(57)【要約】  本発明は、遊離形または塩形の式【化１】2009517419.tif 000019〔式中、すべての記号は本明細書に定義されている〕で示される新規ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、それらの製造法、薬剤としてのそれらの使用およびそれらを含む薬剤に関する。
2009517419.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形または塩形の、式
【化１】
2009517419.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ２は水素、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり；
それぞれのＲ４は、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはＣ１−４アルキルピペラジンＣ１−４アルキルであり；
ＡはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで、
Ｒ５は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ６は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；そして
ｎは０から２である〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｒ１が水素、
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピル｛これは直線または１回またはそれ以上で分岐していてよく、そして非置換であるか、または独立してＲ２において下記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルのような環炭素原子を介して結合しているピペリジニルで置換されているＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジノ、４−（メチル、エチルまたはイソプロピル）−ピペラジノのようなＣ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ；Ｒ２において下記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル；下記に定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル；Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、３−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミノ、２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノまたはＮ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−メチルアミノのようなＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ（ここで、置換されているＣ１−Ｃ２０−アルキルの置換基または該置換基の一部として上記のそれぞれのフェニル−もしくはナフチル（フェノキシもしくはナフトキシも）はそれ自体非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから選択される１個またはそれ以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されている）からなる群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている｝；
または非置換もしくは置換アリール｛これは２０個までの炭素原子、とりわけ１６個までの炭素原子の不飽和炭素環式系であり、単、二もしくは三環式であり、そして非置換であるか、または置換アリールとして、ベンジルのようなフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ヒドロキシメチルのようなヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンジルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのようなフェノキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；ベンジルオキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルのようなフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル；シアノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、アセチルのようなＣ１−Ｃ７−アルカノイル；ヒドロキシ、メトキシのようなＣ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ）−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ベンジルオキシのようなフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ；アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ、モノ−、ジ−もしくはトリ−置換アミノ（ここで、アミノ置換基は独立してＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）；シアノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニルのようなフェニル−もしくはナフチルＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル；ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイルのようなＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル（ここで、置換基はＣ１−Ｃ７−アルキルおよびヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルチオ、ハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−スルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−フェニルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ナフチルスルフィニル、スルホ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−スルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルのようなハロゲン−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルのような環炭素原子を介して結合しているＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル置換ピペリジニル、ピペラジノ、４−（メチル、エチルまたはイソプロピル）−ピペラジノのようなＣ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ（ここで、置換されているアリールの置換基または置換基の一部として上記のそれぞれのフェニルもしくはナフチル（フェノキシもしくはナフトキシも）はそれ自体非置換であるか、独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、トリフルオロメチルのようなハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）アミノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから選択される１個またはそれ以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されている）からなる群から選択される１個またはそれ以上、好ましくは３個までの置換基により置換されている｝であり；
Ｒ２が水素、ハロ、
Ｒ１の非置換もしくは置換アリールに対して定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、
非置換もしくは置換シクロアルキル｛これは３から１６個、より好ましくは３から９個の環炭素原子を有する飽和−単もしくは二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、そして独立してＲ１において置換アリールに対して記載のものから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基により置換されているか、または非置換である｝
非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキル｛これは独立してＲ１の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキルに記載の部分から選択される｝、
非置換もしくは置換ヘテロシクリル｛これは不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または二環式または三環式環であり；そして３から２４個、より好ましくは４から１６個、もっとも好ましくは４から１０個の環原子であるヘテロ環式ラジカルであり（ここで、１個またはそれ以上、好ましくは１から４個、とりわけ１または２個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置換されており、好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子を有する結合環であり；ヘテロ環式ラジカルは非置換であるか、または独立して置換アリールにおいて上記定義の置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の置換基により置換されている）；ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソもしくはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル（それぞれのこれらのラジカルは非置換であるか、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロからなる群から選択される１から２個のラジカルにより置換されている）からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである｝；または
置換カルボニルであり；
Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
それぞれのＲ４が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはＣ１−４アルキルピペラジン−Ｃ１−４アルキルであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）、ここで、
Ｒ５が水素または独立してＲ１の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキルに記載の部分から選択される非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキルであり；
Ｒ６が水素または独立してＲ１の非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ２０−アルキルに記載の部分から選択される非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；そして
ｎが０から２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピロリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペリジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ピペリジン−４−イル）−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ］−ピペリジノ、ピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４−Ｃ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、チオモルホリノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換であるか、または炭素原子を介して結合しているピペリジニル環で置換されているＮ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ピペラジノ、４−（メチル、エチルまたはイソプロピル）−ピペラジノのようなＣ１−Ｃ７−アルキルピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、ピリジル、Ｃ１−７−アルコキシ−ピリジル、ピラジニル、１−（Ｃ１−Ｃ７−アルキル）−ピペリジン−４−イルまたは置換カルボニルであり；
Ｒ３が水素、クロロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４がメチル、メトキシもしくはフルオロまたはＣ１−Ｃ４−アルキルピペラジニルＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
Ｒ６が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；そして
ｎが０から２である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１がメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−エチル、２−（ピペリジン−１−イル）−エチル、２−（ピロリジン−１−イル）−エチル、４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、４−アミノフェニル、４−（トリメチルアンモニオ）−フェニル、４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル、４−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニルまたは−４−モルホリノフェニルであり；
Ｒ２が水素、ピリジン−３−イルまたは１−メチルピペリジン−４−イルであり；
Ｒ３が水素、クロロまたはメチルであり；
Ｒ４が４−メトキシ、３−または４−フルオロであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−ＮＨまたはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ６が水素であり；
ＸがＣＨであり；そして
ｎが０または１である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
それぞれの場合に遊離形または塩形の、
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（３−｛１−［４−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
トリメチル−（４−｛４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェニル）−アンモニウムアシレート、
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド、
３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−クロロ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−クロロ−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−クロロ−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル、
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド、
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド、
４−メチル−３−［１−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド、
４−メチル−３−［１−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド、
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−｛６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
３−［６−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
３−［６−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドおよび
３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
それぞれの場合に遊離形または塩形の、
Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛４−クロロ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−｛３−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド、
Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド、
Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドおよび
Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬製剤。
【請求項８】
動物またはヒトの診断または治療処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物。
【請求項９】
タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置において使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物。
【請求項１０】
タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置における、またはタンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置における有用な医薬製剤を製造するための、遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物の使用。
【請求項１１】
タンパク質キナーゼ調節応答疾患が、１個またはそれ以上のａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーからのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）および／またはとりわけＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼから選択されるタンパク質チロシンキナーゼまたはそれらの変異型の阻害に応答する疾患からなる群から選択される１種またはそれ以上の疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
処置される疾患が１個またはそれ以上の
増殖性疾患、例えば、白血病、とりわけ慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）またはＡＬＬ、過形成、肝臓の肝硬変のような線維症、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症、とりわけ動脈または移植後アテローム性動脈硬化症、狭窄または再狭窄後の血管形成のような血管の平滑筋増殖、腫瘍または癌疾患、とりわけ良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸、膣、子宮内膜、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、結腸直腸アデノーマ、黒色腫、または頭頸部の腫瘍、例えば、頭頸部の扁平上皮癌腫、メサンギウム細胞−増殖性疾患、悪性胸膜中皮種、リンパ腫、多発性骨髄腫、とりわけ、例えば、乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成；表皮過形成（他の癌）、とりわけ乾癬；前立腺過形成；カポジ肉腫、血栓症、強皮症；免疫系の疾患；少なくとも１種のとりわけ好ましいとして記載のタンパク質チロシンキナーゼから選択されるタンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼによるシグナル伝達が関連する中枢または末梢神経系の疾患、糖尿病性網膜症のような網膜症、血管新生緑内障または黄斑変性症、肥満、血管芽腫、血管腫、糖尿病性腎症；悪性腎硬化症；リウマチ性（rheumatoid）またはリウマチ性（rheumatic）炎症性疾患のような炎症性疾患、とりわけリウマチ性関節炎のような関節炎、慢性喘息のような他の慢性炎症性障害、子宮内膜症、クローン病；ホジキン病；糸球体腎炎；炎症性腸疾患；血栓性微小血管性症候群；移植拒絶反応、糸球体症；神経組織の損傷；創傷治癒、染み、接触性皮膚炎；再狭窄、例えば、ステント誘導再狭窄；ならびにＥｐｈ受容体キナーゼのようなタンパク質キナーゼ調節応答状態、軸索再生のような神経再生（神経再生（neural regeneration）；神経再生（neuroregeneration））の刺激もしくは増進、または神経変性（神経変性（neuronal degeneration）；神経変性（neurodegeneration））の阻害もしくは緩解が望ましい疾患または障害、例えば、脊髄損傷、低酸素状態、外傷性脳損傷、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性の状態、疾患または障害
からなる群から選択される疾患である、請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
タンパク質キナーゼ調節、とりわけ阻害応答疾患、とりわけ１個またはそれ以上の請求項１２に記載の疾患の処置法であって、有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物をこのような処置を必要とする動物またはヒトに投与することを含む方法。
【請求項１４】
遊離形または薬学的に許容される塩形の請求項１で定義のとおりの式Ｉの化合物の製造法であって、式
【化２】
2009517419.tif 000017
〔式中、Ｒａは式Ｉに対して定義のとおりのＲ１または保護基であり、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモまたはクロロであり、そしてＲ２は式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物を式
【化３】
2009517419.tif 000018
〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｎは式Ｉに対して定義のとおりである〕で示される化合物と反応させ、
存在する保護基を除去し、
そして、所望により、式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換すること、式Ｉの化合物の塩を式Ｉの遊離化合物または異なる塩に変換すること、式Ｉの遊離化合物をそれらの塩に変換すること、および／または式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、タンパク質キナーゼ調節応答疾患の処置または該疾患の処置において有用である医薬製剤の製造におけるそれらの使用、該化合物および薬学的に許容される担体を含むとりわけ該疾患に対して有用である医薬製剤、とりわけ該疾患に対する動物またはヒトの処置において使用するための該化合物、動物またはヒトに該化合物を投与することを含む動物またはヒトの処置法、ならびにそれぞれの場合において、それらがそれ自体および／または（好ましくは薬学的に許容される）塩の形態で存在できる該化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
“タンパク質キナーゼ”なる用語において、酵素的に活性なタンパク質の種類と定義し、受容体型キナーゼおよび非受容体型キナーゼ、ならびにチロシンおよびセリン／スレオニンキナーゼに区別できる。それらの局在に関して、核、細胞質および膜関連キナーゼを区別できる。多数の膜関連チロシンキナーゼは同時に成長因子に対する受容体である。
【０００３】
それらの触媒活性を考慮して、タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は細胞タンパク質の特異的なセリン、スレオニンまたはチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。基質タンパク質のこれらの翻訳後修飾は通常、細胞増殖、活性化および／または分化を調節する工程を意味する分子スイッチとして作動する。良性および悪性増殖性障害を含む多くの疾患状態において、異常または過剰またはより一般に不適当なＰＫ活性が観察されている。多くの場合、ＰＫ阻害剤を利用することによりインビトロで、そして多くの場合インビボで増殖性障害のような疾患を処置することが可能になっている。
【０００４】
ここ数年で、Ｅｐｈ受容体チロシンキナーゼおよびそれらのリガンド、エフリンに対する基本的な役割が理解された。リガンドに対するそれらの親和性に基づいて、様々なＥｐｈ受容体をＥｐｈＡまたはＥｐｈＢサブクラスに列記し、分類する。少なくとも８種のエフリンがグリセロホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）−関連（エフリンＡ）または膜貫通（エフリンＢ）型のいずれかの膜タンパク質で確認された。Ｅｐｈ受容体とそれらのリガンド間のシグナル伝達は直接的細胞−細胞接触の部分に限定されていることが明白である。接触の結果は細胞間の相互の双方向の事象の誘導である。特定の位置でエフリンおよびそれらの受容体の発現は、組織における空間的に非常に局所的な細胞位置のパターン形成および組織化に影響を与えると考えられている。それらに含まれる特定の効果は細胞遊走、接着および体節形成の変化である。
