(57)【要約】  本発明は、ＡおよびＲ１〜Ｒ６が明細書の記載および請求項で定義されている式（Ｉ）の新規なビニル様酸誘導体に加えて、その生理的に許容される塩に関する。これらの化合物はキマーゼを阻害して、医薬として使用されうる。
2009517436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009517436.tif 000088
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ４は、Ｃ２〜５アルキレンを形成し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（これらの式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されるアリールスルホニル、場合により置換されるヘテロアリールスルホニルおよび場合により置換されるヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択される）または
−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミルまたはＣ１〜６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環または場合により置換されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである）
で示される化合物ならびにそのプロドラッグおよび薬理的に許容されるその塩、
ここで、
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキルを意味し；
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味し；
用語「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族環上にあるという理解の下で、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される、１、２、または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式または２環式環を意味し；
用語「ヘテロシクリル」は、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中
、ｎは０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の、非芳香族単環または２環ラジカルを意味し；
用語「場合により置換されるアリール」、用語「場合により置換されるヘテロアリール」、用語「場合により置換されるヘテロシクリル」および用語「場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノおよびヘテロアルキルからなる群から独立して選択される、１個以上の置換基により場合により置換される、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルを意味する。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；１〜３個のフッ素原子により場合により置換されるフェニル；または１〜３個のフッ素原子により場合により置換されるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールは、１または２個の環窒素原子または１個の環硫黄原子を含む、５または６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである、請求項１および２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるアリールスルホニルおよび場合により置換されるヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）または−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素またはＣ１〜６アルキルカルボニルである）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、１または２個のパーフルオロメチルで場合により置換される）およびアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）または−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’が水素またはアセチルである）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピルまたは２−ヒドロキシエチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、他が水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、他が水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチルまたはメトキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、他がインドール環の５または６位置にあり、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが−ＣＨ２−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜６アルキルである）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素またはメチルである）であり、Ｒ４がイソプロピルであり、Ｒ５が水素である、請求項１〜１３および１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａが−Ｏ−である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが−Ｏ−であり、Ｒ４が、水素、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、請求項１〜１３および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａが−Ｏ−であり、Ｒ４が、フェニル、ベンジル、イソブチル、２−シクロヘキシルエチルまたはフェネチルであり、Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１〜１３、１８および１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
化合物が、
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
３−［（５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
５−ベンジル−３−｛［６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン、
３−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；酢酸との塩、
５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−｛［５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル］−フェニル−メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−エチル−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
２−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン又は
Ｎ−（２−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
式（III）：
【化２】
2009517436.tif 000089
で示される化合物、式（IV）：
【化３】
2009517436.tif 000090
で示される化合物および式（Ｖ）：
【化４】
2009517436.tif 000091
（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は請求項１に定義した通りである）
で示される化合物をカップリングするステップを含む、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物および薬理的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
アレルギー疾患、炎症性疾患または線維性疾患の処置および／または予防用の治療的活性物質としての使用のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
アレルギー疾患、炎症性疾患または線維性疾患の治療的および／または予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２７】
疾患がアレルギー、ぜんそく、末梢動脈閉塞疾患、重度肢虚血、易傷性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症または糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍である、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
特に、新しい化合物、中間体、医薬、使用およびプロセスに言及する、上で定義される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
2009517436.tif 000003
【０００３】
（式中、
Ａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＲ’−であり、ここで、Ｒ’は、水素またはＣ１〜６アルキルであるか、あるいは、Ｒ’およびＲ４はＣ２〜５アルキレンを形成し；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、  Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、
−ＮＲ’Ｒ”、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（これらの式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキルカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロシクリルカルボニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキルスルホニル、場合により置換されるアリールスルホニル、場合により置換されるヘテロアリールスルホニル、および場合により置換されるヘテロシクリルスルホニルからなる群から選択される）または
−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアルキル、ホルミルまたはＣ１〜６アルキルカルボニルである）であり；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシまたはＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるヘテロアリールＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヘテロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるヘテロシクリル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合された炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環または場合により置換されるヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１〜６アルキルである）
で示される、新規のビニル様酸誘導体ならびにそのプロドラッグおよび薬理的に許容されるその塩に関する。
【０００４】
更に、本発明は、上の化合物の製造のためのプロセスおよび中間体、このような化合物を含有する医薬調製物、医薬調製物の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびに中間体の製造のプロセスにも関する。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、キマーゼを阻害する。キマーゼは、マスト細胞の部分母集団（ＭＣＴマスト細胞）に厳密に制限される発現パターンを備えるセリンプロテイナーゼである。キマーゼは、マスト細胞活性化、および酵素活性をＭＣＴ陽性組織に制限する脱顆粒のみに対して活性化される。キマーゼは、病理的に関連する多数の基質を特異的に開裂させ（Raymond, W.W., S.W. Rugglesら；JBC 2003 278(36): 34517-34524）、それにより、アンギオテンシンＩＩ、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌｌ、ＳＣＦ、コラゲナーゼを活性化して、トロンビン、ＦＮ、ＡＰＯ Ａ１、２などのタンパク質を分解しうる。このパターンはキマーゼをアレルギー疾患、炎症性疾患および線維性疾患の魅力的な標的にする。実際に、キマーゼ阻害物質での、多数の動物実験の成功が、アトピー性動物、血管損傷およびアテローム性動脈硬化において、有効性を実証した（Doggrell SA, Wanstall JC Can J Physiol Pharmacol.2005 Feb;83(2):123-30; Lindstedt KA, Kovanen PT. Curr Opin Lipidol.2004 Oct; 15(5):567-73; Reed CE, Kita HJ Allergy Clin Immunol. 2004 Nov; 114(5): 997-1008; Takai Sら、Eur J Pharmacol.2004 Oct 6;501(1-3):1-8; Takai Sら、Trends Pharmacol Sci. 2004 Oct;25(10):518-22;Takai S, Miyazaki M.Curr Vase Pharmacol. 2003 Jun;1(2):217-24）。
【０００６】
それゆえ、キマーゼの阻害は、アレルギー、ぜんそく、末梢動脈閉塞疾患、重度肢虚血、易傷性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、創傷治癒（糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍）において、有用な態様と思われる。
【０００７】
本発明は、キマーゼ阻害物質である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。
【０００８】
別に指摘しない限り、次の定義は、本明細書で本発明を記載するために使用される各種の用語の意味および範囲を実証し、定義するために設けられる。
【０００９】
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素およびフッ素が好ましい。
【００１０】
