(57)【要約】  本発明は、１又は複数の水不溶性ポリマーの少なくとも１つの層、１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層、及び強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分及び少なくとも１つのオスマゲントを含んで成る活性成分含有コアー、を含んで成るpH−非依存性持効性活性成分のための固体医薬製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１又は複数の水不溶性ポリマーの少なくとも１つの層、
１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層、及び
強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分及び少なくとも１つのオスマゲント（osmagent）を含んで成る活性成分含有コアー、を含んで成るpH−非依存性持効性活性成分のための固体医薬製剤。
【請求項２】
前記１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの層が前記固体医薬製剤の外層であり、そして前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が内層である請求項１記載の固体医薬製剤。
【請求項３】
前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて１％〜40％w/wである請求項１又は２記載の固体医薬製剤。
【請求項４】
前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて１％〜10％w/wである請求項１〜３のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項５】
前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて２％〜５％w/wである請求項１〜４のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項６】
前記１又は複数の水不溶性ポリマーが、ポリビニルアセテート、アルキルセルロース、アクリレート−メタクリレートコポリマー、酢酸ビニル−メタクリレートコポリマー及びアクリレートコポリマー、エチルセルロース、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びエチルアクリレート−メチルアクリレート−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドターポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜５のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項７】
前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が、１又は複数の細孔−形成物質を含んで成る請求項１〜６のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項８】
前記細孔−形成物質が、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項９】
前記１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて、１％〜40％w/wである請求項１〜８のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１０】
前記１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて、１％〜10％w/wである請求項１〜９のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１１】
前記１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの層が、前記製剤の合計質量に基づいて、２％〜５％w/wである請求項１〜10のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１２】
前記１又は複数の酸−不溶性ポリマーが、アクリレート−メタクリル酸コポリマー、カルボキシアルキルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテートスクシネート、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルスクシネート、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜11のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１３】
前記１又は複数のアルカリ−不溶性ポリマーが、アクリレート−メタクリレートコポリマー、塩基性天然多糖類、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートターポリマー、キトサン及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜12のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１４】
