(57)【要約】  本発明は、抗増殖剤として有用なピリミジン化合物に関する。より詳細には、本発明は、酸素−結合の置換ピリミジン化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、および増殖性障害の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、腫瘍および癌を含む多数の増殖性障害、ならびにキナーゼに関係するかまたは関連する、他の障害または状態の処置のための医薬として有用となり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009515954.tif 000134
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは、独立して、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｚ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ１〜２アルキル−、及び−Ｃ１〜２アルキルＮ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ａｒ１及びＡｒ２は、独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌは、式：
【化２】
2009515954.tif 000135
（式中、Ｘ１は、Ａｒ１に結合し、Ｘ２は、Ａｒ２に結合し、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、基：Ｌがノルマル鎖内に、５〜１５個の原子を有するように選択され、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ノルマル鎖内に、少なくとも１個の酸素原子を含むヘテロアルキル基であり、
Ｙは、式：−ＣＲａ＝ＣＲｂ−で示される基又は場合により置換されるシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよいか；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル又はシクロへテロアルケニル基を形成するように結合していてもよい）で示される基である］
で示される化合物又は薬学的に許容され得るその塩、そのＮ−酸化物、もしくはそのプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚ２が、結合、−Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ−からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ２が、−Ｎ（Ｒ７）−である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ２が、−ＮＨ−である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ１が、
【化３】
2009515954.tif 000136
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ１０）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｒ１０）からなる群から選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ１０）からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されたとおりである）
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、
【化４】
2009515954.tif 000137
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ、Ｗ１及びＷ２は、請求項５に定義されたとおりであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、請求項１に定義されたとおりである）
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ１が、
【化５】
2009515954.tif 000138
（式中、Ｒ１０は、請求項５に定義されたとおりであり、
ｋは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
ｎは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数であり、
ｑは、０、１、及び２からなる群から選択される整数である）
からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、
【化６】
2009515954.tif 000139
（式中、Ｒ１０は、請求項５に定義されたとおりである）
からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒ２が、
【化７】
2009515954.tif 000140
（式中、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７及びＶ８は、それぞれ独立して、Ｎ、及びＣ（Ｒ１１）からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい）
からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒ２が、
【化８】
2009515954.tif 000141
（式中、Ｒ１１は、請求項９に定義されたとおりであり；
ｏは、０〜４の整数であり；
ｐは、０〜３の整数である）
からなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒ２が、
【化９】
2009515954.tif 000142
（式中、Ｒ１１のそれぞれは、請求項９に定義されたとおりである）
からなる群から選択される基である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、
【化１０】
2009515954.tif 000143
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）
からなる群から選択される、前記請求項のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１４】
Ｘ１が、
（ａ）−ＯＣ１〜５アルキル−、
（ｂ）−Ｃ１〜５アルキルＯ−、及び
（ｃ）−Ｃ１〜５アルキルＯＣ１〜５アルキル
からなる群から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ１が、
（ａ）−ＯＣＨ２−、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ−、
（ｃ）−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
（ｅ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−
からなる群から選択される、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘ２が、
（ａ）−ＯＣ１〜５アルキル−、
（ｂ）−Ｃ１〜５アルキルＯ−、及び
（ｃ）−Ｃ１〜５アルキルＯＣ１〜５アルキル
からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ２が、
（ａ）−ＯＣＨ２−、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ−、
（ｃ）−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
（ｅ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−
からなる群から選択される、請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
【化１１】
2009515954.tif 000144
2009515954.tif 000145
2009515954.tif 000146
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１９】
Ｒ１が、Ｈである、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１〜２０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０が、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい、請求項５〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０が、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、フルオロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、及び２−モルホリノエトキシからなる群から選択され、そのそれぞれが、場合により置換されていてもよい、請求項５〜２２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１のそれぞれが、独立して、Ｈ、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、及びアリールスルホニルオキシからなる群から選択され、その群のそれぞれ
が、場合により置換されていてもよい、請求項９〜２３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１のそれぞれが、独立して、
【化１２】
2009515954.tif 000147
2009515954.tif 000148
からなる群から独立して選択される、請求項９〜２４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、
【化１３】
2009515954.tif 000149
からなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが、
【化１４】
2009515954.tif 000150
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが、
【化１５】
2009515954.tif 000151
である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが、シクロプロピル基である、請求項１〜２５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３０】
任意の置換基が、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６及びアシルからなる群から選択される、請求項１〜２９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項３１】
【化１６】
2009515954.tif 000152
2009515954.tif 000153
2009515954.tif 000154
2009515954.tif 000155
2009515954.tif 000156
2009515954.tif 000157
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグ。
【請求項３２】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に許容され得る希釈剤、賦形剤又は担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
１種以上のプロテインキナーゼ及び／又はそのコファクターを、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の効果的な量にさらすことを含む、１種以上のプロテインキナーゼを阻害する方法。
【請求項３４】
１種以上のプロテインキナーゼが、サイクリン依存性プロテインキナーゼである、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
サイクリン依存性キナーゼが、GroupI CMCGキナーゼである、請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である、請求項３５又は３６記載の方法。
【請求項３８】
１種以上のプロテインキナーゼが、プロテインチロシンキナーゼである、請求項３３記載の方法。
【請求項３９】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である、請求項３９又は４０記載の方法。
【請求項４２】
ＪＡＫ２が、６１７位のＶからＦへの変異を含む、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである、請求項３８記載の方法。
【請求項４４】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項４３記載の方法。
【請求項４５】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である、請求項４３又は４４記載の方法。
【請求項４６】
ＦＬＴ３が、内部タンデムの重複を含む、請求項４５記載の方法。
【請求項４７】
内部タンデム重複が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である、請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
１種以上のプロテインキナーゼを該化合物にさらすことが、１種以上のプロテインキナーゼを含むホ乳動物に該化合物を投与することを含む、請求項３３〜４７のいずれか１項記載の方法。
【請求項４９】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ又はその機能的均等物を包含する、請求項３３記載の方法。
【請求項５０】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て又はその機能的均等物を包含する、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
１種以上のプロテインキナーゼを阻害するための、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項５２】
１種以上のプロテインキナーゼが、サイクリン依存性プロテインキナーゼである、請求項５１記載の使用。
【請求項５３】
サイクリン依存性キナーゼが、GroupI CMCGキナーゼである、請求項５２記載の使用。
【請求項５４】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群又はその機能的均等物から選択される請求項５３記載の使用。
【請求項５５】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＫ２である、請求項５３又は５４記載の使用。
【請求項５６】
１種以上のプロテインキナーゼが、プロテインチロシンキナーゼである、請求項５１記載の使用。
【請求項５７】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである、請求項５６記載の使用。
【請求項５８】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群又はその機能的均等物から選択される、請求項５７記載の使用。
【請求項５９】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である、請求項５７又は５８記載の使用。
【請求項６０】
ＪＡＫ２が、６１７位のＶからＦへの変異を含む、請求項５９記載の使用。
【請求項６１】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである、請求項５６記載の使用。
【請求項６２】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群又はその機能的均等物から選択される、請求項６１記載の使用。
【請求項６３】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である、請求項６２記載の使用。
【請求項６４】
ＦＬＴ３が、内部タンデムの重複を含む、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
内部タンデム重複が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である、請求項６４記載の使用。
【請求項６６】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する、請求項５１記載の使用。
【請求項６７】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する、請求項６６記載の使用。
【請求項６８】
１種以上のプロテインキナーゼ及び／又はそのコファクターの阻害が、状態の病状又は症候を予防、阻害又は改善する、ホ乳類の状態を処置又は予防する方法であって、請求項１〜３１のいずれか１項記載の、治療上効果的な量の化合物を投与することを含む方法。
【請求項６９】
１種以上のプロテインキナーゼが、サイクリン依存性プロテインキナーゼである、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
サイクリン依存性キナーゼが、GroupI CMCGキナーゼである、請求項６９記載の方法。
【請求項７１】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である、請求項７０又は７１記載の方法。
【請求項７３】
状態が、前立腺癌、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、Ｔ細胞白血病、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、筋骨格新生物及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項６９〜７２のいずれか１項記載の方法。
【請求項７４】
１種以上のプロテインキナーゼが、プロテインチロシンキナーゼである、請求項６８記載の方法。
【請求項７５】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである、請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
ＪＡＫ２が、６１７位のＶからＦへの変異を含む、請求項７７記載の方法。
【請求項７９】
状態が、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大、肺高血圧症、及び網膜変性からなる群から選択される、請求項７４〜７８のいずれか１項記載の方法。
【請求項８０】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである、請求項７４記載の方法。
【請求項８１】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項８０記載の方法。
【請求項８２】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
ＦＬＴ３が、内部タンデムの重複を含む、請求項８２記載の方法。
【請求項８４】
内部タンデム重複が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である、請求項８３記載の方法。
【請求項８５】
状態が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、骨髄増殖性障害、及び慢性骨髄単球性白血病からなる群から選択される、請求項８０〜８４のいずれか１項記載の方法。
【請求項８６】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する、請求項６８記載の方法。
【請求項８７】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する、請求項８６記載の方法。
【請求項８８】
動物内の状態を処置する医薬を製造における、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の使用であって、１種以上のプロテインキナーゼの阻害が、状態の病状又は症候を予防、阻害又は改善し得る使用。
【請求項８９】
１種以上のプロテインキナーゼが、サイクリン依存性プロテインキナーゼである、請求項８８記載の使用。
【請求項９０】
サイクリン依存性キナーゼが、GroupI CMCGキナーゼである、請求項８９記載の使用。
【請求項９１】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される請求項９０記載の使用。
【請求項９２】
GroupI CMCGキナーゼが、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である、請求項９０又は９１記載の使用。
【請求項９３】
状態が、前立腺癌、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、Ｔ細胞白血病、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、筋骨格新生物及びアルツハイマー病からなる群から選択される、請求項８９〜９２のいずれか１項記載の使用。
【請求項９４】
１種以上のプロテインキナーゼが、プロテインチロシンキナーゼである、請求項８８記載の使用。
【請求項９５】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである、請求項９４記載の使用。
【請求項９６】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項９５記載の使用。
【請求項９７】
GroupVIIプロテインチロシンキナーゼが、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である、請求項９６記載の使用。
【請求項９８】
ＪＡＫ２が、６１７位のＶからＦへの変異を含む、請求項９７記載の使用。
【請求項９９】
状態が、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大、肺高血圧症、及び網膜変性からなる群から選択される、請求項９５〜９８のいずれか１項記載の使用。
【請求項１００】
プロテインチロシンキナーゼが、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである、請求項９４記載の使用。
【請求項１０１】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される、請求項１０１記載の使用。
【請求項１０２】
GroupXIVプロテインチロシンキナーゼが、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である、請求項１０１記載の使用。
【請求項１０３】
