(57)【要約】  本発明は、乾燥粉末製剤であって一服分の乾燥粉末製剤が量り分けられてブリスタまたはカプセルのような容器内に配置され、乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）によって投薬される乾燥粉末製剤の処理に関する。特に、本発明は、一服分の乾燥粉末製剤を攪拌して圧縮粉末が破砕されることを確実にする方法に関する。解れた粉末を容器から引き出すことは、圧縮された粉末を引き出すことよりも容易であり、さらに、容器内の粉末が圧縮されていないことを確実にすることは、患者の肺への粉末製剤の投与における改善を導くことができる。
2009530007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の圧縮された粉末が破砕されるように、計量された一服分の乾燥粉末製剤を攪拌するための方法であって、
前記粉末が、呼吸可能な形状であることを特徴とする方法。
【請求項２】
圧縮された粉末を破砕する工程が、圧縮された前記粉末を破砕するに十分な力を用いて前記粉末を攪拌する工程を含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記力が、振動力であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記力が、前記粉末が容器内に配置されたときに、好ましくは前記容器が封止されたときに、付与されることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
封止された容器内の計量された一服分の粉末製剤を攪拌するための方法であって、
当該方法が、前記封止された容器内の粉末に振動力を間接的に付与する工程を備えることを特徴とする方法。
【請求項６】
前記振動力が、前記容器内の空気を介して前記粉末に付与されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記振動力が、前記容器の可撓性壁部に付与され、好ましくは前記容器の本体部を介して伝達される前記振動力が最小となることを特徴とする請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
攪拌する工程が、前記粉末が前記容器と接触する地点において振動力を前記容器に直接付与する工程を有しないことを特徴とする請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記粉末が、前記粉末を計量する工程の後に攪拌されることを特徴とする請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記振動力が、（共振周波数整合を含む）音波及び超音波攪拌並びに振動、衝撃及び衝撃効果を含む超音波処理の形式で供給されることを特徴とする請求項１から９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記振動力が、音響レンズまたは前記容器との接触を改善する伝達媒体のような手段を用いて伝達または集中されることを特徴とする請求項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記振動力が、ソノトロードにより付与されることを特徴とする請求項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
攪拌する工程が、前記容器内の前記粉末に約１ＭＨｚ未満の周波数で振動力を付与する工程を有することを特徴とする請求項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記周波数が、約１Ｈｚから約５００ｋＨｚ、約１ｋＨｚから約２５０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚから約１００ｋＨｚ、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚまたは約２０ｋＨｚから約４０ｋＨｚであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
攪拌する工程が、超音波プローブを用いて粉末が充填された容器と接触することによりもたらされ、
前記プローブが、好ましくは約１０及び約４０ｋＨｚの間の範囲の周波数で作動することを特徴とする請求項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
攪拌する工程が、約１０から約１００％、約５０から約１００％、約７５から約１００％、約８０から約１００％、約８５から約１００％または約９０から約１００％の間の振動の強度を有する振動力を前記容器内の粉末に付与する工程を有することを特徴とする請求項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
攪拌する工程が、約０．１から約１．５ｂａｒ、約０．２から約１．２ｂａｒまたは約０．２から約０．６ｂａｒの範囲の圧力を有する振動力を前記容器内の粉末に付与する工程を有することを特徴とする請求項１から１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
攪拌する工程が、約０．０２５から約１秒の間の継続期間について前記振動力を付与する工程を有することを特徴とする請求項１から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
攪拌する工程が、振動力を付与する工程を有し、
前記振動力が、振動面であって前記容器と接触すると当該振動面及び前記容器の表面の間にキャビティを形成する振動面を有する振動手段によって発生されることを特徴とする請求項１から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記キャビティは、封止され、封止された空気の存在を形成することを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記振動手段によって接触される前記容器の壁部が、前記キャビティ内で発生した振動を前記容器内の空気に伝達することを特徴とする請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記容器が、ブリスタであることを特徴とする請求項１から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記粉末が、攪拌する工程の前にペレット化され、小さく不安定なペレットを形成することを特徴とする請求項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
