)又はWO200064884、WO2005082893、FR2870846 WO2005037810、Celanire, S., et al. Drug Discovery Today 2005, 10, 1613-1627に記載されたもの)；
CRF拮抗剤(例えば[2-メチル-9-(2,4,6-トリメチルフェニル)-9H-1,3,9-トリアザフルオレン-4-イル]ジプロピルアミン(WO 00/66585))；
CRF BP拮抗剤(例えばウロコルチン)；
ウロコルチン作動剤；
β3作動剤(例えば1-(4-クロロ-3-メタンスルホニルメチルフェニル)-2-[2-(2,3-ジメチル-1H-インドール-6-イルオキシ)エチルアミノ]エタノール塩酸塩(WO 01/83451))；
MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作動剤；
MCH(メラニン凝集ホルモン)受容体拮抗剤(例えば、NGD-4715、AMG-076、NBI845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71、GW-803430又はWO2003/15769、WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2003033476、WO2002006245、WO2002002744、WO2003004027若しくはFR2868780に記載されたような化合物)；
CCK-A作動剤(例えば｛2-[4-(4-クロロ-2,5-ジメトキシフェニル)-5(2-シクロヘキシルエチル)チアゾール2-イルカルバモイル]-5,7-ジメチルインドール-1-イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩(WO 99/15525)、SR-146131(WO 0244150)又はSSR-125180)；
セロトニン再取込阻害剤(例えばデクスフェンフルラミン)；
混合型セロトニン作動性及びノルアドレナリン作動性化合物(例えばWO 00/71549)；
セロトニン受容体作動剤、例えば1-(3-エチルベンゾフラン-7-イル)ピペラジンシュウ酸塩(WO 01/09111)；
5-HT2C受容体作動剤(例えばAPD-356、BVT-933又はWO200077010、WO20077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304若しくはWO2005082859に記載されたもの)；
例えばWO2005058858に記載されたような5-HT6受容体拮抗剤；
ボンベシン受容体作動剤(BRS-3作動剤)；
ガラニン受容体拮抗剤；
成長ホルモン(例えばヒト成長ホルモン又はAOD-9604)；
成長ホルモン放出化合物(tert-ブチル6-ベンジルオキシ-1-(2-ジイソプロピル-アミノエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボキシレート(WO 01/85695))；
成長ホルモン分泌促進物質受容体拮抗剤(グレリン拮抗剤)、例えばA-778193又はWO2005030734に記載されたもの；
TRH作動剤(例えば、EP 0 462 884参照)；
脱共役タンパク質2又は3モジュレーター；
レプチン作動剤(例えばLee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881参照)；
DA作動剤(ブロモクリプチン又はドプレキシン)；
リパーゼ/アミラーゼ阻害剤(例えばWO 00/40569に記載されたもののような)；
例えばUS2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492又はWO2005013907に記載されたジアシルグリセロールO-アシルトランスフェラーゼ(DGAT)の阻害剤；
脂肪酸シンターゼ(FAS)の阻害剤、例えばC75、又はWO2004005277に記載されたもの；
オキシントモジュリン；
オレオイル-エストロン；
又は甲状腺ホルモン受容体作動剤、例えば：KB-2115又はWO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421若しくはWO2005092316に記載されたもの
と組み合わせて投与される。
【０１４４】
一実施態様において、さらなる活性成分は、レプチンである；“Perspectives in the therapeutic use of leptin”, Salvador, Javier;Gomez-Ambrosi, Javier;Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622参照。
【０１４５】
一実施態様において、さらなる活性成分は、デキサンフェタミン又はアンフェタミンである。
【０１４６】
一実施態様において、さらなる活性成分は、フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミンである。
【０１４７】
別の実施態様において、さらなる活性成分は、シブトラミンである。
【０１４８】
一実施態様において、さらなる活性成分は、マジンドール又はフェンテルミンである。
【０１４９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、膨張性薬剤、好ましくは不溶性膨張性薬剤(例えば、カロブ/Caromax(R) (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6参照)と組み合わせて投与される。Caromaxは、Nutrinova, Nutrition Specialt
ies & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Mainからのカロブ含有製品である。Caromax(R)との組み合わせは、１つの製剤中で、又は式Ｉの化合物及びCaromax(R)を別々に投与することによって可能である。また、これに関してCaromax(R)は、例えばベーカリー製品又はムースリバーのような食品形態で投与される。
【０１５０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003/077949又はWO2005012485に記載されたようなPDE(ホスホジエステラーゼ)阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなNAR-1(ニコチン酸受容体)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１５２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばUS2005/143448に記載されたようなCB2(カンナビノイド受容体2)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１５３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005101979に記載されたようなH1(ヒスタミン受容体1)作動剤と組み合わせて投与される。
【０１５４】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2006017504に記載されたようなブプロピオン(Bupropion)と組み合わせて投与される。
【０１５５】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005107806又はWO2004094429に記載されたようなオピエート受容体拮抗剤と組み合わせて投与される。
【０１５６】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO200202513、WO2002/06492、WO 2002040008、WO2002040022又はWO2002047670に記載されたような中性エンドペプチダーゼの阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５７】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002047670に記載されたようなNPY(ニューロペプチドY)モジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１５８】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2003092694に記載されたようなナトリウム／水素置換タンパク質(sodium/hydrogen replacement protein)の阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１５９】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2005090336に記載されたようなグルココルチコイド受容体のモジュレーターと組み合わせて投与される。
【０１６０】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2004094429に記載されたようなニコチン受容体作動剤と組み合わせて投与される。
【０１６１】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばWO2002053140に記載されたようなNRI(ノルエピネフリン再取込阻害剤)と組み合わせて投与される。
【０１６２】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばセゲリン(segeline)のような又は例えばWO2002053140に記載されたようなMOA(E-ベータ-メトキシアクリレート)と組み合わせて投与される。
【０１６３】
一実施態様において、少なくとも1つの式Ｉの化合物は、例えばクロピドロゲル(clopidrogel))のような抗血栓活性成分と組み合わせて投与される。
【化２４】
2009526795.tif 000025
【０１６４】
【化２５】
2009526795.tif 000026
【０１６５】
【化２６】
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【０１６６】
【化２７】
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【０１６７】
【化２８】
2009526795.tif 000029
【０１６８】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、冠循環及び脈管系において効果を有する薬剤、例えば、ACE阻害剤(例えばラミプリル)、アンギオテンシン-レニン系において作用する薬剤、カルシウム拮抗薬、ベータ遮断薬などと組み合わせて投与される。
【０１６９】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、抗炎症効果を有する薬剤と組み合わせて投与される。
【０１７０】
一実施態様において、式Ｉの化合物は、がん治療及びがん予防に使用される薬剤と組み合わせて投与される。
【０１７１】
当然のことながら、本発明の化合物と1つ又はそれ以上の上記化合物及び場合により１つ又はそれ以上の他の薬理活性物質とのすべての適切な組み合わせは、本発明によって与えられた保護の範囲内に属するものとされる。
【０１７２】
試験モデル
活性医薬成分としての本発明の化合物の適性は、種々の試験モデルによって試験することができる。以下の例によりこのような試験モデルを説明する。
