(57)【要約】【課題】ポーソン・カンド反応に基づき、ドラッガブル化合物、特に、シグマ（s）受容体に対する薬理活性を有する化合物を合成する簡潔な方法を得る製造方法により、化合物、特に二環式テトラヒドロピロールを提供することである。【解決手段】本発明は、ポーソン・カンド反応を使用して一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法に関する。【化４０】2009535314.tif 000043【選択図】なし
2009535314.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポーソン・カンド反応を使用する、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法であって、
【化１】
2009535314.tif 000037
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ２基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ３基；（ＳＯ２）‐Ｒ４基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ５ａ基を表し；
ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２)‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；又はＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ７及びＲ７ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である；
一般式（II）で表される置換ピロリン化合物が、ポーソン・カンド添加剤を反応中のいずれかのときに使用して、一般式（III）で表されるアセチレン化合物と反応して、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法；
【化２】
2009535314.tif 000038
一般式（II）中、Ｒ１は、前記Ｒ１で定義した意味を有し；
【化３】
2009535314.tif 000039
Ｚは、前記Ｚで定義した意味を有し；
【化４】
2009535314.tif 000040
Ｒ１及びＺは、前記Ｒ１及びＺで定義した意味を有する。
【請求項２】
反応が有機溶剤中で行われ、及び／又は、
反応温度が２０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃、最も好ましくは、７５℃〜９５℃であり、及び／又は、
反応時間が１時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜２４時間、及び／又は、
Ｃｏ２(ＣＯ)８が反応中のいずれかのときに加えられる
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程Ａ）  一般式（III）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８を有機溶剤中に溶解／懸濁し、温度４℃〜１００℃で０．５時間〜４時間撹拌する；
【化５】
2009535314.tif 000041
式中、Ｚは、請求項１に記載の意味を有する；そして、
工程Ｂ）  一般式（II）で表される化合物がポーソン・カンド添加剤とともに加えられ、温度２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間撹拌する；
【化６】
2009535314.tif 000042
式中、Ｒ１は、請求項１に記載の意味を有する；
を含む請求項１に記載の方法。
【請求項４】
工程Ｂ）において、一般式（III）で表される化合物に加える前に、一般式（II）で表される化合物、及び／又はポーソン・カンド添加剤が有機溶剤に溶解される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
有機溶剤がハロゲン化物、及び／又は脂肪族、好ましくは、ハロゲン化脂肪族、最も好ましくは１，２‐ジクロロエタンである請求項２、３及び４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
工程Ａ）において、
反応温度が、１０℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃、最も好ましくは室温であり、及び／又は、
反応時間が、０．７５時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜４時間、最も好ましくは、１．５時間〜２．５時間である
請求項３、４及び５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
工程Ｂ）において、
反応温度が、５０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜９０℃、最も好ましくは、７５℃〜８５℃もしくは室温であり、及び／又は、
反応時間が、６時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜３６時間、最も好ましくは、１８時間〜２４時間である
請求項３から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
一般式（III）で表される化合物、及び一般式（II）で表される化合物が等モル量±２０％で反応する請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
一般式（III）で表される化合物、一般式（II）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８が等モル量±２０％で反応する請求項２から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ポーソン・カンド添加剤が
・アミン  Ｎ‐オキシド（Ｒ３ＮＯ）
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・アミン
・シクロヘキシルアミン
・ベンジルアミン
・a‐メチルベンジルアミン
・シクロオクチルアミン
・ホスフィンオキシド（Ｒ３ＰＯ）
・トリブチルホスフィンオキシド
・スルホキシド（Ｒ‐ＳＯ‐Ｒ）
・ジメチルスルホキシド
・（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ジアルキルスルフィド（Ｒ‐Ｓ‐Ｒ）
・ｎ‐ブチルメチルスルフィド
・メチルフェニルスルフィド
・ｔ‐ブチルメチルスルフィド
・ドデシルメチルスルフィド
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン
・トランス‐１，２‐ジアミノシクロヘキサン
・２‐アミノブタノール；
好ましくは、
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・シクロヘキシルアミン
・ベンジルアミン
・a‐メチルベンジルアミン
・シクロオクチルアミン
・トリブチルホスフィンオキシド
・ジメチルスルホキシド
・（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ｎ‐ブチルメチルスルフィド
・メチルフェニルスルフィド
・ｔ‐ブチルメチルスルフィド
・ドデシルメチルスルフィド
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン;
より好ましくは、
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン;
最も好ましくは、
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン
から選択される請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ポーソン・カンド添加剤が、一般式（III）で表される化合物のモル量の１．５〜５倍、好ましくは、３〜４倍に相当するモル量で添加される請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
製造された化合物が一般式（Ｉ）で表される請求項１から１１の１つ以上に記載の方法。
式中、Ｒ１は
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換され、且つアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基；
Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ及びＳＨからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたベンズヒドリル基を表し；
Ｚは、Ｃ‐Ｒ６を表し；及び／又は
Ｒ６は、
水素；
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ及びＮＨ２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換された非分岐もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基；
Ｃ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基；Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアリール基；
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，I，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアルキル‐アリール基；又は
トリメチルシリルを表す。
【請求項１３】
製造された化合物が、
［１］  ２‐ベンジル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［２］  ５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐１フェニルエチル）‐（３ａ，６ａ‐シス)‐１,２,３,３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［３］  ２‐（４‐メトキシベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［４］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［５］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［６］  ２‐ベンジル‐５‐（２‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［７］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［８］  ２‐ベンジル‐５‐（３‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［９］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１０］  ２‐ベンジル‐５‐（ビフェニル‐４‐イル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１１］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔ‐ブチルカルバメートフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１２］  ２‐ベンジル‐５‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１３］  ２‐ベンズヒドリル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１４］  ２，５‐ジベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１５］  ２‐（４‐フルオロベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１６］  ２‐ベンジル‐５‐（トリメチルシリル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１７］  ２‐ベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、及び
［１８］  ２‐ベンジル‐５‐ｔ‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
からなる群より選択され、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である
請求項１から１２の１つ以上に記載の方法。
【請求項１４】
ポーソン・カンド反応に使用する添加剤が、
トリオクチルホスフィンオキシド、及び
シクロペンチルアミン
のいずれか、
好ましくは、トリオクチルホスフィンオキシド
であることを特徴とするポーソン・カンド反応を使用する製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポーソン・カンド反応に基づく置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法に関し、特に、シグマ（s）受容体に対する薬理活性を有する置換二環式テトラヒドロピロール化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性で回復不能な脳疾患であり、原因又は治療方法は解明されていない。この疾患の症状は、記憶障害、錯乱、判断力低下、人格変化、見当識障害、言語能力の喪失等が挙げられる。常に致命的なアルツハイマー病は、回復不能な痴呆の最も一般的な形態である。
【０００３】
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＡＨＡＦ）によると、２０５０年までに、４５０万人を超えるアメリカ人がアルツハイマー病になると考えられており、その数は、１千３２０万人に増える可能性がある。どの国でも平均寿命が延びており、アルツハイマー病の発症率も増加している。アルツハイマー病は、悲劇的に一般的になってきている。現在、世界中で１千８百万人がアルツハイマー病を患っていると推定される。この数値は、２０２５年までには倍程度の３千４百万人に達すると予測される。
【０００４】
今のところ、この致命的な疾患に対する効果的な治療方法がない事実を考慮すると、アルツハイマー病を治療する新しい解決策を探すことは必須である。
