(57)【要約】喘息と過敏症に関連する気管支収縮の治療方法および治療装置。ここで前記治療には気管支収縮に患う患者の迷走神経および／または肺の選択された領域に電気衝撃を供給することが含まれる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの電気衝撃を、気管支平滑筋収縮緩和の必要がある哺乳動物の迷走神経の選択された領域に印加するステップを含み、この印加によって前記平滑筋の収縮の規模が軽減されることを特徴とする、喘息あるいは過敏症に関連した気管支収縮の治療方法。
【請求項２】
前記少なくとも１つの選択された領域は、前肺神経叢を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの選択された領域は、後肺神経叢を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの選択された領域は、前記迷走神経の心臓枝に近い迷走神経の領域を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも１つの選択された領域は、迷走神経の肺枝に近い領域を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
電気衝撃発生器と、
前記電気衝撃発生器に接続された電源と、
前記電気衝撃発生器と情報伝達し、さらに前記電源に接続された制御部と、
前記電気衝撃発生器に接続された電極と、
哺乳動物の迷走神経の１つあるいは複数の選択された領域に取り付けるための、前記電極に接続された電気リードと、を備え、
前記制御部は、信号が前記電気リードから前記迷走神経に印加されると、前記気管支収縮の改善に適した信号を生成するために前記電気衝撃発生器を調整することを特徴とする過敏症性ショックあるいは喘息に関連した気管支収縮の治療装置。
【請求項７】
前記電気リードは、広い接触面積を有することを特徴とする請求項６に記載の装置。
【請求項８】
少なくとも１つの電気衝撃を、気管支収縮緩和の必要がある哺乳動物の迷走神経の１つあるいは複数の選択された領域に印加するステップを含むことを特徴とする過敏症性ショックあるいは喘息に関連した気管支収縮の治療方法。
【請求項９】
１つあるいは複数の電極を前記迷走神経の前記選択された領域に移植するステップと、
１つあるいは複数の電気刺激信号を前記電極に印加して、少なくとも１つの電気衝撃を生成するステップであって、前記少なくとも１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約１Ｈｚ〜３０００Ｈｚ、振幅が約１〜６ボルトであるステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約７５０Ｈｚ〜１２５０Ｈｚであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約１５Ｈｚ〜３５Ｈｚであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、振幅が約０．７５〜１．２５ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、正弦波、方形波、矩形波、三角形波の一部あるいは全部が１つあるいは複数からなるものであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、パルスのオン時間が約５０〜５００μ秒であることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約２５Ｈｚ、パルスのオン時間が約２００〜４００μ秒、振幅が約１ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約２５Ｈｚ、パルスのオン時間が約１００〜４００μ秒、振幅が約１ボルトであることを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
前記パルスのオン時間は、約４００μ秒、約２００μ秒、および約１００μ秒の内の１つであることを特徴とする請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記パルスの極性を、正あるいは負のいずれかに維持するステップをさらに含むことを特徴とする請求項９に記載の方法。
【請求項１９】
前記信号波のある期間は正となるように、別の期間は負となるように、前記パルスの前記極性を交替するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記パルスの前記極性を約１秒毎に交替するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
患者の標的神経叢のそれぞれの側の神経および筋肉の電気活動の内の少なくとも１つを同時にモニタリングするステップと、
前記のモニタした活動に基づいて、前記標的神経叢の両側の神経および筋肉の内の少なくとも１つの、望ましい電気活動を特定するステップと、
前記標的神経叢の両側の神経および筋肉の内の前記少なくとも１つの電気活動を調整することにより、治療結果を実現するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２２】
前記調整は、（ｉ）１つあるいは複数の電極への電流、および（ｉｉ）薬剤、の内の少なくとも１つを用いて実現されることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記標的神経叢は、巨大神経叢の内の１つであることを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記標的神経叢は、腹腔神経叢であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記標的神経叢は、肝神経叢であることを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
神経と筋肉の内の少なくとも１つの、前記モニタリングおよび前記調整は、腹腔神経叢の一方の側の交感神経系あるいは副交感神経系の神経上と、前記腹腔神経叢の他方の側の１つあるいは複数の迷走神経上とで行なわれることを特徴とする請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記交感神経鎖に沿った少なくとも１つの神経節に隣接するかあるいは情報伝達するように電極を配置するステップと、
前記少なくとも１つの神経節のモニタリングと調節のうちの少なくとも１つのステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
腹腔神経叢に隣接するかあるいは情報伝達するように電極を配置するステップと、
前記神経叢のモニタリングと調節のうちの少なくとも１つのステップと、
をさらに含むことを特徴とする請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記調整は、電流を前記１つあるいは複数の電極に流すことによって実現され、さらに、生理学的疾患が、実証できるように影響を受け、調整され、治療され、軽減され、進行を阻止され、あるいは改善されるまで、前記電極への１つあるいは複数の電気信号の内の少なくとも１つのパラメータを調節するステップを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
電気活動を調整する前記ステップは、神経および／または筋肉組織の求心性信号または遠心性信号を、刺激することおよび可逆的にブロックすることの内の少なくとも１つのステップを含むことを特徴とする請求項２１に記載の方法。
【請求項３１】
患者の、
（ｉ）交感神経系の少なくとも１つの神経、
（ｉｉ）脳神経系の少なくとも１つの神経、および
（ｉｉｉ）前記交感神経系と脳神経系の内の選択された神経に関連する少なくとも１つの標的神経叢、
の内の少なくとも２つの電気活動を同時にモニタリングするステップと、
前記モニタされた活動に基づいて、前記標的神経叢の両側のモニタされた神経の少なくとも１つについて望ましい電気活動を特定するステップと、
標的神経叢の両側のモニタされた神経の少なくとも１つについて前記電気活動を調節するステップと、
を含み、前記モニタリングステップおよび調整ステップは、発汗過多症、疼痛症候群、腸運動障害、性機能障害、肝臓障害、膵臓障害、心臓障害、肺疾患、胃腸病および胆汁障害の内の１つあるいは複数の治療に向けられることを特徴とする治療方法。
【請求項３２】
（ｉ）病状反応を示す組織を囲む、あるいはそれに接する筋肉、
（ｉｉ）治療に関係する可能性のある任意の身体的状態、
の内の少なくとも１つの電気活動を同時にモニタリングするステップをさらに含むことを特徴とする請求項３１に記載の治療方法。
【請求項３３】
前記モニタリングの評価に基いて刺激信号パターンを生成して、望ましい治療効果を得るステップをさらに含むことを特徴とする請求項３１に記載の治療方法。
【請求項３４】
哺乳動物の１つあるいは複数の肺に、電場および電磁場の少なくとも１つを誘導して、１つあるいは複数の細胞分裂促進因子、および気管支収縮に寄与する細胞分裂促進因子を下方調整するステップを含むことを特徴とする気管支収縮の治療方法。
【請求項３５】
前記細胞分裂促進因子は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記細胞分裂促進因子は、ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）の生産に影響を及ぼすことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３７】
前記細胞分裂促進因子は、１つあるいは複数の酵素を含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
前記１つあるいは複数の酵素は、１つあるいは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）を含むことを特徴とする請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記１つあるいは複数のＭＭＰは、ストロメライシン−１、ゼラチナーゼＡ、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、  ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）およびＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）、の内の１つあるいは複数を含むことを特徴とする請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
少なくとも１つの電気衝撃を１つあるいは複数の電界エミッタに印加して、前記電場および電磁場の少なくとも１つを誘導するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項４１】
前記１つあるいは複数の電界エミッタは、経皮的に配置されて、前記電場および電磁場の少なくとも１つを肺の一方または両方の方向に向けることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記１つあるいは複数の電界エミッタは、哺乳動物の胸上および哺乳動物の背中上の内の少なくとも１つに配置されることを特徴とする請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記１つあるいは複数の電界エミッタは、容量結合電極と誘導コイルの内の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
駆動信号を前記１つあるいは複数の電界エミッタに印加して、少なくとも１つの衝撃を生成し、かつ前記電場および電磁場の少なくとも１つを誘導するステップをさらに含むことを特徴とする請求項４０に記載の方法。
【請求項４５】
前記駆動信号は、正弦波、方形波、三角形波、指数波、および複素インパルスの内の少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記駆動信号は、約１０Ｈｚ〜１００ｋＨｚの範囲にある周波数を含むことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記駆動信号は、約１〜１００％の範囲にある負荷サイクルを含むことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記駆動信号は、約１ｍＶ／ｃｍ〜約５０ｍＶ／ｃｍの範囲にある振幅を含むことを特徴とする請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記電場および電磁場の少なくとも１つを所定時間印加するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項５０】
前記所定時間は、約０．５〜約２４時間の範囲であることを特徴とする請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記哺乳動物の、前記電場および電磁場の少なくとも１つに対する反応を計測するステップをさらに含むことを特徴とする請求項３４に記載の方法。
【請求項５２】
