(57)【要約】  式Ｉａ−１（式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ２及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）を有するベンズイミダゾールカルボン酸コア構造等の複素環化合物及びこの合成中間体の合成方法が提供される。式Ｉａ−１の化合物及びこの合成中間体は、ベンズイミダゾール誘導体等の複素環式誘導体を調製するために使用することができる。
2009501146.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ−１
【化１】
2009501146.tif 000144
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化２】
2009501146.tif 000145
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式
【化３】
2009501146.tif 000146
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化４】
2009501146.tif 000147
の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１（ここで、Ａは、−ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで処理して式ＶＩ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物を得る工程、
【化５】
2009501146.tif 000148
（式中、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１、又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
【化６】
2009501146.tif 000149
（式中、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１又は−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して式ＶＩＩＩａ−１
【化７】
2009501146.tif 000150
の化合物を得る工程、及び
式ＶＩＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
【化８】
2009501146.tif 000151
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項２】
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１（ここで、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物又は式Ｖａ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物
【化９】
2009501146.tif 000152
を得る工程、
前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、前記式ＶＩＩａ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩａ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩａ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、及び
前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
【化１０】
2009501146.tif 000153
を有する前記試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１（ここで、ＺはＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉｂ−１
【化１１】
2009501146.tif 000154
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化１２】
2009501146.tif 000155
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル又はＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール又は複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式
【化１３】
2009501146.tif 000156
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化１４】
2009501146.tif 000157
の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式ＩＩＩ−１１（ここで、Ａは、ＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式ＩＩＩ−１２（ここで、ＡはＮ３である）の化合物を得る工程
【化１５】
2009501146.tif 000158
（式中、Ｒ２及びＲ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式Ｖｂ−１１（ここで、Ｂは、−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）を有する化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程
【化１６】
2009501146.tif 000159
（式中、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）、
前記式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
【化１７】
2009501146.tif 000160
（式中、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−１のＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃはそれぞれ水素である）の化合物を得る工程、
式ＶＩＩｂ−１のＲ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−１
【化１８】
2009501146.tif 000161
の化合物を得る工程、及び
式ＶＩＩＩｂ−１のＲ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
【化１９】
2009501146.tif 000162
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項４】
前記式ＩＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
【化２０】
2009501146.tif 000163
の化合物を得る工程、
前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて、式Ｖｂ−１１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、前記式ＶＩＩｂ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｚは−ＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程、及び
前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
【化２１】
2009501146.tif 000164
を有する前記化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１（ここで、ＺはＣＯＯＲ１である）の化合物を得る工程
をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式ＶＩＩＩｂ−１
【化２２】
2009501146.tif 000165
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化２３】
2009501146.tif 000166
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式ＶＩＩｂ−１
【化２４】
2009501146.tif 000167
（式中、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａは水素である）の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項６】
式ＶＩＩＩｂ−１
【化２５】
2009501146.tif 000168
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化２６】
2009501146.tif 000169
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式Ｖｂ−１１（ここで、ＢはＮＲ２ｂＲ２ｃであり、ＡはＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物、又は式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、ＡはＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程
【化２７】
2009501146.tif 000170
（式中、Ｒ２は、水素、置換又は非置換ベンジル、アリル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、Ｒ２ａは水素である）、
前記式Ｖｂ−１１又は式Ｖｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
【化２８】
2009501146.tif 000171
（式中、式Ｖｂ−１１又は式Ｖｂ−１２のＡ及び／又はＢがＮ３である場合は、式ＶＩＩｂ−１のＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは、それぞれ水素である）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項７】
前記環化が、前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０はＨである）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、式ＸＩａ−１又はＸＩｂ−１
【化２９】
2009501146.tif 000172
の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＸＩａ−１又はＸＩｂ−１の化合物を、式Ｒ１０−Ｙ（ここで、Ｒ１０は水素ではなく、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する試薬でアルキル化して、式ＸＩＩａ−１又はＸＩＩｂ−１
【化３０】
2009501146.tif 000173
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）Ｎ−１位置から前記Ｒ２基を除去して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記環化が、前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物を、酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体で処理して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０はメチルである）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物をアシル化剤と反応させて、式ＩＸａ又はＩＸｂ
【化３１】
2009501146.tif 000174
（式中、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸａ又はＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘａ又はＸｂ
【化３２】
2009501146.tif 000175
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式Ｘａ又はＸｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記環化が、
（ａ）前記式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１（ここで、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物をアシル化剤と反応させて、式ＩＸａ又はＩＸｂ
【化３３】
2009501146.tif 000176
（式中、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸａ又はＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘａ又はＸｂ
【化３４】
2009501146.tif 000177
の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘａ又はＸｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、式ＸＩＩａ−１又はＸＩＩｂ−１
【化３５】
2009501146.tif 000178
の化合物を得る工程、及び
（ｄ）Ｎ−１位置からＲ２基を除去して、前記式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１から６までのいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式ＶＩＩｂ−１
【化３６】
2009501146.tif 000179
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化３７】
2009501146.tif 000180
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、又は
−ＮＲ２Ｒ２ａ及び／又は−ＮＲ２ｂＲ２ｃはＮ３であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物、並びにこの塩及び溶媒和物。
【請求項１３】
式ＶＩＩＩａ−１
【化３８】
2009501146.tif 000181
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化３９】
2009501146.tif 000182
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル、又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ａは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物、並びにこの塩及び溶媒和物。
【請求項１４】
式ＶＩ
【化４０】
2009501146.tif 000183
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化４１】
2009501146.tif 000184
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ａは、Ｎ３又はＮＲ２Ｒ２ａであり、
Ｂは、Ｎ３又はＮＲ２ｂＲ２ｃであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物。
【請求項１５】
式ＸＩｂ−１
【化４２】
2009501146.tif 000185
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化４３】
2009501146.tif 000186
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］を有する化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ
【化４４】
2009501146.tif 000187
［式中、
Ａは、Ｎ３又はＮＲ２Ｒ２ａであり、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化４５】
2009501146.tif 000188
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｘ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２又はスルホネートエステルであり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物。
【請求項１７】
複素環化合物の製造における、請求項１２、１３、１４、１５又は１６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
式ＸＩｂ−１
【化４６】
2009501146.tif 000189
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化４７】
2009501146.tif 000190
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
【化４８】
2009501146.tif 000191
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を得る工程、及び
（ｂ）前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、前記式ＸＩｂ−１の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項１９】
式Ｉｃ−１
【化４９】
2009501146.tif 000192
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化５０】
2009501146.tif 000193
、又は前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物の調製方法であって、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
【化５１】
2009501146.tif 000194
（式中、Ｒ２ａ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下で２当量以上のホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体と反応させて、式ＸＩｂ−１
【化５２】
2009501146.tif 000195
の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式ＸＩｂ−１の化合物を、式
【化５３】
2009501146.tif 000196
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程
を含む方法。
【請求項２０】
式Ｉａ−１
【化５４】
2009501146.tif 000197
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
ｉ）式
【化５５】
2009501146.tif 000198
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化５６】
2009501146.tif 000199
の化合物を得る工程、
ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨの化合物と反応させて、式
【化５７】
2009501146.tif 000200
を有する相当するエステルを形成する工程、
ｉｉｉ）前記エステルを、アンモニアを発生する試薬の２当量以上と反応させて、式ＶＩ−１１
【化５８】
2009501146.tif 000201
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を形成する工程、
ｉｖ）前記式ＶＩ−１１の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
【化５９】
2009501146.tif 000202
の化合物を得る工程、
ｖ）前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
【化６０】
2009501146.tif 000203
の化合物を得る工程、及び
ｖｉ）前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
【化６１】
2009501146.tif 000204
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬とカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程、
を含む、上記方法。
【請求項２１】
式Ｉａ−１
【化６２】
2009501146.tif 000205
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及びＯ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である］の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であって、
式ＶＩＩＩａ−１
【化６３】
2009501146.tif 000206
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を、式Ｘ
【化６４】
2009501146.tif 000207
（式中、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で適当な溶剤中でカップリングさせる工程、
を含む、上記方法。
【請求項２２】
Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである）であり、Ｒ８が−（ＣＨ２）２−ＯＨである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｚが−ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１がＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる、２００５年６月２３日出願の米国特許仮出願第６０／６９３２７０号の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、複素環化合物の調製方法に関する。さらに具体的に言えば、本発明は、ベンズイミダゾール誘導体等の薬剤を調製するために使用することのできる化合物の合成に関する。本発明は、さらに、本発明及び本発明の調製方法による複素環化合物の合成中に得られる中間体化合物を含む。
【背景技術】
【０００３】
ベンズイミダゾール誘導体は、癌、ウイルス感染、並びに炎症を含む疾患及び病的状態の治療のための治療法として研究されてきており、米国特許公開第２００３／０２３２８６９号、第２００４／０１１６７１０号、及び第２００３／０２１６４６０号、米国特許第５５２５６２５号、ＷＯ９８／４３９６０、ＷＯ９９／０１４２１、ＷＯ９９／０１４２６、ＷＯ００／４１５０５、ＷＯ００／４２００２、ＷＯ００／４２００３、ＷＯ００／４１９９４、ＷＯ００／４２０２２、ＷＯ００／４２０２９、ＷＯ００／６８２０１、ＷＯ０１／６８６１９、ＷＯ０２／０６２１３、ＷＯ０３／０７７９１４、及びＷＯ０３／０７７８５５を含めて、過去数年間に多数の特許及び文献が開示されている。
【０００４】
特に、ＷＯ０３／０７７９１４は、スキーム１で例示される様な１１の直線工程で、２，３，４−トリフルオロ安息香酸からベンズイミダゾール誘導体１１のナトリウム塩の合成を記載している。この経路は、工程の数が非常に長いだけではなく、製造規模で行うには有害になり得る多数の化学変換を含み、及び／又は最終的な活性薬剤成分（ＡＰＩ）において許容されない副生成物の水準を生み出す。工業的適用に適する方法としては、（ｉ）大規模で行い易く、（ｉｉ）環境への影響が少なく（例えば、必要な原料物質の量及び／又は生み出される廃棄物の量に関して）、（ｉｉｉ）安全（例えば、毒性廃棄物を生成しない低毒性の材料の使用）、及び（ｉｖ）できる限り低コスト（例えば、より高い収率及びより集中的合成であることによる）であるべきことは当業者の理解するところである。
【０００５】
ベンズイミダゾール等の複素環化合物は治療法として潜在的に有用であるので、大規模製造にとってより受け入れ易く又は適したベンズイミダゾール誘導体の製造のためのさらに有効な合成経路に対する継続的な要求が存在する。
【化１】
2009501146.tif 000003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般に、本発明は、ベンズイミダゾール誘導体等の治療化合物の製造にとって有用な、複素環化合物及びこの合成中間体を調製する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の１つの態様によれば、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１
【化２】
2009501146.tif 000004
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化３】
2009501146.tif 000005
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２及びＲ２ｂは、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、式Ｉｃ−１に対しては、Ｒ２は水素ではなく、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル及びＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物及びこれらの合成中間体、並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製のための方法が提供される。
【０００８】
さらに具体的に言えば、本発明の一実施形態は、式Ｉａ−１
【化４】
2009501146.tif 000006
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法１として参照される方法であり、前記方法が、
式
【化５】
2009501146.tif 000007
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルであり、Ｚ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化６】
2009501146.tif 000008
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで、場合により高温で及び／又は加圧下で処理して式ＶＩ−１２
【化７】
2009501146.tif 000009
（式中、Ｘ５、Ｒ２及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
【化８】
2009501146.tif 000010
（式中、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
【化９】
2009501146.tif 000011
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
【化１０】
2009501146.tif 000012
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【０００９】
方法１の特定の実施形態では、式Ｉａ−１
【化１１】
2009501146.tif 000013
（式中、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であり、前記方法が、
ｉ）式
【化１２】
2009501146.tif 000014
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はスルホネートエステルであり、Ｘ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化１３】
2009501146.tif 000015
（式中、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
ｉｉ）式ＩＩの化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物と反応させて、式
【化１４】
2009501146.tif 000016
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）を有する相当するエステルを形成する工程、
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）からの前記エステルを、アンモニアを発生する試薬の２当量以上と反応させて、式ＶＩ−１１
【化１５】
2009501146.tif 000017
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を形成する工程、
ｉｖ）前記式ＶＩ−１１の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−１
【化１６】
2009501146.tif 000018
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
ｖ）前記式ＶＩＩａ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−１
【化１７】
2009501146.tif 000019
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
ｖｉ）前記式ＶＩＩＩａ−１の化合物を、式
【化１８】
2009501146.tif 000020
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（ＯＲ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬とカップリングさせて、前記式Ｉａ−１の化合物を得る工程を含む方法が提供される。
【００１０】
この方法のカップリング段階は、場合により、ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で又はｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で行われる。
【００１１】
方法１のその他の特別の実施形態では、式Ｉａ−１
【化１９】
2009501146.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物の調製方法であり、前記方法が、
式ＶＩＩＩａ−１
【化２０】
2009501146.tif 000022
（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物を、式Ｘ
【化２１】
2009501146.tif 000023
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する試薬と、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で適当な溶剤中でカップリングさせる工程を含む、方法が提供される。
【００１２】
一実施形態では、式Ｘの試薬は、式
【化２２】
2009501146.tif 000024
（式中、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はアルキル又はハロゲンであり、Ｘ６はヨードである）を有する。
【００１３】
一実施形態では、式Ｉａ−１の化合物は、そのエステル化形態（すなわち、ＺがＣＯＯＲ１である）として単離される。その他の実施形態では、エステル基ＣＯＯＲ１は加水分解され、化合物は遊離酸（ＺがＣＯＯＨである）又はこの塩、例えば、ナトリウム塩として単離される。
【００１４】
その他の実施形態では、本発明は、式Ｉａ−２
【化２３】
2009501146.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法２として参照される方法であり、前記方法が、
式
【化２４】
2009501146.tif 000026
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化２５】
2009501146.tif 000027
（式中、Ｚ、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、２当量以上の（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して式ＶＩ−１１（ここで、Ｒ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、場合により高温で及び／又は加圧下で、（ｉｖ）２当量以上の金属アジドで処理して式ＶＩ−１２
【化２６】
2009501146.tif 000028
（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨを有する化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１又は式Ｖａ−１２
【化２７】
2009501146.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−２
【化２８】
2009501146.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−２のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−２の化合物を環化して、式ＶＩＩＩａ−２
【化２９】
2009501146.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩａ−２の化合物を、式
【化３０】
2009501146.tif 000032
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−２の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００１５】
本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｂ−１
【化３１】
2009501146.tif 000033
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法３として参照される方法であり、前記方法が、
式
【化３２】
2009501146.tif 000034
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化３３】
2009501146.tif 000035
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式ＩＩＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて式ＩＩＩ−１２
【化３４】
2009501146.tif 000036
（式中、Ｘ３、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式Ｖｂ−１１（ここで、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、場合により高温で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて、式Ｖｂ−１２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）
【化３５】
2009501146.tif 000037
（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ、及びＲ２ｂは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−１
【化３６】
2009501146.tif 000038
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−１のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−１
【化３７】
2009501146.tif 000039
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を、式
【化３８】
2009501146.tif 000040
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００１６】
その他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−２
【化３９】
2009501146.tif 000041
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法４として参照される方法であり、前記方法が、
式
【化４０】
2009501146.tif 000042
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化４１】
2009501146.tif 000043
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式ＩＩＩ−１１の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＩの化合物を、Ｘ４の選択的置換を可能とする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応させて式ＩＩＩ−１２
【化４２】
2009501146.tif 000044
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ３及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により前記式Ｒ１ＯＨの化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
【化４３】
2009501146.tif 000045
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ３及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応させて式Ｖｂ−２１（ここで、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る工程、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物を、（ｉｖ）金属アジドと、場合により高温で反応させて、式Ｖｂ−２２（ここで、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）
【化４４】
2009501146.tif 000046
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
前記式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−２
【化４５】
2009501146.tif 000047
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、Ｎ３、−ＮＨＯＲ１若しくは−ＮＨＮＨＲ１である場合は、式ＶＩＩｂ−２のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｃは水素である）の化合物を得る工程、
Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−２の化合物を環化して、式ＶＩＩＩｂ−２
【化４６】
2009501146.tif 000048
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物を、式
【化４７】
2009501146.tif 000049
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｂ−２の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｃ−１
【化４８】
2009501146.tif 000050
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるＮ−１ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法５として参照される方法であり、前記方法が、
方法３で記載された様に調製された式ＶＩＩｂ−１
【化４９】
2009501146.tif 000051
（式中、Ｒ２は水素ではなく、Ｚ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を環化して、式ＸＩｂ−１
【化５０】
2009501146.tif 000052
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２は水素ではない）の化合物を得る工程、及び
前記式ＸＩｂ−１の化合物を、式
【化５１】
2009501146.tif 000053
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上述の方法１〜５のいずれかで、ベンズイミダゾールコア構造を得るために、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１又はＶＩＩｂ−２の化合物を環化する工程は、幾つかの方法で行うことができる。幾つかの環化方法、すなわち、方法Ａ〜Ｅは、説明を容易にするために式ＶＩＩｂ−１の化合物の酸化に関して一般に以下で記載されるが、方法Ａ〜Ｅは、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化にも等しく適用するものであることが理解されるべきである。環化方法は、使用される試薬及び式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物上の置換基によってＮ−３ベンズイミダゾール誘導体又はＮ−１ベンズイミダゾール誘導体を得る。
【００１９】
方法Ａ：方法Ａにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体での処理による「ワンポット」方法で、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素である）で表される相当するベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、以下で詳細に説明される様に、式Ｉｂの化合物に持って行くことができる。
【００２０】
方法Ｂ：方法Ｂにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、式ＸＩｂ−１で表される中間体Ｎ−１ベンズイミダゾール化合物を得るために、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体での処理による複数工程方法で、式ＶＩＩＩｂ−１で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＸＩｂ−１の化合物は、Ｎ−３位をアルキル化し、次いで、Ｎ−１位におけるＲ２基の除去により式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール誘導体に持って行くことができる。
【００２１】
方法Ｃ：方法Ｃにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、酸の存在下で、２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体での処理による「ワンポット」方法で、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０はメチルである）で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールに環化することができる。次いで、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、以下で詳細に説明される様に、式Ｉｂ−１により表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物に持って行くことができる。
【００２２】
