(57)【要約】  式（I）の化合物（ここで、R1、R2は、独立してクロロ又はフルオロであり、R3は水素、アルキル、アラルキル又はアルキルチオエーテルである）を合成する方法であって、式（II）のジアゼニル化合物を、非触媒下又は触媒量の均質な有機非金属触媒と共に対応する式（III）のヒドラゾ化合物に第一の還元する工程と、前記ヒドラゾ化合物を不均質なNi触媒と共に式（I）の化合物に触媒下で水素化する第二の工程とを具備する方法。【化１】2009526796.tif 000021【選択図】なし
2009526796.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物の製造方法であって；
【化１】
2009526796.tif 000011
（ここで、R1、R2 は独立して、クロロ又はフルオロであり、及びここで R3 はH、アルキル、アラルキル又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は直鎖状の又は分枝であり、好ましくはC1-C10 アルキルであり、より好ましくはC1-C4 アルキルである）
式IIのジアゼニル化合物を；
【化２】
2009526796.tif 000012
（ここで R1,R2,R3 は上記で定義した通りであり、n=0 〜 5及びここで各R4nは独立して、ハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロ、又はアルキル又はアルコキシであり、好ましくはC1-C6 アルキル又はアルコキシである）
非触媒下、又は触媒量の均質な有機非金属触媒と式IIIの対応するヒドラゾ化合物に第一の還元する工程と；
【化３】
2009526796.tif 000013
前記ヒドラゾ化合物IIIを不均質Ni触媒と式Iの化合物に触媒下で水素化する第二の工程とを具備する方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、当該不均質Ni触媒がラネーニッケルであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法であって、第一の還元工程のために使用される還元剤が金属または混合金属水素化物剤ではないことを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法であって、当該還元剤が、カルボジイミド、Zn、ホルメート、ジチオナイト、Li、その混合物、及び適切な、実質的に非触媒性レドックス対又はそのレドックスアロイ、例えば、好ましくは、亜鉛ホルメート、亜鉛カッパー塩対又はリチウムニッケル塩対、触媒量のアレーンの存在下における後者であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１または２の方法であって、当該触媒下での水素化は、水素圧が少なくとも５bar、好ましくは８〜１２barで行われることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項４の方法であって、当該還元剤がアルカリジチオナイト／アルカリ水素カルボナートおよび／または亜鉛／アンモニウムホルメートであることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６の方法であって、当該Zn:アンモニウムホルメート対のモル比が1:1 〜 5 であり、ここでZn : 式IIの遊離体のモル比が 1〜1.5:1であることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１の方法であって、n=1及びR4 がパラC1-C4 アルキル又はパラC1-C4 アルコキシ、又はn=0であることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項1の方法であって、n=0であることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項1の方法であって、R3 がC1-C10-アルキルチオエーテル、好ましくはC1-C5-アルキルチオエーテル、より好ましくはエチル、n-プロピル、イソプロピル、tert.ブチル、イソブチル又はn-ブチルからなる群より選択されることを特徴とする方法。
【請求項１１】
式IVの化合物；
【化４】
2009526796.tif 000014
または式 Vの化合物
【化５】
2009526796.tif 000015
ここで R1、R2は独立して、クロロ又はフルオロであり、ここで R3 は H、アラルキル、アルキル又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は直鎖状の又は分枝であり、好ましくはC1-C10 アルキル、より好ましくはC1-C4 アルキルである。
