(57)【要約】経口経粘膜薬物の制御された送達用の調合物を提供する。該調合物は生体接着性であるヒドロゲル形成または侵食型として特徴付けられ、増強された生物学的利用能および効率が供されるような医薬の制御されたかつ持続された放出を提供する。本発明の調合物を用いて作成された溶解可能な薬物投与形態は、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇ、約１μｇ〜５０ｍｇから、または約１μｇ〜１０ｍｇの薬物を含む。本発明の一局面において、この薬物はサフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルよりなる群から選択されるオピオイドである。
2009536147.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶解可能な薬物調合物を含む、経口経粘膜投与用の生体接着性薬物投与形態であって、該調合物は所定量の、サフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルよりなる群から選択される医薬上活性なオピオイドを含有し、該生体接着性物質は対象の口腔粘膜への接着を供する生体接着性薬物投与形態。
【請求項２】
前記口腔粘膜が舌下膜である請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３】
前記口腔粘膜が頬膜である請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４】
前記投与形態が水性流体との接触に際してヒドロゲルとなり、膨潤する請求項２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５】
前記投与形態が侵食性投与形態であり、水性流体との接触に際して、該投与形態の表面は、ヒドロゲルの形成なくして、水和し、そして侵食される請求項２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６】
溶解可能な薬物調合物を含む、経口経粘膜投与用の生体接着性薬物投与形態であって、該調合物は所定量の医薬上活性な剤および生体接着性物質を含み、該生体接着性物質は対象の口腔粘膜への接着を供し、該投与形態は水性流体との接触に際してヒドロゲルとなり、膨潤する、生体接着性薬物投与形態。
【請求項７】
溶解可能な薬物調合物を含む、経口経粘膜投与用の生体接着性薬物投与形態であって、該調合物は１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇおよび１０ｍｇよりなる群から選択される量の所定量の医薬上活性な剤、および生体接着性物質を含み、該生体接着性物質は対象の口腔粘膜への接着を供し、水性流体との接触に際して、該投与形態の表面は、ヒドロゲルの形成なくして、水和し、そして侵食される、生体接着性薬物投与形態。
【請求項８】
前記投与形態が５００ダイン／ｃｍ２を超える粘膜接着性強度を有する請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項９】
前記投与形態が５００ダイン／ｃｍ２を超える粘膜接着性強度を有する請求項６記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１０】
前記投与形態が５００ダイン／ｃｍ２を超える粘膜接着性強度を有する請求項７記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１１】
前記投与形態が３０秒〜１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間以上よりなる群から選択される時間までの侵食時間を有する請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１２】
前記投与形態が３０秒〜１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間以上よりなる群から選択される時間までの侵食時間を有する請求項６記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１３】
前記投与形態が３０秒〜１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間以上よりなる群から選択される時間までの侵食時間を有する請求項７記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１４】
口腔粘膜を介して吸収された前記溶解可能な調合物中の薬物の量が、前記投与形態中の薬物の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％および少なくとも９９％から選択される請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１５】
口腔粘膜を介して吸収された前記溶解可能な調合物中の薬物の量が、前記投与形態中の薬物の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％および少なくとも９９％から選択される請求項６記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１６】
口腔粘膜を介して吸収された前記溶解可能な調合物中の薬物の量が、前記投与形態中の薬物の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％および少なくとも９９％から選択される請求項７記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１７】
前記投与形態が、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇおよび１０ｍｇよりなる群から選択される量の前記医薬上活性なオピオイドを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１８】
前記投与形態が、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇおよび１０ｍｇよりなる群から選択される量の前記医薬上活性なオピオイドを含む請求項４記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項１９】
前記投与形態が、１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇおよび１０ｍｇよりなる群から選択される量の前記医薬上活性なオピオイドを含む請求項６記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２０】
前記医薬上活性な剤が、サフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルよりなる群から選択されるオピオイドである請求項６記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２１】
前記医薬上活性な剤が、サフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルよりなる群から選択されるオピオイドである請求項７記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２２】
医薬上活性な量のサフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２３】
医薬上活性な量のサフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２４】
医薬上活性な量のサフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２５】
約０．２５μｇ〜２００マイクログラム（μｇ）のサフェンタニルを含む請求項２２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２６】
約０．２５μｇ〜２００マイクログラム（μｇ）のサフェンタニルを含む請求項２３記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２７】
約０．２５μｇ〜２００マイクログラム（μｇ）のサフェンタニルを含む請求項２４記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２８】
約２．５μｇ〜１００μｇのサフェンタニルを含む請求項２２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項２９】
約２．５μｇ〜１００μｇのサフェンタニルを含む請求項２３記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３０】
約２．５μｇ〜１００μｇのサフェンタニルを含む請求項２４記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３１】
キログラム当たり約０．０２μｇ〜５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）のサフェンタニルを含む請求項２２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３２】
キログラム当たり約０．０２μｇ〜５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）のサフェンタニルを含む請求項２３記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３３】
キログラム当たり約０．０２μｇ〜５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）のサフェンタニルを含む請求項２４記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３４】
約２μｇ、５μｇまたは１０μｇのサフェンタニルを含む請求項２２記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３５】
約２μｇ、５μｇまたは１０μｇのサフェンタニルを含む請求項２３記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３６】
約２μｇ、５μｇまたは１０μｇのサフェンタニルを含む請求項２４記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３７】
約１０μｇ〜１０ｍｇのアルフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３８】
約１０μｇ〜１０ｍｇのアルフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項３９】
約１０μｇ〜１０ｍｇのアルフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４０】
約２μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４１】
約２μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４２】
約２μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４３】
約５０μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４４】
約５０μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４５】
約５０μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４６】
約２００μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４７】
約２００μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４８】
約２００μｇ〜１５００μｇのフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項４９】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのロフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５０】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのロフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５１】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのロフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５２】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのカルフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５３】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのカルフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５４】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのカルフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５５】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのレミフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５６】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのレミフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５７】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのレミフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５８】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのトレフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項５９】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのトレフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６０】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのトレフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６１】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのミルフェンタニルを含む請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６２】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのミルフェンタニルを含む請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６３】
約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのミルフェンタニルを含む請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６４】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６５】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６６】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６７】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６８】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項６９】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、７５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７０】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、８５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７１】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、８５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７２】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、８５％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７３】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７４】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７５】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９０％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７６】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９４％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７７】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９４％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７８】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、９４％を超える生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項７９】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８０】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８１】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８２】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８３】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項２０記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８４】
対象への単一または反復経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴う生物学的利用能がもたらされる請求項２１記載の生体接着性薬物投与形態。
【請求項８５】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項８６】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項８７】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、３０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項８８】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項８９】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９０】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、４０％未満の変動係数を伴うＣｍａｘがもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９１】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約２時間のＴｍａｘがもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９２】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約２時間のＴｍａｘがもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９３】
対象への前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約２時間のＴｍａｘがもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９４】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約３分〜２時間、約３分〜３０分、約３分〜２０分および約３分〜１０分から選択される時間内にＣｍａｘの５０％に到達する血漿レベルがもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９５】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約３分〜２時間、約３分〜３０分、約３分〜２０分および約３分〜１０分から選択される時間内にＣｍａｘの５０％に到達する血漿レベルがもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９６】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約３分〜２時間、約３分〜３０分、約３分〜２０分および約３分〜１０分から選択される時間内にＣｍａｘの５０％に到達する血漿レベルがもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９７】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約６時間の血漿半減期がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９８】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約６時間の血漿半減期がもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項９９】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約５分〜約６時間の血漿半減期がもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１００】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、０．０７を超える治療時間比率がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０１】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、０．０７を超える治療時間比率がもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０２】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、０．０７を超える治療時間比率がもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０３】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約０．５〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０４】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約０．５〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０５】