ペレット化する工程であって小さく不安定な粉末のペレットを形成する工程をさらに備えることを特徴とする請求項１から２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
乾燥粉末の圧縮体が、前記粉末の粒子の固着及び／または粘着を低減する添加材料を含むことを特徴とする請求項１から２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
乾燥粉末の圧縮体が、安定性の低くかつより容易に破砕される圧縮された粉末を形成するサイズ及び／または形状の粒子を含むことを特徴とする請求項１から２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記乾燥粉末製剤が、細長い形状の圧縮体またはプラグを備えることを特徴とする請求項１から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
実質的に明細書に記載されていることを特徴とする方法。
【請求項２９】
乾燥粉末吸入装置において使用されるブリスタまたはカプセルであって、
請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法を用いて一服分の乾燥粉末製剤が充填されていることを特徴とするブリスタまたはカプセル。
【請求項３０】
請求項２９に記載のブリスタまたはカプセルを備えることを特徴とする乾燥粉末吸入装置。
【請求項３１】
請求項１から２８のいずれか１項に記載の方法を実行するために振動手段を備えることを特徴とする容器充填装置。
【請求項３２】
当該容器充填装置が、一服分の乾燥粉末を計量してこれを容器内に配置し、この後に粉末が充填された容器を攪拌することを特徴とする請求項３１に記載の容器充填装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一服分に量り分けられかつブリスタまたはカプセルのような容器に収納されて乾燥粉末吸入装置（ＤＰＩ）により投薬される乾燥粉末製剤の処理の改善に関する。特に、本発明は、一服分の乾燥粉末製剤を攪拌して圧縮粉末を粉砕できるようにする方法に関する。容器から解れた粉末を引き出すことは、圧縮された粉末を引き出すことよりも容易であり、そして、容器内の粉末が圧縮されないことを確実にすることは、患者の肺への粉末製剤の投与に改善をもたらす。
【背景技術】
【０００２】
ＤＰＩは、カプセルまたはホイルブリスタのような容器であって一服分の乾燥粉末薬剤が乾燥しかつ保護された環境で保存される容器を利用する。ＤＰＩが正確な用量の医薬的な活性薬剤(pharmaceutically active agent)を供給できるようにするため、正確な量の乾燥粉末製剤がブリスタまたはカプセルに装填されることは、重要である。したがって、実質的にすべての粉末が常にブリスタまたはカプセルから引き出されることと、引き出された製剤が活性薬剤を含み、製剤が吸引されて気道の適切な部分に達することとは、重要である。
【０００３】
容器を空けること(emptying)が不足しかつ不規則であることは、ＤＰＩにおける共通の問題であると思われている。これは、少なくとも部分的に、容器を乾燥粉末で充填するために使用される機械のバラツキをもたらすと思われている。一服分の粉末は、手による充填が例えば初期臨床試験のための小規模にのみ実用的であるとして、一般に機械により量り分けられる。最も機械的な充填処理は、容量法則(volumetric principle)に基づいて取りかかり、所定かつ一定の容量の粉末プラグまたは圧縮体を形成することによって作動し、そして、プラグまたは圧縮体は、ブリスタまたはカプセルに搬送される。粉末は、一般に正確かつ再現可能な容量充填を確実にするために圧縮されていなければならない。
【０００４】
実際には、問題は、不可避の粉末の圧縮の結果生じ、圧縮粉末の強固なプラグの形成は、頻繁に見られる。
【０００５】
標準の機械的な計量によって形成される典型的なプラグ及び充填工程は、図１に示される。これら圧縮体及びプラグは、しばしば「標準」プラグとして称される。
【０００６】
このような圧縮体及びプラグの形成は、いくつかの考えられる理由について望ましくないまたは有害である。例えば、圧縮体は、吸入装置の出口導管に入るのに大きすぎることがあること、圧縮体は、従来のブリスタのホイルのフラップで捕捉されることがあること、圧縮体は、ブリスタまたはカプセルの割れ目に詰め込まれることがあること、かつ／またはこれらの問題の組み合わせがある。実験は、吸入装置がより大きな粉末集合体を容認できるように設計することによって、例えばより大きな出口を有することによって、ブリスタまたはカプセルを空けることが改善されることを示している。しかしながら、圧縮体は、粉末製剤の肺送達に有害な効果をいまだ有し、有害な効果は、粒子サイズに非常に大きく依存する。
【０００７】
最も顕著には、圧縮された集合体またはプラグは、粉末が約２０μｍまたはこれ未満、特に１０μｍまたはこれ未満の粒子サイズを有する微細粒子を多く含むときに、形成される傾向がある。このような微細粉末に関する問題は、機械充填中において凝集する、及び１以上の大きな粉末の圧縮集合体を形成するそれらの傾向であると考えられている。乾燥粉末製剤の機械充填は、乾燥粉末製剤が３５μｍまたはこれより大きい粒子サイズを有する大きなキャリア粒子のようなより大きな粒子を含むときに、このような問題を示す傾向がない。これら大きな粒子は、粉末物性、特に粉末粒子の凝集する傾向及び流動化手段として作用するより大きな粒子を有する粉末の流動性に重大な影響を及ぼす。
【０００８】
ふるいにかけることは、ブリスタまたはカプセルを空けることを改善する。微細粒子の割合が高い乾燥粉末製剤は、一服分が量り分けられて機械的にブリスタまたはカプセルに移送されるときに、上述した圧縮の問題を示す。しかしながら、同一の乾燥粉末製剤がふるいにかけられまたは裁断され、ブリスタまたはカプセルが手で充填されると、吸入器は、ブリスタまたはカプセルを空けることに劇的な改善を示す。
【０００９】
しかしながら、ふるいにかけることは、ブリスタ及びカプセルが機械充填されるときに見られる圧縮粉末に関連する実際的な問題の解決を示さない。ふるいにかけることは、充填機械に粉末を装填する前に実際に行われるのみである。粉末がふるいと接触に効き目がなく、これにより充填の精度が低下されうるとして、ふるいにかけることは、充填後に行われない。実際には、圧縮体の機械的分散を形成するための粉末との直接物理的な接触は、潜在的に望ましくないように思われる。