【請求項１２】
式VIの化合物；
【化６】
2009526796.tif 000016
ここで R3 は H、アルキル、アラルキル又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は直鎖状又は分枝であり、好ましくはC1-C10 アルキルであり、より好ましくはC1-C4 アルキルである。
【請求項１３】
式Iの化合物を合成する方法であって； 
【化７】
2009526796.tif 000017
（ここで R1、R2 は独立して、クロロ又はフルオロであり、ここで R3 は H、アラルキル、アルキル、又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は、直鎖状又は分枝であり、好ましくはC1-C10 アルキルであり、より好ましくはC1-C4 アルキルである）
式IIIのヒドラゾ化合物；
【化８】
2009526796.tif 000018
を不均質なNi触媒およびガス状のH2と触媒下で、式Iの化合物（ここで R1,R2,R3 は前記定義の通りであり、n=0 〜 5、及びここで 各 R4nは独立してハロゲン、好ましくはクロロ又はフルオロ、又はアルキル又はアルコキシであり、好ましくはC1-C6 アルキル又はアルコキシであり、より好ましくはR4n は H (n=0)又は少なくとも1つのR4n は ハロゲンである）
に水素化する工程を具備する方法。
【請求項１４】
式IIの化合物；
【化９】
2009526796.tif 000019
または式IIIの化合物；
【化１０】
2009526796.tif 000020
ここで R1、R2は独立してクロロ又はフルオロであり、ここで R3 は H、アラルキル、アルキル、又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は直鎖状又は分枝であり、好ましくはC1-C10 アルキルであり、より好ましくはC1-C4 アルキルであり、及びここで n=1 〜 5であり、ここで 各R4nは独立してハロゲン又はアルキル又はアルコキシであり、好ましくはハロゲンはクロロ又はフルオロであり、好ましくはアルキルはC1-C6 アルキル又はアルコキシであり、
ここにおいて、少なくとも1つのR4n が ハロゲンの場合および／またはR3 がC1-C4 アルキルチオエーテルラジカル、好ましくはR3 が S-プロピルチオエーテルラジカルである場合、n＞2又は R4n  ≠ p-アルキル、好ましくはR4n  ≠ p-メチルの何れかであり、
および／または式IIにおいて、R3 が C1-C6 アルキル、好ましくはR3 が メチルの場合、式Iまたは式IIにおいてより好ましくはR3が C1-C6 アルキルまたはメチルである場合、n＞2又はR4≠p-クロロ又はo-クロロの何れか、 好ましくはここでn=1であり、より好ましくは R4≠クロロ、好ましくはここでn=1であり、より好ましくはR4≠o-ハロゲン、p-ハロゲン、p,o-ジハロゲン又はo,o-ジハロゲン、ここで n =1又は2である。
【請求項１５】
請求項１４に記載の化合物であって、n=1 および R4 がクロロ又はフルオロ、好ましくは R4 がパラ又はオルト位である化合物。
【請求項１６】
前記請求項の1つに記載の化合物であって、R1、R2がクロロである化合物。
【請求項１７】
前記請求項の１つに記載の方法であって、R1、R2 がクロロである方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
本発明は、触媒下での水素化の分野に関する。アリール−アゾ−ピリミジンを水素化して対応するアミノ−ピリミジンを得る方法を考案する。
【０００２】
ファーストら（Furst et al.、(1957) J.Am. Soc. 79:5492）は、ビスアリール−アゾ化合物のラネーNiの存在下においてヒドラジンにより対応するヒドラゾ化合物への好結果で便利な還元を記載している。しかしながら、一級芳香族アミンへの更なる還元裂開（reductive cleavage）が異なって達成されることが見いだされ、それは電子置換基効果により強く基づくものであり、および更に苛立たしく不便な特に希釈反応混合物に供するものである。後者は、証明されたファースト(Furst's)反応条件が転位水素反応ではないが、金属触媒が、反応中に相当な量のアンモニアの発生により証明される通り不釣合いな経路によるインサイチューにおけるヒドラジンからの直接的な還元剤、ジイミドを生じる(Ioffe et al.、1969 J.Org.Chem.USSR 5,1683)。当該触媒はここでの水素転位(hydrid transfer)を可能にするものではない。
