(57)【要約】  ロイコトリエンＢ４，５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−エイコサテトラエン酸は、炭素数２０のテトラ不飽和脂肪酸である。ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の結晶形態は業界では知られていない。本発明の発明者は、新規な結晶形態を発見した。したがって、本発明は一般にはＬＴＢ４の結晶形態に関し、詳しくはＬＴＢ４の新規な結晶形態Ａに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶形態の、ロイコトリエンＢ４，５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−エイコサテトラエン酸、またはその水和物。
【請求項２】
Ｘ線源として銅を使用した場合にＸ線粉末回折のピークが１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．５±０．２、２２．２±０．２および２３．５±０．２度（２θ）にあることを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４、またはその水和物。
【請求項３】
図１に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の形態ＡのロイコトリエンＢ４。
【請求項４】
Ｘ線源としてクロムを使用した場合にＸ線粉末回折ピークが８．８±０．２、１０．７±０．２、３１．４±０．２、３２．２±０．２および３３．２±０．２度（２θ）にあることを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４、またはその水和物。
【請求項５】
図２に実質的に示される粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、請求項４に記載の形態ＡのロイコトリエンＢ４。
【請求項６】
ＤＳＣサーモグラムにおいて７５℃から８５℃の範囲にピークを有する、請求項２から５のいずれか１項に記載の形態ＡのロイコトリエンＢ４、またはその水和物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の結晶形態のロイコトリエンＢ４および薬学的に許容できる担体を含む薬学的組成物。
【請求項８】
医薬としての使用のための、請求項１から６のいずれか１項に記載の結晶形態のロイコトリエンＢ４、または、請求項７に記載の薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はロイコトリエンＢ４およびその結晶形態に関する。本発明はさらに、前記結晶ロイコトリエンＢ４の医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ロイコトリエンＢ４，５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−エイコサテトラエン酸は、炭素数２０のテトラ不飽和脂肪酸であり、比較的不安定な分子である。ヒトおよび動物への投与に適した、ｐＨ７．０−７．６におけるロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）の等張水溶液は、２℃から２５℃（および２５℃以上）の範囲の温度で保管された場合、短期間（数週間から数か月）のみ安定である。実際のところＬＴＢ４の薬剤は、様々の可能な構造変化のなかでも、酸化、二重結合の異性化（ＬＴＢ４は２つのシス二重結合と２つのトランス二重結合を含む）、エピマー化（ＬＴＢ４は２つのキラル中心を含む）、エステル化（ＬＴＢ４はカルボキシル基を含む）、ラクトン化、を受けやすい。
【０００３】
ＬＴＢ４の薬剤は、多大な医薬的用途を有するが、動物またはヒトにおける治療薬としてのその使用には、２℃から２５℃の温度の溶液中でのその不十分な安定性および貯蔵期間ゆえに、問題がある。
【０００４】
固体ＬＴＢ４の製剤はこれまで報告されていない。実際、遊離ＬＴＢ４が室温では油性の物質であることが業界で知られている（Ｋｅｒｄｅｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５８，１９９３，３５１６−３５２０および米国特許第４，８７３，０２４号）。Ｋｏｂａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５５，１９９０，５３２４−５３３５では、固体のロイコトリエンＢ４に対する２５−２８℃の融点が報告されている。業界では結晶ＬＴＢ４は報告されておらず、固体製剤に適したＬＴＢ４の固体形態についてはなんらの示唆も与えられていない。