【０００５】
ＥｐｈＢ４（ＨＴＫとも称される）およびそのリガンド、エフリンＢ２（ＨＴＫＬ）は血管ネットワークを確立および決定するのに重大な役割を果たしている。静脈上皮ではＥｐｈＢ４が特異的に発現されるが、血管発達の初期の段階では、エフリンＢ２は動脈内皮細胞において特異的および相反的に発現される。機能不全遺伝子はマウスの胚致死に至り、そして胚はＢ２およびＥｐｈＢ４のいずれかの欠陥の場合、毛細血管連結を形成することにおいて同一の欠陥を示す。双方は胚発生の間の造血および血管発達の最初の場で発現される。適切な造血、内皮、血管芽細胞および原始中胚葉発達のための本質的な役割が確立されている。ＥｐｈＢ４の不足は胚性幹細胞の中胚葉分化結果に変化を招く。哺乳動物組織におけるＥｐｈＢ４の異所性発現は無秩序な構造、異常組織機能および悪性化への傾向を招く（例えばN. Munarini et al., J. Cell. Sci. １１５：２５−３７（２００２）参照）。これらのおよびその他のデータから、不十分なＥｐｈＢ４発現が悪性腫瘍の形成に関与し得て、そしてＥｐｈＢ４の阻害が悪性腫瘍、例えば癌などと闘うための手段になると予測することができる。
【０００６】
ａｂｌ癌原遺伝子の癌遺伝子への変換は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を有する患者で観察した。染色体転座で染色体２２上でｂｃｒ遺伝子と染色体９からのａｂｌ遺伝子とが結合し、その結果、フィラデルフィア染色体を生じる。得られた融合タンパク質はＡｂｌチロシンタンパク質キナーゼのカルボキシ末端に結合したＢｃｒタンパク質のアミノ末端を有する。その結果、Ａｂｌキナーゼドメインは不適当な活性となり、骨髄における造血細胞のクローンの過剰増殖を駆動する。この融合タンパク質の阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃＴＭまたはＧｌｉｖｅｃ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓの商標）の活性成分によるこのチロシンキナーゼの阻害は、ＣＭＬに対して高い積極的処置であることを見いだした。したがって、不適当なＡｂｌチロシンキナーゼの発現が悪性腫瘍、とりわけ白血病を治療する一般的な概念が証明された。
【０００７】
細胞において見られるチロシンキナーゼｃ−Ｓｒｃの常時発現ウイルス型  ｃ−Ｓｒｃ（ラウス肉腫ウイルス、レトロウイルスから）が、Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼの不適当な発現が形質転換細胞に基づいて悪性腫瘍に至る例である。Ｓｒｃタンパク質チロシンキナーゼの阻害が形質転換腫瘍細胞、例えば、結合組織腫瘍の脱制御された増殖の阻害を誘導することができる。したがって、また、ここで、ｃ−Ｓｒｃまたはそれらの変形または変異型の阻害が増殖性疾患の処置において有効な効果を示すと予測できる。
【０００８】
ＶＥＧＦＲ（血管内皮細胞増殖因子受容体）は血管形成の開始の制御に関連することが既知である。とりわけ固形腫瘍は新鮮な血液供給に依存しているため、ＶＥＧＦＲおよび、したがって血管形成の阻害がこのような腫瘍の処置における臨床試験で期待できる結果を示す。ＶＥＧＦは、また、白血病およびリンパ腫において重要であり、様々な固形悪性腫瘍で高度に発現しており、悪性疾患進行と相関関係がある。ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）発現を有する腫瘍疾患の例は、肺癌腫、乳癌腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌腫、膵癌、悪性胸膜中皮腫および黒色腫である。その血管形成活性に加えて、ＶＥＧＦＲのリガンドであるＶＥＧＦは、腫瘍細胞における直接の生存支持効果により腫瘍増殖を促進し得る。様々な他の疾患は、例えば、下記に記載のとおりの脱制御された血管形成と関連する。
【０００９】
これが本発明の問題となる：多数のタンパク質キナーゼ阻害剤ならびに多数の増殖性および他のタンパク質キナーゼ関連疾患を考慮して、ならびに特定の治療に対する耐性の発達を考慮して、タンパク質キナーゼ阻害剤として、したがって、これらのタンパク質チロシンキナーゼ、例えば、セリン／スレオニンおよび／または好ましくはＰＴＫ（タンパク質チロシンキナーゼ）関連疾患の処置において有用である新規クラスの化合物を提供する必要性が常に存在する。必要なことは、とりわけ有利な特性、例えば、制限された群の、または単独のタンパク質キナーゼに対する高い親和性および／または選択性、異なるクラスの化合物に対する耐性が発達したときの活性、特定の群のキナーゼに対する有用な親和性プロフィールなどを有する、新規クラスの薬学的に有利なタンパク質キナーゼ、とりわけＰＴＫ阻害化合物である。
【００１０】
特定のアシル−もしくはアシルアミノ−置換アリールアミノ−ピラゾロピリミジンはｐ３８−阻害剤として記載されている、ＷＯ  ０３／０９９２８０参照。しかしながら、本明細書で詳細に記載されている化合物は本発明の化合物とは構造的に異なる。
【発明の開示】
【００１１】
本発明の一般的な記載
今回、驚くべきことに、栄養因子が介在するシグナル伝達およびタンパク質キナーゼ、例えば、増殖性（例えば、腫瘍）成長において、とりわけタンパク質チロシンキナーゼに対する例の典型として、ａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃ−キナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ、および／またはｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）、さらにＥＧＦ受容体キナーゼまたはＥＧＦファミリーの他のキナーゼ、例えば、ＨＥＲ−１またはｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）および／またはＶＥＧＦ−受容体キナーゼ（例えば、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１）、さらにＦｌｔ−３、Ｉｃｋ、ｆｙｎ、ｃ−ｅｒｂＢ３キナーゼ、ｃ−ｅｒｂＢ４キナーゼ；ＰＤＧＦ−受容体チロシンタンパク質キナーゼのファミリーメンバー、例えば、ＰＤＧＦ−受容体キナーゼ、ＣＳＦ−１受容体キナーゼ、Ｋｉｔ−受容体キナーゼ（ｃ−Ｋｉｔ）、ＦＧＦ−受容体キナーゼ、例えば、ＦＧＦ−Ｒ１、ＦＧＦ−Ｒ２、ＦＧＦ−Ｒ３、ＦＧＦ−Ｒ４、ｃ−Ｒａｆ、カゼインキナーゼ（ＣＫ−１、ＣＫ−２、Ｇ−ＣＫ）、Ｐａｋ、ＡＬＫ、ＺＡＰ７０、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ａｘｌ、Ｃｄｋ１、ｃｄｋ４、ｃｄｋ５、Ｍｅｔ、ＦＡＫ、Ｐｙｋ２、Ｓｙｋ、Ｔｉｅ−２、インスリン受容体キナーゼ（Ｉｎｓ−Ｒ）、インシュリン様増殖因子（ＩＧＦ−１キナーゼ）の受容体キナーゼ、および／またはさらにセリン／スレオニンキナーゼ、例えば、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫ−Ｃ）、ＰＫ−Ｂ、ＥＫ−Ｂまたはｃｄｃキナーゼ、例えば、ＣＤＫ１の活性に関連する疾患の兆候に関連し得る多くのタンパク質キナーゼは、本発明のピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、ならびに（例えば、常時活性）１個またはそれ以上のこれら（例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ａ、ＲＥＴ／ＭＥＮ２Ｂ、ＲＥＴ／ＰＴＣ１−９またはｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ））のすべての変異型により阻害され得る。これらのおよび他のタンパク質キナーゼはヒト細胞を含む哺乳動物細胞における増殖調節および形質転換の一部を果たす。
【００１２】
これらの活性を考慮して、本発明の化合物はタンパク質キナーゼ調節応答疾患、例えば、このような型のキナーゼ、とりわけ記載されているものの、とりわけ異常（例えば、不制御、脱制御または常時のような）または過剰な活性に関する疾患を処置するために使用できる。
【００１３】
本発明の詳細な説明
最初の態様において、本発明は、式
【化１】
2009517419.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり；
Ｒ２は水素、ハロ、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはシアノであり；
それぞれのＲ４は、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはＣ１−４アルキルピペラジンＣ１−４アルキルであり；
ＡはＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで、
Ｒ５は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ６は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
ＸはＣＨまたはＮであり；そして
ｎは０から２である〕
で示されるピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００１４】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり、
Ｒ２が水素、ハロ、非置換もしくは置換アルキル、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が水素、ハロ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはシアノであり、
それぞれのＲ４が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチル、メトキシまたはＣ１−４アルキルピペラジン−Ｃ１−４アルキルであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）またはＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であり、ここで、
Ｒ５が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ６が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
ＸがＣＨまたはＮであり；そして
ｎが０から２である、式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００１５】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換アリールであり、
Ｒ２が水素、ハロ、置換カルボニルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−４−アルキルであり；
それぞれのＲ４が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチルまたはＣ１−４アルキルピペラジン−Ｃ１−４アルキルであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−ＮＨまたはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ６が水素であり；
ＸがＣＨまたはＮであり、そして
ｎが０または１である式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換Ｃ１−４アルキルまたは非置換もしくは置換フェニルであり、
Ｒ２が水素、ハロ、置換カルボニルまたは非置換であるか、もしくは置換されている５から７個の環原子を有する単環式ヘテロシクリル、例えば、ピリジル、ピペリジル、ピラジニル（これらのそれぞれのラジカルは非置換であるか、またはＣ１−４アルキルにより置換されている）であり；
Ｒ３が水素、ハロまたはＣ１−４−アルキルであり；
それぞれのＲ４が、存在する他のいずれとも独立して、ハロ、とりわけフルオロ、メチルまたはＣ１−４アルキルピペラジン−Ｃ１−４アルキルであり；
ＡがＣ（＝Ｏ）−ＮＨまたはＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）であり；
Ｒ６が水素であり；
ＸがＣＨまたはＮであり、そして
ｎが０または１である式Ｉのピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物またはその（好ましくは薬学的に許容される）塩に関する。
【００１７】
本発明はとりわけ動物または好ましくはヒトにおける、タンパク質キナーゼ調節応答疾患、とりわけ“本発明の一般的な記載”に記載の１個またはそれ以上のタンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、さらにとりわけａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーからのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）および／またはとりわけＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ、またはそれらの変異型（例えば、常時活性または部分的にもしくは完全に脱制御された活性）から選択される１個またはそれ以上のＰＴＫの阻害に応答する疾患を処置するための式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する−しばしばここで良い阻害値がＥＧＦ受容体キナーゼまたはＥＧＦファミリーの他のキナーゼ、例えば、ＨＥＲ−１またはｃ−ｅｒｂＢ２キナーゼ（ＨＥＲ−２）および／またはＶＥＧＦ−受容体キナーゼ（例えば、ＫＤＲおよびＦｌｔ−１）と比較して見られるが、しかしながら、これらのＰＴＫは、また、１個またはそれ以上の式Ｉの化合物により有効に阻害し得る。
【００１８】
本発明は、また、該疾患の処置において有用である医薬製剤の製造における式Ｉの化合物またはそれらの塩（好ましくは薬学的に許容される）の使用、とりわけ前段落に記載されている疾患に対する動物またはヒトの処置において使用するための、式Ｉの化合物またはそれらの塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体、式Ｉの化合物またはそれらの塩を含む、とりわけ該疾患に対して有用である医薬製剤、式Ｉの化合物またはそれらの塩を動物またはヒト、とりわけこのような処置を必要とする患者へ該疾患の処置のために有効な量で投与することを含む動物またはヒトの処置法、および式Ｉの化合物またはそれらの塩（好ましくは薬学的に許容される）の製造法に関する。
【００１９】
式Ｉにおいて、下記意味は独立して、共同でまたはそれらのすべての組合せまたは部分的な組合せで好ましい。
【００２０】
上記および下記の一般的な用語または記号は、本明細書中で、他に記載がない限り好ましくは下記の意味を有する：
“低級”または“Ｃ１−Ｃ７−”なる用語は、最大７（７を含む）、とりわけ最大４（４を含む）個の炭素原子を有する部分を示し、該部分は分岐（１回またはそれ以上）または直線である。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチルまたは好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、とりわけメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
低級アルケニルまたは低級アルキニルにおいて、低級は好ましくは“Ｃ２−Ｃ７”−、より好ましくは“Ｃ２−Ｃ４−”を意味する。
【００２１】
ハロまたはハロゲンは好ましくはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、もっとも好ましくはフルオロ、クロロまたはブロモ、さらに好ましくは、フルオロまたはクロロである。
【００２２】
非置換もしくは置換アルキルは好ましくはＣ１−からＣ２０−アルキル、より好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、エチルまたはプロピルであり、これは直線であるかまたは１回またはそれ以上で分岐（ただし、炭素原子の数がこれを許す限り）していてよく、これは非置換であるか、または、下記のとおりの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、とりわけピロリジノ、ピペリジノ、アミノもしくはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノにより置換されているピペリジノ、非置換または環炭素原子を介して結合しているＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、４−（メチル、エチルまたはイソプロピル）−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノ；下記のとおりの非置換もしくは置換シクロアルキル、下記に定義のとおりの非置換もしくは置換アリール、とりわけフェニルまたはナフチル；低級アルケニル、低級アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；低級アルカノイル、例えば、アセチル、ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えば、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、３−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピルアミノ、２−［Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチルアミノまたはＮ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−メチルアミノからなる群から選択される置換基（ここで、置換アルキルの置換基としての上記それぞれのフェニル−もしくはナフチル−（フェノキシまたはナフトキシも）または置換基の一部はそれ自身、非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから独立して選択される１個またはそれ以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されている）から独立して選択される１個またはそれ以上、例えば、３個までの置換基により置換されている。とりわけ好ましくは、式ＩのＲ１および／またはＲ２は低級アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−４アルキル、アミノ−低級アルキル、例えば、３−アミノプロピル、２−アミノエチルもしくは２−アミノメチル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ−低級アルキル、例えば、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−プロピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルもしくはＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、１−低級アルキルピペリジン−４−イル−低級アルキル、４−［Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ］−ピペリジノ、ピペラジノ−低級アルキル、例えば、ピペラジノ−メチル、４−低級アルキルピペラジノ−低級アルキル、例えば、４−（メチル、エチルもしくはイソプロピル）−ピペラジノ−メチルまたは（モルホリノもしくはチオモルホリノ）−低級アルキルである。Ｒ５および／またはＲ６が非置換もしくは置換アルキルであるとき、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルの低級アルキルがとりわけ好ましく、さらに好ましくはメチルである。
【００２３】
非置換もしくは置換アリールは好ましくは２０個までの炭素原子、とりわけ１６個までの炭素原子の不飽和炭素環式系であり、好ましくは単、二もしくは三環状であり、これは非置換であるか、または、置換アリールのとき、好ましくは低級アルキル、例えば、メチル、フェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキル、例えば、ベンジル；ヒドロキシ−低級アルキル、例えば、ヒドロキシメチル；低級アルコキシ低級アルキル、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ低級アルキル、低級アルカノイル−低級アルキル、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル；フェノキシ−もしくはナフチルオキシ−低級アルキル、フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシ低級アルキル、例えば、ベンジルオキシ−低級アルキル；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ−低級アルキル；フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル、例えば、ベンジルオキシカルボニルオキシ−低級アルキル；シアノ−低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、例えば、アセチル；ハロ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、例えば、メトキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、（低級アルコキシ）−低級アルコキシ低級アルコキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−低級アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ；アミノ−低級アルコキシ、低級−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、ニトロ、アミノ−モノ−−ジ−もしくはトリ−置換（後者の場合、四級および正に荷電している）アミノ（ここで、アミノ置換基は独立して低級アルキル、低級アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−およびナフチル−低級アルキルから選択される）；シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；フェニル−もしくはナフチル低級アルコキシカルボニル、例えば、ベンジルオキシカルボニル；ベンゾイル、ナフトイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、例えば、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル（ここで、置換基は低級アルキルおよびヒドロキシ−低級アルキルから選択される）；アミジノ、グアニジノ、ウレイド、メルカプト、低級アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルチオ、低級アルキルフェニルチオ、低級アルキルナフチルチオ、ハロゲン−低級アルキルメルカプト、低級アルキルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルフィニル、低級アルキルフェニルスルフィニル、低級アルキルナフチルスルフィニル、スルホ、低級アルカンスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル低級アルキルスルホニル、アルキルフェニルスルホニル、ハロゲン−低級アルキルスルホニル、例えば、トリフルオロメタンスルホニル；スルホンアミド、ベンゾスルホンアミド、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノにより置換されているピペリジノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ、非置換であるか、または環炭素原子を介して結合しているＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、４−（メチル、エチルもしくはイソプロピル）−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノからなる群から選択される置換基；（ここで、置換アルキルの置換基としての上記それぞれのフェニル−もしくはナフチル−（フェノキシまたはナフトキシも）または置換基の一部はそれ自身、非置換であるか、または独立してハロ、とりわけフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ハロ−低級アルキル、例えば、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−低級アルキルおよび／またはナフチル−低級アルキル）−アミノ、ニトロ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニルカルバモイル、シアノおよび／またはスルファモイルから選択される１個またはそれ以上、例えば、３個まで、好ましくは１または２個の置換基により置換されている）から独立して選択１個またはそれ以上、好ましくは１から３個の、例えば１または２個の置換基により置換されている。非置換もしくは置換アリールは、とりわけ式ＩのＲ１および／またはＲ２は、好ましくは非置換であるか、またはハロ、ヒドロキシルにより、より好ましくは低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｎ−モノ−、Ｎ，Ｎ−ジ−もしくはＮ，Ｎ，Ｎ−トリ−（低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ（以下、四級アミノ＝四級アンモニオと対応する）、ピロリジノ、ピペリジノ、アミノにより置換されているピペリジノまたはＮ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−［低級アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−低級アルキル）−アミノ、非置換または環炭素原子を介して結合しているＮ−低級アルキル置換ピペリジニル、例えば、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、ピペラジノ、低級アルキルピペラジノ、例えば、４−（メチル、エチルもしくはイソプロピル）−ピペラジノ、モルホリノまたはチオモルホリノにより置換されているフェニルである。