ＦＬＴ３が、内部タンデムの重複を含む、請求項１０２記載の使用。
【請求項１０４】
内部タンデム重複が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である、請求項１０３記載の使用。
【請求項１０５】
状態が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、骨髄増殖性障害、及び慢性骨髄単球性白血病からなる群から選択される、請求項１００〜１０４のいずれか１項記載の使用。
【請求項１０６】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する、請求項８８記載の使用。
【請求項１０７】
１種以上のプロテインキナーゼが、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する、請求項１０６記載の方法。
【請求項１０８】
キナーゼ関連障害の処置又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０９】
キナーゼ関連障害が、増殖性障害である、請求項１０８記載の使用。
【請求項１１０】
増殖性障害が、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、白血球増多症、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、及び筋骨格新生物からなる群から選択される、請求項１０９記載の使用。
【請求項１１１】
増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項１１０記載の使用。
【請求項１１２】
骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される、請求項１１１記載の使用。
【請求項１１３】
増殖性障害が、癌である、請求項１０９記載の使用。
【請求項１１４】
癌が、固形腫瘍である、請求項１１３記載の使用。
【請求項１１５】
固形腫瘍が、乳房、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜、骨、皮膚、肺、肝臓、膵臓、頚、脳、神経組織、リンパ組織、血管、膀胱及び筋肉からなる群から選択される臓器又は組織に存在する腫瘍、又はそこから転移する腫瘍である、請求項１１４記載の使用。
【請求項１１６】
癌が、血液癌である、請求項１１３記載の使用。
【請求項１１７】
血液癌が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、及びＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１１６記載の使用。
【請求項１１８】
キナーゼ関連障害が、心臓血管障害である、請求項１０８記載の使用。
【請求項１１９】
心臓血管疾患が、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大及び再狭窄からなる群から選択される、請求項１１８記載の使用。
【請求項１２０】
キナーゼ関連障害が、神経変性障害である、請求項１０８記載の使用。
【請求項１２１】
神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項１２０記載の使用。
【請求項１２２】
請求項１〜３１のいずれか１項記載の化合物の治療上効果的な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、キナーゼ関連障害を処置又は予防する方法。
【請求項１２３】
キナーゼ関連疾患が、増殖性障害である、請求項１２２記載の方法。
【請求項１２４】
増殖性障害が、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、白血球増多症、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、及び筋骨格新生物からなる群から選択される、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２５】
増殖性障害が、骨髄増殖性障害である、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２６】
骨髄増殖性障害が、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される、請求項１２５記載の方法。
【請求項１２７】
増殖性障害が、癌である、請求項１２３記載の方法。
【請求項１２８】
癌が、固形腫瘍である、請求項１２７記載の方法。
【請求項１２９】
固形腫瘍が、乳房、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜、骨、皮膚、肺、肝臓、膵臓、頚、脳、神経組織、リンパ組織、血管、膀胱及び筋肉からなる群から選択される臓器又は組織に存在する腫瘍、又はそこから転移する腫瘍である、請求項１２８記載の方法。
【請求項１３０】
癌が、血液癌である、請求項１２７記載の方法。
【請求項１３１】
血液癌が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、及びＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される、請求項１３０記載の方法。
【請求項１３２】
キナーゼ関連障害が、心臓血管障害である、請求項１２２記載の方法。
【請求項１３３】
心臓血管障害が、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大及び再狭窄からなる群から選択される、請求項１３２記載の方法。
【請求項１３４】
キナーゼ関連障害が、神経変性障害である、請求項１２２記載の方法。
【請求項１３５】
神経変性障害が、アルツハイマー病である、請求項１３４記載の方法。
【請求項１３６】
（ａ）式：
【化１７】
2009515954.tif 000158
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１及びＸ２は、請求項１に定義されたとおりである）で示される化合物を提供するステップ；
（ｂ）該化合物を閉環メタセシスに付すステップ；
（ｃ）場合により、こうして形成される二重結合を反応させて、シクロアルキル基を形成させるステップを含む、請求項１記載の式Ｉで示される化合物の合成方法。
【請求項１３７】
ステップ（ｂ）が、ジクロロメタン中、４０℃で、該化合物のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩又は塩酸（ＨＣｌ）塩を、Grubbs第二世代触媒５〜１０モル％で処理することを含む、請求項１３６記載の方法。
【請求項１３８】
ステップ（ｃ）が、ジクロロメタン／ジオキサン中、０℃で、メタセシス生成物を、ジアゾメタン（ＣＨ２Ｎ２）のフレシュに調製されたエーテル溶液で処理することを含む、請求項１３６又は１３７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、抗増殖剤として有用となり得るピリミジン化合物に関する。より詳細には、本発明は、酸素−結合の置換ピリミジン化合物、それらの製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物ならびに増殖性障害の処置におけるこれらの化合物の使用に関する。これらの化合物は、腫瘍及び癌をはじめとする多数の増殖性障害、ならびにキナーゼに関連する他の状態又は障害の処置のための医薬として有用となり得る。
【０００２】
発明の背景
癌などの増殖性障害は、体内の細胞の制御されない増殖により特徴付けるられる。そのため(as such)、増殖性障害は、一般に、細胞増殖及び／又は分裂の制御での異常性を含み、腫瘍を形成して、最終的に死亡に至らしめる。理論に束縛されるものではないが、これは、細胞増殖及び分裂を調節する経路により引き起こされ、癌細胞で変化すると考えられる。その変化は、細胞増殖及び分裂を制御する、これらの正常な調節機序の効果が不能になる又は偏向されるようにする。
【０００３】
無制御な細胞増殖及び／又は分裂は、最終的に細胞の一部での、継続的に突然変異の循環として、患者に致命的であことが立証され、その後、代表的には、患者の体内の正常な健常細胞よりも選択的に有利な癌細胞に至り、癌細胞が、患者の細胞集団において優占的になる。その後、癌細胞は、代表的には、転移して、癌細胞の根源部分以外の、他の組織又は体の一部でコロニーを形成して、最後は、患者の臓器不全及び死亡をもたらす、第２の腫瘍となる。それが、癌細胞の特徴である、急速な細胞増殖及び分裂を制御することの難しさであり、効果的な化学療法的戦略で克服することを困難にしている。
【０００４】
癌などの増殖性障害の伝統的な処置の多くは、より高い増殖能と、それによるＤＮＡ損傷へのより高い感受性という利点の獲得を模索している。使用されてきた処置は、イオン化放射線（γ線、Ｘ線など）及び細胞毒性剤（例えば、ブレオマイシン、シスプラチン、ビンブラスチン、シクロホスファミド、５’−フルオロウラシル及びメトトレキサート）を含む。これらの処置は全て、ＤＮＡへの損傷を誘発して、染色体構造を不安定にし、最終的に癌細胞の死をもたらすことに依存している。
【０００５】
これらのアプローチの多くに関わる問題は、それらが癌細胞に対して非選択的であり、この処理により、健常な細胞が有害な作用を受ける可能性があること、そして多くの場合は受けることである。これらの戦略により目的とされる細胞機序が、癌細胞だけでなく（通常は速度が遅いが）、健常な細胞でも起こり、健常な細胞に修復不能な損傷を与えずに、患者の癌の成功する処置を達成することの困難さを単に浮き彫りにすることになることは決して意外ではない。そのため、これらの多くの処置と共に、破壊的な副作用が存在する可能性があり、それが、患者の短期の生活の質を著しく低下させるだけでなく、また、それらが癌の攻撃を切り抜けたとしても、患者の健康に対する長期の障害をも有する可能性がある。
【０００６】
上記問題の幾つかは、実質的には、選択的抗癌剤（例えば、タモキシフェン）の開発により克服されたが、全ての化学療法剤の効力は、患者において癌細胞の薬物耐性の発現にみまわれる。患者の癌細胞での薬物耐性発現は、クラス特異性の傾向があり、それゆえ、患者の癌細胞が、あるクラスの抗癌剤に薬物耐性を発現すると、通常は、そのクラスに含まれる化合物の全てが、その患者の更なる処置に無効になる。そのため、患者の臨床結果を改善するには、所定の状況において使用され得る薬物庫を腫瘍学者に提供する際に、別の化学療法剤を同定することが肝要となる。
【０００７】
それゆえ、薬物耐性発現の回避の助けとなり、併用療法にも用いられ得るから、異なるクラスの治療剤が重要である。そのような併用療法は、代表的には、異なる性質及び異なる細胞内標的を有する抗癌剤の使用を含み、それは、選択される化学療法レジメンの全体的効力を高める傾向があり、患者の薬物耐性発現の可能性を低下させる。
【０００８】
癌研究の主な進歩の一つは、プロテインキナーゼの活性を阻害する分子標的剤の臨床的検証であった。腫瘍の適用例にこれから認可される、小分子キナーゼ阻害剤は、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ及びダサチニブを含む［Baselga J., Science, 2006, 312, 1175-1178］。キナーゼの多く（例えば、ＪＡＫ２、ＦＬＴ３及びＣＤＫ２）は、固形腫瘍、血液悪性腫(hematological malignancies)、骨髄増殖性障害及びケロイドなどの非悪性増殖性障害での薬理学的介入のための有望なキナーゼ標的である。
【０００９】
Janusキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴｙｋ２からなる、細胞質チロシンキナーゼのファミリーである。それらは、数多くのサイトカイン、ホルモン及び増殖因子のシグナル経路においてとても重要な役割を担う［Rawings JS et al, J. Cell Sci., 2004, 117, 1281-1283］。それらの細胞内基質は、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）と呼ばれる蛋白質ファミリーを含む。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、リガンドの適切な作用により、重要な生理学的工程（例えば、ウイルスに対する免疫応答、赤血球形成、授乳、脂質のホメオスタシスなど）を調節する。しかし、無数の要因により生じるシグナルの機能不全が、結果的に、病態生理学的状態（例えば、アレルギー、ぜん息、慢性関節リウマチ、合併した重度の免疫不全、血液悪性腫など）になる。詳細には、ＪＡＫ２の突然変異は、骨髄増殖性障害（真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維腫など）ならびに広範囲の白血病及びリンパ腫に関連している［Percy MJ et al, Hematol. Oncol., 2005, 23, 91-93］。重要なこととして、骨髄増殖性障害は、満たされない医療ニーズ（unmet medical need）の分野に属し、そこでは、処置モダリティの幾つかは、この２、３０年の間進展しなかった［Schafer AI, Blood, 2006, 107, 4214-4222］。
【００１０】
骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）は、骨髄中の変異した始原幹細胞のクローン増幅から生じる血液悪性腫の群に属する。１種のＭＰＤである慢性骨髄性白血病とフィラデルフィア染色体との関連性が、広範囲に文書化されてきた。フィラデルフィア陰性ＭＰＤは、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）及び慢性特発性骨髄線維腫（ＭＦ）を含む。現在のところ、利用できる有効な処置はない。ＪＡＫ２においてシグナル認識された体細胞突然変異がこれらのＭＰＤ徴候の特徴の多くの原因と思わせる近年の発見があり、それが、これらの障害のある患者の診断及び処置に影響を与え、調節不能の細胞増殖及び機能の起源への更なる研究を促している。近年まで、ほとんどのＭＰＤが、珍しい疾患又は奇病と考えられてきたが、実施中の研究は、かなり高いはやりであることを示唆する。
【００１１】
本態性血小板血症は、循環する血小板の増加、著しい骨髄巨核球増殖、巨脾症を特徴とする慢性ＭＰＤであり、出血もしくは血栓エピソード又はその両方により臨床工程が変化される。現在の処置選択は、低用量アスピリン、又は血小板低下剤（platelet lowering agents）（例えば、アナグレリド、インターフェロン又はヒドロキシ尿素）を含む。これらの処置は、患者の生活の質を害する重度の副作用を有する。
【００１２】
真性赤血球増加症は、ヘマトクリットの上昇、赤血球塊の増加、及び通常は白血球カウントの上昇、血小板カウントの上昇及び脾臓の肥大を特徴とする慢性の進行性ＭＰＤである。罹患及び死亡の最も一般的な原因は、生命を脅かす動脈及び静脈血栓を発症するＰＶ患者の素因である。処置の選択は、低用量アスピリンでの瀉血又は骨髄抑制療法的選択（例えば、ヒドロキシ尿素、インターフェロン又はアナグレリド）を含む。同じく、これらの処置は、重度の副作用のため理想的ではない。
【００１３】
慢性特発性骨髄線維腫（ＭＦ）は、脾臓の肥大、様々な度合いの貧血及び低血小板カウント、涙滴に似た、抹消血中の赤血球、血中の、少数の幼弱な有核赤血球及び白血球の出現、髄腔の様々な度合いでの線維化程度の変化（骨髄線維症）及び髄腔の外側の骨髄細胞の存在（骨髄外の造血又は骨髄性化生）を特徴とする慢性悪性血液障害である。現在の処置は、組織的症状、貧血及び症候性の巨脾症を軽減することに向けられている。処置の選択は、ヒドロキシ尿素、インターフェロン、サリドマイドとプレドニソンとの併用、及び異種幹細胞移植を含む。ＭＦは、フィラデルフィア陰性ＭＰＤの中で最も予後が悪く、最大の満たされない医療ニーズ（greatest unmet medical need）の領域を表す。
【００１４】
加えて、ＪＡＫ２は、アンギオテンシンIIシグナル経路における役割により、うっ血性心不全及び肺高血圧症のような心臓血管疾患の病因にも関与する［Berk BC et al, Circ. Res, 1997, 80, 607-616］。その上、ＪＡＫ２への推定上の役割が、ケロイドの病原で実証され、ケロイド管理のための新しいアプローチを構成しうる［Lim CP et al, Oncogene, 2006, 25, 5416-5425］。網膜変性のマウスモデルにおいて、ＪＡＫ２阻害が、光受容体について保護効果を与えることが見出されたため、ＪＡＫ２阻害剤の更に別の潜在的適用が、網膜疾患の処置に存する［Samardzija M et al, FASEB J., 2006, 10, 1096］。
【００１５】
ｃ−Ｆｍｓ、ｃ−Ｋｉｔ、ｆｍｓ様受容体チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、及び血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲα及びβ）を含む、クラスIII受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーは、造血細胞及び非造血細胞の維持、増殖及び発達において重要な役割を担う。これらのＲＴＫの過剰発現及び活性化型変異が、固形及び血液の両方を起源とする、種々のヒト癌の病態生理学に関与することは公知である［Hannah AL, Curr. Mol. Med., 2005, 5, 625-642］。ＦＬＴ３変異は、最初、中間膜ドメインコード配列の内部タンデム重複（ＦＬＴ３／ＩＴＤ）として報告され、続いて、Ｄ８３５コード配列の周囲の、点突然変異、欠失及び挿入が、見出された［Parcells BW et al, Stem Cells, 2006, 24, 1174-1184］。ＦＬＴ３変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）において報告された最も頻出する遺伝子変化であり、白血病細胞の自律増殖及び分化遮断のシグナル経路に関与する［Tickenbrock L et al, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, 1-13］。複数の臨床試験は、ＦＬＴ３／ＩＴＤが、予後不良に強く関連することを確認した。高用量化学療法及び幹細胞移植は、ＦＬＴ３変異の有害作用を克服することができないため、ＦＬＴ３キナーゼ阻害剤の開発は、白血病治療のため、より有効な治療戦略をもたらし得る。
【００１６】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の制御（ＣＤＫ１、２、４及び６）、転写開始（ＣＤＫ７及び９）、及び神経機能（ＣＤＫ５）において重要な役割を担うセリン−トレオニンキナーゼである［knockaert M et al, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 417-425］。細胞周期  ＣＤＫ及びそのサイクリンパートナーの変形が、乳房、結腸、肝臓及び脳の腫瘍を含む、様々な腫瘍タイプで観察された［Shapiro GI, J. Clin. Oncol., 2006, 24, 1770-1783］。ＣＤＫ１、２、４、６及び／又は９の薬理学的阻害が、種々の癌患者のための新規な治療選択を提供し得ると考えられる。特に、ＣＤＫ１、２及び９の同時阻害が、結果として、単一のＣＤＫのみの阻害に比較して、肺癌（Ｈ１２９９）及び骨肉腫細胞（Ｕ２ＯＳ）のアポトーシス死を高めることが近年になり示された［Cai D et al, Cancer Res, 2006, 66, 9270-9280］。
【００１７】
したがって、キナーゼ阻害剤である化合物は、キナーゼ関連状態又は障害（例えば、癌及び他の増殖性障害）の処置において、有用な、改善された薬物特性を有すると期待される、更なる生物的活性化合物を提供する必要性を満たす可能性を有する。
【００１８】
発明の概要
一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化１８】
2009515954.tif 000002
【００２０】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ６のそれぞれは、独立して、結合、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｚ２は、独立して、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ１〜２アルキル−、及び−Ｃ１〜２アルキルＮ（Ｒ７）−からなる群から選択され；
Ｒ７のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｌは、式：
【００２１】
【化１９】
2009515954.tif 000003
【００２２】
（式中、Ｘ１は、Ａｒ１に結合しており、Ｘ２は、Ａｒ２に結合しており、ここで、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、基：Ｌがノルマル鎖内に原子を５〜１５個有するように選択され、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ノルマル鎖内に酸素原子を少なくとも１個含むヘテロアルキル基であり、
Ｙは、式：−ＣＲａ＝ＣＲｂ−で示される基又は場合により置換されたシクロアルキル基であり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよいか；又は
Ｒａ及びＲｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルケニル又はシクロへテロアルケニル基を形成するように結合していてもよい）で示される基である］
で示される化合物、又は薬学的に許容され得るその塩、そのＮ−酸化物、もしくはそのプロドラッグを提供する。
【００２３】
特有の有用性を有する、構造的に関連する化合物がいずれの群についても、式（Ｉ）で示される化合物の変種の特定の実施形態が、その最終的使用適用において特に有用である。
【００２４】
特定の実施形態において、Ｚ２は、結合、−Ｎ（Ｒ７）−及び−Ｓ−からなる群から選択される。一つの特別な実施形態において、Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ７）−である。より特別な実施例において、Ｚ２は、−ＮＨ−である。
【００２５】
Ａｒ１及びＡｒ２は、それぞれ独立して、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、単環、二環又は多環部分であってもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、単環又は二環部分である。特定の実施形態において、Ａｒ１及びＡｒ２のそれぞれは、単環部分である。
【００２６】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００２７】
【化２０】
2009515954.tif 000004
【００２８】
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３及びＶ４は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣ（Ｒ１０）からなる群から選択され；
Ｗは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ１０からなる群から選択され；
Ｗ１及びＷ２は、それぞれ独立して、Ｎ及びＣＲ１０からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、先に定義されたとおりである）からなる群から選択される。
