(57)【要約】本発明は、Ｈ３受容体の活性を調整する式（Ｉａ）のある縮合ヘテロ二環式誘導体およびその薬学的組成物に関する。化合物およびその薬学的組成物は、Ｈ３関連障害（認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、動揺病、およびめまい、睡眠覚醒障害（睡眠発作など）、交代勤務症候群（ｓｈｉｆｔ−ｗｏｒｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、投薬の副作用としての嗜眠状態、および職務の完了を補助するための覚醒の維持など、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、および睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病など）の治療で有用な方法を対象とする。2009515989.tif 000609
2009515989.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）：
【化１】
2009515989.tif 000593
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【化２】
2009515989.tif 000594
は単結合であり、ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、ＧがＣである場合、
【化３】
2009515989.tif 000595
は二重結合であり、かつＲ３は存在せず；
Ｅは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）またはＣ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｊは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１２、または存在せず、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｋは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の置換基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキル基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、フェニル、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリル基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換され；
Ａｒは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基によってそれぞれ任意に置換されるフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；但し：
ＧおよびＪは、前記Ａｒ基の隣接する環炭素に結合せず；
ＥがＣ（Ｒ８Ｒ９）である場合、ＨａおよびＨｂは互いにシスである）
の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｄが、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリール基が、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ４およびＲ５が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキル基が、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ４およびＲ５が、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリル基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシルによって任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＥがＣ（Ｒ８Ｒ９）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８およびＲ９がそれぞれＨである、請求項２または請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＧがＣＲ７であり、
【化４】
2009515989.tif 000596
が単結合であり；Ｒ７がＨまたはＯＨである、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記ＧがＣであり、前記
【化５】
2009515989.tif 000597
が二重結合である、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＥがＣ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれＨである、請求項２または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１がそれぞれＨである、請求項２、７、または８に記載の化合物。
【請求項１０】
ＧがＣＲ７であり、
【化６】
2009515989.tif 000598
が単結合であり；Ｒ７がＨまたはＯＨである、請求項２、７、８、または９に記載の化合物。
【請求項１１】
ＧがＣであり、
【化７】
2009515989.tif 000599
が二重結合である、請求項２、７、８、または９に記載の化合物。
【請求項１２】
ＤがＳ（＝Ｏ）２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ＤがＣ（＝Ｏ）である、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
ＤがＯＣ（＝Ｏ）である、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＤがＮＨＣ（＝Ｏ）である、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｄが存在しない、請求項２〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
ＪがＯである、請求項２〜１１または１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＪがＳ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である、請求項２〜１１または１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＪがＮＲ１２であり、Ｒ１２がＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項２〜１１または１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊが存在しない、請求項２〜１１または１３〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｋが−ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項２〜１１または１３〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキレン−アリール基が、それぞれ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換される、請求項１または１２に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキレン−アリール基が、それぞれ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換される、請求項２〜１１または１３〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、チオフェン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピリマジン−５−イル、メトキシメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロペンチルメチル、チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−ホルミルフェニル、チアゾール−２−イル、ピリマジン−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群から選択される、請求項１、１２、または２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択される、請求項２〜１１、１３〜２１、または２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がＨまたはＣ１〜６アルキルである、請求項１、１２、２２、または２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１、１２、２２、２４、または２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２がＨである、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、または２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリルを形成し；前記Ｃ１〜６アルキルが、Ｃ１〜６アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換される、請求項１、１２、２２、２４、２６、または２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリルを形成し；前記Ｃ１〜６アルキルが、ヒドロキシルによって任意に置換される、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、または２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはイソプロピルである、請求項１、１２、２２、２４、２６、２７、または２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、または３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ４およびＲ５が、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、２−イソプロピルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、および２−フェニルピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成する、請求項１、１２、２２、２４、２６、２７、２９、または３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ４およびＲ５が、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成する、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、または３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａｒが、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、または３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【化８】
2009515989.tif 000600
は単結合であり、ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、そして、ＧがＣである場合、
【化９】
2009515989.tif 000601
は二重結合であり、かつＲ３は存在せず；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、チオフェン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピリマジン−５−イル、メトキシメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロペンチルメチル，チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−ホルミルフェニル，チアゾール−２−イル、ピリマジン−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはイソプロピルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、２−イソプロピルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、および２−フェニルピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
式（Ｉｑ）：
【化１０】
2009515989.tif 000602
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【化１１】
2009515989.tif 000603
は単結合であり、ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、そして、ＧがＣである場合、
【化１２】
2009515989.tif 000604
は二重結合であり、かつＲ３は存在せず；
Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである）を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
式（Ｉｓ）：
【化１３】
2009515989.tif 000605
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルおよび２−メチル−ピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジニレンである）を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
式（Ｉｕ）：
【化１４】
2009515989.tif 000606
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである）を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
式（Ｉｗ）：
【化１５】
2009515989.tif 000607
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり；
Ｊは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、イソプロピル、シクロペンチル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルを形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンである）を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
式（Ｉｙ）：
【化１６】
2009515989.tif 000608
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｊは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、イソプロピル、シクロペンチル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルを形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンである）を有する請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
前記化合物が：
２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−ベンジル−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−シクロプロピルメチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−イソブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−イソプロピル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−シクロヘキシル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−シクロペンチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
１−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル；
４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
２−ベンジル−４−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−ベンジル−４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロプロピルメチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−イソプロピル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロペンチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロヘキシル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
４−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル｝−フェノール；
２−シクロブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オール；
２−イソブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
４−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル｝−フェノール；
１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
２−メチル−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
シクロペンチル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル；
２−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
（１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−２−イル）−メタノール；
１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−３−オール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
２−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール；
２−シクロプロピルメチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロペンチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−イソプロピル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロブチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オール；
４−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル｝−フェノール；
２−シクロヘキシル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−メチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−イソブチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
シクロプロピル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
２−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
シクロペンチル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
２−ピリジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ヒドロキシ−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン；
２−ベンジル−６−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン；
２−ベンジル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
１−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノン；
２−メチル−１−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド；
７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール；
１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノン；
２−メチル−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸イソプロピルアミド；および
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド；
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
前記化合物が：
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−メチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−エチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−シクロブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
２−ベンジル−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール；
４−４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−メチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−エチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン；
シクロプロピル−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−メチル−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン；
シクロペンチル−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピラジン−２−イル−メタノン；
シクロヘキシル−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
２−（２−フルオロ−エチル）−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
３−メチル−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ブタン−１−オン；
２，２，２−トリフルオロ−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−チオフェン−２−イル−エタノン；
シクロペンチル−（５−メチル−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
２，２−ジメチル−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−フェニル−エタノン；
１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−５−イル−メタノン；
２−メトキシ−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノン；
２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル−メタノン；
４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
（４−｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
１−（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミド；
１−（２−｛４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛４−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
｛４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
シクロペンチル−（５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−ベンジルアミン；
３−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−ベンジルアミン；
２−ベンジル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−エチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オン；
２−フェニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミド；
２−シクロペンチルメチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノン；
２−ピリジン−３−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ピリジン−４−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
フラン−２−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
モルホリン−４−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
２−（３−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−チアゾール−２−イル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
ピリジン−３−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
ピリジン−２−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
シクロヘキシル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−２−イル−２−イル−メタノン；
｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン；
２−ピラジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
フェニル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
２−フェニル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
ピラジン−２−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
２−ピリミジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−メチル−１−（６−｛４−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン；
１−（６−｛４−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−メチル−１−（６−｛４−［２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン；
２−メチル−１−（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オン；
イソオキサゾール−５−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
２−ピリジン−３−イル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
２−ピリジン−２−イル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
１−（６−｛４−［２−（２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
２−ピリジン−４−イル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン；
２−ピリミジン−５−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
シクロプロピル−（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノン；
シクロペンチル−（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；
１−（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−フェニル−エタノン；
２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
３−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−ベンゾニトリル；
１−（６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン；
（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル−メタノン；
６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
５−（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル；
（６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
２−ベンジル−５−メチル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンジル−６−［４−（２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル；
ピリジン−４−イル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；
｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン；
ピリジン−３−イル−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノン；
１−（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン；
２−メチル−１−（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−オン；
シクロプロピル−（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
シクロペンチル−（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
１−（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−フェニル−エタノン；
（７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン；
２−ベンジル−７−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノン；
１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン；
２−メチル−１−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−オン；
シクロペンチル−（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノン；
（４−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン；
１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−２−オン；
３−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−ベンズアルデヒド；
２−メタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（プロパン−２−スルホニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−ベンゼンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−フェニルメタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−エタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロプロパンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−シクロプロパンスルホニル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール；
２−（プロパン−２−スルホニル）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール；および
２−シクロプロパンスルホニル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項４５】
個体のＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物を、必要とする前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項４６】
前記Ｈ３受容体関連障害が、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記Ｈ３受容体関連障害が睡眠覚醒障害である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
個体の覚醒状態を誘導する方法であって、治療有効量の請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物または請求項４４に記載の薬学的組成物を、必要とする前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項４９】
Ｈ３受容体関連障害の治療で使用するための薬物を生成するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５０】
前記Ｈ３受容体関連障害が、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記Ｈ３受容体関連障害が睡眠覚醒障害である、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
覚醒状態の誘導で使用するための薬物を生成するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５３】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
療法によるヒトまたは動物の身体のＨ３受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５５】
療法によるヒトまたは動物の身体の認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、Ｈ３受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
療法によるヒトまたは動物の身体の睡眠覚醒障害の治療方法で使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
療法によるヒトまたは動物の身体の覚醒状態の誘導方法で使用するための請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
組成物の調製プロセスであって、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含むプロセス。
【請求項５９】
請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物。
【請求項６０】
個体のＨ３受容体関連障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９に記載の薬学的組成物を必要とする前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項６１】
前記Ｈ３受容体関連障害が、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記Ｈ３受容体関連障害が睡眠覚醒障害である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
個体の覚醒状態を誘導する方法であって、治療有効量の請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物または請求項５９に記載の薬学的組成物を必要とする前記個体に投与する工程を含む方法。
【請求項６４】
Ｈ３受容体関連障害の治療で使用するための薬物を生成するための請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６５】
前記Ｈ３受容体関連障害が、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項６４に記載の使用。
【請求項６６】
前記Ｈ３受容体関連障害が睡眠覚醒障害である、請求項６４に記載の使用。
【請求項６７】
覚醒状態の誘導で使用するための薬物の生成のための請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
療法によるヒトまたは動物の身体のＨ３受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
療法によるヒトまたは動物の身体の認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択される、Ｈ３受容体関連障害の治療方法で使用するための請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７１】
睡眠覚醒障害の治療方法で使用するための、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７２】
覚醒状態の誘導方法で使用するための、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
組成物の調製プロセスであって、請求項２〜１１、１３〜２１、２３、２５、２８、３０、３２、３４、３５、または３７〜４２のいずれか１項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含むプロセス。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の活性を調整する式（Ｉａ）のある化合物およびその薬学的組成物に関する。本発明の化合物およびその薬学的組成物は、ヒスタミンＨ３関連障害（認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、動揺病、およびめまい、睡眠覚醒障害（睡眠発作など）、交代勤務症候群（ｓｈｉｆｔ−ｗｏｒｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、投薬の副作用としての嗜眠状態、および職務の完了を補助するための覚醒の維持など、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、および睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病など）の治療で有用な方法を対象とする。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
（発明の概要）
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【０００３】
【化１７−１】
2009515989.tif 000003
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【０００４】
【化１７−２】
2009515989.tif 000004
は単結合であり、ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、ＧがＣである場合、
【０００５】
【化１７−３】
2009515989.tif 000005
は二重結合であり、かつＲ３は存在せず；
Ｅは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）またはＣ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）であり、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、およびハロゲンからなる群から独立して選択され；
Ｊは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲ１２、または存在せず、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｋは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の置換基によって任意に置換されるＣ１〜４アルキレンであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキル基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、オキソ、フェニル、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリル基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換され；
Ａｒは、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個の置換基によってそれぞれ任意に置換されるフェニル、ピリジニル、またはピリミジニルであり；但し：
ＧおよびＪは、前記Ａｒ基の隣接環炭素に結合せず；
ＥがＣ（Ｒ８Ｒ９）である場合、ＨａおよびＨｂは互いにシスである）
に示されるある化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０００６】
本発明の１つの態様は、式中：Ｄは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリール基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、または７個の置換基によって任意に置換され；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、およびＣ３〜７シクロアルキル基は、それぞれ、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アシル、Ｃ１〜６アシルオキシ、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルウレイル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ、カルボキシアミド、カルボキシ、シアノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド、Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル、Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル、Ｃ１〜６ハロアルキルチオ、ヒドロキシル、チオール、ニトロ、およびスルホンアミドからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、または６個の置換基によって任意に置換されるＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリル基を形成し、前記Ｃ１〜６アルキルは、ヒドロキシルに任意に置換される；化合物に関する。
【０００７】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【０００８】
本発明の１つの態様は、受容体を本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物または薬学的組成物と接触させることによるＨ３受容体の活性を調整する方法に関する。
【０００９】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体のＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
【００１０】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるＨ３受容体関連障害を治療する方法に関する。
【００１１】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の睡眠覚醒障害を治療する方法に関する。
【００１２】
本発明の１つの態様は、治療有効量の本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物またはその薬学的組成物を必要とする個体に投与する工程を含む、個体の覚醒状態を誘導する方法に関する。
【００１３】
本発明の１つの態様は、Ｈ３受容体関連障害の治療で使用するための薬物を生成するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明の１つの態様は、認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるＨ３受容体関連障害の治療で使用するための薬物を生成するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物の使用に関する。
【００１５】
本発明の１つの態様は、睡眠覚醒障害の治療で使用するための薬物を生成するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物の使用に関する。
【００１６】
本発明の１つの態様は、覚醒状態の誘導で使用するための薬物を生成するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物の使用に関する。
【００１７】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の治療方法で使用するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物に関する。
【００１８】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の身体のＨ３受容体関連障害の治療方法で使用するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物に関する。
【００１９】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の認知障害、癲癇、鬱病、睡眠発作、肥満、動揺病、めまい、睡眠覚醒障害、不眠症、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、双極性障害、躁病性障害、神経原性炎症、片頭痛、摂食障害、認知症、およびアルツハイマー病からなる群から選択されるＨ３受容体関連障害の治療方法で使用するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物に関する。
【００２０】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の睡眠覚醒障害の治療方法で使用するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物に関する。
【００２１】
本発明の１つの態様は、療法によるヒトまたは動物の身体の覚醒状態の誘導方法で使用するための本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物に関する。
【００２２】
本発明の１つの態様は、本明細書中に記載の実施形態のいずれかの化合物と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む組成物の調製プロセスに関する。
【００２３】
本明細書中に開示の本発明のこれらおよび他の態様を、特許の開示が進められるようにより詳細に記載する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
本明細書中の図に記載の変数は、Ｒａが、各記載において、独立してＣ１〜６アルキルであり、Ｒｂが保護基（すなわち、ＰＧ１）であるか、またはＲｂが本明細書中に記載のＲ１であり、ＰＧ２が保護基であり、これがＰＧ１と同一でも異なっていてもよいことを除き、本開示全体で、記載の定義と同一の定義を有する。
