(57)【要約】【化１】2009503025.tif 000081  バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外であり、該化合物は、Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；ｐが１〜３であり；ｓが０〜４であり；Ｒ２が水素；ハロ；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合により置換されていることができるアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合により置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ、Ｈｅｔ又は式（ＩＩ）の基であり；Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；ｑが０〜４であり；Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいはＲ４及びＲ５が、それらが結合するＮを含んで一緒になることができ；Ｒ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは２個の隣接するＲ６基が一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；ｒが１〜５であり；Ｒ７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；Ｒ８が水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；但し、Ｒ３を有する基がキノリン部分の３位に位置し；Ｒ７が４位に位置し、そしてＲ２が２位に位置し且つ水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式（ＩＩＩ）の基を示す場合、ｓは１〜４である式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、第４級アミン、立体化学的異性体、互変異性体又はＮ−オキシド形態である使用。
2009503025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用であって、該化合物は式（Ｉ）
【化１】
2009503025.tif 000073
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
ｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；ハロ；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化２】
2009503025.tif 000074
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式
【化３】
2009503025.tif 000075
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を示し；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アル
キルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の隣接するＲ６基は一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
ＨｅｔはＮ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から独立して選ばれ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但し、基
【化４】
2009503025.tif 000076
がキノリン部分の３位に位置し；Ｒ７がキノリン部分の４位に位置し、そしてＲ２がキノ
リン部分の２位に位置し且つ水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【化５】
2009503025.tif 000077
の基を示し、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルである場合、
ｓは１、２、３又は４である］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態であり、
但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である使用。
【請求項２】
請求項１に従う使用であって、但し式（Ｉ）の化合物中の基
【化６】
2009503025.tif 000078
がキノリン部分の３位に位置しない使用。
【請求項３】
Ｒ１が水素又はハロである請求項１〜２のいずれか１つに従う使用。
【請求項４】
ｐが１に等しい請求項１〜３のいずれか１つに従う使用。
【請求項５】
Ｒ２が水素又はハロである請求項１〜４のいずれか１つに従う使用。
【請求項６】
Ｒ３が場合により置換されていることができるナフチル又は場合により置換されていることができるフェニルである請求項１〜５のいずれか１つに従う使用。
【請求項７】
ｑが１又は３に等しい請求項１〜６のいずれか１つに従う使用。
【請求項８】
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立してＣ１−６アルキルである請求項１〜７のいずれか１つに従う使用。
【請求項９】
Ｒ６が水素である請求項１〜８のいずれか１つに従う使用。
【請求項１０】
Ｒ７が水素又はアルキルである請求項１〜９のいずれか１つに従う使用。
【請求項１１】
ｓが０又は１に等しい整数である請求項１〜１０のいずれか１つに従う使用。
【請求項１２】
バクテリア感染がグラム−陽性バクテリアによる感染である請求項１〜１１のいずれか１つに従う使用。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜１１のいずれか１つで定義された式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合わせであって、但し１種もしくはそれよ
り多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である組み合わせ。
【請求項１４】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）請求項１〜１１のいずれか１つで定義された式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物であって、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物。
【請求項１５】
バクテリア感染の処置のための請求項１３に記載の組み合わせ又は請求項１４に記載の製薬学的組成物の使用。
【請求項１６】
バクテリア感染の処置における同時、個別もしくは逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）請求項１〜１１のいずれか１つで定義された式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を含有する製品であって、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤が抗マイコバクテリア剤以外である製品。
【請求項１７】
ｑ’が０、１又は２である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、適した触媒の存在下に、場合により第２の触媒の存在下で、適したリガンド、適した溶媒の存在下で、且つＣＯ及びＨ２（圧力下）の存在下で高められた温度において、第１級もしくは第２級アミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることを特徴とする、
【化７】
2009503025.tif 000079
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｐ、ｓ及びｒが請求項１で定義された通りである
式（Ｉ−ａ）の化合物の製造方法。
【請求項１８】
【化８】
2009503025.tif 000080
その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態
から選ばれる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のためのキノリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
第１線の（ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ）抗生剤への耐性は、持ち上がりつつある問題である。いくつかの重要な例にはペニシリン−耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）−耐性腸球菌、メチシリン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ）−耐性スタフィロコックス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、多剤−耐性サルモネラ菌が含まれる。
【０００３】
抗生剤への耐性の結果は重大である。耐性の微生物により引き起こされる感染は処置に反応せず、長期間の病気及びより大きな死の危険を生ずる。処置の失敗はより長期間の感染能にも導き、それは地域社会で動く感染した人々の数を増加させ、かくして一般住民を、耐性株感染を起こす危険に暴露する。病院は、世界中で抗微生物剤耐性の問題の決定的な要素である。高度に感受性の患者、集中的且つ長期間の抗微生物剤使用及び交差−感染の組み合わせは、高度に耐性のバクテリア病原体による感染を生じてきた。
【０００４】
抗微生物剤を用いる自己−投薬は、耐性に寄与する他の大きな因子である。自己−投薬される抗微生物剤は不必要であり得、多くの場合に不適切に投薬されるか、あるいは十分な量の活性薬剤を含有していないかも知れない。
【０００５】
薦められる処置を用いる患者のコンプライアンスは他の大きな問題である。患者は、彼らがより良いと感じ始めると薬剤摂取を忘れ、彼らの処置を中断するか、あるいは完全な経過をもたらすことができないかも知れず、それにより微生物が殺害されるのではなくて適応するための理想的な環境を作る。
【０００６】
出現する多数の抗生物質への耐性の故に、医師は有効な治療がない感染に直面している。そのような感染の罹患率、死亡率及び財政上のコストは、世界中で、健康管理システムのための増加する重荷を負わせる。
【０００７】
従って、バクテリア感染の処置のため、特に耐性株により引き起こされる感染の処置のための新規な化合物に対する高い必要性がある。
【０００８】
置換キノリンはすでに、抗生物質耐性感染の処置のために特許文献１（アメリカ合衆国）において、及びバクテリア性微生物の成長を妨げるために特許文献２において開示された。
【０００９】
特許文献３、特許文献４、特許文献５及び特許文献６は、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）に対する、特にマイコバクテリウム・チュベルクロシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対する活性を有する置換キノリン誘導体を開示している。これらの置換キノンリ誘導体の１つの特別な化合物は、非特許文献１に記載されている。
【００１０】
これらの公開文献のいずれも、本発明に従う本置換キノリン誘導体の使用を開示していない。
【特許文献１】米国特許第５，９６５，５７２号明細書
【特許文献２】国際公開第００／３４２６５号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／０７０９２４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０７０４３０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｃｉｅｎｃｅ，３０７，２００５年，２２３−２２７
【発明の開示】
【００１１】
発明の概略
本発明は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための化合物の使用に関し、該化合物は式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2009503025.tif 000003
【００１３】
［式中：
Ｒ１は水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐは１、２又は３に等しい整数であり；
ｓはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２は水素；ハロ；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００１４】
【化２】
2009503025.tif 000004
【００１５】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（ア
ルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式
【００１６】
【化３】
2009503025.tif 000005
【００１７】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を示し；
Ｒ３はアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑはゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５はそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、ピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ、該環のそれぞれは場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができ；
Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の隣接するＲ６基は一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
ｒは１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７は水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８は水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−又はＡｒ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒは、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環
式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から独立して選ばれ；
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但し、基
【００１８】
【化４】
2009503025.tif 000006
【００１９】
がキノリン部分の３位に位置し；Ｒ７がキノリン部分の４位に位置し、そしてＲ２がキノリン部分の２位に位置し且つ水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００２０】
【化５】
2009503025.tif 000007
【００２１】
の基を示し、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルである場合、
ｓは１、２、３又は４である］
の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態であり、
但し、バクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。
【００２２】
本発明は、哺乳類に本発明の化合物の有効量を投与することを含んでなる、哺乳類、特に温血動物、さらに特定的に人間におけるバクテリア感染の処置方法にも関し、但しバクテリア感染はマイコバクテリア感染以外である。
詳細な記述
本出願の枠内で、アルキルは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができる。
【００２３】
好ましくは、アルキルはメチル、エチル又はシクロヘキシルメチルである。より好ましくは、アルキルはＣ１−６アルキルであり、それは基として又はハロアルキルにおけるように基の一部として、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状及び分枝鎖状飽和炭化水素基、
