(57)【要約】【課題】過分極化サンプルに対して液状核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を実行するのに使用するためのアセンブリを提供する。【解決手段】物体又はサンプルに対して核磁気共鳴実験を実行するのに使用するための磁石アセンブリ。アセンブリは、ボアの周りに位置し、ボア内の１次作業容積（１０１）に実質的に均一な磁場を発生し、かつコイル構造体内でボアから分離した２次作業容積（１００）に実質的に均一な磁場を発生するように配列されたクライオスタット内の１組の超電導コイル（１２）を含む。過分極化システムの少なくとも一部が、少なくとも１つの２次作業容積（１０１）と交差し、過分極化されるサンプルを２次作業容積に保持する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
物体又はサンプルに対して核磁気共鳴実験を実行するのに使用するための磁石アセンブリであって、
ボアの周りに位置し、該ボア内の１次作業容積に実質的に均一な磁場を発生し、かつコイル構造体内で該ボアから分離した２次作業容積に実質的に均一な磁場を発生するように配列されたクライオスタット内の１組の超電導コイル、
を含み、
過分極化システムの少なくとも一部が、少なくとも１つの前記２次作業容積と交差し、過分極化されるサンプルを該２次作業容積に保持する、
ことを特徴とするアセンブリ。
【請求項２】
前記１次作業容積に発生した前記磁場は、前記２次作業容積に発生した前記磁場よりも強いことを特徴とする請求項１に記載のアセンブリ。
【請求項３】
前記１次作業容積における前記磁場の均一性は、直径１０ｍｍｘ長さ１０ｍｍの円筒形容積にわたって１０ｐｐｍよりも良好であり、好ましくは約０．１ｐｐｍであることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のアセンブリ。
【請求項４】
前記超電導コイルの組は、周りに遮蔽磁石が配置された主磁石を有する能動遮蔽磁石を形成し、前記２次作業容積は、該主磁石と該遮蔽磁石の間に配置されていることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項５】
前記２次作業容積は、軸線方向に離間した前記コイルの対の間に配置されていることを特徴とする請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項６】
前記２次作業容積は、ドーナツ状であることを特徴とする請求項１から請求項５のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項７】
前記２次作業容積におけるそれぞれの好ましくは環状の離間した位置に配置された１つよりも多い過分極化システムを含むことを特徴とする請求項１から請求項６のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項８】
前記２次作業容積の均一性は、１０−５００ｐｐｍの範囲にあることを特徴とする請求項１から請求項７のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項９】
前記均一性は、１０−２０ｍｍの直径を備えた前記ドーナツ状領域にわたって１０−５００ｐｐｍの範囲にあることを特徴とする請求項７に従属する時の請求項８に記載のアセンブリ。
【請求項１０】
前記２次及び１次作業容積間に延びるサンプル輸送システムを更に含むことを特徴とする請求項１から請求項９のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１１】
前記サンプル輸送システムは、過分極化サンプルが、使用時に前記２次から前記１次作業容積まで移動される時に通る導管を含むことを特徴とする請求項１０に記載のアセンブリ。
【請求項１２】
融解又は溶解されたサンプルが、前記導管を通じて加圧ガスによって移動されることを特徴とする請求項１１に記載のアセンブリ。
【請求項１３】
前記過分極化システムは、動的核分極化、パラ水素誘導分極化、「強力」分極化、及び光学誘導分極化のうちの１つを実行するようになっていることを特徴とする請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１４】