【００２５】
保護基は、本発明のいくつかの化合物の合成中の種々の官能性に必要であり得る。ある反応では、コアのさらなる化学修飾中に、適切な窒素保護基（ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ａｌｌｏｃ、およびＦｍｏｃなど）を使用することが必要であり得る。当業者に良く知られている標準的な試薬を使用して脱保護することができる（これらには、ＴＦＡ、鉱酸、およびパラジウム／水素ガスなどを含むメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ＴＨＦ、および１，４−ジオキサンなどから選択されるアルコールまたはエーテル溶媒が含まれ得る）。標的分子が２つの保護基を含む場合、オルソゴナル保護ストラテジーを採用することができる。広範な種々の合成変換に適切な代表的保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９（その開示全体が本明細書中で参考により組み入れられる）に開示されている。
【００２６】
定義
用語「アゴニスト」は、Ｈ３受容体などの受容体と相互作用して活性化し、この受容体に特徴的な生理学的または薬学的応答を開始させる部分を意味することを意図する。例えば、この部分が受容体への結合の際に細胞内応答を活性化するか、または膜へのＧＴＰ結合を増強する。
【００２７】
用語「アンタゴニスト」は、アゴニスト（例えば、内因性リガンド）と同一の部位で受容体に競合的に結合するが、受容体の活性形態によって開始される細胞内応答を活性化せず、それにより、アゴニストまたは部分的アゴニストによる細胞内応答を阻害することができる部分を意味することを意図する。アンタゴニストは、アゴニストまたは部分的アゴニストの不在下でベースライン細胞内応答を減少させない。
【００２８】
用語「Ｃ１〜６アシル」は、アルキルの定義が本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、カルボニル基の炭素に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味することを意図する。いくつかの例には、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブタノイル、イソ−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイル、およびヘキサノイルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
用語「Ｃ１〜６アシルオキシ」は、アシルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、酸素原子に結合したアシルラジカルを意味することを意図する。いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜５アシルオキシであり、いくつかの実施形態は、アシルオキシがＣ１〜４アシルオキシである。いくつかの例には、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、ペンタノイルオキシ、およびヘキサノイルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在する、２〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では２〜４個の炭素、いくつかの実施形態では２〜３個の炭素、いくつかの実施形態では２個の炭素を有するラジカルを意味することを意図する。ＥおよびＺ異性体の両方は、用語「アルケニル」によって強調する。さらに、用語「アルケニル」には、ジアルケニルおよびトリアルケニルが含まれる。したがって、１つを超える二重結合が存在する場合、結合は、全てＥであるか、全てＺであるか、これらの混合物であり得る。アルケニルの例には、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、および２，４−ヘキサジエニルなどが含まれる。
【００３１】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素が存在する、酸素原子に直接結合した本明細書中に定義のアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、およびｓｅｃ−ブトキシなどが含まれる。
【００３２】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含み、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素原子が存在する直鎖または分岐鎖炭素ラジカルを意味することを意図する。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソ−ペンチル、ｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチルブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、およびｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド」または「Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミド」は、アルキルが本明細書中に見出される定義と同一の定義を有する、炭素またはアミド基の窒素のいずれかに結合した１つのＣ１〜６アルキル基を意味することを意図する。Ｃ１〜６アルキルカルボキシアミドは、以下によって示すことができる。
【００３４】
【化１８】
2009515989.tif 000006
例には、Ｎ−メチルカルボキシアミド、Ｎ−エチルカルボキシアミド、Ｎ−ｎ−プロピルカルボキシアミド、Ｎ−イソ−プロピルカルボキシアミド、Ｎ−ｎ−ブチルカルボキシアミド、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルカルボキシアミド、Ｎ−イソ−ブチルカルボキシアミド、およびＮ−ｔ−ブチルカルボキシアミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ１〜４アルキレン」は、１〜４個の炭素を含み、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜２個の炭素が存在する、２価のＣ１〜４直鎖炭素基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、アルキレンは、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、および／または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−をいう。
【００３６】
用語「Ｃ１〜４アルキレン−アリール」は、それぞれ本明細書中に定義のアリール基に結合したＣ１〜４アルキレン基を意味することが意図される。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜４アルキレン−アリールは、例えば、ベンジル（−ＣＨ２−フェニル）およびフェニルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−フェニル）などをいう。
【００３７】
用語「Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル」は、それぞれ本明細書中に定義のＣ３〜７−シクロアルキル基に結合したＣ１〜４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキルは、例えば、シクロプロピルメチル（−ＣＨ２−シクロプロピル）、シクロプロピルエチル（−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル）、およびシクロブチルメチル（−ＣＨ２−シクロブチル）などをいう。
【００３８】
用語「Ｃ１〜４アルキレン−ヘテロアリール」は、それぞれ本明細書中に定義のヘテロアリール基に結合したＣ１〜４アルキレン基を意味することを意図する。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜４アルキレン−ヘテロアリールは、例えば、ピリジニルメチル（−ＣＨ２−ピリジニル）などをいう。
【００３９】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルフィニル」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシドラジカルの硫黄に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソ−プロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、イソ−ブチルスルフィニル、およびｔ−ブチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４０】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホンアミド」は、以下：
【００４１】
【化１９】
2009515989.tif 000007
（式中、Ｃ１〜６アルキルは本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）に示す基を意味することを意図する。
【００４２】
用語「Ｃ１〜６アルキルスルホニル」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホンラジカルの硫黄に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソ−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、イソ−ブチルスルホニル、およびｔ−ブチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
用語「Ｃ１〜６アルキルチオ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、硫黄原子（すなわち、−Ｓ−）に結合したＣ１〜６アルキルラジカルを意味することを意図する。例には、メチルスルファニル（すなわち、ＣＨ３Ｓ−）、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソ−プロピルスルファニル、ｎ−ブチルスルファニル、ｓｅｃ−ブチルスルファニル、イソ−ブチルスルファニル、およびｔ−ブチルスルファニルが含まれるが、これらに限定されない。
【００４４】
用語「Ｃ１〜６アルキルウレイル」は、式：−ＮＣ（Ｏ）Ｎ−の基を意味することを意図し、窒素の一方または両方が同一または異なるＣ１〜６アルキル基によって置換され、アルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する。アルキルウレイルの例には、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＨ−、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−、およびＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＣＨ３−などが含まれるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」は、２〜６個の炭素および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合、いくつかの実施形態では２〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では２〜３個の炭素原子が存在し、いくつかの実施形態では２個の炭素原子を有するラジカルを意味することを意図する。アルキニルの例には、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、および５−ヘキシニルなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「アルキニル」には、ジインおよびトリインが含まれる。
【００４６】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味することを意図する。
【００４７】
用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の意味と同一の意味を有する、−ＮＨ−ラジカルに結合した１つのアルキルラジカルを意味することを意図する。いくつかの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、イソ−ブチルアミノ、およびｔ−ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「Ｃ１〜２アルキルアミノ」である。
【００４８】
用語「アリール」は、６〜１０個の環炭素を含む芳香環ラジカルを意味することを意図する。例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００４９】
用語「二環式」は、Ｃ４〜７シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基をともに含む１つのＣ４〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル基を意味することを意図し、両方の基は２つの環炭素を共有することにより、縮合または架橋した環系を形成する。二環式の例には、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル、インダニル、オクタヒドロ−ペンタレニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
用語「カルボ−Ｃ１〜６−アルコキシ」は、アルキル基が本明細書中に定義のとおりである、カルボン酸のＣ１〜６アルキルエステルを意味することを意図する。例には、カルボメトキシ［−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３］、カルボエトキシ、カルボプロポキシ、カルボイソプロポキシ、カルボブトキシ、カルボ−ｓｅｃ−ブトキシ、カルボ−イソ−ブトキシ、カルボ−ｔ−ブトキシ、カルボ−ｎ−ペントキシ、カルボ−イソ−ペントキシ、カルボ−ｔ−ペントキシ、カルボ−ｎｅｏ−ペントキシ、およびカルボ−ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「カルボキシアミド」は、−ＣＯＮＨ２基を意味することを意図する。
【００５２】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯ２Ｈ基を意味することを意図し、カルボン酸基ともいう。
【００５３】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味することを意図する。
【００５４】
用語「Ｃ４〜７シクロアルケニル」は、４〜７個の環炭素および少なくとも１つの二重結合、いくつかの実施形態では４〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では４〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では４個の炭素を含む、非芳香族環ラジカルを意味することを意図する。例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルなどが含まれる。
【００５５】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜６個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜５個の炭素を含み、いくつかの実施形態では５〜７個の炭素を含み、いくつかの実施形態では３〜４個の炭素を含む飽和環ラジカルを意味することを意図する。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが含まれる。
【００５６】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルアミノ」は、アルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、２つの同一または異なるＣ１〜４アルキルラジカルに置換されたアミノを意味することを意図する。いくつかの例には、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルイソプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルイソプロピルアミノ、ジプロピルアミノ、およびプロピルイソプロピルアミノなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「Ｃ２〜４ジアルキルアミノ」である。
【００５７】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミド」は、アルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、アミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカルを意味することを意図する。Ｃ２〜８ジアルキルカルボキシアミドを、以下の基：
【００５８】
【化２０】
2009515989.tif 000008
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）によって示すことができる。ジアルキルカルボキシアミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキシアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキシアミド、およびＮ−メチル−Ｎ−イソプロピルカルボキシアミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００５９】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルスルホンアミド」は、以下に示す以下の基：
【００６０】
【化２１】
2009515989.tif 000009
（式中、Ｃ１〜４は、本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する）の１つを意味することを意図する（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない）。
【００６１】
用語「Ｃ２〜８ジアルキルチオカボキシアミド」または「Ｃ２〜８ジアルキルチオカボキシアミド」は、アルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、チオアミド基に結合した同一または異なる２つのアルキルラジカル基を意味することを意図する。Ｃ２〜８ジアルキルチオカボキシアミドまたはＣ２〜８ジアルキルチオカボキシアミドを、以下の基：
【００６２】
【化２２】
2009515989.tif 000010
によって示すことができる。ジアルキルチオカボキシアミドの例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルボキシアミドおよびＮ−メチル−Ｎ−エチルチオカルボキシアミドなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
用語「Ｃ１〜６ハロアルコキシ」は、酸素原子に直接結合した本明細書中に定義のＣ１〜６ハロアルキルを意味することを意図する。例には、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６４】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキル」は、アルキルが１つから全てまでハロゲンによって置換されている本明細書中に定義のＣ１〜６アルキル基を意味することを意図し、全部置換されたＣ１〜６ハロアルキルを、式ＣｎＬ２ｎ＋１（式中、Ｌはハロゲンであり、「ｎ」は、１、２、３、４、５、または６である）によって示すことができる。１つを超えるハロゲンが存在する場合、ハロゲンは同一であっても異なっていてもよく、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、好ましくはＦであり、いくつかの実施形態では１〜５個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜４個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１〜３個の炭素が存在し、いくつかの実施形態では１または２個の炭素が存在する。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびペンタフルオロエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６５】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルフィニル」は、ハロアルキルラジカルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）−を有するスルホキシド基の硫黄原子に結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルスルフィニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルフィニル、および２，２−ジフルオロエチルスルフィニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６６】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキルが本明細書中に記載の定義と同一の定義を有する、式：−Ｓ（Ｏ）２−を有するスルホン基の硫黄に結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、および２，２−ジフルオロエチルスルホニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６７】
用語「Ｃ１〜６ハロアルキルチオ」は、ハロアルキルが本明細書中に記載の意味と同一の意味を有する、硫黄に直接結合したＣ１〜６ハロアルキルラジカルを意味することを意図する。例には、トリフルオロメチルチオ（すなわち、ＣＦ３Ｓ−、トリフルオロメチルスルファニルともいう）、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００６８】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味することを意図する。
【００６９】
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環炭素が、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択される（これらに限定されない）ヘテロ原子によって置換され、ＮがＨ、Ｃ１〜４アシル、またはＣ１〜４アルキルによって任意に置換されていてよい、１つの環、２つの縮合環、または３つの縮合環であり得る芳香族環系を意味することを意図する。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ベンゾフラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、キノリニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンズイミダゾリル、イソキノリニル、キナゾリニル、およびキノキサリニルなどが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ、およびＮからなる群から選択されるが、これらに限定されず、Ｎは、Ｈ（すなわち、ＮＨ）によって置換される。例には、ピロリル、インドリル、１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。他の例には、表Ａ〜Ｅなどに記載のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
用語「Ｃ５〜１０ヘテロ二環式」は、本明細書中に記載のように、１、２、または３個の環炭素がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＮＨからなる群から選択される（これらに限定されない）ヘテロ原子または基（これらに限定されない）によって置換され、窒素は任意に置換されていてよく、１または２個の環炭素はオキソまたはチオオキソによって任意に置換されていてよく、それぞれカルボニルまたはチオカルボニル基を形成することができる二環式環を意味することを意図する。ヘテロ二環式基の例として、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル、１，３−ジヒドロ−イソインドリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル、およびオクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
用語「Ｃ３〜７複素環式」または「Ｃ３〜７ヘテロシクリル」は、１、２、または３個の環炭素がＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨからなる群から選択されるヘテロ原子（これらに限定されない）によって置換され、Ｎは本明細書中に記載のように任意に置換されていてよく、いくつかの実施形態では、窒素はＣ１〜４アシルまたはＣ１〜４アルキルによって任意に置換され、環炭素原子はオキソまたはチオオキソによって任意に置換されてカルボニルまたはチオカルボニル基を形成する、非芳香族炭素環（すなわち、本明細書中に定義のＣ３〜７シクロアルキルまたはＣ４〜７シクロアルケニル）を意味することを意図する。複素環式基は、任意の利用可能な環原子（例えば、環炭素および環窒素など）に結合されていてよい。複素環式基は、３、４、５、６、または７員環である。複素環式基の例には、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル、アゼチジン−１−イル、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、［１，３］−ジオキソラン−２−イル、チオモルホリン−４−イル、［１，４］オキサゼパン−４−イル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル、アゼパン−１−イル、アゼパン−２−イル、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、およびテトラヒドロフラン−３−イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００７２】
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を意味することを意図する。
【００７３】
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味することを意図する。
【００７４】
用語「オキソ」は、置換基＝Ｏを意味することを意図し、したがって、結果として、炭素が「オキソ」基によって置換されている場合、炭素およびオキソに起因する新規の基はカルボニル基である。
【００７５】
用語「フェニル」は、Ｃ６Ｈ５−基を意味することを意図する。
【００７６】
用語「スルホンアミド」は、−ＳＯ３ＮＨ２基を意味することを意図する。
【００７７】
用語「チオール」は、−ＳＨ基を意味することを意図する。
【００７８】
用語「接触する」または「接触」は、インビトロ系またはインビボ系のいずれにもかかわらず、示した部分を共に有することを意味することを意図する。したがって、Ｈ３受容体の本発明の化合物との「接触」として、Ｈ３受容体を有する個体、好ましくはヒトへの本発明の化合物の投与、さらに、例えば、Ｈ３受容体を含む細胞またはより精製された調製物を含むサンプルへの本発明の化合物の導入が含まれる。
【００７９】
用語「治療を必要とする」は、個体または動物が治療を必要とするかまたは治療から恩恵を受ける世話人（ｃａｒｅｇｉｖｅｒ）（例えば、医師、看護師、臨床看護師など（ヒトの場合）、獣医（動物（非ヒト哺乳動物が含まれる）の場合））によって行われる判断を意味することを意図する。世話人の経験の範囲内であるが、本発明の化合物によって治療可能な疾患、容態、または障害の結果として個体または動物が罹患しているかまたは罹患するようになる知識が含まれる種々の要因に基づいてこの判断を行う。したがって、本発明の化合物を、防護または予防様式で使用することができるか、または本発明の化合物を使用して、疾患、容態、または障害を緩和するか、阻害するか、改善することができる。
【００８０】
用語「個体」は、任意の動物（哺乳動物、好ましくは、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトが含まれる）を意味することを意図する。
【００８１】
用語「逆アゴニスト」は、アゴニストまたは部分的アゴニストの不在下で観察される通常のベースレベルの活性未満に受容体の活性形態によって開始されるベースライン細胞内応答を阻害するか、または膜へのＧＴＰ結合を減少させる、受容体の内因性形態または受容体の構成的に活性化された形態に結合する部分を意味することを意図する。好ましくは、ベースライン細胞内応答は、逆アゴニストの存在下で、逆アゴニストの不在下でのベースライン応答と比較して、少なくとも３０％、より好ましくは少なくとも５０％、最も好ましくは少なくとも７５％阻害される。
【００８２】
用語「調整する」または「調整」は、特定の活性、機能、または分子の量、質、応答、または効果の増加または減少を意味することを意図する。
【００８３】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの有効成分（式（Ｉａ）の化合物の塩、溶媒和物、および水和物が含まれるが、これらに限定されない）を含む組成物を意味することを意図する。それにより、この組成物は、哺乳動物（例えば、ヒトが含まれるが、これに限定されない）における特定の有効な結果の調査に従う。当業者は、有効成分が当業者の要求に基づいた所望の有効な結果を有するかどうかを決定するのに適切な技術を理解および認識するであろう。
【００８４】
用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、または他の臨床医学者によって探求される組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または薬学的因子（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）の量を意味することを意図し、１つまたは複数の以下の応答が含まれる：
（１）疾患の予防（例えば、罹患、容態、または障害を罹患し得るが、依然として疾患の病状または症候を経験または示していない個体の疾患、容態、または障害の予防）、
（２）疾患の阻害（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験するまたは示す個体の罹患、容態、または障害の阻害（すなわち、病状および／または症候のさらなる進行の停止））、および
（３）疾患の改善（例えば、罹患、容態、または障害の病状または症候を経験するまたは示す個体の罹患、容態、または障害の改善（すなわち、病状および／または症候の逆転））。
本発明の化合物：
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）：
【００８５】
【化２３】
2009515989.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＡｒは、本明細書中の上記および下記の定義と同一の定義を有する）に示すある化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、または溶媒和物に関する。
【００８６】
明確にするために個別の実施形態に照らして記載された本発明のある特徴を１つの実施形態に組み合わせて提供することもできると認識される。逆に、簡潔にするために、１つの実施形態に照らして記載された本発明の種々の特徴を、個別または任意の適切なサブコンビネーションで提供することもできる。本明細書中に記載の一般的な化学式（例えば、（Ｉａ）、（Ｉｃ）、（Ｉｅ）など）内に含まれる変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、およびＡｒ）によって示される化学基に関する実施形態の全ての組み合わせは、これらがかかる組み合わせを安定な化合物（すなわち、生物活性について単離し、特徴付け、試験することができる化合物）が得られる化合物を含む範囲を明白に開示するかのように本発明に明確に含まれる。さらに、かかる変数を説明する実施形態に列挙した化学基の全てのサブコンビネーションならびに本明細書中に記載の使用および医学的適応症の全てのサブコンビネーションも、かかる化学基のサブコンビネーションならびに使用および医学的適応症のサブコンビネーションのそれぞれが本明細書中に明白に開示されているかのように本発明に明確に含まれる。
【００８７】
本明細書中で使用される、「置換」は、化学基の少なくとも１つの水素原子が非水素置換基または非水素基によって置換され、非水素置換基または非水素基が１価または２価であり得ることを示す。置換基または基が２価である場合、この基が別の置換基または基によってさらに置換されると理解される。本明細書中の化学基が「置換されている」場合、化学基は、置換基の全価電子数（ｆｕｌｌ  ｖａｌａｎｃｅ）まで有することができる（例えば、メチル基を、１、２、または３個の置換基と置換することができ、メチレン基を１または２個の置換基と置換することができ、フェニル基を１、２、３、４、または５個の置換基と置換することができ、ナフチル基を１、２、３、４、５、６、または７個の置換基と置換することができるなど）。同様に、「１つまたは複数の置換基によって置換されている」は、１つの置換基から基によって物理的に許容される総数までの置換基での基の置換をいう。さらに、基が１つを超える基によって置換されている場合、基は同一であっても異なっていてもよい。
【００８８】
本発明の化合物には、ケト−エノール互変異性体などの互変異性形態が含まれ得る。互変異性形態は、釣り合っているか、適切な置換基によって１つの形態に立体的に固定され得る。種々の互変異性形態は、本発明の化合物の範囲内であると理解される。
【００８９】
本発明の化合物には、中間体および／または最終化合物中に生じる原子の全同位体も含まれ得る。同位体には、同一の原子番号であるが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には、重水素および三重水素が含まれる。
【００９０】
式（Ｉａ）およびこれに関連する式の化合物が２つまたはそれを超えるキラル中心を有することができ、したがって、鏡像異性体および／またはジアステレオマーとして存在することができると理解し、認識される。本発明は、全てのかかる鏡像異性体、ジアステレオマー、およびこれらの混合物（ラセミ体が含まれるが、これに限定されない）に拡大し、これらの化合物を含むと理解される。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心を有し、その両方がＲである。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心を有し、その両方がＳである。別の実施形態では、本発明の化合物は、１つの立体化学中心がＲであり、１つの立体化学中心がＳである２つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、全ての立体化学中心がＲである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、全ての立体化学中心がＳである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心がＲであり、第３の立体化学中心がＳである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、２つの立体化学中心がＳであり、第３の立体化学中心がＲである３つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、３つの立体化学中心が前記の通りであり、第４の立体化学中心がＳである４つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、３つの立体化学中心が前記の通りであり、第４の立体化学中心がＲである４つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、４つの立体化学中心が前記の通りであり、第５の立体化学中心がＳである５つの立体化学中心を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、４つの立体化学中心が前記の通りであり、第５の立体化学中心がＲである５つの立体化学中心を有する。式（Ｉａ）および本開示を通して使用される式の化合物は、他で述べるか示さない限り、全ての個別の鏡像異性体およびその混合物を示すことが意図されると理解される。
【００９１】
本発明の１つの態様は、式（Ｉａ）の化合物のＮ−オキシドを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、ＥはＣ（Ｒ８Ｒ９）である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、Ｒ８およびＲ９はそれぞれＨである。
【００９４】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｃ）：
【００９５】
【化２４−１】
2009515989.tif 000012
（式中、式（Ｉｃ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、ＧはＣＲ７であり、
【００９７】
【化２４−２】
2009515989.tif 000013
は単結合であり、Ｒ７はＨまたはＯＨである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｅ）：
【００９９】
【化２５−１】
2009515989.tif 000014
（式中、式（Ｉｅ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１００】
いくつかの実施形態では、ＧはＣであり、
【０１０１】
【化２５−２】
2009515989.tif 000015
は二重結合である。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｇ）：
【０１０３】
【化２６】
2009515989.tif 000016
（式中、式（Ｉｇ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、Ｅは、Ｃ（Ｒ８Ｒ９）Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）である。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｉ）：
【０１０６】
【化２７】
2009515989.tif 000017
（式中、式（Ｉｉ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれＨである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれＨである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、ＧはＣＲ７であり、
【０１１０】
【化２８】
2009515989.tif 000018
は単結合であり、Ｒ７はＨまたはＯＨである。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｋ）：
【０１１２】
【化２９】
2009515989.tif 000019
（式中、式（Ｉｋ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、ＧはＣであり、
【０１１４】
【化３０】
2009515989.tif 000020
は二重結合である。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｍ）：
【０１１６】
【化３１】
2009515989.tif 000021
（式中、式（Ｉｍ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、ＤはＳ（＝Ｏ）２である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、ＤはＣ（＝Ｏ）である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、本発明は、以下の式（Ｉｏ）：
【０１２０】
【化３２】
2009515989.tif 000022
（式中、式（Ｉｏ）の各変数が本明細書中の上記および下記と同一の意味を有する）に示すある化合物に関する。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、ＤはＯＣ（＝Ｏ）である。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、ＤはＮＨＣ（＝Ｏ）である。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、Ｄは存在しない。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、ＪはＯである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、Ｊは、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、またはＳ（＝Ｏ）２である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、ＪはＮＲ１２であり、Ｒ１２はＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、Ｊは存在しない。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、Ｋは、式（Ｉａ）および／またはその亜属（ｓｕｂｇｅｎｕｓ）の化合物について本明細書中に記載されるように同一であり、但し、Ｋがオキソによって置換されている場合、得られたカルボニル基の炭素は、ＮＲ４Ｒ５基の窒素に直接結合しない。
【０１２９】
いくつかの実施形態では、Ｋは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシ、シアノ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、５、６、７、または８個の置換基によって任意に置換されているＣ１〜４アルキレンである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、Ｋは−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキレン−アリール基は、それぞれ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ホルミル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されている。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキレン−Ｃ３〜７−シクロアルキル、アリール、Ｃ１〜４アルキレン−アリール、ヘテロアリール、およびＣ１〜４アルキレン−ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜４アルキレン−アリール基は、それぞれ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、Ｃ２〜８ジアルキルアミノ、Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロゲン、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されている。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、チオフェン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピリマジン−５−イル、メトキシメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロペンチルメチル、チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−ホルミルフェニル、チアゾール−２−イル、ピリマジン−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群から選択される。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２、４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択される。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈまたはメチルである。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はＨである。
【０１３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、およびフェニルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリルを形成し、Ｃ１〜６アルキルは、Ｃ１〜６アルコキシおよびヒドロキシルから独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されている。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１または２個の置換基によって任意に置換されているＣ３〜７ヘテロシクリルまたはＣ５〜１０ヘテロビシクリルを形成し、Ｃ１〜６アルキルが、ヒドロキシルによって任意に置換されている。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはイソプロピルである。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたはメチルである。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、２−イソプロピルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、および２−フェニルピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成する。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成する。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）：
【０１４６】
【化３３】
2009515989.tif 000023
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【０１４７】
【化３４】
2009515989.tif 000024
は単結合であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、ＧがＣである場合、
【０１４８】
【化３５】
2009515989.tif 000025
は二重結合であり、Ｒ３は存在せず；
Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、テトラヒドロ−フラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピリジン−３−イル、ピラジン−２−イル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、チオフェン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピリマジン−５−イル、メトキシメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロペンチルメチル，チオフェン−２−イル、ピリジン−４−イル、フラン−２−イル、モルホリン−４−イル、３−ホルミルフェニル，チアゾール−２−イル、ピリマジン−２−イル、イソオキサゾール−５−イル、３，５−ジフルオロフェニル、３−シアノフェニル、６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル、および６−シアノピリジン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはイソプロピルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル、３−フェニルピロリジン−１−イル、２−イソプロピルピロリジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピロリジン−１−イル、および２−フェニルピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｑ）：
【０１５０】
【化３６】
2009515989.tif 000026
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）、または存在せず、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
ＧはＣＲ７またはＣであり、但し、ＧがＣＲ７の場合、
【０１５１】
【化３７】
2009515989.tif 000027
は単結合であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ７はＨまたはＯＨであり、ＧがＣである場合、
【０１５２】
【化３８】
2009515989.tif 000028
は二重結合であり、Ｒ３は存在せず；
Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｓ）：
【０１５４】
【化３９】
2009515989.tif 000029
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、ｔ−ブチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルおよび２−メチル−ピロリジン−１−イルからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンまたは２，５−ピリジニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１５５】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｕ）：
