(57)【要約】  本発明は、式Ｉ（式中、ｐ、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、本明細書に定義されたとおりである）で示される化合物、または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。また、医薬組成物、該化合物の使用方法および製造方法も提供する。該化合物は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用である。
2009517432.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009517432.tif 000097
［式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは、
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、およびピロロピリジン−３−からなる群から選択されるピロロピリジニル；
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イルＮ−オキシド、ピロロピリジン−２−イルＮ−オキシド、およびピロロピリジン−３−イルＮ−オキシドからなる群から選択されるピロロピリジニルＮ−オキシド；または
それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イル、およびピロロピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロピリミジニル；
であり、
Ｒ１は、
（ａ）それぞれが場合により置換される、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
（ｂ）それぞれが場合により置換される、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されるアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されるヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；もしくは
（ｇ）分枝状アルキル；
であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；
であるか、
または、Ｒ２は、窒素原子を、Ａｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；であるか、
（ｆ）または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、場合により置換される４〜７員環を形成してもよく；
Ｒａは、
水素；
フルオロ；もしくは
アルキル；
であり、
Ｒｂは、
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
フルオロ；もしくは
ヒドロキシアルキル；
であるか、
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、
水素；もしくは
アルキル；
であるか、
または、ＲｃおよびＲｄが、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、アルキルまたは−ＯＲｇであり、ここで、Ｒｇは、水素またはアルキルである）を形成するか；
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成していてもよく；
またはＲ２およびＲ３の一方が、ＲｃおよびＲｄの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４〜６員環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素またはアルキルである］
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ａｒが、
（ａ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；
（ｂ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、；
（ｃ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、；
（ｄ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル ４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ４−オキシド、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル ４−オキシドからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル ４−オキシド、；
（ｅ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；又は
（ｆ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが、１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立して、水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ＲａおよびＲｂが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＲｃおよびＲｄが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
式II：
【化２】
2009517432.tif 000098
（式中、
Ｒ２は、水素、アルキルであるか、または、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
ＡｒおよびＲ１は、請求項１で説明されるとおりである）
で示される、請求項１記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１０】
Ａｒが、
（ａ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；
（ｂ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
（ｃ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
（ｄ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル ４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ４−オキシド、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル ４−オキシドからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル ４−オキシド；
（ｅ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；又は
（ｆ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、
（ａ）それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、または
（ｂ）それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシド、
である、請求項９記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシドである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルである、請求項９記載の化合物。
【請求項２２】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項２１記載の化合物。
【請求項２３】
式III：
【化３】
2009517432.tif 000099
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項２４】
式VI：
【化４】
2009517432.tif 000100
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項２５】
式VIII：
【化５】
2009517432.tif 000101
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項２６】
式Ｘ：
【化６】
2009517432.tif 000102
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項９記載の化合物。
【請求項２７】
メチル−［７−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［３−（４−オキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（５−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（（Ｓ）−３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［（Ｒ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
メチル−［（Ｓ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
Ｓ）−６−メチル−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３，６，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｓ）−３−（７−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｓ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（Ｓ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
３−（Ｓ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、及び
３−（Ｒ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２８】
アザインドールａ：
【化７】
2009517432.tif 000103
を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの存在下で、アルデヒドｂ：
【化８】
2009517432.tif 000104
と反応させて、化合物ｃ：
【化９】
2009517432.tif 000105
を形成させ、
化合物ｃを、ピリジンの存在下で、アミンｄ：
【化１０】
2009517432.tif 000106
と反応させて、式ｅ：
【化１１】
2009517432.tif 000107
で示される化合物を形成させ、
化合物ｅを還元して、式VI：
【化１２】
2009517432.tif 000108
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個は、Ｎであり、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されるとおりである）
で示される化合物を形成させることを含む、式IVで示される化合物を製造する方法。
【請求項２９】
アザインドールｋ：
【化１３】
2009517432.tif 000109
をアクリル酸エステルｌ：
【化１４】
2009517432.tif 000110
と反応させて、アザインドールプロピオン酸エステルｍ：
【化１５】
2009517432.tif 000111
を形成させ、
アザインドールプロピオン酸エステルｍを還元して、インドールプロパノールｎ：
【化１６】
2009517432.tif 000112
を得て、
アザインドールプロパノールｎをメタンスルホニルクロリドで処理し、続いて、リチウムクロリドで処理して、アザインドールプロピルクロリドｏ：
【化１７】
2009517432.tif 000113
を得て、
アザインドールプロピルクロリドｏを、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下で、アミンｄ：
【化１８】
2009517432.tif 000114
と反応させて、式IV：
【化１９】
2009517432.tif 000115
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２個（例えば、Ｘ２およびＸ４）は、Ｎであり、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されるとおりである）
で示される化合物を得ることを含む、式IVで示される化合物を製造する方法。
【請求項３０】
請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
セロトニンもしくはノルエピネフリン神経伝達またはそれらの組合せにより仲介される、うつ病、不安、またはそれらの合併症を処置するために有用な医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３２】
本明細書の先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【０００２】
【化２０】
2009517432.tif 000003
【０００３】
［式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは、
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、およびピロロピリジン−３−からなる群から選択されるピロロピリジニル；
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イルＮ−オキシド、ピロロピリジン−２−イルＮ−オキシド、およびピロロピリジン−３−イルＮ−オキシドからなる群から選択されるピロロピリジニルＮ−オキシド；または
それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イル、およびピロロピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロピリミジニル；
であり、
Ｒ１は、
（ａ）それぞれが場合により置換される、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
（ｂ）それぞれが場合により置換される、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されるアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されるヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；もしくは
（ｇ）分枝状アルキル；
であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；
であるか、
または、Ｒ２は、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；であるか、
（ｆ）または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、場合により置換される４〜７員環を形成していてもよく；
Ｒａは、
水素；
フルオロ；もしくは
アルキル；
であり、
Ｒｂは、
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
フルオロ；もしくは
ヒドロキシアルキル；
であるか、
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、
水素；もしくは
アルキル；
であるか、
または、ＲｃおよびＲｄは、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、アルキルまたは−ＯＲｇであり、ここで、Ｒｇは、水素またはアルキルである）を形成するか；
または、Ｒ２およびＲ３の一方は、ＲｃおよびＲｄの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４〜６員環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素またはアルキルである］
で示される３−アミノ−１−アリールプロピル置換されるヘテロアリール化合物または薬学的に許容され得るその塩に関する。
【０００４】
特に、本発明の化合物は、モノアミン再取込み阻害剤に関連する疾患の処置に有用である。
【０００５】
本発明は、医薬組成物、前述の化合物の使用方法および製造方法も提供する。
【０００６】
モノアミン欠乏は、長い間、うつ病、不安、および他の障害に結び付けられてきた（例えば、Charney et al., J. Clin. Psychiatry (1998)59, 1-14;  Delgado et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Resser et al., Depress. Anxiety (2000) 12（Suppl 1）2-19;および Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6を参照されたい）。特に、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）およびノルエピネフリンは、気分調節において、大切な役割を担う重要な調節的神経伝達物質として認識されている。選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、フルボキサミン、シタロプラムおよびエスシタロプラム）が、うつ病的障害の処置を提供してきた（Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84）。ノルアドレナリンまたはノルエピネフリン再取込み阻害剤（例えば、レボキセチン、アトモキセチン、デスプラミンおよびノルトリプチリン）が、うつ病、注意欠陥および過敏性障害の有効な処置を提供してきた（Scates et al., Ann Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. （1997）340, 249-258）。
【０００７】
セロトニンおよびノルエピネフリン神経伝達の増強は、セロトニンのみ、またはノルエピネフリン単独の神経伝達の増強に比較して、うつ病的および不安的障害の薬理療法において、相乗的であると認識されている（Thase et al., Br. J. Psychiatry (2000) 178, 234, 241; Tran et al., J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86）。セロトニンおよびノルエピネフリン両者の二重再取り込み阻害剤（例えば、デュロキセチン、ミルナシプランおよびベンラファキシン）は、現在、うつ病的および不安的障害の処置の開発下にある（Mallinckrodt et al., J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1)） 19-28; Bymaster et al., Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543）。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、精神分裂症、および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存（drug addition）、認知障害、アルツハイマー病、強迫的行動、注意欠陥障害、パニックアタック、社会恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大食および「過食症」）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）に関する潜在的処置、ならびに発作、脳傷害、脳虚血、頭部外傷および出血(haemorrhage)に起因する神経損傷に関連する状態の処置を提供する。セロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤は、尿管の障害および疾患状態、ならびに疼痛および炎症のための潜在的処置を提供する。
【０００８】
従って、セロトニン再取込み阻害剤、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ならびに／またはセロトニンおよびノルエピネフリンの二重再取り込み阻害剤として効果的である化合物、それらの化合物の製造方法、ならびにうつ病的、不安的、泌尿生殖器的および他の障害の処置におけるそれらの化合物の使用方法が求められている。本発明の化合物は、これらの要求を満たす。
【０００９】
他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲を含む、本願に用いられる以下の用語は、以下に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲において用いられるように、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、前後関係が明確に他を示していなければ、複数形も含むことに留意されなければならない。
【００１０】
「アゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の活性を増加する化合物を指す。
【００１１】
「アルキル」は、炭素および水素原子のみからなり、１〜１２個の炭素原子を有する、一価直鎖状または分枝状飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、即ち、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例は、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどを含む。「分枝状アルキル」は、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチルなどを意味する。
【００１２】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の、直鎖状飽和二価炭化水素基、または３〜６個の炭素原子の、分枝状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１３】
「アルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアルキル部分である）で示される部分を意味する。アルコキシ部分の例は、非限定的に、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、tert−ブトキシなどが含む。
【００１４】
「アルコキシアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書に定義されるアルコキシである）で示される部分を意味する。アルコキシアルキル基の例は、例えば、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルを含む。
【００１５】
「アルキルカルボニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、オキソであり、Ｒ’’は、本明細書に定義されるアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１６】
「アルキルスルホニル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、−ＳＯ２−であり、Ｒ’’は、本明細書に定義されたアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１７】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルであり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアルキレンである）で示される部分を意味する。アルキルスルホニルアルキル基の例は、例えば、３−メタンスルホニルプロピル、２−メタンスルホニルエチル、２−メタンスルホニルプロピルなどを含む。
【００１８】
「アルキルスルホニルオキシ」は、式：Ｒａ−ＳＯ２−Ｏ−（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキルである）で示される部分を意味する。
【００１９】
「アンタゴニスト」は、別の化合物または受容体部位の作用を減少させるまたは妨げる化合物を指す。
【００２０】
「アリール」は、単環式、二環式または三環式芳香族環からなる一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書に定義されるように、場合により置換されてもよい。アリール部分の例は、非限定的に、場合により置換される、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラディニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等を含み、それらの部分水素化誘導体も含む。
【００２１】
「アリールオキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアリール部分である）で示される部分を意味する。
【００２２】
交換可能に用いられ得る「アリールアルキル」および「アラルキル」は、基：−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるアリール基である）を意味し、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどのフェニルアルキルが、アリールアルキルの例である。
【００２３】
「アラルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるアラルキル部分である）で示される部分を意味する。
【００２４】
「アザインドール」は、式：
【００２５】
【化２１】
2009517432.tif 000004
【００２６】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のいずれか１または２個は、Ｎ（アザ）であり、その他は、炭素である）で示される基を意味する。「アザインドール」は、１、２および３位と、窒素ではない４〜７位のいずれかに、ヘテロアリールに関して本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。よって、アザインドールは、Ｘ２およびＸ４がＮである、先の式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１およびＸ３がＮである、先の式で示される「ピロロピリミジン」；Ｘ１およびＸ４がＮである、先の式で示される「ピロロピラジン」；Ｘ１がＮである、先の式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ２が、Ｎである、先の式で示される「ピロロピリジン」；Ｘ３がＮである、先の式で示される「ピロロピリジン」；ならびにＸ４がＮである、先の式で示される「ピロロピリジン」を含む。
【００２７】
「シアノアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は、シアノまたはニトリルである）で示される部分を意味する。
【００２８】
「シクロアルキル」は、単環または二環からなる一価飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で、場合により置換されていてもよく、各置換基は、他に断りがなければ、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、またはジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、非限定的に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、それらの部分不飽和誘導体を含む。
【００２９】
交換可能に用いられ得る「シクロアルキルオキシ」および「シクロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含む。
【００３０】
「シクロアルキルアルキル」は、式：−Ｒ’−Ｒ’’（式中、Ｒ’は、本明細書に定義されるアルキレンであり、Ｒ’’は、本明細書に定義されるシクロアルキルである）で示される部分を意味する。