例えばメチル、エチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを包含する。Ｃ１−６アルキルの好ましいサブグループはＣ１−４アルキルであり、それは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−メチル−エチルなどを示す。
【００２４】
本出願の枠内で、Ａｒはフェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれる。好ましくは、Ａｒはナフチル又はフェニルであり、それぞれ場合により１もしくは２個のハロ置換基で置換されていることができる。
【００２５】
本出願の枠内で、Ｈｅｔは、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から独立して選ばれる。好ましくは、Ｈｅｔはチエニルである。
【００２６】
本出願の枠内で、ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そしてハロアルキルは、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基である。好ましくは、ハロはブロモ、フルオロ又はクロロであり、そして好ましくは、ハロアルキルはポリハロＣ１−６アルキルであり、それはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれより多いフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチル又はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどとして定義される。ハロアルキル又はポリハロＣ１−６アルキルの定義内で、アルキル基に１個より多いハロ原子が結合する場合、それらは同じか又は異なることができる。
【００２７】
本出願の枠内で、キノリン部分は以下の通りに番号付けされる：
【００２８】
【化６】
2009503025.tif 000008
【００２９】
【化７】
2009503025.tif 000009
【００３０】
基、Ｒ２、Ｒ７及びＲ１は、キノリン部分のいずれの利用できる位置に位置することもできる。
【００３１】
Ｈｅｔの定義において、それは複素環のすべての可能な異性体を含むものとし、例えばピロリルは１Ｈ−ピロリル及び２Ｈ−ピロリルを含む。
【００３２】
前記及び下記で言及される式（Ｉ）の化合物の置換基の定義において挙げられるＡｒ又はＨｅｔ（例えばＲ３を参照されたい）は、他にことわらなければ、適宜いずれの環炭素又はヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することもできる。かくして例えばＨｅｔがイミダゾリルである場合、それは１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリルなどであることができる。
【００３３】
置換基から環系中に引かれる線は、結合が適した環原子のいずれに連結することもできることを示す。
【００３４】
製薬学的に許容され得る酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物が形成することができる治療的に活性な無毒性の酸付加塩の形態を含むと定義される。該酸付加塩は、式（Ｉ）に従う化合物の塩基形態を適した酸、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、特に塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸及びパモ酸で処理することにより、得ることができる。
【００３５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を、適した有機及び無機塩基を用いる処理により、それらの治療的に活性な無毒性の塩基付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、特にリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウム塩、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンとの塩を含む。
【００３６】
逆に、適した塩基又は酸を用いる処理により、該酸もしくは塩基付加塩の形態を遊離の形態に転換することができる。
【００３７】
本出願の枠内で用いられる付加塩という用語は、式（Ｉ）に従う化合物ならびにその塩が形成することができる溶媒和物も含む。そのような溶媒和物は、例えば水和物及びアルコラートである。
【００３８】
前記で用いられた「第４級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適
した第４級化剤、例えば場合により置換されていることができるアルキルハライド、アリールアルキルハライド、アルキルカルボニルハライド、Ａｒカルボニルハライド、Ｈｅｔアルキルハライド又はＨｅｔカルボニルハライド、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルの間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することができる第４級アンモニウム塩を定義する。好ましくは、Ｈｅｔはフラニル又はチエニルから選ばれる単環式複素環；あるいはベンゾフラニル又はベンゾチエニルから選ばれる二環式複素環を示し；各単環式及び二環式複素環は、場合により１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、アルキル及びＡｒの群から独立して選ばれる。好ましくは、第４級化剤はアルキルハライドである。優れた離脱基を有する他の反応物、例えばアルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート及びアルキルｐ−トルエンスルホネートを用いることもできる。第４級アミンは、正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート，トリフレート、サルフェート、スルホネートが含まれる。好ましくは、対イオンはヨードである。イオン交換樹脂を用い、選ばれる対イオンを導入することができる。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物及び中間化合物のいくつかは、必ず少なくとも２個のステレオジェン中心をそれらの構造中に有し、それは少なくとも４種の立体化学的に異なる構造に導き得る。
【００４０】
本明細書で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他にことわるか又は指示しなければ、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、該混合物は基となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマーを含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心はＲ−もしくはＳ−立体配置を有することができ；２価環状（部分的）飽和基上の置換基はシス−もしくはトランス−立体配置のいずれかを有することができる。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は明らかに本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００４１】
ＣＡＳ命名法協定に従うと、１個の分子中に２個の既知の絶対立体配置のステレオジェン中心が存在する場合、最低の番号が付けられるキラル中心、参照中心にＲ又はＳの記述字（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）が指定される（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ順位則に基づいて）。第２のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述字［Ｒ＊，Ｒ＊］又は［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここでＲ＊は常に参照中心として規定され、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを有する中心を示し、［Ｒ＊，Ｓ＊］は同じでないキラリティーの中心を示す。例えば分子中の最低の番号が付けられるキラル中心がＳ立体配置を有し、第２の中心がＲである場合、立体記述字はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と規定される。「α」及び「β」が用いられる場合：最低の環番号を有する環系中の不斉炭素原子上の最高優先置換基の位置は、随意に常に環系により決定される平均平面の「α」位にある。環系中の他の不斉炭素原子上の最高優先置換基の、参照原子上の最高優先置換基の位置に対する位置は、それが環系により決定される平均平面の同じ側上にある場合には「α」、あるいはそれが環系により決定される平均平面の他の側上にある場合には「β」と呼ばれる。
【００４２】
特定の立体異性体が示される場合、これは該形態が実質的に他の異性体を含まない、すなわち５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにもっと好ましくは５％未満、さらに好ましくは２％未満そして最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味する。かくして式（Ｉ）の化合物が例えば（αＳ，βＲ）と規定される場合、これは、化合物が実質的に（αＲ，βＳ）異性体を含まないことを意味する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、それを当該技術分野において既知の分割法に従って互いから分離することができる。式（Ｉ）のラセ
ミ化合物を、適したキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転換することができる。該ジアステレオマー塩の形態を、続いて例えば選択的又は分別結晶化により分離し、アルカリによりそこからエナンチオマーを遊離させる。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する別の方法は、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。該純粋な立体化学的異性体を、適した出発材料の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導することもでき、但し、反応は立体特異的に起こる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、該化合物は立体特異的製造方法により合成されるであろう。これらの方法は、有利にはエナンチオマー的に純粋な出発材料を用いるであろう。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体は、例えばエノール基がケト基に転換されている（ケト−エノール互変異性）式（Ｉ）の化合物を含むものとする。
【００４５】
式（Ｉ）に従う化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化された式（Ｉ）の化合物、特にアミン基の窒素が酸化されたＮ−オキシドを含むものとする。
【００４６】
本発明は、本発明に従う薬理学的に活性な化合物の誘導化合物（通常「プロ−ドラッグ」と呼ばれる）も含んでなり、それらは生体内で分解して本発明に従う化合物を与える。プロ−ドラッグは通常（しかし常にではなく）標的受容体において、それらが分解して与える化合物より低い力価のものである。プロ−ドラッグは、所望の化合物がその投与を困難にするか、又は無効にする化学的もしくは物理的性質を有する場合に特に有用である。例えば所望の化合物はわずかにしか可溶性でないかもしれず、それはあまり粘膜上皮を横切って輸送されないかもしれず、あるいはそれは望ましくない短い血漿半減期を有するかもしれない。プロ−ドラッグについてのさらなる議論は、Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．著，“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，１９８５年，ｐｐ．１１２−１７６及びＤｒｕｇｓ，２９，１９８５年，ｐｐ．４５５−４７３に見出すことができる。
【００４７】
本発明に従う薬理学的に活性な化合物のプロ−ドラッグ形態は一般に、エステル化又はアミド化された酸基を有する式（Ｉ）に従う化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体及びそのＮ−オキシド形態であろう。そのようなエステル化された酸基に含まれるのは式−ＣＯＯＲｘの基であり、ここでＲｘはＣ１−６アルキル、フェニル、ベンジル又は以下の基：
【００４８】
【化８】
2009503025.tif 000010
【００４９】
の１つである。
【００５０】
アミド化された基には式−ＣＯＮＲｙＲｚの基が含まれ、ここでＲｙはＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒｚは−ＯＨ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル又はベンジルである。
【００５１】
アミノ基を有する本発明に従う化合物をケトン又はアルデヒド、例えばホルムアルデヒドを用いて誘導体化し、マンニッヒ塩基（Ｍａｎｎｉｃｈ  ｂａｓｅ）を形成することが
できる。この塩基は水溶液中で一次速度論を以って加水分解されるであろう。
【００５２】
下記で用いられる場合は常に、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらのＮ−オキシド形態、それらの塩、それらの第４級アミン、それらの互変異性体又はそれらの立体化学的異性体も含むものとする。特に興味深いのは、立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
本発明の興味深い態様は、
Ｒ１が水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであり；
ｐが１、２又は３に等しい整数であり；
ｓがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ２が水素；ハロ；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００５４】
【化９】
2009503025.tif 000011
【００５５】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔ又は式
【００５６】
【化１０】
2009503025.tif 000012
【００５７】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を示し；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ又はＨｅｔ−アルキルであり；
ｑがゼロ、１、２、３又は４に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；
Ｒ６が水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルであるか；あるいは
２個の隣接するＲ６基が一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチルを
形成することができ；
ｒが１、２、３、４又は５に等しい整数であり；そして
Ｒ７が水素、アルキル、Ａｒ又はＨｅｔであり；
Ｒ８が水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
アルキルが、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシ、アルキルオキシ又はオキソで置換されていることができ；
Ａｒが、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジアルキルアミノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、モルホリニル及びモノ−もしくはジアルキルアミノカルボニルの群から独立して選ばれ；
Ｈｅｔが、Ｎ−フェノキシピペリジニル、ピペリジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはキノリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ヒドロキシ、アルキル又はアルキルオキシの群から独立して選ばれ；
ハロがフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードの群から選ばれる置換基であり、そして
ハロアルキルが、１個もしくはそれより多い炭素原子が１個もしくはそれより多いハロ原子で置換されている１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；
但し、基
【００５８】
【化１１】
2009503025.tif 000013
【００５９】
がキノリン部分の３位に位置し；Ｒ７がキノリン部分の４位に位置し、そしてＲ２がキノリン部分の２位に位置し且つ水素、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ、モノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００６０】
【化１２】
2009503025.tif 000014
【００６１】
の基を示し、ここでＹはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ又はＮ−アルキルである場合、
ｓは１、２、３又は４である
式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態に関する。
【００６２】
好ましくは、本発明は、基
【００６３】
【化１３】
2009503025.tif 000015
【００６４】
がキノリン部分の３位に位置し；Ｒ７がキノリン部分の４位に位置し、そしてＲ２がキノリン部分の２位に位置する場合、ｓは１、２、３又は４である上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００６５】
好ましくは、本発明は、基
【００６６】
【化１４】
2009503025.tif 000016
【００６７】
がキノリン部分の３位に位置する場合；ｓは１、２、３又は４である上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００６８】
好ましくは、本発明は、基
【００６９】
【化１５】
2009503025.tif 000017
【００７０】
がキノリン部分の３位に位置しない上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００７１】
好ましくは、本発明は、化合物が次式
【００７２】
【化１６】
2009503025.tif 000018
【００７３】
を有する上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００７４】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ−ａ−１）
【００７５】
【化１７】
2009503025.tif 000019
【００７６】
の化合物又は上記に記載したそのいずれかのサブグループに関する。
【００７７】
好ましくは、本発明は、式（Ｉ−ａ−１−１）
【００７８】
【化１８】
2009503025.tif 000020
【００７９】
の化合物又は上記に記載したそのいずれかのサブグループに関する。
【００８０】
好ましくは、本発明は、化合物が次式
【００８１】
【化１９】
2009503025.tif 000021
【００８２】
を有する上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００８３】
好ましくは、本発明は、化合物が次式
【００８４】
【化２０】
2009503025.tif 000022
【００８５】
を有する上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００８６】
好ましくは、本発明は：
Ｒ１が水素、ハロ、シアノ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル又はアルキルオキシであり；
ｐが１、２、３又は４；特に１又は２；さらに特定的に１に等しい整数であり；
ｓがゼロ又は１の整数であり；
Ｒ２が水素；アルキル；ヒドロキシ；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００８７】
【化２１】
2009503025.tif 000023
【００８８】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式
【００８９】
【化２２】
2009503025.tif 000024
【００９０】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり；ｔは１又は２に等しい整数であり；そして点線は場合による結合を示し；特にＲ２が水素、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルチオ又は
【００９１】
【化２３】
2009503025.tif 000025
【００９２】
の基であり、ここでＹはＯであり；さらに特定的にＲ２が水素、ハロ又はアルキルであり、さらにもっと特定的にＲ２が水素又はアルキルであり；
Ｒ３がアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル又はＨｅｔ；特にＡｒであり；
ｑがゼロ、１、２又は３；特に１に等しい整数であり；
Ｒ４及びＲ５がそれぞれ独立して水素、アルキル又はベンジルであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５が、一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、場合によりアルキル及びピリミジニルで置換されていることができるピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成することができ；特にＲ４及びＲ５がアルキルであり；さらに特定的にＲ４及びＲ５がＣ１−６アルキル、特にメチルであり；
Ｒ６が水素、ハロ又はアルキルであるか；あるいは
２個の隣接するＲ６基が一緒になって、それらが結合するフェニル環と一緒にナフチルを形成することができ；
ｒが１に等しい整数であり；そして
Ｒ７が水素又はＡｒ；特に水素又はフェニルであり；
アルキルが、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基であるか；あるいは３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であるか；あるいは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基に結合する３〜６個の炭素原子を有する環状飽和炭化水素基であり；ここで各炭素原子は場合によりヒドロキシで置換されていることができ；
Ａｒが、フェニル、ナフチル、アセナフチル、テトラヒドロナフチルの群から選ばれる同素環であり、それぞれ場合により１、２又は３個の置換基で置換されていることができ、各置換基はハロ、ハロアルキル、シアノ、アルキルオキシ及びモルホリニルの群から独立して選ばれ；
Ｈｅｔが、Ｎ−フェノキシピペリジニル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニルの群から選ばれる単環式複素環；あるいはベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［
１，４］ジオキシニル又はベンゾ［１，３］ジオキソリルの群から選ばれる二環式複素環であり；各単環式及び二環式複素環は場合により炭素原子上で１、２又は３個のアルキル置換基で置換されていることができ；そして
ハロがフルオロ、クロロ及びブロモの群から選ばれる置換基である
上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループに関する。
【００９３】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、Ｈｅｔ、アルキル又はアルキルオキシである。より好ましくは、Ｒ１は水素、ハロ、Ａｒ、アルキル又はアルキルオキシであり；さらにもっと好ましくは、Ｒ１は水素又はハロ、特にハロである。最も好ましくは、Ｒ１はブロモ又はクロロであるか、あるいはＲ１はＣ１−４アルキルである。
【００９４】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、ｐは１又は２に等しい。より好ましくは、ｐは１に等しい。
【００９５】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、Ｒ２は水素；ハロ；アルキル；ヒドロキシ；メルカプト；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【００９６】
【化２４】
2009503025.tif 000026
【００９７】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキルオキシ；アルキルオキシアルキルオキシ；アルキルチオ；アルキルが場合によりアルキルオキシ又はＡｒ又はＨｅｔ又はモルホリニル又は２−オキソピロリジニルからそれぞれ独立して選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されていることができるモノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ｈｅｔ又は式
【００９８】
【化２５】
2009503025.tif 000027
【００９９】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ８、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ８であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示す。
【０１００】
又、興味深い群の上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、Ｒ２が水素；アルキル；場合によりアミノ又はモノもしくはジ（アルキル）アミノ又は式
【０１０１】
【化２６】
2009503025.tif 000028
【０１０２】
の基で置換されていることができ、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示すアルキ
ルオキシ；モノもしくはジ（アルキル）アミノ；Ａｒ；Ｈｅｔ又は式
【０１０３】
【化２７】
2009503025.tif 000029
【０１０４】
の基であり、ここでＺはＣＨ２、ＣＨ−Ｒ１０、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ１０であり、ｔは１又は２に等しい整数であり、そして点線は場合による結合を示す化合物である。より好ましくは、Ｒ２は水素、ハロ、アルキル、アルキルオキシ又はアルキルチオである。さらにもっと好ましくは、Ｒ２は水素、ハロ又はＣ１−６アルキル（例えばエチル）である。最も好ましくは、Ｒ２は水素又はＣ１−６アルキル（例えばエチル）であるか、あるいはＲ２は水素又はハロであるか、あるいはＲ２はＣ１−４アルキルオキシである。
【０１０５】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、Ｒ３はナフチル、フェニル又はＨｅｔであり、それぞれ場合により１もしくは２個の置換基で置換されていることができ、その置換基は、好ましくはハロ又はハロアルキルであり、最も好ましくはハロである。より好ましくは、Ｒ３は場合により置換されていることができるナフチル又は場合により置換されていることができるフェニルである。最も好ましくは、ナフチル又は場合により置換されていることができるフェニル（例えば３−ハロフェニル又は３，５−ジハロフェニル）である。
【０１０６】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、ｑはゼロ、１又は２に等しい。より好ましくは、ｑは１に等しいか、あるいはｑは３に等しい。
【０１０７】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して水素又はアルキル、より好ましくは水素又はＣ１−６アルキル、例えばメチル又はエチル、最も好ましくはＣ１−６アルキル、例えばメチルである。
【０１０８】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって且つそれらが結合するＮを含んで、場合によりアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル又はアルキルチオアルキルで置換されていることができる、好ましくはアルキルで置換されていることができる、最も好ましくはメチル又はエチルで置換されていることができるイミダゾリジニル、トリアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル及びチオモルホリニルの群から選ばれる基を形成する。
【０１０９】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、Ｒ６は水素、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、Ａｒ、アルキル、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルオキシアルキル、アルキルチオアルキル、Ａｒ−アルキル又はジ（Ａｒ）アルキルである。より好ましくは、Ｒ６は水素、アルキル又はハロである。最も好ましくは、Ｒ６は水素である。好ましくは、ｒは１又は２である。より好ましくは、ｒは１である。
【０１１０】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、Ｒ７は水素又はアルキル、より好ましくは水素又はＣ１−６アルキルである。
【０１１１】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、Ｒ８は水素、アルキル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（アルキル）アミノカルボニル、Ａｒ、Ｈｅｔ、１もしくは２個のＨｅｔで置換されたアルキル、１もしくは
２個のＡｒで置換されたアルキル、Ｈｅｔ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１２】
上記に記載した式（Ｉ）に従う化合物又はそのいずれかのサブグループに関し、好ましくは、ｓは０又は１に等しい整数である。
【０１１３】
興味深い群の上記で定義した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループは、
Ｒ１が水素又はハロ、特にハロ、例えばブロモであり；
ｐが１に等しく；
ｓが０又は１に等しく；
Ｒ２が水素、ハロ、アルキル又はアルキルオキシ；特に水素、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３が場合により置換されていることができるフェニル又は場合により置換されていることができるナフチル、特に３−ハロフェニル、３，５−ジハロフェニル又はナフチルであり；
Ｒ４及びＲ５がＣ１−６アルキル、特にメチルであり；
Ｒ６が水素であり、そしてｒが１であり；
Ｒ７が水素又はアルキル、特に水素、メチル又はエチルである
化合物である。
【０１１４】
興味深い態様は、グラム−陽性及び／又はグラム−陰性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用である。
【０１１５】
興味深い態様は、グラム−陽性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用である。
【０１１６】
興味深い態様は、グラム−陰性バクテリアによる感染の処置用の薬剤の製造のための上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用である。
【０１１７】
興味深い態様は、バクテリア感染の処置用の薬剤の製造のための上記に記載した式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループの使用であり、ここで式（Ｉ）の化合物は少なくとも１種のバクテリア、特にグラム−陽性バクテリアに対してＩＣ９０＜１５μｌ／ｍｌ、好ましくはＩＣ９０＜１０μｌ／ｍｌ、より好ましくはＩＣ９０＜５μｌ／ｍｌを有し、ＩＣ９０値は下記に記載する通りに決定される。
【０１１８】
好ましくは、興味深い態様として前記に挙げた式（Ｉ）の化合物又はそのいずれかのサブグループにおいて、「アルキル」という用語はＣ１−６アルキル、より好ましくはＣ１−４アルキルを示す。
【０１１９】
