(57)【要約】【化１】2009526016.tif 000108  本発明は式（Ｉ）［式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、Ｙは直接結合、ＣＨ２がピペリジン環のＮに結合されるＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）ｐを表し、ｐは値１または２の整数を表し、Ｒ１はＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、Ｒ２はアリール２またはヘテロアリールを表し、Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノを表す］の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物に関する。本発明はまた、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の予防または処置用の薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。
2009526016.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009526016.tif 000093
［式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し、
Ｙは直接結合、ＣＨ２がピペリジン環のＮに結合されるＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）ｐを表し、
ｐは値１または２の整数を表し、
Ｒ１はＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２はアリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノを表し、
Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、或いは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合される窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成し、該環の各々は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは未置換のナフチル、またはフェニルもしくはナフチルの各々が少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを表し、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１はフェニルまたは１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを表し、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２はフェニルまたはナフチルを表し、該環の各々は場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキル
オキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールはピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環、またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、該単環式および二環式複素環の各々は場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物。
【請求項２】
ＹがＣ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）ｐを表しそしてＲ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、アミノまたはモノもしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノを表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣ（＝Ｏ）を表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＹがＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣＨを表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
アリールが１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表す請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がアリール２を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
アリール２が場合により１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルを表す請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３がＣ１−６アルキル、アリール１、アリール１−ＮＨ−、またはヘテロアリール−
ＮＨ−を表す前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
アリールが１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルを表し、各置換基が独立してハロまたはＣ１−６アルキルから選択され、アリール１が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ２がアリール２を表し、ここでアリール２が場合により１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルを表すアリール２を表し、ヘテロアリールがチエニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニルまたはベンゾキサジアゾリルを表し、該環系の各々が場合によりハロで置換されていてもよく、ＸがＣＨであり、ｐが２である請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が
【表１】
2009526016.tif 000094
【表２】
2009526016.tif 000095
【表３】
2009526016.tif 000096
そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が
【表４】
2009526016.tif 000097
【表５】
2009526016.tif 000098
そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
薬品としての使用のための前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
製薬学的に許容可能な担体、および活性成分としての治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１７】
製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効な量の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物と密に混合することを特徴とする請求項１６に記載の組成物の製造方法。
【請求項１８】
化合物が請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であるＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の予防または処置用の薬品の製造のための化合物の使用。
【請求項１９】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の処置用の薬品の製造のための請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病が慢性関節リウマチ、炎症性腸疾病、異系移植片拒絶反応、多発性硬化症、ＣＯＰＤ、糸球体腎炎、アレルギー性接触皮膚炎、狼瘡、乾癬、アテローム硬化症、フェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患である請求項１８または１９に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病が慢性関節リウマチ、クローン病、大腸炎、
異系移植片拒絶反応である請求項２０に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
式
【化２】
2009526016.tif 000099
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである］
の化合物。
【請求項２３】
式
【化３】
2009526016.tif 000100
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである］
の化合物。
【請求項２４】
ａ）適当な塩基および適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）［式中、Ｗ１は適当な脱離基を表す］の中間体と反応させ、
【化４】
2009526016.tif 000101
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである］、
ｂ）適当な還元剤、適当な酸および適当な溶媒の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ’）［式中、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリールを表す］の中間体と反応させ、
【化５】
2009526016.tif 000102
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りである］、
ｃ）場合により適当な塩基の存在下でそして場合により適当な溶媒の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）［式中、Ｗ２は適当な脱離基を表す］の中間体と反応させ、
【化６】
2009526016.tif 000103
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは請求項１で定義された通りでありそしてＹ−Ｒ３ａは請求項１に記載のＹ−Ｒ３に相当するが−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール以外である］、
ｄ）適当な溶媒の存在下で式（ＩＶ）の中間体をＳ（＝Ｏ）２−（ＮＨ２）２と反応させ、
【化７】
2009526016.tif 000104
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義された通りである］、
ｅ）適当な溶媒の存在下で式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させ、
【化８】
2009526016.tif 000105
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義された通りであり、そしてＲ３ｂはアリール１またはヘテロアリールである］、
ｆ）適当な溶媒の存在下で式（ＩＶ）の中間体をイソシアナトトリメチルシランと反応させ、
【化９】
2009526016.tif 000106
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは請求項１で定義された通りである］、
ｇ）適当な溶媒の存在下で式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）［式中、Ｗ２は適当な脱離基を表す］の中間体を式Ｒ５Ｒ６ＮＨの適当な塩基と反応させ、
【化１０】
2009526016.tif 000107
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は請求項１で定義された通りでありそして−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６はＲ２置換基であり、ここで環部分はＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されておりそしてここで−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６はＲ１置換基であり、ここで環部分はＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されている］、
或いは、所望するなら、式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の転換法に従い互いに転化させ、そしてさらに、所望するなら、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により治療的に活性な無毒の酸付加塩に、もしくは塩基を用いる処理により治療的に無毒な塩基付加塩に転化し、または逆に酸付加塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基に転化し、もしくは塩基付加塩を酸を用いる処理により遊離酸に転化し、或いは、所望するなら、それらの立体化学的異性体形態、第四級アミン類、溶媒和物またはＮ−オキシド形態に転化すること
により特徴づけられる請求項１で定義された化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明はＣＸＣＲ３受容体拮抗性質を有するピペリジン誘導体に関する。本発明はさらにそれらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物にも関する。本発明はまたＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の予防または処置用の薬品の製造のための該化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景先行技術
特許文献１は抗コリン作用活性を有する２，６−ジオキソ−ピペリジン誘導体を記載している。特許文献２はムスカリン系受容体のＰＥＴ研究およびＳＰＥＣＴ研究に適するデキセチミド（ｄｅｘｅｔｉｍｉｄｅ）のＮ−誘導体に関する。
【特許文献１】米国特許第３，１２５，５７８号明細書
【特許文献２】国際公開第９５／１１２３４号明細書
【発明の開示】
【０００３】
発明の記述
本発明の化合物は先行技術化合物とは、構造、それらの薬理学的活性および／または薬理学的効力において異なる。
【０００４】
本発明の一面は式
【０００５】
【化１】
2009526016.tif 000003
【０００６】
［式中、
ＸはＮまたはＣＨを表し、
Ｙは直接結合、ＣＨ２がピペリジン環のＮに結合されるＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）ｐを表し、
ｐは値１または２の整数を表し、
Ｒ１はＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２はアリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は水素、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ＮＨ−、Ｃ３−７シクロアルキル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノを表し、
Ｒ４は水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、或いは
Ｒ５およびＲ６はそれらが結合される窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成し、該環の各々は場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールは未置換のナフチル、またはフェニルもしくはナフチルの各々が少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されたフェニルもしくはナフチルを表し、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１はフェニルまたは１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを表し、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２はフェニルまたはナフチルを表し、該環の各々は場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールはピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環、またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、該単環式および二環式複素環の各々は場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］
の化合物、そのＮ−オキシド、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物に関する。
【０００７】
本発明はまた、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の予防または処置用の、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の処置用の、より特に炎症性疾病の予防または処置用の、さらにより特に炎症性疾病の処置用の、薬品の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
【０００８】
