(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009501793.tif 000030〔式中、可変基は明細書で定義の通りである。〕の化合物；このような化合物の製造方法；およびこのような化合物のケモカイン(例えばＣＣＲ３)仲介疾患状態における使用を提供する。
2009501793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009501793.tif 000025
〔Ｒ１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｒは水素であるか、またはＣＯ２Ｒは(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオンであるか、または２個のカルボン酸が２価カチオン等位になってよく；
ｐは１または２であり；
Ｒ３は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは２−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２は水素であってもよい。〕
の化合物、またはそれらのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸の塩(ただし、二塩酸塩ではない)。
【請求項３】
メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、所望によりクロロおよびメチルで置換されていてもよいフェニルである、請求項１または４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が２−メチル−４−クロロ−フェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が４−フルオロフェニルである、請求項１、４、５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒが水素である、請求項１、４、５、６、７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ナトリウム、カリウムまたは(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)３ＮＨ＋塩、または塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸の薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
化合物(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸。
【請求項１３】
５.３(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１２.３(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１５.５(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１６.９(±０.１°)、１９.６(±０.１°)、２０.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２４.０(±０.１°)、２４.８(±０.１°)、２５.１(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、２９.４(±０.１°)および２９.６(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸水和物の多型(形態Ａ)。
【請求項１４】
７.７(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１５.２(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.４(±０.１°)、１９.７(±０.１°)、２０.６(±０.１°)、２１.７(±０.１°)および２２.７(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸エタノール溶媒和物の多型(形態Ｂ)。
【請求項１５】
Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が４−フルオロフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
化合物(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
ナトリウム、カリウムまたは(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)３ＮＨ＋塩、または塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩である、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
化合物(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸。
【請求項１９】
２.２(±０.１°)、２.７(±０.１°)、７.１(±０.１°)、１０.７(±０.１°)、１３.３(±０.１°)および１８.８(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の多型(形態Ｉ)。
【請求項２０】
２.２(±０.１°)、２.６７(±０.１°)、７.２(±０.１°)、１３.２(±０.１°)、１７.０(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１９.１(±０.１°)、１９.４(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２４.４(±０.１°)および２５.２(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の多型(形態II)。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の製造方法であって：
ａ. 式(II)：
【化２】
2009501793.tif 000026
の化合物と、式(III)：
【化３】
2009501793.tif 000027
〔ここで、Ｒはアルキルである。〕
の化合物を、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３(ＣＮ)の存在下、適当な溶媒中、適当な温度で反応させ、その後エステルを加水分解するか；または
ｂ. Ｒ２がＨであるとき、式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物：
【化４】
2009501793.tif 000028
〔式中、Ｒはアルキルであり、そしてＬは適当な脱離基である。〕
を、適当な溶媒中、０−３０℃の範囲の温度で、塩基の存在下で反応させ；その後エステルを加水分解する
ことを含む、方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項２に記載の塩、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項２に記載の塩。
【請求項２４】
治療に使用するための薬剤の製造のための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項２に記載の塩の使用。
【請求項２５】
ケモカイン仲介疾患状態に罹患している、またはその危険のある哺乳動物における該疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または請求項２に記載の塩を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
式：
【化５】
2009501793.tif 000029
の中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬活性を有するピペリジン誘導体、そのような誘導体の製造方法、そのような誘導体を含む医薬組成物およびそのような誘導体の活性治療剤としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬学的に活性なピペリジン誘導体はＷＯ２００４／０８７６５９に記載されている。(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸およびその二塩酸塩はＷＯ２００４／０８７６５９に記載されている(実施例４０および７３参照)。本発明の化合物は、ＷＯ２００４／０８７６５９の同等な化合物よりもＣＣＲ３に高い効果を有する[これは、例えばＩＫｒチャネルで、少ない重篤な副作用を意味する低用量と読み替えられる(例えばＷＯ２００５／０３７０５２に記載のアッセイを使用して、またはJournal of Pharmacological and Toxicological Methods中のM.H. Bridgland-Taylor, C.E. Pollard et alによる論文‘Optimisation and validation of a medium-throughput electrophysiology-based hERG assay using IonWorksＴＭ HT’(2006; インターネットElsevier publications www.sciencedirect.comで入手可能、そして投稿中)を使用した電気生理学的方法を使用して)]。本発明の化合物の高い効果は、またヒスタミン１型(Ｈ１)受容体に対する増加した選択性とも読み替えられる。
【０００３】
ヒスタミンは塩基性アミン、２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジンからヒスチジンデカルボキシラーゼにより形成される。それは体内のほとんどの組織で見られるが、肺、皮膚および胃腸管に高濃度で存在する。細胞レベルで、肥満細胞および好塩基球のような炎症性細胞は大量のヒスタミンを貯蔵する。肥満細胞および好塩基球の脱顆粒、そしてその後のヒスタミン遊離が、アレルギー性過程の臨床的顕在化を担う基本的機構であると認識されている。ヒスタミンは、特異的ヒスタミンＧ−タンパク質共役受容体(それは３つの大きな型、Ｈ１、Ｈ２およびＨ３である)に対する影響によりその作用を発揮する。ヒスタミンＨ１アンタゴニストは、アレルギー性障害、例えば鼻炎または蕁麻疹の患者の処置に使用される薬剤の最大のクラスを構成する。Ｈ１アンタゴニストは、例えば後毛細管細静脈平滑筋におけるヒスタミンの作用を遮断することによりアレルギー性応答を遮断し、低下した血管透過性、浸出および浮腫をもたらす。本アンタゴニストはまた、ｃ型侵害神経線維上のＨ１受容体に対するヒスタミンの作用の遮断をもたらし、掻痒およびくしゃみの減少をもたらす。
【０００４】
ケモカインは、炎症部位へマクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球および好中球を誘引するために広範な細胞により放出される走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を有する。ケモカインは、喘息およびアレルギー性疾患、ならびにリウマチ性関節炎およびアテローム性動脈硬化症のような自己免疫性病因を含む、種々の疾患および障害における免疫および炎症性応答に重要な役割を有する。これらの小分泌性分子は、保存的４システインモチーフにより特徴付けられる、８−１４kDaタンパク質の増え続けているスーパーファミリーである。本ケモカインスーパーファミリーは、特徴的構造モチーフを示す２つの大きな群、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)およびＣｙｓ−Ｃｙｓ(Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーに分けることができる。これらは、システイン残基のＮＨ隣接対間の一アミノ酸の挿入および配列類似性に基づき区別される。
【０００５】
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)および好中球活性化ペプチド２(ＮＡＰ−２)のような好中球の強力な化学誘引物質およびアクティベーターを含む。
【０００６】
Ｃ−Ｃケモカインは、ヒト単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２およびＭＣＰ−３)、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T ExpressedおよびSecreted)、エオタキシン、エオタキシン−２、エオタキシン−３およびマクロファージ炎症性タンパク質１αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)のような、好中球ではなく単球およびリンパ球の強力な化学誘引物質を含む。
【０００７】
研究は、ケモカインの作用が、Ｇタンパク質共役受容体のサブファミリー、とりわけ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３およびＣＸＣＲ４と呼ばれる受容体により仲介されることを、証明している。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記のような障害および疾患の処置に有用であるため、薬剤開発の良い標的を代表する。
【０００８】
ウイルス感染は肺炎症を引き起こすことが知られている。一般的な風邪が気道中のエオタキシンの粘膜生産を増加させることが実験的に示されている。エオタキシンの鼻への点滴は、一般的風邪のいくつかの徴候および症候を摸倣できる。(Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals]およびKawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection]参照。)
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2009501793.tif 000003
〔式中、Ｒ１は、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ２はメチルまたはエチルであり；
Ｒは水素であるか、またはＣＯ２Ｒは(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋は１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるか、または２個のカルボン酸が２価カチオン等位になってよく(例えばアルカリ土類金属カチオン)；
ｐは１または２であり；
Ｒ３は所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは２−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２は水素であってもよい。〕
の化合物、またはそのＮ−オキシド；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
Ｒ２がメチルである式(Ｉ)の化合物は、驚くべきことに、Ｒ２が水素である式(Ｉ)の化合物よりも、ある溶媒(例えばリン酸緩衝液、ｐＨ７.４)により溶解性である(ある場合、１０倍までより溶解性)。増加した溶解性は、活性剤が胃腸管からの吸収により容易に利用可能であるため、経口医薬に関して有利である。
【００１１】
ある本発明の化合物は異なる異性体形で存在できる(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体または互変異性体)。本発明は、全てのこのような異性体および全ての割合でのそれらの混合物を包含する。
【００１２】
本発明の化合物は双性イオン性であり得て、全てのこのような双性イオンは本発明の範囲内である。
【００１３】
適当な薬学的に許容される塩は、塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸付加塩を含む。(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋は、本発明の塩である。
【００１４】
アルカリ金属カチオンは、例えばナトリウムまたはカリウムであり、そしてアルカリ土類金属カチオンは、例えば、マグネシウムまたはカルシウムである。
【００１５】
１価カチオンＲｐ＋(ここで、ｐが１である)はまた、例えば、(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)３ＮＨ＋のようなプロトン化３級アミンでもあり得る。
【００１６】
本発明の化合物は溶媒和物(例えば水和物)として存在でき、本発明は全てのこのような溶媒和物を包含する。別の溶媒和物の例は、固体相中に包含されるエタノールまたは酢酸エチルを有する本発明の化合物である。溶媒和物は、例えば、結晶格子内に溶媒和物分子を有する本発明の化合物として、または、溶媒が結晶格子内の１個以上のチャネル内にある(例えばチャネル水和物)本発明の化合物として、またはこれら２種の混合物として存在できる。
【００１７】
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えば、フッ素または塩素である。
【００１８】
アルキルは直鎖または分枝鎖であり、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１９】
