(57)【要約】  本発明は、１つ以上の天然または非天然糖鎖付加部位を含む、コンセンサスまたはハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを提供する。本発明は、生物学的障壁を物質が貫通して輸送されることを促進する透過性ペプチドにそれぞれが結合されたエリトロポイエチン及びダルベポエチン  アルファと共に、１つ以上の天然または非天然糖鎖付加部位を含む、コンセンサスまたはハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、及び経口製剤等の薬剤組成物を提供する。さらに、本発明は、親ポリペプチドで見出された少なくとも１つのプロテアーゼ開裂部位を欠き、したがって親ポリペプチドと比較して高いプロテアーゼ耐性を示し、さらに、（１）親タンパク製剤中で見出せない少なくとも１つの非天然の糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分または（２）親タンパク製剤中で見出せるが糖鎖付加されていない少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分を含む、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の経口製剤を提供する。さらに、本発明は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物等の組成物を提供する。さらに、本発明は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含むコンテナー、装置、およびキットを提供する。さらに、本発明は、必要とする個人に、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を有効量処方することに関する治療方法を提供する。
2009526523.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親１型インターフェロンの変異体であって、該親１型インターフェロンと比較して該変異体は少なくとも１個のアミノ酸置換を含んでおり、該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択され、ただし、該少なくとも１個のアミノ酸置換は糖鎖付加部位を生成する変異体。
【請求項２】
該親１型インターフェロンはインターフェロンα（ＩＦＮα）である請求項１に記載の変異体。
【請求項３】
該親１型インターフェロンはインターフェロンβ（ＩＦＮβ）である請求項１に記載の変異体。
【請求項４】
該親１型インターフェロンはインターフェロンκ（ＩＦＮ−κ）である請求項１に記載の変異体。
【請求項５】
該親１型インターフェロンはインターフェロンω（ＩＦＮω）である請求項１に記載の変異体。
【請求項６】
該親１型インターフェロンはインターフェロンτ（ＩＦＮτ）である請求項１に記載の変異体。
【請求項７】
該親１型インターフェロンはハイブリッドＩ型インターフェロンである請求項１に記載の変異体。
【請求項８】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、およびＩ１３８Ｔからなる群より選択される請求項２に記載の変異体。
【請求項９】
該インターフェロンαはインターフェロン  アルファコン−１である請求項２に記載の変異体。
【請求項１０】
該変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１からなる群より選択される請求項９に記載の変異体。
【請求項１１】
該変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１からなる群より選択される請求項９に記載の変異体。
【請求項１２】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１３】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１４】
該変異体は［Ｄ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１６】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１７】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項９に記載の変異体。
【請求項１９】
該変異体は配列識別番号２１３７〜２１５１に記載されるアミノ酸配列を含む請求項９に記載の変異体。
【請求項２０】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１である請求項８に記載の変異体。
【請求項２１】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１からなる群より選択される請求項２０に記載の変異体。
【請求項２２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２４】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２５】
該変異体は［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項２９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３０】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３１】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１である請求項２１に記載の変異体。
【請求項３７】
該変異体は配列識別番号１４０７〜１４２１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２０に記載の変異体。
【請求項３８】
該親インターフェロンαはインターフェロンα２ａである請求項８に記載の変異体。
【請求項３９】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａからなる群より選択される請求項３８に記載の変異体。
【請求項４０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４２】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａである請求項３９に記載の変異体。
【請求項４７】
該変異体は配列識別番号１４２３〜１４３３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項３８に記載の変異体。
【請求項４８】
該親インターフェロンαはインターフェロンα２ｂである請求項８に記載の変異体。
【請求項４９】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂからなる群より選択される請求項４８に記載の変異体。
【請求項５０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５２】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂである請求項４９に記載の変異体。
【請求項５７】
該変異体は配列識別番号１４３９〜１４４９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項４８に記載の変異体。
【請求項５８】
該親インターフェロンαはインターフェロンα４ａである請求項８に記載の変異体。
【請求項５９】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａからなる群より選択される請求項５８に記載の変異体。
【請求項６０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６２】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６３】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項６９】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａである請求項５９に記載の変異体。
【請求項７５】
該変異体は配列識別番号１４５５〜１４６９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項５８に記載の変異体。
【請求項７６】
該親インターフェロンαはインターフェロンα４ｂである請求項８に記載の変異体。
【請求項７７】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂからなる群より選択される請求項７６に記載の変異体。
【請求項７８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項７９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８０】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８１】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８６】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８７】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項８９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項９０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項９１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項９２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂである請求項７７に記載の変異体。
【請求項９３】
該変異体は配列識別番号１４７１〜１４８５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項７６に記載の変異体。
【請求項９４】
該親インターフェロンαはインターフェロンα５である請求項８に記載の変異体。
【請求項９５】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５からなる群より選択される請求項９４に記載の変異体。
【請求項９６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項９７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項９８】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項９９】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１００】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０４】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０５】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１０９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１１０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５である請求項９５に記載の変異体。
【請求項１１１】
該変異体は配列識別番号１４８７〜１５０１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項９４に記載の変異体。
【請求項１１２】
該親インターフェロンαはインターフェロンα６である請求項８に記載の変異体。
【請求項１１３】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６からなる群より選択される請求項１１２に記載の変異体。
【請求項１１４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１１５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１１６】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１１７】
該変異体は［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１１８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１１９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２２】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２３】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６である請求項１１３に記載の変異体。
【請求項１２９】
該変異体は配列識別番号１５０３〜１５１７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項１１２に記載の変異体。
【請求項１３０】
該親インターフェロンαはインターフェロンα７である請求項８に記載の変異体。
【請求項１３１】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７からなる群より選択される請求項１３０に記載の変異体。
【請求項１３２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３４】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３５】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１３９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４０】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４１】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７である請求項１３１に記載の変異体。
【請求項１４７】
該変異体は配列識別番号１５１９〜１５３３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項１３０に記載の変異体。
【請求項１４８】
該親インターフェロンαはインターフェロンα８である請求項８に記載の変異体。
【請求項１４９】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８からなる群より選択される請求項１４８に記載の変異体。
【請求項１５０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５２】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５３】
該変異体は［Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１５９】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８である請求項１４９に記載の変異体。
【請求項１６５】
該変異体は配列識別番号１５３５〜１５４９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項１４８に記載の変異体。
【請求項１６６】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１０である請求項８に記載の変異体。
【請求項１６７】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン１０、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０からなる群より選択される請求項１６６に記載の変異体。
【請求項１６８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１６９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７０】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７１】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７６】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７７】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１７９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１８０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１８１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１８２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０である請求項１６７に記載の変異体。
【請求項１８３】
該変異体は配列識別番号１５５１〜１５６５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項１６６に記載の変異体。
【請求項１８４】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１３である請求項８に記載の変異体。
【請求項１８５】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３からなる群より選択される請求項１８４に記載の変異体。
【請求項１８６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１８７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１８８】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１８９】
該変異体は［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９４】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９５】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項１９９】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項２００】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３である請求項１８５に記載の変異体。
【請求項２０１】
該変異体は配列識別番号１５６７〜１５８１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項１８４に記載の変異体。
【請求項２０２】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１４である請求項８に記載の変異体。
【請求項２０３】
該変異体は、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１４、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４および［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４からなる群より選択される請求項２０２に記載の変異体。
【請求項２０４】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１４である請求項２０３に記載の変異体。
【請求項２０５】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４である請求項２０３に記載の変異体。
【請求項２０６】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４である請求項２０３に記載の変異体。
【請求項２０７】
該変異体は配列識別番号１５８５〜１５９２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２０２に記載の変異体。
【請求項２０８】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１６である請求項８に記載の変異体。
【請求項２０９】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６からなる群より選択される請求項２０８に記載の変異体。
【請求項２１０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１２】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１３】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２１９】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２２０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２２１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２２２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２２３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６である請求項２０９に記載の変異体。
【請求項２２４】
該変異体は配列識別番号１５９９〜１６１３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２０８に記載の変異体。
【請求項２２５】
該親インターフェロンαはインターフェロンα１７である請求項８に記載の変異体。
【請求項２２６】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７からなる群より選択される請求項２２５に記載の変異体。
【請求項２２７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２２８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２２９】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３０】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３４】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３６】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２３９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２４０】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２４１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７である請求項２２６に記載の変異体。
【請求項２４２】
該変異体は配列識別番号１６１５〜１６２９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２２５に記載の変異体。
【請求項２４３】
該親インターフェロンαはインターフェロンα２１である請求項８に記載の変異体。
【請求項２４４】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１からなる群より選択される請求項２４３に記載の変異体。
【請求項２４５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２４６】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２４７】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２４８】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２４９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５２】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５４】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２５９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１である請求項２４４に記載の変異体。
【請求項２６０】
該変異体は配列識別番号１６３１〜１６４５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２４３に記載の変異体。
【請求項２６１】
該親インターフェロンαはインターフェロンαＨである請求項８に記載の変異体。
【請求項２６２】
該変異体は、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンαＨ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ、および［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨからなる群より選択される請求項２６１に記載の変異体。
【請求項２６３】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンαＨである請求項２６２に記載の変異体。
【請求項２６４】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨである請求項２６２に記載の変異体。
【請求項２６５】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨである請求項２６２に記載の変異体。
【請求項２６６】
該変異体は配列識別番号１６４９〜１６５６のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２６１に記載の変異体。
【請求項２６７】
該親インターフェロンαはインターフェロンαＩである請求項８に記載の変異体。
【請求項２６８】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩからなる群より選択される請求項２６７に記載の変異体。
【請求項２６９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７０】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７１】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７２】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７４】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７５】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７６】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７８】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２７９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２８０】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２８１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２８２】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２８３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩである請求項２６８に記載の変異体。
【請求項２８４】
該変異体は配列識別番号１６６３〜１６７７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２６７に記載の変異体。
【請求項２８５】
該親インターフェロンαはインターフェロンαＪ１である請求項８に記載の変異体。
【請求項２８６】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１からなる群より選択される請求項２８５に記載の変異体。
【請求項２８７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２８８】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２８９】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９０】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９２】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９４】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９５】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９６】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９８】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項２９９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項３００】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項３０１】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１である請求項２８６に記載の変異体。
【請求項３０２】
該変異体は配列識別番号１６７８〜１６９３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項２８５に記載の変異体。
【請求項３０３】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、およびＥ１３８Ｔからなる群より選択される請求項３に記載の変異体。
【請求項３０４】
該変異体は、［Ｌ３１Ｓ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、および［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βからなる群より選択される請求項３０３に記載の変異体。
【請求項３０５】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３０６】
該変異体は［Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３０７】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３０８】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３０９】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３１０】
該変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３１１】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βである請求項３０４に記載の変異体。
【請求項３１２】
該変異体は配列識別番号１６９５〜１７０６のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項３０３に記載の変異体。
【請求項３１３】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択される請求項４に記載の変異体。
【請求項３１４】
該変異体は、［Ｌ３１Ｓ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ、［Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、および［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκからなる群より選択される請求項３１３に記載の変異体。
【請求項３１５】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３１６】
該変異体は［Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３１７】
該変異体は［Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３１８】
該変異体は［Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３１９】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２０】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２１】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２２】
該変異体は［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２３】
該変異体は［Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２４】
該変異体は［Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２５】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２６】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２７】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２８】
該変異体は［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３２９】
該変異体は［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκである請求項３１４に記載の変異体。
【請求項３３０】
該変異体は配列識別番号１７１１〜１７２５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項３１３に記載の変異体。
【請求項３３１】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、およびＧ１３８Ｔからなる群より選択される請求項５に記載の変異体。
【請求項３３２】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンω、［Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωからなる群より選択される請求項３３１に記載の変異体。
【請求項３３３】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３４】
該変異体は［Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３５】
該変異体は［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３６】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３７】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３８】
該変異体は［Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３３９】
該変異体は［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωである請求項３３２に記載の変異体。
【請求項３４０】
該変異体は配列識別番号１７２７〜１７３８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項３３１に記載の変異体。
【請求項３４１】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、およびＬ１３８Ｔからなる群より選択される請求項６に記載の変異体。
【請求項３４２】
該変異体は、［Ｋ３１Ｎ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、および［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτからなる群より選択される請求項３４１に記載の変異体。
【請求項３４３】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４４】
該変異体は［Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４５】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４６】
該変異体は［Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４７】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４８】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３４９】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５０】
該変異体は［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５１】
該変異体は［Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５２】
該変異体は［Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５３】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５４】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５５】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５６】
該変異体は［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５７】
該変異体は［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτである請求項３４２に記載の変異体。
【請求項３５８】
該変異体は配列識別番号１７４３〜１７５７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む請求項３４１に記載の変異体。
【請求項３５９】
該変異体は非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む請求項１に記載の変異体。
【請求項３６０】
表９に記載されるキャリアーペプチドを含むポリペプチド。
【請求項３６１】
配列識別番号１４０６、１４２２、１４３８、１４５４、１４７０、１４８６、１５０２、１５１８、１５３４、１５５０、１５６６、１５８２、１５９８、１６１４、１６３０、１６４６、１６６２、１６７８、１６９４、１７１０、１７２６、１７４２、および１７５８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む天然Ｉ型インターフェロンである請求項３６０に記載のポリペプチド。
【請求項３６２】
エリトロポイエチン受容体に結合する請求項３６０に記載のポリペプチド。
【請求項３６３】
配列識別番号１７７４〜１７７５に記載されるアミノ酸配列を含む請求項３６２に記載のポリペプチド。
【請求項３６４】
表９に記載されるキャリアーペプチドを含む請求項１、２、１０、１１、２１、３９、４９、５９、７７、９５、１１３、１３１、１４９、１６７、１８５、２０３、２０９、２２６、２４４、２６２、２６８、２８６、３０４、３１４、３３２、および３４２のいずれか一項に記載の変異体。
【請求項３６５】
請求項１に記載の変異体と；薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項３６６】
請求項３６０または３６３に記載の変異体と；薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬剤組成物。
【請求項３６７】
該薬学的に許容可能な賦形剤が経口送達に適したものである請求項３６５に記載の組成物。
【請求項３６８】
該薬学的に許容可能な賦形剤が経口送達に適したものである請求項３６６に記載の組成物。
【請求項３６９】
該薬学的に許容可能な賦形剤が非経口送達に適したものである請求項３６７または３６８に記載の組成物。
【請求項３７０】
請求項１、２、１０、１１、２１、３９、４９、５９、７７、９５、１１３、１３１、１４９、１６７、１８５、２０３、２０９、２２６、２４４、２６２、２６８、２８６、３０４、３１４、３３２、および３４２のいずれか一項に記載の変異体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項３７１】
哺乳類型にコドン使用頻度が偏るよう対応しているコドンを含む請求項３７０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３７２】
アミノ酸置換Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔをコードするシャッフルされたポリヌクレオチドの集団より選択または選抜された、請求項１または７のいずれかの変異体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項３７３】
配列識別番号１７８４〜１７９８、１８０１〜１８１５、１８１７〜１８３１、１８３３〜１８４７、１８４９〜１８６３、１８６５〜１８７９、１８８１〜１８９５、１８９７〜１９１１、１９１３〜１９２７、１９２９〜１９４３、１９４５〜１９５９、１９６１〜１９７５、１９７７〜１９９１、１９９３〜２００７、２００９〜２０２３、２０２５〜２０３９、２０４１〜２０５５、２０５７〜２０７１、２０７３〜２０８７、２０８９〜２１０３、２１０５〜２１１９、２１２１〜２１３５、および２１３７〜２１５３のいずれか１つに記載される核酸配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項３７４】
真核細胞中のプロモーター機能に動作可能に結合された請求項３７０または３７３に記載のポリヌクレオチドを含む発現ベクトル。
【請求項３７５】
請求項３７０または３７３に記載のポリヌクレオチドを含む宿主細胞。
【請求項３７６】
請求項３７４に記載の発現ベクトルを含む宿主細胞。
【請求項３７７】
真核細胞である請求項３７５に記載の宿主細胞。
【請求項３７８】
真核細胞である請求項３７６に記載の宿主細胞。
【請求項３７９】
該変異体の製造に好ましい条件下で請求項３７７または３７８に記載の宿主細胞を培養する工程と；該培養物から合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを単離する工程とを備える請求項１に記載の変異体を製造する方法。
【請求項３８０】
それを必要とする個体に、治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を投与する工程を備える、Ｉ型インターフェロンでの治療に適している疾病を治療する方法。
【請求項３８１】
それを必要とする個体に、予防的効果のある量の請求項１に記載の変異体を投与する工程を備える、Ｉ型インターフェロンでの治療に適している疾病を予防する方法。
【請求項３８２】
該疾病が線維症である請求項３８０に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８３】
該疾病が癌である請求項３８０に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８４】
該疾病が多発性硬化症である請求項３８０に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８５】
該変異体は親インターフェロン−βの変異体である請求項３８０に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８６】
該癌は、悪性黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫および白血病からなる群より選択される請求項３８３に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８７】
該疾病がウイルス感染である請求項３８０または３８１に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８８】
該ウイルス感染はフラビウイルス科のウイルスにより引き起こされる請求項３８７に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３８９】
フラビウイルス科の該ウイルスは、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群より選択される請求項３８８に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３９０】
フラビウイルス科の該ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである請求項３８９に記載の疾病を治療する方法。
【請求項３９１】
週１回、週２回、および週３回からなる群より選択される投薬間隔で、治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に投与する請求項３８０または３８１に記載の方法。
【請求項３９２】
週１回の投薬間隔で、治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に投与する請求項３９１に記載の方法。
【請求項３９３】
治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に一度で投与する請求項３８７に記載の方法。
【請求項３９４】
治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に皮下注射で投与する請求項３８０ないし３８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９５】
治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に静脈内投与する請求項３８０ないし３８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９６】
治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に経口で投与する請求項３８０ないし３８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９７】
治療効果のある量の請求項１に記載の変異体を該個体に筋肉内投与する請求項３８５に記載の方法。
【請求項３９８】
該個体はヒトである請求項３８０ないし３８５のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年８月８日出願の米国特許出願第１１／２００，５３１号の継続出願である、２００６年１月１１日出願の米国特許出願第１１／３３０，９１７号の一部継続出願であり、また、２００４年８月９日出願の米国仮特許出願第６０／６００，２０２号、２００４年８月９日出願の第６０／６００，１３４号、２００４年８月２４日出願の第６０／６０４，２８０号、および２００４年８月２４日出願の第６０／６０４，４１５号の利益を主張するものであり、これらの出願それぞれは、参照により、その全体が本明細書に組み込まれている。
【０００２】
本発明は、糖鎖付加された、およびプロテアーゼ耐性で、糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質製剤の分野に関する。
【背景技術】
【０００３】
治療薬としてのタンパク質の使用は、臨床の重要性の中で増加してきた。しかしながら、免疫原性；宿主によって作られた酵素による治療タンパク質の破壊；次善の薬物動態学の特性；および同種のものを含む様々な障害および使用上の短所が残っている。例えば、治療タンパク質の免疫原性は、扱われている時間とともに生成された抗体の中和により、タンパク質の活性が中和されてしまう場合がある。さらに、治療タンパク質の免疫原性は炎症反応を引起す場合もある。宿主酵素による治療タンパク質の破壊は、処方のある種の使用を排除する場合もある。例えば、治療タンパク質の経口処方はある条件の治療において望ましい場合があるが、治療タンパク質が扱われている個人の胃腸管中の酵素によって破壊される場合がある。さらに、例えば、宿主細網内皮系によってタンパク質が迅速に除去されるため、治療タンパク質の血清半減期が短い場合があり、結果として、治療タンパク質の薬物動態学の特性として、頻繁な処方を繰り返す必要がある状態となる場合がある。
【０００４】
治療の可能性を備えた多くのタンパク質が、例えば真核細胞によって糖鎖付加されるアミノ酸配列と言った糖鎖付加部位を１つ以上含んでいる。１）免疫原性の低減；２）タンパク質の処方頻度を低減；３）血清半減期の増加；および４）炎症のような好ましくない副作用の低減を達成するために、治療タンパク質の糖鎖付加の程度を増加させる試みに関する様々な報告がなされてきた。
【０００５】
宿主酵素による治療タンパク質の破壊は、ある種の処方の使用を排除する場合がある。例えば、治療タンパク質の経口処方はある条件の治療において望ましい場合があるが、治療タンパク質は、胃腸管中の、および／または扱われている個人の血清中のタンパク質分解を生ずる酵素によって破壊される場合がある。そのようなタンパク質分解を生ずる酵素は、例えばαキモトリプシン、カルボキシペプチダーゼ、エンドプロテアーゼ  Ａｒｇ−Ｃ、エンドプロテアーゼ  Ａｓｐ−Ｎ、エンドプロテアーゼ  Ｇｌｕ−Ｃ、エンドプロテアーゼ  Ｌｙｓ−Ｃおよびトリプシンを含む。
【特許文献１】米国特許第６，６８５，９３３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，６９５，６２３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，８９７，４７１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，７０３，２２５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，５６９，４２０号明細書
【特許文献６】米国特許第６，２９９，８７７号明細書
【特許文献７】米国特許第６，５８６，３９８号明細書
【特許文献８】米国特許第６，５３１，１２２号明細書
【特許文献９】米国特許第６，６４６，１１０号明細書
【特許文献１０】米国特許第６，１２７，３３２号明細書
【特許文献１１】国際公開第００／２６３５４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第０２／８１５０７号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第０１／３６００１号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第５，０４１，３７６号明細書
【特許文献１５】米国特許第５，５２０，９１１号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，６７３，５８０号明細書
【特許文献１７】米国特許第５，８５３，７２４号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，１３２，９７０号明細書
【特許文献１９】欧州特許出願第６４０，６１９号明細書
【特許文献２０】国際公開第０４／０２２７４７号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第０４／２２２５９３号パンフレット
【非特許文献１】ＥｇｒｉｅおよびＢｒｏｗｎ、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、２００１年４月、第８４巻補足第１号、第３〜１０頁
【非特許文献２】Ｎｙｍａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９９８年、第２５３巻、第４８５〜４９３頁
【非特許文献３】Ｒｕｎｋｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、第１５巻、第６４１頁
【非特許文献４】Ａｄｏｌｆ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９０年、第２６５巻、第９２９０〜９２９５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
適切な薬物動態学の特性を有する経口の投薬形式で治療タンパク質用の技術が必要とされている。本発明は、この要求を解決する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
＜配列表＞
本明細書は、ＣＲＦ，Ｃｏｐｙ  １，Ｃｏｐｙ  ２，Ｃｏｐｙ  ３のラベルが付けられたコンパクトディスク（ＣＤ）の配列情報を、その全部を参照によってここに組込む。ＣＤは、ＭＳ−Ｗｉｎｄｏｗｓと互換性のオペレーティング・システムで、ＩＢＭ−ＰＣでフォーマットされている。各ＣＤのファイルは以下の通りである：
Ｃｏｐｙ  １−Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ、１，９３１ＫＢ、２００７年２月７日作成；
Ｃｏｐｙ  ２−Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ、１，９３１ＫＢ、２００７年２月７日作成；
Ｃｏｐｙ  ３−Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ、１，９３１ＫＢ、２００７年２月７日作成；および
ＣＲＦ−Ｓｅｑｌｉｓｔ．ｔｘｔ、１，９３１ＫＢ、２００７年２月７日作成。
【０００８】
本発明は、非天然糖鎖付加部位、ポリペプチド変異体および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の経口製剤を提供し、そのポリペプチド変異体は、親ペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異プロテアーゼ開裂部位を少なくとも１つ含み、よって親ポリペプチドと比較して高いプロテアーゼ耐性を示し、そのポリペプチド変異体は、さらに、（１）親タンパク製剤中に見出せない少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分または（２）親タンパク製剤中で見出されしかし糖鎖付加されていない少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む。本発明は、さらに、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む、経口薬剤組成物などの組成物を提供する。本発明は、さらに、当該ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む核酸；および当該核酸を含む宿主細胞を提供する。本発明は、さらに、ウィルス感染を治療する方法、線維性障害を治療する方法、および増殖性障害を治療する方法を提供し、これらの方法は、一般に、必要とする個人に、当該ポリペプチドアゴニストを有効量処方することを含む。本発明は、さらに、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含むコンテナー、装置、およびキットを提供する。本発明は、さらに、必要とする個人に、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を有効量処方することに関する治療方法を提供する。
【０００９】
１つの態様では、本発明は、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親タンパク変異体治療薬を含む経口薬剤組成物を提供する。
【００１０】
他の態様では、本発明は、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された第１単位形で第１モル数のペプチド変異体を含有する経口薬剤組成物を提供し、ただし、第２モル数の親タンパク製剤を含有する非経口薬剤組成物は、所定の量で皮下ボーラス注入法により患者に処方した場合、患者中の疾病の治療に有効であることが証明されており、患者には選択された投与間隔において第２モル数の親タンパク製剤が与えられ、第１モル数は第２モル数より大きく、患者への第１単位形の経口処方で、第１モル数の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された変異体を放出するに必要な時間は、該選択された投与間隔の時間以下である。
【００１１】
他の態様では、本発明は、第１投与量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された第１単位形でのペプチド変異体を含んでいる経口薬剤組成物を提供し、親タンパク製剤の第２投与量を含有する非経口薬剤組成物は選択された投与間隔で第２投与量の皮下ボーラス注入法によって患者に処方された時、患者中の疾病の治療に有効であるとが証明されており、第１と第２投与量は疾病に苦しむ患者の全個体群の平均の患者の体重について計算されている場合、第１投与中の患者の体重の１キログラム当たりの薬のモルにおける高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の量は、第２投与中の患者の体重の１キログラム当たりの薬のモルにおける親タンパク製剤の量より多く、患者への第１投与の経口処方で、プロテアーゼ耐性、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された第１投与量における変異体を全て放出するために必要な時間は、選択された投与間隔の投与間の時間よりは短い。いくつかの実施形態では、非経口薬剤組成物は、選択された投与間隔で重量に基づいた投与中の患者に処方された時、患者中の疾病の治療に有効であると証明されており、つまり、第２投与量は重量に基づいた投与量で、非経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与を可能にする形式である。
【００１２】
本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む有効な量の経口薬剤組成物を、必要とする個人に処方することに関する治療の方法をさらに提供する。
【００１３】
他の態様では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親タンパク質のポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を患者に処方することを含む患者中の疾病を治療する方法を提供し、第１投与量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を第１投与間隔で患者が受け取る量で経口薬剤組成物は患者に経口で処方され、第２投与間隔で第２投与量の親タンパク製剤を患者がを受け取る量で皮下ボーラス注入法によって患者に処方される場合、親タンパク製剤を含む非経口薬剤組成物は、患者中の疾病の治療に有効であることが証明されており、第１および第２投与量は同じ患者の体重のために計算されている場合、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の患者の体重１キログラム当たりでの第１投与のモル数は、親タンパク製剤の患者の体重１キログラム当たりでの第２投与のモル数よりも多く、患者への第１投与の経口処方で、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された第１投与量における変異体を全て放出するために必要な時間は、第２投与間隔の投与間の時間よりは短い。いくつかの実施形態では、非経口薬剤組成物は、第２投与間隔で重量に基づいた投与中の患者に処方された時、患者中の疾病の治療に有効であると証明されており、つまり、第２投与量は重量に基づいた投与量で、非経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与を可能にする形式である。先の実施形態のうちのいくつかでは、第１投与は重量に基づいた投与量で、経口薬剤組成物は重量に基づいた投与を可能にする形式である。
【００１４】
他の態様では、本発明は、親タンパク質の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を患者に処方することを含む患者中の疾病を治療する方法を提供し、第１投与量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を第１投与間隔で患者が受け取る量で経口薬剤組成物が経口で処方され、第２投与間隔で第２投与量の親タンパク製剤を患者がを受け取る量で皮下ボーラス注入法によって患者に処方される場合、親タンパク製剤を含む非経口薬剤組成物は、患者中の疾病の治療に有効であることが証明されており、第１および第２投与量は同じ患者の体重のために計算されている場合、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の患者の体重１キログラム当たりでの第１投与のモル数は、親タンパク製剤の患者の体重１キログラム当たりでの第２投与のモル数よりも多く、第１投与間隔の投与間の時間は、第２投与間隔の投与間の時間と同じであるか短い。いくつかの実施形態では、非経口薬剤組成物は、第２投与間隔で重量に基づいた投与量で患者に処方された時、患者中の疾病の治療に有効であると証明されており、つまり、第２投与量は重量に基づいた投与量で、非経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与が可能である形式である。先の実施形態のうちのいくつかでは、第１投与量は重量に基づいた投与量で、経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与が可能である形式である。
【００１５】
他の態様では、本発明は、第１モル数の親タンパク質の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を第１単位形で含む経口薬剤組成物を患者に処方することを含む患者中の疾病を治療する方法を提供し、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数は、非経口薬剤組成物中の親タンパク製剤の第２モル数より大きく、非経口薬剤組成物は皮下ボーラス注入法に適する即時放出性製剤であり、第２投与間隔と同じか短い第１投与間隔で第１単位形が患者に経口で処方され、第２投与間隔で第２モル数の親タンパク製剤を患者が受け取り、非経口薬剤組成物が皮下ボーラス注入法によって患者に処方される場合、所定量の親タンパク製剤は患者中の疾病の治療に有効であることが証明されている。
【００１６】
１つの態様では、本発明は、親１型インターフェロンの変異体であって、該親１型インターフェロンと比較して該変異体は少なくとも１個のアミノ酸置換を含んでおり、該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択され、ただし、該少なくとも１個のアミノ酸置換は糖鎖付加部位を生成する変異体を提供する。
【００１７】
本発明の１つの態様では、該親１型インターフェロンはインターフェロンα（ＩＦＮα）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、インターフェロンκ（ＩＦＮ−κ）、インターフェロンω（ＩＦＮω）、インターフェロンτ（ＩＦＮτ）、およびハイブリッドＩ型インターフェロンからなる群より選択される。
【００１８】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロン  アルファコン−１であり、該変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号２１３７〜２１５１に記載されるアミノ酸配列を含む。
【００１９】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４０７〜１４２１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２０】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα２ａであり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４２３〜１４３３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２１】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα２ｂであり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４３９〜１４４９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２２】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα４ａであり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４５５〜１４６９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２３】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα４ｂであり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４７１〜１４８５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２４】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα５であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１４８７〜１５０１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２５】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα６であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５０３〜１５１７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２６】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα７であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５１９〜１５３３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２７】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα８であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５３５〜１５４９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２８】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１０であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン１０、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５５１〜１５６５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００２９】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１３であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５６７〜１５８１のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３０】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１４であり、該変異体は、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１４、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４および［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５８５〜１５９２のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３１】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１６であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１５９９〜１６１３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３２】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα１７であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６１５〜１６２９のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３３】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンα２１であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６３１〜１６４５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３４】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンαＨであり、該変異体は、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンαＨ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ、および［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６４９〜１６５６のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３５】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンαＩであり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６６３〜１６７７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３６】
本発明の１つの態様では、該インターフェロンαはインターフェロンαＪ１であり、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６７８〜１６９３のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３７】
本発明の１つの態様では、該変異体は、［Ｌ３１Ｓ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、および［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１６９５〜１７０６のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３８】
本発明の１つの態様では、該変異体は、［Ｌ３１Ｓ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ、［Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｌ３１Ｓ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、［Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ、および［Ｌ３１Ｓ、Ｔ１０２Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１７１１〜１７２５のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００３９】
本発明の１つの態様では、該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンω、［Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω、［Ｄ３１Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンωからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１７２７〜１７３８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００４０】
本発明の１つの態様では、該変異体は、［Ｋ３１Ｎ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｋ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、［Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ、および［Ｋ３１Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該変異体は配列識別番号１７４３〜１７５７のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む。
【００４１】
本発明の１つの態様では、該変異体は非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む。
【００４２】
本発明の１つの態様では、表９に記載されるキャリアーペプチドを含むポリペプチドであって、該ポリペプチドは配列識別番号１４０６、１４２２、１４３８、１４５４、１４７０、１４８６、１５０２、１５１８、１５３４、１５５０、１５６６、１５８２、１５９８、１６１４、１６３０、１６４６、１６６２、１６７８、１６９４、１７１０、１７２６、１７４２、および１７５８のいずれか１つに記載されるアミノ酸配列を含む天然Ｉ型インターフェロンである。いくつかの実施形態では、該ポリペプチドはエリトロポイエチン受容体に結合する。いくつかの実施形態では、該ポリペプチドは配列識別番号１７７４〜１７７５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【００４３】
１つの態様では、本発明は、表９に記載されるキャリアーペプチドを含む上記の変異体を提供する。
【００４４】
１つの態様では、本発明は、上記の変異体と；薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態では、該薬学的に許容可能な賦形剤が経口送達に適したものである。いくつかの実施形態では、該薬学的に許容可能な賦形剤が非経口送達に適したものである。
【００４５】
１つの態様では、本発明は、上記の変異体をコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを提供する。いくつかの実施形態では、該ポリヌクレオチドは、哺乳類型にコドン使用頻度が偏るよう対応しているコドンを含む。
【００４６】
１つの態様では、本発明は、真核細胞中のプロモーター機能に動作可能に結合された上記のポリヌクレオチドを含む発現ベクトルを提供する。
【００４７】
１つの態様では、本発明は、上記のポリヌクレオチドを含む宿主細胞を提供する。
【００４８】
１つの態様では、本発明は、上記の発現ベクトルを含む宿主細胞を提供する。
【００４９】
１つの態様では、本発明は、真核細胞である上記の宿主細胞を提供する。
【００５０】
１つの態様では、本発明は、該変異体の製造に好ましい条件下で上記の宿主細胞を培養する工程と；該培養物から合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを単離する工程とを備える上記の変異体を製造する方法を提供する。
【００５１】
１つの態様では、本発明は、それを必要とする個体に、治療効果のある量の上記の変異体を投与する工程を備える、Ｉ型インターフェロンでの治療に適している疾病を治療する方法を提供する。
【００５２】
１つの態様では、本発明は、それを必要とする個体に、予防的効果のある量の上記の変異体を投与する工程を備える、Ｉ型インターフェロンでの治療に適している疾病を予防する方法を提供する。いくつかの実施形態では、該疾病が線維症である。いくつかの実施形態では、該疾病が癌である。いくつかの実施形態では、該疾病が多発性硬化症である。いくつかの実施形態では、該変異体は親インターフェロン−βの変異体である。いくつかの実施形態では、該癌は、悪性黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫および白血病からなる群より選択される。いくつかの実施形態では、該疾病がウイルス感染である。いくつかの実施形態では、該ウイルス感染はフラビウイルス科のウイルスにより引き起こされる。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科の該ウイルスは、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群より選択される。いくつかの実施形態では、フラビウイルス科の該ウイルスはＣ型肝炎ウイルスである。
【００５３】
１つの態様では、本発明は、週１回、週２回、および週３回からなる群より選択される投薬間隔で該個体に治療効果のある量を投与される上記の変異体を提供する。いくつかの実施形態では、週１回の投薬間隔で、治療効果のある量を該個体に投与する。いくつかの実施形態では、治療効果のある量を該個体に一度で投与する。いくつかの実施形態では、治療効果のある量を該個体に皮下注射で投与する。いくつかの実施形態では、治療効果のある量を該個体に静脈内投与する。いくつかの実施形態では、治療効果のある量を該個体に経口で投与する。いくつかの実施形態では、治療効果のある量を該個体に筋肉内投与する。
【００５４】
１つの態様では、本発明は、該個体はヒトである上記の形態を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５５】
＜定義＞
用語「ポリペプチド」は、アミノ酸の重合体を指し、生成物の特定の長さを指さない。したがって、ペプチド、オリゴペプチドおよびタンパク質はポリペプチドの定義内に含まれる。この用語は、さらに、例えば糖鎖付加、アセチル化、燐酸化および同種のものの翻訳後のポリペプチドの修飾を指さないし除外しない。用語「ポリペプチド」は、１種類以上のアミノ酸の類似体（例えば、非天然アミノ酸、非コードアミノ酸など）の１つ以上の類似体を含んでいるポリペプチド、置換された結合を備えたポリペプチド、さらに当技術分野で既知の他の修飾を例えば含む。用語「ポリペプチド」は融合タンパク質を含み、これらに制限されることなく、異種アミノ酸配列の融合タンパク質、異種および同種の先導配列の融合、Ｎ−端メチオニン残基の有無、免疫学的な標的タンパク質；およびそのようなものを含む。
【００５６】
用語「ポリヌクレオチド」および「核酸分子」は、任意の長さのヌクレオチドの重合体の形式を指すよう、ここでは交換可能に使用される。ポリヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチドおよび／またはそれらの類似体を含んで構わない。ヌクレオチドは如何なる三次元構造を有していても構わず、如何なる機能も行なうものでもよく、既知でも未知でもよい。用語「ポリヌクレオチド」は一重、二重および三重らせん分子を含む。「オリゴヌクレオチド」とは、一般に、約５および約１００個の間のヌクレオチドで一重または二重らせん構造のＤＮＡのポリヌクレオチドを意味する。しかしながら、この開示の目的は、オリゴヌクレオチドの長さの上限ではない。オリゴヌクレオチドもオリゴマーまたはオリゴとして知られており、当技術の中で既知の方法によって遺伝子から分離または化学的に合成できる。用語「ポリヌクレオチド」は、とりわけ線形のＤＮＡ分子（例えば制限酵素による破片）、ウィルス、プラスミドおよび染色体で見出される二重らせん構造のＤＮＡを含んでいる。
【００５７】
下記に、ポリヌクレオチドの実施形態を非制限で示す：遺伝子または遺伝子の破片、エクソン、イントロン、メッセンジャーＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ、リボソームＲＮＡ、リボザイム、ｃＤＮＡ、組み換えのポリヌクレオチド、枝分かれさせられたポリヌクレオチド、プラスミド、ベクター、任意の配列の分離されたＤＮＡ、任意の配列の分離されたＲＮＡ、核酸プローブ、およびプライマー。核酸分子は、さらにメチル化された核酸分子および核酸分子類似体のような修飾済の核酸分子を含む場合もある。プリンとピリミジンの類似体は当技術の中で知られている。核酸は天然に存在しているもの、例えばＤＮＡまたはＲＮＡでよく、または当技術で知られているように、合成類似体でも構わない。分析条件下の優れた安定のため、そのような類似体をプローブとして好ましく使用する場合がある。のために好まれるかもしれません。基本骨格、砂糖または複素環塩基の変更を含む天然構造中の修飾は、細胞内の安定および結合能を増加させることが示された。基本骨格の化学的に有用な変化の中には、ホスホロチオ化；両方の非架橋の酸素が硫黄で置換されるホスホロジチオ化；ホスホロアミダイト化；アルキルホスホロチオエステルおよびボランリン酸化がある。アキラルなリン酸誘導体は、３’−Ｏ’−５’−Ｓ−チオリン酸、３’−Ｓ−５’−Ｏ−チオリン酸、３’−ＣＨ２−５’−Ｏ−リン酸および３’−ＮＨ−５’−Ｏ−アミドリン酸を含む。ペプチド核酸はリボースホスホロジエステル骨格がペプチッド結合に置き換えられている。
【００５８】
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドは他のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対してあるパーセントで「配列同一性」を有している、つまり、2つの配列を比較しアライメントすると、残基またはアミノ酸があるパーセンテージで同じであることを意味する。配列類似性は多くの異なる方法で決定できる。配列同一性を決定するために、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴのワールド・ワイド・ウェブ上に入手可能なＢＬＡＳＴを含む方法およびコンピュータ・プログラムを使用して、配列をアライメントできる。例えばＡｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−１０参照。他のアライメント用アルゴリズムはＦＡＳＴＡで、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｒｏｕｐ社の完全な子会社である、アメリカ、ウィスコンシン、マディソンにあるＧｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ（ＧＣＧ）社のパッケージで入手可能である。アライメント用の他の技術は、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、第２６６巻：Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ（１９９６年）、Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社編集に記載されており、同社はサンディエゴ、カリフォルニア、米国のＨａｒｃｏｕｒｔ  Ｂｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．社の一部門である。特別に興味深いのは、配列のギャップを許すアライメントプログラムである。Ｓｍｉｔｈ−Ｗａｔｅｒｍａｎは配列アライメントでのギャップを許す１つのタイプのアルゴリズムである。Ｍｅｔｈ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７０：１７３−１８７（１９９７）参照。また、ＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈアライメント法で使用するＧＡＰプログラムも配列をアライメントさせるために利用することができる。Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４８：４４３−４５３（１９７０）参照。
【００５９】
用語「宿主細胞」は個々の細胞または細胞培養を含み、任意の組み換えベクターまたは合成または外生のポリヌクレオチドを取り込めるか取り込んでいる。宿主細胞は単一の宿主細胞の子孫を含んでおり、子孫は、自然、偶然または意図的な突然変異および／または変化のため、元の親細胞と必ずしも、完全に同一（形態論的に、または完全なＤＮＡ中で）ではない場合もある。宿主細胞は、組み換えベクターまたは合成で外生のポリヌクレオチドにより生体内または生体外で形質転換または感染された細胞を含む。本発明の組み換えベクターを含む宿主細胞は「組み換え宿主細胞」である。いくつかの実施形態では、宿主細胞は原核細胞である。他の実施形態では、宿主細胞は真核細胞である。
【００６０】
用語「ＤＮＡ調節配列」、および「調節要素」は、ここでは交換可能に使用され、プロモーター、エンハンサー、ポリアデニル化信号、ターミネーター、タンパク質劣化信号などのような、転写および翻訳調節配列を指し、宿主細胞中の配列翻訳の発現および／または翻訳されたポリペプチドの生産を調節する。
【００６１】
用語「形質転換」は「遺伝子改変」と交換可能に使用され、新しい核酸（つまり細胞外生のＤＮＡ）の導入に続く細胞に引き起こされた永久または一時的な遺伝変更を指す。遺伝変更（「改変」）は、宿主細胞のゲノムへ新しいＤＮＡを編入、またはエピゾーム要素として新しいＤＮＡを一時的か安定に維持することで達成できる。細胞が哺乳類細胞である場合、恒久的な遺伝変更は、細胞のゲノムの中へのＤＮＡの導入によって一般に達成される。
【００６２】
用語「動作（操作）可能に結合された」は、ここでは並置的に使用され、ある要素がそれが意図されるように機能することを可能にする関係を意味する。例えば、プロモーターが暗号配列の転写または発現に影響する場合、プロモーターは暗号配列に操作可能に結合している。
【００６３】
用語「構築」は、ここで使用されるように、特定のヌクレオチド配列の発現の目的で生成されたか、他の組み換えヌクレオチド配列の構築中で使用されることになっている、組み換えの核酸（一般に組み換えＤＮＡ）を指す。
【００６４】
ここで使用されるように、用語「治療」、「治療する」およびそのような用語は、所望の薬理学および／または生理学の効果を得ることを指する。効果は、完全にまたは部分的にそれの病気か徴候を予防するか予防でき、および／または病気に対する部分的か完全な治療法の点から病気に起因する好ましくない影響を治療できる。「治療」は、ここで使用されるように、特にヒトで、哺乳動物中の疾病の如何なる治療もカバーし、次のものを含んでいる：（ａ）生存時間を増加させること；（ｂ）疾病により死の危険を減少させること；（ｃ）病気になるかもしれないが、まだそうなっていると診断されていないことから生じる病気を予防すること；（ｄ）疾病を禁じること、つまり、その発症（例えば、疾病の進行の割合を縮小して）を妨げること；および（ｅ）再発（つまり疾病の引き起こす後戻り）を防ぐこと。
【００６５】
用語「個体（または個人）」、「宿主」、「被験者」および「患者」はここで交換可能に使用され、霊長類、げっ歯動物、家畜、ペット、馬などを含む哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、個人はヒトである。
【００６６】
用語「治療上有効な量」とは、治療薬の量、または所望の治療の結果を促進するのに有効な治療薬物送達の速度を指す。正確な所望の治療の結果は、治療される条件、処方される製剤、および当業者によって評価される様々な他の要因によって変化する。
【００６７】
ここで使用されるように、用語「有効であると証明された」とは、疾病の治療用の薬治療の情況、または同様の意味の任意の言語の中で、ｐが０．０５以下である統計重要性を備えた試験の初期臨床の終了点の1つ以上を達成した一連の臨床試験または制御された臨床試験において疾病を治療するために、単体または１種類以上の追加の薬剤と組み合わせて、安全で有効であると分かった薬治療を意味するために了解されるものである。典型的には、薬には有効であると証明された薬治療は次のものを含んでいる：（１）監督省庁によって与えられた薬を市場に出すライセンスで指定された薬のための任意の治療表示；および（２）医学の専門家（例えばＮＩＨコンセンサスステートメント）の一般に認識された集まりによって発表され記述された薬のための任意の治療表示。
【００６８】
用語「特異的に結合する」は、抗体結合の意味において、特定のポリペプチド、つまり、例えば当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのようなポリペプチドのエピトープに対する後退の高い結合性および／または親和性結合を指す。例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたはそのフラグメントに特異なエピトープへの免疫結合は、同じ抗体の他のエピトープへの結合より強く、他のエピトープは、特に、特定の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストエピトープで、他の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストエピトープ、またはそのエピトープを含まない他の何れのポリペプチドにではなく、抗体が殆ど排他的に結合する結合条件を調節することで、例えば、他の何れの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストエピトープよりも強く特定の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストエピトープに結合するように、興味ある特定のポリペプチドとして、関連する分子中または同じ試料中に存在する場合がある。あるポリペプチドに特異的に結合する抗体は他のポリペプチドには、検出できたとしても弱い程度（例えば興味のあるポリペプチドに示された結合の１０％またはより少ない数量）でしか結合できない。そのような弱い結合、またはバックグランドの結合は、例えば適切な対象試料を使用して当該ポリペプチドに結合する特定の抗体から容易に識別できる。一般に、特定の抗体は１０−７Ｍ以上、例えば、１０−８Ｍ以上（例えば１０−９Ｍ、１０−１０Ｍ、１０−１１Ｍなど）の結合能で、所定のポリペプチドに結合する。一般に、１０−６Ｍ以下の結合能の抗体は、それが現在用いられる従来の方法論を用いて、検知できる程度に抗原を結合しないという点で有用ではない。
【００６９】
「線維性病状」、「線維性疾病」および「線維性障害」は交換可能に使用でき、反線維性障害の活性が有する化合物の処方による治療できる状態、疾病または病気を指す。線維性障害の障害は特発性の肺線維症（ＩＰＦ）、既知の病因からの肺線維症、肝臓線維性障害および腎臓部の線維性障害を含む肺線維症含んでいるが、これらに制限されない。他の典型的な線維性障害の条件は筋骨の線維性障害、心臓の線維性障害、手術後の癒着、ニセショウロ症、緑内障、およびケロイドのような皮膚損傷を含んでいる。
【００７０】
用語「増殖障害」および「増殖疾病」は交換可能に使用でき、病理学の細胞成長または増殖（特に癌）によって特徴づけられた、任意の疾病または状態を指す。
【００７１】
用語「癌」、「新生物」および「腫瘍」は交換可能に使用でき、比較的自律的増殖を示す細胞を指し、それらは、細胞増殖の制御の重要な損失によって特徴づけられた異常な成長発現型を示す。癌細胞は良性の場合もあれば悪性の場合もある。
【００７２】
用語「肝炎ウイルス感染」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥ型肝炎の１つ以上のウィルスによる感染を指し、血液に生まれながらの肝炎ウィルス感染で、特にＣ型肝炎ウィルス感染が興味深い。
【００７３】
用語「保持されたウイルスの反応」（ＳＶＲ；さらに「保持された反応」または「耐久性のある反応」とも呼ばれる）は、ここで使用されるように、血清ＨＣＶ滴定濃度でのＨＣＶ感染用の治療摂生法に対する個人の反応を指す。一般に、「保持されたウイルスの反応」は、検知できるＨＣＶ  ＲＮＡ（例えば１ミリリッター血清当たり、約５００未満、約２００未満、または約１００未満のゲノムのコピー数）が、治療の停止に続いて、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月または少なくとも約６か月の期間に見出されないことを指す。
【００７４】
ここに一般に使用されるような用語「治療失敗患者」（または「治療失敗」）は一般にＨＣＶに感染した患者を指し、これまでのＨＣＶの治療に反応しなかった（「非応答者」と呼ぶ）か、これまでの治療に最初反応したが維持されなかった（「再発者」と呼ぶ）人である。これまでの治療は、一般にＩＦＮ−α単体による治療またはＩＦＮ−α複合治療を含み、複合治療はＩＦＮ−αおよびリバビリンのような抗ウィルス物質の処方を含む場合がある。
【００７５】
ここで使用されるように、用語「投与操作」は、それを必要とする患者に抗ウィルス物質を処方することを指し、その操作は薬の供給装置から１種類以上の抗ウィルス物質を放出することを含む。したがって、用語「投与操作」は、ここで使用されるように、限定されることなく、連続的な供給装置（例えばポンプまたは他の制御放出注射可能なシステム）；または連続的な供給システムの設置が後続する単一皮下注射を含む。
【００７６】
薬物送達の意味で使用される「パターン化された」または「一時的な」は、一般に、あらかじめ選択された期間（例えばボーラス注入以上）で実質的に規則的なパターンでの、パターンにより薬が送達されることを意味する。「パターン化された」または「一時的な」薬物送達は、増加、減少、実質的に一定、脈打で、速度または速度の範囲(例えば単位時間について薬の量、または単位時間の薬製剤の体積)で薬を送達することを含み、またさらに連続的か実質上連続的で継続的な送達を含む。
【００７７】
用語「制御薬送達装置」は、薬またはそれと混合された他の所望の物質の放出(例えば放出の速度、タイミング)が装置自身によって制御または決定され、使用環境または使用環境を再現可能な割合で薬を放出することに実質上影響される全ての装置を含むことを意味する。
【００７８】
例えば「実質上連続的な注入」または「実質上連続的な送達」として使用される「実質上連続的な」は、あらかじめ選択された期間の任意の８時間の間隔中に患者によって受け取られた薬の量が、０まで落ちないところで、薬物送達のあらかじめ選択された期間の間実質上中断されない方法で薬が送達されることを指すと意味する。さらに、「実質上連続的な」薬物送達は、さらに実質上一定の、あらかじめ選択された割合の薬物送達、または薬物送達のあらかじめ選択された期間の間実質上中断されない割合（例えば単位期間について薬の量、または単位期間の薬製剤の体積）の範囲を包含する。
【００７９】
ここで使用されるように、用語「パーフェニドン」は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを指する。ここで使用されるように、用語「パーフェニドン類似体」は、以下の式Ｉ、ＩＩＡ、またはＩＩＢの任意の化合物を指す。「特定のパーフェニドン類似体」およびそれのすべての文法的に異なった表現は、表１０に示される全てのパーフェニドン類似体をそれぞれ指し、制限される。
【００８０】
用語「抗線維性」剤、薬剤または化合物は、線維性を防ぐか低減する薬剤を含む意味であり、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えばインターフェロン−ガンマ）；パーフェニドンおよびパーフェニドン類似体；ＶＥＧＦ拮抗剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤、ｂＦＧＦ拮抗剤、ｂＦＧＦ受容体拮抗剤、ＴＧＦ−ベータ拮抗剤およびＴＧＦ−ベータ受容体拮抗剤のような抗拮抗的な薬剤；および抗ＴＮＦ抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）ＴＮＦ単クローン抗体）および可溶性ＴＮＦ受容体（例えばＥＮＢＲＥＬ（商標）ＴＮＦ受容体−Ｉｇイムノアドヘシン）のような腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗剤、およびＩＬ−１ＲａのようなＩＬ−１拮抗剤を含む抗炎症剤を含む。
【００８１】
用語「血管新生剤剤」、「血管新生剤化合物」および「血管新生剤要因」は、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、およびＴＧＦベータのような新血管新生を促進する薬剤を含む意味である。
【００８２】
用語「抗血管新生」または「血管新生抑制」剤、薬または化合物、または「血液造成阻害剤」は、ＶＥＧＦ拮抗剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤、ｂＦＧＦ拮抗剤、ｂＦＧＦ受容体拮抗剤、ＴＧＦベータ拮抗剤およびＴＧＦベータ受容体拮抗剤のような新血管新生を防ぐか減少させる薬剤を含む意味である。
【００８３】
ここで使用されるように、用語「ヌクレオシド」は、任意のペントースまたは修飾済のペントース部分構造から構成された化合物を指し、複素環式化合物の特定の位置、天然のプリン（９位）またはピリミジン（１位）の位置または類似体中の等価な位置へ結合されている。
【００８４】
ここで使用されるように、用語「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの５’位置で置換されたホスフェートエステルを指する。
【００８５】
ここで使用されるように、用語「複素環」は、環内にＮ、Ｏ、Ｓ、ＳｅまたはＰなどの１つ以上のヘテロ原子を有する１価の飽和または不飽和の炭素環基を指し、それぞれの可能な位置は、必要に応じて、例えば、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、イミノ、低級アルキル、ブロモ、クロロまたは／またはシアンで独立に置換されていてもよい。プリンおよびピリミジンが用語「複素環式化合物」に含まれる。
【００８６】
ここで使用されるように、用語「プリン」は窒素化二環式複素環式化合物を指す。
【００８７】
ここで使用されるように、用語「ピリミジン」は窒素化一環式複素環式化合物を指す。
【００８８】
ここで使用されるように、用語「Ｌ−ヌクレオシド」はＬ−リボース砂糖部分構造を有しているヌクレオシド化合物を指す。
【００８９】
用語「抗腫瘍性」剤、薬剤または化合物は、任意の化学療法剤、生物学的応答調節物質（これらに限定されることなく、（ｉ）タンパク性物質、すなわち、ペプチド、生物学反応を構成または変更できる分子および（ｉｉ）非タンパク性物質、つまり非ペプチド、生物学反応を構成または変更できる分子生物学を含む）、細胞毒性薬、腫瘍細胞の増殖を低減する細胞増殖抑制剤を含む任意の薬剤を指す意味である。
【００９０】
用語「抗線維性」剤、薬剤または化合物は、線維性を防ぐか低減する薬剤を含む意味であり、ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えばインターフェロン−ガンマ）；パーフェニドンおよびパーフェニドン類似体；ＶＥＧＦ拮抗剤、ＶＥＧＦ受容体拮抗剤、ｂＦＧＦ拮抗剤、ｂＦＧＦ受容体拮抗剤、ＴＧＦ−ベータ拮抗剤およびＴＧＦ−ベータ受容体拮抗剤のような抗拮抗的な薬剤；および抗ＴＮＦ抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）ＴＮＦ単クローン抗体）および可溶性ＴＮＦ受容体（例えばＥＮＢＲＥＬ（商標）ＴＮＦ受容体−Ｉｇイムノアドヘシン）のような腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗剤、およびＩＬ−１ＲａのようなＩＬ−１拮抗剤を含む抗炎症剤を含む。
【００９１】
用語「化学療法剤」または「化学療法の」（または化学療法剤による治療の場合の「化学療法」）は、癌の治療において有用な任意の非タンパク性（つまり、非ペプチド）化学化合物を含む意味である。化学療法剤の例は、ｔｈｉｏｔｅｐａおよびｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））のようなアルキル化剤；ｂｕｓｕｌｆａｎ、ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎおよびｐｉｐｏｓｕｌｆａｎのようなアルキルスルホン酸塩；
ｂｅｎｚｏｄｏｐａ、ｃａｒｂｏｑｕｏｎｅ、ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａおよびｕｒｅｄｏｐａのようなアジリジン類；ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ、ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｍｅｌａｍｉｎｅ、ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ、ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅおよびｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅを含むエチレンイミン類およびメチルアメラミン類；アセトゲニン類（特にｂｕｌｌａｔａｃｉｎおよびｂｕｌｌａｔａｃｉｎｏｎｅ）；カンプトセシン（合成類似体ｔｏｐｏｔｅｃａｎを含む）；ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ；ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ；ＣＣ−１０６５（ａｄｏｚｅｌｅｓｉｎ、ｃａｒｚｅｌｅｓｉｎおよびｂｉｚｅｌｅｓｉｎ合成類似体を含む）；ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎｓ（特にｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ１およびｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ８）；ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ；ｄｕｏｃａｒｍｙｃｉｎ（合成類似体、ｋＷ−２１８９およびＣＢＩ−ＴＭＩを含む）；ｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ；ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ；ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ；ｓｐｏｎｇｉｓｔａｔｉｎ；クロラムブチル、ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ、ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ、ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ、ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅの酸化物塩酸塩、メルファラン、ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ、ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ、ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ、ウラシルマスタードのようなナイトロジェンマスタード；ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ、ｆｏｒｅｍｕｓｔｉｎｅ、ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ、ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅのようなニトロソ尿素；ｅｎｅｄｉｙｎｅ抗生物質（例えばｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ、特にｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ  ｇａｍｍａ１ｌ、ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ  ｐｈｉＩ１、例えばＡｇｎｅｗ、Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、３３：１８３−１８６（１９９４）参照；）ｄｙｎｅｍｉｃｉｎＡを含むｄｙｎｅｍｉｃｉｎ；ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅのようなｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ；ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ；ならびにｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ発色団および関連する色素タンパク質ｅｎｅｄｉｙｎｅ抗生物質ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅｓ）、ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ、アクチノマイシン、ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ、アザセリン、ブレオマイシン、ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、ｃａｒａｂｉｃｉｎ、ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ、ｃａｒｚｉｎｏｐｌｉｉｌｉｎ、クロモマイシン、ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ、ダウノルビシン、ｄｅｔｏｒｕｂｉｃｉｎ、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ｎｏｒｌｅｕｃｉｎｅ、ｄｏｘｏｒｕｂｉｎｃｉｎ（Ａｄｒａｍｙｃｉｎ（商標））（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−アドリアマイシン、ｃｙａｎｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ−アドリアマイシン、２−ｐｙｒｒｏｌｉｎｏ−アドリアマイシンおよびｄｅｏｘｙｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎを含む）、ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ、ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ、ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ、ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ、マイトマイシンＣ、ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ酸、ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ、ｏｌｉｖｏ��ｙｃｉｎｓ、ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ、ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ、プロマイシン、ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ、ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ、ストレプトニグリン、ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ、ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ、ｕｂｅｎｉｍｅｘ、ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ、ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ；メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）のような反代謝物質；ｄｅｍｏｐｔｅｒｉｎ、メトトレキサート、ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ、ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅのような葉酸類似体；ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ、６−メルカプトプリン、ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ、チオグアニンのようなプリン類似体；ａｎｃｉｔａｂｉｎｅ、ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ、６−ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ、ｃａｒｍｏｆｕｒ、ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ、ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ、ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ、ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ、ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅのようなピリミジン類似体；ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ、プロピオン酸ドロモスタノロン、ｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｏｌ、ｍｅｐｉｔｉｏｓｔａｎｅ、ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅのような男性ホルモン；ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、ｍｉｔｏｔａｎｅ、ｔｒｉｌｏｓｔａｎｅのような抗副腎剤；ｆｒｏｌｉｎｉｃ酸のような葉酸補給物質；ａｃｅｇｌａｔｏｎｅ；ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ糖体；ａｍｉｎｏｌｅｖｕｌｉｎｉｃ酸；ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ；ａｍｓａｃｒｉｎｅ；ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ；ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ；ｅｄａｔｒａｘａｔｅ；ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ；ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ；ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ；ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ；ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ酢酸塩；ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ；ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ；ガリウム硝酸塩；オキシ尿素；ｌｅｎｔｉｎａｎ；ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ；ｍａｙｔａｎｓｉｎｅとａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎのようなｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ；ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ；ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ；ｍｏｐｉｄａｍｏｌ；ｎｉｔｒａｃｒｉｎｅ；ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ；ｐｈｅｎａｍｅｔ；ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ；ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ；ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ酸；２−ｅｔｈｙｌｈｙｄｒａｚｉｄｅ；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ｒａｚｏｘａｎｅ；ｒｈｉｚｏｘｉｎ；ｓｉｚｏｆｉｒａｎ；ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ；テヌアゾン酸；ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ；２，２’，２”−ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ；ｔｒｉｃｈｏｔｈｅｃｅｎｅｓ（特にＴ−２毒素、ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎＡ、ｒｏｒｉｄｉｎＡおよびａｎｇｕｉｄｉｎｅ）；ウレタン；ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ；ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ；ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ；ｍｉｔｏｂｒｏｎｉｔｏｌ；ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ；ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ；ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ；アラビノシッド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロフォスファミド；ｔｈｉｏｐｅｔａ；ｔａｘｏｉｄｓ、例えばパクリタクセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、ブリストール  メイヤーズ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社、プリンストン、ニュージャージー）およびｄｏｃｅｔａｘｅｌ（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、ローヌ・プーラン・ローラー社、アントニー、フランス）；クロラムブチル；ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ（Ｇｅｍｚａｒ（商標））；��−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンとｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎのようなプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ（ＶＰ−１６）；ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ；ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ；ｖａｎｃｒｉｓｔｉｎｅ；ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（商標））；ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ；ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ；ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｏｌｏｄａ；ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ；ＣＰＴ−１１；ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ抑制剤ＲＦＳ２０００；ｄｉｆｌｕｒｏｍｅｔｈｙｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸のようなｒｅｔｉｎｏｉｄ類；ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ；また上記のもののうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸または誘導体を含む。さらに「化学療法剤」の定義には、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体変調体（ＳＥＲＭ）のような腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害する抗ホルモン剤も含まれ、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）を含む）、ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ、ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ、４−ｈｙｄｒｏｘｙｔａｍｏｘｉｆｅｎ、ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ、ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ、ＬＹ１１７０１８、ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅおよびｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標））；副腎中のエストロゲン生産を規制する酵素ａｒｏｍａｔａｓｅの阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（商標））、ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ、ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ、ｆａｄｒｏｚｏｌｅ、ｖｏｒｏｚｏｌｅ（Ｒｉｖｉｓｏｒ（商標））、ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ（Ｆｅｍａｒａ（商標））およびａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標））；およびｆｌｕｔａｍｉｄｅ、ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ、ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ、ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅおよびｇｏｓｅｒｅｌｉｎのような抗男性ホルモン；および上記のもののうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩類、酸または誘導体が含まれる。