以上または以下で使用される基または基の一部としてのＣ１−４アルキルは炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、を定義し、基または基の一部としてのＣ１−６アルキルは炭素数１〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルに関して定義された基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなど、を定義し、Ｃ３−７シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを総称する。
【０００９】
以上で使用される（＝Ｏ）の用語は炭素原子に結合される時にはカルボニル部分を、硫黄原子に結合される時にはスルホキシド部分を、そして該用語の２つが硫黄原子に結合される時にはスルホニル部分を形成する。
【００１０】
ハロの用語はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを総称する。以上または以下で使用される基または基の一部としてのポリハロＣ１−６アルキルはモノ−もしくはポリハロ置換されたＣ１−６アルキル、例えば１個もしくはそれ以上のフルオロ原子で置換されたメチル、例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなど、として定義される。ポリハロＣ１−６アルキルの定義内で１個より多いハロゲン原子がＣ１−６アルキル基に結合される場合には、それらは同一もしくは相異なりうる。
【００１１】
例えばＲ１またはＲ２の定義内でのヘテロアリールの用語は複素環の全ての可能な異性体形態を包含することが意味され、例えば、ピロリルは１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルを含んでなる。
【００１２】
以上または以下で挙げられる式（Ｉ）の化合物の置換基（例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３参照）の定義で挙げられるアリール、アリール１、アリール２またはヘテロアリールは、他の方法で指定されない限り、適宜いずれかの環炭素またはヘテロ原子を介して式（Ｉ）の分子の残部に結合されうる。それ故、例えば、ヘテロアリールがピリジルである時には、それは例えば３−ピリジルまたは４−ピリジルでありうる。
【００１３】
いずれかの可変因子がいずれかの構成において１回より多く生ずる時には、各定義は独立している。
【００１４】
治療用途のためには、式（Ｉ）の化合物の塩類は対イオンが製薬学的に許容可能なものである。しかしながら、製薬学的に許容可能でない酸類または塩基類も、例えば製薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において、用途を見出しうる。製薬学的に許容可能であるかまたはそうでないにかかわらず、全ての塩類が本発明の範囲内に包含される。
【００１５】
以上または以下で挙げられる製薬学的に許容可能な塩類は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることが意味される。後者は、塩基形態を例えば無機酸類、例えば、ハロゲン化水素酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸類、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸、および同様な酸類の如き適当な酸類で処理することにより、簡便に得られうる。逆に、塩形態はアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化されうる。
【００１６】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は適当な有機および無機塩基を用いる処理に
よりそれらの治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態に転化されうる。以上または以下で挙げられる製薬学的に許容可能な塩類は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる治療的に活性な無毒の金属またはアミン付加塩形態（塩基付加塩形態）も含んでなることが意味される。適当な塩基付加塩形態は、例えば、アンモニウム塩類、アルカリおよびアルカリ土類金属塩類、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩類など、有機塩基類、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン類、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、との塩類、ヒドラバミン塩類、並びにアミノ酸類、例えば、アルギニン、リシンなど、との塩類を含んでなる。逆に、塩形態を酸を用いる処理により遊離酸形態に転化させうる。
【００１７】
塩の用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適当な第四級化剤、例えば、場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライド、またはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジル、との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成しうる第四級アンモニウム塩類（第四級アミン類）も含んでなる。良好な脱離基を有する他の試薬、例えば、Ｃ１−６アルキルトリフルオロメタンスルホネート類、Ｃ１−６アルキルメタンスルホネート類、およびＣ１−６アルキルｐ−トルエンスルホネート類、も使用されうる。第四級アミンは正に荷電された窒素を有する。製薬学的に許容可能な対イオンはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフラート、サルフェート、スルホネートを包含する。選択される対イオンはイオン交換樹脂を用いて導入されうる。
【００１８】
溶媒和物の用語は、式（Ｉ）の化合物が形成しうる水和物および溶媒付加形態を含んでなる。そのような形態の例は、例えば、水和物、アルコレート類などである。
【００１９】
本化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることが意味される。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類、および溶媒和物のあるものは１個もしくはそれ以上のキラル性の中心を含有しそして立体化学的異性体形態として存在しうる。
【００２１】
以上または以下で使用される用語「立体化学的異性体形態」は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらのＮ−オキシド類、塩類、溶媒和物、または生理学的官能性誘導体が有することができる全ての可能な立体異性体形態を定義する。その他の方法で記載されるかまたは指定されない限り、化合物の化学的表示は基本的分子構造の全てのジアステレオマー類およびエナンチオマー類を含有する全ての可能な立体異性体形態の混合物、並びに他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％より少ない、好ましくは５％より少ない、特に２％より少ないそして最も好ましくは１％より少ない、他の異性体を伴う式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド類、塩類または溶媒和物の個別の異性体形態の各々を示す。それ故、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として指定される時には、これは化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味する。式（Ｉ）の化合物が（ＲＳ）として指定される時には、これは化合物が（Ｒ）および（Ｓ）異性体の混合物、特にラセミ混合物、であることを意味する。特に、ステレオジェン中心はＲ−またはＳ−立体配置を有することができ、２価の環式（部分的）不飽和ラジカル上の置換基はシス−またはトランス−立体配
置のいずれかを有しうる。二重結合を含む化合物は該二重結合でＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）−立体化学性を有しうる。シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺの用語は当業者に既知である。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体形態はもちろん本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００２２】
ＣＡＳ−命名法に従い、既知の全体的な立体配置の２個のステレオジェン中心が分子内に存在する時には、ＲまたはＳ記述が（カーン−インゴールド−プレログ配列則に基づき）照合中心である最小番号のキラル中心に指定される。第二のステレオジェン中心の立体配置は相対的記述［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］を用いて示され、ここで第一のＲ＊は常に照合中心として指定されそして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラル性を有する中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラル性の中心を示す。例えば、分子内の最小番号のキラル中心がＳ立体配置を有しそして第二の中心がＲである場合には、立体記述はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として指定されるであろう。「α」および「β」が使用される場合には、最小環数を有する環系内の非対称炭素原子上の最も優先度の高い置換基の位置は恣意的に常に環系により決められる中間面の「α」位置にある。対照原子上の最も優先度の高い置換基の位置と比べ手環系内の他の非対称炭素原子上の最も優先度の高い置換基が環系により決められる中間面の同じ側にある場合にはそれは「α」と命名され、或いはそれが環系により決められる中間面の別の側にある場合にはそれは「β」と命名される。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はエナンチオマー類のラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは当該技術で既知の分解工程に従い互いに分離することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は適当なキラル酸との反応により対応するジアステレオマー塩形態に転化されうる。該ジアステレオマー塩形態は引き続き、例えば、選択的または分別結晶化により分離され、そしてエナンチオマー類はアルカリによりそこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別の方法はキラル静止相を用いる液体クロマトグラフィーを包括する。該純粋な立体化学的異性体形態は、反応が立体特異的に起きる限り、適当な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導されうる。好ましくは、特異的な立体異性体が所望される場合には、該化合物は立体特異的な製造方法により合成されるであろう。これらの方法は有利にはエナンチオマー的に純粋な出発物質を使用するであろう。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物のあるものはそれらの互変異性体形態でも存在しうる。そのような形態は以上の式（Ｉ）に明確には示されていないが本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００２５】
本発明の範囲は式（Ｉ）の化合物が形成しうる全ての可能な多形形態も包括する。
【００２６】
以下で使用される時には常に、用語「式（Ｉ）の化合物」またはそれのいずれかの亜群はそれらのＮ−オキシド形態、それらの塩類、それらの立体化学的異性体形態およびそれらの溶媒和物も包含することが意味される。立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物が特に興味ある。
【００２７】
以上または以下で使用される時には常に、置換基は多くの定義のリストの中で各々独立して選択することができ、化学的に可能である全ての可能な組み合わせが意図される。
【００２８】
本発明の第一の興味ある態様は、
ＸがＮまたはＣＨを表し、
ＹがＣ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）ｐを表し、
ｐが値１または２の整数を表し、
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２がアリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノを表し、
Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、或いは
Ｒ５およびＲ６がそれらが結合される窒素と一緒になって、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成し、該環の各々が場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
アリールが未置換のナフチル、またはフェニルもしくはナフチルの各々が少なくとも１個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１がフェニルまたは１、２もしくは３個の置換基で置換されたフェニルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノ、またはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２がフェニルまたはナフチルを表し、該環の各々が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環、またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、該単環式および二環式複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される、
式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
本発明の第二の興味ある態様は、ＹがＣ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３０】
本発明の第三の興味ある態様は、ＹがＳ（＝Ｏ）ｐ、特にＳ（＝Ｏ）２、を表す式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３１】
本発明の第四の興味ある態様は、ＹがＣＨ２−Ｃ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３２】
本発明の第五の興味ある態様は、ＸがＣＨを表す式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３３】
本発明の第六の興味ある態様は、ＸがＮを表す式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３４】
本発明の第七の興味ある態様は、アリールが未置換のナフチル、またはフェニルもしくはナフチルの各々が１、２もしくは３個の置換基、好ましくは１もしくは２個の置換基、で置換されたフェニルもしくはナフチルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３５】
本発明の第八の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表し、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここで、アリールが未置換のナフチル、またはフェニルもしくはナフチルの各々が１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される］を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３６】
本発明の第九の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここで、アリールが少なくとも１個の置換基、好ましくは１もしくは２個の置換基、で置換されたフェニルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される］を表し、より特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここでアリールがハロまたはＣ１−６アルキル、好ましくはハロ、から選択される１もしくは２個の置換基で置換されたフェニルを表す］を表す、式（Ｉ）の化合物
または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。好ましくは、Ｒ１は４−ハロベンジル、特に４−ブロモベンジルまたは４−クロロベンジル、を表す。
【００３７】
本発明の第十の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここでアリールが場合により少なくとも１個の置換基、好ましくは１もしくは２個の置換基、で置換されていてもよいナフチルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される］を表し、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここでアリールが未置換のナフチルを表す］を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００３８】
本発明の第十一の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール［ここでアリールが置換されたフェニルを表し、ここでフェニルが１個の置換基を有する時には好ましくは位置３もしくは４で置換され、または２個の置換基を有する時には好ましくは位置３および４で置換される］を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。好ましい置換基はハロ、特にブロモまたはクロロ、である。
【００３９】