【０００５】
シグマ受容体は、共活性化薬剤（ｐｈａｒｍａｃｏａｃｔｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ）の立体選択的異性体により識別される少なくとも２つのサブタイプを有する。ＳＫＦ１００４７は、シグマ１（s‐１）部位に対するナノモルの親和性、及びシグマ（s‐２）部位に対するマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは、両サブタイプに同様の親和性を有する。シグマの内因性リガンドは知られていないが、プロゲステロンはそのうちの１つであると示唆されている。シグマ部位の媒介による薬剤効果の可能性としては、グルタミン酸塩受容体機能の変調、神経伝達物質反応、神経防護作用、行動、及び認知力等が挙げられる（非特許文献１）。ほとんどの研究が、シグマ結合部位（受容体）がシグナル変換カスケードの原形質膜要素であることを示している。選択的シグマリガンドであると報告される薬剤は、抗精神病薬として評価されてきた（非特許文献２）。中枢神経系、免疫系、内分泌系におけるシグマ受容体の存在は、３つの系の間の連結として役立つ可能性を示している。
【０００６】
従って、シグマ受容体に結合する化合物、及び該受容体の変調に適する化合物は、シグマ受容体と関連する疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【０００７】
近年、シグマ１受容体がアルツハイマー病の病理発生に関係するかもしれないことが分かっている（非特許文献３）。
【０００８】
【非特許文献１】Quirion,  R.等  Trends  Pharmacol.  Sci.,  1992,  13:85-86
【非特許文献２】Hanner,  M.等  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.,  1996,  93:8072-8077
【非特許文献３】Uchida等,  Am  J  Geriatr  Psychiatry  2005;  13:1062-1066
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
よって、本発明の目的は、ポーソン・カンド反応に基づき、前記ドラッガブル化合物、特に、シグマ（σ）受容体に対する薬理活性を有する化合物を合成する簡潔な方法を得る製造方法により、化合物、特に二環式テトラヒドロピロールを提供することである。そして、これらは、薬剤中の有効成分として使用でき、特に、有効成分は、シグマ受容体、より詳細には、シグマ１受容体の変調に適切でなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、ポーソン・カンド反応に基づき、下記に示す一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物の製造方法を提供することで達成される。
【００１１】
よって、本発明の１つの態様は、ポーソン・カンド反応を使用する、一般式（Ｉ）で表される置換二環式テトラヒドロピロール化合物の製造方法に関する。
【化７】
2009535314.tif 000003
式中、Ｒ１は、水素原子；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基；任意で少なくとも一置換されたベンズヒドリル基；（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ２基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ３基；（ＳＯ２）‐Ｒ４基；（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ５Ｒ５ａ基を表し；
ＺはＣ‐Ｒ６；Ｃ‐ＣＨＲ７Ｒ７ａ；Ｃ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ８基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２）‐Ｒ９基；Ｃ‐ＣＨ２（ＳＯ２)‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基；又はＣ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１０Ｒ１０ａ基を表し；
Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ６は水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ５及びＲ５ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ７及びＲ７ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ８及びＲ９は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１０及びＲ１０ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ａｌｋｏｘｙ  ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である；
一般式（II）で表される置換ピロリン化合物は、ポーソン・カンド添加剤を反応中のいずれかのときに使用して、一般式（III）で表されるアセチレン化合物と反応し、一般式（Ｉ）で表される化合物を得る；
【化８】
2009535314.tif 000004
一般式（II）中、Ｒ１は、前記Ｒ１で定義した意味を有し；
【化９】
2009535314.tif 000005
Ｚは、前記Ｚで定義した意味を有し；
【化１０】
2009535314.tif 000006
Ｒ１及びＺは、前記Ｒ１及びＺで定義した意味を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の好適な実施形態において、一般式（Ｉ）で表される化合物に下記条件が適用される。
ＺがＣＨを表す場合、Ｒ１はベンジル基ではない。
【００１３】
ポーソン・カンド反応は、テキストで当業者によく知られている化学反応である。下記参考文献は全て本明細書に援用される。
・Coordination  Chemistry  Reviews,  188  (1999),  297-341；
・Tetrahedron,  56  (2000),  3263-3283；
・Synlett  1999,  6,  768-770；
・Chem.  Eur.J.  2001,  7  (8),  1589-1595；
・Journal  of  Organometallic  Chemistry,  354  (1988)  233-242；
・Synlett  1999,  6,  771-773；
・Org.  Biomol.  Chem.,  2005,  3,  2396-2398
【００１４】
ポーソン・カンド反応は、上記記載の合成には使用されていなかったにもかかわらず、意外にも、一般式（Ｉ）で表される（新規の）化合物の非常に簡潔な合成方法を与えた。
【００１５】
特に明記しない限り、本発明により合成される化合物は、また、１つ以上の同位体濃縮された原子が存在するという点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素で置換されている以外、又は炭素が１３Ｃ‐濃縮炭素、１４Ｃ‐濃縮炭素、もしくは１５Ｎ‐濃縮窒素で置換されている以外は、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００１６】
「塩」とは、イオン型と推測される、対イオン（陽イオン又は陰イオン）で帯電及び結合する、又は溶液中で、本発明で使用する活性化合物の形態の意味として理解される。また、これにより、他の分子及びイオンと反応する化合物の複合体、特に、イオン相互作用による複合体であると理解される。
【００１７】
「生理学的に許容される塩」とは、本発明に関連して、治療に適切に使用、特に、ヒト及び／又は哺乳類に使用又は適用する場合に、生理学的に容認される（ほとんどの場合、有毒でない、特に対イオンによって毒性を生じないことを意味する）塩を意味する。
生理学的に許容される塩は、陽イオン又は塩基と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、少なくとも１つの生理学的に容認される陽イオン、好ましくは無機の陽イオンと反応する陰イオンとして、本発明で使用する化合物の少なくとも１つの塩、通常、（脱プロトン化した）酸を意味すると理解される。特に好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩であり、また、これらがＮＨ４を有するものも好ましいが、特に、（一）もしくは（二）ナトリウム、（一）もしくは（二）カリウム、マグネシウム、又はカルシウム塩が好ましい。
生理学的に許容される塩は、また、陰イオン又は酸と反応して形成可能であり、本発明に関連して、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、少なくとも１つの生理学的に容認される陰イオンと反応する陽イオンとして、通常、例えば、窒素上でプロトン化した、本発明で使用する化合物の少なくとも１つの塩を意味すると理解される。これにより、特に、本発明に関連して、生理学的に許容される酸と反応して形成される塩、すなわち、特にヒト及び／又は哺乳類に使用する場合、生理学的に許容される無機又は有機酸と反応する特定の化合物の塩と理解される。
特定の酸の生理学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、及びクエン酸等の塩が挙げられる。
【００１８】
本発明の化合物は、結晶形、又は遊離化合物もしくは溶媒化合物であってもよく、これらの形態は本発明の範囲内であることを意図する。溶媒化方法は、概して、当業者に公知である。適切な溶媒化合物は、医薬的に許容される溶媒化合物である。本発明の「溶媒化合物」とは、化合物が、他の分子（ほとんどは極性溶剤）、特に、水和物及びアルコラート、例えば、メタノラート等と非共有結合により結合する本発明の活性化合物の形態の意味として理解される。
【００１９】
本発明における「縮合」は、環、又は環系が、他の環、又は環系に結合することを意味し、また、この種の結合を指すために「環状の」又は「縮環」も当業者に使用される。
【００２０】
本発明における「環系」は、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和又は芳香族炭素環系を含む環系を示す。環系は、アリール基、ナフチル基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基等の他の炭素環系に縮合されてもよい。
【００２１】
「任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として」とは、環員としてヘテロ原子を有さない、又は環員として１つのヘテロ原子、もしくは環員として１つよりも多いヘテロ原子を有することを定義する。
【００２２】
「任意で少なくとも一置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２３】
「任意で一置換又は多置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２４】
「任意で置換され」とは、水素基（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｒａｄｉｃａｌ)がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されていない、１つの水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている、又は１つよりも多い水素基がＣｌ，Ｆ等の他の基で置換されている（多置換）として定義される。
【００２５】
本発明で定義されるシクリル（ｃｙｃｌｙｌ）基(ｇｒｏｕｐｓ)／基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含み、且つ任意で少なくとも一置換された飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。シクリル基は、好ましくは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、へテロシクリル及び／又はスピロ環系を含む。
【００２６】
本発明で定義されるへテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）基(ｇｒｏｕｐｓ)／基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で少なくとも一置換され、且つ少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含む飽和、不飽和、もしくは芳香族炭素環系を含む。へテロシクリル基に対するヘテロ原子は、好ましくは、Ｎ，Ｓ又はＯである。
【００２７】
本発明における脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)／基(ｇｒｏｕｐｓ)とは、任意で一置換もしくは多置換され、分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和でもよい。本発明で定義される不飽和脂肪族基は、アルケニル及びアルキニル基（ｒａｄｉｃａｌ)を含む。本発明で定義される飽和脂肪族基は、アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)を含む。本発明の脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、メチル、エチル、ビニル（エテニル）、エチニル、プロピル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、アリル（２‐プロペニル）、１‐プロピニル、メチルエチル、ブチル、ｎ‐ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔ‐ブチルブテニル、ブチニル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１,１‐ジメチルエチル、ペンチル、ｎ‐ペンチル、１,１‐ジメチルプロピル、１,２‐ジメチルプロピル、２,２‐ジメチルプロピル、へキシル、1‐メチルペンチル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチル、ｎ‐ノニル、及びｎ‐デシルを含むが、これらに限定されない。本発明の脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)の置換基は、好ましくは、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’ ，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）である。