【００１０】
圧縮粉末を破砕する多くのさまざまな手法は、例えば特許文献１に記載されているように、すでに提案されている。この特許出願では、粉末を担持する容器に少なくとも１つのエネルギーのパルスを与えることを提案している。好ましい形態において、粉末を収容しているブリスタは、機械的手段によって叩かれまたは軽く叩かれ、これは、吸入装置自体内で好ましくは行われる。しかしながら、このまたは他の文献において提案されている方法及びシステムは、いくつかの欠点に悩まされている。すでに提案された手法は、通常粉末圧縮体を破砕する一方、この処理を受けた粉末の状態は、次のＤＰＩを用いた投薬にとってしばしば理想的とならない。これは、制御されかつ効果的な方法でエネルギーを付与できなかったことに起因する。先行技術における開示は、十分に明確でなく、かつ当業者に指針を少ししか与えずまたは全く与えていないため、十分な結果を達成する方法を確認できない。これは、関連する重要なパラメータ間の相互作用の正しい評価または認識の欠如からの主な結果であると思われる。
【００１１】
先行文献に記載されている手法のさらなる欠点は、一般に非常に柔軟な材料で形成されている容器に損傷をもたらすことである。これは、容器がさらされるエネルギーを最小化することに専念するために注意が必要であることを意味する。
【００１２】
さらに、先行文献では、圧縮体がＤＰＩの作動直前に破砕されることが好ましいと思われる。これは、粉末プラグが長期間処理されないままであることによって粒子間の結合の増大を形成することを可能にし、これにより開示された分散(deaggregation)技術の効果を低減することがあることを意味する。
【特許文献１】国際公開第０１／４３８０２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
上述の観点から、計量された一服分の乾燥粉末製剤を処理する方法であって充填された容器内の圧縮粉末が存在することを回避し、これにより続く容器を空ける工程を改善しかつＤＰＩを用いて分配されたときに粉末の肺の付着性を増大する方法を提供することが望ましい。方法は、圧縮粉末を破砕することにおいて、及び好ましくは粉末が格納される容器の内面を被覆しないまたは内面で固まらないことを確実にすることにおいて、効果的である必要がある。望ましくは、粉末は、分離されない。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
したがって、本発明の第１形態において、方法には、計量された一服分の乾燥粉末を攪拌する工程が設けられており、圧縮粉末は、破砕されて呼吸可能な形状(respirable form)で存在する。呼吸可能な形状によって、粉末は分散形態にあり、ＤＰＩによって投薬されると、粉末は投薬され、患者内の活性薬剤は（好ましくは１０μｍまたはそれ未満の直径を有する）呼吸用サイズの粒子または粒子の凝集体の形態となることを意味する。例えば粉末が医薬的な活性薬剤の微細粒子及びキャリア材料のより大きな粒子を含むとき、呼吸可能な形状である粉末は、微細粒子が付着する規則的な混合物中に含まれるように、小さな粒子の凝集体を含む。呼吸可能な形状の粉末中にある凝集体は、ＤＰＩを作動すると形成される乱流によって破砕されうる。
【００１５】
得られた粉末の呼吸用性質は、実施例７で示されるように、ＡＣＩ(Anderson Cascade Impactor)データによって確定されうる。データは、粉末プラグが本発明における攪拌前に呼吸可能な形状でないことを示しているが、これは、このような処理の後に呼吸可能なものになると考えられている。いくつかの形態において、呼吸用粉末は、５０を超える微細粒子比(Fine Particle Fraction)を有する。他の形態において、攪拌前のＦＰＦと比較してＦＰＦの著しい改善がある。
【００１６】
本発明の一形態において、圧縮粉末を破砕する工程は、圧縮粉末を破砕するに十分な力を用いて粉末を攪拌する工程を有する。力は、好ましくは粉末が容器内に付与されると、より好ましくは容器が封止されると、すぐに付与され、これにより攪拌工程が計量された一服分の粉末の損失をもたらさないことを確実にする。容器は、ブリスタ及びカプセルのような入れ物であり、計量されたまたは測定された一服分の乾燥粉末製剤が収納のために配置され、一服分の粉末がＤＰＩによって投薬されうる。
【００１７】
本発明の第２の形態において、方法には、封止された容器内にある計量された一服分の乾燥粉末製剤を攪拌する工程が設けられており、方法は、例えば封止された容器内の空気を介して振動力を間接的に付与する工程を備える。好ましくは、これは、振動力を容器の可撓性壁部に付与することによって実行される。これは、２つの有利点を有する。第１に、これは、容器内の空気に振動を伝達することが容易とする。第２に、これは、容器の本体部を介して伝達される振動力を最小化することを可能にする。粉末の積極的な「振動」であって粉末と直接接触する容器の壁部の振動によりもたらされる「振動」が従来技術の方法に関連する一部の欠点を導き、粉末自体及びブリスタからの粉末の引き出しに有害な効果があるため、これは重要である。
【００１８】
好ましい形態であって本発明のこれら第１及び第２の形態両者を適用する形態は、詳細に後述される。
【００１９】
発明者らは、振動力を伝達するプローブ（本明細書でソノトロード(sonotrode)と称する）を用いて攪拌を付与するときに、これを達成するための重要な特徴が、（ｉ）プローブ形状、（ii）ブリスタに付与されるプローブの圧力、（iii）プローブの振動周波数、（iv）プローブの振動強度、及び（ｖ）エネルギーバースト (energy burst)の継続期間(duration)、であることを確認した。
【００２０】
一の好ましい形態において、攪拌する工程は、振動手段を用いて振動力を付与する工程を有し、振動力は、粉末が容器と接触する地点で容器に直接付与されない。
【００２１】
粉末は、好ましくはブリスタまたはカプセル充填機械によって通常実行される粉末計量工程の後に攪拌される。
【００２２】
振動力は、（共振周波数整合を有する）音響及び超音波攪拌、振動、衝撃及び振動効果を含む超音波振動処理の形式でもたらされてもよい。いずれの場合にも、振動は、封止された容器の外側に付与され、好ましくは（少なくとも一部が粉末圧縮体と直接接触する容器の本体部を介して伝達される振動よりむしろ）容器内の空気を介して、容器の内側で保持された粉末圧縮体に伝達される。