前記薬物投与形態の単一経口経粘膜投与の結果、約０．５〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０６】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約２３分、または３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０７】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約２３分、または３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０８】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約２３分、または３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１０９】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１０】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１１】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１２】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約１３．５または１５分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１３】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約１３．５または１５分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１４】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約１３．５または１５分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１５】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１６】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１７】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１８】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１０分〜約３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項３７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１１９】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１０分〜約３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項３８記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２０】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１０分〜約３０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる請求項３９記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２１】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２０分〜約１４０分の血漿半減期がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２２】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２０分〜約１４０分の血漿半減期がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２３】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２０分〜約１４０分の血漿半減期がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２４】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１００分〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２５】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１００分〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２６】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１００分〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２７】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２７分〜約７１分、または約２０〜約８０分の血漿半減期がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２８】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２７分〜約７１分、または約２０〜約８０分の血漿半減期がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１２９】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２７分〜約７１分、または約２０〜約８０分の血漿半減期がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３０】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１１２分〜約２９８分、または約１００〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３１】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１１２分〜約２９８分、または約１００〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３２】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１１２分〜約２９８分、または約１００〜約３００分の血漿半減期がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３３】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３２分〜約５０分、または約２５〜約１００分の血漿半減期がもたらされる請求項３７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３４】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３２分〜約５０分、または約２５〜約１００分の血漿半減期がもたらされる請求項３８記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３５】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３２分〜約５０分、または約２５〜約１００分の血漿半減期がもたらされる請求項３９記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３６】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．０８〜約０．４８、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３７】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．０８〜約０．４８、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３８】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．０８〜約０．４８、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１３９】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．３４〜約１．８２、または約０．３〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４０】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．３４〜約１．８２、または約０．３〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項６記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４１】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．３４〜約１．８２、または約０．３〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４２】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．１２〜約０．４４、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４３】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．１２〜約０．４４、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４４】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．１２〜約０．４４、または約０．０５〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４５】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．４２〜約１．８２、または約０．４〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項２２記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４６】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．４２〜約１．８２、または約０．４〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項２３記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４７】
前記薬物投与形態が約１５分〜約８時間の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．４２〜約１．８２、または約０．４〜約２．０の治療時間比率がもたらされる請求項２４記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４８】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．２６〜約０．４、または約０．１〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項３７記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１４９】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．２６〜約０．４、または約０．１〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項３８記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１５０】
前記薬物投与形態が約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有し、前記薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．２６〜約０．４、または約０．１〜約０．５の治療時間比率がもたらされる請求項３９記載の溶解可能な薬物投与形態。
【請求項１５１】
症候性医学状態を呈する対象を治療する方法であって、請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態が該対象において該症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含む方法。
【請求項１５２】
症候性医学状態を呈する対象を治療する方法であって、請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態が該対象において該症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含む方法。
【請求項１５３】
症候性医学状態を呈する対象を治療する方法であって、請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態が該対象において該症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含む方法。
【請求項１５４】
前記症候性医学状態が疼痛である請求項１０３記載の方法。
【請求項１５５】
前記症候性医学状態が疼痛である請求項１０４記載の方法。
【請求項１５６】
前記症候性医学状態が疼痛である請求項１０５記載の方法。
【請求項１５７】
対象において疼痛を治療する方法であって、請求項１記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態は疼痛の症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含み、該薬物投与形態の投与の後に、疼痛の症状を該対象において低下させ、または排除する方法。
【請求項１５８】
対象において疼痛を治療する方法であって、請求項２０記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態は疼痛の症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含み、該薬物投与形態の投与の後に、疼痛の症状を該対象において低下させ、または排除する方法。
【請求項１５９】
対象において疼痛を治療する方法であって、請求項２１記載の溶解可能な薬物投与形態を投与することを含み、該薬物投与形態は疼痛の症状を軽減または排除するのに有効な医薬上活性な量の薬物を含み、該薬物投与形態の投与の後に、疼痛の症状を該対象において低下させ、または排除する方法。
【請求項１６０】
前記症候性医学状態が急性痛である請求項１５８記載の方法。
【請求項１６１】
前記症候性医学状態が突出痛である請求項１５８記載の方法。
【請求項１６２】
前記症候性医学状態が術後痛である請求項１５８記載の方法。
【請求項１６３】
前記症候性医学状態が急性痛である請求項１５９記載の方法。
【請求項１６４】
前記症候性医学状態が突出痛である請求項１５９記載の方法。
【請求項１６５】
前記症候性医学状態が術後痛である請求項１５９記載の方法。
【請求項１６６】
前記症候性医学状態が急性痛である請求項１６０記載の方法。
【請求項１６７】
前記症候性医学状態が突出痛である請求項１６０記載の方法。
【請求項１６８】
前記症候性医学状態が術後痛である請求項１６０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（他の出願への相互参照）
本願は、２００６年１１月２２日に出願された米国仮特許出願第６０／８６０，５６９号（これは、２００６年７月６日に出願された米国仮特許出願第６０／８１８，７３０号（これは、２００６年１月６日に出願された米国仮特許出願第６０／７５６，９３７号の優先権の利益を請求する）の優先権の利益を請求する）の優先権の利益を請求し、これらの開示はその全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、経口経粘膜（ｏｒａｌ  ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）薬物送達用の調合物、およびそのような調合物を含む薬物投与形態を用いて口腔粘膜を横切って薬物を送達する方法に関する。例示的なヒドロゲルおよび侵食性調合物が提供される。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
経口投与形態は市販の全ての薬物投与形態のほぼ８０パーセントを占める。経口投与形態は非−侵襲性であり、容易に投与され、および高い患者コンプライアンスを有する。
【０００４】
経口投与された治療剤は、胃腸（ＧＩ）粘膜を横切っての血液への吸収のために迅速に胃および小腸に輸送される。経口投与に続いての薬物の吸収の効率は、ＧＩ管内の代謝、および肝臓内の第１−パス代謝のため低くなり得、その結果、急性障害を制御するのにあまり適していない比較的長い開始時間または異常な吸収特徴をもたらす。市販の経口投与形態の大部分はＧＩ送達のために設計されている。比較的小数の経口投与形態が口腔粘膜を通っての送達用に設計されている。
【０００５】
しかしながら、経口経粘膜送達は、それが、特に親油性薬物について、より短い開始時間、および経口送達よりも最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）へのより一貫した時間（Ｔｍａｘ）を供することができる点で多数の利点を供する。これは、薬物が、高度に血管化された粘膜組織の比較的浸透性上皮を通じて迅速に血漿へ直接的かつ効果的に通過し、かくして、より遅いしばしば効果的でなくかつ変化し得るＧＩ取込を介しつつ循環へ到達するからである。加えて、第１−パス代謝の回避、および腸を通っての不十分な薬物吸収の回避のため、舌下薬物取込は薬物の生物学的利用能も改善する。従って、迅速な開始、一貫したＴｍａｘおよびＣｍａｘが有利な場合、薬物が（例えば、舌下経路を介して）口腔の粘膜を通って送達されるのに有利である。
【０００６】
経口経粘膜薬物送達を行う際に、薬物は口腔の上皮膜を通って吸収される。しかしながら、しばしば、経口経粘膜送達に関連する鍵となる危険性は、唾液の連続的生成、逆流および嚥下のため薬物の嚥下に対する高められた能力である。用いる投与形態が大きな場合、これは特別な危険性となり、それにより、増大した唾液応答を生じ、これは、今度は、増大した嚥下および投与形態の口腔粘膜からの除去を招く。本発明は、調合物が生体接着特性を有し、これは投与の間における口腔粘膜への接着を容易とし、かくして、摂取および不十分な送達能力の危険性を最小化する利点を提供する。
【０００７】
舌下錠剤、トローチ、舐剤、スティック付き舐剤、チューインガム、および頬パッチなどの種々の固体投与形態を用いて、口腔粘膜組織を介して薬物が送達されてきた。舐剤および錠剤などの固体投与形態は、通常、薬物、例えば、ニトログリセリン舌下錠剤の経口経粘膜送達で通常用いられる。
【０００８】
鎮痛剤の経口または頬投与のための関連する調合物および送達系は、例えば、米国特許第２，６９８，８２２号；第３，９７２，９９５号；第３，８７０，７９０号；第３，４４４，８５８号；第３，６３２，７４３号；第４，０２０，５５８号；第４，２２９，４４７号；第４，６７１，９５３号；第４，８３６，７３７号；および第５，７８５，９８９号において従前に開示されている。
【０００９】
薬物の頬および舌下投与を議論する関連の非−特許公開は、グリセリルトリニトレートの舌下投与を開示するＣｕｌｌｉｎｇら、ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ．１７，１２５−１３１，１９８４；モルヒネの頬投与についてのＣｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｔｈｅｒ．４７，１２−１９，１９９０に公開されたＯｓｂｏｒｎｅら；ブプレノルフィンの舌下投与についてのＡｍ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ａｌｃｏｈｏｌ  Ａｂｕｓｅ，１９，４５１−４６４，１９９３に公開されたＲｏｓｅｎらを含む。
【００１０】
米国特許公開番号２００２０１６００４３は、患者の口、咽頭、および食道の粘膜組織を通じての非侵襲性投与ための溶解可能および非−溶解可能薬物−含有投与形態のための組成物および製造方法を開示する。
【００１１】
米国特許第４，６７１，５９３号および第５，７８５，９８９号（Ｓｔａｎｌｅｙ，ら）は、経粘膜薬物送達用のスティック付き舐剤の投与形態を開示する。適当な量の薬物が送達されると、患者または介護者は舐剤を除去することができ、かくして、薬物送達を停止して、過剰用量を避ける。
【００１２】
米国特許第５，２９６，２３４号（Ｈａｄａｗａｙ，ら）は、患者の口へ入れて、患者に投薬し、または予め投薬する場合、当該ホルダーの１つの端部、および当該ホルダーの嚥下を妨げるためのフランジに付着されたクエン酸フェンタニルの用量を含有する硬化されたスクロース系マトリックスのための、改竄防止フォイルパウチを含めた、スティック様ホルダーおよびパッケージングを開示する。
【００１３】
米国特許第６，９７４，５９０号、第６，７６４，６９６号、第６，６４１，８３８号、第６，５８５，９９７号、第６，５０９，０３６号、第６，３９１，３３５号、第６，３５０，４７０号、第６，２００，６０４号および米国特許公開第２００５０１７６７９０号、第２００５０１４２１９７号および第２００５０１４２１９８号は、浸透促進剤として用いて、頬、舌下および歯肉粘膜を横切っての活性化合物の浸透性に影響する発泡剤と組み合わせた、ファンタニルおよびその同族体などの活性化合物の医薬組合せを記載する。
【００１４】
米国特許第６，７６１，９１０号および米国特許公開第２００４０２１３８５５号は、生体接着および／または粘膜接着促進剤によって担体粒子の表面に接着された少なくとも１つの医薬上活性な剤とのミクロ粒子の実質的に水を含まない秩序立った混合物の舌下投与による急性障害の治療用の医薬組成物を開示する。
【００１５】
米国特許第６，７５９，０５９号は、生体接着および／または粘膜接着促進剤によって担体粒子の表面に接着されたミクロ粒子の形態の０．０５〜２０ｍｇフェンタニルまたはその医薬上許容される塩を含有する組成物の舌下投与による急性痛の治療用の組成物および方法を開示し、各錠剤はサイズがほぼ１００ｍｇである。
【００１６】
米国特許第５，８００，８３２号および米国特許第６，１５９，４９８号（Ｔｒａｐｏｌｓｋｙ，ら）、および米国特許公開第２００３０１９４４２０号および第２００５００１３８４５号は、水溶性の正分解性薬物送達装置、例えば、粘膜表面に接着する、共に水溶性である接着層および裏打ち層を有する二層フィルムディスクを開示する。
【００１７】
米国特許第６，６８２，７１６号；第６，８５５，３１０号；第７，０７０，７６２号および第７，０７０，７６４号および（Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｚ，ら）は、ａ）固体支持体上の鎮痛性薬物の薄層を加熱して蒸気を形成し；次いで、ｂ）加熱された蒸気に空気を通してエアロゾル粒子を生成することを含む方法を用いる吸入経路を介する鎮痛剤の送達を開示する。
【００１８】
特許文献１（Ｚｈａｎｇら）は、全身薬物送達調合物の代替方法としての経口経粘膜薬物送達、および医薬の経口経粘膜送達のための方法を開示する、本発明は、固体形態の溶解剤と共に固溶体中の固体医薬剤を含み、固溶体を生じる薬物調合物を提供する。該固溶体調合物は、必要に応じて、緩衝液および他の賦形剤とさらに組合せて、薬物の製造、保存、投与、および口腔粘膜組織を通じての送達を容易とすることができる。該調合物は錠剤、舐剤、スティック付き舐剤、チューインガム、および頬または粘膜パッチなどの、種々の経口経粘膜送達投与形態と共に用いることができる。また、非特許文献１参照。
【特許文献１】米国特許第６，２５２，９８１号明細書
【非特許文献１】、Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．  ２００２；４１（９）：６６１−８０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