前記１次及び２次作業容積は、核磁気共鳴実験が該１次作業容積で実行される間にサンプルを該２次作業容積で過分極化することができるように配置されていることを特徴とする請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１５】
前記２次作業容積と交差する前記過分極化システムの前記部分は、分極化セルであることを特徴とする請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１６】
前記分極化セルは、マイクロ波空洞を含むことを特徴とする請求項１５に記載のアセンブリ。
【請求項１７】
前記分極化セルは、前記サンプルを冷却するのに適する挿入クライオスタットを含むことを特徴とする請求項１５又は請求項１６に記載のアセンブリ。
【請求項１８】
前記１次作業容積の中に延びるＮＭＲプローブを更に含むことを特徴とする請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項１９】
前記ボアは、人又は動物の体の全て又は一部に適合するサイズを有することを特徴とする請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載のアセンブリ。
【請求項２０】
少なくとも請求項７に記載のアセンブリを使用してサンプルを過分極化する方法であって、
複数のサンプルが、それぞれの過分極化システムによって過分極化され、次に、１次作業容積まで順番に移送される、
ことを特徴とする方法。
【請求項２１】
各過分極化システムに新しいサンプルを、前のサンプルがそのシステムから前記１次作業容積に供給された状態で供給する段階を更に含むことを特徴とする請求項２０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、物体又はサンプルに対して核磁気共鳴実験を実行するのに使用するための磁石アセンブリに関する。本発明は、特に、過分極化サンプルに対して液状核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を実行するのに使用するためのアセンブリに関する。
【背景技術】
【０００２】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）の広範囲の利用は、室温における強磁場においてさえも核スピンの分極が非常に弱い（例えば、13Ｃ分極は、９．４Ｔで僅か８ｐｐｍである）ことによる低感度によって阻まれてきた。サンプルの分極を１００００倍を超えて増加させる技術が、Ａｒｄｅｎｋｊａｅｒ−Ｌａｒｓｅｎ他によって開示されている（ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．１００、＃１８、ｐ．１０１５８−１０１６３、及び特許出願ＷＯ０２／３７１３２）。この処理は、サンプルを過分極化する段階、次にそれを高温溶剤中で溶解するか又は直接加熱によりそれを溶融する段階、次にそれをＮＭＲ又はＭＲＩ測定が行われる磁石中へ流体のように迅速に移動する段階を伴う。過分極化処理は、一般的に、サンプルが数ケルビン（Ｋ）又はそれ未満に冷却され、かつ強磁場に露出されることを必要とする。
【０００３】
過分極化の特に多様性があって有効な形式は、「動的核分極化（ＤＮＰ）」である。これは、サンプルに自由電子（すなわち、自由ラジカル）のソースを混合する段階と、電子スピンがほぼ完全に分極化される典型的に〜１．３Ｋまで強磁場（典型的に３．３５Ｔ）中でサンプルを冷却する段階と、電子常磁性共鳴（ＥＰＲ）周波数付近のマイクロ波の放射線をサンプルに照射し、従って、核スピンシステムへの電子分極化の効率的な移送を引き起こし、処理が数十分の時間定数で進行して典型的に３０％13Ｃの分極化をもたらす段階と、サンプルを冷却ソースから熱的に隔離する段階と、溶融相中には磁場均一性に対する要件がなく、溶解後のサンプル分極化が典型的に〜２０％である、サンプルをまだ強磁場にある間に高温溶剤中で急速に溶融又は溶解する段階を伴う。
【０００４】
最終段階は、サンプル温度が、Ｔ１（スピン格子緩和時間定数）で最小値を急速に通過し、かつＤＮＰによって達成された過分極化の有意な割合を保持するように迅速に実行される。サンプルは、この時点で典型的なＴ１で崩壊する。これは、13Ｃに対して数秒の程度であり、従って、ＮＭＲ測定磁石にサンプルをできるだけ迅速に移動させることが有利である。他の種（例えば、プロトン、15Ｎ）のＴ１は、相当に短く、従って、迅速な移送が更に一層重要である。