方法Ｄ：方法Ｄにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
【化５２】
2009501146.tif 000054
の化合物を適当なアシル化剤と反応させて、式ＩＸｂ
【化５３】
2009501146.tif 000055
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
【化５４】
2009501146.tif 000056
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得る工程を含む、段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）により表される相当するベンズイミダゾールに環化することができる。或いは、方法Ｄのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、前記式ＶＩＩｂ−１の化合物と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。
【００２３】
方法Ｅ：方法Ｅにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
【化５５】
2009501146.tif 000057
の化合物を適当なアシル化剤と反応させて、式ＩＸｂ
【化５６】
2009501146.tif 000058
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
【化５７】
2009501146.tif 000059
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と反応させて、前記式ＸＩＩｂ−１
【化５８】
2009501146.tif 000060
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２基を除去して、式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る工程を含む段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（ここで、Ｒ１０は水素ではない）の相当するベンズイミダゾール化合物に環化することができる。或いは、方法Ｅのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、式ＶＩＩｂ−１の化合物と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。
【００２４】
さらなる態様では、本発明は、式ＩＩＩ、Ｖａ−１、Ｖｂ−１、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１及びＸＩｂ−１の化合物、並びにこれらの塩及び溶媒和物を提供する。式ＩＩＩ、Ｖａ−１、Ｖｂ−１、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１及びＸＩｂ−１を有する化合物は、ベンズイミダゾール、ベンズイミダゾロン、ピラジン、及びピペラジンを含むがこれらに限定されない複素環化合物の合成のために有用である。
【００２５】
本発明のさらなる利点及び新規な特徴は以下の説明において一部示され、そして一部は、以下の明細書の考察により当業者に明らかとなり、又は本発明の実施により確認することができる。本発明の利点は、詳細な説明及び添付の特許請求の範囲において特に指摘されている手段、組合せ、組成物、及び方法によって実現し且つ達成することができる。
【００２６】
本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を形成する添付の図面は、本発明の原理を説明するのに役立つ記述と一緒に、本発明の非制限的実施形態を例示する。
【００２７】
本発明の一態様は、一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１
【化５９】
2009501146.tif 000061
［式中、
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化６０】
2009501146.tif 000062
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分であり、
Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、トリアルキルシリル又はジアルキルアリールシリル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、式Ｉｃ−１に対しては、Ｒ２は水素ではなく、
Ｒ２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｘ１及びＸ２は、独立に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル又はＣ１〜Ｃ１０チオアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル及びチオアルキル部分は、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びアジドから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）から選択され、
Ｘ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素、トリフルオロメチル、−ＯＲ８、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、
又は、Ｒ６及びＲ７は、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員ヘテロアリール若しくは複素環を形成し（ここで、前記ヘテロアリール及び複素環は、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ及びＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、アリール又はアリールアルキル（ここで、前記アルキル、アルケニル、アリール及びアリールアルキルは、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）及び−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）であり、
Ｒ１２ａ及びＲ１２ｂは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから独立に選択され、
又はＲ１２ａ及びＲ１２ｂは、これらが結合する原子と一緒になって、４〜１０員炭素環、ヘテロアリール若しくは複素環を形成する］の化合物及びこれらの合成中間体、並びにこれらの塩及び溶媒和物の調製方法を提供する。
【００２８】
一般式Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１及びＩｂ−２のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を調製するための方法は、幾つかの方法で行うことができる。４つの方法、すなわち、方法１〜４は、図１〜４でそれぞれに示され、以下で説明される。方法５は、式Ｉｃ−１により表されるＮ−１ベンズイミダゾール誘導体の合成を説明する。
【００２９】
方法１〜５のある実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。ある実施形態では、Ｒ８は、場合によりＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）で置換されたＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨである。
【００３０】
方法１〜５のある実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１である。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００３１】
方法１〜５のある実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。
【００３２】
方法１〜５のある実施形態では、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｘ６はハロゲンである。その他の実施形態では、Ｘ２はアルキルである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。ある実施形態では、Ｘ６はヨードである。
【００３３】
方法１〜５のある実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【００３４】
方法１〜５のその他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２ｂは水素である。
【００３５】
ある実施形態では、方法１〜５は、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１（式中、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり、Ｘ５はハロゲンであり、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物の調製方法を提供する。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨであり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）であり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。
【００３６】
ある実施形態では、方法１〜５は、Ｉａ−１、Ｉａ−２、Ｉｂ−１、Ｉｂ−２及びＩｃ−１（式中、ＺはＣＯＯＲ１であり、Ｘ５はハロゲンであり、Ｘ１及びＸ２は、Ｈ又はハロゲンであり、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物の調製方法を提供する。ある実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。特定の実施形態では、ＺはＣＯＯＣＨ２であり、Ｘ５はＦであり、Ｘ２はＣｌであり、Ｒ１０はメチルである。
【００３７】
方法１：本発明の一実施形態は、式Ｉａ−１
【化６１】
2009501146.tif 000063
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ２及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、若しくは
【化６２】
2009501146.tif 000064
、又は、例えば、加水分解により前記Ｚ基のいずれか１つに変換することのできる部分である）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法１として参照され、図１で図式的に示される方法を提供する。加水分解により、定義されたＺ基に変換できる部分の例としては、式Ｃ（ＯＲ１）３を有するオルトエステル及び式ＣＨ（ＯＲ１）２を有するアセタールが挙げられるがこれらに限定されない。
【００３８】
さらに具体的に言えば、方法１は、式
【化６３】
2009501146.tif 000065
（式中、Ｘ３及びＸ４は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート若しくはｐ−トルエンスルホネート等であってこれらに限定されないスルホネートエステルであり、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化６４】
2009501146.tif 000066
（式中、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程を含む。式ＩＩの化合物の一実施形態では、Ｘ３、Ｘ４及びはＦである。
【００３９】
当業者に良く知られているニトロ化反応条件は、濃硫酸等の活性化剤の存在下で、芳香族系と硝酸とを反応させることを含むことができる。例えば、一実施形態では、２，３，４−トリハロ安息香酸は、Ｈ２ＳＯ４において発煙硝酸で処理して、２，３，４−トリハロ−ニトロ安息香酸、例えば、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸等を高収率で与えることができる。
【００４０】
次いで、式ＩＩの化合物は、Ｘ３及びＸ４の求核置換を含むビス−アミノ化反応を受ける。芳香族環におけるニトロ基に対してオルト−又はパラ−の離脱基（ハロゲン化物、又はスルホネートエステル等）の求核置換は、アミノ基の芳香族環への導入のための当該技術分野において良く知られた方法である。式ＩＩの化合物の場合では、ニトロ基に対してオルト−又はパラ−位の離脱基は、適当な条件下で、単一工程で置換することができる。ビス−アミノ化の例は、方法１及び以下の方法２で本明細書では例示される。さらに具体的に言えば、方法１により、式ＩＩの化合物は、場合により高温で、２当量以上の、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬で処理して、式ＶＩ−１１（式中、ＡはＮＲ２Ｒ２ａである）の化合物を得るか、或いは前記式ＩＩの化合物は、（ｉｖ）場合により高温及び／又は加圧下で２当量以上の金属アジドで処理して、式ＶＩ−１２（式中、ＡはＮ３である）
【化６５】
2009501146.tif 000067
（式中、Ｘ５、Ｒ２及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ａは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１、又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル、又はアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る。ある実施形態では、Ｒ２ａは、水素、置換又は非置換ベンジル、アリル若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６等の窒素保護基である。特定の実施形態では、Ｒ２ａは水素である。
【００４１】
方法１の特定の実施形態では、式ＩＩ（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物は、１工程で、Ｚ基のエステル化及びビス−アミノ化を受けることができる。これは、式ＩＩ（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物を式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルである）の化合物と、場合により活性化剤の存在下反応させて、その場で相当するエステルを形成し、続いてこのエステルを２当量以上の、（ｉ）アンモニアを発生する試薬、例えば、水酸化アンモニウム又は（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミンと反応させて、式ＶＩ−１１（式中、ＺはＣＯＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得ることにより達成されてもよい。
【００４２】
活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート及び酸塩化物（例えばトリメチルアセチルクロライド）等のハロゲン化剤を含むがこれらに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むがこれに限定されないカルボジイミド、（ｄ）トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ３ＳｉＣｌ）を含むがこれに限定されないトリアルキルシリルハロゲン化物、（ｅ）アルキルクロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメート）及びアリールクロロホルメート（フェニルクロロホルメート）等のクロロホルメート、及び（ｆ）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（一般に、Ｐｈ３Ｐ等であってこれに限定されないホスフィン試薬と併せて使用される）等であってこれに限定されないジアルキルアゾジカルボキシレートが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態では、活性化剤はトリメチルシリルクロライドである。
【００４３】
アンモニアを含む又は発生する試薬の例としては、ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の目的に適した第一級及び第二級アミンの例としては、式ＨＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有するアミンが挙げられる。第一級及び第二級アミンの特定の例としては、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン及びヘキサメチルジシラザンが挙げられるがこれらに限定されない。後にアミンに転換することのできる基を供給する試薬の例としては、（１）ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等の金属アミド、又はこれらのアルキル化誘導体、（２）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物、（３）式ＭＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及び（４）リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。金属アジドの例としては、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４４】
ビス−アミノ化反応は、Ｎ−メチルピロリジン、ＴＨＦ、ジオキサンを含むがこれらに限定されない任意の適当な有機又は水性溶剤において、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。ある実施形態では、反応は約５０〜１００℃の範囲の高温で行われる。式ＶＩ−１１の化合物を調製するための方法の一例は、式ＩＩの化合物と水酸化アンモニウムとを、５０〜１００℃、特に８０〜９０℃の温度で反応させる工程を含む。
【００４５】
式ＩＩの化合物から式ＶＩ−１１の化合物を調製するための方法のその他の例は、例えば、式ＩＩ（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、並びにＸ３及びＸ４＝Ｆ）の化合物を、例えば８０〜９０℃のような高湿で、密閉反応器中、例えば０〜５ｂａｒのようなアンモニアの僅かな加圧下でＮ−メチルピロリジン中で、過剰の水酸化アンモニウム溶液と反応させて、式ＶＩ−１１（式中、Ｚ＝ＣＯ２Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、及びＲ２ａ＝Ｈ）の化合物を高収率で得る工程を含む。
【００４６】
本発明はまた、式ＶＩ−１１及びＶＩ−１２（式中、Ｚ、Ｘ５、Ａ、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩ−１１及びＶＩ−１２の化合物の幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。式ＶＩ−１１の化合物の幾つかの実施形態では、ＡはＮＨ２である。
【００４７】
次いで、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物は還元されて、式ＶＩＩａ−１
【化６６】
2009501146.tif 000068
（式中、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りであり、前記式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１、又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−１の化合物のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る。
【００４８】
還元工程は、当業者に良く知られている反応条件及び試薬を使用して行うことができる。芳香族ニトロ基を還元するための適当な方法の例としては、溶解金属還元、接触水素化、及び酵素反応が挙げられるがこれらに限定されない。溶解金属還元のさらに特殊な例としては、酸性条件下で適当な溶剤中での金属の使用が挙げられる。溶解金属還元に適した金属の例としては、Ｚｎ、Ｆｅ及びＳｎが挙げられるがこれらに限定されない。適当な溶剤系としては、水及び／又は有機溶剤、例えば、アルコール、カルボン酸、エーテル又はこれらの混合物等であってこれらに限定されない有機溶剤が挙げられる。例えば、一実施形態では、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物は、亜鉛粉末及び濃ＨＣｌを使用して、メタノール及び水の混合物中で、０〜１００℃の温度、さらに一般には５０〜７０℃で、式ＶＩＩａ−１の化合物へ転換することができる。接触水素化は、金属触媒の存在下で、適当な溶剤系において、水素下で（例えば、１〜２０ａｔｍ．Ｈ２）、一般には０〜１００℃の温度で、水素を伴って行うことができる。接触水素化で使用するための適当な金属触媒としては、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ及びＮｉが挙げられるがこれらに限定されない。適当な溶剤系の例としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール）、酢酸、エステル（例えば、酢酸エチル）及びエーテル（例えば、ＴＨＦ）が挙げられるがこれらに限定されない。水性混合物を含めた混合溶剤も、水素化のために通常使用される。接触水素化は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を式ＶＩＩａ−１の化合物に転換するのに特に有効であることが分かった。一実施形態では、酸化白金が、炭素残渣のない式ＶＩＩａ−１の化合物を得るのに有効且つ都合の良い触媒であることが分かった。その他の実施形態では、Ｐｄ（ＯＨ）２は適当な水素化触媒であった。特定の実施形態では、炭素担持白金は有効であることが分かった。反応は、有機溶剤の範囲で行うことができ、メタノールとＴＨＦとの混合物は、有効且つ都合の良いものであることが分かった。２〜１０ｂａｒの範囲の水素圧が有効であり、温度は一般に２０〜８０℃であった。
【００４９】