【００２３】
音響レンズまたは封止された容器との接触を改善する伝送媒体のような既知の手段は、振動力の焦点合わせまたは伝送に使用される。いくつかの形態において、振動力の付与に使用される手段は、音響レンズであってもよい。本発明の好ましい形態において、伝送力を付与する手段は、ソノトロードである。
【００２４】
好ましい攪拌方法は、振動力を容器内の粉末に約１ＭＨｚ未満の周波数で付与する工程を有する。好ましくは、周波数は、約１Ｈｚから約５００ｋＨｚ、約１ｋＨｚから約２５０ｋＨｚ、約１０ｋＨｚから約１００ｋＨｚ、約１５ｋＨｚから約５０ｋＨｚ、または約２０ｋＨｚから約４０ｋＨｚである。
【００２５】
粉末圧縮体を完全に破砕して微細に分割された解れた粉末をもたらすだけでなく、例えば容器の内面における望まない粉末の分離または粉末の固化など粉末製剤に有害な効果を及ぼさない振動を選択することは望ましい。当業者は、粉末の性質、容器充填中に形成される圧縮体の性質及び容器の性質に基づいて、粉末に有害な影響を及ぼさずに粉末圧縮体を破砕するために適切な周波数を解明することが困難でない。
【００２６】
一形態において、攪拌は、充填された容器を超音波プローブ、例えば約１０及び約４０ｋＨｚの間の周波数範囲で動作するプローブと接触させることによりもたらされてもよい。
【００２７】
また、振動力の振動強度は、重要な要因である。特定強度の振動力を容器に付与することは、粉末圧縮体の破砕を改善して続く容器を空けることを補助できることが分かっている。
【００２８】
好ましくは、振動力の強度は、約１０から約１００％の間、より好ましくは約５０％から約１００％の間であるべきである。特に好ましい強度の範囲は、約７５から約１００％、約８０から約１００％、約８５から約１００％、または約９０から約１００％である。当業者は、粉末の性質、容器充填中に形成される圧縮体の性質及び容器の性質に基づいて、粉末に有害な影響を及ぼさずに粉末圧縮体を破砕するために適切な強度を解明することが困難でない。
【００２９】
振動力が容器に付与する圧力は、粉末圧縮体の効果的な破砕を実現してＤＰＩを作動したときの容器を空けることを改善することにおいて重要な要因であることが分かっている。
【００３０】
好ましい圧力は、約０．１から約１．５ｂａｒ、約０．２から約１．２ｂａｒ、または最も好ましくは約０．２から約０．６ｂａｒの範囲を含む。圧力パラメータの値は、封止された環境へのその付与にある。
【００３１】
最後に、振動力が容器に付与されるための継続期間は、粉末圧縮体の効果的な破砕を実現して容器を空けることを改善することにおいて重要な要素であることが分かっている。
【００３２】
好ましくは、振動力は、約０．０１及び１０秒の間付与されるべきである。振動力は、圧縮粉末の完全な破砕または分散(deaggregation)を可能とするに十分な長さで付与される必要があるが、例えば規則的な混合物が分離することなどにより粉末に有害な影響を及ぼすほど長くしてはならない。好ましくは、振動力は、約０．０２５から１秒の間付与される。継続期間は、他のパラメータに応じて調整される必要がある。例えば、より低い周波数の振動力は、所望の効果を得るためにより長く付与される必要がある。当業者は、独創的なインプットまたは非常に面倒な実験なく最適な継続期間を規定することが困難でない。
【００３３】
本発明のいくつかの形態において、容器に対して振動手段の振動面を位置付ける工程は、表面間の空間であるキャビティを形成する。このキャビティは、好ましくは封止されており、最も好ましくは、気密封止は、形成されている。振動力は、キャビティ内の空気に振動を引き起こし、この振動は、容器内の空気に伝達される。
【００３４】
本発明の特に好ましい形態において、振動力は、例えば凹状の振動面である凹形面を有するプローブによってもたらされる。プローブによって発生された振動力は、この凹形面によって形成されたプローブのキャビティ内で空気に振動を引き起こす。
【００３５】
プローブが容器（例えばブリスタ）の封止面と接触すると、封止された空気の存在が形成される。一時的に封止されたユニット内の空気は、ソノトロードの各振動によって膨張及び収縮することができる。そして、これらプローブのキャビティ内における空気の膨張及び収縮は、ブリスタの蓋を介してブリスタの内容物すなわち空気及び粉末に伝達される。形成された十分な可撓性は、ブリスタに与えられ、同期する空気の膨張−収縮は、封止されたブリスタユニット内で発生する。この発明と従来技術に記載されている手法との間の差異は、ブリスタ及び粉末を振動して粉末圧縮体を分散することを試みるために単純な振動を用いることよりはむしろ、ブリスタ内の空気が粉末圧縮体の中の空気と共有されてブリスタ内の空気の膨張及び収縮が粉末プラグ内の空気に作用することにある。ブリスタの内容物の至るところに響き渡る初期膨張−収縮のシーケンスであって初めは軽微な空気運動をもたらすが粉末プラグ全体の至るところの同期化された振動をもたらす初期膨張−収縮のシーケンスは、最小限のエネルギー入力を用いて急激な効果を与える。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
振動手段の特有の配置と容器及び／または粉末とは、例のみとして図１から図１６を参照して本明細書でさらに説明される。
【００３７】
ＤＰＩで使用されるための従来のブリスタは、図２に示される。ブリスタ１は、一服分の粉末が保持されうるカップ形状の本体部２を備える。このカップ形状の本体部の開口端は、肩領域４を囲むように本体部を封止するホイルカバー３または蓋により封止されている。
【００３８】
主として、図３に示すソノトロードのような振動手段１０は、ブリスタの内容物を攪拌するためにブリスタ１に当てられており、ブリスタと接触する振動手段の表面１１は、図３ａに示すように平坦である。本発明の実施形態において、振動面は、表面が容器と接触するとキャビティを形成するように形成されていることが好ましい。振動手段のこのような凹形面の可能性のある形状の例は、図３ｂ、図３ｃ、図４ａ及び図４ｂに示されており、図４ａ及び図４ｂに示される成形された面１２は、好ましい。振動力が付加される方向は、矢印Ｖで示される。
【００３９】
図５は、図４ａに示される成形された振動面がどのように従来使用されていたかを示す。振動手段は、容器及びその内容物を攪拌するために位置付けられている。振動面は、ブリスタの基部と直接接触して配置されている。ブリスタが例えば粉末プラグの形式で一服分の粉末を収容すると、粉末は、ブリスタの基部と接触して配置され、これにより振動手段と接触するブリスタの壁部の一部を接触する。これらの状況において、振動力は、ブリスタの本体部の壁部を通過して粉末に直接与えられる。
