(57)【要約】  イルベサルタンの合成において有用な中間体である５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの合成のための方法が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの塩基、少なくとも１つの相関移動触媒、水及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物と５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応させ、それにより少なくとも１つの有機相及び水相を有する反応混合物を形成する段階を含み、Ｒが脱離基である、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製するための方法。
【請求項２】
脱離基がハロゲン化物又はトシル基である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が臭素、塩素、フッ素又はヨウ素である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ハロゲン化物が塩素である、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
トシル基がオルトトシル、塩化トシル又は臭化トシルである、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
水が、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの１グラムあたり約２〜約１０体積の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
有機溶媒が５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの１グラムあたり約５〜約２０体積の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
有機溶媒がニトリル、エーテル、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エステル及びケトンから成る群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレン、エチルベンゼン及びトルエンから成る群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
塩基がアルカリ又はアルカリ土類金属塩基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
アルカリ又はアルカリ土類金属塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び重炭酸リチウムから成る群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
塩基が、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約１．２〜約２．０モルの量で存在している、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物が、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約０．８モル〜約１．５モルの量で存在する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
相関移動触媒が、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル及びピリジニウム塩から成る群から選択される請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
相関移動触媒が第４級アンモニウム塩である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第４級アンモニウム塩が、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化ベンジルトリアルキルアンモニウム、及び硫酸水素テトラアルキルアンモニウムから成る群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
相関移動触媒が５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約０．０００１モル〜約１モルの量で存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール及び式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物を約０℃〜約４０℃の温度で反応させる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール、塩基及び水が組合わされて第１の混合物を形成し、第１の混合物を相関移動触媒と組合せて第２の混合物を得、第２の混合物を有機溶媒中で式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物の溶液と組合せて多相反応混合物を得る、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
有機溶媒中の式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物の溶液が第２の混合物に対して滴下により添加される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
有機相から５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを回収する段階をさらに含んで成る、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
回収した５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの中に存在する残留有機溶媒と共沸混合物を形成する能力をもつ溶媒を、回収した５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールに添加して混合物を形成させる段階；混合物から共沸混合物を除去する段階；及び任意に、有機溶媒と共沸混合物を形成する能力をもつ溶媒から５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを結晶化させる段階をさらに含んで成る、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法により５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製する段階；及び５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールをイルベサルタンに転換する段階を含む、イルベサルタン調製方法。
【請求項２４】
ａ）５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸に転換する段階；ｂ）２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸をトリチルイルベサルタンに転換する段階；及びｃ）トリチルイルベサルタンをイルベサルタンに転換する段階、を含む方法によって５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールがイルベサルタンに転換される、請求項２３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に対する相互参照
本出願は、本明細書に引用文献として内含されている２００６年８月２９日付けの米国特許出願第６０／８４１，１６３号及び２００７年２月２０日付けの第６０／９０２，０７９号の利益を請求するものである。
【０００２】
本発明は、イルベサルタンの合成において有用な中間体である５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの合成のための方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
【化１】