【０１７３】
インビトロでのMCH受容体に対する影響；MCH1R拮抗剤の機能的IC50値の測定
ヒトMCH受容体のcDNAクローニング、ヒトMCH受容体を発現する組換え型HEK293細胞系の調製、及び組換え細胞系を用いた機能測定をAudinot等(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)による記載と同様に行った。しかしながら、文献との違いは、発現ベクターを構築するためのEDGE Biosystems (USA)からのプラスミドpEAK8の使用であった。トランスフェクションに使用する宿主は、「PEAK安定細胞(PEAK Stable Cells)」と称する形質転換されたHEK細胞系(同様にEDGE Biosystemsから)であった。Molecular Devices (USA)からのFLIPR装置を用いて装置製造者のプロトコールを使用して、本発明のリガンドの存在下で作動剤(MCH)を添加した後の細胞カルシウム流量の機能測定を行った。本発明の化合物は、100μM、好ましくは10μM、特に好ましくは1μM、きわめて特に好ましくは100nM、そしてさらにきわめて特に好ましくは10nMの濃度で作動剤によって誘発されるシグナルの有意な阻害(>30％)を示す。
【０１７４】
機能活性の他に、Audinot等(Br. J. Pharmacol. 2001, 133, 371-378)に従ってMCH1Rについて親和性を測定することも可能である。本発明の好ましい化合物は、1μM未満、特に好ましくは100nM未満、きわめて特に好ましくは10nM未満、そしてさらにきわめて特に好ましくは1nM未満のIC50を示す。
【０１７５】
雌NMRIマウスによるミルク摂取量
雌NMRIマウスにおいて食欲抑制作用を試験した。飼料を24時間撤収した後、試験物質を腹腔内に又は好ましくは強制飼養によって経口的に投与した。飲用水を自由に摂取できるようにして動物を単独で収容し、そして生成物を投与して30分後、コンデンスミルクを与えた。コンデンスミルク消費量を半時間毎に7時間測定し、そして動物の全身状態を観察した。測定されたミルク消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
【０１７６】
ビヒクルそれ自体は、飼料摂取に対する影響を持たない。投与に好ましい許容しうるビヒクルは、例えばヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(水中0.5％のヒドロキシエチルセルロース中5％)である。
【０１７７】
雌ウィスターラットの飼料及び水摂取量
また、NMRIマウスに対する食欲抑制作用の試験の代わりとして、体重約220〜250gの雌ウィスターラットを同様に使用することができる。研究の開始前に動物を実験環境に慣らした。一実施態様において、実験開始まで動物を飼料及び水を自由に摂取させた。別の実施態様において、投与前24時間は、動物の飼料摂取を止めさせた。試験物質の研究のため、動物を単独で収容して飼料及び水を自由に摂取させた。コンピュータを利用したシステム(TSE Drinking & Feeding Monitor)を使用して、飼料摂取量及び水摂取量を22時間の期間にわたって30分毎に連続的に測定した。測定された飼料及び水消費量を、ビヒクルで処置した対照動物と比較した。
【０１７８】
食餌誘発性肥満の及び標準食のマウスの体重増加
これらの研究のため、5週齢(離乳時期)の雄C57BL6Jマウスを標準維持食又は高脂肪、すなわち高エネルギー食のいずれかに慣らした。12週後、通常食のスリムなマウスは、典型的に体重約25gに達し、そして脂肪食のマウスは、約35gに達した。動物を単独で収容し、そして飼料摂取量及び水摂取量をそれぞれ測定した。実験中は飼料及び水を自由に摂取させた。
【０１７９】
試験物質をビヒクル中経口投与し、そして常にビヒクル対照との比較を平行して行って試験した。ビヒクルそれ自体が飼料摂取に対して影響することはなく、そして通常、ヒドロキシエチルセルロース(水中0.5％)又はSolutol HS15(ヒドロキシエチルセルロース(水
中0.5％)中5％)であった。スリムなマウスに対応する群を、食餌誘発性肥満マウスの各群について保持した。
【０１８０】
与えた飼料及び水をそれぞれ再秤量することによって最初の週は毎日、次いで週に１回、飼料消費量及び水消費量を測定した。体重は毎日測定した。
【０１８１】
中間代謝における変化についての情報を示す血清パラメーターを測定するために処置前及び終了時に血液試料を採取した。さらにインピーダンス測定(TOBEC法)により、生きている動物における体脂肪含量を測定することができる。
【０１８２】
小核試験(インビトロ)
小核試験(インビトロ)の目的は、試験化合物が種々の細胞系又は一次培養中で、S9肝臓ホモジネートによる代謝活性化により又はなしで小核(小膜結合型DNAフラグメント(small membrane-bound DNA fragments))の形成を誘発する能力を有するかどうかを試験することである。試験系は、動原体の免疫化学的標識化によって又はFISH(蛍光in situハイブリダイゼーション)方法によるDNAフラグメントの染色によって試験化合物の染色体構造異常誘発能(clastogenic potential)と異数性誘発能(aneugenic potential)との間の判別を可能にする。
簡単な説明：試験化合物を用いて96穴マイクロタイタープレート中で細胞を処理した。処理時間は、典型的に代謝活性化では3時間又は代謝活性化なしで24時間であった。処理終了後24時間で、細胞を単離し、固定し、そして染色した。試験化合物の細胞毒性を、パーセンテージ増殖として示される相対的な細胞増殖に従って又は陰性対照と比較した集団倍化(population doubling)として倍化時間(doubling time)を考慮して評価した。最も高い試験濃度で、少なくとも30％の生存細胞を示さなければならず、又は試験化合物の沈殿が観察される濃度でなければならない。各試験濃度で二重測定を実施しなければならない。実験の正確で詳細な説明は、Kirsch-Volders等(Mutation Res. 2003, 540, 153-163)に見出される。
評価：3種の分析可能な試験濃度で1000細胞の集合における小核を有する細胞数の増加として構造的又は数値的な染色体損傷を報告した。試験では、以下の場合に陽性とした：a) 小核を有する細胞数における増加が陰性対照(溶媒又は非処理)との比較により有意である、又は
b) 小核の数が、陰性対照との比較により生物学上妥当な程度まで濃度依存的に増加した。
陽性対照は、陰性対照との比較により明確な統計学的に有意な効果を示さなければならない。本発明の好ましい化合物は、小核試験では陰性である。
【０１８３】
AMES II試験
AMES II試験の目的は、試験化合物が突然変異誘発能を有するかどうかを試験をすることである。
簡単な説明：フレームシフト変異を検出するための混合菌株(混合株、各場合にヒスチジンオペロン中のミスセンス点変異を有する6種の異なるネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)株)及びネズミチフス菌株TA98を、種々の濃度の試験物質の入った384-穴マイクロタイタープレート中で、S9肝臓ホモジネート(実験の正確な説明は、文献：P. Gee, D.M. Maron, B.N. Ames; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 11606 and Fluckiger-Isler et al.; Mutation Res. 2004, 558, 181 及び引用文献に見出される)の添加により代謝活性化して又はなしで処理した。
突然変異誘発性の試験化合物は、復帰突然変異を生じ、これにより内因性ヒスチジン生合成の機能を回復させる。従って、突然変異した細菌は、分裂して細菌コロニーに拡大することができる。
評価：細菌の突然変異のより細菌増殖が高められた場合、酵素は増殖培地中で消化される。その結果、培地のpHは下がり、加えた指示薬の色(ブロモクレゾールパープル)は、淡紫色から黄色へ変化する。濃度ごとに色の変化が観察される穴の数が対照との比較により有意に増加する場合、試験は陽性とした。
本発明の好ましい化合物は、AMES II試験で陰性である。
【０１８４】
細胞毒性試験
a) LDH放出
LDH(乳酸デヒドロゲナーゼ)放出を試験する目的は、化合物が細胞壁の完全性に損傷を与えて細胞死をもたらしうるかどうかを試験することである。
簡単な説明：細胞損傷のためサイトゾルから細胞上清に入るLDH活性を比色法により測定した。細胞を試験化合物で処理した。製造者の情報に従って、培養上清50マイクロリットルを取出し、反応溶液(LDHキット, Roche, Mannheim)と混合した。LDHは、乳酸からピルビン酸への変換を触媒する。この間に、NAD+が、NADH/H+に還元される。後者は、さらにジアホラーゼの影響下で還元され、同様に加えた黄色のテトラゾリウム塩は、赤色のホルマザンになる。
評価：492nMでの吸収を測定することによってホルマザンを定量した(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でLDH活性における有意な増加を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で増加を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で増加を示さない。
【０１８５】
b) 細胞内ATP含量
試験の目的は、エネルギーレベル、そしてさらに細胞の生命力の尺度である総細胞内ATP含量を測定することである。
簡単な説明：細胞培養培地100μLをマイクロタイタープレートのウェル中でCellTiter-Glo試薬100μLと混合した(製造者の使用説明書：Promega Technical Bulletin No. 228, CellTiter-Glo Luminesent Cell Viability Assayに従って)。培養物を室温で2分間振盪し、次いで発光シグナルが安定するまで10分間インキュベートした。
評価：発光を記録し、１秒にわたって積分された(例えばTECAN SPECTRAFluor Plusを用いて)。
本発明の好ましい化合物は、10μMより下の濃度でATPレベルにおける有意な減少を示さない。特に好ましい化合物は、50μMの濃度より下で減少を示さない。なおさらなる好ましい化合物は、250μMの濃度より下で減少を示さない。
【０１８６】
c) ニュートラルレッド取り込み
試験の目的は、生細胞のリソソーム/エンドソーム及び小胞中へのニュートラルレッド(NR)の取り込みを測定することであり、それは細胞の数及び生命力の定量的尺度である。
簡単な説明：細胞を予熱したリン酸緩衝液(PBS)150μLで洗浄し、そしてNR培地100μLを用いて7.5％二酸化炭素の加湿雰囲気中、37℃で3時間インキュベートした。インキュベーション後、NR培地を取り出し、そして細胞をPBS 150μLで洗浄した。PBSを除去した後、エタノール/氷酢酸溶液150μLを正確に添加した。10分間振盪した後、色素を細胞から抽出して均一な色素溶液を得た。試験の正確な説明は、文献(E. Borenfreund, J.A. Puerner, Toxicol. Lett. 1985, 24(2-3), 119-124)に見出される。
評価：色素溶液の吸収は、マイクロタイタープレート読取装置を使用してエタノール/氷酢酸溶液の吸収からの差分として540nMで測定した。
【０１８７】
HERGチャネル遮断