【０１５６】
【化４０】
2009515989.tif 000030
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、または存在せず；
Ｊは、Ｏまたは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、シクロプロピルメチル、イソブチル、イソプロピル、４−トリフルオロメトキシ−ベンジル、２，４−ジメトキシ−ベンジル、シクロヘキシル、シクロペンチル、メチル、エチル、４−メトキシ−ベンジル、シクロブチル、３−ヒドロキシ−プロプ−２−イル、４−ヒドロキシ−ベンジル、シクロプロピル、フェニル、ピリジン−２−イル、ヒドロキシメチル、およびテトラヒドロフラン−３−イルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピロリジン−１−イル、２−メチル−ピペリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル、ジメチル−アミノ、２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル、２，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル、２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル、およびアミノからなる群から選択される基を形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、または２，５−ピリジニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｗ）：
【０１５８】
【化４１】
2009515989.tif 000031
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ７は、ＨまたはＯＨであり；
Ｊは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、イソプロピル、シクロペンチル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルを形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉｙ）：
【０１６０】
【化４２】
2009515989.tif 000032
（式中、
Ｄは、Ｃ（＝Ｏ）またはＮＲ６Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｊは存在せず；
Ｋは、−ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、Ｈ、ベンジル、イソプロピル、シクロペンチル、メチル、またはシクロプロピルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、その双方が結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イルを形成し；
Ａｒは、１，４−フェニレンである）
に示すある３−フェニル−ピラゾール誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩、水和物、もしくは溶媒和物に関する。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態は、表Ａ〜Ｅに示す以下の群から選択される１つまたは複数の化合物の各組み合わせを含む。
【０１６２】
表Ａ
【０１６３】
【化４３】
2009515989.tif 000033
【０１６４】
【化４４】
2009515989.tif 000034
【０１６５】
【化４５】
2009515989.tif 000035
【０１６６】
【化４６】
2009515989.tif 000036
【０１６７】
【化４７】
2009515989.tif 000037
表Ｂ
【０１６８】
【化４８】
2009515989.tif 000038
【０１６９】
【化４９】
2009515989.tif 000039
【０１７０】
【化５０】
2009515989.tif 000040
【０１７１】
【化５１】
2009515989.tif 000041
【０１７２】
【化５２】
2009515989.tif 000042
【０１７３】
【化５３】
2009515989.tif 000043
【０１７４】
【化５４】
2009515989.tif 000044
【０１７５】
【化５５】
2009515989.tif 000045
【０１７６】
【化５６】
2009515989.tif 000046
【０１７７】
【化５７】
2009515989.tif 000047
【０１７８】
【化５８】
2009515989.tif 000048
表Ｃ
【０１７９】
【化５９】
2009515989.tif 000049
【０１８０】
【化６０】
2009515989.tif 000050
【０１８１】
【化６１】
2009515989.tif 000051
【０１８２】
【化６２】
2009515989.tif 000052
【０１８３】
【化６３】
2009515989.tif 000053
【０１８４】
【化６４】
2009515989.tif 000054
【０１８５】
【化６５】
2009515989.tif 000055
【０１８６】
【化６６】
2009515989.tif 000056
【０１８７】
【化６７】
2009515989.tif 000057
【０１８８】
【化６８】
2009515989.tif 000058
【０１８９】
【化６９】
2009515989.tif 000059
【０１９０】
【化７０】
2009515989.tif 000060
【０１９１】
【化７１】
2009515989.tif 000061
【０１９２】
【化７２】
2009515989.tif 000062
【０１９３】
【化７３】
2009515989.tif 000063
【０１９４】
【化７４】
2009515989.tif 000064
【０１９５】
【化７５】
2009515989.tif 000065
【０１９６】
【化７６】
2009515989.tif 000066
【０１９７】
【化７７】
2009515989.tif 000067
【０１９８】
【化７８】
2009515989.tif 000068
【０１９９】
【化７９】
2009515989.tif 000069
表Ｄ
【０２００】
【化８０】
2009515989.tif 000070
【０２０１】
【化８１】
2009515989.tif 000071
【０２０２】
【化８２】
2009515989.tif 000072
【０２０３】
【化８３】
2009515989.tif 000073
【０２０４】
【化８４】
2009515989.tif 000074
表Ｅ
【０２０５】
【化８５】
2009515989.tif 000075
【０２０６】
【化８６】
2009515989.tif 000076
【０２０７】
【化８７】
2009515989.tif 000077
さらに、本発明の各化合物および化学的属（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｇｅｎｅｒａ）（例えば、表Ａ〜Ｅで見出される化合物（そのジアステレオマーおよび鏡像異性体が含まれる））は、全てのその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、特に、水和物を含む。
【０２０８】
本発明の式（Ｉａ）の化合物を、図１〜８中の一般的な合成スキームおよび当業者によって使用される関連する既刊文献の手順にしたがって調製することができる。これらの反応のための例示的試薬および手順を、以後の実施例に示す。当該分野で一般に公知の手順によって保護および脱保護を行うことができる（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９［Ｗｉｌｅｙ］（その全体が本明細書中で参考により組み入れられる）を参照のこと）。
【０２０９】
本発明は、それぞれが各キラル炭素について特定の立体化学表示と共に個別に開示されるかのように本明細書中に開示の各化合物および一般式の各ジアステレオマー、各鏡像異性体、およびこれらの混合物を含むと理解される。各異性体の分離（ジアステレオマー混合物のキラルＨＰＬＣおよび再結晶など）または各異性体の選択的合成（鏡像異性体の選択的合成など）を、当業者に周知の種々の方法の適用によって行う。各例を本明細書に示す。
【０２１０】
ＨａおよびＨｂとして割り当てられた２つの水素が互いにシスである本発明の化合物は、式（ＩＩａ）および式（ＩＩｃ）：
【０２１１】
【化８８】
2009515989.tif 000078
によって示される以下の立体化学表示を有すると理解される。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩａ）：
【０２１３】
【化８９】
2009515989.tif 000079
によって示される立体化学表示を有する。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩｃ）：
【０２１５】
【化９０】
2009515989.tif 000080
によって示される立体化学表示を有する。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩｅ）：
【０２１７】
【化９１】
2009515989.tif 000081
によって示される立体化学表示を有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩｇ）：
【０２１９】
【化９２】
2009515989.tif 000082
によって示される立体化学表示を有する。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩｉ）：
【０２２１】
【化９３】
2009515989.tif 000083
によって示される立体化学表示を有する。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（ＩＩｋ）：
【０２２３】
【化９４】
2009515989.tif 000084
によって示される立体化学表示を有する。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は（３ａＳ，６ａＳ）の立体化学表示を有し、３ａおよび６ａとして割り当てた炭素および立体化学を、式（ＩＩｍ）：
【０２２５】
【化９５】
2009515989.tif 000085
に示す。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は（３ａＲ，６ａＲ）の立体化学表示を有し、３ａおよび６ａとして割り当てた炭素および立体化学を、式（ＩＩｏ）：
【０２２７】
【化９６】
2009515989.tif 000086
に示す。
【０２２８】
適応症ならびに予防および／または治療方法
本明細書中に開示のＨ３受容体活性のモジュレータの前述の有利な使用に加えて、本明細書中に開示の化合物は、いくつかのさらなる疾患および障害の治療およびその症状の改善で有用であると考えられる。制限されないが、これらには、以下が含まれる。
【０２２９】
ヒスタミン［２−（イミダゾール−４−イル）エチルアミン］は、中枢神経系および末梢神経系の両方に存在する伝達物質である。中枢神経系（ＣＮＳ）では、ヒスタミン作用性ニューロンの細胞体は、視床下部後部の隆起乳頭体核（ＴＭＮ）にほとんど排他的に存在する。ヒスタミン作用性ニューロンは、脳の全ての主要領域を刺激するためにＴＭＮから延在し、それにより、広範な種々の生理学的過程に関与することが示唆される（Ｈａａｓ  ａｎｄ  Ｐａｎｕｌａ  ｉｎ  Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，４，１２１−１３０を参照のこと）。
【０２３０】
ヒスタミンは、Ｈ１〜Ｈ４と呼ばれる４つの個別のＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を介してその生理学的効果を発揮する。Ｈ３受容体は、１９８３年に最初に同定され、Ｈ３受容体がヒスタミンの合成および放出の両方を制御する自己受容体として作用することが確認された。（Ａｒｒａｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ  １９８３，３０２，８３２−７を参照のこと）。Ｈ３受容体はまた、多数の他の伝達物質（セロトニン、アセチルコリン、ドーパミン、およびノルアドレナリンが含まれる）の放出を調整するヘテロセプター（ｈｅｔｅｒｏｃｅｐｔｏｒ）として機能する（Ｂｒｏｗｎら、Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  ２００３，６３，６３７−６７２を参照のこと）。したがって、リガンドがアンタゴニストまたは逆アゴニストのいずれかとして機能する場合、Ｈ３受容体を標的化するリガンドの多数の治療用途が存在する（概説として、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４，１０７−１２０；Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００４，２５，６１８−６２４を参照のこと）。
【０２３１】
したがって、前臨床試験により、本発明の化合物などのＨ３アンタゴニストおよび逆アゴニストでの治療の影響を受けやすい多数の適応症が同定された。これらには、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ  ２００４，２５，６１８−６２４）、癲癇（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｅｈａｖ  ２００１，６８，７３５−７４１）、鬱病（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，１４２，２１５−２２０）、睡眠発作（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ａｂｓｔｒ  ２０００，２６，４６０．３）、肥満（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，１１９０−１１９７）、動揺病およびめまい（Ｐａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｆｉｎｄ  Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，２０，７７１−７７７）、睡眠覚醒障害（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１−６１）、統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１７６−１９０）、上気道アレルギー反応の治療（米国特許第５，２１７，９８６号；同第５，３５２，７０７号；および同第５，８６９，４７９）が含まれる。Ｈ３アンタゴニストは、覚醒状態を増大させることが示されている（例えば、Ｌｉｎ  Ｊ．Ｓ．ら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９０，５２３，３２５−３３０）。この効果は、Ｈ３アンタゴニストも、睡眠発作、睡眠時無呼吸、時間帯域変化障害、線維筋痛、および多発性硬化症などの昼間過眠に関連する容態にも有用であり得る（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ  Ｒ，ら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕ  Ｘ．ら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。さらなる情報については、Ｌｅｕｒｓら、ｉｎ  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  ２００５，４，１０７−１２０およびＶｏｈｏｒａ，２００４，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ７，６６７−６７３の概説を参照のこと。
【０２３２】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、異なる病的状態（例えば、睡眠時無呼吸およびパーキンソン病）に関連する傾眠症候群または生活様式に関連する環境（例えば、仕事、過労、または時差ぼけの結果としての断眠由来の昼間傾眠）を治療することができる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５を参照のこと）。傾眠は、その有病率（一般人口の１９〜３７％）ならびに労働災害および交通事故を引き起こす危険性の高さのために、公衆衛生における主な問題の１つである。
【０２３３】
睡眠時無呼吸（あるいは、ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ）は、睡眠中の呼吸の短い中断によって特徴づけられる一般的な睡眠障害である。これらの事象は、無呼吸と呼ばれ、１０秒以上継続し、夜間に繰り返し起こる。睡眠時無呼吸患者は、必死で呼吸しようとする際に部分的に覚醒するが、朝にその睡眠が妨害されていることに気付かない可能性がある。最も一般的な睡眠時無呼吸型は、空気の通過を遮断する喉の奥の軟組織の弛緩に起因する閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）である。中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、不規則な脳の正常な呼吸シグナルに起因する。この障害の顕著な症状は、昼間過眠である。睡眠時無呼吸のさらなる症状には、浮き寝（ｒｅｓｔｌｅｓｓ  ｓｌｅｅｐ）、大いびき（沈黙期間を経た呼吸捉迫）、日中の居眠り、起床時の頭痛、集中力低下、感応性、健忘、気分または挙動の変化、体重増加、心拍数の増加、不安、および鬱病が含まれる。
【０２３４】
薬物ベースの閉塞性睡眠時無呼吸の治療は、２０年にわたる研究および試験にもかかわらずほとんど知られていない。メチルキサンチンであるテオフィリン（化学的にカフェインに類似する）の経口投与は、無呼吸の事象の数を減少させることができるが、心悸亢進および不眠症などの副作用も引き起こし得る。テオフィリンは、一般に、ＯＳＡを罹患した成人には効果がないが、時折、ＣＳＡ、ならびに無呼吸の乳児および小児の治療に使用されている。２００３年および２００４年に、いくつかの神経刺激薬、特に、新世代の抗鬱薬（ミルトラザピンが含まれる）が閉塞性睡眠時無呼吸の発生率を減少させることが報告されている。他の治療でＯＳＡが完全に治療されない場合、時折、患者の日中の眠気または傾眠を治療するためにこの薬物が処方されている。これらは、アンフェタミンなどの刺激薬から最新の抗睡眠薬までの範囲である。薬物モダフィニルは、２００４年現在、この役割での使用が増加しているようである。
【０２３５】
さらに、例えば、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、睡眠発作を治療することができる（Ｔｅｄｆｏｒｄら、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．１９９９，２５，４６０．３）。睡眠発作は、しばしば、昼間過眠（ＥＤＳ）、睡眠事象、およびＲＥＭまたは急速眼球運動睡眠の障害によって特徴づけられる神経学的状態である。発作睡眠の主な特徴は、適切な夜間睡眠の後であっても昼間過眠（ＥＤＳ）が重篤なことである。発作睡眠患者は、しばしば不適切な時間および場所での嗜眠または眠り込みを引き起こす可能性が高い。さらに、夜間睡眠が、頻繁な目覚めで分断され得る。発作睡眠の古典的な症状には、例えば、わずかな衰弱（首または膝の軟弱さ、顔面筋肉のたるみ、または明確に会話できないことなど）から完全な身体の虚脱までの範囲の突発性の筋肉機能喪失事象である脱力発作が含まれる。該事象は、笑い、怒り、驚き、または恐怖などの突発性の情動的反応によって誘発され、数秒間から数分間持続し得る。発作睡眠の別の症状は、睡眠麻痺（起床時の一過性の会話または運動不能）である。他の症状には、例えば、入眠時幻覚（うたた寝、睡眠、および／または覚醒中に起こる鮮明な、しばしば恐ろしい夢のような経験である）および患者が睡眠発作中に機能し続ける（会話する、物を片付けるなど）が、かかる活動を実施した記憶が無く目覚める場合に起こる無意識下での行動が含まれる。日中の眠気、睡眠麻痺、および入眠時幻覚は、睡眠発作を罹患していない者（極端な睡眠不足の者など）でも起こる。脱力発作は、一般に、睡眠発作に特有のものと考えられている。
【０２３６】
現在、睡眠発作に利用可能な治療によって症状が治療されるが、根底にある原因は治療されない。脱力発作およびＲＥＭ睡眠症候群について、ＲＥＭ睡眠を抑制する抗鬱薬および他の薬物が処方される。嗜眠状態は、通常、メチルフェニデート（リタリン）、アンフェタミン（アデロール）、デキストロアンフェタミン（デキセドリン）、メタンフェタミン（デキソキシン）、モダフィニル（プロビジル）などの刺激物質を使用して治療される。使用される他の薬物は、コデインおよびセレギリンである。脱力発作を、クロミプラミン、イミプラミン、またはプロトリプチリンを使用して治療するが、これは、重篤な症例のみで行う必要がある。薬物γ−ヒドロキシブチラート（ＧＨＢ）（キシレム（Ｘｙｒｅｍ））は、睡眠発作に関連する脱力発作および昼間過眠の両方の治療において米国食品医薬品局で承認されている。
【０２３７】
興味深いことに、モダフィニル（プロビジル）は、最近、視床下部ヒスタミン放出を増加させることが示された（Ｉｓｈｉｚｕｋａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２００３，３３９，１４３−１４６）。
【０２３８】
さらに、睡眠発作の古典的なドーベルマンモデルを使用した非イミダゾールヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストでの最近の研究は、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストが睡眠発作攻撃数および発作の持続時間を減少させることができることを示した（Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ  Ａｎｎ．Ｍｅｅｔ．Ｅｕｒ．ヒスタミンＲｅｓ．Ｓｏｃ．２００４，Ａｂｓ．ｐ３１）。
【０２３９】
要約すると、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、昼間過眠に関連する容態（過眠症、睡眠発作、睡眠時無呼吸、時間帯域変化障害など）および昼間過眠に関連する他の障害（線維筋痛および多発性硬化症など）の治療および／または予防のために使用することができる（Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００２，２２，７６９５−７７１１；Ｌｉｇｎｅａｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｉｔｅｒ．１９９８，２８７，６５８−６６６）。他の容態には、交代勤務に起因する過剰の眠気、内科的疾患、精神障害、睡眠発作、原発性過眠症などが含まれる。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、時折、交代勤務労働者、断眠、麻酔後のフラフラの状態（ｐｏｓｔ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｇｒｏｇｇｉｎｅｓｓ）、投薬の副作用としての嗜眠状態、軍事利用などで覚醒状態または覚醒を促進するために使用することもできる。
【０２４０】
さらに、覚醒状態は、いくつかの脳機能（注意、学習、記憶が含まれる）の必要条件であり、周囲の課題に応答した適切な挙動に必要である。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストは、種々の動物モデルにおける認識動作を改善することが示されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｌｉｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。これらの化合物を、認識促進薬（ｐｒｏ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）として使用することができ、覚醒を増大させることができる。従って、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを、覚醒、注意、および記憶が損なわれた加齢または変性障害（例えば、アルツハイマー病または他の認知症など）で使用することができる。
【０２４１】
アルツハイマー病（ＡＤ）（神経変性障害）は、認知症の最も一般的な原因である。これは、神経精神病学的症状および挙動の変化を伴う進行性の認識低下によって臨床的に特徴づけられる。最も顕著な初期症状は、記憶喪失であり、これは、通常、軽度の健忘として現れ、疾患の進行につれて着実により顕著になり、より古い記憶は比較的保存される。障害が進行するにつれて、認識（知的）障害が、言語、高度な運動、認識、ならびに脳の前頭葉および側頭葉と密接に関連する機能（意思決定および計画など）のドメインに拡大する。現在、ＡＤの治療法は存在しないが、特に、短期記憶障害に関する症状改善に有利な薬物が存在する。これらの薬物には、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（ドネペジル（アリセプト）、ガランタミン（ラザダイン）、およびリバスチグミン（エクセロン）など）およびＮＭＤＡアンタゴニスト（メマンチンなど）が含まれる。
【０２４２】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、認知障害（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００４，２５，６１８−６２５）、癲癇（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）、鬱病（Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）（Ｆｏｘら、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．２００２，１３１，１５１−６１）、および統合失調症（Ｆｏｘら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５，３１３，１７６−１９０）を治療または予防することができる。これらの適応症を、以下に簡潔に記載する。さらなる情報については、Ｌｅｕｒｓら、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２００５，４，１０７−１２０およびＶｏｈｏｒａ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ２００４，７，６６７−６７３）の概説を参照のこと。ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、昏睡状態または脳外傷患者の皮質活性化を修復するための新規の治療アプローチとして使用することもできる（Ｐａｓｓａｎｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｄ．２００４，２５，６１８−６２５）。
【０２４３】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、癲癇を治療または予防することができる。癲癇（しばしば、発作障害という）は、再発性の不明な発作（ｕｎｐｒｏｖｏｋｅｄ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ）によって特徴づけられる慢性の神経学的容態である。その活動パターンに関して、癲癇発作は、部分発作（焦点発作）または全身発作のいずれかとして説明することができる。部分発作は、脳の局所部分のみに関するのに対して、全身発作は皮質全体に関する。多くの異なる癲癇症候群が存在し、それぞれ、発作の型、典型的な発作年齢、ＥＥＧ所見、治療、および予後の固有の組み合わせで示される。いくつかの一般的な発作症候群には、例えば、乳児点頭癲癇（ウエスト症候群）、小児期欠神癲癇、および良性局在性小児癲癇（Ｂｅｎｉｇｎ  Ｒｏｌａｎｄｉｃ  ｅｌｉｐｅｐｓｙ）、若年ミオクロニー癲癇、側頭葉癲癇、前頭葉癲癇、およびレンノックス・ガストー症候群が含まれる。
【０２４４】
本発明の化合物を、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、発作を予防するかまたは発作の頻度を減少させる１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。これらには、以下が含まれる：カルバマゼピン（一般的商標名は、テグレトール）、クロバザム（フリシウム）、クロナゼパム（クロノピン）、エトスクシミド（ザロンチン）、フェルバマート（フェルバトール）、ホスフェニトイン（セレビックス）、フルラゼパム（ダルマン）、ガバペンチン（ニューロンチン）、ラモトリジ（ラミクタル）、レベチラセタム（ケップラ）、オクスカルバゼピン（トリレプタル）、メフェニトイン（メサントイン）、フェノバルビタール（ルミナール）、フェニトイン（ジランチン）、プレガバリン（リリカ）、プリミドン（マイソリン）、バルプロ酸ナトリウム（エピリン）、チアギャビン（ガビトリル）、トピラメート（トパマックス）、バルプロ酸セミナトリウム（デパコテ）、バルプロ酸（デパケン、コンブレックス）、およびビガバトリン（サブリル）。他の薬物を、一般に、能動性発作を中断させるかまたは発作の混乱を妨害するために使用し、これらには、ジアゼパム（バリウム（Ｖａｌｉｕｍ））およびロラゼパム（アチバン）が含まれる。難治状態の癲癇の治療のみで使用される薬物には、パラアルデヒド（Ｐａｒａｌ）およびペントバルビタール（ネンブタール）が含まれる。
【０２４５】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、唯一の治療薬として使用することができるか、または他の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、Ｖｏｈｏｒａら、は、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストを抗癲癇薬（抗発作薬）として使用することができ、無効量の既知の抗癲癇薬と組み合わせた無効量のＨ３−受容体アンタゴニストを使用しても効果が認められることを示している（Ｖｏｈｏｒａら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００１，６８，７３５−７４１）。
【０２４６】
Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａら、（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，１４２，２１５−２２０）は、不安（高架式十字迷路）および鬱病（強制水泳試験）の実験マウスモデルに対するヒスタミンＨ３−受容体アゴニストおよびアンタゴニストの能力を試験した。著者は、化合物が不安モデルに有意な影響を及ぼさず、Ｈ３−受容体アンタゴニストが鬱病モデルで有意な用量依存的影響を及ぼすことを見出した。したがって、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストは、抗鬱効果を有し得る。
【０２４７】
臨床的鬱病は、個体の社会生活機能および／または日常生活動作に破壊的な程度まで進行した悲しみまたは抑鬱の状態である。臨床的鬱病は、その生活における少なくとも１つの場合で集団の約１６％に影響を及ぼす。臨床的鬱病は、現在、米国および他国における能力障害の主な原因であり、世界保健機関によれば、２０２０年までに全世界での能力障害の（心臓病に次ぐ）第２の主な原因となると予想されている。
【０２４８】
本発明の化合物を、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、鬱病の症状を緩和することができる現在利用可能な１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。これらには、例えば、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）（ナルジルモクロベミド（Ｍａｎｅｒｉｘ）など）、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（フルオキセチン（プロザック）、パロキセチン（パキシル）、エスシタロプラム（レクサプロ）、およびセルトラリン（ゾロフト）など）、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（レボキセチン（エドロナックス）など）、およびセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（ベンラファキシン（エフェクサー）およびデュロキセチン（シンバルタ）など）が含まれる。
【０２４９】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）を治療または予防することができる。Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−ＩＶ−ＴＲによれば、ＡＤＨＤは、ほとんどの場合、７歳以前の小児期に発症する発達障害であり、発達的に不適切なレベルの無関心および／または多動−衝動的行動によって特徴づけられ、１つまたは複数の主な生活上の活動（家族、同輩、教育、職業、社会、または適応機能など）に支障を来たす。ＡＤＨＤは、成人期にも診断され得る。
【０２５０】
ＡＤＨＤを治療するために使用される第１選択薬は、主に、集中、注意、および衝動制御を担う脳領域の刺激によって作用する刺激薬である。しばしば多動によって特徴づけられる症候群を治療するための刺激薬の使用を、時折、奇異性効果（ｐａｒａｄｏｘｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔ）というが、刺激薬が脳の阻害および自己組織化機構を活性化して個体をより自己調節することが可能になるという点で、現実には奇異ではない。使用される刺激薬には、例えば、メチルフェニデート（リタリン、リタリンＳＲ、およびリタリンＬＡ）、メタデータ（Ｍｅｔａｄａｔｅ）、メタデータＥＲ、メタデータＣＤ、コンサータ、フォカリン、フォカリンＸＲ、またはメチリンが含まれる。刺激薬には、例えば、デキセドリン、デキセドリンスパンスル、アデロール、およびアデロールＸＲ（デキストロアンフェタミンとレボアンフェタミン塩との混合物の商標名）として販売されているデキストロアンフェタミンなどのアンフェタミン、デキソキシンとして販売されているメタンフェタミン、ブプロピオン（商標名ウェルブトリンで販売されているドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤）も含まれる。ＡＤＨＤを治療するための非刺激薬は、アトモキセチン（ストラテラとして販売）（ノルエピネフリン再取り込み阻害剤）である。ＡＤＨＤに時折使用される他の薬物には、例えば、ベンズフェタミン、プロビジル／アラーテック／モダフィニル、およびクロニジンが含まれる。最近、ＡＤＨＤの仔ラットモデルにおいて、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストが少なくともメチルフェニデート（リタリン）と同等の有効性を示すことが報告されている（Ｈａｎｃｏｃｋ  ａｎｄ  Ｆｏｘ  ｉｎ  Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，ｅｄ．Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ，２００３）。本発明の化合物は、種々の公知の薬物と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明の化合物を、ＡＤＨＤおよび関連障害の治療に使用される１つまたは複数の薬物と共に使用することができる。
【０２５１】
前述のように、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストおよび逆アゴニストを使用して、統合失調症を治療または予防することができる。統合失調症は、現実の知覚または表現の障害および有意な社会的または職業的機能障害によって特徴づけられる精神障害を説明する精神科診断である。未処置の統合失調症を経験した患者は、典型的には、まとまりのない思考を示し、妄想または幻聴を経験することを特徴とする。障害は主に認識に影響を及ぼすと考えられるが、挙動および感情に関連する慢性的な問題にも寄与し得る。統合失調症は、しばしば、「陽性」症状および「陰性」症状の用語で説明される。陽性症状には、妄想、幻聴、および思考障害が含まれ、典型的には、精神障害の発症と見なされる。負の症状は、正常な素質または能力の欠損または欠如と考えられるのでこのように命名され、不活発な、鈍い、または制限された情動および感情、言語の不足、ならびに意欲の欠如などの特徴が含まれる。いくつかの統合失調症モデルには、第３の群である「分裂症候群（ｄｉｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）」における形式的な思考障害および計画障害が含まれる。
【０２５２】
統合失調症の第１の薬理学的療法は、通常、抗精神病薬の使用である。抗精神病薬は、精神障害の陽性症状から症状に関する解放を提供するのみであると考えられる。より新規の異型の抗精神病薬（クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、およびアリピプラゾールなど）は、通常、その好ましい副作用プロフィールにより、より古い典型的な抗精神病薬（クロルプロマジンおよびハロペリドールなど）よりも好ましい。異型の抗精神病薬は、余分な錐体の副作用および遅発性ジスキネジーが従来の抗精神病薬よりも少ないことに関連する一方で、このクラスのいくつかの薬剤（特に、オランザピンおよびクロザピン）は、体重増加、高血糖、および高トリグリセリド血症などの代謝副作用に関連するようであり、適切な薬物療法を選択する場合に考慮する必要がある。
【０２５３】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを使用して、肥満を治療することができる（Ｈａｎｃｏｃｋ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  ２００３，４，１１９０−１１９７）。食物摂取における神経ヒスタミンの役割は何年にもわたって確立されており、神経ヒスタミンの放出および／またはシグナル伝達は、供給サイクルにおける公知のメディエーター（レプチン、アミリン、およびボンベシンなど）の食欲抑制作用に関与している。脳内で、Ｈ３−受容体は、視床下部中のヒスタミン放出の調節に関与する。さらに、インサイチュでのハイブリッド形成研究により、ラットの褐色脂肪組織におけるヒスタミンＨ３−受容体ｍＲＮＡ発現が明らかになり、これは、熱発生の調節における役割を示す（Ｋａｒｌｓｔｅｄｔら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００３，２４，６１４−６２２）。さらに、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストを、肥満の種々の前臨床モデルで調査し、マウスの食物摂取の減少、減量、および総体脂肪減少に有効であることが示された（Ｈａｎｃｏｃｋ，ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８７，１８３−１９７）。肥満の治療に使用される最も一般的な薬物は、シブトラミン（メリジア（Ｍｅｒｉｄｉａ））およびオルリスタット（キセニカル）であり、これらは共に有効性が限られており、副作用を有意に示す。したがって、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストなどの新規の抗肥満薬が必要である。
【０２５４】
ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを使用して、上気道のアレルギー反応（米国特許第５，２１７，９８６号、同第５，３５２，７０７号、および同第５，８６９，４７９号）（アレルギー性鼻炎および鼻閉が含まれる）を治療することもできる。アレルギー性鼻炎は、多数が影響を受ける頻繁に発症する慢性疾患である。定量的ＰＣＲによる末梢でのヒスタミンＨ３−受容体発現の最近の分析により、Ｈ３−受容体ｍＲＮＡがヒト鼻粘膜中に豊富に発現されることが明らかとなった（Ｖａｒｔｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４８４，８３−８９）。さらに、ネコ鼻血管収縮（ｎａｓａｌ  ｄｅｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）モデルでは、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストとＨ１受容体アンタゴニストであるクロルフェニラミンとの組み合わせにより、アドレナリン作動性アゴニストで認められる高血圧上昇に影響を及ぼすことなく有意に鼻血管が収縮した（ＭｃＬｅｏｄら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｈｉｎｏｌ．１９９９，１３，３９１−３９９）。したがって、アレルギー性鼻炎および鼻閉を治療するために、ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストを、単独で使用するか、Ｈ１受容体遮断薬と組み合わせて使用することができる。
【０２５５】
Ｈ３関連障害（認知障害、癲癇、脳外傷、鬱病、肥満、動揺病、およびめまい、睡眠覚醒障害（睡眠発作など）、交代勤務症候群、投薬の副作用としての嗜眠状態、および職務の完了を補助するための覚醒の維持など、脱力発作、過眠症、傾眠症候群、時差ぼけ、および睡眠時無呼吸など、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、アレルギー、上気道のアレルギー反応、アレルギー性鼻炎、鼻閉、認知症、およびアルツハイマー病など）の治療のために、本明細書中に記載の本発明の化合物を、モダフィニル（プロビジル）と組み合わせて使用することができる。
薬学的組成物
本発明のさらなる態様は、本明細書中に記載の１つまたは複数の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。いくつかの実施形態は、本発明の化合物および薬学的に許容可能な担体を含む薬学的組成物に関する。
【０２５６】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の化合物実施形態のいずれかによる少なくとも１つの化合物と薬学的に許容可能な担体との混合を含む薬学的組成物の生成方法を含む。
【０２５７】
処方物を、任意の適切な方法、典型的には、必要な比率で活性化合物と液体または微粉化固体担体とを均一に混合し、その後に必要に応じて得られた混合物を所望の形状に形成することによって調製することができる。
【０２５８】
従来の賦形剤（結合剤、充填剤、許容可能な湿潤剤、錠剤の潤滑剤、および崩壊剤など）を、経口投与用の錠剤およびカプセルで使用することができる。経口投与用の液体調製物は、溶液、乳濁液、水性または油性の懸濁液、およびシロップの形態であり得る。あるいは、経口調製物は、使用前に水または別の適切な液体ビヒクルで再構成することができる乾燥粉末の形態であり得る。さらなる添加物（懸濁剤または乳化剤、非水性ビヒクル（食用油が含まれる）、防腐剤、香味物質、および着色料など）を、液体調製物に添加することができる。非経口投薬形態を、本発明の化合物を適切な液体ビヒクル中に溶解し、溶液を濾過滅菌し、その後に適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封することによって調製することができる。これらは、投薬形態の調製についての当該分野で周知の多数の適切な方法のうちのわずかな例である。
【０２５９】
当業者に周知の技術を使用して、本発明の化合物を薬学的組成物に処方することができる。本明細書中に記載のもの以外の適切な薬学的に許容可能な担体は当該分野で公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，（Ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら）を参照のこと。
【０２６０】
予防または治療で使用するために、別の用途で、本発明の化合物を、未処理または純粋な化学物質として投与することができるが、化合物または有効成分を、薬学的に許容可能な担体をさらに含む薬学的処方物または組成物として提供することが好ましい。
【０２６１】
したがって、本発明は、さらに、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を１つまたは複数のその薬学的に許容可能な担体および／または予防成分と共に含む薬学的処方物を提供する。担体は、処方物の他の成分と適合し、レシピエントに過度に有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
【０２６２】
薬学的処方物には、経口、直腸、経鼻、局所（口腔および舌下が含まれる）、膣または非経口（筋肉内、皮下、および静脈内が含まれる）投与に適切な薬学的処方物、または吸入、吹送、もしくは経皮パッチによる投与に適切な形態の薬学的処方物が含まれる。経皮パッチは、薬物の分解を最少にしながら有効な様式で薬物を吸収させることによって制御された速度で薬物を分散させる。典型的には、経皮パッチは、不浸透性裏層（ｂａｃｋｉｎｇ  ｌａｙｅｒ）、１つの粘着剤、および剥離ライナーを有する除去可能な保護層を含む。当業者は、当業者の要求に基づいて所望の有効な経皮パッチを製造するのに適切な技術を理解および認識しているであろう。
【０２６３】
本発明の化合物を、従来のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、薬学的処方物および単位投薬形態にすることができ、固体（錠剤または充填カプセルなど）または液体（溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、またはこれらを充填したカプセルなど）（全て経口用）としてかかる形態で使用することができるか、直腸投与のための座剤の形態、または非経口（皮下が含まれる）用の滅菌注射液の形態で使用することができる。かかる薬学的組成物およびその単位投薬形態は、さらなる活性化合物または主成分を含むか含まずに、従来の比率で従来の成分を含み得、かかる単位投薬形態は、使用すべき意図する一日量の範囲に比例した任意の適切な有効量の有効成分を含み得る。
【０２６４】
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、または液体の形態であり得る。薬学的組成物を、好ましくは、特定の量の有効成分を含む投薬単位の形態で作製する。かかる投薬単位の例は、従来の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなど）、結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど）、崩壊剤（トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチル−セルロースナトリウムなど）、潤滑剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）を含むカプセル、錠剤、粉末、顆粒、または懸濁液である。有効成分を、例えば、適切な薬学的に許容可能な担体として生理食塩水、デキストロース、または水を使用することができる組成物としての注射によって投与することもできる。
【０２６５】
本発明の化合物またはその溶媒和物もしくは生理学的に機能的な誘導体を、薬学的組成物中の有効成分、特に、Ｈ３受容体モジュレータとして使用することができる。用語「有効成分」は、「薬学的組成物」の文脈で定義され、主な薬理学的効果を提供する薬学的組成物の成分を意味することを意図し、一般に薬学的利点を提供しないと認識される「非有効成分」と対照的である。
【０２６６】
本発明の化合物を使用する場合、用量は、広い範囲内で変化することができ、医師に慣習的且つ公知であるように、個別の症例の個別の容態に合わせて作製される必要がある。例えば、治療すべき疾患の性質および重症度、患者の状態、使用される化合物、急性病状または慢性病状のいずれを治療または予防するのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうかに依存する。本発明の代表的用量には、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約２５００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、０．００１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、および約０．００１ｍｇ〜約２５ｍｇが含まれるが、これらに限定されない。特に、比較的大量で投与する必要があると見なされる場合、１日に複数回（例えば、２、３、または４回）投与することができる。個体に依存し、且つ患者の担当医または世話人が適切と見なす場合、本明細書中に記載の用量を増加または減少させる必要があり得る。
【０２６７】
治療に必要な有効成分またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択された特定の塩だけでなく、投与経路、治療を受ける容態の性質、ならびに患者の年齢および容態によって変化し、最終的に、担当医または臨床医の判断に従う。一般に、当業者は、モデル系（典型的には、動物モデル）で得たインビボでのデータを別の動物（ヒトなど）に当てはめる方法を理解している。いくつかの状況では、これらの推定は、単に、別の、例えば哺乳動物（好ましくは、ヒト）と比較した動物モデルの重量に基づき得るが、より頻繁には、これらの推定は、単に体重に基づくのではなく、むしろ、種々の要因を組み込む。代表的な要因には、患者の型、年齢、体重、性別、食事、および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的検討項目（使用される特定の化合物の活性、有効性、薬物動態学および毒物学プロフィールなど）、薬物送達系を使用するかどうか、急性病状または慢性病状のいずれを治療または予防するのか、または本発明の化合物に加えてさらなる活性化合物を投与するのかどうか、および薬物の組み合わせの一部として投与するのかどうかが含まれる。本発明の化合物および／または組成物を使用した病状を治療するための投与レジメンを、前述の種々の要因にしたがって選択する。従って、使用される実際の投与レジメンは広範に変化することができ、したがって、好ましい投与レジメンから逸脱し得る。当業者は、これらの典型的な範囲外の投薬量および投与レジメンを試験し、必要に応じて、本発明の方法で使用することができることを認識するであろう。
【０２６８】
単回用量または適切な間隔（例えば、２回、３回、４回、またはそれを超える部分用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）／日）で投与する分割用量に所望の用量を都合よく存在させることができる。部分用量自体を、例えば、多数の個別の大まかに間隔をあけた投与にさらに分割することができる。特に、比較的大量で投与する場合、適切と見なされる場合、１日量を、いくつかに（例えば、２回、３回、または４回の分割投与で）分割することができる。必要に応じて、各挙動に応じて、示した１日量を増加または減少させることが必要であり得る。
