(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のリジンベースの化合物の合成方法を提供しており、式中Ｒ１は例えば（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）−、（ＮａＯ）２Ｐ（Ｏ）−であり得、Ｘは例えばＮＨ２であり得、ＹはＨ、Ｆ、Ｃ１、又はＢｒであり得、ｎ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義されている通りである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＶ’
【化１】
2009517412.tif 000067
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ４’及びＲ５’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが３−Ｆである、請求項５又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がイソブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４’がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５’がＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＶ
【化２】
2009517412.tif 000068
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが３−Ｆである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＸＶ
【化３】
2009517412.tif 000069
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＨ又はＦである、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＦである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが３−Ｆである、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６がイソブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＸＶＩ
【化４】
2009517412.tif 000070
［式中、
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＨ又はＦである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＦである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが３−Ｆである、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＸＩＸ
【化５】
2009517412.tif 000071
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＸＩＸ’
【化６】
2009517412.tif 000072
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化７】
2009517412.tif 000073
の化合物の調製における、請求項１、１２、２１又は３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
式
【化８】
2009517412.tif 000074
のＰＬ４６１化合物、又は式
【化９】
2009517412.tif 000075
のＰＬ４６２化合物、
及びその誘導体の調製における、請求項１、１２、２１又は３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
式ＩＩＩ
【化１０】
2009517412.tif 000076
の化合物の合成方法であって、式ＸＩＸ
【化１１】
2009517412.tif 000077
の化合物を、構造
【化１２】
2009517412.tif 000078
［式中、ＬＧは、ハロゲン、アジド、対称無水物、混合型無水物、活性エステル及び反応性ヒドロキシルアミンからなる群から選択された離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えばシクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えばＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ｉｓｏ−ブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（Ｂｏｃ）、など）、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化１３】
2009517412.tif 000079
のフェニル基、
【化１４】
2009517412.tif 000080
からなる群から選択されたピコリル基、
【化１５】
2009517412.tif 000081
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化１６】
2009517412.tif 000082
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化１７】
2009517412.tif 000083
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式ＩＶ
【化１８】
2009517412.tif 000084
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化１９】
2009517412.tif 000085
のナフチル−１−ＣＨ２−基、
式ＶＩ
【化２０】
2009517412.tif 000086
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される、
合成方法。
【請求項４２】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＸの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＸの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物からなる群から選択された適切な溶媒を用いて式ＩＩＩの化合物を含む水相から式ＩＩＩの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記溶媒が蒸発される、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４５】
式ＩＩＩの化合物を回収することをさらに含む、請求項４３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
式ＩＩＩＡ
【化２１】
2009517412.tif 000087
の化合物の合成方法であって、
式ＸＩＶ
【化２２】
2009517412.tif 000088
の化合物を、構造
【化２３】
2009517412.tif 000089
［式中、ＬＧは離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えばシクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えばＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ｉｓｏ−ブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（Ｂｏｃ）、など）、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化２４】
2009517412.tif 000090
のフェニル基、
【化２５】
2009517412.tif 000091
からなる群から選択されたピコリル基、
【化２６】
2009517412.tif 000092
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化２７】
2009517412.tif 000093
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び式
【化２８】
2009517412.tif 000094
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、式ＩＶ
【化２９】
2009517412.tif 000095
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化３０】
2009517412.tif 000096
のナフチル−１−ＣＨ２−基、
式ＶＩ
【化３１】
2009517412.tif 000097
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される、
合成方法。
【請求項４７】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＶの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＶの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物からなる群から選択された適切な溶媒を用いて式ＩＩＩＡの化合物を含む水相から式ＩＩＩＡの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記溶媒が蒸発される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＩＩの化合物を回収することをさらに含む、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
ｎが４である、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項４５又は４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５４】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５６】
Ｙが３−Ｆである、請求項５６又は５８に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ６がイソブチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項５９】
前記反応性アミノ酸が、構造
【化３２】
2009517412.tif 000098
を有し、式中Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項４１〜５８のいずれか１項で定義された通りである、請求項４１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
式ＩＩＩＢ
【化３３】
2009517412.tif 000099
の化合物を合成するための方法であって、
式ＸＩＸ
【化３４】
2009517412.tif 000100
の化合物を、式
【化３５】
2009517412.tif 000101
の反応性アミノ酸でアシル化するステップを含む方法。
【請求項６１】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＶの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約１時間〜約２４時間撹拌することで前記ＰＬ−４６１の化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物からなる群から選択された適切な溶媒を用いて前記ＰＬ−４６１化合物を含む水相から前記ＰＬ−４６１の化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が蒸発される、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項６４】
化合物ＩＩＩＢ
【化３６】
2009517412.tif 000102
の調製方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩ
【化３７】
2009517412.tif 000103
の化合物を、双極性非プロトン性溶媒中の有機塩基の存在下で、メタリン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ポリリン酸トリメチルシリル、オキシ塩化リン又はそれらの等価物を用いてリン酸化するステップ；
ｂ）  濃塩酸の存在下でａ）で得た化合物を加水分解してリン酸モノエステルの水溶性塩酸塩を提供するステップ；及び
ｃ）  ｂ）の水溶液を適切な反応性アミノ酸でアシル化して、式ＩＩＩＢ
【化３８】
2009517412.tif 000104
のリン酸モノエステルを提供するステップ、
を含む方法。
【請求項６５】
前記双極性非プロトン性溶媒がメチルイソ−ブチルケトン又はアセトンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記適切な反応性アミノ酸が式
【化３９】
2009517412.tif 000105
の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
式
【化４０】
2009517412.tif 000106
の化合物の調製方法であって、式
【化４１】
2009517412.tif 000107
の化合物をナトリウム塩基で処理するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を損なうために使用される化合物を合成するための方法に関する。より詳細には、本発明は、生理学的に分割可能な単位の分割時点で活性ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質を放出することのできるリジンベースの化合物を合成するための方法に関する。また、該発明は、これらの化合物の合成に有用な中間体にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ＨＩＶウイルスプロテアーゼの阻害物質は比較的近年開発されてきたものであり、それらの使用が開始されたのは１９９６年にすぎない。現在、これらは、ＨＩＶ感染に対する最も有効な薬物とみなされている。残念なことに、最新のプロテアーゼ阻害物質は、生物学的利用能がかなり低い比較的大きな疎水性分子である。従って、患者の体内で治療的用量に達するためには、薬による大きな負担が強いられることになる。これが１つの妨げになっており、その結果として、患者の服薬不履行及び不適切な治療成果がもたらされることが非常に多い。この状況のため、次善の治療薬濃度が導かれ、このことが今度はＨＩＶ耐性菌株の発生を導く。従って、プロテアーゼ阻害物質の溶解度及び生物学的利用能を改善する緊急な必要性が存在する。
【０００３】
また、プロテアーゼ阻害物質は、例えばその全体が本明細書に参照により援用されているHaleらに対する米国特許第６，４３６，９８９号明細書に記述されているものといったようなプロドラッグの形でも開発されてきた。これらのプロドラッグは、有利な水溶解度、高い経口生物学的利用能を有し、活性成分のインビボでの産生を可能にする。しかしながら、ＨＩＶが現在利用可能な薬物に対する耐性を発達させる能力をもつことは周知である。野生型及び耐性ウイルス菌株に対し活性をもちかつ増強された溶解度及び生物学的利用能を示す代替的なＨＩＶプロテアーゼ阻害物質に対するニーズはなおも残っている。
【０００４】
アスパルチルプロテアーゼの阻害物質である独自の種類の芳香族誘導体の合成は、その内容全体が本明細書に参照により援用されているStranixらに対する米国特許第６，６３２，８１６号明細書の中で記述されている。この特許は、より詳細には、強力なアスパルチルプロテアーゼ阻害特性を有するＮ，−合成アミノ酸置換Ｌ−リジン誘導体を含んでいる。増強された水溶解度及び生物学的利用能を示すリジンべースの化合物ならびにその調製方法が同様に、ＵＳ２００６／００２５５９２Ａ１号という公開番号で２００６年２月２日に公表された米国特許出願第０９／９０２，９３５号明細書（Stranixら）の中で記述されてきた。
【０００５】
商業的に実行可能な製法を開発するためには、これらの化合物の効率の良い改良型合成経路が必要とされる。望ましい合成経路は、可能なかぎり最小のステップ数でかつ廃棄材料の処分に関し環境に対する影響が最小限となるような形で、優れた収率で化合物を生産しなければならない。また、最終化合物の合成を容易にする上で、中間体も同様に一助となる。かくして、リジンベースの化合物の合成を最適化する必要性がなおも存在し続けている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、これらの及びその他の必要性を満たそうとするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要約
強力なアスパルチルプロテアーゼ阻害物質である一種類の誘導体に由来する新規のリジンベースの化合物、薬学的に許容可能な誘導体及び薬学組成物が、本明細書で例示され、米国特許出願公開第２００６／００２５５９２Ａ１号明細書中で記述されている。これらのリジンベースの化合物は、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼに対する親和性をもち（米国特許第６，６３２，８１６号明細書）かつＨＩＶ複製を阻害する（損なう）ための活性を有する活性成分を放出するべくインビボで容易に分割され得る分割単位を有している。本明細書中で記述される化合物は、例えば、分割可能な結合又は単位の分割時点でプロテアーゼ阻害物質（例えば活性プロテアーゼ阻害物質を生成する（例えば生理学的、酵素的に）分割可能（例えば加水分解可能）な結合又は単位を有し得る。
【０００８】
本発明は、その１の態様において、その誘導体及び薬学的に許容可能な塩を含め本明細書に記述されているリジンベースの化合物を合成するための効率の良い製法又は方法を提供する。
【０００９】
本発明に従うと、出発材料としてStranixらに対する米国特許第６，６３２，８１６号明細書中に開示された関連する化合物のいずれか１つを用いてリジンベースの化合物を合成する製法がさらに包含される。さらに本発明に従うと、（ｉｎ  ｖｉｖｏ）分割可能な単位の分割時点でStranixらに対する米国特許第６，６３２，８１６号の中で記述された化合物のいずれか１つを生成できる化合物の合成方法も同様にここに包含される。
【００１０】
より詳細には、その１の態様に従うと、本発明は、式Ｉ
【化１】
2009517412.tif 000002
の化合物（例えば、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質を生成することのできる化合物）、薬学的に許容可能な塩及びその誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合には、薬学的に許容可能な塩はアンモニア塩であり得る）を合成するための方法であって、式中、
−  ｎは例えば３又は４であり得、
−  Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
−  Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され得；
−  Ｒ３は、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され得、ここでＲ３Ａは、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えばシクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えばＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ｉｓｏ−ブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（Ｂｏｃ）、など）、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化２】
2009517412.tif 000003
のフェニル基、
【化３】
2009517412.tif 000004
からなる群から選択されたピコリル基、
【化４】
2009517412.tif 000005
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化５】
2009517412.tif 000006
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化６】
2009517412.tif 000007
の基からなる群から選択され得、
−  Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、
−  Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され得、
−  Ｒ２は、例えば式ＩＶ
【化７】
2009517412.tif 000008
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化８】
2009517412.tif 000009
のナフチル−１−ＣＨ２−基、
式ＶＩ
【化９】
2009517412.tif 000010
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され得、
−  ここでＲ１は分割可能な単位（例えば生理学的に分割可能な単位）で、かくして単位の分割時点で化合物はプロテアーゼ阻害物質（ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質）を放出できるようになっている、合成方法を提供している。例えば、Ｒ１は、腸及び／又は胃腸条件（ｐＨ）下又はその他の生理学的条件の下で分割され得る加水分解可能な結合又は酵素的又は代謝的に分割可能な単位であり得る。
