(57)【要約】  本発明は、HIV複製の阻害、HIVによる感染の予防及び/又は治療並びにAIDS及び/又はARCの治療において有用なHIVインテグラーゼ阻害薬である化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2009503081.tif 000038
[式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、
(a)C(O)N(RaRb)；
(b)C3-6アルキニル若しくはC1-8アルキルカルボニル[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]；又は
(c)C1-8アルキル若しくはC1-8アルコキシ[ここで、これらは、それぞれ、C6-14アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されている]であり；
R2は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
あるいはR2がC5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリール若しくはヘテロ環である場合、R2は、5〜7員の炭素環式環若しくはヘテロ環式環に縮合していてもよく；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa 、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Rが、ハロゲンであり；
R1が、
(a)C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(b)C(O)NRaRb；
(c)C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(d)C1-8アルキルカルボニル；又は
(e)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa、C(O)NRaRb、N(Ra)S(O)mRb、N(Ra)C(O)Rb、NRaRb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで置換されていてもよい)で置換されている)
であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、
(a)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)；
(b)C3-7シクロアルキル；
(c)C1-8ハロアルキル；又は
(d)ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい)であり；
Ra及びRbが、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdが、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mが、1又は2である；
請求項１に記載の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Rが、ハロゲンであり；
R1が、
(a)C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(b)C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)；
(c)C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(d)C1-8アルキルカルボニル；又は
(e)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC(O)N(RcRd)であり、その際、Rc及びRdは、独立して、水素又はC1-8アルキルである)、C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、水素、C1-8アルキル、CN又はORcであり、その際、Rcは、水素である)、N(Ra)S(O)mRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC1-8アルキルであり、mは、2である)、N(Ra)C(O)Rb(ここで、Ra及びRbは、C1-8アルキルである)、NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで置換されていてもよい)で置換されている)であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で置換されていてもよい)である；
請求項１に記載の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Rが、ハロゲンであり；
R1が、C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で置換されていてもよい)である；
請求項１に記載の式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項５】
式(Ia)：
【化２】
2009503081.tif 000039
[式中、
R1は、
(a)C(O)N(RaRb)；
(b)C3-6アルキニル若しくはC1-8アルキルカルボニル[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]；又は
(c)C1-8アルキル若しくはC1-8アルコキシ[ここで、これらは、それぞれ、C6-14アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されている]であり；
R2は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
あるいはR2がC5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリール若しくはヘテロ環である場合、R2は、5〜7員の炭素環式環若しくはヘテロ環式環に縮合していてもよく；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa 、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項６】
R1が、
(a)C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(b)C(O)NRaRb；
(c)C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(d)C1-8アルキルカルボニル；又は
(e)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa、C(O)NRaRb、N(Ra)S(O)mRb、N(Ra)C(O)Rb、NRaRb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで置換されていてもよい)で置換されている)
であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、
(a)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで置換されていてもよい)で置換されていてもよい)；
(b)C3-7シクロアルキル；
(c)C1-8ハロアルキル；又は
(d)ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソで置換されていてもよい)であり；
Ra及びRbが、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい]であり；
RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdが、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mが、1又は2である；
請求項５に記載の式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項７】
R1が、
(a)C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(b)C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)；
(c)C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(d)C1-8アルキルカルボニル；又は
(e)C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC(O)N(RcRd)であり、その際、Rc及びRdは、独立して、水素又はC1-8アルキルである)、C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、水素、C1-8アルキル、CN又はORcであり、その際、Rcは、水素である)、N(Ra)S(O)mRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC1-8アルキルであり、mは、2である)、N(Ra)C(O)Rb(ここで、Ra及びRbは、C1-8アルキルである)、NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで置換されていてもよい)で置換されている)であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で置換されていてもよい)である；
請求項５に記載の式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項８】
R1が、
(a)C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)であり；
R2が、C1-8アルキルであり；
R3が、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で置換されていてもよい)である；
請求項５に記載の式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩。
【請求項９】
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(3-アセチルアミノ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(3-アセチルアミノ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(アセチルアミノ-メチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１０】
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１１】
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、又はその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
ヒトにおけるウイルス感染を治療する方法であって、当該ヒトに抗ウイルス有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記ウイルス感染がHIV感染である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
薬物療法で使用するための、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
ウイルス感染を治療又は予防するための薬物の製造における、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記ウイルス感染がHIV感染である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
製薬上許容される担体と一緒に有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含んでいる、医薬組成物。
【請求項１８】
錠剤又はカプセル剤の形態にある、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
液剤又は懸濁液剤の形態にある、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ヒトにおけるウイルス感染を治療する方法であって、当該ヒトに請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物を含んでいる組成物及び別の治療薬を投与することを含む、前記方法。
【請求項２１】
前記ウイルス感染がHIV感染である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
以下のものからなる群から選択される少なくとも1種類の追加の治療薬を含んでいる、請求項１７に記載の組成物：
(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、TMC-114、BMS-232632、非環状ヌクレオシド類[例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル]、非環状ヌクレオシドホスホネート類[例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸(ビス-POM PMEA、アデホビルジピボキシル)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸(テノホビル)、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)]、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬(例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン、及びヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン(d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート(ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-シトシン(ラミブジン)として、又はシス-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール(アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)、及びリバビリン)、プロテアーゼ阻害薬(例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、(R)-N-t-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド(KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート(モゼナビル)、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-t-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-t-ロイシルヒドラジド(BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、及びGW 433908)、インターフェロン類、例えば、α-インターフェロン、腎臓排泄阻害薬、例えば、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害薬、例えば、ジピリダモール；ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸、並びに免疫調節薬、例えば、インターロイキン II、又はチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4及びその遺伝子組換え誘導体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTIs)、例えば、TMC-120、TMC-125、ネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド(ロビリド)、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジン モノメタンスルホネート(デラビルジン)、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン((+)カラノリドＡ)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート(カプラビリン)、糖タンパク質120拮抗薬[例えば、PRO-2000、PRO-542、及び1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)]、サイトカイン拮抗薬[例えば、レチクロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、及び1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩(AMD-3100)]、及び融合阻害薬、例えば、T-20及びT-124。
【請求項２３】
前記治療薬が、以下のものからなる群から選択される、請求項２０に記載の方法：
(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル]、9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)、非環状ヌクレオシド類[例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル]、非環状ヌクレオシドホスホネート類[例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸(ビス-POM PMEA、アデホビルジピボキシル)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸(テノホビル)、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸 ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)]、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬(例えば、2-アセチルピリジン 5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン、及びヒドロキシ尿素)、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン(d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート(ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-シトシン(ラミブジン)として、又はシス-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール(アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)、及びリバビリン)、プロテアーゼ阻害薬(例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、(R)-N-t-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオプロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド(KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート(モゼナビル)、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-l-t-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-t-ロイシルヒドラジド(BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベンジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)、及びGW 433908)、インターフェロン類、例えば、α-インターフェロン、腎臓排泄阻害薬、例えば、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害薬、例えば、ジピリダモール；ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸、並びに免疫調節薬、例えば、インターロイキン II、又はチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4及びその遺伝子組換え誘導体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTIs)[例えば、ネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド(ロビリド)、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジン モノメタンスルホネート(デラビルジン)、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン((+)カラノリドＡ)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチル カルバメート(カプラビリン)]、糖タンパク質120拮抗薬[例えば、PRO-2000、PRO-542、及び1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)]、サイトカイン拮抗薬[例えば、レチクロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、及び1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩(AMD-3100)]、及び融合阻害薬(例えば、T-20及びT-1249)。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヒト免疫不全ウイルス(「HIV」)は、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)及びその前兆であるエイズ関連症候群(「ARC」)の原因因子である。後天性免疫不全症候群(「AIDS」)は、免疫系(特に、CD4+T細胞)が破壊されて、日和見感染に対して感受性を有することにより特徴付けられる疾患であり、エイズ関連症候群(「ARC」)は、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状によって特徴付けられる症候群である。HIVは、レトロウイルスである。そのRNAは、逆転写酵素の作用によりDNAに変換される。逆転写酵素の機能を阻害する化合物は、感染細胞内におけるHIVの複製を阻害する。そのような化合物は、ヒトにおけるHIV感染の予防又は治療において有用である。
【０００２】
ヒトT細胞内でのHIV複製において必要なステップは、ウイルスによってコードされたインテグラーゼによるプロウイルスDNAの宿主細胞ゲノム内への挿入である。組込みは、ウイルスDNA配列を有する安定な核タンパク質複合体の構築及び線状プロウイルスDNAの3'末端からの2つのヌクレオチドの切断及び宿主標的部位で作られた互い違い切断におけるプロウイルスDNAの陥凹3'OH末端の共有結合による結合を含むプロセスにおいて、インテグラーゼが介在していると考えられている。結果として生じたギャップの修復合成は、細胞の酵素によってなされ得る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
部分的な理由としては抵抗性が出現することにより、ヒトの疾患を治療するための新規治療薬を見いだすことが継続的に求められている。HIVインテグラーゼは、ウイルス感染(特に、HIV感染)において重要な役割を果たしているので、新しい治療薬の発見のための魅力的な標的である。本発明の化合物は、HIVインテグラーゼの阻害薬であり、HIV感染の治療において有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、HIVインテグラーゼ阻害薬である化合物であり、従って、HIV複製の阻害において有用であり、HIVによる感染の予防及び/又は治療において有用であり、また、AIDS及び/又はARCの治療において有用である。本発明は、式(I)：
【化１】
2009503081.tif 000002
【０００５】
[式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、
(a) C(O)N(RaRb)；
(b) C3-6アルキニル若しくはC1-8アルキルカルボニル[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]；又は、
(c) C1-8アルキル若しくはC1-8アルコキシ[ここで、これらは、それぞれ、C6-14アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されている]であり；
R2は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
又は、場合により、R2が、C5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリール若しくはヘテロ環である場合、R2は、5〜7員の炭素環式環若しくはヘテロ環式環に縮合していてもよく；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa 、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
場合により、RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
場合により、RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明には、ウイルス感染(特に、HIV感染)の治療又は予防において有用な式(I)で表される化合物、式(I)で表される化合物を含んでいる医薬組成物、及び、その化合物を調製する方法が包含されている。
【化２】
2009503081.tif 000003
【０００７】
[式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、
(a) C(O)N(RaRb)；
(b) C3-6アルキニル若しくはC1-8アルキルカルボニル[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]；又は、
(c) C1-8アルキル若しくはC1-8アルコキシ[ここで、これらは、それぞれ、C6-14アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されている]であり；
R2は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
又は、場合により、R2が、C5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリール若しくはヘテロ環である場合、R2は、5〜7員の炭素環式環若しくはヘテロ環式環に縮合していてもよく；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa 、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
場合により、RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
場合により、RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である]
又はその製薬上許容される塩。
【０００８】
用語「アルキル」は、単独でも又は他の任意の用語と組み合わされていても、指定された数の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソアミル及びn-ヘキシルなどを挙げることができる。
【０００９】
用語「シクロアルキル」は、化学的に安定ないずれかの配置にある3〜6個の炭素で構成される飽和又は部分的飽和の炭素環式環を意味する。適切な炭素環式基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。
【００１０】
用語「アルケニル」は、単独でも又は他の任意の用語と組み合わされていても、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を意味する。アルケニル基の例としては、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル及びヘキサジエニルなどを挙げることができる。
【００１１】
用語「アルキニル」は、当該鎖の途中の安定な任意の位置に存在し得る1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の配置の炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル及びペンチニルなどを意味する。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を意味し、ここで、用語「アルキル」は、上記で定義されている。適切なアルキルエーテル基の例としては、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ及びt-ブトキシなどを挙げることができる。
【００１３】
用語「アリール」は、単独でも又は他の任意の用語と組み合わされていても、指定された数の炭素原子、好ましくは、6〜14個の炭素原子、さらに好ましくは、6〜10個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族部分(例えば、フェニル又はナフチル)を意味する。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びフェナントリジニルなどを挙げることができる。特に別途示されていない限り、用語「アリール」には、芳香族炭化水素基の可能なそれぞれの位置異性体、例えば、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニル及び10-フェナントリジニルなども包含される。アリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びフェナントリジニルなどを挙げることができる。
【００１４】
用語「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。アラルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル及びフェネチルなどを挙げることができる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」及び「ヘテロシクリル」は、3〜7員の単環式ヘテロ環式環又は8〜11員の二環式ヘテロ環式環系を意味し、ここで、これらの環はいずれも、飽和、部分的飽和又は不飽和であり、単環の場合は、場合によりベンゾ縮合していてもよい。各ヘテロ環は、1個以上の炭素原子とN、O及びSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子からなり、ここで、窒素ヘテロ原子及び硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、また、窒素原子は、場合により4級化されていてもよい。ヘテロ環には、上記で定義したヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合している二環式基も包含される。ヘテロ環式環は、任意の炭素原子又はヘテロ原子で結合し得るが、但し、その結合によって安定な構造が形成されることを条件とする。好ましいヘテロ環には、5〜7員の単環式ヘテロ環及び8〜10員の二環式ヘテロ環が包含される。ヘテロ環式環が置換基を有している場合、その置換基は、安定な化学構造が生ずるならば、ヘテロ原子であろうと又は炭素原子であろうと該環中の任意の原子に結合し得るということは理解される。「ヘテロ芳香族」又は「ヘテロアリール」は、上記で定義したヘテロ環に包含され、一般に、該環系が、5〜12個の炭素原子(好ましくは、5〜10個の炭素原子)を含有する芳香族の単環式又は多環式の環基(ここで、1個以上の環炭素、好ましくは、1〜4個の環炭素は、それぞれ、N、O、S及びPなどのヘテロ原子で置き換えられている)である、ヘテロ環を意味する。好ましいヘテロアリール基には、5〜6員の単環式ヘテロアリール及び8〜10員の二環式ヘテロアリールが包含される。例えば、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルなどにおけるように、ヘテロ原子含有非芳香族環が1つ以上の芳香族環に縮合している基(ここで、基又は結合点は、該ヘテロ原子含有非芳香族環上にある)も、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」の範囲内に包含される。特に別途示されていない限り、ヘテロ環式基の可能なそれぞれの位置異性体、例えば、1-インドリニル、2-インドリニル及び3-インドリニルなども、用語「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」又は「ヘテロシクリル」に包含される。ヘテロ環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソオキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル及びテトラヒドロピラノフラニルなどを挙げることができる。
【００１６】
用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素又は硫黄を意味し、また、窒素の任意酸化形態(例えば、N(O){N+-O-})、及び、硫黄の任意酸化形態(例えば、S(O)及びS(O)2)、及び、任意の塩基性窒素の4級化形態を包含する。