【０００５】
ヒトおよび動物の感染および癌の予防および治療のための治療薬としてのＬＴＢ４薬剤の潜在的可能性を考えれば、固体医薬製剤に適したＬＴＢ４の新規な形態を与えることが高く望まれる。
【発明の開示】
【０００６】
本発明の発明者は驚くべきことに、７９℃もの高い融点を有するＬＴＢ４の新規な結晶形態を見出した。したがって、本発明の一側面は、結晶形態のロイコトリエンＢ４またはその水和物に関する。新規な結晶形態のロイコトリエンＢ４は、その高い融点により、薬学的組成物を調製する上で従来技術に対する特別な利点を与える。本発明の他の側面は、結晶ロイコトリエンＢ４を含む組成物またはその水和物、および薬学的に許容できる担体に関する。
【０００７】
本発明の第３の側面は、医薬として使用するためのロイコトリエンＢ４の前記結晶形態またはその前記組成物に関する。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
本発明の発明者は驚くべきことに、ロイコトリエンＢ４がいくつかの代替溶媒から結晶化することを見出した。したがって、一側面において、本発明は、結晶のロイコトリエンＢ４、５Ｓ，１２Ｒ−ジヒドロキシ−６，８，１０，１４（Ｚ，Ｅ，Ｅ，Ｚ）−エイコサテトラエン酸、またはその水和物に関する。
【０００９】
結晶のロイコトリエンＢ４の一形態（本発明の関連で形態Ａと称する）についてのＸ線粉末ディフラクトグラムを図１に示す。データは、Ｘ線源として銅を使用して得られた。最も著しいピークは、１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．５±０．２、２２．２±０．２および２３．５±０．２度（２θ）に見られる。したがって一実施例は、Ｘ線源として銅を使用した場合にＸ線粉末回折ピークが１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．５±０．２、２２．２±０．２および２３．５±０．２度（２θ）にあることを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４、またはその水和物に関する。好ましい実施例では、形態ＡのロイコトリエンＢ４は、実質的に図１に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ピーク強度は、測定方法によって変化し、信号対雑音比も変化するが、ピーク角度は、測定に使用された機器の、測定における不確かさによって設定される境界内でのみ変化する。
【００１０】
Ｘ線の波長に応じて、すなわちＸ線源に応じて、散乱角は変化する。このため、形態Ａはまた、Ｘ線源としてクロムを使用して得られるディフラクトグラムのピークを特徴とする。したがって、本発明の他の実施例は、Ｘ線源としてクロムを使用した場合にＸ線粉末回折ピークが８．８±０．２、１０．７±０．２、３１．４±０．２、３２．２±０．２および３３．２±０．２度（２θ）にあることを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４、またはその水和物に関する。好ましい実施例では、形態ＡのロイコトリエンＢ４は、実質的に図２に示す粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。ピーク強度は、測定方法によって変化し、信号対雑音比も変化するが、ピーク角度は、測定に使用された機器の、測定における不確かさによって設定される境界内でのみ変化する。
【００１１】
形態ＡのロイコトリエンＢ４の単位格子の寸法はＸ線データに基づいて計算される。本発明者は以下の単位格子寸法を見出した。
ａ＝１６．１４±０．０１オングストローム
ｂ＝５．１５±０．０１オングストローム
ｃ＝１３．７９±０．０１オングストローム
【００１２】
一実施例において、本発明は、ａ＝１６．１４±０．０１オングストローム、ｂ＝５．１５±０．０１オングストローム、およびｃ＝１３．７９±０．０１オングストロームの単位格子寸法を有する結晶形態ＡのロイコトリエンＢ４に関する。
【００１３】
新規な結晶形態の他の特徴は、その高い溶融温度にある。具体的には、ロイコトリエンＢ４の結晶は、示差走査熱量測定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ（ＤＳＣ））に特徴がある。図３は、形態ＡのロイコトリエンＢ４に対するＤＳＣサーモグラムを示す。吸熱の相転移ピークが約７９℃にある。したがって、一実施例では、本発明は、ＤＳＣサーモグラムにおいて７５℃から８５℃の範囲、好ましくは７７℃から８１℃の範囲、より好ましくは７９℃付近、にピークを有する形態ＡのロイコトリエンＢ４またはその水和物に関する。図３のピークは極めて広い。特定の理論に拘束されるものではないが、このピーク幅は、相対的に不安定なＬＴＢ４の熱分解に起因する可能性がある。この具体例では、前記ピークの開始は約７４℃である。