【００３１】
交換可能に用いられ得る「シクロアルキルアルキルオキシ」および「シクロアルキルアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるシクロアルキルアルキルである）で示される基を意味する。例示的なシクロアルキルオキシは、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシなどを含む。
【００３２】
「ヘテロアルキル」は、分枝状Ｃ４〜Ｃ７アルキルを含む、本明細書に定義されるアルキル基を意味し、ここで、１、２または３個の水素原子が、独立して、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）ｎＲｄ（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ＲｂおよびＲｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル、またはシクロアルキルアルキルであり、ｎが０である場合には、Ｒｄは、水素、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、ｎが１または２である場合には、Ｒｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである）からなる群から選択される置換基で置換され、ヘテロアルキル基の結合点が、炭素原子を介していると理解される。代表的な例は、非限定的に、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどを含む。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の、単環基または二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は、芳香族環上にあると理解される。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、非限定的に、場合により置換される、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、インダゾリル、アザインドリル、ピロロピリジン、ピロロピリミジン、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなどを含み、それらの部分水素化誘導体を含む。
【００３４】
交換可能に用いられ得る「ヘテロアリールアルキル」および「ヘテロアラルキル」は、基：−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書に定義されるアルキレン基であり、Ｒｂは、本明細書に定義されるヘテロアリール基である）を意味する。
【００３５】
交換可能に用いられ得る用語「ハロ」および「ハロゲン」は、置換基：フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【００３６】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素原子が、同一または異なるハロゲンで置換される、本明細書に定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などを含む。
【００３７】
「ハロアルコキシ」は、式：−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義されるハロアルキル部分である）で示される部分を意味する。ハロアルコキシ部分の例は、非限定的に、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシなどを含む。
【００３８】
「ヒドロキシアルキル」は、ヘテロアルキルの部分集合を指し、詳細には、１個以上の、好ましくは、１、２または３個のヒドロキシ基で置換される、本明細書に定義されるアルキル部分を指し、ただし、同じ炭素原子が、２個以上のヒドロキシ基を担わないことを条件とする。代表的な例は、非限定的に、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルなどを含む。
【００３９】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎ、ＮＨまたはＮ−アルキルであり、残りの環原子が、アルキレン基を形成する飽和環を意味する。
【００４０】
「ヘテロシクリル」は、１、２、３または４個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）を組入れる、１〜３個の環からなる、一価飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例は、非限定的に、場合により置換される、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどを含む。
【００４１】
「ピロロピリミジン」は、式：
【００４２】
【化２２】
2009517432.tif 000005
【００４３】
（ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）、または
【００４４】
【化２３】
2009517432.tif 000006
【００４５】
（ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン）で示されるヘテロアリールを意味し、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。「ピロロピリミジン」は、本明細書に定義される「アザインドール」である。
【００４６】
「ピロロピリジン」は、式：
【００４７】
【化２４】
2009517432.tif 000007
【００４８】
（ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）、
【００４９】
【化２５】
2009517432.tif 000008
【００５０】
（ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン）、
【００５１】
【化２６】
2009517432.tif 000009
【００５２】
（ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン）、または
【００５３】
【化２７】
2009517432.tif 000010
【００５４】
（ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン）で示されるヘテロアリールを意味し、本明細書に定義されるとおり、場合により置換されていてもよい。「ピロロピリジン」は、本明細書に定義される「アザインドール」である。
【００５５】
「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」（インドリル（例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イルおよびインドール−３−イル）、２，３−ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，３−ジヒドロインドール−２−イルおよび２，３−ジヒドロインドール−３−イル）、インダゾリル（例えば、インダゾール−１−イル、インダゾール−２−イルおよびインダゾール−３−イル）、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンゾイミダゾール−１−イルおよびベンズイミダゾール−２−イル）、ベンゾフラニル（例えば、ベンゾフラン−２−イルおよびベンゾフラン−３−イル）、ベンゾチオフェニル（例えば、ベンゾチオフェン−２−イルおよびベンゾチオフェン−３−イル）、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、チエニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびキノリニルなど）または「ヘテロシクリル」に関連して用いられる「場合により置換される」は、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヘテロアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ベンジルオキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、アルキルスルホニルオキシ、場合により置換されるチエニル、場合により置換されるピラゾリル、場合により置換されるピリジニル、モルホリノカルボニル、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−ＳＯ２−ＮＲｇＲｈ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｉ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｎ（Ｒｆ）−ＳＯ２−Ｒｇ（式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈは、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり、それぞれのＲｉは、独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、またはアルコキシである）から選択される、基１〜４個の置換基、好ましくは、１または２個の置換基で、独立して、場合により置換される、アリール、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを意味する。
【００５６】
「脱離基」は、合成有機化学において、従来からそれに関連する意味を持つ基、即ち、置換反応条件下で、置換され得る原子または基を意味する。脱離基の例は、非限定的に、ハロゲン、アルカン−またはアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されるベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどを含む。
【００５７】
「モジュラー」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、非限定的に、本明細書に定義されるアゴニスト、アンタゴニストなどを含む。
【００５８】
「任意の(optinal)」または「場合により」は、次に記載される事象または状況が起こる必要はなく、記述が、その事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。
【００５９】
「疾患」および「疾患状態」は、いかなる、疾患、状態、徴候、障害または適応症を意味する。
【００６０】
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、溶媒が、一緒に記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどを含む。本発明の反応に用いられる溶媒は、反することが記載されない限り、不活性溶媒である。
【００６１】
「薬学的に許容され得る」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも、他においても望ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、動物およびヒトの医薬使用に許容され得ることを包含する。
【００６２】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義されるとおり薬学的に許容され得て、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩は、
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成される酸付加塩、もしくは有機酸（例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸など）で形成される酸付加塩；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）で置換されるか、または有機もしくは無機塩基と配位して形成される塩を含む。許容され得る有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミンなどを含む。許容され得る無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
【００６３】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウムから形成される塩である。
【００６４】
薬学的に許容され得る塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書に定義される、溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を包含することを理解すべきである。
【００６５】
交換可能に用いられ得る用語「プロ・ドラッグ」および「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグをほ乳類対象に投与する場合に、式Ｉで示される活性親薬物をインビボで放出する化合物を指す。式Ｉで示される化合物のプロドラッグは、式Ｉで示される化合物中に存在する、１個以上の官能基を修飾することにより製造され、その修飾物がインビボで開裂されて、親化合物を放出することができる。プロドラッグは、式Ｉで示される化合物中の、ヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、インビボで開裂され、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る基に結合する、式Ｉで示される化合物を包含する。プロドラッグの例は、非限定的に、エステル（例えば、酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体）；式Ｉで示される化合物中のヒドロキシ官能基のカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；アミノ官能基の、Ｎ−アシル誘導体（例えばＮ−アセチル）、Ｎ−Mannich塩基、Schiff塩基およびエナミノン；式Ｉで示される化合物中のケトンおよびアルデヒド官能基の、オキシム、アセタール、ケタールおよびエノールエステルなどを含む（Bundegaard, H."Design of Prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford(1985)などを参照）。
【００６６】
「保護基」または「保護する基」は、合成化学に従来的に関連する意味で、多官能性化合物中の一つの反応部位を選択的に遮断することにより、別の非保護反応部位で化学反応が選択的に行こなわれ得るような基を意味する。本発明の特定の方法は、反応体に存在する、反応性窒素および／酸素原子を遮断する保護基に依拠する。例えば、交換可能に用いられ得る用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は、合成手順の間、窒素原子を望ましくない反応から保護することを意図される有機基を指す。例示的な窒素保護基は、非限定的に、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などを含む。当業者は、除去を容易し、後の反応に耐える能力のある基を選択する方法を知っている。
【００６７】
「溶媒和物」は、化学量論的または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態で、一定モル比の溶媒分子を捕らえる傾向があり、こうして溶媒和物を形成する。溶媒が水であれば、形成する溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールであれば、形成する溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１分子以上の水と１分子の物質との組み合わせにより形成され、ここで、水が、Ｈ2Ｏとして、分子状態を保持し、そのような組み合わせは、一以上の水和物を形成しうる。
【００６８】
「対象」は、ほ乳類および非ほ乳類を意味する。ほ乳類は、非限定的に、ヒト；非ヒトの霊長類（例えば、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル類）；畜産動物（例えば  ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタ；家庭動物（例えば、ウサギ、イヌおよびネコ）；げっ歯類を含む実験動物（例えば、ラット、マウスおよびモルモット）などを服務、ほ乳類のいずれかの種類を意味する。非ほ乳類の例は、非限定的に、トリなどを含む。用語「対象」は、特定の年齢および性別を示さない。
【００６９】
セロトニンまたはノルエピネフリン神経伝達に関連する「疾患状態」は、うつ病的および不安的障害に加え、精神分裂症症、および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫的行動、パニックアック、社会恐怖症、摂食障害（例えば、肥満、食欲不振、大症および「過食症」）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに発作、脳傷害、脳虚血、頭部外傷および出血に起因する神経損傷に関する状態、ならびに尿管の障害および疾患状態を含む。
【００７０】
本明細書で用いられる「うつ病」は、非限定的に、メジャーうつ病、長期抑制、気分変調、悲哀感、絶望、落胆、「ブルー」、憂鬱の感情により特徴づけられる抑うつ気分の精神状態、低い自尊心の感情、罪悪感、自責感、対人接触の回避、ならびに摂食および睡眠妨害などの身体症状を含む。
【００７１】
本明細書で用いられる「不安」は、非限定的に、非現実的な、想像的なまたは過大な危険または傷害の予想への精神生理的な応答に関連する、喜ばしくないまたは望ましくない感情状態、身体的な付帯状況（例えば、心拍数の増加、呼吸数の変化、発汗、震え、衰弱および疲労、切迫した危機感、無気力、懸念および緊張感を含む。
【００７２】
「尿管の症状」と交換可能に用いられる「尿管の障害」または「尿路疾患」は、尿管内の病理変化を意味する。尿管障害の例は、非限定的に、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏（pelvic-hypersensitivity）、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性過敏性膀胱（idiophatic bladder hypersensitivity）などを含む。
【００７３】
「尿管の疾患症状」と交換可能に用いられる「尿管に関連する疾患状態」または「尿管疾患状態」または「尿路疾患」は、尿管の病理変化、または異常な尿の貯蔵または排泄を起す、膀胱平滑筋の機能不全もしくはその神経支配の機能不全を含む。尿管の症状は、非限定的に、過活動膀胱（排尿筋過活動としても知られる）、出口閉塞、出口不全、および骨盤過敏を含む。
【００７４】
「膀胱過活動」または「排尿筋過活動」は、非限定的に、切迫感、頻尿、膀胱容量の変化、尿失禁、尿意閾値、不安定な膀胱収縮、括約筋痙性、排尿筋反射亢進（神経因性膀胱）、排尿筋不安定などを含む。
【００７５】
「出口閉塞」は、非限定的に、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、尿道狭窄症、腫瘍、尿流速低下、排尿開始困難、切迫感、恥骨上疼痛などを含む。
【００７６】
「出口不全」は、非限定的に、尿道の過剰運動性、内因性尿道括約筋不全、混合型尿失禁、ストレス性尿失禁などを含む。
【００７７】
「骨盤過敏」は、非限定的に、骨盤痛、間質（細胞）性膀胱炎、前立腺痛、前立腺炎、外陰部痛、尿道炎、精巣痛、過活動膀胱などを含む。
【００７８】
「疼痛」は、特定の神経末端を刺激することにより生じる、不快感、苦痛または苦悶の多くか少ない局所的感覚を意味する。疼痛には多くの種類、非限定的に、電撃痛、幻肢痛、刺激痛（shooting pains）、急性痛、炎症痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経症などを含むものが存在する（Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 28th Edition, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA）。疼痛の処置の目的は、処置対象が受ける疼痛の重症度を軽減することである。
【００７９】
「神経因性疼痛」は、末梢神経系の、機能妨害および／または病的変化、ならびに非炎症性病変か生じる疼痛を意味する。神経因性疼痛の例は、非限定的に、熱的または機械的痛覚過敏、熱的または機械的異痛、糖尿病痛、包括的な疼痛（entrapment-pain）などを含む。
【００８０】
「治療上効果的な量」は、疾患状態を処置するために対象に投与される場合に、疾患状態のそのような処置を実行するのに十分である、化合物の量を意味する。「治療上効果的な量」は、化合物、処置される疾患状態、処置される疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康度、投与の経路および形態、従事する医療または獣医担当者の判断、ならびに他の因子に応じて変動する。
【００８１】
用語「先に定義されるもの」および「本明細書に定義されるもの」は、変数を指す場合、変数の広義に加え、（もしあるならば）好ましい定義、より好ましい定義、および最も好ましい定義を言及して、援用する。
【００８２】
疾患状態の「処置すること」または「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、即ち、疾患状態にさらされうるもしくはかかりやすいが、疾患状態の兆候を経験していないかもしくは示していない対象において、疾患状態の臨床兆候を発症させないこと
（ii）疾患状態を阻害すること、即ち、疾患状態もしくは臨床兆候の発症を止めること、または
（iii）疾患状態を緩和すること、即ち、疾患状態もしくは臨床兆候を一時的もしくは永久に退行させること、を含む。
【００８３】
化学反応を参照する場合、用語「処理すること」、「接触すること」および「反応させること」は、適切な条件下で、１種以上の試薬を添加または混合して、示される生成物および／または所望の生成物を製造することを意味する。示される生成物および／または所望の生成物を生成させる反応が、必ずしも、最初に添加される２種の試薬の混合から直接得られるものではないこと、即ち、混合物中で製造される、１種以上の中間体が存在し得、それが最終的に、示される生成物および／または所望の生成物の生成に至ることを理解すべきである。
【００８４】
命名法および構造
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の実行のための、AUTONOM（商標）v.4.0, Beilstein Institutコンピューターシステムに基づいている。本明細書に示される化学構造は、ISIS（登録商標）バージョン2.2を用いて製造された。本明細書内の構造における、炭素、酸素または窒素原子上で見られるオープン原子価は、水素原子の存在を示す。簡便には、本明細書に記載された代表的ピロロピリジニル化合物の位置のIUPAC番号は、式：
【００８５】
【化２８】
2009517432.tif 000011
【００８６】
により示される。
【００８７】
ピロロピリジニル化合物の位置番号は、上記式の７位に示されるアザ置換が、上記式の５または６位に移動する化合物でも同じままである。
【００８８】
本明細書に記載される、ピロロピリミジニルおよび関連の化合物は、式：
【００８９】
【化２９】
2009517432.tif 000012
【００９０】
により示されるようなIUPAC番号を有する。
【００９１】
化学構造にキラル炭素が存在するならば、そのキラル炭素に関連する立体異性体は全て、その構造に包含される。
【００９２】
本明細書で同定された特許および発行物は全て、本明細書に、そっくりそのまま、引用として組み入れられる。
【００９３】
既に先に記載されたとおり、本発明は、式Ｉ：
【００９４】
【化３０】
2009517432.tif 000013
【００９５】
［式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは、
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、およびピロロピリジン−３−からなる群から選択されるピロロピリジニル；
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イルＮ−オキシド、ピロロピリジン−２−イルＮ−オキシド、およびピロロピリジン−３−イルＮ−オキシドからなる群から選択されるピロロピリジニルＮ−オキシド；または
それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イル、およびピロロピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロピリミジニル；
であり、
Ｒ１は、
（ａ）それぞれが場合により置換される、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
（ｂ）それぞれが場合により置換される、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されるアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されるヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；もしくは
（ｇ）分枝状アルキル；
であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；
であるか、
または、Ｒ２は、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；であるか、または
（ｆ）Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、場合により置換される４〜７員環を形成してもよく；
Ｒａは、
水素；
フルオロ；もしくは
アルキル；
であり、
Ｒｂは、
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
フルオロ；もしくは
ヒドロキシアルキル；
であるか、
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、
水素；もしくは
アルキル；
であるか、
または、ＲｃおよびＲｄが、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、アルキルまたは−ＯＲｇであり、ここで、Ｒｇは、水素またはアルキルである）を形成するか；
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲｃおよびＲｄの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４〜６員環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素またはアルキルである］
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【００９６】
本発明の範囲は、存在し得る様々な異性体のみならず、形成され得る様々な異性体混合物も包含することを理解すべきである。更に本発明の範囲は、式Ｉで示される溶媒物および塩も包含する。
【００９７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、ｐは、１である。
【００９８】
式Ｉで示される多くの実施形態において、ＲａおよびＲｂは、水素である。
【００９９】
特定の実施形態において、ＲｃおよびＲｄは、水素である。
【０１００】
式Ｉで示される多くの実施形態において、Ｒｅは、水素である。
【０１０１】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるアリール、好ましくは、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるナフチルである。好ましくは、Ｒ１が場合により置換されるアリールである場合、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルである。