【００２９】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００３０】
【化２１】
2009515954.tif 000005
【００３１】
（式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｗ、Ｗ１、Ｗ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、先に定義されたとおりである）からなる群から選択される。
【００３２】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００３３】
【化２２】
2009515954.tif 000006
【００３４】
（式中、Ｒ１０のそれぞれは、先に定義されたとおりであり、
ｋは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり、
ｎは、０、１、及び２からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される。
【００３５】
更なる実施形態において、Ａｒ１は、
【００３６】
【化２３】
2009515954.tif 000007
【００３７】
（式中、Ｒ１０は、先に定義されたとおりである）からなる群から選択される。
【００３８】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００３９】
【化２４】
2009515954.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、先に定義されたとおりであり、
ｑは、０、１及び２からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される。
【００４１】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００４２】
【化２５】
2009515954.tif 000009
【００４３】
からなる群から選択される。
【００４４】
特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００４５】
【化２６】
2009515954.tif 000010
【００４６】
からなる群から選択される。
【００４７】
特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【００４８】
【化２７】
2009515954.tif 000011
【００４９】
（式中、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７及びＶ８は、独立して、Ｎ、及びＣ（Ｒ１１）からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３、−ＣＯＮＨＲ３、−ＮＨＣＯＲ３、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、−ＳＲ３、Ｒ４Ｓ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ６−、Ｒ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２Ｒ６−、Ｒ４Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）Ｒ６−及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい）からなる群から選択される。
【００５０】
特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【００５１】
【化２８】
2009515954.tif 000012
【００５２】
（式中、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、先に定義されたとおりであり
ｏは、０、１、２、３、及び４からなる群から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２、及び３からなる群から選択される整数である）からなる群から選択される。
【００５３】
特定の実施形態において、Ａｒ２は、
【００５４】
【化２９】
2009515954.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｒ１１のそれぞれは、先に定義されたとおりである）からなる群から選択される。
【００５６】
更なる実施形態において、Ａｒ２は、
【００５７】
【化３０】
2009515954.tif 000014
【００５８】
からなる群から選択される。
【００５９】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（II）：
【００６０】
【化３１】
2009515954.tif 000015
【００６１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｋ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００６２】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（III）：
【００６３】
【化３２】
2009515954.tif 000016
【００６４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００６５】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（IV）：
【００６６】
【化３３】
2009515954.tif 000017
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００６８】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｖ）：
【００６９】
【化３４】
2009515954.tif 000018
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００７１】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（VI）：
【００７２】
【化３５】
2009515954.tif 000019
【００７３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００７４】
本発明の一つの実施形態において、該化合物は、式（VII）：
【００７５】
【化３６】
2009515954.tif 000020
【００７６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）で示されるもの、又は薬学的に許容され得るその塩もしくはそのプロドラッグである。
【００７７】
本発明の化合物において、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、ノルマル鎖内に原子が５〜１５個存在するように選択される。本発明の化合物の一つの実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、ノルマル鎖内に原子が６〜１５個存在するように選択される。本発明の化合物の一つの特別な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、ノルマル鎖内に原子が７個存在するように選択される。本発明の化合物の別の特別な実施形態において、Ｘ１、Ｘ２及びＹは、ノルマル鎖内に原子が８個存在するように選択される。
【００７８】
本発明の化合物において、Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立して、ノルマル鎖内に酸素原子を少なくとも１個含むヘテロアルキル基である。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｘ１は、
（ａ）−ＯＣ１〜５アルキル−、
（ｂ）−Ｃ１〜５アルキルＯ−、及び
（ｃ）−Ｃ１〜５アルキルＯＣ１〜５アルキル、
からなる群から選択される。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｘ１は、
（ａ）−ＯＣＨ２−、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ−、
（ｃ）−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
（ｅ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、
からなる群から選択される。
【００８１】
一つの特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＯＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ２Ｏ−である。別の特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。別の特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｘ２は、
（ａ）−ＯＣ１〜５アルキル−、
（ｂ）−Ｃ１〜５アルキルＯ−、及び
（ｃ）−Ｃ１〜５アルキルＯＣ１〜５アルキル、
からなる群から選択される。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｘ２は、
（ａ）−ＯＣＨ２−、
（ｂ）−ＣＨ２Ｏ−、
（ｃ）−ＯＣＨ２ＣＨ２−、
（ｄ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、
（ｅ）−ＣＨ２ＯＣＨ２−、及び
（ｆ）−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、
からなる群から選択される。
【００８４】
一つの特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２Ｏ−である。別の特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＯＣＨ２ＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−である。別の特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。別の特別な実施形態において、Ｘ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
【００８５】
本発明の化合物の特に有用な部分集合は、
【００８６】
【化３７】
2009515954.tif 000021
2009515954.tif 000022
2009515954.tif 000023
【００８７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１０、Ｒ１１、ｋ、Ｙ、ｑ及びｏは、先に定義されたとおりである）からなる群、又は薬学的に許容され得るその塩から選択される。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００８９】
本発明の特別な実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９１】
特別な実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、ＣＯＯＨ、ＣＯＲ３、ＣＯＯＲ３、ＣＯＮＨＲ３、ＮＨＣＯＲ３、ＮＨＣＯＯＲ３、ＮＨＣＯＮＨＲ３、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、スルホニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アミノスルホニル、及びアシルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ及びヘキシルアミノからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【００９５】
一つの特別な実施形態において、Ｒ２は、Ｈ及びアルキルからなる群から選択される。
【００９６】
別の特別な実施形態において、Ｒ２は、Ｈ又はメチルである。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル及びアシルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ４は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル及びアシルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ６は、結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ヘテロアルキル及びアシルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル又は結合である。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ７は、Ｈ及びＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される。特別な実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。
【０１０２】
本発明の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アミノ、アルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ１０のそれぞれは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、フルオロ、アミノ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、及び２−モルホリノエトキシからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アミノ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルスルホニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、アリールスルホニルオキシ、アリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、及びアルコキシアルキルからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、及び２−モルホリノエトキシからなる群から選択され、そのそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１０６】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、Ｈ、アルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、及びアリールスルホニルオキシからなる群から選択され、その群のそれぞれは、場合により置換されていてもよい。
【０１０７】
本発明の特定の実施形態において、ｋは、０又は１である。一つの実施形態において、ｋは、０である。別の実施形態において、ｋは、１である。
【０１０８】
本発明の特定の実施形態において、ｑは、０又は１である。一つの実施形態において、ｑは、０である。別の実施形態において、ｑは、１である。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態において、ｏは、０、１、又は２である。一つの実施形態において、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、１である。別の実施形態において、ｏは、２である。
【０１１０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒ１１のそれぞれは、独立して、
【０１１１】
【化３８】
2009515954.tif 000024
【０１１２】
からなる群から選択される。
【０１１３】
一つの実施形態において、Ｙは、
【０１１４】
【化３９】
2009515954.tif 000025
【０１１５】
からなる群から選択される。
【０１１６】
特別な実施形態において、Ｙは、
【０１１７】
【化４０】
2009515954.tif 000026
【０１１８】
である。
【０１１９】
別の特別な実施形態において、Ｙは、
【０１２０】
【化４１】
2009515954.tif 000027
【０１２１】
である。
【０１２２】
別の特別な実施形態において、Ｙは、シクロプロピル基である。
【０１２３】
先に議論した変数の全てではないが多くは、場合により置換されていてもよい。変数が、場合により置換されている場合、特定の実施形態において、任意の置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アルコキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ６及びアシルからなる群から選択される。
【０１２４】
特定の実施形態において、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノ、フェノキシ、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＯＨ、ＳＨ、及びアシルからなる群から選択される。
【０１２５】
式Ｉで示される化合物に加えて、開示された実施形態は、そのような化合物の薬学的に許容され得る塩、薬学的に許容され得るＮ−オキシド、薬学的に許容され得るプロドラッグ、及びそのような化合物の薬学的に活性な代謝産物、ならびにそのような代謝産物の薬学的に許容され得る塩にも向けられる。
【０１２６】
本発明は、本発明の化合物を、薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【０１２７】
更なる態様において、本発明は、１種以上のプロテインキナーゼ及び／又はそのコファクターを本発明の化合物の効果的な量にさらすことを含む、１種以上のプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１２８】
本明細書に開示された化合物は、キナーゼ分子に直接そして単独で作用して、生物活性を阻害してもよい。しかし、該化合物が、リン酸化工程に関与するコファクター上でも、少なくとも部分的に作用し得ることを理解されたい。例えば、キナーゼがサイクリン依存性であれば、コファクター（例えば、サイクリンＡ）は、ＡＴＰ（それ自身がコファクターとも見なされる）からその基質分子へのリン酸の転移に関与する。他のキナーゼコファクターは、イオン類（例えば、亜鉛及びカルシウム）、脂質、（例えば、ホスファチジルセリン）、及びジアシルグリセリンを含む。
【０１２９】
該方法の一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、サイクリン依存性プロテインキナーゼである。特別な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、GroupI CMCGキナーゼである。一つの実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である。
【０１３０】
該方法の別の実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである。一つの実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である。該方法の一つの形態において、ＪＡＫ２は、再発性の独特な後天的クローン変異（recurrent unique acquired clonal mutation）を含む。この突然変異は、真性赤血球増加症（ＰＶ）患者の大部分及び他の骨髄増殖性障害（本態性血小板血症（ＥＴ）及び慢性特発性骨髄線維腫（ＩＭＦ）を含む）の患者のかなりの割合に観察される。該方法の一つの形態において、突然変異は、６１７位（Ｖ６１７Ｆ）でのバリンからフェニルアラニンへの置換である。ＰＶ患者におけるこの突然変異の発生率は、非常に高い（患者の約７８％）。
【０１３１】
ＪＡＫ２変異は、体幹的であり、造血幹細胞のレベルで発生する。研究は、変異したＪＡＫ２が、骨髄性の細胞、即ち、骨髄細胞、顆粒球、血小板及びＣＤ３４＋細胞由来の赤芽球で見出され、Ｔ細胞では見いだされないことを実証した。加えて、変異型ＪＡＫ２が、造血性始原細胞由来の造血性クローンに見出された。本出願人は、本明細書に記載されたキナーゼ阻害剤が、野生型及び変異型ＪＡＫ２の活性を阻害し得ることを実証した。
【０１３２】
該方法の別の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される。一つの特別な実施形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である。該方法の別の形態において、ＦＬＴ３キナーゼは、突然変異を含む。ＦＬＴ３の変異が、一部の患者のＡＭＬの開始又は維持において重要であるとする仮説を裏付ける、実質的な実験的及び臨床的証拠が存在する。ＦＬＴ３の活性型変異は、結果として、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の構造的活性化をもたらし、免疫欠損マウスにおける、因子非依存性増殖への変換及び腫瘍形成により証明されるように、因子依存性造血細胞を形質転換させうる。加えて、ＡＭＬ患者由来のＦＬＴ３  ＩＴＤ（内部タンデム重複）ｃＤＮＡでの一次マウス骨髄（primary murine bone marrow）のレトロウイルス形質導入は、結果として、致命的な骨髄増殖性症候群をもたらす。その上、ＦＬＴ３  ＩＴＤでの前骨髄生白血病／レチノイン酸受容体（ＰＭＬ−ＲＡＲ）トランスジェニックマウス由来の骨髄のレトロウイルス形質導入は、結果として、mock形質転換骨髄の移植を受けたマウスと比較して、そのようなマウスの急性前顆粒球（ＡＰＬ）様の白血病の発生率の著しい上昇となる。本出願人は、本明細書に記載されたキナーゼ阻害剤が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複が存在するＩＴＤを含むＦＬＴ３を阻害する可能性があることを実証した。該方法のより特別な実施形態において、ＦＬＴ３は、内部タンデム重複を含む。より具体的な実施形態において、内部タンデム重複は、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である。
【０１３３】
該方法の一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼを該化合物へさらすことは、該化合物を１種以上のプロテインキナーゼを含むホ乳類に投与することを含む。
【０１３４】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する。この実施形態の一つの形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する。
【０１３５】