【００１７】
置換基又は可変構造の組合せは、そのような組合せによって安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物が生じる場合にのみ許される。安定な化合物又は化学的に実現可能な化合物は、水分又は別の化学的反応性の条件の非存在下において、40℃以下の温度で少なくとも1週間維持されたときに、その化学構造が実質的に変化しない化合物である。
【００１８】
特に別途示されていない限り、本明細書中に記載されている構造には、その構造の全ての立体化学形態(即ち、各不斉中心に関してR立体配置及びS立体配置)も包含されるものである。従って、本発明化合物のラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーが、明確に、本発明の範囲内に包含される。本明細書中に例示されている具体的な化合物は特定の立体化学的配置で表されているが、任意のキラル中心において反対の立体化学を有する化合物又はそれらの混合物も意図されている。
【００１９】
特に別途示されていない限り、本明細書中に記載されている構造は、1個以上の同位体標識原子が存在している点でのみ異なる化合物も包含することが意図されている。例えば、水素が重水素若しくは三重水素で置き換えられている以外は本発明の構造を有する化合物、又は、炭素が13C-炭素若しくは14C-炭素で置き換えられている以外は本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲内である。
【００２０】
本発明の特定の化合物がもう一方の互変異性形態で存在し得ることは、当業者には自明である。本発明化合物のそのような全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。特に別途示されていない限り、どちらか一方の互変異性体が示されていれば、それは、もう一方の互変異性体を包含していることが意図されている。
【００２１】
用語「医薬として有効量」は、単独療法として又は他の薬剤との併用で、患者におけるウイルス感染(例えば、HIV感染)を治療するのに有効な量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「治療する」は、患者における特定疾患の症状の軽減又は特定疾患に関連する確認可能な測定値の改善を意味し、ウイルス感染が潜伏するようになった患者のような無症候性患者における症状再発の抑制を包含し得る。用語「予防有効量」は、患者におけるウイルス感染(例えば、HIV感染)を予防するのに有効な量、又は、患者におけるそのような感染の症状の発現を予防するのに有効な量を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物を意味し、これは、ヒトを包含する。
【００２２】
用語「製薬上許容される担体又はアジュバント」は、本発明化合物と一緒に患者に対して投与することが可能な担体又はアジュバントを意味し、ここで、該担体又はアジュバントは、治療量の該抗ウイルス薬を送達するのに十分な投与量で投与されたときに、本発明化合物の医薬活性を損なうことなく且つ無毒性である。
【００２３】
本明細書中で使用される場合、用語「治療」は、患者における特定疾患の症状の軽減又は特定疾患に関連する確認可能な測定値の改善を意味し、ウイルス感染が潜伏するようになった患者のような無症候性患者における症状再発の抑制を包含し得る。治療には、患者における疾患若しくは状態の予防、又は、患者におけるそのような疾患若しくは状態の症状の発現の予防が包含される。本明細書中で使用される場合、用語「患者」は、哺乳動物を意味し、これは、ヒトを包含する。
【００２４】
本明細書中で使用される場合、用語「対象(subject)」は、患者、動物又は生物学的サンプルを意味する。本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」には、非限定的に、以下のものが包含される：細胞培養又はその抽出物；インビトロアッセイに適した酵素の調製物；哺乳動物から得られた生検材料又はその抽出物；及び、血液、唾液、尿、大便、精液、涙若しくは他の体液又はそれらの抽出物。
【００２５】
本明細書全体を通して、単語「含む(comprise)」又はその変形語、例えば、「含む(comprises)」又は「含んでいる(comprising)」などは、示されている整数又は整数の群を包含するが、他の任意の整数又は整数の群を排除しないことを意味するものと理解される。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物はその製薬上許容される誘導体を包含するように定義される。「製薬上許容される誘導体」は、レシピエントに対して投与されたときに本発明化合物又は阻害活性を有するその代謝物若しくは残余物を直接的に又は間接的に生じ得る本発明化合物の製薬上許容される任意の塩、エステル、エステルの塩、エーテル又は別の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、そのような化合物を哺乳動物に対して投与したときに、例えば経口投与された化合物が血液中により容易に吸収されるようにすることにより、本発明化合物の生物学的利用能を向上させる誘導体及びプロドラッグ、又は、親化合物の生物学的区画(例えば、脳又はリンパ系)への送達を親化合物種に比較して増大する誘導体及びプロドラッグである。
【００２７】
本発明化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機酸及び有機酸並びに無機塩基及び有機塩基から誘導される塩が包含される。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸などを挙げることができる。シュウ酸のような他の酸は、それら自体は製薬上許容されなくても、本発明化合物及びそれらの製薬上許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において使用し得る。
【００２８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属(例えば、ナトリウム)塩、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)塩、アンモニウム塩、NW4+(ここで、WはC1-4アルキルである)塩及び別のアミン塩が包含される。水素原子又はアミノ基の生理学的に許容される塩としては、以下のものを挙げることができる：有機カルボン酸の塩、例えば、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸及びコハク酸の塩；有機スルホン酸の塩、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸の塩；並びに、無機酸の塩、例えば、塩酸、硫酸、リン酸及びスルファミン酸の塩。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容される塩には、Na+、NH4+及びNW4+(ここで、WはC1-4アルキル基である)などの適切なカチオンと組み合わされた該化合物のアニオンが包含される。好ましい塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、コリン塩、メグルミン塩、塩酸塩及び第4級アンモニウム塩などを挙げることができる。
【００２９】
本発明の他の化合物は、容易に合成される試薬又は市販されている試薬を用いて、当技術分野における知識と合わせた本明細書の教示に従って、当業者により製造され得る。
【００３０】
上記化合物のいずれかについて言及されている場合、その言及はいずれも、製薬上許容されるその塩に付いての言及も包含している。
【００３１】
本発明化合物の塩は、当業者には既知の方法によって製造し得る。例えば、適切な溶媒中で本発明の化合物を適切な塩基又は酸で処理することにより、対応する塩が生成される。
【００３２】
本発明化合物のエステルは、以下の群から独立して選択される：(1)エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分が直鎖若しくは分枝鎖のアルキル(例えば、アセチル、n-プロピル、t-ブチル又はn-ブチル)、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例えば、場合により例えばハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ又はアミノで置換されていてもよいフェニル)から選択される、ヒドロキシ基をエステル化することにより得られるカルボン酸エステル；(2)スルホネートエステル、例えば、アルキルスルホニル又はアラルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル)；(3)アミノ酸エステル(例えば、L-バリル又はL-イソロイシル)；(4)ホスホネートエステル；及び、(5)モノホスフェートエステル、ジホスフェートエステル又はトリホスフェートエステル。ホスフェートエステルは、例えばC1-20アルコール若しくはその反応性誘導体によって、又は、2,3-ジ(C6-24)アシルグリセロールによって、更にエステル化することができる。
【００３３】
特に別途示されていない限り、前記エステル中に存在しているアルキル部分はいずれも、有利には、1〜18個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子、更にとりわけ1〜4個の炭素原子を含有している。そのようなエステル中に存在しているシクロアルキル部分はいずれも、有利には、3〜6個の炭素原子を含有している。そのようなエステル中に存在しているアリール部分はいずれも、有利には、フェニル基を含んでいる。
【００３４】
本発明化合物のエーテルとしては、限定するものではないが、メチル、エチル及びブチルなどを挙げることができる。
【００３５】
本発明は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、
(a) C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(b) C(O)NRaRb；
(c) C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(d) C1-8アルキルカルボニル；又は、
(e) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa、C(O)NRaRb、N(Ra)S(O)mRb、N(Ra)C(O)Rb、NRaRb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで場合により置換されていてもよい)で置換されている)
であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、
(a) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)で場合により置換されていてもよい)；
(b) C3-7シクロアルキル；
(c) C1-8ハロアルキル；又は、
(d) ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソで場合により置換されていてもよい)であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
場合により、RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
場合により、RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である。
【００３６】
本発明は、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、
(a) C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(b) C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)；
(c) C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(d) C1-8アルキルカルボニル；又は、
(e) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC(O)N(RcRd)であり、その際、Rc及びRdは、独立して、水素又はC1-8アルキルである)、C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、水素、C1-8アルキル、CN又はORcであり、その際、Rcは、水素である)、N(Ra)S(O)mRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC1-8アルキルであり、mは、2である)、N(Ra)C(O)Rb(ここで、Ra及びRbは、C1-8アルキルである)、NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで場合により置換されていてもよい)で置換されている)であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で場合により置換されていてもよい)である。
【００３７】
本発明は、さらにまた、式(I)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
Rは、ハロゲンであり；
R1は、C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で場合により置換されていてもよい)である。
【００３８】
本発明は、式(Ia)：
【化３】
2009503081.tif 000004
【００３９】
で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
R1は、
(a) C(O)N(RaRb)；
(b) C3-6アルキニル若しくはC1-8アルキルカルボニル[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]；又は、
(c) C1-8アルキル若しくはC1-8アルコキシ[ここで、これらは、それぞれ、C6-14アリール、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されている]であり；
R2は、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
又は、場合により、R2が、C5-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C5-7シクロアルケニル、C6-14アリール若しくはヘテロ環である場合、R2は、5〜7員の炭素環式環若しくはヘテロ環式環に縮合していてもよく；
R3は、水素、ヒドロキシ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、N(RaRb)又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、ハロゲン、オキソ、CN、NO2、ORa、N(RaRb)、S(O)mRa、SRa 、OS(O)mRa、S(O)mORa、OS(O)mORa、N(Ra)S(O)mRb、S(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mN(RaRb)、OS(O)mN(RaRb)、N(Ra)S(O)mORb、C(O)Ra、OC(O)Ra、C(O)ORa、OC(O)ORa、N(Ra)C(O)Rb、C(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)N(RaRb)、OC(O)N(RaRb)、N(Ra)C(O)ORb、C(NRa)=N(Rb)、C(SRa)=N(Rb)、C(ORa)=N(Rb)、N(Ra)C(NRaRb)=N(Ra)、N(Ra)C(SRa)=N(Rb)、N(Ra)C(ORa)=N(Rb)及びヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
場合により、RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
場合により、RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である。
【００４０】
本発明は、さらにまた、式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
R1は、
(a) C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(b) C(O)NRaRb；
(c) C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa又はNRaRbで置換されている)；
(d) C1-8アルキルカルボニル；又は、
(e) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa、C(O)NRaRb、N(Ra)S(O)mRb、N(Ra)C(O)Rb、NRaRb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで場合により置換されていてもよい)で置換されている)
であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、
(a) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、C1-8アルキル、C3-7シクロアルキル、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい)で場合により置換されていてもよい)；
(b) C3-7シクロアルキル；
(c) C1-8ハロアルキル；又は、
(d) ヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、オキソで場合により置換されていてもよい)であり；
Ra及びRbは、独立して、水素、NO2、ORc、CN、N(RcRd)、C(O)Rc、C(O)C(O)Rc、C(O)N(RcRd)、C(O)C(O)N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、S(O)mN(RcRd)、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環[ここで、これらは、それぞれ、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール、CN、NO2、ORc、N(RcRd)、S(O)mRc、SRc、OS(O)mRc、S(O)mORc、OS(O)mORc、N(Rc)S(O)mRd、S(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mN(RcRd)、OS(O)mN(RcRd)、N(Rc)S(O)mORd、C(O)Rc、OC(O)Rc、C(O)ORc、OC(O)ORc、N(Rc)C(O)Rd、C(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)N(RcRd)、OC(O)N(RcRd)、N(Rc)C(O)ORd、C(NRcRd)=N(Rc)、C(SRc)=N(Rd)、C(ORc)=N(Rd)及びヘテロ環からなる群から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてもよい]であり；
場合により、RaとRbは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、オキソ又はRaで場合により置換されていてもよい飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
Rc及びRdは、独立して、水素、C1-8アルキル、C1-8ハロアルキル、C3-7シクロアルキル、C6-14アラルキル、C2-6アルケニル、C3-7シクロアルケニル、C3-6アルキニル、C6-14アリール又はヘテロ環であり；
場合により、RcとRdは1個以上の環炭素原子及び/又は環ヘテロ原子(ここで、該環ヘテロ原子には、N、O、C(O)、S(O)m又はSが包含される)を介して互いに結合して、飽和又は不飽和の3〜8員の炭素環式環又はヘテロ環式環を形成していてもよく；
mは、1又は2である。
【００４１】
本発明は、さらにまた、式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
R1は、
(a) C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(b) C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)；
(c) C3-6アルキニル(ここで、該C3-6アルキニルは、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)；
(d) C1-8アルキルカルボニル；又は、
(e) C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC(O)N(RcRd)であり、その際、Rc及びRdは、独立して、水素又はC1-8アルキルである)、C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、水素、C1-8アルキル、CN又はORcであり、その際、Rcは、水素である)、N(Ra)S(O)mRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC1-8アルキルであり、mは、2である)、N(Ra)C(O)Rb(ここで、Ra及びRbは、C1-8アルキルである)、NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素、C1-8アルキル又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)又はヘテロ環(ここで、該ヘテロ環は、1以上のオキソで場合により置換されていてもよい)で置換されている)であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で場合により置換されていてもよい)である。
【００４２】
本発明は、さらにまた、式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される塩であり、ここで、式中、
R1は、
(a) C1-8アルコキシ(ここで、該C1-8アルコキシは、C6-14アリール、ORa(ここで、Raは、C1-8アルキルである)又はNRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立して、水素又はC(O)Rcであり、その際、Rcは、C1-8アルキルである)で置換されている)であり；
R2は、C1-8アルキルであり；
R3は、C1-8アルキル(ここで、該C1-8アルキルは、ORa(ここで、Raは、水素又はC1-8アルキルである)で場合により置換されていてもよい)である。
【００４３】
本発明は、
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(3-アセチルアミノ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(3-アセチルアミノ-プロパ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(アセチルアミノ-メチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００４４】
本発明は、さらにまた、
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド；
7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロパ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド；
7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル；
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド；
及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００４５】
本発明は、さらにまた、
7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド及びそれらの製薬上許容される塩からなる群から選択される化合物である。
【００４６】
本発明の化合物は、インテグラーゼ阻害薬として有用である。本発明の一態様は、生物学的サンプルにおけるウイルス感染(例えば、HIV感染)を治療又は予防する方法に関し、ここで、該方法は、該生物学的サンプルを式(I)又は式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体と接触させることを含む。本発明の別の態様は、患者におけるウイルス感染(例えば、HIV感染)を治療又は予防する方法に関し、ここで、該方法は、該患者に治療上有効量の式(I)又は式(Ia)で表される化合物又はその製薬上許容される誘導体を投与することを含む。
【００４７】
本発明の化合物は、HIV感染及び関連する状態を治療又は予防するのに特に適している。本明細書中で治療について言及されている場合、その言及は、予防にも及び、さらに、確立した感染、症状及び関連する臨床状態、例えば、エイズ関連症候群(ARC)、カポジ肉腫及びAIDS痴呆などの治療にも及ぶ。
【００４８】
本発明の化合物は、以前に開示されたインテグラーゼ阻害薬と比較して、例えば、高い効力、代謝安定性、高い治療指数又は別の医薬的特性などの、有利点を示す。
【００４９】
本発明の一実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物又はその塩は、製剤して組成物とすることができる。好ましい実施形態では、該組成物は医薬組成物であり、それは、式(I)又は式(Ia)で表される化合物及び製薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいる。一実施形態では、該組成物は、生物学的サンプル又は患者におけるウイルス感染(例えば、HIV感染)を治療又は予防するのに有効な量の本発明の化合物を含んでいる。別の実施形態では、本発明の化合物及びその医薬組成物(ここで、該医薬組成物は、ウイルスの複製を抑制するのに有効な量又はウイルス性の感染若しくは疾患若しくは障害(例えば、HIV感染)を治療若しくは予防するのに有効な量の本発明の化合物及び製薬上許容される担体、アジュバント又はビヒクルを含んでいる)は、患者に対する投与用に、例えば、経口投与用に製剤することができる。
【００５０】
本発明は、薬物療法で使用するための本発明の化合物に関し、例えば、ウイルス感染(例えば、HIV感染)及び関連する状態の治療又は予防に使用するための本発明の化合物に関する。本発明の化合物は、AIDS、並びに、関連する臨床状態、例えば、エイズ関連症候群(ARC)、進行性全身性リンパ節腫(progressive generalized lymphadenopathy)(PGL)、カポジ肉腫、血小板減少性紫斑病、AIDSに関連する神経学的状態、例えば、AIDS痴呆複合症、多発性硬化症又は熱帯性不全対麻痺(tropical paraperesis)、抗HIV抗体陽性及びHIV陽性状態(これは、無症候性患者のそのような状態を包含する)などを治療するのに、特に有用である。
【００５１】
別の態様により、本発明は、感染した患者、例えば、哺乳動物(これは、ヒトを包含する)におけるウイルス感染の症状又は影響を治療又は予防する方法を提供し、ここで、該方法は、当該患者に医薬として有効な量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の一態様においては、ウイルス感染は、レトロウイルス感染、特に、HIV感染である。
【００５２】
本発明は、さらに、ウイルス感染(特に、HIV感染)を治療するために対象に投与するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用を包含する。
【００５３】
本発明の化合物は、HIV感染又はHIVに関連する症状又は影響(例えば、カポジ肉腫)の治療におけるアジュバント療法においても使用することができる。
【００５４】
本発明は、さらに、患者、例えば、哺乳動物(これは、ヒトを包含する)における、上記で論じた臨床状態を包含する臨床状態を治療する方法も提供し、ここで、該方法は、当該患者を医薬として有効な量の本発明の化合物で治療することを含む。本発明は、さらにまた、上記で記載した疾患又は状態の任意のものを治療又は予防する方法も包含する。
【００５５】
本明細書中で治療について言及されている場合、その言及は、予防にも及び、さらに、確立した状態、障害及び感染、その症状及び関連する症状の治療にも及ぶ。本発明による上記化合物及びその製薬上許容される誘導体は、上記の感染又は状態を治療するために別の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明による併用療法は、本発明の化合物又はその製薬上許容される誘導体及び別の医薬活性物質を投与することを含む。当該活性成分及び医薬活性物質は、同一の医薬組成物若しくは異なる医薬組成物に含ませて同時に投与し得るか、又は、任意の順序で順次に投与し得る。当該活性成分及び医薬活性物質の量及び投与の相対的なタイミングは、併用療法による所望の効果を達成するために選択される。
【００５６】
前記治療薬の例としては、限定するものではないが、ウイルス感染又は関連する状態の治療に有効な作用物質などがある。そのような作用物質は、とりわけ、以下のものである：(1-アルファ,2-ベータ,3-アルファ)-9-[2,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(-)BHCG、SQ-34514、ロブカビル]；  9-[(2R,3R,4S)-3,4-ビス(ヒドロキシメチル)-2-オキセタノシル]アデニン(オキセタノシン-G)；  非環式ヌクレオシド類、例えば、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、及び、ペンシクロビル；  非環式ヌクレオシドホスホネート類、例えば、(S)-1-(3-ヒドロキシ-2-ホスホニル-メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、[[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)エトキシ]メチル]ホスフィニリデン]ビス(オキシメチレン)-2,2-ジメチルプロパン酸(ビス-POM PMEA、アデホビルジピボキシル)、[[(1R)-2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸(テノホビル)、及び、(R)-[[2-(6-アミノ-9H-プリン-9-イル)-1-メチルエトキシ]メチル]ホスホン酸ビス-(イソプロポキシカルボニルオキシメチル)エステル(ビス-POC-PMPA)；  リボヌクレオチドレダクターゼ阻害薬、例えば、2-アセチルピリジン5-[(2-クロロアニリノ)チオカルボニル)チオカルボノヒドラゾン、及び、ヒドロキシ尿素；  ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、例えば、3'-アジド-3'-デオキシチミジン(AZT、ジドブジン)、2',3'-ジデオキシシチジン(ddC、ザルシタビン)、2',3'-ジデオキシアデノシン、2',3'-ジデオキシイノシン(ddI、ジダノシン)、2',3'-ジデヒドロチミジン(d4T、スタブジン)、(-)-ベータ-D-2,6-ジアミノプリンジオキソラン(DAPD)、3'-アジド-2',3'-ジデオキシチミジン-5'-H-ホスホホネート(ホスホノビル(phosphonovir))、2'-デオキシ-5-ヨード-ウリジン(イドクスウリジン)、(-)-シス-1-(2-ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-シトシン(ラミブジン)、シス-1-(2-(ヒドロキシメチル)-1,3-オキサチオラン-5-イル)-5-フルオロシトシン(FTC)、3'-デオキシ-3'-フルオロチミジン、5-クロロ-2',3'-ジデオキシ-3'-フルオロウリジン、(-)-シス-4-[2-アミノ-6-(シクロプロピルアミノ)-9H-プリン-9-イル]-2-シクロペンテン-1-メタノール(アバカビル)、9-[4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)ブタ-1-イル]-グアニン(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)、及び、リバビリン；  プロテアーゼ阻害薬、例えば、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホスアンプレナビル、(R)-N-t-ブチル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-N-[(R)-2-N-(イソキノリン-5-イルオキシアセチル)アミノ-3-メチルチオ-プロパノイル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド(KNI-272)、4R-(4アルファ,5アルファ,6ベータ)]-1,3-ビス[(3-アミノフェニル)メチル]ヘキサヒドロ-5,6-ジヒドロキシ-4,7-ビス(フェニルメチル)-2H-1,3-ジアゼピン-2-オン ジメタンスルホネート(モゼナビル)、3-[1-[3-[2-(5-トリフルオロメチルピリジニル)-スルホニルアミノ]フェニル]プロピル]-4-ヒドロキシ-6アルファ-フェネチル-6ベータ-プロピル-5,6-ジヒドロ-2-ピラノン(チプラナビル)、N'-[2(S)-ヒドロキシ-3(S)-[N-(メトキシカルボニル)-1-t-ロイシルアミノ]-4-フェニルブチル-Nアルファ-(メトキシカルボニル)-N'-[4-(2-ピリジル)ベンジル]-L-t-ロイシルヒドラジド(BMS-232632)、3-(2(S)-ヒドロキシ-3(S)-(3-ヒドロキシ-2-メチルベンズアミド)-4-フェニルブタノイル)-5,5-ジメチル-N-(2-メチルベ��ジル)チアゾリジン-4(R)-カルボキサミド(AG-1776)、N-(2(R)-ヒドロキシ-1(S)-インダニル)-2(R)-フェニル-メチル-4(S)-ヒドロキシ-5-(1-(1-(4-ベンゾ[b]フラニルメチル)-2(S)-N'-(t-ブチルカルボキサミド)ピペラジニル)ペンタンアミド(MK-944A)；  インターフェロン類、例えば、α-インターフェロン；  腎臓排泄阻害薬、例えば、プロベネシド；  ヌクレオシド輸送阻害薬、例えば、ジピリダモール、ペントキシフィリン、N-アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α-トリコサンチン、ホスホノギ酸；  並びに、免疫調節薬、例えば、インターロイキンII、又は、チモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性CD4及びその遺伝子組換え誘導体；  非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬(NNRTIs)、例えば、ネビラピン(BI-RG-587)、アルファ-((2-アセチル-5-メチルフェニル)アミノ)-2,6-ジクロロ-ベンゼンアセトアミド(ロビリド)、1-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジル]-4-[5-(メタンスルホンアミド)-1H-インドール-2-イルカルボニル]ピペラジンモノメタンスルホネート(デラビルジン)、(10R,11S,12S)-12-ヒドロキシ-6,6,10,11-テトラメチル-4-プロピル-11,12-ジヒドロ-2H,6H,10H-ベンゾ(1,2-b:3,4-b':5,6-b'')トリピラン-2-オン((+)カラノリドＡ)、(4S)-6-クロロ-4-[1E)-シクロプロピルエテニル)-3,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2(1H)-キナゾリノン(DPC-083)、(S)-6-クロロ-4-(シクロプロピルエチニル)-1,4-ジヒドロ-4-(トリフルオロメチル)-2H-3,1-ベンゾオキサジン-2-オン(エファビレンツ、DMP 266)、1-(エトキシメチル)-5-(1-メチルエチル)-6-(フェニルメチル)-2,4(1H,3H)-ピリミジンジオン(MKC-442)、及び、5-(3,5-ジクロロフェニル)チオ-4-イソプロピル-1-(4-ピリジル)メチル-1H-イミダゾール-2-イルメチルカルバメート(カプラビリン)；  糖タンパク質120拮抗薬、例えば、PRO-2000、PRO-542、及び、1,4-ビス[3-[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニルアミノ]-2-オキソ-5,8-ジナトリウムスルファニル]ナフタリル-2,5-ジメトキシフェニル-1,4-ジヒドラゾン(FP-21399)；  サイトカイン拮抗薬、例えば、レチクロース(reticulose)(Product-R)、1,1'-アゾビス-ホルムアミド(ADA)、1,11-(1,4-フェニレンビス(メチレン))ビス-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩(AMD-3100)；  インテグラーゼ阻害薬；並びに融合阻害薬、例えば、T-20及びT-1249。