【００１１】
本発明に従うと、Ｒ１は、例えば（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択され得、ここでＭはアルカリ金属（例えばＮａ、Ｋ、Ｃｓなど）又はアルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍｇなど）である。
【００１２】
また、Ｒ１は、本明細書で記述されているプロテアーゼ阻害物質又はリジンベースの化合物の生成のために有用である適切な基へと変態され得る中間基でもあり得る。従って、本発明によると、Ｒ１はさらに例えば（Ｃ１−Ｃ４アルキルＯ）２Ｐ（Ｏ）などであり得る。
【００１３】
さらに、本発明は、もう１つの態様において、式ＩＩ
【化１０】
2009517412.tif 000011
の化合物、薬学的に許容可能な塩及びその誘導体（例えば、本発明の化合物がアミノ基を含む場合には、薬学的に許容可能な塩はアンモニア塩であり得る）を合成するための方法であって、式中、
ｎは３又は４であり得、
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され得；
Ｒ３は、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され得、ここでＲ３Ａは、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基（例えばシクロプロピル−、シクロヘキシル−など）、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基（例えばシクロプロピル−ＣＨ２−、シクロヘキシル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基（例えばＣＨ３Ｏ−、ＣＨ３ＣＨ２Ｏ−、ｉｓｏ−ブチルＯ−、ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（Ｂｏｃ）、など）、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化１１】
2009517412.tif 000012
のフェニル基、
【化１２】
2009517412.tif 000013
からなる群から選択されたピコリル基、
【化１３】
2009517412.tif 000014
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化１４】
2009517412.tif 000015
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化１５】
2009517412.tif 000016
の基からなる群から選択され得、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され得、
Ｒ２は、例えば
式ＩＶ
【化１６】
2009517412.tif 000017
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化１７】
2009517412.tif 000018
のナフチル−１−ＣＨ２−基、
式ＶＩ
【化１８】
2009517412.tif 000019
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され得、
ここでＲ１は生理学的に分割可能な単位で、かくして単位の分割時点で化合物はプロテアーゼ阻害物質を放出できるようになっている、合成方法を提供している。
【００１４】
本発明に従うと、Ｒ１は、より詳細には例えば（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）及び（ＭＯ）２Ｐ（Ｏ）からなる群から選択され得、ここでＭはアルカリ金属（例えばＮａ、Ｋ、Ｃｓなど）又はアルカリ土類金属（Ｃａ、Ｍｇなど）である。
【００１５】
また、は、本明細書で記述されているプロテアーゼ阻害物質又はリジンベースの化合物の生成のために有用である適切な基へと変態され得る中間基でもあり得る。従って、本発明によると、Ｒ１はさらに例えば（Ｃ１−Ｃ４アルキルＯ）２Ｐ（Ｏ）などであり得る。
【００１６】
従って、本発明は、ｎがより詳細には４であり得る本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、同じ又は異なるものであるＸ及びＹが、より詳細には、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供する。
【００１８】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは例えばＨ、Ｆ又はＮＨ２であり得る。
【００１９】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＲ４及びＲ５は、例えばＨであり得る。
【００２０】
また、本発明は、Ｒ６がより詳細には、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子分枝アルキル基からなる群から選択され得る、本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供する。本発明に従うと、Ｒ６は例えば、ｉｓｏ−ブチルであり得る。
【００２１】
また、本発明は、Ｒ３がより詳細にはＲ３Ａ−ＣＯ−という式の基であり得る本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法を提供しており、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基からなる群から選択され得る。本発明に従うと、Ｒ３Ａは例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基であるか、又さらに一層詳細には、メチル、エチル又はプロピルであり得る。
【００２２】
また、本発明は、同じ又は異なるものであるＸ’及びＹ’が例えばＨ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供している。より詳細には、Ｘ’及びＹ’はＨであってよい。
【００２３】
また、本発明は、Ｒ２がより詳細にはジフェニルメチル基（Ｘ’及び／又はＹ’で置換されているか又は未置換）である本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供している。
【００２４】
また、本発明は、Ｒ２がより詳細にはナフチル−１−ＣＨ２−基又はナフチル−２−ＣＨ２−基（Ｘ’及び／又はＹ’で置換されているか又は未置換）である本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供している。
【００２５】
また、本発明は、Ｒ１がより詳細には（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり得る、本明細書で記述された式Ｉ又は式ＩＩの化合物の合成方法をも提供している。
【００２６】
例えば、制限的な意味なく、以下の典型的化合物の合成方法が、本発明により包含される；
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３が４−モルホリン−ＣＯである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯであり、Ｒ２が本明細書で記述されている通りである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３が４−モルホリン−ＣＯであり、Ｒ２が本明細書で記述されている通りである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、Ｙが３−Ｆであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯであり、Ｒ２が本明細書で記述されている通りである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、Ｙが３−Ｆであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３が４−モルホリン−ＣＯあり、Ｒ２が本明細書で記述されている通りである式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３がＣＨ３Ｏ−ＣＯであり、Ｒ２がナフチル−２−ＣＨ２である式Ｉ又はＩＩの化合物。
−  ｎが４であり、Ｒ１が（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨであり、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルであり、Ｒ３が４−モルホリン−ＣＯであり、Ｒ２がナフチル−１−ＣＨ２である式Ｉ又はＩＩの化合物。
【００２７】
本発明の１つの典型的実施形態では
式ＩＩＩＡ
【化１９】
2009517412.tif 000020
の化合物の合成方法が提供され、該方法は、
ａ）式ＩＡ
【化２０】
2009517412.tif 000021
の化合物を、化合物ＩＡのアルコール官能基をホスホエステル官能基に転換するための試薬混合物と反応させるステップ、及びｂ）結果として得られた中間体のホスホエステル官能基をリン酸官能基に転換させるステップを含み得る。本発明に従うと、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されている通りであり、上述の式の両方について同じであってよい。
【００２８】
本発明に従うと、ステップａ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施され得る。さらに本発明に従うと、ステップａ）は、極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦなど）及びリン酸トリエチル中に化合物ＩＡを溶解させ、その後クロロリン酸ジアルキル（例えばクロロリン酸ジエチル）そして次に金属水素化物（例えば、アルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリウム））（各々約１．５当量）を添加することによって実施可能である。ステップａ）は同様に、結果としての中間体（化合物ＩＩＡ）を抽出し精製する（単離する）ステップを含み得る。
【００２９】
同じく本発明に従うと、ステップｂ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施可能である。さらに本発明に従うと、ステップｂ）は、ステップａ）の中間体を溶媒（例えば無水ジクロロメタン又は任意のその等価物）中に溶解させ、臭化トリメチルシリル（ブロモトリメチルシラン）、ヨードトリメチルシラン、ＨＢｒ又はその化学的等価物と反応させることによって実施可能である。また、本発明に従うと、ステップｂ）は溶媒を（例えば蒸発によって）除去しかくして化合物ＩＩＩＡを提供するステップをも含み得る。
【００３０】
もう１つの典型的実施形態においては、本発明は式ＩＩＩ
【化２１】
2009517412.tif 000022
の化合物の合成方法に関し、該方法は、
ａ）式Ｉ
【化２２】
2009517412.tif 000023
の化合物を、式Ｉ’の化合物のアルコール官能基をホスホエステル官能基に転換するための試薬混合物（例えば１つの溶媒中の有機塩基の存在下のメタリン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、オキシ塩化リン、ポリリン酸トリメチルシリル又はその等価物）と反応させるステップ及び、ｂ）酸（例えば塩酸又はその等価物）と結果として得た中間体を反応させることによって、結果として得られた中間体のホスホエステル官能基をリン酸官能基に転換させるステップを含み得る。本発明に従うと、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書で定義されている通りであり、上述の式の両方について同じであってよい。
【００３１】
本発明に従うと、ステップａ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施され得る。さらに本発明に従うと、ステップａ）は、極性非プロトン性溶媒及びリン酸トリエチル中に化合物Ｉ’を溶解させ、その後ジアルキルクロロホスファート（例えばクロロリン酸ジエチル）そして次に金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）を添加することによって実施可能である。また、ステップａ）は、結果としての中間体（化合物ＩＩ）を抽出し精製する（単離する）ステップを含み得る。
【００３２】
同じく本発明に従うと、ステップｂ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施可能である。さらに本発明に従うと、ステップｂ）は、ステップａ）の中間体を無水ジクロロメタン又はその等価物（すなわち溶媒）中に溶解させ、臭化トリメチルシリル（ブロモトリメチルシラン）と反応させることによって実施可能である。また、本発明に従うと、ステップｂ）は溶媒を除去しかくして化合物ＩＩＩを提供するステップをも含み得る。
【００３３】
さらなる１の態様においては、本発明は、式ＩＩａ
【化２３】
2009517412.tif 000024
［式中、Ｒ１は（ＯＨ）２Ｐ（Ｏ）である］の化合物、薬学的に許容可能な塩及びその誘導体（例えば本発明の化合物がアミノ基を含む場合、薬学的に許容可能な塩はアンモニア塩であり得る）の合成方法であって、
−  Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
−  Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され；
−  かつｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が本明細書で定義されている通りである、
合成方法を提供している。
【００３４】
本発明に従うと、式ＩＩａの上述の化合物の合成方法は、
ａ）
【化２４】
2009517412.tif 000025
という式の化合物を、上述の化合物のアルコール官能基をホスホエステル官能基に転換するための試薬混合物（例えば１つの溶媒中の有機塩基の存在下のメタリン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、オキシ塩化リン、ポリリン酸トリメチルシリル又はその等価物）と反応させるステップ及び、ｂ）酸（例えば塩酸）と結果として得た中間体を反応させることによって、結果として得られた中間体のホスホエステル官能基をリン酸官能基に転換させるステップを含み得る。
【００３５】
本発明に従うと、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されている通りである。
【００３６】
本発明に従うと、ステップａ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施され得る。さらに本発明に従うと、ステップａ）は、極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ＤＭＦ、アセトニトリルなど）及びリン酸トリエチル中に上述の化合物を溶解させ、その後ジアルキルクロロホスファート（例えばクロロリン酸ジエチル）そして次に金属水素化物（例えば水素化ナトリウム）を添加することによって実施可能である。また、ステップａ）は、結果としての中間体を抽出し精製する（単離する）ステップを含み得る。
【００３７】
同じく本発明に従うと、ステップｂ）は約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施可能である。さらに本発明に従うと、ステップｂ）は、ステップａ）の中間体を無水ジクロロメタン（すなわち溶媒）中に溶解させ、臭化トリメチルシリル（ブロモトリメチルシラン）と反応させることによって実施可能である。また、本発明に従うと、ステップｂ）は溶媒を除去しかくして上述の化合物を提供するステップをも含み得る。
【００３８】
本発明は、さらなる１の態様において、式ＩＩＩＡ
【化２５】
2009517412.tif 000026
の化合物を合成するための改善された製法を提供し、該製法は、
式ＸＩＶ
【化２６】
2009517412.tif 000027
の化合物を、構造
【化２７】
2009517412.tif 000028
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み得る。
【００３９】
なおここでＬＧは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、アジド、対称無水物（例えば、Ｒ２及びＲ３が本明細書で記述されている通りであるものとして−ＯＣＯ−Ｃ（Ｒ２）（ＮＲ３））、混合型無水物、活性エステル、反応性ヒドロキシアミン（例えばＮ−ヒドロキシスクシミミド）など、例えば当該技術分野において一般に知られているもの（Principles of peptide synthesis,M.Bodansky,Springer-Verlag,1984）であり得る離脱基を表わす。
【００４０】
アミノ酸の絶対配置は、Ｒ又はＳであり得る。Ｓ形態は、本明細書で記述されている活性化合物の一部を生み出すことができる。
【００４１】
アシル化ステップは、約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施し得る。より詳細には、アシル化ステップは、ａ）式ＸＩＶの化合物を含む水溶液のアルカリ度を（例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで）最高約ｐＨ７〜１０まで増大させる、ｂ）極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル、ＤＭＦ又はその任意の等価物）中に反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１〜２４時間（又はそれ以上の時間）撹拌により式ＸＩＶの化合物と反応性アミノ酸を反応させることによって実施可能である。式ＩＩＩＡの化合物は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物）による水相の抽出によって単離可能である。
【００４２】
ここで、該発明を実施するために２４時間超の反応時間又は１時間をわずかに下回る反応時間が適切であり得るということを理解すべきである。
【００４３】
同様にここで、４０℃をわずかに超えるか又は０℃をわずかに下回る温度が、該発明を実施するために適切であるということを理解すべきである。
【００４４】
本発明に従うと、化合物ＸＩＶと反応性アミノ酸の割合は、約２：１から１：２まで変動し得、より詳細には約１：１．１の割合である。
【００４５】
本発明に従うと、水相は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出される前に酸性化され得る。水相の酸性化は、例えばｐＨを強酸（例えばＨＣｌ、リン酸、硫酸、ＴＦＡ溶液など）で２未満に調整することなどによって、実施可能である。
【００４６】
本発明に従うと、適切な溶媒を蒸発させ、かくして式ＩＩＩＡの化合物の実質的に純粋な粉末を得ることが可能である。
【００４７】
また、本発明に従うと、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義されている通りであり、上述の式の場合と同じであり得る。
【００４８】
さらに、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が反応基（例えば−ＮＨ２など）を含む場合、ここでは、例えばカルバマート（例えばＢｏｃ）、アミド（例えばＡｃ）、ホスホナート（例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２といった保護基を合成方法中に過渡的に付着させることができるということを理解すべきである。
【００４９】
従って、Ｘ及び／又はＹは例えばＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及び／又はＲ５は同様に、合成方法中に過渡的に存在し得かつ加水分解時点でＮＨ２基に転換され得る、カルバマート（例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））、アミド（例えばアセチル）、ホスホナート（例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２などからなる群から選択された保護基でもあり得る。
【００５０】
該発明のもう１つの実施形態に従うと、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは、より詳細には、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る。
【００５１】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＲ４及びＲ５は、例えばＨ又は保護基であり得る。
【００５２】
より詳細には、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは、Ｈ、Ｆ、又はＮＨ２であり得る。
【００５３】
該発明のさらなる実施形態に従うと、Ｒ６はより詳細には、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る。より詳細には、Ｒ６は、例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【００５４】
該発明のさらなる実施形態に従うと、Ｒ３は、より詳細には、式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基であり得、ここでＲ３Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基からなる群から選択され得る。本発明に従うと、Ｒ３Ａは例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基又はさらにより詳細にはメチル、エチル又はプロピルであり得る。
【００５５】
該発明の付加的な実施形態に従うと、Ｒ２は、より詳細にはジフェニルメチル基（Ｘ’及び／又はＹ’で置換された又は未置換のもの）であり得る。
【００５６】
