(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩を提供し、2009500305.tif 000083式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ、Ｙ、ＷおよびＲ５は、明細書中に定義されている通りである。本発明は、甲状腺受容体活性と関係する疾患または障害に関係する状態の治療または予防における、このような化合物の使用も提供する。
2009500305.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
2009500305.tif 000058
式中、Ｇは、
【化２】
2009500305.tif 000059
から選択される基であり、
Ｎは、ｓｐ２軌道に非結合電子対を有するｓｐ２窒素であり、
環Ａは、任意選択により、酸素、硫黄、ｓｐ２窒素、および−Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択された１つもしくは複数の別のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の５員環または６員環であり、環Ａの炭素原子は、任意選択により、１つまたは複数の基Ｒ１で置換されており、
各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｐは、１または２であり、
各Ｒａは、水素原子ならびにハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル基または基の一部は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシおよびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｍは、０、１または２であり、
各Ｒ２は、ハロゲン、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＮ（Ｒａ）２から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシおよびトリハロＣ１〜４アルコキシから選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｎは、０、１または２であり、
Ｙは、酸素、メチレン、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、トリハロＣ１〜４アルコキシ、メチルチオ、ハロメチルチオ、ジハロメチルチオおよびトリハロメチルチオから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンおよびＣ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、フェニルで置換されたＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、トリハロＣ１〜３アルコキシおよび１、２または３個のハロゲン原子で置換されたフェニルから選択された１または２個の基で任意選択により置換されており、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２、−ＰＯ（ＯＲｃ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＲｄ、−ＣＯＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＯＲｄ、−ＳＯ２ＮＨＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、および−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｄから選択され、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０アリールおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから独立して選択される化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物であって、
【化３】
2009500305.tif 000060
式中、Ｇは、
【化４】
2009500305.tif 000061
から選択される基であり、
各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシからそれぞれ独立に選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｐは、１または２であり、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒａは、水素原子、ならびにハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル基または基の一部は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
各Ｒ２は、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｒａ）２から独立して選択され、前記アルキルまたはアルコキシ基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｎは、０、１または２であり、
Ｙは、酸素、メチレン、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、およびトリハロＣ１〜３アルコキシから選択された１または２個の基で任意選択により置換されており、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２、−ＳＯ２ＯＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＣＯ２Ｒｄ、およびＣＯＮＲｄＯＲｄから選択され、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０アリールおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから独立して選択される化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩。
【請求項３】
薬剤として使用するための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害に関係する状態の治療または予防に使用するための、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
哺乳動物の甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害を治療または予防するための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効な量の、請求項１または請求項２に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩を投与することを含む方法。
【請求項６】
甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害に関係する状態を治療または予防するための薬剤を製造するための、請求項１または請求項２に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩の使用。
【請求項７】
請求項１または請求項２に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩、ならびに医薬として許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項８】
コレステロール／脂質低下剤、抗高脂血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、降圧剤、強心配糖体、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺模倣剤、タンパク同化剤、抗腫瘍剤およびレチノイドから選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害に関係する状態を診断するための診断薬としての標識形態での請求項１または請求項２に定義された化合物の使用。