【０００３】
WO 05/095358は、4,6−ジクロロ-5-(4-メチルフェニル)ジアゼニル2-(プロピルするフェニル)ピリミジンから4,6-ジクロロ-2-(プロピルチオ)ピリミジン-5-アミンへの触媒的還元のワンポット法を記載する。当該反応は、3bar水素圧力での水素化容器において二相の温度プロフィールにおいて行われ、最初に、対応するヒドラゾ化合物を低い温度で還元し、後に高い水素化温度のみでアミンに変換する。得られる収率は約80％であり、見たところでは温度管理の効果により同じ反応における同じ候補者からのWO 01/92263を改善している。両特許出願においては、有名な金属触媒、例えば、Pt、Pt/VまたはPd触媒の使用のみを教示している。
【０００４】
不都合としては、貴金属触媒、例えば、Pdまたは好ましくはptなどを10％(w/w)の著しく高い触媒負荷で使用することであった。産業的スケールの方法では、貴金属触媒は、通常、反応ブロスを生じさせる際に厄介な回収およびリサイクルを必要とする；これは維持工程において必要であり、何故ならば貴金属原料は絶えず不足している供給源を手に入れる必要があるからである。既に、幾つかの技術分野においては、幾つかの希少金属の供給は、既に枯渇に直面しており、今後、金属それ自身が入手できない。そのような発展がPtおよびPdについても予測されている。更に、PdおよびPtは、特にチオエステルおよびチオオールによる高い負荷率に帰着する中毒に対して責任がある。最後に、金属触媒の高価な性質であるならば、Pt/Cに触媒される方法を産することは更なる改善が待たれる。
【０００５】
本発明の目的は、前記および近似の5−ジアゼニル−ピリミジンの対応する5−アミノピリミジンへの還元を行うもう1つの方法を考案することである。
【０００６】
本目的は、式Iの化合物を合成する方法であり； 
式IIのジアゼニル化合物；
【化１１】
2009526796.tif 000003
【０００７】
（ここで R1、R2は独立してクロロ又はフルオロであり、ここで R3 は H、アラルキル、アルキル、O-アルキルエーテル(アルコキシを意味する)又はS-アルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は直鎖状又は分枝であり、好ましくはC1-C10、より好ましくはC1-C4である）、
を非触媒下または触媒量の均質有機、好ましくは非金属有機、非触媒下、または適切な触媒量の有機、均質触媒、好ましくは有機且つ均質な非金属触媒と共に対応する式IIIのヒドラゾ化合物に第一に還元する工程と；
【化１２】
2009526796.tif 000004
【０００８】
（ここで R1,R2,R3 は前記定義の通りであり、 n=0 〜 5、ここで 各 R4nは独立してハロゲン（halogeno）、好ましくはクロロ又はフルオロ、又はアルキル又はアルコキシ、好ましくはC1-C6 アルキル又はアルコキシである）
【化１３】
2009526796.tif 000005
【０００９】
前記ヒドラゾ化合物IIIを不均質なNi触媒と共に式Iの化合物に触媒下で水素化する第二の工程とを具備する方法により解決される。
【００１０】
適切な Ni触媒は当該分野において公知であり、例えば、ラネーNi又はNiホウ化物(NaBH4 reduced Nickel、cp. Nakao、Chem. Lett. 997、1982)である。好ましくは、当該触媒は、当該技術分野において一般的に知られる通りラネーNiである:ラネーNiは、アルミニウムリッチなAl／Niアロイにおけるアルカリの攻撃、Alの選択的な抽出により製造される。塩基抽出は、典型的には少なくとも50 m2/g から 150-300 m2/gまでの高特異的な表面を有するスポンジ様のNi結晶の陰から出発する；製造のために、典型的には、そのようなラネーNi触媒は、幾つかの変わりやすい残量のAl(またはオキシドの形態にある)を、典型的には１０未満〜２０％のAlを重量当たりに含む。ラネータイプの触媒の例、それらの組成および製造方法はUS5,554,573に見られる。本発明に従う好ましいラネーNi 触媒は、粉末であり；幾つかの商業的に入手可能な球状顆粒として入手されるラネーNi触媒が良好ではないが作用し得る。ここにおいて、本発明の状況における触媒下の水素化は、H2(g)ボロン水素化を制限するが、不均質金属触媒および水素化物ドナー、例えば、アンモニウムホルメート、シクロヘキセン又は金属水素化物、例えば、CaH2を例えば使用する一般的に公知の転位水素化系を含む。好ましくは、当該触媒的に不均質な水素化が水素化物ドナーとしてのガス状水素と共に実施される。
【００１１】