一つの特定の局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒが水素であるか、またはＣＯ２Ｒが(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるかまたは２個のカルボン酸が２価カチオン等位になってよく(例えばアルカリ土類金属カチオン)；ｐが１または２であり；Ｒ３が所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは２−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２は水素であってもよい式(Ｉ)の化合物；またはそのＮ−オキシド；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２０】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒが水素であるか、またはＣＯ２Ｒが(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるかまたは２個のカルボン酸が２価カチオン等位になってよく(例えばアルカリ土類金属カチオン)；ｐが１または２であり；Ｒ３が所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルであり；Ｒ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは２−メトキシフェニルであるとき、Ｒ２は水素であってもよい式(Ｉ)の化合物；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２１】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシで置換されていてよいフェニルであり；Ｒ２がメチルであり；Ｒが水素であるか、またはＣＯ２Ｒが(ＣＯ２−)ｐＲｐ＋であり、ここで、Ｒｐ＋が１価カチオン(例えばアルカリ金属カチオン)であるかまたは２個のカルボン酸が２価カチオン等位になってよく(例えばアルカリ土類金属カチオン)；ｐが１または２であり；Ｒ３が所望によりハロゲン、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３またはＯＣＦ３で置換されていてよいフェニルである式(Ｉ)の化合物；または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００２２】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりフッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で(例えば２個または３個の同一または異なって)置換されていてもよいフェニルである化合物を提供する。
【００２３】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が、所望によりフッ素、塩素、シアノまたはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で(例えば２個または３個の同一または異なって)置換されていてもよいフェニルである化合物を提供する。
【００２４】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ１が、フッ素、塩素、シアノおよびメチルから独立して選択される２個または３個の置換基で置換されているフェニルである化合物を提供する。
【００２５】
さらなる局面において、本発明は、Ｒ１が、塩素およびメチルから独立して選択される２個または３個の置換基で置換されているフェニルである化合物を提供する。例えばＲ１は３,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニルまたは３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。Ｒ１はまた４−フルオロ−２−メチルフェニルまたは４−クロロ−３−メチルフェニルであってもよい。例えばＲ１は３,４−ジクロロ−２−メチルフェニルである。例えばＲ１は４−クロロ−２−メチルフェニルである。
【００２６】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒが水素である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２７】
他の局面において、本発明は、ＣＯ２ＲがＣＯ２−Ｒ＋であり、ここでＲ＋がナトリウムまたはカリウムである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらに別の局面において、Ｒ２がメチルである。
【００２８】
なおさらなる局面において、本発明は、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３が４−フルオロフェニル、４−シアノフェニルまたは２−メトキシフェニルである(例えばＲ３が４−フルオロフェニル)である、式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００２９】
本発明は、さらに、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸または薬学的に許容されるその塩(例えばナトリウム、カリウムまたは(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)３ＮＨ＋塩、または塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸付加塩)を提供する。
【００３０】
なおさらなる局面において、本発明は(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸を提供する。
【００３１】
他の局面において、本発明は、５.３(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１２.３(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１５.５(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１６.９(±０.１°)、１９.６(±０.１°)、２０.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２４.０(±０.１°)、２４.８(±０.１°)、２５.１(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、２９.４(±０.１°)および２９.６(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸水和物{種々の化学量論、例えば１.５−２.５当量の水}の多型(形態Ａ)を提供する。
【００３２】
さらに別の局面において、本発明は、７.７(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１５.２(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.４(±０.１°)、１９.７(±０.１°)、２０.６(±０.１°)、２１.７(±０.１°)および２２.７(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸エタノール溶媒和物の多型(形態Ｂ)を提供する。
【００３３】
他の局面において、本発明は、Ｒ３が所望によりハロゲン(例えばフルオロ)、シアノまたはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で置換されていてもよいフェニルである、化合物を提供する。
【００３４】
さらに別の局面において、本発明は、Ｒ２がメチルであり、そしてＲ３がフルオロフェニル(例えば４−フルオロフェニル)である式(Ｉ)の化合物を提供する。
【００３５】
他の局面において、本発明は、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸または薬学的に許容されるその塩(例えばナトリウム、カリウムまたは(ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ)３ＮＨ＋塩、または塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸のような酸付加塩)を提供する。
【００３６】
さらに別の局面において、本発明は、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸を提供する。
【００３７】
さらなる局面において、本発明は、２.２(±０.１°)、２.７(±０.１°)、７.１(±０.１°)、１０.７(±０.１°)、１３.３(±０.１°)および１８.８(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の多型(形態Ｉ)を提供する。
【００３８】
なおさらなる局面において、本発明は、２.２(±０.１°)、２.６７(±０.１°)、７.２(±０.１°)、１３.２(±０.１°)、１７.０(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１９.１(±０.１°)、１９.４(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２４.４(±０.１°)および２５.２(±０.１°)２θに特異的ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸の多型(形態II)を提供する。
【００３９】
さらなる局面において、本発明はＲ１が２−メチル−３,４−ジクロロフェニルであり、Ｒ２が水素であり、そしてＲ３がフェニルである、(２Ｓ)絶対立体配置を有する式(Ｉ)の化合物の、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩のような、薬学的に許容される塩を提供する(ただし二塩酸塩ではない)。
【００４０】
他の局面において、本発明は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸の塩(ただし二塩酸塩ではない)を提供する[例えばアルカリ金属塩(例えばナトリウムまたはカリウム塩)または酸付加塩(例えば上記のものの一つ、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸塩)]。さらに別の局面において、本発明は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸のナトリウムまたはカリウム塩(例えばナトリウム塩)を提供する。
【００４１】
さらなる局面において、本発明は、以下の個々の本発明の化合物の一つを提供する：
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(２−メトキシフェニル)−プロパン酸；
(２Ｓ)−３−(４−シアノフェニル)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−エチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−エチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパン酸；
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３−クロロ−４−シアノ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(２,４−ジクロロ−３−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(２,４−ジクロロ−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸；
(Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸；
(Ｓ)−２−[４−[[４−(４−クロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−プロパン酸；
(Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチル−プロパン酸；
２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸の異性体１；
２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸の異性体２；
２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−２−メチル−３−フェニルプロパン酸；
２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸の異性体１；
２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸の異性体２；
(±)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパン酸；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸ナトリウム塩；
【００４２】
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ナトリウム塩；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸カリウム塩；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸メタンスルホン酸塩；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸ベンゼンスルホン酸塩；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ベンゼンスルホン酸塩；
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ハイドロクロライド；
２−ベンジル−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)酪酸；
(Ｓ)−２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロピオン酸；
(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(形態Ｉ)；
(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(形態II)；
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸；または
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパン酸；
または薬学的に許容されるそれらの塩。
【００４３】
本発明の化合物は下記の通りに、またはＷＯ２００４／０８７６５９もしくはＷＯ２００４／０２９０４１に記載の方法に準じて製造できる。
【００４４】
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
【化２】
2009501793.tif 000004
の化合物と式(III)：
【化３】
2009501793.tif 000005
の化合物(式中、Ｒはアルキル(例えばＣ１−６アルキル)である)を、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３またはＮａＢＨ３(ＣＮ)の存在下、適当な溶媒(例えばメタノールまたはエタノールのような脂肪族アルコール)中、適当な温度(例えば０℃〜３０℃の範囲)で反応させ、続いて以下の実施例に記載の方法を使用したまたは適合した加水分解により製造できる。
【００４５】
式(II)の化合物は、式(IV)：
【化４】
2009501793.tif 000006
の化合物と、四酢酸鉛の、ジクロロメタンまたは過ヨウ素酸ナトリウムの水溶液中の反応により製造できる。
【００４６】
あるいは、Ｒ２がＨである式(Ｉ)の化合物は、式(Ｖ)の化合物と式(VI)の化合物：
【化５】
2009501793.tif 000007
〔式中、Ｒはアルキル(例えばＣ１−６アルキル)であり、そしてＬは適当な脱離基(例えばスルホン酸エステル、典型的にトリフラートまたはパラ−ニトロベンゼンスルホネートである)である。〕
を、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中、０−３０℃の範囲の温度で、塩基、例えばトリエチルアミンのような三級アミン、または炭酸カリウムのような無機塩基の存在下反応させ；続いて以下の実施例に記載の方法を使用したまたは適合した加水分解により、製造できる。
【００４７】
種々のフェノキシピペリジンおよび他の中間体の製造は文献、およびＷＯ０１／７７１０１、ＷＯ２００４／０８７６５９またはＷＯ２００４／０２９０４１に記載されている。
【００４８】
Ｒが水素である本発明の化合物は、標準加水分解条件下(例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化バリウムを使用した)、対応するエステル(当分野で既知の方法により製造)の加水分解により製造できる。
【００４９】
上記方法において、酸基またはヒドロキシまたは反応性の可能性のある基を保護することが望ましいか、または必要であるかもしれない。適当な保護基およびこのような基の添加および除去の方法の詳細は、“Protective Groups in Organic Synthesis”、3rd Edition(1999)by Greene and Wutsに見ることができる。
【００５０】
他の局面において、本発明は式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
【００５１】
さらなる局面において、本発明は中間体：
【化６】
2009501793.tif 000008
を提供する。
【００５２】