【００５７】
本発明は、さらに、少なくとも1種類の別の治療薬(例えば、上記で記載した治療薬)と同時に投与するか又は順次に投与するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用も包含する。
【００５８】
本発明の化合物は、化合物の代謝を阻害又は低減することが知られている作用物質(例えば、リトナビル)と一緒に投与することができる。従って、本発明は、代謝阻害薬と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、上記で記載した疾患を治療又は予防する方法である。そのような組合せは、同時に投与し得るか、又は、順次に投与し得る。
【００５９】
一般に、上記で挙げた状態のそれぞれに対する適切な用量は、1日当たりレシピエント(例えば、ヒト)の体重1kg当たり、0.01〜250mgの範囲であり、好ましくは、1日当たり体重1kg当たり、0.1〜100mgの範囲であり、最も好ましくは、1日当たり体重1kg当たり、0.5〜30mgの範囲であり、特に、1日当たり体重1kg当たり、1.0〜20mgの範囲である。特に別途示されていない限り、活性成分の重量は、全て、式(I)又は式(Ia)で表される親化合物として計算されており、それらの塩又はエステルについては、その重量は、比例的に増大する。所望される用量は、1日を通して、適切な間隔を空けて、1回、2回、3回、4回、5回、6回又はそれ以上の回数で、サブ用量として与えることができる。場合によっては、その所望される用量を、別の日に与えることもできる。これらのサブ用量は、単位投与形態で、例えば、1つの単位投与形態当たり、10〜1000mg又は50〜500mg、好ましくは、20〜500mg、最も好ましくは、50〜400mgの活性成分を含有する単位投与形態で、投与することができる。
【００６０】
当該活性成分は、単独で投与することも可能であるが、医薬組成物として供するのが好ましい。本発明による組成物は、上記で定義した少なくとも1種類の活性成分を、その許容される1種類以上の担体と一緒に含んでおり、また、場合により別の治療薬も含んでいる。各担体は、当該組成物の残りの成分と適合性を有し且つ患者に対して有害ではないという意味において、許容されるものでなくてはならない。
【００６１】
医薬組成物には、経口投与、直腸内投与、鼻内投与、局所投与(これは、経皮投与、口腔内投与及び舌下投与を包含する)、膣内投与又は非経口投与(これは、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮内投与及び硝子体内投与を包含する)に適した組成物などがある。該組成物は、好都合には、単位投与形態で供することが可能であり、また、製薬の技術分野でよく知られているいずれかの方法で調製することができる。そのような方法は、本発明のさらなる態様を表し、1種類以上の副成分を構成する担体と当該活性成分を混合するステップを含んでいる。一般に、該組成物は、当該活性成分を液体担体又は微粉化固体担体又は液体担体と微粉化固体担体の両方と均一且つ均密に混合し、次いで、必用に応じて生成物を成形することにより、調製する。
【００６２】
本発明は、さらに、本発明の化合物又はその製薬上許容される誘導体と別の治療薬をパーツからなるキットとして互いに別々に提供する、上記で定義した医薬組成物も包含する。
【００６３】
経皮投与に適した組成物は、レシピエントの表皮と長時間にわたり均密に接触したままでいるように適合させた個別の貼付剤として提供し得る。そのような貼付剤は、適切には、当該活性化合物を、(1)場合により緩衝されていてもよい水溶液中に含んでいるか、又は、(2)接着剤中に溶解及び/又は分散させた状態で含んでいるか、又は、(3)ポリマー中に分散させた状態で含んでいる。当該活性化合物の適切な濃度は、約1%〜25%、好ましくは、約3%〜15%である。特定の1つの可能性として、当該活性化合物は、「Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986)」に概説されているような電気的輸送(electrotransport)又はイオン導入によって該貼付剤から送達することができる。
【００６４】
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、それぞれが所定量の当該活性成分を含んでいる個別の単位(例えば、カプセル剤、カプレット剤、カシェ剤又は錠剤など)として、又は、粉末剤若しくは顆粒剤として、又は、水性液体中若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤として、又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型液体エマルション剤として供することができる。当該活性成分は、ボーラス剤、舐剤又はペースト剤としても供することができる。
【００６５】
錠剤は、場合により1種類以上の副成分と一緒に、圧縮又は成形することにより調製することができる。圧縮錠剤は、粉末や顆粒のような易流動形態にある当該活性成分を、場合により、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、ナトリウムデンプングリコレート、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、界面活性剤又は分散剤と混合させた状態で、適切な機械中で圧縮することにより調製することができる。湿製錠剤(molded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた当該粉末化化合物の混合物を適切な機械内で成型することにより調製することができる。そのような錠剤は、場合により被覆するか又は切り目を入れてもよく、また、所望の放出プロファイルが得られるように、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、その錠剤中に含まれている活性成分を緩慢放出又は制御放出するように製剤することができる。胃以外の消化管の一部で放出するように、錠剤には、場合により、腸溶性コーティングを施すこともできる。。
【００６６】
口内に局所投与するのに適した医薬組成物には、風味を付けた基剤(通常は、ショ糖及びアラビアゴム又はトラガカントゴムなど)の中に活性成分を含んでいるロゼンジ剤(lozenge)；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含んでいるトローチ剤(pastille)；並びに、適切な液体担体中に活性成分を含んでいる口内洗浄剤などがある。
【００６７】
膣内投与に適した医薬組成物は、腟坐剤、タンポン、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、泡剤(foam)又はスプレー剤として供することができる。医薬組成物には、当該活性成分に加えて、当技術分野で適切な担体であることが知られている担体を含有させることができる。
【００６８】
直腸内投与のための医薬組成物は、例えばココアバター又はサリチレート又は当技術分野で一般に使用されている別の材料物質などを含有する適切な担体を含んでいる坐剤として供することができる。そのような坐剤は、好都合には、当該活性な組合せと軟化又は溶融させた1種類以上の担体を混合させた後、冷却し、型内で成形することにより形成させることができる。
【００６９】
非経口投与に適した医薬組成物には、酸化防止剤、バッファー、静菌剤、及び、該医薬組成物を意図されたレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有していてもよい水性及び非水性の等張性無菌注射用溶液剤；並びに、懸濁化剤及び粘稠化剤を含んでいてもよい水性及び非水性の無菌懸濁液剤；並びに、当該化合物が血液成分又は1種類以上の臓器を標的とするように設計されたリポソーム又は別の微粒子系などがある。該医薬組成物は、単位用量又は複数回分の用量の密封容器(例えば、アンプル及びバイアル瓶など)に入れて提供することができる。また、該医薬組成物は、使用直前に無菌の液体担体(例えば、注射用蒸留水など)を加えることのみが必要とされる凍結乾燥状態で保存することができる。即製の注射用溶液及び懸濁液は、先に記載した種類の無菌の粉末剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００７０】
単位投与量医薬組成物には、上記の当該活性成分の1日用量若しくは1日サブ用量又はその適切な分割量を含んでいる組成物が包含される。
【００７１】
本発明の医薬組成物には、上記で具体的に挙げられている成分に加えて、当該医薬組成物のタイプを考慮して当技術分野で慣習的に用いられている他の作用物質も含有させ得るということは、理解されるべきである。例えば、経口投与に適した医薬組成物には、甘味剤、増粘剤及び着香剤などのさらなる作用物質を含有させることができる。
【００７２】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣習的な合成手順を使用し、以下の反応スキーム及び実施例又はその変法に従って調製することができる。これらの反応において、当業者に既知の変形態様を使用することも可能である。
【００７３】
本発明の化合物は、スキーム１〜スキーム９において概説されている方法若しくは実施例内に組み込まれている一連の化学反応(chemical sequences)及びスキームにより、又は、当業者に既知の方法により、容易に調製することができる。式(I)又は式(Ia)で表される化合物を調製するために、過度の実験を行うことなく、文献に記載されている当業者には既知の方法によって、本明細書において示されている方法を、異なった順序で順番付け若しくは組合せることができるか、又は、補うことができるということは、理解されるべきである。式(I)又は式(Ia)で表される化合物は、(1c)のような化合物をアミン(R3NH2)で処理することにより調製することができる。カルボン酸エステル及び酸誘導体をアミドに変換するための上記方法及び別の方法は、当業者にはよく知られている。例えば、「March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Edition; John Wiley & Sons, 1992, pp 419-424」を参照されたい。(1c)のような化合物は、MeOH又はEtOHなどのプロトン性溶媒中で、3-オキソプロパノイル誘導体(1b)を塩基(例えば、NaOMe又はNaOEt)で処理することにより調製する。オキソプロパノイル誘導体(1b)は、塩基の存在下で、アミン(1a)をマロニルクロリド誘導体と反応させることにより調製することができる。別法として、化合物(1b)は、非プロトン性溶媒中のアミン(1a)とマロニルクロリド誘導体の溶液を加熱することにより調製する。
【００７４】
スキーム１
【化４】
2009503081.tif 000005
【００７５】
アミン(1a)は、スキーム２において概説されているように、アミン(2a)をアルデヒド及びケトンを用いた還元的アミノ化に付すことにより調製することができる。還元的アミノ化反応の例については、「March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Edition；John Wiley & Sons, 1992, pp 898-900」を参照されたい。
【００７６】
スキーム２
【化５】
2009503081.tif 000006
【００７７】
アミン(2a)は、スキーム３において概説されている方法により、容易に調製される。ヨウ化アリール(3a)をアリルアルコールとのヘック反応に付すことにより、3-アリールプロポナール(3-arylproponals)(3b)が生じる。(3b)の調製におけるヘック反応の例については、「March, J., Advanced Organic Chemistry, 4th Edition; John Wiley & Sons, 1992, pp 717-718」を参照されたい。(3b)をジエチルアミン塩酸塩の存在下にホルムアルデヒドで処理することにより、必要な2-ベンジルプロペナール(3c)が得られる。(3c)を2-アミノフマル酸ジエチルと反応させることにより、ピリジンジエチルエステル(3d)が生じ、これは、塩基性条件(例えば、NaOH)下で加水分解させて、対応するピリジンジカルボン酸(3e)とすることができる。2-アミノフマル酸ジエチルの合成については、「Isobe, K.; Mohiri, C.; Sano, H.; Mohri, K.; Enomoto, H., Chem. Pharm. Bull., Vol. 37, 1989, pp 3236-3238」を参照されたい。(3e)を無水酢酸で処理することにより、対応する環状無水物(3f)が生成し、これを還流下にEtOHで処理することにより、ピリジンカルボン酸モノエステル(3g)が生成する。(3g)をt-BuOHの存在下でクルチウス転位に付すことにより、BOCで保護された3-アミノピリジン誘導体(3h)が生成する。このBOC保護3-アミノピリジン誘導体(3h)をTFAを用いて脱保護すれば、所望の3-アミノピリジン化合物(2a)が得られる。このタイプのクルチウス転位の例については、「Feiser, M., Reagents for Organic Synthesis, Vol. 11; John Wiley & Sons, 1984, p 222」を参照されたい。
【００７８】
スキーム３
【化６】
2009503081.tif 000007
【００７９】
(1a)に類似した化合物の別の有用な合成について、スキーム４に示す。(4a)のような二置換ピリジンは、例えば、アルキルリチウム試薬又はグリニャール形成条件(Grignard formation condition)の存在下で、金属化することができる。次いで、その反応性金属化種を、低温で、場合により置換されていてもよいベンズアルデヒド(4b)と接触させて、(4c)のようなジアリールカルビノールを形成させることができる。結果として生じたベンジル型アルコールは、還元することにより、対応するジアリールメタン誘導体(4d)に変換することができる。(4c)のようなアルコールを還元するための典型的な条件には、接触水素化条件又は水素化物還元条件(hydride reduction condition)が含まれている。接触水素化条件には、例として、典型的には、アルコール性溶媒又は酢酸エチル中におけるPd/Cの使用が含まれ得る。ベンジル型アルコールの還元に関して当業者によく知られている特に有用な還元プロトコルには、トリフルオロ酢酸中でのトリエチルシランによる(4c)の処理が含まれている。同様に、トリエチルシラン及びルイス酸(例えば、三フッ化ホウ素エーテラートなど)を、場合によっては加熱しながら、不活性溶媒中で使用することもできる。該還元変換と同じポット内で(4c)中のメチルエーテルを除去して、2-ヒドロキシピリジン部分を生成させることもできる。メチルエーテルが十分に開裂されない場合には、酸性条件を用いて、当該フェノールを脱ブロックすることができる。そのような条件には、典型的には、強酸(例えば、HBrなど)が含まれるが、この強酸は、場合により溶媒(例えば、酢酸)中で、場合により加熱しながら使用する。ピリドン(4d)を位置選択的にニトロ化して、ニトロフェノール(4e)を生成させることができる。その条件には、典型的には、酸性溶媒(例えば、TFAなど)及びニトロ化剤(例えば、発煙硝酸)が含まれる。次いで、上記物質は、オキシ臭化リンで処理することにより、2-ブロモ-ピリジン誘導体(4f)に変換することができる。場合によっては、オキシ塩化リンを用いることにより生成される対応するクロロ誘導体も、同じ一連の反応において、有用であり得る。その条件には、典型的には、ピリドン(4e)を、オキシ臭化リン又はオキシ塩化リンと一緒に他には何も加えないで加熱するか、又は、不活性溶媒中でオキシ臭化リン又はオキシ塩化リンと一緒に加熱することが含まれる。適切な溶媒としては、限定するものではないが、トルエン及び1,2-ジクロロエタンなどがある。場合によっては、塩基を添加してもよい。適切な塩基としては、例えば、ジエチルアニリンなどを挙げることができる。パラジウムが介在するカルボニル化を用いて、メチルエステル(4g)を生成させることができる。これらの条件には、典型的には、パラジウム(0)源及び一酸化炭素雰囲気の使用が含まれ、これらは、場合により大気圧下又は高圧下で、塩基の存在下で使用し得る。多くの場合、これらの反応は、高温下で実施するのが最良である。該触媒は、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)又は酢酸パラジウムなどであり得る。典型的には、トリエチルアミンなどの適切な塩基を添加する。当業者によく知られている方法を用いて、(4g)中のニトロ基を還元して、アニリン(4h)を形成させることができる。その典型的な条件には、接触水素��が含まれている。適切な条件には、大気圧又は高圧の水素雰囲気と一緒に炭素担持パラジウムを使用することが含まれ得る。場合により、鉄金属を添加することが特に有用であり得る。
【００８０】
スキーム４
【化７】
2009503081.tif 000008
【００８１】
(1a)に類似した化合物を製造するための異なった経路が、スキーム５に示されている。この方法では、(5a)のような3-フルオロ-ピリジンで開始する。ピリジン(5a)を酸化して対応するピリジンN-オキシド(5b)を形成させる方法は、文献によって支持される(Sharpless, K.B. et.al. J. Org. Chem. 1998, 63, 1740)。文献に記載されたSakamotoら(Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 565)の方法を用いて、N-オキシド(5b)をTMSCNで処理することにより、2-シアノ-3-フルオロピリジン(5c)を形成させることができる。この方法は、2-ニトリルを位置選択的に形成させるということがよく知られている。この物質を、文献(WO 2004/019868)に記載されている方法を改変した方法に従ってリチウム化し、ヨウ素元素で処理して、4-ヨード誘導体(5d)を形成させることができる。次いで、文献(WO 2004/019868)に概説されている方法を改変した方法に再度従って、この4-ヨード誘導体(5d)を転移させて、5-ヨード誘導体(5e)とすることができる。この5-ヨードピリジン誘導体は、当業者にNegishi型カップリングとして知られているパラジウムが介在するクロスカップリングに付すことができる。このようなクロスカップリング反応には、典型的には、ハロゲン化アリールとアルキル亜鉛試薬の反応が含まれている。この場合、触媒量のパラジウム(0)源の存在下で、ヨウ化物(5e)とベンジル亜鉛ハライドを反応させることにより、5-ベンジル誘導体(5g)が形成される。そのベンジル亜鉛ハライドは、文献に記載されている方法で調製し得るか、又は、商業的供給元から購入することができる。典型的には、該触媒は、Pd(PPh3)4などであり、該溶媒は、THFである。該反応は、場合により、加熱してもよい。場合により置換されていてもよいアミンを用いて(5g)中の3-フルオロ置換基を置換し、それによって(5h)を生成させることができる。これは、典型的には、場合によってはマイクロ波中で、他には何も加えられていない該アミン中の当該アミンと3-フルオロピリジン(5g)との混合物又は当該アミンと3-フルオロピリジン(5g)の不活性溶媒中の混合物を加熱す
ることにより実施可能であり、それにより、3-アミノ-2-シアノ誘導体(5h)が得られる。そのニトリル官能性は、酸性条件下又は塩基性条件下で加水分解することができる。特に有用な方法では、エタノール性水酸化ナトリウム中で当該ニトリルを加熱して、対応するカルボン酸(5i)を生成させる。次いで、その酸は、文献中でよく知られている幾つかの方法を用いて、対応するエステルに変換することができる。例えば、特に有用な条件には、溶媒、例えば、それぞれ、エーテル又はメタノール/ベンゼン中で、ジアゾメタン及びTMS-ジアゾメタンなどを使用することが含まれている。該酸をエステル(5j)に変換するための特に有用な別の方法では、塩基及びアルキル化剤を使用する。例を挙げれば、典型的には、該アルキル化剤は、ヨウ化メチルなどであり、該塩基は、炭酸カリウム、トリエチルアミン及び水酸化ナトリウムなどである。この反応は、場合により、不活性溶媒(例えば、DMFなど)中で実施することができる。
【００８２】
スキーム５
【化８】
2009503081.tif 000009
【００８３】
スキーム５に示されている方法と類似した方法を用いて、中間体3,5-ジブロモ-2-シアノピリジン(6c)を形成させることができる(スキーム６)。この系での独自の発見は、選択的Negishiカップリングによって、中間体(6e)が高レベルの選択性で形成されるということである。ジブロモ誘導体(6c)は、場合により置換されていてもよいベンジル亜鉛誘導体(6d)で処理することが可能であり、その結果、5-ベンジル生成物(6e)が選択的に形成される。その典型的な条件には、不活性溶媒(例えば、THFなど)中でPd(PPh3)4を使用することが含まれている。当該3-ブロモ置換基が特に有用であるが、それは、Buchwald-Hartwig型カップリングとして当業者に知られているパラジウムが介在するアミノ化反応に臭化アリールを使用し得るということがよく知られているからである。これは、R2が場合により置換されていてもよいアリール基である化合物を形成させるために特に有用であったが、一般的な意味では、さまざまなR2で置換されている式(I)の化合物を形成させるために使用することができる。当該合成の残りの部分は、先のスキームに示してあるように進行させることができる。
【００８４】
スキーム６
【化９】
2009503081.tif 000010
【００８５】
(2a)のような化合物を、R2がアリール又はヘテロアリールである(7a)のような選択された化合物群に変換するための注目すべき別の方法では、パラジウムが介在するBuchwald-Hartwig反応を使用する。このタイプの反応のための条件には、典型的には、パラジウム(0)触媒源、リガンド及び塩基を使用することが含まれている。該条件では、例えば、触媒として酢酸パラジウムなどを使用し得る。適切なリガンドとしては、限定するものではないが、ホスフィンリガンド(例えば、Xantphos)などがある。塩基としては、限定するものではないが、炭酸セシウム及びナトリウムt-ブトキシドなどがある。
【００８６】
スキーム７
【化１０】
2009503081.tif 000011
【００８７】
式(8a)で表される化合物を式(1c)で表される化合物に変換するための有用な方法では、アルキル化を使用する(スキーム８)。このタイプの反応では、典型的には、不活性溶媒中で塩基及びアルキル化剤を使用する。例えば、適切な塩基としては、限定するものではないが、LDA、リチウムヘキサメチルジシラジド及び水素化ナトリウムなどがある。アルキル化剤としては、限定するものではないが、ハロゲン化アルキル、トリフラート、メシラート及びトシラートなどがある。
【００８８】
スキーム８
【化１１】
2009503081.tif 000012
【００８９】
(2a)のような化合物を(1a)のような高置換体に変換するための有用な方法は、スキーム９に示されている方法を含んでいる。当該3位のアミノ基は、構造(9a)中に示されているようなトリフルオロアセトアミド基又は類似した基に変換することにより、アルキル化のために活性化することができる。これは、典型的には、無水トリフルオロ酢酸又は類似した試薬を、他には何も加えずに又は不活性溶媒中で、場合により加熱しながら用いて形成させることができる。トリフルオロアセトアミド(9a)は、当業者には知られている条件を用いてアルキル化することができる。その典型的な条件には、不活性溶媒(例えば、アセトニトリル又はDMF)中で塩基(例えば、炭酸カリウムなど)を使用することが含まれ得る。アルキル化剤としては、限定するものではないが、ハロゲン化アルキル、トリフラート及びメシラートなどがある。典型的には、(9a)を加水分解条件に付すことにより、当該トリフルオロアセトアミドを除去することができる。その適切な条件には、典型的には、アルコール中で、場合により塩基の存在下に、加熱することが含まれる。
【００９０】
スキーム９
【化１２】
2009503081.tif 000013
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、例証することのみを意図するものであって、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【化１３】
2009503081.tif 000014
【００９２】
化合物(A1-2)：2-ベンジルオキシ-1-ブロモ-4-フルオロ-ベンゼン
化合物(A1-1)(50.0g, 131mmol)をアセトン(250mL)に溶解させた溶液に、室温で、炭酸カリウム(37.8g, 137mmol)及び臭化ベンジル(31.0mL, 131mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で2時間還流した。次いで、その混合物を砕氷(ice crushes)及び1N HCl(300mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、72.2gの化合物(A1-2)(収率=98.0%)を淡黄色の油状物として得た。
【００９３】
1H NMR(CDCl3)δ 7.51-7.30(m, 6H), 6.68(dd, J=10.5Hz, 2.7Hz, 1H), 6.62-6.50(m, 1H), 5.13(s, 2H)。
【００９４】
化合物(A1-3)：2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンズアルデヒド
マグネシウム(6.36g)をTHF(40mL)に懸濁させた懸濁液をN2雰囲気下で撹拌しながら、それに、65℃で、(A1-2)(70.1g, 249mmol)をTHF(240mL)に溶解させた溶液を90分間かけて滴下添加した。65℃で30分間撹拌した後、その反応混合物を飽和NH4Cl溶液(500mL)で処理した。次いで、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合して水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、57.5gの化合物(A1-3)(定量的)を褐色の油状物として得た。
【００９５】
1H NMR(CDCl3)δ 10.44(s, 1H), 7.88(t, 7.5Hz, 1H), 7.42(m, 5H), 6.74(m, 2H), 5.17(s, 2H)。
【００９６】
化合物(A1-4)：(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-フェニル)-メタノール
化合物(A1-3)(57.1g, 248mmol)をEtOH(170mL)に溶解させた溶液に、0℃で、NaBH4(4.69g)を添加し、1時間撹拌した。その反応混合物を飽和NH4Cl溶液(300mL)で処理し、次いで、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を合して水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮した。生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/n-ヘキサン=1/5(v/v)から1/3(v/v)まで)で精製して、43.4gの化合物(A1-4)(収率=74%)を淡黄色の油状物として得た。
【００９７】
1H NMR(CDCl3)δ 7.41-7.33(m, 5H), 7.25(t, J=8.1Hz, 1H), 6.70-6.62(m, 2H), 5.08(s, 2H), 4.68(s, 2H), 2.10(br s, 1H)。
【００９８】
化合物(A1)：2-ベンジルオキシ-1-クロロメチル-4-フルオロ-ベンゼン
化合物(A1-4)(42.4g, 182mmol)をCH2Cl2(210mL)に溶解させた溶液に、0℃で、塩化チオニル(15.6mL, 219mmol)を7分間かけて滴下添加し、次いで、DMF(1滴)を添加した。室温で30分間撹拌した後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣に冷水(100mL)及びEt2O(200mL)を添加し、その混合物を、飽和NaHCO3溶液を用いて中和して、pH7.2とした。中和後、その混合物をEt2Oで数回抽出した。有機層を合して水及びブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をn-ヘキサンを用いて結晶化させることにより精製して、41.7gの化合物(A-1)(収率=89.0%)を淡黄色の粉状物として得た。
【００９９】
1H NMR(CDCl3)δ 7.47-7.29(m, 6H), 6.65(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.66(s, 2H)。
【化１４】
2009503081.tif 000015
【０１００】
化合物(A2-2)：(2-ブロモ-5-フルオロ-フェニル)-メタノール
化合物(A2-1)(75.0g, 369mmol)をEtOH(375mL)に溶解させた溶液に、0℃で、NaBH4(4.47g, 118mmol)を水(9mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を水及びEtOAcで処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、75.6gの化合物(A2-2)(収率=99.8%)を無色の固体として得た。
【０１０１】
1H NMR(CDCl3)δ 7.50-7.46(1H, m), 7.29-7.25(1H, m), 6.92-6.85(1H, m), 4.72(2H, s)。
【０１０２】
化合物(A2-3)：[2-(2-ブロモ-5-フルオロ-ベンジルオキシメトキシ)-エチル]-トリメチル-シラン
化合物(A2-2)(75.6g, 369mmol)及びジイソプロピルアミン(57.7g, 446mmol)をCH2Cl2(770mL)に溶解させた溶液に、N2雰囲気下0℃で、SEMCl(73.8g, 443mmol)を添加した。室温で45分間撹拌した後、その混合物を冷水で処理し、10分間撹拌した。得られた混合物をn-ヘキサンで抽出し、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、131.0gの化合物(A2-3)(定量的)を得た。
【０１０３】
1H NMR(CDCl3)δ 7.48-7.43(1H, m), 7.24-7.20(1H, m), 6.88-6.82(1H, m), 4.79(2H, s), 4.60(2H, s), 3.69-3.63(2H, m), 0.97-0.91(2H, m), 0.00(9H, s)。
【０１０４】
化合物(A2-4)：4-フルオロ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)-安息香酸 メチルエステル
化合物(A2-3)(65.4g, 184mmol)をDMF(464mL)及びMeOH(186mL)に溶解させた溶液に、室温で、Et3N(257mL, 1844mmol)、Pd(OAc)2(8.28g, 36.9mmol)及びジフェニル(ホスフィノ)プロパン(19.0g, 46.1mmol)を添加した。その混合物を、CO雰囲気下80℃で、18時間撹拌した。その反応混合物をNH4Cl溶液及びEtOAcで処理した後、不溶性物質を濾過した。濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。アセトン及びn-ヘキサンを添加した後、生じた沈澱物を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、59.6gの化合物(A2-4)(定量的)を赤色の油状物として得た。