【請求項１０】
甲状腺ホルモン受容体のリガンドを同定する方法における、参照化合物としての、請求項１または請求項２に定義された化合物、あるいはそのような化合物の標識形態の使用。
【請求項１１】
甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害に関係する状態が、（１）高コレステロール血症、異脂肪血症または血液もしくは組織の脂質レベルの不均衡によって発現する任意の他の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）心血管系合併症のリスクのある、甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（４）心血管系合併症のリスクのある、無症状性の甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（５）肥満症、（６）糖尿病、（７）うつ病、（８）骨粗鬆症（特に、骨吸収阻害剤と組み合わせて）、（９）甲状腺腫、（１０）甲状腺癌、（１１）心血管疾患またはうっ血性心不全、（１２）緑内障、および（１３）皮膚障害から選択される、請求項４に記載の化合物、請求項５に記載の方法、請求項６または請求項９に記載の使用、あるいは請求項７または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｙが酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択される、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物、
【化５】
2009500305.tif 000062
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義した通りであり、Ｙは、酸素、硫黄、および−Ｎ（Ｒａ）−から選択される）を、式（ＩＩＩ）の化合物、
【化６】
2009500305.tif 000063
（式中Ｒ２は、請求項１に定義した通りであり、Ｌは、適当な脱離基である）と、任意選択により適当な塩基の存在下、および任意選択により銅粉の存在下で反応させ、続いて適当な還元剤を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１３】
Ｇが、以下の基、
【化７】
2009500305.tif 000064
である、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
式（ＩＶ）の化合物、
【化８】
2009500305.tif 000065
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義した通りである）を適当な塩基の存在下で適当な酸化剤と反応させ、続いて任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１４】
Ｇが、以下の基、
【化９】
2009500305.tif 000066
である、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）の化合物、
【化１０】
2009500305.tif 000067
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、請求項１に定義した通りである）を、式（ＶＩ）の化合物、
【化１１】
2009500305.tif 000068
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義した通りである）と適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１５】
Ｇが、以下の基、
【化１２】
2009500305.tif 000069
である、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物、
【化１３】
2009500305.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、請求項１に定義した通りであり、Ｌ１およびＬ２は適当な脱離基である）を、式（ＶＩＩＩ）のヒドラジン化合物、
【化１４】
2009500305.tif 000071
（式中、Ｒ１０は、請求項１に定義した通りである）と反応させ、続いて任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１６】
Ｇが、以下の基、
【化１５】
2009500305.tif 000072
である、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＸ）の化合物、
【化１６】
2009500305.tif 000073
（式中、Ｒ１０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、請求項１に定義した通りである）を、式（Ｘ）の化合物、
【化１７】
2009500305.tif 000074
（式中、Ｒ１は請求項１に定義した通りであり、Ａは、Ｈ、ＯＨ、ＣｌまたはＯＣＯＲであり、Ｒは、Ｃ１〜４アルキル基である）と、適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１７】
Ｇが、以下の基、
【化１８】
2009500305.tif 000075
である、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＩ）の化合物、
【化１９】
2009500305.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、請求項１に定義した通りである）を、適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１８】
Ｙがメチレンである、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化２０】
2009500305.tif 000077
（式中、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義した通りであり、Ｂは、請求項１に定義した基−Ｗ−Ｒ５への変換に適した基である）を、式（ＸＩＶ）の化合物、
【化２１】
2009500305.tif 000078
（式中、Ｒ２は、請求項１に定義した通りであり、Ｘは、適当な脱離基である）と、適当な塩基の存在下で反応させ、続いて基Ｂを、請求項１に定義した基−Ｗ−Ｒ５に変換し、適当な還元剤を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項１９】
Ｙが、酸素、硫黄または−Ｎ（Ｒａ）−から選択される、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物、
【化２２】
2009500305.tif 000079
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義した通りであり、Ｙ’は、ＯＨ、ＳＨまたはＮＲａＨである）を、式（ＸＶ）の化合物、
Ｇ−Ｚ
（ＸＶ）
（式中、Ｇは、
【化２３】
2009500305.tif 000080
から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２およびｎは、請求項１に定義した通りであり、Ｚは、適当な脱離基である）と、任意選択により適当な塩基の存在下、および任意選択により銅粉の存在下で反応させ、続いて、存在する場合、任意選択により保護基を除去し、任意選択により、請求項１に定義した式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法。
【請求項２０】
Ｙがメチレンである、請求項１に定義した式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＶＩ）の化合物、
【化２４】
2009500305.tif 000081
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、請求項１に定義した通りであり、Ｙ’は、ＣＨＯ−である）を、式（ＸＶＩＩ）の化合物、
Ｇ−Ｚ