更なる態様において、本発明は、１種以上のプロテインキナーゼを阻害するための本発明の化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１３６】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、サイクリン依存性プロテインキナーゼである。特別な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、GroupI CMCGキナーゼである。一つの実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である。
【０１３７】
別の実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである。一つの実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＪＡＫ２は、６１７位のＶからＦへの変異を含む。
【０１３８】
別の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される。一つの特別な実施形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＦＬＴ３は、内部タンデム重複を含む。より特別な実施形態において、内部タンデム重複は、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である。
【０１３９】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する。この実施形態の一つの形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する。
【０１４０】
更なる態様において、本発明は、１種以上のプロテインキナーゼ及び／又はそのコファクターの阻害が、状態の病態又は症候を予防、阻害又は改善する、ホ乳類における状態を処置又は予防する方法であって、本発明の化合物の治療的効果的な量を投与することを含む方法を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１４１】
該方法の一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、サイクリン依存性プロテインキナーゼである。特別な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、GroupI CMCGキナーゼである。一つの実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である。一つの実施形態において、状態は、前立腺癌、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、Ｔ細胞白血病、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、筋骨格新生物及びアルツハイマー病からなる群から選択される。
【０１４２】
該方法の別の実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである。一つの実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＪＡＫ２は、６１７位のＶからＦへの変異を含む。一つの実施形態において、状態は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維腫、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸悪性腫瘍、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大、肺高血圧症、及び網膜変性からなる群から選択される。
【０１４３】
該方法の別の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される。一つの特別な実施形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＦＬＴ３は、内部タンデムの重複を含む。より特別な実施形態において、内部タンデム重複は、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である。一つの実施形態において、状態は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、骨髄増殖性障害、及び慢性骨髄単球性白血病からなる群から選択される。
【０１４４】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する。この実施形態の一つの形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する。
【０１４５】
更なる態様において、本発明は、動物内の状態を処置する医薬を製造における、本発明の化合物の使用であって、１種以上のプロテインキナーゼの阻害が、状態の病態又は症候を予防、阻害又は改善し得る使用を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１４６】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、サイクリン依存性プロテインキナーゼである。特別な実施形態において、サイクリン依存性キナーゼは、GroupI CMCGキナーゼである。一つの実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＫ２又はその機能的均等物である。一つの実施形態において、状態は、前立腺癌、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、Ｔ細胞白血病、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、筋骨格新生物及びアルツハイマー病からなる群から選択される。
【０１４７】
別の実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、プロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである。一つの実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰからなる群、又はその機能的均等物から選択される。特別な実施形態において、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＪＡＫ２又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＪＡＫ２は、６１７位のＶからＦへの変異を含む。一つの実施形態において、状態は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸悪性腫瘍、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大、肺高血圧症、及び網膜変性からなる群から選択される。
【０１４８】
別の実施形態において、プロテインチロシンキナーゼは、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである。この実施形態の一つの形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４からなる群、又はその機能的均等物から選択される。一つの実施形態において、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３又はその機能的均等物である。より特別な実施形態において、ＦＬＴ３は、内部タンデムの重複を含む。より特別な実施形態において、内部タンデム重複は、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である。一つの実施形態において、状態は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、骨髄増殖性障害、及び慢性骨髄単球性白血病からなる群から選択される。
【０１４９】
一つの実施形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２からなる群から選択される少なくとも２種のキナーゼ、又はその機能的均等物を包含する。この実施形態の一つの形態において、１種以上のプロテインキナーゼは、ＣＤＫ２、ＦＬＴ３及びＪＡＫ２の３種全て、又はその機能的均等物を包含する。
【０１５０】
更なる態様において、本発明は、キナーゼ関連障害の処置又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１５１】
一つの実施形態において、キナーゼ関連障害は、増殖性障害である。特別な実施形態において、増殖性障害は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、白血球増多症、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、及び筋骨格新生物からなる群から選択される。
【０１５２】
一つの実施形態において、増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。特別な実施形態において、骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される。
【０１５３】
別の実施形態において、増殖性障害は、癌である。一つの実施形態において、癌は、固形癌である。一つの実施形態において、固形癌は、乳房、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜、骨、皮膚、肺、肝臓、膵臓、頚、脳、神経組織、リンパ組織、血管、膀胱及び筋肉からなる群から選択される臓器又は組織に存在する腫瘍、又はそこから転移した腫瘍である。
【０１５４】
一つの実施形態において、癌は、血液癌である。特別な実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、及びＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０１５５】
別の実施形態において、キナーゼ関連障害は、心臓血管障害である。一つの実施形態において、心臓血管障害は、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大及び再狭窄からなる群から選択される。
【０１５６】
一つの実施形態において、キナーゼ関連障害は、神経変性障害である。特別な実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【０１５７】
更なる態様において、本発明は、本発明の化合物の効果的な量を、それを必要とする患者に投与することを含む、キナーゼ関連障害を処置又は予防する方法を提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１５８】
一つの実施形態において、キナーゼ関連障害は、増殖性障害である。特別な実施形態において、増殖性障害患は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、白血球増多症、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、及び筋骨格新生物からなる群から選択される。
【０１５９】
一つの実施形態において、増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。特別な実施形態において、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症からなる群から選択される。
【０１６０】
別の実施形態において、増殖性障害は、癌である。一つの実施形態において、癌は、固形癌である。一つの実施形態において、固形癌は、乳房、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜、骨、皮膚、肺、肝臓、膵臓、頚、脳、神経組織、リンパ組織、血管、膀胱及び筋肉からなる群から選択される臓器又は組織に存在する腫瘍、又はそこから転移した腫瘍である。
【０１６１】
一つの実施形態において、癌は、血液癌である。特別な実施形態において、血液癌は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、及びＢ細胞リンパ腫からなる群から選択される。
【０１６２】
別の実施形態において、キナーゼ関連障害は、心臓血管障害である。一つの実施形態において、心臓血管障害は、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大及び再狭窄からなる群から選択される。
【０１６３】
一つの実施形態において、キナーゼ関連障害は、神経変性障害である。特別な実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病である。
【０１６４】
本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の効果的な量を投与することを含む、細胞増殖を阻害する方法も提供する。一つの実施形態において、該化合物は、式（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）又は（VII）で示される化合物である。
【０１６５】
更なる態様において、本発明は、（ａ）式：
【０１６６】
【化４２】
2009515954.tif 000028
【０１６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１及びＸ２は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を提供するステップ；
（ｂ）該化合物を閉環メタセシスに供するステップ；
（ｃ）場合により、こうして形成された二重結合を反応させて、シクロアルキル基を形成させるステップを含む、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法を提供する。
【０１６８】
発明の詳細な説明
本明細書においては、当業者に周知の多数の用語が用いられている。しかし、明瞭にするために、多数の用語を定義する。
【０１６９】
本明細書において用いられるように、用語「非置換」は、置換基が存在しないか、又は唯一の置換基が水素であることを意味する。
【０１７０】
本明細書の全体と通して用いられるように、用語「場合により置換される」は、その基が、１個以上の非水素置換基で、更に置換又は縮合され得ること（その結果、縮合される多環系を形成し得ること）、又は置換又は縮合され得ないことを示す。特定の実施形態において、置換基は、独立して、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシシクロアルキル、アルコキシへテロシクロアルキル、アルコキシアリール、アルコキシへテロアリール、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、ＣＯＮＨＲ５、ＮＨＣＯＲ５、ＮＨＣＯＯＲ５、ＮＨＣＯＮＨＲ５、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ５、−ＳＨ、−ＳＲ５、−ＯＲ５及びアシルからなる群から選択される、１個以上の基である。
【０１７１】
基又は基の一部としての「アルキル」は、他に断りがなければ、直鎖状又は分枝状脂肪族炭化水素基、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１４アルキル、より好ましくは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。適切な直鎖状又は分枝状Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７２】
「アルキルアミノ」は、他に断りがなければ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノの両方を包含する。「モノアルキルアミノ」は、アルキルが、先に定義されたとおりである、−ＮＨ−アルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、各アルキルが同一又は異なっていてもよく、それぞれアルキルに関して本明細書に定義されたとおりである、−Ｎ（アルキル）２基を意味する。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７３】
「アリールアミノ」は、他に断りがなければ、モノアリールアミノ及びジアリールアミノの両方を包含する。モノアリールアミノは、アリールが先に定義されたとおりである、式：アリールＮＨ−で示される基を意味する。ジアリールアミノは、各アリールが同一又は異なっていてもよく、それぞれアリールに関して本明細書に定義されたとおりである、式：（アリール）２Ｎ−で示される基を意味する。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７４】
「アシル」は、アルキル基が本明細書に定義されたとおりである、アルキル−ＣＯ−基を意味する。アシルの例は、アセチル及びベンゾイルを含む。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７５】
基又は基の一部としての「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状であってもよく、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含む脂肪族炭化水素基、ノルマル鎖内に、好ましくは、炭素原子を２〜１４個、より好ましくは、炭素原子を２〜１２個、最も好ましくは、炭素原子を２〜６個有するものを示す。該基は、ノルマル鎖内に多数の二重結合を含んでいてもよく、それぞれについての配置は、独立して、Ｅ又はＺである。例示的なアルケニル基は、非限定的に、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル及びノネニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７６】
「アルコキシ」は、アルキルが先に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキル基を指す。好ましくは、アルコキシは、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシである。例は、非限定的に、メトキシ及びエトキシを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７７】
「アルケニルオキシ」は、アルケニルが先に定義されたとおりである、−Ｏ−アルケニル基を指す。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７８】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが先に定義されたとおりである、−Ｏ−アルキニル基を指す。好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１７９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキルが本明細書の先に定義されたとおりである、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル基を指す。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。例は、非限定的に、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８０】
「アルキルスルフィニル」は、アルキルが先に定義されたとおりである、−Ｓ（Ｏ）−アルキル基を意味する。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。例示的なアルキルスルフィニル基は、非限定的に、メトキシスルフィニル及びエチルスルフィニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８１】
「アルキルスルホニル」は、アルキルが先に定義されたとおりである、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基を指す。アルキル基は、好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である。例は、非限定的に、メチルスルホニル及びエチルスルホニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８２】
基又は基の一部としての「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状であってもよく、炭素−炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基を意味し、ノルマル鎖内に、好ましくは炭素原子を２〜１４個、より好ましくは、炭素原子を２〜１２個、さらにより好ましくは。炭素原子を２〜６個有する。例示的な構造は、非限定的に、エチニル及びプロピニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８３】
「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノが先に定義されたとおりである、アルキルアミノ−カルボニル基を指す。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８４】
「シクロアルキル」は、他に断りがなければ、好ましくは、環あたり、３〜９個の炭素を含む、飽和又は部分飽和の、単環又は縮合又はスピロ多環式の炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを指す。それは、単環系（例えば、シクロプロピル及びシクロヘキシル）、二環系（例えば、デカリン）、及び多環系（例えば、アダマンタン）を包含する。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８５】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは、環あたり、５〜１０個の炭素原子を有する、非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルを含む。シクロアルケニル基は、１個以上の置換基で置換されていてもよい。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８６】
アルキル及びシクロアルキル置換基の先の議論は、他の置換基（例えば、非限定的に、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニル及びアルキルエステル置換基など）のアルキル部分にも適用される。
【０１８７】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル及びアルキル部分が先に記載されたとおりである、シクロアルキル−アルキル基を意味する。例示的なモノシクロアルキルアルキル基は、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル及びシクロヘプチルメチルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１８８】
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表す。