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸の塩は、実施例に記載の方法の使用または適合により、または当分野で既知の方法の使用または適合により製造できる。
【００５３】
本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとしての活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性または過増殖性疾患、または免疫学的に仲介される疾患(移植臓器もしくは組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に使用できる。
【００５４】
これらの状態の例は：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、断続的および永続的両方ならびにすべての重症度を含む喘息、および他の原因の気道過敏応答；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む抗新生物治療および慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【００５５】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的両方の、骨関節症／変形性関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頸部および腰部脊椎炎、および背下部および首痛；骨粗鬆症；リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；ポット病およびポンセ症候群を含む結核のような敗血性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢状および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００５６】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患による筋骨格の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性症または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００５７】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚性リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００５８】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【００５９】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎および不定(indeterminant)大腸炎を含む)、直腸炎、肛門周囲そう痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、過敏性腸障害、非炎症性下痢、および腸から離れて影響し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００６０】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００６１】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００６２】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；
【００６３】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；大脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源いずれであれ、急性、間欠性または永続性)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００６４】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
【００６５】
１２. 炎症性または免疫学的要因を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００６６】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢血管の障害；または
【００６７】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍およびホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響する悪性物を含む一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。
【００６８】
本発明のさらなる特性によって、ケモカイン仲介疾患状態(例えばＣＣＲ３仲介疾患状態)に罹患しているまたはその危険のあるヒトのような哺乳動物における該疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００６９】
本発明のさらに別の特性によって、風邪と一般的に呼ばれている徴候および／または症状の、該疾患状態に罹患しているまたはその危険のあるヒトのような哺乳動物における該疾患の処置方法であって、そのような処置を必要とする哺乳動物に、治療的有効量の本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、方法を提供する。
【００７０】
本発明はまた、治療に使用するための本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７１】
他の局面において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)の調節または風邪と一般的に呼ばれている徴候および／または症状の処置)に使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００７２】
本発明は、哺乳動物(例えばヒト)以下の疾患の処置に使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する：
１. 呼吸器：以下を含む気道の閉塞性疾患：気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬剤誘発(アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発を含む)および粉塵誘発喘息、断続的および永続的両方ならびにすべての重症度を含む喘息、および他の原因の気道過敏応答；慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎；気腫；気管支拡張症；嚢胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；原因不明線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染を含む抗新生物治療および慢性感染に合併する線維症を含む肺線維症；肺移植の合併症；肺脈管構造の血管炎性および血栓性障害、および肺高血圧；気道の炎症性および分泌性状態と関連する慢性咳、および医原性咳の処置を含む鎮咳活性；薬物性鼻炎、および血管運動神経性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻のポリープ症；一般的な風邪、および呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)、インフルエンザ、コロナウイルス(ＳＡＲＳを含む)またはアデノウイルスによる感染を含む急性ウイルス感染；または好酸球性食道炎；
【００７３】
２. 骨および関節：原発性および、例えば、先天的股関節異形成症に二次的両方の、骨関節症／変形性関節症に関連するまたはそれを含む関節炎(arthritides)；頸部および腰部脊椎炎、および背下部および首痛；骨粗鬆症、リウマチ性関節炎およびスチル病；強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎および未分化型脊椎関節症(spondarthropathy)を含む血清反応陰性脊椎関節症；ポット病およびポンセ症候群を含む結核のような敗血性関節炎および他の感染関連関節症(arthopathies)および骨障害；尿酸痛風、ピロリン酸カルシウム沈着疾患、およびカルシウムアパタイト関連腱、嚢状および滑膜炎症を含む急性および慢性結晶性滑膜炎；ベーチェット病；原発性および二次性シェーグレン症候群；全身性硬化症および限局型強皮症；全身性エリテマトーデス、混合型結合組織疾患、および未分化型結合組織疾患；皮膚筋炎および多発性筋炎を含む炎症性ミオパシー；リウマチ性多発筋痛症；どんな関節分布であれ特発性炎症性関節炎(arthritides)および関連症候群、およびリウマチ熱およびその全身性合併症を含む若年性関節炎；巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、チャーグ・ストラウス症候群、結節性多発性動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、およびウイルス感染、過敏症反応、クリオグロブリン、およびパラプロテインと関連する脈管炎を含む脈管炎；背下部痛；家族性地中海熱、マックル・ウェルズ症候群、および家族性アイルランド熱(Familial Hibernian Fever)、キクチ病；薬剤誘発関節痛(arthalgias)、腱炎(tendonititides)、およびミオパシー；
【００７４】
３. 傷害[例えば運動傷害]または疾患のための筋骨格障害の疼痛および結合組織リモデリング：関節炎(arthritides)(例えばリウマチ性関節炎、骨関節症、痛風または結晶性関節症)、他の関節疾患(例えば椎間板変性症または側頭下顎関節変性)、骨リモデリング疾患(例えば骨粗鬆症、ページェット病または骨壊死)、多発性軟骨炎、強皮症、混合型結合組織障害、脊椎関節症または歯周病(例えば歯周炎)；
【００７５】
４. 皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅延型過敏症反応；植物および光皮膚炎；脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭、スウィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性両方の蜂巣炎；脂肪織炎；皮膚性リンパ腫、非黒色腫皮膚癌および他の形成異常病変；固定薬疹を含む薬剤誘発障害；
【００７６】
５. 眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前部および後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫性；網膜に影響する変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス、真菌および細菌を含む感染；
【００７７】
６. 胃腸管：舌炎、歯肉炎、歯周炎；逆流性を含む食道炎；好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎(潰瘍性大腸炎、顕微鏡的大腸炎および不定(indeterminant)大腸炎を含む)、直腸炎、肛門周囲そう痒症；セリアック病、過敏性腸症候群、過敏性腸障害、非炎症性下痢、および腸から離れて影響し得る食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
【００７８】
７. 腹部：自己免疫性、アルコール性およびウイルス性を含む肝炎；肝臓の線維症および硬変；胆嚢炎；急性および慢性両方の膵炎；
【００７９】
８. 尿生殖器：間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性(間質性)膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペイロニー病；勃起不全(男女両方)；
【００８０】
９. 同種移植片拒絶反応：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後または輸血後の急性および慢性；または慢性移植片対宿主病；
【００８１】
１０. ＣＮＳ：アルツハイマー病およびＣＪＤおよびｎｖＣＪＤを含む他の認知症となる障害；アミロイド症；多発性硬化症および他の脱髄性症候群；大脳アテローム性動脈硬化症および脈管炎；側頭動脈炎；重症筋無力症；内臓痛、頭痛、偏頭痛、三叉神経痛、非定型顔面痛、関節および骨痛、癌および腫瘍侵襲に起因する疼痛、糖尿病性、ヘルペス後、およびＨＩＶ関連ニューロパシーを含む神経障害性疼痛症候群を含む、急性および慢性疼痛(中枢または末梢起源いずれであれ、急性、間欠性または永続性)；ニューロサルコイドーシス；悪性、感染性または自己免疫性過程の中枢および末梢神経系合併症；
【００８２】
１１. 橋本甲状腺炎、グレーブス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質抗体症候群を含む他の自己免疫性およびアレルギー性障害；
【００８３】
１２. 炎症性または免疫学的要因を伴う他の障害；後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、ハンセン病、セザリー症候群、および新生物随伴症候群を含む；
【００８４】
１３. 心血管：冠血管および末梢循環に影響するアテローム性動脈硬化症；心膜炎；心筋サルコイドを含む心筋炎、炎症性および自己免疫心筋症；虚血再灌流傷害；感染性(例えば梅毒性)を含む心内膜炎、弁膜炎、および大動脈炎；脈管炎；深部静脈血栓症および静脈瘤の合併症を含む静脈炎および血栓症を含む近位および末梢血管の障害；または
【００８５】
１４. 腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸および結腸、胃、皮膚および脳腫瘍およびホジキンおよび非ホジキンリンパ腫のような骨髄(白血病を含む)およびリンパ球増殖系に影響する悪性物を含む一般的な癌の処置；転移疾患および腫瘍再発、および新生物随伴症候群の予防および処置を含む。
【００８６】
さらなる局面において、本発明は、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；または鼻炎{乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎を含む}の処置に使用するための、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００８７】
なおさらなる局面において、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は喘息の処置に有用である。
【００８８】
他の局面において、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩は呼吸器多核体ウイルス(ＲＳＶ)の処置に有用である。
【００８９】
本発明はまた、喘息{例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；または鼻炎{乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎または薬物性鼻炎のような急性、アレルギー性、萎縮性または慢性鼻炎；クループ性、フィブリン性または腺病性鼻炎を含む膜性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)または血管運動神経性鼻炎を含む季節性鼻炎}の処置に使用するための薬剤の製造における、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００９０】
ヒトのような哺乳動物の治療的処置のために式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を使用するために、該成分は通常標準薬務に従い医薬組成物として製剤される。故に他の局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【００９１】
さらなる局面において、本発明は、活性成分と薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与の形態に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５〜９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５〜８０％ｗ、例えば０.１０〜７０％ｗ、例えば０.１０〜５０％ｗの活性成分を含み、全ての重量パーセントは総組成物に基づく。
【００９２】
式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、本医薬組成物は、処置が望まれる疾患状態に対して標準的な方法で、例えば局所(例えば肺および／または気道または皮膚)、経口、直腸または非経腸(例えば静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により投与できる。これらの目的のために、本発明の化合物を、当分野で既知の方法により製剤できる。本発明の適当な医薬組成物は、単位投与形態の経口投与に適するもの、例えば、０.１mgから１ｇの活性成分を含む錠剤またはカプセル剤である。
【００９３】
各患者は、例えば、０.０１mgkg−１〜１００mgkg−１の用量を投与されてよく、例えば０.１mgkg−１〜２０mgkg−１の範囲の活性成分を、例えば、１日１〜４回投与する。
【００９４】
本発明は、記載の１種以上の状態の処置のために、式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または本発明の化合物を含む医薬組成物もしくは製剤を、他の一種もしくは多種の治療剤と同時にまたは連続して、または組み合わせ製剤として投与する、組み合わせ治療にも関する。