【００１４】
上述のように、ロイコトリエンＢ４の新規な結晶形態は、薬学的組成物、具体的には所定の固体組成物を調製する上で利点を有する。したがって、本発明の一側面は、結晶形態のロイコトリエンＢ４またはその水和物を含む薬学的組成物、および薬学的に許容できる担体に関する。好ましい実施例では、本発明に係る組成物は、上述の形態ＡのロイコトリエンＢ４またはその水和物、および薬学的に許容できる担体を含む。
【００１５】
本発明との関連において「薬学的に許容できる担体」という表現は、生理学的および薬学的用途に適した担体のいずれをも含むという意味である。かかる担体は、水；リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、または、トリス、グリシン等のアミノ酸、具体的には塩基性アミノ酸のような薬剤で緩衝化された塩化ナトリウム溶液のような緩衝食塩水；エタノール、プロピレングリコール、プロパンジオール、グリセロール、またはマンニトールのようなアルコールを含む水溶液；ならびに、グルコース溶液またはラクトース溶液のような糖液、または、前述の様々な溶媒の混合物からなるグループから選択される。さらに、「薬学的に許容できる担体」という表現は、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモスターチを含むスターチ、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム、のような不活希釈剤またはフィルタ；粒状化剤および崩壊剤、例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモスターチを含むスターチ、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩またはアルギン酸；結合剤、例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、スターチ、前処理ゼラチン化スターチ、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール；および、滑剤および抗接着剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、またはタルク、を含む潤滑剤、を含んでよい。
【００１６】
さらにわかったことは、ロイコトリエンＢ４が、中性または酸性のｐＨよりもアルカリ性のｐＨにおいて安定性があるということである。したがって、好ましい実施例では、本発明に係る組成物はアルカリ性反応担体を含む。本発明との関連において「アルカリ性反応担体」という表現は、本来であれば不活性であり薬学的に許容できる単数または複数の物質を含むという意味である。この物質は各ＬＴＢ４粒子の周囲に、水が当該混合物の粒子に吸着された場合または水が当該混合物に少量付加された場合、８．２から１４までの、特には８．５から１１．５までのような８．５から１２．５までの、最も好ましくは約９．５、９．６、９．７、９．８、９．９、１０．０、１０．１、１０．２、１０．３、１０．４、１０．５、１０．６、１０．７、１０．８、１０．９、１１．０、１１．１、１１．２、１１．３、１１．４、または１１．５のような９．５から１１．５までのアルカリ性の「マイクロｐＨ」を作る。他の好ましい実施例では、アルカリ性の「マイクロｐＨ」は８．０から９．０、８．５から９．５、９．０から１０．０、または１０．０から１１．５の範囲にわたる。前記「マイクロｐＨ」を作る上記物質は、以下の物質に限定するものではないが、これらから選択してよい。リン酸、炭酸、クエン酸またはその他の適切な無機もしくは有機の弱酸の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム水酸化物のような、制酸製剤で通常使用される物質；Ａｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ・ＣＯ２・１２Ｈ２Ｏ，（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ），ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏまたは同様の化合物のような酸化マグネシウムまたは複合物質；トリヒドロキシメチルアミノメタンまたは同様の薬学的に許容されるｐＨ緩衝物質のような有機ｐＨ緩衝物質。
【００１７】
哺乳類特にヒトに有効量のＬＴＢ４を与えるべく、任意の適切なタイプまたはモードの投与が行われてよい。例えば、経口的、非経口的，空腸内的（ｉｎｔｒａｊｅｊｕｎａｌ）および局所的に行われてよい。投与形態にはタブレット、カプセル、粉末、溶液、分散液、懸濁液、クリーム、軟膏およびエアロゾルが含まれる。
