(57)【要約】  アトルバスタチンマグネシウムの結晶質多形形態および非晶質多形形態、ならびにこれらの調製方法が、特許請求されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態。
【請求項２】
アトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態。
【請求項３】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態Ｂ１。
【請求項４】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態Ｂ２。
【請求項５】
アトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態Ｂ３。
【請求項６】
図１に示されるようなＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載のアトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態。
【請求項７】
図２に示されるようなＸＲＤパターンを有する、請求項１に記載のアトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態。
【請求項８】
図３に示されるようなＸＲＤパターンを有する、請求項２に記載のアトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態。
【請求項９】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態の調製方法であって、
ａ．アトルバスタチンマグネシウムを、適切な溶媒または溶媒混合物で処理する工程、
ｂ．場合により混合物を適切な温度範囲に付し、撹拌し、混合物を濾過する工程、
ｃ．アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態を単離する工程
を含む方法。
【請求項１０】
アトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態の調製方法であって、
ａ．アトルバスタチンマグネシウムを、適切な溶媒または溶媒混合物で処理する工程、
ｂ．アトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態を単離する工程
を含む方法。
【請求項１１】
前記溶媒が、プロトン性、非プロトン性、水混和性、水不混和性、極性、または非極性溶媒から選択される、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１２】
１以上の溶媒が、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、エチルアセテート、クロロホルム、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、イソ−ブタノール、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、ジ−イソプロピルエーテル、またはジ−エチルエーテルから選択される、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１３】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態Ｂ１を得るための、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１４】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態Ｂ２を得るための、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１５】
アトルバスタチンマグネシウムの非晶質形態Ｂ３を得るための、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１６】
アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態または非晶質形態を得るために、温度を上昇または低下させる、いずれかの上記請求項に記載の方法。
【請求項１７】
アトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３を含んでいる医薬組成物。
【請求項１８】
アトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３の投与を含む、高コレステロール血症の治療方法または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態および非晶質形態、ならびにこれらの調製方法に関する。これらの新規形態は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、アトルバスタチンマグネシウムの結晶質形態Ｂ１、Ｂ２、および非晶質形態Ｂ３、すなわちアトルバスタチンマグネシウムとしても公知の［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ、６−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）（式Ｉで表わされる）、これらの調製方法および単離方法、形態Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３、および製薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物、ならびに高脂質血症および高コレステロール血症の治療のための治療量の医薬組成物の投与方法に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
結晶質形態および非晶質形態は、結晶格子の様々な密度の充填における独特な配列によって、および／または様々な水素結合網状組織によって、異なる特性を有する。したがって個々の結晶質形態および非晶質形態は、ほかの多形形態と比較して、異なる有利な性質、および／または不利な性質、および／または物理的性質を有する異なる固体として考えることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明の概要
本発明は、アトルバスタチンマグネシウムの新しい多形形態、すなわち、Ｘ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶質形態Ｂ１、Ｂ２、および非晶質形態Ｂ３を提供する。
【０００５】
別の態様において、本発明は、アトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、および非晶質形態Ｂ３の新しい調製方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本発明は、アトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３を含んでいる医薬組成物および投薬形態を提供する。
【０００７】
本発明のさらにほかの実施形態は、治療的有効量のアトルバスタチンマグネシウム結晶質形態Ｂ１およびＢ２、ならびに非晶質形態Ｂ３を含有する医薬組成物での高脂質血症または高コレステロール血症の治療方法である。
【０００８】
本発明はさらに、下に簡単に記載されている添付図面１、２、および３を参照する、次の非限定例によって説明される。
【発明の効果】
【０００９】
発明の詳細な説明