用語「Ｃ１〜６アルキル」は、単独でまたは他の基と組合せて、１〜６個の炭素原子を有する、分岐または直鎖の１価アルキルラジカルを意味する。本用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのラジカルによって例示される。Ｃ１〜４アルキルが更に好ましい。
【００１１】
用語「ヘテロアルキル」は、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシ、ホルミル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、カルボキシル、Ｃ１〜６アルキルチオ、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、Ｃ１〜６アルキルスルホニル、アミノおよびモノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノからなる群より独立して選択される、１個以上の置換基によって置換されるＣ１〜６アルキルを意味する。本用語は、２−ヒドロキシエチル、パーフルオロメチルなどのラジカルによって更に例示される。１個のヒドロキシ基または１〜３個の同一または異なるハロゲン原子によって置換されるＣ１〜６アルキルが好ましい。
【００１２】
用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、単独で、または他の基と組合せて、３〜７個の環炭素の、飽和される１価環式炭化水素ラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
【００１３】
用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、単独で、または他の基と組合せて、基Ｒ’−Ｏ−（式中
、Ｒ’はＣ１〜６アルキルである）を意味する。
【００１４】
用語「Ｃ２〜６アルケニル」は、単独で、または他の基と組合せて、２〜６個の炭素原子を有する、オレフィン性結合を含む、直鎖または分岐炭化水素残基、例えば、エテニル、２−プロペニルを意味する。
【００１５】
用語「Ｃ２〜６アルキニル」用語は、単独で、または他の基と組合せて、２〜６個の炭素原子を有する、三重結合を含む直鎖または分岐炭化水素残基、例えば、エチニル、２−プロピニルを意味する。
【００１６】
用語「Ｃ０〜６アルキレン」は、結合または１〜６個の炭素原子の、直鎖または分岐２価飽和脂肪族炭化水素基を意味する。Ｃ０アルキレンは結合を意味する。
【００１７】
用語「アリール」は、単独で、または他の基と組合せて、フェニルまたはナフチル基、好ましくは、フェニル基を意味する。
【００１８】
用語「ヘテロシクリル」は、単独で、または他の基と組合せて、１または２個の環原子がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは０〜２の整数である）より選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、３〜８個の環原子の、非芳香族単環または２環ラジカルを意味する。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳより選択される、１、２、または３個の環へテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２環原子の、単環または２環ラジカルを意味する。好ましくは、ヘテロアリールラジカルの結合点は、芳香族環上であろう。
【００２０】
用語「場合により置換されるアリール」、「場合により置換されるヘテロアリール」、「場合により置換されるヘテロシクリル」および「場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル」は、それぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノおよびヘテロアルキルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換される、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびＣ３〜７シクロアルキルを意味する。
【００２１】
定義を上に与えられる化学基の好ましいラジカルは、実施例で特に例証されているラジカルである。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物は、薬理的に許容される酸添加塩を形成しうる。このような薬理的に許容される塩の例は、生理学的に適合性のある鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸またはリン酸との；または有機酸、例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸またはサリチル酸との、式（Ｉ）で示される化合物の塩である。用語「薬理的に許容される塩」は、このような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、塩基との塩を更に形成しうる。このような塩の例は、アルカリ塩、土類アルカリ塩およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「医薬的に許容される塩」用語は、このような塩も指す。上述のような酸添加塩が好ましい。
【００２３】
「任意の（ｏｐｔｉｏｎａｌ）」または「場合により（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」は、続いて記載される事象または状況が起こりうるが、起こる必要がないこと、そして記載が、事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基によって場合により置換されるアリール基」は、アリール基が存在しうるが、存在する必要はなく、記載が、アリール基がアルキル基によって置換されている状況と、アリール基がアルキル基によって置換されていない状況を含む。
【００２４】
「薬理的に許容される賦形剤」は、一般に安全で、非毒性であり、生物的にもそうでなくても望ましくなくはない、医薬組成物を調製するのに有用な賦形剤を意味し、動物用途はならびにヒト医薬用途にも許容される賦形剤を含む。「薬理的に許容される賦形剤」は、明細書および請求項で使用されるように、１つおよび１つを超えるこのような賦形剤の両方を含む。
【００２５】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質および順序または空間におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互の鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合される場合、エナンチオマーの対が可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位側によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体）と呼ばれる。アキラル化合物は、個々のエナンチオマーまたはその混合物のどちらかとして存在しうる。等しい比のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２６】
式（Ｉ）で示される化合物は、１個以上の不斉中心を有しうる。別に指摘しない限り、明細書および請求項における特定の化合物の記載および命名は、個々のエナンチオマーおよびラセミまたはそれ以外のその混合物はもちろんのこと、個々のエピマーおよびその混合物を含むものである。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当分野で周知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992の４章の議論を参照）。      
【００２７】
本発明の最も広い定義が上に記載されているが、特定の式（Ｉ）で示される化合物が好ましい。
【００２８】
ｉ）本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるアリールＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロアリールＣ１〜６アルキルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００２９】
ii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル；フェニルＣ１〜６アルキル；１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されるフェニル；または１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロアリールが、１または２個の環窒素または１個の硫黄原子を含有する、５または６個の環原子の単環式芳香族ラジカルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３０】
iii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ３がフェニルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３１】
iv）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”(式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるアリールスルホニルおよび場合により置換されたヘテロアリールスルホニルからなる群から選択される)または−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜６アルキルカルボニルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３２】
ｖ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、独立して、水素、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは１または２個のパーフルオロメチルによって場合により置換されている）およびアリールスルホニルからなる群か選択される）または−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は水素またはアセチルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３３】
vi）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ１が２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピルまたは２−ヒドロキシエチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３４】
vii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３５】
viii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”のうち２つが水素であり、残りの１つが水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３６】
ix）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”のうち２つが水素であり、残りの１つが水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
【００３７】
ｘ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”のうち２つが水素であり、残りの１つがインドール環の５または６位置にあり、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
xi）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ６が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００３９】
xii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいはＲ４およびＲ５が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４０】
xiii）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
xiv）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ２−であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
xv）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’が、水素またはＣ１〜６アルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
xvi）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’が、水素またはメチルである）であり、Ｒ４がイソプロピルであり、Ｒ５が水素である、（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
xvii）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物である。
【００４５】
xviii）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−Ｏ−であり、Ｒ４が、水素、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは、Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
xix）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−Ｏ−であり、Ｒ４が、フェニル、ベンジル、イソブチル、２−シクロヘキシルエチルまたはフェネチルであり、Ｒ５が、水素またはメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
xx）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるヘテロアリール、場合により置換されるアリールＣ１〜６アルキルまたは場合により置換されるヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、好ましくは、Ｒ３が、Ｃ１〜６アルキル、１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されるフェニル、１〜３個のフッ素原子によって場合により置換されるヘテロアリール（ここで、ヘテロアリールが、１または２個の環窒素原子を含有する、５または６環原子の単環式芳香族ラジカルである）またはフェニル−Ｃ１〜６アルキルであり、特に、フェニルであり；