驚くべきことに、当初の予想に反して、Ni触媒を使用した場合のハーシャー反応（harsher reaction）条件、適用されることが必要とされる水素化反応のための高水素圧および非常に長い反応時間（５〜２０時間）、のために付随する必要性にも関わらず、原則としてラネーNiのような低いNi水素化触媒活性が、従来の方法よりもよりより生成物を得ることを可能にしたことが見出されている。更に次に、Ni触媒で得られた結果は、従来技術のPt触媒に比べて優れていた。本発明の理解における触媒は、実質的に、反応により消費されるものではなく、単に反応速度を促進する提供で化学量論以下の量において用いられ、即ち、遊離体または出発物質の0.5eq未満において使用され、好ましくは0.2eq未満の量で使用され、より好ましくは0.05eq未満で用いられる。
【００１２】
より驚くべきことには、本発明の方法のよりすぐれた結果は、ジアゼニル化合物IIから対応するジヒドラゾ化合物IIIへの非触媒的な第一の還元を実施することに依存していることが予想外に見出され、これは不均質Ni金属触媒の使用なし、およびより好ましくは金属有機均質触媒(metal-organic, homogenous catalyst)を使用しない。従来技術のアプローチと同様に当該アゾ化合物の直接的な還元のためにNiを使用する場合、副産物のスペクトルは激烈に増加し、最も優勢な単一副反応は当該ピリミジンコアの還元的な脱ハロゲン化物である。満足する妥協は、不満足な変換率／反応時間および反応中に形成された夾雑物の量の間に見られなかった。予測されなかったことだが、本発明に従うと、形成される副産物の問題は、触媒下での水素化のために当該ヒドラゾ化合物から出発するだけで回避できる。
【００１３】
多様な一般的に公知の化学的還元剤が、式IIの当該ジアゼニル化合物から式IIIのヒドラゾ化合物への第一の非触媒的還元工程のために使用される。金属または混合金属水素化物、例えば、LiAlH4 は、アゾベンゼンについて報告されている通り(Ioffe et al. 前掲)、非常に大過剰で、極端な反応条件下で使用された場合にのみ、当該ヒドラゾ化合物IIIの獲得を可能にするが、当該第一の反応工程を行うためには非常に好ましくない。より適切な一般的に公知の還元剤は、ジイミドHN=NH(Ioffe et al. 前掲)、触媒量のアレーンの存在下において金属Liにより促進されるNi塩(Alonso et al.、Fourth International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry(ECSOC-4)、www.mdpi.org/ecsoc-4.htm、September 1-30、2000、Abstract 0020;http://pages.unibas.ch/mdpi/ecsoc-4/a0020/a0020.htm)、ジチオナイト、ホルメート、Zn/H+または適切なレドックス対、例えば、ZnとCu塩(「活性化Zn」）などとの還元、対応するアロイを得るための量、化学量論的量または化学量論以上の量で使用されるCuの触媒的な使用、適切な化学量論的量のZnアンモニウムホルメート対などである。また、そのようなレドックス対の更なる多数の組み合わせ、例えば、Zn-Cuとアンモニウムホルメートなどの使用も可能である。更に、本発明者は、Znとの組み合わせにおけるホルメートが少なくとも部分的に還元剤としてであってもとなくてもと、単なるイオンリガンドとしてであってもなくても、複合体Zn/Zn2+単に良好な適切であってもなくても、当該アゾ化合物IIの当該ヒドラゾ化合物IIIへの適切なおよび定量的な還元を可能にするために金属の還元的ポテンシャルを微調整してもしなくても、用語「対(couple)」の使用による理論により縛られることを欲してはいない。好ましくは、Znは、式IIのジアゼニル遊離体の1eq当たり、1〜1.5eqで使用される。実施例のセクションにおいて明らかにされる通り、少なくとも2eqの量のZn/H+、例えば、Zn/HOAcは、過度の脱ハロゲン化に伴う直接的なジアゼニル化合物IIから一級アミンへの直接的且つ望ましくない還元を導く。興味深いことに、この本発明の範囲外の望ましくない結果は、弱酸性プロトンドナー、例えば、アンモニウム塩、アンモニウムホルメート、特に、水素カルボナート塩、例えば、アルカリ水素カルボナートなどの使用により影響を受けない。化学量論的調節が、本発明に従う第一の還元工程のための還元剤、特に、Znの使用した場合に、決定的に重要である。
【００１４】