（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｇは、
【化２５】
2009500305.tif 000082
から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２およびｎは、請求項１に定義した通りであり、Ｚは、リチウム、ＭｇＢｒもしくはＭｇＣｌなどのＭｇ−ハライド、またはＳｎ、Ｐｄ、ＢもしくはＣｕの誘導体である）と反応させるステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、甲状腺受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである化合物および治療目的のためのそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトの代謝調節における甲状腺ホルモンの広範な役割は、よく認識されているが、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症の治療を改善するための新規の特定の薬剤の発見および開発は遅れている。これにより、高コレステロール血症、異脂肪血症、肥満症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症および心疾患などの他の重要な臨床徴候の治療のための甲状腺アゴニストおよびアンタゴニストの開発が制限されてきた。
【０００３】
甲状腺ホルモンは、身体の実質的にすべての細胞の代謝に影響を及ぼす。正常なレベルでは、これらのホルモンは、体重、代謝速度、体温および気分を維持し、血清リポタンパク質の血中濃度に影響を及ぼす。したがって、甲状腺機能低下症では、体重増加、高濃度のＬＤＬコレステロール、およびうつ病が見られる。甲状腺機能亢進症では、これらのホルモンは、体重減少、代謝亢進、血清ＬＤＬコレステロール濃度の低下、心不整脈、心不全、筋力低下、閉経後の女性における骨減少、および不安に導く。
【０００４】
甲状腺ホルモンは、主に甲状腺機能低下症の患者のための代償療法として、現在用いられている。Ｌ−チロキシンでの治療は、代謝機能を正常に戻し、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、チロキシン（３，５，３’，５’−テトラヨード−Ｌ−サイロニン、またはＴ４）およびトリヨードサイロニン（３，５，３’−トリヨード−Ｌ−サイロニン、またはＴ３）の濃度の定期的な血清測定で容易にモニターすることができる。しかし、代償療法は、特に高齢者において、甲状腺ホルモンに由来するある種の有害な効果によって制限される場合がある。
【０００５】
さらに、甲状腺ホルモンの一部の効果は、副作用を最小限にするか、排除することができれば、非甲状腺障害において治療上有用である場合がある。これらの潜在的に有用な影響として、例えば、血清ＬＤＬ濃度の低下、減量、うつ病の改善および骨形成の刺激が挙げられる。薬理学的に甲状腺ホルモンを利用することによってこれらの障害を治療するというこれまでの試みは、甲状腺機能亢進症の発現によって、および特に心血管毒性によって制限されてきた。
【０００６】
さらに、有用な甲状腺アゴニスト薬剤は、局所的に誘発される甲状腺機能低下、すなわち、ある組織または器官における亜正常レベルの甲状腺ホルモン活性によって望ましくない結果がもたらされる可能性を最小限にするべきである。これは、循環甲状腺ホルモンアゴニストの濃度の上昇によって、下垂体による甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）の分泌が抑制され、それによって甲状腺による甲状腺ホルモンの合成が減少する場合があるために（負のフィードバック制御）起こり得る。内因性甲状腺ホルモンレベルが低下するので、投与された甲状腺アゴニスト薬剤が、特定の組織において内因性ホルモンレベルの低下を補償できないいずれの場所でも、限局性の甲状腺機能低下が生じ得る。
【０００７】
特異的かつ選択的な甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体のアゴニストの開発は、天然の甲状腺ホルモンの心血管毒性および他の毒性を回避しながら、これらの一般的な障害に対する特異的な療法を導くことが期待される。組織選択的甲状腺ホルモンアゴニストは、選択的な組織摂取または放出、局部または局所送達、そのアゴニストに結合している他のリガンドを介する細胞のターゲッティング、および受容体サブタイプのターゲッティングによって得ることができる。組織選択性は、組織特異的な様式で甲状腺ホルモン応答遺伝子を選択的に制御することによって実現することもできる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、甲状腺ホルモン受容体リガンド、特に甲状腺ホルモン受容体の選択的アゴニストである化合物は、甲状腺ホルモン活性に関係する疾患または障害、例えば、（１）高コレステロール血症、異脂肪血症または血液もしくは組織の脂質レベルの不均衡によって発現する任意の他の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）心血管系合併症のリスクのある、甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（４）心血管系合併症のリスクのある、無症状性の甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（５）肥満症、（６）糖尿病、（７）うつ病、（８）骨粗鬆症（特に、骨吸収阻害剤と組み合わせて）、（９）甲状腺腫、（１０）甲状腺癌、（１１）心血管疾患またはうっ血性心不全、（１２）緑内障、および（１３）皮膚障害の治療または予防に対する有用性を実証することが期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩を提供し、
【化２６】
2009500305.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｇは、
【化２７】
2009500305.tif 000004
から選択される基であり、
Ｎは、ｓｐ２軌道中に非結合電子対を有するｓｐ２窒素であり、
環Ａは、任意選択により、酸素、硫黄、ｓｐ２窒素、および−Ｎ（Ｒ１０）−から独立して選択された１つもしくは複数の別のヘテロ原子を含む、芳香族または非芳香族の５員環または６員環であり、環Ａの炭素原子は、任意選択により、１つまたは複数の基Ｒ１で置換されており、
【００１１】
各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｐは、１または２であり、
【００１２】
各Ｒａは、水素原子ならびにハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
各Ｒｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル基または基の一部は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
【００１３】
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシおよびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｍは、０、１または２であり、
【００１４】
各Ｒ２は、ハロゲン、メルカプト、シアノ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニルおよびＮ（Ｒａ）２から独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアルコキシ基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシおよびトリハロＣ１〜４アルコキシから選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｎは、０、１または２であり、
【００１５】
Ｙは、酸素、メチレン、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、トリハロＣ１〜４アルコキシ、メチルチオ、ハロメチルチオ、ジハロメチルチオおよびトリハロメチルチオから独立して選択され、
【００１６】
