(57)【要約】  （ａ）２−［３−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゼンをジイソプロピルアミンと反応させ、２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゼンを製造する段階と、（ｂ）２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゼンを塩基存在下で脱保護化する段階とを含む、トルテロジンまたはその塩の製造方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）下記化学式４の化合物をジイソプロピルアミンと反応させ、下記化学式５の化合物を製造する段階と、
（ｂ）前記化学式５の化合物を塩基存在下で脱保護化する段階とを含む、トルテロジンまたはその塩の製造方法：
【化１】
2009535398.tif 000013
【化２】
2009535398.tif 000014
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【請求項２】
段階（ａ）がアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジオキサンからなる群から選択された有機溶媒中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記有機溶媒がアセトニトリルであることを特徴とする請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
前記塩基が水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化リチウムであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項５】
段階（ｂ）がＣ１−Ｃ５アルコール中で行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記化学式４の化合物が、（ｃ）下記化学式２の化合物を塩基存在下で、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させて化学式３の化合物を製造する段階と、（ｄ）前記化学式３の化合物を塩基存在下で、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させる段階とを含む製造方法で得られたことを特徴とする請求項１に記載の製造方法：
【化３】
2009535398.tif 000015
【化４】
2009535398.tif 000016
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【請求項７】
段階（ｃ）の前記塩基が水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
段階（ｄ）の前記塩基がトリエチルアミンまたはピリジンであることを特徴とする請求項６に記載の製造方法。
【請求項９】
下記化学式４の化合物：
【化５】
2009535398.tif 000017
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トルテロジンまたはその塩の製造方法、及び製造用中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
トルテロジンまたはその塩（例えば、塩酸塩、酒石酸塩など）は、尿失禁治療に有用な化合物であり、下記化学式１の構造を有する。
【化１】
2009535398.tif 000002
【０００３】
ヨーロッパ特許第３２５，５７１号公報は、下記反応式１に示されているように、パラクレゾールとトランス−ケイ皮酸とを出発物質として使用し、トルテロジンまたはその塩の製造のための５段階の方法を開示している。すなわち、パラクレゾールとトランス−ケイ皮酸とを縮合反応させてラクトン化合物を製造する。得られたラクトン化合物を開環反応させ、ヨード化メチル（ＭｅＩ）を使用して保護化する。得られた化合物を水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）で還元させてヒドロキシ基を生成させる。前記ヒドロキシ基をトシル基で活性化した後、アミン基（ジイソプロピルアミン）で置換する。前記アミン基の脱メチル化によってトルテロジンまたはその塩を生成させる。
【化２】
2009535398.tif 000003
前記反応式１の製造方法は、還元反応が、高価であって取扱いが容易ではない水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用して行われ、アミン置換反応が４日ないし６日の長時間を必要とし、また脱メチル化反応が、高価であって毒性が強い試薬であるＢＢｒ３を使用して行われるので、産業的量産に使われるのに適さない。
【０００４】
国際特許公開第ＷＯ９８／２９４０２号パンフレットは、還元アミン化反応を利用したトルテロジンまたはその塩の製造方法を開示している（下記反応式２参照）。
【化３】
2009535398.tif 000004
前記反応式２の製造方法も、還元反応が、高価であって爆発の危険性のある水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）を使用して行われ、また還元アミン化反応が、高価であるパラジウムと引火性が強くて爆発の危険性のある水素を必要とするので、産業的量産に使われるのに適さない。
【０００５】
中国特許第１３７９０１８号公報は、アミンをアミド形態で導入した後で還元反応を行い、トルテロジンまたはその塩を製造する方法を開示している（下記反応式３参照）。
【化４】
2009535398.tif 000005
前記反応式３の製造方法も、反応式１の製造方法と同様に、還元反応が、高価であって爆発の危険性があり、かつ取扱いが容易ではない水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）を使用して行われ、脱メチル化反応が高価であって毒性の強い試薬であるＢＢｒ３を使用して行われるので、産業的量産に使われるのに適さない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記問題点の観点から、本発明者らは、産業的量産に適したトルテロジンまたはその塩の製造方法を研究している最中、ラクトン化合物の開環によって得られたジヒドロキシ基含有化合物に特定保護基を導入したとき、アミン置換反応が温和な条件下で行われるだけではなく、脱保護化反応が安全であって経済的な条件で行われうるということを発見した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一様態によって、（ａ）下記化学式４の化合物をジイソプロピルアミンと反応させ、下記化学式５の化合物を製造する段階と、（ｂ）前記化学式５の化合物を塩基存在下で脱保護化する段階とを含む、トルテロジンまたはその塩の製造方法が提供される：
【化５】
2009535398.tif 000006
【化６】