本発明の好ましい化合物は、下記で実験部分において記載する化合物１、２、５、６、８、９、１０、１１、１２及び１３、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態である。
【０１２０】
本発明は、
【０１２１】
【化２８】
2009503025.tif 000030
【０１２２】
から選ばれる化合物、その製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩、その第４級アミン、その立体化学的異性体、その互変異性体又はそのＮ−オキシド形態にも関する。
【０１２３】
一般にバクテリア性病原体をグラム−陽性又はグラム−陰性病原体として分類することができる。グラム−陽性及びグラム−陰性病原体の両方に対する活性を有する抗生物質化合物は一般に、広範囲の活性を有するとみなされる。本発明の化合物は、グラム−陽性及び／又はグラム−陰性バクテリア性病原体に対して活性であるとみなされる。特に本化合物は、少なくとも１種のグラム−陽性バクテリアに対して、好ましくは数種のグラム−陽性バクテリアに対して、より好ましくは１種もしくはそれより多いグラム−陽性バクテリア及び／又は１種もしくはそれより多いグラム−陰性バクフリアに対して活性である。
【０１２４】
本化合物は、殺バクテリア又は静バクテリア活性を有する。
【０１２５】
グラム−陽性及びグラム−陰性好気性及び嫌気性バクテリアの例には、ブドウ球菌、例えばＳ．アウレウス；腸球菌、例えばＥ．ファエカリス（Ｅ．Ｆａｅｃａｌｉｓ）；連鎖球菌、例えばＳ．ニューモニアエ（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｓ．ムタンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲンス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｓ）；桿菌、例えばバシルス・スブチリス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ）；リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、例えばリステリア・モノシトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）；へモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）、例えばＨ．インフルエンザ（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）；モラクセラ（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、例えばＭ．カタラリス（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）；シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、例えばシュードモナス・アエルギノサ（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）；及びエシェリキア、例えばＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）が含まれる。グラム−陽性病原体、例えばブドウ球菌、腸球菌及び連鎖球菌は、処置が困難であり、且つ例えば一度確立された病院環境から根絶させるのが困難である耐性株の出現の故に、特に重要である。そのような株の例は、メチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性ストレプトコックス・ニューモニアエ及び多剤耐性エンテロコックス・ファエシウム（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）である。
【０１２６】
本発明の化合物は、耐性のバクテリア株に対する活性も示す。
【０１２７】
本発明の化合物は、例えばメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）のような耐性のスタフィロコックス・アウレウスを含むスタフィロコックス・アウレウス及びストレプトコックス・ニューモニアエに対して特に活性である。
【０１２８】
特に本発明の化合物は、生存能がＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの適切な機能に依存するバクテリアに活性である。いずれの理論にも縛られないが、本化合物の活性はＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼの阻害、特にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体の阻害、さらに特定的にＦ１Ｆ０  ＡＴＰシンターゼのＦ０複合体のサブユニットｃの阻害にあり、バクテリアの細胞ＡＴＰレベルの枯渇によりバクテリアの殺害に導くと記載される。
【０１２９】
前記又は後記で用いられる場合は常に、化合物がバクテリア感染を処置することができることは、化合物が１種もしくはそれより多いバクテリア株による感染を処置できることを意味する。
【０１３０】
前記又は後記で用いられる場合は常に、バクテリア感染がマイコバクテリア感染以外であることは、バクテリア感染が１種もしくはそれより多いマイコバクテリア株による感染以外であることを意味する。
【０１３１】
本化合物の正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間及び一般的な身体条件、投与の様式ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるか、又は増加させることができるのは明らかである。
【０１３２】
本発明の化合物を、場合により製薬学的に許容され得る担体中の製薬学的に許容され得る形態で投与することができる。化合物及び化合物を含んでなる組成物を、局所的（ｔｏｐｉｃａｌｌｙ）、局部的（ｌｏｃａｌｌｙ）又は全身的のような経路により投与することができる。全身的適用は、体の組織中に化合物を導入するいずれの方法も、例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸的及び経口的投与をも含む。投与されるべき抗バクテリア剤の特定の投薬量ならびに処置の持続時間を必要通りに調整することができる。
【０１３３】
本化合物により処置することができるバクテリア感染には、例えば中枢神経系感染、外耳感染、中耳の感染、例えば急性中耳炎、硬膜静脈洞の感染、眼の感染、口腔の感染、例えば歯、歯肉及び粘膜の感染、上気道感染、下気道（ｌｏｗｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ）感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科学的感染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、バクテリア性心内膜炎、熱傷、手術の抗バクテリア性予防及び免疫抑制された患者、例えばガン化学療法を受けている患者又は臓器移植患者における抗バクテリア性予防が含まれる。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物がバクテリア感染に対して活性であるという事実を見て、バクテリア感染を有効に防除するために、本化合物を他の抗バクテリア剤と組み合わせることができる。
【０１３５】
従って、本発明は（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合わせにも関し、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。
【０１３６】
本発明は、薬剤として使用するための（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の組み合わせにも関し、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である。
【０１３７】
製薬学的に許容され得る担体ならびに活性成分として（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤の治療的に有効な量を含んでなり、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である製薬学的組成物も本発明により包含される。
【０１３８】
本発明は、バクテリア感染の処置のための上記で定義された組み合わせ又は製薬学的組成物の使用にも関する。
【０１３９】
本製薬学的組成物は、投与目的のための種々の製薬学的形態を有することができる。適した組成物として、薬剤を全身的に投与するために通常用いられるすべての組成物を挙げることができる。本発明の製薬学的組成物の調製のために、場合により付加塩の形態にあることができる特定の化合物の活性成分として有効な量を、製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、その担体は、投与のために望ましい調製物の形態に依存して多様な形態をとることができる。望ましくはこれらの製薬学的組成物は、特に経口的又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形態にある。例えば経口的投薬形態における組成物の調製において、通常の製薬学的媒体のいずれか、例えば懸濁剤、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び溶液のような経口用液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど；あるいは粉剤、丸薬、カプセル及び錠剤の場合、澱粉、糖類、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体を用いることができる。それらの投与の容易さのために、錠剤及びカプセルは最も有利な経口的単位投薬形態物を与え、その場合には固体の製薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口用組成物の場合、担体は通常少なくとも大部分において無菌水を含んでなるが、例えば溶解性を助けるための他の成分が含まれることができる。例えば担体が食塩水、グルコース溶液又は食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸濁剤も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁化剤などを用いることができる。使用の直前に液体形態の調製物に転換されることが意図されている固体形態の調製物も含まれる。
【０１４０】
投与の様式に依存して、製薬学的組成物は、好ましくは０．０５〜９９重量％、より好ましくは０．１〜７０重量％の活性成分及び１〜９９．９５重量％、より好ましくは３０〜９９．９重量％の製薬学的に許容され得る担体を含み、すべてのパーセンテージは合計組成物に依存する。
【０１４１】
組み合わせとして与えられる場合、式（Ｉ）の化合物と（ｂ）他の抗バクテリア剤の重量対重量比を当該技術分野における熟練者が決定することができる。該比率及び正確な投薬量及び投与の頻度は、当該技術分野における熟練者に周知の通り、用いられる特定の式（Ｉ）の化合物及び他の抗バクテリア剤、処置されている特定の状態、処置されている状態の重度、特定の患者の年令、体重、性別、食事、投与の時間及び一般的な身体条件、投与の様式ならびに患者が摂取してい得る他の投薬に依存する。さらに、処置される患者の反応に依存して、及び／又は本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効な１日の量を減少させるか、又は増加させることができるのは明らかである。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物及び１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を１つの調製物において組み合わせことができるか、あるいはそれらを同時に、個別に又は逐次的に投与できるように、それらを個別の調製物において調製することができる。かくして本発明は、
バクテリア感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、（ａ）式（Ｉ）の化合物及び（ｂ）１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤を含有し、但し１種もしくはそれより多い他の抗バクテリア剤は抗マイコバクテリア剤以外である製品にも関する。
【０１４３】
製薬学的組成物はさらに、当該技術分野において既知の種々の他の成分、例えば滑沢剤、安定剤、緩衝剤、乳化剤、粘度−調整剤、界面活性剤、防腐剤、風味剤又は着色剤を含有することができる。
【０１４４】
投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を単位投薬形態物において調製するのが特に有利である。本明細書で用いられる単位投薬形態物は、１回の投薬量として適した物理的に分離された単位を指し、各単位は所望の治療効果を生むために計算されたあらかじめ決められた量の活性成分を、必要な製薬学的担体と一緒に含有する。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、カプセル、丸薬、粉剤小包、ウェハース、座薬、注入可能な溶液又は懸濁剤など、ならびに分離されたそれらの複数である。本発明に従う化合物の１日の投薬量はもちろん、用いられる化合物、投与の様式、所望の処置及び指示される（ｉｎｄｉｃａｔｅｄ）バクテリア性疾患とともに変るであろう。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる他の抗バクテリア剤は、当該技術分野において既知の抗バクテリア剤である。他の抗バクテリア剤はβ−ラクタム群の抗生物質、例えば天然のペニシリン、半合成ペニシリン、天然のセファロスポリン、半合成セファロスポリン、セファマイシン（ｃｅｐｈａｍｙｃｉｎｓ）、１−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム（ｐｅｎｅｍｓ）、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ）、ノカルジシン（ｎｏｃａｒｄｉｃｉｎｓ）、モノバクタム（ｍｏｎｏｂａｃｔａｍｓ）；テトラサイクリン、アンヒドロテトラサイクリン、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅｓ）；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えばＮ−ヌクレオシド、Ｃ−ヌクレオシド、炭素環式ヌクレオシド、ブラスチシジン  Ｓ（ｂｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）；マクロライド、例えば１２−員環マクロライド、１４−員環マクロライド、１６−員環マクロライド；アンサマイシン（ａｎｓａｍｙｃｉｎｓ）；ペプチド、例えばブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎｓ）、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎｓ）、ポリミクシン（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎｓ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎｓ）、ラクトン結合を含有する大員環ペプチド抗生物質、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎｓ）、アンフォマイシン（ａｍｐｈｏｍｙｃｉｎ）、カプレオマイシン（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ）、ジスタマイシン（ｄｉｓｔａｍｙｃｉｎ）、エンズラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎｓ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ステンドマイシン（ｓｔｅｎｄｏｍｙｃｉｎ）、ビオマイシン（ｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）；シクロヘキシミド；シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）；バリオチン（ｖａｒｉｏｔｉｎ）；サルコマイシン  Ａ（ｓａｒｋｏｍｙｃｉｎ  Ａ）；ノボビオシン（ｎｏｖｏｂｉｏｃｉｎ）；グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）；クロラムフェニコール；ミトマイシン（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）；フマギリン（ｆｕｍａｇｉｌｌｉｎ）；モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎｓ）；ピロルニツリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）；フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）；フシジン酸；Ｄ−（ｐ−ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ−フェニルグリシン；エンジインを含む。