試験の目的は、試験化合物が心臓のhERGチャネルを遮断する濃度範囲を測定することである。ヒト心臓におけるIkr電流の原因となるhERGチャネルの遮断は、潜在的に致死的な不整脈と関係がある。
hERGチャネルをコードするcDNAを発現させるため、それをpCDNA3ベクター(Invitrogen)にクローニングした。リポフェクタミン(GIBCO/BRL, Grand Island, NY)をhERG cDNAと共に使用してチャイニーズハムスター卵母細胞(CHO, American Type Culture Collection, Rockville, MD)をトランスフェクションし、そしてG418 (GIBCO/BRL, Grand Island, NY;
500 ug/mL)の使用を選択した。95％空気/5％二酸化炭素の雰囲気中、10％天然ウシ血清、1Xペニシリン/ストレプトマイシン及び500μg/mL G418で補充されたHAM F-12の培地でhERGチャネルを安定に発現するCHO細胞を培養した。
【０１８８】
パッチクランプ実験について選択された細胞を実験前18〜24時間にプラスチック支持体上にシードした。Axopatch 200B増幅器(Axon Instruments, Foster City, CA)を使用してパッチクランプ技術の全細胞法によって室温でHERGチャネル電流を記録した。電極(抵抗3〜6メガオーム)をTW150Fガラス毛管(World Precision Instruments, Sarasota, FL)から調製し、そしてピペット溶液(120mMアスパラギン酸カリウム，20mM KCl，4mM Na2ATP，5mM HEPES，1mM MgCl2；KOHでpH 7.2に調整した)を充填した。正の電圧パルス(20mV)に続いて負のパルス(-40mV)によってhERGチャネル電流を誘発し、そして後の分析のため記録した。対照溶液(130mM NaCl，5mM KCl，2.8mM NaOAc，1mM MgCl2，10mM HEPES；10mMグルコース，1mM CaCl2；NaOHでpH 7.4に調整した)でフラッシュしたすぐの細胞のhERGチャネル電流は、安定であり、上の対照溶液に溶解した試験化合物を細胞に灌流させた(DMSO含量が0.1％を超えないように試験化合物の10又は100mM DMSO溶液を希釈して)。さらなる変化が生じなくなるまで、電流を連続的に追跡した。試験化合物の濃度を高めて同じ手法を繰り返した。各濃度及び各細胞についてhERG電流の最大振幅をピコアンペア(pA)で測定した。試験化合物の各濃度についての最大振幅をpAで同じ細胞中の純粋な対照溶液のそれと比較し、そして対照値の％として算出した。
評価：hERGチャネルを発現する3〜5CHO細胞中、種々の濃度で試験化合物を試験した。非線形最小２乗回帰(GraphPAD Software, San Diego, CA)の使用によりIC50を得た。
【０１８９】
一般的な選択性
望ましくない副作用の危険性を最小限にするため、活性医薬成分による生物学上重要な機能性ユニット(例えば受容体、イオンチャネル及び酵素；リストについては、例えばWhitebread, S. et al.; Drug Discovery Today 2005, 10, 1421-33及びRolland, C. et al.; J. Med. Chem. 2005, 48, 6563-6574参照)における非選択的作用をできるだけ小さく保つことが望ましい。多数のインビトロ試験系の中の一般的な選択性試験は、種々の専門的なサービス(例えばCerep, Panlabs)によって実施することができる。
本発明の式Ｉの化合物は、選択的MCH1R拮抗剤として、他のタンパク質への親和性と比べて少なくとも30、好ましくは100、より好ましくは300、そしてさらにより好ましくは1000の選択性係数(selectivity factors)を示す。このようなタンパク質の例は、セロトニン受容体サブタイプ(例えば5-HT2a受容体)、ムスカリン受容体サブタイプ(例えばM1受容体)、アドレナリン受容体サブタイプ(例えばArアルファ1a)、ナトリウム及びカルシウムチャネル(例えばL型カルシウムチャネル)である。
【０１９０】
水性系中の溶解度
水性溶媒系中の物質の十分な溶解度は、(再現可能な)薬理効果にとって重要な必要条件である。水性系中の溶解度は、種々の方法で測定することができる。適切な例は、溶液沈殿法(「動力学的溶解度(kinetic solubility)」)及び平衡になるまで固体試料の溶解を研究する方法(「熱力学的溶解度」)である。
【０１９１】
a) 動力学的溶解度
試験化合物のDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を96穴マイクロタイタープレート中の水性試験溶液(例えばリン酸塩緩衝食塩水，10x，1M，Sigma，10mM(pH 7.4)に調整した)200μLにピペットで移し、そして比濁計(例えばNephelostar Galaxy, BMG Labtech)を使用して6.25
μMの試験化合物について得られた理論濃度で濁度を測定した。次いで、さらなるDMSO溶液(2.5mM； 0.5μL)を加えることによって水性試験溶液中の試験化合物の濃度を理論上12.5μMに高め、そして濁度測定を繰り返した。DMSO溶液(1μL，2.5mM；0.5μL，10mM；次いで9x 1μL，10mMから25μM、50μM、100μM、150μM、200μM、250μM、300μM、350μM、400μM、450μM及び500μMの理論濃度を得た)をさらに添加して、その間に濁度測定をして測定過程を完了した。
評価：比濁計からの濁度値を、水性試験溶液中の試験化合物の理論濃度に対してプロットした。理論濃度で、有意な濁度が検出されると(例えば、水性試験溶液の対照値より5倍上)、これより下の濃度レベルを、試験溶液中の試験化合物の溶解限度であるという。従って、可能な最大測定範囲は、＜6.25μM、6.25〜500μM及び＞500μMの値となる。
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の動力学的溶解度を示す。
【０１９２】
b) 熱力学的溶解度
DMSO中の試験化合物の段階希釈(500μM，100μM，50μM，10μM及び1μM)によるHPLC UV測定からの積分UV吸収は、検量線において濃度と直線相関を示す。試験化合物(500μg)を、密閉容器(容量：1.5mL)中で水性試験溶液(250μL)と共に16時間振盪した(Eppendorf thermoshaker, 1400 rpm，25℃，光から保護するため覆った)。次いで、試料を最大回転速度で遠心分離し、そして上清を最終的に濾過した。濾過した上清の試料をHPLC UV測定によって直接分析した(上記参照)。希釈(上清1容量部、試験溶液39容量部)後、さらなる試料を分析した。
評価：作成された検量線に基づいて得られた上清試料の積分UV吸収から希釈してない上清中の試験化合物の濃度を算出し、そしてそれぞれの水性試験溶液中の試験化合物の溶解度として記載した。
【０１９３】
水性試験溶液の例は、種々のpH値(例えばpH 1.2；pH 4.0；pH 6.8；pH 7.4；pH 9.0)を有する脱イオン水又は水性リン酸緩衝液であり、これは、市販溶液(リン酸生理食塩水，10x，Sigma)から標準的な方法によってリン酸又は水酸化ナトリウム溶液で希釈及び調整することによって調製することができる。
【０１９４】
本発明の好ましい化合物は、少なくとも12.5μM；より好ましくは少なくとも50μM、そしてさらにより好ましくは少なくとも250μMのリン酸緩衝液(pH 7.4)中の溶解度を示す。
【０１９５】
浸透性
Becton Dickinsonフィルタ(24穴，未コーティング)上で21日間培養していた(高グルコース含量のDMEM/Glutamax I/Gibco，25mM HEPES，1％NEAA，10％FBS，40μg/mLゲンタマイシン；周囲温度37℃；湿度95％及びCO2含量10％)CACO-2/TC7細胞において浸透性試験を実施した。試験化合物(HBSS中1％DMSO)について20μMの濃度でpH勾配(先端：pH 6.5及び0.5％BSA；基底：pH 7.4及び5％BSA)をかけて浸透性を試験した。LCMS/MSによって分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Balimane, P.V.; Drug Discovery Today 2005, 10(5), 335-343に見出される。
【０１９６】
CYP酵素の阻害
製造者(Website http://www.bdbiosciences.com参照)によって推奨されるようにして、組換え型酵素(Becton Dickinsonから入手)及び蛍光基質(BD/Gentest)でCYP酵素の阻害を測定した。試験システムのさらなる説明及び実験的手法の参照は、Zlokarnik, G.; Drug Discovery Today 2005, 10(21), 1443-1450に見出される。
【０１９７】
代謝安定性
試験化合物(5μM)をミクロソームの肝臓画分(0.1％w/v BSA入りの1mg/mlタンパク質；1mM NADPH，0.5％DMSO)と共に37℃でインキュベートすることによって代謝安定性を測定した。LCMS/MSによって0及び20分のインキュベーション時間で分析を行った。試験システムのさらなる説明及び実験手法についての参照は、Plant, N.; Drug Discovery Today 2004, 9(7), 328-336及びLau, Y.Y. et al.; Pharmaceutical Res. 2002, 19(11), 1606-1610に見出される。
【０１９８】
実施例
下に詳述する実施例及び製造方法は、本発明を説明するのに資するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０１９９】
式Ｉの本発明の化合物は、原則として知られている反応によって製造することができる。従って、イソキノリノンは、例えばAlvarez, M. et al., Science of Synthesis 2005, 15, 839-906によって記載された方法によって製造することができる。イソキノリノンを製造するための新規な反応順序(スキーム1)は、最初に置換された安息香酸誘導体をオルトメタレーションにかけ、そして形成されたジアニオンを、例えばヨウ化メチルで捕捉することからなる(方法C2)。このようにして得た2-メチル安息香酸は、再びジメタル化することができ、そしてこの時に、ジアニオンを、例えばパラホルムアルデヒド(方法C1)で捕捉する。2-(2-ヒドロキシエチル)-安息香酸、又はそこから酸触媒分子内水脱離によって生じた二環式ラクトンを塩化チオニルと反応させて重要な中間体として2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドを得る(方法B)。これらは、第一級(芳香族)アミンとの反応によって環化され、続いて強塩基(例えば、水素化ナトリウム又はカリウムtert-ブトキシド)を反応混合物に添加して所望のイソキノリノン(方法A)を得る。
【０２００】
スキーム１
【化２９】
2009526795.tif 000030
【０２０１】