2009515834.tif 000002
という化学構造をもつ化合物であるイルベサルタン、すなわち２−ｎ−ブチル−３−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル）メチル］−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは、アンジオテンシン−ＩＩレセプタ又はいわゆるレセプタＡＴ−１及びＡＴ−２のアンタゴニストである。イルベサルタンは、高血圧、心不全、及び心不整脈などの心臓血管疾患の治療、緑内障及び糖尿病性網膜症の治療及び腎不全及び糖尿病性ネフロパシーの治療において有用である。
【０００４】
イルベサルタンは、７５ｍｇ、１５０ｍｇ及び３００ｍｇの用量のイルベサルタンを含有する錠剤の形でSanofi AventisからＡＶＡＰＲＯの商標名で市販されている。
【０００５】
イルベサルタンの合成における重要な中間体である
【化２】
2009515834.tif 000003
という構造式の５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（「化合物ＩＩ」）の調製は、国際ＰＣＴ公開第９４／０３４３５号（「ＷＯ「’４３５」」、国際公開第９４／１１０１２号（「ＷＯ’０１２」）、及び国際公開第２００４／０６５３８３号（「ＷＯ’３８３」）ならびに米国特許第５，９６５，７３８号（「’７３８特許」）の中で開示されている。ＷＯ’０１２、ＷＯ’３８３、及び’７３８特許は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン又はアセトニトリルなどの有機溶媒中でトリエチルアミンなどの塩基の存在下でクロロトリフェニルメタンと５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを組合せることにより５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製する方法を開示している。ＷＯ’０１２、ｐ３９（スキーム８）；ＷＯ’３８３、ｐ１１、１．１０〜ｐ１２、１．２（例１ｂ）；’７３８特許、第１２欄、ｌ．６２〜第１３欄、ｌ．１０（参照番号５）を参照のこと。５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、例えば、反応混合物から副産物塩化トリエチルアンモノウム塩を除去し、有機溶媒を蒸発させて残渣を獲得し、かつ任意に５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを残渣から結晶させることにより単離される。同書参照。この副産物は、ろ過によってか、又は水及び１０％のクエン酸溶液で洗浄することによって反応混合物から除去され得る。同書参照。ＷＯ’３８３は、開示されている方法によって５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールが９４％の純度で得られるということを報告している。ＷＯ’４３５は、水酸化ナトリウム水溶液と５−フェニル−１−トリブチルスズ−テトラゾールを組合せて５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを生成し、かつトルエン中のクロロトリフェニルメタンと５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを組合せて５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを生成することによって、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製する方法を開示している。ＷＯ’４３５、ｐ１５（スキーム１）を参照のこと。トリブチルスズ出発材料は、スズが５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール中、そして５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールから調製されたＡＰＩイルベサルタンへと残留し得ることから、望ましくない。
【０００６】
当該技術分野には、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの合成のための改善された方法に対するニーズが存在する。
【０００７】
発明の概要
１つの実施形態においては、本発明は、少なくとも１つの塩基、少なくとも１つの相関移動触媒、水及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物と５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールを反応させ、それにより少なくとも１つの有機相及び水相を有する反応混合物を形成する段階を含み、Ｒが脱離基である、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製するための方法を包含する。
【０００８】
もう１つの実施形態においては、本発明は、上述の方法により５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製する段階；及び５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールをイルベサルタンに転換する段階を含む、イルベサルタン調製方法を包含する。ａ）５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸に転換する段階；ｂ）２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸をトリチルイルベサルタンに転換する段階；及びｃ）トリチルイルベサルタンをイルベサルタンに転換する段階、を含む方法によって５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールをイルベサルタンに転換することが可能である。
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、構造式（ＩＩ）のイルベサルタン中間体５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製のための改良された方法を提供する。
【００１０】
本明細書で記述されている期間は、実験室規模での調製に適した期間である。当業者であれば、存在する試薬の量に基づいて、適当な期間が変動し得かつそれに応じてこの期間を調整できるということがわかる。
【００１１】
１つの実施形態においては、本発明は、少なくとも１つの塩基、少なくとも１つの相関移動触媒、水及び少なくとも１つの有機溶媒の存在下で式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物（「化合物ＩＶ」）と５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（「化合物ＩＩＩ」）を反応させ、それにより少なくとも１つの有機相及び水相を有する反応混合物を形成する段階を含み、Ｒが脱離基である、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（「化合物ＩＩ」）を調製するための方法を包含する。この方法は、以下のスキーム１により例示され得る。
【００１２】
【化３】
2009515834.tif 000004
なお式中、塩基-−Ｒ+は、塩基から誘導されたアニオンと脱離基Ｒの組合せから生成された副産物塩である。好ましくは、脱離基はハロゲン化物又はトシル基である。多相反応系を利用することの１つの利点は、反応の終了時点で、所望の５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール生成物が主として有機相中に溶解し、一方副産物塩が主として水相中に溶解しているという点にある。従って、単に水相及び有機相を分離することによって副産物塩から所望の生成物を単離することができ、それにより上述の先行技術で記述されているような付加的な精製段階を不要にすることができる。
【００１３】
典型的には、反応混合物は、少なくとも水相と有機相を有する。反応混合物は当初単相であり得るが、反応の進行中に漸進的に少なくとも２相に分離し、それにより反応が完了する時までに少なくとも水相と有機相を有するようになっている。本発明は同様に、少なくとも固相、水相及び有機相を有する多相反応混合物をも包含する。好ましくは、反応混合物は反応の始めから２相であり、反応が完了するまで２相にとどまる。好ましくは、水は、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの１グラムあたり約２ミリリットルから約１０ミリリットルまでの量で混合物中に存在する。