【００９２】
用語「抗腫瘍性」剤、薬剤または化合物は、任意の化学療法剤、生物学的応答調節物質（これらに限定されることなく、（ｉ）タンパク性物質、すなわち、ペプチド、生物学反応を構成または変更できる分子および（ｉｉ）非タンパク性物質、つまり非ペプチド、生物学反応を構成または変更できる分子生物学を含む）、細胞毒性薬、腫瘍細胞の増殖を低減する細胞増殖抑制剤を含む任意の薬剤を指す意味である。
【００９３】
用語「生物学的応答調節物質」は、癌の治療に関連して生物学反応を構成または変更できる任意のタンパク性（すなわち、ペプチド）分子および非タンパク性（つまり非ペプチド）分子を指す。生物学的応答調節物質の例は、
抗腫瘍抗原抗体のように腫瘍に関連する抗原の拮抗剤、引き起こされる細胞増殖に有効なセルの受容体の拮抗剤、引起されるアポトーシスに有効な細胞の受容体アゴニスト、Ａｐｏ−２配位子のように、インターフェロン−α分子およびインターフェロン−β分子のようなＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、インターフェロン−γ分子のようなＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、ＩＬ−２８Ａ、ＩＬ−２８Ｂ、およびＩＬ−２９のようなＩＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト、炎症性サイトカインの拮抗剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）拮抗剤を含む反ＴＮＦ抗体（例えばＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、抗ＴＮＦ単クローン抗体）および可溶性ＴＮＦ受容体（例えばＥＮＢＲＥＬ（商標）ＴＮＦ受容体−Ｉｇイムノアデへシン）のように、成長因子サイトカイン、血液生成のサイトカインのように、エリトロポイエチンを含み、ＥＰＯＧＥＮ（商標）ｅｐｏｅｔｉｎ−ａｌｆａ、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（商標）のような顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）およびｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｓ（リンパ細胞成長因子サイトカイン）、インターロイキン−２、および血管新生剤要因の拮抗剤を含む成長因子サイトカインの拮抗剤のように、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）のようなセル成長因子（ＶＥＧＦ）拮抗剤、ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ（抗−ＶＥＧＦ単クローン抗体）を含む。
【００９４】
ここで使用されるように、用語「ＨＣＶ酵素抑制物質」は、ＨＣＶによってコード化された酵素の酵素活性を阻害する任意の薬剤を指す。用語「ＨＣＶ酵素抑制物質」は、これらに制限されることなく、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害する薬剤；ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ活性を阻害する薬剤；またＨＣＶのＮＳ５ＢのＲＮＡ依存のＲＮＡポリメラーゼ性を阻害する薬剤を含む。
【００９５】
ここで使用されるように、用語「ＨＣＶ  ＮＳ３プロチアーゼ抑制剤」および「ＮＳ３プロチアーゼ抑制剤」は、ＨＣＶ  ＮＳ３／ＮＳ４Ａ複合体のプロテアーゼ活性を阻害する任意の薬剤を指す。特に明記しない限り、用語「ＮＳ３抑制剤」は、用語「ＨＣＶ  ＮＳ３プロチアーゼ抑制剤」および「ＮＳ３プロチアーゼ抑制剤」と交換可能に使用される。
【００９６】
ここで使用されるように、用語「ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ抑制剤」、「ＮＳ５Ｂ抑制剤」、「ＨＣＶのＮＳ５ＢのＲＮＡ依存のＲＮＡポリメラーゼ抑制剤」、「ＨＣＶ  ＲＤＲＰ抑制剤」、また「ＲＤＲＰ抑制剤」は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存のＲＮＡポリメラーゼ活性を阻害する任意の薬剤を指す。
【００９７】
本発明を更に記載するに先立ち、本発明は、記述された特定の実施形態に制限されず、変更される場合があるともちろん理解される。ここで使用される用語は、特定の実施形態だけについて記述するためにあり、制限するようには意図されておらず、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ制限されている。
【００９８】
一連の値が提供される場合、各介在する値は、もし内容から明白に他で読み取られない場合、より低い限界の１０分の１の単位に、その範囲の上部でより低い限界と任意の他のものの間で述べられており、または、その範囲中の介在する値は、発明に含まれると理解される。これらのより小さな範囲の上でより低い範囲は、より小さな範囲に独立して含まれている場合もあり、定期の範囲中の任意の特に除外された限界に従って、発明内に包含される。特定の範囲が１つまたは範囲の両方を含んでいるところで、どちらかまたはそれら両方以外に及ぶ範囲を含む場合も、さらに発明に含まれている。
【００９９】
もし他で定義されなかったならば、ここで使用される技術的および科学的な用語はすべて、この発明が属する技術における当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有している。本発明の実施か試験の中でここに記述されたものに似ているか等価であるどんな方法および材料も使用できるが、好ましい方法および材料がここで記述される。方法か材料を示し記述するために、ここに言及され引用された出版物はすべて、参照によってここに組込まれる。
【０１００】
本明細書および添付の請求項で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、もし内容から明白に他で読み取れない場合、複数形を含む。したがって、例えば、「１つのプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体」は多くのそのようなポリペプチド変異体を含み、「前記経口製剤」は、当業者に公知の、１種類以上の経口製剤および等価物などを含む。
【０１０１】
ここに議論された出版物は、もっぱら本願の出願日に先立ったて開示された。先の発明によるそのような出版より、本発明が無効であるという承認としてここに解釈されない。さらに、提供される出版物の期日は、独立して確認される必要があるかもしれない実際の出版期日とは異なる場合もある。
【０１０２】
＜発明の詳細な記述＞
本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親タンパク製剤ポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を提供する。高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、（１）親タンパク製剤中で見出せない少なくとも１つの非天然の糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分または（２）親タンパク製剤中で見出せるが糖鎖付加されていない少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分を含む。さらに、既知のプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親タンパク質で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含み、たがって親タンパク製剤と比較して、増加されたプロテアーゼ耐性を示す。
【０１０３】
本発明は、さらに、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を経口投与形式である投与間隔により患者に処方することに関する患者中の疾病を治療する治療方法を提供し、非経口投与形式で親ポリペプチドの皮下ボーラス注入法で疾病の治療に有効であることが証明されている方法において患者が与えられるのと単位時間当たりに少なくとも同じ投与で、投与当たりより多く（モルを基礎として）の薬剤が送達される。
【０１０４】
本発明は、さらに、１つ以上の糖鎖付加部位を含んでいるＩ型合成インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびアゴニストを含む薬剤組成物を含む組成物を提供する。本発明は、さらに、当該ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列含む核酸、および当該核酸を含む宿主細胞を提供する。本発明は、さらに、当該ポリペプチドアゴニストを含むコンテナーとキットを提供する。
【０１０５】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、少なくとも１つの糖鎖付加部位を含むインターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドまたはコンセンサスを含む。糖鎖付加部位は、当該合成ポリペプチドアゴニスト上に炭水化物成分の付属部位を供給し、糖鎖付加できる真核細胞中で当該合成ポリペプチドアゴニストが生産されると、その当該合成ポリペプチドアゴニストは糖鎖付加される。糖鎖付加は、親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと比べ、または天然で生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストタイプと比較して、当該合成ポリペプチドアゴニストに１つ以上の利点を与える。そのような利点は、血清半減期の増加；免疫原性の低下；機能的生体内での半減期の増加；胃腸管条件による劣化の低減；および腸上皮細胞による吸収速度の増加を含む。増加された腸上皮細胞による吸収のおよび胃腸管条件による低減された劣化速度は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの腸溶性（例えば、経口）製剤にとって重要である。
【０１０６】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、ウィルス感染、線維性障害の病気および増殖性障害を含む様々な病気を治療するのに役立つ。従って、本発明は、さらに、ウィルス感染の治療方法、線維性障害の病気の治療方法、および増殖性障害の治療方法を提供し、これらの方法は、一般に、必要に応じて有効な量の当該合成ポリペプチドアゴニストを個人に処方することに関する。いくつかの実施形態では、当該治療方法は、ウィルス感染、線維性障害の病気または増殖性障害を治療するために少なくとも１つの治療薬を追加処方することに関する。いくつかの実施形態では、当該治療方法は、１つ以上の治療薬によって引き起こされた副作用を低減するために少なくとも１つの副作用処方剤を処方することをさらに関する。
【０１０７】
他の態様中で、発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、様々な型の細胞および組織中のＩ型インターフェロン受容体発現を検出するような、Ｉ型インターフェロン受容体の検知および単離のために試薬として有用であり、細胞集団中でのＩ型インターフェロン受容体の密度および分布の決定、Ｉ型インターフェロン受容体発現に基づいた細胞選別を含む。他の態様では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストは、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストのものに似ている結合または活性化様式のＩ型インターフェロン受容体による薬剤の開発に役立つ。本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストは、Ｉ型インターフェロン受容体シグナリングのアゴニストまたは拮抗剤となる小さな分子をスクリーニングするためのＩ型インターフェロン受容体信号伝達分析で使用できる。
【０１０８】
＜ポリペプチド変異体＞
本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体に関係する。高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親タンパク質で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含み、したがって親タンパク製剤と比較して、増加したプロテアーゼ耐性を示す。
【０１０９】
親タンパク質で見つかり、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド中でその部位がもはや開裂されないように突然変異されたプロテアーゼ開裂部位は、親タンパク質のプロテアーゼ開裂部位を開裂するプロテアーゼによる開裂に対してより大きな耐性を示し（つまり、タンパク質分解を生ずる天然部位より劣った基質であり）、ここでは、「突然変異プロテアーゼ開裂部位」または「突然変異開裂部位」と呼ぶ。親タンパク製剤中に見出されるプロテアーゼ開裂部位は、ここでは、「天然プロテアーゼ開裂部位」と呼ぶ。
【０１１０】
さらに、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、（１）親タンパク製剤中で見出せない少なくとも１つの非天然の糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分または（２）親タンパク製剤中で見出せるが糖鎖付加されていない少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分を含む。ここで、親タンパク製剤で見つからない糖鎖付加部位は「非天然糖鎖付加部位」と呼ぶ。ここで、親タンパク製剤の中で見つかるが糖鎖付加しない糖鎖付加部位は、「天然糖鎖付加部位」と呼ぶ。したがって、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、（１）少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分、および／または（２）少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分を含んでいる。高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、（１）非天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分または（２）天然糖鎖付加部位に共有結合でリンクされた炭水化物成分を含んでおり、親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂を含み、「高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体」とここでは呼ぶ。
【０１１１】
「既知の」高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、現在存在しているか今後作製される任意の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を意味し、（１）親タンパク製剤の所望の薬理学的活性を保持し、（２）同様の様式、および同様の投与、投与頻度および処方方法で患者に処方された場合に親タンパク製剤が示すのと比較して、機能時間（ＡＵＣ）としての血清中薬剤濃度曲線の積分がより大きいか、より長い血清半減期を示す。本発明は、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物を含む組成物を提供する。
【０１１２】
既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、経口送達に適する製剤で提供される。親タンパク製剤は、皮下ボーラス注入法に適する即時放出性製剤で通常処方される。典型的に、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の経口投薬形式は第１モル数を含み；また、親タンパク製剤は、第２モル数を含んでいる非経口投薬形式である。一般に、第１モル数は、第２モル数より大きい。いずれにせよ、経口投薬形式の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、患者中の疾病の治療には有効であると証明された摂生法において親タンパク製剤の処方の中で使用される投与間隔の期間内で放出される。
【０１１３】
親タンパク製剤は、皮下ボーラス注入法によって処方された非経口投薬形式で典型的に存在する。それは、薬の拡散による血流へ、治療タンパク質をゆっくり注入部位を囲む組織から遠ざけて放出して、「貯蔵」効果を提供する。
【０１１４】
本発明の当該方法は、皮下ボーラス注入法の「貯蔵」効果を、延長された放出か貯蔵製剤を必要としない長時間活性である薬剤（親タンパク質より長時間の血清半減期および／またはそのＡＵＣの既知で高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体）の経口送達によって達成された比較可能な薬物動態学のプロフィールに置き換える。すなわち、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のペプチド変異体の第１モル数の放出のために必要になった時間は、経口処方の場合、疾病の治療には有効であると証明される方法の皮下ボーラス注入法によって処方された際の親タンパク質の投与間の期間以下である。したがって、いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、少なくとも同じように頻繁に、または多くの場合に、より頻繁に親タンパク製剤より多量の投与（モルで）で処方される。
【０１１５】
構造の特徴
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、対応する親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに１つ以上の突然変異プロテアーゼ開裂部位を含むアミノ酸配列を有しており、そして、（１）１つ以上の非天然糖鎖付加部位および／または（２）１つ以上の天然糖鎖付加部位を含むアミノ酸配列を有している。したがって、例えば、所望のポリペプチド変異体は、親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに、１つ以上の変異プロテアーゼ開裂を含むアミノ酸配列を有しており；また親タンパク製剤で見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むか見つけられるが親タンパク製剤の中で糖鎖付加されていないアミノ酸配列を有している。いくつかの実施形態では、親タンパク製剤は天然に生じるポリペプチドに対応する。他の実施形態では、親タンパク製剤は、非天然生じるポリペプチド（例えば合成ポリペプチド、ハイブリッドのポリペプチド、コンセンサスポリペプチド、融合ポリペプチド、組み換えのポリペプチドまたは天然生じるポリペプチドの他の変形）である。ここで使用されたとともに、用語「ポリペプチド変異体」また「変異体ポリペプチド」は、いずれも、親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わり１つ以上の突然変異プロテアーゼ開裂を含む任意のポリペプチドを意味し；また、（１）親タンパク製剤で見つからない１つ以上の糖鎖付加部位または（２）見出されたが親タンパク製剤の中で糖鎖付加されていない１つ以上の糖鎖付加部位を含む。
【０１１６】
非天然および天然の糖鎖付加部位は、Ｎ−結合糖鎖付加部位およびＯ−結合糖鎖付加部位を含んでいる。Ｎ−結合型糖鎖付加部位は、例えばＡｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒを含み、アスパラギン残基がＮ−結合糖鎖付加に部位を供給し、Ｘは任意のアミノ酸である。Ｏ−結合糖鎖付加部位は少なくとも１つのセリンまたはトレオニン残基を含んでいる。多くのＯ−結合糖鎖付加部位が公知で、文献中で報告されている。例えば、Ｔｅｎ  Ｈａｇｅｎら、（１９９９）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４（３９）：２７８６７−７４；Ｈａｎｉｓｃｈら、（２００１）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ１１：７３１−７４０；およびＴｅｎ  Ｈａｇｅｎら（２００３）Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ１３：１Ｒ−１６Ｒを参照。
【０１１７】
すべての実施形態の中で、ポリペプチド変異体は超糖鎖付加されており、例えば、ポリペプチド変異体は、（１）非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分、および／または（２）天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む。多くの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分および非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む。いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、Ｏ−結合糖鎖付加を含む。他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、Ｎ−結合糖鎖付加を含む。他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、Ｏ−結合およびＮ−結合糖鎖付加を含む。
【０１１８】
いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの炭水化物成分を含み、各々は異なる糖鎖付加部位へ結合している。いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、単一の天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、１つより多い非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される、例えば、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、２つ、３つのまたは４つの非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。
【０１１９】
他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、１つの天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、１つより多い天然糖鎖付加部位で糖鎖付加され、例えば、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、２つ、３つまたは４つの天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。
【０１２０】
他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、天然糖鎖付加部位および非天然糖鎖付加部位の両方で糖鎖付加される。
【０１２１】
各々が、Ｎ−および／またはＯ−結合のタンパク質糖鎖付加を行なえる真核細胞の中で合成される場合、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親タンパク製剤で見つからない少なくとも１つの追加の炭水化物成分を含むことができる。したがって、例えば、親タンパク製剤と比較して、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つより多くの追加の炭水化物成分を含むことができる。例えば、親タンパク製剤が１つの共有結合でリンクした炭水化物成分を有する場合、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は２つ、３つまたは４つ以上の共有結合された炭水化物成分を有することができる。いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体には、非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分が欠損しており、そして、少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの天然糖鎖付加部位へ結合された、より多くの追加の炭水化物成分を代わりに有している。他の実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体には、天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分が欠損しており、また少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの非天然糖鎖付加部位へ結合した炭水化物成分を代わりに有している。
【０１２２】
糖鎖付加されたＩ型インターフェロン
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１つ以上の非天然糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列有するコンセンサスかハイブリッドでよい。したがって、例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じては見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むアミノ酸配列を有する、例えば、任意の既知の天然に生じるＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−τ、またはＩＦＮ−ωには見つけないＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストでよい。ここで使用されるように、用語「非天然糖鎖付加部位」は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列中の糖鎖付加部位と定義され、糖鎖付加部位／位置に対して、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列に存在するどの糖鎖付加部位／位置とも相同ではない。
【０１２３】
一方、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１つ以上の天然に生じる糖鎖付加部位または天然糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列のコンセンサスまたはハイブリッドとできる。ここで使用されるように、用語「天然糖鎖付加部位」は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列中に糖鎖付加部位があり、少なくとも１つの天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列に存在する糖鎖付加部位／位置と相同の糖鎖付加部位／位置と定義される。
【０１２４】
ここで使用されたとともに、用語「合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト」は、１つ以上の糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン・ポリペプチドアゴニストの任意のコンセンサスまたはハイブリッドとして定義される。したがって、「合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト」は、どんなハイブリッドまたはコンセンサスも含み、１つ以上の糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたはコンセンサスタイプで、１つ以上の天然糖鎖付加部位および／または１つ以上の非天然糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのどんなハイブリッドも含む。
【０１２５】
「親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト」は、比較のための参照ポイントとして役立つＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストである。いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、親タイプで見つからない少なくとも１つの追加の糖鎖付加部位を含むＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで、例えば、いくつかの実施形態では、親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−α（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社、ブリズベーン、カリフォルニア）である。図２５の中で示されたように、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、親Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含む。
【０１２６】
当該合成のタイプＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、約１５０個のアミノ酸から約２００個のアミノ酸までの長さを有しており、例えば、約１５０個のアミノ酸から約１５５個のアミノ酸、約１５５個のアミノ酸から約１６０個のアミノ酸、約１６０個のアミノ酸から約１６５個のアミノ酸、約１６５個のアミノ酸から約１７０個のアミノ酸、約１７０個のアミノ酸から約１７５個のアミノ酸、約１７５個のアミノ酸から約１８０個のアミノ酸、約１８０個のアミノ酸から約１８５個のアミノ酸、約１８５個のアミノ酸から約１９０個のアミノ酸、約１９０個のアミノ酸から約１９５個のアミノ酸、または約１９５個のアミノ酸から約２００個のアミノ酸である。
【０１２７】
いくつかの実施形態の中で、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列は、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含めるために修飾される。１つの制限しない例として、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストはアミノ酸配列ＫＤＳＳを含み、ＫＤＳＳ配列はＫＮＳＳに修飾される。他の制限しない例として、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストがアミノ酸配列ＷＤＥＴを含むところで、ＷＤＥＴ配列はＷＮＥＴに修飾される。他の制限しない例として、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスがアミノ酸配列ＶＥＥＴを含むところで、ＶＥＥＴ配列はＶＴＥＴに修飾される。他の制限しない例として、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストがアミノ酸配列ＶＥＥＴを含むところで、ＶＥＥＴ配列はＶＮＥＴに修飾される。
【０１２８】
多くの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは糖鎖付加される。いくつかの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｏ−結合糖鎖付加を含む。他の実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、N−結合糖鎖付加を含む。他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｏ−結合およびＮ−結合糖鎖付加を含む。
【０１２９】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、単一の非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１つより多い非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される、例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、２つ、３つのまたは４つの非天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。
【０１３０】
他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、一つの天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１つより多い天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される、例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、２つ、３つのまたは４つの天然糖鎖付加部位で糖鎖付加される。
【０１３１】
他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然糖鎖付加部位および非天然糖鎖付加部位の両方で糖鎖付加される。
【０１３２】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストが、Ｎ−結合および／またはＯ−結合糖鎖付加を有しているかは、標準技術を使用して容易に決定される。例えば、「Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ｉｎ  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｒ．ＴｏｗｎｓｅｎｄおよびＡ．  Ｈｏｔｃｈｋｉｓｓ編集、（１９９７年）Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ；および「Ｇｌｙｃｏａｎａｌｙｓｉｓ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第７６巻）」Ｅ．  Ｈｏｕｎｓｅｌｌ編集（１９９８年）Ｈｕｍａｎａ  Ｐｒｅｓｓ社参照。化学的または酵素的な脱糖鎖（例えば、ｅｎｄｏｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅｓおよび／またはｅｘｏｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅｓを使用）の前後でのタンパク質の電気泳動の可動性の変化は、タンパク質の糖鎖付加の状態を決定するために慣例的に使用される。酵素的な脱糖鎖は種々の酵素で行なうことができ、これらに限定されることなく、ペプチド−Ｎ４−（Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミニル）アスパラギンアミダーゼ；（ＰＮＧａｓｅ  Ｆ）；ｅｎｄｏｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅＦ１、ｅｎｄｏｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅＦ２、ｅｎｄｏｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅＦ３、α（２→３，６，８，９）ノイラミニダーゼおよびそのようなものを含む。例えば、タンパク質のドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）分析を、あらかじめＰＮＧａｓｅＦで処理されたかＰＮＧａｓｅＦで処理していない場合で行なう。バンド幅、およびＰＮＧａｓｅＦ処理後の移動位置の変化および減少により、Ｎ−結合糖鎖付加を把握できる。糖鎖付加されたタンパク質の炭水化物内容も、タンパク質のブロッティングをレクチン分析（例えばＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離し、ナイロン薄膜のような支持体にタンパク質を移す）することで検知できる。レクチン、つまり様々な植物組織からの炭水化物結合タンパク質は、糖タンパク質多糖類で見出された広範囲の同定済の砂糖エピトープへの高い類似性および狭い特異性の両方を有している。Ｃｕｍｍｉｎｇｓ（１９９４）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．２３０：６６−８６。レクチンは検出可能にラベルできでき（直接または間接的にのいずれか）、ラベルは糖鎖付加したタンパク質上の炭水化物へのレクチンの結合を検知できる。例えば、ビオチンまたはｄｉｇｏｘｉｇｅｎｉｎが混在する場合、糖鎖付加したタンパク質へのレクチン結合は、検出可能な産物を産出するアルカリフォスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼまたはホースラディッシュペルオキシダーゼのような酵素で、結合したアビディンまたは抗ｄｉｇｏｘｉｇｅｎｉｎ抗体を利用する反応を通じて、薄膜ブロッティングの上で容易に識別することができる。十分に定義され特異性を備えたレクチン板でスクリーニングすることで、糖タンパク質の炭水化物成分に関する相当な情報を得る。
【０１３３】
非天然糖鎖付加部位を備えたコンセンサスＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、コンセンサスアミノ酸配列および少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含む。他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、コンセンサスアミノ酸配列および少なくとも1つの天然糖鎖付加部位を含む。
【０１３４】
共通配列は、３つ以上のアミノ酸配列を整列させて少なくとも配列の２つによって共有されるアミノ酸を識別することにより引き出される。いくつかの実施形態中で、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、天然に生じるヒトＩＦＮ−α１４、および天然に生じるヒトＩＦＮ−β１の共通配列の決定に由来した共通配列を含む。他の実施形態中で、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、天然に生じるヒトＩＦＮ−α１４、および天然に生じるヒトＩＦＮ−ω１の共通配列の決定に由来した共通配列を含む。他の実施形態中で、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、天然に生じるヒトＩＦＮ−β１、および天然に生じるヒトＩＦＮ−ω１の共通配列の決定に由来した共通配列を含む。他の実施形態中で、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α１４、天然に生じるヒトＩＦＮ−β１、および天然に生じるヒトＩＦＮ−ω１の共通配列の決定に由来した共通配列を含む。他の実施形態中で、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、天然に生じるヒトＩＦＮ−α１４、天然に生じるヒトＩＦＮ−β１、および天然に生じるヒトＩＦＮ−ω１の共通配列の決定に由来した共通配列を含む。他の実施形態では、比較はさらに、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列との比較を含む。
【０１３５】
これらの実施形態のうちのいくつかの中で、当該親合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは１つ以上の糖鎖付加部位を含む共通配列を含んでおり、Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列は共通配列より得た。追加の実施形態では、共通配列がさらに存在するよう、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を組込みこむよう修飾した。
【０１３６】
１つの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４（配列識別番号：１３５５）の中で描かれた大多数の配列に対応するアミノ酸配列を含み、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を組込むためにさらに修飾されている。
【０１３７】
他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは図２４（配列識別番号：１３５５）の中で描かれた大多数の配列に対応するアミノ酸配列を含み、ＩＦＮ−α２ｂのＶＴＥＴ糖鎖付加部位、ＩＦＮ−αｌ４のＫＮＳＳ糖鎖付加部位、ＩＦＮ−βｌのＷＮＥＴ糖鎖付加部位、およびＩＦＮ−ω１のＷＮＭＴ糖鎖付加部位の群からの少なくとも１つの糖鎖付加部位を組込むためにさらに修飾されている。他の実施形態では、大多数の配列は１つ以上の非天然糖鎖付加部位を組込むためにさらに修飾される。
【０１３８】
他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト起源の糖鎖付加部位を有していない共通配列から得られる。これらの実施形態では、共通配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを得るため、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含めるために修飾される。例えば、いくつかの実施形態中で、共通配列がＫＤＳＳを含んでいるところで、ＫＤＳＳ配列はＫＮＳＳまたはＫＮＳＴに修飾される。別の制限しない例として、共通配列がＷＤＥＴを含んでいるところで、ＷＤＥＴ配列はＷＮＥＴまたはＷＮＥＳに修飾される。別の制限しない例として、共通配列がＶＥＥＴを含んでいるところで、ＶＥＥＴ配列はＶＴＥＴ、ＶＮＥＳまたはＶＮＥＴに修飾される。
【０１３９】
特定の実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４における「大多数」であると確認されたアミノ酸配列を含み、次の修飾の１つ以上をさらに含む：ＫＮＳＴに修飾済のＫＤＳＳ；ＷＮＥＳに修飾済のＷＤＥＴ；ＶＮＥＳまたはＶＮＥＴに修飾済みのＶＥＥＴ。
【０１４０】
いくつかの別の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２５の中で述べられるように、配列識別番号：１３６３〜１３７３のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列を含む。
【０１４１】
ある実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２８（配列識別番号：１３９０）の中で描かれた大多数の配列に対応するアミノ酸配列を含み、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を組込むためにさらに修飾される。いくつかの実施形態中で、当該Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２８の中で述べられるように、配列識別番号：１３９２〜１３９６のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列を含む。
【０１４２】
ある実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、は図２９（配列識別番号：１３９７）の中で描かれた大多数の配列に対応するアミノ酸配列を含み、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を組込むためにさらに修飾される。いくつかの実施形態中で、当該Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２９の中で述べられるように、配列識別番号：１３９９〜１４０３のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列を含む。
【０１４３】
非天然糖鎖付加部位を備えたハイブリッドのＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１つ以上の糖鎖付加部位を備えたＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドを含む。他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、任意の天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで見つからない、１つ以上の糖鎖付加部位を備えたＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドを含む。ここで使用されたとともに、「Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドタイプ」は、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのサブ配列へのアミノ酸相同性および数において対応する分散サブ配列を含むアミノ酸配列が有するポリペプチドで、任意の天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで異なる当該合成ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列とは異なる。いくつかの実施形態では、分散サブ配列は、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１およびＩＦＮ−ωから選ばれ、ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列は、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１およびＩＦＮ−ωのアミノ酸配列と異なる。
【０１４４】
他の実施形態では、分離したサブ配列は、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−ω、およびＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−ωのアミノ酸配列の各々と異なるポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列から選ぶこともできる。
【０１４５】
これらの実施形態のうちのいくつかの中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、ハイブリッドの配列を引き出すために使用した１つ以上の親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列を起源とする１つ以上の糖鎖付加部位を含んでいるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列のハイブリッドである。追加の実施形態では、ハイブリッドの配列は、少なくとも１つの追加の非天然糖鎖付加部位（親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列を起源とする任意の非天然糖鎖付加部位に加えて）を組込むために、さらに修飾される。
【０１４６】
本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、親ＩＦＮ−αアミノ酸配列を他の親のＩＦＮ−αアミノ酸配列中の相同の位置で天然糖鎖付加部位を形成するアミノ酸残基と置換して形成されたＩ型インターフェロンポリペプチドアゴニストのハイブリッドのタイプを含んでいると認識される。
【０１４７】
１つの制限しない例で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｉ型インターフェロンアルファ−２ａ配列またはインターフェロンアルファ−２ｂ配列の天然ＫＤＳＳ残基の代わりにＫＮＳＳを用いることにより、ハイブリッドの配列を形成するインターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドである。これらの合成Ｉ型受容体ポリペプチドアゴニストは、ここで、ＩＦＮ−α２ａ（Ｄ１０２Ｎ）およびＩＦＮ−α２ｂ（Ｄ１０２Ｎ）と呼び、アミノ酸配列が図２４の中で示されている。
【０１４８】
他の制限しない例で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｉ型インターフェロンアルファ−２ａ配列またはインターフェロンアルファ−２ｂ配列の天然ＷＤＥＴ残基の代わりにＷＮＥＴを用いることにより、ハイブリッドの配列を形成するインターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドである。これらの合成Ｉ型受容体ポリペプチドアゴニストは、ＩＦＮ−α２ａ（Ｄ１０８Ｎ）およびＩＦＮ−α２ｂ（Ｄ１０８Ｎ）とここで呼ばれ、アミノ酸配列が図２４の中で示されている。
【０１４９】
他の制限しない例で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｉ型インターフェロンアルファ−２ａ配列またはインターフェロンアルファ−２ｂの配列で、それぞれ天然ＫＤＳＳおよびＷＤＥＴ残基の代わりにＫＮＳＳとＷＮＥＴを用いることにより、ハイブリッドの配列を形成するインターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのハイブリッドである。これらの合成Ｉ型受容体ポリペプチドアゴニストは、ＩＦＮ−α２ａ（Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ）およびＩＦＮ−α２ｂ（Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ）とここで呼ばれ、アミノ酸配列が図２４の中で示されている。
【０１５０】
他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストアミノ酸配列を起源とする任意の糖鎖付加部位も有していないハイブリッドの配列から得られる。これらの実施形態では、ハイブリッドの配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストタイプを得るために、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含めるためにさらに修飾される。例えば、いくつかの実施形態中で、ハイブリッド配列がＫ−ＤＳＳを含んでいるところで、ＫＤＳＳ配列はＫＮＳＳに修飾される。他の制限しない例として、ハイブリッドの配列がＷＤＥＴを含んでいるところで、ＷＤＥＴ配列はＷＮＥＴに修飾される。他の制限しない例として、ハイブリッドの配列がＶＥＥＴを含んでいるところで、ＶＥＥＴ配列はＶＴＥＴまたはＶＮＥＴに修飾される。
【０１５１】
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ（配列識別番号：１３５７）、天然に生じるヒトのＩＦＮ−α１４（配列識別番号：１３５８）、天然に生じるヒトのＩＦＮ−β１（配列識別番号：１３５９）、および天然に生じるヒトのＩＦＮ−ω１（配列識別番号：１３６０）から選択される第１のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの、Ｎ−端からＣ−端の順番で約２〜約９０の連続するアミノ酸を含み、例えば約２〜約５まで、約５〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までで；そして天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、ヒトＩＦＮ−α１４、ヒトＩＦＮ−β１、およびヒトＩＦＮ−ω〜選ばれた第２のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの連続するアミノ酸で、ここで第１および第２のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは異なり、約２〜約９０の連続するアミノ酸を含み、例えば約２〜約５まで、約５〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５２】
いくつかの実施形態中で、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、ヒトＩＦＮ−α１４、ヒトＩＦＮ−β１、およびヒトＩＦＮ−ωから選ばれた第３のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの連続するアミノ酸で、ここで第３のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは第１および第２のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと異なり、約２〜約９０の連続するアミノ酸を含み、例えば約２〜約５まで、約５〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５３】
いくつかの実施形態中で、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂ、ヒトＩＦＮ−α１４、ヒトＩＦＮ−β１、およびヒトＩＦＮ−ωから選ばれた第４のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの連続するアミノ酸で、ここで第４のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは第１、第２および第３のＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと異なり、約２〜約９０の連続するアミノ酸を含み、例えば約２〜約５まで、約５〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５４】
特にある実施形態では、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの上記の記述された任意の実施形態は、少なくとも天然に生じるヒトＩＦＮ−α１４のアミノ酸配列ＫＮＳＳを含んでいるヒトＩＦＮ−α１４ポリペプチドのセグメントの約４〜約９０までの連続するアミノ酸を含み、例えば約４〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５５】
特にある実施形態では、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの上記の記述された任意の実施形態は、少なくとも天然に生じるヒトＩＦＮ−β１のアミノ酸配列ＷＮＥＴを含んでいるヒトＩＦＮ−β１ポリペプチドのセグメントの約４〜約９０までの連続するアミノ酸を含み、例えば約４〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５６】
特にある実施形態では、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの上記の記述された任意の実施形態は、少なくとも天然に生じるヒトＩＦＮ−ω１のアミノ酸配列ＷＮＭＴを含んでいるヒトＩＦＮ−ω１ポリペプチドのセグメントの約４〜約９０までの連続するアミノ酸を含み、例えば約４〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５７】
特にある実施形態では、当該ハイブリッドの合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの上記の記述された任意の実施形態は、少なくとも天然に生じるヒトＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列ＶＴＥＴを含んでいるヒトＩＦＮ−α２ｂポリペプチドのセグメントの約４〜約９０までの連続するアミノ酸を含み、例えば約４〜約７まで、約７〜約１０まで、約１０〜約１５まで、約１５〜約２０まで、約２０〜約２５まで、約２５〜約３０まで、約３０〜約３５まで、約３５〜約４０まで、約４０〜約４５まで、約４５〜約５０まで、約５０〜約５５まで、約５５〜約６０まで、約６０〜約６５まで、約６５〜約７０まで、約７５〜約８０まで、約８０〜約８５まで、または約８５〜約９０までを含む。
【０１５８】
ＤＮＡシャッフル技法により生成された非天然糖鎖付加部位を有するハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト
幾つかの実施形態において、所望の糖鎖付加部位を有するハイブリッドＩ型インターフェロンを生成するために、米国特許第６，１３２，９７０号に記載されるようなＤＮＡシャッフル技法を使用できる。ＤＮＡシャッフルは、適切な容器中の関連する遺伝子群を回収することに関する。次いで、回収された遺伝子群を処理して回収された遺伝子を断片化し、遺伝子断片の集合体を生じる。１つの非限定的な例において、断片化は、回収された遺伝子の組を１種類以上の選択されたヌクレアーゼで処理することで達成される。次いで、遺伝子断片の集合体を加熱し、個々の断片を解離する。次いで、解離された遺伝子断片を相同な部位で組み換えて新規な組み換え体を生じさせるために、加熱された遺伝子断片のプールを放置して冷却する。新規な組み換え体を伸長し、組み換え工程を繰り返して、出発する親遺伝子の特徴の組合せを有する新規な遺伝子の全長の集合物を作製する。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、ヒトＩ型インターフェロンまたは高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）変異体またはいずれかのハイブリッドをコードする遺伝子は、同様の生物的活性のポリペプチドをコードする相同な遺伝子群である。１つの非限定的な例において、２種類以上のヒトＩ型インターフェロン遺伝子にＤＮＡシャッフル技法を施すことができ、同様の生物的機能のポリペプチドを発現する新規な組み換えポリヌクレオチドの集合物を生成する。これらの新規なポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡシャッフルのために選択された任意の２種類以上のヒトＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）に由来する遺伝子断片を含むことができ、よって、これらの新規なポリヌクレオチドが発現される場合、生じるポリペプチドは、任意の２種類以上のヒトＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）に共通で、ＤＮＡシャッフルが施された遺伝子のアミノ酸配列を含むことができる。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、２種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン遺伝子の変異体にＤＮＡシャッフル技法を施すことができ、同様の生物的機能のポリペプチドを発現する新規な組み換えポリヌクレオチドの集合物を生成する。これらの新規なポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡシャッフルのために選択された任意の２種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）の変異体に由来する遺伝子断片を含むことができ、よって、これらの新規なポリヌクレオチドが発現される場合、生じるポリペプチドは、任意の２種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）の変異体に共通で、ＤＮＡシャッフルが施された遺伝子のアミノ酸配列を含むことができる。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、１種類以上のヒトＩ型インターフェロンおよび１種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン変異体の遺伝子にＤＮＡシャッフル技法を施すことができ、同様の生物的機能のポリペプチドを発現する新規な組み換えポリヌクレオチドの集合物を生成する。これらの新規なポリヌクレオチド分子は、ＤＮＡシャッフルのために選択された任意の１種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）の変異体およびＤＮＡシャッフルのために選択された任意の１種類以上のヒトＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）に由来する遺伝子断片を含むことができ、よって、これらの新規なポリヌクレオチドが発現される場合、生じるポリペプチドは、任意の１種類以上の高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）の変異体または任意の１種類以上のヒトＩ型インターフェロン（コンセンサスなインターフェロン  アルファコン−１を含む）に共通で、ＤＮＡシャッフルが施された遺伝子のアミノ酸配列を含むことができる。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、これらの新規な分子を天然に糖鎖付加されたＩ型インターフェロンと連結させることができ、対応する糖鎖付加部位をＤＮＡシャッフル技法の結果として生成できるか、または追加の糖鎖付加部位を、糖鎖付加されていないＩ型インターフェロンのために本特許中で記載された、そのような部位の導入と同一の方法により導入できる。これらの新規な分子は、位置３１、位置１０２、位置１０８、および位置１３８からなる群より選択される任意の１つ以上の糖鎖付加部位を含むことができる。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、遺伝子シャッフルより得られ結果として生じるハイブリッド遺伝子は、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択される１つ以上の特定の突然変異を有するポリペプチドをコードできる。もう１つの非限定的な例において、遺伝子シャッフルの組み合わせおよび糖鎖付加されていないＩ型インターフェロンのために本特許中で記載されるような高度に糖鎖付加される部位の導入より得られ結果として生じるハイブリッド遺伝子は、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択される１つ以上の特定の突然変異を有するポリペプチドをコードできる。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、遺伝子シャッフルより得られるハイブリッド遺伝子を発現して生じるポリペプチドは、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ３８０Ｔ、およびＰ１５０Ｔからなる群より選択される１つ以上の特定の突然変異を有するポリペプチドをコードできる。もう１つの非限定的な例において、遺伝子シャッフルの組み合わせおよび糖鎖付加されていないＩ型インターフェロンのために本特許中で記載されるような高度に糖鎖付加される部位の導入より得られるハイブリッド遺伝子を発現して生じるポリペプチドは、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｄ３１Ｎ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択される１つ以上の特定の突然変異を有するポリペプチドをコードできる。
【０１６５】
機能の特性
当該合成ポリペプチドは、Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで、例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、Ｉ型インターフェロン受容体を介して、結合し信号伝達を引起す。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストがＩ型インターフェロン受容体アゴニストとして機能するかは、公知の分析により容易に決定できる。そのような分析は、インターフェロン反応する遺伝子の活性化を検知する生体外分析（例えば、１つ以上のインターフェロン要素を含んでいるプロモーターに操作可能に結合されたリポーター遺伝子の使用）；および同種のもの含んでいる。また、そのような分析は、下記の「診断的使用」の章で記述されるような、Ｉ型インターフェロン受容体活性化のためのＫＩＲＡ分析を含む。
【０１６６】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、下記活性の１つ以上を示する：抗増殖活性、抗ウイルス活性および抗線維性障害活性。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストが抗ウイルス活性を示すかどうかは、公知の分析により容易に決定でき、例えば、生体外細胞に基づいたウイルス応答阻害分析である。例えば、Ｐａｔｉｃｋら、（１９９９）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４３：２４４４−２４５０参照。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストが抗増殖活性を示すかどうかは、公知の分析により容易に決定でき、例えば、生体外細胞に基づいた増殖阻害分析である。
【０１６７】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、次の特性の１つ以上を示する：血清半減期の増加；生体内の免疫原性の減少；機能の生体内半減期の増加；安定性の増加；胃腸管条件による劣化の低減；および水可溶性の改善。
【０１６８】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたは親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと比較して、増加した血清半減期を有している。ここで、用語「血清半減期」は、用語「血漿半減期」および「循環半減期」と交換可能に使用される。いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、非天然糖鎖付加部位を欠く天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたは親インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの血清半減期の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、または少なくとも５倍の血清半減期を有する。いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたは天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストタイプと同じアミノ酸配列を有しているＩ型インターフェロン受容体アゴニストの半減期の少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、または少なくとも５倍の血清半減期を有する。
【０１６９】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの血清半減期は、公知の方法を使用して容易に決定される。例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを検出可能にラベルし、個人（例えばヒトではない実験動物、またはヒトの被験者）に処方し、アゴニストの処方に続いて多くの時間点で、血液試料を採取し、血液試料中の検出可能にラベルされた合成タＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの量を決定する。
【０１７０】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたは親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと比較して、胃腸管条件による劣化に対する増加した耐性を示する。いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、非天然糖鎖付加部位を欠く天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストまたは親Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの低下のレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、またはより大きな胃腸管での劣化の低下を示す。
【０１７１】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストが胃腸管条件で示す劣化に対する耐性が増加したかどうかは、公知の方法を使用して、容易に決定できる。例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、胃腸管で見出された消化酵素、および当該構造と機能で完全な酵素の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストに対する影響を、生体外で決定する。胃腸管条件による劣化に対する耐性を決定する生体内の方法も、使用することができる。
【０１７２】
既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親タンパク製剤のペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたタンパク製剤の親タンパク質変異体を使用する治療に適し、患者に処方された時それは患者中の疾病か条件の治療に有効である。典型的なタンパク質製剤のリストは以下に提供される。既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、患者中の治療の対応する親タンパク質と同じ疾病または条件の治療に有効である。
【０１７３】
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体
既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたタンパク製剤の変異体で、多くの実施形態において、第１単位形で提供される。第１単位形は、第１モル数の既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、経口薬剤組成物において高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む場合がある。第１単位形中の第１モル数が第２単位形で治療タンパク質の第２モル数より大きなところで、多くの実施形態において親タンパク製剤は、皮下ボーラス注入法（つまり第２単位形）に適する即時放出性製剤でよい。例えば、第１モル数は、第２モル数より少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％です、または少なくとも約７５％、または少なくとも約１００％、または少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、またはより多くできる。
【０１７４】
多くの実施形態の中で、患者に第１単位形の経口処方がなされた場合、第１モル数の既知の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の放出に必要な時間は、親タンパク製剤の投与間で経過する時間間隔以下であり、患者の疾病または状態を治療するために効果的であると証明された治療計画において選択された投与頻度によって皮下ボーラス注入法により第２単位形で処方される。したがって、例えば、第１単位形の経口処方で、第１モル数の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の放出に必要な時間は、選択された投与頻度によって皮下ボーラス注入法により第２単位形で処方される親製剤の投与間隔の少なくとも約５％より短く、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％、またはそれ以上とできる。いくつかの実施形態では、第１単位形は、経口の送達に適する即時放出性製剤である。
【０１７５】
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、対応する親ポリペプチドを皮下ボーラス注入法によって処方するより頻繁に経口によって処方することができる。例えば、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を、対応する親ポリペプチドが皮下ボーラス注入法によって処方されるより、経口によって、少なくとも２倍に頻繁に、少なくとも２と１／３倍より頻繁に、少なくとも２．５倍より頻繁に、少なくとも３倍より頻繁に、少なくとも３．５倍より頻繁に、少なくとも４倍より頻繁に、少なくとも５倍より頻繁に、少なくとも６倍より頻繁に、または頻繁に処方することができる。したがって、例えば、親ポリペプチド製剤が週１回処方される場合、対応するプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性の、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、週２回、週３回、一日１回、一日２回、一日３回、または一日３回より多く処方することができる。
【０１７６】
１つの制限しない例として、親タンパク製剤はＩＦＮ−γ１ｂで、ＩＦＮ−γ１ｂは１．０×１０６国際単位（ＩＵ）／ｍ２（または５０μｇ／ｍ２または３．０×１０−９ｍｏｌ．／ｍ２）の投与量で、皮下注射に適する投薬単位形で皮下に１週当たり３回処方され、週当たりの総投与量は１５０μｇ／ｍ２（または３×１０６ＩＵ／ｍ２または９．０×１０−９ｍｏｌ．／ｍ２）である。所望の高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ１ｂのプロテアーゼ耐性変異体は、経口送達に適する投薬単位形であり；既知の高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ１ｂのプロテアーゼ耐性変異体は、週３回より多い頻度（例えば週当たり４回、週当たり５回、週当たり６回、一日１回、一日２回、または一日３回）で、経口により処方され；および処方されるプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−γ１ｂ変異体の週当たりの総投与量は、９．０×１０−９ｍｏｌ．／ｍ２以上であり、例えば、週当たりの総投与量は約９．０×１０−９ｍｏｌ．／ｍ２から約１．０×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２、約１．０×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２から約２．５×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２、約２．５×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２から約５．０×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２、約５．０×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２から約７．５×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２、約７．５×１０−８ｍｏｌ．／ｍ２から約１．０×１０−７ｍｏｌ．／ｍ２、または約１．０×１０−７ｍｏｌ．／ｍ２から約１．０×１０−６ｍｏｌ．／ｍ２である。
【０１７７】
他の態様では、処方される高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−γｌｂ変異体の週当たり投与量の合計は５００μｇ以上で、例えば約５００μｇから約７５０μｇまで、約７５０μｇから約１，０００μｇまで、約１，０００μｇから約１，５００μｇまで、または約１，５００μｇから約２，０００μｇまでである。
【０１７８】
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、対応する親ポリペプチドと比較して、増加されたプロテアーゼ耐性を示す。いくつかの実施形態の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、ヒトの血液、ヒトの血清または１つ以上のプロテアーゼを含んでいる生体外の混合物の中で対応する親タンパク製剤の血清プロテアーゼに対する耐性より大きな血清プロテアーゼに対する耐性を示し、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ以上である。
【０１７９】
いくつかの実施形態の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、α−キモトリプシン、エンドプロテアーゼＡｒｇ−Ｃ、エンドプロテアーゼＡｓｐ−Ｎ、エンドプロテアーゼＧｌｕ−Ｃ、エンドプロテアーゼＬｙｓ−Ｃおよびトリプシンに対し、対応する親タンパク製剤と比較してより大きな耐性を示し、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ以上である。
【０１８０】
いくつかの実施形態の中で、ポリペプチド変異体のプロテアーゼ耐性の増加の程度は、ヒトの血液、ヒトの血清、１つ以上の血清プロテアーゼを含む生体外または生体内において、ポリペプチド変異体の半減期を対応する親タンパク製剤の半減期と比較することにより決定される。例えば、プロテアーゼによる開裂に対する耐性は、プロテアーゼ混合物、ヒトの血清、またはヒトの血液と、ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤を別々に接触させ；対応する親タンパク製剤に対してポリペプチド変異体の活性を比較し、プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の生物学的活性の程度を検知することで決定することができる。ヒトの血液、ヒトの血清または１つ以上のプロテアーゼと保温し、ポリペプチド変異体の生物学的活性が、対応する親タンパク製剤より高い場合、ポリペプチド変異体は、親タンパク製剤と比較して、プロテアーゼ耐性が増加された。
【０１８１】
下記は、プロテアーゼ耐性を決定するための生体外の分析の１つの制限しない例である。別々の容器中で、ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤を、α−キモトリプシン、エンドプロテアーゼＡｒｇ−Ｃ、エンドプロテアーゼＡｓｐ−Ｎ、エンドプロテアーゼＧｌｕ−Ｃ、エンドプロテアーゼＬｙｓ−Ｃおよびトリプシンをそれぞれ１．５ｐｇ含むプロテアーゼ混合物に加え、反応混合物を作製し；反応混合を２５℃で３０分間保持する。３０分の反応期間の終わりに、プロテアーゼ活性阻害剤を加え；ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤の生物学的活性を検出する。下記は、プロテアーゼ耐性を決定するための生体外分析の他の制限しない例である。別々の容器中で、ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤を、ヒトの血液溶解物またはヒトの血清のいずれかに加え、反応混合物を作製し；反応混合を３７℃で適当な時間（例えば、５分、１０分、１５分、３０分、または６０分など）保持する。プロテアーゼ活性阻害剤を加え；ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤の生物学的活性を検出する。
【０１８２】
対応する親タンパク製剤は任意の親タンパク製剤で、それは適切な投与頻度で第２単位形の皮下ボーラス注入法によって即時放出性製剤での患者に処方された時、患者中の疾病または状態の治療に有効であると証明される。これらの実施形態の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親タンパク製剤の治療計画より少ない投与頻度により第１単位形で患者に経口で処方された時、患者中の同疾病または状態の治療に有効である。
【０１８３】
多くの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は哺乳類宿主中で所望の薬理学的活性を示し、例えば高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、対応する親タンパク製剤の所望の薬理学的活性の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を示すことができる。制限しない例として、超糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は下記活性の１つ以上を示すことができる：抗増殖活性、抗ウイルス活性、抗線維性障害活性；血液生成活性；血管新生剤活性；酵素活性；成長因子活性；化学療法活性；受容体アゴニスト活性；受容体拮抗剤活性；および抗血管新生剤活性で；活性は対応する親タンパク製剤に望まれるものである。
【０１８４】
既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体は、同様の条件下で処方された親タンパク製剤と比較して、増加された血清半減期または増加させられたＡＵＣを示す。
【０１８５】
既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体は、親タンパク製剤と比較して、増加された血清半減期を示す。ここで、用語「血清半減期」は、用語「血漿半減期」および「循環半減期」と交換可能に使用される。いくつかの実施形態の中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、対応する親タンパク製剤の半減期の、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、少なくとも６００倍、少なくとも７００倍、少なくとも８００倍、少なくとも９００倍、少なくとも１０００倍、またはそれ以上に大きい半減期を有している。いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の半減期の増加の程度は、生体外でのヒトの血液またはヒトの血清において、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の半減期を対応する親タンパク製剤の半減期と比較することにより決定される。
【０１８６】
いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の半減期の増加の程度は、生体外でのヒトの血液またはヒトの血清、または１つ以上の血清プロテアーゼを含む生体外組成物において、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の半減期を対応する親タンパク製剤の半減期と比較することにより決定される。例えば、プロテアーゼによる開裂に対する耐性は、プロテアーゼ混合物、ヒトの血清、またはヒトの血液と、ポリペプチド変異体および対応する親タンパク製剤を別々に接触させ；対応する親タンパク製剤に対してポリペプチド変異体の活性を比較し、プロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の生物学的活性の程度を検知することで決定することができる。ヒトの血液、ヒトの血清または１つ以上のプロテアーゼと保温し、ポリペプチド変異体の生物学的活性が、対応する親タンパク製剤より高い場合、ポリペプチド変異体は、親タンパク製剤と比較して、増加された半減期を有する。
【０１８７】
いくつかの実施形態の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、同様の条件で処方された対応する親タンパク製剤のＡＵＣの少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（または２倍）、少なくとも２．５倍、少なくとも３倍、少なくとも３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも４．５倍、少なくとも５倍より大きいＡＵＣを有する。
【０１８８】
既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の半減期またはＡＵＣは、容易に公知の方法を使用して決定することができる。例えば、既知の高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を検出可能にラベルし、個人（例えばヒトではない実験動物、またはヒトの被験者）に処方し、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の処方に続いて多くの時間点で、血液試料を採取し、血液試料中の検出可能にラベルされた既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の量を決定する。
【０１８９】
＜３次元走査方法＞
糖鎖付加されたまたはプロテアーゼ耐性または、親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、３次元走査（構造相同性）法を使用して生成することができる。構造相同性は、２つのタンパク質の位相および３次元の構造の間の相同性を意味する。３次元構造相同のタンパク質の構造上関連するアミノ酸位置を識別するための技術について、多数の方法が公知である。典型的な方法は、非制限的に次ぎを含む：ＣＡＴＨ（Ｃｌａｓｓ，Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，Ｔｏｐｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）異なる４レベルに基づいたタンパク質領域構造の階層的分類（Ｏｒｅｎｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５（８）：１０９３−１１０８，１９９７）；ＣＥ（Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ  Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｐｔｉｍａｌ  ｐａｔｈ）対にして構造配向を計算する方法（Ｓｈｉｎｄｙａｌｏｖ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，１１（９）：７３９−７４７，１９９８）；ＦＳＳＰ（Ｆｏｌｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）タンパク質データバンク（ＰＤＢ）に現在存在するすべての完全な３次元タンパク質構造との比較に基づいたデータベース（Ｈｏｌｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３：５９５−６０２，１９９６）；ＳＣＯＰ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ）構造が知られているすべてのタンパク質の構造および進化の関係に基づいた記述的なデータベースを提供（Ｍｕｒｚｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ，２４７：５３６−５４０，１９９５）；およびＶＡＳＴ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ  Ｓｅａｒｃｈ  Ｔｏｏｌ）ＭＭＤＢ／ＰＤＢデータベースで見出されたものへの３次元のタンパク質構造座標を決定（Ｇｉｂｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，６：３７７−３８５，１９９５）。
【０１９０】
１つの制限しない例として、タンパク質分解に対する増加した耐性を備えたＩＦＮ−α２ｂ突然変異体は２次元の合理的な走査方法によって生成されるか；または、ＩＦＮ−α２ｂへの構造の相同を所有するサイトカイン・ファミリーのメンバーの対応する残基から識別される。また、他のサイトカイン上の識別された残基はタンパク質分解に対する増加した耐性を備えたサイトカインを生産するために同様に修飾される。例えば、国際公開第０４／０２２５９３号パンフレット参照。
【０１９１】
タンパク質製剤
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、哺乳類の宿主の中の疾病または状態の治療の中に哺乳類宿主(「親タンパク製剤」)中で治療の機能を有しているポリペプチドの変異体である。高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、宿主の中の親タンパク製剤と同じ疾病または状態を治療する。
【０１９２】
親タンパク製剤中のプロテアーゼ耐性変異体を生成するためのアミノ酸置換については、プロテアーゼ開裂部位を変更するアミノ酸置換について記述するために使用されるアミノ酸の番号は、図１−２３の中で述べられるようなアミノ酸番号と一致することに注意すべきである。親タンパク製剤の超糖鎖付加変異体を生成するためのアミノ酸置換については、糖鎖付加部位を生成するアミノ酸置換について記述するために使用されるアミノ酸の番号は、図２４−３０の中で述べられるようなアミノ酸番号と一致する。例えば、図１および図２４に示されるＩＦＮ−αの対応するアミノ酸位置は、容易に識別される。例えば、図２４の中で示されるＩＦＮ−α２ｂのＤ９９は、図２の中で示されるＩＦＮ−α２ｂのＤ７１、および図１に示されるＩＦＮ−α２ｂのＤ７１に対応することは、当業者には容易に自明である。したがって、例えば、図２４の中で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列のＤ９９およびＤ１０２は、それぞれ図１で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列および図２で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列のＤ７１およびＤ７７に対応し；図２４の中で示されたＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列のＲ５０は、図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列のＲ２３に相当する；図２４の中で示されたＩｎｆｅｒｇｅｎアミノ酸配列のＤ９９、Ｄ１０５およびＥ１３４は、図９の中で述べられたコンセンサスＩＦＮ−αアミノ酸配列のＤ７２、Ｄ７８およびＥ１０７にそれぞれ相当する；図２４の中で述べられたＩＦＮ−β１アミノ酸配列のＳ７４、Ｅ１３４およびＦ１３６のアミノ酸位置は、図３の中で述べられたＩＦＮ−β１アミノ酸配列のＳ７４、Ｅ１０９およびＦ１１１アミノ酸位置にそれぞれ相当する；および図３１の中で述べられたＩＦＮ−γアミノ酸配列のＥ３８、Ｓ４０およびＳ９９アミノ酸位置は、図４の中で述べられたＩＦＮ−γのアミノ酸配列のＥ４１、Ｓ４３およびＳ１０２にそれぞれ相当する。
【０１９３】
適切なプロテアーゼ耐性か、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された形式を含んでおり、限定されることなく哺乳類宿主は必要な次を含む：インターフェロン（例えば、より詳細に下に記述されるようにＩＦＮ−γ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−ω、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−κ）；インシュリン（例えばＮｏｖｏｌｉｎ、ヒューミュリン、Ｈｕｍａｌｏｇ、Ｌａｎｔｕｓ、Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅなど）；エリトロポイエチン（例えばＰｒｏｃｒｉｔ（登録商標）、Ｅｐｒｅｘ（登録商標）またはＥｐｏｇｅｎ（登録商標）（ｅｐｏｅｔｉｎ−α）；Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標）（ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ−α）；ＮｅｏＲｅｃｏｒｍｏｎ（登録商標）、Ｅｐｏｇｉｎ（登録商標）（ｅｐｏｅｔｉｎ−β）；そして同種のもの）；抗体（例えば単クローン抗体）（例えばＲｉｔｕｘａｎ（登録商標）（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）；Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）；Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）；Ｈｕｍｉｒａ（商標）（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）；Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）；Ｂｅｘｘａｒ（登録商標）（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）；Ｒａｐｔｉｖａ（商標）；（ｅｆａｌｉｚｕｍａｂ）；Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）；そして同種のもの）、単クローン抗体の抗原結合断片を含む；血液因子（例えばＡｃｔｉｖａｓｅ（登録商標）（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）組織プラスミノーゲン活性化因子；ＮｏｖｏＳｅｖｅｎ（登録商標）（組み換えの人為的因子ＶＩＩａ）；因子ＶＩＩａ；因子ＶＩＩＩ（例えばＫｏｇｅｎａｔｅ（登録商標））；因子ＩＸ；β−グロビン；ヘモグロビン；および同様なもの）；コロニー刺激因子（例えばＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ；Ｇ−ＣＳＦ）；Ｎｅｕｌａｓｔａ（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）；顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒細胞単球コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子、巨大核細胞コロニー刺激因子；および同様なもの）；成長ホルモン；（例えばソマトトロピン、例えばＧｅｎｏｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｎｕｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｎｏｒｄｉｔｒｏｐｉｎ（登録商標）、Ｓａｉｚｅｎ（登録商標）、Ｓｅｒｏｓｔｉｍ（登録商標）、Ｈｕｍａｔｒｏｐｅ（登録商標）など；ヒト成長ホルモン；および同様なもの）；インターロイキン（例えばＩＬ−１；ＩＬ−２、例えばＰｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標）；ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９；などを含む）；成長因子（例えばＲｅｇｒａｎｅｘ（登録商標）（ｂｅｃｌａｐｅｒｍｉｎ；ＰＤＧＦ）；Ｆｉｂｌａｓｔ（登録商標）（ｔｒａｆｅｒｍｉｎ；ｂＦＧＦ）；Ｓｔｅｍｇｅｎ（登録商標）（ａｎｃｅｓｔｉｍ；幹細胞因子）；ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ成長因子；酸性繊維芽細胞増殖因子、幹細胞因子、塩基性繊維芽細胞増殖因子、肝細胞成長因子；そして同様なもの）；可溶性受容体（例えばＥｎｂｒｅｌ（登録商標）（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）のようなＴＮＦ−α−結合可溶性受容体；可溶性ＶＥＧＦ受容体；��溶性インターロイキン受容体；可溶性γ／δＴ細胞受容体；そして同様なもの）；酵素（例えばα−グルコシダーゼ；Ｃｅｒａｚｙｍｅ（登録商標）（ｉｍｉｇｌｕｃａｒａｓｅ；β−ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ、Ｃｅｒｅｄａｓｅ（登録商標）（ａｌｇｌｕｃｅｒａｓｅ；）；酵素活性剤（例えば組織プラスミノーゲン活性化因子）；ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（例えばＩＰ−１０；Ｍｉｇ；Ｇｒｏα／ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ；ＭＩＰ−１α；ＭＩＰ−１β；ＭＣＰ−１；ＰＦ−４；および同種のもの）；血管新生剤剤（例えば管状内皮成長因子（ＶＥＧＦ））；抗血管新生剤剤（例えば可溶性ＶＥＧＦ受容体）；タンパク質ワクチン；ブラジキニン、コレシストキニン、ｇａｓｔｉｎ、セクレチン、オキシトシン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ベータエンドルフィン、エンケファリン、基質Ｐ、ソマトスタチン、プロラクチン、ｇａｌａｎｉｎ、成長ホルモン放出ホルモン、ｂｏｍｂｅｓｉｎ、ワルファリン、ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ、ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ、ｍｏｔｉｌｉｎ、甲状腺刺激ホルモン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、バソプレッシン、アンギオテンシンＩＩ、甲状腺放出ホルモン、脈管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなどのような神経刺激性のペプチド；ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔ剤、心房のナトリウム尿排泄亢進ペプチド、骨モルホゲンタンパク質、ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ、リラキシン、神経膠原繊維酸性タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトアルファ−１抗トリプシン、白血病抑制因子、変体成長因子、組織因子、インシュリン様増殖因子、黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球白血球遊走因子、神経成長因子、ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓの組織抑制剤；脈管活性腸管ペプチド、ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ、ａｎｇｉｏｔｒｏｐｉｎ、繊維素；ヒルジン；白血病抑制因子；ＩＬ−１受容体拮抗剤（例えばＫｉｎｅｒｅｔ（登録商標）（ａｎａｋｉｎｒａ））；また同種のもののような他のタンパク質。さらに、使用に適するのは、すべてまたは上記タンパク質のうちのいずれかの一部を含む融合タンパク質である。
【０１９４】
上記の通り、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたタンパク質変異体は、対応する親タンパク質の少なくとも１つの所望の薬理学的活性を示す。特に薬剤タンパク質のための有用な分析の例は、非限定的に、次を含む。ＧＭＣＳＦ（Ｅａｖｅｓ，Ａ．Ｃ．およびＥａｖｅｓ，Ｃ．Ｊ．，Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ  ｉｎ  ｃｕｌｔｕｒｅ．Ｉｎ：ＭｃＣｕｌｌｏｃｋ  Ｅ  Ａ（編集）Ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ−Ｃｌｉｎｉｃｓ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ．ＷＢＳａｕｎｄｅｒｓ，Ｅａｓｔｂｏｕｒｎｅ，ｐｐ３７１−９１（１９８４）；Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｄ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｌｌ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  １０：１１６−２５（１９９２）；Ｔｅｓｔａ，Ｎ．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．，Ａｓｓａｙｓ  ｆｏｒ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ．Ｉｎ：Ｂａｌｋｗｉｌｌ  ＦＲ（編集）Ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ−Ａ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，ｐｐ２２９−４４；ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ  Ｏｘｆｏｒｄ  １９９１）ＥＰＯ（ｂｉｏａｓｓａｙ：Ｋｉｔａｍｕｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１４０，ｐ３２３（１９８９））；Ｈｉｒｕｄｉｎ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ：Ｂｌｏｏｄ  Ｃｏａｇｕｌ  Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ  ７（２）：２５９−６１（１９９６））；ＩＦＮα（ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ  ａｓｓａｙ：Ｒｕｂｉｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．３７（２）：７５５−８（１９８１）；ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ａｓｓａｙ：Ｇａｏ  Ｙ，ｅｔ  ａｌ，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９（ｌｌ）：７３０５−１３（１９９９）；およびｂｉｏａｓｓａｙ：Ｃｚａｒｎｉｅｃｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４９，ｐ４９０（１９８４））；ＧＣＳＦ（ｂｉｏａｓｓａｙ：Ｓｈｉｒａｆｕｊｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．１７，ｐ１６（１９８９）；ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｒｉｎｅ  ＮＦＳ−６０  ｃｅｌｌｓ（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ８３：５０１０−４（１９８６））；ｉｎｓｕｌｉｎ（３Ｈ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｕｐｔａｋｅ  ａｓｓａｙ：Ｓｔｅｐｐａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０９（６８１８）：３０７−１２（２００１））；ｈＧＨ（Ｂａ／Ｆ３−ｈＧＨＲ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ：Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８５（１１）：４２７４−９（２０００）；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｆｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ：Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ，５１  Ｓｕｐｐｌ  １：７−１２（１９９９））；因子Ｘ（因子Ｘ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｓｓａｙ：Ｖａｎ  Ｗｉｊｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ  ２２：６８１−６８６（１９８１））；因子ＶＩＩ（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ａｓｓａｙ  ｕｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ  ｃｌｏｔｔｉｎｇ  ｔｉｍｅ：Ｂｅｌａａｏｕａｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２７１２３−８（２０００）；Ｄｉａｚ−Ｃｏｌｌｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ  Ｈａｅｍｏｓｔ  ７１：３３９−４６（１９９４））。
【０１９５】
インターフェロン
いくつかの実施形態では、親タンパク製剤はインターフェロンであり、そして高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、（１）親インターフェロンで見出せない少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分または（２）親インターフェロンで見出せ糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位に共有結合された炭水化物成分を含む、親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに１つ以上の突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、親ポリペプチドはＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストである。Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−κ、およびＩＦＮ−ωを含んでいる。したがって、例えば、プロテアーゼ耐性か、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、プロテアーゼ耐性か、プロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの変異体の場合があり、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−κ、およびＩＦＮ−ωの親タンパク質で見出された少なくとも１つのプロテアーゼ開裂部位を欠く変異体を含む。
【０１９７】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、プロテアーゼ耐性か、プロテアーゼ耐性、合成タイプを糖鎖付加させたＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで、２００４年８月９日に出願された米国予備特許出願「合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト」（ＵＳＳＮ  ６０／６００，２０２）に記述されており、その全開示が参照によってここに組込まれる。
【０１９８】
他の実施形態では、親ポリペプチドはＩＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストである。ＩＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）を含んでいる。したがって、例えば、プロテアーゼ耐性か、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの変異体の場合があり、親タンパク質で見出された少なくとも１つのプロテアーゼ開裂部位を欠く高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γを含む。
【０１９９】
ＩＦＮ−α
任意の既知のＩＦＮ−αのアミノ酸配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生成するために修飾することができる。用語「インターフェロンα」は、ここで使用されたとともに、ウイルス応答および細胞増殖を阻害し、免疫反応を調整する関連するポリペプチド群を意味する。