本発明は、さらに、式ＶＩＩａ−１（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。式ＶＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。その他の実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａは水素である。
【００５０】
引き続き図１を参照すると、式ＶＩＩａ−１の化合物は、前記式ＶＩＩａ−１の化合物のＲ２ａが水素である場合に、式ＶＩＩＩａ−１
【化６７】
2009501146.tif 000069
により表されるベンズイミダゾール誘導体へ環化することができる。
【００５１】
ベンズイミダゾールコア構造を得るための環化工程は、幾つかの方法、例えば、本明細書で説明された方法Ａ〜Ｅのどれか１つ等で行うことができる。
【００５２】
また、本明細書においては、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物が提供される。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６はＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。式ＶＩＩＩａ−１の化合物の幾つかの実施形態では、Ｒ２及びＲ２ａは水素である。その他の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【００５３】
Ｒ２ａが水素である場合、式ＶＩＩＩａ−１の化合物は、図１で示される通り、式Ｉａ−１の化合物に直接転換することができる。幾つかの方法が、芳香族アミンとハロベンゼンとをカップリングすることによるジアリールアミンの調製に対して文献で知られている（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ０２／０８３６２２号を参照されたい）。求核芳香族置換及び遷移金属触媒方法は、特に一般的なカップリング方法である。しかしながら、式Ｉａ−１の化合物の場合の様に、両方の環で高度に置換されたジアリールアミンを与える有効な遷移金属触媒カップリング方法の例は極めて少ない。さらに、高収率で所望の生成物を得るために、トリハロベンゼンと芳香族アミンとの間のカップリング反応に対して、文献で報告されている触媒は極めて少ない。しかしながら、特定の触媒系は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物とアリールハロゲン化物とのカップリングに対して高収率を得るために使用することができることが本明細書で確認された。
【００５４】
さらに具体的に言えば、図１で示される、式Ｉａ−１の化合物の調製のための一実施形態は、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で、適当な溶剤中での式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物とアリールハロゲン化物との間のカップリング反応を含む。一実施形態では、アリールハロゲン化物は、式
【化６８】
2009501146.tif 000070
（式中、Ｘ１及びＸ２は、本明細書で定義されている通りであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＳＯ２ＣＦ３、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アルキルアリールスルホネート、−Ｂ（Ｏ−Ｒ８）２、−ＢＦ３又は−Ｂｉ（Ｒ１）２である）を有する。その他の実施形態では、アリールハロゲン化物は、式
【化６９】
2009501146.tif 000071
を有する。
【００５５】
ある実施形態では、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｘ２はＣ１〜Ｃ１０アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩであり、Ｘ６は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。その他の実施形態では、Ｘ６はヨードである。特定の実施形態では、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンは、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンのヨード基が選択的に置換される、式ＶＩＩＩａ−１の化合物を式Ｉａ−１の化合物へ転換するカップリング反応にとって有効な位置選択的パートナーであることが分かった。本発明のカップリング反応での使用にとって適当な塩基としては、Ｉ族及びＩＩ族金属塩基、例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯＨ及びＮａＯｔＢｕ等、及びトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられるがこれらに限定されない。カップリング反応にとって適当な溶剤としては、トルエン、アニソール、２−メチルテトラヒドロフラン及びジオキサンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００５６】
このカップリング反応にとって適当な金属系触媒としては、有機金属触媒が挙げられるがこれに限定されない。「有機金属触媒」という用語は、金属及び有機リガンドを含む触媒を意味する。金属の例としては、パラジウム、銅、ニッケル、及び白金が挙げられるがこれらに限定されない。銅にとって好ましいリガンドとしては、酸素、硫黄、窒素又はリン等のヘテロ原子を含むものが挙げられる。酸素基を含むリガンドは、一般に安価で簡単に入手ができ、エチレングリコールは、この方法において有効である都合の良いリガンドの特定の例である。パラジウム触媒カップリング反応に対しては、ホスフィンリガンドが有効であることが示されており、ある場合では、２つのホスフィン基又は１つのホスフィン基及び第二ヘテロ原子含有基を含む２座リガンドが有効であることが示されている。その様なリガンドの例としては、ＤＰＥ−ホス（ＤＰＥ−ｐｈｏｓ）及びキサントホス（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）が挙げられるがこれらに限定されない。適当な有機パラジウム触媒の例示的例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤＰＥ−ホス、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、及びパラジウムジクロライド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が挙げられるがこれらに限定されない。その他の有機パラジウム触媒は公知であり、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ、２ｎｄ  ｅｄ．、ｂｙ  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９年において見出すことができる。好ましい触媒としては、キサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ（ＯＡｃ）２及びＰｄ２（ｄｂａ）３が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の特定の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物、及びハロ−置換ベンゼンを、トルエン中で、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス、及び過剰量の適当な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３等の存在下で還流する工程を含む。本発明のその他の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１（式中、Ｒ２ａは水素である）の化合物、及びハロ−置換ベンゼンを、トルエン中で、触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホスの存在下で、適当な塩基の存在下で還流する工程を含む。本発明の特定の実施形態は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物及び置換ハロベンゼン（例えば、２−クロロ−４−ヨードブロモベンゼン）を、４０〜１４０℃の温度で、アニソール中で、触媒量のＰｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス及び過剰量の適当な塩基、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３等の存在下で加熱する工程を含む。
【００５７】
表１は、本発明の金属−触媒カップリング反応に対して評価されたリガンド、塩基及び溶剤の選択を纏めたものである。図５は、式ＶＩＩＩａ−１の化合物を式Ｉａ−１の化合物へ転換するための有機金属カップリング反応において評価された幾つかのリガンドを例示し、リガンドの化学名は表２で示される。
【００５８】
【表１】
2009501146.tif 000072
【００５９】
【表２】
2009501146.tif 000073
【００６０】
一実施形態では、パラジウム捕獲剤、例えば、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のＳｉｌｉａｂｏｎｄ  Ｓｉ−Ｔｈｉｏｕｒｅａは、本発明の方法により製造された化合物のＰｄ含有量を減少させるのに使用することができる。
【００６１】
或いは、金属−触媒カップリング反応は、銅触媒を使用して行うことができる（Ｆ．Ｙ．Ｋｗｏｎｇ、Ａ．Ｋｌａｐａｒｓ  ａｎｄ  Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００２年、４、５８１頁〜５８４頁を参照されたい）。適当な銅系触媒の例としては、ＣｕＩ／エチレングリコールが挙げられるがこれに限定されない。一実施形態では、反応はアルコール溶剤、例えば、イソプロパノール又は２−ブタノール等の中で、単純なキレートジオール触媒、例えば、エチレングリコール等を伴って行うことができる。
【００６２】
選択的実施形態では、式Ｉａ−１の化合物を得るための式ＶＩＩＩａ−１の化合物とアリールハロゲン化物とのカップリングは、場合により塩基、例えば、リチウムアミド等の存在下で、周囲温度又は高温で、直接の求核置換により進めることができる。
【００６３】
方法２：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉａ−２
【化７０】
2009501146.tif 000074
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法２として参照される方法を提供する。方法２は、図２で例示される様に、式Ｉａ−２の化合物の合成中のある時点でＺ基が−ＣＯＯＲ１基に転換される以外は、方法１のジアミノ化経路に従う。例えば、図２で示される様に、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２（方法１において説明された通りに調製された）
【化７１】
2009501146.tif 000075
の化合物のＺ基は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物を、式Ｒ１ＯＨを有する化合物と、場合により式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は本明細書で定義されている通りである）の化合物との反応のために前記Ｚ基を活性にする活性化剤の存在下で反応させて、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２
【化７２】
2009501146.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表される相当するエステル誘導体へ転換できる。本発明の目的に適した活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ハロゲン化剤を含むがこれに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）カルボジイミド、（ｄ）トリアルキルシリルハロゲン化物、（ｅ）クロロホルメート、及び（ｆ）ジアルキルアゾジカルボキシレート単独又はホスフィン試薬との併用を含めて、方法１に対して上で列挙した活性化剤が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
式Ｖａ−１１及びＶａ−１２の化合物は、方法１で説明された方法と同様の方法で式Ｉａ−２の化合物へ転換することができる。さらに具体的に言えば、図２で示される様に、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物の式Ｉａ−２の化合物への転換のための一実施形態は、
（ｉ）前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物を還元して、式ＶＩＩａ−２
【化７３】
2009501146.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、前記式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物のＡが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１又はＮ３である場合は、式ＶＩＩａ−２のＲ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を得る工程、
（ｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩａ−２の化合物を、本明細書に記載された環化方法Ａ〜Ｅの任意の１つ等であってこれに限定されない方法を使用して環化して式ＶＩＩＩａ−２
【化７４】
2009501146.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
（ｉｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、式ＶＩＩＩａ−２で表されるベンズイミダゾールを、式
【化７５】
2009501146.tif 000079
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物と、場合により（ｉ）高温で、及び場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて、前記式Ｉａ−２の化合物を得る工程を含む。ある実施形態では、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒである。ある実施形態では、Ｘ２はＣｌである。その他の実施形態では、Ｘ６はヨードである。特定の実施形態では、式ＶＩＩＩａ−２の化合物は４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼンと反応する。
【００６５】
一実施形態では、式Ｖａ−１１又はＶａ−１２の化合物からＶＩＩＩａ−２の化合物の合成は中間体化合物ＶＩＩａ−２の単離なしで行われる。その他の実施形態では、式ＶＩＩａ−２の中間体化合物は単離される。
【００６６】
図２で例示される方法２は、式ＶＩ−１１又はＶＩ−１２の化合物からＶａ−１１又はＶａ−１２の化合物の調製中でのＺ基のＣＯＯＲ１基への転換を示すが、図２は、説明をし易くするために方法２の幾つかの実施形態の１つだけを示すものであることが理解されるべきである。すなわち、Ｚ基は、方法２の工程中の任意の点でＣＯＯＲ１へ転換することができる。
【００６７】
方法３：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ
【化７６】
2009501146.tif 000080
（式中、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ５、Ｒ２ｂ及びＲ１０は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法３として参照され、一般には図３で示される段階的アミノ化方法を提供する。一般に、本発明の一実施形態によれば、方法３による式Ｉｂ−１の化合物の調製方法は、式
【化７７】
2009501146.tif 000081
（式中、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５及びＺは、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物をニトロ化して、式ＩＩ
【化７８】
2009501146.tif 000082
の化合物を得る工程を含む。
【００６８】
ニトロ化反応条件は、当業者には良く知られている。例えば、一実施形態では、トリハロ安息香酸は、Ｈ２ＳＯ４中の発煙硝酸で処理して、２，３，４−トリハロ−５−ニトロ安息香酸を得ることができる。
【００６９】
次いで、式ＩＩの化合物は、段階的アミノ化方法により式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物へ転換される。有用な発見は、式ＩＩにより表される化合物のＸ３及びＸ４基が独立に置換できることであった。すなわち、式ＩＩの化合物におけるニトロ基に対してオルト−位置にある離脱基は、窒素求核試薬により、高収率で、慎重に調節された条件下で、選択的に置換することができる。ニトロ基に対してパラ−位置にある離脱基は、合成経路におけるその後の都合の良い段階で第二求核試薬により置換することができる。選択的段階的モノ−アミノ化の例は、本明細書では方法３で例示され、加えて方法４において例示される。
【００７０】
さらに具体的に言えば、一実施形態では、式ＩＩの化合物は、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式ＩＩＩ−１１の化合物を得るか、或いは前記式ＩＩの化合物は、Ｘ４の選択的置換を可能にする条件下で、（ｉｖ）金属アジドと反応して式ＩＩＩ−１２
【化７９】
2009501146.tif 000083
（式中、Ｘ３、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＺは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る。ある実施形態では、Ｒ２ａは、置換又は非置換ベンジル、アリル、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６等の窒素保護基である。その他の実施形態では、Ｒ２及び／又はＲ２ａは水素である。
【００７１】
芳香族環におけるニトロ基に対してオルト−若しくはパラ−のハロゲン化物又はスルホネートエステルの求核置換は、アミノ基の芳香族環への導入のための当該技術分野において良く知られた方法である。Ｚ基に対してパラ−位での選択的モノ−アミノ化を達成するために必要な反応条件は、モノ−アミノ化反応で使用される求核試薬のタイプに依存する。例えば、強力な求核試薬が使用される場合は、反応は、所望のモノ−アミノ化生成物を得るために、室温で又はそれ以下で、大気圧で、１当量の求核試薬を使用して容易に進めることができる。強力な求核試薬の例としては、水性アンモニア（３０％容量／容量）及び金属アミド、例えば、ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等が挙げられるがこれらに限定されない。或いは、弱い求核試薬が使用される場合は、さらに強力な条件、例えば、高温及び／又は高圧及び／又は過剰量の求核試薬が、モノアミノ化を達成するために必要とされてもよい。弱い求核試薬の例としては、ｔ−ブチル等の立体的に嵩高な基で置換された第一級又は第二級アミンが挙げられるがこれらに限定されない。ニトロ基に対してオルト−のアミノ基の導入は、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２で表される置換生成物を、ニトロ基に対してパラ−位におけるさらなる求核試薬の攻撃に対して反応性を低くし、反応は高水準の選択性を伴って行うことができる。
【００７２】
例えば、一実施形態によれば、式ＩＩＩ−１１の化合物は、式ＩＩの化合物をＮＨ４ＯＨと、０℃〜室温の間の温度で、水中で（有機助溶剤を伴い又は伴わずに）反応させ、次いで、０〜７のｐＨまで酸性化することにより調製することができる。適当な有機助溶剤の例としては、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＮ−メチルピロリジンが挙げられる。ある実施形態では、式ＩＩＩ−１１の化合物は、式ＩＩの化合物を過剰のＮＨ４ＯＨと、水中で、室温で反応させることにより調製される。酸性化は、希釈若しくは濃縮無機酸又は酢酸等のカルボン酸等であってこれらに限定されない酸の添加によって遂行することができる。一実施形態では、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物の上述の調製は、中間体化合物の単離なしで行われる。その他の実施形態では、式ＩＩで表される中間体化合物が単離される。
【００７３】
式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物を調製するための、アンモニアを含む又は発生する試薬の例としては、ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の目的に適した第一級及び第二級アミンの例としては、式ＨＮＲ２Ｒ２ａ（式中、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有するアミンが挙げられる。第一級及び第二級アミンの特定の例としては、メチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、アリルアミン、ジアリルアミン及びヘキサメチルジシラザンが挙げられるがこれらに限定されない。後にアミンに転換することのできる基を供給する試薬の例としては、（１）ナトリウム、カリウム及びリチウムアミド等の金属アミド、又はこれらのアルキル化誘導体、（２）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物、（３）式ＭＮＲ２Ｒ２ａ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及び（４）リチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。金属アジドの例としては、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７４】