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、場合により置換されるアリールカルボニル、場合により置換されるヘテロアリールカルボニル、場合により置換されるアリールスルホニルおよび場合により置換されるヘテロアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）または−（Ｃ０〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素またはＣ１〜６アルキルカルボニルである）であり、好ましくは、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”は、水素、アセチル、アリールカルボニル（ここで、アリールは、１または２個のパーフルオロメチルで場合により置換される）およびアリールスルホニルからなる群より独立して選択される）または−（Ｃ２〜６アルキレン）−ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素またはアセチルである）であり、特に、２−アミノエチル、２−アセチルアミノエチル、２−アセチルアミノ−２，２−ジメチルエチル、メチル、イソプロピルまたは２−ヒドロキシエチルであり；
Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、残りの１つが水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキルまたはＣ１〜６アルコキシであり、更に好ましくは、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、残りの１つが水素、クロロ、フルオロ、メチル、エチルまたはメトキシであり、特に、Ｒ２、Ｒ２’およびＲ２”の２つが水素であり、残りの１つがインドール環の５または６位置にあり、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルからなる群より選択され；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル、場合により置換されるアリール、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒ５が、水素またはＣ１〜６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する、式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
xxi）群ｘｘ）の好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ２−である、式（Ｉ）の化合物である。Ａが−ＣＨ２−であるとき、好ましくは、Ｒ４はフェニルであり、Ｒ５は水素である。
【００４９】
xxii）群ｘｘ）の別の好ましい化合物は、Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜６アルキル、好ましくは、水素またはメチルである）である、式（Ｉ）の化合物である。Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は、水素またはメチルである）であるとき、好ましくは、Ｒ４はイソプロピルであり、Ｒ５は水素である。
【００５０】
xxiii）群ｘｘ）の別の好ましい化合物は、Ａが−Ｏ−である、式（Ｉ）の化合物である。Ａが−Ｏ−であるとき、好ましくは、Ｒ４は水素、フェニル、Ｃ１〜６アルキル、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキルまたは場合により置換されるアリール−Ｃ１〜６アルキルであり、Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；あるいは
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、場合により置換されるＣ３〜７シクロアルキル環を形成する。
Ａが−Ｏ−であるとき、より好ましくは、Ｒ４は、フェニル、ベンジル、イソブチル、２−シクロヘキシルエチルまたはフェネチルであり、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００５１】
xxiv）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＲ’−（式中、Ｒ’は水素またはＣ１〜６アルキルである）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
xxv）本発明の別の好ましい化合物は、Ａが−ＮＲ’−（式中、Ｒ’およびＲ４はＣ２〜５アルキレンを形成する）である、式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
xxvi）本発明の別の好ましい化合物は、
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
３−［（５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
５−ベンジル−３−｛［６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン、
３−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；酢酸との塩、
５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン、
（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−［２−（２−｛［５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル］−フェニル−メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛５−エチル−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド、
２−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン又は
Ｎ−（２−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドである、式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
本発明の化合物は、例えば、後述する一般合成手順によって製造されうる。
【００５５】
一般合成手順
略号：
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、次のスキーム１に従って製造されうる：
【００５７】
【化６】
2009517436.tif 000004
【００５８】
上記式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ２”、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、先に定義した通りである。
【００５９】
ビニル様酸III、アルデヒドIVおよびインドールＶのビニル様酸Ｉへのカップリングは、ＣＨ３ＣＮなどの溶媒または炭酸などの酸、例えば、ギ酸または、好ましくは酢酸中で、２０〜１００℃の温度範囲にて、好ましくは、７０℃の温度範囲にて、１〜２０時間で実施されうる。
【００６０】
II）−ｉ）式（III）（Ａ＝Ｏ）の出発物質は、次のスキーム２に従って製造されうる：
【００６１】
【化７】
2009517436.tif 000005
【００６２】
上記式中、Ｒ４およびＲ５は、上で定義した通りである。
【００６３】
アルデヒドまたはケトンVIを３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（Miyata, Okiko; Schmidt, Richard R.; Angewandte Chemie (1982), 94(8), 651-2）と、ジエチルエーテルまたはＴＨＦなどの溶媒中、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基の存在下、−１００℃〜−５０℃の温度範囲にて、好ましくは、−８０℃にて反応させ、テトロン酸メチルエステルII（Ａ＝Ｏ）を得ることができる。
【００６４】
II（Ａ＝Ｏ）のメトキシ基の開裂は、ＨＩ、ＨＢｒまたはＨＣｌなどの強鉱酸、好ましくは、ＨＢｒにより、水および酢酸中で、２０℃〜１００℃の温度範囲にて、好ましくは、４０℃にて達成されて、テトロン酸III（Ａ＝Ｏ）を得ることができる。
【００６５】
II）−ii）式IIIの出発物質（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）は、Hofheinz,Wernerら、Helvetica Chimica Acta (1977), 60(2), 660-9またはHilpert, Hansら、U.S. Pat. Appl. Publ. (2005)、US2005119329に記載されているように、次のスキーム３に従って製造されうる：
【００６６】
【化８】
2009517436.tif 000006
【００６７】
アミノ酸メチルエステルVIIをクロロカルボニル−酢酸エチルエステルと、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたは、好ましくは、ジクロロメタンなどの溶媒中、アルキルアミン、好ましくは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、０℃〜６０℃の範囲の温度で、好ましくは、２２℃で反応させ、マロンアミドVIII（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得ることができる。
【００６８】
マロンアミドIIIの環化を、強塩基、例えば、ナトリウムｔ−アミラート、カリウムｔ−ブトキシドまたは、好ましくは、カリウムヘキサメチルジシラジドによって、ジエチルエーテル、ＴＨＦまたは、好ましくは、トルエンなどの溶媒中、０℃〜６０℃の範囲の温度にて、好ましくは、２２℃にて、実施すると、テトラミン酸誘導体IX（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得ることができる。
【００６９】
テトラミン酸誘導体IXの脱炭酸を、酢酸およびトリフルオロ酢酸などの弱および強酸の存在下、２２℃〜１００℃にて、好ましくは、８０℃にて実施すると、テトラミン酸（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得ることができる。
【００７０】
II）−iii）式III（Ａ＝ＣＨ２）の出発物質は、Nguyen, Hanh Nhoら、Journal of the American Chemical Society (2003), 125(39), 11818-11819またはHamer, Neil K.ら、Tetrahedron Letters (1986), 27(19), 2167-8に従って製造されうる。
【００７１】
II−iv）式IIIの出発物質は、次の参考文献に従っても製造されうる：
【００７２】
【表１】
2009517436.tif 000007
【００７３】
III）式IVの出発物質は、すべて市販されている。
IV）式Ｖの出発物質は市販されているか、又はそれらは次の参考文献に従って製造されうる：
【００７４】
【表２】
2009517436.tif 000008
【００７５】
上記のように、式（Ｉ）の化合物は、活性化合物であり、キマーゼを阻害する。これらの化合物は、結果的に、アンギオテンシンII、エンドセリン、ＴＧＦｂ、Ｉｌｌ、ＳＣＦ、コラゲナーゼの活性化およびトロンビン、ＦＮ、ＡＰＯＡ１，２などのタンパク質の分解を妨げる。それらは、したがって、アレルギー疾患、炎症性疾患および／または線維性疾患、例えば、アレルギー、ぜんそく、末梢動脈閉塞疾患、重度肢虚血、易傷性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症及び／または糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍の処置および／または予防のために使用されうる。
【００７６】
アレルギー疾患、炎症性疾患および／および線維性疾患、特に、アテローム血栓症またはぜんそくの予防および／または処置は、好ましい適応症である。
【００７７】
本発明は、したがって、上で定義した化合物および薬理的に許容される賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
【００７８】
本発明は、同様に、治療的活性物質として、特に、アレルギー疾患、炎症性疾患および／および線維性疾患の処置および／または予防のための治療的活性物質として、特に、アレルギー、ぜんそく、末梢動脈閉塞疾患、重度肢虚血、易傷性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症および／または糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍の処置および／または予防のための治療的活性物質として、使用するための、上記のような化合物を含む。
【００７９】
本発明は、または、アレルギー疾患、炎症性疾患および／および線維性疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に、アレルギー、ぜんそく、末梢動脈閉塞疾患、重度肢虚血、易傷性動脈硬化プラーク患者、不安定狭心症、鬱血性心不全、左心室肥大、虚血再灌流障害、発作、心筋症、再狭窄、関節リウマチ、糖尿病性腎症、過敏性腸疾患、クローン病、アテローム血栓症および／または糖尿病／ＣＬＩにおける火傷／潰瘍の治療的および／または予防的処置のための医薬の製造のための、上記のような化合物の使用にも関する。このような医薬は、上記のような化合物を含む。
【００８０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスおよび中間体に加えて、中間体を製造するプロセスにも関する。
【００８１】
本発明の化合物によるキマーゼの阻害は、以下に記載するようなペプチド基質アッセイによって実証されうる。
【００８２】
キマーゼでは、キモトリプシン様化合物（スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−［７−アミノ−４−メチルクマリン］；Lockhart BEら、"Recombinant human mast-cell chymase: an improved procedure for expression in Pichia pastoris and purification of the highly active enzyme." Biotechnol Appl Biochem. マニスクリプトＢＡ２００４００７４としての直接出版物として、２００４年５月２６日に発表））の標準基質として、４アミノ酸ペプチドＡＡＰＦを含有する基質を選択した。ペプチドは、Bachem,Bubendorf, Switzerlandから純度９５％で合成した。ヒト皮膚マスト細胞から精製されたキマーゼは、Calbiochem（Merck Biosciences, San Diego, California, USA）より得た。アッセイ緩衝液は、０．１５M ＮａＣｌ、０．０５M Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（３−［（３−クロラミドプロピル）−ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホナート）、０．１mg/mlヘパリン（ヘパリンナトリウム、Sigma、ブタ腸管粘膜）、０．０２mM ＡＡＰＦ基質、１nM キマーゼ、ｐＨ７．４であった。アッセイは０．０５ml容積の９６ウェルプレート（Packard Optiplate）で室温にて実施した。キマーゼ活性は、基質から放出された遊離７−アミノ−４−メチルクマリンからの３４０／４４０nm（励起／放出）における蛍光の初期増加率によって示された。阻害化合物による活性の阻害は、ＡＡＰＦ基質を含まないアッセイ緩衝液中、室温でのキマーゼによる３０分間の事前インキュベーション後に読み取られた。次に、アッセイは、表示濃度のＡＡＰＦ基質の添加によって開始された。