【０２６９】
本発明の化合物を、広範な経口および非経口の投薬形態で投与することができる。以下の投薬形態が活性化合物として本発明の化合物または本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩のいずれかを含むことができることが当業者に自明であろう。
【０２７０】
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、固体、液体、またはこれらの混合物のいずれかの適切な薬学的に許容可能な担体を選択することができる。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座剤、および分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味物質、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤の崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。
【０２７１】
粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中に存在する微粉化固体である。
【０２７２】
錠剤では、活性成分を、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに固める。
【０２７３】
粉末および錠剤は、種々の百分率量の活性化合物を含むことができる。粉末または錠剤中の代表的な量は、０．５〜約９０％の活性化合物を含むことができるが、当業者は、この範囲外の量が必要である場合を理解しているであろう。粉末および錠剤に適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、およびカカオバターなどである。用語「調製物」は、担体としてカプセル化材料を含む活性化合物の処方物が含まれることを意図する。これは、複数の担体を含むか含まない活性成分が１つの担体に取り囲まれ、それにより、担体と組み合わされるカプセルが得られる。同様に、カシェおよびロゼンジが含まれる。錠剤、粉末、カプセル、丸薬、カシェ、およびロゼンジを、経口投与に適切な固体形態として使用することができる。
【０２７４】
座剤の調製のために、低融点ワックス（脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物など）を最初に融解し、撹拌によってこれに活性成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、都合の良いサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより、固化する。
【０２７５】
膣内投与に適切な処方物を、有効成分に加えて当該分野で適切であることが公知であるような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレーとして提供することができる。
【０２７６】
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、および乳濁液（例えば、水または水プロピレングリコール溶液）が含まれる。例えば、非経口注射液調製物を、ポリエチレングリコール水溶液として処方することができる。注射調製物（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用した公知の技術にしたがって処方することができる。滅菌注射調製物はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒の滅菌注射溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）であり得る。これらのうちで使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として都合よく使用する。この目的のために、任意の刺激の少ない不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製で使用される。
【０２７７】
したがって、本発明の化合物を、非経口投与（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または持続注入））のために処方することができ、単位投与形態（防腐剤を添加したアンプル、充填済みシリンジ、少容量注入容器）で、または複数回投与容器で提供することができる。薬学的組成物は、懸濁液、溶液、油性乳濁液、または水性ビヒクルなどの形態を取ることができ、懸濁液、安定剤、および／または分散剤などの処方剤を含むことができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル（例えば、滅菌無発熱物質水）で構成するために滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得た粉末形態であり得る。
【０２７８】
経口使用に適切な水性処方物を、活性成分の水への溶解または懸濁および必要に応じた適切な着色料、香味物質、安定剤、および増粘剤の添加によって調製することができる。
【０２７９】
経口使用に適切な水性懸濁液を、微粉化活性成分の粘性物質（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁剤など）を含む水への分散によって作製することができる。
【０２８０】
使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に変換することを意図する固体形態の調製物も含まれる。かかる液体形態には、溶液、懸濁液、および乳濁液が含まれる。このような調製物は、活性成分に加えて、着色料、香味物質、安定剤、緩衝液、人工または天然の甘味料、分散剤、増粘剤、および可溶化剤などを含むことができる。
【０２８１】
表皮への局所投与のために、本発明の化合物を、軟膏、クリーム、もしくはローションとして、または経皮パッチとして処方することができる。
【０２８２】
軟膏およびクリームを、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を添加した水性基剤または油性基剤を使用して処方することができる。ローションを、水性基剤または油性基剤を使用して処方することができ、一般に、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含むであろう。
【０２８３】
口腔内の局所投与に適切な処方物には、活性因子を含む風味づけした基剤（通常、スクロース、アカシア、またはトラガカント）中のロゼンジ、有効分を含む不活性基剤（ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなど）中の香剤、および有効成分を含む適切な液体担体中の含嗽剤が含まれる。
【０２８４】
溶液または懸濁液を、例えば、ドロッパー、ピペット、またはスプレーを使用した従来の手段によって鼻腔に直接適用する。処方物を単回または複数回投与形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットを使用した後者の場合、患者への適切な所定体積の溶液または懸濁液の投与によってこれを行うことができる。スプレーの場合、例えば、定量噴霧スプレーポンプによってこれを行うことができる。
【０２８５】
有効成分が適切な噴射剤を含む加圧パック中に含まれるエアゾール処方物によって気道に投与することもできる。本発明の化合物またはこれを含む薬学的組成物をエアゾール（例えば、鼻エアゾール）として、または吸入によって投与する場合、例えば、スプレー、噴霧器、ポンプ式噴霧器、吸入装置、定量吸入器、またはドライパウダー吸入器を使用してこれを行うことができる。エアゾールとしての本発明の化合物の投与のための薬学的形態を、当業者に周知のプロセスによって調製することができる。その調製のために、例えば、本発明の化合物を含む水、水／アルコール混合物、または適切な生理食塩水の溶液または分散液を、慣習的な添加物（例えば、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を増大させるための吸収促進剤、可溶化剤、および分散剤など）を使用して使用することができ、必要に応じて、慣習的な噴射剤には、二酸化炭素、ＣＦＣ（ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタンなど）が含まれる。エアゾールは、レシチンなどの界面活性剤を都合よく含むことができる。薬物の用量を、定量弁の準備によって調節することができる。
【０２８６】
気道への投与を意図する処方物（鼻腔内処方物が含まれる）では、化合物は、一般に、例えば、１０ミクロン程度またはそれ未満のオーダーの小さな粒子サイズを有するであろう。かかる粒子サイズを、当該分野で公知の手段（例えば、微粉化）によって得ることができる。所望する場合、有効成分を徐放するように適合した処方物を使用することができる。
【０２８７】
あるいは、有効成分を、乾燥粉末、例えば、化合物と適切な粉末基剤（ラクトース、デンプン、デンプン誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）など）との粉末混合物の形態で提供することができる。都合良く、粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を、単位投与形態（例えば、ゼラチンのカプセルまたはカートリッジ）または吸入器によって粉末を投与することができるブリスターパックで提供することができる。
【０２８８】
薬学的調製物は、好ましくは、単位投薬形態である。かかる形態では、調製物を、適量の活性成分を含む単位用量に再分割する。単位投薬形態は、包装された調製物（バイアルまたはアンプル中の包装された錠剤、カプセル、および粉末などの個別の量の調製物を含む包装物）であり得る。また、単位投薬形態は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジ自体であり得るか、または適正な数のこれらのいずれかを含む包装形態であり得る。
【０２８９】
経口投与のための錠剤またはカプセルおよび静脈内投与のための液体は、好ましい組成物である。
【０２９０】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩（薬学的に許容可能な非毒性酸（有機酸および有機酸が含まれる）から調製した薬学的に許容可能な酸付加塩が含まれる）として任意に存在することができる。代表的な酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、蟻酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、およびｐ−トルエンスルホン酸など（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）（その全体が本明細書中で参考により組み入れられる）に列挙された薬学的に許容可能な塩など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９１】
酸付加塩を、化合物合成の直接生成物として得ることができる。別の方法では、遊離塩基を、適切な酸を含む適切な溶媒中に溶解し、溶媒を蒸発させるか、塩および溶媒を分離することによって塩を単離することができる。本発明の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、標準的な低分子量の溶媒との溶媒和物を形成することができる。
【０２９２】
本発明の化合物を、「プロドラッグ」に変換することができる。用語「プロドラッグ」は、当該分野で公知の特定の化学基で修飾され、個体に投与された場合、これらの基が生体内変換されて親化合物が得られる化合物をいう。従って、プロドラッグを、化合物の性質を変化または排除するために一過性様式で使用される１つまたは複数の特定の非毒性保護基を含む本発明の化合物と見なすことができる。１つの一般的な態様では、「プロドラッグ」アプローチを使用して、経口吸収を容易にする。徹底的な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７（これらの両方の全体が本明細書中で参考により組み入れられる）で行われている。
【０２９３】
本発明のいくつかの実施形態は、本明細書中に開示の任意の化合物実施形態のうちの少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの本明細書中に記載の公知の薬学的作用因子および薬学的に許容可能な担体と混合する工程を含む、「併用療法」のための薬学的組成物の生成方法を含む。
【０２９４】
Ｈ３受容体モジュレータを薬学的組成物中の有効成分として利用する場合、これらは、ヒトだけでなく、他の非ヒト哺乳動物での使用も意図されることに留意する。実際、動物公衆衛生領域の最近の進展により、ペット（例えば、ネコおよびイヌ）および他の家畜（例えば、ウシ、ニワトリ、魚類など）におけるＨ３関連疾患または障害の治療のためにＨ３受容体モジュレータなどの活性因子の使用を考慮することが必要である。当業者は、かかる状況でのかかる化合物の有用性を容易に理解する資質があると考えられる。
他の有用性
本発明の別の目的は、組織サンプル（ヒトが含まれる）中のＨ３受容体の局在化および定量ならびに放射性標識化合物の阻害結合によるＨ３受容体リガンドの同定のための、放射線画像化だけでなく、インビトロおよびインビボの両方でのアッセイで有用な本発明の放射性標識化合物に関する。本発明のさらなる目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規のＨ３受容体アッセイを開発することである。
【０２９５】
本発明は、本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体標識」または「放射性標識」化合物は、１つまたは複数の原子が典型的には天然で見出される（すなわち、天然に存在する）原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって交換または置換されているという事実を除けば、本明細書中に開示の化合物と同一である。本発明の化合物に組み込むことができる適切な放射性核種には、２Ｈ（重水素のＤとも表記する）、３Ｈ（三重水素のＴとも表記する）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉが含まれるが、これらに限定されない。該放射性標識化合物中に組み込まれる放射性核種は、放射性標識化合物の特定の用途に依存するであろう。例えば、インビトロＨ３受容体標識および競合アッセイのために、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、または３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用であろう。放射線画像化用途のために、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、または７７Ｂｒが一般に最も有用であろう。
【０２９６】
「放射性標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種が組み込まれた式（Ｉａ）の化合物であり、いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ、および８２Ｂｒからなる群から選択されると理解される。
【０２９７】
本発明のある同位体標識化合物は、化合物および／または基質の組織分布アッセイで有用である。いくつかの実施形態では、放射性核種３Ｈおよび／または１４Ｃ同位体は、これらの研究で有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重同位体との置換により、より高い代謝安定性に起因するある治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加または必要な投薬回数の減少）を得ることができ、したがって、いくつかの環境で好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物を、一般に、上記のスキームおよび下記の実施例に開示の手順に類似する手順、非同位体標識試薬の同位体標識試薬との置換によって調製することができる。有用な他の合成方法を、以下で考察する。さらに、本発明の化合物中に示した全ての原子が、かかる原子の最も一般的に存在する同位体、より希少な放射性同位体、または非放射性同位体のいずれかであり得ると理解すべきである。
【０２９８】
有機化合物に放射性同位体を組み込むための合成方法は本発明の化合物に適用可能であり、これらの合成方法は当該分野で周知である。これらの合成方法（例えば、活性レベルの三重水素の標的分子への組み込み）を以下に示す。
【０２９９】
Ａ．重水素ガスでの触媒的還元−この手順により、通常、高比放射能の生成物が得られ、この手順にはハロゲン化または不飽和前駆体が必要である。
【０３００】
Ｂ．水素化ホウ素ナトリウム（３Ｈ）での還元−この手順は、非常に安価であり、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体を必要とする。
【０３０１】
Ｃ．水素化アルミニウムリチウム（３Ｈ）での還元−この手順により、ほぼ理論上の比放射能の生成物が得られる。本手順は、アルデヒド、ケトン、ラクトン、およびエステルなどの還元性官能基を含む前駆体も必要とする。
【０３０２】
Ｄ．三重水素ガス曝露標識−この手順は、適切な触媒の存在下で交換可能なプロトンを含む前駆体を三重水素ガスに曝露する工程を含む。
【０３０３】
Ｅ．ヨウ化メチル（３Ｈ）を使用したＮ−メチル化−通常、この手順は、高比放射能のヨウ化メチル（３Ｈ）での適切な前駆体の処理によってＯ−メチルまたはＮ−メチル（３Ｈ）生成物を調製するために使用される。この方法により、一般に、より高い比放射能（例えば、約７０〜９０Ｃｉ／ｍｍｏｌなど）が得られる。
【０３０４】
活性レベルの１２５Ｉを標的分子に組み込むための合成方法には、以下が含まれる。
【０３０５】
Ａ．サンドマイヤーなどの反応−この手順は、アリールまたはヘテロアリールアミンがジアゾニウム塩（テトラフルオロホウ酸塩など）に変換し、次いで、Ｎａ１２５Ｉを使用して１２５Ｉ標識化合物に変換する。示した手順は、Ｚｈｕ，Ｄ．−Ｇ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，９４３−９４８によって報告された。
【０３０６】
Ｂ．フェノールのオルソ１２５Ｉヨウ素化−Ｃｏｌｌｉｅｒ，Ｔ．Ｌ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．１９９９，４２，Ｓ２６４−Ｓ２６６で報告されるように、この手順により、フェノールのオルソ位に１２５Ｉが組み込まれる。
【０３０７】
Ｃ．アリールおよびヘテロアリール臭化物の１２５Ｉとの交換−この方法は、一般に、２工程の過程を含む。第１の工程は、例えば、Ｐｄ触媒反応（すなわち、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を使用するか、トリアルキルスズハライドまたはヘキサアルキルスズ（例えば、（ＣＨ３）３ＳｎＳｎ（ＣＨ３）３）の存在下でのアリールまたはヘテロアリールリチウムによる、アリールまたはヘテロアリール臭化物の対応するトリアルキルスズ中間体への変換である。示した手順は、Ｂａｓ，Ｍ．−Ｄ．ａｎｄ  ｃｏ−ｗｏｒｋｅｒｓ  ｉｎ  Ｊ．Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２００１，４４，Ｓ２８０−Ｓ２８２によって報告されている。
【０３０８】
式（Ｉａ）の放射性標識Ｈ３受容体化合物を、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイで使用することができる。概して言えば、新規に合成または同定した化合物（すなわち、試験化合物）を、Ｈ３受容体への「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」の結合を減少させる能力について評価することができる。したがって、試験化合物が「式（Ｉａ）の放射性標識化合物」とＨ３受容体への結合に関して競合する能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０３０９】
本発明の標識化合物は、Ｈ３受容体に結合する。１つの実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約５００μＭ未満であり、別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１００μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１０μＭ未満であり、さらに別の実施形態では、標識化合物のＩＣ５０は約１μＭ未満であり、なおさらなる別の実施形態では、標識阻害剤のＩＣ５０は約０．１μＭ未満である。
【０３１０】
開示の受容体および方法の他の用途は、特に、本開示の概説に基づいて、当業者に自明となるであろう。
【０３１１】
認識されるように、本発明の方法の工程は、いかなる特定の回数やいかなる特定の順序で行う必要はない。本発明のさらなる目的、利点、および新規の特徴は、以下の実施例の実験により、当業者に明らかとなるであろう。実施例は、図解を意図し、本発明の限定を意図しない。
【実施例】
【０３１２】
（実施例１）
実施例１：本発明の化合物の合成：
図解した本発明の化合物の合成を図１〜８に示し、記号は、本開示を通して使用した定義と同一の定義を有する。
【０３１３】
本発明の化合物およびその合成を、以下の実施例によってさらに説明する。本発明をさらに定義するために以下の実施例を示すが、これらの実施例の事項に本発明は限定されない。本明細書中の上記および下記の化合物を、ＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０．１，ＡｕｔｏＮｏｍ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．２にしたがって命名する。ある場合では、一般名を使用し、これらの一般名が当業者に認識されると理解される。
【０３１４】
化学：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、４核自動切り替えプローブおよびｚ勾配を備えたＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｖｘ−４００またはＱＮＰ（Ｑｕａｄ  Ｎｕｃｌｅｕｓ  Ｐｒｏｂｅ）もしくはＢＢＩ（Ｂｒｏａｄ  Ｂａｎｄ  Ｉｎｖｅｒｓｅ）およびｚ勾配を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ−４００で記録した。残存溶媒シグナルを基準として使用して、化学シフトを１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。ＮＭＲの略語は、以下のように使用する：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。Ｅｍｒｙｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して、マイクロ波照射を行った。シリカゲル６０  Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を行い、ＰＫ６Ｆシリカゲル６０Ａ  １ｍｍプレート（Ｗｈａｔｍａｎ）で分取薄層クロマトグラフィ（ｐｒｅｐＴＬＣ）を行い、Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  ６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ（Ｍｅｒｃｋ））を使用したシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィを行った。Ｂｕｅｃｈｉ回転蒸発器で真空蒸発させた。パラジウム濾過時にＣｅｌｉｔｅ５４５（登録商標）を使用した。
【０３１５】
ＬＣＭＳスペクトル：１）ＰＣ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−１０ＡＤ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．；オートサンプラ：ＣＴＣ  ＨＴＳ，ＰＡＬ，Ｌｅａｐ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ａｎａｌｙｓｔ  １．２。２）Ｍａｃ：ＨＰＬＣ−ポンプ：ＬＣ−８Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；ＨＰＬＣシステムコントローラ：ＳＣＬ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ．ＵＶ検出器：ＳＰＤ−１０Ａ  ＶＰ，Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｉｎｃ；オートサンプラ：２１５  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｈａｎｄｌｅｒ，Ｇｉｌｓｏｎ  Ｉｎｃ；質量分析器：Ｔｕｒｂｏイオンスプレー源を備えたＡＰＩ  １５０ＥＸ，ＡＢ／ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ；ソフトウェア：Ｍａｓｓｃｈｒｏｍ  １．５．２。
【０３１６】
（実施例１．１）
実施例１．１：（±）−２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オンの調製。
【０３１７】
【化９７−１】
2009515989.tif 000087
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５０ｇ、０．２１０ｍｏｌ）を含むアセトニトリル（１３４ｍＬ）溶液に、シクロペンテノン（１７．２ｇ、０．２１０ｍｏｌ）を添加した。混合物を窒素下で撹拌し、４２〜４５℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でアセトニトリルを除去した。粗残渣を、１２６〜１３０℃／１Ｔｏｒｒでの減圧蒸留によって精製して、表題化合物（３０．９３ｇ、６８．５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３１８】
【化９７−２】
2009515989.tif 000088
キラルＨＰＬＣでの分離
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１５０×２．１ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
溶離液：９５％ヘキサン／５％イソプロパノール
勾配：定組成
流量：１ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：３ａＲ，６ａＳ−５．７０分；３ａＳ，６ａＲ−６．９０分
ジアステレオマー塩形成による（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オンの分離。
【０３１９】
【化９８】
2009515989.tif 000089
６０℃の（±）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン（１０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を含むイソプロパノール（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸を含むイソプロパノール（３０ｍＬ）溶液を添加した。透明な溶液が得られるまで６０℃で加熱し続け、この時点で混合物を５０℃に冷却し、次いで、（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タルトレート（３０％ｅｅ）を播種した。この懸濁液を１６時間にわたって室温に冷却し、真空濾過によって固体を回収した。塩をイソプロパノールから２回再結晶して、白色結晶固体として（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−タルトレートを遊離した。これを、ジクロロメタン（１００ｍＬ）と３．５％重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）との間で分配し、下層を除去し、上層をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、キラルＨＰＬＣによって測定した場合に鏡像体過剰率が９９．５％の淡橙色オイルとして表題化合物（２．２８ｇ、４６％）を遊離した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６．２，（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
（実施例１．２）
実施例１．２：１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ピロリジンの調製。
【０３２１】
【化９９−１】
2009515989.tif 000090
４−ブロモ−フェニル−エチルアルコール（２．００ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタンの懸濁液に、０℃のメタンスルホニルクロリド（１．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌し、濃縮して、粗ブロモフェニルメシラート中間体を得た（ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．２，（Ｍ＋Ｈ））。ピロリジン（５．９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリルで希釈し、炭酸カリウム（２２ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１時間撹拌した。溶液に、メタンスルホン酸２−（４−ブロモ−フェニル）−エチルエステル（２０．０ｇ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。室温への冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。粗物質を、８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびその後に６％２．０Ｍアンモニアを含むメタノール／ジクロロメタンで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、表題化合物（１７ｇ、９３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３２２】
【化９９−２】
2009515989.tif 000091
（実施例１．３）
実施例１．３：（±）−２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０３２３】
【化１００−１】
2009515989.tif 000092
−７８℃の１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−ピロリジン（２．５４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２７ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．２５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）を撹拌しながら添加した。−７８℃で１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した実施例１．１のケトン（２．０３６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して反応混合物に添加した。２時間後、反応混合物の反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１５％アセトン／８５％ヘキサンおよびその後に１０％ＭｅＯＨ／９０％ジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムによって精製して、黄色固体として生成物を得た（２．４３ｇ、６５．８％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３２４】
【化１００−２】
2009515989.tif 000093
（実施例１．４）
実施例１．４：２−ベンジル−４−｛４−（２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル）−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０３２５】
【化１０１−１】
2009515989.tif 000094
１−［２−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−２−メチルピロリジンから出発する実施例１．３に記載の方法を使用して、表題化合物を得た。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３２６】
【化１０１−２】
2009515989.tif 000095
（実施例１．５）
実施例１．５：（±）−２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３２７】
【化１０２−１】
2009515989.tif 000096
実施例１．３に記載の化合物（０．２０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を含む氷酢酸（３．０ｍＬ）溶液を、１０％パラジウム−炭素（０．０５５ｇ）を含むＰａｒｒ水素化ボトルに添加した。過塩素酸（７０％、０．２５ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、ボトルを、５５ｐｓｉの水素下で１６時間Ｐａｒｒ震盪機に入れた。ＭｅＯＨを使用して触媒を慎重に濾過して取り出し、粗生成物を洗浄した。濾過物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得た（０．１９ｇ、９８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．６（Ｍ＋Ｈ）；
【０３２８】
【化１０２−２】
2009515989.tif 000097
（実施例１．６）
実施例１．６：（±）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０３２９】
【化１０３−１】
2009515989.tif 000098
実施例１．３に記載の化合物（２．２９４ｇ、５．８７４ｍｍｏｌ）、蟻酸アンモニウム（１．９１０ｇ、３０．２９ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＨ）２（４５４．３ｍｇ、２０％Ｐｄ／Ｃ、パールマン触媒）を含むＭｅＯＨ（１２．０ｍＬ）溶液を、５０分間加熱還流した。室温への冷却後、反応混合物を、ＭｅＯＨを含むＣｅｌｉｔｅのショートカラムによって濾過した。溶液を濃縮して表題化合物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製した。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０１．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３３０】
【化１０３−２】
2009515989.tif 000099
（実施例１．７）
実施例１．７：（±）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３３１】
【化１０４−１】
2009515989.tif 000100
実施例１．６に記載の化合物（１．９１９ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（３２．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１６．０ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ、４Ｍの１，４−ジオキサン溶液）を添加した。得られた反応混合物を、６０℃に加熱した。３時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液で中和した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物は、精製することなく次の工程を実施するのに十分な純度であった（１．８９ｇ、１００％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３３２】
【化１０４−２】
2009515989.tif 000101
（実施例１．８）
実施例１．８：［２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランの調製。
【０３３３】
【化１０５】
2009515989.tif 000102
アルコール（２０ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）を含む２５０ｍＬのＤＣＭ溶液に、イミダゾール（１６．９ｇ、２４８．９ｍｍｏｌ）を含む１５０ｍＬのＤＣＭ溶液を添加した。混合物を、室温で５分間撹拌し、ＴＢＤＭＳ−塩化物（１５ｇ、９９．５ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を、室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加し、その後に１０％ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。クロマトグラフ精製（シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により、オイルとして表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１６，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．９）
実施例１．９：（±）−２−ベンジル−４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０３３４】
【化１０６】
2009515989.tif 000103
−７８℃の［２−（４−ブロモ−フェニル）−エトキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（１．７４ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．０ｍＬ、７．５０ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を添加した。−７８℃で１時間後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した２−ベンジル−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン（１．０６ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物の反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、透明な液体として生成物を得た（１．４２ｇ、６４％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５３，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．１０）
実施例１．１０：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０３３５】
【化１０７】
2009515989.tif 000104
Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（８２８．８ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を含むベンゼン（３．５ｍＬ）溶液に、ベンゼン（２ｍＬ）に溶解した２−ベンジル−４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（１．４２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。合わせた画分を減圧下で濃縮して、透明な液体として生成物を得た（３５６ｍｇ、２６％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．１１）
実施例１．１１：（±）−２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エタノールの調製。
【０３３６】
【化１０８】
2009515989.tif 000105
２−ベンジル−６−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（３５６ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．６０ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物の反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。合わせた画分を、減圧下で濃縮した。次いで、生成物を、ＨＰＬＣ（アセトニトリル中０．１％ＴＦＡ、水中０．１％のＴＦＡ）によって精製した。合わせた画分を、凍結乾燥機で乾燥させた。塩生成物をＮａＨＣＯ３で洗浄して、遊離塩基を得た（１９０ｍｇ、７２％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．１２）
実施例１．１２：（±）−メタンスルホン酸２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチルエステルの調製。
【０３３７】
【化１０９】
2009515989.tif 000106
２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エタノール（０．５０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を含む８ｍＬのＤＣＭ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．６５ｍＬ、１．２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＭｓＣｌ（０．４ｍＬ、０．０．５９２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２．５時間撹拌し、７５ｍＬ  ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、オイルとして表題化合物を得た（５１１ｍｇ、８２％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９８，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．１３）
実施例１．１３−一般的方法Ａ
（±）−２−ベンジル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３３８】
【化１１０−１】
2009515989.tif 000107
実施例１．１２に記載の化合物（４５５．４ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（３０７．３ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を含む６．３ｍＬのＣＨ３ＣＮ溶液を、壁の厚い密封管内で、マイクロ波照射下にて１２０℃で３時間加熱した。反応混合物の反応をＨ２Ｏで停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルパッドで濾過し、ＨＰＬＣによって精製した。合わせたＨＰＬＣ画分をＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮した。得られた物質を５ｍＬのエーテルに溶解し、２当量のＨＣｌを含むエーテルを添加し、得られた混合物を真空下で濃縮して、淡黄色固体として表題化合物を得た（１０６ｍｇ、２５％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３３９】
【化１１０−２】
2009515989.tif 000108
（実施例１．１４）
実施例１．１４：（±）−２−ベンジル−６−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３４０】
【化１１１−１】
2009515989.tif 000109
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３４１】
【化１１１−２】
2009515989.tif 000110
（実施例１．１５）
実施例１．１５：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３４２】
【化１１２−１】
2009515989.tif 000111
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３４３】
【化１１２−２】
2009515989.tif 000112
（実施例１．１６）
実施例１．１６：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３４４】
【化１１３−１】
2009515989.tif 000113
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３４５】
【化１１３−２】
2009515989.tif 000114
（実施例１．１７）
実施例１．１７：（３ａＲＳ，６ａＲＳ）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３４６】
【化１１４−１】
2009515989.tif 000115
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３４７】
【化１１４−２】
2009515989.tif 000116
（実施例１．１８）
実施例１．１８：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３４８】
【化１１５−１】
2009515989.tif 000117
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３４９】
【化１１５−２】
2009515989.tif 000118
（実施例１．１９）
実施例１．１９：（±）−２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチルアミン二塩酸塩の調製。
【０３５０】
【化１１６−１】
2009515989.tif 000119
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３５１】
【化１１６−２】
2009515989.tif 000120
（実施例１．２０）
実施例１．２０：（２ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−６−｛４−（２−［（２Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル）−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３５２】
【化１１７−１】
2009515989.tif 000121
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３５３】
【化１１７−２】
2009515989.tif 000122
（実施例１．２１）
実施例１．２１：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３５４】
【化１１８−１】
2009515989.tif 000123
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３５５】
【化１１８−２】
2009515989.tif 000124
（実施例１．２２）
実施例１．２２：（２ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−６−｛４−（２−［（２Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル］−エチル）−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３５６】
【化１１９−１】
2009515989.tif 000125
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３５７】
【化１１９−２】
2009515989.tif 000126
（実施例１．２３）
実施例１．２３：（±）−２−ベンジル−６−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３５８】
【化１２０−１】
2009515989.tif 000127
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３５９】
【化１２０−２】
2009515989.tif 000128
（実施例１．２４）
実施例１．２４：（１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−２−イル）−（Ｒ）−メタノール二塩酸塩の調製。
【０３６０】
【化１２１−１】
2009515989.tif 000129
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３６１】
【化１２１−２】
2009515989.tif 000130
（実施例１．２５）
実施例１．２５：（１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−２−イル）−（Ｓ）−メタノール二塩酸塩の調製。
【０３６２】
【化１２２−１】
2009515989.tif 000131
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３６３】
【化１２２−２】
2009515989.tif 000132
（実施例１．２６）
実施例１．２６：１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（３Ｒ）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製。
【０３６４】
【化１２３−１】
2009515989.tif 000133
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３６５】