2009535398.tif 000007
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【０００８】
本発明の他の様態によって、 下記化学式４の化合物が提供される：
【化７】
2009535398.tif 000008
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の製造方法は、化学式４の化合物をジイソプロピルアミンと反応させ、化学式５の化合物を製造する段階を含む。
前記化学式４の化合物とジイソプロピルアミンとの反応は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、及びジオキサンからなる群から選択された有機溶媒中で行われうる。アセトニトリルがさらに望ましい。前記化学式４の化合物とジイソプロピルアミンとの反応は、５ないし２４時間、望ましくは約１０ないし１５時間、さらに望ましくは約１２時間還流させることによって行うことができる。
本発明の製造方法は、前記化学式５の化合物を塩基存在下で脱保護化する段階を含む。
前記脱保護化反応に使われる塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどでありうる。水酸化ナトリウムが価格が安価であるので、さらに望ましい。塩基は２ないし１２当量、望ましくは５当量の量で使われうる。前記脱保護化反応は、Ｃ１−Ｃ５アルコール、望ましくはエタノール中で還流させることによって行われうる。
前記化学式４の化合物とジイソプロピルアミンとの反応及び前記脱保護化反応は、別途の反応容器中で行われることも可能であり、選択的に同じ反応容器で「同一容器反応（one-pot reaction）」で行われることも可能である。
【００１０】
本発明の製造方法において、出発物質として使われる化学式４の化合物は、（ｃ）下記化学式２の化合物を塩基存在下で、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドと反応させ、下記化学式３の化合物を製造する段階と、（ｄ）前記化学式３の化合物を塩基存在下で、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させる段階とを含む製造方法で得られる：
【化８】
2009535398.tif 000009
【化９】
2009535398.tif 000010
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【００１１】
前記化学式２の化合物は、ラクトン化合物、すなわち３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−フェニル−２Ｈ−ベンゾピラン−２−オンから、公知の方法を利用して製造されうる。例えば、前記化学式２の化合物は、ラクトン化合物を水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）などの温和な還元剤で還元させて製造されうる。前記還元反応は、０℃ないし１００℃、望ましくは５０℃ないし８０℃で行われうる。
【００１２】
化学式２の化合物と、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドとの反応は、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの極性有機溶媒中で行われうる。ここで、前記水酸化ナトリウムなどの塩基は、１ないし２当量、望ましくは約１．０５当量の量で使われ、反応温度は、０ないし１０℃範囲でありうる。前記のような条件で、化学式２の化合物と、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドまたはｐ−トルエンスルホニルクロライドとを反応させる場合、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基またはｐ−トルエンスルホニル基が選択的にフェノールモイエティのヒドロキシ基に導入されうる。
化学式３の化合物とｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライドとの反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下で、ジクロロメタンなどの極性有機溶媒中で行われうる。ここで、前記トリエチルアミンなどの塩基は、１ないし５当量、望ましくは約２当量の量で使われ、反応温度は、０ないし２０℃範囲でありうる。
【００１３】
本発明の製造方法に係る全体的な反応式は、下記反応式４の通りである。
【化１０】
2009535398.tif 000011
前記本発明の製造方法を使用して製造されたトルテロジンは、公知の方法、例えばヨーロッパ特許第３２５，５７１号公報に開示された方法などを使用し、その塩（例えば、塩酸塩または酒石酸塩）に転換させることができる。
２ないし４日間の還流または高圧下でのアミン化反応、及び／またはＢＢｒ３存在下あるいは水素化（hydrogenation）を介した脱保護化反応を含む従来の方法に比べ、本発明の製造方法は、経済的であって安全である。本発明の製造方法によれば、高価な試薬や危険な工程なしに、短い反応時間内にアミン置換反応及び脱保護化反応を行うことができるので、産業的量産に適している。
【００１４】
本発明の製造方法に使われる前記化学式４の化合物は、トルテロジンまたはその塩を製造するための中間体として有用な新規の化合物である。従って、本発明はまた、トルテロジンまたはその塩を製造するための中間体として有用な化学式４の化合物を提供する。
【化１１】
2009535398.tif 000012
式中、Ｒは、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルである。
【実施例】
【００１５】
本発明は、下記実施例を参照にして、さらに詳細に説明される。それらの実施例は、単に説明の目的のためであり、本発明の範囲を制限するものではない。
【００１６】
実施例１：２−［３−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）ベンゼン