【００９５】
特に、リウマチ性関節炎、骨関節症、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、乾癬、および炎症性腸疾患のような(しかしこれらに限定しない)炎症性疾患の処置のために、本発明の化合物を下記の薬剤と組み合わせてよい。
【００９６】
局所的または全身的いずれかに投与する、非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む、非ステロイド性抗炎症剤(以後ＮＳＡＩＤ)(例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン)；選択的ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ(lumarocoxib)、パレコキシブおよびエトリコキシブ)；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤｓ)；グルココルチコステロイド(局所、経口、筋肉内、静脈内、または関節内経路いずれかで投与)；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィンまたは他の非経腸または経口金製剤；鎮痛剤；ジアセレイン；関節内治療、例えばヒアルロン酸誘導体；および栄養補助剤、例えばグルコサミン。
【００９７】
本発明はさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−、ベータ−、およびガンマ−インターフェロン；Ｉ型インシュリン様増殖因子(ＩＧＦ−１)；ＩＬ１〜１７を含むインターロイキン(ＩＬ)、およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ(ＴＮＦ−α)阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、およびＣＤＰ−８７０)および免疫グロブリン分子(例えばエタネルセプト)および低分子量薬剤、例えばペントキシフィリンを含むＴＮＦ受容体アンタゴニストを含む、サイトカインまたはサイトカイン機能のアゴニストもしくはアンタゴニスト(サイトカインシグナル伝達経路に作用するもの、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む)の組み合わせに関する。
【００９８】
加えて、本発明は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、Ｂ−リンパ球(例えばＣＤ２０(リツキシマブ)、ＭＲＡ−ａＩＬｌ６Ｒ)またはＴ−リンパ球(例えばＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘ  Ｉｌ−１５)を標的とするモノクローナル抗体の組み合わせに関する。
【００９９】
本発明はさらにまた本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)およびＣ−Ｘ３−ＣファミリーについてＣＸ３ＣＲ１のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１００】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ドキシサイクリンのような薬剤を含む、マトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；例えばコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)およびＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２の阻害剤の組み合わせに関する。
【０１０１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト、例えば；ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンレウトン；テポキサリン；Ａｂｂｏｔｔ−７９１７５；Ａｂｂｏｔｔ−８５７６１；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばＺｅｎｅｃａ  ＺＤ−２１３８；化合物Ｂ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９,０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６,５３０；またはインドールまたはキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、およびＢＡＹ×１００５との組み合わせに関する。
【０１０２】
本発明は、さらに本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、フェノチアジン−３−イル、例えばＬ−６５１,３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンズオキサルアミン、例えばオンタゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えばＢＩＩＬ  ２８４／２６０；および化合物、例えばザフィルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(ＭＫ−６７９)、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト(ＣＧＰ  ４５７１５Ａ)、およびＢＡＹ×７１９５からナル群から選択される、ロイコトリエン(ＬＴ)Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤、例えばテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンタニン；ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ４Ｄアイソフォームの阻害剤、またはＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤の組み合わせに関する。
【０１０４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、経口的、局所的または非経腸的に適用される、ヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、またはミゾラスチンの組み合わせに関する。
【０１０５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、プロトンポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)または胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストの組み合わせに関する。
【０１０７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンの組み合わせに関する。
【０１０８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストを含む抗コリン剤、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロレート(glycopyrrrolate)、イプラトロピウムブロマイド、チオトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンの組み合わせに関する。
【０１０９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、バータ−アドレナリン受容体アゴニスト(ベータ受容体サブタイプ１−４を含む)、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、またはピルブテロール、またはそのキラルエナンチオマーの組み合わせに関する。
【０１１０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、クロモン、例えばクロモグリク酸ナトリウムまたはネドクロミルナトリウムの組み合わせに関する。
【０１１１】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、グルココルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートの組み合わせに関する。
【０１１２】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、核ホルモン受容体、例えばＰＰＡＲを調節する薬剤の組み合わせに関する。
【０１１３】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、免疫グロブリン(Ｉｇ)またはＩｇ製剤またはＩｇ機能、例えば抗ＩｇＥ(例えばオマリズマブ)を調節するアンタゴニストもしくは抗体の組み合わせに関する。
【０１１４】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、他の全身または局所的適用抗炎症剤、例えばサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールの組み合わせに関する。
【０１１５】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、アミノサリチレートおよびスルファピリジン、例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサルアジド、およびオルサラジン；および免疫調節剤、例えばチオプリン、およびコルチコステロイド、例えばブデソニドの組み合わせの組み合わせに関する。
【０１１６】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；アシクロビル、ファムシクロビル、バルアシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナバビルおよびオスレタマビルを含む抗ウイルス剤；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、およびサキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンまたはジドブジン；または非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピンまたはエファビレンツの組み合わせを含む。
【０１１７】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、心血管剤、例えばカルシウムチャネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチンまたはフィブラート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解、または抗凝固剤、例えば血小板凝集阻害剤の組み合わせに関する。
【０１１８】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗鬱剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン剤(例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニストまたは神経型一酸化窒素シンターゼ阻害剤)、または抗アルツハイマー剤、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリンまたはメトリホナートの組み合わせに関する。
【０１１９】
本発明は、なおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、急性または慢性疼痛の処置剤、例えば中枢もしくは末梢作用型鎮痛剤(例えばオピオイドまたはその誘導体)、カルバマゼピン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリンまたは他の抗鬱剤、パラセタモール、または非ステロイド性抗炎症剤の組み合わせに関する。
【０１２０】
本発明は、さらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と、非経腸的または局所的適用(吸入を含む)局所麻酔剤、例えばリグノカインまたはその誘導体の組み合わせに関する。
【０１２１】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた、ホルモン剤を含む抗骨粗鬆症剤、例えばラロキシフェン、またはビスホスホネート(biphosphonate)、例えばアレンドロネートと組み合わせても使用できる。
【０１２２】
本発明はなおさらに、本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩と：(ｉ)トリプターゼ阻害剤；(ii)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；(iii)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；(iv)ＩＭＰＤＨ阻害剤；(ｖ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；(vi)カテプシン；(vii)キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼ(例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３またはＭＡＰ、例えばゲフィチニブまたはイマチニブメシレート)、セリン／スレオニンキナーゼ(例えばＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、タンパク質キナーゼＡ、ＢまたはＣ、またはＩＫＫの阻害剤)、または細胞サイクル制御に関連するキナーゼ(例えばサイクリン依存性キナーゼ)の阻害剤；(viii)グルコース−６リン酸脱すイソ酵素阻害剤；(ix)キニン−Ｂ.ｓｕｂ１.−またはＢ.ｓｕｂ２.−受容体アンタゴニスト；(ｘ)抗痛風剤、例えばコルヒチン；(xi)キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；(xii)尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンまたはベンズブロマロン；(xiii)成長ホルモン分泌促進物質；(xiv)トランスフォーミング増殖因子(ＴＧＦβ)；(xv)血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)；(xvi)線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)；(xvii)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；(xviii)カプサイシンクリーム；(xix)タキキニンＮＫ.ｓｕｂ１.またはＮＫ.ｓｕｂ３．受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２(タルネタント)またはＤ−４４１８；(xx)エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７またはＺＤ−０８９２；(xxi)ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤(ＴＡＣＥ)；(xxii)誘発型一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)阻害剤；(xxiii)ＴＨ２細胞上に発現される化学誘引物質受容体相同物分子(例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；(xxiv)ｐ３８阻害剤；(xxv)Ｔｏｌｌ様受容体(ＴＬＲ)の機能調節剤、(xxvi)プリン受容体、例えばＰ２Ｘ７の活性調節剤；(xxvii)転写因子活性化阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、またはＳＴＡＴＳ；または(xxviii)非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニストの組み合わせに関する。
【０１２３】
特に式(Ｉ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、経口、局所的または非経腸的(例えば経口的)に適用されるヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、レボセチリジン(levocitirizine)、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン(acrivistine)、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンと組み合わせ得る。
【０１２４】
本発明の化合物、または薬学的に許容されるその塩はまた癌の処置のための既存の治療剤と組み合わせても使用でき、例えば適当な薬剤は以下を含む：
(ｉ)内科的腫瘍学で使用される抗増殖性／抗新生物剤またはそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア)；代謝拮抗剤(例えば抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシルまたはテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセル)；抗腫瘍抗生物質(例えばアントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンまたはミトラマイシン)；有糸分裂阻害剤(例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンまたはビノレルビン、またはタキソイド、例えばタキソールまたはタキソテール)；またはトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシン)；