【化１２３−２】
2009515989.tif 000134
（実施例１．２７）
実施例１．２７：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３６６】
【化１２４−１】
2009515989.tif 000135
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３６７】
【化１２４−２】
2009515989.tif 000136
（実施例１．２８）
実施例１．２８：（±）−６−［４−（２−アゼチジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−ベンジル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３６８】
【化１２５−１】
2009515989.tif 000137
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９  Ａ，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３６９】
【化１２５−２】
2009515989.tif 000138
（実施例１．２９）
実施例１．２９：（±）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３７０】
【化１２６−１】
2009515989.tif 000139
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３７１】
【化１２６−２】
2009515989.tif 000140
（実施例１．３０）
実施例１．３０：（±）−２−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール二塩酸塩の調製。
【０３７２】
【化１２７−１】
2009515989.tif 000141
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３７３】
【化１２７−２】
2009515989.tif 000142
（実施例１．３１）
実施例１．３１：（±）−２−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン二塩酸塩の調製。
【０３７４】
【化１２８−１】
2009515989.tif 000143
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３７５】
【化１２８−２】
2009515989.tif 000144
（実施例１．３２）
実施例１．３２：１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−（３Ｓ）−ピロリジン−３−オール二塩酸塩の調製。
【０３７６】
【化１２９−１】
2009515989.tif 000145
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３７７】
【化１２９−２】
2009515989.tif 000146
（実施例１．３３）
実施例１．３３：（±）−１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール二塩酸塩の調製。
【０３７８】
【化１３０−１】
2009515989.tif 000147
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３７９】
【化１３０−２】
2009515989.tif 000148
（実施例１．３４）
実施例１．３４−一般的方法Ｂ
（±）−２−シクロペンチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８０】
【化１３１−１】
2009515989.tif 000149
実施例１．７の化合物（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．０６０ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）中で混合し、次いで、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．２１０ｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．０４３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって測定した場合に反応物が消費されるまで、混合物をＮ２雰囲気下にて室温で２４時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨの添加によって反応混合物の反応を停止させ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を遊離した。粗生成物を、５％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むジクロロメタンを使用したシリカゲルプラグによって濾過した。実施例１．１３に記載の精製により、黄色固体として表題化合物を得た。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３８１】
【化１３１−２】
2009515989.tif 000150
（実施例１．３５）
実施例１．３５：（３ａＳ，６ａＳ）−２−シクロプロピルメチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８２】
【化１３２−１】
2009515989.tif 000151
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３８３】
【化１３２−２】
2009515989.tif 000152
（実施例１．３６）
実施例１．３６：（３ａＳ，６ａＳ）−２−シクロペンチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８４】
【化１３３】
2009515989.tif 000153
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．３７）
実施例１．３７：（３ａＳ，６ａＳ）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８５】
【化１３４−１】
2009515989.tif 000154
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３８６】
【化１３４−２】
2009515989.tif 000155
（実施例１．３８）
実施例１．３８：（３ａＳ，６ａＳ）−２−イソプロピル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８７】
【化１３５−１】
2009515989.tif 000156
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３８８】
【化１３５−２】
2009515989.tif 000157
（実施例１．３９）
実施例１．３９：（±）−２−シクロブチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３８９】
【化１３６−１】
2009515989.tif 000158
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３９０】
【化１３６−２】
2009515989.tif 000159
（実施例１．４０）
実施例１．４０：（±）−２−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オール二塩酸塩の調製。
【０３９１】
【化１３７−１】
2009515989.tif 000160
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３９２】
【化１３７−２】
2009515989.tif 000161
（実施例１．４１）
実施例１．４１：（±）−２−シクロプロピルメチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３９３】
【化１３８−１】
2009515989.tif 000162
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３７．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３９４】
【化１３８−２】
2009515989.tif 000163
（実施例１．４２）
実施例１．４２：（±）−４−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル｝−フェノール二塩酸塩の調製。
【０３９５】
【化１３９−１】
2009515989.tif 000164
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３９６】
【化１３９−２】
2009515989.tif 000165
（実施例１．４３）
実施例１．４３：（±）−２−シクロヘキシル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３９７】
【化１４０−１】
2009515989.tif 000166
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０３９８】
【化１４０−２】
2009515989.tif 000167
（実施例１．４４）
実施例１．４４：（±）−２−メチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０３９９】
【化１４１−１】
2009515989.tif 000168
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４００】
【化１４１−２】
2009515989.tif 000169
（実施例１．４５）
実施例１．４５：（±）−２−イソプロピル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４０１】
【化１４２−１】
2009515989.tif 000170
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４０２】
【化１４２−２】
2009515989.tif 000171
（実施例１．４６）
実施例１．４６：（±）−２−イソブチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４０３】
【化１４３−１】
2009515989.tif 000172
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４０４】
【化１４３−２】
2009515989.tif 000173
（実施例１．４７）
実施例１．４７：（±）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４０５】
【化１４４−１】
2009515989.tif 000174
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４０６】
【化１４４−２】
2009515989.tif 000175
（実施例１．４８）
実施例１．４８：（±）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４０７】
【化１４５−１】
2009515989.tif 000176
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４０８】
【化１４５−２】
2009515989.tif 000177
（実施例１．４９）
実施例１．４９−一般的方法Ｃ
（±）−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン塩酸塩の調製。
【０４０９】
【化１４６−１】
2009515989.tif 000178
実施例１．７に記載の化合物（０．０９０ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍＬ）の撹拌容器に、塩化アセチル（０．０５２ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって測定した場合に反応物が消費されるまで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を遊離した。粗生成物を、５％２Ｍ  ＮＨ３ＭｅＯＨを含むジクロロメタンを使用したシリカゲルカラムを通過させることによって精製した。実施例１．１３に記載の精製により、黄色固体として表題化合物を得た（０．０９０ｇ、収率５２．３％）。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４１０】
【化１４６−２】
2009515989.tif 000179
（実施例１．５０）
実施例１．５０：（３ａＳ，６ａＳ）−シクロプロピル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン塩酸塩の調製。
【０４１１】
【化１４７−１】
2009515989.tif 000180
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４１２】
【化１４７−２】
2009515989.tif 000181
（実施例１．５１）
実施例１．５１：（３ａＳ，６ａＳ）−２−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オン塩酸塩の調製。
【０４１３】
【化１４８−１】
2009515989.tif 000182
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４１４】
【化１４８−２】
2009515989.tif 000183
（実施例１．５２）
実施例１．５２：（３ａＳ，６ａＳ）−シクロペンチル−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン塩酸塩の調製。
【０４１５】
【化１４９−１】
2009515989.tif 000184
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４１６】
【化１４９−２】
2009515989.tif 000185
（実施例１．５３）
実施例１．５３：（±）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製。
【０４１７】
【化１５０−１】
2009515989.tif 000186
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４１８】
【化１５０−２】
2009515989.tif 000187
（実施例１．５４）
実施例１．５４：（±）−４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０４１９】
【化１５１−１】
2009515989.tif 000188
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４２０】
【化１５１−２】
2009515989.tif 000189
（実施例１．５５）
実施例１．５５：（±）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４２１】
【化１５２】
2009515989.tif 000190
実施例１．１３に記載の化合物（０．１００ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（５ｍＬ）溶液に、蟻酸アンモニウム（０．０８５ｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）およびパールマン触媒（０．０２０ｇ）を添加した。ＬＣ／ＭＳによって測定した場合に反応物が消費されるまで、混合物を１５分間還流しながら撹拌した。混合物を濾過して触媒を除去し、回転蒸発によって濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．４（Ｍ＋Ｈ）
（実施例１．５６）
実施例１．５６：（±）−２−シクロプロピルメチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４２２】
【化１５３−１】
2009515989.tif 000191
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４２３】
【化１５３−２】
2009515989.tif 000192
（実施例１．５７）
実施例１．５７：（±）−２−イソプロピル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４２４】
【化１５４−１】
2009515989.tif 000193
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４２５】
【化１５４−２】
2009515989.tif 000194
（実施例１．５８）
実施例１．５８：（±）−２−シクロペンチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４２６】
【化１５５−１】
2009515989.tif 000195
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２０．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４２７】
【化１５５−２】
2009515989.tif 000196
（実施例１．５９）
実施例１．５９：（±）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４２８】
【化１５６−１】
2009515989.tif 000197
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４２９】
【化１５６−２】
2009515989.tif 000198
（実施例１．６０）
実施例１．６０：（±）−２−シクロヘキシル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４３０】
【化１５７−１】
2009515989.tif 000199
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４３１】
【化１５７−２】
2009515989.tif 000200
（実施例１．６１）
実施例１．６１：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−シクロプロピルメチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４３２】
【化１５８−１】
2009515989.tif 000201
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０４３３】
【化１５８−２】
2009515989.tif 000202
（実施例１．６２）
実施例１．６２：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル］−フェノールの調製。
【０４３４】
【化１５９−１】
2009515989.tif 000203
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０４３５】
【化１５９−２】
2009515989.tif 000204
（実施例１．６３）
実施例１．６３：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−シクロブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４３６】
【化１６０−１】
2009515989.tif 000205
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０４３７】
【化１６０−２】
2009515989.tif 000206
（実施例１．６４）
実施例１．６４：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オール二塩酸塩の調製。
【０４３８】
【化１６１−１】
2009515989.tif 000207
実施例１．５５の物質から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０４３９】
【化１６１−２】
2009515989.tif 000208
（実施例１．６５）
実施例１．６５：（±）−２−イソブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４４０】
【化１６２−１】
2009515989.tif 000209
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４４１】
【化１６２−２】
2009515989.tif 000210
（実施例１．６６）
実施例１．６６：（±）−１−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０４４２】
【化１６３−１】
2009515989.tif 000211
一般的方法Ｃに類似の様式で、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０４４３】
【化１６３−２】
2009515989.tif 000212
（実施例１．６７）
実施例１．６７：（±）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４４４】
【化１６４−１】
2009515989.tif 000213
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４４５】
【化１６４−２】
2009515989.tif 000214
（実施例１．６８）
実施例１．６８：（±）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４４６】
【化１６５−１】
2009515989.tif 000215
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４４７】
【化１６５−２】
2009515989.tif 000216
（実施例１．６９）
実施例１．６９：（±）−４−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イルメチル］−フェノール二塩酸塩の調製。
【０４４８】
【化１６６−１】
2009515989.tif 000217
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４４９】
【化１６６−２】
2009515989.tif 000218
（実施例１．７０）
実施例１．７０：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４５０】
【化１６７−１】
2009515989.tif 000219
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．６（Ｍ＋Ｈ）；
【０４５１】
【化１６７−２】
2009515989.tif 000220
（実施例１．７１）
実施例１．７１：（±）−２−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オール二塩酸塩の調製。
【０４５２】
【化１６８−１】
2009515989.tif 000221
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４５３】
【化１６８−２】
2009515989.tif 000222
（実施例１．７２）
実施例１．７２：（±）−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノン塩酸塩の調製。
【０４５４】
【化１６９−１】
2009515989.tif 000223
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２７．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４５５】
【化１６９−２】
2009515989.tif 000224
（実施例１．７３）
実施例１．７３：（±）−２−メチル−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−イル｝−プロパン−１−オン塩酸塩の調製。
【０４５６】
【化１７０−１】
2009515989.tif 000225
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４５７】
【化１７０−２】
2009515989.tif 000226
（実施例１．７４）
実施例１．７４：（±）−シクロプロピル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン塩酸塩の調製。
【０４５８】
【化１７１−１】
2009515989.tif 000227
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４５９】
【化１７１−２】
2009515989.tif 000228
（実施例１．７５）
実施例１．７５：（±）−シクロペンチル−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン塩酸塩の調製。
【０４６０】
【化１７２−１】
2009515989.tif 000229
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４６１】
【化１７２−２】
2009515989.tif 000230
（実施例１．７６）
実施例１．７６：（±）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製。
【０４６２】
【化１７３−１】
2009515989.tif 000231
実施例１．５５の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４６３】
【化１７３−２】
2009515989.tif 000232
（実施例１．７７）
実施例１．７７：（±）−２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４６４】
【化１７４−１】
2009515989.tif 000233
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．４，４２１．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４６５】
【化１７４−２】
2009515989.tif 000234
（実施例１．７８）
実施例１．７８：（±）−２−シクロプロピルメチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４６６】
【化１７５−１】
2009515989.tif 000235
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４６７】
【化１７５−２】
2009515989.tif 000236
（実施例１．７９）
実施例１．７９：（±）−２−イソブチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４６８】
【化１７６−１】
2009515989.tif 000237
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４６９】
【化１７６−２】
2009515989.tif 000238
（実施例１．８０）
実施例１．８０：（±）−２−イソプロピル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４７０】
【化１７７−１】
2009515989.tif 000239
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４７１】
【化１７７−２】
2009515989.tif 000240
（実施例１．８１）
実施例１．８１：（±）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４７２】
【化１７８−１】
2009515989.tif 000241
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４７３】
【化１７８−２】
2009515989.tif 000242
（実施例１．８２）
実施例１．８２：（±）−２−（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４７４】
【化１７９−１】
2009515989.tif 000243
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４７５】
【化１７９−２】
2009515989.tif 000244
（実施例１．８３）
実施例１．８３：（±）−２−シクロヘキシル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０４７６】
【化１８０−１】
2009515989.tif 000245
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４７７】
【化１８０−２】
2009515989.tif 000246
（実施例１．８４）
実施例１．８４：（±）−２−シクロペンチル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製。
【０４７８】
【化１８１−１】
2009515989.tif 000247
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４７９】
【化１８１−２】
2009515989.tif 000248
（実施例１．８５）
実施例１．８５−一般的方法Ｄ
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］−ピロール−２−カルボン酸イソプロピルアミド塩酸塩の調製。
【０４８０】
【化１８２−１】
2009515989.tif 000249
実施例１．７に記載の化合物（１６０．５ｍｇ、５６８μｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３．０ｍＬ）溶液に、イソプロピルイソシアネート（６１．４μｌ、６２５μｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ＭｅＯＨを使用したシリカゲルのショートカラムで濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。得られた生成物（７６．７ｍｇ、３６．７％）を、ＨＣｌ塩にした。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４８１】
【化１８２−２】
2009515989.tif 000250
（実施例１．８６）
実施例１．８６：（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸シクロペンチルアミドの調製。
【０４８２】
【化１８３−１】
2009515989.tif 000251
一般的方法Ｄを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４８３】
【化１８３−２】
2009515989.tif 000252
（実施例１．８７）
実施例１．８７−一般的方法Ｅ
（±）−２−フェニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４８４】
【化１８４−１】
2009515989.tif 000253
５ｍＬガラス管に、実施例１．７に記載の化合物（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（０．０７４、０．４７２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．０７９ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）、３ｍＬのメチルスルホキシド、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁（ｓｅｐｔｕｍ）で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から２００℃に漸増し、５分間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物を濾過した。混合物を、分取ＨＰＬＣによって精製した。精製により、黄色粘性固体として０．０２１ｇ（１２．４％）の表題化合物を得た。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４８５】
【化１８４−２】
2009515989.tif 000254
（実施例１．８８）
実施例１．８８：（±）−２−ピリジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０４８６】
【化１８５−１】
2009515989.tif 000255
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４８７】
【化１８５−２】
2009515989.tif 000256
（実施例１．８９）
実施例１．８９−一般的方法Ｆ
（３ａＳ，６ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０４８８】
【化１８６−１】
2009515989.tif 000257
酸（１１８．０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＤＣＣ（１．４４ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１４．０ｍＬ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）の溶液を１０分間撹拌し、その後、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した実施例１．７（１８６．０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のアミンを添加した。１２時間後、樹脂を濾過し、ジクロロメタンおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。過剰にカップリングしたエステル生成物を、ＮａＯＨを含むＭｅＯＨで１時間処理した。完了後、反応混合物をＴＦＡで酸性化し、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製し（５７ｍｇ、２５．４％）、ＨＣｌ塩にした。この化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＳ，６ａＲおよび３ａＲ，６ａＳ）を、実施例１．１中の対応する１つの異性体ケトンから出発する同一の方法によって得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４８９】
【化１８６−２】
2009515989.tif 000258
（実施例１．９０）
実施例１．９０：（±）−２−ヒドロキシ−１−｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０４９０】
【化１８７−１】
2009515989.tif 000259
一般的方法Ｆを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４９１】
【化１８７−２】
2009515989.tif 000260
（実施例１．９１）
実施例１．９１：（±）−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オンの調製。
【０４９２】
【化１８８−１】
2009515989.tif 000261
一般的方法Ｆを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４９３】
【化１８８−２】
2009515989.tif 000262
（実施例１．９２）
実施例１．９２−一般的方法Ｇ
（±）−４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニルアミンの調製。
【０４９４】
【化１８９−１】
2009515989.tif 000263
マイクロ波バイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルエステル（０．２００ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）、４−アミノフェニルボロン酸エステル（０．２５３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、テトラキスパラジウムトリフェニルホスフィン（０．０６７ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、トルエン：ＥｔＯＨ（２：１）に溶解した２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．５７５ｍＬ）を添加し、アルゴン下で密封した。反応物を、スミス合成機で１００℃において５４００秒撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、２５分間にわたる１０〜６０％の方法を使用したＨＰＬＣでの精製のために、ＤＭＳＯで希釈した。純粋な画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した（０．１１２ｇ、６７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１．０，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４９５】
【化１８９−２】
2009515989.tif 000264
（実施例１．９３）
実施例１．９３：（±）−５−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−ピリジン−２−イルアミンの調製。
【０４９６】
【化１９０−１】
2009515989.tif 000265
一般的方法Ｇを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２．１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０４９７】
【化１９０−２】
2009515989.tif 000266
（実施例１．９４）
実施例１．９４：（±）−２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチルアミンの調製。
【０４９８】
【化１９１】
2009515989.tif 000267
一般的方法Ｇを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．２，（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例１．９５）
実施例１．９５：（±）−１−｛４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０４９９】
【化１９２−１】
2009515989.tif 000268
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４３．１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５００】
【化１９２−２】
2009515989.tif 000269
（実施例１．９６）
実施例１．９６：（±）−４−ヒドロキシ−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの調製。
【０５０１】
【化１９３−１】
2009515989.tif 000270
実施例１．６の表題化合物から出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５０２】
【化１９３−２】
2009515989.tif 000271
（実施例１．９７）
実施例１．９７：２−ビニル−３−ブロモピリジンの調製。
【０５０３】
【化１９４−１】
2009515989.tif 000272
２，５−ジブロモピリジン（４８００ｍｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スズ（６．４３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬのトルエン溶液を、壁の厚い密封管内で、マイクロ波照射下にて１７０℃で０．１５時間加熱した。懸濁液を５００ｍＬのトルエンで抽出し、ＫＦ溶液で処理し、その後にＮａＯＨ溶液で処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、黄色粘性固体として生成物を得た。化合物を、（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）で溶離するシリカゲルによって精製して、白色粘性固体を得た（２．２５ｇ、６０．３％）。
【０５０４】
【化１９４−２】
2009515989.tif 000273
（実施例１．９８）
実施例１．９８：２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−ブロモピリジンの調製。
【０５０５】
【化１９５−１】
2009515989.tif 000274
２−ビニル−３−ブロモピリジン（２．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む１０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ピロリジン（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、壁の厚い密封管内で、８０℃の加圧下で２４時間加熱した。２４時間後、水で反応を停止させ、生成物をＤＣＭに抽出し、２Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。次いで、水層を固体Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０．０に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た（１．８２ｇ、５８．０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５７．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５０６】
【化１９５−２】
2009515989.tif 000275
（実施例１．９９）
実施例１．９９：（±）−２−ベンジル−４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０５０７】
【化１９６−１】
2009515989.tif 000276
２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−５−ブロモピリジン（８００．０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を同一温度で滴下し、混合物を１５分間撹拌した。２０ｍＬのＴＨＦに溶解した実施例１．１に記載の化合物（０．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温に加温する。混合物の反応を水で停止させ、揮発物を減圧下で除去した。生成物をＤＣＭ中に取り、水および飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、最終生成物として褐色粘性オイルを得た。ＨＰＬＣによる精製により、黄色粘性オイルとして表題化合物を得た（１．０ｇ、８１．０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５０８】
【化１９６−２】
2009515989.tif 000277
（実施例１．１００）
実施例１．１００：（±）−２−ベンジル−６−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０５０９】
【化１９７−１】
2009515989.tif 000278
実施例１．９９に記載の化合物（２００ｍｇ、５１１μｍｏｌ）を含む５ｍＬのＤＣＭ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１０７μｌ、７６６μｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５９．３μｌ、７６６μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封バイアル中にて室温で２４時間撹拌し、水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。生成物を１Ｎ  ＨＣｌで抽出し、水層を単離し、Ｎａ２ＣＯ３で処理し、次いで、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去し、粗物質をＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を含むＤＣＭで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、黄色粘性液体として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５１０】
【化１９７−２】
2009515989.tif 000279
（実施例１．１０１）
実施例１．１０１：（±）−２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０５１１】
【化１９８−１】
2009515989.tif 000280
４−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル臭化物（４３９ｍｇ、１６２６μｍｏｌ）を、Ｎ２下で無水ＴＨＦに溶解し、室温で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、０．８４５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。１０ｍＬのＴＨＦに溶解した実施例１．１に記載のケトン（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、滴下した。得られた混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温に一晩加温した。混合物の反応を水で停止させ、揮発物を減圧下で除去した。生成物をＤＣＭに取り、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色オイルを得た。カラムクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ、１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、黄色オイルとして表題化合物を得た（０．２５ｇ、３７．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５１２】
【化１９８−２】
2009515989.tif 000281
（実施例１．１０２）
実施例１．１０２：（±）−２−ベンジル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０５１３】
【化１９９−１】
2009515989.tif 000282
実施例１．１０１に記載の化合物（２５０．００ｍｇ、６１５μｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＣＭに溶解した。メタンスルホニルクロリド（９５．２μｌ、１２３０μｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７１μｌ、１２３０μｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封バイアル中にて２５℃で２４時間撹拌した。水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨ／ＮＨ３を含むＤＣＭ）により、黄色オイルとして表題化合物を得た（１１０．０ｍｇ、４６．０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５１４】
【化１９９−２】
2009515989.tif 000283
（実施例１．１０３）
実施例１．１０３：３−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル臭化物の調製。
【０５１５】
【化２００−１】
2009515989.tif 000284
室温の３−ブロモフェノール（２．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含む２．０ｍＬの無水ＤＭＦの撹拌溶液に、固体ＮａＨ（２．７７ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、反応混合物を７０℃で５分間撹拌し、次いで、１−（２−クロロエチル）ピロリジン（７．８６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬの無水ＤＭＦ溶液を添加し、混合物を同一温度で撹拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色粘性オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ）により、赤色オイルとして表題化合物を得た（１．５４ｇ、４９．３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２．０，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５１６】
【化２００−２】
2009515989.tif 000285
（実施例１．１０４）
実施例１．１０４：（±）−２−ベンジル−４−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０５１７】
【化２０１−１】
2009515989.tif 000286