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１００．０ｇ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（９１．５ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１Ｌ）を、温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌した後、−５℃以下で維持させた。精製水（６６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３３．０１ｇ）の溶液を１５分にわたって加えた。反応溶液を、前記水酸化ナトリウム水溶液の添加が完了した後２時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（１Ｌ）を加えた。得られた溶液を精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１００．６ｇ）と共に、温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌した後、−５℃以下で維持させた。トリエチルアミン（８３．５ｇ）を１５分にわたって滴加した。反応溶液を、トリエチルアミンの滴加が完了した後で２時間、室温で撹拌し、精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮し、アセトンで再結晶し、標題の化合物を得た（２２０．０ｇ、８７％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.35(dd, 4H), 8.04(dd, 4H), 7.22-7.10(m, 3H), 7.06-6.84.(m, 5H), 4.31(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.45-2.1(m, 2H)
【００１７】
実施例２：２−［３−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゼン
３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパノール（１００．０ｇ）、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（７８．７ｇ）、及びテトラヒドロフラン（１Ｌ）を、温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌した後、−５℃以下で維持させた。精製水（６６ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３３．０ｇ）の溶液を１５分にわたって加えた。反応溶液を、前記水酸化ナトリウム水溶液の添加が完了した後２時間、室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（１Ｌ）を加えた。得られた溶液を精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド（１００．６ｇ）と共に、温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌した後、−５℃以下で維持させた。トリエチルアミン（８３．５ｇ）を１５分にわたって滴加した。反応溶液を、トリエチルアミンの滴加が完了した後で２時間、室温で撹拌し、精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を減圧濃縮し、アセトンで再結晶し、標題の化合物を得た（２０４．０３ｇ、８５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 8.32(d, 2H), 8.03(d, 2H), 7.78(d, 2H), 7.36(d, 2H), 7.22-6.75(m, 8H), 4.35(t, 1H), 4.15-3.96(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.42-2.25(m, 2H) 2.30(s, 3H)
【００１８】
実施例３：２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール
実施例１で製造した２−［３−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）ベンゼン（２００．０ｇ）、ジイソプロピルアミン（３３０．０ｇ）、及びアセトニトリル（５００ｍＬ）を温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌し、１２時間還流させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を減圧濃縮し、エタノール（１０００ｍＬ）及び５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３２６ｍＬ）を順に加えた。反応混合物を４時間還流させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を精製水（３００ｍＬ）で２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してトルテロジンを得た（７６．８ｇ、６５％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
【００１９】
実施例４：２−［３−（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−メチルフェノール
実施例２で製造した２−［３−（ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−１−フェニルプロピル］−４−メチル−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ベンゼン（２００．０ｇ）、ジイソプロピルアミン（３４７．９ｇ）、及びアセトニトリル（５００ｍＬ）を温度計が装着された２Ｌの３口フラスコに加えた。反応混合物を約１０分間室温で撹拌し、１２時間還流させた後、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を精製水（５００ｍＬ）で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。
濾液を減圧濃縮し、エタノール（１０００ｍＬ）及び５Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（３２６ｍＬ）を順に加えた。反応混合物を４時間還流させ、減圧濃縮した。得られた濃縮物に、塩化メチレン（６００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を精製水（３００ｍＬ）で２回洗浄した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧濃縮してトルテロジンを得た（７７．１６ｇ、６２％）。
1H NMR(300MHz, CDCl3): 7.35-7.15(m, 5H), 6.84(dd, 1H), 6.79(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.47(dd, 1H), 3.21(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.35(m, 2H), 2.10(m, 4H), 1.10(m, 12H)
【産業上の利用可能性】
【００２０】
本発明の製造方法によれば、アミン置換反応を温和な条件下で、さらに短時間内に行うことができ、脱保護化反応を簡単であって廉価な試薬を使用して行うことができるので、トルテロジンまたはその塩の安全であって経済的な製造を可能にする。
【国際調査報告】
2009535398.tif 000018
2009535398.tif 000019