前記反応は、気道圧力および肺容積のうちの１つを含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記反応に応じて、前記電場および電磁場の少なくとも１つの強度および位置の内の少なくとも１つを調節するステップをさらに含むことを特徴とする請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療目的で電気衝撃（および／または場）を身体組織に送出する分野に関し、具体的には、気管支収縮に関連した状態を治療する装置および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な疾患に対する治療法として、有益な効果をもたらすために、健康な組織を破壊しなければならない治療方法が多くある。機能不全となった組織は、特定されると、それを正常な機能に戻すように試みられずに、有益な結果を得るために、障害を受けるか、そうでなくても妥協して処置される。多くの異なる技術や機構は、標的の神経組織に直接障害を集中させるように設計されているが、付随的損害は避けられない。
【０００３】
機能不全組織に対する他の治療は、依然として、本質的に薬によるものであるが、多くの場合、患者は合成化学品に依存することとなる。この例として、アルブテロールなどの抗喘息薬、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ）などのプロトンポンプ阻害薬、ジトロパン（Ｄｉｔｒｏｐａｎ）などの痙性膀胱鎮痛剤、およびリピトール（Ｌｉｐｉｔｏｒ）やゾコール（Ｚｏｃｏｒ）などのコレステロール低下薬などがある。多くの場合、こうした医薬品治療には、未知のあるいはかなり重大な副作用があり、例えば、１９９０年代後半の有名なダイエットピルの少なくとも１つは、その後に心臓発作と卒中を引き起こすことがわかった。
【０００４】
したがって不運にも、手術と薬による有益な結果はしばしば、他の組織の機能やあるいは副作用の危険を犠牲にして実現される。
【０００５】
病状の治療に電気刺激を用いることは、この分野においてはほぼ２０００年間にわたり周知であった。脳および／または末梢神経系への電気刺激および／または機能不全組織への直接刺激は、一般に完全に可逆的また非破壊性の治療であるが、こうした刺激には、多くの病気の治療に対して重要な将来の見込みがあることが認識されてきた。
【０００６】
電極を移植した脳への電気刺激は、痛みおよび、本態性振戦とパーキンソン病を含む運動障害とを含む様々な病状の治療への使用が承認されている。これらのアプローチの背景にある原理は、脳の特定部位における活動亢進性神経回路伝達を破壊し調節することに関連している。病理学的に作用している脳の部分を物理的に破壊するという非常に危険な障害操作と比較して、電気刺激はこうした場所に電極を移植し、最初は異常な電気信号を検知しその後で病的なニューロンの情報伝達を局所的に崩壊させるために電気刺激を送ることによって、こうした部分を正常な活動範囲に戻すことで達成される。こうした電気刺激操作は、侵襲的でありながらも、意識のある患者や手術患者に広く行われている。
【０００７】
脳への刺激、特に脳の深い場所へ刺激を与えることについては、何らかの障害なしには行えない。その操作では、頭蓋骨に穴を開け、カテーテル状のリードなどを使って脳物質内に電極を挿入しなければならない。患者の状態（振戦反応など）をモニタしながら、電極の位置を調節して重要な治療上の可能性を実現する。次に、周波数や、周期性、電圧、電流などの電気刺激信号に対する調整を行い、治療結果を達成する。該電極はその後永久に移植され、配線は、該電極から外科的に移植されたペースメーカの場所に向けられる。このペースメーカは、電気刺激信号を電極に供給して治療効果を維持する。脳の深い部分に刺激を与える治療効果は有望とはいえ、周辺の組織や神経血管構造への損傷によって誘発される卒中を始めとする、移植操作によって起こる重大な合併症がある。
【０００８】
筋肉と神経との関係についてのこの基本的理解を応用した、現在最も成功したものの１つは心臓ペースメーカーである。ペースメーカのルーツは１８００年代に遡るが、１９５０年になって、外部取り付け型で大きなものであったが、最初の実用的なペースメーカが開発された。ルーン・エルクヴィスト（Ｒｕｎｅ  Ｅｌｑｖｉｓｔ）博士が１９５７年に、真に機能的で着用可能な最初のペースメーカを開発した。そのすぐ後の１９６０年に、完全に埋め込み型のペースメーカーが開発された。
【０００９】
この頃、電気リードを静脈を通して心臓に接続できることが発見され、これによって、胸腔を開いて心臓壁にリードを接続する必要がなくなった。１９７５年にはリチウムヨウ素電池が導入されて、ペースメーカの電池寿命は数か月から１０年以上へと延びた。現代のペースメーカーは、様々に異なる兆候を示す心筋病を治療でき、また、心臓の細動除去器としても用いることができる（デノらの発明になる米国特許第６，７３８，６６７号参照、その開示は参照によって本明細書に援用される）。
【００１０】
神経の電気刺激の他の応用としては、脊髄底部の仙骨神経根を刺激することにより、足下部の放散痛を治療するものがある（ホワイトハーストらの発明になる米国特許第６，８７１，０９９号参照、その開示は参照によって本明細書に援用される）。
【００１１】
気管支の気道に沿って並ぶ平滑筋は、迷走神経線維叢と交感神経線維叢とが混在することにより支配されている。喘息中の気管支けいれんおよび過敏症性ショックは、これらの叢内の病理的兆候に直接関連していることがしばしばある。過敏症性ショックと喘息は大きな健康上の関心事である。
【００１２】
炎症反応や炎症を介在とした気管支収縮に起因する喘息やその他の気道閉塞障害は、合衆国で推定８００〜１３００万人の成人および子どもに影響を与えている。喘息患者の中のかなりの患者は重症の喘息に苦しんでいる。喘息の発作により、合衆国では毎年推定５，０００人が死亡している。人口の２０パーセント近くが喘息に罹っている国々もあり、世界中では１億人以上が喘息に罹っていると推定されている。喘息治療薬の使用は増えているにもかかわらず、喘息関連の病気の罹病率および死亡率はほとんどの国で上昇している。
【００１３】
喘息は、気道が慢性的炎症状態にあるものとして特徴付けられる。典型的な徴候としては、咳、喘鳴、胸部圧迫感および息切れである。喘息は、花粉、ダニおよびたばこの煙などの異物に対して敏感になった結果として起こるものである。気道にこうした異物があると、身体は実際に過剰反応する。喘息の反応の一部として粘液の生産が増えることがあり、このために気道が一層制限される。気道を囲む平滑筋が痙攣を起こして気道狭窄をもたらす。気道は炎症も起こす。時間が経つとこの炎症は気道の傷跡となって、気流がさらに縮小される可能性がある。この炎症により気道は一層過敏になって咳をすることが多くなり、喘息を発症する感受性が高まる可能性がある。
【００１４】
喘息患者のこの問題に対して、医薬上２つの戦略がある。喘息の状況は通常、病状発症後に吸入療法を行うかあるいは、慢性的に注射療法および／または経口薬療法を行うか、のいずれかの方法によって対処される。薬剤治療は通常、炎症を治療するものと平滑筋収縮を治療するものの２つのカテゴリーに分類される。最初の治療方法は、気道組織の治療にステロイドのような抗炎症性薬剤を与えて、炎症過程を介在する分子の過剰放出を低減する方法である。２番目の治療方法は、平滑筋弛緩剤（反コリン作用薬剤および／または反アドレナリン作用薬剤）を与えて平滑筋の収縮能力を低減する方法である。
【００１５】
初期の治療方法としては、気管支拡張剤に頼らずに、喘息のトリガとなるものを回避して抗炎症性薬剤に頼ることが非常に望ましいとされてきた。しかしながら患者によっては、これらの薬剤治療そして気管支拡張剤でさえ、気管支の気道狭窄を止めるには不十分であり、喘息の発作により、毎年５０００人以上が呼吸困難に陥り死亡している。
【００１６】
過敏症はこのタイプの他の気道閉塞障害の中でも、恐らく最も致命的なものとして位置付けされるものであり、合衆国だけで年間８０００人以上の命が奪われている。過敏症（最も深刻なものとしては過敏症性ショックがある）は、アレルゲンに対する深刻かつ急激な全身アレルギー反応である。微量のアレルゲンであっても、生命に危険性のある過敏性反応を引き起こす可能性がある。過敏症は、アレルゲンの摂取後、吸入後、皮膚接触後あるいは注入後に起こる可能性がある。過敏症性ショックは通常、治療しなければ数分で死に至る。過敏症性ショックは、気道が急速に狭窄を起こすことにより生命の危険性をもたらす医学上の緊急事態である。酸素がないために、脳損傷が直ちに始まる。合衆国では、過敏症性ショックだけで毎年およそ１，５００人が死亡している。
【００１７】
これらの致命的な反応のトリガは、食物（ナッツと甲殻類）から、虫刺され（ハチ）、また薬剤治療（放射性造影剤と抗生物質）にまで及ぶ。合衆国では、虫刺されに関連する毒液に対しては１３０〜１３００万人がアレルギー体質であり、抗生物質に対しては２７００万人がアレルギー体質であり、また、５００〜８００万人が食物アレルギーに罹っている、と推定されている。これらの人々はすべて、前述のアレルゲンのいずれかに曝されると過敏症性ショックに陥る危険性を抱えている。また、過敏症性ショックは運動によってもたらされる可能性がある。しかし、すべては、平滑筋収縮によって引き起こされる制御不可能な気道閉塞となる一連の過敏反応、およびショックに繋がる劇的な低血圧によって介在される。心血管不全、多臓器虚血および窒息は、過敏症の最も危険な結果である。
【００１８】
過敏症性ショックに対しては、早急な先進医療が必要である。緊急措置としては現在、人口呼吸、エピネフリン投与、および／または、可能な場合には気道内挿管、などが行われる。人工呼吸は、閉鎖する気道によってその効果は妨害されるが、被害者が呼吸停止に陥るような場合には、手助けとなることができる。臨床治療は通常、過敏症には通常十分ではない抗ヒスタミン剤類（それらはヒスタミン受容体におけるヒスタミンの効果を抑制する）と、高容量の静脈内副腎皮質ステロイドと、からなる。低血圧は静脈内輸液および場合によっては血管収縮薬とにより治療される。気管支痙攣については、サルブタモールなどの気管支拡張薬が用いられる。
【００１９】
喘息と過敏症気管支収縮とに共通の媒介物質のことを考えると、喘息患者が過敏症になる一定のリスクを抱えていることは驚くべきことではない。さらに、このような反応に感受性を有する人は、合衆国だけで４０００万人以上と推定されている。
【００２０】
悲劇的なことには、これらの患者の多くは、その病状の深刻さを十分に認識しており、発作に医学的に対応しようと奮闘しながらも効果なく、死亡している。これらの事件の多くは、病院あるいは救急車で、患者に影響を与える炎症および気管支収縮（および過敏症の場合には命の危険性のある低血圧）の発作のサイクルを断ち切ることのできない高度に訓練された医療関係者がいる前で起こっている。
【００２１】
不運なことではあるが、過敏症性ショックと喘息に対して直ちに医学的な処置が利用できるとは、必ずしも限らない。例えば、迅速な注射が必要な場合に、エピネフリンが必ずしも入手できるとは限らない。薬物治療と処置が有効であったとしても、人命救助手段は、その症状の特質によりしばしば失敗することがある。気道の狭窄は蘇生努力を妨げ、また、気道内挿管は組織が腫れ上がると不可能なこともある。
【００２２】
通常、過敏性反応の深刻さと急速な発作のために、その病状は慢性的な治療で治癒できるものではなく、より迅速に作用する薬剤による治療が必要になる。過敏症の治療として最も一般的な薬剤治療の１つにエピネフリンがあり、いわゆる「エピペン」製剤および投与装置として販売されており、潜在的罹災者は常時それを身に着けている。エピネフリンは、強烈な気管支拡張剤としての機能に加え、多くの反応に伴う低血圧を相殺するために患者の心拍数を劇的に上げる。この心血管ストレスは、頻脈、心臓発作および卒中をもたらす可能性がある。
【００２３】
ペースメーカ技術により慢性的に治療が可能な不整脈と異なり、すなわち、細動除去器（移植型および外部取付け型）のような装置を備えた緊急事態において、気道の筋肉組織の基線感度を慢性的に低減させて喘息発作に罹りやすい素因を低減させる、あるいは、急性喘息発作または過敏症に関連した気管支収縮のサイクルを断つことができるような医療装置は実質的に販売されていない。
【００２４】
従ってこの分野では、過敏症性ショックと喘息時に直ちに現れる症状を治療する新しい製品および方法が求められている。
【発明の開示】
【００２５】
本発明は、迷走神経における信号を一時的にブロックし、および／またはその信号を調節するために迷走神経に印加される電気信号を活用して、主要な気道狭窄に関係する、喘息、過敏症、およびその他の病状を治療する製品および方法に関する。
【００２６】
第１の実施形態では、本発明は、迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に１つまたは複数の電気衝撃を送信して、気管支を囲む筋線維への信号をブロックおよび／または調整する、および／または、迷走神経のヒスタミン反応をブロックおよび／またはそれに影響を与えて、気道の開口を促進する、電気衝撃送出装置を考慮する。
【００２７】
別の実施形態では、本発明の方法は、迷走神経の少なくとも１つの選択された領域に１つまたは複数の電気衝撃を送出して、気管支を囲む筋線維への信号をブロックおよび／または調整する、および／または、迷走神経のヒスタミン反応をブロックおよび／またはそれに影響を与えて、気道の開口を促進する方法を考慮する。
【００２８】
そのような電気衝撃の活性化は、気管支痙攣に苦しむ患者によって、実施形態に応じて手動で指示されてもよいことは理解されるであろう。
【００２９】