【００１４】
典型的には、有機溶媒は、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールの１グラムあたり約５ミリリットル〜約２０ミリリットルの量で存在する。典型的には、有機溶媒は非水混和性溶媒であり、好ましくは非プロトン性有機非水混和性溶媒である。適切な非プロトン性有機非水混和性溶媒の例としては、ニトリル、エーテル、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エステル及びケトンが含まれ得るが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、ニトリルはＣ2-6ニトリルであり、より好ましくはベンゾニトリルである。好ましくはエーテルはＣ4-6エーテルであり、より好ましくはジメトキシエタンである。好ましくは、芳香族化合物は、Ｃ6-8芳香族化合物、そしてより好ましくはベンゼン、トルエン、キシレン又はエチルベンゼンである。好ましくは、ハロゲン化溶媒はＣ1-3ハロゲン化溶媒そしてより好ましくはジクロロエタン、クロロホルム又はジクロロメタンである。好ましくは、エステルはＣ2-4エステルそしてより好ましくは酢酸エチル又は酢酸ブチルである。好ましくは、ケトンはＣ3-6ケトンであり、より好ましくはメチルエチルケトン又はシクロヘキサノンである。好ましい非プロトン性有機溶媒は、ハロゲン化溶媒及び芳香族化合物から成る群から選択される。より好ましい非プロトン性有機溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、キシレン、エチルベンゼン及びトルエンから成る群から選択される。最も好ましい非プロトン性有機溶媒は、トルエン、キシレン、クロロホルム及びジクロロメタンから成る群から選択される。
【００１５】
塩基は、無機又は有機塩基であってよく、好ましくは無機塩基である。好ましい有機塩基には第３級アミンが含まれるがこれに制限されるわけではない。好ましい無機塩基にはアルカリ及びアルカリ土類金属塩基が含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、アルカリ又はアルカリ土類金属塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸リチウム、及び重炭酸リチウムから成る群から選択される。より好ましくは、塩基は炭酸ナトリウムである。塩基は、典型的に５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約１．２〜約２．０モルの量で存在している。
【００１６】
好ましくは、化合物ＩＶは、ハロゲン化又はトシル酸トリフェニルメチルである。好ましくは、ハロゲン化物は、臭素、塩素、フッ素又はヨウ素そしてより好ましくは塩素である。好ましくは、トシルはオルト−トシル、塩化トシル又は臭化トシルである。典型的には、化合物ＩＶは５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約０．８モル〜約１．５モルの量で存在する。
【００１７】
相関移動触媒は、水相中にＣ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒを可溶化させるのに充分な量で存在すべきであり、それにより好ましくは、水相中で可溶である化合物ＩＩＩとＣ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの間の反応を容易にする。適切な相関移動触媒及びかかる触媒の適切な数量は、当業者にとって既知のものであると思われ、これらには、第４級アンモニウム塩、ホスホニウム塩、クラウンエーテル及びピリジニウム塩が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００１８】
適切な第４級アンモニウム塩の例としては、Ｒ’4Ｎ+Ｘ-及びＲ’4Ｎ-ＯＨ-という構造式の塩が含まれる（なお式中Ｒ’はアルキル又はアリールであり、Ｘはハロゲンである）が、これらに制限されるわけではない。好ましくは、アルキルはＣ1-6アルキルである。好ましくは、アリールは、Ｃ6-10アリールである。好ましくはハロゲンは塩素、臭素、フッ素又はヨウ素であり、より好ましくは塩素又は臭素である。構造式Ｒ’4Ｎ+Ｘ-の好ましい塩としては、塩化テトラアルキルアンモニウム、例えば塩化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、及び塩化テトラブチルアンモニウム（「ＴＢＡＣ」）；臭化テトラアルキルアンモニウム、例えば臭化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラプロピルアンモニウム及び臭化テトラブチルアンモニウム；ハロゲン化ベンジルトリアルキルアンモニウム、例えば塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウム（「ＢＴＢＡＣ」）及び臭化ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウム；ハロゲン化セチルトリアルキルアンモニウム、例えば塩化セチルトリメチルアンモニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化セチルトリエチルアンモニウム及び臭化セチルトリエチルアンモニウムが含まれる。この構造式の好ましい塩としてはＲ’4Ｎ+ＯＨ-テトラアルキルアンモニウム水酸化物、例えば水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラプロピルアンモニウム及び水酸化テトラブチルアンモニウム；及びベンジルトリアルキルアンモニウム水酸化物、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化ベナイルトリメチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリ−ｎ−ブチルアンモニウム及び水酸化ベンジル−トリ−ｎ−ブチルアンモニウムが含まれる。
【００１９】
適切なホスホニウム塩の例としては、Ｒ’3Ｐ+Ｘ2という構造式の塩（なお式中Ｒ’はアルキル又はアリールであり、Ｘはハロゲンである）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、ハロゲンは塩素、臭素、フッ素、又はヨウ素である。好ましくは、アルキルはＣ1-6アルキルである。好ましくは、アリールはＣ6-10アリールである。構造式Ｒ’3Ｐ+Ｘ-の好ましい塩としては、塩化ホスホニウム、臭化ホスホニウム、塩化トリメチルホスホニウム、臭化トリエチルホスホニウム、塩化テトラメチルホスホニウム、臭化テトラメチルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化エチルトリフェニルホスホニウム、臭化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化ベンジルトリフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、ヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化テトラフェニルホスホニウム、臭化メチルトリフェニルホスホニウム、塩化ブチルトリフェニルホスホニウム、塩化（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウム及びヨウ化ホスホニウムが含まれる。
【００２０】
好ましいクラウンエーテルの例としては、８−クラウン−６、及び１５−クラウン−５が含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２１】
適切なピリジニウム塩の例としては
【化４】
2009515834.tif 000005
という構造式の塩（なお式中Ｒ’はアルキル又はアリールであり、Ｘはハロゲンである）が含まれるが、これらに制限されるわけではない。好ましくは、アルキルは、Ｃ1-6アルキルである。好ましくは、アリールはＣ6-10アリールである。
【化５】
2009515834.tif 000006