【０１０２】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるヘテロアリールである。そのような実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、場合により置換されるピリジニルである。Ｒ１が、場合により置換されるピリジニルである場合、好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されるピリジン−２−イル、場合により置換されるピリジン−３−イルまたは場合により置換されるピリジン−４−イル、より特別には、場合により置換されるピリジン−２−イルまたは場合により置換されるピリジン−３−イルである。
【０１０３】
式Ｉで示される幾つかの実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロアルキルである。好ましくは、Ｒ１がシクロアルキルである場合、Ｒ１は、場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０１０４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルである。
【０１０５】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるピリジニルである。
【０１０６】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０１０７】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリミジン−３−イル、４−フルオロフェニル、またはシクロヘキシルである。
【０１０８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシド；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；またはそれぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。
【０１０９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。
【０１１０】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルである。
【０１１１】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルである。
【０１１２】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシドである。
【０１１３】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである。
【０１１４】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。
【０１１５】
式Ｉで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルまたはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである。
【０１１７】
式Ｉで示される多くの実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。
【０１１８】
式Ｉで示される特定の実施形態において、ｐは、１であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素であり；Ａｒは、それぞれが１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、ピロロピリジニルまたはピロロピリジニルＮ−オキシドであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）から選択され；Ｒ１は、それぞれが１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、ピロロピリジン−３−イル、またはそれらのＮ−オキシドであってもよい。そのような実施形態において、Ａｒは、好ましくは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−３−イルまたはそれらのＮ−オキシドであり、より好ましくは、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである。
【０１１９】
式Ｉで示される特定の実施形態において、ｐは、１であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、水素であり；Ａｒは、１、２、３または４個の置換基で場合により置換されるピロロピリミジニルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）から選択され；Ｒ１は、１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イルまたはピロロピリミジン−７−イルであってもよい。そのような実施形態において、Ａｒは、好ましくは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イルまたはピロロピリミジン−７−イルであり、より好ましくは、Ａｒは、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである。
【０１２０】
ｐが、１であり、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅが、水素である、式Ｉで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、式II：
【０１２１】
【化３１】
2009517432.tif 000014
【０１２２】
（式中、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素またはアルキルであり；
ＡｒおよびＲ１は、先に定義されたとおりである）
により表されうる。
【０１２３】
式IIで示される特定の実施形態において、ＲａおよびＲｂの一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。
【０１２４】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるアリール、好ましくは、場合により置換されるフェニルまたは場合により置換されるナフチルである。
【０１２５】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるヘテロアリールである。そのような実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるピリジニルでありうる。Ｒ１が、場合により置換されるピリジニルである場合、好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されるピリジン−２−イル、場合により置換されるピリジン−３−イルまたは場合により置換されるピリジン−４−イルであり、より特別には、場合により置換されるピリジン−２−イルまたは場合により置換されるピリジン−３−イルである。
【０１２６】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロアルキルである。そのような実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０１２７】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されつフェニル、場合により置換されるピリジニル、または場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０１２８】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルである。
【０１２９】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるピリジニルである。
【０１３０】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０１３１】
式IIで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリミジン−３−イル、４−フルオロフェニル、またはシクロヘキシルである。
【０１３２】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシド；それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；またはそれぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。
【０１３３】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである。
【０１３４】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルである。
【０１３５】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルである。
【０１３６】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシドである。
【０１３７】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである。
【０１３８】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである。
【０１３９】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニルである。
【０１４０】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである。
【０１４１】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、それぞれが１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、ピロロピリジニルまたはピロロピリジニルＮ−オキシドであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）から選択され；Ｒ１は、それぞれが１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、ピロロピリジン−３−イル、またはそれらのＮ−オキシドでありうる。そのような実施形態において、Ａｒは、好ましくは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−３−イルまたはそれらのＮ−オキシドであり、より好ましくは、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである。
【０１４２】
式IIで示される特定の実施形態において、Ａｒは、１、２、３または４個の置換基で場合により置換されるピロロピリミジニルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、アルキルスルホニルオキシ、−（ＣＨ２）ｑ−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆ、−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲｇＲｈ、または−（ＣＨ２）ｑ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｑは、０または１であり、ｒは、０〜２であり、Ｒｆ、Ｒｇ、およびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）から選択され；Ｒ１は、それぞれが１、２、３または４個の置換基で場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルであり、置換基のそれぞれは、独立して、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルから選択され；Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施形態において、Ａｒは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イルまたはピロロピリミジン−７−イルでありうる。そのような実施形態において、Ａｒは、好ましくは、それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イルまたはピロロピリミジン−７−イルであり、より好ましくは、Ａｒは、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである。
【０１４３】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである、式IIで示される化合物において、主題の化合物は、式III：
【０１４４】
【化３２】
2009517432.tif 000015
【０１４５】
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、本明細書に定義されたとおりである］
により表されるものでありうる。
【０１４６】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式IV：
【０１４７】
【化３３】
2009517432.tif 000016
【０１４８】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１４９】
式IVで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式IVａまたはIVｂ：
【０１５０】
【化３４】
2009517432.tif 000017
【０１５１】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式IVａで示されるものである。
【０１５２】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式Ｖ：
【０１５３】
【化３５】
2009517432.tif 000018
【０１５４】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１５５】
式Ｖで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式ＶａまたはＶｂ：
【０１５６】
【化３６】
2009517432.tif 000019
【０１５７】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式Ｖｂで示されるものである。
【０１５８】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式VI：
【０１５９】
【化３７】
2009517432.tif 000020
【０１６０】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１６１】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式VII：
【０１６２】
【化３８】
2009517432.tif 000021
【０１６３】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１６４】
式VIIで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式VIIａまたはVIIｂ：
【０１６５】
【化３９】
2009517432.tif 000022
【０１６６】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式VIIａで示されるものである。
【０１６７】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式VIII：
【０１６８】
【化４０】
2009517432.tif 000023
【０１６９】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１７０】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式IX：
【０１７１】
【化４１】
2009517432.tif 000024
【０１７２】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１７３】
式IXで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式IXａまたはIXｂ：
【０１７４】
【化４２】
2009517432.tif 000025
【０１７５】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式IXａで示されるものである。
【０１７６】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式Ｘ：
【０１７７】
【化４３】
2009517432.tif 000026
【０１７８】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１７９】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式IX：
【０１８０】
【化４４】
2009517432.tif 000027
【０１８１】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１８２】
式XIで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式XIａまたはXIｂ：
【０１８３】
【化４５】
2009517432.tif 000028
【０１８４】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式XIａで示されるものである。
【０１８５】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルであり、Ｒ２が、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合である、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式XII：
【０１８６】
【化４６】
2009517432.tif 000029
【０１８７】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）で示されるものでありうる。
【０１８８】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式Ｘ：
【０１８９】
【化４７】
2009517432.tif 000030
【０１９０】
（式中、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１９１】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式XIV：
【０１９２】
【化４８】
2009517432.tif 000031
【０１９３】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０１９４】
式XIVで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式XIVａまたはXIVｂ：
【０１９５】
【化４９】
2009517432.tif 000032
【０１９６】
（式中、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式XIVａで示されるものである。
【０１９７】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルＮ−オキシドである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式XV：
【０１９８】
【化５０】
2009517432.tif 000033
【０１９９】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０２００】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルＮ−オキシドである、式IIで示される実施形態において、本発明の化合物は、より特別には、式XVI：
【０２０１】
【化５１】
2009517432.tif 000034
【０２０２】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。
【０２０３】
式XVIで示される特定の実施形態において、主題の化合物は、より特別には、式XVIａまたはXVIｂ：
【０２０４】
【化５２】
2009517432.tif 000035
【０２０５】
（式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されたとおりである）
で示されるものでありうる。好ましくは、そのような化合物は、式XVIａで示されるものである。
【０２０６】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。
【０２０７】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるアリール、好ましくは、場合により置換されるフェニルである。
【０２０８】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるヘテロアリールである。そのような実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、場合により置換されるピリジニルである。Ｒ１が、場合により置換されるピリジニルである場合、好ましくは、Ｒ１は、場合により置換されるピリジン−２−イル、場合により置換されるピリジン−３−イルまたは場合により置換されるピリジン−４−イルであり、より特別には、場合により置換されるピリジン−２−イルまたは場合により置換されるピリジン−３−イルである。
【０２０９】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるシクロアルキル、好ましくは、場合により置換されるシクロヘキシルである。
【０２１０】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、それぞれが場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルである。
【０２１１】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルである。
【０２１２】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、場合により置換されるピリジニルである。
【０２１３】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル、ピリジン−３−イル、４−フルオロフェニル、またはシクロヘキシルである。
【０２１４】
式III〜XVIｂで示される特定の実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０２１５】
式III〜XVIｂで示される特定の実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０２１６】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ６のそれぞれは、独立して、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、シアノ、またはアルコキシである。これらの例において、Ｒ６は、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノ、イソプロポキシ、またはメチルアミノである。より好ましくは、Ｒ６は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、またはメチルアミノである。
【０２１７】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ６は、クロロ、メトキシ、イソプロポキシ、またはメチルアミノである。
【０２１８】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ６は、ハロ、アルキル、アルコキシ、またはアルキルアミノである。
【０２１９】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０である。
【０２２０】
式III〜IXｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ６は、ハロ、アルコキシであり、４位に位置する。
【０２２１】
式Ｘ、XI、XIａ、およびXIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ６は、アルコキシであり、５または７位に位置する。
【０２２２】
式XIII、XIV、XIVａ、およびXIVｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、１であり、Ｒ６は、アルキルアミノであり、４位に位置する。
【０２２３】
式III〜XVIｂで示される特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【０２２４】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、他方は、アルキル、シアノ、ハロまたはアルコキシである。
【０２２５】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。
【０２２６】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。
【０２２７】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ１は、場合により置換されるフェニルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ４およびＲ５は、水素であり、Ｒ６は、独立して、ハロ、シアノ、アルキルアミノ、またはアルコキシである。そのような実施形態において、場合により置換されるフェニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１、２、３または４回、場合により置換されるフェニルでありうる。
【０２２８】
式III〜XVIｂのいずれかで示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ１は、場合により置換されるピリジニルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルである。そのような実施形態において、場合により置換されるピリジニルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１、２または３回、場合により置換されるピリジニルでありうる。そのような実施形態において、Ｒ１は、好ましくは、ピリジン−３−イルまたはピリジン−２−イルである。
【０２２９】
III〜XVIｂのいずれかの式で示される特定の実施形態において、ｍは、０または１であり、Ｒ１は、場合により置換されるシクロヘキシルであり、Ｒ２およびＲ３の一方は、水素であり、他方は、アルキル、好ましくは、メチルであり、Ｒ４およびＲ５は、水素である。そのような実施形態において、場合により置換されるシクロヘキシルは、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルで、１、２または３回、場合により置換されるシクロヘキシルでありうる。
【０２３０】
本発明の方法による代表的な化合物を、表１に示す。
【０２３１】
【表１】
2009517432.tif 000036
2009517432.tif 000037
2009517432.tif 000038
2009517432.tif 000039
2009517432.tif 000040
2009517432.tif 000041
2009517432.tif 000042
【０２３２】
本発明は、特定の実施形態において、
アザインドールａ：
【０２３３】
【化５３】
2009517432.tif 000043
【０２３４】
を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの存在下で、アルデヒドｂ：
【０２３５】
【化５４】
2009517432.tif 000044
【０２３６】
と反応させて、化合物ｃ：
【０２３７】
【化５５】
2009517432.tif 000045
【０２３８】
を形成させ、
化合物ｃを、ピリジンの存在下で、アミンｄ：
【０２３９】
【化５６】
2009517432.tif 000046
【０２４０】