【００２８】
本発明におけるアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、飽和脂肪族基（ｒａｄｉｃａｌ)である。これは、直鎖もしくは分岐していてもよく、任意で置換される。
この基（ｒａｄｉｃａｌ)において、Ｃ１‐２アルキルは、Ｃ１‐又はＣ２‐アルキルを表し、Ｃ１‐３アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐又はＣ３‐アルキルを表し、Ｃ１‐４アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐又はＣ４‐アルキルを表し、Ｃ１‐５アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐アルキルを表し、Ｃ１‐６アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐アルキルを表し、Ｃ１‐７アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐アルキルを表し、Ｃ１‐８アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐又はＣ８‐アルキルを表し、Ｃ１‐１０アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐，Ｃ８‐，Ｃ９‐又はＣ１０‐アルキルを表し、及びＣ１‐１８アルキルは、Ｃ１‐，Ｃ２‐，Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐，Ｃ８‐，Ｃ９‐，Ｃ１０‐，Ｃ１１‐，Ｃ１２‐，Ｃ１３‐，Ｃ１４‐，Ｃ１５‐，Ｃ１６‐，Ｃ１７‐又はＣ１８‐アルキルを表す。アルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、メチルエチル、ブチル、１‐メチルプロピル、２‐メチルプロピル、１,１‐ジメチルエチル、ペンチル、１,１‐ジメチルプロピル、１，２‐ジメチルプロピル、２，２‐ジメチルプロピル、へキシル、１‐メチルペンチルであり、置換されるならば、ＣＨＦ２，ＣＦ３又はＣＨ２ＯＨ等でもよい。
【００２９】
（ＣＨ２）３‐６とは、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐の意味であると理解され；（ＣＨ２）１‐４とは、‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐，‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐の意味であると理解され；（ＣＨ２）４‐５とは、‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐及び‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐ＣＨ２‐等の意味であると理解される。
【００３０】
本発明におけるシクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、任意で非置換、一置換もしくは多置換しうる飽和及び不飽和（ただし、芳香族ではない）環状炭化水素の意味であると理解される。該基において、例えば、Ｃ３‐４シクロアルキルは、Ｃ３‐又はＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキル等を表す。シクロアルキルとは、また、任意で少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、好ましくは、Ｓ，Ｎ，Ｐ又はＯで置換されてもよい飽和シクロアルキルを含む。しかしながら、シクロアルキルが芳香族系でなければ、環にヘテロ原子を有さない一価もしくは多価不飽和、好ましくは、一価不飽和シクロアルキルもまた、特別にシクロアルキルに該当する。更に、Ｃ３‐４シクロアルキルは、Ｃ３‐又はＣ４‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐５シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐６シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐７シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ３‐８シクロアルキルは、Ｃ３‐，Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐，Ｃ７‐又はＣ８‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐５シクロアルキルは、Ｃ４‐又はＣ５‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐６シクロアルキルは、Ｃ４‐，Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、Ｃ４‐７シクロアルキルは、Ｃ４‐，Ｃ５‐，Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表し、Ｃ５‐６シクロアルキルは、Ｃ５‐又はＣ６‐シクロアルキルを表し、及びＣ５‐７シクロアルキルは、Ｃ５‐,Ｃ６‐又はＣ７‐シクロアルキルを表す。
シクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)の例としては、好ましくは、シクロプロピル、２‐メチルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロオクチル、アセチル、ｔ‐ブチル、アダマンチル、ピロリン、ピロリジン、ピロリジンオン、ピラゾリン、ピラゾリノン、オキソピラゾリノン（ｏｘｏｐｙｒａｚｏｌｉｎｏｎｅ）、アジリジン、アセチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾリジン、チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン及びモルホリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明で定義するシクロアルキル基（ｒａｄｉｃａｌ)は、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換される。
【００３１】
本発明におけるアリール基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、少なくとも１つの芳香環を有する環系であり、環の１つでさえもヘテロ原子を有さない環系の意味であると理解される。該アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基、任意で少なくとも一置換されたフェニル基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基により、任意で、一置換又は多置換されてもよい。アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)の例としては、好ましくは、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニル及びアントラセニル基（ｒａｄｉｃａｌ)等が挙げられるが、これらは任意で一置換もしくは多置換され、特に定義されなければ、これらに限定されない。
【００３２】
本発明におけるアルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)とは、上記で定義されるアリール基に結合する直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、好ましくは、ベンジル基であり、アルキル鎖が、任意で、分岐又は置換されている。本発明におけるアルキル‐アリール基（ｒａｄｉｃａｌ)の置換基は、好ましくは、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ，ＮＨ２，ＳＨ，ＯＨ，ＳＯ２，ＣＦ３，カルボキシ、アミド、シアノ、カルバミル、ニトロ、フェニル、ベンジル、‐ＳＯ２ＮＨ２，Ｃ１‐６アルキル及び／又はＣ１‐６アルコキシである。
【００３３】
ヘテロアリール基（ｒａｄｉｃａｌ)は、少なくとも１つの芳香環を有し、窒素、酸素、及び／又は硫黄からなる群から１つ以上のヘテロ原子を任意で含んでもよく、及びＣ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，オキソ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）から独立して選択される置換基で、任意で一置換もしくは多置換されてもよい複素環系の意味であると理解される。ヘテロアリールの例としては、好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ベンゾ‐１，２，５‐チアジアゾール、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンズイミダゾール、カルバゾール及びキナゾリン等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３４】
本発明で定義されるアルキル‐ヘテロアリール（又は、アルキル‐へテロシクリル）基（ｒａｄｉｃａｌ)は、上記で定義されるヘテロアリール（へテロシクリル）基に結合する、直鎖もしくは分岐状、任意で少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。
【００３５】
ポーソン・カンド反応による、中間体（１‐置換‐３‐ピロリン）、一般式（Ｉ）で表される化合物への反応の一般的なスキームを下記スキーム（Ｉ）に示す。
【化１１】
2009535314.tif 000007
【００３６】
一般式（II)で表される１‐置換‐３‐ピロリンの合成は、当業者に公知であり、例えば、特開平２００１‐２７８８５７、２００１‐２７０８６２、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １９９０  ２０(２)  ２２７‐２３０、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ２００４  ３４(２３)  ４４２１、又は特開平２００５‐１２００６７に記載されている。
【００３７】
一般式（Ｉｂ）で表される化合物は、一般式（Ｉ）の化合物で１，４‐付加反応を行うことで得られる。
【化１２】
2009535314.tif 000008
式中、Ｒ１及びＺは、前記Ｒ１及びＺで定義した意味を有し、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を得る。
【化１３】
2009535314.tif 000009
式中、Ｒ１及びＺは、前記Ｒ１及びＺで定義した意味を有し、ＹはＣＨ２基；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し；
Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基；‐（ＳＯ２）‐Ｒ１３基；‐ＮＲ１４Ｒ１５基を表し；
Ｒ１３，Ｒ１４，Ｒ１５，Ｒ１６及びＲ１７は、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
Ｒ１８及びＲ１８ａは、同一又は異なり、水素原子；直鎖もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された脂肪族基；非分岐もしくは分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルコキシ基（ｒａｄｉｃａｌ)；飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換された任意で少なくとも１つのヘテロ原子を環員として含むシクリル基、シクリル基は任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい；アルキル基及び／又はシクロアルキル基が任意で少なくとも一置換された分岐もしくは非分岐状アルキル‐シクロアルキル基；アリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよい分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐アリール基；へテロシクリル基が他の少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で任意に縮合される分岐もしくは非分岐状、飽和もしくは不飽和、任意で少なくとも一置換されたアルキル‐へテロシクリル基を表し；
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００３８】
１，４‐付加反応の性能は、当業者に公知であり、好ましくは、Ｅｔ２Ｏ等の無極性基板及びヨウ化銅等の触媒の存在下で行われる。この１，４‐付加反応の反応物質は、金属性又は非金属性である。好ましくは、反応物質は金属性である。
金属反応物質の例は、好ましくは、Ｙ‐Ｌｉ及びＹ‐Ｍｇｘであり、ＹはＣＨ２基；Ｃ‐Ｒ１１Ｒ１２基；ＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐Ｒ１６基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐Ｒ１７基；ＣＨ‐（ＳＯ２）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基；又はＣＨ‐（Ｃ＝Ｏ）‐ＮＲ１８Ｒ１８ａ基を表し；ｘは、リガンドＹによって決まるＭｇの価数を表す。
【００３９】
飽和結合（Ｙ‐Ｚ）を形成するＹ及びＺを有する一般式（Ｉｂ）で表される化合物の一般的なスキームを下記スキーム（II）に示す：
【化１４】
2009535314.tif 000010
【００４０】
上記プロセス中、感応基の保護又は試薬の保護が必要であり、及び／又は好ましい。通常の保護基の導入及び除去は当業者に公知の方法で行ってもよい。
【００４１】