前記コアーが、前記コアー配合物の質量に基づいて、90％w/wまでの、強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分により負荷される請求項１〜13のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１５】
前記コアーが、前記コアー配合物の質量に基づいて、60％w/wまでの、強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分により負荷される請求項１〜14のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１６】
前記コアーがピペラジンウレアにより負荷される請求項１〜15のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１７】
前記コアー中のオスマゲントが、水溶性イオン性物質、水溶性非イオン性物質、親水性ポリマー及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜16のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１８】
前記コアー中のオスマゲントが、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、キサンタンゴム、アルギネート、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、Cl−ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カルボポール、ポリアクリルアミド、アラビアゴム及びそれらの混合物から成る群から選択される請求項１〜17のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項１９】
マトリックスペレットである請求項１〜18のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【請求項２０】
前記コアーが、0.8mm〜1.25mmの直径を有する請求項１〜19のいずれか１項記載の固体医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１又は複数の水不溶性ポリマーの少なくとも１つの層、１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層、及び強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分及び少なくとも１つの浸透圧的活性成分を含んで成る活性成分含有コアー、を含んで成るpH−非依存性持効性活性成分のための固体医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分は、塩基性pH値で非常に不良な溶解性を有する、通常0.1mg/ml以下の水溶解性を有するが、ところが酸性pH値（pH＜4）での溶解性が1mg/ml又はそれ以上の値まで拡張する、物質である。
一般的に、pH−依存性水溶性活性成分はまた、酸性及び塩基性pH値で水溶解性において少なくとも10倍の差異を有する物質として定義され得る。
【０００３】
水において強いpH−依存性溶解性を有する活性成分の１つの例は、（2R）−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン又はその塩である。
（2R）−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジンは、この後、ピペラジンウレアと呼ばれ、そして次の構造を有する：
【０００４】
【化１】
2009503011.tif 000002
【０００５】
（2R）−１−（（４−クロロ−２−（ウレイド）フェノキシ）メチル）カルボニル−２−メチル−４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン及びその塩は、WO98/56771号の例２に記載される方法により調製される。
その塩は、例えば塩酸塩、リン酸二水素塩、硫酸水素塩、硫酸塩、メシル酸塩、エチルスルホン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩及び酒石酸塩である。
【０００６】
本発明はさらに、細孔−形成物質が存在し、そして水性媒体との接触の後、溶解され、そして従って、微孔性膜を形成する、１又は複数の水−不溶性ポリマーの少なくとも１つの層を含んで成り、そして１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層及び活性成分の含有コアーを含んで成る、pH−非依存性持効性活性成分のためのマトリックスペレットに関して、ここで前記コアーは、ピペラジンウレア、及び塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウムの群からの少なくとも1つの水溶性イオン性物質をオスマゲントとして含んで成る。
【０００７】
さらに、本発明の固体医薬製剤は、単一ユニットシステム、例えば錠剤及び多粒状システムである。多粒状システムは例えば、粒状粒子、ペレット又はミニ錠剤であり得る。それらは、ハード又はソフトゼラチンカプセルに封入され、そして錠剤に圧縮され得る。オリジナル製剤は通常、胃において多くのサブユニットに砕解される。次に、ミニデポットが腸に徐々に通過する。さらに、ミニデポットは通常、括約筋が閉鎖される場合、幽門を通過することができる。
【０００８】
持効性製剤は、経口投与され得、そして薬物の長期続く効果を有する薬物である。それらの場合、活性医薬成分はゆっくり開放される。