１つあるいは複数の実施形態においては、上記の電気衝撃は、気管支の気道に並んだ平滑筋の狭窄をブロックし、および／またはそれに影響を与える方法で印加されて、過敏症性ショックあるいは喘息発作の間に発生する痙攣を軽減する。該電気衝撃は、交感神経鎖からの線維と結合して前肺神経叢および後肺神経叢を形成する迷走神経の右枝および左枝の前気管支枝および後気管支枝などの気管支活性を制御する神経上にリードを配置することにより印加される。リードは、肺および心臓の両方の器官への刺激を含むように、および／または、それをブロックするように、および／または、それを調整するように、迷走神経の両器官の枝上に配置することができる。衝撃を標的とする領域に印加するために、先行技術に示されるようなリードのない衝撃も用られるこも理解されるであろう。
【００３０】
適切な衝撃を迷走神経の選択された領域に印加する機構には、１つまたは複数のリードの遠位端部を肺および／または心臓をコントロールする神経組織の近くに配置することを含めることができ、そのリードは、移植型あるいは外部取付け型電気衝撃生成装置に接続される。上記リードの遠位端で生成された電場は、標的とする神経線維に浸透し、対象筋肉への信号のブロックおよび／または調整をもたらす、および／または、ヒスタミン反応をブロックするおよび／またはこれに影響を及ぼす、といった効力を有する場を作り出す。
【００３１】
喘息と過敏症に関係した病状の炎症反応中の気道狭窄を軽減するために、平滑筋を弛緩させ、あるいは、気管支通路の狭窄をブロックおよび／またはこれに影響を及ぼすために、副交感神経性緊張を調整するための、迷走神経あるいは迷走神経から枝分かれして気管支筋肉へ延びる線維のいずれかへの、電気衝撃の印加に関しては、添付の図面を参照して、本発明に関する以下の詳細な説明および特許請求の範囲において、より完全に説明される。
【００３２】
本発明者らは、多くの生理的障害の原因は、任意の神経、あるいは、神経群および／または神経クラスタ（神経節および／または神経叢）の組み合わせにおける機能障害の可能性があること、また、電気刺激を用いたそのような機能障害の適切な治療は、これらの代替となる病理学を考慮する方法がなければ有効にはなり得ないこと、を提示する。より詳細には、限定されないが、呼吸、心血管、消化、生殖および腎臓泌尿器系などの器官機能に関して、運動制御および感覚制御に最も直接に関連する神経は、第１０脳神経（迷走神経）と交感神経である。脊柱の前外側部に沿って伸びる神経鎖から出る交感神経線維は、交感線維と連結する脊髄神経根の線維と共に、交感神経系を形成することは理解されるであろう。腹腔叢、肺叢、心臓叢、肝臓叢、腸間膜叢などの、器官機能をコントロールする神経叢や神経節は、迷走神経の求心性線維および遠心性線維によって（あるいは限られた事例では、脳神経の他のものによって）一方から形成され、他方側は交感神経系の線維によって形成される。本発明は、１つあるいは複数の交感神経、または、１つあるいは複数の脳神経、あるいは、それら２つの相互作用によって形成された神経叢を同時にモニタリングすることで、および／または同時に調整することで効果が出る障害の治療に応用できる。
【００３３】
具体的には、本発明者らが考慮した多くの治療の中には、（ｉ）交感神経線維（脊髄神経根線維が線維束に組み入れられるように交感神経鎖に対して遠位の位置において）、（ｉｉ）器官あるいは標的の組織との情報伝達に関与する脳神経枝線維、（ｉｉｉ）これらの２つの神経線維が交通する神経叢、（ｉｖ）病状反応を示す組織の周囲の筋肉あるいはこの組織と相互作用する筋肉、および（ｖ）上記の状態に関連した、従って、所定の治療効果が生じるようにモニタリングの評価に基づいた刺激信号のパターンを作成する任意の身体状態、の内の少なくとも２つを全体的にモニタリングすることが含まれる。
【００３４】
より具体的には、本発明者らはこれに関して、器官および／または組織の制御は、脳で始まり、少なくとも３つの別個の後段の要素、つまり脳神経、交感神経線維および脊髄神経根を含む回路の結果であるという認識を構築した。この回路は実際に電気回路であり、最も重要なことは、電気回路中の要素の行動を修正しようとする場合は、当該系に単に信号を送る前に、該回路中のできるだけ多くの（望ましくはすべての）要素の特質と機能とを決定することが最も効果的である、ことが本明細書に開示されていることである。このためには、適切な要素についてモニタリングし、その結果を正確に分析することが必要となる。
【００３５】
この回路全体のモニタリングとその後に該系の適切な要素に矯正信号を印加することによって治療される生理学的障害には、限定されないが、腸運動障害、性機能障害、気管支障害（喘息など）、肝機能障害、膵臓障害、心臓機能障害、肺疾患、胃腸病、また腎および尿路障害などが含まれる。治療される病気の数は、交感神経系および脳神経系に沿って配置された電極（あるいは複数電極の組合せ）の数、種類および配置によってのみ制限される。
【００３６】
一般に、アレルギ反応は、喘息の成人発病の原因として増加中である。アトピと呼ばれるアレルギ作用やそれと喘息との関連性については、気道の炎症や過敏性に繋がる免疫系における一連の作用を誘発する種々の空気伝搬性アレルゲンや他のトリガが関与している。アレルギ作用に関して以下説明を行う。アレルギおよび喘息の主要な原因物質は、ヘルパーＴ細胞として知られる白血球の部類、特に、Ｔｈ２細胞と呼ばれる下位グループであると思われる。Ｔｈ２細胞は、炎症作用をおこす強力な物質であるサイトカインと呼ばれるファミリの分子メンバである免疫因子のインターロイキン（ＩＬｓ）を過剰生産する。
【００３７】
インターロイキン４、９および１３は例えば、喘息発作の第１段階に関与する可能性がある。これらのインターロイキンは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）として知られる抗体群の生産と放出を刺激する。喘息とアレルギの両方を持つ人は、ＩｇＥを過剰生産する遺伝的素質を持っているように思われる。アレルギの攻撃中にこれらＩｇＥ抗体は、一般的に、肺、皮膚および粘膜に集中するマスト細胞と呼ばれる免疫系中の特別の細胞に結合できる。この結合が、多くの活性物質（重要なものでは、ロイコトリエン類として知られる強力な分子）の放出を引き起こす。これらの化学物質は気道痙縮を引き起こし、粘液を過剰生産し、気道粘膜の神経末端を活性化する。
【００３８】
別のサイトカインであるインターロイキン５は、後期の炎症反応に関与するように思われる。このインターロイキンは、エオシン好性細胞として知られる白血球を引きつける。これらの細胞は最初の発作の後気道で蓄積し残留する。それらは数週間残留し続け、気道に残留する他の有害な粒子の放出を介在する。
【００３９】
数年に及ぶこうした喘息に関連する炎症作用の繰り返しによって、気道の構造や機能変化は不可逆なものとなり、再構築と呼ばれる作用を引き起こす。再構築された気道は、永続的に狭くなって慢性喘息を引き起こす可能性がある。
【００４０】
本発明の１つあるいは複数の実施形態に従って、気管支収縮の治療方法には、気管支収縮の原因となる１つあるいは複数の細胞分裂促進因子を抑制するように、哺乳動物の１つあるいは複数の肺に、電場および電磁場の少なくとも１つを引き起こすステップを含んでいる。細胞分裂促進因子には血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）が含まれていてもよい。さらにあるいは代替として、該細胞分裂促進因子は、タイプ２ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）の生産をもたらしてもよい。
【００４１】
さらにあるいは代替として、該細胞分裂促進因子には、１つあるいは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの、１つあるいは複数の酵素が含まれていてもよい。上記１つあるいは複数のＭＭＰとしては、１つあるいは複数の：ストロメリシン−１、ゼラチナーゼＡ、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）およびＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）などが含まれうる。
【００４２】
１つあるいは複数の実施形態は、少なくとも１つの電気衝撃を１つあるいは複数の電気刺激に印加して電界を誘発するステップを含んでいてもよい。該１つあるいは複数の電界エミッタは、上記の電界を肺に向けるように、経皮的および／または皮下的に配置されてもよい。例えば、上記の１つあるいは複数の電界エミッタは、哺乳動物の胸上および背中上の少なくとも１つに配置されてもよい。上記の１つあるいは複数の電界エミッタは、容量結合電極および誘導コイルの内の少なくとも１つを含んでいてもよい。
【００４３】
１つあるいは複数の実施形態では、駆動信号を１つあるいは複数の電界エミッタに印加して少なくとも１つの衝撃と電界を生成するステップが含まれていてもよい。上記駆動信号は、正弦波、方形波、三角形波、指数波および複素インパルスの内の少なくとも１つを含んでいてもよい。例えば、該駆動信号は、約１０Ｈｚ〜１００ｋＨｚの周波数と、約１〜１００％の負荷サイクルと、および／または、約１ｍｖ／ｃｍ〜約５０ｍｖ／ｃｍの振幅と、を有している。上記の電場および／または電磁場は、例えば約０．５〜約２４時間の範囲にある時間など、所定時間印加されてもよい。
【００４４】
上記の電場および／または電磁場は、電界に対する哺乳動物の反応を測定して（例えば、気道圧力および／または肺容積など）データの収集および／または場の調節が行われることが好ましい。
【００４５】
最終的に発明者らは、共通の兆候を有する障害の治療であっても完全に異なった原因を持っている可能性があり、従って、有効な治療方法を開発しようとするならば、これらを互いに区別しなければならないと認識する。周辺の器官および／または組織をコントロールしている神経を刺激して病気を治療するこの潜在的治療法においては、この原理は最もよく当てはまる。
【００４６】
他の態様や、特徴、利点などは、添付の図面と共に本明細書の記述を読めば、当業者には明白であろう。
【００４７】
発明の種々の態様を例証する目的で、図面には現時点で好適な形態が示されるが、しかしながら本発明は、示された正確なデータ、方法論、配置や手段によってあるいはそれらに限定されるものではなく、特許請求の範囲によってのみ限定されるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
本明細書に開示された実施形態は、本発明の好適な態様を表しており、発明の実施例として提示されることは理解されるであろう。しかしながら本発明の範囲は、ここに提示された開示に限定されるものではなく、本明細書に添付された仮の特許請求範囲によって限定されるものでもない。
（治療方法１）
【００４９】
喘息と過敏症の正確な生理学的な原因はわかっていないが、本発明においては平滑筋収縮の直接の介在は、迷走神経自体の受容体と膨大なプロ炎症メディエイタの反応である、迷走神経での過剰反応の結果である、と仮定する。
【００５０】
文献では、神経系は、交感神経と副交感神経によって運ばれた信号のバランスを維持する、ことが確認された。迷走神経は気管支の平滑筋を収縮させる信号源として、気道内層の組織が崩壊して閉塞するのを防ぐために、気管支の気道を囲む平滑筋に基線レベルの緊張力を与えていると考えられる。
【００５１】
具体的には、本発明の１つあるいは複数の実施形態においては、迷走神経（副交感神経）によって運搬される信号が気管支の気道を囲む平滑筋の収縮を引き起こすと考えている。交感神経線維は、気管支の気道を開かせる傾向を有する反対の信号を運ぶ。迷走神経の信号はヒスタミン反応と同様な反応を仲介し、一方、交感神経の信号はエピネフリンと同様な効果を生み出すことを認識すべきである。副交感神経の信号と交感神経の信号とはバランスが保たれていると仮定すると、副交感神経の信号を除去することは、交感神経の信号が強調されるアンバランスを生むことに繋がる。こうした方向に沿って、科学文献はさらに、犬の迷走神経を切断すると、エピネフリンの場合と非常に良く似て、気管支の気道が開いてしまうことを示している。
【００５２】
図１および２を参照して、迷走神経をより詳細に示す。迷走神経は運動線維と知覚線維とからなる。迷走神経は、頭蓋を出て、副神経と同じ硬膜の鞘に包含される。迷走神経は、首の頸動脈鞘を通って首根まで降りる。迷走神経の枝としてはとりわけ、上心臓枝、下心臓枝、前気管支枝および後気管支枝を含んでいる。右側では、迷走神経は、気管の傍を通って肺根の後部まで降り、そこで後肺神経叢に広がっている。左側では、迷走神経は胸部に入り、大動脈弓の左側を横断して左肺根の後ろを下り、後肺神経叢を形成する。
【００５３】
哺乳動物では、迷走神経の２つの要素が脳幹中で発達して周辺の副交感神経の機能を規制している。背側運動核（ＤＭＮＸ）およびその接続から構成される迷走神経背側複合体（ＤＶＣ）は、横隔膜よりも下にある副交感神経の機能をコントロールし、一方、疑核および顔面神経核後核で構成される迷走神経腹側複合体（ＶＶＣ）は、首および上胸の腺や組織、また食道複合体の筋肉などの特定の筋肉とともに、横隔膜より上部にある心臓、胸腺および肺などの器官の機能をコントロールする。
【００５４】
迷走神経の副交感神経部分は、標的器官のそれぞれにあるいはそれに隣接して位置する神経節ニューロンを刺激する。上記ＶＶＣは哺乳動物にのみ見られ、心拍数、気管支収縮、発声および感情状態に関連した顔の筋肉の収縮などについて、正および負の調節に関係している。一般的には、迷走神経のこの部分は、副交感性緊張を調節する。このＶＶＣによる抑制は、覚醒状態で放出される（オフにされる）。これは次に、心臓の迷走神経の緊張を減少させて気道を開かせ、環境上の課題に対する反応を支持する。
【００５５】