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレン、ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンおよびＣ１〜３アルキレンＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、フェニル、フェニルで置換されたＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、トリハロＣ１〜３アルコキシおよび１、２または３個のハロゲン原子で置換されたフェニルから選択された１または２個の基で任意選択により置換されており、
【００１７】
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシから選択され、
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２、−ＰＯ（ＯＲｃ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＯＲｄ、−ＣＯＣＯ２Ｒｄ、ＣＯＮＲｄＯＲｄ、−ＳＯ２ＮＨＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｄ、および−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｄから選択され、
【００１８】
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０アリールおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２、または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから独立して選択される。
【００１９】
本発明の化合物は、驚いたことに、甲状腺受容体のリガンド、特に甲状腺受容体のアゴニストまたは部分アゴニストであることが判明した。したがって、これらの化合物は、甲状腺受容体活性に関係する状態の治療または予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心を含むことができ、または分子全体として、キラルであることができる。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内である。
【００２１】
本発明は、素環中に水素結合受容体を有し、水素結合供与体のない甲状腺受容体リガンドである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２２】
好ましくは、Ｇは、
【化２８】
2009500305.tif 000005
から選択される基である。
【００２３】
一実施形態では、Ｇは、
【化２９】
2009500305.tif 000006
から選択される基である。
【００２４】
別の実施形態では、Ｇは、
【化３０】
2009500305.tif 000007
から選択される基である。
【００２５】
好ましくは、Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１０は、Ｃ１〜５アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１０基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００２６】
一実施形態では、各Ｒ１０は、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、およびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されている。好ましくは、ｐは、１または２である。より好ましくは、ｐは１である。
【００２７】
好ましくは、Ｒａは、水素およびＣ１〜４アルキルから独立して選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記Ｃ１〜４アルキルの好ましい置換基には、ハロゲン基が含まれる。
【００２８】
好ましくは、Ｒａは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよび１から３個のハロゲン基で置換されたＣ１〜４アルキルから選択される。
【００２９】
好ましくは、Ｒｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、ベンジル、Ｃ３〜７ヘテロシクリルおよびフェニルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記Ｃ１〜４アルキルまたはフェニル基の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシが挙げられる。
【００３０】
好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜５ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜５ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００３１】
好ましくは、各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロＣ１〜４アルコキシ、ジハロＣ１〜４アルコキシ、およびトリハロＣ１〜４アルコキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されている。
【００３２】
好ましくは、ｍは、０、１または２である。より好ましくは、ｍは、０または１である。
【００３３】
好ましくは、各Ｒ２は、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｒａ）２から独立して選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ２は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキルまたはアルコキシ基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００３４】
好ましくは、ｎは、０または１である。より好ましくは、ｎは０である。
【００３５】
一実施形態では、Ｇは、基：
【化３１】
2009500305.tif 000008
であり、式中、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＨ２−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜５アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１ａ基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００３６】
Ｒ１ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１ｂは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１ｂ基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。一実施形態では、Ｒ１ｂは、水素である。
【００３７】
Ｒ１ｃは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１ｃは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１ｃ基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００３８】
好ましい一実施形態では、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。より好ましくは、Ｒ１ａは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１〜５アルキル、フェニルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから選択され、前記基は上述の通り任意選択により置換されている。前記アルキル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。したがって、好ましいＲ１ａ基の例には、フルオロＣ１〜１２アルキル、ジフルオロＣ１〜１２アルキル、およびトリフルオロＣ１〜１２アルキルが含まれる。前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部の好ましい置換基として、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択される基が挙げられる。