【０００９】
従来技術：
調節された活性成分開放のための種々の医薬製剤が、文献に存在する。
基本的浸透圧ポンプ（EOP）は例えば、開放オリフィスを含んで成る半透膜により被覆される浸透圧的活性錠剤コアーから成る錠剤である。
【００１０】
錠剤コアーは、浸透圧的医薬物質、又は低浸透圧活性の医薬物質の場合、また一般的に、オスマゲント（osmagent）としても定義される浸透圧的活性添加剤を含んで成る。半透膜（SPM）を通して医薬形に流れる水は、溶解された医薬物質を開放口に強制する静水圧を生成する。
【００１１】
EOPの目的は、Oオーダー開放運動学を達成する調節された活性成分開放である。従って、単位時間当たり医薬形から開放される医薬物質の量が同じに存続する。
EOPについての前提条件は、適度に水溶性の活性成分である。
プッシュ及びプル浸透圧ポンプ（PPOP）がまた、わずかに溶解性の医薬物質の調節された開放性を可能にするために確立されている。
【００１２】
それらは多チャンバー錠剤システムを含んで成り、そのコアーは浸透圧活性成分区画及び膨潤性浸透圧活性ポリマーを含んで成り、そして２つの区画は、弾性ダイヤフラムにより分離される。全錠剤コアーは、活性成分含有側に開放オリフィスを含んで成るSPMにより囲まれる。
【００１３】
水は両区画中に浸透し、それに基づいて、ポリマーが膨潤し、そして従って活性成分区画中にダイアフラムを強制する。次に、活性成分が開放口を通して供給される。この場合の目的は、0次オーダー活性成分開放のために、同じに存在する血漿レベルを創造することである。
【００１４】
従って、浸透圧的に作動するシステム、例えば基本的浸透圧ポンプ（EOP）及びプッシュ及びプル浸透圧ポンプ（PPOP）は、浸透圧効果を有する少なくとも１つの物質（オスマゲント）を含んで成る浸透圧的活性コアーの周囲の半透膜、及びPPOPの場合、拡張するポリマープッシュ区画から成る錠剤から少なくとも適度に水溶性の活性成分を開放する。
【００１５】
半透膜は媒体によってのみ透過できるが、しかし活性成分により透過できないので、活性成分は、半透膜における少なくとも１つのオリフィスを通して開放される。
当業界において知られているような浸透圧ポンプの必須目的は、0次オーダー活性成分開放である。
EOP及びPPOPに比較して、半透膜を有さない医薬形、例えば多孔性浸透圧ポンプ（CPOP）がまた記載されている。
【００１６】
CPOPはまた、開放オリフィスが孔あけ機械又はレーザーにより孔あけされる上記システムの精巧な製造を置換するためにも開発された。
それらのCPOP配合物は、水不溶性ポリマー膜を有し、この中に、水溶性成分が組み込まれ、そして水性媒体との接触の後、溶解され、そして従って、媒体及び活性成分により浸透できる微孔性膜を形成する。
【００１７】
それらのシステムにおいて、詳細には、浸透圧錠剤コアーは、水溶性物質が組み込まれている不溶性ポリマー膜により包まれている。医薬形が媒体中に導入された後、それらの水溶性物質は溶解される。
これは、活性成分開放が発生する孔をもたらす。それらのシステムはまた、調節された解放性を示す錠剤も包含する。
それらの場合、活性成分開放性は特に、医薬物質の水溶解性に依存し、そして従って、pH−依存的に溶解できる活性成分のためのpH−依存性開放性を示す。
【００１８】
遅延された開放性のペレット製剤は、半透膜により被膜されたオスマゲント含有マトリックスペレットについて記載されている。この膜は、コアーの膨潤により拡張され、遅滞時間の後、膜を、媒体及び活性成分に対して浸透性にする孔をもたらし、そして従って、遅延された活性成分開放性を引起す。そのような遅延された開放性の製剤は、GI管における正確に標的化された活性成分開放性、又は時間薬理学的観点に従っての開放性のために使用され、又は医薬物質の吸収の運動学が非直線である場合、使用される。
【００１９】
錠剤及びまた、ペレットコアーに適用され得る非対称膜は、低い溶解性の活性成分の改良された開放性を引起す。しかしながら、それらの製剤はまた、pH−依存的に溶解できる物質についてのpH−非依存性活性成分を示さない。pH−非依存性開放性は、pH調整剤が、緩衝のためにコアー製剤に組込まれているそのようなシステムについて記載されている。そのような賦形剤、すなわち酸又は塩基のいずれかは、活性成分溶解性が、pH−不適合媒体においてさえ、改良される程度に製剤内のpHを変更する。
【００２０】
さらに、錠剤又はペレットのコアーにおけるpH調製剤によるpH−非依存性活性成分開放性について文献に記載されるシステムがまた、浸透圧的に作動しないシステムについても記載されている。
多層被膜組合せが、水溶液及び水不溶性ポリマー層の組合わせについて記載されており、ここで前記水溶性ポリマーはpH−依存性溶解性を示さず、そして従って、pH−依存的に溶解できる活性成分の開放性のいずれの調節も示さない。
【００２１】
さらに、水不溶性及びpH−依存性溶解性ポリマー層及びポリマー混合物の組合わせが記載されており、pH−非依存性活性成分開放性は、ポリマー被膜の浸透性の差異に基づいて、単独で達成される。ポリマーフィルムの透過性は、それらの場合、正確に調節され得る。pH−依存性溶解性ポリマー成分は常に、活性成分に対する反対の溶解性を示す。
【００２２】
弱い活性成分塩基は、酸不溶性ポリマーにより被覆され、そしてアルカリ不溶性ポリマーは、弱い活性成分酸の場合、pH−依存性溶解性成分として使用される。その結果は、活性物質が低い溶解性である媒体におけるより薄いか又はより多孔性の被膜である。従って、低い活性成分溶解性を有する媒体における拡散バリヤーが低められ、改良された活性成分の発生をもたらす。
【００２３】
