(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2009535299.tif 000043で示される化合物を提供する。該化合物はＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の阻害剤であり、したがってＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置のために使用できる。したがって、式（Ｉ）の化合物はＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置において使用できる。最後に、本発明は、また、医薬組成物を提供する。
2009535299.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009535299.tif 000039
〔式中、
Ｒ１はシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−または（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、これは所望により１から３個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−（これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはさらに所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されている）からなる群から選択される置換基により置換されており；そして
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により１から３個のハロにより置換されている）であり、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノであり、そして、Ｒ９がモノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはヒドロキシにより置換されている）であるか；または
Ｒ２がアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されており；そして、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ５およびＲ９が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルＮＨ−または（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたはＲ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルＮＨ−であり；
Ｒ２が（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＩ）
【化２】
2009535299.tif 000040
〔式中、
Ｒ１はシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１０−Ｏ−（Ｏ）−であり、ここで、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−または（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２は水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、これは所望により１から３個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−（これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはさらに所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されている）からなる群から選択される置換基により置換されており；そして
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により１から３個のハロにより置換されている）であり、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシにより置換されている）であるか；または
Ｒ２がアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されており；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項５記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項７】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ５およびＲ９が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルＮＨ−または（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたはＲ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、ここで、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルＮＨ−であり；
Ｒ２が（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、請求項５記載の化合物。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）
【化３】
2009535299.tif 000041
〔式中、
Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であるか、またはＲ５はアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノであり；
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項１０】
Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される１から５個の置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；またはＲ５がアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノである、請求項９記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項１１】
式（ＩＶ）
【化４】
2009535299.tif 000042
〔式中、
Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項１２】
Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される１から５個の置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであるか；またはＲ５がアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノである、請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項１３】
対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、対象におけるＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の活性を阻害する方法。
【請求項１４】
対象におけるＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
障害または疾患がアルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）のようなＣＮＳ関連疾患、血液疾患からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
治療有効量の請求項１または５の化合物および１種またはそれ以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療有効量の請求項１または５の化合物および１種またはそれ以上のＡＴ１受容体アンタゴニスト、アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、ＥＣＥ阻害剤、ＮＥＰ阻害剤、バソプレシンアンタゴニスト、アルドステロン受容体アンタゴニスト、アルドステロン阻害剤、アンジオテンシンワクチンおよびウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストから選択される治療活性剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１９】
対象におけるＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２０】
薬剤として使用するための請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物。
【請求項２１】
対象におけるＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物の使用。
【請求項２２】
薬剤として使用するための請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
対象におけるＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項１６または１７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マトリクスメタロプロテアーゼ、例えば、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）、マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）およびマトリクスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ−１３）の阻害剤として有用である新規化合物に関する。
【発明の開示】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2009535299.tif 000003
〔式中、
Ｒ１はシアノ、アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であって、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリル−アルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルであり；そして
Ｒ３はまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物に関する。
【０００３】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００４】
また、より好ましくは、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１がシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１０−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−または（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２が水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、これは所望により１から３個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−（これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールはさらに所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されている）からなる群から選択される置換基により置換されており；そして
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはシクロアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００６】