一般式（Ｉ）で表される化合物そのものが立体異性体、特に、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の混合物の形態で得られる場合、混合物は当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、キラルな試薬で結晶体を分離する等の方法で分離される。キラル中心がある場合、化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個別の鏡像異性体がエナンチオ選択的合成、又は分解によって調製されてもよい。
【００４２】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、又はそれらの塩の溶媒化合物、好ましくは、水和物も当業者に公知の標準的な方法によって得てもよい。
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、塩、溶媒化合物、又はそれらの中間体の精製及び分離が、必要であれば、当業者に公知の標準的な方法、例えば、クロマトグラフ法、又は再結晶等の方法で行われてもよい。
【００４４】
本発明の方法は、好ましくは、
・反応が有機溶剤中で行われ、及び／又は、
・反応温度が２０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃、最も好ましくは、７５℃〜９５℃であり、及び／又は、
・反応時間が１時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜２４時間であり、及び／又は、
・Ｃｏ２(ＣＯ)８が反応中のいずれかのときに加えられる。
【００４５】
本発明の方法は、極めて好ましくは、
工程Ａ）において、一般式（III）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８を有機溶剤中に溶解／懸濁し、温度４℃〜１００℃で０．５時間〜４時間撹拌する、そして、
【化１５】
2009535314.tif 000011
式中、Ｚは、前記Ｚで定義した意味を有する。
工程Ｂ）において、一般式（II）で表される化合物がポーソン・カンド添加剤とともに加えられ、温度２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間撹拌する。
【化１６】
2009535314.tif 000012
式中、Ｒ１は、前記Ｒ１で定義した意味を有する。
【００４６】
本発明の方法は、極めて好ましくは、工程Ｂ）において、一般式（III）で表される化合物に加える前に、一般式（II）で表される化合物、及び／又はポーソン・カンド添加剤が有機溶剤に溶解される。
【００４７】
本発明の方法は、極めて好ましくは、有機溶剤が、ハロゲン化物、及び／又は脂肪族、好ましくは、ハロゲン化脂肪族、最も好ましくは、１，２‐ジクロロエタンである。
【００４８】
本発明の方法は、極めて好ましくは、工程Ａ）において、
・反応温度が、１０℃〜４０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃、最も好ましくは、室温であり、及び／又は、
・反応時間が、０．７５時間〜１２時間、好ましくは、１時間〜４時間、最も好ましくは、１．５時間〜２．５時間である。
【００４９】
本発明の方法は、極めて好ましくは、工程Ｂ）において、
・反応温度が、５０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜９０℃、最も好ましくは、７５℃〜８５℃もしくは室温であり、及び／又は、
・反応時間が、６時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜３６時間、最も好ましくは、１８時間〜２４時間である。
【００５０】
本発明の方法は、極めて好ましくは、一般式（III）で表される化合物、及び一般式（II）で表される化合物が等モル量±２０％で反応する。
【００５１】
本発明の方法は、極めて好ましくは、一般式（III）で表される化合物、一般式（II）で表される化合物、及びＣｏ２(ＣＯ)８が等モル量±２０％で反応する。
【００５２】
本発明の方法は、極めて好ましくは、ポーソン・カンド添加剤が以下から選択される。
・アミン  Ｎ‐オキシド（Ｒ３ＮＯ）
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・アミン
・シクロヘキシルアミン
・ベンジルアミン
・a‐メチルベンジルアミン
・シクロオクチルアミン
・ホスフィンオキシド（Ｒ３ＰＯ）
・トリブチルホスフィンオキシド
・スルホキシド（Ｒ‐ＳＯ‐Ｒ）
・ジメチルスルホキシド
・（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ジアルキルスルフィド（Ｒ‐Ｓ‐Ｒ）
・ｎ‐ブチルメチルスルフィド
・メチルフェニルスルフィド
・ｔ‐ブチルメチルスルフィド
・ドデシルメチルスルフィド
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン
・トランス‐１，２‐ジアミノシクロヘキサン
・２‐アミノブタノール；
好ましくは、
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・シクロヘキシルアミン
・ベンジルアミン
・a‐メチルベンジルアミン
・シクロオクチルアミン
・トリブチルホスフィンオキシド
・ジメチルスルホキシド
・（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ｎ‐ブチルメチルスルフィド
・メチルフェニルスルフィド
・ｔ‐ブチルメチルスルフィド
・ドデシルメチルスルフィド
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン;
より好ましくは、
・４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド
・メチルフェニルスルフィド
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン;
最も好ましくは、
・シクロヘキシルアミン
・ジメチルスルホキシド
・トリオクチルホスフィンオキシド
・シクロペンチルアミン
【００５３】
ポーソン・カンド反応における添加剤
以下の添加剤が、当該技術分野で記載されるポーソン・カンド反応の促進剤として使用されてきた（この主題の概説は、例えば、Coordination  Chemistry  Reviews,  188  (1999),  297-341；Tetrahedron,  56  (2000),  3263-3283参照）。
・アミン  Ｎ‐オキシド（Ｒ３ＮＯ）
例：４‐メチルモルホリン  Ｎ‐オキシド、トリメチルアミン  Ｎ‐オキシド
・アミン
例：シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、a‐メチルベンジルアミン、シクロオクチルアミン等（例えば、Synlett  1999，  6,  768-770；Chem.  Eur.  J.  2001,  7  (8),  1589-1595参照）
・ホスフィンオキシド（Ｒ３ＰＯ）
トリブチルホスフィンオキシド（超音波照射条件下）（Journal  of  Organometallic  Chemistry,  354  (1988)  233-242参照）
・スルホキシド（Ｒ‐ＳＯ‐Ｒ）
ジメチルスルホキシド、（‐）‐メチル‐ｐ‐トリルスルホキシド
・ジアルキルスルフィド（Ｒ‐Ｓ‐Ｒ）
例：ｎ‐ブチルメチルスルフィド、メチルフェニルスルフィド、ｔ‐ブチルメチルスルフィド、ドデシルメチルスルフィド等（Synlett  1999,  6,  771-773；Org.  Biomol.  Chem.,  2005,  3,  2396-2398参照）
【００５４】
極めて好ましくは、一般式（Ｉ）で表される化合物が製造される本発明の方法である。
式中、Ｒ１は
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換され、且つアリール基が他の任意で少なくとも一置換された単環式もしくは多環式環系で縮合されてもよいアルキル‐アリール基；
Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ及びＳＨからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたベンズヒドリル基を表し；
Ｚは、Ｃ‐Ｒ６を表し；及び／又は
Ｒ６は、
水素；
Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ及びＮＨ２からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換された非分岐もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基；
Ｃ１‐４アルキル基；任意で少なくとも一置換されたフェニル基；直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基；Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，Ｎ（Ｃ＝Ｏ）‐ＯＲ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアリール基；
アルキル基及び／又はアリール基が、Ｃ１‐４アルキル基、直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルコキシ基，Ｆ，Ｃｌ，Ｉ，Ｂｒ，ＣＦ３，ＣＨ２Ｆ，ＣＨＦ２，ＣＮ，ＯＨ，ＳＨ，ＮＨ２，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ’，ＳＲ’，ＳＯＲ’，ＳＯ２Ｒ’，ＮＨＲ’及びＮＲ’Ｒ”（各置換基のＲ’及び任意でＲ”は、それぞれ独立して直鎖もしくは分岐状Ｃ１‐６アルキル基を表す。）からなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたアルキル‐アリール基；又は
トリメチルシリルを表す。
【００５５】
最も極めて好ましくは、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物の合成が、下記［１］〜［１８］からなる群より選択される：
［１］  ２‐ベンジル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［２］  ５‐フェニル‐２‐（（Ｓ）‐１フェニルエチル）‐（３ａ，６ａ‐シス)‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［３］  ２‐（４‐メトキシベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［４］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［５］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス)‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［６］  ２‐ベンジル‐５‐（２‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス)‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［７］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［８］  ２‐ベンジル‐５‐（３‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［９］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１０］  ２‐ベンジル‐５‐（ビフェニル‐４‐イル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１１］  ２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔ‐ブチルカルバメートフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１２］  ２‐ベンジル‐５‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１３］  ２‐ベンズヒドリル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１４］  ２，５‐ジベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１５］  ２‐（４‐フルオロベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１６］  ２‐ベンジル‐５‐（トリメチルシリル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、
［１７］  ２‐ベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン、及び
［１８］  ２‐ベンジル‐５‐ｔ‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
からなる群より選択され、
任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又はその溶媒化合物である。
【００５６】
下記に示す一般式（Ｉ）で表される及び下記に示す化合物の多く、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、シグマ受容体に対して高親和性を有し、すなわち、シグマ受容体選択的リガンドであり、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト等のモジュレーターとして受容体に作用する。
【００５７】
下記に示す一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、塩、及び溶媒化合物は、毒性学的に許容し得るものであり、従って、医薬活性物質として薬剤の調製に適している。
【００５８】
医薬的に許容される形態は、好ましくは、結晶形であり、薬剤組成物の形態等を含む。塩及び溶媒化合物の場合、追加的なイオン成分及び溶媒成分もまた、無毒性でなければならない。本発明の化合物は、異なる多形相で存在してもよく、本発明はそのような全ての形態を含むことを意図する。
【００５９】
本発明の実施形態において、薬剤は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６０】
本発明の実施形態において、薬剤は、下痢、リポタンパク質異常（ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、片頭痛、肥満症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、及び精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、精神病、統合失調症；炎症、及び自己免疫疾患からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６１】