【０１８９】
「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和又は部分飽和の単環、二環、又は多環を指し、少なくとも１個の環内に、、好ましくは、１〜３個のヘテロ原子を含む。各環は、好ましくは、３〜１０員、より好ましくは、４〜７員である。適切なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルホリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、及び１，４−オキサチアパンを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９０】
「ヘテロシクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、先に記載されたとおりであるヘテロシクロアルキルを指す。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分がこれまで記載されたとおりである、ヘテロシクロアルキル−アルキル基を指す。例示的なヘテロシクロアルキルアルキル基は、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９２】
「ヘテロアルキル」は、鎖内に、好ましくは、２〜１４個の炭素を、より好ましくは、２〜１０個の炭素を有し、その１個以上が、Ｓ、Ｏ、Ｐ及びＮから選択されるヘテロ原子により置換される、直鎖又は分枝鎖アルキル基を指す。例示的なヘテロアルキルは、アルキルエーテル、第２級及び第３級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。本明細書内で用いられるように、架橋基に関連して用いられるノルマル鎖の参照は、架橋基の、２個の末端部分に結合している、原子の直接の鎖（direct chain）を指す。
【０１９３】
基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは、環あたり、５〜１２個の原子を有する、場合により置換される単環式又は縮合多環式の芳香族炭素環（環構造は、全てが炭素である環原子を有する）を示し、アリール基の例は、フェニル、ナフチルであり、；（ii）フェニルとＣ５〜７シクロアルキル又はＣ５〜７シクロアルケニル基とが、一緒に縮合され、環構造を形成している、場合により置換される部分飽和二環式芳香族炭素環部分、例えば、テトラヒドロナフチル、インデニル又はインダニルを示す。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９４】
「アリールアルケニル」は、アリール及びアルケニルが先に記載されたとおりである、アリール−アルケニル基を意味する。例示的なアリールアルケニル基は、フェニルアリルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９５】
「アリールアルキル」は、アリール及びアルキル部分が先に記載されたとおりである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１〜５アルキル部分を含む。例示的なアリールアルキル基は、ベンジル、フェネチル及びナフテレンメチルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９６】
単独で、又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、芳香環内に環原子として、１個以上のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素原子である、芳香族環（好ましくは、５又は６員芳香族環）を含む基を指す。適切なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄を含む。ヘテロアリールの例は、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、又は８−キノリル、１−、３−、４−、又は５−イソキノリニル、１−、２−、又は３−インドリル、及び２−、又は３−チエニルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９７】
「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキル部分が先に記載されたとおりである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいペテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示的なヘテロアリールアルキル基は、ピリジルメチルを含む。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９８】
基としての「低級アルキル」は、他に断りがなければ、鎖内に、１〜６個の炭素原子を、より好ましくは、１〜４個の炭素を有し、直鎖状又は分枝状であってもよい脂肪族炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）又はブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）を意味する。該基は、末端基又は架橋基であってもよい。
【０１９９】
式（Ｉ）で示される化合物のファミリーに含まれるものは、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体、及び「Ｅ」又は「Ｚ」配置異性体又はＥ異性体とＺ異性体との混合物中の幾何異性体を含む異性形態であることを理解されたい。ジアステレオマー、鏡像異性体、及び幾何異性体などの幾つかの異性形態は、物理的及び／又は化学的方法により及び当業者に周知の方法により、分離されうることも理解されたい。
【０２００】
開示された実施形態の化合物の幾つかは、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびに／又は鏡像異性体及び／もしくはジアステレオマーの混合物として存在してもよい。そのような単一の立体異性体、ラセミ体及びその混合物の全てが、記載及び請求される主題の範囲に含まれるものとする。
【０２０１】
加えて、式（Ｉ）は、適宜、該化合物の溶媒和及び非溶媒和形態を包含するものとする。つまり、各式は、水和及び非水和形態を含む、示される構造を有する化合物を含む。
【０２０２】
式（Ｉ）で示される化合物に加えて、様々な実施形態の化合物は、そのような化合物の、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグ、Ｎ−オキシド、及び活性代謝産物、ならびにそのような代謝産物の薬学的に許容され得る塩を包含する。
【０２０３】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、先に同定された化合物の所望の生物活性を保持する塩を指し、薬学的に許容され得る酸付加塩及び塩基付加塩を包含する。式（Ｉ）で示される化合物の、適切な薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸又は有機酸から製造されうる。そのような無機酸の例は、塩酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、ヘテロ環式の、カルボン酸及びスルホン酸類から選択され得、有機酸の例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸である。式（Ｉ）で示される化合物の、適切な薬学的に許容され得る塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、及び亜鉛から製造される金属塩、ならびに有機塩基、例えば、コリン、ジエタノールアミン、モルホリンから製造される有機塩を含む。有機塩の他の例は、アンモニウム塩、第４級塩（例えば、テトラメチルアンモニウム塩）；アミノ酸付加塩（例えばグリシン及びアルギニンとの塩）である。薬学的に許容され得る塩における更なる情報は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995に見出されうる。固体である薬剤の場合、本発明の化合物、薬剤及び塩が、異なる結晶又は多形形態で存在し得、その全てが本発明及び特定の式の範囲に含まれることは、当業者には理解されよう。
【０２０４】
「プロドラッグ」は、インビボで、代謝手段により（例えば、加水分解、還元又は酸化により）、式（Ｉ）で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）で示される化合物のエステルプロドラッグは、インビボで、加水分解されることにより、親分子に変換可能になり得る。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）で示される化合物の適切なエステルは、例えば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチサート(gestisates)、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルピル酒石酸エステル(di-p-tolupyltartrates)、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル及びキナ酸エステルである。他の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）で示される化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解により、親分子に変換可能になり得る。（エステルプロドラッグの例は、F. J. Leinweber, Drug Metab. Res., 18: 379, 1987に記載されたものである）。
【０２０５】
用語「薬学上効果的な量」又は「効果的な量」は、有利な、又は所望の臨床結果を実行するのに十分な量である。効果的な量は、１回以上の投与で投与されうる。効果的な量は、代表的には、疾患状態の進行を、緩和させ、改善させ、安定化させ、回復させ、減速させ又は遅延させるのに十分である。
【０２０６】
用語「ノルマル鎖」は、結合部分の２つの先端に結合する直接の鎖を指す。本発明の化合物の参照において、アルコキシアルキル基は、ノルマル鎖内にヘテロ原子（この場合、酸素原子）を含むヘテロアルキル基である。アミド基は、ヘテロアルキル基でもあるが、それは、ノルマル鎖内に酸素原子を含まない（それは、ノルマル鎖内に窒素原子を含む）。
【０２０７】
用語「機能的均等物」は、本明細書に記載された、特別なプロテインキナーゼ種の変種を包含するものとする。キナーゼがアイソフォームを有し得るため、所定のキナーゼアイソフォームの、第１級、第２級、第３級又は第４級構造は、プロトタイプのキナーゼとは異なるが、分子がプロテインキナーゼとしての生物活性を保持することは理解されよう。アイソフォームは、母集団内の正常な対立形質の変異から生じる可能性があり、アミノ酸の、置換、欠失、付加、欠損、又は重複などの突然変異を含む。同じく用語「機能的均等物」に含まれるものは、転写のレベルで発生した変異である。多くのキナーゼ（ＪＡＫＳ及びＣＤＫ２など）は、転写変異から生じたアイソフォームを有する。ＦＬＴ３が、エキソンスキッピングの結果のアイソフォームを有することも公知である。他の機能的均等物は、グリコシル化などの、変化した翻訳後修飾を有するキナーゼを含む。
【０２０８】
本発明の具体的な化合物は、以下のものを含む。
【０２０９】
【化４３】
2009515954.tif 000029
2009515954.tif 000030
2009515954.tif 000031
2009515954.tif 000032
2009515954.tif 000033
2009515954.tif 000034
2009515954.tif 000035
【０２１０】
本発明の化合物は、特定のプロテインキナーゼの活性を阻害する能力を有する。キナーゼ活性を阻害する能力は、本発明の化合物がキナーゼ分子上で直接かつ単独で作用して、生物活性を阻害する結果でありうる。しかし、該化合物が、リン酸化工程に関与する該当のキナーゼのコファクター上で、少なくとも部分的に作用し得ることも理解されたい。例えば、キナーゼが、サイクリン依存性である場合、コファクター（例えば、サイクリンＡ）は、ＡＴＰ（それ自身がコファクターとも見なされる）からその基質分子へのリン酸の転移に関与する。他のキナーゼコファクターは、イオン種（例えば、亜鉛及びカルシウム）、脂質（例えば、ホスファチジルセリン）、及びジアシルグリセリンを含む。
【０２１１】
該化合物は、広範囲のプロテインキナーゼに対して活性を有していてもよい。プロテインキナーゼの一つの適切なファミリーは、サイクリン依存性プロテインキナーゼである。サイクリン依存性キナーゼの例は、GroupI CMCGキナーゼである。GroupI CMCGキナーゼの例は、ＣＤＣ２Ｈｓ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ９、ＰＣＴＡＩＲＥ１、ＰＣＴＡＩＲＥ２、ＰＣＴＡＩＲＥ３、ＣＡＫ／ＭＯ１５、Ｄｍ２、Ｄｍ２ｃ、Ｄｄｃｄｃ２、ＤｄＰＲＫ、ＬｍｍＣＲＫ１、ＰｆＣ２Ｒ、ＥｈＣ２Ｒ、ＣｆＣｄｃ２Ｒ、ｃｄｃ２＋、ＣＤＣ２８、ＰＨＯ８５、ＫＩＮ２８、ＦｐＣｄｃ２、ＭｓＣｄｃ２Ｂ、及びＯｓＣ２Ｒを含む。特に興味あるGroupI CMCGキナーゼは、ＣＤＫ２である。
【０２１２】
プロテインキナーゼの別のファミリーは、プロテインチロシンキナーゼである。プロテインチロシンキナーゼの例は、GroupVIIプロテインチロシンキナーゼである。GroupVIIプロテインチロシンキナーゼの例は、ＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＨＯＰを含む。特に興味あるGroupVIIプロテインチロシンキナーゼは、ＪＡＫ２である。ＪＡＫ２プロテインキナーゼは、再発性の独特な後天的クローン変異を含んでいてもよい。先に述べたとおり、この突然変異は、真性赤血球増加症（ＰＶ）患者の大部分及び他の骨髄増殖性障害（本態性血小板血症（ＥＴ）及び慢性特発性骨髄線維症（ＩＭＦ）など）の患者のかなりの割合に観察される。代表的な突然変異は、６１７位（Ｖ６１７Ｆ）でのバリンからフェニルアラニンへの置換である。ＰＶ患者におけるこの突然変異の発生率は、非常に高い（患者の約７８％）。
【０２１３】
プロテインチロシンキナーゼの別の例は、GroupXIVプロテインチロシンキナーゼである。GroupXIVプロテインチロシンキナーゼの例は、ＰＤＧＦＲ−ｂ、ＰＤＧＦＲ−ａ、ＣＳＦ１Ｒ、ｃ−ｋｉｔ、ＦＩｋ２、ＦＬＴ１、ＦＬＴ２、ＦＬＴ３及びＦＬＴ４を含む。特に興味あるGroupXIVプロテインチロシンキナーゼは、ＦＬＴ３である。ＦＬＴ３キナーゼは、突然変異を含んでいてもよい。ＦＬＴ３の変異が、一部の患者のＡＭＬの開始又は維持において重要であるとする仮説を裏付ける実質的な実験的及び臨床的証拠が存在する。ＦＬＴ３の活性型変異は、結果的に、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の構造的活性化をもたらし、免疫欠損マウスでの因子依存性増殖への変換及び腫瘍形成で示されたとおり、因子依存性造血細胞を形質転換しうる。加えて、ＡＭＬ患者由来のＦＬＴ３  ＩＴＤ（内部タンデム重複）ｃＤＮＡでの、一次マウス骨髄のレトロウイルス形質導入は、結果的に、致命的な骨髄増殖性症候群をもたらす。その上、ＦＬＴ３  ＩＴＤでの、前骨髄生白血病／レチノイン酸受容体（ＰＭＬ−ＲＡＲ）トランスジェニックマウス由来の骨髄のレトロウイルス形質導入は、結果的に、mock形質転換骨髄の移植を受けたマウスと比較して、そのようなマウスの急性前顆粒球（ＡＰＬ）様の白血病の発生率において、著しく増加となる。本出願人は、本明細書に記載されたキナーゼ阻害剤が、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複が存在するＩＴＤを含むＦＬＴ３を阻害する可能性があることを実証した。該方法のより特別な実施形態において、ＦＬＴ３は、内部タンデム重複を含む。より具体的な実施形態において、内部タンデム重複は、５９２〜６０１位のアミノ酸：ＶＤＦＲＥＹＥＹＤＨの重複である。
【０２１４】
プロテインキナーゼの阻害は、当該技術分野で周知の数多くの方法のいずれにおいて、実施されうる。例えば、インビトロでのプロテインキナーゼの阻害が望ましい場合、適切な量の本発明の化合物を、キナーゼを含む溶液に添加してもよい。ホ乳類でのキナーゼの活性を阻害することが望ましい状況では、キナーゼの阻害は、代表的には、キナーゼを含むホ乳類に該化合物を投与することを含む。
【０２１５】
したがって、本発明の化合物は、上述のタイプのプロテインキナーゼを阻害する能力が利用され得る多数の適用例を見出しうる。例えば、該化合物は、プロテインキナーゼを阻害するために、使用されうる。該化合物は、また、ホ乳類の状態を処置又は予防する際に、使用され得、プロテインキナーゼ及び／又はそのコファクターの阻害が、状態の病態又は症状を予防し、阻害し又は改善する。
【０２１６】
プロテインキナーゼの阻害により処置され得る状態の例は、前立腺癌、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、Ｔ細胞白血病、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、筋骨格新生物及びアルツハイマー病を含む。
【０２１７】
プロテインキナーゼの阻害により処置され得る別の状態は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪性腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大、肺高血圧症、及び網膜変性を含む。
【０２１８】
プロテインキナーゼの阻害により処置され得る他の状態は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、骨髄増殖性疾患、及び慢性骨髄単球性白血病を含む。
【０２１９】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼの阻害が、状態の病態又は症候を予防し、阻害し又は改善し得る、動物の状態を処置する医薬の製造に用いられうる。本発明の化合物は、また、キナーゼ関連障害の処置又は予防用の医薬の製造において用いられうる。
【０２２０】
キナーゼ関連障害の一例は、増殖性障害である。特別な実施形態において、増殖性障害患は、骨髄増殖性障害（慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、白血球増多症、ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、乳悪背腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、黒色腫、骨髄異形成症候群、ケロイド、網膜芽細胞腫、乳房の悪性新生物、結腸の悪性腫瘍、子宮内膜増殖症、骨肉腫、鱗状上皮癌、非小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞上皮癌、膵臓の悪性新生物、骨髄性白血病、頸上皮癌、類線維腫、結腸の悪性腺癌、グリオーム、グリア芽腫、乏突起膠腫、リンパ腫、卵巣癌、再狭窄、星状細胞腫、膀胱新生物、及び筋骨格新生物からなる群から選択される。
【０２２１】
増殖性障害の一例は、癌である。その癌は、固形癌であるうる。その固形腫瘍は、乳房、卵巣、結腸、前立腺、子宮内膜、骨、皮膚、肺、肝臓、膵臓、頚、脳、神経組織、リンパ組織、血管、膀胱及び筋肉からなる群から選択される臓器又は組織に存在する腫瘍、又はそこから転移した腫瘍であってもよい。
【０２２２】
癌の別の例は、血液癌である。血液癌の例は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄異形成症候群、白血球増多症、若年性骨髄単球性白血病、急性Ｂ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病、及びＢ細胞リンパ腫を含む。
【０２２３】
別のキナーゼ関連障害は、心臓血管障害である。心臓血管障害の例は、うっ血性心不全、虚血、血栓症、心肥大及び再狭窄を含む。
【０２２４】
別のキナーゼ関連障害は、神経変性障害である。神経変性障害は、アルツハイマー病でありうる。
【０２２５】
開示される化合物は、増殖性障害の処置において用いられる能力を有する。そのような疾患の例は、癌である。
【０２２６】
式（Ｉ）内の化合物のヒトへの投与は、腸内投与（例えば、経口又は直腸内）又は非経口投与（例えば、皮下、筋肉内、静脈内及び皮内経路）による、許容された様式のいずれかであってもよい。注入は、ボーラスで、又は一定のもしくは断続的な輸注であってもよい。該活性化合物は、代表的には、薬学的に許容され得る担体又は希釈剤中に、薬学上効果的な用量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。様々な実施形態において、阻害剤化合物は、正常な細胞に対してよりも、急速に増殖する細胞（例えば、癌性の腫瘍）に対して選択的な毒性的、又は高い毒性的でありうる。
【０２２７】
本明細書で用いられる用語「癌」は、細胞の無制御的な異常増殖を特徴とする、大多数の状態を包含することを意図される一般的用語である。
【０２２８】
本発明の化合物は、非限定的に、骨癌（ユーイング肉腫、骨肉種、軟骨肉腫など）、脳及びＣＮＳの腫瘍（聴神経腫、神経芽細胞腫、グリオーム及び他の脳腫瘍など）、脊髄腫瘍、乳癌、結腸直腸癌、進行した結腸直腸腺癌、内分泌癌（副腎皮質癌、膵臓癌、下垂体癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多発性内分泌腺腫症など）、胃腸癌（胃癌、食道(oesophageal)癌、小腸癌など）、肝臓癌、肝外胆管癌、胃腸類癌腫、胆嚢癌、尿生殖器癌（精巣癌、ペニス癌、前立腺癌など）、婦人科系癌（子宮頸癌、卵巣癌、膣癌、子宮／子宮内膜癌、外陰癌、妊娠性絨毛(trophoblastic）癌、ファロピーオ管癌、子宮肉腫など）、頭部及び頚部癌（口腔癌、舌癌、唾液腺癌、喉頭癌、下咽頭(hypopharynx)癌、オソファリックス(orthopharynx)癌、鼻癌、副鼻腔(paranasal)癌、鼻咽頭癌など）、白血病（小児白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ヘアリーセル白血病、急性前骨髄球性白血病、プラズマセル白血病、骨髄腫など）、血液性障害（骨髄異形成症候群、骨髄増殖性障害、再生不良性(aplastic)貧血、ファンコニ貧血、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症など）、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌など）、リンパ腫（ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、バーキット型リンパ腫、AID関連のリンパ腫など）、目の癌（網膜芽細胞腫、眼内黒色腫など）、皮膚癌（黒色腫、非黒色腫皮膚癌、メルケル細胞腫など）、軟部組織肉腫（小児軟部組織肉腫、成人軟部組織肉腫、カポジ肉腫など）、泌尿器系癌（腎臓癌、ウィルムス腫瘍、膀胱癌、尿道癌など）、及び移行細胞癌を含む様々な癌を処置するのに有用となろう。本発明の化合物により処置され得る例示的な癌は、血液癌、例えば、骨髄増殖性障害（特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性骨髄性白血病）、骨髄化生、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ性白血病、急性赤芽球性白血病、ホジキン病及び非ホジキン病、Ｂ細胞リンパ腫、急性Ｔ細胞白血病、骨髄異形成症候群、プラズマセル障害、ヘアリーセル白血病、カポジ肉腫、リンパ腫；婦人科系癌（例えば、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、膣及び外陰癌、子宮内膜増殖症など）；胃腸管癌（例えば、結腸直腸癌、ポリープ、肝臓癌、胃癌、膵臓癌、胆嚢癌など）；尿管癌（例えば、前立腺癌、腎臓癌など）；膀胱癌、尿道癌、ペニス癌；皮膚癌（例えば、黒色腫など）；脳腫瘍（例えば、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、星状細胞腫、脳室上衣腫(ependynoma)、脳幹グリオーム、髄芽細胞腫、髄膜腫(menigiomas)、星状細胞腫、乏突起膠腫など）、頭部及び頚部癌（例えば、鼻咽頭(nasopharyngeal)癌、喉頭癌など）；呼吸器管癌（例えば、肺癌（ＮＳＣＬＣ及びＳＣＬＣ）、中皮腫；目の疾患（例えば、網膜芽細胞腫）；筋骨格疾患（例えば、骨肉腫、筋骨格新生物など）；鱗状細胞(sqamous cell)癌及び類線維腫を含む。