驚くべきことに、そして意外にも、アトルバスタチンは、追加の結晶質形態で調製することができることが発明された。このようにして、本発明は、結晶質形態「Ｂ１」、「Ｂ２」、および非晶質形態「Ｂ３」と呼ばれる３つの新しい多形形態におけるアトルバスタチンマグネシウム（２：１）を提供する。
【００１０】
形態Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３は、それらのＸ線粉末回折パターンから明らかであるように、異なる物理的特徴を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明は、これらの特定の実施形態と関連して記載されるであろうが、本発明を、このような特定の実施形態に限定しようと意図されているわけではないことが理解されるであろう。これと反対に、添付クレームによって規定されているような本発明の精神および範囲内に含まれうるような代替例、修正例、および同等例をカバーすることが意図されている。次の記載において、多数の特定の詳細は、本発明の十分な理解を与えるために示されている。本発明は、これらの特定の詳細のいくつかまたはすべてをともなわずに実施されてもよい。ほかの例において、周知方法の操作は、本発明をあいまいなものにしないように、詳細に記載されていない。
【００１２】
本発明は、次の一般的な化学構造：
【００１３】
【化１】
2009517459.tif 000003
【００１４】
を有する、［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）−カルボニル］−１Ｈ−ピロール−ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）の結晶質形態Ｂ１、Ｂ２、および非晶質形態Ｂ３に関する。
【００１５】
本発明はさらに、Ｂ１、Ｂ２、またはＢ３の形態の生成方法および単離方法、結晶質形態Ｂ１、Ｂ２、または非晶質形態Ｂ３、および製薬的に許容しうる担体を含む医薬組成物、ならびに高脂質血症および高コレステロール血症の治療のための治療量の医薬組成物の投与方法にも関する。アトルバスタチンマグネシウムのＢ１、Ｂ２、およびＢ３形態は、酵素３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡレダクターゼの阻害剤として有用であり、したがって高脂質血症および高コレステロール血症の治療用薬剤として有用である。
【００１６】
Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３形態は、それら特有のＸ線粉末回折図を特徴とする。
本発明はまた、アトルバスタチンマグネシウム（２：１）の結晶質形態Ｂ１およびＢ２、ならびに非晶質形態Ｂ３の調製方法も提供する。この方法は、アトルバスタチンを様々な溶媒および温度条件に付し、結晶質形態Ｂ１、Ｂ２、または非晶質形態Ｂ３を生じる。
【００１７】
結晶質アトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、および非晶質アトルバスタチンマグネシウムＢ３は、制御された条件下に調製されうる。特にこれらは、適切な温度において水性、水混和性、非水性、または非極性溶媒からの結晶質化によって調製／単離することができる。適切な溶媒は、水、アセトニトリル、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、クロロホルム、イソプロピルアルコール、ＴＨＦ、ジクロロメタン、ｔ−ブタノール、イソ−ブタノール、四塩化炭素、１，４−ジオキサン、ｎ−ブタノール、ジ−イソプロピルエーテル、またはジ−エチルエーテルを含む。
【００１８】
１つの実施形態において、アトルバスタチンマグネシウムは、適切な温度範囲下で、２以上の適切な溶媒／抗溶媒の混合物で処理され、ついで、好ましくは真空下で、混合物を濾過し、乾燥し、結晶質アトルバスタチンマグネシウムが得られる。
【００１９】
別の実施形態において、アトルバスタチンマグネシウムは、適切な温度範囲下に、適切な溶媒または溶媒の混合物で処理され、ついで乾燥されて、非晶質アトルバスタチンマグネシウムが得られる。
【００２０】
本発明の化合物が投与される被験者は、特定の外傷状態に悩まされる必要がないことが理解されるであろう。実際、本発明の化合物は、症状のなんらかの発生前に予防的に投与されてもよい。「治療的」、「治療的に」という用語、およびこれらの用語の置き換えは、治療的、緩和的、および予防的用途を包含するために用いられる。したがって、本明細書で用いられているように、「症状の治療または軽減」とは、このような投与を受けていない個人の症状と比較して、本発明の化合物が投与された個人の症状の減少、予防、および／または後退を意味する。
【００２１】
「治療的有効量」という用語は、求められた治療結果を得るのに効果的な投与量での治療を示すために用いられる。さらには当業者なら、本発明の化合物の治療的有効量は、微調整によって、および／または本発明の１以上の化合物の投与によって、または本発明の化合物を別の化合物とともに投与することによって、低下または増加させうることを理解するであろう。本発明はしたがって、ある一定の哺乳類に特異的な特別な緊急性に、投与／治療を合せる方法を提供する。次の実施例に例証されているように、治療的有効量は、比較的低量で出発し、有利な効果の同時評価を行ないつつ段階的増加によって、例えば経験的に容易に決定することができる。
【００２２】
本発明による化合物は場合により、製薬的に許容しうる賦形剤中に、希釈剤および賦形剤を包含する周知の製薬的に許容しうる担体のいずれかとともに配合される（レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第１８版、ゲンナロー、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．）１９９０年、およびレミントン：製薬学の科学および実施、リッピンコット、ウイリアムズ・アンド・ウイルキンス（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）１９９５年参照）。本発明の組成物の生成において用いられる製薬的に許容しうる担体／賦形剤の型は、哺乳類への組成物の投与方法に応じて様々であろうが、一般に製薬的に許容しうる担体は、生理的に不活性かつ非毒性である。本発明による組成物の配合物は、本発明の１より多くの型の組成物、ならびに治療されている症状／状態の治療に有用ないずれかのほかの薬理学的に活性な成分を含有してもよい。
【００２３】
本発明の化合物は、化合物と製薬的に許容しうる担体、アジュバント、または賦形剤とを混合することによって、医薬組成物に調製することができる。その結果として生じた医
薬組成物は、多様な投薬形態、例えば経口、局所、腸管外などで投与することができる。このような投薬形態、例えば粉末、タブレット、ピル、カプセル、凝集体、座薬、顆粒など、または液体形態、例えば溶液、縣濁液、またはエマルジョンは、本発明の活性成分として含まれてもよいことは、当業者には明白であろう。固体投薬形態において、アトルバスタチンマグネシウム結晶質形態Ｂ１またはＢ２は、細かく分割されるか、または１以上の不活性成分と混合される。これらは、不活性充填材料、味覚、または風味正誤（ｃｏｒｒｉｇｅｎｄａ）、化学的防腐剤、可溶化剤、潤滑剤などとして作用しうる。液体形態において、アトルバスタチンマグネシウム結晶質形態Ｂ１またはＢ２は、様々な不活性成分、例えば溶媒、緩衝剤、安定剤、着色料、風味料などを含有する適切な賦形剤中に縣濁、乳化、または溶解されている。本発明の医薬組成物の好ましい単位投薬量は典型的には、０．５〜１００ｍｇのアトルバスタチンマグネシウム形態Ｂ１、Ｂ２、もしくはＢ３、または形態Ｂ１、Ｂ２、およびＢ３の混合物を含有する。