好ましくは、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−であり、ここで、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により１から３個のハロにより置換されている）であり、Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはヒドロキシにより置換されている）であるか；または
Ｒ２がアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されており；そして、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００７】
好ましくは、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０００８】
他の局面において、本発明は、式（ＩＩ）
【化２】
2009535299.tif 000004
〔式中、
Ｒ１はシアノ、アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルであり；そして、
Ｒ３はアルキルまたはシクロアルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００９】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１０】
また、より好ましくは、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくは（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１１】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１がシアノ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｒ６Ｃ（Ｏ）−、Ｒ９−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−またはＲ１０−Ｏ−（Ｏ）−であり、ここで、
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびＲ１０が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ５が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２が水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、これは所望により１から３個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−（これらそれぞれのアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールがさらに所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されている）からなる群から選択される置換基により置換されており；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１２】
好ましくは、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−またはＲ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、ここで、Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により１から３個のハロにより置換されている）であり、Ｒ５が水素またはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル（所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ジ−（Ｃ１−Ｃ７）−アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシにより置換されている）であるか；または、
Ｒ２がアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり、ここで、該ヘテロシクリルは所望により（Ｃ１−Ｃ７）アルキルにより置換されており；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１３】
好ましくは、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
好ましくは、本発明は、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであり；
Ｒ２が（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１４】
他の局面において、本発明は、式（ＩＩＩ）
【化３】
2009535299.tif 000005
〔式中、
Ｒ１はニトロ、シアノ、ハロ、アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；そして、
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１５】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１６】
また、より好ましくは、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１７】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１がシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ２がアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１８】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１９】
他の局面において、本発明は、式（ＩＶ）
【化４】
2009535299.tif 000006
〔式中、
Ｒ１はシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；そして、
Ｒ２はアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、ヘテロシクリルアルキルまたはモノ−アルキルアミノ−アルキル、ジ−アルキルアミノ−アルキルである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００２０】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個のＣ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００２１】
また、より好ましくは、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００２２】
他の態様において、本発明は、
Ｒ１がシアノ、ニトロ、ハロ、アルキル、アミノ、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立してアルキルまたはアリール（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシおよびアリールからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；
Ｒ２がアルキル、アリール−アルキル−もしくはヘテロアリール−アルキル−、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、モノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００２３】
好ましくは、本発明は、Ｒ１がニトロ、シアノ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、Ｒ４−Ｏ−、Ｒ５−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−またはＲ６Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が独立して（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチル（これらそれぞれは所望により１から５個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよび（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシからなる群から選択される置換基により置換されている）であり；Ｒ２が（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（５−９員）ヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９員）ヘテロシクリル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたはモノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルもしくはジ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ−（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである、式（ＩＶ）の化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００２４】
本明細書を解釈する目的のために、下記定義を適当なときはいつでも適用でき、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆も同様である。
【００２５】
本明細書で使用される、“アルキル”なる用語は完全飽和分岐または非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１から２０個の炭素原子、より好ましくは１から１６個の炭素原子、１から１０個の炭素原子、１から７個の炭素原子または１から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【００２６】
“アリール”なる用語は、環部に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、これらそれぞれは、所望により１−４個の所望により置換されているアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、所望により置換されているアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキルチオノ、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよい。
【００２７】
さらに、本明細書で使用される“アリール”なる用語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に結合している複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の結合する基は、また、ベンゾフェノンなどでのカルボニル、またはジフェニルエーテルなどでの酸素またはジフェニルアミンなどでの窒素であり得る。
【００２８】
本明細書で使用される、“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
【００２９】
本明細書で使用される、“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
【００３０】
本明細書で使用される、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、例えば、４−、５−、６−もしくは７−員単環式、７−、８−、９−、１０−、１１−、もしくは１２−員二環式または１０−、１１−、１２−、１３−、１４−もしくは１５−員三環式環系である所望により置換されている、飽和または不飽和非芳香環または環系であり、そして少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮ（ここで、ＮおよびＳは、また、所望により様々な酸化状態に酸化されていてもよい）から選択されるヘテロ原子を含むことを意味する。ヘテロ環式基はヘテロ原子または炭素原子に結合することができる。ヘテロシクリルは縮合または架橋環ならびにスピロ環状環を含むことができる。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリジン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００３１】