【０２２９】
本発明の化合物により処置され得る例示的な癌は、非限定的に、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、結腸(colon)癌、胃癌、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、白血病、リンパ腫、前立腺癌及び肺癌を含む。
【０２３０】
本発明の化合物により処置され得る例示的な癌は、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌及び子宮頚癌である。
【０２３１】
本発明の化合物により処置され得る更なる例示的癌は、非限定的に、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バークット型リンパ腫）、白血病（例えば、急性前骨髄球性白血病、赤白血病）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）及び末梢Ｔ細胞リンパ球を含む。
【０２３２】
本発明の化合物により処置され得る更なる例示的な癌は、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍(malignancies)が挙げられる。
【０２３３】
本発明の化合物は、ＪＡＫ２阻害により、真性赤血球増加症、本態性血小板血症及び特発性骨髄線維症を含む様々な骨髄増殖性障害の処置にも有用であると予測される。
【０２３４】
本発明の化合物を用いる際、該化合物が生体で利用可能になる形態又は様式で、それを投与することができる。配合剤を製造する当業者は、選択される化合物の個々の性質、処置される状態、処置される状態の段階及び他の関連する状況に応じて、投与の適切な形態及び様式を容易に選択することができる。更なる情報のため、読者に、Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th edition, Mack Publishing Co.(1995)を提供する。
【０２３５】
本発明の化合物は、単独で、又は薬学的に許容され得る担体、希釈剤もしくは賦形剤と共に、医薬組成物の形態で投与することができる。本発明の化合物は、それ自体が効果的であるが、これらの形態が、代表的には、より安定し、より容易に結晶化されて、高い溶解度を有することから、薬学的に許容され得る塩の形態で配合され又は投与される。
【０２３６】
しかし、該化合物は、代表的には、所望の投与様式に応じて、配合される医薬組成物の形態で用いられる。そのため、更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物及び薬学的に許容され得る担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。組成物は、当該技術分野で周知の手法で製造される。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の医薬組成物の、１種以上の成分で充填される、１種以上の容器を含む医薬パック又はキットを提供する。そのようなパック又はキットにおいて、薬剤の単位用量を有する容器が見出されうる。キットは、使用前に更に希釈され得る濃縮物（凍結乾燥された組成物など）として効果的薬剤を含む組成物を含むことができ、又はそれらが使用濃度で提供され得、その場合、バイアルは、１種以上の用量を含みうる。簡便には、キットには、滅菌バイアル中に単一の用量が提供され得く、それにより、医師は、所望の量及び濃度の薬剤を有するバイアルを直接使用することができる。そのような容器に関連して、使用のため指示などの様々な記述材料、又は医薬品もしくは生物学的製品の製造、使用もしくは販売を規制する政府機関により規定されるた形式の注意事項が添付されてもよく、そのような注意事項は、ヒト投与のための、製造、使用又は販売の機関による認可を反映している。
【０２３８】
本発明の化合物は、上述の障害／疾患の処置用の抗癌剤及び／又は手順（例えば、手術、放射線療法）である、１種以上の追加の薬物と組み合わせて、使用又は投与されうる。該成分は、同じ配合剤又は別個の配合剤中で投与されうる。別個に配合剤中で投与する場合、本発明の化合物は、他の薬物と連続して、又は同時に投与されうる。
【０２３９】
抗癌剤を含む、１種以上の追加の薬物と組み合わせて投与できることに加えて、本発明の化合物を併用療法で使用されうる。これを行う場合、該化合物は、典型的には、互いに混組み合わせて投与される。こうして、所望の効果を実現するために、１種以上の本発明の化合物は、同時に（混合製剤として）又は連続してのいずれでも、投与されうる。各化合物の治療プロファイルが異なる場合、２種の薬物の組み合わせ効果が、改善される治療結果が得られるようにすることは特に望ましい。
【０２４０】
非経口注入用の本発明の医薬組成物は、薬学的に許容され得る滅菌水性又は非水性の、溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、及び使用の直前に滅菌される注入可能な溶液または分散液に再調製する滅菌粉末を含む。適切な水性及び非水性の、担体、希釈液、溶媒又はビークルの例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、ならびに注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。例えば、コーティング材料（例えば、レシチン）の使用により、分散液の場合には、必要な粒度を保持することにより、そして界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持されうる。
【０２４１】
これらの組成物は、また、佐剤（例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤）を含んでいてもよい。様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など）を含ませることにより、微生物の作用の予防を確実に行ってもよい。等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含むことが望ましい場合もある。吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を含ませることにより、注射可能な医薬形態の長期吸収を実施してもよい。
【０２４２】
所望なら、より効果的な分布のために、該化合物を徐放性の送達系又はターゲットデリバリーシステム（例えば、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェア）に組み入れることができる。
【０２４３】
注入可能な配合剤は、例えば、細菌フィルターでのろ過により、又は使用直前に、滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解もしくは分散され得る滅菌固体組成物の形態で、滅菌剤を組み入れることにより、滅菌することができる。
【０２４４】
経口投与用の固体投与形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒を含む。そのような固体投与形態において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容され得る賦形剤もしくは担体（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）、ならびに／又は  ａ）充填剤もしくは膨張剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア）、ｃ）保湿剤（例えば、グリセリン）、ｄ）崩壊剤（例えば、アガー−アガー、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリカート、及び炭酸ナトリウム）、ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、第４級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリン及びベントナイト粘土）、及びｉ）滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びその混合物）と混合される。カプセル、錠剤及びピルの場合、投与形態は、緩衝剤を含んでいてもよい。
【０２４５】
類似のタイプの固体組成物は、そのような賦形剤（例えば、ラクトース又は乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなど）を用いる、ソフト及びハード充填ゼラチンカプセルにフィラーとして、使用されうる。
【０２４６】
錠剤、糖剤、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投与形態は、医薬配合分野で周知のコーティング及びシェル（例えば、腸溶性コーティング及び他のコーティング）と共に製造することができる。それらは、場合により不透明化剤を含んでいてもよく、それらが、活性成分のみを放出する、又は優先的に腸管の特定部分で、場合により遅延的手法で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０２４７】
所望なら、より効果的な分布のために、該化合物を徐放性送達系又はターゲットデリバリーシステム（例えば、ポリマーマトリックス、リポソーム、及びミクロスフェア）に組み入れることができる。
【０２４８】
活性化合物は、適宜、１種以上の上述賦形剤とのマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２４９】
経口投与用の液体投与形態は、薬学的に許容され得る、エマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。液体投与形態は、活性化合物に加えて、当該技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤及び乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油(castor)及びゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物）を含んでいてもよい。
【０２５０】
経口組成物は、不活性希釈剤の他に、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、香味料、ならびに香料）を含んでいてもよい。
【０２５１】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガー−アガー、及びトラガカント、ならびにそれらの混合物）を含んでいてもよい。
【０２５２】
経腸又は経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤又は担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール又は室温では固体で体温では液体になるため、腸腔又は膣腔で融解して活性化合物を放出する坐剤用ワックス）と混合することにより製造されうる坐剤である。
【０２５３】
本発明の化合物の局所投与用の投与形態は、粉末、パッチ、スプレー、軟膏及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体及び必要な、防腐剤、緩衝剤、又は必要となり得る噴射剤と混合される。
【０２５４】
投与される化合物の量は、好ましくは、状態を処置し及び低減し又は緩和する。治療上効果的な量は、診断者により、従来の技術の利用により、そして類似環境下で得られる結果を観察することにより、容易に決定されうる。治療上効果的な量を決定する際、多数の因子（例えば、非限定的に、動物種、その寸法、年齢及び一般的健康状態、関係する具体的状態、状態の重症度、処置に対する患者の応答、投与される個々の化合物は、投与様式、投与される製剤の生物学的利用度、選択された投与レジメン、他の薬剤の使用及び他の関連する環境など）が考慮されるべきである。
【０２５５】
好ましい投与量は、１日に、体重kgあたり約０．０１〜３００mgの範囲であろう。より好ましい投与量は、１日に、体重ｋｇあたり約０．１〜１００mg、より好ましくは、１日に、体重kgあたり約０．２〜８０mg、よりさらに好ましくは、１日に体重kgあたり約０．２〜５０mgの範囲内であろう。適切な用量を、１日に、複数に分割して投与することができる。
【０２５６】
先に議論したとおり、実施形態の化合物は、増殖性疾患の処置に有用となり得る。そのような細胞増殖性疾患又は状態の例は、癌（いずれかの転移を含む）、乾癬、及び平滑筋細胞増殖性障害（例えば再狭窄）を含む。本発明の化合物は、腫瘍（例えば、乳癌、結腸癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、頭部及び／もしくは頚部癌、又は腎臓癌、胃癌、膵臓癌、及び脳の癌）及び血液悪性腫瘍（例えば、リンパ腫及び白血病）を処置するのに特に有用となり得る。加えて、本発明の化合物は、他の抗癌剤での処置に難治性の増殖性疾患を処置するのに、そして増殖亢進状態（hyperproliferative conditions）（例えば、白血病、乾癬及び再狭窄）を処置するのに有用となり得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、前癌状態又は増殖（家族性線腫ポリポーシス、結腸腺腫ポリープ、骨髄形成異常、子宮内膜形成異常、異型性子宮頸部形成異常を伴う子宮内膜増殖、膣上皮内新生物、良性前立腺増殖、喉頭乳頭腫、化学線及び日光角化症、脂漏性角化症ならびに角化棘細胞腫など）を処置するために使用されうる。
【０２５７】
ピリミジンマクロサイクルの合成
先に議論したとおり、本発明は、（ａ）式：
【０２５８】
【化４４】
2009515954.tif 000036
【０２５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｚ２、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ１及びＸ２は、先に定義されたとおりである）で示される化合物を提供するステップ；
（ｂ）該化合物を閉環メタセシスに供するステップ；
（ｃ）場合により、こうして形成された二重結合を反応させて、シクロアルキル基を形成させるステップ、を含む、式（Ｉ）で示される化合物の合成方法を提供する。
【０２６０】
本発明の方法は、当該技術分野で周知の手順又は以下に詳細に示す手順を用いて製造し得る、先に記載された式で示されるジエン化合物の環化を含む。環化用のジエンの製造に用いられる方法の厳密な選択は、選択されたジエンに依存し、ジエンの合成方法は、当業者の熟練の範囲内である。該化合物は、代表的には、最初に適切な酸塩に変換するが、遊離形態で反応させてもよい。酸塩は、先に議論したとおり周知であり、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が特に適していることが見出された。
【０２６１】
適切な式で示されるジエンを先に議論したとおり、一度提供されると、それを標準的条件を用いて閉環メタセシスに供する。多数のルテニウム系触媒を含む多数の触媒が、閉環メタセシスに適していることが周知である。適切なルテニウム系触媒は、オレフィンメタセシス反応に用いられる周知のルテニウム系触媒、例えばGrubb触媒（第１及び第２世代）、Hoveyda触媒（第１及び第２世代）及びNolan触媒を含む。各例では、反応条件に適切に調整して、閉環を可能にする必要があろう。一つの特別な実施形態において、触媒は、Grubb第２世代触媒である。
【０２６２】
先に議論されたメタセシス閉環ステップに有用なルテニウム系触媒は、公知の合成技術により得られる公知の触媒全てである。例えば、適切なルテニウム系触媒の例は、以下の参考資料を参照されたい。
【０２６３】
Organometallics 2002, 21, 671; 1999, 18, 5416;及び1998, 17, 2758
【０２６４】
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 6543; 1999, 121, 791; 1999, 121, 2674; 2002, 124, 4954; 1998, 120, 2484; 1997, 119, 3887; 1996, 118, 100; 及び1996, 118, 9606
【０２６５】
J. Org. Chem. 1998 63, 9904;及び1999, 64, 7202
【０２６６】
Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1998, 37, 2685;1995, 34, 2038, 2000, 39, 3012及び2002, 41, 4038
【０２６７】
米国特許第5,811,515号；第6,306,987 B1号；及び第6,608,027B1
【０２６８】
触媒に対するジエンの比は、当業者には明白であるように、広く変動してもよい。しかし、適切な比は、１００：１〜１：１になるようにする。特に適切な比は、２０：１〜２：１である。より特別な比は、２０：１〜１０：１である。
【０２６９】
閉環メタセシスステップは、広い温度範囲で実施され得、温度範囲は、代表的には、環化されるジエン、反応時間、及び選択された触媒に基づいて選択される。一つの実施形態において、反応は、２０〜２００℃の温度で実施される。別の実施形態において、温度は、３０〜１２０℃である。別の実施形態において、温度は、３０〜５０℃の範囲内である。特別な実施形態において、温度は、４０℃である。
【０２７０】
閉環ステップは、反応を妨害しない適切な非妨害性溶媒の存在下で実施してもよい。当業者は、反応を妨害しない適切な溶媒を容易に選択できようが、適切な例は、アルカン（例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン又はｎ−ヘプタン）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン又はキシレン）、塩素化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン又はジクロロエタン）、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、３−メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル又はジオキサン）、及びメチルアルコールを含む。特別な溶媒の例は、ジクロロメタンである。
【０２７１】
閉環メタセシスステップは、溶媒中のジエン希釈の広範囲にわたって、実施されうるが、希釈剤に対するジエンの比は、代表的には、１：４０００重量〜１：２５重量の範囲内である。別の実施形態において、比は、１：２００重量〜１：５０重量である。
【０２７２】
シクロアルキル化ステップは、当該技術分野で周知のシクロアルキル化剤を用いて実施してもよい。適切なシクロアルキル化剤の例は、シクロプロパン化剤である。シクロプロパン化剤の例は、当該技術分野で周知であり、ジアゾメタン及びカルベンを含む。これらの薬剤の使用は、周知であり、当業者の範囲内で、このタイプの反応を実施することができる。
【０２７３】
シクロアルキル化反応は、代表的には、非妨害性溶媒（例えば、アセトニトリル、酢酸エチル／ヘキサン混合物、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、アセトン、四塩化炭素、及びジクロロメタン、又はそれらの混合物）中で実施される。実際には、ある範囲の溶媒が、本発明の反応を実施する際に使用に適していることは、当業者には理解されよう。特別な例では、上記溶媒などを用いて試験及び実験により、最適な溶媒を同定することができる。
【０２７４】
様々な実施形態の薬剤を、以下に記載する反応経路及び合成スキームを用い、当該技術分野で入手可能な技術を利用し、容易に入手できる出発原料を用いて製造してもよい。実施形態の個々の化合物の製造は、以下の実施例に詳細に記載されるが、記載された化学反応を、様々な実施形態の多数の他の薬剤を製造するために容易に適応させ得ることは、当業者には認識されよう。例えば、非例示的化合物の合成は、当業者に明白な修飾により、例えば、妨害性の基を適宜保護することにより、当該技術分野で公知の他の適切な試薬に変換することにより、又は反応条件の日常的修飾を行うことにより、成功的に実施されうる。有機合成での適切な保護基のリストは、T. W. Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 3th, John Wiley & Sons, 1991に見出すことができる。あるいは本明細書に開示された、又は当該技術分野で公知の他の反応が、様々な実施形態の他の化合物を製造するための適用性を有することが認識されよう。
【０２７５】
化合物を合成するのに有用な試薬は、入手するか、又は当該技術分野で公知の技術により製造されうる。
【０２７６】
以下に記載される実施例において、他に断りがなければ、以下の記載における温度は全て、摂氏温度であり、部及びパーセント値は全て、他に断りがなければ重量による。
【０２７７】
様々な出発原料及び他の試薬は、他に断りがなければ、商業的供給業者（例えば、Aldrich Chemcal Company or Lancaster Synthesis Ltd.,）から購入し、更に精製せずに用いた。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、AldrichからSureSealボトルで購入し、受理して、使用した。他に断りがなければ、溶媒は全て、当該技術分野の標準的方法を用いて精製した。
【０２７８】
以下に示す反応は、無水溶媒中、周囲温度で（他に断りがなければ）、陽圧の窒素、アルゴンの下で、又は乾燥管を用いて実施し、反応フラスコには、シリンジを通して基質及び試薬を導入するためのゴムセプタムを取り付けた。ガラス製品は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥させた。
【０２７９】
分析用薄層クロマトグラフィーを、ガラス付シリカゲル６０Ｆ２５４プレート（E Merck (０．２５mm)）で実施し、適切な溶媒比（v/v）で溶離した。反応は、ＴＬＣによりアッセイし、出発原料の消費により判断して、終了させた。
【０２８０】