本発明は、１又は複数の水不溶性ポリマーの少なくとも１つの層、１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層、及び強いpH−依存性水溶解性を有する活性成分及び少なくとも１つのオスマゲントを含んで成る活性成分含有コアー、を含んで成るpH−非依存性持効性活性成分のための固体医薬製剤に関する。
【００２４】
本発明の好ましい形においては、１又は複数の水不溶性ポリマーの層は、水性媒体との接触のあと、溶解され、そして従って、微小孔膜を形成する細孔形成物質を含んで成る。
本発明のさらなる態様においては、前記１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの層が前記固体医薬製剤の外層であり、そして前記１又は複数の水不溶性ポリマーの層が内層である。
【００２５】
本発明はさらに、細孔−形成物質が存在し、そして水性媒体との接触の後、溶解され、そして従って、微孔性膜を形成する、１又は複数の水−不溶性ポリマーの少なくとも１つの層を含んで成り、そして１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの外層及び活性成分の含有コアーを含んで成る、pH−非依存性持効性活性成分のためのマトリックスペレットに関して、ここで前記コアーは、ピペラジンウレア、及び塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウムの群からの少なくとも1つの水溶性イオン性物質をオスマゲントとして含んで成る。
【００２６】
驚くべきことには、pH−依存性溶解性ポリマーと水不溶性ポリマーとの単純な混合、及びその層の適用は、pH−非依存性持効性活性成分のためには不十分である。
この現象は、非常に少量の、例えば製剤の合計質量に基づいて、2.5及び5％（w/w）のpH−依存性水溶性ポリマーの適用に基づいてさえ観察できた。
【００２７】
本発明の浸透圧的活性物質の使用によってのみ、pH−非依存性活性成分開放が達成された。コアー製剤の質量に基づいて、90％w/wまでの、好ましくは60％w/wまでの高活性成分負荷を伴ってのコアー製剤への浸透圧的活性添加のみが、コアー中への媒体の急速な浸透を引起し、続いて、浸透圧により駆動される場合、固体医薬製剤から強制される飽和活性成分溶液の形成が引起される。
【００２８】
低い活性成分溶解性を有する媒体における活性物質の開放性を有意に高めることが、この手段により可能である。
媒体における高められた浸入性のために、活性成分の有意な出現が実際、達成されるような程度まで、拡張されるpH−依存性水溶性ポリマー層は、オスマゲントを有するコアーについてさえ必要である。
【００２９】
さらに、本発明のさらなる好ましい態様によれば、細孔形成物質が、水不溶性膜に添加され得る。
組込まれる細孔形成体のために、膜は媒体によってのみならず、また活性成分によっても急速に浸透性になる。水不溶性膜の急速な浸透性は、特に非常に低い水溶解性を有する活性成分について非常に重要である。
【００３０】
細孔形成のための追加の水溶性物質を伴って又はそれを伴わないで、水不溶性ポリマー及びpH−依存性水溶性ポリマーの組合わせを通して、本発明の固体医薬製剤における活性物質のpH−非依存性開放性を調節することが現在可能である。
さらに、本発明の固体医薬製剤からの活性成分の開放性は、pH−非依存性のみならず、また、コアーにオスマゲントを有さない既知医薬製剤との比較により、実質的に高められる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
発明の態様：
本発明の固体医薬製剤１（図１）は、１又は複数の水不溶性ポリマーの少なくとも１つの層３、１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの少なくとも１つの層２を含んで成る。
本発明の製剤コアー５は、強pH−依存性水溶性活性成分６及び少なくとも１つのオスマゲント７により負荷される。
【００３２】
本発明の好ましい態様においては、１又は複数の水不溶性ポリマーの層３は、水性媒体８との接触の後、溶解され、そして従って、微孔性膜を形成する、細孔形成物質４を含んで成る。
１又は複数の細孔形成物質４は、水溶性ポリマー又は他の水溶性添加物、例えば塩又は糖であり得る。
【００３３】
１又は複数の細孔形成物質４は、例えばポリビニルピロリドン（PVP）、クロスポビドン（架橋されたN−ビニル−２−ピロリドン、Cl−PVP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリエチレングリコール（PEG）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００３４】
オスマゲントを有さない活性成分含有コアー及びポリマーの２つの層（図２）（水不溶性ポリマーから成る内層及びpH−依存性水溶性ポリマーから成る外層）の製剤は、活性物質の強いpH−依存性開放性を示した。
実際的に最も高い活性成分溶解性を有する媒体における非常に低められた活性成分開放性は特に注目すべきである。
【００３５】
例えば、酸性pH値（pH＜4）で高い溶解性を有する、図２に従ってのオスマゲントを有さないピペラジンウレア含有コアーは、効果的な活性成分開放性を達成することはできない（図3a-c）。pH１の媒体におけるピペラジンウレアの活性成分開放性は、予測されるよりも低い。
【００３６】
pH−非依存性活性成分開放性は、pH−依存性水溶性ポリマーフィルムを有さない製剤によってさえ達成されない（図４）。
0又は１次オーダーの効果的なpH−非依存性活性成分持効性は、本発明の固体医薬製剤により容易に達成され得る。
【００３７】
本発明のpH−非依存性活性成分持効性のための固体医薬製剤の生成の例が下記に記載されている。