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方調節剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたは酢酸シプロテロン)、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト(例えばゴセレリン、ロイプロレリンまたはブセレリン)、プロゲストーゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン)または５α−レダクターゼ阻害剤、例えばフィナステリド；
(iii)癌細胞侵襲を阻害する薬剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、またはウロキナーゼプラスミノーゲンアクティベーター受容体機能阻害剤)；
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば：増殖因子抗体(例えば抗ｅｒｂ  ｂ２抗体トラスツマブ、または抗ｅｒｂ  ｂ１抗体セツキシマブ[Ｃ２２５])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−メトキシ−６−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９)、Ｎ−(３−エチニルフェニル)−６,７−ビス(２−メトキシエトキシ)キナゾリン−４−アミン(エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４)または６−アクリルアミド−Ｎ−(３−クロロ−４−フルオロフェニル)−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−４−アミン(ＣＩ  １０３３))、血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤；
【０１２５】
(ｖ)血管新生抑制剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６またはＷＯ９８／１３３５４に記載の化合物)、または他の機構により働く化合物(例えばリノミド(linomide)、インテグリンαｖβ３機能阻害剤またはアンジオスタチン)；
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンＡ４、またはＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４またはＷＯ０２／０８２１３に記載の化合物；
(vii)アンチセンス治療で用いられる薬剤、例えば上記の標的の一つに向かう薬剤、例えばＩＳＩＳ  ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば異常遺伝子、例えば異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ(遺伝子標的酵素プロドラッグ治療)アプローチ、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用するアプローチおよび患者の化学療法または放射線療法に対する耐容性を増加させるためのアプローチ、例えば多剤耐性遺伝子治療に使用される薬剤；または
(ix)免疫治療アプローチ、例えば患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエキソビボおよびインビボアプローチ、例えばサイトカイン、例えばインターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子でのトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを低下させるためのアプローチ、トランスフェクト免疫細胞、例えばサイトカイントランスフェクト樹状細胞を使用したアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を使用したアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を使用したアプローチに使用される薬剤。
【０１２６】
本発明をここで以下の非限定的実施例により説明し、実施例中では特記しない限り以下の通りである：
(ｉ)１Ｈ  ＮＭＲデータが記載されているとき、それは引用され、主要構造決定的プロトンのデルタ値の形であり、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する１００万分の１(ppm)で記載されており、特記しない限り過重水素(perdeuterio)ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として使用して３００MHzまたは４００MHzで決定した；
(ii)マススペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＣＩ)モードで、７０エレクトロンボルトの電気エネルギーで直接暴露プローブを使用して行った；示してあるとき、イオン化は電子衝撃(ＥＩ)または高速原子衝撃(ＦＡＢ)により行った；ｍ／ｚの値が記載されているとき、親質量を示すイオンのみを一般的に記載し、特記しない限り引用する質量イオンは正質量イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii)実施例および方法中の表題および副題化合物は、Advanced Chemistry Development Inc, version 6.00の命名プログラム；またはOghamの指標名プログラムのいずれかを用いで命名し、立体化学の記載を手で追加した(www.eyesopen.com/products/applications/ogham.html参照)；
(iv)特記しない限り、逆相ＨＰＬＣを“Symmetry”、“NovaPak”または“Xterra”逆相シリカカラムを使用して行い、全てWaters Corp.から入手可能である；
(ｖ)分析的ＨＰＬＣのための以下の条件を使用した：
水中％で示して０.１％酢酸アンモニウム／アセトニトリル勾配を２mL／分で使用し、Waters “Symmetry”  Ｃ８カラム３.５μm；４.６×５０mmカラムを使用した逆相分析的ＨＰＬＣ(Hewlett Packard Series 1100)
標準  ７５％〜５％、３分
高速  ４５％〜５％、２．５分
中高速  ６５％〜５％、２．５分
低速  ９５％〜５０％、２．５分
超低速  １００％〜８０％、２．５分；
【０１２７】
(vi)粉末Ｘ線回折法(ＸＲＰＤ)の方法
分析を位置敏感検出器(ＰＳＤ)を備えたSiemensモデルＤ５０００、X'celerator detectorを備えたPhilips X'pert Proまたはシンチレーション検出器を備えたRigaku MiniFlex粉末Ｘ線回折装置で行った。サンプル(１−２mg)をシリコンウェハー・ゼロ・バックグラウンドホルダーに散布し、銅Ｋα放射(λ＝１.５４０５６Å)で照射する。反射を２.０１７−３９.９６７°２θの間で、典型的に０.０３３°２θの段階サイズで回収した。これらの分析の他のパラメーターは以下の通りである：
発電機＝４５kV  ４０mA
走査時間  〜３０分
測定時間／段階＝２００.０２５秒
発散スリット固定＝１.０
走査軸＝ゴニオ
ＰＳＤ長＝２.１２２
ＰＳＤモード＝スキャニング
入射ビーム単色光分光器
サンプル＝回転
および
【０１２８】
(ｖ)以下の略語を使用した：
【表１】
2009501793.tif 000009
【実施例】
【０１２９】
製造例１
２−クロロ−４−({１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−３−メチルベンゾニトリル
Ａ  ２−クロロ−４−{[１−(シクロペント−３−エン−１−イルメチル)ピペリジン−４−イル]オキシ}−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−３−メチル−４−(ピペリジン−４−イルオキシ)ベンゾニトリル(１.３ｇ)および酢酸(０.３２ml)をＴＨＦ(２０ml)中で合わせた。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.４ｇ)、続いてシクロペント−３−エン−１−カルボアルデヒド(０.６２ｇ)を添加した。反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を水性重炭酸ナトリウム溶液およびジクロロメタンに分配した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーで精製して、副題化合物を得た(１.５ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3):1.78-1.90(2H, m), 1.93-2.14(4H, m), 2.28-2.39(7H, m), 2.41-2.53(3H, m), 2.63-2.72(2H, m), 4.38-4.48(1H, m), 5.64(2H, s), 6.79(1H, d), 7.46(1H, d)。
ＭＳ(ＥＳ＋ｖｅ)３３１／３３３(Ｍ＋Ｈ)＋
保持時間(標準)２.６６
【０１３０】
Ｂ  ２−クロロ−４−({１−[(３,４−ジヒドロキシシクロペンチル)メチル]ピペリジン−４−イル}オキシ)−３−メチルベンゾニトリル
２−クロロ−４−(１−シクロペント−３−エニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ)−３−メチル−ベンゾニトリル(１.５ｇ)、オスミウム酸カリウム(vi)二水和物(０.０４２ｇ)および４−メチルモルホリン４−オキシド一水和物(水中５０％溶液３.２ml)をアセトン(４０ml)および水(５ml)に添加した。反応混合物を１時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳは、所望のジオールへの完全な変換を示した。反応物を室温に冷却し、次いでメタ重亜硫酸ナトリウム溶液を添加した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、次いで重炭酸ナトリウム溶液を添加し、水性混合物を再びジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、蒸発させた。残渣をＳＣＸカートリッジに充填し、ジクロロメタン／メタノール、次いで０.７Ｍアンモニアのメタノールで溶出して、表題化合物を得た(１.３ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3):1.42-1.64(2H, m), 1.78-2.14(4H, m), 2.23-2.47(9H, m), 2.51-2.86(4H, m), 3.72(1H, t), 3.92-4.18(2H, m), 4.38-4.50(1H, m), 6.78(1H, d), 7.46(1H, d)。
ＭＳ(ＥＳ＋ｖｅ)３６５／３６７(Ｍ＋Ｈ)＋
保持時間(標準)１.５３
【０１３１】
中間体１
これはメチル２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパノエートの製造を説明する
４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロペンタン−１,２−ジオール(０.５０ｇ)を酢酸(０.０７７ml)の水溶液と、それが溶解するまで撹拌した。過ヨウ素酸ナトリウム(０.２８６ｇ)を添加し、反応混合物を、窒素下、１５分撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム(２４０mg)の添加により中和し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、２−アミノ−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(０.３１２ｇ)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.６５１ｇ)および酢酸(０.０７７ml)のジクロロメタン(１０ml)溶液を含む反応フラスコに濾過して入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(０.５２ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3):1.08-1.29(m, 2H), 1.41-1.63(m, 1H), 1.69-1.86(m, 4H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.14-2.39(m, 9H), 2.57-2.68(m, 2H), 2.82-2.95(m, 2H), 2.97-3.09(m, 2H), 3.39(dd, 1H), 3.59(s, 3H), 4.22-4.33(m, 1H), 6.71(d, 1H), 6.90-7.03(m, 2H), 7.11-7.23(m, 3H)。
【０１３２】
以下の中間体を、適当なアミノエステルおよびジオールから同様に製造した(先に記載していないジオールはＷＯ２００４０８７６５９に準じて製造した)：
【表２】
2009501793.tif 000010
【表３】
2009501793.tif 000011
【表４】
2009501793.tif 000012
【０１３３】
中間体８および９
これは、メチル２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパノエートの２個のエナンチオマーの製造を説明する
(±)−メチル２−[４−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパノエート(１８５mg)をChiralpak AD  ＨＰＬＣカラムを通して、０.１％ジエチルアミン含有エタノールで溶出して、２個のエナンチオマーを得た。
異性体１(７６mg)保持時間(Chiralpak AD  ４.６×２５０mm；０.５ml／分  エタノール)７.６８分。
異性体２(７３mg)保持時間(Chiralpak AD  ４.６×２５０mm；０.５ml／分  エタノール)９.５７分。
【０１３４】
中間体１１および１２
これはメチル２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパノエートの２個のエナンチオマーの製造を説明する
これらは、(±)−メチル２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−２−メチル−３−フェニル−プロパノエートを使用して、中間体８および９の方法に従って製造し、２個のエナンチオマーを得た。
異性体３  保持時間(Chiralpak AD  ４.６×２５０mm；０.５ml／分  ０.１％ジエチルアミン含有エタノール)１２.５８分。
異性体４  保持時間(Chiralpak AD  ４.６×２５０mm；０.５ml／分  ０.１％ジエチルアミン含有エタノール)１５.７６分。
【０１３５】
中間体２０
これはメチル２−ベンジル−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)ブタノエートの製造を説明する
この化合物は、２−アミノ−２−ベンジル−酪酸メチルエステルおよび４−[４−(３,４−ジクロロ−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−シクロペンタン−１,２−ジオールを使用して、実施例１の方法に従い製造した。
【０１３６】
ＭＳ(ＥＳＩ＋)５３３／５３５(Ｍ＋Ｈ＋)
ＲＴ(高速勾配)２.９４分。
【０１３７】
中間体２１
これは４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジンハイドロクロライドの製造を説明する
４−ヒドロキシピペリジン(３２.５ｇ)およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(６２.７ｇ)を、１Ｌジャケット付き容器に添加した。テトラヒドロフラン(２７５mL)、続いてＮ−メチルピロリドン(２５mL)を添加した。次いで、１,２−ジクロロ−４−フルオロ−３−メチルベンゼン(５０ｇ)のテトラヒドロフラン(１００mL)、続いてテトラヒドロフラン(１００mL)を添加した。混合物を６７℃で一晩加熱し、次いで５０℃に冷却した。水(２５０mL)を添加し、混合物を１０分、５０℃で撹拌した。層を分離し、加熱を止めた。有機層を２回１０％ｗ／ｗ塩水(２５０mL)で洗浄した。有機層を加熱して、最初に大気圧で、続いて真空下(４００mbar)蒸留により溶媒を除去し、その間イソプロパノール(９５０mL)を、テトラヒドロフランがイソプロパノールに置き換わるまで添加した。溶液を、次いで５０℃で加熱した。塩化水素のイソプロパノール溶液(５.５Ｍ、１２５mL)を添加し、６０℃への発熱が観察され、溶液を５０℃に冷却した。混合物を５０℃から１０℃に１時間にわたり冷却し、次いで一晩、１０℃で撹拌した。生成物を濾過により回収し、イソプロパノール(５０mL)で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジンハイドロクロライドをオフホワイト色固体として得た(６２.３ｇ)。
1H NMR δ(CDCL3)2.17(2H, dd), 2.29-2.39(2H, m), 2.34(3H, s), 3.33(4H, dd), 4.61-4.66(1H, m), 6.68(1H, d), 7.25(1H, d), 9.64-9.83(1H, m)。