ＴＬＣプレートは、ＵＶ吸収により、又はｐ−アニスアルデヒドスプレー試薬もしくはリンモリブデン酸試薬（Aldrich Chemcal、 エタノール中に２０重量％）を用いて、熱で活性化するか、又はヨウ素チャンバー内で染色することにより、視覚化した。仕上げは、代表的には、試薬溶媒又は抽出溶媒で反応容積を２倍にし、その後、（他に断りがなければ）抽出容積の２５容積％を用いて、示される水溶液により洗浄することにより実施した。生成物の溶液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後ろ過し、ロータリーエバポレータ上で、減圧下で溶媒を蒸発させ、溶媒の真空除去のように記載した。フラッシュクロマトグラフィー［Still et al, J. Org. Chem., 43, 2923(1978)］を、E-Merck−グレイドのフラッシュシリカゲル（４７〜６１mm）を用い、他に断りがなければシリカゲル：粗物質比  約２０：１〜５０：１で実施した。示される圧力又は周囲圧力で、水素化を行った。
【０２８１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Bruker機器を４００ＭＨｚで操作して記録し、１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、１００ＭＨｚで操作して記録した。参照標準としてのクロロホルム（７．２７ppm及び７７．００ppm）もしくはＣＤ３ＯＤ（３．４及び４．８ppm及び４９．３ppm）、又は適宜、内部テトラメチルシラン標準（０．００ppm）を用いて、ＣＤＣｌ３溶液でのＮＭＲスペクトルを得た（ppmで記録）。必要に応じて、他のＮＭＲ溶媒を用いた。ピークの多重性を報告する場合、以下の略語を用いた：ｓ＝単重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広い、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項。カップリング定数は、示されていれば、ヘルツで報告する。
【０２８２】
質量分析は、ＥＳＩ又はＡＰＣＩのいずれかのＬＣ／ＭＳを利用して得られた。融点は全て、補正しなかった。
【０２８３】
最終生成物は全て、９０％を超える純度を有していた（波長２２０nm及び２５４nmでのＨＰＬＣによる）。
【０２８４】
以下の実施例は、開示された実施態様を示すもので、それを限定するものではない。以下に記載されたもの以外の追加の化合物は、以下に記載された反応スキーム又はその適切な変更又は修飾を用いて製造されうる。
【０２８５】
一般的合成スキーム
スキーム１は、一般式（VIIIa）及び（IXa）（式中、Ｘ１及びＸ２は、ノルマル鎖内に酸素原子を少なくとも１個含むヘテロアルキル基であり、Ａ１及びＡ２は、フェニレンである）で示される本発明の化合物の製造手順を概説する一般的合成スキームである。用いられる試薬及び出発原料を適切に修飾することにより、この一般的手順が、Ｘ１、Ｘ２、Ａｒ１及びＡｒ２が異なる値を有する本発明の別の化合物を製造するために、修飾されうる。当業者は、これらの変更を容易に実施することができる。式（VIIIa）で示される化合物を適切な試薬と反応させて、式（IXa）で示される関連のシクロプロピル類似体を製造してもよい。
【０２８６】
【化４５】
2009515954.tif 000037
【０２８７】
スキーム１に示されるとおり、適宜置換された２，４−ジクロロピリミジン（Ia）を、Suzukiカップリング条件下で、タイプ（IIa）で示される適宜官能基化されたボロン酸で処理して、タイプ（IIIa）で示されるバイアリール化合物を得、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、臭化アリル（IV）で処理して、タイプ（Va）で示されるアリル化合物を与える。式（IIIa）で示される化合物及び式（IVa）で示される化合物の両方を、それぞれ適切なＬ及びＬ１基で官能基化して、反応後に所望のＸ１基を生成させる。基：Ｌ及びＬ１の同一性の変更は、本発明により考えられる広範囲の異なるＸ１基を得ることを可能にする。標準的条件下での、適切に官能基化されたアニリン（VIa）の置換は、閉環メタセシス（ＲＣＭ）についての重要な中間体である、末端アルケン（VIIa）をあたえる。同じく、適切に置換されたアニリン（VIa）を選択すれば、本発明により考えられる広範囲の可能なＸ２を得ることができる。Grubbs第２世代触媒を用いて、ＲＣＭにより、（VIIIa）をトランス−及びシス−異性体の混合物として得、それをクロマトグラフィーにより分離することができる。タイプ（IXa）で示される化合物は、標準的条件下でシクロプロパン化により得てもよい
【０２８８】
【化４６】
2009515954.tif 000038
【０２８９】
出発原料の同一性を変更させることにより、Ａｒ１及びＡｒ１の多数の異なる組み合わせが考えられ、Ｘ１及びＸ２の多数の異なる置換形態が可能になるように、製造されうる。図示されたスキームでは、Ａｒ１及びＡｒ２は両方とも、フェニル部分として表されているが、スキーム１に示された類似の化学を利用することにより、他のアリールを入手することができる。式VIIIaで示される化合物の多数の類似体を合成する合成手順を、以下に詳述する。
【０２９０】
XVIIIb及びXVIIIcの合成
スキーム２は、式（XVIIIｂ及びXVIIIc）で示される化合物の製造に用いられる手順を示し、それが、類似の手順、例えば適切な出発原料の選択により、製造されうる。
【０２９１】
【化４７】
2009515954.tif 000039
【０２９２】
同じく、市販の２，４−ジクロロピリミジン（Ia）を、Suzukiカップリング条件下で、タイプ（XIIa）で示されるボロン酸とカップリングして、タイプ（XIIIa）で示されるバイアリール化合物を得、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、臭化アルケニル（XIV）で処理して、タイプ（XVa）で示される不飽和エーテルを与える。標準的条件下で、アニリン（XVIb又はXVIc）で置換すれば、閉環メタセシス（ＲＣＭ）についての重要な中間体である末端アルケン（XVIIb又はXVIIc）が得られる。Grubbs第２世代触媒を利用して、ＲＣＭにより、（XVIIIb又はXVIIIc）がえられる。タイプ（XIXb）で示される化合物を、標準的条件下でのシクロプロパン化により得る。
【０２９３】
【化４８】
2009515954.tif 000040
【０２９４】
中間体：XVIbの合成
【化４９】
2009515954.tif 000041
【０２９５】
ニトロアルデヒド（XX）から、対応するアルコール（アルデヒド（XX）を水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより製造）を臭化アリル（IVa1）でアルキル化し、その後、ニトロ官能基をＳｎＣｌ２で還元することにより、アニリン（XVIb）を得る。
【０２９６】
中間体：XVIcの合成
【０２９７】
【化５０】
2009515954.tif 000042
【０２９８】
３−ニトロフェノールから、臭化アリル（Iva1）でアルキル化し、その後、ＳｎＣｌ２で還元して、アニリン（XVIc）を得る。
【０２９９】
XVIIIdの合成
スキーム３は、式（XVIIId）で示される化合物の製造に用いられる手順を示し、それが、類似の手順、例えば適切な出発原料の選択により製造されうる。
【０３００】
【化５１】
2009515954.tif 000043
【０３０１】
【化５２】
2009515954.tif 000044
【０３０２】
スキーム３
市販の２，４−ジクロロピリミジン（Ia）を、Suzukiカップリング条件下で、タイプ（XIId）で示されるボロン酸とカップリングして、タイプ（XIIIc）で示されるバイアリール化合物を得、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、臭化アリル（XIVc）で処理して、タイプ（XVd）で示されるアリルエーテルをうる。標準的条件下でアニリン（XVIb）で置換すれば、閉環メタセシス（ＲＣＭ）についての重要な中間体である末端アルケン（XVIId）が得られる。Grubbs第２世代触媒を利用して、ＲＣＭにより（XVIIId）を与える。タイプ（XIXd）で示される化合物が、標準的条件下でのシクロプロパン化により得られる。
【０３０３】
XVIIIe-iの合成
ピリミジン系に結合した５員複素環を含むマクロサイクルを、XVIIIdに関して記載されたものと類似の手順で、別のボロン酸から出発して製造することができる。以下の構造：XVIIIe-iは、このクラスの化合物の代表である。
【０３０４】
【化５３】
2009515954.tif 000045
【０３０５】
【化５４】
2009515954.tif 000046
【０３０６】
スキーム４は、タイプ：XVIIIe、XVIIIf、XVIIIg及びXVIIIhで示される化合物の製造を示す。市販の２，４−ジクロロピリミジン（Ia）を、Suzukiカップリング条件下で、タイプ（XIIe-i）で示されるボロン酸とカップリングして、タイプ（XIIIe-i）で示されるバイアリール化合物を得、塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、臭化アリル（XIVc）で処理して、タイプ（XVe-h）で示されるアリルエーテルを得る。標準的条件下でアニリン（XVIb）と反応させた後、Grubbs第２世代触媒を用いた閉環メタセシス（ＲＣＭ）により、所望の生成物（XVIIIe-i）を得る。
【０３０７】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｂ）の合成のための代表的な手順
３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェノール（ＸＩＩＩａ１）
【０３０８】
【化５５】
2009515954.tif 000047
【０３０９】
１，２  ジメトキシエタン（１０mL）中の（Ｉａ）（１．０ｇ、６．７１mmol）と（ＸＩＩａ１）（１．１ｇ、８．０５mmol）の脱気溶液に、含水Ｎａ２ＣＯ３（１．０６ｇ、１０．０６mmol）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３８７ｇ、０．３３５mmol）を連続して加えた。結果として得られた混合物を、８０−８５０℃で４時間撹拌し、０℃に冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。粗混合物をカラム精製して（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（ＸＩＩＩａ１）０．４５０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３１０】
【表１】
2009515954.tif 000048
【０３１１】
４−（３−ブテ−３−エニルオキシ−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶａ１）
【０３１２】
【化５６】
2009515954.tif 000049
【０３１３】
乾燥ＤＭＦ（１０mL）中の、（ＸＩＩＩａ１）（２．０ｇ、９．６８mmol）と（ＸＩＶ）（７．８ｇ、５．８０mmol）の混合物に、周囲温度で、炭酸セシウム（１４．１９ｇ、４３．５５mmol）を加えて、得られた混合物を４０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得、それをカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（ＸＶａ１）１．６１ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２６１（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３１４】
【表２】
2009515954.tif 000050
【０３１５】
（３−ニトロ−フェニル）−メタノール（ＸＸＩｂ）
【０３１６】
【化５７】
2009515954.tif 000051
【０３１７】
ＭｅＯＨ（２５mL）中の（ＸＸｂ）（５ｇ、３３．１mmol）の溶液に、周囲温度で、ＮａＢＨ４（１．２５ｇ、３３．１mmol）を加えて、得られた混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、精製なしで、化合物（ＸＸＩｂ）５ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  １５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３１８】
【表３】
2009515954.tif 000052
【０３１９】
１−アリルオキシメチル−３−ニトロ−ベンゼン（ＸＸＩＩｂ）
【０３２０】
【化５８】
2009515954.tif 000053
【０３２１】
（ＸＸＩｂ）（５ｇ、３２．６mmol）と臭化アリル（１１．３ml、１３０．４mmol）の混合物に、周囲温度で、ＫＯＨ（３．６５ｇ、６５．２mmol）とＴＢＡＩ（６０２mg、１．６３mmol）を加えて、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却して、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得、それをカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：９／１）により精製し、（ＸＸＩＩｂ）６．３ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  １９４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３２２】
【表４】
2009515954.tif 000054
【０３２３】
３−アリルオキシメチル−フェニルアミン（ＸＶＩｂ１）
【０３２４】
【化５９】
2009515954.tif 000055
【０３２５】
ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１５０mL）中の（ＸＸＩＩｂ）（１０ｇ、５１．７５mmol）の溶液に、周囲温度で、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（４６．７ｇ、２０７mmol）を加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、飽和Ｎａ２ＣＯ３でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得、それをカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／１）により精製し、８０％の収率で（ＸＶＩｂ１）６．８０ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  １６４（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３２６】
【表５】
2009515954.tif 000056
【０３２７】
（３−アリルオキシメチル−フェニル）−［４−（３−ブテ−３−エニルオキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（ＸＶＩＩｂ１）
【０３２８】
【化６０】
2009515954.tif 000057
【０３２９】
ｎ−ブタノール（１５mL）中の、（ＸＶａ１）（１００mg、０．３８mmol）と（ＸＶＩｂ１）（９３．９mg、０．５７mmol）の混合物に、周囲温度で、１Ｎ  ＨＣｌ（１．０mL）を加えて、得られた混合物を１００℃で一晩中撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、オイルを得、それをカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４７％で（ＸＶＩＩｂ１）７０mgを得た。
【０３３０】
【表６】
2009515954.tif 000058
【０３３１】
マクロサイクルの実施例１（化合物１）
【０３３２】
【化６１】
2009515954.tif 000059
【０３３３】
ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の、（ＸＶＩＩｂ１）（２０mg、０．０５mmol）とＴＦＡ（１４mg、０．１２５mmol）の脱気溶液に、周囲温度で、Ｇｒｕｂｂｓ  ２ｎｄ世代触媒（７mg、０．００５mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、オイルを得、プレパラティブＨＰＬＣにより精製し、（１）９mgを得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９５％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ３６０（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３３４】
【表７】
2009515954.tif 000060
【０３３５】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｃ）の合成のための代表的な手順
１−アリルオキシ−３−ニトロ−ベンゼン（ＸＸＩＩｃ）
【０３３６】
【化６２】
2009515954.tif 000061
【０３３７】
化合物（ＸＸＩＩｃ）を、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  １８０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３８】
３−アリルオキシ−フェニルアミン（ＸＶＩｃ１）
【０３３９】
【化６３】
2009515954.tif 000062
【０３４０】
化合物（ＸＶＩｃ１）を、化合物（ＸＶＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  １５０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
（３−アリルオキシ−フェニル）−［４−（３−ブテ−３−エニルオキシ−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（ＸＶＩＩｃ１）
【０３４２】
【化６４】
2009515954.tif 000063
【０３４３】
化合物（ＸＶＩＩｃ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ３７４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４４】
マクロサイクルの実施例２（化合物１２）
【０３４５】
【化６５】
2009515954.tif 000064
【０３４６】
化合物（１２）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ３４６（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３４７】
【表８】
2009515954.tif 000065
【０３４８】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｄ）の合成のための代表的な手順
［３−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フェニル］−メタノール（ＸＩＩＩａ２）
【０３４９】
【化６６】
2009515954.tif 000066
【０３５０】
化合物（ＸＩＩＩａ２）を、化合物（ＸＩＩＩａ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
４−（３−アリルオキシメチル−フェニル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶａ２）
【０３５２】
【化６７】
2009515954.tif 000067
【０３５３】
化合物（ＸＶａ２）を、化合物（ＸＶａ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５４】
２−（２−クロロ−エトキシ）−５−ニトロ−ベンズアルデヒド（ＸＸＩｄ）
【０３５５】
【化６８】
2009515954.tif 000068
【０３５６】
乾燥ＤＭＦ（１５mL）中の、（ＸＸｄ）（１．０ｇ、５．９８mmol）とブロモクロロエタン（９９６  L、１１．９６mmol）の混合物に、周囲温度で、炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．９６mmol）を加えて、得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却して、Ｈ２Ｏでクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、９４％の収率で黄色固体（ＸＸＩｄ）１．２９ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３５７】
【表９】
2009515954.tif 000069
【０３５８】
［２−（２−クロロ−エトキシ）−５−ニトロ−フェニル］−メタノール（ＸＸＩＩｄ）
【０３５９】
【化６９】
2009515954.tif 000070
【０３６０】
化合物（ＸＸＩＩｄ）を、化合物（ＸＸＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２３２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６１】
２−アリルオキシメチル−１−（２−クロロ−エトキシ）−４−ニトロ−ベンゼン（ＸＸＩＩＩｄ）
【０３６２】
【化７０】
2009515954.tif 000071
【０３６３】
化合物（ＸＸＩＩＩｄ）を、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６４】
１−［２−（２−アリルオキシメチル−４−ニトロ−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＸＩＶｄ）
【０３６５】
【化７１】
2009515954.tif 000072
【０３６６】
ＤＭＡ（１０mL）中の（ＸＸＩＩＩｄ）（１ｇ、３．６８mmol）の溶液に、ピロリジン（０．６１mL、７．３６mmol）を加えて、得られた混合物を一晩、６０℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出して、合わせた有機抽出液をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、精製なしに、７０％の収率で、化合物（ＸＸＩＶｄ）７５０mgを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ３０７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３６７】
３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニルアミン（ＸＶＩｂ２）
【０３６８】
【化７２】
2009515954.tif 000073
【０３６９】
化合物（ＸＶＩｂ２）を、化合物（ＸＶＩｂ）に対して記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２７７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３７０】
［４−（３−アリルオキシメチル−フェニル）−ピリミジン−２−イル］−［３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（ＸＶＩＩｄ１）