と反応させて、式ｅ：
【０２４１】
【化５７】
2009517432.tif 000047
【０２４２】
で示される化合物を形成させ、
化合物：ｅを還元して、式VI：
【０２４３】
【化５８】
2009517432.tif 000048
【０２４４】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個は、Ｎで、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書に定義されるとおりである）
で示される化合物を形成させることを含む方法にも関する。
【０２４５】
更に別の実施形態において、主題の方法は、
アザインドールｋ：
【０２４６】
【化５９】
2009517432.tif 000049
【０２４７】
をアクリル酸エステルｌ：
【０２４８】
【化６０】
2009517432.tif 000050
【０２４９】
と反応させて、アザインドールプロピオン酸エステルｍ：
【０２５０】
【化６１】
2009517432.tif 000051
【０２５１】
を形成させ、
アザインドールプロピオン酸エステルｍを還元して、インドールプロパノールｎ：
【０２５２】
【化６２】
2009517432.tif 000052
【０２５３】
を得て、
アザインドールプロパノールｎをメタンスルホニルクロリドで処理し、続いて、リチウムクロリドで処理して、アザインドールプロピルクロリドｏ：
【０２５４】
【化６３】
2009517432.tif 000053
【０２５５】
を得て、
アザインドールプロピルクロリドｏを、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下で、アミンｄ：
【０２５６】
【化６４】
2009517432.tif 000054
【０２５７】
と反応させて、式IV：
【０２５８】
【化６５】
2009517432.tif 000055
【０２５９】
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２個（例えば、Ｘ２およびＸ４）は、Ｎであり、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本発明に定義されるとおりである）
で示される化合物を生成させることを含む。          
【０２６０】
本発明の化合物は、以下に示され、記述される例示的合成反応に描写される様々な方法により製造することができる。
【０２６１】
これらの化合物を製造するために用いる出発原料および試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手するか、または参考資料、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volume1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volume 1-5 and Supplementals；およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes1-40に示された手順に従って、当業者に知られる方法により製造される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物が合成され得る方法の幾つかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームの様々な修飾がされえ、本願に含まれる開示を参照する当業者に示唆される。
【０２６２】
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望なら、従来の技術（非限定的に、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む）を用いて、分離および精製することができる。そのような物質は、物理学的定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【０２６３】
反することが記載されない限りは、本明細書に記載された反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（または周囲温度）、例えば、約２０℃の温度範囲で、大気圧での不活性雰囲気下に実施される。
【０２６４】
下のスキームＡは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１個が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の化合物を製造するのに使用可能な一つの合成手順を例示する。
【０２６５】
【化６６】
2009517432.tif 000056
【０２６６】
スキームＡのステップ１において、Tetrahedron 56 (2000)5479-5492の手順を用いて、アザインドールａを２，２−ジメチル［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンおよびアルデヒドｂで処理して、ジオン化合物ｃを得る。アルデヒドｂは、例えば、アリールアルデヒド（例えば、ベンゾアルデヒドまたはナフトアルデヒド）、ヘテロアリールアルデヒド（例えば、ピリジンカルボアルデヒド、チオフェンカルボアルデヒド、フランカルボアルデヒド）、シクロアルキルカルボアルデヒド（例えば、シクロヘキサンカルボアリデヒド、分枝状Ｃ４〜Ｃ７アルキルカルボアルデヒド）などを含んでいてもよく、そのそれぞれは、本明細書に定義されるように、場合により置換されていてもよい。数多くの置換される、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルアルデヒドｂが、市販されるか、または当業者に周知の技術により容易に製造される。
【０２６７】
ステップ２において、ピリジンまたは他の触媒的アミンの存在下、ジオン化合物ｃをアミンｄと反応させ、インドールプロピオンアミド化合物ｅを得る。アミンｄは、例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、または環状アミンを含んでいてもよい。この種の例示的アミンは、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、ベンジルアミン、フェニルエチルアミン、シクロプロピルアミン、ジメチルアミン、アジリジン、プロリジン、ピペリジンおよびピペラジンを含む。
【０２６８】
ステップ３のプロピオンアミド化合物ｅを還元して、本発明の式Ｘで示される３−アミノプロピルインドール化合物を得る。この還元は、水素化リチウムアルミニウム、ボランもしくはボラン錯体、または他の強い還元剤を用いて実行されうる。
【０２６９】
以下のスキームＢは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１個が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の特別な化合物を製造するのに使用可能な別の合成手順を例示する。
【０２７０】
【化６７】
2009517432.tif 000057
【０２７１】
スキームＢのステップ１において、アザインドールｋをアクリル酸エステルｌと反応させて、ピロロピリジンプロピオン酸エステルｍを得る。数多くのアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび分枝状Ｃ４〜Ｃ７アルキル置換アクリル酸エステルｌ（例えば、様々な桂皮酸エステル）が、市販されるか、または当業者に公知の技術により容易に製造され、このステップで用いられうる。
【０２７２】
ステップ２において、プロピオン酸エステルｍを、還元条件に付して、アザインドールプロパノールｎを得る。この還元は、水素化リチウムアルミニウムまたは他の強い還元剤を用いて実行されうる。
【０２７３】
ステップ３において、アザインドールプロパノールｎを、メタンスルホニルクロリドで処理し、続いて、リチウムクロリドで処理して、ピロロピリジンプロピルクロリドｏを得る。あるいは、チオニルクロリド、アシルクロリド、または他の塩素供給源が、このステップに用いられうる。あるいは、ｎをメタンスルホニルクロリドで処理して、対応するメシラート化合物を得る（示されていない）。
【０２７４】
ステップ４において、アザインドールプロピルクロリドをアミンｄと反応させて、本発明の式IXで示される３−アミノプロピルアザインドール化合物を生成うる。スキームＡに関して先に記載されたとおり、様々なアミンがこのステップで用いられる。
【０２７５】
スキームＣにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１個が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の化合物への別の合成経路が例示される。
【０２７６】
【化６８】
2009517432.tif 000058
【０２７７】
スキームＣのステップ１において、置換されるアルキリジンMeldrum酸化合物ｐを、アザインドールａと反応させて、ピロロピリジン酸ｑを得る。ステップ２において、アザインドール酸ｑをアミンｄで処理して、アザインドールアミドｒを形成させる。ステップ３において、アザインドールアミドｒを還元して、アミノプロピルアザインドール化合物ｓを得、それが、本発明の式Ｉで示される化合物の幾つかを表す。
【０２７８】
スキームＤは、ＸおよびＹが、脱離基であり、同一または異なっていてもよく、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２個（例えば、Ｘ２およびＸ４）が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、主題の化合物の製造の別の手順を示す。
【０２７９】
【化６９】
2009517432.tif 000059
【０２８０】
スキームＤのステップ１において、アザインドールｋをアルキル化剤ｔと反応させて、対応するＮ−アルキル化アザインドール：ｕを得る。その後、化合物ｕを、アミンｄで処理して、対応するアミノプロピルアザインドールｖを得、それが、本発明の式Ｉで示される化合物である。スキームＤの手順の多くの実施形態において、Ｘは、ＯＭｓ（メタンスルホニルオキシ）であり、Ｙは、ハロ、好ましくは、クロロである。
【０２８１】
スキームＥにおいて、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４の１個が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の化合物への別の経路が例示される。
【０２８２】
【化７０】
2009517432.tif 000060
【０２８３】
スキームＥのステップ１において、アザインドール化合物ａを、塩化オキサリルとジメチルホルムアミドとの混合により形成されたVilsmeier試薬で処理して、アザインドールアルデヒドｗを形成させ、次に、それを、ステップ２において、Meldrum酸と反応させて、アザインドール化合物ｘをうる。その後、ステップ３において、アザインドールｘをGrignard試薬ｙで処理して、アザインドール化合物ｚを得る。ステップ４において、化合物ｚを、ピリジンの存在下で、アミンｄと反応させ、アザインドールアミドｒを得、その後、ステップ５において、還元して、アミノプロピルアザインドール化合物ｓを得る。化合物ｓは、本発明の式Ｉで示される化合物の一種である。
【０２８４】
スキームＦは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２個（例えば、Ｘ２およびＸ４）が、Ｎであり、他が、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が、本明細書に定義されるとおりである、本発明の化合物への別の製造アプローチを示す。
【０２８５】
【化７１】
2009517432.tif 000061
【０２８６】
スキームＦのステップ１において、アザインドールｋを、混合エステル化合物ａａと反応させて、対応するアザインドールジエステルｂｂを形成させる。ステップ２において、化合物ｂｂをトルエンスルホン酸または類似の酸で処理して、対応するアザインドールエステル化合物ｃｃを得る。ステップ３において、化合物ｃｃを還元して、対応するヒドロキシプロピルアザインドールｄｄを得る。その後、化合物ｄｄをメタンスルホニルクロリドで処理し、続いて、アミンｄで処理して、対応するアミノプロピルアザインドールｖを得、それが、本発明の式Ｉで示される化合物である。
【０２８７】
スキームＡ〜Ｆの手順について、数多くの変形例が可能であり、それは当業者には明白であろう。例えば、アザインドールａおよびｋを、他のヘテロアリール化合物に置き換えて、本発明の他のヘテロアリール含有化合物を得てもよい。スキームＢのステップ３の手順を、Ｒ３が水素である実施形態において、スキームＡの化合物Ｘについて実施してもよい。ステップ１で用いられるアクリル酸エステルｌを、メチルエステルとして示す。しかし、エチル、イソプロピルまたは他のアルキルエステルを、その代わりに用いてもよいことは、明白なはずである。同様に、ステップ３で利用さられるメタンスルホニルクロリドを、他のアルキルスルホニルまたはアリールスルホニルハライドに置き換えてもよい。
【０２８８】
本発明の化合物を製造する具体的な詳細を、以下の実施例の節に記載する。
【０２８９】
本発明の化合物は、セロトニン神経伝達および／またはノルエピネフリン神経伝達に関連する疾患または状態の処置に使用可能である。そのような疾患および状態は、うつ病的および不安的障害に加え、精神分裂症、および他の精神病、ジスキネジー、薬物依存、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（例えば、ＡＤＨＤ）、強迫的行動、パニックアタック、社会恐怖症、摂食障害（例えば肥満、食欲不振、大症および「過食症」）、ストレス、高血糖、高脂血症、非インスリン依存性糖尿病、発作性障害（例えば、てんかん）、ならびに発作、脳傷害、脳虚血、頭部外傷および出血に起因する神経損傷に関する状態を含む。
【０２９０】
本発明の化合物は、尿管の障害および疾患状態、例えば、ストレス性尿失禁、切迫性尿失禁、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、前立腺炎、排尿筋反射亢進、出口閉塞、頻尿、夜間多尿症、尿意切迫、過活動膀胱、骨盤過敏、尿道炎、前立腺痛、膀胱炎、特発性過敏性膀胱の処置にも使用可能である。
【０２９１】
本発明の化合物は、インビボにおいて抗炎症的および／または鎮痛的性質も保有し、したがって、様々な原因による疼痛状態に関連する疾患、例えば、非限定的に、炎症痛、手術痛、内臓痛、歯痛、月経痛、中枢痛、熱傷による疼痛、片頭痛または群発性頭痛、神経損傷、神経炎、神経痛、中毒、虚血性損傷、間質性膀胱炎、癌性疼痛、ウイルス、寄生虫または細菌感染、外傷後損傷（骨折および運動傷害を含む）、および機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群）を含む疾患の処置において有用性を見出すものと期待される。
【０２９２】
投与および医薬組成物
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物、またはその各異性体、異性体のラセミ体混合物もしくは非ラセミ体混合物、または薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０２９３】
一般に、本発明の化合物は、同様の用途を与える薬剤について、許容される投与様式により、治療的効果量において投与される。適切な投与量の範囲は、処置される疾患の重篤症度、対象の年齢および相対的健康度、用いられる化合物の強さ、投与の経路および形態、投与に向けられる適応症、担当する医療従事者の好み、および経験など多数の因子に依存するが、代表的には、１日あたり１〜５００mg、好ましくは、１日あたり１〜１００mg、最も好ましくは、１日あたり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当業者は、過度の実験なしに、個人の知識と本願の開示を頼りに、所定の疾患のための本発明の化合物の治療的効果量を確認することができるであろう。
【０２９４】
本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所、経肺、経膣、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、皮下、および静脈内を含む）投与に適したものを含む医薬配合物として、または吸入もしくは通気による投与に適した形態で投与されうる。投与の好ましい手法は、一般に、病気の度合いにより調整し得る、都合のよい日用量レジメンを用いる経口である。
【０２９５】
本発明の化合物は、従来の、１種以上のアジュバント、担体、または希釈剤と共に、医薬組成物および単位用量の形態にしてもよい。その医薬組成物および単位用量形態は、追加の活性化合物または有効成分を含むか、またはそれを含まずに、従来の成分を従来の割合で含んでいてもよく、単位用量形態は、用いられる、意図される日用量範囲にふさわしい、適切な効果量の活性成分を含んでいてもよい。該医薬組成物は、固形（例えば、錠剤または充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合物、液体（例えば、溶液、懸濁剤、乳濁液）、エリキシル、もしくは経口用の充填カプセルとして；または経直腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；または非経口使用の滅菌注射可能溶液の形態で用いられてもよい。したがって、錠剤あたり、活性成分約１ミリグラム、より広範には、約０．０１〜約１００ミリグラムを含む配合物が、適切な代表的単位用量形態である。
【０２９６】
本発明の化合物は、様々な経口投与用量形態で配合されてもよい。該医薬組成物および投与形態は、活性成分として、本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩を含んでいてもよい。薬学的に許容され得る担体は、固体または液体のいずれかであってもよい。固形形態製剤は、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤および分散性顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入物質としても作用し得る、１種以上の物質であってもよい。粉末では、担体は、一般に、微粒子活性成分との混合物である、微粒子固体である。錠剤では、活性成分を、一般に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。粉末および錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性化合物を含む。適切な担体は、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどを含む。用語「製剤」は、活性化合物と担体としての封入物質との配合物を包含することが意図され、担体を含むまたは含まない活性成分が担体に取り囲まれて、それと会合しているカプセルを与える。同様に、カシェおよびロゼンジも包含されるる。錠剤、粉末、カプセル、ピル、カシェおよびロゼンジは、経口投与に適した固体形態でありうる。
【０２９７】
経口投与に適した他の形態は、乳化物、シロップ、エリキシル、水溶液、水性懸濁剤を含む液状製剤、または使用前に短時間で液状製剤に変換されることが意図される固形製剤を含む。乳化物は、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）で調製されえ、または、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、またはアカシア）を含んでもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、および増粘剤を添加することにより調製されうる。水性懸濁剤は、微粒子活性成分を粘性物質（例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製されうる。固形製剤は、溶液、懸濁剤および乳濁液を含み、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含みうる。
【０２９８】
本発明の化合物は、非経口投与用に（例えば、注射、例えば、ボラス注入または連続点滴による）配合されてもよく、アンプル剤、充填済み注射器、少量点滴または添加される防腐剤との多回投与容器中に単位用量形態で存在してもよい。該組成物は、油性または水性賦形剤中の、懸濁液、溶液、または乳化物のような形態（例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液）をとりうる。油性または非水性担体、希釈液、溶媒または賦形剤の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み、処方剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤を含んでいてもよい。あるいは該活性成分は、滅菌固体の無菌分離または溶液の凍結乾燥により得られ、使用前に適切なビークル（例えば、滅菌のパイロジェンフリー水）との構成のための粉末形態であいうる。
【０２９９】
本発明の化合物は、軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮貼付薬として、表皮への局所投与用に配合されてもよい。軟膏およびクリームは、例えば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて、水性または油性基剤で配合されうる。ローションは、水性または油性基剤で配合されえ、一般に、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤または着色剤を含む。口内の局所投与に適した配合物は、着香した基剤（通常は、ショ糖およびアカシアまたはトラガカント）に活性剤を含むロゼンジ；不活性の基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシア）に活性成分を含むトローチ；および適切な液状担体に活性成分を含む洗口剤を含む。
【０３００】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合されてもよい。低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）を最初に融解して、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。その後、融解した均質混合物を、簡便なサイズの金型に注いで放冷し、固化させる。
【０３０１】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合されてもよい。ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、または噴霧剤は、活性成分に加えて、当該技術分野で適切であることが知られる担体を含む。
【０３０２】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合されてもよい。溶液または懸濁剤を、従来の手段で（例えば、点滴注入器、ピペットまたは噴霧器を用いて）鼻腔に直接適用する。該配合物は、単回投与または多回投与の形態で提供されてもよい。点滴注入器またはピペットの後者の場合、これは、適切な所定量の溶液または懸濁剤を患者が投与することにより実行してもよい。噴霧器の場合、例えば、定量噴霧ポンプを用いて実行してもよい。
【０３０３】
本発明の化合物は、特に、呼吸管へのおよび鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合されてもよい。該化合物は、一般に、例えば、約５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度を有する。そのような粒度は、当該技術分野で公知の手段、例えば、超微粉砕により得られうる。活性成分は、適切な噴射剤、例えば、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン）、二酸化炭素または他の適切なガスと共に圧縮パック中で提供される。エアロゾルは、簡便には、界面活性剤、例えば、レシチンを含んでいてもよい。薬物の用量は、調量弁で制御してもよい。あるいは、活性成分を、乾燥粉末（例えば、適切な粉末基剤、例えば、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中の該化合物の粉末混合物）の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えば、粉末を吸入器によって投与することができるゼラチンまたはブリスタパックの、例えば、カプセルまたはカートリッジ中の単位用量形態で存在してもよい。
【０３０４】
所望なら、配合物は、活性成分の徐放性または放出制御性投与用に適合される腸溶性コーティングを用いて製剤されてもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮薬または皮下薬送達デバイス中に配合されてもよい。これらの送達システムは、該化合物の持続性放出が必要となる場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が重要な場合に有利となる。経皮送達システム中の化合物は、多くの場合、皮膚接着性固形支持体についている。注目する化合物を、浸透増強剤、例えば、アゾーン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と混合してもよい。持続性放出送達システムを、手術または注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントは、脂質可溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）または生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）中に該化合物を封入する。
【０３０５】
該医薬製剤は、好ましくは、単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適切な量の活性成分を含む単位用量に分割される。単位用量形態は、包装された製剤であってもよく、その包装は、別々の量の製剤を含み、例えば、小包装の錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉剤であってもよい。同じく、単位用量形態は、カプセル、錠剤、カシェもしくはロゼンジそのものであってもよく、またはそれは、適切な数のこれらのいずれかの包装される形態でありうる。
【０３０６】
他の適切な医薬担体およびそれらの配合物は、E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19版, Easton, Pennsylvaniaの編集によるRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な医薬配合物を、以下に記載する。
【実施例】
【０３０７】
以下の製造例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために与えられる。これらは、本発明の範囲を限定すると考えられるべきではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。下記に示した略語を実施例において使用することがある
【０３０８】
略語
ＤＣＭ                          ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＦ                          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ                        ４−ジメチルアミノピリジン
ＥｔＯＡｃ                      酢酸エチル
ＥｔＯＨ                        エタノール
ｇｃ                            ガスクロマトグラフィー
ＨＭＰＡ                        ヘキサメチルホスホルアミド
ｈｐｌｃ                        高速液体クロマトグラフィー
ｍＣＰＢＡ                      ｍ−クロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ                        アセトニトリル
ＭｅＯＨ                        メタノール
ＮＭＰ                          Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ                          トリエチルアミン