【０１３８】
中間体２２
これは４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを説明する
アセトニトリル(１４４mL)および水(３３６mL)を、４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジンハイドロクロライド(６０ｇ)、４−(トルエン−４−スルホニルオキシメチル)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７４.７ｇ)および炭酸カリウム(５７.３ｇ)の混合物に添加し、混合物を７時間加熱還流し、次いで３０分にわたり７５℃に冷却し、７５℃で１４時間維持し、次いで３０分にわたり加熱還流した。アセトニトリル(１９２mL)を添加し、次いで混合物を２０℃に２時間にわたり冷却して、懸濁液を得た。懸濁液を真空下で濾過し、フィルターケーキを水(１８０mL)、次いでアセトニトリル(１８０mL)で洗浄し、真空下４０℃で乾燥させて、４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体として得た(７３.９ｇ)。
1H NMR δ(CD3OD)0.99-1.12(2H, m), 1.45(9H, s), 1.69-1.85(5H, m), 1.95-2.04(2H, m), 2.23(2H, d), 2.31(3H, s), 2.32-2.40(2H, m), 2.64-2.82(4H, m), 4.05(2H, d), 4.38-4.46(1H, m), 6.91(1H, d), 7.27(1H, d)
【０１３９】
中間体２３
これは４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジンジ−ベンゼンスルホン酸塩の製造を説明する
４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２０ｇ)およびエタノール(６００mL)の懸濁液を７５℃で加熱して溶液とした。ベンゼンスルホン酸(７０％水溶液、１４４.２ｇ)のエタノール(１２０mL)溶液を４５分にわたり滴下し、続いてエタノール(６０mL)で濯いだ。溶液を７５℃で１時間加熱し、次いで２０℃に１時間４５分にわたり冷却した。得られた固体を回収し、フィルターケーキをエタノール(４８０mL)で洗浄し、次いで真空下で一晩、４０℃で乾燥させて、４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジンジ−ベンゼンスルホン酸塩を白色固体として得た(１６１.９ｇ)。
1H NMR δ(DMSO)1.3-1.41(2H, m), 1.89-1.93(3H, m), 2.02-2.15, (4H, m), 2.25, sおよび2.34(3H, s), 2.83-2.94(2H, m), 3.06-3.12, (4H, m), 3.28-3.36, (2H, m), 3.45-3.49, (1H, m), 3.58-3.62(1H, m)4.5-4.65および4.78-4.84(2×m, 1H)7.09および7.14(2×d, 1H), 7.3-7.37, (6H, m), 7.45(1H, d);7.59-7.63(4H, m), 8.23(1H, br s), 8.49(1H, br s), 8.98(1H, br s)。
【０１４０】
中間体２４
これは(Ｒ)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの製造を説明する
トルエン(１６０mL)を(Ｒ)−３−フェニル乳酸、メチルエステル(２０ｇ)およびｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(２５.８ｇ)に添加し、透明黄色溶液を得て、それを０℃に冷却した。トリエチルアミン(１６.４mL)を１５分にわたり添加し、混合物を３℃で２時間、次いで一晩、室温で撹拌した。水(１２０mL)を添加し、反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。層を分離し、有機層を水(１２０mL)で洗浄した。トルエン(２０mL)を得られた有機層添加し、溶液を加熱して、溶媒を真空(６０mbar)下蒸留により除去し、１４０mL  溶媒を容器中に残した。イソヘキサン(１２０mL)を４０℃で添加し、混合物をこの温度で一晩撹拌した。混合物を次いで２５℃に１１５分にわたり冷却し、次いで濾過した。フィルターケーキをトルエン(２０mL)およびイソヘキサン(２０mL)で洗浄し、次いで真空下４０℃で乾燥させて、(Ｒ)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルをクリーム色固体として得た(３１.６ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)3.0-3.08(1H, dd), 3.2-3.26(1H, dd), 3.78(3H, s), 5.0-5.04(1H, dd), 7.02-7.06(2H, m), 7.12-7.2(3H, m), 7.73-7.78(2H, d), 8.13-8.18(2H, d)。
【０１４１】
中間体２５
これは(Ｒ)−３−(４−フルオロ−フェニル)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−プロピオン酸メチルエステルの製造を説明する
(Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステル(２０ｇ)および４−ニトロベンゼンスルホニルクロライド(２２.８ｇ)をメチルイソブチルケトン(２４０mL)に溶解した。溶液を０−５℃に冷却し、トリエチルアミン(１０.７４ｇ)を１５分にわたり滴下した。反応混合物を０−５℃で２時間撹拌した。水(８０mL)を添加し、混合物を３５−４０℃で加熱して、透明２相溶液を得た。水性層を除去し、有機相を希塩酸(１Ｍ、８０mL)、次いで水で３５−４０℃で連続的に洗浄した。有機相を減圧下、３５−４０℃での蒸留により、約１２０mLの最終容量まで濃縮した。生成物の得られたスラリーにイソヘキサン(１２０mL)を添加し、混合物を０−５℃で２時間冷却した。固体を濾過し、イソヘキサン(６０mL)で洗浄し、次いで真空オーブンで４０℃で減圧下乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た(３２.６４ｇ)。
1H NMR δ(CDCl3)3.02-3.10(1H, dd), 3.18-3.24(1H, dd), 3.73(3H, s), 6.85-6.91(2H, m), 7.03--7.07(2H, m), 7.86(2H, d), 8.25(2H, d)。
【０１４２】
中間体２６
これは(Ｓ)−２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルの製造を説明する
水(９０mL)を４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジンジ−ベンゼンスルホン酸塩(３０ｇ)に添加し、懸濁液を得た。懸濁液を室温で２分撹拌して、透明溶液とした。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１５０mL)を、次いで一度に入れ、容器の中身を３０℃に暖めた。１０Ｍ  水酸化ナトリウム(１３.９ｇ)の水(９０mL)溶液を２分にわたり添加し、溶液を３０℃で１０分撹拌し、次いで層を分離した。有機層を蒸発乾固し、アセトニトリル(１００mL)を添加し、蒸発を容量が８０mLに等しくなるまで続けた。アセトニトリル(７０mL)を、次いで添加し、この溶液に、炭酸カリウム(７.８ｇ)、続いて(Ｒ)−２−(４−ニトロ−ベンゼンスルホニルオキシ)−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(１６.３ｇ)のアセトニトリル(３０mL)を添加した。得られた懸濁液を６０℃に加熱し、この温度で一晩維持した。混合物を２０℃に冷却し、次いでｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１５０mL)を添加した。懸濁液を濾過し、容器およびケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３０mL)で洗浄した。濾液を５％塩水(９０mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を酢酸アンモニウム／酢酸溶液(７２mL；１５ｇ酢酸アンモニウムの１Ｌ  ０.５Ｍ  水性酢酸)で２５℃で洗浄し、次いで４０℃に暖め、そこで塩酸(１Ｍ、９０mL)を添加した。層を分離した、有機層を塩酸(１Ｍ、３０mL)で再抽出し、次いで水性相を合わせた。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(１５０mL)および２Ｍ  水酸化ナトリウム(９０mL)を添加し、混合物を４０℃で１０分撹拌し、その後相を分離した。有機相を真空で低用量まで減らし、次いでエタノール(１２０mL)を添加し、蒸留を、幾分かのエタノールが除去されるまで短時間続けた。エタノール(５mL)を残渣(容量９０mL)に添加し、溶液に(Ｓ)−２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(５０mg)で種晶添加し、混合物を５℃に３時間にわたり冷却した。無色固体を濾過により回収し、ケーキをエタノール(１５mL)で洗浄し、固体を真空で３５℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(１６.３ｇ)。
【０１４３】
中間体２７
これは(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステルの製造を説明する
４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジンジ−ベンゼンスルホン酸塩(４０ｇ)を水(１２０mL)に溶解した。撹拌している溶液に、メチルｔ−ブチルエーテル(３２０mL)、続いて水酸化ナトリウム(１０Ｍ、２２.２５mL)の水(１２０mL)溶液を添加した。溶液を２５−３０℃で２０分加熱した。有機層を水性層から分離し、約２００mLの溶媒を大気圧での蒸留により除去した。残渣にアセトニトリル(２００mL)を添加し、さらに溶媒を約２４０mLの最終容量まで蒸留により除去した。この溶液のカール・フィッシャー分析は、０.３５％ｗ／ｗ水が存在することを示した。アセトニトリル中の遊離塩基のこの溶液に、炭酸カリウム(１０.４０ｇ)および３−(４−フルオロフェニル)−２−(４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−プロピオン酸メチルエステル(２２.８０ｇ)のアセトニトリル(２４mL−アセトニトリルの３５℃への加熱により調製)溶液を添加した。少量の固体残渣をアセトニトリル(１６mL)で洗浄した。反応混合物を６０−６５℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、メチルｔ−ブチルエーテル(２００mL)を添加した。室温で２０分撹拌後、沈殿した塩を濾過し、メチルｔ−ブチルエーテル(４０mL)で洗浄した。濾液を塩化ナトリウム溶液(５％ｗ／ｖ水溶液、１２０mL)、酢酸アンモニウム溶液(９６mL、０.５Ｍ  水性酢酸溶液中０.２Ｍ酢酸アンモニウム)および塩化ナトリウム溶液(５％ｗ／ｖ、１２０mL)で、各１０分ずつ連続的に洗浄した。有機層を分離し、溶媒を約１２０mLの最終容量まで留去した。残渣に、アセトニトリル(１２０mL)を添加し、容量を約１２０mLに減らした(最終蒸留温度は７８−８０℃であった)。残渣をアセトニトリル(１２０mL)で希釈した。サンプルを回収し、蒸発させ、秤量し、この溶液が約３３ｇの表題化合物を２４０mLのアセトニトリル中に含むことが示された。
1H NMR δ(CDCl3)1.18-2.30(2H, m), 1.4-1.56(1H, m), 1.74-1.90(4H, m), 1.90-1.93(2H, m), 2.13-2.25(5H, m), 2.3-2.4(4H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.8-2.98(2H, m), 2.98-3.10(2H, m), 3.35-3.41(1H, m), 3.6(3H, s), 4.25-4.35(1H, s), 6.9-6.70(1H, d), 6.91-6.97(2H, m), 7.12-7.26(3H, m)。
ＭＳ(ＥＳ＋ｖｅ)５３７(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１４４】
中間体２８
これは、４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}シクロペンタン−１,２−ジオールの製造を説明する
ａ)４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(シクロペント−３−エン−１−イルカルボニル)ピペリジン
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジンハイドロクロライド(２８.６ｇ)およびトリエチルアミン(４５.５mL)をジクロロメタン(１００mL)中で撹拌し、シクロペント−３−エン−１−カルボニルクロライド(１４.２６ｇ)のジクロロメタン(１００mL)溶液を滴下した。添加完了時、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水(２５０mL)を反応混合物に添加し、生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで溶出するシリカのプラグを通して濾過して、副題化合物を得た(２９.５ｇ)。
保持時間(標準)：２.６３
ＭＳ(ＥＳ＋)：３２０／３２２[Ｍ＋Ｈ]＋
1H NMR δ(CDCL3)1.76-1.98(4H, m), 2.21(3H, s), 2.53-2.64(2H, m), 2.69-2.77(2H, m), 3.29-3.38(1H, m), 3.46-3.54(1H, m), 3.68-3.77(3H, m), 4.49-4.56(1H, m), 5.68(2H, d), 6.75(1H, d), 7.06-7.15(2H, m)
【０１４５】
ｂ)４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}シクロペンタン−１,２−ジオール
４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(シクロペント−３−エン−１−イルカルボニル)ピペリジン(２９.５ｇ)、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド(３７ｇ)およびオスミウム酸カリウム二水和物(０.８５ｇ)をアセトン(２００mL)および水(５０mL)の混合物中で一晩撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム飽和溶液(２００mL)を添加し、混合物を１５分撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを塩化アンモニウム溶液、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、副題化合物(３２.０ｇ)を２個の立体異性体の混合物として得た。
保持時間(標準)１.７４および１.８５分
ＭＳ(ＥＳ＋)３５４／３５６[Ｍ＋Ｈ]＋；ベース・ピーク：２２６
【０１４６】
ｃ)４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}シクロペンタン−１,２−ジオール
４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]カルボニル}シクロペンタン−１,２−ジオール(３２.０ｇ)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、室温で、窒素下撹拌した。ボラン(ＴＨＦ中１Ｍ溶液；３００mL)を滴下した、次いで反応混合物を還流下２時間加熱した。反応混合物をわずかに冷却し、メタノール(６０mL)を注意深く添加した。加熱を再開し、一晩続けた。反応混合物を真空濃縮し、残渣をＳＣＸ樹脂を使用して精製した：非塩基性不純物をメタノールで溶出し、次いで生成物を０.７Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。溶媒を真空で除去して、表題化合物(３０ｇ)を２個の立体異性体の混合物として得た。
保持時間(標準)１.５１
ＭＳ(ＥＳ＋)３４０／３４２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１４７】
中間体２９
これはメチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートの製造を説明する
４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}シクロペンタン−１,２−ジオール(１３.１８ｇ)を水(８５ml)に溶解した。酢酸(２.２２ml)および過ヨウ素酸ナトリウム(８.３８ｇ)を添加した。混合物を次いで窒素下で３０分撹拌した。炭酸カリウム(６.９７ｇ)を添加し、溶液を水で希釈し、クロロホルム(２１０ml)、次いでジクロロメタン(２×１２０ml)で抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでメチル４−フルオロ−α−メチル−Ｌ−フェニルアラニネート(８.１９６ｇ)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１８.９１ｇ)および酢酸(２.２２ml)のジクロロメタン(３５ml)溶液に直接注いだ。得られた混合物を窒素下、１時間撹拌した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)に注いだ。混合物をジクロロメタン(３×５００ml)で抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で蒸発させた。粗物質を１：１  イソヘキサン：酢酸エチルで溶出する中性アルミナ(５％水で湿潤、１kg)のクロマトグラフィーで精製し、副題化合物(１５.５ｇ)を油状物として得た。