該発明のさらなる実施形態に従うと、Ｒ２はより詳細には、ナフチル−１−ＣＨ２−基又はナフチル−２−ＣＨ２−（Ｘ’及び／又はＹ’で置換されているか又は未置換のもの）であり得る。
【００５７】
また、さらなる実施形態に従うと、同じ又は異なるものであるＸ’及びＹ’は、例えばＨ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る。より詳細には、Ｘ’及びＹ’はＨであり得る。
【００５８】
本発明は、そのさらなる１の態様において、式ＩＩＩ
【化２８】
2009517412.tif 000029
の化合物を合成するための改善された製法に関するものであり、該製法は、式ＸＩＸ
【化２９】
2009517412.tif 000030
の化合物を、構造
【化３０】
2009517412.tif 000031
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含むことができ、ここでＬＧは、ハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アジド、対称無水物（例えば、Ｒ２及びＲ３が本明細書で記述されている通りであるものとして−ＯＣＯ−Ｃ（Ｒ２）（ＮＲ３））、混合型無水物、活性エステル、反応性ヒドロキシアミン（例えばＮ−ヒドロキシスクシミミド）など、例えば当該技術分野において一般に知られているもの（その内容全体が本明細書に参照により援用されている、Principles of peptide synthesis,M.Bodansky,Springer-Verlag,1984）であり得る離脱基を表わす。
【００５９】
アミノ酸の絶対配置は、Ｒ又はＳであり得る。Ｓ形態は、本明細書で記述されている活性化合物の一部を生み出すことができる。
【００６０】
アシル化ステップは、約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施し得る。より詳細には、アシル化ステップは、ａ）式ＸＩＸの化合物を含む水溶液のアルカリ度を（例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで）最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させる、ｂ）双極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリルなど）中に反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で１〜２４時間混合物を撹拌することにより式ＸＩＸの化合物と反応性アミノ酸を反応させることによって実施可能である。式ＩＩＩの化合物は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物）による水相の抽出によって単離可能である。
【００６１】
本発明に従うと、化合物ＸＩＸと反応性アミノ酸の割合は、約２：１から１：２まで変動し得、より詳細には約１：１．１である。
【００６２】
本発明に従うと水相は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出される前に酸性化され得る。水相の酸性化は、例えばｐＨを強酸（例えばＨＣｌ、リン酸、硫酸、ＴＦＡ溶液など）で２未満に調整することなどによって、実施可能である。
【００６３】
本発明に従うと、適切な溶媒を蒸発させ、かくして式ＩＩＩの化合物の実質的に純粋な粉末を得ることが可能である。
【００６４】
典型的な反応性アミノ酸には、例えば
【化３１】
2009517412.tif 000032
という式の化合物が含まれる。
【００６５】
本発明に従うと、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されている通りであり、上述の式の場合と同じであり得る。
【００６６】
該発明の１つの実施形態に従うと、Ｒ３は、より詳細には、式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基であり得、ここでＲ３Ａは、例えば、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基（例えばメチル、エチル−、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル−ＣＨ２−など）、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基からなる群から選択され得る。本発明に従うと、Ｒ３Ａは例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基又はさらにより詳細にはメチル、エチル又はプロピルであり得る。
【００６７】
該発明の付加的な実施形態に従うと、Ｒ２は、より詳細にはジフェニルメチル基（Ｘ’及び／又はＹ’で置換された又は未置換のもの）であり得る。
【００６８】
該発明のさらなる実施形態に従うと、Ｒ２はより詳細には、ナフチル−１−ＣＨ２−基又はナフチル−２−ＣＨ２−（Ｘ’及び／又はＹ’で置換されているか又は未置換のもの）であり得る。
【００６９】
また、さらなる実施形態に従うと、同じ又は異なるものであるＸ’及びＹ’は、例えばＨ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る。より詳細には、Ｘ’及びＹ’はＨであり得る。
【００７０】
さらなる態様においては、本発明は、本明細書で記述されている通りの式ＩＩａの化合物の改善された合成方法に関するものであり、ここでＲ１は（ＨＯ）２Ｐ（Ｏ）であり、Ｒ３はＣＨ３ＯＣＯであり、該方法は、式ＸＩＶ
【化３２】
2009517412.tif 000033
の化合物を、構造
【化３３】
2009517412.tif 000034
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み得る。
【００７１】
本発明に従うと、Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、ｎ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は本明細書で定義されている通りであり、上述の式の場合と同じであり得る。
【００７２】
Ｘ、Ｙ、Ｘ’、Ｙ’、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が反応基（例えば−ＮＨ２など）を含む場合、ここでは、例えばカルバマート（例えばＢｏｃ）、アミド（例えばＡｃ）、ホスホナート（例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２といった保護基を合成方法中に過渡的に付着することができるということを理解すべきである。
【００７３】
従って、Ｘ及び／又はＹは例えばＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及び／又はＲ５は同様に、合成方法中に過渡的に存在し得かつ加水分解時点でＮＨ２基に転換され得る、カルバマート（例えばＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））、アミド（例えばアセチル）、ホスホナート（例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２などからなる群から選択された保護基でもあり得る。
【００７４】
アシル化ステップは、約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施し得る。より詳細には、アシル化ステップは、ａ）最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで式ＸＩＶの化合物を含む水溶液のアルカリ度を（例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで）増大させる、ｂ）双極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル又はその等価物）中に反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で１〜２４時間又はそれ以上の時間、撹拌により式ＸＩＶの化合物と反応性アミノ酸を反応させることによって実施可能である。式ＩＩａの化合物は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物）による水相の抽出によって単離可能である。
【００７５】
本発明に従うと、化合物ＸＩＸと反応性アミノ酸の割合は、約２：１から１：２まで変動し得、より詳細には約１：１．１の割合である。
【００７６】
本発明に従うと、水相は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出される前に酸性化され得る。水相の酸性化は、例えばｐＨを強酸（例えばＨＣｌ、リン酸、硫酸、ＴＦＡ溶液など）で２未満に調整することなどによって、実施可能である。
【００７７】
本発明に従うと、適切な溶媒を蒸発させ、かくして式ＩＩａの化合物の実質的に純粋な粉末を得ることが可能である。
【００７８】
該発明のもう１つの実施形態に従うと、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは、より詳細には、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る。
【００７９】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＲ４及びＲ５は、例えばＨ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどであり得る。
【００８０】
より詳細には、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは、Ｈ、Ｆ、又はＮＨ２であり得る。
【００８１】
該発明のさらなる実施形態に従うと、Ｒ６はより詳細には、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る。より詳細には、Ｒ６は、例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【００８２】
また、さらにもう１つの実施形態に従うと、同じ又は異なるものであるＸ’及びＹ’は、例えばＨ、メチル、エチル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る。より詳細には、Ｘ’及びＹ’はＨであり得る。
【００８３】
本発明の１実施形態に従うと、式ＩＩＩＢ
【化３４】
2009517412.tif 000035
のＰＬ−４６１化合物は、式ＸＩＸ
【化３５】
2009517412.tif 000036
の化合物を、式
【化３６】
2009517412.tif 000037
の反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み得る製法を用いて合成可能である。
【００８４】
アシル化ステップは、約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施し得る。より詳細には、アシル化ステップは、ａ）式ＸＩＸの化合物を含む水溶液のアルカリ度を（例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで）最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで増大させる、ｂ）双極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル又はその任意の等価物）中に反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１〜約２４時間又はそれ以上の時間、撹拌により式ＸＩＸの化合物と反応性アミノ酸を反応させることによって実施可能である。ＰＬ−４６１化合物は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、イソブチルメチルケトン、ＴＢＤＭＫ、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物）による水相の抽出によって単離可能である。
【００８５】
本発明に従うと、化合物ＸＩＸと反応性アミノ酸の割合は、約２：１から１：２まで変動し得、より詳細には約１：１．１の割合である。
【００８６】
本発明に従うと、水相は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出される前に酸性化され得る。水相の酸性化は、例えばｐＨを強酸（例えばＨＣｌ、リン酸、硫酸、ＴＦＡ溶液など）で２未満に調整することなどによって、実施可能である。
【００８７】
本発明に従うと、適切な溶媒を蒸発させ、かくしてＰＬ−４６１化合物の実質的に純粋な粉末を得ることが可能である。
【００８８】
さらに本発明に従うと、
【化３７】
2009517412.tif 000038
という式のＰＬ−４６２化合物は、ＰＬ−４６１の遊離酸をナトリウム塩基と反応させるステップを含み得る製法を用いて合成可能である。対応するアルカリ金属塩基でＰＬ−４６１化合物を処理することによってその他のアルカリ金属塩を調製することもできる。また、該発明に従うと、Ｃａ、Ｍｇ、Ｚｎ、などといった２価の金属（例えば酢酸塩としての）を用いて対応するＰＬ４６２−塩を作ることができる。
【００８９】
より詳細には、本発明は、式ＩＩＩＢ（ＰＬ−４６１）
【化３８】
2009517412.tif 000039
の調製方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩ
【化３９】
2009517412.tif 000040
の化合物を、双極性非プロトン性溶媒（例えばＭｉＢＫ、アセトンなど）中の有機塩基（例えば第３アミン（例えばピリジン））の存在下で、例えばメタリン酸、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、ポリリン酸トリメチルシリル、オキシ塩化リン又はその等価物を用いてリン酸化するステップ；
ｂ）  濃塩酸の存在下でａ）の化合物を加水分解してリン酸モノエステルの水溶性塩酸塩を与えるステップ；及び
ｃ）  水溶液中に含まれたｂ）の化合物を本明細書で記述されているように適切な反応性アミノ酸でアシル化して、式ＩＩＩＢ
【化４０】
2009517412.tif 000041
のリン酸モノエステルを提供するステップ、
を含み得る製法に関する。
【００９０】
本発明に従うと、双極性非プロトン性溶媒は、例えばメチルイソ−ブチルケトン又はアセトンであり得る。
【００９１】
本発明に従うと、適切な反応性アミノ酸は、例えば式
【化４１】
2009517412.tif 000042
の化合物であり得る。
【００９２】
本発明のもう１つの実施形態に従うと、式
【化４２】
2009517412.tif 000043
のＰＬ−５１５化合物は、式ＸＩＸ’
【化４３】
2009517412.tif 000044
の化合物を、式
【化４４】
2009517412.tif 000045
の反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み得る製法を用いて合成可能である。
【００９３】
アシル化ステップは、約０℃〜約４０℃（例えば約０℃〜約３０℃）の範囲内の温度で実施し得る。より詳細には、アシル化ステップは、ａ）式ＸＩＸ’の化合物を含む水溶液のアルカリ度を（例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで）最高約ｐＨ７〜約ｐＨ１０まで増大させる、ｂ）双極性非プロトン性溶媒（例えばアセトン、ＴＨＦ、アセトニトリル又はその任意の等価物）中に反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１〜約２４時間又はそれ以上の時間、撹拌により式ＸＩＸ’の化合物と反応性アミノ酸を反応させることによって実施可能である。化合物ＰＬ−５１５は、適切な溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ＤＣＭ、ＭＥＥＫ、ＴＢＤＭＫ、イソブチルメチルケトン、ハロゲン化溶媒又はその任意の化学的等価物）による水相の抽出によって単離可能である。
【００９４】
本発明に従うと、化合物ＸＩＸ’と反応性アミノ酸の割合は、約２：１から１：２まで変動し得、より詳細には約１：１．１の割合である。
【００９５】
本発明に従うと、水相は、適切な溶媒で抽出される前に酸性化され得る。水相の酸性化は、例えばｐＨを強酸（例えばＨＣｌ、リン酸、硫酸、ＴＦＡ溶液など）で２未満に調整することなどによって、実施可能である。
【００９６】
本発明に従うと、適切な溶媒を蒸発させ、かくして化合物ＰＬ−５１５の実質的に純粋な粉末を得ることが可能である。
【００９７】
ＰＬ−５１５のアルカリ金属塩は、ＰＬ−４６２について示された通りに調製可能である。
【００９８】
あるいは、ＰＬ−５１５は、ＰＬ−４６１化合物の選択的フッ素化（例えば求電子フッ素化化合物を用いるもの）によって生成可能である。
【００９９】
本発明は、さらなる態様において、新規の中間体、その合成そして本明細書に記述されているリジンベースの化合物、誘導体及び薬学的に許容可能な塩の調製におけるその使用を提供している。
【０１００】
もう１つの態様に従うと、本発明は、その誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を含めた本明細書に記述されている複数の化合物を生成するのに有用である、
式ＸＶ’
【化４５】
2009517412.tif 000046
の中間体であって、式中
−  ｎは３又は４であり得、
−  Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
−  Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され得；
−  Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びカルバマート（例えばＢｏｃ）、アミド（例えばＡｃ）、ホスホネート（例えば−Ｐ（Ｏ（ＯＥｔ）２からなる群から選択される保護基からなる群から選択され得、
−  Ｒ４’及びＲ５’は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びカルバマート（例えばＢｏｃ）、アミド（例えばＡｃ）、ホスホネート（例えば−Ｐ（Ｏ（ＯＥｔ）２からなる群から選択される保護基からなる群から選択され得る、
中間体に関する。
【０１０１】
従って、本発明は、ｎがより詳細には４であり得る式ＸＶ’の化合物を提供する。
【０１０２】
また、本発明は、同じ又は異なるものであるＸ及びＹがより特定的にはメチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、式ＸＶ’の化合物をも提供する。
【０１０３】
本発明に従うと、Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは保護基である。
【０１０４】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは例えばＨ、Ｆ、又はＮＨ２であり得る。
【０１０５】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＲ４及びＲ５は、例えばＨ又は保護基であり得る。
【０１０６】
また、本発明は、同じ又は異なるものであるＲ４’及びＲ５’が例えばＨ及び保護基からなる群から選択され得る式ＸＶ’の化合物をも提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、Ｒ６がより詳細には１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る式ＸＶ’の化合物を提供する。本発明に従うと、Ｒ６は例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【０１０８】
例えば、本発明の化合物には、制限的な意味なく、以下のものが含まれる：
−  ｎが４であり、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
−  ｎが４であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
−  ｎが４であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、Ｙが３−Ｈ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
−  ｎが４であり、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’が保護基、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
−  ｎが４であり、ＸがＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’がＨ、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
−  ｎが４であり、Ｘが４−ＮＨ２であり、ＹがＨ、Ｘ’がＨ、Ｙ’がＨ、Ｒ４’がＨであり、Ｒ５’が保護基、Ｒ６がｉｓｏ−ブチルである、式ＸＶ’の化合物；
【０１０９】
もう１つの態様に従うと、本発明は、その誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を含めた本明細書に記述されている複数の化合物を生成するのに有用である、
【化４６】
2009517412.tif 000047
という式ＸＩＶの中間体であって、式中
−  ｎは３又は４であり得、
−  Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
−  Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され得、かつ；
−  Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びカルバマート（例えばＢｏｃ）、アミド（例えばＡｃ）、ホスホネート（例えば−Ｐ（Ｏ）（ＯＥｔ）２からなる群から選択される保護基からなる群から選択され得る、
中間体に関する。
【０１１０】
従って、本発明は、ｎがより詳細には４であり得る式ＸＩＶの化合物を提供する。
【０１１１】