【００２４】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは不飽和、飽和または部分的に飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明の広い局面において二環式または三環式環である、ヘテロ環式ラジカルであり；そして３から２４個、より好ましくは４から１６個、もっとも好ましくは４から１０個の環原子を有し；ここで、１個またはそれ以上、好ましくは１から４個、とりわけ１または２個の炭素環原子は窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子により置き換えられ、該結合環は好ましくは４から１２個、とりわけ５から７個の環原子を有し；ここで、ヘテロ環式ラジカル（ヘテロシクリル）は非置換であるか、または独立して上記“置換アリール”の下に定義されている置換基からなる群から選択される１個またはそれ以上、とりわけ１から３個の置換基により置換されており；そして、ここで、ヘテロシクリルはとりわけオキシラニル、アジリニル、アジリジニル、１，２−オキサチオラニル、チエニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、（Ｓ−オキソまたはＳ，Ｓ−ジオキソ）−チオモルホリニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、クマリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、クロメニル、イソクロマニルおよびクロマニル（これらの個々のラジカルは非置換であるか、または低級アルキル、とりわけメチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、とりわけメトキシ、およびハロ、とりわけブロモまたはクロロからなる群から選択される１から２個のラジカルにより置換されている）からなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルである。式ＩのＲ２の場合、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは好ましくはピリジル、とりわけ３−ピリジル、例えば、Ｃ１−４アルコキシ−３−ピリジルまたはＮ−低級アルキルピペリジニル、とりわけＮ−低級アルキルピペリジン−４−イルまたはピラジルである。
【００２５】
非置換もしくは置換シクロアルキルにおいて、シクロアルキルは好ましくは３から１６個、より好ましくは３から９個の環炭素原子を有する飽和単または二環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルであり、独立して置換アリールに対して定義されているものから選択される１個またはそれ以上、好ましくは１から３個の置換基により置換されているか、または（好ましくは）非置換である。
【００２６】
置換カルボニルは、カルボニルがピリミジン環に結合しており、好ましくは、アミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキルアミノカルボニル、ピロリジノ−Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、例えば、５から７個の環原子を有するヘテロシクリル、例えば、５から７個の環原子を有する飽和ヘテロシクリル、例えば、Ｃ１−４アルキルピペラジノカルボニル、例えば、４−メチルピペラジノカルボニルまたはモルホリノカルボニルにより置換されていることを意味する。
【００２７】
ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）であるとき、これは、カルボニル基が式ＩのＲ３を有する環に結合しており、一方、Ｎ（Ｒ５）がＣＦ３および（存在するとき）Ｒ４を有する環に結合していることを意味する；一方、ＡがＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であるとき、カルボニルおよびＮ（Ｒ５）の配向はＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）に対して直前に定義の配向に関して逆である。好ましくは、Ｒ５は水素である。
【００２８】
塩は、とりわけ式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩である。これらは、塩形成基、例えば塩基性または酸性基が存在するとき形成でき、これは例えばｐＨ４から１０の範囲の水性環境中、少なくとも一部解離形で存在でき、またはとりわけ固体形で単離でき、または荷電基（例えば四級アンモニウム）が存在するとき形成でき、後者の場合、アシル化塩が（例えば、次の段落で定義されているとおりの）有機酸または無機酸の陰イオンとで形成される。
【００２９】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成する。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸もしくはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸もしくはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００３０】
負電荷基、例えばカルボキシまたはスルホの存在下、塩はまた、塩基と、例えばメチルまたはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニアを有するアンモニウム塩または適当な有機アミン、例えば三級モノアミン、例えばトリエチルアミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはヘテロ環式塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ，Ｎ’−ジメチルピペラジンを形成し得る。
【００３１】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Ｉの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００３２】
単離または精製目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩もまた使用できる。治療的使用のために、（適用可能であれば医薬製剤に包含されて）薬学的に許容される塩または遊離化合物のみを使用し、したがってこれらが好ましい。
【００３３】
遊離形の化合物と、例えば化合物またはそれらの塩の精製または同定における、中間体として使用できる塩を含む、これらの塩形の化合物との密接な関係を考慮して、上記および下記の“化合物”（出発物質および“中間体”も含む）、とりわけ式Ｉの化合物への言及は、他に記載のない限り、適当におよび好都合に、１種またはそれ以上のそれらの塩または遊離化合物および１種またはそれ以上のそれらの塩の混合物（それぞれは溶媒和物、代謝前駆体、例えば、式Ｉの化合物のエステルまたはアミド、または１種またはそれ以上のそれらの塩も含む）と言及するものとしてもまた理解されるべきである。異なる結晶形および溶媒和物を得ることができ、それらも含むものとする。
【００３４】
複数形を化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などで使用するとき、これは単数形の化合物、塩、医薬製剤、疾患などもまた意味し、“ａ”または“ａｎ”を使用するとき、これは不定冠詞または好ましくは“１”を意味する。
【００３５】
いくつかの場合において、本発明の化合物は置換基に１個またはそれ以上のキラル中心を含むか、または他の非対称（エナンチオマーとなる）を示すか、または、例えば、２個以上のキラル中心による２個以上の立体異性体の形態、または、Ｚ／Ｅ（またはシス−トランス）異性（ジアステレオマー）が可能である環または二重結合による２個以上の非対称の他の形態で存在し得る。本発明は２種またはそれ以上のこのような異性体の混合物、例えば、エナンチオマーの混合物、とりわけラセミ体、ならびに好ましくは精製された異性体、とりわけ精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマー的に豊富な混合物を含む。
【００３６】
式Ｉの化合物は価値ある薬理学的特性を有し、タンパク質キナーゼ、とりわけタンパク質チロシンキナーゼ（とりわけ上記“本発明の一般的な記載”に記載されている１個またはそれ以上のタンパク質キナーゼ、もっともとりわけａｂｌキナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼ、および／またはｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）、ならびにこれらの１個またはそれ以上の（例えば、常時活性）変異型）調節応答疾患（ここで、調節は好ましくは阻害を意味し、応答は疾患および／またはその症状の進行が遅延する、停止する、または逆転さえすることを意味し、そして完全にもしくは少なくとも一時的に緩解することを含む）の処置において有用である。“処置”なる用語は、例えば、変異または変化が、疾患を進行させるか、またはその傾向があることを示すことを発見した患者における、とりわけ予防処置を含む防止またはとりわけ１個またはそれ以上の下記疾患のなんらかの疾患の好ましくは治療処置（限定はしないが、軽減、治癒、症状緩和、症状減少、疾患または症状抑制、進行遅延、キナーゼ調節および／またはキナーゼ阻害を含む）を含む。
【００３７】
本明細書で使用される“治癒”なる用語は、好ましくは（特に脱制御）受容体チロシンキナーゼ活性を含む進行する症状の処置において有用であることを意味する。“防止”なる用語は好ましくは脱制御受容体チロシンキナーゼ活性を含む疾患の発症または再発の予防を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される“進行の遅延”なる用語は、とりわけ処置すべき疾患の前段階または初期にある患者への活性化合物の投与を意味し、ここで、該患者は、例えば、対応する疾患の前形態であることが診断されているか、または、該患者は、例えば医学的処置または事故に起因する状態にあって対応する疾患を発症しそうか、または、例えば、処置なしで転移が起こりそうな状態にある。
【００３９】
動物は好ましくは温血動物、より好ましくは哺乳動物である。ヒト（これは一般に一般用語“動物”の下でもある）は、とりわけ（例えば、いくつかの変異または他の特徴による）上記または下記定義のとおりの疾患に対する危険性がありそうな患者またはヒトである。
【００４０】
下記または前記の“使用”なる用語を（動詞または名詞として）（式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の使用に関連して）記載するとき、これは（文脈において他に指示または他に提案がない限り）、本発明の任意の１個またはそれ以上の下記の態様の各々を含む（他に記載のない限り）：他に記載のない限り適当におよび好都合に、（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答疾患の処置における使用、タンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答疾患の処置において使用するための医薬組成物の製造のための使用、タンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答および／または増殖性疾患の処置における式Ｉの１種またはそれ以上の化合物の使用法、タンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答疾患の処置のための１種またはそれ以上の式Ｉの化合物を含む医薬製剤、およびタンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答疾患の処置のための１種またはそれ以上の式Ｉの化合物。特に、処置すべきであり、故に式Ｉの化合物の“使用”に好適である疾患は、下記の（とりわけチロシン）タンパク質キナーゼ調節（とりわけ阻害）応答（“依存性”は、“単に依存”だけでなく、疾患がタンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害に応答するときの条件、すなわち、タンパク質キナーゼの活性が支持するか、または引き起こす疾患兆候もまた意味する）疾患、とりわけ下記の増殖性疾患から選択される。
【００４１】
タンパク質キナーゼが記載されているとき、これはすべての型のタンパク質キナーゼ、とりわけ“本発明の一般的な記載”の下に上記定義のものの１つ、さらにとりわけセリン／スレオニンおよび／または好ましくはタンパク質チロシンキナーゼ、もっとも好ましくは１個またはそれ以上のチロシンタンパク質キナーゼ、とりわけｖ−ａｂｌまたはｃ−ａｂｌキナーゼ、ｓｒｃキナーゼのファミリーのキナーゼ、とりわけｃ−ｓｒｃキナーゼ、ｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）および／または好ましくはＲＥＴ−受容体キナーゼまたはエフリン受容体キナーゼ、例えば、ＥｐｈＢ２キナーゼ、ＥｐｈＢ４キナーゼまたは関連キナーゼからなる群から選択されるものに関し、１個またはそれ以上の変化または変異または対立型のすべての１個またはそれ以上の上記のもの（例えば、それぞれの癌原遺伝子の癌遺伝子への変換をもたらしたもの、例えば、常時活性変異型、例えば、Ｂｃｒ−Ａｂｌ）を含む。とりわけ患者の相対的に過剰活性における他の制御メカニズムの関連だけでなく、異常高発現、常時活性または正常および／または変異型を含む。
【００４２】
タンパク質キナーゼの調節、とりわけ阻害における本発明の化合物の有用性をとりわけ例示的に上記で好ましいとして記載のタンパク質キナーゼに対して下記試験系により証明できる。
【００４３】
典型的な例示的試験系の下記の記述において、下記の略語は、下記の意味を有する：ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＴＴ＝ジチオスレイトール；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＧＳＴ＝グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ；ＭＯＩ＝感染の多重度；ＰＢＳ＝リン酸緩衝塩水；ＰＭＳＦ＝ｐ−トルエンスルホニルフッ化物；Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン。他に記載のない限り、“阻害剤”は、式Ｉの試験化合物である。
【００４４】
阻害剤またはエフリンＢ４受容体（ＥｐｈＢ４）キナーゼとしての式Ｉの化合物の有効性を下記のとおり実証することができる：
Ｂａｃ−ｔｏ−ＢａｃＴＭ（Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland）ＧＳＴ融合発現ベクターの作成：ＥｐｈＢクラスの全細胞質コード化領域をＰＣＲにより各々ヒト胎盤または脳から誘導したｃＤＮＡライブラリーから増幅する。ヒトＥｐｈＢ４受容体（SwissProt データベース、受け入れ番号Ｐ５４７６０）のアミノ酸領域５６６−９８７を発現する組換えバキュロウイルスを作成する。ＧＳＴ配列をｐＦａｓｔＢａｃ１（登録商標）ベクター（Invitrogen Life Technologies, Basel, Switzerland）にクローン化し、そしてＰＣＲ増幅する。ＥｐｈＢ４受容体ドメインをコードするｃＤＮＡは各々ＧＳＴ配列に対して３’末端のインフレームでこの修飾ＦａｓｔＢａｃ１ベクターにクローン化してpBac-to-Bac（商標）ドナーベクターを作成する。形質転換から生じた単一のコロニーを接種して小規模プラスミド調製のための一晩培養物を生じる。プラスミドＤＮＡの制限酵素分析によりいくつかのクローンが予測される大きさのインサートを含有することが示される。自動シークエンシングにより、インサートおよびおよそ５０ｂｐのフランキングベクター配列が双方の鎖で確認される。
【００４５】
ウイルスの産生：それぞれのキナーゼに対するウイルスは、他に記載がないとき、ＧＩＢＣＯにより提供されるプロトコールにしたがって作製する。簡潔には、キナーゼドメインを含む移入ベクターをＤＨ１０Ｂａｃ細胞系（ＧＩＢＣＯ）に挿入し、選択寒天プレートにおく。ウイルスゲノム内への融合配列の挿入（バクテリアにより運搬）のないコロニーは青色である。単一の白色のコロニーを回収し、ウイルスＤＮＡ（ｂａｃｍｉｄ）を標準プラスミド精製法によりバクテリアから単離する。Ｓｆ９細胞またはＳｆ２１細胞を次いで、２５ｃｍ２フラスコ内、プロトコールにしたがってＣｅｌｌｆｅｃｔｉｎ試薬を使用して、ウイルスＤＮＡでトランスフェクトする。
【００４６】
ＧＳＴタグ化タンパク質の精製：遠心した細胞ライセートを２ｍｌグルタチオン−セファロースカラム（Pharmacia）に負荷し、そして２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２００ｍＭ  ＮａＣｌ  １０ｍｌで３回洗浄する。２５ｍＭ  Tris−ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭ還元グルタチオン、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０％グリセロールを１０回（各１ｍｌ）適用することによりＧＳＴタグ化タンパク質を溶出し、そして−７０℃で保存する。
【００４７】
タンパク質キナーゼアッセイ：阻害剤の存在下または不在下で、タンパク質キナーゼの活性を阻害剤、［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質としてグルタミン酸およびチロシンのポリマー（ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ））への３３Ｐの組み込みを測定することによりアッセイする。精製したＧＳＴ−ＥｐｈＢ（３０ｎｇ）のキナーゼアッセイを１５−３０分間で周囲温度で２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３−５０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．０１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１％  ＤＭＳＯ、１ｍＭ  ＤＴＴ、３μｇ／ｍＬ  ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１（Sigma; St. Louis, Mo., USA）および２．０−３．０μＭ  ＡＴＰ（γ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ  ０．１μＣｉ）を含む最終容量３０μＬ中で実施する。該アッセイを１２５ｍＭ  ＥＤＴＡ  ２０μｌの添加により終了させる。続いて反応混合物４０μｌを予めメタノールに５分間浸したImmobilon−ＰＶＤＦ膜（Millipore, Bedford, MA, USA）に移し、水ですすぎ、次いで０.５％Ｈ３ＰＯ４で５分間浸し、そして真空源と分離された真空マニホールドに装着する。全試料をスポッティングした後、真空に繋ぎ、そして各ウェルを０.５％Ｈ３ＰＯ４２００μｌですすぐ。膜を除去し、そしてシェーカー上で１.０％Ｈ３ＰＯ４で４回、およびエタノールで１回洗浄する。周囲温度で乾燥させ、Packard TopCount９６−ウェルフレームに装着し、そしてMicroscint（商標）（Packard）１０μｌ／ウェルを加えた後、膜を計数する。２検体ずつ４濃度（通常０.０１、０.１、１および１０μＭ）で各化合物の阻害パーセンテージの直線回帰分析によりＩＣ５０値を計算する。タンパク質キナーゼ活性の１単位を３７℃で分あたりタンパク質ｍｇあたり［γ３３Ｐ］ＡＴＰから基質タンパク質に移動した３３Ｐ  ＡＴＰの１ナノモルとして定義する。式Ｉの化合物が１ｎＭまで、好ましくは０．００１から２０．０μＭ、より好ましくは０．００１から１０μＭのＥｐｈＢ４阻害についてのＩＣ５０値を示す。
【００４８】
あるいは、ＥｐｈＢ４受容体自己リン酸化を下記のとおりに測定できる：
ヒトＥｐｈＢ４（ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ  ＡｃｃＮｏ  Ｐ５４７６０）を永続的に発現する、トランスフェクトされたＡ３７５ヒト黒色腫細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｕｍｂｅｒ：  ＣＲＬ−１６１９）のような細胞を６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ含有）に播種し、そして５％ＣＯ２下３７℃で約９０％の集密度を示すまでインキュベートする、インビトロ実験においてＶＥＧＦ誘起の受容体自己リン酸化の阻害を確認することができる。次いで試験すべき化合物を培養培地（ＦＣＳ不含、０.１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、そして細胞に加える。（対照は被験化合物を含有しない培地を含んでなる）。リガンド誘導自己リン酸化は１μｇ／ｍｌの溶性エフリンＢ２−Ｆｃ（ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：Ｒ＆Ｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＣａｔＮｒ  ４９６−ＥＢ）および０．１μＭのオルト−バナデートの添加により誘導される。３７℃で２時間のインキュベーションの後、細胞を氷冷ＰＢＳ（リン酸塩緩衝食塩水）で２回洗浄し、そしてウェルあたり溶解バッファー１００μｌで即座に溶解する。次いでライセートを遠心して細胞核を除去し、そして市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて上澄のタンパク質濃度を決定する。次いでライセートを即座に用いるか、または必要により−２０℃で保存する。
【００４９】
サンドイッチＥＬＩＳＡを実施してＥｐｈＢ４リン酸化を測定する：リン酸化ＥｐｈＢ４を捕捉するために、タンパク質１００ｎｇ／ウェルのエフリンＢ２−Ｆｃ（ｓ−エフリンＢ２−Ｆｃ：Ｒ＆Ｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、ＣａｔＮｒ  ４９６−ＥＢ）をＭａｘｉＳｏｒｂ（Ｎｕｎｃ）ＥＬＩＳＡプレートに固定する。次にプレートを洗浄し、そして残留する遊離のタンパク質結合部位をＴｗｅｅｎ  ２０（登録商標）（モノラウリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン、ICI／Uniquema）含有リン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳＴ）中３％ＴｏｐＢｌｏｃｋ（登録商標）（Ｊｕｒｏ、Ｃａｔ．  ＃  ＴＢ２３２０１０）で飽和させる。次に細胞ライセート（ウェルあたりタンパク質１００μｇ）をこれらのプレートで室温で一晩インキュベートする。ウェルをＰＢＳで３回洗浄後、アルカリホスフェート（ＰＹ  ２０  アルカリホスフェート結合：ＺＹＭＥＤ、Ｃａｔ  Ｎｒ０３−７７２２）と結合した抗ホスホチロシン抗体を加え、さらに１時間インキュベートする。プレートを再度洗浄し、次に抗ホスホチロシン抗体の捕捉されたリン酸化受容体に対する結合を実証し、基質として１０ｍＭのＤ−ニトロフェニルホスフェートを使用して定量し、０．５時間−１時間後４０５ｎｍでＯＤを測定する。
【００５０】
陽性対照のシグナル（バナデートおよびｓ−エフリンＢ２−Ｆｃで刺激）と陰性対照のシグナル（刺激しない）との間の差異は最大ＥｐｈＢ４リン酸化（＝１００％）に相当する。被験物質の活性を最大ＥｐｈＢ４リン酸化の阻害のパーセントとして計算し、ここで最大阻害の半分を誘起する物質濃度をＩＣ５０（５０％阻害のための阻害用量）として定義する。式Ｉの化合物において、ＩＣ５０値は０．０００５から５０μＭ、好ましくは０．０００５から２０μＭである。
【００５１】
ｃ−Ａｂｌタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤として本発明の化合物の有効性を下記のとおり証明できる：
インビトロ酵素アッセイを、下記の改変をしたGeissler et al. in Cancer Res. 1992; 52:4492-4498に記載のとおりに、フィルター結合アッセイとして９６ウェルプレートで行う。ｃ−ＡｂｌのＨｉｓタグ付きキナーゼドメインをBhat et al. in J.Biol.Chem. 1997; 272:16170-16175に記載のとおりのバキュロウイルス／Ｓｆ９系でクローン化および発現させる。３７ｋＤのタンパク質（ｃ−Ａｂｌキナーゼ）をコバルト金属キレートカラム、次いで陰イオン交換カラムの二段階製造により精製し、１−２ｍｇ／ＬのＳｆ９細胞を産生する(Bhat et al., reference cited)。ｃ−Ａｂｌキナーゼの純度は、クーマシーブルー染色後ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより＞９０％と判定する。アッセイは、１％  ＤＭＳＯ存在下、３０μｇ／ｍＬのポリ−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｔｙｒ−６：２：５：１（Ｐｏｌｙ−ＡＥＫＹ, Ｓｉｇｍａ  Ｐ１１５２）を使用して、（全量３０μＬ）：ｃ−Ａｂｌキナーゼ（５０ｎｇ）、２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０μＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴおよび０．０６μＣｉ／アッセイ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ（５μＭ  ＡＴＰ）を含む。反応を１０μＬの２５０ｍＭ  ＥＤＴＡの添加により終了させ、３０μＬの反応混合物をあらかじめ５分間メタノールに浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）上に移し、水で濯ぎ、次いで５分間０．５％のＨ３ＰＯ４に浸し、切断された真空源を備える真空マニホールドにマウントする。すべてのサンプルをスポット後、真空に接続し、２００μＬの０．５％  Ｈ３ＰＯ４で各ウェルを濯ぐ。膜を外し、シェーカー上で０．５％  Ｈ３ＰＯ４で４回、エタノールで１回洗浄する。膜を、周囲温度で乾燥させ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６−ウェルフレームにマウントし、そして１０μＬ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ＴＭ（Ｐａｃｋａｒｄ）を添加後した後、カウントする。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、例えば、０．００２−１００μＭ、通常０．００２から５μＭの範囲でｃ−Ａｂｌ阻害のＩＣ５０値を示すことができる。