ＴＦＡ                          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                          テトラヒドロフラン
ＬＡＨ                          水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ                          リチウムジイソプロピルアミン
ＴＬＣ                          薄層クロマトグラフィー
ＲＴ                            室温
【０３０９】
実施例１
Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミン
【０３１０】
【化７２】
2009517432.tif 000062
【０３１１】
工程１    ２，２−ジメチル−５−［フェニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
アセトニトリル（２０ml）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（Synthesis 1999, 615-620）（２．８８ｇ、９．４７mmol）の室温（ＲＴ）溶液に、メルドラム酸（１．５ｇ、１０mmol）、ベンズアルデヒド（１．９ml、１９mmol）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（１．９ml、１４mmol）及びプロリン（触媒量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃとブラインに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２，２−ジメチル−５−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを得た。
【０３１２】
工程２    Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
２，２−ジメチル−５−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（７００mg）、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ、３ml）及びピリジン（５ml）を入れた密閉管を１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。
【０３１３】
工程３    Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミン
ＴＨＦ（５ml）中のＮ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（５４mg、０．１９mmol）の室温懸濁液に、ＬｉＡｌＨ４（０．３８ml、ＴＨＦ中の１Ｍ）を室温で加えた。得られた混合物を４時間還流し、次に同量のＬｉＡｌＨ４を加えた。得られた混合物を一晩還流し、室温に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。混合物を３０分間撹拌し、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミンを白色の泡状物として得た（２８mg、収率５６％）；ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６６。
【０３１４】
工程４    （Ｒ）−及び（Ｓ）−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルの製造及び分割
ＤＣＭ（４０ml）中のラセミのメチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン（２６７mg、１．０１mmol）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（０．４７ml、３．３７mmol）を、続いて、Ｂｏｃ２Ｏ（４１６mg、１．９１mmol）を加えた。混合物を１時間かけて室温まで温め、次に室温で２２時間撹拌して、メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルのラセミ混合物（単離せず）を得た。反応混合物を減圧下で濃縮し、Chiralpak AD分取２５０×２０mmへの複数回注入によるキラル分取ＨＰＬＣ（ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ、６ml／分）により精製して、（Ｒ）−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１５mg、収率３１％）を第１の画分として、（Ｓ）−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９７mg、収率２８％）を第２の画分として得た。
【０３１５】
工程５    （Ｒ）−及び（Ｓ）−Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミン
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ml）中の（Ｒ）−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１８１mg、０．４９６mmol）の室温溶液に、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．１９ml、２．４８mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＴＦＡ（９５μl、１．２４mmol）の第２の部分を加えた。２４時間後、混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミンをＴＦＡ塩（１８６mg、収率７６％、αＤ＝＋２０．４°）として得た。
【０３１６】
（Ｓ）−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発したことを除いては同様にして、（Ｓ）−Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］アミンを製造した。（１７５mg、収率７０％、αＤ＝−２０．０°）。
【０３１７】
実施例２
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０３１８】
【化７３】
2009517432.tif 000063
【０３１９】
工程１    １−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＴＨＦ（７５ml）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（WO03/082289に記載された通りに調製、１．４４ｇ、９．４７mmol）の−７８℃の溶液に、ＴＨＦ（７．４ml）中のｎ−ＢｕＬｉの１．４Ｍ溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次に、tert−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．４ｇ、９．４７mmol）を混合物に加えた。反応混合物を一晩で室温まで温め、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを澄明な油状物として得た（２．０ｇ、収率６２％）。
【０３２０】
工程２    ５−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
５−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを、実施例１の２，２−ジメチル−５−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの製造について記載した手順に従い、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを使用して製造した。
【０３２１】
工程３    ３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドを、実施例１のＮ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドの製造について記載した手順に従い、５−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを使用して製造した（収率７３％）。
【０３２２】
工程４    ３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（３ml）中の３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（８０mg、０．２５mmol）の室温懸濁液に、ＮａＢＨ４・ＳＭｅ２（３０  l、ＴＨＦ中の１０Ｍ）を加えた。反応混合物を２時間還流し、次に、冷却し、ＭｅＯＨ及びＨＣｌ（濃、３滴）を加えてクエンチした。得られた混合物を２０分間還流し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、化合物１５を淡黄色の粘性油状物として得た（２３mg、収率３１％）。
【０３２３】
実施例３
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０３２４】
【化７４】
2009517432.tif 000064
【０３２５】
工程１    ２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステル
トルエン（３０ml）中の４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（WO03/082289に記載の通りに調製、１．０ｇ、６．７５mmol）の室温懸濁液に、室温で、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、４．９５ml、７．４３mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、ニートのベンジリデンマロン酸ジエチル（１．８２ml、８．１０mmol）を滴下した。反応物を１時間撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えてクエンチし、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。得られた白色の固体沈殿物を濾過し、乾燥して、２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを得た（２．１３ｇ）。更に１３０mgを母液から単離して、総収率８５％を得た。
【０３２６】
工程２    ２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１／１．２４ml）の混合物中の２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステル（１．０ｇ、２．５２mmol）の懸濁液に、Ｈ２Ｏ（２ml）を、続いて、ＫＯＨ（１．４１ｇ、２５．２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次に、室温に冷却し、濃縮した。固体残留物をＨ２Ｏに溶解した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、ｐＨ４〜５に酸性化した。白色の固体沈殿物を濾過により集め、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥して、２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸を得た（８０９mg、収率９４％）。
【０３２７】
工程３    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸
２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸（７７７mg、２．２８mmol）を高真空下で１００mlフラスコ内に置き、１６０℃に加熱した。白色の固体が橙色−えび茶色の油状物に溶融し、泡立ちが観察された。１時間後、反応物を室温に冷却して、３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸を得た（６３７mg、収率９４％）。
【０３２８】
工程４    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド
ＤＣＭ（２０mL）中の３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピオン酸（６３５mg、２．１４mmol）の室温懸濁液に、ＴＥＡ（０．４５mL、３．２１mmol）を加えた。この混合物に、ＰｙＢＯＰ（１．２２ｇ、２．３５mmol）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、１．６０mL、３．２１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、白色の沈殿物を濾過により集め、３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドを収率７２％で得た（４７７mg）。
【０３２９】
工程５    ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（５mL）中の３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（１５５mg、０．５０mmol）の室温懸濁液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５mmol）をゆっくりと加えた。混合物を一晩還流し、室温に冷却し、新たに粉砕したＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。２０分間撹拌した後、固体を濾別し、ＥｔＯＡｃ（１０mL、３回）及びＤＣＭ（１０mL、２回）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを白色の固体として得た（９０mg、収率６１％）。
【０３３０】
工程６    （Ｒ）−及び（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンの分割
ラセミの［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例１の工程４の手順に従って製造し、Chiralpak OD分取カラム５０×５００mmへの複数回注入によるキラル分取ＨＰＬＣ（ヘキサン／ｉ−ＰｒＯＨ  ８０／２０、５０mL／分）により分離して、（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、）及び（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１９５mg）を得た。これらの化合物を、実施例１の工程５の手順を使用し、脱保護して、それぞれ（Ｒ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（２１６mg、収率８４％、αＤ＝＋２０．４°）及び（Ｓ）−［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（２０８mg、収率７９％、αＤ＝−２０．５°）をトリフルオロアセタート塩として得た。
【０３３１】
実施例４
２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸ジメチルエステル
【０３３２】
【化７５】
2009517432.tif 000065
【０３３３】
ベンゼン（３０mL）中の、ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（０．９４mL、１０mmol）及びジメチルマロナート（１．１４mL、１０．０mmol）の室温混合物に、ピペリジン（０．１０mL、１．０mmol）及び安息香酸（６０mg、０．５mmol）を加えた。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸ジメチルエステルを白色の固体として得た（１．９０ｇ、収率８６％）。
【０３３４】
実施例５
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
【０３３５】
【化７６】
2009517432.tif 000066
【０３３６】
工程１    ２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸ジメチルエステル
トルエン（１５mL）中の４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、３．３７mmol）の懸濁液を０℃に冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、２．４７mL、３．７０mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、トルエン（４mL）中の２−（２−ピリジン−３−イル−ビニル）−マロン酸ジメチルエステル（８６７mg、４．０４mmol）の溶液を滴下した。反応物を１時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えて、クエンチした。混合物をＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈し、得られた白色の固体沈殿物を濾過により集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥して、２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸ジメチルエステルを収率７５％で得た（９３６mg）。
【０３３７】
工程２    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０mL、１／１混合物）中の２−［（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸ジメチルエステル（７８０mg、２．１１mmol）の室温懸濁液に、水（２mL）を、続いて、ＫＯＨ（１，１８ｇ、２１．１mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で４時間撹拌し、濃縮し、残留物を水に溶解し、ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ４に酸性化した。得られた水溶液を１．５時間加熱還流し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２５mL）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。白色の固体沈殿物を濾別し、濾液を濃縮して、３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸を得た。
【０３３８】
工程３    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
ＤＭＦ（１５mL）中の３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（６２７mg、２．１１mmol）の室温溶液に、ＴＥＡ（０．４４mL、３．１６mmol）を、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  へキサフルオロホスファート（１．２０ｇ、２．３２mmol）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６０mL、３．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、化合物２６をオフホワイトの泡状物として得た（３５５mg、ジエステルから３工程かけての収率５４％）。
【０３３９】
工程４    ［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
実施例３の工程５の手順に従って、［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミンを収率４２％で製造した（８０mg）。
【０３４０】
実施例６
メチル−［３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
【０３４１】
【化７７】
2009517432.tif 000067
【０３４２】
工程１    ２−［ピリジン−３−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステル
実施例５の工程１の手順に従って、２−［ピリジン−３−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステルを、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから収率７２％で製造した。
【０３４３】
工程２    ２−［ピリジン−３−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸
実施例５の工程２の手順に従って、２−［ピリジン−３−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸を、２−［ピリジン−３−イル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジメチルエステルから製造し、精製せずに次の工程で使用した。
【０３４４】
工程３    ３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
実施例５の工程３の手順に従って、３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸を製造し、精製せずに次の工程で使用した。
【０３４５】
工程４    Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
ＤＣＭ（３０mL）中の３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（８１０mg、３．０３mmol）の室温懸濁液に、ＴＥＡ（０．６３mL、４．５４mmol）を、続いて、ＰｙＢＯＰ（１．７３ｇ、３．３３mmol）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、２．２７mL、４．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ベージュ色の沈殿物を濾別し、濾液を濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを黄色の油状物として得た（５２５mg）。
【０３４６】
工程５    メチル−［３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
メチル−［３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミンを、実施例５の工程５の手順を使用して、Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドから、総収率１７％で製造した（８３mg）。Ｍ＋Ｈ＝２６７。
【０３４７】
実施例７
Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
【０３４８】
【化７８】
2009517432.tif 000068
【０３４９】
工程１    １Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド
水（１４mL）中の、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９４７mg、８．０２mmol）、ヘキサメチレンテトラアミン（１．７ｇ、１２mmol）及び酢酸（７．５mL）の混合物を、Ｎ２下、４時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒドを白色の固体として得た（６６０mg、収率５６％）。
【０３５０】
工程２    ２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチレン）−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル
アセトニトリル（４０mL）中の、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６６０mg、４．５mmol）、tert−ブチル−メチルマロナート（３．８mL、２２．５mmol）、ピペリジン（０．１２mL）及び酢酸（０．１２mL）の混合物を加熱還流した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチレン）−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルをシス−及びトランス−異性体の混合物として得た（７８０mg、収率５７％）。
【０３５１】
工程３    ２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中のＰｈＭｇＢｒ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．５mL）の室温溶液に、ＴＨＦ（１５mL）中の２−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチレン）−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルの溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌した後、水を加えて反応をクエンチした。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、希釈混合物をｐＨ７に中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルを得た（６８０mg、収率６９％）を得た。
【０３５２】
工程４    ２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチル）−マロン酸モノ−メチルエステル
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２／１、９mL）の混合物中の２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチル）−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル（３２０mg）の室温溶液を１．５時間撹拌し、濃縮して、２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチル）−マロン酸モノ−メチルエステルをトリフルオロアセタート塩として得た。
【０３５３】
工程５    ３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステル
２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル−メチル）−マロン酸モノ−メチルエステルトリフルオロアセタート（２６３mg）を開口丸底フラスコ内に置き、１４０℃〜１５０℃に２０分間加熱した。黒色の油状物を室温に冷却して、３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタートを得て、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０３５４】
工程６    ３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（５mL）中の化合物３７の室温溶液に、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中の１Ｍ、２mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。約ｐＨ４になるまで、水性残留物をＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸を得た（１５０mg）。
【０３５５】
工程７    Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
