(57)【要約】  本発明は、その中に均一に分布する銀ナノ粒子を含有する、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌連続装用コンタクトレンズを製造する方法を提供する。該抗菌医療装置は、長期間にわたって抗菌活性を示すことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌医療装置を製造する方法であって、シロキサン含有マクロマー、および銀カチオンを還元できるビニル系単量体を含む重合性流体組成物を得る工程と；所望の量の可溶性銀塩を該流体組成物に加えることによって形成される、銀ナノ粒子を含み、かつ少なくとも約６０分の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を、医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む方法。
【請求項２】
医療装置が眼用装置である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
重合性流体組成物が、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコンの配合物からなる群から選ばれる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
シロキサン含有マクロマーが、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれて、
マクロマーＡは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量、および式：
【化１】
2009500645.tif 000037
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであり、
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
【化２】
2009500645.tif 000038
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【化３】
2009500645.tif 000039
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【化４】
2009500645.tif 000040
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有し、
マクロマーＣは、約３００〜約３０，０００の平均分子量を有し、式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）または（VII）：
【化５】
2009500645.tif 000041
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０という平均の数値を有し；（ｄ）は、式（II）：
【化６】
2009500645.tif 000042
（式中、Ｐ1は、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルであり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基であり、
ここで、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【化７】
2009500645.tif 000043
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでおり、
式（III）中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している）で示される化合物から誘導され、
ここで、式（Ｉ）中のポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）であり、
式（VI）によるマクロマーＣ中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０〜６個以下の重合性セグメント（ｄ）に結合しており、
式（VII）中のセグメント（ｄ）の１分子あたりの平均数は、２〜５の範囲内、非常に好ましくは３〜４の範囲内にある］のうち少なくとも一つのセグメントを含み、
マクロマーＤは、式：
ACRYLATE−LINK−ALK−O−ALK−PDAS−ALK−O−ALK−LINK−ACRYLATE
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、低級アルキレンであり；PDASは、式：
【化８】
2009500645.tif 000044
（式中、ｎは、約５〜約５００の整数であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）
で示されるセグメントを有するポリジアルキルシロキサンである］
を有する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
重合性流体組成物がシロキサン含有単量体および／または親水性単量体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
重合性流体組成物が、（ａ）約２０〜４０重量％のシロキサン含有マクロマー、（ｂ）約５〜３０重量％のシロキサン含有単量体、および（ｃ）約１０〜３５重量％の親水性単量体を含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
銀カチオンを還元できるビニル系単量体が、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）アクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）メタクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミドおよびＮ−ビニルラクタムからなる群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ビニル系単量体がＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）またはＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
重合性流体組成物が生体適合性還元剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
重合性流体組成物が、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤を更に含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である安定剤を、可溶性銀塩と一緒に重合性流体組成物に加える、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
生体適合性還元剤を混合物に、該混合物を十分に混合しつつ加えて、銀ナノ粒子を含有する重合性分散物の形成を促進する、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
抗菌医療装置を製造する方法であって、シロキサン含有マクロマーおよび可溶性銀塩を含む重合性流体組成物を得る工程と；少なくとも１種の生体適合性還元剤を該流体組成物に加えることによって形成される、銀ナノ粒子を含み、かつ少なくとも約６０分の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む方法。
【請求項１５】
医療装置が眼用装置である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
重合性流体組成物が、所望の量の銀塩を、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコンの配合物からなる群から選ばれる配合物に溶解することによって得られる、請求項１４または１５記載の方法。
【請求項１７】
シロキサン含有マクロマーが、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれて、
マクロマーＡは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量、および式：
CP−PAO−DU−ALK−PDMS−ALK−DU−PAO−CP
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであり、
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
P1−（Y）m−（L−X1）p−Q−（X1−L）p−（Y）m−P1
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【化９】
2009500645.tif 000045
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【化１０】
2009500645.tif 000046
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有し、
マクロマーＣは、約３００〜約３０，０００の平均分子量を有し、式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）または（VII）：
【化１１】
2009500645.tif 000047
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０という平均の数値を有し；（ｄ）は、式（II）：
【化１２】
2009500645.tif 000048
（式中、Ｐ1は、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルであり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基であり、
ここで、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【化１３】
2009500645.tif 000049
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでおり、
式（III）中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している）で示される化合物から誘導され、
ここで、式（Ｉ）中のポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）であり、
式（VI）によるマクロマーＣ中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０〜６個以下の重合性セグメント（ｄ）に結合しており、
式（VII）中のセグメント（ｄ）の１分子あたりの平均数は、２〜５の範囲内、非常に好ましくは３〜４の範囲内にある］のうち少なくとも一つのセグメントを含み、
マクロマーＤは、式：
ACRYLATE−LINK−ALK−O−ALK−PDAS−ALK−O−ALK−LINK−ACRYLATE
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキレンであり；PDASは、式：
【化１４】
2009500645.tif 000050
（式中、ｎは、約５〜約５００の整数であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）
で示されるセグメントを有するポリジアルキルシロキサンである］
を有する、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
重合性流体組成物がシロキサン含有単量体および／または親水性単量体を含む、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
重合性流体組成物が、（ａ）約２０〜４０重量％のシロキサン含有マクロマー、（ｂ）約５〜３０重量％のシロキサン含有単量体、および（ｃ）約１０〜３５重量％の親水性単量体を含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
シロキサン含有単量体が、メタクリルオキシアルキルシロキサン、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピル＝メタクリラート（ＴＲＩＳ）、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンならびにそれらの混合物からなる群から選ばれ、親水性単量体が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝メタクリラート（ＨＰＭＡ）、塩酸トリメチルアンモニウム＝２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、ジメチルアミノエチル＝メタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、メタクリル酸グリセロール、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
重合性流体組成物が、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤を更に含む、請求項１４記載の方法。
【請求項２２】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である安定剤を、生体適合性還元剤と一緒に重合性流体組成物に加える、請求項１４記載の方法。
【請求項２４】
抗菌医療装置を製造する方法であって、安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を得る工程と；所望の量の該安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を、シロキサン含有マクロマーを含む重合性流体組成物中に直接分散させて、少なくとも約６０分の安定性を有する重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む方法。
【請求項２５】
医療装置が眼用装置である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
安定化銀ナノ粒子が、安定剤の存在下で、溶液中の銀イオンまたは銀塩を、還元剤または加熱もしくはＵＶ照射を用いて還元することによって得られる、請求項２４記載の方法。
【請求項２７】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
重合性流体組成物が、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコンの配合物からなる群から選ばれる、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
シロキサン含有マクロマーが、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれ、ここで
マクロマーＡは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量、および式：
【化１５】
2009500645.tif 000051
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであり、
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
【化１６】
2009500645.tif 000052
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【化１７】
2009500645.tif 000053
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【化１８】
2009500645.tif 000054
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有し、
マクロマーＣは、約３００〜約３０，０００の平均分子量を有し、式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）または（VII）：
【化１９】
2009500645.tif 000055
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０という平均の数値を有し；（ｄ）は、式（II）：
【化２０】
2009500645.tif 000056
（式中、Ｐ1は、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルであり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基であり、
ここで、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【化２１】
2009500645.tif 000057
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素または低級アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでおり、
式（III）中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している）で示される化合物から誘導され、
ここで、式（Ｉ）中のポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）であり、
式（VI）によるマクロマーＣ中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０〜６個以下の重合性セグメント（ｄ）に結合しており、
式（VII）中のセグメント（ｄ）の１分子あたりの平均数は、２〜５の範囲内、非常に好ましくは３〜４の範囲内にある］のうち少なくとも一つのセグメントを含み、
マクロマーＤは、式：
ACRYLATE−LINK−ALK−O−ALK−PDAS−ALK−O−ALK−LINK−ACRYLATE
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキレンであり；PDASは、式：
【化２２】
2009500645.tif 000058
（式中、ｎは、約５〜約５００の整数であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）
で示されるセグメントを有するポリジアルキルシロキサンである］
を有する、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
重合性流体組成物がシロキサン含有単量体および／または親水性単量体を含む、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
重合性流体組成物が、（ａ）約２０〜４０重量％のシロキサン含有マクロマー、（ｂ）約５〜３０重量％のシロキサン含有単量体、および（ｃ）約１０〜３５重量％の親水性単量体を含む、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
シロキサン含有単量体が、メタクリルオキシアルキルシロキサン、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピル＝メタクリラート（ＴＲＩＳ）、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンならびにそれらの混合物からなる群から選ばれ、親水性単量体が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝メタクリラート（ＨＰＭＡ）、塩酸トリメチルアンモニウム＝２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、ジメチルアミノエチル＝メタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、メタクリル酸グリセロール、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
重合体の基質、その中に分布する銀ナノ粒子、ならびに実質的に均一な方式でその中に分布する少なくとも１種の染料および／または顔料を含む、抗菌眼用装置であって、該重合体の基質が、ポリシロキサン単位を含み、６０バーラーより大きいＤｋを特徴とする高い酸素透過係数、および６．０ｘ１０-4mm2／分より大きいイオン流束拡散定数を特徴とする高いイオン透過性を有し、完全に水和されたとき、少なくとも１５重量％の含水量を含み、該抗菌医療装置が、生存可能な微生物の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）を示し、銀ナノ粒子の色と組み合わせた染料および／または顔料が、所望の色彩を与える、抗菌医療装置。
【請求項３４】
重合体の基質が、シロキサン含有マクロマー、シロキサン含有単量体および親水性単量体を含む重合性組成物の重合生成物である、請求項３３記載の抗菌眼用装置。
【請求項３５】
シロキサン含有マクロマーが、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれて、
マクロマーＡは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量、および式：
【化２３】
2009500645.tif 000059
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであり、
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
【化２４】
2009500645.tif 000060
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【化２５】
2009500645.tif 000061
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【化２６】
2009500645.tif 000062
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有し、
マクロマーＣは、約３００〜約３０，０００の平均分子量を有し、式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）または（VII）：
【化２７】
2009500645.tif 000063
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０という平均の数値を有し；（ｄ）は、式（II）：
【化２８】
2009500645.tif 000064
（式中、Ｐ1は、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルであり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基であり、
ここで、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【化２９】
2009500645.tif 000065
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでおり、
式（III）中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している）で示される化合物から誘導され、
ここで、式（Ｉ）中のポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）であり、
式（VI）によるマクロマーＣ中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０〜６個以下の重合性セグメント（ｄ）に結合しており、
式（VII）中のセグメント（ｄ）の１分子あたりの平均数は、２〜５の範囲内、非常に好ましくは３〜４の範囲内にある］のうち少なくとも一つのセグメントを含み、
マクロマーＤは、式：
【化３０】
2009500645.tif 000066
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキレンであり；PDASは、式：
【化３１】
2009500645.tif 000067
（式中、ｎは、約５〜約５００の整数であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）
で示されるセグメントを有するポリジアルキルシロキサンである］
を有する、請求項３４記載の抗菌眼用装置。
【請求項３６】
シロキサン含有マクロマーの濃度が約２０〜４０重量％であり、シロキサン含有単量体の濃度が約５〜３０重量％であり、親水性単量体の濃度が約１０〜３５重量％である、請求項３４記載の眼用装置。
【請求項３７】
シロキサン含有単量体が、メタクリルオキシアルキルシロキサン、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピル＝メタクリラート（ＴＲＩＳ）、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンならびにそれらの混合物からなる群から選ばれ、親水性単量体が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝メタクリラート（ＨＰＭＡ）、塩酸トリメチルアンモニウム＝２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、ジメチルアミノエチル＝メタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、メタクリル酸グリセロール、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項３６記載の眼用装置。
【請求項３８】
重合性組成物が、銀カチオンを還元できるビニル系単量体を含み、該ビニル系単量体が、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）アクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）メタクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミドおよびＮ−ビニルラクタムからなる群から選ばれる、請求項３４記載の眼用装置。
【請求項３９】
ビニル系単量体がＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）またはＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）である、請求項３８記載の眼用装置。
【請求項４０】
重合性組成物が、銀ナノ粒子を安定させるための安定剤を含む、請求項３４記載の眼用装置。
【請求項４１】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項４０記載の眼用装置。
【請求項４２】
重合性組成物が顔料または染料を含む、請求項３４記載の眼用装置。
【請求項４３】
顔料が、フタロシアニンブルー、コバルトブルー、トーナーシアンＢＧ、パームジェットブルーＢ２Ｇ、フタロシアニングリーン、三酸化二クロム、酸化鉄またはカルバゾールバイオレットであり、染料が青色のＨＥＭＡである、請求項４２記載の眼用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的には、銀ナノ粒子がその中に分布する抗菌医療装置を製造する方法、及ぶそれから製造された抗菌医療装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズは、装用、保管および取扱いの際に１種以上の微生物と接触することが多い。それらは、微生物が付着し、次いで増殖してコロニーを形成することができる、表面を与えることができる。コンタクトレンズへの微生物の付着およびコロニー形成は、微生物が目の表面で増殖し、長期間保持されるのを可能にし、そのために、レンズが用いられている目の健康に対して感染その他の有害な効果を生じ得る。したがって、微生物がコンタクトレンズに付着し、コロニー形成する可能性を最小化し、そして／または排除するために、様々な努力を払うことが望ましい。