本発明は、式ＩＩＩの化合物、並びにこの塩及び溶媒和物をさらに提供する。式ＩＩＩの化合物の幾つかの実施形態では、ＺはＣＯＯＲ１又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ６は−ＯＲ８であり、Ｒ７はＨである。特定の実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。幾つかの実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。ある実施形態では、Ａは−ＮＨ２である。
【００７５】
引き続き図３を参照すると、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物は、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式Ｖｂ−１１（式中、Ｂは−ＮＲ２ｂＲ２ｃであり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）を有する化合物を得るか、或いは前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物は、（ｉｖ）場合により高温で、金属アジドと反応して式Ｖｂ−１２（式中、ＢはＮ３であり、Ａは−ＮＲ２Ｒ２ａ又はＮ３である）の化合物を得る、
【化８０】
2009501146.tif 000084
（式中、Ｚ、Ｘ５、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２ｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、ベンジル、アリル、アリールアルキル、トリアルキルシリル、ジアルキルアリールシリル、−ＣＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＲ１又は−ＮＨＲ１（ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、ベンジル、アリル及びアリールアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル及びＣ２〜Ｃ４アルキニルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。
【００７６】
一実施形態によれば、アミノ化反応は、当業者に良く知られている方法を使用して、式ＩＩＩの化合物と適当な窒素求核試薬とを反応させて行われる、本発明の目的に適した窒素求核試薬としては、（ｉ）アンモニアを含む又は発生する試薬（ＮＨ３及びＮＨ４ＯＨを含むがこれらに限定されない）、（ｉｉ）式ＨＮＲ２ｂＲ２ｃ（ここで、Ｒ２及びＲ２ａは、本明細書で定義されている通りである）を有する第一級及び第二級アミン、（ｉｉｉ）（ＮａＮ３）、カリウムアジド（ＫＮ３）及びリチウムアジド（ＬｉＮ３）を含むがこれらに限定されない金属アジド、及び（ｉｖ）保護されたアンモニア、又はヒドロキシルアミン及びヒドラジン等であってこれらに限定されないアミド均等物を含むがこれらに限定されない、後にアミンに転換できる基を供給する試薬、（３）式ＭＮＲ２ｂＲ２ｃ（ここで、Ｍは、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ｃｓ、Ｍｇ又はＡｌ等の金属である）を有する窒素求核試薬、及びリチウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド又はカリウム（ビス）（トリメチルシリル）アミド等の金属シリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。反応は任意の適当な有機又は無機溶剤中で、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。一般に、反応は、約３０〜１３０℃の高温で、さらに好ましくは５０〜９５℃の範囲の高温で行われる。
【００７７】
例えば、一実施形態では、式Ｖｂ−１１（式中、Ａ＝Ｂ＝ＮＨ２）の化合物は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＮ−メチルピロリジノン等であってこれらに限定されない有機溶剤中で、例えば、３０〜１３０℃、さらに挙げれば５５〜９０℃の高温で、アンモニアの僅かな加圧下（例えば、１〜５ｂａｒ）で、式ＩＩＩの化合物と水性アンモニアとの反応により得ることができる。
【００７８】
次いで、式Ｖｂ−１１又はＶｂ−１２の化合物のニトロ基は還元されて、式ＶＩＩｂ−１
【化８１】
2009501146.tif 000085
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る。Ａ及び／又はＢが、Ｎ３、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１又は−ＮＨＮＨＲ１である場合の方法３の実施形態では、したがって式ＶＩＩｂ−１の化合物のＮＲ２Ｒ２ａ及び／又はＮＲ２ｂＲ２ａ基は−ＮＨ２である。この還元工程は、当業者に良く知られている反応条件及び試薬を利用して行うことができる。芳香族ニトロ基を還元するための適当な方法の例としては、上述の溶解金属還元、接触水素化、及び酵素反応が挙げられるがこれらに限定されない。
【００７９】
本発明は、さらに、式ＶＩＩｂ−１の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。
【００８０】
Ｒ２ａが水素である場合、式ＶＩＩｂ−１の化合物は、式ＶＩＩＩｂ−１
【化８２】
2009501146.tif 000086
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）により表されるベンズイミダゾール誘導体を得るために環化することができる。ベンズイミダゾールコア構造を得るための環化工程は、幾つかの方法、例えば、本明細書に記載された環化方法Ａ〜Ｅの任意の１つ等で行うことができる。
【００８１】
本発明は、さらに、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。
【００８２】
Ｒ２ｃが水素である場合、式ＶＩＩＩｂ−１により表されるベンズイミダゾールは、場合により単離されるか、或いは、単離せずに式ＶＩＩＩｂ−１の化合物と式
【化８３】
2009501146.tif 000087
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物とを、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で反応させて前記式Ｉｂ−１の化合物を得るために、式Ｉｂ−１の化合物へ直接転換される。カップリング反応は、一般に、任意の適当な金属系触媒を使用して、方法１に記載されている様に行うことができる。適当な触媒としては、銅系及びパラジウム系触媒が挙げられるがこれらに限定されない。適当な有機パラジウム触媒の例示的例としては、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びキサントホス、Ｐｄ（ＯＡｃ）２及びＤＰＥ−ホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びキサントホス、Ｐｄ２（ｄｂａ）３及びＤＰＥ−ホス、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）、及びパラジウムジクロライド［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］が挙げられるがこれらに限定されない。好ましい触媒としては、キサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ２（ｄｂａ）３、及びキサントホス又はＤＰＥ−ホスと組み合わせたＰｄ（ＯＡｃ）２等の有機パラジウム触媒が挙げられる。
【００８３】
方法４：なおその他の実施形態では、本発明は、式Ｉｂ−２
【化８４】
2009501146.tif 000088
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法４として参照される方法を提供する。図４で例示される方法４は、合成中のある時点でＺ基がＣＯＯＲ１基に転換される以外は、方法３の段階的アミノ化経路に従う。例えば、図４で示される様に、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２
【化８５】
2009501146.tif 000089
の化合物（方法３において説明した通りに調製された）のＺ基は、前記式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物と式Ｒ１ＯＨ（ここで、Ｒ１は、本明細書で定義されている通りである）を有する化合物とを、場合により前記式Ｒ１ＯＨを有する化合物との反応のためにＺ基を活性にする活性化剤の存在下で、当業者に良く知られている反応条件下で反応させて、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２
【化８６】
2009501146.tif 000090
により表される相当するエステル誘導体へ転換することができる。本発明の目的に適する活性化剤の例としては、（ａ）無機及び有機酸、（ｂ）カルボン酸を、ＳＯＣｌ２又は（ＣＯＣｌ）２、アルキルクロロホルメート、アリールクロロホルメート及び酸塩化物（トリメチルアセチルクロライド等）等のハロゲン化剤を含むがこれらに限定されない酸塩化物に転換することのできる試薬、（ｃ）ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を含むがこれに限定されないカルボジイミド、（ｄ）トリメチルシリルクロライド（Ｍｅ３ＳｉＣｌ）を含むがこれに限定されないトリアルキルシリルハロゲン化物、及び（ｅ）ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）（一般に、Ｐｈ３Ｐ等であってこれに限定されないホスフィン試薬と併せて）等であってこれに限定されないジアルキルアゾジカルボキシレートが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２（式中、ＺはＣＯＯＨである）の化合物は、トリメチルシリルクロライドの存在下でメタノールとの反応で式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２で表されるメチルエステル誘導体に転換することができる。
【００８４】
次いで、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物は、場合により高温で、（ｉ）アンモニアを含む若しくは発生する試薬、（ｉｉ）芳香族アミン以外の第一級若しくは第二級アミン又は（ｉｉｉ）後にアミンに転換できる基を供給する試薬と反応して、式Ｖｂ−２１（式中、Ａは−ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＮ３である）の化合物を得るか、或いは前記式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物は、（ｉｖ）場合により高温で、金属アジドと反応して式Ｖｂ−２２（式中、Ａは−ＮＲ２ｂＲ２ｃ又はＮ３である）の化合物を得る、
【化８７】
2009501146.tif 000091
（式中、Ｒ１、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）。反応は、任意の適当な有機又は無機溶剤中で、−２０℃〜２００℃の範囲の温度で行うことができる。一般に、反応は、約３０〜１３０℃の範囲の高温で、さらに好ましくは５０〜９５℃の温度で行われる。例えば、一実施形態では、式Ｖｂ−２１の化合物は、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はＮ−メチルピロリジノン等であってこれらに限定されない有機溶剤中で、高温及びアンモニアの僅かな加圧下（例えば、１〜５ｂａｒ）で、式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物と水性アンモニアとの反応により得ることができる。
【００８５】
本発明はまた、式Ｖｂ−２１及びＶｂ−２２の化合物を含む。１つの特定の実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。その他の実施形態では、Ｒ１はメチルである。一実施形態によれば、式Ｖｂ−２１の化合物は、２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸エステルである。特定の実施形態では、式Ｖｂ−２１の化合物は、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエートである。
【００８６】
引き続き図４を参照すると、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２で表されるカルボン酸エステルは、
（ｉ）方法１で説明されている様な当該技術分野で知られている反応条件を利用して、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２の化合物を還元して、式ＶＩＩｂ−２
【化８８】
2009501146.tif 000092
（式中、式Ｖｂ−２１又はＶｂ−２２のＡ及び／又はＢが、−ＮＨ−ベンジル、−ＮＨＯＲ１、−ＮＨＮＨＲ１、又はＮ３である場合は、式ＶＩＩｂ−２のそれぞれにＲ２及びＲ２ａ並びに／又はＲ２ｂ及びＲ２ｂは、水素である）で表される化合物を得る工程、
（ｉｉ）Ｒ２ａが水素である場合は、前記式ＶＩＩｂ−２の化合物を、本明細書で説明されている方法Ａ〜Ｅのいずれか１つであってこれに限定されない方法を使用して環化して、式ＶＩＩＩｂ−２
【化８９】
2009501146.tif 000093
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）
の化合物を得る工程、
（ｉｉｉ）Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物を、式
【化９０】
2009501146.tif 000094
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬と、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下で、方法１で説明した様な反応条件を使用してカップリングして、前記式Ｉｂ−２の化合物を得る工程を含む方法により式Ｉｂ−２の化合物を調製するために利用することができる。
【００８７】
本発明の一実施形態によれば、式ＶＩＩＩｂ−２の化合物の式Ｉｂ−２の化合物への転換方法は、前記式ＶＩＩＩｂ−２の化合物とアリールハロゲン化物とを、適当な金属系触媒及び塩基の存在下で、適当な溶剤中でカップリング反応する工程を含む。一実施形態では、アリールハロゲン化物は、式
【化９１】
2009501146.tif 000095
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する。カップリング反応は、方法１に対して記載した様に一般に行うことができる。方法４で記載した様な式Ｖｂ−２の化合物から式ＶＩＩＩｂ−２の化合物の調製は、ワンポット又は段階的方法で行うことができる。
【００８８】
図４で例示される方法４は、式ＩＩＩ−１１又はＩＩＩ−１２の化合物から式ＩＶ−２１又はＩＶ−２２の化合物の調製中のＺ基の−ＣＯＯＲ１基への転換を示すが、図４は、説明をし易くするために方法４の幾つかの実施形態の１つだけを示すものであることが理解されるべきである。すなわち、Ｚ基は、方法４の工程中の任意の点で−ＣＯＯＲ１へ転換することができる。
【００８９】
本発明は、さらに、式ＶＩＩｂ−２及びＶＩＩＩｂ−２の化合物、並びにこの塩及び溶媒和物を提供する。
【００９０】
本発明のなおその他の実施形態は、式Ｉｃ−１
【化９２】
2009501146.tif 000096
（式中、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｘ１、Ｘ２及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ２は水素ではない）で表されるＮ−１ベンズイミダゾール化合物及びこの合成中間体、並びにこの塩及び溶媒和物を調製するための、本明細書では方法５として参照される方法であって、前記方法が、
方法３で記載された様に調製された式ＶＩＩｂ−１
【化９３】
2009501146.tif 000097
（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｚ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を環化して、式ＸＩｂ−１
【化９４】
2009501146.tif 000098
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
Ｒ２ｃが水素である場合は、前記式ＸＩｂ−１の化合物と式
【化９５】
2009501146.tif 000099
（式中、Ｘ１、Ｘ２及びＸ６は、本明細書で定義されている通りである）を有する試薬とを、場合により、（ｉ）高温で、場合により塩基の存在下で、又は（ｉｉ）金属系触媒及び塩基の存在下でカップリングさせて前記式Ｉｃ−１の化合物を得る工程を含む方法を提供する。
【００９１】
本発明の方法１〜５は、一般式Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１の化合物を調製するために、従来の方法を越える多数の明確に区別される利点を得る。例えば、本発明の方法は、従来の方法に比べて高収率で、一般式Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１の化合物を得る。さらに、本発明は、それぞれに、式ＶＩＩＩａ−１及びＶＩＩＩｂ−１のベンズイミダゾールを得るために、式ＶＩＩａ−１及びＶＩＩｂ−１の化合物の位置選択的及び化学選択的環化のための方法を提供する。さらに、本発明方法は、従来の方法よりもベンズイミダゾールの大規模合成にとってより確実で且つ適したものである。例えば、本発明方法による式ＶＩＩａ−１又はＶＩＩｂ−１の化合物の、それぞれに式ＶＩＩＩａ−１又はＶＩＩＩｂ−１の化合物への転換は、ベンズイミダゾール環系の合成のために従来方法で利用されている方法よりも遥かに少ない毒性の副生成物を生成し、さらに効率的な方法である。本発明の合成方法は選択的で、本発明の化合物の調製は高収率で行うことができ、したがって、工業的価値を得る。さらに、式ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、Ｉａ−１、Ｉｂ−１及びＩｃ−１で表されるベンズイミダゾール誘導体は、比較的に短い工程数でトリハロ安息香酸から合成することができる。
【００９２】
ベンズイミダゾールの環化
言及した通り、ベンズイミダゾールコア構造を得るための本発明の方法１〜５のいずれかにおける、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化は、幾つかの方法で行うことができる。幾つかの方法、すなわち、方法Ａ〜Ｅは、以下で説明され、図６〜１０で例示される。方法Ａ〜Ｅは、説明を容易にするために式ＶＩＩｂ−１の化合物の環化に関して特別に記載されるが、方法Ａ〜Ｅはまた、式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２及びＶＩＩｂ−２の化合物の環化にも等しく適用するものであることが理解されるべきである。環化方法は、使用される試薬及び式ＶＩＩａ−１、ＶＩＩａ−２、ＶＩＩｂ−１及びＶＩＩｂ−２の化合物上の特定のＲ２及びＲ２ａ置換基によってＮ−３ベンズイミダゾール誘導体又はＮ−１ベンズイミダゾール誘導体を得る。
【００９３】
方法Ａ：図６で示される様な環化方法Ａにより、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物は、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体と、当業者に公知の適当な条件下で反応させる工程を含む「ワンポット」方法により、式ＶＩＩＩｂ−１
【化９６】
2009501146.tif 000100
（すなわち、式中、Ｒ１０は水素である）で表される相当するベンズイミダゾール互変異性体へ環化することができる。本明細書で使用される「ギ酸誘導体」という用語は、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステルを含むがこれに限定されない。例えば、一実施形態では、式ＶＩＩｂ−１（式中、ＺはＣＯ２Ｍｅであり、Ｒ２及びＲ２ａはＨである）の化合物は、ＴＨＦ溶液中で、メチルオルトホルメート及び硫酸との反応により、極めて高収率で式ＶＩＩＩｂ−１（式中、ＺはＣＯ２Ｍｅである）の化合物へ転換された。
【００９４】
方法Ｂ：方法Ｂによれば、図７で示される様に、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、式ＸＩｂ−１により表される中間体Ｎ−１ベンズイミダゾール化合物を得るために、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート、又はホルムアミジンアセテート等のギ酸エステル）、又は（ｉｉｉ）酸の存在下でホルムアルデヒド若しくはホルムアルデヒド誘導体での処理による複数工程方法により、式ＶＩＩＩｂ−１で表される相当するＮ−３ベンズイミダゾールへ環化することができる。本明細書で使用される「ホルムアルデヒド誘導体」という用語は、ジエトキシメタン及びジメトキシメタン等のジアルコキシメタンを含むがこれに限定されない。
【００９５】
式ＸＩｂ−１の化合物のアルキル化は、式ＸＩＩｂ−１の化合物により表されるベンズイミダゾリウムイオンを得る。式ＸＩＩｂ−１の化合物からのＮ−１置換基（すなわち、Ｒ２置換基）の除去は、式Ｉｂ−１で表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得るために方法１に記載されている様なアリール化反応を受けることのできる式ＶＩＩＩｂ−１で表されるＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る。
【００９６】
ベンズイミダゾールのＮ−１置換基を除去する方法は、当業者には良く知られており、必要とされる試薬及び反応条件は、Ｒ２基の性質に依存する。例えば、式ＸＩＩｂ−１の化合物のＲ２基が置換又は非置換ベンジル、アリル若しくはＣＯＯＲ６（ここで、Ｒ６はベンジルである）である場合、Ｒ２基の除去は水素化により達成することができる。また、Ｎ−１アリル置換基は、Ｒｈ（ＰＰｈ３）３Ｃｌ（又は、ウイルキンソン触媒としても知られている）等の有機金属触媒の存在下で、式ＸＩＩｂ−１の化合物を加熱することにより除去することができる。
【００９７】
方法Ｃ：図８で示される様な環化方法Ｃは、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を、式ＶＩＩＩｂ−１