ＤＭＦ（２mL）中の３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（１５０mg、０．５６mmol）の室温溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．８５mL、１．７mmol）を、続いて、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（３００mg、０．６７mmol）及びＴＥＡ（０．１２mL、０．８５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た。
【０３５６】
工程８    Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
ＴＨＦ（５mL）中のＮ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２５．３mg、０．０９１mmol）の室温溶液に、ＢＨ３・ＳＭｅ２（ＴＨＦ中の１０Ｍ、１８μL）を加えた。得られた混合物を２時間還流し、室温に冷却し、ＭｅＯＨ及びＨＣｌ（濃、３滴）を加えてクエンチした。次に、混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミンを得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６６。
【０３５７】
実施例８
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
【０３５８】
【化７９】
2009517432.tif 000069
【０３５９】
工程１    ２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ（１０mL）中のイソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、２．４mL、３．６mmol）の室温溶液に、ＴＨＦ（３mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３５０mg、３mmol）の溶液を、続いて、ＴＨＦ中のＺｎＣｌ２の溶液（１Ｍ，３．４mL）を加えた。得られた混合物を５０℃で５分間撹拌した後、２−ベンジリデン−マロン酸ジエチルエステル（１．０mL、４．５mmol）を滴下した。混合物を５０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを得た（０．７７ｇ、収率７０％）。
【０３６０】
工程２    ２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸
ＥｔＯＨ（４０mL）中の２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル（０．７７ｇ）の室温溶液に、ＮａＯＨ（水中の２Ｍ、１５ml）を加えた。混合物を還流下で５時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。溶解するまで、ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、水性残留物を酸性化した。この溶液に、ＥｔＯＡｃを加え、固体の沈殿物となり、それを濾過により集め、乾燥して、２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸を得た（３４１mg、収率５２％）。
【０３６１】
工程３    ３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸（３４１mg、１．１mmol）を、真空下、１６０℃に１時間加熱し、冷却して、固体の３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸を得、それを精製せずに次の工程で使用した。
【０３６２】
工程４    Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
ＤＣＭ／ＤＭＦ（３／２、５mL）中の３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（１．１mmol）の室温懸濁液に、ＴＥＡ（０．２３mL、１．７mmol）を、続いて、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、０．８３mL）及びベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（０．５８ｇ、１．３mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ＮａＨＣＯ３の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯで乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを得た（０．１６ｇ）。
【０３６３】
工程５    メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミンを、実施例３に記載の手順を使用して、Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドから製造した。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）を加えて、遊離アミンをビス−塩酸塩に変換した（４３．５mg、収率２３％）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６６。
【０３６４】
実施例９
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
【０３６５】
【化８０】
2009517432.tif 000070
【０３６６】
工程１    ２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル
ＴＨＦ（２０mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５９５mg、５．０４mmol）の室温溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、５．０mL、７．６mmol）を、続いて、ＺｎＣｌ２（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ、７．６mL）を加えた。得られた混合物を室温で５分間撹拌し、次に、ＴＨＦ（２０mL）中の２−ベンジリデン−マロン酸ジエチルエステル（２．２mL、１０mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えて、クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを得た（０．３３ｇ、収率１８％）。
【０３６７】
工程２    ３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸
ＭｅＯＨ（３０mL）中の２−［フェニル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−メチル］−マロン酸ジエチルエステル（０．３３ｇ）の室温溶液に、ＮａＯＨ（水中の２Ｍ、１０mL）を加えた。混合物を５時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。ＨＣｌ（１Ｍ）を加えて、残留物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出液を１０時間還流し、室温に冷却し、濃縮した。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗の３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸（２２４mg、収率９４％）を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３６８】
工程３    Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドを、実施例８の工程４の手順を使用して、３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオン酸から製造した。収率５４％（１２８mg）。
【０３６９】
工程４    メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミンを、実施例３の工程５の手順を使用して、Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミドから製造し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）を加えて、塩酸塩に変換した（８１mg、収率５２％）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６６。
【０３７０】
実施例１０
［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン
【０３７１】
【化８１】
2009517432.tif 000071
【０３７２】
工程１    ２−［（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
この工程で使用する２−（４−フルオロベンジリデン）マロン酸ジエチルエステルを、実施例４に記載の手順に従って製造し、収率１００％で得た（４．９５ｇ）。２−［（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステルを、実施例５の工程１の手順を使用して、２−（４−フルオロ−ベンジリデン）−マロン酸ジエチルエステル及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから製造した。（収率６６％、４．３ｇ）。
【０３７３】
工程２    ３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（４０mL、１／１混合物）中の２−［（４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（１ｇ、２．６mmol）の室温混合物に、ＫＯＨペレット（５．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌し、次に、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ、ｐＨ７になるまで、ＨＣｌ（２Ｍ）を加えて、中和した。得られた溶液をＤＣＭで２回、及びＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。水性残留物を１６０℃に１時間加熱し、室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸を白色の固体として得た（４００mg）。
【０３７４】
工程３    ３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１０mL）中の３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−プロピオン酸（２００mg、０．６５mmol）の室温溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．６５mL）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。過剰のＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを加えて、反応をクエンチし、得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮して、粗の３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オールを定量的収率で得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０３７５】
工程４    ［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１０mL）中の３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オール（１８８mg、０．６９mmol）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（１２５  L，０．９０mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌した後、ＭｓＣｌ（５９  L，０．７６mmol）を加え、混合物を０℃で更に２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した（５０mL）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の油状物を得た。得られた残留物をＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中の３３％、１５mL）に溶解し、混合物の半分を密閉管に移し、６０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物５４を得た（５mg、収率３％）。
【０３７６】
実施例１１
メチル−［７−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０３７７】
【化８２】
2009517432.tif 000072
【０３７８】
工程１    メタンスルホン酸３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステル
この工程で使用する３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オールを、０℃で３５分間かけて、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１Ｍ、３０mL）を加えて、Ｅｔ２Ｏ（２００mL）中の（１，３−ジクロロ−プロピル）−ベンゼン（５ｇ、３０mmol）の溶液から製造した。添加の完了後、更なるガスの発生が観察されなくなるまで、新たに粉砕したＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏをゆっくりと加えて、反応を０℃でクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、８／２）により精製して、３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オールを得た（４．２６ｇ）。
【０３７９】
０℃のＤＣＭ（５０mL）中の３−クロロ−１−フェニル−プロパン−１−オール（１．５ｇ、８．７９mmol）の溶液に、ＴＥＡ（１．６mL、１１．４mmol）を、続いて、ＭｓＣｌ（０．７５mL、９．７mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌し、氷でクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液とＤＣＭに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、０℃で濃縮した。このように製造したメタンスルホン酸３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステル（粗の収率９５％、２．０８ｇ）を精製しないで次の工程で使用した。
【０３８０】
工程２    ４−クロロ−７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＤＭＦ（３mL）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４２４mg、２．７６mmol）の室温溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１２１mg、３．０３mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に、ＤＭＦ（２mL）中のメタンスルホン酸３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステルの溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−クロロ−７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを無色の油状物として得た（４８０mg、収率５６％）。
【０３８１】
工程３    メチル−［７−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
４−クロロ−７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１６８mg、０．５４mmol）及びＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中の３３％、４mL）の混合物を、マイクロ波により、１時間、約１００℃に加熱した。次に、反応混合物を冷却し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８／２／１）により精製して、メチル−［７−（３−メチルアミノ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを淡褐色の泡状物として、収率２９％で得た（４８mg）。
【０３８２】
実施例１２
７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【０３８３】
【化８３】
2009517432.tif 000073
【０３８４】
工程１    ７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ＥｔＯＡｃ（５０mL）中の、４−クロロ−７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１５０mg、０．５mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％，５０％水，１５０mg）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧力）下で、４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０mL）。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（１１１mg、収率８３％）。
【０３８５】
工程２    メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロピル）−アミン  ビス塩酸塩
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、７−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから製造した（収率４８％、４８mg）。ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の２Ｍ）で処理して、対応するビス−塩酸塩を得た（５２mg）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２７２。
【０３８６】
実施例１３
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【０３８７】
【化８４】
2009517432.tif 000074
【０３８８】
工程１    １−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２に記載の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから製造した（収率１０％、７８mg）。
【０３８９】
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンの合成
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから製造し（収率１８％、１１mg）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）で処理して、対応するビス−塩酸塩を得た（１１mg）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２７１。
【０３９０】
実施例１４
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【０３９１】
【化８５】
2009517432.tif 000075
【０３９２】
工程１    １−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２に記載の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから製造した（収率６６％、９８mg）。
【０３９３】
工程２    メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから、オフホワイトの固体として製造した（収率８０％、７８mg）。
【０３９４】
実施例１５
（Ｓ）−メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【０３９５】
【化８６】
2009517432.tif 000076
【０３９６】
工程１    （Ｓ）１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２に記載の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び３−クロロ−１−（Ｒ）−フェニル−プロパン−１−オールから製造した（収率２４％［２６８mg、  Ｄ＝−１１１．０°（ＭｅＯＨ、ｃ＝１）］。
【０３９７】
工程２    （Ｓ）−メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
メチル−（３−（Ｓ）−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから製造し（収率７６％、１８８mg）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）で処理して、対応するビス−塩酸塩を白色の固体として得た（２１９mg、収率７８％）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２７１。
【０３９８】
実施例１６
メチル−［３−（４−オキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン
【０３９９】
【化８７】
2009517432.tif 000077
【０４００】
ＤＣＭ（５mL）中の１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（７５mg、０．２７mmol）の０℃の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６２mg、０．２７mmol）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、次に、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液（１０％、２０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（３０mL）で２回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を、マイクロ波により、１００℃で、１時間、ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中３３％、２．５mL）で処理した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、メチル−［３−（４−オキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミンをオフホワイトの泡状物として収率５９％で得た（４５mg）。
【０４０１】
実施例１７
［３−（５−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０４０２】
【化８８】
2009517432.tif 000078
【０４０３】
工程１    ５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ（９５／５、５０mL）中の（５−メトキシ−３−ニトロ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリル（Maybridge、９８６mg、５．１mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、９８６mg）の懸濁液を、Ｈ２下（６０PSI）、Parr装置中で６時間振とうした。次に、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した（２０mL）。濾液を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液、５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを白色の固体として得た（７２０mg、収率９５％）。
【０４０４】
工程２    １−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２の手順に従って、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから製造した（収率６２％、７２３mg）。
【０４０５】
工程３    ［３−（５−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
［３−（５−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから製造した（収率５５％、１２０mg）。
【０４０６】
実施例１８
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【０４０７】
【化８９】
2009517432.tif 000079
【０４０８】
工程１    １−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから製造した（収率３１％、２２０mg）。
【０４０９】
工程２    メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジンから製造し（収率６５％、１１５mg）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）で処理して、対応するビス−塩酸塩（１００mg）を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２７１．
【０４１０】
実施例１９
【０４１１】
【化９０】
2009517432.tif 000080
【０４１２】
工程１    １Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＥｔＯＨ（２５mL）中の７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（６５０mg、４．２mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、５０mg）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下（バルーン圧力）、室温で撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃ（１０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９／１／０．１）により精製して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色の固体として得た（３８０mg、収率７５％）。
【０４１３】
工程２    １−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２の手順に従って、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンから製造した（収率２５％）。
【０４１４】
工程３    メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンから製造し（収率７５％、１０５mg）、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）で処理して、対応する塩酸塩を白色の固体として得た（６５mg）。