【０００３】
多くの試みが、抗菌医療装置を開発するためになされてきた。二つのアプローチが提唱されている。一方のアプローチは、コンタクトレンズを成形するための重合体組成物に抗菌化合物を組み込むことである。たとえば、Chalkleyらは、Am. J. Ophthalmology 1966, 61:866-869で、殺菌剤をコンタクトレンズに組み込むことを開示した。米国特許第4,472,327号明細書は、重合前の単量体に抗菌剤を加え、レンズの重合体構造内に固定し得ることを開示している。米国特許第5,358,688および5,536,861号明細書は、抗菌性を有するコンタクトレンズを、第四級アンモニウム基を有する有機シリコーンの重合体から製造し得ることを開示している。ヨーロッパ特許出願のEP 0 604 369は、２−ヒドロキシエチル＝メタクリラート、および第四級アンモニウム部分を有する共単量体に基づく親水性共重合体から、沈着耐性のコンタクトレンズを製造できることを開示している。もう一つの例は、ヨーロッパ特許出願のEP 0 947 856 A2に開示された眼用レンズ材料であって、これは、第四級ホスホニウム基含有重合体を含む。更なる例は、米国特許第5,515,117号明細書であって、重合体材料、および効果的な抗菌成分を含む材料から製造された、コンタクトレンズおよびコンタクトレンズケースを開示している。更に一つの例は、米国特許第5,213,801号明細書であって、ヒドロゲル、およびＡｇ、ＣｕおよびＺｎから選ばれる少なくとも一つの金属を含む、抗菌セラミックを含む材料から製造されたコンタクトレンズを開示している。
【０００４】
抗菌医療装置を製造するための他方のアプローチは、浸出可能であるか、または共有結合で結合した抗菌剤を含有する、抗菌コーティングを医療装置上に形成することである。浸出性抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、人体の領域に用いたとき、一定期間を超えて抗菌活性を与えることができないことがある。対照的に、共有結合で結合した抗菌剤を含有する抗菌コーティングは、比較的長期間にわたって抗菌活性を与えることができる。しかし、そのようなコーティング中の抗菌化合物は、結合した抗菌化合物またはコーティングそれ自体のいずれかの加水分解による分解によって支援されない限り、結合していない、対応する溶液中の抗菌化合物と比較したとき、減少した活性を示し得る。上記のアプローチと同様に、抗菌コーティングは、親水性および／または潤滑性のような所望の表面特性を与えることができないことがあり、医療装置の所望の全体的特性（たとえばコンタクトレンズの酸素透過係数）に対して悪影響を有することもある。
【０００５】
最近では、非常に様々な抗菌剤を、コンタクトレンズ用コーティングとして用いることが提唱されている（たとえば米国特許第5,328,954号明細書を参照されたい）。以前から公知の抗菌コーティングは、抗生物質、ラクトフェリン、金属キレート化剤、置換および非置換多価フェノール、アミノフェノール、アルコール、酸およびアミン誘導体、ならびに第四級アンモニウム基含有化合物を包含する。しかし、そのような抗菌コーティングは、短所を有し、不満足である。抗生物質の過度の使用は、抗生物質耐性微生物の増殖へと導きかねない。その他のコーティングは、広いスペクトルの抗菌活性を保有しないことがあるか、目に対する毒性またはアレルギー反応を生じることがあるか、あるいは角膜の健康を確保し、患者への良好な視覚および快適さを与えるのに要するレンズ特性に不都合に影響することがある。
【０００６】
前述した努力にもかかわらず、長期間にわたって抗菌活性を示す、商業的に実現性のあるコンタクトレンズ、特に連続装用コンタクトレンズは皆無である。したがって、高い殺菌効率、広いスペクトルの抗菌活性、ならびに装用者の目の健康および快適さに対する最小限の副作用を有する、新規なコンタクトレンズを開発する必要性が依然として存在する。また、高い殺菌効率、広いスペクトルの抗菌活性、ならびに比較的長い装用期間にわたる装用者の目の健康および快適さに対する最小限の副作用を有するコンタクトレンズの需要も存在する。そのようなコンタクトレンズは、快適さ、便利さおよび安全性を与え得る、連続装用コンタクトレンズとして増大した安全性を有し得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の一つの目的は、用いたときに、高い酸素透過係数およびイオン透過性と結び付いた、比較的高い抗菌活性を長期間にわたって有する抗菌眼用装置を製造する方法を提供することである。
【０００８】
本発明のもう一つの目的は、用いたときに、高い酸素透過係数およびイオン透過性と結び付いた、比較的高い抗菌活性を長期間にわたって有する抗菌眼用装置を製造するための、費用効果的で効率的な方法を提供することである。
【０００９】
本発明の更に一つの目的は、用いたときに、長期間にわたる比較的高い抗菌活性、高い酸素透過係数、ならびに高いイオン透過性を有する、医療装置、すなわち抗菌眼用装置に抗菌コーティングを形成するための、費用効果的で効率的な方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要約
本発明のこれらおよびその他の目的は、本明細書に記載される発明の様々な態様によって達成される。
【００１１】
本発明は、一態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、シロキサン含有マクロマー、および銀カチオンを還元できるビニル系単量体を含む重合性流体組成物を得る工程と；所望の量の可溶性銀塩を該流体組成物に加えることによって得られる、銀ナノ粒子を含み、かつ少なくとも約６０分の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を、医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【００１２】
本発明は、もう一つの態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、シロキサン含有マクロマーおよび可溶性銀塩を含む重合性流体組成物を得る工程と；少なくとも１種の生体適合性還元剤を該流体組成物に加えることによって得られる、銀ナノ粒子を含み、かつ少なくとも約６０分の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【００１３】
本発明は、更にもう一つの態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を得る工程と；所望の量の該安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を、シロキサン含有マクロマーを含む重合性流体組成物中に直接分散させて、かつ少なくとも約６０分の安定性を有する重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を、医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【００１４】
本発明は、更に一つの態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを提供する。本発明の抗菌医療装置は、重合体の基質、およびその中に実質的に均一な方式で分布する銀ナノ粒子を含み、該重合体の基質は、ポリシロキサン単位を含み、６０バーラー（barrer）より大きいＤｋを特徴とする高い酸素透過係数、および６．０ｘ１０-4mm2／分より大きいイオン流束拡散定数（ionoflux diffusion coefficient）を特徴とする高いイオン透過性を有し、完全に水和されたとき、少なくとも１５重量％の含水量を含んで、生存可能な微生物の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を示す。
【００１５】
本発明は、更にもう一つの態様では、抗菌連続装用コンタクトレンズを提供する。本発明の抗菌連続装用コンタクトレンズは、重合体の基質、およびその中に実質的に均一な方式で分布する銀ナノ粒子を含み、該重合体の基質は、ポリシロキサン単位を有し、６０バーラーより大きいＤｋを特徴とする高い酸素透過係数、および６．０ｘ１０-4mm2／分より大きいイオン流束拡散定数を特徴とする高いイオン透過性を有し、完全に水和されたとき、少なくとも１５重量％の含水量を含んで、該抗菌医療装置は、生存可能な微生物の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも１４日間、さらに好ましくは少なくとも３０日間にわたって示す。
【００１６】
本発明のこれらおよびその他の態様は、以下の現時点での好適実施態様の説明から明らかになると思われる。この詳細な説明は、本発明を例示するものであるにすぎず、付記されたクレームおよびそれと同等なものによって定義される、本発明の対象範囲を限定するものではない。当業者には明白であると思われるとおり、本発明の多くの変化形および変更が、開示の新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく実施し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好適実施態様の詳細な説明
別途定義されない限り、本明細書に用いられる技術および学術用語は、すべて、本発明が属する当技術分野における当業者が共通して理解するとおりの意味を有する。一般的には、本明細書に用いられる命名法および実験的手順は、当技術分野に周知であり、共通して用いられる。これらの手順には、慣用の方法、たとえば当技術分野および様々な一般的参考文献に与えられるものが用いられる。用語が単数で与えられた場合、本発明者らは、その用語の複数形も企図している。以下に記載される、本明細書に用いられる命名法および実験的手順は、当技術分野に周知であり、共通して用いられるそれである。開示全体を通して用いられるとおり、以下の用語は、別途指示されない限り、以下の意味を有すると理解しなければならない。
【００１８】
「医療装置」は、本明細書に用いられる限りで、その操作または実用の途上で患者の組織、血液、またはその他の体液に接触する、一つ以上の表面を有する装置もしくはその一部を意味する。例示的な医療装置は、（１）外科に用いられる体外装置、たとえば血液酸素供給装置、血液ポンプ、血液センサー、血液などを輸送するのに用いられ、その後患者に戻される血液に接触する管類；（２）ヒトまたは動物の体内に移植されるプロテーゼ、たとえば血管移植片、ステント、ペースメーカーリード線、心臓弁など、血管または心臓に移植されるもの；（３）一時的に血管内で用いる装置、たとえばカテーテル、ガイドワイヤなど、監視または修復の目的で血管もしくは心臓内に入れられるもの；（４）火傷の患者向けの人工皮膚のような、人工組織；（５）歯磨き剤、歯科成型品；（６）眼用装置；ならびに（７）眼用装置または眼用溶液の保管のための収納器もしくは容器を包含する。
【００１９】
「眼用装置」は、本明細書に用いられる限りで、目もしくは目の近傍に接してか、またはその周囲で用いられる、コンタクトレンズ（ハードまたはソフト）、眼内レンズ、角膜アンレー、その他の眼用装置（たとえばステント、緑内障シャントなど）を意味する。
【００２０】
「生体に適合する」は、本明細書に用いられる限りで、患者の組織、血液、またはその他の体液に長期間、目の環境を有意に損傷することなく、そして使用者の有意な不快感なしに密接に接触し得る材料または材料表面を意味する。
【００２１】
「目に適合する」は、本明細書に用いられる限りで、目の環境に長期間、目の環境を有意に損傷することなく、そして使用者の有意な不快感なしに密接に接触し得る材料または材料表面を意味する。したがって、目に適合するコンタクトレンズは、処方された装用期間の間、有意な角膜膨潤を生じず、瞬目とともに目に接して適切に移動して、適切な涙液交換を促進し、実質的な量のタンパク質または脂質吸着がなく、装用者の実質的な不快感を生じないことになる。
【００２２】
「目の環境」は、本明細書に用いられる限りで、視力補正、薬物送達、創傷治癒、目の色の変更、またはその他の目に関する適用に用いられるコンタクトレンズと密接に接触し得る、目の流体（たとえば涙液）および目の組織（たとえば角膜）を意味する。
【００２３】
「ヒドロゲル」は、完全に水和されたとき、少なくとも１０重量％の水を吸収することができる、重合体材料を意味する。一般に、ヒドロゲル材料は、少なくとも１種の親水性単量体の、追加の単量体および／またはマクロマーの存在もしくは不在下での重合もしくは共重合によって得られる。
【００２４】
「シリコーンヒドロゲル」は、少なくとも１種のシリコーン含有ビニル系単量体、または少なくとも１種のシリコーン含有マクロマーを含む、重合性組成物の共重合によって得られるヒドロゲルを意味する。
【００２５】
「親水性」は、本明細書に用いられる限りで、脂質より容易に水と会合するような材料またはその部分を記載する。
【００２６】
用語「流体」は、本明細書に用いられる限りで、ある材料が液体のように流動できることを示す。
【００２７】
「単量体」は、放射線もしくは熱によってか、または化学的に重合することができる、低分子量化合物を意味する。低分子量は、代表的には、７００ダルトンより小さい平均分子量を意味する。
【００２８】
本明細書に用いられる限りで、重合性組成物もしくは材料、またはレンズ形成材料の硬化もしくは重合に関しての「放射線によって」は、硬化（たとえば架橋および／または重合された）が、たとえばＵＶ照射、電離放射線（たとえばγ線またはＸ線照射）、マイクロ波照射などのような放射線の照射によって実施されることを意味する。熱硬化または放射線硬化は、当業者には周知である。レンズ形成材料は、当業者には周知である。
【００２９】
「ビニル系単量体」は、本明細書に用いられる限りで、エチレン性不飽和の基を有し、放射線または熱によって重合させることができる、低分子量化合物を意味する。低分子量化合物は、代表的には、７００ダルトンより小さい平均分子量を意味する。
【００３０】
用語「オレフィン性不飽和基」は、本明細書では広義に用いられ、少なくとも一つの＞Ｃ＝Ｃ＜基を有するいかなる基も包含することが意図される。例示的なエチレン性不飽和基は、アクリロイル、メタクリロイル、アリル、ビニル、スチレニル、またはその他のＣ＝Ｃを有する基を無制限に包含する。
【００３１】
「親水性ビニル系単量体」は、本明細書に用いられる限りで、完全に水和されたとき、少なくとも１０重量％の水を吸収することができる、単独重合体を形成できるビニル系単量体を意味する。
【００３２】
「疎水性ビニル系単量体」は、本明細書に用いられる限りで、１０重量％未満の水を吸収することができる、単独重合体を形成できるビニル系単量体を意味する。
【００３３】
「マクロマー」は、更なる重合／架橋反応に付されることができる、官能基を有する中ないし高分子量化合物または重合体を意味する。中ないし高分子量は、代表的には、７００ダルトンより大きい平均分子量を意味する。好ましくは、マクロマーは、エチレン性不飽和基を有し、放射線または熱によって重合させることができる。
【００３４】
（単量体またはマクロマー材料をはじめとする）重合体材料の「分子量」は、本明細書に用いられる限りで、別途具体的に指定されるか、または試験条件が別途指示しない限り、数平均分子量を意味する。
【００３５】
「重合体」は、１種以上の単量体、マクロマーおよび／もしくはオリゴマーを重合／架橋させることによって形成される材料を意味する。
【００３６】
「プレポリマー」は、出発重合体であって、これを放射線もしくは熱によってか、または化学的に硬化（たとえば架橋および／または重合）させて、該出発重合体よりはるかに大きい分子量を有する、架橋および／または重合した重合体を得ることができる出発重合体を意味する。「架橋できるプレポリマー」は、出発重合体であって、これを放射線を放射すると架橋して、該出発重合体よりはるかに大きい分子量を有する、架橋した重合体を得ることができる出発重合体を意味する。
【００３７】
「表面改質」は、本明細書に用いられる限りで、蒸気もしくは液体との接触によって、および／またはエネルギー源の適用によって、（１）物品の表面にコーティングを施すか、（２）物品の表面に化学種を吸着させるか、（３）物品の表面における化学基の化学的性質（たとえば静電荷）を変化させるか、または（４）物品の表面特性を別途改質する、表面処理法（または表面改質法）で物品が処理されていることを意味する。例示的な表面処理法は、エネルギー（たとえばプラズマ、静電荷、照射、またはその他のエネルギー源）による表面処理、化学的処理、物品の表面に対する親水性単量体またはマクロマーの移植、および高分子電解質の逐次積層沈着を非限定的に包含する。表面処理法の好適な一群は、電離気体を物品の表面に適用するプラズマ法である。プラズマ気体および加工条件は、米国特許第4,312,575および4,632,844号明細書に、より充分に記載されている。プラズマ気体は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルカンと窒素、酸素または不活性気体との混合物である。
【００３８】
「ＬｂＬコーティング」は、本明細書に用いられる限りで、物品、好ましくは医療装置に共有結合で付着させず、物品へのポリイオン性（または荷電）および／または非荷電材料の逐次積層layer-by-layer（「ＬｂＬ」）沈着によって得られるコーティングを意味する。ＬｂＬコーティングは、一つ以上の層、好ましくは一つ以上の二重層で構成することができる。
【００３９】
用語「二重層」は、本明細書では広義に用いられ、第一のポリイオン性材料（または荷電材料）の１層と、次いで第一のポリイオン性材料（または荷電材料）の電荷と反対の電荷を有する第二のポリイオン性材料（または荷電材料）の１層とを、特定の順序ではなく交互に適用することによって、医療装置表面に形成されたコーティング構造；または第一の荷電重合体材料の１層、および非荷電重合体材料または第二の荷電重合体材料の１層を、特定の順序ではなく交互に適用することによって、医療装置表面に形成されたコーティング構造を包含することが意図される。（上記の）第一および第二のコーティング材料の層は、この二重層内で互いに絡み合っていてもよいことを理解すべきである。
【００４０】
医療装置、特に眼用装置上のＬｂＬコーティングの形成は、たとえば、共有の米国特許第6,451,871号明細書、および共有の係属中の米国特許出願公開第2001-0045676、2001-0048975および2004-0067365号明細書に記載されたように、数多くの方途で達成し得る。コーティング法の一実施態様は、浸漬−コーティングおよび浸漬−すすぎ工程のみを含む。コーティング法のもう一つの実施態様は、吹付け−コーティングおよび吹付け−すすぎ工程のみを含む。しかし、数多くの代替法が、吹付け−および浸漬−コーティングの様々な組合せを含み、すすぎ工程は、当業者が設定し得る。
【００４１】
コア材料と、荷電した重合体材料の少なくとも一つの層、および該荷電重合体材料に非共有結合で結合できる非荷電重合体材料の少なくとも一つの層を含む、ＬｂＬコーティングとを有する医療装置は、2002年9月11日に出願された「ＬｂＬ−コーティングされた医療装置及びその製造方法（LbL-Coated Medical Device and Method for Making the Same）」と題する同時係属中の米国特許出願公開第2004-0067365号明細書に開示された方法に従って製造することができる。
【００４２】
「ポリクオタ（polyquat）」は、本明細書に用いられる限りで、第四級アンモニウム基を有する重合体性の化合物を意味する。
【００４３】
本明細書に用いられる限りで、「ポリイオン性材料」は、複数の荷電基を有する重合体材料、たとえば高分子電解質、ｐ−およびｎ−型にドーピングされた伝導性重合体を意味する。ポリイオン性材料は、ポリカチオン性材料（正電荷を有する）とポリアニオン性材料（負電荷を有する）との双方を包含する。
【００４４】
「抗菌医療装置」は、本明細書に用いられる限りで、生存可能な微生物の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を示す医療装置を意味する。
【００４５】
「抗菌剤」は、本明細書に用いられる限りで、微生物の増殖を、この用語が当業界で公知であるように低下または排除もしくは阻害できる、化学物質を意味する。
【００４６】
「抗菌金属」は、そのイオンが抗菌効果を有し、生体適合性を有する金属である。好適な抗菌金属は、Ａｇ、Ａｕ、Ｐｔ、Ｐｄ、Ｉｒ、Ｓｎ、Ｃｕ、Ｓｂ、ＢｉおよびＺｎを包含して、Ａｇが最も好ましい。
【００４７】
「銀ナノ粒子」は、本質的に銀（Ａｇ）で構成され、１μm未満の粒径を有する粒子を意味する。銀ナノ粒子は、銀をＡｇ0の酸化状態、場合によりＡｇ1+および／またはＡｇ2+の酸化状態で含有する。溶液またはレンズ成形配合物中の銀ナノ粒子の形成は、ＵＶ分光学によって、銀ナノ粒子の特徴である、約３９０〜約４５０nmの波長範囲に位置する吸光ピークで確認することができる。
【００４８】
「抗菌金属含有ナノ粒子」は、１μm未満の粒径を有し、その酸化状態のうちの一つ以上で存在する、少なくとも１種の抗菌金属を含有する粒子を意味する。
【００４９】
「抗菌金属ナノ粒子」は、本質的に抗菌金属で構成され、１μm未満の粒径を有する粒子を意味する。抗菌金属ナノ粒子中の抗菌金属は、その酸化状態のうち一つ以上で存在することができる。
【００５０】
「安定化された抗菌金属ナノ粒子」は、その製造の際、またはその製造後のＬｂＬコーティング手順の際に、安定剤によって安定化された抗菌金属ナノ粒子（たとえば銀ナノ粒子）を意味する。安定化された抗菌金属ナノ粒子は、主として、ナノ粒子を製造するためか、または逐次積層（ＬｂＬ）コーティング法でナノ粒子をコーティングするための溶液中に存在し、得られたナノ粒子を安定化することができる材料（すなわち、いわゆる安定剤）に応じて、正もしくは負に荷電しているか、または中性であることができる。安定剤は、公知の適切ないかなる材料であることもできる。例示的な安定剤は、正に荷電したポリイオン性材料、負に荷電したポリイオン性材料、重合体、界面活性剤、アクリル酸、サリチル酸、アルコールなどを非限定的に包含する。
【００５１】
ナノ粒子に対するＬｂＬコーティングの形成は、たとえば、共有の米国特許第6,451,871号明細書、および共有の係属中の米国特許出願公開第2001-0045676、2001-0048975および2004-0067365号明細書に記載されたように、乾燥または湿潤ナノ粒子を、安定剤の１種以上のコーティング溶液に接触させることによって達成し得る。たとえば、ナノ粒子は、（１）ナノ粒子を１種以上のポリイオン性材料の溶液に接触させることによって、１種以上のポリイオン性材料のコーティングを、該ナノ粒子の表面に適用すること；ナノ粒子を有する該溶液を濾過し、場合により、濾過されたナノ粒子を洗浄すること；そして場合により、１種以上のポリイオン性材料でコーティングされた、濾過されたナノ粒子を乾燥することを含む、コーティング法で安定化することができる。
【００５２】
レンズに関しての「可視性着色」は、使用者がレンズ保管、消毒または洗浄容器内の透明な溶液中にレンズを容易に確認するのを可能にするための、レンズの染色（または着色）を意味する。染料および／または顔料が、レンズを可視性着色するのに用いられることは当技術に周知である。
【００５３】
「染料」は、溶媒に可溶であり、色彩を付与するのに用いられる物質を意味する。染料は、代表的には半透明であり、光を吸収するが、散乱しない。適切ないかなる生体適合性染料も、本発明に用いることができる。
【００５４】
「顔料」は、それが不溶性である液体に懸濁させられる、粉末化された物質を意味する。顔料は、蛍光顔料、燐光顔料、真珠光沢顔料または慣用の顔料であることができる。適切ないかなる顔料も用いてよいが、顔料は、耐熱性であり、無害、かつ水溶液に不溶であるのが現在では好適である。
【００５５】
レンズの「酸素透過率」は、本明細書に用いられる限りで、酸素が特定の眼用レンズを通過する速度である。酸素透過率、すなわちＤｋ／ｔは、慣用的にはバーラー／mmの単位で表されるが、ここで、ｔは、材料の測定しようとする領域全体の平均の厚さ（mmの単位）であり、「バーラー／mm」は、下記のように定義される：
【００５６】
【化３２】
2009500645.tif 000002
【００５７】
あるレンズ材料の固有の「酸素透過係数」、すなわちＤｋは、レンズの厚さに依存しない。固有酸素透過係数は、酸素が材料を通過する速度である。酸素透過係数は、慣用的にはバーラーの単位で表されるが、ここで「バーラー」は、下記のように定義される：
【００５８】
【化３３】
2009500645.tif 000003
【００５９】
これらは、当技術に一般的に用いられる単位である。したがって、当技術における使用と一致するために、単位「バーラー」は、上記に定義されたとおりの意味を有することになる。たとえば、９０バーラー（「酸素透過係数のバーラー」）のＤｋ、および９０μm（０．０９０mm）の厚さを有するレンズは１００バーラー／mm（酸素透過率のバーラー／mm）のＤｋ／ｔを有することになる。
【００６０】
角膜は、血流から酸素を受容するその他の組織とは対照的に、環境に露出する角膜表面から専ら酸素を受容する。そのため、長時間目に装用され得る眼用レンズは、角膜の健康を維持するためには、充分な酸素がレンズを通して角膜へと浸透するのを可能にしなければならない。不十分な量の酸素を受容する角膜の一つの結果は、角膜が膨潤するようになることである。したがって、連続装用レンズの外表面から内表面への酸素透過率は、長期装用の期間の間、実質的ないかなる角膜膨潤も防止するのに充分でなければならない。瞼が閉じられる睡眠の終夜という期間の間は、酸素欠乏の結果として、角膜は約３〜４％膨潤することが公知である。また、代表的なコンタクトレンズ、たとえばACUVUE（Johnson & Johnson）を約８時間装用すること（終夜装用）は、約１１％の角膜膨潤を生じることも公知である。しかし、好適な連続装用コンタクトレンズは、正常な睡眠期間を含む約２４時間の装用後に、約８％未満、より好ましくは約６％未満、最も好ましくは約４％未満の角膜膨潤を生じることになる。好適な連続装用コンタクトレンズは、正常な睡眠期間を含む約７日間の装用後に、約１０％未満、より好ましくは約７％未満、最も好ましくは約５％未満の角膜膨潤を生じることになる。
【００６１】
レンズの酸素透過係数、およびレンズ材料の酸素透過率は、Nicolsonら（US5,760,100）が開示した方法によって決定し得る。本発明によれば、少なくとも６０バーラーまたはそれ以上の（直接測定した）見かけの酸素透過係数を有することを特徴とする材料または眼用装置に関しては、高い酸素透過係数が、実施例に記載した（好ましくは厚さが１００μmのサンプル（薄膜またはレンズ）での）電量分析の方法に従って測定された。
【００６２】
レンズ越しの「イオン透過性」は、イオン流束拡散定数とイオノトンイオン透過係数（Ionoton Ion Permeability Coefficient）との双方と相関する。
【００６３】
イオン流束拡散定数、すなわちＤは、フィックの法則を下記のように適用することによって決定される：
【００６４】
【化３４】
2009500645.tif 000004
【００６５】
式中、ｎ’＝イオン輸送の速度（mol/min）、Ａ＝露出されるレンズの面積（mm2）、Ｄ＝イオン流束拡散定数（mm2／分）、ｄｃ＝濃度差（mol/L）、ｄｘ＝レンズの厚さ（mm）である。
次いで、イオノトンイオン透過係数、すなわちＰは、下記の方程式に従って決定される：
【００６６】
【化３５】
2009500645.tif 000005
【００６７】
式中、Ｃ（ｔ）＝受容細胞での時間ｔにおけるナトリウムイオンの濃度、Ｃ（０）＝供与細胞でのナトリウムイオンの初期濃度、Ａ＝膜面積、すなわち細胞に接触するレンズの面積、Ｖ＝細胞区画の体積（３．０ml）、ｄ＝接触する領域での平均レンズ厚、Ｐ＝透過係数である。
【００６８】