【００２４】
次の実施例は、本発明のあるいくつかの好ましい実施形態をさらに例証するものであり、事実上、限定的なものではない。当業者なら、日常的な実験を用いるだけで、本明細書に記載された特定の物質および手順の多数の同等物を理解するか、または確認することができるであろう。
【００２５】
実施例
【実施例１】
【００２６】
アトルバスタチンマグネシウムの調製
式ＩＩの化合物（１００ｇ、０．１５３モル）のメタノール（１．８Ｌ）溶液に、ＨＣｌ（１Ｎ、２１０ｍＬ）を、３０分にわたって添加し、周囲温度で２．５時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１５３ｍＬ）を反応混合物に添加し、周囲温度で２．５時間撹拌した。（ＴＬＣによる）反応の完了後、反応混合物のｐＨを、１Ｎ  ＨＣｌを用いて９．０〜９．５に調節し、混合物をセリート床上で濾過した。濾過物を約４００ｍＬへ濃縮し、水（１．０Ｌ）およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、４００ｍＬ）を添加した。十分量のメタノールを添加して、２つの層を得、ＭＴＢＥ層を分離した。水層をさらに、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。水層のｐＨを、（１Ｎ  ＨＣｌを用いて）７．５〜８．０に調節し、ＭＴＢＥで洗浄した（２×４００ｍＬ）。水層が４０〜４５℃へ加温され、酢酸マグネシウム四水和物（２４．５ｇ、０．１１４モル）の水（５７０ｍＬ）溶液を、１時間にわたって添加した。４０〜４５℃で１５分間の混合物を撹拌後、３時間にわたって約３０℃へ冷却した。アトルバスタチンマグネシウムを濾過し、水とメタノールとの混合物（８．５：１．５の比）で洗浄した。
【実施例２】
【００２７】
アトルバスタチンマグネシウムの調製
式ＩＩＩの化合物（１００ｇ、０．１４２モル）を、メタノール（３００ｍＬ）と水（１Ｌ）との混合物中に縣濁し、水酸化ナトリウム（２８．５ｇ）の水（９０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４時間還流した。反応混合物を、室温まで冷却し、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄した。層の分離後、水層を、１時間真空下に保持し、溶液を２時間、室温に放置した。形成された沈殿物を濾過した。得られた生成物を、水（１Ｌ）、メタノール（３００ｍＬ）、およびＭＴＢＥ（４００ｍＬ）の混合物中に溶解した。水層のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）で７．５〜８．０に調節し、ＭＴＢＥ層を分離した。水層が４０〜４５℃へ加温され、酢酸マグネシウム四水和物（２２．９ｇ）の水（７５ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を、４０〜４５℃で１時間撹拌し、１時間にわたって周囲温度まで冷却した。生成物を濾過し、水とメタノールとの混合物（８．５：１．５の比）で洗浄した。
【００２８】
結晶質アトルバスタチンマグネシウムの調製
【実施例３】
【００２９】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、アセトニトリル（９ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合物中に縣濁し、３５〜４０℃で２０時間撹拌し、濾過した。生成物を、真空下、４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：２．６ｇ
ＸＲＰＤ：図１
【実施例４】
【００３０】
非晶質アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、メタノール（９ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合物中に縣濁し、３５〜４０℃へ加熱した。３５〜４０℃で２０時間撹拌し、濾過した。生成物を、真空下、４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．７ｇ
ＸＲＰＤ：図１
【実施例５】
【００３１】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、アセトニトリル（９ｍＬ）、水（３０ｍＬ）の混合物中に縣濁し、３５〜４０℃で６２時間撹拌し、濾過した。生成物を、真空下、４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：２．４ｇ
ＸＲＰＤ：図２
非晶質アトルバスタチンマグネシウムの調製
【実施例６】
【００３２】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、３０分間凍結し、凍結乾燥した。
重量：２．８ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例７】
【００３３】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、１０ｍＬ段階に濃縮した。３０分間凍結し、凍結乾燥した。
重量：２．８ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例８】
【００３４】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、真空下、＜４５℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレーへ移し、真空下、４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：２．５３ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例９】
【００３５】
アトルバスタチンマグネシウム（３ｇ）を、メタノール（９ｍＬ）および酢酸エチル（６ｍＬ）の混合物中に溶解し、真空下、＜４５℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、真空下、４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：２．８３ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１０】
【００３６】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、エタノール（４０ｍＬ）中に縣濁し、４５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜５０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．２ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１１】
【００３７】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、アセトン（１００ｍＬ）中に縣濁し、５０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜４０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．９ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１２】