好ましくないが可能な態様(emodiment)において、蟻酸、酢酸または他のカルボン酸との組み合わせにおいて、Znまたは、例えば、Zn-Cu対を還元剤として使用する場合、当該酸成分が、レドックスポテンシャルを調節するために当該反応に対して添加されることがより好ましい。更に、新たに形成される当該ヒドラゾ化合物IIIは酸性条件下において非常に安定であるわけではないので、何れかの未反応のZnばかりではなく、Niとの触媒的水素化の前に過剰な酸は取り除く／中性化されるべきである。形成された当該ヒドラゾ産物IIIは、穏やかな酸性条件でさえもベンジジンタイプの転位に供される。穏やかな酸性pHで、そのような反応のキネティクス(cinetics)は単核であり、より強い酸の条件下で、それは第二の次数の速度で進行する。故に、当該ヒドラゾ化合物IIIを得るために酸性条件を使用する場合、当該反応時間は最短にするべきであり、本発明に従う第一の還元工程の後、可能な限り早く少なくとも中性または塩基性のpHに再調整されるべきである。パラダイズされたZnまたはパラダイズされたZn-Cu対は、対比において、本発明の状況においては非触媒的な活性な還元剤に実質的に等しいとは理解されない。
【００１５】
ジイミドは、既にヒドラジンからインサイチューにおいて第一の反応工程のために産生され得る；Cu (Ioffe et al、前掲)、Ni 触媒、例えば、ラネーNi(Furst et al.、(1957)、J. Am. Chem. Soc. 79:5492)またはCo、Ni、Rh、例えば、Co ホウ化物などのアロイ様ホウ化物(Pratt et al.、Cobalt Boride as a heterogenous catalyst、J. of the Chemical Society D: Chemical Communications (1969) 22:1231-1322)がそのために使用されてよい。本発明に従う当該アゾ化合物IIの還元においては直接的には含まれていないため、ヒドラジンおよびイミドを生じる触媒の使用は「触媒」であるとは考えられず、本発明の状況に含まれる非触媒反応である。任意に、ヒドラジンが本発明に従う第一の還元工程のために使用されなくてもよい。
【００１６】
好ましくは、当該第一の還元工程のための還元剤は、ジチオナイト、Znまたはジイミドを含み、後者は好ましくはインサイチューで生じる。当該第一の還元工程により強度に好ましい態様でさえもNa2S2O2/NaHCO3および／またはZn/HCOONH4(Gowda et al.、Reductive cleavage of azo compounds catalyzed by commercial Zn dust using ammonium formate、tetrahedron Letters 43、2002、1329-1331)を還元剤として使用し、本発明の状況において、当該反応を、それぞれ式IIIおよび式Vのヒドラゾ化合物を齎す当該第一の還元工程に適切に制限する。そのような第一の反応は、そのような態様に従って、室温で都合よく実施できる。
【００１７】
好ましくは、当該触媒的水素化において付加される貴金属触媒の量は、0.1 〜 100% (式IIIのヒドラゾ遊離体の重量で触媒の重量を割った割合)、より好ましくは 1 〜 40%、最も好ましくは5 〜 20%である。 
好ましくは、当該水素化は、極性溶媒または溶媒混合物、好ましくは水混和性アルコール、例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノールなどまたはその混合物、またはアンフィリック(amphilic)溶媒、好ましくは、アセトン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランからなるリストより選択される、より好ましくはアセトン、最も好ましくは混合比0.5〜1.5分の前記３つの溶媒の何れかと水混和性アルコールの溶媒との溶媒の存在下で実行される。好ましくは前記水混和性アルコールまたは少なくとも1つのアンフィリック溶媒とのそれら／またはその混合物は、当該溶媒体積の少なくとも80％、より好ましくは少なくとも90％、最も好ましくは少なくとも95％になる。同様の溶媒系は好ましく第一、非触媒還元工程のためにも使用される。
【００１８】
当該触媒的水素化は、0〜120℃で行われ、好ましくはそれは15〜60℃で、最も好ましくは20℃〜50℃で、非常に最も好ましくは20℃〜40℃で行われる。約30℃の水素化温度が、収量の観点から最適である；当該水素化工程のための反応時間に対する反応温度との関係が必要であるが、約60℃より著しく上では式Iの所望の生成物のある程度ゆっくりした分解が生じる。更に好ましくは、当該触媒水素化は、水素圧が0.5〜100bar、好ましくは2〜20bar、より好ましくは5〜15bar、最も好ましくは8〜12bar(0.8〜1.2Mpa)水素圧で行われる。触媒水素化のための反応時間は、通常、1〜50時間、より好ましくは5〜40時間、最も好ましくは6〜15時間の範囲である。最大収量の時点を越えての不必要な反応時間の延長は、僅かに総収量の減少傾向を示す；最適な変換のためには、激しい攪拌が水素化中において要求される。十分な攪拌または混合は、当該反応を通して大凡一定の変換率を達成することにより認められる。