【００１８】
好ましい実施例では、本発明の組成物は、溶腸性コーティングを備える経口投与形態である。上記ＬＴＢ４の安定性の特性に関する記載から、前記結晶ＬＴＢ４の経口投与形態を、劣化なく小腸に到達させるべく、酸性の胃液との接触から保護する必要があることが有利であることは明らかである。
【００１９】
溶腸性のコーティング製剤は、酸性媒体には溶解しにくいが、中性からアルカリ性の媒体には急速に溶解する。溶腸性のコーティング投与形態は、以下の方法を特徴とすることが好ましい。アルカリ性反応化合物と混合された結晶ＬＴＢ４を含むコアが、２つ以上の層でコーティングされる。第１の単数または複数の層は、非酸性の、本来であれば不活性の薬学的に許容できる物質からなり、水溶性であるか、または水中で急速に崩壊する。この単一のまたはこれら複数の層は、アルカリ性反応コア物質と溶腸性コーティングの外層とを分けている。最終的な溶腸性コーティング投与形態は、含水量を非常に低いレベルにまで低減すべく適切な方法で行われる。これにより、長期保存中の投与形態の良好な安定性が得られる。
【００２０】
結晶ＬＴＢ４は、最終混合物において好ましい活性化合物濃度を得るべく、好ましくは水溶性の、不活性の通常の薬学的成分と混合され、アルカリ性反応の、本来であれば不活性の薬学的に許容できる単数または複数の物質を備える。この単数または複数の物質は、水が当該混合物の粒子に吸着された場合または水が当該混合物に少量付加された場合、上述の「マイクロｐＨ」を作る。かかる物質は、リン酸、炭酸、クエン酸またはその他の適切な無機もしくは有機の弱酸の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩；アルミニウム、カルシウムおよびマグネシウム水酸化物のような、制酸製剤で通常使用される物質；Ａｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ  ＣＯ２・１２Ｈ２Ｏ，（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３  ４Ｈ２Ｏ），ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（ここでｎは２未満の非整数）、または同様の化合物のような酸化マグネシウムまたは複合物質；トリヒドロキシメチルアミノメタンまたは同様の薬学的に許容されるｐＨ緩衝物質のような有機ｐＨ緩衝物質、から選択してよい。
【００２１】
次に、粉末混合物は、通常の薬学的手順により、小ビーズすなわちペレットまたはタブレットに調製される。ペレットまたはタブレットはさらに処理されるべくコアとして使用される。
【００２２】
結晶ＬＴＢ４を含むアルカリ性反応コアは、遊離カルボキシル基を含む単数または複数の溶腸性コーティングポリマーから分離する必要がある。こうしなければ、コーティング処理中または保存中に結晶ＬＴＢ４の劣化が生じる。サブコーティング層（分離層）はまた、ｐＨ緩衝領域としても作用する。ｐＨ緩衝領域では、外側からアルカリ性コア内へ向かって拡散する水素イオンが、アルカリ性コアからコーティング粒子の表面に向かって拡散する水酸化物イオンと反応することができる。分離層のｐＨ緩衝特性は、制酸製剤において通常使用される以下のような化合物のグループから選択される物質を層内に導入することによってさらに高められる。例えば、酸化、水酸化または炭酸マグネシウム、水酸化、炭酸またはケイ酸アルミニウムまたはカルシウム；例えば、Ａｌ２Ｏ３・６ＭｇＯ  ＣＯ２・１２Ｈ２Ｏ，（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３，４Ｈ２Ｏ），ＭｇＯ・Ａｌ２Ｏ３・２ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ（ここでｎは２未満の非整数）のようなアルミニウム／マグネシウム複合化合物、または同様の化合物；またはその他の、例えば、リン酸、クエン酸もしくはその他の適切な無機もしくは有機の弱酸の、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩のような、薬学的に許容されるｐＨ緩衝物質。
【００２３】
分離層は、１つ以上の水溶性の不活性層からなり、オプションとしてｐＨ緩衝物質を含んでよい。
【００２４】
