(57)【要約】  本発明の動脈瘤閉塞用の自己膨張型血管内器具が、マトリックスインプラント材料からなる少なくとも部分的なセグメントの覆いを有する、変形可能な形状のメモリフレームを備える。デバイスは、同軸の送達デバイス内に装填するための細いプロファイルをとるように折りたたまれ及び／又は拡張でき、デバイスから解放されて動脈瘤に入る際にその元の形状をとるとき定位置で膨張する。動脈瘤を治療する方法は、（ａ）近位端及び遠位端を備える送達デバイスの内腔に挿入される自己膨張型血管内器具を提供するステップであって、遠位端が遠位先端を有するステップと、（ｂ）送達デバイスの遠位先端を内部の嚢を有する動脈瘤内の開口内に前進させるステップと、（ｃ）器具を内腔を通って開口内に前進させるステップと、（ｄ）送達デバイスを後退させ、それによって器具が嚢の中に拡張し、開口を覆うステップとを含む。
2009530042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己拡張型のフレーム、及び生理学的に適合性があり、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを備える動脈瘤修復用の器具。
【請求項２】
エラストマーマトリックスが組織再生に適した基体である、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
弾力的に圧縮可能なエラストマーマトリックスが生体耐久性を有している、請求項１に記載の器具。
【請求項４】
弾力的に圧縮可能なエラストマーマトリックスが再吸収性を有している、請求項１に記載の器具。
【請求項５】
網状化されたエラストマーマトリックスが、エラストマーマトリックス内への細胞の内殖及び増殖を可能にするように構成される、請求項２に記載の器具。
【請求項６】
網状化されたエラストマーマトリックスが、細胞の内殖及び増殖を促進する被覆材料によって内部孔被覆される、請求項５に記載の器具。
【請求項７】
被覆材料が生分解性材料の発泡コーティングを含み、前記生分解性材料がコラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸、又はそれらの混合物を含む、請求項６に記載の器具。
【請求項８】
動脈瘤を治療するシステムであって、請求項１に記載の器具及び送達デバイスを備えるシステム。
【請求項９】
送達デバイスがカテーテルである、請求項８に記載のシステム。
【請求項１０】
動脈瘤を治療する方法であって、（ａ）近位端及び遠位端を備える送達デバイスの内腔に挿入される請求項１に記載の装置を提供するステップであって、前記遠位端が遠位先端を有するステップと、（ｂ）前記送達デバイスの前記遠位先端を内部の嚢を有する動脈瘤の開口内に前進させるステップと、（ｃ）前記装置を前記内腔を通って前記開口内に前進させるステップと、（ｄ）前記送達デバイスを後退させ、それによって前記装置が前記嚢の中に拡張し、前記動脈瘤開口を覆うステップとを含む方法。
【請求項１１】
器具が嚢内に膨張し、実質的に動脈瘤開口を封止する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１つ又は複数のコイル又は塞栓デバイスを動脈瘤嚢に導入し、それによって前記動脈瘤嚢を少なくとも部分的に満たすステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
動脈瘤の大きさを評価するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
動脈瘤の開口の大きさを評価するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
送達デバイスがカテーテルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
装置が径方向及び／又は円周方向に動脈瘤に一致し、それによって前記動脈瘤の封止を容易にする、請求項１に記載の器具。
【請求項１７】
近位の円筒形部と遠位の部分とを有する本体を備える器具によって動脈瘤壁を有する動脈瘤を治療する方法であって、前記器具が自己拡張型フレーム、及び生理学的に適合性し、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを備え、前記方法が、
（ａ）送達デバイスの内腔に挿入される前記器具を提供するステップと、
（ｂ）前記送達デバイスの遠位先端を前記動脈瘤内に前進させるステップと、
（ｃ）前記器具を前記送達デバイスから前記動脈瘤に前進させるステップと、
（ｄ）前記器具を前記動脈瘤内に位置決めするステップと、
（ｅ）前記フレームが完全に拡張した形状まで拡張させ、又は前記動脈瘤壁によって制限されるまで拡張させるステップとを含む方法。
【請求項１８】
器具の本体を後退させて少なくとも部分的に送達デバイスの内腔の中に戻し、前記器具を動脈瘤に対して再び位置決めし、ステップ（ｃ）から（ｅ）を繰り返すことをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
動脈瘤修復を目的とする医療用インプラントを固定する器具であって、前記インプラントに連結され、血管組織の動脈瘤内に位置決めするために適した保持部材であって、前記インプラントを前記動脈瘤内に保持するために拡張可能な放射形状部品を含む保持部材を備える器具。
【請求項２０】
放射線不透過マーカをさらに備える、請求項１９に記載の器具。
【請求項２１】
保持部材がインプラントと一体である、請求項１９に記載の器具。
【請求項２２】
放射形状部品が２つ以上の少なくとも部分的に放射形状の部材を備える、請求項１９に記載の器具。
【請求項２３】
保持部材が排出する力に抵抗する、請求項１９に記載の器具。
【請求項２４】
血管組織の欠陥を治療する際に使用するインプラントであって、前記欠陥に適用するように構成され、前記欠陥に適用された場合に血管組織内にバイオインテグレーションするように構成された組成及び構造を有する材料を備える、インプラント。
【請求項２５】
構造が足場を備える、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項２６】
足場が網状化された構造を備える、請求項２５に記載のインプラント。
【請求項２７】
網状化された構造が弾力的に圧縮可能である、請求項２６に記載のインプラント。
【請求項２８】
弾力的に圧縮可能な網状化された構造がエラストマー材料を備える、請求項２７に記載のインプラント。
【請求項２９】
エラストマー材料が生体耐久性材料を備える、請求項２８に記載のインプラント。
【請求項３０】
欠陥への適用が前記欠陥内への挿入を含む、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項３１】
血管の欠陥が動脈瘤である、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項３２】
インプラントが、欠陥に挿入された場合に、前記欠陥からの排出に少なくとも部分的に抵抗するように前記欠陥に対して寸法を決められる、請求項３０に記載のインプラント。
【請求項３３】
放射形状部品を有する保持部材を備える、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項３４】
インプラントの構造が、血管組織の細胞の内殖を促進する空隙及び／又は孔の相互連結されたネットワークを備える、請求項２４に記載のインプラント。
【請求項３５】
エラストマーマトリックスが疎水性である、請求項１に記載の器具。
【請求項３６】
エラストマーマトリックスが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、混合軟質セグメントを有するポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタン、及びそれらの２つ以上の混合物からなる群から選択されるエラストマーを含む、請求項１に記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２００４年１１月２６日出願の「Aneurysm Treatment Devices and Methods」という名称の米国特許出願第１０／９９８，３５７号明細書の明細書全体を参照することによって組み込む。２００４年７月２９日に公開された国際公開第２００４／０６２５３１号パンフレットの明細書全体、及び２００４年９月１６日に公開された国際公開第２００４／０７８０２３号パンフレットの明細書全体も参照することによって本明細書に組み込まれ、付属書類１及び２として本明細書に添付される。
【背景技術】
【０００２】
コイルなどの医療用デバイスを導入することによって動脈瘤内腔又は嚢を充填することを意図した現在の動脈瘤の治療方法は、動脈瘤を封止（seal）するためにしばしば複数のコイルを配備することが必要であり、動脈瘤の再疎通(recanalization)などのデバイスの圧縮と関連する問題を有する。
【０００３】
永久的な修復に至る組織の再増殖を可能にする動脈瘤の頚部の封止を提供し、封止が再疎通せず、その結果として動脈瘤が再発しない、動脈瘤の治療の方法が求められている。
【特許文献１】米国特許出願第１０／９９８，３５７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／０６２５３１号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００４／０７８０２３号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、自己拡張型のフレーム、及び生理学的に適合性があり、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを備える動脈瘤修復用の器具を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の実施形態は、動脈瘤を治療するシステム及び方法を提供する。本発明によるシステムの１つの実施形態は、自己拡張型フレーム及び生理学的に適合性のある、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを有する動脈瘤修復用器具、並びに送達デバイスを備える。本発明による動脈瘤を治療する方法の実施形態は、（ａ）送達デバイスの内腔に挿入される、自己拡張型フレーム、及び生理学的に適合性のある、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを備える動脈瘤修復用器具を提供するステップであって、送達デバイスは近位端及び遠位端を有し、遠位端は遠位先端を有するステップと、（ｂ）送達デバイスの遠位先端を内側に嚢を有する動脈瘤の開口内に前進させるステップと、（ｃ）器具を内腔を通って開口内に前進させるステップと、（ｄ）送達デバイスを後退させ、それによって器具が嚢の中に拡張し、開口を覆うステップとを含む。
【０００６】
１つの実施形態では、方法は処置される動脈瘤に最も適合する本発明による動脈瘤修復用器具を提供又は選択するために動脈瘤をサイズを測定するステップを含む。動脈瘤のサイズ測定は、１つ又は複数の保持部材の適切な大きさ及び形状、並びに使用される動脈瘤修復器具のフレームの大きさ及び幾何学的形状（geometry）を決定するために、動脈瘤嚢の大きさ、及び／又は動脈瘤開口の大きさを測定するステップを含む。
【０００７】
器具のフレームの適切な大きさは、完全に拡張した場合に、各寸法が動脈瘤嚢の相当する寸法よりもわずかに小さいサイズであり、したがって動脈瘤嚢内に円滑に嵌合する。動脈瘤の頚部は一般に動脈瘤嚢の直径よりも小さいので、器具のフレームは固定され、動脈瘤からの排出に抵抗する。
【０００８】
さらに、動脈瘤開口を覆い又は塞ぐ適切な大きさのエラストマーマトリックスの選択を助けるように、頚部又は開口の大きさを決定してもよい。特定の実施形態では、器具のエラストマーマトリックスは実質的に動脈瘤の開口を実質的に封止する。別の実施形態では、器具のエラストマーマトリックスは実質的に動脈瘤の開口を完全に閉鎖する。
【０００９】
本発明は、本発明の態様のうちの別の態様の１つの実施形態において、動脈瘤修復用器具を提供し、器具は自己拡張型フレーム及び生理学的に適合性があり、弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスを備え、器具は径方向及び／又は円周方向に動脈瘤に一致し、それによって動脈瘤の封止を容易にする。
【００１０】
本発明の態様のうちの１つの態様の別の実施形態では、本発明はさらに、近位の円筒形部分及び遠位の部分を有する本体を備える器具によって動脈瘤壁を有する動脈瘤を治療する方法をさらに提供し、器具は自己拡張型フレーム、及び生理学的に適合性があり、弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスを備える。方法は、（ａ）送達デバイスの内腔に挿入される器具を提供するステップと、（ｂ）送達デバイスの遠位先端を動脈瘤内に前進させるステップと、（ｃ）器具を送達デバイスから動脈瘤に前進させるステップと、（ｄ）器具を動脈瘤内に位置決めするステップと、（ｅ）フレームが完全に拡張した形状に拡張でき、又は動脈瘤壁によって制限されるまで拡張できるようにするステップとを含む。
【００１１】
本発明の態様のうちの１つの態様の別の実施形態によれば、本発明は動脈瘤の修復を目的とする医療用インプラントを固定する器具も提供し、器具は、インプラントに連結され、血管組織の動脈瘤内に位置決めするために適した保持部材であって、インプラントを動脈瘤内に保持する拡張可能な放射形状部品を含む保持部材を備える。
【００１２】
以下の図は本発明の実施形態を図示し、例示の目的のみを意図する。図は、特許請求の範囲に記載された発明の範囲を限定するものとして解釈することは意図していない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の自己拡張型器具は、動脈瘤の内腔の中に送達するための自己拡張型フレームに取り付けられた任意の生理学的に適合性のあるマトリックスで構築できる。マトリックスは例えば、限定することなしに、２００４年１１月２６日に出願の米国特許出願第１０／９９８，３５７号に記載されるBiomerixマトリックスなどの任意の生理学的に適合性のあるマトリックスであり得る。自己拡張型フレームは、例えばニチノールワイヤから構築された金属フレームなどの任意の自己拡張型材料から構築できる。
【００１４】
生理学的に適合性のあるマトリックスは、当業者に良く知られた任意の適切な方法によって本発明の自己拡張型器具の自己拡張型フレームに取り付けることができる。例えば、マトリックスは生体適合性縫合材料によってフレームに縫合できる。或いは、マトリックスはフレームに糊付けすることができる。別の実施形態では、マトリックスはフレームに熱接着でき、そこでフレームは適切な熱活性化ポリマー又は接着材によって予め被覆される。
【００１５】
本発明の自己拡張型器具は、さまざまな動脈瘤の大きさ及び形状の範囲に適用できるように、異なる形状及び大きさに一致するように構築でき、それにより動脈瘤の壁に適合することを目的とする。動脈瘤の孔又は頚部を塞ぐことによって、自己拡張型器具は、動脈瘤の内腔を封止でき、それによって動脈瘤を脈管構造から隔離する。
【００１６】
検出に必要な大きさのプラチナの本体を自己拡張型のフレーム内に又はフレーム上に組み込むこともでき、その後の器具の展開を容易にするための放射線不透過性を提供し、標的の動脈瘤内に正確に配置するのを助ける。
【００１７】
特定の態様では、本発明の動脈瘤修復器具は、自己拡張型のフレーム、及び生理学的に適合性のある、弾力的に圧縮可能な、エラストマー網状マトリックスを備える。１つの実施形態では、エラストマーマトリックスは、組織再生に適した基体である。弾力的に圧縮可能な、エラストマーマトリックスは生体耐久性であり得る。或いは、弾力的に圧縮可能なエラストマーマトリックスは再吸収性であり得る。特定の実施形態では、網状化されたエラストマーマトリックスは、エラストマーマトリックス内への細胞の内殖及び増殖を可能にするように構成される。本発明のエラストマーマトリックスの別の特定の例では、エラストマーマトリックスは疎水性である。
【００１８】
別の特定の実施形態では、エラストマーマトリックスには、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、混合軟質セグメントを有するポリウレタン、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタンからなる群から選択されたエラストマーポリマーが含まれる。或いは、エラストマーマトリックスは上記のポリマーのうちの１つ又は複数の混合物を含むことができる。
【００１９】
別の実施形態では、エラストマーマトリックスは網状化され、細胞の内殖及び増殖を促進する被覆材料によって内部孔被覆される。上記の実施形態の１つの例では、被覆材料は、例えばコラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸などの生分解性物質、又は任意の前述の生分解性物質の混合物の発泡被覆であり得る被覆を備える。
【００２０】
特定の実施形態では、本発明の自己拡張型動脈瘤シール器具は、動脈瘤の頚部を封止するために単一のデバイスとして単独で使用することができ、又は例えば動脈瘤の内腔を充填（fill）するために、２００４年１１月２６日に出願の米国特許出願第１０／９９８，３５７号に記載のBiomerixマトリックスなどのマトリックスインプラント、及び／或いは１つ又は複数の塞栓コイルなどの塞栓デバイスと組み合わせて使用することができる。その他の塞栓デバイスと共に使用される場合、本発明の自己拡張型器具は、最初に動脈瘤の頚部を封止するために展開し、それに続いて動脈瘤嚢の内部を充填するために１つ又は複数の塞栓デバイスを送達し、それによって動脈瘤の修復を安定させる。１つ又は複数の塞栓デバイスは、動脈瘤封止器具を送達するために使用されるのと同じ送達マイクロカテーテル（delivery micro-catheter）によって送達できる。１つ又は複数の塞栓デバイスは、実質的に動脈瘤の頚部の開口を封止する本発明の器具のマトリックスに取り付けられたナット（nut）のねじ山を付けられた開口(threaded opening)（下記に説明される）を通って同じマイクロカテーテルによって送達できる。
【００２１】
１つ又は複数のコイル、或いはマトリックスインプラントをシールされた動脈瘤の内腔に挿入することにより、動脈瘤嚢の内側の隣接する組織増殖を支持する足場を提供する利点がもたらされる。本発明の自己拡張型器具は、動脈瘤壁によって制限されるまで拡張し、動脈瘤嚢の内側の動脈瘤頚部を越えて伸長して「頚部保護」デバイスとしても機能することができ、連結される動脈内から（コイル及び／又はマトリックスなどの）いかなる充填物が、動脈瘤頚部から出て不当に移動することを防止する。
【００２２】
何ら特定の理論によって拘束することを望むものではないが、本発明の器具による動脈瘤の閉塞又はシールは、まず、動脈瘤嚢から出入りする親血管からの血液の流れを低下させる機械的な障壁として働く、拡張された器具の弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスによって形成される「パッチ」として行われると考えられる。網状化されたマトリックスは血栓パッチとして作用し、流れの淀み（stagnation）により血小板−フィブリン血餅の形成によって特徴付けられる血栓反応（thrombotic response）が開始される。この段階に続いて、血餅が組織化し、最後に治癒反応の最終段階で血餅が繊維性血管組織に吸収され、消散する。特定の実施形態では、動脈瘤修復用の本発明の器具は、自己拡張型フレーム及び生理学的に適合性の弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスを備え、器具は径方向及び／又は円周方向に動脈瘤壁に一致し、それによって動脈瘤の封止を容易にする。
【００２３】
本発明の自己拡張型器具は、動脈瘤の頚部全体にわたって生理学的に適合性のあるマトリックスのパッチを送達し、それによって内皮増殖を促進する組織足場を提供して、親動脈の総合的な再構築を可能にする。動脈瘤の開口又は頚部を封止することにより、永久的に動脈瘤が閉塞され、動脈瘤嚢が再疎通する危険性が排除される結果となる。この手法は、動脈瘤開口を封止する自己拡張型フレームによって定位置に保持される単一の適切な大きさを有するマトリックスキャップを展開することによって一回限りの修復、又は「シングルショット閉塞」の利点も提供する。したがって、本発明の自己拡張型の動脈瘤封止器具は、手術時間及びデバイスの利用を大幅に削減する可能性があり、大幅な経済的利点がもたらされる。
【００２４】
特定の実施形態では、本発明は動脈瘤の修復を目的とする医療用インプラントを固定する自己拡張型器具も提供し、器具は、インプラントに連結され、血管組織の動脈瘤内に位置決めするために適した保持部材であって、インプラントを動脈瘤内に保持する拡張可能な放射形状部品を含む保持部材を備える。特定の態様では、保持部材は排出する力に抵抗する。１つの例では、自己拡張型器具の保持部材はインプラントと一体である。別の例では、放射形状部品は２つ以上の少なくとも部分的に放射形状の部材を備える。
【００２５】
別の特定の実施形態では、本発明は、血管組織の動脈瘤などの欠陥を治療する際に使用するインプラントを提供し、かかるインプラントは欠陥に適用した組成及び構造を有し、欠陥に適用した場合に、血管組織内にバイオインテグレーションする材料を備える。血管組織の欠陥への適用は、欠陥内への挿入であり得る。１つの特定の態様では、構造は網状化された構造であり得る足場を備える。１つの例では、網状化された構造は弾力的に圧縮可能である。１つの例では、弾力的に圧縮可能な網状化された構造は、エラストマー材料を含むことができる。エラストマー材料は、例えば微孔質ｅＰＴＦＥ（延伸拡張ポリテトラフルオロエチレン（expanded polytetrafluoroethylene））などの生体耐久性材料であり得る。或いは、エラストマー材料は、生体吸収性材料であり得る。本発明の器具のエラストマーマトリックス材料として使用する生体吸収性材料は、限定されないが、例えばポリグリコール酸−ポリ乳酸（ＰＧＡ／ＰＬＡ）コポリマーなどの任意の生体吸収性材料であり得る。その他の適切な生体吸収性材料は、異なる生体再吸収率を有する固体、ゲル、又は吸水性ヒドロゲルであり得る。
【００２６】
本発明のインプラントの別の特定の例では、インプラントは欠陥に挿入された場合に欠陥に嵌合する大きさ及び寸法のものである自己拡張型保持部材を含む。言い換えれば、保持部材は動脈瘤嚢の壁に当たるように拡張し、それによって欠陥からの排除する力に対し少なくとも部分的に抵抗する。１つの実施形態では、保持部材は放射形状部品を有する。特定の実施形態では、本発明のインプラントの構造は血管組織の細胞の内殖を促進する空隙及び／又は孔の相互連結されたネットワークを備える。
【００２７】
図１は、精巧な自己拡張型の中空の構造を形成する外科的な縫合によって外部ジャケットとしてフレームに取り付けられるインプラント材料の薄層を有する球形の形状記憶ニチノールフレーム（１）を示す。ジャケットで被覆されたニチノール球面は、カテーテルを介して、又はガイドワイヤ上で送達されるようにするために、折りたたまれて、又は拡張されて、可撓性管に装填できる。動脈瘤又は血管などの標的部位に送達された後に、球形構造が再拡張し、制御された送達システムを使用して取り外される。
【００２８】
図２は、送達用のより低いプロファイルをもたらすために取り付けられたマトリックスインプラント材料（４）の球形セグメントを有する同じ拡張性フレームを使用するインプラントを示す。自己拡張型球形フレームは、裸のニチノールワイヤアーム（２）又はプラチナコイル（３）を使用して構築される。送達及び展開中にインプラント構造の放射線不透過性を提供するためにプラチナマーカを加えることもできる。ニチノールアームは、異なる径方向の拡張力を提供するために、ワイヤの異なるゲージから構築することもできる。
【００２９】
図３は、複雑な記憶形状の球形構造がマトリックス材料の長円形のインプラントパッチを有する別の設計バリエーションを示す。複雑な記憶形状は、特に異なる大きさ及び形状を有する動脈瘤でパッチの最適な安定性をもたらすのに使用できる。アームに取り付けられたプラチナマーカは、送達及び展開中に放射線不透過性を提供するために使用することもできる。マトリックス材料の長円形セグメントは、それぞれの個別の患者の動脈瘤の頚部の異なる構造に嵌合し、覆うように選択できる。
【００３０】
本発明の自己拡張型器具は、制御された取り外しシステムを使用して動脈瘤部位に送達できる。本発明の実施形態の１つの態様では、制御された送達及び取り外しシステムは同軸の送達及び取り外しシステムであり得る。
【００３１】
自己拡張型フレーム及び生理学的に適合性のある弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスを備える動脈瘤修復用の本発明の器具は、送達カテーテルとして使用する外部シースである第２のシース内に予め装填されるのに十分細い断面を得るために、ガイドワイヤ、又は（ガイドワイヤを収容できる）内部シースで折りたたみ、及び／又は拡張できる。
【００３２】
生理学的に適合性の弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスは、折り畳んだ（collapsed）器具が動脈瘤の部位に脈管構造を通って装着されるのに十分に細いプロファイルを有することを条件として、送達マイクロカテーテルのガイドワイヤ又は内部シース上に装填するための折り畳んだ形状に折りたたまれ及び／又は拡張されるのに十分な可撓性を保持する任意の厚さのものであり得る。１つの実施形態では、生理学的に適合性の弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスの厚さは、完全に弛緩し拡張された場合に、約１００μｍから約１０００μｍ（１ｍｍ）の範囲にある。別の実施形態では、マトリックスは完全に弛緩し、拡張された場合に、約２００μｍから約８００μｍの厚さである。或いは、別の実施形態では、マトリックスは完全に弛緩し、拡張された場合に、約４００μｍから約６００μｍ（１ｍｍ）の厚さである。
【００３３】
生理学的に適合性のある弾力的に圧縮可能なエラストマー網状マトリックスの多孔性は細胞の内殖を可能にするように選択できる。マトリックスの孔の平均主要寸法（average major dimension）は、細胞の内殖を促進するように最適化できる。１つの実施形態では、孔の平均主要寸法は約５０μｍから約３００μｍの範囲である。別の実施形態では、孔の平均主要寸法は約１００μｍから約２５０μｍの平均である。別の実施形態では、孔の平均主要寸法は約１５０μｍから約２００μｍである。
【００３４】
特定の実施形態では、送達マイクロカテーテルの大きさとしては、外径（ＯＤ）は約０．０１８インチ（０．４６ｍｍ）から約０．０４０インチ（１．０ｍｍ）の範囲にある。例えば、送達マイクロカテーテルのＯＤは２フレンチ（すなわち０．０２６インチ／０．６７ｍｍ）又は３フレンチ（すなわち０．０３９インチ／１．０ｍｍ）であり得る。別の特定の実施形態では、送達マイクロカテーテルの内径は約０．０１４インチ（０．３５ｍｍ）から約０．０２１インチ（０．５３ｍｍ）の範囲にある。
【００３５】
本発明の自己拡張型器具は、様々な大きさ及び形状、又は幾何学的形状に一致するように設計できる。本発明の自己拡張型動脈瘤修復器具は、完全に拡張された場合、器具のフレームの金属ワイヤの形状記憶、又はその他の形状記憶組成による所定の大きさ及び形状をとる。１つの実施形態では、器具は完全に拡張された場合、約２ｍｍから約２０ｍｍの任意の大きさであってもよく、特定の動脈瘤嚢に嵌合するのに適した任意の形状であってもよい。例えば、限定することなしに、完全に拡張された器具は、形状が球形、長円形、円筒形、又は円錐形であり得る。
【００３６】
特定の実施形態では、本発明の自己拡張型器具は、その縮められた形になった場合、すなわち折りたたまれ及び／又は拡張されて送達マイクロカテーテルに収容された場合、約２フレンチ（すなわち０．０２６インチ／０．６７ｍｍ）から約５フレンチ（すなわち０．０６５インチ／１．７ｍｍ）のＯＤを有する。１つの実施形態では、縮められた器具は、マイクロカテーテル内に装填された場合でも、送達デバイスが脈管構造を通って容易に案内できるような高い可撓性の度合いを保つ。縮められた器具は、内部シースの上に装填でき、縮められた器具を担持する内部シースは、それ自体が送達カテーテルの外部シース内に装填できる。本発明の自己拡張器具の送達に適した外部シースは、約３フレンチから約６フレンチ、又は約６フレンチから約７フレンチのＯＤを有することができる。特定の動脈瘤を修復するために選択される本発明の自己拡張型器具の特定の形状及び寸法は、動脈瘤の大きさに依存し、かかる動脈瘤の大きさは、動脈瘤に充填し、その形状及び寸法を測定するための放射線不透過性の染料を使用する標準的な試験及び測定によって臨床医が容易に決定できる。動脈瘤は一般に最大寸法で約２ｍｍから約２０ｍｍであり、小さな動脈瘤は約２ｍｍから約４ｍｍである可能性があり、中間の大きさの動脈瘤は最大寸法で一般に約５ｍｍから約９ｍｍであり、最大の動脈瘤は一般に最大寸法で約１０ｍｍから約２０ｍｍであるが、さらに大きな動脈瘤も知られていないわけではない。そのような「巨大な」動脈瘤は、充填するのに５ｍまでのコイルが必要になることが知られている。
【００３７】
本発明の特定の実施形態では、特定の動脈瘤を修復するために選択された本発明の自己拡張型器具の大きさは、動脈瘤の大きさよりもわずかに小さくなるように選択される。自己拡張型器具の最も長い寸法は、動脈瘤の最も長い寸法よりもわずかに小さくなるように選択され、器具の形状は動脈瘤の形状に最も近似して適合するように選択される。
【００３８】
本発明の１つの実施形態では、本発明の自己拡張型器具は、最も長い寸法で約２ｍｍから約２０ｍｍであり得る。別の実施形態では、本発明の自己拡張型器具は、最も長い寸法で約４ｍｍから約１５ｍｍであり得る。別の実施形態では、本発明の自己拡張型器具は、最も長い寸法で約５ｍｍから約１０ｍｍであり得る。或いは、本発明の自己拡張型器具は、最も長い寸法で約６ｍｍから約８ｍｍであり得る。動脈瘤の８０％は、最も長い寸法で約３ｍｍと約１０ｍｍの間であることが推定される。
【００３９】
好ましくは、送達デバイスは曲がりくねった神経−脈管構造（neuro-vasculature）システムを案内する（navigate）のに最適な可撓性を可能にするように構築される。１つの実施形態では、これは、本発明の自己拡張型器具を動脈瘤の内腔の中に送達するガイドワイヤの直径を近位端（臨床医によって操作される端部）から遠位端へ向かって縮小させることによって達成される。
【００４０】
本発明は、動脈瘤を治療するシステムも提供し、システムは動脈瘤の内腔の中に送達する自己拡張型フレームに取り付けられた生理学的に適合性のマトリックスから構築された自己拡張型器具、及び送達デバイスを備える。送達デバイスは、例えばカテーテル又は内視鏡案内カテーテルなどの任意の適切な送達デバイスであってもよく、内視鏡は、動脈瘤の修復用の本発明の自己拡張型器具の配備の部位にカテーテルを案内するのを助ける。
【００４１】
図４は、軸方向の送達ガイドワイヤ（１）、融合された親ねじ部分（７）に遠位に配置された柔軟な先端部（２）を有する内部シース（９）の支持を提供する外部送達シース（５）から構築された、本発明の特定の同軸の送達システムを示す。柔軟な先端部（２）はマイクロカテーテルを位置決めする標準的な技術により動脈瘤又はその他の標的の脈管構造内へガイドワイヤの上でシステムを案内するためのものである。親ねじ（７）は、ニチノール記憶コイル（８）を有するインプラントを送達及び脱着するためのものである。発泡マトリックス（６）が、メモリアーム（１０）を介してねじ山を付けられたナット（３）及び（４）にメモリコイルの上のジャケットとして取り付けられる。ナット（３）及び（４）、並びに記憶コイル（８）は、ニチノールワイヤの同じより線からの単一のコイルとしてステップワインドされる（step-wound）。ナット（３）及び（４）は、送達用に親ねじ（７）と噛合うように調整されたより小さな直径及びピッチを有する。中間コイル（８）は、送達中に拡張された場合、又は脱着中に圧縮された場合に親ねじの上を滑るためのより大きな内径を有する。この例では、送達デバイスから脱着し、動脈瘤内腔に配置する間に、インプラントが所望の球形又は長円形に自己拡張する能力、及び動脈瘤嚢の壁に対する自己拡張型アームの据付けを提供するために、径方向の形状記憶を有する２個と８個の間のアーム（１０）がナット（３）及び（４）に溶接される。
【００４２】
親ねじ（７）は最初に、インプラント記憶コイル及びアームを真っ直ぐな位置に拡張し、親ねじの遠位先端が遠位のナット３にねじ込まれるまで、遠位のねじを係合しながら、親ねじの近位端までの範囲全体を近位のナット（４）にねじ込まれる。このようにして、インプラントは拡張された位置で固定され、インプラントを動脈瘤に配置し、動脈瘤内に放出するために脈管構造を通って蛇行するために、外部送達シース（５）に収めることができる。このシステムの特定の利点は、曲がりくねった脈管構造を通って良好な可撓性及び追従性を提供するコイル構造の可撓性である。
【００４３】
図５及び６は、送達デバイスから脱着されたインプラントを示す。外部送達シース（５）が静止して保持され、トルクが内部シース（９）に加えられる。トルクは親ねじ（７）を近位に前進させるために伝達され、記憶コイルがその保持された記憶形状に圧縮し始める。アーム（１０）からの圧力はインプラントを所望の球形に拡張させる。インプラントの位置は、最適の位置に調整でき、ナット（３）から、次いでナット（４）からねじを戻し、解放することによって脱着される。脱着は、親ねじ（７）の遠位先端が近位のナット（４）からねじ戻された場合に起こる。次いで内部シース（２）キャブの遠位先端が外部シース（５）に引き込まれ、送達デバイスが後退できる。
【００４４】
本発明はインプラントの脱着中に高いレベルの制御を提供する。インプラントの最初の配置が最適でない場合、部分的に拡張されたインプラントはプロセスを逆に行うことにより、すなわち最初に送達を試みた間のトルクの方向と反対の方向にトルクを加え、アームを縮め、遠位のナットを親ねじの遠位先端に再びねじ付け、インプラントを後退させて送達デバイス内に戻すことによって、後退させ送達デバイス内に戻すことができる。インプラントのそのような最適でない配置は、例えば遠位のナットがねじ戻され親ねじの遠位先端から解放されインプラントが部分的に拡張されるが正確に配置されていないか、最初の送達部位から親動脈内に移動した場合に生じる可能性がある。誤って配置された器具を後退させることにより、それに続く再配備が可能になり、動脈瘤シール器具を動脈瘤に到達するのが困難な所望の位置に正確に配置し、嵌合させる複数の試みも可能になる。本発明はさらに、動脈瘤を治療する方法を提供し、方法は、（ａ）動脈瘤の内腔に送達するために自己拡張型フレームに取り付けられた生理学的に適合性のあるマトリックスから構築され自己拡張型器具を提供するステップであって、器具は送達デバイスの内腔に挿入され、送達デバイスは近位端及び遠位端を有し、遠位端は遠位先端を有するステップと、（ｂ）送達デバイスの遠位先端を内部に嚢を有する動脈瘤の開口内に前進させるステップと、（ｃ）器具を内腔を通って開口内に前進させるステップと、（ｄ）送達デバイスを後退させ、それによって器具が嚢の中に拡張し、開口を覆うステップとを含む。
【００４５】
特定の実施形態では、本発明の送達デバイスはカテーテルである。特定の態様では、動脈瘤修復用器具は放射線不透過フレーム、或いは１つ又は複数の放射線不透過性マーカ、或いは放射線不透過保持部材を備え、カテーテルによる器具の展開は蛍光透視法で可視化させて補助できる。
【００４６】
本発明は動脈瘤壁を有する動脈瘤を、近位の円筒形部分及び遠位部分を有する本体を備える器具によって治療する方法も提供し、器具は自己拡張型フレーム、及び生理学的に適合性のある弾力的に圧縮可能なエラストマーの網状化されたマトリックスを備える。方法は、（ａ）送達デバイスの内腔に挿入される器具を提供するステップと、（ｂ）送達デバイスの遠位先端を動脈瘤内に前進させるステップと、（ｃ）器具を送達デバイスから動脈瘤に前進させるステップと、（ｄ）器具を動脈瘤内に位置決めするステップと、（ｅ）フレームが完全に拡張した形状に拡張でき、又はさらなる拡張が動脈瘤壁によって制限されるまで拡張できるようにするステップとを含む。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１（Ａ）】各端部でナットに取り付けられたスポークとして配置され、外部ジャケットとしてフレームに取り付けられたマトリックスインプラント材料の薄い層を有する球形の形状記憶フレーム（１）。
【図２（Ｂ）】（Ａ）でのような球形の形状記憶フレーム（２）、又はマトリックスインプラント材料（４）の球形セグメントからなる部分的な覆いのみを有する金属コイル（３）。
【図３（Ｃ）】本発明の１つの実施形態における、マトリックスインプラント材料（５）の長円形のパッチを有する複雑なメモリ形状の自己拡張型球形フレーム。放射線不透過性マーカ（６）が送達及び配備中に検出するためのアームに取り付けられている。
【図４】送達ガイドワイヤ（１）、及び親ねじ（２）を有する柔軟な先端部を有する内部シース用の支持をもたらす外部シース（５）を有する同軸送達システム。ニチノールアーム（１０）のフレームが径方向の形状記憶を有する。近位のニチノールナット／コイルが親ねじ（４）にねじ止めされ、遠位のニチノールナット／コイルが親ねじ（３）にねじ止めされる。マトリックスインプラント材料（６）がニチノールメモリコイル（８）に取り付けられ送達用に折りたたまれ及び／又は拡張される。
【図５】送達後の同軸送達システム。フレームの拡張されたニチノールアーム（１０）が径方向の形状記憶を有する。内部送達シースの親ねじ部分（７）。送達中に拡張され、取り外し後に弛緩するニチノールメモリコイル（８）。内部送達シースの近位部分（９）。
【図６】同軸送達システムからの送達及び解放後の拡張された球形の形状記憶フレーム。保持された形状記憶に従って径方向に拡張されたニチノール形状記憶フレームアーム（１０）。
【００４８】
［添付資料１］
［発明の名称］網状エラストマーマトリックス、その製造および埋込み可能な器具での使用
［書類名］特許請求の範囲
［請求項１］
弾力的に圧縮可能な網状エラストマーマトリックスを含む、埋込み可能な器具。
［請求項２］
該埋込み可能な器具が少なくとも29日間は生体耐久性である、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項３］
該エラストマーマトリックスがポリカーボネートポリウレタンを含む、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項４］
該埋込み可能な器具が少なくとも6ヶ月間は生体耐久性である、請求項３記載の埋込み可能な器具。
［請求項５］
複数の孔を含む網状エラストマーマトリックスを含み、前記孔が少なくとも約150μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項６］
孔が250μm〜約900μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する、請求項３記載の埋込み可能な器具。
［請求項７］
複数の孔を含む網状エラストマーマトリックスを含み、前記孔が約275μm〜約900μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項８］
複数の孔を含む網状エラストマーマトリックスを含み、前記孔が約275μm〜約700μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項９］
該埋込み可能な器具を緩和形状から送達器具を介する送達のための第１のコンパクト形状へ圧縮すると、生体外で、少なくとも１の次元において前記緩和形状の少なくとも約80％のサイズである第２の作動形状まで拡張するような、弾力的に圧縮可能なエラストマーマトリックスを含む、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項１０］
該エラストマーマトリックスの回復特性は、緩和寸法の約50〜約10％まで圧縮した後に、第２の作動形状の寸法が緩和形状の緩和寸法の約20％以内であるような特性であり、前記エラストマーマトリックスが、約6.9 kPa［約1 psi (約700 kg/m2)］〜約1379 kPa［約200 psi (約140,000 kg/m2)］の50％圧縮時圧縮強度、約6.9 kPa［約1 psi (約700 kg/m2)］〜約517 kPa［約75 psi (約52.500 kg/m2)］の引張強度および少なくとも約150％の極限引張伸びを有する、請求項９記載の埋込み可能な器具。
［請求項１１］
該エラストマーマトリックスが、１つの方向でその厚さの25％に約25℃で22時間圧縮した後に、約30％よりも大きくない圧縮永久歪みを有する、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項１２］
該エラストマーマトリックスが、ポリカーボネート、ポリエーテル、ポリシロキサン、ポリウレタン、炭化水素またはこれらの混合物を含む、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項１３］
網状エラストマーマトリックスが、その中で細胞の内殖および増殖が可能であるように形作られている、請求項１記載の埋込み可能な器具。
［請求項１４］
網状構造を有する高分子材料を含むエラストマーマトリックスを製造する方法であって、
a) エラストマーマトリックスのミクロ構造形状を規定している表面を有するモールドを作製すること；
b) 前記モールドを流動性高分子材料で充填すること；
c) 前記高分子材料を凝固させること；及び
d) 前記モールドを除去して、エラストマーマトリックスを得ること；
を含む前記方法。
［請求項１５］
該モールドが、犠牲モールドであって、溶融、溶解または昇華させることによって除去される、請求項１４記載の方法。
［請求項１６］
該犠牲モールドが複数の粒子を含み、前記粒子が各粒子上の複数の点で相互に連結しており、前記流動性高分子材料が前記粒子間の間隙内に収容される、請求項１４記載の方法。
［請求項１７］
該粒子が、粒子間の間隙内に収容されている高分子材料の軟化点よりも少なくとも5℃低い融点を有する第１材料を含み、必要に応じて、前記第１材料が炭化水素ワックスを含んでいてもよい、請求項１６記載の方法。
［請求項１８］
該粒子が、無機塩、糖、澱粉またはこれらの混合物を含む、請求項１６記載の方法。
［請求項１９］
該粒子が澱粉を含み、前記澱粉が酵素により除去される、請求項１８記載の方法。
［請求項２０］
該高分子材料が溶媒可溶性の熱可塑性エラストマーを含み、該流動性高分子材料が溶媒中に前記熱可塑性エラストマーの溶液を含み、前記溶媒が蒸発されて前記熱可塑性エラストマーが凝固される、請求項１８記載の方法。
［請求項２１］
該熱可塑性エラストマーが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、混合軟質セグメントを有するポリウレタンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項２０記載の方法。
［請求項２２］
網状構造を有するエラストマーマトリックスを製造する方法であって、
a) 網状発泡体テンプレートを流動性の耐久性材料でコーティングすること、ここで前記耐久性材料は熱可塑性ポリマーまたはワックスであってもよく；
b) 前記発泡体テンプレートのコーティングした表面を露出させること；
c) 前記発泡体テンプレートを除去して、前記網状発泡体テンプレートの注型物を得ること；
d) 前記注型物を流動可能な状態のエラストマーでコーティングして、エラストマーマトリックスを形成すること；
e) 前記注型物の表面を露出させること；及び、
f) 前記注型物を除去して、前記エラストマーを含む網状エラストマーマトリックスを得ること；
を含む前記方法。
［請求項２３］
該エラストマーが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、混合軟質セグメントを有するポリウレタンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる熱可塑性エラストマーである、請求項２２記載の方法。
［請求項２４］
網状構造を有するエラストマーマトリックスを製造するための凍結乾燥方法であって、
a) 溶媒中に溶媒可溶性の生体耐久性エラストマーを含む溶液を調製すること；
b) 前記溶液を少なくとも部分的に凝固させて固形物を形成すること、前記凝固は前記溶液を冷却することによって行ってもよい；及び、
c) 非高分子材料を除去して、前記エラストマーを含む少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスを得ること、前記除去は減圧下で前記固形物から前記溶媒を昇華させることによって行ってもよい；
を含む前記方法。
［請求項２５］
前記エラストマーが、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、混合軟質セグメントを有するポリウレタンおよびこれらの混合物からなる群から選ばれる熱可塑性エラストマーである、請求項２４記載の方法。
［請求項２６］
網状エラストマーマトリックスを製造するための重合方法であって、
a) ポリオール成分、b) イソシアネート成分、c) 発泡剤、d) 任意成分としての架橋剤、e) 任意成分としての連鎖延長剤、f) 任意成分としての少なくとも１の触媒、g) 任意成分としての界面活性剤、およびh) 任意成分としての粘度調整剤を混合して、架橋エラストマーマトリックスを調製すること；並びに
前記エラストマーマトリックスを網状化加工により網状化して、網状エラストマーマトリックスを得ること；
を含む前記方法。
［請求項２７］
該ポリオール成分が、混合に先立って液状化される、請求項２６記載の方法。
［請求項２８］
該ポリオール成分と該イソシアネート成分とを混合することによって、前記ポリオール成分と前記イソシアネート成分とを含む第１混合物が調製され；
該発泡剤を含む第２混合物、ここで前記混合物は触媒を含んでいてもよく、前記触媒は前記発泡剤と任意成分の触媒を混合することによって調製され；そして、
前記第１混合物と前記第２混合物とが混合される、請求項２７記載の方法。
［請求項２９］
該ポリオール成分が、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物を含む、請求項２６記載の方法。
［請求項３０］
該ポリオール成分が二官能性ポリカーボネートジオールを含む、請求項２９記載の方法。
［請求項３１］
二官能性ポリカーボネートジオールが1,6-ヘキサメチレンポリカーボネートジオールである、請求項３０記載の方法。
［請求項３２］
該イソシアネート成分が、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート)、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート、2,4-トルエンジイソシアネート、2,6-トルエンジイソシアネート、m-テトラメチルキシレンジイソシアネートまたはこれらの混合物を含む、請求項２６記載の方法。
［請求項３３］
該イソシアネート成分がMDIを含み、前記MDIが少なくとも約5質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物である、請求項３２記載の方法。
［請求項３４］
該イソシアネート成分における分子当りのイソシアネート基の平均数が約2である、請求項３２記載の方法。
［請求項３５］
該イソシアネート成分における分子当りのイソシアネート基の平均数が2よりも多い、請求項３２記載の方法。
［請求項３６］
該イソシアネート成分における分子当りのイソシアネート基の平均数が約2.2よりも多い、請求項３５記載の方法。
［請求項３７］
該イソシアネート成分がイソシアネート指数を有し、前記イソシアネート指数が約0.9〜1.029である、請求項３２記載の方法。
［請求項３８］
該イソシアネート指数が約0.98〜約1.02である、請求項３７記載の方法。
［請求項３９］
該イソシアネート指数が約0.9〜約1.1である、請求項３７記載の方法。
［請求項４０］
該発泡剤が水である、請求項２６記載の方法。
［請求項４１］
三級アミンが触媒として存在する、請求項２６記載の方法。
［請求項４２］
シリコーンをベースとする界面活性剤が界面活性剤として存在する、請求項２６記載の方法。
［請求項４３］
プロピレンカーボネートが粘度調整剤として存在する、請求項２６記載の方法。
［請求項４４］
網状化が燃焼網状化による、請求項２６記載の方法。
［請求項４５］
可燃性雰囲気が水素と酸素の混合物を含む、請求項４４記載の方法。
［請求項４６］
網状の埋込み可能な複合エラストマー器具を製造する方法であって、
細胞の内殖および増殖を促進するように選択したコーティング材料で、網状エラストマーマトリックスの孔内をコーティングすることを含む前記方法。
［請求項４７］
該コーティング材料が生分解性物質の発泡コーティングであり、前記生分解性物質が、コラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸またはこれらの混合物を含む、請求項４６記載の方法。
［請求項４８］
血管奇形を治療する方法であって、
a) 請求項１記載の埋込み可能な器具を、緩和形状から第１のコンパクト形状に圧縮すること；
b) 圧縮した埋込み可能な器具を、送達器具によって、生体内の血管奇形の部位まで送達すること；及び、