また、本発明は、同じ又は異なるものであるＸ及びＹがより特定的にはメチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、式ＸＩＶの化合物をも提供する。
【０１１２】
本発明に従うと、Ｒ４又はＲ５のうちの少なくとも１つは保護基である。
【０１１３】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＸ及びＹは例えばＨ、Ｆ、又はＮＨ２であり得る。
【０１１４】
本発明に従うと、同じ又は異なるものであるＲ４及びＲ５は、例えばＨ又は保護基であり得る。
【０１１５】
さらに、本発明は、Ｒ６がより詳細には１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る式ＸＩＶの化合物を提供する。本発明に従うと、Ｒ６は例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【０１１６】
もう１つの態様に従うと、本発明は、その誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を含めた本明細書に記述されている複数の化合物を生成するのに有用である、
【化４７】
2009517412.tif 000048
という式ＸＶの中間体であって、式中
−  ｎは３又は４であり得、
−  Ｙは、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得；
−  Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されて得；
−  Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され得る、
中間体に関する。
【０１１７】
従って、本発明は、ｎがより詳細には４であり得る式ＸＶの化合物を提供する。
【０１１８】
また、本発明は、Ｙがより特定的にはメチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、式ＸＶの化合物をも提供する。
【０１１９】
本発明に従うと、Ｙは例えばＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり得る。より特定的には、Ｙは位置３であり得る。例えばＹは３−Ｆであり得る。
【０１２０】
また、本発明は、Ｒ６がより詳細には１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る式ＸＶの化合物を提供する。本発明に従うと、Ｒ６は例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【０１２１】
さらなる態様において、本発明は、その誘導体及びその薬学的に許容可能な塩を含めた本明細書に記述されている複数の化合物を生成するのに有用である、
【化４８】
2009517412.tif 000049
という式ＸＶＩの中間体であって、式中
−  Ｙは、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され得；
−  Ｒ６は、例えば１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択されて得；
−  Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、例えばＨ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され得る、
中間体に関する。
【０１２２】
また、本発明は、Ｙがより特定的にはメチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され得る、式ＸＶＩの化合物をも提供する。
【０１２３】
本発明に従うと、Ｙは例えばＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり得る。
【０１２４】
また、本発明は、Ｒ６がより詳細には１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択され得る式ＸＶＩの化合物を提供する。本発明に従うと、Ｒ６は例えばｉｓｏ−ブチルであり得る。
【０１２５】
１の実施形態に従うと、本発明はより詳細には、式ＸＩＸ
【化４９】
2009517412.tif 000050
の中間体に関する。
【０１２６】
さらに付加的な１の態様においては、本発明は、本明細書中で記述されている少なくとも１つの化合物ならびにその誘導体及び薬学的に許容可能な塩を含む、薬物（又は薬学組成物）の製造における、式ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶ’、ＸＶＩ、ＸＩＸ及び／又はＸＩＸ’の少なくとも１つの中間体の使用に関する。
【０１２７】
「ＨＩＶプロテアーゼ」及び「ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ」という用語は、互換的に使用され、ヒト免疫不全ウイルス１型又は２型によりコードされるアスパルチルプロテアーゼを内含する。
【０１２８】
「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能なアシュバント」及び「生理学的に許容可能なビヒクル」という用語は、本発明の１つ以上の化合物と共に患者に投与できかつその薬理学的活性を破壊しない非毒性担体又はアシュバントを意味する。
【０１２９】
「薬学的に許容可能な誘導体」は、レシピエントに投与した時点で本発明の化合物又はその抗ウイルス活性ある代謝産物又は残渣を（直接的又は間接的に）提供する能力をもつ、あらゆる薬学的に許容可能な塩（例えばアンモニウム塩など）、エステル、或いは、かかるエステル、本発明の化合物又はその他の任意の化合物の塩を意味している。
【０１３０】
ここでは、「１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基」が例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを内含するものと理解すべきである。
【０１３１】
ここでは、「３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基」が例えば、制限的意味なく、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチルなどを内含するものと理解すべきである。
【０１３２】
ここでは、「３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基」が例えば、制限的な意味なく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロシクロヘキシル（すなわちＣ６Ｈ１１）を内含するものと理解すべきである。
【０１３３】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、塩基性付加塩又は酸性付加塩のいずれかを意味する。
【０１３４】
「薬学的に許容可能な酸性付加塩」という表現は、主剤又はそのいずれかの中間体のあらゆる非毒性有機又は無機酸性付加塩に適用されるように意図されている。適切な塩を形成する例示的無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸、及び酸性金属塩例えばオルトリン酸一水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムが含まれる。適切な塩を形成する例示的有機酸としては、モノ−、ジ−、及びトリカルボン酸が含まれる。かかる酸のうち例示的なものとしては、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ−安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び２−ヒドロキシエタンスルホン酸がある。かかる塩は、水和形態又は実質的に無水の形態のいずれかで存在し得る。
【０１３５】
「薬学的に許容可能な塩基性付加塩」という表現は、１つの化合物又はそのいずれかの中間体のあらゆる非毒性有機又は無機塩基性付加塩に適用するよう意図されている。適切な塩を形成する例示的塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又は水酸化バリウム；アンモニア及び脂肪族、脂環式又は芳香族有機アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれる。モノ又はジ塩基性塩のいずれもこれらの化合物で形成することができる。
【０１３６】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）、アンモニウム及びＮ−（Ｃ１−４アルキル）４＋塩が含まれる。
【０１３７】
本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含有し、かくして、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオ異性体として発生し得る。これらの化合物のこのような異性体形態全てが本発明に明示的に含まれる。各々の立体性を有する炭素は、Ｒ又はＳ配置のものであり得る。
【０１３８】
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、薬学的に許容可能無機及び有機酸及び塩基から誘導されたものが含まれる。かかる酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンホルスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸水素塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過塩素酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩がある。
【０１３９】
また、本発明は、本明細書に開示されている化合物の基を含有する任意の塩基性窒素の四級化をも想定している。塩基性窒素は、例えば低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル及びブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩を含むジアルキル硫酸塩；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物、並びにベンジル及びフェネチル臭化物を含むアラルキルハロゲン化物を含めた当業者にとって既知のあらゆる作用物質で四級化され得る。かかる四級化により水溶性又は油溶性又は水分散性又は油分散性生成物を得ることができる。
【０１４０】
本発明の特定の特徴（例えば温度、濃度、時間など）に関して「範囲」又は「物質の群」が言及されている場合、本発明は、その中にあらゆる下位範囲又は下位群の各々すべての特定的成員及び組合せに関係し、それらを明示的に本明細書に援用するものであるということを理解すべきである。かくして、任意の特定された範囲又は群は、１つの範囲又は群の各々全ての成員を個別に、ならびにその中に包含されている考えられる各々全ての下位範囲及び下位群に言及する簡単明瞭な方法であるものと理解すべきであり、かつその中の任意の下位範囲又は下位群に関しても同様である。かくして例えば、
−  炭素原子数に関し、１〜６個の炭素原子という記載は、ここでは、各々全ての個々の炭素原子数ならびに例えば１個の炭素原子、３個の炭素原子、４〜６個の炭素原子などといったような下位範囲を含み入れる。
−  反応時間に関しては、１〜２４時間以上の時間は、本明細書では、各々全ての個々の時間ならびに１時間以上１時間以下の下位範囲、例えば１．５時間、１２時間、２２．２５時間などを特定的に含み入れるものとして理解すべきである。
−  約０℃から約４０℃までという温度範囲に関しては、本明細書では、ここで各々すべての個々の温度ならびに０℃以上４０℃以下の下位範囲、例えば４℃、４．５℃、１６℃、２０℃、２２℃、３２．７℃などを特定的に含み入れるものとして理解すべきである。
−  約０℃〜約４０℃の温度範囲には、例えば約０℃と約３５℃の間の範囲、約０℃と約３０℃の間の範囲、約０℃と約２２℃の間、約１０℃と約２５℃の間の範囲なども含まれる。
−  かつ、濃度、元素などのその他のパラメータに関しても同様である。
【０１４１】
特に、化合物の式は各々、それによって記述される各々及び全ての個々の化合物ならびに、それが特定の化合物を積極的に内含するものとしてか又は特定の化合物を排除するものとしてか又はその組合せかのいずれであれ、化合物の考えられる各々すべてのクラス又は下位群又はサブクラスを内含しているものと理解すべきである。例えば、式（例えばＩ）についての排他的定義は、「Ａ又はＢの一方が−ＣＯＯＨであり、もう一方はＨである場合、−ＣＯＯＨは４’位を占有し得ない、ということを条件とする」ことを意味する。
【０１４２】
また、ここでは、「ｇ」又は「ｇｍ」はグラム重量単位を意味し、「Ｃ」又は「℃」は摂氏温度単位を意味するということも理解すべきである。
【０１４３】
本発明の実施形態の例を説明する図において；
【発明を実施するための最良の形態】
【０１４４】
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料から従来の技術を用いて調製可能である。これらのアプローチの詳細な説明が、以下に提示される。ただし、以下のスキーム２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄでは、改良型製法がより詳細に記述されている。
【０１４５】
スキーム１は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質の化合物である第１級アルコール（Ｉ参照）から誘導されたリン酸モノエステルＩＩＩの調製のための一般的な例を示している（例えば、この合成の特定的な一例についてはこの文書の実験の部分の中の実施例１（ステップＧ及びＨ）を参照のこと）。
【０１４６】
注：
ａ）Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義されている通りである。
【０１４７】
リン酸モノエステルＩＩＩの合成では、出発材料としてＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害物質（Ｉ’、米国特許第６，６３２，８１６号明細書（Ｉとして識別）を参照）が使用され得る。テトラヒドロフラン及びリン酸トリエチルの混合物中のクロロリン酸ジエチル及び水素化ナトリウムでの処理の時点で優れた収量でジエチルホスホトリエステルＩＩが得られた。このとき、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の臭化トリメチルシリルの添加により、良好乃至は優秀な収量で化合物ＩＩＩが得られた。
【０１４８】
【化５０】
2009517412.tif 000051
【０１４９】
スキーム１Ａは、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質の一化合物である第１級アルコール（ＩＡ参照）から誘導されたリン酸モノエステルＩＩＩＡの調製のためのもう１つの一般的例を表わしている。
【０１５０】
注：
ａ）ｎ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は本明細書で定義されている通りである。
【０１５１】
【化５１】
2009517412.tif 000052
【０１５２】
リン酸モノエステルＩＩＩＡの合成は、ＩＩＩの調製について記述されている通り（スキーム１）に実施される。
【０１５３】
スキーム２Ａは、（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）から出発する異なるアプローチを用いた、ＨＩＶプロテアーゼ阻害物質の化合物であるリン酸モノエステルＩＩＩの調製のための一般的例を示している。
【０１５４】
注：
ａ）Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義されている通りである。
【０１５５】
スキーム２Ａに示されているように、リン酸モノエステル誘導体ＩＩＩは、７段階反応シーケンスで（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）から得られた。最初に、ジクロロメタン内のトリエチルリアミンの存在下で塩化４−アセトアミドベンゼンスルホニルで（２Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）をスルホン化して、優秀な収量で化合物Ｖを得た。誘導体ＶＩは、アセトニトリル中のＤＭＡＰ及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナートによりＶの処理時点で定量的に誘導体ＶＩを得た。エタノール中のホウ化水素ナトリウムでの還元性開環は、良好な収量で主要中間体ＶＩＩを導いた。ジエチルホスホトリエステルＶＩＩＩは、テトラヒドロフラン及びリン酸トリエチルの混合物中における水素化ナトリウム及びクロロリン酸ジエチルでの処理時点で、良好な収量で得られた。エタノール中のＨＣｌでの処理時点で、Ｂｏｃ保護基を除去して化合物ＩＸを定量的に得た（T.W.Greene及びP.G.M.Wuts,Protective groups in Orgamc Synthesis、第３版、John Wiley&Sons,Inc,1999）。その後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）の存在下でのさまざまな合成アミノ酸での中間体ＩＸ上に存在する遊離アミノ基のカップリングが、良好乃至は優秀な収量で誘導体ＩＩを導いた。最後に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の臭化トリメチルシリルを添加することにより、良好乃至は優秀な収量で化合物ＩＩＩが得られた。
【０１５６】
【化５２】
2009517412.tif 000053
【０１５７】
あるいは、中間体ＶＩＩでの反応におけるオキシ塩化リンの使用が、炭酸塩基の加水分解及び結果としての遊離第１級アミンのアシル化の後、３段階のみでリン酸モノエステルＩＩＩを提供することも発見された。この改良型製法は５０〜５５％のＩＩＩ（スキーム２Ｂ）を生み出す。
【０１５８】
工業的見地から見ると、該シーケンスは、ＩＩＩの調製のための有利にもより安価でより単純かつ短かい製法を提供し、環境に対する害の少ない化学物質を使用する。
【０１５９】
【化５３】
2009517412.tif 000054
【０１６０】
ＶＩＩのリン酸化は、メチルイソブチルケトン又はアセトンといったような双極性非プロトン性溶媒の中で塩基、標準的にはピリジンといったような有機塩基の存在下でオキシ塩化リンを用いて実施された。化合物ＸＶＩＩＩは、７０〜８０％の範囲の収量で回収された。
【０１６１】
例えば、５０℃のメチルイソブチルケトン中又は５５℃のメチルｔｅｒｔブチルケトン中で、濃塩酸の存在下で実施されたカルバミン酸塩保護基の加水分解は、良好乃至は優秀な収量でリン酸モノエステルＸＩＸの水溶性塩酸塩を提供する。アミノ酸でのＸＩＸのアシル化をAndersonらがJ.Am.Chem.Soc.1964，1839の中で報告したような水性条件下で実施し、良好な収量で化合物ＩＩＩを得た。メチルｔｅｒｔ−ブチルケトン溶媒を使用することにより、水相中のこの中間体の直接的抽出が容易になる可能性がある。
【０１６２】
例えば、上述のｐＨ制御された水溶液を２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルで処理することが可能である。化合物ＰＬ−４６１遊離酸を、希塩酸水での酸性化により反応混合物から沈殿させることができる。最終的に、ｐＨ９〜１０で１％の塩化ナトリウム水溶液中での粗ＰＬ−４６１遊離酸の再結晶化によって、ＰＬ−４６１（Ｎａ）２を得ることができる（収量８１％）。
【０１６３】
スキーム２Ｃは、スキーム２Ｂで提示された一般的合成に基づいた、（１−｛５−［４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニルエチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＩＩＩＢ：ＰＬ−４６１）という特定的化合物の合成を提示する。
【０１６４】
【化５４】
2009517412.tif 000055
【０１６５】
スキーム２Ｄは、本明細書に記述されているリジンベースの化合物の合成における式ＸＶの中間化合物の使用を提示している。
【０１６６】
【化５５】
2009517412.tif 000056
【０１６７】
合成スキーム２Ｂ、２Ｃ、及び２Ｄは、クロロリン酸ジエチルでの中間体（化合物Ｉ）の網羅的リン酸化が原子経済的でないことから、合成スキーム１よりも好まれる。さらに、４つのエステル基の同時加水分解除去及び結果としての中間体のＮ−脱リン酸化には、大量のジクロロメタン中に腐食性で有害な余剰のブロモトリメチルシラン（処理対象生成物１ｋｇあたり最高４Ｌ）が必要である。その結果、この中間体の単離及び精製は、技術的に複雑である。
【０１６８】
スキーム３は、（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）というジフェニルメチル誘導体のそのフッ素化リン酸モノエステルナトリウム塩類似体ＸＩへの変態を提示する。この反応シーケンスは、本発明に記述されている未置換（又は置換）ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、及び９−アントリル基から作られたその他の任意の類似の化合物を生産するために使用可能である。
【０１６９】
かくして、アセトニトリル中のSelectfluorＴＭでのＰＬ−１００の処理は３８％の収量で誘導体Ｘを提供した。リン酸モノエステル基の導入は、スキーム１及び２Ａにおいて前述されている通りに実施した。第１に、テトラヒドロフランとリン酸トリエチルの混合物中でのクロロリン酸ジエチル及び水素化ナトリウムを用いた処理時点で、ジエチルホスホトリエステル中間体を得た。第２に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中に臭化トリメチシリルを添加して、良好乃至は優秀な収量でリン酸モノエステル化合物を得た。最終生成物ＸＩは、水酸化ナトリウム溶液を用いたリン酸モノエステルの処理の時点で良好な収量で容易に得られた。
【０１７０】
【化５６】
2009517412.tif 000057
【０１７１】