【００４０】
実際には、このような振動力の粉末への「直接」付加は、否定的な効果を有することが分かっている。例えば、活発かつ大きな制御されていない粉末の攪拌をもたらすことが分かっている。この深刻な結果は、粉末がブリスタの内面を被覆しまたはブリスタの内面で固化することである。これは、一服分の粉末がＤＰＩにより投薬されるときに、粉末の引き出しへの有害な影響を有する。他の有害な影響は、振動としての粉末の分離が、例えば医薬的な活性薬剤の微細粒子及び不活性な添加材料のより大きな粒子などの異なるサイズの粒子を含む粉末を形成する規則的な混合物を分離することである。これは、肺への活性薬剤の送達に対する最悪な効果を有する。さらなる欠点は、この振動力の付与がブリスタを脆弱にしまたは損傷することである。
【００４１】
図６に示される配置は、容器の本体部及び振動面の間のより小さな接触をもたらすため、図５に示される配置に関連して述べられた欠点を受けにくくなる。それにもかかわらず、振動面がブリスタの本体部の壁部の一部であって粉末が同様に接触しそうである壁部の一部と直接接触しており、容器の壁部を介した直接攪拌は、発生する。プローブと粉末の圧縮体が接触する容器の一部との接触に起因するこの直接攪拌は、より小さくかつ一貫性のない分散をもたらす。従来技術は、最適な性能のための本発明（図８に示された好ましい例）の形態における特定の構成の重要性を認識しておらず、かつ／または、この構成がどのようにして完全に異なるタイプの攪拌であって従来技術において使用された活発でありかつ制御されていない振動に付随する望まない効果を回避する非常によく制御された粉末の圧縮体の分散をもたらす攪拌を粉末に付与するかを認めていない。
【００４２】
ブリスタの蓋と直接接触して配置された平坦な接触面を有するソノトロードの使用は、図７に示されるように、振動エネルギーをブリスタ及びその内容物に与えるが、最も効果的な方法ではない。粉末の分散は、しばしばブリスタの封止の完全性を危うくすること及び超音波処理(sonication)の継続期間の不必要な延長を犠牲にして、確認される。
【００４３】
図７に示される装置は、「極端」なパラメータに耐えられない。頻度またはエネルギーの継続期間を超えると、ホイル封止は、破裂する傾向があり、プラスチックのブリスタの壁部は、溶解の影響を受けやすい。図７に示される超音波処理の装置は、理にかなっているように思われるが、超音波処理組立体は、熱の形態の誤ったエネルギーがブリスタの封止の完全性を危うくすることから、最善でない。ソノトロードの平坦面からのエネルギーは、ホイル及び封止に非常に局所的な振動エネルギーであって従来のブリスタ材料が耐えられるように設計されていない振動エネルギーを伝えるブリスタの平坦面と接触する。図８に示すような装置の有利点は、エネルギーがブリスタのホイルに集中されないが、密閉封止されたブリスタ内に収容されている空気を介して圧力波を粉末プラグの空気内に伝達することに利用することである。
【００４４】
また、図７で明示されているように、ブリスタの平坦面の上側に振動手段の平坦面を当てることは、最適なブリスタを空けることをもたらさない。この配置において、エネルギー源及び粉末は、ごく接近している。この方向付けにより、粉末は過度のエネルギーと共に固まり／溶融し、熱は生成される。この配置は、順にエネルギーを粉末に伝えるブリスタの壁部にエネルギーを伝えるプローブに依存する。この配置におけるブリスタは、エネルギーが付与される前に固定する必要がある。このため、固定装置は、ブリスタに付与されるエネルギーの所定割合を吸収し、これにより処理を非効率的にさせ、その結果として上述及び図７に記載された複雑さを伴ってプローブからのより大きなエネルギー入力を必要とし、弱い粉末分散をもたらす。
【００４５】
しかしながら、意外にも、粉末圧縮体の破砕における最大の改善及びそれに続く改善されたブリスタを空けることは、図８に示される配置により達成される。振動手段１０の凹形のカップ形状面１２は、これがブリスタのカップ形状の本体部２よりはむしろブリスタ１のホイル蓋３と接触するように位置付けられている。好ましくは、振動手段のカップ形状部分は、図８に示すように、実質的にブリスタまたはカプセルのカップ形状部分と一致する。
【００４６】
この発見は、この技術において現在知られていることであって容器及び振動手段の間の接触を改善する伝達媒体の使用を推奨していることに反する。
【００４７】
一実施形態において、容器のカップ形状部分は、ただ振動なく支持されているだけである。
【００４８】
本発明の特に好ましい実施形態において、振動面が容器と接触すると、振動面の少なくとも一部と容器の表面との間には、ギャップがある。このギャップは、キャビティとして記載されており、キャビティは、好ましくは封止されており、すなわちキャビティは、振動面及び容器の間にギャップがない部分により囲まれている。一実施形態において、この配置は、凹形の振動手段の振動面により達成される。
【００４９】
また、振動手段における凹形の振動面またはカップ形状の凹みの深さは、粉末圧縮体の分散及びこれに続くブリスタまたはカプセルを空にすることに作用することが分かっている（図９参照）。特に、振動手段の表面のカップ形状の凹み及びブリスタのカップ部の深さの間の比率は、これがブリスタ内の空気を振動させるよりよい機能をもたらすことから重要であると思われる。
【００５０】
いくつかの実施形態において、（図９において矢印Ａで示されるように）振動手段における凹みの深さは、０．０１及び９９％の間だけブリスタまたはカプセルの深さ（図９における矢印Ｂ）よりも大きく、０．１及び９０％の間だけ、１及び８０％の間だけ、５及び５０％の間だけまたは１０及び２０％の間だけブリスタまたはカプセルの深さよりも大きい。
【００５１】
容器の配置の上にキャビティを形成する振動手段を使用することに起因する粉末圧縮体の破砕における改善及びこれに続く容器を空けることの改善は、キャビティが特定の容積を有する配置により改善され、好ましくは、容積は、ブリスタの容積の少なくとも０．１％と同等である。これは、再び粉末からの振動面の先端の配置に起因する粉末が固まることの低減に起因する。さらに、振動手段の振動面及びブリスタまたはカプセルの表面の間の窪みであって容積が凹みの深さにより決定される窪み内の空気の圧縮及び膨張は、同様に改善された空けることに寄与しうる。
【００５２】
また、振動力の付加の間においてブリスタまたはカプセルを保持するために使用される手段は、吸入器の作動において最適な容器を空けることを達成する要因となっている。