【０１０５】
1H NMR(CDCl3)δ 8.01-7.97(1H, m), 7.44-7.40(1H, m), 7.01-6.95(1H, m), 5.00(2H, s), 4.81(2H, s), 3.86(3H, s), 3.70-3.63(2H, m), 0.97-0.91(2H, m), 0.00(9H, s)。
【０１０６】
化合物(A2-5)：[4-フルオロ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)-フェニル]-メタノール
LiAlH4(14.0g, 369mmol)をEt2O(1000mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、化合物(A2-4)(119g, 184mmol)をEt2O(200mL)に溶解させた溶液を70分間かけて滴下添加し、75分間撹拌した。その反応混合物に水(14mL)及び2N NaOH溶液(14mL)を添加した後、Et2O層を分離させた。そのEt2O層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に溶媒を濃縮して、100gの化合物(A2-5)(収率=95%)を赤色の油状物として得た。
【０１０７】
1H NMR(CDCl3)δ 7.35-7.31(1H, m), 7.10-7.06(1H, m), 7.00-6.94(1H, m), 4.72(2H, s), 4.65(2H, s), 4.61(2H, s), 3.64-3.58(2H, m), 0.94-0.88(2H, m), 0.00(9H, s)。
【０１０８】
化合物(A2)：[2-(2-クロロメチル-5-フルオロ-ベンジルオキシメトキシ)-エチル]-トリメチル-シラン
化合物(A2-5)(100g, 350mmol)をTHF(1000mL)に溶解させた溶液を撹拌しながら、それに、P(Ph)3(96.5g, 368mmol)を添加した。その溶液にNCS(49.1g, 368mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。生じた沈澱物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留した油状物を蒸留(148-154℃/2mmHg)により精製して、93.2gの化合物(A2)(収率=87.0%)を無色の油状物として得た。
【０１０９】
1H NMR(CDCl3)δ 7.34-7.29(1H, m), 7.16-7.12(1H, m), 6.98-6.92(1H, m), 4.75(2H, s), 4.70(2H, s), 4.62(2H, s), 3.67-3.62(2H, m), 0.96-0.91(2H, m), 0.00(9H, s)。
【化１５】
2009503081.tif 000016
【０１１０】
化合物(B-2)：5-ブロモ-ピリジン-2,3-ジカルボン酸
3-ブロモキノリン(10mL, 72.7mmol)と水(200mL)の混合物を撹拌しながら、それに、80℃で、KMnO4(69.0g, 436mmol)を6回に分けてそれぞれ15分かけて添加した。その反応物を室温まで冷却した後、その溶液にMeOH(20mL)を添加した。得られた混合物をトルエン(100mL)で洗浄し、その水層を、濃HClを用いてpH1に調節した。その混合物をEtOAc/THF(100mL/50mL)で2回抽出した。抽出物を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に溶媒を除去した。残渣に水を添加し、生じた不溶性物質を濾過した。濾液に酢酸イソブチルを添加し、次いで、減圧下に水を除去した。生じた沈澱物を濾過により集め、乾燥させて、4.45gの化合物(B-2)(収率=25%)を無色の結晶として得た。
【０１１１】
1H NMR(DMSO-d6)δ 12.50(1H, s), 8.90(1H, d, J=2.1Hz), 8.43(1H, d, J=2.1Hz)。
【０１１２】
化合物(B-3)：5-ブロモ-ピリジン-2,3-ジカルボン酸2-イソプロピルエステル
化合物(B-2)(179g, 728mmol)と無水酢酸(1250mL)の混合物を120℃で1.5時間加熱した。その反応物を冷却した後、減圧下に無水酢酸を除去した。残渣に2-プロパノールを添加した後、得られた混合物を13時間加熱還流した。その反応物を冷却した後、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗製生成物を、アセトン/(iPr)2Oを用いて結晶化させることにより精製して、77.8gの化合物(B-4)(収率=37.0%)を褐色の結晶として得た。
【０１１３】
1H NMR(CDCl3)δ 8.88(1H, d, J=2.1Hz), 8.44(1H, d, J=2.1Hz), 7.70(1H, bs), 5.41-5.28(1H, m), 1.40(6H, d, J=6.3Hz)。
【０１１４】
化合物(B-4)：5-ブロモ-3-t-ブトキシカルボニルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステル
化合物(B-3)(101g, 352mmol)をt-BuOH(1014mL)に溶解させた溶液をN2雰囲気下で撹拌しながら、それに、室温で、Et3N(147mL, 1055mmol)及びジフェニル(ホスホリル)アジド(94.6mL, 422mmol)を添加した。その混合物を2.5時間加熱還流した後、室温まで冷却した。その反応混合物をEtOAcで抽出し、飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄した。減圧下に溶媒を濃縮した後、残渣に、アセトン/n-ヘキサンの混合物を添加した。生じた不溶性物質を除去し、次いで、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた生成物を、(iPr)2O/n-ヘキサンを用いて結晶化させることにより精製して、104gの化合物(B-4)(収率=82.0%)をオフブラウン色の結晶として得た。
【０１１５】
1H NMR(CDCl3)δ 10.31(1H, s), 9.12(1H, d, J=2.0Hz), 8.39(1H, d, J=2.0Hz), 5.36-5.29(1H, m), 1.54(9H, s), 1.45(6H, d, J=6.3Hz)。
【０１１６】
化合物(B-5)：5-ブロモ-3-(t-ブトキシカルボニル-メチル-アミノ)-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステル
化合物(B-4)(104g, 289mmol)をTHF/DMF(416mL/623mL)に溶解させた溶液に、N2雰囲気下9℃で、NaH(60%, 13.9g, 347mmol)を7回に分けて添加した。その混合物にMeI(27mL, 434mmol)を滴下添加した後、その反応混合物を室温で75分間撹拌した。得られた混合物をNH4Cl溶液で処理し、EtOAcで2回抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下に溶媒を濃縮して、116gの化合物(B-5)(定量的)を赤色の油状物として得た。
【０１１７】
1H NMR(CDCl3)δ 8.64(1H, s), 7.76(1H, s), 5.29-5.23(1H, m), 3.23(3H, s), 1.39(6H, d, J=6.3Hz), 1.34(9H, s)。
【０１１８】
化合物(B-6)：5-ブロモ-3-メチルアミノ-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステル
化合物(B-5)(116g, 289mmol)を4N HCl(1,4 ジオキサン溶液)に溶解させた溶液を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣に砕氷及び飽和NaHCO3溶液を添加した。得られた混合物をEtOAcで2回抽出し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、次いで、得られた生成物をn-ヘキサンを用いて結晶化させることにより精製して、71.9gの化合物(B-6)(収率=91.0%)を黄色の結晶として得た。
【０１１９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.03(1H, d, J=1.8Hz), 7.80(1H, brs), 7.20(1H, d, J=1.8Hz), 5.32-5.24(1H, m), 2.90(3H, d, J=5.0Hz), 1.43(6H, d, J=6.4Hz)。
【０１２０】
化合物(B-7)：5-ブロモ-3-[(2-エトキシカルボニル-アセチル)-メチル-アミノ]-ピリジン-2-カルボン酸イソプロピルエステル
化合物(B-6)(2.33g, 8.53mmol)をTHF(14mL)に懸濁させた懸濁液に、エチル-3-クロロ-3-オキソ-プロピオネート(1.20mL, 9.37mmol)を添加した。その混合物を、マイクロ波中にて密封管中で120℃で5分間加熱した。冷却後、その混合物に飽和NaHCO3溶液を添加した。その混合物をEtOAcで2回抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下に溶媒を濃縮した。残渣を、n-ヘキサンを用いて結晶化させることにより精製して、2.81gの化合物(B-7)(収率=85%)を薄茶色の結晶として得た。
【０１２１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.80(1H, d, J=1.8Hz), 7.93(1H, d, J=1.8Hz), 5.35-5.27(1H, m), 4.16-4.10(2H, m), 3.24(3H, s), 3.15(2H, d, J=10.8Hz), 1.37(6H, d, J=6.4Hz), 1.24(3H, J=7.2Hz)。
【０１２２】
化合物(B-8)：7-ブロモ-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(B-7)(88.0g, 227mmol)をDMF(880mL)に溶解させた溶液に、N2雰囲気下0℃で、EtOH中のKOEt(178mL, 24重量%, 454mmol)を滴下添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を、0℃で、2N HClを用いてpH4に調節し、EtOAcで数回抽出した。抽出物を合してNa2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下に濃縮した。得られた生成物をEt2Oを用いて摩砕して、68.3gの化合物(B-8)(収率=92.0%)を薄茶色の結晶として得た。
【０１２３】
1H NMR(CDCl3)δ 13.98(1H, bs), 8.66(1H, d, J=1.8Hz), 7.85(1H, d, J=1.8Hz), 4.53(2H, q, J=7.2Hz), 3.63(3H, s), 1.49(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１２４】
化合物(B1)：4-アセトキシ-7-ブロモ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(B-8)(26.1g)と無水酢酸(200mL)の混合物を撹拌しながら130℃で1.5時間加熱した。溶媒を除去した後、さらに、残留している溶媒を減圧下にトルエンと一緒に2回蒸発させた。得られた生成物をEt2Oを用いて摩砕して、27.4gの化合物(B1)(収率=93.0%)を薄茶色の結晶として得た。
【０１２５】
1H NMR(CDCl3)δ 8.58(1H, d, J=1.8Hz), 7.87(1H, d, J=1.8Hz), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 3.68(3H, s), 2.43(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１２６】
化合物(B2)：7-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
Et2O中のジアゾメタン溶液を、KOH(17.8g)をH2O(12.5mL)に溶解させた溶液とN-メチル-ニトロソ-尿素(22.1g)から調製した。化合物(B-8)(2.0g, 6.23mmol)をEt2O(50mL)に懸濁させた懸濁液に、0℃で、上記ジアゾメタン溶液を添加した。その反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、酢酸でクエンチした。得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層を、順次、飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc/MeOH=25/25/1(v/v/v))で精製して、1.20gの化合物(B2)(収率=56.0%)を無色の結晶として得た。
【０１２７】
1H NMR(CDCl3)δ 8.62(1H, d, J=1.8Hz), 7.85(1H, d, J=1.8Hz), 4.46(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(3H, s), 3.64(3H, s), 1.42(3H, t, J=7.2Hz)。
【化１６】
2009503081.tif 000017
【０１２８】
化合物(A1-B1)：7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
Zn(8.21g, 125.5mmol)をTHF(200mL)に懸濁させた懸濁液に、室温で、化合物(A1)(26.2g, 104.5mmol)を滴下添加し、次いで、1,2-ジブロモエタン(0.50mL)及びトリメチルシリルクロリド(0.50mL)を添加した。その反応混合物を60℃で90分間加熱した後、その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物に、P(Ph)3(1.37g, 5.23mmol)、Pd(OAc)2(587mg, 2.62mmol)及び化合物(B1)(19.3g, 52.3mmol)を添加し、撹拌しながら60℃で30分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その混合物を2N HCl(20mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、30.5gの粗製化合物(A1-B1)を得た。
【０１２９】
化合物(C)：7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(A1-B1)をピリジン(103mL)に溶解させた溶液に、0℃で、塩化ピバロイル(5.5mL, 44.6mmol)を添加し、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、EtOAcで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=3/2(v/v))で精製して、9.32gの化合物(C)(収率=化合物(B1)から77.0%)を得た。
【０１３０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, d, J=1.4Hz), 7.36-7.33(4H, m), 7.26-7.17(3H, m), 6.70-6.64(2H, m), 4.94(2H, s), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.03(2H, s), 3.31(3H, s), 1.41(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１３１】
化合物(D)：4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(C)(10.9g, 19.9mmol)を1,4-ジオキサンに溶解させた溶液に、室温で、10% Pd-C(4.36g)を添加し、H2雰囲気下3.5気圧で18時間撹拌した。セライトを通して濾過した後、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をEtOAcで洗浄して、8.99gの化合物(D)(収率=99.0%)を無色の結晶として得た。
【０１３２】
1H NMR(CDCl3)δ 9.25(1H, bs), 8.44(1H, d, J=1.7Hz), 7.54(1H, d, J=1.7Hz), 7.07-7.02(1H, m), 6.66-6.62(1H, m), 6.55-6.50(1H, m), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 4.03(2H, s), 3.63(3H, s), 1.41(9H, s), 1.36(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１３３】
化合物(E)：4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-7-(4-フルオロ-2-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2(170mL)中の化合物(D)(5.0g, 10.95mmol)とビス(トリフルオロメチルスルホニル)アミノ]ピリジン(7.45g, 20.81mmol)の混合物に、N2雰囲気下0℃で、Et3N(2.29mL, 16.43mmol)を添加し、5分間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮した後、残渣を、氷/水に注ぎ入れた。その混合物をEtOAc(300mL)で抽出し、ブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を濃縮して、紫色がかった赤色の粗製固体(10g)を得た。その固体をCH2Cl2(40mL)に溶解させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=2/1(v/v)から1/1(v/v)まで)で精製して、5.1gの当該生成物を得た。さらに、その固体生成物を冷(iPr)2Oで洗浄して、4.6gの化合物(E)(収率=72.1%)を結晶として得た。
【０１３４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, d, J=1.8Hz), 7.51(1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.20(1H, m), 7.15-7.05(2H, m), 4.40(2H, quart, J=7.2Hz), 4.18(2H, s), 3.65(3H, s), 1.41(9H, s), 1.38(3H, trip, J=7.2Hz)。
【化１７】
2009503081.tif 000018
【０１３５】
化合物(A2-B1)：7-[4-フルオロ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
Zn(6.40g, 97.5mmol)をTHF(120mL)に懸濁させた懸濁液に、室温で、化合物(A2)(24.8g, 81.1mmol)をTHF(24mL)に溶解させた溶液を滴下添加し、次いで、THF(6mL)、1,2-ジブロモエタン(0.30mL)及びトリメチルシリルクロリド(0.30mL)を添加した。その反応混合物を50-55℃で3時間加熱した後、その混合物を撹拌しながら、P(Ph)3(1.07g, 4.08mmol)及びPd(OAc)2(456mg, 2.03mmol)を添加した。その反応混合物を撹拌しながら、それに、化合物(B1)(15.0g, 40.6mmol)をTHF(135mL)に溶解させた溶液を30分間かけて滴下添加した。さらにTHF(15mL)を添加した後、撹拌しながら50℃で30分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その混合物を2N HCl(97.5mL)及び水(90mL)で処理し、EtOAc(450mL)で抽出した。抽出物を水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、41.6gの粗製化合物(A2-B1)を得た。
【０１３６】
化合物(F)：4-ベンゾイルオキシ-7-[4-フルオロ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
粗製化合物(A2-B1)(41.64g)をCH2Cl2(300mL)に溶解させた溶液に、0℃で、Et3N(11.5mL, 82.5mmol)及び塩化ベンゾイル(7.0mL, 60.3mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、その反応混合物を、1N HCl(62mL)及び水(248mL)で処理した。有機層を分離し、水(100mL×2)及びブライン(100mL)で洗浄した。MgSO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その生成物混合物ををシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=3/2(v/v))で精製して、15.8gの化合物(F)(収率=化合物(B1)から62.4%)を得た。
【０１３７】
1H NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, d, J=1.8Hz), 8.20-8.24(2H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.43(1H, d, J=1.8Hz), 6.95-7.18(3H, m), 4.69(2H, s), 4.54(2H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.17(2H, s), 3.58-3.64(5H, m), 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(2H, t, J=8.4Hz), 0.00(9H, s)。
【０１３８】
化合物(G)：4-ベンゾイルオキシ-7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(F)(15.75g, 25.37mmol)をMeOH(120mL)に溶解させた溶液に、トリメチルシリルクロリド(16.1mL, 127mmol)を15分間で滴下添加した。MeOH(6mL)を添加した後、その混合物を30-40℃で1時間撹拌した。その混合物を水(80mL)で処理し、得られた混合物を0℃で20分間撹拌した。生じた沈澱物を濾過により集め、水(40mL×2)で洗浄して、9.5gの化合物(G)(収率=76.6%)を淡黄色の結晶として得た。
【０１３９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, d, J=1.8Hz), 8.20-8.23(2H, m), 7.50-7.70(3H, m), 7.46(1H, d, J=1.8Hz), 6.95-7.19(3H, m), 4.63(2H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.17(2H, s), 3.63(3H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１４０】
化合物(H)：4-ベンゾイルオキシ-7-(4-フルオロ-2-ホルミル-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(9.25g, 18.86mmol)をCHCl3(270mL)に溶解させた溶液にMnO2(27.75g, 319mmol)を添加し、その混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物を、CHCl3/(iPr)2Oを用いて再結晶化させることにより精製して、8.86gの化合物(H)(収率=96.2%)を無色の結晶として得た。
【０１４１】
1H NMR(CDCl3)δ 10.05(1H, s), 8.32(1H, d, J=1.8Hz), 8.19-8.22(2H, m), 7.50-7.69(5H, m), 7.28-7.31(2H, m), 4.54(2H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 3.69(3H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１４２】
化合物(I)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-カルボキシ-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
NaClO4(2.24g, 24.77mmol)及びスルファミド(2.41g, 24.82mmol)を水(100mL)に溶解させた溶液に、室温で、化合物(H)(5.50g, 11.26mmol)をTHF(350mL)に溶解させた溶液を添加し、その混合物を40℃で1時間撹拌した。反応混合物に、さらに、NaClO4(1.12g, 12.38mmol)及びスルファミド(1.21g, 12.46mmol)を水(50mL)に溶解させた溶液を添加し、40℃で30分間撹拌した。減圧下に溶媒を除去して、粗製残渣を得て、その残渣を水(300mL)で処理した。生じた沈澱物を濾過により集め、水(100mL)で洗浄して、5.33gの化合物(I)(収率=94.1%)を無色の結晶として得た。
【０１４３】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.34(1H, s), 8.10-8.13(2H, m), 7.98(1H, s), 7.79-7.84(1H, m), 7.59-7.67(3H, m), 7.36-7.50(2H, m), 4.52(2H, s), 4.22(2H, q, J=7.2Hz), 3.64(3H, s), 1.08(3H, t, J=7.2Hz)。
【化１８】
2009503081.tif 000019
【０１４４】
化合物(A2-B2)：7-[4-フルオロ-2-(2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシメチル)-ベンジル]-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
Zn(10.3g, 157mmol)をTHF(160mL)に懸濁させた懸濁液に、室温で、化合物(A2)(31.9g, 105mmol)を滴下添加し、次いで、順次、THF(8mL)、1,2-ジブロモエタン(0.40mL)及びトリメチルシリルクロリド(0.40mL)を添加した。その反応混合物を55-60℃で60分間加熱した後、その混合物を室温まで冷却した。その反応混合物に、P(Ph)3(1.38g, 5.25mmol)、Pd(OAc)2(589mg, 2.63mmol)及び化合物(B2)(16.1g, 47.2mmol)を添加し、撹拌しながら60℃で30分間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その混合物を、飽和NaHCO3溶液(100mL)及びEtOAc(200mL)で処理した。不溶性物質を濾過し、濾液を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=1/2(v/v))で精製して、23.6gの化合物(A2-B2)(収率=96.6%)を淡黄色の油状物として得た。
【０１４５】
1H NMR(CDCl3)δ 8.45(1H, d, J=1.8Hz), 7.36(1H, d, J=1.8Hz), 7.15-7.20(1H, m), 7.05-7.10(1H, m), 6.95-7.01(1H, m), 4.70(2H, s), 4.56(2H, s), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(3H, s), 4.18(2H, s), 3.61(2H, t, J=8.4Hz), 3.54(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 0.91(2H, t, J=8.4Hz), 0.00(9H, s)。
【０１４６】
化合物(L)：7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(A2-B2)(23.6g, 45.7mmol)をMeOH(450mL)に溶解させた溶液に、0℃で、トリメチルシリルクロリド(29mL, 228mmol)を滴下添加し、その混合物を室温で30分間撹拌した。追加量のトリメチルシリルクロリド(29mL, 228mmol)を添加し、室温で15分間撹拌した。その混合物を水(150mL)でクエンチし、減圧下に溶媒を除去した。残渣をEtOAc及びCHCl3で2回抽出し、抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc)で精製して、15.0gの化合物(L)(収率=78.9%)を黄色の油状物として得た。
【０１４７】
1H NMR(CDCl3)δ 8.42(1H, d, J=1.8Hz), 7.38(1H, d, J=1.8Hz), 7.17-7.21(1H, m), 7.06-7.11(1H, m), 6.93-6.99(1H, m), 4.65(2H, s), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 4.23(3H, s), 4.18(2H, s), 3.52(3H, s), 1.40(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１４８】
化合物(N)：7-(4-フルオロ-2-ホルミル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(L)(678 mg, 1.69mmol)をCHCl3(30mL)に溶解させた溶液にMnO2(1.47g, 16.9mmol)を添加し、その混合物を1時間加熱還流した。その反応物を室温まで冷却した後、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=1/2(v/v))で精製して、616mgの化合物(N)(収率=91.3%)を黄色の油状物として得た。
【０１４９】
1H NMR(CDCl3)δ 10.08(1H,s), 8.43(1H, d, J=1.8Hz), 7.55-7.58(1H, m), 7.46(1H, d, J=1.8Hz), 7.30-7.33(2H, m), 4.56(2H, s), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.23(3H, s), 3.58(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【化１９】
2009503081.tif 000020
【０１５０】
実施例１：7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド
EtOH(2.2mL)中の化合物(A1-B1)(176mg, 0.38mmol)と2-アミノエタノール(51μL, 0.84mmol)の混合物を、マイクロ波中にて密封管中で140℃で20分間加熱した。室温まで冷却した後、生じた沈澱物を濾過により集めた。その粗製生成物を、アセトン/EtOHを用いて結晶化させることにより精製して、実施例１を得た(収率=55.0%)。
【０１５１】
715(収率=80.0%)。
【０１５２】
m.p.：166-167℃
FAB-MS：m/z 478(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.50(1H, br), 8.53(1H, d, J=1.8), 7.40-7.17(7H, m), 6.72-6.65(2H, m), 4.98(2H, s), 4.09(2H, s), 3.86(2H, t, J=5.1Hz), 3.65(2H, m), 3.32(3H, s)。
【０１５３】
実施例２：7-(2-ベンジルオキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１と同様の方法で調製した。
【０１５４】
m.p.：144-145℃
FAB-MS：m/z 492(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H, br), 8.54(1H, d, J=1.8), 7.38-7.17(7H, m), 6.73-6.65(2H, m), 4.98(2H, s), 4.10(2H, s), 3.70-3.57(4H, m), 3.42(3H, s), 3.32(3H, s)。
【化２０】
2009503081.tif 000021
【０１５５】
化合物(D1)：7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(D)(500mg, 1.14mmol)をDMF(11mL)に溶解させた溶液に、室温で、炭酸カリウム(188mg, 1.36mmol)及び2-ブロモアセトアミド(288mg, 2.09mmol)を添加し、2時間撹拌した。その混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を合して水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、452mgの化合物(D1)(収率=77.6%)を無色の固体として得た。
【０１５６】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(1H, s), 8.05(1H, s), 7.49(2H, bs), 7.38-7.33(1H, m), 6.81-6.77(2H, m), 4.51(2H, s), 4.27(2H, q, J=7.2Hz), 4.16(2H, s), 3.62(3H, s), 1.31(9H, s), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１５７】
実施例３：7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D1)から調製した。
【０１５８】
m.p.：243-244℃
元素分析：C21H21F1N4O6
計算値(%)：C, 56.75；H, 4.76；N, 12.61；F, 4.27.