【化９７】
2009501146.tif 000101
（式中、Ｒ１０はメチルである）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール誘導体へ選択的に且つ直接に転換するための「ワンポット」方法を提供する。方法Ｃは、式ＶＩＩｂ−１の化合物を、（ｉ）２当量以上のホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体で、酸の存在下で処理する工程を含む。適当なホルムアルデヒド誘導体としては、ジエトキシメタン及びジメトキシメタン等のジアルコキシメタンが挙げられるがこれに限定されない。本発明の目的にとって適した酸としては、無機酸（例えば、硫酸、ＨＣｌ、ＨＢｒ）、スルホン酸（メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等）又はカルボン酸、例えば、ギ酸若しくは酢酸等が挙げられる。１つの非限定的実施形態では、反応は、幾らかの水とジエトキシメタン又はジメトキシメタンを含むアセトニトリル中で、トルエンスルホン酸等の酸の存在下で行われる。この反応は、完全な位置選択性を伴って都合良く進行し、式ＶＩＩＩｂ−１で表されるＮ−３メチルベンズイミダゾールを得る。この方法のその他の有利な特徴は、ホルムアルデヒドが、式ＶＩＩＩｂ−１で表される化合物のＺ基に対してオルトのアミノ基と反応するために出現しないことである。さらに、この反応条件は、副生成物としてのビス−クロロメチルエーテルの生成を回避する。この副生成物は発ガン物質であり、工業規模でのその生成は全く望ましくない。
【００９８】
方法Ｄ：その他の実施形態によれば、式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素ではない）により表されるＮ−３ベンズイミダゾール誘導体は、図９で示される様な段階的方法で、式ＶＩＩｂ−１の化合物から調製することができる。さらに具体的に言えば、方法Ｄは、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２及びＲ２ａは水素である）の化合物を、ギ酸、酸無水物（例えば、無水酢酸）、酸ハロゲン化物（例えば、塩化アセチル）又はエステル（例えば、トリフルオロエチルホルメート）等であってこれらに限定されない適当なアシル化剤で処理して、式ＩＸｂ
【化９８】
2009501146.tif 000102
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）により表される中間体化合物を得る工程を含む。
【００９９】
次いで、式ＩＸｂの化合物のアミド基は還元されて、式Ｘｂ
【化９９】
2009501146.tif 000103
で表される中間体化合物を得る。
【０１００】
適当な還元剤としては、ＴＨＦ等の適当な溶剤中のボラン型還元剤（例えば、ＢＨ３・ＴＨＦ）が挙げられるがこれに限定されない。或いは、式Ｘｂの化合物は、式Ｒ１０ａＣＨ２Ｘ（式中、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により、式ＶＩＩｂ−１の化合物から直接に形成することができる。アルキル化剤の例としては、ヨウ化エチル等のアルキルハロゲン化物が挙げられる。式ＶＩＩＩｂ−１
【化１００】
2009501146.tif 000104
（式中、Ｒ１０は水素ではない）で表されるベンズイミダゾールを得るための式Ｘｂの化合物の環化は、式ＶＩＩＩｂ−１の化合物を得るために、式Ｘｂの化合物と、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステル）とを、当業者に公知の適当な条件下で反応させることにより遂行される。式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、方法１で記載される様にアリールハロゲン化物と反応して式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得ることができる。
【０１０１】
方法Ｅ：図１０で示される様な、本明細書では方法Ｅとして参照される選択的複数工程環化方法では、式ＶＩＩｂ−１（式中、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２は水素ではない）の化合物は、
（ａ）式ＶＩＩｂ−１
【化１０１】
2009501146.tif 000105
の化合物と適当なアシル化剤とを反応させて、式ＩＸｂ
【化１０２】
2009501146.tif 000106
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りであり、Ｒ１０ａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル又はヘテロシクリルアルキル（ここで、前記アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロシクリルアルキル部分は、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、−ＮＲ６Ｒ７及び−ＯＲ８から独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されている）である）の化合物を得る工程、
（ｂ）前記式ＩＸｂの化合物のアミド基を還元して、式Ｘｂ
【化１０３】
2009501146.tif 000107
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０ａ及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、
（ｃ）前記式Ｘｂの化合物を、（ｉ）場合によりさらなる酸の存在下でギ酸、又は（ｉｉ）酸の存在下でギ酸誘導体（例えば、トリメチルオルトホルメート、トリエチルオルトホルメート及びホルムアミジンアセテート等であってこれらに限定されないギ酸のエステル）と反応させて、前記式ＸＩＩｂ−１
【化１０４】
2009501146.tif 000108
（式中、Ｚ、Ｒ２、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０及びＸ５は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を得る工程、及び
方法Ｂで説明されている様な方法を使用してＲ２基を除去して、式ＶＩＩＩｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得る工程を含む段階的方法により式ＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素ではない）の相当するベンズイミダゾール化合物へ環化することができる。式ＶＩＩＩｂ−１の化合物は、方法１で説明されている様にアリールハロゲン化物と反応して、式Ｉｂ−１のＮ−３ベンズイミダゾール化合物を得ることができる。或いは、方法Ｅのその他の実施形態により、式Ｘｂの化合物は、ＶＩＩｂ−１と式Ｒ１０ａＣＨ２Ｌ（ここで、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴｆ等の離脱基である）のアルキル化剤との反応により得られてもよい。
【０１０２】
本発明の上述の環化方法Ａ〜Ｅは、ベンズイミダゾール誘導体の調製のために、従来の方法を越える幾つかの利点を提供する。第一に、ジアミノアリール化合物のベンズイミダゾールへの転換の文献例は僅かしか存在しない（例えば、Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ、Ｒ．Ｔ．Ｊｏｎｅｓ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ  ｌ、１９７４年、９０３頁；Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１年、１５３７頁；Ｎ．Ｓ．Ｚｅｆｉｒｏｖ、Ｇ．Ａ．Ｓｅｒｅｄａ、Ｖ．Ｐ．Ｖｏｌｋｏｖ、Ｓ．Ｅ．Ｔｋａｃｈｅｎｋｏ、Ｎ．Ｖ．Ｚｙｋ、ＥＣＨＥＴ９８：Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１９８８年）４０６頁〜４０８頁；Ｖ．Ｍｉｌａｔａ、Ｄ．Ｉｌａｖｓｋｙ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．Ａｎｄ  Ｐｒｅｐ．Ｉｎｔ．、（１９９３年）、２５：７０３頁〜７０４頁を参照されたい）が、報告されている例は、本発明の方法において含まれる様な高度に置換された基体を全く含んでいない。さらに、文献例の多くは、位置選択性が不確実であり（Ｇ．Ｔ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｗ．Ａ．Ｐ．Ｃｈａｌｌｅｎｏｒ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．、１９２１年、１５３７頁）、本発明以前の方法は、ホルムアルデヒドと反応して選択的生成物の形成をもたらす可能性を有する、芳香族環上に第三アミノ置換基を有する基体を全く利用していない。さらに、本発明方法は、従来方法において使用されるＨＣｌ／ＨＣＨＯ試薬混合物よりも毒性が少なく、したがって、ジクロロメチルエーテル等の毒性の副生成物を発生しない試薬を使用するので、工業的適用により適している。
【０１０３】
本明細書で使用される「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」及び「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、以下で説明される１つ又は複数の置換基で場合により独立に置換されていてもよい。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチルペンチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０４】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル」及び「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、エテニル、プロペニル、１−ブト−３−エニル、１−ペント−３−エニル、１−ヘキセ−５−エニル等が挙げられるがこれらに限定されず、アルケニル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、或いは、「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を含む。
【０１０５】
「Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル」及び「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味する。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル等が挙げられるがこれらに限定されず、アルキニル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０１０６】
「炭素環」、「カルボシクリル」、「シクロアルキル」及び「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分的に不飽和の環状炭化水素基を意味する。「シクロアルキル」という用語は、単環式及び多環式（例えば、二環式及び三環式）シクロアルキル構造（ここで、多環式構造は、飽和若しくは部分的に不飽和のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環或いはアリール又はヘテロアリール環に結合した飽和又は部分的に不飽和のシクロアルキルを場合により含む）を含む。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられるがこれらに限定されない。シクロアルキルは、場合により、種々の基で、１つ又は複数の置換可能な位置で独立に置換されていてもよい。例えば、その様なシクロアルキル基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい。
【０１０７】
「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖一価炭化水素基を意味し、炭素原子の少なくとも１つは、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択されるヘテロ原子で置き換えられ、この基は、炭素基又はヘテロ原子基（すなわち、へテロ原子は、この基の真中又は末端に出現してもよい）であってもよい。ヘテロアルキル基は、場合により、本明細書で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい。「ヘテロアルキル」という用語は、アルコキシ及びヘテロアルコキシ基を包含する。
【０１０８】
「ヘテロシクロアルキル」、「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素であり、１つ又は複数の環原子は、場合により、以下で説明される１つ又は複数の置換基で独立に置換されていてもよい、３〜８個の環原子の飽和又は部分的に不飽和の炭素環式基を意味する。この基は、炭素基又はヘテロ原子基であってもよい。この用語は、さらに、１つ又は複数の炭素環又は複素環に結合した複素環を含む、環系に結合した二環式及び三環式を含む。また、「ヘテロシクロアルキル」は、複素環基が芳香族又はヘテロ芳香族環と結合した基を含む。ヘテロシクロアルキル環の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、３Ｈ−インドリル及びキノリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。また、スピロ部分はこの定義の範囲内に含まれる。上で列挙された基から誘導される前述の基は、それが可能である場合はＣ−結合又はＮ−結合されていてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）又はイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。本明細書での複素環基は非置換であるか、又は、特定される様に、種々の基で１つ又は複数の置換可能な位置で置換される。例えば、その様な複素環基は、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、モノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される１つ又は複数の基で場合により置換されていてもよい。
【０１０９】
「アリール」という用語は、単一環（例えば、フェニル）、多重環（例えば、ビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多重縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）を有し、例えば、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、アリール、ヘテロアリール、及びヒドロキシで、場合によりモノ−、ジ−、又はトリ置換されている一価芳香族炭素環式基を意味する。
【０１１０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの、そして４個までのヘテロ原子を含む５〜１０個の原子の結合環系（その少なくとも１つは芳香族である）を含む５−、６−又は７−員環の一価芳香族基を意味する。ヘテロアリール基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル及びフロピリジニルである。また、スピロ部分は、この定義の範囲内に含まれる。ヘテロアリール基は、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アジド、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル及びＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルで、場合によりモノ−、ジ−、又はトリ置換される。
【０１１１】
「アリールアルキル」という用語は、１つ又は複数のアリール部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいアリールアルキル基は、アリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、ベンジル、フェニルエチル等が挙げられる。
【０１１２】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロアリールアルキル基は、５−又は６−員ヘテロアリール−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、オキサゾリルメチル、ピリジルエチル等が挙げられる。
【０１１３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリル部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリルアルキル基は、５−又は６−員ヘテロシクリル−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、テトラヒドロピラニルメチルが挙げられる。
【０１１４】
「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキル部分（上で定義されている通りの）で置換されたアルキル部分（上で定義されている通りの）を意味する。さらに好ましいヘテロシクリル基は、５−又は６−員シクロアルキル−Ｃ１〜３−アルキルである。例としては、シクロプロピルメチルが挙げられる。
【０１１５】
「Ｍｅ」という用語はメチルを意味し、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味する。
【０１１６】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を表す。
【０１１７】
一般に、本発明の任意の化合物の種々の部分又は官能基は、１つ又は複数の置換基で場合により置換されていてもよい。本発明の目的に適した置換基の例としては、オキソ（但し、アリール又はヘテロアリール上ではない）、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ’、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’’’’、−ＳＯ２Ｒ’’’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ’’Ｒ’’’、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキル（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立に、低級アルキル、低級アルケニル、又は低級アルキニルである）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１８】
例えば、２つ以上の基が、構造に結合する置換基を定義するために続けて使用される場合は、最初に指定された基は末端にあると見なされ、最後に指定された基は該当の構造に結合されるものと見なされる。したがって、例えば、アリールアルキル基は、アルキル基により該当の構造に結合される。
【０１１９】
本発明方法により調製されるある種の化合物は、２つ以上の互変異性体として存在することができる。化合物の互変異性体は、例えば、エノール化／脱エノール化等を介して置き換え可能である。したがって、本発明は、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、ＶＩＩＩａ−１及びＶＩＩＩｂ−１（式中、Ｒ１０は水素である）の化合物の全ての互変異性体の調製を含む。
【０１２０】
また、本発明は、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂ
【化１０５】
2009501146.tif 000109
（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ａ、及びＢは、本明細書で定義されている通りである）の化合物を包含する。ある実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。ある実施形態では、Ｒ８は、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）又は−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニル）で場合により置換されているＣ１〜Ｃ１０アルキルである。ある実施形態では、Ｒ８は−（ＣＨ２）２−ＯＨである。特定の実施形態では、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨである。その他の実施形態では、Ｚは−ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【０１２１】
ある実施形態では、Ｘ５はハロゲンである。特定の実施形態では、Ｘ５はＦである。ある実施形態では、Ｘ１はＨ又はハロゲンであり、Ｘ２はアルキル又はハロゲンである。ある実施形態では、Ｘ１はＢｒであり、Ｘ２はＣｌである。
【０１２２】
ある実施形態では、Ｒ１０はＣ１〜Ｃ１０アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１０はメチルである。ある実施形態では、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは水素である。
【０１２３】
本発明は、さらに、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂの化合物の溶媒和物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と１つ又は複数の溶媒分子との集合体を意味する。
【０１２４】