本発明の第十二の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルを表し、該複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］を表し、或いはＲ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルを表し、該複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］を表し、或いはＲ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールがインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、該二環式複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］
を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４０】
本発明の第十三の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表しそしてヘテロアリールを表示する環系が場合により１もしくは２個の置換基、好ましくは１個の置換基、で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４１】
本発明の第十四の興味ある態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリール［ここでヘテロアリールがチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾキサジアゾリルを表し、該環の各々が場合によりハロで置換されていてもよい］を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４２】
本発明の第十五の興味ある態様は、Ｒ２がアリール２を表す、特にＲ２がアリール２［ここでアリール２が場合により少なくとも１個の置換基、特に１もしくは２個の置換基、で置換されていてもよいフェニルを表し、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシ、またはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される］を表し、より特にＲ２が場合により１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４３】
本発明の第十六の興味ある態様は、Ｒ２が１個の置換基で置換されたフェニルを表し、該置換基が好ましくは位置２、３もしくは４に配置され、或いはＲ２が２個の置換基で置換されたフェニルを表し、該置換基が好ましくは位置２および４に配置される、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。好ましくは、該置換基はハロ、特にフルオロ、である。
【００４４】
本発明の第十七の興味ある態様は、Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール１、アリール１−ＮＨ−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−ＮＨ−、アミノ、Ｃ３−７シクロアルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルを表し、特にＲ３がＣ１−６アルキル、アリール１、アリール１−ＮＨ−またはヘテロアリール−ＮＨ−を表す、（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４５】
本発明の第十八の興味ある態様は、Ｒ３の定義内のヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環を表し、該複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、或いはＲ３がインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、該二環式複素環の各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２もしくは３個の置換基、で置換されていてもよく、各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。より特に、Ｒ３の定義内のヘテロアリールはチエニル、イソキサゾリル、ピリジルまたはピリミジニルを表し、該環の各々は場合によりハロで置換されていてもよい。
【００４６】
本発明の第十九の興味ある態様は、Ｒ４が水素を表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４７】
本発明の第二十の興味ある態様は、Ｒ４がＣ１−４アルキルを表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４８】
本発明の第二十一の興味ある態様は、アリール１が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表す、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００４９】
本発明の第二十二の興味ある態様は、以下の制限：
ａ）アリールが少なくとも１個の置換基、特に１もしくは２個の置換基、で置換されたフェニルを表し、各置換基が独立してハロまたはＣ１−６アルキルから選択される、
ｂ）アリール１が場合によりハロで置換されていてもよいフェニルを表す、
ｃ）Ｒ２がアリール２を表す、
ｄ）アリール２が場合により１もしくは２個のハロ原子で置換されていてもよいフェニルを表す、
ｅ）ヘテロアリールがチエニル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニルまたはベンゾキサジアゾリルを表し、該環系の各々が場合によりハロで置換されていてもよい、
ｆ）ＸがＣＨである、
ｇ）ｐが２である、
の１つもしくはそれ以上、好ましくは全て、が適用される、式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群である。
【００５０】
本発明の第二十三の興味ある態様は、Ｒ２および
【００５１】
【化２】
2009526016.tif 000004
【００５２】
部分を担持する炭素原子がＲ立体配置を有する式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群、すなわち以下の式
【００５３】
【化３】
2009526016.tif 000005
【００５４】
を有する化合物、それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容可能な塩、それらの立体化学的異性体形態またはそれらの溶媒和物、である。
【００５５】
本発明の第二十四の興味ある態様は、Ｒ２および
【００５６】
【化４】
2009526016.tif 000006
【００５７】
部分を担持する炭素原子がＳ立体配置を有する式（Ｉ）の化合物または興味ある態様として以上で挙げられたそれらのいずれかの亜群、すなわち以下の式
【００５８】
【化５】
2009526016.tif 000007
【００５９】
を有する化合物、それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容可能な塩、それらの立体化学的異性体形態またはそれらの溶媒和物、である。
【００６０】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下の化合物：
【００６１】
【表１】
2009526016.tif 000008
【００６２】
【表２】
2009526016.tif 000009
、それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容可能な塩、それらの立体化学的異性体形態またはそれらの溶媒和物、から選択される。
【００６３】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下の化合物：
【００６４】
【表３】
2009526016.tif 000010
【００６５】
【表４】
2009526016.tif 000011
、それらのＮ−オキシド、それらの製薬学的に許容可能な塩、それらの立体化学的異性体形態またはそれらの溶媒和物、から選択される。
【００６６】
本発明は、式
【００６７】
【化６】
2009526016.tif 000012
【００６８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
の化合物にも関する。
【００６９】
本発明は、式
【００７０】
【化７】
2009526016.tif 000013
【００７１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、ＸおよびＹは式（Ｉ）の化合物に関して定義された通りである］
の化合物にも関する。
【００７２】
一般的に、式（Ｉ）の化合物は適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、および適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）［式中、Ｗ１は適当な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなど、を表す］の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【００７３】
【化８】
2009526016.tif 000014
【００７４】
Ｒ１の定義内のＲ４置換基が水素を表し、該Ｒ１がＲ１ａ−ＣＨ２により表示されそして該化合物が式（Ｉ−ａ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、適当な酸、例えば酢酸、および適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ’）［式中、Ｒ１ａはアリールまたはヘテロアリールを表す］の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【００７５】
【化９】
2009526016.tif 000015
【００７６】
Ｙ−Ｒ３が請求項１で定義された通りであるが、−ＳＯ２−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール１、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリール以外であり、該Ｙ−Ｒ３がＹ−Ｒ３ａにより表示され、そして該化合物が式（Ｉ−ｂ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、場合により適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミンまたはＫ２ＣＯ３、の存在下で、そして場合により適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはアルコール、例えばエタノールなど、の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）［式中、Ｗ２は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなど、アルコレート、例えばＣ１−６アルキル−Ｏ−、またはカルボキシレート、例えばＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）もしくはポリＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＦ３−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）を表す］の中間体と反応させることによっても、製造することができる。
【００７７】
【化１０】
2009526016.tif 000016
【００７８】
Ｒ３がＮＨ２を表しそしてＹがＳ（＝Ｏ）２を表し、該化合物が式（Ｉ−ｃ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばピリジン、の存在下で、式（ＩＶ）の中間体をＳ（＝Ｏ）２−（ＮＨ２）２と反応させることにより、製造することができる。
【００７９】
【化１１】
2009526016.tif 000017
【００８０】
Ｙ−Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−アリール１またはＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−ヘテロアリールであり、該Ｙ−Ｒ３がＣ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ３ｂにより表示され、ここでＲ３ｂがアリール１またはヘテロアリールであり、そして該化合物が式（Ｉ−ｄ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の存在下で、式（ＩＶ）の中間体を式（ＶＩ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【００８１】
【化１２】
2009526016.tif 000018
【００８２】
ＹがＣ（＝Ｏ）を表しそしてＲ３がＮＨ２を表し、該化合物が式（Ｉ−ｅ）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で、式（ＩＶ）の中間体をイソシアナトトリメチルシランと反応させることにより、製造することができる。
【００８３】
【化１３】
2009526016.tif 000019
【００８４】
Ｒ２置換基の環部分がＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、該Ｒ２置換基が−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６により表示されそして該化合物が式（Ｉ−ｆ−１）により表示される式（Ｉ）の化合物、またはＲ１置換基の環部分がＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、該Ｒ１置換基が−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６により表示されそして該化合物が式（Ｉ−ｆ−２）により表示される式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジオキサンまたはアルコール、例えばエタノール、メタノールなど、の存在下で、式（ＸＸＸＩＩＩ−ａ）または（ＸＸＸＩＩＩ−ｂ）［式中、Ｗ２は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、または１Ｈ−イミダゾリルもしくはアジドなど、を表す］の中間体を式Ｒ５Ｒ６ＮＨの適当な塩基と反応させることにより、製造することができる。
【００８５】
【化１４】
2009526016.tif 000020
【００８６】
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（Ｉ）の化合物を当該技術で既知の基転換反応に従い互いに転化させることによっても、製造することができる。
【００８７】
３価窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための当該技術で既知の工程に従い式（Ｉ）の化合物を対応するＮ−オキシド形態に転化させることができる。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を適当な有機または無機過酸化物と反応させることにより実施できる。適当な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウム、を含んでなり、適当な有機過酸化物はペルオキシ酸類、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸またはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸、ペルオキソアルカン酸類、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロ過酸化物、例えばｔｅｒｔ．ブチルヒドロ−過酸化物、を含んでなりうる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルコール類、例えばエタノールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例えばジクロロメタン、並びにそのような溶媒の混合物である。
【００８８】
Ｒ１またはＲ２置換基がメトキシで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタンまたはアルコール、例えばメタノールなど、の存在下における適当な脱アルキル化剤、例えばＢＢｒ３、との反応により、Ｒ１またはＲ２置換基がヒドロキシルで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００８９】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がカルボキシルで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、適当な結合剤、例えばジイミダゾリルカルボニルまたはカルボジイミド類、例えばジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、および場合により適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、の存在下における適当なアミンＨＮＲ５Ｒ６との反応により、Ｒ１またはＲ２置換基の環部分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。この転化は、最初にカルボン酸を場合により適当な溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタン、の存在下におけるＳＯＣｌ２との反応、その後の上記反応によりアシルハライドに転化させることによっても、達成されうる。