c) 前記埋込み可能な器具を、前記生体内部位で第２の作動形状に拡張させること；
を含む前記方法。
［請求項４９］
該埋込み可能な器具が複数のエラストマーマトリックスを含む、請求項４８記載の方法。
【００４９】
［書類名］明細書
［技術分野］
本発明は、網状エラストマーマトリックス、その製造並びに使用に関し、前記使用としては、治療上の目的、栄養上の目的または他の有用な目的のため、ヒトおよび他の動物のような患者へ埋込み可能な器具に向けた使用またはそのような患者の局所治療に向けた使用が挙げられる。これらの目的および他の目的において、本発明の製品は、単独で使用してもよく、或いは１又は２以上の送達可能な物質と一緒に装荷されてもよい。
［背景技術］
【００５０】
生体内の組織侵入を促進させることを意図する多孔質の埋込み可能な製品は知られているけれども、生物学的部位への送達器具、例えば、カテーテル、内視鏡またはシリンジによる送達のために圧縮させ、拡張して生物学部位内を占拠し残存し得、さらに、その生物学部位の組織に内殖されて(ingrown)有用な治療目的を果たすような特定の孔サイズを有するという特定の目的において特定的に設計されている或いは入手し得る既知の埋込み可能な器具は存在していない。
多孔質であり弾力的に圧縮可能な(resiliently-compressible)多くの材料は、重合過程中の吹込み成形によって形成されたポリウレタン発泡体から製造される。一般に、そのような既知の方法は、有害な生物学的反応を生じ得る望ましくない物質、例えば、発癌性物質、細胞毒素等を発生させるので、生体耐久性(biodurability)の点から魅力的でない。
種々の度合の生体耐久性を有する多くのポリマー類が知られているが、商業的に入手可能な材料は、送達器具を介する送達のために圧縮し得且つ目的とする生物学的部位のin situで弾力的に拡張し得る埋込み可能な器具を得るのに必要な機械的性質を欠くか或いは適切な細胞の内殖(ingrowth)および増殖を誘発させるのに充分な多孔性を欠くかのいずれかである。当該技術の幾つかの提案を以下でさらに説明する。
【００５１】
Greene, Jr等は、米国特許第6,165,193号("Greene")において、圧縮形状を有し、この圧縮形状から塞栓すべき血管奇形の形状および大きさに実質的に一致する形状に拡張し得る圧縮可能な発泡体ヒドロゲルから形成させた血管インプラントを開示している。Greeneのヒドロゲルは、カテーテル、内視鏡またはシリンジ送達のために圧縮され、生体内でのその大きさおよび形状の再獲得を可能にするための機械的性質を欠いている。
Brady等は、米国特許第6,177,522号("Bradyの522号")において、炭酸アルキルのランダムコポリマーである説明としているポリカーボネートを含む埋込み可能な多孔質ポリカーボネートポリウレタン製品を開示している。Bradyの522号の架橋ポリマーは、尿素が存在する場合には尿素およびビューレット基を、ウレタンが存在する場合にはウレタンおよびアロファネート基を含む。
Brady等は、米国特許出願公報第2002/0072550 A1号("Bradyの550号")において、ポリエーテルまたはポリカーボネート線状長鎖ジオールから調製した埋込み可能な多孔質ポリウレタン製品を開示している。Bradyの550号は、イソシアヌレート結合および85％過剰の空隙含有量を有する生体安定性の多孔質ポリエーテルまたはポリカーボネートポリウレタンインプラントを広範囲には開示していない。Bradyの550号のジオールは、ターシャリー炭素結合を含まないと説明している。さらに、Bradyの550号のジイソシアネートは、3％未満の2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートを含有する4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネートであると説明している。さらにまた、Bradyの550号の最終発泡ポリウレタン製品は、イソシアヌレート結合を含有し、網状化されていない。
Brady等は、米国特許出願公報第2002/0142413 A1号("Bradyの413号")において、高空隙含有量と高表面積を有する溶媒抽出また精製網状ポリウレタン、例えば、ポリエーテルまたはポリカーボネートを含む、細胞、組織または器官の増殖または再構築のための組織操作用骨格を開示している。ある態様においては、空隙形成のために重合中に発泡剤を使用している。最少量の気泡窓開口を手押圧または圧搾により行っており、溶媒抽出を使用して生ずる残留物を除去している。従って、Bradyの413号は、弾力的に圧縮可能な網状製品またはその製造方法を開示していない。
【００５２】
Gilson等は、米国特許第6,245,090 B1号("Gilson")において、良好なヒステリシス特性を有する、即ち、絶えず拡張し収縮している血管内で使用するとき、血管よりも速く拡張および収縮し得る多孔質外表面を有する連続気泡発泡体経カテーテル閉塞用インプラントを開示している。従って、Gilsonの連続気泡発泡体は、網状化されていない。
Pinchukは、米国特許第5,133,742号および第5,229,431号(それぞれ、"Pinchukの742号"および"Pinchukの431号")において、医療用プロテーゼ、インプラント、屋根吹き用断熱材等用の亀裂抵抗性ポリウレタンを開示している。該ポリマーは、エーテル結合を実質的に完全に有していないポリカーボネートポリウレタンポリマーである。
Szycher等は、米国特許第5,863,267号("Szycher")は、内部ポリシロキサンセグメントを有する生体適合性ポリカーボネートポリウレタンを開示している。
MacGregorは、米国特許第4,459,252号において、多孔質表面と、表面孔と流体流連結する表面下の相互連結間隙孔のネットワークとを含む心臓血管プロテーゼ器具またはインプラントを開示している。
Gunatillake等は、米国特許第6,420,452号("Gunatillakeの452号")において、分解抵抗性シリコーン含有弾性ポリウレタンを開示している。Gunatillake等は、米国特許第6,437,073号("Gunatillakeの073号")において、さらにまた、非弾力性である生分解抵抗性シリコーン含有弾性ポリウレタンを開示している。
Pinchukは、米国特許第5,741,331号("Pinchukの331号")並びにその分割米国特許第6,102,939号および第6,197,240号において、マイクロファイバーのクラッキングおよび破損についての推定されたポリカーボネート安定性問題を開示している。Pinchukの331号は、三次元の弾力圧縮性を有し、カテーテル-、内視鏡-またはシリンジ導入され、生物学的部位を占拠し且つ占拠容積中への細胞の内殖および増殖を可能にし得る自己支持性でスペース占拠性の多孔質要素を開示していない。
Pinchuk等は、米国特許出願公報第2002/0107330 A1号("Pinchukの330号")において、治療薬の埋込み送達用の組成物を開示しており、該組成物は、エラストマーブロック、例えば、ポリオレフィンと熱可塑性ブロック、例えば、スチレンを有する生体適合性ブロックコポリマー、および該ブロックコポリマー中に充填させた治療薬を含む。Pinchukの330号の組成物は、生物学的部位を占拠し且つ占拠容積中への細胞の内殖および増殖を可能にし得る圧縮可能でカテーテル-、内視鏡-またはシリンジ導入可能な弾力性のスペース占拠性多孔質要素を得るための適切な機械的性質を欠如し得る。
【００５３】
Rosenbluth等は、米国特許出願公報第2003/014075 A1号("Rosenbluth")において、血管内移植片埋込み後の内部漏出(endoleak)を抑制または防止するための生物医学的方法、材料、例えば、血液吸収性多孔質拡張性超強度ヒドロゲル、および器具を開示している。Rosenbluthは、例えば、ポリカーボネートポリウレタン発泡体を開示していない。さらに、Rosenbluthのポリマー発泡体は、網状化されていない。
Maは、米国特許出願公報第2002/0005600 A1号("Ma")おいて、多孔質材料形成のいわゆる逆行作製方法を開示している。例えば、ピリジン中ポリ(ラクチド)溶液をパラフィン球体の容器に滴下により添加し、ピリジンを除去し、次いでパラフィンを除去している；多孔質発泡体が残存すると説明している。Maは、例えば、ポリカーボネートポリウレタン発泡体を開示していない。Maは、弾力的圧縮可能な製品を開示していない。
Dereume等の米国特許第6,309,413号は、管腔内移植片に関し、塩類、糖およびヒドロゲルのような可溶性粒状物をポリマーから溶出させ、位相反転させることを含む、10〜60μmの多孔質移植片の種々の製造方法を開示している。Tuchは、米国特許第5,820,917号において、水溶性ヘパリンの層でコーティングし、ヘパリンが溶出し得る多孔質高分子コーティングを被せた血液接触用医療器具を開示している。該多孔質ポリマーコーティングは、ステント上への位相反転沈降のような方法によって製造され、約0.5〜10μmの孔サイズを有する製品を得ている。DeremeおよびTuchは、コーティングされていない基体の有効な細胞の内殖および増殖にとっては小さ過ぎ得る孔サイズしか開示していない。
上記の各文献は、例えば、適切な大きさの相互連結孔に関連する治療上の利益、例えば、修復および再生を有する、送達器具を介する送達、その送達からの弾力的回復および血管奇形においての長期の滞留に全く適し得る埋込み可能な器具を開示していない。さらにまた、上記の各文献は、例えば、ポリカーボネート成分を含有するそのような器具を開示していない。
背景技術についての上記の説明は、本発明前には関連技術に対して知られてなかったが本発明によって提示された見識、発見、理解もしくは開示、または開示と一体の関連性を含み得る。本発明の幾つかのそのような貢献は本明細書において詳細に指摘し得るし、また、本発明の他のそのような貢献はその背景から明らかとなろう。文献は引用し得るというだけであるので、本発明の分野と全く異なり得る文献の分野が本発明の分野に類似するということは、是認されない。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
【００５４】
本発明は、送達器具（例えばカテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡またはシリンジ）、患者（例えば哺乳動物）の血管その他部位への送達、およびこれらの部位での長期的滞留に適する生物学的に埋込み可能な器具を提供するという課題を解決する。
［課題を解決するための手段］
【００５５】
この課題を解決するために、１つの態様においては、本発明は、生体耐久性であり網状の弾力的に圧縮可能なエラストマーの埋込み可能な器具を提供する。１つの態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも29日間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも2ヶ月間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも6ヶ月間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも12ヶ月間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも24ヶ月間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、少なくとも5年間生体耐久性である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具は、5年よりも長期間にわたって生体耐久性である。
本発明のエラストマーマトリックスの構造、形態および特性は、種々の機能的または治療的用途に対し、出発物質および/または加工条件を変えることによって、広範な性能に亘り操作または調整し得る。
１つの態様においては、上記エラストマーマトリックスは、細胞および/または組織により封入され内殖されるようになるので、あまり重要な役割は奏しない。別の態様においては、封入され内殖されたエラストマーマトリックスは、小さなスペースしか占めず、再成長した(regrown)細胞および/または組織の機能を干渉せず、また、移行する性向を有しない。
【００５６】
本発明の埋込み可能な器具は、網状構造を有するように形成されるかおよび/または網状化加工を受けることにより、網状化されている、即ち、相互連結した孔ネットワークを含んでいる。これにより、上記埋込み可能な器具全体に亘る流体透過性を提供し、上記埋込み可能な器具の内部への細胞の内殖および増殖を可能にする。この目的において、血管奇形への適用等に関連する１つの態様においては、上記網状エラストマーマトリックスは、少なくとも約150μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を有する。別の態様においては、上記網状エラストマーマトリックスは、250μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を有する。別の態様においては、上記網状エラストマーマトリックスは、約275μm〜約900μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を有する。
１つの態様においては、埋込み可能な器具は、可撓性で且つ弾力性であり、圧縮後にその形状およびそのサイズの大部分を回復し得る網状エラストマーマトリックスを含む。別の態様においては、本発明の埋込み可能な器具は、本発明の埋込み可能な器具が緩和形状(relaxed configuration)から送達器具を介する生体内送達のための第１のコンパクト形状(compact configuration)へ周囲条件下、例えば、25℃で圧縮され、且つin situでの第２の作動形状(working configuration)に拡張するのを可能にする弾力的な圧縮性を有する。
本発明は、長時間埋込みに適し且つ生体内での細胞の内殖および増殖を促進させるのに充分な有孔率を有する真に網状、可撓性及び弾力性である生体耐久性エラストマーマトリックスを提供し得る。
別の態様においては、本発明は、患者への埋込みに適する生体耐久性で可撓性の網状化した弾力的に圧縮可能なエラストマーマトリックスの製造方法を提供し、該方法は、上記エラストマーの化学的性質を実質的に変化させない、望まない残留物フリーの方法により充分に特性決定された生体耐久性エラストマー中に孔を形成して、患者に埋め込んだときに、少なくとも29日間生体耐久性であって、エラストマーマトリックス全体に亘る流体透過性を提供し且つエラストマーマトリックスの内部中への細胞の内殖および増殖を可能にする多孔性を有する網状構造を有するエラストマーマトリックスを得ることを含む。
【００５７】
別の態様においては、本発明は、網状構造を有する高分子材料を含むエラストマーマトリックスの製造方法を提供し、該方法は、
a) 高分子材料を含むエラストマーマトリックスにミクロ構造形状を規定する表面を有するモールドを作製し；
b) 該モールドを流動性高分子材料で充填し；
c) 該高分子材料を凝固させ；そして、
d) 上記モールドを除去して上記エラストマーマトリックスを得る；
ことを特徴とする。
エラストマーマトリックスに対し所望のミクロ構造形状を規定するモールド表面の相互連結した内部通路は、自己支持性エラストマーマトリックスを形成するように成形し、設定し、寸法合せする。ある態様においては、得られるエラストマーマトリックスは、網状構造を有する。以下で説明するように、作製したモールドは、1つの態様においては、網状エラストマーマトリックスを得るために取除く犠牲モールドであり得る。そのような取除きは、例えば、犠牲モールドを溶融、溶解または昇華除去することによって実施し得る。
上記基体即ち犠牲モールドは、各粒子上の複数の点でネットワークの形で、互いに凝集させたまたは相互連結させた複数または多数の中空でない(soild)または中空のビーズまたは粒子を含み得る。１つの態様においては、モールドは、各次元で広がっている複数粒子を有する有意な三次元的広がり(extend)を有する。モールド粒子は、熱および/または圧力を使用して、例えば、焼結もしくは融合させることにより、接着剤もしくは溶媒処理により、または減圧の適用により相互連結させ得る。別の態様においては、高分子材料を粒子間の間隙に収容させる。別の態様においては、高分子材料が上記粒子間の間隙を満たす。
１つの態様においては、上記粒子は、比較的低融点を有する物質、例えば、炭化水素ワックスを含む。別の態様においては、上記粒子は、水溶解性を有する物質、例えば、塩化ナトリウムもしくは塩化カルシウムのような無機塩類；スクロースのような糖；コーン、ポテト、コムギ、タピオカ、マニオクまたはコメ澱粉のような澱粉；またはこれらの混合物を含む。
高分子材料は、エラストマーを含み得る。別の態様においては、高分子材料は、上述したような生体耐久性エラストマーを含み得る。別の態様においては、高分子材料は、溶媒可溶性生体耐久性エラストマーを含み得、それによって流動性高分子材料がポリマーの溶液を含み得る。そして、溶媒を除去または蒸発させて高分子材料を凝固させる。
別の態様においては、上記方法は、エラストマーマトリックスの内部中への細胞の内殖および増殖を可能にするエラストマーマトリックス形状を得るように実施し、該エラストマーマトリックスは、本明細書において説明するように、患者内に埋込み可能である。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、高空隙含有量および高度の網状を有することが、上記埋込み可能な器具に細胞群による完全な内殖または増殖を可能にしていると考えられ、前記細胞群としては線維組織のような組織が挙げられる。
【００５８】
別の態様においては、本発明は、網状構造を有するエラストマーマトリックスの製造方法を提供し、該方法は、
a) 網状発泡体テンプレートを流動性の耐久性物質（熱可塑性ポリマーまたはワックスでもよい）でコーティングし；
b) 上記発泡体テンプレートのコーティングした表面を露出させ；
c) 上記発泡体テンプレートを除去して上記網状発泡体テンプレートの注型物を得；
d) 上記注型物を流動可能状態のエラストマーでコーティングしてエラストマーマトリックスを形成させ；
e) 上記注型物の表面を露出させ；そして、
f) 上記注型物を除去して上記エラストマーを含む網状ポリウレタンエラストマーマトリックスを得る；
ことを特徴とする。
別の態様においては、本発明は、網状構造を有するエラストマーマトリックス製造のための凍結乾燥方法を提供し、該方法は、
a) 溶媒中に溶媒可溶性生体耐久性エラストマーを含む溶液を調製し；
b) 該溶液を、少なくとも部分的に凝固させて（該溶液を冷却することによって凝固させてもよい）、固形物を形成させ；そして、
c) 非高分子材料を除去して（上記固形物から溶媒を減圧下に昇華させることにより）、上記エラストマーを含む少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスを得る；
ことを含む。
別の態様においては、本発明、網状エラストマーマトリックスの製造のための重合方法を提供し、該方法は、a) ポリオール成分、b) イソシアネート成分、c) 発泡剤、d) 任意成分としての架橋剤、e) 任意成分としての連鎖延長剤、f) 任意成分としての少なくとも１種の触媒、g) 任意成分としての界面活性剤、およびh) 任意成分としての粘度調整剤を混合して架橋エラストマーマトリックスを調製し、該エラストマーマトリックスを網状化方法により網状化して網状エラストマーマトリックスを得ることを特徴とする。上記各成分は、エラストマーマトリックスを調製する量で、さらに(i) 架橋された弾力的に圧縮可能な生体耐久性エラストマーマトリックスが得られ、(ii) 生物学的に望ましくない残留物の形成を制御し、且つ(iii) 得られた発泡体を網状化方法により網状化して網状エラストマーマトリックスを得る条件下において存在する。
【００５９】
別の態様においては、本発明は、流動性高分子材料を凍結乾燥させることを含む網状エラストマーマトリックスの製造のための凍結乾燥を提供する。別の態様においては、上記高分子材料は、溶媒中の溶媒可溶性生体耐久性エラストマーの溶液を含む。別の態様においては、上記流動性高分子材料を、上記流動性高分子材料を、例えば、溶液を冷却することによって凝固させて固形物を形成させ、その後、非高分子材料を、例えば、溶媒を固形物から減圧下に昇華させることによって除去して、少なくとも部分的に網状化させたエラストマーマトリックスを得ることを含む凍結乾燥法に供する。別の態様においては、溶媒中の生体耐久性エラストマーの溶液を実質的に(必ずしも完全にではなく)凝固させ、その後、溶媒を該物質から昇華させて少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスを得る。別の態様においては、溶液を冷却する温度は、溶液の凍結温度よりも低い。別の態様においては、溶液を冷却する温度は、上記固形物の見掛けのガラス転移温度よりも高く、溶液の凍結温度よりも低い。
別の態様においては、本発明は、患者に埋込むための網状複合エラストマー埋込み可能な器具の製造方法を提供し、該方法は、生体耐久性網状エラストマーマトリックスを、細胞の内殖および増殖を促進させるように選択したコーティング材料で表面コーティングまたは内部孔コーティングすることを含む。コーティング材料は、例えば、生分解性物質の発泡コーティングを含んでもよく、前記生分解性物質はコラーゲン、フィブロネクチン、エラスチン、ヒアルロン酸およびこれらの混合物であってもよい。また、コーティングは、生分解性ポリマーと無機成分を含む。
別の態様においては、本発明は、患者に埋込むのに有用な網状複合エラストマー埋込み可能な器具の製造方法を提供し、該方法は、網状生体耐久性エラストマーを表面コーティングもしくは内部孔コーティングするかまたは含浸させることを含む。このコーティングまたは含浸物質は、例えば、ポリグリコール酸("PGA")、ポリ乳酸("PLA")、ポリカプロ乳酸(polycaprolactic acid) ("PCL")、ポリ-p-ジオキサノン("PDO")、PGA/PLAコポリマー、PGA/PCLコポリマー、PGA/PDOコポリマー、PLA/PCLコポリマー、PLA/PDOコポリマー、PCL/PDOコポリマーまたはこれらの２種以上の任意の組合せを含み得る。別の態様は、表面積の多孔性を改変する表面コーティングまたは融合を含む。
別の態様においては、本発明は、動物のような患者の血管奇形の治療方法を提供し、該方法は、
a) 本明細書説明する本発明の埋込み可能な器具を緩和形状から第１のコンパクト形状に圧縮し；
b)この圧縮した埋込み可能な器具を、送達器具によって、生体内血管奇形部位に送達し；そして、
c) 上記埋込み可能な器具を上記生体内部位において弾力的に回復させ、第２の作動形状に拡張させる；
ことを特徴とする。
【００６０】
［発明を実施するための最良の形態］
以下、本発明、製造法および本発明の使用についての幾つかの態様、並びに本発明を実施するための最良の形態を詳細に説明するが、以下の説明は、添付図面を参照しながら、例示として、上述の説明に従いまたは照らして読むべきである。
本発明のある種の態様は、網状生体耐久性エラストマー製品を含み、該製品は、圧縮可能でもあり、その回復において弾力性を示し、さらに、多様な用途を有し、例えば、動脈瘤、動静脈機能不全、動脈塞栓または他の血管異常のような血管奇形の管理において、或いは医薬活性剤用の、例えば、薬物送達用の基体として使用し得る。このように、本明細書において使用するとき、用語"血管奇形"とは、限定するものではないが、動脈瘤、動静脈機能不全、動脈塞栓または他の血管異常を含む。他の態様は、カテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡、シリンジまたは他の適切な送達器具を介する生体内送達用の網状生体耐久性エラストマー製品を含み、長時間、例えば、少なくとも29日間満足に埋込み得るか或いは生存組織または流体に暴露させ得る。
医療においては、本発明により認識されるように、生体内患者部位、例えば、ヒト患者内の部位に送達し得、宿主に対し有害でなく長時間その部位を占拠し得る無害な埋込み可能な器具が求められている。１つの態様においては、そのような埋込み可能な器具は、最終的には、組織と一体化ともなり得、例えば、内殖され得る。種々のインプラント類が生物学的活性剤の局所的in situ送達に強力に有用なものとして長い間考慮され、最近になって、脳および腹部大動脈瘤、動静脈機能不全、動脈塞栓または他の血管異常のような潜在的に生命脅威性の症状を含む血管内症状の制御において有用なものとして熟考されてきている。
埋込み可能なシステム、例えば、さらなる抵抗によって生ずる圧力降下により血液流を必要に応じて減少させ、凝血塊の形成に至る即時の血栓応答を必要に応じて起させて、最終的には線維形成に至らしめ、即ち、血管奇形および血管奇形内に配置した埋込み可能な器具の空隙空間中への細胞の内殖および増殖を可能とし或いは刺激して、生物学的に健全で有効且つ持続的な様式で、安定化し、また可能であればそのような特徴を封じ込め得る前記システムを有することが望まれるであろう。しかしながら、本発明前には、そのような埋込み可能なシステムの要件全てを満たす材料および製品は、利用可能となっていない。
【００６１】
大まかに言えば、本発明の網状生体耐久性エラストマー製品のある態様は、生物学的部位への送達後にその形状を再獲得するように弾力的に圧縮可能である生体耐久性高分子エラストマーから形成された高度に透過性の網状マトリックスを含むか或いはそれによって全体ではないが大部分が構成されている。１つの態様においては、上記エラストマーマトリックスは、化学的に充分に特性決定されている。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、物理的に充分に特性決定されている。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、化学的および物理的に充分に特性決定されている。
本発明のある態様は、細胞増殖を支援し、生体内での細胞の内殖および増殖を可能にし、例えば、脈管構造問題の治療用の、生体内または生体外で使用して細胞増殖用の基体を提供し得る生体内生物学的埋込み可能な器具として有用である。
１つの態様においては、本発明の網状エラストマーマトリックスは、細胞の結合、移行、増殖および/またはコーティング(例えば、コラーゲン)付着のための表面を提供することによって組織増殖を容易にする。別の態様においては、例えば、上皮細胞(例えば、扁平上皮、立方上皮および円柱上皮組織のような)、結合組織(例えば、疎性結合組織、蜜性規則性および不規則性組織、細網組織、脂肪組織、軟骨および骨のような)、および筋肉組織(例えば、骨格筋、平滑筋および心筋のような)、またはこれらの任意の組合せ、例えば、線維性血管性組織のような任意のタイプの組織が、本発明の網状エラストマーマトリックスを含む埋込み可能な器具中に増殖し得る。本発明の別の態様においては、本発明の網状エラストマーマトリックスを含む埋込み可能な器具は、その相互連結孔の体積の実質的に全体に亘って組織内殖を有し得る。
１つの態様においては、本発明は、"送達器具"により送達するのに充分な弾力的圧縮性を有する埋込み器具、即ち、エラストマー埋込み可能な器具を収容するためのチャンバーを有する器具を含み、埋込み可能な器具は、例えば、カテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡またはシリンジを使用して所望部位に送達されその後その部位に放出される。別の態様においては、このようにして送達されたエラストマー埋込み可能な器具は、生物学的部位に送達された後にその形状を実質的に再獲得し、長時間の埋込みに適する適切な生体耐久および生体適合特性を有する。
本発明のエラストマーマトリックスの構造、形態および特性は、広範囲の性能に亘って、種々の機能的または治療的用途において出発物質および/または加工条件を変えることによって操作または調製し得る。
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、生物学的容積または空洞を満たし得且つその容積全体に亘って分布した充分な有孔率を含む軽量の耐久性構造体を得るという本発明の目的は、以下の１つ以上を可能にすることによって満たされるものと考えている：閉塞および塞栓、細胞の内殖および増殖、組織再生、細胞結合、薬物送達、固定化酵素による酵素作用、および本明細書において説明するような、とりわけ同時係属出願に含まれている他の有用なプロセス。
【００６２】
１つの態様においては、本発明のエラストマーマトリックスは、人体内での、例えば、低圧縮条件、例えば、25℃または37℃で埋込みのために圧縮された後、例えば、少なくとも１の次元における緩和形状サイズの少なくとも約50％までの実質的な回復を可能にするのに充分な弾力性、並びに該マトリックスを薬物のような医薬活性剤の制御放出および他の医療用途において使用するための充分な強度と流入性を有する。別の態様においては、本発明のエラストマーマトリックスは、人体内での埋込みのために圧縮された後に、少なくとも１の次元における緩和形状サイズの少なくとも約60％までの回復を可能にするのに充分な弾力性を有する。別の態様においては、本発明のエラストマーマトリックスは、人体内での埋込みのために圧縮された後に、少なくとも１の次元における緩和形状サイズの少なくとも約90％までの回復を可能にするのに充分な弾力性を有する。
本出願において、用語"生体耐久性"とは、生物学的環境において長期間安定であるエラストマーおよび他の製品を表す。そのような製品は、埋込み可能な器具の使用に比例する時間で生物学的環境に暴露させたときに、破壊もしくは分解の有意な兆候、腐蝕、またはその使用に関連する機械的性質の有意な劣化を示すべきでない。埋込み期間は、数週間、数か月間若しくは数年間；本発明のエラストマー製品を組込む移植片若しくは人工装具のような被移植体(host)製品の寿命；または、エラストマー製品に対する患者宿主の寿命であり得る。１つの態様においては、所望の暴露期間は、少なくとも29日間であると理解される。別の態様においては、所望の暴露期間は、少なくとも29日間であると理解される。
１つの態様においては、本発明の生体耐久性製品は、生体適合性でもある。本出願において、用語"生体適合性"とは、該製品が、宿主患者に埋込んだときに、たとえあるとしても、ほんの僅かな有害生物学反応しか示さないことを意味する。"生体耐久性"に当てはまる同様な考察は、"生体適合性"の特性にも当てはまる。
意図する生物学的環境は、生体内、例えば、上記製品を埋込むまたは上記製品を局所的に適用する患者宿主、例えば、ヒトもしくは他の霊長類、ペットもしくはスポーツ動物、家畜もしくは食用動物、または実験動物のような哺乳動物宿主の環境であると理解し得る。そのような使用は、全て本発明の範囲内に属するものとみなされる。本明細書において使用するとき、"患者"とは動物である。１つの態様においては、動物は、限定するものではないが、ニワトリ、シチメンチョウ、アヒル、ガチョウおよびウズラのような鳥類、または哺乳動物である。別の態様においては、動物は、限定するものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、モルモット、サルおよびヒトのような哺乳動物である。別の態様においては、前記動物は霊長類またはヒトである。別の態様においては、前記動物はヒトである。
【００６３】
１つの態様においては、本発明の多孔質エラストマーにおける構成物質は、合成ポリマー類、とりわけ(専らではないが)、生物学的分解に対し耐性であるエラストマーポリマー類、例えば、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサン等である。そのようなエラストマー類は、一般に疎水性であるが、本発明によれば、疎水性の低いまたは幾分親水性である表面を有するように処理し得る。別の態様においては、そのようなエラストマー類は、疎水性の低いまたは幾分親水性である表面を有して調製し得る。
本発明の網状生体耐久性エラストマー製品は、"マクロ構造"および"ミクロ構造"を有するものとして説明することもでき、これらの用語は、本明細書においては、以下のパラグラフにおいて説明する一般的な意味で使用する。
"マクロ構造"とは、次のような、本発明の生体耐久性エラストマー製品から形成された物品または物体の全体的な物理特性を称する：孔または空隙を無視して、物品または物体の幾何学的限界により説明されるような外周；孔をあたかも充填したかのような外表面積を基準として、孔に含まれる前記表面積を無視する、"マクロ構造表面積"；マクロ構造または単純な"マクロ"表面積によって境界を示されている体積である物品または物体が占める、"マクロ構造体積"または単純な"体積"；および、構造材料の密度とは異なる、物品または物体自体の単位体積当りの質量である"嵩密度"。
"ミクロ構造"とは、本発明の製品を構成する生体耐久性エラストマー材料の内部構造の特徴、例えば、本発明のエラストマー製品のある態様の固形構造体を構成する、孔寸法；孔内の材料表面の総面積である孔表面積；支柱(strut)および交差点の形状；を称する。
図７に関し、便宜上示しているのは、網状発泡体の特定の形態の略図である。図７は、本発明の幾つかの態様のミクロ構造を特徴および原理の幾つかを例証する好都合な方法である。この図は、本発明のエラストマー製品の１つの態様の理想的な描写を意図したものでもなく、特定の態様の詳細な表現でもない。ミクロ構造の他の特徴および原理は、本明細書から明らかになるであろうし、或いは本明細書で説明する１つ以上の本発明の多孔質エラストマー製品の製造方法から明らかになるであろう。
【００６４】
形態
一般に、例示する多孔質生体耐久性エラストマーマトリックス１００のミクロ構造は、なかんずく、明確な形状を有する個々の要素または幅のある連続したまたは無定形の存在物であり得、適切な生体耐久性エラストマー材料から形成された網状固相１２０およびその中に散在するまたはそれによって輪郭付けされた連続相互連結空隙相１４０を含み、後者が網状構造の主たる特徴である。
１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００を構成するエラストマー材料は、複数の材料の混合物またはブレンドである。別の態様においては、エラストマー材料は、後でより詳細に説明するような単一の合成高分子エラストマーである。
空隙相１４０は、通常、使用前に空気またはガス充填されるであろう。使用中は、空隙相１４０は、全部ではないが多くの場合、液体、例えば、生物学的流体即ち体液で満たされるであろう。
エラストマーマトリックス１００の固相１２０は、図７で示すように、有機構造体を有し、複数の比較的薄い支柱１６０を含み、この支柱は多数の交差点１８０間に延び、これらの交差点と相互連結している。交差点１８０は、3本またはそれ以上の支柱１６０が互いに出会う実質的な構造的位置である。4本または5本或いはそれ以上の支柱１６０が、交差点１８０または２つの交差点１８０が互いに合流するように理解できる位置で出会うように理解できる。１つの態様においては、支柱１６０は、紙面上下の交差点１８０の間に三次元形状に延びており、特定の面に固執していない。即ち、与えられたいずれの支柱１６０も、１つの交差点１８０から、その交差点で連結する他の支柱１６０に対して任意の方向に延びている。支柱１６０と交差点１８０は、一般に弯曲した形状を有し得、その間に、固相１２０中の多数の孔２００即ち間隙空間を形成している。支柱１６０と交差点１８０は、相互連結した連続固相を形成している。
【００６５】
図７に示すように、エラストマーマトリックス１００の固相１２０の構成成分、即ち、支柱１６０と交差点１８０はあたかも幾つかを単一シートから切取ったような幾分か薄層構造を有するようであり得るが、この外観は、複雑な三次元構造を二次元図面で表すことの難しさに部分的に起因し得るものと理解されたい。支柱１６０と交差点１８０は、円形、楕円形および非円形断面形状、並びに特定の構造に沿う面で変化し得る、例えば、上記支柱と交差点がその最長寸法に沿って縦断しながらより小さくおよび/またはより大きくなる断面に傾斜し得る断面のような非薄層形状を有し得るか、多くの場合有するであろう。
少数の孔２００は、気泡壁２２０のような"窓"または"窓面"とも称する構成材料の気泡壁を有し得る。そのような気泡壁は、これらの気泡壁が流体の通過および/または孔２００を介しての組織の繁殖および増殖を妨げる限り望ましくない。気泡壁２２０は、１つの態様においては、後で説明する網状化のような適切な処理工程において除去し得る。
マクロ構造表面の境界末端を除いて、図７に示す態様においては、エラストマーマトリックス１００の固相１２０は、あり得る場合に少数の、支柱１６０または交差点１８０から延びているが他の支柱または交差点と連結していない自由端型、行き止まり端型または突出した"支柱様"構造体を含む。
しかしながら、別の態様においては、固相１２０は複数のそのような微小繊維(図示せず)を、例えば、支柱１６０または交差点１８０当り約1〜約5本の微小繊維を有し得る。ある用途においては、そのような微小繊維は、例えばこれら微小繊維が提供するさらなる表面積のために有用であり得る。しかしながら、そのような突出または隆起構造体は、孔２００を通る流れを妨害または制約し得る。
支柱１６０と交差点１８０は、空隙相１４0を構成する孔２００の形状または輪郭を形成するものとみなし得る(その逆も同様である)。多くの孔２００は、これらの孔が個々に同定されない限りにおいて、少なくとも２本の他の孔２００中に開口しこれらの孔と連結している。交差点１８０では、３本以上の孔２００が出会い相互連結しているものとみなし得る。ある態様においては、空隙相１４0は、エラストマーマトリックス１００全体に亘って連続または実質的に連続しており、独立気泡孔２００はあったとしても僅かしか存在しないことを意味している。そのような独立気泡孔２００は、有用な容積の喪失を示し、エラストマーマトリックス１００の内部支柱および交差点構造体１６０および１８０への有用な流体の受入れを妨げ得る。
【００６６】
１つの態様においては、そのような独立気泡孔２００は、存在する場合、エラストマーマトリックス１００の体積の約15％未満を構成する。別の態様においては、そのような独立気泡孔２００は、存在する場合、エラストマーマトリックス１００の体積の約5％未満を構成する。別の態様においては、そのような独立気泡孔２００は、存在する場合、エラストマーマトリックス１００の体積の約2％未満を構成する。独立気泡孔２００の存在は、エラストマーマトリックス１００を通る液体の体積的流量の低下の影響によりおよび/またはエラストマーマトリックス１００中への細胞の内殖および増殖の減少として注目され得る。
別の態様においては、エラストマーマトリックス１００を網状化する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００を充分に網状化する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、充分に網状化されている。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、多くの気泡壁２２０を除去する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、殆どの気泡壁２２０を除去する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、実質的に全部の気泡壁２２０を除去する。
別の態様においては、固相１２０は、網状化したものとして説明し得、エラストマーマトリックスの境界における以外で何らの有意な終結、隔離領域または不連続なしで、支柱１６０および交差点１８０のような固形構造体の連続ネットワークを含み、このネットワークにおいては、ネットワーク内の１つの点からネットワーク内の任意の他の点まで固相１２０の材料の全体を通して仮想線を引くことができる。
別の態様においては、空隙相１４0も間隙空間の連続ネットワーク、即ち、ガスまたは液体類のための相互連結流体通路であり、この流体通路は、エラストマーマトリックス１００の固相１２０の構造体の全体に亘って延びてこの構造体によって形成され(またはこの構造体を形成し)、その外表面積全体に開口している。他の態様においては、上述したように、閉塞または空隙ネットワークにおける少なくとも１つの他の孔２００と相互連結していない独立気泡孔２００は、僅かしか存在しないか、実質的に存在しないか、或いは全く存在しない。この空隙相ネットワークにおいても、仮想線を、ネットワーク内の１つの点からネットワーク内の任意の他の点まで空隙相１４0の全体を通して引くことができる。
【００６７】
本発明の目的に応呼して、１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００のミクロ構造は、エラストマーマトリックス１００が適切な生体内位置に所定期間滞留するときに、固相１２０表面積上への細胞粘着、該表面積上での新生内膜形成、並びに空隙相１４０の孔２００中への細胞および組織の内殖および増殖を可能にするようにまたは促進させるように構築する。
別の態様においては、そのような細胞または組織の内植および増殖(ある目的においては線維形成を含み得る)は、孔２００の外側層中ではなくてエラストマーマトリックス１００の最深内部および全体中で起こり或いは促進させる。即ち、この態様においては、エラストマーマトリックス１００が占める空間は、勿論エラストマー固相１２０が占める空間を除いて、線維性、瘢痕または他の組織の形の細胞および組織の内殖および増殖によって全体的に満たされるようになる。別の態様においては、本発明の埋込み可能な器具は、内殖組織を、例えば、支援的な微小血管系の存在により生存したまま保つように機能する。
このために、とりわけ空隙相１４０の形態に関し、１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００を、開放相互連結孔によって網状化する。
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、この網状化は、細胞集団がエラストマーマトリックス１００の内部に滞留するようになった後でさえも、体液、例えば、血液によるエラストマーマトリックス１００内部の自然な潅注を可能にして、細胞集団を、細胞集団に栄養素を供給しさらに廃棄生成物を細胞集団から除去することによって持続させるものと考えられる。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、特定サイズ範囲の開放相互連結孔によって網状化する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、サイズ範囲分布を有する開放相互連結孔によって網状化する。
【００６８】
とりわけ後述するパラメーターを含むエラストマーマトリックス１００の種々の物理的および化学的パラメーターは、エラストマーマトリックス１００を意図する特定の用途に応じて、細胞の内殖および増殖を促進させるように選定することが意図される。
内部細胞潅注を提供するエラストマーマトリックス１００のそのような構成は、流体透過性であり、細胞潅注以外の目的のため、例えば、生物学的活性剤、例えば、薬物または他の生物学的に有用な物質の溶出のために、マトリックス内部によるまたはマトリックス内部への流体受入れも提供し得ることを理解されたい。そのような物質は、必要に応じて、エラストマーマトリックス１００の内部表面積に固定し得る。
本発明の別の態様においては、ガス相１２０は、送達可能な処理ガス、例えば、オゾンのような滅菌剤または酸化窒素のような創傷治療薬で満たし或いはこれらと接触させ得るが、マクロ構造表面を、例えば生体吸収性膜によってシールして、この膜が浸食されてガスを放出して局所治療作用または他の作用をもたらすまで埋込み製品内にガスを収容していることを条件とする。
本発明の有用な態様としては、支柱１６０、交差点１８０および孔２００の形状および大きさが実質的に変化している、図７に示すような幾分ランダム化した構造体；および、これもまた、固相と空隙相の三次元的相互浸透性、構造的複雑性および高流体透過性という説明した特徴を示すより整備された構造体がある。そのようなより整備された構造体は、後でさらに説明する。
【００６９】
多孔性
空隙相１４０は、何らかの必要に応じての内部孔表面コーティングまたは層形成物を施す前のエラストマーマトリックス１００の間隙空間によって与えられる体積を参照して、エラストマーマトリックス１００の50体積％ほどの小体積を構成する。１つの態様においては、空隙相１４0の体積は、上述したようにして、エラストマーマトリックス１００の体積の約70％〜約99％である。別の態様においては、空隙相１４０の体積は、エラストマーマトリックス１００の体積の約80％〜約98％である。別の態様においては、空隙相１４０の体積は、エラストマーマトリックス１００の体積の約90％〜約98％である。
本明細書において使用するとき、孔が球形または実質的に球形である場合、その最大横断寸法は、孔の直径と等価である。孔が非球形、例えば、楕円形または四面体形である場合、孔内の１つの孔表面から他の表面までの最大距離、例えば、楕円形孔における主軸長または四面体孔における最長面辺の長さと等価である。本明細書において使用するとき、"平均直径または他の最大横断寸法"とは、球形または実質的に球形の孔については数平均直径を指し、非球形の孔については数平均最大横断寸法を指す。
血管奇形用途等に関連する１つの態様においては、細胞の内殖および増殖を促進させ且つ適切な流体透過性を得るためには、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、少なくとも約100μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、少なくとも約150μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、少なくとも約250μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μmよりも大きい。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、250μmよりも大きい。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、少なくとも約275μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μmよりも大きい。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μmよりも大きい。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、少なくとも約300μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約300μmよりも大きい。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、300μmよりも大きい。
【００７０】
血管奇形用途等に関連する別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約900μmよりも大きくない。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約850μmよりも大きくない。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約800μmよりも大きくない。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約700μmよりも大きくない。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約600μmよりも大きくない。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約500μmよりも大きくない。
血管奇形用途等に関連する別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約100μm〜約900μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約100μm〜約850μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約100μm〜約800μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約100μm〜約700μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約150μm〜約600μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約200μm〜約500μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μm〜約900μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μm〜約850μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μm〜約800μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μm〜約700μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約250μm〜約600μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μm〜約900μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μm〜約850μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μm〜約800μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μm〜約700μmである。別の態様においては、孔２００の平均直径または他の最大横断寸法は、約275μm〜約600μmである。