スキーム４は、２段階反応シーケンスにおけるホスホトリエステルＩＩのそのフッ素化類似体ＸＩＩＩへの変態についての一般的な例を示している。この一般的な例は、本発明のフッ素化化合物の合成のための第２のアプローチを表わしている。この場合、フッ素原子を一般式Ｉの第一級アルコール誘導体、又はより特定的にはスキーム３に示されているようなＰＬ−１００の代りにホスホトリエステルＩＩに添加する。この代替的反応シーケンスは、本発明内で記述されている未置換（又は置換）ジフェニルメチル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル及び９−アントリル基で作られたその他の任意の類似の化合物を生産するために使用可能である。
【０１７２】
注：
ａ）Ｒ２及びＲ３は本明細書で定義されている通りである。
【０１７３】
簡単に言うと、アセトニトリル中のSelectfluorＴＭを用いた誘導体ＩＩの処理は、良好な収量で誘導体ＸＩＩを提供した。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中への臭化トリメチルシリルの添加により、良好乃至は優秀な収量でリン酸モノエステル化合物ＸＩＩＩが得られた。所望の場合、最終生成物ＸＩＩＩを、スキーム３で前述した通りリン酸モノエステルナトリウム塩へと容易に変態させることができる。
【０１７４】
【化５７】
2009517412.tif 000058
【０１７５】
当業者であればわかるように、上述の合成スキームは、本出願内で記述され請求されている化合物を合成することのできる全ての手段の広範なリストとして意図されておらず、単に数ある合成方法のうちの一例を挙げているにすぎないものである。当業者にとっては、さらなる方法が明白になることだろう。
【０１７６】
本発明の化合物は、選択的生物学特性を増強させるべく適切な機能性を付加することによって修飾可能である。かかる修飾は、当該技術分野において既知であり、所与の生体系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系）内への生物学的浸透を増大させ、経口的利用可能性を増大させ、注射による投与を可能にするべく溶解度を増大させ、代謝を改変し、排せつ速度を改変させる修飾を含む。
【０１７７】
以上で説明した通り、新規化合物は、例えばＨＩＶ−１プロテアーゼといったアスパルチルプロテアーゼのための優秀なリガンドである活性成分を放出し得る。従って、これらの化合物は、活性成分を放出することにより、複製における後期事象すなわちＨＩＶでコードされたプロテアーゼによるウイルスポリタンパク質のプロセッシングをターゲティングし阻害する能力をもつ。本発明に従った化合物は有利には、ウイルス複製の特異的マーカーである細胞外ｐ２４抗原の量を測定する検定によって決定される通り、数日間にわたり不死化ヒトＴ細胞を感染させるＨＩＶ−１ウイルスの能力を有利にも阻害する（Meekら、Nature,343,p.90〜92(1990)を参照のこと）。
【０１７８】
ＨＩＶ又はＨＴＬＶ感染の予防又は治療におけるその使用に加えて、本発明に従った化合物は、また、そのライフサイクルに関してＨＩＶ又はＨＴＬＶアスパルチルプロテアーゼに類似したアスパルチルプロテアーゼを使用するその他のウイルスのための阻害又は中断作用物質（interruptive agent）としても使用可能である。かかる化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することによりウイルスポリタンパク質前駆物質のタンパク質分解プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生のために不可欠であるため、そのプロセッシングの阻害は、特に急性及び慢性感染を受けた細胞からの感染ビリオンの産生及び再生を阻害することによりウイルスの蔓延を効果的に遮断する。本発明の化合物は有利には、アスパルチルプロテアーゼを阻害し、かくしてペプチド結合の加水分解の触媒として作用するアスパルチルプロテアーゼの能力を遮断する。
【０１７９】
本発明の化合物は、そのライフ（複製）サイクルのためにアスパルチルプロテアーゼが関与しているＨＩＶ、ＨＴＬＶ及びその他のウイルス感染の治療又は予防のために従来の要領で利用することができる。かかる治療方法、その投薬量レベル及び必要条件は、利用可能な方法及び技術から当業者であれば選択可能なものである。例えば、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な要領でウイルス感染の重症度を低下させるのに有効な量で、ウイルス感染患者に対し投与するために薬学的に許容可能なアジュバントと組合せることができる。
【０１８０】
あるいは、本発明の化合物は、ワクチン及び長時間にわたりウイルス感染に対して個体を保護するための方法において使用可能である。該化合物は、このようなワクチンの中で単独で又は本発明のその他の化合物と一緒に、ワクチン内でのプロテアーゼ阻害物質又はプロテアーゼ阻害物質誘導体の従来の利用と一貫性ある要領で利用され得る。例えば、本発明の化合物を、従来ワクチン内で利用されている送達系又は薬学的に許容可能なアジュバントと組合せ、ＨＩＶ感染といったようなウイルス感染に対して長時間にわたり個体を保護するのに予防上有効な量で投与することができる。このようにして、本発明の新規の化合物は（生理学的に分割可能な単位の分割時点で）、哺乳動物内のＨＩＶ感染を含めたウイルス感染を治療又は予防するための作用物質として投与可能である。
【０１８１】
本発明の化合物は、ＨＩＶの複製サイクルと干渉するその他の抗ウイルス薬と組合わせた形で又は単一の作用物質として、健康な又はＨＩＶ感染患者に対し（エイズ症候の開始の前又は後に）投与することができる。ウイルスのライフサイクルの中の異なる事象をターゲティングするその他の抗ウイルス剤と共に本発明の化合物を投与することにより、これらの化合物の治療効果は高められる。例えば、同時投与される抗ウイルス剤は、細胞レセプタへの付着及び細胞への侵入、逆転写及び細胞ＤＮＡ内へのウイルスＤＮＡの組込みといったウイルスのライフサイクルにおける早期事象をターゲティングするものであり得る。このような早期ライフサイクル事象をターゲティングする抗ウイルス剤としては、とりわけ、ポリ硫酸化多糖類、ｓＴ４（可溶性ＣＤ４）及びＣＤ４担持Ｔ−リンパ球及びその他のＣＤ４（＋）細胞上のＣＤ４レセプタに対するウイルスの結合を遮断するか又は細胞質膜とのウイルス外被の融合を阻害するその他の化合物、及び逆転写を阻害するジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ジドブジン（ＡＺＴ）及びラミブジン（３ＴＣ）が含まれる。例えば、本発明の化合物と共に、もう１つのプロテアーゼ阻害物質を使用することが可能である。実質的にウイルス感染力及びそれに付随する症候を低減させるか又は消失させるための治療的処置を提供するために、本発明の化合物と共に、その他の抗レトロウイルス及び抗ウイルス薬物を同時投与することもできる。その他の抗ウイルス剤の例としては、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、トリソジウムホスホノホルマート、エフロリニチン、リバビリン、アシクロビル、アルファインタフェロン及びトリメノトレキセートが含まれる。さらに、ウイルスの脱殻阻害物質、Ｔａｔ又はＲｅｖトランス活性化タンパク質、アンチセンス分子又はウイルスインテグラーゼ阻害物質といったようなその他のタイプの薬物を本発明の化合物の効果を高めるのに使用することができる。これらの化合物は、また、ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのその他の阻害物質と同時投与することもできる。さらに、本発明の化合物をその他の任意の薬物（その他の抗ウイルス化合物、抗生物質、鎮痛剤など）と共に投与することも有用であることが判明する可能性もある。
【０１８２】
本発明に従った組合せ療法は、組合せの各々の構成作用物質がＨＩＶ複製の異なる部位に作用することから、ＨＩＶ複製を阻害する上で相乗効果を及ぼす。かかる組合せの使用は、同様に、その作用物質が単剤療法として投与される場合に比べて所望の治療又は予防効果のために必要とされることになる所与の従来の抗レトロウイルス剤の投薬量を有利にも低減させる。これらの組合せは、これらの作用物質の抗レトロウイルス活性と干渉することなく、従来の単一抗レトロウイルス剤療法の副作用を低減させるか又は消失させることができる。これらの組合せは、付随する毒性をことごとく最小限におさえながら、単剤療法に対する耐性の可能性を減少させる。これらの組合せは、また、付随する毒性を増大させることなく従来の作用物質の効力を増大させる可能性がある。本発明により包含されている組合せ療法は、例えばＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ又はその他の逆転写酵素阻害物質と合わせて本発明の化合物を投与することを含んでいる。
【０１８３】
あるいは、本発明の化合物は、また、さまざまなウイルス突然変異体又はその他のＨＩＶ疑似種の成員に対する療法又は予防法の効果を増大させるために、Ｒｏ３１−８９５９（サキナビル；Roche）、Ｌ−７３５，５２４（インジナビル；Merck）、ＡＧ−１３４３（ネルフィナビル；Agouron）、Ａ−８４５３８（リトナビル；Abbott）、ＡＢＴ−３７８／ｒ（ロピナビル；Abbott）及びＶＸ−４７８（アンプレナビル；Glaxo）といったようなその他のＨＩＶプロテアーゼ阻害物質とも同時投与することができる。
【０１８４】
本発明の化合物の投与は、例えば単一作用物質として又はレトロウイルス逆転写酵素阻害物質又はその他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害物質と組合わせた形で実施可能である。レトロウイルス逆転写酵素阻害物質又はＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害物質との本発明の化合物の同時投与は、実質的な相乗効果を及ぼし、かくしてウイルス感染力及びその付随する症候を予防するか、実質的に低減させるか又は完全に無くすることができる。
【０１８５】
本発明の化合物は、Ｒ１単位の分割を可能にしてプロテアーゼ阻害物質を放出することのできる要領又は形で投与され得る。本発明の化合物は、例えば免疫調節剤（例えばブロピリミン、抗ヒトアルファインタフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インタフェロンアルファ、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン及びｒＥＰＯ）抗生物質（例えばペンタミジンイセチオナート）又はワクチンと組合わせた形で投与して、エイズ及びＡＲＣといったＨＩＶ感染症に付随する感染及び疾病を予防するか又はその治療に有効であり得る。
【０１８６】
本発明の化合物をその他の作用物質との組合せ療法で投与する場合には、これらを患者に対し逐次又は同時に投与することができる。あるいは、本発明に従った薬学組成物又は予防用組成物は、本発明の１つ以上の化合物ともう１つの治療用又は予防用作用物質の組合せで構成されていてよい。
【０１８７】
本発明は、ＨＩＶ感染を予防又は治療するための本明細書で開示された化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物は、そのライフサイクル中における必須の事象について類似のアスパルチルプロテアーゼにより左右されるその他のウイルスのための阻害物質剤としても使用可能である。これらのウイルスには、制限的な意味なく、エイズ様の疾患をひき起こすレトロウイルス例えばサル免疫不全ウイルス、ＨＩＶ−２、ＨＴＬＶ−Ｉ、及びＨＴＬＶ−ＩＩが含まれる。さらに、本発明の化合物は、その他のアスパルチルプロテアーゼ、特にレニンを内含するヒトアスパルチルプロテアーゼ及びエンドテリン前駆体をプロセシングするアスパルチルプロテアーゼを阻害するためにも使用され得る。
【０１８８】
本明細書の記述においては、以下の略号が使用される：
【０１８９】
【表１】
2009517412.tif 000059
【０１９０】
【表２】
2009517412.tif 000060
【０１９１】
【表３】
2009517412.tif 000061
【実施例】
【０１９２】
実施例
この節では、本明細書で記述されている通りのＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害物質を放出することのできるリシンベースの化合物の合成について記述する。これらの実施例は、例示を目的とするものにすぎず、いかなる形であれ該発明の範囲を制限するものとみなされるべきではない。本節では、本発明の番号１〜１０の化合物の詳細な合成を提示する。
【０１９３】
材料及び方法
０．２５ｍｍのシリカゲルＥ．Ｍｅｒｃｋ  ６０  Ｆ２５４平板を用いて、分析的薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を実施し、指示された溶媒系で溶出させた。適正な溶出速度を可能にするため指示された溶媒系及び陽圧でシリカゲル６０（ＥＭ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いたフラッシュクロマトグラフィにより分取クロマトグラフィを実施した。溶出済み平板（分析又は分取）をヨウ素、ＵＶ光に曝露すること及び／又は３％の硫酸と１％の酢酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒド２％溶液で分析平板を処理しその後加熱することによって、化合物の検出を実施した。あるいは、３％の酢酸を含有するエタノール中の０．３％のニンヒドリン溶液及び／又は濃硫酸（９０ｍＬ）を含有する水（７５０ｍＬ）中の２０ｇの（ＮＨ４）６ＭＯ７Ｏ２４及び８．３ｇのＣｅ（ＳＯ４）２ポリ水和物から成る炭素原子Ｍ溶液で、分析平板を処理することが可能である。
【０１９４】
分取ＨＰＬＣは、Ｃ１８カラム、２１５液体ハンドラ−モジュール及び２５ｍＬ／分容量の水頭ポンプを備えたＧｉｌｓｏｎ装置上で実施した。ＨＰＬＣをGilson Unipoint System Softwareで動作させた。
【０１９５】
テスト化合物の精製のための半分取ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ系；２  Gilson #305-25mLポンプ、注入及び収集用のGilson #215溶液ハンドラ、及びGilson #155 UV-Vis吸光度検出器、全てGilson Unipoint Vl.91ソフトウェアから制御。
【０１９６】
カラム；Alltech(#96053)Hyperprep PEP，Ｃ−１８、１００Åα、８μｍ、２２×２５０ｍｍ
流量；１５ｍＬ／ｍｉｎ
溶媒；Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
勾配；４０分間にわたりＢの２５％〜８０％
検出器；吸光度：λ：２１０＆２６５ｎｍ
【０１９７】
５０〜８０ｍｇ／２ｍＬ前後の濃度でアセトニトリル中に溶解させた粗材料を各ランにおいて注入した。９ｍＬの量で画分を収集し、関連する吸光度をＵＶ検出器で検出した。
【０１９８】
相反する指示のないかぎり、全ての出発材料は、Aldrich Co.又はSigma Co.といった商業的供給源から購入した。
【０１９９】
毛細管中でBuechi 530融点測定装置上にて融点を決定し、補正は行なわなかった。
【０２００】
負モード又は正モードのいずれかでＡＰＣＩ又はエレクトロスプレー供給源を用いてHewlett Packard LC/MSD1100システム上で質量スペクトルを記録した。
【０２０１】
反転又はＱＮＰプローブを具備したBruker A混合物−ＩＩ−５００上で、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを記録した。内部標準としてテトラメチルシランを用いて、データ収集のためデューテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）、デューテロアセトン（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）、デューテロメタノール（ＣＤ３ＯＤ）又はデューテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中に試料を溶解させた。化学シフト（＊）は、１００万分の１（ｐｐｍ）で表わされ、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表わされ、一方多重度は、１重項をｓ、２重項をｄ、２個の２重項を２ｄ、２重項の２重項をｄｄ、３重項をｔ、４重項をｑ、５重項をｑｕｉｎｔ、多重項をｍ、広い１重項をｂｒ  ｓで表わしている。
【０２０２】
一般式Ｉの誘導体の調製についての特定的実施例
以下の化合物を、スキーム１〜４に要約した手順を用いて調製した。
【０２０３】
実施例１Ａ．  （１Ｓ、５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
表題化合物の調製は、本発明のスキーム１、２Ａに基づいている。
【０２０４】
ステップＡ．（３Ｓ）−３−イソブチルアミノ−アゼパン−２−オン（ＩＶ）
の調製
低温ジクロロエタン（ＤＣＭ、２００ｍＬ）中にＬ−α−アミノ−，−カプロラクタム（２２．０ｇ）を溶解させ、イソブチルアルデヒド（１２．６ｇ）をゆっくりと添加し、発生した熱が散逸してしまうまで（水が表面に形成する）撹拌した。低温溶液をＤＣＭ（０．５Ｌ）中の４６．５ｇの粉末化したＮａＢＨ（ＯＡｃ）３に添加した。溶液にＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を加えた。わずかに濁った混合物を４時間２０℃で撹拌した。５００ｍＬの２ＭＮａＯＨ溶液をゆっくりと、濁った混合物に添加し、ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨを１１に調整し、次に混合物をさらに２０分間撹拌した。抽出後、ＤＣＭ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。このようにして得た油は、放置時点でゆっくりと結晶化し（２７．８ｇ、８５％）、次のステップでさらなる精製無くこれを使用した。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝９．８、１Ｈ）、１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．６５（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３２−２．２（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝９．７、１Ｈ）、３．１６（ｍ、３Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ（ＮＨ））。ｍｐ５２〜５４℃（ヘキサン）。
【０２０６】
固体をＭｅＣＮ中のＳ−メチルベンジルイソシアナート溶液に添加することによって少量の試料をＳ−メチルベンジル尿素に転換させた。ＮＭＲは９８％の鏡像体過剰率を示した。
【０２０７】
ステップＢ．  Ｎα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（Ｖ）の調製
Ｎα−イソブチル−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（ＩＶ）（４．１ｇ遊離塩基）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中で溶解させ、まず４．０ｇのトリエチルアミンで、次に４−アセトアミドベンゼンスルフォニルクロリド（５．２ｇ）で処理した。０．１ｇ分量のジメチルアミノピリジンを添加し、混合物を５時間撹拌した。結果としての濃いスラリを５００ｍＬの０．５ＭのＨＣｌ中に注ぎ込み、勢いよく撹拌した。２相溶液中の固体をろ過し、低温アセトンで洗浄して７．３ｇ（８７％）の清浄な生成物を得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝１２．０、１Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、３Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ及びｓ、６Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｄｄ、Ｊ＝１４．２、８．５、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、６．３（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）。ｍｐ２３０〜２３３℃（ＥｔＯＨ）
【０２０９】
ステップＣ．  （３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂｏｃ活性化）（ＶＩ）の調製
４．２ｇのＮα−イソブチル−Ｎα−（４−アセトアミドベンゼンスルホニル）−Ｌ−α−アミノ−，−カプロラクタム（Ｖ）を３０ｍＬのＭｅＣＮ中に懸濁させ、簡単に音波処理してあらゆる大きな塊を壊した。この白色懸濁液に対して、１０ｍＬのＭｅＣＮ中の６．７ｇ（３当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカルボナートを加えた。懸濁液を磁気棒で撹拌し、１２０ｍｇ分量のＤＭＡＰを加えた。溶液は、５分後に透明な明黄色となる。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）は、１生成物Ｒｆ０．９（０．４での出発材料Ｒｆ）を明らかにする。溶液を精製水２０ｍＬ中に注ぎ込み、エーテルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて６．９０ｇを得る。試料をヘキサンから再結晶化させた。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６８（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、０．８５（ｄ、Ｊ＝６．０、３Ｈ）、１．３９（ｓ、１０Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｑ、Ｊ＝４、１Ｈ）、３．１０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝８．７、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）。ｍｐ１２３〜１２４℃