乾燥粉末混合物は、篩分けされた成分をMullerドラム中に導入し、そして続いてTurbulaミキサーにおいて混合することにより調製された。
【００３８】
乾燥粉末混合物は続いて、高速度ミキサー上において加湿され、押出し及び球体化のために必要な結合剤溶液の量は、予備試験により決定された。次に、得られる湿った顆粒が押出し機から押出され、そして球体化機により球状化される。
次に、本発明の好ましい態様においては、生成されるペレットは、流動層において乾燥された（GlattからのGPCG1）。
【００３９】
篩い分けの後、0.8mm〜1.25mmの直径のペレット画分がさらなる生成のために使用された。
ポリマー分散体が、Wurster押入体と共に流動層グラニュレーターに適用され、そして第１層の適用に続いて、短い乾燥小休止が存在し、そして次に、第２層が適用される。
【００４０】
１又は複数の水不溶性ポリマーの製剤層（サブコーチング製剤）は例えば、製剤の合計質量に基づいて、１〜40％w/w、好ましくは１〜10％w/w、好ましくは２〜５％w/wである。水不溶性ポリマーは、ポリビニルアセテート、アルキルセルロース、アクリレート−メタクリレートコポリマー、酢酸ビニル−メタクリレートコポリマー及びアクリレートコポリマー、エチルセルロース、エチルアクリレート−メチルメタクリレートコポリマー及びエチルアクリレート−メチルアクリレート−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドターポリマー、及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００４１】
発明の好ましい態様においては、細孔形成物質が、１又は複数の水不溶性ポリマーの製剤層（サブコーチング製剤）に使用された。前記１又は複数の細孔形成物質は、水溶性ポリマー又は他の水溶性添加剤、例えば塩又は糖であり得る。本発明の好ましい態様においては、前記１又は複数の細孔形成物質は、ポリビニルピロリドン（PVP）、クロスポビドン（架橋されたN−ビニル−２−ピロリドン、Cl−PVP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ポリエチレングリコール（PEG）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００４２】
１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの製剤層（トポコーチング製剤）は例えば、製剤の合計質量に基づいて、１〜40％w/w、好ましくは１〜10％w/w、好ましくは２〜５％w/wである。
【００４３】
酸不溶性ポリマーは、アクリレート−メタクリル酸コポリマー、カルボキシアルキルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシアルキルセルロースフタレート、ヒドロキシアルキルセルロースアセテートスクシネート、酢酸ビニルフタレート、酢酸ビニルスクシネート、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレート−メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セラック及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００４４】
使用され得るアルカリ不溶性ポリマーは、アクリレート−メタクリレートコポリマー、塩基性天然多糖類、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチルメタクリレート−ブチルメタクリレートターポリマー、キトサン及びそれらの混合物である。
標的化されたpH−非依存性活性成分開放のために使用され得る浸透圧的活性物質（オスマゲント）は、水溶性イオン性又は非イオン性物質及び親水性ポリマー（単独で又は混合物として）である。
【００４５】
水溶性イオン性物質は、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化リチウム塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸リチウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム（単独で又は混合物として）から成る群から選択され得る。
【００４６】
コアーにおける水溶性イオン性浸透圧物質の含有率は、コアーの合計質量に基づいて、２〜50％w/w、及び特に２〜20％w/wであり得る。
水溶性非イオン性物質は、例えばスクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール（単独で又は混合物として）から成る群から選択され得る。
コアーにおける水溶性非イオン性浸透圧物質の含有率は、コアーの合計質量に基づいて、２〜50％w/w、及び特に10〜40％w/wであり得る。
【００４７】
親水性ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、キサンタンゴム、アルギネート、ナトリウムカルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（PVP）、Cl−ポリビニルピロリドン（Cl−PVP）、ポリエチレンオキシド、カルボポール、ポリアクリルアミド、アラビアゴム及びそれらの混合物から成る群から選択され得る。
【００４８】
本発明に従って使用される水溶性イオン性物質は、比較的少量で高い浸透圧効果を達成するそれらの物質である。