【００９０】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がニトロで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な触媒、例えば木炭上の白金、適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液、Ｖ２Ｏ５、および適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下における適当な還元剤、例えばＨ２、との反応により、Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がアミノで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００９１】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がニトロで置換された式（Ｉ）の化合物は、未置換化合物からＨＮＯ３との反応により製造することができる。
【００９２】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がアミノで置換された式（Ｉ）の化合物は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、および適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、の存在下における適当な無水物Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）２または適当なアシルクロリドＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌとの反応により、Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がＣ１−６アルキルカルボニルアミノで置換された式（Ｉ）の化合物に転化させることができる。
【００９３】
本発明における式（Ｉ）の化合物および中間体のあるものは非対称性炭素原子を含有する。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は、当該技術で既知の工程の適用により得られうる。例えば、ジアステレオ異性体は物理的方法、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分布、キラル液体クロマトグラフィーおよび同様な方法、により分離されうる。エナンチオマー類はラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適当な分解剤、例えば、キラル酸類、を用いてジアステレオマー塩類または化合物の混合物に転化し、次にジアステレオマー塩類または化合物の該混合物を、例えば、選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に分離し、そして最後に該分離されたジアステレオマー塩類または化合物を対応するエナンチオマー類に転化させることにより、得られうる。純粋な立体化学的異性体形態は、介在する反応が立体特異的に起きる限り、適当な中間体および出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られうる。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物および中間体のエナンチオマー形態を分離する別の方法は、特にキラル静止相を用いる、液体クロマトグラフィーまたはＳＣＦ（超臨界流体）クロマトグラフィーを包含する。
【００９５】
中間体および出発物質のあるものは既知の化合物でありそして市販されているかまたは当該技術で既知の工程に従い製造することができる。
【００９６】
式（ＩＩ）の中間体は、適当な触媒、例えば木炭上パラジウム、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＶＩＩ）［式中、Ｐは適当な保護基、例えばＣ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−またはベンジル、を表す］の中間体をＨ２で脱保護することにより、製造することができる。
【００９７】
【化１５】
2009526016.tif 000021
【００９８】
Ｙ−Ｒ３が以上で定義されているようなＹ−Ｒ３ａを表し、該中間体が式（ＶＩＩ−ａ）により表示される式（ＶＩＩ）の中間体は、場合により適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、の存在下で、そして場合により適当な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジクロロメタン、の存在下で、式（ＶＩＩＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【００９９】
【化１６】
2009526016.tif 000022
【０１００】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＩＸ）の中間体を適当な還元剤、例えばトリヒドロ（テトラヒドロフラン）−ボロン（ボラン−テトラヒドロフラン複合体）、で還元することにより、製造することができる。
【０１０１】
【化１７】
2009526016.tif 000023
【０１０２】
式（ＩＸ）の中間体は、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタナミン、および適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、の存在下で、式（Ｘ）の中間体を式（ＸＩ）［式中、Ｗ３は適当な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなど、を表す］の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１０３】
【化１８】
2009526016.tif 000024
【０１０４】
式（Ｘ）の中間体は、ＸがＣＨを表す場合には、Ｈ２、適当な触媒、例えば木炭上パラジウム、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体を脱ベンジル化することにより、製造することができる。式（ＸＩＩ）の中間体の脱ベンジル化は１−クロロエチルカルボノクロリド酸エステルおよび適当な溶媒、例えばジクロロエタン、の存在下で、引き続きアルコール、例えばメタノールなどを添加して、好ましくは高められた温度において行うこともできる。
【０１０５】
【化１９】
2009526016.tif 000025
【０１０６】
ＸがＮを表し、該中間体が式（Ｘ−ａ）により表示される式（Ｘ）の中間体は、適当な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなど、の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体を適当な酸、例えば塩酸など、と反応させることによっても、製造することができる。
【０１０７】
【化２０】
2009526016.tif 000026
【０１０８】
ＸがＣＨを表し、該中間体が式（ＸＩＩ−ａ）により表示される式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を適当な酸、例えばＨ２ＳＯ４および酢酸の混合物、と反応させることによっても、製造することができる。
【０１０９】
【化２１】
2009526016.tif 000027
【０１１０】
ＸがＮを表し、該中間体が式（ＸＩＩ−ｂ）により表示される式（ＸＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＶ）の中間体を適当な塩基、例えばＮａＯｔｅｒｔＢｕ、と反応させることにより、製造することができる。
【０１１１】
【化２２】
2009526016.tif 000028
【０１１２】
式（ＸＩＶ）の中間体は、適当な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎＢ、および適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で、式（ＸＶＩ）の中間体をＣＨ２＝ＣＨ−ＣＮと反応させることにより、製造することができる。
【０１１３】
【化２３】
2009526016.tif 000029
【０１１４】
式（ＸＶＩ）の中間体は、適当な触媒、例えば木炭上パラジウムまたは木炭上ロジウム、適当な触媒毒、例えばチオフェン溶液、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の中間体を適当な還元剤、例えばＨ２、で還元することにより、製造することができる。反応は適応な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなど、の存在下で、還元剤としてのＮａＢＨ４を用いて行うこともできる。
【０１１５】
【化２４】
2009526016.tif 000030
【０１１６】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、適当な塩基、例えばＮａＯＣＨ３、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＸ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１１７】
【化２５】
2009526016.tif 000031
【０１１８】
式（ＸＶ）の中間体は、適当な結合剤、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール、の存在下で、そして適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の存在下で、式（ＸＸ）の中間体をＮＨ３と反応させることにより、製造することができる。
【０１１９】
【化２６】
2009526016.tif 000032
【０１２０】
式（ＸＸ）の中間体は、適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で、式（ＸＸＩ）の中間体を適当な塩基、例えばＮａＯＨ、で加水分解することにより、製造することができる。
【０１２１】
【化２７】
2009526016.tif 000033
【０１２２】
式（ＸＸＩ）の中間体は、適当な塩基、例えばＮａＨ、および適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、の存在下で、式（ＸＸＩＩ）の中間体を式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｗ４は適当な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなど、を表す］の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１２３】
【化２８】
2009526016.tif 000034
【０１２４】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、および適当な溶媒、例えばジクロロメタン、の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体を式（ＸＸＶ）［式中、Ｗ５は適当な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなど、を表す］の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１２５】
【化２９】
2009526016.tif 000035
【０１２６】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＸＶＩ）の中間体を適当な塩基、例えばＮａｔｅｒｔＢｕＯ、と反応させることにより、製造することができる。
【０１２７】
【化３０】
2009526016.tif 000036
【０１２８】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は式（ＸＶ）の中間体に関して記載された工程に従い製造することができる。
【０１２９】
Ｐがベンジルを表しそしてＸがＣＨを表し、該中間体が式（ＶＩＩＩ−ａ）により表示される式（ＶＩＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばＨ２Ｏ、の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を適当な酸、例えばＨＢｒ、で環化することによっても、製造することができる。
【０１３０】
【化３１】
2009526016.tif 000037
【０１３１】
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、中で式（ＸＸＩＸ）の中間体をトリヒドロ（テトラヒドロフラン）−ボロンと反応させることにより、製造することができる。
【０１３２】
【化３２】
2009526016.tif 000038
【０１３３】
式（ＩＶ）の中間体は、Ｙ−Ｒ３がＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表し、該最終化合物が式（Ｉ−ｇ）により表示される式（Ｉ）の最終化合物を適当な酸、例えばＨＢｒなど、と反応させることにより、製造することができる。
【０１３４】
【化３３】
2009526016.tif 000039
【０１３５】
式（Ｉ−ｇ）の化合物は式（Ｉ）の化合物に関して以上で記載された工程に従い式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体から出発して製造することができる。
【０１３６】
式（ＩＶ）の中間体は、適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、の存在下で、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を適当な還元剤、例えばＢＨ３．ＴＨＦ、と反応させることによっても、製造することができる。
【０１３７】
【化３４】
2009526016.tif 000040
【０１３８】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、適当な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、および適当な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン、の存在下で、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。
【０１３９】
【化３５】
2009526016.tif 000041
【０１４０】
ＸがＣＨを表し、該中間体が式（ＸＸＶＩＩＩ−ａ）により表示される式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、適当な触媒、例えば木炭上パラジウム、および適当な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなど、の存在下で、式（ＸＸＩＸ）の中間体をＨ２と反応させることにより、製造することができる。脱ベンジル化のための最初の水素化後に、反応を環化用触媒としてラネーＮｉを用いてさらに行うことができる。或いは、反応を環化反応用の最初の触媒としてラネーＮｉを用いて行い、引き続き触媒として木炭上パラジウムを用いる脱ベンジル化を行うこともできる。
【０１４１】
【化３６】
2009526016.tif 000042
【０１４２】
式（ＸＸＩＸ）の中間体は、適当な溶媒、例えばキシレン、および適当な塩基、例えばアルコレート、例えばナトリウムメタノレート、の存在下で、式（ＸＸＸ）の中間体を式（ＸＸＸＩ）の中間体と反応させることにより、製造することができる。反応は適当な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎ  Ｂ、および適当な溶媒、例えばジオキサン、の存在下で行うこともできる。
【０１４３】
【化３７】
2009526016.tif 000043
【０１４４】
薬理学的部分
式（Ｉ）の化合物およびそれらの亜群はＣＸＣＲ３受容体拮抗性質を示す。そのようなＣＸＣＲ３拮抗物質はＣＸＣＲ３受容体に対する１種もしくはそれ以上のケモカイン類（例えば、ＣＸＣ−ケモカイン類、例えばＩＰ−１０、ＭＩＧおよび／またはＩ−ＴＡＣ）の結合を阻害しうる。
【０１４５】
ケモカイン類（「走化性サイトカイン類」の省略形）は白血球トラフィッキングの最も重要な調整剤である。この生物学的役割は、−標的細胞上で−ヘテロ二量体Ｇ蛋白質に結合される７−トランスメンブラン−領域受容体と相互作用させることにより、発揮される。ケモカイン類は、アミノ末端近くの２つの保存されたシステイン基（Ｃにより表示される）が単一アミノ酸（Ｘにより表示される）により分離されている（Ｃ−Ｘ−Ｃ）、隣接している（Ｃ−Ｃ）、欠けているシステイン対を有する（Ｃ）、または３つのアミノ酸により分離される（Ｃ−Ｘ３−Ｃ）かどうかにより、主として４つの主要群（Ｃ−Ｃ、Ｃ−Ｘ−Ｃ、ＣおよびＣ−Ｘ３−Ｃ群）に分類される。
【０１４６】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体は、ＣＤ１８３としても知られるＧ蛋白質結合された受容体である。ＣＸＣＲ３受容体は活性化されたまたは刺激されたＴリンパ細胞、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、悪性Ｂリンパ細胞、内皮細胞、胸腺細胞および血漿細胞上で主として発現される。ＣＸＣＲ３受容体の選択的発現がそれを介在に適する標的にさせて、不適切なＴ細胞トラフィッキングを妨害する。
【０１４７】
ＣＸＣＲ３受容体を通して作用する配位子は、ＣＸＣケモカイン類であるＩ−ＴＡＣ（インターフェロン−誘発性のＴ細胞アルファ−化学誘引物質）、ＩＰ−１０（インターフェロン−誘発性の蛋白質１０）およびＭＩＧ（ガンマ−インターフェロンにより誘発されるモノキン）であり、Ｉ−ＴＡＣが最も高い受容体親和力を有する。
【０１４８】
ＣＸＣＲ３受容体との相互作用による不適切なＴ−細胞トラフィッキングに介在する、特に阻害する、臨床的徴候は以下のものである：
（１）炎症性またはアレルギー性疾病、例えば全身的アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬品アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン類に対する）、昆虫刺し傷アレルギー、炎症性腸疾病、例えばクローン病、大腸炎（例えば、潰瘍性大腸炎）、回腸炎および腸炎、膣炎、乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性脈管炎）、脊椎関節症、強皮症、呼吸アレルギー性疾病、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、閉鎖性肺疾病（ＣＯＰＤ）、過敏性肺疾病、過敏性肺臓炎、間隙性肺疾病（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチを伴うＩＬＤ、または他の自己免疫症状）、特発性肺炎など、