別法として、イソキノリノンは、スキーム１Aに示された経路を経て2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸から得ることができる。2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸を処理して対応するイソクロマノン誘導体を得、これを、例えばN‐ブロモスクシンイミド(NBS)で処理することによってベンジル臭素化に付すことができ、続いて例えばトリエチルアミンで処理することによって対応するイソクロメノンに変換することができる。芳香族アミンを用いてイソクロマノン誘導体をトリメチルアルミニウム触媒により開環すると、2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアニリドが生成し、これを、一方では、アルコール官能基を脱離基(例えばメシル酸塩)に変換し、その後で塩基処理することによってジヒドロイソキノリノンに変換することができる。さらなる可能性は、2-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアニリドを最初に酸化剤、例えばDess-Martin試薬で酸化し、続いて酸で処理してイソキノリノンに変換することである。イソクロメノンと芳香族アミドとのトリメチルアルミニウムが介在する反応も可能である。酸で後処理すると直接イソキノリノンになる(方法K)。ジヒドロイソキノロンは、イソキノロンから水素化によって製造することができる。
【０２０２】
スキーム1a
【化３０】
2009526795.tif 000031
【０２０３】
イソキノリノンを合成するためのさらなる別法では(スキーム1b)、アミド結合を形成するための多様な方法の１つによって(例えば酸塩化物を経て又はTOTUを介して)2-メチル安息香酸を最初に芳香族アミンと反応させて2-メチルベンズアニリドを得ることができる。次いで、これを強塩基により二重に脱プロトン化し(例えばリチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド(LTMP))、そしてアシル化試薬(例えばN-ホルミルモルホリン又はN-メトキシ-N-メチルアセトアミド)と反応させることができる。最終的に酸で処理して所望のイソキノリノンを得る。
【０２０４】
スキーム1b
【化３１】
2009526795.tif 000032
【０２０５】
イソキノリノンを合成するためのさらなる新規な別法では、2-(2-オキソエチル)安息香酸の形態であることもできる3-ヒドロキシイソクロマン-1-オンを、高温で芳香族アミンと反応させることができる(スキーム1c)。3-ヒドロキシイソクロマン-1-オンは、例えばインダン構造を含む適当な前駆体を酸化することによって得ることができる。
【０２０６】
スキーム1c
【化３２】
2009526795.tif 000033
【０２０７】
必要な置換された芳香族アミンは、適切なフルオロニトロベンゼン上でアミノアルコールを用いて求核置換(方法E)させ、続いてニトロ基を還元(それぞれ方法D及びF)することによって得ることができる(スキーム2)。その中のPGは、アミノアルコールのトポロジーにより0〜2時間存在する基であり、そして方法E、F及びDの条件下で一般に非反応性である。例としては、アルキル基及びカルバメートが含まれる。
【０２０８】
スキーム２
【化３３】
2009526795.tif 000034
【０２０９】
N-PG基は、公知方法による多様なやり方で修飾することができる。例えば、保護基PGの脱離の後は、例えばアルキルハライド、エポキシドを用いたアルキル化、又はアルデヒド若しくはケトンを用いた還元的アルキル化の方法を行うことができる。また、ジヒドロイソキノリノン構造における置換のバリエーションは、とりわけ官能基(スキーム3)の修飾によっても可能である。その場合、例えば、エーテルは切断することができ(方法H)、そして生成したOH基を、種々のアルキル化剤と反応させる(方法G)。OH基をトリフルオロメタンスルホネートへ変換した後、例えば遷移金属触媒(方法I及びJ)を用いて求核試薬によって通常の置換反応を実施することは可能である。
【０２１０】
スキーム３
【化３４】
2009526795.tif 000035
【０２１１】
使用する一般的な方法の説明は、以下の箇所における実施例として記載した：
実施例1中の方法A、B、C1、C2、D、E；
表1の方法F；
実施例13中の方法G、H；
実施例29中の方法I；
実施例51中の方法J；
実施例56中の方法K、L、M、N、O；
表5の方法P、Q：
実施例82中の方法R；
実施例83中の方法S、T、U、V。
【０２１２】
一般的な説明
a) 構造式を記述する様式
明確にするため、所定の実施例の構造式で非水素原子のみ示した。
b) 塩形態
本発明の化合物の多くは、塩基であり、そして適切な強酸と塩を形成することができる。化合物は、トリフルオロ酢酸を含む移動相を使用するHPLCクロマトグラフィにより精製した後、特にヒドロトリフルオロ酢酸塩の形態であることができる。これは、塩の溶液を例えば炭酸ナトリウム溶液で簡単に処理することによって、記載される遊離塩基に変換することができる。
c) 特性データの単位
示された分子量の単位は、「g/mol」である。質量スペクトル中に観察されるピークは、モル濃度分子イオン質量及び分子イオンの電荷の整商(m/z)として記載する。
【０２１３】
実施例1
6-ブトキシ-2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化３５】
2009526795.tif 000036
【０２１４】
方法A
THF(3mL)中の3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(97mg)の溶液をTHF(4mL)中の4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド(100mg)の溶液に滴加した。水素化ナトリウム(油中55％；40mg)を生成した懸濁液に加え、そして60℃で3時間加熱した。また、別の可能性は、室温で塩基としてカリウムtert-ブトキシドを使用することである。冷却した後、沈殿を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量469.03(C27H33ClN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：469(M+H+)。
方法B
4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド
塩化チオニル(5g)を-10℃に冷却し、そして内部温度が-3℃より上に上昇しないように4-ブトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸(1.0g)を少しずつ加えた。0℃で20分後、混合物を還流下4時間加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレータで除去し、そして残留物をトルエン(20mL)と２回混合し、そして再エバポレートした。生成した油を、さらに精製することなくさらに反応させた。
方法C1
4-ブトキシ-2-(2-ヒドロキシエチル)安息香酸
THF(15mL)中の4-ブトキシ-2-メチル安息香酸(2.5g)の溶液を、-78℃でTHF(50mL)中のLDA(新たにジイソプロピルアミン(4.86g)及びn-ブチルリチウム(ヘキサン中32mL；1.5M)から製造した)の溶液に滴加した。10分後、パラホルムアルデヒド(1.44g)を加え、そして混合物をゆっくりと室温に温まるにまかせた。4時間後、水(10mL)を加え、そして揮発性有機成分をロータリーエバポレータ中で除去した。残留物を水とジエチルエーテルとの間で分配した。水相をジクロロメタンと混合し、そして注意深く0℃で塩酸により酸性化した。有機相を濃縮して分子量238.29(C13H18O4)の所望の生成物を得た；MS(ESI)：239(M+H+)。
方法C2
4-ブトキシ-2-メチル安息香酸
4-ブトキシ安息香酸(10g)、N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(13.2g)及びTHF(75mL)の混合物を-90℃に冷却し、そしてsec-ブチルリチウム(81mL；ヘキサン中1.4M)を30分間かけて加えた。さらに30分後、混合物を-78℃に加温し、そしてTHF(10mL)中のヨウ化メチル(12.8mL)の溶液を滴加した。反応溶液を室温に温まるにまかせ、混合物を水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量208.26(C12H16O3)の生成物を得た；MS(ESI)：209(M+H+)。
方法D
3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
亜鉛粉末(3.0g)を0℃に冷却した氷酢酸(50mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(2.1g)の溶液に少しずつ加えた。添加が完了した後、混合物を室温で30分間撹拌し、次いで不溶物を吸引濾去した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、そして残留物を水酸化ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。このようにして分子量266.77(C14H19ClN20)の生成物を得た；MS(ESI)：267(M+H+)。
方法E
(1R,3R,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
水素化ナトリウム(油中55％；1.05g)をトロピン(3.06g)及びDMF(50mL)の混合物に少しずつ加えた。気体発生が終わった後、3-クロロ-4-フルオロニトロベンゼン(4.0g)を加え、そして混合物を50℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物を注意深く水で加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量296.76(C14H17C1N203)の生成物を得た；MS(ESI)：297(M+H+)。
【０２１５】
表1中の典型的な化合物は、4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド又は4-メトキシ-2-(2-クロルエチル)ベンゾイルクロリド及び適切なアニリンから方法Aによって得た。
【表１】
2009526795.tif 000037
【０２１６】
4-メトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリド
最初に4-メトキシ-2-メチル安息香酸を方法Cによってパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで生成物を方法Bによって塩化チオニルと反応させた。
方法F
3-フルオロ4-((1R,3R,5S)-8-メチル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
エタノール(150mL)中の(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(3.0g)及び水酸化パラジウム(II)(炭素上20％；0.9g)の懸濁液を水素雰囲気(大気圧)下で3時間激しく撹拌した。次いで、触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量250.32(C14H19FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：251(M+H+)。別法として、触媒として炭素上5％又は10％パラジウムを使用することは可能である。(1R,3R,5S)-3-(2-フルオロ-4ニトロ-フェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンは、1,2-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン及びトロピンから方法Eによって得た。