【０１４６】
本式（Ｉ）の化合物と組み合わせることができる特定の抗生物質は、例えばベンジルペニシリン（カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェネチシリン  カリウム（ｐｈｅｎｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、プロピシリン（ｐｒｏｐｉｃｉｌｌｉｎ）、カルベニシリン（ｃａｒｂｅｎｉｓｉｌｌｉｎ）（二ナトリウム、フェニル  ナトリウム、インダニル  ナトリウム）、スルベニシリン（ｓｕｌｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン  二ナトリウム（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｉｎ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、メチシリン  ナトリウム、オキサシリン  ナトリウム（ｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、クロキサシリン  ナトリウム（ｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、ジクロキサシリン（ｄｉｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、フルクロキサシリン（ｆｌｕｃｌｏｘａｃｉｌｌｉｎ）、アンピシリン（ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メツロシリン（ｍｅｚｌｏｃｉｌｌｉｎ）、ピペラシリン  ナトリウム（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）アモキシシリン（ａｍｏｘｉｃｉｌｌｉｎ）、シクラシリン（ｃｉｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ヘクタシリン（ｈｅｃｔａｃｉｌｌｉｎ）、スルバクタム  ナトリウム（ｓｕｌｂａｃｔａｍ  ｓｏｄｉｕｍ）、タランピシリン  ヒドロクロリド（ｔａｌａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、バカンピシリン  ヒドロクロリド（ｂａｃａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ピブメシリナム（ｐｉｖｍｅｃｉｌｌｉｎａｍ）、セファレキシン（ｃｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファクロル（ｃｅｆａｃｌｏｒ）、セファログリシン（ｃｅｐｈａｌｏｇｌｙｃｉｎ）、セファドロキシル（ｃｅｆａｄｒｏｘｉｌ）、セフラジン（ｃｅｐｈｒａｄｉｎｅ）、セフロキサジン（ｃｅｆｒｏｘａｄｉｎｅ）、セファピリン  ナトリウム（ｃｅｐｈａｐｉｒｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロチン  ナトリウム（ｃｅｐｈａｌｏｔｈｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファセトリル  ナトリウム（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフスロジン  ナトリウム（ｃｅｆｓｕｌｏｄｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファロリジン（ｃｅｐｈａｌｏｒｉｄｉｎｅ）、セファトリジン（ｃｅｆａｔｒｉｚｉｎｅ）、セフォペラゾン  ナトリウム（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セファマンドール（ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ）、ベフォチアム  ヒドロクロリド（ｖｅｆｏｔｉａｍ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セファゾリン  ナトリウム（ｃｅｆａｚｏｌｉｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフチゾキシム  ナトリウム（ｃｅｆｔｉｚｏｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフォタキシム  ナトリウム（ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフメノキシム  ヒドロクロリド（ｃｅｆｍｅｎｏｘｉｍｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、セフロキシム（ｃｅｆｕｒｏｘｉｍｅ）、セフトリアキソン  ナトリウム（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、セフタジジム（ｃｅｆｔａｚｉｄｉｍｅ）、セフォキシチン（ｃｅｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）、セフォテタン（ｃｅｆｏｔｅｔａｎ）、ラタモキセフ（ｌａｔａｍｏｘｅｆ）、クラブラン酸、イミペネム（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）、アズトレオナム（ａｚｔｒｅ��ｎａｍ）、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン  ヒドロクロリド、デメチルクロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン（ｍｅｔｈａｃｙｃｌｉｎｅ）、ドキシサイクリン（ｄｏｘｙｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラサイクリン（ｒｏｌｉｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｎｅ）、ミノサイクリン（ｍｉｎｏｃｙｃｌｉｎｅ）、ダウノルビシン  ヒドロクロリド（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、アクラルビシン（ａｃｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、カナマイシン  サルフェート、ベカナマイシン（ｂｅｋａｎａｍｙｃｉｎ）、トブラマイシン（ｔｏｂｒａｍｙｃｉｎ）、ゲンタマイシン  サルフェート、ジベカシン（ｄｉｂｅｋａｃｉｎ）、アミカシン（ａｍｉｋａｃｉｎ）、ミクロノマイシン（ｍｉｃｒｏｎｏｍｉｃｉｎ）、リボスタマイシン（ｒｉｂｏｓｔａｍｙｃｉｎ）、ネオマイシン  サルフェート（ｎｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、パロモマイシン  サルフェート（ｐａｒｏｍｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ストレプトマイシン  サルフェート、ジヒドロストレプトマイシン、デストマイシン  Ａ（ｄｅｓｔｏｍｙｃｉｎ  Ａ）、ハイグロマイシン  Ｂ（ｈｙｇｒｏｍｙｃｉｎ  Ｂ）、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、シソマイシン（ｓｉｓｏｍｉｃｉｎ）、ネチルマイシン  サルフェート（ｎｅｔｉｌｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、スペクチノマイシン  ヒドロクロリド（ｓｐｅｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、アストロマイシン  サルフェート（ａｓｔｒｏｍｉｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、バリダマイシン（ｖａｌｉｄａｍｙｃｉｎ）、カスガマイシン、ポリオキシン、ブラスチシジン  Ｓ、エリトロマイシン（ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリトロマイシン  エストレート、オレアンドマイシン  ホスフェート（ｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、トラセチルオレアンドマイシン（ｔｒａｃｅｔｙｌｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ）、キタサマイシン（ｋｉｔａｓａｍｙｃｉｎ）、ジョサマイシン（ｊｏｓａｍｙｃｉｎ）、スピラマイシン（ｓｐｉｒａｍｙｃｉｎ）、チロシン（ｔｙｌｏｓｉｎ）、イベルメクチン（ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ）、ミデカマイシン（ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン  サルフェート（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ペプロマイシン  サルフェート（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、グラミシジン  Ｓ（ｇｒａｍｉｃｉｄｉｎ  Ｓ）、ポリミクシン  Ｂ（ｐｏｌｙｍｙｘｉｎ  Ｂ）、バシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）、コリスチン  サルフェート（ｃｏｌｉｓｔｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、コリスチンメタンスルホネート  ナトリウム、エンラマイシン（ｅｎｒａｍｙｃｉｎ）、ミカマイシン（ｍｉｋａｍｙｃｉｎ）、バージニアマイシン（ｖｉｒｇｉｎｉａｍｙｃｉｎ）、カプレオマイシン  サルフェート（ｃａｐｒｅｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ）、ビオマイシン（ｖｉｏｍｙｃｉｎ）、エンビオマイシン（ｅｎｖｉｏｍｙｃｉｎ）、バンコマイシン（ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン  Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ  Ｄ）、ネオカルジノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ベスタチン（ｂｅ��ｔａｔｉｎ）、ペプスタチン（ｐｅｐｓｔａｔｉｎ）、モネンシン（ｍｏｎｅｎｓｉｎ）、ラサロシド（ｌａｓａｌｏｃｉｄ）、サリノマイシン（ｓａｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンフォテリシン  Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂ）、ニスタチン（ｎｙｓｔａｔｉｎ）、ナタマイシン（ｎａｔａｍｙｃｉｎ）、トリコマイシン（ｔｒｉｃｈｏｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、リンコマイシン（ｌｉｎｃｏｍｙｃｉｎ）、クリンダマイシン（ｃｌｉｎｄａｍｙｃｉｎ）、クリンダマイシン  パルミテート  ヒドロクロリド、フラボホスホリポル（ｆｌａｖｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｏｌ）、シクロセリン（ｃｙｃｌｏｓｅｒｉｎｅ）、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、グリセオフルビン（ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、クロラムフェニコール、クロラムフェニコール  パルミテート、ミトマイシン  Ｃ、ピロルニトリン（ｐｙｒｒｏｌｎｉｔｒｉｎ）、フォスフォマイシン（ｆｏｓｆｏｍｙｃｉｎ）、フシジン酸、ビコザマイシン（ｂｉｃｏｚａｍｙｃｉｎ）、チアムリン（ｔｉａｍｕｌｉｎ）、シッカニン（ｓｉｃｃａｎｉｎ）である。
【０１４７】
一般的製造
本発明に従う化合物を一般に一連続の段階により製造することができ、それらのそれぞれは熟練者に既知である。
【０１４８】
式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下に、且つ適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、且つ場合により適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１４９】
【化２９】
2009503025.tif 000031
【０１５０】
上記の反応において、得られる式（Ｉ）の化合物を単離することができ、そして必要なら当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って精製することができる。式（Ｉ）の化合物が析出する場合、それを濾過により単離することができる。そうでなかったら、適した溶媒、例えば水；セアトニトリル；アルコール、例えばメタノール、エタノール；及び該溶媒の組み合わせの添加により、結晶化させることができる。あるいはまた、反応混合物を蒸発乾固し、続いて残留物をクロマトグラフィー（例えば逆相ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーなど）により精製することもできる。前に溶媒を蒸発させずに、クロマトグラフィーにより反応混合物を精製することもできる。溶媒を蒸発させ、続いて適した溶媒、例えば水；アセトニトリル；アルコール、例えばメタノール；及び該溶媒の組み合わせ中で再結晶することにより、式（Ｉ）の化合物を単離することもできる。当該技術分野における熟練者は、どの方法を用いるべきか、どの溶媒が用いるのに最も適しているかがわかるか、あるいは最も適した単離法を見出すことは、日常的な実験に属する。
【０１５１】
ｑが２、３又は４に等しい式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）により示され、ｑ’が０、１又は２である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を第１級もしくは第２級アミンＨＮＲ４Ｒ５と、適した触媒、例えばＲｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４の存在下に、場合により第２の触媒（還元のため）、例えばＩｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４の存在下で、適したリガンド、例えばＸａｎｔｐｈｏｓの存在下において、例えばテトラヒドロフラン及びアルコール、例えばメタノールのような適した溶媒中で、ＣＯ及びＨ２（圧力下）の存在下で高められた温度において反応させることによってもそれを製造することができる。この反応は、好ましくはｑ’が１である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体に関して行なわれる。
【０１５２】
【化３０】
2009503025.tif 000032
【０１５３】
さらに、当該技術分野において既知の基の変換反応に従って式（Ｉ）の化合物を互いに転換することにより、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
【０１５４】
３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転換するための当該技術分野において既知の方法に従い、式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転換することができる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を適した有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより行なうことができる。適した無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含み；適した有機過酸化物はペルオキシ酸、例えばベンゼンカルボペルオキソ酸又はハロ置換ベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそのような溶媒の混合物である。