【０２００】
適切なαインターフェロンは、制限されることなく、天然に生じるＩＦＮ−α（制限されることなく、天然に生じるＩＦＮ−α１，ＩＦＮ−α２ａ，ＩＦＮ−α２ｂ，ＩＦＮ−α４ａ，ＩＦＮ−α４ａ，ＩＦＮ−α５，ＩＦＮ−α６，ＩＦＮ−α７，ＩＦＮ−α８，ＩＦＮ−α１０，ＩＦＮ−α１３，ＩＦＮ−α１４，ＩＦＮ−α１６，ＩＦＮ−α１７，ＩＦＮ−α２１，ＩＦＮ−αＨ，ＩＦＮ−ＩおよびＩＦＮ−αＪ１）；米国特許第６，７０４，２２５号明細書に記述されるようなＩＦＮ−α；シェーリング株式会社、ケニルワース、ＮＪから入手可能なイントロン−Ａインターフェロンのような組み換えのインターフェロンα２ｂ；ホフマン・ラ・ロシュ、ナトリー、ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンのような組み換えのインターフェロンα２ａ；ベーリンガー・インゲルハイム社、リッジフィールド、コネチカットから入手可能なＢｅｒｏｆｏｒアルファ２インターフェロンのような組み換えのインターフェロンα２Ｃ；住友、日本から入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎまたはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｆｅｒｏｎ、ロンドン、英国から入手可能なインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）のようなインターフェロンα−ｎ１、精製された天然αインターフェロンの混合物；そしてインターフェロンα−ｎ３、インターフェロン  サイエンス社によって製造され、Ｐｕｒｄｕｅフレデリック社、ノーウォーク、コネチカットよりＡｌｆｅｒｏｎ商標の下で入手可能な天然αインターフェロンの混合物；およびＩＦＮ−α１４を含む。
【０２０１】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親αインターフェロンポリペプチドのプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された形式を含んでいる。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親αインターフェロンポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；親タンパク質で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２０２】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、（ａ）ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。ＩＦＮ−α２ａ配列が図２４の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸位置５０でアルギニン残基の代わりにリジン残基を有しているとすれば、ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列は図１の中で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列ＩＦＮのアミノ酸配列と同じことがわかる。
【０２０３】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、（ａ）ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。ＩＦＮ−α２ａ配列が図２４の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸位置５０でアルギニン残基の代わりにリジン残基を有しているとすれば、ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列は図１の中で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列ＩＦＮのアミノ酸配列と同じことがわかる。
【０２０４】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α２ａの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４２３），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４２４），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４２５），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４２７），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４２８），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４３０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ（配列識別番号：１４３３）。
【０２０５】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、（ａ）ＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２０６】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、（ａ）ＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α２ｂの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４３９），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４０），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４３），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４４），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ（配列識別番号：１４４９）。
【０２０７】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４０７），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４０８），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４０９），［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１２），［Ｄ３１Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１４），［Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１５），［Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１７），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４１９），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４２０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１（配列識別番号：１４２１）。
【０２０８】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α４ａの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４５５），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４５６），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４５７），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４５８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４５９），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６０），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６２），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６３），［Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６５），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６６），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ（配列識別番号：１４６９）。
【０２０９】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α４ｂの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７１），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７２），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７３），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７５），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７６），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７８），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４７９），［Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４８０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４８１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４８２），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４（配列識別番号：１４８３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４８４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ（配列識別番号：１４８５）。
【０２１０】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α５の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４８７），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４８８），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４８９），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９２），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９４），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９５），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９７），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１４９９），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１５００），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５（配列識別番号：１５０１）。
【０２１１】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α６の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０３），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０４），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０５），［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０７），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０８），［Ｄ３１Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５０９），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１０），［Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１１），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１３），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１５），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６（配列識別番号：１５１７）。
【０２１２】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α７の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５１９），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２０），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２１），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２３），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２４），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２５），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２６），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２７），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５２９），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５３０），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５３１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５３２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７（配列識別番号：１５３３）。
【０２１３】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α８の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５３５），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５３６），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５３７），［Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５３８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５３９），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４０），［Ｄ３１Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４２），［Ｄ１０２Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４３），［Ｄ１０８Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４５），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８（配列識別番号：１５４９）。
【０２１４】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１０の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５１），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５２），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５３），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５５），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５６），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５８），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５５９），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６２），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０（配列識別番号：１５６５）。
【０２１５】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１３の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５６７），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５６８），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５６９），［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７２），［Ｄ３１Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７４），［Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７５），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７７），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５７９），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５８０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３（配列識別番号：１５８１）。
【０２１６】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１４の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１４（配列識別番号：１５８５），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４（配列識別番号：１５８６），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４（配列識別番号：１５９２）。
【０２１７】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１６の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１５９９），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６００），［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０１），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０３），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０４），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０５），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０６），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０７），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６０９），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６１０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６１１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６１２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６（配列識別番号：１６１３）。
【０２１８】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α１７の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６１５），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６１６），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６１７），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６１８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６１９），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２０），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２２），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２３），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２５），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２６），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７（配列識別番号：１６２９）。
【０２１９】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α２１の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３１），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３２），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３３），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３５），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３６），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３７），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３８），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６３９），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４０），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４１），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４２），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４３），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４４），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１（配列識別番号：１６４５）。
【０２２０】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−αＨの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンαＨ（配列識別番号：１６４９），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ（配列識別番号：１６５０），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ（配列識別番号：１６５６）。
【０２２１】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−αＩの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６３），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６４），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６５），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６７），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６８），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６６９），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７０），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７１），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７３），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７４），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７５），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７６），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ（配列識別番号：１６７７）。
【０２２２】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−αＪ１の変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６７９），［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８０），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８１），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８３），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８４），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８５），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８６），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８７），［Ｄ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８８），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６８９），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６９０），［Ｄ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６９１），［Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６９２），［Ｄ３１Ｎ，Ｄ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１（配列識別番号：１６９３）。
【０２２３】
適切なαインターフェロンは、さらにコンセンサスＩＦＮ−αを含んでいる。コンセンサスＩＦＮ−α（「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ−ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも呼ばれる）は、制限されることなく、米国特許第４，６９５，６２３および４，８９７，４７１号公報で開示されるＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と指定されるアミノ酸配列；および天然に生じるインターフェロンα（例えばＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ社、ブリズベーン、カルホルニア）の共通配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロンを含む。ＩＦＮ−ｃｏｎ１はＩｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン−１製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。ここで、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、その商標（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））またはそのノーブランド名（インターフェロン  アルファコン−１）とも呼ばれる。
【０２２４】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親コンセンサスＩＦＮ−αポリペプチドの高度に糖鎖付加された形式を含んでおり；変異体は、親タンパク質で見出された少なくとも１つのプロテアーゼ開裂部位を欠損している。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親コンセンサスＩＦＮ−αポリペプチドの変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；変異体は、親タンパク質で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２２５】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎ（インターフェロン  アルファコン−１）のアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９に対応するアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２２６】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１０５にそれぞれ対応するアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２２７】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９、１０５および１３４にそれぞれ対応するアミノ酸位置１０２、１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２２８】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１３４にそれぞれ対応するアミノ酸位置１０２および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２２９】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０５および１３４にそれぞれ対応するアミノ酸位置１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２３０】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１０５にそれぞれ対応するアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３４に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２３１】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９に対応するアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３４に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２３２】
他の態様では、親ポリペプチドはインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１の変異体で、（ａ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０５に対応するアミノ酸位置１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３４に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０２３３】
親タンパク製剤の超糖鎖付加変異体を生成するためのアミノ酸置換については議論されたアミノ酸の番号は、図２４に現れるＩ型インターフェロンのアミノ酸配列を記述するために使用されるアミノ酸の番号と一致する。親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性変異体を生成するためのアミノ酸置換については、ＩＦＮ−α変異体を記述するために使用されるアミノ酸の番号は、図２４に示されるようなアミノ酸の番号と一致する。
【０２３４】
図１は、ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）前駆体と、コンセンサスＩＦＮ−αＣｏｎ１およびヒトＩＦＮα１４単一ペプチド（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ  ｗ  Ａ１４  Ｓｉｇ．）の融合タンパク質とのアミノ酸配列アラインメントを示す。全てのヒトＩ型ＩＦＮ前駆体は天然のものであり、細胞膜分泌を介してそれらの翻訳を指示するシグナルペプチドを有する。Ｉｎｆｅｒｇｅｎは、ヒトインターフェロンαの異なる補助型のコンセンサスなアミノ酸配列を基礎とする生物工学インターフェロンである。それは大腸菌中で生産され、シグナルペプチドを有していない。哺乳類細胞中で発現するには、ヒトＩＦＮα１４のシグナルペプチドをＩｎｆｅｒｇｅｎのＮ端に取り付け、それの分泌を指示する。しかしながら、他のヒトＩ型ＩＦＮまたは他のヒトまたは動物タンパク質からのシグナルペプチドですら、この目的のために良好に使用できる。
【０２３５】
この図は「大多数な」配列としてのアライメントからのコンセンサスな配列を示しており、下の目盛で全ての配列をアライメントするためのコンセンサスな配列を示している。ある種における実際のアミノ酸残基番号は、それぞれの配列の横の左手に示されている。目盛上に示される番号は、その種における実際の残基番号とは異なることに注意されたい。
【０２３６】
これらの列記された種の間で高い配列相同性があるため、アライメント中の特定の相同な種で天然に生じる糖鎖付加部位の位置に基づいて、その種での糖鎖付加部位を「合理的に」設計するためにアライメントを使用した。アライメント中の糖鎖付加部位の位置を一様に同定するために、突然変異の位置付けにおいて目盛の番号系を用いる。糖鎖付加の可能性がある最初の位置は、目盛で３１の位置におけるヒトＩＦＮα１４およびＨ中のＮ−結合糖鎖付加部位である。Ｎ−結合糖鎖付加のコンセンサスな認識部位はＡｓｎ  Ｘ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒで、炭水化物鎖が結合する残基はＡｓｎである。他の種について目盛中の位置３１に糖鎖付加部位を形成するために、種に亘って目盛中の位置３１の残基をＡｓｎに変える必要があり、位置３３の残基をＳｅｒまたはＴｈｒのいずれかに変える必要がある。この糖鎖付加の部位は種に亘って全て３１番となるが、実際のアミノ酸残基の番号は種によって変化する。糖鎖付加部位３１は、実際には、ＩＦＮκを除いて図１中の全ての種において２５番目のアミノ酸であり、ＩＦＮκでは３１番目である。ヒトＩＦＮα１４およびＨは目盛中の位置１０２にも天然に生じる糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１０２番とする。しかしながら、位置１０２は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の９４番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の９５番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮτ中の９６番目のアミノ酸でありおよび実際にはＩＦＮκ中の１０２番目のアミノ酸である。ヒトＩＦＮβ１およびω１は目盛中の位置１０８に天然に生じる糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１０８番とする。しかしながら、位置１０８は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の１００番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の１０１番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮκ中の１０７番目のアミノ酸でありおよび実際にはＩＦＮτ中の１０２番目のアミノ酸である。ヒトＩＦＮα２ｂは目盛中の位置１３８に天然に生じるＯ−結合糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１３８番とする。しかしながら、位置１３８は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の１２９番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の１３０番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮκ中の１３７番目のアミノ酸でありおよび実際にはＩＦＮτ中の１２９番目のアミノ酸である。
【０２３７】
他の態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された、親インターフェロンα製剤のポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が（１）親インターフェロンα製剤中で見つからない非天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分および／または（２）親インターフェロンα製剤の中で見つかり糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分を含む程度に、親インターフェロンα製剤と異なり；親ＩＦＮ−αタンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２３８】
ＩＦＮ−β
任意の既知のＩＦＮ−βのアミノ酸配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生成するために修飾することができる。用語インターフェロンβ（「ＩＦＮ−β」）は、天然に生じるＩＦＮ−βポリペプチド；および非天然に生じるＩＦＮ−βポリペプチドを含んでいる。適切なベータ・インターフェロンは、制限されずに、天然に生じるＩＦＮ−β；ＩＦＮ−β１ａ、例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）（バイオジェン社）およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ社）；ＩＦＮ−β１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｂｅｒｌｅｘ社）；および同種のものを含む。ＩＦＮ−βのアミノ酸配列は公に入手可能で；例えばヒトＩＦＮ−β１アミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号ＮＰ＿００２１６７で見つけられるし、図２４（配列識別番号：１３５９）の中で示されている。ヒトのＩＦＮ−βアミノ酸配列も、図３の中で示されている。
【０２３９】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親ＩＦＮ−βポリペプチドの高度に糖鎖付加された形式を含んでいる。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−βポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；親ＩＦＮ−βポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２４０】
親タンパク製剤の超糖鎖付加変異体を生成するためのアミノ酸置換については議論されたアミノ酸の番号は、図２４に現れるＩ型インターフェロンのアミノ酸配列を記述するために使用されるアミノ酸の番号と一致する。親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性変異体を生成するためのアミノ酸置換については、ＩＦＮ−β変異体を記述するために使用されるアミノ酸の番号は、図２４に示されるようなアミノ酸の番号と一致する。
【０２４１】
他の態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された、親インターフェロンβ製剤のポリペプチド変異体は、既知のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が（１）親インターフェロンβ製剤中で見つからない非天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分および／または（２）親インターフェロンβ製剤の中で見つかり糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分を含む程度に、親インターフェロン−β製剤と異なり；親ＩＦＮ−βポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２４２】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−βの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｌ３１Ｓ］インターフェロン−β（配列識別番号：１６９５），［Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β（配列識別番号：１６９６），［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β（配列識別番号：１６９８），［Ｌ３１Ｓ，Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β（配列識別番号：１６９９），［Ｌ３１Ｓ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β（配列識別番号：１７０１），［Ｓ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β（配列識別番号：１７０３），［Ｌ３１Ｓ，Ｓ１０２Ｎ，Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β（配列識別番号：１７０６）。
【０２４３】
ＩＦＮ−タウ
任意の既知のＩＦＮ−タウのアミノ酸配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生成するために修飾することができる。用語インターフェロン−タウは、天然に生じるＩＦＮタウポリペプチド；および非天然に生じるＩＦＮ−タウポリペプチドを含んでいる。適切なタウ・インターフェロンは、制限されずに、天然に生じるＩＦＮ−タウ；Ｔａｕｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｐｅｐｇｅｎ社）；および同種のものを含む。ＩＦＮ−タウは、ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号Ｐ１５６９６；Ｐ５６８２８；Ｐ５６８３２；Ｐ５６８２９；Ｐ５６８３１；Ｑ２９４２９；Ｑ２８５９５；Ｑ２８５９４；Ｓ０８０７２；Ｑ０８０７１；Ｑ０８０７０；Ｑ０８０５３；Ｐ５６８３０；Ｐ２８１６９；Ｐ２８１７２；およびＰ２８１７１いずれかで記載されるようなアミノ酸配列を含むことができる。ＩＦＮ−タウの所望の薬理学的活性を保持する任意の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−タウポリペプチド変異体を、本発明の方法または組成物の中で使用できる。
【０２４４】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親ＩＦＮ−タウポリペプチドの高度に糖鎖付加された形式を含んでいる。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−タウポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有している。１つの態様中で、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−タウポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；親ＩＦＮ−タウポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２４５】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−τの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｋ３１Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４３），［Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４４），［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４５），［Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４６），［Ｋ３１Ｎ，Ｉ１０２Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４７），［Ｋ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４８），［Ｋ３１Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７４９），［Ｉ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５０），［Ｉ１０２Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５１），［Ｅ１０８Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５２），［Ｋ３１Ｎ，Ｉ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５３），［Ｋ３１Ｎ，Ｉ１０２Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５４），［Ｋ３１Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５５），［Ｉ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５６），［Ｋ３１Ｎ，Ｉ１０２Ｎ，Ｅ１０８Ｎ，Ｌ１３８Ｔ］インターフェロンτ（配列識別番号：１７５７）。
【０２４６】
ＩＦＮ−ω
任意の既知のＩＦＮ−オメガのアミノ酸配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生成するために修飾することができる。用語インターフェロン−オメガ（ＩＦＮ−ω）は、天然に生じるＩＦＮ−ωポリペプチド；および非天然に生じるＩＦＮ−ωポリペプチドを含んでいる。適切なＩＦＮ−ωは、制限されずに、天然に生じるＩＦＮ−ω；組み換えＩＦＮ−ω、例えば、Ｂｉｏｍｅｄ５１０（ＢｉｏＭｅｄｉｃｉｎｅｓ）；および同種のものを含む。ＩＦＮ−ωは、ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号ＮＰ＿００２１６８；またはＡＡＡ７００９１で記載されるようなアミノ酸配列を含むことができる。
【０２４７】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親ＩＦＮ−ωポリペプチドの高度に糖鎖付加された形式を含んでいる。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−ωポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２４８】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−ω１で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｒ１０２Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質で、［Ｒ１０２Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質はＩＦＮ−ω１の変異体で、（ａ）ＩＦＮ−ω１のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アルギニン残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；変異体は、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２４９】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−ω１で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｇ１３８Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質で、［Ｇ１３８Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質はＩＦＮ−ω１の変異体で、（ａ）ＩＦＮ−ω１のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グリシン残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；変異体は、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５０】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−ω１で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｇ１３８Ｔ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質で、［Ｇ１３８Ｔ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質はＩＦＮ−ω１の変異体で、（ａ）ＩＦＮ−ω１のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グリシン残基に置換されたトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記トレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；変異体は、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５１】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−ω１で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｓ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｎ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質はＩＦＮ−ω１の変異体で、（ａ）ＩＦＮ−ω１のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８で天然セリンおよびグリシン残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；変異体は、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５２】
他の態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−ω１で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、［Ｓ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］ＩＦＮ−ω１糖タンパク質はＩＦＮ−ω１の変異体で、（ａ）ＩＦＮ−ω１（図２４に記載される）のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８で天然セリンおよびグリシン残基にそれぞれ置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記それぞれのアスパラギンおよびトレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；変異体は、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５３】
他の態様では、幾つかのＩＦＮ−ωの変異体があり、その例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンω（配列識別番号：１７２７），［Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω（配列識別番号：１７２８），［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω（配列識別番号：１７３０），［Ｄ３１Ｎ，Ｒ１０２Ｎ］インターフェロンω（配列識別番号：１７３１），［Ｄ３１Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω（配列識別番号：１７３３），［Ｒ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω（配列識別番号：１７３５），［Ｄ３１Ｎ，Ｒ１０２Ｎ，Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンω（配列識別番号：１７３８）。
【０２５４】
親タンパク製剤の超糖鎖付加変異体を生成するためのアミノ酸置換については議論されたアミノ酸の番号は、図２４に現れるＩ型インターフェロンのアミノ酸配列を記述するために使用されるアミノ酸の番号と一致する。親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性変異体を生成するためのアミノ酸置換については、ＩＦＮ−オメガ変異体を記述するために使用されるアミノ酸の番号は、図２４に示されるようなアミノ酸の番号と一致する。
【０２５５】
他の態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された、親インターフェロン−オメガ製剤のポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が（１）親インターフェロン−オメガ製剤中で見つからない非天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分および／または（２）親インターフェロン−オメガ製剤の中で見つかり糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分を含む程度に、親インターフェロン−オメガ製剤と異なり；親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５６】
インターフェロン−カッパ
任意の既知のＩＦＮ−カッパのアミノ酸配列は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生成するために修飾することができる。用語インターフェロン−カッパは、天然に生じるＩＦＮ−カッパ・ポリペプチド；および非天然に生じるＩＦＮ−カッパ・ポリペプチドを含んでいる。適切なカッパ・インターフェロンは、制限されずに、天然に生じるＩＦＮ−カッパ；および同種のものを含む。ＩＦＮ−カッパは、ＧｅｎＢａｎｋアクセス番号ＮＭ＿０２０１２４で記載されるようなアミノ酸配列を含むことができる。ＩＦＮ−カッパの所望の薬理学的活性を保持する任意の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−カッパ・ポリペプチド変異体を、本発明の方法または組成物の中で使用できる。
【０２５７】
適切な高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親ＩＦＮ−カッパ・ポリペプチドのプロテアーゼ耐性、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された形式を含んでいる。１つの態様中で、高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−カッパ・ポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有している。１つの態様中で、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−カッパ・ポリペプチドのポリペプチド変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を有しており；親ＩＦＮ−カッパ・ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２５８】
他の態様では、高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−κの変異体の例として、以下のものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない：［Ｌ３１Ｓ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１１），［Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１２），［Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１３），［Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１４），［Ｌ３１Ｓ，Ｔ１０２Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１５），［Ｌ３１Ｓ，Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１６），［Ｌ３１Ｓ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１７），［Ｔ１０２Ｎ，Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１８），［Ｔ１０２Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７１９），［Ｋ１０８Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２０），［Ｌ３１Ｓ，Ｔ１０２Ｎ，Ｋ１０８Ｎ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２１），［Ｌ３１Ｓ，Ｔ１０２Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２２），［Ｌ３１Ｓ，Ｋ１０８Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２３），［Ｔ１０２Ｎ，Ｋ１０８Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２４），［Ｌ３１Ｓ，Ｔ１０２Ｎ，Ｋ１０８Ｎ，Ｐ１３８Ｔ］インターフェロンκ（配列識別番号：１７２５）。
【０２５９】
インターフェロン−ガンマ
ＩＦＮ−γポリペプチドをコード化している核酸配列は、公のデータベース、例えばＧｅｎＢａｎｋ、雑誌出版物などから得られる。様々の哺乳類のＩＦＮ−ガンマ・ポリペプチドに興味がもたれているが、ヒトの疾病の治療には、一般にヒトのタンパク質が使用される。ヒトのＩＦＮガンマの暗号配列はＧｅｎｂａｎｋ、登録番号Ｘ１３２７４；Ｖ００５４３；およびＮＭ＿０００６１９で見つけることができる。対応するゲノムの配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ、登録番号Ｊ００２１９；Ｍ３７２６５；およびＶ００５３６で見つけることができる。例えば、Ｇｒａｙら（１９８２）Ｎａｔｕｒｅ２９５：５０１（Ｇｅｎｂａｎｋ  Ｘ１３２７４）；およびＲｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：６７９０−６７９７参照。いくつかの実施形態の中で、ＩＦＮ−γは糖鎖付加される。
【０２６０】
ＩＦＮ−γ１ｂ（Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）；ヒトのインターフェロン）は１４０個のアミノ酸の単一鎖ポリペプチドである。それは、大腸菌の中で組み換えて作られ、糖鎖付加されていない（Ｒｉｎｄｅｒｋｎｅｃｈｔら、１９８４年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：６７９０−６７９７）。さらに、米国特許第６，４９７，８７１号明細書で議論されるような組み換えのＩＦＮガンマも、使用に適する。
【０２６１】
用語「ＩＦＮ−ガンマ」は、それらがＩＦＮ−γの活性、特にヒトのＩＦＮ−γの活性を有する限り、天然ＩＦＮ−ガンマ、および組み換えのＩＦＮ−ガンマおよびそれの誘導体を含む。当技術の中で知られているように、ヒトのＩＦＮ−ガンマは多くの他の免疫調節活性と同様に、インターフェロンの抗ウイルス性および抗増殖の特性特性を示す。ＩＦＮ−ガンマは上に提供されるような配列に基づくが、タンパク質およびタンパク質性のプロセッシング用産物は、それの変異体をプロセッシングしてしまう場合がある。上記の文献でＧｒａｙらによって提供されるプロセッシングされない配列は、１６６個のアミノ酸（ａａ）から成る。大腸菌の中で生産された組み換えＩＦＮ−ガンマは、もとは１４６個のアミノ酸（アミノ酸２０で始まって）であると考えられていたが、その後、天然ヒトＩＦＮ−ガンマは、末端にメチオニンが存在する場合、バクテリア中の発現のために、１４３または１４４個のアミノ酸のタンパク質を生産するために残基２３の後で開裂されることが分かった。精製中に、成熟したタンパク質は残基１６２の後（上述のＧｒａｙの論文参照）のＣ端で開裂される場合があり、末端にメチオニンが存在する場合、例えばもしバクテリアの発現のために必要になれば、１３９個または１４０個のアミノ酸のタンパク質が生成される。Ｎ−端のメチオニンは、ｍＲＮＡの翻訳開始信号のＡＵＧによってコードされたもので、大腸菌での発現の場合、プロセッシングで除去されない。他の微生物系または真核生物の発現系では、メチオニンは削除される場合もある。
【０２６２】
天然ＩＦＮ−ガンマペプチド、それの修飾および変形、または１つ以上のペプチドの組み合わせのうちのどれでも、本発明の方法および／または組成物に関して親ポリペプチドとして役立つことができる。興味のあるＩＦＮ−ガンマペプチドは破片を含んでおり、十分な配列に関するカルボキシルを含む終点で、種々に切り詰めることができる。アミノ酸２４〜約１４９（プロセッシングされていないポリペプチドの残基から番号付けする）が存在する限り、そのような破片はヒトのガンマ・インターフェロンの特有の特性を示し続ける。外来の配列を、活性を損失しないアミノ酸１５５に続くアミノ酸配列に置換することもできる。されているかもしれません。例えば、米国特許第５，６９０，９２５号明細書参照。天然ＩＦＮ−ガンマ部分構造は、アミノ酸残基２４−１５０；２４−１５１、２４−１５２；２４−１５３、２４−１５５；および２４−１５７から種々に伸びる分子を含んでいる。
【０２６３】
親ＩＦＮ−ガンマポリペプチドの所望の薬理学的活性を保持する任意の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたをＩＦＮ−ガンマポリペプチド変異体を、発明の方法および／または組成物の中で使用することができる。
【０２６４】
他の態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された、親インターフェロン−ガンマ製剤のポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が（１）親インターフェロン−ガンマ製剤中で見つからない非天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分および／または（２）親インターフェロン−ガンマ製剤の中で見つかり糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分を含む程度に、親インターフェロン−ガンマ製剤と異なり；親インターフェロン−ガンマポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０２６５】
他の態様では、親タンパク製剤はインターフェロン−ガンマ１ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親インターフェロン−ガンマ１ｂのポリペプチド変異体は、糖鎖付加された天然（野生型）ヒトのＩＦＮ−γのプロテアーゼ耐性変異体である。糖鎖付加された天然（野生型）ヒトのＩＦＮ−γは、ＷＯ０２／０８１５０７に記述される。
【０２６６】
エリトロポイエチン
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親エリトロポイエチンポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含むエリトロポイエチンのアミノ酸配列を含んでおり、親ＥＰＯポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに１つ以上の突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切なエリトロポイエチンポリペプチドは、エリトロポイエチン類似体；エリトロポイエチン異形式体；エリトロポイエチン破片；ハイブリッドエリトロポイエチンタンパク質；融合タンパク質；および先のもののうちのいずれかのオリゴマーおよび重合体のようなヒトエリスロポエチンの生物学的活性を有しているタンパク質を含む。
【０２６７】
エリトロポイエチンの特定の例は、制限されることなく、ヒトエリスロポエチン（例えば、Ｊａｃｏｂｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｎａｔｕｒｅ  ３１３：８０６−８１０；およびＬｉｎ  ｅｔ  ａｌ．（１９８５）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  ８２：７５８０−７５８４参照）；米国特許第６，６９６，０５６および６，５８５，３９８号明細書に記載されるエリトロポイエチンポリペプチド；ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００７９０およびＣＡＡ２６０９５の中で提供されるアミノ酸配列；Ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ（ＥＰＲＥＸ（登録商標）；ＥＲＹＰＯ（登録商標））；新規赤血球生成刺激タンパク質（ＮＥＳＰ）（欧州特許出願第６４０６１９号明細書に記述された組み換えのヒトエリスロポエチン（Ｅｐｏｅｔｉｎ）の高度に糖鎖付加された類似体）；
ヒトエリスロポエチン類似体−−国際特許出願ＷＯ９９６６０５４に記述されたヒト血清アルブミン融合タンパク質；国際特許出願ＷＯ９９３８８９０に記述されたエリトロポイエチン突然変異体；エリトロポイエチンオメガ、米国特許第５，６８８，６７９号明細書に記載されるヒトエリスロポエチン遺伝子の制限酵素Ａｐａ  Ｉによる破片からの産物；
国際特許出願ＷＯ９９１１７８１に記述された、糖鎖付加されたヒトエリスロポエチン変体；ＷＯ９８０５３６３または米国特許第５，６４３，５７５明細書に記載されるエリトロポイエチン類似体につなげられたＰＥＧ含む。内部成長的ヒトエリスロポエチンの発現のために修飾済の細胞系統の特定の例は、国際特許出願ＷＯ９９０５２６８およびＷＯ９４１２６５０に記述される。
【０２６８】
１つの態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加された親エリトロポイエチンポリペプチド変異体は、監視および測定して決定されるような親エリトロポイエチンの患者の造血活性を保持する。
【０２６９】
他の態様では、親ポリペプチドは、ＥＰＯＧＥＮ（登録商標）ｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）ダルベポエチン  アルファのプロテアーゼ耐性変異体である。
【０２７０】
インシュリン
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親インシュリンポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含むインシュリンのアミノ酸配列を含んでおり、親インシュリンポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに１つ以上の突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切なインシュリンポリペプチドは、限定されることなく、米国特許第４，９９２，４１７；４，９９２，４１８；５，４７４，９７８；５，５１４，６４６；５，５０４，１８８；５，５４７，９２９；５，６５０，４８６；５，６９３，６０９；５，７００，６６２；５，７４７，６４２；５，９２２，６７５；５，９５２，２９７；６，０３４，０５４；また６，２１１，１４４号明細書；および公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００／１２１１９７；ＷＯ０９／０１０６４５；およびＷＯ９０／１２８１４に記載されるプロインシュリン、プレプロインシュリン、およびインシュリン形式を含む。インシュリン類似体は、制限されることなく、高活性インシュリン類似体、単量体インシュリンおよびｈｅｐａｔｏｓｐｅｃｉｆｉｃインシュリン類似体を含む。インシュリンの様々な形式は、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）；Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）ミックス５０／５０（商標）Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）ミックス７５／２５（商標）Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）５０／５０；Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）７０／３０；Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｌ；Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｎ；Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｒ；Ｈｕｍｕｌｉｎ（登録商標）Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ；Ｌａｉｉｒｕｓ（登録商標）；Ｌｅｎｔｅ（登録商標）Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）ＩＩ；Ｌｅｎｔｅ（登録商標）インシュリン；Ｌｅｎｔｅ（登録商標）Ｌ；Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）７０／３０；Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｌ；Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｎ；Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）Ｒ；ＮｏｖｏＬｏｇ（商標）ＮＰＨ  Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）Ｉ；ＮＰＨＮ；豚ＮＰＨ  Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）ＩＩ；豚Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）ＩＩ；Ｒｅｇｕｌａｒ（濃縮）Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）ＩＩ  Ｕ−５００；Ｒｅｇｕｌａｒ  Ｉｌｅｔｉｎ（登録商標）Ｉ；およびＶｅｌｏｓｕｌｉｎ（登録商標）  ＢＲヒト（バッファー化）を含む。
【０２７１】
本発明の変法および使用に適するインシュリンポリペプチドは、位置Ｂ２８がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌまたはＡｌａで、位置Ｂ２９がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインシュリン類似体；ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインシュリン；ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインシュリン；ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；位置Ｂ２８がＡｓｐおよび位置Ｂ２９がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインシュリン類似体；位置Ｂ２８がＬｙｓで位置Ｂ２９がＬｙｓまたはＰｒｏであるヒトインシュリン類似体；ＡｓｐＢ２８ヒトインシュリン；ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインシュリン；Ｂ２９−Ｎε−ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；Ｂ２９−Ｎε−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；Ｂ２９−Ｎε−ｍｙｒｉｓｔｏｙｌヒトインシュリン；Ｂ２９Ｎε−ｐａｌｍｉｔｏｙｌヒトインシュリン；Ｂ２８−Ｎε−ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ  ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトのインシュリン；Ｂ２８−Ｎε−ｐａｌｍｉｔｏｙｌＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインシュリン；Ｂ３０−Ｎε−ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ  ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインシュリン；Ｂ３０−Ｎε−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ  ＴｌｉｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトのインシュリン；Ｂ２９−Ｎε−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；（Ｎ−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−γ−ｇｌｕｔａｍｙｌ）Ｂ２９−Ｎε−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；（Ｎ−ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｙｌ−γ−ｇｌｕｔａｍｙｌ）Ｂ２９−Ｎε−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；Ｂ２９−Ｎε−（ω−ｃａｒｂｏｘｙｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｙｌ）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインシュリン；およびＢ２９−Ｎε−（ω−ｃａｒｂｏｘｙｈｅｐｔａｄｅｃａｎｏｙｌ）ヒトインシュリンを含む。
【０２７２】
様々なインシュリンポリペプチドのアミノ酸配列は、例えばＧｅｎＢａｎｋのような公のデータベースなど、文献、特許および公開された特許出願などで、公に入手可能である。例えば、ヒトインシュリンのアミノ酸配列は、次の登録番号の下にＧｅｎＢａｎｋで見つかる：ＣＡＡ００７１４；ＣＡＡ００７１３；ＣＡＡ００７１２；ＣＡＡ０１２５４；１ＨＩＳＡおよび１ＨＩＳＢ；１ＨＩＱＡおよび１ＨＩＱＢ；１ＨＩＴＡおよび１ＨＩＴＢ；１ＨＬＳＡおよび１ＨＬＳＢ；１ＶＫＴＡおよび１ＶＫＴＢ。
【０２７３】
さらに、インシュリン誘導体およびそれのプロテアーゼ耐性、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された形式を、親ポリペプチドおよび高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体として、本発明の方法および／または組成物の中で、それぞれ使用することができる。インシュリン誘導体は、制限されることなく、アシル化されたインシュリン、糖鎖付加されたインシュリンなどを含む。アシル化されたインシュリンの例は、米国特許第５，９２２，６７５で開示されたもの、例えば、グリシン、フェニルアラニンまたはリジンのα−またはε−アミノ酸のところでＣ６〜Ｃ２１脂肪酸（例えば、ｍｙｒｉｓｔｉｃ、ｐｅｎｔａｄｅｃｙｌｉｃ、ｐａｌｍｉｔｉｃ、ｈｅｐｔａｄｅｃｙｌｉｃまたはｓｔｅａｒｉｃ酸）を有するインシュリン誘導体を含む。
【０２７４】
抗体
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は抗体ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親抗体ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な抗体は、限定されることなく、抗体が抗原に結合できるのであれば、様々なアイソタイプ（例えばＩｇＧｌ、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）の抗体；どんな手段によっても生産された単クローン抗体；ヒト型とされた抗体；キメラ抗体；単一鎖抗体；Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ’、Ｆａｂ、Ｆａｃｂ、などのような抗体断片などを含む。適切な単クローン抗体は、細胞表面の受容体に特異的で受容体への拮抗剤として機能し、制限されずに、ＴＧＦ−β受容体への抗体、ＴＮＦ−α受容体への抗体、ＶＥＧＦ受容体への抗体（例えば米国特許第６，６１７，１６０、６，４４８，０７７および６，３６５，１５７号明細書参照）、表皮増殖因子受容体への抗体およびそのようなもの；ＴＧＦ−βに対する抗体、ＴＮＦ−αに対する抗体、ＶＥＧＦに対する抗体など、制限されることなくこれらを含む受容体配位子に特異な抗体；腫瘍に関連する抗原に特異な抗体；ＣＤ２０に特異な抗体；表皮増殖因子受容体−２に特異な抗体；ＩｇＥの領域を結合する受容体に特異な抗体；付着分子（例えばＬＦＡ−１のαサブユニット（ＣＤ１１ａ）に特異な抗体；α４β７に特異な抗体；など）に特異な抗体；および同種のものを含む。
【０２７５】
血液因子
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は血液因子ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親血液因子ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な血液因子ポリペプチドは、これらに限定されず、組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ）；因子ＶＩＩａ；因子ＶＩＩＩ；因子ＩＸ；β−グロビン；ヘモグロビン；および同種のものを含む。様々な血液要因のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、ヒトのＴＰＡのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ００７０、ＮＰ＿１２７５０９およびＮＰ−０００９２１の下で見つかり；ヒト因子ＶＩＩａのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＫＦＨＵ７の下で見つかり；ヒト因子ＩＸのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ００７４０およびＮＰ＿０００１２４の下で見つかり；ヒト因子ＶＩＩＩのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ６４３８０、ＡＡＨ２２５１３およびＰ００４５１の下で見つかる。
【０２７６】
１つの態様では、親ポリペプチドはＡＣＴＩＶＡＳＥ（登録商標）ａｌｔｅｐｌａｓｅおよびプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、ＴＮＫａｓｅ（商標）ｔｅｎｅｃｔｅｐｌａｓｅのプロテアーゼ耐性変異体である。
【０２７７】
コロニー刺激因子
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体はコロニー刺激因子ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親コロニー刺激因子ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切なコロニー刺激因子ポリペプチドは、これらに限定されず、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍおよびＮＥＵＬＡＳＴＡ（商標）ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍのような顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）；ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ、マクロファージコロニー刺激因子、巨大核細胞コロニー刺激因子のような顆粒細胞単球コロニー刺激因子；ＩＬ−３；幹細胞要因（ＳＣＦ）；また同種のものを含む。
【０２７８】
様々なコロニー刺激因子のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、ＩＬ−３のアミノ酸配列は、米国特許第４，８７７，７２９および４，９５９，４５５号明細書、および国際特許公報ＷＯ８８／００５９８に開示されており；ヒトＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列は米国特許第４，８１０，６４３号明細書に開示されており；ＷＯ９１／０２７５４およびＷＯ９２／０４４５５は、ＩＬ−３を含む融合タンパク質のアミノ酸配列を開示しており；ＷＯ９５／２１１９７、ＷＯ９５／２１２５４および米国特許６，７３０，３０３号明細書は、広多岐機能的な血液生成の特性に有能な融合タンパク質を開示しており；ヒトＧ−ＣＳＦのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿７５７３７４、Ｐ０１０２１９、ＦＱＨＵＧＬおよびＮＰ＿０００７５０の下で見つかり；ヒトＧＭ−ＣＳＦのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿０００７４９およびＰ０４１４１の下で見つか；ＩＬ−３のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ６６２７２、ＡＡＨ６６２７３およびＡＡＨ６６２７６の下で見つかる。
【０２７９】
成長ホルモン
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は成長ホルモンポリペプチドアミノ酸配列を含み、親成長ホルモンポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な成長ホルモンポリペプチドは、これらに限定されず、ソマトトロピン；ヒト成長ホルモン；米国特許第６，１４３，５２３、６，１３６，５６３、６，０２２，７１１および５，６８８，６６６号明細書に示された成長ホルモン変異体；例えば、米国特許第５，８８９，１４４号明細書に示されるように、成長ホルモンを含む融合タンパク質；成長ホルモン活性を保持する成長ホルモン破片；米国特許第６，３８７，８７９号明細書に示されるような成長ホルモン受容体ポリペプチドアゴニスト；および同種のものを含む。成長ホルモンは、既知の成長ホルモン、例えば天然に生じる誘導体、変異体および代謝産物、初めに生合成されたｈＧＨの劣化物、および組み換えの方法（例えば米国特許第６，３４８，４４４号明細書参照）で生成されたｈＧＨの工学的変異体を含むヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）の他の形式を含む。
【０２８０】
成長因子
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は成長因子ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親成長因子ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な成長因子ポリペプチドは、これらに限定されず、ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ成長因子；酸性繊維芽細胞増殖因子、幹細胞要因、基礎的な繊維芽細胞増殖因子、肝細胞成長因子、インシュリン様増殖因子など；成長因子の活性破片；成長因子を含む融合タンパク質；また同種のものを含む。様々なコロニー刺激因子のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、ｂＦＧＦのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ２０６４０、ＡＡＡ５７２７５、Ａ４３４９８およびＡＡＢ２０６３９の下で見つかり；ａＦＧＦのアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ２９０５９、ＣＡＡ４６６６１および１６０５２０６Ａの下で見つかり；幹細胞要因のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＨ６９７３３、ＡＡＨ６９７８３およびＡＡＨ６９７９７の下で見つかり；ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ成長因子のアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号０３５５６５、ＡＡＬ０５８７５およびＰ２１７８１の下で見つかり；ｈｅｐａｔｏｃｙｅ成長因子のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＡ６４２３９、ＡＡＢ２０１６９およびＣＡＡ４０８０２の下で見つかる。
【０２８１】
可溶性受容体
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は可溶性受容体ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親可溶性受容体ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な可溶性受容体ポリペプチドは、これらに限定されず、ＴＮＦ−α−結合可溶性受容体；可溶性ＶＥＧＦ受容体；可溶性インターロイキン受容体；可溶性ＩＬ−１受容体；可溶性ＩＩ型ＩＬ−１受容体；可溶性γ／δＴ細胞受容体；可溶性受容体の配位子結合力のある破片；または同種のものを含む。適切な可溶性受容体は、正常な生理学の条件の下で、対応する細胞膜に結合されたか細胞表面の受容体に結合し活性化する配位子を結合する。したがって、適切な可溶性受容体は、その天然（例えば、薄膜結合された）の形式で通常受容体を結合する配位子の結合により、受容体拮抗剤として機能する。
【０２８２】
様々な可溶性受容体のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、可溶性ＶＥＧＦ受容体のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＣ５００６０  ａｎｄＮＰ＿００２０１０の下で見つかり；可溶性ＶＥＧＦ受容体は、米国特許第６，３８３，４８６、６，３７５，９２９および６，１００，０７１号公報に記述され；可溶性ＩＬ−４受容体は米国特許第５，５９９，９０５号に記述され；可溶性ＩＬ−１受容体は米国特許公報２００４００２３８６９号に記述される。
【０２８３】
ケモキネス
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体はケモキネスポリペプチドアミノ酸配列を含み、親ケモキネスポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切なケモキネスポリペプチドは、これらに限定されず、ＩＰ−１０；Ｍｉｇ；Ｇｒｏα／ＩＬ−８、ＲＡＮＴＥＳ；ＭＩＰ−１α；ＭＩＰ−１β；ＭＣＰ−１；ピコファラド−４；および同種のもの；またｃｈｅｍｏｋｉｎｅを含む融合タンパク質と同様なものを含む。様々なケモキネスのアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、ＩＰ−１０のアミノ酸配列は、米国特許第６，４９１，９０６、５，９３５，５６７、６，１５３，６００、５，７２８，３７７および５，９９４，２９２号明細書に示され；Ｍｉｇのアミノ酸配列は米国特許６，４９１，９０６号明細書およびＦａｒｂｅｒ（１９９３）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９２（１）：２２３−２３０に示され；ＲＡＮＴＥＳのアミノ酸配列は、米国特許第６，７０９，６４９、６，１６８，７８４および５，９６５，６９７号明細書に示される。
【０２８４】
血管新生剤剤
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は血管新生剤ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親血管新生剤ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な血管新生剤ポリペプチドは、これらに限定されず、ＶＥＧＦ１２１、ＶＥＧＦ１６５、ＶＥＧＦＣ、ＶＥＧＦ−２などを含むＶＥＧＦポリペプチド；成長因子ベータの変異体；塩基性繊維芽細胞増殖因子；神経膠腫由来成長因子；ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ；ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎ−２；および同種のものを含む。様々な血管新生剤剤のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、ＶＥＧＦポリペプチドのアミノ酸配列が米国特許第５，１９４，５９６、５，３３２，６７１、５，２４０，８４８、６，４７５，７９６、６，４８５，９４２および６，０５７，４２８号明細書に記載され；ＶＥＧＦ−２ポリペプチドのアミノ酸配列が米国特許第５，７２６，１５２および６，６０８，１８２号明細書に示され；血管新生剤活性を有する神経膠腫由来成長因子のアミノ酸配列が米国特許５，３３８，８４０および５，５３２，３４３号明細書に記載され；ａｎｇｉｏｇｅｎｉｎのアミノ酸配列がＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＡ７２６１１、ＡＡＡ５１６７８、ＡＡＡ０２３６９、ＡＡＬ６７７１０、ＡＡＬ６７７１１、ＡＡＬ６７７１２、ＡＡＬ６７７１３およびＡＡＬ６７７１４の下で見つかる。
【０２８５】
神経刺激性ペプチド
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は神経刺激性ポリペプチドアミノ酸配列を含み、親神経刺激性ポリペプチドと比較して少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を更に含んでおり、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。適切な神経刺激性ポリペプチドは、これらに限定されず、神経成長因子、ブラジキニン、コレシストキニン、ｇａｓｔｉｎ、セクレチン、オキシトシン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、ベータエンドルフィン、エンケファリン、基質Ｐ、ソマトスタチン、プロラクチン、ｇａｌａｎｉｎ、成長ホルモン放出ホルモン、ｂｏｍｂｅｓｉｎ、ｄｙｎｏｒｐｈｉｎ、ｎｅｕｒｏｔｅｎｓｉｎ、ｍｏｔｉｌｉｎ、甲状腺刺激ホルモン、ニューロペプチドＹ、黄体形成ホルモン、カルシトニン、インシュリン、グルカゴン、バソプレッシン、アンギオテンシンＩＩ、甲状腺放出ホルモン、脈管活性腸管ペプチド、睡眠ペプチドなどを含む。
【０２８６】
付加的なタンパク質
最も広い意味では、本発明の組成物および方法は、薬理学的に興味のある親ポリペプチドに由来したアミノ酸配列を含む任意の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の使用を意図し；それはさらに親ポリペプチドと比較して、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位を含み；また、それは、さらに、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。薬理学的に興味のある他のタンパク質は、制限されず、ｔｈｒｏｍｂｏｌｙｔｉｃ剤、心房ナトリウム尿排泄亢進ペプチド、骨ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｉｃタンパク質、ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ、酸性神経膠原繊維タンパク質、卵胞刺激ホルモン、ヒトアルファ−１抗トリプシン、白血病抑制因子、変体成長因子、インシュリン様増殖因子、黄体形成ホルモン、マクロファージ活性化因子、腫瘍壊死因子、好中球の白血球遊走因子、神経成長因子ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ組織抑制剤；脈管活性腸管ペプチド、ａｎｇｉｏｔｒｏｐｉｎ、繊維素；ヒルジン；白血病抑制因子；および同種のものを含む。様々な治療タンパク質のアミノ酸配列は、例えば、ＧｅｎＢａｎｋのようなデータベース；学術文献；特許および公開された特許出願；また同種のものから公に入手可能である。例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子のアミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ登録番号Ｐ００７５０、ＡＡＡ０１８９５、ＡＡＡ０１３７８、ＡＡＢ０６９５６およびＣＡＡ００６４２の下で見つかる。
【０２８７】
いくつかの実施形態の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、リラキシン・アミノ酸配列を含み、親リラキシン・ポリペプチドと比較して、少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位をさらに含む；そして、さらに、親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。リラキシン・ポリペプチドは、天然に生じるリラキシンまたは合成リラキシンの何れでも構わない。天然に生じる生物学上活発なリラキシンは、ヒト、ネズミ科動物（つまりネズミまたはマウス）、豚、他の哺乳類などの哺乳類由来で構わない。用語「リラキシン」は、ヒトのＨ１ｐｒｅｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ、プロリラキシンおよびリラキシン；Ｈ２ｐｒｅｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ、プロリラキシンおよびリラキシン；組み換えのヒトリラキシン（ｒｈＲＬＸ）；およびＨ３  ｐｒｅｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ、プロリラキシンおよびリラキシンを含む。Ｈ３リラキシンは先行文献に記述される。例えば、Ｓｕｄｏら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．７；２７８（１０）：７８５５−６２参照。ヒトリラキシンのアミノ酸配列は先行文献に記述される。例えば、ヒトリラキシン・アミノ酸配列は、次のＧｅｎＢａｎｋ登録番号の下で見つかります：Ｑ３ＷＸＦ３（ヒトのＨ３プロリラキシン）；Ｐ０４８０８（ヒトのＨ１プロリラキシン）；ＮＰ＿６０４３９０およびＮＰ＿００５０５０（ヒトのＨ２プロリラキシン）；ＡＡＨ０５９５６（ヒトのリラキシン１  ｐｒｅｐｒｏｐｒｏｔｅｉｎ）；ＮＰ＿００８８４２（ヒトのＨ１ｐｒｅｐｒｏｒｅｌａｘｉｎ）など。リラキシン・ポリペプチドは、Ｎ−および／またはＣ−端切断部位を有するＡおよびＢ鎖を含むリラキシン・ポリペプチドでよい。例えば、Ｈ２リラキシンでは、Ａ鎖はＡ（１−２４）からＡ（１０−２４）まで、Ｂ鎖はＢ（ｌ−３３）からＢ（１０−２２）まで変えることができ；Ｈ１リラキシンでは、Ａ鎖はＡ（１−２４）からＡ（１０−２４）まで、Ｂ鎖はＢ（ｌ−３２）からＢ（１０−２２）まで変えることができる。また、修飾に適するのは、野生型（例えば天然に生じる）配列と異なるアミノ酸配列が有するリラキシン類似体、制限されずに、米国特許第５，８１１，３９５および米国特許番号６，２００，９５３号明細書に示されたリラキシン・類似体を含む。他の適切なリラキシンおよびリラキシン製剤は、米国特許第５，９４５，４０２号明細書で見つかる。他の可能なリラキシン・ポリペプチドは、制限されずに、異なるアミノ酸（自然なアミノ酸のＤ形式を含んで）を備えた、Ａおよび／またはＢ鎖中に天然アミノ酸の１つ以上の置換を有しているリラキシンを含み、制限されることなく、Ｂ２４のメチオニン成分が、ノルロイシン（Ｎｌｅ）、バリン（Ｖａｌ）、アラニン（Ａｌａ）、グリシン（Ｇｌｙ）、セリン（Ｓｅｒ）またはｈｏｍｏｓｅｒｉｎｅ（ＨｏｍｏＳｅｒ）で置換されている。他の可能なリラキシン・ポリペプチドは、プロリラキシンからのＣ鎖の開裂を促進する修飾であるプロリラキシンのＢ／ＣおよびＣ／Ａ結合のアミノ酸置換を有しているリラキシンを含み；例えば、米国特許５，７５９，８０７号明細書に記述され��ように、非天然に生じるＣペプチドを含むリラキシン変異体を有している。
【０２８８】
プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親サイトカインポリペプチドのポリペプチド変異体
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は親タンパク製剤の変異体であり、親タンパク製剤はサイトカインである。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、未変更の親サイトカインと比較して、アミノ酸置換の１つ以上を含み、記述されるアミノ酸配列は、配列識別番号２−１８１（ＩＦＮ−α２ｂ変異体）、２３３−２８９（ＩＦＮ−β変異体）、２９０−３１１（ＩＦＮ−γ変異体）、３６２−４００（ＧＭ−ＣＳＦ変異体）、６３１−６６２（Ｇ−ＣＳＦ変異体）、８５０−８９５（ｈＧＨ変異体）、９４０−９７７（ＥＰＯ変異体）、９７８−９８８（ＩＦＮ−α変異体）および９８９−１３０２（ＩＦＮ−β変異体）で示され；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。超糖鎖付加を生成する典型的なアミノ酸置換は図２３−３０の中で示される。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、配列識別番号のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列を含むタンパク質の構造の相同体である：２−１８１（ＩＦＮ−α２ｂ変異体）、２３３−２８９（ＩＦＮ−β変異体）、２９０−３１１（ＩＦＮ−γ変異体）、３６２−４００（ＧＭ−ＣＳＦ変異体）、６３１−６６２（Ｇ−ＣＳＦ変異体）、８５０−８９５（ｈＧＨ変異体）、９４０−９７７（ＥＰＯ変異体）、９７８−９８８（ＩＦＮ−α変異体）および９８９−１３０２（ＩＦＮ−β変異体）；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２８９】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、配列識別番号のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列中で述べられるように、未変更の親サイトカインと比較して、アミノ酸置換の１つ以上を含み：８７、８９、９０、９３、９６、１０１、１０３、１０７、１２４、９７９、９８０、９８３、９８４、９８６および９８７；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９０】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、配列識別番号のうちの任意の１つとの３つの−次元の構造の相同に基づいて修飾済のサイトカインであり：８７、８９、９０、９３、９６、１０１、１０３、１０７、１２４、９７９、９８０、９８３、９８４、９８６および９８７；ここで変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０２９１】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたサイトカインの変異体は、次のものから選択されるプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体である：インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターフェロンβ（ＩＦＮβ）、インターフェロンα２ａ（ＩＦＮ−α２ａ）、インターフェロンα２ｂ（ＩＦＮ−α２ｂ）、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、レプチン、ｏｎｃｏｓｔａｔｉｎ  Ｍ、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、エリトロポイエチン（ＥＰＯ）、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、Ｆｌｔ３配位子および幹細胞要因（ＳＣＦ）。特に実施形態として、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性でサイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮβ、ＩＦＮα２ａ、ＩＦＮα２ｂ、ＩＦＮ−γ、Ｇ−ＣＳＦ、ｈＧＨ、ＥＰＯおよびＧＭ−ＣＳＦから選択されるプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体である。特に実施形態として、既知のプロテアーゼ耐性のサイトカイン変異体はインターフェロンである。
【０２９２】
高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親サイトカインの変異体は、未変更の親サイトカインと比較して、タンパク質分解に対する増加した耐性を示す。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、インターフェロン変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮ−α２a変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮ−α２ｂ変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮ−β変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮ−γ変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、サイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、配列識別番号２３２、または、図９または図２４の中で示されたように確認されたアミノ酸配列を含むコンセンサスインターフェロンの変異体である。
【０２９３】
＜ＩＦＮ−αポリペプチド変異体＞
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、表１中で示される変化を１つ以上含み、以下に、図１に記載される番号付けで、番号付けするアミノ酸がアミノ酸と一致し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で、親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９４】
【表１】
2009526523.tif 000003
【０２９５】
１つの態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性である高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列で、次に対応する１つ以上の単独のアミノ酸置換を有する：位置３でのＶによるＬ；位置３でのＩまでにＬ；位置４でのＳによるＰ；位置４でのＡによるＰ；位置１２でのＨによるＲ；位置１２でのＱによるＲ；位置１３でのＨによるＲ；位置１３でのＱによるＲ；位置１６でのＶによるＭ；位置１６でのＩまでにＭ；位置２２でのＨによるＲ；位置２２でのＱによるＲ；位置２３でのＨによるＲまたはＫ；位置２３でのＱによるＲまたはＫ；位置２７でのＩによるＦ；位置２７でのＶによるＦ；位置３０でのＶによるＬ；位置３０でのＩによるＬ；位置３１でのＱによるＫ；位置３１でのＴによるＫ；位置３３でのＨによるＲ；位置３３でのＱによるＲ；位置４１でのＱによるＥ；位置４１でのＨによるＥ；位置４９でのＱによるＫ；位置４９でのＴによるＫ；位置５８でのＱによるＥ；位置５８でのＨによるＥ；位置７０でのＱによるＫ；位置７０でのＴによるＫ；位置７８でのＱによるＥ；位置７８でのＨによるＥ；位置８３でのＱによるＫ；位置８３でのＴによるＫ；位置８９でのＨによるＹ；位置８９でのＩによるＹ；位置９６でのＱによるＥ；位置９６でのＨによるＥ；位置１０７でのＱによるＥ；位置１０７でのＨによるＥ；位置１０９でのＳによるＰ；位置１０９でのＡによるＰ；位置１１０でのＶによるＬ；位置１１０でのＩによるＬ；位置１１１でのＶによるＭ；位置１１１でのＩによるＭ；位置１１３でのＱによるＥ；位置１１３でのＨによるＥ；位置１１７でのＶによるＬ；位置１１７でのＩによるＬ；位置１２０でのＨによるＲ；位置１２０でのＱによるＲ；位置１２１でのＱによるＫ；位置１２１でのＴによるＫ；位置１２５でのＨによるＲ；位置１２５でのＱによるＲ；位置１２８でのＶによるＬ；位置１２８でのＩによるＬ；位置１３１でのＱによるＫ；位置１３１でのＴによるＫ；位置１３２でのＱによるＥ；位置１３２でのＨによるＥ；位置１３３でのＱによるＫ；位置１３３でのＴによるＫ；位置１３８でのＱによるＫ；位置１３８でのＴによるＫ；位置１３５でのＨによるＹ；位置１３５でのＩによるＹ；位置１３７でのＳによるＰ；位置１３７でのＡによるＰ；位置１４８でのＶによるＭ；位置１４８でのＩによるＭ；位置１４９でのＨによるＲ；位置１４９でのＱによるＲ；位置１５９でのＱによるＥ；位置１５９でのＨによるＥ；位置１６１でのＶによるＬ；位置１６１でのＩによるＬ；位置１６２でのＨによるＲ；位置１６２でのＱによるＲ；位置１６４でのＱによるＫ；位置１６４でのＴによるＫ；位置１６５でのＱによるＥ；および位置１６５でのＨによるＥ；ただし、残基１は図１の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ａタンパク質の残基１に相当し、または残基１は図２の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ｂタンパク質の残基１に相当し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９６】
１つの態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性である高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列で、次に対応する１つ以上の単独のアミノ酸置換を有する：位置２７でのＶによるＦ；位置３３でのＨによるＲ；位置４１でのＱによるＥ；位置４１でのＨによるＥ；位置５８でのＱによるＥ；位置５８でのＨによるＥ；位置７８でのＱによるＥ；位置７８でのＨによるＥ；位置８９でのＨによるＹ；位置１０７でのＱによるＥ；位置１０７でのＨによるＥ；位置１０９でのＡによるＰ；位置１１０でのＶによるＬ；位置１１１でのＶによるＭ；位置１１３でのＱによるＥ；位置１１３でのＨによるＥ；位置１１７でのＶによるＬ；位置１１７でのＩによるＬ；位置１２１でのＱによるＫ；位置１２１でのＴによるＫ；位置１２５でのＨによるＲ；位置１２５でのＱによるＲ；位置１３３でのＱによるＫ；位置１３３でのＴによるＫ；位置１５９でのＱによるＥ；および位置１５９でのＨによるＥ；ただし、残基１は図１の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ａタンパク質の残基１に相当し、または残基１は図２の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ｂタンパク質の残基１に相当し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９７】
１つの態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性である高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列で、次に対応する１組以上の２重のアミノ酸置換を有する： 
位置２でのＮによるＤ、および位置４でのＳによるＰ；
位置２でのＮによるＤ、および位置４でのＴによるＰ；
位置３でのＮによるＬ、および位置５でのＳによるＱ；
位置３でのＮによるＬ、および位置５でのＴによるＱ；
位置４でのＮによるＰ、および位置６でのＳによるＴ；
位置４でのＮによるＰ、および位置６でのＴによるＴ；
位置５でのＮによるＱ、および位置７でのＳによるＨ；
位置５でのＮによるＱ、および位置７でのＴによるＨ；
位置６でのＮによるＴ、および位置８でのＳによるＳ；
位置６でのＮによるＴ、および位置８でのＴによるＳ；
位置７でのＮによるＨ、および位置９でのＳによるＬ；
位置７でのＮによるＨ、および位置９でのＴによるＬ；
位置８でのＮによるＳ、および位置１０でのＳによるＧ；
位置８でのＮによるＳ、および位置１０でのＴによるＧ；
位置９でのＮによるＬ、および位置１１でのＳによるＳ；
位置９でのＮによるＬ、および位置１１でのＴによるＳ；
位置２１でのＮによるＭ、および位置２３でのＳによるＫ；
位置２１でのＮによるＭ、および位置２３でのＴによるＫ；
位置２２でのＮによるＲ、および位置２４でのＳによるＩ；
位置２２でのＮによるＲ、および位置２４でのＴによるＩ；
位置２３でのＮによるＲまたはＫ、および位置２５でのＳによるＳ；
位置２３でのＮによるＲまたはＫ、および位置２５でのＴによるＳ；
位置２４でのＮによるＩ、および位置２６でのＳによるＬ；
位置２４でのＮによるＩ、および位置２６でのＴによるＬ；
位置２５でのＮによるＳ、および位置２７でのＳによるＦ；
位置２５でのＮによるＳ、および位置２７でのＴによるＦ；
位置２６でのＮによるＬ、および位置２８でのＳによるＳ；
位置２６でのＮによるＬ、および位置２８でのＴによるＳ；
位置２８でのＮによるＳ、および位置３０でのＳによるＬ；
位置２８でのＮによるＳ、および位置３０でのＴによるＬ；
位置３０でのＮによるＬ、および位置３２でのＳによるＤ；
位置３０でのＮによるＬ、および位置３２でのＴによるＤ；