【００８３】
本発明の活性化合物のＩＣ５０値は好ましくは、約（１０００）〜（１）nM、特に、約（３０）〜（１）nMである。
【００８４】
【表３】
2009517436.tif 000009
【００８５】
式（Ｉ）の化合物および／またはその薬理的に許容される塩は、例えば、経腸、非経口または局所投与用の医薬調製物の形態で医薬として使用されうる。それらは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤として、経口的に、例えば、坐剤の形態で、経直腸的に、例えば、注射液剤または懸濁剤または輸液液剤の形態で、非経口的に、あるいは、例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で、局所的に投与されうる。経口投与が好ましい。
【００８６】
医薬調製物の製造は、記載される式Ｉの化合物および／またはその薬理的に許容される塩を、場合により、他の治療的に有益な物質と組合せて、適切な非毒性で不活性の、治療的に適合性のある固体または液体担体物質および、所望ならば、通常の医薬アジュバントと共に、製剤投与形態にすることによって、当業者によく知られた方法で実施されうる。
【００８７】
適切な担体物質は、無機担体物質だけでなく、有機担体物質でもある。それゆえ例えばラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用されうる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体物質は、例えば、植物油、ワックス、脂肪ならびに半固体および液体ポリオールである（しかしながら、軟ゼラチンカプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて、担体が必要とされないことがありうる）。液剤およびシロップ剤製造用の適切な担体は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖である。注射用液剤に適切な担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適切な担体物質は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所的調製物に適切な担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水素添加油、液体ワックス、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００８８】
通常の安定剤、保存料、湿潤および乳化剤、粘稠度改良剤、香味改良剤、浸透圧を変更するための塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料およびマスキング剤ならびに抗酸化剤は、医薬アジュバントとして考慮されるようになる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物の投薬量は、制御される疾患、患者の年齢および個別の条件ならびに投与様式に応じて幅広い限度内で変化可能であり、もちろん、各の特別な場合において、個々の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜１０００mgの、特に、約１〜３００mgの１日投薬量が考慮されるようになる。疾患の重篤度および薬物動態プロファイルに応じて、化合物は１回または複数回の１日投薬単位、例えば、１〜３の投薬単位で投与されうる。
【００９０】
医薬調製物は、好都合には、式（Ｉ）の化合物の約１〜５００mg、好ましくは、１〜１００mgを含有する。
【００９１】
次の実施例は、本発明を更に詳細に実証することに供せられる。それらは、しかしながら、いかなる態様においても、その範囲を限定することを意図されない。
一般手順Ａ：テトロン酸メチルエステルII（Ａ＝Ｏ）の製造
【００９２】
ＬＤＡ ２０ml（ＴＨＦ中の２M）およびＴＨＦ １３０mlの溶液に、−９５℃〜−１００℃にて、ＴＨＦ ４．５ml中の３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステル５．４７ｇの溶液を１分以内に添加して、撹拌を同じ温度で５分間継続し、続いて、ＴＨＦ ４．５ml中のアルデヒド（３３ミリモル）の事前冷却（−７８℃）溶液を２分間以内に添加し、撹拌を、−１００℃にて、３０分間、−７８℃にて、１時間続けた。冷溶液を氷水１３０mlに注ぎ、ＨＣｌ水溶液６．５ml（３７％）でｐＨを４に調整し、層を分離した。水層をジクロロメタンで２回抽出して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残留物をシリカ（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ、各種の比）のクロマトグラフィーに付して、テトロン酸メチルエステルＩＩ（Ａ＝Ｏ）を得た。
一般手順Ｂ：テトロン酸メチルエステルIII（Ａ＝Ｏ）の製造
【００９３】
テトロン酸メチルエステルII（Ａ＝Ｏ、１０ミリモル）およびＨＣｌ水溶液（３７％）１５ｍｌの混合物を反応が完了するまで４０℃にて撹拌した。懸濁物を濾過して、残留物を氷冷水で洗浄して、乾燥させた。油性反応混合物をジクロロメタンで抽出して、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発した。残留物をＡｃＯＥｔ／ヘキサン中でつき砕くか、またはジクロロメタン／ＭｅＯＨ（各種の比）でのクロマトグラフィーに付するかのどちらかで、テトロン酸III（Ａ＝Ｏ）を得た。
一般手順Ｃ：テトラミン酸III（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１−６アルキル）の製造
【００９４】
アミノ酸メチルエステルVII（Ａ＝ＮＨ２またはＡ＝Ｎ（Ｈ）（Ｃ１−６アルキル）、１８ミリモル）のジクロロメタン（６０ml）中の混合物に、０℃にて、トリエチルアミン（５６ミリモル）およびクロロカルボニル酢酸エチルエステル（２１．５ミリモル）を順次添加え、撹拌を一晩続けた。懸濁物を濾過して、濾液を蒸発させ、残留物を希塩酸水溶液と酢酸エチルとで分配した。有機層を乾燥し、蒸発して、残留物をシクロヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、マロンアミドＶＩＩＩ（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得た。
【００９５】
マロンアミドVIII（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、７モル）のトルエン（１２ml）中の混合物を、２２℃にて、カリウムヘキサメチルジシラジドのＴＨＦ溶液（０．９M、７ミリモル）の溶液で処理して、撹拌を１〜１６時間継続した。懸濁物を濾過して、残留物を乾燥させて、テトラミン酸誘導体ＩＸ（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得た。
【００９６】
テトラミン酸誘導体IX（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル、７ミリモル）の酢酸（４０ml）およびトリフルオロ酢酸（４ml）中の混合物を還流下で１〜５時間加熱した。混合物を蒸発させて、残留物をジエチルエーテルを使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、テトラミン酸III（Ａ＝ＮＨまたはＡ＝Ｎ−Ｃ１〜６アルキル）を得た。
【００９７】
実施例Ａ
４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
Ａ１．一般手順Ａを使用して、アセトフェノンを３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステルと反応させて、rac−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを無色固体として得た。ＭＳ：２０４．１（［Ｍ］＋）。
【００９８】
Ａ２．rac−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．５０ｇ）をChiralpack ADでｎ−ヘプタン／エタノール ９：１を使用して分離して、（Ｓ）−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２４ｇを早い溶離ピークとして、（Ｒ）−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（０．２４ｇ）を遅い溶離ピークとして得た。
【００９９】
Ａ３．一般手順Ｂを使用して、（Ｓ）−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを加水分解して、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを無色固体として得た。ＭＳ：１９０．２（［Ｍ］＋）。［α］３６５nm：−４２０．４°（１％、ＣＨＣｌ３）。
【０１００】
Ａ４．一般手順Ｂを使用して、（Ｒ）−４−メトキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを加水分解して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オンを無色固体として得た。ＭＳ：１９０．２［Ｍ］＋）。［α］３６５nm：＋４４１．５°（１％、ＣＨＣｌ３）。
【０１０１】
実施例Ｂ
rac−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンの製造
Ｂ１．一般手順Ａを使用して、シクロヘキサンプロパナール（Stratakis, Manolisら、Journal of Organic Chemistry (2002), 67(25), 8758-8763）を３（Ｅ）−メトキシ−アクリル酸メチルエステルを反応させて、rac−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを無色固体として得た。
ＭＳ：２２５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０２】
Ｂ２．一般手順Ｂを使用して、rac−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−メトキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを加水分解して、ｒａｃ−５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを褐色油として得た。ＭＳ：２１１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０３】
実施例Ｃ
rac−１−ヒドロキシ−７ａ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オンの製造
一般手順Ｃを使用して、rac−２−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、黄色固体として、標記化合物に変換した。ＭＳ：１５４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０４】
実施例Ｄ
（Ｒ）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの製造
一般手順Ｃを使用して、（Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、白色固体として、標記化合物に変換した。ＭＳ：２０４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０５】
実施例Ｅ
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの製造
一般手順Ｃを使用して、（Ｒ）−２−アミノ−２，３−ジメチル−酪酸メチルエステルを、白色固体として、標記化合物に変換した。ＭＳ：１５６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１０６】
実施例Ｆ
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの製造
一般手順Ｃを使用して、（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、無色油として、標記化合物［特許文献１９］に変換した。ＭＳ：１９０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。［α］３６５nm：＋３６０．９°（ｃ＝１％、ＣＨＣｌ３）。
【０１０７】
一般手順Ｄ：ビニル様酸III、アルデヒドIV及びインドールＶのカップリング
酢酸（２ml）中の、ビニル様酸（１mmole）、アルデヒド（１．３mmole）及びインドール（１mmole）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、残留物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏ（１：１０）で洗浄した。沈澱が生じなかった場合、溶液を分取ＨＰＬＣ（ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、グラジエント）で精製した。
【０１０８】
実施例１
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１０９】
【化９】
2009517436.tif 000010
【０１１０】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（特許文献（以下、Ｌｉｔ．と記載）.１１）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４３２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１１】
実施例２
Ｎ−（２−｛２−［（３−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１１２】
【化１０】
2009517436.tif 000011
【０１１３】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、３−フルオロ−ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１４】
実施例３
Ｎ−（２−｛２−［（４−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１１５】
【化１１】
2009517436.tif 000012
【０１１６】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、４−フルオロ−ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４５０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１１７】