本発明の実施形態において、薬剤は、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６２】
本発明の他の実施形態において、薬剤は、痛み、好ましくは、神経障害性の痛み、炎症性痛覚、又は、異痛症及び／又は痛覚過敏を含む他の痛み状態からなる群より選択される１つ以上の疾患の予防及び／又は治療に用いられる。
【００６３】
また、薬剤は、上記の一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体、その生理学的に許容される塩、及びその生理学的に許容される溶媒化合物から1つ以上の組み合わせを含んでもよい。
【００６４】
本発明の他の態様は、少なくとも１つの上記一般式（Ｉ）で表される化合物の、任意で、立体異性体、好ましくは鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、の１つの形態、ラセミ化合物、もしくは、任意の混合比率の少なくとも２つの立体異性体、好ましくは鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体、の混合物の形態、その塩、又は溶媒化合物、及び任意で、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤であり、適切な活性物質として、シグマ受容体の変調、好ましくは、アルツハイマー病の予防及び／又は治療用薬剤の調製に用いる使用である。
【００６５】
本発明の薬剤は、ヒト及び／又は哺乳類、好ましくは、乳児、子供、大人を含むヒトへの適用に適した形態でもよく、当業者に公知の標準的な方法で製造できる。薬剤の組成物は、投与経路によって変わってもよい。
【００６６】
本発明の薬剤は、例えば、水又は適切なアルコール等の通常の注入可能な液体キャリアと組み合わせて非経口投与してもよい。安定剤、可溶化剤、緩衝剤等の注入用の通常の医薬品賦形剤は、注入可能な組成物等に含まれてもよい。薬剤は、例えば、筋肉内、腹腔内、又は、静脈内注射されてもよい。
【００６７】
固体の経口組成物（好ましくは液状である）は、混合、充填、又は錠剤にする等の通常の方法で調製されてもよい。該組成物中全体に活性薬剤を分布させるために大量の充填剤を用いて混合作業を繰り返してもよい。そのような作業は、当該技術分野では一般的である。錠剤は、例えば、湿式、又は乾式造粒で調製してもよく、任意で通常の医薬実務で公知の方法によりコーティングしてもよく、特に、腸溶性コーティングが好ましい。
【００６８】
上記の調合物は、スペイン及び米国薬局方及び同様の参照テキストに記載、又は援用される方法などの標準方法を使用して調製される。
【００６９】
本発明の薬剤は、また、１つ以上の固体、もしくは液状の生理学的に適合性のあるキャリア、又は賦形剤を含む経口投与可能な組成物に製剤化されてもよい。該組成物は、結合剤、充填剤、潤滑剤、及び許容される湿潤剤等の標準的な原料を含んでもよい。組成物は、即放性、又は徐放性の錠剤、ペレット、カプセル、口内錠、水溶液、油溶液、懸濁、エマルジョン、使用前に水又は他の適切な液状媒体との再形成に適した乾燥粉末形状等の便利な形態でもよい。
【００７０】
液体経口投与形態は、甘味料、香味料、防腐剤、及び乳化剤等の所定の添加剤を含んでもよい。経口投与用非水性液状組成物は、食用油を含んで製剤化されてもよい。その様な液状組成物としては、便利にゼラチンカプセル等に適量単位でカプセル化してもよい。
【００７１】
本発明の組成物は、また、局所投与、又は坐薬で投与されてもよい。
【００７２】
人及び動物への１日投与量は、各種の根本的な要因、又は他の要因、例えば、年齢、性別、体重、もしくは病気の程度等によって変わる。ヒトへの１日投与量は、一日に１又は数回摂取する間に投与される活性物質が、好ましくは、１〜２,０００ｍｇ、好ましくは１〜１,５００ｍｇ、より好ましくは１〜１,０００ｍｇである。
【００７３】
本発明の他の態様は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療方法を示し、方法は、少なくとも１つの上記に記載する一般式（Ｉ）で表される化合物を被検者に、及び任意で少なくとも１つの更なる活性物質及び／又は任意で少なくとも１つの補助物質を被検者に投与する工程を含む。
【００７４】
本発明の他の態様は、下痢、リポタンパク質異常、片頭痛、肥満症、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型高脂血症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、異常βリポタンパク血症、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、学習障害、記憶障害、注意欠陥、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患；コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチン等の薬物及び化学物質中毒；遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、発作、ストレス、癌、又は精神障害状態、特に、うつ病、不安神経症、統合失調症；炎症、又は自己免疫疾患の予防及び／又は治療方法を示し、方法は、少なくとも１つの上記に記載する一般式（Ｉ）で表される化合物を被検者に、及び任意で少なくとも１つの更なる活性物質及び／又は任意で少なくとも１つの補助物質を被検者に投与する工程を含む。
【００７５】
本発明の好適な実施形態は、トリグリセリド値上昇、カイロミクロン血症、異常βリポタンパク血症、高リポタンパク血症、高脂血症、混合型脂質異常症、高コレステロール血症、リポタンパク質異常、高トリグリセリド血症、散発性高トリグリセリド血症、遺伝性高トリグリセリド血症、及び／又は異常βリポタンパク血症の予防及び／又は治療方法を示す。
【００７６】
本発明の他の好適な態様は、ポーソン・カンド反応に使用する添加剤が、
・トリオクチルホスフィンオキシド、及び
・シクロペンチルアミン
のいずれか、
好ましくは、トリオクチルホスフィンオキシド
であることを特徴とするポーソン・カンド反応を使用する製造方法を示す。
【００７７】
これらの添加剤はいずれも、これまでポーソン・カンド反応の添加剤として使用されていなかったが、意外にも良好な結果を得た。
【００７８】
ポーソン・カンド反応は、テキストで当業者によく知られている化学反応である。下記参考文献は全て本明細書に援用される。
・Coordination  Chemistry  Reviews,  188  (1999),  297-341；
・Tetrahedron,  56  (2000),  3263-3283；
・Synlett  1999,  6,  768-770；
・Chem.  Eur.J.  2001,  7  (8),  1589-1595；
・Journal  of  Organometallic  Chemistry,  354  (1988)  233-242；
・Synlett  1999,  6,  771-773；
・Org.  Biomol.  Chem.,  2005,  3,  2396-2398
【００７９】
本発明の第一の態様に記載したポーソン・カンド反応の全ての反応条件（一般式（Ｉ）で表される化合物の製造方法）が、（必要であれば変更して）この反応に同様に適用可能である。これは、特に、下記条件を網羅する。
・反応が有機溶剤中で行われ、及び／又は、
・反応温度が２０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜１００℃、最も好ましくは、７５℃〜９５℃であり、及び／又は、
・反応時間が１時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜２４時間であり、及び／又は、
・Ｃｏ２(ＣＯ)８が反応中のいずれかのときに加えられ、及び／又は、
・有機溶剤がハロゲン化物、及び／又は脂肪族、好ましくは、ハロゲン化脂肪族、最も好ましくは、１，２‐ジクロロエタンであり、及び／又は、
・反応温度が、５０℃〜１２０℃、好ましくは、６０℃〜９０℃、最も好ましくは、７５℃〜８５℃もしくは室温であり、及び／又は、
・反応時間が、６時間〜４８時間、好ましくは、１２時間〜３６時間、最も好ましくは、１８時間〜２４時間である。
【００８０】
実施例を用いて本発明を以下に説明する。これらの説明は、実施例を示すことだけを目的とし、本発明の一般的な精神を制限するものではない。
【実施例】
【００８１】
ポーソン・カンド付加物の合成の基本手順
アセチレン（１．１ｅｑ）（一般式（III）（上記参照））の１，２‐ジクロロエタン溶液に、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１．１ｅｑ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。ピロリン（１ｅｑ）（一般式（II）(上記、及び下記様々な実施例０参照)）の１，２‐ジクロロエタン溶液と、添加剤（ジメチルスルホキシド又はシクロヘキシルアミン）（３.５ｅｑ）とを加え、混合物を８３℃で２０時間加熱した。
反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗原料をフラッシュクロマトグラフィーで濾過した。
更なる添加剤が、成功裏にテストされた：
・トリオクチルホスフィンオキシド、及び
・シクロペンチルアミン。
【００８２】
中間体の合成（一般式（II））：
実施例０：１‐ベンジル‐３‐ピロリンが、公知の方法を若干変更して合成された（ａ）欧州特許第０９８５６６４号明細書、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １３（１３），１１１７‐１１２３（１９８３））。
【化１７】
2009535314.tif 000013
５℃で冷却したシス‐１，４‐ジクロロ‐２‐ブテン（０．７６ｇ，５．７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（３．７５ｇ，３４．６６ｍｏｌ)を滴下して加えた。混合物を５℃で１０分間混合し、その後、室温で２４時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を０℃で冷却し、３７％ＨＣｌ（０．６ｍｌ）を加えた。得られた白色個体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、オレンジ色の油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１））で精製し、生成物として黄色の油（０．７６ｇ，８２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．３８〜７．２１（ｍ，５Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ)，３．８０（ｓ，３Ｈ)，３．８１（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）１３９．６７，１２８．６９，１２８．３４，１２７．７８，１２６．９６，６０．４０，５９．７０。
【００８３】
実施例０‐Ａ：１‐（４‐メトキシベンジル）‐３‐ピロリン
【化１８】
2009535314.tif 000014
１，４‐ジメチルスルホニル‐２‐ブテン（２，１５ｇ，１１．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液に、４‐メトキシベンジルアミン（６ｍｌ，４４．２４ｍｍｏｌ)を滴下して加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。固体を濾過し、ろ液を水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出へキサン：エチルアセテート＝３：１〜１：１）で精製し、生成物として黄色の油（１.４ｇ，６３％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ)，３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｓ，４Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）１５８．８３，１３１．８５，１２９．８３，１２８．０３，１１４．３１，５９．６９，５９．５６，５５．２３。
【００８４】
実施例０‐Ｂ：１‐（（Ｓ）‐α‐メチルベンジル）‐３‐ピロリンが、公知の方法を若干変更して合成された（ａ）欧州特許第０９８５６６４号明細書、ｂ）Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ３４(２３)，４４２１‐４４３０（２００４））。
【化１９】
2009535314.tif 000015
１，４‐ジメチルスルホニル‐２‐ブテン（０．５２ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、（Ｓ）‐α‐メチルベンジルアミン（１．３１ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。得られた固体を濾過し、ろ液を水で洗浄し（２×３０ｍｌ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出ヘキサンからへキサン：エチルアセテート＝１：１）で精製し、生成物として黄色の油（０．４５ｇ，９０％)を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．４２〜７．２５（ｍ，５Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ)，３．５３（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ)，１．４４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）１４５．９０，１２８．４７，１２７．６７，１２７．２８，１２７．０７，６５．３０，５８．５５，２３．５０。
【００８５】
実施例０‐Ｃ：１‐（ベンズヒドリル）‐３‐ピロリン
【化２０】
2009535314.tif 000016