【０００５】
ＤＮＰ処理の実行に適する装置は、上述の引用文献に詳細に説明されている。ＤＮＰ磁石内でＤＮＰ分極化セルに必要な要素は、典型的にポンプ給送された液体ヘリウム浴に浸漬することによってサンプルを〜１から１．５Ｋに冷却する手段、低電力マイクロ波放射線をサンプルに適用する手段、冷却ソースからサンプルを熱的に隔離する手段、サンプルを溶融及び／又は溶解するために熱又は高温溶剤を適用する手段、及びＤＮＰセルからサンプルを輸送する手段であることを言及すれば十分である。
【０００６】
ＮＭＲのように、ＤＮＰは共鳴技術であり、従って、磁場は、過分極化中にサンプル容積にわたって均一でなければならない。均一性の程度は、自由ラジカルのＥＰＲ線幅によって決まり、典型的には数ｐｐｍの程度であり、１００ｐｐｍを下らない。
ＷＯ０２／３１７３２に開示されている装置は、別々のクライオスタット内で別々の超電導磁石を使用し、ＤＮＰ及びＮＭＲに対して適切な均一磁場領域を提供する。サンプルは、溶融／溶解後にこれらの磁石間の距離を横断しなければならず、その時間中に過分極化が減衰する。プロトン化炭素（例えば、メチル基）から生じる信号成分は、〜１秒程度のより短いＴ１を有する。別々の磁石間でサンプルが移動すべき距離は、数メートルであり、これは、典型的には３〜６秒を要する（サンプルは、容器に入れて運ぶか又はパイプを下って流すことができる）。メチル分極化の損失は、従って以下の程度である。
【０００７】
【数１】
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【０００８】
従って、この信号損失を低減するために、ＤＮＰ及びＮＭＲ領域間の距離を縮小することが明らかに望ましい。
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ０２／３７１３２
【特許文献２】ＷＯ０２／３１７３２
【特許文献３】ＥＰ−Ａ−０１４４１７１
【非特許文献１】Ａｒｄｅｎｋｊａｅｒ−Ｌａｒｓｅｎ他、ＰＮＡＳ、Ｖｏｌ．１００、＃１８、ｐ．１０１５８−１０１６３
【発明の開示】
【００１０】
本発明によれば、物体又はサンプルに対して核磁気共鳴実験を実行するのに使用するための磁石アセンブリは、ボアの周りに位置し、ボア内の１次作業容積に実質的に均一な磁場を発生し、かつコイル構造体内でボアから分離した２次作業容積に実質的に均一な磁場を発生するように配列されたクライオスタット内の１組の超電導コイルを含み、過分極化システムの少なくとも一部が、少なくとも１つの２次作業容積と交差し、過分極化されるサンプルを２次作業容積に保持する。
【００１１】
本発明者は、２次作業容積に対して、１次作業容積に均一な磁場が存在することに鑑みてこれらの領域が本質的に均一な磁場を有することになるので、それ以外は従来型の磁石アセンブリ内の領域を利用することが可能であることを認識した。
別々の超電導コイルは、あらゆる適切な形態に配列されて従来型のＮＭＲ磁石を形成することができ、一部の場合には、隣接するコイル対の間の環状空間に２次作業容積を配置することができると考えられる。これは、能動的に遮蔽されていないか又は遮蔽コイルと主磁石コイルとの間で利用可能なものよりも過分極化に強い磁場を必要とする磁石の場合に本発明が利用されることを可能にする。
【００１２】
しかし、特に有利な配列は、能動的に遮蔽された磁石を形成するように超電導コイルの組を提供することである。そのような磁石は、主コイルを有し、その周囲には、逆符号の電流を伝え、かつフリンジ磁場を低減すると同時にボア内の１次作業容積に均一な磁場をもたらす遮蔽コイルが設けられる。典型的な例は、ＥＰ−Ａ−０１４４１７１に説明されている。この場合、２次作業容積は、主磁石及び遮蔽磁石間の空間に設けられる。
【００１３】
これは、それが更に別の問題を解く、すなわち、複合過分極化−ＮＭＲシステムの測定処理量を増加させるのに使用することができるので特に有利である。上述のように、典型的に３０％の13Ｃ分極化を達成するのに、動的過分極化処理は、典型的に数時間を要する。この時間は、より高濃度の自由ラジカルを使用するか又は〜４Ｋまで分極化温度を上げることによって低減することができるが、到達する最終分極化を犠牲にする。この分極化時間は、処理の最も遅い部分かつ高サンプル処理量に対して速度を制限する段階である。