実施例４
Ｎ−（２−｛２−［（３，５−ジフルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１１８】
【化１２】
2009517436.tif 000013
【０１１９】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、３，５−ジフルオロ−ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４６８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２０】
実施例５
酢酸  ２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルエステル
【０１２１】
【化１３】
2009517436.tif 000014
【０１２２】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールと反応させて、標記化合物を橙色の泡状物として得た。ＭＳ：４３３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２３】
実施例６
４−ヒドロキシ−３−｛［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１２４】
【化１４】
2009517436.tif 000015
【０１２５】
ＭｅＯＨ（０．５ml）中の酢酸  ２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルエステル（４０mg）及びＬｉＯＨ（８．５mg）の溶液を、２２℃で３０分間撹拌し、蒸発した。残留物を０．１N ＨＣｌ水溶液とＡｃＯＥｔに分配し、有機層を乾燥し、蒸発した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０：３）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を橙色の泡状物として得た。ＭＳ：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２６】
実施例７
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−ベンズアミド
【０１２７】
【化１５】
2009517436.tif 000016
【０１２８】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ベンズアミドと反応させて、標記化合物を灰色の固体として得た。ＭＳ：４９４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１２９】
実施例８
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミド
【０１３０】
【化１６】
2009517436.tif 000017
【０１３１】
８．１．  Ｎ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドの製造例
ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（１．０ｇ）の溶液に、ＮＥｔ３（１．７４ml）及び３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（１．２４ml）を２２℃で加え、撹拌を２２℃で１６時間続けた。混合物をＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発して、標記化合物を褐色の固体として得た。ＭＳ：４０１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３２】
８．２．  一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンズアミドを赤色の固体として得た。ＭＳ：６３０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３３】
実施例９
ナフタレン−２−スルホン酸  （２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アミド
【０１３４】
【化１７】
2009517436.tif 000018
【０１３５】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及びナフタレン−２−スルホン酸  ［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミド（Ｌｉｔ．１）と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：５８０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１３６】
実施例１０
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１３７】
【化１８】
2009517436.tif 000019
【０１３８】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：３７７．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１３９】
実施例１１
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１４０】
【化１９】
2009517436.tif 000020
【０１４１】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１２）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：３９１．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４２】
実施例１２
４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１４３】
【化２０】
2009517436.tif 000021
【０１４４】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：３６１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１４５】
実施例１３
３−［（５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０１４６】
【化２１】
2009517436.tif 000022
【０１４７】
１３．１．  ５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドールを、Ｌｉｔ．１０と同様にして褐色を帯びた油状物として製造した。ＭＳ：１７７．０（［Ｍ］＋）。
【０１４８】
１３．２．  一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドールと反応させて、３−［（５−フルオロ−３−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを橙色の固体として得た。ＭＳ：４０５．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１４９】
実施例１４
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１５０】
【化２２】
2009517436.tif 000023
【０１５１】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オンを、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を橙色の泡状物として得た。ＭＳ：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５２】
実施例１５
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１５３】
【化２３】
2009517436.tif 000024
【０１５４】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４８１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１５５】
実施例１６
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１５６】
【化２４】
2009517436.tif 000025
【０１５７】
１６．１．  Ｎ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（０．８８ｇ）及びＮＥｔ３（２．２７ml）の溶液に、無水酢酸（０．４３ml）を加え、撹拌を２２℃で１時間続けた。混合物を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２５：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１９．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５８】
１６．２．  一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミドを白色の固体として得た。ＭＳ：４９７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１５９】
実施例１７
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１６０】
【化２５】
2009517436.tif 000026
【０１６１】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（Ｌｉｔ．２）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：５１３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６２】
実施例１８及び１９
５−ベンジル−３−｛［６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン及び酢酸  ２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルエステル
【０１６３】
【化２６】
2009517436.tif 000027
【０１６４】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノール（Ｌｉｔ．３）と反応させた。混合物をＨＰＬＣにより分離して、第一の標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４５６．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６５】
第２の画分は、第２の標記化合物を橙色として含んでいた。ＭＳ：４９８．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６６】
実施例２０
Ｎ−（２−｛２−［１−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−メチル−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１６７】
【化２７】
2009517436.tif 000028
【０１６８】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、２−メチル−プロピオンアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４４５．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１６９】
実施例２１
Ｎ−（２−｛２−［１−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１７０】
【化２８】
2009517436.tif 000029
【０１７１】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、３−メチル−ブチルアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４５９．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７２】
実施例２２
Ｎ−（２−｛２−［１−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−ペンチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１７３】
【化２９】
2009517436.tif 000030
【０１７４】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ペンタナール及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５９．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７５】
実施例２３
Ｎ−（２−｛２−［１−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−２−フェニル−エチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１７６】
【化３０】
2009517436.tif 000031
【０１７７】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、フェニル−アセトアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４９３．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１７８】
実施例２４
Ｎ−（２−｛２−［１−（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１７９】
【化３１】
2009517436.tif 000032
【０１８０】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、３−フェニル−プロピオンアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：５０７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８１】
実施例２５
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−（２−フルオロ−フェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１８２】
【化３２】
2009517436.tif 000033