という構造式の好ましい塩には、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、塩化ラウリルピリジニウム及び塩化ドデシルピリジニウムが含まれる。
【００２２】
好ましくは、相関移動触媒は第４級アンモニウム塩である。第４級アンモニウムは、市販されており、高収量で所望の生成物を生成することを可能にする。より好ましくは、相関移動触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、ハロゲン化、ベンジルトリアルキルアンモニウム、及び硫酸水素テトラアルキルアンモニウムから成る群から選択される。好ましくは、相関移動触媒は、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール１モルあたり約０．０００１モル〜約１モルそしてより好ましくは５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール約０．０１モル〜約０．０５モルという量で存在する。
【００２３】
好ましくは、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール及び式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物を、好ましくは撹拌しながら約３０分〜約１０時間そしてより好ましくは約３〜約４時間、反応させる。好ましくは、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール及び式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物を、約０℃〜約４０℃、より好ましくは約０℃〜約２５℃そして最も好ましくは０℃〜約５℃の温度で反応させる。
【００２４】
反応の進行は、ＨＰＬＣ及び／又はＴＬＣで観察可能である。
【００２５】
好ましい実施形態においては、この方法は、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール、塩基及び水を組合せて、第１の混合物を形成する段階、第１の混合物を相関移動触媒と組合せて第２の混合物を得る段階、及び第２の混合物を有機溶媒中で式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物の溶液と組合せて２相反応混合物を得る段階を含む。好ましくは、有機溶媒中の式Ｃ（Ｃ6Ｈ5）3−Ｒの化合物の溶液は、第２の混合物に対して、より好ましくは約１０分〜約６０分間にわたり滴下によって添加される。
【００２６】
結果としての５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを、当業者にとっては既知のあらゆる方法によって反応混合物から回収することができる。かかる方法としては、反応混合物から有機相を分離すること、及び好ましくは蒸留によって有機相から溶媒を除去して５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの懸濁液又は残渣を得ることが含まれるが、これらに制限されるわけではない。
【００２７】
任意に、残渣から５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを精製することができる。有機溶媒と共沸混合物を形成する能力をもつ溶媒を残渣に添加し、好ましくは蒸留により残渣から共沸混合物を除去することにより、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールから残留有機溶媒を除去することができる。有機溶媒がクロロホルム、トルエン、キシレン、及び／又はジクロロメタンである場合、有機溶媒と共沸混合物を形成する能力をもつ溶媒は、好ましくはＣ1-3ニトリル、そしてより好ましくはアセトニトリルである。５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールはこのとき、有機溶媒と共沸混合物を形成する能力をもつ溶媒から結晶化によってさらに精製され得る。
【００２８】
好ましくは、上述の方法により生成された結晶化５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、ＨＰＬＣにより少なくとも９５面積％、より好ましくは少なくとも９７面積％そして最も好ましくは少なくとも９８面積％の純度を有する。
【００２９】
本発明は同様に、上述の方法により５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを調製する段階及び５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールをイルベサルタンに転換する段階を含むイルベサルタンを調製するための方法をも包含する。
【００３０】
５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、例えば、全て本明細書に引用文献として内含されている国際公開第２００４／０６５３８３号、米国特許第５，２７０，３１７号又は米国特許第５，５５９，２３３号の中で開示されている方法のいずれかによりイルベサルタンに転換され得る。典型的には、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、塩基の存在下でホウ酸塩と５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールを反応させて２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸を得る段階；２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸と２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンを少なくとも１つの触媒の存在下で反応させて、２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）を得る段階；及び酸加水分解によりトリチルイルベサルタンをイルベサルタンに転換させる段階を含む方法により、イルベサルタンに転換される。例えば、ＷＯ’３８３のｐ１２〜ｐ１５を参照のこと。この方法は、以下のスキーム２により例示され得る。
【００３１】
【化６】
2009515834.tif 000007
【００３２】
典型的には、２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸を、溶媒と少なくとも１つの触媒の存在下で２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンと反応させてトリチルイルベサルタンを得る。好ましくは溶媒は、２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンの１グラムあたり約５〜約２５ミリリットルの量で存在する。好ましくは、触媒は２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンの量との関係において約１〜約３．５モル％の量で存在する。反応混合物を加熱してトリチルイルベサルタンを得ることができる。好ましくは、反応混合物は、約５０℃〜約１０５℃で、より好ましくはおよそ溶媒の還流温度で加熱される。
【００３３】
一部の好ましい実施形態に関連して本発明について記述してきたが、明細書を考慮に入れて当業者にはその他の実施形態が明らかになることであろう。本発明は、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの合成ならびに５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールからイルベサルタンへの転換を詳細に記述する以下の非制限的な例を参照しながらさらに定義づけされる。当業者には、材料及び方法の両方に対する数多くの修正を、本発明の範囲から逸脱せずに加えることができるということが明らかになるであろう。
【実施例】
【００３４】
５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（「化合物ＩＩ」）の調製
反応の進行を観察するためのＨＰＬＣ方法：
以下の例１〜６では、５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールからの５−フェニル−１−トリチル−１−Ｈ−テトラゾールの調製を、以下の条件下でＨＰＬＣにより観察した：