約０．２ｘ１０-3mm2／分より大きいイオン流束拡散定数Ｄが好ましいが、約０．６４ｘ１０-3mm2／分より大きいのが、より好ましく、１．０ｘ１０-3 mm2／分より大きいのが最も好ましい。
【００６９】
レンズの眼上の動き（on-eye movement）は、良好な涙液交換を確保するために、かつ究極的には良好な角膜の健康を確保するために必要とされることが公知である。イオン透過性は、それが透水性に正比例すると考えられるため、眼上の動きの予測因子の一つである。
【００７０】
透水性は、本明細書に開示されたもののようなオキシパーム重合体を包含する、連続装用レンズにとっては異例に重要であることが、Nicolsonら（US5,760,100）によって理論化されている。高い酸素透過係数および低い透水性を有するシロキサン含有材料は、目に強く接着して、そのため、眼上の動きを停止する傾向がある。レンズ越しに水を通過させる能力は、シロキサン含有重合体レンズが眼上で移動するのを許すと考えられるが、この動きは、レンズから押し出される水が発揮される力を介して発生する。レンズの透水性は、圧力が除去されさえすれば、レンズの含水量を回復するのにも重要であると考えられる。
【００７１】
Nicolsonら（US5,760,100）は、レンズの内表面から外表面へか、またはその逆へのレンズ越しのイオン透過性の一定の閾値を越えると、レンズが眼上で移動し、閾値を下回ると、レンズが眼に接着するようになることも見出した。レンズ越しのイオン透過性は、イオン流束拡散定数とイオノトンイオン透過係数との双方と相関する。
【００７２】
レンズの透水性は、NicolsonらがUS5,849,811に記載した、ヒドロデル手法（Hydrodell Technique）によって決定してもよい。この手法は、適切な眼上の動きの可能性を決定するのに用い得る。
【００７３】
本発明の一実施態様の眼用レンズは、約０．２ｘ１０-6cm2／分より大きいヒドロデル透水係数を有する。本発明の好適実施態様での眼用レンズは、約０．３ｘ１０-6cm2／分より大きいヒドロデル透水係数を有する。本発明の好適実施態様での眼用レンズは、約０．４ｘ１０-6cm2／分より大きいヒドロデル透水係数を有する。
【００７４】
レンズの含水量は、US5,760,100に開示されたバルク手法に従って測定することができる。好ましくは、レンズは、完全に水和されたとき、レンズの総重量を基準にして少なくとも２０重量％の含水量を有する。
【００７５】
本発明は、一般的には、銀ナノ粒子がその中に均一に分布する抗菌医療装置を製造する方法、およびそれから製造された抗菌医療装置を対象とする。本発明は、部分的には、医療装置内に分布する銀ナノ粒子が、効果的な抗菌能力を該医療装置に長期間にわたって付与することができるという発見に基づく。銀ナノ粒子は、銀イオンを極めて遅い速度で放出することができ、次いで銀イオンは、医療装置から徐々に浸出し、そのために、微生物の増殖を低下または排除もしくは阻害することができると考えられる。本発明はまた、部分的には、コンタクトレンズへの銀ナノ粒子の均一な組込みは、コンタクトレンズの光学的特性に対して無視し得る不都合な影響を有するとの発見にも基づく。更に、本発明は、部分的には、眼用装置の所望のバルク特性、たとえば酸素透過係数、イオン透過性または透水性に対する有意な逆効果なしに抗菌能力を付与するため、銀ナノ粒子を該眼用装置の重合体基質に均一に組み込みかつ分布する抗菌医療装置を、本明細書で開発された費用効果的かつ効率的な方法の一つに従って製造することができるとの発見に基づく。
【００７６】
本発明の方法を用いることによって、銀ナノ粒子を含有し、少なくとも約６０分、好ましくは少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約８時間、さらに好ましくは少なくとも約１５時間の安定性を有する重合性分散物を、容易かつ非侵襲的な方式で調製することができる。本明細書に用いられる限りで、分散に関しての用語「安定性」は、観察できる凝集および／または沈澱が分散物中に全く生じない期間を意味する。重合性分散物の調製に関しての用語「非侵襲的」は、その調製の際に、調製された重合性分散物中に望ましくない部分的重合が発生することが、最小限または皆無であることを意味する。代表的には、激しい撹拌および／または超音波処理を用いて、溶液中に粒子を分散させ、分散物を形成する。しかし、眼用装置を製造するための重合性分散物を調製するときは、そのような激しい撹拌および超音波処理、特に比較的長時間の超音波処理を回避して、部分的重合を最小化または排除しなければならない。
【００７７】
本発明の方法に付随するいくつかの独自の利点が存在する。
【００７８】
第一に、本発明の方法によれば、銀ナノ粒子を含有する重合性分散物は、いかなるコンタクトレンズを製造するいかなるレンズ配合物からも、調製手順の最小限の変更によって容易に調製することができる。例示的なレンズ配合物は、ネルフィルコン（nelfilcon）、ロトラフィルコン（rotrafilcon）Ａ、エタフィルコン（etafilcon）Ａ、ゲンフィルコン（genfilcon）Ａ、レネフィルコン（lenefilcon）Ａ、ポリマコン（polymacon）、アクアフィルコン（aquafilcon）Ａ、バラフィルコン（balafilcon）などの配合物を非限定的に包含する。
【００７９】
第二に、銀ナノ粒子の所望のいかなる濃度も有する、銀ナノ粒子含有重合性分散物を調製することができる。
【００８０】
第三に、その高い安定性のために、銀ナノ粒子含有重合性分散物は、コンタクトレンズの製造に充分に前もって調製することができる。そのため、レンズ製造の生産時間割に柔軟性を有することができる。
【００８１】
第四に、その高い安定性のために、銀ナノ粒子をコンタクトレンズ内に均一に分布させることができる。銀ナノ粒子を含有する不安定な重合性分散物は、均一に分布する銀ナノ粒子を含む抗菌コンタクトレンズの製造に不適切であり得る。
【００８２】
本発明の方法を用いることによって、製造された抗菌医療装置は、６０バーラーより大きいＤｋを特徴とする高い酸素透過係数；６．０ｘ１０-4mm2／分より大きいイオン流束拡散定数を特徴とする高いイオン透過性；完全に水和されたとき、少なくとも１５重量％の含水量；生存可能な微生物（たとえば、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）GSU #3または黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）ATCC #6538）の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を有することを特徴とする抗菌活性；長期間の抗菌活性（すなわち、長期間にわたる体液との直接的接触後の有効な抗菌活性）からなる群から選ばれるバルク特性の少なくとも一つを有することができる。
【００８３】
本明細書に用いられる限りで、「長期間の抗菌活性」は、少なくとも５回、好ましくは少なくとも１０回、より好ましくは少なくとも２０回、さらに好ましくは少なくとも３０回の連続する浸漬／すすぎサイクル（各サイクルは、実施例に示したとおり、１枚のレンズをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に約２４〜約７２時間という期間、浸漬／すすぎをすることからなる）の後、生存可能な微生物（たとえば、緑膿菌 GSU#3または黄色ブドウ球菌 ATCC#6538）の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を有することを特徴とする。
【００８４】
本発明は、一態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、シロキサン含有マクロマー、および銀カチオンを還元できるビニル系単量体を含む重合性流体組成物を得る工程と；所望の量の可溶性銀塩を該流体組成物に加えることによって得られる、銀ナノ粒子を含み、少なくとも約６０分、好ましくは少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約８時間、さらに好ましくは少なくとも約１５時間の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を、医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【００８５】
好適実施態様では、得られる抗菌医療装置は、少なくとも１０ppm、好ましくは少なくとも２５ppm、より好ましくは少なくとも４０ppm、さらに好ましくは少なくとも６０ppmの銀ナノ粒子を含む。
【００８６】
本発明によれば、重合性流体組成物は、溶液もしくは無溶媒液体であるか、または６０℃より低い温度で溶融物であってもよい。
【００８７】
本発明によれば、重合性流体組成物は、ソフトコンタクトレンズを製造するためのいかなる配合物であることもできる。例示的配合物は、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコンの配合物を非限定的に包含する。
【００８８】
重合性流体組成物が溶液である場合は、少なくとも１種のシロキサン含有マクロマー、およびその他の所望の成分すべてを、当業者に公知の適切ないかなる溶媒に溶解することによって調製することができる。適切な溶媒の例は、水、アルコール、たとえばＣ1〜Ｃ8アルカノール、たとえばエタノールまたはメタノール、および更にはカルボン酸アミド、たとえばジメチルホルムアミド、双極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルスルホキシドまたはメチルエチルケトン、ケトン類、たとえばアセトンまたはシクロヘキサノン、炭化水素、たとえばトルエン、エーテル類、たとえばＴＨＦ、ジメトキシエタンまたはジオキサン、およびハロゲン化炭化水素、たとえばトリクロロエタン、ならびに適切な溶媒の混合物、たとえば、水とアルコールとの混合物、たとえば水／エタノールまたは水／メタノール混合物である。
【００８９】
本発明によれば、公知の適切ないかなるシロキサン含有マクロマーも、重合性流体組成物を調製するのに用いることができる。
【００９０】
好ましくは、該重合性流体組成物は、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれる、シロキサン含有マクロマーを含む。
【００９１】
マクロマーＡ
マクロマーＡは、式：
CP−PAO−DU−ALK−PDMS−ALK−DU−PAO−CP
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであって、該マクロマーは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量を有する。
【００９２】
好適なポリシロキサンマクロマーセグメントは、式：
CP−PAO−DU−ALK−PDMS−ALK−DU−PAO−CP
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり；ＣＰは、アクリル酸またはメタクリル酸イソシアナトアルキル、好ましくはメタクリル酸イソシアナトエチルであって、ウレタン基が、ＰＡＯ基の末端炭素と結合しており；ＰＡＯは、（置換されていてよい）、二価のポリオキシアルキレン、好ましくはポリエチレンオキシド、すなわち（−ＣＨ2ＣＨ2−Ｏ−）mＣＨ2ＣＨ2−（ｍは、約３〜約４４、より好ましくは約４〜約２４の範囲であってよい）であり；ＤＵは、好ましくは環状構造を含む、ジウレタンであって、ウレタン結合（１）の酸素がＰＡＯ基に結合しており、ウレタン結合（２）の酸素がＡＬＫ基に結合しており；ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する分枝鎖アルキレン基またはアルキレンオキシ基、最も好ましくはsec−ブチル（すなわち−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−）基またはエトキシプロポキシ基（たとえば−Ｏ−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−）である］
によって定義される。
【００９３】
ＤＵ基は、脂肪族、脂環族または芳香族ポリイソシアナートをはじめとする、非常に様々なジイソシアナートまたはトリイソシアナートから形成できることが注目されると思われる。これらのイソシアナートは、エチレン＝ジイソシアナート；１，２−ジイソシアナトプロパン；１，３−ジイソシアナトプロパン；１，６−ジイソシアナトヘキサン；１，２−ジイソシアナトシクロヘキサン；１，３−ジイソシアナトシクロヘキサン；１，４−ジイソシアナトベンゼン；ビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン；ビス（４−イソシアナトシクロヘキシル）メタン；ビス（４−イソシアナトフェニル）メタン；１，２−および１，４−トルエン＝ジイソシアナート；３，３−ジクロロ−４，４’−ジイソシアナトビフェニル；トリス（４−イソシアナトフェニル）メタン；１，５−ジイソシアナトナフタレン；水素化トルエン＝ジイソシアナート；１−イソシアナトメチル−５−イソシアナト−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン（すなわちイソホロン＝ジイソシアナート；１，３，５−トリス（６−イソシアナトヘキシル）ビウレット；１，６−ジイソシアナト−２，２，４−（２，４，４）−トリメチルヘキサン；２，２’−ジイソシアナトジエチル＝フマラート；１，５−ジイソシアナト−１−カルボキシペンタン；１，２−、１，３−、１，６−、１，７−、１，８−、２，７−および２，３−ジイソシアナトナフタレン；２，４−および２，７−ジイソシアナト−１−メチルナフタレン；１，４−ジイソシアナトメチルシクロヘキサン；１，３−ジイソシアナト−６（７）−メチルナフタレン；４，４’−ジイソシアナトビフェニル；４，４’−ジイソシアナト−３，３’−ジメトキシビスフェニル；３，３’−および４，４’−ジイソシアナト−２，２’−ジメチルビスフェニル；ビス（４−イソシアナトフェニル）エタン；ビス（４−イソシアナトフェニルエーテル）；１，２−または１，４−トルエン＝ジイソシアナート；ならびにそれらの混合物を非限定的に包含する。好ましくは、ＤＵは、その一つの異性体のジウレタン構造が上記に定義されたとおりである、イソホロン＝ジイソシアナート；またはトルエン＝ジイソシアナート、より好ましくはイソホロン＝ジイソシアナートから形成される。
【００９４】
好適なポリシロキサンマクロマーセグメントは、下式：
【００９５】
【化３６】
2009500645.tif 000006
【００９６】
［式中、Ｒ1およびＲ2は、Ｃ1〜Ｃ6アルキルから選ばれ；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンから選ばれ；Ｒ7およびＲ8は、直鎖または分枝鎖アルキレンおよび二価シクロアルキレンから選ばれ；Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、Ｃ1〜Ｃ2アルキレンから選ばれ；Ｒ13およびＲ14は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンから選ばれ；Ｒ15およびＲ16は、直鎖または分枝鎖Ｃ1〜Ｃ8アルケニレンから選ばれ；ｍおよびｐは、互いに独立して、約３〜約４４であり；ｎは、約１３〜約８０である］
を有して、該マクロマーは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量を有する。
【００９７】
該ポリシロキサンマクロマーは、下記の好適な方法によって合成し得る。ほぼ室温（約２０〜２５℃）で、ヒドロキシアルキル（たとえばヒドロキシ−sec−ブチル）またはヒドロキシアルコキシ（たとえばヒドロキシエチルプロポキシ）末端基を有し、約２，０００〜３，０００、好ましくは約２，２００の分子量を有する（すなわち約２８の繰返しシロキサン基を有する）ポリ（ジメチルシロキサン）ジアルカノールを、触媒として加えた（ポリジメチルシロキサンを基準にして）約０．２重量％のジラウリン酸ジブチルスズを用いて、イソホロン＝ジイソシアナートと約１：２のモル比で反応させる。反応は、約３６〜６０時間実施する。この混合物に、ＰＤＭＳに対して約２：１または２．１：１のモル比の約４００〜１，２００（より好ましくは約５００〜７００）の分子量を有するポリエチレングリコール、（ポリエチレングリコール重量を基準にして）約０．４〜０．５重量％のジラウリン酸ジブチルスズ、および混合物の実質的な均質さを確保するのに充分なクロロホルムを加える。混合物を、約１２〜１８時間撹拌し、次いで約４４〜４８℃の温度に約６〜１０時間保つ。ほぼ室温で、過剰なクロロホルムをそれから蒸発させて、約５０重量％の固体を有する組成物を生成する。次いで、イソシアナトエチル＝メタクリラートを、ＰＤＭＳに対して約２：１〜２．３：１のモル比で混合物に加える。混合物を、室温で約１５〜２０時間撹拌する。得られた溶液は、上記の組成、および約２，０００〜１０，０００、より好ましくは約３，０００〜５，０００の数平均分子量を有するポリシロキサンマクロマーを含有する。
【００９８】
マクロマーＢ
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
【００９９】
【化３７】
2009500645.tif 000007
【０１００】
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【０１０１】
【化３８】
2009500645.tif 000008
【０１０２】
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、かつ結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【０１０３】
【化３９】
2009500645.tif 000009
【０１０４】
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有する。
【０１０５】
重合体フラグメントＱ中のセグメント（ｂ）の数は、好ましくは、セグメント（ａ）の数より多いか、またはそれに等しい。重合体フラグメントＱ中のセグメント（ａ）および（ｂ）の数の間の比は、好ましくは３：４、２：３、１：２または１：１である。重合体フラグメントＱ中のセグメント（ａ）および（ｂ）の数の間のモル比は、より好ましくは２：３、１：２または１：１である。
【０１０６】
重合体フラグメントＱの平均分子量は、約１，０００〜約２０，０００の範囲内、好ましくは約３，０００〜約１５，０００の範囲内、特に好ましくは約５，０００〜約１２，０００の範囲内にある。
【０１０７】
重合体フラグメントＱ中のセグメント（ａ）および（ｂ）の総数は、好ましくは２〜約１１の範囲内、特に好ましくは２〜約９の範囲内、特に２〜約７の範囲内にある。最小の重合体単位Ｑは、好ましくは、一つのペルフルオロセグメント（ａ）、一つのシロキサンセグメント（ｂ）および一つのセグメント（ｃ）で構成される。
【０１０８】
重合体フラグメントＱの、好ましくは上に列挙された比率の組成を有する好適実施態様では、重合体フラグメントＱは、各末端がシロキサンセグメント（ｂ）で終結する。
【０１０９】
二価の重合体フラグメントＱ中の組成は、常に、統計的組成の平均の上下に相当する。これは、最終的な統計的組成の平均が指定されたとおりである限り、同一の繰返し単位を有する個別のブロック共重合体さえ含まれることを意味する。
【０１１０】
Ｘ1は、好ましくは−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−、特に好ましくは−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である。
【０１１１】
Ｘ2−Ｒ−Ｘ2なるセグメントは、好ましくは、ジイソシアナートから誘導される基であって、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−、特に−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である。
【０１１２】
Ｚは、好ましくは、結合、低級アルキレンまたは−ＣＯＮＨ−アリーレンであって、−ＣＯ−部分は、ＣＦ2基に結合している。Ｚは、特に好ましくは低級アルキレン、特にメチレンであり、ｑは、好ましくは０、１、１．５または２、特に好ましくは０または１．５である。
【０１１３】
セグメント（ａ）中の指数ｘおよびｙを有するペルフルオロアルコキシ単位ＯＣＦ2およびＯＣＦ2ＣＦ2は、ランダムな分布を有するか、または鎖中のブロックの形態をなすかのいずれかであることができる。指数ｘ＋ｙの合計は、好ましくは１０〜２５、特に好ましくは１０〜１５の範囲内の数である。比ｘ：ｙは、好ましくは０．５〜１．５の範囲内、特に０．７〜１．１の範囲内にある。
【０１１４】
フリーラジカル重合性基Ｐ1は、たとえば、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルである。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−２−、−３−および−４−イル、２−ブテン−３−イル、ならびにペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルおよびウンデセニルの異性体である。アルケニルアリールの例は、ビニルフェニル、ビニルナフチルまたはアリルフェニルである。アルケニルアリーレンアルキルの例は、ｏ−、ｍ−またはｐ−ビニルベンジルである。
【０１１５】
Ｐ1は、好ましくは、１２個以下の炭素原子を有するアルケニルまたはアルケニルアリール、特に好ましくは８個以下の炭素原子を有するアルケニル、特に４個以下の炭素原子を有するアルケニルである。
【０１１６】
Ｙは、好ましくは、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＯ−、−ＯＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−、特に好ましくは−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯ−または−ＣＯＮＨ−、特に−ＣＯＯ−または−ＯＣＯ−である。
【０１１７】
好適実施態様では、指数ｍおよびｐは、同時に０ではない。ｐが０ならば、ｍは、好ましくは１である。
【０１１８】
Ｌは、好ましくは、アルキレン、アリーレン、６〜２０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンアリーレンアルキレンまたはアリーレンアルキレンアリーレンである。
【０１１９】
好ましくは、Ｌは、１２個以下の炭素原子を有する二価の基、特に好ましくは８個以下の炭素原子を有する二価の基である。好適実施態様では、Ｌは、更に、１２個以下の炭素原子を有するアルキレンまたはアリーレンである。Ｌの特に好適な実施態様は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、特に４個以下の炭素原子を有するアルキレンである。
【０１２０】
二価の基Ｒは、たとえば、２０個以下の炭素原子を有するアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレンもしくはアリーレンアルキレンアリーレン、６〜２０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基、または７〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキレンアルキレンシクロアルキレンである。
【０１２１】
好適実施態様では、Ｒは、１４個以下の炭素原子を有するアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレンもしくはアリーレンアルキレンアリーレン、または６〜１４個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。特に好適な実施態様では、Ｒは、１２個以下の炭素原子を有するアルキレンもしくはアリーレン、または６〜１４個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１２２】
好適実施態様では、Ｒは、１０個以下の炭素原子を有するアルキレンもしくはアリーレン、または６〜１０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１２３】
特に好適な意味では、Ｒは、ジイソシアナートから誘導される基、たとえばヘキサン＝１，６−ジイソシアナート、２，２，４−トリメチルヘキサン＝１，６−ジイソシアナート、テトラメチレン＝ジイソシアナート、フェニレン＝１，４−ジイソシアナート、トルエン＝２，４−ジイソシアナート、トルエン＝２，６−ジイソシアナート、ｍ−もしくはｐ−テトラメチルキシレン＝ジイソシアナート、イソホロン＝ジイソシアナートまたはシクロヘキサン＝１，４−ジイソシアナートである。
【０１２４】
好適な意味では、ｎは、５〜７０、特に好ましくは１０〜５０、特に１４〜２８の整数である。
【０１２５】
好適な意味では、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％、好ましくは８５〜１００％、特に９０〜１００％は、互いに独立して、８個以下の炭素原子を有するアルキル、特に好ましくは４個以下の炭素原子を有するアルキル、特に２個以下の炭素原子を有するアルキルである。Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の更なる特に好適な実施態様は、メチルである。
【０１２６】
特に好適な意味では、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％、好ましくは０〜１５％、特に０〜１０％は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルケニル、非置換またはＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシ置換フェニル、あるいはシアノ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）である。
【０１２７】
アリーレンは、好ましくは、非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換された、フェニレンまたはナフチレン、特に１，３−フェニレン、１，４−フェニレンもしくはメチル−１，４−フェニレン、１，５−ナフチレンまたは１，８−ナフチレンである。
【０１２８】
アリールは、非置換であるか、または好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換された、芳香族炭素環式基である。例は、フェニル、トリル、キシリル、メトキシフェニル、tert−ブトキシフェニル、ナフチルおよびフェナントリルである。
【０１２９】
二価の飽和脂環族の基は、好ましくはシクロアルキレン、たとえばシクロヘキシレン、またはシクロヘキシレン（Ｃ1〜Ｃ8アルキレン）、たとえば、非置換であるか、または１個以上のＣ1〜Ｃ8アルキル基（たとえばメチル基）で置換されたシクロヘキシレンメチレン、たとえばトリメチルシクロヘキシレンメチレン、たとえば二価のイソホロン基である。
【０１３０】
アルキルは、特に、８個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有し、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルである。
【０１３１】
アルキレンは、１２個以下の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であることができる。適切な例は、たとえば、デシレン、オクチレン、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレンまたは３−ペンチレンである。
【０１３２】
アルキレンは、８個以下の炭素原子、特に好ましくは４個以下の炭素原子を有するアルキレンである。アルキレンの特に好適な意味は、プロピレン、エチレンおよびメチレンである。
【０１３３】