アミノジフェニルメタン（９．７０ｇ，５１．４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）溶液に、シス‐１，４‐ジクロロ‐２‐ブテン（１．１８ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を０℃で冷却し、３７％ＨＣｌ（２．５ｍｌ）を慎重に加え、懸濁液を一晩中撹拌した。得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濾過物をＮａＨＣＯ３飽和溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン：４％メタノール）で精製し、生成物として白色固体（０．０９ｇ，４３％）を得た。融点：９０〜９１℃。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．６２(ｓ，１Ｈ)，３．４３（ｓ，４Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）１４４．１２，１２８．５６，１２７．６２，１２７．５０，１２７．００，７６．００，５９．３７。
【００８６】
実施例０‐Ｄ：１‐（４‐フルオロベンジル）‐３‐ピロリン
【化２１】
2009535314.tif 000017
０℃で冷却したシス‐１，４‐ジクロロ‐２‐ブテン（０．５０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、４‐フルオロベンジルアミン（２．９４ｇ，２２．８ｍｏｌ)を滴下して加えた。混合物を０℃で１０分間混合し、その後、室温で２４時間撹拌した。白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過物を０℃で冷却し、ｐＨが若干酸性になるまで１０％のＨＣｌを加えた。得られた白色固体を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１））で精製し、生成物として黄色の油（３５３ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．３１(ｍ，２Ｈ)，６．９９(ｍ，２Ｈ)，５．７８（ｓ，２Ｈ），３．７７(ｓ，２Ｈ)，３．４６（ｓ，４Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）１６１．９１（ｄ，ＪＣＦ＝２４３Ｈｚ）,１３５．４１，１３０．１４（ｄ，ＪＣＦ＝８Ｈｚ），１２７．７８，１１５．０５（ｄ,ＪＣＦ＝２１Ｈｚ），５９．５９，５９．５２。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８７】
実施例１：２‐ベンジル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２２】
2009535314.tif 000018
フェニルアセチレン（５．０ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１６．５ｇ，４８．３ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（７．０ｇ，４３．９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１２．０g，１５３．８ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２００ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン：１％メタノール、生成物として黄色の油（５．９ｇ，４６％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７２（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４０〜７．１８（ｍ，８Ｈ)，３．４９〜３．６３(ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ)，３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，J＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．９４，１５９．７４，１４３．７９，１３８．３０，１３１．４７，１２８．４５，１２８．３８，１２８．３４，１２８．１８，５８．９１，５６．７９，５５．８９，５０．２４，４２．５８。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２８９．１４（Ｍ＋）。
【００８８】
実施例２：５‐フェニル‐２‐（（Ｓ)‐１‐フェニルエチル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２３】
2009535314.tif 000019
フェニルアセチレン（３７ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１２１ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、１‐（Ｓ）‐α‐メチル‐ベンジル‐３‐ピロリン（５６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（７２μl，１．０１ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン：１％メタノール、２つのジアステレオ異性体（１：１）の混合物として、生成物として黄色の油（７０ｍｇ，７１％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７６〜７．７１（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）,７．４４〜７．１６（ｍ，１６Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３８（ｍ，１Ｈ)，３．２８（ｍ，１Ｈ)，３．２１（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ,１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６(ｍ，１Ｈ)，２．９４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．２１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）,１．３０（ｄ,Ｊ＝６．５Ｈｚ,３Ｈ)，１．２９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０９．３３，２０８．８８，１６０．０５，１５９．８２，１４３．７２，１４３．６０，１３１．５１，１２８．８９，１２８．５０，１２８．３７，１２８．３１，１２８．２７，１２７．９３，１２７．９２，１２７．１６，１２７．１４，１２６．９０，１２６．８８，１２６．８４，１２６．２０，６４．３１，６４．１３，５５．５３，５５．２８，５５．１６，５４．４４，５０．１１，５０．０３，４２．３９，４２．２７，４１．７４，２３．０７，２２．６５。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３０４．１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
実施例３：２‐（４‐メトキシベンジル）‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２４】
2009535314.tif 000020
フェニルアセチレン（９３０ｍｇ，８．９３ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（３．０g，８．９３ｍｍｏｌ）、１‐（４‐メトキシ）‐ベンジル‐３‐ピロリン（１．３g，６．８６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．１ｇ，２７．４７ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（３０ｍｌ)から得た。反応時間は４８時間であった。精製：シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンからジクロロメタン：１％メタノール、生成物として黄色の油（９８５ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７５〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２〜７．３１（ｍ，３Ｈ)，７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５７〜３．４４（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ)，２．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０９．０７，１５９．８７，１５８．５３，１４３．７０，１３１．４６，１３０．４２，１２９．５６，１２８．３６，１２７．１４，１１３．５３，５８．２５，５６．６８，５５．７７，５５．１６，５０．２２，４２．５６。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：３１９．１５（Ｍ＋）。
【００９０】
実施例４：２‐ベンジル‐５‐（４‐フルオロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２５】
2009535314.tif 000021
１‐エチニル‐４‐フルオロベンゼン（１５１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４３６ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（１２６ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７５〜７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．２４（ｍ，３Ｈ)，７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），３．６３〜３．５０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ）,３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．９２，１６４．０４，１５９．３７，１４２．７２，１３８．２８，１２８．９９，１２８．９１，１２８．４５，１２８．２４，１２８．１９，１２６．９４，１１５．４１，１１５．１９，５８．９１，５６．８０，５５．８７，５０．１８，４２．５３。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯＦ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３０８．１４５１；実測値：３０８．１４４６。
【００９１】
実施例５：２‐ベンジル‐５‐（４‐エチルフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２６】
2009535314.tif 000022
１‐エチル‐４‐エチニルベンゼン（１６８ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（４３６ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（４０ｍｇ，１０％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１７（ｍ，７Ｈ），３．６４〜３．４９（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ)，３．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０９．１７，１５９．０３，１４４．６９，１４３．７３，１３８．４９，１２８．９０，１２８．４５，１２８．１９，１２７．９０，１２７．１６，１２６．８９，５８．９８，５６．８９，５６．０３，５０．２７，４２．５９，２８．７０，１５．５４。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３１８．１８５８；実測値：３１８．１８５４。
【００９２】
実施例６：２‐ベンジル‐５‐（２‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２７】
2009535314.tif 000023
１‐クロロ‐２‐エチニルベンゼン（１７１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ），ジメチルスルホキシド（３４３ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（１２８ｍｇ，３２％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．６８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５〜7．１８（ｍ，９Ｈ），３．６８〜３．４４（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ,１Ｈ)，３．２０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）,２．９４（ｍ,１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．２６，１６３．７０，１４３．２２，１３８．６５，１３３．０５，１３０．８０，１２９．８０，１２９．２５，１２８．２９，１２８．１８，１２６．８９，１２６．４９，５８．７３，５６．９５，５５．６６，４９．１７，４３．３７。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３２４．１１５５；実測値：３２４．１１４０。
【００９３】
実施例７：２‐ベンジル‐５‐（４‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２８】
2009535314.tif 000024