実測値(%)：C, 56.49；H, 4.71；N, 12.46；F, 4.07.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(1H, bs), 8.55(1H, s), 7.97(1H, s), 7.50(2H, bs), 7.37-7.33(1H, m), 6.82-6.78(1H, m), 4.93(1H, bs), 4.51(2H, s), 4.18(2H, s), 3.58-3.54(5H, m), 3.46-3.42(2H, m)。
【０１５９】
実施例４：7-(2-カルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D1)から調製した。
【０１６０】
m.p.：219-220℃
元素分析：C22H23F1N4O6(H2O)0.7
計算値(%)：C, 56.09；H, 5.22；N, 11.89；F, 4.03.
実測値(%)：C, 56.17；H, 5.07；N, 11.74；F, 3.86.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.56(1H, s), 7.99(1H, s), 7.50(2H, bs), 7.37-7.33(1H, m), 6.81-6.761H, m), 4.51(2H, s), 4.18(2H, s), 3.58(3H,s), 3.55-3.50(4H, m), 3.30(3H, s)。
【化２１】
2009503081.tif 000022
【０１６１】
化合物(D2)：7-(2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(D)から調製した。
【０１６２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.44(1H, s), 7.77(1H, s), 7.20-7.15(1H, m), 6.69-6.66(1H, m), 6.48-6.44(1H, m), 4.46(2H, s), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 4.11(2H, s), 3.69(3H, s), 1.49(9H, s), 1.40(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１６３】
化合物(D3)：7-(2-t-ブトキシカルボニルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(D2)(2.25g, 3.94mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸(3.9mL, 51.2mmol)を添加し、1時間撹拌した。得られた混合物を氷/水でクエンチし、CHCl3で抽出した。抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物を洗浄して、1.35gの化合物(D3)(収率=75.0%)を無色の固体として得た。
【０１６４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.55(1H, s), 7.72(1H, s), 7.19-7.16(1H, m), 6.69-6.67(1H, m), 6.49-6.44(1H, m), 4.50(2H, q, J=7.2Hz), 4.48(2H, s), 4.13(2H, s), 3.61(3H, s), 1.47(9H, s), 1.47(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１６５】
化合物(D4)：7-(2-カルボキシメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(D3)(1.23g, 2.53mmol)を、室温で、トリフルオロ酢酸(12mL)で処理し、1時間撹拌した。得られた混合物を氷/水で処理し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過により集めた。その固体を、MeOH/Et2Oを用いて再結晶させて、1.05gの化合物(D4)(収率=96.0%)を無色の固体として得た。
【０１６６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.55(1H, s), 7.95(1H, s), 7.42-7.37(1H, m), 6.88-6.74(2H, m), 4.77(2H, s), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 4.11(2H, s), 3.51(3H, s), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１６７】
化合物(D5)：7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
DMF(10mL)中の化合物(D4)(500mg, 1.16mmol)とHOBt(188mg, 1.39mmol)とWSCD(333mg, 1.74mmol)の混合物に、室温で、THF中のメチルアミン(2N, 1.16mL, 2.32mmol)を添加し、1時間撹拌した。得られた混合物を水(50mL)でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、次いで、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、438mgの(D5)(収率=85.0%)を無色の固体として得た。
【０１６８】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.50(1H, s), 7.97(1H, bs), 7.92(1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 6.85-6.74(2H, m), 4.54(2H, s), 4.27-4.19(4H, m), 3.51(3H, s), 2.67(3H, d, J=4.8Hz), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１６９】
化合物(D6)：7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D5)で記載した方法と同様の方法で、化合物(D4)から調製した。
【０１７０】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.57(1H, s), 8.02(1H, s), 7.38-7.36(1H, m), 6.90-6.73(2H, m), 4.90(2H, s), 4.23(2H, q, 7.2Hz), 4.11(2H, s), 3.52(3H, s), 2.96(3H, s), 2.86(3H, s), 1.25(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１７１】
実施例５：7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D5)から調製した。
【０１７２】
m.p.：260-263℃
元素分析：C22H23F1N4O6
計算値(%)：C, 57.64；H, 5.06；N, 12.22；F, 4.14.
実測値(%)：C, 57.56；H, 5.01；N, 12.06；F, 3.94.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.55(1H, s), 7.97(1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 6.85-6.75(2H, m), 4.92(1H, t, J=5.1Hz), 4.54(2H, s), 4.19(2H, s), 3.58-3.54(5H, m), 3.48-3.39(2H, m), 2.68(3H, d, J=4.8Hz)。
【０１７３】
実施例６：7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイルメトキシ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D5)から調製した。
【０１７４】
m.p.：193-195℃
元素分析：C23H25F1N4O6(H2O)0.2
計算値(%)：C, 58.03；H, 5.38；N, 11.77；F, 3.99.
実測値(%)：C, 57.92；H, 5.34；N, 11.87；F, 3.80.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.55(1H, s), 7.97(1H, s), 7.36-7.33(1H, m), 6.84-6.77(2H, m), 4.54(2H, s), 4.19(2H, s), 3.58-3.50(7H, m), 3.30(3H, s), 2.68(3H, d, J=4.8Hz)。
【０１７５】
実施例７：7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D6)から調製した。
【０１７６】
m.p.：245-248℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(1H, bs), 8.63(1H, s), 8.08(1H, s), 7.41-7.35(1H, m), 6.90-6.74(2H, m), 4.92(3H, bs), 4.12(2H, s), 3.59-3.54(5H, m), 3.46-3.43(2H, m), 2.96(3H, s), 2.87(3H, s)。
【０１７７】
実施例８：7-(2-ジメチルカルバモイルメトキシ-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D6)から調製した。
【０１７８】
m.p.：224-226℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H, bs), 8.63(1H, s), 8.07(1H, s), 7.40-7.35(1H, m), 6.90-6.71(2H, m), 4.91(2H, s), 4.12(2H, s), 3.59(3H, s), 3.55-3.50(4H, m), 3.30(3H, s), 2.96(3H, s), 2.86(3H, s)。
【化２２】
2009503081.tif 000023
【０１７９】
化合物(D7)：4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(D)(700mg, 1.53mmol)をTHF(25mL)に溶解させた溶液に、室温で、Ph3P(604mg, 2.30mmol)及び2-モルホリン-4-イル-エタノール(0.279mL, 2.30mmol)を添加し、0℃で、トルエン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート(1.05mL, 40重量%)を添加し、次いで、その混合物を室温で1時間撹拌した。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/MeOH=10/1(v/v))で精製して、803mgの化合物(D7)を無色の結晶として得た。
【０１８０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.45(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.08-7.13(1H, m), 6.59-6.68(2H, m), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 4.05(2H, t, J=5.7Hz), 4.03(2H, s), 3.69-3.72(4H, m), 3.63(3H, s), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.52-2.55(4H, m), 1.41(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１８１】
化合物(D8)：7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D7)で記載した方法と同様の方法で、化合物(D)から調製し、収率81.1%で得られた。
【０１８２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.43(1H, d, J=1.8Hz), 7.47(1H, d, J=1.8Hz), 7.08-7.13(1H, m), 6.59-6.68(2H, m), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 4.05(2H, s), 4.04(2H, t, J=5.7Hz), 3.64(3H, s), 2.71(2H, t, J=5.7Hz), 2.32(6H, s), 1.41(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.2Hz)。
【０１８３】
実施例９：7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D7)から調製し、収率77.7%で得られた。
【０１８４】
m.p.：161-162℃
元素分析：C25H29F1N4O6
計算値(%)：C, 59.99；H, 5.84；N, 11.19；F, 3.80.
実測値(%)：C, 60.04；H, 5.90；N, 11.26；F, 3.63.
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, bs), 8.60(1H, d, J=1.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.15(1H, m), 6.61-6.70(2H, m), 4.08(4H, bs), 3.86(2H, bs), 3.70(4H, bs), 3.59(3H, s), 2.79(2H, bs), 2.55(4H, bs), 2.31(2H, bs)。
【０１８５】
実施例１０：7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D8)から調製し、収率41.7%で得られた。
【０１８６】
m.p.：108-109℃
元素分析：C23H27F1N4O5
計算値(%)：C, 60.25；H, 5.94；N, 12.22；F, 4.14.
実測値(%)：C, 59.88；H, 5.97；N, 12.14；F, 3.90.
1H NMR(CDCl3)δ 10.50(1H, bs), 8.60(1H, d, J=1.8Hz), 7.47(1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.15(1H, m), 6.61-6.68(2H, m), 4.06-4.10(4H, m), 3.85-3.88(2H, m), 3.52-3.68(5H, m), 2.75-2.79(2H, m), 2.35(6H, s)。
【０１８７】
実施例１１：7-[4-フルオロ-2-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D7)から調製し、収率63.2%で得られた。
【０１８８】
m.p.：167-168℃
元素分析：C26H31F1N4O6
計算値(%)：C, 60.69；H, 6.07；N, 10.89；F, 3.69.
実測値(%)：C, 60.48；H, 6.03；N, 10.87；F, 3.40.
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, bs), 8.60(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.15(1H, m), 6.61-6.68(2H, m), 4.07(4H, bs), 3.57-3.70(11H, m), 3.42(3H, s), 2.76(2H, bs), 2.52(4H, bs)。
【０１８９】
実施例１２：7-[2-(2-ジメチルアミノ-エトキシ)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(D8)から調製し、収率28.3%で得られた。
【０１９０】
m.p.：131-133℃
元素分析：C24H29F1N4O5
計算値(%)：C, 61.01；H, 6.19；N, 11.86；F, 4.02.
実測値(%)：C, 60.12；H, 6.09；N, 11.66；F, 3.91.
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, bs), 8.59(1H, d, J=1.8Hz), 7.46(1H, d, J=1.8Hz), 7.11-7.16(1H, m), 6.62-6.70(2H, m), 4.16(2H, bs), 4.11(2H, s), 3.58-3.67(7H, m), 3.42(3H, s), 2.90(2H, bs), 2.44(6H, s)。
【化２３】
2009503081.tif 000024
【０１９１】
化合物(E1)：4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(E)(600mg, 1.02mmol)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(36mg, 0.051mmol)とCuI(19mg, 0.10mmol)をDMF(10mL)に懸濁させた懸濁液に、室温で、メチルプロパルギルエーテル(0.864mL, 8.50mmol)及びEt3N(1.44mL, 8.50mmol)を添加した。その混合物を、マイクロ波中にて密封管中で120℃で15分間加熱した。その混合物を水で処理し、EtOAcで抽出した。その層を合して水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮した。得られた生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/n-ヘキサン=1/3(v/v))で精製して、261mgの化合物(E-1)(収率=50.0%)を橙色の泡状物として得た。
【０１９２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.40(d, J=1.8Hz, 1H), 7.51(s, 1H), 7.21-7.15(m, 2H), 7.05-6.99(dt, J=8.1Hz, 2.7Hz, 1H), 4.40(q, 7.2Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.24(s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.37(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.37(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０１９３】
化合物(E2)：7-[2-(3-アセチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(E1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(E)から調製し、収率58%で得られた。
【０１９４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.38(d, J=1.8Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.01(dt, J=8.10Hz, 2.7Hz, 1H), 4.40(q, J=7.2Hz,2H), 4.21(s, 2H), 4.17(d, J=5.7Hz, 2H), 3.60(s, 3H), 1.98(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.36(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０１９５】
実施例１３：7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(E1)から調製し、収率58%で得られた。
【０１９６】
m.p.：188-189℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(t, J=5.4Hz, 1H), 8.49(s, 1H), 7.94(dd, J=8.4Hz, 5.7Hz, 1H), 7.35(dd, J=9.6Hz, 3.0Hz, 1H), 7.25(dt, J=8.7H, 3.0Hz, 1H), 4.95(s, 1H), 4.40(s, 3H), 4.30(s, 3H), 3.56(s, 3H), 3.50-3.40(m, 4H), 3.30(s, 3H)。
【０１９７】
実施例１４：7-[2-(3-アセチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(E2)から調製し、収率58%で得られた。
【０１９８】
m.p.：220-221℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.44(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.43(t, J=5.1Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 7.51(dd, J=8.7Hz, 6.0Hz, 1H), 7.29-7.19(m, 2H), 4.95(t, J=4.80Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 4.15(d, J=5.4Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.59-3.41(m, 4H), 1.84(s, 3H)。
【０１９９】
実施例１５：7-[4-フルオロ-2-(3-メトキシ-プロプ-1-イニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、(E1)から調製し、収率62%で得られた。
【０２００】
m.p.：179-180℃
元素分析：C24H24FN3O5
計算値(%)：C, 63.57；H, 5.33；N, 9.27；F, 4.19.
実測値(%)：C, 63.57；H, 5.31；N, 9.24；F, 3.97.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.24(s, 1H), 8.34(s, 1H), 7.79(s, 3H), 7.32(dd, J=8.7Hz, 6.0Hz, 1H), 7.18(dd, J=9.3Hz, 2.7Hz, 1H), 7.08(dt, J=8.7Hz, 3.0Hz, 1H), 4.22(s, 2H), 4.13(s, 2H), 3.40(s, 3H), 3.40-3.30(m, 4H), 3.18(s, 3H), 3.13(s, 3H)。
【０２０１】
実施例１６：7-[2-(3-アセチルアミノ-プロプ-1-イニル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(E2)から調製し、収率58%で得られた。
【０２０２】
m.p.：224-225℃
元素分析：C25H25FN4O5
計算値(%)：C, 62.49；H, 5.24；N, 11.66；F, 3.95.
実測値(%)：C, 62.14；H, 5.29；N, 11.75；F, 3.69.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(s, 1H), 8.53(s, 1H), 8.43(t, J=4.8Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.51(dd, J=8.7Hz, 6.0Hz, 1H), 7.29-7.19(m, 2H), 4.28(s, 2H), 4.15(d, J=5.4Hz, 2H), 3.59(s, 3H), 3.56-3.30(m, 4H), 3.30(s, 3H), 1.84(s, 3H)。
【化２４】
2009503081.tif 000025
【０２０３】
化合物(E3)：7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-(2,2-ジメチル-プロピオニルオキシ)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
DMF(10mL)中の化合物(E)(589mg, 1mmol)とトリブチルスズ(1-エトキシビニル)(0.51mL, 1.5mmol)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(70mg, 0.10mmol)とLiCl(130mg, 3.07mmol)の混合物を、マイクロ波中にて密封管中で120℃で15分間加熱した。冷却後、減圧下に溶媒を濃縮した。残渣を、撹拌しながらTHF(20mL)及び2N HCl(2mL, 4mmol)で処理した。1時間撹拌した後、その混合物を氷/水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し、水で洗浄した。抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物を、(iPr)2Oを用いて結晶化させた。その結晶を(iPr)2Oで2回洗浄して、355mgの粗製結晶を得た。その粗製結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc/n-ヘキサン=1/3(v/v)から2/1(v/v)まで)で精製して、198mgの化合物(E-3)(収率=41.0%)を橙色の泡状物として得た。
【０２０４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.32(1H, d, J=1.8Hz), 7.53(1H, d, J=1.8Hz), 7.50-7.46(1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.31-7.17(2H, m), 4.39(2H, quart, J=7.2Hz), 3.64(3H, s), 2.53(3H, s), 1.40(9H, s), 1.37(3H, trip, J=7.2Hz)。
【０２０５】
実施例１７：7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(E3)から調製し、収率66.5%で得られた。
【０２０６】
m.p.：212-215℃
元素分析：C21H20FN3O5
計算値(%)：C, 61.01；H, 4.88；N, 10.16；F, 4.60.
実測値(%)：C, 60.89；H, 4.82；N, 10.23；F, 4.39.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(1H, m), 8.40(1H, d, J=1.2Hz), 7.82(1H, s), 7.76(1H, dd, J=2.7, 9.6Hz), 7.45-7.33(2H, m), 4.92(1H, trip, J=5.1Hz), 4.34(2H, s), 3.53(3H, s), 3.56-3.28(4H, m), 2.54(3H, s)。
【０２０７】
実施例１８：7-(2-アセチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(E3)から調製し、収率73.7%で得られた。
【０２０８】
m.p.：217℃
元素分析：C22H22FN3O5
計算値(%)：C, 61.82；H, 5.19；N, 9.83；F, 4.44.
実測値(%)：C, 61.59；H, 5.13；N, 9.84；F, 4.30.
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, m), 8.49(1H, D, J=1.5Hz), 7.57(1H, d, J=1.5Hz), 7.49(1H, dd, J=2.7, 9.0Hz), 7.32-7.18(2H, m), 4.40(2H, s), 3.69-3.57(4H, m), 3.61(3H, s), 3.42(3H, s), 2.54(3H, s)。
【化２５】
2009503081.tif 000026
【０２０９】
実施例１９：7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G)から調製した。
【０２１０】
m.p.：190-192℃
元素分析：C20H20F1N3O5
計算値(%)：C, 59.85；H, 5.02；N, 10.47；F, 4.73.
実測値(%)：C, 59.51；H, 5.07；N, 10.48；F, 4.45.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.90(1H, s), 7.26-7.19(2H, m), 7.08-7.01(1H, m), 5.38(1H, t, J=5.5Hz), 4.95(1H, t, J=5.0Hz), 4.55(2H, d, J=5.3Hz), 4.18(2H, s), 3.60-3.52(5H, m), 3.48-3.40(2H, m)。
【０２１１】
実施例２０：7-(4-フルオロ-2-ヒドロキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G)から調製した。
【０２１２】
m.p.：193-195℃
元素分析：C21H22F1N3O5
計算値(%)：C, 60.72；H, 5.34；N, 10.12；F, 4.57.
実測値(%)：C, 60.68；H, 5.28；N, 10.12；F, 4.27.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.90(1H, s), 7.26-7.19(2H, m), 7.08-7.01(1H, m), 5.37(1H, t, J=5.4Hz), 4.55(2H, d, J=5.3Hz), 4.18(2H, s), 3.60-3.45(7H, m), 3.31(3H, s)。
【０２１３】
化合物(G1)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-カルバモイルオキシメチル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(150mg, 0.306mmol)をTHF(3mL)に溶解させた溶液に、-20℃で、トリクロロアセチルイソシアネート(67.5μL, 0.551mmol)を添加し、0℃で10分間撹拌した。得られた混合物をEtOAc-氷/水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで、減圧下に溶媒を除去して、粗製中間体を得た。その粗製中間体をCHCl3(4mL)に溶解させ、次いで、それを撹拌しながら過剰量のAl2O3で1時間処理した。その反応混合物をセライトのパッドに通し、そのパッドをCHCl3/MeOH(4/1(v/v))で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、結晶質固体を得た。その固体をEt2Oで洗浄して、140mgの化合物(G1)(収率=86.0%)を無色の結晶として得た。
【０２１４】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.37(1H, s), 8.13-8.11(2H, m), 7.96(1H, s), 7.83-7.79(1H, m), 7.67-7.62(2H, m), 7.29-7.10(3H, m), 6.67(2H, bs), 5.06(2H, s), 4.24-4.22(4H, m), 3.65(3H, s), 1.09(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２１５】
実施例２１：カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G1)から調製した。
【０２１６】
m.p.：238-240℃
元素分析：C21H21F1N4O6(H2O)0.3
計算値(%)：C, 56.07；H, 4.84；N, 12.46；F, 4.22.
実測値(%)：C, 56.29；H, 4.89；N, 12.16；F, 3.84.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.86(1H, s), 7.28-7.14(3H, m), 6.63(2H, bs), 5.06(2H, s), 4.93(1H, t, J=5.1Hz), 4.23(2H, s), 4.18(2H, s), 3.57-3.54(5H, m), 3.46-3.43(2H, m)。
【０２１７】
実施例２２：カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G1)から調製した。
【０２１８】
m.p.：180-183℃
元素分析：C22H23F1N4O6
計算値(%)：C, 57.64；H, 5.06；N, 12.22；F, 4.14.
実測値(%)：C, 57.36；H, 5.10；N, 11.96；F, 3.87.
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.46(1H, s), 7.86(1H, s), 7.27-7.14(3H, m), 6.64(2H, bs), 5.06(2H, s), 4.22(2H, s), 3.56-3.51(7H, m), 3.30(3H, s)。
【０２１９】
化合物(G2)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-エチルカルバモイルオキシメチル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(250mg, 0.510mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液に、0℃で、エチルイソシアネート(60.5μL, 0.765mmol)を添加した。次いで、その混合物を撹拌しながら、それに、室温で、トリブチルスズオキシド(2滴)を添加した。その混合物を30分間撹拌し、40℃で1時間加熱した。得られた混合物をEtOAc/水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=2/1(v/v))で精製して、254mgの化合物(G2)(収率=89.0%)を無色の泡状物として得た。
【０２２０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, s), 8.21-8.18(2H, m), 7.69-7.66(1H, m), 7.54-7.45(3H, m), 7.19-7.01(3H, m), 5.01(2H, s), 4.50(1H, bs), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.17(2H, s), 3.67(3H, s), 3.16-3.06(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.2Hz), 1.05(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２２１】
実施例２３：エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-ヒドロキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G2)から調製した。
【０２２２】
m.p.：180-182℃
元素分析：C23H25F1N4O6
計算値(%)：C, 58.47；H, 5.33；N, 11.86；F, 4.02.
実測値(%)：C, 58.46；H, 5.38；N, 11.83；F, 3.90.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.25(1H, bs), 8.22(1H, s), 7.61(1H, s), 7.31-7.11(3H, m), 4.90(2H, s), 4.04(2H, s), 3.39-3.36(5H, m), 3.25-3.19(2H, m), 2.82-2.78(2H, m), 4.37(1H, t, J=5.4Hz), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)。
【０２２３】
実施例２４：エチル-カルバミン酸5-フルオロ-2-[8-ヒドロキシ-7-(2-メトキシ-エチルカルバモイル)-5-メチル-6-オキソ-5,6-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-イルメチル]-ベンジルエステル
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G2)から調製した。
【０２２４】
m.p.：157-159℃
元素分析：C24H27F1N4O6
計算値(%)：C, 59.25；H, 5.59；N, 11.52；F, 3.91.