【００１４】
明らかな解決法は、いくつかのサンプルを同時に分極化し、それらを交互方式で溶解することである。最後のものを溶解した後で各分極化セル内に新しいサンプルを置くことにより、連続した処理量を達成することができる。サンプルサイクル時間の短縮量は、単に分極化時間（典型的には３時間）を分極化セルの数で除したものである。薬剤選別用途に対しては、時間あたり少なくとも４つのサンプル処理量を達成することが望ましく、これに対しては、１２セルが必要であろう。従来技術装置のＤＮＰ磁石のボアの中にそのような多数のセルを嵌め込むのは困難である。
【００１５】
この問題は、２次作業容積の周囲のそれぞれの環状に離間した場所に位置した１つよりも多い過分極化システムを設けることによって解決することができる。
過分極化サンプルは、２次作業容積から手作業で抽出され、１次作業容積に移送することができると考えられるが、好ましくは、このアセンブリは、２次及び１次作業容積の間に延びるサンプル輸送システムを更に含むことができる。それによって移送が自動的に行われ、必要な時間が短縮されて効率を上げることが可能になる。
【００１６】
典型的には、サンプルは、溶融又は溶解した形態で移送されることになるが、それは、空気手段などを使用して固体の形態で移送することもできるであろう。
過分極化システムは、動的核分極化、パラ水素誘導分極化、「強力」分極化、及び光学誘導分極化を含むあらゆる公知の過分極化方法を実行するように適応させることができる。
１つよりも多くの２次作業容積を設けることができ、及び／又は上述のように１つよりも多くの過分極化システムを同じ２次作業容積に設けることができると考えられる。これらの手法は、両方とも処理量の増加を可能にする。
【００１７】
必要とされる均一性は、典型的には、ＮＭＲに対するボアにおける直径１０ｍｍｘ長さ１０ｍｍの円筒形容積にわたって０．１ｐｐｍ、及びＤＮＰに対するコイル間に１０−２０ｍｍ直径の断面を備えたドーナツ状領域にわたって１０及び５００ｐｐｍである。これは、従来的に低温又は室温シムを使用してコイル単独で達成されたものよりも改善される可能性がある。
ここで、添付図面を参照して本発明による磁石アセンブリの一部の例を以下に説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
図１は、この場合に電流方向が反対向きの１対の入れ子状ソレノイドを含む能動的に遮蔽した磁石の典型的な構造体を示す。内側のソレノイドは、主磁石（１）であり、外側は、遮蔽コイル（２）である。全アンペア巻回は、全双極子モーメントを相殺又は部分的に相殺するように選択されるので磁石の迷走磁場を低減し、一方でアンペア巻回の空間分布は、ボア内で均一な１次作業領域１０１を生成するように設計される。主磁石からの戻りフラックスが遮蔽コイル２に対して環状間隙内に拘束されるために、均一性の２次ドーナツ状領域１００が発生する。
【００１９】
高磁場分光法のＮＭＲ磁石では、遮蔽コイルは、典型的には単純な円筒形巻線（図１）である一方、磁気共鳴映像（ＭＲＩ）磁石では、それは、典型的には２つ又はそれよりも多くの環状リングコイル（図２）を含む。本発明は、等しくＮＭＲ（生体外）及びＭＲＩ（生体内）用途に適応されるように意図されており、前者の場合には、サンプルの化学的シフトスペクトルが解析されて化学的構造に関する情報をもたらす一方、後者の場合には、過極分化サンプルは、典型的には、撮像の造影剤として使用するためにアセンブリのボア内に配置された動物又は人間の対象に注入される。
【００２０】
高磁場ＮＭＲ磁石では、主磁石１は、典型的には、段階的巻数密度とワイヤ種類による同軸ソレノイドの入れ子から作られる。必要に応じてこれら他のコイル間で磁束の比較的均一なドーナツ状領域を生成するために磁石設計を修正することも可能であるが、それを達成するためにコイルの幾何学的形状の調節が必要になることになる。
この例では、均一磁場のこの２次ドーナツ状領域１００の存在は、図３の断面図に示すように主磁石と能動遮蔽体の間の環状空間に１つ又はそれよりも多くのＤＮＰセルを置くことによって利用される。ＤＮＰセル２０は、クライオスタット外側容器３の内側の真空空間に着座している。それらには、磁石１、２を収容する主リザーバ５からバルブ４を通じて液体ヘリウムが給送される。ポンプ（図示せず）は、ＤＮＰセルの内側の蒸気圧を低下させ、ヘリウムを〜１−１．５Ｋまで過冷却する。他の全ての点では、クライオスタットは、従来型のＮＲＰクライオスタットであり、場合によっては窒素ジャケット１０２及び／又は空冷式遮蔽体（図示せず）を組込み、主ヘリウム浴に対する熱負荷を低減する。