【００７１】
孔サイズ、孔サイズ分布、表面積、ガス透過性および液体透過性は、当業者にとって既知の通常の方法によって測定し得る。幾つかの測定方法は、例えば、www.pmjapp.cokPapers/index.htmlにおいて利用し得る"Advanced Technology for Evaluation of Pore Structure Characteristics of Filtration Media to Optimize Their Design and Performance"においてA. JenaおよびK. Guptaにより、また刊行物"A Novel Mercury Free Technique for Determination of Pore Volume, Pore Size and Liquid Permeability"において要約されている。そのような測定を実施するのに使用し得る器具は、各々Porous Materials社(ニューヨーク州イタコ)から入手し得るCapillary Flow PorometerおよびLiquid Extrusion Porosimeterである。
サイズおよび形状
エラストマーマトリックス１００は、任意の所望サイズおよび形状で容易に製造し得る。エラストマーマトリックス１００が、バルクストック(梱包状態での保管品)からの大量生産に、そのようなバルクストックを、例えば、切断、金型パンチング、レーザースライシングまたは圧縮成形により再分割することによって適し得ることは、本発明の利点である。１つの態様においては、バルクストックの再分割は、加熱表面を使用して実施し得る。エラストマーマトリックス１００の形状および輪郭を広範囲に変化させ、所望の解剖学的形態に容易に適応させ得ることも、本発明のさらなる利点である。
エラストマーマトリックス１００のサイズ、形状、輪郭および他の関連する詳細は、特定の用途または患者に応じて特注製造されるか或いは大量生産のために標準化されるかのいずれかであり得る。しかしながら、経済性を考慮すると、標準化が好ましい。このためには、エラストマーマトリックス１００は、種々のサイズと形状のエラストマー埋込み可能な器具片を含むキットにおいて具現化し得る。また、本明細書において別途説明するように、さらに同時係属出願において開示されているように、複数の、例えば、2個、3個または4個の個々のエラストマーマトリックス１００を、寸法合せし、形作りし或いは寸法合せと形作りの双方を行って個々のターゲット部位の処置において共働的に機能するようにした単一の生物学的ターゲット部位用の埋込み可能な器具系としても使用し得る。
上記の処方を実施する施術者は、外科医もしくは他の医師もしくは獣医、または研究者等であり得、その後、入手し得る範囲から1個以上の埋込み可能な器具を選定して、例えば、同時係属出願において記載されているようにして、特定の処置において使用し得る。
例えば、エラストマーマトリックス１００の最小寸法は1mmほどの小さく、また100mmほどまたはそれ以上の最大寸法であり得る。しかしながら、１つの態様においては、埋込みを意図するそのような寸法のエラストマーマトリックス１００は、シリンダー、ロッド、チューブまたは細長プリズム形の形状のような細長形状、或いは折り曲げ型、コイル型、螺旋状または他のよりコンパクトな形状を有することが意図される。同等に、1mmほどの小さい寸法は、細長形状またはリボンもしくはシート状埋込み可能な器具の横方向寸法であり得る。
【００７２】
別の態様においては、任意の他の寸法と比較したときに実質的に細長の寸法を有しない球形、立方形、四面体形、ドーナツ形または他の形状を有し且つ約1mm〜約100mmの直径または他の最大寸法を有するエラストマーマトリックス１００は、例えば、血管閉塞における利用性を有し得る。別の態様においては、そのような形状を有するエラストマーマトリックス１００は、約3mm〜約20mmの直径または他の最大寸法を有する。
殆どの埋込み可能な器具の用途において、エラストマーマトリックス１００のマクロ構造寸法としては、次のような態様がある：約1mm〜約200mmの横方向寸法を有する、球体、立方体、ピラミッド、四面体、円錐体、シリンダー、台形、平行六面体、楕円、紡錘体、チューブまたはスリーブのようなコンパクト形状、および多くの規則性の小さい形状(別の態様においては、これらの横方向寸法は約5mm〜約100mmである)；並びに、約1mm〜約20mmの厚さ(別の態様においては、これらの厚さは約1mm〜約5mmである)と約5mm〜約200mmの横方向寸法(別の態様においては、これらの横方向寸法は約10mm〜約100mmである)を有するシート状またはストリップ状形状。
血管奇形の治療においては、埋込み可能なエラストマーマトリックス要素を、多くの場合複雑でモデル化するのが難しい血管奇形の形状に綿密に一致させる何らの必要なしで、有効に使用し得ることは、本発明の利点である。即ち、１つの態様においては、本発明の埋込み可能なエラストマーマトリックス要素は、例えば、同時係属出願において記載されているように、著しく様々な簡素な形状を有する。
さらにまた、１つの態様においては、本発明の埋込み可能な器具または2個以上を使用する場合の各埋込み可能な器具は、in situで充分に拡張したときでさえも、動脈瘤または他の血管奇形を完全に満たすべきでない。１つの態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形よりも寸法が小さくて、脈管化、細胞の内殖および増殖、並びに血液の埋込み可能な器具への通過を確保する血管奇形内の充分なスペースを提供する。別の態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形と寸法において実質的に同じである。別の態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形よりも寸法において大きい。別の態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形よりも体積において小さい。別の態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形と体積において実質的に同じである。別の態様においては、本発明の充分に拡張した埋込み可能な器具(1個以上)は、血管奇形よりも体積において大きい。
【００７３】
幾つかの有用な埋込み可能な器具の形状は、ターゲット血管奇形の１部分に近似する。１つの態様においては、埋込み可能な器具は、種々の患者おける複数の異なる部位を処置するのに適する比較的単純な凸面の皿様または半球形または半楕円型の形状とサイズとして形作りする。
別の態様においては、それらの孔が生物学的流体、体液および/または組織により時間の途中で満たされるようになったときでさえ、血管奇形用途等におけるそのような埋込み可能な器具が居留する生物学的部位を完全には満たさないこと；および個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００が、必ずしもではないが多くの場合、生物学部位への入口内でその生物学的部位の50％よりも大きくない体積を有することを意図する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口内でその生物学的部位の75％よりも大きくない体積を有する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口内でその生物学的部位の95％よりも大きくない体積を有する。
別の態様においては、それらの孔が生物学的流体、体液および/または組織により時間の途中で満たされるようになったとき、血管奇形用途等におけるそのような埋込み可能な器具は、居留する生物学的部位を実質的に満たし；個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、必ずしもではないが多くの場合、生物学部位への入口内でその生物学的部位の約100％よりも大きくない体積を有する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口内でその生物学的部位の約98％よりも大きくない体積を有する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口内でその生物学的部位の約102％よりも大きくない体積を有する。
別の態様においては、それらの孔が生物学的流体、体液および/または組織により時間の途中で満たされるようになったとき、血管奇形用途等におけるそのような埋込み可能な器具は、居留する生物学的部位を過充填し；個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、必ずしもではないが多くの場合、生物学部位への入口以内でその生物学的部位の約105％よりも大きい体積を有する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口以内でその生物学的部位の約125％よりも大きい体積を有する。別の態様においては、個々の埋込んだエラストマーマトリックス１００は、生物学部位への入口以内でその生物学的部位の約150％よりも大きい体積を有する。
エラストマーマトリックス１００のさらなる別の形態は、末端管閉塞、毛管閉鎖および他の目的において有用な栓子または粒子を含み、この栓子は、概して球形または他の所望形状と約1mm未満、例えば、約10μm〜約500μmの平均サイズとを有する。別の態様においては、栓子は、概して球形または他の所望形状と約1mm未満の狭い分布とを有する平均サイズを有する。そのような栓子は、エラストマーマトリックス１００が本明細書において一般的に説明されているように、多孔質の固形物または中空体であり得る。
【００７４】
充分に特性決定されたエラストマーおよびエラストマー埋込み可能な器具
エラストマーマトリックス１００の構成材料として使用するエラストマー類は、単独またはブレンドもしくは溶液中の組合せにおいて、１つの態様においては、適切な機械的性質を有する充分に特性決定された合成エラストマーポリマーであり、これらのポリマーは、患者において、とりわけ哺乳動物において、とりわけヒトにおいて生体内埋込み可能な器具として使用するのに生体耐久性で適切であるとみなされるように化学的、物理的または生物学的特性に関して充分に特性決定されている。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の構成材料として使用するエラストマー類は、患者において、とりわけ哺乳動物において、とりわけヒトにおいて生体内埋込み可能な器具として使用するのに生体耐久性で適切であるとみなされるように化学的、物理的または生物学的特性に関して充分に特性決定する。
エラストマーマトリックスの物理的特性
エラストマーマトリックス１００は、それの他の特性と調和した任意の適切な嵩密度（比重としても知られている）を有し得る。例えば、１つの態様においては、嵩密度は、ASTM規格D3574に記載されている試験方法に従い測定したとき、約0.005 g/cc〜約0.15 g/cc (約0.31 lb/ft3〜約9.4 lb/ft3)であり得る。別の態様においては、上記嵩密度は、約0.008 g/cc〜約0.127 g/cc (約0.5 lb/ft3〜約8 lb/ft3)であり得る。別の態様においては、上記嵩密度は、約0.015 g/cc〜約0.115 g/cc (約0.93 lb/ft3〜約7.2 lb/ft3)であり得る。別の態様においては、上記嵩密度は、約0.024 g/cc〜約0.104 g/cc (約1.5 lb/ft3〜約6.5 lb/ft3)であり得る。
エラストマーマトリックス１００は、それの他の特性と調和した任意の適切な顕微鏡的表面積を有し得る。当業者であれば、例えば、多孔質材料の露出面から、孔頻度、例えば、直線ミリメートル当りの孔数からの顕微鏡的表面積をごく普通に推定し得るであろうし、孔頻度もμmでの平均気泡面直径からごく普通に推定し得るであろう。
他の適切な物理的特性は、当業者にとって明らかであろうし、明らかになるであろう。
【００７５】
エラストマーマトリックスの機械的性質
１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、生体内で自立性および独立性であるべき充分な構造的一体性を有する。しかしながら、別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、リブまたは支柱のような構造的支持体により取付け得る。
網状エラストマーマトリックス１００は、その意図する応用中および後処理工程(引裂き、破壊、細片化、断片化または崩壊、脱落による細片または粒子、或いはその構造的一体性の喪失なしで要求され或いは求められる)中の通常の手によるまたは機械的取扱いに耐え得るような充分な引張強度を有する。出発物質(１種以上)の引張強度は、エラストマーマトリックス１００の作製または他の加工を干渉するほど高くあるべきでない。
このように、例えば、１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、約6.9 kPa〜約517 kPa［約700 kg/m2〜約52,500 kg/m2 (約1 psi〜約75 psi)］の引張強度を有し得る。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、約6.9 kPa〜約207 kPa［約700 kg/m2〜約21,000 kg/m2 (約1 psi〜約30 psi)］の引張強度を有し得る。
充分な極限引張伸びもまた望ましい。例えば、別の態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、少なくとも約150％の極限引張伸びを有する。別の態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、少なくとも約200％の極限引張伸びを有する。別の態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、少なくとも約500％の極限引張伸びを有する。
【００７６】
本発明の実施において使用する１つの態様は、充分に可撓性であり、且つ充分に弾力性、即ち、弾力的に圧縮可能であって、周囲条件下（例えば、25℃）、緩和形状から、生体内送達用の送達器具（例えば、カテーテル、内視鏡、シリンジ、膀胱鏡、トロカールまたは他の適切な導入器具）を介する送達のための第１のコンパクト形状に最初に圧縮され、その後、生体内で第２の作動形状まで拡張することを可能にする網状エラストマーマトリックス１００である。さらにまた、別の態様においては、エラストマーマトリックスは、元の寸法の約5〜95％に圧縮した(例えば、元の寸法の約19/20〜1/20倍に圧縮した)後に、本明細書で説明する弾力的圧縮性を有する。別の態様においては、エラストマーマトリックスは、元の寸法の約10〜90％に圧縮した(例えば、元の寸法の約9/10〜1/10倍に圧縮した)後に、本明細書で説明する弾力的圧縮性を有する。本明細書において使用するとき、エラストマーマトリックス１００は、生体内での第２の作動形状が少なくとも１の次元において緩和形状サイズの少なくとも約50％であるときに、"弾力的圧縮性"を有する、即ち、"弾力的に圧縮可能"である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が少なくとも１の次元において緩和形状サイズの少なくとも約80％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が少なくとも１の次元において緩和形状サイズの少なくとも約90％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が少なくとも１の次元において緩和形状サイズの少なくとも約97％であるような圧縮性である。
【００７７】
別の態様においては。エラストマーマトリックスは、その元の体積の約5〜95％に圧縮した(例えば、その元の体積の約19/20〜1/20倍に圧縮した)後に本明細書で説明する弾力的圧縮性を有する。別の態様においては、エラストマーマトリックスは、その元の体積の約10〜90％に圧縮した(例えば、その元の体積の約9/10〜1/10倍に圧縮した)後に本明細書で説明する弾力的圧縮性を有する。本明細書において使用するとき、"体積"とは、上記エラストマーマトリックスの最も外側の三次元輪郭によって置き換えられている(swept-out)体積である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が、緩和形状の占める体積の少なくとも約50％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が、緩和形状の占める体積の少なくとも約80％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が、緩和形状の占める体積の少なくとも約90％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の弾力的圧縮性は、生体内での第２作動形状が、緩和形状の占める体積の少なくとも約97％であるような圧縮性である。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、外科切開処置によって挿入し得る。
１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、50％圧縮歪み(compression strain)において約6.9 kPa〜約138 kPa［約700〜約140,000 kg/m2 (約1 psi〜約200 psi)］の圧縮強度を有する。１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、50％圧縮歪みにおいて約6.9kPa〜約345 kPa［約700〜約35,000 kg/m2 (約1 psi〜約50 psi)］の圧縮強度を有する。１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、50％圧縮歪みにおいて約6.9 kPa〜約207 kPa［約700〜約21,000 kg/m2 (約1 psi〜約30 psi)］の圧縮強度を有する。１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、75％圧縮歪みにおいて約6.9 kPa〜約2,068 kPa［約7,000〜約210,000 kg/m2 (約10 psi〜約300 psi)］の圧縮強度を有する。１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、75％圧縮歪みにおいて約69 kPa〜約689 kPa［約7,000〜約70,000 kg/m2(約10 psi〜約100 psi)］の圧縮強度を有する。１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、75％圧縮歪みにおいて約6.9kPa〜276kPa［約7,000〜約28,000 kg/m2 (約10 psi〜約40 psi)］の圧縮強度を有する。
【００７８】
別の態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、約25℃でその厚さの50％に圧縮させたとき（ASTM D3574に準じて測定）、約30％よりも大きくない圧縮永久歪みを有する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、約20％よりも大きくない圧縮永久歪みを有する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、約10％よりも大きくない圧縮永久歪みを有する。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、約5％よりも大きくない圧縮永久歪みを有する。
別の態様においては、網状エラストマーマトリックス１００は、ASTM規格D3574に記載された試験方法に従い測定したとき、約0.18〜約1.78 kg/直線cm (約1〜約10 lbs/直線インチ)の引裂強度を有する。
表１は、網状エラストマーマトリックス１００の各態様に適用し得る機械的性質および他の特性を要約している。さらなる適切な機械的性質は、当業者にとっては、明らかであろうし、或いは明らかとなるであろう。
【００７９】
【表１】
2009530042.tif 000003
【００８０】
本明細書において説明する多孔質材料の機械的性質は、特に断らない限り、"Standard Test Method for Flexible Cellular Materials Slab, Bonded and Molded Urethane Foams"と題したASTM D3574-01、または当業者が適切であることを知っている他のそのような方法に従って測定し得る。
さらにまた、多孔性を、エラストマーマトリックス１００に使用するエラストマーに、重合反応中よりはむしろ重合反応後に付与する場合は、良好な加工性も重合後成形および製造において望まれ得る。例えば、１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００は、低粘着性を有する。
【００８１】
生体耐久性および生体適合性
１つの態様においては、エラストマー類は、患者、例えば、動物またはヒトにおける長時間埋込みに適するように充分に生体耐久性である。生体耐久性エラストマーおよびエラストマーマトリックスは、エラストマーが、動物、例えば、哺乳動物中に少なくとも29日間埋込んだときに、安定性を示し続けることを意味する妥当な生体耐久性の予測性を与えるような化学的、物理的および/または生物学的性質を有する。意図する長期埋込みの期間は、特定の用途に応じて変動させ得る。多くの用途において、実質的に長い埋込み期間が要求され得、そのような用途においては、少なくとも6ヶ月、12ヶ月または24ヶ月或いは5年ほどの長い期間の生体耐久性が望まれ得る。とりわけ利益を有するのは、患者が生存する間生体耐久性であるとみなされ得るエラストマーである。頭蓋動脈瘤を治療するためのエラストマーマトリックス１００の１つの態様の可能性ある使用の場合、そのような症状はそれ自体むしろ若いヒト患者、おそらくは30代患者に存在し得るので、50年を越える生体耐久性が有益であり得る。
別の態様においては、埋込み期間は、細胞の内殖および増殖が始まる間、例えば、少なくとも約4〜8週間で少なくとも充分であろう。別の態様においては、エラストマーは、エラストマーが、長時間埋込んだときに、生体耐久性を示し続けることを意味する納得できる生体耐久性の予測性を与えるような化学的、物理的および/または生物学的性質を有することを証明することによって、長時間の埋込みに適切であると充分に充分に特性決定されている。
【００８２】
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、本発明のエラストマーマトリックスの生体耐久性は、生体耐久性ポリマー(１種以上)を本発明の網状エラストマーマトリックス製造のための犠牲的成形法または凍結乾燥法において使用する流動性材料として選択することによって増進させ得る。さらにまた、重合、架橋、発泡および網状化を含む方法によって形成されたエラストマーマトリックスの生体耐久性を増進させるためのさらなる考察としては、生体耐久性である出発成分の選択、およびエラストマーマトリックスがその成分の生体耐久性を保持するような、これら成分の化学量論比がある。例えば、エラストマーマトリックス生体耐久性は、例えば患者体液温度およびpHにおいて加水分解に感受性である化学結合および化学基、例えば、エステル基の存在および形成を最小限にすることによって増進させ得る。さらなる例としては、約2時間を越える硬化工程を架橋および発泡後に実施して、エラストマーマトリックス中の遊離アミン基の存在を最小限とすることもできる。さらにまた、エラストマーマトリックスの製造過程中に、例えば、混合、溶解、架橋および/または発泡中に生じ得るような剪断または熱エネルギーへの暴露により起り得る分解を、当業者にとって公知の方法によって最小にすることも重要である。
前述したように、生体耐久性エラストマーおよびエラストマーマトリックスは、生物学的環境において長時間安定である。そのような製品は、生物学的環境および/または身体ストレスに製品使用に相応した期間中曝されたときに、破壊、分解、腐蝕または製品使用に関連する機械的性質の有意な劣化の有意な兆候を示さない。しかしながら、幾分かの量の亀裂、割れ目または強靭性および剛性の損失(ESC、即ち、環境ストレスクラッキングとも称する)は、本明細書において説明する血管内および他の用途には関連しない。多くの生体内用途、例えば、エラストマーマトリックス１００を血管異常の治療に使用する場合、あったとしても機械的ストレスに曝されることは殆んどなく、従って、重大な患者結果に至る機械的欠損を生ずることはありそうもない。従って、ESCのないことは、本発明が意図するそのような用途における適切なエラストマーの生体耐久性に対する必要条件ではあり得ない；何故ならば、エラストマー特性は、エンドチエロゼーション(endothielozation)、封入化、並びに細胞の内殖および増殖が進行するにつれて、あまり重要でなくなるからである。
【００８３】
さらにまた、ある種の埋込み用途においては、エラストマーマトリックス１００は、時間の途中で、例えば、2週間ないし1年において、組織または瘢痕組織等により取り囲まれるかまたは封入され、或いは、例えば、修復される組織または治療する内腔中に取り込まれるかまたは完全に組み込まれるようになることが見込まれる。この状態においては、エラストマーマトリックス１００は、移動性または循環性生物学的流体への暴露を減じる。従って、生化学的分解または望ましくない毒性の可能性のある生成物の宿主生物体への放出の確率は、排除されない場合も小さくなる。
１つの態様においては、上記エラストマーマトリックスは、そのエラストマーが生体内での有害反応をあったとしても僅かにしか誘発しないような良好な生体適合性を伴う良好な生体耐久性を有する。そのためには、本発明において使用する別の態様は、意図する埋込み部位に意図する埋込み時間居留するとき、そのような有害な反応または作用を生体内で誘発させ得る生物学的に望ましくないまたは有害な物質または構造を含まないエラストマーまたは他の材料である。従って、そのようなエラストマーは、細胞毒素、突然変異誘発原、発癌物質および/または催奇形物質を全く含まないか或いは極めて低い生物学的許体積しか含有すべきでない。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の製造において使用するエラストマーの生体耐久性における生物学的特性としては、生物学的分解に対する抵抗性、並びに細胞毒性、血液毒性、癌原性、突然変異原性または催奇形原性のないことまたは極めて低いことの少なくとも１つがある。
【００８４】
本発明の方法の局面
以下、図８に関しては、示した略ブロック流れ図は、生体耐久性で多孔質の網状化したエラストマーマトリックス１００を含む埋込み可能な器具を原料エラストマーまたはエラストマー試薬から幾つかの異なるプロセス経路の１つまたは他の１つにより製造できる広範囲の総覧的な本発明に従う方法を示している。
第１の経路においては、本明細書において説明するような本発明に従う方法によって製造したエラストマーを、その製造中に使用する、例えば、発泡剤(１種以上)を使用することによって複数の気泡を含むようにする。詳細には、例えば、ポリオール成分、イソシアネート、任意成分としての架橋剤、および界面活性剤等のような任意の所望の添加剤を含み得る出発物質４００を使用して所望の弾性ポリマーを合成する(有意な発泡化または他の孔生成活性を含むまたは含まないいずれかの重合工程４２０)。出発物質は、所望の機械的性質を得るようにまた生体耐久性および生体適合性を増強するように選定する。
その後、工程４２０の弾性ポリマー生成物を、工程４８０において、化学性および純度、物理的および機械的性質に関して、さらにまた、必要に応じて、生物学的特性に関しても特性決定して(全て前述したようにして)、充分に特性決定されたエラストマー５００を得る。必要に応じて、特性決定データは、分岐型矢印５１０で示しているように、工程４２０を制御または改変してプロセスまたは生成物を向上させるのに使用し得る。エラストマー５００を溶媒可溶性であるように、例えば、架橋されていないことを確認することによって選定することは、エラストマー５００を有効なプロセス制御および生成物特性決定について綿密に分析することを可能にする。
また、第２の経路においては、出発物質４００中で使用する弾性ポリマー試薬を有害な副生成物および残留物を回避するように選定し、必要ならば精製する(工程５２０)。その後、ポリマー合成(工程５４０)を選定し精製した出発物質において実施して有害な副生成物および残留物の生成を回避する。次に、工程５４０で製造した弾性ポリマーを、工程４８０において説明したようにして、特性決定して(工程５６０)、高品質の良好に明確にされた生成物、即ち、充分に特性決定されたエラストマー５００の製造を容易にする。別の態様においては、特性決定結果は、分岐型矢印５８０で示すように、プロセス制御のためにフィードバックして、高品質の良好に明確にされた生成物、即ち、充分に特性決定されたエラストマー５００の製造を容易にする。
【００８５】
第３の経路によれば、充分に特性決定されたエラストマー５００は、出発物質４００から生成されて、販売業者６００により加工施設に供給される。そのようなエラストマーは、公知の方法によって合成され、引続き、多孔質にされる。このタイプのエラストマーの例は、BIONATE(登録商標) 80Aポリウレタンエラストマーである。エラストマー５００は、例えば、重合反応中にまたは重合後工程中に使用する発泡剤により、多孔質にし得る。
本発明は、１つの態様においては、生物医学埋込みの目的で特別に設計されている高分子要素を含む網状生体耐久性エラストマーマトリックスを提供する。該要素は、生体耐久性高分子材料を含み、ポリマーの化学変化、望ましくない副生成物の生成、および望ましくない未反応出発物質を含む残留物を回避する1つ以上の方法によって製造される。ある場合には、ポリウレタンを含み公知の方法で生成させた発泡体は、例えば、望ましくない未反応出発物質および望ましくない副生成物の存在故に、長期の血管内、整形外科および関連用途に適し得ない。
１つの態様においては、充分に特性決定されたエラストマー５００は、約120℃よりも低いビカー軟化温度を有する熱可塑性物であり、溶媒または溶融加工を容易にする分子量を有する。別の態様においては、充分に特性決定されたエラストマー５００は、約100℃よりも低いビカー軟化温度を有する熱可塑性物であり、溶媒または溶融加工を容易にする分子量を有する。エラストマー５００は、この段階で、分割された形状で、例えば、ペレットとして好都合に供給され、後の加工を容易にし得る。
充分に特性決定されたエラストマー５００は、孔形成工程(工程６２０)において多孔質とし、多孔質エラストマー６４０を得る。１つの態様においては、工程６２０は、生体耐久性に対し有害な残留物のような望ましくない残留物を残さず、エラストマー５００の化学性を変化させない方法を使用する。別の態様においては、多孔質生体耐久性エラストマー６４０は、溶媒、例えば、ヘキサンまたはイソプロパノールのような稀発性有機物で洗浄して、風乾させ得る。作製工程６２０は、例えば、多孔質生体耐久性エラストマー６４０のストリップ、ロール、またはブロック等の形のバルクストックを提供するための多少複雑な成形工程または特徴を含み得る。
多孔質生体耐久性エラストマー６４０を使用して、エラストマーマトリックス１００を、例えば、必要に応じて、所望の形状とサイズに切断することによって製造し得る。
【００８６】
別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の作製において使用するエラストマーの生体耐久性のための化学特性としては、以下の１つ以上がある：良好な酸化安定性；生物学的分解を受けやすい結合、例えば、ポリエーテルまたはポリエステルポリオール成分をポリウレタンに混入させることによって導入され得るポリエーテル結合または加水分解性エステル結合を含まないまたは実質的に含まない化学性；比較的に精製され純化され、有害な不純物、反応物、副生成物、オリゴマー類等を含まないまたは実質的に含まない化学的に良好に明確にされた生成物；エラストマーを架橋させない限りにおいての、良好に明確にされた分子量；および、勿論、エラストマーを架橋させない限りにおいての、生体適合性溶媒中での溶解性。
別の態様においては、エラストマーマトリックス１００の作製において使用するエラストマーの生体耐久性のための、固相１２０のエラストマーの製造において使用するプロセスに関連してのプロセス関連特性としては、以下の１つ以上がある：プロセス再現性；生成物一貫性のためのプロセス制御；および、有害な不純物、反応物、副生成物、オリゴマー類等の回避または実質的な除去。
以下で説明する本発明の孔形成、網状化および他の重合後加工は、ある態様においては、注意深く設計し、制御してポリマーの化学性の変化を回避する。このためには、ある態様においては、本発明の方法は、望ましくない残留物の導入或いは出発物質(１種以上)の望ましい生体耐久特性への悪影響を回避する。別の態様においては、出発物質(１種以上)をさらに処理および/または特性決定して、生体耐久性に関連する特性を増強し、付与しまたは立証し得る。別の態様においては、エラストマーの必須の性質を適切なものとして特性決定し得、プロセス特性を、本明細書の教示に従い、適合化または制御して生体耐久性を増強し得る。
【００８７】
エラストマー重合、架橋および発泡化によるエラストマーマトリックス
さらなる態様においては、本発明は、多孔質生体耐久性エラストマー、および本明細書において説明するような生体耐久性網状エラストマーマトリックスを製造するのに使用し得るその重合、架橋および発泡化方法を提供する。別の態様においては、網状化は後になる。
さらに詳細には、別の態様においては、本発明は、生体耐久性弾性ポリウレタンマトリックスの製造方法を提供し、この方法は、上記マトリックスを、ポリカーボネートポリオール成分とイソシアネート成分から重合により合成し、架橋し、発泡化、それによって孔を形成し、その後、発泡体を網状化して網状生成物を調製することを含む。該生成物は、例えば、上記ポリカーボネートポリオール成分のヒドロキシル基と上記イソシアネート成分のイソシアネート基とから形成されたウレタン基を含むポリマーであるポリカーボネートポリウレタンと表記する。この態様においては、上記方法は、良好な生体耐久特性を有する網状エラストマー生成物が得られる制御された化学法を使用する。本発明によれば、上記重合を、重合中の生物学的に望ましくないまたは毒性の成分を回避する化学法を使用して、発泡生成物を得るように実施する。
１つの態様においては、１つの出発物質として、上記方法は、少なくとも１種のポリオール成分を使用する。本出願の目的において、用語"ポリオール成分"は、平均で、分子当り約2個のヒドロキシル基を含む分子、即ち、二官能性ポリオールまたはジオール、並びに、平均で、分子当り約2個よりも多いヒドロキシル基を含む分子、即ち、ポリオールまたは多官能性ポリオールを包含する。例としてのポリオール類は、平均で、分子当り約2〜約5個のヒドロキシル基を含み得る。１つの態様においては、１つの出発物質として、上記方法は、二官能性ポリオール成分を使用する。この態様においては、上記ジオールのヒドロキシル基官能性は約2であるので、軟質セグメント架橋を有するいわゆる"軟質セグメント"を与えない。別の態様においては、ポリオール成分の１つの出発物質として、上記方法は、充分量の多官能性ポリオール成分を使用してある程度制御された軟質セグメント架橋を与える。別の態様においては、上記方法は、充分な軟質セグメント架橋を与えて安定な発泡体を得る。別の態様においては、軟質セグメントは、比較的低分子量、典型的には約1,000〜約6,000ダルトンを一般に有するポリオール成分からなる。即ち、これらのポリオール類は、一般に、液体または低融点固形物である。この軟質セグメントポリオールは、第１級または第２級いずれかのヒドロキシル基により終結している。別の態様においては、軟質セグメントポリオール成分は、分子当り約2個のヒドロキシル基を有する。別の態様においては、軟質セグメントポリオール成分は、分子当り約2個よりも多いヒドロキシル基を有する；ポリオール分子当り約2個よりも多いヒドロキシル基は、軟質セグメント架橋を与える幾つかのポリオール分子において必要である。
【００８８】
１つの態様においては、ポリオール成分中の分子当りの平均ヒドロキシル基数は、約2である。別の態様においては、ポリオール成分中の分子当りの平均ヒドロキシル基数は、約2よりも多い。別の態様においては、ポリオール成分中の分子当りの平均ヒドロキシル基数は、2よりも多い。１つの態様においては、ポリオール成分は、第３級炭素結合を含む。１つの態様においては、ポリオール成分は、複数の第３級炭素結合を含む。
１つの態様においては、ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(エーテル-コ-エステル)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(エステル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エステル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エステル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオール、またはこれらの混合物である。
ポリエーテルタイプのポリオールは、例えば、グリコールまたは多価アルコール(後者は、2よりも多いヒドロキシル官能性を生じて軟質セグメント架橋を可能にする)と重合させたエチレンオキサイドまたはプロピレンオキサイドのようなアルキレンオキサイドのオリゴマーである。ポリエステルタイプポリオールは、例えば、エチレングリコールアジペート、プロピレングリコールアジペート、ブチレングリコールアジペート、ジエチレングリコールアジペート、フタレート類、ポリカプロラクトンおよびヒマシ油のような、カルボン酸とグリコールまたはトリオールとの反応生成物のオリゴマー類であり、反応物としては2よりも大きいヒドロキシル官能性を有するもの、例えば、多価アルコール類であり、軟質セグメント架橋が可能である。
【００８９】
ポリカーボネートタイプポリオールは、生体耐久性であり、１つのタイプの炭化水素ジオールまたは複数のジオールにおける各々がヒドロキシル基間で異なる炭化水素鎖長を有する炭化水素ジオール類のカーボネートモノマーによる反応に典型的に由来する。隣接カーボネート間の炭化水素鎖の長さは、元のジオール(１種以上)の炭化水素鎖長と同じである。例えば、二官能性ポリカーボネートポリオールは、1,6-ヘキサンジオールを炭酸水素ナトリウムのようなカーボネートと反応させてポリカーボネートタイプポリオールの1,6-ヘキサンジオールカーボネートを得ることによって製造し得る。この反応の商業的に入手し得る製品の分子量は、約1,000〜約5,000ダルトンで変動する。ポリカーボネートポリオールは、25℃で固形物である場合、さらに加工する前に典型的に溶融する。また、１つの態様においては、液状ポリカーボネートポリオール成分は、炭化水素ジオール類の混合物、例えば、1,6-ヘキサンジオール、シクロヘキシルジメタノールおよび1,4-ブタンジオールの全て３種または任意の2成分混合物からも調製し得る。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、そのような炭化水素ジオール類の混合物は、生成物ポリカーボネートポリオール成分の結晶化度を崩壊させて該成分を25℃で液体とし、それによって、該成分を含む発泡体において、比較的軟質な発泡体が得られるものと考えられる。
ポリカーボネートポリオールを調製するのに使用する反応物が2よりも大きいヒドロキシル官能性を有する反応物、例えば、多価アルコールを含む場合、軟質セグメント架橋が可能である。2個よりも多い分子当りの平均ヒドロキシル基数を有するポリカーボネートポリオール、例えば、ポリカーボネートトリオールは、例えば、ヘキサントリオールをポリカーボネートポリオール成分の調製において使用することによって調製し得る。液状ポリカーボネートトリオール成分を調製するには、他のヒドロキシル含有物質、例えば、シクロヘキシルトリメタノールおよび/またはブタントリオールとの混合物を、上記ヘキサントリオールを一緒に含むカーボネートと反応させ得る。
市販の炭化水素タイプポリオール類は、ジエン類のビニルモノマー類によるフリーラジカル重合に典型的に由来し、従って、これらのポリオールは、典型的に、二官能性ヒドロキシル末端物質である。
ポリシロキサンポリオールは、例えば、ヒドロキシル末端基を含む、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサンまたはメチルフェニルシロキサンのようなアルキルおよび/またはアリール置換シロキサン類のオリゴマーである。2個よりも多い分子当りの平均ヒドロキシル基数を有するポリシロキサンポリオール、例えば、ポリシロキサントリオールは、例えば、メチルヒドロキシメチルシロキサンをポリシロキサンポリオール成分の調製において使用することによって調製し得る。
【００９０】
勿論、特定のタイプのポリオールを、単一モノマー単位から形成されたポリオールに限定する必要はない。例えば、ポリエーテルタイプポリオールは、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドの混合物から調製し得る。
さらに、別の態様においては、コポリマーまたはコポリオールも、当業者にとって公知の方法によって上述の任意のポリオールから調製し得る。即ち、以下の２成分ポリオールコポリマーを使用し得る：ポリ(エーテル-コ-エステル)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(エステル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エステル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エステル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオールおよびポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオール。例えば、ポリ(エーテル-コ-エステル)ポリオールは、エチレングリコールアジペートを含むポリエステル単位を共重合させた、エチレンオキサイドから形成させたポリエーテル単位から調製し得る。別の態様においては、上記コポリマーは、ポリ(エーテル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記コポリマーは、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記コポリマーは、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオールである。例えば、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオールは、1,6-ヘキサンジオール、1,4-ブタンジオールおよび炭化水素タイプポリオールをカーボネートと重合させることによって調製し得る。
【００９１】
別の態様においては、上記ポリオール成分は、ポリエーテルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(エーテル-コ-カーボネート)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(エーテル-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオール、ポリ(炭化水素-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオール、ポリ(カーボネート-コ-炭化水素)ポリオール、ポリ(カーボネート-コ-シロキサン)ポリオールまたはこれらの混合物である。別の態様においては、上記ポリオール成分は、ポリカーボネートポリオールである。
さらにまた、別の態様においては、ポリオール類とコポリオール類との混合物および/またはブレンドも、本発明のエラストマーマトリックスにおいて使用し得る。別の態様においては、ポリオールの分子量は変化する。別の態様においては、ポリオールの官能性は変化する。
【００９２】
別の態様においては、二官能性ポリカーボネートポリオールまたは二官能性炭化水素ポリオールは、それら自体では、軟質セグメント架橋を誘発し得ないので、それよりも高い官能性を約2よりも大きいヒドロキシル基官能性を有する連鎖延長剤成分の使用によって配合物中に導入する。別の態様においては、それよりも高い官能性は、約2よりも高いイソシアネート基官能性を有するイソシアネート成分の使用により導入する。
約2,000〜約6,000ダルトンの分子量を有する市販のポリカーボネートジオール類は、Stahl社(オランダ)およびBayer社(ドイツ国、レベルクーゼン)から入手し得る。市販の炭化水素ポリオール類は、Sartomer社(ペンシルベニア州エクストン)から入手し得る。BASF社(ミシガン州ワイアンドット)からのPLURACOL(登録商標)、例えば、官能性3を有するPLURACOL(登録商標)GP430およびLUPRANOL(登録商標)系列；Dow Chemical社(ミシガン州ミッドランド)からのVORANOL(登録商標)；Bayer社およびHuntsman社(ミシガン州マディソンハイツ)からのBAYCOLL(登録商標)B、DESMOPHEN(登録商標)およびMULTRANOL(登録商標)のような市販のポリエーテルポリオール類は、容易に入手可能である。BASF社からのLUPRANOL(登録商標)；Dow社からのTONE(登録商標)ポリカプロラクトンおよびVORAPHEN； Bayer社およびHuntsman社からのBAYCOLL AおよびDESMOPHEN(登録商標)群のような市販のポリエステルポリオールの容易に入手可能である。市販のポリシロキサンポリオール類は、Dow社からのように容易に入手可能である。
【００９３】
また、上記方法は、少なくとも１種のイソシアネート成分および任意成分により少なくとも１種の連鎖延長成分を使用して、いわゆる"硬質セグメント"を調製し得る。本出願の目的において、用語"イソシアネート成分"は、平均で分子当り約2個のイソシアネート基を含む分子、並びに、平均で分子当り約2個よりも多いイソシアネート基を含む分子を包含する。イソシアネート成分のイソシアネート基は、他の構成成分の反応性水素基、例えば、ポリオール成分、連鎖延長剤、架橋剤および/または水中のヒドロキシル基中の酸素と結合した水素およびアミン基中の窒素と結合した水素と、反応性である。とりわけ、水が、例えば発泡剤またはその成分として存在する場合、水はイソシアネート成分のイソシアネート基と反応してアミンを形成し得、このアミンが別のイソシアネート基と反応して尿素部分を形成し得る。即ち、最終ポリマーは、該ポリマーがウレタン部分と尿素部分を含有し得るので、ポリウレタン-尿素である。本出願の目的において、イソシアネート成分から形成された"ポリウレタン"としては、ポリウレタン、ポリウレタン-尿素およびこれらの混合物が挙げられる。１つの態様においては、イソシアネート成分から発泡剤として水を使用して形成された本発明のポリウレタンは、平均で、尿素部分よりもウレタン部分を多く含む。
１つの態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、約2である。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、約2よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、2よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、2.05よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、約2.05よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、2.1よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の分子当りの平均数は、約2.1よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、2.2よりも多い。別の態様においては、イソシアネート成分中の分子当りのイソシアネート基の平均数は、約2.2よりも多い。
【００９４】