【００５２】
式Ｉの化合物はまた、動物、とりわけヒト細胞を含む哺乳類細胞における、成長調節および形質転換において役割を果たす、他のチロシンタンパク質キナーゼ、例えばとりわけｃ−Ｓｒｃキナーゼを阻害する。適当なアッセイは、Andrejauskas-Buchdunger et al., Cancer Res. 52, 5353-8 (1992)に記載されている。この試験系を使用して、式Ｉの化合物は、０．０１から１００μＭの範囲、通常０．０５から１０μＭでｃ−Ｓｒｃの阻害についてのＩＣ５０値を示し得る。
【００５３】
さらに、式Ｉの化合物は、また、ｂ−ｒａｆ（Ｖ５９９Ｅ）を阻害するために使用できる。Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅの活性を阻害剤の存在または非存在下で（Ｈｉｓ）−ＩκＢへの［γ３３Ｐ］ＡＴＰ由来３３Ｐの取り込みを測定してアッセイする。試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、−２０℃で保存する。いくつかの希釈物を新鮮なＤＭＳＯ中で作り、さらに純水で希釈し、３％のＤＭＳＯで３回濃縮した試験溶液を得る。アッセイの最終容量（３０μｌ）は、１０μｌの試験溶液（１％のＤＭＳＯ）、１０μｌのアッセイ混合物（２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｎＣｌ２、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｎＭのＤＴＴ、３μｇ／ｍｌの（Ｈｉｓ）−ＩκＢ、１％のＤＭＳＯおよび３．５μＭのＡＴＰ［γ３３Ｐ］−ＡＴＰ０．１μＣｉ）および１０μｌの酵素希釈物（６００ｎｇのＧＳＴ−Ｂ−Ｒａｆ−Ｖ５９９Ｅ）を含む。ピペット操作工程は９６−ウェルフォーマットでＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ  Ｉｉｘ、ＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ  ＩＩＬｘまたはＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットのいずれかで実施するように計画する。アッセイを２０μｌの１２５ｍＭのＥＤＴＡの添加により終了する文献に記載されているとおりに実施する（C. Garcia-Echeverria et al., Cancer Cel.. 5, 231-9 (2004)参照）。フィルター結合法によるリン酸化ペプチドの捕獲を下記のとおりに実施する：４０μｌの反応混合物をメタノールで５分あらかじめ浸したＩｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＰＶＤＦ膜に移し、水で濯ぎ、次に５分０．５％のＨ３ＰＯ４で浸し、非連結真空源を有する真空マニホールドに置く。すべてのサンプルを配置後、真空にし、各ウェルを２００μｌの０．５％のＨ３ＰＯ４で濯ぐ。遊離の膜を除去し、攪拌器上で１．０％のＨ３ＰＯ４で４×、エタノールで１回洗浄する。膜を環境温度で乾燥後に数え、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェルフレーム上に置き、１０μｌ／ウェルのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔＴＭを加える。最終的にプレートを密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  ＨＴＳ）で数える。フラッシュプレート法の場合、最初にキナーゼ反応はポリスチレン−ベースプラスチックプレートで実施し、次に６０分後、２０μｌの１２５ｍＭのＥＤＴＡの添加により停止する。捕獲（６０分、ＲＴ）において、ビオチン化基質をニッケル被覆フラッシュプレートに移す。アッセイプレートをＰＢＳで３回洗浄し、室温で乾燥させる。後で、プレートを密閉し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ  ＨＴＳ）で数える。ＩＣ５０値を線形回帰分析により、いずれかのデュプリケート、４種の濃度（通常、０．０１、０．１、１および１０μＭ）の化合物の阻害％または１０μＭで出発して、続いて１：３希釈物で８点のＩＣ５０を計算する。ｂ−ｒａｆ阻害において、式Ｉの化合物は０．０５から５０μＭの範囲でＩＣ５０値を示し得る。
【００５４】
一方、式Ｉの化合物は、様々な他のタンパク質チロシンまたはセリン／スレオニンキナーゼの阻害を示し、いくつかの場合は上記試験系に対するものよりも高いＩＣ５０値であり、それならば望ましくない有害な薬剤反応が低い危険性である有用な選択性を示し、他の場合は匹敵するＩＣ５０値を有する。
【００５５】
例えば、ＫＤＲタンパク質−チロシンキナーゼ活性の阻害剤としての本発明の化合物の効力は、下記のとおりに証明できる：ＶＥＧＦ誘導受容体自己リン酸化の阻害は、恒久的にヒトＶＥＧＦ−Ｒ２受容体（ＫＤＲ）を発現するトランスフェクトＣＨＯ細胞のような細胞内で行うことができ、６ウェル細胞培養プレート中の完全培養培地（１０％ウシ胎仔血清＝ＦＣＳ含有）中にまき、３７℃で５％ＣＯ２下、これらが約８０％密集度を示すまでインキュベートする。試験すべき該化合物を次いで、培養培地（ＦＣＳ非含有、０．１％ウシ血清アルブミン含有）で希釈し、細胞に加える。対照は、試験化合物非含有培地を含む。２時間、３７℃でインキュベーション後、組み換えＶＥＧＦを加える；最終ＶＥＧＦ濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。さらに、５分間、３７℃でインキュベーション後、細胞を２度氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）で洗浄し、即座に１００μｌ溶解バッファー／ウェル中に溶解する。溶解物を次いで遠心分離し、細胞核を除去し、上清のタンパク質濃度を、市販のタンパク質アッセイ（ＢＩＯＲＡＤ）を用いて測定する。溶解物を次いで、即座に使用するか、または必要により−２０℃で保存できる。このプロトコールを使用して、式Ｉの選択的な化合物が好ましくはｃ−Ａｂｌチロシンキナーゼより少なくとも１．５倍高い、より好ましくはＥｐｈＢ４チロシンキナーゼより２倍以上高いＫＤＲ阻害についてのＩＣ５０値を示すことを見いだせる。一般に、式Ｉの化合物でのこの試験系においてＩＣ５０値は０．０５から２０μＭ、より好ましくは０．１から２０μＭの範囲で見いだせる。
【００５６】
該結果はいくつかの好ましい式Ｉの化合物の有利な選択性プロフィールを示し、ここで選択性とは、１種のキナーゼが有利な程度に阻害するだけでなく、２種またはそれ以上のキナーゼの選択性もまた他のキナーゼと比較して強く阻害できることを必ずしも意味しない。
【００５７】
インビボで式Ｉの化合物の抗腫瘍活性を証明するための実験もある。例えば、式Ｉの化合物、例えば下記の実施例１のものがインビボで介在血管形成を阻害するかどうかを試験するために、ＶＥＧＦ、ｂＦＧＦ、Ｓ−１Ｐのような増殖因子により誘導される血管新生応答の結果を試験する。マウスの増殖因子移植モデルのＰＤＧＦまたはＩＧＦ−１を試験する：多孔のテフロンチャンバー（容量０．５ｍＬ）を増殖因子（２μｇ／ｍｌのヒトＶＥＧＦ）ありまたはなしで、ヘパリン（２０単位／ｍｌ）含有０．８％  ｗ／ｖ寒天で満たし、Ｃ５７／Ｃ６マウスの背面横腹に皮下に移植する。マウスの試験化合物（例えば５、１０、２５、５０または１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．  １日１回）または賦形剤での処置をチャンバーの移植の日に開始し、そしてその後４日間続ける。処置後、マウスを殺し、チャンバーを除去する。チャンバーの周りの増殖した血管新生組織を注意深く摘出し、検量し、血液容量を組織のヘモグロビン容量を測定することによって評価する（Ｄｒａｂｋｉｎｓ法；Ｓｉｇｍａ、Ｄｅｉｓｅｎｈｏｆｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）。内皮マーカーの測定のとき、Ｔｉｅ−２タンパク質レベルを血管新生応答の量を測定する特異的ＥＬＩＳＡにより測定する。これらの増殖因子が体重とチャンバーの周りの（繊維芽細胞および微少血管を含むことにより組織学的に特徴付けられる）増殖している組織の重量および血管容量の用量依存的増加を誘導し、この応答は特異的にＶＥＧＦを中和する抗体により阻害されることは以前に示されている（Wood JM et al., Cancer Res. 60(8), 2178-2189, (2000); および Schlaeppi et al., J. Cacner Res. Clin. Oncol. 125, 336-342, (1999)参照）。このモデルで、上記濃度の式Ｉの化合物の場合における、阻害を示すことができる。
【００５８】
本発明の好ましい意味において、タンパク質キナーゼ調節応答疾患は、式Ｉの化合物が使用するとき、タンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼ、とりわけ上記で好ましいとして特徴付けられている１種の活性の調節、とりわけ阻害に対して処置される個体に有益を与える疾患であり、過増殖性状態、例えば、１種またはそれ以上の白血病、過形成、線維症（とりわけ肺疾患であるが、他の種類の線維症、例えば腎線維症もまた）、血管形成、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管の平滑筋増殖、例えば狭窄または血管形成術後の再狭窄を含む１種またはそれ以上の増殖性疾患（タンパク質キナーゼの活性（とりわけ不適当な）に依存している１種を意味する）である。さらに、式Ｉの化合物は、血栓症および／または強皮症の処置のために使用され得る。
【００５９】
好ましくは、腫瘍または癌疾患、とりわけ良性またはとりわけ悪性腫瘍または癌疾患、より好ましくは固形腫瘍、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃（とりわけ胃腫瘍）、卵巣、大腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（例えば、小または大細胞肺癌腫）、膣、子宮内膜、甲状腺の癌腫、肉腫、グリア芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ大腸癌腫または結腸直腸アデノーマ、または頭頸部の腫瘍、例えば、例えば、乳癌腫の場合における上皮形質の腫瘍形成を含む頭頸部の扁平上皮癌腫；表皮過形成（他の癌）、とりわけ乾癬；前立腺過形成；または白血病から選択される、増殖性疾患（とりわけこれは、とりわけ本明細書に好ましいとして記載のタンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼの活性の調節、とりわけ阻害に応答する）の治療（予防を含む）における式Ｉの化合物の使用である。
【００６０】
式Ｉの化合物またはその使用で腫瘍の緩解を引き起こすことができる、および／または腫瘍転移の形成および（微小）転移の増殖を阻害することができる。
【００６１】
いくつかのまたは、とりわけ、個々のタンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼ、とりわけ好ましいとして記載されているものが関連する範囲の免疫系の疾患の処置における式Ｉの化合物の使用することも可能である。さらに、式Ｉの化合物は、とりわけ好ましいとして記載されているタンパク質チロシンキナーゼから選択される少なくとも１種のタンパク質（好ましくはチロシン）キナーゼによるシグナル伝達が関与する中枢または末梢神経系の疾患の処置においても使用できる。
【００６２】
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、造血性幹細胞（ＨＳＣ）における相互均衡の取れた染色体転座はＢＣＲ−ＡＢＬハイブリッド遺伝子を生成する。後者は発癌性Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは厳しく調節されたタンパク質チロシンキナーゼをコードし、これは細胞増殖、付着およびアポトーシスの調節において基本的な役割を果たすが、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合遺伝子は構成的に活性化されたキナーゼとしてコードし、これはＨＳＣを形質転換して調節解除されたクローン増殖、骨髄間質への付着能力の低下および変異誘発刺激に対するアポトーシス応答の低下を呈する表現型を生成し、それは進行的にさらに悪性の形質転換を累積させることができる。得られた顆粒球は成熟リンパ球に発達することができず、そして循環系に放出され、成熟細胞の欠損および感染に対する感受性の上昇に至る。Ｂｃｒ−ＡｂｌのＡＴＰ競合阻害剤はキナーゼがマイトジェンおよび抗アポトーシス経路（例えばＰ−３キナーゼおよびＳＴＡＴ５）を活性化するのを防ぎ、ＢＣＲ−ＡＢＬ表現型細胞の死に至り、そしてそれによりＣＭＬに対する有効な治療を提供すると記載されている。Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤として本発明に従って有用な式Ｉの化合物は、したがってとりわけその過剰発現に関係する疾患、とりわけ白血病、例えばＣＭＬまたはＡＬＬのような白血病の治療に適切である。
【００６３】
血管形成は、最大直径約１−２ｍｍを超えて成長する、腫瘍の絶対必要条件だと考えられる；この限界まで、酸素および栄養分は拡散により腫瘍細胞に提供され得る。その起源および原因に関係なく、あるサイズに到達後、全腫瘍はしたがって成長のために血管形成に依存している。３個の重要なメカニズム：１）アポトーシスと増殖との間で達成されるバランスのために正味の腫瘍増殖を無くす結果をもたらす、無血休眠腫瘍への血管、とりわけ毛細血管の成長の阻害；２）腫瘍への、および腫瘍からの血流の不足のための腫瘍細胞の転移の予防；および３）内皮細胞増殖の阻害、したがって通常血管を裏打ちする内皮細胞により周囲の組織に発揮されるパラクリン増殖刺激効果の防止は、腫瘍に対する血管形成阻害剤の活性において重要な役割を果たす。
【００６４】
ＫＤＲおよびエフリン受容体キナーゼ、例えば、ＥｐｈＢ４キナーゼ、および可能な他のタンパク質キナーゼ、およびしたがって血管形成を調節するこれらの能力のおかげで式Ｉの化合物は、血管形成、不十分な活性の対応する受容体（好ましくはチロシン）キナーゼ、とりわけ過剰発現が関連する疾患または障害に対して使用するために適当である。これらの疾患の中で、とりわけ（例えば虚血性）網膜症、（例えば加齢性）黄斑変性、乾癬、肥満、血管細胞芽腫、血管腫、炎症性疾患、例えばリウマチまたはリウマチ性炎症性疾患、とりわけ関節炎、例えばリウマチ性関節炎、または他の慢性炎症性障害、例えば慢性喘息、動脈のまたは移植後アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、およびとりわけ腫瘍性疾患、例えばいわゆる固形腫瘍（とりわけ胃腸管、膵臓、胸、胃、頸部、膀胱、腎臓、前立腺、卵巣、子宮内膜、肺、脳の癌、黒色腫、カポジ肉腫、頭頸部の扁平上皮細胞癌、悪性胸膜中皮腫、リンパ腫または多発性骨髄腫）およびさらに、液性腫瘍（例えば白血病）がとりわけ重要である。
【００６５】
式Ｉの化合物は、とりわけ持続性の血管形成により引き起こされる疾患、例えば再狭窄、例えば、ステント誘導再狭窄；クローン病；ホジキン病；眼の疾患、例えば糖尿病性網膜症および血管新生緑内障；腎臓疾患、例えば糸球体腎炎；糖尿病性腎症；炎症性腸疾患；悪性腎硬化症；血栓性微小血管症候群；（例えば慢性）移植拒絶反応および糸球体症；線維症、例えば肝硬変症；メサンギウム細胞増殖疾患；神経組織の損傷を予防または処置するために、ならびに、血管プロステーシスにおいてまたは機械的デバイス、例えばステント挿入後の血管開口持続のために使用されるバルーンカテーテル処置後の血管の再閉塞の阻害のために、免疫抑制剤として、傷跡のない創傷治癒における助剤として、ならびに老人斑および接触性皮膚炎の予防および処置のために使用される。
【００６６】
好ましくは、本発明は、本明細書に記載のとおりの固形腫瘍および／または液性腫瘍、例えば本明細書に記載のとおりの白血病の処置における式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６７】
それらのタンパク質キナーゼ、例えば、Ｅｐｈ受容体キナーゼ調節特性によって、式Ｉの化合物はまた軸索再生のような神経再生（neuronal regeneration；neuroregeneration）の刺激もしくは増進、または神経変性（neuronal regeneration；neuroregeneration）の阻害もしくは緩解に対して使用できる。これらの使用は本発明のさらなる局面を示す。
【００６８】
したがって、式Ｉの化合物は、また、Ｅｐｈ受容体キナーゼのようなタンパク質キナーゼ調節応答状態、疾患または障害、軸索再生のような神経再生（neuronal regeneration；neuroregeneration）の刺激もしくは増進、または神経変性（neuronal regeneration；neuroregeneration）の阻害もしくは緩解が望ましい疾患または障害、例えば、脊髄損傷、低酸素状態、外傷性脳損傷、梗塞、卒中、多発性硬化症または他の神経変性の状態、疾患または障害の処置において有用である。これらの使用および処置法は本発明のさらなる局面を示す。
【００６９】
製造法
式Ｉの化合物は、式Ｉの新規化合物からの方法が同様の方法として新規であるように、他の化合物から、当分野で既知の原理において同様の方法で製造でき、好ましくは式
【化２】
2009517419.tif 000004
〔式中、Ｒａは式Ｉの化合物に対して定義のとおりのＲ１であるか、または保護基であり、Ｈａｌはハロ、とりわけブロモまたはクロロであり、そしてＲ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を、式
【化３】
2009517419.tif 000005
〔式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物をと反応させ、
存在する保護基を除去し
そして、所望により、式Ｉの化合物を式Ｉの異なる化合物に変換すること、式Ｉの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換すること、式Ｉの遊離化合物をそれらの塩に変換すること、および／または式Ｉの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することにより製造する。
【００７０】
反応は、好ましくは溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、ｔｅｒｔ−ブタノール中で、高温、例えば、３０℃から還流温度または５０℃から１５０℃で、例えば、電子レンジ中で行う。
【００７１】
保護基（存在するとき全て）の特性、導入、型および除去は、“一般的な反応条件
”に記載されている標準参考資料に後記のとおりである。
【００７２】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物は、式Ｉの異なる化合物に変換し得る。
例えば、Ｒ１がハロ−アリール、例えば、ブロモ−アリール、例えば、ブロモフェニルである式Ｉの化合物において、ハロゲンは、対応する一級または二級アミン、例えば、モルホリンと、強塩基、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、および適当なカップリング触媒、例えば、２−（ジメチル−アミノ−）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロライドジノルボルニルホスフィン錯体の存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、窒素原子を介して結合している置換基、例えば、モルホリノと置換することができる。
【００７３】
他の例として、Ｒ１が水素である式Ｉの化合物を、Ｒ１が非置換もしくは置換アルキルである式Ｉの化合物に、式
Ａｌｋ−Ｈａｌ              （ＩＶ）
〔式中、Ａｌｋは非置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモである〕で示される化合物と、適当な塩基、例えば、炭酸アルカリ金属、例えば、炭酸セシウム、および適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）−低級アルカノイルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、好ましくは高温、例えば、５０から１６０℃の温度で、例えば、電子レンジ中で反応させることにより、変換できる。
【００７４】
式Ｉの化合物の変換のさらなる例は、ニトロ置換基が置換アリールＲ１に存在するとき、かかるニトロ置換基が対応するアミノ置換基に、例えば、ラネーＮｉの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、０から５０℃の温度で、例えば、接触水素化により、還元され得ることである。
【００７５】
式Ｉの化合物のアミノ置換基（とりわけ式ＩのアリールＲ１の置換基としてのアミノ）は、対応するハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化メチルと、好ましくは三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）−低級アルカノイルアミド、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、好ましくは２０から８０℃の温度で反応させることにより、ジ−もしくはトリ−アルキル化アミノ（後者の場合、四級）置換基に変換できる。
【００７６】
少なくとも１個の塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、既知の方法で製造され得る。例えば、酸性基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、化合物を、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩で、有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、例えばナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、対応するカルシウム化合物でまたはアンモニアもしくは適当な有機アミンを有する化合物で、好ましくは使用されるべき化学量論量または少し過剰な塩形成剤を使用して、処理することにより、形成され得る。式Ｉの化合物の酸付加塩を、慣用の方法、例えば酸または適当な陰イオン交換試薬で化合物を処理することにより得る。酸性および塩基性塩形成基、例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含む式Ｉの化合物の分子内塩は、例えば酸付加塩の、例えば弱塩基での等電点までの塩の中和により、またはイオン交換体での処理により形成され得る。
【００７７】
式Ｉの化合物の塩は、慣用の方法で遊離化合物に変換できる；金属およびアンモニウム塩は、例えば適当な酸で処理することにより変換でき、そして酸付加塩は、例えば適当な塩基性剤で処理することにより変換できる。両方の場合において、適当なイオン交換体が使用され得る。
【００７８】
それ自体公知の様式で適当な分離方法により立体異性体混合物、例えばジアステレオマーの混合物をその対応する異性体に分離することができる。例えば分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布および類似の手順によりジアステレオマーの混合物をその個々のジアステレオマーに分離することができる。出発化合物のレベル、または式Ｉの化合物自体のいずれかでこの分離を行うことができる。例えばエナンチオマー的に純粋なキラル酸での塩の形成により、またはクロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣによりクロマトグラフィー基質をキラルリガンドと共に用いて、ジアステレオマー塩の形成を介してエナンチオマーを分離することができる。
【００７９】
中間体および最終産物は、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化などを使用する、標準方法にしたがって、後処理および／または精製できる。
【００８０】
出発物質
出発物質を、例えば、好ましくは下記のとおりに製造できる：
他に記載のない限り、出発物質においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｒ５、Ｒ６およびｎが使用されているとき、これらの記号は好ましくは式Ｉの化合物に対して与えられている意味を有する。
【００８１】
式ＩＩのハロ−ピラゾロピリミジン化合物は、好ましくは式
【化４】
2009517419.tif 000006
〔式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、ピリミジン環の一部を形成する−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−部分は互変異性体型−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−と平衡であるか、またはこれらの２個の互変異性体型の１個が優性である〕で示される４−ヒドロキシ−ピラゾロピリミジンとメチルフェニルスルホン酸または過フルオロアルカンスルホン酸の無水物、例えば、対応するスルホニルクロライドまたはブロマイド、または好ましくは酸ハロゲン化物、例えば、ホスゲン、オキサロイルクロライド、より好ましくは無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、臭化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リン、臭化ホスホリルまたはとりわけ塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３＝オキシ塩化リン）から、五塩化リン（ＨａｌがＣｌである式Ｖの化合物を得る）の非存在または存在下で、好ましくは湿気排除下で、所望のとき、（好ましくは化学量論量よりも少ない）三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下で製造する。反応は不活性溶媒中、または好ましくは（とりわけ無水物または酸ハロゲン化物が少なくとも反応温度または室温で液体であるとき）溶媒の非存在下で実施する。好ましい反応温度は高温、例えば、５０℃から約１００℃または還流温度までである。
【００８２】
式Ｖの化合物は好ましくは式
【化５】
2009517419.tif 000007
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるピラゾールアミド化合物と式
Ｒ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２                    （ＶＩＩ）