【００２１】
典型的なＤＮＰセルの構成が、図４に示されている。これは、単に代表的なものであり、多くの他の設計を考えることができる。サンプルは、サンプルチューブ９内に置かれ、導電性非磁性マイクロ波空洞７内に位置決めされたカップ６に置かれる。空洞は、共鳴性である必要はないが、その方が有利な場合がある。空洞は、適切な導波管１０３によって給送される。セルは、バルブ４を通じてヘリウムが供給され、ポート８を通じてポンピングすることによって冷却される。分極化の後に、サンプルは、典型的には適切なアクチュエータ（図示せず）を使用してサンプルチューブを液体から持ち上げることによってヘリウム浴から隔離される。サンプルを溶解するために、この挿入物は、加圧されて大気に開放され（アクセスバルブを使用して、図示せず）、第２のアクチュエータを使用して「溶解棒」１０が挿入される。この棒は、入口及び出口パイプ１０４を収容し、そこを通して高温溶剤が流され、サンプルを溶解してクライオスタットから輸送する。
【００２２】
サンプルは、次に、主磁石１の適切なＮＭＲプローブ１２内の待機している空のＮＭＲチューブ１２の中に図３に示すパイプ１１に沿って加圧ガスによって迅速に押し出される。単純な実施形態では、溶剤は、それが蒸発して加圧するまで閉じた容積において加熱される。開放されると、それは、移送パイプに沿って膨張し、その途中でサンプルを溶解する。横断する距離は、従来技術よりもかなり短く、急速に減衰する信号成分の分極化の損失は、従って大幅に低減される。説明したハードウエア内でサンプルに対する他の軌跡を考えることができる。例えば、主磁石の中心平面に狭い間隙を導入することができ、サンプルは、ＤＮＰからＮＭＲ領域まで「視線」に沿って送られるであろう。
【００２３】
従来型９．４Ｔ能動遮蔽磁石（すなわち、４００ＭＨｚ陽子ＮＭＲ磁石）のドーナツ状領域１００における磁束密度は、約１．６Ｔである。これは、ＤＮＰに全面的に適している可能性が高い。代替的に、磁石の設計を調節することにより、磁束密度は、３．３５Ｔの実績値まで上げることができる。
複数のＤＮＰセルを主磁石１と遮蔽コイル２の間の環状間隙に嵌め込むことは簡単である。各セルは、順に作動され、短い間隔（典型的には１５分）で過分極化サンプルを中心ＮＭＲ磁石の中に送出することができるであろう。このようにして、ＤＮＰ−ＮＭＲシステムは、感度（単位時間当たりのＳＮ比）及び13Ｃ直接１Ｄ検出のサンプル処理量の観点から従来型のＮＭＲシステムを劇的に凌ぐことになる。ＮＭＲプローブは、全く従来型である。ＤＮＰセルは停止され、このシステムは、必要に応じて従来型のＮＭＲのために使用することができる。従来型ＮＭＲハードウエアに対して適用可能なあらゆる改良（例えば、ゼロ凍結剤消費のためのパルスチューブ冷凍機又は凍結冷却プローブ）を本発明に適用することができる。
【００２４】
ＤＮＰ磁石においてサンプルを溶融又は溶解することに対する代替案は、サンプルを空気圧力下で固体としてＮＭＲ磁石まで移動し、それをそこで溶融又は溶解することである。これは、サンプルが輸送中に凍結温度に（＜〜２Ｋ）及び強磁場（＞〜１Ｔ）内に保たれた場合にのみ実現可能である。説明した磁石システムにおけるＤＮＰ領域１００からＮＭＲ領域１０１までのサンプルの軌跡においてサンプルによって見られる磁場は適切なものである。サンプルは、適切に隔離された容器（例えば、真空デュワー）を使用することにより、移送中に低温に保つことができる。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】磁石アセンブリの第１の例を通した概略断面図である。
【図２】磁石アセンブリの第２の例を通した概略断面図である。
【図３】図１の磁石アセンブリを利用した完全なアセンブリを通した断面図である。
【図４】分極化セルを通した概略断面図である。
【符号の説明】
【００２６】
１００  ２次作業容積
１０１  １次作業容積
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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