【００５３】
好ましい実施形態において、容器のカップ形状部分は、同様の形状（すなわちカップ形状）のホルダに配置されている。そして、振動手段は、容器の反対面に当接されている。この配置（図５）は、容器及びホルダの間の接触表面積の結果として、容器にわたって振動のエネルギーの損失をもたらすと信じられている。（図８に示すように）好ましい実施形態において、容器のカップ形状部分は、これがブリスタのための支持部を形成するように同様の形状のホルダにより支持されている。ホルダ及び容器の間の完全な接触は、ホルダがソノトロードでない場合にエネルギーを損失する。
【００５４】
粉末圧縮体の破砕及び続く容器を空けることの改善は、容器を保持するために使用される手段の最適化により達成されうる。特に、改善された結果は、振動のエネルギーを容器の１以上の点に方向付けるまたは集中させるホルダを設けることにより達成されうる。例えば、ブリスタまたはカプセルのカップ形状部分は、３つの突起部を備えるホルダに保持される。これは、ホルダ及び容器の間の接触面積を明らかに低減する。
【００５５】
最適な結果のため、上述したパラメータそれぞれ、すなわち容器の配置、振動手段及びホルダ、または振動手段により発生される振動力の特性は、影響力を有する。これらパラメータは、粉末圧縮体の完全な破砕をもたらすよう、微細に分割された解れた粉末をもたらすように選択されるべきであり、例えば粉末の望まない分離を引き起こすことにより粉末製剤に有害な影響を及ぼさないべきである。パラメータの理想的な組み合わせは、独創的なインプットなくかつ過剰な試行錯誤の必要なく当業者により特に後述する好ましい実施形態に基づいて達成されうる。
【００５６】
上述したパラメータそれぞれに関して、粉末の性質、容器の充填の間に形成される圧縮体の性質及び容器自体の性質は、当業者が理解しているように、パラメータそれぞれについて選択された値に影響を及ぼしうる。例えば、一部の粉末製剤は、隣接する粒子の結合及び／または粘着を低減するために添加材料を含んでもよい。添加材料を含めることは、選択されたパラメータが添加剤を含まない粉末に関連して使用されるパラメータと異なる必要があることを意味することがある。
【００５７】
本発明のいくつかの実施形態において、容器、振動手段及びホルダの特定の配置並びに／または好ましい範囲内の特定の値は、後のブリスタを空けることを改善するために、上記で指定された２以上のパラメータに選ばれる。好ましい実施形態において、容器、振動手段及びホルダの特定の配置並びに好ましい範囲内の特定の値は、上記で指定されたすべてのパラメータに選ばれる。
【００５８】
本発明の好ましい実施形態において、ブリスタまたはカプセルに付与される振動力を有する圧力は、約０．２から約０．６ｂａｒの間であり、振動の周波数は、約２０から約３５ｋＨｚの間であり、振動の強度は、約５０から約１００％の間であり、かつ／または振動手段の付与する継続期間は、約０．０１から約１秒の間である。
【００５９】
また、粉末プラグの形状は、分散方法に影響を及ぼす。以下の実施例で提示されている実験データから、細長いまたは「ソーセージ状」ペレットは、図１に例が示されている「通常の」プラグと比較してより効率よく分散されると思われる。その結果、一実施形態において、方法は、細長い粉末ペレット、プラグまたは圧縮体を攪拌する工程を有する。これら細長い圧縮体は、標準の圧縮体よりも大きな表面積−体積比を有する。また、これらは、好ましくは１：１よりも大きい、好ましくは４：３よりも大きいまたは２：１よりも大きい縦横比を有する。圧縮体がシリンダ状をなしていると、長さ−直径比は、１：１よりも大きい、好ましくは４：３よりも大きい、２：１よりも大きいまたは３：１よりも大きい。
【００６０】
粉末の他の形態は、圧縮された計量粉末の空気量である。緻密で低い空気量の粉末は、非常に高い空気量を有する粉末と比較して圧縮及び膨張(rarefact)する同等の能力を有さない。非常に圧縮された粉末は、ごく接近している粒子を有しており、隣接する粒子との間の接触面が大きく、空隙が最小かつ粒子間の付着及び結合力が高い。その一方、隣接する粒子との間の接触面が小さいことを示す粒子を有する粉末は、その結果として圧縮膨張サイクルに利用されるより大きな空隙を有する。もちろん、緻密なプラグは、より大きな空隙を形成するためにより大きな超音波処理を照射する必要があり、より大きな空隙は、予測可能な薬物送達に適した分解された粉末を形成する。
【００６１】
好ましい実施形態において、粉末を攪拌する工程は、容器を機械充填した直後に生じる。好ましくは、振動手段は、容器を充填することに使用された機械の一部として設けられている。
【００６２】
代替の実施形態において、振動手段は、ＤＰＩに設けられており、粉末は、粉末を患者の肺に送達するために投薬する直前に攪拌される。攪拌は、ＤＰＩを準備するまたは作動すると行われてもよい。
【００６３】
本発明の第３の形態において、ブリスタ及びカプセルのような容器は、本発明の第１及び第２の形態における方法を用いて充填、処理されて形成される。
【００６４】
本発明の第４の形態において、乾燥粉末吸入装置は、本発明の第３の形態におけるブリスタまたはカプセルのような容器を備えて設けられる。
【００６５】
本明細書で記載された発明は、Aspirair（登録商標：Vectura有限会社）及びExubera（登録商標：Nektar Therapeutics社）のような能動的な乾燥粉末吸入装置と、Diskus（登録商標：Glaxo社）及びGyroHaler（登録商標：Vectura有限会社）のような受動的な装置との双方に称するためのブリスタ及びカプセルのような粉末が充填された容器に適用できる。
【００６６】
本発明の第５の形態において、容器充填装置は、本発明の第１及び第２の形態にしたがって、一服分の乾燥粉末を計量してこれらを容器内に配置し、この後に粉末が充填された容器を攪拌するように設けられている。もちろん、複数のブリスタは、本発明の第１及び第２の形態にしたがって同時に攪拌されてもよい。したがって、攪拌方法は、充填された容器を準備する製造ラインの一部を形成してもよい。
【００６７】
実施例１：卓上充填機によって充填されたブリスタの超音波処理
微粉化されたクロミプラミン及びマグネシウムステアレートを含有する２つの乾燥粉末製剤は、２つの成分を一緒に共に微粉化することによって準備される。これら粉末は、２％または５％のマグネシウムステアレートを含有する。
【００６８】
そして、粉末は、プラグ形状内に粉末を量るHarro-Hoffliger（ＨＨ）の卓上機械的充填機を用いてホイル状のブリスタ内に充填される。