医薬形の機械強度に影響を及ぼすための追加の配合剤としてセルロース又はセルロース誘導体を使用することが可能である。結晶性セルロースが特に好都合である。
【実施例】
【００４９】
例１：コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する被覆されたマトリックスペレットの生成（図3a-c；技術の状態）：
コアー製剤（％w/w）：
活性成分（ピペラジンウレア）            60％
微晶性セルロース                        40％
１又は複数の水不溶性ポリマーの製剤層（サブコーチング製剤）（％w/w）：
ポリビニルアセテート                    70％
ポリビニルピロリドン                    30％
サブコーチング製剤のコーチングレベル    5％w/w（ペレットの合計質量に基づく）
【００５０】
１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの製剤層（トップコーチング製剤）（％w/w）：
メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー    100％
トップコーチング製剤のコーチングレベル（％w/w）
0％（図3a）；2.5％（図3b）；5％（図3c）w/w（ペレットの合計質量に基づく）
微晶性セルロース及び活性成分を篩い分けし、そしてTurbulaミキサーにおいて20分間、混合する。
【００５１】
乾燥粉末混合物を、必要とされる量の結合剤溶液（水）と共に高速ミキサーにおいて混合する。続いて得られる湿った顆粒を、押出し機により1mmのスクリーンを通して押出す。
生成された押出し物を、400rpmで球体化機により少しずつ球状化する。続いて、ペレットを、GPCG1流動層グラニュレーターにより60℃で乾燥する。
【００５２】
篩い分けの後、0.8mm〜1.25mmの直径のペレット画分を、さらなる生成のために使用する。
マトリックスペレットコアーを、Wurster挿入体により、GPCG1流動層グラニュレーターにおいて50℃で10分間、平衡化する。次に、水溶性コアー形成体ポリビニルピロリドンを含んで成る15％（w/w）ポリビニルアセテート分散体を、50℃の入口空気温度で適用する。
【００５３】
10分間の中間乾燥の後、pH−依存性可溶性メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（15％w/w）を、50℃の入口空気温度で噴霧する。
ポリマーが適用された後、被覆されたマトリックスペレットを、40℃で24時間、平衡化する。
【００５４】
例２：コアーにオスマゲント(KCl)を有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する被覆されたマトリックスペレットの生成（図6a-c）：
コアー製剤（％w/w）：
活性成分（ピペラジンウレア）            60％
浸透圧的活性物質(KCl)                   15％
微晶性セルロース                        25％
【００５５】
１又は複数の水不溶性ポリマーの製剤層（サブコーチング製剤）（％w/w）：
ポリビニルアセテート                    70％
ポリビニルピロリドン                    30％
サブコーチング製剤のコーチングレベル    5％w/w（ペレットの合計質量に基づく）
１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの製剤層（トップコーチング製剤）（％w/w）：
メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー    100％
トップコーチング製剤のコーチングレベル（％w/w）
0％（図6a）；2.5％（図6b）；5％（図6c）w/w（ペレットの合計質量に基づく）
【００５６】
微晶性セルロース及び活性成分を篩い分けし、そしてTurbulaミキサーにおいて10分間、混合する。篩分けされた塩化カリウムを添加し、そしてTurbulaミキサーにおいて10分間、混合する。
乾燥粉末混合物を、必要とされる量の結合剤溶液（水）と共に高速ミキサーにおいて混合する。続いて得られる湿った顆粒を、押出し機により1mmのスクリーンを通して押出す。
【００５７】
生成された押出し物を、400rpmで球体化機により少しずつ球状化する。続いて、ペレットを、GPCG1流動層グラニュレーターにより60℃で乾燥する。
篩い分けの後、0.8mm〜1.25mmの直径のペレット画分を、さらなる生成のために使用する。
【００５８】
マトリックスペレットコアーを、Wurster挿入体により、GPCG1流動層グラニュレーターにおいて50℃で10分間、平衡化する。次に、水溶性コアー形成体ポリビニルピロリドンを含んで成る15％（w/w）ポリビニルアセテート分散体を、50℃の入口空気温度で適用する。
10分間の中間乾燥の後、pH−依存性可溶性メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（15％w/w）を、50℃の入口空気温度で噴霧する。
ポリマーが適用された後、被覆されたマトリックスペレットを、40℃で24時間、平衡化する。
【００５９】
例３：コアーにオスマゲント(NaCl)を有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する被覆されたマトリックスペレットの生成（図7a-c）：
コアー製剤（％w/w）：
活性成分（ピペラジンウレア）            60％
浸透圧的活性物質(NaCl)                  15％