本発明はまた、式Ｉａ−１、Ｉｂ−１、Ｉｃ−１、ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩａ−１、ＶＩＩｂ−１、ＶＩＩＩａ−１、ＶＩＩＩｂ−１、ＸＩａ及びＸＩｂの化合物の塩を包含する。すなわち、本発明の化合物は、十分に酸性、十分に塩基性、又は両方の官能基を保有することができ、したがって、任意の多数の無機又は有機塩基、並びに無機及び有機酸と反応して塩を形成することができる。塩の例としては、本発明の化合物と無機若しくは有機酸又は無機塩基との反応により調製される塩が挙げられ、例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素、リン酸二水素、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプロエート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マレエート、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、ベンゾエート、クロロベンゾエート、メチルベンゾエート、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、γ−ヒドロキシブチレート、グリコレート、タートレート、メタンスルホネート、プロパンスルホネート、ナフタレン−１−スルホネート、ナフタレン−２−スルホネート及びマンデレート等を含む塩が挙げられる。本発明の単一化合物は、１つより多い酸性又は塩基性部分を含むことができるので、本発明の化合物は、単一化合物においてモノ、ジ又はトリ塩を含むことができる。
【０１２５】
本発明の化合物が塩基である場合は、所望の塩は、当該技術分野において利用できる任意の適当な方法、例えば、酸性化合物、特に、無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、又は有機酸、例えば、酢酸、マレイン酸、琥珀酸、マンデル酸、フマール酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシド酸、例えば、グルクロン酸又はガラクツロン酸等、α−ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸又は酒石酸等、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸等、芳香族酸、例えば、安息香酸又は桂皮酸等、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又はエタンスルホン酸等、等での遊離塩基の処理により調製されてもよい。
【０１２６】
本発明の化合物が酸である場合は、所望の塩は、任意の適当な方法、例えば、無機又は有機塩基での遊離酸の処理により調製されてもよい。好ましい無機塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、バリウム及びカルシウム等で形成される塩である。好ましい有機塩基塩としては、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニウム、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン等の塩が挙げられる。酸性部分のその他の塩としては、例えば、プロカイン、キニン及びＮ−メチルグルコサミンで形成される塩、さらに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リシン及びアルギニン等で形成される塩を挙げることができる。
【０１２７】
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物資を使用して当該技術分野において利用可能な方法を使用して、本明細書に記載されている反応経路及び合成スキームを使用して調製されてもよく、又は当該技術分野において公知の方法を使用して合成することができる。
【０１２８】
本発明に包含される本発明の代表的な化合物としては、実施例の化合物及びこの酸又は塩基付加塩が挙げられるがこれらに限定されない。以下で示される実施例は、本発明の特定の実施形態を例示することを意図するものであって、決して、明細書又は特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１２９】
以下で与えられる実施例及び調製は、本発明の化合物及びその様な化合物の調製方法をさらに例示し、実証するものである。本発明の範囲は、決して、以下の実施例及び調製の範囲により限定されるものではない。当業者は、記載されている化学反応が本発明の多数のその他のＭＥＫ阻害剤を調製するために簡単に適用することが可能であり、本発明の化合物を調製するための選択的方法は本発明の範囲内にあるものと見なされることを認識するであろう。例えば、本発明による非実証的化合物の合成は、当業者に明らかな変更、例えば、妨害基を適当に保護することにより、記載されたもの以外の当該技術分野において公知のその他の適当な試薬を利用することにより、及び／又は反応条件のルーチン変更を行うことによりうまく行われ得る。或いは、本明細書に開示された又は当該技術分野において公知のその他の反応は、本発明のその他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識される。
【０１３０】
以下で説明される実施例では、別途指示されない限り、全ての温度は摂氏度で設定される。試薬は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、ＴＣＩ又はＭａｙｂｒｉｄｇｅ等の販売業者から購入し、別途指示されない限りさらなる精製なしで使用した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン、トルエン、及びジオキサンは、確かな密閉瓶でＡｌｄｒｉｃｈ社から購入し、受け取り次第使用した。
【０１３１】
以下で示される反応は、一般に、窒素又はアルゴンの正圧下で又は乾燥管（別途言及されない限り）で、無水溶剤中で行われ、反応フラスコは、一般に、シリンジを介して基体及び試薬を導入するためのゴム製セプタムを備えていた。ガラス器具類はオーブン乾燥及び／又は加熱乾燥した。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで操作するＶａｒｉａｎ装置で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＣＤＣｌ３又はｄ６  ＤＭＳＯ溶液として得た（ｐｐｍで報告される）。その他のＮＭＲ溶剤は必要に応じて使用した。ピークの多重度が報告される場合は、次の略称が使用される：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広帯域）、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合は、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１３３】
（実施例１）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸の合成
【化１０６】
2009501146.tif 000110
工程１：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）：９０％発煙ＨＮＯ３（５４９．０ｇ、９０重量％に対して補正された７．８４ｍｏｌ、１．２６当量）を、２．０Ｌ（３．３５ｋｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４に、撹拌しながら１８分掛けて添加した。次いで、このＨＮＯ３の溶液を、１時間掛けて、氷−水浴で冷却しながら、第二フラスコにおいて、３．３Ｌ（５．８５ｋｇ）の濃Ｈ２ＳＯ４中の２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１０９４ｇ、６．２ｍｏｌ、１当量）の混合物に添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温まで温めた。５時間後、反応はＨＰＬＣで完了し、反応混合物（褐色溶液）を、１０分掛けて、１０．６ｋｇの蒸留水と１１．８ｋｇの氷の機械的に撹拌した混合物中へ注ぎ入れた。黄色スラリーを１４℃まで冷却し、２時間撹拌し、次いで濾過した。ケーキを、４．０Ｌの蒸留水で、次いで、５Ｌのヘプタンで洗浄した。湿潤ケーキを一晩中オーブン乾燥した。次いで、粗製固体（１．７９１ｋｇ）を、１６Ｌの蒸留水（９容量）中で撹拌し、濾過し、５５℃で、高真空下で一晩中オーブン乾燥して、黄色状固体として、１０３５．９ｇ（７５％）の化合物２を得た。ＨＰＬＣは、９８ａ％（２２０ｎｍ）及び１００％（２５４ｎｍ）であった。
【化１０７】
2009501146.tif 000111
【化１０８】
2009501146.tif 000112
【０１３４】
工程２：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）：４００ｍＬの蒸留水中の２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（１６７．２ｇ、０．７５６ｍｏｌ、１当量）の混合物に、２〜２．５時間掛けて、内部温度を６．０℃より下に保ちながら、濃水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３溶液、３４０ｇ、３８０ｍＬ、４．２３ｍｏｌ、５．６当量）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いで、３〜４時間、室温に温めた。ＨＰＬＣにより、反応が＞９０％完了した時に、反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を滴状添加してｐＨ＝２に調整した。スラリーを、氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、濾過した。ケーキを１Ｌの蒸留水で、次いで３５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを４８℃で一晩中オーブン乾燥し、１３４．９ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣは、８３．６ａ％（２２０ｎｍ）及び９６．９６ａ％（２５４ｎｍ）であった。ＭＴＢＥ濾液を回転蒸発器で濃縮し、一晩中ポンプで注入して、黄色固体として９．９ｇの第２の生成物を得た。ＨＰＬＣは、８１．１ａ％（２２０ｎｍ）及び９５．４０ａ％（２５４ｎｍ）であった。一緒にした４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−安息香酸（３）の収量は、１４４．８ｇ（８８％）であった。
【化１０９】
2009501146.tif 000113
【化１１０】
2009501146.tif 000114
【０１３５】
工程４：メチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）：ＴＭＳＣｌ（１３２ｇ、１．２１ｍｏｌ、２．０当量）を、３２５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）（１３２．３ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１当量）のスラリーに５分掛けて添加した。混合物を１５時間、還流で加熱した。ＨＰＬＣで、反応が完了したら、反応混合物を氷−水浴で４５分間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを６５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤ケーキを、５５℃で、高真空下で一晩中乾燥して、１２８．８ｇ（９２％）の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（４）を得た。ＨＰＬＣは、９７．９ａ％（２２０ｎｍ）及び９９．２ａ％（２５４ｎｍ）であった。
【化１１１】
2009501146.tif 000115
【化１１２】
2009501146.tif 000116
【０１３６】
工程５：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２５０ｍＬのガラス製圧力容器において、１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ、１．９３ｍｏｌｅ）中のメチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）（３３．０ｇ、１４２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアの水溶液（３９ｇ、７１１ｍｍｏｌ、４２．９ｍＬ、１６．５Ｍ）を添加した。次いで、容器を、７９〜１０５℃の浴温度の浸漬浴で８０分間にわたり、内圧０．２〜２．７ｂａｒの範囲で加熱した。次いで、圧力をゆっくりと解放し、混合物を水（３３０ｍＬ、１０容量）で処理した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、真空下で濾過し、固体を水（３３ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体を吸引乾燥し、次いで、真空オーブン中で、５０℃で乾燥して、黄色固体としてメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（３２．６ｇ、収率９２％）を得た。
【化１１３】
2009501146.tif 000117
【化１１４】
2009501146.tif 000118
【０１３７】
工程６：６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）：窒素パージした水素化容器に、炭素担持のパラジウム（５．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）１５．９８中のメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（１００ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてメタノール（７００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を撹拌し、窒素でパージし、５５℃に加熱した。次いで、撹拌を一時停止して系を水素（４ｂａｒ）でパージし、次いで、撹拌を７５０ｒｐｍで再開した。６．７５時間後に、観察可能な水素の取り込みが止み、２９．１Ｌの水素が取り込まれた。次いで、系を窒素でパージし、２０℃に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、全ての出発物質が反応し、所望のトリアミン生成物の溶液収率が約９６％であったことを示した。次いで、混合物を、Ｗｈａｔｍａｎの１μ  ｉｎ−ｌｉｎｅフィルターを使用して濾過して触媒を除去し、系をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶剤を、合計で１４００ｍＬが集まるまで蒸留し、混合物を周囲温度まで冷却した。アセトニトリル（１．０Ｌ）を混合物に添加し、蒸留により溶剤（１Ｌ）を除去し、次いで、アセトニトリルの２つの追加の５００ｍＬアリコートを添加し、その都度、蒸留により溶剤（２×５００ｍＬ）を除去した。
【０１３８】
上記の溶剤交換手順後に、撹拌混合物を６０℃に冷却し、アセトニトリル（１７５ｍＬ）及び水（７．６ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、続いて、ジエトキシメタン（９５．９８ｇ、９２１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＨＰＬＣ分析は反応の不完全さを示し、さらに１時間、温度を６５℃まで上昇し、その後反応はＨＰＬＣ分析で完了した。ピリジン（６６．３ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて添加し、反応混合物を約３０分間掛けて２０℃まで冷却し、この温度で２．５時間保持した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し（２×２００ｍＬ）、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、薄い褐色固体として、７３．６５ｇの６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（分析９５．３％）を得た、１００％での収率、７５％。
【化１１５】
2009501146.tif 000119
【化１１６】
2009501146.tif 000120
【０１３９】
工程７：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｎａ塩）（７）：無水アニソール（７６ｍＬ）中のキサントホス（１．２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、５０℃で、３０分間撹拌して、橙色−褐色の触媒溶液を得た。
【０１４０】
窒素下で、無水アニソール（７６ｍＬ）中の６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（８．００ｇ、３４．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２２．４８ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（１．６０ｇ、１．１０当量、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上で調製された予備形成触媒を混合物に添加して暗褐色懸濁液を得、これを、３５０ｒｐｍで撹拌しながら１００±２℃で加熱した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。４１時間後に、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）は全く残っていなかった。反応混合物を約８０℃に冷却し、１Ｍ硫酸（４０．９９ｍＬ、４０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。ガスの放出が１０分後に観察され、添加速度を調節して泡立ちを穏やかにした。添加の最後でｐＨを７〜８とした。次いで、さらなる硫酸（１Ｍ、１０．２５ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）を添加して、０のｐＨの易動性スラリーを得た。混合物をアニソール（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌａｔｏｍ  ＦＷ−１４濾過剤を添加した。次いで、Ｃｅｌａｔｏｍ  ＦＷ−１４濾過剤の水湿潤パッドを通して約８０℃で濾過し、ケーキをアニソールで（１×４０ｍＬ＋３×２０ｍＬ）、次いで水（１０ｍＬ）で洗浄した。下側水性層を分離して放棄し、有機層を１０％水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した（２×４０ｍＬ）。これを、メタノール（２４ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（５．４６ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を撹拌しながら６５℃に加熱した。１７．５時間後に、ＨＰＬＣ分析はエスエルの加水分解が完了したことを示し、スラリーを１５℃に冷却し、次いで、焼結物上で濾過した。固体を水（４×２４ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２４ｍＬ）、及びアセトニトリル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、微細な薄い褐色固体として、１１．０７ｇの６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７）（１Ｈ  ＮＭＲによる分析９３．７％）、実際の重量１０．３７ｇ（収率７２．２％）を得た。
【化１１７】
2009501146.tif 000121
【０１４１】
（実施例１Ａ）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、Ｎａ塩の合成
【化１１８】
2009501146.tif 000122
工程１：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）：硫酸（９６重量％、１９４Ｌ）及びヘキサメチルジシロキサン（６．５Ｋｇ、４０Ｍｏｌ）中の２，３，４−トリフルオロ安息香酸（７０Ｋｇ、３９８Ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２３℃で、硫酸（９６重量％）及び硝酸（９８重量％）の１：１混合物（合計で７０．１Ｋｇ）を７５分掛けて添加した。添加中、反応混合物の温度を１５〜２５℃に維持した。混合物をさらに５時間撹拌し、次いで、０℃より下に氷混合物の温度を保ちながら、氷（７００Ｋｇ）上に注いだ。水（３５Ｌ）を、ニトロ化反応器を急冷反応器中に洗い出すために使用し、得られた混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで、遠心分離機で単離した。得られた湿潤ケーキを冷水（３５０Ｌ）で洗浄し、次いで、固体を水（２８０Ｌ）に懸濁し、０℃で２時間撹拌した。次いで、この懸濁液を遠心分離に掛け、ケーキを冷水（２１０Ｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブンで、４５℃で２日間乾燥して、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（６９．４Ｋｇ、収率７４．３％）を得た。
【化１１９】
2009501146.tif 000123
【化１２０】
2009501146.tif 000124
【０１４２】
工程２：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１００ｇ、０．４５２Ｍｏｌ）を、２５〜３０℃のメタノール（６０ｍＬ）に溶解した。得られた撹拌溶液に、１０℃で、クロロトリメチルシラン（９８．３ｇ、０．９１Ｍｏｌ、２当量）を、１０〜２０℃の温度を維持しながら添加した。添加が完了したら、混合物を還流で５時間加熱した。この時点で、メチル２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロベンゾエート（２）への９９％（面積）転換がＨＰＬＣ分析で示された。混合物を室温まで冷却後、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ、３８０ｍＬ）で希釈し、反応容器を氷浴上に置いた。水酸化アンモニウム溶液（３３重量％［ｄ  ０．８８］、１６４ｍＬ、１４４ｇ、２．７Ｍｏｌ）を、１５℃より下に温度を保ちながら、激しく撹拌した混合物に添加した。添加中に黄色沈殿物が形成された。次いで、反応器を密閉し、２．５ｂａｒｇの内圧で、８０℃で加熱した。５時間後、反応混合物を６０℃に冷却し、圧を解放した。次いで、温度を７５℃まで増加し、水酸化アンモニウム（水中で３３重量％［ｄ  ０．８８］、５３ｍＬ、４７ｇ、１．０Ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を９０分掛けて５０℃に冷却し、この間に黄色沈殿物が形成された。５０℃でさらに１時間後に、水（４００ｍＬ）を１時間掛けて添加し、得られた懸濁液を２５℃に冷却し、濾過した。濾過ケーキを、１：１のＮＭＰ／水（５４０ｍＬ）で一度、水（５４０ｍＬ）で一度洗浄し、次いで、真空オーブンで、５０℃で２４時間乾燥して、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート４）（９１ｇ、収率８８％）を得た。