アルキレンアリーレンまたはアリーレンアルキレン中のアリーレン単位は、好ましくは、非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換されたフェニレンであり、その中のアルキレン単位は、好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキレン、たとえばメチレンまたはエチレン、特にメチレンである。したがって、これらの基は、好ましくはフェニレンメチレンまたはメチレンフェニレンである。
【０１３４】
アルコキシは、特に８個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有し、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシまたはヘキシルオキシである。
【０１３５】
アリーレンアルキレンアリーレンは、好ましくは、８個以下の炭素原子、特に４個以下の炭素原子をアルキレン単位中に有する、フェニレン（低級アルキレン）フェニレン、たとえばフェニレンエチレンフェニレンまたはフェニレンメチレンフェニレンである。
【０１３６】
マクロマーＢは、公知の方法、たとえば米国特許第5,849,811号明細書に記載されたような方法によって製造することができる。
【０１３７】
マクロマーＣ
マクロマーＣは、遊離のヒドロキシル基を有する一群のマクロマーである。この群のマクロマーは、たとえば、不飽和の重合性側鎖を有する、少なくとも一つのポリオール成分で誘導体化されたアミノアルキル化ポリシロキサンで構成されている。重合体は、一方では、この群のマクロマーから、本発明に従って単独重合によって製造することができる。列記されたマクロマーは、更に、１種以上の親水性および／もしくは疎水性共単量体と混合かつ重合させることができる。本発明によるマクロマーの特別な特性は、それらが、架橋させた最終生成物中の選ばれた親水性および疎水性成分間の微細相分離を制御する要素として機能することである。親水性／疎水性微細相分離は、３００nm未満の領域でのことである。該マクロマーは、たとえば、一方のアクリラート共単量体と、他方のポリシロキサンに結合したポリオールの不飽和重合性側鎖との間の界面で、共有結合によって、および追加的には可逆的な物理的相互作用、たとえば水素結合によって架橋させるのが好ましい。これらは、たとえば、無数のアミドまたはウレタン基によって形成される。相混合体中に存在する連続的なシロキサン相は、酸素に対する驚異的に高い透過性を生じる効果を有する。
【０１３８】
一実施態様では、マクロマーＣは、式（Ｉ）：
【０１３９】
【化４０】
2009500645.tif 000010
【０１４０】
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；（ｄ）は、式（II）：
【０１４１】
【化４１】
2009500645.tif 000011
【０１４２】
（式中、Ｐ1は、フリーラジカルによって重合することができる基であり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基である］
のうち少なくとも一つのセグメントを含む。
【０１４３】
ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【０１４４】
【化４２】
2009500645.tif 000012
【０１４５】
［式中、ｎは、５〜５００の整数であり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでいる］
で示される化合物から誘導される。
【０１４６】
式（III）のシロキサン中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している。
【０１４７】
ポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回、好ましくは２〜３０回、特に４〜１０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）である。基Ｚとのセグメント（ａ）中の結合部位は、一水素によって還元されたアミノまたはヒドロキシル基である。
【０１４８】
好適実施態様では、ポリシロキサンセグメントは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が、合計１〜５０回、より好ましくは２〜３０回、特に１〜４０回、独立して末端にあるか、または懸垂するかのいずれかで、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであって、その他の変数が上記に定義されたとおりである、式（III）の化合物から誘導される。
【０１４９】
好適実施態様では、ポリシロキサンセグメントは、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９５〜２９％が、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の５〜７１％が、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、その他の変数が上記に定義されたとおりである、式（III）の化合物から誘導される。
【０１５０】
好適実施態様では、ｎは、５〜４００、より好ましくは１０〜２５０、特に好ましくは１２〜１２５の整数である。
【０１５１】
好適な意味では、二つの末端基Ｒ1およびＲ6は、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであって、その他の変数は、上記に定義されたとおりである。
【０１５２】
もう一つの好適な意味では、基Ｒ4およびＲ5は、１〜５０回、より好ましくは２〜３０回、特に４〜１０回懸垂して、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、その他の変数は、上記に定義されたとおりである。
【０１５３】
もう一つの好適な意味では、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、合計１〜５０回、より好ましくは２〜３０回、特に４〜１０回、独立して末端におよび懸垂して、アミノアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、その他の変数は、上記に定義されたとおりである。
【０１５４】
ＺがＸ1ならば、Ｘ1は、少なくとも１個のカルボニル基を有する二価の基である。列記されるカルボニル基は、適切ならば−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−または−ＮＨ−によっていかなる方式でも挟まれている。
【０１５５】
二価の基Ｚの例は、代表的には、カルボニル、エステル、アミド、ウレタン、尿素またはカルボナートである。
【０１５６】
Ｘ1は、好ましくは、エステル、アミド、ウレタンまたは尿素の基、特にエステルまたはアミド基である。
【０１５７】
Ｘ2は、Ｘ1と同様に定義され、好ましくは、エステル、アミド、ウレタン、カルボナートまたは尿素基、より好ましくはエステル、アミド、ウレタンまたは尿素基、特にアミド、ウレタンまたは尿素基である。
【０１５８】
式（Ｉ）中のＺがＸ1ならば、ポリオールセグメント（ｂ）は、好ましくは、炭水化物、炭水化物モノラクトンまたは炭水化物ジラクトンから誘導されるポリオールを意味するとして理解される。炭水化物は、単、二、三、四、オリゴまたは多糖類を意味するとして理解される。炭水化物ラクトンは、アルドン酸またはウロン酸のラクトンを意味するとして理解される。アルドン酸またはウロン酸は、たとえば、単、二、三、四、オリゴまたは多糖類の酸化によって形成されるカルボン酸である。アルドン酸ラクトンの例は、グルコンラクトン、ガラクトノラクトン、ラクトビオノラクトンまたはマルトヘプタオノラクトンであり；ウロン酸ラクトンの例は、グルクロン酸ラクトン、マンヌロン酸ラクトンまたはイズロン酸ラクトンである。炭水化物ジラクトンの例は、Ｄ−グルカロ−１，４：６，３−ジラクトンである。
【０１５９】
炭水化物ラクトンは、たとえば、セグメント（ａ）の第一級アミノ基またはヒドロキシル基と反応して、Ｘ1型の共有結合アミドまたはエステル結合を形成する。そのような結合は、本発明によるマクロマーの、更なる好適実施態様の構成要素である。そのようなマクロマーは、Ｘ1によって中断される（ａ）および（ｂ）型のセグメントの交互の分布を有する。
【０１６０】
もう一つの実施態様では、マクロマーＣは、式（IV）：
【０１６１】
【化４３】
2009500645.tif 000013
【０１６２】
［式中、変数は、上記に定義されたとおりである］
によって定義される。
【０１６３】
もう一つの実施態様では、マクロマーＣは、式（Ｖ）：
【０１６４】
【化４４】
2009500645.tif 000014
【０１６５】
［式中、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、ｑ個の懸垂リガンドを有し；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０、好ましくは１〜１０、特に１〜５の平均数値を有し；式（Ｖ）によるマクロマー中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０以下、好ましくは１５以下、特に６以下の重合性セグメント（ｄ）に結合している］
によって定義される。
【０１６６】
もう一つの実施態様では、マクロマーＣは、式（VI）：
【０１６７】
【化４５】
2009500645.tif 000015
【０１６８】
［式中、直鎖配列が存在し；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０、好ましくは１〜１０、特に１〜５の平均数値を有し；式（VI）によるマクロマー中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０以下、好ましくは１５以下、特に６以下の重合性セグメント（ｄ）に結合している］
を有する。
【０１６９】
もう一つの実施態様では、マクロマーＣは、式（VII）：
【０１７０】
【化４６】
2009500645.tif 000016
【０１７１】
［式中、ｘは、０、１または２であり；式（VII）の１分子あたりのセグメント（ｄ）の平均数は、好ましくは、２〜５の範囲内、非常に好ましくは３〜４の範囲内にある］
を有する。
【０１７２】
ポリオールセグメント（ｂ）は、基Ｚがセグメント（ｃ）であるならば、ラクトン基が皆無であるポリオールから誘導される。そのようなポリオールの例は、たとえば１，２−ポリオール、還元された単糖類、たとえばマンニトール、グルシトール、ソルビトールまたはイジトール、１，３−ポリオール、たとえば部分的にか、または完全に加水分解されたポリ酢酸ビニルから誘導される、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、更には、アミノ末端ＰＶＡ短鎖重合体、アミノポリオール、アミノシクロデキストリン、アミノ−単、二、三、オリゴもしくは多糖類またはシクロデキストリン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルシクロデキストリンである。上記の炭水化物ジラクトンは、たとえば、好ましくは２当量のアミノ末端ＰＶＡ短鎖重合体と反応させて、ジラクトンから誘導された炭水化物の化合物を中心部に有する、ポリオールマクロマーを得ることができる。本組成物のそのようなポリオールも、同様に適切なポリオールであると理解される。
【０１７３】
式（Ｉ）に図示されるとおり、セグメント（ｂ）は、少なくとも一つのビニル系重合性セグメント（ｄ）を有していて、その二価の基Ｘ3を介しての、セグメント（ｂ）のアミノまたはヒドロキシル基との結合は、水素原子によって還元されることが意図される。
【０１７４】
ビニル系重合性セグメント（ｄ）は、本発明によるマクロマー１分子あたり、好ましくは１〜２０回、より好ましくは２〜１５回、特に２〜６回、末端でか、または懸垂してかのいずれかで組み込まれている。
【０１７５】
ビニル系重合性セグメント（ｄ）は、本発明によるマクロマー１分子あたり、好ましくは１〜２０回、より好ましくは２〜１５回、特に２〜６回、所望のとおりに（末端／懸垂混合物として）末端にも、また懸垂しても組み込まれている。
【０１７６】
フリーラジカルによって重合させることができる、基Ｐ1は、たとえば、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルである。アルケニルの例は、ビニル、アリル、１−プロペン−２−イル、１−ブテン−２−、−３−または−４−イル、２−ブテン−３−イル、およびペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、デセニルおよびウンデセニルの異性体である。アルケニルアリールの例は、ビニルフェニル、ビニルナフチルまたはアリルフェニルである。アルケニルアリーレンアルキルの例は、ビニルベンジルである。
【０１７７】
Ｐ1は、好ましくは、１２個以下の炭素原子を有するアルケニルまたはアルケニルアリール、より好ましくは８個以下の炭素原子を有するアルケニル、特に４個以下の炭素原子を有するアルケニルである。
【０１７８】
Ｌは、好ましくは、アルキレン、アリーレン、６〜２０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基、アリーレンアルキレン、アルキレンアリーレン、アルキレンアリーレンアルキレンまたはアリーレンアルキレンアリーレンである。更に、好適な意味では、Ｌは、好ましくは結合である。
【０１７９】
好適な意味では、Ｌは、１２個以下の炭素原子を有する二価の基、より好ましくは８個以下の炭素原子を有する二価の基である。好適な意味では、Ｌは、更に、１２個以下の炭素原子を有するアルキレンまたはアリーレンである。Ｌの非常に好適な意味は、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、特に４個以下の炭素原子を有するアルキレンである。
【０１８０】
Ｙは、好ましくは、カルボニル、エステル、アミドまたはウレタン基、特にカルボニル、エステルまたはアミド基、非常に好ましくはカルボニル基である。
【０１８１】
もう一つの好適な意味では、Ｙは不在、すなわちｋが０である。
【０１８２】
好適な意味では、Ｘ3は、ウレタン、尿素、エステル、アミドまたはカルボナート基、より好ましくはウレタン、尿素、エステルまたはアミド基、特にウレタンまたは尿素基である。
【０１８３】
ビニル系重合性セグメント（ｄ）は、たとえば、アクリル酸、メタクリル酸、塩化メタクリロイル、２−イソシアナトエチル＝メタクリラート（ＩＥＭ）、イソシアン酸アリル、イソシアン酸ビニル、異性体のビニルベンジル＝イソシアナート、またはヒドロキシエチル＝メタクリラート（ＨＥＭＡ）および２，４−トリレン＝ジイソシアナート（ＴＤＩ）もしくはイソホロン＝ジイソシアナート（ＩＰＤＩ）の付加物、特に１：１付加物から誘導される。
【０１８４】
セグメント（ｄ）の好適実施態様は、末端にか、または懸垂してのいずれかでか、あるいは末端／懸垂混合物として、５回組み込まれている。
【０１８５】
二価の基Ｒは、たとえば、２０個以下の炭素原子を有するアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレンもしくはアリーレンアルキレンアリーレン、６〜２０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基、または７〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキレンアルキレンシクロアルキレンである。
【０１８６】
好適な意味では、Ｒは、１４個以下の炭素原子を有するアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレン、アリーレンアルキレンもしくはアリーレンアルキレンアリーレン、または６〜１４個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１８７】
好適な意味では、Ｒは、１４個以下の炭素原子を有するアルキレン、アリーレン、アルキレンアリーレンもしくはアリーレンアルキレン、または６〜１４個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１８８】
好適な意味では、Ｒは、１２個以下の炭素原子を有するアルキレンもしくはアリーレン、または６〜１４個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１８９】
好適な意味では、Ｒは、１０個以下の炭素原子を有するアルキレンもしくはアリーレンであるか、または６〜１０個の炭素原子を有する二価の飽和脂環族の基である。
【０１９０】
非常に好適な意味では、セグメント（ｃ）は、ジイソシアナートから、たとえばヘキサン＝１，６−ジイソシアナート、２，２，４−トリメチルヘキサン＝１，６−ジイソシアナート、テトラメチレン＝ジイソシアナート、フェニレン＝１，４−ジイソシアナート、トルエン＝２，４−ジイソシアナート、トルエン＝２，６−ジイソシアナート、ｍ−もしくはｐ−テトラメチルキシレン＝ジイソシアナート、イソホロン＝ジイソシアナートまたはシクロヘキサン＝１，４−ジイソシアナートから誘導される。
【０１９１】
セグメント（ｃ）の好適実施態様は、更に、イソシアナト基が異なる反応性を有するジイソシアナートから誘導される。異なる反応性は、特に、イソシアナト基の周辺の空間的要件および／または電子密度によって影響される。
【０１９２】
本発明によるマクロマーの平均分子量は、好ましくは、約３００〜３０，０００の範囲内、非常に好ましくは約５００〜約２０，０００の範囲内、より好ましくは約８００〜約１２，０００の範囲内、特に約１，０００〜約１０，０００の範囲内にある。
【０１９３】
好適実施態様では、マクロマーＣは、式（VIII）：
【０１９４】
【化４７】
2009500645.tif 000017
【０１９５】
［式中、ｒは、１〜１０、好ましくは１〜７、特に１〜３の整数であり；ｔは、０または１、好ましくは１であり；セグメント（ｂ）で終わるか、または終わらないこともある直鎖（ｃ−ａ）が存在し（ｔ＝１）；上記の好適さは、好ましくはセグメント（ｂ）に結合しているセグメント（ｄ）の総数にも該当する］
で示されるセグメント配列を有する。
【０１９６】
もう一つの好適実施態様では、マクロマーＣは、式（IX）：
【０１９７】
【化４８】
2009500645.tif 000018
【０１９８】
［式中、配列（ｃ−ａ）−（Ｚ−ｔ）tは、セグメント（ａ）にｒ回懸垂し、セグメント（ｂ）で終わるか、または終わらないこともあり；ｒは、１〜１０、好ましくは１〜７、特に１〜３の整数であり；ｔは、０または１であり、好ましくは１であり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；上記の好適さは、好ましくはセグメント（ｂ）に結合しているセグメント（ｄ）の総数にも適用する］
で示されるセグメント配列を有する。
【０１９９】
マクロマーＣのもう一つの好適実施態様は、式（Ｘ）：
【０２００】
【化４９】
2009500645.tif 000019
【０２０１】
［式中、ｓは、１〜１０、好ましくは１〜７、特に１〜３の整数であり；Ｂは、セグメント（ａ）または（ｂ）であり；上記の好適さは、セグメント（ｂ）に結合しているセグメント（ｄ）の数にも適用する］
で示されるセグメント配列を有する。
【０２０２】
マクロマーＣのもう一つの実施態様は、式（XI）：
【０２０３】
【化５０】
2009500645.tif 000020
【０２０４】
［式中、この構造は直鎖状であり；ｓは、１〜１０、好ましくは１〜７、特に１〜３の整数であり；Ｂは、セグメント（ａ）または（ｂ）であり；ｔは、０または１であり；上記の好適さは、セグメント（ｂ）に結合しているセグメント（ｄ）の数にも該当する］
で示されるセグメント配列を有する。
【０２０５】
本発明の材料「Ｃ」なる実施態様によるマクロマー中のセグメント（ａ）および（ｂ）の数の比は、好ましくは、（ａ）：（ｂ）＝３：４、２：３、１：２、１：１、１：３または１：４の範囲内にある。セグメント（ａ）および（ｂ）、または適切ならば（ａ）および（ｂ）および（ｃ）の総和は、２〜５０、好ましくは３〜３０、特に３〜１２の範囲内にある。
【０２０６】
アルキルは、２０個以下の炭素原子を有し、直鎖状または分枝鎖状であることができる。適切な例は、ドデシル、オクチル、ヘキシル、ペンチル、ブチル、プロピル、エチル、メチル、２−プロピル、２−ブチルまたは３−ペンチルを包含する。
【０２０７】
アリーレンは、好ましくは、非置換であるか、または低級Ｃ1〜Ｃ8もしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換された、フェニレンまたはナフチレン、特に１，３−フェニレン、１，４−フェニレンもしくはメチル−１，４−フェニレン；または１，５−ナフチレンもしくは１，８−ナフチレンである。
【０２０８】
アリールは、非置換であるか、または好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキルもしくはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換された、芳香族炭素環式基である。例は、フェニル、トルイル、キシリル、メトキシフェニル、tert−ブトキシフェニル、ナフチルまたはフェナントリルである。
【０２０９】
二価の飽和脂環族の基は、好ましくは、シクロアルキレン、たとえば、シクロヘキシレンまたはシクロヘキシレンＣ1〜Ｃ8アルキレン、たとえば非置換であるか、または１個以上のＣ1〜Ｃ8アルキル基（たとえばメチル基）で置換された、シクロヘキシレンメチレン、たとえばトリメチルシクロヘキシレンメチレン、たとえば二価のイソホロン基である。
【０２１０】
アルキルは、特に、８個以下の炭素原子、好ましくは、４以下の炭素原子を有し、たとえばメチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはイソヘキシルである。
【０２１１】
アルキレンは、１２個以下の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖状であることができる。適切な例は、たとえば、デシレン、オクチレン、ヘキシレン、ペンチレン、ブチレン、プロピレン、エチレン、メチレン、２−プロピレン、２−ブチレンまたは３−ペンチレンを包含する。
【０２１２】
好ましくは、アルキレンは、８個以下、特に好ましくは４個以下の炭素原子を有する。Ｃ1〜Ｃ8アルキレンの特に好適な例は、プロピレン、エチレンおよびメチレンである。
【０２１３】
アルキレンアリーレンまたはアリーレンアルキレンのアリーレン単位は、好ましくは、非置換であるか、またはＣ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシで置換された、フェニレンであり、それのアルキレン単位は、好ましくはＣ1〜Ｃ8アルキレン、たとえばメチレンまたはエチレン、特にメチレンである。したがって、そのような基は、好ましくはフェニレンメチレンまたはメチレンフェニレンである。
【０２１４】
アルコキシは、特に、８個以下の炭素原子、好ましくは４個以下の炭素原子を有し、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシまたはヘキシルオキシである。
【０２１５】
部分的にフッ素化されたアルキルは、水素の９０％以下、好ましくは７０％以下、特に５０％以下がフッ素で置き換えられた、アルキルを意味すると解される。
【０２１６】
アリーレンアルキレンアリーレンは、好ましくは、８個以下、特に４個以下の炭素原子をアルキレン単位中に有するフェニレン−低級アルキレン−フェニレン、たとえば、フェニレンエチレンフェニレンまたはフェニレンメチレンフェニレンである。
【０２１７】
本発明の文脈中の単糖類は、アルドペントース、アルドヘキソース、アルドテトロース、ケトペントースまたはケトヘキソースを意味すると解される。
【０２１８】
アルドペントースの例は、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロースまたはＤ−リソースであり；アルドヘキソースの例は、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｌ−フコースまたはＬ−ラムノースであり；ケトペントースの例は、Ｄ−リブロースまたはＤ−キシルロースであり；テトロースの例は、Ｄ−エリトロースまたはトレオースであり；ケトヘキソースの例は、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボースまたはＤ−タガトースである。二糖類の例は、トレハロース、マルトース、ソマルトース、セロビオース、ゲンチビオース、ショ糖、乳糖、キトビオース、Ｎ，Ｎ−ジアセチルキトビオース、パラチノースまたはスクロースである。ラフィノース、パノースまたはマルトトリオースを、三糖類の例として列挙してよい。オリゴ糖類の例は、マルトテトロース、マルトヘキサロース、キトヘプトース、更には環状オリゴ糖類、たとえばシクロデキストリンである。
【０２１９】
シクロデキストリンは、α−１，４−グルコースの６〜８個の同一の単位を含む。いくつかの例は、α−、β−およびγ−シクロデキストリン、そのようなシクロデキストリンの誘導体、たとえばヒドロキシプロピルシクロデキストリン、および分枝鎖シクロデキストリンである。
【０２２０】
マクロマーＣは、それ自体は公知である方法によって、たとえば米国特許第5,849,811号明細書に開示された手順に従って、製造することができる。
【０２２１】
マクロマーＤ
マクロマーＤは、下記の構造：
【０２２２】
【化５１】
2009500645.tif 000021
【０２２３】
［式中、ｎは、約５〜約５００、好ましくは約２０〜２００、より好ましくは約２０〜１００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキレン、より好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキレンであって、好適実施態様では、Ｒ1およびＲ2、またはＲ3およびＲ4の炭素原子の総数は、４より大であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキル、好ましくはＣ1〜Ｃ6アルキル、より好ましくはＣ1〜Ｃ3アルキルである］
を有するポリ（ジアルキルシロキサン）ジアルコキシアルカノールから形成される、シロキサン含有マクロマーである
【０２２４】
マクロマーＤの一般的構造は：
ACRYLATE−LINK−ALK−O−ALK−PDAS−ALK−O−ALK−LINK−ACRYLATE
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、上記に定義されたとおり（Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4）であり、PDASは、ポリジアルキルシロキサンである］
である。
【０２２５】
たとえば、マクロマーＤは、イソホロン＝ジイソシアナート、２−ヒドロキシエチル＝（メタ）アクリラートおよびポリ（ジアルキルシロキサン）ジアルコキシアルカノールを触媒の存在下で反応させることによって製造し得る。
【０２２６】
好適なマクロマーＤは、やや過剰なイソシアナトアルキル＝メタクリラート、特にイソシアナトエチル＝メタクリラート（ＩＥＭ）を、触媒、特にジラウリン酸ジブチルスズ（ＤＢＴＬ）のような有機スズ触媒の存在下で、ポリ（ジアルキルシロキサン）ジアルコキシアルカノール、好ましくはポリ（ジメチルシロキサン）ジプロポキシエタノールと反応させることによって製造し得る。最初に得られる構造は、下記のとおりである：
【０２２７】
【化５２】
2009500645.tif 000022
【０２２８】
［式中、ｎは、約５〜約５００の整数であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキレンであり；Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、アルキルであり；Ｒ9およびＲ11は、アルキレンであり；Ｒ10およびＲ12は、メチルまたは水素である］。
【０２２９】
マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣまたはマクロマーＤは、米国特許第5,760,100号明細書に記載された手順に従って製造することができる。
【０２３０】
本発明によれば、重合性流体組成物は、シロキサン含有単量体も含むことができる。公知の適切ないかなるシロキサン含有単量体も、本発明に用いることができる。例示的なシロキサン含有単量体は、メタクリルオキシアルキルシロキサン、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピル＝メタクリラート（ＴＲＩＳ）、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンを非限定的に包含する。好適なシロキサン含有単量体は、ＴＲＩＳであって、３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランと呼ばれ、CAS No. 17096-07-0によって表される。用語「ＴＲＩＳ」は、３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランの二量体も包含する。
【０２３１】
本発明によれば、重合性流体組成物は、親水性単量体も含むことができる。可塑剤として作用することができる、ほとんどいかなる親水性単量体も、本発明の流体組成物に用いることができる。適切な親水性単量体は、ヒドロキシル置換Ｃ1〜Ｃ8アルキル＝アクリラートおよび＝メタクリラート、アクリルアミド、メタクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）−アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、ポリオキシエチレンアクリラートおよびメタクリラート、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ3アルキル）−アクリルアミドおよび−メタクリルアミド、ヒドロキシル置換低級アルキルビニルエーテル、ビニルスルホン酸ナトリウム、スチレンスルホン酸ナトリウム、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、Ｎ−ビニルピロール、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ビニルオキサゾリン、２−ビニル−４，４’−ジアルキルオキサゾリン−５−オン、２−および４−ビニルピリジン、合計３〜５個の炭素原子を有する、ビニル性不飽和カルボン酸、アミノ（Ｃ1〜Ｃ8）アルキル−（ここでは、用語「アミノ」は、第四級アンモニウムを包含する）、モノ（Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ）（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）およびジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキルアミノ）低級アルキル＝アクリラートおよび＝メタクリラート、アリルアルコールなどであるが、これは、網羅的なリストではない。
【０２３２】
好適な親水性単量体のうちでは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝メタクリラート（ＨＰＭＡ）、塩酸トリメチルアンモニウム＝２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、ジメチルアミノエチル＝メタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、メタクリル酸グリセロール、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、メタクリル酸およびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）がある。
【０２３３】
重合性流体組成物は、疎水性単量体も含むことができる。一定量の疎水性単量体を重合性流体組成物に組み込むことによって、得られる重合体の機械的特性（たとえば弾性率）を改良し得る。適切な疎水性ビニル系共単量体の例は、メチルアクリラート、エチルアクリラート、プロピルアクリラート、イソプロピルアクリラート、シクロヘキシルアクリラート、２−エチルヘキシルアクリラート、メチルメタクリラート、エチルメタクリラート、プロピルメタクリラート、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、吉草酸ビニル、スチレン、クロロプレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、アクリロニトリル、１−ブテン、ブタジエン、メタクリロニトリル、ビニルトルエン、ビニルエチルエーテル、ペルフルオロヘキシルエチル−チオ−カルボニル−アミノエチル−メタクリラート、イソボルニル＝メタクリラート、トリフルオロエチル＝メタクリラート、ヘキサフルオロイソプロピル＝メタクリラート、ヘキサフルオロブチル＝メタクリラート、トリス−トリメチルシリルオキシ−シリルプロピル＝メタクリラート、３−メタクリルオキシプロピル−ペンタメチル−ジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチル−ジシロキサンを包含する。ＴＲＩＳは、酸素透過係数を上昇させるのと、弾性率を向上させるのとの双方に作用し得て、特に好適な疎水性単量体である。
【０２３４】
好適実施態様では、眼用装置を製造するのに適する重合性流体組成物は、（ａ）約２０〜４０重量％のシロキサン含有マクロマー、（ｂ）約５〜３０重量％のシロキサン含有単量体、および（ｃ）約１０〜３５重量％の親水性単量体を含むことになる。より好ましくは、シロキサン含有単量体は、ＴＲＩＳである。
【０２３５】
本発明によれば、重合性流体組成物は、様々な成分、たとえば、架橋剤、開始剤、ＵＶ吸収剤、阻害剤、充填剤、可視性着色剤などを更に含むことができる。
【０２３６】
架橋剤は、構造的統合性および機械的強度を改善するのに用い得る。架橋剤の例は、アリル（メタ）アクリラート、Ｃ1〜Ｃ8アルキレングリコール＝ジ（メタ）アクリラート、ポリＣ1〜Ｃ8アルキレングリコール＝ジ（メタ）アクリラート、Ｃ1〜Ｃ8アルキレン＝ジ（メタ）アクリラート、ジビニルエーテル、ジビニルスルホン、ジ−もしくはトリ−ビニルベンゼン、トリメチロールプロパン＝トリ（メタ）アクリラート、ペンタエリトリトール＝テトラ（メタ）アクリラート、ビスフェノールＡ＝ジ（メタ）アクリラート、メチレンビス（メタ）アクリルアミド、トリアリル＝フタラートまたはジアリル＝フタラートを非限定的に包含する。好適な架橋剤は、エチレングリコール＝ジメタクリラート（ＥＧＤＭＡ）である。
【０２３７】
用いられる架橋剤の量は、総重合体に対する重量含有量で表され、０．０５〜２０重量％の範囲内、特に０．１〜１０重量％の範囲内、好ましくは０．１〜２重量％の範囲内である。
【０２３８】
開始剤は、たとえば、重合の分野でのそのような使用に周知である材料から選ばれ、重合反応の速度を促進かつ／または増大させるために、重合性流体組成物に含ませ得る。開始剤は、重合反応を開始させることができる化学薬品である。開始剤は、光開始剤または熱開始剤であることができる。
【０２３９】
光開始剤は、フリーラジカル重合、および／または光の使用による架橋を開始させることができる。適切な光開始剤は、ベンゾインメチルエーテル、ジエトキシアセトフェノン、ベンゾイルホスフィンオキシド、１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、ならびにDarocurおよびIrgacurタイプのもの、好ましくはDarocur 1173（登録商標）およびDarocur 2959（登録商標）である。ベンゾイルホスフィン開始剤の例は、２，４，６−トリメチルベンゾイルジフェニロホスフィンオキシド；ビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−Ｎ−プロピルフェニルホスフィンオキシド；およびビス（２，６−ジクロロベンゾイル）−４−Ｎ−ブチルフェニルホスフィンオキシドを包含する。たとえばマクロマーに組み込むことができるか、または特殊な単量体として用いることができる、反応性光開始剤も適切である。反応性光開始剤の例は、EP 0 632 329に開示されたものである。そうして、重合は、適切な波長の化学線照射、たとえば光、特にＵＶ光によって誘発することができる。スペクトル上の要件は、それに応じて、適切ならば適切な増感剤の添加によって、制御することができる。
【０２４０】
適切な熱開始剤の例は、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルプロパンニトリル）、２，２’−アゾビス（２−メチルブタンニトリル）、過酸化ベンゾイルのような過酸化物などを非限定的に包含する。好ましくは、熱開始剤はアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）である。
【０２４１】
好適な顔料の例は、医療装置に許可され、ＦＤＡによって認可されたいかなる着色剤、たとえばＤ＆ＣブルーＮｏ．６、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．６、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ，２、カルバゾールバイオレット、特定の銅錯体、特定の酸化クロム、様々な酸化鉄、フタロシアニングリーン、フタロシアニンブルー、二酸化チタン等々も包含する。本発明に用いてよい着色剤のリストについては、Marmiom D.M., Handbokk of U.S. Colorantsを参照されたい。より好適な顔料の実施態様は、青色のための、フタロシアニンブルー（ピグメントブルー１５：３、C.I. 74160）、コバルトブルー（ピグメントブルー３６、C.I. 77343）、トナーシアンＢＧ（Clariant）、パーマジェットブルーＢ２Ｇ（Clariant）；緑色のための、フタロシアニングリーン（ピグメントグリーン７、C.I. 74260）および三酸化二クロム；黄、赤、褐色および黒色のための、様々な酸化鉄；ＰＲ１２２、ＰＹ１５４、菫色のためのカルバゾールバイオレット；黒色のためのモノリスブラックＣ−Ｋ（CIBA Specialty Chemicals）を包含する（C.I.は、カラーインデックス番号である）。
【０２４２】
いくつかの群の単量体は、銀イオンを銀ナノ粒子に還元できることが見出されている。そのような単量体の例は、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）アクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）メタクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミドおよびＮ−ビニルラクタムを非限定的に包含する。
【０２４３】
例示的なＮ−ビニルラクタムは、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、Ｎ−ビニル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−４−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−５，５−ジメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，３，５−トリメチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−５−メチル−５−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−３，４，５−トリメチル−３−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−ビニル−６−メチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−６−エチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−４，４−ジメチル−２−ピペリドン、Ｎ−ビニル−７−メチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−７−エチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−３，５−ジメチル−２−カプロラクタム、Ｎ−ビニル−４，６−ジメチル−２−カプロラクタムおよびＮ−ビニル−３，５，７−トリメチル−２−カプロラクタムを非限定的に包含する。
【０２４４】
当業者は、どの単量体が銀イオンを銀ナノ粒子に還元できるかを決定する方法を知っているであろう。好適実施態様では、銀イオンをナノ粒子に還元できる単量体は、Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）またはＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）である。
【０２４５】
好適実施態様では、重合性流体組成物は、生体適合性還元剤も含む。
【０２４６】
適切ないかなる生体適合性還元剤も、本発明に用いることができる。生体適合性還元剤の例は、アスコルビン酸およびその生体適合性の塩、ならびにクエン酸の生体適合性の塩を非限定的に包含する。
【０２４７】
公知の適切ないかなる可溶性銀塩も、本発明に用いることができる。好ましくは、硝酸銀を用いる。
【０２４８】
親水性単位を有するシロキサン含有マクロマーは、銀ナノ粒子を安定化できることが見出されている。銀ナノ粒子と、親水性単位を有するシロキサン含有マクロマーとを含有する重合性分散物は、比較的長期間、たとえば少なくとも２時間、安定であることができる。安定な重合性分散物は、銀ナノ粒子が均一に分布する抗菌眼用装置を製造するのに、より柔軟性を与えることができる。親水性および／または疎水性の添加が、銀ナノ粒子を含む重合性分散物の安定化を、おそらくそれらの間の相乗効果のために向上できることは理解すべきである。たとえば、レンズ配合物から調製された重合性分散物は、そのレンズ配合物の個々の成分のそれぞれから調製された分散より、より安定であることができる。
【０２４９】
本発明の好適実施態様では、重合性流体組成物は、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤を含む。「安定剤」は、ナノ粒子を調製するための溶液中に存在し、得られたナノ粒子を安定化することができる材料を意味する。重合性分散物中に存在する少量の安定剤は、重合性分散物の安定性を大きく向上させることができる。本発明によれば、安定剤は、ポリアニオン性材料、ポリカチオン性材料またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であることができる。
【０２５０】
本発明に用いられるポリカチオン性材料は、一般的には、正に荷電した複数の基を重合体鎖沿いに有する、当技術で公知の、いかなる材料も包含する。たとえば、そのようなポリカチオン性材料の適切な例は、ポリ塩酸アリルアミン（ＰＡＨ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルベンジルトリメチルアミン（ＰＶＢＴ）、ポリアニリン（ＰＡＮまたはＰＡＮＩ）（ｐ型にドーピングされている）［またはスルホン化ポリアニリン］、ポリピロール（ＰＰＹ）（ｐ型にドーピングされている）およびポリピリジニウムアセチレンを非限定的に包含することができる。
【０２５１】
本発明に用いられるポリカチオン性材料は、重合体の第四級アンモニウム化合物（ポリクオタ）を含むこともできる。ポリクオタを、眼用レンズのコーティングに用いたとき、抗菌特性を眼用レンズに付与し得る。
【０２５２】
本発明に用いられるポリアニオン性材料は、一般的には、負に荷電した複数の基を重合体鎖沿いに有する、当技術で公知の、いかなる材料も包含する。たとえば、適切なポリアニオン性材料は、ポリメタクリル酸（ＰＭＡ）、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリチオフェン−３−酢酸（ＰＴＡＡ）、ポリ４−スチレンスルホン酸（ＰＳＳ）、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム（ＳＰＳ）およびポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）（ＰＳＳＳ）を非限定的に包含することができる。
【０２５３】
前記のリストは、例示的であることが意図されているが、明らかに、網羅的ではない。本明細書の開示および教示を示さた当業者は、合成重合体、バイオポリマー、または改質バイオポリマーをはじめとする、その他数多くの役立つポリイオン性材料を選ぶことができよう。
【０２５４】
好適な安定剤は、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ＰＶＰ、アクリル酸、またはカルボキシ、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である。
【０２５５】
例示的な含硫黄基は、チオール、スルホニル、スルホン酸、硫化アルキル、二硫化アルキル、置換または非置換フェニルジスルフィド、チオフェニル、チオ尿素、チオエーテル、チアゾリル、チアゾリニルなどを非限定的に包含する。
【０２５６】
重合性流体組成物中の安定剤の量は、１重量％以下、好ましくは０．５重量％以下、より好ましくは０．１重量％以下である。
【０２５７】
これに代えて、安定剤を、可溶性銀塩とともに重合性流体組成物に加えることができる（たとえばＡｇＮＯ3およびＰＡＡの溶液）。銀ナノ粒子に対する安定剤の濃度比は、好ましくは０．１〜１０、より好ましくは０．５〜５である。
【０２５８】
安定剤が−ＣＯＯＨ含有重合体（たとえばＰＡＡ）、アミノ含有ポリカチオン性重合体、または硫黄含有ポリイオン性重合体である場合、安定剤の濃度は、銀イオンが銀ナノ粒子に還元できるより低いレベルでなければならないことを指摘しなければならない。安定剤の濃度が高過ぎるならば、銀ナノ粒子への銀イオンの還元は、極めて遅いか、またはほとんど阻害されかねない。
【０２５９】
本発明によれば、本発明の方法は、銀ナノ粒子を含有する重合性分散物の形成を促進するために、混合物を十分に混ぜつつ、生体適合性還元剤を加える工程を含むこともできる。
【０２６０】
本発明の医療装置は、それ自体は公知である方式で、医療装置を製造するための、熟練者は周知している成形用型内での重合反応によって、重合性流体組成物から製造することができる。たとえば、眼用レンズは、一般的には、本発明の重合体組成物を十分に混合し、適切な量の混合物をレンズ成形用型の型穴に加え、重合を開始することによって製造し得る。光開始剤、たとえば商業的に入手できる光開始剤、たとえばDAROCUR（登録商標）1173（CIBA Specialty Chemicalsから入手できる光開始剤）を、重合体組成物に加えて、重合を開始するのを助けてもよい。重合は、重合可能な材料に応じて、マイクロ波、熱、電子ビームおよび紫外線のような放射線の適用を包含し得る、周知の数多くの手法によって開始してよい。重合を開始する好適な方法は、紫外線の適用による。
【０２６１】
コンタクトレンズを注型するための成形用型区画を形成する方法は、一般的には、当業者に周知である。本発明の方法は、成形用型を形成する特定のいかなる方法にも限定されない。事実、成形用型を形成するいかなる方法も、本発明に用いることができる。しかしながら、例示を目的として、以下の考察を、コンタクトレンズ成形用型を形成する一実施態様として提供した。
【０２６２】
一般に、成形用型は、少なくとも二つの成形用型区画（または部分）または型半分、すなわち第一および第二型半分を含む。第一型半分は、第一の光学表面を規定し、第二型半分は、第二の光学表面を規定する。第一および第二型半分は、互いを受容する結果、第一の光学表面と第二の光学表面との間に、コンタクトレンズ形成用型穴が形成されるよう構成される。第一および第二型半分は、様々な手法、たとえば射出成形によって形成することができる。これらの半分の区画を、その後、コンタクトレンズ形成用型穴がそれらの間に形成されるように互いに接合することができる。その後、コンタクトレンズ形成用型穴の中で、様々な加工手法、たとえば紫外線硬化を用いて、コンタクトレンズを形成することができる。
【０２６３】
型半分を形成するのに適切な方法の例は、Schadへの米国特許第4,444,711号、Boehmらへの第4,460,534号、Morrillへの第5,843,346号、およびBonebergerらへの第5,894,002号明細書に開示されている。
【０２６４】
成形用型を製造するための当技術に公知の、実質的にすべての材料を、コンタクトレンズ製造用の成形用型を作成するのに用いることができる。たとえば、重合体材料、たとえばポリエチレン、ポリプロピレンおよびＰＭＭＡを用いることができる。ＵＶ光透過を許すその他の材料、たとえば石英ガラスを用いることができる
【０２６５】
熱硬化または光硬化法は、成形用型内で重合性組成物を硬化させて、眼用レンズを形成するのに用いることができる。そのような硬化法は、当業者には周知である。
【０２６６】
本発明は、もう一つの態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、シロキサン含有マクロマーおよび可溶性銀塩を含む重合性流体組成物を得る工程と；少なくとも１種の生体適合性還元剤を該流体組成物に加えることによって得られる、銀ナノ粒子を含み、かつ少なくとも約６０分、好ましくは少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約８時間、さらに好ましくは少なくとも約１５時間の安定性を有する、重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の混合物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【０２６７】
本発明のこの態様によれば、重合性流体組成物は、溶液もしくは無溶媒液体であるか、または６０℃以下の温度で溶融物であってもよい。
【０２６８】
好適実施態様では、得られる抗菌医療装置は、少なくとも１０ppm、好ましくは少なくとも２５ppm、より好ましくは少なくとも４０ppm、さらに好ましくは少なくとも６０ppmの銀ナノ粒子を含む。
【０２６９】
本発明のこの態様では、上記のシロキサン含有マクロマー、シロキサン含有単量体、親水性単量体、疎水性単量体、溶媒、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤、可溶性銀塩、架橋剤、開始剤、ＵＶ吸収剤、阻害剤、充填剤、および可視性着色剤を、シロキサン含有マクロマーおよび可溶性銀塩を含む重合性流体組成物の調製に用いることができる。ソフトコンタクトレンズの配合物（たとえばロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコン）を用いることもできる。
【０２７０】
適切ないかなる生体適合性還元剤も、本発明に用いることができる。生体適合性還元剤の例は、アスコルビン酸およびその生体適合性である塩、ならびにクエン酸の生体適合性である塩を非限定的に包含する。
【０２７１】
本発明のこの態様によれば、生体適合性還元剤とともにか、または生体適合性還元剤を加える前に、安定剤を加えることができる。
【０２７２】
本発明は、更に一つの態様では、抗菌医療装置、好ましくは抗菌眼用装置、より好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用レンズを製造する方法を提供する。この方法は、安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を得る工程と；所望の量の該安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を、シロキサン含有マクロマーを含む重合性流体組成物中に直接分散させて、少なくとも約６０分、好ましくは少なくとも約４時間、より好ましくは少なくとも約８時間、さらに好ましくは少なくとも約１５時間の安定性を有する重合性分散物を形成する工程と；ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程と；そして該成形用型内の重合性分散物を重合させて、銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成する工程とを含む。
【０２７３】
好適実施態様では、得られる抗菌医療装置は、少なくとも１０ppm、好ましくは少なくとも２５ppm、より好ましくは少なくとも４０ppm、さらに好ましくは少なくとも６０ppmの銀ナノ粒子を含む。
【０２７４】
公知の適切ないかなる方法も、安定化された銀ナノ粒子の調製に用いることができる。たとえば、銀イオンまたは銀塩を、溶液中で、安定剤の存在下で、還元剤（たとえばＮａＢＨ3、アスコルビン酸、クエン酸塩など）または加熱もしくはＵＶ照射を用いて還元して、銀ナノ粒子を形成することができる。当業者は、銀ナノ粒子を調製するのに適切な公知の方法の選び方を知悉しているであろう。次いで、調製された、安定化された銀ナノ粒子を含有する分散物を、凍結乾燥する（乾燥凍結する）ことができる。
【０２７５】
本発明のこの態様によれば、重合性流体組成物は、溶液または無溶媒液体であるか、または６０℃以下の温度で溶融物であってもよい。
【０２７６】
本発明のこの態様では、上記のシロキサン含有マクロマー、シロキサン含有単量体、親水性単量体、疎水性単量体、溶媒、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤、可溶性銀塩、架橋剤、開始剤、ＵＶ吸収剤、阻害剤、充填剤、および可視性着色剤を、シロキサン含有マクロマーおよび可溶性銀塩を含む重合性流体組成物の調製に用いることができる。ソフトコンタクトレンズの配合物（たとえばロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコン）を用いることもできる。
【０２７７】
本発明の上記の方法のいかなる一つも、本発明のもう一つの態様である、抗菌医療装置、特に抗菌眼用装置を製造するのに用いることができる。
【０２７８】
本発明は、更なる態様では、抗菌眼用装置、好ましくは抗菌コンタクトレンズ、さらに好ましくは抗菌連続装用コンタクトレンズを提供する。本発明の抗菌医療装置は、重合体の基質、その中に分布する銀ナノ粒子、および実質的に均一な方式でその中に分布する染料または顔料を含んで、該重合体の基質が、ポリシロキサン単位を含み、６０バーラーより大きいＤｋを特徴とする高い酸素透過係数、および６．０ｘ１０-4mm2／分より大きいイオン流束拡散定数を特徴とする高いイオン透過性を有し、完全に水和されたとき、少なくとも１５重量％の含水量を含み、該抗菌医療装置が、生存可能な微生物の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を示し、銀ナノ粒子の色と組み合わせた染料および／または顔料が、所望の色彩を与える。好ましくは、該抗菌眼用装置は、少なくとも５回、好ましくは少なくとも１０回、より好ましくは少なくとも２０回、さらに好ましくは少なくとも３０回の連続する浸漬／すすぎサイクル（各サイクルは、実施例に示したとおり、１枚のレンズをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に約２４〜約７２時間という期間、浸漬／すすぎをすることからなる）の後、生存可能な微生物（たとえば緑膿菌 GSU#3または黄色ブドウ球菌 ATCC#6538）の少なくとも５分の１となる減少（≧８０％の阻害）、好ましくは少なくともlog１の減少（≧９０％の阻害）、より好ましくは少なくともlog２の減少（≧９９％の阻害）を示すことを特徴とする、長期の抗菌活性を有する。
【０２７９】
好適実施態様では、本発明の抗菌医療装置は、少なくとも１０ppm、好ましくは少なくとも２５ppm、より好ましくは少なくとも４０ppm、さらに好ましくは少なくとも６０ppmの銀ナノ粒子を含む。
【０２８０】