【０１５５】
Ｒ１がハロを示す式（Ｉ）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適した溶媒、例えばジメチルエーテル又はアルコール、例えばメタノールなど及び適した塩基、例えば炭酸二ナトリウム又は炭酸二カリウムの存在下で
【０１５６】
【化３１】
2009503025.tif 000033
【０１５７】
と反応させることにより、Ｒ１がＨｅｔ、例えばピリジルを示す式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【０１５８】
Ｒ１がハロを示す式（Ｉ）の化合物を、適した触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、適した溶媒、例えばトルエンの存在下でＳｎ（ＣＨ３）４と反応させることにより、Ｒ１がメチルを示す式（Ｉ）の化合物に転換することもできる。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは、立体化学的異性体の混合物から成り得る。当該技術分野において既知の方法の適用により、該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体を得ることができる。例えばジアステレオ異性体を選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどの方法のような物理的方法により分離することができる。エナンチオマーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル酸を用いてジアステレオマー塩又は化合物の混合物に転換し；続いて例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により該ジアステレオマー塩又は化合物の混合物を物理的に分離し；最後に該分離されたジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転換することにより、得られ得る。純粋な立体化学的異性体を、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもでき、但し、介在する反応は立体特異的に起こる。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー又は超臨界流体クロマトグラフィーを含む。
【０１６１】
上記及び下記の製造において、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化、蒸留、磨砕及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製できることは、理解されるべきである。
【０１６２】
中間体及び出発材料のいくつかは既知の化合物であり、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において既知の方法もしくは引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開２００４／０１１４３６号パンフレットに記載されている方法に従って製造することができる。
【０１６３】
【化３２】
2009503025.tif 000034
【０１６４】
基がキノリン環の２位に位置し、ｓが１に等しい整数であり、キノリン環の４位が非置換である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ａ）により示され、式（ＩＶ）の中間体を酢酸エチルの存在下でフェニルオキシベンゼンと反応させることによりそれを製造することができる。
【０１６５】
【化３３】
2009503025.tif 000035
【０１６６】
Ｒ２及びＲ７が水素を示す式（ＩＶ）の中間体は式（ＩＶ−ａ）により示され、式（Ｖ）の中間体を例えば水酸化ナトリウムのような適した塩基の存在下で式（ＶＩ）の中間体と反応させることによりそれを製造することができる。
【０１６７】
【化３４】
2009503025.tif 000036
【０１６８】
【化３５】
2009503025.tif 000037
【０１６９】
基がキノリン環の２位に位置し、ｓが０である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｂ）によ
り示され、Ｗ１が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロなどを示す式（ＶＩＩ）の中間体を、Ｗ２が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを示す式（ＶＩＩＩ）の中間体と、Ｚｎ、クロロトリメチルシラン、１，２−ジブロモエタン及びＰｄ（ＰＰｈ３）４ならびに適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で反応させることによりそれを製造することができる。
【０１７０】
【化３６】
2009503025.tif 000038
【０１７１】
Ｗ１がクロロを示す式（ＶＩＩ）の中間体は式（ＶＩＩ−ａ）により示され、式（ＩＸ）の中間体をＰＯＣｌ３と反応させることによりそれを製造することができる。
【０１７２】
【化３７】
2009503025.tif 000039
【０１７３】
式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと、適した溶媒、例えば塩化メチレン及び適した塩基、例えば炭酸二カリウムの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１７４】
【化３８】
2009503025.tif 000040
【０１７５】
式（Ｘ）の中間体は、適した溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で式（ＸＩ）の中間体を適した酸化剤、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸と反応させることにより製造することができる。
【０１７６】
【化３９】
2009503025.tif 000041
【０１７７】
ｓが０である式（ＩＩ）の中間体は式（ＩＩ−ｃ）により示され、式（ＸＩＩ）の中間体をＥｔ３ＳｉＨと、適した酸、例えばトリフルオロ酢酸及び適した溶媒、例えば塩化メチレンの存在下で反応させることによりそれを製造することができる。
【０１７８】
【化４０】
2009503025.tif 000042
【０１７９】
式（ＸＩＩ）の中間体は、Ｗ３が適した離脱基、例えばハロ、例えばクロロ又はブロモなどを示す式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と、適したカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下に、且つ適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、そして場合により適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で反応させることにより製造することができる。
【０１８０】
【化４１】
2009503025.tif 000043
【０１８１】
【化４２】
2009503025.tif 000044
【０１８２】
基がキノリン環の８位に位置し、Ｒ２がキノリン環の２位に位置し、Ｒ７が４位に位置し、そしてＲ１が６位に位置する式（ＸＩＩ）の中間体は式（ＸＩＩ−ａ）により示され、適したカップリング剤、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃＢｕＬｉの存在下に、且つ適した溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下で、そして場合により適した塩基、例えば２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン又はトリメチルエチレンジアミンの存在下で式（ＸＶ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることによりそれを製造することができる。
【０１８３】
【化４３】
2009503025.tif 000045
【０１８４】
式（ＩＩＩ）の中間体は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野において一般的に既知の通常の反応法に従って製造することができる化合物である。例えばｑが１に等しい式（ＩＩＩ）の中間化合物は式（ＩＩＩ−ａ）により示され、以下の反応スキーム（１）に従って製造することができる：
【０１８５】
【化４４】
2009503025.tif 000046
【０１８６】
反応スキーム（１）は、適したルイス酸、例えばＡｌＣｌ３、ＦｅＣｌ３、ＳｎＣｌ４、ＴｉＣｌ４又はＺｎＣｌ２及び適した反応に不活性な溶媒、例えば塩化メチレン又はエチレンジクロリドの存在下で適したＲ３をＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔ反応により適した塩化アシル、例えば３−クロロプロピオニルクロリド又は４−クロロブチリルクロリドと反応させる段階（ａ）を含む。室温と還流温度の間の範囲の温度で反応を簡便に行なうことができる。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる中間化合物を適したアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることにより、アミノ基（例えば−ＮＲ４Ｒ５）を導入する。
【０１８７】
例えばアルコール、例えばエタノールのような適した溶媒及び適した酸、例えばＨＣｌの存在下で式（ＸＶＩ）の中間体及び式（ＸＶＩＩ）の中間体をホルムアルデヒドと反応させることによっても式（ＩＩＩ）の中間体を製造することができる。
【０１８８】
【化４５】
2009503025.tif 000047
【０１８９】
前記及び下記の反応において、当該技術分野において一般的に既知の方法、例えば抽出、結晶化及びクロマトグラフィーに従って、反応生成物を反応媒体から単離し、必要ならさらに精製することができることは、明らかである。さらに、１種より多いエナンチオマー形態で存在する反応生成物を既知の方法、特に調製的クロマトグラフィー、例えば調製的ＨＰＬＣ、キラルクロマトグラフィーにより、それらの混合物から単離できることは明らかである。超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＣＦ）により、個別のジアステレオ異性体又は個別のエナンチオマーを得ることもできる。
【０１９０】
式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、最初に適した触媒、例えば二酢酸パラジウム、適したリガンド、例えばＸ−ＰＨＯＳ、適した塩基、例えば炭酸セシウム、適した溶媒、例えばキシレンの存在下に、Ｎ２流下で、適切に置換された式（ＸＩＩＩ）のキノリンを適切に置換されたデオキシベンゾインと反応させることにより製造することができる（下記のスキーム中の段階（ａ）を参照されたい）。次の段階（ｂ）において、段階（ａ）で得られる生成物を適した溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で適したグリニヤル試薬（例えばＣＨ２＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｑ’−Ｍｇ−Ｂｒ、例えばアリルマグネシウムブロミド）と反応させる。
【０１９１】
【化４６】
2009503025.tif 000048
【０１９２】
以下の実施例は、本発明を実施例に制限することなく例示するものである。
【実施例】
【０１９３】
実験部分
いくつかの化合物の、その中のステレオジェン炭素原子の絶対立体化学的配置は、実験的に決定されなかった。そのような場合、最初に単離される立体化学的異性体を「Ａ」と称し、第２のものを「Ｂ」と称し、実際の立体化学的配置にさらに言及しない。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、該「Ａ」及び「Ｂ」異性体を当該技術分野における熟練者が明確に特性化することができる。
【０１９４】
「Ａ」及び「Ｂ」が立体異性体混合物、特にジアステレオ異性体の混合物である場合、それらをさらに分離し、それにより、実際の立体化学的配置にさらに言及せずに、それぞれの単離される最初の画分をそれぞれ「Ａ１」及び「Ｂ１」と称し、第２の画分をそれぞれ「Ａ２」及び「Ｂ２」と称することができる。しかしながら、例えばＸ−線回折のような当該技術分野において既知の方法を用い、該「Ａ１」、「Ａ２」及び「Ｂ１」、「Ｂ２」異性体、特に該「Ａ１」、「Ａ２」及び「Ｂ１」、「Ｂ２」エナンチオマー形態を当該技術分野における熟練者が明確に特性化することができる。
【０１９５】
本化合物の合成に関し、引用することによりその記載事項が本明細書の内容となる国際公開第２００５／０７５４２８号パンフレットを引用する。
【０１９６】
下記で、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルとして定義され、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランとして定義され、「ＨＯＡｃ」は酢酸として定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルとして定義され、ＲｔはＬＣＭＳ法で得られる保持時間を意味し、そして分で表される。
【０１９７】
Ａ．中間化合物の製造
実施例Ａ１
中間体１及び中間体２の製造
【０１９８】
【化４７】
2009503025.tif 000049
【０１９９】
ＮａＯＨ  ３Ｎ（５００ｍｌ）中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（０．２２１モル）の混合物を８０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に冷却した。４−フェニル−２−ブタノン（０．２２１モル）を加えた。混合物を９０分間攪拌し且つ還流させ、室温に冷却し、ＨＯＡｃを用いてｐＨ＝５まで酸性化した。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥した。収量：７５ｇ（９５％）の中間体１と中間体２の混合物。
実施例Ａ２
中間体３の製造
【０２００】
【化４８】
2009503025.tif 000050
【０２０１】
１，１’−オキシビス［ベンゼン］（６００ｍｌ）中の中間体１と中間体２の混合物（０．２１モル）を３００℃で１２時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを加えた。混合物をＨＣｌ  ６Ｎで３回抽出し、Ｋ２ＣＯ３固体で塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１１ｇ（１６％）の中間体３。
実施例Ａ３
中間体４の製造
【０２０２】
【化４９】
2009503025.tif 000051
【０２０３】
エノタール（３００ｍｌ）及び濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中の１−（３−フルオロフェニル）エタノン（０．１９５モル）、ホルムアルデヒド（０．２３５モル）及びＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌ（０．２３５モル）の混合物を終夜攪拌し且つ還流させ、次いで室温とした。沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥した。母液を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル中に取り上げた。沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。この画分をＫ２ＣＯ３１０％中に取り上げた。沈殿をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、乾燥した。収量：１８．８４ｇ（４９％）の中間体４。
実施例Ａ４
ａ．中間体５の製造
【０２０４】
【化５０】
2009503025.tif 000052
【０２０５】
ＰＯＣｌ３（５５ｍｌ）中の６−ブロモ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．０８９モル）の混合物を６０℃で終夜攪拌し、次いで１００℃で３時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に取り上げ、氷水中に注ぎ出し、濃ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、セライト上で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。収量：１４．５ｇの中間体５（６７％）。