【０２１７】
以下のアニリンは、方法E及びFによって同様に製造した：
4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミン；
3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン；
6-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ピリジン-3-イルアミン；
4-[(1R,9aR)-1-(オクタヒドロキノリジン-1-イル)メトキシ]フェニルアミン；
6-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)ピリジン-3-イルアミン(トロピン及び2-ブロモ-5-ニトロピリジンから)；
4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン；3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミン(1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-エチル]ピロリジンは、1-(2-クロロエチル)ピロリジンを用いた2-メトキシ-4-ニトロフェノールのアルキル化によって製造した)。
3-クロロ-4-((1R,3S,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンは、方法Dにより亜鉛を用いた((1R,3S,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンの還元によって得た。
((1R,3S,5S)-3-(2-クロロ-4-ニトロフェノキシ)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン：
ジクロロメタン(100mL)中の2-クロロ-4-ニトロフェノール(3.0g)及びトロピン(2.69g)の溶液を、トリフェニルホスフィン(ポリマー；6.8g)と混合し、次いでジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート(4.78g)を滴加した。室温で12時間撹拌した後、ポリマーを吸引濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量266.77(C14H19ClN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：267(M+H+)。)
方法E及びDによる適当な出発物質の反応により3-クロロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンが得られた。
【０２１８】
実施例13
2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-プロポキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化３６】
2009526795.tif 000038
方法G
水素化ナトリウム(油中55％濃度；5.3mg)をNMP(2mL)中の2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(50mg)の溶液に加えた。気体発生が終わった後、1-ヨードプロパン(21mg)を加えた。12時間後、反応混合物を、水で注意深く加水分解し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮し、そして分取HPLCによって精製した。このようにして分子量455.00(C26H31ClN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：455(M+H+)。
また、別の可能性は塩基としてアルカリ金属炭酸塩(例えば炭酸カリウム又は炭酸セシウム)又はトリエチルアミン、そして溶媒としてDMFを使用することである。さらにまた、アルキルブロミドを使用することもできる。
方法H
2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
臭化水素酸(水中48％濃度；40mL)中の2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(4.0g)の溶液を100℃で20時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて、残留物を水／メタノール(600/400mL)中に懸濁し、そして70℃に加熱した。飽和炭酸ナトリウム溶液を加えることによってpHを10.3に調整した。混合物を室温に冷却し、そして沈殿を濾過により単離してメタノールで洗浄した。このようにして分子量412.92(C23H25ClN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：413(M+H+)。
方法Gによる2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン又は6-ヒドロキシ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンのアルキル化により表2の典型的な化合物を生成した。
【０２１９】
【表２】
2009526795.tif 000039
【０２２０】
【表３】
2009526795.tif 000040
【０２２１】
6-ヒドロキシ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
方法Fに示された条件下で6-ベンジルオキシ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンを水素化して分子量382.46(C22H26N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：383(M+H+)。
6-ベンジルオキシ-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オンは、方法C、B及びAによって4-ベンジルオキシ-2-メチル安息香酸及び3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンから製造した。
4-ベンジルオキシ-2-メチル安息香酸
1,4-ジオキサン(300mL)中の4-ベンジルオキシ-2-メチルベンズアルデヒド(20g)の溶液をリン酸二水素ナトリウム(42.4g)及びスルファミン酸(13.7g)と混合し、そして冷却しながら、温度が10℃より上に上昇しないように水(200mL)中の亜塩素酸ナトリウム(11.2g)の溶液を添加した。20分後、亜硫酸ナトリウム(14.5g)を加え、そして混合物を10℃でさらに15分間撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量242.28(C15H14O3)の生成物を得た；MS(ESI)：243(M+H+)。
【０２２２】
実施例26
2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(チエタン-3-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化３７】
2009526795.tif 000041
水酸化ナトリウム溶液(2M；0.375mL)及び2-クロロメチルチイラン(35mg)を2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(臭化水素酸塩；100mg)、エタノール(0.9mL)及び水(1mL)の混合物に加えた。混合物を、50〜60℃で3時間加熱した。次いで、水酸化ナトリウム溶液(2M；0.15mL)及び2-クロロメチルチイラン(35mg)を再び加えた。この手法をさらに３回繰り返した。反応溶液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量485.05(C26H29ClN2O3S)の生成物を得た；MS(ESI)：485(M+H+)。
【０２２３】
実施例27
2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(1-オキソ-1ラムダ*4*-チエタン-3-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化３８】
2009526795.tif 000042
塩化水素(ジオキサン中4M；1mL)をエタノール(2mL)中の2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(チエタン-3-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(52mg)の溶液に加え、そして揮発性物質を除去した。残留物をエタノール(0.5mL)中に懸濁し、そして水(0.32mL)中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム(34.4mg)の溶液を加えた。18時間後、反応溶液の半分を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量501.05(C26H29ClN2O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：501(M+H+)。
【０２２４】
実施例28
2-[3-クロロ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-チエタン-3-イルオキシ)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化３９】
2009526795.tif 000043
実施例27からの反応溶液の半分をオキソン(一過硫酸カリウムトリプル塩；39.5 mg)と混合し、そして混合物を48時間放置した。反応溶液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量517.05(C26H29ClN2O5S)の生成物を得た；MS(ESI)：517(M+H+)。
【０２２５】
実施例29
2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-(3-ヒドロキシ-4-メチルペンタ-1-イニル)-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化４０】
2009526795.tif 000044
方法I
4-メチルペンタ-1-イン-3-オール(36mg)、トリフェニルホスフィン(9.6mg)、炭酸セシウム(120mg)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(6.4mg)及びヨウ化銅(I)(7.0mg)をNMP(2mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(100mg)の溶液に順に加えた。混合物を85℃で3時間加熱した。反応溶液を濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量493.05(C29H33C1N2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：493(M+H+)。