【００１９】
Ni触媒がラネーNiだけまたは他の好ましい態様で言及されたものとの組み合わせであることが強く好ましい。ラネーNiは、広く産業的な分析において適用され、且つ周知である；記述は、例えば、以下に見ることができる；例えば、Birkenstock U，Holm R，Reinfandt B and Storp S. J.Catal.,1985;93： 55-67; Raney、M. 、US patent US1,563,787。更に、ラネーNiは、大表面の固体金属触媒物質として、上述したレドックス対と同様に微量の他の金属、当該分野においてプロモーターとして一般的に言及される、例えば、Mo、を含むことが可能であり、また本発明に従って好ましい。ラネーNi触媒を構成するために使用されるアロイは、そのような金属と故意に与えられる。好ましいそのようなプロモーター金属は、Mo、Fe、CrまたはVまたはその組み合わせからなるリストより選択される。最も好ましくは当該プロモーター成分はMoである。そのような例はEP-647472 Aに見られる。好ましくは、そのようなプロモーターは、ラネーNi触媒の0.01〜20重量％で含まれ、より好ましくはラネーNi触媒は、そのようなプロモーター金属を少なくとも10重量％で含み、それは最も好ましくは本発明に従うそのようなプロモーター金属を5％未満で含む。
【００２０】
本発明の実施の態様の例は、これらに限定するものではないが、実験の部で示される。
【００２１】
本発明に従う遊離体および中間生成物は、本発明の目的およびそのような特許請求の範囲である。
【００２２】
本発明に従うと、更なる目的は、式IIの化合物；
【化１４】
2009526796.tif 000006
【００２３】
または式IIIの化合物である；
【化１５】
2009526796.tif 000007
【００２４】
ここで R1、R2は独立してクロロ又はフルオロ、及びここで R3 は H、アラルキル、アルキル、又はアルキルエーテル又はアルキルチオエーテルであり、当該アルキル部分は、直鎖状又は分枝であり、及び好ましくはC1-C10 アルキルであり、より好ましくはC1-C4 アルキルであり、及びここで n=1 〜 5及びここで 各 R4nは独立してハロゲン、又はアルキルであり、又はアルコキシであり、好ましくはハロゲンは、クロロ又はフルオロ、及び好ましくはアルキルは C1-C6 アルキル又はアルコキシであり、
少なくとも1つのR4n がハロゲンおよび／またはR3 が C1-C4 アルキルチオエーテルラジカル、好ましくはR3 が S-プロピルチオエーテルラジカルである場合、n＞2であるか、又は R4n  ≠ p-アルキルであり、好ましくは R4n  ≠ p-メチル、および／または
式IIおよび式IIのみにおいて(従って、式IIIではなく、式IIの構造について対応する放棄されるラジカルにのみ言及している)、R3 が C1-C6 アルキル、好ましくはR3 が メチルである場合、式IまたはIIにおいて（従って式IIおよび／または式IIIの構造の両方におけるラジカルR4について対応する放棄に言及している)、より好ましくはR3 が C1-C6 アルキル又はメチルである場合、n＞2又はR4≠p-クロロ又はo-クロロ、式IIのみまたは式Iおよび／または式IIのそれぞれにおいて、好ましくはn=1、式IIのみ、または式Iおよび／またはIIのそれぞれにおいて、より好ましくはR4≠クロロであり、好ましくはn=1、最も好ましくはR4≠o-ハロゲン、p-ハロゲン、p,o-ジハロゲン又はo,o-ジハロゲンであり、n =1又は2 である。
【００２５】
例  １．
比較例１： 5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンのPt/Cでの還元
【化１６】
2009526796.tif 000008
【００２６】
メタノール(50mL)およびi-プロパノール(50mL)中の5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジン (10.0 g、0.30 mol、1.0 eq)の攪拌された溶液を、Pt-C(0.51 g、5% w/w Pt/C)上で、32時間、R.Tで、0.6mPaで、オートクレーブ水素化容器の窒素洗浄の後に水素化した。当該水素ガス圧を開放し、当該混合物を濾過し、10mLのメタノールで洗浄した。溶媒を除去した後、当該混合物を50mLのエチルアセテートエステル(EA)に溶解し、水性の0.1％HClで洗浄した。その水相を10mLのEAにより抽出した。併せたEA相を濃縮して、6.7gの粗成生物を得た。当該粗成生物をn-ヘキサン(38.8mL)と混合した。5分間の攪拌の後、黒色オイルを遠心により分離した。炭素粉末(0.41g)を添加して当該色素を吸着した。真空下で濃縮した後、3.1gの化合物4を赤色オイルとして得た。収量：40％、純度：90％であることをHPCLおよびLC-MSにより確認した。