ｂ．中間体６の製造
【０２０６】
【化５１】
2009503025.tif 000053
【０２０７】
ＴＨＦ（６ｍｌ）中のＺｎ（０．０２９モル）及び１，２−ジブロモエタン（０．００１モル）の混合物を１０分間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却した。クロロトリメチルシラン（０．００１モル）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のブロモメチルベンゼン（０．０２５モル）の溶液を５℃で９０分間かけて滴下した。混合物を０℃で２時間攪拌した。ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の中間体５（Ａ４．ａに従って製造される）（０．０２１モル）の溶液を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０００８モル）を加えた。混合物を２時間攪拌し且つ還流させ、次いで室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ  １０％中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏで、次いで飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２  ５０／５０；２０〜４５μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第２の画分の収量：２．５ｇの中間体６。
実施例Ａ５
ａ．中間体７の製造
【０２０８】
【化５２】
2009503025.tif 000054
【０２０９】
ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−３−エチルキノリン（０．０５５モル）の混合物に、−５０℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍ）（０．０６６モル）を滴下した。混合物を−５０℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（７０ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０６６モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で１時間攪拌し、０℃においてＨ２Ｏ中に注ぎ出し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１５ｇ）をＤＩＰＥ／ｉＰｒＯＨから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：７．６ｇの中間体７（４６％）。
ｂ．中間体８の製造
【０２１０】
【化５３】
2009503025.tif 000055
【０２１１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体７（Ａ５．ａに従って製造される）（０．０２１モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２１モル）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２１モル）の混合物を室温で３日間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３  １０％で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：３．８ｇの中間体８（６４％，融点：６６℃）。
実施例Ａ６
ａ．中間体９の製造
【０２１２】
【化５４】
2009503025.tif 000056
【０２１３】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の７−ブロモ−２−クロロ−３−エチルキノリン（０．０３７モル）の混合物に、Ｎ２流下に−７０℃においてｎ−ブチルリチウム（０．０５５モル）をゆっくり加えた。混合物を２時間攪拌し、次いでＴＨＦ（５５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．０５５モル）の溶液を加えた。混合物を３時間攪拌し、水を−２０℃で加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１２．２ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ８０／２０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：６．１ｇの中間体９（５６％）。
ｂ．中間体１０の製造
【０２１４】
【化５５】
2009503025.tif 000057
【０２１５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中の中間体９（Ａ６．ａに従って製造される）（０．０２０５モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．２０５モル）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２０５モル）の混合物を室温で７日間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３  １０％で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（７．１ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：４．８ｇの中間体１０（８３％）。
実施例Ａ７
ａ．中間体１１の製造
【０２１６】
【化５６】
2009503025.tif 000058
【０２１７】
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．００９０モル）の混合物に、Ｎ２流下に−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（０．００９０モル）をゆっくり加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の６−ブロモ−２−クロロ−４−フェニルキノリン（０．００６０モル）の溶液を加えた。混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のベンズアルデヒド（０．００９０モル）の溶液を加えた。混合物を−７０℃で１時間、次いで室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．０ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ  ９５／５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：１．８ｇの中間体１１（７１％）。
ｂ．中間体１２の製造
【０２１８】
【化５７】
2009503025.tif 000059
【０２１９】
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中の中間体１１（Ａ７．ａに従って製造される）（０．００４２モル）、Ｅｔ３ＳｉＨ（０．０４２４モル）及びＣＦ３ＣＯＯＨ（０．０４２４モル）の混合物を室温で２４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、Ｋ２ＣＯ３  １０％で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（１．３ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．６６ｇの中間体１２（３８％，融点：１２１℃）。
実施例Ａ８
ａ）中間体１３の製造
【０２２０】
【化５８】
2009503025.tif 000060
【０２２１】
キシレン（４ｍｌ）中のデオキシベンゾイン（１ミリモル）、
【０２２２】
【化５９】
2009503025.tif 000061
【０２２３】
（１ミリモル）、ＸＰＨＯＳ（０．０８ミリモル）、二酢酸パラジウム（０．０４ミリモル）、炭酸セシウム（２ミリモル）の混合物にＮ２をフラッシングし、１４５℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２ｍｌのＨ２Ｏ及び１０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を加えた。層を分離し（Ｅｘｔｒａｌｕｔｅ）、分離された有機層を真空中で濃縮した。残留物をＲＰ上のＨＰＬＣにより、ＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液を用いて精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収穫：中間体１３。
ｂ）中間体１４の製造
【０２２４】
【化６０】
2009503025.tif 000062
【０２２５】
中間体１３（０．０００４６６モル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解し、アリルマグネシウムブロミドの溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ，１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、２ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、攪拌を１時間続けた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ｅｘｔｒａｌｕｔｅ上で層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残留物をＲＰ上のＨＰＬＣにより、ＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液を用いて精製した。収量：０．０５３ｇ（１７％）の中間体１４。
Ｂ．最終的化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１及び化合物４の製造
【０２２６】
【化６１】
2009503025.tif 000063
【０２２７】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン．塩酸塩（１：１）（０．００７１モル）の混合物に、窒素流下に−２０℃においてｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．００７２モル）を加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３（０．００６１モル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体４（０．００６１モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ  １０％を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（３．４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の残留物（０．９ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．４９ｇの化合物１（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１３６℃）。第２の残留物（０．７９ｇ）をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．１０５ｇの化合物４（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：１７９℃）。
実施例Ｂ２
化合物２及び化合物３の製造
【０２２８】
【化６２】
2009503025.tif 000064
【０２２９】
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＮ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン．塩酸塩（１：１）（０．００７１モル）の溶液に、窒素流下に−２０℃においてｎ−ＢｕＬｉ  １．６Ｍ（０．００７２モル）を滴下した。混合物を２０分間攪拌した。次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３（０．００６１モル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．００６２モル）の溶液を−７０℃で加えた。混合物を−７０℃で３時間攪拌した。ＮＨ４Ｃｌ  １０％を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（４ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．１；１５〜４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。第１の残留物（０．６１ｇ）をＤＩＰＥから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．３０３ｇの化合物２（ジアステレオ異性体Ａ）（融点：１４３℃）。第２の残留物（０．５６ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１０４ｇの化合物３（ジアステレオ異性体Ｂ）（融点：６９℃）。
実施例Ｂ３
化合物５及び化合物６の製造
【０２３０】
【化６３】
2009503025.tif 000065
【０２３１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．０１３モル）の混合物に、Ｎ２流下に−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（０．０１３モル）をゆっくり加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体８（０．０１０６モル）の溶液を加えた。混合物を１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．０１３モル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（５．５ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１；１５〜４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．３３ｇの化合物５（ジアステレオ異性体Ａ）（３％，ＭＨ＋＝５０９，Ｒｔ：５．４６）及び０．１１ｇの化合物６（ジアステレオ異性体Ｂ）（１％，ＭＨ＋＝５０９，Ｒｔ：５．５８）。
【０２３２】
以下の化合物は、上記の方法に従って製造された。上記の精製と異なるので、残留物（＊）の精製を示す。
【０２３３】
【表１】
2009503025.tif 000066
【０２３４】
実施例Ｂ４
化合物７及び８の製造
【０２３５】
【化６４】
2009503025.tif 000067
【０２３６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（０．００４３モル）の混合物に、Ｎ２流下に−２０℃においてｎ−ブチルリチウム（０．００４３モル）をゆっくり加えた。混合物を２０分間攪拌し、次いで−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（Ａ６．ｂに従って製造される）（０．００３６モル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）−１−（１−ナフタレニル）−１−プロパノン（０．００４３モル）の溶液を加えた。混合物を２時間攪拌した。Ｈ２Ｏを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物（＊）（１．８ｇ）をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２；１５〜４０μｍ）により精製した。２つの画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１７ｇの画分１及び０．１５ｇの画分２。画分１をＭｅＯＨから結晶化させた。沈殿を濾過し、乾燥した。収量：０．０８２ｇの化合物７（５％，ジアステレオ異性体Ａ）。画分２をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９８／２；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇの化合物８（７％，ジアステレオ異性体Ｂ，ＭＨ＋＝５０９，Ｒｔ：５．５８）。