当業者にとって周知の分量であるイソシアネート指数は、反応に利用し得る配合物中のイソシアネート基の数とこれらイソシアネート基と反応し得る配合物中の基、例えば、存在する場合のジオール(１種以上)、ポリオール成分(１種以上)、連鎖延長剤(１種以上)および水の反応性基とのモル比である。１つの態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約1.1である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜1.029である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜1.028である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜1.025である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜1.02である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.98〜約1.02である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約1.0である。別の態様においては、イソシアネート指数は、約0.9〜約0.98である。
ジイソシアネート類の例としては、脂肪族ジイソシアネート類、芳香族基を含むイソシアネートであるいわゆる"芳香族ジイソシアネート"類、およびこれらの混合物がある。脂肪族ジイソシアネート類としては、テトラメチレンジイソシアネート、シクロヘキサン-1,2-ジイソシアネート、シクロヘキサン-1,4-ジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、イソホロンジイソシアネート、メチレン-ビス-(p-シクロヘキシルイソシアネート)("H12MDI")、およびこれらの混合物が挙げられる。芳香族ジイソシアネートとしては、p-フェニレンジイソシアネート、4,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート("4,4'-MDI")、2,4'-ジフェニルメタンジイソシアネート("2,4'-MDI")、2,4-トルエンジイソシアネート("2,4-TDI")、2,6-トルエンジイソシアネート("2,6-TDI")、m-テトラメチルキシレンジイソシアネート、およびこれらの混合物がある。
分子当り平均で約2よりも多いイソシアネート基を含むイソシアネート成分の例としては、Bayer社からDESMODUR(登録商標)N100として商業的に入手可能な約3個のイソシアネート基を含むヘキサメチレンジイソシアネートと水とのアダクト、およびBayer社からMONDUR(登録商標)N3390として商業的に入手可能な約3個のイソシアネート基を含むヘキサメチレンジイソシアネートのトリマーがある。
【００９５】
１つの態様においては、イソシアネート成分は、少なくとも約5質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有し、それによってBradyの550号よって開示された3質量％未満の2,4'-MDIを有するポリエーテルまたはポリカーボネートポリウレタンを除外する。別の態様においては、イソシアネート成分は、少なくとも5質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。別の態様においては、イソシアネート成分は、約5〜約50質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。別の態様においては、イソシアネート成分は、5〜約50質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。別の態様においては、イソシアネート成分は、約5〜約40質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。別の態様においては、イソシアネート成分は、5〜約40質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。別の態様においては、イソシアネート成分は、5〜約35質量％の2,4'-MDIと残りの4,4'-MDIとの混合物を含有する。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、4,4'-MDIとのブレンドにおける2,4'-MDIの高量の使用は、不斉2,4'-MDI構造に由来する硬質セグメントの結晶化度の破壊のためにより軟質のエラストマーマトリックスを生ずるものと考えられる。
適切なジイソシアネートとしては、ISONATE(登録商標) 125M、Dow社からのPAPI(登録商標)群のある種のメンバーおよびBayer社からのMONDUR MのようなMDI；各々Huntsman社からのRUBINATE(登録商標) 9433およびRUBINATE(登録商標) 9258、およびDow社からのISONATE 50 OPのような2,4'-MDIと4,4'-MDIとの混合物を含有するイソシアネート類；例えば、Lyondell社（テキサス州ヒューストン）からのTDI；Degussa社(ドイツ)からのVESTAMAT(登録商標)のようなイソホロンジイソシアネート；Bayer社からのDESMODUR WのようなH12MDI；およびBASF社からの各種ジイソシアネート類がある。
平均で分子当り約2個よりも多いイソシアネート基を含む適切なイソシアネート成分としては、各々Dow社から入手し得る以下の偏性ジフェニルメタンジイソシアネートタイプがある：約3のイソシアネート基官能性を有するISOBIND(登録商標) 1088；約2.1のイソシアネート基官能性を有するISONATE 143L；約2.7のイソシアネート基官能性を有するPAPI 27；約2.3のイソシアネート基官能性を有するPAPI 94；約3のイソシアネート基官能性を有するPAPI 580N；および約3.2のイソシアネート基官能性を有するPAPI 20。平均で分子当り約2個よりも多いイソシアネート基を含む他のイソシアネート成分としては、各々Huntsman社から入手し得る以下のものがある： 約2.01のイソシアネート基官能性を有するRUBINATE(登録商標) 9433；および約2.33のイソシアネート基官能性を有するRUBINATE 9258。
【００９６】
連鎖延長剤の例としては、ジオール類、ジアミン類、アルカノールアミン類およびこれらの混合物がある。１つの態様においては、連鎖延長剤は、2〜10個の炭素原子を有する脂肪族ジオールである。別の態様においては、ジオール連鎖延長剤は、エチレングリコール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,4-ブタンジオール、1,5-ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールおよびこれらの混合物から選択する。別の態様においては、連鎖延長剤は、2〜10個の炭素原子を有するジアミンである。別の態様においては、ジアミン連鎖延長剤は、エチレンジアミン、1,3-ジアミノブタン、1,4-ジアミノブタン、1,5-ジアミノペンタン、1,6-ジアミノヘキサン、1,7-ジアミノヘプタン、1,8-ジアミノオクタン、イソホロンジアミンおよびこれらの混合物から選択する。別の態様においては、連鎖延長剤は、2〜10個の炭素原子を有するアルカノールアミンである。別の態様においては、アルカノールアミン連鎖延長剤は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジエチルエタノールアミンおよびこれらの混合物から選択する。
商業的に入手可能な連鎖延長剤としては、Huntsman社から入手し得るJEFFAMINE(登録商標)群のジアミン類、トリアミン類およびポリエーテルアミン類；Creanova社からのVERSAMIN(登録商標)イソホロンジアミン；Air Products社(ペンシルベニア州アレンタウン)から入手し得るVERSALINK(登録商標)群のジアミン類；Dow社から入手し得るエタノールアミン、ジエチルエタノールアミンおよびイソプロパノールアミン；およびBayer社、BASF社およびUOP社(イリノイ州デスプレーンズ)からの各種連鎖延長剤がある。
【００９７】
１つの態様においては、少量の、2よりも大きい官能性を有する多官能性ヒドロキシル化合物または他の架橋剤、例えば、グリセリンのような任意構成成分が架橋を可能にするために存在する。別の態様においては、任意成分としての多官能性架橋剤は、安定な発泡体、即ち、つぶれて非発泡状にならない発泡体を得るのにちょうど充分な量で存在する。また、或いはそれに加えて、脂肪族および脂環式イソシアネート類の多官能性アダクトを使用して芳香族イソシアネート類と併用して架橋を付与することもできる。また、或いはそれに加えて、脂肪族および脂環式イソシアネート類の多官能性アダクトを使用して脂肪族ジイソシアネート類と併用して架橋を付与することもできる。
必要に応じて、本発明方法は、ある態様においては、発泡用触媒、例えば、第３級アミン；ゲル化用触媒、例えば、ジブチル錫ジラウレートおよびこれらの混合物から選択した少なくとも１種の触媒を使用する。さらにまた、第３級アミン触媒がゲル化作用も有して、即ち、発泡およびゲル化用触媒として作用し得ることは、当該技術において知られている。第３級アミン触媒の例としては、Toyo Soda社(日本)からのTOTYCAT(登録商標)系列；Texaco Chemical社(テキサス州オースティン)からのTEXACAT(登録商標)系列；Th. Goldschmidt社(ドイツ)からのKOSMOS(登録商標)およびTEGO(登録商標)系列；Rohm and Haas社(ペンシルベニア州フィラデルフィア)からのDMP(登録商標)系列；Kao社(日本)からのKAO LIZER(登録商標)系列；およびEnterprise Chemical社(フロリダ州アルタモントスプリングス)からのQUINCAT(登録商標)系列がある。有機錫触媒の例としては、Witco Corporation社(コネチカット州ミドルベリ)からのFOMREZ(登録商標)およびFOMREZ UL(登録商標)系列；Cosan Chemical社(ニュージャージー州カールスタット)からのCOCURE(登録商標)およびCOSCAT(登録商標)系列；およびAir Products社からのDABCO(登録商標)およびPOLYCAT(登録商標)系列がある。
ある態様においては、本発明方法は、少なくとも１種の界面活性剤を使用する。界面活性剤の例には、Dow Corning社(ミシガン州ミッドランド)からのDC 5241、およびDow Corning社、Air Products社およびGeneral Electric社(ニューヨーク州ウォーターフォード)から入手し得るポリジメチルシロキサンタイプのような他の非イオンオルガノシリコーン類がある。
【００９８】
架橋ポリウレタンは、プレポリマー法およびワンショット法を含む方法によって調製し得る。プレポリマーを含む態様は、以下のとおりである。先ず、プレポリマーを、少なくとも１種のイソシアネート成分(例えば、MDI)と少なくとも１種の2よりも大きい官能性を有する多官能性軟質セグメント物質(例えば、官能性3を有するポリエーテル系軟質セグメント)とから、通常の方法により調製する。その後、プレポリマー、任意成分としての少なくとも１種の触媒(例えば、ジブチル錫ジラウレート)および少なくとも１種の二官能性連鎖延長剤(例えば、1,4−ブタンジオール)を混合容器内で混合して混合物を硬化または架橋させる。別の態様においては、架橋は、モールド内で起こる。別の態様においては、架橋および発泡、即ち、孔形成は、一緒に生ずる。別の態様においては、架橋と発泡は、モールド内で一緒に生ずる。
また、いわゆる"ワンショット"法も使用し得る。ワンショット態様は、別途のプレポリマー製造工程を必要としない。１つの態様においては、前記パラグラフにおいて説明したもののような出発物質を混合容器内で混合し、次いで、発泡させ、架橋させる。別の態様においては、諸成分を混合する前に加熱する。別の態様においては、諸成分は、混合するときに加熱する。別の態様においては、架橋はモールド内で行なわれる。別の態様においては、架橋と発泡は一緒に行なわれる。別の態様においては、架橋と発泡はモールド内で一緒に行なわれる。別の態様においては、イソシアネート成分を除いた成分全てを混合容器内で混合する。イソシアネート成分は、例えば高速攪拌しながら、加えると、その結果、架橋と発泡が続いておこる。別の態様においては、この発泡性混合物をモールド内に注入し、拡張させる。
別の態様においては、ポリオール成分をイソシアネート成分および他の任意成分としての添加剤、例えば、粘度調整剤、界面活性剤および/または気泡開放剤と混合して第１の液体を調製する。別の態様においては、ポリオール成分は、混合温度において或いは混合温度範囲に亘って液体である。別の態様においては、ポリオール成分は固体であり、従って、ポリオール成分は、混合前に、例えば、加熱により液化する。別の態様においては、ポリオール成分は固体であり、従って、混合温度または混合温度範囲を上昇させて、ポリオール成分を混合前に液化する。次に、第２の液体を、発泡剤と任意成分としての添加剤、例えば、ゲル化用触媒および/または発泡用触媒を混合することによって調製する。その後、第１液体と第２液体を混合容器内で混合し、発泡させ、架橋させる。
【００９９】
１つの態様においては、本発明は、ポリカーボネートポリオール成分とイソシアネート成分出発物質をベースとする網状化させ得る可撓性ポリウレタン生体耐久性マトリックスの製造方法を提供する。別の態様においては、弾力性ポリウレタンマトリックス製造のための多孔質生体耐久性エラストマー重合方法を提供し、該方法は、ポリカーボネートポリオール成分と脂肪族イソシアネート成分、例えば、H12MDIを混合することを含む。
別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレート結合を実質的に含まず、それによってBradyの550号により開示されたイソシアヌレート結合を有するポリエーテルまたはポリカーボネートポリウレタンを除外する。別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレート結合を有しない。別の態様においては、上記発泡体は、ビューレット結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、ビューレット結合を有しない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネート結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネート結合を有しない。別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレートおよびビューレット結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレートおよびビューレット結合を有しない。別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレートおよびアロファネート結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、イソシアヌレートおよびアロファネート結合を含まない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネートおよびビューレット結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネートおよびビューレット結合を有しない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネート、ビューレットおよびイソシアヌレート結合を実質的に含まない。別の態様においては、上記発泡体は、アロファネート、ビューレットおよびイソシアヌレート結合を有しない。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、アロファネート、ビューレットおよび/またはイソシアヌレート結合が存在しないことにより、硬質セグメントの低めの架橋のために、増進された度合の可撓性がエラストマーマトリックスにもたらされたものと考えられる。
【０１００】
ある態様においては、安定な発泡体を得るのに有用な添加剤、例えば、界面活性剤および触媒類を含ませ得る。そのような添加剤の量を各添加剤の機能性を維持しながら望ましい最少量に抑えることにより、製品の毒性に対するインパクトを制御し得る。
１つの態様においては、種々の密度、例えば、約0.005〜約0.15g/cc (約0.31〜約9.4 lb/ft3)のエラストマーマトリックスを製造する。密度は、例えば、発泡剤の量、イソシアネート指数、配合物中のイソシアネート成分含有量、反応熱、および/または発泡環境の圧力によって調整する。
発泡剤の例には、水および物理的発泡剤、例えば、炭化水素、エタノールおよびアセトンのような揮発性有機化学物、並びに各種フルオロカーボン類およびそのより環境適応性の代替物、例えば、ヒドロフルオロカーボン、クロロフルオロカーボンおよびヒドロクロロフルオロカーボンがある。水とイソシアネート基の反応は二酸化炭素を発生させ、これが発泡剤として作用する。さらにまた、水とフルオロカーボンとのような発泡剤の組合せも、ある態様においては使用し得る。別の態様においては、水を発泡剤として使用する。市販のフルオロカーボン発泡剤は、Huntsman, E.I. DuPont de Nemours and Co.社(デラウェア州ウィルミントン)、Allied Chemical社(ミネソタ州ミネアポリス)およびHoneywell社(ニュージャージー州モリスタウン)から入手し得る。
【０１０１】
本発明の目的において、発泡および架橋によってエラストマーマトリックスを製造するのに使用するポリオール成分(例えば、ポリカーボネートポリオール、ポリシロキサンポリオール)の100質量部(または100グラム)毎に対しての、配合物中に存在する他の成分の量(質量部)は、以下のとおりである：約10〜約90部(またはグラム)の約0.85〜約1.10のイソシアネート指数を有するイソシアネート成分(例えば、MDI類、その混合物、H12MDI)； 約0.5〜約5.0部(またはグラム)の発泡剤(例えば、水)；約0.1〜約0.8部(またはグラム)の発泡用触媒(例えば、第３級アミン)；約0.5〜約2.5部(またはグラム)の界面活性剤；および約0.3〜約1.0部(またはグラム)の気泡開放剤。勿論、使用するイソシアネート成分の実際の量は、特定の配合物におけるイソシアネート指数の大小に関連し、依存する。さらに、発泡および架橋によってエラストマーマトリックスを製造するのに使用するポリオール成分の100質量部(または100グラム)毎に対し、配合物中に存在する場合の以下の任意構成成分の量は、以下のとおりである(質量部)：約20部 (またはグラム)までの連鎖延長剤、約20部(またはグラム)までの架橋剤、約0.3部(またはグラム)までのゲル化用触媒(例えば、錫を含む化合物)、約10.0部(またはグラム)までの物理的発泡剤(例えば、炭化水素、エタノール、アセトン、フルオロカーボン類)、および約8部(またはグラム)までの粘度調整剤。
試験により測定したとき、本発明の目的における適切な特性、例えば、許容し得るヒト体温での圧縮永久歪み、空気流、引張強度および圧縮特性を有するマトリックスは、その後、網状化することができる。
別の態様においては、ゲル化用触媒、例えば、錫触媒を省き、必要に応じて、他の触媒、例えば、第３級アミンで置換える。１つの態様においては、第３級アミン触媒は、１種以上の非芳香族アミンを含む。別の態様においては、反応を、使用する場合の第３級アミン触媒をポリマー中に全体的反応させ、その残留を回避するようにして実施する。別の態様においては、ゲル化用触媒を省き、代りに、より高温の発泡化温度を使用する。
別の態様においては、生体耐久性および生体適合性を向上させるために、重合過程における各成分を選定して、最終生成物エラストマーマトリックス中の生物学的に有害な物質または生物学的侵食に感受性の物質の存在を回避するかまたは最小限にする。
本発明による別の製造態様は、発泡剤としての水を水溶性の球体、充填剤または粒子で部分的にまたは完全に置換えることを含み、これらは、マトリックスの充分な架橋後、例えば、洗浄、抽出または溶融によって除去する。
【０１０２】
エラストマーマトリックスの網状化
エラストマーマトリックス１００は、その利用性を高める種々の後加工処理のいずれかに供し得る(これらの処理の幾つかを本明細書において説明するが、他は当業者にとって自明であろう)。１つの態様においては、本発明の多孔質生成物の網状化は、上記で説明した製造方法の既に１部分でないこともないが、存在し得る内部"窓"、即ち、図７に示した残留気泡壁２２０の少なくとも１部分を除去するのに使用し得る。網状化は、多孔性と液体透過性を増強する性向を有する。
ある量の破壊された気泡壁を有する多孔質または発泡材料は、一般に、"連続気泡"材料または発泡体として知られている。対照的に、多数、即ち、少なくとも50％の気泡壁を除去した多孔質材料は、"網状化"または"少なくとも部分的に網状化"されたものとして知られている。より多く、即ち、少なくとも約65％の気泡壁を除去した多孔質材料は、"さらに網状化"されたものとして知られている。殆ど、即ち、少なくとも約80％、または実質的に全て、即ち、少なくとも約90％の気泡壁を除去した場合、残存する多孔質材料は、それぞれ、"実質的に網状化"または"完全に網状化"されたものとして知られている。この技術的用法によれば、網状材料または発泡体は、少なくとも部分的に連続相互連結した気泡ネットワークを含み、それによってBradyの550号により開示された非網状化ポリエーテルまたはポリカーボネートポリウレタンが除外されること理解されたい。
"網状化"は、圧潰(crushing)法により気泡壁を単に破壊することではない、上記のような気泡壁の除去方法を一般に称する。さらにまた、望ましくない圧潰は、さらなる処理によって除去しなければならない細片を発生させる。網状化は、例えば、"化学網状化"または"溶媒網状化"として種々知られている気泡壁の溶解除去により；或いは、"焼却網状化"、"熱的網状化"または"衝撃網状化"として種々知られている気泡壁の焼却または破裂除去により実施し得る。１つの態様においては、そのような手順は、本発明方法において、エラストマーマトリックス１００を網状化するのに使用し得る。別の態様においては、網状化は、複数の網状化工程により実施する。別の態様においては、２回の網状化工程を使用する。別の態様においては、最初の焼却網状化の後、２回目の焼却網状化を行う。別の態様においては、焼却網状化の後、化学網状化を行う。別の態様においては、化学網状化の後、焼却網状化を行う。別の態様においては、最初の化学網状化の後、２回目の科学網状化を行う。
【０１０３】
血管奇形用途等に関する１つの態様においては、上記エラストマーマトリックスを網状化させて相互連結孔構造を付与し得、それらの孔は、少なくとも約100μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する。別の態様においては、上記網状エラストマーマトリックスは、少なくとも約150μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を有する。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、少なくとも約250μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、250μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、少なくとも約275μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、275μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、少なくとも約300μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約300μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、300μmよりも大きい平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。
【０１０４】
血管奇形用途等に関する別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約900μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約850μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約800μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約700μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約600μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約500μmよりも大きくない平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。
【０１０５】
血管奇形用途等に関する別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約100μm〜約900μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。血管奇形用途等に関する別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約100μm〜約850μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。血管奇形用途等に関する別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約100μm〜約800μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。血管奇形用途等に関する別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約100μm〜約700μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約150μm〜約600μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約200μm〜約500μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きく約900μmまでの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きく約850μmまでの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きく約800μmまでの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きく約700μmまでの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約250μmよりも大きく約600μmまでの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μm〜約900μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μm〜約850μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μm〜約800μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μm〜約700μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。別の態様においては、上記エラストマーマトリックスは、約275μm〜約600μmの平均直径または他の最大横断寸法を有する孔を付与するように網状化させ得る。
【０１０６】
必要に応じて、上記網状エラストマーマトリックスは、例えば、溶媒抽出により、網状化の前または後に精製し得る。１つの態様においては、そのような溶媒抽出または他の精製方法は、いずれも、本発明の目的を満たすのに必要であり得る上記エラストマーマトリックスの機械的または物理的性質に対する潜在的に有害なインパクトを回避または最小限にするように実施する比較的穏やかな方法である。
１つの態様は、無機酸を含む酸浴でエラストマーマトリックスを網状化する、化学網状化を使用する。別の態様は、無機塩基を含む苛性浴でエラストマーマトリックスを網状化する、化学網状化を使用する。別の態様は、昇温での化学網状化を使用する。別の化学網状化態様は、残留物を残さない揮発性溶媒をその方法において使用する、溶媒網状化としても知られている溶媒を使用する。別の態様においては、ポリカーボネートポリウレタンを、テトラヒドロフラン ("THF")、ジメチルアセトアミド("DMAC")、ジメチルスルホキシド("DMSO")、ジメチルホルムアミド("DMF")、N-メチル-2-ピロリドン(m-ピロールとしても知られている)およびこれらの混合物から選択した溶媒によって溶媒網状化する。別の態様においては、ポリカーボネートポリウレタンをTHFで溶媒網状化する。別の態様においては、ポリカーボネートポリウレタンをN-メチル-2-ピロリドンで溶媒網状化する。別の態様においては、ポリカーボネートポリウレタンを強塩基で化学網状化する。別の態様においては、強塩基のpHは、少なくとも約9である。
これらの化学網状化態様のいずれにおいても、網状発泡体は、必要に応じて洗浄し得る。これらの化学網状化態様のいずれにおいても、網状発泡体は、必要に応じて乾燥させ得る。
【０１０７】
１つの態様においては、可燃性雰囲気、例えば、水素と酸素の混合物を、例えば、スパークで発火させる、焼却網状化を使用し得る。別の態様においては、焼却網状化を圧力チャンバーにおいて実施する。別の態様においては、上記圧力チャンバー内の圧力を、水素、酸素またはこれらの混合物を導入する前に、少なくとも約2分間の排気によって、例えば、約20.0〜13.3 Pa (約150〜100ミリトール)以下に実質的に減圧する。別の態様においては、上記圧力チャンバー内の圧力を2サイクル以上で実質的に減圧する、例えば、圧力を実質的に減圧し、アルゴンまたは窒素のような非反応性ガスを導入し、次いで、水素、酸素またはこれらの混合物を導入する前に、圧力を再度実質的に減圧する。網状化が生ずる温度は、例えば、チャンバーが維持される温度によりおよび/またはチャンバー内の水素/酸素比により影響され得る。別の態様においては、焼却網状化の後、アニーリング期間が続く。これらの焼却網状化態様のいずれにおいても、網状発泡体は、必要に応じて洗浄し得る。これらの焼却網状化態様のいずれにおいても、網状発泡体は、必要に応じて乾燥させ得る。
１つの態様においては、網状化工程は、マトリックス内部中への細胞の内殖および増殖に有利に作用するエラストマーマトリックス形状を付与するように実施する。別の態様においては、網状化工程は、本明細書において説明しているように、埋込み用に形作りしたエラストマーマトリックス全体に亘る細胞の内殖および増殖に有利に作用するエラストマーマトリックス形状を付与するように実施する。
用語"形状"およびその派生用語は、当該用語を当てはめるそれぞれの構造の配置、形状および寸法を示すのに使用する。即ち、１つの目的において"形状化"されているときの構造についての言及は、関連する構造の全体的空間形状、または説明された目的を果たすように選定若しくは設計されたときの構造の１部分を参照するものとする。
【０１０８】
犠牲的成形法による網状エラストマーマトリックス
一般に、１つの態様においては充分満足に特性決定された本発明の実施において使用する適切なエラストマー材料は、本明細書において説明する所望の機械的性質を有する或いは有するように配合され且つ適切な生体耐久性についての納得し得る予測性を提供するような生体適合性に対する好ましい化学性を有するエラストマーを含む。
とりわけ興味があるのは、例えば、その化学性良好な生体耐久特性を伴っているポリウレタンのような熱可塑性エラストマーである。１つの態様においては、そのような熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン(即ち、平均で分子当り約2個のイソシアネート基を含む少なくとも１種のイソシアネート成分と少なくとも１種のヒドロキシ末端炭化水素オリゴマーおよび/または炭化水素ポリマーとから形成された熱可塑性エラストマーポリウレタン)、いわゆる"混合"軟質セグメントを有するポリウレタンおよびこれらの混合物がある。混合軟質セグメントポリウレタンは、当業者にとって公知であり、例えば、ポリカーボネート-ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネート-ポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネート-ポリシロキサンポリウレタン、ポリカーボネート-炭化水素ポリウレタン、ポリカーボネート-ポリシロキサン-炭化水素ポリウレタン、ポリエステル-ポリエーテルポリウレタン、ポリエステル-ポリシロキサン-ポリウレタン、ポリエステル-炭化水素ポリウレタン、ポリエーテル-ポリシロキサンポリウレタン、ポリエーテル-炭化水素ポリウレタン、ポリエーテル-ポリシロキサン-炭化水素ポリウレタンおよびポリシロキサン-炭化水素ポリウレタンがある。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、これらの混合軟質セグメントを有するポリウレタン、またはこれらの混合物がある。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーとしては、ポリカーボネートポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、炭化水素ポリウレタン、これらの混合軟質セグメントを有するポリウレタン、またはこれらの混合物がある。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリカーボネートポリウレタンまたはその混合物である。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリシロキサンポリウレタンまたはその混合物がある。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、ポリシロキサンポリウレタンまたはその混合物である。別の態様においては、上記熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、イソシアネート成分中の少なくとも１種のジイソシアネート、少なくとも１種の連鎖延長剤、および少なくとも１種のジオールを含み、上記で詳細に説明したジイソシアネート類、二官能性連鎖延長剤類およびジオール類の任意の組合せから形成させ得る。
【０１０９】
１つの態様においては、上記熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約30,000〜約500,000ダルトンである。別の態様においては、上記熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約50,000〜約250,000ダルトンである。
１つの態様において本明細書において説明するようにして適切に特性決定された本発明を実施するための幾つかの適切な熱可塑性物としては、Pinchuk等によって米国特許第5,741,331号(およびその分割米国特許第6,102,939号および第6,197,240号)に開示されているような、交互の第２級および第４級炭素を含むポリオレフィン系ポリマー；Pinchuk等によって米国特許出願公報第2002/0107330 A1号に開示されているような、エラストマーブロック、例えば、ポリオレフィンと熱可塑性ブロック、例えば、スチレンを有するブロックコポリマー； Penhasiによって米国特許出願公報第2003/0208259 A1号([0035]参照)に開示されているような、熱可塑性セグメント化ポリエーテルエステル、熱可塑性ポリジメチルシロキサン、ジ-ブロックポリスチレンポリブタジエン、トリ-ブロックポリスチレンポリブタジエン、ポリ(アクリレンエーテルスルホン)-ポリ(アクリルカーボネート)ブロックコポリマー、ポリブタジエンとポリイソプレンのジ-ブロックコポリマー、エチレン酢酸ビニルのコポリマー(EVA)、セグメント化ブロックコ-ポリスチレンポリエチレンオキサイド、ジ-ブロックコ-ポリスチレンポリエチレンオキサイド、およびトリ-ブロックコ-ポリスチレンポリエチレンオキサイド；Meijs等によって米国特許第6,313,254号に開示されているような、ポリエーテルおよび/またはポリカーボネート成分と一緒にポリシロキサンを含む混合軟質セグメントを有するポリウレタン類；および、DiDomenico等によって米国特許第6,149,678号、第6,111,052号および第5,986,034号に開示されているような、ポリウレタン類がある。しかしながら、Bradyの550号を注意深く読むと、それに開示されているイソシアヌレート結合を有するポリエーテルまたはポリカーボネートポリウレタン類は、なかんずく、これらのポリウレタン類が熱可塑性ではないので、適切ではないことが示唆されている。また、本発明の実施において使用するのに適するのは、本明細書において説明するような本発明に従う方法で合成した新規または既知のエラストマー類である。別の態様においては、任意成分としての治療剤を、本発明の実施において使用する他のエラストマーの適切なブロック中に充填し得る。
【０１１０】
本発明の実施において使用するのに適する幾つかの商業的に入手可能な熱可塑性エラストマーとしては、The Polymer Technology Group社(カリフォルニア州バークレー)から商品名BIONATE(登録商標)として供給されているポリカーボネートポリウレタン系列がある。例えば、極めて充分に特性決定された等級のポリカーボネートポリウレタンポリマーBIONATE(登録商標) 80A、55および90は、THF中に可溶性であり、加工性があり、伝えられたところでは良好な機械的性質を有し、細胞毒性がなく、変異原性がなく、発癌性がなく、非溶血性である。本発明の実施において使用するのに適する別の商業的に入手可能なエラストマーは、Cardio Tech International社(マサチューセッツ州ウォーバーン)から入手し得る生体耐久性医薬級ポリカーボネート芳香族ポリウレタン熱可塑性エラストマー類のCHRONOFLEX(登録商標) C系列である。本発明の実施において使用するのに適するさらに別の商業的に入手可能なエラストマーは、Dow Chemical社(ミシガン州ミッドランド)により供給されるPELLETHANE(登録商標)系列の熱可塑性ポリウレタンエラストマー、とりわけ2363群の製品、とりわけ81Aおよび85Aと標示されている製品である。これらの市販ポリウレタンポリマー類は、線状で架橋されてないポリマーであり、従って、これらのポリウレタンエラストマーは、可溶性であり、容易に分析でき、容易に特性決定できる。
【０１１１】
犠牲的成形方法
以下の犠牲的成形方法は、上記で説明した熱可塑性エラストマーのいずれかを流動性高分子材料としてまたはその成分として使用して、実施し得る。１つの態様においては、犠牲的成形方法における流動性高分子材料は、ポリカーボネートポリウレタンを含む。
以下、図３に例示する網状生体耐久性エラストマーマトリックス製造のための犠牲的成形方法に関しては、該方法は、外部連結性の相互連結性内部通路で貫かれた犠牲モールド即ち基体を作製する初期工程７０を含み、上記内部通路は、所望の網状ミクロ構造形状を有するエラストマーマトリックスを構成しまたは成形するように形状化され、設定され、寸法合せされている。
上記基体即ち犠牲モールドは、ネットワークの形で各粒子の複数の点で互いに凝集または相互連結した複数の固形または中空ビーズまたは粒子を含む。別の態様においては、上記モールドは、各粒子が、内部粒子(即ち、モールドの内部にある粒子で表面にある粒子ではない)において、その近隣粒子と複数の点、例えば、4〜8ヶ所の点で接触するように一緒に圧縮した複数のワックス粒子を含有する。別の態様においては、上記粒子は対称形であるが、これらの粒子は、任意の適切な形状、例えば、等方的に対称の形状、例えば、12面体形、20面体形または球形を有し得る。１つの態様においては、圧縮前、上記粒子は、各々が約0.5mm〜約6mmの直径を有する球体である。別の態様においては、上記モールドは、水溶性を有する物質、例えば、塩化ナトリウムまたは塩化カルシウムのような無機塩、或いはトウモロコシ、ポテト、コムギ、タピオカ、マニオカまたはコメ澱粉のような澱粉を含む複数の粒子を含み得る。
【０１１２】
澱粉は、例えば、トウモロコシ(コーンまたはマイズ)、ポテト類、コムギ、タピオカ、マニオカおよび/またはコメから当業者にとって既知の方法により得ることができる。１つの態様においては、澱粉は、澱粉混合物である。別の態様においては、澱粉は、約99質量％〜約70質量％のアミロペクチンを含有する。別の態様においては、澱粉は、約80質量％のアミロペクチンと約20質量％のアミロースを含有する。適切な粒状澱粉としては、変性コメ澱粉 REMYLINE DR (スウェーデン国マルメのABR Lundberg社から入手し得る)およびMIKROLYS 54 (スウェーデンのLyckeby Starkelse社から入手し得る)；Carsill社のCerestar Food & Pharma ディビジョン(アイオワ州シーダーラピッズ)から入手し得るPHARMGEL系列の澱粉および変性澱粉類；コムギ澱粉 ABRASTARCH (ABR Foods社、英国ノーサンプトンシャー州)；およびコーンスターチ類HYLON VII、HYLON VおよびAMIOCA (各々、ニュージャージー州ブリッジウォーターのNational Starch and Chemical社から)がある。所望の澱粉粒度は、当業者にとって公知の方法によって達成し得る。例えば、澱粉粒子を、例えば、米国特許第5,726,161号に開示されているようにして、所望粒度に篩分け得、水を使用して小澱粉粒子をより大きい粒子に凝集させ得、或いは、バインダーを使用して小澱粉粒子をより大きい粒子に凝集させ得る。別の態様においては、澱粉粒子の水溶液または懸濁液を網状発泡構造体("ポジティブ")、例えば、ポリウレタンから形成した非医薬級市販発泡体の孔内に入れ、澱粉を後述するようにしてゼラチン化し、サンプルを減圧下に乾燥させおよび/またはベーキングして水分を除去し、そして、上記発泡体を、ポリウレタン発泡体用の溶媒、例えば、THF(澱粉に対しては非溶媒)により溶解させることによって除去し、それによって澱粉アッセンブリ("ネガティブ")を得ることができ、このアッセンブリは、出発網状発泡構造体の孔直径の平均付近の平均直径を有する澱粉粒子として容易に作製し得る。
【０１１３】
必要に応じて、上記粒子は、加熱および/または圧力を使用して、例えば、焼結または融合により、相互連結させ得る。しかしながら、圧力下での接触点で何らかの形態(conformation)が存在する場合、加熱の適用は必要ではない。１つの態様においては、上記粒子は、焼結により、融合により、接着剤の使用により、減圧の適用により、またはこれらの任意の組合せにより、相互連結させる。１つの態様においては、ワックス粒子は、その温度を上昇させることにより、一緒に融合させ得る。別の態様においては、澱粉粒子は、その温度を上昇させることによって一緒に融合させる。別の態様においては、無機塩粒子は、これら粒子を湿気、例えば、90％相対湿度に暴露させることによって一緒に融合させる。別の態様においては、澱粉粒子は、例えば、米国特許第6,169,048 B1号の第4欄、1〜7行に記載されているような水性澱粉溶液または懸濁液を、１つの態様においては約2時間〜約4時間、１つの態様においては約50℃〜約100℃、別の態様においては約70℃〜約90℃で加熱することによって、融合またはっゼラチン化する。別の態様においては、弾力性粒子を使用し得るが、これら粒子が、例えば、その温度を上昇させてこれら粒子を液化させることにより、これら粒子を溶媒または溶媒混合物により溶解させることにより、或いはこれら粒子の温度を上昇させてこれら粒子を溶解させることにより、マトリックスから溶出させ得ることを条件とする。別の態様においては、上記モールドは、有意な三次元的広がりを有し、複数の粒子が各次元に広がっている。別の態様においては、上記高分子材料を上記相互連結粒子間の間隙内に含ませる。別の態様においては、上記高分子材料が上記相互連結粒子間の間隙を満たす。
１つの態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーの軟化温度よりも少なくとも5℃低い融点を有する物質を含む。別の態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーの軟化温度よりも少なくとも10℃低い融点を有する物質を含む。別の態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーの軟化温度よりも少なくとも20℃低い融点を有する物質を含む。別の態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーのビーカー軟化温度よりも少なくとも5℃低い融点を有する物質を含む。別の態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーのビカー軟化温度よりも少なくとも10℃低い融点を有する物質を含む。別の態様においては、上記粒子は、間隙内に含ませたポリマーのビカー軟化温度よりも少なくとも20℃低い融点を有する物質を含む。例えば、上記モールドの粒子は、炭化水素ワックスであり得る。別の態様においては、除去した粒子物質は、溶融後回収して、再使用のための粒子として再形成させ得る。
【０１１４】
別の態様においては、上記粒子は無機塩を含み、この塩は、水中に溶解させることによって除去し得る。別の態様においては、上記粒子は澱粉を含み、この澱粉は、澱粉用の溶媒中に溶解させることによって除去し得る。別の態様においては、上記粒子は澱粉を含み、この澱粉は、水中に溶解させることによって除去し得る。別の態様においては、上記粒子は澱粉を含み、この澱粉は、NaOH水溶液のような塩基水溶液中に溶解させることによって除去し得る。別の態様においては、上記粒子は澱粉を含み、この澱粉は、約1〜5 MのNaOH水溶液、別の態様においては約2.5〜3 MのNaOH、別の態様においては約2.5 MのNaOH中に溶解させることによって除去し得る。別の態様においては、上記塩基水溶液は、硫酸ナトリウムをさらに含む。別の態様においては、上記粒子は澱粉を含み、この澱粉は、当業者にとって既知であるような酵素の酵素作用によって除去し得る。例えば、酵素は、アルファ-アミラーゼ(E.C. 3.2.1.1)、プルラナーゼ(E.C. 3.2.1.41)、イソアミラーゼ(E.C. 3.2.1.68)、グルコアミラーゼとしても知られるアミログルコシダーゼ(E.C. 3.2.1.3)等、およびこれらの混合物であり得る。そのような酵素は、例えば、米国特許第6,569,653 B1号および米国特許第6,448,049 B1号の第１欄50行〜第2欄14行に記載されている。適切なアルファ-アミラーゼとしては、TERMAMYL 120L S、LおよびLSタイプ(Novo Nordisk Bioindusries S.A.社、フランス国ナンテール)、SPEZYME AAおよびAAL (Genencor社、オランダ国デルフト)、およびNERVANASEおよびG-ZYME G995 (Rhodia社、英国チェシャー州)があり；適切なプルラナーゼとしては、AMBAZYME P20 (Rhodia社)、PROMOZYME 200L (Novo Nordisk社)、およびPPTIMAX L300 (Genencor社)があり；適切なアミログルコシダーゼとしては、OPTIDEX L300およびOPTIMAX 7525 (Genencor社)、AMG 300L (Novo Nordisk社)、および米国特許第6,569,653 B1号の第5蘭7〜19行に引用されている他の酵素類がある。
【０１１５】
基体が疎水性である態様においては、基体に両親媒性コーティングを施して、凝固するときのエラストマー表面に親水性を誘発させ得る。例えば、炭化水素ワックス粒子は、清浄剤、レシチン、官能化シリコーン類等でコーティングし得る。
１つの態様においては、基体は、２つの相、即ち、基体材料相および空間相を含む。基体材料相は、１つの粒子から次の粒子へと連続的に相互連結し、これもまた互いに連続的に相互連結し且つ高分子材料で満たされる間質腔の三次元的に広がっているネットワークが組み込まれている基体粒子の三次元的に広がっているネットワークを含み、多孔質エラストマーマトリックスを構成する単構造マトリックスを提供する。
基体は、最終製品網状エラストマーマトリックス内の孔を構成する空間を決定する。
次の工程(工程７２０)においては、当該方法は、モールドを装填すること、即ち、基体を流動性高分子材料で含浸させることを含む。流動性高分子材料は、ポリマー溶液、エマルジョン、微細エマルジョン、懸濁液、分散液、液状ポリマー、またはポリマー溶融物であり得る。例えば、流動性高分子材料は、揮発性有機溶媒、例えば、THF中のポリマー溶液を含み得る。
１つの態様においては、上記高分子材料は熱可塑性エラストマーを含み得、上記流動性高分子材料は該熱可塑性エラストマー溶液を含み得る。別の態様においては、上記高分子材料は、本明細書において説明するような、生体耐久性熱可塑性エラストマーを含み得、上記流動性高分子材料は該生体耐久性熱可塑性エラストマー溶液を含み得る。別の態様においては、上記高分子材料は溶媒可溶性生体耐久性熱可塑性エラストマーを含み得、上記流動性高分子材料は該溶媒可溶性生体耐久性熱可塑性エラストマー溶液を含み得る。その後、溶媒を除去し或いは蒸発させて高分子材料を凝固させ得る。適切なエラストマーとしては、BIONATE(登録商標)系列のポリウレタンエラストマーがある。他は、本明細書において説明しており、また、当業者にとっては既知または自明であろう。