（２）自己免疫疾病、例えば関節炎（例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、多発関節炎、脊椎関節症）、多発性硬化症、全身的狼瘡紅斑、重症筋無力症、糖尿病（真性糖尿病および若年開始性糖尿病を包含する）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫甲状腺疾患、例えば甲状腺炎、など、
（３）移植片拒絶反応（異系移植片拒絶反応（例えば、心臓、腎臓および肺拒絶反応）、同系移植片拒絶反応および移植片−対−宿主疾病）、並びに
（４）望ましくない炎症応答を抑制しなければならない他の疾病（例えば、アテローム硬化症、再狭窄、サイトカイン−誘発性中毒、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を包含する）、神経変性疾病、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、類肉腫症、結膜炎、耳炎、網膜炎（例えば未熟児網膜炎、糖尿病性網膜炎）、網膜静脈閉塞、黄斑変性（例えば、年令−関連性黄斑変性）、血管腫、慢性閉塞性肺疾病、静脈洞炎およびベーチェット症候群。
【０１４９】
従って、Ａｒｉｍｉｌｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２０００，ｖｏｌ  １７７，４３−５１、Ｘａｎｔｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２００３，ｖｏｌ  ３３，２９２７−２９３６、国際公開第０１／１６１１４号パンフレットおよび国際公開第０２／８５８６１号パンフレットを参照すべきであり、それらは引用することにより本発明の内容となる。
【０１５０】
それらのＣＸＣＲ３受容体拮抗活性のために、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、製薬学的に許容可能な塩類、立体化学的異性体形態または溶媒和物は、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病または症状の処置または予防に、特に処置に、有用である。
【０１５１】
上記の薬理学的性質に鑑みて、式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド類、製薬学的に許容可能な塩類、立体化学的異性体形態または溶媒和物は薬品として使用することができる。特に、本化合物はＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の処置または予防用の、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の処置用の、薬品の製造のために使用することができる。より特に、本発明の化合物はＣＸＣＲ３が介在する炎症性またはアレルギー性疾病、ＣＸＣＲ３が介在する自己免疫疾病、ＣＸＣＲ３が介在する移植片拒絶反応、望まれない炎症応答を抑制しなければならない他のＣＸＣＲ３介在疾病の処置または予防用の、好ましくは処置用の、薬品の製造のために使用することができる。さらにより特に、本発明の化合物は（１）炎症性またはアレルギー性疾病、例えば全身的アナフィラキシーまたは過敏症応答、薬品アレルギー（例えば、ペニシリン、セファロスポリン類に対する）、昆虫刺し傷アレルギー、炎症性腸疾病、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎および腸炎、膣炎、乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、脈管炎（例えば、壊死性、皮膚性、および過敏性脈管炎）、脊椎関節症、強皮症、呼吸アレルギー性疾病、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、閉鎖性肺疾病（ＣＯＰＤ）、過敏性肺疾病、過敏性肺臓炎、間隙性肺疾病（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または慢性関節リウマチを伴うＩＬＤ、または他の自己免疫症状）、特発性肺炎など、（２）自己免疫疾病、例えば関節炎（例えば慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性慢性関節リウマチ、多発関節炎、脊椎関節症）、多発性硬化症、全身的狼瘡紅斑、重症筋無力症、糖尿病（真性糖尿病および若年開始性糖尿病を包含する）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫甲状腺疾患、例えば甲状腺炎、など、（３）移植片拒絶反応（異系移植片拒絶反応（例えば、心臓、腎臓および肺拒絶反応）、同系移植片拒絶反応および移植片−対−宿主疾病を包含する）、並びに（４）望ましくない炎症応答を抑制しなければならない他の疾病（例えば、アテローム硬化症、再狭窄、サイトカイン−誘発性中毒、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を包含する）、神経変性疾病、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、類肉腫症、結膜炎、耳炎、網膜炎（例えば未熟児網膜炎、糖尿病性網膜炎）、網膜静脈閉塞、黄斑変性（例えば、年令−関連性黄斑変性）、血管腫、慢性閉塞性肺疾病、静脈洞炎およびベーチェット症候群の処置または予防用の薬品の製造のために使用することができる。さらに、本発明の化合物は慢性関節リウマチ、炎症性腸疾病、例えばクローン病、大腸炎、異系移植片拒絶反応（例えば、心臓、腎臓、肺の異系移植片拒絶反応）、多発性硬化症、ＣＯＰＤ、糸球体腎炎、アレルギー性接触皮膚炎、狼瘡、乾癬、アテローム硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患の処置または予防用の薬品の製造のために使用することができる。好ましくは、本発明の化合物は慢性関節リウマチ、炎症性腸疾病、例えばクローン病および大腸炎、異系移植片拒絶反応（例えば、心臓、腎臓、肺の異系移植片拒絶反応）の処置または予防用の、特に処置用の、薬品の製造のために使用することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物の有用性に鑑みて、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病に罹っている人間を包含する温血哺乳動物を処置する方法もしくは人間を包含する温血哺乳動物が該疾病に罹るのを予防する方法、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病に罹っている人間を包含する温血哺乳動物を処置する方法、が提供される。該方法は、人間を包含する温血哺乳動物に対する、有効量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物の投与を含んでなる。
【０１５３】
本発明はまた、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病を予防または処置するための、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病を処置するための、組成物も提供する。該組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、その製薬学的に許容可能な塩、その立体化学的異性体形態またはその溶媒和物、および製薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含んでなる。
【０１５４】
本発明の化合物は投与目的用の種々の製薬学的形態に調合することができる。適切な組成物として、全身投与薬品用に一般的に使用される全ての組成物が挙げられうる。本発明の製薬学的組成物を製造するためには、活性成分としての有効量の特定化合物を、場合により塩形態で、投与に望ましい調合物の形態によって広範囲の形態をとりうる製薬学的に許容可能な担体と密に混合して一緒にする。これらの製薬学的組成物は、特に、経口的に、直腸に、経皮的に、または非経口的注射により、投与するのに適する単位薬用量形態が望ましい。例えば、組成物を経口薬用量形態で製造する際には、経口液体調合物、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および液剤、の場合には一般的な製薬学的媒体のいずれか、例えば、水、グリコール類、油類、アルコールなど；散剤、丸剤、カプセル剤、および錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉類、糖類、カオリン、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など、を使用することができる。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口薬用量形態であり、その場合には固体の製薬学的担体がもちろん使用される。非経口組成物用には、担体は少なくとも大部分である殺菌水を一般的には含んでなるが、例えば溶解を助けるための、他の成分も包含しうる。例えば、担体が食塩水溶液、グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射溶液を製造することができる。注射可能な懸濁剤を製造することができ、その場合には適当な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。使用直前に液体形態の調合物に転化することを意図する固体形態の調合物も包含される。経皮投与に適する組成物中では、担体は場合により浸透促進剤および／または適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の適当な添加剤と組み合わせて、含んでなり、これらの添加剤は皮膚に対する有意な悪影響を誘発しないものである。該添加剤は皮膚への投与を促進させることができ、および／または所望する組成物の製造を助けることができる。これらの組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチ剤として、滴下剤として、軟膏剤として、投与することができる。本発明の化合物は吸入または通気により、このやり方による投与に関して当該技術で使用される方法および調剤を用いて投与することもできる。それ故、一般的には本発明の化合物を肺に液剤、懸濁剤または乾燥散剤の形態で投与することができる。経口もしくは経鼻吸入または通気による液剤、懸濁剤または乾燥散剤の分配用に開発されたいずれのシステムでも本化合物の投与に適する。本発明の化合物は滴下剤、特に眼滴下剤、の形態で局部的に投与することもできる。該眼滴下剤は液剤または懸濁剤の形態でありうる。眼滴下剤としての液剤または懸濁剤の分配用に開発されたいずれのシステムでも本化合物の投与に適する。
【０１５５】
投与の容易さおよび薬用量の均一性のために、上記の製薬学的組成物を単位薬用量形態に調合することが特に有利である。ここで使用される単位薬用量形態は、各単位が所望する治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と共に含有する単位薬用量として適する物理的に分離している単位をさす。そのような単位薬用量形態の例は、錠剤（刻み目付きまたはコーティングされた錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット剤、ウエファー剤、坐剤、注射液剤または懸濁剤など、およびそれらの分離された複数分である。
【０１５６】
当業者に既知であるように、正確な薬用量および投与の頻度は、使用する式（Ｉ）の特定化合物、処置する特定症状、処置する症状の重篤度、特定患者の年令、体重、性別、疾病の程度および一般的な身体状態、並びに患者が受けうる他の投薬法に依存する。さらに、この有効な１日量は処置する患者の応答によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の評価により減少または増加させうることが明らかである。
【０１５７】
投与の方式によるが、製薬学的組成物は好ましくは０．０５〜９９重量％の、より好ましくは０．１〜７０重量％の、さらにより好ましくは０．１〜５０重量％の活性成分、並びに、１〜９９．９５重量％の、より好ましくは３０〜９９．９重量％の、さらにより好ましくは５０〜９９．９重量％の、製薬学的に許容可能な担体を含んでなり、全ての百分率は組成物の合計重量を基準とする。
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物は他の普遍的な抗−炎症または免疫抑制剤、例えばステロイド類、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、非−ステロイド性−抗−炎症薬品、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマック（ｂｕｆｅｘａｍａｃ）、ジクロフェナック・ポタシウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、スリンダック（ｓｕｌｉｎｄａｃ）、ジクロフェナック・ソジウム（ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ  ｓｏｄｉｕｍ）、ケトロラック・トロメタモル（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ  ｔｒｏｍｅｔａｍｏｌ）、トルメチン（ｔｏｌｍｅｔｉｎｅ）、イブプロフェン（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）、ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）、ナプロキセン・ソジウム（ｎａｐｒｏｘｅｎ  ｓｏｄｉｕｍ）、チアプロフェン・アシド（ｔｉａｐｒｏｆｅｎ  ａｃｉｄ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メフェナミック・アシド（ｍｅｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、ニフルミニック・アシド（ｎｉｆｌｕｍｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナメート（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍａｔｅ）、インドメタシン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プログルメタシン（ｐｒｏｇｌｕｍｅｔａｃｉｎｅ）、ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐｒｏｆｅｎ）、ナブメトン（ｎａｂｕｍｅｔｏｎｅ）、パラセタモル（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｍ）、ニメスリド（ｎｉｍｅｓｕｌｉｄｅ）、フェニルブタゾン（ｆｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎ）、トラマドール（ｔｒａｍａｄｏｌ）、ベクロメタソン・ジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ベタメタソン（ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ベクラメタソン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、フルチカソン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタソン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタソン（ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ヒドロコルチソン（ｈｙｄｒｏｃｏｒｔｉｓｏｎｅ）、メチルプレドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニソン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ）、トリアムシノロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）、インフリキシマブ（ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、エタネルセプト（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、ＣＰＨ８２、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、抗リンパ球性免疫グロブリン類、抗胸腺細胞性免疫グロブリン類、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン（ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ）、タクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）物質、アスコマイシン（ａｓｃｏｍｙｃｉｎ）、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｓｉｎ）、ムロモナブ−ＣＤ３（ｍｕｒｏｍｏｎａｂ−ＣＤ３）、と組み合わせて使用することもできる。
【０１５９】
それ故、本発明は式（Ｉ）の化合物および他の抗−炎症または免疫抑制剤の組み合わせにも関する。該組み合わせは薬品として使用することができる。本発明は（ａ）式（Ｉ）の化合物、および（ｂ）他の抗−炎症または免疫抑制剤を、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が介在する疾病の処置における同時、別個または順次使用のための組み合わせ調合物として、含有する製品にも関する。そのような製品中の異なる薬品を製薬学的に許容可能な担体と一緒に単一調合物中で組み合わせることができる。或いは、そのような製品は、例えば、式（Ｉ）の化合物を含有する適当な組成物を有する容器および他の抗−炎症または免疫抑制化合物を含有する組成物を有する容器を含んでなるキットを含んでなりうる。そのような製品は、処置しようとする患者の診断に基づき医師が各成分の適量並びにその投与の順序および時機を選択できるという利点を有することができる。