実測値(%)：C, 59.17；H, 5.52；N, 11.50；F, 3.60.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.45(1H, s), 7.86(1H, s), 7.35-7.09(3H, m), 5.08(2H, s), 4.23(2H, s), 3.56-3.51(7H, m), 2.98-2.94(2H, m), 0.97(3H, t, J=7.4Hz)。
【化２６】
2009503081.tif 000027
【０２２５】
化合物(G3)：4-ベンゾイルオキシ-7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(815.0mg, 1.66mmol)をCH2Cl2(8mL)に溶解させた溶液に、0℃で、48% HBF4溶液及びn-ヘキサン中の2M TMSCH2N2(4.99mL, 9.96mmol)を添加し、その反応混合物を5時間撹拌した。その混合物を水(5mL)でクエンチし、CHCl3で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3)で精製して、329mgの化合物(G3)(収率=39.0%)を無色の固体として得た。
【０２２６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.22(2H, d, J=7.2Hz), 7.67(1H, dd, J=7.5, 7.5Hz), 7.53(2H, dd, J=8.1, 7.5), 7.44(1H, s), 7.27-7.10(4H, m), 4.37(2H, s), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.15(2H, s), 3.63(3H,s), 3.36(3H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２２７】
実施例２５：7-(4-フルオロ-2-メトキシメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G3)から調製した。
【０２２８】
m.p.：162-164℃ 
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, bs), 8.58(1H, s), 7.40(1H, s), 7.12-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 4.39(2H, s), 4.20(2H, s), 3.87(2H, t, J=4.8Hz), 3.68-3.62(2H, m), 3.55(3H, s), 3.37(3H, s), 2.87(1H, brs)。
【０２２９】
実施例２６：7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G3)から調製した。
【０２３０】
m.p.：171-172℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.35(1H, bs), 8.59(1H, s), 7.41(1H, s), 7.12-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.39(2H, s), 4.19(2H, s), 3.66(2H, t, J=5.4Hz), 3.61-3.57(2H, m), 3.55(3H, s), 3.42(3H, s), 3.67(3H, s)。
【化２７】
2009503081.tif 000028
【０２３１】
化合物(G4)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-クロロメチル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(1.0g, 2.04mmol)の混合物を、N2雰囲気下0℃で、塩化チオニル(178□L, 2.45mmol)で処理した。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、氷/水で処理した。得られた生成物混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合して飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、淡黄色の固体を得た。その得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、998mgの化合物(G4)を無色の粉状物として得た。
【０２３２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, s), 8.22(2H, d, J=7.2Hz), 7.67(1H, t, J=7.2Hz), 7.53(2H, t, J=7.8Hz), 7.44(1H, s), 7.15-6.99(3H, m), 4.50(2H, s), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.25(2H, s), 3.65(3H, s), 1.18(3H, t, 7.2Hz)。
【０２３３】
化合物(G5)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-ブロモメチル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2中の化合物(G)(1.5g, 3.06mmol)と四臭化炭素(3.0g, 9.17mmol)の混合物を、室温で、トリフェニルホスフィン(1.2g, 4.59mmol)で処理し、1時間撹拌した。減圧下に溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3)で精製して、950mgの化合物(G5)を無色の粉状物として得た。
【０２３４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, s), 8.22(2H, d, J=7.2Hz), 7.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.53(2H, t, J=7.8Hz), 7.44(1H, s), 7.14-6.97(3H, m), 4.38(2H, s), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.25(2H, s), 3.66(3H, s), 1.19(3H, t, 7.2Hz)。
【０２３５】
化合物(G6)：7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
EtOH(6mL)中の化合物(G4)(200mg, 0.36mmol)と炭酸カリウム(250mg, 1.81mmol)の混合物を、室温で、ピペリジン(107μL, 1.08mmol)で処理した。その混合物を60℃で1時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣に10%クエン酸を添加し、次いで、CHCl3で3回抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下に濃縮した。
【０２３６】
得られた残渣をエーテルを用いて摩砕して、135mgの化合物(G6)を淡黄色の粉状物として得た。
【０２３７】
1H NMR(CDCl3)δ 8.50(1H, br), 7.26(1H, bs), 7.12-6.90(3H, m), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.30(2H, s), 3.52(3H, s), 3.30(2H, s), 2.29(3H, br), 1.70-1.30(7H, br), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２３８】
化合物(G7)：7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
THF(15mL)中のNaH(60%, 160mg, 4.01mmol)の混合物を、0℃で、2-ピロリドン(381μL, 5.01mmol)で処理した。その混合物を0℃で15分間撹拌した後、室温まで昇温させた。得られた混合物を、0℃で、THF(5mL)中の化合物(G5)(850mg, 1.67mmol)で処理し、30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を氷/水に注ぎ入れ、それを、10%クエン酸を用いて酸性化した。その混合物をEtOAcで3回抽出し、有機層を合して水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、黄色の油状物を得た。その得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/EtOH=20/1)で精製して、321mgの化合物(G7)を無色の粉状物として得た。
【０２３９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, s), 7.60(1H, s), 7.24-6.94(3H, m), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.39(2H, s), 4.19(2H, s), 3.62(3H, s), 3.17(2H, t, J=7.2Hz), 2.29(2H, t, J=8.1Hz), 1.90-1.80(2H, m), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２４０】
化合物(G8)：7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
THF(8mL)中のNaH(60%, 104mg, 2.60mmol)の混合物を、0℃で、イミダゾール(177mg, 2.60mmol)で処理した。その混合物を0℃で15分間撹拌し、反応温度を室温まで上げた。得られた混合物に、0℃で、THF(4mL)中の化合物(G4)(600mg, 1.08mmol)及びDMF(0.5mL)を添加し、それを、0℃で30分間撹拌し、次いで、室温で2時間撹拌した。その反応混合物を氷/水に注ぎ入れた後、それを、10%クエン酸を用いて酸性化した。生成物をCHCl3で3回抽出し、有機層を合して水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた残渣をイソプロピルエーテルを用いて摩砕して、430mgの化合物(G8)を薄茶色の粉状物として得た。
【０２４１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, s), 8.06(1H, s), 7.23-6.84(6H, m), 5.21(2H, s), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 4.17(2H, s), 3.52(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２４２】
実施例２７：7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２４３】
m.p.：114-115℃
ESI：m/z 469(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, br), 8.56(1H, d, J=1.8), 7.29(1H, br), 7.11-6.92(3H, m), 4.31(2H, s), 3.86(2H, t, J=4.8Hz), 3.67-3.62(3H, m), 3.53(3H, s), 3.30(2H, s), 2.85(1H, br), 2.30(3H, br), 1.55-1.35(5H, m)。
【０２４４】
実施例２８：7-(4-フルオロ-2-ピペリジン-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２４５】
m.p.：139-140℃
FAB-MS：m/z 483(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, br), 8.56(1H, d, J=1.8), 7.29(1H, br), 7.11-6.92(3H, m), 4.31(2H, s), 3.68-3.58(4H, m), 3.55(3H, s), 3.42(3H, s), 3.30(2H, s), 2.29(3H, br), 1.60-1.35(7H, m)。
【０２４６】
実施例２９：7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２４７】
m.p.：162-163℃
FAB-MS：m/z 469(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, br), 8.38(1H, s), 7.64(1H, s), 7.25-6.94(3H, m), 4.39(2H, s), 4.19(2H, s), 3.86(2H, t, J=4.8Hz), 3.66-3.50(5H, m), 3.17(2H, t, J=7.2Hz), 2.28(2H, t, J=8.1Hz), 1.91-1.80(2H, m)。
【０２４８】
実施例３０：7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イルメチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２４９】
m.p.：150-151℃
FAB-MS：m/z 483(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, br), 8.40(1H, s), 7.65(1H, s), 7.25-6.94(3H, m), 4.39(2H, s), 4.19(2H, s), 3.70-3.60(7H, m), 3.42(3H, s), 3.16(2H, t, J=7.5Hz), 2.28(2H, t, J=8.4Hz), 1.90-1.82(2H, m)。
【０２５０】
実施例３１：7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸ヒドロキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２５１】
m.p.：>335℃
ESI：m/z 452(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.40(1H, br), 8.38(1H, s), 7.66(1H, br), 7.21-7.06(4H, m), 6.85-6.82(2H, m), 5.15(2H, s), 4.14(2H, s), 3.88(2H, t, J=4.8Hz), 3.66-3.61(2H, m), 3.50(3H,s)。
【０２５２】
実施例３２：7-(4-フルオロ-2-イミダゾール-1-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸メトキシメチル-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０２５３】
m.p.：184-185℃
ESI：m/z 466(M+1) 
1H NMR(CDCl3)δ 10.31(1H, br), 8.46(1H, s), 8.00(1H, br), 7.23-7.06(4H, m), 6.89-6.85(2H, m), 5.21(2H, s), 4.18(2H, s), 3.67-3.58(4H, m), 3.53(3H, s), 3.42(3H,s)。
【化２８】
2009503081.tif 000029
【０２５４】
化合物(G9)：7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G10)：4-アセトキシ-7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
NaH(油中60%, 60mg, 1.5mmol)をTHF(3mL)に懸濁させた懸濁液に、氷冷しながら、[1,2]チアジナン1,1-ジオキシド(243mg, 1.8mmol)を添加し、その混合物を15分間撹拌した。得られた混合物をさらに室温で10分間撹拌した後、その混合物を再度冷却した。その混合物に、化合物(G4)(333mg, 0.6mmol)をTHF(6mL)に溶解させた溶液を滴下添加し、室温で1時間撹拌した後、撹拌しながら50℃で15分間加熱した。その反応混合物を1N HCl(15mL)で処理し、EtOAcで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH=10/1(v/v))で精製して、300mgの化合物(G9)を得た。
【０２５５】
化合物(G9)(300mg)の粗製生成物と無水酢酸(5mL)の混合物を、撹拌しながら120℃で2時間加熱した。減圧下に溶媒を除去して、 粗製生成物を得た。その粗製生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=1/1(v/v))で精製して、182mgの化合物(G10)(収率=化合物(G4)から61.0%)を得た。
【０２５６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.29(1H, d, J=1.8Hz), 7.62(1H, d, J=1.5Hz), 7.26-7.24(1H, m), 7.10-7.07(1H, m), 7.06-6.98(1H, m), 4.42(2H, q, J=6.9Hz), 4.26(2H, s), 4.17(2H, s), 3.66(3H, s), 3.08(2H, t, J=5.1Hz), 2.90(2H, t, J=6.0Hz), 2.40(3H, s), 2.20-2.08(2H, m), 1.55-1.40(2H, m), 1.38(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２５７】
実施例３３：7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G10)から調製した。
【０２５８】
m.p.：182-183℃
元素分析：C24H27F1N4O6
計算値(%)：C, 55.59；H, 5.25；N, 10.80.
実測値(%)：C, 55.28；H, 5.28；N, 10.61.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H, bs), 8.40(1H, s), 7.81(1H, s), 7.32-7.13(3H, m), 4.33(2H, s), 4.24(2H, s), 3.53-3.50(5H, m), 3.42-3.33(2H, m), 3.20-3.10(4H, m), 2.59(1H, t, J=5.4Hz), 2.02(2H, bs), 1.56(2H, bs)。
【０２５９】
実施例３４：7-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ*6*-[1,2]チアジナン-2-イルメチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G10)から調製した。
【０２６０】
m.p.：123-125℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.89(1H, s), 7.30-7.13(3H, m), 4.33(2H, s), 4.27(2H, s), 3.57-3.53(7H, m), 3.30(3H, s), 3.19-3.14(4H, m), 2.03(2H, bs), 1.57(2H, bs)。
【化２９】
2009503081.tif 000030
【０２６１】
化合物(G11)：7-(2-アジドメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ベンゾイルオキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(G)(366mg, 0.746mmol)をTHF(19mL)に溶解させた溶液に、室温で、P(Ph)3(292mg, 1.11mmol)を添加し、そして、氷冷しながら、トルエン中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.563mL, 40重量%)及びジフェニル(ホスホリル)アジド(0.240mL, 1.11mmol)を添加した。次いで、その混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=1/1(v/v))で精製して、317mgの化合物(G11)(収率=82.4%)を無色の結晶として得た。
【０２６２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, d, J=1.8Hz), 8.20-8.23(2H, m), 7.65-7.69(1H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.39(1H, d, J=1.8Hz), 7.05-7.15(3H, m), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.28(2H, s), 4.18(2H, s), 3.65(3H, s), 1.19(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２６３】
化合物(G12)：7-[2-(アセチルアミノ-メチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ベンゾイルオキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
1,4-ジオキサン(3mL)中の化合物(G11)(177mg, 0.343mmol)と10% Pd-C(18mg)と無水酢酸(0.162mL)の混合物を、H2雰囲気下室温で、1.5時間撹拌した。不溶性物質を濾過した後、濾液を減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH=30/1(v/v))で精製して、96mgの化合物(G12)(収率=53.0%)を無色の結晶として得た。
【０２６４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.23(1H, s), 8.18-8.21(2H, m), 7.64-7.69(1H, m), 7.49-7.56(3H, m), 7.13-7.18(1H, m), 6.95-7.01(2H, m), 5.63(1H, bs), 4.29-4.37(4H, m), 4.16(2H, s), 3.70(3H, s), 1.92(3H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２６５】
実施例３５：7-[2-(アセチルアミノ-メチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(G12)から調製し、収率97.0%で得られた。
【０２６６】
m.p.：202-205℃
元素分析：C22H23F1N4O5(H2O)1.2
計算値(%)：C, 56.94；H, 5.52；N, 12.07；F, 4.09.
実測値(%)：C, 56.54；H, 5.81；N, 13.63；F, 3.62.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H, t, J=5.7Hz), 8.38(1H, s), 8.33(1H, t, J=5.7Hz), 7.78(1H, s), 7.22-7.28(1H, m), 7.04-7.09(2H, m), 4.28(2H, t, J=5.7Hz), 4.19(2H, s), 3.55(2H, t, J=5.7Hz), 3.53(3H, s), 2.60(2H, t, J=5.7Hz), 1.83(3H, s)。
【化３０】
2009503081.tif 000031
【０２６７】
化合物(H1)：4-ベンゾイルオキシ-7-[2-((E)-2-t-ブトキシカルボニル-ビニル)-4-フルオロ-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
THF(33mL)中の化合物(H)(1.65g)と(t-ブトキシカルボニルメチレン)トリフェニルホスホラン(1.65g)の混合物を、 室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc)で精製して、1.88gの化合物(H1)(収率=94.6%)を無色の固体として得た。
【０２６８】
1H NMR(CDCl3)δ 8.30(1H, d, J=1.8Hz), 8.18-8.22(2H, m), 7.81(1H, dd, J=1.5Hz, 15.6Hz), 7.66(1H, m), 7.48-7.55(3H, m), 7.18-7.29(2H, m), 7.04(1H, m), 6.23(1H, d, J=15.6Hz), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(2H, s), 3.68(3H, s), 1.50(9H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２６９】
化合物(H2)：4-ベンゾイルオキシ-7-[2-(2-t-ブトキシカルボニル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
EtOAc(50mL)中の化合物(H1)(2.11g)と10% Pd-C(200mg)の混合物を、H2雰囲気下室温で、4時間撹拌し、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させた。その溶液と10% Pd-C(200mg)の混合物を、H2雰囲気下室温で、一晩撹拌し、その混合物をセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物(H2)と脱ベンゾイル化合物(H2)の混合物(5:1)を黄色の非晶質物質として得た。
【０２７０】
CH2Cl2(10mL)中の上記混合物とEt3N(150μL)の混合物に、0℃で、塩化ベンゾイル(88.5μL)を添加し、得られた混合物を、室温で1.5時間撹拌した。その反応混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで3回抽出した。EtOAc層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、次いで、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた非晶質物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、1.95gの化合物(H2)を無色の非晶質物質として得た。
【０２７１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.33(1H, d, J=1.8Hz), 8.19-8.23(2H, m), 7.67(1H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.41(1H, m), 7.06(1H, dd, J=5.7Hz, 8.1Hz), 6.86-6.95(2H, m), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 4.15(2H, s), 3.66(3H, s), 2.84(2H, t, J=7.5Hz), 2.45(2H, t, J=7.5Hz), 1.40(9H, s), 1.18(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２７２】
化合物(H3)：7-[2-(2-カルボキシ-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(H2)(1.65g)とトリフルオロ酢酸(5mL)の混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下に溶媒を除去した後、その残渣に、MeOH及びNH4OH溶液を添加した。生じた沈澱物を濾過により集め、MeOHで洗浄して、917mgの化合物(H3)(収率=76.0%)を無色の固体として得た。
【０２７３】
1H NMR(DMSO-d6)δ：12.2(1H, br), 8.37(1H, s), 7.83(1H, s), 7.22(1H, m), 6.97-7.11(2H, m), 4.24(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 3.50(3H, s), 2.87(2H, t, J=7.8Hz), 2.42(2H, t, J=7.8Hz), 1.26(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２７４】
化合物(H4)：7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D6)で記載した方法と同様の方法で、化合物(H3)から調製した。
【０２７５】
1H NMR(CDCl3)δ 7.43(1H, d, J=1.8Hz), 7.38(1H, m), 7.10(1H, m), 6.88-6.96(2H, m), 5.31(1H, br), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.21(2H, s), 3.57(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.8Hz), 2.77(3H, d, J=4.5Hz), 2.35(2H, t, J=7.8Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２７６】
化合物(H5)：7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D6)で記載した方法と同様の方法で、化合物(H3)から調製した。
【０２７７】
1H NMR(CDCl3)δ 13.8(1H, br), 8.45(1H, d, J=1,8Hz), 7.38(1H, d, J=1.8Hz),  7.11(1H, dd, J=6.0Hz, 8.1Hz), 6.88-6.95(2H ,m), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 4.22(2H, s), 3.56(3H, s), 2.92(2H, t, J=7.5Hz), 2.91(3H, s), 2.89(3H, s), 2.47(2H, t, J=7.5Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２７８】
化合物(H6)：7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D6)で記載した方法と同様の方法で、化合物(H3)から調製した。
【０２７９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.39(1H, d, J=1.8Hz), 7.09(1H, m), 5.5(1H, br), 6.91-6.95(2H, m), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.20(2H, s), 3.56(3H, s), 3.53(2H, s), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.34(2H, t, J=7.5Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz), 1.23(6H, s)。
【０２８０】
化合物(H7)：7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D6)で記載した方法と同様の方法で、化合物(H3)から調製した。
【０２８１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.44(1H, d, J=1.5Hz), 7.36(1H, m), 7.11(1H, m), 6.91-6.96(2H, m), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.32(s), 4.22(2H, s), 3.56(3H, s), 3.05(s), 2.96(s), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.89(s), 2.56(2H, t, J=7.5Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０２８２】
実施例３６：7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H4)から調製した。
【０２８３】
HRMS(FAB)：C23H25FN4O5+H.
計算値：457.1887.
実測値：457.1878(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.49(1H, brt, J=5.7Hz), 8.49(1H, d, J=1.5Hz), 7.44(1H, m), 7.10(1H, m), 6.95-6.88(2H, m), 5.32(1H, br), 4.22(2H, s), 3.87(2H, dt, J=5.1Hz, 4.8Hz), 3.65(2H, dt, J=5.7Hz, 4.8Hz), 3.60(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.8Hz), 2.76(3H, d, J=5.1Hz), 2.34(2H, t, J=7.8Hz), 2.24(1H, brt, J=5.1Hz)。
【０２８４】
実施例３７：7-[4-フルオロ-2-(2-メチルカルバモイル-エチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H4)から調製した。
【０２８５】
HRMS(FAB)：C24H28FN4O5+H.
計算値：471.2044.
実測値：471.2030(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, brt), 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.8Hz), 7.10(1H, m), 6.95-6.87(2H, m), 4.21(2H, s), 3.90-3.64(2H, m), 3.60(3H, s), 3.61-3.56(2H, m), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.77(3H, d, J=5.1Hz), 2.33(2H, t, J=7.5Hz)。
【０２８６】
実施例３８：7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H7)から調製した。
【０２８７】
HRMS(FAB)：C25H27FN5O5+H.
計算値：496.1996.
実測値：496.2012(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.48(1H, brt, J=5.7Hz)), 8.49(1H, d, J=1.5Hz), 7.43(1H, m), 7.13(1H, m), 6.97-6.90(2H, m), 4.30(2H, s), 4.22(2H, s), 3.86(2H, dt, J=5.4Hz, 4.8Hz), 3.65(2H, dt, J=5.7Hz, 4.8Hz), 3.60(3H, s), 3.03(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.51(2H, t, J=7.5Hz), 2.27(2H, t, J=7.5Hz)。
【０２８８】
実施例３９：7-{2-[2-(シアノメチル-メチル-カルバモイル)-エチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H7)から調製した。
【０２８９】
HRMS(FAB)：C25H27FN5O5+H.
計算値：496.1996.
実測値：496.2012(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.48(1H, brt, J=5.7Hz), 8.49(1H, d, J=1.5Hz), 7.43(1H, m), 7.13(1H, m), 6.97-6.90(2H, m), 4.30(2H, s), 4.22(2H, s), 3.86(2H, dt, J=5.4Hz, 4.8Hz), 3.65(2H, dt, J=5.7Hz, 4.8Hz), 3.60(3H, s), 3.03(3H, s), 2.94(2H, t, J=7.5Hz), 2.51(2H, t, J=7.5Hz), 2.27(2H, t, J=7.5Hz)。
【０２９０】
実施例４０：7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H5)から調製した。
【０２９１】
HRMS(FAB)：C24H28FN4O5+H.
計算値：471.2044.
実測値：471.2036(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.51(1H, brt), 8.51(1H, d, J=1.8Hz), 7.45(1H, d, J=1.8Hz), 7.12(1H, dd, J=6.3Hz, 7.2Hz), 6.96-6.87(2H, m), 4.23(2H, s), 3.86(2H, dt, J=5.4Hz, 4.8Hz), 3.65(2H, dt, J=5.7Hz, 4.8Hz), 3.60(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.8Hz), 2.91(3H, s), 2.88(3H, s), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.20(2H, brt)。
【０２９２】
実施例４１：7-[2-(2-ジメチルカルバモイル-エチル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H5)から調製した。
【０２９３】
HRMS(FAB)：C25H30FN4O5+H.
計算値：485.2200.
実測値：485.2215(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, brt), 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 7.44(1H, d, J=1.8Hz), 7.11(1H, dd, J=6.0Hz, 8.7Hz), 6.96-6.87(2H, m), 4.23(2H, s), 3.69-3.63(2H, m), 3.60(3H, s), 3.61-3.57(2H, m), 2.93(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(3H, s), 2.88(3H, s), 2.45(2H, t, J=7.8Hz)。
【０２９４】
実施例４２：7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H6)から調製した。
【０２９５】
HRMS(FAB)：C26H32FN4O5+H.
計算値：515.2306.
実測値：515.2292(Int 43.2%).
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.4(brt), 8.4(d), 7.9(d), 7.61-7.57(m), 7.44-7.39(m), 7.10-7.01(m), 5(br), 4.2(s), 3.53(m), 2.80(m), 2.3(t), 1.13(s)。
【０２９６】
実施例４３：7-{4-フルオロ-2-[2-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチルカルバモイル)-エチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(H6)から調製した。
【０２９７】
HRMS(FAB)：C27H34FN4O5+H.