１‐クロロ‐４‐エチニルベンゼン（１７１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３４３ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（１４８ｍｇ，３６％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７４（ｍ，１Ｈ）,７．６９（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ)，７．３２〜７．１９（ｍ，７Ｈ）,３．６３〜３．５０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ）,３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．５３，１６０．６３，１４２．６３，１３８．３０，１３４．３６，１３３．２１，１２９．６５，１２８．４８，１２８．２６，１２７．２４，１２７．００，１２５．３３，５８．９４，５６．８７，５５．８４，５０．２７，４２．６９。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３２４．１１５５；実測値：３２４．１１４４。
【００９４】
実施例８：２‐ベンジル‐５‐（３‐クロロフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化２９】
2009535314.tif 000025
３‐クロロ‐１‐エチニルベンゼン（１７１ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３４３ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（１４３ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６〜７．１８（ｍ，５Ｈ），３．６４〜３．５０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．４４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．７８，１５９．９３，１４２．６７，１３８．３１，１３４．３６，１２９．８９，１２８．５９，１２８．４７，１２８．２２，１２６．９７，５８．９２，５６．８５，５５．８６，５０．２４，４２．６４。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２０Ｈ１９ＮＯＣｌ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３２４．１１５５；実測値：３２４．１１５０。
【００９５】
実施例９：２‐ベンジル‐５‐（４‐メトキシフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３０】
2009535314.tif 000026
１‐エチニル‐４‐メトキシベンゼン（１６６ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ)、ジメチルスルホキシド（３４３ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（１６６ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．１９（ｍ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６４〜３．５０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３６(ｍ，１Ｈ)，３．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ)，２．８３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４２（t，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（t，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０９．３５，１５９．７８，１５７．９８，１４３．０９，１３８．４３，１２８．４７，１２８．４３，１２８．１９，１２６．９０，１２４．１２，１１３．８１，５９．００，５６．８４，５６．０８，５５．２８，５０．２６，４２．４９。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２１Ｈ２２ＮＯ２（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３２０．１６５１；実測値：３２０．１６４９。
【００９６】
実施例１０:２‐ベンジル‐５‐(ビフェニル‐４‐イル)‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３１】
2009535314.tif 000027
４‐エチニル‐１，１’‐ビフェニル（２４６ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（４７２ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（２００ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド(３４３ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ)及び１，２‐ジクロロエタン（２０ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（２：１）、生成物として黄色の油（１６３ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．８２(ｍ，２Ｈ)，７．７１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．５９（ｍ，４Ｈ)，７．４７〜７．２０（ｍ，８Ｈ），３．６５〜３．５０（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ)，３．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９７（ｍ，１Ｈ)，２．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４５(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０９．１０，１５９．６５，１４３．４０，１４１．２１，１３８．４３，１３１．８０，１３０．４６，１２８．７８，１２８．４６，１２８．２２，１２７．５８，１２７．４１，１２７．１０，１２７．０５，１２６．９４，５８．９８，５６．９１，５０．３２，４２．７０。ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：Ｃ２６Ｈ２４ＮＯ（Ｍ＋Ｈ＋）計算値：３６６．１８５８；実測値：３６６．１８４８。
【００９７】
実施例１１：２‐ベンジル‐５‐（４‐ｔ‐ブチルカルバメートフェニル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３２】
2009535314.tif 000028
４‐エチニル‐Ｂｏｃ‐アニリン（２０２ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（３１９ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（１３５ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２３２ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン(１４ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１０：１）、生成物として黄色の油（５０ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．６２(ｍ，２Ｈ)，７．５３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．１０（ｍ，７Ｈ)，３．５５〜３．４３（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ)，３．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．８５（ｍ，１Ｈ)，２．７６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．２９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２１５．１５，１５８．６４，１５２．６０，１４３．０５，１３８．６３，１３８．４１，１２８．５５，１２８．２７，１２７．８６，１２６．９５，１２６．６４，１２６．２１，１１８．１４，８１．２０，５９．０８，５６．８１，５６．０３，５０．３４，４２．５６，２８．３８。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０５．２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９８】
実施例１２：２‐ベンジル‐５‐ブチル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３３】
2009535314.tif 000029
１‐ヘキシン（２６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１１８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１：１）、生成物として黄色の油（４５ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．３０〜７．１６（ｍ，５Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．６１〜３．４６（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．２３(ｍ，１Ｈ)，３．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ)，２．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５(ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．２８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２１１．２９，１５８．４６，１４６．９８，１３８．６２，１２８．３８，１２８．１３，１２６．８４，５８．９１，５６．６７，５５．９８，４９．１９，４３．０３，２９．８３，２４．４２，２２．２８，１３．８３。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７０．２（Ｍ＋Ｈ＋)。
【００９９】
実施例１３：２‐ベンズヒドリル‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３４】
2009535314.tif 000030
フェニルアセチレン（２２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（９０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１０：１）、生成物として黄色の油（１６ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７７（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５〜７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２〜７．１１（ｍ，９Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ)，３．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．９１，１５９．７２，１４４．０１，１４３．３５，１４２．９９，１３１．６３，１２８．５１，１２８．４８，１２７．３０，１２７．２３，１２７．０２，１２６．９６，７４．３８，５６．０８，５５．４６，５０．１０，４２．３５。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
実施例１４：２，５‐ジベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３５】
2009535314.tif 000031
３‐フェニル‐１‐プロピン（３７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１０７ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（８６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２ｍｌ)から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（１０：１）、生成物として黄色の油（４４ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．３３〜７．１５（ｍ，１０Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．４９（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２１０．５１，１６０．１２，１４６．３２，１３８．９２，１３８．５９，１２８．８０，１２８．４３，１２８．３６，１２８．１７，１２６．８８，１２６．１８，５８．８４，５６．７１，５５．７７，４９．２１，４３．１３，３１．１３。ＭＳ(ＥＳ＋)ｍ／ｚ：３０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０１】
実施例１５：２‐（４‐フルオロベンジル)‐５‐フェニル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３６】
2009535314.tif 000032