【０１８３】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、２−フルオロ−ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４９７．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１８４】
実施例２６
３−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン；酢酸との塩
【０１８５】
【化３３】
2009517436.tif 000034
【０１８６】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンと反応させて、標記化合物を淡赤色の泡状物として得た。ＭＳ：４５７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１８７】
実施例２７
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１８８】
【化３４】
2009517436.tif 000035
【０１８９】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（Ｌｉｔ．４）と反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４９３．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９０】
実施例２８
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１９１】
【化３５】
2009517436.tif 000036
【０１９２】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（Ｌｉｔ．５）と反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４９７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９３】
実施例２９
Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０１９４】
【化３６】
2009517436.tif 000037
【０１９５】
２９．１．  Ｎ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドを、２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンから、実施例１６．１．に記載のように、アクリル化して製造し、淡緑色の油状物を得た、ＭＳ：２１７．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０１９６】
２９．２．  一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛２−［（５−ベンジル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミドを赤色の固体として得た。ＭＳ：４９３．３（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０１９７】
実施例３０
５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
【０１９８】
【化３７】
2009517436.tif 000038
【０１９９】
一般手順Ｃを使用して、５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４２６．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２００】
実施例３１
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２０１】
【化３８】
2009517436.tif 000039
【０２０２】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１４）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０３】
実施例３２
３−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
【０２０４】
【化３９】
2009517436.tif 000040
【０２０５】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１４）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（Ｌｉｔ．８）と反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０６】
0
実施例３３
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２０７】
【化４０】
2009517436.tif 000041
【０２０８】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（実施例Ａ２）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４９９．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２０９】
実施例３４
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２１０】
【化４１】
2009517436.tif 000042
【０２１１】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１４）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１２】
実施例３５
酢酸  ２−｛２−［（４−ヒドロキシ−５−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチルエステル
【０２１３】
【化４２】
2009517436.tif 000043
【０２１４】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−イソブチル−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１４）を、ベンズアルデヒド及び２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールと反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：４４８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１５】
実施例３６
Ｎ−（２−｛２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−オキサ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２１６】
【化４３】
2009517436.tif 000044
【０２１７】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−１−オキサ−スピロ［４．５］デカ−３−エン−２−オン（Ｌｉｔ．１５）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２１８】
実施例３７
Ｎ−（２−｛２−［（５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２１９】
【化４４】
2009517436.tif 000045
【０２２０】
一般手順Ｃを使用して、５−シクロヘキシルメチル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：５０３．０（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２１】
実施例３８
Ｎ−［２−（２−｛［５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル］−フェニル−メチル｝−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２２２】
【化４５】
2009517436.tif 000046
【０２２３】
一般手順Ｃを使用して、５−（２−シクロヘキシル−エチル）−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（実施例Ｂ２）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡緑色の固体として得た。ＭＳ：５１７．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２４】
実施例３９
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェネチル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２２５】
【化４６】
2009517436.tif 000047
【０２２６】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−フェネチル−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：５１１．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２２７】
実施例４０
Ｎ−［２−（６−フルオロ−２−｛［４−ヒドロキシ−２−オキソ−５−（３−フェニル−プロピル）−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル］−フェニル−メチル｝−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド
【０２２８】
【化４７】
2009517436.tif 000048
【０２２９】
一般手順Ｃを使用して、４−ヒドロキシ−５−（３−フェニル−プロピル）−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：５２５．２（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３０】
実施例４１
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２３１】
【化４８】
2009517436.tif 000049
【０２３２】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１６）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物をピンク色の固体として得た。ＭＳ：３８７．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０２３３】
実施例４２
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２３４】
【化４９】
2009517436.tif 000050
【０２３５】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物をピンク色の固体として得た。ＭＳ：４６５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３６】
実施例４３
Ｎ−（２−｛６−フルオロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２３７】
【化５０】
2009517436.tif 000051
【０２３８】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（実施例１８．１．）と反応させて、標記化合物をピンク色の固体として得た。ＭＳ：４８３．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２３９】
実施例４４
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−ピリジン−２−イル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２４０】
【化５１】
2009517436.tif 000052
【０２４１】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ピリジン−２−カルバルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４２】
実施例４５
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−ピリジン−３−イル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２４３】
【化５２】
2009517436.tif 000053
【０２４４】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ピリジン−３−カルバルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４６６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４５】
実施例４６
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２４６】
【化５３】
2009517436.tif 000054
【０２４７】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２４８】
実施例４７
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２４９】
【化５４】
2009517436.tif 000055
【０２５０】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド及びＮ−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４５５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５１】
実施例４８
Ｎ−（２−｛５−エチル−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２５２】
【化５５】
2009517436.tif 000056
【０２５３】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（Ｌｉｔ．６）と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：４９３．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５４】
実施例４９
２−｛［３−（２−アミノ−エチル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン
【０２５５】
【化５６】
2009517436.tif 000057
【０２５６】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及び２−（５−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミンと反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：４３７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２５７】