計算値：529.2462.
実測値：529.2447(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H, brt), 8.49(1H, d, J=1.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.8Hz), 7.14-7.08(1H, m), 6.95-6.88(2H, m), 5.35(1H, brs), 4.32(1H, brt, J=5.4Hz), 4.21(2H, s), 3.69-3.63(2H, m), 3.60(3H, s), 3.61-3.57(2H, m), 3.52(2H, brd, J=5.4Hz), 3.42(3H, s), 2.91(2H, t, J=7.5Hz), 2.30(2H, t, J=7.5Hz), 1.54(6H, s)。
【化３１】
2009503081.tif 000032
【０２９８】
化合物(I1)：7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ベンゾイルオキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(I)(467.7mg, 0.927mmol)とHOBt(150.3mg, 1.11mmol)とWSCD(266.6mg, 1.39mmol)をDMF(10mL)に溶解させた溶液に、室温で、NH4Cl溶液(198.4mg, 3.71mmol)及びiPr2NEtを添加し、5時間撹拌した。その混合物を水性10%クエン酸で処理した後、得られた混合物をEtOAc及びジエチルエーテルで洗浄した。水層中に生じた沈澱物を濾過し、EtOAc及びEt2Oで洗浄して、260mgの化合物(I1)(収率=70.0%)を無色の結晶として得た。
【０２９９】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.47(1H, s), 7.97(1H, s), 7.88(1H, s), 7.60(1H, s), 7.46-7.42(1H, m), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 4.34(2H, s), 4.23(2H, q, J=7.2Hz), 3.50(3H,s), 1.26(3H, 7.2Hz)。
【０３００】
化合物(I2)：4-ベンゾイルオキシ-7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率89.0%で得られた。
【０３０１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, s), 8.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, s), 7.67(1H, t, J=7.5Hz), 7.52(2H, t, J=7.2Hz), 7.25-7.20(1H, m), 7.15-7.02(2H, m), 5.70(1H, bs), 4.32-4.28(4H, m), 3.69(3H, s), 2.88(3H, d, J=4.8Hz), 1.17(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３０２】
化合物(I3)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率92.0%で得られた。
【０３０３】
(CDCl3)δ：1.19(3H, t, J=7.2Hz), 2.54(3H, s), 2.95(2H, s), 3.69(3H, s), 4.09(2H, brs), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 6.93(1H, dd, J=2.7Hz, 8.4Hz), 7.04(1H, ddd, J=2.8Hz, 8.4Hz, 8.4Hz), 7.23(1H, dd, J=5.4Hz, 8.4Hz), 7.49-7.55(2H, m), 7.63-7.70(2H, m), 8.18-8.22(2H, m), 8.33(1H, d, J=1.8Hz)。
【０３０４】
化合物(I4)：4-ベンゾイルオキシ-7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率59.0%で得られた、
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(d, J=1.8Hz, 1H), 8.22(s, 1H), 8.19(d, 1.8Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.68(m, 1H), 7.52(t, J=8.1Hz, 2H), 7.21(m, 1H), 7.05(m, 1H), 7.13(m, 1H), 4.32(q, J=4.2Hz, 2H), 4.30-3.90(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.17(s, 1H), 3.05(s, 1H), 2.45(s, 1H), 2.27(s, 3H), 1.96(s, 1H), 1.18(t, J=6.90Hz, 3H)。
【０３０５】
化合物(I5)：4-ベンゾイルオキシ-7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率92.0%で得られた。
【０３０６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.35(1H, s), 8.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.64(2H, m), 7.53(2H, t, J=7.1Hz), 7.24-7.19(1H, m), 7.09-7.02(1H, m), 6.93(1H, dd, J=2.7, 8.1Hz), 4.33(2H, q, 7.2Hz), 4.20-2.80(10H, m, br), 3.69(3H, s), 1.19(3H, t, 7.2Hz)。
【０３０７】
化合物(I6)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率85.0%で得られた。
【０３０８】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, s), 8.21-8.18(2H, m), 7.77(1H, s), 7.68-7.63(1H, m), 7.54-7.49(2H, m), 7.25-7.19(1H, m), 7.11-7.04(2H, m), 5.70(1H, bs), 4.35-4.28(4H, m), 3.69(3H, s), 3.40-3.31(2H, m), 1.23-1.11(6H, m)。
【０３０９】
化合物(I7)：4-ベンゾイルオキシ-7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率91.0%で得られた。
【０３１０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.37(1H, s), 8.22-8.19(2H, m), 7.70-7.64(2H, m), 7.54-7.49(2H, m), 7.19-7.14(1H, m), 7.04-6.92(2H, m), 4.32(2H, q, 7.2Hz), 4.05(2H, bs), 3.68(3H, s), 3.58-3.40(2H, m), 3.00-2.85(2H, m), 1.20-1.15(6H, m), 1.04-1.00(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３１１】
化合物(I8)：4-ベンゾイルオキシ-7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率70.0%で得られた。
【０３１２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, s), 8.21-8.18(2H, m), 7.73(1H,s), 7.69-7.64(1H, m), 7.54-7.49(2H, m), 7.23-7.18(1H, m), 7.09-7.04(2H, m), 5.54(1H, bs), 4.35-4.28(4H, m), 4.16-4.10(1H, m), 3.69(3H, s), 1.23-1.13(6H, m)。
【０３１３】
化合物(I9)：4-ベンゾイルオキシ-7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率62.0%で得られた。
【０３１４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, s), 8.21-8.19(2H, m), 7.70-7.66(1H, m), 7.54-7.50(2H, m), 7.23-7.19(1H, m), 7.09-6.90(2H, m), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.08(2H, bs), 3.69(3H, s), 3.50-2.58(5H, m), 1.23-1.12(6H,m)。
【０３１５】
化合物(I10)：4-ベンゾイルオキシ-7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(I1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(I)から調製し、収率44.0%で得られた。
【０３１６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(d, J=1.8Hz, 1H), 8.21-8.18(m, 2H), 7.70-7.65(m, 2H), 7.53(t, J=7.5Hz, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 7.06-7.00(m, 2H), 4.32(q, J=7.2Hz, 2H), 4.17-4.11(m, 2H), 3.90(t, J=4.8Hz, 2H), 3.66(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.52(t, J=4.8Hz, 2H), 3.14(m, 2H), 1.18(t, J=7.2Hz, 3H)。
【０３１７】
実施例４４：7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I1)から調製し、収率98.0%で得られた。
【０３１８】
m.p.：250℃(分解)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.52(1H, bs), 8.39(1H, d, J=0.9Hz), 7.95(1H, brs), 7.77(1H, s), 7.59-7.49(1H, m), 7.38-7.42(1H, m), 7.27-7.20(2H,m), 4.30(2H, s), 3.55-3.48(2H, m), 3.50(3H, s), 3.36-3.40(2H, m), 2.59(1H, t, J=5.4Hz)。
【０３１９】
実施例４５：7-(2-カルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I1)から調製し、収率77.0%で得られた。
【０３２０】
m.p.：265℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.52(1H, s), 7.97-7.93(2H, m), 7.61(1H, s), 7.41-7.47(1H, m), 7.28-7.22(2H, m), 4.34(2H, s), 3.57(3H,s), 3.56-3.50(4H, m), 3.30(3H, s)。
【０３２１】
実施例４６：7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I2)から調製し、収率68.0%で得られた。
【０３２２】
m.p.：264-266℃
元素分析：C21H21F1N4O5
計算値(%)：C, 58.87；H, 4.94；N, 13.08；F, 4.43.
実測値(%)：C, 58.88；H, 4.96；N, 13.11；F, 4.25.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.49(1H, s), 8.41(1H, bs), 7.91(1H, s), 7.46-7.42(1H, m), 7.27-7.21(2H, m), 4.91(1H, bs), 4.28(2H, s), 3.57-3.54(5H, m), 3.46-3.43(2H, m), 2.72(3H, d, J=4.5Hz)。
【０３２３】
実施例４７：7-(4-フルオロ-2-メチルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I2)から調製し、収率71.0%で得られた。
【０３２４】
m.p.：252-254℃
元素分析：C22H23F1N4O5(H2O)0.3
計算値(%)：C, 59.00；H, 5.31；N, 12.51；F, 4.24.
実測値(%)：C, 59.11；H, 5.24；N, 12.27；F, 4.03.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(1H, bs), 8.49(1H, s), 8.41(1H,bs), 7.92(1H, s), 7.40-7.48(1H, m), 7.27-7.21(2H, m), 4.28(2H, s), 3.56-3.59(7H, m), 3.30(3H, s), 2.72(3H, d, J=4.5Hz)。
【０３２５】
実施例４８：7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I3)から調製し、収率90.0%で得られた。
【０３２６】
m.p.：217-219℃.
HRMS(FAB, ポジティブ)：C22H23FN4O5+H
計算値：443.1731.
実測値：443.1739.
(DMSO-d6)δ 2.61(1H, brt, J=5.7Hz), 2.92(3H, s), 3.42(2H, m), 3.55(6H, s), 4.08(2H, brs), 4.55(0.4H, br), 4.93(0.6H, br), 7.16(1H, dd, J=3.0Hz, 8.7Hz), 7.23(1H, ddd, J=3.0Hz, 8.7Hz, 8.7Hz), 7.48(1H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 7.84(1H, d, J=1.8Hz), 8.40(1H, d, J=1.8Hz)。
【０３２７】
実施例４９：7-(2-ジメチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I3)から調製し、収率58.0%で得られた。
【０３２８】
m.p.：217-219℃.
HRMS(FAB, ポジティブ)：C22H23FN4O5+H
計算値：443.1731.
実測値：443.1739.
(DMSO-d6)δ 2.61(1H, brt, J=5.7Hz), 2.92(3H, s), 3.42(2H, m), 3.55(6H, s), 4.08(2H, brs), 4.55(0.4H, br), 4.93(0.6H, br), 7.16(1H, dd, J=3.0Hz, 8.7Hz), 7.23(1H, ddd, J=3.0Hz, 8.7Hz, 8.7Hz), 7.48(1H, dd, J=5.4Hz, 8.7Hz), 7.84(1H, d, J=1.8Hz), 8.40(1H, d, J=1.8Hz)。
【０３２９】
実施例５０：7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I4)から調製し、収率24.0%で得られた。
【０３３０】
m.p.：190℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.52(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.20(s, 2H), 7.07(s, 1H), 6.93(d, J=8.10Hz, 1H), 4.15-4.00(m, 2H), 3.90(s, 2H), 3.84(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.21(s, 2H), 2.93(s, 2H), 2.40(s, 2H), 2.24(s, 3H), 2.00(s, 2H)。
【０３３１】
実施例５１：7-[4-フルオロ-2-(4-メチル-ピペラジン-1-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I4)から調製し、収率39.0%で得られた。
【０３３２】
m.p.：186-187℃
1H NMR(CDCl3)δ 8.64(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.21(s, 2H), 4.32(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.70-3.10(m, 12H), 3.40(s, 3H), 2.95(s, 3H)。
【０３３３】
実施例５２：7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I5)から調製し、収率43.0%で得られた。
【０３３４】
m.p.：184-185℃
FAB-MS：m/z 485(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.47(1H, bs), 8.54(1H, s), 7.71(1H, s), 7.28-7.23(2H, m), 7.11-7.05(1H, m), 6.95(1H, dd, J=2.7, 8.7Hz), 4.25-2.80(14H, m, br), 3.60(3H, s)。
【０３３５】
実施例５３：7-[4-フルオロ-2-(モルホリン-4-カルボニル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I5)から調製し、収率29.0%で得られた。
【０３３６】
m.p.：163-164℃
FAB-MS：m/z 499(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H, br), 8.54(1H, s), 7.71(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.11-7.05(1H, m), 6.94(1H, dd, J=2.7, 8.1Hz), 4.25-2.80(14H, m, br), 3.62(3H, s), 3.42(3H, s)。
【０３３７】
実施例５４：7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I6)から調製し、収率71.0%で得られた。
【０３３８】
m.p.：227-229℃
元素分析：C22H23F1N4O5
計算値(%)：C, 59.72；H, 5.24；N, 12.66；F, 4.29.
実測値(%)：C, 59.72；H, 5.17；N, 12.67；F, 4.27.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.47-8.42(2H, m), 7.88(1H, s), 7.46-7.41(1H, m), 7.25-7.19(2H, m), 4.92(1H, t, J=5.0Hz), 4.29(2H, s), 3.56-3.53(5H, m), 3.48-3.40(2H, m), 3.25-3.10(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３３９】
実施例５５：7-(2-エチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I6)から調製し、収率69.0%で得られた。
【０３４０】
m.p.：223-225℃
元素分析：C23H25F1N4O5
計算値(%)：C, 60.52；H, 5.52；N, 12.27；F, 4.16.
実測値(%)：C, 60.60；H, 5.50；N, 12.28；F, 3.92.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(1H, bs), 8.48-8.45(2H, m), 7.89(1H, s), 7.46-7.42(1H, m), 7.25-7.19(2H, m), 4.29(2H, s), 3.56-3.50(7H, m), 3.30(3H,s), 3.25-3.18(2H, m), 1.00(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３４１】
実施例５６：7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I7)から調製し、収率73.0%で得られた。
【０３４２】
m.p.：156-157℃
元素分析：C24H27F1N4O5(H2O)0.3
計算値(%)：C, 60.57；H, 5.85；N, 11.77；F, 3.99.
実測値(%)：C, 60.46；H, 5.80；N, 11.77；F, 3.85.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.93(1H, s), 7.49-7.42(1H, m), 7.28-7.15(2H, m), 4.93(1H, t, J=5.1Hz), 4.08(2H, bs), 3.57-3.54(5H, m), 3.47-3.40(2H, m), 2.95(2H, q, J=7.2Hz), 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 0.95(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３４３】
実施例５７：7-(2-ジエチルカルバモイル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I7)から調製し、収率46.0%で得られた。
【０３４４】
m.p.：176-178℃
元素分析：C25H29F1N4O5
計算値(%)：C, 61.97；H, 6.03；N, 11.56；F, 3.92.
実測値(%)：C, 61.89；H, 6.02；N, 11.43；F, 3.66.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, bs), 8.46(1H, s), 7.93(1H, s), 7.49-7.42(1H, m), 7.28-7.14(2H, m), 4.09(2H, bs), 3.56-3.51(7H, m), 2.94(2H, q, J=7.2Hz), 1.10(3H, t, J=6.9Hz), 0.95(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３４５】
実施例５８：7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I8)から調製し、収率65.0%で得られた。
【０３４６】
m.p.：212-215℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.41(1H, s), 8.32(1H, d, J=7.8Hz), 7.80(1H, s), 7.45-7.41(1H, m), 7.28-7.15(2H, m), 4.27(2H, s), 3.99-3.94(1H, m), 3.56-3.52(5H, m), 3.43-3.39(2H, m), 2.59(1H, t, J=5.1Hz), 1.04(6H, d, J=6.6Hz)。
【０３４７】
実施例５９：7-(4-フルオロ-2-イソプロピルカルバモイル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I8)から調製し、収率78.0%で得られた。
【０３４８】
m.p.：235-236℃
元素分析：C24H27F1N4O5
計算値(%)：C, 61.27；H, 5.78；N, 11.91；F, 4.04.
実測値(%)：C, 61.14；H, 5.64；N, 11.96；F, 3.79.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.40(1H, bs), 8.47(1H, s), 8.32(1H, d, J=7.5Hz), 7.88(1H, s), 7.46-7.41(1H, m), 7.28-7.16(2H, m), 4.29(2H, s), 4.00-3.94(1H, m), 3.56-3.50(7H, m), 3.30(3H,s), 1.04(6H, d, J=6.6Hz)。
【０３４９】
実施例６０：7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I9)から調製し、収率26.0%で得られた。
【０３５０】
m.p.：159-162℃
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.42(1H, bs), 8.44(1H, s), 7.90(1H, s), 7.52-7.43(1H, m), 7.26-7.10(2H, m), 4.93(1H, t, J=5.1Hz), 4.09(2H, bs), 3.57-3.53(5H, m), 3.45-3.36(2H, m), 3.33-2.58(5H, m), 1.11-1.02(3H, m)。
【０３５１】
実施例６１：7-[2-(エチル-メチル-カルバモイル)-4-フルオロ-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I9)から調製し、収率24.0%で得られた。
【０３５２】
m.p.：128-131℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, bs), 8.52(1H, s), 7.69-7.67(1H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.07-6.92(2H, m), 4.08(2H, s), 3.68-3.46(9H, m), 3.34(3H,s), 3.00(3H, s), 1.03(3H, t, J=6.9Hz)。
【０３５３】
実施例６２：7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I10)から調製し、収率32.0%で得られた。
【０３５４】
m.p.：161-162℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.45(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.86(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.17(m, 1H), 4.95(s, 2H), 4.08(s, 2H), 3.80-3.10(m, 10H), 3.59(s, 3H)。
【０３５５】
実施例６３：7-{2-[ビス-(2-ヒドロキシ-エチル)-カルバモイル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(I10)から調製し、収率77.0%で得られた。
【０３５６】
1H NMR(CDCl3)δ 10.44(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.84(d, J=6.6Hz, 1H), 7.52-7.36(m, 2H), 7.21(m, 2H), 4.82(m, 2H), 4.09(s, 2H), 3.80-3.10(m, 10H), 3.58(s, 3H), 3.10(s, 3H)。
【化３２】
2009503081.tif 000033
【０３５７】
化合物(L1)：7-(2-クロロメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2中の化合物(C)(1.41g, 3.52mmol)の混合物を、N2雰囲気下0℃で、塩化チオニル(310μL, 4.23mmol)で処理した。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、氷/水で処理した。得られた生成物混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合して飽和NaHCO3溶液で洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、淡黄色の固体を得た。その得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、1.42gの化合物(L1)を無色の粉状物として得た。
【０３５８】
1H NMR(CDCl3)δ 8.47(1H, s), 7.37(1H, s), 7.17-7.00(3H, m), 4.53(2H, s), 4.45(2H, q, 7.2Hz), 4.27(2H, s), 4.24(3H, s), 1.41(3H, t, 7.2Hz)。
【０３５９】
化合物(L2)：7-(2-アジドメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
N,N-ジメチルホルムアミド中の化合物(L1)(1.35g, 3.22mmol)の混合物に、室温で、ナトリウムアジド(251mg, 3.87mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、氷/水でクエンチした。得られた生成物混合物をCHCl3で3回抽出した。有機層を合して飽和NaHCO3で洗浄し、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮して、1.38gの化合物(L2)を黄色の油状物として得た。
【０３６０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.44(1H, br), 7.32(1H, s), 7.17-7.03(3H, m), 4.45(2H, q, 7.2Hz), 4.30(2H, s), 4.24(3H, s), 4.19(2H, s), 3.55(3H, s), 1.41(3H, t, 7.2Hz)。
【０３６１】
化合物(L3)：7-(2-アミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
1,4-ジオキサン中の化合物(L2)(485mg, 1.14mmol)の混合物を、室温で、10%パラジウム炭(湿潤 50%水)(100mg)で処理した。得られた混合物を、3気圧のH2雰囲気下室温で、1時間撹拌した。その混合物をセライトのパッドに通した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物(L3)を黄色の油状物として得た。その得られた残渣は、それ以上精製することなく、次のステップに使用した。
【０３６２】
ESI：m/z 400(M+1)。
【０３６３】
化合物(L4)：7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
THF中の化合物(L3)(1.14mmol)とEt3N(794μL, 5.7mmol)の混合物を、室温で、MsCl(265μL, 3.42mmol)で処理した。N2雰囲気下室温で1時間撹拌した後、その混合物を水で処理した。得られた生成物混合物をEtOAcで3回抽出した。有機層を合して、順次、2N HCl、飽和NaHCO3溶液、水及びブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥させた後、減圧下に溶媒を濃縮した。得られた生成物混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH=20/1)で精製して、275mgの化合物(L4)を無色の油状物として得た。
【０３６４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.33(1H, d, J=1.8), 7.49(1H, br), 7.21-7.01(3H, m), 4.62(1H, br), 4.45(2H, q, J=7.1Hz), 4.24(2H, s), 4.22(3H, s), 4.22(2H, s), 3.58(3H, s), 2.93(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３６５】
化合物(L5)：7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
NaI(689mg, 4.6mmol)をMeCN(5mL)に溶解させた溶液を、0℃で、トリメチルシリルクロリド(584μL, 4.6mmol)で処理した。得られた混合物を、0℃で、MeCN(3mL)中の化合物(L4)(275mg, 0.58mmol)とNaHCO3(689mg, 4.6mmol)の混合物に添加した。室温で1時間撹拌した後、その混合物を10%水性NaHSO3で処理した。得られた生成物混合物をCHCl3で3回抽出し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に濃縮した。得られた残渣は、それ以上精製することなく、次のステップに使用した。
【０３６６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.43(1H, br), 7.50(1H, br), 7.21-7.01(3H, m), 4.74(1H, br), 4.51(2H, q, J=6.8Hz), 4.24(4H, br), 3.57(3H, s), 2.94(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３６７】
実施例６４：7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシエチル)-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０３６８】
m.p.：232-233℃
FAB-MS：m/z 479(M+1)
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.41(1H, t, J=5.7Hz), 8.46(1H, s), 7.55(1H, t, J=6.6Hz), 7.28-7.00(3H, m), 4.92(1H, t, J=5.1Hz), 4.23-4.20(4H, m), 3.70-3.57(4H, m), 3.55(3H, s), 3.60-3.20(4H, m), 2.93(3H, s)。
【０３６９】
実施例６５：7-[4-フルオロ-2-(メタンスルホニルアミノ-メチル)-ベンジル]-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシエチル)-アミド
この化合物は、実施例１の方法と同様の方法で調製した。
【０３７０】
m.p.：216-217℃
FAB-MS：m/z 493(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ 10.36(1H, t, J=5.4Hz), 8.25(1H, s), 7.50(1H, s), 7.20-7.00(3H, m), 5.53(1H, t, J=6.3Hz), 4.26-4.20(4H, m), 3.70-3.57(4H, m), 3.57(3H, s), 3.42(3H, s), 2.93(3H, s)。
【化３３】
2009503081.tif 000034
【０３７１】
化合物(N1)：7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(N)(730mg, 1.83mmol)をCH2Cl2(30mL)に溶解させた溶液に、0℃で、順次、モルホリン(0.320mL, 3.67mmol)、NaBH(Ac)3(777mg, 3.67mmol)及び酢酸(0.420mL, 7.34mmol)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物に飽和NaHCO3溶液を添加した後、得られた溶液をCHCl3で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下に溶媒を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：トルエン/アセトン=3/1(v/v))で精製して、736mgの化合物(N1)(収率=85.6%)を無色の結晶として得た。
【０３７２】
1H NMR(CDCl3)δ 8.42(1H, d, J=1.8Hz), 7.28(1H, d, J=1.8Hz), 6.94-7.23(3H, m), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.28(2H, s), 4.24(3H, s), 3.61(4H, t, J=4.5Hz), 3.53(3H, s), 3.36(2H, s), 2.37(4H, t, J=4.5Hz), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３７３】
化合物(N2)：7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(N1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N)から調製し、収率80.9%で得られた。
【０３７４】
1H NMR(CDCl3)δ 8.46(1H, d, J=1.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.8Hz), 6.94-7.10(3H, m), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.26(2H, s), 4.24(3H, s), 3.54(3H, s), 3.36(2H, s), 2.23(6H, s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３７５】
化合物(N3)：7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
MeCN(29mL)中の化合物(N1)(733mg, 1.56mmol)とNaI(1.87g, 12.48mmol)の混合物に、0℃で、トリメチルシリルクロリド(1.58mL, 12.45mmol)を添加し、その混合物を15分間撹拌した。NaHCO3(1.05g, 12.50mmol)を添加した後、その混合物を15時間加熱還流した。その混合物に10% NaHSO3溶液(29mL)を添加し、得られた混合物をCHCl3で3回抽出した。抽出物を合してブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下に濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH=85/15(v/v))で精製して、383mgの化合物(N3)(収率=53.9%)を黄色の油状物として得た。
【０３７６】
1H NMR(CDCl3)δ 8.48(1H, s), 7.25(1H, s), 6.94-7.15(3H, m), 4.52(2H, q, J=7.2Hz), 4.30(2H, s), 3.59(4H, t, J=4.5Hz), 3.52(3H, s), 3.37(2H, s), 2.38(4H, t, J=4.5Hz), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３７７】
化合物(N4)：7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(N3)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N2)から調製し、収率44.0%で得られた。
【０３７８】
1H NMR(CDCl3)δ 8.43(1H, s), 7.75(1H, bs), 7.09-7.21(3H, m), 4.48-4.55(4H, m), 3.74(2H, bs), 3.60(3H, s), 2.64(6H, bs), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３７９】
実施例６６：7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N3)から調製し、収率46.2%で得られた。
【０３８０】
m.p.：208-209℃
元素分析：C24H27F1N4O5
計算値(%)：C, 61.27；H, 5.78；N, 11.91；F, 4.04.