“ヘテロシクリル”なる用語は、さらに１、２または３個の下記からなる群から選択される置換基で置換されている本明細書で定義のヘテロ環式基を意味する：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する）；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｒ）アリール−Ｓ−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−；
（ｕ）ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００３２】
本明細書で使用される、“スルホニル”なる用語は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。
【００３３】
本明細書で使用される、“アルコキシ”なる用語は、アルキルが上記定義されているものであるアルキル−Ｏ−を意味する。アルコキシの代表例は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含む。本明細書で使用される、“低級アルコキシ”なる用語は、約１−７個、好ましくは約１−４個の炭素を有するアルコキシ基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される、“アシル”なる用語は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している１から１０個の炭素原子の直線、分岐または環状立体配置またはそれらの組合せのＲ−Ｃ（Ｏ）−の基を意味する。このような基は飽和または不飽和および脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル基のＲはアルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。また、好ましくは、親構造への結合点がカルボニルである限り、アシル基の１個またはそれ以上の炭素は窒素、酸素または硫黄により置換されていてもよい。例は、限定はしないが、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。低級アシルは、１から４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００３５】
本明細書で使用される、“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子、好ましくは３−７個の炭素原子の所望により置換されている飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらそれぞれは１個またはそれ以上のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。典型的な二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。典型的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００３６】
本明細書で使用される、“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００３７】
本明細書で使用される、“アリールオキシ”なる用語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味する。
【００３８】
本明細書で使用される、“アシルアミノ”なる用語は、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（これらそれぞれのＲおよびＲ’は独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（上記定義のとおりである）か、ＲおよびＲ’の両方の基が所望により結合して、ヘテロ環式基（例えば、モルホリノ）を形成する）の基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用される、“ヘテロアリール”なる用語は、１から８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−または縮合多環状−環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【００４０】
“ヘテロアリール”なる用語は、またヘテロ芳香環が１個またはそれ以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上である基を意味する。非限定例は、限定はしないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−、もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナンスロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンザピニルを含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定はしないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００４１】
ヘテロアリール基は、単−、二−、三−または多環状、好ましくは単−、二−または三環式、より好ましくは単−または二環式であり得る。
本明細書で使用される、“ハロ”または“ハロゲン”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００４２】
本明細書で使用される、“異性体”なる用語は、同じ分子式を有するが、原子の配置および立体配置が異なる化合物を意味する。また、本明細書で使用される、“光学異性体”または“立体異性体”なる用語は、得られる本発明の化合物に対して存在し得る様々な立体異性の立体配置を意味し、幾何異性体を含む。置換基は炭素原子のキラル中心で結合することができると理解できる。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。１：１の一対のエナンチオマーの混合物が“ラセミ体”混合物である。該用語は適当なときラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は少なくとも２個の不斉原子を有し、互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体である。絶対立体化学はＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的立体配置が未知である分離された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１個またはそれ以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の用語において、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む）を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製できるか、または慣用の技術を使用して分離できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置を有し得る。すべての互変異性体形態が、また含むことを意図する。
【００４３】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される塩”なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成できる。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、一般的に水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で実施する。一般に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる。
【００４４】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される担体”なる用語は、当業者に既知であるような、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、出典明示により本明細書に包含させる）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００４５】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘導するか、症状を改善するか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防する等であろう本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、“有効量”はＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３の発現または活性を阻害するか、または減少させる量を意味する。
【００４６】
本明細書で使用される、“対象”なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００４７】
本明細書で使用される、“障害”または“疾患”なる用語は、なんらかの機能の混乱または異常；病的物理的または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００４８】
本明細書で使用される、“阻害”または“阻害する”なる用語は、得られる状態、症状もしくは疾患の減少または抑制、または生物学的活性もしくは処理の基準活性における有意な減少を意味する。好ましくは、状態はＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３と関連するか、または介在する。
【００４９】
本明細書で使用される、すべての疾患または障害における“処置”または“処置する”なる用語は、１つの態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を阻止または減少する）ことを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを意味する。さらなる他の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定）のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、発症または疾患もしくは障害の進行または発達の予防または遅延を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される、本発明において（とりわけ特許請求の範囲において）使用される単数表現および同様の用語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、単に範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図する。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書に包含される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に示されているか、文脈で明らかな矛盾がない限り、任意の適当な順序で実施できる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語（例えば“のような”）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図しない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
【００５１】