位置３１でのＮによるＫ、および位置３３でのＳによるＲ；
位置３１でのＮによるＫ、および位置３３でのＴによるＲ；
位置３２でのＮによるＤ、および位置３４でのＳによるＨ；
位置３２でのＮによるＤ、および位置３４でのＴによるＨ；
位置３３でのＮによるＲ、および位置３５でのＳによるＤ；
位置３３でのＮによるＲ、および位置３５でのＴによるＤ；
位置３４でのＮによるＨ、および位置３６でのＳによるＦ；
位置３４でのＮによるＨ、および位置３６でのＴによるＦ；
位置３５でのＮによるＤ、および位置３７でのＳによるＧ；
位置３５でのＮによるＤ、および位置３７でのＴによるＧ；
位置３６でのＮによるＦ、および位置３８でのＳによるＦ；
位置３６でのＮによるＦ、および位置３８でのＴによるＦ；
位置３７でのＮによるＧ、および位置３９でのＳによるＰ；
位置３７でのＮによるＧ、および位置３９でのＴによるＰ；
位置３８でのＮによるＦ、および位置４０でのＳによるＱ；
位置３８でのＮによるＦ、および位置４０でのＴによるＱ；
位置３９でのＮによるＰ、および位置４１でのＳによるＥ；
位置３９でのＮによるＰ、および位置４１でのＴによるＥ；
位置４０でのＮによるＱ、および位置４２でのＳによるＥ；
位置４０でのＮによるＱ、および位置４２でのＴによるＥ；
位置４１でのＮによるＥ、および位置４３でのＳによるＦ；
位置４１でのＮによるＥ、および位置４３でのＴによるＦ；
位置４２でのＮによるＥ、および位置４４でのＳによるＧ；
位置４２でのＮによるＥ、および位置４４でのＴによるＧ；
位置４３でのＮによるＦ、および位置４５でのＳによるＮ；
位置４３でのＮによるＦ、および位置４５でのＴによるＮ；
位置４４でのＮによるＧ、および位置４６でのＳによるＱ；
位置４４でのＮによるＧ、および位置４６でのＴによるＱ；
位置４５でのＮによるＮ、および位置４７でのＳによるＦ；
位置４５でのＮによるＮ、および位置４７でのＴによるＦ；
位置４６でのＮによるＱ、および位置４８でのＳによるＱ；
位置４６でのＮによるＱ、および位置４８でのＴによるＱ；
位置４７でのＮによるＦ、および位置４９でのＳによるＫ；
位置４７でのＮによるＦ、および位置４９でのＴによるＫ；
位置４８でのＮによるＱ、および位置５０でのＳによるＡ；
位置４８でのＮによるＱ、および位置５０でのＴによるＡ；
位置４９でのＮによるＫ、および位置５１でのＳによるＥ；
位置４９でのＮによるＫ、および位置５１でのＴによるＥ；
位置５０でのＮによるＡ、および位置５２でのＳによるＴ；
位置５０でのＮによるＡ、および位置５２でのＴによるＴ；
位置６８でのＮによるＳ、および位置７０でのＳによるＫ；
位置６８でのＮによるＳ、および位置７０でのＴによるＫ；
位置７０でのＮによるＫ、および位置７２でのＳによるＳ；
位置７０でのＮによるＫ、および位置７２でのＴによるＳ；
位置７５でのＮによるＡ、および位置７７でのＳによるＤ；
位置７５でのＮによるＡ、および位置７７でのＴによるＤ；
位置７７でのＮによるＤ、および位置７９でのＳによるＴ；
位置７７でのＮによるＤ、および位置７９でのＴによるＴ；
位置１００でのＮによるＩ、および位置１０２でのＳによるＧ；
位置１００でのＮによるＩ、および位置１０２でのＴによるＧ；
位置１０１でのＮによるＱ、および位置１０３でのＳによるＶ；
位置１０１でのＮによるＱ、および位置１０３でのＴによるＶ；
位置１０２でのＮによるＧ、および位置１０４でのＳによるＧ；
位置１０２でのＮによるＧ、および位置１０４でのＴによるＧ；
位置１０３でのＮによるＶ、および位置１０５でのＳによるＶ；
位置１０３でのＮによるＶ、および位置１０５でのＴによるＶ；
位置１０４でのＮによるＧ、および位置１０６でのＳによるＴ；
位置１０４でのＮによるＧ、および位置１０６でのＴによるＴ；
位置１０５でのＮによるＶ、および位置１０７でのＳによるＥ；
位置１０５でのＮによるＶ、および位置１０７でのＴによるＥ；
位置１０６でのＮによるＴ、および位置１０８でのＳによるＴ；
位置１０６でのＮによるＴ、および位置１０８でのＴによるＴ；
位置１０７でのＮによるＥ、および位置１０９でのＳによるＰ；
位置１０７でのＮによるＥ、および位置１０９でのＴによるＰ；
位置１０８でのＮによるＴ、および位置１１０でのＳによるＩ；
位置１０８でのＮによるＴ、および位置１１０でのＴによるＩ；
位置１３８でのＮによるＫ、および位置１３６でのＳによるＳ；
位置１３８でのＮによるＫ、および位置１３６でのＴによるＳ；
位置１５４でのＮによるＳ、および位置１５６でのＳによるＮ；
位置１５４でのＮによるＳ、および位置１５６でのＴによるＮ；
位置１５５でのＮによるＴ、および位置１５７でのＳによるＬ；
位置１５５でのＮによるＴ、および位置１５７でのＴによるＬ；
位置１５６でのＮによるＮ、および位置１５８でのＳによるＱ；
位置１５６でのＮによるＮ、および位置１５８でのＴによるＱ；
位置１５７でのＮによるＬ、および位置１５９でのＳによるＥ；
位置１５７でのＮによるＬ、および位置１５９でのＴによるＥ；
位置１５８でのＮによるＱ、および位置１６０でのＳによるＳ；
位置１５８でのＮによるＱ、および位置１６０でのＴによるＳ；
位置１５９でのＮによるＥ、および位置１６１でのＳによるＬ；
位置１５９でのＮによるＥ、および位置１６１でのＴによるＬ；
位置１６０でのＮによるＳ、および位置１６２でのＳによるＲ；
位置１６０でのＮによるＳ、および位置１６２でのＴによるＲ；
位置１６１でのＮによるＬ、および位置１６３でのＳによるＳ；
位置１６１でのＮによるＬ、および位置１６３でのＴによるＳ；
位置１６２でのＮによるＲ、および位置１６４でのＳによるＫ；
位置１６２でのＮによるＲ、および位置１６４でのＴによるＫ；
位置１６３でのＮによるＳ、および位置１６５でのＳによるＥ；および
位置１６３でのＮによるＳ、および位置１６５でのＴによるＥ、
ただし、残基１は図１の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ａタンパク質の残基１に相当し、または残基１は図２の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ｂタンパク質の残基１に相当し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９８】
１つの態様では、親ポリペプチドはＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂで、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性である高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列で、次に対応する１組以上の２重のアミノ酸置換を有する： 
位置５でのＮによるＱ、および位置７でのＳによるＨ；
位置３９でのＮによるＰ、および位置４１でのＳによるＥ；
位置３９でのＮによるＰ、および位置４１でのＴによるＥ；
位置４０でのＮによるＱ、および位置４２でのＳによるＥ；
位置４０でのＮによるＱ、および位置４２でのＴによるＥ；
位置４１でのＮによるＥ、および位置４３でのＳによるＦ；
位置４１でのＮによるＥ、および位置４３でのＴによるＦ；
位置４３でのＮによるＦ、および位置４５でのＳによるＮ；
位置４４でのＮによるＧ、および位置４６でのＴによるＱ；
位置４５でのＮによるＮ、および位置４７でのＳによるＦ；
位置４５でのＮによるＮ、および位置４７でのＴによるＦ；
位置４６でのＮによるＱ、および位置４８でのＳによるＱ；
位置４７でのＮによるＦ、および位置４９でのＳによるＫ；
位置４７でのＮによるＦ、および位置４９でのＴによるＫ；
位置１００でのＮによるＩ、および位置１０２でのＳによるＧ；
位置１００でのＮによるＩ、および位置１０２でのＴによるＧ；
位置１０５でのＮによるＶ、および位置１０７でのＳによるＥ；
位置１０５でのＮによるＶ、および位置１０７でのＴによるＥ；
位置１０６でのＮによるＴ、および位置１０８でのＳによるＴ；
位置１０６でのＮによるＴ、および位置１０８でのＴによるＴ；
位置１０７でのＮによるＥ、および位置１０９でのＳによるＰ；
位置１０７でのＮによるＥ、および位置１０９でのＴによるＰ；
位置１５７でのＮによるＬ、および位置１５９でのＳによるＥ；
位置１５７でのＮによるＬ、および位置１５９でのＴによるＥ；
位置１５９でのＮによるＥ、および位置１６１でのＳによるＬ；および
位置１５９でのＮによるＥ、および位置１６１でのＴによるＬ、
ただし、残基１は図１の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ａタンパク質の残基１に相当し、または残基１は図２の中で示される成熟したＩＦＮ−α２ｂタンパク質の残基１に相当し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０２９９】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたサイトカインの変異体は、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、またはＩＦＮ−２ｃ変異体で、次のものに対応する１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み；位置４５でのＤによるＮ；位置９４でのＧによるＤ；位置１０２でのＲによるＧ；位置１３９でのＧによるＡ；またはそれの任意の組合せで、アミノ酸は図１の中で述べられるように番号付されている。
【０３００】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたサイトカインの変異体は、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、またはＩＦＮ−２ｃ変異体で、配列識別番号１、１８２、１８５または２３２（例えばそれぞれ図２、１、１１および９の中で述べられた配列）のうちの次のものに対応する１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み；位置３でのＶによるＬ；位置３でのＩによるＬ；位置４でのＳによるＰ；位置４でのＳによるＰ；位置４でのＡによるＰ；位置１２でのＨによるＲ；位置１２でのＱによるＲ；位置１３でのＨによるＲ；位置１３でのＱによるＲ；位置１６でのＶによるＭ；位置１６でのＩによるＭ；位置２２でのＨによるＲ；位置２２でのＱによるＲ；位置２３でのＨによる、ＲまたはＫ；位置２３でのＱによる、ＲまたはＫ；位置２７でのＩによるＦ；位置２７でのＶによるＦ；位置３０でのＶによるＬ；位置３０でのＩによるＬ；位置３１でのＱによるＫ；位置３１でのＴによるＫ；位置３３でのＨによるＲ；位置３３でのＱによるＲ；位置４１でのＱによるＥ；位置４１でのＨによるＥ；位置４９でのＱによるＫ；位置４９でのＴによるＫ；位置５８でのＱによるＥ；位置５８でのＨによるＥ；位置７０でのＱによるＫ；位置７０でのＴによるＫ；位置７８でのＱによるＥ；位置７８でのＨによるＥ；位置８３でのＱによるＫ；位置８３でのＴによるＫ；位置８９でのＨによるＹ；位置８９でのＩによるＹ；位置９６でのＱによるＥ；位置９６でのＨによるＥ；位置１０７でのＱによるＥ；位置１０７でのＨによるＥ；位置１０９でのＳによるＰ；位置１０９でのＡによるＰ；位置１１０でのＶによるＬ；位置１１０でのＩによるＬ；位置１１１でのＶによるＭ；位置１１１でのＩによるＭ；位置１１３でのＱによるＥ；位置１１３でのＨによるＥ；位置１１７でのＶによるＬ；位置１１７でのＩによるＬ；位置１２０でのＨによるＲ；位置１２０でのＱによるＲ；位置１２１でのＱによるＫ；位置１２１でのＴによるＫ；位置１２５でのＨによるＲ；位置１２５でのＱによるＲ；位置１２８でのＶによるＬ；位置１２８でのＩによるＬ；位置１３１でのＱによるＫ；位置１３１でのＴによるＫ；位置１３２でのＱによるＥ；位置１３２でのＨによるＥ；位置１３３でのＱによるＫ；位置１３３でのＴによるＫ；位置１３８でのＱによるＫ；位置１３８でのＴによるＫ；位置１３５でのＨによるＹ；位置１３５でのＩによるＹ；位置１３７でのＳによるＰ；位置１３７でのＡによるＰ；位置１４８でのＶによるＭ；位置１４８でのＩによるＭ；位置１４９でのＨによるＲ；位置１４９でのＱによるＲ；位置１５９でのＱによるＥ；位置１５９でのＨによるＥ；位置１６１でのＶによるＬ；位置１６１でのＩによるＬ；位置１６２でのＨによるＲ；位置１６２でのＱによるＲ；位置１６４でのＱによるＫ；位置１６４でのＴによるＫ；位置１６５でのＱによるＥ；または位置１６５でのＨによるＥ；またはそれの任意の組み合わせで、ただし、残基１は、配列識別番号：１または１８２（またはそれぞれ図２および１の中）で述べられた成熟したＩＦＮ−α２ｂまたはＩＦＮ−α２ａサイトカインの残基１に相当し；変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖���加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３０１】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたサイトカインの変異体は、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂ、またはＩＦＮ−２ｃ変異体で、配列識別番号１、１８２、１８５または２３２（例えばそれぞれ図２、１、１１および９の中で述べられた配列）のうちの次のものに対応する１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み位置３でのＶによるＬ；位置３でのＩによるＬ；位置４でのＳによるＰ；位置４でのＡによるＰ；位置１２でのＨによるＲ；位置１２でのＱによるＲ；位置１３でのＨによるＲ；位置１３でのＱによるＲ；位置１６でのＶによるＭ；位置１６でのＩによるＭ；位置２２でのＨによるＲ；位置２２でのＱによるＲ；位置２３でのＨによる、ＲまたはＫ；位置２３でのＱによる、ＲまたはＫ；位置２７でのＩによるＦ；位置２７でのＶによるＦ；位置３０でのＶによるＬ；位置３０でのＩによるＬ；位置３１でのＱによるＫ；位置３１でのＴによるＫ；位置３３でのＨによるＲ；位置３３でのＱによるＲ；位置４１でのＱによるＥ；位置４１でのＨによるＥ；位置４９でのＱによるＫ；位置４９でのＴによるＫ；位置５８でのＱによるＥ；位置５８でのＨによるＥ；位置７０でのＱによるＫ；位置７０でのＴによるＫ；位置７８でのＱによるＥ；位置７８でのＨによるＥ；位置８３でのＱによるＫ；位置８３でのＴによるＫ；位置８９でのＨによるＹ；位置８９でのＩによるＹ；位置９６でのＱによるＥ；位置９６でのＨによるＥ；位置１０７でのＱによるＥ；位置１０７でのＨによるＥ；位置１０９でのＳによるＰ：位置１０９でのＡによるＰ：位置１１０でのＶによるＬ；位置１１０でのＬによるＩ；位置１２１でのＶによるＭ；位置１２１でのＴによるＫ；位置１２５でのＨによるＲ；位置１２５でのＱによるＲ；位置１２８でのＶによるＬ；位置１２８でのＩによりＬ；位置１３１でのＱによるＫ；位置１３１でのＴによるＫ；位置１３２でのＱによるＥ；位置１３２でのＨによるＥ；位置１３３でのＱによるＫ；位置１３３でのＴによるＫ；位置１３８でのＱによるＫ；位置１３８でのＴによるＫ；位置１３５でのＨによるＹ；位置１３５でのＩによりＹ；位置１３７でのＳによるＰ；位置１３７でのＡによるＰ；位置１４８でのＶによるＭ；位置１４８でのＩによりＭ；位置１４９でのＨによるＲ；位置１４９でのＱによるＲ；位置１５９でのＱによるＥ；位置１５９でのＨによるＥ；位置１６１でのＶによるＬ；位置１６１でのＩによりＬ；位置１６２でのＨによるＲ；位置１６２でのＱによるＲ；位置１６４でのＱによるＫ；位置１６４でのＴによるＫ；位置１６５でのＱによるＥ；位置１６５でのＨによるＥ；位置４５でのＤによるＮ；位置９４でのＧによるＤ；位置１０２でのＲによるＧ；または位置１３９でのＧによるＡ；またはそれの任意の組合せ；ただし、残基１は、配列識別番号１または１８２で述べられた成熟したＩＦＮ−α２ｂまたはＩＦＮ−α２ａサイトカインの残基１に相当し；変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３０２】
いくつかの実施形態中で、上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ａを高度に糖鎖付加した変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列中（アミノ酸位置は図２４の中で述べられており、図１の中で述べられた配列のＤ７１に対応する）のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基；および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ−基に共有結合された炭水化物成分を有している。いくつかの実施形態中で、ＩＦＮ−α２ａ配列は、図２４（図２の中で示されるＩＦＮ−α２ｂ配列のアミノ酸位置２３に対応）の中で示されるＩＦＮ−α２ｂ配列の中のアミノ酸位置５０で、アルギニン残基の代わりにリジン残基を有している。
【０３０３】
いくつかの実施形態中で、上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ａを高度に糖鎖付加した変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列中（アミノ酸位置は図２４の中で述べられており、図２４中のＤ９９およびＤ１０５は、それぞれ図１の中で述べられた配列のＤ７１およびＤ７７に対応する）のそれぞれアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基；および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ−基に共有結合された炭水化物成分を有している。いくつかの実施形態中で、ＩＦＮ−α２ａ配列は、図２４（図２の中で示されるＩＦＮ−α２ｂ配列のＡｒｇ２３に対応）の中で示されるＩＦＮ−α２ｂ配列の中のアミノ酸位置５０で、アルギニン残基の代わりにリジン残基を有している。
【０３０４】
いくつかの実施形態中で、上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加した変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応する図２４で示されるＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列中（アミノ酸位置は図２４の中で述べられており、図２４中のＤ９９は図１および２の中で述べられた配列のＤ７１に対応する）のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基；および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ−基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３０５】
いくつかの実施形態中で、上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加した変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に対応する図２４で示されるＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列中（アミノ酸位置は図２４の中で述べられており、図２４中のＤ９９およびＤ１０５は、それぞれ図１および２の中で述べられた配列のＤ７１およびＤ７７に対応する）のそれぞれアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基；および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ−基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３０６】
他の態様中で、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２aまたはＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を含む。特に実施形態によっては、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２aを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を、図１で示されるように１つ以上のアミノ酸残基９、１０、１７、２０、２４、２５、３５、３７、４１、５２、５４、５６、５７、５８、６０、６３、６４、６５、７６、８９および９０で更に含み、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換の１つ以上である。他の実施形態では、特に、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を、図２で示されるように１つ以上のアミノ酸残基９、１０、１７、２０、２４、２５、３５、３７、４１、５２、５４、５６、５７、５８、６０、６３、６４、６５、７６、８９および９０で更に含み、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換の１つ以上である。
【０３０７】
典型的な疑似野生型の置換は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａアミノ酸配列中の１つ以上の突然変異、または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列中の１つ以上の突然変異で、次に対応する：位置４でのＡによるＰ；位置５でのＡによるＱ；位置６でのＡによるＴ；位置９でのＡによるＬ；位置１０でのＡによるＬＧ；位置１７でのＡによるＬ；位置２０でのＡによるＱ；位置２４でのＡによるＩ；位置２５でのＡによるＳ；位置３５でのＡによるＤ；位置３７でのＡによるＧ；位置３９でのＡによるＧ；位置４１でのＡによるＥ；位置４２でのＡによるＥ；位置５１でのＡによるＥ；位置５２でのＡによるＴ；位置５４でのＡによるＰ；位置５５でのＡによるＶ；位置５６でのＡによるＬ；位置５７でのＡによるＨ；位置５８でのＡによるＥ；位置６０でのＡによるＩ；位置６３でのＡによるＩ；位置６４でのＡによるＦ；位置６５でのＡによるＮ；位置７６でのＡによるＷ；位置７７でのＡによるＤ；位置７８でのＡによるＥ；位置８１でのＡによるＥ；位置８５でのＡによるＹ；位置８９でのＡによるＹ；位置９０でのＡによるＱ；位置１０４でのＡによるＧ；位置１１０でのＡによるＬ；位置１１５でのＡによるＳ；および位置１４６でのＡによるＥ。
【０３０８】
他の態様中で、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２aまたはＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を含む。特に実施形態によっては、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２aを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を、図１で示されるように１つ以上のアミノ酸残基４、５、６、９、１０、１７、２０、２４、２５、３５、３７、３９、４１、４２、５１、５２、５４、５６、５７、５８、６０、６３、６４、６５、７６、７７、７８、８１、８５、８９、９０、１０４、１１０、１１５および１４６で更に含み、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換の１つ以上である。他の実施形態では、特に、前述のプロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ｂを高度に糖鎖付加したポリペプチド変異体は、１つ以上の疑似野生型の突然変異を、図２で示されるように１つ以上のアミノ酸残基４、５、６、９、１０、１７、２０、２４、２５、３５、３７、３９、４１、４２、５１、５２、５４、５６、５７、５８、６０、６３、６４、６５、７６、７７、７８、８１、８５、８９、９０、１０４、１１０、１１５および１４６で更に含み、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換の１つ以上である。
【０３０９】
典型的な疑似野生型の置換は、図１の中で示されたＩＦＮ−α２ａアミノ酸配列中の１つ以上の突然変異、または図２の中で示されたＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列中の１つ以上の突然変異で、次に対応する：位置４でのＡによるＰ；位置５でのＡによるＱ；位置６でのＡによるＴ；位置９でのＡによるＬ；位置１０でのＡによるＬＧ；位置１７でのＡによるＬ；位置２０でのＡによるＱ；位置２４でのＡによるＩ；位置２５でのＡによるＳ；位置３５でのＡによるＤ；位置３７でのＡによるＧ；位置３９でのＡによるＧ；位置４１でのＡによるＥ；位置４２でのＡによるＥ；位置５１でのＡによるＥ；位置５２でのＡによるＴ；位置５４でのＡによるＰ；位置５５でのＡによるＶ；位置５６でのＡによるＬ；位置５７でのＡによるＨ；位置５８でのＡによるＥ；位置６０でのＡによるＩ；位置６３でのＡによるＩ；位置６４でのＡによるＦ；位置６５でのＡによるＮ；位置７６でのＡによるＷ；位置７７でのＡによるＤ；位置７８でのＡによるＥ；位置８１でのＡによるＬ；位置８５でのＡによるＹ；位置８９でのＡによるＹ；位置９０でのＡによるＱ；位置１０４でのＡによるＧ；位置１１０でのＡによるＬ；位置１１５でのＡによるＳ、および位置１４６でのＡによるＥ。
【０３１０】
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、抗ウイルス活性を示す親サイトカインの変異体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン（例えば、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−γポリペプチドの変異体）は、対応する未変更の（親）サイトカインと比較すると（例えば親ＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−γポリペプチドと比較すると）、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または約１００％までの抗ウイルス活性を保持している。
【０３１１】
抗ウイルス性活性は、公知の分析法により、容易に検知できる。例えば、ＩＦＮ−α２ａポリペプチドの抗ウイルス活性は、次の方法で生体外で試験される。インターフェロン感受性ＨｅＬａ細胞株（例えば、ＡＴＣＣ登録番号ＣＣＬ−２）を生体外でＩＦＮ−α２ａポリペプチドに接触させ；続いて、細胞を脳心筋炎ウイルス（ＥＭＣＶ）に接触させる。抗ウイルス活性は、細胞変性効果（ＣＰＥ）の評価；または逆転写合成酵素連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、感染細胞から抽出されたＥＭＣＶｍＲＮＡの量を測定することによってにより検知される。
【０３１２】
分析は定量化できる。例えば、いくつかの実施形態では、逆転写量的合成酵素連鎖反応（ＲＴ−ｑＰＣＲ）によって、抗ウイルス活性が評価される。例えば、融合細胞（例えば、ＡＴＣＣ登録番号ＣＣＬ−２）を１つのウエル当たり２×１０４個の細胞密度で、培地（例えばＤＭＥＭ  ５％ＳＶＦ媒地）で、平地培養する。５００Ｕ／ｍｌの濃度でのＩＦＮ−α２ｂと共に３７℃で２４時間細胞を培養する。ＩＦＮ−α２ｂと共に２４時間の培養後、細胞をＥＭＣＶ（ＭＯＩ＝１００）で増殖させる。ウイルスと共に１６時間培養後、またはＩＦＮ−α２ｂで処理されていない対照用細胞中でウイルスが導入されたＣＰＥが最大数の時点で、それぞれのウエル中のＥＭＣＶ粒子の数を、ＲＴ−ＰＣＲで細胞溶解物中のＥＭＣＶｍＲＮＡの定量化することで、決定される。ＲＮＡは細胞溶解物から精製される。例えば米国特許公報２００４／０１３２９７７号明細書参照。
【０３１３】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、個人の中のウイルス的荷重を低減するのに有効である。ウイルス的荷重は、血清中でウィルスの滴定濃度またはて井戸を測定することにより測定できる。これらの方法は、非制限的に、定量的合成酵素連鎖反応（ＰＣＲ）および分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験を含む。ＨＣＶ  ＲＮＡのウイルス的荷重（滴定濃度）を測定するための定量的分析が開発されている。定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＣＶ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社、ニュージャージー）；および分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）信号の増幅分析（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ  ＲＮＡ分析（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ社、エメリーヴィル、カリフォルニア）を含めて、多くのそのような分析が商業上入手可能である。例えば、Ｇｒｅｔｃｈら（１９９５）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１−３２９参照。Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ社（サンディエゴ）およびＣｈｉｒｏｎ社によって開発され、商標Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）の下のＣｈｉｒｏｎ社によって販売され、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在を同時に試験するＮＡＴも、核酸の試験（ＮＡＴ）として興味深い。例えばＶａｒｇｏら（２００２）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ４２：８７６−８８５参照。
【０３１４】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体（例えばＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−γポリペプチドのプロテアーゼ耐性変異体）は、未変更の（親）サイトカインタンパク製剤と比較して、抗増殖活性の保持を示す。
【０３１５】
抗増殖活性は、公知の方法も使用して測定できる。例えば、抗増殖活性は、プロテアーゼ耐性で抗ウイルスのサイトカイン変異体の存在下で細胞増殖を測定することにより評価され、細胞増殖は適当な分析を使用して測定される。細胞増殖は、３Ｈ−チミジンの取り込み；チミジン類似体ＢｒｄＵの取り込み；テトラゾリウム塩の開裂；ＤＮＡ染料錯体の構成；および同種のものに基づいた分析を使用して測定される。細胞増殖に適する分析の例は、非制限的に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ非放射性細胞増殖分析（Ｐｒｏｍｅｇａ）である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）Ａｑｕｅｏｕｓ分析は、増殖中の決定可能な細胞数を決定する比色定量の方法であり、または、ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ分析である。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ分析は、テトラゾリウム化合物（３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−サルホニル）−２Ｈ−テトラゾリウム内塩；ＭＴＳ）の溶液；および電子カップリング試薬（フェナジンメチオサフフェート；ＰＭＳ）から構成される。ＭＴＳは、組織培養媒体に可溶のホルマザン生成物に細胞によって生物学的に減少される。４９０ｎｍのホルマザンの吸光度は、追加の加工がされていない９６枚のウエル分析板から直接測定できる。水溶性のホルマザンの中へのＭＴＳの転換は、代謝的に活性な細胞で見いだされる脱水素酵素酵素によってなされる。４９０ｎｍの吸光度の量によって測定されるようなホルマザン生成物の量は、培地中の生きている細胞の数に正比例する。
【０３１６】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体（例えばＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−γポリペプチドのプロテアーゼ耐性変異体）は、インターフェロン受容体に結合するが、未変更（親）サイトカインタンパク質と比較して、低い抗ウイルス活性を示すか、親サイトカインタンパク製剤と比較して、低い抗増殖活性を示す。
【０３１７】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体（例えばＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−γポリペプチドのプロテアーゼ耐性変異体）は２つ以上の突然変異を含み、例えば、プロテアーゼ耐性の抗ウイルスのサイトカイン変異体は、対応する親サイトカインと比較して、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の単一のアミノ酸の変化を含む。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体は、ＩＦＮ−α２ａポリペプチドの変異体である。他の実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体は、ＩＦＮ−α２ａポリペプチドの変異体である。他の実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体は、ＩＦＮ−γポリペプチドの変異体である。
【０３１８】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された抗ウイルスのサイトカイン変異体は、配列識別番号２−１８１のうちの任意の１つの中で述べられるようなアミノ酸配列を含み、位置２３でアルギニンがリジンに置換されており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。他の実施形態中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドサイトカイン変異体展覧品は、未変更の（親）サイトカインと比較してタンパク質分解に対するより大きな耐性を示し、プロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドサイトカイン変異体は、サイトカイン上の１つ以上の位置で１つ以上のアミノ酸置換を含み、図９の中で示されるＩＦＮ−α２ａポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｂポリペプチド、ＩＦＮ−α２ｃポリペプチド、またはコンセンサスＩＦＮ−αの３次元構造に構造的に関係している修飾されたアミノ酸の位置に対応している。いくつかの実施形態では、上に記述されるように、タンパク質分解に対する耐性は生体外においてポリペプチド変異体と接触させることにより測定される。他の実施形態では、タンパク質分解に対する耐性は、ポリペプチド変異体を生体外か生体内において血液（例えばヒト血液）と接触させることにより測定される。他の実施形態では、上に記述されるように、タンパク質分解に対する耐性は、ポリペプチド変異体を生体外において血清（例えばヒト血清）と接触させることにより測定される。
【０３１９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ｂ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する残存の生物学的活性を測定することで評価さる。
【０３２０】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ｂ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加しており、生物学的活性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する能力を測定することで評価さる。
【０３２１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ａ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する残存の生物学的活性を測定することで評価さる。
【０３２２】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ａ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加しており、生物学的活性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する能力を測定することで評価さる。
【０３２３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ｃ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する残存の生物学的活性を測定することで評価さる。
【０３２４】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチドＩＦＮ−α２ｃ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加しており、生物学的活性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する能力を測定することで評価さる。
【０３２５】
３次元構造相同体
いくつかの実施形態では、超糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、修飾されたサイトカインである。いくつかの実施形態では、超糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のサイトカイン変異体は修飾されたインターフェロンです。いくつかの実施形態中で、上記の記述された任意の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−α２ｂと構造的に相同なサイトカイン変異体は、図９で示されるように修飾されたＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｃ、またはコンセンサスＩＦＮ−αの３次元構造中において３次元構造的に類似に修飾された位置に対応する位置において、１つ以上のアミノ酸置換を有する。いくつかの実施形態では、上に記述されるように、構造相同体は、未変更の（親）サイトカイン相当物と比較して、タンパク質分解に対する増加された耐性を有しており、タンパク質分解に対する耐性は、上述のように、生体外でプロテアーゼと混合するか、血液と共に保温するか、血液と共に保温するかで測定できる。
【０３２６】
いくつかの実施形態では、超糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のサイトカイン変異体は、ＩＦＮ−αサイトカインの構造相同体である。いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−αの変異体は、ＩＦＮ−α２ｂの構造相同体である。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、ＩＦＮ−αサイトカインは、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｃ、ＩＦＮ−αｃ、ＩＦＮ−αｄ、ＩＦＮ−α５、ＩＦＮ−α６、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−α４ｂ、ＩＦＮ−αＩ、ＩＦＮ−αＪ、ＩＦＮ−αＨ、ＩＦＮ−αＦ、ＩＦＮ−α８、およびコンセンサスＩＦＮ−αの変異体から選ばれる。いくつかの実施形態中で、したがって、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｃ、ＩＦＮ−αｃ、ＩＦＮ−αｄ、ＩＦＮ−α５、ＩＦＮ−α６、ＩＦＮ−α４、ＩＦＮ−α４ｂ、ＩＦＮ−αＩ、ＩＦＮ−αＪ、ＩＦＮ−αＨ、ＩＦＮ−αＦ、ＩＦＮ−α８、およびコンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列の１つ以上の目標の位置において１つ以上のアミノ酸置換を有し、上述のように修飾されたＩＦＮ−α２ｂタンパク質の３次元の構造において構造上関連する修飾されたアミノ酸の位置に対応している。置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、血清と共に保温することで、例えば親ＩＦＮ−α２ａまたはＩＦＮ−α２ｂポリペプチドなどの未修飾（親）ＩＦＮ−αと比較し、評価される。
【０３２７】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、図１（または配列識別番号：１８２）の中で示される１つ以上のアミノ酸置換を有しており、上記のＩＦＮ−α２ｂの３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α２ａと比較し、評価される。
【０３２８】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α２ａ変異体は、配列識別番号１８２（または図１の中で述べられたアミノ酸配列）の中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３２９】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αｃで、配列識別番号：１８３（または図１の中で示される）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を有しており、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α２ｃと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αｃは、配列識別番号１８３（または図１０の中で述べられた）の中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３４および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３０】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α２ｃサイトカインで、配列識別番号：１８５（図１１の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α２ｃと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α２ｃは、配列識別番号１８５（図１１の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α２ｃ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α２ｃ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３３２】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αｄサイトカインで、配列識別番号：１８６（図１２の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−αｄと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αｄは、配列識別番号１８６（図１２の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αｄ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αｄ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３３４】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α５サイトカインで、配列識別番号：１８７（図１３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α５と比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α５は、配列識別番号１８７（図１３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α５変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α５変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３３６】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α６サイトカインで、配列識別番号：１８８（図１４の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α６と比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α６は、配列識別番号１８８（図１４の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３７】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α６変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α６変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３３８】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α４サイトカインで、配列識別番号：１８９（図１５の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α４と比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α４は、配列識別番号１８９（図１５の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３３９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α４変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α４変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３４０】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α４ｂサイトカインで、配列識別番号：１９０（図１６の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α４ｂと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α４ｂは、配列識別番号１９０（図１６の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３４１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α４ｂ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α４ｂ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３４２】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αＩサイトカインで、配列識別番号：１９１（図１７の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−αＩと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αＩは、配列識別番号１９１（図１７の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３４３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＩ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＩ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３４４】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αＪサイトカインで、配列識別番号：１９２（図１８の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−αＪと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αＪは、配列識別番号１９２（図１８の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３４５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＪ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＪ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３４６】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αＨサイトカインで、配列識別番号：１９３（図１９の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−αＨと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αＨは、配列識別番号１９３（図１９の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３４７】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＨ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＨ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３４８】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−αＦサイトカインで、配列識別番号：１９４（図２０の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−αＦと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αＦは、配列識別番号１９４（図２０の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３４９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＦ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−αＦ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３５０】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたＩＦＮ−α８サイトカインで、配列識別番号：１９５（図２１の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−α８と比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−α８は、配列識別番号１９５（図２１の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４１、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４１、５９、７９、９０、１０８、１１０、１１１、１１２、１１４、１１８、１２２、１２６、１３８および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３５１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α８変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α８変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３５２】
コンセンサスＩＦＮ−αポリペプチド変異体
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−α変異体は、修飾されたコンセンサスＩＦＮ−αサイトカインで、配列識別番号：２３２（図９の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾コンセンサスＩＦＮ−αと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−αＦは、配列識別番号２３２（図９の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４２、５９、７９、１０８、１１８、１２６、１３４および１６０の任意のアミノ酸位置に対応しており；または２７、３３、４２、６０、８０、９１、１０９、１１１、１１２、１１３、１１５、１１９、１２３、１２７、１３５および１６１の任意のアミノ酸位置に対応しており；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度で親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３５３】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９は図９のＤ７２に対応している）に示されるアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎ（インターフェロン  アルファコン−１）のアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５４】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９およびＤ１０５は図９のＤ７２およびＤ７８に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５５】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９、Ｄ１０５、およびＥ１３４は図９のＤ７２、Ｄ７８、およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９、１０５および１３４でそれぞれ天然アスパラギン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２、１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５６】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９およびＥ１３４は図９のＤ７２およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置９９および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５７】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ１０５およびＥ１３４は図９のＤ７８およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０５および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５８】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９および１０５でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９、Ｄ１０５、およびＥ１３４は図９のＤ７２、Ｄ７８、およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３５９】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ９９およびＥ１３４は図９のＤ７２およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３６０】
いくつかの態様では、任意の上記のコンセンサスＩＦＮ−α変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２４のＤ１０５およびＥ１３４は図９のＤ７８およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０３６１】
ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト
ここで使用されたとともに、「ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト」は、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのサブ配列へのアミノ酸相同性および数において対応する分散サブ配列を含むアミノ酸配列が有するポリペプチドで、任意の天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで異なる当該合成ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列とは異なる。いくつかの実施形態では、分散サブ配列は、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１およびＩＦＮ−ωから選ばれ、ポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列は、天然に生じるＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１およびＩＦＮ−ωのアミノ酸配列と異なる。他の実施形態では、分散２サブ配列は、ＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−ω、およびＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストＩＦＮ−α２ｂ、ＩＦＮ−α１４、ＩＦＮ−β１、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−ωのアミノ酸配列の各々と異なるポリペプチドアゴニストのアミノ酸配列から選ぶこともできる。
【０３６２】
適切なプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、任意の親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された形式である。１つの態様中で、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの変異体は、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列からへ異なるアミノ酸配列を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６３】
１つ態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており；および親ポリペプチドの高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体は、プロテアーゼ耐性［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質で、プロテアーゼ耐性［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ａの変異体で、（ａ）ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列（Ｄ１０２およびＤ１０５のアミノ酸位置は、図２４に記載されるＤ９９およびＤ１０５のアミノ酸位置に、および図１に記載されるＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列のＤ７１およびＤ７７に、それぞれ対応している）中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有し；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。ＩＦＮ−α２ａ配列が図２４（図２に示されるＩＦＮ−α２ｂ配列のＲ５０に対応）の中で示されたＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸位置５０でアルギニン残基の代わりにリジン残基を有しているとすれば、ＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列は図２４の中で示されるＩＦＮ−α２ｂアミノ酸配列と同じことがわかる。
【０３６４】
１つ態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、図２４に示されるアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており；および親ポリペプチドの高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体は、プロテアーゼ耐性［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質で、プロテアーゼ耐性［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−α２ｂの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１０５でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に対応するＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列（Ｄ９９およびＤ１０５のアミノ酸位置は図２４に記載されており；および図２に記載されるＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列のＤ７１およびＤ７７に、それぞれ対応している）中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基の代わりにアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有し；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６５】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列のＤ７２に対応している）に示されるＩｎｆｅｒｇｅｎ（インターフェロン  アルファコン−１）のアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６６】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９およびＤ１０５は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列のＤ７２およびＤ７８に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６７】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９、Ｄ１０５、およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列のＤ７２、Ｄ７８、およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸に、およびアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２、１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６８】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列のＤ７２およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置９９および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３６９】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４（アミノ酸位置のＤ１０５およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのＤ７８およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１０５および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７０】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９および１０５でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９、Ｄ１０５、およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのＤ７２、Ｄ７８、およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７１】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置のＤ９９およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのＤ７２およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７２】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、インターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドで；およびプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質はインターフェロン  アルファコン−１ポリペプチドの変異体で、（ａ）図２４に示されるアミノ酸位置１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）図２４（アミノ酸位置のＤ１０５およびＥ１３４は図２４に記載されており；および図９に記載されるコンセンサスＩＦＮ−αのＤ７８およびＥ１０７に、それぞれ対応している）に示されるアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７３】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は、図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列中のアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７４】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は、図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２および１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７５】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置９９および１０５で天然アスパラギン酸残基に、アミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２、１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギン酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７６】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列（アミノ酸位置は図２４に記載されている）のアミノ酸位置９９および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７７】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列（アミノ酸位置は図２４に記載されている）のアミノ酸位置１０５および１３４でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１０８および１３８でそれぞれ天然アスパラギンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７８】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列ののアミノ酸配列中のアミノ酸位置９９および１０５でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２および１０８でそれぞれ天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３７９】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置９９で天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０２で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しておりおよび（ｃ）前記それぞれのアスパラギンおよびスレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３８０】
他の態様では、親ハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、図２４で示される「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロンのアミノ酸配列で；および高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ポリペプチドのペプチド変異体は、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質で、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］「大多数の」コンセンサスＩ型インターフェロン糖タンパク質は図２４で示される「大多数の」アミノ酸配列で、（ａ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置１０５で天然アスパラギン酸残基に対応するアミノ酸位置１０８で天然アスパラギン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、（ｂ）「大多数の」アミノ酸配列のアミノ酸位置１３４で天然グルタミン酸残基に対応するアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたスレオニン残基を有しており；および親ポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０３８１】
ここで、親ハイブリッドＩ型受容体ポリペプチドアゴニストの高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を記述するために使用されるアミノ酸置換の番号付け（親タンパク製剤の超糖鎖付加変異体の生成に関して議論された）は、図２４に示す、上記のＩ型インターフェロンのアミノ酸配列を記述するために使用されるアミノ酸の番号付けと一致し、その配列番号付けに対応している。従って、配列識別番号：１４４０で示される［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂポリペプチド変異体中の位置１０２は、図２４に示される位置９９に対応する。
【０３８２】
他の態様の中で、親ハイブリッドＩ型受容体ポリペプチドアゴニスト製剤の高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が、既知のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が（１）親ハイブリッドＩ型受容体ポリペプチドアゴニスト製剤中で見つからない非天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分および／または（２）親ハイブリッドＩ型受容体ポリペプチドアゴニスト製剤の中で見つかり糖鎖付加されていない天然糖鎖付加部位へ共有結合された炭水化物成分を含む程度に、親ハイブリッドＩ型受容体ポリペプチドアゴニスト製剤と異なる。
【０３８３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−α変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３８４】
＜ＩＦＮ−βポリペプチド変異体＞
いくつかの実施形態中で、プロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性でサイトカインを高度に糖鎖付加された変異体は、ＩＦＮ−βの変異体である。いくつかの実施形態中で、プロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性でＩＦＮ−βを高度に糖鎖付加した変異体は、配列識別番号：１９７（または図３の中で述べられるようなアミノ酸配列）の中の１つ以上の単一のアミノ酸置換を含む、次の１つ以上の置換に対応する：位置１でのＶによるＭ、位置１でのＩによるＭ、位置１でのＴによるＭ、位置１でのＱによるＭ、位置１でのＡによるＭ、位置５でのＶによるＬによる、位置５でのＩによるＬ、位置５でのＴによるＬ、位置５でのＱによるＬ、位置５でのＨによるＬ、位置５でのＡによるＬ、位置８でのＶによるＦ、位置９でのＶによるＬ、位置９でのＩによるＬ、位置９でのＴによるＬ、位置９でのＱによるＬ、位置９でのＨによるＬ、位置９でのＡによるＬで、位置１１でのＨによるＲ、位置１１でのＱによるＲ、位置１５でのＩによるＦ、位置１５でのＶによるＦ、、位置１９でのＱによるＫ、位置１９でのＴによるＫ、位置１９でのＳによるＫ、位置１９でのＨによるＫ、位置２２でのＳによるＷ、位置２２でのＨによるＷ、位置２５でのＨによるＮ、位置２５でのＳによるＮ、位置２５でのＱによるＮ、位置２７でのＨによるＲ、位置２７でのＱによるＲ、位置２８でのＶによるＬ、位置２８でのＩによるＬ、位置２８でのＴによるＬ、位置２８でのＱによるＬ、位置２８でのＨによるＬ、位置２８でのＡによるＬ、位置２９でのＱによるＥ、位置２９でのＨによるＥ、位置３０でのＨによるＹ、位置３０でのＩによるＹ、位置３２でのＶによるＬ、位置３２でのＩによるＬ、位置３２でのＴによるＬ、、位置３２でのＱによるＬ、位置３２でのＨによるＬ、位置３２でのＡによるＬ、位置３３でのＱによるＫ、位置３３でのＴによるＫ、位置３３でのＳによるＫ、位置３３でのＨによるＫ、位置３５でのＨによるＲ、位置３５でのＱによるＲ、位置３６でのＶによるＭ、位置３６でのＩによるＭ、位置３６でのＴによるＭ、位置３６でのＱによるＭ、位置３６でのＡによるＭ、位置３９でのＱによるＤ、位置３９でのＨによるＤ、位置３９でのＧによるＤ、位置４２でのＱによるＥ、位置４２でのＨによるＥ、位置４５でのＱによるＫ、位置４５でのＴによるＫ、位置４５でのＳによるＫ、位置４５でのＨによるＫ、位置４７でのＶによるＬ、ＬでのＩによる位置４７、位置４７でのＴによるＬ、位置４７でのＱによるＬ、位置４７でのＨによるＬ、位置４７でのＡによるＬ、位置５２でのＱによるＫ、位置５２でのＴによるＫ、位置５２でのＳによるＫ、位置５２でのＨによるＫ、位置６７でのＩによるＦ、位置６７でのＶによるＦ、位置７１でのＨによるＲ、位置７１でのＱによるＲ、位置７３でのＱによるＤ、位置７３でのＨによるＤ、位置７３でのＧによるＤ、位置８１でのＱによるＥ、位置８１でのＨによるＥ、位置８５でのＱによるＥ、位置８５でのＨによるＥ、位置９２でのＨによるＹ、位置９２でのＩによるＹ、位置１０２でのＱによるＫ、位置１０２でのＴによるＫ、位置１０２でのＳによるＫ、位置１０２でのＨによるＫ、位置１０３でのＱによるＥ、位置１０３でのＨによるＥ、位置１０４でのＱ��よるＥ、位置１０４でのＨによるＥ、位置１０５でのＱによるＫ、位置１０５でのＴによるＫ、位置１０５でのＳによるＫ、位置１０５でのＨによるＫ、位置１０７でのＱによるＥ、位置１０７でのＨによるＥ、位置１０８でのＱによるＫ、位置１０８でのＴによるＫ、位置１０８でのＳによるＫ、位置１０８でのＨによるＫ、位置１０９でのＱによるＥ、位置１０９でのＨによるＥ、位置１１０でのＱによるＤ、位置１１０でのＨによるＤ、位置１１０でのＧによるＤ、位置１１１でのＩによるＦ、位置１１１でのＶによるＦ、位置１１３でのＨによるＲ、位置１１３でのＱによるＲ、位置１１６でのＶによるＬ、位置１１６でのＩによるＬ、位置１１６でのＴによるＬ、位置１１６でのＱによるＬ、位置１１６でのＨによるＬ、位置１１６でのＡによるＬで、位置１２０でのＶによるＬ、位置１２３でのＱによるＫ、位置１２３でのＴによるＫ、位置１２３でのＳによるＫ、位置１２３でのＨによるＫ、位置１２４でのＨによるＲ、位置１２４でのＱによるＲ、位置１２８でのＨによるＲ、位置１２８でのＱによるＲ、位置１３０でのＶによるＬ、位置１３０でのＩによるＬ、位置１３０でのＴによるＬ、位置１３０でのＱによるＬ、位置１３０でのＨによるＬ、位置１３０でのＡによるＬ、位置１３８でのＱによるＫ、位置１３８でのＴによるＫ、位置１３８でのＳによるＫ、位置１３８でのＨによるＫ、位置１３６でのＱによるＫ、位置１３６でのＴによるＫ、位置１３６でのＳによるＫ、位置１３６でのＨによるＫ、位置１３７でのＱによるＥ、位置１３７でのＨによるＥ、
位置１３８でのＨによるＹ、位置１３８でのＩによるＹ、位置１５２でのＨによるＲ、位置１５２でのＱによるＲ、位置１５５でのＨによるＹ、位置１５５でのＩによるＹ、位置１５９でのＨによるＲ、位置１５９でのＱによるＲ、位置１６３でのＨによるＹ、位置１でのＤによるＭ、位置１でのＥによるＭ、位置１でのＫによるＭ、位置１でのＮによるＭ、位置１でのＲによるＭ、位置１でのＳによるＭ、位置５でのＤによるＬ、位置５でのＥによるＬ、位置５でのＫによるＬ、位置５でのＮによるＬ、位置５でのＲによるＬ、位置５でのＳによるＬ、位置６でのＤによるＬ、位置６でのＥによるＬ、位置６でのＫによるＬ、位置６でのＮによるＬ、位置６でのＲによるＬ、位置６でのＳによるＬ、位置６でのＱによるＬ、位置６でのＴによるＬ、位置８でのＥによるＦ、位置８でのＫによるＦ、位置８でのＲによるＦ、位置８でのＤによるＦ、位置９でのＤによるＬ、位置９でのＥによるＬ、位置９でのＫによるＬ、位置９でのＮによるＬ、位置９でのＲによるＬ、位置９でのＳによるＬ、位置１０でのＤによるＱ、位置１０でのＥによるＱ、位置１０でのＫによるＱ、位置１０でのＮによるＱ、位置１０でのＲによるＱ、位置１０でのＳによるＱ、位置１０でのＴによるＱ、位置１２でのＤによるＳ、位置１２でのＥによるＳ、位置１２でのＫによるＳ、位置１２でのＲによるＳ、位置１３でのＤによるＳ、位置１３でのＥによるＳ、位置１３でのＫによるＳ、位置１３でのＲによるＳ、位置１３でのＮによるＳ、位置１３でのＱによるＳ、位置１３でのＴによるＳ、位置１４でのＤによるＮ、位置１４でのＥによるＮ、位置１４でのＫによるＮ、位置１４でのＱによるＮ、位置１４でのＲによるＮ、位置１４でのＳによるＮ、位置１４でのＴによるＮ、位置１５でのＤによるＦ、位置１５でのＥによるＦ、位置１５でのＫによるＦ、位置１５でのＲによるＦ、位置１６でのＤによるＱ、位置１６でのＥによるＱ、位置１６でのＫによるＱ、位置１６でのＮによるＱ、位置１６でのＲによるＱ、位置１６でのＳによるＱ、位置１６でのＴによるＱ、位置１７でのＤによるＣ、位置１７でのＥによるＣ、位置１７でのＫによるＣ、位置１７でのＮによるＣ、位置１７でのＱによるＣ、位置１７でのＲによるＣ、位置１７でのＳによるＣ、位置１７でのＴによるＣ、位置２０でのＮによるＬ、位置２０でのＱによるＬ、位置２０でのＲによるＬ、位置２０でのＳによるＬ、位置２０でのＴによるＬ、位置２０でのＤによるＬ、位置２０でのＥによるＬ、位置２０でのＫによるＬ、位置２２でのＤによるＷ、位置２２でのＥによるＷ、位置２２でのＫによるＷ、位置２２でのＲによるＷ、位置２３でのＤによるＱ、位置２３でのＥによるＱ、位置２３でのＫによるＱ、位置２３でのＲによるＱ、位置２４でのＤによるＬ、位置２４でのＥによるＬ、位置２４でのＫによるＬ、位置２４でのＲによるＬ、位置７９でのＤによるＷ、位置７９でのＥによるＷ、位置７９でのＫによるＷ、位置７９でのＲによるＷ、位置８０でのＤによるＮ、位置８０でのＥによるＮ、位置８０でのＫによるＮ、位置８０でのＲによるＮ、位置８２でのＤによるＴ、位置８２でのＥによるＴ、位置８２でのＫによるＴ、置８２でのＲによるＴ、位置８３でのＤによるＩ、位置８３でのＥによるＩ、位置８３でのＫによるＩ、位置８３でのＲによるＩ、位置８３でのＮによるＩ、位置８３でのＱによるＩ、位置８３でのＳによるＩ、位置８３でのＴによるＩ、位置８６でのＤによるＮ、位置８６でのＥによるＮ、位置８６でのＫによるＮ、位置８６でのＲによるＮ、位置８６でのＱによるＮ、位置８６でのＳによるＮ、位置８６でのＴによるＮ、位置８７でのＤによるＬ、位置８７でのＥによるＬ、位置８７でのＫによるＬ、位置８７でのＲによるＬ、位置８７でのＮによるＬ、位置８７でのＱによるＬ、位置８７でのＳによるＬ、位置８７でのＴによるＬ、位置８９でのＤによるＡ、位置８９でのＥによるＡ、位置８９でのＫによるＡ、位置８９でのＲによるＡ、位置９０でのＤによるＮ、位置９０でのＥによるＮ、位置９０でのＫによるＮ、位置９０でのＱによるＮ、位置９０でのＲによるＮ、位置９０でのＳによるＮ、位置９０でのＴによるＮ、位置９１でのＤによるＶ、位置９１でのＥによるＶ、位置９１でのＫによるＶ、位置９１でのＮによるＶ、位置９１でのＱによるＶ、位置９１でのＲによるＶ、位置９１でのＳによるＶ、位置９１でのＴによるＶ、位置９４でのＤによるＱ、位置９４でのＥによるＱ、位置９４でのＱによるＱ、位置９４でのＮによるＱ、位置９４でのＲによるＱ、位置９４でのＳによるＱ、位置９４でのＴによるＱ、位置９５でのＤによるＩ、位置９５でのＥによるＩ、位置９５でのＫによるＩ、位置９５でのＮによるＩ、位置９５でのＱによるＩ、位置９５でのＲによるＩ、位置９５でのＳによるＩ、位置９５でのＴによるＩ、位置９７でのＤによるＨ、位置９７でのＥによるＨ、位置９７でのＫによるＨ、位置９７でのＮによるＨ、位置９７でのＱによるＨ、位置９７でのＲによるＨ、位置９７でのＳによるＨ、位置９７でのＴによるＨ、位置９８でのＤによるＬ、位置９８でのＥによるＬ、位置９８でのＫによるＬ、位置９８でのＮによるＬ、位置９８でのＱによるＬ、位置９８でのＲによるＬ、位置９８でのＳによるＬ、位置９８でのＴによるＬ、位置１０１でのＤによるＶ、位置１０１でのＥによるＶ、位置１０１でのＫによるＶ、位置１０１でのＮによるＶ、位置１０１でのＱによるＶ、位置１０１でのＲによるＶ、位置１０１でのＳによるＶ、位置１０１でのＴによるＶ、位置１でのＣによるＭ、位置６でのＣによるＬ、位置１０でのＣによるＱ、位置１３でのＣによるＳ、位置１６でのＣによるＱ、位置１７でのＣによるＬ、位置１０１でのＣによるＶ、位置９８でのＣによるＬ、位置９７でのＣによるＨ、位置９４でのＣによるＱ、位置９１でのＣによるＶ、または位置９０でのＣによるＮで、ただし、残基１は、配列識別番号：１９７で記載される成熟したＩＦＮ−βサイトカインの残基１に対応し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３８５】
３次元構造相同体
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＩＦＮ−βサイトカインで、配列識別番号：１９７（図３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−βと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−βは、配列識別番号：１９７（図３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、３９、４２、４５、４７、５２、６７、７１、７３、８１、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１６、１２０、１２３、１２４、１２８、１３０、１３８、１３６、１３７、１６３および１６５の任意のアミノ酸位置に対応しており；ただし、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換を含んでおり、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３８６】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロンの変異体は修飾済のＩＦＮ−βサイトカインで、１つ以上のアミノ酸置換を含み、置換は配列識別番号：１９７（図３の中で述べられたとともに）の中のアミノ酸置換から選ばれ、次のものに対応する：位置３９でのＱによるＤ、位置３９でのＨによるＤ、位置３９でのＧによるＤ、位置４２でのＱによるＥ、位置４２でのＨによるＥ、位置４５でのＱによるＫ、位置４５でのＴによるＫ、位置４５でのＳによるＫ、位置４５でのＨによるＫ、位置４７でのＶによるＬ、位置４７でのＩによるＬ、位置４７でのＴによるＬ、位置４７でのＱによるＬ、位置４７でのＨによるＬ、位置４７でのＡによるＬ、位置５２でのＱによるＫ、位置５２でのＴによるＫ、位置５２でのＳによるＫ、位置５２でのＨによるＫ、位置６７でのＩによるＦ、位置６７のＶによるＦ、位置７１でのＨによるＲ、位置７１でのＱによるＲ、、位置７３でのＨによるＤ、位置７３でのＧによるＤ、位置７３でのＱによるＤ、位置８１でのＱによるＥ、位置８１でのＨによるＥ、位置１０７でのＱによるＥ、位置１０７でのＨによるＥ、位置１０８でのＱによるＫ、位置１０８でのＴによるＫ、位置１０８でのＳによるＫ、位置１０８でのＨによるＫ、位置１０９でのＱによるＥ、位置１０９でのＨによるＥ、位置１１０でのＱによるＤ、位置１１０でのＨによるＤ、位置１１０でのＧによるＤ、位置１１１でのＩによるＦ、位置１１１でのＶによるＦ、位置１１３でのＨによるＲ、位置１１３でのＱによるＲ、位置１１６でのＶによるＬ、位置１１６でのＩによるＬ、位置１１６でのＴによるＬ、位置１１６でのＱによるＬ、位置１１６でのＨによるＬ、位置１１６でのＡによるＬ、位置１２０でのＶによるＬ、位置１２０でのＩによるＬ、位置１２０でのＴによるＬ、位置１２０でのＱによるＬ、位置１２０でのＨによるＬ、位置１２０でのＡによるＬ、位置１２３でのＱによるＫ、位置１２３でのＴによるＫ、位置１２３でのＳによるＫ、位置１２３でのＨによるＫ、位置１２４でのＨによるＲ、位置１２４でのＱによるＲ、位置１２８でのＨによるＲ、位置１２８でのＱによるＲ、位置１３０でのＶによるＬ、位置１３０でのＩによるＬ、位置１３０でのＴによるＬ、位置１３０でのＱによるＬ、位置１３０でのＨによるＬ、位置１３０でのＡによるＬで、位置１３８でのＱによるＫ、位置１３８でのＴによるＫ、位置１３８でのＳによるＫ、位置１３８でのＨによるＫ、位置１３６でのＱによるＫ、位置１３６でのＴによるＫ、位置１３６でのＳによるＫ、、位置１３６でのＨによるＫ、位置１３７でのＱによるＥ、位置１３７でのＨによるＥ、位置１６３でのＨによるＹ、位置１６３１でのＩによるＹ、位置１６５でのＨによるＲ、または位置１６５でのＱによるＲで、列記された第１のアミノ酸は、示された位置で第２のものに交換されており、変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３８７】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３８８】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＩＦＮ−β１サイトカインで、配列識別番号：１９６（図２２の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−β１と比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−β１は、配列識別番号：１９６（図２２の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、３９、４２、４５、４７、５２、６７、７１、７３、８１、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１６、１２０、１２３、１２４、１２８、１３０、１３８、１３６、１３７、１６３および１６５の任意のアミノ酸位置に対応しており；ただし、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換を含んでおり、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３８９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β１変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β１変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０３９０】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＩＦＮ−β２ａサイトカインで、配列識別番号：１９８（図２３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−β２ａと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−β２ａは、配列識別番号：１９８（図２３の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、３９、４２、４５、４７、５２、６７、７１、７３、８１、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１３、１１６、１２０、１２３、１２４、１２８、１３０、１３８、１３６、１３７、１６３および１６５の任意のアミノ酸位置に対応しており；ただし、突然変異は天然アミノ酸残基の挿入、削除および置換を含んでおり、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３９１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β２ａ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−β２ａ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
他の態様では、本発明は、任意の上記されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体のサイトカイン構造相同体を提供し、相同体は、修飾ＩＦＮ−βの３次元構造において、３次元構造的に同様に修飾された位置に対応する位置で１つ以上のアミノ酸置換を含む。
【０３９２】
他の態様では、本発明は、任意の上記されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体のサイトカイン構造相同体を提供し、相同体は、修飾ＩＦＮ−βの３次元構造において、３次元構造的に同様に修飾された位置に対応する位置で１つ以上のアミノ酸置換を含む。多くの実施形態では、相同体は、未変更のサイトカインと比較して、タンパク質分解に対する耐性が増加しており、タンパク質分解に対する耐性は、生体外でプロテアーゼと混合するか、血液溶解物と保温するか、血清と保温することで測定される。多くの実施形態では、サイトカインはＩＦＮ−βサイトカインである。
【０３９３】
他の態様では、本発明は修飾されたＩＦＮに−βサイトカイン（例えば高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体）を提供し、配列識別番号：１９７（図３の中で述べられたアミノ酸配列）の中の１つ以上の目標位置で１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、任意の上記のＩＦＮ−β修飾サイトカインの３次元の構造内で構造上関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性が大きくなり、プロテアーゼまたは血液溶解物と保温するか、血清と保温し、未変更のＩＦＮ−βと比較して評価される。
【０３９４】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する残存の生物学的活性を測定することで評価さる。
【０３９５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加しており、生物学的活性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、適当な細胞中でウイルスの再生を阻害するか細胞増殖を阻害する能力を測定することで評価さる。
【０３９６】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体（「修飾済ＩＦＮ−βサイトカイン」）は、図３の中で述べられるように、配列識別番号：１９７の中の１つ以上の単一のアミノ酸置換を含むタンパク質群から選ばれ、次のものの置換に対応する：ＭをＶに位置１で、ＭをＩに位置１で、ＭをＴに位置１で、ＭをＱに位置１で、ＭをＡに位置１で、ＬをＶに位置５で、ＬをＩに位置５で、ＬをＴに位置５で、ＬをＱに位置５で、ＬをＨに位置５で、ＬをＡに位置５で、ＦをＩに位置８で、ＦをＶに位置８で、ＬをＶに位置９で、ＬをＩに位置９で、ＬをＴに位置９で、ＬをＱに位置９で、ＬをＨに位置９で、ＬをＡに位置９で、ＲをＨに位置１１で、ＲをＱに位置１１で、ＦをＩに位置１５で、ＦをＶに位置１５で、ＫをＱに位置１９で、ＫをＴに位置１９で、ＫをＳに位置１９で、ＫをＨに位置１９で、ＷをＳに位置２２で、ＷをＨに位置２２で、ＮをＨに位置２５で、ＮをＳに位置２５で、ＮをＱに位置２５で、ＲをＨに位置２７で、ＲをＱに位置２７で、ＬをＶに位置２８で、ＬをＩに位置２８で、ＬをＴに位置２８で、ＬをＱに位置２８で、ＬをＨに位置２８で、ＬをＡに位置２８で、ＥをＱに位置２９で、ＥをＨに位置２９で、ＹをＨに位置３０で、ＹをＩに位置３０で、ＬをＶに位置３２で、ＬをＩに位置３２で、ＬをＴに位置３２で、ＬをＱに位置３２で、ＬをＨに位置３２で、ＬをＡに位置３２で、ＫをＱに位置３３で、ＫをＴに位置３３で、ＫをＳに位置３３で、ＫをＨに位置３３で、ＲをＨに位置３５で、ＲをＱに位置３５で、ＭをＶに位置３６で、ＭをＩに位置３６で、ＭをＴに位置３６で、ＭをＱに位置３６で、ＭをＡに位置３６で、ＤをＱに位置３９で、ＤをＨに位置３９で、ＤをＧに位置３９で、ＥをＱに位置４２で、ＥをＨに位置４２で、ＫをＱに位置４５で、ＫをＴに位置４５で、ＫをＳに位置４５で、ＫをＨに位置４５で、ＬをＶに位置４７で、ＬをＩに位置４７で、ＬをＴに位置４７で、ＬをＱに位置４７で、ＬをＨに位置４７で、ＬをＡに位置４７で、ＫをＱに位置５２で、ＫをＴに位置５２で、ＫをＳに位置５２で、ＫをＨに位置５２で、ＦをＩに位置６７で、ＦをＶに位置６７で、ＲをＨに位置７１で、ＲをＱに位置７１で、ＤをＱに位置７３で、ＤをＨに位置７３で、ＤをＧに位置７３で、ＥをＱに位置８１で、ＥをＨに位置８１で、ＥをＱに位置８５で、ＥをＨに位置８５で、ＹをＨに位置９２で、ＹをＩに位置９２で、ＫをＱに位置１０２で、ＫをＴに位置１０２で、ＫをＳに位置１０２で、ＫをＨに位置１０２で、ＥをＱに位置１０３で、ＥをＨに位置１０３で、ＥをＱに位置１０４で、ＥをＨに位置１０４で、ＫをＱに位置１０５で、ＫをＴに位置１０５で、ＫをＳに位置１０５で、ＫをＨに位置１０５で、ＥをＱに位置１０７で、ＥをＨに位置１０７で、ＫをＱに位置１０８で、ＫをＴに位置１０８で、ＫをＳに位置１０８で、ＫをＨに位置１０８で、ＥをＱに位置１０９で、ＥをＨに位置１０９で、ＤをＱに位置１１０で、ＤをＨに位置１１０で、ＤをＧに位置１１０で、ＦをＩに位置１１１で、ＦをＶに位置１１１で、ＲをＨに位置１１３で、ＲをＱに位置１１３で、ＬをＶに位置１１６で、ＬをＩに位置１１６で、ＬをＴに位置１１��で、ＬをＱに位置１１６で、ＬをＨに位置１１６で、ＬをＡに位置１１６で、ＬをＶに位置１２０で、ＬをＩに位置１２０で、ＬをＴに位置１２０で、ＬをＱに位置１２０で、ＬをＨに位置１２０で、ＬをＡに位置１２０で、ＫをＱに位置１２３で、ＫをＴに位置１２３で、ＫをＳに位置１２３で、ＫをＨに位置１２３で、ＲをＨに位置１２４で、ＲをＱに位置１２４で、ＲをＨに位置１２８で、ＲをＱに位置１２８で、ＬをＶに位置１３０で、ＬをＩに位置１３０で、ＬをＴに位置１３０で、ＬをＱに位置１３０で、ＬをＨに位置１３０で、ＬをＡに位置１３０で、ＫをＱに位置１３８で、ＫをＴに位置１３８で、ＫをＳに位置１３８で、ＫをＨに位置１３８で、ＫをＱに位置１３６で、ＫをＴに位置１３６で、ＫをＳに位置１３６で、ＫをＨに位置１３６で、ＥをＱに位置１３７で、ＥをＨに位置１３７で、ＹをＨに位置１３８で、ＹをＩに位置１３８で、ＲをＨに位置１５２で、ＲをＱに位置１５２で、ＹをＨに位置１５５で、ＹをＩに位置１５５で、ＲをＨに位置１５９で、ＲをＱに位置１５９で、ＹをＨに位置１６３で、ＹをＩに位置１６３で、ＲをＨに位置１６５で、ＲをＱに位置１６５で、ＭをＤに位置１で、ＭをＥに位置１で、ＭをＫに位置１で、ＭをＮに位置１で、ＭをＲに位置１で、ＭをＳに位置１で、ＬをＤに位置５で、ＬをＥに位置５で、ＬをＫに位置５で、ＬをＮに位置５で、ＬをＲに位置５で、ＬをＳに位置５で、ＬをＤに位置６で、ＬをＥに位置６で、ＬをＫに位置６で、ＬをＮに位置６で、ＬをＲに位置６で、ＬをＳに位置６で、ＬをＱに位置６で、ＬをＴに位置６で、ＦをＥに位置８で、ＦをＫに位置８で、ＦをＲに位置８で、ＦをＤに位置８で、ＬをＤに位置９で、ＬをＥに位置９で、ＬをＫに位置９で、ＬをＮに位置９で、ＬをＲに位置９で、ＬをＳに位置９で、ＱをＤに位置１０で、ＱをＥに位置１０で、ＱをＫに位置１０で、ＱをＮに位置１０で、ＱをＲに位置１０で、ＱをＳに位置１０で、ＱをＴに位置１０で、ＳをＤに位置１２で、ＳをＥに位置１２で、ＳをＫに位置１２で、ＳをＲに位置１２で、ＳをＤに位置１３で、ＳをＥに位置１３で、ＳをＫに位置１３で、ＳをＲに位置１３で、ＳをＮに位置１３で、ＳをＱに位置１３で、ＳをＴに位置１３で、ＮをＤに位置１４で、ＮをＥに位置１４で、ＮをＫに位置１４で、ＮをＱに位置１４で、ＮをＲに位置１４で、ＮをＳに位置１４で、ＮをＴに位置１４で、ＦをＤに位置１５で、ＦをＥに位置１５で、ＦをＫに位置１５で、ＦをＲに位置１５で、ＱをＤに位置１６で、ＱをＥに位置１６で、ＱをＫに位置１６で、ＱをＮに位置１６で、ＱをＲに位置１６で、ＱをＳに位置１６で、ＱをＴに位置１６で、ＣをＤに位置１７で、ＣをＥに位置１７で、ＣをＫに位置１７で、ＣをＮに位置１７で、ＣをＱに位置１７で、ＣをＲに位置１７で、ＣをＳに位置１７で、ＣをＴに位置１７で、ＬをＮに位置２０で、ＬをＱに位置２０で、ＬをＲに位置２０で、ＬをＳに位置２０で、ＬをＴに位置２０で、ＬをＤに位置２０で、ＬをＥに位置２０で、ＬをＫに位置２０で、ＷをＤに位置２２で、ＷをＥに位置２２で、ＷをＫに位置２２で、ＷをＲに位置２２で、ＱをＤに位置２３で、ＱをＥに位置２３で、ＱをＫに位置２３で、ＱをＲに位置２��で、ＬをＤに位置２４で、ＬをＥに位置２４で、ＬをＫに位置２４で、ＬをＲに位置２４で、ＷをＤに位置７９で、ＷをＥに位置７９で、ＷをＫに位置７９で、ＷをＲに位置７９で、ＮをＤに位置８０で、ＮをＥに位置８０で、ＮをＫに位置８０で、ＮをＲに位置８０で、ＴをＤに位置８２で、ＴをＥに位置８２で、ＴをＫに位置８２で、ＴをＲに位置８２で、１をＤに位置８３で、１をＥに位置８３で、１をＫに位置８３で、１をＲに位置８３で、１をＮに位置８３で、１をＱに位置８３で、１をＳに位置８３で、１をＴに位置８３で、ＮをＤに位置８６で、ＮをＥに位置８６で、ＮをＫに位置８６で、ＮをＲに位置８６で、ＮをＱに位置８６で、ＮをＳに位置８６で、ＮをＴに位置８６で、ＬをＤに位置８７で、ＬをＥに位置８７で、ＬをＫに位置８７で、ＬをＲに位置８７で、ＬをＮに位置８７で、ＬをＱに位置８７で、ＬをＳに位置８７で、ＬをＴに位置８７で、ＡをＤに位置８９で、ＡをＥに位置８９で、ＡをＫに位置８９で、ＡをＲに位置８９で、ＮをＤに位置９０で、ＮをＥに位置９０で、ＮをＫに位置９０で、ＮをＱに位置９０で、ＮをＲに位置９０で、ＮをＳに位置９０で、ＮをＴに位置９０で、ＶをＤに位置９１で、ＶをＥに位置９１で、ＶをＫに位置９１で、ＶをＮに位置９１で、ＶをＱに位置９１で、ＶをＲに位置９１で、ＶをＳに位置９１で、ＶをＴに位置９１で、ＱをＤに位置９４で、ＱをＥに位置９４で、ＱをＱに位置９４で、ＱをＮに位置９４で、ＱをＲに位置９４で、ＱをＳに位置９４で、ＱをＴに位置９４で、ＩをＤに位置９５で、ＩをＥに位置９５で、ＩをＫに位置９５で、ＩをＮに位置９５で、ＩをＱに位置９５で、ＩをＲに位置９５で、ＩをＳに位置９５で、ＩをＴに位置９５で、ＨをＤに位置９７で、ＨをＥに位置９７で、ＨをＫに位置９７で、ＨをＮに位置９７で、ＨをＱに位置９７で、ＨをＲに位置９７で、ＨをＳに位置９７で、ＨをＴに位置９７で、ＬをＤに位置９８で、ＬをＥに位置９８で、ＬをＫに位置９８で、ＬをＮに位置９８で、ＬをＱに位置９８で、ＬをＲに位置９８で、ＬをＳに位置９８で、ＬをＴに位置９８で、ＶをＤに位置１０１で、ＶをＥに位置１０１で、ＶをＫに位置１０１で、ＶをＮに位置１０１で、ＶをＱに位置１０１で、ＶをＲに位置１０１で、ＶをＳに位置１０１で、ＶをＴに位置１０１で、ＭをＣに位置１で、ＬをＣに位置６で、ＱをＣに位置１０で、ＳをＣに位置１３で、ＱをＣに位置１６で、ＬをＣに位置１７で、ＶをＣに位置１０１で、ＬをＣに位置９８で、ＨをＣに位置９７で、ＱをＣに位置９４で、ＶをＣに位置９１で、またはＮをＣに位置９０、またはそのような置換の任意の組合せで、残基１は、配列識別番号：１９７（図３で記載されるように）で記載される成熟したＩＦＮ−βサイトカインの残基１に対応し；さらに、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列を含む。
【０３９７】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体（「修飾済ＩＦＮ−βサイトカイン」）は、図３の中で述べられるように、配列識別番号：１９７の中の１つ以上の単一のアミノ酸置換を含むタンパク質群から選ばれ、次のものの置換に対応する：ＤをＱにより位置３９において、ＤをＨにより位置３９において、ＤをＧにより位置３９において、ＥをＱにより位置４２において、ＥをＨにより位置４２において、ＫをＱにより位置４５において、ＫをＴにより位置４５において、ＫをＳにより位置４５において、ＫをＨにより位置４５において、ＬをＶにより位置４７において、ＬをＩにより位置４７において、ＬをＴにより位置４７において、ＬをＱにより位置４７において、ＬをＨにより位置４７において、ＬをＡにより位置４７において、ＫをＱにより位置５２において、ＫをＴにより位置５２において、ＫをＳにより位置５２において、ＫをＨにより位置５２において、ＦをＩにより位置６７において、ＦをＶにより位置６７において、ＲをＨにより位置７１において、ＲをＱにより位置７１において、ＤをＨにより位置７３において、ＤをＧにより位置７３において、ＤをＱにより位置７３において、ＥをＱにより位置８１において、ＥをＨにより位置８１において、ＥをＱにより位置１０７において、ＥをＨにより位置１０７において、ＫをＱにより位置１０８において、ＫをＴにより位置１０８において、ＫをＳにより位置１０８において、ＫをＨにより位置１０８において、ＥをＱにより位置１０９において、ＥをＨにより位置１０９において、ＤをＱにより位置１１０において、ＤをＨにより位置１１０において、ＤをＧにより位置１１０において、ＦをＩにより位置１１１において、ＦをＶにより位置１１１において、ＲをＨにより位置１１３において、ＲをＱにより位置１１３において、ＬをＶにより位置１１６において、ＬをＩにより位置１１６において、ＬをＴにより位置１１６において、ＬをＱにより位置１１６において、ＬをＨにより位置１１６において、ＬをＡにより位置１１６において、ＬをＶにより位置１２０において、ＬをＩにより位置１２０において、ＬをＴにより位置１２０において、ＬをＱにより位置１２０において、ＬをＨにより位置１２０において、ＬをＡにより位置１２０において、ＫをＱにより位置１２３において、ＫをＴにより位置１２３において、ＫをＳにより位置１２３において、ＫをＨにより位置１２３において、ＲをＨにより位置１２４において、ＲをＱにより位置１２４において、ＲをＨにより位置１２８において、ＲをＱにより位置１２８において、ＬをＶにより位置１３０において、ＬをＩにより位置１３０において、ＬをＴにより位置１３０において、ＬをＱにより位置１３０において、ＬをＨにより位置１３０において、ＬをＡにより位置１３０において、ＫをＱにより位置１３８において、ＫをＴにより位置１３８において、ＫをＳにより位置１３８において、ＫをＨにより位置１３８において、ＫをＱにより位置１３６において、ＫをＴにより位置１３６において、ＫをＳにより位置１３６において、ＫをＨにより位置１３６において、ＥをＱにより位置１３７において、ＥをＨにより位置１３７において、Ｙを��により位置１６３において、ＹをＩにより位置１６３１において、ＲをＨにより位置１６５において、またはＲをＱにより位置１６５、またはそのような置換の任意の組合せで、列記された第１のアミノ酸は、示された位置で第２のものに交換されており、変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３９８】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体（「修飾済ＩＦＮ−βサイトカイン」）は、図３の中で述べられるように、配列識別番号：１９７の中の１つ以上の単一のアミノ酸置換を含むタンパク質群から選ばれ、次のものの置換に対応する：ＭをＶにより位置１において、ＭをＩにより位置１において、ＭをＴにより位置１において、ＭをＱにより位置１において、ＭをＡにより位置１において、ＬをＶにより位置５において、ＬをＩにより位置５において、ＬをＴにより位置５において、ＬをＱにより位置５において、ＬをＨにより位置５において、ＬをＡにより位置５において、ＦをＩにより位置８において、ＦをＶにより位置８において、ＬをＶにより位置９において、ＬをＩにより位置９において、ＬをＴにより位置９において、ＬをＱにより位置９において、ＬをＨにより位置９において、ＬをＡにより位置９において、ＲをＨにより位置１１において、ＲをＱにより位置１１において、ＦをＩにより位置１５において、ＦをＶにより位置１５において、ＫをＱにより位置１９において、ＫをＴにより位置１９において、ＫをＳにより位置１９において、ＫをＨにより位置１９において、ＷをＳにより位置２２において、ＷをＨにより位置２２において、ＮをＨにより位置２５において、ＮをＳにより位置２５において、ＮをＱにより位置２５において、ＲをＨにより位置２７において、ＲをＱにより位置２７において、ＬをＶにより位置２８において、ＬをＩにより位置２８において、ＬをＴにより位置２８において、ＬをＱにより位置２８において、ＬをＨにより位置２８において、ＬをＡにより位置２８において、ＥをＱにより位置２９において、ＥをＨにより位置２９において、ＹをＨにより位置３０において、ＹをＩにより位置３０において、ＬをＶにより位置３２において、ＬをＩにより位置３２において、ＬをＴにより位置３２において、ＬをＱにより位置３２において、ＬをＨにより位置３２において、ＬをＡにより位置３２において、ＫをＱにより位置３３において、ＫをＴにより位置３３において、ＫをＳにより位置３３において、ＫをＨにより位置３３において、ＲをＨにより位置３５において、ＲをＱにより位置３５において、ＭをＶにより位置３６において、ＭをＩにより位置３６において、ＭをＴにより位置３６において、ＭをＱにより位置３６において、ＭをＡにより位置３６において、ＤをＱにより位置３９において、ＤをＨにより位置３９において、ＤをＧにより位置３９において、ＥをＱにより位置４２において、ＥをＨにより位置４２において、ＫをＱにより位置４５において、ＫをＴにより位置４５において、ＫをＳにより位置４５において、ＫをＨにより位置４５において、ＬをＶにより位置４７において、ＬをＩにより位置４７において、ＬをＴにより位置４７において、ＬをＱにより位置４７において、ＬをＨにより位置４７において、ＬをＡにより位置４７において、ＫをＱにより位置５２において、ＫをＴにより位置５２において、ＫをＳにより位置５２において、ＫをＨにより位置５２において、ＦをＩにより位置６７において、ＦをＶにより位置６７において、ＲをＨにより位置７１において、ＲをＱにより位置７１にお��て、ＤをＱにより位置７３において、ＤをＨにより位置７３において、ＤをＧにより位置７３において、ＥをＱにより位置８１において、ＥをＨにより位置８１において、ＥをＱにより位置８５において、ＥをＨにより位置８５において、ＹをＨにより位置９２において、ＹをＩにより位置９２において、Ｋを０により位置１０２において、ＫをＴにより位置１０２において、ＫをＳにより位置１０２において、ＫをＨにより位置１０２において、ＥをＱにより位置１０３において、ＥをＨにより位置１０３において、ＥをＱにより位置１０４において、ＥをＨにより位置１０４において、ＫをＱにより位置１０５において、ＫをＳにより位置１０５において、ＫをＨにより位置１０５において、ＥをＱにより位置１０７において、ＥをＨにより位置１０７において、ＫをＱにより位置１０８において、ＫをＴにより位置１０８において、ＫをＳにより位置１０８において、ＫをＨにより位置１０８において、ＥをＱにより位置１０９において、ＥをＨにより位置１０９において、ＤをＱにより位置１１０において、ＤをＨにより位置１１０において、ＤをＧにより位置１１０において、ＦをＩにより位置１１１において、ＦをＶにより位置１１１において、ＲをＨにより位置１１３において、ＲをＱにより位置１１３において、ＬをＶにより位置１１６において、ＬをＩにより位置１１６において、ＬをＴにより位置１１６において、ＬをＱにより位置１１６において、ＬをＨにより位置１１６において、ＬをＡにより位置１１６において、ＬをＶにより位置１２０において、ＬをＩにより位置１２０において、ＬをＴにより位置１２０において、ＬをＱにより位置１２０において、ＬをＨにより位置１２０において、ＬをＡにより位置１２０において、ＫをＱにより位置１２３において、ＫをＴにより位置１２３において、ＫをＳにより位置１２３において、ＫをＨにより位置１２３において、ＲをＨにより位置１２４において、ＲをＱにより位置１２４において、ＲをＨにより位置１２８において、ＲをＱにより位置１２８において、ＬをＶにより位置１３０において、ＬをＩにより位置１３０において、ＬをＴにより位置１３０において、ＬをＱにより位置１３０において、ＬをＨにより位置１３０において、ＬをＡにより位置１３０において、ＫをＱにより位置１３８において、ＫをＴにより位置１３８において、ＫをＳにより位置１３８において、ＫをＨにより位置１３８において、ＫをＱにより位置１３６において、ＫをＴにより位置１３６において、ＫをＳにより位置１３６において、ＫをＨにより位置１３６において、ＥをＱにより位置１３７において、ＥをＨにより位置１３７において、ＹをＨにより位置１３８において、ＹをＩにより位置１３８において、ＲをＨにより位置１５２において、ＲをＱにより位置１５２において、ＹをＨにより位置１５５において、ＹをＩにより位置１５５において、ＲをＨにより位置１５９において、ＲをＱにより位置１５９において、ＹをＨにより位置１６３において、ＹをＩにより位置１６３において、ＲをＨにより位置１６５において、ＲをＱにより位置１６５において、ＭをＤにより位置１において、ＭをＥにより位置１において、ＭをＫにより位置１において、Ｍ��Ｎにより位置１において、ＭをＲにより位置１において、ＭをＳにより位置１において、ＬをＤにより位置５において、ＬをＥにより位置５において、ＬをＫにより位置５において、ＬをＮにより位置５において、ＬをＲにより位置５において、ＬをＳにより位置５において、ＬをＤにより位置６において、ＬをＥにより位置６において、ＬをＫにより位置６において、ＬをＮにより位置６において、ＬをＲにより位置６において、ＬをＳにより位置６において、ＬをＱにより位置６において、ＬをＴにより位置６において、ＦをＥにより位置８において、ＦをＫにより位置８において、ＦをＲにより位置８において、ＦをＤにより位置８において、ＬをＤにより位置９において、ＬをＥにより位置９において、ＬをＫにより位置９において、ＬをＮにより位置９において、ＬをＲにより位置９において、ＬをＳにより位置９において、ＱをＤにより位置１０において、ＱをＥにより位置１０において、ＱをＫにより位置１０において、ＱをＮにより位置１０において、ＱをＲにより位置１０において、ＱをＳにより位置１０において、ＱをＴにより位置１０において、ＳをＤにより位置１２において、ＳをＥにより位置１２において、ＳをＫにより位置１２において、ＳをＲにより位置１２において、ＳをＤにより位置１３において、ＳをＥにより位置１３において、ＳをＫにより位置１３において、ＳをＲにより位置１３において、ＳをＮにより位置１３において、ＳをＱにより位置１３において、ＳをＴにより位置１３において、ＮをＤにより位置１４において、ＮをＥにより位置１４において、ＮをＫにより位置１４において、ＮをＱにより位置１４において、ＮをＲにより位置１４において、ＮをＳにより位置１４において、ＮをＴにより位置１４において、ＦをＤにより位置１５において、ＦをＥにより位置１５において、ＦをＫにより位置１５において、ＦをＲにより位置１５において、ＱをＤにより位置１６において、ＱをＥにより位置１６において、ＱをＫにより位置１６において、ＱをＮにより位置１６において、ＱをＲにより位置１６において、ＱをＳにより位置１６において、ＱをＴにより位置１６において、ＣをＤにより位置１７において、ＣをＥにより位置１７において、ＣをＫにより位置１７において、ＣをＮにより位置１７において、ＣをＱにより位置１７において、ＣをＲにより位置１７において、ＣをＳにより位置１７において、ＣをＴにより位置１７において、ＬをＮにより位置２０において、ＬをＱにより位置２０において、ＬをＲにより位置２０において、ＬをＳにより位置２０において、ＬをＴにより位置２０において、ＬをＤにより位置２０において、ＬをＥにより位置２０において、ＬをＫにより位置２０において、ＷをＤにより位置２２において、ＷをＥにより位置２２において、ＷをＫにより位置２２において、ＷをＲにより位置２２において、ＱをＤにより位置２３において、ＱをＥにより位置２３において、ＱをＫにより位置２３において、ＱをＲにより位置２３において、ＬをＤにより位置２４において、ＬをＥにより位置２４において、ＬをＫにより位置２４において、ＬをＲにより位置２４において、ＷをＤにより位置７９において、ＷをＥにより位置７９におい��、ＷをＫにより位置７９において、ＷをＲにより位置７９において、ＮをＤにより位置８０において、ＮをＥにより位置８０において、ＮをＫにより位置８０において、ＮをＲにより位置８０において、ＴをＤにより位置８２において、ＴをＥにより位置８２において、ＴをＫにより位置８２において、ＴをＲにより位置８２において、１をＤにより位置８３において、１をＥにより位置８３において、１をＫにより位置８３において、１をＲにより位置８３において、１をＮにより位置８３において、１をＱにより位置８３において、１をＳにより位置８３において、１をＴにより位置８３において、ＮをＤにより位置８６において、ＮをＥにより位置８６において、ＮをＫにより位置８６において、ＮをＲにより位置８６において、ＮをＱにより位置８６において、ＮをＳにより位置８６において、ＮをＴにより位置８６において、ＬをＤにより位置８７において、ＬをＥにより位置８７において、ＬをＫにより位置８７において、ＬをＲにより位置８７において、ＬをＮにより位置８７において、ＬをＱにより位置８７において、ＬをＳにより位置８７において、ＬをＴにより位置８７において、ＡをＤにより位置８９において、ＡをＥにより位置８９において、ＡをＫにより位置８９において、ＡをＲにより位置８９において、ＮをＤにより位置９０において、ＮをＥにより位置９０において、ＮをＫにより位置９０において、ＮをＱにより位置９０において、ＮをＲにより位置９０において、ＮをＳにより位置９０において、ＮをＴにより位置９０において、ＶをＤにより位置９１において、ＶをＥにより位置９１において、ＶをＫにより位置９１において、ＶをＮにより位置９１において、ＶをＱにより位置９１において、ＶをＲにより位置９１において、ＶをＳにより位置９１において、ＶをＴにより位置９１において、ＱをＤにより位置９４において、ＱをＥにより位置９４において、ＱをＱにより位置９４において、ＱをＮにより位置９４において、ＱをＲにより位置９４において、ＱをＳにより位置９４において、ＱをＴにより位置９４において、１をＤにより位置９５において、ＩをＥにより位置９５において、ＩをＫにより位置９５において、ＩをＮにより位置９５において、ＩをＱにより位置９５において、ＩをＲにより位置９５において、ＩをＳにより位置９５において、ＩをＴにより位置９５において、ＨをＤにより位置９７において、ＨをＥ