副交感神経性緊張は、部分的には交感神経支配によって平衡を保たれており、一般的には、気管支の筋肉を弛緩させる傾向を有する信号を供給して過剰狭窄が起こらないようにしている。全体として、気道平滑筋の緊張は、副交感神経への入力や、エピネフリン循環を抑制したことによる影響、および、副交感神経節のＮＡＮＣ抑制神経や交感神経による支配などを含むいくつかの要因に依存する。喘息発作または過敏症性ショック時に生じるように、迷走神経を刺激すると（緊張の上方調節）、気道狭窄および心拍数の減少が起こる。一般に、重症の喘息および過敏症の両方の病状は、神経細胞上の受容体を圧倒し、細胞に副交感性緊張を上方に大きく調整させる炎症性サイトカインによって介在されているように思われる。
【００５６】
喘息の場合には、気道組織は、（ｉ）神経のアセチルコリン受容体を刺激するサイトカインを過剰に産生するアレルゲンに対する過敏症、および／または、（ｉｉ）任意のレベルのアセチルコリンサイトカインに直面すると、高い基線の副交感性緊張か、あるいは、強い副交感性緊張に至る傾斜路、の両方を有しているように思われる。この組合せは致死となる可能性がある。過敏症は、通常に作用している迷走神経を、激しい気道狭窄を引き起こす信号へと変化させるサイトカインを活性化させるアセチルコリン受容体を過剰に産生させる、アレルゲンに対する過敏性によって主に介在されるように思われる。エピネフリンなどの薬は、心拍数を上げるが、気管支筋肉を弛緩させ、こうした状態からの症状を一時的に軽減する効果も得られる。上記のとおり、迷走神経を切断すると（副交感性緊張を低減させる極端なパターン）、心拍数と気管支の径に関して、心臓は早く打ち始め（頻脈）また気管支通路は広がるという、エピネフリンおよびアドレナリンによる効果と同様の効果を有する、ということが経験から分かっている。
【００５７】
本発明の少なくとも１つの態様に従って、重症の喘息あるいは過敏症性ショックに苦しむ患者に、信号の伝達をブロックするにおよび／または調整するに十分な電気衝撃を送れば、気管支平滑筋を弛緩させて、気道を広げおよび／または迷走神経におけるヒスタミンの影響を打ち消すことができる。衝撃の位置によっては、信号をブロックおよび／または調整することによって、心臓機能を上げることもできる。
【００５８】
本発明の少なくとも１つの態様に従って、副交感性緊張を低減するために、迷走神経内の上記信号をブロックおよび／または調整することによって、および／または、迷走神経のヒスタミン反応をブロックおよび／または調整することによって、深刻な喘息発作あるいは過敏症性ショックの状況において、細動除去器とまったく同様に、直ちに緊急対応を施すことができ、気道を即時に一時的に拡大し、そして任意に、エピネフリン投与や、人工呼吸、気道内挿管などの次の措置を講じるまでの間、心臓機能を向上させることができる。さらに、本発明の教示によれば、即時の気道拡大および／または心臓機能の向上させることによって、そうでなければ、深刻な収縮あるいはその他の生理的影響のために効果がないかあるいは不可能な、以降の救命措置を可能にできる。本発明に従った治療では、気管支拡張が行われ、また任意に、患者が窒息する前にエピネフリンなどの投与薬が効果を発揮する時間を有するのに十分な時間、心臓機能を向上させることができる。
【００５９】
迷走神経の選択された領域に電気衝撃を印加するという、ここに開示の方法はさらに、上記の少なくとも１つの領域が、患者の第１０脳神経（迷走神経）から出てきた少なくとも１つの神経線維を含む、特に、少なくとも１つの前気管支枝を含む、または、少なくとも１つの後気管支枝を含む、ように洗練されてもよい。上記の電気衝撃は好ましくは、肺外部に沿って並んでいる前肺神経叢あるいは後肺神経叢の少なくとも１つに供給される。上記の電気衝撃は必要に応じて、気管支樹および肺組織だけを刺激する神経に向けられてもよい。さらに、上記の電気衝撃は、心臓枝と気管支枝の両方をブロックおよび／または調整する迷走神経の領域に向けられてもよい。当業者には理解されるように、この実施形態は、心臓に問題があることがわかっている患者に使用する前に、注意深く評価されなければならない。
【００６０】
ここで、図２に示した迷走神経の簡略図と、その心臓枝および肺枝を示した図３を参照する。さらに、迷走神経を刺激する迷走神経刺激（ＶＮＳ）装置３００が示される。ＶＮＳ装置３００は、過敏症性ショックまたは喘息に関連した気管支収縮あるいは低血圧の治療を意図したものである。ＶＮＳ装置３００は、電気衝撃生成器３１０と、電気衝撃生成器３１０と接続した動力源３２０と、電気衝撃生成器３１０と情報伝達し動力源３２０に接続された制御部３３０と、哺乳動物の迷走神経２００の１つあるいは複数の選択された領域２００Ａおよび２００Ｂにリード３５０を介して取り付けるための、電気衝撃生成器３１０に接続された電極３４０と、を備える。上記の制御部３３０は、信号が電極３４０によって迷走神経２００に印加されると、気管支収縮あるいは低血圧の改良に適した信号を生成する電気衝撃生成器３１０をコントロールできる。ＶＮＳ装置３００を、その機能によってパルス発生器と呼んでもよい。
【００６１】
１つの実施形態に従って、１つあるいは複数の電気衝撃が、心臓枝の上の迷走神経上、あるいはその近くの位置Ａに向けられる。この実施形態では、副交感性緊張をブロックしおよび／または調整しおよび／または上昇を抑制するために、１つあるいは複数の電気衝撃が位置Ａに導入されて、気道を拡張させ、さらに心臓機能を向上させる。
【００６２】
別の実施形態に従って、１つあるいは複数の電気衝撃が、心臓枝より下にあって肺枝に近い所にある迷走神経上、あるいはその近くの位置Ｂに向けられる。この実施形態では、副交感性緊張をブロックしおよび／または調整しおよび／または上昇を抑制するために、１つあるいは複数の電気衝撃が位置Ｂに導入されて、一度の気道の拡張がもたらされる。
【００６３】
過敏症性ショックあるいは深刻な喘息発作に罹っていることがわかっている患者には、１台または複数台の電気衝撃放出装置３００が、迷走神経２００の１つあるいは複数の選択された領域２００Ａおよび２００Ｂに移植されてもよい。上記の装置３００は緊急用には経皮的とすることができ、その場合該装置は外部電源３２０から電源が供給される３４０を含んでもよい。
【００６４】
シャファーの発明になる米国特許出願２００５／０，０７５，７０１および２００５／０，０７５，７０２は両方とも、免疫反応を減衰する交感神経系のニューロンの刺激に関するものであり、参照によって本明細書に援用されるが、その両方とも、本発明に応用可能なパルス発生器について記述している。
【００６５】
図４は、本発明の実施形態に従って、迷走神経の一部もしくは複数の部分に印加された衝撃をブロックおよび／または調整するための電圧と電流曲線の例図である。
【００６６】
図４を参照にして、迷走神経２００の上記の部分もしくは複数の部分である２００Ａおよび２００Ｂに対する刺激４１０をブロックおよび／または調整する適切な電圧／電流曲線４００は、パルス発生器３１０を用いて達成されてもよい。好適な実施形態では、上記のパルス発生器３１０は、電源３２０と、例えば、処理部、時計、メモリなどを備えた制御部３３０と、を用いて実現され、リード３５０を経由して上記迷走神経２００に対してブロックおよび／または調整を行う衝撃４１０を送信する電極３４０に対するパルス列４２０を生成する。上記ＶＮＳ装置３００は、経皮的な使用として、外部非常装置として外科医に利用可能である。上記ＶＮＳ装置３００は、皮下使用として、例えば腹部の皮下ポケットなどに外科的に移植されてもよい。上記ＶＮＳ装置３００は、身体の外部から電力を供給されるかおよび／または再充電されてもよく、あるいは自身の電源３２０を備えていてもよい。例として、該ＶＮＳ装置３００は市販品として購入できる。上記ＶＮＳ装置３００は好適には、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）からも販売されているモデル７４３２などのように、内科医プログラマによってプログラムされている。
【００６７】
調整用信号４００のパラメーターは、周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス波形などについてプログラム可能であることが好ましい。移植パルス発生器の場合には、移植前あるいは移植後にプログラミングが行われてもよい。例えば、移植されたパルス発生器は、設定を該発生器に情報伝達する外部装置を備えていてもよい。外部情報伝達装置によって、パルス発生器のプログラムを改良して治療効果を改善できる。
【００６８】
上記の電気リード３５０および電極３４０は好適には、約０．２〜約２０ボルトの範囲の最大パルス電圧を可能とするそれぞれのインピーダンスを実現するように選択される。
【００６９】
衝撃信号４１０のブロックおよび／または調整は好適には、治療結果に影響を及ぼす、すなわち迷走神経送信のうちのいくつかあるいはすべてをブロックおよび／または調整するように選択された周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス波形などを有する。例えば、周波数は約１Ｈｚ以上で、例えば約２５Ｈｚ〜３０００Ｈｚあるいは約１０００Ｈｚ〜約２５００Ｈｚであってもよい（これらは、典型的な神経刺激周波数あるいは調整周波数よりも明らかに高い）。上記の調整信号は、約２０μ秒以上、例えば約２０μ秒〜約１０００μ秒などの、治療効果に影響を及ぼすように選択されたパルス幅を有していてもよい。上記の調整信号は、約０．２ボルト以上、例えば、約０．２ボルト〜約２０ボルトなどの、治療結果に影響を及ぼすように選択された最大電圧振幅を有していてもよい。
【００７０】
本発明のＶＮＳ装置３００は、好適な実施形態に従って、個人で再使用が可能な経皮的移植あるいは皮下移植の形態で提供される。
【００７１】
本発明の上記装置は、別の実施形態に従って、「ペースメーカ」タイプの形態で提供され、その場合、電気衝撃４１０は、該ＶＮＳ装置３００によって迷走神経２００の選択された領域２００Ａおよび２００Ｂに断続的に生成されて、患者の中で、上方制御信号に対して迷走神経２００の反応性をより低くする。
【００７２】
本発明の該装置３００は、別の実施形態に従って、気管内チューブ装置に組み入れられて手術中の気管支痙攣を改善する。好適な実施形態では、１つあるいは複数の装置３００は、適当な電気衝撃を伝えるために迷走神経２００の選択された領域２００Ａおよび２００Ｂに接するように気管支チューブの遠位の部分に設けられて、刺激に対する迷走神経２００の反応性を弱める。しかしながら、永久移植の場合すべてにおいて、移植を行う外科医は、上記の制御部３３０およびリード３５０の位置によって調整される信号を、所望の結果が得られるまで変化させなければならないし、またこの効果の長期維持性についてモニタを行い、患者の体に起こる適応性機構によってこの所期の効果が無くならないことを確実にしなければならない。
【００７３】
さらに、あるいは電極に対する刺激をブロックおよび／または調整する電圧／電流曲線を生成する調整ユニットを実現する装置の代替として、米国特許公報第２００５／０，２１６，０６２号（その開示のすべては参照によって本明細書に援用される）に開示された装置が用いられてもよい。上記の米国特許公報には、生物学的、生物医学的に異なった応用に用いられる広範囲のスペクトルのための、誘導電流形式、電磁気形式あるいはその他の形式の電気刺激をもたらす出力信号を生み出すための多機能電気刺激（ＥＳ）システムが開示されている。このシステムは、それぞれが振幅、持続時間、反復率やその他の変数が調節可能な、正弦波、方形波、のこぎり波、などの異なった形状の信号、あるいは、単純なパルスあるいは複雑なパルスなどを有する信号を発生する複数の異なった信号発生器に接続された切換器を備えたＥＳ信号ステージを含んでいる。上記のＥＳステージの選択された発生器からの信号は、少なくとも１つの出力ステージに供給されて、前記出力ステージが所期の応用に適した電気刺激信号を生じるように、所望の極性から出力される高電圧（電流）あるいは低電圧（電流）を生成するように処理される。上記システムにはさらに、治療物質上に現れる状況をセンシングする種々のセンサからの出力とともに該処理物質上に作動する電気刺激信号を測定しそれを表示する測定ステージ条件をさらに備え、これによってシステムを使用するユーザは、手動で調整あるいはフィードバックにより自動的に調節してユーザが望むいかなるタイプの電気刺激信号をも提供し、ユーザは治療物質への該信号の影響を観察できる。
【００７４】
実験結果に関する議論に先立ち、本発明の１つあるいは複数の実施例に従った気管支収縮の一般的治療方法には、過敏症性ショックまたは喘息に関連した気管支収縮の治療方法（あるいはその装置）を含んでおり、少なくとも１つの電気衝撃を、気管支収縮緩和の必要がある哺乳動物の迷走神経の１つあるいは複数の選択された領域に印加するステップを含んでいる。
【００７５】
該方法は、上記の迷走神経の選択された領域に１つあるいは複数の電極を移植するステップと、該電極に１つあるいは複数の電気刺激信号を印加して少なくとも１つの電気衝撃を発生させるステップと、を含み、前記１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約１〜３０００Ｈｚであり、振幅が約１〜６ボルトであることを特徴とする。
【００７６】
上記の１つあるいは複数の電気刺激信号は、周波数が約７５０Ｈｚ〜１２５０Ｈｚであり、あるいは約１５Ｈｚ〜３５Ｈｚであってもよい。上記の１つあるいは複数の電気刺激信号は、振幅が約０．７５〜１．２５ボルトであってよく、好適には約１．０ボルトである。上記の１つあるいは複数の電気刺激信号は、完全なあるいは部分的な正弦波、方形波、矩形波、および／または三角形波の１つあるいは複数であってもよい。上記の１つあるいは複数の電気刺激信号は、約１００、２００、あるいは４００μ秒など、約５０〜５００μ秒の範囲のパルスのオン時間を有していてもよい。