本発明の化合物のすべての不斉炭素原子で（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置が存在できる。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能なとき、シス−（Ｚ）−またはトランス（Ｅ）−形態で存在できる。したがって、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００５２】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００５３】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物を遊離することにより、例えば、光学的に活性な酸と形成される塩の分別結晶により分割できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分割できる。
【００５４】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、それらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００５５】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、特に、構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、限定はしないが、塩酸、硫酸、リン酸または塩酸を含む。適当な有機酸は、限定はしないが、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換またはハロゲンにより置換されている、アリールスルホン酸を含む。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００５６】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００５７】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は、また内部塩を形成し得る。
【００５８】
本発明は、また、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、プロドラッグの対象への投与後、化学的にインビボで生理的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して本発明の化合物に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの非限定的なカテゴリーに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性薬剤化合物と比較して低い活性を有し、１個またはそれ以上の保護基を含み、そして代謝または加溶媒分解により活性型に変化する化合物である。活性薬剤型およびすべての放出代謝産物の両方は許容できる低い毒性であるべきである。一般的に、活性薬剤化合物の形成は下記型の１つである代謝過程または反応に関連する：
【００５９】
１．酸化反応、例えば、アルコール、カルボニルおよび酸機能の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素−含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化Ｎ−脱アルキル化、酸化Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素−含有官能基の還元および他の還元反応。
３．酸化状態における変化しない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素一重結合の加水分解、非芳香族性ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のこのような反応。
【００６０】
担体プロドラッグは輸送部分を含む、例えば、吸収および／または作用部位への局所的輸送を改良する薬剤化合物である。このような担体プロドラッグに関して望ましくは、薬剤部分と輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性または薬剤化合物より低い活性であり、そしてすべての放出輸送部分が許容できる非毒性である。輸送部分が吸収を増強することを意図するプロドラッグにおいて、一般的に輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、持続放出を提供する部分、例えば、特定のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい、Cheng et al., US20040077595, application Ser. No. 10/656,838参照（出典明示により本明細書に包含させる）。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬剤に対して有利である。担体プロドラッグは、例えば、１種またはそれ以上の下記特性を改良するために使用できる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および副作用の減少、および／または薬剤製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激または生理学特性の抑制）。例えば、親油性はヒドロキシル基と親油性カルボン酸、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールのエステル化により増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００６１】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体のエステルである。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどに変化できる薬学的に許容されるエステル誘導体である。加えて、アミンはがエステラーゼによりインビボで開裂し遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体でマスクされている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基を含む薬剤、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどが、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基がエステルおよびエーテルでマスクされている。ＥＰ  ０３９，０５１（Sloan and Little）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【００６２】
本化合物、その塩形態の化合物およびプロドラッグの間の密接な関係を考慮して、本発明の化合物は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグも意味すると理解すべきである。
【００６３】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００６４】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有し、マトリクスメタロプロテアーゼ、例えば、マトリクスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）、マトリクスメタロプロテアーゼ１２（ＭＭＰ−１２）およびマトリクスメタロプロテアーゼ１３（ＭＭＰ−１３）の阻害剤として有用である。ゼラチナーゼＢとしても既知であるＭＭＰ−９は主に細胞外マトリックスのリモデリングに作用し、腫瘍、自己免疫性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、冠動脈疾患および神経変性疾患などで示した。Van den Steen, P et al., Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology, 37(6):375-536 (2002)参照。マクロファージエラスターゼまたはメタロエラスターゼとしても既知であるＭＭＰ１２は、細胞外マトリックス成分、例えば、エラスチンを分解でき、組織リモデリング処理と関連する。ＭＭＰ−１２は腫瘍侵襲性、関節炎、アテローム性動脈硬化症、アルポート症候群および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の病理学的発症における重要なタンパク質であることが示されている。コラゲナーゼ３としても既知であるＭＭＰ−１３は、（１）とりわけ浸潤性乳癌病変および皮膚癌発症における悪性上皮細胞増殖で観察されるような転移と関連する細胞外マトリックス崩壊および細胞マトリックス相互作用；および（２）第一次骨化および骨リモデリング中の（M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76 (5) :717-728; N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397）、破壊性関節疾患、例えば、リウマチ様および骨関節炎（D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768; O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8 :1391- 1399)）；および人工股関節手術の無菌弛緩（S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701- 710）に関連している。ＭＭＰ１３は、また、慢性的に炎症している粘膜ヒト歯肉組織の上皮に局在しているため慢性成人性歯周炎（V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489- 1499）および慢性的な傷におけるコラーゲン基質のリモデリング（M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101）に関連している。
【００６５】
したがって、本発明の化合物は、また、ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の処置のために有用である。特に、本発明の化合物は、アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎および骨関節症）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）、血液疾患から選択される少なくとも１つの障害または疾患の処置のために有用である。
【００６６】
さらに、本発明は、下記を提供する：
−薬剤として使用するための本発明の化合物；
−ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用；
−ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用；
−アルポート症候群、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、関節炎（例えば、リウマチ性関節炎および骨関節症）、アテローム性動脈硬化症および再狭窄、癌浸潤および転移、組織破壊関連疾患、人工股関節の弛緩、歯周病、線維症、梗塞および心臓疾患、肝臓および腎臓線維症、子宮内膜症、細胞外マトリックスの衰退関連疾患、心不全、大動脈瘤、ＣＮＳ関連疾患、例えば、アルツハイマー病および多発性硬化症（ＭＳ）、血液疾患から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための本発明の化合物の使用。
【００６７】
式（Ｉ）−（ＩＶ）の化合物は下記段落に記載されている方法により製造できる。
一般に、式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物は６工程を含むスキーム１にしたがって製造できる。
【００６８】
【化５】
2009535299.tif 000007
【００６９】
上記スキームの個々の工程に関して、工程１は、アミノ酸（式（Ｖ））と３−Ｒ１−ベンゼンスルホニルクロライド（式（ＶＩ））をスルホニル化し、Ｎ−アリールスルホンアミド置換アミノ酸を得ることを含む。工程２は、ベンジルエステルのような酸官能性での保護を含み、工程３においてスルホンアミド窒素の位置選択的Ｎアルキル化をする。アルキル化後、ベンジル保護基を水素化分解を介して除去し、酸をトリチルで保護されたヒドロキシルアミン、次に最後の工程でトリチル保護基の除去を使用する２工程製造でヒドロキサム酸に変換する。