【０２１１】
ステップＤ．  （１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ−脱保護）（還元環解放及び脱保護）の調製
３．０ｇ分量の（３Ｓ）−３−｛［４−（アセチル−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）−ベンゼンスルホニル］−イソブチル−アミノ｝−２−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩ、ステップＣ）を、まずは４０ｍＬのＥｔＯＨ中、次に７５０ｍｇＮａＢＨ４中に溶解させる。ヒートガンで簡単に加熱した後、澄んだ溶液を得る。ＴＬＣは、２０分後に１つの縞模様の斑点を明らかにする（ＥｔＯＡｃ）。該溶液をペースト状になるまで濃縮し、４０ｍＬの１ＮのＮａＯＨ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２．８ｇの製品中間体（ＶＩＩ）、（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）を得る。
【０２１２】
上述の製品中間体を５ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、５ｍＬの１２ＮＨＣｌを添加する。数分間、活発な気体発生が見られる。２時間後、溶液を蒸発させ、濃縮ＫＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出して１．７５ｇの白色粉末を得る。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（ｍ、６Ｈ）、０．９７−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．４４（ｄ、Ｊ＝６．４、２Ｈ）、５．９２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）。
【０２１４】
ステップＥ．  （２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸の調製
５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ及び０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３中のＬ−ジフェニルアラニン（２４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.）溶液（結果として得た溶液はｐＨ１０）に対して、５ｍＬ中に溶解させられたメトキシカルボニルオキシスクシニミド（炭酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルメチルエステル）（１８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。アルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で一回抽出し、水相を１ＮのＨＣｌで酸性化させた。これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、組合わされた有機相を５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで蒸発させ、この油は固化して所望の材料が収量２５０ｍｇ（８３％）で得られた。この誘導体をそのままで次のステップで使用した。
【０２１５】
ステップＦ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−１００）の調製
表題化合物を、（１Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（５−アミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（ＶＩＩ脱保護）（ステップＤ）及び（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（ステップＥ）から、実施例３で記述されているＨＯＢｔ及びＥＤＡＣでのカップリング手順（ステップＤ）を用いて調製した。最終生成物を、６７％の収量（１２１ｍｇ）で得た。
【０２１６】
ＬＣ−ＭＳ：６２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７１−０．８５（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．３、５Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．３４（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４０（ｔ、Ｊ＝５．０、１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ−１１．０、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．１５−７１８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５、１Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２０．０、２０．１、２３．３、２５．４、２８．１、２８．５、２８．９、３８．１、４０．０、５１．２、５１．６、５３．１、５７．２、５７．４、５９．５、６１．９、６２．４、１１２．６、１２５．７、１２６．２、１２６．３、１２７．９、１２８．１、１２８．１５、１２８．２、１２８．４、１２８．７、１４１．３、１４１．９、１５２．４、１５５．９、１６９．９、１７２．５。
【０２１８】
ステップＧ．  （１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの調製
ＰＬ−１００化合物（ステップＦの生成物、２０３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３ｍＬ）及び０．２ｍＬのリン酸トリエチル中にＮ２雰囲気下で溶解させた。混合物を１５分間この温度で撹拌し、その後クロロリン酸ジエチル（０．０６１ｍＬ、０．４２３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（１７ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で１時間、室温で１２時間撹拌した。２０ｍＬのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２を溶液に添加し、ビーズを溶媒と撤底的に混合した。混合物に対して、氷水２ｍＬを加え、ＴＨＦを蒸発させた。その後ビーズを１００ｍＬの精製水で６回洗浄し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。組合わせた相を蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。まずは酢酸エチル／ヘキサン（８／２）で、次にＥｔＯＡｃ１００％を溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィにより粗生成物を精製した。この反応の収量は１５２ｍｇ６１％である。
【０２１９】
ＬＣ−ＭＳ：７６１．２（ｍ＋Ｈ）＋、９０％純粋
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６８−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．８４（ｍ、１Ｈ）、０．８４−１．１０（ｍ、９Ｈ）、１．２１−１．５０（ｍ、８Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．８９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．３２−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．８６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０２２１】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６２
【０２２２】
ステップＨ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
以上で調製したステップＧの生成物（１５２ｍｇ）を無水ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中に溶解させた。０℃で臭化トリメチルシリル（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間この温度で、そして一晩室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、０．２ｍＬの水を残渣に添加した。３ｍＬのＥｔＯＨを添加し、混合し、蒸発させた。このステップを３回くり返し、残渣を真空内で乾燥させた。収量９８ｍｇ、この第１の例の表題誘導体の７０％。
【０２２３】
ＬＣ−ＭＳ：７０５．２（ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６５−０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝５．６、８Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．４２−４．５５（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．６０−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８７−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ  ＝１１．３、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．１３−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）。
【０２２５】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．８０
【０２２６】
実施例１Ｂ  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の代替的調製
これらの製法で使用される手順は、スキーム２Ｂ−２Ｄで要約されている。
【０２２７】
ステップａ．  ｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ホスホノオキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）の合成。
２００ｍＬのメチルイソブチルケトン（Aldrich Chemical Company）中のＶＩＩ（１７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びピリジン（３０ｍＬ、３７２ｍｍｏｌ；Aldrich Chemical Company）の冷却溶液に対して、ストレートのオキシ塩化リン（８．４ｍＬ、９３ｍｍｏｌ；Aldrich Chemical Company)を滴下により添加した。添加の後冷却を除去し、白色沈殿物を含む混合物を室温で１２時間撹拌した。その後溶液を６００ｍＬの低温（氷浴）の１ＮのＨＣｌ水中に注ぎ込んだ。２相混合物を５０℃に加熱し、２時間勢いよく撹拌した。冷却した混合物を傾潟した。水相をメチルイソブチルケトンで１回抽出し、組合せ型有機相を水で洗浄した。溶液を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、赤色ペーストになるまで濃縮した。中間体を水酸化ナトリウム水（１Ｍ）中で抽出した。水相を酢酸エチルで２回洗浄し、次に希塩酸水で中和した。酢酸エチルでの抽出は表題化合物を１３ｇ〜１９ｇ（８８％）生成した。（ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：７．８（ｄｄ、４Ｈ）、４．１−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｍ、４Ｈ）、１．５（ｓ、９Ｈ）、１．４５５（ｓ、９Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、０．８９（ｍ、６Ｈ）。中間体ＸＶＩＩＩの鏡像体純度は、ＤＣＣ／ＤＭＡＰ凝縮を通しＭＯＣＤＩＰを用いてペンダントアルコールを誘導し、次にＴＬＣで定性的に又はＨＰＬＣを通して定量的にｅｅを判定することによって判定可能である。
【０２２８】
ステップｂ．  リン酸モノ−｛６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステルのビス−塩酸塩（ＸＩＸ）の水溶液。
１５０ｍＬのメチルイソブチルケトン中のＸＶＩＩＩ（１９ｇ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に対して、濃ＨＣｌ７．２ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得た混合物を６時間５５℃まで加熱し、次に室温まで冷却させた。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得た２相混合物を分離して、おおよそ０．６ＭのＸＩＸの水溶液を得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ４２４．２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．９５（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、３．９０−３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．９（ｓ、４Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｍ、６Ｈ）。
【０２２９】
あるいは、磁気撹拌棒を収納する１Ｌ入りの１口丸底フラスコ内に、１９ｇ（３１ｍｍｏｌ）の｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ホスホノ−オキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＸＶＩＩＩ）、１５０ｍＬのアセトン及び７．２ｍＬ（９０ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌを入れる。フラスコに凝縮器をとり付け、溶液を６時間還流させる。反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。回転蒸発器を用いて溶媒を蒸発させ、粘着性の赤色残渣を１００ｍＬの酢酸エチルと５０ｍＬの水の間で区分化する。アミン・２ＨＣｌの粗製褐色水溶液（２×３２．５ｍＬ）を５０ｍＬ入りポリプロピレン管中に回収し、そのままさらなる精製無しで使用する。
【０２３０】
ステップＣ．  （１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）カルバミン酸メチルエステル（ＩＩＩＢ：ＰＬ−４６１）の合成
５７ｍＬ（又は約２６ｍｍｏｌ）のリン酸モノ−｛６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステル（ＸＩＸ）水溶液を４０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した。水溶液のｐＨ（ｐＨ約４〜５）を次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液１５０ｍＬの添加によってｐＨ＝８に調製した。この充分に撹拌した溶液に対して、Anderson et al J.Am.Chem.Soc.1964,1839に従って調製されたメトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（１３．３４ｇ、３４ｍｍｏｌ）の１３０ｍＬのアセトン中で調製されたばかりの溶液を加えた。結果として得た澄んだ溶液を１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残った水相を酢酸エチルで２回抽出した。次に水相を１Ｎの塩酸で酸性化し、結果としての懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、回転蒸発器上で濃縮した。固体残渣を再び酢酸エチル中で懸濁させ、ＨＣｌ（ｇ）で酸性化した。結果として得たベージュの沈殿物をろ過により収集し、１２．５ｇ（６６％）の表題生成物を得た。純度はＬＣ＿ＭＳにより判定されており、９７％超である。
【０２３１】
ＭＳ：ｍ／ｚ７０５．２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３０−７．１９（ｍ、８Ｈ）、６．６９（ｄ、２Ｈ）、４．９２（ｄ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、１Ｈ）、３．８７（ｍ，ｌＨ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．８８（ｍ、１０Ｈ）。
【０２３２】
上述のステップＣでは、メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステルを以下の要領で調製することができる。５００ｍＬ入りの三角フラスコ中に、２６ｇ（８７ｍｍｏｌ）のＭＯＣＤＩＰ、１７５ｍＬの無水ジオキサン及び１０ｇ（８７ｍｍｏｌ）のＮ−ヒドロキシスクシミドを入れる。１８ｇ（８７ｍｍｏｌ）のＤＣＣを添加しながら、氷浴中で溶液を冷却する。冷蔵庫内に一晩（およそ０）℃で混合物を放置する。形成したジクロヘキシル尿素をろ過し、ジオキサンで洗浄する。回転蒸発器を用いてろ液を濃縮して、エーテル中で研和される固体を得る。ろ過により白色固体を回収し乾燥させる。収量は３５ｇである。
【０２３３】
実施例２．  （１Ｓ、５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステルナトリウム塩（ＰＬ−４６２）の調製
実施例１Ａ又は１Ｂのいずれかの最終生成物７０．７ｍｇを１ｍＬの０．１ＮのＮａＯＨに添加し、１ｍＬの精製水で希釈する。次に溶液を凍結させ、凍結乾燥させる。純度９５％の所望の材料が６７．２ｍｇ（９２％）得られる。
【０２３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７２−０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝５．８、９Ｈ）、１．２６−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．５８−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．１、１Ｈ）、４．９１（ｄ、Ｊ＝１１．０、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝７．６、２Ｈ）、７．１２−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３３−７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．７、２Ｈ）。
【０２３５】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ３．１３
【０２３６】
ＰＬ−４６２化合物の結晶を以下の通りに獲得した。１０グラム（１０．００ｇ）のＰＬ−４６１（１４．２ｍｍｏｌ）を検量した。次に、ビーカ内に３０ミリリットル（３０ｍＬ）の１％ＮａＣｌを入れ、１ｇ分量でＰＬ−４６１粉末を添加した。各分量の後、ｐＨをＮａＯＨ４０％でｐＨ６〜８に調整した。最後の数分量において、ヒートガンで熱を加えて、わずかに濁ったはち蜜色の溶液の溶解を助けた。温度は６０℃を上回らなかった。さらに１５ｍＬの精製水を加えて、総体積を５０ｍＬにした。最終的濃縮により、ｐＨが８．５〜１０に調整された（ｐＨ紙）２００ｍｇ／ｍＬが得られた。室温で３時間冷却した後、濃厚なペーストを得た。このペーストをろ過しプレス加工してオフホワイトのケーク（湿潤重量２４ｇ）を得た。
【０２３７】
約３５ｍＬの液体を回収し、再度酸性化して、廃棄物からＰＬ−４６１を回収した（１．６ｇを獲得）。ケークを５０℃まで暖めながら４０ｍＬの精製水中に再度溶解させ５時間冷却した。結果として得た濃いペーストをろ過し、プレス加工した。結果として得た固体を次に３６時間凍結乾燥機中で乾燥させた。ＰＬ−４６２の収量は８．８９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ（８３％）であった。
【０２３８】
ＨＰＬＣ分析は、遊離酸（ＰＬ−４６１）と類似のＰＬ−４６２のプロファイル及び９３−９４％の単位当量を示した。溶液中のＰＬ−４６２結晶の顕微鏡画像（２００倍）が図１に示されている。
【０２３９】
１０ｍＬの５０％ジオキサン溶液中に、磁気撹拌を伴って４０ｍｇ（０．０５）ｍｍｏｌのＰＬ−４６１を溶解させ、ｐＨ計でｐＨを測定した。標準化された０．０１ＮのＮａＯＨの溶液をビュレット内に入れ、各アリコートのすぐ後で同時にｐＨの読取りを行なって分量で送り出した。ｐＨとＮａＯＨ体積の関係のグラフがプロットされており、図２に示されている。
【０２４０】
実施例３．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−ナフタレン−２−イル−エチル−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の調製
表題化合物の調製は、本発明のスキーム２Ａに基づいている。
【０２４１】
ステップＡ．  （１Ｓ）−（４−｛［５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（ジエトキシホスホリルオキシメチル）−ペンチル］−イソブチル−スルファモイル｝−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩＩ）の調製