により位置９７において、ＨをＫにより位置９７において、ＨをＮにより位置９７において、ＨをＱにより位置９７において、ＨをＲにより位置９７において、ＨをＳにより位置９７において、ＨをＴにより位置９７において、ＬをＤにより位置９８において、ＬをＥにより位置９８において、ＬをＫにより位置９８において、ＬをＮにより位置９８において、ＬをＱにより位置９８において、ＬをＲにより位置９８において、ＬをＳにより位置９８において、ＬをＴにより位置９８において、ＶをＤにより位置１０１において、ＶをＥにより位置１０１において、ＶをＫにより位置１０１において、ＶをＮにより位置１０１において、ＶをＱにより位置１０１において、ＶをＲにより位置１０１において、ＶをＳにより位置１０１において、ＶをＴにより位置１０１において、ＭをＣにより位置１において、ＬをＣにより位置６において、ＱをＣにより位置１０において、ＳをＣにより位置１３において、ＱをＣにより位置１６において、ＬをＣにより位置１７において、ＶをＣにより位置１０１において、ＬをＣにより位置９８において、ＨをＣにより位置９７において、ＱをＣにより位置９４において、ＶをＣにより位置９１において、ＮをＣにより位置９０において、ＤをＱにより位置３９において、ＤをＨにより位置３９において、ＤをＧにより位置３９において、ＥをＱにより位置４２において、ＥをＨにより位置４２において、ＫをＱにより位置４５において、ＫをＴにより位置４５において、ＫをＳにより位置４５において、ＫをＨにより位置４５において、ＬをＶにより位置４７において、ＬをＩにより位置４７において、ＬをＴにより位置４７において、ＬをＱにより位置４７において、ＬをＨにより位置４７において、ＬをＡにより位置４７において、ＫをＱにより位置５２において、ＫをＴにより位置５２において、ＫをＳにより位置５２において、ＫをＨにより位置５２において、ＦをＩにより位置６７において、ＦをＶにより位置６７において、ＲをＨにより位置７１において、ＲをＱにより位置７１において、ＤをＨにより位置７３において、ＤをＧにより位置７３において、ＤをＱにより位置７３において、ＥをＱにより位置８１において、ＥをＨにより位置８１において、ＥをＱにより位置１０７において、ＥをＨにより位置１０７において、ＫをＱにより位置１０８において、ＫをＴにより位置１０８において、ＫをＳにより位置１０８において、ＫをＨにより位置１０８において、ＥをＱにより位置１０９において、ＥをＨにより位置１０９において、ＤをＱにより位置１１０において、ＤをＨにより位置１１０において、ＤをＧにより位置１１０において、ＦをＩにより位置１１１において、ＦをＶにより位置１１１において、ＲをＨにより位置１１３において、ＲをＱにより位置１１３において、ＬをＶにより位置１１６において、ＬをＩにより位置１１６において、ＬをＴにより位置１１６において、ＬをＱにより位置１１６において、ＬをＨにより位置１１６において、ＬをＡにより位置１１６において、ＬをＶにより位置１２０において、ＬをＩにより位置１２０において、ＬをＴにより位置１２０において、ＬをＱにより位置１２０において、ＬをＨにより位置１２０において、ＬをＡにより位置１２０において、ＫをＱにより位置１２３において、ＫをＴにより位置１２３において、ＫをＳにより位置１２３において、ＫをＨにより位置１２３において、ＲをＨにより位置１２４において、ＲをＱにより位置１２４において、ＲをＨにより位置１２８において、ＲをＱにより位置１２８において、ＬをＶにより位置１３０において、ＬをＩにより位置１３０において、ＬをＴにより位置１３０において、ＬをＱにより位置１３０において、ＬをＨにより位置１３０において、ＬをＡにより位置１３０において、ＫをＱにより位置１３８において、ＫをＴにより位置１３８において、ＫをＳにより位置１３８において、ＫをＨにより位置１３８において、ＫをＱにより位置１３６において、ＫをＴにより位置１３６において、ＫをＳにより位置１３６において、ＫをＨにより位置１３６において、ＥをＱにより位置１３７において、ＥをＨにより位置１３７において、ＹをＨにより位置１６３において、ＹをＩにより位置１６３において、ＲをＨにより位置１６５において、またはＲをＱにより位置１６５、またはそのような置換の任意の組合せで、列記された第１のアミノ酸は、示された位置で第２のものに交換されており、変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０３９９】
とくに実施形態によっては、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体（「修飾されたＩＦＮ−βサイトカイン」）は、配列識別番号２３４−２８９、および９８９−１３０２のうちのどの中でも示されるようなアミノ酸配列を含む修飾されたＩＦＮ−βから成る群より選ばれ；ここで変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４００】
とくに実施形態によっては、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−β変異体（「修飾されたＩＦＮ−βサイトカイン」）は、表２（ＩＦＮ−β）中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む；ここで変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４０１】
【表２】
2009526523.tif 000004
【０４０２】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置のＳ１０２は図２４に記載されており；および図３に記載されるＩＦＮ−βアミノ酸配列のＳ７４に対応している）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然セリン残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置のＳ１０２およびＥ１３８は図２４に記載されており；および図３に記載されるＩＦＮ−βアミノ酸配列のＳ７４およびＥ１０９に、それぞれ対応している）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８でそれぞれ天然セリンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０４】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置のＳ１０２、Ｅ１３８、およびＦ１３６は図２４に記載されており；および図３に記載されるＩＦＮ−βアミノ酸配列のＳ７４、Ｅ１０９、およびＦ１１１に、それぞれ対応している）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２、１３８および１３６でそれぞれ天然セリン、グルタミン酸およびフェニルアラニン残基に、それぞれ置換されたアスパラギン、アスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０６】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８および１３６で天然グルタミン酸およびフェニルアラニン残基に、それぞれ置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０７】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記トレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０８】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ａの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ａ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ａの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ａアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８で天然セリンおよびグルタミン酸残基に、それぞれ置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギンおよびトレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４０９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然セリン残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１０】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８でそれぞれ天然セリンおよびグルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２、１３８および１３６でそれぞれ天然セリン、グルタミン酸およびフェニルアラニン残基に、それぞれ置換されたアスパラギン、アスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１２】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｎ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｎ、Ｆ１３６Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８および１３６で天然グルタミン酸およびフェニルアラニン残基に、それぞれ置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１４】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１３８で天然グルタミン酸残基に置換されたトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記トレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−β変異体はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、その変異体は［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］ＩＦＮ−β１ｂ糖タンパク質はＩＦＮ−β１ｂの変異体で、（ａ）（アミノ酸位置は図２４に記載されている）ＩＦＮ−β１ｂアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２および１３８で天然セリンおよびグルタミン酸残基に、それぞれ置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基を有しており、および（ｂ）前記アスパラギンおよびトレオニン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有している。
【０４１６】
＜ＩＦＮ−γポリペプチド変異体＞
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＩＦＮ−γサイトカインで、配列識別番号：１１０２（図４の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＩＦＮ−γと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＩＦＮ−γは、配列識別番号：１１０２（図４の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、３３、３７、４０、４１、４２、５８、６１、６４、６５および６６の任意のアミノ酸位置に対応しており、突然変異はアミノ酸残基の挿入、削除および置換を含む。特に実施形態によっては、置換は、表３に記載される配列識別番号：１１０２の中のアミノ酸置換の中から選択され、列記されている第１のアミノ酸は示されている位置の第２のアミノ酸によって置換され；変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４１７】
【表３】
2009526523.tif 000005
【０４１８】
他の実施形態中で、修飾済のＩＦＮ−γは配列識別番号：２９０〜３１１のいずれかに対応するアミノ酸配列を含み、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位をさらに含む。
【０４１９】
いくつかの実施形態中で、任意の上記のプロテアーゼ耐性またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ変異体は、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質で、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質は成熟した天然ＩＦＮ−ガンマの変異体で、（ａ）図３１（図４に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列のＳ１０２に対応している）に示されるＩＦＮ−ガンマアミノ酸配列中のアミノ酸位置１０２で天然セリン残基に置換されたトレオニン残基を有しており、および（ｂ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置９７においてアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；親ＩＦＮ−γポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４２０】
［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ変異体中のＮ９７、Ｙ９８、Ｔ１０２によって形成された糖鎖付加部位は、天然ＩＦＮ−ガンマ中のＮ９７、Ｙ９８、Ｓ１０２で形成された糖鎖付加部位と異なるため、Ｎ９７、Ｙ９８、Ｔ１０２糖鎖付加部位は、親ポリペプチドで見つからない非天然糖鎖付加部位と働く。さらに、ＷＯ０２／０８１５０７に記述されるように、天然ＩＦＮ−ガンマのアミノ酸配列中のＳ１０２Ｔの置換は、天然ＩＦＮガンマ中のＮ９７、Ｙ９８、Ｓ９９糖鎖付加部位で糖鎖付加の効率と比較して、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ変異体中のＮ９７、Ｙ９８、Ｓ１０２糖鎖付加部位での糖鎖付加のより大きな効率を与える。したがって、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマは、親ＩＦＮ−ガンマ・ポリペプチドの高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体として働き、図３１の中で述べられるＩＦＮ−γアミノ酸配列の中のＮ９７、Ｙ９８、およびＳ１０２アミノ酸位置は、図４の中で述べられるＩＦＮ−γアミノ酸配列の中のＮ１００、Ｙ１０１、およびＳ１０２に対応する。
【０４２１】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ変異体は、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質で、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質は成熟した天然ＩＦＮ−ガンマの変異体で、（ａ）図３１に示されるＩＦＮ−ガンマアミノ酸配列中のアミノ酸位置３８で天然グルタミン酸残基に置換されたアスパラギン残基（図３１に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列中のアミノ酸Ｅ３８は、図４に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列のＥ４１に対応している）を有しており、および（ｂ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置３８においてアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；親ＩＦＮ−γポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４２２】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ変異体は、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質で、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質は成熟した天然ＩＦＮ−ガンマの変異体で、（ａ）図３１に示されるＩＦＮ−ガンマアミノ酸配列中のアミノ酸位置３８および１０２で天然グルタミン酸およびセリン残基に置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基（図３１に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列中のアミノ酸Ｅ３８およびＳ１０２は、図４に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列のＥ４１およびＳ１０２に、それぞれ対応している）を有しており、および（ｂ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置３８および９７においてそれぞれアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；親ＩＦＮ−γポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４２３】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ変異体は、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質で、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質は成熟した天然ＩＦＮ−ガンマの変異体で、（ａ）図３１に示されるＩＦＮ−ガンマアミノ酸配列中のアミノ酸位置３８および４０で天然グルタミン酸およびセリン残基に置換されたアスパラギンおよびトレオニン残基（図３１に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列中のアミノ酸Ｅ３８およびＳ４０は、図４に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列のＥ４１およびＳ４３に、それぞれ対応している）を有しており、および（ｂ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置３８においてアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を有しており；親ＩＦＮ−γポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４２４】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γ変異体は、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質で、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−ガンマ糖タンパク質は成熟した天然ＩＦＮ−ガンマの変異体で、（ａ）図３１に示されるＩＦＮ−ガンマアミノ酸配列中のアミノ酸位置３８、４０および１０２で天然グルタミン酸、セリンおよびセリン残基に置換されたアスパラギン、トレオニンおよびトレオニン残基（図３１に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列中のアミノ酸Ｅ３８、Ｓ４０およびＳ１０２は、図４に記載されるＩＦＮ−γアミノ酸配列のＥ４１、Ｓ４３およびＳ１０２に、それぞれ対応している）を有しており、および（ｂ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置３８においてアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分、および必要に応じて（ｃ）（ａ）のアミノ酸配列のアミノ酸位置９７においてアスパラギン残基のＲ基に共有結合された炭水化物成分を更に含んでおり；親ＩＦＮ−γポリペプチドで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４２５】
いくつかの実施形態中で、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−γ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して安定性が増加しており、安定性は、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、残存の生物学的活性を測定することで評価さる。他の実施形態中で、上に記述されるように、プロテアーゼの混合物、個々プロテアーゼ、血液溶解物、または血清と共に保温後、任意の上記の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ＩＦＮ−γ変異体は、未変更（親）サイトカインと比較して生物学的活性が増加する。
【０４２６】
＜エリトロポイエチン・ポリペプチド変異体＞
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたエリトロポイエチン  サイトカインで、配列識別番号：２０１（図７の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾エリトロポイエチンと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたエリトロポイエチンは、配列識別番号：２０１（図７の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、４３、４５、４８、４９、５２、５３、５５、７２、７５、７６、１２３、１２９、１３０、１３１、１６２および１６５の任意のアミノ酸位置に対応しており、突然変異はアミノ酸残基の挿入、削除および置換を含む。特に実施形態によっては、置換は、表４に記載される配列識別番号：２０１の中のアミノ酸置換の中から選択され、列記されている第１のアミノ酸は示されている位置の第２のアミノ酸によって置換され；変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４２７】
【表４】
2009526523.tif 000006
【０４２８】
他の実施形態中で、修飾済のエリトロポイエチンは配列識別番号：９４０〜９７７のいずれかに対応するアミノ酸配列を含み、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位をさらに含む。
【０４２９】
＜ＧＭ−ＣＳＦポリペプチド変異体＞
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＧＭ−ＣＳＦサイトカインで、配列識別番号：２０２（図８の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のエリトロポイエチン  ポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ＧＭ−ＣＳＦと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＧＭ−ＣＳＦは、配列識別番号：２０２（図８の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、３８、４１、４５、４６、４８、４９、５１、６０、６３、６７、９２、９３、１１９、１２０、１２３および１２４の任意のアミノ酸位置に対応しており、突然変異はアミノ酸残基の挿入、削除および置換を含む。特に実施形態によっては、置換は、表５に記載される配列識別番号：２０２の中のアミノ酸置換の中から選択され、列記されている第１のアミノ酸は示されている位置の第２のアミノ酸によって置換され；変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４３０】
【表５】
2009526523.tif 000007
【０４３１】
他の実施形態中で、修飾済のＧＭ−ＣＳＦは配列識別番号：３６２〜４００のいずれかに対応するアミノ酸配列を含み、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位をさらに含む。
【０４３２】
＜Ｇ−ＣＳＦポリペプチド変異体＞
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたＧ−ＣＳＦサイトカインで、配列識別番号：２１０（図５の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＩＦＮ−α２ｂポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾Ｇ−ＣＳＦと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたＧ−ＣＳＦは、配列識別番号：２１０（図５の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、６１、６３、６８、７２、８６、９６、１００、１０１、１３１、１３３、１３５、１４７、１６９、１７２および１７７の任意のアミノ酸位置に対応しており、突然変異はアミノ酸残基の挿入、削除および置換を含む。特に実施形態によっては、置換は、表６に記載される配列識別番号：２１０の中のアミノ酸置換の中から選択され、列記されている第１のアミノ酸は示されている位置の第２のアミノ酸によって置換され；変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４３３】
【表６】
2009526523.tif 000008
【０４３４】
他の実施形態中で、修飾済のＧ−ＣＳＦは配列識別番号：６３１〜６６２のいずれかに対応するアミノ酸配列を含み、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位をさらに含む。
【０４３５】
＜ヒト成長ホルモンポリペプチド変異体＞
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のインターフェロン変異体は、修飾されたヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）サイトカインで、配列識別番号：１４０５（図６の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置において１つ以上のアミノ酸置換を含んでおり、上記のＧ−ＣＳＦポリペプチド変異体の３次元構造中において構造的に関連する修飾されたアミノ酸位置に対応しており、置換の結果、プロテアーゼに対する耐性がより大きくなり、プロテアーゼと共にまたは血液溶解物と共に保温するか、（上述の通り）血清と共に保温することで、未修飾ｈＧＨと比較し、評価される。いくつかの実施形態中で、修飾されたｈＧＨは、配列識別番号：１４０５（図６の中で記述されるように）中の１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換を含み、５６、５９、６４、６５、６６、８８、９２、９４、１０１、１２９、１３０、１３３、１３８、１４０、１４３、１４５、１４６、１４７、１８３および１８６の任意のアミノ酸位置に対応しており、突然変異はアミノ酸残基の挿入、削除および置換を含む。特に実施形態によっては、置換は、表７に記載される配列識別番号：２０１の中のアミノ酸置換の中から選択され、列記されている第１のアミノ酸は示されている位置の第２のアミノ酸によって置換され；変異体は、変異体が親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位を含むという程度に親ポリペプチドのアミノ酸配列から異なるアミノ酸配列をさらに含む。
【０４３６】
【表７】
2009526523.tif 000009
【０４３７】
他の実施形態中で、修飾済のｈＧＨは配列識別番号：８５０〜８９５のいずれかに対応するアミノ酸配列を含み、親ポリペプチドで見つからない１つ以上の糖鎖付加部位をさらに含む。
【０４３８】
他の実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のサイトカイン変異体は、対応する未変更の（親）サイトカインと比較して、タンパク質分解に対するより大きな耐性を示す修飾済のサイトカインであり、修飾済のサイトカインは、上記のＩＦＮ−βポリペプチド変異体の3次元構造内の構造上関連する修飾済のアミノ酸位置に対応してサイトカイン上の１つ以上の目標位置で１つ以上のアミノ酸置換を含む。アミノ酸置換の結果、未変更の（親）サイトカインと比較して、タンパク質分解に対する耐性が大きくなる。タンパク質分解に対する増加した耐性は、プロテアーゼまたは血液溶解物と保温、または血清（上に記述されたとともに）と保温し、未変更のｈＧＨと比較して、評価される。
【０４３９】
＜追加の修飾＞
典型的には、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、親ポリペプチドのアミノ酸配列に実質上似ているアミノ酸配列を有する。例えば、超糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、親ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して、少なくとも１つのアミノ酸によって異なり、少なくとも２個か１０個以下のアミノ酸が異なる場合もあるアミノ酸配列を有する。配列の変更は、置換、挿入または削除でよい。系統的にアラニンまたは他の残基を導入する突然変異の走査を、重要なアミノ酸を決定するために使用する場合がある。興味のある特定のアミノ酸置換は、保存的および非保存的な変更を含んでいる。保存的なアミノ酸置換は、典型的には、次の群内の置換を含んでいる：（グリシン、アラニン）；（バリン、イソロイシン、ロイシン）；（アスパラギン酸、グルタミン酸）；（アスパラギン、グルタミン）；（セリン、トレオニン）；（リジン、アルギニン）または（フェニルアラニン、チロシン）。
【０４４０】
親タンパク製剤の大多数のアミノ酸配列を変更する場合もあれば変更しない場合もある興味深い追加の修飾は、ポリペプチドの化学的誘導体化を含んでおり、例えばアセチル化、またはカルボキシル化で；タンパク質をＰＥＧ化また同種のものにされ易くするアミノ酸配列の変化である。超糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、１つ以上のポリエチレングリコール部分構造で修飾される（ＰＥＧ化）場合もある。１つの実施形態では、本発明は、ＰＥＧ誘導化され血清による分解が減少したポリペプチドを提供するための非天然なＰＥＧ化部位を１つ以上有するポリペプチド変異体の使用を意図する。また、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホトレオニンなどのリン酸化アミノ酸を有する配列も包含される。
【０４４１】
さらに、本発明に関する使用に適するのは、タンパク質分解による劣化に対する耐性を改善するか、可溶性特性を最適化するか、または治療薬としてより適切にすることために使用される通常の化学技術により修飾されたポリペプチドである。例については、ペプチドの主鎖が安定を増強するために、環化する場合もある。（例えば、Ｆｒｉｅｄｌｅｒら、２０００年、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３７８３−２３７８９）。天然に生じるＬ−アミノ酸以外の残基（例えばＤ−アミノ酸、非天然に生じる合成アミノ酸）を含んでいる類似体も使用できる。タンパク質は安定を増強するためにＰＥＧ化される場合もある。
【０４４２】
大多数のアミノ酸配列を変更する場合もあれば変更しない場合もある興味深い修飾は、ポリペプチドの化学的誘導体化を含んでおり、例えばアセチル化、またはカルボキシル化で；タンパク質をＰＥＧ化また同種のものにされ易くするアミノ酸配列の変化である。１つの実施形態では、本発明は、ＰＥＧ誘導化され血清による分解が減少した非天然なＰＥＧ化部位を１つ以上有するポリペプチド変異体を提供するため、合成Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト変異体、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の使用を意図する。よって、本発明は、ＰＥＧ化された合成Ｉ型インターフェロン受容体アゴニストを含む。合成およびプロセッシングの間か、例えば、糖鎖付加または糖鎖除去する哺乳類の酵素にポリペプチドを曝すような更なる工程によってポリペプチドの糖鎖付加の様子を変更すると言った、糖鎖付加の変更も含む。本発明は、任意のＰＥＧ化され高度に糖鎖付加されたか、ＰＥＧ化されプロテアーゼ耐性またはＰＥＧ化されプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の使用を意図する。また、例えば、ホスホチロシン、ホスホセリン、またはホスホトレオニンなどのリン酸化アミノ酸を有する配列も包含される。
【０４４３】
＜融合タンパク質＞
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、融合タンパク質を形成するために異種起源のポリペプチド（例えば融合パートナー）をさらに含む。適切な融合パートナーは、生体内での安定性（例えば、血清半減期の向上）を向上する；例えば（Ｈｉｓ）ｎ、例えば６Ｈｉｓ、および同種のもののような精製を用意とする；融合タンパク質を細胞からの分泌性とする；例えばＧＳＴ、赤血球凝集素（ＨＡ；例えばＣＹＰＹＤＶＰＤＹＡ；配列識別番号：１３０４）、ＦＬＡＧ（例えばＣＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；配列識別番号：１３０６）、ｃ−ｍｙｃ（例えばＤＹＫＤＤＤＤＫ；配列識別番号：１３０５）、および同種のものと言ったエピトープ・タグを与える；例えば検出可能な産物（例えばβ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ）、または緑色蛍光性のタンパク質などそれ自体検出できるタンパク質を生成する酵素と言った検出可能な信号を与える；例えば免疫グロブリンのＦｃ部のような多重領域と言った多重領域；および同種のものを与えるペプチドおよびポリペプチドを含む。
【０４４４】
融合タンパク質は、細胞からの融合タンパク質が分泌されるようにするアミノ酸配列を含む場合もある。そのような分泌信号配列は、当業者には公知である。細菌で使用するに適する分泌信号は、制限されることなく、大腸菌、Ｓ．ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ、Ｅ．ａｍｙｌｏｓｏｒａ、Ｍ．ｍｏｒｇａｎｉｉ、およびＰ．ｍｉｒａｂｉｌｉｓのＢｒａｕｎリポタンパク質；大腸菌およびサルモネラ菌のＴｒａＴタンパク質；Ｂ．ｌｉｃｈｅｎｉｆｏｒｍｉｓおよびＢ．ｃｅｒｅｕｓおよびＳ．ａｕｒｅｕｓのペニシリナーゼ（ＰｅｎＰ）タンパク質；Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＫｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓｅのｐｕｌｌｕｌａｎａｓｅタンパク質；大腸菌リポタンパク質１ｐｐ−２８、Ｐａｌ、Ｒｐ１Ａ、Ｒｐ１Ｂ、ＯｓｍＢ、ＮＩｐＢおよびＯｒ１１７；Ｖ．ｈａｒｓｅｙｉのｃｈｉｔｏｂｉａｓｅタンパク質；Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｓｏｌａｎａｃｅａｒｕｍ、Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅのＰａｌおよびＰｃｐタンパク質のβ−ｌ，４−ｅｎｄｏｇｌｕｃａｎａｓｅタンパク質；Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＯｐｒＩタンパク質；Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅのＭａｌＸとＡｍｉＡのタンパク質；梅毒トレポネーマの３４ｋｄａ抗原およびＴｐｍＡタンパク質；マイコプラズマｈｙｏｒｈｉｎｉｓのＰ３７タンパク質；Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｍｙｌｏｌｉｑｕｅｆａｃｉｅｎｓの中性プロテアーゼ；および斑点熱リケッチアの１７ｋｄａ抗原の分泌信号を含んでいる。酵母での使用するに適する分泌信号配列も当技術中で知られており、使用できる。例えば、米国特許第５，７１２，１１３号明細書参照。
【０４４５】
いくつかの実施形態中で、ＩＦＮ−αｌ４からの信号ペプチドが使用される。他の実施形態中で、ＩＦＮ−βからの信号ペプチドが使用される。ＩＦＮ−α１４またはＩＦＮ−β信号ペプチドを含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの例は、例２で与えられる。そのような信号ペプチドは、哺乳類の細胞からの分泌に寄与する。
【０４４６】
いくつかの実施形態中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、融合パートナーおよび融合パートナーとポリペプチド変異体の残りとの間に位置するプロテアーゼ開裂部位を含む。
【０４４７】
タンパク質分解を生ずる開裂部位は、当業者には公知であり；広い種類が知られており、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ」（１９９８年刊）ＡＪ  Ｂａｒｒｅｔｔ、ＮＤ  ＲａｗｌｉｎｇｓおよびＪＦ  Ｗｏｅｓｓｎｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ社を含めて文献に広く記述されている。タンパク質分解を生ずる開裂部位は、制限されることなく、エンテロキナーゼ開裂部位：（Ａｓｐ）４Ｌｙｓ（配列識別番号：１３０７）；因子Ｘａ開裂部位：Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ（配列識別番号：１３０８）；トロンビン開裂部位、例えばＬｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列識別番号：１３０９）；レニン開裂部位、例えばＨｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ（配列識別番号：１３１０）；コラゲナーゼ開裂部位、例えばＸ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ（ここでＸは任意のアミノ酸である）；トリプシン開裂部位、例えばＡｒｇ−Ｌｙｓ；ウイルスの２Ａまたは３Ｃプロテアーゼ開裂部位のようなプロテアーゼ開裂部位で、制限されず、ピコルナウイルスからのプロテアーゼ２Ａ開裂部位（例えば、Ｓｏｍｍｅｒｇｒｕｂｅｒら（１９９４）Ｖｉｒｏｌ  １９８：７４１−７４５参照）、Ａ型肝炎ウィルス３Ｃ開裂部位（例えば、Ｓｃｈｕｌｔｈｅｉｓｓら（１９９５）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ  ６９：１７２７−１７３３参照）、ヒトのライノウイルス２Ａプロテアーゼ開裂部位（例えば、Ｗａｎｇら（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３５：５６２−５６６参照）、およびピコルナウイルス３プロテアーゼ開裂部位（例えば、Ｗａｌｋｅｒら（１９９４）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：６０１−６０５参照）を含む。
【０４４８】
＜高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体の調製＞
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは化学合成方法、標準的な組み換えの技術による生産およびそれの組み合わせを含む任意の既知の方法も使用して、便利なように合成される。例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルおよびベンジル保護による自動固相合成法を使用して合成できる。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは天然化学的の連結反応により合成でき、例えば、約１５個〜約４０個までのアミノ酸の破片（例えば、約１５個〜約２０個、約２０個〜約２５個、約２５個〜約３０個、約３０個〜約３５個、約３５個〜約４０個のアミノ酸の破片）を標準的な化学合成法で合成でき、Ｄａｗｓｏｎら（１９９４年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６６：１７６−７７９に記載されるような手法を使用して連結できる。合成されたポリペプチドの純度は、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および等電点電気泳動法によって評価できる。リガンドの１次構造は、Ｅｄｍａｎシークエンス法によって確認できる。
【０４４９】
多くの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクターは、従来方式を使用して合成され、宿主細胞（特にタンパク質を糖鎖付加させることができる真核細胞）へ導入される。発現ベクターは、宿主細胞中に、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生産させる。したがって、本発明は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生産する方法、真核生物の宿主細胞を培養する方法を提供し、その宿主細胞は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの生産に好ましい条件の下で、当該組み換えの発現ベクターを含み；培地から合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを単離する。当該ポリペプチドアゴニストは、８０％以上、９０％以上、９５％以上、９８％または１０２％を越える純度で、単離され精製できる。
【０４５０】
ポリペプチドは、目的に依存して、従来の方法に従って原核生物か真核生物の中で発現できる。上に注意されるように、多くの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、真核細胞中で合成される。タンパク質の大規模生産のためには、Ｓ．ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのような単細胞生物、細菌由来のベクターと組み合わされる昆虫細胞、セルまたは脊椎動物、例えばＣＯＳ  ７細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞などの特に哺乳動物ような高等生物の細胞を、発現宿主細胞として使用できる。多くの実施形態では、真核細胞中で遺伝子を発現することが望ましく、タンパク質は天然に折畳まれ、翻訳後の修飾を受けると言う利点がある。
【０４５１】
大量のタンパク質または破片に有効性なものとして、発現用の宿主を使用し、タンパク質を従来の方法に従って分離でき精製できる。発現宿主から溶解物を調製し、ＨＰＬＣ、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、限外ろ過、ゲル電気泳動、親和性クロマトグラフィーまたは他の精製技術を使用して、溶解物を精製できる。
【０４５２】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストも従来方式を使用して、細胞培養上澄みまたはセル溶解物から分離でき精製できる。例えば、発現宿主から溶解物を調製し、ＨＰＬＣ、疎水性相互作用クロマトグラフィー（ＨＩＣ）、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、サイズ排除クロマトグラフィー、限外ろ過、ゲル電気泳動、親和性クロマトグラフィーまたは他の精製技術を使用して、溶解物を精製できる。大部分は、使用される組成物は少なくとも所望の産物を少なくとも２０重量％含んでおり、より普通には少なくとも約７５重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％で、治療目的のためには普通少なくとも約１０２．５重量％で、産物の調製およびその精製の方法に関する不純物に関する。普通、パーセンテージはタンパク質の総量に基づいている。
【０４５３】
多くの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは精製され、例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは他のもの、即ち、当該以外のタンパク質を含まず、他の高分子（例えば炭水化物、脂質など）を含まない。多くの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、少なくとも約７５％純度で、少なくとも約８０％純度で、少なくとも約８５％純度で、少なくとも約９０％純度で、少なくとも約９５％純度で、少なくとも約９８％純度で、または少なくとも約１０２％純度で、または純度１０２％より純粋である。タンパク質が他のタンパク質および他の高分子を含んでいないかどうかを決める方法は、当該技術で公知である。
【０４５４】
高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、当該技術で公知の従来の技術を使用し、組み換えの方法によって調製できる。調製の特定の手順および方法は、
簡便性、経済性、要求される純度およびそのようなもので決定される。
【０４５５】
典型的には、所望のポリペプチド変異体のアミノ酸配列をコードするオリゴヌクレオチドは化学合成によって調製でき、例えばオリゴヌクレオチド合成器を使用して、オリゴヌクレオチドが所望のポリペプチドのアミノ酸配列に基づいて設計され、多くの実施形態で、組み換えのポリペプチドが生産される宿主細胞にとって好ましいコドンが選択される。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドは、ＰＣＲ、連結または連結連鎖反応（ＬＣＲ）によって合成され組み立てられる。個々のオリゴヌクレオチドは典型的には補足的な組み立てのために５’  または３’突出部位を有する。組み立てられると、ポリペプチド変異体をコードするヌクレオチド配列は組み換えのベクターに挿入され、所望の核酸の発現に必要な制御配列に操作可能に結合され、所望の形質転換された宿主細胞の中で当該ポリペプチドが引き続き生産される。
【０４５６】
いくつかの実施形態では、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％のコドンがヒトの配列にとって好ましいコドンであるように、所望の核酸が生成される。以下の表８参照。
【０４５７】
【表８】
2009526523.tif 000010
【０４５８】
ポリペプチドをコードする核酸分子は、ベクター中に分子を置くことにより一般に増やすことができる。ウイルスおよび非ウイルスのベクターがプラスミドを含めて使用される。プラスミドの選択は、増やされることに好ましい細胞の型および増やすことの目的に依存する。ある種のベクターは、大量の所望のＤＮＡ配列を増幅し作るのに役立つ。
【０４５９】
組み換えの発現ベクターは、例えば、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の生産など、細胞中のポリペプチドをコードする核酸分子の発現を達成するのに有用である。適切なベクターの選択は、当該技術で十分に行なえる。多くのそのようなベクターが商業上入手可能である。
【０４６０】
発現ベクターは培地中の細胞の発現に適する。これらのベクターは、一般にそれらが操作しやすくリンクされる所望のポリヌクレオチドの発現を達成するのに必要な制御配列（「コントロール配列」または「コントロール領域」）を含む。
【０４６１】
発現ベクターは、一般に、所望のタンパク質または他のタンパク質をコードする核酸配列の挿入に供給されるプロモーター配列の近くに、便利な制限酵素の部位を有する。発現宿主において作用する選択可能なマーカーが存在する場合もある。発現ベクターを融合タンパク質の生産のために使用する場合もあり、外来の融合ペプチドが追加の機能、即ち、タンパク合成、安定性、定まった抗血清に対する反応性の増加や、例えばβ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼなどの酵素マーカーを提供する。
【０４６２】
転写開始地域、プロモーター領域（例えば真核細胞中で機能するプロモーター）、所望のポリヌクレオチドおよび転写終止領域を含む発現カセットを調製する場合もある。ＤＮＡの導入の後に、構築された構造を有する細胞を選択可能なマーカーで選択でき、細胞を増殖させ、そして発現に使用する。
【０４６３】
発現カセットは、真核生物の宿主細胞での発現に適する様々なベクターへ導入され、例えばプラスミド、ＨＡＣ、ＹＡＣ、動物ウィル由来のスベクター、例えばＭｏｌｏｎｅｙネズミ科白血病ウイルス、ＳＶ４０、ワクシニアウイルス、ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ、レトロウイルスまたは植物ウィルスで、例えばカリフラワー・モザイク・ウィルス、タバコ・モザイクウイルス、および同種のもので、通常、発現ベクターは、発現ベクターを有する細胞を選択できることで通常特徴づけられる。ベクターは、特にプラスミドまたはウイルスとして染色体外で保持されるか、宿主の染色体へ取り込まれる。染色体外での保持が望まれる場合、元の配列はプラスミドの複製で供給され、コピー数は高い場合もあれば低い場合もある。種々のマーカーが選択に利用でき、特に毒素より特には抗生物質に対する防御である。宿主の性質によっては特定のマーカーが選択され、ある場合には、栄養要求性の宿主の相補性を利用する場合もある。宿主細胞への構築ＤＮＡの導入には任意の従来法を使用でき、例えば、カルシウム沈殿ＤＮＡ、エレクトロポレーション、融合、トランスフェクション、ウイルスのベクターによる感染、バイオリスティクスなどである。
【０４６４】
本発明は、遺伝子組み換えの宿主細胞中で、高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の生産を更に意図し、分離された宿主細胞でよく、ポリペプチドを変異体コードするポリヌクレオチドを含むか、または、いくつかの実施形態では、そのようなポリヌクレオチドを発現することができる発現ベクターを含む。適切な宿主細胞は、ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓベクターと結合する昆虫細胞、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのような酵母菌または両生動物（例えばＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞）を含む脊椎動物と哺乳動物のような高等生物、特に哺乳動物、例えばＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＭＡ−１０細胞などの細胞を含む真核細胞で、発現宿主細胞として使用される。とくに、宿主細胞はタンパク質を糖鎖付加させることができる真核生物の宿主細胞である。
【０４６５】
高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、生産宿主細胞から得て、次に、組み換え合成の従来方式に従って分離され、精製することができる。溶解物は発現宿主から調製され、高速液体クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、親和性クロマトグラフィーまたは他の精製技術を使用して精製できる。大部分の場合、使用された組成物は所望の産物を少なくとも２０重量％含み、より普通には少なくとも少なくとも約７５重量％、好ましくは少なくとも約９５重量％、および治療目的のためは通常約１０２．５重量％で、産物とその精製の調製方法と関係する汚染物質に関してである。通常、パーセンテージはタンパク質の合計に基づく。
【０４６６】
ＰＥＧ化されたＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト
上述のように、いくつかの実施形態では、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは１つ以上のポリエチレングリコール部分構造で修飾される、即ち、ＰＥＧ化される。ＰＥＧ分子は、当該ポリペプチドアゴニストの１つ以上のアミノ酸側鎖に結合する。いくつかの実施形態では、当該ＰＥＧ化ポリペプチドアゴニストは、単に１つのアミノ酸上のＰＥＧ部分構造を含んでいる。他の実施形態では、当該ＰＥＧ化ポリペプチドアゴニストは、２つ以上のアミノ酸上のＰＥＧ部分構造を含んでいる、例えば、当該ＰＥＧ化ポリペプチドアゴニストは、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の異なるアミノ酸残基に結合されたＰＥＧ部分構造を含んでいる。
【０４６７】
当該ポリペプチドは、アミノ基、スルフヒドリル基、水酸基またはカルボキシル基を介して、ＰＥＧに直接（つまり結合基なしで）結合される場合もある。
【０４６８】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧ化当該ポリペプチドは、当該ポリペプチドにアミノ末端（Ｎ−末端）で、またはそのアミノ末端の近くでＰＥＧ化される、例えば、ＰＥＧ部分構造は、１個以上のアミノ酸残基で、１番目から４番目のアミノ酸、または５番目から約１０番目のアミノ酸で当該ポリペプチドに結合する。他の実施形態では、ＰＥＧ化当該ポリペプチドは約１０番目〜約２８番目までの１つ以上のアミノ酸残基でＰＥＧ化される。他の実施形態では、ＰＥＧ化当該ポリペプチドは、当該ポリペプチドに、例えば１５６番目〜１６６番目のアミノ酸の、または１５０番目〜１５５番目のアミノ酸の１つ以上の残基で、カルボキシルを含む終点（Ｃ−末端）で、またはその終点の近くでＰＥＧ化される。他の実施形態では、ＰＥＧ化当該ポリペプチドは、１００番目〜１１４番目のアミノ酸の１つ以上の残基で１つ以上のアミノ酸残基でＰＥＧ化される。
【０４６９】
当該タンパク質の受容体結合および／または活性部位領域付近のアミノ酸残基のポリエチレングリコール誘導体化は、またはその受容体の近くの、これらの領域の機能を不活性化できる。本発明のある実施形態では、ＰＥＧ化されないアミノ酸は、３０番目〜４０番目のアミノ酸のアミノ酸残基を含んでおり、または１１３番目〜１４９番目のアミノ酸のアミノ酸残基を含んでいる。
【０４７０】
いくつかの実施形態では、ＰＥＧは結合基によって当該ポリペプチドに結合される。結合基は任意の生物学的に適合な都合基で、「生物学的に適合な」とは化合物または基が無毒で、傷、病気、疾病または死を引き起こさずに生体外または生体内で利用できることを示す。ＰＥＧは、例えば、エーテル結合、エステル結合、チオール結合またはアミド結合を介して、結合基に結合できる。適切な生物学的に適合な結合基は、制限されずに、エステル基、アミド基、イミド基、カーバメート基、カルボキシル基、水酸基、炭水化物、スクシンイミド基（例えば、スクシニミジル琥珀酸エステル（ＳＳ）、スクシニミジルプロピオン酸エステル（ＳＰＡ）、スクシニミジル酪酸エステル（ＳＢＡ）、スクシニミジルカルボキシメチレート（ＳＣＭ）、スクシニミジルスクシンアミド（ＳＳＡ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を含んで）、エポキシド基、オキシカルボニルイミダゾール基（例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を含んで）、ニトロフェニル基（例えば、ニトロフェニルカルボネート（ＮＰＣ）またはトリクロロフェニルカルボネート（ＴＰＣ）を含んで）、トリシレート基、アルデヒド基、イソシアネート基、ビニルスルホン基、チロシン基、システイン基、ヒスチジン基または１級アミンを含む。
【０４７１】
スクシニミジルプロピオン酸（ＳＰＡ）およびスクシニミジル酪酸（ＳＢＡ）のエステルで活性化されたＰＥＧを作製する方法が、米国特許第５，６７２，６６２号明細書（ハリスら）および国際公開第９７／０３１０６パンフレットに記載されている。
【０４７２】
ポリペプチドにＰＥＧを付ける方法は当該技術で公知であり、任意の公知の方法を使用できる。例えば、Ｐａｒｋら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、１：３７３−３７６（１９８１）；ＺａｐｌｉｐｓｋｙおよびＬｅｅ、Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｇｌｙｃｏｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｊ．Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ編集、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ、第２１章（１９９２）；米国特許第５，９８５，２６５号明細書；米国特許第５，６７２，６６２号明細書（ハリスら）および国際公開第９７／０３１０６パンフレットを参照。
【０４７３】
多くの実施形態で、ＰＥＧは、当該ポリペプチド上の１級アミン基と反応するモノメトキシＰＥＧ分子である。還元アルキル化によってモノメトキシＰＥＧによりポリペプチドを修飾する方法は、当該技術で公知である。例えば、Ｃｈａｍｏｗら（１９９４）Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．５：１３３〜１４０参照。
【０４７４】
＜ポリエチレングリコール＞
当該ポリペプチドへの結合に適するポリエチレングリコールは室温の水において可溶で、一般式Ｒ（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎＯ−Ｒを有し、Ｒが水素またはアルキルまたはアルカノール基のような保護基であり、ｎは１〜１０００の整数である。Ｒが保護基である場合、それは一般に１〜８個の炭素を有している。
【０４７５】
多くの実施形態では、ＰＥＧは少なくとも１つの水酸基を有し、例えば末端水酸基で、アミノ基、例えばリジン残基のイプシロンアミノ基、ポリペプチドのＮ−末端の未反応のアミノ基、またはアスパラギン、グルタミン、アルギニンまたはヒスチジンのアミノ基のような他のアミノ基であるアミノ基と反応される官能基を生成するために、その水酸基は修飾されている。
【０４７６】
他の実施形態では、当該ポリペプチド中の未反応カルボキシルと反応するようＰＥＧは誘導されており、例えば当該ポリペプチドのカルボキシル末端の未反応カルボキシル基である。当該ポリペプチドのカルボキシル末端の未反応カルボキシル基と反応するようＰＥＧの適切な誘導体は、限定されることなく、ＰＥＧアミンおよびＰＥＧのヒドラジン誘導体（例えばＰＥＧ−ＮＨ−ＮＨ２）を含む。
【０４７７】
他の実施形態では、アミド誘導体を生成するためにアミノ基と選択的に反応する末端のチオカルボン酸基のグループ、−ＣＯＳＨを含むように、ＰＥＧが誘導される。チオ酸の反応的な性質のために、他の基に対して特定のアミノ基に対する選択性が達成される。例えば、−ＳＨは、適切なｐＨの条件でＮ−末端のアミノ基との反応において十分な脱離基性を示し、リジン残基中のε−アミノ基はプロトン化され非求核性を保つ。一方、適切なｐＨ条件下での反応においては、到達し得るリジン残基は選択的に反応する場合もある。
【０４７８】
他の実施形態では、ＰＥＧは、ＰＥＧ鎖末端がＮ−ヒドロキシスクシンイミド化されるような反応性のエステルを含む。そのようなＮ−ヒドロキシスクシンイミド含有ＰＥＧ分子は、中性の６．５〜７．５のような特定のｐＨ条件で選択されたアミノ基と反応する。例えば、Ｎ−末端のアミノ基は、中性のｐＨ条件の下で選択的に修飾される場合がある。しかしながら、試薬の反応性が著しい場合、到達可能なリジンのＮＨ２基も更に反応する場合がある。
【０４７９】
ＰＥＧは、当該ポリペプチドに結合物によって直接結合することができる。いくつかの実施形態では、結合物は結合物に修飾済のポリペプチドを形成して、当該ポリペプチドに加えられる。そのような結合物は様々な機能性を提供し、例えば、結合物で修飾されたポリペプチドにＰＥＧ試薬を結合するためのサルフィドリル、アミノまたはカルボキシル基である。
【０４８０】
いくつかの実施形態では、当該ポリペプチドに結合したＰＥＧは直線状である。他の実施形態では、当該ポリペプチドに結合したＰＥＧは枝分かしている。それらのような枝分かれのＰＥＧ誘導体は米国特許第５，６４３，５７５号明細書に記載されており、「星形ＰＥＧ」およびそれらのような複数の腕を有するＰＥＧは、Ｓｈｅａｒｗａｔｅｒ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ社のカタログ「ポリエチレングリコール誘導体１９９７〜１９９８」に記載されている。星形ＰＥＧは、例えば米国特許第６，０４６，３０５号明細書を含む先行技術に記述されている。
【０４８１】
約２ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲の分子量を有しているＰＥＧが一般に使用され、但しＰＥＧに関して用語「約」とはポリエチレングリコールを調製する際に標準的な分子量で、それより大きい分子や小さいものもある。例えば、当該ポリペプチドへの結合に適するＰＥＧは約２ｋＤａから約５ｋＤａの分子量を有しており、約５ｋＤａから約１０ｋＤａまで、約１０ｋＤａから約１５ｋＤａまで、約１５ｋＤａから約２０ｋＤａまで、約２０ｋＤａから約２５ｋＤａまで、約２５ｋＤａから約３０ｋＤａまで、約３０ｋＤａから約４０ｋＤａまで、約４０ｋＤａから約５０ｋＤａまで、約５０ｋＤａから約６０ｋＤａまで、約６０ｋＤａから約７０ｋＤａまで、約７０ｋＤａから約８０ｋＤａまで、約８０ｋＤａから約９０ｋＤａまで、約９０ｋＤａから約１００ｋＤａまでである。
【０４８２】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの集合体
本発明は、上記のような合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストタイプの集合体を含む組成物を提供する。当該組成物は当該ポリペプチド集合体を含み、集合体は少なくとも２つの異なる当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト（例えば、少なくとも１つのアミノ酸によってアミノ酸配列が互いに異なるポリペプチドアゴニスト）を含む。
【０４８３】
一般に、与えられた当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、集合体中における合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの総集合体の約０．５％〜約１０２．５％までを表しており、例えば、与えられた修飾済の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、集合体中における合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの総集合体の約０．５％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、約１０２％、または約１０２．５％を表している。
【０４８４】
＜組成物＞
本発明は薬剤組成物を含む組成物を提供し、それは当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、既知のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、つまり、親タンパク製剤のポリペプチド変異体で、親タンパク製剤で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの突然変異プロテアーゼ開裂部位を含み、（１）親タンパク製剤で見出せない少なくとも１つの非天然糖鎖付加に共有結合された炭水化物成分、および／または（２）親タンパク製剤中の少なくとも１つの天然の糖鎖付加部位で糖鎖付加されていない部位に共有結合された炭水化物成分を含む。組成物は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、既知のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体；および一部分にポリペプチド変異体の使用に基づいて選択される１種類以上の追加成分を含む。適切な追加成分は、限定されることなく、塩類、バッファー、可溶化剤、安定化剤、洗剤、プロテアーゼ阻害剤、およびそのようなものを含む。
【０４８５】
いくつかの実施形態では、当該組成物は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および薬学的に許容可能な補形薬を含む。種々の薬学的に許容可能な補形薬が当該技術で公知であり、詳細にここで議論する必要はない。薬学的に許容可能な補形薬は各種の文献に広く記載されており、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら編集、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅら編集、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．である。
【０４８６】
製薬の投薬形式で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩類、単体で使用され、他の薬学的に活性な化合物と適当に共用するか、組合せて使用される。
【０４８７】
注入に適する製剤
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、いくつかの実施形態では、注入に適するよう調製され製剤（例えば、皮下注入ルート、静脈内、筋肉内または皮内の注入ルートか、経皮的か、他の注入ルート）され、水性溶剤（例えば、食塩水など）または野菜または他の同様の油、合成脂肪族酸性グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステル類のような非水性溶媒中にアゴニストを溶かすか、分散するか、乳化し；および所望により、可溶化剤、等張剤、分散剤、乳化剤、安定剤および防腐剤のような従来の添加剤も使用する。
【０４８８】
腸内送達のための製剤
経口用の調製のためには、当該製剤（例えば当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト）は、単体で、またはタブレット、粉体、グラニューまたはカプセルを作製するのに適切な添加物と組み合わせて製剤され、例えば、ラクトーゼ、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモスターチのような従来の添加物；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー；コーンスターチ、ジャガイモスターチまたはナトリウムカルボキシメチル結晶セルロースのような粉砕物；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；および、所望で、希釈剤、バッファー剤、保湿剤、防腐剤および香料である。
【０４８９】
さらに、当該アゴニストは、基剤か水溶性の基剤を乳化するような様々な基剤と混合することにより坐薬にできる。当該アゴニストは、坐薬によって直腸で処方することができる。坐薬は、カカオバター、カルボワックスおよびポリエチレングリコールのような媒体を含むことができ、それらは体温で溶融するが、室温では固体である。
【０４９０】
シロップ、エリキシル剤およびサスペンジョンなどの経口または直腸投与向けの単位投薬形式は、それぞれの投薬単位で、例えば、ティースプーンフル、テーブルスプーンフル、タブレット、坐薬で与えることができ、１種類以上の活性剤を含んでいる所定の量の組成物を含んでいる。同様に、注入または静脈内の処方のための単位投薬形式は、無菌の水、生理食塩水または薬学的に許容可能な媒体中の溶液として組成物中のアゴニストを含む場合もある。
【０４９１】
腸内の送達については、当該製剤が、いくつかの実施形態においては、腸内で可溶なコーティング材料を含む場合もある。適切な腸内可溶のコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルフタル酸塩（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、およびシェラックを含む。
【０４９２】
適切な経口製剤の１つの制限しない例として、米国特許第６，３４６，２６９号明細書に記述されるように、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、１種類以上の製薬の補形薬と一緒に製剤でき、腸内溶解性のコーティングで覆うことができる。例えば溶剤、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび安定化剤を含む溶液を、活性剤が被覆された芯を形成するために薬学的に許容可能な補形薬を含む芯の上に被覆し；サブ−コーティング層を活性剤が被覆された芯に塗布し、その後、腸内溶解性のコーティング層で被膜する。芯は、一般にラクトーゼ、スターチ、マンニトール、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ナトリウムスターチグリコレート、塩化ナトリウム、塩化カリウム、顔料、アルギン酸の塩類、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩、微小結晶セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、プロパニルトリアセテート、２塩基リン酸カルシウム、３塩基リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、シクロデキストリンおよびヒマシ油のような薬学的に不活発な成分を含んでいる。活性剤に適する溶剤は、水性溶剤を含む。適切な安定化剤は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ホスフェートおよび有機酸塩類および有機アミン類の塩基類を含む。サブ−コーティング層は、接着剤、可塑剤および抗粘着剤を１種類以上含む。適切な抗粘着剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸エステル、グリセリルベヘネート、カオリンおよびアエオシルを含む。適切な接着剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、キサンガム、アルギン酸、アルギン酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートおよびポリビニルアセテートフタレートの共重合体（ＰＶＡＰ）を含む。適切な可塑剤はグリセリン、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、プロパニルトリアセテートおよびヒマシ油を含む。適切な腸内溶融被覆剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルフタル酸塩（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）およびシェラックを含む。
【０４９３】
また、適切な経口製剤は、任意の下記のものと製剤された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む：微小グラニュー（例えば、米国特許第６，４５８，３９８号明細書参照）；生物分解性高分子（例えば、米国特許第６，７０３，０３７号明細書参照）；生物分解性ヒドロゲル（例えば、ＧｒａｈａｍおよびＭｃＮｅｉｌｌ（１９８９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ５：２７〜３６）生物分解性の微粒子ベクター（例えば、米国特許第５，７３６，３７１号明細書参照）；生体吸収可能なラクトン重合体（例えば、米国特許第５，６３１，０１５号明細書参照）；徐放性タンパク質重合体（例えば、米国特許第６，６９９，５０４号明細書参照；Ｐｅｌｉａｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）；ラクチドとグリコライド／ポリエチレングリコールとのブロック共重合体（例えば、米国特許第６，６３０，１５５号明細書参照；Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）；生物適合の重合体をおよびその高分子中に分散された金属陽イオン安定化剤含む組成物（例えば、米国特許第６，３７９，７０１号明細書参照、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）；および微小球体（例えば、米国特許第６，３０３，１４８号明細書、ＯｃｔｏｐｌｕｓＢ．Ｖ．社）。
【０４９４】
また、適切な経口製剤は、任意の下記のものと製剤された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む：Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）のようなキャリアー；ＴＩＭＥＲｘ、キサンタンおよびイナゴマメガムを組み合わた親水性マトリックスでデキシトローゼが存在し水中で強いバインダー・ゲルを形成する（Ｐｅｎｗｅｓｔ社）；Ｇｅｍｉｎｅｘ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ社）；Ｐｒｏｃｉｓｅ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）；ＳＡＶＩＴ（商標）（Ｍｉｓｔｒａｌ  Ｐｈａｒｍａ社）；ＲｉｎｇｌＣａｐ（商標）（Ａｌｚａ社）；Ｓｍａｒｔｒｉｘ（登録商標）（Ｓｍａｒｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｉｅｓ社）；ＳＱＺｇｅｌ（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ社）；Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ（商標）（Ｓｋｙｅ  Ｐｈａｒｍａ社）；Ｏｒｏｓ（登録商標）Ｔｒｉ−ｌａｙｅｒ（Ａｌｚａ株式会社）；および同種のもの。
【０４９５】
また、使用に適するのは、米国特許第６，２９６，８４２号明細書（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）；米国特許第６，１８７，３３０号明細書（Ｓｃｉｏｓ社）および同種のものに記載される製剤である。
【０４９６】
経口送達のための製剤
本発明は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、既知のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体；および経口の送達に適する製薬の補形薬を含む薬剤組成物を提供する。
【０４９７】
経口用の調製のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、既知のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、単体で、またはタブレット、粉体、グラニューまたはカプセルを作製するのに適切な添加物と組み合わせて製剤され、例えば、ラクトーゼ、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモスターチのような従来の添加物；結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンのようなバインダー；コーンスターチ、ジャガイモスターチまたはナトリウムカルボキシメチル結晶セルロースのような粉砕物；タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤；および、所望で、希釈剤、バッファー剤、保湿剤、防腐剤および香料である。
【０４９８】
シロップ、エリキシル剤およびサスペンジョンなどの経口または直腸投与向けの単位投薬形式は、それぞれの投薬単位で、例えば、ティースプーンフル、テーブルスプーンフル、タブレット、坐薬で与えることができ、１種類以上の活性剤を含んでいる所定の量の組成物を含んでいる。
【０４９９】
経口送達については、当該製剤が、いくつかの実施形態においては、腸内で可溶なコーティング材料を含む。適切な腸内可溶のコーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルフタル酸塩（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、およびシェラックを含む。
【０５００】
適切な経口製剤の１つの制限しない例として、米国特許第６，３４６，２６９号明細書に記述されるように、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、１種類以上の製薬の補形薬と一緒に製剤でき、腸内溶解性のコーティングで覆うことができる。例えば溶剤、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび安定化剤を含む溶液を、活性剤が被覆された芯を形成するために薬学的に許容可能な補形薬を含む芯の上に被覆し；サブ−コーティング層を活性剤が被覆された芯に塗布し、その後、腸内溶解性のコーティング層で被膜する。芯は、一般にラクトーゼ、スターチ、マンニトール、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、ナトリウムスターチグリコレート、塩化ナトリウム、塩化カリウム、顔料、アルギン酸の塩類、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸、ステアリン酸塩、微小結晶セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、プロパニルトリアセテート、２塩基リン酸カルシウム、３塩基リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、シクロデキストリンおよびヒマシ油のような薬学的に不活発な成分を含んでいる。活性剤に適する溶剤は、水性溶剤を含む。適切な安定化剤は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、ホスフェートおよび有機酸塩類および有機アミン類の塩基類を含む。サブ−コーティング層は、接着剤、可塑剤および抗粘着剤を１種類以上含む。適切な抗粘着剤は、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ナトリウム・ステアリル・フマル酸エステル、グリセリルベヘネート、カオリンおよびアエオシルを含む。適切な接着剤はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、キサンガム、アルギン酸、アルギン酸塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートおよびポリビニルアセテートフタレートの共重合体（ＰＶＡＰ）を含む。適切な可塑剤はグリセリン、ポリエチレングリコール、トリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、プロパニルトリアセテートおよびヒマシ油を含む。適切な腸内溶融被覆剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸塩琥珀酸塩（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸塩（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ポリビニルフタル酸塩（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）およびシェラックを含む。
【０５０１】
また、適切な経口製剤は、任意の下記のものと製剤された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む：微小グラニュー（例えば、米国特許第６，４５８，３９８号明細書参照）；生物分解性高分子（例えば、米国特許第６，７０３，０３７号明細書参照）；生物分解性ヒドロゲル（例えば、ＧｒａｈａｍおよびＭｃＮｅｉｌｌ（１９８９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ５：２７〜３６）生物分解性の微粒子ベクター（例えば、米国特許第５，７３６，３７１号明細書参照）；生体吸収可能なラクトン重合体（例えば、米国特許第５，６３１，０１５号明細書参照）；徐放性タンパク質重合体（例えば、米国特許第６，６９９，５０４号明細書参照；Ｐｅｌｉａｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）；ラクチドとグリコライド／ポリエチレングリコールとのブロック共重合体（例えば、米国特許第６，６３０，１５５号明細書参照；Ａｔｒｉｘ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）；生物適合の重合体をおよびその高分子中に分散された金属陽イオン安定化剤含む組成物（例えば、米国特許第６，３７９，７０１号明細書参照、Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）；および微小球体（例えば、米国特許第６，３０３，１４８号明細書、ＯｃｔｏｐｌｕｓＢ．Ｖ．社）。
【０５０２】
また、適切な経口製剤は、任意の下記のものと製剤された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む：Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）のようなキャリアー；ＴＩＭＥＲｘ、キサンタンおよびイナゴマメガムを組み合わた親水性マトリックスでデキシトローゼが存在し水中で強いバインダー・ゲルを形成する（Ｐｅｎｗｅｓｔ社）；Ｇｅｍｉｎｅｘ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ社）；Ｐｒｏｃｉｓｅ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）；ＳＡＶＩＴ（商標）（Ｍｉｓｔｒａｌ  Ｐｈａｒｍａ社）；ＲｉｎｇｌＣａｐ（商標）（Ａｌｚａ社）；Ｓｍａｒｔｒｉｘ（登録商標）（Ｓｍａｒｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｉｅｓ社）；ＳＱＺｇｅｌ（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ社）；Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ（商標）（Ｓｋｙｅ  Ｐｈａｒｍａ社）；Ｏｒｏｓ（登録商標）Ｔｒｉ−ｌａｙｅｒ（Ａｌｚａ株式会社）；および同種のもの。
【０５０３】
また、使用に適するのは、米国特許第６，２９６，８４２号明細書（Ａｌｋｅｒｍｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）；米国特許第６，１８７，３３０号明細書（Ｓｃｉｏｓ社）および同種のものに記載される製剤である。
【０５０４】
さらに、ここで使用に適するものは、腸内吸収促進剤を含む製剤である。適切な腸内吸収促進剤は、制限されることなく、カルシウム・キレート化剤（例えばクエン酸塩、エチレンジアミンのｔｅｔｒａｃｅｔｉｃな酸）；界面活性剤（例えば脂肪酸のナトリウム硫酸ドデシル、胆汁酸塩、パルミトイルカルニチンおよびナトリウム塩類）；毒素（例えばｚｏｎｕｌａ  ｏｃｃｌｕｄｅｎｓ毒素）；および同種のものを含む。
【０５０５】
１つの態様の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、経口で伝えられた製剤の第１単位形中にある。既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、親タンパク製剤の変異体である。これらの実施形態では、第１単位形は、既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含む。第２単位形が即時放出性製剤（例えば皮下注射に適する即時放出性製剤）である場合、親タンパク製剤は、第２単位形で親タンパク製剤の第２モル数の投薬で典型的に処方される。親タンパク製剤は選択された投与周期で皮下ボーラス注入法によって与えられる。親タンパク製剤は、患者中の疾病の治療に有効であると証明され、選択された投与周期の皮下ボーラス注入法による第２単位形中で患者に投与される。第１単位形中の第１モル数は、第２単位形中の第２モル数より大きい。しかしながら、第１単位形が患者に経口で処方される場合、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数は、選択された投与周期において親タンパク製剤の投与の時間間隔までである期間で第１単位形によって放出される。
【０５０６】
他の態様では、本発明の経口薬剤組成物は、第１単位形で既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド異変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１投与量を含む。これらの実施形態では、非経口薬剤組成物が即時放出性製剤（例えば、選択された投与周波数の第２投与量のボーラス注入法に適する即時放出性製剤）である場合、親タンパク製剤は、非経口薬剤組成物中の親タンパク質の第２投与量で典型的に処方される。親タンパク製剤は、それによって患者が選択された投与周期で親タンパク製剤の第２投与量を受け取る非経口薬剤組成物の量で皮下ボーラス注入法によって患者に処方された時、患者中の疾病の治療に有効であると証明されていなければならない。既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１投薬が患者に経口で投与される場合、全ての既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体が第１投与で放出されるに必要な時間は、選択された投与間隔の投与間以下である。既知の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１投薬での患者体重キログラム当たりモル数は、第２投薬での患者体重キログラム当たりの親タンパク製剤のモル数量より多く、第１および第２投薬は疾病に罹っている患者総人口における平均患者体重について計算されている。
【０５０７】
いくつかの実施形態では、第２の投薬は重量に基ずく投薬であり、第１の投薬は、平均患者体重（例えば７５キログラム）を掛けた患者の体重の１キログラム当たりの薬のモル中の第２投与量よりモル数で多い。
【０５０８】
他の実施形態では、第２投与量は患者の体重によって階層化される、つまり、第２投与量は、１セットの患者の体重によって階層化された２以上回分から選ばれ（例えば、７５ｋｇ以下の体重を有している患者のための薬の１，０００ｍｇおよび７５ｋｇより多い体重を有している患者のための薬の１，２００ｍｇ）、第１投与量は、患者の体重により階層化された投与量のセットの中で最大の投与量より多い。
【０５０９】
他の実施形態では、第２投与量は固定投与量で、第１投与量は第２投与量より大きい。
【０５１０】
１つの制限しない例において、本発明は、既知の合成ＩＦＮ−α受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体を、以下の「ＩＦＮ−αを使用する治療法」で記載される治療方法によって経口的に投薬するのに使用できる任意の経口試薬組成物を提供する。
【０５１１】
他の制限しない例において、本発明は、既知の合成ＩＦＮ−β受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体を、以下の「ＩＦＮ−βを使用する治療法」で記載される治療方法によって経口的に投薬するのに使用できる任意の経口試薬組成物を提供する。
【０５１２】
他の制限しない例において、本発明は、既知の合成ＩＦＮ−γ受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性ポリペプチド変異体を、以下の「ＩＦＮ−γを使用する治療法」で記載される治療方法によって経口的に投薬するのに使用できる任意の経口試薬組成物を提供する。
【０５１３】
ペプチド・キャリアーを備える経口製剤
ここでの使用に適する追加の経口製剤は、国際公開第０３／０６６８５９号パンフレットに記述されるような経口送達用のキャリアーと共に製剤された、既知の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチド変異体、既知の高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む。また、経口送達用のキャリアーと共に製剤された、エリトロポイエチンおよびダーベポエチンαの経口製剤も含まれる。例えば、適切な経口の製剤は、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、あるいはエリトロポイエチンまたはダーベポエチンα；および透過性ペプチド（「ペプチド・キャリアー」とも呼ばれる）を含む。透過性ペプチドは、例えば胃腸管の層を形成する上皮層などの生物学的障壁を物質が貫通して輸送されることを促進する任意のペプチドである。適切なペプチド・キャリアーは種々のタンパク質の誘導体で、非制限的に、必須膜タンパク質、細菌毒素、非病原性のバクテリア、ウィルスタンパク質、細胞外のタンパク質および同種のものを含む。ペプチド・キャリアーのアミノ酸配列は、天然に生じるペプチドのアミノ酸配列と同じでありえるか、またはそのようなペプチド（例えば、天然に生じるペプチドと比較して、１つ以上のアミノ酸置換を含んで）の変更されたものでも構わない。
【０５１４】
ペプチド・キャリアーは、典型的には長さで約１０個のアミノ酸から約３０個のアミノ酸であり、例えば約１０個のアミノ酸から約１５個のアミノ酸まで、約１５個のアミノ酸から約２０個のアミノ酸まで、約２０個のアミノ酸から約２５個のアミノ酸まで、または約２５個のアミノ酸から約３０個のアミノ酸までである。
【０５１５】
適切なペプチド・キャリアーは、非制限的に、表９の中で示されたペプチド１〜３４のうちの任意の１つを含む（配列識別番号：１３１１−１３２６）。
【０５１６】
【表９．１】
2009526523.tif 000011
【０５１７】
【表９．２】
2009526523.tif 000012
【０５１８】
また、適切なペプチド・キャリアーは、表９の中で示されるようなペプチド１〜３４のうちの任意の変異体を含んでおり、変異体は、約１つのアミノ酸〜約５つのアミノ酸がペプチド１〜３４のうちの任意の１つと異なっており；ペプチド１〜３４のうちの任意の１つの断片を含む。ペプチド１〜３４のうちの任意の１つの変異体は、ペプチド１〜３４のうちの任意の１つのアミノ酸配列と比較して、約１つから約５つの保存されているアミノ酸置換か、および／または非保存のアミノ酸置換を有している。ペプチド１〜３４のうちの任意の１つの破片は、ペプチド１〜３４のうちの任意の１つの約１０個の連続するアミノ酸から約１５個の連続するアミノ酸まで含んでいる破片、約１５個の連続するアミノ酸から約２０個の連続するアミノ酸まで含んでいる破片、および、約２０個の連続するアミノ酸から約２５個の連続するアミノ酸まで含んでいる破片を含んでいる。
【０５１９】
多くの任意の方法により、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性の、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質、あるいはエリトロポイエチンまたはダーベポエチンαを、ペプチド・キャリアーと「つなぎ合わせる」ことができ（「融合する」、「連結する」、「結合する」、「付ける」とも言う）、例えば、共有結合の相互作用、イオン的の相互作用、疎水性のの相互作用、水素結合、または他の型の結合（例えばヴァンデアワール相互作用；溶媒効果による非特異な結合；および同様なもの）を含む。所望のタンパク質へのペプチド・キャリアーの付着は、当業者により、公知の任意の化学的、生化学的、酵素的、遺伝的結合方法によって達成される。
【０５２０】
ペプチド・キャリアーが所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のタンパク質、あるいはエリトロポイエチンまたはダーベポエチンαに連結されている場合、典型的には、所望のタンパク質のＮ−末端はペプチド・キャリアーのカルボキシル末端に連結される。所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のタンパク質、あるいはエリトロポイエチンまたはダーベポエチンαは、共有結合によってペプチド・キャリアーに直接または間接的の何れで連結されても構わない。例えば、共有結合はペプチド結合でよく；または、共有結合はホモ−またはヘテロ−官能基橋架け試薬によって達成される場合もある。橋架け試薬は、スクシンイミジル−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）型のキャリアーでよい。共有結合はペプチド・リンカーを使用して達成される場合もある。
【０５２１】
いくつかの実施形態では、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質、あるいはエリトロポイエチンまたはダーベポエチンαはペプチド・リンカーによってペプチド・キャリアーに連結され、開裂される場合もある。ペプチド・リンカーは、様々なアミノ酸配列のうちの任意で構わない。他の化学的連結を除外せず、スペーサー・ペプチドはタンパク質を、柔軟な性質に一般に連結することができる。現在のところ、最も有用なリンカー配列は一般に約６個および約４０個のアミノ酸の長さ、または約６個および約２５個のアミノ酸の長さのペプチドであると考えられている。これらのリンカーは、タンパク質を連結するために合成の、リンカーをコードするオリゴヌクレオチドを使用することにより、一般に生産される。ある程度柔軟なペプチド・リンカーが一般に好ましい。結合するペプチドは事実上任意のアミノ酸配列でよく、好ましいリンカーは一般に柔軟なペプチドに帰着する配列を有すると考えるできである。心に留めておって、事実上どんなアミノ酸配列も有しているかもしれません。グリシンおよびアラニンのような小さなアミノ酸の使用は、柔軟なペプチドの作製において有用である。そのような配列の生成は、当業者にとっては通常である。様々な異なるリンカーが商業上入手可能で、本発明による使用に適すると考えられる。
【０５２２】
アラニンとプロリン残基を多く含むアミノ酸配列は多重領域タンパク質構造に柔軟性を与えると知られている。例えば、その様な配列は、ピルベートデヒドロゲナーゼ複合体および２−オキソグルタレートデヒドロゲナーゼ複合体のような２−オキソ酸デヒドロゲナーゼ複合体の所謂Ｅ２要素の領域に結合する。本発明で使用される典型的なリンカーは、ＡＡＡＧＧＭ（配列識別番号：１３３２）；ＡＡＡＧＧＭＰＰＡＡＡＧＧＭ（配列識別番号：１３３３）；ＡＡＡＧＧＭ（配列識別番号：１３３４）；およびＰＰＡＡＡＧＧＭ２（配列識別番号：１３３５）のような、グリシン、アラニン、プロリンおよびメチオニン残基の組み合わせを有している。他の典型的なリンカーペプチドはＩＥＧＲ（配列識別番号：１３３６；因子Ｘａで開裂される）およびＧＧＫＧＧＫ（配列識別番号：１３３７）を含んでいる。しかしながら、約６個および約４０個の間のアミノ酸の長さであれば、任意の柔軟なリンカーを使用できる。リンカーは、事実上上に例証された型のアラニンプロリンの豊富な配列を含む一般に柔軟なペプチドに帰着するすべての配列を有していて構わない。
【０５２３】
いくつかの実施形態の中で、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質は酵素によって開裂できるリンカーペプチドによってペプチド・キャリアーに連結されている。いくつかの実施形態では、酵素は、特定の生理学的条件の下で条件付きで活性化される。
【０５２４】
他の実施形態の中で、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質が非共有結合によってペプチドキャリアーに連結されており、非共有結合はペプチドキャリアー中の疎水性部分の付着により達成され、疎水性部分によって、ペプチドキャリアーが疎水性ベシクルの異質表面へ組込むことができ、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチドが含まれている。他の実施形態では、非共有結合は、ビオチン−アビジンまたはビオチン−ストレプトアビジンのような高い親和性の非共有結合である。
【０５２５】
ペプチドは化学的にまたは酵素を用いて合成される場合もあり、組み換え技術を利用して生産される場合もあり、天然より単離する場合もあり、これらを組合わせる場合もある。天然からのペプチドの単離は当該技術で公知の標準的な方法で行なうことができ、これらに制限されることなく、制限されずに、高速液体クロマトグラフィー、排除クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、親和性クロマトグラフィーまたは他の精製技術を含む。固相ペプチド合成技術を使用する場合もあり、そのような技術は当業者に公知である。Ｊｏｎｅｓ、Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ出版社、オックスフォード）（１９９４）参照。一般に、そのような方法では、活性化された単量体単位を伸長中のペプチド鎖が結合している固相に連続して添加する。十分に確立された組み換えＤＮＡ技術も、ペプチドの生産のために使用することができる。
【０５２６】
典型的な経口の製剤は腸内溶融性被覆タブレットおよびゼラチンカプセルを含み、ペプチド・キャリアー、所望の合成Ｉ型インターフェロン受容体、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のタンパク質；および次のものの１つ以上を含む：ａ）希釈剤、例えばラクトーゼ、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；ｂ）アプロチンまたはトラシロールのようなプロチアーゼ阻害剤；ｃ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムおよび／またはカルシウム塩、ポリオキサマーまたはポリエチレングリコール；ｄ）（例えばタブレット用の）バインダー、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、スターチペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウム・カルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；ｅ）胆汁塩のようなイオン性界面活性剤；ｆ）崩壊剤、例えばスターチ、天草、アルギン酸、そのナトリウム塩、または発泡性混合物；およびｇ）吸収性物質、着色剤、香料および甘味料の１つ以上。いくつかの実施形態では、経口製剤は、さらに保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、塩およびバッファーの１種類以上を含む。
【０５２７】
経口製剤は、さらにいくつかの実施形態では、非イオン性洗浄剤、イオン性洗浄剤、プロチアーゼ阻害剤および還元剤の１種類以上を含む。非イオン性洗浄剤はＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８のようなポリオキサマーでよく；イオン性洗浄剤はタウロデオキシクロレートのような胆汁酸塩でよく；プロチアーゼ阻害剤はアプロチンまたは大豆トリプシン阻害剤でよく；および還元剤はＮ−アセチル−Ｌ−システインでよい。
【０５２８】
組合せ製剤
本発明は、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト；糖鎖付加されたＩＦＮ−γ；および薬学的に許容可能な補形薬を含む薬剤組成物を提供する。いくつかの実施形態では、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γは共に製剤される。いくつかの実施形態では、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γは、薬物送達装置で使用するために、１つの貯蔵所に含まれている単一の液体製剤で共に製剤される。いくつかの実施形態では、糖鎖付加さｒｗた当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γは、注入による送達に適するよに製剤される。他の実施形態では、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γは、経口送達に適よう製剤される。経口送達に適する製剤は、上で議論されたものを含む。
【０５２９】
本発明は、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの１回投薬量および糖鎖付加されたＩＦＮ−γの１回投薬量を含む製薬製剤を提供し、患者の治療において、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γを共に処方するために使用するここで記載される任意の方法にとって十分である。いくつかの態様では、本発明は、薬剤のリザーバーまたは液体中で糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γが共に処方され含んでいる他の容器を提供し、糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γの両者は、１回の投薬に十分な量で製剤中に存在している。投薬量は、ここで記載される。リザーバーは任意の形式で提供され、限定されることなく、カートリッジ、注射器、連続的な送達装置などのリザーバーを含む。
【０５３０】
いくつかの実施形態では、薬剤組成物は糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加されたＩＦＮ−γを含み、（ａ）無菌水溶液中の糖鎖付加された当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む薬剤組成物；および（ｂ）無菌水溶液中の糖鎖付加されたＩＦＮ−γを含む薬剤組成物と混和され共に製剤される。
【０５３１】
＜ポリヌクレオチド、ベクター、および宿主細胞＞
本発明は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチド（「核酸」）と、当該ポリヌクレオチドを含むベクターと、当該ポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞とをさらに提供する。当該ポリヌクレオチドは、当該発現ベクターおよび遺伝子組み換えの宿主細胞を生成するのに役立ち、当該ポリペプチドアゴニストを生産するのに役立つ。
【０５３２】
本発明は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードする核酸組成物を提供する。ここで使用されるように、用語「核酸組成物」は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードする読取枠が有する核酸配列を含む組成物を意味し、また発現に、適切な条件の下で有用であるもので、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは核酸を含む宿主細胞の中で生産される。さらに、相同か、実質上類似して、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードする核酸と同一の核酸がこの用語に包含される。
【０５３３】
したがって、本発明は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、およびそのような核酸（例えば相同体）に対して本質的なヌクレオチド配列同一性を有している核酸を提供する。多くの実施形態では、当該核酸は、当該をコードするヌクレオチド配列を含み、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、当該ヌクレオチド配列のポリペプチド、特に当該インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％または少なくとも約１０２％以上を有している。
【０５３４】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１３６３〜１３７３のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１３７６〜１３８６のうちの任意の１つの中で示されるようなヌクレオチド配列を含む。
【０５３５】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４０７〜１４２１のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５３６】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４２３〜１４３３のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５３７】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４３９〜１４４９のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５３８】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４５５〜１４６９のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５３９】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４７１〜１４８５のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１４８７〜１５０１のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４１】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５０３〜１５１７のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４２】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５１９〜１５３３のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４３】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５３５〜１５４９のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４４】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５５１〜１５６５のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４５】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５６７〜１５８１のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４６】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５８５〜１５９２のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４７】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１５９９〜１６１３のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４８】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６１５〜１６２９のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６３１〜１６４５のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５０】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６４７〜１６５６のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５１】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６６３〜１６７７のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５２】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６７９〜１６９３のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５３】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１６９５〜１７０６のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５４】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１７１１〜１７２５のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５５】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１７２７〜１７３８のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５６】
いくつかの実施形態では、当該核酸は、配列識別番号：１７４３〜１７５７のうちの任意の１つの中で示されるようなアミノ酸配列を含む合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストをコードするヌクレオチド配列を含む。
【０５５７】
配列類似性は参照配列に基づいて計算され、それは保存されたモチーフ、コード領域、フランキング領域などのようなより大きな配列の部分集合の場合もある。参照配列は、通常、少なくとも１８個のヌクレオチドの長さで、通常長く少なくとも約３０個のヌクレオチドの長さで、比較されている完全な配列まで及んでもよい。配列分析用アルゴリズムは当該技術で公知であり、ＢＬＡＳＴのように、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、（１９９０）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３〜１０（デフォルト・セッティング、つまりパラメーターｗ＝４、Ｔ＝１７を使用して）に記述されている。
【０５５８】
さらに、厳格な条件の下の上記の記述された核酸にハイブリダイゼーションする核酸が提供される。厳格なハイブリダイゼーション条件の例は、５０℃以上のハイブリダイゼーションで０．１倍濃度のＳＳＣ（１５ｍＭ塩化ナトリウム／１．５ｍＭクエン酸ナトリウム）である。厳格なハイブリダイゼーション条件の第２例は溶液により４２℃で一夜保温し：５０％フォルムアミド、５倍濃度のＳＳＣ、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ７．６）、５倍濃度のデンハルツ溶液、１０％の硫酸デキストラン、２０μｇ／ｍｌの不活性サケ精子ＤＮＡ、引続き０．１倍濃度のＳＳＣ中、約６５℃でフィルターを洗浄する。厳格なハイブリダイゼーション条件は、上記の代表的な条件と少なくとも同じくらい厳格なハイブリダイゼーション条件である。他の厳格なハイブリダイゼーション条件は当該技術中で公知であり、本発明のこの他の実施例の核酸を識別するために使用される場合もある。
【０５５９】
本発明のタンパク質およびポリペプチドをコードする核酸は、ｃＤＮＡを含む多くの実施形態のＤＮＡである。用語「合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト核酸」は、ここで使用されるように、特定の当該ポリペプチドをコードする読取枠を意味し、発現調節に関与する隣接した５’および３’非コードヌクレオチド配列、例えば、コード領域を超えた約１００塩基対から約２０，０００塩基対も意味し、但し、更に一方方向の可能性もある。より非常に詳しく下に記述されるように、核酸は、染色体外に維持されるために、または宿主・ゲノムの中へ繰り込まれる適切なベクターへ導入される。
【０５６０】
本発明の核酸組成物は、すべてまたは当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの一部をコードしてよい。二重または一重鎖の破片は、合成酵素連鎖反応（ＰＣＲ）増幅などによって制限酵素消化によって、従来方式に従って化学上オリゴヌクレオチドを合成することによるＤＮＡ配列から得ることもできる。
【０５６１】
いくつかの実施形態では、当該核酸は化学合成によって合成され、例えば、オリゴヌクレオチド・シンセサイザーの使用によって、オリゴヌクレオチドは所望のポリペプチドのアミノ酸配列に、および多くの実施形態の中で基づいて、設計されている、組み換えのポリペプチドが生産される宿主細胞の中で使用できるコドンが選択される。例えば、所望のポリペプチドの一部をコードするいくつかの小さなオリゴヌクレオチドは、ＰＣＲ、連結または連結連鎖反応（ＬＣＲ）によって合成され組み立てることもできる。個々のオリゴヌクレオチドは典型的には５’または３’に補足的なアセンブリーのための突出端を有する。組み立てられた当該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、当該核酸の発現に必要な配列および当該ポリペプチドの後の生産を制御するためにリンクされ、所望の変異宿主細胞の中で、組み換えのベクターに、および操作しやすく挿入される。
【０５６２】
いくつかの実施形態では、ヒト配列に好ましいコドンの少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％、またはさらに多くのコドンで当該核酸が生成される。例えば、以下の表８参照。
【０５６３】
当該核酸分子は、ベクターに分子を置くことにより一般に増やすことができる。ウイルスおよび非ウイルス性のベクターが、プラスミドを含めて使用される。プラスミドの選択は、増やすことが望まれる細胞の型および増やす目的に依存する。あるベクターは、大量の所望のＤＮＡ配列を増幅し作るのに役立つ。