【００７０】
あるいは、式（Ｉ）の異なるアルコキシ−置換化合物を、２工程を含むスキーム２にしたがって、上記ベンジル保護中間体（スキーム１、Ｘがアセトキシ基である）から製造できる。ベンジルエステル中間体のヒドロキサム酸への変換はスキーム１に記載されているのと同じ方法で達成される。
【００７１】
【化６】
2009535299.tif 000008
【００７２】
スキーム２の個々の工程に関して、工程１は、エステルを加水分解し、フェノール中間体を得ることを含み、工程２は、そのフェノールをアルキル化し、上記定義の必要なエーテルまたはカルバメートを得ることを含む。
【００７３】
あるいは、式（Ｉ）の異なるアシルアミノ−置換化合物を、２工程を含むスキーム３にしたがって、上記ベンジル保護中間体（スキーム１、Ｘがニトロ基である）から製造できる。ベンジルエステル中間体の式（Ｉ）のヒドロキサム酸への変換はスキーム１に記載されているのと同じ方法で達成される。
【００７４】
【化７】
2009535299.tif 000009
【００７５】
スキーム３の個々の工程に関して、工程１は、ニトロ基のアニリン中間体への還元を含む。工程２は、アニリンをアシル化し、上記定義の必要なウレアまたはアシルアミノを得ることを含む。
【００７６】
式（Ｉ）のさらなる化合物を、スキーム４に記載されている別法で製造できる。
【化８】
2009535299.tif 000010
【００７７】
より具体的に、スキーム４の類似物は、スキーム１で説明したアルキル化と同様の方法で製造できるアリル−アミン中間体で出発する一連の化学変換を介して合成できる。この中間体をヒドロホウ素化し、次にメシル化し、次にＲ６部分の挿入の置換をする。スキーム１と同様の方法で、ベンジルエステル中間体は式（Ｉ）のヒドロキサム酸に変換する。
Ｒ２がヒドロキシエチルである式（Ｉ）の化合物を上記別法で合成できる。
【００７８】
【化９】
2009535299.tif 000011
【００７９】
ヒドロキシエチル類似物の合成のための出発物質をスキーム１に記載にとおりに合成する。この中間体のアルキル化、次に環化し、ラクトン中間体を得、これを次にワインレブ条件下で開化する。ベンジル基の脱保護を標準水素化条件下で達成する。
【００８０】
一般に、式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、当業者に既知の化合物のエナンチオマーを製造し、ラセミ混合物を分割すること、例えば、ジアステレオ異性体塩の形成および再結晶またはキラル固定相を利用するキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離により製造する方法により製造できる。
【００８１】
好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、得られる最終化合物が意図するエナンチオマーの形態であるように、意図するエナンチオマーの形態の物質で出発して、本明細書に記載のスキームを使用して製造できる。
【００８２】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００８３】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシなど)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００８４】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００８５】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００８６】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００８７】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【００８８】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば、経口投与、非経腸投与および経直腸投与などのような特定の投与形路に対して処方できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば滅菌に付す、および／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００８９】
好ましくは、医薬組成物は、該活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
【００９０】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用用組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知のなんらかの方法で製造し、このような組成物は、薬学的に上品な口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含み得る。錠剤は活性成分と錠剤の製造のために適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は非被覆であるか、または胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または、活性成分を水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして保存できる。
【００９１】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００９２】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００９３】
例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するスプレー製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に対して適当である。したがって、これらは特に美容を含む局所的使用に適当であり、当分野で既知の製剤である。このようなものは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９４】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の崩壊を容易にできるため、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期の保存寿命または製剤の安定性のような特性を測定するための長期保存をシミュレートする方法として、広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。事実、水および加熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤における水の効果は、水分および／または湿気は一般に製造、処理、パッケージング、保存、出荷、および製剤の使用中に出会うため、重要な意味を有し得る。
【００９５】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または少ない低い水分を含む成分および少ない水分または少ない湿気条件を使用して製造できる。製造、パッケージング、および／または保存中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想されるとき、ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態が好ましくは無水である。
【００９６】
無水医薬組成物はその無水性質を維持するように製造および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは水への暴露を防止するため既知の物質を使用して、適当な形式的なキットに包含されるようにパッケージングされる。適当なパッケージングの例は、限定はしないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含む。
【００９７】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する割合を減少させる１種またはそれ以上の薬剤を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書で“安定剤”と称されるこのような薬剤は、限定はしないが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液などを含む。
【００９８】
医薬組成物は、治療有効量の上記定義の本発明の化合物を、単独、または、例えば、当分野で報告されているとおりのそれぞれの有効な治療量での他の治療剤との組合せのいずれかで含む。このような治療剤は、１）ＡＴ１受容体アンタゴニストアビテサルタン、ベンジルロサルタン、カンデサルタン、エリサルタン、エムブサルタン、エノルタソサルタン、エプロサルタン、フォンサルタン（fonsartan）、フォラサルタン、グリシルロサルタン、イルベサルタン、イソテオリン（isoteoline）、ロサルタン、ミルファサルタン、オルメサルタン、オポミサルタン（opomisartan）、プラトサルタン、リピサルタン、サプリサルタン、サララシン、サルメシン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ゾラサルタン；Ｋｉｓｓｅｉ  ＫＲＨ−９４、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０５７、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ−Ｂ／０８１、Ｌｕｓｏｆａｒｍａｃｏ  ＬＲ  Ｂ／０８７、Ｓｅａｒｌｅ  ＳＣ−５２４５８、三共ＣＳ−８６６、武田ＴＡＫ−５３６、Ｕｒｉａｃｈ  ＵＲ−７２４７、Ａ−８１２８２、Ａ−８１９８８、ＢＩＢＲ−３６３、ＢＩＢＳ３９、ＢＩＢＳ−２２２、ＢＭＳ−１８０５６０、ＢＭＳ−１８４６９８、ＣＧＰ−３８５６０Ａ、ＣＧＰ−４８３６９、ＣＧＰ−４９８７０、ＣＧＰ−６３１７０、ＣＩ−９９６、ＣＶ−１１１９４、ＤＡ−２０７９、ＤＥ−３４８９、ＤＭＰ−８１１、ＤｕＰ−１６７、ＤｕＰ−５３２、ＧＡ−００５６、Ｅ−４１７７、ＥＭＤ−６６３９７、ＥＭＤ−７３４９５、ＥＸＰ−０６３、ＥＸＰ−９２９、ＥＸＰ−３１７４、ＥＸＰ−６１５５、ＥＸＰ−６８０３、ＥＸＰ−７７１１、ＥＸＰ−９２７０、ＦＫ−７３９、ＨＮ−６５０２１、ＨＲ−７２０、ＩＣＩ−Ｄ６８８８、ＩＣＩ−Ｄ７１５５、ＩＣＩ−Ｄ８７３１、ＫＲ１−１１７７、ＫＴ３−６７１、ＫＷ−３４３３、Ｌ−１５８８０９、Ｌ−１５８９７８、Ｌ−１５９２８２、Ｌ−１５９６８９、Ｌ−１５９８７４、Ｌ−１６１１７７、Ｌ−１６２１５４、Ｌ−１６２２３４、Ｌ−１６２４４１、Ｌ−１６３００７、Ｌ−１６３０１７、ＬＹ−２３５６５６、ＬＹ−２８５４３４、ＬＹ−３０１８７５、ＬＹ−３０２２８９、ＬＹ−３１５９９５、ＭＥ−３２２１、ＰＤ−１２３１７７、ＰＤ−１２３３１９、ＰＤ−１５０３０４、ＲＧ−１３６４７、ＲＷＪ−３８９７０、ＲＷＪ−４６４５８、Ｓ−８３０７、Ｓ−８３０８、ＳＬ−９１．０１０２、Ｕ−９６８４９、Ｕ−９７０１８、ＵＰ−２６９−６、ＵＰ−２７５−２２、ＷＡＹ−１２６２２７、ＷＫ−１４９２．２Ｋ、ＷＫ−１３６０、Ｘ−６８０３、ＸＨ−１４８、ＸＲ−５１０、ＹＭ−３５８、ＹＭ−３１４７２、ＺＤ−６８８８、ＺＤ−７１５５およびＺＤ−８７３１からなる群から選択されるか（これらは、それ自体すべて既知である）、またはすべてのそれらの生理学的に適合性のある塩、溶媒和物、プロドラッグまたはエステル；２）非選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばトラゾリンまたはフェノキシベンザミン；３）選択的アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばドキサゾシン、プラゾシン、テラゾシンまたはウラピジル；ベータ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えばアセブトロール、アル���レノロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カラゾロール、カルテオロール、セリプロロール、メピンドロール、メチプラノール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；４）アルファ−およびベータ−アドレナリン受容体の混合アンタゴニスト、例えばカルベジロールまたはラベタロール；自律神経節遮断薬、例えばレセルピンまたはグアネチジン；５）アルファ２−アドレナリン受容体アゴニスト（中枢作用アルファ２−アドレナリン受容体アゴニストを含む）、例えばクロニジン、グアンファシン、グアナベンズメチルドパおよびモキソニジン；６）レニン阻害剤、例えばアリスキレン；７）ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、スピラプリルまたはトランドラプリル；８）混合または選択的エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えばアトラセンタン、ボセンタン、クラゾセンタン、ダルセンタン、シタックスセンタン、テゾセンタン、ＢＭＳ−１９３８８４またはＪ−１０４１３２；直接血管拡張薬、例えばジアゾキサイド、ジヒドララジン、ヒドララジンまたはミノキシジル；９）混合ＡＣＥ／ＮＥＰ二重阻害剤、例えばオマパトリラト；ＥＣＥ阻害剤、例えばＦＲ−９０１５３３；ＰＤ−０６９１８５；ＣＧＳ−２６３０３；ＣＧＳ−３４０４３；ＣＧＳ−３５０６６；ＣＧＳ−３００８４；ＣＧＳ−３５０６６；ＳＭ−１９７１２；Ｒｏ０６７７４４７；１０）選択的ＮＥＰ阻害剤；１１）バソプレシンアンタゴニスト；１２）アルドステロン受容体アンタゴニスト、例えばエプレレノン；１３）アルドステロン阻害剤；１４）アンジオテンシンワクチン；および１５）ウロテンシンＩＩ受容体アンタゴニストを含む。