ＭＳ  ＥＳＩ(＋ｖｅ)５１７／５１９(Ｍ＋Ｈ)＋
保持時間(高速勾配)２.０３分。
【０１４８】
中間体３０
これはメチル(２Ｒ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートの製造を説明する
中間体２９の方法に従い、メチル４−フルオロ−α−メチル−Ｒ−フェニルアラニネートを使用して製造した。
ＭＳ  ＥＳＩ(＋ｖｅ)５１７／５１９(Ｍ＋Ｈ)＋
保持時間(高速勾配)２.２４分。
【０１４９】
実施例１
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸の製造を説明する
水酸化リチウム一水和物(０.１６２ｇ)の水溶液を、撹拌している２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(０.５２ｇ)のテトラヒドロフラン(６ml)およびメタノール(２ml)の溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム(３ｇ)の水(５mL)、続いてエーテル(１０mL)を添加した。混合物を１時間、次いで白色固体を濾過により回収した。１００mgを、さらにＲＰ  ＨＰＬＣ(勾配酢酸アンモニウム：アセトニトリル９５：５−５：９５)で精製して、表題化合物を得た(８０mg)。
ＭＳ[Ｍ−Ｈ]−(ＡＰＣＩ−)５２１／５２３
保持時間(標準)１.８９
1H NMR δ(CD3OD):1.15-1.39(2H, m), 1.51-1.66(1H, m), 1.74-1.88(4H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.25(2H, d), 2.31-2.45(7H, m), 2.64-2.74(2H, m), 2.84(1H, dd), 2.98-3.12(3H, m), 3.17(1H, dd), 4.39-4.49(1H, m), 6.90-6.98(3H, m), 7.23-7.32(3H, m)。
【０１５０】
以下の化合物は、対応するエステルから、実施例１の方法を使用して製造した：
【表５】
2009501793.tif 000013
【表６】
2009501793.tif 000014
【表７】
2009501793.tif 000015
【０１５１】
実施例４
この実施例は、(Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸の製造を説明する
メチル(Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート(１２３mg)、水酸化バリウム(１３０mg)、テトラヒドロフラン(２ml)、水(１ml)およびメタノール(１ml)の混合物を、マイクロ波中、１９０℃で２.５時間一緒に加熱した。混合物を次いで酢酸(１ml)で酸性化し、濃縮し、逆相ｈｐｌｃ(９５：５  ０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル〜５：９５  ０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル、１０分、symmetryカラム)で精製して、表題化合物を得た(１０９mg)。
1H NMR δ(CD3OD)1.00(3H, s), 1.18-1.35(2H, m), 1.48-1.62(1H, m), 1.70-1.81(4H, m), 1.94-2.04(2H, m), 2.16-2.45(6H, m), 2.71(3H, d), 3.03-3.16(2H, m), 3.23(1H, d), 4.32-4.43(1H, m), 6.89(3H, t), 7.08(1H, d), 7.25(2H, t), 7.37(1H, d)。
ＭＳ(ＥＳ＋ｖｅ)５２３／５２５(Ｍ＋Ｈ)＋
【０１５２】
以下の化合物は、対応するエステルから実施例４の方法を使用して製造した：
【表８】
2009501793.tif 000016
【０１５３】
実施例１１
この実施例は、２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−２−メチル−３−フェニルプロパン酸の異性体３の製造を説明する。
メチル２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−２−メチル−３−フェニルプロパノエート(異性体３；１７７mg)、６Ｍ塩酸(２０ml)およびイソプロピルアルコール(１０ml)を一緒に９８℃で２２日間加熱した。混合物を次いで冷却し、濃縮し、９５：５  ０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル〜５：９５  ０.１％水性酢酸アンモニウム／アセトニトリル、１０分、symmetryカラムを使用した逆相ｈｐｌｃで精製して、表題化合物を得た(３８mg)。
ＭＳ[Ｍ−Ｈ]−  ５１９／５２１(ＡＰＣＩ−)
1H NMR δ(CD3OD):1.01(3H, s), 1.24-1.35(2H, m), 1.50-1.62(1H, m), 1.71-1.87(4H, m), 1.96-2.05(2H, m), 2.15-2.26(4H, m), 2.30(3H, s), 2.32-2.43(2H, m), 2.61-2.75(3H, m), 3.01-3.18(2H, m), 3.25(1H, d), 4.38-4.46(1H, m), 6.91(1H, d), 7.08-7.29(6H, m)。
【０１５４】
以下の化合物は、対応するエステルから、実施例１１の方法を使用して製造した：
【表９】
2009501793.tif 000017
【０１５５】
実施例２０
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸ナトリウム塩の製造を説明する
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸(１.０ｇ)をメタノールに懸濁した。水酸化ナトリウム(７９mg)の水(１ml)溶液を添加し、得られた溶液を１時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をエタノール(５０ml)に還流で溶解し、次いで冷却した。容量を蒸発により３０mlに減らし、得られた溶液を一晩結晶化させた。得られた結晶の回収により表題化合物を得た(０.６ｇ)。
融点：２２７−２２９℃
カール・フィッシャー分析で２.４８％水
1H NMR δ(CD3OD):1.10-1.26(2H, m), 1.43-1.53(1H, m), 1.62-1.75(4H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.13(2H, d), 2.21(3H, s), 2.18-2.27(2H, m), 2.33(2H, t), 2.53-2.62((2H, m), 2.67-2.75(1H, m), 2.86-2.95(1H, m), 2.96-3.07(2H, m), 3.11-3.17(1H, m), 4.26-4.36(1H, m), 6.81(1H, d), 7.01(1H, t), 7.10(2H, t), 7.13-7.20(3H, m)。
【０１５６】
実施例２１
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ナトリウム塩の製造を説明する
この化合物を実施例２０の方法に従い、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸を使用し、イソプロパノールと撹拌することにより再結晶することにより製造した。
融点：２３０−２３２℃。
1H NMR δ(CD3OD)1.13-1.40(2H, m), 1.53-1.68(1H, m), 1.75-1.89(4H, m), 1.96-2.08(2H, m), 2.25(2H, d), 2.31-2.50(7H, m), 2.66-2.75(2H, m), 2.82(1H, dd), 2.98-3.15(3H, m), 3.22(1H, dd), 4.38-4.49(1H, m), 6.91-7.00(3H, m), 7.25-7.32(3H, m)。
【０１５７】
実施例２２
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸カリウム塩の製造を説明する
この化合物は、実施例２０の方法に従い、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸および水酸化カリウムを使用して製造した。溶媒蒸発からの最初の生成物をメタノールに再懸濁し、蒸発させ、次いでジエチルエーテルに懸濁し、蒸発させて、させて、表題化合物を得た。
融点：２１０−２１４℃。
【０１５８】
実施例２３
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸メタンスルホン酸塩の製造を説明する
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸(１.０ｇ)をメタノール−水(３：１、３０mL)に懸濁した。メタンスルホン酸(１９０mg)を添加し、混合物を還流下、溶液が得られるまで加熱した。溶液を冷却し、溶媒を蒸発させた。エタノールからの再結晶により、表題化合物を得た(０.９ｇ)
融点：２２５−２２８℃
カール・フィッシャー分析で３.０９％水
1H NMR δ(CD3OD)1.54-1.71((2H, m), 2.00-2.29(7H, m), 2.35(3H, s), 2.70(3H, s), 2.98-3.07(2H, m), 3.10(2H, d), 3.23(2H, d), 3.27-3.43(4H, m), 3.53(1H, d), 3.65(1H, d), 3.75-3.84(1H, m), 4.63-4.73(1H, m), 6.96(1H, d), 7.20-7.26(1H, m), 7.26-7.39(5H, m)。
【０１５９】
実施例２４
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−フェニルプロパン酸ベンゼンスルホン酸塩の製造を説明する
この化合物を実施例２３の方法に従い、ベンゼンスルホン酸を使用して製造した。塩は、最初の溶液の冷却により直接結晶化した。
融点：１６０−１６２℃
カール・フィッシャー分析で２.４％水。
1H NMR δ(CD3OD)1.55-1.71(2H, m), 2.00-2.27(7H, m), 2.34(3H, s), 2.98-3.13(4H, m), 3.23(2H, d), 3.26-3.43(4H, m), 3.52(1H, d), 3.64(1H, d), 3.79(1H, t), 4.61-4.71(1H, m), 6.96(1H, d), 7.19-7.26(1H, m), 7.27-7.35(5H, m), 7.39-7.46(3H, m), 7.81-7.86(2H, m)。
【０１６０】
実施例２５
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ベンゼンスルホン酸塩の製造を説明する
この化合物は実施例２４の方法に従い、製造した。
融点：２５９−２６０℃。
【０１６１】
実施例２６
この実施例は、(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸ハイドロクロライドの製造を説明する
(２Ｓ)−２−[４−[[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−１−ピペリジル]メチル]−１−ピペリジル]−３−(４−フルオロフェニル)−プロパン酸(０.７５ｇ)をエーテルに懸濁し、ＨＣｌのジオキサン溶液(４Ｍ、０.３７mL)を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残渣をエーテルで処理し、次いで蒸発させ、この方法を自由に流動する固体が得られるまで数回繰り返した。この固体を真空下、５０℃で一晩乾燥させた。得られた固体をメタノールに暖めながら懸濁し、次いで回収し、乾燥させて、表題化合物を得た(０.５５ｇ)
融点：２８１−２８３℃
【０１６２】
実施例２６
これは、２−ベンジル−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)酪酸の製造を説明する
この化合物はメチル２−ベンジル−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)ブタノエートから実施例４の方法に従い製造して、表題化合物を得た。
ＭＳ(ＡＰＣＩ＋)５１９／５２１(Ｍ＋Ｈ＋)
【０１６３】
実施例２７
これは、(Ｓ)−２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロピオン酸の製造を説明する
テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド(３.１２ｇ)をアセトニトリル(５mL)に溶解し、(Ｓ)−２−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル(１.０ｇ)のアセトニトリル(９mL)懸濁液に室温で添加した。混合物をこの温度で３時間撹拌し、次いでメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１０mL)、続いて水(４mL)を添加した。酢酸アンモニウム(０.８９ｇ)の水(５mL)溶液を添加し、生成物を溶液から沈殿させた。混合物を３時間、室温で撹拌し、次いで濾過した。フィルターケーキを水(５０mL)およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル(２０mL)で洗浄した。生成物を真空下４０℃で乾燥させて、表題化合物を得た(０.８８ｇ)。
【０１６４】
実施例２８
これは、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(形態Ｉ)の製造を説明する
(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(１ｇ)のアセトニトリル(９mL)溶液(中間体２８)に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド(３.３１ｇ、４８％ｗ／ｗ水溶液)のアセトニトリル(５mL)溶液を１０分にわたり２０℃で添加した。
反応混合物を２０−２２℃で２時間撹拌した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル(１０mL)、続いて酢酸アンモニウム(０.８７ｇ)の水(５mL)溶液を反応混合物に添加した。１時間室温で撹拌後、水(５mL)を添加した。形成した沈殿を一晩、室温で撹拌した。
固体を濾過し、水(２×４mL)およびメチルｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(６mL)で洗浄した(スラリー洗浄)。固体を４０℃で減圧下一晩乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(０.４４ｇ；融点２３０−２３７℃、２２０℃で分解開始)。
1H NMR δ(CD3OD)1.25-1.40(2H, m), 1.5-1.65(1H, m), 1.70-1.90(4H, m), 1.92-2.10(2H, m), 2.20-2.25(2H, m), 2.35(3H, s), 2.35-2.42(4H, m)2.6-2.75(2H, m), 2.78-2.90(1H, m), 2.97-3.20(4H, m), 4.38-4.50(1H, m), 6.85-7.00(3H, m), 7.20-7.30(3H, m)
ＭＳ(ＥＳ＋ｖｅ)５２３(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０１６５】
形態ＩのＸＲＰＤを図１に示す。
【表１０】
2009501793.tif 000018
【０１６６】
実施例２９
これは、(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチル−フェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸(形態II)の製造を説明する
(Ｓ)−{４−[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−ピペリジン−１−イルメチル]−ピペリジン−１−イル}−３−(４−フルオロフェニル)−プロピオン酸メチルエステル(５ｇ)のアセトニトリル(４０mL)溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヒドロキシド(１５.１０ｇ、４８％ｗ／ｗ水溶液)のアセトニトリル(２５mL)溶液を１０分にわたり、１０−２０℃で添加する。反応混合物を２０−２２℃で２時間撹拌する。反応混合物に、酢酸アンモニウム(４.３５ｇ)の水(５０mL)溶液を添加し、沈殿を形成する。少量の固体をトリ、濾過により単離し、水で３回洗浄する。この固体のＸＲＰＤ分析は、それが形態IIであることを示した。スラリーを、次いで一晩、室温で撹拌した。スラリーのサンプルを再びＸＲＰＤでチェックし、それは今回形態Ｉであることを示した。固体を濾過し、水(３×２０mL)で洗浄した(スラリー洗浄)。固体を４０℃で減圧下、一晩オーブン中で乾燥させて、表題化合物を無色固体として得た(３.６０ｇ)。
【０１６７】
形態IIのＸＲＰＤを図２に示す
【表１１】
2009501793.tif 000019
【０１６８】
実施例３０
これは、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸の製造を説明する