【０１６０】
以下の実施例は本発明を説明することを意図する。
【実施例】
【０１６１】
実験部分
以下で、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味する。
【０１６２】
多くの化合物は以下の方法の１つ（化合物工程中に方法Ａおよび方法Ｂで示される）を用いる逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製された。
【０１６３】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＲＰ１８ＢＤＳ  ８μｍ  ２５０ｇ；Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。３つの移動相（移動相Ａ：９０％の０．５％ＮＨ４ＯＡｃ溶液＋１０％のＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；移動相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を使用した。最初に、７５％Ａおよび２５％Ｂを４０ｍｌ／分の流速で０．５分間にわたり保持した。次に５０％Ｂおよび５０％Ｃへの勾配を４１分間で８０ｍｌ／分の流速で適用した。次に１００％Ｃへの勾配を２０分間で８０ｍｌ／分の流速で適用しそして４分間にわたり保持した。
【０１６４】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物を高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（ＲＰ１８ＢＤＳ  ８μｍ  ２５０ｇ；Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。３つの移動相（移動相Ａ：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；移動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；移動相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を使用した。最初に、７５％Ａおよび２５％Ｂを４０ｍｌ／分の流速で０．５分間にわたり保持した。次に５０％Ｂおよび５０％Ｃへの勾配を４１分間で８０ｍｌ／分の流速で適用した。次に１００％Ｃへの勾配を２０分間で８０ｍｌ／分の流速で適用しそして４分間にわたり保持した。
【０１６５】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１６６】
【化３８】
2009526016.tif 000044
【０１６７】
カルボノクロリジック・アシド（ｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ）・フェニルメチルエステル（０．１１６モル）を３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．１モル）、ＤＭＦ（３００ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３モル）の撹拌されている混合物に滴下した。反応混合物を１８時間にわたり室温において撹拌した。混合物を冷水（１Ｌ）中に注いだ。生成物をジエチルエーテル（２×１Ｌ）で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２００ｍｌ）中で撹拌し、濾別し、洗浄し、そして次に乾燥した（真空、５０℃）。収量：２９ｇの中間体１。
ｂ）中間体２の製造
【０１６８】
【化３９】
2009526016.tif 000045
【０１６９】
中間体１（０．００２４６モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ、ｐ．ａ．、分子ふるい上で乾燥した）中混合物を撹拌した。トリヒドロ（テトラヒドロフラン）−ボロン（１２．３ｍｌ；ＴＨＦ中１Ｍ）をゆっくり加えそして反応混合物をＮ２雰囲気下で６時間にわたり撹拌しそして還流した。反応混合物を室温に冷却しそして１Ｎ  ＨＣｌ（１２５ｍｌ）中にゆっくり注いだ。撹拌を１時間にわたり続けそして次にジエチルエーテル（５０ｍｌ）を加えた。撹拌を３０分間にわたり続けた。ＮａＨＣＯ３を分離した水層にｐＨ＞８になるまで加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．９６ｇの中間体２。
ｃ）中間体３の製造
【０１７０】
【化４０】
2009526016.tif 000046
【０１７１】
中間体２（０．００２５３モル）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を氷浴上で撹拌した。カルボノクロリジック・アシド・エチルエステル（０．００２８モル）を加えそして反応混合物を０℃において３０分間にわたりそして室温において１８時間にわたり撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍｌ、半飽和）を反応混合物に加えそして撹拌を１５分間にわたり続けた。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のシパン（Ｓｉｐａｎ）フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９．７／０．３）。生成物画分を一緒にし、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨおよびトルエンと共−蒸発させた。収量：０．４２ｇの中間体３（３６．８％）。
ｄ）中間体４の製造
【０１７２】
【化４１】
2009526016.tif 000047
【０１７３】
中間体３（０．０００９モル）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。収量：０．２８ｇの中間体４（９８％）。
実施例Ａ２
ａ）中間体５の製造
【０１７４】
【化４２】
2009526016.tif 000048
【０１７５】
無水酢酸（５ｍｌ）を中間体２（０．００８１９モル）のＴＨＦ（２０ｍｌ、ｐ．ａ．）中の撹拌されている溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させた。キシレンを加えそして混合物を再び回転蒸発器上で蒸発させた。残渣をガラスフィルター上のシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９８／２）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。トルエンを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させた。収量：１．２ｇの中間体５。
ｂ）中間体６の製造
【０１７６】
【化４３】
2009526016.tif 000049
【０１７７】
中間体５（０．００２８モル）のＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中溶液を触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。収量：０．５６ｇの中間体６。
実施例Ａ３Ａ
中間体７の製造
【０１７８】
【化４４】
2009526016.tif 000050
【０１７９】
最終化合物９（０．０００４５モル）のＨＢｒ（１０ｍｌ；４８％ｐ．ａ．）中溶液を２時間にわたり撹拌しそして還流し、そして次に室温において一晩にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。残存する残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中で撹拌しそしてＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍｌ、飽和）を加えた。撹拌を１８時間にわたり続けた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００／０から９３／７へのＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３））。生成物画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させた。収量：０．１３ｇの中間体７（６９．９％）。
実施例Ａ３（Ｂ）
ａ）中間体８の製造
【０１８０】
【化４５】
2009526016.tif 000051
【０１８１】
Ｎ２雰囲気下での反応。キシレン（２０６Ｌ）を予めＮ２気体が流された５００−Ｌ  ＲＶＳ反応器中に注いだ。α−フェニル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル（６０ｋｇ）を加えそしてこの混合物を還流温度に加熱した。溶液を水分離器
を用いて、それが水を含まなくなるまで、共沸蒸留した。Ｎ２気体を充填した。混合物を±６５℃に冷却した。３０％ＣＨ３ＯＮａ（９．３ｋｇ、５１．６モル）を±６５℃において滴下した。２−プロペン酸メチルエステル（２６．７ｋｇ、３１０モル）を±６５℃において３０分間の期間にわたり滴下した。添加容器にキシレン（２０Ｌ）を流した。反応混合物を４−６時間にわたり±７０℃において撹拌し、次にそれを室温に冷却した。ＮａＣｌ（５．２ｋｇ）および水（１３３Ｌ）を加えそして混合物を少なくとも１５分間にわたり撹拌した。層を放置するとゆっくり分離した。有機層を分離し、水（６７Ｌ）中のＮａＣｌ（２．６ｋｇ）で処理しそして少なくとも１５分間にわたり撹拌した。層を放置するとゆっくり分離した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４、５ｋｇ）、木綿袋上で濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた（真空中、容器温度：１００℃）。収量：７１．７ｋｇの中間体８（９２％）。
ｂ）中間体９の製造
【０１８２】
【化４６】
2009526016.tif 000052
【０１８３】
中間体８（最大０．０１モル）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）中に溶解させそしてこの溶液を室温において触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（ｑ．ｓ．）を用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液（脱ベンジル化された出発物質である中間体８を含有）を室温において触媒としてラネーニッケル（１ｇ）を用いてさらに水素化した。Ｈ２（２当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。トルエンを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させた。メタノールを加え、次に共−蒸発させた。収量：１．４５ｇの中間体９（５６．１％）。
ｃ）中間体１０の製造
【０１８４】
【化４７】
2009526016.tif 000053
【０１８５】
１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００３５モル）を中間体９（０．０００１９モル）のＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）およびＤＭＦ（４ｍｌ、ｐ．ａ．）中の振られている溶液に加えた。反応混合物を１８時間にわたり室温において、次に４０分にわたり５５℃においてさらに振った。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒子寸法：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ勾配）。生成物画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させた。メタノールを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させて、中間体１０を生成した。
ｄ）中間体７の製造
【０１８６】
【化４８】
2009526016.tif 000054
【０１８７】
ＢＨ３．ＴＨＦ（３０ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を粗製中間体１０（２ｇ）に加えた。最初の発泡が停止した時に、反応混合物を還流温度に加熱し、次に１８時間にわたり撹拌しそして還流した。混合物を室温に放冷した。次にそれを濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）および氷（４０ｇ）の撹拌されている混合物中に注いだ。この混合物を３時間にわたり撹拌した。生じた溶液を氷浴上で冷却した。固体ＫＯＨをｐＨ＞９になるまで一部分ずつ加えた。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。トルエンを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させた。収量：±１．８ｇの中間体７（粗収量）。中間体７を実施例Ｂ１に記載されている通りにして異なる最終化合物に転化させることができる。
実施例Ａ４
ａ−１）中間体１１の製造
【０１８８】
【化４９】
2009526016.tif 000055
【０１８９】
ＣＨ３ＯＮａ（０．０１７０モル）を１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０１６３モル）および２，４−ジフルオロベンゼンアセトニトリル（０．０３２７モル）の乾燥ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中溶液にアルゴン下で加え、そして混合物を還流下で４時間にわたり撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却しそして氷（２００ｇ）中に注いだ。生じた混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。収量：５．３ｇの中間体１１。
ａ−２）中間体１１の製造
【０１９０】
【化５０】
2009526016.tif 000056
【０１９１】
ＣＨ３ＯＮａ（４７．２ｍｌ、０．２６モル、ＣＨ３ＯＨ中３０％）を２，４−ジフルオロベンゼンアセトニトリル（３９．７ｇ、０．２５９モル）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（２４．５ｇ、０．１２９モル）のＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ、ｐ．ａ．）中の撹拌されている溶液にＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を１８時間にわたり撹拌しそして還流した。溶媒を蒸発させそして残渣を２５０ｍｌの氷−Ｈ２Ｏ中で撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で濾過した（溶離剤ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）。純粋な画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。収量：２７．６ｇの中間体１１。
ｂ−１）中間体１２の製造
【０１９２】
【化５１】
2009526016.tif 000057
【０１９３】
ＮａＢＨ４（０．０２４５モル）を中間体１１（０．０１６３モル）の２−プロパノール（２０ｍｌ）中溶液に加えた。混合物を還流下で４時間にわたり撹拌し、そして室温に冷却した。次に、水および氷の混合物（２００ｍｌ）を加え、そしてジクロロメタンで抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過しそして真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル  ４／１）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：３．４６４ｇの中間体１２（６５％、２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル）。
ｂ−２）中間体１２の製造
【０１９４】
【化５２】
2009526016.tif 000058
【０１９５】
中間体１１（２７ｇ、０．０８３モル）のチオフェン溶液（２ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、触媒）上で水素化した。計算された量のＨ２（１当量）が吸収された後に、触媒を濾別した。濾液を蒸発させそして１，４−ジオキサンと共−蒸発させた。残渣をそのまま次の段階で使用した。収量：中間体１２（残渣）。
ｃ）中間体１３の製造
【０１９６】
【化５３】
2009526016.tif 000059
【０１９７】
中間体１２（０．０８３モル、残渣）およびアクリル酸メチル（９ｍｌ、０．１モル）
の１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ、ｐ．ａ．、分子ふるい上で乾燥した）中溶液をＮ２雰囲気下で氷浴上で撹拌した。撹拌が難しくなった時に、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ（１ｍｌ、触媒）を加えそして反応混合物を氷浴上で５分間にわたりそして室温において３日間にわたり撹拌し続けた。次に、さらなるアクリル酸メチル（３ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．５ｍｌ）を加えそして反応混合物を１８時間にわたり室温において撹拌し続けた。溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上で濾過した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９９／１）。所望する画分を一緒にしそして蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。収量：３２ｇの中間体１３（９３．５％）。
ｄ）中間体１４の製造
【０１９８】
【化５４】
2009526016.tif 000060
【０１９９】