【０５６４】
本発明は、当該ポリヌクレオチドを含む組み換えのベクター（「構築物」）をさらに提供する。組み換えのベクターは、本発明のポリヌクレオチドを増やすために使用されるベクター、および発現ベクターを含んでいる。組み換えのベクターは、当該ポリヌクレオチド（クローニング・ベクター）を増やすのに役立つ。組み換えの発現ベクターが有用な当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの細胞中での当該ポリヌクレオチドの発現の達成、例えば、当該生産のために適切なベクターの選択は当該技術内に適切である。多くのそのようなベクターが商業上入手可能である。
【０５６５】
発現ベクターは培地中の細胞の発現に適する。これらのベクターは、一般にそれらが操作しやすくリンクされる当該ポリヌクレオチドの発現を達成するのに必要な調節配列（「コントロール配列」または「コントロール領域」）を含む。他のベクターも、生物の全体または人の中に細胞の翻訳および発現に適する。
【０５６６】
発現ベクターは、一般に便利な制限部位を、異種起源のタンパク質をコードする核酸配列の挿入に供給するべきプロモーター配列の近くに有する。発現宿主において作用する選択可能なマーカーが存在する場合もある。外生の融合ペプチドが補足機能性、つまり抗血清で定義されるタンパク質合成、安定性および反応性、酵素マーカー、例えばβ−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼなどを供給するところで、発現ベクターは融合タンパク質の生産のために使用されてもよい。
【０５６７】
転写開始地域、プロモーター領域（例えば真核細胞中で機能するプロモーター）、当該ポリヌクレオチドおよび転写の終了領域を含む発現カセットを合成する場合もある。ＤＮＡの導入の後に、その構造を含む細胞は、選択可能なマーカー、拡張して発現のために使用される細胞によって選択される場合もある。
【０５６８】
発現カセットは、様々なベクター、例えばプラスミド、ＢＡＣ、ＨＡＣ、ＹＡＣ、ラムダのようなバクテリオファージ、Ｐ１、Ｍ１３など、動物または植物ウィルスおよび同種のものへ導入される場合もあり、ベクターは、発現ベクターを含む細胞の選択を提供する能力によって通常特徴づけられる。ベクターは、特にプラスミドまたはウイルスとして染色体外で保持されるか、宿主の染色体へ取り込まれる。染色体外での保持が望まれる場合、元の配列はプラスミドの複製で供給され、コピー数は高い場合もあれば低い場合もある。種々のマーカーが選択に利用でき、特に毒素より特には抗生物質に対する防御である。宿主の性質によっては特定のマーカーが選択され、ある場合には、栄養要求性の宿主の相補性を利用する場合もある。宿主細胞への構築ＤＮＡの導入には任意の従来法を使用でき、例えば、カルシウム沈殿ＤＮＡ、エレクトロポレーション、融合、トランスフェクション、ウイルスのベクターによる感染、バイオリスティクスなどである。
【０５６９】
哺乳類細胞宿主系形質転換の一般的な態様は、１９８３年８月１６日発行の米国特許第４，３９９，２１６号明細書中においてＡｘｅｌによって記述された。イーストの中への形質転換は、Ｖａｎ  Ｓｏｌｉｎｇｅｎら、Ｊ．Ｂａｃｔ、１３０：９４６（１９７７）およびＨｓｉａｏら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７６：３８２９（１９７９）による方法よって典型的に実行される。真核生物の宿主細胞のリン酸カルシウムトランスフェクション用の最適化された方法は、米国特許第５，４８４，７２０および５，５９３，８７５号明細書においてＷｕｒｍおよびＪｏｒｄａｎによって記載される。ｎｉとヨルダンによって記述される。しかしながら、核注入、エレクトロポレーション、またはプロトプラスト融合などの方法によってのように細胞へＤＮＡを導入する他の方法を、さらに使用する場合もある。
【０５７０】
本発明はさらに、当該ポリヌクレオチドを含む遺伝子組み換えの宿主細胞、またはいくつかの実施形態の中では当該発現ベクターを提供し、それは分離された宿主細胞の場合もある。適切な宿主細胞は、大腸菌、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓのような原核生物を含んでおり；ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓベクターと結合する昆虫細胞、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅのような酵母菌または両生動物（例えばＸｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ卵母細胞）を含む脊椎動物と哺乳動物のような高等生物、特に哺乳動物、例えばＣＯＳ細胞、ＣＨＯ細胞、ＨＥＫ２９３細胞、ＭＡ−１０細胞などの細胞を含む真核細胞で、発現宿主細胞として使用される。宿主細胞は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの生産のために当該ポリヌクレオチドを増やす目的のために使用することができる。多くの実施形態では、宿主細胞は真核生物の宿主細胞である。とくに、宿主細胞は、多くの実施形態において、タンパク質を糖鎖付加させることができる真核生物の宿主細胞である。
【０５７１】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを生産するための哺乳類宿主細胞は、様々な媒体において培養できる。ＨａｍによるＦ１０（Ｓｉｇｍａ社）、Ｍｉｎｉｍａｌ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）、ＲＰＭＩ−１６４０（Ｓｉｇｍａ社）およびＤｕｌｂｅｃｃｏによるＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ、Ｓｉｇｍａ社）のような商業上入手可能な媒体が、宿主細胞を培養するのに適する。さらに、ＨａｍおよびＷａｌｌａｃｅ、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚ．５８：４４（１９７９）、ＢａｒｎｅｓおよびＳａｔｏ、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ１０２：２５５（１９８０）、米国特許第４，７６７，７０４；４，６５７，８６６；４，９２７，７６２号明細書；または米国特許第４，５６０，６５５号明細書；国際公開９０／０３４３０号；８７／００１９５；パンフレット；米国特許登録第３０，９８５号明細書；または米国特許第５，１２２，４６９号明細書に記載される任意の媒体を宿主細胞のために培養媒体として使用でき、すべての開示はここで参照によって組込まれるものとする。ホルモン、他の成長因子（インシュリン、トランスフェリンまたは表皮増殖因子のような）、塩類（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウムおよびホスフェートのような）、バッファー（ＨＥＰＥＳのような）、ヌクレオシド（アデノシンとチミジンのような）、抗生物質（ゲンタマイシン（商標）のような）、微量成分（通常ミクロモルの範囲中の終濃度の無機化合物）およびグルコースまたは等価なエネルギー源で、これらの任意の媒体を補足できる。他の必要なものを補足することも、当業者の知識に含まれる。温度、ｐＨなどのような培養条件は、まえもって発現に選ばれた宿主細胞と共に使用されるもので、当業者には明白である。
【０５７２】
＜抗体組成物＞
さらに、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストに特異的に結合する抗体が提供される。適切な抗体は、すべてを含むペプチドを備えた宿主動物または当該タンパク質の一部を免疫にすることにより得られる。適切な宿主動物はマウス、ネズミ羊、ヤギ、ハムスター、ウサギなどを含んでいる。多くの実施形態では、当該抗体が分離され；多くの実施形態では、当該抗体は精製される。
【０５７３】
免疫原はそれの完全タンパク質、破片および変異体を含む場合もある。典型的な免疫原はすべてまたはタンパク質の一部を含む。そこでは、これらの残基は、天然目標タンパク質上で見出された翻訳後修飾を含んでいる。免疫原は、従来の組み換えの方法、例えばクローンで作製される遺伝子の発現、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストポリペプチドなどの化学合成を使用し、当該技術中で公知の様々な方法で生産される。
【０５７４】
ポリクローナル抗体の調製については、目標タンパク質が、約１％未満の汚染物質を含む実質上純粋な産物に好ましくはある場合、初めの段階では目標タンパク質を備えた宿主動物の免除である。免疫原はそれの完全な目標タンパク質、破片または変異体を含む場合もある。宿主動物の免疫反応を増加させるために、目標タンパク質は、ミョウバン、デキストラン、硫酸塩、高重合体の陰イオン、油性および水性乳剤、例えばＦｒｅｕｎｄ補助剤、Ｆｒｅｕｎｄ完全補助剤および同種のものを含む適切な補助剤と結合される場合もある。目標タンパク質は、合成担体タンパク質または合成抗原に変化する場合もある。様々な宿主を、ポリクローナル抗体を生産するために免疫できる。そのような宿主はウサギ、モルモット、げっ歯動物、例えばハツカネズミ、ネズミ、羊、ヤギおよびその他同種のものを含む。目標タンパク質は、宿主に通常皮内に後続する第１投薬で、また少なくとも追加のブースター投薬がさらに通常処方される。免除に続いて、宿主からの血液は、血球からの血清の分離を後に続けて集められる。得られた抗血清の中にある免疫グロブリンは、アンモニア塩基塩分留、ＤＥＡＥクロマトグラフィーなどのような公知の方法を使用し、さらに分留できる。
【０５７５】
単クローン抗体は従来の技術によって生産される。一般に、免疫になった宿主動物の脾臓および／またはリンパ節は、プラズマ細胞源を提供する。プラズマ細胞はハイブリドーマ細胞を生むために髄腫細胞を備えた融合によって不死となる。個々のハイブリドーマからの培養液上清は、生産する抗体を所望の特異性と同一視するために標準技術を使用して遮られる。ヒトのタンパク質の単クローン抗体の生産に適する動物は、マウス、ネズミ、ハムスターなどを含んでいる。マウスタンパク質に対する抗体を上げるために、動物は一般にハムスター、モルモット、ウサギなどとする。抗体から、不溶性支持体に結合されたタンパク質を使用する親和性クロマトグラフィー、タンパク質Ａセファロースを使用して、従来の技術によって、ハイブリドーマ細胞の上澄みまたは腹水流体を取り除くことができる。
【０５７６】
抗体は正常な多重結合の構造の代わりに単一鎖として生産される場合もある。単一鎖抗体はＪｏｓｔら（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２６２６７〜７３に記述される。重鎖の可変領域および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡ配列は、グリシンおよび／またはセリンを含む小さな中性アミノ酸の少なくとも約４つのアミノ酸をコードするスペーサーに連結される。この融合によってコード化されたタンパク質は、元の抗体の特異性および類似性を保持する機能可変領域の組立を可能とする。
【０５７７】
また、ある種の興味深い実施形態は、ヒト型された抗体である。抗体をヒト型とする方法は、当該技術で公知である。ヒト型とされた抗体は、遺伝子組み換えのヒトの免疫グロブリン不変部領域遺伝子が有する動物産物の場合がある（例えば、国際公開第９０／１００７７および９０／０４０３６号パンフレットを参照）。一方、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、ヒンジ領域および／または対応するヒトの配列を備えた読み取り領域を代用するために興味のある抗体を、組み換えＤＮＡ技術によって巧みに計画実行できる（国際公開第９２／０２１９０号パンフレット参照）。
【０５７８】
キメラ免疫グロブリン遺伝子の構築のために免疫グロブリンｃＤＮＡを使用することが、当該技術で公知である（Ｌｉｕら（１９８７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８４：３４３９および（１９８７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３９：３５２１）。ｍＲＮＡは、抗体を生産し、ｃＤＮＡを生産するために使用されるハイブリドーマまたは他の細胞から分離される。興味のあるｃＤＮＡは特定のプライマー（米国特許第４，６８３，１９５および４，６８３，２０２号明細書）を使用して、合成酵素連鎖反応によって増幅できる。一方、興味のある配列を分離するために集合体が作製されスクリーニングされる。その後、抗体の可変領域をコードするＤＮＡ配列を、ヒトの不変部領域配列に融合させる。ヒトの不変部領域遺伝子の配列は、Ｋａｂａｔら（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＮＩＨ、出版番号９１〜３２４２で見出すことができる。ヒトのＣ地域遺伝子は、既知のクローンから容易に入手可能である。アイソタイプの選択は、抗体依存の細胞のサイトトキシティー中で、補体結合のような所望の効果機能または活性によって誘導される。典型的なアイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４である。ヒトの軽鎖不変部領域、κまたはλのどちらかを使用する場合もある。その後、キメラなヒト型化された抗体が、従来方式によって発現される。
【０５７９】
Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２のような抗体破片を、完全なタンパク質を開裂、プロテアーゼまたは化学的開裂してによって調製することもできる。また、途中で切断された遺伝子も設計されている。例えば、Ｆ（ａｂ’）２破片の一部をコードするキメラ遺伝子が、途中で中断された分子を産出するために翻訳の停止コドンが後続するＨ鎖のＣＨ１領域およびヒンジ領域をコードするＤＮＡを含む場合もある。
【０５８０】
ＨおよびＬＪ領域の共通配列は、ヒトのＣ領域セグメントへのＶ領域セグメントの後のリンケージ用のＪ領域へ有用な制限部位を導入するプライマーとして、オリゴヌクレオチドを設計するために使用されてもよい。部位に指図された突然変異の生成は、Ｃ領域ｃＤＮＡを、ヒトの配列の類似した位置に制限部位を置くために修飾することができる。
【０５８１】
発現ベクターはプラスミド、レトロウイルス、ＹＡＣ、ＥＢＶを変異したエピソームなどを含んでいる。便利なベクターは、適切な制限部位と共に、機能的に完全なヒトのＣＨまたはＣＬ免疫グロブリン配列をコードするもので、容易に任意のＶＨまたはＶＬの配列も挿入することができ発現したように巧みに計画実行される。そのようなベクターで、結合が、通常、挿入されたＪ領域のスプライシングを受ける部位と、ヒトのＣ領域に先行するスプライシングを受ける部位の間に、およびさらにヒトのＣＨエクソン内に生じるスプライシング領域を生じる。重複アデニル化および転写終了が、コード領域に天然染色体の部位で下流に生成される。得られるキメラな抗体は、レトロウイルス性ＬＴＲ、例えばＳＶ−４０の初期のプロモーター（Ｏｋａｙａｍａら（１９８３）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏ．３：２８０）、ラウス肉腫ウィルスＬＴＲ（Ｇｏｒｍａｎら（１９８２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ７９：６７７７）およびネズミ科の白血病ウィルスＬＴＲ（Ｇｒｏｓｓｃｈｅｄｌら（１９８５）Ｃｅｌｌ４１：８８５）；天然免疫グロブリンプロモーターなどを含む任意の強力なプロモーターに連結できる。
【０５８２】
＜診断での使用＞
本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、化学的ライブラリースクリーニングで使用されるＩ型インターフェロン活性テンプレートを提供するユニークな研究試薬で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと同様のＩ型インターフェロン活性パターンの広いアレイを阻害する作用剤のための最初で大量のスクリーニングとして開業医が使用できる。この方法では、Ｉ型インターフェロン活性（当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト活性プロフィールと同様）の広いスペクトルを阻害するであろう候補剤を簡便に得ることができ、非常に高価で、論理的に不可能な数のウイルス増殖阻害アッセイまたは多数の化学的ライブラリーでの細胞増殖阻害アッセイを回避する。
【０５８３】
１つの実施形態の中で、本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、国際公開９５／１４９３０パンフレット（１９９５年６月１日刊）に記載されるように、キナーゼ受容体活性化アッセイ（Ｋｉｎａｓｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ：ＫＩＲＡ）で化学的ライブラリーをスクリーニングするために使用される。ＰｌａｔａｎｉａｓおよびＣｏｌａｍｏｎｉｃｉ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１７７６１〜１７７６４（１９９４）の中で教えられるように、受容体を発現中の宿主細胞の表面でその場でＩ型インターフェロン受容体複合体に結合する配位子は、受容体のＩＦＮＡＲ１およびのＩＦＮＡＲ２要素のチロシン残基の燐酸化の迅速な増加を引き起こすため、ＫＩＲＡアッセイはここでの使用に適する。チロシンの燐酸化のレベルは、信号伝達の基準として使用することができる。ＫＩＲＡ分析中の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストによって引き起こされたチロシン燐酸化のレベルに対するライブラリー化合物の影響は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストによって模倣されたＩ型インターフェロンの広いアレイに対する化合物の阻害活性で示される。
【０５８４】
ここで使用に適するＫＩＲＡ分析は、（ａ）Ｉ型インターフェロン受容体（受容体のＩＦＮＡＲｌおよびＩＦＮＡＲ２要素の両方）を発現する宿主細胞および（ｂ）興味のある阻害剤プロフィールを決定する当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを使用する。ＣｏｌａｍｏｎｉｃｉおよびＤｏｍａｎｓｋｉ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８：１０８９５〜１０８９９（１９９３）に記述されるヒトのＤａｕｄｉ細胞およびＵ−２６６のヒト髄腫細胞のようなヒトＩ型インターフェロン受容体を発現する細胞を使用できる。さらに、ＩＦＮＡＲｌとＩＦＮＡＲ２のコンポーネントで感染し、Ｄｏｍａｎｓｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２１６０６〜２１６１１（１９９５）に記述されるようなマウスＬ−９２９細胞のようなＩ型インターフェロン信号伝達に必要な細胞内の信号するタンパク質を含んでいる細胞を使用できる。ＫＩＲＡ分析では、候補拮抗剤は、テストされる当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストと共に保温され、保温された混合物をＩ型インターフェロン受容体を発現する宿主細胞に接触させる。処理された細胞は溶解され、細胞溶解物中のＩＦＮＡＲ２タンパク質は固相抗ＩＦＮＡＲ２抗体によって捕捉し動けなくする。信号伝達は、捕捉されたＩＦＮＡＲ２の細胞内の領域（ＩＣＤ）に存在するチロシン燐酸化の量、および任意の同時に捕捉されたＩＦＮＡＲｌの細胞内の領域に存在するチロシン燐酸化の量の測定により分析される。一方、ＩＦＮＡＲｌの同時捕捉を回避しＩＦＮＡＲ２チロシン燐酸化の測定を単独で行なえるようにするため、細胞消散および免疫沈殿を変性条件の下で行なう場合もあり、例えば、Ｐｌａｔａｎｉａｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２３６３０〜２３６３３（１９９６）に記述されている。チロシン燐酸化のレベルは、正確にラベルが付けられた抗燐酸化チロシン抗体と比較することができ、燐酸化されたチロシン残基を識別する。
【０５８５】
他の実施形態の中で、ＩＦＮＡＲｌを同時発現する宿主細胞、そして１つのキメラを構築する親和性ハンドル・ポリペプチドへのカルボキシ末端で融合されたＩＦＮＡＲ２を含むことは、ＫＩＲＡ分析の中で使用される。キメラなＩＦＮＡＲ２は構築すれば、親和性ハンドル・ポリペプチドに特異的な固相捕捉剤（抗ＩＦＮＡＲ２抗体の代わりの）の使用により、細胞溶解物からの構成物を捕捉できる。好ましい実施形態では、親和性ハンドル・ポリペプチドは単純性疱疹ウィルス糖タンパク質Ｄ（ｇＤ）である。また、捕捉剤は、国際公開第９５／１４９３０号パンフレットの例２および３に記述されるような抗ｇＤ単クローン抗体である。
【０５８６】
このシステムで、本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを所有する興味のあるＩ型インターフェロン活性プロフィールは、スクリーニングされる化学的ライブラリーのメンバーによって生成されたチロシン燐酸化阻害パターンの分析のために標準として使用される。合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト標準によって生成されたＩＦＮＡＲ２  ＩＣＤチロシン燐酸化パターンは、ライブラリー化合物がある状態で標準によって生じたチロシン燐酸化パターンと比較される。また、チロシン燐酸化の阻害を示すと分かったパターンは、Ｉ型インターフェロン活性標準のスペクトルに似ており模倣された一連のＩ型インターフェロン活性タイプを禁じる候補剤を識別する。従って、本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストによって示されたＩ型インターフェロン活性のスペクトルを阻害するであろう化合物用の多数の化学的ライブラリーを速く効率的にスクリーンする有用な手段を提供する。
【０５８７】
さらに、本発明の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、特定の細胞または組織のＩ型インターフェロン受容体発現のための診断の分析において有用である。これらの分析の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは下に記述されるようにラベルされおよび／または不溶性マトリックス上で動けなくされ、サンプル中のＩ型インターフェロン受容体を検出できる。
【０５８８】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、多くの有名な診断の分析方法のうちの任意の１つの中のＩ型インターフェロン受容体の検知のために使用することができる。例えば、生物学のサンプルは所望の出所からサンプルを得ることによるＩ型インターフェロン受容体のために分析され、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを備えたサンプルを添加混合し、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストのタイプを与え、任意のＩ型インターフェロン受容体複合体を備えた混合物中にあるＩ型インターフェロン受容体アゴニストも検知するＩ型インターフェロン受容体をハイブリダイゼーションし、生物学的サンプルは当該技術の中で公知の方法によって分析のために合成でき、他のサンプルにも適する。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体複合体アゴニスト／タイプを備えたサンプルを加えて混合し検知するＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび選択される方法で使用される。そのような分析は競争率の高いサンドイッチ分析および立体障害分析を含んでいる。
競争率の高いサンドイッチ法は方法の不可欠な部分として相分離ステップを使用する。その一方で立体障害分析は単一の反応混合物で導かれている。
【０５８９】
Ｉ型インターフェロン受容体用の分析的手法はすべて、次の試薬の１つ以上を使用する：ラベルが付けられたＩ型インターフェロン受容体類似体、固定されたＩ型インターフェロン受容体類似体、ラベルを付けた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、固定された合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストそして立体共役物。ラベルが付けられた試薬は、さらに「トレーサー」として知られている。
【０５９０】
使用されるラベルはＩ型インターフェロン受容体および当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの結合を阻害しないすべての検知できる機能である。多数のラベルが免疫測定で使用するで知られており、蛍光色素のように、直接検知できる部分構造を含む例、化学発光、放射性ラベル、酵素で検知されるために反応させられるか変異体となるのような部分構造と同様である。そのようなラベルの例はアイソトープ３２Ｐ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３Ｈおよび１３１Ｉを含んでおり、希土類化合物かフルオレスセイン、およびその誘導体のようなフルオロホレース、ローダミンおよびその誘導体、ダンシル、アンベリフェロン、ルシフェラーゼ、例えばホタル・ルシフェラーゼ、バクテリアのルシフェラーゼ（米国特許第４，７３７，４５６号明細書）、ルシフェリン、２，３−ジヒドロフタルアジネジオン、ホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリフォスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、蔗糖エステル酸化酵素、例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトース酸化酵素、またグルコース−６−ホスフェート脱水素酵素、ウリカーゼのような複素環の酸化酵素およびＨＲＰのような染料先駆体を酸化させる過酸化水素を使用する酵素と結び付けられたキサンチンオキシダーゼ、ラクトペルオキダーゼ、またはミクロペルオキダーゼ、ビオチン／アビディン、スピン標識、バクテリオファージラベル、また同種のものである。
【０５９１】
従来方式は、これらのラベルをタンパク質またはポリペプチドに共有結合で結び付けることができる。例えば、ジアルデヒドのような薬剤を連結して、カルボジイミド類、ジマレイミド類、ビス−イミデート類およびビスジアゾ化されたベンジジンおよびその他同種のものは上記の記述された蛍光性のラベル、化学発光のラベルおよび酵素ラベルを備えた抗体にラベルを付けるために使用されてもよい。例えば、米国特許第３，９４０，４７５（蛍光測定）および３，６４５，０９０号明細書（酵素）；ハンターら、ネイチャー１４４：９４５（１９６２）；デービッドら、Ｂｉｏｃｈｍｉｓｔｒｙ、１３：１０１４〜１０２１（１９７４）；ペインら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、４０：２１９〜２３０（１９８１）；またＮｙｇｒｅｎ、Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ  ａｎｄ  Ｃｙｔｏｃｈｅｍ、３０：４０７−４１２（１９８２）を参照。好ましいラベルは、ホースラディッシュ・ペルオキシダーゼおよびアルカリフォスファターゼのような酵素である。
【０５９２】
酵素を含むそのようなラベルの結合は、抗体を免疫測定する技術における通常の当業者の標準的な手続きである。例えば、Ｏ’Ｓｕｌｉｖａｎら、「Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｚｙｍｅ−ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｉｍｍｕｎｏａｓｓａｙ」Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｊ．Ｊ．ＬａｎｇｏｎｅおよびＨ．Ｖａｎ  Ｖｕｎａｋｉｓら編集、第７３巻（Ａｃａｄｅｍｉｃ出版社、ニューヨーク、ニューヨーク州、１９８１年刊）第１４７〜１６６頁参照。
【０５９３】
試薬の固定化するには、ある分析方法のために必要となる。固定化とは、任意の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを溶液中で固定化されていないＩ型インターフェロン受容体から分離する際に必要となる。これは、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの不溶化またはＩ型インターフェロン受容体類似体の析手続きの前に不溶なマトリックスの表面への吸着によって慣例通りに遂行され（Ｂｅｎｎｉｃｈら、米国特許第３，７２０，７６０号明細書）、共有結合のカップリング（例えば、グルタルアルデヒド架橋を使用して）によって、または合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの不溶化によって、またはその後、Ｉ型インターフェロン受容体類似体を、例えば免疫沈殿によって行なうことができる。
【０５９４】
高倍率分析またはサンドイッチ分析として知られている他の分析方法はよく確立されており、商用診断学産業の中で広く使用される。
【０５９５】
競合分析は、テスト・サンプルＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト部位に結合された限られた数の合成Ｉ型インターフェロン受容体と競争するトレーサーＩ型インターフェロン受容体類似体の能力に依存する。合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは、競合そして次にトレーサーの前に、またはその競合の後に一般に不溶化され、乾燥した合成Ｉ型インターフェロン受容体への結合からＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは解放され、トレーサーおよびＩ型インターフェロン受容体タイプから分離される。この分離は、上澄みを取ること（拘束力のあるパートナーがあらかじめ不溶化された場合）により、または遠心沈降すること（拘束力のあるパートナーが競争率の高い反応の後に促進された場合）により遂行される。テスト・サンプルＩ型インターフェロン受容体の量は、マーカー物質の量によって測定されるような結合されたトレーサーの量に反比例する。既知の量のＩ型インターフェロン受容体を備えた用量作用曲線が作成されており、テスト・サンプルの中にあるＩ型インターフェロン受容体の量を定量的に決定するために検査結果と比較される。酵素が検知できるマーカーとして使用される場合、これらの分析はＥＬＩＳＡシステムと呼ばれる。
【０５９６】
「均質の」分析と呼ばれる他の競合分析の様態では、相分離は要求されません。Ｉ型インターフェロン受容体を備えた酵素に結合している合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストは合成されており使用されるときはいつでもＩ型インターフェロン受容体に拘束し、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの存在は酵素活性を修飾する。この場合、Ｉ型インターフェロン受容体またはその免疫学的に活発な破片は、ペルオキシダーゼのような酵素への二機能性の有機的な懸け橋で変化する。得られる合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの結合は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを備えた使用に選ばれ変化して、ラベルの酵素活性を阻害するか強める。この方法はそれ自身、ＥＭＩＴの名前の下で広く実行される。
【０５９７】
立体共役が、均質分析用の立体妨害方法の中で使用される。これらの共役は、低い分子量のハプテンを小さなＩ型インターフェロン受容体破片に共有結合でリンクすることにより合成される、ハプテンの抗体は実質上束縛されず、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストとして同時に結合する。この分析手続きの下で、テスト・サンプルの中にあるＩ型インターフェロン受容体は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを束縛し、抗ハプテンが結合したハプテンの特徴の変化に帰着して、結合したものを束縛することが可能で、例えばハプテンがフルフォロファーである場合、蛍光の変化である。
【０５９８】
サンドイッチ分析は、サンプル中のＩ型インターフェロン受容体の決定に特に役立つ。連続するサンドイッチの中で固定化された合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを分析することは、テスト・サンプルＩ型インターフェロン受容体を吸着するために使用され、洗浄でのように、テスト・サンプルは取り除かれ、結合したＩ型インターフェロン受容体はラベルが付けられた抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を吸着するために使用され、その後、および結合した材料は残余のトレーサーから分けられる。結合したトレーサーの量はサンプルＩ型インターフェロン受容体をテストされ正比例する。「同時」サンドイッチの中で、テスト・サンプルは分析されラベルが付けられた抗Ｉ型インターフェロン受容体抗体を加える前に分離されない。
【０５９９】
先のものはＩ型インターフェロン受容体のための単に典型的な診断の分析である。他の方法が今または今後それを開発され合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを使用しＩ型インターフェロン受容体の決定用において、上に記述された生物検定を含めて、本発明の範囲内に含まれている。
【０６００】
＜治療方法＞
本発明は、線維性障害の病気を治療する方法を提供する。本発明の方法は必要とする個人に処方することを一般に含んでおり、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な組合せである。いくつかの実施形態では、当該処方方法は少なくとも１つの追加の抗線維性障害剤を処方することをさらに含んでいる。
【０６０１】
本発明は、癌を治療する方法をさらに提供する。本発明の方法は必要とする個人に処方することを一般に含んでおり、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含み、いくつかの実施形態では、本発明の方法は少なくとも１つの追加の抗癌剤を処方することをさらに含んでいる。
【０６０２】
本発明は、ウィルス感染を治療する方法をさらに提供する。本発明の方法は必要とする個人に処方することを一般に含んでおり、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含み、いくつかの実施形態では、本発明の方法は少なくとも１の追加の抗ウイルス剤を処方することをさらに含んでいる。
【０６０３】
いくつかの実施形態では、当該治療方法は治療薬によって引き起こされた副作用を治療するために副作用処方剤を処方することをさらに含んでいる。
【０６０４】
＜線維性障害＞
本発明は、線維性障害の病気を有している個人の中の線維性障害の病気を治療する方法を提供する。この方法は当該Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な組み合わせに、合成ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスを処方することを一般に含んでいる。この方法は、特発性の肺線維症、既知の病因、肝臓線維性障害または肝硬変からの肺線維症、心臓の線維性障害および腎臓部の線維性障害のような肺に影響するものを含む線維性障害の疾病の治療に備えます。病因は、有毒で同化作用の遺伝・感染因子を含む任意の急性または慢性の発症の場合がある。
【０６０５】
線維性障害は、コラーゲンの結合組織の病理学過度の蓄積によって一般に特徴づけられる。線維性障害の障害は、これらに制限されることなく、膠原病、隙間の肺疾病、ヒトの線維性障害の肺疾病、線維性障害の管疾病（例えば、抹消を引き起こす毛細気管支炎、特発性の肺線維症、既知の病因からの肺線維症、肺疾病中の腫瘍ストロマ、全身性硬化症が肺に影響すること、Ｈｅｒｍａｎｓｋｙ−Ｐｕｄｌａｋ症候群、石炭労働者の塵肺、石綿肺症、珪肺、慢性肺高血圧症、ＡＩＤＳを関連する肺高血圧症、サーコイドーシス、また同種のもの）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、拡張蛇行静脈、冠状動脈の梗塞部、大脳の梗塞部、心筋の線維性障害、筋骨の線維性障害、手術後の癒着、ヒトの腎臓病（例えば腎炎症候群、Ａｌｐｏｒｔの症候群、ＨＩＶを関連するネフロパシー、多嚢の腎臓病、ファブリー病、糖尿病腎症、慢性糸球体腎炎、系統の自己免疫疾患に関連した腎炎など）、真皮ケロイド構成、進行性全身性硬化症（ＰＳＣ）、初期胆管炎（ＰＳＳ）、肝臓線維性障害、肝硬変、腎臓部の線維性障害、肺線維症、嚢胞性線維性障害、慢性の移植片対宿主疾患、強皮症（局所および全身）、Ｇｒａｖｅオプタルモパティー、糖尿病性網膜症、緑内障、Ｐｅｙｒｏｎｉｅ疾病、陰茎線維性障害、膀胱鏡を使用するテストの後の膀胱症、手術後の内部増大、傷跡が残ること、骨髄線維性障害、特発性後腹膜線維化症、既知の病因からの腹膜の線維性障害、薬に引き起こされた麦角中毒症、良性か悪性な癌への線維性障害、微生物の感染（例えば、ウイルス、バクテリア、寄生する、菌による、など）への線維性障害、アルツハイマー病、炎症性腸疾患（クローン病および微視的な大腸炎に狭窄構成を含んで）への線維性障害、化学環境上（例えば癌化学療法、殺虫剤、放射線など（例えば癌放射線療法））によって引き起こされた線維性障害などへの線維性障害を含む。
【０６０６】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な任意の結合した投薬により、線維性障害の障害を有している個人に処方された時、治療に先立った個人の中の線維性障害の程度と比較してまたは治療がない状態での患者によって経験されていたであろう線維性障害の進行の割合と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％、またはより多く線維性障害が低減されるか線維性障害の進行の割合が低減される。
【０６０７】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体そしてＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストで、疾病が増加するかまたは悪化の割合を低減するのに有効なすべての結合した投薬により、線維性障害の障害を有している個人に処方された時、治療に先立った個人の中の器官機能の基準値と比較されたか、治療がない状態での個人において経験されていたであろう器官機能中の悪化の割合と比較した場合、例えば線維性障害によって影響を受けた肺、肝臓、腎臓など少なくとも１つの器官の少なくとも約１０％によって、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％、またはより多く低減される。
【０６０８】
与えられた器官で線維性障害の範囲を測定する方法、および所定の器官の機能を測定する方法、当該技術において公知である。
【０６０９】
＜特発性肺線維症＞
本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）を治療する方法を提供する。この方法は当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを個々にＩＰＦの有効な量で一般に処方することを含んでいる。
【０６１０】
いくつかの実施形態では、ＩＰＦの診断は、外科の生体組織検査によって得られた肺組織の組織病理学の評価で、通常の隙間の肺炎（ＵＩＰ）の発見によって確認される。ＩＰＦの診断の基準が知られている。Ｒｙｕら（１９９８）Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．７３：１０８５〜１１０１。
【０６１１】
他の実施形態では、ＩＰＦの診断は、高解像度コンピューター・トモグラフィー（ＨＲＣＴ）によって得られた確定的または可能性のあるＩＰＦである。ＨＲＣＴによる診断では、次の特性の存在は注意される：（１）入り組んだ異常および／または基礎・周辺の優位を備えた牽引気管支拡張症の存在；（２）基礎・周辺の優位でハチ巣状にする存在；および（３）マイクロノデュル、ｐｅｒｉｂｒｏｎｃｈｏｖａｓｃｕｌａｒ結節、統合、分離された（非ハチの巣）胞、すりガラス様状（または、存在する場合、入り組んで不透明になるほど広範囲ではない）および縦隔の腺症（または、存在する場合、レントゲン写真において胸の上で目に見えるほどは広範囲ではない）のような変則的な特徴の欠如。特性（１）（２）および（３）がある場合、ＩＰＦの確定的診断がされる。特性（１）および（３）がある場合、ＩＰＦの可能性が診断される。
【０６１２】
いくつかの実施形態の中で、「有効な量」の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、偽薬対照または治療していない対照と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、またはそれ以上疾病進行を減少させるのに有効な混合された投薬である。
【０６１３】
疾病の進行とは、下記の１つ以上の発生である：（１）１０％またはより多くの予想されるＦＶＣ減少；（２）５ｍｍＨｇまたはより多くのＡ−ａ勾配の増加；（３）一回の呼吸量ＤＬＣＯの１５％より多い減少。疾病が進行したかは、４〜１４週間別々に連続２つの場合でこれらのパラメーターの１つ以上を測定し、値を基線と比較することにより決定される。
【０６１４】
したがって、例えば、治療していないか偽薬が扱われた個人が一定期間でＦＶＣに５０％の減少を示した場合、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な組み合わせを処方された個人は、同じ期間で、４５％、約４２％、約４０％、約３７％、約３５％、約３２％、約３０％、またはより少ないＦＶＣの減少を示す。
【０６１５】
いくつかの実施形態の中で、「有効な量」の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、偽薬対照または治療していない対照と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍またはそれより多く疾病が進行しないで生存する期間、例えば基準値（例えば、治療開始前の１日〜２８日の時点）からの死に至る時間を増加させるか、疾病の進行を減少させるのに有効な混合された投薬である。したがって、例えば、いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、偽薬が与えられたか治療していない対照と比較して、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、少なくとも約３年、またはより長い間、疾病の進行なしの生存時間を増加させるのに有効な任意の混合された投薬である。
【０６１６】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、治療していない個人または偽薬で治療された対照の個人と比較と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍またはより多くの肺機能、例えば肺機能の少なくとも１つのパラメーターを増加させる混合された投薬である。これらの実施形態のうちのいくつか、肺機能のパラメーターが増加させられるかどうかの決定は、例えば治療開始後の任意の時点、例えば治療開始後４８週目、または２時点間、例えば約４〜約１４週の治療開始後の離れた時期に、基準値と比較することによりなされる。
【０６１７】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、４〜１４週間別々に連続２つの場合の基準と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍またはそれより多くのＦＶＣを増加させるのに有効な任意の混合された投薬である。
【０６１８】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、基線と比較して、少なくとも約５ｍｍＨｇ、少なくとも約７ｍｍＨｇ、少なくとも約１０ｍｍＨｇ、少なくとも約１２ｍｍＨｇ、少なくとも約１５ｍｍＨｇ、またはより多くの肺胞：動脈（Ａ−ａ）勾配の減少に帰着する任意の混合された投薬である。
【０６１９】
いくつかの実施形態の中で、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、基準と比較して、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍の１回の呼吸量ＤＬＣＯを増加させる任意の混合された投薬である。ＣＬＣＯは一酸化炭素用の肺拡散量で、ｍＬ  ＣＯ／ｍｍＨｇ／秒として表される。
【０６２０】
肺機能のパラメーターは、これらに制限されることなく、強制肺活量（ＦＶＣ）；強制呼気肺活量（ＦＥＶ１）；総肺気量；休息時の動脈酸素の分圧；最大強制動脈酸素の分圧を含む。
【０６２１】
肺機能は、制限されることなくスパイロメトリーを含む任意の公知の方法も使用して測定することができる。
【０６２２】
＜肝臓線維性障害＞
本発明は、減少する臨床の肝臓線維性障害を含む肝臓線維性障害を治療し、肝臓線維性障害が生じるという可能性を現象し、肝臓線維性障害に関連したパラメーターを低下する方法を提供する。この方法は、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体と、有効な量のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの組み合わせを必要とする個人に処方することを一般に含んでいる。多くの実施形態で、特に興味が持たれているのはヒトの治療である。
【０６２３】
肝臓線維性障害は、門脈圧亢進症、進行性肝臓不足および肝細胞性の癌のような肝硬変に関連した併発症への前段階である。肝臓線維性障害の減少は、このようにそのような併発症の発生率を低下する。従って、本発明は、個人が肝臓の肝硬変に関連した併発症を発症する可能性を低下する方法をさらに提供する。
【０６２４】
本発明の方法は、治療上有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを処方することを一般に含んでいる。ここで使用されるように、「有効な量」の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、肝臓線維性障害を低減するか、肝臓線維性障害の進行の割合を低下するのに有効なすべての混合された投薬であり；および／または個人が肝臓線維性障害になるという可能性を低下するのに有効であり；および／または肝臓線維性障害に関連したパラメーターを低下するのに有効であり；および／または肝臓の肝硬変に関連した障害を低減するのに有効である。
【０６２５】
本発明は、さらに個人の中の肝臓線維性障害の治療用の方法を提供し、例えば、疾病負担を改善するか、個人の中の疾病の進行を遅らせ死の危険を減らす量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および個人の中の肝臓線維性障害の予防処置または治療には一緒に有効な量のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを処方することを含む。
【０６２６】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを組み合わせた治療が肝臓線維性障害の低減に有効であるかどうかは、肝臓線維性障害および肝臓機能の測定のために多くのよく確立している技術のうちのどれによって決定される。肝臓線維性障害が低減されるかどうかは肝臓生体組織検査サンプルの分析により決定される。肝臓生体組織検査の分析は、２つの主な評価を含む：重篤さおよび進行中の疾病活性の基準として「等級」によって評価されたネクロインファメーションと、長期間の病気の進行を反映する「段階」によって評価されるように線維性障害および柔組織的管の回復である。例えば、Ｂｒｕｎｔ（２０００）Ｈｅｐａｔｏｌ３１：２４１〜２４６；およびＭＥＴＡＶＩＲ（１９９４）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２０：１５〜２０参照。
肝臓生体組織検査の分析に基づいて、スコアは割り当てられます。線維性障害の程度および重篤さの量的評価を提供する標準化された評価系は、多数存在する。これらは、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、ＬｕｄｗｉｎｇおよびＩｓｈａｋの評価系を含んでいる。
【０６２７】
ＭＥＴＡＶＩＲの評価系は肝臓生体組織検査の様々な特徴の分析に基づき、線維性障害（門脈路線維性障害、小葉中心性線維性障害および肝硬変）；壊死（ピースミールまたは小葉状壊死、好酸性後退および気球状退化）；炎症（門脈路炎症、門脈路のリンパ節および門脈路炎症の分配）；胆管変更；およびＫｎｏｄｅｌｌインデックス（多くの門脈周辺壊死、小葉状の壊死、門脈路炎症、線維性障害および全面的な疾病活性）を含む。ＭＥＴＡＶＩＲシステムでの各段階の定義は以下の通りである：評価０、線維性障害なし；評価１、門脈路の隔壁構成のない星形の拡大；評価２、まれな隔壁構成を備えた門脈路の拡大；評価３、肝硬変のない多数の隔壁；および評価４、肝硬変。
【０６２８】
Ｋｎｏｄｅｌｌ評価系はＨｅｐａｔｉｔｉｓ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘとも呼ばれ、４つのカテゴリーの組織学の特徴のスコアーに基づいた標本を分類する：Ｉ．門脈周辺および／または架橋壊死；ＩＩ．小葉内退化および巣状壊死；ＩＩＩ．門脈路炎症；およびＩＶ．線維性障害。Ｋｎｏｄｅｌｌ段階系では、スコアは以下の通りである：評価０、線維性障害なし；評価１、穏やかな線維性障害（繊維門脈路拡張）；評価２、適度な線維性障害；評価３、激しい線維性障害（架橋線維性障害）；および評価４、肝硬変。より高い評価は、より厳しい肝臓組織損害である。Ｋｎｏｄｅｌｌ（１９８１）Ｈｅｐａｔｏｌ．１：４３１。
【０６２９】
Ｓｃｈｅｕｅｒ評価系での評価は以下の通りである：評価０、線維性障害なし；評価１、拡大した線維性障害の門脈路；評価２、小葉状隔壁または門脈路隔壁しかし完全な構造；評価３、構造上のひずみだが明白な肝硬変はない線維性障害；評価４、確定的な肝硬変。Ｓｃｈｅｕｅｒ（１９９Ｉ）Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１３：３７２。
【０６３０】
Ｉｓｈａｋ評価系は、Ｉｓｈａｋ（１９９５）Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ２２：６９６−６９９に記述される。段階０、線維性障害なし；段階１、短い繊維の隔壁を備えた、またはその隔壁のないいくつかの門脈路繊維の拡張；段階２、短い繊維の隔壁を備えた、またはその隔壁のないほとんどの門脈路繊維の拡張；段階３、門脈路と門脈路間（Ｐ−Ｐ）の架橋を備えたほとんどの門脈路繊維の拡張；段階４、門脈路と門脈路間（Ｐ−Ｐ）の架橋を備えたほとんどの門脈路繊維の拡張と同様に門脈路と中央との架橋（Ｐ−Ｃ）；段階５、結節（不完全な肝硬変）で架橋（Ｐ−Ｐおよび／またはＰ−Ｃ）；段階６、確定的な肝硬変。反線維性障害の治療の利益も使用により測定し評価することができ、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ評価系は血清ビリルビン・レベル、血清アルブミンレベル、プロトロンビン時間、腹水の存在および重篤さ、および脳症の存在および重篤さの異常に基づいた複数構成のスコア系を含む。これらのパラメーターの異常の存在および厳しさに基づいて、患者は、Ａ、ＢまたはＣの３つのカテゴリーの臨床的疾病の重篤さを増加させることのうちの１つに対応される。
【０６３１】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、事前治療および治療後肝臓生体組織検査に基づいた線維性障害段階の中で１ユニット以上の変更を達成する任意の混合された投薬です。他の実施形態では、治療上有効な混合された投薬は、肝臓線維性障害を、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、ＳｃｈｅｕｅｒまたはＩｓｈａｋを評価する系の中の少なくとも１ユニットを低減する。
【０６３２】
第２に、または間接的に、肝臓機能の索引も当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを備えた治療の効能を評価するために使用することができる。コラーゲンに特異的な染色に基づいた肝臓線維性障害の量的程度の形態測定のコンピューター化された半自動評価および／または肝臓線維性障害の血清マーカーも、当該治療方法の効能の表示として測定することができる。肝臓機能の他の索引は、限定されることなく、血清アミノ基転移酵素レベル、プロトロンビン時間、ビリルビン、血小板のカウント、ポータル圧力、タンパク質レベル、およびＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ評価を含む。
【０６３３】
他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な組み合わせは、偽薬に治療された個人の中のまたは治療していない個人の中の肝臓機能のインデックスと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％またはもっと肝臓機能のインデックスを増加させるのに有効な任意の混合された投薬で、当業者によれば、容易に肝臓機能のそのような索引を測定することができ、標準的な方法を使用して分析する。それらの多くは商業上入手可能で、臨床のセッティングの中で慣例的に使用される。
【０６３４】
肝臓線維性障害の血清マーカーも、当該治療方法の効能の表示として測定することができる。肝臓線維性障害の血清マーカーは、これらに限定されず、ヒアルロネーテ、Ｎ−末端プロコラーゲンＩＩＩペプチド、ＩＶ型コラーゲンの７Ｓ領域、Ｃ−末端プロコラーゲンＩペプチドおよびラミニンを含む。肝臓線維性障害の追加の生化学マーカーはα−２−マクログロブリン、ハプトグロビン、ガンマ・グロブリン、アポリタンパク質Ａおよびガンマグルタミル輸送ペプチドを含んでいる。
【０６３５】
他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、治療していない個人の中のまたは偽薬に治療された個人の中でマーカーのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、またはもっと肝臓線維性障害のマーカーの血清レベルを低減するのに有効な任意の混合された投薬で、当業者によれば、標準分析方法を使用して、肝臓線維性障害のそのような血清マーカーを容易に測定することができる。それらの多くは商業上入手可能で、臨床のセッティングの中で慣例的に使用される。血清マーカーを測定する方法は与えられた血清マーカーに特効の抗体を使用して、免疫学の基づいた方法、例えばエンザイム−リンクドイムノソルベント分析、標識免疫検定法など（ＥＬＩＳＡ）を含んでいる。
【０６３６】
官能性肝臓蓄えの量的テストも当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを備えた治療の効能を評価するために使用することができる。これらは次のものを含んでいる：インドシアニングリーン・クリアランス（ＩＣＧ）、ガラクトース除去キャパシティー（ＧＥＣ）、アミノピリン呼吸テスト（ＡＢＴ）、アンチピリン・クリアランス、モノエチルグリシン−キシリディン（ＭＥＧ−Ｘ）クリアランスおよびカフェイン・クリアランス。
【０６３７】
ここで使用されるように、「肝臓の肝硬変に関連した併発症」とは、代謝不全肝臓病のセクエラ障害を意味する、つまり、または肝臓線維性障害の発症およびその発症に続く症状を含んでおり、これらに制限されることなく、腹水、静脈瘤出血、門脈圧亢進症、黄疸、進行性肝臓不足、脳症、肝細胞性の癌、肝移植を要求する肝臓失敗、および肝臓に関連する致死性の症状を含む。
【０６３８】
他の実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、治療していない個人または偽薬に治療された個人と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、またはさらに肝臓の肝硬変に関連した障害、例えば個人が発症するという可能性の発生率を低減するのに有効な任意の混合された投薬である。
【０６３９】
当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体またはＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを備えた組合せ治療が、肝臓の肝硬変に関連した障害の発生率を低下させるに有効であるかどうかは、当業者によって、容易に決定される。
【０６４０】
肝臓線維性障害の低減は肝臓機能を増加させる。したがって、本発明は、肝臓機能を増加させる方法を一般に提供し、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な混合された投薬を処方することを含んでいる。肝臓機能は、これらに制限されることなく、血清タンパク質（例えばタンパク質、凝固因子、アルカリフォスファターゼ、アミノトランスフェラーゼ（例えばアラニン・アミノ基転移酵素（アスパラギン酸塩アミノ基転移酵素））、５’−ヌクレオシターゼ、γ−グルタミニルトランスペプチターゼなど）のようなタンパク質の合成、ビリルビンの合成、コレステロールの合成、また胆汁酸の合成；これらに制限されることなく炭水化物代謝、アミノ酸およびアンモニア新陳代謝、ホルモン新陳代謝および脂質代謝を含む肝臓の同化作用の機能、含んでいること、しかし制限されなかった、；外生の薬の解毒；内臓と門脈路血行力学を含む血行力学の機能；また同種のものを含む。
【０６４１】
肝臓機能を増加させられるかは、肝臓機能のよく確立しているテストを使用し、当業者によって容易に確認可能である。したがって、肝臓のマーカーの合成、タンパク質、アルカリフォスファターゼ、アラニン・アミノ基転移酵素、アスパラギン酸塩アミノ基転移酵素、ビリルビンおよびその他同種のもののように機能する、血清中でこれらのマーカーのレベルを測定することにより評価することができる、免疫学・酵素である標準の方法を使用して分析できる。門脈路楔入圧および／または耐性は内臓の循環および門脈路血行力学を、標準分析法を使用して測定することができる。同化作用の機能は、血清中でアンモニアのレベルを測定することにより測定することができる。
【０６４２】
肝臓によって通常分泌される血清タンパク質が正常な範囲にあるかは、そのようなタンパク質のレベルの測定により決定することができる、免疫学・酵素である標準の方法を使用して分析できる。当業者は、そのような血清タンパク質のための正常な範囲を知っている。下記は、これらに制限されない例である。アラニン・アミノ基転移酵素の正常な範囲は１リットル当たり、血清の約７から約５６ユニットまである。アスパラギン酸塩アミノ基転移酵素の正常な範囲は１リットル当たり、血清の約５から約４０ユニットまである。ビリルビンは標準分析を使用して測定される。正常なビリルビン・レベルは通常約１．２ｍｇ／ｄＬ未満である。血清アルブミンレベルは標準分析を使用して測定される。正常なレベルの血清アルブミンは約３５から約５５ｇ／ｌまでの範囲にある。プロトロンビン時間の延長は標準分析を使用して測定される。正常なプロトロンビン時間は対照より約４秒未満長い。
【０６４３】
他の実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはより多く肝臓機能を増加させるのに有効な任意の混合された投薬である。例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、肝臓機能の血清マーカーの高いレベルを少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはより多く低減する、または肝臓機能の血清マーカーのレベルを正常な範囲内に低下するためにのに有効な任意の混合された投薬を含んでいる。当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの治療上有効な組み合わせは、さらに肝臓機能の血清マーカーの縮小されたレベルを少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、またはより多く増加させる、または肝臓機能の血清マーカーを正常な範囲内のレベルを増加させるためのに有効な任意の混合された投薬も含まれる。
【０６４４】
＜腎臓部の線維性障害＞
本発明は、腎臓部の線維性障害を治療する方法を提供する。この方法は腎臓部の線維性障害を有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを有する個人に処方することを一般に含んでいる。ここで使用されたように、「有効な量」の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストとは、腎臓部の線維性障害を低減するのに有効な任意の混合された投薬であり；および／または個人が腎臓部の線維性障害になるという可能性を低減するのに有効であり；および／または腎臓部の線維性障害に関連したパラメーターを低下させるに有効であり；および／または腎臓の線維性障害に関連した障害を低減するのに有効である。
【０６４５】
１つの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な量は、治療に先立った個人の中の腎臓部の線維性障害の程度と比較し、かつ、治療がない状態での患者によって経験されていたであろう腎臓部の線維性障害の進行の割合と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％の腎臓部の線維性障害を低減するかまたは腎臓部の線維性障害の進行の割合を低下させるに十分な任意の混合された投薬である。
【０６４６】
線維性障害が腎臓中で低減されるかどうかは、任意の公知の方法も使用して決定される。例えば、ＥＣＭ免職および／または線維性障害の範囲のための腎臓生体組織検査サンプルの組織化学の分析が行なわれる。他の方法は当該技術中で公知である。例えば、Ｍａｓｓｅｒｏｌｉら（１９９８）Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．７８：５１１〜５２２；米国特許第６，２１４，５４２号明細書参照。
【０６４７】
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な量は、療に先立った個人の中の腎臓機能の基線レベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、治少なくとも約４５％、少なくとも約５０％の腎臓機能を増加させるのに有効な任意の混合された投薬である。
【０６４８】
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの有効な量は、治療がない状態に生じる腎臓機能の低下と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％によって腎臓機能の低下を遅くするのに有効な任意の混合された投薬である。
【０６４９】
腎臓機能は任意の公知な分析も使用して測定することができ、これらに限定されることなく、血漿クレアチニン・レベル（正常なレベルは約０．６から約１．２ｍｇ／ｄＬまで範囲の中に一般にある）；クレアチニン・クリアランス（クレアチニン・クリアランスのための正常な範囲は、男性で約９７〜約１３７ｍＬ／分、女性で約８８〜約１２８ｍＬ／分の範囲である）；糸球体濾過率（計算されるかイヌリンクリアランスまたは他の方法から得られる）；血液尿素性窒素（正常な範囲は、約７から約２０ｍｇ／ｄＬまでである）；また尿タンパク質レベルを含む。
【０６５０】
＜付加的な抗線維性障害剤＞
線維性障害の病気の治療用の上記の記述された組合せ治療のいずれも、１つ以上の追加の抗線維性障害剤の共同処方を含めるために修飾することができる。従って、本発明は、線維性障害の病気を治療する方法を一般に提供し、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および少なくとも１つの追加の抗線維性障害剤との組み合せ治療中のＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを処方することを含んでいる。適切な付加的な抗線維性障害剤は、これらに制限されることなく、ＳＡＰＫ抑制剤、ＴＮＦ拮抗剤、ＴＧＦ−β拮抗剤、デドテリン受容体拮抗剤など（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を含む。
【０６５１】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）のある量を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５２】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）のある量を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５３】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）のある量を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５４】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）のある量を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５５】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）およびＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５６】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）およびＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５７】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５８】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）およびＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６５９】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６０】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６１】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）およびＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６２】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６３】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）、ＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６４】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６５】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ＴＮＦ拮抗剤（例えばエタンレセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）、ＴＧＦ−β拮抗剤（例えばＧＬＥＥＶＥＣ）およびエンドセリン受容体拮抗剤（例えばＴＲＡＣＬＥＥＲ）の混合投薬を患者へ同時投与することを含むように修正することができる。
【０６６６】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および患者中の線維性障害の病気の治療には有効なＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストを混合された投薬を備えた治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療持続のために、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト組み合せ治療の反線維性障害の影響を増大するのに有効なＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）のある量を患者へ同時投与することを含むように、１種類以上の追加の抗線維剤を同時に投与するかまたはしないで、修正することができる。
【０６６７】
＜癌＞
本発明は、増殖性障害（例えば癌）を治療する方法を提供し、必要とする個人に当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を処方することを一般に含む。
【０６６８】
適切な対照と比較された時、この方法は腫瘍の成長率を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％または少なくとも約９０％縮小するのに、腫瘍の成長阻害に有効である。これらの実施形態の中で、したがって、「有効な量」の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、適切な対照と比較された時、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％の腫瘍成長率を縮小または腫瘍成長阻害するのに十分な量で、実験の動物システムでは、適切な対照は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストで処置されていない遺伝学的に同一の動物でよい。非実験のシステムでは、適切な対照は、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを処方する前に存在する腫瘍の場合もある。他の適切な対照として、偽薬対照でも構わない。
【０６６９】
腫瘍の成長が阻害されているかどうかは、任意の公知の方法も使用して決定することができ、これらに制限されることなく、例に記述されるような増殖分析；３Ｈ−チミジン分析；また同種のものを含む。
【０６７０】
この方法は、カルシノマス、肉腫、白血病およびリンフォマスを含む種々様々の癌を治療するのに役立つ。
【０６７１】
本発明の方法を使用して治療できるカルシノマスは、これらに制限されることなく、食道の癌、肝細胞性の癌、基底細胞癌、移行上皮癌（膀胱の有害な新生物）、気管支原生癌、コロン癌、ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ癌、胃癌、肺癌、小細胞癌を含んでいる肺の非小細胞癌を含む扁平上皮癌、膀胱癌（様々な組織で皮膚癌の形式）、副腎皮質からの癌、甲状の癌、膵臓の癌、乳癌、卵巣の癌、前立腺癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、ｃｙｓｔａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、髄様癌、腎臓部の細胞癌、腺管癌、もとの場所または胆管癌、絨毛膜癌腫、精上皮腫、胚の癌、Ｗｉｌｍ腫瘍、子宮頚癌、子宮の癌、睾丸の癌、骨形成の癌、ｅｐｉｔｈｅｌｉｅａｌ癌、また鼻咽頭の癌などを含む。
【０６７２】
本発明の方法を使用して治療できる肉腫は、これらに制限されることなく、繊維肉腫、ｍｙｘｏｓａｒｃｏｍａ、ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ、軟骨肉腫、ｃｈｏｒｄｏｍａ、骨原性肉種、骨肉腫、ａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ、ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ、ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ、ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ、ｓｙｎｏｖｉｏｍａ、中皮腫、ユーイング肉腫、ｌｅｉｏｍｙｏｓａｒｃｏｍａ、横紋筋肉腫、また他の軟繊維肉腫を含む。
【０６７３】
本発明の方法を使用して治療できる他の固形腫瘍は、これらに制限されることなく、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｉｏｍａ、ｅｐｅｎｄｙｍｏｍａ、ｐｉｎｅａｌｏｍａ、ｈｅｍａｎｇｉｏｂｌａｓｔｏｍａ、聴神経腫、ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａ、ｍｅｎａｎｇｉｏｍａ、黒色腫、神経芽細胞腫、また網膜芽細胞腫を含む。
【０６７４】
本発明の方法を使用して治療することができる白血病は、これらに制限されることなく、ａ）慢性の骨髄増殖性症候群（多型潜在性の血液生成の幹細胞の新生物の病気）；ｂ）急性骨髄性白血病（多型潜在性の血液生成の幹細胞または制限された血統可能性の血液生成の細胞の新生物の変形；ｃ）Ｂ細胞ＣＬＬを含む慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ；免疫学的に未熟で、機能的に無能な小さなリンパ細胞のクローンの増殖）、Ｔ細胞ＣＬＬのリンパ球支持の白血病および毛様細胞性白血病；およびｄ）急性リンパ芽球性白血病（リンパ芽球の蓄積によって特徴づけられる）を含む。本発明の方法を使用して治療できるリンフォマスは、これらに制限されることなく、Ｂ細胞リンフォマス（例えばＢｕｒｋｉｔｔリンパ腫）；ホジキンのリンパ腫；また同種のものを含む。
【０６７５】
＜組み合せ治療＞
いくつかの実施形態では、本発明は癌の治療のための組み合せ治療を提供する。従って、本発明は、癌を治療する方法を一般に提供し、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、少なくとも１つの次の治療薬との組み合せ治療において異なるプロテアーゼ耐性のポリペプチドを処方することを含んでいる。
【０６７６】
他の実施形態では、本発明は、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および第２治療薬の相乗的組合せを処方して癌を治療する方法を提供する。ここで使用されるように、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体および第２治療薬の「相乗的組合せ」とは混合された投薬で、（ｉ）単一の治療として同一の投薬で処方された際に、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の治療または予防効果と、および（ｉｉ）単一の治療として同一の投薬で処方された際に、第２治療薬の治療または予防効果との単なる足し合わせによる混合から予想または期待できる治療効果の増加する改良以上に、癌の治療または予防において効果的である。
【０６７７】
いくつかの実施形態中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、標準的な癌療法の補助療法として処方される。標準癌療法は、手術（例えば癌組織の手術による除去）、放射線療法、骨髄移植、化学療法の治療、生物学的応答調節物質治療およびこれらの組み合せを含んでいる。
【０６７８】
放射線療法は、これらに制限されることなく、エックス線またはガンマ線を含み、ビームのような外部から印加されるか、小型の線源により内部から印加される。
【０６７９】
化学療法剤は、癌細胞の増殖を縮小し、細胞毒素剤および細胞増殖阻害剤を含む非ペプチドの（つまり、非タンパク質）化合物である。化学療法剤の制限しない例は、アルキル化薬、ニトロソ尿素、代謝拮抗剤、抗腫瘍抗生物質、植物性（ビンカ）アルカロイドおよびステロイドホルモンを含んでいる。
【０６８０】
細胞の増殖を縮小するために作用する薬剤は当該技術中で公知であり、広く使用されている。そのような薬剤は、これらに制限されることなく、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、エチルエニミン誘導体、アルキル基のスルホン酸塩およびトリアゼンのようなアルキル化剤、メクロエタミン、シクロフォスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、メルファラン（Ｌ−サルコリシン）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、ストレプトゾシン、クロロゾトシン、ウラシルマスタード、クロロメチン、イフォスフアミド、クロラムブチル、ピポブロマン、トリエチルエネメラミン、トリエチルエネチオフォスフォロアミン、ブスルファン、ダカルバジン、およびテモゾロミドを含む。
【０６８１】
代謝拮抗剤は、これらに制限されずに、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ抑制剤、シタラビン（ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ）、シトシンアラビノシッド、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（ＦｕｄＲ）、６−チオグアニン、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、ペントスタチン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート、１０−プロポアルギル−５，８−ジデアザホレート（ＰＤＤＦ、ＣＢ３７１７）、５，８−ジデアザヒドロ葉酸（ＤＤＡＴＨＦ）、レウコバリン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチンおよびゲムシタビンを含む。
【０６８２】
適切な天然産物およびそれらの誘導体（例えばビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカインおよびエピポドフィロトキシン）は、これらに制限されることなく、Ａｒａ−Ｃ、パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、デオキシコホマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン；ブレクイナー；アルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシンなど；ポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシドなど；抗生物質、例えばアントラサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩（ダウノマイシン、ルビドマイシン、セルビジン）、イラルビシン、ドキソルビシン、エピルビシンおよびモルホリン誘導体など；フェノキシゾン、ビシクロペプチド、例えばダクチノマイシン；塩基性糖タンパク質、例えばブレオマイシン；アントラキノン配糖体、例えばプリカミシン（ミトラマイシン）；アントラセネジオン、例えばミトキサントロン；アジリノピローロインドレジオン、例えばマイトマイシン；マクロシクロ免疫抑制剤、例えばシクロスポリン、ＦＫ−５０６（タクロリムス）、ラパミシンなど；および同種のものを含む。
【０６８３】
他の抗増殖性細胞毒素剤は、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロフォスファミド、イホサアミドおよびドロロキサフィンである。
【０６８４】
また、抗増殖活性を有している微小管作用剤も使用にふさわしく、これらに制限されず、ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ（ＮＳＣ  ４０６０４２）、Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えばＮＳＣ  ３３４１０）、ｄｏｌｓｔａｔｉｎ  １０（ＮＳＣ  ３７６１２８）、ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ（ＮＳＣ  １５３８５８）、ｒｈｉｚｏｘｉｎ（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタクセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）誘導体、ｄｏｃｅｔａｘｅｌ（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、天然および合成エポチロン、これらに限定されずに、ｅｏｐｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ、ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ｂ、ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅを含み；ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、ｎｏｃｏｄａｚｏｌｅおよびその他同種のものを含む。
【０６８５】
使用に適するホルモン変調剤およびステロイド（合成類似体を含んで）は、これらに制限されることなく、ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ、例えばプレドニゾン、デクサメタゾーンなど；エストロゲンおよびｐｒｅｇｅｓｔｉｎｓ、例えばｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅカプロン酸塩、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、エストラジオール、クロミフェン、タモキシフェンなど；副腎皮質性の反応抑制薬、例えばａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ；１７α−エチニルエストラジオール；ジエチルスチルベストロール、テストステロン、ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ、プロピオン酸ドロモスタノロン、ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ、メチルプレドニソロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ｃｈｌｏｒｏｔｒｉａｎｉｓｅｎｅ、ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ、ａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ、ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ、酢酸メドロキシプロゲステロン、ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ、Ｆｌｕｔａｍｉｄｅ（Ｄｒｏｇｅｎｉｌ）、Ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）およびＺｏｌａｄｅｘ（登録商標）を含む。エストロゲンは増殖および分化を刺激するため、エストロゲン受容体に結合する化合物はこの活性を阻害するために使用される。コルチコイドがＴ細胞増殖を阻害する場合もある。
【０６８６】
他の化学療法剤は、金属複合体、例えばシスプラチン（ｃｉｓ−ＤＤＰ）、カルボプラチンなど；尿素、例えばオキシ尿素；ヒドラジン、例えばＮ−メチルヒドラジン；エピドロヒポトキシン；トポイソマラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ；ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ；ｔｅｇａｆｕｒなどを含む。他の興味のある抗増殖剤は免疫抑制剤、例えばミコ安息香酸、サリドマイド、ｄｅｓｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ、ａｚａｓｐｏｒｉｎｅ、ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ、ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ、ａｚａｓｐｉｒａｎｅ（ＳＫＦ  １０５６８５））；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ＺＤ  １８３９、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−（３−（４−モルホリニル）プロポキシ）キナゾリン）などを含む。
【０６８７】
「タキサン類」は、パクリタキセル、および任意の活性タキサン誘導体またはプロドラッグ「パクリタキセル」（ここでは、例えばドセタキセル、ＴＡＸＯＬ（商標）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）（ドセタキセルの製剤）、パクリタキセルの１０−デスアセチル誘導体およびパクリタキセルの３’Ｎ−デスベンゾイル−３’Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル誘導体のような類似体、製剤、および誘導体を含むものと理解される）を含み、先行技術（ＷＯ  ９４／０７８８２、、ＷＯ  ９３／１００７６  ＷＯ  ９３／２３５５５  ＷＯ  ９４／０７８７６  ＷＯ  ９４／０７８８０  ＷＯ  ９４／０７８８１；米国特許第５，２９４，６３７；５，２８３，２５３；５，２７９，９４９；５，２７４，１３７；５，２０２，４４８；５，２００，５３４；５，２２９，５２９号明細書；および欧州特許第５９０，２６７号明細書も参照）により当業者により容易に調製され、または、例えばＳｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、セントルイス、ミズーリ州（Ｔａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａからのＴ７４０２；またはＴａｘｕｓ  ｙａｎｎａｎｅｎｓｉｓからのＴ−１９１２）を含む各種の商業的な供給源より入手できる。
【０６８８】
パクリタキセルは、パクリタキセルから一般に化学的に得られるのみならず、類似体および誘導体（例えば、上述のようにタキソテール（商標）ドセタキセル）およびパクリタキセル結合体（例えば、パクリタキセル−ＰＥＧ、パクリタキセル−デキストラン、パクリタキセル−キシローセ）も含むものと理解される。
【０６８９】
さらに、親水性および疎水性の両方の誘導体を含む様々な公知の誘導体が、用語「タキサン」内に含まれる。タキサン誘導体は、これらに制限されることなく、国際公開第ＷＯ  ９９／１８１１３パンフレットに記載されるガラクトースとマンノースの誘導体；ＷＯ  ９９／１４２０９に記述されたピペラジノおよび他の誘導体；ＷＯ  ９９／０９０２１、ＷＯ  ９８／２２４５１および米国特許第５，８６９，６８０号明細書に記述されたタキサン誘導体；ＷＯ  ９８／２８２８８に記述された６−チオ誘導体；米国特許第５，８２１，２６３号明細書に記述されたサルフェンアミド誘導体；および、米国特許第５，４１５，８６９号明細書に記述されるタキサン誘導体を含む。パクリタキセルのプロドラッグがさらに含まれる場合は、これらに制限されることなく、ＷＯ  ９８／５８９２７；ＷＯ  ９８／１３０５９；および米国特許第５，８２４，７０１号明細書に記載されるものも含まれる。
【０６９０】
本発明の方法に関する使用に適する生物学的応答調節物質は、これらに制限されることなく、（１）チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）活性の阻害剤；（２）セリン／トレオニンキナーゼ活性の阻害剤；（３）特に腫瘍抗原に結合する抗体のような腫瘍に関連する抗原拮抗剤；（４）アポトーシス受容体アゴニスト；（５）インターロイキン−２；（６）ＩＦＮ−α；（７）ＩＦＮ−γ（８）コロニー刺激因子；および（９）脈管形成の阻害剤を含む。
【０６９１】
１つの態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤はチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤であり、Ｉ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば表皮増殖因子受容体の阻害剤）、ＩＩ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えばインシュリン受容体の阻害剤）、ＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば血小板由来増殖因子受容体の阻害剤）およびＩＶ型受容体チロシンキナーゼ阻害剤（例えば繊維芽細胞増殖因子受容体）のようなものである。他の実施形態では、チロシンキナーゼ阻害剤は、ｓｒｃキナーゼまたはｊａｎｕｓキナーゼの阻害剤のような非受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。
【０６９２】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は成長因子シグナリング経路に関与する受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、その阻害剤はゲニステインである。他の実施形態では、その阻害剤はＩＲＥＳＳＡ（商標）（ＺＤ１８３９８；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（ＯＳＩ−７７４；ロシュ；ジェネンテック；ＯＳＩファーマシューティカルズ）ｅｒｏｌｏｔｉｎｉｂ、またはチロホスフィンＡＧ１４７８（４−（３−クロロアニリロ）−６，７−ジメトキシキナゾリン）のようなＥＧＦＲのチロシンキナーゼに特有の拮抗剤である。他の実施形態では、その阻害剤は、米国特許出願公開第２００２／０１８３３６４号明細書に記述されたＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）チロシンキナーゼ活性の任意のインドリノン拮抗剤で、同公報の４〜５頁の表１に示されたＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）チロシンキナーゼ活性のインドリノン拮抗剤のようなものである。さらなる実施形態では、Ｓｕｎ  Ｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（１４）：２６５５〜２６６３（２０００）で開示されたＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＦＧＦ−Ｒ１またはＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の置換された３−［（４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル）メチレン］−１，３−ジヒドロインドール−２−オンの任意のインドリノン拮抗剤である。追加の実施形態では、その阻害剤は、Ｓｕｎ  Ｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２（２５）：５１２０〜５１３０（１９９９）で開示されたＦｌｔ−１（ＶＥＧＦ−Ｒ１）、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦ−Ｒ２）、ＦＧＦ−Ｒ１またはＰＤＧＦ−Ｒチロシンキナーゼ活性の任意の置換された３−［（３−または４−カルボキシエチルピロール−２−イル）メチルイデニル］インドリン−２−オン拮抗剤である。
【０６９３】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は成長因子シグナリング経路に関与する非受容体チロシンキナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、その阻害剤は、トリホスチンＡＧ４９０（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロオキシフェニル）−Ｎ−（ベンジル）−２−プロペンアミド）のようなＪＡＫ２チロシンキナーゼ活性の拮抗剤である。他の実施形態では、その阻害剤は、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）メシル酸イマチニブ（ＳＴＩ−５７１；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）のようなｂｃｒ−ａｂｌチロシンキナーゼ活性の拮抗剤である。
【０６９４】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は細胞周期制御に関与する１種類以上のキナーゼの阻害剤である。いくつかの実施形態では、その阻害剤は、トリホスチンＡＧ４９０（２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロオキシフェニル）−Ｎ−（ベンジル）−２−プロペンアミド）のようなＣＤＫ２活性化の拮抗剤である。他の実施形態では、その阻害剤は、アルスターパウロンのようなＣＤＫ１／シスリンＢ活性の拮抗剤である。さらに他の実施形態では、阻害剤は、インディルビン−３’−モノキサンのようなＣＤＫ２キナーゼ活性の拮抗剤である。追加の実施形態では、阻害剤は、ロメトレキオール（米国特許出願公開第２００２／０１５６０２３号明細書に記載される）のようなＡＴＰプール拮抗剤である。
【０６９５】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は抗体拮抗剤のような腫瘍に関連する抗原拮抗剤である。ＨＥＲ−２を発現する腫瘍の治療を含むいくつかの実施形態では、腫瘍に関連する抗原拮抗剤は、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）トラスツズマブのようなＨＥＲ２単クローン抗体である。Ｂ細胞リムホマスのようなＣＤ２０を発現する腫瘍の治療に関連するいくつかの実施形態の中で、腫瘍に関連する抗原拮抗剤はＲＩＴＵＸＡＮ（商標）リツキシマブのような抗ＣＤ２０単クローン抗体である。
【０６９６】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は腫瘍成長因子拮抗剤である。いくつかの実施形態では、腫瘍成長因子拮抗剤は、抗ＥＧＦ単クローン抗体のような表皮増殖因子（ＥＧＦ）の拮抗剤である。他の実施形態の中で、腫瘍成長因子拮抗剤は、例えばＥＲＢＩＴＵＸ（商標）セツキシマブであるＥＧＦＲ活性化または信号伝達の抗ＥＧＦＲ単クローン抗体阻害剤のような表皮増殖因子受容体ｅｒｂＢ１（ＥＧＦＲ）の拮抗剤である。
【０６９７】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤はＡｐｏ−２配位子アゴニストである。いくつかの実施形態では、Ａｐｏ−２配位子アゴニストは、ＷＯ  ９７／２５４２８に記述されたＡｐｏ−２配位子ポリペプチドのいずれかである。
【０６９８】
他の態様では、本発明は、少なくとも１種類の追加の抗癌剤による癌患者が治療を受ける療法を補佐するものとして、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を組み合わせることを意図しており、その追加の薬剤は抗血管新生剤剤である。
いくつかの実施形態では、抗血管新生剤剤は、例えばＡＶＡＳＴＩＮ（商標）ベバシズマブのような抗ＶＥＧＦ単クローン抗体のような血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は抗ＶＥＧＦ−Ｒ１単クローン抗体のようなＶＥＧＦ−Ｒ１の拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は、抗ＶＥＧＦ−Ｒ２単クローン抗体のようなＶＥＧＦ−Ｒ２の拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は、抗ｂＦＧＦ単クローン抗体のような塩基性繊維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）の拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤要因は、抗ｂＦＧＦ受容体単クローン抗体のようなｂＦＧＦ受容体の拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は、抗ＴＧＦ−β単クローン抗体のようなＴＧＦ−βの拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は、抗ＴＧＦ−β受容体単クローン抗体のようなＴＧＦ−β受容体の拮抗剤である。他の実施形態では、抗血管新生剤剤は、米国特許出願公開第２００１／００３６９５５号明細書に記述された任意のＲＸＲ配位子のように、レチノイン酸受容体（ＲＸＲ）配位子で、米国特許第５，８２４，６８５；５，７８０，６７６；５，３９９，５８６；５，４６６，８６１；４，８１０，８０４；５，７７０，３７８；５，７７０，３８３；または５，７７０，３８２号に記載され、他の実施形態の中で、抗血管新生剤剤は、米国特許出願第２００１／００３６９５５号明細書に記述された任意のＰＰＡＲガンマ配位子のように、ペルオキシゾームのプロリファレイターに活性化された受容体（ＰＰＡＲ）ガンマ配位子である。
【０６９９】
非制限的な例として、患者中の癌の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γを患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７００】
非制限的な例として、患者中の癌の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７０１】
非制限的な例として、患者中の癌の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよびＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７０２】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の所定量および患者中の癌の治療に有効なＩＦＮ−γ以外の追加の抗癌剤の所定量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の混合された治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび追加の抗癌剤の混合治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γを患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７０３】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の所定量および患者中の癌の治療に有効なＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）以外の追加の抗癌剤の所定量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の混合された治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび追加の抗癌剤の混合治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７０４】
非制限的な例として、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の所定量および患者中の癌の治療に有効なＩＦＮ−γまたはＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）以外の追加の抗癌剤の所定量を用いる治療を特色とする上記の記述された任意の混合された治療方法は、所望の治療期間中に合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび追加の抗癌剤の混合治療の抗癌効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよびＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者に対して同時に処方することを含むように修正できる。
【０７０５】
＜ウイルス感染＞
本発明は、ウイルス感染病を治療する方法、およびウイルス感染病に苦しむ患者中のウイルス的荷重を低減するか、ウイルスを排除する時間を短縮するか、または臨床の結果中の罹患率または死亡率を低下する方法を提供する。さらに、本発明は、個人が臨床の結果を有している病理学のウイルス感染を発症するという危険を減らす方法提供する。この方法は、ウイルス感染病の治療のために、治療上有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方することを一般に含んでいる。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、当該治療方法は予防である。当該治療方法が予防する方法により、個人がウイルスによる病理学の感染を発症するという危険を減らす。有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体とは、危険を減らすか、個人がウイルスによる病理学の感染を発症するだろうという見込みを低減する量である。例えば、有効な量は、当該製剤による治療がない状態でのウイルスによる病理学の感染を発症する危険と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはより多く個人が病理学の感染によって疾病を発症するという危険を低下する。
【０７０７】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量とは、当該製剤による治療がない状態でのウイルス的荷重にと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれより多くウイルス的荷重が低減される量である。
【０７０８】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量とは、治療がない状態でウイルスを排出する時間と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれより多くウイルスの排出の時間を短縮する量である。
【０７０９】
いくつかの実施形態の中で、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量とは、治療がない状態での病的状態または致死率と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％またはそれより多くウイルス感染病により病的状態または致死率を低下する量である。
【０７１０】
当該処方方法は、病理学のウイルス感染病の危険を減らすか、ウイルス的荷重を低減するか、ウイルスを排出する時間を短縮するか、ウイルス感染病により病的状態または致死率を低減するかに有効で、容易に当業者によって決定される。ウイルス的荷重は、血清の中でウイルスの滴定濃度またはレベルを測定することにより容易に測定される。血清中のウイルスの数はどんな既知の分析も使用して、決定することができ、例えば分析されているウイルスに特定のオリゴヌクレオチドプライマーを使用する量的合成酵素連鎖反応分析含んでいる。病的状態は低減され、例えば熱、呼吸の徴候（例えば咳、呼吸の容易さまたは困難さ、およびそのようなもの）含めて、ウイルス感染病に関連した任意の徴候の測定により決定することができる。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルス（例えばウイルスに感染した個人と接触した個人）にさらされた個人のウイルス的荷重を低減し、および／または、ウイルスを排出する時間を短縮し、および／または、病的状態または致死率を低下する方法を提供し、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを処方する方法を含んでいる。これらの実施形態の中で、治療は接触後の約１時間から約１４日まで始められ、例えば、ウイルスに接触後の約１時間から約２４時間まで、約２４時間から約４８時間まで、約４８時間から約３日まで、約３日から約４日まで、約４日から約７日まで、約７日から約１０日まで、または約１０日から約１４日までである。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスにさらされた個人（例えばウイルスに感染した個人と接触した個人）が、臨床の結果による病理学のウイルス感染を発症するという危険を減らす方法を提供し、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体または超糖鎖付加し、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方する方法を含んでいる。これらの実施形態では、治療は接触後の約１時間から約３５日まで始められ、例えば、ウイルス接触後の約１時間から約２４時間まで、約２４時間から約４８時間まで、約４８時間から約３日まで、約３日から約４日まで、約４日から約７日まで、約７日から約１０日まで、約１０日から約１４日まで、約１４日から約２１日まで、または約２１日から約３５日までである。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスで感染したかもしれないし、感染していないかもしれない、ウイルスにさらされた個人のウイルス的荷重を低減し、および／または、ウイルスを排出する時間を短縮し、および／または、病的状態または致死率を低減する方法を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ウイルスへの接触後２４時間以内に、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方することを含んでいる。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスに感染せず、ウイルスにさらされた個人のウイルス的荷重を低減し、および／または、ウイルスが排出される時間を短縮し、および／または、病的状態または致死率を低下する方法を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ウイルスへの接触後の４８時間以内に有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）およびＩ型インターフェロン受容体アゴニストを処方することを含んでいる。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスに感染せず、ウイルスにさらされた個人のウイルス的荷重を低減し、および／または、ウイルスが排出される時間を短縮し、および／または、病的状態または致死率を低下する方法を提供する。ウイルスへの接触の後の４８時間を越えた当該製剤の処方の方法を含んでおり、例えば７２時間から約３５日まで、例えば、接触の後の７２時間、４日、５日、６日、または７日、またはウイルスへの接触の後の約７日から約１０日まで、約１０日から約１４日まで、、約１４日から約１７日まで、約１７日から約２１日まで、約２１日から約２５日まで、約２５日から約３０日まで、または約３０日から約３５日までである。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ウイルスへの接触の後の４８時間を越えて、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方する方法を含んでいる。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスにさらされた個人が臨床の結果による病理学のウイルス感染を発症するという危険を減らす方法を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ウイルスへの接触の２４時間以内に、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方する方法を含んでいる。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、本発明は、ウイルスにさらされた個人（例えばウイルスで汚染された個人と接触した個人）が、臨床の結果を備えた病理学のウイルス感染を発症するという危険を減らす方法を提供する。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ウイルスへの接触の４８時間以内に、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方する方法を含んでいる。
【０７１８】
＜肝炎ウイルス感染＞
本発明は、肝炎ウイルス感染病を治療する方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染病を治療する方法を；ＨＣＶに関連した併発症および肝臓の肝硬変の発生率を低下する方法；およびＨＣＶ感染に苦しむ患者中のウイルス的荷重を低減し、ウイルスの排出時間を短縮し、病的状態を低減し、臨床の結果中の致死率を低下する方法を提供する。この方法は、個人に、有効な量の当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を処方することを一般に含んでいる。
【０７１９】
多くの実施形態では、当該治療方法は、個人の中のウイルス的荷重を減少させて、かつ保持されたウイルスの反応を達成するのに有効である。さらに、本発明の方法は個人にリバビリン、ｌｅｖｏｖｉｒｉｎおよびｖｉｒａｍｉｄｉｎｅのような有効な量のヌクレオシド・類似体を処方することをさらに提供する。多くの実施形態で、特に興味深いのはヒトの治療である。
【０７２０】
本発明の方法はＨＣＶ感染病を治療するのに有効で、これらに制限されず、ウイルス的荷重の測定、またはＨＣＶ感染に関連したパラメーターの測定により決定することができる、肝臓線維性障害、血清アミノ基転移酵素レベルで高台および肝臓中のｎｅｃｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ活性を含む。肝臓線維性障害の指標は詳細に以下に議論される。
【０７２１】
ウイルス的荷重は血清の中でウイルスの滴定濃度またはレベルを測定することにより測定することができる。これらの方法は、これらに制限されることなく、量的合成酵素連鎖反応（ＰＣＲ）および枝分かれさせられたＤＮＡ（ｂＤＮＡ）テストを含む。ＨＣＶ  ＲＮＡのウイルス的荷重（滴定濃度）を測定するための量的分析が開発されている。量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＣＶ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ニュージャージー）また枝分かれさせられたＤＮＡ（デオキシリボ核酸）の信号の増幅分析（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ  ＲＮＡ  Ａｓｓａｙ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ社、エメリーヴィル、カリフォルニア）を含めて、多くのそのような分析が商業上入手可能である。例えばＧｒｅｔｃｈら、（１９９５）Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１〜３２９参照。また、興味あるものに核酸テスト（ＮＡＴ）があり、Ｇｅｎ−Ｐｒｏｂｅ社（サンディエゴ）およびＣｈｉｒｏｎ社によって開発され、商標ＰｒｏｃｌｅｉｘでＣｈｉｒｏｎ社より販売されており、ＨＩＶ−ＩおよびＨＣＶの存在に対して、同時にＮＡＴテストできる。例えば、Ｖａｒｇｏら（２００２）Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ４２：８７６−８８５参照。
【０７２２】
一般に、有効な量の当該製剤（例えば、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体）は、ウイルス的荷重を検出できないレベル（例えば約５０００未満、約１０００未満、約５００未満または約２００未満のゲノム・コピー／ｍＬ血清）にするのに有効な量である。いくつかの実施形態では、有効な量の当該製剤は、１００未満のゲノム・コピー／ｍＬ血清にウイルス的荷重を減らすのに有効な量である。多くの実施形態では、本発明の方法は、保持されたウイルスの反応を達成し、例えば、ウイルス的荷重は、治療の停止に続いて、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月または少なくとも約６か月の期間の間検出できないレベルになる。
【０７２３】
本発明の方法はＨＣＶ感染病を治療するのに有効で、肝臓線維性障害のようなＨＣＶ感染に関連したパラメーターの測定により決定することができる。肝臓線維性障害の範囲を決定する方法は詳細に下に議論される。いくつかの実施形態では、肝臓線維性障害の血清マーカーのレベルは、肝臓線維性障害の程度を示す。
【０７２４】
１つの制限しない例として、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）のレベルは標準を使用して測定され分析する。一般に、約４５未満の国際単位のＡＬＴレベルは、正常であると考えられる。いくつかの実施形態では、当該組み合せ治療の一部として処方される、有効な量の治療薬は、約４５未満のＵ／ｍｌ血清にＡＬＴレベルを減らすのに有効な量である。
【０７２５】
＜組み合せ治療＞
いくつかの実施形態では、本発明はウイルス感染の治療に組み合せ治療を提供する。従って、本発明は、ウイルス感染を治療する方法を一般に提供し、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を、少なくとも１つの次の治療薬との組み合せ治療において処方することを含んでいる。適切な付加的な治療薬は、これらに制限されることなく、リバビリンおよびｖｉｒａｍｉｄｉｎｅのようなＬ−ヌクレオシド・類似体、ｌｅｖｏｖｉｒｉｎのようなヌクレオシド、ＩＩインターフェロン受容体アゴニスト、ＴＮＦ拮抗剤、チモシン−α（例えばＩＦＮ−γ）、ＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ａｍａｎｔｉｄｉｎｅなどを含む。ＨＣＶ感染の治療用の組み合せ治療に関して、適切な付加的な治療薬は、これらに制限されることなく、リバビリンのようなヌクレオシド・類似体、ｌｅｖｏｖｉｒｉｎ、またｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ、ＩＩインターフェロン受容体アゴニスト（例えばＩＦＮ−γ）、ＴＮＦ拮抗剤、ＮＳ３阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チモシン−α、ＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）、ａｍａｎｔｉｄｉｎｅなどを含む。