種々の口腔粘膜薬物送達系が記載されているが、投与形態の制御された薬物送達、薬物溶解動態を操作し、制御し、それにより、多数の薬物動態プロフィールを可能とする能力を与える経口経粘膜投与形態で用いられる改良された調合物に対する必望性が依然として存在する。本発明はこの問題に取り組む。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
（発明の簡単な要旨）
本発明は、本明細書中において以下に詳細に記載するように、本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態を含む組成物および方法を提供する。
【００２１】
本発明の溶解可能な薬物投与形態は生体接着特徴を有し、口腔粘膜、例えば、舌下または頬膜に接着することができる。本発明の調合物はヒドロゲル−形成性または侵食型のものであり得る。
【００２２】
本発明の調合物は、経粘膜経路を介して吸収することができる薬物への特定の適用でのいずれの薬物の投与においても利用性を見出す。
【００２３】
１つの態様において、本発明の調合物を用いて作成された溶解可能な薬物投与形態は、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇ、約１μｇ〜５０ｍｇから、または約１μｇ〜１０ｍｇの薬物を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は調合物を提供し、薬物はサフェンタニル、アルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、およびミルフェンタニルよりなる群から選択されるオピオイドである。
【００２５】
さらに詳しくは、本発明は、約０．２５マイクログラム（μｇ）〜２００μｇ、約２．５μｇ〜１００μｇのサフェンタニル、キログラム当たり約０．０２μｇ〜５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）のサフェンタニル、例えば、約１０マイクログラムのサフェンタニル、約１０μｇ〜１０ｍｇのアルフェンタニル、約２μｇ〜１５００μｇのフェンタニル、約５０μｇ〜１５００μｇのフェンタニル、２００μｇ〜１５００μｇのフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのロフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのカルフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのカルフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのレミフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのトレフェンタニル、約０．２５μｇ〜９９．９ｍｇのミルフェンタニルよりなる群から選択される量のオピオイド薬物を含む調合物を提供する。
【００２６】
本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態が、３０秒〜、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間以上の侵食時間によって特徴付けることができる。
【００２７】
対象への本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態の単一経口経粘膜投与後の、または反復経口経粘膜投与後の薬物の生物学的利用能は７０％超、７５％超、８５％超、９０％超、または９４％超であり、かつ３０％未満、または４０％未満の変動係数を有する。
【００２８】
本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態は、さらに、３０％または４０％未満の変動係数を持つＣｍａｘ；約４時間までのＴｍａｘ；および対象への単一経口経粘膜投与後の０．０５よりも大きな、または約０．０５〜約２．０の治療時間比率によって特徴付けられる。
【００２９】
経口経粘膜経路を介して吸収される本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態中の薬物の量は、投与形態中の薬物の全量の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％である。
【００３０】
本発明は、さらに、約３０秒〜約３０分の崩壊時間を有する本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態を提供する。
【００３１】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約２３、３０、４５または６０分の開始の時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる。調合物がファンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約３分〜約１５、２０、２５または３０分の開始の時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる。調合物がアルフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１０分〜約１５、２０、２５または３０分の開始の時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる。
【００３２】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約２０分〜約１８０または約４０分の血漿半減期がもたらされる。調合物がサフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜の投与の結果、約２５分〜約７０分または約２０分〜約８０、９０または１２０分の血漿半減期がもたらされる。
【００３３】
調合物がアルフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜の投与の結果、約３０分〜約５０分、または約２５分〜約１００、約１２０または約１８０分の血漿半減期がもたらされる。
【００３４】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．０８〜約０．４８または約０．０５〜約２．０の治療時間比率がもたらされる。調合物がサフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．０８〜約０．４５、または約０．０５〜約０．５、０．８または１．０の治療時間比率がもたらされる。調合物がアルフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．２５〜約０．４または約０．１〜約０．５、０．８または１．０の治療時間比率がもたらされる。
【００３５】
本発明は、さらに、約１５分〜約８時間以上の崩壊時間を有する本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態を提供する。
【００３６】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１２０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる。該調合物がサフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１４分〜約８２分、または約１０分〜約１００、または１２０分の開始時間（Ｔｏｎｓｅｔ）がもたらされる。
【００３７】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１００分〜約３００、３６０または４２０分の血漿半減期がもたらされる。該調合物がサフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約１１２分〜約２９８分、または約１００〜約３００、３６０または約４２０分の血漿半減期がもたらされる。
【００３８】
そのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．４２〜約１．８２、または約０．４〜約２．０、２．５、または４．０の治療時間比率がもたらされる。該調合物がサフェンタニルを含むそのような薬物投与形態の経口経粘膜投与の結果、約０．４２〜約１．８２、または約０．４〜約２．０、２．５または４．０の治療時間比率がもたらされる。
【００３９】
本発明は、さらに、溶解可能な薬物が症候性医学状態（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を治療するのに有効なように、本明細書中に記載された本発明の調合物を含む溶解可能な薬物投与形態を投与することによって、症候性医学状態を呈する対象を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、薬物の大部分が口腔粘膜を横切って送達されるように、送達の期間に口腔粘膜に接着することができる経口経粘膜薬物送達用の調合物に基づく。
【００４１】
本発明は、自己投与される投与形態を作成するのに用いることができる薬物調合物を含めた新規な調合物を提供し、治療効果、および予測可能かつ安全な薬物動態プロフィールを提供する。
【００４２】
その例は、急性痛、間欠痛または突出痛（ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ｐａｉｎ）の治療用の薬物を含む調合物を含む。
【００４３】
１つの例示的適用において、本発明は、急性痛の治療用の静脈内（ＩＶ）オピオイドの代わりに用いる病院状況において、また、急性および突出痛の治療用の院外状況において用途を見出す。
【００４４】
以下の開示は、本発明を構成する調合物を記載する。本発明は本明細書中に記載された特定の調合物および方法、または医学的疾患に限定されず、もちろん、それ自体変化し得る。また、本明細書中で用いる用語は特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されるべきである。
【００４５】
本明細書中で、および特許請求の範囲において用いるように、単数の形態「ある」、「該」は、文脈上別途明確に指定しない限り、複数の言及を含む。かくして、例えば、「ある薬物調合物」への言及は、複数のそのような調合物を含み、「ある薬物送達装置」への言及は、薬物調合物、およびそのような調合物の収納、保存および送達用の装置を含むシステムを含む。
【００４６】
他の定義がない限り、本明細書中で用いる全ての技術および科学用語は、本発明の属する技術分野の当業者に通常理解されるのと同一の意味を有する。本明細書中に記載されたものと同様または等価なあらゆる方法、装置および材料が本発明の実施または試験で用いることができるが、好ましい方法、装置および材料がここで記載される。
【００４７】
本明細書中で議論される刊行物は、本出願の出願日に先立ってのそれらの開示のために供されるにすぎない。本明細書中におけるいずれも、本発明が先行発明によるそのような開示よりも日付が早い資格を有しないことを認めるものと解釈されるべきではない。
【００４８】
定義
用語「調合物」または「薬物調合物」または「投与形態」とは、本明細書中で用いるように、対象への送達のための少なくとも１つの治療剤または薬物を含有する組成物をいう。該投与形態は与えられた「調合物」または「薬物調合物」を含み、舐剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、膜、ストリップ、液体、パッチ、フィルム、ゲル、スプレー、または他の形態の形態で患者に投与することができる。
【００４９】
用語「薬物」、「医薬」、「薬理学上活性な剤」等は本明細書中において相互変換可能に用いられ、一般には、動物の生理学を改変するいずれの物質もいう。本発明の調合物を含む投与形態を用いて、経口経粘膜経路によって投与することができるいずれの薬物も送達することができる。本発明の調合物との関係で本明細書中で用いる用語「薬物」は、経口経粘膜経路によって効果的に投与することができるいずれの「薬物」、「活性剤」、「活性体」、「医薬」または「治療上活性な剤」も意味する。
【００５０】
無痛覚症に適用される用語「薬物」はサフェンタニル、またはアルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニルまたはミルフェンタニルなどのサフェンタニル同族体、ならびに１以上の治療化合物を含む調合物を含む。「薬物」または句「サフェンタニルまたは同族体」の使用は、これらの選択されたオピオイド化合物の唯１つの使用、またはそれを含む調合物に限定されることを意図しない。さらに、サフェンタニル単独への、あるいは選択されたサフェンタニル同族体単独への言及、例えば、「フェンタニル」への言及は、本発明の方法に従う送達に適した薬物の例示に過ぎず、断じて限定するつもりではないことが理解されるべきである。
【００５１】
用語「薬物」は本明細書中においては用語「治療剤」または「医薬」と相互交換可能に用いることができる。本発明の「薬物」調合物は１を超える治療剤を含むことができ、治療剤の例示的組合せはサフェンタニルと、アルフェンタニル、ロフェタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルなどのオピオイドなどとの２以上のオピオイドアナログの組合せ、あるいは組み合わせて投与できるいずれかの他の薬物を含むことが理解される。
【００５２】
用語「同族体」とは、本明細書中で用いるように、通常の化学構造の多くの変種または立体配置の１つをいう。
【００５３】
用語「対象」は、疼痛または麻酔の管理などの障害の治療が望まれる対象、一般には哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、有蹄動物等）も含む。
【００５４】
用語「粘膜」とは、一般に、身体中の粘膜被覆生物学的膜のいずれもいう。口腔の粘膜を通じての吸収は特に興味深い。かくして、頬、舌下、歯肉および口蓋吸収は本発明によって具体的に考えられる。好ましい実施形態において、本発明の浸透促進剤は、その細胞構造において皮膚と最も似た口腔組織、すなわち、歯肉、口蓋を通じての吸収を改良するのに用いられる。
【００５５】
薬物などの用語「経粘膜」送達は、粘膜を横切っての、または粘膜を通じての送達の全ての形態を含むことを意図する。特に、薬物の「経口経粘膜」送達は、特に舌下、歯肉および口蓋粘膜組織を含めた、口、咽頭、喉頭、気管、または上部胃腸管のいずれかの組織を横切っての送達を含む。
【００５６】
用語「経口投与形態」、「経口経粘膜投与形態」および「溶解可能投与形態」は本明細書中においては相互効果を可能に用いることができ、本明細書中に記載された薬物調合物を含む本発明を実施するのに用いられる投与形態をいう。経口投与形態は、典型的には、「舌下投与形態」であるが、いくつかの場合において、他の経口経粘膜経路を使用することができる。本発明は、口腔粘膜を横切っての薬物の制御された送達を提供するのにそのような経口投与形態に依拠し；調合物設計を制御することによって、後に記載するように、薬物の即時、中程度および持続送達を達成することができる。投与形態は有効成分、および患者の口の粘膜への接着性を供する（本明細書中においては、「生体接着剤」ともいう）１以上の粘膜接着剤、単一錠剤中の賦形剤を結合させるための結合剤、１以上のヒドロゲル−形成賦形剤、１以上の増量剤、１以上の滑沢剤、ならびに他の賦形剤、および溶解時間または薬物安定性に影響する因子を含む実質的に均質な組成物である。本発明の溶解可能薬物調合物は、発泡性でなく、またはそれらは担体粒子の表面に接着された薬物のマイクロ粒子の基本的には水を含まない秩序立った混合物も含まず、担体粒子は薬物のミクロ粒子よりも実質的に大きい。１つの態様において、本発明は小容量経口経粘膜薬物送達投与形態を提供する。
【００５７】
用語「経口経粘膜薬物送達」とは、本明細書中で用いるように、薬物送達が、実質的に、嚥下、続いてのＧＩ吸収を介するのではなく経粘膜経路を介して起こる投与形態をいう。本発明の調合物は、口腔粘膜を介して最大送達を可能とする薬物溶解速度を供し、また、典型的には、舌下腔内へ薬物送達を設置することを介して口腔粘膜を横切る制御された送達速度を供するように設計される。
【００５８】
本明細書中で用いるように、「舌下」は文言上「舌の下」を意味し、物質が消化管を介するよりはむしろ舌の下の血管を介して迅速に吸収されるように口を介して物質を投与する方法をいう。種々の経粘膜部位の中で、舌下腔の粘膜は、制御された放出投与形態としての、局所および全身送達双方のための治療剤の送達のために最も便利かつ容易にアクセスできる部位であることが判明する。なぜならば、それはその豊富な血管形成のものであり、かつランゲルハンス細胞がほとんど存在しないからである。内部頸静脈を介する全身循環への直接的アクセスは、高い生物学的利用能をもたらす肝臓の第１パス代謝を迂回する。さらに、他の粘膜と比較して、舌下粘膜の高度に血管化された性質、および上皮細胞層の低下した数のため、治療物質の吸収は迅速に起こり、かくして、全身循環への直接的アクセスを可能とし、かくして、経口投与の複雑性を回避しつつ作用の迅速な開始を可能とする。
【００５９】
本明細書中で用いるように、用語「ヒドロゲル−形成製剤」は、体液、特に口腔粘膜中のものとの接触に際し、構造マトリックスを維持しつつ元の質量または容量の少なくとも１１０％まで膨潤するように水を吸収することができ、かつインサイチュにて水和ゲルを形成する水を大いに欠如する固体調合物を意味する。ゲルの形成は、主として拡散によって起こる、経時的な治療薬物放出の制御を可能とする固有の崩壊（または侵食）動態に従う。
【００６０】
用語「崩壊」は、本明細書中で用いるように、それによって錠剤が破壊する物理的プロセスを意味し、錠剤単独の物理的一体性に関する。これは、より小さな片、最終的には微細かつ大きな粒状物への破壊、あるいは別法として錠剤が消失するまで外部からの侵食を含めた多数の異なる方法で起こり得る。
【００６１】
用語「溶解」は、本明細書中で用いるように、それによって有効成分が、放出、拡散、侵食または組み合わされた侵食および拡散のメカニズムに拘わらず、インビトロでの溶媒、またはインビボでの生理的流体、例えば唾液の存在下で錠剤から溶解するプロセスを意味する。
【００６２】
用語「膨潤率」またはＳＲは、暴露に先立っての乾燥状態におけるその質量と比較した、水に対する十分な暴露後の投与形態の質量比を意味する。膨潤率（ＳＲ）は、水への暴露の特定の時間に基づいて定義することができ、比または百分率として表すことができ、例えば、ＳＲは百分率＝（水への暴露後の質量−初期乾燥質量）／（初期乾燥質量）×１００として表される。
【００６３】
あるいは、そのような「膨潤率」は、水との接触に先立っての同一投与形態の容量と比較した、水との接触後の本発明の投与形態との比と定義することができる。膨潤率（ＳＲ）は、水に対する暴露の特定時間に基づいて定義することができ、比または百分率として表すことができ、例えば、ＳＲは百分率＝（暴露後の錠剤の容量−暴露前の錠剤の容量）／（暴露前の錠剤の容量）×１００として表すことができる。そのような実験の径方向寸法がよく制御されている場合、同膨潤率は、ＳＲが、百分率＝（暴露後の錠剤の厚み−暴露前の錠剤の厚み）／（暴露前の錠剤の厚み）×１００として表すことができるように、可変寸法、例えば、厚みの観点で定義することができる。
【００６４】
用語「生体接着」とは、本明細書中で用いるように、粘膜を含めた、より一般的には投与形態の生物学的表面への接着のプロセスをいう。
【００６５】
表現「粘膜接着」とは、本明細書中においては、口腔におけるものなどの粘膜によって被覆される粘膜への接着をいい、いずれかの生物学的表面への接着をいう用語「生体接着」と本明細書中においては相互交換可能に用いられる。
【００６６】
用語「治療上有効量」は、鎮痛などの所望の治療効果を促進するのに効果的な、治療剤の量、または治療剤の送達の速度（例えば、経時的な量）を意味する。正確な所望の治療効果（例えば、鎮痛の程度、軽減された疼痛の源等）は、治療すべき疾患、対象の耐性、投与すべき薬物および／または薬物調合物（例えば、治療剤（薬物）の効能、調合物における薬物の濃度等）、および当業者によって認識される種々の他の因子に従って変化するであろう。
【００６７】
「制御された薬物送達」とは、インビボにて所望の薬物動態プロフィールを達成するための制御された様式での所与の投与形態からの薬物の放出または投与をいう。「制御された」という薬物送達の態様は、調合物および／または投与形態を操作して、薬物放出の所望の動態を確立する能力である。
【００６８】
「持続薬物送達」とは、延長されたがなお特定の時間にわたる持続様式の源（例えば、薬物調合物）からの薬物の放出または投与をいい、これは数分〜数時間、数日、数週間または数ヶ月まで延長することができる。具体的には、本出願においては、用語「維持された」は、静脈内投与から得られたものなどの、中程度放出相の不在下において特徴付けられるプロフィールを伴う、数分〜１日の範囲の時間にわたっての薬物の一貫したレベルの送達をいうのに用いられる。
【００６９】
用語「Ｔｍａｘ」は、本明細書中で用いるように、最大の観察された血漿濃度の時点を意味する。
【００７０】
用語「Ｃｍａｘ」は、本明細書中で用いるように、最大の観察された血漿濃度を意味する。
【００７１】
用語「ＡＵＣ」は、本明細書中で用いる場合、血漿対時間における薬物の濃度のプロットにおける「曲線下面積」を意味する。ＡＵＣは、通常、時間間隔ゼロ〜無限大について与えられるが、明らかに、血漿薬物濃度は患者について「無限大まで」測定することができず、従って、数学的アプローチを用いて、制限された数の濃度測定からＡＵＣを見積もる。現実的な意味においては、（ゼロ〜無限大）ＡＵＣは、吸収の速度にかかわらず身体によって、吸収された薬物の合計量を表す。これは、同一用量の２つの調合物が同一用量の薬物を身体に放出するか否かを決定しようとする場合に有用である。静脈内投与された同一用量とそれと比較した経粘膜投与形態のＡＵＣは、生物学的利用能の測定のための基礎として働く。
【００７２】
用語「Ｆ」は、本明細書中で用いるように、「パーセント生物学的利用能」を意味し、静脈内投与された場合の同一薬物と比較したテスト製品から吸収された薬物の画分を表す。それは、意図した経路からの送達に続いてのテスト製品のＡＵＣ∞対静脈内投与後の同一物薬物についてのＡＵＣ∞から計算される。それは方程式：Ｆ（％）＝ＡＵＣ∞（テスト製品）／ＡＵＣ∞（静脈内経路／製品）から計算される。これは、テスト経路（または製品）を介して吸収された薬物の相対的分率対静脈内経路を介して吸収された最大の可能な量を確立する重要な用語である。
【００７３】
用語「血漿ｔ１／２」は、本明細書中で用いるように、観察された「血漿半減期」を意味し、その最大値（Ｃｍａｘ）の５０％に薬物血漿濃度が到達するのに必要な時間を表す。これは、薬理学的効果の平均持続の決定を可能とする非常に有用な用語である。加えて、それは、同一または異なる経路を介する送達後のテスト製品の持続の直接的かつ意味がある比較を可能とする。
【００７４】
用語「Ｔｏｎｓｅｔ」は、本明細書中で用いるように、観察された「開始の時間」を意味し、血漿薬物濃度が最大の観察された血漿濃度Ｃｍａｘの５０％に到達するのに必要な時間を表す。
【００７５】
用語「治療時間比率」または「ＴＴＲ」は、それ以内で、薬物血漿濃度が、薬物の排除の半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて維持される時間と定義される、薬物が治療レベルで存在する平均時間を表し、それは式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終の静脈内排出半減期）によって計算される。最後の用語は、適当な種における注目する薬物についての文献データから得られる。
【００７６】
本明細書中で用いるように、薬物調合物は粘膜などの表面に「接着する」という場合、それは、調合物は該表面と接触し、外部力の適用なくして表面に保持されることを意味する。接着はいずれかの特定程度の粘着または結合を示唆する意図はなく、またいずれかの程度の永久性を示唆する意図もない。
【００７７】
用語「活性剤」または「活性」は、本明細書中においては、用語「薬物」と相互変換可能に用いることができ、本明細書中においては、いずれかの治療上活性な剤をいうのに用いられる。
【００７８】
用語「非−閉塞性」は、本明細書中においては、延長された時間の間、適用の部位の皮膚に留まるパッチ装置、固定されたリザーバ、適用チャンバー、テープ、包帯、絆創膏等によって皮膚を雰囲気に対してトラップまたは閉鎖しないことをいうのにその最も広い意味で用いられる。
【００７９】
ＩＩ．経口経粘膜薬物送達投与形態
本発明は、他の経口投与形態と比較した場合に低下した唾液応答を生じ、かくして、送達のより再現性がある手段を供するに加えて、口腔粘膜を横切っての医薬上活性な物質の高い吸収および制御された吸収、および胃腸管への低下した送達を供する経口経粘膜薬物送達投与形態を提供する。
【００８０】
経口投与形態は、典型的には、「舌下投与形態」であるが、いくつかの場合には、他の経口経粘膜経路を使用することができる。本発明は、口腔粘膜を横切っての薬物の持続送達のためのそのような経口投与形態に依拠する。投与形態は、有効成分、および患者の口の粘膜への接着を供する（本明細書中においては「生体接着剤」ともいう）１以上の粘膜接着剤、単一錠剤中での賦形剤の結合を供する１以上の結合剤、１以上のヒドロゲル−形成性賦形剤、１以上の増量剤、１以上の滑沢剤、ならびに薬物の溶解時間および動態を制御し、または活性体を分解から保護する他の賦形剤および因子を含む実質的に均質な組成物である。