上記の重合性流体組成物は、本発明のいかなる方法による抗菌眼用装置の製造にも用いることができる。本発明の眼用レンズは、好ましくは、所望する長期間の接触の間、眼の組織および眼の流体に対して生体適合性である表面を有する。
【０２８１】
一好適実施態様では、本発明の眼用レンズは、コア材料より親水性かつ疎油性である表面によって、少なくとも部分的に囲まれた、上記に定義されたとおりのコア材料を含んでいる。親水性表面は、目の組織および涙液とレンズとの適合性を強化するために望ましい。表面親水性以外の要素、たとえば免疫応答が存在して、これがレンズ上への沈着物の蓄積に寄与し得る。
【０２８２】
脂質およびタンパク質性物質の沈着は、レンズに曇りを引き起こし、それによって視覚の明瞭性を低下させる。タンパク質性沈着物は、その他の問題、たとえば目に対する刺激を引き起こす可能性もある。長期間の連続的または間欠的装用の後には、洗浄、すなわち沈着物除去のためにレンズを目から取り出さなければならない。したがって、表面親水性の増大、および付随する生物学的物質の沈着の減少は、装着時間の増加を可能にする。
【０２８３】
材料の表面を親水性にするには、様々な方法が当技術に開示されている。たとえば、レンズは、親水性の重合体材料の層でコーティングされてもよい。これに代えて、親水性の基を、レンズの表面に移植し、これによって親水性材料の単分子層を生成してもよい。これらのコーティングまたは移植法は、プラズマ気体へのレンズの曝露、または適切な条件下での単量体溶液へのレンズの浸漬を非限定的に包含する、数多くの方法によって実施し得る。
【０２８４】
レンズの表面特性を変えるもう一組の方法は、レンズを形成するための重合前の処理を伴う。たとえば、成形用型を、プラズマ（すなわち電離された気体）、静電荷、照射、またはその他のエネルギー源で処理し、それによって、型表面に密接に隣接する重合前混合物を、重合前混合物のコアと構成において異なるようにさせてもよい。
【０２８５】
表面処理法の好適な一群は、電離された気体を物品の表面に適用するプラズマ法である。プラズマ気体および加工条件は、米国特許第4,312,575号および第4,632,844号明細書に、より充分に記載されている。プラズマ気体は、好ましくは、Ｃ1〜Ｃ8アルカンと窒素、酸素または不活性気体との混合物である。
【０２８６】
好適実施態様では、眼用レンズを、（ａ）Ｃ1〜Ｃ6アルカンと、（ｂ）窒素、アルゴン、酸素およびそれらの混合物からなる群より選ばれる気体との混合物の存在下で、プラズマ処理に付す。より好適な実施態様では、レンズを、メタンと空気との混合物の存在下でプラズマ処理する。
【０２８７】
もう一つの好適実施態様では、眼用レンズは、その上にＬｂＬコーティングを有する。眼用装置へのＬｂＬコーティングの形成は、数多くの方途、たとえば米国特許第6,451,871号明細書、および係属中の米国特許出願公開第2001-0045676号、第2001-0048975号および第2004-0067365号明細書に記載されたようなもので達成し得る。コーティング法の一実施態様は、専ら、浸漬−コーティングおよび浸漬−すすぎ工程を伴う。コーティング法のもう一つの実施態様は、専ら、吹付け−コーティングおよび吹付け−すすぎ工程を伴う。しかし、吹付け−および浸漬−コーティングおよびすすぎ工程の様々な組合せを伴う、数多くの代替策が、当業者によって設定され得る。
【０２８８】
より好適な本発明の実施態様によれば、眼用装置は、抗菌活性を示すポリクオタ、フラノン、抗菌性ペプチド、イソオキサゾリノンおよび有機セレン化合物からなる群から選ばれる、少なくとも１種の抗菌剤を含む抗菌コーティングを含む。そのような医療装置は、銀と、１種以上の抗菌剤との抗菌相乗効果を示す可能性があり、そのため、より高い抗菌効能、およびより広い抗菌活性スペクトルを保有する可能性がある。
【０２８９】
抗菌活性を示すいかなるポリクオタも、本発明に用いることができる。例示的な好ましいポリクオタは、「抗菌コーティングを有する医療装置（Medical Devices Having Antimicrobial Coatings thereon）」と題する、同時係属中の2002年11月４日出願の米国特許出願公開第2003-0117579号明細書に開示されたものである。そのようなコーティングを眼用装置に適用する方法は、米国特許出願公開第2003-0117579号明細書に、より充分に記載されている。
【０２９０】
いかなる抗菌性ペプチドも、本発明に用いることができる。例示的な抗菌性ペプチドは、CecropinAメリチン混成品、インドリシジン（indolicidin）、ラクトフェリシン、Defensin 1、Bactenecin（ウシ）、Magainin 2、機能的に同等であるか、またはそれを凌ぐその類似体、ミュータシン1140、およびそれらの混合物を非限定的に包含する。
【０２９１】
抗菌活性を示すいかなるフラノンも、本発明に用いることができる。例示的な好ましいフラノンは、ＰＣＴ公開特許公報のWO 01/68090 A1およびWO 01/68091 A1に開示されたものである。
【０２９２】
抗菌活性を示すいかなる有機セレン化合物も、本発明に用いることができる。抗菌性有機セレン化合物の例は、米国特許第5,783,454号、第5,994,151号、第6,033,917号、第6,040,197号、第6,043,098号、第6,043,099号、第6,077,714号明細書に開示されたものを非限定的に包含する。
【０２９３】
抗菌活性を示すいかなるイソオキサゾリノンも、本発明に用いることができる。イソオキサゾリノンの例は、米国特許第6,465,456号および第6,420,349号明細書、ならびに米国特許出願公開第2002/0094984号明細書に開示されたものを非限定的に包含する。
【０２９４】
抗菌剤は、初めに、予め形成された医療装置の表面を官能化して、官能基を得、次いで、抗菌剤を共有結合させることによって医療装置に共有結合させることができる。医療装置の表面改質（または官能化）は、当業者には周知である。公知の適切ないかなる方法も、用いることができる。
【０２９５】
たとえば、コンタクトレンズの表面改質は、たとえばヒドロキシル基、アミン基、アミド基、スルフヒドリル基、−ＣＯＯＲ（ＲおよびＲ’は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキル基である）、ハロゲン化物（塩化物、臭化物、ヨウ化物）、塩化アシル、イソチオシアナート、イソシアナート、モノクロロトリアジン、ジクロロトリアジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ピリジン、モノ−またはジ−ハロゲン置換ジアジン、ホスホルアミダイト、マレイミド、アジリジン、ハロゲン化スルホニル、ヒドロキシスクシンイミドエステル、ヒドロキシスルホスクシンイミドエステル、イミドエステル、ヒドラジン、アジドニトロフェニル基、アジ化物、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオンアミド、グリオキサール、アルデヒド、エポキシのような、官能基を含む単量体もしくはマクロマーを重合体に移植して、レンズを生体適合性にすることを非限定的に包含する。
【０２９６】
一対の適合する官能基は、既知の反応条件、たとえば酸化還元条件、脱水縮合条件、付加条件、置換（または転置）条件、２＋２環付加条件、ディールス−アルダー反応条件、ＲＯＭＰ（開環メタセシス重合）条件、加硫条件、陽イオン架橋条件、およびエポキシ硬化条件下で、共有結合または結合を形成できることが当技術に周知である。たとえば、アミノ基は、アルデヒドと共有結合させることができ（アルデヒド基およびアミノ基から形成されるシッフ塩基を更に還元してよい）；ヒドロキシル基およびアミノ基は、カルボキシル基と共有結合させることができ；カルボキシル基およびスルホ基は、ヒドロキシル基と共有結合させることができ；メルカプト基は、アミノ基と共有結合させることができるか；または炭素−炭素二重結合は、別の炭素−炭素二重結合と共有結合させることができる。
【０２９７】
架橋できる基の対の間に形成される、例示的な共有結合または結合は、エステル、エーテル、アセタール、ケタール、ビニルエーテル、カルバマート、尿素、アミン、アミド、エナミン、イミン、オキシム、アミジン、イミノエステル、カルボナート、オルトエステル、ホスホナート、ホスフィナート、スルホナート、スルフィナート、スルフィド、スルファート、ジスルフィド、スルフィンアミド、スルホンアミド、チオエステル、アリール、シラン、シロキサン、複素環、チオカルボナート、チオカルバマートおよびホスホンアミドを非限定的に包含する。
【０２９８】
別の例は、医療装置表面のアミノ化である。コア材料の表面にヒドロキシル基があれば、医療装置を、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、および塩化トレシルの浴中に置いてよい。そうして、表面のヒドロキシル基をトレシル化する。トレシル化されたならば、表面はエチレンジアミンの水溶液中でアミノ化され、そこの炭素原子と基−ＮＨ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＮＨ2との結合が生じる。これに代えて、たとえば、ヒドロゲルから製造されたコンタクトレンズを、ジアジリジン化合物を含有する溶液に浸漬するか、またはそれを吹き付けることができ、次いで、これを、コンタクトレンズを官能化するように、コンタクトレンズの表面に熱加工を経て共有結合する。そのような官能化されたレンズは、抗菌剤の層を共有結合させるのに用いることができる。
【０２９９】
抗菌剤を、コーティングの反応性部位を通じて、本発明の抗菌医療装置のコーティング（たとえばＬｂＬコーティング）に共有結合させることができる。たとえば、反応性部位（たとえばアミノ基、−ＣＯＯＨ基等々）を有するＬｂＬコーティングを、本発明の抗菌医療装置に塗布し、次いで、少なくとも１種の抗菌剤の層を、これらの反応性部位のいくつかに共有結合させる。
【０３００】
これは、直接反応、または好ましくは、カップリング剤を用いる反応のいずれであってもよい。たとえば、直接反応は、ＬｂＬコーティングまたは抗菌剤中の基を活性化して、それぞれ、カップリング剤の組込みなしに、抗菌剤またはＬｂＬコーティングの官能基と反応するようにさせる、反応試薬の使用によって達成し得る。たとえば、ＬｂＬコーティング上の一つ以上のアミン基は、抗菌剤中のイソチオシアナート、アジ化アシル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、塩化スルホニル、アルデヒド、グリオキサールエポキシド、２５カルボナート、ハロゲン化アリール、イミドエステルまたは無水物の基と直接反応させ得る。
【０３０１】
これに代えて、カップリング剤を用いてもよい。抗菌剤を医療装置のＬｂＬコーティングとカップリングさせるのに役立つカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（「ＥＤＣ」）、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドのようなカルボジイミド、またはそれらの混合物を非限定的に包含する。カルボジイミドは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシスルホスクシンイミドとともに用いて、アミドを形成するためにアミンと反応することができる、エステルを形成してもよい。
【０３０２】
アミノ基は、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどのような薬品で還元することができるシッフ塩基の形成によってＬｂＬコーティングとカップリングさせて、加水分解に対して安定なアミン結合を形成してもよい。この目的に役立つカップリング剤は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、たとえばジチオビス（スクシンイミジルプロピオナート）、３，３’−ジチオビス（スルホスクシンイミジルプロピオナート）、スベリン酸ジスクシンイミジル、ビス（スルホスクシンイミジル）スベラート、酒石酸ジスクシンイミジルなど、ジメチル＝アジピマートを非限定的に包含するイミドエステル、１，５−ジフルオロ−２，４−ジニトロベンゼンを非限定的に包含するジフルオロベンゼン誘導体、グルタルアルデヒドを非限定的に包含するブロモ官能性アルデヒド、および１，４−ブタンジオールジグリシジルエーテルを非限定的に包含するそのエポキシドを非限定的に包含する。当業者は、ＬｂＬコーティング中に存在する官能基に応じて、その他いかなる数のカップリング剤も用い得ることを認識するであろう。
【０３０３】
これまでの開示は、当業者が本発明を実施するのを可能にすると思われる。読者が具体的な実施態様およびその利点を理解するのをより充分に可能にするために、以下の実施例を参照することが示唆される。
別途記述されない限り、化学薬品は、すべて、受領したとおりに用いた。
【実施例１】
【０３０４】
マクロマーの合成
１，０３０g/molの平均分子量を有し、末端基滴定によれば１．９６meq/gのヒドロキシル基を含むペルフルオロポリエーテルであるFomblin（登録商標）ZDOL（Ausimont S.p.A., Milanから）５１．５g（５０mmol）を、ジラウリン酸ジブチルスズ５０mgとともに三口フラスコに導入した。フラスコの内容を、撹拌しつつ約２０mbarまで減圧し、次いでアルゴンで戻した。この操作を２回繰り返した。次いで、アルゴン下に保った、直前に蒸留したイソホロン＝ジイソシアナート２２．２g（０．１mol）を、アルゴンの対向流中で加えた。水浴で冷却することによって、フラスコ内の温度を３０℃以下に保った。室温で終夜撹拌した後、反応は完了した。イソシアナート滴定は、１．４０meq/gのＮＣＯ含量を示した（理論値：１．３５meq/g）。
【０３０５】
２，０００g/molの平均分子量（滴定によれば１．００meq/gのヒドロキシル基）を有するα，ω−ヒドロキシプロピル末端ポリジメチルシロキサンである、信越化学からのKF-6001の２０２gを、フラスコ内に導入した。フラスコの内容を、約０．１mbarまで減圧し、アルゴンで戻した。この操作を２回繰り返した。脱気したシロキサンを、アルゴン下に保った、直前に蒸留したトルエン２０２mlに溶解し、ジラウリン酸ジブチルスズ（ＤＢＴＤＬ）１００mgを加えた。溶液を完全に均質化した後、イソホロン＝ジイソシアナート（ＩＰＤＩ）と反応したすべてのペルフルオロポリエーテルを、アルゴン下で加えた。室温で終夜撹拌した後、反応は完了した。溶媒を、高真空下、室温で取り除いた。微量滴定は、０．３６meq/gのヒドロキシル基を示した（理論値：０．３７meq/g）。
【０３０６】
２−イソシアナトエチル＝メタクリラート（ＩＥＭ）１３．７８ｇ（８８．９mmol）を、アルゴン下で、α，σ−ヒドロキシプロピル末端ポリシロキサン−ペルフルオロポリエーテル−ポリシロキサン三ブロック共重合体（化学量論的平均での三ブロック共重合体だが、他のブロック長も存在）２４７gに加えた。混合物を、室温で３日間撹拌した。微量滴定は、もはや、いかなるイソシアナート基も示さなかった（検出限度：０．０１meq/g）。０．３４meq/gのメタクリル基が見出された（理論値：０．３４meq/g）。
【０３０７】
この方法で製造したマクロマーは、完全に無色で清澄であった。それは、光の不在下、室温で、空気中に数ヶ月間、分子量にいかなる変化もなく保存することができた。
【０３０８】
配合物
上記で製造されたシロキサン含有マクロマーを、以下の実施例に用いられた２種の配合物の調製に用いた。各成分およびその濃度を、表１に列挙する。
【０３０９】
【表１】
2009500645.tif 000023
【０３１０】
レンズを、イソプロパノール（イソプロピルアルコール）で少なくとも２時間抽出し、次いで、米国特許出願公開第2002/0025389号明細書に記載された手順に従って、プラズマ処理に付して、プラズマコーティングを得た。抽出およびプラズマコーティング後のレンズを用いて、酸素およびイオン透過性の測定を実施した。
【０３１１】
酸素の透過係数および透過率の測定
レンズの酸素透過係数、およびレンズ材料の酸素透過率は、米国特許第5,760,100号明細書およびWintertonらの論文（The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea 111, H.D. Cavanagh Ed., Raven Press: New York 1988, pp273-280）（ともに引用によってその全体を本明細書に援用する）に記載されたのと同様の手法に従って決定した。Dk1000なる機器（Applied Design and Development Co., Norcross, GAから入手可能）または類似の分析機器を用い、湿潤セル（すなわち、気体流がほぼ１００％の相対湿度に保たれた）中３４℃で、酸素流束（Ｊ）を測定した。既知の酸素百分率（たとえば２１％）を有する空気流を、レンズの一方の側面越しに約１０〜２０cm3／分の速度で通しつつ、窒素流を、レンズの反対側に約１０〜２０cm3／分の速度で通した。サンプルを、試験媒体（すなわち生理食塩水または蒸留水）中で、規定された試験温度で、測定前の３０分間以上、しかし４５分間を越えずに、平衡に到達させた。オーバーレイとして用いたいかなる試験媒体も、規定された試験温度で、測定前の少なくとも３０分間、しかし４５分間を越えずに、平衡に到達させた。撹拌モーターの速度は、ステッピングモーター制御装置上での４００±１５の指示された設定に相当する、１，２００±５０rpmに設定した。システムの周囲の大気圧、すなわちＰmeasuredを測定した。試験に接触する領域におけるレンズの厚さ（ｔ）を、Mitotoyaのマイクロメーター VL-50、または類似の機器で約１０個所を測定し、測定値を平均することによって決定した。窒素流中の酸素濃度（すなわちレンズ越しに拡散する酸素）を、DK1000なる機器を用いて測定した。レンズ材料の見掛けの酸素透過係数、すなわちＤｋappを、下記の公式から決定した：
【０３１２】
Ｄｋapp＝Ｊｔ／（Ｐoxygen）
［式中、Ｊ＝酸素流束（Ｏ2のμl／cm2−分）、
Ｐoxygen＝（Ｐmeasured−Ｐwater蒸気）＝（空気流中のＯ2の％）（mmHg）＝空気流中の酸素の分圧、
Ｐmeasured＝大気圧（mmHg）、
Ｐwater蒸気＝３４℃で０mmHg（乾燥セル内）（mmHg）、
Ｐwater蒸気＝３４℃で４０mmHg（湿潤セル内）（mmHg）、
ｔ＝露出させた試験領域にわたるレンズの平均肉厚（mm）、
ここで、Ｄｋappは、バーラーという単位で表される］。
【０３１３】
材料の酸素透過率（Ｄｋ／ｔ）は、酸素透過係数（Ｄｋapp）をレンズの平均肉厚（ｔ）で除することによって算出し得る。
【０３１４】
イオン透過性の測定
レンズのイオン透過性は、米国特許第5,760,100号明細書（引用によってその全体を本明細書に援用する）に記載された手順に従って測定した。以下の実施例に報告されたイオン透過性の値は、参照材料としてのレンズ材料、すなわちアルサコン（Alsacon）に対しての相対イオン流束拡散定数（Ｄ／Ｄref）である。アルサコンは、０．３１４ｘ１０-3mm2／分のイオン流束拡散定数を有する。
【実施例２】
【０３１５】
本例は、いかなる余分な還元剤も加えずに、親水性単位を有するシロキサン含有マクロマー、シロキサン含有単量体、銀イオンを銀ナノ粒子に還元できる親水性単量体を含む重合性組成物に、銀塩（たとえばＡｇＮＯ3またはＡｇＣｌＯ4）を単に加えることによって、銀ナノ粒子（ＡｇＮＰ）を含む相対的に安定した重合性分散物を得ることができるという、予想外の発見を例示する。
【０３１６】
配合物ＩへのＡｇＮＯ3の添加
硝酸銀溶液を、１容の配合物Ｉに加えて、約５０ppmに等しい硝酸銀の濃度とした。混合前に、硝酸銀および配合物Ｉは、ともに、肉眼の検査の下で外見が透明／無色であった。しかし、配合物Ｉは、硝酸銀をその中に加えた後、帯黄色の外見になって、銀ナノ粒子の形成を示した。銀ナノ粒子の形成は、銀ナノ粒子の特徴である、４２０〜４３０nm付近の吸収ピークを有するＵＶ分光学によっても確認された。硝酸銀を加えた後の配合物ＩのＵＶ吸収スペクトルを追跡したとき、４３０nm付近のＵＶ吸収ピークの強さは、表２に示されるとおり、混合時間とともに増大することが観察されたが、約８時間でプラトーに達した。銀ナノ粒子は、５０ppmの硝酸銀を配合物Ｉに加えたときに形成された。
【０３１７】
【表２】
2009500645.tif 000024
【０３１８】
別の実験では、硝酸銀溶液を、１容の配合物Ｉに加えて、約６１０ppmに等しい硝酸銀の濃度とした。硝酸銀を加えた後のロトラフィルコンＡの配合物のＵＶ吸収スペクトルを追跡したとき、４３０nm付近のＵＶ吸収ピークの強さは、約３０分における約１．１から、約９０分における約１．３４まで、および約１８０分における約１．３４まで上昇した。銀ナノ粒子は、６１０ppmの硝酸銀を配合物Ｉに加えたときに形成された。
【０３１９】
吸収ピークの位置およびピーク強さは、加えた銀塩の濃度に依存する。ＡｇＮＯ3の濃度が約８０ppmから８００ppm、１，６００ppmへと上昇したとき、ピーク位置は、４２３nmから、それぞれ、４３０nm、次いで４３３nmへと変化した。
【０３２０】
配合物ＩへのＡｇＣｌＯ4の添加
過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ4）溶液を、１容の配合物Ｉに加えて、過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ4）の６０ppmの濃度を得た。過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ4）を加えた後の配合物ＩのＵＶ吸収スペクトルを追跡したとき、４３０nm付近のＵＶ吸収ピークの強さは、表３に示されるとおり、混合時間とともに増大することが観察されたが、約８〜１０時間でプラトーに達した。銀ナノ粒子は、６０ppmの過塩素酸銀（ＡｇＣｌＯ4）をロトラフィルコンＡの配合物に加えたときに形成された。
【０３２１】
【表３】
2009500645.tif 000025
【０３２２】
エタノール中でのＡｇＮＰの極めて遅い形成
ＡｇＮＯ3の固体０．０３９７gを、室温のエタノール２０mlに加えた。激しい撹拌下でＡｇＮＯ3をエタノールに完全に溶解するのに、ほとんど１時間を要した。５時間後に、ＵＶピークは全く観察されなかった。５日後に、３６７nm付近に小さい吸収ピークが観察されて、多少の銀ナノ粒子（Ａｇ−ＮＰ）の形成を示した。Ａｇ+から（Ａｇ0）nへの還元を加速するために、還元剤（この場合は水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＢＨ4）および安定剤（ポリアクリル酸、ＰＡＡ、Ｍｗ＝２，０００）を、エタノール溶液に加えた。還元過程は、還元剤を加えても、依然として非常に遅いことが判明した。６日後に、３６５nm付近に小さいピークが観察された。結果は、ＡｇＮＰは、エタノール中では極めて遅い方式で形成できることを示している。
【０３２３】
ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）中での不安定なＡｇＮＰの形成
硝酸銀（０．０１１１３g、または０．１１１３g）をＤＭＡ（５０ml）に加えたとき、その色は、無色から黄色へと変化して、銀ナノ粒子の形成を示した。銀ナノ粒子の形成は、表４に列挙したとおり、ＵＶ分光学によっても確認された。しかし、銀ナノ粒子は、ＤＭＡ中では安定的な分散を形成することができなかった。代わりに、銀ナノ粒子は、容器の壁に沈澱し、「１時間以内に銀鏡」を形成した。
【０３２４】
【表４】
2009500645.tif 000026
【０３２５】
Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）中でのＡｇＮＰの形成
硝酸銀０．１１１３gを、室温でＮＶＰ１０mlに加えたとき（約１１，１３０ppmのＡｇＮＯ3）、ＮＶＰの色は、約１０分後に透明から黄色へと変化して、銀ナノ粒子の形成を示した。これは、４４０nmのＵＶ吸収ピークによって確認された。３時間では、吸収の強さは約０．１０であった。４℃で２４時間後、吸収の強さは、約０．１９に増大した。粒子の沈澱は、約２４時間後には全く観察されなかった。
【０３２６】
ＨＥＭＡ中でのＡｇＮＰの無形成
硝酸銀０．００１５gをヒドロキシメチル＝メタクリラート（ＨＥＭＡ）３０mlに加えたとき（５０ppmのＡｇＮＯ3）、変色は全く観察されなかった。
【０３２７】
ＴＲＩＳ中でのＡｇＮＰの無形成
定性的には、ＴＲＩＳに硝酸銀を加えたとき、変色は全く観察されなかった。
【０３２８】
ＤＭＡおよびＴＲＩＳの混合物中での不安定なＡｇ−ＮＰの形成
１９７ppmまたは１，３１０ppmの硝酸銀を、ＤＭＡおよびＴＲＩＳの１：１（体積比）混合物に加えたとき、変色から銀ナノ粒子の形成が観察された。ＡｇＮＯ3濃度が１９７ppmの場合、溶液の色は、透明から黄金色へ、次いで黄褐色へと変化した。３時間後、容器の壁に沈着物が見出された。ＡｇＮＯ3濃度が１，３１０ppmの場合、１時間後に、黒色への変色、および容器の壁への沈着物が見出された。
【０３２９】
ＤＭＡおよびシロキサン含有マクロマーの混合物中でのＡｇ−ＮＰの形成
硝酸銀を、ＤＭＡと、実施例１で製造したマクロマーとの１．６６：１（体積比）混合物に加えたとき、変色から銀ナノ粒子の形成が観察された。この実験での硝酸銀濃度は、約８４〜８４０ppmの範囲であった。溶液の色は、約２０分後に透明から黄色へと変化した。混合物を約５時間撹拌した。撹拌を停止して約１時間後、多少の沈着物を見出すことができた。
【０３３０】
シロキサン含有マクロマー溶液中でのＡｇ−ＮＰの形成
定性的には、硝酸銀をマクロマー（実施例１で製造）溶液に加えたとき、マクロマー溶液からの即座の変色は皆無であった。２日目（約２４時間後）に再び観察したとき、マクロマー溶液の僅かな黄色が銀ナノ粒子の形成を確かに示した。２日後に、多少の沈着物を見出すことができた。
【実施例３】
【０３３１】
配合物Ｉ中のナノサイズの活性化された銀粉末の拡散
ナノサイズの活性化された銀粉末（９９．９＋％のＡｇ；Aldrichから）が、配合物Ｉ中に均等に（均一に）分散することができるか否かを試験するため、適切な量の銀粉末を、１容の配合物に直接加えて、５００ppmの銀粉末を有する溶液を調製した。ナノサイズの活性化銀粉末は、配合物に溶解しなかった。拡散を助けるために、撹拌または超音波処理を用いた。１時間以上の撹拌の後、溶液は、透明な外見を呈して、灰色の粒子が溶液中に懸濁された。灰色の粒子のいくつかは、撹拌棒上にも認めることができた。撹拌を停止して約１０分後に、灰色の粒子は、撹拌棒および容器の底に認められた。超音波処理の場合、溶液は、０℃での超音波処理の３０分後に濁った。超音波処理を停止して約２０分後、灰色の粒子が容器の底に認められた。これらの実験は、ナノサイズの活性化銀粉末が、配合物Ｉ中に分散して、安定な分散を形成できることがない（すなわち、粒子の沈殿が３０分以内に生じる）こと、および超音波処理が、配合物Ｉの多少の部分的な重合を引き起こし得ることを示している。銀ナノ粒子を含有する不安定な重合性分散物は、その中に均一に分布した銀ナノ粒子を含む抗菌コンタクトレンズの製造に適切ではない可能性がある。
【実施例４】
【０３３２】
５０ppmのＡｇＮＯ3を加えた、非脱気配合物から製造したレンズ
算定量（５０ppm）の硝酸銀を算定量の配合物Ｉに加えることによって、重合性分散物を調製した。銀塩と配合物Ｉとの混合物を、室温で１時間撹拌して、銀ナノ粒子を形成してから、ポリプロピレン製成形用型内での成形によってコンタクトレンズを製造した。銀ナノ粒子を有するある量の重合性分散物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で３０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で終夜抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３３３】
上記のとおり製造したレンズは、すべて、非常に淡い黄色の色調を有して透明であった。レンズは、ＡｇＮＰに特徴的な、４００nm付近のＵＶ吸収ピークを示した。ピークの強さは、レンズあたり約０．０３吸収単位であった。ピーク（ピーク位置およびピーク強さ）は、経時的に安定であった。レンズの屈折率は、１．４２７であると測定されて、その中にＡｇＮＰを含まない配合物Ｉから製造したレンズと同じ値であった。
【実施例５】
【０３３４】
５，０００ppmのＡｇＮＯ3を加えた、非脱気配合物から製造したレンズ