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアミドの反応により得ることができる。反応は好ましくは脱水条件下で、とりわけ非存在下（式ＶＩＩのＲ２が水素であるとき可能である）またはポリリン酸の存在下で（式ＶＩＩのＲ２が非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換ヘテロシクリルであるとき好ましい）、９０℃から還流温度の好ましい温度で、例えば、１００から１９５℃で実施する。
【００８３】
あるいは、Ｒ１が式Ｉで定義のとおりであり、そしてＲ２が水素である式Ｖの化合物は、例えば、氷酢酸の存在下で高温、例えば、３０から８０℃でＲ１が式Ｉで定義のとおりである式ＶＩの化合物とオルトギ酸トリ低級アルキル、例えば、オルトギ酸トリエチルの反応により製造できる。
【００８４】
また、あるいは、式Ｖの化合物は、下記式ＶＩＩＩの化合物から式
ＨＯＯＣ−Ｒ２                    （ＶＩＩ＊）
〔式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される酸と、ポリリン酸の存在下で高温、例えば、５０℃から反応混合物の還流温度、例えば、８０から１２０℃の範囲での反応により直接得ることができる。
【００８５】
Ｒ１が式Ｉの化合物に対して定義のとおりである式ＶＩの化合物は、好ましくは式
【化６】
2009517419.tif 000008
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるカルボニトリル化合物から、強酸、好ましくは濃（例えば、約９６％）硫酸で−１０℃から約２５℃、例えば、０℃から室温の好ましい温度での加水分解により得る。
【００８６】
式ＶＩＩＩの化合物から、直接Ｒ１が式Ｉの化合物に対して定義のとおりであり、そしてＲ２が水素である式Ｖの化合物を式ＶＩＩＩのカルボニトリルをギ酸と高温、好ましくは還流条件下での反応により得ることができる。
【００８７】
式ＶＩＩＩの化合物は、好ましくは式
Ｒ１−ＮＨ−ＮＨ２                      （ＩＸ）
〔式中、Ｒ１は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるヒドラジン化合物と低級アルコキシメチレンマロニトリル、好ましくはエトキシメチレンマロニトリルとの反応により得る。反応は好ましくはアルコール、例えば、エタノールまたはイソプロパノール中で、三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの非存在下または（とりわけ式ＩＸの化合物の塩形態、例えば、塩酸塩を使用するとき）存在下で、０から還流温度、例えば、室温から還流温度の好ましい温度で実施する。
【００８８】
ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）である式ＩＩＩのアニリン誘導体は好ましくは式
【化７】
2009517419.tif 000009
〔式中、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される炭酸またはその反応性誘導体を式
【化８】
2009517419.tif 000010
〔式中、Ｒ５、Ｒ４およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕のアニリン誘導体と反応させ、式
【化９】
2009517419.tif 000011
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を得ることにより得ることができる。
【００８９】
次に、式ＩＩＩの化合物は上記または他の方法により得られた式ＸＩＩの化合物を、例えば、接触水素化により、例えば、ラネーＮｉの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、０から５０℃の温度で、ＡがＣ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）であり、そしてＲ６が水素である対応する式ＩＩＩの化合物に還元し、これを最後に、所望のとき、式
Ｒ６−Ｈａｌ                      （ＸＩＩＩ）
〔式中、Ｒ６は非置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモまたはヨードである〕で示される適当なハロゲン化物と、慣用のアルキル化条件下でのアルキル化により非置換または置換アルキルＲ６に変換し得ることができる。
【００９０】
ＡがＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）である式ＩＩＩのアニリン誘導体を好ましくは式
【化１０】
2009517419.tif 000012
〔式中、Ｒ４およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される炭酸またはその反応性誘導体を、式
【化１１】
2009517419.tif 000013
〔式中、Ｒ３は式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示されるアニリン誘導体と反応させ、式
【化１２】
2009517419.tif 000014
〔式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびｎは式Ｉの化合物に対して定義のとおりである〕で示される化合物を得ることができ、次にこれを、例えば、接触水素化により、例えば、ラネーＮｉの存在下で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、アルコール、例えば、メタノールまたはエタノール中で、例えば、０から５０℃の温度で、ＡがＮ（Ｒ５）−Ｃ（＝Ｏ）であり、そしてＲ６が水素である式ＩＩＩの対応する化合物に還元し、これを最後に、所望のとき、式
Ｒ６−Ｈａｌ                          （ＸＩＩＩ）
〔式中、Ｒ６は非置換もしくは置換アルキルであり、そしてＨａｌはハロ、とりわけブロモまたはヨードである〕で示される適当なハロゲン化物と、慣用のアルキル化条件下でのアルキル化により非置換または置換アルキルＲ６に変換し得る。
【００９１】
式ＸまたはＸＩＶの炭酸、各々、またはそれらの反応性誘導体の反応は、好ましくはそれ自体で使用できる反応性炭酸誘導体と一緒に、例えば、対称的または混合無水物、活性エステルまたは炭酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物の形態で反応性炭酸誘導体と一緒に、例えば、三級窒素塩基、例えば、トリ低級アルキルアミンまたはピリジンの存在下で実施するか、または、例えば、その場で反応性エステルを形成する試薬の存在下で縮合することによりその場で形成する反応性炭酸誘導体と一緒に実施する。該反応は、例えば、適当な溶媒、例えば、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、または２種またはそれ以上のこのような溶媒の混合物中で炭酸および対応するアミンの溶解により、および適当な塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮ−メチルモルホリン、式ＩＩの酸の反応性誘導体をその場で形成するとき、好ましい式ＩＩＩの炭酸の反応性誘導体をその場で形成する適当なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢＴ）；ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロライド（ＢＯＰＣｌ）；Ｏ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）；（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ）またはＨＯＡｔ単独、または（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチルアミンと一緒に添加することにより実施する。いくつかの他の可能であるカップリング剤の検討のため、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。反応混合物を好ましくは約−２０から５０℃、とりわけ０℃から３０℃、例えば、室温の温度で撹拌する。反応は好ましくは不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で実施する。
【００９２】
あるいは、式ＸまたはＸＶのニトロ化合物の代わりに、対応するアミノ化合物（ニトロの代わりにアミノを有する）を使用し（ここで、アミノ基は保護されている）、次に保護されているアミノ基を脱保護し、式ＩＩＩの化合物を得ることができる。
【００９３】
式ＩＶの化合物、式ＶＩＩの化合物、式ＩＸの化合物、式Ｘの化合物、式ＸＩの化合物、式ＸＩＩＩの化合物、式ＸＩＶの化合物および式ＸＶの化合物ならびに他の出発物質は当分野で既知であり、市販されており、および／または、標準製造法、例えば、実施例に記載されている方法にしたがって、または実施例に記載されている方法により製造できる。
【００９４】
一般的な反応条件
具体的に上記または下記の反応条件が好ましいが、下記のものは上記および下記のすべてのプロセスに一般的に適用する：
【００９５】
上記および下記の任意の反応において、保護基は、たとえ具体的に記載がなくても、ある反応への参加を意図しない官能基の保護のために、適当にまたは所望により使用され得、それらは適当なまたは所望の段階で導入および／または除去できる。したがって、保護および／または脱保護の明確な記載のない反応が本明細書に記載されているとき、保護基の使用を含む反応が可能であるとして含まれる。
【００９６】
他に示す内容がない限り、本明細書の範囲内において、式Ｉの特に所望の最終生成物の構成要素でない容易に除去できる基のみを“保護基”と呼ぶ。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびこれらの除去のための適当な反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie、“Protective Groups in Organic Chemistry”、Plenum Press、London and New York 1973、in T. W. Greene and P. G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis alternatively、Third edition、Wiley、New York 1999、in “The Pep-tides alternatively; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer)、Academic Press、London and New York 1981、in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry)、Houben Weyl、4th edition、Volume 15/I、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974、in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit、“Aminosaeuren、Peptide、Proteine” (Amino acids、Peptides、Proteins)、Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield Beach、and Basel 1982、and in Jochen Lehmann、“Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives)、Georg Thieme Verlag、Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが容易に（すなわち不要な二次反応の発生なしに）例えば加溶媒分解、還元反応、光分解により、または別法として生理学的条件下（例えば酵素的切断による）、除去できることである。
【００９７】
上記すべてのプロセス段階は、それ自体既知の反応条件下、好ましくはここに特に記載の条件下、習慣的に、溶媒または希釈剤、好ましくは使用する反応物およびそれらの溶解物に非活性である溶媒または希釈剤の、非存在下または存在下、触媒、縮合または中和剤例えばイオン交換体、例えば、例えばＨ＋形態の陽イオン交換体の存在下、反応および／または反応物のタイプに依存して、低温、常温、または高温、例えば約−１００℃から約１９０℃の温度範囲、好ましくは約−８０℃から約１５０℃、例えば−８０から−６０℃、室温で、−２０から４０℃または還流温度で、大気圧下または、適当であれば圧力下、密封容器中、および／または不活性雰囲気下、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【００９８】
特定の反応に適している溶媒は、特に記載のものを含み、または、例えばプロセスの記載において他に記載がない限り、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカン酸塩、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルムのような、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分岐鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはそれらの混合物、例えば水性溶液から選択され得る。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分離法による後処理に使用し得る。
【００９９】
本発明はまた、プロセスの任意の段階での中間体として得られる化合物を出発物質として使用して残りのプロセス段階を行う、または出発物質を反応条件下で形成するか、または誘導体の形態、例えば保護された形態または塩形態で使用する、または本発明のプロセスにより得られる化合物を該プロセス条件下で製造し、さらに、その場で処理する、プロセスの形態に関する。本発明のプロセスにおいて、好ましいとして記載の式Ｉの化合物をもたらす出発物質を好ましくは使用する。本発明はまた新規中間体および／または出発物質に関する。実施例の記載と同一または類似である反応条件が特に優先する。
【０１００】
本発明の好ましい態様
好ましい態様ならびに上記および下記態様のさらに一般的範囲において、任意の１種またはそれ以上またはすべての一般表現を、上記および下記で提供される対応するさらに具体的な定義に置き換えることができ、したがって、本発明のさらに好ましい態様をもたらす。
【０１０１】
本発明はとりわけ特許請求の範囲で定義の式Ｉの化合物またはそれらの塩、より好ましくは特許請求の範囲で従属されている化合物／塩に関する。
【０１０２】
本発明は、また、とりわけ特許請求の範囲の主な化合物／塩または特許請求の範囲で従属されている化合物／塩の式Ｉの化合物またはそれらの塩および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬製剤に関する。
【０１０３】
本発明は、また、好ましくは動物またはヒトの診断または治療処置、とりわけ本明細書または特許請求の範囲で定義の処置において使用するための特許請求の範囲の主な化合物／塩または特許請求の範囲で従属されている化合物／塩の式Ｉの化合物またはそれらの塩に関する。
【０１０４】
本発明は、また、他の態様では特許請求の範囲に記載の使用および方法（特許請求の範囲で従属されているものが好ましい態様である）に関する。
したがって、すべての特許請求の範囲の内容は本明細書に包含される。
【０１０５】
本発明はとりわけ実施例で与えられている式Ｉの化合物またはそれらの塩、または本発明の使用、ならびに実施例に記載の方法および新規出発物質および中間体に関する。
【０１０６】
医薬組成物
本発明はまた、（好ましくは新規）式Ｉの化合物を含む医薬組成物、不十分なタンパク質（とりわけチロシン）キナーゼ活性に依存する疾患または障害、とりわけ好ましくは上記障害または疾患の治療的（本発明の広い局面における予防も）処置または処置法におけるそれらの使用、該使用のための化合物およびとりわけ該使用のための医薬製剤およびそれらの製造に関する。より一般に、医薬製剤は式Ｉの化合物の場合において有用である。
【０１０７】
本発明の薬理学的に許容される化合物は、例えば、活性成分として有効量の式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を、１種またはそれ以上の無機または有機の、固体または液体の、薬学的に許容される担体（担体物質）とともにまたは組み合わせて含む、医薬組成物中に存在し、またはその製造のために使用し得る。
【０１０８】
本発明はまた、タンパク質（チロシン）キナーゼ活性の阻害に応答する疾患の処置（これはまた、本発明の広い局面において、予防を含む（＝予防薬））のために、好ましくは該阻害有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をともに含む、温血動物、とりわけヒト（または温血動物、とりわけヒト由来の細胞または細胞系、例えばリンパ球）に投与に適する医薬組成物に関する。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は、有効量の薬理学的活性成分を単独で、または有効量の薬学的に許容される担体とともに含み、経腸、例えば経鼻、経直腸もしくは経口、または非経腸、例えば筋肉内または静脈内で温血動物（とりわけヒト）に投与するためのものである。活性成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個々の状態、個々の薬物動態データ、処置すべき疾患および投与経路に依存する。
【０１１０】
本発明はまた、タンパク質（とりわけチロシン）キナーゼの不十分な活性に依存する疾患の阻害に応答する疾患の処置法に関する；該方法は、記載の疾患のためにこのような処置を必要とする、とりわけ温血動物、例えばヒトに、予防またはとりわけ治療有効量の式Ｉの化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を投与することを含む。
【０１１１】
温血動物、例えば体重約７０ｋｇのヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の用量は、好ましくは約３ｍｇから約１０ｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１．５ｇ、さらに好ましくは約１００ｍｇから約１０００ｍｇ／人／日であり、好ましくは例えば同用量であり得る１回用量を１−３回に分割する。通常、子供は成人の半分を用いる。
【０１１２】
医薬組成物は、約１％から約９５％、好ましくは約２０％から約９０％の活性成分を含む。本発明の医薬組成物は、例えば単位用量型、例えばアンプル剤、バイアル剤、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【０１１３】
本発明の医薬組成物は、それ自体既知の方法、例えば慣用の溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣プロセスの手段で製造する。
【０１１４】
活性成分の溶液および懸濁液、ならびにとりわけ等張水溶液または懸濁液は好ましくは使用され、例えば活性成分を単独でまたは担体、例えばマンニトールとともに含む、凍結乾燥組成物の場合、使用前にこのような溶液または懸濁液を製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得そして／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節用塩および／またはバッファーを含み得、そしてそれ自体既知の方法で、例えば慣用の溶解または凍結乾燥法の手段により製造され得る。該溶液または懸濁液は、増粘物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【０１１５】
油中懸濁液は、注射目的のために習慣的な植物性、合成または半合成油を油成分として含む。８−２２個、とりわけ１２−２２個の炭素原子を有する、長鎖脂肪酸、例えばラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタカプリン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または対応する不飽和酸、例えばオレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジ酸もしくはリノール酸、酸の成分として含むこのような液体脂肪酸エステルをとりわけ言及し得、所望により抗酸化剤、例えばビタミンＥ、β−カロテンまたは３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシトルエンを添加する。これらの脂肪酸エステルのアルコール成分は、最大６個の炭素原子を有し、モノ−またはポリ−ヒドロキシ、例えばモノ−、ジ−またはトリ−ヒドロキシ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはそれらの異性体だが、とりわけグリコールおよびグリセロールである。脂肪酸エステルの下記の例を、それゆえ特記できる：エチルオレイン酸エステル、イソプロピルミリスチン酸エステル、イソプロピルパルミチン酸エステル、“Ｌａｂｒａｆｉｌ  Ｍ  ２３７５”（ポリオキシエチレングリセロール三オレイン酸エステル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｐａｒｉｓ）、“Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２”（Ｃ８からＣ１２の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Ｈｕｅｌｓ  ＡＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）だけでなく、とりわけ植物油、例えば綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油。
【０１１６】
注射または注入組成物は、滅菌条件下、慣用の方法で製造する；同じことを、アンプルまたはバイアルへの組成物の注入および該容器の密封にもまた適用する。
【０１１７】
経口投与用医薬組成物は、活性成分を固体担体と結合させ、所望により得られた混合物を造粒し、所望によりまたは必要により、適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠核またはカプセルに加工することにより得ることができる。活性成分を分散できるまたはそれらを一定量で放出するプラスチック担体にそれらを含むことも可能である。
【０１１８】
適当な担体は、とりわけ増量剤、例えば糖、例えばラクトース、サッカロース、マンニトールまたはソルビトール、セルロース製剤および／またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えばデンプンペースト、例えばコーン、小麦、米またはポテトデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および／または、所望により、崩壊剤、例えば上記のデンプン、および／またはカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけフロー条件および滑剤、例えばケイ酸、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、例えばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、および／またはポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、適当な、所望により腸溶性の、コーティングを付され、それは、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタンを含み得る濃糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液または、腸溶性コーティング製剤のために、適当なセルロース製剤、例えばエチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチン製乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールを含む軟密封カプセルである。乾燥充填カプセルは、例えば増量剤、例えばラクトース、結合剤、例えばデンプン、および／または流動促進剤、例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムとともに、および所望により安定化剤とともに顆粒形の活性成分を含み得る。軟カプセルにおいて、活性成分は、好ましくは適当な油賦形剤、例えば脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコール中に溶解または懸濁され、安定化剤および／または抗菌剤を加えることもまた可能である。染料または色素を、錠剤または錠剤コーティングまたはカプセル被覆に、例えば同定目的のため、または様々な用量の活性成分を示すために添加し得る。
【０１１９】
式Ｉの化合物はまた、他の生物活性剤、好ましくは他の抗増殖剤と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖剤は、限定すべきではないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化剤；アルキル化剤；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的にする／減少する化合物、およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物反応調節剤；抗増殖性抗体；へパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌イソ型の阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置において使用される薬剤；Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤；およびテモゾロマイド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））を含む。
【０１２０】