【００７７】
上記パルスの極性は、正あるいは負のどちらかに維持されてもよい。あるいは、波のある期間は正で、その他の期間は負であってもよい。例として、上記のパルスの極性は約１秒毎に変更されてもよい。
【００７８】
交感神経から提供された信号を上方制御することによって所望の治療効果を達成していたとしても、本発明は、気管支収縮または低血圧のサイクルを直ちに断ち切るより直接なルートは、迷走神経経由で存在することを示唆する。なぜならば、気管支収縮あるいは低血圧における過敏反応を起こす作用様式は、迷走神経にあって交感神経によってではないためである。したがって、電気信号がどのようにして、気管支平滑筋を刺激および／またはコントロールする末梢神経に供給されて、（ｉ）狭窄を起こす信号に対する該筋肉の感度を低減させるか、（ｉｉ）発症した収縮の強さを鈍らせあるいは終了させるか、という点に関して模範的な方法を特定するための実験を行った。
【００７９】
特に、既知の神経信号の範囲から選択された特定の信号を、モルモットの迷走神経および／または交感神経に印加して、ヒスタミン誘発の気管支収縮の減衰に繋がる、肺迷走神経活性の影響下における選択的中断あるいは低減を生み出した。
【００８０】
オスのモルモット（４００ｇ）を研究所へ運び、直ちにウレタン１．５ｇ／ｋｇの腹腔内注射によって麻酔をかけた。前頸部上の皮膚を開いて、頚動脈と両方の頚静脈それぞれに、ＰＥ５０チューブをカニューレ挿入して、血圧／心拍数のモニタリングおよび薬の投与が行えるようにした。気管にはカニューレを挿入し、また、モルモットは陽圧、一定容積で換気を行って、その後、気道圧力測定から起こる胸壁硬直による狭窄除去として胸壁筋肉組織を麻痺させるために、サクシニルコリン（１０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）で麻痺させた。
【００８１】
迷走神経刺激と干渉の可能性のあるノルエピネフリンを神経末端から除去するために、グアネチジン（１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）を与えた。両方の迷走神経を露出させて電極に接続し、これらの神経への刺激を可能にした。１５分間安定化させた後、ヒスタミンの静脈注射による反復投与の前後で血行動態の基線および気道圧力を測定した。
【００８２】
ヒスタミンの静脈注射に対する一貫した反応が確立された後、ヒスタミンの静脈注射反応を減衰させるパラメータを特定するために、周波数、電圧およびパルス継続時間を変化させて迷走神経への刺激を試みた。ヒスタミンの静脈注射に応じた気管支収縮は、直接の気道平滑筋の結果と、迷走神経がアセチルコリンを放出することによる刺激の、両方によることがわかっている。
【００８３】
迷走神経の問題の最後に、ヒスタミン誘発の気管支収縮における迷走神経誘発の収縮の比率を決定するために、次のヒスタミン投与前にアトロピンの静脈注射を施した。これは１００％反応と考えられた。ヒスタミン誘発の気管支収縮を迷走神経活性を電気的に妨害することにより減衰させた成功を、この最大効果と比較した。静脈内に塩化カリウムを注射して安楽死させた。
【００８４】
気管支収縮を測定するために、気道圧力を２ヶ所で測定した。実験動物中の生命兆候追跡のために、血圧と心拍数を測定した。以下のすべてのグラフにおいて、上段のＢＰ曲線は血圧を示し、２番目のＡＰ１曲線は気道圧力を示し、３番目のＡＰ２曲線は別のセンサによる気道圧力を示し、最下段のＨＲ曲線は血圧パルスから誘導される心拍数を表す。
【００８５】
最初の動物では、印加信号周波数を１Ｈｚ未満〜２，０００Ｈｚまで変化させ、電圧は１Ｖ〜１２Ｖに変化させた。最初の表示からは、適切な信号は１，０００Ｈｚ、４００μ秒および６−１０Ｖであることを示しているように思われた。
【００８６】
図５は、モルモット＃２に対する典型的な実験データをグラフで示したものである。より具体的には、図５のグラフは、１２μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃２の迷走神経の左右の気管支に同時に１０００Ｈｚ、４００μ秒、６Ｖの方形波信号を印加した効果を示す。気道圧力中の最初のピークはヒスタミンと迷走神経に印加された電気信号とが一緒になったものであり、次のピークはヒスタミン単独による（信号はオフ）もの、３番目のピークは再度、ヒスタミンと信号によるもの、４番目のピークは再びヒスタミン単独によるものである。ヒスタミンによる気道中の圧力上昇は、迷走神経に１，０００Ｈｚ、４００μ秒、６Ｖの方形波が存在することにより低減することが明らかに示されている。この電気信号によって血圧と心拍数とが影響を受けていないという事実に見られるように、動物の状態は安定したままであった。
【００８７】
しかしながら、同じ動物にこの１，０００Ｈｚ信号の効果を再現させる試みを数回行うと、継続的に刺激して気道収縮を抑制する能力は次第に小さくなりそして消失することが観測された。神経はもはや電気を伝導していないように思われた。この結論は、（ｉ）電極が接していた神経の場所には変色が発生したこと、および（ｉｉ）前述の効果は、リードを、遠位の損傷を受けていない場所、すなわち、脳の方ではなく器官に近づける場所に移動させることにより復活させられたこと、の事実から導かれた。同様の現象は動物＃３でも生じた。従ってこのような効果は、臨床的には好ましくない神経の損傷を伴う、と仮定された。
【００８８】
この問題を解決するために、次の動物（モルモット＃４）では、神経により広い面積で接する新電極セットを作成した。この新しい電極を用いて、１Ｈｚ〜３，０００Ｈｚの範囲の信号について再度研究を開始した。今回、最高の有効性および再現性は、２５Ｈｚ、４００μ秒、１Ｖの周波数において見られた。
【００８９】
図６は、モルモット＃５に対する典型的な実験データをグラフで示したものである。図６のグラフは、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃５の迷走神経の左右の気管支に同時に２５Ｈｚ、４００μ秒、１Ｖの方形波信号を印加した効果を示す。気道圧力中の最初のピークはヒスタミン単独によるものであり、次のピークはヒスタミンと印加された信号とによるものである。ヒスタミンによる気道中の圧力上昇は、迷走神経に２５Ｈｚ、４００μ秒、１Ｖの方形波が存在することにより低減することが明らかに示されている。
【００９０】
図７は、モルモット＃５に対する追加実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。図７のグラフは、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃５の迷走神経の左右の気管支に同時に２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波信号を印加した効果を示す。気道圧力中の２番目のピークはヒスタミン単独になるものであり、最初のピークはヒスタミンと印加された信号とによるものである。ヒスタミンによる気道圧力上昇は、迷走神経に２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波が存在することにより低減することが明らかに示されている。気道圧力の低減は、４００μ秒信号より２００μ秒パルス幅でさらによいことは明らかである。
【００９１】
図８は、モルモット＃５に対するさらなる実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。図８のグラフは、前述のグラフで見られた効果が繰り返されていることを示す。動物、ヒスタミンおよび信号に関しては、図７のグラフと同じである。
【００９２】
上に示された効果は、この動物（モルモット＃５）では神経活動の損失を観測することなく、数回繰り返されたことは重要である。電極を迷走神経に沿って部位に近位にそして末梢部へ移動させることによって、同様の効果を達成することができた。従って、この効果は神経を損傷することなく達成される、と結論付けられた。
【００９３】
図９は、モルモット＃５に対する次の実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。図９のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替えた２５Ｈｚ、１００μ秒、１Ｖの方形波による効果を示す。この信号は、８μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃５の左右の迷走神経に印加される。垂直の点線は左から右に、以下の気道圧力事象と一致する：（１）ヒスタミン単独（大きな気道スパイク−その後で気道チューブを手操作によりごく短く収縮）；（２）ヒスタミンと２００μ秒信号（より小さな気道スパイク）；（３）１００μ秒電気信号単独（気道スパイクなし）；（４）ヒスタミンと１００ｕ秒信号（再び、より小さな気道スパイク）；（５）ヒスタミン単独（大きな気道スパイク）；および（６）ヒスタミンと１００μ秒信号。
【００９４】
この証拠は、ヒスタミンによる気道圧力上昇は、極性が交代する２５Ｈｚ、１００μ秒、１Ｖの方形波を迷走神経に印加することによって有意に低減できることを強く示唆する。
【００９５】
図１０は、モルモット＃６に対する典型的な実験データをグラフで示したものである。図１０のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替えた２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波による効果を示す。この信号は、１６μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃６の左右の迷走神経に印加される。（この動物はヒスタミンの影響に対して非常に高い耐性を示しており、従って、気道狭窄の影響を見るには理想的な被験動物ではなかったが、この動物により、信号の他のパラメータを改良するテストの機会が得られた。）
【００９６】
この実験では、気道圧力の最初のピークはヒスタミン単独によるものであり、次のピークはヒスタミンと信号とによるものである。ヒスタミンによる気道圧力上昇は、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波が迷走神経上に存在すると、そのピークは適度に低減され、また、その持続期間は明らかに低減されることが明白に示されている。
【００９７】
図１１は、モルモット＃６に対する追加実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。上述のように、上記の図１０のグラフにおけるモルモット＃６は、気道圧力を所望通り上昇させるには、他のモルモットより多くのヒスタミンが必要であった（１６−２０μｇ／ｋｇ対８μｇ／ｋｇ）。さらに、モルモット＃６における１Ｖ信号の有益な効果は、＃５における効果ほど明白ではなかった。このために、電圧を１．５Ｖに増加させた。最初の気道ピークは、ヒスタミン単独のものであり（その後で手操作により、気道チューブの一連の収縮を実施）、２番目のピークは、ヒスタミンと、極性が交代する１．５Ｖ、２５Ｈｚ、２００μ秒信号の結果である。有益な効果はわずかに多くの衝撃で見られるが、実質的に１Ｖより良好という訳ではなかった。
【００９８】
図１２は、モルモット＃６に対するさらなる実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。モルモット＃６はヒスタミンに対する気道反応を消失していたために、極性を交代させる２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの信号が、喘息反応を刺激する２０Ｖ、２０Ｈｚの気道圧力刺激信号の影響を緩和できるか、について決定を試みた。最初の気道ピークは、気道圧力を上昇させるために印加した２０Ｖ、２０Ｈｚ刺激信号であり、その後、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの信号に切り替えた。２番目のピークは、２０Ｖ、２０Ｈｚの信号単独によるものである。最初のピークは、２番目のものより適度に低く狭くなっているように見える。上述の２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの信号は、気道収縮を起こす電気刺激の後では、ある程度有益な気道圧力低減効果を有している可能性がある。
【００９９】
図１３は、その後の実験の典型的な実験データをグラフで示したものである。モルモット＃６に対して、極性が交代する１Ｖ、２５Ｈｚ、２００μ秒の信号の影響をさらに調査した。１０分間連続して信号を印加した後でも、神経伝導の損失あるいは損傷の兆候はなかった。
【０１００】
図１４は、モルモット＃８に対する典型的な実験データをグラフで示したものである。下段のグラフは、極性を１秒毎に＋電圧から−電圧に切り替えた２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波による効果を示す。この信号は、この信号は、１２μｇ／ｋｇのヒスタミンを注射して気道圧力を上昇させた場合に、モルモット＃８の左右の迷走神経に印加される。気道圧力における最初のピークはヒスタミン単独のものであり、次のピークはヒスタミンと信号とによるものである。ヒスタミンによる気道圧力の上昇は、極性が交代する２５Ｈｚ、２００μ秒、１Ｖの方形波が迷走神経上に存在することによって低減することが明らかに示されている。この効果は、異なる４日間、４匹の異なるモルモットに対して何度も再現された。
【０１０１】