【０７２６】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７２７】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７２８】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７２９】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のリバビリンを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３０】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＬ−ヌクレオシド（例えばレボビリン）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３１】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のビラミディンを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３２】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３３】
限定しない例として、患者中の例えばＨＣＶ感染のようなウイルス感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３４】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ３阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３５】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３６】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３７】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３８】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のヌクレオシド・類似体を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７３９】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のリバビリンを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４０】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のＬ−ヌクレオシド（例えばレボビリン）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４１】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のビラミディンを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４２】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４３】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４４】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のＮＳ３阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４５】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４６】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＩＦＮ−γおよび有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４７】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＩＦＮ−γを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４８】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７４９】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５０】
限定しない例として、患者中のウイルス感染（例えばＨＣＶ感染）の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５１】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＮＳ３阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５２】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５３】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５４】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ３阻害剤および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５５】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５６】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５７】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）および有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５８】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のサイモシン−αおよび有効な量のＴＮＦ拮抗剤（例えばエタネルセプト、インフリキシマブまたはアダリママブ）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７５９】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６０】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）および有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６１】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ３阻害剤および有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６２】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤および有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６３】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のアルファ−グルコシダーゼおよび有効な量のサイモシン−αを患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６４】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６５】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ３阻害剤および有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６６】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤および有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６７】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤および有効な量のＳＡＰＫ阻害剤（例えばパーフェニドンまたはパーフェニドン類似体）を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６８】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のヌクレオシド・類似体（例えばリバビリン、ビラミジン、またはレボビリンのようなＬ−ヌクレオシド）および有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７６９】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤および有効な量のＮＳ３阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７７０】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤および有効な量のＮＳ３阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７７１】
限定しない例として、患者中のＨＣＶ感染の治療のために、当該合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの有効な量を備えた治療を特色とする上記の任意の方法は、所望の治療期間の間、合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト治療の抗ウイルス効果を増大するのに有効な量のＮＳ５Ｂ阻害剤および有効な量のアルファ−グルコシダーゼ阻害剤を患者へ同時に処方することを含めるように修飾することができる。
【０７７２】
＜患者の識別＞
ある実施形態では、ＨＣＶ患者の治療の中で使用される薬治療の特定の治療法は、初期ウイルス的荷重、患者中のＨＣＶ感染の遺伝子型、肝臓組織学および／または患者中の肝臓線維性障害の段階のような患者によって示されたある疾病パラメーターによって選択されている。
【０７７３】
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、４８週間の治療失敗患者を治療するために本発明の方法が修飾された、ＨＣＶ感染の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供する。
【０７７４】
他の実施形態では、本発明は、患者が治療の４８週のコースを受けたところで、治療の効果が現れない患者を治療するために本発明の方法が修飾された、ＨＣＶのための上記の記述された方法のうちのいずれかを提供する。
【０７７５】
他の実施形態では、本発明は、患者が治療の４８週のコースを受けたところで、再発患者を治療するために本発明の方法が修飾された、ＨＣＶ感染の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供する。
【０７７６】
他の実施形態では、本発明は、患者が治療の４８週のコースを受けたところで、ＨＣＶ遺伝子型１に感染し投薬を受けたことがない患者を治療するために本発明の方法が修飾された、ＨＣＶ感染の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供する。
【０７７７】
他の実施形態では、本発明は、患者が治療の４８週のコースを受けたところで、ＨＣＶ遺伝子型４に感染し投薬を受けたことがない患者を治療するために本発明の方法が修飾された、ＨＣＶ感染の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供する。
【０７７８】
他の実施形態では、本発明は、患者が高いウイルス的荷重（ＨＶＬ）を有するところで、ＨＣＶ遺伝子型１に感染し投薬を受けたことがない患者を治療するために、本発明の方法が修飾されるＨＣＶ感染の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、「ＨＶＬ」とはＨＣＶのウイルス的荷重が２×１０６ＨＣＶゲノム・コピー／ｍＬ血清を超えており、患者は治療の４８週コースを受けていることを意味する。
【０７７９】
１つの実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）３または４のＫｎｏｄｅｌｌスコアによって測定されるような進行したまたは激しい段階肝臓線維性障害を有する患者を識別し、（２）約２４週から約６０週の期間、または約３０週〜約１年、または約３６週〜約５０週、または約４０週〜約４８週、または少なくとも約２４週、または少なくとも約３０週、または少なくとも約３６週、または少なくとも約４０週、少なくとも約４８週、または少なくとも約６０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８０】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）３または４のＫｎｏｄｅｌｌスコアによって測定されるような進行したまたは激しい段階肝臓線維性障害を有する患者を識別し、（２）約４０週から約５０週または約４８週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８１】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万を越えるウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有している患者を識別し、（２）約２４週から約６０週の期間、または約３０週〜約１年、または約３６週〜約５０週、または約４０週〜約４８週、または少なくとも約２４週、または少なくとも約３０週、または少なくとも約３６週、または少なくとも約４０週、少なくとも約４８週、または少なくとも約６０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８２】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万を越えるウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有している患者を識別し、（２）約４０週から約５０週または約４８週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８３】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万を越えるウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有し、０、１または２のＫｎｏｄｅｌｌスコアによって測定される初期の段階肝臓線維性障害を有している患者を識別し、（２）約２４週から約６０週の期間、または約３０週〜約１年、または約３６週〜約５０週、または約４０週〜約４８週、または少なくとも約２４週、または少なくとも約３０週、または少なくとも約３６週、または少なくとも約４０週、少なくとも約４８週、または少なくとも約６０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８４】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万を越えるウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有し、０、１または２のＫｎｏｄｅｌｌスコアによって測定される初期の段階肝臓線維性障害を有している患者を識別し、（２）約４０週から約５０週または約４８週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８５】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万以下ウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有している患者を識別し、（２）約２０週から約５０週の期間、または約２４週から約４８週、または約３０週から約４０週、または約２０週以内、または約２４週以内、または約３０週以内、または約３６週以内、または約４８週以内、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８６】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万以下ウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有している患者を識別し、（２）約２０週から約２４週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８７】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１に感染し、患者血清の１ｍｌ当たりの２００万以下ウイルスゲノム・コピーの初期ウイルス的荷重を有している患者を識別し、（２）約２４週から約４８週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８８】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染している患者を識別し、（２）約２４週から約６０週、または約３０週から約１年、または約３６週から約５０週、または約４０週〜約４８週、または少なくとも約２４週、少なくとも約３０週、または少なくとも約３６週、または少なくとも約４０週、少なくとも約４８週、または少なくとも約６０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７８９】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染している患者を識別し、（２）約２０週から約５０週、または約２４週から約４８週、または約３０週から約４０週、または約２０週以内、または約２４週以内、または約３０週以内、または約３６週以内、または約４８週以内、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９０】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染している患者を識別し、（２）約２０週から約２４週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９１】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型２または３に感染している患者を識別し、（２）少なくとも約２４週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９２】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型１または４に感染している患者を識別し、（２）約２４週から約６０週、または約３０週から約１年、または約３６週から約５０週、または約４０週から約４８週、または少なくとも約２４週、または少なくとも約３０週、または少なくとも約３６週、または少なくとも約４０週、または少なくとも約４８週、または少なくとも約６０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９３】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型５、６、７、８および９に感染している患者を識別し、（２）約２０週から約５０週、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９４】
他の実施形態では、本発明の方法が以下のステップを含めるために修飾される場合、本発明はＨＣＶ感染病の治療用の上記の記述された方法のうちのいずれかを提供し、（１）ＨＣＶ遺伝子型５、６、７、８および９に感染している患者を識別し、（２）少なくとも約２４週および約４８週以内、本発明の方法の薬治療を処方する。
【０７９５】
＜ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト＞
ここで使用されるように、用語「ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト」は受容体によって信号伝達に拘束し引き起こすヒトのＩＩ型インターフェロン受容体の任意の天然に生じるか、非天然に生じる配位子も含んでいる。ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストは、天然に生じるインターフェロン、修飾済のインターフェロン、合成インターフェロン、ＰＥＧ化されたインターフェロン、インターフェロンを含む融合タンパク質、および異種起源のタンパク質、混合インターフェロンを含むインターフェロン；インターフェロン受容体に特効の抗体；非ペプチドの化学のアゴニスト；また同種のものを含んでいる。
【０７９６】
ＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストの特定の例はそれのＩＦＮガンマおよび変異体である。本発明はＩＦＮガンマポリペプチドの使用を例証しているが、本発明の方法の中でどんなＩＩ型インターフェロン受容体アゴニストも使用することができることは容易に明白である。
【０７９７】
＜ＳＡＰＫ阻害剤＞
当該処方方法で使用するに適するＳＡＰＫ阻害剤は特にパーフェニドンとパーフェニドンの類似体を含んでいる；そして、特に、米国特許出願公開第２００３０１４９０４１号明細書で述べられるように式Ｉの任意の化合物も含んでいる。
【０７９８】
使用に適する追加のＳＡＰＫ阻害剤は、ＳＡＰＫ阻害剤がない状態でのＳＡＰＫの酵素の活性と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％または少なくとも約９０％またはより多くＳＡＰＫの酵素の活性を阻害する薬剤を含む。
【０７９９】
細胞開裂誘起タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）を使用する信号伝達経路は、環境の変更のための成長、ストレスに引き起こされた遺伝子発現および補償を含む、様々な細胞の応答ににおける重要な役割を有している。ＭＡＰＫのＳＡＰＫグループはｃ−ＪｕｎＮ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８キナーゼを含んでいる。ＭＡＰＫのｐ３８グループは、ｐ３８かｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δと称される少なくとも４つの部分を含んでいる。様々な種からのｐ３８α、ｐ３８βおよびｐ３８γのアミノ酸配列が知られている。例えば、ヒトｐ３８α、ｐ３８βおよびｐ３８γのアミノ酸配列は、次のＧｅｎＢａｎｋ登録番号の下で見出せる：１）Ｑ１６５３９、ＮＰ＿６２０５８３およびＮＰ＿００１３０６は、ヒトｐ３８αポリペプチドのアミノ酸配列を提供する；
２）ＮＰ＿６２０４７８、ＮＰ＿００２７４２およびＱ１５７５９は、ヒトｐ３８βポリペプチドのアミノ酸配列を提供する；そして、３）ＮＰ＿００２９６０、Ｐ５３７７８およびＪＣ５２５２は、ヒトｐ３８γポリペプチドのアミノ酸配列を提供する。
【０８００】
いくつかの実施形態では、適切なＳＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α、ｐ３８βおよびｐ３８γの酵素の活性を阻害する薬剤である。他の実施形態では、適切なＳＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８αとｐ３８βの酵素の活性を優先的に阻害する薬剤で、つまり、ｐ３８γよりｐ３８αおよびｐ３８βの酵素の活性のより強い阻害剤で、例えば、ｐ３８αとｐ３８βに対するＩＣ５０は、ｐ３８γに対するＩＣ５０の少なくとも２倍、または少なくとも５倍、少なくとも１０倍より多い。
【０８０１】
他の実施形態では、適切なＳＡＰＫ阻害剤は優先的にｐ３８γを阻害する薬剤で、つまり、ｐ３８αとｐ３８βよりｐ３８γの酵素の活性のより強い阻害剤で、例えば、ｐ３８γに対するＩＣ５０は、ｐ３８αとｐ３８βに対するＩＣ５０の少なくとも２倍、または少なくとも約５より多い。
【０８０２】
いくつかの実施形態では、ＳＡＰＫ阻害剤は、ＳＡＰＫ、例えばｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γの拮抗阻害剤である。これらの実施形態のうちのいくつかでは、ＳＡＰＫ阻害剤は、ｐ３８α、ｐ３８βまたはｐ３８γの部位を拘束するＡＴＰに拘束するためのアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）と競争する。
【０８０３】
さらに、当該組み合わせ治療で使用するに適するストレスに活性化されたタンパク質燐酸化酵素（ＳＡＰＫ）阻害剤は、米国特許第６，５４８，５２０に示されるような任意の２−アルキル基のイミダゾール；米国特許第６，４８９，３２５号明細書に示された米国特許第６，５６９，８７１号明細書に示された１，４，５−置換イミダゾール化合物；米国特許出願公開２００３／００７３８３２号明細書に示されたヘテロアリールアミノフェニルケトン化合物；米国特許第６，２８８，０８９号明細書に示されたピリジルイミダゾール化合物；および米国特許第６，４３２，９６２に示されたヘテロアリールアミノベンゾフェノンを含む。さらに、使用に適するのは、米国特許第６，２１４，８５４号明細書に示された化合物である。さらに、使用に適するのは、国際公開９９／６１４２６号パンフレットで議論された複素環式化合物である。
【０８０４】
特に含まれるピルフェニドンおよびピルフェニドン類似体が、詳細に下に記述される。上に議論されるように、米国特許出願公開２００３０１４９０４１号明細書の式Ｉの化合物が、特に含まれる。
【０８０５】
【化１】
2009526523.tif 000013
【０８０６】
ここで、Ｒ１は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素、アミノカルボニルアルキル、アルコキシアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルアルキルおよび置換されたヘテロサイクリルアルキルから選ばれる。
【０８０７】
ここで、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロサイクリル、置換されたヘテロサイクリルから選ばれる。
【０８０８】
Ｒ５は、−Ｈ、アルキル基、置換されたアルキルから選ばれる。
【０８０９】
Ｒ６は、直接の結合、アルキル、アリル基、置換されたアリル基およびヘテロアリールから選ばれる。
【０８１０】
Ｒ７は、−Ｈ、アシル、アルキル、置換されたアルキル、アルコキシカルボニル、アミジン、アリル基、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、置換されたアリールオキシ、ヘテロアリールサルホンアミド、ジアルキルサルホンアミド、
【０８１１】
【化２】
2009526523.tif 000014
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ８Ｒ９および−ＮＲ８Ｒ９から選ばれる。
【０８１２】
Ｒ８は、−Ｈとアルキルから選ばれる。
【０８１３】
Ｒ９は、−Ｈ、アルキル、置換されたアルキル、アリル基、ヘテロアリール、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから選ばれる。
【０８１４】
Ｒ３は、直接の結合、
【０８１５】
【化３．１】
2009526523.tif 000015
【０８１６】
【化３．２】
2009526523.tif 000016
から選ばれる。
【０８１７】
ただし、左手の結合は環に結合している点で、右手の結合はＲ４に結合している点である。
【０８１８】
Ｒ４は、−Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクリル、アルキルアミノ、アミノカルボニル、
【０８１９】
【化４】
2009526523.tif 000017
−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲ１２、−ＣＨＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ１５、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜２Ｒ１６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１７、−ＯＲ１８、
【０８２０】
【化５】
2009526523.tif 000018
から選ばれる。
【０８２１】
ただし、Ｒ１０は、−Ｈ、−ＯＨ、アルキル、シクロアルキルおよび置換されたシクロアルキルから選ばれ；Ｒ１１、−Ｈ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、アリル基、置換されたアリル基、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アリル基、置換されたアルキル基、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アルコキシル基、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、
【０８２２】
【化６】
2009526523.tif 000019
から選ばれる。
【０８２３】
Ｒ１２は、アルキルおよびアリールから選ばれ；Ｒ１３は、−Ｈおよびアリールから選ばれ；Ｒ１４は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたアルキル、アリール置換されたアルキル基およびアルコキシル置換されたアルキル基から選ばれ；Ｒ１５は、アルキル、アリール、置換されたアリール、置換されたアルキルから選ばれ；Ｒ１６は、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、カルボキシル、アルコキシ、置換されたアルキル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、アミノカルボニル、置換されたアミノカルボニル、ヘテロサイクリルおよび
【０８２４】
【化７】
2009526523.tif 000020
から選ばれる。
【０８２５】
Ｒ１７は、アルキルおよびジアルキルアミノから選ばれ；Ｒ１８は、Ｃ１〜Ｃ２０の炭化水素、置換されたＣ１〜Ｃ２０の炭化水素およびヘテロアリールから選ばれ；Ｙは、−Ｈおよび低級アルキルから選ばれ、ＹおよびＲ１は共にＮに結合され、ヘテロシクリル、置換されたヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換されたヘテロアリールから選ばれてもよく；ただし、Ｘ、Ｘ１およびＸ２の少なくとも２つは−Ｎ＝で、他方は−Ｃ（Ｈ）＝および−Ｎ＝から選ばれる。
【０８２６】
いくつかの特に興味深い実施形態では、次のＳＡＰＫ阻害剤化合物のうちのいずれか、薬学的に許容可能な塩類、または誘導体、またはエステル体、または類似体を使用する：
【０８２７】
【化８】
2009526523.tif 000021
【０８２８】
その化合物は、ＩＵＰＡＣ表示で、（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）メタノンである。また、使用に適するのは次の化合物のうちのいずれかである：（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル−）−（４−メトキシ−１Ｈ−イノール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛１−［３−（シクロヘキシルメチル−アミノ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛１［２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン；［ｌ−（３−ベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−｛１−［２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−プロピル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−３−プロピルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−エタノン；２−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−アセトアミド；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−アミノ−エチル）−アミド；［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；［３−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン４−フルオロ−ベンジルアミド；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル−アミド；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸；５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（３−モルフォリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；１−［６−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［１−（ピリジン−４−カルボニル）−１−Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；（３−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（３−ベンジル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル）−メタノン；［３−（４−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）［４−（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−メチル−サルファニル−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；４−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−安息香酸メチル・エステル；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル−［４−（２，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；トランス−１−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピペラジン−１−イル］−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロペノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ベンゾイル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−メトキシ−ベンゾイル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；｛４−［（４−クロロフェニル）−フェニルメチル］−ピペラジン−イル｝−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−トランス−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３−フェニル−アリール）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；｛４−［ビス−（４−フルオロ−フェニル）メチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（２−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−ジエチルイルアミノ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−（４−ビフェニル−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−［４−（４−フェノキシ−ベンジル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（３−イソプロピル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；［４−（４−クロロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−（１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−メタノン；［４−（４−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈ−インドール−５−イル−メタノン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−［４−（３−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］）−メタノン；［４−（２−クロロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−（１Ｈインドール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−２−メチル−ピペリジン−１−イル）−（１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［７−クロロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）１Ｈ−インドール−６−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタノン；６−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−７−クロロ−１−（ピリジン−３−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−メトキシ−１−（ピリジン−３−カルボニル）１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］酢酸メチル・エステル；１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−３−イソプロピルアミノ−プロパン−１−オン；１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−３−ピペラジン−１−イル−プロパン−１オン；３−ベンジルアミノ−１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−プロパン−１−オン；１−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−３−モルフォリン−４−イル−プロパン−１−オン；２−［５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−Ｎ−プロピル−アセトアミド；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［ｌ−（２−ジエチルアミノ−エチル）６−メトキシ−１Ｈ−５−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［ｌ−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［ｌ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（３−ジエチルアミノ−プロピル）−１Ｈ−５−イル］−メタノン；［ｌ−（２−ジエチルアミノエチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−［ｌ−（３−ジエチルアミノ−プ
ロピル）−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン；５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−エチル）−メチルアミド；５−（４−ベンジルピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］−アミド；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（３−ジエチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；［４−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−１−イル］−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（１−ピリジン−４−イル−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン；または４（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）−（４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−メタノン；または先の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩類、誘導体、またはエステル体、または類似体である。
【０８２９】
いくつかの特に興味深い実施形態では、次のＳＡＰＫ阻害剤化合物のうちのいずれか、薬学的に許容可能な塩類、または誘導体、またはエステル体、または類似体を使用する：
【０８３０】
【化９】
2009526523.tif 000022
【０８３１】
その化合物は、ＩＵＰＡＣ表示で、［２−（２−クロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミンである。また、使用に適するのは次の化合物のうちのいずれかである：［２−（２，６−ジクロロ−フェニル）−クマゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；ピリジン−４−イル−（２−ｏ−トリル−キナゾリン−４−イル）−アミン；［２−（２−ブロモ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（２−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（４−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（４−メトキシ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（３−フルオロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；イソプロピル（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン；（４−メトキシベンジル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−４−イル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−４−イルメチル−アミン；［２−（４−クロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−２−イルメチル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリジン−３−イルメチル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリミジン−４−イル−アミン；（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ピリミジン−２−イル−アミン；フェニル−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；ベンジル−［２−（３−クロロ−フェニル）−キナゾリン−４−イル］−アミン；３−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−フェノール；２−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−フェノール；４−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−フェノール；（１Ｈ−インドール−４−イル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（１Ｈ−インドール−５−イル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（４−メトキシ−フェニル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（３−メトキシ−フェニル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；（２−メトキシ−フェニル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；２−［４−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−フェニル］−エタノール；３−（２−フェニル−キナゾリン−４−イルアミノ）−ベンゾニトリル；（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；［４−（２−ブチル）−フェニル］−（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’（２−フェニル−キナゾリン−４−イル）−ベンゼン−１，４−ジアミン；［２−（２−クロロ−フェニル）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；［２−（２−フルオロ−フェニル）−６−ニトロ−キナゾリン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，６−ジアミン；２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，７−ジアミン；２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ６−（３−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，６−ジアミン；２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ６−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，６−ジアミン；Ｎ６−イソブチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，６−ジアミン；２−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ６−（４−メチルサルファニル−ベンジル）−Ｎ４−ピリジン−４−イル−キナゾリン−４，６−ジアミン；４−（４−ピリジルアミノ）−２−（４−クロロフェニル）クイナゾルム；２−フェニル−４−（２−ピリジルアミノ）−キナゾリン；および［２−（２−フルオロ−フェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−ピリジン−４−イル−アミン；または先の化合物のうちのいずれかの薬学的に許容可能な塩類、誘導体、またはエステル体、または類似体である。
【０８３２】
さらに適当なＳＡＰＫ阻害剤は、ＢＩＲＢ７９６（１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（２−モルフォリン−４−イル−エトキシ）−ナフタレン−１−イル］−ウレア）である；米国特許第６，３１９，９２１号明細書参照。
【０８３３】
ＢＩＲＢ７９６は以下の構造を有する：
【０８３４】
【化１０】
2009526523.tif 000023
【０８３５】
また、使用に適するのは、ＢＩＲＢ７９６の薬学的に活性な誘導体、類似体、エステル体および塩である。
【０８３６】
他の適当なＳＡＰＫ阻害剤は、以下に示すような２（１Ｈ）−キナゾリノンである。
【０８３７】
【化１１】
2009526523.tif 000024
【０８３８】
また、使用に適するのは、２（１Ｈ）−キナゾリノンの薬学的に活性な誘導体、類似体、エステル体および塩である。
【０８３９】
さらに、使用に適するのは、ＶＸ−７４５（Ｖｅｒｔｅｘ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＫｉｓｓｅｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社）である。ＶＸ−７４５は、ｐ３８−アルファ、ｐ３８−ベータおよびｐ３８−ガンマを含むｐ３８のいくつかのアイソタイプを阻害することが報告されている。
【０８４０】
＜パーフェニドンおよびその類似体＞
パーフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）および特定のパーフェニドン類似体は、ここに示されたＨＣＶ感染のための処方の方法を増強するために使用することができる。
【０８４１】
【化１２】
2009526523.tif 000025
【０８４２】
＜置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｘの記述＞
Ｒ１：炭素環（飽和および不飽和）、複素環（飽和および不飽和）、アルキル（飽和および不飽和）。例は、フェニル、ベンジル、ピリミジル、ナフチル、インドリル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、シクロヘキシル、ピペリジル、ピロリジル、モルフォリニル、シクロヘキセニル、ブタジニエルおよびその他同種のものを含んでいる。
【０８４３】
Ｒ１は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルコキシ、カルボキシル、シアノ、チオ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、テロアリールおよびこれらの組合せ、例えば４−ニトロフェニル、３−クロロフェニル、２，５−ジニトロフェニル、４−メトキシフェニル、５−メチル−ピロリル、２，５−ジクロロシクロヘキシル、グアニジニル−シクロヘキシルおよびその他同種のもののような置換基で炭素環または複素環を置換されたものもさらに含む。
【０８４４】
Ｒ２：アルキル、カルボサイクリック、アリール、複素環、水酸基、アルコキシ、カルボキシル。例は次のものを含んでいる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、フェニル、４−ニトロフェニル、チエニル、水酸基、メトキシ、カルボキシおよびその他同種のもの。
【０８４５】
Ｘは、炭素環または複素環の置換基の数を表す任意の数（１〜３）である。置換基は同じでも異なっていてもよい。置換基は、水素、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ニトロ、カルボキシル、水酸基、シアノ、アミノ、チオ、アルキルアミノ、ハロアリールおよびその他同種のものを含む。
【０８４６】
置換基は、アルキル、アリール、ニトロ、アルコキシ、水酸基およびハロ基からなる群より選ばれる１〜３個の置換基により随意的にさらに置換されてもよい。例は次のものを含んでいる：メチル、２，３−ジメチル、フェニル、ｐ−トリル、４−クロロフェニル、４−ニトロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、フリル、チエニルおよびその他同種のもの。
【０８４７】
特定の例は、表１０の中で示されるものを含んでいる：
【０８４８】
【表１０】
2009526523.tif 000026
【０８４９】
米国特許第３，９７４，２８１；３，８３９，３４６；４，０４２，６９９；４，０５２，５０９；５，３１０，５６２；５，５１８，７２９；５，７１６，６３２；および６，０９０，８２２号明細書には、本発明の方法で使用するに適する薬剤組成物にパーフェニドンおよび特定のパーフェニドン類似体の合成および製剤用方法が記載されている。
【０８５０】
＜ＴＮＦ拮抗剤＞
使用に適切なＴＮＦ−α拮抗剤は、ＴＮＦ−α合成のレベルを減少させる薬剤、ＴＮＦ−αがＴＮＦ−α受容体（ＴＮＦＲ）に結合することを阻害する薬剤、およびＴＮＦＲが関与する信号伝達を遮断または阻害する薬剤を含む。特に明記しない限り、「ＴＮＦ−α拮抗剤」または「ＴＮＦ拮抗剤」に関するすべての言及は、ＳＡＰＫ阻害剤（パーフェニドンとパーフェニドンの類似体を含んで）以外のＴＮＦ−α拮抗剤と理解されるものとする。
【０８５１】
ここで使用されるように、用語「ＴＮＦ受容体ポリペプチド」および「ＴＮＦＲポリペプチド」は結合力のあるＴＮＦができるＴＮＦＲ（任意の種からの）に由来したポリペプチドを意味する。２つの別個の細胞表面ＴＮＦＲが記載される：ＩＩ型ＴＮＦＲ（またはｐ７５  ＴＮＦＲまたはＴＮＦＲ  ＩＩ）およびＩ型ＴＮＦＲ（またはｐ５５  ＴＮＦＲまたはＴＮＦＲ  Ｉ）である。成熟した短縮していないヒトのｐ７５  ＴＮＦＲは、約７５〜８０キロドルトン（ｋＤ）の分子量が有する糖タンパク質である。十分に成熟しているヒトのｐ５５  ＴＮＦＲは、長さが約５５〜６０ｋＤの分子量である糖タンパク質である。典型的なＴＮＦＲポリペプチドは、ＴＮＦＲＩ型および／またはＴＮＦＲＩＩ型に由来する。可溶のＴＮＦＲはｐ７５  ＴＮＦＲポリペプチドを含んでおり；異種起源の融合パートナー（例えば免疫グロブリンのＦｃ一部）とのｐ７５  ＴＮＦＲの融合である。
【０８５２】
ＴＮＦＲポリペプチドは完全なＴＮＦＲまたはＴＮＦＲの適切な破片の場合もある。米国特許第５，６０５，６９０号明細書には、本発明で使用するに適切な可溶のＴＮＦＲポリペプチドを含むＴＮＦＲポリペプチドの例が提供されている。多くの実施形態では、ＴＮＦＲポリペプチドは、ＴＮＦＲの細胞外の領域を含む。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲポリペプチドは、免疫グロブリン分子の不変領域にリンクされたＴＮＦＲの細胞外の領域を含む融合ポリペプチドである。他の実施形態では、ＴＮＦＲポリペプチドは、ＩｇＧ１分子の不変領域にリンクされたｐ７５  ＴＮＦＲの細胞外の領域を含む融合ポリペプチドである。いくつかの実施形態の中で、ヒトへの処方が意図される場合、ヒトＩｇは融合タンパク質のために使用し、例えばヒトのＩｇＧ１である。
【０８５３】
ＴＮＦＲポリペプチドの１価および多価染色体の形式は本発明の中で使用されてもよい。ＴＮＦＲポリペプチドの多価染色体の形式は、部位に束縛する１つより多いＴＮＦを所有する。いくつかの実施形態では、ＴＮＦＲは１つの二価か二量体のＴＮＦＲの形式である。例えば、米国特許第５，６０５，６９０号明細書およびＭｏｈｌｅｒら１９９３、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：１５４８〜１５６１に記載されるように、どちらかの可変領域または重い免疫グロブリンまたは軽鎖両方には置換されたＴＮＦＲの細胞外の領域を備えたキメラな抗体ポリペプチドは、本発明にＴＮＦＲポリペプチドを供給する場合がある。一般に、そのようなキメラなＴＮＦＲ：抗体ポリペプチドは細胞によって生産される場合、それは免疫グロブリン領域間の２硫化物リンケージによって二価の分子を形成する。そのようなキメラなＴＮＦＲ：抗体ポリペプチドはＴＮＦＲ：Ｆｃと呼ばれる。
【０８５４】
１つの実施形態では、本発明の方法は、有効な量の可溶のＴＮＦＲ  ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）エタンエレセプトの処方を含んでいる。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）は、ヒトのＩｇＧ１のＦｃ一部にリンクされたヒト７５キロドルトン（ｐ７５）ＴＮＦＲの細胞外の配位子を結合できる１部から成る２量体の融合タンパク質です。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）のＦｃコンポーネントはＩｇＧ１のＣＨ１領域ではなくＣＨ２領域で、ＣＨ３領域およびヒンジ領域を含んでいる。ＥＮＢＲＥＬ（登録商標）は、中国ハムスター卵巣（ＣＨＯ）哺乳類セル発現システムで生産される。それは９３４のアミノ酸から成り、およそ１５０キロドルトンの分子量を有する。Ｓｍｉｔｈら、（１９９０）Ｓｃｉｅｎｃｅ２４８：１０１９〜１０２３；Ｍｏｈｌｅｒら（１９９３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：１５４８〜１５６１；米国特許第５，３９５，７６０号明細書；米国特許第５，６０５，６９０号明細書。
【０８５５】
さらに、使用に適するのはＴＮＦ−αに結合する単クローン抗体である。単クローン抗体は「ヒト型化された」マウス単クローン抗体；キメラな抗体；少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％またはアミノ酸配列においてヒトの１００％である単クローン抗体；また同種のものを含む。例えばＷＯ  ９０／１００７７；ＷＯ  ９０／０４０３６；およびＷＯ  ９２／０２１９０参照。適切な単クローン抗体は、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２およびＦａｂのような抗体破片；合成抗体；人工抗体；ファージディスプレイ抗体；また同種のものを含む。
【０８５６】
適切な単クローン抗体の例はインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ社）を含んでおり；アダリママブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ社）ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）はキメラな単クローン反ＴＮＦ−α抗体で、約２５％のマウスのアミノ酸配列および約７５％のヒトのアミノ酸配列を含んでいる。ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標）は、マウス単クローン反ＴＮＦ−α抗体の可変領域およびヒトのＩｇＧ１の不変部領域に融合したものである。Ｅｌｌｉｏｔｔら（１９９３）Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３６：１６８１〜１６９０；Ｅｌｌｉｏｔｔら（１９９４）Ｌａｎｃｅｔ  ３４４：１１０５〜１１１０；Ｂａｅｒｔら（１９９９）Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１６：２２〜２８。ＨＵＭＩＲＡ（商標）はヒトのＩｇＧ１単クローン抗体の全長で、ファージデスプレイの技術を用いて同定された。Ｐｉａｓｃｉｋ（２００３）Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．４３：３２７〜３２８。
【０８５７】
ＴＮＦ拮抗剤活性を評価する方法は当技術の中で知られており、ここに例証される。例えば、ＴＮＦ拮抗剤活性は細胞に基づいた競合結合測定法で評価できる。そのような分析では、放射性同位体で識別されたＴＮＦは、連続的に薄められたＴＮＦ拮抗剤と混じり合っている。また、細胞膜を発現する細胞はＴＮＦＲを制限する。そのままの一部は結合されていないおよび結合されたＴＮＦを分離するために遠心沈降される。また、結合されていないおよび結合された画分の放射能の量を決定する。ＴＮＦ拮抗剤活性は、ＴＮＦ拮抗剤の表面で細胞に結合するＴＮＦの阻害によって評価される。
【０８５８】
他の例として、ＴＮＦ拮抗剤は、標的細胞としてＴＮＦの細胞毒素の活性に弱い細胞を使用して、生物検定において生体外のＴＮＦ活性を中和する能力のために分析される。そのような分析では、ＴＮＦでヒト型化された標的細胞は変わる量のＴＮＦ拮抗剤と扱われ、細胞崩壊のために続いて検査される。ＴＮＦ拮抗剤活性はＴＮＦ拮抗剤の表面で、ＴＮＦに引き起こされた標的細胞細胞崩壊の減少によって評価される。
【０８５９】
＜ＴＧＦ−β拮抗剤＞
当該治療方法で使用するに適するＴＧＦ−β拮抗剤は、ＴＧＦ−β合成のレベルを減少させる薬剤、ＴＧＦ−βのＴＧＦ−β受容体への結合を阻害する薬剤、ＴＧＦ−β受容体が関与する信号伝達を遮断または阻害する薬剤を含む。ここで使用されるように、用語「ＴＧＦ−β拮抗剤」は、ＴＧＦ−β合成のレベルを減少させる任意の薬剤、ＴＧＦ−βのＴＧＦ−β受容体への結合を阻害する任意の薬剤、ＴＧＦ−β受容体が関与する信号伝達を遮断または阻害する任意の薬剤を意味する。他に明言しない限り、ここで「ＴＧＦ−β拮抗剤」を引用する全ては、ＳＡＰＫ阻害剤（パーフェニドンとパーフェニドンの類似体を含んで）以外のＴＧＦ−β拮抗剤を意味するものと理解される。ここで使用されるように、用語「ＴＧＦ−β」は任意のＴＧＦ−βサブタイプを含み、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２およびＴＧＦ−β３を含む。適切なＴＧＦ−β拮抗剤は、これらに制限されることなく、ＴＧＦ−βに特異的な抗体（特定のＴＧＦ−βサブタイプに特異的な抗体；および２種類以上のＴＧＦ−βサブタイプに交差反応し得る抗体を含む）；ＴＧＦ−β受容体の抗体；可溶性ＴＧＦ−β受容体；デコリン；およびＴＧＦ−βシグナリングを阻害する薬剤を含む。
【０８６０】
適切なＴＧＦ−β拮抗剤はＴＧＦ−βに特異的な抗体を含む。ＴＧＦ−βに特異的な抗体は、当該技術の中で公知である。例えば、米国特許第５，７８３，１８５、５，７７２，９９８、５，６７４，８４３、５，５７１，７１４、５，４６２，９２５および５，４２６，０９８号明細書；国際公開第９７／１３８４４号パンフレット；米国特許出願公開第２００３００６４０６９および２００３００９１５６６号明細書参照。適切な抗ＴＧＦ−β抗体の制限しない例は、ＣＡＴ−１５２（レルデリバマブ；Ｔｒａｂｉｏ（登録商標）Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ヒトの抗ＴＧＦ−β２単クローン抗体；ＣＡＴ−１９２（メテリママブ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ヒト抗ＴＧＦ−β１単クローン抗体；およびＧＣ−１００８（Ｇｅｎｚｙｍｅ社）、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、およびＴＧＦ−β３に対する汎特異的なヒトの単クローン抗体を含む。
【０８６１】
適切なＴＧＦ−β拮抗剤は可溶性ＴＧＦ−β受容体を含む。可溶性ＴＧＦ−β受容体は、典型的には天然に生じるＴＧＦの膜内外の一部の大部分またはすべてを欠いており、タンパク質は膜に結合していないが、ＴＧＦ−β結合は維持している。可溶性ＴＧＦ−β受容体は、異種起源（非ＴＧＦ−β受容体）のタンパク質（「融合パートナー」）へＴＧＦ−β受容体の一部がインフレーム融合されたものを含む可溶性融合タンパク質を含む。融合パートナーの非制限的な例は、免疫グロブリンＦｃ、ポリヒスチジンおよび同種のものである。可溶性ＴＧＦ−β受容体は先行文献に記載されている。例えば、Ｗａｎｇら（１９９９）Ｔｈｏｒａｘ  ５４：８０５〜８１２；Ｇｅｏｒｇｅら（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９６：１２７１９〜１２７２４；Ｍｕｒａｏｋａら（２００２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１５５１〜１５５９；およびＹａｔａら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３５：１０２２〜１０３０参照。
【０８６２】
ＴＧＦ−β拮抗剤はＧｌｅｅｖｅｃ（商標）を含む。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（また、ＳＴＩ−５７１またはＣＧＰ５７１４８Ｂとして知られている）は、４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ−フェニル］メンズアミド  メタンサルホネートと言う化合物名で、イマチニブ  メシレートとして一般に知られており、商品名Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）で販売されている。Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）は２−フェニルアミノピリミジンで、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼのキナーゼ領域のＡＴＰ結合部位を標的とする（例えば、Ｄｒｕｋｅｒら（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ２，５６１；およびＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒら（１９９３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９２：２５５８〜２５６２参照）。
【０８６３】
ある実施形態では、薬剤は、米国特許第５，５２１，１８４号明細書に記述されるようなピリミジン誘導体で、その開示は、参照によってここに組込まれる。これらの実施形態の中で興味のあるのは、式（Ｉ）のＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体である：
【０８６４】
【化１３】
2009526523.tif 000027
【０８６５】
ただし、Ｒ９’は、水素または低級アルキル、
Ｘは、オキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキルヒドロキシイミノ、
Ｙは、酸素またはＮＨ基、
ｋは、０または１および
Ｒ１０は、少なくとも５つの炭素原子を有している脂肪族基、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環、複素環−脂肪族基、
および、残りの基Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、Ｒ７’およびＲ８’は、それぞれ独立に、水素、アミノ基またはアルキル化されたアミノ基、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルで置換されていないか置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、エーテル化されているかまたはエステル化されたヒドロキシ、アミノ、アルキル化またはアシル化されたアミノまたはカルボキシまたはエステル化されたカルボキシであり、
および少なくとも１つの塩を生じる基を有する、そのような化合物の塩類である。
【０８６６】
これらの実施形態の中で：
１−メチル−１Ｈ−ピロリルは、好ましくは、１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルまたは１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イルである。
【０８６７】
それぞれの場合でアミノ基が無置換、アルキル化またはアシル化されたアミノ−またはアミノ−低級アルキル−置換フェニルＲ１は、任意の所望の位置（オルト、メタまたはパラ）で置換されたフェニルであり、アルキル化されたアミノ基は、好ましくは、モノ−またはジ−低級アルキルアミノで、例えばジメチルアミノであり、アミノ−低級アルキルの低級アルキル部分は、好ましくは、直鎖のＣ１〜Ｃ３アルキルで、特にメチルまたはエチルである。
【０８６８】
５員環の炭素原子に接合した１Ｈ−インドリルは、１Ｈ−インドール−２−イルまたは１Ｈ−インドール−３−イルである。
【０８６９】
環中の炭素原子に結合した無置換または低級アルキル置換ピリジルは、低級アルキル置換か、好ましくは無置換の２−、または好ましくは３−または４−ピリジル、例えば３−ピリジル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジルまたは４−ピリジルである。酸素により窒素が置換されたピリジルは、ピリジンＮ−酸化物、つまりＮ−オキシド−ピリジル、例えばＮ−オキシド−４−ピリジルより誘導される基である。
【０８７０】
フルオロ置換低級アルコキシは、少なくとも１個、しかし好ましくは数個のフルオロ置換基を有する低級アルコキシで、特に、トリフルオロメトキシまたは好ましくは１，１，２，２−テトラフルオロ−エトキシルである。
【０８７１】
Ｘがオキソ、チオ、イミノ、Ｎ−低級アルキルイミノ、ヒドロキシイミノまたはＯ−低級アルキル−ヒドロキシイミノの場合、Ｃ＝Ｘ基は、上記の順で、それぞれ、基Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝Ｎ−Ｈ、Ｃ＝Ｎ−低級アルキル、Ｃ＝Ｎ−ＯＨまたはＣＮ−Ｏ−低級アルキルである。Ｘは好ましくはオキソである。
【０８７２】
ｋは好ましくは０、つまり、基Ｙは存在しない。
【０８７３】
Ｙは、存在する場合、好ましくは基ＮＨである。
【０８７４】
本文の範囲内で用語「低級」とは、７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を有する基を表す。
【０８７５】
低級アルキルＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ９’は、好ましくは、メチルまたはエチルである。
【０８７６】
少なくとも５つの炭素原子を有する脂肪族基Ｒ１０は、好ましくは１０個の炭素原子以下２２個までの炭素原子を一般に有しており、そのような置換されているか、好ましくは置換されていない脂肪族の炭化水素基で、それは、そのような置換されているか、好ましくは置換されていないアルキニル、アルケニルまたはＣ５〜Ｃ７アルキル基のような好ましくはアルキル基のであり、例えばｎ−ペンチル基を含む。例えば、芳香族基Ｒ１０は２０個までの炭素原子を有しており、それぞれの場合で置換されていないか、または特に２−ナフチルのような置換されたナフチルの中で置換されていないか置換される、または好ましくはフェニル基を含む、好ましくは選択されている置換シアン基、置換されていない、またはヒドロキシ−、特にメチル、トリフルオロメチルのようなアミノのまたは４−メチル−ピペラジニル−置換された低級アルキル、ヒドロキシ、エーテル化されたかエステル化されたヒドロキシ、そのままのアミノで、カルボキシ、アルキル化されたかアシル化された、またはエステル化されたカルボキシである。芳香性の脂肪族基のＲ１０では、上に定義されるように、芳香性の部分構造がある。また、脂肪族の部分構造は、好ましくは特にＣ１〜Ｃ２アルキルのような低級アルキルで、それは置換されているか、または好ましくは置換されておらず、例えばベンジルである。脂環式基Ｒ１０は、３０個まで、特に２０個まで、および１０個までの炭素原子を有し、１置換または多置換されており、または好ましくは無置換で、例えばそのようなシクロアルキル基、特にそのような５または６員環から成るシクロアルキル基のようで、好ましくはシクロヘキシルである。脂環式の脂肪族基のＲ１０では、上に定義されるように、脂環式の部分構造がある。また、脂肪族の部分構造は好ましくは特にＣ１〜Ｃ２アルキルのような低級アルキルであり、置換されているか、好ましくは無置換である。複素環基のＲ１０は特に２０個までの炭素原子を含み、また例えば、好ましくは特に５または６員環で、窒素、酸素および硫黄から好ましくは選ばれる１〜３個のヘテロ原子を有し、飽和しているか不飽和の１環基であり、チエニルまたは２−、３−ピリジル、または４−ピリジル、ジまたはトリ−環基で、例えば、１個または２個のベンゼン基が前記の１環基に縮合（融合）されている。複素環の脂肪族基のＲ１０では、上に定義されるように、複素環の部分構造がある。また、脂肪族の部分構造は好ましくは特にＣ１〜Ｃ２アルキルのような低級アルキルで、それは置換されているか、好ましくは無置換である。
【０８７７】
エーテル化されたヒドロキシは、好ましくは、低級アルコキシである。エステル化されたヒドロキシは、好ましくは、有機酸でエステル化された水酸基で、低級アルカノイル酸、またはヒドロハロ酸のような鉱酸のように、例えばヨウ素、臭素または特にフッ素か、塩素のような、アルカノイルオキシまたは特にハロゲンで、低級アルカノイロキシである。
【０８７８】
アルキル化されたアミノは、例えば、メチルアミノのような低級アルキルアミノ、ジメチルアミノのようなジ−低級アルキルアミノである。アシル化されたアミノは、例えば、アルカノイルアミノまたはベンゾイルアミノである。
【０８７９】
エステル化されたカルボキシは、例えば、メトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニルである。
【０８８０】
置換されたフェニル基は５個までのフッ素のような置換基を有し、ただし比較的大きな置換分の場合には１〜３個の置換基により特に一般に置換される。特記される場合もある置換されたフェニルの例は、４−クロロ−フェニル、ペンタフルオロ−フェニル、２−カルボキシ−フェニル、２−メトキシ−フェニル、４−フルオロフェニル、４−シアノ−フェニルおよび４−メチル−フェニルを含む。
【０８８１】
式（Ｉ）の化合物中の塩を生ずる基は、塩基性または酸性の特性が有する団または基である。少なくとも１つの塩基性の団または少なくとも１つの塩基性の基、例えば置換などされていないアミノ基、ピラジニル基、ピリジル基は酸を加えることで塩を形成でき、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸と共に、または適切な有機酸またはスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸のような、脂肪族のモノカルボン酸またはジカルボン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、またはアルギニンまたはリジンのようなアミノ酸、安息香酸のような芳香族カルボン酸、２−フェノキシ−安息香酸および２−アセトキシ安息香酸、サリチル酸、１−アミノサルチル酸、マンデル酸のような芳香性の脂肪族のカルボン酸または桂皮酸、ニコチン酸かイソニコチン酸のようなヘテロ芳香族カルボン酸、脂肪族のスルホン酸、メタン−、エタンまたは２−ヒドロキシエタン−スルホン酸、すなわち芳香族スルホン酸、例えば、ベンゼン、ｐ−トルエン−またはナフタリン−２−スルホン酸を加えることで塩を形成できる。いくつかの塩基性基が存在する場合、１種類または複数種類の酸により追加塩類を形成できる場合もある。
【０８８２】
基Ｒ１０の中に酸性基、例えば置換などされていないカルボキシル基を有している式（Ｉ）の化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩類、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類、アンモニアを備えた金属またはアンモニア塩基の塩類または３級モノアミンのような適切な有機アミンを例えばアンモニア塩基塩類を形成でき、例えば、トリエチルアミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、または複素環塩基、例えばＮ−エチルピペリジンまたはＮ，Ｎ’−ジメチル−ピペリジンである。
【０８８３】
酸性および塩基性の両方の基を有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩類を形成することもできる。
【０８８４】
これらの実施形態で特に興味のあるのはピリミジン誘導体で、Ｒ１’は３−ピリジル、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ５’、Ｒ６’そしてＲ８’は各々水素であり、Ｒ４’はメチルであり、そしてＲ７’はＲ９’が水素である式（ＩＩ）の基であり、Ｘはオキソであり、ｋは０であり、Ｒ１０は４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニルである。この化合物のメシル酸塩は４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−Ｎ−［４−メチル−３−［［４−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル］アミノ−フェニル］ベンズアミド  メタネサルフォネートと言う化合物名であり、イマチニブ  メシラートとして現在一般に知られており、商品名Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）で販売されている。
【０８８５】
＜エンドセリン受容体拮抗剤＞
本発明で使用するに適するエンドセリン拮抗剤は、エンドセリン合成のレベルを減少させる薬剤、エンドセリン受容体へのエンドセリンの結合を遮断または阻害する薬剤、およびエンドセリン受容体が関与する信号伝達を遮断する薬剤を含む。ここで使用されたように、用語「エンドセリン拮抗剤」は、エンドセリン合成のレベルを減少させる任意の薬剤、エンドセリン受容体へのエンドセリンの結合を遮断または阻害する任意の薬剤、およびエンドセリン受容体が関与する信号伝達を遮断する任意の薬剤を意味する。
【０８８６】
いくつかの実施形態では、エンドセリン受容体拮抗剤はエンドセリン  Ａ（ＥＴＡ）受容体に選択的である。いくつかの実施形態では、エンドセリン受容体拮抗剤はエンドセリン  Ｂ（ＥＴＢ）受容体に選択的である。他の実施形態では、エンドセリン受容体拮抗剤はＥＴＡおよびＥＴＢ受容体の両方の拮抗剤である。
【０８８７】
本発明において有用なエンドセリン拮抗剤の具体例は、これらに制限されることなく、ａｔｒａｓｅｎｔａｎ（ＡＢＴ−６２７；Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、Ｖｅｌｅｔｒｉ（商標）（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ；Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ（ＩＣＯＳ−Ｔｅｘａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ｅｎｒａｓｅｎｔａｎ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ（ＬＵ１３５２５２；Ｍｙｏｇｅｎ社）ＢＭＳ−２０７９４０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＢＭＳ−１９３８８４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＢＭＳ−１８２８７４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ社）、Ｊ−１０４１３２（Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社）、ＶＭＬ  ５８８／Ｒｏ  ６１−１７９０（Ｖａｎｇｕａｒｄ  Ｍｅｄｉｃａ社）、Ｔ−０１１５（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ社）、ＴＡＫ−０４４（武田製薬）、ＢＱ−７８８（Ｂａｎｙｕ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ社）、ＢＱ１２３、ＹＭ−５９８（山之内製薬）、ＰＤ  １４５０６５（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社）、Ａ−１２７７２２（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、Ａ−１９２６２１（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、Ａ−１８２０８６（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、ＴＢＣ３７１１（ＩＣＯＳ−Ｔｅｘａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ＢＳＦ２０８０７５（Ｍｙｏｇｅｎ社）、Ｓ−０１３９（塩野義製薬）、ＴＢＣ２５７６（Ｔｅｘａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ＴＢＣ３２１４（Ｔｅｘａｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社）、ＰＤｌ  ５６７０７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社）、ＰＤ１８０９８８（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ社）、ＡＢＴ−５４６（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、ＡＢＴ−６２７（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社）、ＳＢ２４７０８３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）、ＳＢ  ２０９６７０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）；および例えば先行文献ＤａｖｅｎｐｏｒｔおよびＢａｔｔｉｓｔｉｎｉ（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０３：１５〜３５、Ｗｕ−Ｗｏｎｇら（２００２）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １０３：１０７５〜１１１５、およびＬｕｅｓｃｈｅｒおよびＢａｒｔｏｎ（２０００）Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  １０２：２４３４〜２４４０に記載されるエンドセリン受容体拮抗剤を含む。
【０８８８】
適切なエンドセリン受容体拮抗剤はＴＲＡＣＬＥＥＲ（商標）（ｂｏｓｅｎｔａｎ；Ａｃｔｅｌｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）である。ＴＲＡＣＬＥＥＲ（商標）は、経口で活性な２重のエンドセリン受容体拮抗剤で、受容体エンドセリン受容体Ａおよびエンドセリン受容体Ｂ両方へのエンドセリンの結合を阻害する。
【０８８９】
ＴＲＡＣＬＥＥＲ（商標）は高度に置換されたピリミジン誘導体のクラスに属し、光学活性中心を有しない。化学的には、４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−（２−メトキシ−フェノキシ）−［２，２’］−ビピリミジン−４−イル］−ベンゼンスルホンアミド１水和物と命名され、以下の構造を有する：
【０８９０】
【化１４】
2009526523.tif 000028
【０８９１】
いくつかの実施形態では、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（商標）の処方は、１回の投薬で６２．５ｍｇが経口で４週間投与され、その後、１回の投薬で１２５ｍｇの維持用の経口投与が続けられる。
【０８９２】
＜Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）＞
Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）は硫黄アミノ酸Ｌ−システインの安定した形式である。ＮＡＣは抗酸化物質で、Ｈ２Ｏ２および他の基を除去する。それは、グルタチオン合成にシステイン基質を供給するグルタチオン（主な酸化防止剤）の前駆体である。ＮＡＣは、医師の処方箋を必要としない栄養補助食品または栄養補助食品製品のように商業上入手可能である。使用に適するＮＡＣ製品は、Ｓｏｕｒｃｅ  Ｎａｔｕｒａｌｓ社（１０００ｍｇタブレット）、Ｂｉｏｃｈｅｍ社（７５０ｍｇタブレット）、Ｔｗｉｎｌａｂ社（６００ｍｇタブレット）、Ｎｕｔｒｉｃｏｌｏｇｙ／Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ社（５００ｍｇタブレット）によって製造されたＮＡＣの栄養補足製品を含む。そのような製品は、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｎｕｔｒｉｏｎ社（ＧＮＣ）のような健康食品店および栄養補充品小売り業者からの最小のコストで購入することができる。
【０８９３】
＜チモシン−α＞
チモシン−α（Ｚａｄａｘｉｎ（商標）；ＳｃｉＣｌｏｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、サンマテオ市、カリフォルニア州から入手可能）は、チモシン  アルファ  １の合成形式で、体内循環系で自然に見出すことができ、胸腺によって生産されるホルモンである。チモシン−αはＴ細胞およびＮＫ細胞の活性を増加する。皮下注射のために製剤されるＺａｄａｘｉｎ（商標）は、ヒトのチモシン・アルファ１と同一の化学上合成されたチモシン・アルファ１を無菌で凍結乾燥し精製して調製される。チモシン・アルファ１は次の配列を備えたアセチル化されたポリペプチドである：Ａｃ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｓｐ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｕ−ｌｌｅ−Ｔｈｒ−Ｔｈｒ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ａｓｎ−ＯＨ（配列識別番号：１０３）で、３，１０８ダルトンの分子量を有している。凍結乾燥された調製品は、１．６ｍｇの合成チモシン、５０ｍｇのマンニトールおよびｐＨを６．８にするリン酸ナトリウムバッファーを含んでいる。
【０８９４】
＜リバビリン＞
リバビリン、すなわち、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−ｌ，２，４−トリアゾル−３−カルボキシアミドは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社、コスタメーサ市、カリフォルニア州から入手可能で、メルク・インデックス１１版に化合物番号８１９９番として記述されている。その製造および製剤については、米国特許第４，２１１，７７１号明細書に記載されている。また、その発明は、リバビリン誘導体の使用も意図している（例えば、米国特許第６，２７７，８３０号明細書参照）。リバビリンは、カプセルまたはタブレット形式で、または同じか異なる処方形式でおよびＩＦＮ−α（ＰＥＧ化されているか、ＰＥＧ化されていないか）と同じか異なるルートで経口処方できる。もちろん、両方の薬剤の他のタイプの処方、それらが入手可能になるとともに、鼻のスプレーによってのような場合も意図され、保持された放出投薬形式などによる坐薬による経皮投与や、活性成分を破壊せずに、適切な投薬が伝えられる限り、任意の処方形式で機能する。
【０８９５】
リバビリンは、一般に１日当たり約４００ｍｇから約１２００ｍｇまでの範囲で処方され、約６００ｍｇから約１０００ｍｇまで、または約７００から約９００ｍｇまでである。いくつかの実施形態では、リバビリンはＰＥＧ化されたＩＦＮ−αまたはＰＥＧ化されていないＩＦＮ−αのいずれかの治療を通して投与される。他の実施形態では、リバビリンは第１期間中でのみに処方される。また他の実施形態では、リバビリンは第２期間中でのみ処方される。
【０８９６】
＜レボビリン＞
レボビリンはリバビリンのＬ対掌体で、Ｔｈ２免疫反応においてＴｈ１免疫反応を増強する特性を示す。レボビリンはＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって製造されている。
【０８９７】
レボビリンは次の構造を有している：
【０８９８】
【化１５】
2009526523.tif 000029
【０８９９】
＜ビラミジン＞
ビラミジンはリバビリンの３−カルボキシアミジン誘導体で、リバビリンのプロドラッグの役割をする。それは、アデノシンデアミナーゼによって効率的にリバビリンに変換される。
【０９００】
ビラミジンは次の構造を有している：
【０９０１】
【化１６】
2009526523.tif 000030
【０９０２】
＜ヌクレオシド・類似体＞
当該治療で使用するに適するヌクレオシド・類似体は、これらに制限されることなく、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、イザトリビン、米国特許第５，５５９，１０１号明細書に記載されるようにＬ−リボフラノシルヌクレオシド、および米国特許第５，５５９，１０１号明細書に記載される式Ｉ（例えば、１−β−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシルシトシン、９−β−Ｌ−リボフラノシルアデニン、９−β−Ｌ−リボフラノシルヒポキサンチン、９−β−Ｌ−リボフラノシルグアニン、９−β−Ｌ−リボフラノシル−６−チオグアニン、２−アミノ−α−Ｌ−リボフラニル［１’，２’：４，５］オキサゾリン，Ｏ２，０２−アンヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−リボフラノシル）−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルシトシン、１−α−Ｌ−リボフラノシル−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル、２’−デオキシ−β−Ｌ−ウリジン、３’５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’デオキシ−４−チオ−β−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−４−チオウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、および２’−デオキシ−β−Ｌ−イノシン；米国特許第６，４２３，６９５号明細書に記載される化合物および米国特許第６，４２３，６９５号の式Ｉに含まれるもの；米国特許出願公開第２００２／００５８６３５号明細書に記載される化合物および米国特許出願公開第２００２／００５８６３５号明細書の式１に含まれるもの；国際公開第０１／９０１２１  Ａ２パンフレット（Ｉｄｅｎｉｘ社）に開示されているヌクレオシド類似体；国際公開第０２／０６９９０３  Ａ２    パンフレット（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）に開示されているヌクレオシド類似体；国際公開第０２／０５７２８７  Ａ２または０２／０５７４２５  Ａ２パンフレット（両者ともＭｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ社）に開示されているヌクレオシド類似体；および同種のものを含む。
【０９０３】
＜ＨＣＶ  ＮＳ３阻害剤＞
適切なＨＣＶの非構造タンパク質−３（ＮＳ３）阻害剤は、これらに制限されることなく、米国特許第６，６４２，２０４、６，５３４，５２３、６，４２０，３８０、６，４１０，５３１、６，３２９，４１７、６，３２９，３７９および６，３２３，１８０号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）で開示されるトリ−ペプチド；米国特許第６，１４３，７１５号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）で開示される化合物；米国特許第６，６０８，０２７号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）で開示される巨大環状化合物；米国特許第６，６１７，３０９，、６，６０８，０６７および６，２６５，３８０号明細書（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）で開示されるＮＳ３阻害剤；米国特許第６，６２４，２９０号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）で開示されるアザペプチド化合物；米国特許第５，９９０，２７６号明細書（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ社）で開示される化合物；Ｐａｕｓｅら（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．２７８：２０３７４〜２０３８０で開示される化合物；ＮＳ３阻害剤ＢＩＬＮ  ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）；Ｌａｍａｒｒｅら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３６：３０１Ａ；およびＬａｍａｒｒｅら（Ｏｃｔ．２６、２００３）Ｎａｔｕｒｅ：１０．１０３８／Ｎａｔｕｒｅ０２０９９）；ＮＳ３阻害剤ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）；Ｋｗｏｎｇら（Ｏｃｔ．２４〜２８、２００３）５４ｔｈ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔｉｎｇ  ＡＡＳＬＤ）；ＮＳ３阻害剤ＳＣＨ６（Ａｂｉｂら（Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２４〜２８、２００３）Ａｂｓｔｒａｃｔ  １３７．Ｐｒｏｇｒａｍ  ａｎｄ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５４ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  （ＡＡＳＬＤ）、Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２４〜２８、２００３．Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）；およびＷＯ  ９９／０７７３３、  ＷＯ  ９９／０７７３４、ＷＯ  ００／０９５５８、ＷＯ  ００／０９５４３、ＷＯ  ００／５９９２９またはＷＯ  ０２／０６０９２６で開示されるＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ  ０２／０６０９２６の第２２４〜２２６項の表で開示される化合物２ｍ３、５、６、８、１０、１１、１８、１９、２９、３０、３１、３２、３３、３７、３８、５５、５９、７１、９１、１０３、１０４、１０５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７）；米国特許出願公開第２００３０１９０６７、２００３０１８７０１８および２００３０１８６８９５号明細書のいずれか１つに記載されるＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；およびそのようなものを含む。
【０９０４】
多くの実施形態で特別に興味があるのは、特定のＮＳ３阻害剤、例えばＮＳ３セリンプロテアーゼ活性を阻害して、ヒトの白血球エラスターゼ、豚の膵臓のエラスターゼまたは牛の膵臓のキモトリプシンのような他のセリンプロテアーゼに対する重要な阻害活性を示さないＮＳ３阻害剤、またはヒトの肝臓カテプシンＢのようなシステイン・プロテアーゼであるＮＳ３阻害剤である。
【０９０５】
多くの実施形態で特別に興味があるのは、ＨＣＶを阻害するＮＳ３阻害剤として、非構造タンパク質−４（ＮＳ４）ヘリカーゼ活性およびそれは、ヒトの白血球エラスターゼ、豚の膵臓のエラスターゼまたは牛の膵臓のキモトリプシンのような他のセリンプロテアーゼに対する重要な阻害活性、またはヒトの肝臓カテプシンＢ．ＮＳ５Ｂ阻害剤のようなシステイン・プロテアーゼを示さない。
【０９０６】
＜ＮＳ５Ｂ阻害剤＞
適切なＨＣＶの非構造タンパク質−５（ＮＳ５；ＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼ）阻害剤は、これらに制限されることなく、米国特許第６，４７９，５０８号明細書（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社）で開示される化合物；国際特許出願ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２７、ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２８およびＰＣＴ／ＣＡ０２／０１１２９、すべてＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ社により２００２年７月１８日出願で開示される化合物；米国特許第６，４４０，９８５号明細書（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ社）により開示される化合物；国際公開第０１／４７８８３号パンフレットで開示される、例えばＪＴＫ−００３（日本たばこ社）で開示される化合物；Ｚｈｏｎｇら（２００３）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：２６７４〜２６８１で開示されるジヌクレオチド誘導体；Ｄｈａｎａｋら（２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７（４１）：３８３２２〜７で開示されるベンゾチアジアジン化合物；ＷＯ  ０２／１００８４６  ＡｌまたはＷＯ  ０２／１００８５１  Ａ２（両者ともＳｈｉｒｅ社）で開示されるＮＳ５Ｂ阻害剤；ＷＯ  ０１／８５１７２  ＡｌまたはＷＯ  ０２／０９８４２４  Ａｌ  （両者ともＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社）で開示されるＮＳ５Ｂ阻害剤；ＷＯ  ００／０６５２９またはＷＯ  ０２／０６２４６  Ａｌ（両者ともＭｅｒｃｋ社）で開示されるＮＳ５Ｂ阻害剤；ＷＯ  ０３／０００２５４（日本たばこ社）で開示されるＮＳ５Ｂ阻害剤；欧州特許出願公開第１  ２５６，６２８  Ａ２号明細書（Ａｇｏｕｒｏｎ社）で開示されるＮＳ５Ｂ阻害剤；ＪＴＫ−００２（日本たばこ社）；ＪＴＫ−１０９（日本たばこ社）；およびそのようなものを含む。
【０９０７】
多くの実施形態で特別に興味があるのは、特定のＮＳ５阻害剤、例えばＮＳ５のＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼを阻害して、他のＲＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼへの、およびＤＮＡ依存ＲＮＡポリメラーゼを著しく阻害する結果を欠くＮＳ５阻害剤であるＮＳ５阻害剤がある。
【０９０８】
＜アルファグルコシダーゼ阻害剤＞
アルファグルコシダーゼ阻害剤は第２型糖尿病の経口治療薬に分類され、腸管からの炭水化物の吸収を減少させ、その結果、第２型糖尿病患者の血糖濃度の上昇を終日、特に食後、低減する。当該コンビネーション治療での使用に適するアルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、これらに制限されることなく、ｎ（ｎ−ノニル）−デオキシガラクトノジリマイシン（ｎ、ｎ−ＤＧＪ）；Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン（Ｎ−ノニル−ＤＮＪ）；Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）；１−デオキシノジリマイシン（ＤＮＭ）；パーブチレート−Ｎ−ブチル−１−デオキシノジリマイシン（ｐ−Ｎ−ブチル−ＤＮＪ）；および６−Ｏ−ブタノイル  カスタノスペルミン；および同種のものを含む。
【０９０９】
＜付加的な抗ウイルス性治療薬＞
付加的な抗ウイルス性の治療薬は当該コンビネーション治療の中で処方することができ、これらに制限されず、アルファグルコシダーゼ阻害剤；イノシン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤；ウイルスのヌクレオチド配列に補足的なリボザイム；アンチセンスＲＮＡ阻害剤；または同種のものを含む。
【０９１０】
＜アルファグルコシダーゼ阻害剤＞
アルファグルコシダーゼ阻害剤は第２型糖尿病の経口治療薬に分類され、腸管からの炭水化物の吸収を減少させ、その結果、第２型糖尿病患者の血糖濃度の上昇を終日、特に食後、低減する。当該コンビネーション治療での使用に適するアルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、これらに制限されることなく、ｎ（ｎ−ノニル）−デオキシガラクトノジリマイシン（ｎ、ｎ−ＤＧＪ）；Ｎ−ノニル−デオキシノジリマイシン（Ｎ−ノニル−ＤＮＪ）；Ｎ−ブチル−デオキシノジリマイシン（ＮＢ−ＤＮＪ）；１−デオキシノジリマイシン（ＤＮＭ）；パーブチレート−Ｎ−ブチル−１−デオキシノジリマイシン（ｐ−Ｎ−ブチル−ＤＮＪ）；および６−Ｏ−ブタノイル  カスタノスペルミン；および同種のものを含む。
【０９１１】
＜ＩＭＰＤＨ阻害剤＞
当該コンビネーション治療で使用するに適するＩＭＰＤＨ阻害剤は、これらに制限されることなく、ＶＸ−４９７（（Ｓ）−Ｎ−３−［３−（３−メトキシ−４−オキサゾル−５−イル−フェニル）−ウレイド］−ベンジル−カルバミン酸テトラヒドロフラン−３−イル−エステル）；Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社；例えば、Ｍａｒｋｌａｎｄら  （２０００）  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４４：８５９〜８６６参照）；リバビリン；レボビリン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社；例えば、ワトソン（２００２）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ３（５）：６８０〜３参照）；ビラミジン（Ｒｉｂａｐｈａｒｍ社）；および同種のものを含む。
【０９１２】
＜リボザイムおよびアンチセンス＞
当該コンビネーション治療で使用するに適するリボザイムおよびアンチセンスは、これらに制限されることなく、ＩＳＩＳ１４８０３（ＩＳＩＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社／Ｅｌａｎ社；例えば、Ｗｉｔｈｅｒｅｌｌ（２００１）Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２（１１）：１５２３〜９参照）；Ｈｅｐｔａｚｙｍｅ（商標）；および同種のものを含む。
【０９１３】
＜副作用処方剤＞
いくつかの実施形態中で、当該治療は緩和する薬剤（例えば、治療薬によって引き起こされた患者の不快を低減する薬剤）、または治療薬の副作用の回避、治療または低減のための他の薬剤の処方も含む。そのような薬剤も「副作用処方剤」と呼ぶ。
【０９１４】
適切な副作用処方剤は、苦痛処方に有効な薬剤；胃腸の不快を改善する薬剤；鎮痛剤、抗炎症剤、抗精神病薬、反神経症患者、不安緩解剤および血液生成の薬剤を含む。さらに、本発明は、当該治療を備えた治療の間に苦痛または他の副作用に苦しむ患者の末期患者の看護のための任意の化合物の使用を意図する。典型的な緩和する薬剤は、アセトアミノフェン、イブプロフェンおよび他のＮＳＡＩＤを含んでいる、Ｈ２ブロッカー、また制酸剤である。
【０９１５】
発明の方法の痛みを緩和するために使用することができる鎮痛剤は、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）アセトアミノフェン、サリチル酸塩、アセチルサリチル酸（アスピリン、ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、イブプロフェン、モトリン、ナプロシン、ナルフォンおよびＴｒｉｌｉｓａｔｅ、インドメタシン、ｇｌｕｃａｍｅｔａｃｉｎｅ、ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ、ｓｕｌｉｎｄａｃ、ナプロキセン、ｐｉｒｏｘｉｃａｍ、ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ、ケトプロフェン、ｏｘａｐｒｏｚｉｎ、ｅｔｏｄｏｌａｃ、ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ、ｋｅｔｏｒｏｌａｃ（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）のような非麻酔性の鎮痛剤；および同種のもの、および先のものの２以上の混合物を含んでいる。
【０９１６】
他の適切な鎮痛剤はフェンタニール、ｂｕｐｒｅｎｏｒｐｈｉｎｅ、コデイン硫酸塩、塩酸モルヒネ、コデイン、ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎｅ（ジラウジッド）、ｌｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ（Ｌｅｖｏ−Ｄｒｏｍｏｒａｎ）、メサドン（ドロフィン）、モルヒネ、ｏｘｙｃｏｄｏｎｅ（Ｐｅｒｃｏｄａｎの中の）およびオキシモルフォン（Ｎｕｍｏｒｐｈａｎ）を含んでいる。さらに使用に適するものは、これらに制限される、ベンゾジアゼピンで、フルラゼパム（ダルメーン）、ジアゼパム（ヴァリウム）、およびＶｅｒｓｅｄなどである。
【０９１７】
＜抗炎症性剤＞
適切な抗炎症性の薬剤は、これらに制限されることなく、ステロイド性抗炎症性剤および非ステロイド性抗炎症性剤を含む。
【０９１８】
適切なステロイド性抗炎症性剤は、これらに制限されず、ヒドロコーチゾン、ｈｙｄｒｏｘｙｌｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ、アルファメチルデクサメタゾーン、デクサメタゾーン−ホスフェートおよびジプロピオン酸ベクロメタゾン、ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌ吉草酸塩、ｄｅｓｏｎｉｄｅ、ｄｅｓｏｘｙｍｅｔｈａｓｏｎｅ、デオキシコルチコステロン酢酸塩、デクサメタゾーン、ｄｉｃｈｌｏｒｉｓｏｎｅ、ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ吉草酸塩、ｆｌｕａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ、ｆｌｕｃｌｏｒｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ、ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ、ｆｌｕｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｐｉｖａｌａｔｅ、ｆｉｕｏｓｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ、ｆｌｕｏｃｉｎｏｎｉｄｅ、ｆｌｕｃｏｒｔｉｎｅ  ｂｕｔｙｌｅｓｔｅｒ、ｆｌｕｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ、ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ（ｆｌｕｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）酢酸塩、ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｏｎｅ、ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ（酢酸ヒドロコルチゾン）、ヒドロコーチゾン酪酸塩、メチルプレドニソロン、トリアムシノロンアセトニド、ｃｏｎｉｓｏｎｅ、ｃｏｒｔｏｄｏｘｏｎｅ、ｆｌｕｃｅｔｏｎｉｄｅ、ｆｌｕｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ、ジフルオロｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ、ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ、ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ、ａｍｃｉｎａｆｅｌ、ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ、ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、およびそのエステル類、クロロｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、ｃｈｌｏｒｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ酢酸塩、ｃｌｏｃｏｒｔｅｌｏｎｅ、ｃｌｅｓｃｉｎｏｌｏｎｅ、ｄｉｃｈｌｏｒｉｓｏｎｅ、ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ、ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ、ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ、フルオロｍｅｔｈａｌｏｎｅ、ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ、ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ、ヒドロコーチゾン吉草酸塩、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ｈｙｄｒｏｃｏｒｔａｍａｔｅ、ｍｅｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ、ｐａｒａｍｅｔｈａｓｏｎｅ、先のものの２以上のプレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンおよびこれらの混合物を含む。
【０９１９】
適切な非ステロイド性抗炎症性剤は、これらに制限されることなく、１）ｐｉｒｏｘｉｃａｍ、ｉｓｏｘｉｃａｍ、ｔｅｎｏｘｉｃａｍおよびｓｕｄｏｘｉｃａｍのようなｏｘｉｃａｍｓ；２）アスピリン、ｄｉｓａｌｃｉｄ、ｂｅｎｏｒｙｌａｔｅ、ｔｒｉｌｉｓａｔｅ、ｓａｆａｐｒｙｎ、ｓｏｌｐｒｉｎ、ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌおよびｆｅｎｄｏｓａｌのようなサリチル酸塩；３）ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ、インドメタシン、ｓｕｌｉｎｄａｃ、ｔｏｌｍｅｔｉｎ、ｉｓｏｘｅｐａｃ、ｆｕｒｏｆｅｎａｃ、ｔｉｏｐｉｎａｃ、ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ、ａｃｅｍａｔａｃｉｎ、ｆｅｎｔｉａｚａｃ、ｚｏｍｅｐｉｒａｃｔ、ｃｌｉｄａｎａｃ、ｏｘｅｐｉｎａｃおよびｆｅｌｂｉｎａｃのような酢酸誘導体；４）ｍｅｆｅｎａｍｉｃ、ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ、ｆｌｕｆｅｎａｍｉｃ、ｎｉｆｌｕｍｉｃおよびｔｏｌｆｅｎａｍｉｃな酸のようなｆｅｎａｍａｔｅｓ；５）イブプロフェン、ナプロキセン、ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ、ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ、ケトプロフェン、ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ、ｆｅｎｂｕｆｅｎ、ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ、ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ、ｃａｒｐｒｏｆｅｎ、ｏｘａｐｒｏｚｉｎ、ｐｒａｎｏｐｒｏｆｅｎ、ｍｉｒｏｐｒｏｆｅｎ、ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ、ｓｕｐｒｏｆｅｎ、ａｌｍｉｎｏｐｒｏｆｅｎおよびｔｉａｐｒｏｆｅｎｉｃのようなプロピオン酸誘導体；および６）フェニルブタゾン、ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ、ｆｅｐｒａｚｏｎｅ、ａｚａｐｒｏｐａｚｏｎｅおよびｔｒｉｒｅｔｎａｚｏｎｅのようなｐｙｒａｚｏｌｅｓ、こよびこれらの混合物を含み、非ステロイド性抗炎症性剤の薬学的に許容可能な塩類およびエステル類も同様に使用できる。
【０９２０】