【０４１５】
実施例２０
【０４１６】
【化９１】
2009517432.tif 000081
【０４１７】
工程１    ７−クロロ−１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンを、実施例１１の工程１及び２の手順に従って、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び３−クロロ−１−（Ｒ）−フェニル−プロパン−１−オールから製造した（収率２０％、４０mg）。
【０４１８】
工程２（Ｓ）−６−メチル−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３，６，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン
ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中の３０％、２mL）中の７−クロロ−１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（４０mg、０．１３mmol）の室温溶液を４８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、（Ｓ）−６−メチル−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３，６，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレンを得た（１５mg、収率４３％、αＤ＝−７５°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１．２）。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２６４。
【０４１９】
実施例２１
３−（７−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０４２０】
【化９２】
2009517432.tif 000082
【０４２１】
工程１    ７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
キシレン／ｔ−ＢｕＯＨ（８／１、１３．５mL）中の、ＫＯＭｅ（２４mg、１．６５mmol）及びＬｉＯＭｅ（１２mg、４４８mmol）の室温懸濁液に、７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（９００mg、５．９mmol）を加えた。得られた混合物を１１５℃で４８時間撹拌し、次に、４０℃に冷却し、水（５０mL）を加えて、ゆっくりとクエンチした。得られた混合物を０℃に冷却し、ＨＣｌを加えて、約ｐＨ１に酸性化した。水層を分離し、ＮａＯＨ（１０％）を加えて、約ｐＨ７〜８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で３回抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、９／１／０．１）により精製して、化合物７８を白色の固体として収率４７％で得た（４１２mg）。
【０４２２】
工程２    １−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン
１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン７９を、実施例１１の工程１及び２の手順に従って、７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン及び３−クロロ−１−（Ｒ）−フェニル−プロパン−１−オールから製造した（収率３３％、１７０mg、［αＤ＝−１４９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１）］）。
【０４２３】
工程３    ３−（７−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
［３−（７−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミンを、実施例１１の工程３の手順に従って、１−（３−クロロ−１−（Ｓ）−フェニル−プロピル）−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジンから製造した（収率３６％、［９８mg、αＤ＝−１４６．９°（ＣＨＣｌ３、ｃ＝１）］）。
【０４２４】
実施例２２
メチル−（３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
【０４２５】
【化９３】
2009517432.tif 000083
【０４２６】
工程１    ２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル
この工程で使用する２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルを、実施例４の手順を使用して、tert−ブチル−メチルマロナートから製造した（収率４８％、３．２１ｇ）。
【０４２７】
ＤＭＦ（２０mL）中の１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（３００mg、２．５３mmol）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、１１２mg、２．７９mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に、２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル（６６９mg、２．５３mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層を水（５０mL）で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルを収率７１％で得（６９４mg）、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０４２８】
工程２    ３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン（５０mL）中の、２−（ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−メチル）−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル（６９４mg、１．８２mmol）の室温溶液に、ｐ−ＴＳＡ（７２７mg、２．１mmol）を加え、混合物を還流下で４時間撹拌した。次に、混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製して、３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステルを得た（収率３５％、１８３mg）。
【０４２９】
工程３    ３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（１０mL）中の３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピオン酸メチルエステル（１５０mg、０．５３mmol）の０℃の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．５３mL）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、新たに粉砕したＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（１ｇ）を加えて、クエンチした。混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、８／２／０．１）により精製して、３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロパン−１−オールを得た（収率６６％、８５mg）。
【０４３０】
工程４    メチル−（３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン
ＤＣＭ（１０mL）中の３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロパン−１−オール（８５mg、０．３３mmol）の０℃の溶液に、ＴＥＡ（７０μL、０．５０mmol）を、続いて、ＭｓＣｌ（３０μL、０．３７mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分間撹拌し、次に、水（５０mL）に注ぎ、ＤＣＭ（５０mL）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中の３３％、４mL）に溶解し、混合物をマイクロ波により、約１００℃に、３０分間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３の飽和溶液に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、メチル−（３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミンを得（収率９２％、８３mg）、それをＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）で処理して、対応する塩酸塩を泡状物として得た（７５mg）。
【０４３１】
実施例２３
【０４３２】
【化９４】
2009517432.tif 000084
【０４３３】
工程１    ４−クロロ−１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ＤＭＦ（５mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００mg、１．３１mmol）の室温溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％、５７．７mg、１．４４mmol）を、続いて、メタンスルホン酸３−クロロ−１−フェニル−プロピルエステル（３２６mg、１．３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４−クロロ−１−（３−クロロ−１−フェニル−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、環化生成物８−クロロ−３−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−２ａ−アザ−５ａ−アゾニア−アセナフチレンとの混合物として得た。混合物を精製しないで次の工程で使用した。
【０４３４】
工程２    ［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
前工程からの粗混合物をＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中の３３％、５mL）に溶解し、マイクロ波により、１３０℃に、１時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製して、［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（２８mg）を得、それをＥｔＯＡｃ及び２当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）に溶解して、対応する塩酸塩（２９mg）を得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝３０６。
【０４３５】
実施例２４
［３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０４３６】
【化９５】
2009517432.tif 000085
【０４３７】
工程１    ２−［（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステル
この工程で使用する２−ベンジリデン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルを、実施例４の手順に従って、tert−ブチル−メチルマロナート及びベンズアルデヒドから製造した（収率３６％、４．５３ｇ）。
【０４３８】
２−［（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルを、実施例７の手順を使用して、４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（WO03/082289）及び２−ベンジリデン−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルから製造し、精製せずに使用した。
【０４３９】
工程２    ３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、実施例７の手順を使用して、２−［（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸tert−ブチルエステルメチルエステルから製造した（６７７mg）。
【０４４０】
工程３    ３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール
３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オールを、実施例７の手順に従って、３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルから製造し、精製しないで次の工程で使用した。
【０４４１】
工程４    ３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒド
ＤＣＭ（５０mL）中のDess−Martinペルアイオダン（１．６９ｇ、３．９９mmol）の室温混合物に、３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロパン−１−オール（５６３mg、２．０mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、次に、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（２／１）の混合物で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒドを得、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
【０４４２】
工程５    ［３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
ＭｅＯＨ（４０mL）中のＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（２．１７ｇ、３１．９mmol）の室温溶液に、ＮａＯＨ（３１９mg、７．９８mmol）を加えた。得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ（２０mL）中の３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピオンアルデヒド（２．０mmol）の溶液を加え、得られた混合物を２時間撹拌した。この溶液に、ＮａＣＮＢＨ４（１２５mg、２．０mmol）を加え、混合物を１時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、［３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン（１２３mg、３工程の収率２１％）を得た。この化合物をＥｔＯＡｃに溶解し、１当量のＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）を加えて、対応する塩酸塩に変換して、対応するＨＣｌ塩１０７mgを得た。
【０４４３】
実施例２５
【０４４４】
【化９６】
2009517432.tif 000086
【０４４５】
工程１    ５−［シクロヘキシル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン
５−［シクロヘキシル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンを、実施例１の手順に従い、シクロヘキシルマグネシウムブロミドを使用して製造した。
【０４４６】
工程２    ３−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド
５−［シクロヘキシル−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオン（５６０mg、１．５７mmol）、ピリジン（８mL）及びＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、１６mL）の混合物を密閉バイアル中で１２０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水に注いだ。ｐＨを７に調整し、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（１００mL）で５回、ＤＣＭ（２００mL）で３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗の３−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（２７０mg）を得、それを精製しないで次の工程で使用した。
【０４４７】
工程３    ［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１０mL）中の３−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピオンアミド（１７０mg、０．９５mmol）の室温溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５mL）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、更にＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、２mL）を加えた。得られた混合物を４時間還流し、次に、新たに粉砕したＮａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ（３ｇ）を加えて、クエンチした。１時間撹拌した後、固体を濾別し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミンを得た。ＭＳ  Ｍ＋Ｈ＝２７２。
【０４４８】
実施例２６
３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
【０４４９】
【化９７】
2009517432.tif 000087
【０４５０】
工程１    ４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
トルエン（１５０mL）中の、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２４ｇ、８．１３mmol）、Ｋ（ｉ−Ｐｒ）Ｏ（３．２ｇ、３２．５mmol）及びセライト（１．９ｇ）の混合物を２４時間還流した。反応混合物を８０℃に冷却し、水を加えてクエンチした。懸濁液を室温に冷却し、セライトを濾過により集め、ＤＣＭ中でつき砕いた。濾液をクロロホルムで抽出し、合わせた有機層をシリカ上に乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た（２９５mg、収率２１％）。
【０４５１】
工程２    ２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステル
２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステルを、実施例３の工程１の手順を使用して、４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから製造した（収率６８％、４７９mg）。
【０４５２】
工程３    ２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸
２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸１００を、実施例３の工程２の手順を使用して、２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸ジエチルエステルから製造した（収率８０％、３３５mg）。
【０４５３】
工程４    ２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−プロピオン酸
２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−プロピオン酸を、実施例３の工程３の手順を使用して、２−［（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−メチル］−マロン酸から製造した（２７０mg）。
【０４５４】
工程５    ２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド
ＤＣＭ（５０mL）中の、２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル−プロピオン酸（２７０mg、０．８３mmol）、ＭｅＮＨ２・ＨＣｌ（６９mg、１．０４mmol）、ＴＥＡ（０．４３mL、３．０４mmol）、ＥＤＣＩ（１９９mg、１．０４mmol）及びＨＯＢｔ（１４１mg、１．０４mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、順次、水（５０mL）、ＮａＨＣＯ３（飽和溶液、５０mL）で３回、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、淡黄色の固体残留物をＥｔ２Ｏ及びヘキサン中でつき砕いて、２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミドを白色の固体として得た（１７５mg、収率６２％）。
【０４５５】
工程６    ［３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（１０mL）中の２−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−フェニル−プロピオンアミド（１７５mg、０．５２mmol）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１．５６mL）を加えた。反応混合物を２４時間還流し、室温に冷却し、水（６０μL）を、ＮａＯＨ（１Ｍ、６０μL）を、続いて、水（１８０μL）を加えてクエンチした。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた清澄な油状物をＨＣｌで酸性化し、固体残留物に濃縮し、それをＥｔＯＡｃ及びＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）中でつき砕いて、［３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩を得た（９５mg）。
【０４５６】
実施例２７
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
【０４５７】
【化９８】
2009517432.tif 000088
【０４５８】
工程１    ２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸ジメチルエステル
トルエン（１５mL）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、３．２７mmol）の０℃の懸濁液に、ｉ-ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の１．５Ｍ、２．４mL、３．６０mmol）を加え、室温で３０分間撹拌し、その後、トルエン（４mL）中の２−ピリジン−３−イル−メチレン−マロン酸ジメチルエステル（８６７mg、３．９２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液を加えて、クエンチした。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３／７）の混合物中でつき砕いて、化合物１０４をオフホワイトの固体として得た（７４６mg、総収率６１％）。
【０４５９】
工程２    ２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸
２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸１０５を、実施例３の工程２の手順に従って、２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸ジメチルエステルから製造した。
【０４６０】
工程３    ３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸１０６を、実施例３の工程３の手順に従って、２−［（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピリジン−３−イル−メチル］−マロン酸から製造した（７８５mg）。
【０４６１】
工程４    ３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミドを、実施例３の工程４の手順に従って、３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオン酸から製造した（収率６３％、４９５mg）。
【０４６２】
工程５    ［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン
ＴＨＦ（２０mL）中の３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド（２００mg、０．６４mmol）のスラリーに、ＢＨ３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ、６．４mL）を加えた。得られた混合物を４５分間還流し、次に、ＨＣｌを加えて、クエンチした。反応混合物を、更なるガスの発生が観察されなくなるまで、室温で数時間撹拌し、次に、それをＫＯＨ（水中の５０％）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をイソプロパノール／Ｅｔ２Ｏに溶解し、ＨＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中の１Ｍ）を加えた。白色の沈殿物を、Ｎ２下、濾過により集め、［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン塩酸塩を収率５６％で得た（１２０mg）。
【０４６３】
実施例２８
配合物
様々な経路で送達させる医薬製剤を、以下の表に示すとおり配合させる。表で用いる「活性成分」または「活性化合物」は、１種以上の、式Ｉで示される化合物を意味する。
【０４６４】
【表２】
2009517432.tif 000089
【０４６５】
成分を混合し、それぞれ、約１００mg含むカプセルに分配する。カプセル１個は、ほぼ日用量の総量である。
【０４６６】
【表３】
2009517432.tif 000090
【０４６７】
成分を混合して、メタノールなどの溶媒を用いて造粒する。その後、配合物を乾燥させて、適切な打錠機で、錠剤（活性成分を約２０mg含む）を形成する。
【０４６８】
【表４】
2009517432.tif 000091
【０４６９】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０４７０】
【表５】
2009517432.tif 000092
【０４７１】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。その後、撹拌しながら、十分な量の塩化ナトリウムを添加して、溶液を等張にする。溶液を、残りの注射用水で重量調整し、０．２ミクロン・メンブランフィルターでろ過して、滅菌条件下で包装する。
【０４７２】
【表６】
2009517432.tif 000093
【０４７３】
成分を一緒に溶融し、スチームバス上で混合し、総重量２．５ｇを含む金型に注ぐ。
【０４７４】
【表７】
2009517432.tif 000094
【０４７５】