【０３７１】
【化７３】
2009515954.tif 000074
【０３７２】
化合物（ＸＶＩＩｄ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０１。
【０３７３】
マクロサイクルの実施例３（化合物１３）
【０３７４】
【化７４】
2009515954.tif 000075
【０３７５】
化合物（１３）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３７６】
【表１０】
2009515954.tif 000076
【０３７７】
マクロサイクルの実施例４（化合物５３）
【０３７８】
【化７５】
2009515954.tif 000077
【０３７９】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）−ジオキサン（１mL）の混合液中の（１３）（０．０２ｇ）の溶液に、０℃で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  ５モル％を加えた。次に、フレッシュに調製されたＣＨ２Ｎ２のエーテル溶液を、ゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、オイルを得、それをプレパラティブＨＰＬＣにより精製し、（５３）０．００５ｇを得た。
【０３８０】
【表１１】
2009515954.tif 000078
【０３８１】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｅ）の合成のための代表的な手順
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（ＸＩＩＩｅ１）
【０３８２】
【化７６】
2009515954.tif 000079
【０３８３】
１，４  ジオキサンの溶液に、２，４  ジクロロピリミジンを加えて、反応物を脱気してＮ２でパージした。次に、ｄｐｐｆ触媒（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））を加えて、系を脱気し、再びＮ２でパージした。次に、（ＸＩＩｅ１）と飽和重炭酸塩溶液を順次加えて、溶液を８５℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。溶液を冷却して、セライトで、濾過して、ＤＣＭで３回洗浄した。ＤＣＭ層を水で抽出した。水層をＤＣＭで抽出して、全てのＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧で除去した。未精製物をヘキサン中の４０％酢酸エチルを用いて溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色固体（ＸＩＩＩｅ１）（５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３８４】
【表１２】
2009515954.tif 000080
【０３８５】
［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノール（ＸＩＩＩｅ２）
【０３８６】
【化７７】
2009515954.tif 000081
【０３８７】
化合物（ＸＩＩＩｅ２）を、９０％の収率で、化合物（ＸＸＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３８８】
【表１３】
2009515954.tif 000082
【０３８９】
４−（５−アリルオキシメチル−チオフェン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶｅ１）
【０３９０】
【化７８】
2009515954.tif 000083
【０３９１】
化合物（ＸＶｅ１）を、８０％の収率で、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０３９２】
［３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−アリルオキシメチル−チオフェン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（ＸＶＩＩｅ１）
【０３９３】
【化７９】
2009515954.tif 000084
【０３９４】
化合物（ＸＶＩＩｅ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０７。
【０３９５】
マクロサイクルの実施例５（化合物４８）
【０３９６】
【化８０】
2009515954.tif 000085
【０３９７】
化合物（４８）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：１００％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０３９８】
【表１４】
2009515954.tif 000086
【０３９９】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｆ）の合成のための代表的な手順
５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フラン−２−カルバルデヒド（ＸＩＩＩｆ１）
【０４００】
【化８１】
2009515954.tif 000087
【０４０１】
化合物（ＸＩＩＩｆ１）を、化合物（ＸＩＩＩｅ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４０２】
［５−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（ＸＩＩＩｆ２）
【０４０３】
【化８２】
2009515954.tif 000088
【０４０４】
化合物（ＸＩＩＩｆ２）を、化合物（ＸＸＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０５】
４−（５−アリルオキシメチル−フラン−２−イル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶｆ１）
【０４０６】
【化８３】
2009515954.tif 000089
【０４０７】
化合物（ＸＶｆ１）を、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４０８】
［４−（５−アリルオキシメチル−フラン−２−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（ＸＶＩＩｆ１）
【０４０９】
【化８４】
2009515954.tif 000090
【０４１０】
化合物（ＸＶＩＩｆ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９１。
【０４１１】
マクロサイクルの実施例６（化合物３８）
【０４１２】
【化８５】
2009515954.tif 000091
【０４１３】
化合物（３８）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０４１４】
【表１５】
2009515954.tif 000092
【０４１５】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｇ１）の合成のための代表的な手順
４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−カルバルデヒド（ＸＩＩＩｇ１）
【０４１６】
【化８６】
2009515954.tif 000093
【０４１７】
化合物（ＸＩＩＩｇ１）を、化合物（ＸＩＩＩｅ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４１８】
［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−チオフェン−２−イル］−メタノール（ＸＩＩＩｇ２）
【０４１９】
【化８７】
2009515954.tif 000094
【０４２０】
化合物（ＸＩＩＩｇ２）を、化合物（ＸＸＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２２７（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４２１】
４−（５−アリルオキシメチル−チオフェン−３−イル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶｇ１）
【０４２２】
【化８８】
2009515954.tif 000095
【０４２３】
化合物（ＸＶＩｇ１）を、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２６７（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４２４】
［３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−［４−（５−アリルオキシメチル−チオフェン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（ＸＶＩＩｇ１）
【０４２５】
【化８９】
2009515954.tif 000096
【０４２６】
化合物（ＸＶＩＩｇ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ５０７。
【０４２７】
マクロサイクルの実施例７（化合物５２）
【０４２８】
【化９０】
2009515954.tif 000097
【０４２９】
化合物（５２）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得た。２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４７９（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０４３０】
【表１６】
2009515954.tif 000098
【０４３１】
化合物タイプ（ＸＶＩＩＩｈ１）の合成のための代表的な手順
４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フラン−２−カルバルデヒド（ＸＩＩＩｈ１）
【０４３２】
【化９１】
2009515954.tif 000099
【０４３３】
化合物（ＸＩＩＩｈ１）を、化合物（ＸＩＩＩｅ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２０９（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０４３４】
［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−フラン−２−イル］−メタノール（ＸＩＩＩｈ２）
【０４３５】
【化９２】
2009515954.tif 000100
【０４３６】
化合物（ＸＩＩＩｈ２）を、化合物（ＸＸＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４３７】
４−（５−アリルオキシメチル−フラン−３−イル）−２−クロロ−ピリミジン（ＸＶｈ１）
【０４３８】
【化９３】
2009515954.tif 000101
【０４３９】
化合物（ＸＶｈ１）を、化合物（ＸＸＩＩｂ）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ２５１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０４４０】
［４−（５−アリルオキシメチル−フラン−３−イル）−ピリミジン−２−イル］−［３−アリルオキシメチル−４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−アミン（ＸＶＩＩｈ１）
【０４４１】
【化９４】
2009515954.tif 000102
【０４４２】
化合物（ＸＶＩＩｈ１）を、化合物（ＸＶＩＩｂ１）について記載されたものと同じ手順を使って得た；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４９１。
【０４４３】
マクロサイクルの実施例８（化合物５０）
【０４４４】
【化９５】
2009515954.tif 000103
【０４４５】
化合物（５０）を、化合物（１）について記載されたものと同じ手順を使って得て、２５４nmでのＨＰＬＣ純度：９９％；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩポジティブモード）ｍ／ｚ  ４６３（［Ｍ＋Ｈ］＋）；
【０４４６】
【表１７】
2009515954.tif 000104
【０４４７】
表１中に概説される化合物を、上記に概説された手順に従って合成した。
【０４４８】
【表１８】
2009515954.tif 000105
2009515954.tif 000106
2009515954.tif 000107
2009515954.tif 000108
2009515954.tif 000109
2009515954.tif 000110
2009515954.tif 000111
2009515954.tif 000112
2009515954.tif 000113
2009515954.tif 000114
2009515954.tif 000115
2009515954.tif 000116
2009515954.tif 000117
2009515954.tif 000118
2009515954.tif 000119
2009515954.tif 000120
【０４４９】
前述のように、本発明のある実施態様において、化合物は式（ＩＩＩ）：
【０４５０】
【化９６】
2009515954.tif 000121
【０４５１】
である。
【０４５２】
上記に記載されたものに対する類似の手順に従って、そして出発物質に対して適切な修飾をすることにより、表２中に掲げられた化合物もまた製造されうる。
【０４５３】
【表１９】
2009515954.tif 000122
Ａ  掲げられた化合物のそれぞれにおいて、二重結合に関する配置は、シスまたはトランスであってもよい
Ｂ  Ｒ１０とＲ１１の位置は、関連のある出発物質において、対応する置換基の位置によって変動してもよい
【０４５４】
本発明の別の実施態様において、化合物は式（ＩＶ）：
【０４５５】
【化９７】
2009515954.tif 000123
【０４５６】
である。
【０４５７】
上記に記載されたものに対する類似の手順に従って、そして出発物質に対して適切な修飾をすることにより、表３中に掲げられた化合物もまた製造されうる。
【０４５８】
【表２０】
2009515954.tif 000124
Ａ  掲げられた化合物のそれぞれにおいて、二重結合に関する配置は、シスまたはトランスであってもよい
Ｂ  Ｒ１０とＲ１１の位置は、関連のある出発物質において、対応する置換基の位置によって変動してもよい。
【０４５９】
本発明の別の実施態様において、化合物は式（Ｖ）：
【０４６０】
【化９８】
2009515954.tif 000125
【０４６１】
である。
【０４６２】
上記に記載されたものに対する類似の手順に従って、そして出発物質に対して適切な修飾良をすることにより、表４中に掲げられた化合物もまた製造されうる。
【０４６３】
【表２１】
2009515954.tif 000126
Ａ  掲げられた化合物のそれぞれにおいて、二重結合に関する配置は、シスまたはトランスであってもよい
Ｂ  Ｒ１０とＲ１１の位置は、関連のある出発物質において、対応する置換基の位置によって変動してもよい。
【０４６４】
本発明の別の実施態様において、化合物は式（ＶＩ）：
【０４６５】
【化９９】
2009515954.tif 000127
【０４６６】
である。
【０４６７】
上記に記載されたものに対する類似の手順に従って、そして出発物質に対して適切な修飾をすることにより、表５中に掲げられた化合物もまた製造されうる。
【０４６８】
【表２２】
2009515954.tif 000128
Ａ  掲げられた化合物のそれぞれにおいて、二重結合に関する配置は、シスまたはトランスであってもよい
Ｂ  Ｒ１０とＲ１１の位置は、関連のある出発物質において、対応する置換基の位置によって変動してもよい。
【０４６９】
本発明の別の実施態様において、化合物は式（ＶＩＩ）：
【０４７０】
【化１００】
2009515954.tif 000129
【０４７１】
である。
【０４７２】
上記に記載されたものに対する類似の手順に従って、そして出発物質に対して適切な修飾をすることにより、表６中に掲げられた化合物もまた製造されうる。
【０４７３】
【表２３】
2009515954.tif 000130
Ａ  掲げられた化合物のそれぞれにおいて、二重結合に関する配置は、シスまたはトランスであってもよい
Ｂ  Ｒ１０とＲ１１の位置は、関連のある出発物質において、対応する置換基の位置によって変動してもよい。
【０４７４】
生物学的テスト
【０４７５】
１．インビトロキナーゼ活性のアッセイ
組換え酵素（ＣＤＫ２／サイクリンＡ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２およびＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、Invitrogen（それぞれカタログ番号：ＰＶ３２６７、３１８２、４２１０および４３４７）から購入した。アッセイは全て、３８４穴白色マイクロタイタープレートで、Cambrex（East Rutherford, New Jersey）のPKLightアッセイシステムを用いて実施した。このアッセイの根本は、本質的に、ルシフェラーゼ結合反応を用いて、反応中のＡＴＰを検出するための発光測定アッセイである。ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイでは、反応混合物は、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ  pH７．５  ５０mM、ＭｇＣｌ２  １０mM  、ＭｎＣｌ２  ５mM  、ＢＧＰ  ５mM、ＤＴＴ  １mM、オルトバナジン酸ナトリウム  ０．１mM）２５μl中で、以下の成分：ＣＤＫ２／サイクリンＡ錯体  １．４μg/mL、ＲｂＩＮＧ基質（Invitrogen、カタログ番号：ＰＶ２９３９）  ０．５μMおよびＡＴＰ  ０．５μMで構成されていた。該化合物を、１０μMから出発した４倍希釈系列の８濃度でテストした。反応物を室温で２時間インキュベートした。PKLight  ＡＴＰ検出試薬１３μLを添加して、反応物を１０分間インキュベートした。発光シグナルをマルチレベルプレートリーダー（Victor２Ｖ  1420、Perkin-Elmer）で検出した。他のキナーゼアッセイは、以下のとおりの試薬の違い以外は同一であった。ＦＬＴ３アッセイについては、反応物は、ＦＬＴ３酵素  ２．０μg/mL、ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）基質（Sigma、カタログ番号：Ｐ０２７５）５μMおよびＡＴＰ  ４μMを含んだ。ＪＡＫ２アッセイについては、反応物は、ＪＡＫ２酵素  ０．６μg/mL、ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）基質（Sigma、カタログ番号：Ｐ３８９９）２μMおよびＡＴＰ  ０．２μMを含んだ。ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ変異体アッセイについては、反応物は、ＪＡＫ２変異体酵素  ８．０μg/mL、ポリ（Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）基質（Sigma、カタログ番号：Ｐ３８９９）２μMおよびＡＴＰ  ０．２μMを含んだ。分析用ソフトウエアであるPrism4.0（GraphPad Software Pte Ltd）を用いて、データからＩＣ５０を得た。ＩＣ５０を、キナーゼ酵素活性の５０％阻害に必要な化合物の濃度と定義する。ＩＣ０５０データを以下の表７に示す。
【０４７６】
【表２４】
2009515954.tif 000131
【０４７７】
２．細胞系
試験で用いた細胞系を、以下の表８に要約する。
【０４７８】
【表２５】
2009515954.tif 000132
【０４７９】
３．ＧＩ５０値を測定するための細胞による増殖アッセイ
本発明の生物学的有効性を、以下のアッセイにより実証した。ヒト癌細胞系：ＨＬ６０（急性骨髄性白血病細胞系）、Ｃｏｌｏ２０５（結腸腺癌細胞系）、ＨＥＬ９２．１．７（赤白血病細胞系）およびＭＶ４−１１（急性骨髄性白血病細胞系）を、ＡＴＣＣから得た。それらを、ＡＴＣＣの作業説明書に従って培地で培養した。Ｃｏｌｏ２０５細胞は、９６穴プレートに５０００細胞／ウェルずつ播種した。ＨＥＬ９２．１．７細胞およびＭＶ４−１１細胞は９６穴プレートに６０００細胞／ウェルずつ播種し、ＨＬ６０細胞は８０００細胞／ウェルずつ播種した。プレートを３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした。細胞を様々な濃度の化合物で９６時間処理した。その後、Promega（Wisconsin州  Madison）のCelltiter96 Aqueous One Solution Cell Proliferation Assayを用いて、細胞増殖をモニタリングした。用量相関曲線をプロットし、XL-fit（Id Business Solution, CA州、Emeryville）を用いて化合物のＧＩ５０値を決定した。ＧＩ５０は、細胞増殖の５０％阻害に必要な化合物の濃度と定義される。本発明の化合物は、以下の表９に示すとおり、細胞増殖を阻害した。データは、本発明の化合物が、腫瘍細胞増殖の阻害において活性であることを示した。
【０４８０】
【表２６】
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【０４８１】
インビボでの抗新生物（または抗腫瘍）効果：
その後、本発明の化合物の有効性を、インビボ動物異種移植試験を利用して測定することができる。動物異種移植モデルは、最も一般的に用いられるインビボ癌モデルの一つである。
【０４８２】
これらの試験では、メスの１２〜１４週齢の胸腺欠損ヌードマウス（Harlan）に、Matrigel（BD Biosciences、１：１）中のＭＶ４−１１ヒト混合型(biphenotypic)Ｂ骨髄単球性白血病細胞  ５×１０６細胞を側腹部に皮下移植した。腫瘍が１００mm３の寸法に達したら、異種移植ヌードマウスを様々な処置群にペアマッチさせた（paired-match）。選択されたキナーゼ阻害剤を、適切なビークルに溶解し、異種移植ヌードマウスに２１日間連日、腹腔内または経口投与した。投与容量は、０．０１ml/g体重であった。式：体積（mm３）＝（Ｗ２×ｌ）／２（式中、ＭＶ４−１１腫瘍をmmで表した、ｗ＝幅およびｌ＝長さ）を利用して、注入後２日おき、または１週間に２回、腫瘍の体積を計算した。テストされた本発明の化合物は、ビークルのみで処置されたコントロールに対して、腫瘍体積の有意な減少を示すであろう。それゆえ、結果から、本発明の化合物が、癌などの増殖性疾患を処置するのに有効であることが示されるであろう。
【０４８３】
本発明に記載された特別な実施形態の詳細は、限定を意味するものではない。本発明の本質および範囲を逸脱することなく、様々な均等物および修飾物が製造され得、そのような均等な実施形態が本発明の一部であることが理解される。
【国際調査報告】
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