【００３５】
ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラムを使用した。流速は１．０ｍｌ／分であり、カラム温度は４０℃であり、試料を２３５ｍｍで紫外線検出器を用いて検出した。試料体積は１０μlであり、この試料は、８０：２０のアセトニトリル：メタノール混合物で希釈した。自動試料採取器を５℃の温度に設定した。試料を、緩衝液及びメタノールの混合物を用いてカラムから勾配溶離させた。１０００ｍｌの水の中に１．３６グラムのＫＨ2ＰＯ4を溶解させ、１０％ｖ／ｖのオルトリン酸溶液で溶液のｐＨを２．５±０．０５に調整することにより、緩衝液を調製した。勾配は以下の通りであった。
【表１】
2009515834.tif 000008
これらの条件下で、出発物質である５−フェニル−１−Ｈ−テトラゾールは、４．１６５分の保持時間を有し、生成物である５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、２３．６０分の保持時間を有していた。出発物質である５−フェニル−１Ｈ−テトラゾールは同様に、０．１７６の相対保持時間を有していた。
【００３６】
例１：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
脱塩（「Ｄ．Ｍ」）水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、臭化テトラブチルアンモニウム（５．０ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にクロロホルム（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。その後、反応混合物を０℃〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及び／又はＴＬＣで観察した。反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。
【００３７】
有機層を分離し、上部水性層を新鮮なクロロホルム（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、固体が形成し始めるまで４５℃で、組合された有機層からクロロホルムを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のクロロホルムを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊（reaction mass）を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４０〜４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で乾燥させた［収量：９７．６６％；純度：ＨＰＬＣにより９９．１３面積％］。
【００３８】
例２：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
Ｄ．Ｍ．水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル、Taizhounova Medicine Chem.Co.（中国）から入手）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、臭化テトラブチルアンモニウム（５．０ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にトルエン（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。その後、反応混合物を０〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣで観察した。生成物は反応中に沈殿した。反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。生成物は、室温まで温めた時点で反応混合物の有機層中に溶解した。
【００３９】
有機層を分離し、上部水性層を新鮮なトルエン（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、６５℃で、組合された有機層からトルエンを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のトルエンを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で乾燥させた［収量：６７．０％；純度：ＨＰＬＣにより９８面積％］。
【００４０】
例３：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
Ｄ．Ｍ．水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、４つ口３リットル丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、臭化テトラブチルアンモニウム（５．０ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にキシレン（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。反応混合物を０℃〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣで観察した。生成物は反応中に沈殿した。次に反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。生成物は室温まで温めた時点で反応混合物の有機層中に溶解した。
【００４１】
有機層を分離し、上部水性層を新鮮なキシレン（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、６５℃で、組合された有機層からキシレンを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のキシレンを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で乾燥させた［収量：６７．５％；純度：ＨＰＬＣにより９７．４面積％］。
【００４２】
例４：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
Ｄ．Ｍ．水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（５．３ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にジクロロメタン（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。その後、反応混合物を０℃〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及び／又はＴＬＣで観察した。次に反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。
【００４３】
有機層を分離し、上部水性層を新鮮なクロロホルム（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、４５℃で、組合された有機層からジクロロメタンを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のクロロホルムを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で乾燥させた［収量：９７．５％；純度：ＨＰＬＣにより９９．６面積％］。
【００４４】
例５：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
Ｄ．Ｍ．水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、４つ口３リットル丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、臭化テトラヘプチルアンモニウム（７．６ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にジクロロメタン（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。その後、反応混合物を０℃〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣで観察した。次に反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。