本明細書で使用される“アロマターゼ阻害剤”なる用語は、エストロゲン産生、すなわちアンドロステンジオンおよびテストステロンの各々エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、例えば商標ＡＲＯＭＡＳＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フォルメスタンは、例えば商標ＬＥＮＴＡＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ファドロゾールは、例えば商標ＡＦＥＭＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アナストロゾールは、例えば商標ＡＲＩＭＩＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。レトロゾールは、例えば商標ＦＥＭＡＲＡまたはＦＥＭＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アミノグルテチミドは、例えば商標ＯＲＩＭＥＴＥＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アロマターゼ阻害剤である、化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【０１２１】
本明細書で使用される“抗エストロゲン”なる用語は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果を拮抗する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、例えば商標ＮＯＬＶＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ラロキシフェン塩酸塩は、例えば商標ＥＶＩＳＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。フルベストラントは、ＵＳ  ４，６５９，５１６に記載のとおりに製造でき、または、例えば商標ＦＡＳＬＯＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せ剤は、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置のために有用である。
【０１２２】
本明細書で使用される“抗アンドロゲン”なる用語は、男性ホルモンの生物活性を阻害できる任意の物質に関し、そして、限定すべきではないが、例えばＵＳ  ４，６３６，５０５に記載のとおりに製造できるビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ）を含む。
【０１２３】
本明細書で使用される“ゴナドレリンアゴニスト”なる用語は、限定すべきではないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、ＵＳ  ４，１００，２７４に記載のとおりであり、そして例えば商標ＺＯＬＡＤＥＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。アバレリクスは、ＵＳ  ５，８４３，９０１に記載のとおりに製造できる。
【０１２４】
本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその類似体、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン複合体ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ  ９９／１７８０４の化合物Ａ１）を含む。イリノテカンは、例えば商標ＣＡＭＰＴＯＳＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。トポテカンは、例えば商標ＨＹＣＡＭＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１２５】
本明細書で使用される“トポイソメラーゼＩＩ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン（リポソーム製剤、例えばＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノン類、ミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン類、エトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、例えば商標ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。テニポシドは、例えば商標ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドキソルビシンは、例えば商標ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。エピルビシンは、例えば商標ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イダルビシンは、例えば商標ＺＡＶＥＤＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ミトキサントロンは、例えば商標ＮＯＶＡＮＴＲＯＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１２６】
“微小管活性化剤”なる用語は、限定すべきではないが、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コチシンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体、例えばエポチロンＢまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化剤、微小管不安定化剤および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ドセタキセルは、例えば商標ＴＡＸＯＴＥＲＥの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば商標ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ．の下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、例えば商標ＦＡＲＭＩＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ  ５，０１０，０９９に記載のとおりに得ることができる。ＷＯ  ９８／１０１２１、ＵＳ  ６，１９４，１８１、ＷＯ  ９８／２５９２９、ＷＯ  ９８／０８８４９、ＷＯ  ９９／４３６５３、ＷＯ  ９８／２２４６１およびＷＯ  ００／３１２４７に記載のエポチロン誘導体もまた含む。とりわけ好ましくは、エポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１２７】
本明細書で使用される“アルキル化剤”なる用語は、限定すべきではないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メラファランまたはニトロソウレア（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、例えば商標ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。イホスファミドは、例えば商標ＨＯＬＯＸＡＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１２８】
“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”なる用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、化合物は、ＷＯ  ０２／２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドル−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペナミドおよび薬学的に許容されるそれらの塩を含む。それは、さらに、とりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）を含む。
【０１２９】
“抗新生物代謝拮抗物質”なる用語は、限定すべきではないが、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；カペシタビン；ゲムシタビン；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン；メトトレキサート；エダトレキサート；および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含む。カペシタビンは、例えば商標ＸＥＬＯＤＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。ゲムシタビンは、例えば商標ＧＥＭＺＡＲの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。例えば、例えば商標ＨＥＲＣＥＰＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる、モノクローナル抗体トラスツマブもまた含む。
【０１３０】
本明細書で使用される“白金化合物”なる用語は、限定すべきではないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば商標ＣＡＲＢＯＰＬＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。オキサリプラチンは、例えば商標ＥＬＯＸＡＴＩＮの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１３１】
本明細書で使用される“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物”なる用語は、限定すべきではないが：タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば：
ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８、およびＧＦＢ−１１１；
ｂ）繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｃ）インシュリン様増殖因子Ｉ受容体（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけＩＧＦ−ＩＲを阻害する化合物、例えばＷＯ  ０２／０９２５９９に記載のこれらの化合物；
ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｅ）Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｆ）ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物；
ｇ）ｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびこれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのイマチニブ；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；またはＰＤ１７３９５５；
【０１３２】
ｉ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫのメンバーおよびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、またはＰＩ（３）キナーゼファミリー、またはＰＩ（３）−キナーゼ−関連キナーゼファミリーのメンバー、および／またはシクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＵＳ  ５，０９３，３３０に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；化合物の例は、例えばさらに、例えばＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ  ４３−９００６、Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ  １、Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ；Ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；例えばＷＯ  ００／０９４９５に記載のイソキノリン化合物；ＦＴＩｓ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）を含む；
ｊ）タンパク質−チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブメシレート（ＧＬＩＶＥＣ／ＧＬＥＥＶＥＣ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）。チルホスチンは、好ましくは低分子量（Ｍｒ＜１５００）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、とりわけ化合物のベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリルもしくは二基質キノリンクラスから選択される化合物、さらにとりわけ、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）エナンチオマー；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７およびアダホスチン（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダホスチン）からなる群から選択される任意の化合物；および
ｋ）受容体チロシンキナーゼ（ホモ−またはヘテロダイマーとしてＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の上皮細胞増殖因子ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、および、とりわけＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体、および、特に一般的におよび具体的にＷＯ  ９７／０２２６６、例えば実施例３９の化合物、またはＥＰ  ０  ５６４  ４０９、ＷＯ  ９９／０３８５４、ＥＰ  ０５２０７２２、ＥＰ  ０  ５６６  ２２６、ＥＰ  ０  ７８７  ７２２、ＥＰ  ０  ８３７  ０６３、ＵＳ  ５，７４７，４９８、ＷＯ  ９８／１０７６７、ＷＯ  ９７／３００３４、ＷＯ  ９７／４９６８８、ＷＯ  ９７／３８９８３および、とりわけ、ＷＯ  ９６／３０３４７（例えばＣＰ３５８７７４で既知の化合物）、ＷＯ  ９６／３３９８０（例えば化合物ＺＤ１８３９）およびＷＯ  ９５／０３２８３（例えば化合物ＺＭ１０５１８０）に記載のこれらの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ（ＨｅｒｐｅｔｉｎＲ）、セチュキマブ、Ｉｒｅｓｓａ、エルロチニブ（ＴａｒｃｅｖａＴＭ）、ＣＩ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、およびＷＯ  ０３／０１３５４１に記載の７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体を含む。
【０１３３】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係である、他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ）およびＴＮＰ−４７０を含む。
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、ＰＴＥＮもしくはＣＤＣ２５の阻害剤、例えばオカダ酸またはそれらの誘導体である。
細胞分化過程を誘導する化合物は、例えばレチノイン酸、α−γ−もしくはδ−トコフェロールまたはα−γ−もしくはδ−トコトリエノールである。
【０１３４】
本明細書で使用される“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ）、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ）、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
【０１３５】
本明細書で使用される“ｍＴＯＲ阻害剤”なる用語は、ラパマイシン（ｍＴＯＲ）の哺乳類標的を阻害し、そして抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（ＣｅｒｔｉｃａｎＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
【０１３６】
本明細書で使用される“ビスホスホネート”なる用語は、限定すべきではないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。“エチドロン酸”は、例えば、商標ＤＩＤＲＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“クロドロン酸”は、例えば、商標ＢＯＮＥＦＯＳの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“チルドロン酸”は、例えば、商標ＳＫＥＬＩＤの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“パミドロン酸”は、例えば、商標ＡＲＥＤＩＡＴＭの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“アレンドロン酸”は、例えば、商標ＦＯＳＡＭＡＸの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“イバンドロン酸”は、例えば、商標ＢＯＮＤＲＡＮＡＴの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“リセドロン酸”は、例えば、商標ＡＣＴＯＮＥＬの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商標ＺＯＭＥＴＡの下に、例えば市販の形態で、投与することができる。
【０１３７】
本明細書で使用される“ヘパラナーゼ阻害剤”なる用語は、ヘパリン硫酸塩分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。該語は、限定すべきではないが、ＰＩ−８８を含む。
本明細書で使用される“生物反応修飾物質”なる用語は、リンフォカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγに関する。
本明細書で使用される“Ｒａｓ発癌イソ型、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓ発癌活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）に関する。
【０１３８】
本明細書で使用される“テロメラーゼ阻害剤”なる用語は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”なる用語は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンズアミドまたはそれらの誘導体である。
【０１３９】
本明細書で使用される“プロテアソーム阻害剤”なる用語は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばＰＳ−３４１およびＭＬＮ３４１を含む。
【０１４０】
本明細書で使用される“マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤”または（“ＭＭＰ阻害剤”）なる用語は、限定すべきではないが、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラシクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣薬阻害剤、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその生物学的に経口利用可能な類似体、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６を含む。
【０１４１】
本明細書で使用される“血液悪性疾患の処置において使用される薬剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフランシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば、未分化のリンパ腫キナーゼを標的、減少または阻害する化合物を含む。
【０１４２】
“Ｆｌｔ−３の活性を標的、減少または阻害する化合物”なる用語は、とりわけ、Ｆｌｔ−３を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
【０１４３】
本明細書で使用される“ＨＳＰ９０阻害剤”なる用語は、限定すべきではないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
【０１４４】
本明細書で使用される“抗増殖性抗体”なる用語は、限定すべきではないが、トラスツマブ（ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＴＭ）、トラスツマブ−ＤＭ１、ベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体は、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成される多特異的な抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメトを意味する。
【０１４５】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式Ｉの化合物は、標準的な白血病治療剤と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物は、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のための有用な他の薬剤、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与できる。
【０１４６】
コードナンバー、一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。
式Ｉの化合物と組み合わせて使用できる上記の化合物は、上記引用文献のように当分野で既知のとおりに製造でき、そして投与できる。
【０１４７】
式Ｉの化合物はまた、既知の治療法、例えば、ホルモンの投与または、とりわけ放射線治療と組み合わせて有利に使用され得る。
式Ｉの化合物は、特に放射線増感剤として、とりわけ放射線治療に低い感受性を示す腫瘍の処置のために使用され得る。
【０１４８】
“組合せ”は、単位用量型における固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せパートナーが同時に独立して、またはとりわけ組合せパートナーが相加、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別々に投与され得るとき組合せもしくは任意のそれらの組合せ投与のための複数パーツのキットを意味する。
【０１４９】
下記の実施例はその範囲を限定することなく本発明を説明する。
温度は摂氏温度で測定する。他に記載がない限り、反応は室温で行う。
【０１５０】
Ｒｆ値は、それぞれの物質の移動距離と溶離剤フロントの移動距離との割合を示す。ＴＬＣに対するＲｆ値を５×１０ｃｍＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４、Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙで測定する；溶媒システムは例えば、下記のように区分する：
＊１０％メタノール／９０％塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）
＊＊５％メタノール／９５％塩化メチレン
＊＊＊２％メタノール／９８％塩化メチレン
‡１００％メタノール
†６６％ヘキサン／３３％酢酸エチル
【０１５１】
他に記載がないとき、分析ＨＰＬＣ条件は下記のとおりである：
カラム：Column Engineering, Inc., Matrix、３μｍ  Ｃ１８  １５０×４．６ｍｍ（Ｌｏｔ  ＃  ２０５）
２１５および２５４ｎｍでのＵＶ吸収により検出。カラム温度は３５℃であり、保持時間（ｔＲ）は分である。流速：１ｍｌ／分。
勾配：水（０．１％ＴＦＡ）／アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）＝９８／２  １分間。１００％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）１０分間。１００％で２分間保持（全実行時間：１３分）
【０１５２】
略語：
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
Ｉｓｏｌｕｔｅ        International Solvent Technology Ltd., U.KによるＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）ＨＭ−Ｎ
ｍＬ                  ミリリットル
ｍｉｎ                分
ＭＳ−ＥＳ            エレクトロスプレー質量分析
Ｒｆ                  ＴＬＣにおける先端の比
ＲＴ                  室温
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ｔＲ                  保持時間
ＵＶ                  紫外線
【実施例】
【０１５３】
出発物質
アニリン構成要素（Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドに対する例示した下記式）の合成のための一般製造法：
【化１３】
2009517419.tif 000015
上記左に示した化合物であるＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、対応するニトロ−化合物（Ｎ−（４−メチル−３−ニトロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド）をメタノール中でラネーニッケルと室温で水素化することにより得られる。生成物は高収率で得られる。Ｎ−（３−ニトロ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドである中間体ニトロ化合物（Ａ）は、トリエチルアミンを使用して塩化メチレン中で４−メチル−３−ニトロ−フェニルアミン（Ｂ）および３−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロライド（Ｃ）を室温で反応させることにより得られる。中間体（Ａ）は良い収率で得られる。