モルモットにおけるヒスタミン誘発の気道収縮は、迷走神経に適切な電気信号を印加することによって著しく低減できる。
【０１０２】
この効果を有する少なくとも２つの別個の周波数範囲を見出した。１，０００Ｈｚ、６Ｖ、４００μ秒において気道収縮は低減されるが、これは対象の神経にとってはパワーが大きすぎるという証拠がある。これについては、将来の実験において電極リードのデザインが変更されることにより緩和される可能性がある。異なるタイプの動物に対しては異なるパワーレベルが許容されることもある。
【０１０３】
２５Ｈｚ、１Ｖ、１００〜２００μ秒の信号を迷走神経に印加することによって、ヒスタミンによる気道収縮は著しく縮小される。このことは、多くの動物に対して何度も再現された。神経損害の証拠はなく、また、該発生器の所要電力は、１，０００Ｈｚ、６Ｖ、４００μ秒信号に対して４８０（４０×６×２）〜９６０（４０×６×４）倍に低減される。
【０１０４】
迷走神経への信号印加は、信号除去後も長く持続する効果を有するように思われる。これらの長期持続効果を実証するために、特定の反復可能な実験を行うことができる。モルモットモデルに対する追加実験によって、刺激除去後にどの程度長期持続効果が残るかを数量化することができる。
【０１０５】
追加実験によってさらに、気道圧力の低減は主に迷走神経の１つの枝、すなわち、左枝あるいは右枝のどちらによるものかを決定することもできる。
【０１０６】
２００４年１１月１７日出願の米国特許出願第１０／９９０，９３８号（公報番号ＵＳ第２００５／０１２５０４４Ａ１号）において、ケビンＪ．トレーシは、とりわけ、喘息、過敏症性ショック、敗血症および敗血症ショックを含む多くの病気に対して迷走神経の電気刺激による治療方法を提案している。しかしながら、トレーシの出願特許の実施例では、内毒素性ショックを治療する１〜５Ｖ、１Ｈｚおよび２ｍＳの電気信号が利用されており、喘息モデル、過敏症性ショックモデルあるいは敗血症モデルに対して提案された方法をテストした実施例は何等示されていない。本出願の出願人は、トレーシの提案された方法が、本出願の方法では効力を示すモデルの喘息あるいは血圧に対して何らかの有益な効果を有するかを決定する追加のテストを行った。本出願の出願人は、モルモット中のヒスタミン誘発性気管支収縮および血圧上昇の減衰に、トレーシの信号を迷走神経に印加できるかについて判断しようと試みた。
【０１０７】
オスのモルモット（４００ｇ）を研究所へ運び、直ちにウレタン１．５ｇ／ｋｇの腹腔内注射によって麻酔をかけた。前頸部上の皮膚を開いて、頚動脈と両方の頚静脈に、ＰＥ５０チューブをカニューレ挿入して、血圧／心拍数のモニタリングおよび薬の投与がそれぞれ行えるようにした。気管にはカニューレを挿入し、また、モルモットは陽圧、一定容積で換気を行って、その後、気道圧力測定から起こる胸壁硬直による狭窄除去として胸壁筋肉組織を麻痺させるために、サクシニルコリン（１０ｕｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）で麻痺させた。
【０１０８】
迷走神経刺激と干渉の可能性のあるノルエピネフリンを神経末端から除去するために、グアネチジン（１０ｍｇ／ｋｇ静脈注射）を与えた。両方の迷走神経を露出させて電極に接続し、これらの神経への選択的な刺激を可能にした。１５分間安定化させた後、ヒスタミンの静脈注射による反復投与の前後で血行動態の基線および気道圧力を測定した。
【０１０９】
ヒスタミンの静脈注射に対する一貫した反応が確立された後、ヒスタミンの静脈注射反応を減衰させるパラメータを特定するために、周波数、電圧およびパルス継続時間を１〜５Ｖ、１Ｈｚ、２ｍ秒で変化させて迷走神経への刺激を試みた。ヒスタミンの静脈注射に応じた気管支収縮は、直接の気道平滑筋の結果と、アセチルコリンを放出する迷走神経の刺激の、両方によることがわかっている。
【０１１０】
迷走神経の問題の最後に、ヒスタミン誘発の気管支収縮の中で迷走神経誘発の狭窄の比率を決定するために、次のヒスタミン投与前にアトロピンの静脈注射を施した。これは１００％の反応と考えられた。ヒスタミン誘発の気管支収縮を迷走神経活性を電気的に妨害することにより減衰させた成功を、この最大効果と比較した。静脈内に塩化カリウムを注射して安楽死させた。
【０１１１】
気管支収縮を測定するために、気道圧力を２ヶ所で測定した。実験動物中の生命兆候追跡のために、血圧と心拍数を測定した。以下のすべてのグラフにおいて、上段のＢＰ曲線は血圧を示し、２番目のＡＰ１曲線は気道圧力を示し、３番目のＡＰ２曲線は別のセンサによる気道圧力を示し、最下段のＨＲ曲線は血圧パルスから誘導される心拍数を表す。
【０１１２】
図１５は、別のモルモットに対する第１の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加されたトレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍ秒波形の効果を示す。気道圧力中の最初のピークはヒスタミン単独のものであり、その後にトレーシの特許出願で提案されるように、トレーシの信号を１０分間印加した。２番目の気道ピークから見られるように、該信号は気道圧力に対して顕著な効果は有していない。動物の生命徴候は、信号切断の後、血圧が上昇していることからわかるように実際に安定した。
【０１１３】
図１６は、図１５のモルモットに対する別の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加された、極性を反転させた（トレーシは特許出願中では極性については明記していない）トレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍ秒波形の効果を示す。この場合にも、上記の信号は気道圧力に対して何等有益な効果を有していない。実際、信号とヒスタミンとの組み合わせから得られる２番目の気道ピークは、ヒスタミン単独の最初のピークよりも高い。
【０１１４】
図１７は、図１５のモルモットに対する第３の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは、モルモットの両方の迷走神経に印加されたトレーシの１Ｖ、１Ｈｚ、２ｍ秒波形の効果を示す。この場合にも、上記の信号は気道圧力に対して何等有益な効果を有していない。その代わりに、信号の印加が継続している間中、気道圧力をわずかに上昇させている。
【０１１５】
図１８は、次のモルモットに対する実験からの追加の典型的な実験データをグラフで示したものである。このグラフは左から右に、本出願に開示された１．２Ｖ、２５Ｈｚ、０．２ｍ秒信号の印加を示しており、追加のヒスタミンがない状態で気道圧力をわずかに減少させている。以降の３つの電気刺激治療は、ヒスタミン適用の影響が大部分おさまった後に印加された、トレーシ提案信号を１Ｖ、５Ｖおよび２．５Ｖに変更した信号による電気信号治療である。トレーシの信号は、気道圧力を減少させずにわずかに上昇させ、それは残留して時間と共に進行することは明らかである。
【０１１６】
図１９は、トレーシ提案の実施例の範囲内の信号を用いた追加実験からの典型的な実験データをさらにグラフで示したものである。トレーシによって提案された信号のどれも、気道圧力に対しては何の有益な効果もなかった。信号の潜在的な範囲を計算に入れて、トレーシの提案された範囲未満である０．７５Ｖを用いた１つの実験を行ったが、依然として、気道圧力には何の有益な効果もなかった。
【０１１７】
図２０は、最初はヒスタミンなしで次にヒスタミンを追加して、トレーシの５Ｖ、１Ｈｚ、２ｍ秒信号の効果を示す次の実験からの典型的な実験データをグラフで示したものである。信号印加の間中、気道圧力が次第に上昇するにつれて、その気道圧力が信号がある場合でもさらに大きくなることが明らかである。トレーシ信号を長い時間印加後にヒスタミンを加えると、気道圧力はさらに上昇するという結果をもたらした。
【０１１８】
トレーシの特許出願で彼が提案した信号の全範囲について、本出願の動物モデルでテストした。気道圧力の低減は見られなかった。ほとんどの電圧において、気道圧力の不利益な上昇と、血圧の減少など生命兆候にとって不利益な結果とを得ることになった。
（治療方法２）
【０１１９】
同じ参照番号は同じ要素を示す図面を参照して、図２１および２２には、交感神経線維、副交感神経線維および脳神経を含むヒトの自律神経系の概略図が示される。
【０１２０】
多くの脊髄神経根線維および、胸腔および腹腔の組織に神経を分布させる脳神経と共に、交感神経線維は、自律神経系あるいは植物神経系と呼ばれることがある。これら交感神経、脊髄神経および脳神経はすべて、一般に脳の原始的な領域において中枢神経系に結合しているが、これらの要素は、前頭皮質、視床、視床下部、海馬および小脳を含む脳の多くの領域にわたって直接の影響を持っている。脊髄と交感神経鎖の中心的な要素は、脳底から尾骨までの頚部領域、胸腔領域および腰椎領域を含む本質的に脊柱全体を通過して、自律神経系の周囲へと伸びる。上記の交感神経鎖は、脊柱前柱に伸びるが、一方、脊髄要素は脊柱管を通過する。身体の残りの部分に迷走神経を最も分布させる脳神経は、硬膜を通って首に入りその後、頚動脈に沿って胸腔および腹腔に入り、一般的には、食道や大動脈および胃壁などの構造に続く。
【０１２１】
自律神経系は求心性要素と遠心性要素の両方を有するので、その線維を調整することによって、求心性線維が最終的に脳内で結合される脳構造とともに、末端器官（遠心性）にも影響を与えることができる。
【０１２２】
交感神経線維および脳神経線維（軸索）は、多種多様の異なる結果を生み出す衝撃を送信するが、それらの構成要素のニューロンは形態学的に類似している。それらは、有髄軸索と可変数の樹状突起を備えた小さめで卵形の多極細胞である。線維はすべて、周辺の神経節でシナプスを形成し、上記の神経節ニューロンの無髄軸索は、内臓、血管および神経支配の他の構成に衝撃を伝える。この構造のために、脳神経の核内、胸腰側方のコミュアル（ｃｏｍｕａｌ）な細胞内、および仙髄分節の灰白質内の、自律神経細胞内の軸索は、神経節前交感神経線維と名付けられ、一方、神経節細胞のものは、神経節後の交感神経線維と名付けられている。これら神経節後交感神経線維は、首、胸および腹部の椎体に沿って存在する神経節と呼ばれる神経細胞の小さな結節内に集まる。自律神経の一部としての神経節の影響は広範である。その影響は、インシュリン生産、コレステロール生産、胆汁生産、飽満、他の消化機能、血圧、血管緊張、心拍数、発汗、体温、血糖レベルおよび性的刺激のコントロールなど、広範囲に及ぶ。
【０１２３】
副交感神経群は頭蓋領域および頸部領域に優勢的に存在するが、一方、交感神経群は低位頸部領域、胸腰領域および仙骨領域に優勢的に存在する。この交感末梢神経系は、卵形／電球形の構造（バルブ）をした交感神経節と、脊椎傍交感神経鎖（バルブを接続するコード）と、から構成される。上記の交感神経節には、中央神経節と側方神経節とが含まれる。
【０１２４】
上記中央神経節は、頚部部、胸部、腰椎部および腰部に存在する。交感神経系の頚部部には、上頸神経節、中頸神経節および下頚神経節が含まれている。
【０１２５】
交感神経系の胸部には、１２の胸神経節、５つの上胸神経節、および７つの下胸神経節とが含まれる。上記７つの下胸神経節は大動脈に線維を分配し、これらが結合してより大きな、より数の少ない、そして最下位の内臓神経を形成する。大内臓神経は、第５から第９または第１０までの胸神経節の枝によって形成されるが、より高位の根の中の線維は交感神経幹を第１あるいは第２胸神経節まで遡ることができる。大内臓神経は脊椎骨体上を下りて横隔膜の脚部分を穿孔し、腹腔神経叢の腹腔神経節で終わる。小内臓神経は、第９胸神経節および第１０胸神経節からの、また、場合によっては第１１胸神経節からの線維、およびそれらの間のコードからの線維で形成される。小内臓神経は、前述の神経で横隔膜を貫通し、大動脈腎動脈神経節と連結する。最下内臓神経は、最後の胸神経節から発生し、横隔膜を貫通して腎神経叢で終わる。
【０１２６】
交感神経系の腰部分は通常、神経節間コードによって互いに接続された４つの節の腰神経節を含んでいる。腰部は、上方は内側腰肋弓の下の胸部と連続しており、下方は総腸骨動脈の後ろの骨盤部分に連続している。灰白交通枝はすべての神経節から腰髄神経まで通っている。第１および第２腰神経、場合によっては第３腰神経は、対応する神経節に白交通枝を送る。
【０１２７】
交感神経系の仙骨部は、仙骨前面、すなわち前仙骨孔中間に位置している。上記仙骨部は、神経節間コードによって互いに接続された４節あるいは５節の小さな仙骨神経節を含んでいて、上方は腹部に連続している。下方は、２つの骨盤交感神経幹が集合し、小さな神経節内の尾骨の正面で終わる。
【０１２８】
側方神経節は、心臓叢、腹腔叢（太陽叢あるいは上腹神経叢）、および下腹神経叢と呼ばれる３つの巨大神経節をもった神経叢を含んでいる。上記の巨大神経叢はそれぞれ、胸部領域、腹部領域および骨盤領域の脊柱前面に位置している。それらは神経と神経節の集団から構成され、上記神経は交感神経幹および脳脊髄神経から誘導される。それらは内臓に枝を分配する。
【０１２９】
上記の巨大神経叢（またそれらの下位部）はすべて、本発明の様々な実施形態に従って興味深いが、例として、腹腔神経叢について図２１および２２により詳細に示す。腹腔神経叢は３つの巨大交感神経叢の中で最大であり、最初の腰椎の上方に位置している。腹腔神経叢は、腹腔神経節と、それらを互いに結合する神経線維のネットワークからなる。腹腔神経叢と神経節は、両側の大小の内蔵神経と、いくつかの線維とを右迷走神経から受け取る。腹腔神経叢は、隣接する動脈に沿って多数の第２の神経叢を出す。各腹腔神経節の上方部は大内臓神経によって連結され、一方、分裂していて大動脈腎動脈神経節と呼ばれる下方部は、小内臓神経を受け取り、腎神経叢の大部分を出す。