トリフルオロメタンスルホン酸2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.58mL)を、0℃でジクロロメタン(50mL)中の2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン(0.8g)及びピリジン(0.31mL)の溶液に加えた。30分後、混合物を水とジクロロメタンとの間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量544.98(C24H24ClF3N2O5S)の生成物を得た；MS(ESI)：545(M+H+)。
方法Iによるトリフルオロメタンスルホン酸2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルと適切なアルキンとの反応により表3の典型的な化合物を生成した。
【０２２６】
【表４】
2009526795.tif 000045
【０２２７】
【表５】
2009526795.tif 000046
【０２２８】
実施例51
2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-フェニル-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化４１】
2009526795.tif 000047
方法J
フェニルボロン酸(22.4mg)、水／エタノール(0.5mL/0.5mL)中の炭酸セシウム(60mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5.3のmg)をトルエン(2mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステル(100mg)の溶液に順に加えた。混合物を還流下5時間加熱した。冷却した後、有機相を分離して濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量473.02(C29H29ClN2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：473(M+H+)。
方法Jによるトリフルオロメタンスルホン酸2-[3-クロロ-4-((1S,3R,5R)-8-メチル-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-フェニル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルエステルと対応するボロン酸との反応により表4の典型的な化合物を生成した。
【０２２９】
【表６】
2009526795.tif 000048
【０２３０】
実施例55
6-[4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニル]-2-p-トリル-5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[2,3-c]ピリジン-7-オン
【化４２】
2009526795.tif 000049
最初に、方法C1によって3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルボン酸をパラホルムアルデヒドと反応させ、次いで生成物を方法Bによって塩化チオニルで処理した。生成したジクロリドを最終的に方法Aによって4-(2-ジメチルアミノエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量406.55(C24H26N2O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：407(M+H+)。
3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルボン酸
1,4-ジオキサン(30mL)中の3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルバルデヒド(2.6g)の溶液を水中のリン酸二水素ナトリウム(5.77g)の溶液と混合し、そしてスルファミン酸(1.87g)を加えた。10℃で水(20mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.52g)の溶液を、温度が10℃より上に上昇しないように滴加した。添加が完了して20分後、亜硫酸ナトリウム(1.98g)を加え、そして混合物を15分間撹拌した。反応混合物を塩酸で酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量232.30(C13H12O2S)の生成物を得た；MS(ESI)：233(M+H+)。
3-メチル-5-p-トリルチオフェン-2-カルバルデヒド
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド(Spinelli, D. et al., J. Chem Soc. Perkin Trans. 2, 1972, (12), 1866-9)を、方法Jによって4-メチルフェニルボロン酸と反応させた。このようにして分子量216.30(C13H12OS)の生成物を得た；MS(ESI)：217(M+H+)。
【０２３１】
実施例56
2-[4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
【化４３】
2009526795.tif 000050
方法K
トリメチルアルミニウムの溶液(トルエン中2M，250μL)を0℃でジクロロメタン(2mL)中の4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン(52mg)の溶液に加え、そして混合物を室温で15分間撹拌した。
ジクロロメタン(1mL)中の6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オン(50mg)の溶液をそれに加え、そして生成した溶液を室温で3時間撹拌した。ロシェル塩溶液を添加した後、ジクロロメタンで混合物を抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をジオキサン(5mL)中の4N HClで処理し、濃縮し、そして分取HPLCにより精製した。このようにして分子量460.58(C28H32N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：461(M+H+)。
6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オン
方法L
メタンスルホン酸テトラヒドロフラン-2-イルメチルエステル(2.7g)及び炭酸セシウム(12g)をDMF(50mL)中の6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン(2g)の溶液に加え、そして混合物を80℃で7時間撹拌した。水を添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥、そして濃縮した。このようにして分子量246.27(C14H14O4)の生成物を得た；MS(ESI)：247(M+H+)。6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オンは、同様に合成した。
メタンスルホン酸(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチルエステル
ピリジン(35mL)中の(S)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メタノール(7.95 g)の溶液にメタンスルホン酸クロリド(7.47 g)を-15℃で加え、そして0℃で5時間撹拌した。水を添加した後、混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量180.22(C6H12O4S)の生成物を得た；MS(ESI)：181(M+H+)。メタンスルホン酸(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メチルエステルを同様に製造した。6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン
方法M
三臭化ホウ素の溶液(ジクロロメタン中1M，130mL)を、0℃でジクロロメタン(300mL)中の6-メトキシイソクロマン-1-オン(9.3g)の溶液に加え、そして混合物を室温で16時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液を添加した後、混合物を酢酸エチルで洗浄し、そして水相を2N HClで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして分子量162.15(C9H6O3)の生成物を得た；MS(ESI)：163(M+H+)。
6-メトキシイソクロマン-1-オン
方法N
四塩化炭素(250mL)中の6-メトキシイソクロマン-1-オン(15.1g)、NBS(27g)及びベンゾイルペルオキシド(500mg)の溶液に3時間光を照射しながら加熱還流した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。残留物をトリエチルアミン(100mL)中に溶解し、室温で48時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、そして濃塩酸でpH 1にした。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィにかけた。このようにして分子量176.17(C10H8O3)の生成物を得た；MS(ESI)：177(M+H+)。
6-メトキシイソクロマン-1-オン
方法O
ヘキサン(145.9mL)中のn-ブチルリチウムの1.6M溶液を、-78℃で無水THF(190mL)中のジイソプロピルアミン(33.5mL)の溶液に滴加した。次いで、反応混合物を室温に5分間加温して、再び-78℃に冷却し、そして無水THF(210mL)中の4-メトキシ-2-メチル安息香酸の溶液を滴加した。この温度で10分間撹拌した後、パラホルムアルデヒド(7g)を加えた。次いで、反応混合物を室温に到達するにまかせ、そしてこの温度で4時間撹拌した。水を反応混合物に加え、次いでTHFを真空で除去し、そして水相をジエチルエーテルで抽出した。水相を濃HClで酸性化し、そして生成した沈殿を濾過して水で数回洗浄した。このようにして分子量178.06(C10H10O3)の生成物を得た；MS(ESI)：179(M+H+)。
【０２３２】
表5の化合物は、同様にして得た。
【表７】
2009526795.tif 000051
【０２３３】
【表８】
2009526795.tif 000052
【０２３４】
【表９】
2009526795.tif 000053
【０２３５】
1-[(1S,3R,5R)-3-(4-アミノ-2-フルオロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロパン-2-オール
1-[(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロパン-2-オールを方法Fによって還元した。このようにして分子量308.40(C17H25FN2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：309(M+H+)。
方法P