【００４５】
その後有機層を分離し、上部水性層を新鮮なジクロロメタン（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、固体が形成し始めるまで４５℃で、組合された有機層からジクロロメタンを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のジクロロメタンを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で乾燥させた［収量：９５．９％；純度：ＨＰＬＣにより９８．１面積％］。
【００４６】
例６：５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールの調製
Ｄ．Ｍ．水（１０００ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．６８モル）及び炭酸ナトリウム（１１０．８４ｇ、１．０３モル）の混合物を、４つ口３リットル丸底フラスコ内で０〜５℃まで冷却した。その後、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム（０．４９ｇ、０．０１５モル）を０℃〜５℃でフラスコに添加した。温度を０〜５℃に維持しながら、次にジクロロメタン（１２５０ｍｌ）中の塩化トリチル（２２８．８８ｇ、０．８２モル）溶液をフラスコに滴下にて添加して、反応混合物を形成した。反応混合物を０℃〜５℃で３〜４時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ及びＴＬＣで観察した。反応完了後、反応混合物を室温まで温めた。
【００４７】
その後有機層を分離し、上部水性層を新鮮なジクロロメタン（２００．０ｍｌ）で抽出した。有機層を組合せ、新鮮なＤ．Ｍ．水（２００．０ｍｌ）で洗浄した。その後、固体が形成し始めるまで４５℃で、組合された有機層からジクロロメタンを蒸留した。その後、アセトニトル（１０００ｍｌ）を加え、アセトニトリルの１０％を蒸留させて、残った微量のジクロロメタンを除去した。残りの有機層を次に５〜６時間室温で撹拌し、その後０〜５℃に冷却した。撹拌しながら６０〜９０分間、温度を０〜５℃に維持した。反応塊を次に有機層からろ過し、新鮮な冷蔵アセトニトリル（１００．０ｍｌ）で洗浄し、４５℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で乾燥させた［収量：９３．１％；純度：ＨＰＬＣにより９７．６面積％］。
【００４８】
５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールからの２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製
反応の進行を観察するためのＨＰＬＣ方法：
以下の例７〜１０では、５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールからの２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製を、以下の条件下でＨＰＬＣにより観察した：
【００４９】
ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラムを使用した。流速は１．０ｍｌ／分であり、カラム温度は４０℃であり、試料を２３５ｍｍで紫外線検出器を用いて検出した。試料体積は１０μlであり、この試料は、８０：２０のアセトニトリル：メタノール混合物で希釈した。自動試料採取器を５℃の温度に設定した。試料を、緩衝液及びメタノールの混合物を用いてカラムから勾配溶離させた。１０００ｍｌの水の中に１．３６グラムのＫＨ2ＰＯ4を溶解させ、１０％ｖ／ｖのオルトリン酸溶液で溶液のｐＨを２．５±０．０５に調整することにより、緩衝液を調製した。勾配は以下の通りであった。
【表２】
2009515834.tif 000009
これらの条件下で、出発物質である５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは、２３．６５４分の保持時間を有し、生成物である２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸は、１９．５５分の保持時間を有していた。出発物質である５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾールは同様に、１．２０の相対保持時間を有していた。
【００５０】
例７：２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製
ドライテトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）（８００．０ｍｌ）中の５−フェニル−１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．２６モル）の溶液を約−２５℃まで窒素又はアルゴン下で冷却した。少なくとも５分間、反応混合物の色が赤にとどまるまで反応混合物中の微量の水を急冷させるため、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。その後ｎ−ブチルリチウム（１８０．０ｍｌ）を、−２５℃未満の温度で約４５〜５０分間にわたり反応混合物に滴下にて添加した。反応混合物の温度を−５℃まで上昇させた。反応混合物を３時間−５℃で撹拌した。反応混合物を−２５℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１０１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を約２５〜３５℃の温度まで温め、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃まで冷却し、３０〜４０分にわたり３％の含水酢酸（６６７．０ｍｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を３０〜４０分間撹拌し、次にろ過した。生成物を５００ｍｌの水で洗浄した。重量が一定になるまで約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で約４５℃で湿潤材料を乾燥させた［収量：９４％；純度：ＨＰＬＣにより９４面積％］。
【００５１】
例８：２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製
ドライＴＨＦ（８００．０ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．２６モル）の溶液を−２５℃まで窒素又はアルゴン下で冷却した。少なくとも５分間、反応の色が赤にとどまるまで反応混合物中の微量の水を急冷させるため、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．１Ｍ）を添加した。その後ｎ−ヘキシルリチウム（１５０．０ｍｌ）を、−２５℃未満の温度で４５〜５０分間にわたり滴下にて添加した。反応混合物の温度を−５℃まで上昇させた。反応混合物を３時間−５℃で撹拌した。反応混合物を−２５℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１０１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を約２５〜３５℃の温度まで温め、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃まで冷却し、３０〜４０分にわたり３％の含水酢酸（６６７．０ｍｌ）を滴下にて添加した。反応混合物を３０〜４０分間撹拌し、次にろ過して生成物を単離した。生成物を５００ｍｌの水で洗浄した。重量が一定になるまで約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で約４５℃で湿潤材料を乾燥させた［収量：９４％；純度：ＨＰＬＣにより９４面積％］。
【００５２】
例９：２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製