算定量（５，０００ppm）の硝酸銀を算定量の配合物Ｉに加えることによって、重合性分散物を調製した。銀塩（５，０００ppm）と配合物Ｉとの混合物を、室温で１時間撹拌してから、ポリプロピレン製成形用型内での成形によってコンタクトレンズを製造した。ある量の混合物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で６０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で終夜抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３３５】
上記のとおり製造したレンズは、すべて、銀ナノ粒子の高い濃度に起因して、色が暗褐色であった。レンズは、ＡｇＮＰに特徴的な、約４０４nmのＵＶ吸収ピークを示した。ピークの強さは、レンズあたり約１．２吸収単位以上であった。
【実施例６】
【０３３６】
５０ppmのＡｇＮＯ3を加えた、脱気配合物から製造したレンズ
算定量（５０ppm）の硝酸銀を算定量の配合物Ｉに加えることによって、硝酸銀の重合性分散物を調製した。配合物Ｉおよび５０ppmの銀塩の混合物を、脱気する前に１時間撹拌した。次いで、銀を含有する混合物を脱気して、混合物から酸素を除去した。ある量の脱気混合物を、窒素グローブボックス内の各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で硬化させて、コンタクトレンズを製造した。次いで、レンズをＩＰＡ中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３３７】
レンズは、非常に淡い黄色の色調を有して透明であった。レンズは、ＡｇＮＰに特徴的な、約４００nmのＵＶ吸収ピークを示した。レンズの屈折率は、１．４２５７であると測定されて、その中にＡｇＮＰを含まないロトラフィルコンＡのレンズと同じ値であった。
【０３３８】
レンズのイオン透過性（ＩＰ）は、１．２０であると測定された。銀ナノ粒子なしの配合物Ｉから製造された対照レンズは、通常、約１．０以上のＩＰ値を有する。これらの結果は、５０ppmのＡｇＮＯ3を含有するレンズ配合物中で、in situで形成された銀ナノ粒子の存在が、レンズのイオン透過性に何ら悪影響を与えないことを示している。
【０３３９】
レンズの酸素透過定数（Ｄｋ）は、１０９．５バーラーであると測定された。
【実施例７】
【０３４０】
５００ppmのＡｇＮＯ3を加えた、脱気配合物から製造したレンズ
算定量（５００ppm）の硝酸銀を算定量の配合物Ｉに加えることによって、５００ppmの硝酸銀を含有する重合性分散物を調製した。銀塩と配合物との混合物を、脱気する前に１時間撹拌した。次いで、銀を含有する混合物を脱気して、混合物から酸素を除去した。銀を含有するある量の脱気混合物を、窒素グローブボックス内の各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で硬化させて、コンタクトレンズを製造した。次いで、レンズをＩＰＡ中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３４１】
レンズは、非常に淡い黄色の色調を有して透明であった。レンズは、ＡｇＮＰに特徴的な、約４００nmのＵＶ吸収ピークを示した。レンズの屈折率は、１．４２５９であると測定されて、その中にＡｇＮＰを含まない対照レンズと同じ値であった。レンズのイオン透過性（ＩＰ）は、１．５０８であると測定された。その中にＡｇＮＰを含まない対照レンズは、通常、１．０以上のＩＰ値を有する。これらの結果は、５００ppmのＡｇＮＯ3を含有する配合物Ｉ中で、in situで形成された銀ナノ粒子の存在が、レンズのイオン透過性に何ら悪影響を与えないことを示している。レンズの酸素透過定数（Ｄｋ）は、１０８．６６バーラーであると測定された。
【実施例８】
【０３４２】
安定剤の存在下での配合物Ｉ中でのＡｇＮＰの形成
硝酸銀を配合物Ｉに直接加えたときは、形成された銀ナノ粒子は、通常、硝酸銀の濃度に応じて、約２時間以上までのみ安定であるにすぎない。たとえば、配合物Ｉ中１００ppmの硝酸銀については、終夜の後に粒子の甚だしい沈澱を見出すことができた。しかし、安定剤としてのＰＡＡを適切に用いたときは、配合物Ｉ中の銀ナノ粒子の安定性は、１００ppmの硝酸銀を有する配合物Ｉの混合物について、少なくとも３日間まで有意に増大した。
【０３４３】
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、水性媒体中で、銀ナノ粒子の安定剤として機能して、銀ナノ粒子の凝集を防止することができる。少量のＰＡＡを配合物Ｉに加えたとき、配合物中の銀ナノ粒子の安定性は、更に向上することが発見された。ＰＡＡを加える順序が重要である。ＰＡＡを配合物に単独で加えることができるか、またはＰＡＡおよび銀塩の混合物を配合物に加えることができるか、あるいはＤＭＡ＋ＰＡＡ＋銀塩の混合物を配合物に加えることができる。ＤＭＡ／ＰＡＡ／ＡｇＮＯ3の比は、１／１／１〜ｘ／ｙ／１（ここで、ｘは、１より大または小であることができ、ｙは、１より大または小であることができる）に変動させることができよう。好ましくは、ｘは、０．１〜１０であり、ｙは、０．１〜１０であり、より好ましくは、ｘは、５〜０．５であり、ｙは、０．５〜５である。配合物中のＰＡＡの濃度は、１〜５００ppm、より好ましくは１〜３００ppmであることができる。
【実施例９】
【０３４４】
配合物II中でのＡｇＮＰの形成
算定量（５０ppm）の銀（硝酸銀）を算定量の配合物IIに加えることによって、重合性分散物を調製した。配合物IIと銀塩との混合物を、注型する前に１時間撹拌した。次いで、混合物を環境条件下でポリプロピレン製成形用型に注型し、ＵＶ光下で３０分間硬化させて、レンズを形成した。次いで、レンズをＩＰＡ中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３４５】
レンズは、極めて淡い青色の色調を有して透明であった。レンズは、ＡｇＮＰに特徴的な、約４００nmのＵＶ吸収ピークを示した。
【実施例１０】
【０３４６】
予め形成したＡｇＮＰを、配合物IIに混合することによる、ＡｇＮＰ含有重合性分散物の調製
安定化されたＡｇナノ粒子（ＡｇＮＰ）を、以下のとおり製造した。０．０１MのＡｇＮＯ3１mlを、４重量％のＰＡＡ溶液０．５mlと混合した。ＰＡＡは、ＡｇＮＰの安定剤として機能する。次いで、混合物を、氷−水混合物を用いて０℃に保った。氷冷水を用いて、１mMのＮａＢＨ4溶液９８．５mlを調製して、これも、氷−水混合物を用いて０℃に保った。次いで、ＡｇＮＯ3およびＰＡＡの混合物を、激しく撹拌している１mMのＮａＢＨ4溶液９８．５mlに素早く加えた。ビーカーを氷で囲んで、約０℃に保った。
【０３４７】
Ａｇ+還元反応は、様々な温度で、たとえば０℃ないし高い温度、好ましくは０℃ないし室温のいかなる温度でも、数分間ないし２４時間もしくはそれ以上の期間で、実施することができることを理解すべきである。異なる分子量のＰＡＡを用いることができる。ＵＶ照射、加熱または水素も、Ａｇ+を還元して、Ａｇナノ粒子を形成するのに用いることができることもまた理解すべきである。
【０３４８】
安定化されたＡｇＮＰの水溶液を配合物Ｉに直接加えることは、配合物を濁らせ、そのため、コンタクトレンズを製造するには実施不能である。
【０３４９】
凍結乾燥された安定化Ａｇ銀ナノ粒子を、配合物Ｉに好成績で分散できることが見出された。ＰＡＡで安定化されたＡｇＮＰ分散物を凍結乾燥（すなわち凍結させて乾燥）して、褐色または黒色の色彩を呈する、凍結乾燥された安定化Ａｇナノ粒子を得た。安定化ＡｇＮＰを配合物Ｉに直接再分散させると、色が帯黄色であり、４４０nm付近にＵＶ吸収を有するある程度均質な溶液をもたらした。これは、ＡｇＮＰを含有する重合性分散物を調製するための代替的で効果的な方途を提供する。
【実施例１１】
【０３５０】
抗菌活性アッセイ
本発明のレンズに銀ナノ粒子を含むか、または含まないコンタクトレンズの抗菌活性を、角膜潰瘍から単離した緑膿菌 GSU#3に対して検定した。緑膿菌 GSU#3の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌をTriptic Soy agarスラントにて、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を遠心分離によって採集し、無菌のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞をＰＢＳに懸濁させ、１０8cfuの光学密度に調整した。この細胞懸濁液を１０3cfu/mlまで順次希釈した。
【０３５１】
本発明のレンズに銀ナノ粒子を含むか、または含まないいくつかのコンタクトレンズの抗菌活性を、黄色ブドウ球菌 ATCC#6538に対しても検定した。黄色ブドウ球菌 ATCC#6538の細菌細胞は、凍結乾燥状態で保存した。細菌をTriptic Soy agarスラントにて、３７℃で１８時間増殖させた。細胞を遠心分離によって採集し、無菌のダルベッコのリン酸緩衝生理食塩水で２回洗浄した。細菌細胞を１／２０の強さのTriptic Soyブロス（ＴＳＢ）に懸濁させ、１０8cfuの光学密度に調整した。この細胞懸濁液を、１／２０の強さのＴＳＢ中で１０3cfu/mlまで順次希釈した。
【０３５２】
銀をその中に有するレンズを、対照レンズ（すなわち銀を含まない）と対比して試験した。約５ｘ１０3〜１ｘ１０4cfu/mlの緑膿菌 GSU#3または黄色ブドウ球菌 ATCC#6538の２００μlを、各レンズの表面に載せた。２５℃で２４時間インキュベートした。５０μlをレンズから吸引し、順次希釈し、寒天プレートに塗布して、各レンズの微生物負荷を決定した。２４時間で、コロニー計数を測定した。
【０３５３】
in vitro阻止域試験
Triptic Soy agar（ＴＳＡ）スラントに、シュードモナス属の攻撃生物を接種し、５％ＣＯ2により３７℃で１８〜２４時間インキュベートした。インキュベート後、ＴＳＡスラントをＤＰＢＳで洗い流して、細胞を懸濁させた。細胞懸濁液を遠心分離し、上清をデカントした。細胞ペレットを、ＤＰＢＳへの再懸濁、遠心分離およびデカントを経由してもう一度洗浄した。次いで、洗浄した最終細胞ペレットをＤＰＢＳに再懸濁させ、分光光度計を用いて、懸濁密度を約１ｘ１０8cfu/mlに調整した。細胞懸濁液をＰＢＳ中で順次希釈して、約５ｘ１０5cfu/mlの最終濃度とした。上記懸濁液０．１mlを展開塗布し、プレートを環境温度で１５分間乾燥させることによって、ＴＳＡプレートにシュードモナス属を接種した。
【０３５４】
試験または対照レンズを、それぞれ、予めシュードモナス属の攻撃生物を接種しておいたＴＳＡプレートの表面に、無菌的に移した。必要ならば、プレート表面との十分かつ直接接触を助けるために、レンズを、その半径沿いに（風車方式）無菌的に切断した。次いで、プレートをＣＯ2なしに３７℃で約１８〜２４時間インキュベートし、定期的に７２時間、増殖について観察した。
【０３５５】
インキュベートの後、シュードモナス属の攻撃生物は、プレート表面全体を覆う密集成長を示すはずであった。レンズを囲んで観察された「透明域」は、抗菌剤がレンズから周囲の媒体へと、シュードモナス属攻撃生物の増殖を阻害するのに充分な高い濃度で浸出したことを示す。この帯域の直径は、阻害の相対的な程度の指標として測定することができる。
【０３５６】
実施例４からのレンズのin vitro抗菌活性
銀ナノ粒子を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、上記の手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。銀ナノ粒子を有するレンズは、対照レンズに比して生存細胞の少なくとも８８％の阻害を特徴とする、抗菌活性を示した。対照レンズ（銀ナノ粒子なし）について平均したcfu／レンズは、約２．９ｘ１０4であった。阻止域は全く見出されず、試験期間内に高濃度の銀の浸出が皆無であったことを示した。
【０３５７】
実施例６からのレンズのin vitro抗菌活性
銀ナノ粒子を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、上記の手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。銀ナノ粒子を有するレンズは、対照レンズに比して生存細胞の１００％の阻害を特徴とする、抗菌活性を示した。対照レンズ（銀ナノ粒子なし）について平均したcfu／レンズは、約２．９ｘ１０4であった。阻止域は全く見出されず、試験期間内に高濃度の銀の浸出が皆無であったことを示した。
【０３５８】
実施例７からのレンズのin vitro抗菌活性
銀ナノ粒子を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、上記の手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。銀ナノ粒子を有するレンズは、対照レンズに比して生存細胞の１００％の阻害を特徴とする、抗菌活性を示した。対照レンズ（銀ナノ粒子なし）について平均したcfu／レンズは、約２．９ｘ１０4であった。阻止域は全く見出されず、試験期間内に高濃度の銀の浸出が皆無であったことを示した。
【０３５９】
実施例９からのレンズのin vitro抗菌活性
銀ナノ粒子を有するコンタクトレンズの抗菌活性を、上記の手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。銀ナノ粒子を有するレンズは、対照レンズに比して生存細胞の１００％の阻害を特徴とする、抗菌活性を示した。対照レンズ（銀ナノ粒子なし）について平均したcfu／レンズは、約２．９ｘ１０4であった。
【実施例１２】
【０３６０】
銀ナノ粒子溶液の色の制御
通常、黄色が、還元剤（たとえばＮａＢＨ4）を用いた水溶液、または配合物ＩもしくはIIのいずれかで形成された銀ナノ粒子溶液についての色である。意外にも、ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液を一定のＵＶ処理に曝すことによって、黄色以外の色を生成できることが発見された。
【０３６１】
１．水色の銀ナノ粒子溶液
−ＣＯＯＨおよびＡｇＮＯ3の１：１のモル比を有するＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合物の溶液を、算定量のＰＡＡおよびＡｇＮＯ3を適切な体積の水に溶解することによって、調製した。溶液のpHは、１０mM溶液について約３．３〜３．４であった。溶液は無色とともに透明であった。次いで、溶液を、そのＵＶスペクトルが２５０〜６６０nmを網羅するＬＱ−４００グローベル灯に露光させた。露光時間は１０〜１８０秒に変動させた。３５秒の露光では、溶液は透明なままであり；５０秒の露光後は、溶液は水色になり；１８０秒の露光後は、溶液は水色のままであった。青い色は、ＰＡＡ−ＡｇＮＯ3混合溶液を３５０〜４４０nmのＵＶスペクトルを有する蛍光管に露光させたときに、生成することができなかった。青い色は、溶液のpHを硝酸を用いて２．５に調整したとき、消失することも発見された。
【０３６２】
２．桃色の銀ナノ粒子溶液
別の予想外の興味深い発見は、溶液のpHを初めに５．０に調整したとき、溶液は、ＬＱ−４００グローベル灯に３０秒間以上露光させたとき、透明から桃色になったことである。加えて、露光時間を、３０秒、６５秒、次いで１２０秒へと延長したとき、色は、明るい桃色から程々の桃色、次いで暗い桃色へと進行した。
【０３６３】
３．緑色の銀ナノ粒子溶液
１mMのＮａＢＨ4溶液１滴を、１０mMのＰＡＡ−ＡｇＮＯ3（１：１）混合溶液に加えたとき、溶液は、透明から明黄色になった。興味深いことに、そうして、溶液は、ＬＱ−４００グローベル灯に６５秒間露光させた後、緑色になった。
【実施例１３】
【０３６４】
銀ナノ粒子および着色料を含有する配合物Ｉからの透明および／または可視性着色レンズの製造
通常、銀ナノ粒子を含有するレンズは、レンズ中の銀の濃度に応じて、黄色の色合いを有するか、または帯黄色を呈する。黄色の色合いまたは帯黄色は、着色料を用いることによって補えることが発見された。一例は、カラーコンタクトレンズ（たとえば、Freshlookカラーコンタクトレンズ）に用いられる、ＦＤＡが認可した顔料である、カルバゾールバイオレットを用いることである。
【０３６５】
異なる色の外見を有するレンズを、変化する濃度のカルバゾールバイオレットと配合物Ｉとの混合物から製造した。初めに、銀ナノ粒子を含有する配合物Ｉを、実施例４に記載した手順に従って製造した。銀ナノ粒子を含む配合物は、通常、色が帯黄色である。次に、帯黄色の分散物の色を、カルバゾールバイオレットの貯蔵液（ヒドロキシメチル＝メタクリラート（ＨＥＭＡ）中２％以下のカルバゾールバイオレット）またはカルバゾールの粉末のいずれかを加えることによって、調整した。次いで、カルバゾールバイオレットおよび銀ナノ粒子を含むある量の分散物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で５分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズを、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３６６】
表５に列挙したとおり、銀ナノ粒子を含有する透明で可視性着色したレンズを、好成績で製造した。
【０３６７】
【表５】
2009500645.tif 000027
【実施例１４】
【０３６８】
本実施例におけるレンズは、すべて、環境条件下で注型、ＵＶ硬化、そしてＩＰＡ抽出した。
【０３６９】
銀ナノ粒子を含まない配合物IIから製造した対照レンズ
いかなる銀塩または銀ナノ粒子も含まない配合物IIから、対照レンズを製造した。ある料の配合物IIを、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で６０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３７０】
銀ナノ粒子を含む配合物IIから製造したレンズ
硝酸銀をある量の配合物IIに加えて、ＡｇＮＯ3の濃度を５００ppmに等しくさせることによって、重合性分散物を調製した。硝酸銀は、撹拌下で容易に配合物IIに溶解した。ある量の分散物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で６０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３７１】
得られたレンズを暗視野顕微鏡下で検査したとき、銀ナノ粒子が、レンズ内に均一に分布しているのが見出された。
【０３７２】
配合物中に銀粉末を含む配合物IIから製造したレンズ
ナノサイズの活性化された銀粉末（９９．９＋％のＡｇ；Aldrichから）をある量の配合物IIに加えて、ナノサイズの活性化銀粉末の濃度を約５００ppmに等しくさせることによって、重合可能な混合物を調製した。ナノサイズの活性化銀粉末は、この配合物に溶解せず、そのため、超音波処理によって、大きい粒子を強いて配合物に分散させたが、それは、透明な青色の配合物の濁った青色の配合物への変化を引き起こした。ある量の混合物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で６０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３７３】
暗視野顕微鏡下で、白色がかった粒子が観察され、粒子の分布は、この実施例で製造された他のレンズに比して、均一でなかった。
【実施例１５】
【０３７４】
ＡｇＮＰ、および異なる濃度の安定剤を含有するコンタクトレンズ
算定量の銀貯蔵液（ＳＳＳ）を算定量の配合物Ｉに加えることによって、重合性分散物を調製した。銀貯蔵液は、算定量のポリアクリル酸（ＰＡＡ）および（硝酸銀のような）銀塩を所定量のジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）に加えることによって調製した。銀貯蔵液と配合物Ｉとの混合物を、室温で４時間またはそれ以上撹拌して、銀ナノ粒子を形成してから、ポリプロピレン製成形用型内での成形によって、コンタクトレンズを製造した。銀ナノ粒子を含むある量の重合性分散物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で３０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３７５】
銀ナノ粒子の形成は、配合物の変色が示すとおり、ＰＡＡに対する銀の相対濃度によって制御される。３００ppmまたは５００ppmのいずれかの硝酸銀を含む配合物については、ＡｇＮＯ3／ＰＡＡのモル比（モル比は、硝酸銀の分子量、およびＰＡＡの繰返し単位の分子量に基づいて算出されること留意されたい）を４／１、２／１、１／１、１／２、１／４ないし１／８に変化させたとき、配合物の色は、明確な黄色から、より不明確な黄色に、そしてほとんど無色にさえ変化する。黄色は、銀ナノ粒子の特徴的な色であることから、この現象は、ＰＡＡ−安定化銀ナノ粒子の形成がＰＡＡに対する銀の相対濃度によって制御できることを示している。
【０３７６】
形成されたコンタクトレンズのin vitro活性成分を、実施例１１に記載した手順に従って、黄色ブドウ球菌 ATCC#6538に対して検定した。活性は、銀濃度、およびＰＡＡに対する銀の相対濃度によって制御されることが発見された。３００ppmまたは５００ppmのいずれかの硝酸銀を含む配合物で製造されたレンズについては、レンズは、ＡｇＮＯ3／ＰＡＡのモル比（モル比は、硝酸銀の分子量、およびＰＡＡの繰返し単位の分子量に基づいて算出されること留意されたい）に応じて、対照レンズに比して生存細胞の約９９％ないしほとんど０％の阻害を特徴とする、in vitro抗菌活性を示すことも、示さないこともある。４／１〜１／４のＡｇ／ＰＡＡ比が好ましく、より好ましくは１／２〜２／１が好ましい。１／８のＡｇ／ＰＡＡは、概して好ましくない。類似の結果が、青い配合物Ｉ（銅フタロシアニンブルー顔料を含有する配合物Ｉ）について見出された。
【０３７７】
ここで用いられたＰＡＡの分子量は、約２，０００であることが理解される。２，０００より高いか、または低い分子量のＰＡＡを用いることもできる。ではあるが、ＰＡＡのナトリウム塩（ＰＡＡＮａ）は、好ましくない。
【実施例１６】
【０３７８】
ＰＡＡで安定化されたＡｇＮＰ、および異なる着色料を含有する可視性着色コンタクトレンズ
ＡｇＮＰまたはＰＡＡ安定化ＡｇＮＰを含む配合物Ｉから製造されたコンタクトレンズは、帯黄色を呈し得る。レンズに所望の色の外見、および取扱いのための着色を付与するために、色調整剤（たとえば、顔料または染料、たとえば銅フタロシアニン（ＣｕＰブルー）および／もしくはカルバゾールバイオレット（ＣＶ）、フタロシアニングリーン（ＰＣＮグリーン）、または反応性青色染料（たとえば青いＨＥＭＡ））を用いた。ＣｕＰブルーまたはＰＣＮグリーンの顔料を、ＴＲＩＳに分散させた。算定量の銀貯蔵液（ＳＳＳ）を、一定の濃度の色調整剤を含有する算定量の配合物Ｉに加えることによって、重合性分散物を調製した。銀貯蔵液は、算定量のポリアクリル酸（ＰＡＡ）および（硝酸銀のような）銀塩を所定量のジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）に加えることによって調製した。銀貯蔵液と配合物Ｉとの混合物を、室温で４時間またはそれ以上撹拌して、銀ナノ粒子を形成した。次いで、配合物を、酸素を除去するために脱気し、そうしてポリプロピレン製成形用型内での成形によってコンタクトレンズを製造する用意が整うまで、４℃で保存した。銀ナノ粒子を含むある量の重合性分散物を、各ポリプロピレン製成形用型に導入し、ＵＶ光下で３０分間硬化させて、コンタクトレンズを形成した。次いで、レンズをイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）中で抽出し、次いで包装し、リン酸緩衝生理食塩水中でオートクレーブ処理した。
【０３７９】
形成されたコンタクトレンズの抗菌活性を、実施例１１に記載した手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。表６に示したとおり、色調整剤は、コンタクトレンズに取扱いのための着色を付与し、緑膿菌に対するin vitro活性に悪影響を及ぼさないようであった。
【０３８０】
【表６】
2009500645.tif 000028
【実施例１７】
【０３８１】
銀貯蔵液調製のための異なる安定剤
ＡｇＮＰを含有する配合物を調製するのに、アプローチの一つは、銀貯蔵液（ＳＳＳ）を調製し、次いでＳＳＳを配合物と混合することである。一般的には、ＳＳＳ中でのＡｇＮＰの形成は皆無であるか、またはある割合のＡｇ+のみが、ＳＳＳ中でＡｇＮＰに転換されるにすぎない。ＡｇＮＰのすべてまたは大部分は、ＳＳＳを配合物と混合したときに、in situで形成される。銀貯蔵液調製品に対する安定剤としてのＰＡＡに加えて、その他の安定剤も調べた。小分子と重合体との双方を調べた。銀貯蔵液調製品中で安定剤として機能できる小分子は、アクリル酸、クエン酸等々を包含する。重合体については、荷電および非荷電重合体の双方、ならびに両親媒性重合体を調べた。安定剤の例のいくつかは、異なる分子量のＰＡＡおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を包含する。ＰＡＡのナトリウム塩（ＰＡＡＮａ）も、銀貯蔵液調製品中の安定剤として用いようと試みた。ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリジメチルシロキサン−ポリアクリル酸（ＰＤＭＳ−ＰＡＡ）共重合体、ポリアクリル酸エチル−ポリアクリル酸（ＰＥＡ−ＰＡＡ）共重合体をはじめとする、その他の重合体も調べたが、ＰＡＡに比して同様に優れてはいないようであった。
【実施例１８】
【０３８２】
ＡｇＮＰを含有する配合物の「段階的」調製
実施例１７に開示されたとおり、ＡｇＮＰを含有する配合物を調製するのに、アプローチの一つは、銀貯蔵液（ＳＳＳ）を調製し、次いでＳＳＳを配合物と混合することである。ＳＳＳを、実施例１に示したような、マクロマー、ＴＲＩＳ、ＤＭＡ、Darocureおよびエタノールからなる配合物と混合する代わりに、もう一つのアプローチは、ＳＳＳを配合物の成分と混合することである。配合物は、複数の成分からなることから、ＳＳＳを混合できる複数の可能性がある。しかし、ＳＳＳを混合する順序、または換言すれば、ＳＳＳをどの成分と初めに混合するかは、安定したＡｇＮＰ懸濁液を含む配合物を形成するのに非常に重要である。一例として、ＳＳＳをＴＲＩＳと初めに混合し、次いで、ＴＲＩＳおよびＳＳＳの混合物を、直ちに（約１分以内に）マクロマーに加えた。マクロマーとＴＲＩＳ／ＳＳＳとの混合物を、約２０分間撹拌した。次いで、ＤＭＡを混合物に加え、２０分間撹拌した後、エタノールを加えた。次いで、混合物を６０分間撹拌してから、Darocureを加えた。最終混合物を更に９０分間撹拌した。このようにして調製された配合物は、４００nm付近の特徴的なＵＶ吸収ピークが示すとおり、ＡｇＮＰを含有した。
【実施例１９】
【０３８３】
安定化されたＡｇＮＰ−エタノール溶液を用いた、ＡｇＮＰを含有する配合物の調製
ＡｇＮＰを含有する配合物を調製するためのもう一つのアプローチは、安定化されたＡｇＮＰ−エタノール溶液を用いることである。エタノール中で安定化されたＡｇＮＰを形成できる、異なる安定剤を調べた後、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を、このアプローチでの安定剤として選んだ。ＰＶＰで安定化された、エタノール中のＡｇＮＰ溶液は、算定量のＰＶＰをエタノールに溶解した後、所望量の銀塩（たとえば硝酸銀）を加えることによって調製した。次いで、ＡｇＮＰを、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）を用いることによって生成した。ＰＶＰ安定化ＡｇＮＰ−エタノール溶液は、１週間にわたって追跡された、４００nm付近の定常的なＵＶ吸収ピークに基づいて、経時的に非常に安定であった。次いで、このＰＶＰ安定化ＡｇＮＰ−エタノール溶液を、その他の成分（マクロマー、ＴＲＩＳ、ＤＭＡおよびDarocure）と混合して、ＡｇＮＰを含有する配合物を形成した。調製条件（たとえば銀の濃度、ＰＶＰの分子量およびＰＶＰ：Ａｇ比等々）に応じて、ＰＶＰ安定化ＡｇＮＰ−エタノール溶液を配合物成分に混合したとき、多少の粒子を形成し得る。この方法の際に形成される、これらの明らかな粒子は、濾過によって用意に除去することができる。