【０１５４】
下記実施例で使用されるＮ−アミノ−フェニル−ベンズアミドは適当な対応する出発物質を使用して準じて合成される：
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−アミノフェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチルベンズアミド、
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【０１５５】
対応する逆３−アミノ−ベンズアミド誘導体は、対応する適当な市販の化合物を使用するが同じ方法にしたがって合成される。このように、下記出発物質を合成する：
３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−４−メチル−ベンズアミド
３−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド
３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ベンズアミド。
【０１５６】
実施例１：Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、モルホリン（３８μｌ、０．４４ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で５ｍＬの無水ＴＨＦに加える。パラジウム触媒、２−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニリル−パラジウム（ＩＩ）クロライドジノルボルニルホスフィン錯体（１５ｍｇ；０．０２６ｍｍｏｌ；Ｆｌｕｋａ  Ｎｏ．３６０３７）を加え、反応混合物を電子レンジで１２０℃に２０分加熱する。溶媒を減圧下除去し、粗生成物をＩｓｏｌｕｔｅに吸収させる。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．６６分；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．７０
【０１５７】
出発物質を下記のとおりに製造する：
工程１．１：Ｎ−｛３−［１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．６６５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を電子レンジで１５０℃に２０分、１０ｍｌのｔｅｒｔ．−ブタノール中で加熱する。溶媒を減圧下除去し、Ｉｓｏｌｕｔｅに吸収させる。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．６１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．７５
【０１５８】
工程１．２：１−（４−ブロモ−フェニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
１−（４−ブロモ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（３．３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２１．７ｍｌ、２３０ｍｍｏｌ）に懸濁させる。反応混合物を３時間還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、得られた生成物を高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を褐色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１２．８６分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１０
【０１５９】
工程１．３：１−（４−ブロモ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
５−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド（４ｇ、１４ｍｍｏｌ）をホルムアミド（１９．３ｍｌ、４８４ｍｍｏｌ）と１７０℃で２時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、生成物が沈殿する。生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を褐色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．２７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２
【０１６０】
工程１．４：５−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸アミド
５−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１８．３ｇ、６９．８ｍｍｏｌ）を１０−１５℃の温度を維持しながらゆっくり９３ｍｌの濃硫酸（１６８０ｍｍｏｌ）に加える。出発物質の添加完了後、反応混合物を１時間撹拌する。後に、混合物を氷／水に注ぎ、ｐＨをｐＨ８に調節する。泡状沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８２
【０１６１】
実施例１．５：５−アミノ−１−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
エタノール中の４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（２０ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）の懸濁液にトリエチルアミン（１３．１ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を滴下する。その溶液に、反応が発熱であるためエトキシメチレンマロノニトリル（１１ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）を少しずつ加える。生成物は沈殿し、濾過により単離し、エーテルで洗浄し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．３２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４
【０１６２】
実施例２：Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
モルホリンの代わりにＮ−メチル−ピペラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外、実施例１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３８
【０１６３】
実施例３：Ｎ−（３−｛１−［４−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
モルホリンの代わりにジエチル−ピペリジン−４−イル−アミン（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を使用する以外、実施例１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．１６
【０１６４】
実施例４：Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５において４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。反応後溶媒を除去し、残渣を自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．３５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２１
【０１６５】
実施例５：４−メトキシ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するが実施例１．５．から１．１．の記載に準じて製造される）およびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．２５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．３３
【０１６６】
実施例６：４−フルオロ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．４９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．５０
【０１６７】
実施例７：３−フルオロ−Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．６０分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．５２
【０１６８】
実施例８：Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．７１分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．５０
【０１６９】
実施例９：Ｎ−｛４−クロロ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．１３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．５５
【０１７０】
実施例１０：Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５で４−ニトロフェニルヒドラジン（Ｆｌｕｋａ）を使用する、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。反応後、溶媒を除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．３９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．６４
【０１７１】
実施例１１：Ｎ−｛３−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１０）を触媒としてラネーニッケルを使用して室温でメタノール中で水素化する。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下除去する。生成物を高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物をオフホワイト色の固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５２分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２６
【０１７２】
実施例１２：トリメチル−（４−｛４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ）−フェニルアミノ］−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル｝−フェニル）−アンモニウム２ＴＦＡ
Ｎ−｛３−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例１１）をヨウ化メチルを使用してＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミン中でメチル化する。反応物を２時間、４０℃で加熱し、室温に冷却する。生成物を自動逆相クロマトグラフィーにより精製し、対応するビス−トリフルオロ酢酸塩として単離する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．６３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ−２ＴＦＡ）＋＝５４６
【０１７３】
実施例１３：３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．６３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．４２
【０１７４】
実施例１４：３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．３６分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．３３
【０１７５】
実施例１５：３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．２３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．６７
【０１７６】
実施例１６：４−クロロ−３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．４７分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．７８
【０１７７】
実施例１７：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５でメチルヒドラジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりに使用する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２６
【０１７８】
実施例１８：４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８８分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２４
【０１７９】
実施例１９：４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．０９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２７；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２６
【０１８０】
実施例２０：Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．９３分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２３
【０１８１】
実施例２１：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５で４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、そして工程１．３でホルムアミドの代わりにニコチン酸（ピリジン−３−カルボン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ）をポリリン酸（ＰＰＡ）中で１８０℃に２時間で加熱し、次に反応物を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。
実施例１の工程１．１にしたがって、４−クロロ−１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得、Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．１７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２２
【０１８２】
実施例２２：４−メトキシ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．１８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．３９
【０１８３】
実施例２３：４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．２９分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２２
【０１８４】
実施例２４：Ｎ−｛４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５メチルヒドラジン塩酸塩および工程１．３でホルムアミドの代わりにＮ−メチルピペリジン−４−カルボン酸塩酸塩（ＡＢＣＲ）をポリリン酸（ＰＰＡ）中で１８０℃に２時間加熱する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する。実施例１の工程１．１にしたがって、得られた４−クロロ−１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０６
【０１８５】
実施例２５：４−メトキシ−Ｎ−｛４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０７
【０１８６】
実施例２６：Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−３−［１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０６
【０１８７】
実施例２７：Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．６０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（０．９２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ブタノール中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより濾過し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．２２
【０１８８】
出発物質を下記のとおりに製造する：
工程２７．１：４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
生成物は市販のアルプリノールから既知の文献の方法（Jyh-Haur Chern, Kak-Shan Shia, Tsu-An Hsu, Chia-Liang Tai, Chung-Chi Lee, Yen-Chun Lee, Chih-Shiang Chang, Sung-Nien Tseng and Shin-Ru Shih; Bioorg. and Med. Chem. Lett. 14 (2004) 2519およびR. K. Robins; J. Am Chem. Soc. 1956, 78, 784）にしたがって合成される。
【０１８９】
実施例２８：Ｎ−｛３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７１ｍｇ、０．３８８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３８
【０１９０】
実施例２９：Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−ピペラジン臭化水素（Ａｌｆａ）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２５
【０１９１】
実施例３０：Ｎ−（４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジン塩酸塩（文献の方法にしたがって製造される、G.Caliendoetal.,Eur.J.Med.Chem.30,77-84(1995)参照）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．７４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２８．
【０１９２】
実施例３１：Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．４３
【０１９３】
実施例３２：Ｎ−｛４−メチル−３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．１０分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２０
【０１９４】
実施例３３：Ｎ−｛３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．９４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２６
【０１９５】
実施例３４：４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドの代わりに３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用するが、実施例２７と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１３；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．３０
【０１９６】
実施例３５：３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７１ｍｇ、０．３８８ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２７９ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１２；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２７
【０１９７】
実施例３６：４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（３−クロロ−プロピル）−４−メチル−ピペラジン塩酸塩（Ａｌｆａ）を使用するが、実施例３５と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．８３分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０６
【０１９８】
実施例３７：４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジン塩酸塩（文献の方法にしたがって合成される、G. Caliendo et al., Eur. J. Med. Chem. 30, 77-84 (1995)参照）を使用するが、実施例３５と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．００分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．１４。
【０１９９】
実施例３８：４−メチル−３−［１−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジン塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用するが、実施例３５と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１０；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２４
【０２００】
実施例３９：３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミン塩酸塩（Ｆｌｕｋａ）を使用するが、実施例３５と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２９分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．１７
【０２０１】
実施例４０：Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．７７分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．５０
【０２０２】
実施例４１：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５で４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、工程１．３でホルムアミドの代わりにイソニコチン酸（ピリジン−４−カルボン酸；Ａｌｄｒｉｃｈ）をポリリン酸（ＰＰＡ）中で１８０℃に２時間加熱し、次に反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。
実施例１の工程１にしたがって、ｔｅｒｔ．−ブタノール中でこのように得られた１、４−クロロ−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドを使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．２７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．４６
【０２０３】
実施例４２：４−メチル−３−（１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−メチル−６−ピリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．１８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．４７
【０２０４】
実施例４３：Ｎ−｛４−クロロ−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３２ｍｇ、０．１８５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７６分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２７
【０２０５】
工程４３．１：Ｎ−［４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−アミノ−４−クロロ−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（４５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ブタノール中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．６５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．１０