Ａ  メチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパノエート
粉末にしたシーブ(２０ｇ、４Å)を、メチル(２Ｒ)−３−(４−フルオロフェニル)−２−ヒドロキシプロパノエート(３２ｇ)のジクロロメタン(２００mL)溶液に添加した。混合物を、窒素下、室温で１５分撹拌し、次いで０℃に冷却した。トリフラート無水物(２９.９mL)添加し、続いて、１０分後、２,６−ルチジン(４１.４mL)を添加し、それは添加し約１時間にわたり添加した。撹拌を１時間、０℃で続けた。４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(５７.６ｇ)のジクロロメタン(６００mL)溶液を内部温度が５℃を超えない速度で添加した。トリエチルアミン(４９.５mL)を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカのプラグを通して濾過した；ジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を減圧下の蒸発により容量を減らし、次いで水で洗浄した(ｘ２)。有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０１６９】
Ｂ  (２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパン酸
水酸化リチウム一水和物(２７.０ｇ)の水(１８０mL)溶液をメチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)プロパノエート(工程Ａから)のメタノール(１１５mL)およびＴＨＦ(４５０mL)中の氷冷溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム(１６５ｇ)の水(３００mL)溶液、続いてジエチルエーテル(５５０mL)を反応混合物に添加した。２相混合物を５.５時間急速に撹拌し、次いで固体を回収した。固体を水(２×３００mL)およびジエチルエーテル(３×３００mL)で洗浄し、次いで４０℃で一晩真空オーブンで乾燥させた(バッチ１)。
固体の第２のバッチを、２４時間放置後濾液から回収した。これを同様に水およびジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥させた(バッチ２)。
水酸化リチウム一水和物(１当量水溶液)をバッチ１のメタノールおよびＴＨＦ中の混合物に添加した。遊離酸が酢酸アンモニウムの水溶液の添加により沈殿した。再び、異なる時点で２回の結晶が得られた(バッチ３および４)。バッチ３を、さらに２回の生成物を得るために前記と同様水酸化リチウム、次いで酢酸アンモニウムで処理した(バッチ５および６)。
バッチ２のリチウム塩を水酸化リチウム一水和物(１当量水溶液)の添加により製造した。この溶液をジクロロメタンで抽出した。酢酸アンモニウムの水溶液をジクロロメタン層に添加し、固体が沈殿し、それを濾過により回収した(バッチ７)。
バッチ４、６および７を合わせ、乾燥させて表題化合物を得た(３１.１９ｇ)。
1H NMR δ(CD3OD + 1滴NaOD)1.25(2H, ddd), 1.50-1.61(1H, m), 1.72-1.84(4H, m), 1.94-2.02(2H, m), 2.22(2H, d), 2.27-2.40(7H, m), 2.61-2.68(2H, m), 2.82(1H, dd), 2.99-3.08(3H, m), 3.13(1H, dd), 4.36-4.43(1H, m), 6.87-6.95(3H, m), 7.22-7.27(3H, m)。
ＭＳ  ５２１／５２３[Ｍ−Ｈ]−(ＡＰＣＩ−)
【０１７０】
実施例３１
これは、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパン酸の製造を説明する
Ａ  メチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパノエート
粉末にしたシーブ(２０ｇ、４Å)を、メチル(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノエート(３２.８ｇ)のジクロロメタン(２００mL)溶液に添加した。混合物を、窒素下、室温で１５分撹拌し、次いで０℃に冷却した。トリフラート無水物(３３.７mL)を添加し、続いて、１０分後、２,６−ルチジン(４６.７mL)を添加し、それは添加し約１時間にわたり添加した。撹拌を１時間、０℃で続けた。４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)−１−(ピペリジン−４−イルメチル)ピペリジン(６５.０ｇ)のジクロロメタン(６００mL)溶液を内部温度が５℃を超えない速度で添加した。トリエチルアミン(５５.８mL)を滴下し、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をシリカのプラグを通して濾過した；ジクロロメタンを通して洗浄した。濾液を減圧下の蒸発により容量を減らし、次いで水で洗浄した(ｘ２)。有機フラクションを乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た。
【０１７１】
Ｂ  (２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパン酸
水酸化リチウム一水和物(３０.５ｇ)の水(１８０mL)溶液を、メチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(３,４−ジクロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−フェニルプロパノエート(工程Ａから)のメタノール(１１５mL)およびＴＨＦ(４５０mL)中の氷冷溶液に滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸アンモニウム(１６５ｇ)の水(３００mL)溶液、続いてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(３００mL)を反応混合物に添加した。２相混合物を２時間急速に撹拌した。固体を回収し、水(３×３００mL)およびジエチルエーテル(３×２００mL)で洗浄した。固体をジエチルエーテルに添加し、１時間撹拌し、次いで濾過した。新鮮なジエチルエーテルを添加し、撹拌、濾過工程を繰り返した。得られた固体を真空下、５０℃で一晩乾燥させて、表題化合物を得た(３３ｇ)。
1H NMR δ(CD3OD + 1滴NaOD)1.16-1.35(2H, m), 1.50-1.62(1H, m), 1.72-1.84(4H, m), 1.94-2.03(2H, m), 2.22(2H, d), 2.27-2.39(7H, m), 2.59-2.69(2H, m), 2.85(1H, dd), 3.01-3.09(3H, m), 3.16(1H, dd), 4.36-4.44(1H, m), 6.89(1H, d), 7.11(1H, dt), 7.17-7.27(5H, m)。
ＭＳ  ５０３／５０５[Ｍ−Ｈ]−(ＡＰＣＩ−)
【０１７２】
実施例３２
これは、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸水和物を得た(形態Ａ)の製造を説明する
メチル(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエート(３４.５ｇ)および５０％水性臭化水素酸(１.５ｌ)を一緒に１６０℃で７２時間加熱した。臭化水素酸を次いで真空で除去した。得られた固体をアセトニトリル：水(３５０ml)３：１混合物に溶解し、水酸化リチウム一水和物(７ｇ)の水(５０ml)溶液を添加した。次いで酢酸アンモニウム(１５.４２ｇ)の水(３０ml)、続いてイソヘキサン(１５０ml)を添加した。次いで混合物を１時間激しく撹拌し、１時間静置した。固体沈殿を回収し、ジエチルエーテルで良く洗浄し、一晩真空で乾燥させた。固体を３：１アセトニトリル(acetontrile)：水(４００ml)から再結晶して、表題化合物を得た(２１ｇ)をチャネル水和物として得た(形態Ａ)。
３.８５％水(カール・フィッシャー分析)
ＭＳ  ＥＳ＋(＋ｖｅ)５０３／５０５(Ｍ＋Ｈ)＋
1H NMR δ(CD3OD)1.32(3H, s), 1.41-1.68(2H, m), 1.72-1.84(3H, m), 1.85-2.13(4H, m), 2.15(3H, s), 2.24-2.29(2H, m), 2.31-2.41(2H, m), 2.61-2.76(2H, m), 2.96-3.09(3H, m), 3.18(1H, d), 3.32-3.40(1H, m), 3.59-3.72(1H, m), 4.30-4.42(1H, m), 6.85(1H, d), 6.96(2H, t), 7.03-7.11(2H, m), 7.23-7.31(2H, m)
【０１７３】
形態ＡのＸＲＰＤを図３に示す
【表１２】
2009501793.tif 000020
【０１７４】
実施例３３
これは、(２Ｒ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸の製造を説明する
これを実施例３２の方法に従い、メチル(２Ｒ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパノエートを使用して製造した。
1H NMR δ(CD3OD)1.31(3H, s), 1.50(1H, q), 1.62(1H, q), 1.73-1.84(2H, m), 1.85-2.12(5H, m), 2.16(3H, s), 2.31(2H, d), 2.35-2.46(2H, m), 2.66-2.78(2H, m), 2.95-3.11(3H, m), 3.18(1H, d), 3.36(1H, d), 3.60-3.71(1H, m), 4.33-4.43(1H, m), 6.86(1H, d), 6.96(2H, t), 7.03-7.11(2H, m), 7.26(2H, t)
MS(ES-ve)501/503(M-H)＋
【０１７５】
実施例３４
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸形態Ｂ
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸(例えば無定形または結晶)を、最初一部有機溶媒に溶解し、形態Ｂが得られるまで撹拌した。本方法は、出発物質の完全な溶解なしのスラリー中の溶液仲介変換を含む。この変換は、熱力学的に駆動させ、評価した条件下で低い溶解性のより安定な形態を生ずる。
形態Ｂは、(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸の形態Ａのスラリーをエタノール中２５℃または６０℃で１日より長く撹拌したときに典型的に形成される。
【０１７６】
(２Ｓ)−２−(４−{[４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)ピペリジン−１−イル]メチル}ピペリジン−１−イル)−３−(４−フルオロフェニル)−２−メチルプロパン酸エタノール溶媒和物形態ＢのＸＲＰＤを図４に示す
【表１３】
2009501793.tif 000021
【０１７７】
実施例３５
本発明の化合物のヒスタミンＨ１受容体結合活性をヒトＨ１受容体を発現する組み換えＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium、商品コードＥＳ−３９０−Ｍ)から調製した２μg膜に対する、アッセイ緩衝液(２mM  ＭｇＣｌ２、２５０mM  スクロースおよび１００mM  ＮａＣｌ含有５０mM  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７.４)中、１時間、室温での１nM[３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks、商品コードＴＲＫ  ６０８、特異的活性  ３０Ci／mmol)の競合的置換により評価した。
以下の本発明の化合物は、[３Ｈ]ピリラミン(pyrilimine)結合を阻害した：
【表１４】
2009501793.tif 000022
【０１７８】
実施例３６
インビトロでのヒト血液中の好酸球のエオタキシン−２−誘発形態変化
例えば、Differential regulation of eosinophil chemokine signaling via CCR3 and non-CCR3 pathways.  Sabroe I, Hartnell A, Jopling LA, Bel S, Ponath PD, Pease JE, Collins PD, Williams TJ.  J Immunol. 1999 Mar 1;162(5):2946-55参照。
９mL  リチウム−ヘパリン試験管に静脈穿刺により採血したヒト血液を、ＣＣＲ３アゴニストエオタキシン−２と、媒体(０.１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)または試験化合物存在下、４分、３７℃で、深い、９６正方形ウェルプレート中でインキュベートした。血液をＯｐｔｉｌｙｓｅ  Ｂ(１００μL)で、室温で１０分固定し、次いで赤血球細胞を蒸留水(１mL)で６０分、室温で溶解させた。
プレートを室温で５分、３００ｇで遠心した。ペレットをアッセイ緩衝液(ＣａＣｌ２およびＭｇＣｌ２不含有、ＨＥＰＥＳ(１０mM)、グルコース(１０mM)および０.１％(ｗ／ｖ)ＢＳＡを含むＰＢＳ、ｐＨ７.４))に再懸濁し、フローサイトメトリー(ＦＣ５００、Beckman Coulter)を使用して分析した。好酸球の高い自己蛍光のため、それらは細胞型から別の集団として同定できる。好酸球形を、フローサイトメトリーのシグナルを使用して決定した、好酸球集団の屈折率としてモニターできる。
【０１７９】
エオタキシン−２は、好酸球の前方散乱における変化を誘発し、それらのデータを濃度効果曲線(Ｅ／[Ａ]曲線)の構築に使用した。ＣＣＲ３アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２  Ｅ／[Ａ]の右方向置換を、以下の等式を使用して血液中でｐＡ２値を概算するために使用した：
シングルｐＡ２＝−ｌｏｇ１０([Ｂ]／(ｒ−１))
(式中、ｒは、アンタゴニスト非存在下および存在下でのエオタキシン−２の最大効果の半分に必要な濃度比(アンタゴニスト存在下でのエオタキシン−２の[Ａ]５０を対照エオタキシン−２曲線の[Ａ]５０で割った)であり、そして[Ｂ]はアンタゴニストのモル濃度である)。
【０１８０】
以下の本発明の化合物は、形態変化を阻害した：
【表１５】
2009501793.tif 000023
【０１８１】
実施例３７
インビトロでＣＨＯ−Ｋ１細胞膜について[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの競合により評価したヒト組み換えＣＣＲ３受容体での化合物親和性の決定
アッセイ緩衝液(５０mM  Ｔｒｉｓ−Ｂａｓｅ、ｐＨ７.４；塩化ナトリウム(１００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有)に懸濁した組み換えヒトＣＣＲ３を安定に発現するＣＨＯ−Ｋ１細胞から調製した膜を、２nM[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジンの存在下、媒体(１％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ)、４−(４−クロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[２−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン(非特異的結合定義のため)または試験化合物と共に、２時間、３７℃で丸底９６ウェルプレート中でインキュベートした。次いでプレートを、９６ウェルプレートTomtec細胞ハーベスターを使用して、プレートコーティング溶液(０.３％(ｗ／ｖ)ポリエチレンイミン、０.２％(ｗ／ｖ)ＢＳＡ、脱イオン水中)中で１時間予備浸漬したＧＦ／Ｂフィルタープレート上に濾過した。洗浄緩衝液(塩化ナトリウム(５００mM)および塩化マグネシウム(２mM)含有５０mM  Tris-Base、ｐＨ７.４)での４回の洗浄(２５０μL)を４℃で行い、非結合放射活性を除いた。プレートを乾燥させ、MicroScint-O(５０μL)を各ウェルに添加した。プレートを密封し(TopSeal A)、フィルター結合放射活性をシンチレーションカウンター(TopCount, Packard BioScience)で、１分計測プロトコールを使用して測定した。
特異的結合を、各アッセイプレートについてＮＳＢウェルの値から対照ウェルの値を引くことにより決定した。ｐＩＣ５０値を、４パラメーター・ロジスティック・フィットを使用して計算した(ここで、ｐＩＣ５０を、特異的[３Ｈ]−４−(２,４−ジクロロ−３−メチルフェノキシ)−１'−[４−(メチルスルホニル)ベンゾイル]−１,４'−ビピペリジン結合の５０％減少に必要な化合物の濃度の負の対数として定義する)。データを、最少で２つの別々の実験からの平均ｐＫｉ値(ｐＩＣ５０値に対してCheng-Prussof補正を適用することにより計算)として示す。
【０１８２】
以下の本発明の化合物は、結合を阻害した：
【表１６】
2009501793.tif 000024
【図面の簡単な説明】
【０１８３】
（原文に記載なし）
【図１】
2009501793.tif 000031
【図２】
2009501793.tif 000032
【図３】
2009501793.tif 000033
【図４】
2009501793.tif 000034
【国際調査報告】
2009501793.tif 000035
2009501793.tif 000036
2009501793.tif 000037
2009501793.tif 000038