微晶性セルロース                        25％
【００６０】
１又は複数の水不溶性ポリマーの製剤層（サブコーチング製剤）（％w/w）：
ポリビニルアセテート                    70％
ポリビニルピロリドン                    30％
サブコーチング製剤のコーチングレベル    5％w/w（ペレットの合計質量に基づく）
１又は複数のpH−依存性水溶性ポリマーの製剤層（トップコーチング製剤）（％w/w）：
メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー    100％
トップコーチング製剤のコーチングレベル（％w/w）
0％（図7a）；３％（図7b）；４％（図7c）w/w（ペレットの合計質量に基づく）
【００６１】
微晶性セルロース及び活性成分を篩い分けし、そしてTurbulaミキサーにおいて10分間、混合する。篩分けされた塩化カリウムを添加し、そしてTurbulaミキサーにおいて10分間、混合する。
乾燥粉末混合物を、必要とされる量の結合剤溶液（水）と共に高速ミキサーにおいて混合する。続いて得られる湿った顆粒を、押出し機により1mmのスクリーンを通して押出す。
【００６２】
生成された押出し物を、400rpmで球体化機により少しずつ球状化する。続いて、ペレットを、GPCG1流動層グラニュレーターにより60℃で乾燥する。
篩い分けの後、0.8mm〜1.25mmの直径のペレット画分を、さらなる生成のために使用する。
【００６３】
マトリックスペレットコアーを、Wurster挿入体により、GPCG1流動層グラニュレーターにおいて50℃で10分間、平衡化する。次に、水溶性コアー形成体ポリビニルピロリドンを含んで成る15％（w/w）ポリビニルアセテート分散体を、50℃の入口空気温度で適用する。
【００６４】
10分間の中間乾燥の後、pH−依存性可溶性メタクリル酸−エチルアクリレートコポリマー（15％w/w）を、50℃の入口空気温度で噴霧する。
ポリマーが適用された後、被覆されたマトリックスペレットを、40℃で24時間、平衡化する。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、本発明の固体医薬製剤の好ましい態様を示す。
【図２】図２は、コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤を示す。コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する製剤は、実際的に最高の活性成分溶解性を有する媒体における非常に高く低められた活性成分開放性を示す。
【図３ａ】図3aは、コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図３ｂ】図3bは、コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図３ｃ】図3cは、コアーにオスマゲントを有さないpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図４】図４は、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有さない図１の固体医薬製剤を示す。
【図５】図５は、コアーにpH−依存性水溶性ポリマー層及びオスマゲントを有する図１の固体医薬製剤を示す。pH−非依存性活性成分開放性は、浸透圧的活性物質の導入により達成された。
【図６ａ】図6aは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図６ｂ】図6bは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図６ｃ】図6cは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図７ａ】図7aは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図７ｂ】図7bは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図７ｃ】図7cは、コアーにオスマゲントを有するpH−依存性水溶性ポリマー層を有する図１の固体医薬製剤に対する開放性研究を示す（例２については図6a−6c、及び例３については図7a−7c）。開放性研究は、100回転/分でのUSPXXVバスケット装置において及び37℃（±0.5℃）の媒体温度を用いて行われた。使用される媒体は0.1NのHCl及びpH6.8のリン酸緩衝液であった。定量化はHPLCにより行われる。
【図１】
2009503011.tif 000003
【図２】
2009503011.tif 000004
【図３ａ】
2009503011.tif 000005
【図３ｂ】
2009503011.tif 000006
【図３ｃ】
2009503011.tif 000007
【図４】
2009503011.tif 000008
【図５】
2009503011.tif 000009
【図６ａ】
2009503011.tif 000010
【図６ｂ】
2009503011.tif 000011
【図６ｃ】
2009503011.tif 000012
【図７ａ】
2009503011.tif 000013
【図７ｂ】
2009503011.tif 000014
【図７ｃ】
2009503011.tif 000015
【国際調査報告】
2009503011.tif 000016
2009503011.tif 000017
2009503011.tif 000018
2009503011.tif 000019