【０１３０】
該腹腔神経叢に関連する二次神経叢としては、横隔膜神経叢、肝臓神経叢、脾臓神経叢、上胃神経叢、腎上神経叢、腎臓神経叢、精管神経叢、上腸間膜動脈神経叢、腹大動脈神経叢、および下腸間膜神経叢がある。横隔膜神経叢は、腹腔神経節の上方部から出て、いくつかの線維を副腎腺に通過させ、また枝を下大静脈、副腎神経叢と肝神経叢に向かわせながら、横隔膜まで下横隔動脈に随行する。肝神経叢は腹腔神経叢から出て、左の迷走神経および右横隔膜神経から線維を受け取る。肝神経叢は肝臓動脈に随行し、肝臓物質中の門脈枝上で分枝する。肝神経叢からの枝は、肝臓動脈、胃十二指腸動脈、および胃の大きな湾曲に沿った右胃大網動脈に随行する。
【０１３１】
脾臓神経叢は、腹腔神経叢、左腹腔神経節および右迷走神経から形成される。脾臓神経叢は、脾臓まで脾動脈を随行して、動脈の様々な枝に沿って補助の神経叢を発する。上胃神経叢は、胃の小弯に沿って左胃動脈に随行し、左迷走神経からの枝と連結する。副腎神経叢は、腹腔神経叢、腹腔神経節、および横隔膜および大内臓神経から形成される。副腎神経叢は副腎腺を供給する。腎神経叢は、腹腔神経叢、大動脈腎動脈神経節、および大動脈神経叢から形成され、最小の内臓神経によって連結される。副腎神経叢からの神経は、腎臓、精管神経叢および下大静脈中へ、腎動脈枝を随行する。
【０１３２】
精管神経叢は、腎神経叢および大動脈神経叢から形成される。精管神経叢は、精巣（男性の場合）および、卵巣動脈神経叢、卵巣および子宮（女性の場合）まで、内精動脈を随行する。上腸間膜動脈神経叢は、腹腔神経叢の下方部から形成され、右迷走神経から枝を受け取る。
【０１３３】
上腸間膜動脈神経叢は上腸間膜動脈を囲み、腸間膜、膵臓、小腸および大腸の中へ上腸間膜動脈を随行する。腹大動脈神経叢は、腹腔神経叢および神経節、ならびに腰神経節から形成される。腹大動脈神経叢は、上腸間膜動脈および下腸間膜動脈の起源間で、大動脈の側方および正面に位置しており、線維を下大静脈に分配する。下腸間膜動脈神経叢は大動脈神経叢から形成される。下腸間膜動脈神経叢は、下腸間膜動脈、結腸の降下部分およびＳ字状部分、ならびに直腸を囲む。
【０１３４】
交感神経および副交感神経系は脳と巨大神経叢の間に伸びているが、脳神経は、他の路に沿って脳と巨大神経叢の間に伸びている。例えば、図２２で最もよく見られるように、交感神経と副交感神経は、「回路」の第１の部分に沿って脳と腹腔神経叢との間を伸びているが、一方、迷走神経は、同じ回路の第２の部分に沿って脳と腹腔神経叢との間を伸びている。
【０１３５】
脳神経には１２のペア、すなわち、嗅覚神経、視神経、動眼神経、滑車神経、三叉神経、外転神経、顔面神経、聴覚神経、舌咽神経、迷走神経、副神経、および舌下神経のペアがある。運動神経の起始核、および知覚神経の終了核は、大脳皮質との関係下に置かれる。
【０１３６】
脳神経はすべて本発明の様々な実施形態に従って興味深いが、例として、図２１および２２に、迷走神経をより詳細に示す。迷走神経は運動線維と知覚線維とからなり、他の脳神経よりも比較的広範に分布し、首および胸部を経由して腹部に入っているために、本発明の様々な実施形態に関連して相当に興味を持たれる。迷走神経は、頭蓋を出て、副神経とともに硬膜の同じ鞘に包含される。迷走神経は、首から頸動脈鞘内を通って首根まで降りる。右側では、迷走神経は、気管の傍を通って肺根の後部まで降り、そこで後肺神経叢に広がっている。後肺神経叢から、２本のコードが食道上を下り、分割して食道神経叢を形成する。枝は単一のコードに結合し、それは食道の後部に沿って走って腹部に入り、胃の下後表面に分配されて、腹腔神経叢の左側に連結し、脾臓神経叢に線維を送る。
【０１３７】
左側では、迷走神経は胸部に入って大動脈弓の左側を横断し、左肺の根の後ろを下って後肺神経叢を形成する。迷走神経は、後肺神経叢から食道に沿って食道神経叢に、さらに胃まで伸びる。迷走神経は、胃の上前表面と眼底および胃の小弯で分岐する。
【０１３８】
迷走神経の分配枝は以下のとおりである：耳介、上喉頭、反回、上心臓、下心臓、前気管支、後気管支、食道、腹腔、および肝臓である。迷走神経の枝はすべて本発明の様々な実施形態に従って興味深いが、胃枝および腹腔枝は著しく興味深いと考えられる。胃枝は胃に分配され、そこで右迷走神経は、胃の下後表面で後胃神経叢を形成し、左迷走神経は、胃の上前表面で前胃神経叢を形成する。腹腔枝は主として右迷走神経から誘導され、それは腹腔神経叢に入って膵臓、脾臓、腎臓、副腎、および腸に枝を供給する。
【０１３９】
本発明の１つあるいは複数の実施形態は、１つあるいは複数の神経の、および／または、特定の神経叢の両側の１つあるいは複数の筋肉の、モニタリングと調整の少なくとも１つによる、１つあるいは複数の生理的障害治療法を提供する。本発明の様々な実施形態は、どんな特別の動作理論によっても限定されることはないが、障害が、所定の神経叢に出入りしている神経によって衰弱している器官および／または筋肉組織に関係する場合には、利点があると考えられる。例えば、気管支縮小（例えば、喘息、過敏症など）に関連した障害であれば、頚神経節（および／または食道神経叢）の両側の神経および／または筋肉を電気的にモニタリングするおよび／または電気的に調整することによって、一層良好に治療されると考えられる。特に、（ｉ）適切な神経叢の一方の側の１つあるいは複数の交感神経あるいは副交感神経（上記で議論）と、（ｉｉ）該適切な神経叢の他方側の１つあるいは複数の迷走神経（同様に上記で議論）と、を電気的（あるいは化学的）に調整することによって、１つあるいは複数の病状に対する治療効果が改善される、と考えられる。
【０１４０】
さらに図２３を参照するが、図２３は、ステップあるいはアクションの処理フローを示しており、その１つあるいは複数は、本発明の１つあるいは複数の実施形態に従って行うことができる。アクション５５０では、１つあるいは複数の電極５００が、腹腔神経叢のような、標的神経叢の一方側の交感神経あるいは副交感神経の少なくとも１つの上にあるいは近くに移植される。１つあるいは複数のさらなる電極５００が、上記の標的神経叢に出入りする脳神経の少なくとも１つの上にあるいは近くに、あるいは、それらのような神経によって衰弱した筋肉の少なくとも１つの上にあるいは近くに、移植される。上記の電極５００は、リード当たり１つの電極５００を備えた単極電極として、あるいは、リード当たり複数の電極５００を備えた多極電極として、構成されてもよい。電極５００は好適には、プラチナイリジウムなどの生物適合性導体材料から作られる。任意の既知の電極およびリード（メドトロニック社のＭｏｄｅｌ４３００など）をこの目的に用いることができる。電極５００は、移植前に電気リードに取付けられ、所望の調整場所に近い点に運ばれる。該電気リードと電極５００は、腹壁切開や腹腔鏡検査などの外科的技術を使用して外科的に患者に挿入することができ、その場合、該リードの近接端部を調整ユニット５０２の近くに配置し、遠位端を上記所望の調整場所近くに配置する。
【０１４１】
アクション５５０では、標的神経叢の両側の神経および／または筋肉活動について、モニタ回路５０２を用いて同時にモニタリングする。電極５００から電気信号を受信して、それからグラフおよび／または表データを作成するのに、既知の任意の装置を使用できる。神経および／または筋肉活動の異常を特定する（アクション５５４）ために、あるいは、治療効果を達成するために、神経および／または筋肉の所望の活動を特定する（アクション５５６）ために、モニタ回路５０２および／またはそれに接続されたコンピュータは、受信したデータを関連付けおよび／または分析可能であることが好ましい。例えば、気管支障害（例えば喘息）の治療の場合、患者の神経および／または筋肉活動の測定から、異常な気管支収縮時の曲線がわかる。そうだとすると、神経および／または筋肉の調整によって達成されるとすると、患者の側の食欲の低減に繋がる望ましい曲線が公式化できる。
【０１４２】
アクション５５８では、調整ユニット５０２は好適には、標的神経叢の一方あるいは両方の神経および／または筋肉を調整するようにプログラムされていて、治療効果を達成するようになされている（アクション５６０）。上記の調整は、電気的および／または化学的干渉により達成される。電気的調整の場合には、好ましい効果は、神経組織および／または筋肉組織を刺激あるいは可逆的にブロックすることである。ブロックという言葉は、神経の衝撃伝達および／または筋肉の屈曲や抑制を、中断する、調整する、およびあるいは、抑制することを意味している。異常な調整を行うと、神経経路の興奮あるいは神経経路抑制の損失に繋がり、最終的には、知覚あるいは反応が高まる可能性がある。治療手段は、信号伝達をブロックするかあるいは抑制されたフィードバックを刺激するか、のいずれかで行われる。電気刺激では、標的とする神経構造へのそのような刺激を可能とするが、同様に重要なことには、神経系の完全な破壊を防いでいる。さらに電気刺激パラメータは、治療の利点が最大化され副作用が最小化されるように調節される。
【０１４３】
該電極５００へ（したがって神経／筋肉へ）送られる調整信号の電圧／電流曲線は、パルス発生器（図４に関して上記に議論したものなど）を用いて達成できる。好適な実施形態では、上述の調整ユニット５０２は、電源、プロセッサ、時計およびメモリなどを備え、電極５００へ送られるパルス列を生成する。周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス波形などの調整信号パラメータは、好適にはプログラム可能である（アクション５５８）。調整ユニット５０２は、例えば腹部の皮下ポケットなどに外科的に移植されてもよく、あるいは患者の外部に配置されてもよい。例として、調整ユニット５０２は、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）のＩｔｒｅｌ  ３モデル７４２５などのように市販品として購入できる。該調整ユニット５０２は、同様にメドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．）から販売されているモデル７４３２などのような、内科医プログラマ（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒ）によってプログラムされていることが好ましい。
【０１４４】
上記の電気リードおよび電極５００は好適には、約０．０１ｍＡ〜約１００．０ｍＡの最大パルス電流を可能とするそれぞれのインピーダンスを達成するように選択される。
【０１４５】
上記の調整信号はその応用に応じて、約０．２パルス／分〜約１８，０００パルス／分の範囲などの、治療結果に影響を及ぼすように選択された周波数を有していてもよい。上記の調整信号は、約０．０１ｍ秒〜５００．０ｍ秒の範囲などの、治療結果に影響を及ぼすように選択されたパルス幅を有していてもよい。上記の調整信号は、約０．０１ｍＡ〜１００．０ｍＡの範囲などの、治療結果に影響を及ぼすように選択された最大電流振幅を有していてもよい。
【０１４６】
さらに、あるいは電極５００への調整信号の電圧／電流曲線を生成する上記の調整ユニット５０２を実現する装置の代替として、上記に詳細について議論した、米国特許公報第２００５／０，２１６，０６２号に開示された装置が用いられてもよい。
【０１４７】
上記に議論したように、上記の治療法にはさらにあるいは代替として、神経および／または筋肉を調整する調剤薬あるいは薬剤を使用するステップを含んでいてもよい。これは、薬を投与するための移植可能なポンプとカテーテルによって実現される。カテーテルは好適には、所定の注入部位、例えば該治療における上記で議論した（あるいは以下で議論する）１つあるいは複数の部位、に隣接した排出部位を有している。上記調整ユニット５０２は、病気治療のための所定の薬を所定量投与するように、該ポンプと情報伝達を行うための操作が可能であることが好ましい。
（治療方法３）
【０１４８】
本発明の１つあるいは複数のさらなる実施形態に従って、気管支収縮の治療方法は、哺乳動物の肺に電場および／または電磁場を誘発して、肺の粘液、線維、閉塞などの過剰成長を低減させるステップを含む。例えば、電場および／または電磁場は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）などの１つあるいは複数の細胞分裂促進因子および／または、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの１つあるいは複数の酵素などを下方調整するように誘発されてもよい。
【０１４９】
ＶＥＧＦの下方調整の文脈において、ＶＥＧＦが遺伝子操作された遺伝子組み換えハツカネズミの肺中に発現すると、喘息様変化が発達することが発見された。確かに、ハツカネズミ中のＶＥＧＦの存在（および過剰発現）は、粘液形成、気道線維症および喘息様肺機能異常などの、多くの喘息の特徴を生みだした。さらに、このＶＥＧＦがブロックされると、マウスの喘息モデルにおける喘息様症状も同様にブロックされる、ことも以前に発見されている。
【０１５０】
ＶＥＧＦは血管形成を刺激する細胞分裂促進因子である。血管形成は、酸素を必要とする組織あるいは損傷した組織への血管成長（既存の血管の派生物としての新しい毛細血管）のプロセスである。血管形成は、例えば腫瘍成長のような場合には、有害あるいは有益のどちらにもなり得、腫瘍への血管形成によって、該腫瘍に栄養素が供給されてその成長が支援され、これによって、患者をさらに害することとなる。
【０１５１】