ドライ２−メチルテトラヒドロフラン（１０００．０ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．２６モル）の溶液を−２５℃まで窒素又はアルゴン下で冷却した。少なくとも５分間、反応混合物の色が赤にとどまるまで反応混合物中の微量の水を急冷させるため、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ）を添加した。その後ｎ−ブチルリチウム（１８０．０ｍｌ）を、−２５℃未満の温度で約４５〜５０分間にわたり反応混合物に滴下にて添加した。反応混合物の温度を−５℃まで上昇させた。反応混合物を３時間−５℃で撹拌した。反応混合物を−２５℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１０１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を約２５〜３５℃の温度まで温め、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃まで冷却し、３０〜４０分にわたり３％の含水酢酸（６６７．０ｍｌ）を滴下にて添加した。反応混合物を３０〜４０分間撹拌し、次にろ過した。生成物を５００ｍｌの水で洗浄した。重量が一定になるまで約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で約４５℃で湿潤材料を乾燥させた［収量：９４％；純度：ＨＰＬＣにより９０面積％］。
【００５３】
例１０：２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸の調製
ドライ２−メチルテトラヒドロフラン（１０００．０ｍｌ）中の５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（１００．０ｇ、０．２６モル）の溶液を−２５℃まで窒素又はアルゴン下で冷却した。少なくとも５分間、反応混合物の色が赤にとどまるまで反応混合物中の微量の水を急冷させるため、ｎ−ヘキシルリチウム（ヘキサン中２．１Ｍ）を添加した。その後ｎ−ヘキシルリチウム（１５０．０ｍｌ）を、−２５℃未満の温度で約４５〜５０分間にわたり反応混合物に滴下にて添加した。反応混合物の温度を−5℃まで上昇させた。反応混合物を３時間−5℃で撹拌した。反応混合物を−２５℃まで冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（１０１．０ｍｌ）を添加した。反応混合物を約２５〜３５℃の温度まで温め、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を再び０〜５℃まで冷却し、３０〜４０分にわたり３％の含水酢酸（６６７．０ｍｌ）を滴下にて添加した。反応混合物を３０〜４０分間撹拌し、次にろ過した。生成物を５００ｍｌの水で洗浄した。重量が一定になるまで約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で約４５℃で湿潤材料を乾燥させた［収量：９４％；純度：ＨＰＬＣにより９２面積％］。
【００５４】
２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸からのトリチルイルベサルタンの調製
反応の進行を観察するためのＨＰＬＣ方法：
以下の例１１〜１６では、２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンからのトリチルイルベサルタンの調製を、以下の条件下でＨＰＬＣにより観察した：
【００５５】
ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱカラムを使用した。流速は１．０ｍｌ／分であり、カラム温度は４０℃であり、試料を２３５ｍｍで紫外線検出器を用いて検出した。試料体積は１０μlであり、この試料は、８０：２０のアセトニトリル：メタノール混合物で希釈した。自動試料採取器を５℃の温度に設定した。試料を、緩衝液及びメタノールの混合物を用いてカラムから勾配溶離させた。１０００ｍｌの水の中に１．３６グラムのＫＨ2ＰＯ4を溶解させ、１０％ｖ／ｖのオルトリン酸溶液で溶液のｐＨを２．５±０．０５に調整することにより、緩衝液を調製した。勾配は以下の通りであった。
【表３】
2009515834.tif 000010
これらの条件下で、出発物質である２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸は、１９．５５分の保持時間を有し、出発物質である２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンは１７．４２分の保持時間を有し、生成物であるトリチルイルベサルタンは３０．８６分の保持時間を有していた。出発物質である２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンも同様に、それぞれ０．６３及び０．５６という相対保持時間を有していた。
【００５６】
例１１：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（１０００．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、２５〜３５℃で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロットで添加した。３０分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。炭酸カリウム（２２４．０ｇ、０．６９モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００５７】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留した。イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で６０℃で乾燥させた。［収量：８０％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００５８】
例１２：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（１０００．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、室温（２５〜３５℃）で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロットで添加した。３０〜３５分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０〜１５分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０〜３５分間撹拌した。炭酸セシウム（２２４．０ｇ、０．６９モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００５９】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。撹拌しながら新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。撹拌しながら組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留し、残渣を残した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を残渣に２回添加し、毎回その後に蒸留した。その後、イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、結果としての残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で６０℃で乾燥させた。［収量：８０％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００６０】