単数または複数の分離層を、コーティング溶液として水および／または通常の有機溶媒を使用する適切なコーティングパンまたは流動床装置における通常のコーティング手順によって、コア（ペレットまたはタブレット）に適用してよい。分離層のための物質は、例えば、糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースのような、フィルムコーティング用途に使用される不活性化合物またはポリマーであって、薬学的に許容できる水溶性のものから選択される。分離層の厚さは２μｍよりも薄く、小球ペレットに対しては４μｍよりも薄いのが好ましく、タブレットに対しては１０μｍよりも薄いのが好ましい。
【００２５】
タブレットの場合、コーティングを適用するべく他の方法がドライコーティング技術によって行われてもよい。まず、酸に不安定な化合物を含むタブレットが上述のように圧縮される。適切なタブレット成形機を使用して、このタブレットの周りに他の層が圧縮される。外側の分離層は、水溶性のまたは水中で急速に崩壊する薬学的に許容できるタブレット賦形剤からなる。分離層は、１ｍｍよりも薄い厚さである。分離層には、通常の可塑剤、色素、二酸化チタンタルクおよびその他の添加物も含まれてよい。
【００２６】
溶腸性コーティング層が、水および／または適切な有機溶媒中のポリマー溶液を用いる、例えば、パンコーティングまたは流動床コーティングのような通常のコーティング技術によって、または、前記ポリマーのラテックス懸濁液を用いて、サブコーティングされたコアへ適用される。溶腸性ポリマーが使用できる場合、例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１２，５またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００（ロームファーマ）の商品名で知られる化合物または同様の化合物のようなコポリマー化メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルが、溶腸性コーティングを得るべく使用される。
【００２７】
溶腸性コーティングは、例えば、Ａｑｕａｔｅｒｉｃ（ＦＭＣ社），Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５（ロームファーマ）、Ｃｏａｔｉｎｇ  ＣＥ  ５１４２（ＢＡＳＦ）のような、水をベースとしたポリマー分散液を使用して適用してよい。オプションとして、溶腸性コーティング層は、例えば、セタノール、トリアセチン、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）（ファイザー）フタル酸エステルの商品名で知られるクエン酸エステル、コハク酸ジブチル、または同様な可塑剤のような、薬学的に許容できる可塑剤を含んでよい。
【００２８】
可塑剤の量は、単数または複数の溶腸性コーティングポリマーの各々に対して最適化されるのが通常であり、単数または複数の溶腸性コーティングポリマーの１％−２０％の範囲内にあるのが通常である。溶腸性コーティング層にはまた、タルク、着色剤および色素のような分散剤も含まれてよい。
【００２９】
このように、本発明に係る溶腸性のコーティング製剤は、結晶ＬＴＢ４とアルカリ性反応化合物との混合物を含むコアからなる。コアは、水溶性のまたは水中で急速に崩壊するコーティングでコーティングされ、オプションとして、アルカリ性のコアを溶腸性コーティングから分離するｐＨ緩衝物質を含む。サブコーティングされた投与形態は、最終的には当該投与形態を酸性媒体で不溶とする溶腸性コーティングでコーティングされるが、例えば、溶解が望まれる小腸の近位部分に存在する液体のような中性からアルカリ性の媒体内では急速に崩壊／溶解する。
【００３０】
ＬＴＢ４は、ヒトおよび動物における感染および癌の予防および治療に対する治療薬として多大な潜在的可能性を有する。したがって、他の側面では、本発明は、医薬としての、本発明に係る結晶ロイコトリエンＢ４、または本発明に係る薬学的組成物に関する。
【００３１】
（例）
本発明は、以下の非制限的な例においてさらに明らかにされる。
【００３２】
（方法）
Ｘ線粉末回折（Ｘ−ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  （ＸＲＰＤ））パターンを得るための条件：
レジストレーション：Ｃｕに対しては半径５０．１２４７ｍｍで、Ｃｒに対しては半径５０．０３３０ｍｍで収集された、ギニエカメラ（Ｇｕｉｎｉｅｒ  Ｈａｇｇ  ｃａｍｅｒａ）を使用した写真記録
Ｘ線源：厳密単色ＣｕＫα１放射（波長１．５４０５オングストローム）およびＣｒＫα１放射（波長２．２８９７５オングストローム）、Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｔｊａｎｓｔ  ＡＢ、スウェーデン
評価：自動レーザスキャナ、ストックホルム大学
【００３３】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを得るための条件：