適切な抗炎症性剤は、これらに制限されることなく、Ａｌｃｌｏｆｅｎａｃ；Ａｌｃｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ  Ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ；Ａｌｇｅｓｔｏｎｅ  Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ；アルファアミラーゼ；Ａｍｃｉｎａｆａｌ；Ａｍｃｉｎａｆｉｄｅ；Ａｍｆｅｎａｃナトリウム；Ａｍｉｐｒｉｌｏｓｅ塩酸塩；Ａｎａｋｉｎｒａ；Ａｎｉｒｏｌａｃ；Ａｎｉｔｒａｚａｆｅｎ；Ａｐａｚｏｎｅ；Ｂａｌｓａｌａｚｉｄｅ  Ｄｉｓｏｄｉｕｍ；Ｂｅｎｄａｚａｃ；Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ；塩酸ベンジダミン；ブロメライン；Ｂｒｏｐｅｒａｍｏｌｅ；Ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ；Ｃａｒｐｒｏｆｅｎ；Ｃｉｃｌｏｐｒｏｆｅｎ；Ｃｉｎｔａｚｏｎｅ；Ｃｌｉｐｒｏｆｅｎ；Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｌプロピオン酸エステル；Ｃｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ酪酸塩；Ｃｌｏｐｉｒａｃ；Ｃｌｏｔｉｃａｓｏｎｅプロピオン酸エステル；Ｃｏｒｍｅｔｈａｓｏｎｅ酢酸塩；Ｃｏｒｔｏｄｏｘｏｎｅ；Ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ；Ｄｅｓｏｎｉｄｅ；Ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ；デクサメタゾーンＤｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ；Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃカリウム；Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃナトリウム；Ｄｉｆｌｏｒａｓｏｎｅ  Ｄｉａｃｅｔａｔｅ；Ｄｉｆｌｕｍｉｄｏｎｅナトリウム；Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ；Ｄｉｆｌｕｐｒｅｄｎａｔｅ；Ｄｉｆｔａｌｏｎｅ；ジメチルスルホキシド；Ｄｒｏｃｉｎｏｎｉｄｅ；Ｅｎｄｒｙｓｏｎｅ；Ｅｎｌｉｍｏｍａｂ  Ｅｎｏｌｉｃａｍナトリウム；Ｅｐｉｒｉｚｏｌｅ；Ｅｔｏｄｏｌａｃ；Ｅｔｏｆｅｎａｍａｔｅ；Ｆｅｌｂｉｎａｃ；Ｆｅｎａｍｏｌｅ；Ｆｅｎｂｕｆｅｎ；Ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ；Ｆｅｎｃｌｏｒａｃ；Ｆｅｎｄｏｓａｌ；Ｆｅｎｐｉｐａｌｏｎｅ；Ｆｅｎｔｉａｚａｃ；Ｆｌａｚａｌｏｎｅ；Ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ；フルフェナム酸；Ｆｌｕｍｉｚｏｌｅ；Ｆｌｕｎｉｓｏｌｉｄｅ酢酸塩；Ｆｌｕｎｉｘｉｎ；Ｆｌｕｎｉｘｉｎ  Ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ；Ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎブチル；フルオロｍｅｔｈｏｌｏｎｅ酢酸塩；Ｆｌｕｑｕａｚｏｎｅ；Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ；Ｆｌｕｒｅｔｏｆｅｎ；Ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅプロピオン酸エステル；Ｆｕｒａｐｒｏｆｅｎ；Ｆｕｒｏｂｕｆｅｎ；Ｈａｌｃｉｎｏｎｉｄｅ；Ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｌプロピオン酸エステル；Ｈａｌｏｐｒｅｄｏｎｅ酢酸塩；Ｉｂｕｆｅｎａｃ；イブプロフェン；イブプロフェン・アルミニウム；イブプロフェンＰｉｃｏｎｏｌ；Ｉｌｏｎｉｄａｐ；インドメタシン；インドメタシン・ナトリウム；Ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ；Ｉｎｄｏｘｏｌｅ；Ｉｎｔｒａｚｏｌｅ；Ｉｓｏｆｌｕｐｒｅｄｏｎｅ酢酸塩；Ｉｓｏｘｅｐａｃ；Ｉｓｏｘｉｃａｍ；ケトプロフェン；Ｌｏｆｅｍｉｚｏｌｅ塩酸塩；Ｌｏｒｎｏｘｉｃａｍ；Ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ  Ｅｔａｂｏｎａｔｅ；Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅナトリウム；Ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ酸；Ｍｅｃｌｏｒｉｓｏｎｅ  Ｄｉｂｕｔｙｒａｔｅ；メフェナム酸；Ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ；Ｍｅｓｅｃｌａｚｏｎｅ；メチルプレドニソロンＳｕｌｅｐｔａｎａｔｅ；Ｍｏｒｎｉｆｌｕｍａｔｅ；Ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ；ナプロキセン；ナプロキセン・ナトリウム；Ｎａｐｒｏｘｏｌ；Ｎｉｍａｚｏｎｅ；Ｏｌｓａｌａｚｉｎｅナトリウム；Ｏｒｇｏｔｅｉｎ；Ｏｒｐａｎｏｘ��ｎ；Ｏｘａｐｒｏｚｉｎ；Ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ；Ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ塩酸塩；ペントサンＰｏｌｙｓｕｌｆａｔｅナトリウム；ＰｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅナトリウムＧｌｙｃｅｒａｔｅ；パーフェニドン；Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ；Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ桂皮酸塩；Ｐｉｒｏｘｉｃａｍ  Ｏｌａｍｉｎｅ；Ｐｉｒｐｒｏｆｅｎ；Ｐｒｅｄｎａｚａｔｅ；Ｐｒｉｆｅｌｏｎｅ；Ｐｒｏｄｏｌｉｃ酸；Ｐｒｏｑｕａｚｏｎｅ；Ｐｒｏｘａｚｏｌｅ；Ｐｒｏｘａｚｏｌｅクエン酸塩；Ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ；Ｒｏｍａｚａｒｉｔ；Ｓａｌｃｏｌｅｘ；Ｓａｌｎａｃｅｄｉｎ；Ｓａｌｓａｌａｔｅ；Ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｕｍ塩化物；Ｓｅｃｌａｚｏｎｅ；Ｓｅｒｍｅｔａｃｉｎ；Ｓｕｄｏｘｉｃａｍ；Ｓｕｌｉｎｄａｃ；Ｓｕｐｒｏｆｅｎ；Ｔａｌｍｅｔａｃｉｎ；Ｔａｌｎｉｆｌｕｍａｔｅ；Ｔａｌｏｓａｌａｔｅ；Ｔｅｂｕｆｅｌｏｎｅ；Ｔｅｎｉｄａｐ；Ｔｅｎｉｄａｐナトリウム；Ｔｅｎｏｘｉｃａｍ；Ｔｅｓｉｃａｍ；Ｔｅｓｉｍｉｄｅ；Ｔｅｔｒｙｄａｍｉｎｅ；Ｔｉｏｐｉｎａｃ；Ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ  Ｐｉｖａｌａｔｅ；Ｔｏｌｍｅｔｉｎ；Ｔｏｌｍｅｔｉｎナトリウム；Ｔｒｉｃｌｏｎｉｄｅ；Ｔｒｉｆｌｕｍｉｄａｔｅ；Ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ；ゾマビラックナトリウムを含む。
【０９２１】
発明の方法の精神医学的副作用を緩和するために使用することができ、抗精神病と、抗神経症患者薬は、全ての選択的なセロトニン受容体阻害剤（ＳＳＲＩ）および他の反阻害剤、不安緩解剤など（例えばａｌｐｒａｚｏｌａｍ）を含んでいる。抗阻害剤は、これらに制限されることなく、Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）、Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）、Ｌｕｖｏｘ（登録商標）、Ｐａｘｉｌ（登録商標）、Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）およびＳｅｒｚｏｎｅ（登録商標）のようなセロトニン再摂取阻害剤；Ａｄａｐｉｎ（登録商標）、Ａｎａｆｒｉｎｉｌ（登録商標）、Ｅｌａｖｉｌ（登録商標）、Ｊａｎｉｍｍｉｎｅ（登録商標）、Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（登録商標）、Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標）、Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標）、Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標）およびＳｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標）のようなｔｒｉｃｙｃｌｉｃｓ；Ｅｌｄｅｐｒｙｌ（登録商標）、Ｍａｒｐｌａｎ（登録商標）、Ｎａｒｄｉｌ（登録商標）およびＰａｒｎａｔｅ（登録商標）のようなモノアミンオキシダーゼ阻害薬を含んでいる。抗心配剤は、これらに制限されることなく、ＢｕＳｐａｒ（登録商標）のようなａｚａｓｐｉｒｏｎｅｓ、Ａｔｉｖａｎ（登録商標）、Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標）、Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒａｘ（登録商標）、Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標）、Ｐａｘｉｐａｍ（登録商標）、Ｓｅｒａｘ（登録商標）、Ｖａｌｉｕｍ（登録商標）およびＸａｎａｘ（登録商標）のようなベンゾジアゼピン；およびＩｎｄｅｒａｌ（登録商標）とＴｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）のようなベータ受容体遮断薬を含む。
【０９２２】
吐き気、下痢、胃腸を押さえつけること、およびその他同種のもののような胃腸の不快を緩和する剤は、当該コンビネーション治療で使用される適切な緩和する剤です。適切な薬剤は、これらに制限されることなく、鎮吐剤、抗下痢性剤、Ｈ２ブロッカー、制酸剤およびその他同種のものを含む。
【０９２３】
当該治療中の緩和する剤として使用に適する適切なＨ２ブロッカー（ヒスタミン・タイプ２受容体拮抗剤）は、これらに制限されることなく、シメチジン（例えば、タガメット、Ｐｅｐｔｏｌ、Ｎｕ−ｃｉｍｅｔ、ａｐｏ−シメチジン、ｎｏｎ−シメチジン）；Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ；（例えば、ザンタック、Ｎｕ−ｒａｎｉｔ、Ｎｏｖｏ−ｒａｎｄｉｎｅおよびａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ）およびＦａｍｏｔｉｄｉｎｅ（Ｐｅｐｃｉｄ、Ａｐｏ−ＦａｍｏｔｉｄｉｎｅおよびＮｏｖｏ−Ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ）を含む。
【０９２４】
適切な制酸剤は、これらに制限されることなく、アルミニウムおよび水酸化マグネシウム（Ｍａａｌｏｘ（登録商標）、Ｍｙｌａｎｔａ（登録商標））；塩基性炭酸アルミニウムゲル（Ｂａｓａｊｅｌ（登録商標））；水酸化アルミニウム（Ａｍｐｈｏｊｅｌ（登録商標）、ＡｌｔｅｒｎａＧＥＬ（登録商標））；炭酸カルシウム（Ｔｕｒｎｓ（登録商標）、Ｔｉｔｒａｌａｃ（登録商標））；水酸化マグネシウム；および重炭酸ナトリウムを含んでいる。
【０９２５】
鎮吐剤は、これらに制限されることなく、５−ヒドロキシトリプトファン−３（５ＨＴ３）阻害剤；デクサメタゾーンとメチルプレドニソロンのようなコルチコイド；Ｍａｒｉｎｏｌ（登録商標）（ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ）；プロクロルペラジン；ベンゾジアゼピン；プロメタジン；メトクロプラミドｃｉｓａｐｒｉｄｅ；Ａｌｏｓｅｔｒｏｎ塩酸塩；Ｂａｔａｎｏｐｒｉｄｅ塩酸塩；Ｂｅｍｅｓｅｔｒｏｎ；Ｂｅｎｚｑｕｉｎａｍｉｄｅ；クロルプロマジン；塩酸クロルプロマジン；Ｃｌｅｂｏｐｒｉｄｅ；塩酸シクリジン；ジメンヒドリナート；Ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ；Ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ塩酸塩；Ｄｉｐｈｅｎｉｄｏｌ  Ｐａｍｏａｔｅ；Ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ；Ｄｏｍｐｅｒｉｄｏｎｅ；Ｄｒｏｎａｂｉｎｏｌ；Ｆｌｕｄｏｒｅｘ；Ｆｌｕｍｅｒｉｄｏｎｅ；Ｇａｌｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩；Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ；Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ塩酸塩；Ｌｕｒｏｓｅｔｒｏｎ  Ｍｅｓｙｌａｔｅ；塩酸メクリジン；塩酸メトクロプラミド；Ｍｅｔｏｐｉｍａｚｉｎｅ；Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ塩酸塩；Ｐａｎｃｏｐｒｉｄｅ；プロクロルペラジン；プロクロルペラジネディシレート；マレイン酸プロクロルペラジン；塩酸ブロメタジン；Ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅ；Ｔｈｉｅｔｈｙｌｐｅｒａｚｉｎｅリンゴ酸エステル；マレイン酸チエチルベラジン；塩酸トリメトベンズアミド；Ｚａｃｏｐｒｉｄｅ塩酸塩を含む。
【０９２６】
抗下痢剤は、これらに制限されることなく、Ｒｏｌｇａｍｉｄｉｎｅ、塩酸ジフェノキシラート（ロモティル）、メトロニダゾール（Ｆｌａｇｙｌ）、メチルプレドニソロン（メドロール）、Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ）などを含む。
【０９２７】
本発明の方法の圧迫血球群を防ぐか回復するために使用することができる適切な血液生成剤は、ＥＰＯＧＥＮ（商標）のようなエリトロポイエチンを含み、ｅｐｏｅｔｉｎ−ａｌｆａ、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（商標）のような顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ、顆粒細胞マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎｓなどを含む。
【０９２８】
＜治療法＞
本発明は、患者の疾病、病気また病的状態を治療する方法を提供する。１つの態様では、当該治療方法は、既知の高度に糖鎖付加された親タンパク質変異体プロテアーゼ耐性のポリペプチドを含む経口の製薬の製剤を利用する治療で、既知のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、親タンパク製剤の中にある天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含み、次のものを含む：ｉ）親タンパク製剤の中にない少なくとも１つの非天然糖鎖付加部位へ共有結合で付けられた炭水化物成分；または、ｉｉ）炭水化物成分は、共有結合で、存在するが、親タンパク製剤の中で糖鎖付加しない少なくとも１つの天然糖鎖付加部位に結合している。経口薬剤組成物は、それによって患者が既知の高度に糖鎖付加され、第１投与間隔で異なるプロテアーゼ耐性のポリペプチドの第１のモル数を患者が受ける量で経口により処方される。既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性変異体の第１モル数は、非経口薬剤組成物において親タンパク製剤の第２モル数より大きい。非経口薬剤組成物は皮下ボーラス注入法に適する即時放出性製剤である。また、親ポリペプチドは、それによって患者が第２投与間隔で親タンパク製剤の第２モル数を受け取る非経口薬剤組成物の量の中の皮下ボーラス注入法によって患者に処方された時、患者中の疾病、病気または病的状態の治療に有効であると証明される。患者中の疾病を治療する本発明の方法では、患者に経口で処方する方法は含み、それによって患者が既知の高度に糖鎖付加されたの第１モル数を受け取る量の中の経口薬剤組成物であり、異なるプロテアーゼ耐性のポリペプチドの第１投与間隔は第２投与間隔より短い。
【０９２９】
したがって、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、所望の治療持続の間、第１投与間隔で第１モル数の投薬で患者に経口で処方され、時患者中の疾病、病気または病的状態の治療に有効である。
【０９３０】
他の態様では、本発明は、患者の疾病、病気または病的状態を治療する上記の記述された変法を提供し、既知の高度に糖鎖付加されたのモル中の第１投与量、第１と第２投与量が同じ患者の体重のために計算される場合、および既知の高度に糖鎖付加された変異体、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチドの第１投与量の経口処方で、患者の体重の１キログラム当たりのプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、患者の体重の１キログラム当たり親タンパク製剤のモル中の第２投与量より大きく、第１投与量において異なるプロテアーゼ耐性のポリペプチドは、第２投与を繰り返す際に、投与間の期間までの期間に放出される。いくつかの実施形態では、非経口薬剤組成物は、第２投与間隔で親タンパク製剤の重量に基づいた投与量中の患者に処方された時、患者中の疾病、病気または病的状態の治療に有効であると証明される、つまり、第２投与量は重量に基づいた投与量である。また、非経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与ことを可能とする形式である。先の実施形態のうちのいくつかでは、第１投与量は既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の重量に基づいた投与量で、経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与ことを可能にする形式である。
【０９３１】
他の態様では、本発明は、患者の疾病、病気または病的状態を治療する上記の記述された変法を提供し、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体を含む経口薬剤組成物が第２投与周期で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体のモル数中の第１投与量で、第１と第２投与量が同じ患者の体重のために計算される場合、および第１投与の繰り返し中の投与間の期間が同じである場合、、患者の体重の１キログラム当たり親タンパク製剤のプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、患者の体重の１キログラム当たりのモル中の第２投与量より大きく、第２投与の繰り返し中の投与間の期間である。いくつかの実施形態では、非経口薬剤組成物は、第２投与間隔で親タンパク製剤の重量に基づいた投与量中の患者に処方された時、患者中の疾病、病気または病的状態の治療に有効であると証明され、つまり、第２投与量は重量に基づいた投与量である。また、非経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与ことを可能にする形式である。先の実施形態のうちのいくつかでは、第１投与量は重量に基づいた投与量である。また、経口薬剤組成物は、重量に基づいた投与ことを可能にする形式である。
【０９３２】
高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の選択は、一部分、治療される疾病、病気または病的状態に依存する。上に記載したように、所望の高度に糖鎖付加された、プロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体は、親タンパク製剤で治療可能な疾病、病気または病的状態を治療するのに有効である。下記は制限しない例である。
【０９３３】
＜ＩＦＮ−αを使用する治療方法＞
１つの態様の中で、既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体が既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−αである場合、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染病を治療する方法で、本発明の方法は必要とする個人に処方するためにウイルス感染治療上有効な量の既知の高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のＩＦＮ−αを提供する。いくつかの実施形態の中で、この方法は、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性の親ＩＦＮ−α２のポリペプチド変異体を第１投与量で、第１投与の繰り返しで、必要とする個人へ経口で処方することを一般に含み、それは少なくとも第２投与の繰り返しより頻繁で、ＨＣＶ感染の治療用の治療法に有効だと証明された、親ＩＦＮ−α２を第２投与量で、第２投与の繰り返しで、必要とする個人へ非経口で処方することを含み、第１投与量が高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含み、それは第２投与量中の親ＩＦＮ−α２の第２モル数より大きい。
【０９３４】
１つの制限しない例では、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明された親ＩＦＮ−α２をＩＦＮ−α２の３００万ユニット（または１５マイクログラム）皮下ボーラス注入法により４８週の間の１週当たり３回必要に応じて患者に処方する方法を含む。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−α２のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂおよび［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質変異体（ここで図２４の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）の群から選ばれ、変異体がアミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９（図２の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；表１の中で描かれた変異のいずれか、親ＩＦＮ−α２で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含む。第１モル数が親ＩＦＮ−α２の３００万ユニット（または１５マイクログラム）のモルの数より大きなところで、親ＩＦＮ−α２の変異体は、第１投与の繰り返しで変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量中の患者に経口で処方され、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回１週当たり６回１日当たりで、１週当たり４回、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９３５】
いくつかの実施形態では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−α２のポリペプチド変異体でＨＣＶ感染を治療する先の方法のうちのいずれかを提供し、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体からの共有結合または非共有結合により、上記の表９に記述されたキャリヤペプチドのうちのいずれかを含む。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体と直接または間接の共有結合している任意のそのようなキャリヤペプチド、これに制限されないが、所望のポリペプチド変異体のＮ−末端へ融合された任意のそのようなキャリヤペプチドなどを含む。
【０９３６】
他の制限しない例では、親ＩＦＮ−α２は、ＩＦＮ−α２の１５マイクログラム（または８．０×１０−１０ｍｏｌ）皮下ボーラス注入法による４８週の間の１週当たり３回必要に応じて患者に処方することでＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−α２のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ａ、［Ｄ１０２Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］ＩＦＮ−α２ｂ糖タンパク質変形の群から選ばれ（ここで図２４の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）；アミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９（図２の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親ＩＦＮ−α２で見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに、表１の中で描かれた変化のいずれか、変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含み；第１モル数は、８．０×１０−１０ｍｏｌより多く、または少なくとも約１．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．４×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．２×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．０×１０−９ｍｏｌ、、または少なくとも約４．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約５．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約６．４×１０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約７．２×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約８．０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約８．０×１０−８ｍｏｌの第１投与の繰り返しで変形の第１モル数を含んでいる第１投与量中の患者に経口で変異体が処方され、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９３７】
他の態様の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたコンセンサスＩＦＮ−αで、本発明の方法は必要とする個人に処方するために治療上有効な量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で、高度に糖鎖付加されたコンセンサスＩＦＮ−αが提供され、ウイルス感染、例えばＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染病が治療される。いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で親コンセンサスＩＦＮ−αの第２投与量中の第２モル数より多い高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が、第１投与量がモルの第１数を含むところで、繰り返しに投薬される。
【０９３８】
１つの制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、皮下ボーラス注入法によるＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロン  アルファコン−１の９００万ユニット（または９マイクログラム）の４８週の間の１週当たり３回で、必要に応じて患者に処方し、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ  １３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質（ここで図２４の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）からなる群より選ばれ；糖タンパク質が、アミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９（図９の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数がインターフェロン  アルファコン−１の９００万ユニット（または９マイクログラム）でインターフェロン  アルファコン−１のモルの数より大きく、第１投与の繰り返しは１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９３９】
他の制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、皮下ボーラス注入法によるＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標）インターフェロン  アルファコン−１の１５００万ユニット（または１５マイクログラム）４８週の間の１週当たり３回で必要に応じて患者に処方することで、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質（ここで図２４の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）からなる群より選ばれ；糖タンパク質が、アミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９（図９の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数がインターフェロン  アルファコン−１の１５００万ユニット（または１５マイクログラム）中のインターフェロン  アルファコン−１のモルの数より大きく、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４０】
他の制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、皮下ボーラス注入法によるインターフェロン  アルファコン−１の９マイクログラム（または４．６×１０−１０ｍｏｌ。）４８週の間の１週当たり３回で、必要に応じて患者に処方することで、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質（ここで図２４の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）からなる群より選ばれ；糖タンパク質が、アミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９（図９の中で述べられるように、アミノ酸を番号付けする）のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は４．６×１０−１０ｍｏｌを越え、または少なくとも約９．２×１０−１０ｍｏｌ、または少なくとも約１．４×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約１．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．２×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．７×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．１×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−８ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４１】
他の制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、必要に応じて患者に、４８週間皮下ボーラス注入法によってインターフェロン  アルファコン−１に１週当たり３回で、１５マイクログラム（または７．６×１０−１０ｍｏｌ）処方することで、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されており、これらの実施形態のうちのいくつか、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質からなる群より選ばれ、糖タンパク質がアミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は７．６×１０−１０ｍｏｌを越えるか、または少なくとも約１．５×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約５．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約６．１×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約６．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約７．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約７．６×１０−８ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４２】
他の制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、皮下ボーラス注入法によるインターフェロン  アルファコン−１の９マイクログラム（または４．５×１０−８ｍｏｌ）を４８週の間の１日当たり１回、必要に応じて患者に処方することで、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］  インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質からなる群より選ばれ、糖タンパク質がアミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は４．６×１０−１０ｍｏｌを超えるか、または少なくとも約９．２×１０−１０ｍｏｌ、または少なくとも約１．４×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約１．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．２×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．７×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．１×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−８ｍｏｌであり、第１投与の繰り返しが１日当たり１回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４３】
他の制限しない例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、皮下ボーラス注入法による４８週の間の１日１回当たりインターフェロン  アルファコン−１の１５マイクログラム（または７．５×１０−８ｍｏｌ）で、必要に応じて患者に処方することで、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親インターフェロン  アルファコン−１のポリペプチド変異体は、例えば、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１糖タンパク質からなる群より選ばれ、糖タンパク質がアミノ酸位置４１、５８、７８、１０７、１１７、１２５、１３３および１５９のうちのどれにも対応する１つ以上の目標位置で１つ以上の単一のアミノ酸置換をさらに含み；親コンセンサスＩＦＮ−αで見出された天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに、変異体が少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含み；高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、１番目の第１モル数は第１投与の繰り返しが１日当たり７．６×１０−１０ｍｏｌを越えるか、または少なくとも約１．５×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約２．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約３．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約４．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約５．３×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約６．１×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約６．８×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約７．６×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約７．６×１０−８ｍｏｌであり、第１投与の繰り返しが１日当たり１回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたコンセンサスＩＦＮ−αのポリペプチド変異体でＨＣＶ感染を治療する先の方法のうちのいずれかを提供し、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体からの共有結合または非共有結合で連結された上記の表９に記述されたキャリヤペプチドのうちのいずれかを含む。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体と直接または間接の共有結合している任意のそのようなキャリヤペプチド、これに制限されないが、所望のポリペプチド変異体のＮ−末端へ融合された任意のそのようなキャリヤペプチドなどを含む。
【０９４５】
＜ＩＦＮ−γを使用する治療方法＞
他の態様では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γである場合、本発明の方法は、ウイルス感染、例えばＨＣＶ感染病を治療する方法において、治療上有効な量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γを必要とする個人に処方することを提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性の親ＩＦＮ−γのポリペプチド変異体を第１投与量で、第１投与の繰り返しで、必要とする個人へ経口で処方することを一般に含み、それは少なくとも第２投与の繰り返しより頻繁で、ＨＣＶ感染の治療用の治療法に有効だと証明された、親ＩＦＮ−γを第２投与量で、第２投与の繰り返しで、必要とする個人へ非経口で処方することを含み、第１投与量が高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含み、それは第２投与量中の親ＩＦＮ−γの第２モル数より大きい。
【０９４６】
１つの制限しない例で、親ＩＦＮ−γはＩＦＮ−γ１ｂで、４８週の間の１週当たり３回で皮下ボーラス注入法によるＩＦＮ−γ１ｂの１００マイクログラム（６．０×１０−９ｍｏｌ）必要に応じて患者に処方することに加え、治療上有効な量のＩＦＮ−αを共同処方することがＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体は、例えば、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、および［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ糖タンパク質からなる群より選ばれ、ＩＦＮ−γ糖タンパク質変異体は表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む糖タンパク質変異体を少なくとも１つ含み、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数がＩＦＮ−γ１ｂの１００マイクログラム（６．０×１０−９ｍｏｌ））のモルの数より多く、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回で、もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４７】
他の制限しない例で、親ＩＦＮ−γはＩＦＮです−γ１ｂで、皮下ボーラス注入法でＩＦＮ−γ１ｂの５０マイクログラム（３．０×１０−９ｍｏｌ）による４８週の間の１週当たり３回、必要に応じて患者に処方することに加え、治療上有効な量のＩＦＮ−αおよび共同処方することが、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体は、例えば、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、および［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ糖タンパク質からなる群より選ばれ、ＩＦＮ−γ糖タンパク質変異体は表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む少なくとも１つの糖タンパク質変異体を含み、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数がＩＦＮ−γ１ｂの５０マイクログラム（３．０×１０−９ｍｏｌ）でのモルの数より多く、ＩＦＮ−γ１ｂの第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回であり、もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４８】
他の制限しない例では、親ＩＦＮ−γはＩＦＮ−γ１ｂで、４８週の間の１週当たり３回で１００マイクログラム（６．０×１０−９ｍｏｌ）の皮下ボーラス注入法によるＩＦＮ−γ１ｂに加え、要に応じて患者に治療上有効な量のＩＦＮ−αを共同処方することが、ＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体は、例えば、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、および［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ糖タンパク質からなる群から選ばれ、ＩＦＮ−γ糖タンパク質変異体は表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む糖タンパク質変異体の少なくとも１つを含み、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は６．０×１０−９ｍｏｌを越えるか、または少なくとも約１．２×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．８×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約２．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．６×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約４．２×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約４．８×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約５．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約６．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約６．０×１０−７ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９４９】
他の制限しない例で親ＩＦＮ−γはＩＦＮ−γ１ｂで、皮下ボーラス注入法によるＩＦＮ−γ１ｂの５０マイクログラム（３．０×１０−９ｍｏｌ）の４８週の間の１週当たり３回を必要に応じて患者に処方することに加え、治療上有効な量のＩＦＮ−αを共同処方することがＨＣＶ感染の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体は、例えば、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、および［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ糖タンパク質からなる群から選ばれ、ＩＦＮ−γ糖タンパク変異体は表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む糖タンパク質変異体を少なくとも１つ含み、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は３．０×１０−９ｍｏｌより多いか、または少なくとも約６．０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約９．０×１０−９ｍｏｌ、または少なくとも約１．２×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．８×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約２．１×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約２．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約２．７×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．０×１０−７ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９５０】
いくつかの実施形態では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γのポリペプチド変異体でＨＣＶ感染を治療する先の方法のうちのいずれかを提供し、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体からの共有結合または非共有結合で連結された上記の表９に記述されたキャリヤペプチドのうちのいずれかを含む。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体と直接または間接の共有結合している任意のそのようなキャリヤペプチド、これに制限されないが、所望のポリペプチド変異体のＮ−末端へ融合された任意のそのようなキャリヤペプチドなどを含む。
【０９５１】
ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γの組み合わせ治療でＨＣＶ感染を治療する本方法で使用するのに適する治療上有効な量のＩＦＮ−αは、上記の「ＩＦＮ−αを使用する治療方法」で記述されるＩＦＮ−αでＨＣＶ感染を治療する方法において与えられる。さらに、ＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γの組み合わせ治療でＨＣＶ感染を治療する本方法で使用するのに適する治療上有効な量のＩＦＮ−αは、国際公開第０３／０３０６１３号パンフレットに記述されたＩＦＮ−αおよびＩＦＮ−γの組み合わせ治療でＨＣＶ感染を治療する方法において与えられる。
【０９５２】
他の態様では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γである場合、本発明の方法は、線維性障害の病気、例えば肺の線維性障害の病気、肝臓の線維性障害の病気を治療する方法において、治療上有効な量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γの変異体を必要とする個人に処方することを提供する。いくつかの実施形態では、この方法は、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性の親ＩＦＮ−γのポリペプチド変異体を第１投与量で、第１投与の繰り返しで、必要とする個人へ経口で処方することを一般に含み、それは少なくとも第２投与の繰り返しより頻繁で、ＨＣＶ感染の治療用の治療法に有効だと証明された、親ＩＦＮ−γを第２投与量で、第２投与の繰り返しで、必要とする個人へ非経口で処方することを含み、第１投与量が高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含み、それは第２投与量中の親ＩＦＮ−γの第２モル数より大きい。
【０９５３】
１つの制限しない例で、親ＩＦＮ−γはＩＦＮ−γ１ｂで、ＩＦＮ−γ１ｂの２００マイクログラム（１．２×１０−８ｍｏｌ）を皮下ボーラス注入法により１年の間の１週当たり３回以上必要に応じて患者に処方する方法が、線維性障害の病気の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、、プロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体は、例えば、［Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ］ＩＦＮ−γ、［Ｅ３８Ｎ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ、および［Ｅ３８Ｎ、Ｓ４０Ｔ、Ｓ１０２Ｔ］ＩＦＮ−γ糖タンパク質からなる群より選ばれ、ＩＦＮ−γ糖タンパク質変異体は表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む糖タンパク質変異体を少なくとも１つ含み、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体の第１モル数を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は１．２×１０−８ｍｏｌより多いか、または少なくとも約２．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．６×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約４．８×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約６．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約７．２×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約８．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約９．６×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．１×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．２×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．０×１０−６ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。もしくは、繰り返しに投薬する１番目で第１投与の繰り返しが１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９５４】
いくつかの実施形態では、本発明において、線維性障害の病気が特発性の肺線維症のような肺の線維性障害の病気または肝臓の線維性障害の病気である場合、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γのポリペプチド変異体で線維性障害の病気を治療する先の方法のうちのいずれかを提供する。特発性の肺線維症を治療する本発明の方法のうちのいくつかでは、患者は予想される正常なＦＶＣの５５％以上の初期強制肺活量（ＦＶＣ）を有している。特発性の肺線維症を治療する本発明の他の方法では、患者は予想される正常なＤＬＣＯの３５％以上の初期一酸化炭素拡散量（ＤＬＣＯ）を有している。特発性の肺線維症を治療する本発明の他の方法では、患者は予想される正常なＦＶＣの５５％以上の初期強制肺活量（ＦＶＣ）を有しており、予想される正常なＤＬＣＯの３５％以上の初期一酸化炭素拡散量（ＤＬＣＯ）を有している。
【０９５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−γのポリペプチド変異体で線維性障害の病気を治療する先の方法のうちのいずれかを提供し、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体からの共有結合または非共有結合で連結された上記の表９に記述されたキャリヤペプチドのうちのいずれかを含む。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、所望のポリペプチド変異体と直接または間接の共有結合している任意のそのようなキャリヤペプチド、これに制限されないが、所望のポリペプチド変異体のＮ−末端へ融合された任意のそのようなキャリヤペプチドなどを含む。
【０９５６】
いくつかの実施形態では、本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体で患者の疾病を治療する先の方法のうちのいずれかを提供し、その方法は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された親ＩＦＮ−γ１ｂのポリペプチド変異体として、糖鎖付加した天然（野生型）ヒトＩＦＮ−γのプロテアーゼ耐性の変異体（国際公開第０２／０８１５０７パンフレットに記述されている）のいずれをも使用するために修飾される。１つの制限しない例では、糖鎖付加した天然ヒトＩＦＮ−γのプロテアーゼ耐性の変異体は、親ＩＦＮ−γ１ｂポリペプチド中の天然プロテアーゼ開裂部位の代わりに少なくとも１つの変異プロテアーゼ開裂部位を含むように、表３の中で述べられたアミノ酸置換の１つ以上を含む。
【０９５７】
＜ＩＦＮ−βを使用する治療方法＞
いくつかの実施形態では、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−βである場合、本発明の方法は、多発性硬化症を治療する方法において、治療上有効な量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩＦＮ−βを必要とする個人に処方することを提供する。この方法は、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性の親ＩＦＮ−βのポリペプチド変異体を第１投与量で、第１投与の繰り返しで、必要とする個人へ経口で処方することを一般に含み、それは少なくとも第２投与の繰り返しより頻繁で、多発性硬化症の治療用の治療法に有効だと証明された、親ＩＦＮ−βを第２投与量で、第２投与の繰り返しで、必要とする個人へ非経口で処方することを含み、第１投与量が高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含み、それは第２投与量中の親ＩＦＮ−βの第２モル数より大きい。
【０９５８】
１つの制限しない例で、親ＩＦＮ−β１はＩＦＮ−β１ｂであり、必要に応じて患者に０．２５ｍｇ（または１．３５×１０−８ｍｏｌ）のＩＦＮ−β１ｂ（ＢＥＴＡＳＥＲＯＮ（登録商標））皮下ボーラス注入法による所望の治療期間中に一日おきで処方することが、多発性硬化症の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、ＡＶＯＮＥＸ（登録商標）ＩＦＮ−β１ａの活性成分の既知のプロテアーゼ耐性の変異体（例えば、プロテアーゼ耐性の変異体で表２の中で述べられたアミノ酸変異を１つ以上を含む）で、第１モル数の変異体を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数は１．３５×１０−８ｍｏｌより多いか、または少なくとも約２．７×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約４．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約５．４×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約６．７５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約８．１×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約９．４５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．１×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．２×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．３５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．３５×１０−６ｍｏｌで、第１投与の繰り返しが少なくとも一日おきである。もしくは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９５９】
＜エリトロポイエチン（ＥＰＯ）を使用する治療方法＞
いくつかの実施形態の中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＥＰＯである場合、本発明の方法は、貧血を治療する方法において、治療上有効な量の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＥＰＯを必要とする個人に処方することを提供する。この方法は、高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性の親ＥＰＯのポリペプチド変異体を第１投与量で、第１投与の繰り返しで、必要とする個人へ経口で処方することを一般に含み、それは少なくとも第２投与の繰り返しより頻繁で、貧血の治療用の治療法に有効だと証明された、親ＥＰＯを第２投与量で、第２投与の繰り返しで、必要とする個人へ非経口で処方することを含み、第１投与量が高度に糖鎖付加された、または高度に糖鎖付加されたプロテアーゼ耐性のポリペプチド変異体の第１モル数を含み、それは第２投与量中の親ＥＰＯの第２モル数より大きい。
【０９６０】
１つの制限しない例において、親ＥＰＯは、患者の体重の１キログラム当たり１００ユニット（７７０マイクログラムまたは２．５×１０−８ｍｏｌ）のＥＰＯＧＥＮ（登録商標）エポエチン  アルファを皮下ボーラス注入法により、所望の治療持続のために１週当たり３回必要に応じて患者に処方することで、貧血の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）ダルベポエチン  アルファの活性成分のプロテアーゼ耐性変異体（例えば、プロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体で、表４の中で述べられたアミノ酸変異の１つ以上を含む）であり、第１モル数の変異体を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数が、患者の体重を掛けた患者の体重の１キログラム当たり、２．５×１０−８ｍｏｌより多いか、または少なくとも約５．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約７．５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．０×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．２５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．７５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約２．０×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約２．２５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約２．５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約２．５×１０−６ｍｏｌで、また、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。あるいは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９６１】
他の制限しない例において、親ＥＰＯは、患者の体重の１キログラム当たり５０ユニット（３８５マイクログラムまたは１．２５×１０−８ｍｏｌ）のＥＰＯＧＥＮ（登録商標）エポエチン  アルファを皮下ボーラス注入法により、所望の治療持続のために１週当たり３回必要に応じて患者に処方することで、貧血の治療に有効であると証明されている。これらの実施形態のうちのいくつかの中で、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体は、ＡＲＡＮＥＳＰ（登録商標）ダルベポエチン  アルファの活性成分のプロテアーゼ耐性変異体（例えば、プロテアーゼ耐性かプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加された変異体で、表４の中で述べられたアミノ酸変異の１つ以上を含む）であり、第１モル数の変異体を含んでいる第１投与量で第１投与の繰り返しで患者に経口で処方され、第１モル数が、患者の体重を掛けた患者の体重の１キログラム当たり、１．２５×１０−８ｍｏｌより多いか、または少なくとも約２．５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約３．７５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約５．０×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約６．２５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約７．５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約８．７５×１０−８ｍｏｌ、または少なくとも約１．０×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．１２５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．２５×１０−７ｍｏｌ、または少なくとも約１．２５×１０−６ｍｏｌで、また、第１投与の繰り返しが１週当たり少なくとも３回である。あるいは、第１投与の繰り返しは、１週当たり５回、１週当たり６回、１日当たり１回、１週当たり４回で、１日当たり２度または１日当たり３回である。
【０９６２】
非経口的に投与される高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン変異体を使用する急性ウイルス感染または癌のための治療方法
いくつかの実施形態において、高度に糖鎖付加されたまたはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体が高度に糖鎖付加されたまたはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたＩ型インターフェロンの場合、主題の方法は、それを必要とする個体に薬学的に有効量の高度に糖鎖付加されたまたはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を非経口的に投与すること、特に静脈内投与することを提供する。そのような投与は、治療のための投薬の際の制御された設定を確実なものとするために有用であり、よって患者が投薬計画をより順守できるようになり、急性の副作用をより効果的に管理できる。治療のために１回の投薬または最小回数の投薬が指定されている場合、そのような投与は急性のウイルス感染、特に流行性または汎発性のウイルス感染を管理するのに有用である。
【０９６３】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に９マイクログラム（または４．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１回限り投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６４】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に９マイクログラム（または４．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって７日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６５】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に９マイクログラム（または４．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１４日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６６】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に９マイクログラム（または４．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって２１日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６７】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１回限り投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６８】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって７日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９６９】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１４日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７０】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）のインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって２１日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７１】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）より多いインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１回限り投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７２】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）より多いインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって７日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７３】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）より多いインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって１４日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７４】
もう１つの非限定的な例において、親インターフェロン  アルファコン−１は、それを必要とする患者に１５マイクログラム（または７．５×１０−８モル）より多いインターフェロン  アルファコン−１を非経口的に、特に静脈内ボーラス注入法によって２１日以内で毎日投与する工程を含む方法において急性ウイルス感染の治療に効果的であることが証明される。
【０９７５】
＜キットおよびコンテナー＞
本発明は、高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含むコンテナーを提供する。さらに、本発明は、コンテナー中に、ユニット投薬形式の高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含む製剤と、キットの使用についての指示を与えるラベルとを含むキットを提供する。
【０９７６】
適切なコンテナーは、注射器（針を備えた使用のため）、注射器ペンなどを含む皮下注射によって処方に適応されたものを含んでいる。いくつかの実施形態では、当該アゴニストは、ペン注射器（例えば薬物治療送達ペン）で処方される。その数量は当該技術において公知である。本法での使用に適応することができる典型的な装置はＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社製の様々なペン注射器で、例えばＢＤ（商標）Ｐｅｎ、ＢＤ（商標）Ｐｅｎ  ＩＩ、ＢＤ（商標）Ａｕｔｏ−Ｉｎｊｅｃｔｏｒ；Ｉｎｎｏｊｅｃｔ社製のペン注射器；米国特許第５，７２８，０７４、６，０９６，０１０、６，１４６，３６１、６，２４８，０９５、６，２７７，０９９および６，２２１，０５３号明細書で議論された薬物治療送達ペンデバイスのいずれか；および同種のものである。薬物治療送達ペンは使い捨てでもよいし再使用可能でもよい。また、補充可能でもよい。さらに、使用に適するのはＩｎｔｒａｊｅｃｔ（登録商標）針なしの注入システム（Ａｒａｄｉｇｍ社）である。
【０９７７】
本発明は、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストタイプの１回量を含む液体の製剤を含んでいるリザーバーを含む（例えば、あらかじめロードされた）薬送達装置をさらに提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む薬剤組成物を含むあらかじめ充填された注射器を提供する。
【０９７８】
本発明は、薬送達装置で使用するために、１つのリザーバーに含まれている、１回量の液体の製剤中に、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加したＩＦＮ−γを含む製剤を提供する。いくつかの態様では、本発明は薬リザーバーを提供する。または、液体中で共同製剤された、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加したＩＦＮ−γを含み、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加したＩＦＮ−γの両方が各々に投薬するに適する量で製剤中にある他のコンテナーを提供する。リザーバーは、これらに制限されないが、カートリッジ、注射器、連続的な送達装置のリザーバーなどを含む様々な形式のうちのどれでも提供することができる。
【０９７９】
本発明は、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの１回の投薬量および糖鎖付加したＩＦＮ−γの１回の投薬量を含む液体の製剤を含んでいるリザーバーを含む（例えば、あらかじめロードされた）薬送達装置をさらに提供する。典型的な、制限しない薬送達装置は、ペン注射器のような注入装置、針／注射器装置、連続的な送達装置などを含んでいる。ここに記述されて、共同的に有効な量を含む投薬量のいずれでも、リザーバー、または薬送達装置の中で、製剤中に使用することができる。
【０９８０】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニスト、糖鎖付加したＩＦＮ−γ、および薬学的に許容可能な補形薬を含む薬剤組成物をあらかじめ充填した注射器を提供し、当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストおよび糖鎖付加したＩＦＮ−γは共同製剤される。
【０９８１】
他の実施形態では、本発明は、（ａ）あらかじめ当該糖鎖付加させた合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストを含む薬剤組成物で充填された第１容器と；ｂ）糖鎖付加したＩＦＮ−γを含む薬剤組成物で充填された第２容器とを含む注射器を提供する。
【０９８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、経口の送達に適する製剤中に高度に糖鎖付加された、またはプロテアーゼ耐性で高度に糖鎖付加されたポリペプチド変異体を含むコンテナーを提供する。経口の送達に適する製剤は液体の製剤、固体の製剤（例えばタブレット、カプセルおよびその他同種のもの）および半固体の製剤（例えばゲル、ゲル・カプセルなど）を含んでいる。
【０９８３】
＜治療に適する対象＞
本発明の方法は、様々な病気に罹っている、または感染しやすい個人を治療するのに適する。多くの実施形態では、個人はヒトである。
【０９８４】
＜線維性障害＞
線維性障害の病気を治療する本発明の方法は、線維性障害の病気を有していると診断された個人の処方に適する。線維性障害は、これらに制限されることなく、特発性の肺線維症（ＩＰＦ）、既知の病因からの肺線維症、肝臓線維性障害および腎臓部の線維性障害を含む肺線維症を含んでいる。他の典型的な線維性障害の状態は、筋骨の線維性障害、心臓の線維性障害、手術後の癒着、強皮症、緑内障、およびケロイドのような皮膚損傷を含んでいる。
【０９８５】
＜癌＞
癌を治療する本発明の方法による治療に適する被験者は、任意のタイプの癌にかかっている個人を含む。さらに、治療に適するのは、標準癌化学療法剤による癌の以前の治療に失敗した個人である。さらに、治療に適するのは、標準癌化学療法剤によって以前に治療され、最初はそのような治療に応答していたが、その後、癌が再発した個人である。さらに、治療に適するのは、癌を治療するための他の薬剤による治療に応答しなかった個人である。さらに、治療に適するのは、インターフェロン治療薬または癌を治療するための他の薬剤による治療に必要な投薬治療法に適合しなかった個人である。さらに、治療に適するのは、癌を治療するための化学療法治療の急性の副作用の治療を必要とする個人である。
【０９８６】
＜ＨＣＶ感染＞
ＨＣＶ感染病を治療する発明の方法によって治療されることになる個人は、ＨＣＶに感染していることを臨床的に診断された個人を含む。ＨＣＶに感染している個人は、それらの血液の中にＨＣＶ  ＲＮＡを有しており、および／または、それらの血清の中に抗ＨＣＶ抗体を有していることとして識別される。
【０９８７】
ＨＣＶに感染していることを臨床的に診断される個人は、感染しやすい個人（例えば以前にＨＣＶのために治療されていない個人、特に以前にＩＦＮ−αに基づくか、またはリバビリンに基づく治療を受けていない個人）、およびＨＣＶ（「治療失敗」患者）のための先の治療に失敗した個人を含む。治療失敗患者は非応答者（つまりＨＣＶの前の治療法、例えば前のＩＦＮα単治療、前のＩＦＮ−αおよびリバビリン・コンビネーション治療または前のＰＥＧ化されたＩＦＮ−αおよびリバビリン・コンビネーション治療によってＨＣＶ滴定濃度が著しくまたは十分に縮小されなかった個人）；および再発者（つまり以前にＨＣＶのために治療された個人、例えば、前のＩＦＮ−α単治療、前のＩＦＮ−αおよびリバビリン・コンビネーション治療、または前のＰＥＧ化されたＩＦＮ−αおよびリバビリン・コンビネーション治療を受け、ＨＣＶ滴定濃度は減少したが、その後、増加した個人）を含む。
【０９８８】
特に興味のある実施形態では、個人は、血清の１ミリリッター当たり少なくとも約１０５、少なくとも約５×１０５、または少なくとも約１０６の、または少なくとも２×１０６のＨＣＶのゲノム・コピーのＨＣＶ滴定濃度を有している。患者は、任意のＨＣＶ遺伝子型（ＩａとＩｂを含む遺伝子１型、２、３、４、６など、およびサブタイプ（例えば２ａ、２ｂ、３ａなど））に感染していてよく、特にＨＣＶ遺伝子１型および特にＨＣＶサブタイプおよび準種のような遺伝子型を治療するのに困難である。
【０９８９】
また、興味があるものは、激しい線維性障害か、初期の肝硬変（代謝不全にならなかったＣｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＡ以下）か、より進行した慢性のＨＣＶ感染による肝硬変（代謝不全でＣｈｉｌｄ’ｓ−ＰｕｇｈクラスＢまたはＣ）を示す、ＨＣＶ陽性の個人（上に記述されたような）で、ＩＦＮ−αに基づいた治療による前の抗ウイルスの治療にもかかわらずウイルス血症であるか、ＩＦＮ−αに基づいた治療を許容することができないか、またはそのような治療に対して禁忌を示す個人である。特に興味のある実施形態では、ＭＥＴＡＶＩＲをスコアするシステムによる段階３または４の肝臓線維性障害であるＨＣＶ陽性な個人は、本発明の方法による治療に適する。他の実施形態では、本発明の方法による治療に適する個人は、肝移植を待つものを含む、さらに進行した肝硬変を持った患者を含む、臨床の症状発現を備えた代謝不全の肝硬変を持つ患者である。他の実施形態では、本発明の方法による治療に適する個人は、初期の線維性障害（ＭＥＴＡＶＩＲ、ＬｕｄｗｉｇおよびＳｃｈｅｕｅｒの評価系での段階１および２；またはＩｓｈａｋ評価系での段階１、２、または３）を持ったものを含む、より穏やかな程度の線維性障害を持った患者も含む。
【実施例】
【０９９０】
次の例は、当業者が本発明を行い、使用する方法の完全な開示および記述を与えるために出され、発明者が発明と見なすものの範囲を制限するようには意図されておらず、下記の実験が行われた唯一または全ての実験であると言う意図もない。数量（例えば体積、温度など）に関しては正確さを保証するよう努力したが、使用されいくつかの実験には誤差および偏差がある。特に述べない限り、部は重量部、分子量は重量平均分子量、温度は摂氏度、および圧力は大気圧または大気圧近傍である。使用される場合のある標準的な略号は、例えばｂｐは塩基対；ｋｂはキロ塩基；ｐｌはピコリッター；ｓまたはｓｅｃ．は秒；ｍｉｎは分；ｈまたはｈｒは時間；ａａはアミノ酸；ｋｂはキロ塩基；ｂｐは塩基対；ｎｔはヌクレオチド；ｌ．ｍ．は筋肉内（的に）；ｉ．ｐ．は腹腔内（的に）；ｓ．ｃ．は皮下（的に）；などである。
【０９９１】
例１：非天然糖鎖付加部位を有するハイブリッドＩ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストの構築
Ｉ型インターフェロンの中で、２種類のインターフェロン  アルファ  サブタイプ（ＩＦＮアルファ２ｂおよび１４）、ＩＦＮベータ１およびＩＦＮオメガ１を、哺乳類細胞中で天然に糖鎖付加する（図２４）。図２４には、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３５６）およびＩ型インターフェロン種（配列識別番号：１３５７〜１３６０）のアミノ酸配列のアミノ酸配列比較を示しており、それは天然に糖鎖付加されることが報告されている。糖鎖付加が生じるアミノ酸残基は、箱で囲まれた太字で示してある。アスパラギン残基は窒素結合糖鎖付加のアンカー部位で、トレオニン残基は酸素結合糖鎖付加のアンカー部位である。主な配列は、上記（配列識別番号：１３５５）に示される。
【０９９２】
Ｉｎｆｅｒｇｅｎと他のＩ型インターフェロンとの間の高度のアミノ酸配列同一性に基づいて、天然に糖鎖付加されたＩ型インターフェロン（図２５）とＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列配向に基づき、糖鎖付加部位をＩｎｆｅｒｇｅｎ中に設計した。図２５は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３６２）のうちのアミノ酸６１〜１２０と、当該糖鎖付加された突然変異体（配列識別番号：１３６３〜１３７３）の様々な実施形態とのアミノ酸配列のアミノ酸配列比較を示す。部位１、２および３は、糖鎖付加部位が作製される位置の例です。窒素結合糖鎖付加部位だけが部位１および２で生成される。窒素結合および酸素結合の両方の糖鎖付加部位は部位３で生成される。窒素結合および酸素結合糖鎖付加部位を、Ｉｎｆｅｒｇｅｎで構築した。窒素結合糖鎖付加は、Ａｓｎ−Ｘ−Ｓｅｒ／Ｔｈｒモチーフで見出されたアスパラギン残基に結合されたユニークなオリゴ糖枝構造に関与する。酸素結合糖鎖付加は、セリンまたはトレオニンの残基のＯＨ基に加えられたオリゴ糖鎖またはグリコサミノグリカン鎖から構成される。大多数の配列は、上記（配列識別番号：１３６１）に示される。
【０９９３】
＜実験の設計＞
＜ヒト細胞中の発現のために最適化されたＩｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子の設計＞  現在、Ｉｎｆｅｒｇｅｎは大腸菌中で生産されており、したがって、バクテリアの発現のために最適化されたコドンを含んでいる。糖鎖付加されたＩｎｆｅｒｇｅｎは、哺乳類細胞系統の中で生成しなければならない。哺乳類細胞中でのタンパク質発現レベルを増加させるために、哺乳類のコドン使用頻度（表８）を優先した新たなＩｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子を設計し、それぞれのアミノ酸に対して最も高頻度で使用されているコドンを選択し（図２６）使用して合成した。図２６は、好ましい哺乳類コドン使用頻度の典型的な合成哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ核酸配列を示す。読取枠は、翻訳されたＩｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配列（配列識別番号：１３５６）で示されている。ＡからＦまでの６組の補足的なプライマーは、イタリック字体および太字体で交互に示されている。プライマーの組の上側のセンス鎖は奇数で同定されており、下側の非センス鎖は偶数で同定されている。真核生物での翻訳効率を増加させるために、開始コドンＡＴＧより上流の領域に、短い配列ＧＣＣＡＣＣ、すなわちＫｏｚａｋ共通配列を設計する。翻訳の完全な終了を確かなものとするためには、２つの並んだ終止コドン−ＴＡＡおよびＴＧＡ−を使用する。表８（上記）は、優先的に使用される哺乳類のコドン使用頻度を示す。出典「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ」Ｓａｍｂｒｏｏｋ  Ｊ．およびＲｕｓｓｅｌｌ  Ｄ．Ｗ．著、第３版（２００１年刊）Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ出版。
【０９９４】
＜合成哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子を構築するための方針＞  ここでの新たな哺乳類ＩｎｆｅｒｇｅｎのＤＮＡ配列は天然に生じるものではなく合成であるため、遺伝子の化学合成が合成にとって合理的な方法である。遺伝子の典型的な化学合成は、短いオリゴヌクレオチドを合成し、塩基対を形成させ、プラスミド中へ連結し、クローニングすることを含む。６組のオリゴヌクレオチドの全てを、合成哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子（図２６）を生産するために使用した。
【０９９５】
塩基対を形成されたプライマーの各組は、隣接するオリゴヌクレオチドと塩基対を形成することを可能とする末端配列を有している。合成遺伝子の５’および３’端はＨｉｎｄＩＩＩおよびＥｃｏ  ＲＩ制限酵素部位をそれぞれ含んでおり、プラスミドへの連結が可能となる。これらのプライマーの詳細な配列情報を示す（表１１）。
【０９９６】
【表１１】
2009526523.tif 000031
【０９９７】
＜哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ糖鎖付加突然変異体を生成するための方針＞  哺乳類の糖鎖付加可能なＩｎｆｅｒｇｅｎの生産に必要な配列変更は僅かであり、標準的な部位特異的突然変異生成技術（図２７）によって、合成遺伝子へ導入することができる。図２７は、哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３７５）およびそれの糖鎖付加された突然変異体（配列識別番号：１３７６〜１３８６）の核酸配列の比較を；上記で示した大多数の配列（配列識別番号：１３７４）と共に示す。異なるヌクレオチドは箱の中で示されている。使用されたコドンは、哺乳動物における好ましいコドン使用頻度（表８）に基づいた。大多数の配列と異なるヌクレオチドは箱の中で示されている。
【０９９８】
図２８は、ヒトのインターフェロン  ベータ１（配列識別番号：１３９１）および典型的なＩＦＮ−β１の糖鎖付加された突然変異体（配列識別番号：１３９２〜１３９６）のアミノ酸配列比較を；上記で示した大多数の配列（配列識別番号：１３９０）と共に示す。部位１および２は糖鎖付加突然変異体が生成される位置である。一般に、窒素結合糖鎖付加部位のみが、部位１で形成される。窒素結合および酸素結合の両方の糖鎖付加部位が、部位２で形成される。ヒトのＩＦＮ−β１および突然変異体中に天然に生じる窒素結合糖鎖付加部位を箱の中で示す。
【０９９９】
図２９は、ヒトのインターフェロン  オメガ１（配列識別番号：１３９８）および典型的な糖鎖付加された突然変異体（配列識別番号：１３９９〜１４０３）のアミノ酸配列比較を；上記で示した大多数の配列（配列識別番号：１３９７）と共に示す。部位１および２は糖鎖付加突然変異体が生成される位置である。一般に、窒素結合糖鎖付加部位のみが、部位１で形成される。窒素結合および酸素結合の両方の糖鎖付加部位が、部位２で形成される。ヒトのＩＦＮ−ω１および突然変異体中に天然に生じる窒素結合糖鎖付加部位を箱の中で示す。
【１０００】
例２：他のＩ型インターフェロン信号ペプチドと融合された構造の哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎの設計、構築、発現および糖鎖付加部位の形成
＜材料および方法＞
＜融合遺伝子の構築＞
Ｉｎｆｅｒｇｅｎのアミノ酸配向および典型的なＩｎｆｅｒｇｅｎ融合タンパク質、ヒトのインターフェロン  アルファー１４およびベータを、図３０中に示す。提案された融合タンパク質用の融合遺伝子を合成するために、２段階のポリメラーゼ連鎖反応の方針を設計した。ＰＣＲ反応中で使用したプライマーを、以下の表１２に列記した。
【１００１】
【表１２】
2009526523.tif 000032
【１００２】
哺乳類のＩｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子を合成し、ｐｃＤＮＡ３．１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社、カールスバード市、カリフォルニア州）プラスミドへクローンし、鋳型として使用した。ヒトのインターフェロン  アルファー  １４のシグナルペプチドに融合されたＩｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子を生成するためのＰＣＲの１回目の繰り返しのために、ＩＦＮａ１４＿ＩｎｎｅｒプライマーをＩＮＦＥＲＧＥＮ＿ＥＮＤプライマーと組み合わせ、ＰＣＲの２回目の繰り返し用のＰＣＲの鋳型を生成し、２回目の繰り返しは、ＩＦＮａ１４＿ＯｕｔｅｒプライマーをＩＮＦＥＲＧＥＮ＿ＥＮＤプライマーと組み合わせて使用して行った。ＰＣＲの最終産物をＨｉｎｄＩＩＩおよびＥｃｏＲＩの両方で切断し、予め切断されたｐｃＤＮＡ３．１ベクターへクローンした。ＩＦＮａ１４＿ＩｎｎｅｒおよびＯｕｔｅｒプライマーの代わりにＩＦＮｂ＿ＩｎｎｅｒおよびＯｕｔｅｒプライマーをそれぞれ使用した以外は同じ操作により、ヒトのインターフェロン  ベータ  シグナルペプチドを備えたＩｎｆｅｒｇｅｎ遺伝子を生成した。
【１００３】
＜一時的なトランスフェクションおよびウエスタン分析＞
Ｉｎｆｅｒｇｅｎを一時的に過剰発現させるために、Ｃｏｓ−７細胞系統を選択した。Ｆｕｇｅｎｅ−６（Ｒｏｃｈｅ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社、インディアナポリス市、インディアナ州）をトランスフェクション試薬として使用し、メーカーの操作説明書に従った。トランスフェクションの３日後に、得られた媒体を集め、０．２２μＭの組織培養濾過ユニットによって濾過し、Ｃｅｎｔｒｉｐｌｕｓ  ＹＭ−１０遠心濾過ユニット（ミリポア社、ビレリカ市、マサチューセッツ州）により濃縮した。タンパク質の濃度を測定した。付着した細胞を回収し、従来法を使用してセル溶解物を作製した。大腸菌が過剰発現したＩｎｆｅｒｇｅｎに対して生成されたウサギのポリクローナル抗体を、ウエスタン分析の第一の抗体として使用した。
【１００４】
＜位置特異的突然変異＞
２つの融合Ｉｎｆｅｒｇｅｎタンパク質中の典型的な糖鎖付加部位の位置を、図２５中で示した。これらの突然変異を生じるために、Ｑｕｉｋ  Ｃｈａｎｇｅ位置特異的突然変異キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ社、ラ・ホーヤ市、カリフォルニア州）を使用した。
【１００５】
＜結果＞
融合構造を生成し、配列を確認した。図３０は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３５６）、ヒトのＩＦＮ−α１４（配列識別番号：１３５８）、ヒトのＩＦＮ−β１（配列識別番号：１３５９）、およびヒトのＩＦＮ−α１４およびヒトのＩＦＮ−βシグナルペプチド（配列識別番号：それぞれ１３８８および１３８９）の典型的な融合タンパク質のアミノ酸配列配向を示す。大多数の配列を、上記（配列識別番号：１３８７）に示す。
【１００６】
その後、構築物を、一時的にＣｏｓ−７細胞へトランスフェクションし、トランスフェクション産物を、Ｉｎｆｅｒｇｅｎに対するウサギのポリクローナル抗体を使用して、ウエスタンブロット法で分析した。結果を図３２に示す。
【１００７】
図３２に、一時的にトランスフェクションした産物のウエスタンブロット分析を示す。ＩＦＮ−α１４のシグナルペプチドを備えたＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン１）；ＩＦＮ−βのシグナルペプチドを備えたＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン２）；シグナルペプチドのないＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン３）；およびβ−ガラクトシダーゼ（レーン４）をコードしているヌクレオチド配列を含んでいるプラスミドでトランスフェクションしたＣｏｓ−７細胞から得られた媒体をレーン１〜４に装填した。ＩＦＮ−α１４のシグナルペプチドを備えたＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン５）；ＩＦＮ−βのシグナルペプチドを備えたＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン６）；シグナルペプチドのないＩｎｆｅｒｇｅｎ（レーン７）；およびβ−ガラクトシダーゼ（レーン８）をコードしているヌクレオチド配列を含んでいるプラスミドでトランスフェクションしたＣｏｓ−７細胞の細胞溶解物をレーン５〜８に装填した。レーン９には、大腸菌により生産され商業的に入手したＩｎｆｅｒｇｅｎを３０ｎｇ装填した。
【１００８】
結果は、シグナルペプチドのないＩｎｆｅｒｇｅｎは僅かに発現され細胞内に存在しているのに対し、両方の融合タンパク質は良好に発現され、細胞によって得られた媒体中に殆どが分泌されたことを示した。２つの融合遺伝子を、糖鎖付加部位の生成の鋳型として選択した。
【１００９】
本発明は特定の実施形態に関して記述されているが、様々な変更が行なわれる場合があり、本発明の真意および範囲から外れることなく等価なもので置換されている場合もあることは当業者によって理解されるべきである。さらに、特定の状況、材料、組成物、方法、方法工程または工程を、本発明の目的、精神および範囲に適応させるために、多くの修正がなされる場合もある。そのような修正はすべて、添付の特許請求の範囲内であるように意図されている。
【図面の簡単な説明】
【１０１０】
【図１】図１は、ヒトの成熟したＩＦＮ−α２ａのアミノ酸配列を表す。
【図２】図２は、ヒトの成熟したＩＦＮ−α２ｂのアミノ酸配列を表す。
【図３】図３は、ヒトのＩＦＮ−βのアミノ酸配列を表す。
【図４】図４は、天然ヒトＩＦＮ−γのアミノ酸配列を表す。
【図５】図５は、Ｇ−ＣＳＦのアミノ酸配列を表す。
【図６】図６は、ヒト成長ホルモンのアミノ酸配列を表す。
【図７】図７は、エリトロポイエチンのアミノ酸配列を表す。
【図８】図８は、ＧＭ−ＣＳＦのアミノ酸配列を表す。
【図９】図９は、コンセンサスＩＦＮ−αのアミノ酸配列を表す。
【図１０】図１０は、ＩＦＮ−αｃのアミノ酸配列を表す。
【図１１】図１１は、ＩＦＮ−α２ｃのアミノ酸配列を表す。
【図１２】図１２は、ＩＦＮ−αｄのアミノ酸配列を表す。
【図１３】図１３は、ＩＦＮ−α５のアミノ酸配列を表す。
【図１４】図１４は、ＩＦＮ−α６のアミノ酸配列を表す。
【図１５】図１５は、ＩＦＮ−α４のアミノ酸配列を表す。
【図１６】図１６は、ＩＦＮ−α４ｂのアミノ酸配列を表す。
【図１７】図１７は、ＩＦＮ−αＩのアミノ酸配列を表す。
【図１８】図１８は、ＩＦＮ−αＪのアミノ酸配列を表す。
【図１９】図１９は、ＩＦＮ−αＨのアミノ酸配列を表す。
【図２０】図２０は、ＩＦＮ−αＦのアミノ酸配列を表す。
【図２１】図２１は、ＩＦＮ−α８のアミノ酸配列を表す。
【図２２】図２２は、ＩＦＮ−β１のアミノ酸配列を表す。
【図２３】図２３は、ＩＦＮ−β２ａのアミノ酸配列を表す。
【図２４】図２４は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３５６）および天然に糖鎖付加されていることが報告されたＩ型インターフェロン類（ヒトＩＦＮ−α２ｂ、配列識別番号：１３５７；ヒトＩＦＮ−αｌ４、配列識別番号：１３５８；ヒトＩＦＮ−β１、配列識別番号：１３５９；ヒトＩＦＮ−ω１、配列識別番号：１３６０）のアミノ酸配列の比較を表す。糖鎖付加が生じるアミノ酸残基は、周囲が太線の箱により標識されている。アスパラギン残基はＮ−結合糖鎖付加のアンカー部位であり、トレオニン残基はＯ−結合糖鎖付加のアンカー部位である。また、図２４は、比較に基づいた主な配列（配列識別番号：１３５５）を表す。
【図２５】図２５は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３６２）のアミノ酸６１〜１２０番と、典型的な合成Ｉ型インターフェロン受容体ポリペプチドアゴニストとのアミノ酸配列比較を表す。部位１、２および３は糖鎖付加部位が形成される位置の例である。Ｎ−結合した糖鎖付加部位は、部位１および２に形成される。Ｎ−結合およびＯ−結合の両者の糖鎖付加部位は、部位３に形成される。
【図２６】図２６は、好ましい哺乳類コドン使用頻度の合成哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎ核酸配列；および翻訳された読取枠を表す。読取枠は、翻訳されたＩｎｆｅｒｇｅｎアミノ酸配列（配列識別番号：１３５６）で示されている。ＡからＦまでの６組の補足的なプライマーは、イタリックおよび太字の字体を交互にすることで示されている。一組のプライマーの上側のセンス鎖は奇数で同定されており、下側の非センス鎖は偶数で同定されている。開始コドンＡＴＧの上流領域では、短い配列ＧＣＣＡＣＣであるＫｏｚａｋ共通配列は、真核生物の翻訳効率を増加させるように設計されている。２つの縦並びの終止コードンであるＴＡＡおよびＴＧＡが、翻訳の完全な終了を保証するために使用されている。
【図２７】図２７は、哺乳類Ｉｎｆｅｒｇｅｎおよびそれの糖鎖付加された突然変異体の核酸配列の比較を表す。異なるヌクレオチドは箱の中で示されている。コドンは、表８の中で述べられた好ましいコドン使用頻度に基づいて使用した。
【図２８】図２８は、ヒトＩＦＮ−β１（配列識別番号：１３９１）のアミノ酸８１〜１４０と、ヒトＩＦＮ−β１の典型的に糖鎖付加された変異体とのアミノ酸配列比較を表す。部位１および２は、糖鎖付加突然変異体が形成される位置である。一般に、Ｎ−結合のみの糖鎖付加部位は、部位１に形成される。Ｎ−結合およびＯ−結合の両者の糖鎖付加部位は、部位２に形成される。ヒトＩＦＮ−β１の中の天然に生じるＮ−結合した糖鎖付加部位および突然変異体を箱中に示す。
【図２９】図２９は、ヒトＩＦＮ−ω１（配列識別番号：１３９８）のアミノ酸８１〜１４０と、ヒトＩＦＮ−ω１の典型的に糖鎖付加された変異体とのアミノ酸配列比較を表す。部位１および２は、糖鎖付加突然変異体が形成される位置である。一般に、Ｎ−結合のみの糖鎖付加部位は、部位１に形成される。Ｎ−結合およびＯ−結合の両者の糖鎖付加部位は、部位２に形成される。ヒトＩＦＮ−ω１の中の天然に生じるＮ−結合した糖鎖付加部位および突然変異体を箱中に示す。
【図３０】図３０は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（配列識別番号：１３５６）、ヒトＩＦＮ−α１４（配列識別番号：１３５８）、ヒトＩＦＮ−β１（配列識別番号：１３５９）、およびヒトＩＦＮ−α１４およびヒトＩＦＮ−βシグナルペプチド（それぞれ、配列識別番号：１３８８および１３８９）備えた典型的な融合タンパク質のアミノ酸配列の配向を表す。主な配列は、上に示した（配列識別番号：１３８７）。
【図３１】図３１は、成熟した天然ヒトＩＦＮ−γのアミノ酸配列を表す（配列識別番号：１４０４）。
【図３２】図３２は、Ｃｏｓ−７細胞によって合成された典型的なタンパク質のウエスタンブロット分析を表す。
【図３３】図３３は、１型インターフェロン、１型インターフェロンの高度に糖鎖付加された変異体、エリトロポイエチン、およびダーベポエチンαのアミノ酸配列および核酸配列（配列識別番号：１４０６〜２１５３）を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３−１】
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【図３３−２】
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【図３３−３】
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【図３３−４】
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【図３３−５】
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【図３３−６】
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【図３３−７】
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【図３３−８】
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【図３３−９】
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【図３３−１０】
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【図３３−１１】
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【図３３−１５】
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【図３３−１９】
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【図３３−２１】
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【図３３−２２】
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【図３３−２３】
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【図３３−２４】
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【図３３−２５】
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【図３３−２６】
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【図３３−２９】
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【図３３−３０】
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【図３３−１００】
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【図３３−１０６】
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【図３３−１０７】
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【図３３−１０８】
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【図３３−１０９】
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【図３３−１１０】
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【図３３−１１１】
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【図３３−１１２】
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【図３３−１１３】
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【図３３−１１４】
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【図３３−１１５】
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【図３３−１１６】
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【図３３−１１７】
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【図３３−１１８】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年2月25日(2009.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
親１型インターフェロンの合成変異体であって、該親１型インターフェロンと比較して該変異体は１個を超える追加の糖鎖付加部位を含んでおり、少なくとも１個の追加の糖鎖付加部位は、Ｄ３１Ｎ、Ｌ３１Ｓ、Ｋ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｓ１０２Ｎ、Ｔ１０２Ｎ、Ｒ１０２Ｎ、Ｉ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｋ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、Ｉ１３８Ｔ、Ｌ１３８Ｔ、およびＰ１３８Ｔからなる群より選択されるアミノ酸置換で導入される変異体。
【請求項２】
該親１型インターフェロンはインターフェロンα（ＩＦＮα）である請求項１に記載の変異体。
【請求項３】
該親１型インターフェロンはインターフェロンβ（ＩＦＮβ）である請求項１に記載の変異体。
【請求項４】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ、Ｇ１３８Ｔ、およびＩ１３８Ｔからなる群より選択される請求項２に記載の変異体。
【請求項５】
該インターフェロンαはインターフェロン  アルファコン−１である請求項２に記載の変異体。
【請求項６】
該変異体は、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１、および［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１からなる群より選択される請求項５に記載の変異体。
【請求項７】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項８】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項９】
該変異体は［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項１０】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項１１】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項１２】
該変異体は［Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項１３】
該変異体は［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅｌ３８Ｔ］インターフェロン  アルファコン−１である請求項５に記載の変異体。
【請求項１４】
該親インターフェロンαは、インターフェロンα１、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、インターフェロンα４ａ、インターフェロンα４ｂ、インターフェロンα５、インターフェロンα６、インターフェロンα７、インターフェロンα８、インターフェロンα１０、インターフェロンα１３、インターフェロンα１４、インターフェロンα１６、インターフェロンα１７、インターフェロンα２１、インターフェロンαＨ、インターフェロンαＩ、およびインターフェロンαＪ１からなる群より選択される請求項２に記載の変異体。
【請求項１５】
該変異体は、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ａ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα２ｂ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ａ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα４ｂ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα５、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα６、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα７、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｉ１３８Ｔ］インターフェロンα８、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロン１０、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１０、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｇ１３８Ｔ］インターフェロンα１３、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１４、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１４、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１６、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα１７、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンα２１、［Ｄ１０８Ｎ］インターフェロンαＨ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＨ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］
インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＩ、［Ｄ３１Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ３１Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、［Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１、および［Ｄ３１Ｎ、Ｄ１０２Ｎ、Ｅ１０８Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロンαＪ１からなる群より選択される請求項１４に記載の変異体。
【請求項１６】
該少なくとも１個のアミノ酸置換は、Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、およびＥ１３８Ｔからなる群より選択される請求項３に記載の変異体。
【請求項１７】
該変異体は、［Ｌ３１Ｓ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ］インターフェロン−β、［Ｌ３１Ｓ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、［Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−β、および［Ｌ３１Ｓ、Ｓ１０２Ｎ、Ｅ１３８Ｔ］インターフェロン−βからなる群より選択される請求項１６に記載の変異体。
【請求項１８】
治療効果のある量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の変異体を含む、Ｉ型インターフェロンでの治療に適している疾病を治療するための薬剤組成物。
【請求項１９】
該疾病が、線維症、癌、および多発性硬化症からなる群より選択される請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
該癌は、悪性黒色腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、および白血病からなる群より選択される請求項１９に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
該疾病が、ウイルス感染である請求項１８に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
該ウイルス感染は、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされる請求項２１に記載の薬剤組成物。
【請求項２３】
フラビウイルス科の該ウイルスは、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デング熱ウイルス、およびＣ型肝炎ウイルスからなる群より選択される請求項２２に記載の薬剤組成物。
【請求項２４】
該変異体は、インターフェロンα、およびインターフェロンβからなる群より選択される１型インターフェロンの変異体である請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【請求項２５】
該変異体は、インターフェロン  アルファコン−１の変異体である請求項１８〜２３のいずれか一項に記載の薬剤組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３４】
図３４ａ〜図３４ｆは、ヒトＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）前駆体と、コンセンサスＩＦＮ−αＣｏｎ１およびヒトＩＦＮα１４シグナルペプチド（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ  ｗ  Ａ１４  Ｓｉｇ．）の融合タンパク質とのアミノ酸配列アラインメントを示す。全てのヒトＩ型ＩＦＮ前駆体は天然のものであり、細胞膜を介した分泌によりそれらの移行を指示するシグナルペプチドを有する。Ｉｎｆｅｒｇｅｎは、ヒトインターフェロンαの異なるサブタイプのコンセンサスなアミノ酸配列を基礎とする遺伝子組み換え技術でつくられたインターフェロンである。それは大腸菌中で生産され、シグナルペプチドを有していない。哺乳類細胞中で発現するには、ヒトＩＦＮα１４のシグナルペプチドをＩｎｆｅｒｇｅｎのＮ端に取り付け、それの分泌を指示する。しかしながら、他のヒトＩ型ＩＦＮまたは他のヒトまたは動物タンパク質からのシグナルペプチドですら、この目的のために良好に使用できる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３６】
これらの列記された種の間で高い配列相同性があるため、アライメント中の特定の相同な種で天然に生じる糖鎖付加部位の位置に基づいて、その種での糖鎖付加部位を「合理的に」設計するためにアライメントを使用した。アライメント中の糖鎖付加部位の位置を一様に同定するために、突然変異の位置付けにおいて目盛の番号系を用いる。糖鎖付加の可能性がある最初の位置は、目盛で３１の位置におけるヒトＩＦＮα１４およびＨ中のＮ−結合糖鎖付加部位である。Ｎ−結合糖鎖付加のコンセンサスな認識部位はＡｓｎ  Ｘ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒで、炭水化物鎖が結合する残基はＡｓｎである。他の種について目盛中の位置３１に糖鎖付加部位を形成するために、種に亘って目盛中の位置３１の残基をＡｓｎに変える必要があり、位置３３の残基をＳｅｒまたはＴｈｒのいずれかに変える必要がある。この糖鎖付加の部位は種に亘って全て３１番となるが、実際のアミノ酸残基の番号は種によって変化する。糖鎖付加部位３１は、実際には、ＩＦＮκを除いて図３４ａ〜図３４ｆ中の全ての種において２５番目のアミノ酸であり、ＩＦＮκでは３１番目である。ヒトＩＦＮα１４およびＨは目盛中の位置１０２にも天然に生じる糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１０２番とする。しかしながら、位置１０２は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の９４番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の９５番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮτ中の９６番目のアミノ酸であり、および実際にはＩＦＮκ中の１０２番目のアミノ酸である。ヒトＩＦＮβ１およびω１は目盛中の位置１０８に天然に生じる糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１０８番とする。しかしながら、位置１０８は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の１００番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の１０１番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮκ中の１０７番目のアミノ酸であり、および実際にはＩＦＮτ中の１０２番目のアミノ酸である。ヒトＩＦＮα２ｂは目盛中の位置１３８に天然に生じるＯ−結合糖鎖付加部位を有しており、よって、この糖鎖付加部位を種に亘って１３８番とする。しかしながら、位置１３８は、実際にはＩＦＮα２ａおよびＩＦＮα２ｂ中の１２９番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮα１、４ａ、４ｂ、５、６、７、８、１０、１３、１４、１６、１７、２１、Ｈ、Ｉ、Ｊ１、ＩＦＮβ１、ＩＦＮω１およびシグナルペプチドを有するＩｎｆｅｒｇｅｎ中の１３０番目のアミノ酸であり；実際にはＩＦＮκ中の１３７番目のアミノ酸であり、および実際にはＩＦＮτ中の１２９番目のアミノ酸である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ａ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ａ】
2009526523.tif 000183
【手続補正５】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ｂ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ｂ】
2009526523.tif 000184
【手続補正６】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ｃ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ｃ】
2009526523.tif 000185
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ｄ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ｄ】
2009526523.tif 000186
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ｅ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ｅ】
2009526523.tif 000187
【手続補正９】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３４ｆ
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図３４ｆ】
2009526523.tif 000188
【国際調査報告】
2009526523.tif 000189
2009526523.tif 000190
2009526523.tif 000191
2009526523.tif 000192
2009526523.tif 000193
2009526523.tif 000194
2009526523.tif 000195