実施例５０
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２５８】
【化５７】
2009517436.tif 000058
【０２５９】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（Ｌｉｔ．７）と反応させて、標記化合物を橙色の固体として得た。ＭＳ：４７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６０】
実施例５１
２−｛［３−（２−アミノ−エチル）−６−エチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン
【０２６１】
【化５８】
2009517436.tif 000059
【０２６２】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（Ｌｉｔ．８）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４５１．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６３】
実施例５２
Ｎ−（２−｛６−エチル−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２６４】
【化５９】
2009517436.tif 000060
【０２６５】
５２．１  Ｎ−［２−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドを、２−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルアミン（Ｌｉｔ．８）から、実施例１６．１に記載のように製造した。
【０２６６】
５２．２．  一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛６−エチル−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミドを淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２６７】
実施例５３
２−｛［３−（２−アミノ−２−メチル−プロピル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン
【０２６８】
【化６０】
2009517436.tif 000061
【０２６９】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（Ｌｉｔ．９と同様にして製造した）と反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４８５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７０】
実施例５４
Ｎ−（２−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【０２７１】
【化６１】
2009517436.tif 000062
【０２７２】
５４．１．  Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドを、２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（Ｌｉｔ．９と同様にして製造した）から、実施例１６．１に記載のようにアクリル化して製造した。
【０２７３】
５４．２．  一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドと反応させて、Ｎ−（２−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミドを淡黄色の固体として得た。ＭＳ：５２７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７４】
実施例５５
Ｈ−（２−｛６−クロロ−２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２７５】
【化６２】
2009517436.tif 000063
【０２７６】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−クロロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：５２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２７７】
実施例５６
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２７８】
【化６３】
2009517436.tif 000064
【０２７９】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミド（Ｌｉｔ．７）と反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４９５．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８０】
実施例５７
Ｎ−（２−｛２−［（２−ヒドロキシ−５−オキソ−３−フェニル−シクロペンタ−１−エニル）−フェニル−メチル］−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル｝−エチル）−アセトアミド
【０２８１】
【化６４】
2009517436.tif 000065
【０２８２】
一般手順Ｃを使用して、３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡赤色の固体として得た。ＭＳ：４９５．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８３】
実施例５８
３−｛［６−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−フェニル−メチル｝−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２８４】
【化６５】
2009517436.tif 000066
【０２８５】
一般手順Ｄを使用して、rac−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１）を、ベンズアルデヒド及び２−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノールと反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８６】
実施例５９
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−１−ヒドロキシ−７ａ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン
【０２８７】
【化６６】
2009517436.tif 000067
【０２８８】
一般手順Ｄを使用して、rac−１−ヒドロキシ−７ａ−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−ピロリジン−３−オン（実施例Ｃ）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：３９１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２８９】
実施例６０
３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９０】
【化６７】
2009517436.tif 000068
【０２９１】
一般手順Ｄを使用して、rac−４−ヒドロキシ−５，５−ジメチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１８）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：３６５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９２】
実施例６１
（Ｒ）−５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９３】
【化６８】
2009517436.tif 000069
【０２９４】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ｄ）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９５】
実施例６２
（Ｒ）−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０２９６】
【化６９】
2009517436.tif 000070
【０２９７】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−イソプロピル−５−メチル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ｅ）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ：３９３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０２９８】
実施例６３
Ｎ−｛２−［（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０２９９】
【化７０】
2009517436.tif 000071
【０３００】
６３．１．  ６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドオキシム
エタノール（３０ml）中の６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド（０．９６ｇ、Ｌｉｔ．２０）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４６ｇ）及び酢酸ナトリウム（０．５４ｇ）を２２℃で加え、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発し、残留物を水及びジクロロメタン／ｎ−ヘプタン（１：１）中でつき砕き、乾燥して、標記化合物（０．９６ｇ）をピンク色の固体として得た。ＭＳ：１７５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０１】
６３．２．  Ｃ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン
メタノール（６０ml）中の、６−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒドオキシム（０．６６ｇ）とＮｉＣｌ２ ６Ｈ２Ｏ（０．９７ｇ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（３．０４ｇ）を２２℃で少量ずつ加えた。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発した。残留物をＮＨ３水溶液（１％）と酢酸エチルに分配し、有機層を乾燥し、蒸発して、粗の標記化合物を黄色の半固体（０．６８ｇ）として得た。
【０３０２】
６３．３．  Ｎ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド
ジクロロメタン（４ml）中のＣ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−メチルアミン（０．２４ｇ）の溶液に、無水酢酸（０．１４ml）及びピリジン（０．１３ml）を加え、撹拌を２２℃で２０分間続けた。混合物をＨＣｌ水溶液（１N）で洗浄し、有機層を乾燥し、蒸発した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（７０：１）を使用するシリカのクロマトグラフィーに付して、標記化合物を無色の泡状物（０．１５ｇ）として得た。ＭＳ：２０３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０３】
６３．４．  一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ｆ）を、ベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミドと反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ：４７８．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３０４】
実施例６４
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３０５】
【化７１】
2009517436.tif 000072
【０３０６】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１に従って製造した。Ｌｉｔ．１９も参照）を、ベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４０９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
実施例６５
（Ｒ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３０８】
【化７２】
2009517436.tif 000073
【０３０９】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１に従って製造した。Ｌｉｔ．１９も参照）を、ベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｌｉｔ．２１）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１０】
実施例６６
（Ｒ）−３−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３１１】
【化７３】
2009517436.tif 000074
【０３１２】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１に従って製造した。Ｌｉｔ．１９も参照）を、ベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｌｉｔ．２２）と反応させて、標記化合物を黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４２３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
実施例６７
（Ｒ）−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【０３１４】
【化７４】
2009517436.tif 000075
【０３１５】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（Ｌｉｔ．１１に従って製造した。Ｌｉｔ．１９も参照）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４２５．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３１６】