【００６９】
実験は、この方法によって充填されたブリスタがAspirair装置から加熱される(fired)と、不整合な空けることが発生することを示した。問題は、これら結合した粉末の大きな凝集体があることに起因して発生し、加熱するとブリスタ内でプラグの十分な破砕を達成できないように思われる。
【００７０】
そのため、われわれは、Hielscher VialTweeter UIS250Lを用いて充填されたブリスタ内で封止された粉末に超音波エネルギーを付与することを試みた。このユニットは、超音波エネルギーを２４ｋＨｚで付与し、エネルギーは、このユニットの最大強度で付与された。
充填されたブリスタは、平坦なブリスタの上面を振動素子であってプラグがこの素子上に直接載置されることを可能とする振動素子上に反転して配置されている。超音波処理は、この試験において３０秒付与された。図１０は、３０秒の期間プラグを含有するブリスタを超音波処理した効果を示す。粉末は、破砕され、微細に分割された解れた粉末の形態となる。
【００７１】
プラグは、主として３ｍｇの充填重量である。充填機からの２つのタイプ、すなわち通常のプラグ形状及びより長い外見の「ソーセージ」形状のプラグ形状は、評価された。また、プラグを形成するために付与された空気真空は、より圧縮されたプラグを形成すると見込まれるより高い値を用いて、５ｐｓｉから１０ｐｓｉまで変化される。
【００７２】
超音波処理されたブリスタは、Aspirair装置から加熱され、空けられた質量の割合は、計量される。
【００７３】
以下の表１で示される結果は、充填されたブリスタが超音波処理されるとき、充填真空が低いとき、及びプラグ形状が細長いときに、良好にブリスタを空けることを一貫して示している。
【００７４】
図１１は、上述した超音波処理試験の結果を示すグラフである。
【００７５】
【表１】
2009530007.tif 000003
【００７６】
以下の実施例（実施例２〜６）において、実験は、以下の装置及び製剤を用いて行われた。
【００７７】
装置の詳細：供給者：Telsonic Ultrasonics（英国、プール）
超音波溶接機      型：USP-750-4
出力：最大１０００Ｗ
周波数：３０／３６ｋＨｚ
制御ユニット      型：MPS-4 basic
３５ｋＨｚ発生器  型：SG3510
２０ｋＨｚ発生器  型：DHG20110
【００７８】
ソノトロードの詳細：Telsonic UK有限会社（英国、プール）により特注の３５及び２０ｋＨｚ
ブリスタホルダ    ：ケンブリッジのBowtech社によって製造されたBelco Sealer（シリアル番号３）についての特注の底部ツール
形成されたブリスタは、ツールの上面のカップ形状の容器に保持される。
【００７９】
ブリスタの詳細    ：Belco Blister Sealerを用いて蓋により封止される冷間成形されたブリスタベース
ブリスタベース材料：アルミニウム−ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）のラミネートホイルであるCOS_VEC_017（Alcan社）
ブリスタの蓋材料  ：アルミニウム−ＰＶＣ（ポリ塩化ビニル）のラミネートホイルであるCOS_VEC_004（Alcan社）
【００８０】
製剤１の詳細：
クロミプラミン塩酸塩  ９０重量％：マグネシウムステアリン酸塩  １０重量％
材料は、Hosokawa AS50を用いてコジェット粉砕(co-jet milled)されている。ブリスタは、１５．１ｍｍ３のドラムを用いて卓上充填機（ドイツのHarro Hofliger社）を使用して充填されている。
【００８１】
製剤２の詳細：
アポモルヒネ塩酸塩  ９０重量％：マグネシウムステアリン酸塩  １０重量％
ＡＰＩの粒子サイズ＝Ｄ５０１．９６μｍ（Malvern Mastersizer社）
材料は、Hosokawa AS50を用いてコジェット粉砕されている。ブリスタは、１５．１ｍｍ３のドラムを用いて卓上充填機（ドイツのHarro Hofliger社）を使用して充填されている。
【００８２】
実施例２
表２に設けられたデータは、製剤１についてブリスタを空けることを％で示しており、ブリスタへのソノトロードの周波数（ｋＨｚ）及びプラグ形状の影響を示す（平均±偏差、ｎ＝１０）。
【００８３】
【表２】
2009530007.tif 000004
【００８４】
これらの結果は、図１２に示されるグラフで提示される。
【００８５】
実施例３
表３のデータは、製剤１についてブリスタを空けることを％で示しており、ブリスタへのソノトロードの圧力（ｂａｒ）及びプラグ形状の影響を示す（平均±偏差、ｎ＝１０）。
【００８６】
【表３】
2009530007.tif 000005
【００８７】
これらの結果は、図１３に示されるグラフで提示される。
【００８８】
実施例４
表４のデータは、製剤１についてブリスタを空けることを％で示しており、ブリスタへのソノトロードの強度の割合及びプラグ形状の影響を示す（平均±偏差、ｎ＝１０）。
【００８９】
【表４】
2009530007.tif 000006
【００９０】
これらの結果は、図１４に示されるグラフで提示される。
【００９１】
実施例５
表５のデータは、製剤１についてブリスタを空けることを％で示しており、振動の継続期間（ｓ）及びプラグ形状の影響を示す（平均±偏差、ｎ＝１０）。
【００９２】
【表５】
2009530007.tif 000007
【００９３】
これらの結果は、図１５に示されるグラフで提示される。
【００９４】
実施例６
表６のデータは、充填質量の割合としてのショット質量で示しており、製剤２の超音波処理の影響を示す。
【００９５】
【表６】
2009530007.tif 000008
【００９６】
これらの結果は、図１６に示されるグラフで提示される。
【００９７】
実施例７
Anderson Cascade Impactorのデータは、解析されて本発明における攪拌の後の粉末における呼吸用性質を試験した。微細粒子量（＜５μｍ）の攪拌（超音波処理）の効果及び微細粒子割合（ＦＰＦ）を示す結果は、以下の表７で示される。
【００９８】
【表７】
2009530007.tif 000009
【００９９】
ブリスタの超音波処理のパラメータは、変化する。パルス継続期間は、０．１から１秒まで変化し、圧力は０．４から１ｂａｒまで変化し、強度は、５０から１００％まで変化する。製剤は、アポモルヒネＨＣｌが３０％、Respitoseが７０％であり、ブリスタは、１６．６９５ｍｍ３のドラムを用いて卓上充填されている。