ＢＨ３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１００ｍｌ、０．１モル）を中間体１３（残渣、１１．９ｇ、０．０２８８モル）に加えた。最初の発泡が停止した時に、反応混合物を加熱した。混合物を２０時間にわたり撹拌しそして還流した。次に溶媒を蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。収量：中間体１４（残渣）。
ｅ）中間体１５の製造
【０２００】
【化５５】
2009526016.tif 000061
【０２０１】
Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）を中間体１４（残渣、０．０２８８モル）に滴下した（発熱反応）。４８％ＨＢｒ（２５ｍｌ）を滴下し（発熱）そしてさらなる４８％ＨＢｒ（７５ｍｌ）をゆっくり加えた。混合物をオイルバス上で１１０℃において１５０分間にわたり撹拌しそして加熱しそして次に１８時間にわたり室温において撹拌した。沈殿を濾別しそして少量の４８％ＨＢｒで洗浄した。濾液を５０％ＮａＯＨ（１００ｍｌ）および砕氷の撹拌されている混合物に、氷浴上で冷却しながら、滴下した。添加後に、混合物を１時間にわたり撹拌しそして次に生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（ｐＨ水層＞９）。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。粗製残渣（中間体１５）をそのまま次の反応で使用した。
ｆ）中間体１６の製造
【０２０２】
【化５６】
2009526016.tif 000062
【０２０３】
中間体１５（１ｇ、０．００２７モル）および無水酢酸（１５ｍｌ）の溶液を１８時間にわたり６０℃において撹拌した。溶媒を蒸発させそしてトルエンと共−蒸発させた。残渣を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中で撹拌しそして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１から９８／２まで、９７／３まで）。所望する画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させそしてＭｅＯＨと共−蒸発させた。生成物をＥｔ２Ｏから結晶化させ、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しそして乾燥した（真空、５０℃）。収量：０．２４ｇの中間体１６。
ｇ）中間体１７の製造
【０２０４】
【化５７】
2009526016.tif 000063
【０２０５】
中間体１６（０．２４ｇ、０．０００５８モル）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を室温において１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０５ｇ）を触媒として用いて水素化した。Ｈ２（１当量）の吸収後に、触媒を濾別しそして濾液を蒸発させた。収量：中間体１７。残渣をそのまま次の反応で使用した。
【０２０６】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【０２０７】
【化５８】
2009526016.tif 000064
【０２０８】
中間体７（０．０００１０９モル）の蟻酸ブチルエステル（１ｍｌ）中溶液を１００℃において４時間にわたり撹拌した。次に溶液を室温に放冷した。揮発分を蒸発させそして残渣をフラッシュチューブにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集め、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０中で撹拌し、濾過しそして洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．０１６ｇの化合物１（３３．３％）。
ｂ）化合物２の製造
【０２０９】
【化５９】
2009526016.tif 000065
【０２１０】
中間体７（０．０００１２モル）のＴＨＦ（２ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を撹拌した。無水酢酸（０．２ｍｌ）を加えそして反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）中に溶解させた。この溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（半飽和）で洗浄しそして有機層を分離した。有機層を濾過しそしてＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルター上で乾燥しそして濾液を蒸発させた。収量：０．０５０ｇの化合物２（９０．８％）。
ｃ）化合物３の製造
【０２１１】
【化６０】
2009526016.tif 000066
【０２１２】
中間体７（０．０００１０９モル）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を撹拌した。塩化メタンスルホニル（０．０００１２モル）を加えそして反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。追加量のＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０００１３モル）を加えそして反応混合物を室温において２４時間にわたりさらに撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（２ｍｌ、１０％水溶液）を加えそして反応混合物を１５分間にわたり激しく撹拌した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０中で撹拌し、濾過し（シリカの除去）そして洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．０１９ｇの化合物３（３５．５％）。
ｄ）化合物４の製造
【０２１３】
【化６１】
2009526016.tif 000067
【０２１４】
中間体７（０．０００１０９モル）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を撹拌した。塩化プロパノイル（０．０００１２モル）を加えそして反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍｌ、１０％水溶液）を加えそして撹拌を５時間にわたり続けた。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０中で撹拌し、濾過しそして洗浄した（シリカの除去）。濾液を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと共−蒸発させた。収量：０．０３３ｇの化合物４（６４．５％）。
ｅ）化合物５の製造
【０２１５】
【化６２】
2009526016.tif 000068
【０２１６】
塩化ベンゾイル（０．０００１２モル）を中間体７（０．０００１０９モル）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｍｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中の撹拌されている溶液に加えた。反応混合物を４日間にわたり室温において撹拌した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。生成物画分を集めそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０中で撹拌し、濾過してシリカゲルを除去しそして濾液を蒸発させた。収量：０．０３０ｇの化合物５（５３．２％）。
ｆ）化合物６の製造
【０２１７】
【化６３】
2009526016.tif 000069
【０２１８】
密封管中の反応。中間体７（０．０００１０９モル）およびスルファミド（０．０００１１モル）のピリジン（２ｍｌ、ｐ．ａ．）中混合物を１８時間にわたり１２０℃において撹拌した。混合物を室温に放冷した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。メタノールを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させた（２回）。収量：０．００８４ｇの化合物６（１５．６％）。
ｇ）化合物８の製造
【０２１９】
【化６４】
2009526016.tif 000070
【０２２０】
イソシアナトベンゼン（０．０００１２モル）を室温において撹拌されている中間体７（０．０００１０９モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液に加えた。反応混合物を２０時間にわたり室温において撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０）。所望する画分を単離し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９０／１０中で撹拌し、濾過してシリカゲルを除去し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．０３７ｇの化合物８（６３．７％）。
ｈ）化合物２９の製造
【０２２１】
【化６５】
2009526016.tif 000071
【０２２２】
中間体７（０．０００１０９モル、０．０４５ｇ）およびイソシアナトトリメチルシラン（０．０００１５モル、０．０２ｍｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ、分子ふるい上で乾燥した）中溶液を９０℃において密封管中で２０時間にわたり撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ
の飽和水溶液（１ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。残渣をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２ｍｌ）中で撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）で抽出した。分離した有機層を蒸発させた。残渣を高性能液体クロマトグラフィー（方法Ａ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３の半飽和水溶液（０．５ｍｌ）中に溶解させた。混合物を１２分間にわたり撹拌しそして二相溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルター上で乾燥した。フィルターをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）で４回洗浄した。濾液を蒸発させた。収量：０．００７ｇの化合物２９（１４．１％）。
ｉ）化合物３０の製造
【０２２３】
【化６６】
2009526016.tif 000072
【０２２４】
塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１４ｍｌ、０．０００２モル）を中間体７（０．０５ｇ、０．０００１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ、ｐ．ａ．）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍｌ、０．０００２モル）中の撹拌されている混合物に加えそして混合物を室温において４８時間にわたり撹拌した。ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、１ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと２回共−蒸留させた。収量：０．０４５ｇの化合物３０（７７．２％）。
ｉ）化合物３１の製造
【０２２５】
【化６７】
2009526016.tif 000073
【０２２６】
塩化ジメチルスルファモイル（０．０１３ｍｌ、０．０００１モル）を中間体７（０．０４５ｇ、０．０００１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ、ｐ．ａ．）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ、０．００１２モル）中の撹拌されている溶液に加えた。混合物を室温において１８時間にわたり撹拌した。反応混合物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。分離した有機層を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ  ９３／７）。所望する生成物画分を集め、次に幾らかのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）と共に撹拌した。混合物を濾過しそしてフィルター残渣を洗浄した。一緒にした濾液を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと３回共−蒸発させた。収量：０．０１５ｇの化合物３１（２６．４％）。
ｋ）化合物３５の製造
【０２２７】
【化６８】
2009526016.tif 000074
【０２２８】
３−イソシアナトピリジン（０．０１８ｇ、０．０００２モル）を中間体７（０．０５ｇ、０．０００１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ、ｐ．ａ．）中の撹拌されている混合物に加えそして次に室温において２０時間にわたり撹拌した。ＣＨ３ＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、１ｍｌ）を反応混合物に加えた。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと３回共−蒸留させた。収量：０．０４８ｇの化合物３５（７４．４％）。
ｌ）化合物３６の製造
【０２２９】
【化６９】
2009526016.tif 000075
【０２３０】
無水トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を中間体７（０．０６４ｇ、０．０００１５４モル）に加えた。反応混合物を室温において４日間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣をＣＨ２Ｃｌ２中で撹拌した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュチューブ上で精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４／６）。生成物画分を単離しそしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９４／６中で撹拌した。シリカを濾別しそして洗浄した。濾液を蒸発させて、０．０２９ｇの化合物３６を生成した（３６．８％）。
ｍ）化合物３７の製造
【０２３１】
【化７０】
2009526016.tif 000076
【０２３２】
中間体７（０．００１０９モル、０．０４５ｇ）、２−クロロピリミジン（０．０００１１モル、０．０１２６ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０００１１モル、０．０１５２ｇ）およびＥｔＯＨ（４ｍｌ、ｐ．ａ．）の混合物を８５℃において密封管中で１８時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＨ２Ｏ中で撹拌しそして生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾別しそして溶媒を蒸発させた。生成物を高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。所望する画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させそしてＭｅＯＨと共−蒸発させた。収量：０．０２２３ｇの化合物３７（４１．６％）。
ｎ）化合物３８の製造
【０２３３】
【化７１】
2009526016.tif 000077
【０２３４】
２−クロロアセトアミド（０．０１４ｇ、０．０００２モル）を中間体７（０．０５ｇ、０．０００１モル）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍｌ、０．０００２モル）中の撹拌されている溶液に加えそして次に室温において１８時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィー（方法Ｂ）により精製した。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＯＨと２回共−蒸発させた。収量：０．０２８ｇの化合物３８（４９．２％）。
実施例Ｂ２
化合物９の製造
【０２３５】
【化７２】
2009526016.tif 000078
【０２３６】
中間体４（０．０００７９モル）およびＥｔ３Ｎ（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）およびＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）中溶液を撹拌した。１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．００１０モル）を加えそして反応混合物を室温において１８時間にわたり撹拌し続けた。次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍｌ）を連続して加えた。撹拌を１時間にわたり続けた。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐ  １２ｇカートリッジ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：１００／０から９６／４へのＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３））。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。収量：０．２４ｇの化合物９（６２．５％）。
実施例Ｂ３
化合物１３の製造
【０２３７】
【化７３】
2009526016.tif 000079
【０２３８】