【０２３７】
以下の化合物は、上記の方法に従って製造された。上記の精製と異なるので、残留物（＊）の精製を示す。
【０２３８】
【表２】
2009503025.tif 000068
【０２３９】
実施例Ｂ５
化合物１２の製造
【０２４０】
【化６５】
2009503025.tif 000069
【０２４１】
ＣＯ（７気圧）及びＨ２（３３気圧）下におけるＴＨＦ（１５ｍｌ）及びＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１４（０．０００１２５モル）、ジメチルアミン（０．０００１２５モル）、Ｒｈ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（０．０００００５モル）、Ｉｒ（ｃｏｄ）２ＢＦ４（０．０１ミリモル）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０２ミリモル）の混合物を、オートクレーブ中で１００℃において４８時間加熱した。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、Ｓｉｌｉｃａ  ＳＣＸカラム（ＩＳＴ  ５３０−０１００−Ｃ）を介して溶液を濾過し、化合物を捕獲した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：９０／１０で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７０／３０を用いて生成物を遊離させた。溶液を濃縮し、残留物をＲＰ上のＨＰＬＣにより、ＮＨ４ＨＣＯ３−緩衝液を用いて精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１２（ジアステレオ異性体Ａ／ジアステレオ異性体Ｂ  １９／８１）（ＭＨ＋＝４８３，Ｒｔ：６．４２）。
【０２４２】
化合物１２に関して上記に記載した案に従って、化合物１３（ジアステレオ異性体Ａ／ジアステレオ異性体Ｂ  ３５／６５）
【０２４３】
【化６６】
2009503025.tif 000070
（ＭＨ＋＝４６９，Ｒｔ：６．１７）を製造した。
【０２４４】
Ｃ．分析法
化合物の質量はＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）を用いて記録された。３つの方法を用い、それらを下記に記載する。データを下記の表１に集める。
【０２４５】
一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器（ｄｅｇａｓｓｅｒ）、オートサンプラー及びＤＡＤ検出器を有するクオーターナリーポンプから成るＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）システムにより与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。ＬＣＴ（ＷａｔｅｒｓからのＴｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ−Ｚ−スプレー質量分析計）上で毛管針（ｃａｐｉｌｌａｒｙ  ｎｅｅｄｌｅ）電圧は３ｋＶであり、源温度は１００℃に保持され、ＺＱ（Ｗａｔｅｒｓからの単純四極子（ｓｉｍｐｌｅ  ｑｕａｄｒｉｐｏｌｅ）−Ｚ−スプレー質量分析計）上で３．１５ｋＶ及び１１０℃であった。ネブライザーガスとして窒素を用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。
【０２４６】
一般的方法Ｂ
ＨＰＬＣ勾配は、脱ガス器、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）及びＤＡＤ検出器を有するクオーターナリーポンプから成るＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムにより与えられた。カラムからの流れはＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を用いて形成された。質量スペクトルは、０．１秒間の滞留時間を用い、１秒内に１００から１０００まで走査することにより取得された。毛管針電圧は３ｋＶであり、源温度は１４０℃に保たれた。ネブライザーガスとして窒素を用いた。データ取得は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて行なわれた。
【０２４７】
ＬＣＭＳ−法１
一般的方法Ａに加え：１ｍｌ／分の流量を用いてＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕcｏｎ，ＦＲ；５μ，４．６ｘ１５０ｍｍ）上でＬＣＭＳ分析を行なった（正のモードにおけるエレクトロスプレーイオン化，１００から９００ａｍｕまでの走査モード）。２つの移動相（移動相Ａ：３０％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋４０％アセトニトリル＋３０％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、５分間の１００％Ｂから３分内に１００％Ａ及び１００％Ａを用いる２分間の再平衡化の勾配条件を実施した。
【０２４８】
ＬＣＭＳ−法２
一般的方法Ａに加え：０．８ｍｌ／分の流量を用いてＫｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ，Ｍｏｎｔｌｕcｏｎ，ＦＲ；３．５μ，４．６ｘ１００ｍｍ）上でＬＣＭＳ分析を行なった（１００から１０００ａｍｕまで走査する正及び負の両方の（パルスド（ｐｕｌｓｅｄ））モードにおけるエレクトロスプレーイオン化）。２つの移動相（移動相Ａ：３５％  ６．５ｍＭ酢酸アンモニウム＋３０％アセトニトリル＋３５％ギ酸（２ｍｌ／ｌ）；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を用い、１分間の１００％Ａから４分内に１００％Ｂ、４分間の１．２ｍｌ／分の流量における１００％Ｂから３分内に０．８ｍｌ／分における１００％Ａ及び１００％Ａを用いる１．５分間の再平衡化の勾配条件を実施した。
【０２４９】
ＬＣＭＳ−法３
一般的方法Ｂに加え：１．６ｍｌ／分の流量を用いてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５ｍｍ，４．６ｘ１００ｍｍ）上で逆相ＨＰＬＣを行なった。３つの移動相（移動相Ａ：９５％  ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用い、１００％Ａから６．５分内に１％Ａ、４９％Ｂ及び５０％Ｃにし、１分内に１％Ａ及び９９％Ｂにし、これらの条件を１分間保持し、１００％Ａを用いて１．５分間再平衡化する勾配条件を実施した。１０μｌの注入容積を用いた。コーン電圧は、正のイオン化モードの場合に１０Ｖ及び負のイオン化モードの場合に２０Ｖであった。
【０２５０】
【表３】
2009503025.tif 000071
【０２５１】
薬理学的実施例
感受性試験のためのバクテリア懸濁液の調製：
この研究で用いるバクテリアを、１００ｍｌの無菌の脱−イオン水中のＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ−カタログ番号２７５７３０）を含有するフラスコ中で、３７℃において振盪させながら終夜成長させた。使用まで原株（ｓｔｏｃｋ）（０．５ｍｌ／管）を−７０℃で保存した。ミクロタイタープレートにおいてバクテリアの滴定を行い、コロニー形成単位（ＣＦＵｓ）を決定した。一般に、感受性試験のために約１００ＣＦＵｓの接種材料レベルを用いた。
【０２５２】
抗バクテリア剤感受性試験：ＩＣ９０決定
ミクロタイタープレートアッセイ
平底無菌９６−ウェルプラスチックミクロタイタープレートに、０．２５％  ＢＳＡが補足された１８０μｌの無菌の脱イオン水を満たした。続いて化合物の倍液（７．８ｘ最終的試験濃度）を、第２段に４５μｌの体積で加えた。連続５−倍希釈（１８０μｌ中に４５μｌ）を、直接ミクロタイタープレートにおいて第２段から第１１段に達するまで作った。接種材料を含む（第１段）及び含まない（第１２段）未処置標準試料を各ミクロタイタープレートに含めた。バクテリアの型に依存してウェル当たり約１０〜６０ＣＦＵのバクテリア接種材料（１００ＴＣＩＤ５０）を、２．８ｘＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎブロス倍地中の１００μｌの体積で、第１２段を除いてＡからＨ列に加えた。第１２段にＡからＨ列において接種材料を含まない同体積のブロス倍地を加えた。培養物を通常の雰囲気下で（開放空気弁（ｏｐｅｎ  ａｉｒ  ｖａｌｖｅ）及び連続的換気を有するインキュベーター）３７℃において２４時間インキュベーションした。インキュベーションの最後、接種から１日後に、バクテリア成長を蛍光測定により定量した。そのために、接種から３時間後にレサズリン（ｒｅｓａｚｕｒｉｎ）（０．６ｍｇ／ｍｌ）を２０μｌの体積ですべてのウェルに加え、プレートを終夜再インキュベーションした。青からピンクへの色の変化はバクテリアの成長を示した。コンピューター−制御蛍光計（Ｃｙｔｏｆｌｕｏｒ  Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ）において、５３０ｎｍの励起波長及び５９０ｎｍの発光波長で蛍光を読んだ。標準的な方法に従って、化合物が達成した％成長妨害を計算した。ＩＣ９０（μｇ／ｍｌで表される）は、バクテリア成長に関する９０％妨害濃度として定義された。結果を表２に示す。
【０２５３】
寒天希釈法
ＮＣＣＬＳ標準＊に従う標準的な寒天希釈法を行なうことにより、ＭＩＣ９９値（バクテリア成長の９９％妨害を得るための最小濃度）を決定することができ、ここで用いられる倍地はＭｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ寒天を含む。
＊Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．２００５．Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  ｇｒｏｗｓ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ：ａｐｐｒｏｖｅｄ  ｓｔａｎｄａｒｄ−ｓｉｘｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ
【０２５４】
時間殺害アッセイ（ｔｉｍｅ  ｋｉｌｌ  ａｓｓａｙｓ）
化合物の殺バクテリア又は静バクテリア活性を、ブロス微量希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｍｉｃｒｏｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）＊を用いる時間殺害アッセイにおいて決定することができる。スタフィロコックス・アウレウス及びメチシリン耐性Ｓ．アウレウス（ＭＲＳＡ）についての時間殺害アッセイにおいて、Ｓ．アウレウス及びＭＲＳＡの出発接種材料は、Ｍｕｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎブロス中で１０６ＣＦＵ／ｍｌである。抗バクテリア化合物は、ＭＩＣ（すなわちミクロタイタープレートアッセイにおいて決定されるＩＣ９０）の０．１〜１０倍の濃度で用いられる。抗バクテリア剤を与えられないウェルは、培養成長標準を構成する。微生物及び試験化合物を含有するプレートを３７℃でインキュベーションする。インキュベーションの０、４、２４及び４８時間後に、無菌ＰＢＳ中における連続希釈（１０−１から１０−６）及びＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ寒天上におけるプレート化（２００μｌ）による、生存カウント（ｖｉａｂｌｅ  ｃｏｕｎｔｓ）の決定のために、試料を取り出す。プレートを３７℃で２４時間インキュベーションし、コロニーの数を決定する。時間に対してｍｌ当たりのｌｏｇ１０ＣＦＵをプロットすることにより、殺害曲線を作ることができる。殺バクテリア効果は通常、未処置接種材料と比較されるｍｌ当たりのＣＦＵの数における３−ｌｏｇ１０減少として定義される。可能性のある薬剤の持越し効果（ｃａｒｒｙｏｖｅｒ  ｅｆｆｅｃｔ）は、連続希釈及びプレート化に用いられる最高希釈においてコロニーをカウントすることにより除去される。プレート化に用いられる１０−２の希釈において、持越し効果は観察されない。これは、５Ｘ１０２ＣＦＵ／ｍｌ又は＜２．７ｌｏｇＣＦＵ／ｍｌの検出限界を生ずる。
＊Ｚｕｒｅｎｋｏ，Ｇ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．著，Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ
ｏｆ  Ｕ−１００５９２  ａｎｄ  Ｕ−１００７６６，ｎｏｖｅｌ  ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４０，１９９６年，８３９−８４５
【０２５５】
細胞ＡＴＰレベルの決定
合計細胞ＡＴＰ濃度における変化を分析するために（ＡＴＰ生物発光キット，Ｒｏｃｈｅを用いて）、１００ｍｌのＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎフラスコ中でＳ．アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）原株の培養物を成長させ、振盪機−インキュベーター中で３７℃
（３００ｒｐｍ）において２４時間インキュベーションすることにより、アッセイを行なう。ＯＤ４０５ｎｍを測定し、ＣＦＵ／ｍｌを計算する。培養物を１ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌに希釈し（ＡＴＰ測定のための最終的濃度：ウェル当たりに１ｘ１０５ＣＦＵ／１００μｌ）、試験化合物をＭＩＣ（すなわちミクロタイタープレートアッセイにおいて決定されるＩＣ９０）の０．１〜１０倍において加える。これらの管を３００ｒｐｍ及び３７℃において０、３０及び６０分間インキュベーションする。スナップ−キャップ管からの０．６ｍｌのバクテリア懸濁液を用い、新しい２ｍｌのエッペンドルフ管に加える。０．６ｍｌの細胞ライシス試薬（Ｒｏｃｈｅキット）を加え、最大速度で渦動させ、室温で５分間インキュベーションする。氷上で冷却する。ルミノメーターを３０℃まで温める（インジェクターを有するＬｕｍｉｎｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）。１つの段（＝６個のウェル）に１００μｌの同じ試料を満たす。インジェクターシステムの使用により、各ウェルに１００μｌのルシフェラーゼ試薬を加える。ルミネセンスを１秒間測定する。
【０２５６】
【表４】
2009503025.tif 000072
【０２５７】
ＢＳＵ  ４３６３９はバシルス・スブチリス（ＡＴＣＣ４３６３９）を意味し；ＥＦＡ  １４５０６はエンテロコックス・ファエカリス（ＡＴＣＣ１４５０６）を意味し；ＥＦＡ
２９２１２はエンテロコックス・ファエカリス（ＡＴＣＣ２９２１２）を意味し；ＬＭＯ  ４９５９４はリステリア・モノシトゲネス（ＡＴＣＣ４９５９４）を意味し；ＰＡＥ
２７８５３はシュードモナス・アエルギノサ（ＡＴＣＣ２７８５３）を意味し；ＳＭＵ
３３４０２はストレプトコックス・ムタンス（ＡＴＣＣ３３４０２）を意味し；ＳＰＮ
６３０５はストレプトコックス・ニューモニアエ（ＡＴＣＣ６３０５）を意味し；ＳＰＹ  ８６６８はストレプトコックス・ピオゲンス（ＡＴＣＣ８６６８）を意味し；ＳＴＡ
２５９２３はスタフィロコックス・アウレウス（ＡＴＣＣ２５９２３）を意味し；ＳＴＡ  ２９２１３はスタフィロコックス・アウレウス（ＡＴＣＣ２９２１３）を意味し；ＳＴＡ  ＲＭＥＴＨはメチシリン耐性スタフィロコックス・アウレウス（ＭＲＳＡ）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｎｔｗｅｒｐからの臨床的単離物（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｉｓｏｌａｔｅ）を意味する。
ＡＴＣＣはＡｍｅｒｉｃａｎ  ｔｙｐｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅを意味する。
【国際調査報告】
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2009503025.tif 000083
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