【００８１】
本発明の投与形態は、薬物の経口経粘膜（例えば、舌下）送達に適合され、典型的には、３０秒から、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、および８時間以上から選択される時間までの侵食時間を有する。
【００８２】
一般に、本発明の調合物を含む投与形態中の薬物の少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％が口腔粘膜を介して吸収される。
【００８３】
ＩＩＩ．本発明の調合物
本発明の調合物は、０．０１〜９９％重量／重量（ｗ／ｗ）、０．０５％〜９９％、０．０１％〜５０％および０．１％〜１０％ｗ／ｗの有効成分（薬物、医薬等）、および患者の口の粘膜への接着を供する（本明細書中においては「生体接着剤」ともいう）１以上の粘膜接着剤を含み、さらに以下の：単一錠剤中の賦形剤の結合を供する１以上の結合剤；１以上のヒドロゲル−形成性賦形剤；１以上の増量剤；１以上の滑沢剤；１以上のグライダント；１以上の可溶化剤；１以上の界面活性剤；１以上のフレーバー；１以上の崩壊剤；１以上の緩衝性賦形剤；１以上の被覆剤；１以上の制御された放出修飾剤；および薬物の溶解または崩壊時間および動態を修飾し、制御し、あるいは活性な薬物を分解から保護する１以上の他の賦形剤および因子のうちの１以上を含んでも含まなくてもよい実質的に均質な組成物である。
【００８４】
経口経粘膜送達用の本発明の医薬投与形態は固体または非−固体であってよい。１つの好ましい実施形態において、投与形態は唾液との接触に続いてヒドロゲルに変換される固体である。
【００８５】
賦形剤は、品質のある製品を生じさせるのに必要な調合物に加えられる物質を含み、限定されないが、増量剤、結合剤、界面活性剤、生体接着剤、滑沢剤、崩壊剤、安定化剤、可溶化剤、グライダント、および溶解または崩壊時間に影響する添加剤または因子を含む。
【００８６】
賦形剤は前記したものに限定されない。経口調合物で用いる他の適当な非毒性医薬上許容される担体はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５に見出すことができる。
【００８７】
経口経粘膜薬物送達のための本発明の調合物は、少なくとも１つの生体接着（粘膜接着剤）、あるいは薬物送達の間に口腔粘膜への接着を促進するための生体接着剤の混合物を含む。加えて、生体接着剤は、投与形態が唾液によって湿らされると、投与形態侵食時間および／または薬物溶解動態を経時的に制御するのにやはり有効であり得る。加えて、本発明で示される粘膜接着剤のいくつかは、調合物中で結合剤として働いて、投与形態への必要な結合を供することもできる。そのような粘膜接着剤薬物送達系は非常に利益がある。というのは、それらは吸収の部位において薬物の滞留時間を延長することができ、かつ、生物学的利用能を増大させることができるからである。粘膜接着性ヒドロゲル−形成ポリマーは、接着に好都合な、ヒドロキシル、チオール、カルボキシルまたはアミンなどの、多数の水素結合形成基を含有し、親水性かつ膨潤可能である。粘膜表面との接触に際して、それらは、水素結合、静電気、疎水性またはファン・デル・ワールス相互作用を介してポリマー／粘膜相互作用（接着）をもたらす生物学的界面上の部位と相互作用することができる。加えて、乾燥形態で用いる場合、それらは水を粘膜表面から吸収し、膨潤することができる。
【００８８】
例示的な粘膜接着性または生体接着性材料は天然、合成または生物学的ポリマー、脂質、リン脂質等よりなる群から選択される。天然および／または合成ポリマーの例はセルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等）、天然ガム（グアガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ビーガム等）、ポリアクリレート（カルボポル、ポリカルボフィル等）、アルギネート、チオール−含有ポリマー、ポリオキシエチレン、全ての分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（好ましくは、いずれかの化学の、１０００および４０，０００Ｄａの間、線状または分岐状）、全ての分子量のデキストラン（好ましくは、いずれかの源の１０００および４０，０００Ｄａの間）、乳酸およびグリコール酸（種々の粘度、分子量および乳酸−対−グリコール酸比率のＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡ）の組合せによって調製されたブロックコポリマー、いずれかの数および反復単位の組合せのポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールブロックコポリマー（プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、テクトロニクスまたはゲナポールブロックコポリマーなど）、前記コポリマーの組合せ、物理的にまたは化学的に連結された単位（例えば、ＰＥＧ−ＰＬＡまたはＰＥＧ−ＰＬＧＡコポリマー）混合物を含む。好ましくは、生体接着性材料はポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン、カルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ７１Ｇ、９３４Ｐ、９７１Ｐ  ９７４Ｐなど）、およびポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ  ＡＡ−１、Ｎｏｖｅｏｎ  ＣＡ−１、Ｎｏｖｅｏｎ  ＣＡ−２など）などのポリアクリル酸ポリマー、セルロースおよびその誘導体よりなる群から選択され、最も好ましくは、それはポリエチレングリコール、カルボポル、および／またはセルロース誘導体またはその組合せである。
【００８９】
粘膜接着性／生体接着性賦形剤は、典型的には、１〜５０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜４０％ｗ／ｗ、または最も好ましくは５〜３０％ｗ／ｗの間で存在する。本発明の調合物は、いずれかの組合せにおいて１以上の異なる生体接着剤を含有することができる。
【００９０】
経口経粘膜薬物送達用の本発明の調合物は、結合剤、あるいは賦形剤の単一投与形態への結合を容易とする２以上の結合剤の混合物も含む。例示的な結合剤はセルロース誘導体（メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等）、ポリアクリレート（カルボポル、ポリカルボフィル等）、ポビドン（全てのグレード）、いずれかの分子量またはグレードのポリオックス（Ｐｏｌｙｏｘ）、照射されたまたはされていない澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ａｖｉｃｅｌ等よりなる群から選択される。
【００９１】
該結合剤は、典型的には、０．５〜６０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜３０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１．５〜１５％ｗ／ｗで存在する。
【００９２】
１つの実施形態において、経口経粘膜薬物送達用の本発明の調合物は少なくとも１つのヒドロゲル−形成性賦形剤も含む。例示的なヒドロゲル−形成性賦形剤はポリエチレングリコール、およびホモポリマーまたは架橋されたヘテロポリマーであるかを問わずエチレングリコール骨格を有する他のポリマー、ポリオキシエチレンホモポリマーなどのエチレングリコール単位のブロックコポリマー（その全てがＵｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅの商品名であり、Ｐｏｌｙｏｘ  Ｎ１０／ＭＷ＝１００，０００ｌ  Ｐｏｌｙｏｘ−８０／ＭＷ＝２００，０００；Ｐｏｌｙｏｘ  １１０５／ＭＷ＝９００，０００；Ｐｏｌｙｏｘ−３０１／ＭＷ＝４，０００，０００；Ｐｏｌｙｏｘ−３０３／ＭＷ＝７，０００，０００，Ｐｏｌｙｏｘ  ＷＳＲ−Ｎ−６０Ｋなど）、全ての分子量およびグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポロキサマー（全てがＢＡＳＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓの商品名であるＬｕｔｒｏｌ  Ｆ−６８、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ−１２７、Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ−１０５等）、Ｇｅｎａｐｏｌ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ−１５００、ＰＥＧ−３５００、ＰＥＧ−４０００、ＰＥＧ−６０００、ＰＥＧ−８０００、ＰＥＧ−１２０００、ＰＥＧ−２０，０００等のＰＥＧ）、天然ガム（キサンタンガム、ローカストビーンガム等）、およびセルロース誘導体（ＨＣ、ＨＭＣ、ＨＭＰＣ、ＨＰＣ、ＣＰ、ＣＭＣ）、遊離または架橋されたいずれかのポリアクリル酸系ポリマー、物理的なブレンドまたは架橋されたかを問わず、およびその組合せ、ポリ乳酸、ポリグリコール酸およびそのいずれかの組合せなどの生分解性ポリマーよりなる群から選択される。実施形態において、ヒドロゲル成分は架橋されていて良い。ヒドロゲル−形成性賦形剤は、典型的には、０．１〜７０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜５０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１〜３０％ｗ／ｗで存在する。
【００９３】
経口経粘膜薬物送達の調合物は、投与形態の水和に際して、物理的または分子レベルにおいて薬物と優先的に相互作用し、かくして、経粘膜投与形態からのその拡散の速度を低下させる物質である少なくとも１つの制御された放出修飾剤を含むこともできる。そのような賦形剤は調合物による水摂取の速度も低下させ、かくして、錠剤からのより延長された薬物溶解および放出を可能とする。１つの実施形態において、そのような制御された放出修飾剤は物理的（および、従って、可逆的な）相互作用を介して活性体に分子的に結合することができ、かくして、活性体の有効分子量を増大させ、かくして、舌下粘膜の上皮および基底膜を介してその浸透（拡散）をさらに修飾する。そのような結合は性質上可逆的であり、活性体のいずれかの化学的修飾を含まず、かくして、その薬理学的作用に断じて影響しない。別の好ましい実施形態において、そのような制御された放出修飾剤は、水和に際して、自然に薬物をトラップでき、かくして、その作用をさらに延長することができる区別される構造を形成することができる。例示的な制御された放出修飾剤は、脂質、リン脂質、ステロール、界面活性剤、ポリマーおよび塩よりなる群から選択される。一般に、選択された賦形剤は親油性であって、疎水性または親油性薬物とで天然に複合体を形成することができる。放出修飾剤および薬物の会合の程度は、調合物中の修飾剤対薬物比率を改変することによって変化させることができる。加えて、そのような相互作用は製造プロセスにおいて放出修飾剤と活性な薬物との適当な組合せによって、適切に増強させることができる。別法として、制御された放出修飾剤は正または負いずれかの正味の電荷を担い、静電相互作用を介して活性体に結合でき、かくして、錠剤を通じてのその拡散および／または粘膜表面を介してのその浸透の動態双方を修飾する合成または生体ポリマーいずれかの荷電ポリマーであり得る。前記した他の化合物と同様に、そのような相互作用は可逆的であって、活性体との永久的な化学結合を含まない。
【００９４】
制御された放出修飾剤は、典型的には、０〜８０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜２０％ｗ／ｗ、最も好ましくは１〜１０％ｗ／ｗで存在することができる。
【００９５】
そのような制御された放出修飾剤は、ヒドロゲルの膨潤したネットワーク全体に分散したポケットまたはミクロドメインをさらに作り出すことができる。これらのポケットは薬物化合物のためのリザーバとして働くことができる。というのは、それらはヒドロゲルのバルク中の薬物溶質の濃度を低下させることによって、拡散についての駆動力を減少させる傾向があるからである。制御された放出修飾剤と一緒になったヒドロゲルマトリックスは、ミクロドメインからの薬物の放出が、投与形態からの薬物の持続溶解を可能とするのに十分遅く起こるように選択し、設計することができる。
【００９６】
経口経粘膜薬物送達用の本発明の調合物は少なくとも１つの充填剤（増量剤）も含む。例示的な増量剤はラクトースＵＳＰ、Ｓｔａｒｃｈ  １５００、マンニトール、ソルビトール、マリトールまたは他の非還元性糖；結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ）、二塩基性リン酸カルシウム脱水物、スクロース、およびその混合物よりなる群から選択される。充填剤／増量剤は、典型的には、２０〜９５％ｗ／ｗ、好ましくは４０〜８０％ｗ／ｗで存在する。
【００９７】
経口経粘膜薬物送達のための本発明の調合物は、少なくとも１つの可溶化剤も含むことができる。そのような剤は活性な薬物の溶解性を改良し、その吸収特徴を増強するが、取扱および製造を容易とするのに利益がある。適当な可溶化剤はシクロデキストリン、ｐＨ調整剤、塩および緩衝液、界面活性剤、脂肪酸、リン脂質、脂肪酸の金属等を含むことができる。例示的な界面活性剤はイオン性（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリソルベート（ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎ界面活性剤シリーズ、ポロキサマー等）、胆汁塩（タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、グリココレート等）、種々のアルキルグリコシド、脂肪酸、ホスファチジルコリン、トリグリセリド、スフィンゴ脂質、グリコシル化脂質、ＰＦＧ化脂質、およびその混合物よりなる群から選択され、０．０１〜５％ｗ／ｗで存在することができる。例示的な金属塩および緩衝液は少なくともナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属の有機塩（酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等）または無機塩（リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ホウ酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩、塩化物等）を含むことができる。さらに、そのような塩の１以上の組合せを用いて、投与形態における薬物の適切な安定化を確保することができ、調合物中に０．１〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜１０％ｗ／ｗの間で存在することができる。例示的なｐＨ調整剤は塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム等を含み、０．１〜５％ｗ／ｗの間で調合物に存在することができる。
【００９８】
経口経粘膜薬物送達用の本発明の調合物は少なくとも１つの滑沢剤も含む。滑沢剤は、圧縮器具への錠剤の接着の防止および、いくつかの場合においては、圧縮またはカプセル化に先立っての造粒の流動の改良を含めたいくつかの機能を有する。滑沢剤は、ほとんどの場合、疎水性物質である。例示的な滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等、タルク、グリセロールモノステアレート等のステアリン酸および二価カチオンよりなる群から選択される。滑沢剤は、典型的には、０．０１〜１０％ｗ／ｗ、好ましくは０．１〜３％ｗ／ｗの間で存在する。
【００９９】
経口経粘膜薬物送達用の本発明の調合物は少なくとも１つのグライダントを含むこともできる。グライダントは、ホッパーから供給メカニズムへの、最終的には、錠剤ダイへのブレンドされたまたは造粒された物質の流動特徴を改良する物質である。例示的なグライダントはコロイド状二酸化ケイ素、沈降二酸化ケイ素、ヒュームドシリカ（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ  Ｍ−５Ｐ、Ｃａｂｏｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの商標）、ステアロウエットおよびステロテックス、シリカ（ＳＩＬＯＩＤおよびＳＩＬＯＸシリカ−Ｇｒａｃｅ  Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓの商標、Ａｅｒｏｓｉｌ−Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｐｈａｒｍａの商標など）、高級脂肪酸、その金属塩、水素化植物油等よりなる群から選択される。グランダントは、典型的には、０．０１〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは０．１〜５％ｗ／ｗの間で存在させる。
【０１００】
調合物はアスパルテーム、マンニトール、ラクトース、スクロース、他の人工甘味料などのフレーバーまたは甘味剤および着色剤；酸化第二鉄およびＦＤ＆Ｃレーキも含有することができる。
【０１０１】
調合物は、物理的分解の化学から薬物物質を安定化させるのを助けるために添加剤を含有することもできる。そのような分解は、酸化、加水分解、凝集、脱アミド化等を含むことができる。薬物物質を安定化させることができる適当な賦形剤は抗酸化剤、抗−加水分解剤、凝集遮断剤等を含むことができる。抗酸化剤はＢＨＴ、ＢＨＡ、ビタミン、クエン酸、ＥＤＴＡ、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオウレア、メチオニン等を含むことができる。凝集遮断剤は界面活性剤、アルギニン、グリシン、ヒスチジン、メチオニン等のアミノ酸を含むことができる。活性体を分解から保護するのを助けることができるさらなる賦形剤は、乾燥または溶液形態の、塩、ｐＨ調整剤、キレート化剤および緩衝液である。多数の塩は当該分野で知られたものを含むことができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５に見出すことができる。例示的なｐＨ調整剤は塩酸、酢酸、リン酸、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム等を含む。そのようなキレート化剤の例は異なる分子量のポリリシン、エデト酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等を含む。塩および緩衝液の例は、少なくとも、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属の有機塩（酢酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等）または無機塩（リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、ホウ酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、メタ重亜流酸塩、塩化物等）を含むことができる。さらに、そのような塩の１以上の組合せを用いて、投与形態中の薬物の適切な安定化を確実とすることができる。安定化賦形剤は、調合物中に０．０１〜１５％ｗ／ｗ、０．１〜５％ｗ／ｗの間で存在することができる。
【０１０２】
調合物は、特により速い放出動態が望まれれば錠剤の湿潤化を増加させるための界面活性剤を含有することもでき、その結果、粘膜接着のより速い開始をもたらすことができる。そのような界面活性剤は、一般に、組成物の０．０１〜３重量％で存在する。例示的な界面活性剤はイオン性（ラウリル硫酸ナトリウム等）、ポリソルベート（ＴｗｅｅｎおよびＳｐａｎ界面活性剤氏リース）などの非イオン性、胆汁塩（タウロコール酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸ナトリウム、グリコデオキシコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム等）、種々のアルキルグリコシド、脂肪酸、ホスファチジルコリン、トリグリセリド、スフィンゴ脂質、グリコシル化脂質、ＰＥＧ化脂質およびその混合物よりなる群から選択される。
【０１０３】
本発明の投与形態は、加えて、錠剤崩壊動態および錠剤からの薬物放出、かくして、薬物動態に影響し得る１以上の賦形剤を含むことができる。そのような崩壊剤は当業者に知られており、澱粉、カルボキシ−メチルセルロース型または架橋されたポリビニルピロリドン（クロスポリドン、ＰＶＰ−ＸＬなど）、アルギネート、セルロース系崩壊剤（精製されたセルロース、メチルセルロース、架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）およびカルボキシメチルセルロースなど）、セルロースの低置換ヒドロキシプロピルエーテル、結晶セルロース（Ａｖｉｃａｌなど）、イオン交換樹脂（Ａｍｂｒｅｌｉｔｅ  ＩＰＲ  ８８など）、ガム（寒天、ローカストビーン、カラヤ、ペプチンおよびトララカントなど）、グアガム、カラヤガム、キチンおよびキトサン、Ｓｍｅｃｔａ、ジェランガム、Ｉｓａｐｇｈｕｌａ  Ｈｕｓｋ、ポラクリリンカリウム（Ｔｕｌｓｉｏｎ３３９）、ガス発生崩壊剤（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸カリウムを伴うクエン酸および酒石酸など）、ナトリウム澱粉グリコレート（ＥｘｐｌｏｔａｂおよびＰｒｉｍｏｇｅｌなど）、澱粉ＤＣ等よりなる群から選択することができる。そのような添加剤の添加は錠剤の、より迅速に侵食されるより小さな片への速い破壊または崩壊を容易とする。そのような崩壊剤を本発明の調合物に含めるさらなる利点は、崩壊に際して形成されるより小さな薬物含有粒子が、口腔粘膜との接触のかなり増大した表面積により、優れた生体接着特性を有することである。加えて、増大した表面積は、さらに、活性な物質の速い放出を促進することができ、かくして、薬物吸収、および必要とされる治療レベルの獲得を系統的にさらに加速することができる。しかしながら、前記したように、そのような崩壊剤は、固体投与形態中低い％ｗ／ｗレベルで、典型的には、投与単位の合計重量に対して１〜３０％ｗ／ｗ、好ましくは５〜２５％ｗ／ｗで用いる。
【０１０４】
本発明の１つの態様において、投与形態は延長された薬物放出で有用ないずれの種の１以上の生分解性ポリマーも含むことができる。例示的なポリマー組成物はポリアンヒドライド、および乳酸およびグリコール酸のコポリマー、ポリ（ｄｌ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリオルトエステル、蛋白質、および多糖を含む。
【０１０５】
経口経粘膜送達用の調合物を作製する方法も本発明によって提供される。１つの方法は、薬物、および生体接着剤、結合剤、ヒドロゲル形成性賦形剤、増量剤、滑沢剤またはグライダント、および溶解時間、おそらくは粉末粉砕、乾式粉末混合、および直接的圧縮を介する錠剤化に影響する因子の１以上を秤量する工程を含む。別法として、湿式増量プロセスを用いることができる。（高剪断造粒プロセスなどの）そのような方法は、活性な薬物および、おそらくは、いくつかの賦形剤をミキサー中で混合することを含む。結合剤をミックスドライに加えることができ、あるいは造粒で用いる流体に溶解させることができる。造粒溶液または懸濁液をミキサー中の乾燥粉末に加え、所望の特徴が達成されるまで混合する。これは、通常、適切な溶解時間、内容物の均一性、および他の物理的特徴を伴う投与形態を製造するための適当な特徴の顆粒を生じる。湿式造粒工程の後、生成物はもっともしばしば乾燥し、および／または次いで、乾燥後に粉砕して、生成物の大部分の百分率を所望のサイズ範囲内で得る。時々、生成物は、湿潤サイズ分けした後に振動グラニュレータまたはミルなどの適当な装置を用いて乾燥する。乾式造粒ミックスは、次いで、加工されて、まず篩装置でスクリーニングし、次いで、過剰サイズの粒子を粉砕することによって許容されるサイズの範囲を得ることができる。そのような場合、適切なグライダントを加えて、顆粒；適当なグライダントの流動特性を前記したように改良する。
【０１０６】
加えて、調合物はスプレー流動床造粒、押出および球形化または流動床ローター造粒などの、全て当業者に知られた、代替造粒プロセスによって製造することができる。
【０１０７】