【０１００】
上述した攪拌に加え、容器の充填で形成された粉末圧縮体の破砕は、乾燥粉末製剤自体にあわせられた改善によってさらに補助されうる。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、機械的充填の前に粉末をふるいにかけることは、有利であると分かった。好ましくは、このふるいにかけることは、ブリスタまたはカプセル内の粉末の攪拌と結び付けられ、上述のように圧縮粉末を破砕する。ふるいにかけることは、粉末がふるい、好ましくは５０から１０００μｍの範囲のサイズを有するふるいを通過することによって行われうる。あるいは、粉末は、CoMiIl（Quadro社から入手可能）を通過させてもよい。
【０１０２】
一実施形態において、圧縮粉末の破砕は、充填前に小さく不安定なペレットを形成するペレット化工程を有することによって補助される。ペレットの安定性または強度は、ペレットが充填工程を乗り越えなければならないように、問題である。しかしながら、個々のペレットが隣接するペレットとの強力な結合を形成することに耐えて安定した圧縮体が形成される可能性を低減することは、同様に重要である。さまざまな方法は、不安定なペレットを形成することに使用され、粒化、コーミル(co-mill)、押出し成形、タンブリング(tumbling)を含む。処理は、処理を補助する揮発性の添加剤の存在の下で行われてもよく、すなわち処理は、ドライプロセスであってもよい。
【０１０３】
小さく不安定なペレットの形成は、本明細書で述べた攪拌と共に使用されると、特に有利である。
【０１０４】
本発明のさらに他の実施形態において、圧縮粉末の形成は、隣接する粒子との結合及び／または付着を低減する乾燥粉末製剤における添加材料を含有することにより低減される。力制御物質すなわちＦＣＡと称されるこのような添加材料で粉末の粒子を被覆することは、必ずしも粉末の粒子の凝集体または圧縮粉体の形成を抑制しない。しかしながら、それは、粒子間の結合力を低減し、これにより凝集体及び圧縮体の安定性を低減し、これらは、例えば上述した攪拌工程によってより容易に崩壊される。適切な添加材料は、国際公開第０２／４３７０１号パンフレットにおいて詳細に述べられており、これらは、ロイシンのようなアミノ酸、レシチンのようなリン脂質及びマグネシウムステアリン酸塩のような金属ステアリン酸塩を含み反付着(anti-adherent)または反摩擦(anti-friction)物質を含む。
【０１０５】
形成された粉末圧縮体がより安定性の低くかつより容易に崩壊されることを確実にするさらなる方法は、粉末の流動化を補助するために例えば大きな粒子の添加物、好ましくは吸入キャリア粒子である制御された粒子形状を有する粉末粒子または、充填後に攪拌されうる磁性粒子の含有物を使用することを含む。
【０１０６】
上述した乾燥粉末製剤の変更は、吸入装置が作動すると（ブリスタまたはカプセルのような）容器内に形成された乱流が上述したような追加の攪拌を必要とすることなく粉末の凝集体または圧縮体を崩壊するのに適切であることを確実にするのに十分である。あるいは、製造、パッキング、移送及び使用中における容器の不可避の振動は、上述した変更と共に圧縮粉末を崩壊するのに十分である。
【図面の簡単な説明】
【０１０７】
【図１】封止されていない容器内の標準の粉末プラグを示す写真図である。
【図２】ＤＰＩで使用するための標準のブリスタを示す概略図である。
【図３】振動面を有する振動手段を示す部分概略斜視図である。
【図３ａ】振動面を示す部分概略図である。
【図３ｂ】振動面を示す部分概略図である。
【図３ｃ】振動面を示す部分概略図である。
【図４ａ】振動手段の成形したまたは特注の振動面を示す概略図である。
【図４ｂ】振動手段の成形したまたは特注の振動面を示す概略図である。
【図５】ブリスタ内で保持されている粉末を攪拌するためにソノトロードがブリスタに付与される装置を示す概略図である。
【図６】ブリスタ内で保持されている粉末を攪拌するためにソノトロードがブリスタに付与される装置を示す概略図である。
【図７】ブリスタ内で保持されている粉末を攪拌するためにソノトロードがブリスタに付与される装置を示す概略図である。
【図８】ブリスタ内で保持されている粉末を攪拌するためにソノトロードがブリスタに付与される装置を示す概略図である。
【図９】本発明に有用な他の形状のソノトロードのダイアグラムを示す図である。
【図１０】本発明における方法を用いた処理の後の一服分の粉末を収容するブリスタを示す写真図である。
【図１１】実施例１に記載された実験結果を示すグラフである。
【図１２】実施例２に記載された実験結果を示すグラフである。
【図１３】実施例３に記載された実験結果を示すグラフである。
【図１４】実施例４に記載された実験結果を示すグラフである。
【図１５】実施例５に記載された実験結果を示すグラフである。
【図１６】実施例６に記載された実験結果を示すグラフである。
【符号の説明】
【０１０８】
１  ブリスタ（容器）、１０  振動手段、１２  カップ形状面，面（振動面）
【図１】
2009530007.tif 000010
【図２】
2009530007.tif 000011
【図３】
2009530007.tif 000012
【図３ａ】
2009530007.tif 000013
【図３ｂ】
2009530007.tif 000014
【図３ｃ】
2009530007.tif 000015
【図４ａ】
2009530007.tif 000016
【図４ｂ】
2009530007.tif 000017
【図５】
2009530007.tif 000018
【図６】
2009530007.tif 000019
【図７】
2009530007.tif 000020
【図８】
2009530007.tif 000021
【図９】
2009530007.tif 000022
【図１０】
2009530007.tif 000023
【図１１】
2009530007.tif 000024
【図１２】
2009530007.tif 000025
【図１３】
2009530007.tif 000026
【図１４】
2009530007.tif 000027
【図１５】
2009530007.tif 000028
【図１６】
2009530007.tif 000029
【国際調査報告】
2009530007.tif 000030
2009530007.tif 000031
2009530007.tif 000032
2009530007.tif 000033
2009530007.tif 000034