【００２７】
遊離体3の還元性脱ハロゲン化と、副産物6を得るために4に付随して生じた最初のアニリン副産物とのカップリングは、主な副反応(10〜20％)であることが分かり、所望の生成物4の低い収量に繋がる他の未知の多くの不純物が見られた。プロトン化が期待されるクエン酸または酢酸などの酸性試薬の当該水素化への添加、当該アニリンの更なる反応性の中和は、何れの経路においても4の収量の改善においては機能しなかった。望ましくない多反応経路の競合およびハロ化合物の還元における異なる還元剤の異なる化学的選択性は、凡そ文献に報告されたことと同じである：例えば、オレフィンへのハロ化合物の還元時(cp. Gero et al.、J. Org. Chem. 16、1731-1735 (1951))。
【００２８】
興味深いことには、Pt-Cを使用した繰り返し実験において、水素圧の低下は、反応時間の延長のみを助け、実質的に何れの経路において得られる収量には影響せず、当該反応において使用される触媒の量の低下は、適用される水素圧に関わらず、強烈に化合物4の収量を減少した。
【００２９】
２．比較例II：Zn/HOAcでの5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンの還元
【化１７】
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【００３０】
5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジン (6.0 g、0.018 mol、1.0 eq.)をメタノール(40mL)および10mLの40％酢酸に溶解した。亜鉛粉末(82％純度、4.0g、0.050mol、2.6eq.)を順次添加した。5〜10分で反応は完了し、反応混合物をセライトパッドを経て濾過した。当該反応混合物のLC-MSによる分析は、1つの主生成物のみが主に形成されていたことを示し、予想される生成物4の過剰な分子質量から、推定上、当該ピリミジンコアの脱ハロゲン化から再び生じた化合物5であった。少なくとも2eqのアンモニウムホルミアートでの酢酸の置換は、当該反応の結果を変えなかった。
【００３１】
３． 5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンの合成
工程 a.: ジアゾ化: 98％ H2SO4 (41.7 g、0.426 mol、1.0 eq.)を水(513mL)に希釈した。0℃に冷却した後、アニリン (39.3 g、0.422 mol、1.05 eq.)を添加し、続いて、水(50mL)にNaNO2 (30.6 g、0.443 mol、1.1 eq.) 溶液 を添加した。当該混合物をこの温度に30分間維持した。併行して、2-チオプロピルバルビツール酸(75.0g、0.403 mol、1.0 eq.)を162mLの水中のNaOH(16.9 g、0.423 mol、1.05 eq.)の溶液に希釈した。後者の溶液を先の溶液に混ぜた。45分間0℃での攪拌の後、当該混合物を濾過した。当該ケークを水でスルフェートがなくなるまで洗浄した。その湿ケークを60℃で減圧乾燥した。102.3 gの5-(フェニル-ジアゼエニル)-4,6-ジヒドロキシ-2-(n-プロピルフルフェニル)-ピリミジン生成物を得た。収量：88％; 純度: 95％。
【００３２】
工程 b: 塩素処理: ピリジン (12.5 g、1.8 eq.)をメチルシクロヘキサン (75 mL)中で攪拌し、過熱(70℃)した工程aの生成物のスラリー (25 g、0.086 mol、1.0 eq)に添加した。POCl3 (92 g、7.0 eq.)を30分かけて滴下で添加した。5.5時間、90℃での加熱の後、40 gの溶媒を真空下で除去した。次に、100 mLのシクロヘキサンを室温に冷却した後に添加し、氷冷した水(100mL)、飽和した NaHCO3 (100 mL)及び水 (100 mL)で洗浄した。その有機相を非常に短いシリカゲルパッドを通した。溶媒の除去の後、22.3 g の生成物3を得た。収量: 80%; 純度: 98%。
【００３３】
４． 5-(フェニル-ジアゼエニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンの5-アミノ- 4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンへの還元