Ｎ２下の３−（２−ピロリジノエトキシ）フェニル臭化物（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、１．０２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。次いで、１０ｍＬのＴＨＦに溶解した実施例１．１由来のケトン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で３時間撹拌し、室温に一晩加温した。反応を水で停止させ、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色オイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製（ＥｔＯＡｃ／１０％ＮＨ３−ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）により、黄色オイルとして表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５１８】
【化２０１−２】
2009515989.tif 000287
（実施例１．１０５）
実施例１．１０５：（±）−２−ベンジル−６−［３−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０５１９】
【化２０２−１】
2009515989.tif 000288
実施例１．１０１に記載の方法を使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５２０】
【化２０２−２】
2009515989.tif 000289
（実施例１．１０６）
実施例１．１０６：２−ブロモ−５−（２−メトキシビニル）−ピリジンの調製。
【０５２１】
【化２０３−１】
2009515989.tif 000290
撹拌棒および窒素注入口を備えた５００ｍＬ丸底フラスコ中に、（メトキシ−メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（９．２ｇ、２７ｍｍｏｌ）および４０ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。混合物を０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、１１．０ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で懸濁液に滴下した。０℃で１時間後、固体懸濁液が褐色がかった溶液に変化した。２−ブロモ−３−ピリジルカルボキシアルデヒド（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬ無水ＴＨＦを、０℃の溶液に滴下した。０℃で３時間後、混合物を室温で一晩撹拌し、その後にＨ２Ｏで反応を停止させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、オイルとして粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィによる精製により、ＥおよびＺ異性体の混合物として表題化合物を得た（２．９ｇ、５０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０５２２】
【化２０３−２】
2009515989.tif 000291
（実施例１．１０７）
実施例１．１０７：２−ブロモ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジンの調製。
【０５２３】
【化２０４−１】
2009515989.tif 000292
実施例１．１０６に記載の化合物（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を含む７．５ｍＬの１０：１のアセトニトリル／Ｈ２Ｏ溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を含むジオキサン溶液を添加した。混合物を、２３℃で３時間撹拌した。真空下での溶媒の除去後、オイル残渣をジクロロメタンに溶解し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、２．３ｇの粗アルデヒド中間体を得た。中間体を、２０ｍＬ  ＴＨＦに溶解し、ピロリジン（０．８１８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を約３０分間撹拌し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（４．８７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ１１への調整した後、所望の生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０５２４】
【化２０４−２】
2009515989.tif 000293
（実施例１．１０８）
実施例１．１０８：（±）−２−ベンジル−４−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０５２５】
【化２０５−１】
2009515989.tif 000294
Ｎ２下の密封シンチレーションバイアル中に、実施例１．１０７に記載の化合物（０．２２８ｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れた。２．５Ｍ  ＢｕＬｉを含むＴＨＦ（０．４６５ｍＬ）溶液を、−７８℃で滴下した。混合物を、Ｎ２下にて−７８℃で１時間撹拌し、１ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した実施例１．１に記載のケトン（１９２ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を同一温度で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応を停止させた。ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏでの抽出後、合わせた有機物を乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た（１９０ｍｇ、５４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０５２６】
【化２０５−２】
2009515989.tif 000295
（実施例１．１０９）
実施例１．１０９：（±）−２−ベンジル−６−［５−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール二塩酸塩の調製。
【０５２７】
【化２０６−１】
2009515989.tif 000296
実施例１．１０８に記載の化合物から出発する実施例１．１０２に記載の方法によって、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０５２８】
【化２０６−２】
2009515989.tif 000297
（実施例１．１１０）
実施例１．１１０：（±）−２−ベンジル−オクタヒドロ−イソインドール−４−オンの調製。
【０５２９】
【化２０７−１】
2009515989.tif 000298
シクロへキセノンから出発する実施例１．１に類似の様式で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０５３０】
【化２０７−２】
2009515989.tif 000299
（実施例１．１１１）
実施例１．１１１：（±）−２−ベンジル−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−４−オールの調製。
【０５３１】
【化２０８−１】
2009515989.tif 000300
実施例１．３に類似の様式で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．７（Ｍ＋Ｈ）；
【０５３２】
【化２０８−２】
2009515989.tif 000301
（実施例１．１１２）
実施例１．１１２：（±）−２−ベンジル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０５３３】
【化２０９−１】
2009515989.tif 000302
実施例１．７に類似の様式で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０５３４】
【化２０９−２】
2009515989.tif 000303
（実施例１．１１３）
実施例１．１１３：（±）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０５３５】
【化２１０−１】
2009515989.tif 000304
実施例１．６および１．７に類似の様式で、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０５３６】
【化２１０−２】
2009515989.tif 000305
（実施例２）
実施例２：本発明の化合物の合成
（実施例２．１）
実施例２．１：（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製。
【０５３７】
【化２１１−１】
2009515989.tif 000306
工程Ａ：中間体４−ブロモフェネチルエタンスルホン酸塩の調製。
【０５３８】
４−ブロモフェネチルアルコール（３８．９ｇ、１９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１９３ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（４０．４ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１８ｍＬ、２３２ｍｍｏｌ）を、滴下漏斗によって滴下した。氷浴を除去し、混合物を３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌで２回（各１００ｍＬ）洗浄し、その後にブライン、飽和重炭酸ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、定量的収率で表題化合物を得た（５４．０ｇ）。
【０５３９】
【化２１１−２】
2009515989.tif 000307
工程Ｂ：中間体（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジンの調製。
【０５４０】
４−ブロモフェネチルメタンスルホン酸塩（１２．２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（８８ｍＬ）に溶解した。炭酸ナトリウム（６．０４ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後に（Ｒ）−（−）−２−メチルピロリジン（４．４８ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加温し、一晩撹拌した。炭酸ナトリウムを濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗残渣を、酢酸エチル（約２００ｍＬ）に再懸濁し、１Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチルを、１Ｍ  ＨＣｌ（各３０ｍＬ）でさらに３回抽出した。ＨＣｌ層を合わせ、炭酸ナトリウムの添加によって塩基性（約ｐＨ１０）にした。塩基性水層を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。１ｍＬの５０％水酸化ナトリウムを水層に添加し、次いで、ＤＣＭ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。ＤＣＭ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、黄色オイルを得た（１０．２ｇ、粗収率８７％）。粗オイルを、酢酸エチルおよびその後の０〜１０％メタノールを含む酢酸エチルで溶離するシリカカラムクロマトグラフィによってさらに精製して、淡黄色オイルとして表題化合物を得た（８．８５ｇ、７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０５４１】
【化２１１−３】
2009515989.tif 000308
工程Ｃ：（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸の調製。
【０５４２】
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェネチル）−２−メチルピロリジン（２．１６ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．５３ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。９０分間の撹拌後、ホウ酸トリイソプロピル（７．４２ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、−７８℃に２時間維持した。これを、室温に加温し、１．５時間撹拌した。混濁した反応混合物の反応を、４０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌで停止させた。減圧下でＴＨＦを除去した。残存水溶液を、５０％水酸化ナトリウムで塩基性にし（約ｐＨ８）、酢酸エチル（各５０ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（各５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１．７０ｇの黄色泡を得た。泡を、２０ｍＬジエチルエーテルで２回トリチュレーションし、高真空下で乾燥させて、淡黄色固体として表題化合物を得た（１．１９ｇ、収率６４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３４．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０５４３】
【化２１１−４】
2009515989.tif 000309
（実施例２．２）
実施例２．２：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オンの調製。
【０５４４】
【化２１２−１】
2009515989.tif 000310
実施例１．７由来の化合物（０．２００ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）およびヒドロキシイソ酪酸（０．０７３ｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中で混合し、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３２３ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）で処理した。ＬＣ／ＭＳによって測定した場合に反応物が消費されるまで、混合物をＮ２雰囲気下にて４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２０ｍＬ）で反応を停止させた。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗残渣を遊離した。粗残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２７ｇ、１０．３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５４５】
【化２１２−２】
2009515989.tif 000311
（実施例２．３）
実施例２．３：２−メトキシ−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノンの調製。
【０５４６】
【化２１３−１】
2009515989.tif 000312
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５４７】
【化２１３−２】
2009515989.tif 000313
（実施例２．４）
実施例２．４：２−ピリジン−３−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５４８】
【化２１４−１】
2009515989.tif 000314
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５４９】
【化２１４−２】
2009515989.tif 000315
（実施例２．５）
実施例２．５：２−ピリジン−４−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５５０】
【化２１５−１】
2009515989.tif 000316
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５５１】
【化２１５−２】
2009515989.tif 000317
（実施例２．６）
実施例２．６：３−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−ベンズアルデヒドの調製。
【０５５２】
【化２１６−１】
2009515989.tif 000318
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５５３】
【化２１６−２】
2009515989.tif 000319
（実施例２．７）
実施例２．７：２−（３−メトキシ−フェニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５５４】
【化２１７−１】
2009515989.tif 000320
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５５５】
【化２１７−２】
2009515989.tif 000321
（実施例２．８）
実施例２．８：６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２−チアゾール−２−イル−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５５６】
【化２１８−１】
2009515989.tif 000322
一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６６．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５５７】
【化２１８−２】
2009515989.tif 000323
（実施例２．９）
実施例２．９：２−ピラジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５５８】
【化２１９−１】
2009515989.tif 000324
５ｍＬガラス管に、実施例１．７由来の化合物（０．１５０ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（０．２４３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から２００℃に漸増し、５分間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０８０ｇ、４１．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０５５９】
【化２１９−２】
2009515989.tif 000325
（実施例２．１０）
実施例２．１０：２−ピリミジン−２−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５６０】
【化２２０−１】
2009515989.tif 000326
５ｍＬガラス管に、実施例１．７由来の化合物（０．１１３ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．１８３ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６２ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から２００℃に漸増し、５分間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２０ｇ、１３．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０５６１】
【化２２０−２】
2009515989.tif 000327
（実施例２．１１）
実施例２．１１：２−ピリミジン−５−イル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５６２】
【化２２１−１】
2009515989.tif 000328
５ｍＬガラス管に、実施例１．７由来の化合物（０．１００ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリミジン（０．０５６ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．０１６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０５１ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７５ｍｇ、５．００μｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１１０℃に漸増し、６時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２５ｇ、１９．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５６３】
【化２２１−２】
2009515989.tif 000329
（実施例２．１２）
実施例２．１２：２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５６４】
【化２２２−１】
2009515989.tif 000330
５ｍＬガラス管に、実施例１．７由来の化合物（０．０７０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ），１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（０．０４８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７５ｍｇ、５．００μｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１１０℃に漸増し、６時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０３０ｇ、３０．６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５６５】
【化２２２−２】
2009515989.tif 000331
（実施例２．１３）
実施例２．１３：３−｛６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−ベンゾニトリルの調製。
【０５６６】
【化２２３−１】
2009515989.tif 000332
５ｍＬガラス管に、実施例１．７由来の化合物（０．０７０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゾニトリル（０．０４５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．０１１ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０３５ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７５ｍｇ、５．００μｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１１０℃に漸増し、６時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２５ｇ、２６．３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５６７】
【化２２３−２】
2009515989.tif 000333
（実施例２．１４）
実施例２．１４：シクロプロピル−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
工程Ａ：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５６８】
【化２２４】
2009515989.tif 000334
ＭｅＯＨ（３１．０ｍＬ）に溶解した実施例１．１由来の対応する１つの異性体ケトンから出発する一般的方法Ａを使用して得た（３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（４．２１ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）溶液に、蟻酸アンモニウム（３．５９２ｇ、５６．９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（８６２．３ｍｇ、２０％Ｐｄ／Ｃ、パールマン触媒）を添加した。反応混合物を、３０分間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を、ＭｅＯＨを使用したＣｅｌｉｔｅのショートカラムで濾過し、濃縮して、黄色無定形固体として表題化合物を得た（３．４２９ｇ）。得られた生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．４，（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｂ：シクロプロピル−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０５６９】
【化２２５−１】
2009515989.tif 000335
５ｍＬガラス管に、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１２９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルメタンスルホネート（０．２４２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０７１ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１２０℃に漸増し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をシリカの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０６３ｇ、４０．１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３．６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５７０】
【化２２５−２】
2009515989.tif 000336
（実施例２．１５）
実施例２．１５：（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（化合物Ｃ１０２）の調製。
工程Ａ：（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５７１】
【化２２６】
2009515989.tif 000337
実施例１．１由来の対応する１つの異性体ケトンから出発する実施例１．６に類似の様式で調製した（３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（２．７４ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（４５．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（２２．０ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。得られた反応混合物を、６０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、いかなる有機夾雑物を含めないようにＤＣＭで抽出した。得られた水層を、１０％ＮａＯＨ溶液で約ｐＨ１２に中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄色無定形固体として表題化合物を得た（２．１８ｇ、８４％）。生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９７．３，（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｂ：（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５７２】
【化２２７−１】
2009515989.tif 000338
５ｍＬガラス管に、（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１６０ｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１８３ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（０．０２５ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０７８ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１．７５ｍｇ、５．００μｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１１０℃に漸増し、６時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をＣｅｌｉｔｅの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２０ｇ、８．４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０５７３】
【化２２７−２】
2009515989.tif 000339
（実施例２．１６）
実施例２．１６：５−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−２−カルボニトリルの調製。
【０５７４】
【化２２８−１】
2009515989.tif 000340
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｅを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５７５】
【化２２８−２】
2009515989.tif 000341
（実施例２．１７）
実施例２．１７：２−メチル−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０５７６】
【化２２９−１】
2009515989.tif 000342
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５７７】
【化２２９−２】
2009515989.tif 000343
（実施例２．１８）
実施例２．１８：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノンの調製。
【０５７８】
【化２３０−１】
2009515989.tif 000344
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５７９】
【化２３０−２】
2009515989.tif 000345
（実施例２．１９）
実施例２．１９：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピラジン−２−イル−メタノンの調製。
【０５８０】
【化２３１−１】
2009515989.tif 000346
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５８１】
【化２３１−２】
2009515989.tif 000347
（実施例２．２０）
実施例２．２０：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−（２−フルオロ−エチル）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５８２】
【化２３２−１】
2009515989.tif 000348
５ｍＬガラス管に、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１００ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、２−フルオロエチルメタンスルホネート（０．０７１ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３６ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を含むアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１２０℃に漸増し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をシリカの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色粘性固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２５ｇ、２１．７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５８３】
【化２３２−２】
2009515989.tif 000349
（実施例２．２１）
実施例２．２１：２，２，２−トリフルオロ−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノンの調製。
【０５８４】
【化２３３−１】
2009515989.tif 000350
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｆを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５８５】
【化２３３−２】
2009515989.tif 000351
（実施例２．２２）
実施例２．２２：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリミジン−５−イル−メタノンの調製。
【０５８６】
【化２３４−１】
2009515989.tif 000352
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｆを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５８７】
【化２３４−２】
2009515989.tif 000353
（実施例２．２３）
実施例２．２３：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−（２，２−ジフルオロ−エチル）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５８８】
【化２３５−１】
2009515989.tif 000354
５ｍＬガラス管に、（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１２９ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロエチルメタンスルホネート（０．２４２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４６ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を含むアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１２０℃に漸増し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をシリカの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０６３ｇ、４０．１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）；
【０５８９】
【化２３５−２】
2009515989.tif 000355
（実施例２．２４）
実施例２．２４：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５９０】
【化２３６−１】
2009515989.tif 000356
５ｍＬガラス管に、（３ａＲ，４Ｒ，６ａ５）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（０．１０８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート（０．２２６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０３８ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を含むアセトニトリル（６ｍＬ）を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１２０℃に漸増し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物をシリカの小カラムで濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体として表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．０２３ｇ、１６．７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５９１】
【化２３６−２】
2009515989.tif 000357
（実施例２．２５）
実施例２．２５：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０５９２】
【化２３７−１】
2009515989.tif 000358
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５９３】
【化２３７−２】
2009515989.tif 000359
（実施例２．２６）
実施例２．２６：（３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５９４】
【化２３８−１】
2009515989.tif 000360
工程Ａ：中間体（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピロリジンの調製。
【０５９５】
４−ブロモベンズアルデヒド（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチルピロリジニウム塩化物（０．３２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．７９ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。反応を水（５ｍＬ）で停止させ、ＮａＯＨ（ｐＨ８）で処理した。揮発性溶媒を減圧下で蒸発させ、水性スラリーをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を遊離し、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４，（Ｍ＋Ｈ）。
工程Ｂ：中間体（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０５９６】
上記の工程Ａ由来の粗（Ｒ）−１−（４−ブロモベンジル）−２−メチルピロリジン（０．２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉを添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オン（０．２０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を添加し、混合物を−７８℃で２時間撹拌した。水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１，（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｃ：（３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−［４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０５９７】
上記の工程Ｂ由来の（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−（４−（（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素の無水溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、ＮａＯＨ（ｐＨ１０）で処理した。水性スラリーを、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル、０．１％ＴＦＡ水）によって精製した。合わせた画分を凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の二塩酸塩を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０５９８】
【化２３８−２】
2009515989.tif 000361
（実施例２．２７）
実施例２．２７：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）および（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−メチル−１−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オンのラセミ混合物の調製。
【０５９９】
【化２３９−１】
2009515989.tif 000362
工程Ａ：２−ベンジル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０６００】
２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン（２．５０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、エタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．４４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）に抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去して表題化合物（２．５０ｇ、９９％）を遊離し、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８．１（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｂ：２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルメタンスルホネートの調製。
【０６０１】
２−ベンジル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（１．００ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加して反応を停止させた。生成物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）に抽出し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、無色オイルとして表題化合物を遊離した（１．０５ｇ、７７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９６．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０６０２】
【化２３９−２】
2009515989.tif 000363
工程Ｃ：２−ベンジル−４−ヨードオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６０３】
２−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルメタンスルホネート（０．５７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。臭化ナトリウム（１．９７ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、６５℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳによって変化は認められなかった。さらなるＮａＢｒ（１．６０ｇ、８ｅｑ．）を添加し、その後にアセトン（４ｍＬ）を添加し、反応物を２４時間加熱還流した。ＴＬＣでは、ほとんどが出発物質を示し、少量の生成物が認められた。反応物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化リチウム（０．５１ｇ、２ｅｑ．）を添加し、混合物を、２４時間加熱還流した。室温への冷却後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色オイルを得た。これを、カラムクロマトグラフィ（０〜９０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、無色オイルとして表題化合物を遊離した（０．５２ｇ、収率８３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０６０４】
【化２３９−３】
2009515989.tif 000364
工程Ｄ：２−ベンジル−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６０５】
実施例１．２由来の１−［２−（４−ブロモ−フェニル）エチル］−ピロリジンを使用した実施例２．１の工程Ｃに類似の様式で、４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸を調製した。４ｍＬのバイアルに、４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（９９．６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（１０．１ｍｇ、３０μｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタン）ニッケル（０）（４．２ｍｇ、１５μｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６８．０ｍｇ、６０６μｍｏｌ）を入れた。バイアルを窒素でフラッシングし、２−ブタノール（２．３ｍＬ）を添加した。混合物を、室温で１０分間撹拌した。次に、２−ベンジル−４−ヨードオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１２４ｍｇ、３７９μｍｏｌ）を含む２−ブタノール（０．２ｍＬ）を添加し、反応物を６０℃に５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、ＲＰＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製した。生成物を含む画分をｐＨ８に塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮して、無色オイル（２４ｍｇ）を得た。オイル残渣（１０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、１．２５Ｍ  ＨＣｌを含むＭｅＯＨ（０．０３ｍＬ）を添加した。混合物を白色固体に濃縮し、温水（１０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、白色固体を（６ｍｇ）を遊離した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６０６】
【化２３９−４】
2009515989.tif 000365
工程Ｅ：４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６０７】
２−ベンジル−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１４．０ｍｇ、３７μｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。蟻酸アンモニウム（１２．０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム−炭素粉末（５．２ｍｇ、８μｍｏｌ）を添加し、反応物を６５℃で１８時間撹拌した。混合物を、０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）で濾過し、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｆ：（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）および（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−メチル−１−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オンのラセミ混合物の調製。
【０６０８】
４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（６ｍｇ、２１μｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２ｍｇ、２１μｍｏｌ）およびイソ酪酸クロリド（２ｍｇ、２１μｍｏｌ）を添加した。１時間後、水の添加によって反応を停止させ、ＤＣＭに抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィ（１／９／８９  水酸化アンモニウム／メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を得た（４ｍｇ、５３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６０９】
【化２３９−５】
2009515989.tif 000366
（実施例２．２８）
実施例２．２８：シクロペンチル−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０６１０】
【化２４０−１】
2009515989.tif 000367
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．０，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６１１】
【化２４０−２】
2009515989.tif 000368