機器：メトラートレド社ＤＳＣ／８２２（登録商標）
ソフトウェア：Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｓｔａｒｅ（登録商標）システム
温度範囲：３０．０℃から３５０．０℃
昇温速度：１０．００℃／ｍｉｎ
Ｎ２流速：８０．０ｍＬ／ｍｉｎ
【００３４】
（例１）
（形態Ａ結晶の合成）
Ｃａｓｃａｄｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ社のエタノール溶媒のロイコトリエンＢ４（１．５重量％）（Ｓｔｏｃｋ  Ｎｏ：３１３５０，Ｌｏｔ．Ｎｏ：３４６８．Ｂ．０５．１）が濃縮乾燥されて油状残留物が得られ、それがｔ−ブチルメチルエーテルに再溶解された。−７０℃でヘプタンが添加され、少量の沈殿を含む無色のエマルジョンが得られた。このエマルジョンが単離されて、１０分後室温において、白い結晶状沈殿を含む希薄なスラリーが光学顕微鏡にて観測された。このスラリーは、０℃まで冷却されて濃厚となった。結晶が除去されて室温で乾燥された。この結晶は、厚さが５μｍより薄く、長さが４０μｍ−８０μｍの繊維状であった。
【００３５】
（溶媒のバリエーション）
結晶を得るべく異なる溶媒のバリエーションが使用できることがわかった。大まかには、アンチソルベント（ＬＴＢ４が難溶または不溶の溶媒）をＬＴＢ４の溶液に添加することによって結晶沈殿が得られるだろうということがわかった。表１には、様々な溶媒におけるＬＴＢ４の溶解度がまとめられている。
【００３６】
【表１】
2009531392.tif 000002
【００３７】
左欄からの溶媒と右欄からの溶媒との任意の組み合わせで結晶沈殿が得られると考えられる。エタノール／水、ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタン、ｔ−ブチルメチルエーテル／トルエン、アセトン／トルエン、エタノール／トルエン、イソプロピルアルコール／トルエン、およびテトラヒドロフラン／トルエンからなるグループから選択された所定の溶媒の組み合わせが本発明の一部とみなされ、示されたこれらすべてによって、上述のｔ−ブチルメチルエーテル／ヘプタンに対して記載されたプロセスと同様の方法でＬＴＢ４結晶が得られる。
【００３８】
（結晶の特性）
Ｘ線源としてＣｕを使用して、エタノール／水から得られた結晶に対して行われたディフラクトグラムを図１に示す。図１に対応する２θ値は表２にまとめられている。
【００３９】
【表２】
2009531392.tif 000003
【００４０】
Ｘ線源としてＣｒを使用した同じ結晶に対するディフラクトグラムを図２に示す。図２に対応する２θ値も表２にまとめられている。
【００４１】
エタノール／水から得られた結晶に対するＤＳＣサーモグラムを図３に示す。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】Ｘ線源として銅を使用して得られた結晶形態ＡのロイコトリエンＢ４のディフラクトグラムである。
【図２】Ｘ線源としてクロムを使用して得られた結晶形態ＡのロイコトリエンＢ４のディフラクトグラムである。
【図３】３０℃から３５０℃で走査を行った場合の、結晶形態ＡのロイコトリエンＢ４のＤＳＣサーモグラムである。
【図１】
2009531392.tif 000004
【図２】
2009531392.tif 000005
【図３】
2009531392.tif 000006
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月2日(2008.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線源として銅を使用した場合にＸ線粉末回折のピークが１８．６±０．２、２１．０±０．２、２１．５±０．２、２２．２±０．２および２３．５±０．２度（２θ）にあり、ＤＳＣサーモグラムにおいて７５℃から８５℃の範囲にピークを有することを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４。
【請求項２】
Ｘ線源としてクロムを使用した場合にＸ線粉末回折ピークが８．８±０．２、１０．７±０．２、３１．４±０．２、３２．２±０．２および３３．２±０．２度（２θ）にあり、ＤＳＣサーモグラムにおいて７５℃から８５℃の範囲にピークを有することを特徴とする形態ＡのロイコトリエンＢ４。
【請求項３】
請求項１から２のいずれか１項に記載の形態ＡのロイコトリエンＢ４および薬学的に許容できる担体を含む固体薬学的組成物。
【請求項４】
医薬としての使用のための、請求項１から２のいずれか１項に記載の形態ＡのロイコトリエンＢ４、または、請求項３に記載の薬学的組成物。
【国際調査報告】
2009531392.tif 000007