１つの態様においては、溶媒は、生体適合性であり、充分に揮発して容易に除去される。１つの適切な溶媒は、勿論ポリマーの溶解性にもよるが、THFである。他の適切な溶媒としては、DMAC、DMF、DMSOおよびN-メチル-2-ピロリドンがある。さらに、溶媒混合物、例えば、THF、DMAC、DMF、DMSOおよびN-メチル-2-ピロリドンの少なくとも２つの混合物も使用し得る。さらなる適切な溶媒は、当業者にとっては既知であろう。
【０１１６】
犠牲的成形方法は、高分子材料の凝固(工程７４０)をさらに含み、この工程は、任意の所望の方法で、例えば、溶媒交換により、或いは必要に応じて真空および/またはポリマーまたは基体材料の軟化温度よりも低い温度への加熱により促進された蒸発による溶媒除去により、実施し得る。充分に揮発性である場合、溶媒は、例えば、１夜で蒸発除去せしめ得る。工程７４０からの生成物は、組み込まれたポリマー物質と基体を含む固形複合体である。
例えば、基体を溶融し、溶解し、昇華しまたは酵素により除去することにより基体を除去することによって(工程７６０)、網状エラストマーマトリックス７８０が得られる。１つの態様においては、上記マトリックスは、各々除去粒子の１つのよって形成された相互連結気泡を含む。気泡の大部分または多くは、良好な流体透過性を有するマトリックス７８０を提供する開放壁型である。別の態様においては、マトリックス７８０を網状化して、網状マトリックスを得る。別の態様においては、血管内用途において、上記マトリックスを、残留気泡壁があったとしても僅かであるように充分に網状化する。
上述の犠牲的成形方法の多くの態様においては、別途の網状化加工工程の必要なしで製造されるエラストマーマトリックス１００の構造は、１つの態様においては、"網状"または"少なくとも部分的な網状"構造であり、即ち、少なくとも約50％の気泡壁は存在しない。別の態様においては、別途の網状化加工工程の必要なしで製造されるエラストマーマトリックス１００の構造は、"さらなる網状"構造であり、即ち、少なくとも約65％の気泡壁は存在しない。別の態様においては、別途の網状化加工工程の必要なしで製造されるエラストマーマトリックス１００の構造は、"実質的な網状"構造であり、即ち、少なくとも約80％の気泡壁は存在しない。別の態様においては、別途の網状化加工工程の必要なしで製造されるエラストマーマトリックス１００の構造は、"完全な網状"構造であり、即ち、少なくとも約90％の気泡壁は存在しない。しかしながら、別の態様においては、必要に応じての網状化加工工程を、本明細書において説明するいずれかの方法により製造したマトリックスにおいて実施し、小さめの孔を開放し、少なくとも幾分かの残留気泡壁を除去し得る。例えば、特定の態様において、ポリマー溶液の粘度により、ポリマー溶液が粒子８００間幾つかの小さめのチャネルに浸透し得る度合が制限された場合、粒子の焼結または融合は制限され得、結果として生ずる"窓"即ち気泡壁は、必要に応じて、後述するように、網状化により消失させ得る。
必要に応じて、上記犠牲的成形法により得られるエラストマーマトリックス１００は、構造安定化のためおよび/またはその結晶化度を増大させるためおよび/またはその結晶溶融点を上昇させるためにアニーリングし得る。アニーリング条件の例としては、エラストマーマトリックスの約35℃〜約150℃の温度への加熱およびエラストマーマトリックスのこの温度範囲での約2時間〜約24時間の維持がある。
上記犠牲的成形方法は、実施例１〜実施例５においてさらに説明する。
【０１１７】
二重ロストワックス法
また、本発明は、網状生体耐久性エラストマーマトリックス１００を製造するための、簡略化のためまた限定することなしに、いわゆる"二重ロストワックス法"とみなされ得る方法も提供する。この方法を簡単に限定することなく要約すれば、所望の製品形のテンプレートを取得し、第１のコーティングでコーティングする。テンプレートを除去し、次いで、上記コーティングを最終ポリマー材料の第２コーティングでコーティングする。第１コーティングを除去したとき、所望の最終のポリマー材料から製造した製品が残存する。２つの材料のテンプレートと第１コーティングは各々別の加工工程で除去するので、そのような方法は、テンプレートも第１コーティングも必ずしもワックス含む必要はないものの、いわゆる"二重ロストワックス法"として知られている。例えば、第１コーティングは、前述したような澱粉から、澱粉水溶液または懸濁液をテンプレート上またはテンプレート中に付着させ、次いで、前述したようにして、澱粉ゼラチン化工程を実施し、その後、必要に応じて水分を除去することによって製造し得る。
望ましいテンプレートは、市販の網状架橋発泡体、例えば、非生体耐久性ポリウレタンであろう。しかしながら、このテンプレートは、実際的でない；何故ならば、そのような架橋発泡体を、例えば、前述したようなBIONATE(登録商標)またはCHRONOFLEX(登録商標)製品系列からのエラストマーのような流動性熱可塑性エラストマーで直接コーティングした場合、架橋されている網状架橋テンプレートは、容易に除去することはできないからである。架橋発泡体テンプレートの強酸または苛性抽出を試み、それによって該テンプレートを破壊的に溶液に転化させたとしても、そのような抽出は、上記熱可塑性エラストマーコーティングも溶解し或いは破壊する。本発明の１つの態様は、この問題を、直接ロストワックスコーティングを使用することによって解決する。このいわゆる二重ロストワックス法態様においては、発泡体テンプレート、例えば、非生体耐久性であり得る網状ポリウレタン発泡体を、流動性耐久性材料、例えば、該発泡体テンプレートの溶解において使用する強高温酸または塩基による侵食に対し抵抗性の材料を含む溶液または液体形の耐久性材料で先ずコーティングする。例えば、第１コーティングの耐久性材料は、溶媒可溶性であるが酸または塩基不溶性の熱可塑性ポリマーまたはワックスを含み得る。その後、発泡体テンプレートを、例えば、高温酸または塩基による抽出によって除去し、シェル様耐久性材料成形体を残存させ、その後、これを、流動形の所望固体相１２、例えば、溶媒中の生体耐久性ポリウレタン溶液のような流動性高分子材料で、第２コーティングとしてコーティングする。例えば、溶媒抽出、溶融除去またはワックスの昇華除去による上記耐久性第１コーティング材料の除去によって、網状生体耐久性ポリウレタンエラストマーマトリックスが得られる。
この方法の例は、図１１に図式的に示している。
【０１１８】
以下の二重ロストワックス法は、前述した熱可塑性エラストマーのいずれかを流動性エラストマー高分子材料としてまたはその成分として使用して、実施し得る。１つの態様においては、二重ロストワックス法における上記流動性エラストマー高分子材料は、ポリカーボネートポリウレタンを含む。
図１１に関して、図示した二重ロストワックス法は、例えば、ポリウレタンCREST FORMTM 等級S-20 (ニュージャージー州モーナチエのCrest Foam社から入手し得る)から形成された網状発泡体テンプレートを、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、パラフィンワックス等のような、溶媒可溶性、溶融容易性または昇華性の熱可塑性物またはワックスで、これら熱可塑性物またはワックスの溶融物または溶液から適用してコーティングする初期工程９００を含む。図１１において示すように、例えば、工程９００のコーティング発泡体製品の円筒状支柱断面９２０の断面図は、発泡体テンプレートのコア９６０の周りのワックスのリング９４０を含む。
次の工程(工程９８０)においては、溶媒全てを、例えば、乾燥により除去し、コーティング網状発泡体テンプレートのポリウレタンコア材料の表面を、例えば、切断により露出させる。
工程１０００においては、上記ポリウレタン発泡体テンプレートを、例えば、該テンプレートを高温酸または塩基を使用して溶解させることによって除去し、網状発泡体コアのワックス注型物を得る。図１１に示すように、例えば、この注型物の円筒状支柱断面１０２０の断面図は、ワックスの中空リング９４０を含む。
次の加工工程(工程１０２０)は、上記ワックス注型物を、生体耐久性ポリウレタンエラストマー、例えば、商品名CHRONOFLEX(登録商標)またはBIONATE(登録商標)として供給されている等級のエラストマーの溶液または溶融物のような流動性エラストマー高分子材料でコーティングする。工程１０２０のエラストマーコーティングワックス注型製品の、例えば、円筒状支柱断面１０４０の断面図は、ワックスリング９４０を含むコアの周りの生体耐久性エラストマーリング１０６０を含む。その後、流動性エラストマー高分子材料を、例えば、溶液の溶媒を除去するかまたはポリマー溶融物を冷却することによって凝固させる。
次の工程(工程１０８０)は、上記熱可塑性物またはワックスを、例えば、上記エラストマーポリマーマトリックスを切断することによって露出させることを含む。
工程１１００においては、上記熱可塑性物またはワックスを、例えば、上記注型物を溶融し、溶解しまたは昇華除去することによって除去し、例えば、円筒状支柱断面の断面図として示された弾性ポリマーマトリックスをリング１１２０として得る。
【０１１９】
凍結乾燥による網状エラストマーマトリックス
１つの態様においては、本発明の生体耐久性網状エラストマーマトリックスは、流動性高分子材料を凍結乾燥することによって製造し得る。別の態様においては、上記高分子材料は、溶媒中の溶媒可溶性生体耐久性エラストマーの溶液を含む。上記流動性高分子材料を、上記流動性高分子材料を、例えば、溶液を冷却することにより固化して固形物を形成し、その後、非高分子材料を、例えば、溶媒を固形物から減圧下に昇華させることにより除去して、少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスを得ること含む凍結乾燥工程に供する。少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスの密度は、出発高分子材料の密度よりも小さい。別の態様においては、溶媒中の生体耐久性エラストマーの溶液を実質的に(必ずしも完全ではなく)固化し、その後、該溶媒を上記材料から昇華させて少なくとも部分的に網状化したエラストマーマトリックスを得る。適切な溶媒または溶媒混合物を選定し、ポリマーを、攪拌および/または加熱の適用により、溶解させることによって、凍結乾燥を受けやすい均質な溶液を適切な混合プロセスにより得ることができる。別の態様においては、上記溶液を冷却する温度は、上記溶液の凍結温度よりも低い。別の態様においては、上記溶液を冷却する温度は、その固形分の見掛けのガラス転移温度よりも高く、上記溶液の凍結温度よりも低い。
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、凍結乾燥中、ポリマー溶液は、制御された形で、２つの明確な相、例えば、１つの相、即ち、連続する溶媒とこの連続相中に分散している他の相のとしてまたは２つの二重連続相としてのいずれかに分離するものと考えられる。各々の場合において、その後の溶媒相の除去により、ある範囲または分布の孔サイズを有する多孔質構造体が生ずる。これらの孔は、通常相互連結している。その形状、サイズおよび配向は、溶液の性質および凍結乾燥処理条件に通常の形で依存する。例えば、凍結乾燥製品は、例えば、凍結温度、凍結速度、核形成密度、ポリマー濃度、ポリマー分子量および溶媒(１種以上)を当業者にとって既知の方法で変えることによって変化させ得る寸法を有するある範囲の孔サイズを有する。
【０１２０】
本発明における凍結乾燥を実施するのに使用する幾つかの商業的に入手可能な熱可塑性エラストマーとしては、限定するものではないが、犠牲的成形法によって網状エラストマーマトリックスを得ることに関連して前記で説明したものがある。さらにまた、別の態様においては、米国特許第6,313,254号においてMeijs等によって開示されているような、ポリシロキサンをポリエーテルおよび/またはポリカーボネート成分と一緒に含む混合軟質セグメントを有するポリウレタン熱可塑性エラストマーも使用し得る。
本発明における凍結乾燥を実施するのに使用する溶媒としては、限定するものではないが、THF、DMAC、DMSO、DMF、シクロヘキサン、エタノール、ジオキサン、N-メチル-2-ピロリドン、およびこれらの混合物がある。一般に、溶液中のポリマーの量は、溶媒中でのポリマーの溶解性およびエラストマー網状マトリックスの最終所望特性によるが、１つの態様においては、溶液の約0.5質量％〜約30質量％である。別の態様においては、溶液中のポリマーの量は、溶液の約0.5質量％〜約15質量％である。
さらに、ポリマー-溶媒溶液中には、添加剤、例えば、緩衝剤を存在させ得る。１つの態様においては、添加剤は、上記ポリマーまたは溶媒と反応しない。別の態様においては、添加剤は、組織の再生または再増殖を促進させる固形物質、緩衝剤、補強用材料、多孔性改良剤または医薬活性剤である。
別の態様においては、上記ポリマー溶液は、フィルム、プレート、発泡体、スクリム、織布、不織布、編物または組物繊維構造体、または平滑でない表面を有するインプラントのような、溶液と一緒に混入した各種挿入物を含み得る。別の態様においては、上記溶液は、整形外科用、泌尿器科用または血管用インプラントのような構造的挿入物と一緒に調製し得る。別の態様においては、これらの挿入物は、少なくとも１種の生体適合性物質を含み、非吸収性および/または吸収性局面を有し得る。
凍結工程中に固定されるようになり且つ溶媒を除去した後に残存する網状エラストマーマトリックス中に存在する孔形態のタイプは、例えば、溶液熱力学、溶液を冷却する凍結速度と温度、溶液中のポリマー濃度、および核生成のタイプ、例えば、均質または不均質の関数である。１つの態様においては、ポリマー溶液用の凍結乾燥機を約-80℃に冷却する。別の態様においては、ポリマー溶液用の凍結乾燥機を約-70℃に冷却する。別の態様においては、ポリマー溶液用の凍結乾燥機を約-40℃に冷却する。別の態様においては、凍結乾燥機は、ポリマー溶液を置く棚を含み、この棚を約-80℃に冷却する。別の態様においては、上記の棚を約-70℃に冷却する。別の態様においては、上記の棚を約-40℃に冷却する。ポリマー溶液を凍結させる冷却速度は、約0.2℃/分〜約2.5℃/分であり得る。
【０１２１】
凍結乾燥工程の開始時に、ポリマー溶液をモールド内に入れ、モールドを凍結乾燥機内に置く。モールドの各壁は、凍結乾燥機内で、例えば、モールド壁が凍結乾燥機棚と接触するときに、冷却を受ける。凍結乾燥機の温度は、所望の冷却速度で、最終冷却温度に達するまで低下させる。例えば、モールドを冷却棚上に置く凍結乾燥機においては、熱伝達最前部は、凍結乾燥棚から上方にモールド壁を介してポリマー溶液中に移動する。この最前部が前進する速度は、核形成および凍結構造の配向に影響する。この速度は、例えば、冷却速度およびモールドの熱伝導度に依存する。溶液温度がゲル化および/または溶媒の凍結点よりも低くなったとき、溶液は、前述したように、２つの明確な相としてまたは二重連続相として相分離する。相分離した系の形態は、凍結乾燥工程の凍結段階中に所定の位置に固定される。孔の発生は、凍結物質を減圧に暴露させたときの溶媒の昇華によって開始される。
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、一般に、溶液中のポリマー濃度が高く、粘度が高く(高濃度またはポリマーの高分子量に起因し得る)または冷却速度が速いほど、小さい孔サイズがもたらされるものと考えられ、一方、溶液中のポリマー濃度が低く、粘度が低く(低濃度またはポリマーの低分子量に起因し得る)または冷却速度が遅いほど、凍結乾燥製品中で大きい孔サイズがもたらされるものと考えられる。
凍結乾燥法は、実施例１８においてさらに説明する。
【０１２２】
孔内特性の付与
孔２００内において、エラストマーマトリックス１００は、必要に応じて、前述した空隙およびガス充填体積以外の特徴を有し得る。１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００は、本明細書において"孔内"特徴と称する何かを、即ち、"その孔内"に見出されるエラストマーマトリックス１００の特徴を有し得る。１つの態様においては、孔２００の内部表面は、"孔内コーティングされ"、即ち、コーティングまたは処理されて、それら表面にある程度の所望特性、例えば、親水性が付与される。コーティングまたは処理媒体は、活性成分を輸送または結合するさらなる能力を有し得、その場合、活性成分は、孔２００に優先的に送達される。１つの態様においては、このコーティング媒体または処理は、例えば、同時係属出願において記載されているように、内部孔表面への物質の共有結合を容易にするのに使用し得る。別の態様においては、上記コーティングは、生分解性ポリマーおよびヒドロキシアパタイトのような無機成分を含む。親水性処理は、作製した網状エラストマーマトリックス１００に対しての化学または放射線処理により、エラストマーをエラストマー固化中に親水性、例えば、水性雰囲気に暴露させることにより或いは当業者にとって既知の他の手段により実施し得る。
さらにまた、１以上のコーティングを、液体コーティング溶液中または溶融状態のいずれかのフィルム形成性生体適合性ポリマーと生体適合性ポリマーフィルムの形成を行うのに適する条件下に接触させることによって、孔内に施し得る。１つの態様においては、そのようなコーティングにおいて使用するポリマーは、ワックス状または粘着性ではないように充分な高分子量を有するフィルム形成性生体適合性ポリマーである。また、このポリマーは、固相１２０にも付着すべきである。別の態様においては、結合強度は、ポリマーフィルムが網状エラストマーマトリックス１００の取扱いまたは展開中に亀裂または剥離しないほどの強度である。
【０１２３】
適切な生体適合性ポリマーとしては、ポリアミド類、ポリオレフィン類(例えば、ポリプロピレン、ポリエチレン)、非吸収性ポリエステル類(例えば、ポリエチレンテレフタレート)、および生体吸収性脂肪族ポリエステル類(例えば、乳酸、グリコール酸、ラクチド、グリコリド(glycolide)、パラ-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート、ε-カプロラクトンのホモポリマーおよびコポリマー、並びにそれらのブレンド)がある。さらに、生体適合性ポリマーとしては、フィルム形成性生体吸収性ポリマーがあり；これらには、脂肪族ポリエステル類、ポリ(アミノ酸)類、コポリ(エーテル-エステル)類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリアミド類、ポリ(イミノカーボネート)類、ポリオルソエステル類、アミド基を含有するポリオキサエステル類のようなポリオキサエステル類、ポリアミドエステル類、ポリアンハイドライド類、ポリホスファゼン類、生体分子類およびこれらの混合物がある。本発明の目的において、脂肪族ポリエステルとしては、ラクチド(乳酸d-、l-およびメソラクチドのような)、ε-カプロラクトン、グリコリド(グリコール酸を含む)、ヒドロキシブチレート、ヒドロキシバレレート、パラ-ジオキサノン、トリメチレンカーボネート(およびそのアルキル誘導体)、1,4−ジオキセパン-2-オン、1,5-ジオキセパン-2-オン、6,6-ジメチル-1,4-ジオキサン-2-オンのポリマーおよびコポリマー、並びにこれらのブレンドがある。
【０１２４】
生体適合性ポリマーとしては、さらに、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリ(メタ)アクリレート類、ポリエステル類、ポリアルキルオキサイド類(例えば、ポリエチレンオキサイド)、ポリビニルアルコール類、ポリエチレングリコール類およびポリビニルピロリドンのような、比較的低い慢性組織応答性を有するフィルム形成性生体適合性ポリマー類、並びに架橋されたポリビニルピロリドンとポリエステルから形成されたもののようなヒドロゲル類がある。勿論、他のポリマー類も、これらポリマーを溶解し、硬化させ或いは重合させ得ることを条件として、生体適合性ポリマーとして使用し得る。そのようなポリマーおよびコポリマーとしては、ポリオレフィン類、ポリイソブチレンおよびエチレン-α-オレフィンコポリマー類；アクリルポリマー(メタクリレート類を含む)およびコポリマー類；ポリ塩化ビニルのようなビニルハライドポリマーおよびコポリマー類；ポリビニルメチルエーテルのようなポリビニルエーテル類；ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンのようなポリビニリデンハライド類；ポリアクリロニトリル；ポリビニルケトン類；ポリスチレンのようなポリビニル芳香族類；ポリ酢酸ビニルのようなポリビニルエステル類；エチレン-メチルメタクリレートコポリマーおよびエチレン-酢酸ビニルコポリマーのような、ビニルモノマーと他の各々とのおよびα-オレフィン類とのコポリマー類；アクリロニトリル-スチレンコポリマー類；ABS樹脂類；ナイロン66およびポリカプロラクタムのようなポリアミド類；アルキッド樹脂類；ポリカーボネート類；ポリオキシメチレン類；ポリイミド類；ポリエーテル類；エポキシ樹脂；ポリウレタン類；レーヨン；レーヨン-トリアセテート；セロファン；セルロースおよびその誘導体、例えば、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、セルロースニトレート、セルロースプロピオネートおよびセルロースエーテル類(例えば、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロース)；およびこれらの混合物がある。本発明の目的において、ポリアミド類としては、下記の一般式を有するポリアミド類がある：
-N(H)-(CH2)n-C(O)-および-N(H)-(CH2)x-N(H)-C(O)-(CH2)y-C(O)-
(式中、nは、約4〜約13の整数であり；xは、約4〜約12の整数であり；yは、約4〜約16の整数である)。
勿論、上記の物質目録は、例示であって、限定するものではないと理解すべきである。
【０１２５】
網状エラストマーマトリックス１００から製造した器具は、治療薬または薬物のような医薬活性剤を必要に応じて含むポリマーによる単純な浸漬またはスプレーコーティングにより、一般にコーティングする。１つの態様においては、上記コーティングは溶液であり、コーティング溶液中のポリマー含有量は約1〜約40質量％である。別の態様においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1〜約20質量％である。別の態様においては、コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1〜約10質量％である。
コーティング溶液用の溶媒および溶媒混合物は、とりわけ、当業者にとっては既知であるような、粘度の適切な均衡化、ポリマーの付着量、固相１２０を適切にコーティングするための溶媒の湿潤速度および蒸発速度を考慮することによって選択する。１つの態様においては、溶媒は、ポリマーが溶媒中で可溶性であるように選定する。別の態様においては、溶媒を、コーティングから実質的に完全に除去する。別の態様においては、溶媒は、無毒性で、非発癌性であり、環境的に良性である。混合溶媒系は、粘度および蒸発速度を調整するのに有利であり得る。全ての場合において、溶媒は、コーティングポリマーと反応してはならない。溶媒類には、限定するものではないが、アセトン、N-メチルピロリドン("NMP")、DMSO、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、1,1,2-トリクロロエタン("TCE")、各種フレオン類、ジオキサン、酢酸エチル、THF、DMF、DMAC、およびこれらの混合物がある。
別の態様においては、フィルム形成性コーティングポリマーは、溶融させている熱可塑性ポリマーであり、エラストマーマトリックス１００の孔２００に入り、冷却または固化時に、エラストマーマトリックス１００の固形材料１２０の少なくとも１部分上にコーティングを形成する。別の態様においては、溶融形の熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、約60℃よりも高い。別の態様においては、溶融形の熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、約90℃よりも高い。別の態様においては、溶融形の熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、約120℃よりも高い。
【０１２６】
本発明のさらなる態様においては、後でより詳細に説明するように、エラストマーマトリックス１００の孔２００の幾つかまたは全てを細胞内殖促進剤 (cellular ingrowth promoter)でコーティングまたは充填する。別の態様においては、上記促進剤は、発泡化させ得る。別の態様においては、上記促進剤は、フィルムとして存在し得る。促進剤は、生体内におけるエラストマーマトリックス１００の細胞侵入を増進させる生分解性物質であり得る。促進剤としては、フィブリン、フィブリノーゲン、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、キトサンのような吸収性生体適合性多糖類、澱粉、脂肪酸(およびそのエステル類)、グリコソ-グリカン類およびヒアルロン酸のような、人体内で酵素により分解し得る或いは人体内で加水分解的に不安定である天然産物質がある。幾つかの態様においては、エラストマーマトリックス１００の孔表面を、前章で説明したようにして、コーティングし或いは含浸させて細胞の内殖および増殖を促進させる；但し、前記生体適合性ポリマーの代りに上記促進剤を使用するか、上記促進剤を前記生体適合性ポリマーに添加する。
１つの態様においては、上記コーティングまたは含浸方法は、本明細書において使用するような、製品"複合エラストマー埋込み可能な器具"、即ち、網状エラストマーマトリックスとコーティングが、それを圧縮して送達器具による送達、例えば、カテーテル、シリンジまたは内視鏡送達をなし得た後に、充分な弾力性を保持するのを確実にするように実施する。そのような複合エラストマー埋込み可能な器具のいくつかの態様を、非限定的な例として、コラーゲンを使用して以下で説明するが、他の物質も、上述したようにしてコラーゲンの代りに使用し得ることを理解されたい。
【０１２７】
本発明の１つの態様は、
a) 水性コラーゲンスラリーを、必要に応じて生体耐久性エラストマー製品であり得るエラストマーマトリックス１００のような網状多孔質エラストマーの孔中に浸潤させ；そして、
b) 水分を、必要に応じて凍結乾燥させることによって除去して、コラーゲンコーティングを付与すること；
含み、上記コラーゲンコーティングが、上記網状多孔質エラストマーの孔表面の少なくとも１部分上に、孔の相互連結ネットワークを必要に応じて含むことを特徴とする複合エラストマー埋込み可能な器具の製造方法である。
コラーゲンは、水性コラーゲンスラリー、懸濁液または溶液をエラストマーマトリックスの孔内に、例えば、圧力により押し込むことによって浸潤させ得る。コラーゲンは、タイプI、IIもしくはIII、またはこれらの混合物であり得る。１つの態様においては、コラーゲンタイプは、少なくとも90％のコラーゲンIを含む。コラーゲン濃度は約0.3質量％〜約2.0質量％であり、上記スラリー、懸濁液または溶液のpHは凍結乾燥時に約2.6〜約5.0に調整する。また、コラーゲンは、エラストマーマトリックスをコラーゲンスラリー中に浸漬することによっても浸潤させ得る。
コーティングしていない網状エラストマーと比較して、上記複合エラストマー埋込み可能な器具は、体積を僅かに減じた空隙相１４０を有する。１つの態様においては、上記複合エラストマー埋込み可能な器具は、線維芽細胞または他の細胞の内殖および増殖のための良好な流体透過性と充分な多孔性を保持している。
必要に応じて、凍結乾燥させたコラーゲンは、架橋させて、コラーゲンコーティングの生体内酵素分解の速度を調整し且つエラストマーマトリックス１００に結合するコラーゲンコーティングの能力を調整することができる。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、上記複合エラストマー埋込み可能な器具を埋込んだとき、線維芽細胞のような、コラーゲンに対し高親和性を有する組織形成性因子は、コーティングしていないマトリックスよりも上記コラーゲン含浸エラストマーマトリックス１００の方をより容易に侵入するものと考えられる。さらに、この場合も何ら特定の理論によって拘束するものではないが、コラーゲンは酵素により分界するので、新たな組織は、分解中のコラーゲンが残っている空隙に侵入して、それを満たすとともに、エラストマーマトリックス１００の他の利用可能な空間にも浸潤し満たすものと考えられる。そのようなコラーゲンコーティングまたは含浸エラストマーマトリックス１００は、何ら特定の理論によって拘束するものではないが、エラストマーマトリックス１００の孔２００内でのコラーゲンの補強効果によって与えられた構造的一体性(この一体性は、種々の形状のエラストマーマトリックス１００により大きい剛性および構造的安定性を付与する)のためにさらに有利であると考えられる。
コラーゲンコーティング複合エラストマー埋込み可能な器具およびそれから形成させたスリーブの製造方法は、実施例１０および１１において、例として説明している。他の方法は、当業者にとっては自明であろう。
【０１２８】
コーティングした埋込み可能な器具
ある用途においては、エラストマーマトリックス１００から製造された器具は、表面の下の各孔の内部表面積がもはや受入れ可能ではないので、より小さい最外表面積を存在させるためのコーティングされたまたは融合した表面を有し得る。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、この減少した表面積は、送達器具内の長い蛇行チャネルを経てのより予測的でより容易な送達および輸送、並びに動脈瘤、動静脈機能不全、動脈塞栓または他の血管異常のような血管奇形の治療のための経皮による最小限に侵襲的な手順によって導入された送達器具内の長い蛇行チャネルを経ての輸送を与えるものと考えられる。さらに、この増大した表面積およびエラストマーマトリックス１００の硬度は、何ら特定の理論によって拘束するものではないが、より迅速な炎症応答を誘発させ、凝集カスケードの発生を活性化させ、緊密な増殖を誘発させ、内皮細胞移動および再狭窄の早期発症を刺激するものと考えられる。表面コーティングまたは融合は、表面の多孔度を変化させ、即ち、表面に開口した孔の割合を少なくとも部分的に減じ、或いは、境界内では、コーティングまたは融合表面の孔を完全に閉じる、即ち、その表面は、コーティングまたは融合表面上に残存する孔を実質的に有さないので、非多孔質である。しかしながら、表面積コーティングまたは融合は、エラストマーマトリックス１００の内部相互連結多孔質構造を依然として可能にしており、内部的にまた他の非コーティングまたは非融合表面上で開放したままである；例えば、コーティングしたまたは融合させた孔のその表面上ではない部分は、他の孔と相互連結したままであり、それらの開放したままの表面は、細胞の内殖および増殖を助長し得る。１つの態様においては、コーティングした表面とコーティングしていない表面は、互いに対して直交する。別の態様においては、コーティングした表面とコーティングしていない表面は、互いに対して傾斜角度で存在する。別の態様においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、隣接している。別の態様においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、隣接していない。別の態様においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、互いに接触している。別の態様においては、コーティング表面とコーティングしていない表面は、互いに接触していない。
【０１２９】
他の用途においては、網状エラストマーマトリックス１００から製造した埋込み可能な器具の１以上の表面をコーティングし、融合させまたは溶融させて、取付け手段、例えば、アンカーまたは縫合糸へのその取付け効率を改善し、取付け手段が上記埋込み可能な器具から抜け落ちまたは離脱しないようにし得る。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、上述したように、上記埋込み可能な器具上でのさらなる接触固定用表面(１以上)の創生は、少なめの空隙およびより大きな抵抗を与えることによって抜け落ちまたは離脱を抑制しているものと考えられる。
エラストマーマトリックス１００の外側層の融合および/または選択的溶融は、数種の異なる方法で実施し得る。１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００のブロックを最終の埋込み可能な器具製造のためのサイズと形状に切断するのに使用するナイフまたはブレードは、例えば、実施例１３において説明するように昇温に加熱し得る。別の態様においては、所望の形状とサイズの器具は、エラストマーマトリックス１００の大きめのブロックから、レーザー切断器具を使用して切断し、この方法において、レーザービームと接触する表面積を融合させる。別の態様においては、寒冷レーザー切断器具を使用して、所望のサイズと形状の器具を切断する。さらに別の態様においては、加熱モールドを使用し、加熱圧縮法により、所望のサイズと形状を器具に付与し得る。大き目のブロックから切断した、少し過サイズのエラストマーマトリックス１００を、加熱モールド内に入れ得る。モールドは、例えば、実施例８で説明するようにして、切断片を封じ込めてその全体的寸法を所望の形状とサイズに減少させ、加熱モールドと接触した表面を融合させる。上述した態様の各々において、成形し寸法合せするための加工温度は、１つの態様においては、約15℃よりも高い。別の態様においては、成形し寸法合せするための加工温度は、約100℃を越える。別の態様においては、成形し寸法合せするための加工温度は、約130℃を越える。別の態様においては、融合させない最外表面の層(１以上)および/または部分は、最外表面の融合の間上記の層および表面に覆いをすることによって暴露から保護する。
【０１３０】
外表面上のコーティングは、生体適合性ポリマーから調製し得、生分解性ポリマーおよび非生体耐久性ポリマーの双方を含み得る。適切な生体適合性ポリマーとしては、前章で開示した生体適合性ポリマーがある。勿論、その材料目録は、例示であって限定するものではないと理解されたい。１つの態様においては、表面孔は、成形したエラストマーマトリックス上へ吸収性ポリマー溶融物コーティングを適用することによって閉鎖される。一緒になって、上記エラストマーマトリックスとコーティングは、器具を構成する。別の態様においては、表面孔は、器具を構成する成形したエラストマーマトリックス上へ吸収性ポリマー溶液コーティングを適用することによって閉鎖される。別の態様においては、上記コーティングとエラストマーマトリックスは、まとまって、コーティングされていないエラストマーマトリックス単独よりも大きい容積を占める。
エラストマーマトリックス１００上のコーティングは、例えば、ポリマーまたは医薬活性剤と混合したポリマーを含むコーティング溶液を浸漬またはスプレーすることによって適用し得る。別の態様においては、上記コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1質量％〜約40質量％である。別の態様においては、上記コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1質量％〜約20質量％である。別の態様においては、上記コーティング溶液中のポリマー含有量は、約1質量％〜約10質量％である。別の態様においては、溶液コーティングしない最外表面の層(１以上)および/または部分は、最外表面の溶液コーティングの間上記の層および表面に覆いをすることによって暴露から保護する。溶液コーティング用の溶媒または溶媒混合物は、例えば、前章(即ち、"孔内特性の付与"の)章において説明した考察に基づき選定する。
【０１３１】
１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００上のコーティングは、フィルム形成性コーティングポリマーを溶融し、溶融ポリマーをエラストマーマトリックス１００上に、例えば、実施例９で説明するようにして、浸漬コーティングすることにより適用することによって、適用し得る。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００上のコーティングは、フィルム形成性コーティングポリマーを溶融し、溶融ポリマーを、ダイにより、押出しまたは同時押出しのような方法で、エラストマーマトリックス１００により形成されたマンドレル上への溶融ポリマーの薄層として適用するよって、適用し得る。これらの態様のいずれにおいても、溶融ポリマーは、最外表面をコーティングし、その表面の孔をブリッジするかまたは封鎖するが、内部に有意な深さまで浸透することはない。何ら特定の理論によって拘束するものではないが、これは、溶融ポリマーの高粘度によるものと考えられる。即ち、最外表面から除去したエラストマーマトリックスの部分および溶融ポリマーと接触していない最外エラストマーマトリックス表面の部分の網状化性質は、維持される。冷却し固化するとき、上記溶融ポリマーは、エラストマーマトリックス１００上に固形コーティングの層を形成する。１つの態様においては、上記溶融熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、少なくとも約60℃である。別の態様においては、上記溶融熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、少なくとも約90℃よりも高い。別の態様においては、上記溶融熱可塑性コーティングポリマーの加工温度は、少なくとも約120℃よりも高い。別の態様においては、溶融コーティングしない最外表面の層(１以上)および/または部分は、最外表面の溶融コーティングの間上記の層および表面に覆いをすることによって暴露から保護する。
本発明の別の態様は、埋込み可能な器具の周りに延びているスリーブとして形作られた、前述したような、コラーゲンコーティング複合エラストマー埋込み可能な器具を使用する。コラーゲンマトリックススリーブは、血管奇形部位に、該部位と隣接してまたは接触してのいずれかで埋込み得る。そのように位置させて、コラーゲンマトリックススレーブは、エラストマーマトリックス１００の保持を助長し、組織シールの形成を容易にし、漏出の防止を助長するのに有用であり得る。エラストマーマトリックス１００内でのコラーゲンの存在は、線維芽細胞のコラーゲンへの結合を促進させることによって、１つの態様においては、細胞の内殖および増殖を促進させ、機械的安定性を改善させ得る。コラーゲンの存在は、エラストマーマトリックス１００の相互連結孔の早期および/またはより完全な浸潤を刺激し得る。
【０１３２】
医薬活性剤の送達
１つの態様においては、網状エラストマーマトリックス１００をコーティングするのに使用するフィルム形成性ポリマーは、各同時係属出願において記載されているように、医薬活性剤、例えば、薬物の送達および/または制御放出のためのビヒクルを提供する。別の態様においては、医薬活性剤を、エラストマーマトリックス１００のコーティングと混合し、該コーティングに共有結合させおよび/または該コーティング中または上に吸着させて、医薬組成物を調製する。別の態様においては、発泡体を形成させるのに使用する成分、ポリマーおよび/または混合物が、医薬活性剤を含む。これらの発泡体を形成させるには、前述した成分、ポリマーおよび/または混合物を医薬活性剤と発泡体を形成させる前に混合するか、或いは医薬活性剤を形成させた後の発泡体中に取り込ませる。
１つの態様においては、上記コーティングポリマーと医薬活性剤は、共通溶媒を有する。それによって、溶液であるコーティングを提供し得る。別の態様においては、医薬活性剤は、溶媒中コーティングポリマー溶液中に、固形分散体として存在し得る。
医薬活性剤を含む網状エラストマーマトリックス１００は、１種以上の医薬活性剤と、当該発泡体を製造するのに使用するポリマー、溶媒またはポリマー-溶媒混合物と混合することによって配合し、発泡させ得る。また、医薬活性剤を、当該発泡体上に、１つの態様においては、製薬上許容し得る担体を使用してコーティングさせることもできる。溶融コーティングを使用し得るならば、その場合は、別の態様において、医薬活性剤は、その有効性の実質的な消失なしで、溶融加工温度に耐えるものである。
【０１３３】
医薬活性剤を含む配合物は、１種以上の医薬活性剤を網状エラストマーマトリックス１００のコーティングと混合し、該コーティングに共有結合させ、および/または該コーティングに吸着させることにより、或いは医薬活性剤をさらなる疎水性または親水性コーティング中に混入させることによって調製し得る。医薬活性剤は、液体、微分割固形物または他の適切な物理的形状で存在し得る。典型的には、必要に応じてではあるが、上記マトリックスは、希釈剤、担体、賦形剤、安定剤等のような１種以上の通常の添加剤を含み得る。
別の態様においては、トップコーティングを、医薬活性剤の遅延放出のために適用し得る。別の態様においては、トップコーティングは、第２の医薬活性剤送達のためのマトリックスとして使用し得る。急速-および遅延-加水分解性ポリマーのそれぞれの層を含む多層型コーティングは、医薬活性剤の段階放出のためにまたは別個の層に入れた別個の医薬活性剤の制御放出のために使用し得る。ポリマーブレンド類も、種々の医薬活性剤の放出速度を制御するため、またはコーティング特性(例えば、弾力性、強靭性)と薬物送達特性(例えば、放出プロフィール)の所望の均衡を付与するために使用し得る。異なる溶媒溶解性を有する各ポリマーは、別個の各医薬活性剤を送達するのに使用し得る別個の各ポリマー層を構築するため、または各医薬活性剤の放出プロフィールを制御するために使用し得る。
存在する医薬活性剤の量は、使用する特定の医薬活性剤および治療する医学的症状に依存する。１つの態様においては、医薬活性剤は、有効量で存在する。別の態様においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約0.01質量％〜約60質量％を示す。別の態様においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約0.01質量％〜約40質量％を示す。別の態様においては、医薬活性剤の量は、コーティングの約0.1質量％〜約20質量％を示す。
【０１３４】
多くの種々の医薬活性剤を上記網状エラストマーマトリックスと一緒に使用し得る。一般に、本発明の医薬組成物により投与し得る医薬活性剤としては、限定することなしで、本発明の医薬組成物による埋込み部位への適用または投与において所望の生理学的特性を有する任意の治療薬または医薬活性剤(限定するものではないが、核酸、たんぱく質、脂質、および炭水化物類のような)がある。治療薬には、限定することなしに、抗生剤および抗ウィルス剤のような抗感染薬；化学療法薬(例えば、抗癌剤)；抗拒絶剤；鎮痛薬および鎮痛併用薬；抗炎症剤；ステロイド類のようなホルモン類；成長因子類(限定するものではないが、サイトカイン類、ケモカイン類およびインターロイキン類のような)および他の天然由来または遺伝子操作たんぱく質類、多糖類、糖たんぱく質およびリポたんぱく質がある。上記の成長因子は、R. G. Landes CokPany社によって出版されたThe Cellular and Molecular Basis of Bone Formation and Repair by Vicki Rosen and R. Scott Thiesに記載されており、該文献は、参考として本明細書に合体させる。さらなる治療薬としては、トロンビンインヒビター、抗血栓薬、血栓溶解薬、線維素溶解薬、血管痙攣インヒビター、カルシウムチャネル遮断薬、血管拡張薬、降圧薬、抗菌剤、抗生剤、表面糖たんぱく質レセプターのインヒビター類、抗血小板薬、細胞分裂抑制剤、微小管インヒビター、抗分泌薬、アクチンインヒビター、リモデリング(remodeling)インヒビター、アンチセンスヌクレオチド、代謝拮抗薬、抗増殖性物質、抗癌化学療法薬、抗炎症ステロイド類、非ステロイド抗炎症薬、免疫抑制剤、成長ホルモン拮抗薬、成長因子、ドーパミン作用薬、放射線治療薬、ペプチド類、たんぱく質類、酵素類、細胞外マトリックス成分、アンギオテンシン転換酵素(ACE)インヒビター、フリーラジカルスカベンジャー、キレート化剤、酸化防止剤、抗ポリメラーゼ類、抗ウィルス剤、光線力学療法剤および遺伝子療法剤がある。
【０１３５】
さらに、各種たんぱく質類(短鎖ペプチド類を含む)、成長因子、化学走化剤、成長因子レセプター類またはセラミック粒子も、加工中の発泡体に添加し、表面に吸着させ、或いは発泡体を製造した後の発泡体中に裏込め(back-fill)し得る。例えば、１つの態様においては、発泡体の孔は、生体適合性再吸収性合成ポリマーまたはバイオポリマー(コラーゲンまたはエラスチンのような)、生体適合性セラミック材料(ヒドロキシアパタイトのような)およびこれらの組合せで部分的にまたは完全に充填し得、また、必要に応じて、上記器具により組織増殖を促進させる物質も含有し得る。そのような組織増殖物質としては、限定するものではないが、自家移植片、同種移植片または異種移植片骨、骨髄および形態形成たんぱく質がある。また、バイオポリマーは、導電性または化学走化性物質として、或いは成長因子用の送達ビヒクルとしても使用し得る。例としては、組換えコラーゲン、動物由来コラーゲン、エラスチンおよびヒアルロン酸がある。医薬活性コーティングまたは表面処理は、上記材料の表面上にも存在し得る。例えば、生物活性ペプチド配列(RGD'ｓ)を表面上に結合させてたんぱく質吸着およびその後の細胞組織結合を容易にし得る。
生物活性分子としては、限定なしで、たんぱく質類、コラーゲン類(タイプIVおよびXVIIIを含む)、微小繊維コラーゲン類(タイプI、II、III、V、XIを含む)、FACITコラーゲン(タイプIX、XII、XIV)、他のコラーゲン(タイプVI、VII、XIII)、短鎖コラーゲン(タイプVIII、X)、エラスチン、エンタクチン-1、フィブリリン、フィブロネクチン、フィブリン、フィブリノーゲン、フィブログリカン、フィブロモジュリン、フィブリン、グリピカン(glypican)、ビトロネクチン、ラミニン、ニドゲン(nidogen)、マトリリン(matrilin)、パーレカン (perlecan)、ヘパリン、ヘパラン、スルフェートプロテオグリカン、デコリン(decorin)、フィラグリン、ケラチン、シンデカン (syndecan)、アグリン、インテグリン、アグリカン、ビグリカン、骨シャロたんぱく質、軟骨基質たんぱく質、Cat-301プロテオグリカン、CD44、コリンエステラーゼ、HB-GAM、ヒアルロナン、ヒアルロナン結合性たんぱく質、ムチン類、オステオポンチン、プラスミノーゲン、プラスミノーゲン、アクチベーターインヒビター類、レストリクチン(restrictin)、セルグリシン(serglycin)、テネイシン、トロンボスポンジン(thrombospondin)、組織タイププラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼタイププラスミノーゲンアクチベーター、バーシカン、フォン・ヴィルブランド因子、デキストラン、アルビノガラクタン、キトサン、ポリアクチド-グリコリド、アルギネート類、プルラン、ゼラチンおよびアルブミンがある。
【０１３６】
さらなる生物活性分子としては、限定することなしで、免疫グロブリンの分子(Ig；モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含む)、カドヘリン、インテグリン、セレクチンおよびH-CAM上科群のような、細胞接着分子およびマトリックス細胞間たんぱく質がある。例としては、限定するものではないが、AMOG、CD2、CD4、CD8、C-CAM (CELL-CAM 105)、細胞表面ガラクトシルトランスフェラーゼ、コネクシン類、デスモコリン(desmocollin)類、デスモグレイン (desmoglein)、ファスシクリン(sasciclin)類、F11、GP Ib-IX複合体、細胞間接着分子、白血球共通抗原たんぱく質チロシンホスフェート(LCA、CD45)、LFA-1、LFA-3、マンノース結合性たんぱく質(MBP)、MTJC18、ミエリン関連糖たんぱく質(MAG)、神経細胞接着分子(NCAM)、ニューロファシン(neurosfascin)、ニューログリアン(neuroglian)、ニューロタクチン(neurotactin)、ネトリン(netrin)、PECAM-1、PH-20、セマホリン(semaphoring)、TAG-1、VCAM-1、SPARC/オステオネクチン、CCN1 (CYR61)、CCN2 (CTGF；結合組織増殖因子)、CCN3 (NOV)、CCN4 (WISP-1)、CCN5 (WISP-2)、CCN6 (WISP-3)、オクルジン(occludin)およびクラウジン(claudin)がある。成長因子としては、限定することなしで、BMP類(1-7)、BMP様たんぱく質(GFD-5、-7、-8)、上皮成長因子(EGF)、エリスロポイエチン(EPO)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、成長ホルモン(GH)；成長ホルモン放出因子(GHRF)；顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、インシュリン、インシュリン様成長因子(IGF-I、IGF-II)、インシュリン様成長因子結合性たんぱく質(IGFBP)、マクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)、Multi-CSF (II-3)、血小板由来成長因子(PDGF)、腫瘍増殖因子(TGF-アルファ、TGF-ベータ)、腫瘍壊死因子(TNF-アルファ)、血管内皮成長因子(VEGF)類、アンギオポイエチン類、胎座成長因子(PIGF)，インターロイキン類、およびこれらの因子と結合することが知られているレセプターたんぱく質または他の分子がある。短鎖ペプチド類には、限定するものではないが、RGD、EILDV、RGDS、RGES、RFDS、GRDGS、GRGS、GRGDTPおよびQPPRARIがある(単文字アミノ酸コードによる表示)。