（実施例２．２９）
実施例２．２９：シクロプロピル−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−メタノンの調製。
【０６１２】
【化２４１−１】
2009515989.tif 000369
工程Ａ：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−ブロモ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６１３】
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−ベンジル−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルメタンスルホネート（１．７７ｇ、６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。臭化リチウム（０．９０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４８時間還流しながら撹拌した。混合物を濾過し、濾過物をＤＣＭで希釈し、水を添加した。有機相を除去し、水層をさらなるＤＣＭで再抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色オイルを得た。これを、カラムクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン）によって精製して、無色オイルとして表題化合物を遊離した（１．０５ｇ、６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０．２，２８２．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６１４】
【化２４１−２】
2009515989.tif 000370
工程Ｂ：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６１５】
（Ｒ）−４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニルボロン酸（２３３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０）（１１ｍｇ、４０μｍｏｌ）、４，７−ジフェニル−１，１０−フェナントロリン（２７ｍｇ、８０μｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬバイアルに充填した。バイアルを窒素でパージし、２−ブタノール（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−ブロモ−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（１ｍＬ）を添加した。反応物を６０℃で３時間撹拌し、ＬＣＭＳによってボロン酸の消失をモニタリングした。反応完了後、混合物を室温に冷却し、濃縮して褐色オイルを得た。これをＨＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／水／０．１％ＴＦＡ）によって精製して、無色オイルとして表題化合物を遊離した（２６７ｍｇ、６９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）；
【０６１６】
【化２４１−３】
2009515989.tif 000371
工程Ｃ：（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６１７】
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２６７ｍｇ、６８７μｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応物を窒素でパージし、２０％水酸化パラジウム−炭素粉末（１２１ｍｇ、１７２μｍｏｌ）を添加した。反応物を、窒素バルーン下にて４時間撹拌した。混合物を０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）で濾過し、濃縮して、無色オイル（１７２ｍｇ、８４％）を得、これを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９９．５（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｄ：シクロプロピル−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−メタノンの調製。
【０６１８】
（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（３０ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）を、２ｍＬバイアルに充填した。トリエチルアミン（２１．２μｌ、１５１μｍｏｌ）を添加し、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５．８ｍｇ、１５１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。混合物をＤＣＭ（２×１ｍＬ）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮して、無色オイルを遊離した。これを、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＲＰＨＰＬＣ（５〜９５％）によって精製した。生成物含有画分を凍結乾燥させて、無色オイルとして表題化合物を遊離した（１６．６ｍｇ、４５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１９】
（実施例２．３０）
実施例２．３０：シクロペンチル−（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−メタノン（化合物Ｂ２８）の調製。
【０６２０】
【化２４２】
2009515989.tif 000372
実施例２．２９に類似の様式で、表題化合物（１２．７ｍｇ、３２％）を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２１】
（実施例２．３１）
実施例２．３１：（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−（１Ｈ）−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（化合物Ｂ２６）の調製。
【０６２２】
【化２４３】
2009515989.tif 000373
実施例２．２９に類似の様式で、表題化合物（１８．０ｍｇ、４４％）を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
（実施例２．３２）
実施例２．３２：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−１−オキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０６２４】
【化２４４】
2009515989.tif 000374
（（３ａＲ，４Ｓ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノン（１０ｍｇ、２４μｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）に溶解した。水酸化ナトリウム（２Ｎ）（２４μｌ、４９μｍｏｌ）および過酸化水素（１２μｌ、１２２μｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、橙色オイルとして表題化合物を遊離した（６ｍｇ、５８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
（実施例２．３３）
実施例２．３３：４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製。
【０６２６】
【化２４５−１】
2009515989.tif 000375
一般的方法Ｇを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６２７】
【化２４５−２】
2009515989.tif 000376
（実施例２．３４）
実施例２．３４：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−フェニル−メタノンの調製。
【０６２８】
【化２４６−１】
2009515989.tif 000377
安息香酸（１２０．５ｍｇ、０．９８６７ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（１．０１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１５２ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を添加した。１４時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１１５．９ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６２９】
【化２４６−２】
2009515989.tif 000378
（実施例２．３５）
実施例２．３５：２−（４−メトキシ−ベンジル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６３０】
【化２４７−１】
2009515989.tif 000379
２−（４−メトキシ−ベンジル）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（０．１８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．５８ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ、１，４−ジオキサン中４Ｍ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱した。２４時間後、混合物減圧下で濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液で中和した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、１０％ＭｅＯＨ／９０％ＤＣＭを使用したシリカゲルカラムで精製して、黄色オイルとして表題化合物を得た（０．１０５ｇ、６０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６３１】
【化２４７−２】
2009515989.tif 000380
（実施例２．３６）
実施例２．３６：（３ａＲ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
工程Ａ：（３ａＳ，７ａＲ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールの調製。
【０６３２】
【化２４８−１】
2009515989.tif 000381
（３ａＳ，７ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４（２Ｈ）−オンから出発する実施例１．３と同一の様式で、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６３３】
【化２４８−２】
2009515989.tif 000382
出発物質としてシクロへキセノンを使用し、ジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒石酸を使用して生成物を分離して、（３ａＳ，７ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４（２Ｈ）−オンを調製した。
【０６３４】
キラルＨＰＬＣによる（３ａＳ，７ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４（２Ｈ）−オンの分析：
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、１５０×２．１ｍｍ、粒子サイズ５μｍ
溶離液：９５％ヘキサン／５％イソプロパノール
勾配：定組成
流量：１ｍＬ／分
検出器：２５４ｎｍ
保持時間：３ａＲ，７ａＳ−１５．２分；３ａＳ，７ａＲ−１６．０分
工程Ｂ：（３ａＳ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールの調製。
【０６３５】
【化２４９−１】
2009515989.tif 000383
（３ａＳ，７ａＲ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールから出発する実施例１．６と同一の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２９．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６３６】
【化２４９−２】
2009515989.tif 000384
工程Ｃ：（３ａＲ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０６３７】
【化２５０−１】
2009515989.tif 000385
（３ａＳ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−オールから出発する実施例１．７と同一の様式で、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６３８】
【化２５０−２】
2009515989.tif 000386
工程Ｄ：（３ａＳ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０６３９】
【化２５１−１】
2009515989.tif 000387
（３ａＲ，７ａＲ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールと１０％パラジウム−炭素との混合物を、メタノールに溶解した。シンチレーションバイアルを脱気し、水素を３回パージした。反応混合物を、室温の水素下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０６４０】
【化２５１−２】
2009515989.tif 000388
（実施例２．３７）
実施例２．３７：｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６４１】
【化２５２−１】
2009515989.tif 000389
ＰＳ−カルボジイミドポリマー結合カップリング剤（１．１６８ｇ、１．４８４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．１０６３ｍＬ、１．１１３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭの撹拌溶液に、４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．２２０ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭですすぎ、濃縮した。粗残渣を、３５分間にわたる１０〜８５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用したＨＰＬＣによって精製した。合わせた画分を、１０％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濃縮して表題化合物を得、１．０Ｍ  ＨＣｌを含むエーテルを使用して塩酸塩にした。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６４２】
【化２５２−２】
2009515989.tif 000390
（実施例２．３８）
実施例２．３８：ピリジン−３−イル−｛７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０６４３】
【化２５３−１】
2009515989.tif 000391
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６４４】
【化２５３−２】
2009515989.tif 000392
（実施例２．３９）
実施例２．３９：１−（７−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノンの調製。
【０６４５】
【化２５４】
2009515989.tif 000393
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４６】
（実施例２．４０）
実施例２．４０：｛４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６４７】
【化２５５−１】
2009515989.tif 000394
（７−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，３ａ，４，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２（６Ｈ）−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノン（０．０２０ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（０．０２０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との混合物を、メタノールに溶解した。シンチレーションバイアルを脱気し、水素を３回パージした。反応混合物を、室温の水素下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６４８】
【化２５５−２】
2009515989.tif 000395
（実施例２．４１）
実施例２．４１：１−（４−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノンの調製。
【０６４９】
【化２５６−１】
2009515989.tif 000396
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６５０】
【化２５６−２】
2009515989.tif 000397
（実施例２．４２）
実施例２．４２：２−メチル−１−｛（３ａＳ，７ａＳ）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−プロパン−１−オンの調製。
【０６５１】
【化２５７−１】
2009515989.tif 000398
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６５２】
【化２５７−２】
2009515989.tif 000399
（実施例２．４３）
実施例２．４３：（３ａＳ，７ａＳ）−２−シクロプロパンスルホニル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０６５３】
【化２５８−１】
2009515989.tif 000400
（３ａＳ，７ａＳ）−４−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール（０．１００ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０９４０ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にシクロプロパンスルホニルクロリド（０．０４７４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、５０分間にわたる１０〜９５％ＡＣＮＴＨ２Ｏを使用した分取ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６５４】
【化２５８−２】
2009515989.tif 000401
（実施例２．４４）
実施例２．４４：（３ａＳ，７ａＳ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０６５５】
【化２５９−１】
2009515989.tif 000402
実施例２．４３に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６５６】
【化２５９−２】
2009515989.tif 000403
（実施例２．４５）
実施例２．４５：２−メチル−１−（（３ａＳ，７ａＳ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０６５７】
【化２６０−１】
2009515989.tif 000404
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６５８】
【化２６０−２】
2009515989.tif 000405
（実施例２．４６）
実施例２．４６：シクロプロピル−（（３ａＳ，７ａＳ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの調製。
【０６５９】
【化２６１−１】
2009515989.tif 000406
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６６０】
【化２６１−２】
2009515989.tif 000407
（実施例２．４７）
実施例２．４７：シクロペンチル−（（３ａＳ，７ａＳ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの調製。
【０６６１】
【化２６２−１】
2009515989.tif 000408
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６６２】
【化２６２−２】
2009515989.tif 000409
（実施例２．４８）
実施例２．４８：１−（７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−エタノンの調製。
【０６６３】
【化２６３】
2009515989.tif 000410
２−（４−（２−アセチル−２，３，３ａ，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−イル）フェニル）エチルメタンスルホネート（０．１２５ｇ、０．３４３９ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液に、Ｒ−メチルピロリジン（０．０４１００ｇ、０．４８１５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．０８０１９ｇ、０．７５６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０分間にわたる２０〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏを使用したＨＰＬＣによって精製した。純粋な画分を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５３．４，（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６４】
（実施例２．４９）
実施例２．４９：１−（（３ａＳ，７ａＳ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−２−フェニル−エタノンの調製。
【０６６５】
【化２６４−１】
2009515989.tif 000411
実施例２．３７に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６６６】
【化２６４−２】
2009515989.tif 000412
（実施例２．５０）
実施例２．５０：（（３ａＲ，７ａＲ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６６７】
【化２６５−１】
2009515989.tif 000413
実施例２．３７に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６６８】
【化２６５−２】
2009515989.tif 000414
（実施例２．５１）
実施例２．５１：（３ａＲ，７ａＲ）−２−ベンジル−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−２，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドールの調製。
【０６６９】
【化２６６−１】
2009515989.tif 000415
実施例１．７に類似の様式で、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６７０】
【化２６６−２】
2009515989.tif 000416
（実施例２．５２）
実施例２．５２：｛（３ａＳ，７ａＳ）−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６７１】
【化２６７−１】
2009515989.tif 000417
実施例２．３７に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６７２】
【化２６７−２】
2009515989.tif 000418
（実施例２．５３）
実施例２．５３：（（３ａＳ，７ａＳ）−７−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，３，３ａ，４，５，７ａ−ヘキサヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６７３】
【化２６８−１】
2009515989.tif 000419
実施例２．３７に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６７４】
【化２６８−２】
2009515989.tif 000420
（実施例２．５４）
実施例２．５４：（（３ａＳ，７ａＲ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６７５】
【化２６９−１】
2009515989.tif 000421
実施例２．４０に類似の様式で、表題化合物を調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０６７６】
【化２６９−２】
2009515989.tif 000422
（実施例２．５５）
実施例２．５５：（（３ａＲ，７ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６７７】
【化２７０−１】
2009515989.tif 000423
実施例２．４０に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６７８】
【化２７０−２】
2009515989.tif 000424
（実施例２．５６）
実施例２．５６：２−メチル−１−（（３ａＳ，７ａＲ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０６７９】
【化２７１−１】
2009515989.tif 000425
一般的方法Ｃに類似の様式で、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６８０】
【化２７１−２】
2009515989.tif 000426
（実施例２．５７）
実施例２．５７：シクロペンチル−（（３ａＳ，７ａＲ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−メタノンの調製。
【０６８１】
【化２７２−１】
2009515989.tif 000427
一般的方法Ｃに類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．５（Ｍ＋Ｈ）；
【０６８２】
【化２７２−２】
2009515989.tif 000428
（実施例２．５８）
実施例２．５８：（（３ａＳ，７ａＲ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０６８３】
【化２７３−１】
2009515989.tif 000429
一般的方法Ｃに類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６８４】
【化２７３−２】
2009515989.tif 000430
（実施例２．５９）
実施例２．５９：｛（３ａＳ，７ａＲ）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−オクタヒドロ−イソインドール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０６８５】
【化２７４−１】
2009515989.tif 000431
実施例２．３７と同一の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０６８６】
【化２７４−２】
2009515989.tif 000432
（実施例２．６０）
実施例２．６０：一般的方法Ｋ
２−メチル−１−（６−｛４−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
工程Ａ：中間体１−（４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）−２−メチルプロパン−１−オンの調製。
【０６８７】
【化２７５−１】
2009515989.tif 000433
実施例１．９由来の化合物から出発し、実施例１．６に記載のようにＮ−ベンジルで還元し、その後、一般経路Ｃとしてアシル化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３２．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０６８８】
【化２７５−２】
2009515989.tif 000434
工程Ｂ：中間体４−（２−イソブチル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）フェネチルメタンスルホネートの調製。
【０６８９】
【化２７６−１】
2009515989.tif 000435
上記工程Ａ由来の化合物から出発し、その後に実施例１．７に記載の脱保護および脱離を行い、その後に実施例１．１２に記載のようにメシル化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７８．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０６９０】
【化２７６−２】
2009515989.tif 000436
工程Ｃ：２−メチル−１−（６−｛４−［２−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０６９１】
【化２７７−１】
2009515989.tif 000437
上記工程Ｂ由来の物質から出発し、一般的方法Ａを使用して表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．１（Ｍ＋Ｈ）；
【０６９２】
【化２７７−２】
2009515989.tif 000438
（実施例２．６１）
実施例２．６１：２−メチル−１−｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−プロパン−１−オンの調製。
【０６９３】
【化２７８−１】
2009515989.tif 000439
実施例２．６０の工程Ｂ由来の材料から出発して、一般的方法Ａに記載のように置換して、表題化合物を導いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５５．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０６９４】
【化２７８−２】
2009515989.tif 000440
（実施例２．６２）
実施例２．６２：（３ａＳ，６ａＳ）−２−メタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０６９５】
【化２７９−１】
2009515989.tif 000441
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６９６】
【化２７９−２】
2009515989.tif 000442
（実施例２．６３）
実施例２．６３：１−｛２−［４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ピロリジン−２−オンの調製。
【０６９７】
【化２８０−１】
2009515989.tif 000443
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８７．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０６９８】
【化２８０−２】
2009515989.tif 000444
（実施例２．６４）
実施例２．６４：１−（６−｛４−［２−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンの調製。
【０６９９】
【化２８１−１】
2009515989.tif 000445
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９５．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０７００】
【化２８１−２】
2009515989.tif 000446
（実施例２．６５）
実施例２．６５：２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７０１】
【化２８２−１】
2009515989.tif 000447
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７０２】
【化２８２−２】
2009515989.tif 000448
（実施例２．６６）
実施例２．６６：２−メチル−１−（６−｛４−［２−（２−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０７０３】
【化２８３−１】
2009515989.tif 000449
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２９．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０７０４】
【化２８３−２】
2009515989.tif 000450
（実施例２．６７）
実施例２．６７：２−メチル−１−（６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０７０５】
【化２８４−１】
2009515989.tif 000451
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０７０６】
【化２８４−２】
2009515989.tif 000452
（実施例２．６８）
実施例２．６８：２−メチル−１−（６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０７０７】
【化２８５−１】
2009515989.tif 000453
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７．０（Ｍ＋Ｈ）；
【０７０８】
【化２８５−２】
2009515989.tif 000454
（実施例２．６９）
実施例２．６９：１−（６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンの調製。
【０７０９】
【化２８６−１】
2009515989.tif 000455
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８３．１（Ｍ＋Ｈ）；
【０７１０】
【化２８６−２】
2009515989.tif 000456
（実施例２．７０）
実施例２．７０：１−（６−｛４−［２−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンの調製。
【０７１１】
【化２８７−１】
2009515989.tif 000457
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７１２】
【化２８７−２】
2009515989.tif 000458
（実施例２．７１）
実施例２．７１：１−（６−｛４−［２−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オンの調製。
【０７１３】
【化２８８−１】
2009515989.tif 000459
一般的方法Ｋを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３８１．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０７１４】
【化２８８−２】
2009515989.tif 000460
（実施例２．７２）
実施例２．７２：２−ベンジル−５−メチル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
工程Ａ：中間体２−ベンジル−５−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オンの調製。
【０７１５】
【化２８９−１】
2009515989.tif 000461
ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した実施例１．１由来の２−ベンジル−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オン溶液に、−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミンへの１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムを含むヘキサン（２．００ｍＬ）の添加によってインサイチュで作製したジイソプロピルアミンリチウム溶液を添加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間撹拌し、その後にヨードメタンを添加し、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次いで、反応物を−２０℃に加温し、ＬＣＭＳによって同定した場合に出発物質が残存しなくなるまで１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物のＴＦＡ塩を得た（１４８ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０７１６】
【化２８９−２】
2009515989.tif 000462
工程Ｂ：２−ベンジル−５−メチル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７１７】
【化２９０−１】
2009515989.tif 000463
上記工程Ａで調製した物質を使用し、実施例１．０３に記載のようにカップリングし、その後の実施例１．７に記載のように脱離して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７１８】
【化２９０−２】
2009515989.tif 000464
（実施例２．７３）
実施例２．７３：シクロペンチル−（５−メチル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０７１９】
【化２９１−１】
2009515989.tif 000465
実施例２．７２で調製した物質を使用し、その後に実施例１．６のようにベンジルを脱保護し、その後の一般的経路Ｂのようにアシル化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０７．３（Ｍ＋Ｈ）．
【０７２０】
【化２９１−２】
2009515989.tif 000466
（実施例２．７４）
実施例２．７４：シクロペンチル−（５−メチル−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０７２１】
【化２９２−１】
2009515989.tif 000467
実施例２．７３で調製した物質を使用し、その後に実施例２．４０に記載のように二重結合を触媒的に水素化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．４（Ｍ＋Ｈ）．
【０７２２】
【化２９２−２】
2009515989.tif 000468
（実施例２．７５）
実施例２．７５：一般的方法Ｌ
（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロリル−２−）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
工程Ａ：中間体（（３ａＲ，６ａＳ）−４−（４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）フェニル）−４−ヒドロキシヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンの調製。
【０７２３】
【化２９３】
2009515989.tif 000469
実施例１．９由来の化合物の鏡像異性体的に純粋な異性体（３ａＲ，６ａＳ）から出発して、実施例１．６に記載のようにＮ−ベンジルを還元し、その後に一般的経路Ｃとしてアシル化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７４．３（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｂ：（（３ａＳ，６ａＳ）−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−３，３ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンの調製。
【０７２４】
【化２９４】
2009515989.tif 000470
上記工程Ａ由来の化合物から出発して、実施例１．７に記載のように脱保護および脱離して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４２．２（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｃ：４−（３ａＲ，６ａＳ）−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）フェネチルメタンスルホネートの調製。
【０７２５】
【化２９５−１】
2009515989.tif 000471
上記工程Ｂ由来の化合物から出発して、その後に実施例２．４０に記載のように二重結合を触媒的に水素化し、その後に実施例１．１２に記載のようにメシル化して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０７２６】
【化２９５−２】
2009515989.tif 000472
工程Ｄ：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７２７】
【化２９６−１】
2009515989.tif 000473
上記工程Ｃ由来の物質から出発し、一般的方法Ａを使用して表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７２８】
【化２９６−２】
2009515989.tif 000474
（実施例２．７６）
実施例２．７６：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７２９】
【化２９７−１】
2009515989.tif 000475
一般的方法Ｇを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．７（Ｍ＋Ｈ）；
【０７３０】
【化２９７−２】
2009515989.tif 000476
（実施例２．７７）
実施例２．７７：（Ｓ）−１−（２−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸アミドの調製。
【０７３１】
【化２９８−１】
2009515989.tif 000477
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４０．６（Ｍ＋Ｈ）；
【０７３２】
【化２９８−２】
2009515989.tif 000478
（実施例２．７８）
実施例２．７８：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７３３】
【化２９９−１】
2009515989.tif 000479
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．６（Ｍ＋Ｈ）；
【０７３４】
【化２９９−２】
2009515989.tif 000480
（実施例２．７９）
実施例２．７９：（Ｓ）−１−（２−｛４−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル］−フェニル｝−エチル）−ピロリジン−２−カルボン酸メチルアミドの調製。
【０７３５】
【化３００−１】
2009515989.tif 000481
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４５５．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７３６】
【化３００−２】
2009515989.tif 000482
（実施例２．８０）
実施例２．８０：｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７３７】
【化３０１−１】
2009515989.tif 000483
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋Ｈ）；
【０７３８】
【化３０１−２】
2009515989.tif 000484
（実施例２．８１）
実施例２．８１：｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７３９】
【化３０２−１】
2009515989.tif 000485
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１１．４（Ｍ＋Ｈ）；
【０７４０】
【化３０２−２】
2009515989.tif 000486
（実施例２．８２）
実施例２．８２：｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（２−ジイソプロピルアミノ−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７４１】
【化３０３−１】
2009515989.tif 000487
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２７．６（Ｍ＋Ｈ）；
【０７４２】
【化３０３−２】
2009515989.tif 000488
（実施例２．８３）
実施例２．８３：｛（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−［４−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７４３】
【化３０４−１】
2009515989.tif 000489
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．７（Ｍ＋Ｈ）；
【０７４４】
【化３０４−２】
2009515989.tif 000490
（実施例２．８４）
実施例２．８４：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７４５】
【化３０５−１】
2009515989.tif 000491
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１３．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０７４６】
【化３０５−２】
2009515989.tif 000492
（実施例２．８５）
実施例２．８５：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０７４７】
【化３０６−１】
2009515989.tif 000493
一般的方法Ｌを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３３．３（Ｍ＋Ｈ）；
【０７４８】
【化３０６−２】
2009515989.tif 000494
（実施例２．８６）
実施例２．８６：４−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−ベンジルアミンの調製。
【０７４９】
【化３０７−１】
2009515989.tif 000495
反応バイアルに、２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５２．４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（１６３．２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６４８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０．６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．７８ｍｌ）とトルエン（３．０ｍＬ）との混合物を添加した。反応混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（１６ｍｇ、１２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７５０】
【化３０７−２】
2009515989.tif 000496
（実施例２．８７）
実施例２．８７：３−（２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イル）−ベンジルアミンの調製。
【０７５１】
【化３０８−１】
2009515989.tif 000497
反応バイアルに、２−ベンジル−１，２，３，３ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（１５３．４ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）フェニルボロン酸塩酸塩（１６３．３ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．６４８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、２Ｍ水溶液）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．７８ｍＬ）とトルエン（３．０ｍＬ）との混合物を添加した。反応混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。完了後、反応混合物を、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（８ｍｇ、６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７５２】