例１３：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（１０００．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、室温（２５〜３５℃）で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロットで添加した。３０〜３５分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０〜１５分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０〜３５分間撹拌した。炭酸カリウム（８７．０ｇ、０．６３モル）、ヨウ化カリウム（（９．１ｇ、０．０５モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００６１】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。撹拌しながら組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留して、残渣を残した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を残渣に２回添加し、毎回その後に蒸留した。その後、イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、結果としての残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で６０℃で乾燥させた。［収量：７０〜７５％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００６２】
例１４：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（１０００．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、室温（２５〜３５℃）で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロットで添加した。３０〜３５分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０〜１５分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０〜３５分間撹拌した。水酸化カリウム（３８．５ｇ、０．６８モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００６３】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。撹拌しながら新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留して、残渣を残した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を残渣に２回添加し、毎回その後に蒸留した。その後、イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、結果としての残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で６０℃で乾燥させた。［収量：７２〜７６％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００６４】
例１５：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（１０００．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、室温（２５〜３５℃）で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロットで添加した。３０〜３５分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０〜１５分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０〜３５分間撹拌した。炭酸カリウム（７６．０ｇ、０．５５モル）、水酸化カルシウム（（１０．２ｇ、０．１３モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００６５】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。撹拌しながら新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留して、残渣を残した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を残渣に２回添加し、毎回その後に蒸留した。その後、イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、結果としての残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で６０℃で乾燥させた。［収量：７０〜７５％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００６６】
例１６：２−ブチル−３［２’−（トリフェニルメチルテトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（「トリチルイルベサルタン」）の調製
トルエン（９５０．０ｍｌ）及びジメチルスルフォキシド（「ＤＭＳＯ」）（５０．０ｍｌ）中のトリフェニルホスフィン（５．４２ｇ、０．０２モル）の混合物を、室温（２５〜３５℃）で撹拌しながら２５分間アルゴンガスでパージすることによって脱ガスし、次にＰｄ（ＯＡｃ）2（０．９２６８ｇ、０．００４モル）を１ロット内で添加した。３０〜３５分間反応混合物を撹拌した。２−［５−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール）フェニルボロン酸（１４９．７６ｇ、０．２９モル）を添加し、１０〜１５分間反応混合物を撹拌した。Ｄ．Ｍ．水（１２．３８ｍｌ、０．６９モル）を添加し、反応混合物を３０〜３５分間撹拌した。炭酸カリウム（９４．０ｇ、０．６８モル）及び２−ブチル−３（４’−ブロモベンジル）−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（１００．０ｇ、０．２７５モル）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を３〜４時間９５〜１００℃で還流させた。反応の進行をＨＰＬＣによって観察した。
【００６７】
反応の完了後、Ｄ．Ｍ．水（１０００．０ｍｌ）を添加し、有機層を分離した。撹拌しながら新鮮なトルエン（２５０．０ｍｌ×２）で水層を抽出した。組合せた有機層を新鮮なＤ．Ｍ．水（５００．０ｍｌ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。トルエンを６０℃で真空下で蒸留して、残渣を残した。イソプロピルアルコール（２００ｍｌ）を残渣に２回添加し、毎回その後に蒸留した。その後、イソプロピルアルコール（８００．０ｍｌ）を添加すること及び室温で一晩撹拌することにより、結果としての残渣から生成物を結晶させた。生成物をろ過し、新鮮なイソプロピルアルコール（１００．０ｍｌ）で洗浄した。次に生成物を、約５００〜７６０ｍｍＨｇの圧力の真空下で６０℃で乾燥させた。［収量：７０〜７５％；純度：ＨＰＬＣにより９７面積％］。
【００６８】
トリチルイルベサルタンからのイルベサルタンの調製
例１７：２−ブチル−３［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン（イルベサルタン）の調製
アセトン（３６０．０ｍｌ）及び濃塩酸（３０．８ｇ）中のトリチルイルベサルタン（６０．０ｇ）の混合物を、１．５〜２時間３５〜４５℃でＤ．Ｍ．水（９６．０ｍｌ）中で撹拌した。ＴＬＣにより反応の進行を観察した。
【００６９】
Ｄ．Ｍ．水（１２０．０ｍｌ）を添加することにより、２０〜２５℃まで反応混合物を冷却した。真空下でアセトンを完全に蒸留し、再びＤ．Ｍ．水を添加した（２４０．０ｍｌ）。１５℃未満の温度でｐＨ１１〜１３を維持することによりアルカリ（３０．０ｇ）の滴下による添加によって、冷却済みの反応混合物を塩基性化した。反応混合物を１５℃未満で酢酸エチル（３９０．０ｍｌ）で抽出した。層を５℃未満でｐＨ３〜４に調整した。単離した化合物をろ過し、Ｄ．Ｍ．水（１２０．０×２ｍｌ）及びエタノール（６０．０ｍｌ）で洗浄した。材料を取り出しエタノール中で精製した。生成物を、７０〜８０℃で約５００〜７６０ｍｍＨｇの減圧下で乾燥させた。［収量：３３．０ｇ；純度：ＨＰＬＣにより９８．７５面積％］。
【国際調査報告】
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