【００９９】
さらに、上記組合せは同時の、別々のまたは連続の投与（使用）を介して対象に投与できる。同時の投与（使用）は、２種またはそれ以上の活性成分で１個の固定された組合せの形態で、または独立して調剤される２種またはそれ以上の化合物を同時に投与することにより実施できる。連続の投与（使用）は、好ましくは組合せの１種（またはそれ以上）の化合物または活性成分をある時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で投与すること、すなわち、長期間ずらす様式で、好ましくは組合せが独立して単一の化合物を投与するよりも有効性を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。別々の投与（使用）は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せの化合物または活性成分を投与すること、好ましくは２種の化合物が両方の化合物の測定できる血中濃度の重複が重複する様式で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【０１００】
また、２種またはそれ以上の連続した、別々の、および同時の投与の組合せは、好ましくは組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤をそれらの治療効果において相互作用が見ることができないくらい大きい時間間隔で独立して使用するときに見られる効果を超える複合治療効果を示すこと、とりわけ好ましくは相乗効果を示すことが可能である。
【０１０１】
さらに、本発明は、下記を提供する：
−薬剤として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−ＭＭＰ−９および／またはＭＭＰ−１２および／またはＭＭＰ−１３が介在する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せ；
−低カリウム血漿、高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、ネフロパシー、心筋梗塞後、冠状動脈性心臓疾患、コラーゲンの形成の増加、線維症ならびに高血圧および内皮機能障害後のリモデリングから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−女性化乳房、骨粗鬆症、前立腺癌、子宮内膜症、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、子宮内膜増殖症、多嚢胞卵巣、不妊症、乳腺線維嚢胞症、乳癌および線維嚢胞性乳腺症から選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
【０１０２】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約５−５００ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。医師、臨床医または獣医は容易に障害または疾患の進行の予防、処置または阻害のために必要なそれぞれの活性成分の有効量を決定できる。
【０１０３】
上記用量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【０１０４】
本発明の化合物の活性は、当分野で知られている下記方法により評価できる。
ＭＭＰアッセイにおけるＩＣ５０値の測定
用量反応曲線は９６−ウェルプレートフォーマットにおいてＤＭＳＯ／水溶液（９０／１０、ｖ／ｖ）で作成し、分析の前最大２４時間４℃で保存される。すべての工程において、ポリ−プロピレンピペットチップは交差汚染または化合物キャリーオーバーを避けるため交換する。アッセイの日、それぞれの化合物をさらに０．０５％のＣＨＡＰＳを含む水で（１／３３．３３；９６−ウェルプレートフォーマット）、所望のアッセイ濃度の３倍に希釈する。それぞれの化合物に対するアッセイにおいて、３０から０．０００３μＭの範囲である１１個の濃度を調査する（０．０００３、０．００１、０．００３、０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０、３０μＭ）。３倍濃度のＭＭＰ溶液を２倍濃度のアッセイバッファーである１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１０μＭのＺｎＣｌ２、０．０５％のＢｒｉｊ−３５を含む１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．５で製造し、９６−ウェルＧｒｅｉｎｅｒプレートに分配する。同様に、３倍濃度基質溶液（１５μＭ）を１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ２、１０μＭのＺｎＣｌ２、０．０５％のＢｒｉｊ−３５を含む１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７．５で製造し、９６−ウェルＧｒｅｉｎｅｒプレートに分配する。化合物、基質および酵素を９６−ウェルプレートから３８４−ウェルプレートへの移動はＣｙｂｉTMウェルまたはＣｙｂｉTMディスク装置のいずれかを使用して実施する。
【０１０５】
アッセイ処理は下記のとおり、それぞれのウェルに１０μＬの水／ＣＨＡＰＳ（±試験化合物）、次に１０μＬのヒトＭＭＰ溶液（最終アッセイ濃度０．５ｎＭ）を加える。室温で１時間インキュベーション後、アッセイを１０μＬの基質溶液の添加（最終濃度５μＭ）により開始する。
【０１０６】
反応を環境温度（〜２０−２２℃）で１時間続ける。インキュベーション後、蛍光を上記のとおりに測定する。
見かけの阻害定数ＩＣ５０は、非−線形回帰分析ソフトウェア（XLfit, Vers. 3.0.5; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, UK）を使用して阻害対阻害剤濃度の割合のプロットから決定する。
【０１０７】
ＭＭＰ阻害剤の試験に対して有用であるインビボモデルは文献において報告されている。これらのいくつかは下記文献において見いだすことができる：“Role of MMP-9 and MMP-12 in Atherosclerosis” Luttun et al in Circulation. 2004;109:1408-1; “Macrophage Metalloelastase as a Major Factor for Glomerular Injury in Anti-Glomerular Basement Membrane Nephritis” Kaneko et. al TheJournal of Immunology, 2003, 170: 3377-3385; “MMP-12 has a role in abdominal aortic aneurysms in mice” Longo et al Surgery 2005;137:457-62; “Expression and Localization of Macrophage Elastase (Matrix Metalloproteinase-12) in Abdominal Aortic Aneurysms” Curci et. al J. Clin. Invest. 1998. 102:1900D1910。
【０１０８】
【表１】
2009535299.tif 000012
【表２】
2009535299.tif 000013
【表３】
2009535299.tif 000014
【０１０９】
略語：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コーラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ：ヘキサン／酢酸エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＣｌ：塩酸
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳ：ジメチルスルフィド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＡＰ：４−ジ（メチルアミノ）ピリジン
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｒｔ：室温
【実施例】
【０１１０】
実施例
本発明は、ここで、特に有利な態様を説明する下記実施例の言及により説明する。しかしながら、これらの態様は実例であり、いかなるときも本発明を限定するように解釈してはならない。下記実施例における化合物がＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３に対して約０．１ｎＭから約１０μＭの範囲のＩＣ５０値を有することを見いだした。
【０１１１】
実施例１
Ｎ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンヒドロキサム酸
【化１０】
2009535299.tif 000015
この化合物は、上記のスキーム１において説明した一連の反応したがって、下記のとおりの６工程で製造する：
【０１１２】
工程１：Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン
【化１１】
2009535299.tif 000016
Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゼンスルホニルクロライド（４．６８ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．４ｍｌ、４５．７ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（１：１、６０ｍｌ）中で環境温度で２０分撹拌する。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに再溶解し、１ＮのＨＣｌで洗浄する。有機層を分離し、塩水で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を白色固体として得る（６．３６ｇ、収率９２％）。1H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.49 (d, 1H, J = 8), 7.39 (s, 1H), 7.32 (t, 1H, J = 8.11), 7.00 (m, 1H), 5.67 (d, 1H, J = 12), 3.86 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J = 8), 1.01 (s, 9H)。マススペクトル（３０２．０；Ｍ＋１、３００．０；Ｍ−１）。
【０１１３】
工程２：Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル
【化１２】
2009535299.tif 000017
Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（３．０３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解する。炭酸カリウム（２．８１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、次に臭化ベンジル（１．２１ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を環境温度で１８時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌで分割する。有機層を分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を５−６０％（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（３．０８ｇ、収率７８％）を得る。マススペクトル（３９２．２；Ｍ＋１、３９０．２；Ｍ−１）。
【０１１４】
工程３：Ｎ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル：
【化１３】
2009535299.tif 000018
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＮ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル（１．３１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、次に１−ヨード−３−メチルブタン（１．３３ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱する。反応物を室温に冷却し、次に過剰の１ＮのＨＣｌを注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物を５−４０％（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を無色油状物として得る（１．０ｇ、収率６５％）。マススペクトル（４６２．３；Ｍ＋１）。
【０１１５】
工程４：Ｎ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン：
【化１４】
2009535299.tif 000019
ＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中のＮ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル（２．０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％のパラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、反応物を水素の環境圧下で４時間撹拌する。反応物をセライトを介して濾過し、濃縮し、表題化合物を得る（１．６ｇ、９９％）。
H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.35 (d, 1H, J = 8), 7.31-7.26 (m, 2H), 6.99 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.39-3.32 (m, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.54-1.43 (m, 2H) 1.03 (s, 9H), 0.88-0.78 (m, 6H)。マススペクトル（３７２．２；Ｍ＋１、３７０．２；Ｍ−１）。
【０１１６】
工程５：Ｎ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンＯ−トリチルヒドロキサム酸：
【化１５】
2009535299.tif 000020
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＮ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（２．０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡＴ（１．４５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．１２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（２．９６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５１ｍｌ、１０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を環境温度で１８時間撹拌する。反応物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮する。粗生成物を５−４０％（Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２．８ｇ、８３％）を得る。H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ7.46-7.44 (m, 9H), 7.37-7.18 (m, 10H), 7.03 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 2H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 0.95-0.87 (m, 6H), 0.73 (s, 9H)。マススペクトル（６２７．４；Ｍ−１）。
【０１１７】
工程６：Ｎ−イソアミル−Ｎ−（３−メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンヒドロキサム酸：
【化１６】
2009535299.tif 000021
ＤＣＭ（２５ｍｌ）中のＮ−イソアミル−Ｎ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンＯ−トリチルヒドロキサム酸（２．８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２．７６ｍｌ、３５．６ｍｍｏｌ）、次にトリエチルシラン（１．４５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を環境温度で１０分撹拌する。反応物をＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、半分に濃縮する。沈殿した生成物を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥し、表題化合物を白色固体として得る（０．８２ｇ、４８％）。H-NMR (MeOD, 400MHz): δ7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.18 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (s, 6H)。ＭＰ１１５．５−１１６．５。マススペクトル（３８７．１；Ｍ＋１、３８５．２；Ｍ−１）。ＣＨＮ  計算値  ＣＨＮ  ５５．９４、７．８２、７．２５  実測値  ＣＨＮ  ５５．８４、８．０１、７．１０。
【０１１８】
実施例２
下記化合物は実施例１に準じて必要なアミノ酸エステル誘導体から出発して製造する。
【化１７】
2009535299.tif 000022
【表４】
2009535299.tif 000023
【表５】
2009535299.tif 000024
【表６】
2009535299.tif 000025
【０１１９】
工程３の別法（ピコリル類似物２−４２および２−４３のための）：
【化１８】
2009535299.tif 000026
０℃に冷却したＴＨＦ（７ｍＬ）中のＮ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシンベンジルエステル（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（４２７．５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、３−ピリジルカルビノール（０．１４２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２８７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温に温め、一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗生成物を１％のトリエチルアミンを含むヘプタン中の２５−１００％の酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、生成物を透明な油状物として得る（６２３ｍｇ、１００％）。マススペクトル（４６９．１；Ｍ＋１）。
【０１２０】
実施例３
Ｎ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリンアミド
【化１９】
2009535299.tif 000027
この化合物は、スキーム４において上記説明した順序にしたがって、下記のとおりに製造する：
工程１：ベンジルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート：
【化２０】
2009535299.tif 000028
０℃に冷却したＴＨＦ（９０ｍＬ）中のベンジルＮ−アリル−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート（１２．７ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン−ＤＭＳ錯体（ジエチルエーテル中で５Ｍ、１２ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をゆっくり室温に温め、室温で２４時間撹拌する。反応混合物に、過ホウ酸ナトリウム四水和物（２７．１ｇ、１７６ｍｍｏｌ）および脱イオン水（９０ｍＬ）を少しずつ加える。反応混合物をさらに３時間撹拌する。反応混合物を濾過し、白色沈殿を除去し、次に水性層をＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、非常に粘性の黄色油状物を得る。粗生成物を２５−６５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のアルコールを無色油状物として得る（９．０８ｇ）。マススペクトル（４５０．４６；Ｍ＋１）。
【０１２１】
工程２：ベンジルＮ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｄ−バリネート
【化２１】
2009535299.tif 000029
−７８℃に冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート（９．０８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．９ｍＬ、２４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で２０分撹拌する。反応混合物を室温まで温め、脱イオン水で洗浄し、次に真空濃縮する。粗生成物を２５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望のメシレートを得る（９．４５ｇ、収率８９％）。マススペクトル（５２８．４６；Ｍ＋１）。
【０１２２】
工程３：ベンジルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート
【化２２】
2009535299.tif 000030
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のベンジルＮ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｎ−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝−Ｄ−バリネート（２．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、９．５ｍｍｏｌ、１９．０ｍｍｏｌ）中のジメチルアミンおよびＤＩＰＥＡ（１．９９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。さらなる３．０ｍＬのＴＨＦ（２Ｍ）中のジメチルアミンを反応混合物に加え、さらに３日撹拌する。反応は約５０％完了であった。反応混合物を真空濃縮し、５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体（５００ｍｇ、収率２８％）を得る。マススペクトル（４７７．５；Ｍ＋１）。
【０１２３】