血管形成初期においては、静止していた内皮は不安定になって遊走する増殖性内皮細胞へと変化する。血管原性の（活性化された）内皮は、主に正調節分子によって維持される。そのような分子がない状態では、内皮は、負調節分子、つまり、血管新生阻害物質によって維持される、分化した休止状態に留まる。上記の負活性と正活性とは、通常は平衡を保っていて、血管内皮を休止状態に維持している。上記の正調節分子と負調節分子との平衡を変化させると、上記の内皮の分化状態を、非血管原性つまり休止状態から血管原生状態へと変化させることができる。血管形成の方向への切換によって、休止していた内皮細胞は刺激されて走化性刺激に向かって移動し、チューブ（芽）形成のために一列に並ぶ。これらの細胞はさらに、内皮の基底膜を分解するタンパク質分解酵素を分泌し、それによって、移動内皮細胞は血管周囲の血球基質にまで伸びて新しい毛細管発芽を始めることが可能となる。この血管原性プロセスは、伸長する毛細管を形成するために内皮細胞の増殖が増加していることが特徴である。
【０１５２】
本発明の１つあるいは複数の態様に従って、上記ＶＥＧＦの細胞分裂促進性の特質は、例えば、喘息に関連した気管支収縮、およびその結果起こる肺の粘液、線維、閉塞などの過剰成長の原因と考えられている。したがって、この病状の治療において、該ＶＥＧＦを下方調整することは望ましい。
【０１５３】
アンジオスタチン、すなわち、クリングルドメイン１−４（Ｋ１−４）を含むプラスミノゲンの３８−４５ｋＤａ分解産物などの、血管形成の負調節剤として機能する自然発生分子がある。非天然の手段を用いてＶＥＧＦ活性をブロックする様々な試みも提案された。阻害性の抗ＶＥＧＦ受容体抗体、可溶性の受容体構成物、アンチセンス戦略、ＶＥＧＦに対するＲＮＡアプタマおよび低分子量のＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤はすべて、ＶＥＧＦシグナリングの干渉に用いられるものとして提案された。ＶＥＧＦに対するモノクロナール抗体は、ヒトの腫瘍異種移植片増殖およびハツカネズミの腹水症形成を抑制することが示された。ソーペら（Ｔｈｏｒｐｅ，ｅｔ  ａｌ．）の発明になる米国特許第６，３４２，２２１号では、ＶＥＧＦのＶＥＧＦＲ−２受容体への結合を特定的に阻害する抗ＶＥＧＦ抗体の使用が開示されている。
【０１５４】
しかしながら、ＶＥＧＦを下方調整するために肺の中に電場および／または電磁場を誘導することは、気管支収縮（例えば喘息）の治療としては全く異なるアプローチである。発明の１つあるいは複数の実施例に従って、電場および／または電磁場は、制御部（駆動信号発生器を含む）などの外部設置器具と、容量結合電極および／または誘導コイルなどの経皮的電界エミッタによって誘導されてもよい。（本発明の他の実施例は、制御部と、信号発生器と、および／または電極／コイル装置と、を備えた皮下部品を提供してもよい。）
【０１５５】
上記の電界エミッタ（経皮的であっても皮下的であっても）は好適には、患者の肺方向に電場および／または電磁場を向けるために設置される。電界エミッタは、例として、患者の胸上および／または背中上に配置されてもよい。電界エミッタの特定の配置場所は、当業者の知識および／または技術の範囲内で十分に考慮される。
【０１５６】
上記の場（電場および電磁場）は、駆動信号を電界エミッタに印加する信号発生器を用いるなどにより、少なくとも１つの電気衝撃を上記電界エミッタに印加することによって誘導される。例として、上記の駆動信号は、正弦波、方形波、三角形波、指数波および複素インパルスの内の少なくとも１つを含んでいてもよい。１つあるいは複数の実施形態では、上記の信号発生器は、電源、プロセッサ、時計、メモリなどを用いて実現されて、前述のパルス列などの波形を生成する。周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス波形などの駆動信号のパラメーターは、プログラム可能であることが好ましい。移植型信号発生器の場合には、プログラミングは移植前あるいは移植後に行うことができる。例えば、移植型信号発生器は、設定を該発生器に情報伝達する外部装置を備えていてもよい。外部情報伝達装置は、治療を改善するために信号発生器のプログラミングを修正することができる。
【０１５７】
例として、該駆動信号のパラメータは、約１０Ｈｚ〜１００ｋＨｚの周波数と、約１〜１００％の負荷サイクルと、約１ｍｖ／ｃｍ〜約５０ｍｖ／ｃｍの振幅と、を有する正弦波形を含んでいてもよい。電場および／または電磁場は、約０．５〜約２４時間の範囲など、所定時間印加されてもよい。本発明の１つあるいは複数の実施形態のプロトコルは、印加電場および／または電磁場に対する患者の反応を計測するステップを含んでいてもよい。例えば、患者の気道圧力および／または肺容積はモニタされてもよく、駆動信号のパラメータ（したがって誘導された場）は、治療を改善するように調整されてもよい。
【０１５８】
研究では、アレルギーと喘息を持っている人はヘルパーＴ２細胞（Ｔｈ２）を過剰に有していることが示された；実際、ＶＥＧＦが生産されるとＴｈ２反応は上昇する。（この状況は、ハツカネズミの肺にＶＥＧＦを過剰発現させることにより模倣された。）したがって、本発明の１つあるいは複数の態様に従って、患者の肺に前述のように電場および／または電磁場を印加することにより、Ｔｈ２細胞を低減することができる。
【０１５９】
１つあるいは複数の他の実施例では、患者の肺に電場および／または電磁場を印加することにより、１つあるいは複数のマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）などの、１つあるいは複数の酵素を下方調整することに向けることができる。ＭＭＰは、ほとんどの哺乳動物に見られる自然発生の酵素である。ＭＭＰの過剰発現と活性化、あるいはＭＭＰとＭＭＰ阻害剤との不均衡は、細胞外マトリックスまたは結合組織の破壊で特徴付けられる病気の発現機序における要因として示唆された。ＭＭＰは下記のものの１つあるいは複数をを含む：ストロメライシン−１、ゼラチナーゼＡ、線維芽細胞コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、好中球コラゲナーゼ（ＭＭＰ−８）、  ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、ストロメライシン−３（ＭＭＰ−１１）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）、コラゲナーゼ３（ＭＭＰ−１３）およびＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）。
【０１６０】
ＭＭＰ酵素は、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、歯膜炎、多発性硬化症、歯肉炎、角膜表皮および胃潰瘍、アテローム性動脈硬化症、再狭窄および虚血心機能不全に繋がる血管内膜新生の増殖、および腫瘍転移のような病気を含む結合組織の破壊に起因する多くの疾病に結び付けられている。現在既知のＭＭＰ阻害剤の使用制限の主なものは、任意の特定の酵素に対してそれらが特異性を欠いているためである。最近のデータは、特定のＭＭＰ酵素は何らかの病気と関連しており、それら以外には何の影響もない、ことを確立してきた。これらのＭＭＰは、一般的にはそれらの基質特異性に基づいて分類され、実際に、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８およびＭＭＰ−１３のコラゲナーゼサブファミリは、在来の間質型コラーゲンを選択的に切断し、したがって、そのような間質型コラーゲン組織にリンクした疾病のみに関係している。このことは、胸癌ではＭＭＰ−１３だけが過剰に発現し、乳頭癌ではＭＭＰ−１だけが過剰にという最近の発見から証拠付けられる。
【０１６１】
しかしながら、本発明の１つあるいは複数の態様に従って、ＭＭＰの過剰発現に関連した前述の疾病（例えば喘息）の予防および治療は、患者の肺に電場および／または電磁場を印加してメタロプロテイナーゼ酵素を阻害することによって効果が発揮される。次にこれは、疾病状態となる結合組織の破壊を、削減および／または除去すると考えられる。
【０１６２】
制御部および／または、電場および／または電磁場の放射を促進する信号発生器を実装する入手可能な装置の中には、メドトロニック社（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，  Ｉｎｃ．）からも販売されているモデル７４３２などの、内科医プログラマ（ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｒ）によるものがある。代替となる制御部である信号発生器は、米国特許公報第２００５／０，２１６，０６２号に開示されており、その全開示は参照によって本明細書に援用される。米国特許公報第２００５／０，２１６，０６２号には、異なった生物学的および生物医学的応用に用いる広範囲のスペクトルのための、誘導電流や、電磁気、あるいは他の形態の電気刺激をもたらす出力信号を生じるように採用された多機能の電気刺激（ＥＳ）システムが開示されている。上記のシステムは、信号発生器のそれぞれが、正弦波、方形波、のこぎり波、または単純なパルスもしくは複雑なパルスなど、別個の波形を有する信号を生成し、また、それらの波形のパラメータは振幅、継続時間、繰り返し率、および他の変数に関して調節可能である、複数の異なった信号発生器に接続されたセレクタを有するＥＳ信号ステージを備える。上記ＥＳステージの選択された発生器からの信号は、少なくとも１つの出力ステージに供給され、そこで、該出力ステージが所期の応用に対して適切な電気刺激信号を生じることが可能なように、所望の極性の高電圧もしくは低電圧、または、電流出力を生成するように処理される。上記システムはさらに、該対象物質に現れる状態を検知する種々のセンサの出力とともに、治療対象物質上で動作する電気刺激信号を計測し表示する計測ステージを備え、それによってユーザが希望する任意のタイプの電気刺激信号を供給するために、該システムの使用者が手動で調節、あるいは、フィードバックにより自動調節でき、またユーザが次に該対象物質上のこの信号の効果を観察できる。
【０１６３】
本発明を特別の実施形態を参照して記述したが、これらの実施形態は本発明の原理および応用を単に説明しただけのものであることは理解されるでろう。したがって、この説明のための実施形態に多くの改良が可能であり、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の趣旨と範囲から逸脱することなく、他の配置も考案されうることは理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６４】
【図１】交感神経系および副交感神経系の図解的な図である。
【図２】首、胸および腹部の選択された部分の解剖学的断面図である。
【図３】図１および２に示される迷走神経を簡略化した図面である。
【図４】本発明の実施形態に従って、迷走神経の一部あるいは複数の部分に印加された衝撃をブロックおよび／または調整するための電圧と電流曲線の例図である。
【図５】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図６】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図７】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図８】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図９】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１０】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１１】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１２】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１３】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１４】本発明の複数の実施形態に従って得られた典型的な実験データをグラフで示したものである。
【図１５】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１６】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１７】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１８】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図１９】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図２０】米国特許出願第１０／９９０，９３８号が教示する信号では、本発明の結果が実現できなかったことをグラフで示したものである。
【図２１】交感神経線維、脊髄神経根線維および脳神経を示すヒトの自律神経系の概略図である。
【図２２】本発明の１つあるいは複数の実施形態に従ったヒトの自律神経系およびその調整システムをさらに示す概略図である。
【図２３】本発明の１つあるいは複数の実施形態に従って神経筋を調整することにより、障害治療のために実行されうる処理ステップを示す処理フロー図である。
【図３】
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【図４】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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