【化１２１】
2009501146.tif 000125
【０１４３】
工程３：６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）：窒素パージした水素化容器に、炭素担持のパラジウム（５．５３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を入れ、これに、テトラヒドロフラン（１．３Ｌ）１５．９８中のメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（１００ｇ、４１９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてメタノール（７００ｍＬ）を添加した。次いで、混合物を撹拌し、窒素でパージし、５５℃に加熱した。次いで、撹拌を一時停止して系を水素（４ｂａｒ）でパージし、次いで、撹拌を７５０ｒｐｍで再開した。６．７５時間後に、観察可能な水素の取り込みが止み、２９．１Ｌの水素が取り込まれた。次いで、系を窒素でパージし、２０℃に冷却した。ＨＰＬＣ分析は、全ての出発物質が反応し、所望のトリアミン生成物の溶液収率が約９６％であったことを示した。次いで、混合物を、Ｗｈａｔｍａｎの１μ  ｉｎ−ｌｉｎｅフィルターを使用して濾過して触媒を除去し、系をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）で洗浄した。次いで、溶剤を、合計で１４００ｍＬが集まるまで蒸留し、混合物を周囲温度まで冷却した。アセトニトリル（１．０Ｌ）を混合物に添加し、蒸留により溶剤（１Ｌ）を除去し、次いで、アセトニトリルの２つの追加の５００ｍＬアリコートを添加し、その都度、蒸留により溶剤（２×５００ｍＬ）を除去した。
【０１４４】
上記の溶剤交換手順後に、撹拌混合物を６０℃に冷却し、アセトニトリル（１７５ｍＬ）及び水（７．６ｍＬ、４１９ｍｍｏｌ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８７．７ｇ、４６１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、続いて、ジエトキシメタン（９５．９８ｇ、９２１．５９ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後に、ＨＰＬＣ分析は反応の不完全さを示し、さらに１時間、温度を６５℃まで上昇し、その後反応はＨＰＬＣ分析で完了した。ピリジン（６６．３ｇ、８３８ｍｍｏｌ）を１０分間掛けて添加し、反応混合物を約３０分間掛けて２０℃まで冷却し、この温度で２．５時間保持した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体をアセトニトリルで洗浄し（２×２００ｍＬ）、次いで、真空オーブンで４５℃で乾燥して、薄い褐色固体として、７３．６５ｇの６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（分析９５．３％）を得た、１００％での収率、７５％。
【化１２２】
2009501146.tif 000126
【化１２３】
2009501146.tif 000127
【０１４５】
工程４：６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（Ｎａ塩）（７）：アニソール（１３５ｍＬ）中のキサントホス（１．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．２３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で、５０℃で、３０分間撹拌して、褐色の触媒溶液を得た。
【０１４６】
窒素下で、アニソール（１５０ｍＬ）中の６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（１５．０１ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４３．７９ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（２３．５ｇ、１．１０当量、７４．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、上で調製した予備形成触媒を混合物に添加し、次いでアニソール（１５ｍＬ）で系列洗浄して暗褐色懸濁液を得、これを、４００ｒｐｍで撹拌しながら９０℃で加熱した。反応をＨＰＬＣ分析でモニターした。１４時間後に、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）は全く残っていなかった。反応混合物をアニソール（７５ｍＬ）で希釈し、約８０℃に冷却した。１Ｍ水性硫酸（１０８ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を添加し、ガスの放出及び吸熱が観察され、添加速度を調節して泡立ちを穏やかにし、温度を７５℃より上に維持した。添加の最後でｐＨは０であった。Ｈａｒｂｏｌｉｔｅ濾過剤（３．７５ｇ）を二相混合物に添加し、混合物を２０分間撹拌した。次いで、Ｈａｒｂｏｌｉｔｅ濾過剤のパッドを通して約８０℃で濾過し、ケーキを加熱（８０℃）アニソールで洗浄した（２×７５ｍＬ）。下側水性層を分離して放棄し、有機層を１０％水性ＮａＣｌ溶液で洗浄した（２×７５ｍＬ）。
【０１４７】
Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ社のＳｉｌｉａｂｏｎｄ  Ｓｉ−Ｔｉｏｕｒｅａ（５．００ｇ）を有機層に添加して微細な懸濁液を用意し、８０℃で撹拌した。２時間後に混合物を、８０℃でガラス繊維ろ紙（ＧＦ／Ｃ）で濾過して、透明な橙色−褐色溶液を得、これを５５℃に冷却した。この溶液に、メタノール（４５ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ、２．２当量）を添加した。メタノール（１５ｍＬ）及びメタノール中のナトリウムメトキシド３０％ｗ／ｗ（２４．２２ｇ、２．０当量）の混合物を、１時間掛けて有機溶液に添加して、ベージュ色のスラリーを得た。２時間後、ＨＰＬＣ分析はエステルの加水分解が完了したことを示し、水（７５ｍＬ）を２時間掛けて混合物に添加した。次いで、得られたスラリーを濾過し、固体を水で洗浄し（３×４５ｍＬ）、次いで、真空オーブンで、４５℃で乾燥して、ベージュ色固体として、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸Ｎａ塩（７）（２２．９ｇ、［１Ｈ  ＮＭＲによる分析９５．０％、実際の重量２１．８ｇ］、収率７７．０％）を得た。
【化１２４】
2009501146.tif 000128
【０１４８】
（実施例２）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）の合成
【化１２５】
2009501146.tif 000129
トルエン（３００ｍＬ）中の、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．７７７ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、０．０４当量）及びキサントホス（３．０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．０６当量）の溶液を、Ｎ２下で、２０分間撹拌し、次いで、トルエン（２００ｍＬ）中の、６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（６）（１９．３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、１当量）、ブロモクロロヨードベンゼン（３０．２ｇ、９５．１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（粒径＝２０ミクロン以下、５１ｇ、１５６ｍｍｏｌ、１．８当量）のスラリーに、１５分掛けて、約５０℃で添加した。次いで、混合物を還流で２９時間加熱した後、出発物質は、ＨＰＬＣ分析で残留しなかった。混合物を周囲温度まで冷却した後、Ｍフリットで濾過し、固体をトルエン（９５ｍＬ）で洗浄し、真空オーブンで、５０℃で一晩中乾燥した。次いで、固体を水（７８４ｍＬ）に懸濁し、２Ｎ水性ＨＣｌ（１７４ｍＬ）をゆっくりと、泡立ちを調節しながら約１５分掛けて添加した。得られたスラリーを室温で、２時間撹拌し、次いで、Ｍフリット漏斗（１５０ｍＬ）により濾過した。固体生成物を水で洗浄し（３×８７ｍＬ）、真空オーブンで、４５℃で乾燥して、２５．６ｇ（ＨＰＬＣにより９２重量％、補正質量＝２３．６ｇ、収率６６％）の６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１１）を得た。
【化１２６】
2009501146.tif 000130
【０１４９】
（実施例３）
メチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）
【化１２７】
2009501146.tif 000131
メタノール（３００．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００．０ｍＬ）中の、メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（４０．０ｇ、１７３．７ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（３．０ｇ、タイプ４８７；出発物質に関して０．４ｍｏｌ％Ｐｄ）の混合物を、２０００ＲＰＭで、水素（〜３．５ｂａｒ）下で、５０℃で、１．５Ｌの水素化容器中で撹拌した。６時間後に容器を窒素でパージし、ＨＰＬＣ分析は出発物質が全く残留していないことを示した。次いで、混合物を窒素圧下で濾過し、フィルターをＴＨＦ（１６０ｍＬ）で洗浄し、透明な黄色溶液を得た。溶剤を回転蒸発器で除去して、固体として、３７．５ｇ（ＮＭＲにより９３．３％ｗ／ｗ、収率〜１００％）のメチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）を得た。
【化１２８】
2009501146.tif 000132
【０１５０】
（実施例４）
６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１０）の合成（銅−触媒されたアリールカップリング方法）
【化１２９】
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メチル６−アミノ−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボキシレート（６）（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８５．３ｍｇ、４４３．５μｍｏｌ）及びイソプロパノール（１０．０ｍＬ、１３０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で、１５分間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びエチレングリコール（５５１ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で、還流で１時間加熱した。追加分のイソプロパノール（１．５ｍＬ）を添加し、続いてイソプロパノール（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロヨードベンゼン（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を１時間掛けて添加した。２６時間後、ＨＰＬＣ分析は、８１％のベンズイミダゾール基体が、６−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−７−フルオロ−３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（１０）に転換したことを示した。
【０１５１】
（実施例５）
６−アミノ−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２）の合成
【化１３０】
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ＴＨＦ（１５２ｍＬ、２０容量）中のメチル２，４，５−トリアミノ−３−フルオロベンゾエート（９）（７．５８ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルオルトホルメート（２０．３ｇ、２２．８ｍＬ、１３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｈ２ＳＯ４（９．３３ｇ、１８Ｍ、９４．１ｍｍｏｌ）を滴状添加した。次いで、混合物を、６０℃で６時間加熱し、この時点で出発物質はＨＰＬＣ分析で検出されなかった。固体生成物を濾過し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ、２０容量）で洗浄し、次いで、反応容器に移し、水（１５０ｍＬ）に懸濁し、得られた混合物を、２Ｎ  ＮａＯＨで約ｐＨ７．５に中和した。３０分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、固体生成物を真空オーブンで、５５℃で、一晩中乾燥して、７．５ｇ、収率９４％（ＨＰＬＣによる１００％面積）の６−アミノ−７−フルオロ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル（１２）を得た。
【化１３１】
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【０１５２】
（実施例６）
２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（１３）の合成
【化１３２】
2009501146.tif 000136
Ｎ−メチルピロリジノン（１２．５ｍＬ）中の、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（１）（５ｇ）及び水酸化アンモニウム（７．７ｇ、Ｈ２Ｏ中の２５重量％ＮＨ３、４．９当量）の懸濁液を、密閉反応器中で、８０〜９０℃で加熱した。反応中、混合物は均質になり、圧力は０．４ｂａｒまで上昇した。１．７５時間後、ＨＰＬＣ分析は不完全な転換を示し、追加分の水酸化アンモニウム（２ｇ、Ｈ２Ｏ中の２５重量％ＮＨ３）を添加し、さらに１．５時間、密閉反応器中で８０〜９０℃で加熱した。この後、ＨＰＬＣ分析は＞９９％の転換を示し、混合物を一晩中室温に冷却した。次いで、反応器の内容物を水（１００ｍＬ）に添加し、９．４のｐＨの均質な褐色溶液を得た。次いで、酢酸を混合物に添加してｐＨを６とした。０℃まで冷却後、生成物を濾過して単離し、水（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物で洗浄し、次いで、真空オーブンで、５０℃で乾燥して、４．４ｇ（収率８６％）の２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（ＨＰＬＣ純度９９．７ａ％）を得た。
【化１３３】
2009501146.tif 000137
【０１５３】
（実施例７）
メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）の合成
【化１３４】
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工程１：４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）：４００ｍＬの蒸留水中の２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸（２）（１６７．２ｇ、０．７５６ｍｏｌ、１当量）の混合物に、２〜２．５時間掛けて、内部温度を６．０℃より下に保ちながら、濃水酸化アンモニウム（２８％ＮＨ３溶液、３４０ｇ、３８０ｍＬ、４．２３ｍｏｌ、５．６当量）を添加した。混合物を５０分間撹拌し、次いで、３〜４時間、室温に温めた。ＨＰＬＣにより、反応が＞９０％完了した時に、反応混合物を氷−水浴中で冷却し、次いで、濃ＨＣｌ（３５０ｍＬ）を滴状添加してｐＨ＝２に調整した。スラリーを、氷浴で冷却しながら１時間撹拌し、濾過した。ケーキを１Ｌの蒸留水で、次いで３５０ｍＬのＭＴＢＥで洗浄した。ケーキを４８℃で一晩中オーブン乾燥し、１３４．９ｇの黄色固体を得た。ＨＰＬＣは、８３．６ａ％（２２０ｎｍ）及び９６．９６ａ％（２５４ｎｍ）であった。ＭＴＢＥ濾液を回転蒸発器で濃縮し、一晩中ポンプで注入して、黄色固体として９．９ｇの第２の生成物を得た。ＨＰＬＣは、８１．１ａ％（２２０ｎｍ）及び９５．４０ａ％（２５４ｎｍ）であった。一緒にした４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−安息香酸（３）の収量は、１４４．８ｇ（８８％）であった。
【化１３５】
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【化１３６】
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【０１５４】
工程２：メチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）：ＴＭＳＣｌ（１３２ｇ、１．２１ｍｏｌ、２．０当量）を、３２５ｍＬのＭｅＯＨ中の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸（３）（１３２．３ｇ、０．６０７ｍｏｌ、１当量）のスラリーに５分掛けて添加した。混合物を１５時間、還流で加熱した。ＨＰＬＣで、反応が完了したら、反応混合物を氷−水浴で４５分間冷却した。次いで、反応混合物を濾過し、ケーキを６５ｍＬのＭｅＯＨで洗浄した。湿潤ケーキを、５５℃で、高真空下で一晩中乾燥して、１２８．８ｇ（９２％）の４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロ安息香酸メチルエステル（４）を得た。ＨＰＬＣは、９７．９ａ％（２２０ｎｍ）及び９９．２ａ％（２５４ｎｍ）であった。
【化１３７】
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【化１３８】
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【０１５５】
工程３：メチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）：２５０ｍＬのガラス製圧力容器において、１，４−ジオキサン（１６５ｍＬ、１．９３ｍｏｌｅ）中のメチル４−アミノ−２，３−ジフルオロ−５−ニトロベンゾエート（４）（３３．０ｇ、１４２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アンモニアの水溶液（３９ｇ、７１１ｍｍｏｌ、４２．９ｍＬ、１６．５Ｍ）を添加した。次いで、容器を、７９〜１０５℃の浴温度の浸漬浴で８０分間にわたり、内圧０．２〜２．７ｂａｒの範囲で加熱した。次いで、圧力をゆっくりと解放し、混合物を水（３３０ｍＬ、１０容量）で処理した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いで、真空下で濾過し、固体を水（３３ｍＬ、１容量）で洗浄した。固体を吸引乾燥し、次いで、真空オーブン中で、５０℃で乾燥して、黄色固体としてメチル２，４−ジアミノ−３−フルオロ−５−ニトロベンゾエート（５）（３２．６ｇ、収率９２％）を得た。
【化１３９】
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【０１５６】
先の説明は、本発明の原理の例示に過ぎないものと見なされる。さらに、多数の変更及び変化は、当業者にとって容易に明らかであるので、上述の様に示された正確な構成及び方法に本発明を限定することを望むものではない。したがって、全ての適当な変更及び均等物は、添付の特許請求の範囲により画定される本発明の範囲内に入るものと見なすことができる。
【０１５７】
「含む」「から成る」「含有する」「を含む」及び「含める」という言葉は、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合は、言及されている特徴、整数、成分、又は工程の存在を特定するのであって、これらは、１つ又は複数のその他の特徴、整数、成分、工程、若しくはこれらのグループの存在又は追加を除外するものではない。
【図面の簡単な説明】
【０１５８】
【図１】式Ｉａ−１を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法１）を示す図である。
【図２】式Ｉａ−２を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法２）を示す図である。
【図３】式Ｉｂ−１を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法３）を示す図である。
【図４】式Ｉｂ−２を有する化合物の合成のための反応スキーム（方法４）を示す図である。
【図５】本発明のある種のアリールハロゲン化物カップリング反応で使用された有機金属リガンドの構造を示す図である。
【図６】式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにギ酸又はギ酸誘導体を使用する「ワンポット」環化方法（方法Ａ）を示す図である。
【図７】式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにギ酸又はギ酸誘導体を使用する複数工程環化方法（方法Ｂ）を示す図である。
【図８】式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためにホルムアルデヒド又はホルムアルデヒド誘導体を使用する「ワンポット」環化方法（方法Ｃ）を示す図である。
【図９】式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のための選択的複数工程環化方法（方法Ｄ）を示す図である。
【図１０】式Ｉｂ−１で表されるベンズイミダゾールコア構造の調製のためのなおその他の複数工程環化方法（方法Ｅ）を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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