【０３８４】
一例として、ＰＶＰ安定化ＡｇＮＰ−エタノールを、ＰＶＰ（５５，０００のＭｗ）０．０５８８gをエタノール３３０gに溶解することによって調製した。撹拌して２０分後、硝酸銀の固体０．０６gを加えた。更に２０分の撹拌の後、算定量のＮａＢＨ4水溶液を混合物に加えて、ＰＶＰ：ＡｇＮＯ3：ＮａＢＨ4について１．５：１：１のモル比を達成した。少なくとも２０分の撹拌を許した。最終溶液は、４００nm付近の特徴的なＵＶ吸収ピークによっても確認された、ＰＶＰ安定化ＡｇＮＰの存在に起因して、金色を有して透明であった。当業者には、他の分子量のＰＶＰ、および異なるＰＶＰ：Ａｇ比を用いることができることは、明白である。
【０３８５】
次いで、６０ppmのＣｕＰ、５０ppmのＡｇＮＯ3、および４９ppmのＰＶＰを含む配合物Ｉを、適切な量のマクロマー、ＴＲＩＳ−ＣｕＰ、ＤＭＡ、DarocureおよびＰＶＰ安定化ＡｇＮＰ−エタノール溶液を混合することによって調製した。この配合物を濾過して、５μmより大きいいかなる粒子も除去し、レンズを注型するために脱気した。形成されたコンタクトレンズのin vitro活性を、実施例１１に記載した手順に従って、緑膿菌 GSU#3に対して検定した。ＰＶＰ安定化銀ナノ粒子を含むレンズは、対照レンズに比して生存細胞の９８％の阻害を特徴とする、抗菌活性を示した。
【実施例２０】
【０３８６】
ＡｇＮＰ含有コンタクトレンズの長期in vitro抗菌活性
Ａｇナノ粒子含有コンタクトレンズの長期in vitro抗菌活性を、少なくとも５回の連続する浸漬／すすぎのサイクル（各サイクルは、各レンズをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）またはClearCare（登録商標）（CIBA Vision）に約２４〜約７２時間という期間、浸漬／すすぎをすることからなる）の後に、緑膿菌 GSU#3および黄色ブドウ球菌 ATCC#6538に対するそのin vitro抗菌活性を試験することによって調べた。所望の数の連続する浸漬／すすぎサイクルの後、各レンズを生存微生物で攻撃し、実施例１１に記載した方法に従って、in vitro抗菌活性を試験した。
【０３８７】
Ａｇナノ粒子含有コンタクトレンズの長期in vitro抗菌活性の研究では、適切ないかなる試験溶液も、レンズの浸漬／すすぎをするのに使えることが理解される。
【０３８８】
リン酸緩衝生理食塩水
Ａｇナノ粒子含有コンタクトレンズの長期in vitro抗菌活性を、下記のとおり、無菌のガラスまたはプラスチック製（１０ml）レンズバイアル内で実施した。各バイアルに１枚のレンズを入れ、ＰＢＳ約２．０mlをバイアルに無菌的に送達した。レンズがＰＢＳ中に浸すのを確保するよう、注意を払った。浸漬／すすぎ液（ＰＢＳ）を、ほぼ毎日交換した。しかし、週末または祭日には、溶液交換を実施しなかった。そのような場合、溶液交換は、次の作業日に実施した。バイアルは、栓をして、次の作業日まで環境温度に放置した。約２４〜７２時間後に、古い浸漬／すすぎ液をデカントし、新鮮な浸漬／すすぎ液約２．０mlを、上記のとおり、無菌的にバイアルに送達した。ほとんどの研究で、３０回のサイクルを６週間の期間にわたって実施した（週末または祭日には、サイクルを実施しなかった）。ＰＢＳ中での連続３０回の浸漬／すすぎサイクルの後、レンズを、その後、それぞれ、緑膿菌 GSU#3および黄色ブドウ球菌 ATCC#6538で攻撃した。結果を表８に報告する。
【０３８９】
ClearCare（登録商標）溶液
ClearCare（登録商標）溶液（CIBA Vision）は、ソフトコンタクトレンズ用の、過酸化水素を基剤とする、ワンボトルの、摩擦不要、すすぎ不要のレンズケア溶液である。Ａｇナノ粒子含有コンタクトレンズの長期in vitro抗菌活性の研究を、少なくとも５回の連続する浸漬／すすぎのサイクル（各サイクルは、各レンズをClearCare（登録商標）溶液に浸漬／すすぎをすることからなる）の後に、緑膿菌 GSU#3および黄色ブドウ球菌 ATCC#6538に対するそのin vitro抗菌活性を試験することによって実施した。レンズの浸漬／すすぎは、白金製中和剤ディスクを有するAOcup（ClearCare（登録商標）とともに提供され、ディスクオンステム（disc-on-stem）形態を有するレンズケア用ケース）内で実施した。１枚のレンズを、左右のレンズバスケットのそれぞれに入れた。ClearCare（登録商標）溶液を、ケース内に、充填ライン（約１０〜１１ml）まで手動で灌水した。浸漬／すすぎ溶液（ClearCare（登録商標））は、ほぼ毎日交換した。しかし、週末または祭日には、溶液交換を実施しなかった。そのような場合、溶液交換は、次の作業日に実施した。ケースの蓋を閉じ、指で締め、充填したケースを、翌日まで環境温度で放置した。約２４〜７２時間後に、古い浸漬／すすぎ液をデカントし、ケースを、再び、上記の新鮮なClearCare（登録商標）で満たした。ほとんどの研究で、３０回のサイクルを６週間の期間にわたって実施した（週末または祭日には、サイクルを実施しなかった）。ClearCare（登録商標）レンズ消毒液中での連続５回の浸漬／すすぎサイクルの後、レンズを、その後、それぞれ、緑膿菌GSU#3および黄色ブドウ球菌ATCC#6538で攻撃した。結果を表７に報告する。ClearCare（登録商標）レンズ消毒液中での連続３０回の浸漬／すすぎサイクルの後、レンズを、その後、それぞれ、緑膿菌GSU#3および黄色ブドウ球菌ATCC#6538で攻撃し、結果を表８に報告する。
【０３９０】
【表７】
2009500645.tif 000029
【０３９１】
【表８】
2009500645.tif 000030
【０３９２】
表８は、ＰＢＳ中３０回以上の連続する浸漬／すすぎサイクルの後でさえ（６週間の期間にわたる、ＰＢＳとの直接接触の後）、黄色ブドウ球菌または緑膿菌の攻撃生物に対する抗菌活性には、明らかな変化がなかったことを示している。
【０３９３】
表７は、ClearCare（登録商標）中５回の連続する浸漬／すすぎサイクルの後でさえ（約５〜７日の期間にわたる、ＰＢＳとの直接接触の後）、黄色ブドウ球菌または緑膿菌の攻撃生物に対する抗菌活性には、明らかな変化がなかったことを示している。黄色ブドウ球菌に対する抗菌活性には、明らかな変化は全く観察されなかった。ClearCare（登録商標）中での連続する３０回の浸漬／すすぎサイクル後の後（６週間の期間にわたる、ClearCare（登録商標）との直接接触の後）、緑膿菌に対する抗菌活性には、有意な低下があった。
【実施例２１】
【０３９４】
レンズおよび包装用生理食塩水の銀分析
レンズおよび生理食塩水中の銀濃度を、黒鉛炉原子吸光分析（ＧＦＡＡ）または機器中性子放射化分析（ＩＮＡＡ）によって測定した。典型的なＧＦＡＡでは、レンズ中の銀を、４０％の酸性化マグネシウム溶液によって温浸し、温浸された溶液を、ＧＦＡＡによって銀濃度について分析する。典型的なＩＮＡＡでは、サンプル中の安定的な核種（AＺ）を、中性子の流束中で中性子捕獲反応に付す。この活性化過程で生成された放射性核種（A+1Ｚ）は、ほとんどの場合、β粒子（β-）およびγ線の放射を通じて、固有の半減期で崩壊することになる。高分解能γ線光度計を用いて、定性的および定量的の双方の分析のためのサンプル中の人為的に誘導された放射能からの、これらの「遅延」γ線を検出した。銀を含有するサンプルに照射したとき、サンプル中の109Ａｇ原子の画分は、中性子を捕獲し、110Ａｇになることになる。110Ａｇ原子は、放射性であり、２４．６秒の半減期を有する。110Ａｇ原子が110Ｃｄへとβ崩壊するとき、６５８keVのγ線が、４．５％の時間放射される。本来のサンプル中の銀の量は、サンプルを中性子の流束に被曝させた後の所定の時間隔でサンプルから放射される６５８keVのγ線の数を測定することによって、決定することができる。
【０３９５】
コンタクトレンズを生理食塩水から取り出し、脱イオンＨ2Ｏですすぎ、終夜空気乾燥した。乾燥したコンタクトレンズを、秤量し、袋内に密封した。個々のレンズパッケージからの生理食塩水を混合し、次いで、タール塗布されたバイアルに移し、秤量した。サンプルを、同一の照射、崩壊および計数の条件下で逐次分析した。既知のＡｇ標準を、約１０：１の比率で挿入した。これらのコンタクトレンズ中にはフッ素が存在した。より低いＡｇ検出限度が所望されるならば、高Ｆによって生じるバックグラウンドを減少させるよう、照射条件を変更してよい。ピークおよびバックグラウンドの面積を決定し、用いた標準に由来する較正係数を適用することによって、スペクトルを分析した。
【０３９６】
５０ppmのＡｇＮＯ3を含有する配合物Ｉから、１バッチのレンズを製造した。レンズのうち２枚を、ＩＮＡＡによって分析した。レンズ中の銀濃度は、３０．０±２．４３ppmおよび２９．０±２．３５ppmであった。生理食塩水中の銀濃度は、０．１３±０．０２ppmであった。
【０３９７】
５００ppmのＡｇＮＯ3を含有する配合物Ｉから、１バッチのレンズを製造した。レンズのうち２枚を、ＩＮＡＡによって分析した。レンズ中の銀濃度は、６５．０±４．１６ppmおよび５１．０±３．４７ppmであった。安定剤を含まないこの配合物からの銀ナノ粒子の部分的沈澱は、この実験におけるレンズの低い銀濃度に帰させ得る。生理食塩水中の銀濃度は、０．３４±０．０３ppmであった。
【０３９８】
３００ppmのＡｇＮＯ3および１２７ppmのＰＡＡ、ならびに６０ppmの銅フタロシアニンブルー（ＰＣＮブルー、ＣｕＰとも称する）を含有する配合物Ｉから、１バッチのレンズを製造した。異なる加工工程でのレンズの銀濃度を、ＩＮＡＡによって分析した。データを表９に提示する。レンズからは多少の銀が、抽出の際にＩＰＡに、また保存の際に生理食塩水に溶出した。
【０３９９】
【表９】
2009500645.tif 000031
【０４００】
５００ppmのＡｇＮＯ3および６０ppmのＣｕＰ、ならびに異なる濃度のＰＡＡ（５３〜４２４ppm）を含有する配合物Ｉから、４バッチのレンズを製造した。レンズおよび生理食塩水中の銀濃度をＩＮＡＡによって測定し、表１０に列挙した。
【０４０１】
【表１０】
2009500645.tif 000032
【０４０２】
３００ppmのＡｇＮＯ3および１２７ppmのアクリル酸（ＡＡ）、ならびに６０ppmのＣｕＰを含有する配合物Ｉから、１バッチのレンズを製造した。レンズのうち２枚は、ＩＮＡＡによって分析した。レンズ中の銀濃度は、２３５．０±１２．６９ppmおよび２１０．０±１１．５５ppmであった。生理食塩水中の銀濃度は、０．４３±０．０３６ppmであった。
【０４０３】
１２０ppmのＣｕＰ、ならびに異なる濃度の５００ppmのＡｇＮＯ3（２００〜４５６ppm）およびＰＡＡ（９３〜２１２ppm）を含有する配合物Ｉから、２バッチのレンズを製造した。レンズおよび生理食塩水中の銀濃度をＩＮＡＡによって測定し、表１１に列挙した。
【０４０４】
【表１１】
2009500645.tif 000033
【０４０５】
異なる顔料、たとえば銅フタロシアニンブルー（ＣｕＰ）、銅フタロシアニングリーン（ＰＣＮＧ）および／またはカルバゾールバイオレット（ＣＶ）を含有する配合物Ｉから、３バッチのレンズを製造した。レンズおよび生理食塩水中の銀濃度をＩＮＡＡによって測定し、表１２に列挙した。
【０４０６】
【表１２】
2009500645.tif 000034
【０４０７】
レンズのうちいくつかの銀濃度を、ＧＦＡＡによっても分析した。表１３は、いくつかのレンズ、およびそれらの包装用生理食塩水の銀濃度を列挙している。
【０４０８】
【表１３】
2009500645.tif 000035
【実施例２２】
【０４０９】
レンズ中の銀濃度に対するレンズケア溶液の効果
５００ppmのＡｇＮＯ3および６０ppmのＣｕＰ、ならびに２１２mmのＰＡＡを含有する配合物Ｉから、１バッチのレンズを製造した。３枚のレンズを、対照レンズとして、生理食塩水中の本来のパッケージ内に保存した（表１４、Ａ１〜Ａ−３）。それぞれ３枚のレンズからなる４群（表１４、Ａ−４〜Ａ１５）を、異なる液体媒体（たとえばＰＢＳ生理食塩水）またはレンズケア液（SoloCare（登録商標）、ClearCare（登録商標）、ともにCIBA Visionから）中で、実施例２０に記載の手順、または製造者が製品のために指示したレンズケア手順に従って、連続する３０回の浸漬／すすぎサイクルに付した。３０回の浸漬／すすぎサイクルの後、すべてのレンズを、ＩＮＡＡによって、銀濃度について分析した。表１４に示したとおり、ClearCare（登録商標）は、３０回の浸漬／すすぎサイクル後の、レンズからの銀の９０％の喪失を示して、銀濃度への最大の衝撃的効果を有した。SoloCare（登録商標）による浸漬／すすぎ（５分および６０時間のサイクル様式）は、３０回のサイクル後の、レンズからの銀のほぼ５０％の喪失を引き起こした。
【０４１０】
【表１４】
2009500645.tif 000036
【実施例２３】
【０４１１】
実施例１６における配合物（配合物中に６０ppmのＣｕＰ、および５００ppmのＡｇＮＯ3を含む）から製造したコンタクトレンズ（試験レンズという）を、目に接触させて評価した。二重盲検、対側性の研究を実施した。試験レンズ、およびFocus Night & Day（ＦＮＤ）なる対照レンズを、すべての被験者のいずれかの目に無作為に割り当てた。装用の持続は、８時間の閉眼（睡眠）を含む２６時間であった。臨床的結果は、試験レンズおよび対照レンズが、双方とも、この研究の間同様に挙動したことを示した。試験レンズおよびＦＮＤ対照レンズを比較したとき、レンズの表面特性における有意差は、全く観察されなかった。銀粒子は、生体顕微鏡下で識別可能であったが、肉眼では不可能であった。試験レンズに用いられた銀のレベルは、終夜装用に対して、その装用に起因する、観察し得る眼の副作用が皆無であることから、安全であった。
【０４１２】
本発明の様々な実施態様を、具体的な用語、装置および方法を用いて記載したが、そのような記載は、例示のみを目的とするにすぎない。用いられた言葉は、限定というよりはむしろ説明の言葉である。当業者は、付記されたクレームに説明された、本発明の精神または対象範囲からの逸脱なしに、変化および変形を加え得ることを理解しなければならない。加えて、様々な実施態様の様相は、全体としても、または部分的にも相互可換的であり得ることを理解しなければならない。したがって、付記されたクレームの精神および対象範囲は、それに含まれる好適な見解の記載に限定してはならない。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月14日(2007.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌医療装置を製造する方法であって、
（ａ）銀ナノ粒子を含みかつ少なくとも６０分の安定性を有する重合性分散物を形成する工程であって、重合性分散物を形成する工程を、
（ｉ）所望の量の可溶性銀塩を、シロキサン含有マクロマーと、銀カチオンを還元できるビニル系単量体とを含む流体組成物に加えるプロセス、
（ii）少なくとも１種の生体適合性還元剤を、シロキサン含有マクロマーと可溶性銀塩とを含む流体組成物に加えるプロセス、及び
（iii）まず、安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を得て、次に、所望の量の該安定化された銀ナノ粒子溶液または凍結乾燥された安定化銀ナノ粒子を、シロキサン含有マクロマーを含む重合性流体組成物中に直接分散させるプロセス、
からなる群から選択されるプロセスによって実施する工程、
（ｂ）ある量の重合性分散物を医療装置を製造するための成形用型に導入する工程、並びに
（ｃ）銀ナノ粒子を含有する抗菌医療装置を形成するために成形用型内で重合性分散物を重合する工程、
を含む方法。
【請求項２】
医療装置が眼用装置である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
重合性流体組成物が、ロトラフィルコンＡ、ロトラフィルコンＢ、エタフィルコンＡ、ゲンフィルコンＡ、レネフィルコンＡ、ポリマコン、アクアフィルコンＡおよびバラフィルコンの配合物からなる群から選ばれる、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
シロキサン含有マクロマーが、マクロマーＡ、マクロマーＢ、マクロマーＣおよびマクロマーＤからなる群から選ばれて、
マクロマーＡは、２，０００〜１０，０００の数平均分子量、および式：
【化１】
2009500645.tif 000068
［式中、ＰＤＭＳは、二価のポリジ置換シロキサンであり、ＡＬＫは、少なくとも３個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキレンオキシ基であり、ＤＵは、ジウレタン含有基であり、ＰＡＯは、二価のポリオキシアルキレンであり、ＣＰは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれる］
で示されるセグメントを有するポリシロキサンマクロマーであり、
マクロマーＢは、ポリシロキサン含有ペルフルオロアルキルエーテルであり、式：
【化２】
2009500645.tif 000069
［式中、Ｐ1は、それぞれ、互いに独立して、フリーラジカル重合性基であり；Ｙは、それぞれ、互いに独立して、−ＣＯＮＨＣＯＯ−、−ＣＯＮＨＣＯＮＨ−、−ＯＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯＮＨＣＯ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；ｍおよびｐは、互いに独立して、０または１であり；Ｌは、それぞれ、互いに独立して、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり；Ｘ1は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−であり；Ｑは、セグメント：
【化３】
2009500645.tif 000070
（式中、ｘ＋ｙは、１０〜３０の範囲内の数であり；Ｚは、それぞれ、互いに独立して、１２個以下の炭素原子を有する二価の基であるか、またはＺは結合であり；Ｅは、それぞれ、互いに独立して、ｑが０〜２の値を有する−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−であり、結合−Ｚ−Ｅ−は、配列−Ｚ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）q−を表し；ｋは０または１である）、
【化４】
2009500645.tif 000071
（式中、ｎは、５〜１００の整数であり；Ａｌｋは、２０個以下の炭素原子を有するアルキレンであり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の８０〜１００％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4の０〜２０％は、互いに独立して、アルケニル、アリールまたはシアノアルキルである）、および
（ｃ）Ｘ2−Ｒ−Ｘ2
（式中、Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する二価の有機基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−、−ＣＯＯ−、−ＯＣＯ−、−ＮＨＣＯＯ−または−ＯＣＯＮＨ−である）からなる二価の重合体フラグメントであるが、
各セグメント（ａ）、（ｂ）および（ｃ）のうち少なくとも一つは、Ｑに存在しなければならず、各セグメント（ａ）または（ｂ）には、セグメント（ｃ）が結合しており、各セグメント（ｃ）には、セグメント（ａ）または（ｂ）が結合している］
を有し、
マクロマーＣは、３００〜３０，０００の平均分子量を有し、式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）または（VII）：
【化５】
2009500645.tif 000072
［式中、（ａ）は、ポリシロキサンセグメントであり；（ｂ）は、少なくとも４個の炭素原子を有するポリオールセグメントであり；Ｚは、セグメント（ｃ）または基Ｘ1であり；（ｃ）は、Ｘ2−Ｒ−Ｘ2（Ｒは、２０個以下の炭素原子を有する有機化合物の二価の基であり、Ｘ2は、それぞれ、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基である）として定義され；Ｘ1は、Ｘ2として定義され；ｘは、０、１または２であり；ｑは、１〜２０という平均の数値を有し；（ｄ）は、式（II）：
【化６】
2009500645.tif 000073
（式中、Ｐ1は、２０個以下の炭素原子を有するアルケニル、アルケニルアリールまたはアルケニルアリーレンアルキルであり；ＹおよびＸ3は、互いに独立して、少なくとも一つのカルボニル基を有する二価の基であり；ｋは、０または１であり；Ｌは、結合、または有機化合物の２０個以下の炭素原子を有する二価の基である）
で示される基であり、
ここで、ポリシロキサンセグメント（ａ）は、式（III）：
【化７】
2009500645.tif 000074
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり；基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の９９．８〜２５％は、互いに独立して、アルキルであり、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の０．２〜７５％は、互いに独立して、部分的にフッ素化されたアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アリール、シアノアルキル、ａｌｋ−ＮＨ−ａｌｋ−ＮＨ2またはａｌｋ−（ＯＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7であって、Ｒ7は、水素またはＣ1〜Ｃ8アルキルであり、ａｌｋは、アルキレンであり、ｍおよびｐは、互いに独立して、０〜１０の整数であり、１分子は、少なくとも一つの第一級アミノまたはヒドロキシル基を含んでおり、
式（III）中のアルキレンオキシ基−（ＯＣＨ2ＣＨ2）mおよび−（ＯＣＨ2）pは、リガンドａｌｋ−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（ＯＣＨ2）p−ＯＲ7内にランダムに分布しているか、または鎖中にブロックとして分布している）で示される化合物から誘導され、
ここで、式（Ｉ）中のポリシロキサンセグメント（ａ）は、基Ｚを介してセグメント（ｂ）または別のセグメント（ａ）に合計１〜５０回結合しており、ａ−Ｚ−ａなる配列中のＺは、常にセグメント（ｃ）であり、
式（VI）によるマクロマーＣ中のセグメント（ｂ）は、（１分子あたり）合計２０〜６個以下の重合性セグメント（ｄ）に結合しており、
式（VII）中のセグメント（ｄ）の１分子あたりの平均数は、２〜５の範囲内のうち少なくとも一つのセグメントを含み、
マクロマーＤは、式：
ACRYLATE−LINK−ALK−O−ALK−PDAS−ALK−O−ALK−LINK−ACRYLATE
［式中、ACRYLATEは、アクリラートおよびメタクリラートから選ばれ；LINKは、ウレタンおよびジウレタン結合から選ばれ；ALK−O−ALKは、Ｒ1−Ｏ−Ｒ2またはＲ3−Ｏ−Ｒ4であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立して、低級アルキレンであり；PDASは、式：
【化８】
2009500645.tif 000075
（式中、ｎは、５〜５００の整数であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、Ｃ1〜Ｃ8アルキルである）
で示されるセグメントを有するポリジアルキルシロキサンである］
を有する、請求項２記載の方法。
【請求項５】
重合性流体組成物がシロキサン含有単量体および／または親水性単量体を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
重合性流体組成物が、（ａ）２０〜４０重量％のシロキサン含有マクロマー、（ｂ）５〜３０重量％のシロキサン含有単量体、および（ｃ）１０〜３５重量％の親水性単量体を含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
シロキサン含有単量体が、メタクリルオキシアルキルシロキサン、トリストリメチルシリルオキシシリルプロピル＝メタクリラート（ＴＲＩＳ）、３−メタクリルオキシプロピルペンタメチルジシロキサンおよびビス（メタクリルオキシプロピル）テトラメチルジシロキサンならびにそれらの混合物からなる群から選ばれ、親水性単量体が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）、２−ヒドロキシエチルメタクリラート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシエチル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝アクリラート、ヒドロキシプロピル＝メタクリラート（ＨＰＭＡ）、塩酸トリメチルアンモニウム＝２−ヒドロキシプロピルメタクリラート、ジメチルアミノエチル＝メタクリラート（ＤＭＡＥＭＡ）、ジメチルアミノエチルメタクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド、アリルアルコール、ビニルピリジン、メタクリル酸グリセロール、Ｎ−（１，１−ジメチル−３−オキソブチル）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）、アクリル酸、メタクリル酸およびそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６記載の方法。
【請求項８】
銀カチオンを還元できるビニル系単量体が、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ジ（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）アクリルアミド、（Ｃ1〜Ｃ8アリル）メタクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）アクリルアミド、ヒドロキシル置換（Ｃ1〜Ｃ8アルキル）メタクリルアミドおよびＮ−ビニルラクタムからなる群から選ばれる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ビニル系単量体がＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）またはＮ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
重合性流体組成物が生体適合性還元剤を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
重合性流体組成物が、銀ナノ粒子を安定化するための安定剤を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である安定剤を、可溶性銀塩と一緒に重合性流体組成物に加える、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
生体適合性還元剤を混合物に、該混合物を十分に混合しつつ加えて、銀ナノ粒子を含有する重合性分散物の形成を促進する、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
安定化銀ナノ粒子が、安定剤の存在下で、溶液中の銀イオンまたは銀塩を、還元剤または加熱もしくはＵＶ照射を用いて還元することによって得られる、請求項１記載の方法。
【請求項１６】
安定剤が、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アクリル酸（ＡＡ）とビニル系単量体との共重合体、アクリル酸、またはカルボキシル、アミノおよび／もしくは含硫黄基を有するポリイオン性材料である、請求項１５記載の方法。
【国際調査報告】
2009500645.tif 000076
2009500645.tif 000077
2009500645.tif 000078
2009500645.tif 000079