【０２０６】
実施例４４：４−クロロ−３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３２ｍｇ、０．１８５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、反応を水でクエンチする。生成物を酢酸エチルで抽出し、自動カラムクロマトグラフィーにより精製する。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．９８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２８
【０２０７】
工程４４．１：４−クロロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−クロロ−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（４５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ．−ブタノール中で電子レンジで１５０℃に２０分加熱する。反応物を冷却し、溶媒を減圧下除去する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８４分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３３；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．１４
【０２０８】
実施例４５：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
工程１．５で４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒドラジン塩酸塩を使用し、そして工程１．３でホルムアミドの代わりにピラジン−２−カルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）をポリリン酸（ＰＰＡ）中で１８０℃に２時間加熱し、次に反応を水でクエンチし、泡状沈殿を洗浄し、濾過により単離する以外、実施例１の工程１．５から１．１と同じ方法を使用する。
実施例１の工程１．１にしたがって、このような得られた４−クロロ−１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．６８分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３７
【０２０９】
実施例４６：４−メチル−３−（１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−６−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用するが、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．９５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．４４
【０２１０】
実施例４７：Ｎ−｛３−［１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
Ｎ−｛３−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド（実施例４）を…を使用して脱メチル化した。
生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．５１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．１６
【０２１１】
実施例４８：Ｎ−｛３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−フェニル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに２−ブロモメタノール（Ｆｌｕｋａ）を使用するが、実施例２８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７１分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．１８
【０２１２】
実施例４９：３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
（２−ブロモ−エチル）−ジエチルアミン臭化水素の代わりに２−ブロモメタノール（Ｆｌｕｋａ）を使用するが、実施例３５と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより精製し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７；ＴＬＣ＊＊＊：Ｒｆ＝０．２９
【０２１３】
実施例５０：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＴＬＣ＊＊：Ｒｆ＝０．０９
【０２１４】
実施例５１：１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
ｔｅｒｔ．−ブタノール中で４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステルおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドを使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５２分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９
【０２１５】
出発物質を下記のとおりに製造する：
工程５１．１：４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（０．３ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（３．０ｍｌ）に懸濁する。反応混合物を３時間還流する。過剰のオキシ塩化リンを減圧下蒸発させ、得られた生成物を高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を次の工程でそのまま使用する。
【０２１６】
工程５１．２：１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル（６．５２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．４８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）（Ｍｅｒｃｋ）および酢酸（０．８８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）を還流温度に１００ｍｌのエタノール中で３時間加熱する。混合物を氷水に注ぎ、形成した沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．４７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２３
【０２１７】
工程５１．３：１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（５．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を２５ｍｌの乾燥ピリジンに溶解し、０℃に冷却する。エチルオキサリルクロライド（８．１ｍｌ、７２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応を氷および水でクエンチし、形成した沈殿を濾過により単離する。白色固体を２−プロパノールから結晶化する。粗生成物を次の工程でそのまま使用する。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．１２分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２４
【０２１８】
工程５１．４：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１６．４ｇ、９７ｍｍｏｌ）および９７ｍｌの２ＭのＮａＯＨ水溶液（１９４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのエタノール中で５時間還流する。ｐＨをｐＨ４−５に調節し、形成した沈殿を濾過により単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．６５分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１４２
【０２１９】
工程５１．５：５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル
エタノール中のメチルヒドラジンの溶液（７．６ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）にトリエチルアミン（２０ｍｌ、１４２ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を０℃に冷却し、エトキシメチレンマロノニトリルエチルエステル（２４．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）（Ｆｌｕｋａ）を少量加え、反応物を室温で１８時間撹拌する。エタノールを減圧下除去し、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．８７分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７０
【０２２０】
実施例５２：１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸アミド
１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸エチルエステル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例５１）を電子レンジでメタノール中の過剰のＮＨ３と１００℃に１５分加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．７０分；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７０
【０２２１】
実施例５３：１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸メチルアミド
水中のメチルアミン（４０％溶液）を使用する以外、実施例５２と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．０５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８４
【０２２２】
実施例５４：４−メチル−３−［１−メチル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
Ｎ−メチル−ピペラジン（Ｆｌｕｋａ）を使用する以外、実施例５２と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．５６分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５３；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２６
【０２２３】
実施例５５：１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（Ｆｌｕｋａ）を使用する以外、実施例５２と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．７４分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０９
【０２２４】
実施例５６：１−メチル−４−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミド
２−ピロリジン−１−イル−エチルアミン（Ｆｌｕｋａ）を使用する以外、実施例５２と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．９０分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．０８
【０２２５】
実施例５７：４−メチル−３−［１−メチル−６−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
モルホリン（Ｆｌｕｋａ）を使用する以外、実施例５２と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．６８分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３５
【０２２６】
実施例５８：Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミド
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−２−トリフルオロメチル−イソニコチンアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３１
【０２２７】
実施例５９：３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
３−［６−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（６５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ピリジンボロン酸（１７．６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４．９ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ、ＡＢＣＲ）、３ｍｌのトルエン中の２３８μｌの２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液および０．３ｍｌのエタノールを１５０℃に１時間、電子レンジで加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４８分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８９；ＴＬＣ‡：Ｒｆ＝０．５２
【０２２８】
出発物質を下記のとおりに製造する：
工程５９．１：３−［６−クロロ−１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、２−ジエチルアミノ−エタノール（１６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２６４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、０℃に冷却する。ＤＥＡＤ（トルエン中で４０％）をゆっくり加え、反応物を室温に温める。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させ、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．５５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４７；ＴＬＣ‡：Ｒｆ＝０．５８
【０２２９】
工程５９．２：３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
実施例１の工程１．１と同じ方法を使用するが、４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよび３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．９９分；ＭＳ−ＥＳ＋：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４７；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．４１
【０２３０】
工程５９．３：４，６−ジクロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン
４，６−ジヒドロキシピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１２．４ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３０ｍｌ）およびオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、８０ｍｌ、Ｆｌｕｋａ）を還流温度に２時間加熱する。反応物を氷に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。溶媒を減圧下除去し、表題化合物を得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３４分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９０；ＴＬＣ†：Ｒｆ＝０．５５
【０２３１】
実施例６０：３−［１−（２−ジエチルアミノ−エチル）−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．０４分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１９
【０２３２】
実施例６１：４−メチル−３−［１−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．４１分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０３
【０２３３】
実施例６２：４−メチル−３−｛１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ピペラジンを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．２８分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１６
【０２３４】
実施例６３：３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において２−ジメチルアミノ−エタノールを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．３５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６１
【０２３５】
実施例６４：４−メチル−３−｛１−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オールを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．０７分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３０
【０２３６】
実施例６５：３−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において２−ジメチルアミノ−エタノールを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例６０と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．８０分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１
【０２３７】
実施例６６：３−｛６−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ｝−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
工程５９．１において１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ピペラジンを２−ジエチルアミノ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例６０と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．４５分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４６
【０２３８】
実施例６７：４−フルオロ−Ｎ−［４−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびＮ−（３−アミノ−４−メチル−フェニル）−４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンズアミドをｔｅｒｔ．−ブタノール中で使用する以外、実施例１の工程１．１と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝９．０９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３７
【０２３９】
実施例６８：３−［６−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（工程５９．２参照）（１００ｍｇ、０．２ｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（１６．６μｌ、０．２ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ）および炭酸カリウム（３１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を還流温度に１８時間加熱する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１１分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．３８
【０２４０】
実施例６９：３−［６−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−プロピル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
３−ブロモ−１−プロパノールを２−ブロモ−エタノールの代わりに使用する以外、実施例６８と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．１９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２８
【０２４１】
実施例７０：３−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−６−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド
３−［６−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ］−４−メチル−Ｎ−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンズアミド（実施例６８）を使用する以外、実施例５９と同じ方法を使用する。生成物を自動カラムクロマトグラフィーにより単離し、高真空ポンプで乾燥させる。表題化合物を白色固体として得る。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝８．８９分．；ＭＳ−ＥＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４；ＴＬＣ＊：Ｒｆ＝０．２７
【０２４２】
実施例７１：軟カプセル
前記実施例の任意の１つに記載の０．０５ｇの式Ｉの化合物を活性成分としてそれぞれ含む、５０００個の軟ゼラチンカプセルを下記のとおりに製造する：
組成物：
活性成分                      ２５０ｇ
Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ        ２リットル
製造プロセス：粉状の活性成分をＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ＊（プロピレングリコールラウリン酸エステル、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｓ．Ａ．、ＳａｉｎｔＰｒｉｅｓｔ、Ｆｒａｎｃｅ）に懸濁し、湿粉砕器で挽き、約１から３μｍの粒子サイズを製造する。混合物の０．４１９ｇ分を、カプセル充填機を使用して、軟ゼラチンカプセルを製造する。
【０２４３】
実施例７２：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として、１００ｍｇの実施例１から１０の任意の１つに記載の式Ｉの化合物を下記組成物で製造したものを含む、錠剤を下記の標準製造で製造する：
組成物：
活性成分                      １００ｍｇ
結晶ラクトース                ２４０ｍｇ
Ａｖｉｃｅｌ                    ８０ｍｇ
ＰＶＰＰＸＬ                    ２０ｍｇ
Ａｅｒｏｓｉｌ                    ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ５ｍｇ
４４７ｍｇ
製造：活性成分を担体物質と混合させ、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、Ｓｔｅｍｐｅｌｄｕｒｃｈｍｅｓｓｅｒ  １０ｍｍ）の手段により圧縮する。
Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）は微結晶セルロース（ＦＭＣ、フィラデルフィア、ＵＳＡ）である。ＰＶＰＰＸＬは交差結合したポリビニル−ポリピロリドン（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）はシルシウムジオキシド（silcium dioxide）（Ｄｅｇｕｓｓａ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。
【国際調査報告】
2009517419.tif 000020
2009517419.tif 000021
2009517419.tif 000022
2009517419.tif 000023