加えて、本発明の生体接着性錠剤は、前記したように製造された一次錠剤を当該分野で公知の適当なコーティングでコーティングすることによって調製することができる。そのようなコーティングは活性なコアを損傷（磨耗、破壊、ダスト形成）に対して、それに対してコアが輸送および保存の間に暴露される影響（雰囲気湿度、温度変動）に対して保護することを意図し、当然、これらのフィルムコーティングは着色することもできる。水蒸気に対するフィルムコートの密封効果は水蒸気浸透性によって表される。コーティングはブルスターコーティング、乾燥コーティング、フィルムコーティング、流動床コーティング、パンコーティング等の良く知られたプロセスの１つによって行うことができる。典型的なコーティングはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルピロリドン酢酸ビニルコポリマー（ＰＶＰＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアルコール／ポリエチレングリコールコポリマー（ＰＶＡ／ＰＥＧ）、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、メタクリレート、メチルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロース（全てのグレードおよび分子量のＨＰＭＣ）、カラギーナン等を含む。
【０１０８】
特定の実施形態において、本発明の錠剤コアは先に定義したものなどの生体接着性材料で被覆して、舌下腔中の錠剤の生体接着性を改善することができる。そのような設計において、侵食性またはヒドロゲルコアを設計し、適当な生体接着性材料で被覆し、かくして、図１に示されたものなどの設計を作り出す。ヒドロゲル型のコアは、錠剤が必要とされる速い崩壊が必要とされるそのような適用において好ましい。唾液との接触に際して、水はコートの薄い生体接着性フィルムに浸透し、錠剤のヒドロゲルコアの膨潤を引き起こす。ヒドロゲルが継続的に膨潤するにつれ、それは薄い被覆フィルムに対して有意な力を発揮し、その結果、錠剤のその分解および速い侵食がもたらされる。該プロセスをさらに容易とするために、適当な崩壊剤を前記したようにコアに含めることができる。外側シェルの厚みは、一般には、０．０５〜１ｍｇ／ｃｍ２であろう。
【０１０９】
別の特定の実施形態において、本発明の錠剤コアは、セルロースを含めた疎水性ポリマーなどの耐水性被覆剤で被覆して、錠剤コア中の水分進入のためのバリアを作り出し、かくして、水分感受性薬物をさらに保護することができる。加えて、そのような耐水性被覆は、高い％ＲＨ（相対湿度）環境等への暴露に際してその成長を低下させることによって製造間の錠剤の挙動を改善することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ，Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、酢酸澱粉等の多数の被覆材料を用いて、錠剤の耐水性を改善することができる。本出願において特に興味深いのは、＜８５％ＲＨにおいて非常に限定された水取込を有し、なおオ＞８５％ＲＨにおいて水を迅速に吸収する被覆材料である。舌下環境における投与形態の湿潤化をそのような機能が容易とし、典型的な保存および中程度％ＲＨ条件下で投与形態を促進する。
【０１１０】
調合物は、当業者によって日常的に使用される手法を用いて対象への送達のために投与形態に変換されるであろうことは理解されるであろう。投与形態の調製プロセスは、一般には０．０１〜１０％ｗ／ｗの質量比率で存在する優れた化合物で特に重要である高用量含有量均一性を達成するために最適化される。本発明の調合物は、１０％未満の％相対標準偏差（％ＲＳＤ）を持つ含有量均一性を有する。
【０１１１】
直接的圧縮、湿式造粒等の、本発明で用いる投与形態を作製する多くの方法が当該分野で知られており、本発明を実施するのに使用することができる。ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）などの小さな錠剤を調製するにおいて、侵食時間および接着は２〜５００Ｋｐｓｉの間の錠剤化力から独立していることが示されている。
【０１１２】
本発明の投与形態は、薬物送達の間において、薬物のほとんどまたは全てが口腔粘膜を介して投与形態から送達されるまで、口腔粘膜に接着するように適合された。
【０１１３】
本発明の投与形態が、さらに、インビボでの口腔粘膜への適用後に延長された時間にわたって用量の持続する制御された崩壊を可能にするように設計される。本発明の投与形態は、投与から３０秒〜８時間以内に侵食されるように設計することができる。さらに、それらは、プロセスの全持続にわたって線状から二相のある範囲の崩壊速度を供するように設計される。
【０１１４】
加えて、本発明の経口経粘膜投与形態は、インビボまたはインビトロにおける口腔粘膜での適用後に投与形態から薬物の放出（溶解）を維持し、制御するように設計される。これらの延長された放出経粘膜投与形態からの薬物溶解は、最適なインビボ薬物動態プロフィールおよび薬理学的作用を達成するように操作することができる一次または二次溶解動態に従うことができる。
【０１１５】
本発明のある実施形態において、薬物投与形態は、単一薬物投与形態に含有される薬物の３０％以上の合計量を口腔粘膜を介して個体に送達するように適合される。他の実施形態において、経粘膜送達される単一薬物用量に含有される薬物の合計量の百分率は３０〜４０％、４０〜５０％、６０〜７０％、７０〜８０％、８０〜９０％を超え、好ましくは９５％を超える。例示的な実施形態において、単一薬物投与形態に含有される薬物の合計量の少なくとも３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％が口腔粘膜を介して送達される。
【０１１６】
本発明のある実施形態において、薬物投与形態は、単一薬物投与形態に含有される薬物の６０％以下の合計量をＧＩ管を介して個体に送達するように適合される。他の実施形態において、ＧＩ管を介して送達される百分率は、薬物投与形態に含有される薬物の合計量の５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、５％または１％以下がＧＩ管を介して個体に送達されるようにより低くできる。
【０１１７】
口腔粘膜を介する薬物のより大きな百分率（および量）の送達、およびＧＩ管を介する送達の対応する欠如は、薬物送達の以前の方法に対して有意な改良を提供する。
【０１１８】
薬物送達のための好ましい部位は舌下領域であるが、ある実施形態においては、投与形態が頬の内側に入れられ、あるいは口蓋または歯肉に接着させるのが有利であろう。
【０１１９】
唾液応答を最小化することは、有意な唾液応答を生じさせる経口舐剤調合物では当てはまらない、患者間で一貫し、かつ予測可能な送達プロフィールを生じる。低下した唾液応答は、ＧＩ管を通じての貧弱な生物学的利用能を伴う薬物で特に重要である。
【０１２０】
舌下送達は好ましい。というのは、舌下粘膜は頬粘膜などの他の粘膜領域よりも容易に薬物に対して浸透性だからである、その結果、より迅速な取込がもたらされる（Ｓｈｏｊａｅｉ  ＡＨ，ら、Ｂｕｃｃａｌ  Ｍｕｃｏｓａ  ａｓ  ａ  ｒｏｕｔｅ  ｆｏｒ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．１：１５−３０，１９９８）。
【０１２１】
また、本発明は、従前の経口または経口経粘膜調合物に対して改良された溶解プロフィール、口腔粘膜を介する薬物の効果的な送達、および治療ウインドウ内の一貫した血漿レベルを伴う経口経粘膜投与調合物も提供する。
【０１２２】
薬物の減少した嚥下、および本発明の調合物を用いて作成された経口経粘膜医薬のより一貫した取り込みの結果、商業的に入手可能な調合物を用いるものと比較して個々の用量間でより一貫したピーク血漿レベルがもたらされる。
【０１２３】
本発明の投与形態は、流体の限定された量、薬物送達のための比較的短い時間、および口腔内のｐＨレベルが薬物の吸収に悪影響しないように、口腔の固有の環境中で有効に働くように設計される。該調合物は、薬物投与形態の溶解、溶解度、および安定性を改良するようにも設計される。本発明の利点は、経口経粘膜経路を介するより高いレベルの薬物吸収、および一貫した用量対効果時間を供する薬物調合物の能力に寄与し、本調合物を急性または突出痛の治療に対して有意な改良とする。
【０１２４】
本発明の経口経粘膜調合物は、錠剤の崩壊（または侵食）および薬物の溶解、および錠剤からの放出の双方を独立して制御して、より一貫した送達を可能とすることによって、即時放出液体調合物の高いピーク血漿レベルを回避するように設計される。本発明の経口経粘膜調合物は、規定量の活性な剤を含み、それにより、患者が送達される薬物の量を正確に滴定し、安全かつ有効に該量を適切なものと調整することを可能とする個々の反復用量を提供する。
【０１２５】
本発明で記載された制御放出経口経粘膜調合物の利点は、それらが、個体投与形態または液体ベースの投与形態であるかを問わず、血漿薬物濃度を、即時放出調合物よりも長い持続の標的化治療ウインドウ内に維持することができることである。そのような慣用的即時放出調合物で典型的に観察される高いピーク血漿中レベルは、薬物の制御された放出によって平滑とされるであろう。加えて、血漿レベルの迅速な減少は回避されるであろう。というのは、薬物は錠剤溶解の全プロセスの間に口腔を通って全身循環へ継続的に横切っており、かくして、より安定なプラトーを伴う血漿薬物動態を供するからである。加えて、本発明で記載される投与形態は、治療安全性を危うくする血漿薬物動態におけるピークおよびトラフの低下による潜在的に有害な副作用を最小化することによって治療安全性を改良することができる。
【０１２６】
本発明の経口経粘膜生体接着性調合物は、典型的には、患者および薬物投与の環境、ならびに固有の薬物薬物動態に依存して、３０秒から１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間以上まで崩壊する（または全く侵食される）ように設計される。本発明の経口経粘膜調合物の組成は、一定範囲の用量および一定範囲の溶解時間双方を供して、特定の臨床状況に適合するように調整することができると理解されるであろう。
【０１２７】
本発明の調合物の舌下投与についての溶解時間は、３０秒〜１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間以上で変化するであろう。
【０１２８】
本発明の経口経粘膜投与形態は、薬物形態が十分ゆっくりと崩壊して、即時ピーク血漿レベル、続いての、投与後５分に２．５ｎｇ／ｍｌのピーク血漿レベル、続いての血漿レベルの即時の降下をもたらす、フェンタニルが４００μｇのフェンタニルを含有する錠剤を介して投与された米国特許第６，７５９，０５９号に記載されたような先行技術調合物で観察された有意な効果を回避するように、舌の下に快く適合するように設計される。
【０１２９】
本発明の調合物は、薬物吸収のより大きな百分率がＧＩ経路ではなく経口経粘膜経路を介して起こるように、口腔中での溶解のための本発明の特徴を維持しつつ、有効成分の性質および量に従って変化する多数の投与形態中で供されるであろう。
【０１３０】
本発明の１つの態様において、本発明による調合物を含む均質な投与形態が舌下腔に、好ましくは、舌小帯のいずれか側の舌の下に置かれる場合、それは接触に際して接着する。理論に拘束されるつもりはないが、本発明の調合物を含む投与形態を舌下空間の水分に暴露すると、投与形態は水を吸収し、その結果、ミクロおよびマクロポア（またはチャネル）を含むヒドロゲルネットワークの形成をもたらすように見える。薬物の水和は、溶解、および投与形態の多孔性ネットワークを介する引き続いての拡散に影響する。しかしながら、投与形態の水和およびゲル形成のプロセスは比較的ゆっくりしているように見えるので、薬物放出はこの初期相（相Ｉ）の間に比較的ゆっくりしているとも考えられ、かくして、錠剤からの即時の薬物「バースト」を回避する。臨床的水和レベルが達成されると、膨潤が回復し（相２）、薬物放出プロセスは加速されると考えられる。錠剤賦形剤の適当な組合せによって、２つの相の動態は変調されて、特定の薬物候補についての適当な放出プロフィールを達成することができる。本発明のヒドロゲル投与形態は、水性溶液との接触に際しての少なくとも初期用量の１１０％までの膨潤によって特徴付けられる。
【０１３１】
本発明の投与形態におけるヒドロゲル形成は、水を吸収し、およびゲルを形成する能力を有するある種のヒドロゲル可能化賦形剤の存在下で起こる。そのような賦形剤は、前記したような、全てのグレードのＰｏｌｙｏｘ（ポリオックス）、（全てのグレードの）ポリエチレングリコール、ＰＥＧ−系コポリマー（（ポロキサマーなどの）ホモポリマーまたはヘテロポリマーであるかは問わない）、デキストラン、ＨＰＭＣ、澱粉などを含む。加えて、そのような賦形剤のいずれの組合せも体液との接触に際してヒドロゲル形成に好都合であろう。さらに、そのようなヒドロゲル形成性賦形剤と、ゲル形成に好都合でない（すなわち、膨潤するそのような能力を有しない）賦形剤、例えば、ある種のセルロースなどとの組合せの結果、修飾された特性にも拘わらず、ヒドロゲル構造が形成される。
【０１３２】
本発明の別の態様において「侵食型」投与形態と本明細書中でいう投与形態が提供される。そのような「侵食型」投与形態は、それらは（それらの組成に応じて）有意な量の水を吸収できるが、それらは膨潤の同一能力を有さず、その結果、それらは前記定義のヒドロゲル型の調合物で記載したようなゲルを形成しない。これらの「侵食型」調合物は、ヒドロゲル調合物と同様に、接触に際して舌下腔に接着する。しかしながら、ヒドロゲルとは対照的に、それらは水和ゲルの先の形成なくして表面侵食メカニズムに従う。「侵食型」投与形態は舌下空間の水分に暴露されるので、錠剤の表面は水和し、侵食され、それにより、舌の層を露出させる；引き続いての層は水和するようになるので、それらが引き続いて侵食され、それらが続き、かくして、錠剤のサイズの継続的低下がもたらされる。
【０１３３】
そのような侵食型投与形態は、典型的には、ヒドロゲル形成性賦形剤、特に、（ポロキサマーなどの）ホモポリマーまたはヘテロポリマーであるかを問わず（全てのグレードの）ポリオックスＰＥＧ系コポリマー、ＨＰＭＣなどを含めないことによって特徴付けられる。しかしながら、投与形態の種々の成分の百分率ｗ／ｗ組成は侵食のメカニズムにインパクトを与えるであろうと理解される。例えば、少量の特定のヒドロゲル可能化賦形剤はヒドロゲルの形成を誘導できず、それ自体、いくつかのヒドロゲル可能化賦形剤を、その侵食ベースの崩壊メカニズムを変更することなく侵食性調合物に含めることができる。ヒドロゲルに膨潤するその能力を与え、水性溶液との接触に際して構造マトリックスを維持するのは、賦形剤の組合せ、およびそれらのパーセント重量組成の双方である。従って、与えられた調合物にヒドロゲル形成性賦形剤を含めるのは、典型的なヒドロゲル形成に関して必ずしも「膨潤」を誘導しないであろう。本発明のヒドロゲル形成および侵食型の調合物の双方は、薬物溶解および／またはインビボ吸収動態の制御を供して、増強された生物学的利用能および改良された効率を提供する。
【０１３４】
本発明の調合物は、小児適用において特別な利用性を見出す。というのは、投与形態の快適かつ確実な性質は小さな子供がこの療法の様式を容易に受け入れるのを可能とし、信頼性良く薬物を経粘膜送達するからである。特定の例は、限定されないが、ＩＶアクセスが利用できず、または便利でない場合の小児急性痛の治療、子供が吸入投与経路を効果的に用いることができない場合の小児喘息の治療、子供が丸剤を嚥下できず、または嚥下しない場合の嘔吐の治療、子供がＮＰを（経口摂取が許されていない）であるか、またはより迅速な開始が要求される場合の処置前の鎮静を含む。
【０１３５】
本発明の調合物は動物適用においてさらなる利用性を見出す。具体的な例は、限定されないが、ＩＶ投与が容易に利用できず、または不便である、鎮痛、不安／ストレス緩和、処置前の鎮静などの急性疾患のいずれの治療も含む。
【０１３６】
ＩＶ．疼痛の抑制または緩和のための本発明の調合物
１つの例示的な適用において、本発明の調合物は、種々の同定可能なまたは同定不能な病因のいずれかに関連し得る疼痛に罹った対象において利用性を見出す。本発明の調合物は、疼痛の抑制または緩和において利用性を見出す。疼痛の用語「治療」または「管理」は、本明細書中においては、例えば疼痛スコアによって決定されるように、対象をより快適にするような疼痛の退行、抑制または緩和を一般的に記載するのに用いられる。
【０１３７】
用語「急性痛」は、本明細書中においては、典型的には一ヵ月未満の間存在する疼痛に関連して用いられ、しかしながら、いくつかの場合には、三ヶ月ほど長い間存在する疼痛は「急性」と考えることもできる。
【０１３８】
用語「慢性痛」は、本明細書中においては、典型的には１ヵ月よりも長い間存在する疼痛との関係で用いられる。
【０１３９】
１つの例示的態様において、本発明は、急性または突出痛の治療のために、オピオイドまたはオピオイドアゴニストなどの薬物を含む鎮痛用の調合物の経口経粘膜送達に関する。
【０１４０】
そのような調合物中の活性な剤はサフェンタニル、あるいはアルフェンタニル、フェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルなどのサフェンタニル同族体を含むことができる。１つの好ましい実施形態は活性剤としてサフェンタニルを利用する。別の好ましい実施形態は活性剤としてサフェンタニルを利用する。他の好ましい実施形態は活性剤としてアルフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、レミフェンタニル、トレフェンタニル、またはミルフェンタニルを利用する。なお別の好ましい実施形態は、活性剤としてサフェンタニル、および無痛覚症の治療用の少なくとも１つのさらなる剤の組合せを利用する。
【０１４１】
代替実施形態において、本発明の調合物はサフェンタニル＋フェンタニル、アルフェンタニル、トレフェンタニル、ミルフェンタニルまたはレミフェンタニルなどのオピオイドなどの、２以上のオピオイドアナログの組合せを含む。種々のオピオイド薬物は異なる薬物動態プロフィール、およびミューオピオイド受容体スプライス変形例との異なる相互作用を有し、従って、治療効果を促進するために組合せて用いることができる。例えば、フェンタニルと組み合わせたサフェンタニルがフェンタニルによる無痛覚症のより遅い喪失を伴うサフェンタニルによる迅速な開始を有することができる。
【０１４２】
代替実施形態において、本発明の薬物投与形態は少なくとも１つのオピオイド薬物、および１以上の他の薬物を含むことができ、該他の薬物はオピオイドまたは非−オピオイド薬物であってよい。経口経粘膜薬物送達調合物は、いずれかの活性な薬物化合物の送達、およびいずれかの疾患の治療で有用であり、該活性薬物化合物は口腔粘膜経路を介して送達することができる。
【０１４３】
本発明の調合物は、サフェンタニル、フェンタニルまたはサフェンタニル同族体などのかなり優れたオピオイドを含有することができる。
【０１４４】
本発明の１つの例示的な実施形態において、各投与形態は、１以上の他の治療剤または薬物と組み合わせた、約０．２５〜約２００μｇのサフェンタニルを含有する。
【０１４５】
本発明のなお別の例において、各投与形態は、１以上の他の治療剤または薬物と組み合わせた、約２〜約１５００μｇのフェンタニルを含有する。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明の経口投与調合物はナロキソンなどのオピオイドアンタゴニストを含む。そのような実施形態において、ナロキソンは適当な濃度で供して、注射すると、調合物のオピオイド成分の活性を阻害する。
【０１４７】
本発明は、オピオイドナイーブ患者およびオピオイド耐性患者双方の治療で利用性を見出す。
【０１４８】
用語「オピオイドナイーブ患者」は、本明細書中において、数週間〜数ヶ月に渡ってオピオイド物質の反復した投与を受けない患者に関連して用いられる。
【０１４９】
用語「オピオイド耐性患者」は、本明細書中で用いるように、慢性投与でのオピオイド物質の効果の減少によって特徴付けられる生理学的状態（例えば、無痛覚症、応答または鎮静）を意味する。オピオイド物質は、オピウムまたはその誘導体を含有するものなどの鎮痛、鎮静および／または応答効果を有する薬物、ホルモン、または他の化学物質である。無痛覚症耐性が発生すると、オピオイド物質の用量を増加させて、その結果、同一レベルの無痛覚症をもたらす。この耐性は副作用まで拡大できず、副作用は用量が増加するにつれてより耐性とはならないであろう。
【０１５０】
ある実施形態において、本発明の調合物を含む投与形態は少なくとも０．００１重量％の有効成分を含有する。好ましくは、投与形態は約少なくとも０．００５％、〜９９．９重量％と多量まで、０．０５％〜９９％、０．０１％〜５０％、０．１％〜１０％の有効成分を含む。ある他の実施形態において、本発明の調合物を含む投与形態は１０μｇ、１５μｇ、２５μｇ、５０μｇ、１００μｇ、５００μｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇまたは１０ｍｇの有効成分または薬物と多くの量を含有する。
【０１５１】
有効成分の百分率は、口腔粘膜経路を介して最大送達が得られるように最適化された、投与形態のサイズ、および有効成分の性質に依存して変化するであろう。本発明のいくつかの態様において、１を超える有効成分を単一の投与形態に含ませることができる。
【０１５２】
１つの例示的な実施形態において、疼痛の治療で用いる投与形態は約０．２５〜約２００μｇのサフェンタニル、約２．５〜約１００μｇのサフェンタニル、約２．５〜約４０μｇのサフェンタニル、約２．５〜約１５．０μｇのサフェンタニル、約２．０〜約１５００μｇのサフェンタニル、約５０〜約１５００μｇのサフェンタニル、または約２００〜約１５００μｇのサフェンタニルを含むことができる。
【０１５３】
種々の実施形態において、本発明の調合物は、一般には、子供、およびオピオイド耐性またはナイーブであるすべての年齢の成人を含めた全てのタイプの患者において適当な鎮痛を提供する。本発明は、院内および院外の状況の双方において利用性を見出す。
【０１５４】
サフェンタニルの子供での使用は、手術室または集中治療室におけるＩＶ投与にかなり制限されてきた。本明細書中でさらに記載するように、低用量鼻腔内投与のための液体サフェンタニル製剤の使用についての少数の研究、および液体サフェンタニル製剤の舌下送達の症例報告があった。これらの研究のほとんどにおいて、成人におけるサフェンタニルの最小用量はオピオイドナイーブ患者において５μｇであった。鼻腔内生物学的利用能はＩＶで得られたもののほぼ７５％であった。しかしながら、サフェンタニルの舌下使用について薬物動態データは公表されていない。
【０１５５】
本発明の生体接着性経粘膜調合物は、経口経粘膜送達のための投与形態当たり約０．２５〜約２００μｇのサフェンタニルを含有する。当業者によって理解されるように、該用量は、特に、長期〜オピオイド−耐性成人に投与する場合、子供についての範囲の低い端にあり、体重に依存した成人の範囲の高い端にある。サフェンタニルの小容量経口経粘膜薬物送達投与経路は記載されていない。
【０１５６】
子供（小児患者）への投与用の本発明の例示的調合物は、投与形態当たり約０．２５〜約１２０μｇのサフェンタニルを含有する。例えば、子供への投与用の本発明の調合物は、経口経粘膜送達用の約０．２５、０．５、１、２．５、４、５、６、８、１０、１５、２０、４０、６０または１２０μｇのサフェンタニルを含有することができる。これは、小児患者について、例示的用量範囲が少なくとも約０．０２μｇ／ｋｇ〜約０．５μｇ／ｋｇであり、好ましい範囲は約０．０５〜約０．１μｇ／ｋｇである。
【０１５７】
成人への投与用の本発明の例示的調合物は、投与形態当たり約２．５〜約２００μｇのサフェンタニルを含有する。例えば、成人への投与用の本発明の調合物は、経口経粘膜送達用の約２．５、３、５、７．５、１０、１５、２０、４０、６０、８０、１００、１２０、１４０、１８０、または２００μｇ以上のサフェンタニルを含有することができる。
【０１５８】
本発明の投与形態は、経口経粘膜送達用の投与単位当たり約２〜約１５００μｇのサフェンタニルを含有する。当業者によって理解されるように、該用量は、特に、長期〜オピオイド−耐性成人に投与する場合、子供の範囲の低い端にあり、体重に依存して成人の範囲の高い端にある。
【０１５９】
子供（小児患者）への投与用の本発明の例示的投与形態は、投与単位当たり約２〜約９００μｇサフェンタニルを含有する。例えば、子供への投与用の本発明の投与単位は経口経粘膜送達用の約２、３．７５、７．５、１８．７５、３０、３７．５、４５、６０、７５、１１２．５、１５０、３００、４５０、または９００μｇのサフェンタニルを含有することができる。
【０１６０】
成人への投与用の例示的投与形態は、投与形態当たり約１８．７５〜約１５００μｇのフェンタニルを含有する。例えば、成人への投与用の本発明の投与形態は、経口経粘膜送達用の約１８．７５、２２．５、３７．５、５６、７５、１１２．５、１５０、３００、４５０、６００、７５０、９００、１０５０、１３５０または１５００μｇ以上のフェンタニルを含有することができる。
【０１６１】
本発明の投与形態は、経口経粘膜投与用の投与形態当たり約１０〜約１００００μｇのアルフェンタニルを含有する。当業者によって理解されるように、該用量は、特に、長期〜オピオイド−耐性成人に投与した場合に、子供についての範囲の低い端、および体重に依存して成人についての範囲の高い端にあるであろう。
【０１６２】
アルフェンタニルの投与用の本発明の例示的投与形態は、投与形態当たり約１０μｇ〜約１０ｍｇのアルフェンタニルを含有する。例えば、投与用の本発明の投与形態は、経口経粘膜送達用の約１０、２５、５０、１５０、２００、３００、４００、６００、８００、１０００、２０００、３０００、５０００、７０００、９０００、または１００００μｇのアルフェンタニルを含有することができる。