【０１３７】
網状エラストマーマトリックスの他の後加工
エラストマーマトリックス１００は、網状化および孔内特性付与以外に、すでに説明しているように、さらなる加工工程(１工程以上)を受け得る。例えば、エラストマーマトリックス１００は、前述したように、後処理によりまたは上記エラストマーマトリックスを親水性環境内に置くことにより、孔内親水性化してそのミクロ構造表面をより一層化学的に反応性とすることができる。１つの態様においては、生物学的に有用な化合物、またはそれらを含有する制御放出配合物は、局所送達と放出のために孔内表面結合させることができ、この態様は、同時係属出願中に記載されている。
別の態様においては、本発明のエラストマーマトリックス１００から製造した製品は、アニーリングしてその構造を安定化させ得る。昇温下でのアニーリングは、半結晶性ポリウレタン中の結晶度を増進させる。この構造安定化および/またはさらなる結晶度は、エラストマーマトリックス１００から製造した埋込み可能な器具に増強された貯蔵安定性を付与し得る。１つの態様においては、アニーリングは、約50℃を越える温度で実施する。別の態様においては、アニーリングは、約100℃を越える温度で実施する。別の態様においては、アニーリングは、約125℃を越える温度で実施する。別の態様においては、アニーリングは、少なくとも約2時間実施する。別の態様においては、アニーリングは、約4〜約8時間実施する。架橋ポリウレタンにおいては、昇温下での硬化も、構造安定化および長時間貯蔵安定性を増進させ得る。
【０１３８】
エラストマーマトリックス１００は、その形成または製造中に、広範囲の任意の形状およびサイズに成形し得る。形状は、同時係属出願において記載されている形状または輪郭のいずれかのような作動形状であり得るか、或いは形状は、バルクストック用であり得る。ストック品は、その後、最終用途用に、切断し、トリミングし、パンチングし、または別途形状化し得る。サイズ合せおよび成形化は、例えば、ブレード、パンチ、ドリルまたはレーザーを使用することにより実施し得る。これらの各態様においては、形状化およびサイズ合せにおける加工温度または切断具の温度は、約100℃よりも高くあり得る。別の態様においては、形状化およびサイズ合せにおける切断具の加工温度(1回以上)は、約130℃よりも高くあり得る。仕上げ工程としては、１つの態様においては、生物学的組織を刺激し得る支柱等のようなマクロ構造表面突起のトリミングがあり得る。別の態様においては、仕上げ工程は、加熱アニーリングを含み得る。アニーリングは、最終の切断および形状化の前後において実施し得る。
形状化およびサイズ合せは、画像形成または他の当業者にとって既知の方法によって判定するような、特定の患者の特定の治療部位に埋込み可能な器具を整合させるための特注の形状化およびサイズ合せを含み得る。とりわけ、エラストマーマトリックス１００の１つまたは少数、例えば、１つの態様における約15未満、別の態様における約6未満は、望ましくない空孔、例えば、血管奇形の治療用の埋込み可能な器具系を含み得る。
エラストマーマトリックス１００から製造され、形状化しサイズ合せした器具の寸法は、治療する特定の血管奇形に依存して変動し得る。１つの態様においては、圧縮し送達する前の器具の外寸法は、約1mm〜約100mmである。別の態様においては、圧縮し送達する前の器具の外寸法は、約1mm〜約7mmである。別の態様においては、圧縮し送達する前の器具の外寸法は、約7mm〜約10mmである。別の態様においては、圧縮し送達する前の器具の外寸法は、約10mm〜約30mmである。別の態様においては、圧縮し送達する前の器具の外寸法は、約30mm〜約100mmである。エラストマーマトリックス１００は、圧縮し、送達器具、例えば、カテーテル、シリンジまたは内視鏡により輸送したときに、圧縮永久歪みを示し得る。別の態様においては、圧縮永久歪みとその標準偏差は、器具の圧縮前寸法を設計するときに考慮される。
【０１３９】
１つの態様においては、患者は、器具系が居留するターゲット空腔または他の部位を、その部位への入口内の確定容積を参照にして、それ自体で完全には満たさない埋込み可能な器具または器具系を使用して治療される。１つの態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系は、該埋込み器具が居留するターゲット空腔または他の部位を、エラストマーマトリックスの孔が生物学的流体または組織によって占拠された後でさえも、完全に充分には満たさない。別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系の充分に拡張したin situ体積は、部位体積の少なくとも1％未満である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系の充分に拡張したin situ体積は、部位体積の少なくとも15％未満である。別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系の充分に拡張したin situ体積は、部位体積の少なくとも30％未満である。
上記埋込み可能な器具または器具系は、上記空腔内の中央位置を占める１個以上のエラストマーマトリックス１００を含み得る。上記埋込み可能な器具または器具系は、上記空腔への入口または門脈に位置する１個以上のエラストマーマトリックス１００を含み得る。別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系は、１個以上の可撓性でおそらくはシート状のエラストマーマトリックス１００を含み得る。別の態様においては、そのようなエラストマーマトリックスは、埋込み部位での適切な流体力学に助けられ、移動して空腔壁に隣接して居留する。
別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系の充分に拡張したin situ体積は、上記空腔の体積よりも約1〜約40％大きい。別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系の充分に拡張したin situ体積は、上記空腔の体積よりも約5〜約25％大きい。別の態様においては、埋込み可能な器具体積対血管奇形の占める体積の比は、約70〜約90％である。別の態様においては、埋込み可能な器具体積対血管奇形の占める体積の比は、約90〜約100％である。別の態様においては、埋込み可能な器具体積対血管奇形の占める体積の比は、約90〜約100％未満である。別の態様においては、埋込み可能な器具体積対血管奇形の占める体積の比は、約100〜約140％である。
【０１４０】
生体耐久性網状エラストマーマトリックス１００またはそのようなマトリックスを含む埋込み可能な器具は、ガンマ照射、オートクレーブ処理、エチレンオキサイド滅菌、赤外線照射および電子ビーム照射のような当該技術において既知の任意の方法によって滅菌し得る。１つの態様においては、エラストマーマトリックス１００を作製するのに使用する生体耐久性エラストマーは、そのような滅菌を、有用な物理的および機械的性質を喪失することなく許容する。ガンマ照射の使用は、さらなる架橋を潜在的に与えて器具の性能を増強し得る。
別の態様においては、滅菌製品は、紙、ポリマーまたは他の適切な材料からなる滅菌パッケージ中に包装し得る。別の態様においては、そのようなパッケージ内で、エラストマーマトリックス１００を保持部材内で圧縮して、カテーテルまたは内視鏡のような送達器具中へのその圧縮形状での装着を容易にする。別の態様においては、エラストマーマトリックス１００は、その圧縮前体積の実質的割合まで、例えば、25℃でその圧縮前体積の少なくとも50％まで拡張するのを可能にする圧縮永久歪みを有するエラストマーを含む。別の態様においては、拡張は、エラストマーマトリックス１００がそのようなパッケージ内で典型的な商業的貯蔵および販売時間の間圧縮されたままである後に起こる；そのような時間は、製造から使用までに一般に3ヶ月を越えるであろうし、1〜5年までであり得る。
【０１４１】
放射線不透過像
１つの態様においては、埋込み可能な器具は、例えば、放射線不透過性物質の粒子をエラストマーマトリックス自体に付着させ、共有結合させ、および/またはその中に混入させることによって、放射線不透過性にして、生体内画像形成を容易にし得る。放射線不透過性物質としては、チタン、タンタル、タングステン、硫酸バリウムまたは当業者にとって既知の他の適切な物質がある。
埋込み可能な器具の使用
網状エラストマーマトリックス１００、およびこれを含む埋込み可能な器具系は、同時継続出願中に記載されているようにして使用できる。１つの非限定的な例においては、１個以上の網状エラストマーマトリックス１００を与えられた部位に対して選定する。続いて、各々を、圧縮して、カテーテル、内視鏡またはシリンジ等のような送達器具中に装着する。送達器具を意図する患者宿主の脈管構造または他の脈管系中にくねらせて通し、網状エラストマーマトリックス１００をターゲット部位に放出する。その部位に放出されると直ぐに、網状エラストマーマトリックス１００は、およそその元の緩和サイズと形状に、勿論、その圧縮永久歪み限界および埋込み可能な器具が取り得る部位生体構造に対する可能な所望の屈曲、覆込み(draping)または他の立体構造まで弾力的に拡張する。
何ら特定の理論によって拘束するものではないが、脈動血圧のようなin situの流体力学により、適切な形状の網状エラストマーマトリックス１００においては、該エラストマーマトリックスが、上記部位の、例えば、壁に近い周辺に移動せしめられるものと考えられる。網状エラストマーマトリックス１００は、導管、例えば、体液が通る内腔または脈管内に入りまたは運ばれたとき、血液のような体液の流れに対し直接の抵抗を与えるであろう。このことは、炎症応答および血栓応答による栓子形成に至る凝集カスケードの活性化に関連するであろう。即ち、埋込み可能な器具表面により誘発された局所的な乱流および淀み点は、血小板活性化、凝集、トロンビン形成および血液凝固に至り得る。
【０１４２】
１つの態様においては、線維芽細胞のような細胞存在物および組織は、網状エラストマーマトリックス１００中に侵入して増殖し得る。やがて、そのような内殖は、挿入した網状エラストマーマトリックス１００の内部孔２００および間隙中に拡大し得る。最終的には、エラストマーマトリックス１００は、増殖中の細胞内殖で実質的に満たされるようになり得、内殖物は、エラストマーマトリックス１００中の部位または空隙空間を占め得る塊を与える。可能性ある組織内殖のタイプには、限定するものではないが、線維組織および内皮組織がある。
別の態様においては、上記埋込み可能な器具または器具系は、細胞の内殖および増殖を、部位全体に亘って、部位境界全体に亘ってまたは露出表面の幾らかを通して生じさせ、それによって部位を密閉する。時間とともに、組織内殖に由来するこの誘発維管束存在物は、埋込み可能な器具を導管中に一体化させ得る。組織内殖は、埋込み可能な器具の経時的な移動に対する極めて有効な抵抗をもたらし得る。また、組織内殖は、導管の再チャネル化も阻止する。別の態様においては、組織内殖は、長時間持続性で、無害でおよび/または機械的に安定であり得る瘢痕組織である。別の態様においては、時間の途中で、例えば、2週間から3ヶ月ないし1年の間で、埋込み網状エラストマーマトリックス１００は、組織、繊維組織または瘢痕組織等により完全に満たされおよび/または封入されるようになる。
上記埋込み可能な器具の特徴、その機能性および体内の導管、内腔および空腔との相互作用は、上述したように、多くの動静脈機能不全("AVM")または他の血管異常の治療において有用であり得る。これらには、AVM類、供給および排出用静脈の異常、動静脈フィステル、例えば、大動静脈連結部の異常、腹部大動脈瘤内挿人工血管エンドリーク(endoleaks) (例えば、人工血管内挿患者におけるタイプIIエンドリーク発症を伴う下腸間膜動脈および腰動脈)、胃腸出血、偽動脈瘤、精索静脈瘤閉塞および女性管閉塞がある。
【０１４３】
別の態様においては、動脈瘤の治療において、網状エラストマーマトリックス１００を部位壁と動脈瘤治療のために内挿されている移植片要素との間に配置する。典型的には、移植片要素を単独で使用して動脈瘤を治療する場合、移植片要素は内殖組織に部分的に取り囲まれて、動脈瘤が再生し得るか或いは二次的動脈瘤が形成し得る部位を提供し得る。ある場合には、移植片を埋込んで動脈瘤を治療した後でさえも、望ましくない閉塞、流体の取込みまたは流体の溜りは生じ、それによって埋込み移植片の有効性を低下させ得る。本明細書において説明するような本発明の網状エラストマーマトリックス１００を使用することにより、何ら特定の理論によって拘束するものではないが、そのような閉塞、流体の取込みまたは流体の溜りは回避し得、且つ治療部位は、繊維組織および/または内皮組織のような組織により完全に内殖され、血液漏出または出血のリスクに対して安全となり、有効に収縮され得るものと考えられる。１つの態様においては、上記埋込み可能な器具は、繊維封入によって固定され得、上記部位はおおよそ永久的に密封されるようなり得る。
別の態様においては、埋込み部位および周囲の導管を、動脈血管造影によって画像化し得る。別の態様においては、上記埋込み部位および周囲の導管を画像化して、意図する部位の三次元的断層撮影をマップ化しモデル化して網状エラストマーマトリックス１００の選定を容易にすることもできる。その場合、埋込み可能な器具のサイズおよび形状は、埋込み可能な器具をターゲット部位に送達前に、推測し得る。また、網状エラストマーマトリックス１００は、適切な画像形成法、例えば、磁気共鳴画像形成法(MRI)、コンピュータ断層撮影法(CTスキャン)、コントラスト物質または超音波を使用するX線画像形成法を使用して、意図する部位に適合させまたはその部位内で適応するように特注作製することもできる。他の適切な画像形成方法は、当業者にとっては既知であろう。
さらなる態様においては、本明細書において開示する埋込み可能な器具は、薬物送達ビヒクルとしても使用し得る。例えば、生体耐久性固相１２０を治療薬中に混合し、それに共有結合させ、および/またはそれに吸着させることができる。任意の種々の治療薬、例えば、本明細書において前記で説明した治療薬を上記埋込み可能な器具によって送達し得る。
【０１４４】
実施例
以下の実施例は、本発明のある種の態様をさらに具体的に説明する。これらの実施例は、単に例示目的で提示するものであり、本発明の範囲を如何なる形においても限定しない。
実施例１
犠牲的成形法によるポリカーボネートポリウレタンマトリックスの作製
図１０に示すように、基体を、粒子８００、例えば、Baker Petrolite社(テキサス州シュガーランド)から入手したVYBARR260炭化水素ポリマーから形成させた球形ワックス粒子８００を、例えば、適度の温度および圧力下に、一緒に融合させることによって製造した。粒子８００は、使用前に、直径で約3mm〜約5mmの比較的狭い直径分布にスクリーニングした。約20mLのスクリーニング粒子を、開孔底部を有する100 mLのポリプロピレン使い捨てビーカー、即ち、容器８２０に注入し、ビーカー内で有意な高さを有するコンパクトな三次元の塊状物を得るようにした。ビーカーを、ブフナーフラスコと連結しているシーラントスリーブ中に入れ、次いで、ブフナーフラスコを低圧源に連結した。
約20.7〜34.5 kPa［約3〜5 psi (約2,100〜3,500 kg/m2)］の圧力を、ワックス粒子上にある荷重拡散用のプレート８４０上に支持された重りWを使用して粒子８００に圧縮力を加えるようにすることによって、ワックス粒子８００に加えた。ビーカーを約50℃〜約55℃の温度に温めた。ワックス粒子は、ビーカー内で緊密にパックされて、粒子毎に約5〜8個の接触点８６０で互いに接触していた。圧縮を粒子界面の平坦化が生ずるまで続け、平坦化を、透明ビーカー壁に対する粒子平坦化を目視観察することにより、ビーカーを引っくり返して、塊状物から落ちる粒子が無いかを注視することにより、或いはこれらの方法の双方により判定した。過圧縮を回避するように注意し、それによって、適切な容積の間隙通路が粒子間に確実に残存するようにした。
THF中の等級80AのBIONETERポリカーボネートポリウレタンの10質量％溶液を、THF中のBIONETERペレットを5rpmで回転する回転スパイダーを使用して3日間タンブリングし攪拌することによって調製した。溶液は、密閉容器内で調製して溶媒の損失を最低限にした。
【０１４５】
約60mLの上記10％ポリマー溶液を上記ワックス粒子の頂部層上に注いだ。約16932 Pa (約5インチHg)の減圧を上記ブフナーフラスコに適用した。ポリマー溶液がワックス粒子中に吸引されると直ぐに、追加の20mLの粒子を骨格上部層上に注ぎ入れ、ビーカーの内径よりも僅かに小さい荷重拡散用のプレートを粒子頂部上に置いた。その後、約20.7〜34.5 kPa［約3〜5 psi (約2,100〜3,500 kg/m2)］の圧力を上記プレート上に加えた。ブフナーフラスコへの減圧の適用は、粒子からの空気音が聞こえると直ぐに中止し、圧縮を解除し、その後、得られた"プラグ"を約1時間固化させた。この期間の後、ビーカーを引っくり返して、あり得る過剰の粒子をプラグから除去した。
プラグを空気流中のステンレススチールバスケット内に約16時間置いて残留THFを除去し、それによってワックス粒子を含むポリカーボネートポリウレタン間の間隙を有する固形ブロックを得た。乾燥させたとき、プラグを、ポリマー中に埋込まれていないすべてのワックス粒子をほぐすように変形させ、ステンレススチールバスケットに入れ、バスケットを約85℃〜90℃に維持したオーブン中に約1時間置き、ワックスを溶融除去した。必要に応じて、プラグを圧縮して過剰の液体ワックスの除去を促進させてもよい。多孔質ポリマーブロックをヘキサン中で繰返し洗浄して残留ワックスを除去し、風乾させた。
上記エラストマーマトリックスの平均孔径、走査型電子顕微鏡("SEM")観察により測定したとき、約200μm〜約500μmであった。上記エラストマーマトリックスは、残留気泡壁が全く、殆んどまたはほんの僅かしか無い網状構造を有するようであった。この特徴は、細胞の内殖および増殖に対し極めて好ましい潜在力を提供している。
直径10、15および20mmと長さ5、8および10mmを計測した円筒体、各10mm辺を有する立方体を上記網状材料ブロックから切断して、プロトタイプ器具を形成させた。
【０１４６】
実施例２
犠牲的成形法によるポリカーボネートポリウレタンマトリックスの作製
実施例１を、各回毎に小さくなる、即ち、それぞれ、1.5、1および0.5mmの平均粒度を有する粒子を使用して３回繰返した。実施例１に匹敵する結果が各場合において得られた。
【０１４７】
実施例３
犠牲的成形法の別法によるポリカーボネートポリウレタンマトリックスの作製
THF中のBIONETER80A溶液を実施例１に従って調製したが、その濃度は7質量％のポリカーボネートポリウレタンポリマーであった。実施例１においても述べているように、VYBAR 260炭化水素ポリマー粒子を使用したが、粒子は、使用前に、直径で約1mm〜約2mmの比較的狭い直径分布にスクリーニングした。
実施例１においても述べているように、約20mLの上記7％ポリマー溶液を上記ワックス粒子の頂部層上に注いだ。しかしながら、この実施例においては、ビーカー内のワックス粒子は、加熱もせず、上記溶液と接触させる前に圧縮もしなかった。約16932 Pa (約5インチHg)の減圧をブフナーフラスコに適用した。ポリマー溶液がワックス粒子中に吸引されると直ぐに、追加の20mLの粒子を骨格上部層上に注ぎ入れ、ビーカーの内径よりも僅かに小さい荷重拡散用のプレートを粒子頂部上に置いた。その後、約20.7〜34.5 kPa［約3〜5 psi (約2,100〜3,500 kg/m2)］の圧力を上記プレート上に加えた。ブフナーフラスコへの減圧の適用は、粒子からの空気音が聞こえると直ぐに中止し、圧縮を解除し、その後、得られた"プラグ"を約1時間固化させた。この期間の後、ビーカーを引っくり返して、あり得る過剰の粒子をプラグから除去した。その後、THFとワックスを実施例１で述べているようにして除去し、多孔質ポリマーブロックをヘキサン中で繰返し洗浄して残留ワックスを除去し、風乾させた。
上記ポリマーブロックは、図１２の該ブロックの代表的なSEM像から明らかなように、残留気泡壁が全く、殆んどまたはほんの僅かしか無い網状構造を有するようであった。図１２のSEM像は、多くの同じ特徴、例えば、網状固相１２０、連続相互連結空隙相１４０、多くの交差点１８０間に延び、それらを相互連結させている多数の支柱１６０、および図７に略図的に示している複数の孔２００を示していることに注目すべきである。上記ポリマーブロックの網状性質は、細胞の内殖および増殖に対し極めて好ましい潜在能力を提供している。
上記網状エラストマーマトリックス材料の密度は、既知容積(この場合、13.75 cc)の材料を正確に秤量し、その質量を上記容積で割ることによって測定し、0.045 gm/cc、即ち、2.8 lbs/ft3の密度を得た。空隙体積は、約96％であると測定した。
引張試験は、50mm長×25mm幅×12.5mm厚の寸法を有するサンプルについて実施した。ゲージ長は25mmであり、クロスヘッド速度は25mm/ 分であった。上記網状エラストマーマトリックス材料の引張強度は133.1 kPa［約19.3 psi (13,510 kg/cm2)］であり、破壊までの伸びは466％であった。
直径10、15および20mmと長さ5、8および10mmを計測した円筒体、各辺10mmを有する立方体を上記網状材料ブロックから切断して、プロトタイプ器具を形成させた。
【０１４８】
実施例４
共溶媒を使用する犠牲的成形法よるポリカーボネートポリウレタンマトリックスの作製
Baker Petrolite社から入手したVYBAR 260枝分れ炭化水素ポリマーの粒子を溶融させ、90℃〜105℃の温度で、0.75インチ(19mm)直径の紡糸用ノズルにより押出した。押出物は、15℃〜30℃の温度に維持した90質量％イソプロパノール/10質量％水の混合物を満たしたビーカー中に通した。上記混合物の表面の高さは、混合物の頂上がノズル底部の22インチ(560mm)下にあるように調整した。固化ビーズを、#25 (710μm)よりも小さいメッシュサイズの篩にビーズ/混合物スラリーを通すことによって集めた。ビーズを含む篩をHEPA濾過空気流中に置き、ビーズを少なくとも4時間乾燥させた。乾燥ビーズを再び篩分けした。直径で1.7mm〜4mmの範囲の２回篩分けしたビーズを使用した。
共溶媒を使用して、ポリカーボネートポリウレタン/タンタル溶液を調製した。97質量％THF/3質量％DMF混合物中のBIONETEの10質量％を秤量した、即ち、全体で0.5質量％のタンタル粉末と一緒の5質量％のBIONATE 80Aポリカーボネートポリウレタン溶液を、5rpmで回転する回転スパイダーを使用して各成分を3日間タンブリングし攪拌することによって調製した。溶液は、密閉容器内で調製して溶媒の損失を最低限にした。325メッシュサイズの99.9％純度のタンタル粉末は、Aldrich Chemical社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)から入手した。その後、上記混合物を60℃のオーブン内で24時間加熱し、次いで、約25℃に冷却した。溶液粘度は、約25℃で310センチポイズと測定した。
【０１４９】
約500mLの上述の２回篩分けビーズを、開孔底部を有する透明な1Lポリプロピレン使い捨てビーカーに注入した。ビーズ充填ビーカーを真空チャンバー内に入れ、真空ポンプを使用して圧力を低下させ、16932〜33864 Pa (5〜10インチHg)のチャンバー圧を維持しながら、ビーズを125mLの上記5質量％BIONATEポリマー溶液で覆った。真空ポンプは、上記溶液がビーズの上部表面の下に沈むと直ぐに中断させた。ビーズを追加のおよそ100mLの２回篩分けビーズで覆い、清浄なビーカーの底を使用して、穏やかな圧力を上記ビーズ層の上部に加えた。
その後、上記溶液含有ビーズをドラフトの下の乾燥ラック上に約3〜4時間置き、THF/DMF混合物を蒸発させた。次いで、ビーズを減圧下に約40℃で22〜48時間乾燥させて、あり得る残留溶媒を除去した。ポリマーとワックスとからなるプラグを得た。プラグは、必要に応じて、水中で洗浄し、必要ならば、減圧下に約40℃でさらに12時間保って水分およびあり得る残留溶媒を除去してもよい。
乾燥後、プラグを穏やかに機械的に変形させて、あり得るポリマー中に埋込まれていないワックス粒子をほぐし、これを除去した。その後、プラグをステンレススチールラックに入れ、トレー上に置いた。アッセンブリを約80℃〜85℃に維持したオーブン内に約1〜3時間置いてワックスを溶融させ、ワックスをプラグからトレーへ流す。必要ならば、プラグを圧縮して、液化ワックスのプラグからの除去を促進させる。得られたエラストマーマトリックスをヘキサン中で繰返し洗浄し、ヘキサン洗浄液を新鮮ヘキサンで少なくとも２回取替える。その後、エラストマーマトリックスを、75〜80℃ヘプタン中での約2時間の追加の洗浄に供して、あり得る残存ワックスを除去する。エラストマーマトリックスを約25℃で風乾させる。
エラストマーマトリックスは、残留気泡壁が殆どまたは全くない網状構造を有しているようである。この局面は、細胞の内殖および増殖を促進させるのに好ましい。
【０１５０】
実施例５
犠牲的成形法によるCHRONOFLEXRポリウレタンマトリックスの作製
実施例３を、BIONATERポリカーボネートポリウレタンの代りにCHRONOFLEXR Cポリウレタンエラストマーを使用し、THFの代りにN-メチル-2-ピロリドンを使用して繰返す。実施例３に匹敵する結果が得られる。
【０１５１】
実施例６
組織内殖の判定
本発明の網状エラストマーマトリックス埋込み可能な器具を使用しての細胞の内殖および増殖の程度を判定するために、そのような網状埋込み可能な器具をSprague-Dawleyラットの皮下組織中に入れて、手術を行った。
各々約375g〜約425gで秤量した8匹のSprague-Dawleyラットに、麻酔を60 mg/kgのペントバルビタールナトリウムの腹腔内注入によって誘発させる前は、自由な給餌、給水を受けさせた。
麻酔後、各動物を加熱用パッド上に置き、処置全体および直ぐの回復期間に亘って37℃の温度に維持した。仰向け位置の動物において、小中央線腹部壁切開を15番外科用メスで実施した。皮膚と皮下組織を切開し、表在筋膜と筋肉層を皮下組織から鈍的切開により分離した。その後、実施例３に従って製造し、直径約5mm、長さ8mmと計測した１個の円筒状ポリウレタン網状エラストマーマトリックス埋込み可能な器具を、各動物の腹部皮下ポケット中に挿入した。皮膚を永久縫合糸で閉じた。各動物をケ−ジに戻し回復させた。
動物は、次の14日間、自由な給餌、給水を受けさせ、その後、上記埋込み可能な器具を皮膚および筋肉組織と一緒に腹部壁から集めた。14日目の終りで、各動物は、安楽死させた。麻酔は60 mg/kgのペントバルビタールナトリウムの腹腔内注入によって誘発させ、動物は二酸化炭素で死亡させた。前の切開部を露出させた。上記埋込み可能な器具を含有する腹部壁セグメントを取出した。各動物において、上記埋込み可能な器具と充分な厚さの腹部壁を保存のためホルマリン中に入れた。
腹部壁内の上記埋込み可能な器具の組織病理学検査を通常のH&E染色により実施した。組織学スライドの検査から、１例の上記埋込み可能な器具を提示する図１３は、維管束内殖、粘液様ストローマ、新たなコラーゲン繊維形成および外科インプラント処方に一致する早期炎症細胞応答の証拠を実証している。上記埋込み可能な器具は、組織内殖を助長し、永久組織置換、空腔または血管閉塞および組織増強に対するその能力および潜在力を実証していた。
【０１５２】
実施例７
選択的非多孔質表面を有する埋込み可能な器具
実施例３に従い製造した網状材料の一片を使用する。ナイフ端を有する加熱ブレードを使用して、上記一片から直径10mmおよび長さ15mmの円筒体を切断する。ブレード温度は、130℃よりも上である。加熱ブレードと接触した上記一片の表面は、加熱ブレードとの接触により、融合され、非多孔質であるようである。多孔質を残す、即ち、融合させないことを意図する片表面は、加熱ブレードに暴露させていない。
【０１５３】
実施例８
選択的非多孔質表面を有する埋込み可能な器具
実施例３に従い製造した網状材料の僅かに過サイズの一片を使用する。この僅かに過サイズの一片を130℃よりも上の温度に加熱したモールド内に入れる。その後、モールドを上記一片上で閉じ、全体寸法を所望サイズに減じる。上記一片をモールドから取出したところ、モールドと接触した上記一片の表面は、モールドとの接触により、融合され、非多孔質であるようである。多孔質を残す、即ち、融合させないことを意図する片表面は、加熱モールドへの暴露から保護する。ナイフ端を有する加熱ブレードを使用して、上記一片から直径10mmおよび長さ15mmの円筒体を切断する。
【０１５４】
実施例９
選択的非多孔質表面を有する浸漬コーティング埋込み可能な器具
実施例３に従い製造した網状材料の一片を使用する。90モル％のPGAと10モル％のPLAを含有するコポリマーのコーティングを、次のようにして、外表面に塗布する。PGA/PLAコポリマーを押出機内で205℃にて溶融させ、上記一片を溶融物中に浸漬して上記一片をコーティングする。多孔性を残すべき、即ち、上記溶融物でコーティングしない片表面は、カバーをして表面を保護し、溶融物に暴露させない。取出すと、上記溶融物は、固化し、接触表面上に薄い非多孔質コーティング層を形成する。
【０１５５】
実施例１０
コラーゲンコーティングエラストマーマトリックスの作製
牛皮からの抽出により得られたコラーゲンを洗浄し、微小繊維に細断する。1質量％のコラーゲン水性スラリーを、コラーゲンと水を激しく攪拌し、無機酸を添加して約3.5のpHとすることによって調製する。
実施例１に従って製造した網状ポリウレタンマトリックスを、60mm×60mm×2mmと計測する一片に切断する。この一片を浅いトレーに入れ、コラーゲンスラリーをその上に注いで上記一片がスラリー中に完全に浸漬されるようにし、必要に応じて、トレーを振盪させる。必要であれば、過剰のスラリーを上記一片からデカンテーションし、スラリー含浸片をプラスチックトレー上に置き、このトレーを10℃に保持した凍結乾燥機トレー上に置く。凍結乾燥機トレー温度を、約1℃/分の冷却速度で、10℃から−35℃に低下させ、凍結乾燥機内の圧力を約10 Pa (約75ミリトール)に低下させる。−35℃に8時間保持した後、上記トレーの温度を約1℃/時の速度で10℃に、次いで、約2.5℃/時の速度で25℃の温度に達するまで上昇させる。凍結乾燥中、水分は、凍結コラーゲンスラリーから昇華し、網状ポリウレタンマトリックス片の孔内に付着した多孔質コラーゲンマトリックスを残す。圧力を1気圧に戻す。
必要に応じて、上記多孔質コラーゲンコーティングポリウレタンマトリックス片を窒素ガス流内での約110℃、24時間のさらなる加熱処理に供してコラーゲンを架橋させ、それによってさらなる構造的一体性を付与する。
【０１５６】
実施例１１
コラーゲンコーティングエラストマーマトリックスチューブの作製
直径10mmおよび長さ30mmと計測した、実施例３に従って製造した網状ポリウレタンマトリックスの円筒状片を、直径50mmおよび長さ100mmの円筒状プラスチックモールド中に入れる。実施例１０に記載した工程の後、水性コラーゲンスラリーを上記モールド内に注ぎ込み、網状ポリウレタンマトリックスの上記円筒状片を完全に浸漬する。
上記スラリー含有モールドを実施例１０におけるようにして冷却し、減圧下に置く。水を実施例１０におけるようにして昇華により除去し、モールドから取出すと、多孔質円筒状プラグが形成されている。この円筒状コラーゲンコーティングエラストマープラグは、必要に応じて、実施例１０で述べたようにして、加熱処理により架橋させ得る。直径5mmと計測した穴がプラグ中心を貫いており、チューブ、即ち、中空円筒体を形成している。
上記チューブを血管奇形、例えば、動脈瘤の治療に使用しなければならない場合、その外径を血液搬送血管の内径と実質的に合せるように選定し、その長さを動脈瘤の口部に重ね合せるように選定する。
【０１５７】
実施例１２
架橋網状ポリウレタンマトリックスの作製
２種類の芳香族イソシアネート、即ち、RUBINATER 9433とRUBINATE 9258 (各々Huntsman社から入手；各々、4,4'-MDIおよび2,4'-MDIの混合物を含む)をイソシアネート成分として使用した。RUBINATE 9433は、約65質量％の4,4'-MDI、約35質量％の2,4'-MDIを含有し、約2.01のイソシアネート官能性を有する。RUBINATE 9258は、約68質量％の4,4'-MDI、約32質量％の2,4'-MDIを含有し、約2.33のイソシアネート官能性を有する。変性1,6-ヘキサンジオールカーボネート (PESX-619；Hodogaya Chemical社、日本)、即ち、約2,000ダルトンの分子量を有するジオールをポリオール成分として使用した。これらの成分の各々は、25℃で液体である。使用する架橋剤は、三官能性であるグリセリンであった。水は、発泡剤として使用した。ゲル化用触媒は、ジブチル錫ジラウレート (DABCO T-12、Air Products社から供給)であった。発泡用触媒は、ジプロピレングリコール中の第３級アミン、33％トリエチレンジアミン(DABCO 33LV、Air Products社から供給)であった。シリコーン系界面活性剤を使用した(TEGOSTABRBF 2370、Goldschmidt社から供給)。気泡開放剤は、ORTEGOLR 501であった(Goldschmidt社から供給)。使用した成分の割合を下記の表２に示す。
【０１５８】
【表２】
2009530042.tif 000004
【０１５９】
ワンショット法を使用して発泡体を製造した。この方法においては、イソシアネート成分を除く全成分をビーカー中で25℃にて混合した。その後、イソシアネート成分を高速攪拌により添加した。その後、発泡性混合物をボール紙成形体内に注ぎ込み、発泡させ、その後、100℃で4時間後硬化させた。発泡化プロフィールは、次のとおりである：10秒の混合時間、15秒のクリーム時間、28秒の発泡時間、100秒の無粘着時間。
発泡体の平均孔径は、光学顕微鏡で観察したとき、300〜400μmであった。
以下の発泡体試験をASTM D3574に従い実施した。密度は、50mm×50mm×25mmと計測した試験片により測定した。密度は、サンプルの質量を試験片の容積で割ることによって測定する；2.5 lbs/ft3 (0.040 g/cc)の値が得られた。
引張試験は、発泡体立上り方向に対し平行および垂直双方に切断したサンプルにおいて実施した。ドッグ・ボーン(犬用ホネ)型引張試験片は、各々約12.5m厚、約25.4mm幅および約140mm長の発泡体ブロックから切断した。引張特性(強度および破壊時伸び)は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、19.6インチ/分(500mm/分)のクロスヘッド速度により測定した。発泡体立上りに対し２つの直交方向において測定した引張強度は、約276 kPa［約40 psi (28,000 kg/m2)］〜約483 kPa［約70 psi (49,000 kg/m2)］の範囲であった。破壊までの伸びは、方向にかかわりなくおよそ76％であった。
発泡体の圧縮強度は、50mm×50mm×25mmと計測した試験片により測定した。試験は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、0.4インチ/分(10mm/分)のクロスヘッド速度により測定した。50％および75％圧縮時での圧縮強度は、それぞれ、約290 kPa［約42 psi (29,400 kg/m2)］および約910 kPa［約132 psi (92,400 kg/m2)］であった。
【０１６０】
発泡体の引裂抵抗強度は、およそ152mm×25mm×12.7mmと計測した試験片により測定した。40mm切断を各試験片の１面で行った。引裂試験は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、19.6インチ/分(500mm/分)のクロスヘッド速度により測定した。引裂強度は、約2.3 lbs/インチ (約411 g/cm)であると測定した。
その後の網状化手順においては、発泡体のブロックを圧力チャンバー内に入れ、チャンバーのドアを閉じ、気密密閉を維持する。圧力を下げてチャンバー内の実質的に全ての空気を除去する。可燃比の水素対酸素ガスをチャンバー内に導入する。その後、チャンバー内のガスをスパークプラグより発火させる。発火により、発泡体気泡構造内のガスを爆発させる。この爆発は、発泡体気泡窓の多くを吹き飛ばし、それによって網状エラストマーマトリックス構造を発生させる。
【０１６１】
実施例１３
架橋網状ポリウレタンマトリックスの作製
実施例１２の未網状化発泡体の化学網状化を、該発泡体を30質量％の水酸化ナトリウム水溶液中に25℃で2週間浸漬することによって実施する。その後、サンプルを繰返し水洗し、100℃のオーブン内で24時間乾燥させる。得られるサンプルは、網状化されている。
【０１６２】
実施例１４
架橋網状ポリウレタンマトリックスの作製
イソシアネート成分は、実施例１２で述べているようなRUBINATE 9258であった。ポリオール成分は、約2,000ダルトンの分子量を有する1,6-ヘキサンジオールカーボネート (PCDN-980R；Hodogaya Chemical社、日本)であった。このポリオールは25℃で固体であるが、上記イソシアネートはこの温度では液体である。水を発泡剤として使用した。実施例１２のゲル化用触媒、発泡用触媒、界面活性剤および気泡開放剤を使用した。使用する成分の割合を下記の表３に示す。
【０１６３】
【表３】
2009530042.tif 000005
【０１６４】
ポリオール成分を80℃に予備加熱し、次いで、イソシアネート成分、粘度調整剤(プロピレンカーボネート、これは、本配合物においては粘度抑制剤として作用する)、界面活性剤および気泡開放剤と混合して粘稠液体を形成させた。その後、水、ゲル化用触媒および発泡用触媒の混合物を激しく混合しながら添加した。その後、発泡性混合物をボール紙成形物内に注ぎ込み、発泡させ、その後、100℃で4時間後硬化させた。発泡化プロフィールは、次のとおりである： 10秒の混合時間、15秒のクリーム時間、60秒の発泡時間、120秒の無粘着時間。
上記発泡体の密度、引張特性、および圧縮強度は、実施例１２に記載しているようにして測定した。発泡体の密度は、2.5 lbs/ft3 (0.040 g/cc)であった。発泡体立上りに対し２つの直交方向において測定した引張強度は、約193 kPa［約28 psi (約19,600 kg/m2)］〜約296 kPa［約43 psi (約30,100 kg/m2)］の範囲であった。破壊までの伸びは、方向にかかわりなくおよそ230％であった。50％および75％圧縮での圧縮強度は、それぞれ、約117 kPa［約17 psi (約11,900 kg/m2)］および約234 kPa［約34 psi (約23,800 kg/m2)］であった。
上記発泡体を実施例１２に記載した手順により網状化させる。
【０１６５】
実施例１５
架橋ポリウレタンマトリックスの作製
芳香族イソシアネートRUBINATE 9258をイソシアネート成分として使用した。RUBINATE 9258は、25℃で液体である。ポリオール,1,6-ヘキサメチレンポリカーボネート(Desmophen LS 2391、Bayer Polymers社)、即ち、約2,000ダルトンの分子量を有するジオールをポリオール成分として使用し、25℃で固体であった。蒸留水を発泡剤として使用した。使用した発泡用触媒は、第３級アミンDABCO 33LVであった。TEGOSTABR BF 2370をシリコーン系界面活性剤として使用した。ORTEGOLR 501を気泡開放剤として使用した。粘度調整剤プロピレンカーボネート(Sigma-Aldrich社から供給)は、粘度を下げるために存在した。使用した成分の割合を下記の表４に示す。
【０１６６】
【表４】
2009530042.tif 000006
【０１６７】
ポリオール成分を再循環送風炉内で70℃にて液化し、その150gをポリエチレンカップ中に秤量した。8.7gの粘度調整剤をポリオール成分に添加して粘度を低下させ、各成分をドリルミキサーの混合用シャフトにより3100rpmで15秒間混合した。3.3gの界面活性剤を添加し、各成分を上述のようにして15秒間混合した。その後、0.75gの気泡開放剤を添加し、各成分を上述のようにして15秒間混合した。80.9gのイソシアネート成分を添加し、各成分を60±10秒間混合して"システムA"を調製した。
4.2gの蒸留水を0.66gの発泡用触媒と小プラスチックカップ内でガラス棒により60秒間混合して"システムB"を調製した。
システムBを、システムA中に、こぼれを回避しながらできるだけ速く注入した。各成分を上述のようにしてドリルミキサーにより10秒間激しく混合し、その後、アルミニウムホイルでカバーした内表面を有する22.9cm×20.3cm×12.7cm (9インチ×8インチ×5インチ)ダンボール箱内に注ぎ込んだ。発泡プロフィールは、次のとおりである：10秒の混合時間、18秒のクリーム時間、および85秒の発泡時間。
発泡開始、即ち、システムAとBを混合した時点の2分後、発泡体を100〜105℃に維持した再循環送風炉内に入れ、1時間硬化させた。その後、発泡体を炉から取出し、15分間で約25℃に冷却した。皮膜を、帯鋸を使用して、各面から除去し、手圧を発泡体の各面に加えて気泡窓を開放させた。発泡体を再循環送風炉内に写し、100〜105℃でさらに5時間後硬化させた。
上記発泡体の平均孔径は、光学顕微鏡観察により測定して、約150μm〜約450μmであった。
【０１６８】
以下の発泡体試験をASTM D3574に従い実施した。密度は、寸法50mm×50mm×25mmの試験片を使用して測定した。密度は、サンプルの質量を試験片の容積で割ることによって測定する；2.5 lbs/ft3 (0.040 g/cc)の密度値が得られた。
引張試験は、発泡体立上り方向に対し平行または垂直のいずれかで切断したサンプルにおいて実施した。ドッグ・ボーン型引張試験片は、発泡体ブロックから切断した。各ブロックは、約12.5m厚、約25.4mm幅および約140mm長と計測した。引張特性(引張強度および破壊時伸び)は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、19.6インチ/分(500mm/分)のクロスヘッド速度を使用して測定した。発泡体立上りに対し２つの直交方向からの測定値を併せることによって測定した平均の引張強度は、169.89±16.20 kPa［24.64±2.35 psi (17,250±1,650 kg/m2)］の範囲であった。破壊までの伸びは、215±12％であった。
圧縮試験は、50mm×50mm×25mmと計測した試験片を使用して実施した。試験は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、0.4インチ/分(10mm/分)のクロスヘッド速度により実施した。50％圧縮での圧縮強度は、82.74±20.68 kPa［12±3 psi (8,400±2,100 kg/m2)］であった。サンプルを50％圧縮に40℃で22時間供し、その後、圧縮応力を解除した後の圧縮永久歪みは、約2％であると測定した。
発泡体の引裂抵抗強度は、およそ152mm長×25mm幅×12.7厚mmと計測した試験片により測定した。各試験片の長さ方向での40mm長の切断を、試験への厚さを通し１つの25mm幅面の中心から始めて行った。引裂試験は、INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122を使用して、19.6インチ/分(500mm/分)のクロスヘッド速度を使用して測定した。引裂強度は、2.9±0.1 lbs/インチ (1.32±0.05 g/cm)であると測定した。
【０１６９】
孔構造およびその内部連結度は、Liquid Extrusion Porosimeter (Porous Materials社、ニューヨーク州イサカ)を使用して特性決定した。この試験において、25.4mm直径の4mm厚円筒体サンプルの孔を約19×10-6 N (約19ダイン)/cmの表面張力を有する湿潤液で満たし、次いで、このサンプルを、直径約27μmの孔を有する微孔質膜(サンプルの下に置く)を有するサンプル室に装入した。その後、サンプル上の空気圧をゆっくり上昇させてサンプルから液を押出した。使用する液のような低表面張力湿潤液においては、サンプルの孔を自然に満たした湿潤液は、サンプル上の圧力が上昇し始めたときに、サンプルの下の微孔質膜の孔も自然に満たしていた。圧力が上昇し続けるにつれ、サンプルの最大の孔が最も速く空になった。サンプル上の圧力のさらなる上昇は、圧力が上昇し続けるにつれてのより小さめのサンプル孔の増分的空虚化をもたらしていた。排出された液は上記膜を通過し、その体積を測定した。即ち、排出液の体積は、液体に対する受入れ可能な内部体積、液体侵入体積を得ること可能にしていた。さらにまた、上昇中の圧力下ではあるがサンプルの下の微孔質膜が無い場合(この場合、上記液として水を使用する)の液流の測定は、液体透過性の測定を可能にした。上記発泡体の液体進入体積は4 cc/gであると測定し、発泡体を通る水の透過度は1L/分/psi/cc (0.00142 L/分/(kg/m2)/cc)であると測定した。
【０１７０】
実施例１６
架橋ポリウレタン発泡体の網状化
実施例１５に記載した発泡体の網状化を、以下の手順により実施した。15.25cm×15.25cm×7.6cm(6インチ×6インチ×2インチ)と計測した発泡体ブロックを圧力チャンバーに入れ、チャンバーのドアを閉鎖し、周辺雰囲気に対する気密密閉を維持した。チャンバー内の圧力を少なくとも約2分間の排気により約13.3 Pa (約1000ミリトール)よりも低く低下させて、発泡体内の実質的に全ての空気を除去した。燃焼を維持するのに十分な比率で存在する水素対酸素ガス混合物を、約3分に亘って導入した。その後、チャンバー内のガスをスパークプラグにより発火させた。発火により、ガス混合物を発泡体内で爆発させた。爆発により、隣接孔間の気泡壁の多くが吹き飛ばされ、それによって網状エラストマーマトリックス構造を形成するものと信じられた。
引張試験を実施例１５で述べたようにして行った。平均引張強度は、約162 kPa［約23.5 psi (約16,450 kg/m2)］であると測定した。破壊までの伸びは、約194％であると測定した。
発泡体の網状化後圧縮強度を実施例１５で述べたようにして実施した。50％圧縮時の圧縮強度は、約44.8 kPa［約6.5 psi (約4,550 kg/m2)］であると測定した。
上記孔構造およびその内部連結度を、実施例１５に記載しているようなLiquid Extrusion Porosimeterを使用して特性決定する。上記網状発泡体の液体進入体積は28 cc/gであると測定し、上記網状発泡体を通る水の透過度は、413 L/分/psi/cc (0.59 L/分/(kg/m2)/cc)であると測定した。これらの結果は、例えば、上記網状発泡体の相互連結性および連続孔構造を実証している。
【０１７１】
実施例１７
軟質セグメント架橋網状ポリウレタンマトリックスの作製
約2.3のイソシアネート官能性を有する高分子4,4'-MDI (PAPI 901、Dow社より供給)をイソシアネート成分として使用する。２種類の各々おおよそ３官能性であるポリエーテルポリオールVORANOL 4703とVORANOL 4925 (Dow社より供給)をポリオール成分として使用する。アルカノールアミン連鎖延長剤ジエタノールアミン(Eastman Kodak社から供給)を使用する。水を発泡剤として使用する。発泡およびゲル化用触媒は、2,2'-オキシビス(N,N-ジメチルエチルアミン)/グリコール混合物(NIAXR A-1、OSI Specialties社から供給)である。発泡剤用触媒は、ジプロピレングリコール中33％第３級アミン、トリエチレンジアミン(DABCO 33LV)である。シリコーン系界面活性剤を使用する(DC 5241、Dow Corning社から供給)。使用する成分の割合は、下記の表５に示す。
【０１７２】
【表５】
2009530042.tif 000007
発泡体を製造するためには、イソシアネート成分を除く全ての成分を最初に混合する。その後、攪拌しながら、イソシアネート成分を添加し、発泡性混合物をボール紙成形体中に注ぎ込み、発泡させる。
発泡体を、実施例１３に記載した手順により網状化させる。
【０１７３】
実施例１８
凍結乾燥による網状ポリカーボネートポリウレタンマトリックスの作製
DMSO中の10質量％のBIONATER 80A級ポリカーボネートポリウレタンの均質溶液を、DMSO中のBIONATEペレットを5rpmで回転する回転スパイダーを使用して3日間タンブリングし、攪拌することによって調製する。溶液は、密閉容器内で実施して溶媒損失を最小限にする。
溶液を浅いプラスチックトレーに入れ、27℃で30分間保持する。凍結乾燥機トレー温度を1.0℃/分の冷却速度で-10℃に低下させ、凍結乾燥機内の圧力を6.7 Pa(50ミリトール)に低下させる。24時間後、トレーの温度を約0.5℃/時の速度で8℃に上昇させ、その温度で24時間保つ。その後、トレーの温度を、約1℃/時の速度で、25℃の温度に達するまでさらに上昇させる。その後、トレーの温度を、約2.5℃/時の速度で、35℃の温度に達するまで上昇させる。凍結乾燥中、DMSOは昇華して、網状ポリカーボネートポリウレタンマトリックス片を残す。圧力を１大気圧に戻して、上記片を凍結乾燥機から回収する。