水以外の成分全てを合わせ、撹拌しながら、約６０℃に加熱する。その後、激しく撹拌しがら、十分な量の水を、約６０℃で添加し、成分を乳化させ、その後、水を約１００ｇにするのに十分な量添加する。
【０４７６】
鼻孔スプレー配合物
０．０２５〜０．５％の活性化合物を含む水性懸濁剤の数種を、鼻孔スプレー配合物として製造する。配合物は、場合により、不活性成分を、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロースなどを含む。塩酸を添加し、pHを調整してもよい。通常、動作あたり約５０〜１００μlの配合物を送達する鼻孔スプレー用調量ポンプを介して、鼻孔スプレー配合物を送達してもよい。通常の投与スケジュールは、４〜１２時間ごとに、２〜４回のスプレーである。
【０４７７】
実施例２９
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いる、ヒト−セロトニントランスポーター（ｈＳＥＲＴ）アゴニストのスクリーニング
この実施例のスクリーニングアッセイを用いて、ｈＳＥＲＴトランスポーターでのリガンドの親和力を、［３Ｈ］−シタロプラムと競合させて測定した。
【０４７８】
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）は、放射性リガンドをビーズシンチラントに非常に接近させて、発光を刺激することにより実行する。このアッセイでは、受容体を含む膜を、ＳＰＡビーズに予め結合させて、トランスポータへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例した。非結合放射性リガンドは、シンチラントと離れているため、シグナルを発生しなかった（エネルギートランスファーの欠如）。
【０４７９】
組換えｈＳＥＲＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、媒体（１０％  ＦＢＳ、３００μg/ml  Ｇ４１８および２mM  Ｌ−グルタミンとの、高グルコースＤＭＥＭ）と保持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間かけて培養フラスコから遊離させる。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０４８０】
５０mMトリス（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜は、単一キューブから調製した（細胞総数７．５×１０９個）。細胞を、Polytronを用いて均質化させた（設定培地で４秒間破砕）。その後、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。第２の遠心分離後、ペレットを再度均質化させて、アッセイ時に測定される最終容量にした。代表的には、膜の一部を分取して３mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し(aliquoted in 3mg/ml) 、−８０℃で貯蔵した。
【０４８１】
シンチレーション近接アッセイ  IC５０／Ki決定のため、５０mMトリス−ＨＣｌおよび３００mM  ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、希釈系列プロトコルを利用して、Beckman Biomek2000を介して、１０mM〜０．１nMＦＡＣ（１０点曲線、ホールログ／ハーフログ希釈（whole log/half log dilutions））に希釈した。その後、試験化合物を移し（２０μl/ウェル）、［３Ｈ］−シタロプラム放射性リガンドを５０μl／ウェルで添加した。ウェルあたり加えられる、PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃  ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．７mgで、膜とビーズを１０μg：０．７mgの比に調製した。膜／ビーズ混合物１３０μlを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間放置し、その後、Packard TopCount LCS、一般的なシンチレーション近接アッセイのカウントプロトコル設定上ででカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグランドの減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指示薬（Quench  Indicator）：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０４８２】
テストしたそれぞれの化合物について、％阻害率を計算した［（最大濃度で、１分あたりの化合物カウント（ＣＰＭ）−非特異的ＣＰＭ／総ＣＰＭ×１００）］。以下の式を利用し、Activity-Base/Xlfitでの対話型非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（IC５０）を決定した。
【０４８３】
【数１】
2009517432.tif 000095
【０４８４】
ここで、max＝全ての結合、min＝非特異的結合、ｘ＝テスト化合物の濃度（Ｍ）、ｎ＝Hillスロープである。各化合物の阻害解離定数（Ki）を、Cheng-Prusoffの方法により決定し、その後、Kiの負の対数（pKi）に変換した。
【０４８５】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒト−セロトニントランスポーターについての親和力を有することが見出された。例えば、上記アッセイを用いると、［（Ｓ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約８．７５のＩＣ５０を示し、３−（Ｓ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約８．３５のpKiを示し、［３−（Ｒ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約８．５５のpKiを示した。
【０４８６】
実施例３０
シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いるヒト−ノルエピネフリントランスポーター（ｈＮＥＴ）で活性の化合物のスクリーニング
このアッセイを用いて、ｈＮＥＴトランスポーターについてのリガンドの親和力を、［３Ｈ］−ニソキセチンと競合させて測定した。上記実施例のｈＳＥＲＴアッセイと同様に、受容体を含む膜をＳＰＡビーズと予め結合させて、トランスポーターへの適切な放射性リガンドの結合を測定した。発光は、結合した放射性リガンドの量に比例し、非結合の放射性リガンドは、シグナルを発生しなかった。
【０４８７】
組換えｈＮＥＴを安定発現するＨＥＫ−２９３細胞（クローン：ＨＥＫ−ｈＮＥＴ  ＃２）（Tatsumi et al., Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258）を、媒体（１０％  ＦＢＳ、３００μg/ml  Ｇ４１８および２mM  Ｌ−グルタミンでの高グルコースＤＭＥＭ）で保持し、５％ＣＯ２、３７℃でインキュベートした。ＰＢＳを用いて、細胞を１〜２分間かけて培養フラスコから遊離させた。次に、細胞を１０００ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳで再懸濁させた後、膜の調製に用いた。
【０４８８】
５０mMトリス（pH７．４）の膜調製緩衝液を用いて、細胞膜を調製した。細胞膜を、単一キューブから調製した（細胞総数７．５×１０９個）。細胞を、Polytronを用いて均質化させた（設定培地で４秒間破砕）。その後、ホモジネートを４８，０００×ｇで１５分間遠心分離し、次に、上清を除去し、廃棄し、ペレットを新しい緩衝液で再懸濁させた。第２の遠心分離後、ペレットを再度均質化させて、アッセイ時に測定される最終容量にした。代表的には、膜の一部を分取して３〜６mg/ml（ｗ：ｖ）に調製し、−８０℃で貯蔵した。
【０４８９】
シンチレーション近接アッセイＩＣ５０／Ki決定のために、［３Ｈ］−ニソキセチン放射性リガンド（Amersham  Ｃａｔ＃  ＴＲＫ９４２またはPerkin Elmer  Ｃａｔ＃ＮＥＴ１０８４、比活性：７０〜８７Ci/mmol、原液濃度：１．２２e-5 Ｍ、最終濃度：８．２５e-9 Ｍ）および５０mMトリス−ＨＣｌ、３００mM  ＮａＣｌ（pH７．４）緩衝液を使用した。本発明の化合物を、希釈系列プロトコルを利用して、Beckman Biomek2000を介して、１０mM〜０．１nMＦＡＣ（１０点曲線、ホールログ／ハーフログ希釈）に希釈した。その後、テスト化合物を移し（２０μl/ウェル）、放射性リガンドを５０μl／ウェルで添加した。ウェルあたり加えられる、PVT-WGA Amershamビーズ（Ｃａｔ＃  ＲＰＱ０２８２Ｖ）０．７mgで、膜とビーズを１０μg：０．７mgの比に調製した。膜／ビーズ混合物１３０μlを、アッセイプレートに添加した。混合物を室温で１時間静置し、その後、Packard TopCount LCS、一般的なＳＰＡのカウントプロトコル設定上でカウントした（エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、領域Ａ：１．５０〜３５．００、領域Ｂ：１．５０〜２５６．００、カウント時間（分）：０．４０、バックグランドの減算：なし、半減期補正：なし、クエンチ指示薬：ｔＳＩＳ、プレートマップブランク減算：なし、クロストーク低減：オフ）。
【０４９０】
％阻害率をテストしたそれぞれの化合物について計算した［（最大濃度での化合物ＣＰＭ−非特異的ＣＰＭ／総ＣＰＭ×１００）］。以下の式を利用し、Activity-Base/Xlfitでの対話型非線形曲線適合法を利用して、５０％阻害率を生じる濃度（IC５０）を決定した。
【０４９１】
【数２】
2009517432.tif 000096
【０４９２】
ここで、max＝全ての結合量、min＝非特異的結合、ｘ＝試験化合物の濃度（Ｍ）、ｎ＝Hilスロープ）。各化合物の阻害解離定数（Ki）を、Cheng-Prusoffの方法により決定し、その後、Kiの負の対数（pKi）に変換した。
【０４９３】
上記手順を用いて、本発明の化合物が、ヒト−ノルエピネフリントランスポーターについての親和力を有することが見出された。例えば、［（Ｓ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約７．７５のＩＣ５０を示し、３−（Ｓ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約８のpKiを示し、［３−（Ｒ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニルプロピル］メチルアミンは、約６．３のpKiを示した。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月3日(2008.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009517432.tif 000116
［式中、
ｐは、１または２であり；
Ａｒは、
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イル、ピロロピリジン−２−イル、およびピロロピリジン−３−からなる群から選択されるピロロピリジニル；
それぞれが場合により置換される、ピロロピリジン−１−イルＮ−オキシド、ピロロピリジン−２−イルＮ−オキシド、およびピロロピリジン−３−イルＮ−オキシドからなる群から選択されるピロロピリジニルＮ−オキシド；または
それぞれが場合により置換される、ピロロピリミジン−５−イル、ピロロピリミジン−６−イル、およびピロロピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロピリミジニル；
であり、
Ｒ１は、
（ａ）それぞれが場合により置換される、フェニルおよびナフチルから選択されるアリール；
（ｂ）それぞれが場合により置換される、インドリル、ピリジニル、チエニル、フラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルから選択されるヘテロアリール；
（ｃ）場合により置換されるアリールアルキル；
（ｄ）場合により置換されるヘテロアリールアルキル；
（ｅ）シクロアルキル；
（ｆ）シクロアルキルメチル；もしくは
（ｇ）分枝状アルキル；
であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；
であるか、
または、Ｒ２は、窒素原子を、Ａｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）アルキル；
（ｃ）ヒドロキシアルキル；
（ｄ）アルコキシアルキル；
（ｅ）ベンジル；であるか、
（ｆ）または、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、場合により置換される４〜７員環を形成してもよく；
Ｒａは、
水素；
フルオロ；もしくは
アルキル；
であり、
Ｒｂは、
水素；
アルキル；
ヒドロキシ；
アルコキシ；
フルオロ；もしくは
ヒドロキシアルキル；
であるか、
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成してもよく；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立して、
水素；もしくは
アルキル；
であるか、
または、ＲｃおよびＲｄが、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、もしくは＝ＮＲｆ（式中、Ｒｆは、水素、アルキルまたは−ＯＲｇであり、ここで、Ｒｇは、水素またはアルキルである）を形成するか；
または、Ｒ２およびＲ３の一方が、ＲａおよびＲｂの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、５または６員環を形成していてもよく；
またはＲ２およびＲ３の一方が、ＲｃおよびＲｄの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、ＮおよびＳから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む、４〜６員環を形成してもよく；
Ｒｅは、水素またはアルキルである］
で示される化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ａｒが、
（ａ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；
（ｂ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、；
（ｃ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、；
（ｄ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル ４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ４−オキシド、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル ４−オキシドからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル ４−オキシド、；
（ｅ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；又は
（ｆ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル；
である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｐが、１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３のそれぞれが、独立して、水素またはアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＲｃおよびＲｄが、水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式II：
【化２】
2009517432.tif 000117
（式中、
Ｒ２は、水素、アルキルであるか、または、窒素原子をＡｒの環炭素原子の１個につなぐ結合であり；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
ＡｒおよびＲ１は、請求項１で説明されるとおりである）
で示される、請求項１記載の化合物または薬学的に許容され得るその塩。
【請求項１１】
Ａｒが、
（ａ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル；
（ｂ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル；
（ｃ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル；
（ｄ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル ４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル ４−オキシド、及びピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル ４−オキシドからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル ４−オキシド；
（ｅ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、及びピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群より選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル；又は
（ｆ）  それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群より選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル、またはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、それぞれが場合により置換される、フェニル、ピリジニル、またはシクロヘキシルである、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、場合により置換されるピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルから選択されるピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イルである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ａｒが、
（ａ）それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、または
（ｂ）それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシド、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル４−オキシド、およびピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル４−オキシドからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル４−オキシド、
である、請求項１０記載の化合物。
【請求項１９】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル４−オキシドである、請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［３，２−ｃ］ピリジニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２１】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、およびピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルからなる群から選択されるピロロ［２，３−ｃ］ピリジニルである、請求項１０記載の化合物。
【請求項２３】
Ａｒが、それぞれが場合により置換される、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イルまたはピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イルである、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
式III：
【化３】
2009517432.tif 000118
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項２５】
式VI：
【化４】
2009517432.tif 000119
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項２６】
式VIII：
【化５】
2009517432.tif 000120
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項２７】
式Ｘ：
【化６】
2009517432.tif 000121
［式中、
ｍは、０〜３の整数であり；
Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、独立して、水素、アルコキシ、シアノ、アルキル、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
それぞれのＲ６は、独立して、アルコキシ、シアノ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）ｒＲｆおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ（これらの式中、ｒは、０〜２の整数であり、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは、独立して、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１で説明するとおりである］
で示される、請求項１０記載の化合物。
【請求項２８】
メチル−［７−（３−メチルアミノ−１−フェニルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［３−（４−オキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−アミン；
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（５−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−（３−フェニル−３−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（３−ピリジン−３−イル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−（（Ｓ）−３−フェニル−３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル−プロピル）−アミン；
メチル−［（Ｒ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
メチル−［（Ｓ）−３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
Ｓ）−６−メチル−９−フェニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−３，６，９ａ−トリアザ−ベンゾ［ｃｄ］アズレン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−ピリジン−３−イル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−フルオロ−フェニル）−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｓ）−３−（７−メトキシ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｓ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［（Ｒ）−３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
３−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（４−メトキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
メチル−［３−フェニル−３−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミン；
［３−（Ｒ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
［３−（Ｓ）−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン；
３−（Ｓ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン、及び
３−（Ｒ）−（４−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−メチル−アミン
からなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項２９】
アザインドールａ：
【化７】
2009517432.tif 000122
を、２，２−ジメチル−［１，３］ジオキサン−４，６−ジオンの存在下で、アルデヒドｂ：
【化８】
2009517432.tif 000123
と反応させて、化合物ｃ：
【化９】
2009517432.tif 000124
を形成させ、
化合物ｃを、ピリジンの存在下で、アミンｄ：
【化１０】
2009517432.tif 000125
と反応させて、式ｅ：
【化１１】
2009517432.tif 000126
で示される化合物を形成させ、
化合物ｅを還元して、式VI：
【化１２】
2009517432.tif 000127
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１個は、Ｎであり、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されるとおりである）
で示される化合物を形成させることを含む、式IVで示される化合物を製造する方法。
【請求項３０】
アザインドールｋ：
【化１３】
2009517432.tif 000128
をアクリル酸エステルｌ：
【化１４】
2009517432.tif 000129
と反応させて、アザインドールプロピオン酸エステルｍ：
【化１５】
2009517432.tif 000130
を形成させ、
アザインドールプロピオン酸エステルｍを還元して、インドールプロパノールｎ：
【化１６】
2009517432.tif 000131
を得て、
アザインドールプロパノールｎをメタンスルホニルクロリドで処理し、続いて、リチウムクロリドで処理して、アザインドールプロピルクロリドｏ：
【化１７】
2009517432.tif 000132
を得て、
アザインドールプロピルクロリドｏを、場合により、ヨウ化ナトリウムの存在下で、アミンｄ：
【化１８】
2009517432.tif 000133
と反応させて、式IV：
【化１９】
2009517432.tif 000134
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１または２個（例えば、Ｘ２およびＸ４）は、Ｎであり、他は、ＣＨであり、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１に定義されるとおりである）
で示される化合物を得ることを含む、式IVで示される化合物を製造する方法。
【請求項３１】
請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項３２】
セロトニンもしくはノルエピネフリン神経伝達またはそれらの組合せにより仲介される、うつ病、不安、またはそれらの合併症を処置するために有用な医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３３】
本明細書の先に記載された発明。
【国際調査報告】
2009517432.tif 000135
2009517432.tif 000136
2009517432.tif 000137