1-[(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル]-2-メチルプロパン-2-オール
DMF(5mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(399.17mg)、イソブチレンオキシド(865.4mg)及び炭酸セシウム(977.5mg)の混合物を80℃で一夜加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈し、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。このようにして分子量338.38(C17H23FN2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：339(M+H+)。
方法Q
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
トリフルオロ酢酸(20.5mL)を塩化メチレン(34.4mL)中の(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.9g)の溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去した。このようにして分子量266.27(C13H15FN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：267(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを方法Eによって3,4-ジフルオロニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量366.39(C18H23FN2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：367(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
THF(100mL)中の(1S,3R,5R)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-オール(10g)の溶液を水(50mL)中の水酸化ナトリウム(3.15g)の溶液に加えた。次いで、二炭酸ジtert-ブチル(17.2g)を加え、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。THFを真空で除去し、そして残留物を水及び酢酸エチルと混合した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量227.30(C12H21NO3)の生成物を得た；MS(ESI)：228(M+H+)。
3-フルオロ-4-[(1S,3R,5R)-8-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4ニトロフェノキシ)-8-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法Fによって還元した。このようにして分子量294.37(C16H23FN2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：295(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-(2-メトキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタンを方法Gによって2-ブロモエチルメチルエーテルと反応させた。このようにして分子量324.35(C16H21FN2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：325(M+H+)。
4-((1S,3R,5R)-8-シクロプロピル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミンを方法Fによって還元した。
このようにして分子量276.35(C16H21FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：277(M+H+)。
4-((1S,3R,5R)-8-シクロプロピル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-3-フルオロフェニルアミン
THF(6mL)中のナトリウムシアノボロヒドリドの1M溶液をメタノール(5mL)中の4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニルアミン(399.2mg)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(1.3g)、酢酸(0.86mL)の混合物に加えた。反応混合物を60℃で8時間加熱した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に溶解した。酢酸エチル相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量306.34(C16H19FN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：307(M+H+)。
【０２３６】
表5の化合物に使用した他のアルコキシ置換芳香族アミンは、対応するフルオロニトロアロメートを、方法Eにより対応するアルコールと反応させ、その後、方法Dにより還元することによって製造した。
【０２３７】
化合物72及び74は、1-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼンを使用して化合物71及び73と同様にして製造した。
【０２３８】
実施例76
2-｛3-フルオロ-4-[(1S,3R,5R)-8-(2-フルオロエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
【化４４】
2009526795.tif 000054
DMF(0.5mL)中の2-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(46.4mg)、1-ブロモ-2-フルオロエタン(31.7mg)、炭酸カリウム(41.5mg)及びヨウ化ナトリウム(1.5のmg)の混合物を60℃で6時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル及び水と混合し、そして水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量510.58(C29H32F2N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：511(M+H+)。
2-｛4-[(1S,3R,5R)-8-(2-フルオロエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]-3-メチルフェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンは、同様に合成した(実施例77)。
2-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
(1S,3R,5R)-3-(2-フルオロ-4-｛1-オキソ-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝フェノキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステルを、方法Kによって6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オンと反応させた。このようにして分子量464.21(C27H29FN2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：465(M+H+)。
(1S,3R,5R)-3-(4-アミノ-2-フルオロ-フェノキシ)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
(1S,3R,5R)-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
方法EによりNMP中の3,4-ジフルオロニトロベンゼンと反応させた。このようにして分子量366.39(C18H23FN2O5)の生成物を得た；367(M+H+)。
【０２３９】
実施例78
2-[4-((1S,3R,5R)-8-シクロプロピルメチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)-3-フルオロフェニル]-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
【化４５】
2009526795.tif 000055
THF(0.6mL)中の1Mナトリウムシアノボロヒドリド溶液をメタノール(2.2mL)/塩化メチレン(1.4mL)中の2-｛4-[(1S,3R,5R)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-フルオロフェニル｝-6-[(R)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(111.1mg)、シクロプロパンカルバルデヒド(30.2mg)、酢酸(12.3μL)の混合物に加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、そして残留物を酢酸エチル及び水中に溶解した。水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量518.26(C31H35FN2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：519(M+H+)。
【０２４０】
表6の化合物は、同様に合成した。
【表１０】
2009526795.tif 000056
【０２４１】
実施例82
6-((S)-2-ヒドロキシブトキシ)-2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2H-イソキノリン-1-オン
【化４６】
2009526795.tif 000057
6-((S)-2-ヒドロキシブトキシ)イソクロマン-1-オン及び3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニルアミンを方法Kによって反応させた。このようにして分子量452.56(C26H32N2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：453(M+H+)。
方法R
6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン(405mg)、(S)−(-)-1,2-エポキシブタン(361mg)、フッ化セシウム(1.1g)及びDMF(3mL)の混合物を130℃で4時間撹拌した。水を添加し、続いてジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量234.25(C13H14O4)の生成物を得た；MS(ESI)：235(M+H+)。
【０２４２】
実施例83
2-｛4-[2-(3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタ-3-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