不活性アルゴン雰囲気下にて０℃で０．６３ｍＬのリン酸トリエチル及び１０ｍＬのＴＨＦ中に２．００ｇ（３．７ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ヒドロキシメチル−ペンチル）−イソブチル−スルファモイル］−フェニル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＶＩＩ）（実施例１Ａ、ステップＤ）を溶解させる。０．６３ｍＬ（４．４４ｍｍｏｌ）のジエチルクロロホスファートを添加し、次に油中の０．２５ｇ（６．２ｍｍｏｌ）のＮａＯＨ６０％を分量で添加する。混合物を室温まで暖め、２時間撹拌させる（ＬＣ−ＭＳは１時間後に完了を示した）。溶液に対して２０ｍＬのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２樹脂を加え、スラリを完全に混合し、２００ｍＬの氷水に加えた。１５分間撹拌した後、樹脂懸濁液をろ過し、樹脂を精製水で数回洗浄した（５００ｍＬ）。アセトン（５×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で樹脂から所望の生成物を脱着させ、有機相を次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後、２．６６ｇ（８９％）の透明な油を得た。粗生成物は、２つのリン酸ジエチルを伴う画分を含有し、そのまま次のステップで使用される。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３、６Ｈ）、１．１１−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｔ、Ｊ＝６．９、１０Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．５３（ｓ、１０Ｈ）、１．９０−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９６（ｍ、３Ｈ）、２．９６−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１４（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）．
【０２４３】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．５９
【０２４４】
ステップＢ．  （２Ｓ）−リン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（ＩＸ）の調製
先行するステップで得た粗生成物（ＶＩＩＩ、２．６６ｇ）を１２ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させる。４ｍＬの濃ＨＣｌを添加し、７０℃まで素早く加熱し、次に３時間室温に放置した。溶媒を排出させ、残渣を５０ｍＬのエーテルで研和する。その後、濃い残渣を３ｍＬの氷水中に溶解させ、ｐＨを５０％のＮａＯＨで１２に調整する。得られた濃いスラリをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させる。乾燥剤をろ過した後、有機相を排出させて、１．８４ｇ（９８％）の所望の生成物（ＩＸ）を得る。
【０２４５】
ＬＣ−ＭＳ：４８０．２（ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．９１（ｓ、６Ｈ）、１．１１−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、８Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝６．７、２Ｈ）、２．８５−２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．９８−３．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝５．３、１Ｈ）、４．０９−４．１１（ｍ、４Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９、２Ｈ）。
【０２４７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６１
【０２４８】
ステップＣ．  （２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−ナフタレン−２−イル−プロピオン酸（又はＬ−Ｍｏｃ−２−ナフチルアラニン）の調製
５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ及び０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３中のＬ−２−ナフチルアラニン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.）の溶液（結果として得た溶液はｐＨ１０）に対して、５ｍＬ中に溶解させられたメトキシカルボニルオキシスクシンイミド（１８７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。アルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で一回抽出し、水相を１ＮのＨＣｌで酸性化させた。これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、組合わされた有機相を５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで蒸発させ、この油は固化して所望の材料が２００ｍｇ（７３％）の収量で得られる。この中間体（Ｎ−置換アミノ酸と呼ばれる）を、さらなる精製無しで次のステップで使用した。
【０２４９】
ステップＤ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２−ナフタレン−２−イル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５０７）の調製
１００ｍｇのＬ−Ｍｏｃ−２−ナフチルアラニン（ステップＣ）を、３０分間、１．５ｍＬのＤＭＦ中の１００ｍｇのＥＤＡＣ及び５７ｍｇのＨＯＢｔで活性化した。その後、１００ｍｇのリン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（ステップＢ）を加え、１時間室温で撹拌した。４０ｍＬの１ＭＫ２ＣＯ３をＤＭＦ溶液に添加し、１０分間放置した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃを次に添加しその後混合物を勢いよくかき混ぜた。ＥｔＯＡｃ相の分離を行ない、それに続いて、５％のクエン酸（５０ｍＬ）で一回、その後水（５０ｍＬ）で３回、そして最後に塩水で抽出した。有機相を分離し蒸発させた。残渣を５０ｍＬのＤＣＭ中に取入れ、再度蒸発させた。残渣を再度５０ｍＬのＤＣＭ中に取入れ、０．５ｍＬのＴＭＳＢｒを添加した。溶液を一晩放置した（１６時間）。ＤＣＭを排出させ、氷冷ＭｅＯＨ；水１：１の溶液を添加し、簡単に撹拌し、排出させた。残渣をエーテルで研和し、１ＮのＮａＯＨ中に溶解させた。エーテルで澄んだ溶液を抽出し、水相を６ＮのＨＣｌで酸性化した。白色沈殿物を次にろ過により収集し、一晩真空中で乾燥させた。表題化合物８８ｍｇが生成される。
【０２５０】
ＬＣ−ＭＳ：６７９．８（ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８９−０．９８（ｍ、８Ｈ）、１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝６．８、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ、３Ｈ）。
【０２５２】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．５６
【０２５３】
実施例４．  （２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステル（ＰＬ−４９８）の調製
ステップＡ．  （２Ｓ）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸の調製
５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ及び０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３中のＬ−１−ナフチルアラニン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）（Ｐｅｐｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．）の溶液（結果として得た溶液はｐＨ１０）に対して、５ｍＬ中に溶解させられたホルホリン−４−カルボニルクロリド（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。アルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で一回抽出し、水相を１ＮのＨＣｌで酸性化させた。これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、組合わされた有機相を５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで蒸発させ、この油は固化して所望の材料が１２５ｍｇ（３８％）の収量で得られる。この化合物をそのまま次のステップで使用した。
【０２５４】
ステップＢ．  （２Ｓ，２Ｓ）リン酸モノ−（２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオニルアミノ｝−ヘキシル）エステル（ＰＬ−４９８）の調製
この化合物を、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−３−ナフタレン−１−イル−プロピオン酸（本実施例のステップＡ）を用いて、実施例３の生成物の調製（ステップＤ）の場合と同様に作製した。結果として得られた沈殿残渣をさらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。最終化合物が４１ｍｇ生成される。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ：７３４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８３−０．９８（ｍ、８Ｈ）、１．００−１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．７７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１６（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ、６Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．０、２Ｈ）、７．３０−７．６０（ｍ、７Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．８２Ｈ）。
【０２５７】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７１
【０２５８】
実施例５．  （２Ｓ，２Ｓ）−リン酸モノ−｛６−（２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステル（ＰＬ−５０４）の調製
ステップＡ．  （２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸の調製
５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ及び０．５ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３中のＬ−ジフェニルアラニン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）（Peptech Corp.）の溶液（結果として得た溶液はｐＨ１０）に対して、５ｍＬ中に溶解させられた塩化アセチル（０．５ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を２時間室温で撹拌した。アルカリ性溶液をエーテル（１０ｍＬ）で一回抽出し、水相を１ＮのＨＣｌで酸性化させた。これを２０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、組合わされた有機相を５０ｍＬの１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで蒸発させ、この油は固化して所望の材料が７０ｍｇ（６０％）の収量で得られる。この粗製中間体をそのまま次のステップで使用した。
【０２５９】
ステップＢ．  （２Ｓ，２Ｓ）−リン酸モノ−｛６−（２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオニルアミノ）−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシル｝エステル（ＰＬ−５０４）の調製
この化合物を、１００ｍｇの（２Ｓ）−２−アセチルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（本実施例のステップＡ）を用いて、実施例３の生成物の調製（ステップＤ）の場合と同様に作製した。最終生成物を３０％の収量で得た（３０ｍｇ）。
【０２６０】
ＬＣ−ＭＳ：６８９．３（ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．７７−１．０４（ｍ、９Ｈ）、１．１０−１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２３−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．３、１Ｈ）、５．１９−５．２８（ｍ、１Ｈ）、６．７７−６．８５（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．４９−７．６２（ｍ、２Ｈ）。
【０２６２】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７０
【０２６３】
実施例６．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−５１５）の調製
第１の方法：表題化合物の調製は、本発明のスキーム３に基づいている。
【０２６４】
ステップＡ．  （１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ヒドロキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（Ｘ）（ＰＬ−３３７）の調製
実施例１Ａ、ステップＦの生成物（０．６２４ｇ、１ｍｍｏｌ）を２４℃で５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させる。１分量でＳｅｌｅｃｔ  Ｆｌｕｏｒ  ０．３５ｇ（１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌する。１ｍＬの水を添加し、溶液を分取逆相ＨＰＬＣ内に直接注入した。生成物を収集し、凍結乾燥して２５０ｍｇ（３８％）収量で白色固体を得た。
【０２６５】
ＬＣ−ＭＳ：６４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、９９％純粋。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ０．７１−０．８５（ｍ  ２Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．３、６Ｈ）、０．９１−０．９６（ｍ、２Ｈ）、１．２１−１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５２（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．４０（ｔ、Ｊ＝５、１Ｈ）、３．４９−３．５２（ｍ、５Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１０、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０、１Ｈ）６．９０（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）。
【０２６７】
ステップＢ．（１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステルの調製
ステップＡの生成物を、実施例１ＡのステップＧで記述された手順に従ってクロロジエチルホスファートでリン酸化した。１５７ｍｇ、６８％が生成される。
【０２６８】
ＬＣ−ＭＳ：７７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．２、８Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝３．７、６Ｈ）、１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７．５及び１４．８、４Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）、６．９０（ｔ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、４Ｈ）．
【０２７０】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６５
【０２７１】
ステップＣ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＸＩ）（ＰＬ−５１５）の調製
実施例１Ａ、ステップＧ中に記述されている手順を用いて脱保護を行なった。１０１ｍｇが生成される。
【０２７２】
ＬＣ−ＭＳ：７２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋、９５％純粋。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６５−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．８５（ｍ、１Ｈ）、０．８５−１．０５（ｍ、９Ｈ）、１．２５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ．３Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝１１．４、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝６．６、１Ｈ）、７．１３−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２２−７．３３（ｍ、６Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０２７４】
３１Ｐ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ２．７４
【０２７５】
第２の方法：表題化合物の調製は、本発明のスキーム４に基づいている。
【０２７６】
ステップＡ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＰＬ−４６１）の調製
（２Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３，３−ジフェニル−プロピオン酸（実施例１Ａ、ステップＥ）、０．９ｇ、３ｍｍｏｌを、ＥＤＡＣ（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．２ｇ、９ｍｍｏｌ）を用いてＤＭＦ（５ｍｌ）中で活性化させた。溶液に対して、１．１７ｇの（２Ｓ）−リン酸６−アミノ−２−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−ヘキシルエステルジエチルエステル（ＩＸ）（実施例３、ステップＢ）を添加し、混合物を３時間撹拌した。その後、２０ｇのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＸＡＤ−２樹脂を添加し、ビーズを１０分間浸漬状態に放置した。樹脂をガラスフィルタに移し、精製水（４００ｍＬ）と２００ｍＬの１ＭのＮａＨＣＯ３で撤底的に洗浄した。ビーズを次に５０ｍｌ分量のＭｅＯＨで４回、その後２００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を蒸発させた。残渣をシリカゲル上に吸着させ、短いシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ）を通過させて、蒸発後に２．４ｇ（８３％）の白色固体を得た。
【０２７７】
実施例１Ａ、ステップＨと同一のＮＭＲ
【０２７８】
ステップＢ．  （１Ｓ，５Ｓ）−｛１−［５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−ヘキシルカルバモイル］−２，２−ジフェニル−エチル｝−カルバミン酸メチルエステル（ＸＩＩ）の調製
上述のステップＡの生成物（１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（０．５５５ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＣＮ中に溶解させた。Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（０．２６ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して２７８ｍｇ（４８％の収量）で白色固体を得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲは先行する記入項目と同一。前述の第１の方法を参照のこと。
【０２８０】