フェニルアセチレン（２９ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１０７ｍｇ,０．３１ｍｍｏｌ）、１‐（４‐フルオロ）ベンジル‐３‐ピロリン（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（７７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（２ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、ヘキサン：エチルアセテート（５：１）、生成物として黄色の油（４１ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．７２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３１（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５８〜３．４５（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．９４(ｍ，１Ｈ)，２．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２０８．９５，１５９．５８，１４３．７４，１３４．２２，１３１．５０，１２９．９６，１２９．８５，１２８．５０，１２８．３５，１２７．２１，１１５．１４，１１４．８１，５８．３２，５６．８７，５６．０２，５０．０５，４２．４８。ＭＳ（ＥＳ＋)ｍ／ｚ：３０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０２】
実施例１６:２‐ベンジル‐５‐（トリメチルシリル）‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３７】
2009535314.tif 000033
トリメチルシリルアセチレン（２８３ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ)、Ｃｏ２(ＣＯ)８（９６ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ）、１‐ベンジル‐３‐ピロリン（３００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ)、ジメチルスルホキシド（５８８ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）及び１，２‐ジクロロエタン（１５ｍｌ）から得た。精製：シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンから８％メタノール、生成物として茶色の油（１５０ｍｇ，２８％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），３．５７（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３５(ｍ，１Ｈ)，３．１１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．７４（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），０．２４（ｓ，９Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２１５．１０，１７２．７２，１４７．８８，１３８．９９，１２８．２９，１２８．２２，１２６．８６，５８．６７，５６．８４，５５．９０，４９．８０，４６．８５，−１．７６。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＋計算値：２８６．１６２７、観察値：２８６．１６１９。
【０１０３】
実施例１７：２‐ベンジル‐（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３８】
2009535314.tif 000034
２‐ベンジル‐５‐（トリメチルシリル）‐１，２，３，３a‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン（５０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５ｍｇ，０．１７ｍｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水を加え、エチルアセテートで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配溶出ジクロロメタンから１％メタノール）による精製、生成物として黄色の油（１８ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．５６（ｄｄ，Ｊ１＝２．８Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ)，６．２４（ｄｄ，Ｊ１＝１．７Ｈｚ，Ｊ２＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，２Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３)：d（ｐｐｍ）２１１．９３，１６５．６９，１３８．４０，１３４．９２，１２８．５１，１２８．２６，１２７．０２，５８．９０，５６．５２，５５．４９，４８．５８，４５．５８。ＨＲＭＳ  Ｍ＋Ｈ＋計算値：２１４．１２３２、観察値：２１４．１２３２０。
【０１０４】
実施例１８：２‐ベンジル‐５‐ｔ‐ブチル（３ａ，６ａ‐シス）‐１，２，３，３ａ‐テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール‐４（６ａＨ）‐オン
【化３９】
2009535314.tif 000035
０℃で冷却した３，３‐ジメチル‐１‐ブチン（２９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液に、Ｃｏ２(ＣＯ)８（１１８ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１５分間、及び室温で４０分間撹拌した。１‐ベンジル‐３‐ピロリン（５０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の１，２‐ジクロロエタン（１ｍｌ）溶液、及びジメチルスルホキシド（７２μｌ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８３℃で２０時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を濃縮し、粗原料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製し、生成物として黄色の油（１１ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）７．２９〜７．１７（ｍ，５Ｈ)，７．０８（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９〜３．４７（ＡＢ  ｓｙｓｔｅｍ，２Ｈ），３．１７(ｍ，１Ｈ)，３．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２(ｍ，１Ｈ)，２．６８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，２．３０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ)，１．２０（ｓ，９Ｈ)。１３Ｃ‐ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：d（ｐｐｍ）２０９．２８，１５６．４４，１５４．５２，１２８．２７，１２８．１９，１２６．８８，５８．６９，５８．７８，５６．１５，５０．２３，４２．００，３１．７２，２８．３３。ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ：２６９．１７（Ｍ＋）。
【０１０５】
生物活性
本発明のいくつかの代表的な化合物を、シグマ（シグマ１及びシグマ２）阻害剤としての活性についてテストした。プロトコルは以下の通りである。
【０１０６】
シグマ１
脳膜標本のσ１受容体結合分析が、ＤｅＨａｖｅｎ‐Ｈｕｄｋｉｎｓ等、１９９２に記載のものを多少変更して行われた。
手短に説明すると、モルモットの脳に１０倍量（重量／体積比）のＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  ５０ｍＭ、スクロース０．３２Ｍ、ｐＨ７．４を加え、Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ  Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ＰＴ３０００を用いて１５,０００ｒｐｍ、３０秒間ホモジネートした。ホモジネートを１,０００ｇ、１０分間、４℃で遠心分離し、上清を集め、再度、４８,０００ｇ、１５分間、４℃で遠心分離した。ペレットを１０倍量のＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）で再懸濁し、３７℃で３０分間温め、４８,０００ｇ、２０分間、４℃で遠心分離した。続いて、ペレットを新たなＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
各アッセイチューブは、[３Ｈ](＋)ペンタゾシン１０μＬ（最終濃度０．５ｎＭ）、組織懸濁液９００μＬが入っており、全量が１ｍＬ，組織の量が３０ｍｇ／ｍＬとなるように調製した。非特異的結合を、最終濃度ハロペリドール１μＭを加えて画定した。すべてのチューブを３７℃で１５０分間温めた後、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルター（事前に、０.５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した）で急速ろ過により反応を終了した。そして、フィルターを冷たいＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（５０ｍＭ，ｐＨ７.４）４ｍＬで４回洗浄した。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させた。結合放射能量は、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決めた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ等（１９５１）の方法で決めた。
【０１０７】
シグマ２
σ２受容体結合試験がＲａｄｅｓｃａ等１９９１に記載のものを多少変更して行われた。手短に説明すると、シグマ受容体タイプＩ（σ１）ノックアウトマウスの脳に、１ｇあたり１０ｍＬのスクロース３２０ｍＭを含む氷冷したＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４（Ｔｒｉｓ‐ｓｕｃｒｏｓｅ緩衝剤)を加え、Ｐｏｔｔｅｒ‐Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザー（５００ｒｐｍで１０ストローク）を用いてホモジネートした。そして、ホモジネートを１,０００ｇ、１０分間、４℃で遠心分離し、上清を保存した。ペレットは、氷冷したＴｒｉｓ‐ｓｕｃｒｏｓｅ緩衝剤２ｍＬ／ｇにボルテックスにより再懸濁され、再度、１,０００ｇで１０分間遠心分離した。上記１,０００ｇで遠心した上清を合わせて、３１,０００g、１５分間、４℃で遠心分離した。ペレットに、１ｇあたり３ｍＬのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４を加え、ボルテックスにより再懸濁され、懸濁液は２５℃で１５分間保たれた。次に、３１,０００gで、１５分間遠心分離し、ペレットに１ｇあたり１．５３ｍＬのＴｒｉｓ‐ＨＣｌ  １０ｍＭ、ｐＨ７．４を加えて、Ｐｏｔｔｅｒ‐Ｅｌｖｅｈｊｅｍ型ホモジナイザーを用いて穏やかに再懸濁した。
アッセイチューブは、[３Ｈ]ＤＴＧ１０μＬ（最終濃度３ｎＭ）、組織懸濁液（Ｔｒｉｓ‐ＨＣｌ  ５０ｍＭ、ｐＨ８．０、４００μＬ（５．３ｍＬ／ｇ）)を含み、最終アッセー体積を０．５ｍＬとした。非特異的結合をハロペリドール１μＭ（最終濃度）を加えて画定した。すべてのチューブを２５℃で１２０分間温めたのち、Ｓｃｈｌｅｉｃｈｅｒ  ＆  Ｓｃｈｕｅｌｌ  ＧＦ  ３３６２ガラス繊維フィルター（事前に、０.５％ポリエチレンイミン溶液に少なくとも１時間浸漬した）で急速ろ過により反応を終了した。そして、フィルターを冷たいＴｒｉｓ‐ＨＣｌ緩衝剤（１０ｍＭ，ｐＨ８.０）５ｍＬで３回洗浄した。次に、シンチレーションカクテルを加えて、サンプルを一晩平衡化させた。結合放射能量は、Ｗａｌｌａｃ  Ｗｉｎｓｐｅｃｔｒａｌ  １４１４液体シンチレーションカウンターを使用して、液体シンチレーション分光法によって決めた。タンパク質濃度は、Ｌｏｗｒｙ等（１９５１）の方法で決めた。
【０１０８】
参考文献：
DeHaven-Hudkins,D.L.,  L.C.Fleissner及びF.Y.  Ford-Rice,  1992,  “Characterization  of  the  binding  of  [3H](+)pentazocine  to  s  recognition  sites  in  guinea  pig  brain”,  Eur.  J.  Pharmacol.  227,  371-378.
Radesca,L.,  W.D.Bowen及びL.Di  Paolo,  B.R.de  Costa,  1991,  Synthesis  and  Receptor  Binding  of  Enantiomeric  N-Substituted  cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)cyclohexylamines  as  High-Affinity  s  Receptor  Ligands,  J.  Med.  Chem.  34,  3065-3074.
Langa,  F.,  Codony  X.,  Tovar  V.,  Lavado  A.,  Gimenez  E.,  Cozar  P.,  Cantero  M.,  Dordal  A.,  Hernandez  E.,  Perez  R.,  Monroy  X.,  Zamanillo  D.,  Guitart  X.,  Montoliu  Ll.,  2003,  Generation  and  phenotypic  analysis  of  sigma  receptor  type  I  (Sigma1)  knockout  mice,  European  Journal  of  Neuroscience,  Vol.  18,  2188-2196.
Lowry,O.H.,  N.J.Rosebrough,  A.L.Farr,  and  R.J.Randall,  1951,  Protein  measurement  with  the  Folin  phenol  reagent,  J.  Biol.  Chem,  193,  265.
【０１０９】
結果のいくつかを表１に示す。
【表１】
2009535314.tif 000036
【国際調査報告】
2009535314.tif 000044
2009535314.tif 000045
2009535314.tif 000046