【００３８】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に縣濁し、４５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜５０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．０ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１３】
【００３９】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ＩＰＡ（６０ｍＬ）中に縣濁し、５５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜５０℃で固体に濃縮し、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．９ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１４】
【００４０】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に縣濁し、４５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物が、真空下、＜５０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．０ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１５】
【００４１】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、クロロホルム（１００ｍＬ）中に縣濁し、５０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜４０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．５ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１６】
【００４２】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ＭＤＣ（１００ｍＬ）中に縣濁し、約４０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜４０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、つ
いで４０〜５０℃で１２時間乾燥された。
得られた重量：１．５ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１７】
【００４３】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（８５ｍＬ）中に縣濁し、６０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜６０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．２ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１８】
【００４４】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、イソ−ブタノール（４０ｍＬ）中に縣濁し、５５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜６０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．２ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例１９】
【００４５】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、四塩化炭素（１００ｍＬ）中に縣濁し、４０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜４５℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．３ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例２０】
【００４６】
アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中に縣濁し、４５℃に加熱し、１時間撹拌し、溶解し、真空下、＜５０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．９ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例２１】
【００４７】
粗アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ｎ−ブタノール（６０ｍＬ）中に縣濁し、６５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜６５℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：１．５ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例２２】
【００４８】
粗アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ＤＩＰＥ（１００ｍＬ）中に縣濁し、４５℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜５０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．３ｇ
ＸＲＰＤ：図３
【実施例２３】
【００４９】
粗アトルバスタチンマグネシウム（２ｇ）を、ジ−エチルエーテル（１００ｍＬ）中に縣濁し、４０℃に加熱し、１時間撹拌し、未溶解固体を濾過した。透明濾過物を、真空下、＜４０℃でシロップに濃縮した。シロップをガラストレー中に注ぎ込み、２５〜３０℃で２時間、ついで４０〜５０℃で１２時間乾燥した。
重量：０．３ｇ
ＸＲＰＤ：図３
顕著な特徴が例証され、特別な実施形態に関して記載されているが、本発明の精神および範囲内で修正を行なうことができることは容易に明らかになるであろうし、したがって、示されかつ説明されている正確な詳細へ、本発明を限定することは望まれない。
【００５０】
【化２】
2009517459.tif 000004
【００５１】
【化３】
2009517459.tif 000005
【００５２】
【化４】
2009517459.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】アトルバスタチンマグネシウム結晶質形態Ｂ１の特徴的粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】アトルバスタチンマグネシウム結晶質形態Ｂ２の特徴的粉末回折パターンである。
【図３】アトルバスタチンマグネシウム非晶質形態Ｂ３の特徴的粉末回折パターンである。
【図１】
2009517459.tif 000007
【図２】
2009517459.tif 000008
【図３】
2009517459.tif 000009
【国際調査報告】
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