実測値(%)：C, 61.16；H, 5.76；N, 11.70；F, 3.88.
1H NMR(CDCl3)δ 10.47(1H, bs), 8.55(1H, s), 7.30(1H, s), 6.96-7.13(3H, m), 4.32(2H, s), 3.83-3.89(2H, m), 3.55-3.70(9H, m), 3.37(2H, s), 2.37(4H, bs), 2.25(1H, bs)。
【０３８１】
実施例６７：7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N4)から調製し、収率23.9%で得られた。
【０３８２】
m.p.：162-164℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.48(1H, bs), 8.57(1H, s), 7.50(1H, brs), 6.95-7.12(3H, m), 4.31(2H, s), 3.84-3.88(2H, m), 3.62-3.68(2H, m), 3.56(3H, s), 3.39(2H, brs), 2.26(6H, bs)。
【０３８３】
実施例６８：7-(4-フルオロ-2-モルホリン-4-イルメチル-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N3)から調製し、収率27.8%で得られた。
【０３８４】
m.p.：130-132℃
元素分析：C25H29F1N4O5
計算値(%)：C, 61.97；H, 6.03；N, 11.56；F, 3.92.
実測値(%)：C, 61.81；H, 6.08；N, 11.49；F, 3.92.
1H NMR(CDCl3)δ 10.34(1H, bs), 8.54(1H, s), 7.28(1H, s), 6.95-7.13(3H, m), 4.31(2H, s), 3.54-3.69(11H, m), 3.42(3H, s), 3.36(2H, s), 2.37(4H, bs)。
【０３８５】
実施例６９：7-(2-ジメチルアミノメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N4)から調製し、収率29.0%で得られた。
【０３８６】
m.p.：122-124℃
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, bs), 8.55(1H, s), 7.50(1H, brs), 6.95-7.11(3H, m), 4.33(2H, s), 3.57-3.68(7H, m), 3.42(3H, s), 3.38(2H, bs), 2.28(6H, bs)。
【化３４】
2009503081.tif 000035
【０３８７】
化合物(N5)：7-(4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(N1)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N)(2.0g, 5.02mmol)から調製し、収率63.0%で無色の結晶として得られた。
【０３８８】
1H NMR(CDCl3)δ 8.43(1H, s), 7.44(1H, s), 7.17-7.04(2H, m), 6.99-6.90(1H, m), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(2H, s), 3.71(2H, s), 3.55(3H, s), 2.45(3H, s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３８９】
化合物(N6)：7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(N5)(875mg, 2.12mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた溶液に、0℃で、無水酢酸(150μL)を添加し、その混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/MeOH=100/0(v/v)から90/10(v/v)まで)で精製して、950mgの化合物(N6)(収率=99.0%)を黄色の泡状物として得た。
【０３９０】
1H NMR(CDCl3)δ 8.40-8.35(1H, m), 7.45(1H, s), 7.19-7.15(1H, m), 7.03-6.90(2H, m), 4.57(2H, s), 4.48-4.43(2H, m), 4.25-4.23(3H, m), 4.17(2H, s), 3.60-3.55(3H, m), 2.86-2.86(3H, m), 2.03-1.99(3H, m), 1.44-1.39(3H, m)。
【０３９１】
化合物(N7)：7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この粗製化合物は、化合物(N3)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N6)(950mg, 2.09mmol)から調製した。
【０３９２】
化合物(N8)：4-アセトキシ-7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、上記粗製化合物(N7)から調製し、化合物(N6)から30%の収率で無色の結晶として得られた。
【０３９３】
1H NMR(CDCl3)δ 8.28(1H, d, J=1.7Hz), 7.50(1H, s), 7.20-7.11(1H, m), 7.04-6.98(2H, m), 4.53(2H, s), 4.43(2H, q, J=7.2Hz), 4.15(2H, s), 3.64(3H, s), 2.80(3H, s), 2.41(3H, s), 1.96(3H, s), 1.38(3H, t, J=7.2Hz)。
【０３９４】
実施例７０：7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N8)(160mg, 0.33mmol)から調製し、収率46.0%で得られた。
【０３９５】
m.p.：200-202℃
元素分析：C23H25F1N4O5
計算値(%)：C, 60.52；H, 5.52；N, 12.27；F, 4.16.
実測値(%)：C, 60.45；H, 5.38；N, 12.25；F, 3.91.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.43(1H, bs), 8.42(1H, s), 7.84(1H, s), 7.29-7.25(1H, m), 7.14-6.93(2H, m), 4.93(1H, bs), 4.54(2H, s), 4.19(2H, s), 3.57-3.54(5H, m), 3.45-3.43(2H, m), 2.89(3H, s), 2.03(3H, s)。
【０３９６】
実施例７１：7-{2-[(アセチル-メチル-アミノ)-メチル]-4-フルオロ-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N8)(149mg, 0.31mmol)から調製し、収率65.0%で得られた。
【０３９７】
m.p.：148-149℃
元素分析：C24H27F1N4O5
計算値(%)：C, 61.27；H, 5.78；N, 11.91；F, 4.04.
実測値(%)：C, 60.69；H, 5.86；N, 11.67；F, 3.89.
1H NMR(DMSO-d6)δ 10.36(1H, bs), 8.41(1H, s), 7.78(1H, s), 7.29-7.24(1H, m), 7.09-6.83(2H, m), 4.55(2H, s), 4.21(2H, s), 3.56(3H, s), 3.56-3.52(2H, m), 3.31(3H, s), 3.10-3.08(2H, m), 2.88(3H, s), 2.01(3H, s)。
【化３５】
2009503081.tif 000036
【０３９８】
化合物(N9)：7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
化合物(N5)(452mg, 5.47mmol)をTHF(5mL)に溶解させた溶液に、室温で、MsCl(254□L, 3.28mmol)及びピリジン(442□L, 5.47mmol)を添加し、その混合物を5時間撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、EtOAcで抽出した。抽出物を飽和NaHCO3溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3)で精製して、475.2mgの化合物(N9)(収率=89.0%)を無色の固体として得た。
【０３９９】
1H NMR(CDCl3)δ 8.36(1H, s), 7.58(1H, s), 7.27-7.21(1H, m), 7.10-7.01(2H, m), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.28(2H, s), 4.22(3H, s), 4.19(2H, s), 3.60(3H, s), 2.84(3H, s), 2.65(3H,s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０４００】
化合物(N10)：7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
NaI(1.45g, 9.66mmol)をMeCN(10mL)に溶解させた溶液に、0℃で、トリメチルシリルクロリド(1.23mL, 9.66mmol)を添加し、その混合物を10分間撹拌した。その溶液を、0℃で、MeCN(5mL)中の化合物(N9)(475.0mg, 0.97mmol)とNaHCO3(406.0mg, 4.84mmol)の混合物に添加し、得られた混合物を室温で15時間撹拌した。その反応混合物に、0℃で、飽和NaHCO3の溶液を添加し、得られた混合物をEtOAcで抽出した。その抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮して、粗製生成物を得た。その粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3)で精製して、439.6mgの化合物(N10)(収率=95.0%)を無色の固体として得た。
【０４０１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.40(1H, s), 7.56(1H, s), 7.27-7.21(1H, m), 7.10-7.01(2H, m), 4.45(2H, q, J=7.2Hz), 4.30(2H, s), 4.20(2H, s), 3.58(3H, s), 2.85(3H, s), 2.66(3H,s), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０４０２】
実施例７２：7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N10)から調製した。
【０４０３】
m.p.：176℃ 
1H NMR(CDCl3)δ 10.50(1H, bs), 8.43(1H, s), 7.65(1H, s), 7.30-7.25(1H, m), 7.13-7.00(2H, m), 4.31(2H, s), 4.20(2H, s), 3.89(2H, t, J=5.3Hz), 3.66-3.64(2H, m), 3.62(3H, s), 2.85(3H, s), 2.65(3H, s)。
【０４０４】
実施例７３：7-{4-フルオロ-2-[(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-メチル]-ベンジル}-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N10)から調製した。
【０４０５】
1H NMR(CDCl3)δ 10.38(1H, bs), 8.45(1H, s), 7.64(1H, s), 7.30-7.25(1H, m), 7.13-7.00(2H, m), 4.30(2H, s), 4.19(2H, s), 3.67-3.50(4H, m), 3.63(3H, s), 3.42(3H, s), 2.84(3H, s), 2.64(3H, s)。
【化３６】
2009503081.tif 000037
【０４０６】
化合物(N11)：7-[4-フルオロ-2-(2-メトキシ-ビニル)-ベンジル]-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(4.59g, 13.4mmol)をTHF(40mL)に溶解させた溶液に、0℃で、t-BuOK(1.35g, 12.1mmol)を添加し、その混合物を1時間撹拌した。化合物(N)(1.33g, 3.35mmol)をTHF(15mL)に溶解させた溶液に、0℃で、上記溶液(30mL)を滴下添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。その反応混合物を10%クエン酸溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：n-ヘキサン/EtOAc=2/1(v/v))で精製して、化合物(N11)の粗製生成物を得た。
【０４０７】
化合物(N12)：7-[4-フルオロ-2-(2-オキソ-エチル)-ベンジル]-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
THF(10mL)中の化合物(N11)と2N HCl(10mL)の混合物を、撹拌しながら70℃で40分間加熱した。室温まで冷却した後、その混合物に水を添加し、次いで、CHCl3で抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc)で精製して、化合物(N12)の粗製生成物を得た。
【０４０８】
化合物(N13)：7-(2-カルボキシメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
スルファミド(971mg, 10mmol)とNaClO4(904mg, 10mmol)を水(9mL)に溶解させた溶液に、室温で、化合物(N12)をTHF(54mL)に溶解させた溶液を滴下添加し、その反応混合物を30分間撹拌した。その混合物に水及びEtOAcを添加した後、EtOAc層を分離させてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。減圧下に溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：EtOAc)で精製して、789mgの化合物(N13)(収率=化合物(N)から55%)を得た。
【０４０９】
1H NMR(DMSO-d6)δ 8.43(1H, s), 7.84(1H, s), 7.34-7.29(1H, m), 7.22-7.12(2H, m), 4.32(2H, q, J=7.2Hz), 4.23(2H, s), 4.19(3H, s), 3.79(2H, s), 3.57(3H, s), 1.19(3H, t, J=7.2Hz)。
【０４１０】
化合物(N14)：7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-メトキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(D6)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N13)から調製した。
【０４１１】
1H NMR(CDCl3)δ 8.34(1H, d, J=1.8Hz), 7.38(1H, d, J=1.8Hz), 7.10-7.05(1H, m), 6.99-6.89(2H, m), 4.44(2H, q, J=7.2Hz), 4.24(3H, s), 4.12(2H, s), 3.60(2H, 2), 3.54(3H, s), 2.97(3H, s), 2.89(3H,s), 1.41(3H, t, J=7.2Hz)。
【０４１２】
化合物(N15)：7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸エチルエステル
この化合物は、化合物(L5)で記載した方法と同様の方法で、化合物(N14)から調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液：CHCl3/EtOAc)及び結晶化により精製して、化合物(N15)(収率=42.0%)を得た。
【０４１３】
1H NMR(CDCl3)δ 8.50(1H, d, J=1.8Hz), 7.36(1H, m), 7.10(1H, m), 6.99-6.91(2H, m), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 4.14(2H, s), 3.60(2H, s), 3.53(3H, s), 2.98(3H, s), 2.87(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.2Hz)。
【０４１４】
実施例７４：7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N15)から調製した。
【０４１５】
m.p.：231.5-232.0℃
HRMS(FAB)：C23H26FN4O5+H.
計算値：457.1887.
実測値：457.1893(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.51(1H, brt), 8.57(1H, d, J=1.8Hz), 7.41(1H, d, J=1.8Hz), 7.10(1H, dd, J=5.7Hz, 8.4Hz), 7.00-6.90(2H, m), 4.15(2H, s), 3.86(2H, dt, J=5.4Hz, 4.8Hz), 3.65(2H, m), 3.60(2H, s), 3.56(3H, s), 2.97(3H, s), 2.85(3H, s), 2.19(1H, t, J=5.4Hz)。
【０４１６】
実施例７５：7-(2-ジメチルカルバモイルメチル-4-フルオロ-ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-[1,5]ナフチリジン-3-カルボン酸(2-メトキシ-エチル)-アミド
この化合物は、実施例１で記載した方法と同様の方法で、化合物(N15)から調製した。
【０４１７】
m.p.：206-207℃
HRMS(FAB)：C24H28FN4O5+H.
計算値：471.2044.
実測値：471.2047(Int 100%).
1H NMR(CDCl3)δ 10.37(1H, brt), 8.56(1H, d, J=1.8Hz), 7.39(1H, m), 7.10(1H, dd, J=5.7Hz, 8.4Hz), 6.99-6.91(2H, m), 4.15(2H, s), 3.65(2H, m), 3.59(2H, m), 3.59(2H, s), 3.55(3H, s), 3.42(3H, s), 2.96(3H, s), 2.85(3H, s)。
【０４１８】
実施例７６：生物学的活性
インテグラーゼに対する本発明化合物の阻害活性は、下記アッセイによって測定した。
【０４１９】
(1)  DNA溶液の調製
WO 2004/024693の試験実施例１に記載されている方法と同じ方法により、基質DNA溶液(2pmol/μL)及び標的DNA溶液(5pmol/μL)を調製した。そのDNA溶液を加熱し、次に、ゆっくりと冷却して、各相補鎖(complement)についてアニーリングさせた。基質DNA及び標的DNAの各配列は、該試験実施例に記載されている配列と同じである。
【０４２０】
(2)  阻害率(被験化合物のIC50値)の計算
ストレプトアビジン(Vector Laboratories から入手したもの)を、40μg/mLの濃度で、0.1M 炭酸バッファー(組成：90mM Na2CO3, 10mM NaHCO3)に溶解させた。50μLの上記溶液を用いて、マイクロタイタープレート(NUNCから入手したもの)の各ウェルを4℃で一晩コーティングした後、各ウェルをPBS(組成：13.7mM NaCl, 0.27mM KCl, 0.43mM Na2HPO4, 0.14mM KH2PO4)で2回洗浄し、300μLの1%スキムミルク含有PBSで30分間ブロックした。さらに、各ウェルをPBSで2回洗浄し、50μLの基質DNA溶液(2pmol/μL)を添加した。そのマイクロタイタープレートを室温で30分間維持した。次に、各ウェルをPBSで2回洗浄し、H2Oで1回洗浄した。
【０４２１】
次に、上記で調製した各ウェルに、12μLのバッファー(組成：150mM MOPS(pH7.2), 75mM MnCl2, 50mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500μg/mL ウシ血清アルブミン-フラクションＶ)と39μLの蒸留水から調製した51μLの反応バッファーを添加した。さらに、それに、9μLのインテグラーゼ溶液(30pmol)を添加し、得られた混合物を充分に混合させた。陰性対照(NC)のウェルには、9μLのインテグラーゼ希釈バッファー(組成：20mM MOPS(pH7.2), 400mM グルタミン酸カリウム, 1mM EDTA, 0.1% NP-40, 20% グリセロール, 1mM DTT, 4M 尿素)を添加した。
【０４２２】
そのマイクロタイタープレートを、30℃で1時間インキュベートした。該反応溶液を除去し、各ウェルを250μLの洗浄バッファー(組成：150mM MOPS(pH7.2), 50mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500μg/mL ウシ血清アルブミン-フラクションＶ)で3回洗浄した。
【０４２３】
次に、上記で調製した各ウェルに、12μLのバッファー(組成：150mM MOPS(pH7.2), 75mM MgCl2, 50mM 2-メルカプトエタノール, 25% グリセロール, 500μg/mL ウシ血清アルブミン-フラクションＶ)と41μLの蒸留水から調製した53μLの反応バッファーを添加した。さらに、6μLの被験化合物含有DMSO又は陽性対照(PC)のための6μLのDMSOのいずれかを添加し、充分に混合させた。そのマイクロタイタープレートを30℃で30分間インキュベートした後、各ウェルに1μLの標的DNA(5pmol/μL)を添加し、得られた反応混合物を充分に混合させた。
【０４２４】
該マイクロタイタープレートを30℃で10分間インキュベートした。反応溶液を除去し、各ウェルをPBSで2回洗浄した。次に、マイクロタイタープレートの各ウェルをアルカリホスファターゼで標識した抗ジゴキシゲニン抗体(ヒツジFabフラグメント：Boehringer から入手したもの)100μLで満たし、30℃で1時間インキュベートした。次に、各ウェルを、0.05% Tween20含有PBSで2回洗浄し、PBSで1回洗浄した。次に、各ウェルに、150μLのアルカリホスファターゼ反応バッファー(組成：10mM p-ニトロフェニルホスフェート(Vector Laboratories から入手したもの), 5mM MgCl2, 100mM NaCl, 100mM Tris-HCl(pH9.5))を添加した。該マイクロタイタープレートを30℃で2時間インキュベートし、50μLの1N NaOH溶液を添加して該反応を終結させた。各ウェルの405nmにおける光学密度(OD)を測定し、以下の式により阻害率を求めた。
【０４２５】
阻害率(%)=100[1-{(Cabs.-NCabs.)/(PCabs.-NCabs.)}]
Cabs. ；  被験化合物のウェルのOD
NCabs.：  陰性対照(NC)のOD
PCabs.：  陽性対照(PC)のOD
濃度xμg/mLにおける阻害率(%)がX%であり且つ濃度yμg/mLにおける阻害率(%)がY%であって、これらのうちの一方が50%より大きく且つもう一方が50%より小さい場合、IC50は、下記式によって求めることができる。
【０４２６】
IC50(μg/mL)=x-{(X-50)(x-y)/(X-Y)}
結果
本発明の化合物はインテグラーゼ阻害活性を有し、その活性は、IC50=1〜1000nMの範囲にある。例えば、実施例１、実施例２、実施例９、実施例１３、実施例１５、実施例１７、実施例２２、実施例２５、実施例３３及び実施例７２の化合物のインテグラーゼ阻害活性は、IC50が、100nM未満である。
【０４２７】
実施例７７：生物学的活性
MT4アッセイ
MT-4細胞(HTLV-I-誘発形質転換によって樹立されたヒトT-細胞系)を、5% CO2の加湿したインキュベーター内において、10% ウシ胎児血清及びカナマイシン(60mg/mL)を補足したRPMI1640培地中で、37℃で、培養した。HIV-1のストックは、以下のようにして作製した。HIV-1(IIIB系統)に持続的に感染されているMolt-4細胞を3日間培養し、培養上清を採集した。遠心分離によって細胞を除去した後、その上清を濾過膜(0.45mm)に通して、無細胞培養上清として-80℃で貯蔵した。当該ストックウイルスの感染力は、MTTアッセイにより測定した。
【０４２８】
被験化合物のインビトロでの抗HIV活性について、MT-4細胞におけるウイルス誘発CPEの阻害によりアッセイした。MT-4細胞を、培養培地中に2.5×105細胞/mLで懸濁させた。その細胞懸濁液(100mL)を、96ウェル平底マイクロタイタープレートの、被験化合物を連続2倍希釈したもの(50mL/ウェル)を含んでいる各ウェルに添加した。HIV-1(50mL/ウェル)を各ウェルに添加した(4-10 TCID50/ウェル)。37℃で4日間インキュベートした後、3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミドを使用して、MTT法によってMT-4細胞の生存度を測定した。
【０４２９】
各ウェルの吸光度(OD)を、2種類の波長(560nm及び690nm)で測定した。データは全て3つのウェルの平均値を表している。HIV複製の50%を防止する濃度(EC50)を計算した。
【０４３０】
結果
本発明の化合物は抗HIV活性を有し、そのEC50は1000nM未満である。例えば、実施例１、実施例２、実施例９、実施例１３、実施例１５、実施例１７、実施例２２、実施例２５、実施例３３及び実施例７２の化合物のEC50は、1〜100nMの範囲内にある。
【国際調査報告】
2009503081.tif 000040