実施例６８
５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チオフェン−２−イル−メチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３１７】
【化７５】
2009517436.tif 000076
【０３１８】
一般手順Ｄを使用して、rac−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、チオフェン−２−カルボアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
0
実施例６９
５−ベンジル−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−チオフェン−３−イル−メチル］−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３２０】
【化７６】
2009517436.tif 000077
【０３２１】
一般手順Ｄを使用して、rac−５−ベンジル−４−ヒドロキシ−５Ｈ−フラン−２−オン（Ｌｉｔ．１３）を、チオフェン−３−カルボアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：４３４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２２】
実施例７０
Ｎ−（２−｛６−クロロ−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【０３２３】
【化７７】
2009517436.tif 000078
【０３２４】
７０．１．  Ｎ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミド
２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（Ｌｉｔ．９と同様にして製造した）を、実施例６３．３に記載のようにアクリル化して、標記化合物を褐色の半固体として得た。
【０３２５】
７０．２．  一般手順Ｄを使用して、rac−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（実施例Ａ３に従って製造した）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：５４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
実施例７１
Ｎ−（２−｛５−クロロ−２−［（４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アセトアミド
【０３２７】
【化７８】
2009517436.tif 000079
【０３２８】
７１．１．  Ｎ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミド
２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチルアミン（Ｌｉｔ．２３）を、実施例６３．３．に記載のようにアクリル化して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ：２６３．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３２９】
７１．２．  一般手順Ｄを使用して、rac−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン（実施例Ａ３に従って製造した）を、ベンズアルデヒド及びＮ−［２−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチル−エチル］−アセトアミドと反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：５４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
実施例７２
Ｎ−｛２−［（（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０３３１】
【化７９】
2009517436.tif 000080
【０３３２】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ４）を、ベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例６３．３から）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４７９．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３３３】
実施例７３
Ｎ−｛２−［（（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−５−フェニル−２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル−メチル］−６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル｝−アセトアミド
【０３３４】
【化８０】
2009517436.tif 000081
【０３３５】
一般手順Ｄを使用して、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ３）を、ベンズアルデヒド及びＮ−（６−メチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−アセトアミド（実施例６３．３から）と反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４７９．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３３６】
実施例７４
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−３−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３３７】
【化８１】
2009517436.tif 000082
【０３３８】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ４）を、ベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４０８．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３３９】
実施例７５
（Ｒ）−３−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３４０】
【化８２】
2009517436.tif 000083
【０３４１】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ４）を、ベンズアルデヒド及び３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｌｉｔ．２１）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４２２．５（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４２】
実施例７６
（Ｒ）−３−［（３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３４３】
【化８３】
2009517436.tif 000084
【０３４４】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ４）を、ベンズアルデヒド及び３，６−ジメチル−１Ｈ−インドール（Ｌｉｔ．２２）と反応させて、標記化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ：４２２．４（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４５】
実施例７７
（Ｒ）−３−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−５Ｈ−フラン−２−オン
【０３４６】
【化８４】
2009517436.tif 000085
【０３４７】
一般手順Ｄを使用して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−５−メチル−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（実施例Ａ４）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を黄色の固体として得た。ＭＳ：４２６．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
【０３４８】
実施例７８
３−ヒドロキシ−２−［（３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン
【０３４９】
【化８５】
2009517436.tif 000086
【０３５０】
一般手順Ｄを使用して、rac−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−１−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及び３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：３９４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
実施例７９
２−［（５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−フェニル−メチル］−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン
【０３５２】
【化８６】
2009517436.tif 000087
【０３５３】
一般手順Ｄを使用して、rac−３−ヒドロキシ−４−フェニル−シクロペンタ−２−エノン（Ｌｉｔ．１７）を、ベンズアルデヒド及び５−フルオロ−３−メチル−１Ｈ−インドールと反応させて、標記化合物を赤色の固体として得た。ＭＳ：４１２．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造されうる：
成分                                １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンＫ３０                      １２．５mg                １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム        １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００        ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０３５５】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ、１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する(lacqure)。
【０３５６】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造されうる：
成分                            １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０３５７】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０３５８】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有しうる：
式（Ｉ）の化合物                        ３．０mg
ポリエチレングリコール４００        １５０．０mg
酢酸                                ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射用水                            全量を１．０mlにする量
【０３５９】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸により、ｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
【０３６０】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造されうる：
カプセル剤の中身
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
水素化大豆油                            ８．０mg
部分的水素化植物油                    ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の中身の重量              １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ  ８３                      ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０３６１】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填される軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０３６２】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造されうる。
式（Ｉ）の化合物                            ５０．０mg
乳糖、微細粉末                          １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）       １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム        １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ ３０                １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                    １０．０mg
風味添加剤                                    １．０mg
【０３６３】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。造粒物をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009517436.tif 000092
2009517436.tif 000093
2009517436.tif 000094