残存し得るDMSOは、上記片を繰返し水洗することにより、上記片から洗い出す。洗浄した片を風乾させる。
【０１７４】
開示事項の組入れ
本明細書においてまたは本特許出願において参照した米国特許および特許出願の各々、外国および国際特許公報の各々、他の公開物の各々、並びに未公開特許出願の各々の開示事項は、その全体を本明細書に合体させる。
本発明の具体的な態様を上記で説明してけれども、勿論、多くの種々の修正が当業者にとって明らかであろうし、或いは技術の発展につれて明らかになり得ることを理解されたい。そのような修正は、本明細書において開示された発明の精神および範囲に属するものとする。
［図面の簡単な説明］
【０１７５】
【図７】本発明に従う１つの態様の多孔質生体耐久性エラストマー製品のミクロ構造部分の１つの可能性ある形態を示す略図である。
【図８】本発明に従う多孔質生体耐久性エラストマー埋込み可能な器具の製造方法の略ブロック流れ図である。
【図９】本発明に従う網状生体耐久性エラストマー埋込み可能な器具の製造のための犠牲的成形方法の略ブロック流れ図である。
【図１０】図９に示した犠牲的成形方法を実施するための器具の略図である。
【図１１】本発明に従う網状生体耐久性エラストマー埋込み可能な器具の製造のための２重消失ワックス法の略ブロック流れ図を製品断面図と一緒に示す。
【図１２】実施例３に従って製造した網状エラストマー埋込み可能な器具の走査電子顕微鏡画像である。
【図１３】Sprague-Dawlyラットの皮下組織中に14日間埋め込んだ後に取出した後の、実施例３に従って製造した網状の埋込み可能な器具の組織学的スライドである。
【０１７６】
［添付資料２］
［発明の名称］動脈瘤処置デバイスおよび方法
［書類名］特許請求の範囲
［請求項１］
哺乳動物、任意でヒトの動脈瘤を原位置で処置するための動脈瘤処置デバイスであって、インプラントが動脈瘤の壁を支持することができる第１の拡張した構成から、畳むことができるインプラントが前記動脈瘤内に送達可能であり、前記インプラントが前記動脈瘤を完全に充塞しない第２の畳まれた構成に畳むことができる、少なくとも１つの弾性的に畳むことができるインプラントを備える動脈瘤処置デバイス。
［請求項２］
インプラントが、動脈瘤の管腔内で拡張した構成に戻るための十分な弾性又は拡張性を有する、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項３］
インプラントが、動脈瘤内の水力が前記インプラントを動脈瘤壁に押し当てる傾向を有するように構成された、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項４］
畳むことができるインプラントが展開可能な部分、及び突出部分を備え、前記展開可能な部分が動脈瘤の内壁に接して静置され、そこに支持をもたらすことが可能であり、前記突出部分が前記展開可能な部分と一体化し、インプラントの挿入及び位置決めのために把持されることが可能である、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項５］
インプラントが弾性的に圧縮可能なポリマーフォームを備える、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項６］
フォーム部材が、親水性になるように、フォーム本体内で前記フォームの孔表面に、任意で親水性フォーム材料のコーティングによってコーティングされる疎水性フォーム足場部材を備える、請求項５に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項７］
フォーム部材が、フォーム本体内で、疎水性フォームによって前記フォームの孔表面及び前記フォームの孔全体にコーティングされる、疎水性フォーム足場部材を備え、親水性フォームが薬理学的試剤、任意でフィブリン又は繊維芽細胞成長因子、或いはそれら両方を担持する、請求項６に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項８］
動脈瘤を安定化するために協働可能な一対のインプラントを備える、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項９］
１つのインプラント、任意で略ワイングラス形のインプラントが、動脈瘤の頚部に配置でき、前記動脈瘤に隣接する動脈瘤壁を支持するために前記動脈瘤内に展開する展開部分を有し、他のインプラント、任意で略マッシュルーム形のインプラントが前記動脈瘤内に配置でき、前記動脈瘤の前記頚部の反対側の前記動脈瘤壁を支持する展開部分を有する、請求項８に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１０］
インプラントが、更に、エラスチン、繊維芽細胞の増殖を促進可能な成長因子、薬理学的試剤、硬化剤、炎症性物質、遺伝学的作用のある治療薬、及び遺伝子工学による治療薬からなる群から選択された１つ又は複数の生物活性物質を含む、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１１］
一組の複数のインプラントを備え、前記組が異なるサイズ、任意で２から約１０の異なるサイズの範囲のインプラント、及び１つ又は複数のサイズにおいて一連の異なる形状、任意で２から約６の異なる形状のインプラントを備える、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１２］
インプラントの展開部分が、動脈瘤壁に接触する凸型外表面、及び凹型内表面を備える、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１３］
インプラントが内表面及び外表面を有するフォーム部材を備え、前記外表面が、動脈瘤の内壁と前記フォーム部材の前記外表面の間の血流を可能にすることができる隆起と窪みの領域を有する、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１４］
インプラントが多孔質であり、前記インプラントの内側への血流を可能にする、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１５］
インプラントが網状生物耐久性エラストマーマトリックスを備える、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１６］
インプラントが網状生物耐久性エラストマーマトリックスを備え、前記インプラントが圧縮からの弾性回復を示す、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１７］
複数のインプラントを備え、各インプラントが、円柱、正円柱の形状、弾丸形状、ブラインドの中空容積を有する弾丸形状、任意で円形、正方形、長方形、及び多角形の断面を有する端部が開放している中空容積を有するテーパの付いた円錐台形状を有する、請求項１に記載の動脈瘤処置デバイス。
［請求項１８］
動脈瘤を処置する方法であって、
ａ）処置される動脈瘤を画像化し、そのサイズ及び解剖学的形態を決定する段階と、
ｂ）前記動脈瘤を処置する際に使用する請求項１に記載の動脈瘤処置デバイスを選択する段階と、
ｃ）動脈瘤処置デバイスを前記動脈瘤にインプラントする段階とを含む方法。
［請求項１９］
ｄ）動脈瘤処置デバイスをカテーテルに装填する段階と、
ｅ）動脈を通して前記カテーテルを動脈瘤に送る段階と、
ｆ）前記動脈瘤処置デバイスを前記動脈瘤内に位置決めし、解放する段階とを更に含む請求項１８に記載の方法。
［請求項２０］
動脈瘤を処置する方法であって、
ａ）処置される動脈瘤を画像化し、そのサイズ及び解剖学的形態を決定する段階と、
ｂ）前記動脈瘤を原位置で充塞し、カテーテルを介して送達可能であるように形作られた動脈瘤処置デバイスを構築する段階であって、前記動脈瘤処置デバイスが、任意で原位置で形作るために拡張するように弾性的に畳むことが可能又はふくらむことが可能であり、前記動脈瘤処置デバイス内に、前記動脈瘤内に送達するための薬理学的試剤を含む段階と、
ｃ）前記動脈瘤処置デバイスを前記動脈瘤にインプラントする段階とを含む方法。
［請求項２１］
動脈瘤処置デバイスが、インプラントと動脈瘤壁の間に限られた血液のアクセスを、任意で前記動脈瘤壁を顕著に脈動させずに可能にするように構成される、請求項１８に記載の方法。
［請求項２２］
インプラントされた血管内グラフトから標的の血管部位内、任意で動脈瘤内へのエンドリークの処置又は防止のための方法であって、複数の多孔質及び／又は網状エラストマーインプラントを圧縮された状態で標的部位に送達することを含む方法。
［請求項２３］
インプラントの数が約２から約１００の範囲である、請求項２２に記載の方法。
［請求項２４］
インプラントが網状生物耐久性エラストマーマトリックスを備える、請求項２３に記載の方法。
【０１７７】
［書類名］明細書
［技術分野］
関連出願の相互参照
本出願は、２００３年５月１５日に出願された米国仮出願第６０／４７１，５２０号（代理人整理番号１１３００−０００３−８８８）および２００２年１０月２３日に出願された同第６０／４２０，５５５号（代理人整理番号ＰＤＣ０５）の利益を請求する。前記各特許出願の全開示内容は、それを明確に参照することによって本明細書に組み込まれる。
連邦政府によって支援された研究または開発に関する記述
該当なし。
本発明は、血管動脈瘤および他の類似の血管異常を処置するための方法およびデバイスに関する。
［背景技術］
【０１７８】
以下の背景の記載は、本発明に先行する関連技術分野で知られていなかったが、本発明により提供された洞察、発見、理解、若しくは開示、または開示の関連を包含し得る。本発明のこのような寄与の幾つかは、下記に具体的に示される場合もあるが、本発明の他のこのような寄与はその文脈から明らかである。
【０１７９】
心臓血管系は、適切に機能するとき、身体の全ての部分に栄養を供給し、これらの部分から老廃物を排泄するために運ぶ。それは、本質的には、血管を通して血液を移動させるために圧力を供給するポンプである心臓と、動脈と呼ばれ、心臓から離れる方に導く血管と、静脈と呼ばれ、心臓の方に血液を戻す血管とを含む、閉鎖系である。心臓の放出側には、大動脈と呼ばれる大きい血管があり、そこから器官を含む身体の全ての部分に繋がる多くの動脈が分岐している。動脈は、それらが供給する領域に近づくにつれ、先細りになって小さい動脈になり、小動脈と呼ばれる更に小さい動脈になり、最終的に毛細血管に接続する。毛細血管は、酸素を含む栄養の外側への拡散と、二酸化炭素を含む老廃物の内側への拡散が起こる微細な血管である。毛細血管は、小静脈と呼ばれる小さい静脈に接続する。小静脈は、より大きい静脈に接続し、これが、下大静脈および上大静脈と呼ばれる１対の大きい血管によって血液を心臓に戻す。
【０１８０】
図１４を参照すると、動脈１５および静脈は、膜として知られる３層からなる。内膜と呼ばれる内層２５は、薄く平滑であり、内皮から構成され、また、血小板凝集を抑制することによる血餅形成の防止、および、血管収縮と血管拡張の調節などの機能を果たす生化学物質を分泌する、弾性およびコラーゲン線維に富む結合組織膜上にある。中膜と呼ばれる中間層は、平滑筋４５および弾性結合組織５５からなり、血管の周囲寸法のほとんどを占める。外膜と呼ばれ、結合組織で形成されている薄い外層６５は、血管を周囲組織に固定する。
【０１８１】
中膜３５は動脈と静脈では差異が認められ、動脈中の方が心臓によって動脈の壁に加えられる血圧がより高く、それに耐えるために、より厚くなっている。強靭な弾性結合組織は、心室収縮で起こる血圧と血液量の急激な増加に耐える十分な弾性を動脈１５に付与する。
【０１８２】
動脈の壁、とりわけ、その壁の中膜３５が脆弱であるとき、脆弱な動脈１５の部位が血圧によって拡張または拡張する可能性があり、漿果状動脈瘤または小嚢性動脈瘤と呼ばれる拍動性嚢７５（図１５）が生じる可能性がある。動脈１５の壁が動脈１５の円周の周りに拡張する場合、これは紡錘状動脈瘤８５（図１６）と呼ばれる。脆弱さによって動脈の中膜に縦方向の断裂が起る場合、それは解離性動脈瘤と呼ばれる。小嚢性動脈瘤は脳の周りに位置する動脈分岐９５（図１７および図１８）でみられることが多い。解離性動脈瘤は胸部大動脈および腹部大動脈でみられることが多い。周囲組織に対する動脈瘤の圧力、とりわけ拍動は痛みを引き起こす可能性があり、また、組織の損傷も引き起こす場合がある。しかし、動脈瘤は無症候であることが多い。動脈瘤近傍の血液は乱流になって血餅の形成につながる可能性があり、それが様々な身体器官に運ばれる場合があり、そこで、脳血管障害、心筋梗塞、および肺血栓症を含む、様々な程度の損傷を引き起こす場合がある。動脈瘤が断裂し、血液が漏出し始めると、症状は生命を脅かすほどになり、数分で急速に致命的になることがある。
【０１８３】
静脈では血圧が比較的低いため、静脈の「動脈瘤」は存在せず、従って、本発明の記載は動脈に関するが、有用であれば、静脈内での適用は本発明の範囲に入るものと理解されたい。
【０１８４】
動脈瘤の原因は、まだ調査中である。しかし、研究者らによって、動脈瘤に繋がる可能性がある血管の結合組織の脆弱さと関連する遺伝子が識別された。また、高脂血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪分の多い常食、高血圧、喫煙、外傷、特定の感染、特定の遺伝病（マルファン病など）、肥満、および運動不足など、動脈瘤と関連する更なる危険因子も識別された。他は健康で比較的若い人、おそらく３０代前半の人でも脳動脈瘤が発生することが多く、多くの早死と関連があった。
【０１８５】
脆弱化している動脈壁に血圧が作用することによって引き起こされる動脈の拡張である動脈瘤は、人が二足歩行するようになってから起こった。現代では、動脈流を処置する多くの方法が提案されており、例えば、グリーン・ジュニア(Greene Jr.)らは、米国特許第６，１６５，１９３号明細書で、サイズおよび形状が動脈瘤に実質的に追従するカスタマイズされた圧縮性フォームインプラントを提案しており、そのインプラントは、処置される特定の動脈瘤または他の血管部位を画像化し、モデルを作ることによって製造される。このプロセスは、複雑で高価である。他の特許は、ステントまたはバルーンなどのデバイスを動脈瘤に導入し（ナグルライター(Naglreiter)ら、米国特許第６，３７９，３２９号明細書）、その後、ステントの領域にヒドロゲルを導入して欠陥の修復を試みる（ソーニー(Sawhney)ら、米国特許第６，３７９，３７３号明細書）ことを開示している。
【０１８６】
更に他の特許は、薬物または他の生物活性物質のコーティングを有するステントなどのデバイスを動脈瘤に導入することを提案している（グレゴリー(Gregory)、米国特許第６，３７２，２２８号明細書）。他の方法には、カテーテルを介して自己硬化性または自己キュア性物質を動脈瘤内に導入することにより動脈瘤を修復する試みが挙げられる。その物質が原位置でキュアまたは重合してフォームプラグになると、そのプラグを貫通して管腔を配置することによって血管を再疎通することができる（ヘースティングス(Hastings)、米国特許第５，７２５，５６８号明細書）。
【０１８７】
別の群の特許は、更に具体的には、小嚢性動脈瘤に関し、ストリング、ワイヤ、またはコイル状材料などのデバイス（ブーク(Boock)、米国特許第６，３１２，４２１号明細書）、または繊維を編んだ袋（グリーンハール(Greenhalgh)、米国特許第６，３４６，１１７号明細書）を動脈瘤の管腔に導入して動脈瘤内の空隙を充塞することを教示している。導入されるデバイスは、動脈瘤を安定化または補強するヒドロゲル、薬物、または他の生物活性物質を担持することができる（グリーン・ジュニア(Greene Jr.)ら、米国特許第６，２２９，６１９号明細書）。
【０１８８】
当該技術分野で既知の別の処置は、動脈瘤の腔内に、生体適合性ポリマーおよび生体適合性溶媒を含む塞栓形成組成物と共に白金マイクロコイルをカテーテルで送達することを含む。留置されたコイルまたは他の非粒子状試剤は格子の役割をし、その周りにポリマー沈殿物が成長し、それによって血管に血栓が形成されると言われている（エバンス(Evans)ら、米国特許第６，３３５，３８４号明細書）。
【０１８９】
このような方法およびデバイスには様々な問題があることが本発明に関して理解されている。例えば、動脈瘤の処置が成功すれば、インプラントされたどのデバイスも長時間体内に存在しなければならず、そのため、拒絶反応に対する耐性がなければならず、副作用を引き起こす物質に劣化してはならない。白金コイルはこの点に関して十分に満足のいくものであるかもしれないが、白金コイルは本質的に高価であり、動脈瘤の周りの血液の拍動によって、コイルの移動、動脈瘤の不完全な封鎖、または血餅の細分化などの問題が生じる場合がある。インプラントが動脈瘤を完全に閉塞せず、動脈瘤壁を効果的に封鎖しない場合、拍動する血液がインプラントおよび拡張した血管壁の周りでしみ出し、インプラントの周りで動脈瘤の再形成を引き起こす。
【０１９０】
既知の動脈瘤処置方法の多くの送達機構は、困難で、挑戦的で、時間が掛かる可能性がある。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
【０１９１】
本発明で認識されるように、先行する提案のこれらの欠点に鑑みて、動脈瘤の漏出または再形成を防止する方式で動脈瘤を支持および封鎖することができる安価な動脈瘤処置が必要とされている。
［課題を解決するための手段］
【０１９２】
本発明は、課題を解決する。安価で、なお且つ動脈瘤を効果的に支持および封鎖できる、動脈瘤処置デバイスおよび方法を提供する課題を解決する。
【０１９３】
この課題を解決するため、本発明は、哺乳類、とりわけヒトの動脈瘤を原位置で処置するための動脈瘤処置デバイスを提供し、この処置デバイスは、インプラントが、動脈瘤壁を支持できる第１の拡張した構成から第２の畳まれた構成に畳むことができる、少なくとも１つの弾性的に畳むことができるインプラントを備え、第２の畳まれた構成では、畳むことができるインプラントは、例えばカテーテルの中に装填可能で、患者の血管系内を通されることによって動脈瘤に送達可能である。本発明に従って、有用な動脈瘤処置デバイスは、動脈瘤の管腔内で拡張した構成に戻り、動脈瘤を支持するように、十分な弾性、または他の機械的特性（膨潤性など）を有することができる。好ましくは、インプラントは、動脈瘤内の水力が動脈瘤壁にインプラントを押し当てる傾向を有するように構成される。
【０１９４】
本発明の特徴は、グリーン・ジュニア(Greene Jr.)らにより記載されるデバイスが意図されているように、インプラント、または複数のインプラント（２つ以上使用される場合）は、動脈瘤または他の血管部位を完全に充塞してはならず、むしろ、インプラントに、好ましくはインプラントの周りを血液が通過するように、動脈瘤内に十分な空間がなければならない。血液の自然な拍動が血液をインプラントと動脈瘤壁との間に圧送し、繊維芽細胞がインプラントを被覆し、適切な場合には、インプラントに侵入することを助長するように、インプラントが設計されることが望ましい。
【０１９５】
本発明のインプラントは、動脈瘤の内側の解剖学的形態に正確に一致する必要はなく、低コストの材料から製造可能であるため、注文製である必要はなく、標準的な形状およびサイズの範囲で提供され、外科医または他の臨床医はそれから１つ以上の好適な要素を選択することができる。
【０１９６】
インプラントは、このような線維芽細胞の移入を助長する材料で処理または形成されることが更に好ましい。また、インプラントは、その三次元形状およびそのサイズ、弾性、および他の物理的特性に関して構成され、インプラントを動脈瘤壁に固定する瘢痕組織が結果として形成されることを促進するように化学的または生化学的に好適に構成されることも望ましい。
【０１９７】
好ましい実施形態では、畳むことができるインプラントは、展開可能な部分、および展開可能な部分と一体化しているステム状の突出部分を備え、略マッシュルーム形、またはワイングラス形とすることができる。展開可能な部分は、動脈瘤の内壁に接して静置され、それを支持することができると同時に、デバイスの挿入および位置決めを容易にするため、外科医は突出部分を把持することができる。展開可能な部分は、内面および外面を備えてもよく、動脈瘤の内壁と動脈瘤処置デバイスの外面との間の血流を促進するように、外面に隆起と窪みが設けられる。本発明の特に好ましい実施形態は、協働して動脈瘤を安定化させることができる１対のインプラントを備える。この目的のため、１つのインプラントを動脈瘤の頚部に配置し、且つ展開する部分を動脈瘤の中に展開させて動脈瘤に隣接する動脈瘤壁を支持することができると同時に、もう一方を動脈瘤内に配置し、且つ展開する部分は動脈瘤の頚部の反対側の動脈瘤壁を支持する。１つのインプラントは、略ワイングラス形とすることができ、もう一方のインプラントは、略マッシュルーム形とすることができる。このような形状は、与えられる情況で適切に変更することができる。
【０１９８】
動脈瘤処置デバイスは、物理的構造に関する限り、好ましくは、本質的に全て、または原則的に、インプラントするため圧縮されてカテーテルに挿入することができるポリマーフォーム、または網状生物耐久性エラストマーマトリックスなどから形成される。また、インプラントは、例えば、親水性材料（任意に、親水性フォーム）でコーティングされることにより、その細孔表面が親水性になるようにコーティングされている疎水性フォームで形成することもできる。好ましくは、フォーム全体が、フォームの細孔全体にこのような親水性コーティングを有する。
【０１９９】
一実施形態では、親水性材料は、線維芽細胞の増殖を促進するため、薬理学的試剤、例えば、エラスチンを担持する。また、薬理学的試剤が硬化剤 (sclerotic agents)、炎症誘導剤、線維芽細胞の増殖を促進できる成長因子、または遺伝子工学によるおよび／または遺伝学的作用のある治療薬を包含することも本発明の範囲に入る。好ましくは、インプラントによって長時間にわたり、１種類または複数種類の薬理学的試剤が分配される。本発明の実施に使用するのに好適な複合フォームの親水相に、生物学的に活性な試剤を組み込むことが、トムソン(Thomson)、米国特許出願公開第２００２００１８８８４号明細書に記載されており、これは下記に更に完全に記載される。
【０２００】
別の態様では、本発明は、
ａ）処置される動脈瘤を画像化し、そのサイズおよび解剖学的形態を決定する段階、
ｂ）動脈瘤を処置する際に使用する請求項１に記載の動脈瘤処置デバイスを選択する段階、および
ｃ）動脈瘤処置デバイスを動脈瘤にインプラントする段階、
を含む動脈瘤の処置方法を提供する。
【０２０１】
好ましくは、本方法は、更に、
ｄ）動脈瘤処置デバイスをカテーテルに装填する段階、
ｅ）動脈を通してカテーテルを動脈瘤に送る段階、および
ｆ）動脈瘤処置デバイスを動脈瘤内に位置決めし、解放する段階、
を含む。
【０２０２】
核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴスキャン）、造影剤を用いたＸ線画像化または超音波診断などの好適な画像化技術を使用して処置すべき動脈瘤が識別されると、外科医は、形状とサイズの両方で、その動脈瘤に最適であると感じるインプラントを選択する。１つ以上のインプラントを単独で使用することができるか、または本発明の動脈瘤処置デバイスはまた、動脈の管腔内に配置され、動脈瘤の洞を被覆するシースを備えてもよい。好ましくは、シースは、少なくとも限られた血流が動脈瘤に入ることを可能にするように穿孔される。そして、選択された１つまたは複数のインプラントは、圧縮された状態で血管内カテーテルに装填される。必要に応じて、インプラントは、カテーテルにすぐに装填できる状態に予め圧縮された構成で、滅菌包装で提供することができる。或いは、インプラントは、拡張した状態で、好ましくは、滅菌包装で利用可能にすることができ、インプラントの現場の外科医は、インプラントをカテーテルに装填できるようにインプラントを圧縮するのに好適なデバイスを使用することができる。
【０２０３】
インプラントがカテーテルに装填された状態で、当該技術分野で既知の任意の好適な技術を使用して、カテーテルは動脈を通して、冒された動脈の病変部分に送られる。次いで、カテーテルを使用して、２つ以上を使用する場合には１つずつ、インプラントを動脈瘤内に挿入し、位置決めする。インプラントが圧縮状態で入っているカテーテルから、インプラントが解放され、拡張し、好適な位置になるように操作されると、動脈瘤を支持する役割を果たすことができる。この位置は最終位置でなくてもよく、最終位置は自然の力による、特に血流によるインプラントの移動の結果として達せられてもよい。
【０２０４】
本発明、および本発明の製造および使用の１つ以上の実施形態、並びに本発明の実施の想到される最良のモードを、例証として、添付の図面を参照して、下記に詳述する。
［発明を実施するための最良の形態］
【０２０５】
本発明は、動脈瘤を原位置で処置するシステムおよび方法に関する。下記に詳述するように、本発明は、血管内カテーテルの補助で動脈瘤に永久に挿入されるように設計されている１つ以上のインプラントを備える動脈瘤処置デバイスを提供する。下記に詳述するインプラントは、様々なサイズおよび形状に製造することができる。外科医は、患者の動脈瘤を処置するのに最良のサイズおよび形状を選択することができる。本発明の動脈瘤処置デバイスは、一度挿入されると、動脈瘤の脆弱化している壁に物理的な支持を与え、これらの壁に加えられる脈圧を低下させるか、またはなくすように設計されている。更に、本発明の動脈瘤処置デバイスは、治癒を助けるため、動脈瘤の瘢痕形成を促進するため、更なる損傷を防止するため、または処置不全のリスクを低減するためなどの様々な処置のため、冒された部位で放出することができる広範囲の有益な薬物および化学物質のうち１種類以上を担持することができる。本発明のデバイスおよび方法を使用してこれらの薬物および化学物質を局所的に放出することにより、その全身的な副作用が低減する。
【０２０６】
このような望ましい効果は、図１９に表されるインプラント１０５の好ましい実施形態を使用して得ることができる。インプラント１０５は、ポリマーフォームまたは網状生物耐久性エラストマーマトリックスまたは他の好適な材料で形成される本体を備えることができ、カテーテルを通して動脈瘤に挿入されるように設計できる。好ましいフォームは、拡張し過ぎて動脈瘤を断裂させることなく、動脈瘤内で拡張し、動脈瘤の脆弱化している壁に支持を提供する能力が得られるように選択される、圧縮性で軽量の材料である。更に、治癒プロセスが起こるほとんどの場合、インプラント１０５は、動脈瘤の空間全体を占める可能性はないが、インプラント１０５が動脈瘤の空間全体を占めれば、治癒プロセスに必要な動脈瘤を通る血流は停止する。しかし、インプラント１０５は、血管の壁に加えられる脈圧を減衰させ、動脈瘤の更なる損傷および漏出のリスクが低減するほど十分に大きくなければならない。
【０２０７】
２つ以上のインプラントを単一の動脈瘤に使用してもよい。動脈瘤の部位のホスト動脈の正常な外側周縁部の外側にある異常な構造の容積に対して、原位置における１つまたは複数のインプラントの容積は、好ましくは、動脈瘤の容積より顕著に小さく、例えば、動脈瘤の内容積の９０％以下、更に好ましくは７５％以下である。しかし、個々のインプラントの容積は、好ましくは、動脈瘤の内容積の約６０％以下、更に好ましくは、動脈瘤の内容積の約１０〜約４０％である。
【０２０８】
炎症反応が起こるためには、動脈瘤への血流がなければならない。外科医が、動脈瘤は血流に耐えられると決定する場合、外科医は血流を可能にする後述のインプラントの実施形態を利用する。しかし、動脈瘤が漏出しているか、または外科医が動脈瘤壁は薄過ぎて血流に耐えられないと決定する場合、外科医は動脈瘤を封鎖する実施形態を選択してもよい。
【０２０９】
線維芽細胞および他の細胞の侵入を支持できるインプラントの使用によって、インプラントがいずれ治癒された動脈瘤の一部になることを可能にする。また、インプラント上にエラスチンをコーティングし、更なる血餅形成方法を提供することができる。
【０２１０】
また、インプラントは、インプラントの向き、位置、および他の特徴を決定するため、Ｘ線撮影法または超音波診断による視認性のため、放射線不透過性物質を含有することもできる。
【０２１１】
再び、図１９および図２０を参照すると、図示されているインプラント１０５は、後述の親水コーティングされている疎水性フォーム複合体で、または本明細書に記載の他の好適な材料で形成することができ、逆さの傘、またはボウルの中に直立する中心突起１２５を有するボウルのように成形されている。インプラント１０５は、外側の略凸状の表面１６５に平坦な領域１４５を有し、内側の略凹状の表面１８５を有する。側壁２０５が上面１６５から上面１６５の外周の周りで上向きに延び、平坦な領域１４５から外側に湾曲している。必要に応じて、補強リブ（図示せず）を内面１６５に設けて、ボウルの全体的な弾性を増大させ、原位置で拡張して形状をとる能力を向上させることができる。
【０２１２】
本発明の一実施形態では、突起１２５の幅または厚さは、インプラントに構造的支持を提供するのに十分であり、突起１２５の遠位先端を把持することによってインプラント１０５を効果的に操作することができる。この目的のため、突起１２５は、側壁２０５によって画定される直径の約１０〜４０％の厚さを有してもよい。しかし、適用する際、突起は、支持、またはカテーテル内に挿入するために畳むことができる能力などの所望の目的に役立つように、それより厚くても、または狭くてもよい。図示される実施形態では、インプラント１０５の外側表面２１５は、比較的平滑で、動脈瘤の内壁の大部分と接触するように設計されている。
【０２１３】
必要に応じて、インプラントの製造後に外側表面１６５および２１５を本明細書に記載されるものなどの機能性試剤でコーティングすることができ、任意に、表面および外側表面に隣接するフォーム細孔に機能性試剤を固定する補助剤を使用することができ、この場合、試剤は迅速に利用可能になる。本明細書に記載のフォームインプラントの細孔内、および好ましくは細孔全体に提供される内部コーティングとは異なる場合がある、このような外部コーティングは、線維芽細胞の成長を促進するフィブリンおよび／または他の試剤を含むことができる。
【０２１４】
図２０に示されるように、インプラント１０５は、平面で見ると略円形である。しかし、インプラント１０５は平面で任意の所望の形状を有してもよいが、長円形または楕円形などの対称的な形状が好ましい。それにも関わらず、必要に応じて、六角形、八角形、または十二角形などの多角形の形状を使用することができる。更に、平面の断面形状は幾何学的に規則的である必要はないことが分かるであろう。例えば、インプラントの主構造材料として網状生物耐久性エラストマーマトリックス、ポリマーフォーム、または同等に開裂可能な材料を使用し、外科医はインプラント前に、必要に応じて、おそらくは側壁２０５に凹状の噛合う形状の切抜きを作ることによって、インプラントを動脈瘤内の不規則な構造に嵌合する形状をとるように容易に切り整えることができる。
【０２１５】
図２１に表される本発明の代替の実施形態では、インプラント２２５はワイングラスによく似た形状である。より具体的には、インプラント１４５は、実質的に平坦な基部２４５、カラム２６５、およびボウル２８５を備える。基部２４５は、任意の幾何学的形状を有することができ、図示される本発明の実施形態では、基部２４５は円形である。カラム２６５は、基部２４５の中心から突出し、基部２４５と一体になっている。カラム２６５の側壁３０５は、真直ぐとすることができるか、または好ましい実施形態におけるように、僅かな凹面を有する。ボウル２８５は、基部２４５から最も遠い端部でカラム２６５に接合し、それと一体になっている。ボウル２８５は丸い底部３２５を有し、側壁３４５が丸い底部３２５から上向きに延び、側壁がボウル２８５内の空隙３６５を画定している。カラム２６５は、実質的に底部３２５の中心でボウル２８５に接続している。
【０２１６】
図１９に表される実施形態では、側壁３４５は、側壁３４５が凹状の形状を有するように、丸い底部３２５の湾曲を継続する。凹状の壁３２５は、動脈瘤７５内に血流が入ることを助けると同時に、動脈瘤内で作り出される圧力に適応する手段を提供することができる。例えば、動脈瘤７５内の圧力を動脈瘤の頚部の方に向ける代わりに、側壁３４５の凹状の形状は、頚部の近傍の動脈瘤の内壁の形状に近似し、これらの壁にかかる圧力を軽減するのに役立つ。更に、ボウル２８５内に向けられる圧力は、壁４６５の内面４７５の方にそれる。
【０２１７】
インプラント２２５の各部位は、特定の目的に役立つ。ボウル２８５は動脈瘤に挿入され、動脈瘤壁に支持を提供する。カラム３０５は、動脈瘤の頚部に支持を提供する。基部２４５は、動脈瘤の外側で冒されている動脈の管腔内に留まることができ、インプラント２２５を所定の位置に保持するのに役立つ。更に、インプラント２２５の幾つかの変形では、必要に応じて、基部２４５を動脈瘤の洞および取囲んでいる動脈壁に接して配置することができ、動脈瘤を封鎖するのに役立つ。
【０２１８】
インプラント１６５および２２５は、低コストの材料で容易に形成することができ、従って、異なるサイズおよび形状の範囲またはキットで提供することができ、外科医は特定の処置に使用するため、それから１つ以上を選択する。グリーン(Greene)らの教示の場合のように、インプラントを製造する前に動脈瘤の地図を作成する必要はない。複数のサイズ（例えば、２〜１０の異なるサイズ）、および、おそらくまた異なる形状（例えば、１つ以上の特定のサイズの２〜６の異なる形状）を有するこのようなキットは、ある範囲の状態に役立つことができ、また、救急処置に使用するのに特に価値がある。
【０２１９】
外科医は、前述のインプラントを処置される特定の動脈瘤に単独で、または１つ以上の他のインプラントと組み合わせてインプラントすることができる。核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、コンピュータ連動断層撮影（ＣＴスキャン）、造影剤を用いたＸ線画像化または超音波診断などの好適な画像技術を使用して動脈瘤を識別すると、外科医は、形状とサイズの両方で、その動脈瘤に最適であると感じるインプラントまたはデバイスを選択する。次いで、選択された１つのインプラントまたは複数のインプラントを圧縮状態で血管内カテーテルに装填する。インプラントは、カテーテルに装填される、予め圧縮されたインプラントを収容する滅菌包装で販売することができる。或いは、インプラントは拡張した状態で滅菌包装で販売することができ、インプラントの現場の外科医は、カテーテルに装填するためインプラントを圧縮するデバイス（例えば、リング、漏斗、またはシュートなど）を使用することができる。
【０２２０】
インプラントをカテーテルに装填すると、その後、当該技術分野で通常の技術のいずれかを使用し、動脈を通して、カテーテルを冒されている動脈の疾患部分に進める。その後、カテーテルを使用して、インプラントを動脈瘤内に挿入し、位置決めする。インプラントは圧縮状態から解放されると、拡張し、動脈瘤を安定化することができる。
【０２２１】
図２２を参照すると、インプラント１０５および２２５は、小嚢性動脈瘤７５内に位置しているのが分かる。この実施例では、外科医はインプラント１０５を動脈瘤７５の頚部２３５から最も遠位の動脈瘤壁に接した状態で、およびインプラント１２５を頚部２３５の部位に、洞から下の動脈に延び出る状態でインプラントしている。
【０２２２】
原位置で適切に配置されると、本発明の教示に従って、インプラント１０５および１２５は、動脈瘤内の血液の脈圧から動脈瘤壁を直ぐに保護することができるが、さもなければ、既に拡張している動脈瘤壁の特に脆弱化している部分に負担がかかり、その結果、動脈瘤が破局的な破裂に至る場合がある。壁がこのように保護される間、インプラント１０５および１２５（任意にそのインプラント、または各インプラント上に担持される１種類以上の薬理学的試剤を含む）が存在すると、線維芽細胞の増殖、インプラントの周りにおける瘢痕組織の成長、および動脈瘤の最終的な固定が促進される。
【０２２３】
インプラントは、好ましくは、それぞれ動脈瘤自体より実質的に小さく、軽量であり、比較的柔軟で、原位置でその形状を維持するのに十分なだけの弾性を有することができるため、インプラントがインプラント術中にまたは後で動脈瘤を破裂させたり、またはさもなければ更に悪化させるリスクは低い。
【０２２４】
インプラント１０５およびインプラント２２５は組み合わせて使用することができ、インプラント１０５の突起１２５は、インプラント２２５の空隙３６５の内側に少なくとも部分的に嵌合することができる。或いは、図２２に表されるように、インプラント１０５は、インプラント１０５とインプラント２２５との間に接触が全くまたはほとんどない状態で、インプラント２２５上に位置することができる。
【０２２５】
或いは、図２３に表されるように、インプラントは、動脈瘤の頚部２３５が実質的にシース３８５の中央の下で中央に位置し、動脈瘤への血流が遮断されるように動脈瘤壁に適用される、ボストン・サイエンティフィック社により供給されるような、半円形に区分されたシース３８５と組み合わせて、記載されている。或いは、動脈瘤への血流が可能になるように、シース３８５を穿孔することができる。
【０２２６】
図２４に表される本発明の更に別の代替の実施形態では、インプラント１１０５および１２２５は、リブ状の外面を有し、リブ１４０５間の谷部は、低圧血流のためのチャネル１４２５を提供する。更に、リブの形成によって、インプラント１１０５および１２２５の壁が補強される。
【０２２７】
このようなリブ状のインプラントは、部分的にまたは全部、フォーム以外の材料で製造することができる。例えば、傘のように、リブは、中心のストラットから放射状に広がり、それに向かって屈曲可能な支持ロッドで形成することができ、リブ間の領域は可撓性シート材料のウェブとすることができる。リブは、ウェブの内側あっても、または外側にあってもよい。
【０２２８】
ここで、図２５を参照すると、インプラント２１０５は図１９に表されるインプラント１０５に類似しているが、底面２１８５の湾曲が側壁２２０５の湾曲と連続するように、底面２１８５は丸くなっているということが異なる。底面２１８５および側壁２２０５は、実質的に半球状の形状を形成することができる。
【０２２９】
インプラント１０５および２１０５は、その外面２０５、２２５５がそれぞれ、動脈瘤１５の内壁と接触するように設計されている。中心突起１２５、２１２５は、動脈瘤壁を支持し、および動脈瘤壁によって加えられる力を分配することができる。更に、既に挿入されカテーテルから解放されたインプラント１０５、２１０５を更に位置決めするため、外科医は突起１２５、２１２５を使用することができる。
【０２３０】
図２６に表される本発明の実施形態は、リブ状の支持部材間に開放した空間がある骨格構造を有する。動脈瘤に挿入されると、リブ１４０５は動脈瘤壁を支持することができ、必要に応じて、１種類以上の薬理学的試剤を放出してもよい。リブ間にある１４２５のような空間は、血液が動脈瘤を通流することを可能にする。
【０２３１】
図２７に表される代替の実施形態では、側壁３３４５が円柱を形成するように、側壁３４６５は丸い底部３３２５から真直ぐ上に延びている。この実施形態では、側壁３３４５は、動脈瘤の内面に接して静置することができる。図２８に表される更に別の実施形態では、丸い底部４３２５は、図２１および２７に表されるものよりも鋭角でない湾曲を有する。本発明のこの実施形態では、側壁はない。しかし、側壁が丸い底部４３２５から上方に延び、必要に応じて、動脈瘤壁を更に支持できることが想到される。
【０２３２】
図２９および３０の実施形態は、底部５５２５、高さ５５４５、および上部区分５６５が全て一体に形成されている、弾丸形のインサート５５０５を表している。上部区分は、尖ったところのある形状、平坦な形状、または好ましい実施形態におけるように、実質的に湾曲している形状などの任意の形状を有することができる。インプラント５５０５の側壁を構成する高さ５５４５は、比較的真直ぐで、底部５５２５は、丸い形状、尖ったところのある形状、または好ましい実施形態におけるように、比較的平坦な形状などの任意の形状を有することができる。インプラント５５０５の底面図である図３０は、インプラント５５０５中で作られる薄片５５８５を示す。薄片５５８５は、インプラント５６０５の区分６０５を作り出す。これらの区分５６０５によってインプラント５５０５の表面積が増大し、動脈瘤および血液は添加される化学試剤とより多く接触し、インプラント５５０５は拡張する時、動脈瘤の形状に更に良好に追従することができる。
【０２３３】
図３１に表される類似の実施形態では、インプラント６５０５の区分６６０５は、それらの間に空間６６２５を有し、タコの触腕またはスパゲッティに類似している。
【０２３４】
図３２は、インプラント７５０５を表し、上部７５６５および底部７５２５部分は実質的に中実であり、側壁は細いストリップ７６０５を備える。インプラント７５０５の２つの実施形態を表す図３３および３４に表されるように、インプラント７５０５の断面は、中空７６２５とすることができ、側壁ストリップ７６０５は、ちょうど、インプラント７５０５の外周にある（図３０）。或いは、図３４に表されるように、線２０−２０に沿って見られる断面は、インプラント７５０５の実質的に全断面を占めるストリップ８６０５で構成することができる。
【０２３５】
図３５は、本明細書の他の部分で記載されるような、好適な多孔質エラストマー材料で形成される略管状のインプラント９３０５を示し、インプラント９３０５の全体的な圧縮性が向上するように内部がくり抜かれている正円柱の形態である外側形態９３２５を有し、端部が開放している中空容積９３４５を有するが、これは正円柱であっても、または他の任意の所望の形状であってもよい。
【０２３６】
図３６は、ブラインドの中空容積９３８５を有する、弾丸状のインプラント９３６５を表している。図３７は、テーパの付いた円錐台のインプラント９４０５を表しており、これは端部が開放している中空容積９４２５を有する。インプラント９３６５および９４０５は、インプラント９３０５に略類似しており、３つのインプラント９３０５、９３６５、および９４０５は全て、円形、正方形、長方形、および多角形などの、任意の所望の外部または内部断面形状を有してもよい。可能性がある他の形状を後述する。或いは、インプラント９３０５、９３６５および９４０５は、「中実」であってもよく、前述の外部形状のいずれかを有し、多孔質材料で全体が構成され、巨視的なスケールでの中空の内部が欠如していてもよい。望ましくは、ども中空の内部も閉鎖しておらず、巨視的に流体の進入に対して開放している、即ち、流体は、インプラント構造の巨視的内部、例えば、空洞９３４５、９３８５、または９４２５に直接アクセスでき、また、細孔網目構造を通してインプラントの中に移動できる。
【０２３７】
インプラント９２２５の外側周縁部は、十分平滑であるように示されているが、所望の目的のために、より複雑な形状、例えば、波形を有することができる。テーパの付いたまたは弾丸形の外側プロファイルは、とりわけ、意図されるインプラント群の大部分が既に標的部位に送達された後に到着する後のインプラントの送達を容易にする場合があり、新しく到着するインプラントの収容に抵抗する場合があることが想到される。この目的のため、インプラントのテーパのついた端部または弾丸端部を導入器中で遠位方向に向け、動脈瘤の容積中にインプラントが受容されることを容易にすることができる。
【０２３８】
空洞９３４５、９３８５、および９４２５の相対的な容積は、圧縮性が向上すると同時に、インプラント９３０５、９３６５、および９４０５が血流に抵抗することを依然として可能にするように選択される。このように、中空容積は、各インプラント容積の任意の好適な割合、例えば、約１０〜約９０％の範囲を構成することができ、他の有用な容積は、約２０〜約５０％の範囲である。
【０２３９】
成形されたインプラントの個々のものは、円柱、円錐、円錐台、弾丸形、環形、Ｃ字形、Ｓ字形、渦巻き、螺旋、球状、長円形、エリプソイド、多角形、星状、これらの２つ以上の複合または組合せ、および当業者には明らかであるような、好適な場合がある他のこのような構成、これらの中実または中空の実施形態を含む、ある範囲の構成のいずれかを有することができる。好ましい中空の実施形態は、流体がインプラントのバルク構成の内部に直接アクセスすることを可能にする開口部または開放面を有する。他の可能な実施形態は、添付の図面の図２１よび図２３〜図３４を参照し、またはそれに示されるように記載することができる。成形されたインプラントの更に他の可能な実施形態は、原位置でインプラントが占有する容積に対して、圧縮時に更にコンパクトな構成を提供するように、折りたたむ、コイル状にする、テーパを付ける、または中空にすることなどによる前記の構成の変更を含む。中実または中空で、円柱、弾丸状、およびテーパの付いた形状などの比較的単純な細長い形状を有するインプラントは、本発明の実施に特に有用であると想到される。
【０２４０】
血管障害を処置するために使用される、占有するインプラント群の個々のインプラントは、別のものと同一のものにすることができるか、または異なる形状または異なるサイズまたはその両方を有してもよい。必要に応じて、標的の容積内に良好に充填されるように協働するような形状、または協働するようなサイズに作られたインプラントを使用してもよい。
【０２４１】
好都合には、成形されたインプラントは、必要に応じて、前述の材料化学的性質および微細構造を有する多孔質のエラストマーインプラントを含むことができる。
【０２４２】
本発明は、また、動脈瘤または他の標的部位を処置するため、例えば、約２〜約１００の範囲、または約４〜約３０の範囲の多数のインプラントを使用することを含む。インプラント９３０５、９３６５および９４０５、または本明細書に記載の他のインプラントをこの目的に使用してもよい。
【０２４３】
本発明の特定の実施形態は、圧縮性もあり回復時に弾性を示す、網状生物耐久性エラストマー製品を含み、これには様々な用途があり、例証として、動脈瘤制御、動静脈奇形、動脈血栓形成、若しくは他の血管異常などの血管奇形の管理に、または薬学的に活性な試剤の基材として、例えば、薬物送達などに使用することができる。そのため、本明細書で使用する場合、「血管奇形」の用語には、以下に限定されないが、動脈瘤、動静脈奇形、動脈血栓形成、および他の血管異常が包含される。他の実施形態は、カテーテル、内視鏡、関節鏡、腹腔鏡、膀胱鏡、シリンジ、または他の好適な送達デバイスを介した生体内送達のための網状生物耐久性エラストマー製品を包含し、長期間、例えば、少なくとも２９日間、満足にインプラントできるか、またはさもなければ生活組織および流体に曝露することができる。
【０２４４】
本発明により認識されるように、生体内の患者の部位に、例えば、ヒトの患者の部位に送達することができ、ホストに害を与えることなく、長期間その部位を占有することができる、無害でインプラント可能なデバイスが医学で必要とされている。一実施形態では、このようなインプラント可能なデバイスはまた、最終的に組織と一体化される、例えば、組織が内方成長(ingrown)することができる。長い間、様々なインプラントが、生物学的に活性な試剤の局所的原位置送達に有用な可能性があると考えられてきたが、更に最近では、大脳および腹部大動脈の動脈瘤、動静脈奇形、動脈血栓形成、または他の血管異常などの生命を脅かす可能性がある症状を含む、血管内症状の制御に有用であると想到されている。
【０２４５】
例えば、任意に、更なる抵抗によって引き起こされる圧力低下により血流を減少させ、任意に、血餅形成に繋がる即時のトロンビン反応を引き起こし、最終的に線維増多に繋がることができる、即ち、血管奇形および血管奇形に配置されているインプラント可能なデバイスの気泡空間への自然な細胞の内方成長 (ingrowth)および増殖を可能にし、促進し、生物学的に健全で、有効且つ持続する方式でこのような特徴を安定化し、おそらくは封鎖する、インプラント可能なシステムを有することが望ましい。
【０２４６】
どの特定の理論にも裏付けられないが、好適に成形された網状エラストマーマトリックスでは、原位置で、拍動性血圧などの流体力学によって、例えば、エラストマーマトリックスがその部位の周縁部、即ち壁の近くに移動する場合があると考えられる。網状エラストマーマトリックスは、体液が通過する導管（例えば、管腔または血管）内に配置されると、または導管に運ばれると、それは血液などの体液の流れに対する即時の抵抗を提供する。これは、炎症反応、および血栓反応による血餅の形成に繋がる凝固カスケードの活性化に関連がある。そのため、インプラント可能なデバイスの表面によって局部的乱流およびよどみ点が発生し、血小板活性化、凝固、トロンビン形成および血液の血餅形成に繋がる場合がある。
【０２４７】
一実施形態では，線維芽細胞などの細胞実体および組織は、網状エラストマーマトリックス内に侵入し、成長することができる。やがて、このような内方成長は、挿入された網状エラストマーマトリックスの内部細孔および間隙内に延びることができる。最終的に、エラストマーマトリックスは、その部位またはその中の気泡空間を占有することができる塊を提供する、増殖する細胞の内方成長で実質的に充填される可能性がある。内方成長可能な組織の種類には、以下に限定されないが、線維組織および内皮組織が挙げられる。
【０２４８】
別の実施形態では、インプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムは、部位全体、部位境界全体、または露出面の一部に細胞の内方成長および増殖を引き起こし、それによって、部位を封鎖する。長い間に、組織の内方成長から生じるこの誘発された線維血管実体によって、インプラント可能なデバイスを導管に組み込むことができる。組織内方成長は、インプラント可能なデバイスが長い間に移動することに対する非常に有効な抵抗となる可能性がある。これは、また、動脈瘤または他の標的部位の再疎通を防止する場合がある。別の実施形態では、組織内方成長は、持続し、無害な可能性がある、および／または機械的に安定な可能性がある瘢痕組織である。別の実施形態では、時間が経過すると、例えば、２週間から３ヶ月、１年まで、インプラントされた網状エラストマーマトリックスは、組織、線維組織、瘢痕組織などによって完全に充塞される、および／または被包化される。