【０１６３】
異なる例示的実施形態において、疼痛の治療で用いる投与形態は、約２〜約１５００μｇのフェンタニルと組み合わせた約０．２５〜約２００μｇのサフェンタニル、または１以上のさらなる薬物と組み合わせた約０．２５〜約２００μｇのサフェンタニルまたは約２〜約１５００μｇのフェンタニルを含むことができる。
【０１６４】
レミフェンタニル、ロフェンタニル、カルフェンタニル、トレフェンタニルおよびミルフェンタニルは、本発明の生体接着性経粘膜調合物を介して送達した場合に、急性痛の治療に適するであろう優れたフェンタニル同族体である。これらの同族体の例示的調合物についての用量範囲は、成人および小児患者双方に対して０．２５μｇ〜９９．９ｍｇを含むことができる。これらの容量は、各分子について適切に規定された、適当な時間間隔で反復することができる。
【０１６５】
アルフェンタニルは、迅速に代謝される優れたフェンタニル同族体でもあり、本発明の生体接着性経粘膜調合物を介して送達した場合に用いるのに適しているであろう。アルフェンタニルの適当な用量は、成人および小児患者双方に対して１０μｇ〜１０ｍｇの範囲とすることができる。これらの用量は適切な時間間隔で反復することができる。
【０１６６】
慢性痛疾患に罹った患者は、それらの疼痛の間欠的悪化も有しかねず、それらのベースライン慢性痛のための遅く開始する時間−放出オピオイドのその使用に加えて、速−作用性突出オピオイド急性使用を必要とする。
【０１６７】
突出痛または処置による疼痛は、１〜２群程度の短い、または３０分以上の程度の長い短期間強くなりかねず、従って、より一貫したかつ予測可能な期間の効果を伴うより迅速な臨床的に有効な血漿レベルを生じたオピオイド調合物を供するにおいて有意な利点があるであろう。
【０１６８】
オピオイドは依然として鎮痛剤の最も強力な形態であるが、最小の副作用を有し、患者の使用が医師によって容易に追跡できる方法で供することができる改良された形態が求められている。
【０１６９】
現在の治療方法を用い、疼痛制御は、一般には；静脈内患者−制御無痛覚症（ＰＣＡ）、連続的硬膜外注入（ＣＥＩ）、他の型の急性痛制御、緩和的看護疼痛制御、および家庭での健康な患者の疼痛制御を含む多数の介入を用いて試みられている。これらの方法は、制御の持続、治療の容易性、および安全性対副作用に関して種々の程度の成功を満足する。
【０１７０】
急性痛の迅速治療に対する要望は、手術後回復、慢性関節リウマチ、背中不全、末端段階の癌などを含めた多くの異なる臨床的状況で生じる。手術後に、例えば、患者は最初の数日間のひどい疼痛、続いての、数日間の温和〜中程度の疼痛レベルに罹っている。
【０１７１】
中程度〜ひどい術後痛を治療するのに用いる最も普通の鎮痛剤はＩＶモルヒネである。これはＩＶ注射により看護婦によって「必要に応じて」患者に送達され、あるいは通常に、モルヒネシリンジはＰＣＡポンプに入れられ、患者はロックアウト機能を有するボタンを押すことによってオピオイドを自己投与する。ヒドロモルフォンおよびフェンタニルなどの他のオピオイドもこのようにして用いることができる。
【０１７２】
急性痛の治療は院外状況にある患者でも必要である。例えば、多くの患者は慢性痛に罹っており、その疼痛を治療するのに週または日ベースでオピオイドの使用を必要とする。彼らがその慢性の基礎となる疼痛レベルを治療するのに長期作用経口または経粘膜オピオイド製剤を有することができるが、彼らはしばしば、そのひどい突出痛レベルを治療するのに短期間作用の優れたオピオイドを必要とする。
【０１７３】
急性痛の治療は、高度に最適下状態にある「現場で」やはり必要である。救急救命士または軍隊の医療は、しばしば、滅菌されていない状況でひどい急性痛を治療することが要求され、そこでは、ＩＶまたはＩＭ投与で用いる針の結果、意図しない針での突き刺さり、感染の危険性などをもたらしかねない。経口オピオイド錠剤は、しばしば、ある者にとってはひどい疼痛ではあまりにも長い緩和を供するのに６０分を要する。
【０１７４】
多数の臨床的設定において、滴定可能なように効果的な鎮痛を生じ、安全かつ便利に用いることができ、かつ適当な時間に渡ってひどい突出痛または間欠痛に対する鎮痛を供する調合物に対して明らかに要望が存在する。
【０１７５】
Ｖ．本発明の調合物の使用
経口経粘膜薬物送達は単純であり、非侵襲性であって、最小の不快感でもって看護者または患者によって投与することができる。一般に、医薬の経口経粘膜送達は舐剤または錠剤などの固体投与形態を用いて達成されるが、液体、スプレー、ゲル、ガム、粉末およびフィルムを用いることもできる。
【０１７６】
多くの親油性オピオイドなどの、ＧＩ管を介する貧弱な生物学的利用能を持つものなどのある種の薬物では、経口経粘膜（ＯＴ）送達はＧＩ送達よりも良好な送達経路を提供することができる。オピオイドなどの薬物では、経口経粘膜送達はＧＩ送達よりも短い開始時間（すなわち、投与から治療効果への時間）を有し、有意に改良された生物学的利用能を供する。
【０１７７】
薬物動態（ＰＫ）および調合物の属性
本発明の生体接着性経粘膜調合物からの医薬の取込の結果、薬物摂取のより大きな画分がＧＩ経路を介して起こる現在入手可能な経口経粘膜投与形態のそれと比較して、個々の用量および個々の患者の間でより一貫した送達をもたらす。
【０１７８】
本発明の生体接着性経粘膜調合物は、流体の限定された量、薬物溶解のための比較的短い時間、および口腔内のｐＨレベルが薬物の吸収に悪影響しないように、口腔の固有の環境中で効果的に働くように設計される。投与形態は、薬物の溶解、溶解度および安定性を改良するようにも設計される。本発明の利点は、経口経粘膜を介する薬物吸収のより高いレベル、および一貫した用量対効果時間を供する能力を含み、本発明の調合物を急性または突出痛の治療に対して有意な改良とする。
【０１７９】
本発明の経口経粘膜調合物は、舌下粘膜を利用することによって、および錠剤崩壊（または侵食）、および経時的な錠剤からの薬物の溶解および放出の双方を独立して制御して、より安全な送達プロフィールを供することによって、静脈内投与形態の高いピーク血漿レベルを回避するように設計される。本発明の経口経粘膜調合物は、規定量の活性な剤を含み、患者が送達された薬物の量を正確に滴定でき、かつ安全かつ効果的に適切な量を調整することができる、個々の反復用量を供する。
【０１８０】
本発明で記載された生体接着性経口経粘膜調合物の利点は、それらが高度に一貫した生物学的利用能を呈し、固体投与形態またはＩＶ投与形態であるかを問わず、現在入手可能な投与形態よりもより長い持続の間、有意により低い変動でもって標的化治療ウインドウ内に血漿薬物濃度を維持することができることである。典型的にはＩＶ投与形態で観察される高いピーク血漿レベルは本発明の調合物の投与に続いて平滑とされ、これは薬物の制御された放出によって特徴付けられる。加えて、血漿レベルの迅速な減少は回避される。というのは、薬物は錠剤の溶解時間の長さ以上の間に、口腔から血流へ連続的に横切っており、かくして、ＩＶ投与経路と比較して延長されたプラトー相を持つ血漿薬物動態を供するからである。さらに、本発明の投与形態は、治療安全性を危うくし、かつ現在利用可能な錠剤形態に典型的な、血漿薬物動態におけるピークおよびトラフの相対的低下のため潜在的に有害な副作用を最小化することによって治療の安全性を改良することができる。
【０１８１】
オピオイドの舌下または鼻腔内いずれかの投与のための種々の液体形態よりも優れた本発明の固体舌下調合物の利点は、個体投与形態の制御された局所的放出、および鼻または経口経路いずれかを介する液体投与形態の投与からの薬物の嚥下の回避を含む。ヒトにおける鼻腔内サフェンタニル液体投与（１５μｇ）についての公表された薬物動態データは７８％の生物学的利用能を示す（Ｈｅｌｍｅｒｓら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｓｕｆｅｎｔａｎｉｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｄａｔｉｏｎ．Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ  ３６：４９４−４９７，１９８９）。ビーグル犬における舌下液体サフェンタニル投与（５μｇ）（実施例８）の結果、４０％の生物学的利用能がもたらされた。双方のこれらの生物学的利用能は、本発明のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物の形態で舌下投与されたサフェンタニルを用いてヒトボランティアで得られた９１％平均よりも小さく、または動物実験で得られた７５％生物学的利用能よりも大きい（以下の実施例７〜１２）。
【０１８２】
本発明の経口経粘膜投与形態は、薬物負荷投与形態が即時ピーク血漿レベル、続いて、フェンタニルが、２．５ｎｇ／ｍＬのピーク血漿レベルをもたらし、続いて、血漿レベルの即時降下をもたらした４００μｇのフェンタニルを含有する錠剤を介して投与された米国特許第６，７５９，０５９号（Ｒａｐｉｎｙｌ）に記載されたような先行技術調合物で見られた有意な降下を回避するのに十分にゆっくりと崩壊するように舌の下で快適に適合するように設計される。Ｆｅｎｔｏｒａ（フェンタニル頬錠剤）はプラトー相の欠如に悩んでいるが、むしろ、Ｃｍａｘまでの急峻な減少、続いての、血漿レベルの有意な降下を有する（Ｆｅｎｔｏｒａ添付文書）。
【０１８３】
本発明において記載された生体接着性経粘膜調合物は、２つの特定種類の送達ビークル：ヒドロゲルおよび侵食性錠剤を形成するように設計される。これらは、（１）ヒドロゲルからの拡散、および（ｉｉ）侵食型の錠剤からの拡散を伴う侵食に基づいた、２つの区別される崩壊および薬物放出メカニズムに従う。これらの基本的設計を用い、本発明の調合物は速−、中程度−またはゆっくりとした−崩壊性であるように設計することができる。これらの系の人工物は、カーボネート型の（または他の）賦形剤の使用によって迅速に破壊するように設計される発泡型の錠剤とはかなり異なる。加えて、それらは、基本的には、「秩序立った」混合に従ってより小さな（典型的には、ミクロンサイズの）薬物粒子を「運ぶ」大きな担体粒子へ崩壊するように設計される投与形態とは異なる。本発明の経粘膜調合物の人工物は、薬物または賦形剤粒子の特定の粒子サイズに対するいずれの要件も主張せず、また所望の性能を達成するための「薬物被覆」担体粒子への崩壊を要求しない。
【０１８４】
本発明の生体接着性経粘膜調合物は、活性な薬物の薬物動態プロフィールを操作し、制御するように設計することができる。それ自体、調合物は速い崩壊および速い薬物放出を達成するように調整することができ、かくして、生体接着、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、早い作用の開始を供する速い薬物動態プロフィールを可能とする。そのような速−崩壊性錠剤は、３０秒〜２０分以内に崩壊し、１０分から１〜２時間まで変化し得る作用の持続に従って変化し得る薬物動態プロフィールを可能とするように作成することができる。別法として、本発明の調合物は、「中程度」侵食時間および薬物放出を達成し、かくして、より持続された作用を供する「中程度」薬物動態プロフィールを可能とするように調整することができる。そのような調合物は依然として早い作用の開始を供するが、それらは、ほとんどの場合、生体接着性、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、より長い持続効果を可能とするように設計される。そのような「中程度」−崩壊性錠剤は、３０秒〜３０分以内に崩壊し、それに従って変化し得る薬物動態プロフィールを可能とするように作成することができる。最後に、本発明の調合物は「遅い」崩壊時間（および侵食動態プロフィール）および遅い薬物放出を達成し、かくして、持続した薬物作用を供する非常に延長されたＰＫを可能とするように調整することができる。そのような調合物は依然として早い開始を供するように設計することができるが、それらは、生体接着性、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、維持された薬物のＰＫおよび効果を可能とするように最も意図される。そのような遅く崩壊する錠剤は、１５分〜８時間内に崩壊し、それに従って変化し得る薬物動態プロフィールを可能とするように設計することができる。
【０１８５】
さらに、本発明の生体接着性経粘膜投与調合物は、水溶解度、分配係数などの広い範囲の物理化学的特性にわたることができる多数の活性な薬物での前記した性能を呈することができる。
【０１８６】
最後に、本発明の生体接着性経粘膜調合物の性能および属性は製造プロセスから独立している。（湿式および乾式造粒、直接的圧縮などの）当該分野においてよく確立され、かつ知られている多数の慣用的プロセスを用いて、投与形態の物理化学的特性またはインビボ性能にイパクトを与えることなく、本発明の調合物を製造することができる。
【０１８７】
インビボ薬物動態動物実験
侵食およびヒドロゲル型の調合物の双方を代表する選択された投与形態を適当な動物モデルでテストして、舌下投与に続いてのインビボ薬物動態を評価し、かくして、本発明の調合物の特性を解明した。液体舌下投与ならびに嚥下されたＮａｎｏＴａｂｓ（登録商標）に対する本発明の調合物を用いる経口経粘膜薬物送達の比較を行って、それらの性能を評価した。結果は、本発明の生体接着性調合物がイヌにおいて舌下的によく耐性にあり、その結果、注入された液体を含めた他の経口経粘膜投与形態よりも高い生物学的利用能およびより一貫した薬物動態プロフィールをもたらすという我々の主張を裏付ける。さらに、それらは、吸収Ｃｍａｘを平滑化し、薬物吸収プロフィールを修飾して、早い、中程度のまたは延長された吸収を達成する本発明の経粘膜調合物の能力を証明する。
【０１８８】
本発明の生体接着性経粘膜投与形態の広い適用性を証明するために、３つの異なるオピオイド：クエン酸サフェンタニル、クエン酸フェンタニルおよび塩酸アルフェンタニルでもって調合物を調製した。これらの分子は、鎮痛剤の同一オピオイドファミリーのメンバーであるにも拘わらず、表１に示すように、広い範囲の物理学的特性にわたる。これらの区別される分子のインビボ薬物動態を同様にインビボにて操作する本発明の調合物の能力は、本発明の調合物の、区別される物理化学的特徴を持つ広い範囲の分子への広い適用性を証明する。
【０１８９】
表１．選択されたオピオイドの物理化学的特性
【０１９０】
【表１】
2009536147.tif 000003
１つの実験を行って、舌下５μｇサフェンタニルＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物を実施例７でより十分に記載されたようにＩＶサフェンタニルと比較した（表１２）。合計３匹のビーグル犬を実験し、薬物動態分析の結果を図３に掲げ、表１３において表化する。全ての錠剤はイヌにおける投与から＜２０分に崩壊した。舌下ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物からのサフェンタニルの生物学的利用能は、ＩＶと比較して７４．８±１０．７であり、かくして、他の投与形態または調合物型（発泡性など）よりも優れた調合物の属性で確認される。生物学的利用能についての変動係数は、他の市販の経粘膜投与形態のそれと比較して低く（ＣＶ＝１４．４％）、予期せぬほど非常に再現性がありかつ効果的な送達を示す。舌下ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物からの吸収はほぼ１２分の平均Ｔｍａｘにて速く、他方、送達の開始は投与から７分以内に起こる。しかしながら、ＩＶ投与とは対照的に、調合物はＩＶと比較して２〜３倍だけ吸収最大を平滑化させる。加えて、吸収半減期は有意に延長され（ＩＶに対して３．３倍）、これは、より持続された吸収プロフィールを示す。
【０１９１】
経粘膜生体接着性調合物の投与に続いてサフェンタニルの測定された血漿レベルの延長されたプラトー相を示す重要な数学的比率は治療時間比率であり、これは、薬物の公知のＩＶ最終排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて消費された時間と定義される。
【０１９２】
この例の舌下サフェンタニル調合物の治療時間比率は０．２８であり、他方、ＩＶサフェンタニルに対する比率は（１３９分のイヌにおけるサフェンタニルの公表されたＩＶ排出半減期を用いると）０．０５である。従って、経粘膜調合物（＃４４）の結果、ＩＶサフェンタニルと比較して５．６倍の増大した治療時間比率がもたらされ、これは本発明の舌下生体接着性調合物からの送達後に、サフェンタニルがＩＶと比較してより長い時間の間、有効な治療レベルを達成し、該レベル内に留まることを示す。この例は、本発明の舌下サフェンタニル調合物の利点のいくつかを強調し、これは、（ｉ）効果的かつ再現性がある送達、（ｉｉ）速い作用の開始、（ｉｉｉ）吸収の平滑化されたＣｍａｘ、および（ｉｖ）延長された吸収プロフィールを含む。これらの属性は、本発明の経粘膜調合物が、副作用を最小化し、かつ薬物投与の安全性を改良しつつ、改良された薬物治療利点に至り得ることを示唆する。
【０１９３】
ビーグル犬における別の実験を行って、舌下的に、液体投与よりも優れた舌下調合物の利点を評価した。この実験は実施例８において詳細に記載する（表１４）。（表１５および図４に示された）結果は、液体投与形態からの注入を介するサフェンタニル（５μｇ）の舌下送達の結果、迅速なＴｍａｘがもたらされるが、この薬物投与の方法の結果、実施例７の舌下サフェンタニル調合物と比較して、非常に低い吸収（Ｆ＝４０．０±３２．５％）および非常に高い吸収の変動（８３．１％ＣＶ）をもたらすことを示す。これは、恐らくは、注入液体の部分的嚥下に続いての薬物の部分的口腔吸収によるものである。Ｃｍａｘもまた薬物投与のこの方法ではかなり変動し、７２％の高い変動係数を呈する。注入された液体サフェンタニルについての治療時間比率は０．０４±０．０２と計算され、これはＩＶサフェンタニル実験群と非常に同様である。従って、液体からの舌下注入は、舌下調合物によって観察された有利な治療プラトーを供しない。これらの知見は、本出願で主張された生体接着性調合物から観察された高い舌下生物学的利用能が分子に固有のものではなく、むしろ、それは投与形態およびその調合物の固有の設計の直接的結果であることを示す。舌下腔への経粘膜調合物の強い接着は、液体溶液の場合に当てはまるように、吸収で利用できる表面積の変動を最小化し、かくして、分子の全身循環への送達を改良する。加えて、その固有の設計および小さな寸法のため、ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）は有意な唾液生産を誘導せず、かくして、放出された薬物の摂取についての能力を低下させる。双方の因子は舌下腔からのより高くかつより均一な薬物吸収に寄与する。
【０１９４】
（実施例９に示された）同一実験の別の部分において、ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）の嚥下に続いてのサフェンタニルの生物学的利用能は同一動物モデルにおいて決定された。ＧＩサフェンタニル生物学的利用能についてはほとんどまたはまったく文献データはないので、この投与経路の生物学的利用能を評価して、調合物の舌下投与からの薬物は嚥下できず、高い生物学的利用能を維持するという観察をさらに裏付けることが重要であった。表１５中のＰＫ分析データによって示されるように、生体接着性の表からのサフェンタニルの経口吸収の結果、非常に低い薬物生物学的利用能（Ｆ＝１２．２±１６．３％）がもたらされる。低い吸収は、表１５に示されるように、吸収された薬物の量および吸収の薬物動態（Ｃｍａｘ，Ｔｍａｘ）の双方において極端に高い変動に導く（１３４．２％ＣＶ）。データは、さらに、例＃７の生体接着性調合物からの吸収が、かなりの量の薬物がＧＩ管に送達される商業的に入手可能なオピオイド経粘膜投与形態とは対象的に、ＧＩ吸収よりもむしろ舌下を介してほとんど専ら起こったことを示す（Ａｃｔｉｑ（登録商標）−７５％；Ｆｅｎｔｏｒａ（登録商標）−５０％口腔吸収）。これらの知見は、本発明の生体接着性舌下調合物が、それらが取り除かれないように舌下腔において強力に接着し、かくして、口腔摂取を回避し、かつ薬物がＧＩ経路を介して吸収された場合に典型的な血漿レベルの高い変動を回避するという結論を裏付ける。
【０１９５】
ある実施形態において、本発明の生体接着性経粘膜調合物は、薬物動態プロフィールを操作し、制御するように修飾することができる。その例として、調合物を速い崩壊および薬物放出を達成し、かくして、生体接着、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、速い作用の開始を可能とする速い薬物動態プロフィールを可能とするように調整できる。そのような速−崩壊性錠剤は、３０秒〜２０分以内に崩壊し、１０分〜１〜２時間変化し得る作用の持続に従って変化し得る薬物動態プロフィールを可能とするように作成することができる。別法として、本発明の調合物は「中程度の」侵食時間（および侵食動態プロフィール）および薬物放出を達成し、かくして、より持続された作用を供する「中程度」薬物動態プロフィールを可能とするように調整することができる。そのような調合物は依然として速い作用の開始を供することができるが、それらは、生体接着、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、より長い維持された効果を可能とするように最も設計される。そのような「中程度」−崩壊性錠剤は、３０秒〜３０分内に崩壊し、それに従って変化できる薬物動態プロフィールを可能とするように作成することができる。最後に、本発明の調合物は、「遅い」崩壊時間（および侵食動態プロフィール）および遅い薬物放出を達成し、かくして、持続された薬物作用を供する非常に延長された薬物動態プロフィールを可能とするように調整することができる。そのような調合物は依然として早い開始を供するが、それらは、生体接着、作用の再現性、平滑化されたＣｍａｘなどの錠剤の他の性能属性を維持しつつ、持続された薬物のＰＫおよび効果を可能とすることを最も意図している。そのようなゆっくりと崩壊する錠剤は、１５分〜８時間内に崩壊し、それに従って、変化し得る薬物動態プロフィールを可能とするように作成することができる。
【０１９６】
加えて、そのような生体接着性舌下調合物から得られた薬物動態プロフィールは、投与形態設計、幾何学、組成などに応じて変化し得る。そのようなＰＫプロフィールの例は、鐘−形状曲線に似た上昇薬物動態、単一ピークよりも多くを呈するプロフィール、作用の全持続にわたる延長された平坦なようなＰＫプロフィール、または中程度プロフィールを含む。特に興味深いものの中には、早い放出成分を呈する二相吸収プロフィール、続いての、遅い延長された放出相がある。
【０１９７】
（速−、中程度−または遅−崩壊型であるかを問わず）本明細書中に記載された生体接着性経粘膜調合物は発泡性でなく、またはそれらは投与形態を含む個々の担体粒子に崩壊しないことに注意すべきである。
【０１９８】
そのような区別される薬物動態プロフィールを可能とする本発明の生体接着性経粘膜調合物の能力を示すために、ヒドロゲル−および侵食型調合物を共に代表する多数の調合物（＃５４〜＃５８）を実施例１０において調製した。それらはクエン酸サフェンタニルで調製し、投与形態からの薬物の早い、中程度および遅い放出を供するように設計した。表１６に記載された調合物は、実施例３に記載されたように湿潤造粒によって調製された調合物＃５６を除いて実施例１に記載されたように直接的圧縮によって調製し、実施例１０および表１７に記載されたように健康な意識があるビーグル犬モデルで評価した。
Ａ．速−および中程度−崩壊性調合物（＃５５，５４）からのサフェンタニルの投与
分析結果を図５に示し、薬物動態分析の結果を表１８にまとめる。調合物＃５５の錠剤は投与後＜５分以内に崩壊し、他方調合物＃５４の錠剤は＜２０以内に崩壊した。調合物＃５４は、投与後に、速い作用の開始（Ｔｏｎｓｅｔ＝７．１±０．５分）、および（１０分と早い）比較的速いＴｍａｘを呈した。速い作用の開始に拘わらず、該調合物の結果、ＩＶと比較したより長い血漿半減期（２６．７±２．２分）によって示されるように、実施例７の長時間作用性調合物よりも小さくいのに拘わらず、Ｃｍａｘの平滑化および幾分延長された作用をもたらした。この調合物の性能は、それが、他の市販の経粘膜投与形態と比較して高いサフェンタニル生物学的利用能（ＩＶと比較して（Ｆ＝９０．４±２５．３％）および低い変動係数（ＣＶ＝２８％））を維持する点で実施例７のそれと酷似している。最後に、ＴＴＲはＩＶと比較して３倍増加し、それにより、他の投与形態または調合物型よりも優れた本発明の調合物によって可能化された非常に再現性がありかつ有効な送達が確認される。
【０１９９】
調合物＃５４は（調合物＃５５よりも遅いにも拘わらず）同様に速い作用の開始（Ｔｏｎｓｅｔ＝９．２±４．３分）および比較的より遅い（Ｔｍａｘ＝２５．０±８．７分）を呈し、他方、それはＣｍａｘの増大した平滑化を可能とする。加えて、ＩＶと比較したより長い血漿半減期（４９．２±２２分）によって示されるように、それはより延長された作用を呈する。依然として、該調合物は、ＩＶと比較してＴＴＲのほぼ６倍増加（０．２８±０．１３）によって示されるように、サフェンタニルの高い生物学的利用能（Ｆ＝８８．２±２８．９％）および増強された治療的利益を呈する。
Ｂ．遅−崩壊性調合物（＃５８）からのサフェンタニル投与