5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジン (6.1 g、0.019 mol、1.0 eq.)をメタノール (48.8 mL)及びi-プロパノール (12.2 mL)に溶解した。亜鉛粉末(82% 純度、2.0 g、0.025 mol、1.3 eq.)及びアンモニウムホルメート (3.8 g、.060 mol、3.2 eq.)連続して添加した。10分で反応は完了し、当該混合物をN2 保護下で濾過した。その濾液を11時間RTで1.0MPaでラネーNi(0.62 g 湿重量、10% ロード、0.5% Mo /Degussa BKX111 W 活性化Ni 触媒、Degussa product code #48.5198.0000.00)上で水素化した。次に、圧を開放し、溶媒の一部分を減圧下35℃で除去した。残った23 gの反応混合物を61mLの10％HClで酸性化し、n-ヘキサンにより抽出した(30*3 mL)。併せた有機相をR.Tで20分間シリカゲル(1.0g)と共に攪拌した。濾過し、溶媒を除去した後に、3.91 gの 5-アミノ- 4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェエニル)-ピリミジンを純度: 97％、収量88％で得た。
【００３４】
表 I: 例3および4の一連の反応
【化１８】
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【００３５】
５． 5-(フェニル-ジアゼエニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンから5-アミノ- 4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンへの還元
a.ラネーNiの製造
Ni 触媒は、以下の手順により実験室において新鮮なものを製造した: 128g のNaOH ペレットを500 mlのバイデスト水(bidest)に溶解した。100 gのNi-Al アロイ(50% Ni w/w)を50℃のNaOH溶液に少量ずつ添加した。当該混合物は50℃に維持した。全てのアロイを添加した後に、その懸濁液を50℃で50分間緩やかに攪拌しながら温浸した。次に、当該懸濁液を0℃に冷却し、500mLの純水、250mLのエタノールで二回洗浄した。ラネーNiはi-プロパノール中にて貯蔵し、総容量は250mLであった(ラネーNi は0.24 g/ml)。
【００３６】
b.化学的還元および水素化工程
5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジン (6.1 g、0.019 mol、1.0 eq.)をメタノール (43.9 mL)及びi-プロパノール (12.2 mL)に強行な攪拌下で溶解し、最終的には固体の溶解を助けるために30℃〜40℃の水浴中で溶解し、物質を乾燥した; 最終的に分散した物質の一部分を認めた。亜鉛粉末 (2.0 g、0.025 mol、1.3 eq.)及びアンモニウムホルメート (3.8 g、0.060mol、3.2 eq.)を連続して添加した。最初の赤色反応ブロスの退色により示されるように、当該反応は10分で完了し、その後、反応混合物を窒素雰囲気下でセライト上で濾過した。濾液を11時間28℃／1.0MpaでラネーNi (0.62g wet weight、10% loading)上で水素化した。次に、当該圧を開放し、一部分の溶媒を35℃の減圧下で除去した。残った23gの反応混合物を61mLの3％HClで酸性化し、n-ヘキサンで抽出した(2x45 mL)。併せた有機相をRTで2時間完全に透明になるまで放置した。濾過後、その生成物を溶媒蒸発により回収した。収量は78％であり約98％の純度であった。
【００３７】
６． 5-(フェニル-ジアゼニル)-4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジン から5-アミノ- 4,6-ジクロロ-2-(n-プロピルスルフェニル)-ピリミジンへの還元
本質的に、当該反応は、このときに使用されたラネーNi触媒が1.2％のMo(Degussa Raney-Ni、BK111 W 1.2%)を含む微粉末ラネーNiである以外は上記の５の項において記載した通りに行った。反応の終点は水素消費率をモニターすることにより決定した。得られた収率は94％であった（純度は97％）。
【国際調査報告】
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