【０２４９】
インプラント可能なデバイスの特徴、その機能、並びに、導管、管腔、および体腔との相互作用は、前述のように、多くの動静脈奇形（「ＡＶＭ」）または他の血管異常の処置に有用な可能性がある。これらは、ＡＶＭ、栄養補給および排出静脈の異常、動静脈瘻、例えば、大動静脈接続の異常、腹部大動脈瘤エンドグラフトエンドリーク(abdominal aortic aneurysm endograft endoleaks)（例えば、エンドグラフト患者におけるＩＩ型エンドリークの発現と関連する下腸間膜動脈および腰動脈）が挙げられる。
【０２５０】
別の実施形態では、動脈瘤処置のため、網状エラストマーマトリックスは、標的部位の壁と、動脈瘤を処置するために挿入されるグラフト要素との間に配置される。典型的には、動脈瘤の処置にグラフト要素を単独で使用すると、それは、内方成長組織によって部分的に取囲まれ、これは、動脈瘤が再形成し得るまたは第２の動脈瘤が形成し得る部位を提供する場合がある。幾つかの場合、動脈瘤を処置するためにグラフトがインプラントされた後でも、望ましくない閉塞、流体の閉じ込め、または流体貯留が起こる場合があり、それによって、インプラントされたグラフトの効能が低下する。どの特定の理論にも裏付けられないが、本明細書で記載されるように、本発明の網状エラストマーマトリックスを使用することによって、このような閉塞、流体の閉じ込め、または流体貯留を回避することができ、処置された部位は、線維組織および／または内皮組織を含む組織が完全に内方成長し、血液漏出または出血のリスクがないように固定され、効果的に収縮する場合がある。一実施形態では、インプラント可能なデバイスは、線維被包化によって固定される場合があり、その部位は、更に、幾分、永久に封鎖される場合がある。
【０２５１】
一実施形態では、患者は、デバイスシステムが存在する標的の腔または他の部位への入口内で画定される容積に対して、本質的に、および、ひとりでに、デバイスシステムが存在する標的の腔または他の部位を完全に充塞しないインプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムを使用して処置される。一実施形態では、インプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムは、エラストマーマトリックス細孔が生物学的流体または組織で占有された後でさえ、インプラントシステムが存在する標的の腔または他の部位を完全には充填しない。別の実施形態では、原位置で完全に拡張したインプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムの容積は、その部位の容積より少なくとも５％小さく、更には１０％小さい。別の実施形態では、原位置で完全に拡張したインプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムの容積は、その部位の容積より少なくとも１５％小さい。別の実施形態では、原位置で完全に拡張したインプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムの容積は、その部位の容積より少なくとも３０％小さい。
【０２５２】
インプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムは、腔の中心位置を占有する１つまたは少なくとも２つのエラストマーマトリックスを備えてもよい。インプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムは、腔の入口または門に配置される１つ以上のエラストマーマトリックスを備えてもよい。別の実施形態では、インプラント可能なデバイスまたはデバイスシステムは、可撓性でおそらくはシート状の１つ以上のエラストマーマトリックスを具備する。別の実施形態では、インプラント部位で好適な流体力学によって補助される、このようなエラストマーマトリックスは、移動し、腔の壁に隣接して位置する。
【０２５３】
成形およびサイズ決めには、当業者に既知の画像化または他の技術で決定されるような、特定の患者の特定の処置部位にインプラント可能なデバイスを合わせるため注文式の成形およびサイズ決めを挙げることができる。特に、１つまたは少なくとも２つで、望ましくない腔、例えば、血管奇形を処置するためのインプラント可能なデバイスシステムを構成する。
【０２５４】
ここで、インプラントの製造に好適な幾つかの材料を記載する。本発明で有用なインプラントまたは好適な疎水性骨格は、生物部位に送達された後、その形状を回復するような弾性圧縮性を有する生物耐久性ポリマーで形成される多孔質網状ポリマーマトリックスを備える。本発明のエラストマーマトリックスの構造、形態および特性は、異なる機能または治療に使用するため、出発材料および／または処理条件を変えることにより、広範囲の性能で作製するまたは調製することができる。
【０２５５】
多孔質生物耐久性エラストマーマトリックスは、その微細構造または内部構造が、堅牢な構造を構成するストラットまたは交差の構成によって結合されている内部接続された開放細孔を備えるため、網状であると考えられる。相互接続された連続的な気泡相は、網状構造の主な特徴である。
【０２５６】
インプラント用の好ましい骨格材料は、十分且つ必要な液体透過性を有し、そのため血液または他の適切な体液がインプラントの内面にアクセスできるように選択されている多孔質で網状の構造を有し、任意に、意図されるインプラント期間中、薬物を担持してもよい。これは、薬学的に活性な試剤（例えば、薬物または生物学的に有用な物質）が溶出するように、マトリックス全体およびマトリックス内部への流体アクセスを提供する流体通路または流体透過性を形成する内部接続された網状の開放細孔が存在するために生じる。このような物質は、任意に、エラストマーマトリックスの内面に直接またはコーティングによって固定されてもよい。本発明の一実施形態では、インプラントの制御可能な特性は、意図されるインプラント期間中、一定速度の薬物放出を促進するように選択される。また、通路は、可能にするように十分調節されてもよい。
【０２５７】
前述の要件を満たす様々な材料のいずれかを使用してもよい。好ましいフォームまたは他の多孔質材料は、原位置における構造安定性、送達される薬物を維持する能力に関して、高液体透過性に関して、および、嚢内で圧縮前の形状およびサイズを実質的に回復する能力に関して選択された圧縮性で軽量の材料であり、適切な物質が装填されると、血液または他の流体の中に放出され得る生物試剤の貯蔵器となる。好適な物質を更に後述する。
【０２５８】
本発明によるインプラントを製造するのに好ましいフォームまたは疎水性網状および多孔質ポリマーマトリクス材料は、可撓性で、回復時に弾性があり、そのためインプラントが圧縮され、その圧縮力が解放されると実質的に元のサイズおよび形状に、またはそれに向かって回復することを可能にする圧縮性の材料である。例えば、インプラントは、生体内送達のため、周囲条件（例えば、２５℃）で弛緩した構成、またはサイズおよび形状から、圧縮されたサイズおよび形状に圧縮され、嚢または他の好適な体内部位に挿入するための導入器具に嵌合することができる。或いは、インプラントは、圧縮された構成で、例えば、包装、好ましくは滅菌包装に収容されて、インプラント術を実施する医療従事者に供給されてもよい。インプラントの製造に使用されるエラストマーマトリックスの弾性によって、導入器具内で圧縮された状態からインプラント部位で解放された後、原位置における有効サイズおよび構成に回復する。有効サイズおよび形状、または構成は、原位置における回復の後、元のサイズおよび形状に実質的に類似したものになることができる。
【０２５９】
好ましい骨格は、意図されるインプラント期間、意図される生物環境に耐える十分な構造的一体性および耐久性を有する網状で相互接続された多孔質ポリマー材料である。構造および耐久性のため、少なくとも部分的に疎水性であるポリマー骨格材料が好ましいが、本明細書に記載の要件を満たす場合、他の材料を使用してもよい。有用な材料は、圧縮することができ、実質的に圧縮前の状態に弾性回復できるという点で、好ましくはエラストマーである。例えば、織布若しくは不織布、または様々な形態の微細構造要素の網目構造複合体など、生物流体がインプラントの内部全体に容易にアクセスすることを可能にする代替の多孔質ポリマー材料を使用してもよい。
【０２６０】
部分的に疎水性の骨格は、好ましくは、意図されるインプラント期間、十分な生物耐久性を有し、インプラントが生物環境でインプラント期間中に構造的一体性を失わないように選択される材料で構成される。骨格を形成する生物耐久性エラストマーマトリックスは、ある期間にわたる薬学的に活性な試剤（例えば、薬物または他の生物学的に有用な物質）の制御放出または溶出などの、インプラント可能なデバイスの使用に比例した期間、生物環境および／または身体応力に曝露されたとき、破壊、分解、侵食の顕著な徴候、またはその使用に関する機械的特性の顕著な低下を示さない。一実施形態では、所望の曝露期間は、少なくとも２９日であると理解される。この尺度は、フラグメント、例えば、不必要な組織反応を引き起こすなどの望ましくない効果を有する可能性があるフラグメントに分解または劣化する場合がある骨格材料を回避することが意図されている。
【０２６１】
本発明のインプラントの製造に使用される多孔質網状ポリマーマトリックスの好ましくは連続的で相互接続されている気泡相は、いずれかの任意の内部細孔表面コーティングまたは積層が施される前、エラストマーマトリックスの間隙が提供する容積に対して、エラストマーマトリックスの容積の５０％しか構成しなくてもよい。一実施形態では、今、規定されたように、気泡相の容積は、エラストマーマトリックスの容積の約７０〜約９９％である。別の実施形態では、気泡相の容積は、エラストマーマトリックスの容積の約８０〜約９８％である。別の実施形態では、気泡相の容積は、エラストマーマトリックスの容積の約９０〜約９８％である。
【０２６２】
本明細書で使用する場合、細孔が球状または実質的に球状であるとき、その最大横断寸法は、細孔の直径に等しい。細孔が非球状、例えば、エリプソイドまたは四面体であるとき、その最大横断寸法は、細孔内の一細孔表面から別の細孔表面までの最大距離、例えば、エリプソイド細孔では主軸長さ、または四面体細孔では最長の辺の長さに等しい。当業者については、平均セル直径（ミクロン単位）から細孔頻度を日常的に推定することができる。
【０２６３】
一実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される多孔質網状ポリマーマトリックスは、十分な流体透過性を提供し、細孔の平均直径または他の最大横断寸法は、約５０μｍ〜約８００μｍ（即ち、直線で１インチ当り細孔約３００〜２５個）、好ましくは１００μｍ〜５００μｍ（即ち、直線で１インチ当り細孔約１５０〜３５個）、最も好ましくは２００μｍ〜４００μｍ（即ち、直線で１インチ当り細孔約８０〜４０個）である。
【０２６４】
一実施形態では、本発明の骨格部分の製造に使用されるエラストマーマトリックスは、ヒトの体内にインプラントするために圧縮された後、少なくとも一寸法で実質的な回復（例えば、弛緩した構成のサイズの少なくとも約５０％までの回復）を可能にするのに十分な弾性、例えば、低圧縮永久歪（例えば２５℃または３７℃における）、並びに、マトリックスを薬学的に活性な試剤（例えば、薬物）の制御放出、および他の医療用途に使用するのに十分な強度および通流を有する。別の実施形態では、本発明のエラストマーマトリックスは、ヒトの体内にインプラントするために圧縮された後、少なくとも一寸法で、弛緩した構成のサイズの少なくとも約６０％までの回復を可能にする十分な弾性を有する。別の実施形態では、本発明のエラストマーマトリックスは、ヒトの体内にインプラントするために圧縮された後、少なくとも一寸法で、弛緩した構成のサイズの少なくとも約９０％までの回復を可能にする十分な弾性を有する。
【０２６５】
一実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される多孔質網状ポリマーマトリックスは、他の特性と一致する任意の好適な嵩密度（比重としても知られる）を有する。例えば、一実施形態では、嵩密度は、約０.００５〜約０.１５ｇ／ｃｃ（約０.３１〜約９.４ポンド／立方フィート）、好ましくは約０.０１５〜約０.１１５ｇ／ｃｃ（約０.９３〜約７.２ポンド／立方フィート）、最も好ましくは約０.０２４〜約０.１０４ｇ／ｃｃ（約１.５〜約６.５ポンド／立方フィート）であってよい。
【０２６６】
網状エラストマーマトリックスは、片または粒子に断裂、破壊、破砕、細分化、またはさもなければ崩壊、細断するか、またはさもなければ、その構造的一体性を失うことなく、意図される適用の間に、および必要とされるまたは所望される場合がある後処理段階の間に、通常の手による取扱いまたは機械による取扱いに耐えることができるように、十分な引張強度を有する。出発材料の引張強度は、エラストマーマトリックスの製造または他の処理に干渉するほど高くてはならない。そのため、例えば、一実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される多孔質網状ポリマーマトリックスの引張強度は、約７００〜約５２，５００ｋｇ／ｍ２（約１〜約７５ｐｓｉ）であってよい。別の実施形態では、エラストマーマトリックスの引張強度は、約７００〜約２１，０００ｋｇ／ｍ２（約１〜約３０ｐｓｉ）であってよい。また、十分な極限引張伸びも望ましい。例えば、別の実施形態では、網状エラストマーマトリックスの極限引張伸びは、少なくとも約１００％〜少なくとも約５００％である。
【０２６７】
一実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される網状エラストマーマトリックスの圧縮強度は、５０％の圧縮歪で約７００〜約１４０，０００ｋｇ／ｍ２（約１〜約２００ｐｓｉ）である。別の実施形態では、網状エラストマーマトリックスの圧縮強度は、７５％の圧縮歪で約７，０００〜約２１０，０００ｋｇ／ｍ２（約１０〜約３００ｐｓｉ）である。
【０２６８】
別の実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される網状エラストマーマトリックスの圧縮永久歪は、約２５℃でその厚さの５０％に圧縮されるとき、約３０％以下である。別の実施形態では、エラストマーマトリックスの圧縮永久歪は、約２０％以下である。別の実施形態では、エラストマーマトリックスの圧縮永久歪は、約１０％以下である。別の実施形態では、エラストマーマトリックスの圧縮永久歪は、約５％以下である。
【０２６９】
別の実施形態では、本発明のインプラントの製造に使用される網状エラストマーマトリックスの引張強度は、約０.１８〜約１.７８ｋｇ／直線ｃｍ（約１〜約１０ポンド／直線インチ）である。
【０２７０】
概ね、本発明のインプラントの製造に使用される、または、本発明の実施においてインプラント用の骨格材料として使用される、好適な多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスは、十分に良好な特徴を有する一実施形態では、本明細書に記載の望ましい機械的特性を有するか、またはそれを有するように配合でき、且つ十分な生物耐久性の合理的な期待値を提供するような生物耐久性に好ましい化学的性質を有するエラストマーを含む。
【０２７１】
様々な網状疎水性ポリウレタンフォームがこの目的に好適である。一実施形態では、本発明の多孔質エラストマーの構造材料は、合成ポリマー、とりわけ、しかし排他的ではないが、生物学的劣化に対する耐性があるエラストマーポリマー、例えば、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、およびポリカーボネートポリシロキサンなどである。このようなエラストマーは、概ね疎水性であるが、本発明に従って、低疎水性または幾分親水性の表面を有するように処理されてもよい。別の実施形態では、このようなエラストマーは、低疎水性または幾分親水性の表面を有するように製造されてもよい。
【０２７２】
本発明は、インプラントするため、インプラントまたは材料を製造するため、網状化可能な多孔質生物耐久性エラストマー部分疎水性ポリマー骨格材料を使用することができる。更に詳細には、一実施形態では、本発明は、重合、架橋、および発泡、それによって細孔を形成した後、フォームを網状化して網状化可能な生物耐久性エラストマー製品を提供することにより、ポリカーボネートポリオール成分およびイソシアナート成分を含む、生物耐久性エラストマーポリウレタンマトリックスを提供する。製品は、ポリカーボネートポリウレタンと称され、例えば、ポリカーボネートポリオール成分のヒドロキシル基およびイソシアナート成分のイソシアナート基から生成されるウレタン基を含むポリマーである。この実施形態では、プロセスは、制御された化学を使用して、良好な生物耐久性を有する網状エラストマー製品を提供する。フォーム製品は、その中で生物学的に望ましくないまたは有害な構成要素が回避される化学を使用する。
【０２７３】
一実施形態では、多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスの出発材料は、少なくとも１種類のポリオール成分を含有する。この用途の目的では、「ポリオール成分」の用語は、平均、１分子当り約２個のヒドロキシル基を含む分子、即ち、二官能性ポリオールまたはジオール、並びに、平均、１分子当り約２個より多くのヒドロキシル基を含む分子、即ち、ポリオールまたは多官能性ポリオールを包含する。例示的なポリオールは、平均、１分子当り約２〜約５個のヒドロキシル基を含むことができる。一実施形態では、本プロセスは一出発材料として二官能性ポリオール成分を使用する。この実施形態では、ジオールのヒドロキシル基官能価は約２である。別の実施形態では、ソフトセグメントは、概ね、典型的には約１，０００〜約６，０００ダルトンの比較的低分子量を有するポリオール成分から構成される。そのため、これらのポリオールは、概ね、液体または低融点固体である。このソフトセグメントポリオールは、一級または二級のヒドロキシル基で終端をなす。
【０２７４】
好適なポリオール成分の例には、ポリエーテルポリオール、ポリエステルポリオール、ポリカーボネートポリオール、炭化水素ポリオール、ポリシロキサンポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、またはこれらの混合物がある。
【０２７５】
ポリシロキサンポリオールは、例えば、ジメチルシロキサン、ジフェニルシロキサン、またはメチルフェニルシロキサンのようなアルキルおよび／またはアリール置換シロキサンなどのオリゴマーであり、ヒドロキシル末端基を含む。１分子当りのヒドロキシル基の平均数が２個より多いポリシロキサンポリオール（例えば、ポリシロキサントリオール）は、ポリシロキサンポリオール成分の調製に、例えば、メチルヒドロキシメチルシロキサンを使用して製造することができる。
【０２７６】
特定の種類のポリオールは、もちろん、単一のモノマー単位から生成されるものに限定する必要はない。例えば、ポリエーテルタイプのポリオールは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの混合物から生成することができる。更に、別の実施形態では、コポリマーまたはコポリオールは、当業者に既知の方法により、前記のポリオールのいずれかから生成することができる。そのため、以下の二元系成分ポリオールコポリマーを使用することができる。ポリ（エーテル−ｃｏ−エステル）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エステル−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、およびポリ（炭化水素−ｃｏ−シロキサン）ポリオール。例えば、ポリ（エーテル−ｃｏ−エステル）ポリオールは、エチレングリコールアジペートを含むポリエステルの単位と、エチレンオキシドから生成されるポリエーテルの単位を共重合させて生成することができる。別の実施形態では、コポリマーは、ポリ（エーテル−ｃｏ−カーボネート）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（エーテル−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、またはこれらの混合物である。別の実施形態では、コポリマーは、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオール、ポリ（カーボネート−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、ポリ（炭化水素−ｃｏ−シロキサン）ポリオール、またはこれらの混合物である。別の実施形態では、コポリマーは、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオールである。例えば、ポリ（カーボネート−ｃｏ−炭化水素）ポリオールは、１，６−ヘキサンジオール、１，４−ブタンジオール、および炭化水素タイプのポリオールをカーボネートと一緒に重合させることによって生成できる。
【０２７７】
更に、別の実施形態では、本発明のエラストマーマトリックス中にポリオールおよびコポリオールの混合物、混和物、および／またはブレンドを使用することができる。別の実施形態では、ポリオールの分子量は様々である。別の実施形態では、ポリオールの官能価は様々である。
【０２７８】
一実施形態では、多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスの出発材料は、いわゆる「ハードセグメント」を提供するため、少なくとも１種類のイソシアナート成分、および任意に、少なくとも１種類の鎖延長剤成分を含有する。この用途の目的では、「イソシアナート成分」の用語は、平均、１分子当り約２個のイソシアナート基を含む分子、並びに、平均、１分子当り約２個より多くのイソシアナート基を含む分子を包含する。イソシアナート成分のイソシアナート基は、他の原料の反応性水素基と、例えば、ヒドロキシル基中の酸素に結合している水素と、およびポリオール成分のアミン基中の窒素に結合している水素、鎖延長剤、架橋剤、および／または水と反応性がある。
【０２７９】
一実施形態では、イソシアナート成分中、１分子当りのイソシアナート基の平均数は、約２である。別の実施形態では、イソシアナート成分中、１分子当りのイソシアナート基の平均数は、約２より大きい。
【０２８０】
当業者に周知の量である、イソシアナート指数は、反応に利用可能な配合物中のイソシアナート基の数と、それらのイソシアナート基と反応できる配合物中の基（例えば、ジオール、ポリオール成分、鎖延長剤、および水（存在する場合）の反応基）の数とのモル比である。一実施形態では、イソシアナート指数は、約０.９〜約１.１である。別の実施形態では、イソシアナート指数は、約０.９〜約１.０２である。別の実施形態では、イソシアナート指数は、約０.９８〜約１.０２である。別の実施形態では、イソシアナート指数は、約０.９〜約１.０である。別の実施形態では、イソシアナート指数は、約０.９〜約０.９８である。
【０２８１】
エラストマーポリウレタンは、ハードセグメントを１０〜７０重量％、好ましくはハードセグメントを１５〜３５重量％含有してもよく、ソフトセグメントを３０〜８５重量％、好ましくはソフトセグメントを５０〜８０重量％含有してもよい。
【０２８２】
例示的なジイソシアナートには、脂肪族ジイソシアナート、芳香族基を含むイソシアナート、いわゆる「芳香族ジイソシアナート」、およびこれらの混合物が挙げられる。脂肪族ジイソシアナートには、テトラメチレンジイソシアナート、シクロヘキサン−１，２−ジイソシアナート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート、メチレン−ビス−（ｐ−シクロヘキシルイソシアナート）（「Ｈ１２ＭＤＩ」）、およびこれらの混合物が挙げられる。芳香族ジイソシアナートには、ｐ−フェニレンジイソシアナート、４，４'−ジフェニルメタンジイソシアナート（「４，４'−ＭＤＩ」）、２，４'−ジフェニルメタンジイソシアナート（「２，４'−ＭＤＩ」）、２，４−トルエンジイソシアナート（「２，４−ＴＤＩ」）、２，６−トルエンジイソシアナート（「２，６−ＴＤＩ」）、ｍ−テトラメチルキシレンジイソシアナート、およびこれらの混合物が挙げられる。
【０２８３】
一実施形態では、イソシアナート成分は、２，４'−ＭＤＩを少なくとも約５重量％〜５０重量％と、４，４'−ＭＤＩを５０重量％〜９５重量％との混合物を含有する。どの特定の理論にも裏付けられないが、非対称の２，４'−ＭＤＩ構造から生じるハードセグメント結晶性妨害のため、４，４'−ＭＤＩとのブレンド中に使用する２，４'−ＭＤＩの量が多ほど、よりソフトなエラストマーマトリックスが得られると考えられる。
【０２８４】
一実施形態では、多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスの出発材料は、好ましくはハードセグメントのための好適な鎖延長剤を含有し、これにはジオール、ジアミン、アルカノールアミン、およびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、鎖延長剤は、炭素原子２〜１０の脂肪族ジオールである。別の実施形態では、ジオール鎖延長剤は、エチレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、およびこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、鎖延長剤は、炭素原子２〜１０のジアミンである。別の実施形態では、ジアミン鎖延長剤は、エチレンジアミン、１，３−ジアミノブタン、１，４−ジアミノブタン、１，５−ジアミノペンタン、１，６−ジアミノへキサン、１，７−ジアミノヘプタン、１，８−ジアミノオクタン、イソホロンジアミン、およびこれらの混合物から選択される。別の実施形態では、鎖延長剤は、炭素原子２〜１０のアルカノールアミンである。別の実施形態では、アルカノールアミン鎖延長剤は、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジメチルエタノールアミン、メチルジエタノールアミン、ジエチルエタノールアミン、およびこれらの混合物から選択される。
【０２８５】
一実施形態では、多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスの出発材料は、多官能性ヒドロキシル化合物などの少量の任意成分を含有するか、または架橋を可能にするため、官能価が２より大きい他の架橋剤（例えば、グリセロール）が存在する。別の実施形態では、任意の多官能性架橋剤は、安定なフォーム、即ち、崩壊して非フォーム状にならないフォームが得られるのにちょうど十分な量で存在する。或いは、または更に、脂肪族および脂環式イソシアナートの多官能性アダクトを使用し、芳香族ジイソシアナートと組み合わせて架橋を付与することができる。或いは、または更に、脂肪族および脂環式イソシアナートの多官能性アダクトを使用し、脂肪族ジイソシアナートと組み合わせて架橋を付与することができる。
【０２８６】
一実施形態では、多孔質生物耐久性網状エラストマー部分疎水性ポリマーマトリックスの出発材料は、市販のポリウレタンポリマーであり、直鎖で架橋されていないポリマーであるため、それらは可溶性で、溶融することができ、容易に分析可能で容易に特徴付けることができる。この実施形態では、出発ポリマーは、良好な生物耐久性を提供する。網状エラストマーマトリックスは、ポリウレタンなどの市販のポリマーの溶液を準備し、最終インプラントまたは骨格の微細構造の構成を画定する表面を有するように製造された金型にそのポリマー溶液を仕込み、ポリマー材料を固化させ、犠牲金型(sacrificial mold)を溶融、溶解、または昇華させることにより犠牲金型を除去して製造される。フォーム製品は、その中で生物学的に望ましくないまたは有害な構成要素が回避される発泡プロセスを使用する。
【０２８７】
特に重要なのは、例えば、ポリウレタンなどの熱可塑性エラストマーであり、その化学的性質は良好な生物耐久性と関連している。一実施形態では、このような熱可塑性ポリウレタンエラストマーには、ポリカーボネートポリウレタン、ポリエステルポリウレタン、ポリエーテルポリウレタン、ポリシロキサンポリウレタン、いわゆる「混合」ソフトセグメントを有するポリウレタン、およびこれらの混合物が挙げられる。混合ソフトセグメントポリウレタンは、当業者に既知であり、例えば、ポリカーボネート−ポリエステルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリエーテルポリウレタン、ポリカーボネート−ポリシロキサンポリウレタン、ポリエステル−ポリエーテルポリウレタン、ポリエステル−ポリシロキサンポリウレタン、およびポリエーテル−ポリシロキサンポリウレタンが挙げられる。別の実施形態では、熱可塑性ポリウレタンエラストマーは、イソシアナート成分中の少なくとも１種類のジイソシアナート、少なくとも１種類の鎖延長剤、および少なくとも１種類のジオールを含み、前記に詳述したジイソシアナート、二官能性鎖延長剤、およびジオールの任意の組合せから生成されてもよい。
【０２８８】
一実施形態では、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約３０，０００〜約５００，０００ダルトンである。別の実施形態では、熱可塑性エラストマーの重量平均分子量は、約５０，０００〜約２５０，０００ダルトンである。
【０２８９】
本発明を実施するための幾つかの好適な熱可塑性ポリウレタンには、本明細書で記載されるような、好適な特徴を有する一実施形態では、メイジス（Ｍｅｉｊｓ）らにより米国特許第６，３１３，２５４号明細書に開示されるようなポリエーテルおよび／またはポリカーボネート成分と共にポリシロキサンを含む混合ソフトセグメントを有するポリウレタン、並びに、ジ・ドメニコ(DiDomenico)らにより米国特許第６，１４９，６７８号明細書、同６，１１１，０５２号明細書、および同５，９８６，０３４号明細書に開示されるポリウレタンが挙げられる。
【０２９０】
本発明の実施に使用するのに好適な幾つかの市販の熱可塑性エラストマーには、ザ・ポリマー・テクノロジー・グループ社（カリフォルニア州バークレー） (The Polymer Technology Group Inc.(Berkeley,CA)）により、バイオネート(BIONATE)（登録商標）の商標で供給されるポリカーボネートポリウレタンの系列が挙げられる。例えば、非常に良好な特徴を有する等級のポリカーボネートポリウレタンポリマー、バイオネート(BIONATE)（登録商標）８０Ａ、５５および９０は、ＴＨＦ中に可溶性であり、加工性があり、報告によれば良好な機械的特性を有し、細胞毒性がなく、突然変異促進性がなく、発癌性がなく、非溶血性である。本発明の実施に使用するのに好適な別の市販のエラストマーは、カーディオ・テック・インターナショナル社（マサチューセッツ州ウォーバーン） (Cardio Tech International,Inc.(Woburn,MA)）から入手可能な、クロノフレックス(CHRONOFLEX)（登録商標）Ｃ系列の生物耐久性医用ポリカーボネート芳香族ポリウレタン熱可塑性エラストマーである。本発明の実施に使用するのに好適な更に別の市販のエラストマーは、ザ・ダウ・ケミカル社（ミシガン州ミッドランド）(The Dow Chemical Company(Midland,Mich.)）により供給される、ペルエタン(PELLETHANE)（登録商標）系列の熱可塑性ポリウレタンエラストマー、特に、２３６３シリーズの製品、および更に詳細には、８１Ａおよび８５Ａと称される製品である。これらの市販のポリウレタンポリマーは、直鎖で、架橋されていないポリマーであるため、従って、それらは可溶性で容易に分析可能で、容易に特徴付けられる。
【０２９１】
本発明の別の実施形態では、インプラントの製造に使用される網状エラストマーマトリックスは、液体を容易に透過させることができ、血液を含む液体が本発明の複合デバイスを通流することを可能にする。網状エラストマーマトリックスの透水性は、約２５Ｌ／分／ｐｓｉ／ｃｍ２〜約１０００Ｌ／分／ｐｓｉ／ｃｍ２、好ましくは約１００Ｌ／分／ｐｓｉ／ｃｍ２〜約６００Ｌ／分／ｐｓｉ／ｃｍ２である。
［実施例］
【０２９２】
実施例−網状架橋ポリウレタンマトリックスの製造
芳香族イソシアナート、ルビネート(RUBINATE)９２５８（ハンツマン(Huntsman)製；４，４'−ＭＤＩおよび２，４'−ＭＤＩの混合物を含む）をイソシアナート成分として使用する。ルビネート(RUBINATE)９２５８は、４，４'−ＭＤＩを約６８重量％、２，４'−ＭＤＩを約３２重量％含有し、イソシアナート官能価が約２.３３であり、２５℃で液体である。ポリオール−１，６−ヘキサメチレンカーボネート（デスモフェン (Desmophen)ＬＳ２３９１、バイエル・ポリマーズ(Bayer Polymers)）、即ち、分子量約２，０００ダルトンのジオールをポリオール成分として使用し、これは２５℃で固体である。発泡剤として水を使用する。発泡触媒は、三級アミンであり、ジプロピレングリコール中３３％のトリエチレンジアミン（エアー・プロダクツ(Air Products)により供給されるＤＡＢＣＯ３３ＬＶ）である。シリコーンベースの界面活性剤（ゴールドシュミット(Goldschmidt)により供給されるテゴスタブ(TEGOSTAB)（登録商標）ＢＦ２３７０）を使用する。整泡剤(cell-opener)は、オーテゴル(ORTEGOL)（登録商標）５０１（ゴールドシュミット(Goldschmidt)により供給）である。また、粘度降下剤（シグマ・アルドリッチ(Sigma-Aldrich)により供給されるポリプロピレンカーボネート）も使用する。使用する成分の割合を表１に記載する。
【０２９３】
【表１】
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【０２９４】
ポリオール、デスモフェン(Desmophen)ＬＳ２３９１を空気循環型オーブン中で７０℃で液化し、その１５０ｇｍｓを計量して、ポリエチレンカップに入れる。粘度降下剤（炭酸プロピレン）８.７ｇをポリオールに添加し、混合シャフトを装備したドリルミキサーを用いて３１００ｒｐｍで１５秒間、混合する（混合１）。界面活性剤（テゴスタブ(Tegostab)ＢＦ−２３７０）３.３ｇを混合１に添加し、更に１５秒間混合する（混合２）。整泡剤 (cell-opener)（オーテゴル(Ortegol)５０１）０.７５ｇを混合２に添加し、１５秒間混合する（混合３）。イソシアナート（ルビネート(Rubinate)９２５８）８０.９ｇを混合３に添加し、６０±１０秒間混合する（系Ａ）。
【０２９５】
小さいプラスチックカップ内で小さいガラス棒を使用して６０秒間、蒸留水４.２ｇを発泡触媒(Dabco33LV)０.６６ｇと混合する（系Ｂ）。
【０２９６】
系Ｂを系Ａにできるだけ迅速にこぼさずに注ぎ、ドリルミキサーで１０秒間激しく混合し、内側をアルミニウム箔で被覆されている９インチ×８インチ×５インチの厚紙の箱に注ぐ。発泡プロファイルは、以下の通りである。撹拌時間１０秒、発泡開始時間(cream time)１８秒、および発泡終了時間(rise time)８５秒。
【０２９７】
フォーム混合の開始２分後、フォームをキュアするため１００〜１０５℃のオーブンに６０分間入れる。フォームをオーブンから取り出し、室温で１５分間冷却する。スキンを帯鋸で切断し、セル窓(cell window)を開放するため、フォームを全側面から手で押圧する。フォームを空気循環型オーブンに戻し入れ、１００〜１０５℃で５時間、ポストキュアさせる。
【０２９８】
光学顕微鏡で観察した時、フォームの細孔平均直径は１５０〜３００μｍである。
【０２９９】
以下のフォーム試験は、ＡＳＴＭ Ｄ３５７４に従って実施する。密度は、５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍの試験片で測定する。サンプルの重量を試験片の体積で除して密度を計算する。２.５ポンド／立方フィートの値が得られる。
【０３００】
引張試験は、フォームの気泡成長方向に平行な方向と垂直な方向の両方で切断されたサンプルについて実施する。犬の骨の形状の引張試験片は、それぞれ厚さ約１２.５ｍｍ、幅約２５.４ｍｍおよび長さ約１４０ｍｍのフォームのブロックから切断される。引張特性（破断点強度および破断点伸び）は、インストロンユニバーサル試験機、モデル１１２２(INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122)を使用し、クロスヘッド速度５００ｍｍ／分（１９.６インチ／分）で測定する。フォームの気泡成長に対して直交する２つの方向から測定される平均引張強度は、２４.６４＋２.３５ｐｓｉである。破断までの伸びは、約２１５＋１２％である。
【０３０１】
フォームの圧縮強度は、５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍの試験片で測定する。試験は、インストロンユニバーサル試験機、モデル１１２２(INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122)を使用し、クロスヘッド速度１０ｍｍ／分（０.４インチ／分）で実施する。５０％における圧縮強度は、約１２＋３ｐｓｉである。サンプルが４０℃で２２時間５０％の圧縮を受け、その応力が解放された後の圧縮永久歪は、２％である。
【０３０２】
フォームの引裂抵抗強度は、約１５２ｍｍ×２５ｍｍ×１２.７ｍｍの試験片で測定する。各試験片の一方側で４０ｍｍの切片を作る。引裂強度は、インストロンユニバーサル試験機、モデル１１２２(INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122)を使用し、クロスヘッド速度５００ｍｍ／分（１９.６インチ／分）で測定する。引裂強度は、約２.９＋０.１ポンド／インチと決定される。後の網状化手順では、フォームのブロックを圧力チャンバに入れ、チャンバのドアを閉鎖し、気密シールを維持する。圧力を８ミリトール未満に低減し、フォーム中の実質的に全ての空気を除去する。水素対酸素の燃焼比(combustible ratio)のガスを３分間より長くチャンバに充填する。次いで、チャンバ内のガスを点火プラグで点火する。点火によってフォームセル構造内のガスが爆発する。この爆発によって多くのフォームセル窓が破裂し、それによって網状エラストマーマトリックス構造が作り出される。
【０３０３】
引張試験は、フォームの気泡成長方向に平行な方向と垂直な方向の両方で切断された網状サンプルで実施する。犬の骨の形状の引張試験片は、それぞれ厚さ約１２.５ｍｍ、幅約２５.４ｍｍおよび長さ約１４０ｍｍのフォームのブロックから切断される。引張特性（破断点強度および破断点伸び）は、インストロンユニバーサル試験機、モデル１１２２(INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122)を使用し、クロスヘッド速度５００ｍｍ／分（１９.６インチ／分）で測定する。フォームの気泡成長に対して直交する２つの方向から測定される平均引張強度は、２３.５ｐｓｉである。破断までの伸びは、約１９４％である。
【０３０４】
網状化後のフォームの圧縮強度は、５０ｍｍ×５０ｍｍ×２５ｍｍの試験片で測定する。試験は、インストロンユニバーサル試験機、モデル１１２２ (INSTRON Universal Testing Instrument Model 1122)を使用し、クロスヘッド速度１０ｍｍ／分（０.４インチ／分）で実施する。５０％における圧縮強度は、約６.５ｐｓｉである。
【０３０５】
本発明で使用するのに可能な一材料は、疎水性フォーム骨格の細孔表面上および全体にコーティングされた親水性フォームを含む弾性圧縮性複合ポリウレタンフォームを含む。好適なこのような材料の１つは、ハイドロフィリックスＬＬＣ(Hydrophilix,LLC.)に譲渡された、トムソン (Thomson)の米国特許出願番号２００２００１８８８４、米国特許第６，６１７，０１４号明細書、およびＰＣＴ国際公開第０１／７４５８２号パンフレット（出願人：ハイドロフィリックスＬＬＣ(Hydrophilix,LLC.)、２００１年１０月１１日公開）に開示され請求されている複合フォームであり、これらの各特許出願の全開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。疎水性フォームは、支持および弾性圧縮性を提供し、送達および原位置での再構成のため、インプラントを必要に応じて畳むことを可能にする。
【０３０６】
親水性フォームを使用して、薬学的に有用な様々な試剤、例えば、動脈瘤の治癒を助けることができる試剤（エラスチン、コラーゲン、または、線維芽細胞の増殖および動脈瘤内への内方成長を促進する他の成長因子）、フォームインプラントを非血栓形成性にする試剤、または動脈瘤の瘢痕形成を促進する炎症性化学物質などを担持することができる。更に、親水性フォーム、または他の試剤固定化手段を使用して遺伝子治療薬（例えば、欠損している酵素の置換するため）を担持すること、局部的レベルでアテローム硬化性プラークを処置すること、および酸化防止剤などの試剤を放出して動脈瘤の既知の危険因子を抑制するのに役立てることができる。
【０３０７】
本発明に従い、細孔表面は親水性フォームの他に、他の手段を使用し、所望の処置剤を疎水性フォーム骨格に固定してもよいことが想到される。
【０３０８】
インプラントに含有される試剤は、動脈瘤内での炎症反応を引き起こし、動脈瘤壁に瘢痕を形成し、厚くすることができる。テトラデシル硫酸ナトリウム (STS)のような硬化剤、ポリヨウ化ヨウ素(polyiodinated iodine)、高張食塩水、または他の高張塩溶液などの、任意の好適な炎症誘導化学物質を使用してこれを達成することができる。更に、インプラントは、成長因子、腫瘍壊死因子およびサイトカインなどの線維芽細胞増殖を誘導する因子を含有することができる。
【０３０９】
本発明者により、代替の実施形態も想到され、そこでは、標的動脈瘤が識別および画像化され、動脈瘤にぴったり合う、１つ以上のカスタマイズされたインプラントを提供することができる。このようなカスタマイズされたインプラントは、例えば、グリーン・ジュニア(Greene,Jr.)らにより記載される方法で製造することができ、その全開示内容は、ここで参照することにより本明細書に組み込まれる。しかし、グリーン・ジュニア(Greene,Jr.)らによる教示とは対照的に、このようなカスタマイズされたインプラントは、２つまたは３つまたはそれより多くの別々に送達されるインプラントの複合体であってもよく、また、本明細書に記載のように、線維芽細胞の侵入および瘢痕組織による動脈瘤の封鎖を促進する薬理学的試剤も含み、また、好ましくは、動脈瘤の周りの制限された血流を可能にするため、動脈瘤より十分小さく形成される。
【０３１０】
動脈瘤処置を実施する医療施設は、好適なインプラントを製造するため、現場でコンピュータ制御システムを使用できることが更に想到される。そのため、動脈瘤を画像化し、その画像をコンピュータにロードすることができる。コンピュータで動脈瘤の視像を作る。次いで、外科医は、所望するタイプのインプラントを選択し、普遍的形態(universal form)を機械にロードすることができ、該システムで動脈瘤の画像に従ってその形態のサイズおよび形状を決め、外科医は仕様を入力する。
【０３１１】
別の態様では、本発明は、インプラントされた血管内グラフトから標的血管部位（例えば、動脈瘤または腹部大動脈瘤）へのエンドリーク (endoleaks)を処置または予防する方法を提供し、本方法は、圧縮状態の多数の多孔質エラストマーインプラントを標的部位に送達することを含む。インプラントの数は、約２〜約１００、例えば、約４〜約３０の範囲、または他の任意の好適な数とすることができる。
【０３１２】
有用には、インプラントは、動脈瘤部位に開放している栄養供給管(feeder vessel)を閉塞し、側副動脈からの逆流によって引き起こされる場合があるＩＩ型エンドリークとして知られるものを制御することができる。この目的のため、エンドグラフトと動脈瘤との間のグラフト周囲空間を、標的部位と比較して、比較的小さい多数のインプラントで充塞するまたは実質的に充塞することができる。一実施形態では、本発明により、送達されるインプラントの少なくとも幾つかは、完全ではないが、部分的に原位置で拡張し、残留圧縮として弾性圧縮の一部を保持する。
【０３１３】
このようなエンドリーク処置方法を、術後、適切な時期に、おそらく、エンドグラフトのインプラントの数日後、数週間後、または数ヵ月後に実施してもよい。或いは、好適な基準が充塞されれば、エンドグラフトのインプラント時に予防的にエンドリーク処置を実施してもよい。
【０３１４】
本発明は、また、本方法を実施する器具を提供し、器具は、インプラントを送達する導入器および標的部位に送達する好適な数のインプラントを備える。
【０３１５】
本発明を動脈瘤への適用性に関して説明したが、本発明のデバイスおよび方法は、腫瘍の処置、並びに動静脈奇形（ＡＶＭ）、動静脈瘻（ＡＶＦ）、および止血不能(uncontrolled bleeding)などの外傷の処置を含む他の目的にも有用となり得ることが分かる。
【０３１６】
本明細書または本特許出願の他の場所で参照される米国特許または特許出願、外国または国際特許公報、または他の公報、または未公開の特許出願のそれぞれの全開示内容は、それぞれを具体的に参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０３１７】
一実施形態では、網状生物耐久性エラストマーマトリックスは、複数の小さいインプラントを使用するとき、約１〜約１００ｍｍ、任意に約３〜５０ｍｍの更に大きい寸法を有することができる。
【０３１８】
本発明の例示的実施形態を記載したが、勿論、本発明の変更は当業者には明らかであることが分かる。このような変更は、添付の請求項によってのみ限定および規定される本発明の趣旨および範囲に入る。
［図面の簡単な説明］
【０３１９】
【図１４】動脈の解剖学的構造を説明するため、層が部分的に破断されている動脈の側面図である。
【図１５】小嚢性動脈瘤を有する動脈の縦方向断面図である。
【図１６】紡錘状動脈瘤を有する動脈の縦方向断面図である。
【図１７】分岐における動脈の上面図である。
【図１８】分岐点に小嚢性動脈瘤を有する、分岐における動脈の上面図である。
【図１９】平坦な底部を有するボウルのような形状で、ボウルの上部から中心突起が突出している、本発明による動脈瘤処置インプラントの一実施形態の側面図である。
【図２０】図１９に表されている実施形態の上面平面図である。
【図２１】ワイングラスのような形状で、基部部分、カラム部分、および側壁が実質的に凸状であるボウル部分を有する、本発明による一実施形態の斜視図である。
【図２２】本発明の実施形態が拡張状態で小嚢性動脈瘤内にインプラントされている、小嚢性動脈瘤および対応する動脈セグメントの縦方向断面図である。
【図２３】動脈の管腔内に動脈瘤の頚部を被覆するシースが追加されていることを更に表す、図２２に表されているものに類似の動脈の縦方向断面図である。
【図２４】リブを有する本発明の一実施形態を更に表す、図２２に表されているものに類似の動脈の縦方向断面図である。
【図２５】ボウルの底面が丸い、図１９に類似の本発明による一実施形態の側面図である。
【図２６】骨格状の構造を有するワイングラスの形状の、本発明の代替の実施形態を表す図である。
【図２７】ボウル部分の側壁が実質的に真直ぐである、図２６に類似の本発明の一実施形態の斜視図である。
【図２８】ボウル部分の底部が鈍角の湾曲を有し、側壁がほとんどまたは全くない、図２６に類似の本発明による一実施形態の斜視図である。
【図２９】縦方向に切断されている区分を有する、弾丸のような形状の本発明による一実施形態の側面図である。
【図３０】区分のパターンを更に表す、図２９に表されている本発明の実施形態の底面図である。
【図３１】区分が空間によって分離されている、図２９の実施形態に類似の本発明の代替の実施形態の側面図である。
【図３２】インプラントの中心を通る面に対して、上部および底部が鏡像になっている、図３１の実施形態に類似の本発明の一実施形態を表す図である。
【図３３】図３２に表され、線２０−２０に沿って見た中心部分の断面図であり、区分は外周に沿ってのみ配置されている。
【図３４】図３２に表され、線２０−２０に沿って見た中心部分の断面図であり、区分は実施形態の断面全体に配置されている。
【図３５】本方法で使用するのに好適な、または本発明の器具の構成要素として有用な多孔質エラストマーインプラントの実施形態を表す図である。
【図３６】本方法で使用するのに好適な、または本発明の器具の構成要素として有用な多孔質エラストマーインプラントの実施形態を表す図である。
【図３７】本方法で使用するのに好適な、または本発明の器具の構成要素として有用な多孔質エラストマーインプラントの実施形態を表す図である。
【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図１（Ａ）】
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【図２（Ｂ）】
2009530042.tif 000039
【図３（Ｃ）】
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【図６】
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【図２１】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【国際調査報告】
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