この調合物の錠剤は投与後３５および１２０分の間にゆっくりと崩壊した。この調合物は非常に遅い作用の開始（Ｔｏｎｓｅｔ＝４８．０±３４．１分）を呈し、投与から８時間後においてさえサフェンタニル薬物動態を持続した（２０５±９３．１分の血漿半減期）。延長されたＰＫの結果、ＩＶと比較してＣｍａｘの有意な（ほとんど２．４倍）平滑化、およびＴＴＲの非常に顕著な増大（ほぼ２２．６倍）をもたらした（８．８〜３６．４の範囲）。これらの例は、薬物放出およびインビボでの薬物の薬物動態作用を修飾し、制御する本発明の生体接着性経粘膜調合物の能力を説明するように働く。
【０２００】
薬物の型およびその物理化学的特性から独立して薬物薬物動態を修飾し、制御する本発明の生体接着性経粘膜調合物の能力をさらに示すために、２つのさらなるオピオイド、フェンタニルおよびアルフェンタニルでもって多数の調合物を調製した。
【０２０１】
実施例１１に示すように、多数の調合物（＃５９〜＃６２）は、薬物の中程度および遅い抽出を達成するように設計されたヒドロゲル−および侵食型双方を代表するクエン酸サフェンタニルでもって（直接的圧縮により）調製した。それらは表２１に記載されているように健康な意識があるビーグル犬モデルで評価した。ＰＫ分析の結果を表２２にまとめ、分析結果を図７および８に示す。
【０２０２】
Ａ．中程度−崩壊性調合物（＃５９，６０）からのフェンタニル投与
調合物＃５９の錠剤が、投与後２０分以内に崩壊した調合物＃６０のそれと同様に、２０および５０分の間に崩壊した。双方の調合物は、異なる程度、各々：調合物＃５９については２．４倍および調合物＃６０については６．７倍であるにも拘わらず、比較的速い作用の開始（各々、１６．２±６．８および９．０±２．６分）を呈し、平滑化されたＣｍａｘを平滑化した。さらに、それらは、他の市販の経粘膜投与形態と比較して、高い薬物生物学的利用能（ＩＶと比較して９５％程度）および低い吸収の変動（各々、調合物＃５９および＃６０について８．４および１０．５％）を達成した。加えて、双方の製剤は薬物ＰＫを有意に延長した。調合物＃５９はより顕著な吸収ピークを呈し、７５．５±３２．５分の血漿半減期を呈した（ＩＶよりも優れた７．５倍延長）。対照的に、調合物＃６０は、その血漿半減期１２１．５±１９．１）の１２．１倍延長によって示されるように、より延長された吸収プロフィールを呈した。この作用の延長は、調合物＃５９についての６倍〜調合物＃６０についての１１．５倍だけ増大した増大ＴＴＲにも反映された。このデータにより、本発明の生体接着性経粘膜調合物を介するフェンタニル吸収は、他の投与形態または調合物型（発泡性など）よりも非常に再現性があり有効な送達をもたらすことが確認される。
【０２０３】
Ｂ．遅−崩壊性調合物（＃６２）からのフェンタニル投与
遅−崩壊性調合物＃６２の錠剤は、中程度−崩壊性のものよりも遅く侵食され；侵食は３５および６５分の間に完了した。中程度−崩壊性調合物とは対照的に、遅い調合物は、他の市販の経粘膜投与形態と比較して、非常に高い生物学的利用能（Ｆ＝９９．０；±４．４％）および非常に低い変動（ＣＶ＝４．５％）にも拘わらず、遅延された作用の開始（４３．６±２０．７分）を呈した。この調合物は、中程度−崩壊性調合物と比較してなおより延長されたフェンタニル吸収を提供する：血漿半減期は１５４．４±５２．６分まで延長され、非常に延長された薬物吸収プロフィール−ＩＶと比較して作用の持続につきほぼ１５．５倍の延長を表す。これは、ＩＶと比較したＣｍａｘのほぼ４倍低下にも反映されている。最後に、治療時間比率もまたＩＶと比較して０．４６±０．１２まで増加し、１１．５倍の増加を示す。
【０２０４】
加えて、実施例１２に示されるように、生体接着性経粘膜調合物（＃６３）はアルフェンタニル調製し（表２３）、表２４に記載したように健康な意識があるビーグル犬モデルで評価した。薬物動態分析の結果を表２５にまとめ、ＰＫ分析結果を図９に示す。
【０２０５】
調合物＃６３の双方の錠剤の崩壊は、投与から２０分以内に起こった。生体接着調合物からのアルフェンタニル投与の結果、ＩＶアルフェンタニルと比較して９４％の高い生物学的利用能、および生物学的利用能について１５％、Ｃｍａｘについて７％およびＴｍａｘについて２８％の変動係数がもたらされた。この調合物からのアルフェンタニル吸収の開始は速く、投与から５分以内に起こる。該調合物は吸収ピークをほとんど４倍だけ平滑化した。総じて、調合物は、８〜１０倍増加した血漿半減期によって示されるように、調合物は薬物の持続された吸収プロフィールを可能とした（４０．８対４．４分）。ＴＴＲは、（イヌにおけるアルフェンタニルについての１０４分の公表されたＩＶ排出半減期を用いて計算された）本実験のＩＶアルフェンタニル実験群についての０．０４と比較して、０．３３であると計算された。従って、（実施例１２に記載された）アルフェンタニル経粘膜調合物は、ＩＶアルフェンタニル実験群から８倍改良されたＴＴＲを生じる。この調合物の高い生物学的利用能は、再度、ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）の使用で薬物の最小嚥下が起こるという主張を裏付ける。
【０２０６】
これらの例は、全ての調べた３つの薬物についての低い変動を伴って高い薬物生物学的利用能を可能とした生体接着性経粘膜調合物からの多数の分子の高い効果的な送達を説明する。総じての薬物有効性もまた、本発明の舌下調合物からの送達の後に、薬物が静脈内投与よりも長い有効治療レベルを達成し、依然としてその中にあることを示す増強された治療時間比率において示されている。加えて、前記データは、本発明の経粘膜生体接着性調合物が薬物放出を制御でき、速、中程度〜遅い薬物吸収の範囲にある、多数の修飾された薬物動態プロフィールを可能とするという主張を裏付ける。
【０２０７】
インビボ薬物動態ヒト臨床試験
選択された生体接着性調合物（表９に記載された＃４６、＃４７および＃４８）の舌下投与に続いてのサフェンタニルの薬物動態を、健康なナルトレキソンでブロックしたヒトボランティアに関連する、実施例１３で詳細に記載されるクロスオーバー臨床試験で評価した。
【０２０８】
経粘膜調合物は全ての対象において１０〜３０分の時間にわたって侵食された。加えて、合計７２の錠剤投与のうち投与の地点からの錠剤除去の唯１つの発生があり、これは、舌下腔への錠剤の強い生体接着性を示す。生体接着性調合物からの舌下サフェンタニル投与の結果、図１０に説明され、かつ表２６にまとめられたように、顕著に一貫した薬物動態プロフィールがもたらされる。全ての３つの用量の（単一投与についての）ＩＶと比較した生物学的利用能は平均９１％であり、これは商業的に入手可能なフェンタニル経粘膜製剤、ＡｃｔｉｑおよびＦｅｎｔｏｒａについて測定されたもの（各々、４７％および６５％−Ｆｅｎｔｏｒａ添付文書）よりもはるかに優れている。高い生物学的利用能の達成は多数の因子によるものであろうが、それは、（ｉ）その除去および引き続いての嚥下を可能としない舌下粘膜への強い錠剤生体接着のみならず、（ｉｉ）投与形態の小さなサイズによる増大した唾液生産の欠如の双方による薬物の低下した（もしあれば）嚥下に大いに帰することができる。これらの知見とは対照的に、（それらの添付文書において述べられているように）ＦｅｎｔｒｏｒａおよびＡｃｔｉｑの双方の市販の製品は、各々、薬物用量の少なくとも５０％および７５％を主張し、唾液摂取を介して嚥下され、かくして、本発明の調合物よりも低い生物学的利用能に導く。この知見は、本発明の経粘膜調合物についての非常に高い生物学的利用能を示す実施例７〜１２に記載された動物実験の結果に酷似する。本発明で示された全ての実験は、７５％を超える薬物が経粘膜的に吸収されるという結論を裏付ける。従って、２５％未満の薬物が嚥下され、これは前記した市販の製品によって報告されたものよりもかなり低い。
【０２０９】
重要なことには、この高い生物学的利用能は、ＩＶについての２０．１％と比較して評価された３つの調合物についての２４．７％〜３４．１％の生物学的利用能についての低い変動係数によって示されるように、送達の高い再現性にもリンクされる。これはＦｅｎｔｏｒａ（ＣＶ＝４５％）およびＡｃｔｉｑ（ＣＶ＝４１％）について報告されたものよりもかなり低い（Ｆｅｎｔｏｒａ添付文書）。そのうち、患者／対象に送達された合計用量は本発明のサフェンタニル調合物についてより生物学的利用性であるのみならず、それは患者間でより合致して同一である。前記したように、これは多数の因子によるものであろうが、これは、（ｉ）それにより、錠剤の異動を低下させ、それにより、吸収の変動を減少させる、全ての患者における経粘膜投与形態の強い生体接着性および（ｉｉ）薬物の低下した嚥下に大いによるものである。
【０２１０】
サフェンタニル舌下調合物は、投与後間もなくの一貫した薬物血漿レベルの点でやはり優れている。調合物＃４８で得られたＣｍａｘは、ただ２８％のＣＶにつき２７．５±７．７ｐｇ／ｍｌであった。対照的に、ＦｅｎｔｏｒａおよびＡｃｔｉｑ  Ｃｍａｘは、各々、４１〜５６％および３３％のＣＶを伴う増大した変動に悩んでいる（Ｆｅｎｔｏｒａ添付文書）。
【０２１１】
優れた生物学的利用能および血漿濃度の一貫性に加えて、Ｔｍａｘは鎮痛の速いかつ一貫した開始についての要件が急性痛の治療で重要であることにより、より重要なパラメータである。経粘膜調合物＃４８についてのＴｍａｘは４０．８±１３．２分（範囲１９．８〜６０分）であり、これはＦｅｎｔｏｒａについての報告された平均Ｔｍａｘ（４６．８分、２０〜２４０分の範囲）、およびＡｃｔｉｑ（９０．８分、範囲３５〜２４０分）についての報告された平均Ｔｍａｘよりも優れている（Ｆｅｎｔｏｒａ添付文書）。従って、本発明の生体接着性経粘膜調合物は、Ｔｍａｘの最も遅い開始の４００％減少を伴って、ＦｅｎｔｏｒａおよびＡｃｔｉｑよりも顕著に増大した開始および無痛覚症の開始の一貫性を供する。
【０２１２】
急性痛、特に急性突出痛の治療において重要なのは、薬物の一貫した比較的短い半減期である。１０μｇのサフェンタニルＮａｎｏＴａｂ（登録商標）の血漿排出半減期は１．７１±０．４時間であり、これは薬物が疼痛の種々のレベルについて滴定可能とする。突出痛事象が１．５時間よりも長く継続すると、患者は別のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）と共に投与することができる。ＡｃｔｉｑおよびＦｅｎｔｏｒａの半減期は最低用量について、各々３．２時間および２．６３時間である。より高い用量についての半減期はこれら薬物について実質的に増大し、それにより、これらの薬物の滴定性を制限する。
【０２１３】
ヒト実験でテストされた舌下サフェンタニル調合物によって作製されたＰＫ曲線の別の態様はプラトー相であり、これは、安全性および効率双方で重要である一貫した血漿レベルの期間を可能とする。ＩＶボーラス投与（動物実験実施例７〜１２参照）、またはヒト実験における１０分のＩＶ注入（実施例１３）いずれかと比較して、サフェンタニル調合物についてのＰＫプロフィールは明らかにより安全である。というのは、それらの結果、Ｃｍａｘ血漿レベルの平滑化がもたらされるからである。呼吸器系抑うつを生じさせるオピオイドの能力を仮定すれば、ＰＫプロフィールにおけるこれらの高いピークの回避は有利である。
【０２１４】
２．５、５および１０μｍ用量強度についての１２人のボランティアでの平均に関してＣｍａｘの５０％を超えて消費された時間は、各々、１１０、１１１および１０６分であり、その結果、０．７２−０．７５の範囲の（臨床試験で評価された全てのサフェンタニル調合物について）ＴＴＲがもたらされる。これらの値は、サフェンタニル調合物での動物実験で得られたものとよく合致する（０．１４〜１．１３）。経粘膜調合物はより短いまたはより長い崩壊時間を可能とするように修飾されているので、治療時間比率をヒトにおいてサフェンタニルにつきほぼ０．２〜２．０に修飾することができる。
【０２１５】
加えて、治療時間比率は、どのようにして成功裏に短時間作用性薬物が調合されて、治療時間の増加を生じさせ、高いピーク血漿Ｃｍａｘ濃度を回避することによって安全性を増加させるかの尺度である。例えば、比較として、ヒト実験のサフェンタニルＩＶ実験群は０．０６７の治療時間比率を示した。これはＩＶ実験群にとって低い比率値であり、従って、サフェンタニルのＩＶ注入によって生じた高いピークの尺度であり、この調合物が有意なプラトー相を生じないことを示す。対象的に、臨床試験で評価された生体接着性経粘膜調合物は１０倍より高い治療時間比率対ＩＶを示し、それにより、これらの調合物についての延長された治療プラトープロフィールを裏付ける。
【０２１６】
まとめると、臨床試験および動物試験双方からのデータは、静脈内送達、および常套の技術に基づく商業的に入手可能な製品からの送達よりも優れた本発明の生体接着性経粘膜調合物の利点を明らかに示す。本明細書中で提供された例は、（ｉ）有効かつ再現性のある送達、（ｉｉ）速い作用の開始、（ｉｉｉ）吸収の平滑化されたＣｍａｘおよび（ｉｖ）延長された吸収プロフィールを示す説得力のあるデータを提供する。これらの属性は、本発明の生体接着性調合物が、副作用を最小化し、かつ薬物投与の安全性を改良しつつ、改良された薬物治療利益に至ることができることを示唆する。
【０２１７】
インビトロ調合物の特徴付け
インビトロ生体接着力
実施例５で説明されるように、本発明の経粘膜調合物は、種々の程度の生体接着性を示すように作製することができる。その例の例示的調合物において、経粘膜調合物は、０．０３〜０．１８Ｎ／ｃｍ２の間で変化したブタ粘膜基質に対する付着力を呈した。付着の決定された力は、インビボでの接着の力の大きさに直接的に相関する。（一定時間、すすぎなどの）具体的実験条件は記録された付着力に有意に影響すると予測され；例えば、増大した接触時間は増大した相互作用に導き、それにより、増大した接着力に導く。投与については、２分の接着時間は、速−崩壊性調合物の接触時間を反映するように選択された。
【０２１８】
表１１にまとめられた結果は、実施例５の選択された経粘膜調合物の接着の強度が６倍範囲にわたって変化したことを示す。しかしながら、本発明の調合物は、この実験的に決定された範囲を十分超えて拡大できる接着の強さを呈すると予測される。本発明で示された調合物の生体接着の強度は０．００５〜１．０Ｎ／ｃｍ２の範囲（５００〜１０５ｄｙｎ／ｃｍ２）にわたって修飾することができると予測される。
【０２１９】
インビトロ薬物溶解動態
調合物＃４６〜＃４８からのクエン酸サフェンタニルの溶解（図２）は、Ｈｉｇｕｃｈｉ則に従う拡散型の動態に従う。この型の放出は、ヒドロゲル型の系のサインである。加えて、データはＫｏｒｓｍｅｙｅｒ  ＆  Ｐｅｐｐａｓ方程式（Ｋｏｒｓｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｗ．，Ｇｕｒｎｅｙ，Ｒ．，Ｄｏｅｃｋｅｒ，Ｅ．，Ｂｕｒｉ，Ｐ．，Ｐｅｐｐａｓ，Ｎ．Ａ．，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１５：２５−３５，１９８３）によって十分記載されており、Ｒ２値は０．９６−０．９８の間である。溶解曲線のフィッティングは、全ての３つの系からの薬物放出が負荷した薬物の量から独立しており、および指数ｎが０．５６６±０．１０９（０．０６８％ｗ／ｗクエン酸サフェンタニル錠剤）、０．６７３±０．１２３（０．１６３％ｗ／ｗクエン酸サフェンタニル錠剤）および０．４４６±０．１１６（０．２７３％ｗ／ｗクエン酸サフェンタニル錠剤）の適合された値を戻したことを示した。ｎの全ての値は０．５に近づき、これは錠剤の膨潤によって幾分影響されるフック拡散−制御放出を示し、これらの調合物からのヒドロゲル型の放出をさらに裏付けることを注記する。
【０２２０】
また、インビボで示されるように（実施例７〜１２）、本発明の調合物は、数分（２〜４分）から数時間（６〜８）まで延長することができる一定範囲の溶解プロフィールを呈することができると予測される。加えて、薬物の物理化学的特性、調合物の組成および錠剤設計（物理的寸法、被覆剤の存在、被覆層の数など）に依存して、得られたインビトロ薬物溶解プロフィールは、一次または二次、拡散または侵食制御あるいは以下の混合侵食拡散メカニズムなどの多数の溶解動態を呈することができる。
【０２２１】
膨潤率
用語「膨潤率」は、本明細書中で用いるように、暴露に先立っての乾燥状態のその質量と比較した水への十分な暴露後における投与形態の質量比を意味する。膨潤率（ＳＲ）は水への暴露の特定の時間に基づいて定義することができ、比または百分率として表すことができ、例えば、ＳＲは百分率＝（水への暴露後の質量−初期乾燥質量）／（初期乾燥質量）×１００として表すことができる。
【０２２２】
別法として、そのような「膨潤率」は、水との接触に先立っての同一投与形態と比較した、水との接触後における本発明の投与形態の容量比として定義することができる。膨潤率（ＳＲ）は水または水蒸気への暴露の特定の時間に基づいて定義することができ、比または百分率として表すことができ、例えば、ＳＲは百分率＝（暴露後における錠剤容量−暴露前の錠剤容量）／（暴露前の錠剤容量）×１００として表すことができる。そのような実験の径方向寸法がよく制御されている場合、ＳＲが百分率＝（暴露後の錠剤厚み−暴露前の錠剤厚み）／（暴露前の錠剤厚み）×１００として表すことができるように、同膨潤率は、可変寸法、例えば、厚みの換算で定義することができる。
【０２２３】
本発明の生体接着性経粘膜調合物を用いて、（２時間以上などの）特定の時間にわたる（１００％ＲＨなどの）上昇した相対的湿度への暴露によってそれらの膨潤比率を決定することができる。錠剤寸法および重量は湿気への暴露の前および後に決定して、前記したように膨潤率を計算することができる。
【０２２４】
投与形態の崩壊
投与形態侵食は、目視実験による舌下投与形態の経時的な消失を観察することによって監視することができる。完全な投与形態侵食は、約３０秒〜１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間内の、あるいは８時間以上である限り、目視実験によって明らかとなり得る。本発明の経口経粘膜調合物は、典型的には、患者および薬物投与の環境、ならびに固有の薬物動態に依存して、１分〜約６０分のうちに、すなわち、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０分、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間以上の長さの時間維持される効果的なレベルを達成する量の時間内に崩壊する（または全部が侵食される）ように設計される。本発明の経口経粘膜調合物の組成は、用量の範囲および溶解時間の範囲双方を供して、特定の臨床的状況に適合させるように調整することができるのが理解されるであろう。
【実施例】
【０２２５】
以下の実施例は特許請求される発明を説明するのに掲げるが、該発明を限定するものではない。特に断りのない限り、以下で作成された全ての錠剤の合計質量は５．５ｍｇである。さらに、活性薬物物質によって調製された全ての錠剤は、直接的圧縮によるか、または湿式造粒によるかを問わず、％ＲＳＤ＜１０％でもっての米国薬局方によって定義される高含有量均一性を呈した。
【０２２６】
実施例１：直接的圧縮によって調製された例示的侵食性調合物
説明の目的で、直接的圧縮の方法によって調製された多数の例示的侵食性プラセボ調合物を表１〜４にて以下に掲げる。調合物の各々について、全ての賦形剤を秤量し、乳鉢および乳棒で１〜２分間粉砕し、手動で混合した；調合物は活性な薬物物質の代替物として少量の着色剤（アルミニウムブルーレーキ）を含有した。乾燥ブレンドの５．５〜８．０ｍｇアリコットを秤量し、特別に構築されたロードセルに負荷し、５〜２０Ｋ  ｐｓｉにてＣａｒｖｅｒプレスで圧縮して、投与形態を形成した。この方法を用いて調製された例示的な調合物を、賦形剤の％ｗ／ｗ組成として以下の表２〜５に掲げ、表６〜７は例示的なヒドロゲル調合物を供する。
【０２２７】
（表２．直接的圧縮によって調製された例示的な侵食性調合物）
【０２２８】
【表２】
2009536147.tif 000004
（表３．直接的圧縮によって調製された例示的侵食性調合物）
【０２２９】
【表３】
2009536147.tif 000005
（表４．直接的圧縮によって調製された例示的侵食性調合物）
【０２３０】
【表４】
2009536147.tif 000006
（表５．直接的圧縮によって調製された例示的侵食性調合物）
【０２３１】
【表５】
2009536147.tif 000007
実施例２：直接的圧縮によって調製された例示的ヒドロゲル調合物
説明目的で、直接的圧縮の方法によって調製された多数の例示的ヒドロゲルプラセボ調合物を以下に表６〜７に掲げる。調合物の各々について、全ての賦形剤を秤量し、乳鉢および乳棒で１〜２分粉砕し、手動で混合した；該調合物は活性な薬物物質の代わりに代替物として少量の着色剤（アルミニウムブルーレーキ）を含有した。乾燥ブレンドの５．５〜８．０ｍｇアリコットを秤量し、特別に構築したロードセルに負荷し、５〜２０Ｋ  ｐｓｉにてＣａｒｖｅｒプレスで圧縮して、投与形態を形成した。この方法によって調製された例示的な調合物を賦形剤の％ｗ／ｗ組成として以下に表６〜７に掲げる。
【０２３２】
（表６．直接的圧縮によって調製された例示的ヒドロゲル調合物）
【０２３３】
【表６】
2009536147.tif 000008
実施例３：湿式造粒によって調製された例示的侵食性およびヒドロゲル調合物
説明目的で、湿式造粒の方法によって調製された多数の例示的侵食性プラセボ調合物を表８に掲げる。典型的な調製において、十分な湿式造粒を使用した。そのようなプロセスにおいて、（薬物代替物として作用する）アルミニウムレーキ色素を適当な希釈剤（水、ＥｔＯＨ、または多数の比率のヒドロアルコール性混合液）に溶解させ、直接的注入を介して、あるいは残存する賦形剤の乾燥ブレンドにスプレーすることによって加えた。次いで、湿潤ミックスを高剪断ミキサー中で混合し、（ＫＧ−５などの）高剪断グラニュレータにて処理して、所望のサイズの顆粒を形成した。次いで、形成された顆粒をトレイオーブン中で乾燥し、混合した。最終ミックスを、特別な設計のロードセルを備えたＰｉｃｃｏｌａロータリープレス（またはベータープレス）に供給して、投与形態の調製を行った。それを達成するために、ほぼ５．５〜８．０ｍｇの乾燥顆粒を１〜２０ＫＮで圧縮した。以下の実施例のいくつかについては、結合剤または生体接着剤などのさらなる賦形剤を溶液中に含め、これを賦形剤の乾燥ブレンドに注いだ。
【０２３４】
さらに、多数の異なるグレードおよび粒子サイズのマンニトールを使用して、造粒プロセスを最適化するのを助けた。以下に掲げる実施例において、マンニトールのグレードを変化させて（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  １００ＳＤ，Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ  ２００ＳＤまたはＰｅａｒｌｉｔｏｌ  １６０Ｃ）、異なる品質の顆粒（サイズ、分布等）を得た。
【０２３５】
当業者によく知られているように、このプロセスで用いることができる多数のプロセスの変形がある。１つのそのような変形において、部分的湿式造粒を使用して、投与形態を調製した。このプロセスにおいて、賦形剤の一部のみを顆粒の形成で用いた（顆粒内ミックス）。そのようなプロセスにおいて、残りの賦形剤を顆粒外で顆粒に加え、ミックスを数分間ブレンドして、均質なマトリックスを得た。以下に掲げる調合物の例（表８）もまた部分的造粒プロセスを反映する。
【０２３６】
（表７．十分な湿式造粒によって調製された例示的侵食性およびヒドロゲル調合物）
【０２３７】
【表７】
2009536147.tif 000009
（表８．部分的湿式造粒によって調製された例示的ヒドロゲル調合物）
【０２３８】
【表８】
2009536147.tif 000010
実施例４：活性物質：クエン酸サフェンタニルで調製された例示的ヒドロゲル調合物
説明目的で、多数の調合物を活性な薬物物質で調製した。これらの例で用いた薬物物質はクエン酸サフェンタニルである。表９に記載された調合物は、前記し、表に詳細を説明した同一の部分的湿式造粒方法を用いて説明のために調製した。
【０２３９】
（表９．クエン酸サフェンタニルで調製された例示的ヒドロゲル調合物）
【０２４０】
【表９】
2009536147.tif 000011
経粘膜調合物のインビトロ評価
侵食およびヒドロゲル型双方の多数のプラセボ調合物は、直接的圧縮および／または湿式造粒を用いて調製し、それらの特性は先に概説した手法を用いてインビトロ生体接着およびインビトロ薬物溶解動態について評価した。
【０２４１】
（表１０．インビトロでの評価のための例示的プラセボ法）
【０２４２】
【表１０】
2009536147.tif 000012
実施例５：生体接着のインビトロ評価
粘膜接着強度は、吊り下げたプラットフォームの底に錠剤を付着させ、ブタ頬粘膜基質から調合物を脱着させるのに必要な力を決定することによって決定された。粘膜接着テスト系は精度ロードセル（ＧＳ−５００  Ｔｒａｎｄｕｃｅｒ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ）およびフックアタッチメントよりなる。ロードセルは同様なシグナルを発生させ、これはＡ／Ｄ変換器およびコンピュータを備えたデータ獲得システムを通じてデジタルシグナルに変換され；データはＥａｓｙＬｘソフトウェア（Ｋｅｉｔｈｌｅｙ  Ｍｅｔｒａｂｙｔｅ）を用いて分析する。頂部のプラスチックプランジャ（８ｃｍ）を付着させたスライドグラス、および底部の平坦な表面を持つ円形スチール突出（０．５ｃｍ）を含む吊り下げたプラットフォームをロードセルに付着させる。平坦表面錠剤ダイは、下方の静的プラットフォームとして働く。粘膜組織をスクリュークランプを用いて下方プラットフォームに設置する。フィルムを備えた吊り下げたプラットフォームを下ろし、特定の時間の間、既知の適用された力によって粘膜の表面に置く。Ｎ／ｃｍ２で表した脱着力を決定し、比較する。各測定の間に、粘膜表面を４ｍＬの精製水ですすぐ。過剰の水を柔らかいティッシュペーパーで拭い、粘膜を既知容量のリン酸緩衝液ｐＨ６．８で湿らせる。実験は室温（２３−２５℃）にて三連で行う。接着およびピーク脱着力を用いて、本発明の種々の調合物を含む投与形態の生体接着強度を評価した。本発明の投与形態は１００ダイン／ｃｍ２を超える、例えば、５００ダイン／ｃｍ２の生体接着力を表す。