ステップＣ．  （１Ｓ，５Ｓ）−（１−｛５−［（４−アミノ−３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−イソブチル−アミノ］−６−ホスホノオキシ−ヘキシルカルバモイル｝−２，２−ジフェニル−エチル）−カルバミン酸メチルエステル（ＸＩＩＩ、この特定のケースは化合物ＸＩである）（ＰＬ−５１５）の調製
この誘導体を作成する手順は、前述の方法のための脱保護ステップ中に記述されている通りであった。逆相ＨＰＬＣ後に１３９ｍｇ、７０％が生成された。
【０２８１】
１ＨＮＭＲは先行する記入項目と同一。前述の第１の方法を参照のこと。
【０２８２】
化合物の生物学的利用能
推定上の化合物からリン酸塩基のインビボ分割の程度を査定するため、雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに対して経口（ｐｏ）でＰＬ−１００、ＰＬ−４６２（ＰＬ−１００に基づく）、ＰＬ−３３７及びＰＬ−５１５（ＰＬ−３３７に基づく）化合物を投与し（５０ｍｇ／ｋｇ）、投与から異なる時間的間隔をおいてそれらの血漿濃度を測定した。
【０２８３】
ＰＬ１００は、以下の式をもつ活性成分（プロテアーゼ阻害物質）である：
【化５８】
2009517412.tif 000062
【０２８４】
ＰＬ−３３７は、以下の式をもつ活性成分（プロテアーゼ阻害物質）である：
【化５９】
2009517412.tif 000063
【０２８５】
該活性成分は、ＨＩＶ−１アスパルチルプロテアーゼに対して有効であることが示された（米国特許第６，６３２，８１６号明細書）。また、活性成分は、突然変異を受けていないＨＩＶ−１ウイルス株（野生型ウイルスとしてのＮＬ４．３）ならびに複数の突然変異株についてテストした場合に強力な抗ウイルス活性を提示する。
【０２８６】
全ての被験物質（ＰＬ−１００、ＰＬ−４６２、ＰＬ−３３７、及びＰＬ−５１５）は、２５ｍｇ／ｍＬという最終濃度で異なるビヒクル内で調製された。ビヒクルの組成は、次の通りである：（１）２０％のエタノール；５０％のプロピレングリコール；０．０５％のｗ／ｖのＴｗｅｅｎ  ２０及び水（Ｍｉｘ）；（２）ＰＢＳ緩衝液（ＰＢＳ）。
【０２８７】
被験物質は、５０ｍｇ／ｋｇの単回経口用量で雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに投与された。各被験物質は３匹のラットにおいてテストされた。血液試料（０．２〜０．３ｍＬ）を１０、２０、４０、６０、１２０、１８０及び３６０分の投薬後経過時間において収集した。採取した血液を遠心分離に付して血漿を単離させた。結果として得た血漿を分離し、−７０℃で保存した。
【０２８８】
血漿と標準そして品質管理試料を処理してタンパク質を沈殿させ、ＰＬ−４６２、ＰＬ−１００、ＰＬ−５１５及びＰＬ−３３７の存在についてＨＰＬＣ−ＭＳにより分析した。
【０２８９】
【表４】
2009517412.tif 000064
【０２９０】
結果は、ＰＬ−４６２及びＰＬ−５１５化合物を水溶液中で経口送達できるということを実証している。水溶液として送達されたＰＬ−４６２及びＰＬ−５１５化合物のいずれも、血液試料中には検出されず、このことは親薬物ＰＬ−１００及びＰＬ−３３７への急速な代謝を示唆している。
【０２９１】
ＰＬ−４６２及びＰＬ−５１５溶液の水性投薬は、ＰＬ−１００及びＰＬ−３３７の非水性処方物に比べてわずかに優れたＰＬ−１００及びＰＬ−３３７の送達と等価であることが示された。
【０２９２】
これらの結果に基づくと、本発明で記述されている全てのリン酸化化合物は類似の薬物速度論的特性を実証することになる。
【０２９３】
選択された化合物及び対応するＨＩＶプロテアーゼ阻害物質（薬物）の分配係数（ＬｏｇＰ）は以下の通りである。
【０２９４】
【表５】
2009517412.tif 000065
【０２９５】
ＬｏｇＰは、各オクタノール及びリン酸塩緩衝液ｐＨ７．４（０．０４Ｍ  ＫＨＰＯ４）０．８ｍＬ中に１ｍｇの化合物を溶解させることによって標準的な要領で測定された。相内の化合物の濃度はＬＣ−ＭＳにより検出された。この試験は、生理的ｐＨにおける該化合物の溶解度を実証している。得られたＬｏｇＰは、該化合物が対応する薬物に比べかなり溶解度が高いことを示している。
【０２９６】
表３中で列挙されている化合物の番号（実施例番号）は、以上で提示された実施例の番号に対応する。
【０２９７】
【表６】
2009517412.tif 000066
【図面の簡単な説明】
【０２９８】
【図１】水溶液中のＰＬ−４６２化合物の顕微鏡画像（倍率２００倍）である。
【図２】ＮａＯＨを用いたＰＬ−４６２の滴定曲線を表わす図である。
【図１】
2009517412.tif 000108
【図２】
2009517412.tif 000109
【手続補正書】
【提出日】平成19年11月16日(2007.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＸＶ’
【化１】
2009517412.tif 000110
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ４’及びＲ５’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択される］
の化合物及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ｎが４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが３−Ｆである、請求項５又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がイソブチルである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４’がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５’がＨ又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＸＩＶ
【化２】
2009517412.tif 000111
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ｎが４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項１２又は１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項１２〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが３−Ｆである、請求項１２〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項１２〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ６がイソブチルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
式ＸＶ
【化３】
2009517412.tif 000112
［式中、
ｎは３又は４であり
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項２２】
ｎが４である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｙが、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項２１又は２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｙが、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＹがＨ又はＦである、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＦである、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙが３−Ｆである、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項２１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６がイソブチルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
式ＸＶＩ
【化４】
2009517412.tif 000113
［式中、
Ｙは、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基からなる群から選択され、
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される］
を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
ＹがＨ又はＦである、請求項３０又は３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＹがＦである、請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｙが３−Ｆである、請求項３０〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ６がイソブチルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
式ＸＩＸ
【化５】
2009517412.tif 000114
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
式ＸＩＸ’
【化６】
2009517412.tif 000115
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
式
【化７】
2009517412.tif 000116
の化合物の調製における、請求項１、１２、２１及び３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４０】
式
【化８】
2009517412.tif 000117
のＰＬ４６１化合物、又は式
【化９】
2009517412.tif 000118
のＰＬ４６２化合物、
及びその誘導体の調製における、請求項１、１２、２１及び３０のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４１】
式ＩＩＩ
【化１０】
2009517412.tif 000119
の化合物の合成方法であって、
式ＸＩＸ
【化１１】
2009517412.tif 000120
の化合物を、構造
【化１２】
2009517412.tif 000121
［式中、ＬＧは、ハロゲン、アジド、対称無水物、混合型無水物、活性エステル及び反応性ヒドロキシルアミンからなる群から選択された離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化１３】
2009517412.tif 000122
のフェニル基、
【化１４】
2009517412.tif 000123
からなる群から選択されたピコリル基、
【化１５】
2009517412.tif 000124
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化１６】
2009517412.tif 000125
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化１７】
2009517412.tif 000126
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、
式ＩＶ
【化１８】
2009517412.tif 000127
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化１９】
2009517412.tif 000128
のナフチル−１−ＣＨ２−基、及び
式ＶＩ
【化２０】
2009517412.tif 000129
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択される、
合成方法。
【請求項４２】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＸの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＸの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて式ＩＩＩの化合物を含む水相から式ＩＩＩの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記適切な溶媒が蒸発される、請求項４１又は４２に記載の方法。
【請求項４５】
式ＩＩＩの化合物を回収することをさらに含む、請求項４３〜４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
式ＩＩＩＡ
【化２１】
2009517412.tif 000130
の化合物の合成方法であって、
式ＸＩＶ
【化２２】
2009517412.tif 000131
の化合物を、構造
【化２３】
2009517412.tif 000132
［式中、ＬＧは離脱基を表わす］
を有する反応性アミノ酸でアシル化するステップを含み、
式中、ｎは３又は４であり、
Ｘ及びＹは同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択されるか、あるいはＸ及びＹは、式−ＯＣＨ２Ｏ−のメチレンジオキシ基及び式−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−のエチレンジオキシ基からなる群から選択されたアルキレンジオキシ基を共に規定し；
Ｒ３は、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及び式Ｒ３Ａ−ＣＯ−の基からなる群から選択され、ここでＲ３Ａは、１〜６個の炭素原子の直鎖又は分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基、そのシクロアルキル部分には３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分には１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基、１〜６個の炭素原子のアルキルオキシ基、テトラヒドロ−３−フラニルオキシ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ピロリジニル、ピペリジニル、４−モルホリニル、ＣＨ３Ｏ２Ｃ−、ＣＨ３Ｏ２ＣＣＨ２−、アセチル−ＯＣＨ２ＣＨ２−、ＨＯ２ＣＣＨ２−、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−ＣＨ３ＯＣ６Ｈ４ＣＨ２−、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２）２Ｎ−、（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２）２Ｎ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、ＣＨ３ＯＣＨ２Ｏ−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｏ−、２−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、２−キノキサリニル、
式
【化２４】
2009517412.tif 000133
のフェニル基、
【化２５】
2009517412.tif 000134
からなる群から選択されたピコリル基、
【化２６】
2009517412.tif 000135
からなる群から選択されたピコリルオキシ基、
【化２７】
2009517412.tif 000136
からなる群から選択された置換ピリジル基、及び
式
【化２８】
2009517412.tif 000137
の基からなる群から選択され、
Ｒ２は、
式ＩＶ
【化２９】
2009517412.tif 000138
のジフェニルメチル基、
式Ｖ
【化３０】
2009517412.tif 000139
のナフチル−１−ＣＨ２−基、及び
式ＶＩ
【化３１】
2009517412.tif 000140
のナフチル−２−ＣＨ２−基からなる群から選択され、
Ｘ’及びＹ’は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＨＣＯＲ４、−ＯＲ４、−ＳＲ４、−ＣＯＯＲ４、−ＣＯＲ４及び−ＣＨ２ＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４及びＲ５は同じ又は異なるものであり、Ｈ、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、３〜６個の炭素原子のシクロアルキル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基、３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基、そのシクロアルキル部分に３〜６個の炭素原子そしてそのアルキル部分に１〜３個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される、
合成方法。
【請求項４７】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＶの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約０℃〜約４０℃の温度で約１時間〜約２４時間撹拌することで式ＸＩＶの前記化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて式ＩＩＩＡの化合物を含む水相から式ＩＩＩＡの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記適切な溶媒が蒸発される、請求項４７又は４８に記載の方法。
【請求項５０】
式ＩＩＩの化合物を回収することをさらに含む、請求項４８又は４９に記載の方法。
【請求項５１】
ｎが４である、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、メチル、エチル、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及び−ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択される、請求項４５又は４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ｘ及びＹが同じ又は異なるものであり、Ｈ、Ｆ及びＮＨ２からなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５４】
ＸはＮＨ２であり、ＹがＨ又はＦである、請求項５５に記載の方法。
【請求項５５】
Ｘが４−ＮＨ２である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５６】
Ｙが３−Ｆである、請求項５６又は５８に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ６が１〜６個の炭素原子の直鎖アルキル基及び３〜６個の炭素原子の分枝アルキル基からなる群から選択される、請求項４９〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ６がイソブチルである、請求項５９に記載の方法。
【請求項５９】
前記反応性アミノ酸が、構造
【化３２】
2009517412.tif 000141
を有し、式中Ｒ２及びＲ３は請求項４１〜５８のいずれか１項で定義された通りである、請求項４１〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
式ＩＩＩＢ
【化３３】
2009517412.tif 000142
の化合物を合成するための方法であって、
式ＸＩＸ
【化３４】
2009517412.tif 000143
の化合物を、式
【化３５】
2009517412.tif 000144
の反応性アミノ酸でアシル化するステップを含む方法。
【請求項６１】
アシル化ステップが、
ａ．  式ＸＩＶの前記化合物を含む水溶液のアルカリ度を最高ｐＨ７〜ｐＨ１０まで増大させるステップ、
ｂ．  双極性非プロトン性溶媒中に前記反応性アミノ酸を含む溶液を添加し、約１時間〜約２４時間撹拌することで前記ＰＬ−４６１の化合物及び前記反応性アミノ酸の間での反応を可能にするステップ、及び
ｃ．  適切な溶媒を用いて前記ＩＩＩＢ化合物を含む水相から式ＩＩＩＢの前記化合物を抽出するステップ、
を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
溶媒での抽出の前に前記水相が酸性化される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が蒸発される、請求項６１又は６２に記載の方法。
【請求項６４】
化合物ＩＩＩＢ
【化３６】
2009517412.tif 000145
の調製方法であって、
ａ）式ＸＶＩＩ
【化３７】
2009517412.tif 000146
の化合物を、双極性非プロトン性溶媒中の有機塩基の存在下でリン酸化するステップ；
ｂ）  濃塩酸の存在下でａ）で得た化合物を加水分解してリン酸モノエステルの水溶性塩酸塩を提供するステップ；及び
ｃ）  ｂ）の水溶液を式
【化３８】
2009517412.tif 000147
の適切な反応性アミノ酸でアシル化して、式ＩＩＩＢ
【化３９】
2009517412.tif 000148
のリン酸モノエステルを提供するステップ、
を含む方法。
【請求項６５】
前記双極性非プロトン性溶媒がメチルイソ−ブチルケトン又はアセトンである、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記適切な反応性アミノ酸が式
【化４０】
2009517412.tif 000149
の化合物である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
式
【化４１】
2009517412.tif 000150
の化合物の調製方法であって、式
【化４２】
2009517412.tif 000151
の化合物をナトリウム塩基で処理するステップを含む方法。
【国際調査報告】
2009517412.tif 000152
2009517412.tif 000153