【化４７】
2009526795.tif 000058
方法S
THF(1mL)中の(2-メトキシ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝フェノキシ)アセトアルデヒド(27mg)、3-アザビシクロ[3.2.0]ヘプタン(18mg；M. Rice et al., J. Org. Chem. 1957, 22, 1100-1103)及びナトリウムシアノボロヒドリド(10mg)の溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒を真空で除去した。残留物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量490.60(C29H34N2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：491(M+H+)。
(2-メトキシ-4-｛1-オキソ-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-1H-イソキノリン-2-イル｝フェノキシ)アセトアルデヒド
方法T
TFA/ジクロロメタン/水10:10:1(2mL)中の2-[4-(2,2-ジメトキシエトキシ)]-3-メトキシフェニル-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン(94mg)の溶液を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。このようにして分子量409.44(C23H23NO6)の生成物を得た；MS(ESI)：428(M+水+H+)。
2-[4-(2,2-ジメトキシエトキシ)フェニル]-3-メトキシ-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オン
6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オン及び4-(2,2-ジメトキシエトキシ)-3-メトキシフェニルアミンを方法Kによって反応させた。このようにして分子量227.26(C11H17NO4)の生成物を得た；MS(ESI)：228(M+H+)。
4-(2,2-ジメトキシエトキシ)-3-メトキシフェニルアミン
方法U
炭素上のパラジウム(550mg)をメタノール(50mL)中の1-メトキシ-2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エタノールメタン(4.40g)の懸濁液に加え、そして混合物を水素雰囲気下で8時間撹拌した。混合物を濾過し、そして濾液を濃縮した。このようにして分子量257.25(C11H15NO6)の生成物を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。
1-メトキシ-2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エタノールメタン
方法V
DMF(10mL)中の2-メトキシ-4-ニトロフェノール(3g)、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(5g)及び炭酸セシウム(8.7g)の溶液を130℃で8時間撹拌した。水を添加し、続いて酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。このようにして分子量257.25(C11H15NO6)の生成物を得た；MS(ESI)：258(M+H+)。
【０２４３】
表7の化合物は、同様にして得た。
【表１１】
2009526795.tif 000059
【０２４４】
3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Pd/C(5％)(7.4mg)をメタノール(20mL)中の3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(240mg)の溶液に加えた。溶液を、水素雰囲気(大気圧)下、室温で6時間撹拌した。セライト(celite)を通して反応混合物を濾過し、そして溶媒を真空で除去した。このようにして分子量83.07(C5H9N)の生成物を得た；MS(ESI)：84(M+H+)。
3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン
THF(27.9mL)中のヨウ素(2.27g)の溶液を乾燥THF(45mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(818mg)の混合物に0℃で40分かけて滴加した。続いて、この温度で、THF(11.1mL)中の3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,4-ジオン(750mg)の溶液を滴加した。次いで、反応混合物を還流下で6時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、そして3N HClを注意深く加えた。次いで、反応溶液を2N水酸化ナトリウム溶液で中和した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を真空で除去した。粗生成物を分取HPLCにより精製した。このようにして分子量173.12(C12H15N)の生成物を得た；MS(ESI)：174(M+H+)。
【０２４５】
実施例87
2-｛4-[(1R,3R,5S)-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]フェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化４８】
2009526795.tif 000060
2-｛4-[(1R,3R,5S)−(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル)オキシ]-3-クロロフェニル｝-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-2H-イソキノリン-1-オンを、方法Uによって水素化した。このようにして分子量448.57(C27H32N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：449(M+H+)。
【０２４６】
実施例88
6-ブトキシ-2-[3-メトキシ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニル]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化４９】
2009526795.tif 000061
塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて方法Aによって4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドを3-メトキシ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量464.61(C28H36N2O4)の生成物を得た；MS(ESI)：465(M+H+)。
3-メトキシ-4-((1R,3R,5S)-8-メチル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ)フェニルアミン
最初に、トロピンを方法Eにより1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンと反応させ、次いで生成したニトロ化合物を、方法Fによって水素化した。このようにして分子量262.35(C15H22N2O2)の生成物を得た；MS(ESI)：263(M+H+)。
【０２４７】
実施例89
6-ブトキシ-2-｛4-[(1R,3R,5S)-8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニル｝-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化５０】
2009526795.tif 000062
塩基としてカリウムtert-ブトキシドを用いて方法Aによって4-ブトキシ-2-(2-クロロエチル)ベンゾイルクロリドを4-[(1R,3R,5S)-8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量480.63(C29H37FN2O3)の生成物を得た；MS(ESI)：481(M+H+)。
4-[(1R,3R,5S)-8-(3-フルオロプロピル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イルオキシ]フェニルアミン
ノルトロピン(382mg)、1-ブロモ-3-フルオロプロパン(634mg)、トリエチルアミン(0.42mL)及びDMFの混合物を60℃で10時間加熱し、次いで揮発性物質を除去した。粗混合物を方法Eによって4-フルオロニトロベンゼンと反応させた。
このようにして得たニトロ化合物を、方法Fによって水素化した。このようにして分子量278.37(C16H23FN2O)の生成物を得た；MS(ESI)：279(M+H+)。
【０２４８】
実施例90
2-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2イル)メトキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-イソキノリン-1-オン
【化５１】
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最初に、方法Bによって塩化チオニルを用いて6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オンを対応するジクロリドに変換し、
次いで方法Aによって3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1イルエトキシ)フェニルアミンと反応させた。このようにして分子量466.58(C27H34N2O5)の生成物を得た；MS(ESI)：467(M+H+)。
6-[(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]イソクロマン-1-オン
6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン(332mg)、メタンスルホン酸(S)-1-(テトラヒドロフラン-2-イル)メチルエステル(284mg)、炭酸セシウム(1.28g)及びDMF(8mL)の混合物を70℃で7時間加熱した。冷却した反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィにより精製した。このようにして分子量248.28(C14H16O4)の生成物を得た；MS(ESI)：249(M+H+)。
6-ヒドロキシイソクロマン-1-オン
6-メトキシイソクロマン-1-オンを方法Mにより三臭化ホウ素で処理した。
【０２４９】
表8に上記のカルシウム固定化アッセイによって得られた結果をまとめた。
【表１２】
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【国際調査報告】
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