【化３０８−２】
2009515989.tif 000498
（実施例２．８８）
実施例２．８８：（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
工程Ａ：（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル−４｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オールの調製。
【０７５３】
【化３０９】
2009515989.tif 000499
（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジルヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−４（５Ｈ）−オンおよび（±）−２−メチルピロリジンを使用した実施例１．３に類似の様式で、表題化合物を調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５，（Ｍ＋Ｈ）．
工程Ｂ：（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製
【０７５４】
【化３１０】
2009515989.tif 000500
工程Ａの化合物から出発して実施例１．７に記載のように脱離し、その後にキラルクロマトグラフィを使用してキラル分離を行うことにより、表題化合物を得た。Ｒ異性体およびＳ異性体の分離を、ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムおよび以下の条件を使用して行った：溶媒：９９ヘキサン／１メタノール／０．０５ＤＥＡ、方法：７２分にわたる定組成の６．５ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２５４ｎｍ、量：１ｍｇ／ｍＬで６ｍｇ。ピーク１：４３．７１５分、ピーク２：４９．７４２分。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．５（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例２．８９）
実施例２．８９：２−ベンジル−６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７５５】
【化３１１−１】
2009515989.tif 000501
一般的方法Ａを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７５６】
【化３１１−２】
2009515989.tif 000502
（実施例２．９０）
実施例２．９０：６−｛４−［２−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸エチルエステルの調製。
【０７５７】
【化３１２−１】
2009515989.tif 000503
５ｍＬガラス管に、６−（４−（２−（２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、クロロ蟻酸エチル（０．０４２ｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、および磁気撹拌棒を含むベンゼン（３ｍＬ）を入れた。容器を隔壁で密封し、マイクロ波空洞に入れた。マイクロ波照射を使用して、温度を室温から１２０℃に漸増し、３時間保持した。混合物を室温に冷却した後、反応容器を開け、反応混合物を濾過した。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、黄色オイルとして表題化合物のＴＦＡ塩を得た（０．００９ｇ、９．４５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６９．２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７５８】
【化３１２−２】
2009515989.tif 000504
（実施例２．９１）
実施例２．９１：（３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７５９】
【化３１３−１】
2009515989.tif 000505
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（２３６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）を含むイソプロピルアルコール（３．２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（１．５ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を添加し、４０℃に加熱した。反応が完了するまで、さらなるＨＣｌを含むエーテルを約１ｍＬずつ反応混合物に添加した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏを添加した。水層から有機層を分離した。水層ＥｔＯＡｃで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水層をＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た（７４ｍｇ、３３％）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７６０】
【化３１３−２】
2009515989.tif 000506
（実施例２．９２）
実施例２．９２：（３ａＲ，６ａＲ）−２−ベンジル−６−｛４−［２−（２，２−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７６１】
【化３１４−１】
2009515989.tif 000507
（３ａＳ，６ａＲ）−２−ベンジル−４−（４−（２−（２，２−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−オール（４５６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．５ｍＬ）の溶液に、２５℃のトリエチルアミン（０．３０４ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．１７０ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−２０℃未満に３０分間維持し、その後に２５℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３で停止させ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（８１．７ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７６２】
【化３１４−２】
2009515989.tif 000508
（実施例２．９３）
実施例２．９３：（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製。
【０７６３】
【化３１５−１】
2009515989.tif 000509
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５４，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７６４】
【化３１５−２】
2009515989.tif 000510
（実施例２．９４）
実施例２．９４：（３ａＳ，６ａＳ）−２−シクロペンチルメチル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７６５】
【化３１６−１】
2009515989.tif 000511
一般的方法Ｂを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７６６】
【化３１６−２】
2009515989.tif 000512
（実施例２．９５）
実施例２．９５：｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−チオフェン−２−イル−メタノンの調製。
【０７６７】
【化３１７−１】
2009515989.tif 000513
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７６８】
【化３１７−２】
2009515989.tif 000514
（実施例２．９６）
実施例２．９６：フラン−２−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７６９】
【化３１８−１】
2009515989.tif 000515
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７７０】
【化３１８−２】
2009515989.tif 000516
（実施例２．９７）
実施例２．９７：ピリジン−４−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７７１】
【化３１９−１】
2009515989.tif 000517
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７７２】
【化３１９−２】
2009515989.tif 000518
（実施例２．９８）
実施例２．９８：モルホリン−４−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７７３】
【化３２０−１】
2009515989.tif 000519
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７７４】
【化３２０−２】
2009515989.tif 000520
（実施例２．９９）
実施例２．９９：ピリジン−３−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７７５】
【化３２１−１】
2009515989.tif 000521
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７７６】
【化３２１−２】
2009515989.tif 000522
（実施例２．１００）
実施例２．１００：ピリジン−２−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７７７】
【化３２２−１】
2009515989.tif 000523
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７７８】
【化３２２−２】
2009515989.tif 000524
（実施例２．１０１）
実施例２．１０１：シクロヘキシル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７７９】
【化３２３−１】
2009515989.tif 000525
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７８０】
【化３２３−２】
2009515989.tif 000526
（実施例２．１０２）
実施例２．１０２：｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０７８１】
【化３２４−１】
2009515989.tif 000527
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（６４．３μｌ、０．６７２ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（７１０ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０２．１ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（５４．２ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７８２】
【化３２４−２】
2009515989.tif 000528
（実施例２．１０３）
実施例２．１０３：フェニル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７８３】
【化３２５−１】
2009515989.tif 000529
安息香酸（８９．６ｍｇ、０．７３３７ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（７０２．２ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）を１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６９．３ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７８４】
【化３２５−２】
2009515989.tif 000530
（実施例２．１０４）
実施例２．１０４：２−フェニル−１−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０７８５】
【化３２６−１】
2009515989.tif 000531
２−フェニル酢酸（９４．４ｍｇ、０．６９３４ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（７１７．０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０１ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６０．６ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７８６】
【化３２６−２】
2009515989.tif 000532
（実施例２．１０５）
実施例２．１０５：（３ａＳ，６ａＳ）−２−（プロパン−２−スルホニル）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７８７】
【化３２７−１】
2009515989.tif 000533
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（２０２ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１９６ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−プロパンスルホニルクロリド（０．１５９ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、２５℃で３．０時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（８６．３ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７８８】
【化３２７−２】
2009515989.tif 000534
（実施例２．１０６）
実施例２．１０６：（３ａＳ，６ａＳ）−２−ベンゼンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７８９】
【化３２８−１】
2009515989.tif 000535
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０１．４ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９８．２μｌ、０．７０４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にベンゼンスルホニルクロリド（６７．８μｌ、０．５３１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６０．５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７９０】
【化３２８−２】
2009515989.tif 000536
（実施例２．１０７）
実施例２．１０７：（３ａＳ，６ａＳ）−２−フェニルメタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７９１】
【化３２９−１】
2009515989.tif 000537
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（９９．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９８．２μｌ、０．７０４５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にフェニルメタンスルホニルクロリド（１０７．９ｍｇ、０．５６６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１６．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６４．１ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７９２】
【化３２９−２】
2009515989.tif 000538
（実施例２．１０８）
実施例２．１０８：ピラジン−２−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝メタノンの調製。
【０７９３】
【化３３０−１】
2009515989.tif 000539
２−ピラジンカルボン酸（８９．２ｍｇ、０．７１８８ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（７０７．７ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０６．０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。１６．５時間後、反応混合物の温度を３０℃に上昇させた。３０℃で７３．５時間後、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１３．３ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７９４】
【化３３０−２】
2009515989.tif 000540
（実施例２．１０９）
実施例２．１０９：イソオキサゾール−５−イル−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの調製。
【０７９５】
【化３３１−１】
2009515989.tif 000541
一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７９６】
【化３３１−２】
2009515989.tif 000542
（実施例２．１１０）
実施例２．１１０：２−ピリジン−３−イル−１−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０７９７】
【化３３２−１】
2009515989.tif 000543
３−ピリジル酢酸塩酸塩（１２０．３ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で撹拌した。４５分後、ＰＳ−カルボジイミド（７２０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１０分間撹拌し、その後にＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（９９．８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６４．９ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０７９８】
【化３３２−２】
2009515989.tif 000544
（実施例２．１１１）
実施例２．１１１：（３ａＳ，６ａＳ）−２−エタンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０７９９】
【化３３３−１】
2009515989.tif 000545
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（９９．８ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９８．２μｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にエタンスルホニルクロリド（５０．３μｌ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（５６．８ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８００】
【化３３３−２】
2009515989.tif 000546
（実施例２．１１２）
実施例２．１１２：２−ピリジン−２−イル−１−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０８０１】
【化３３４−１】
2009515989.tif 000547
２−ピリジル酢酸塩酸塩（１１７．２ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で撹拌した。１時間後、ＰＳ−カルボジイミド（７１１．５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を、反応混合物に添加し、さらに１０分間撹拌し、その後にＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（９９．６ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加した。１９．５時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（５８．８ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８０２】
【化３３４−２】
2009515989.tif 000548
（実施例２．１１３）
実施例２．１１３：２−ピリジン−４−イル−１−｛（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル｝−エタノンの調製。
【０８０３】
【化３３５−１】
2009515989.tif 000549
４−ピリジル酢酸塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液を、トリエチルアミン（０．１５０ｍＬ，１．０７６ｍｍｏｌ）に添加し、室温で撹拌した。４５分後、ＰＳ−カルボジイミド（７１２．３ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、さらに１０分間撹拌し、その後にＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（１０１．０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（３７．４ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８０４】
【化３３５−２】
2009515989.tif 000550
（実施例２．１１４）
実施例２．１１４：（３ａＳ，６ａＳ）−２−シクロプロパンスルホニル−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０８０５】
【化３３６−１】
2009515989.tif 000551
（３ａＳ，６ａＳ）−６−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−フェニル］−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール（９９．３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９８．２μｌ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、その後にシクロプロパンスルホニルクロリド（５４．１μｌ、０．５３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（６７．５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８０６】
【化３３６−２】
2009515989.tif 000552
（実施例２．１１５）
実施例２．１１５：２−メチル−１−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０８０７】
【化３３７−１】
2009515989.tif 000553
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用した一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８０８】
【化３３７−２】
2009515989.tif 000554
（実施例２．１１６）
実施例２．１１６：シクロプロピル−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０８０９】
【化３３８−１】
2009515989.tif 000555
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用した一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８１０】
【化３３８−２】
2009515989.tif 000556
（実施例２．１１７）
実施例２．１１７：（３ａＳ，６ａＳ）−２−シクロプロパンスルホニル−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０８１１】
【化３３９−１】
2009515989.tif 000557
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（９８．９ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９３．５μｌ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後にシクロプロパンスルホニルクロリド（５１．５μｌ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８１２】
【化３３９−２】
2009515989.tif 000558
（実施例２．１１８）
実施例２．１１８：（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル］−フェニル｝−２−（プロパン−２−スルホニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロールの調製。
【０８１３】
【化３４０−１】
2009515989.tif 000559
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１００．６ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（９３．５μｌ、０．６７１ｍｍｏｌ）を添加し、その後に２−プロパンスルホニルクロリド（５６．８μｌ、０．５０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、２５℃で１．５時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８１４】
【化３４０−２】
2009515989.tif 000560
（実施例２．１１９）
実施例２．１１９：（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ピリジン−３−イル−メタノンの調製。
【０８１５】
【化３４１−１】
2009515989.tif 000561
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用した一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８１６】
【化３４１−２】
2009515989.tif 000562
（実施例２．１２０）
実施例２．１２０：シクロペンチル−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０８１７】
【化３４２−１】
2009515989.tif 000563
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用した一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８１８】
【化３４２−２】
2009515989.tif 000564
（実施例２．１２１）
実施例２．１２１：（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０８１９】
【化３４３−１】
2009515989.tif 000565
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．３６８ｍｌ、３．８５ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（４．０４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（４０．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。１２．５時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＨＰＬＣ画分を凍結乾燥させて、ＴＦＡ塩として表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８２０】
【化３４３−２】
2009515989.tif 000566
（実施例２．１２２）
実施例２．１２２：１−（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−フェニル−エタノンの調製。
【０８２１】
【化３４４−１】
2009515989.tif 000567
２−フェニル酢酸（１３０．２ｍｇ、０．９５６３ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（９９６ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１０．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（１４７．３ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。２３時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（７０．５ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８２２】
【化３４４−２】
2009515989.tif 000568
（実施例２．１２３）
実施例２．１２３：（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロフラン−３−イル）−メタノンの調製。
【０８２３】
【化３４５−１】
2009515989.tif 000569
テトラヒドロフラン−３−カルボン酸（０．１２２ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（１．４０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を、１５分間撹拌し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２０４．４ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を添加した。６６時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１２７．６ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８２４】
【化３４５−２】
2009515989.tif 000570
（実施例２．１２４）
実施例２．１２４：（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−フェニル−メタノンの調製。
【０８２５】
【化３４６−１】
2009515989.tif 000571
安息香酸（１５８．２ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（１．３５９ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１３．５ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶解した（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２０１．７ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。１６．５時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣによって精製した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１４４ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８２６】
【化３４６−２】
2009515989.tif 000572
（実施例２．１２５）
実施例２．１２５：（（３ａＳ，６ａＳ）−６−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−３，３ａ，４，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−メタノンの調製。
【０８２７】
【化３４７−１】
2009515989.tif 000573
（３ａＳ，６ａＳ）−６−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−１，２，３，３ａ，４，６ａ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールを使用した一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８２８】
【化３４７−２】
2009515989.tif 000574
（実施例２．１２６）
実施例２．１２６：シクロヘキシル−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製。
【０８２９】
【化３４８−１】
2009515989.tif 000575
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８３０】
【化３４８−２】
2009515989.tif 000576
（実施例２．１２７）
実施例２．１２７：３−メチル−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−ブタン−１−オンの調製。
【０８３１】
【化３４９−１】
2009515989.tif 000577
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８３２】
【化３４９−２】
2009515989.tif 000578
（実施例２．１２８）
実施例２．１２８：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−チオフェン−２−イル−エタノンの調製。
【０８３３】
【化３５０−１】
2009515989.tif 000579
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８３４】
【化３５０−２】
2009515989.tif 000580
（実施例２．１２９）
実施例２．１２９：２，２−ジメチル−１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−プロパン−１−オンの調製。
【０８３５】
【化３５１−１】
2009515989.tif 000581
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８３６】
【化３５１−２】
2009515989.tif 000582
（実施例２．１３０）
実施例２．１３０：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−エタノンの調製。
【０８３７】
【化３５２−１】
2009515989.tif 000583
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールから出発する一般的方法Ｃを使用して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４１，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８３８】
【化３５２−２】
2009515989.tif 000584
（実施例２．１３１）
実施例２．１３１：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−フェニル−エタノンの調製。
【０８３９】
【化３５３−１】
2009515989.tif 000585
２−フェニル酢酸（１７６．７ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（１．３５２ｇ、１．３５２ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２０３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１６５．６ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８４０】
【化３５３−２】
2009515989.tif 000586
（実施例２．１３２）
実施例２．１３２：１−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−｛４−［２−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−エチル］−フェニル｝−ヘキサヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノンの調製
【０８４１】
【化３５４−１】
2009515989.tif 000587
２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（１９４．１ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）とＰＳ−カルボジイミド（１．３５９ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）との混合物を含むＤＣＭ（１５．０ｍＬ）を、１０分間撹拌し、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解した（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−４−（４−（２−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）エチル）フェニル）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール（２０３ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、樹脂を濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。溶液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させ、ＨＣｌで処理して、表題化合物の塩酸塩を得た（１４３．０ｍｇ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２５，（Ｍ＋Ｈ）；
【０８４２】
【化３５４−２】
2009515989.tif 000588
（実施例３）
実施例３：［３Ｈ］Ｎ−α−メチル−ヒスタミン競合性Ｈ３受容体結合アッセイ
下記の標準的な実験手順を使用して、ヒスタミン受容体結合アッセイを行った。ポリトロンを使用して組織を均一にし、その後にプロテアーゼ阻害剤を含むＨＥＰＥＳベースの緩衝液中で分画遠心分離を行って、全ラット脳皮質から粗膜画分を調製した。必要になるまで、膜を−８０℃に凍結した。凍結膜を解凍し、５ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４）を含む５０ｍＭ  ＴＲＩＳからなる氷冷アッセイ緩衝液中に再懸濁した。５０マイクログラム（μｇ）の膜タンパク質を、試験化合物および［３Ｈ］−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（最終アッセイ濃度は１ナノモラー（ｎＭ））と共に９６ウェルプレートの各ウェルに添加した。イメタイト（Ｉｍｅｔｉｔ）を、種々の濃度でのアッセイポジティブコントロールとして使用した。プレートを、室温で３０分間インキュベートした。アッセイを、細胞収穫器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用した９６ウェルグラスファイバー濾過プレート（ＧＦ／Ｃ）での急速な濾過によって終了させた。捕捉した膜を冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、プレートを５０℃で乾燥させた。３５マイクロリットル（μＬ）のシンチレーションカクテルを各ウェルに添加し、膜結合放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェルプレートシンチレーション計数器（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して記録した。
【０８４３】
以下の表は、本発明のある化合物についての観察された活性を示す。
【０８４４】
【化３５５】
2009515989.tif 000589
本発明のある他の化合物は、本アッセイで、約５μＭ〜約５０ｐＭの範囲の活性を有する。
【０８４５】
（実施例４）
実施例４：（Ｒ）−Ｎ−α−メチル−ヒスタミン（ＲＡＭＨ）プロトコール。
【０８４６】
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、ケージあたり２〜３匹収容し、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）を制御した施設に食事（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に与えて１２時間：１２時間の明暗サイクル（午前６時３０分に点灯）で維持した。ラットを、試験前に少なくとも３日間動物施設に馴れさせた。
【０８４７】
手順：ラットを、ワイヤグリッド底を有する各ケージに入れ、水を自由に与え、食事は与えなかった。馴化から９０分後、ラットにビヒクルまたは試験化合物を注射した。３０〜６０分後（試験化合物のＰＫ／経路による）、水を除去し、ビヒクルまたはＲ−α−メチル−ヒスタミン二塩酸塩（２０ｍｇ／ｋｇ塩、ＳＣ、１ｃｃ／ｋｇを水に溶解）を注射した。１０分後、水をケージに戻した。次いで、２０分間にわたる水の取り込みを測定した。
【０８４８】
データ分析：ＲＡＭＨ誘導性飲水を、ビヒクル＋ビヒクル群とビヒクル＋ＲＡＭＨ群との比較によって確認した。各動物についてのＲＡＭＨ誘導性飲水の阻害％を、以下のように計算した：［１−（Ｄ−Ｖ）／（Ｒ−Ｖ）］＊１００（式中、Ｄ＝各動物の水摂取、Ｖ＝ビヒクル＋ビヒクル群の平均水摂取、およびＲ＝ビヒクル＋ＲＡＭＨ群の平均水摂取）。次いで、試験化合物群についての平均±ＳＥＭ阻害％を、各動物の阻害％の値から得た。
【０８４９】
以下の表は、３ｍｇ／Ｋｇを皮下投与した本発明のある化合物についての認められたＲＡＭＨ誘導性飲水の阻害％を示す。
【０８５０】
【化３５６】
2009515989.tif 000590
（実施例５）
実施例５：ヒトＨ３−受容体結合アッセイ−ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）。
【０８５１】
ＭＤＳ  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｔａｉｗａｎ）アッセイ（カタログ番号２３９８１０）を使用して、本発明の化合物を、ヒトＨ３−受容体に結合する能力について試験した。本発明のある化合物およびその対応する活性値を、以下の表に示す。
【０８５２】
【化３５７】
2009515989.tif 000591
（実施例６）
実施例６：ラット睡眠ポリグラフプロトコール
動物：雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２２５〜３５０ｇ）（Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を、単独で収容し、湿度（３０〜７０％）および温度（２０〜２２℃）を制御した施設に食事（Ｈａｒｌａｎ−Ｔｅｋｌａｄ  Ｗｅｓｔｅｒｎ  Ｒｅｓ．，Ｏｒａｎｇｅ，ＣＡ，Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ  ８６０４）および水を自由に与えて１２時間：１２時間の明暗サイクル（午前６時３０分に点灯）で維持した。ラットを、手術前に少なくとも３日間動物施設に馴れさせた。
【０８５３】
手順：
ラットをケタミン／キシラジン混合物で麻酔し、ＥＥＧおよびＥＭＧ記録のために外科的に調製した。手術から２〜３週間回復させた後、ラットを、ポリプロピレン試験ケージに少なくとも３日間馴れさせた。試験日に、ラットを試験室に入れ、一晩馴れさせた。翌日の午前１０時に、ラットに試験化合物を投与し、記録装置につなぎ、試験室に３時間戻した。
【０８５４】
データ分析
ＥＥＧおよびＥＭＧデータをデジタル化し、３時間の試験期間にわたって１０のエポック（ｅｐｏｃｈ）に保存した。次いで、これらのデータを視覚的にスコアリングし、各１０のエポックを、ノンＲＥＭ睡眠、ＲＥＭ睡眠、または覚醒のいずれかに特徴づけた。３時間にわたる総覚醒時間を、ビヒクルまたは試験化合物投与のいずれかの後に各ラットについて計算した。次いで、各ラットについての覚醒状態の増加率を導いた。
【０８５５】
以下の表は、２つの代表的な化合物の投与後の１時間にわたる認められた覚醒状態の増加率を示す。
【０８５６】
【化３５８】
2009515989.tif 000592
当業者は、本発明の精神を逸脱することなく、本明細書中に記載の実施例の種々の修飾、付加、置換、および変形を得ることができ、したがって、これらが本発明の範囲内と見なされると認識するであろう。上記で引用した全ての書類（印刷された刊行物ならびに仮出願および通常の特許出願が含まれるが、これらに限定されない）は、その全体が本明細書中で参考により組み入れられる。
【図面の簡単な説明】
【０８５７】
【図１】図１は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図１は、種々の基を有する本発明の化合物の一般的な調製方法を図解する。
【図２】図２は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図２は、最後の工程でＮＲ４Ｒ５基が導入される本発明の化合物の一般的な調製方法を図解する。
【図３】図３は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図３は、脱保護および最後の工程での−Ｄ−Ｒ１基の導入を含む本発明の化合物の一般的な調製方法を図解する。３°アルコールの保護は、−Ｄ−Ｒ１基の導入前の式Ｎの化合物に必要であり得ると理解される（例えば、方法Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、またはＦ）。
【図４】図４は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図４は、方法Ｂ（例えば、アルデヒドまたはケトンを使用した還元的アミノ化）、方法Ｃ（例えば、酸塩化物またはクロロギ酸塩をそれぞれ使用したアミドおよびカルバメートの形成）、および方法Ｄ（例えば、イソシアネートを使用した尿素の形成）を使用した本発明の化合物の一般的な調製方法を図解する。
【図５】図５は、本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。図５は、方法Ｅ（例えば、マイクロ波照射条件下でカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基と共にアリール／ヘテロアリール−ハライドを使用したアリール化またはヘテロアリール化）および方法Ｆ（例えば、カルボン酸およびＤＣＣなどのカップリング試薬を使用したアミド形成）を使用した本発明の化合物の一般的な調製方法を図解する。
【図６】図６は、Ｓｕｚｕｋｉ反応を介した本発明の化合物の調製のための一般的な合成スキームを示す。環状ケトンＢを３つの工程で対応するハライドに変換する。これを、アリールハライドから調製したアリールボロン酸とカップリングする。
【図７】図７は、本発明の化合物の４つの一般的な調製方法を示す。第１の方法は、第三級アミンを形成するための二環式第二級アミンと遊離基を保有するアルキル部分との反応を含む。第２の方法は、アミドを形成するためのＨＡＴＵなどのカップリング剤の存在下での二環式第二級アミンとカルボン酸との反応を含む。第３の方法は、スルホンアミドを形成するための二環式第二級アミンとスルホニルクロリドとの反応を含む。最後の方法は、アミンオキシドを形成するためのアミンの酸化を含む。
【図８】図８は、本発明の化合物の中間体の２つの一般的な調製方法を示す。第１の方法は、α位で二環式ケトンをアルキル化するための二環式ケトンと強塩基およびアルキルハライドとの反応を含む。第２の方法は、二環式ビニルトリフレートとボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ反応を含む。
【図１】
2009515989.tif 000610
【図２】
2009515989.tif 000611
【図３】
2009515989.tif 000612
【図４】
2009515989.tif 000613
【図５】
2009515989.tif 000614
【図６】
2009515989.tif 000615
【図７】
2009515989.tif 000616
【図８】
2009515989.tif 000617
【国際調査報告】
2009515989.tif 000618
2009515989.tif 000619
2009515989.tif 000620