【０２４３】
プラセボ調合物の生体接着強度を評価し、結果を表１１に掲げる。
【０２４４】
（表１１．プラセボ調合物の生体接着力）
【０２４５】
【表１１】
2009536147.tif 000013
実施例６：調合物からのインビトロでのサフェンタニル溶解の評価
調合物＃４６、＃４７および＃４８からのサフェンタニル溶解動態は、少量のサフェンタニルを含有する少量のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）を収容するように適切に修飾されたタイプＩＩ  ＵＳＰ溶解装置中で決定した。生体接着性経粘膜調合物からの薬物の放出はＬＣ／ＭＳによって監視した。溶解媒体は６．５〜７．８の間のｐＨのリン酸緩衝液と定義された。本発明の投与形態は、典型的には、約６０分までに起こる溶解時間を有するが、ある場合には、溶解は約１２０分または２４０分までの後に明らかである。結果を図２に示す。
【０２４６】
実施例７：健康な犬モデルにおける調合物の舌下投与後におけるサフェンタニルの生物学的利用能および薬物動態
静脈内と比較した調合物＃４４からの舌下投与後のサフェンタニルの生物学的利用能は、表１２に記載されたように、健康な意識があるビーグル犬動物モデルにおいて評価した。静脈内投与は、５μｇのサフェンタニル主薬の用量にて適当なサイズの滅菌針およびシリンジを介する橈側皮静脈へのボーラス注射によるＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）５０μｇ／ｍＬの単一投与（ｎ＝３）によって行った。舌下投与（群２）では、テスト製品（５μｇのサフェンタニル主薬の調合物＃４４強度）を、ピンセットを介して舌小帯に隣接させて舌の下に設置することによって舌下投与した（ｎ＝３）。血液試料を、投与に先立って、および投与からほぼ１、３、５、１０、１５、３０分、１、２、４、８および２４時間後に頸静脈または他の適当な静脈から収集した。ほぼ２ｍＬの血液を時点当たりに、Ｋ２ＥＤＴＡを含有する予め冷却された管に収集した。試料を冷蔵した遠心分離器において３，０００ｇでほぼ１０分間遠心分離した。血漿を集め、ほぼ−７０℃にて遠心分離から２０分以内に凍結させ、分析までその温度に維持した。犬血漿中でのサフェンタニルの分析のために、確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて試料分析を行った。
【０２４７】
（表１２．（ｉ）舌下生体接着性調合物＃４４からの舌下投与による、および（ｉｉ）静脈内溶液によるサフェンタニルの投与のための用量パラメータ）
【０２４８】
【表１２】
2009536147.tif 000014
ａ＝遊離塩基
ｂ＝投与間の最小２日の洗浄にて同一の動物を群１〜３で用いた。
【０２４９】
血漿ＰＫプロフィールを図３に示す。ＰＫ分析結果を表１３にまとめる。
【０２５０】
（表１３．静脈内サフェンタニルと比較したサフェンタニル舌下調合物（＃４４）のＰＫ分析）
【０２５１】
【表１３】
2009536147.tif 000015
１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間
２  薬物血漿濃度が薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内で維持される時間として定義された、薬物が（５０％Ｃｍａｘ超の）治療レベルを達成する相対時間を表し、それは式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）として計算される。分母はサフェンタニルの文献研究から得られ、ビーグル犬において１３９分である。
【０２５２】
実施例８：健康な犬モデルにおける舌下溶液注入後のサフェンタニルの生物学的利用能および薬物動態
サフェンタニル投与形態との比較目的で、サフェンタニル溶液（ｎ＝６）の注入を介する舌下投与後におけるクエン酸サフェンタニルの生物学的利用能および薬物動態を強化し、ＩＶ（ｎ＝６）と比較した。静脈内のそれと比較した溶液からの舌下投与後のサフェンタニルの生物学的利用能は、表１４に記載したように健康な、意識があるビーグル犬動物モデルにおいて評価した。実験の双方の実験群において、クエン酸サフェンタニルの商業的に入手可能な調合物（Ｓｕｆｅｎｔａ（登録商標）５０μｇ／ｍＬ）を用い、５μｇの同一合計用量のサフェンタニル主薬にて投与した。静脈内投与は、適当なサイズの滅菌針およびシリンジを介する橈側皮静脈へのボーラス注射によるＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）５０μｇ／ｍＬの単一投与（ｎ−３）によって行った。用量は滅菌シリンジを介して舌小帯に隣接させて舌の下にゆっくりと適用した。血液サンプリングおよび保存は実施例＃７に記載された条件と酷似し；試料分析は犬血漿中のサフェンタニルの分析用の確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて行った。
【０２５３】
（表１４．（ｉ）サフェンタニル溶液の注入を介する舌下投与による、（ｉｉ）ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物の経口摂取による、および（ｉｉ）静脈内溶液によるサフェンタニルの投与用の用量パラメータ）
【０２５４】
【表１４】
2009536147.tif 000016
ａ＝遊離塩基として表す
ｐ＝群２および３の動物は合計ｎ＝６にて最小２日間の洗浄期間にて２回投与した。
ｃ＝生理食塩水を用いて、テスト製品（Ｓｕｆｅｎｔａ（登録商標）５０μｇ／ｍＬ）を所望の濃度に希釈した。
【０２５５】
分析結果を図４に示す。ＰＫ分析結果を表１５にまとめる。
【０２５６】
（表１５．（ｉ）舌下注入溶液、および（ｉｉ）摂取されたＮａｎｏＴａｂ（登録商標）と比較した静脈内投与サフェンタニルのＰＫ分析）
【０２５７】
【表１５】
2009536147.tif 000017
１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間
２  薬物血漿濃度が、薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内で維持される時間として定義された、（５０％Ｃｍａｘ超）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）によって計算される。分母は、サフェンタニルの文献研究から得られ、ビーグル犬において１３９分である。
【０２５８】
実施例９：サフェンタニル経粘膜調合物の経口摂取に続いてのサフェンタニルの生物学的利用能および薬物動態の評価
静脈内のそれと比較した本発明に記載された生体接着性錠剤（調合物＃４４）の摂取に続いてのサフェンタニルの生物学的利用能を、従前の実施例に記載されたように、健康な、意識のあるビーグル犬動物モデルにおいて評価した。５．０μｇのサフェンタニル（主薬単位）の合計強度にて調製された単一の生体接着性調合物を、合計ｎ＝６にて最小２日間の洗浄によって各々の用量を分離して、２回経口投与した（表１４）。生体接着性錠剤を手動で喉中にできる限り遠く後ろへ手動で入れ、水をフラッシングして、動物における嚥下応答を促進した。
【０２５９】
実施例１０：薬物放出およびインビボ薬物動態を制御するための例示的サフェンタニル調合物
説明目的で、多数の調合物をクエン酸サフェンタニルで調製して、薬物放出の速度、および種々の投与形態のインビボ薬物動態を評価した。表１６に記載したように、侵食およびヒドロゲル系調合物の双方を、実施例３に記載したように湿式造粒によって調製された調合物＃５６を除いて、実施例１に記載したように直接的圧縮によって調製した。
【０２６０】
（表１６．インビボ薬物薬物動態の評価のための例示的サフェンタニル投与形態）
【０２６１】
【表１６】
2009536147.tif 000018
調合物＃５４〜５８の舌下投与に続いてのサフェンタニルの薬物動態は、表１７に記載したように、健康な、意識があるビーグル犬動物モデルで評価した。静脈内投与は、適当なサイズの滅菌針およびシリンジを介する橈側皮静脈へのボーラス注射によるＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）５０μｇ／ｍＬ（５μｇの合計用量のサフェンタニル主薬）の単一投与（ｎ＝３）によって行った。舌下投与については、テスト製品（ｎ＝２または３）をピンセットを介して舌小帯へ隣接させて舌の下に置いた。血液サンプリングおよび保存は実施例＃７に記載された条件に酷似した；試料分析は、イヌ血漿におけるサフェンタニルの分析についての確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて行った。
【０２６２】
（表１７．（ｉ）速（＃５５）、中程度（＃５４）および遅い（＃５８）調合物の舌下投与を介する、および（ｉｉ）静脈内溶液によるサフェンタニルの投与用の用量パラメータ）
【０２６３】
【表１７】
2009536147.tif 000019
ａ  遊離塩基として表す
結果を図５および６に示す。ＰＫ結果は表１８および１９にまとめる。
【０２６４】
（表１８．静脈内投与されたＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）と比較した舌下速−および中程度−崩壊性サフェンタニル調合物のＰＫ分析）
【０２６５】
【表１８】
2009536147.tif 000020
１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間
２  薬物血漿濃度が、薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内維持される時間と定義される、（５０％Ｃｍａｘ超の）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）によって計算される。分母は、サフェンタニルの文献実験から得られ、ビーグル犬において１３９分である。
【０２６６】
（表１９．静脈内投与されたＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）と比較した舌下遅溶解性サフェンタニル調合物のＰＫ分析）
【０２６７】
【表１９】
2009536147.tif 000021
１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間Ｃｍａｘ
２  薬物血漿濃度が、薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内に維持される時間として定義される、（５０％Ｃｍａｘ超）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）によって計算される。分母は、サフェンタニルの文献実験から得られ、ビーグル犬において１３９分である。
【０２６８】
実施例１１  イヌモデルにおける舌下サフェンタニル調合物のインビボ評価
説明目的で、多数の経粘膜調合物をクエン酸フェンタニルで調製して、薬物放出の速度および種々の投与形態のインビボ薬物動態を評価した。表２０に記載された侵食およびヒドロゲル系調合物の双方を評価し；全ての投与形態は実施例１に記載されたように直接的圧縮によって調製した。
【０２６９】
（表２０．インビボにおける評価のための例示的フェンタニル調合物）
【０２７０】
【表２０】
2009536147.tif 000022
静脈内のそれと比較した区別されるＰＫプロフィールを供することを意図した多数の調合物からの舌下投与に続いてのフェンタニルの薬物動態を、表２１に記載したように、健康な、意識があるビーグル犬動物モデルにおいて評価した。クエン酸フェンタニルの商業的に入手可能な調合物（Ｓｕｂｌｉｍａｚｅ（登録商標）５０μｇ／ｍＬ）を用い、７０μｇの同一合計用量のフェンタニル主薬にて投与した。静脈内投与は、適当なサイズの滅菌針およびシリンジを介する橈側皮静脈へのボーラス注射によるＳｕｂｌｉｍａｚｅ（登録商標）５０μｇ／ｍＬの単一投与（ｎ＝３）によって行った。ヒドロゲルおよび侵食調合物の双方を開発して、投与形態からの薬物の中程度および遅い放出を供した。舌下投与では、テスト製品を、ピンセットを介して舌小帯に隣接させて舌の下に設置することによって舌下投与した（ｎ＝２または３）。血液サンプリングおよび保存は実施例７に記載された条件に酷似した；試料分析は、イヌ血漿におけるフェンタニルの分析のための確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を用いて行った。
【０２７１】
（表２１．（ｉ）中程度（＃５９，６０）および遅作用性（＃６２）調合物の舌下投与を介する、および（ｉｉ）静脈内溶液による、フェンタニルの投与のための用量パラメータ）
【０２７２】
【表２１】
2009536147.tif 000023
結果を表７および８に示す。薬物動態分析結果は表２２にまとめる。
【０２７３】
（表２２．静脈内Ｓｕｂｌｉｍａｚｅ（登録商標）と比較した舌下投与されたフェンタニル調合物のＰＫ分析）
【０２７４】
【表２２】
2009536147.tif 000024
１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間
２  薬物血漿濃度が、薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内維持される時間と定義された、（５０％Ｃｍａｘ超）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）に計算される。分母は、フェンタニルの文献の静脈内実験から得られ、ビーグル犬における２４４分である。
【０２７５】
中程度崩壊性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）からの舌下フェンタニルの薬物動態を図７に示す。遅崩壊性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）からの舌下フェンタニルの薬物動態を図８に示す。
【０２７６】
実施例１２：イヌモデルにおける舌下アルフェンタニルＨＣｌ調合物のインビボ評価
説明目的で、侵食性投与形態をアルフェンタニルＨＣｌで調製して、薬物放出の速度を変調し、制御し、最終的にインビボ薬物動態を変調し、制御する本出願において記載された投与形態の能力を示した。調合物の組成は表２３に記載する；全ての錠剤は、実施例１に記載したように直接的圧縮によって調製した。
【０２７７】
（表２３．インビボ薬物動態の評価用の例示的アルフェンタニル調合物）
【０２７８】
【表２３】
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静脈内のそれと比較した調合物からの舌下投与後におけるアルフェンタニルの生物学的利用能および薬物動態を、表２４に記載されたように、健康な、意識あるビーグル犬動物モデルにおいて評価した。静脈内投与は、２５３μｇの用量のアルフェンタニル主薬にて適当なサイズの滅菌針およびシリンジを介して橈側皮静脈へのボーラス注射によるアルフェンタニルＨＣｌ（Ａｌｆｅｎｔａ（登録商標）５００μｇ／ｍＬ）の単一投与（ｎ＝３）によって行った。舌下投与では、テスト製品（調合物＃６３、アルフェンタニル主薬の２３９±１６．２μｇの強度）を、ピンセットを介して舌小帯に隣接させて舌の下に設置することによって舌下投与した（ｎ＝２）。
【０２７９】
血液サンプリングおよび保存は実施例７に記載した条件に酷似した；試料の分析は、犬血漿中のアルフェンタニルの分析用の確証されたＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて行った。
【０２８０】
（表２４．（ｉ）調合物から舌下により、および（ｉｉ）静脈内溶液によるアルフェンタニルの投与のための用量パラメータ）
【０２８１】
【表２４】
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ａ＝遊離塩基として表す
ｂ＝同一動物を投与の間に最小２日の洗浄期間を設けて群１および３で用いる。
【０２８２】
結果は図９に示す。ＰＫ分析結果は表２５にまとめる。
【０２８３】
（表２５．静脈内アルフェンタニルと比較したアルフェンタニル舌下調合物のＰＫ分析）
【０２８４】
【表２５】
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１  Ｃｍａｘの５０％に到達する時間
２  薬物血漿濃度が、薬物の排出半減期によって正規化されたＣｍａｘの５０％を超えて静脈内維持される時間と定義された、（５０％Ｃｍａｘ超）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超える時間）／（薬物の最終静脈内排出半減期）によって計算される。分母は、アルフェンタニルの文献実験から得られ、ビーグル犬において１０４分である。
【０２８５】
実施例１３：ヒトボランティアにおける生体接着性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物からのサフェンタニルの薬物動態の評価
表９に記載された生体接着性経粘膜調合物＃４６、＃４７および＃４８（各々、２．５、５．０および１０．０μｇの各用量のサフェンタニル主薬単位）を、より高い用量からより低い用量への転換の間の洗浄期間にて１２人のボランティアにおいてクロスオーバーヒト臨床試験で評価した。対象をナルトレキソンで毎日ブロックして、オピオイド誘導性副作用を回避した。サフェンタニルＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物を、ピンセットを用いて舌小帯のベースに舌下投与した。比較のために、商業的に入手可能なＳｕｆｅｎｔａ（登録商標）（５０μｇ／ｍＬの強度）を２０ｍＬの合計容量まで０．９％塩水に希釈することによって、５μｇの合計用量の静脈内サフェンタニルを調製し、連続注入としてＩＶカテーテルを介して１０分間にわたって投与した。投与後、−５．０（注入の開始前）、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、２０、３０、４５、６０、９０、１２０、１６０、３２０、４８０および６４０分に、全ての対象から、かつ全ての群について、血漿試料を吸い取った。
【０２８６】
加えて、１０分間隔で投与された４つの５．０ｍｇ調合物（＃４７）の反復投与後に同１２人のボランティアで、サフェンタニルの薬物動態を評価した。投与は前記したように行った。以下の時点：−５．０（最初のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）投与前）、５、７．５分、１０（第２のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）投与の直前）、１５、１７．５分、２０（第３のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）投与直前）、２５、２７．５分、３０（第４のＮａｎｏＴａｂ（登録商標）投与直前）、３５、４０、４５、５０、５５、６０、９０、１２０、１５０、１９０、３５０、５１０および６７０分において、血漿試料を全ての対象から吸い取った。血漿中のサフェンタニル濃度は、十分に確証されたＬＣ−ＭＳ／ＭＳサフェンタニル血漿アッセイを用いて決定した。
【０２８７】
ヒトにおけるＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物の崩壊は実験において監視した。本実験で用いた全てのＮａｎｏＴａｂ（登録商標）は、全ての対象において、１０〜３０分の時間にわたって崩壊した。１２人の健康なボランティアの舌下腔に各サフェンタニル舌下ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）を設置した後、図１０で説明し、かつ表２６にまとめるように、顕著な一貫した薬物動態プロフィールが３つの用量で得られた。
【０２８８】
（表２６．ヒトボランティアにおける、ＩＶ（ｎ＝１２）と比較した、ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物（全てｎ＝１２にて、２．５μｇ強度の＃４６、５．０μｇ強度の＃４７、および１０μｇ強度の＃４８）の舌下投与に続いてのサフェンタニルの薬物動態分析）
【０２８９】
【表２６】
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１  （Ｃｍａｘの５０％超の）治療レベルを薬物が達成する相対時間を表し、それは、式：ＴＴＲ＝（Ｃｍａｘの５０％を超えて消費された時間）／（ＩＶ最終排除半減期）によって計算される。分母が、文献から得られ、サフェンタニルについてヒトでは１４８分である。
【図面の簡単な説明】
【０２９０】
【図１】図１は、薄膜被覆ヒドロゲル生体接着性錠剤の設計のグラフ表示である。
【図２】図２は、調合物＃４６〜＃４８を含むＮａｎｏＴａｂ（登録商標）のインビトロ溶解動態のグラフ表示である。
【図３】図３は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおける静脈内投与（ｎ＝３）と比較した、調合物＃４４を含むＮａｎｏＴａｂ（登録商標）の舌下投与（ｎ＝３）後のサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【図４】図４は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおけるサフェンタニルの静脈内投与（ｎ＝３）の静脈内投与と比較した、サフェンタニル溶液の舌下点滴注入（ｎ＝６）に続いて、かつ調合物＃４４を含むＮａｎｏＴａｂ（登録商標）の経口摂取（ｎ＝６）後におけるサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図５】図５は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおける静脈内投与（ｎ＝３）と比較した、速崩壊性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃５５（ｎ＝３）および中程度崩壊性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃５４（ｎ＝３）の舌下投与に続いてのサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図６】図６は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおけるサフェンタニル（ｎ＝３）の静脈内投与と比較して、ゆっくりと崩壊するＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃５８の舌下投与後のサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図７】図７は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおけるサフェンタニル静脈内投与（ｎ＝３）と比較した、中程度−崩壊性ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃５９（ｎ＝２）および調合物＃６０（ｎ＝３）からの舌下投与後におけるサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図８】図８は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおけるサフェンタニル静脈内投与（ｎ＝３）と比較した、ゆっくりと崩壊するＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃６２（ｎ＝３）からの舌下投与後におけるサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図９】図９は、健康な、意識があるビーグル犬モデルにおける静脈内アルフェンタニル投与（ｎ＝３）と比較した、ＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃６３（ｎ＝２）からの舌下投与後におけるアルフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。誤差棒は平均の周りの標準誤差を表す。
【図１０】図１０は、健康なヒトボランティアにおける静脈内投与（ｎ＝１２）と比較したＮａｎｏＴａｂ（登録商標）調合物＃４６〜＃４８からの単一舌下投与（ｎ＝１２）後におけるサフェンタニルの薬物動態のグラフ表示である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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