工程４：Ｎ２−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリンアミド
【化２３】
2009535299.tif 000031
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジルＮ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート（５００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、触媒パラジウム炭素（活性炭１０％、７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下で７８時間激しく撹拌する。反応混合物を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、真空濃縮し、メタノールを除去する。酸中間体のＤＭＦ溶液に、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）ヒドロキシルアミン（１４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２４９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１７３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応物を室温で１８時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳで完了を示した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム十水和物（７７９ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、３０分激しく撹拌する。十水和物結晶を濾過し、濾過物を真空濃縮し、１５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２５０ｍｇのＴＨＰ−保護ヒドロキサミド中間体を得る（２工程で収率８１％）。メタノール（１ｍＬ）中の中間体の溶液に、濃塩酸溶液（水中で３７％、８４０ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を１５分撹拌し、わずかに桃色の白色固体の沈殿を得る。沈殿をメタノールおよびエーテルで洗浄し、次に真空乾燥し、所望の生成物を白色固体として得る（２２７ｍｇ、収率１００％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 10.82 (s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.52-7.90 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.07 (ddd, J = 12, 4, 4Hz, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.73 (br s, 6H), 2.13 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.01 (s, 9H)。マススペクトル（４０２．２０；Ｍ＋１）。
【０１２４】
実施例４
下記化合物は、実施例３に準じて、必要なアミノ酸エステル誘導体から出発して製造する。
【化２４】
2009535299.tif 000032
【表７】
2009535299.tif 000033
【０１２５】
実施例５
下記化合物は、ピリジン部分の結合を鈴木カップリングを介して達成する以外、実施例４に準じて製造する。
（Ｒ）−２−［（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−アミノ］−３，３−ジメチル−酪酸ベンジルエステル
【化２５】
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０℃に冷却したＴＨＦ（１ｍＬ）中のベンジルＮ−アリル−Ｎ−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリネート（２２２．６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ＭのＴＨＦ中の９−ＢＢＮ（３．０ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり加える。混合物を室温にゆっくり温め、２日間撹拌する。次に、この溶液をＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の３−ブロモピリジン、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を含む別のフラスコに加える。得られる混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌する。反応物を酢酸エチルで希釈し、水に注ぐ。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。粗残渣を１５−１００％のヘプタン中の酢酸エチルの勾配で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を透明な油状物として得る（１３０ｍｇ、５９％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz); δ 8.48 (d, 1H, J = 4), 8.43 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 8), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 1.5H), 7.25-7.23 (m, 1.5H),  7.19-7.18 (m, 2H), 7.05-7.03 (d, 1H, J = 8), 4.87 (d, 1H, J = 12), 4.69-4.66 (d, 1H, J = 12H), 4.36 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.58 (t, 2H, J = 4), 2.41 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.05 (s, 9H)。マススペクトル（５１１．５；Ｍ＋１）。
【０１２６】
実施例６
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリンアミド
【化２６】
2009535299.tif 000035
【０１２７】
工程１−２：（３Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］モルホリン−２−オン
【化２７】
2009535299.tif 000036
氷−塩水浴で０℃に冷却したＤＣＭ中のＮ−（３メトキシフェニルスルホニル）Ｄ−ｔｅｒｔ−ロイシン（１．５０ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＣ（１．５４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を５分０℃で撹拌し、次に、２−ブロモエタノール（５６２μＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を室温まで温め、次に、１８時間撹拌する。白色沈殿を濾過し、次に、反応混合物を真空濃縮する。粗中間体を５−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の中間体を得る（１．５９ｇ、収率７８％）。ＤＭＦ（１９ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３，３−ジメチル−酪酸２−ブロモ−エチルエステル中間体（１．５９ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．１５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で２時間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルと水で２回分割する。有機層を分離し、水性層をジエチルエーテルで逆抽出する。有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮し、粗生成物を粘性の黄色油状物として得る。粗中間体を５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の環状ラクトン生成物（５００ｍｇ、収率３９％）および３１０ｍｇの環開化副産物（収率１５％）を得る。マススペクトル（３２８．２；Ｍ＋１）。
【０１２８】
工程３−４：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ２−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ２−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−３−メチル−Ｄ−バリンアミド
【化２８】
2009535299.tif 000037
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］モルホリン−２−オン（２６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン（３５８μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分撹拌し、次にトリメチルアルミニウム（ヘキサン中で２Ｍ、１．５ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下する。残った反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応をｐＨ７のリン酸バッファーでクエンチする。反応混合物をＤＣＭで抽出し、次に合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。粗反応混合物を５−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望のＯ−ベンジルヒドロキサミド中間体（５４１ｍｇ、収率１００％）を得る。メタノール（２ｍＬ）中のＯ−ベンジルヒドロキサミド中間体（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、触媒パラジウム活性炭（２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を水素下で１時間撹拌する。反応混合物を濾過し、真空濃縮する。得られた粗生成物を逆相ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物（４５ｍｇ、収率５６％）を得る。1H NMR (400 MHz, d4-メタノール) δ ppm 7.50-7.41 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.18 (m , 1H), 4.16 (ddd, J = 16, 12, 4 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.95 (ddd, J = 20, 16, 4Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (ddd, J = 20, 16, 4Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 16, 12, 4 Hz, 1H), 1.08 (s, 9H)。マススペクトル（３６１．１；Ｍ＋１）。
【０１２９】
実施例７
下記化合物は必要なアミノ酸エステル誘導体から出発して実施例６に準じて製造する。
【化２９】
2009535299.tif 000038
【０１３０】
他の態様
他の態様は当業者に明らかであろう。前記の詳細な説明は明瞭とする目的のみであり、単なる例示であることは理解されるべきである。本発明の精神および範囲は、上記実施例に限定されず、特許請求の範囲により包含される。
【国際調査報告】
2009535299.tif 000044
2009535299.tif 000045
2009535299.tif 000046
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