中間体６（０．０００１７５モル）およびＤＩＰＥＡ（０．２ｍｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ、ｐ．ａ．）中混合物を室温において振った。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０００２４４モル）を加えそして生じた反応混合物を１８時間にわたり室温において振った。溶媒を蒸発させた。残渣を逆相高性能液体クロマトグラフィーにより精製した（カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒子寸法：５μｍ、溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％ＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ勾配）。生成物画分を集めそして溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＯＨを加えそして回転蒸発器上で共−蒸発させた（２回）。収量：化合物１３（８．４％）。
実施例Ｂ４
化合物２３の製造
【０２３９】
【化７４】
2009526016.tif 000080
【０２４０】
中間体６（０．００１４モル）およびＤＩＰＥＡ（０．２８ｍｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）中で撹拌した。１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（
０．００１５モル）を加えそして反応混合物を１８時間にわたり室温においてさらに撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を加えそして混合物を室温において２４時間にわたり撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）で洗浄した。分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：９９／１から９８／２へのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）。生成物画分を一緒にし、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと共−蒸発させた。生成物は２−プロパノール（１０ｍｌ）中でＨＣｌ／２−プロパノール（０．２５ｍｌ、６Ｎ）の添加によりそのＨＣｌ−塩になった。溶媒を蒸発させそして残渣をジエチルエーテル中で粉砕した。生成物を濾別し、洗浄しそして乾燥した（真空、５０℃）。収量：０．３０９ｇの化合物２３（４４．９％）。
実施例Ｂ５
化合物２４および化合物２５の製造
【０２４１】
【化７５】
2009526016.tif 000081
【０２４２】
化合物８（０．００１３モル）をＡＤ−Ｈカラム上の超臨界流体クロマトグラフィー（アイソクラチック溶離：３５％のＣＯ２／６５％のメタノール＋０．１％の２−プロパノール、流速：５０ｍｌ／分、カラムオーブン：４０℃、ノズル圧力：１００バール）によりそのエナンチオマー類に分離した。２つの生成物画分群を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。各残渣をジエチルエーテル中に溶解させそしてＨＣｌ（６Ｎ）／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。各塩を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄しそして乾燥した（真空、５５℃）。収量：０．１９ｇの化合物２４および０．２２ｇの化合物２５。
実施例Ｂ６
化合物２６および化合物２７の製造
【０２４３】
【化７６】
2009526016.tif 000082
【０２４４】
化合物２（０．０００６モル）をＡＤ−Ｈカラム上の超臨界流体クロマトグラフィー（溶離勾配：ＣＯ２／１０−４０％のメタノール、１０−４０％のメタノールの勾配は１．６％／分の複数段階で適用されそして最終条件は４．５分間にわたり保たれた、流速：５０ｍｌ／分、カラムオーブン：４０℃、ノズル圧力：１００バール）によりそのエナンチオマー類に分離した。２つの生成物画分群を集めそしてそれらの溶媒を蒸発させた。各残渣を２−プロパノール中に溶解させそしてＨＣｌ（６Ｎ）／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化させた。各塩を濾別し、ジエチルエーテル下で粉砕し、濾別しそして乾燥した。収量：０．０７９ｇの化合物２６および０．１０４ｇの化合物２７。
実施例Ｂ７
化合物３９および化合物４０の製造
【０２４５】
【化７７】
2009526016.tif 000083
【０２４６】
化合物３８（１．８ｇ）をＡＤ−Ｈカラム（２０ｘ２５０ｍｍ）上の超臨界流体クロマトグラフィー（溶離剤：アイソクラチック溶離：６０％のＣＯ２／０．２％の２−プロパノールを有する４０％のＭｅＯＨ、流速：５０ｍｌ／分、カラムオーブン：４０℃、ノズル圧力：１００バール）によりそのエナンチオマー類に分離した。画分「Ａ」はカラムから指定された分取エナンチオマー分離方法下でカラムから溶離された第一のエナンチオマーであった。画分「Ａ」生成物画分を一緒にしそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸を加えた。撹拌を２時間にわたり続けそして次に溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で撹拌した。沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄しそして５０℃（真空）で乾燥した。収量：化合物３９（Ｓ、ＯＲ：＋）。画分「Ｂ」はカラムから指定された分取エナンチオマー分離方法下でカラムから溶離された第二のエナンチオマーであった。画分「Ｂ」生成物画分を一緒にしそしてそれらの溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解させ、そしてフマル酸を加えた。撹拌を１時間にわたり続けそして次に溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏ中で撹拌した。沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏで３回洗浄しそして５０℃（真空）で乾燥した。収量：化合物４０（Ｒ、ＯＲ：−）。
実施例Ｂ８
化合物４１の製造
【０２４７】
【化７８】
2009526016.tif 000084
【０２４８】
酢酸（０．０５３ｍｌ）を中間体１７（残渣、０．０００５８モル）、４−ブロモベンズアルデヒド（０．１４ｇ、０．０００７５モル）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．３６９ｇ、０．００１７４モル）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ、ｐ．ａ．）中の撹拌されている混合物に加えた。反応混合物を１８時間にわたり室温において撹拌し続けた。次に、ＨＣｌ溶液（１Ｎ、２．５ｍｌ）を加えそして撹拌を１時間にわたり激しく続けた。次に半飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加えた。有機層を分離しそしてＨ２
Ｏで洗浄した。次に分離した有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をＲｅｄｉＳｅｐカートリッジ上で精製した（溶離剤：１００／０から９９／１への９８／２への９７／３へのＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ７Ｎ）。所望する画分を一緒にしそして溶媒を蒸発させた。生成物をＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ、０．５ｍｌ）中でそのＨＣｌ−塩に転化させた。溶媒を蒸発させそして残渣をＥｔ２Ｏ中で粉砕した。沈殿を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄しそして乾燥した（５０℃、真空）。収量：０．２１ｇの中間体４１（６８．８％、ＨＣｌ−塩）。
【０２４９】
表１は、上記実施例の１つ（実施例番号）に従い製造された式（Ｉ）の化合物を挙げる。
【０２５０】
【表５】
2009526016.tif 000085
【０２５１】
【表６】
2009526016.tif 000086
【０２５２】
【表７】
2009526016.tif 000087
【０２５３】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ条件
一般工程Ａ
ＨＰＬＣ勾配は、四元ポンプを脱気器、自動採取器、カラムオーブン（４０℃に設定）およびＤＡＤ検出器と共に含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ））システムにより与えられた。
カラムからの流れをＭＳ検出器に分離した。ＭＳ検出器は電子噴霧イオン化源を有するように構成された。０．１秒間の滞在時間を用いて１秒間にわたり１００から１０００に走査することにより質量スペクトルを得た。毛管針電圧は３ｋＶでありそして源温度は１４０℃に保たれた。窒素をネブライザー気体として使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いてデータ取得を行った。
【０２５４】
一般工程Ｂ
ＬＣ勾配は、二元ポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）およびダイオード−アレイ検出器を含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（ウォーターズ）システムにより与えられた。カラムからの流れをＭＳ検出器に分離した。ＭＳ検出器は電子噴霧イオン化源を有するように構成された。０．０２秒間の滞在時間を用いて０．１８秒間にわたり１００から１０００に走査することにより質量スペクトルを得た。毛管針電圧は３．５ｋＶでありそして源温度は１４０℃に保たれた。窒素をネブライザー気体として使用した。Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータ
システムを用いてデータ取得を行った。
【０２５５】
工程１
一般工程Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で１．６ｍｌ／分の流速で行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間での１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃへの、１分間での１００％Ｂへの、１分間での１００％Ｂへの勾配条件を行いそして１．５分間にわたり１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０２５６】
工程２
一般工程Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６×２５ｍｍ）上で３ｍｌ／分の流速で行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分間での９６％Ａ、２％Ｂおよび２％Ｃから４９％Ｂおよび４９％Ｃへの、０．３俯瞰での１００％Ｃへの勾配条件を行いそして０．２分間にわたり保った。２μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０２５７】
工程３
一般工程Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で１．６ｍｌ／分の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：７０％のメタノール＋３０％のＨ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％蟻酸／メタノール  ９５／５）を用いて１２分間での１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａへの勾配条件を行った。１０μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０２５８】
工程４
一般工程Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で１．６ｍｌ／分の流速で行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間での１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃへの、１分間での１％Ａおよび９９％Ｂへの勾配条件を行いそしてこれらの条件を１分間にわたり保ちそして１．５分間にわたり１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０２５９】
工程５
一般工程Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを架橋結合されたエチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）上で０．８ｍｌ／分の流速で行った。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％蟻酸／メタノール  ９５／５；移動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分間での９５％Ａから５％Ａ、９５％Ｂへの勾配条件を行いそして０．２分間にわたり保った。０．５μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
【０２６０】
工程６
一般工程Ａに加えて、カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）上で１．６ｍｌ／分の流速で行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセト
ニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間での１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃへの、０．５分間での１００％Ｂへの勾配条件を行いそしてこれらの条件を１分間にわたり保ちそして１．５分間にわたり１００％Ａで再平衡化した。１０μｌの注入量を使用した。円錐電圧は正のイオン化方式に関しては１０Ｖでありそして負のイオン化方式に関しては２０Ｖであった。
表２：分析データ（保持時間、分；ＭＨ＋は化合物のプロトン化された質量を意味する）。
（化合物がＬＣＭＳ方法において異なるピークを与える異性体の混合物である時には、主要成分の保持時間だけがＬＣＭＳ表に示されている）。
【０２６１】
【表８】
2009526016.tif 000088
【０２６２】
【表９】
2009526016.tif 000089
【０２６３】
旋光
旋光を偏光計を用いて測定した。［α］Ｄ２０はナトリウムのＤ−線（５８９ｎｍ）の波長の光で２０℃の温度において測定された旋光を示す。実測値の次に旋光を測定するために使用された溶液の濃度および溶媒が挙げられている。
【０２６４】
【表１０】
2009526016.tif 000090
【０２６５】
Ｄ．薬理学的実施例
ＣＸＣＲ３受容体阻害が［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換検定で試験された
グアノシン５’−［３５Ｓ］トリホスフェートの交換をヒトＣＸＣＲ３−トランスフェクトされたＣＨＯ細胞の膜上で測定した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換検定は１０μｇの膜蛋白質／ウエルを含む９６−ウエルプレート内で基本的フラッシュプレート（パーキン・エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ））を用いて行われた。化合物をＤＭＳＯ中に溶解させそしてインキュベーション緩衝液で希釈して９％ＤＭＳＯを含む要求される要求される濃度を生じた。インキュベーション緩衝液は、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２から構成されていた、ｐＨ７．４。膜インキュベーション緩衝液は、１４．３μｇ／ｍｌのサポニンが補充されたインキュベーション緩衝液であった。化合物、膜、ｈＩ−ＴＡＣ（インターフェロンで誘発可能なＴ−細胞アルファ化学誘引剤）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを２００μｌの合計量で加えた。最初に、２０μｌの適当な化合物希釈物および１４０μｌのＣＸＣＲ３−ＣＨＯ細胞からの膜を膜インキュベーション緩衝液中に溶解させそして３０分間にわたり３０℃において予備−インキュベートした。次に、インキュベーション緩衝液中に３０ｎＭで溶解させた２０μｌのｈＩ−ＴＡＣを膜に加えそして１％のＤＭＳＯを含有する混合物をさらに３０分間にわたり３０℃においてインキュベートした。最後に、インキュベーション緩衝液中に２．５ｎＭで溶解させた２０μｌの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（〜１１１９Ｃｉ／ミリモル、アメルシャム（Ａｍｅｒｓｈａｍ））を加えた。３０℃における１分間の振蘯および３０分間のインキュベーション後に、フラッシュプレートを５分間にわたり２５００ｒｐｍで室温において遠心した。フラッシュプレート結合された放射活性を液体シンチレーション計測により測定した。基本的ＧＴＰγＳ−結合を８個のウエル内で１％のＤＭＳＯを含むがＩ−ＴＡＣを含まない同一容量でインキュベートされた膜を用いて測定した。最大ＧＴＰγＳ−結合を８個のウエル内で１％のＤＭＳＯおよび３ｎＭのＩ−ＴＡＣを含んでインキュベートされた膜を用いて測定した。特異的Ｉ−ＴＡＣ−誘発ＧＴＰγＳ−結合の５０％を阻害するＩＣ５０値を試験化合物のモル濃度として計算する。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ内で非−線状回帰を用いて計算した。
【０２６６】
表４は式（Ｉ）の化合物に関して上記の試験で得られたｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０は、ＩＣ５０が特異的Ｉ−ＴＡＣ−誘発ＧＴＰγＳ−結合の５０％を阻害する試験化合物のモル濃度である−ｌｏｇＩＣ５０を定義する。
【０２６７】
【表１１】
2009526016.tif 000091
【０２６８】
【表１２】
2009526016.tif 000092
【国際調査報告】
2009526016.tif 000109
2009526016.tif 000110