【００３９】
好ましい一実施形態では、ｎは１であり、Ｒ２基は、Ｙ基の結合位置に対してメタ位でフェニル環に結合している。
【００４０】
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択される。ハロゲンの中で、塩素、臭素、およびフッ素、特に塩素および臭素、とりわけ臭素が好ましい。
【００４１】
好ましくは、Ｙは、酸素またはメチレンから選択される。最も好ましくは、Ｙは酸素である。
【００４２】
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンから選択されることが好ましく、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、およびトリハロＣ１〜３アルコキシから選択された１または２個の基で置換されている。
【００４３】
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜２アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜２アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択されることがより好ましく、前記アルキレンまたはアルケニレン基または基の一部は、ハロゲン、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２アルコキシ、ハロＣ１〜２アルキル、ジハロＣ１〜２アルキル、トリハロＣ１〜２アルキル、ハロＣ１〜２アルコキシ、ジハロＣ１〜２アルコキシ、およびトリハロＣ１〜２アルコキシから選択された基で任意選択により置換されている。ハロゲンの中で、塩素またはフッ素、特にフッ素が好ましい。最も好ましくは、Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択される。特に最も好ましくは、Ｗは、エチレンまたはＣ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２−である。好ましくは、アルキレン基（例えば、エチレン基）は、１個または複数個のハロゲン基、例えば１個または複数個のフルオロ基（例えば１個のフルオロ基）で置換されている。したがって、モノハロＣ１〜３アルキレン（例えば、フルオロＣ１〜３アルキレン）は、好ましい基Ｗを構成する。
【００４４】
別の好ましい実施形態では、Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜２アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１〜２アルキレンから選択される。
【００４５】
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択されることが好ましい。
【００４６】
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２、−ＳＯ２ＯＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＣＯ２ＲｄおよびＣＯＮＲｄＯＲｄから選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２または−ＳＯ２ＯＲｄである。最も好ましくは、Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、特に−ＣＯ２Ｈである。
【００４７】
Ｒｄは、エチル、メチル、水素またはフェニルおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびメチルから独立して選択された１、２または３個の基で置換されたフェニルであることが好ましい。Ｒｄは、エチル、メチルまたは水素、特に水素であることが好ましい。最も好ましくは、Ｒｄは、水素であることが最も好ましい。
【００４８】
したがって、本発明の１つの好ましい群の化合物は、式（Ｉａ）による化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物、または塩を含み、
【化３２】
2009500305.tif 000009
【００４９】
式中、Ｇは、
【化３３】
2009500305.tif 000010
から選択される基であり、
【００５０】
各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｐ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシからそれぞれ独立に選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｐは、１または２であり、
【００５１】
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−ＣＯ−Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−ＮＨ−Ｒｂ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ３〜７ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｎ（Ｒａ）２、フェニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシからそれぞれ独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、前記シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクリル基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｍは、０、１または２であり、
【００５２】
Ｒａは、水素原子、およびハロゲン、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されたＣ１〜４アルキル基から独立して選択され、
Ｒｂは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチル、ベンジル、ヘテロシクリルおよびフェニルから独立して選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニルまたはフェニル基または基の一部は、Ｃ１〜４アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシおよびトリハロメトキシから独立して選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
【００５３】
各Ｒ２は、ハロゲン、メルカプト、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルおよびＮ（Ｒａ）２から独立して選択され、前記アルキルまたはアルコキシ基または基の一部は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、メトキシ、ハロメトキシ、ジハロメトキシ、およびトリハロメトキシから選択された１、２または３個の基で任意選択により置換されており、
ｎは、０、１または２であり、
【００５４】
Ｙは、酸素、メチレン、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択され、
Ｒ３およびＲ４は、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから独立して選択され、
Ｗは、Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ２〜３アルケニレン、Ｃ２〜３アルキニレン、Ｎ（Ｒｃ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜３アルキレン、Ｓ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ１〜３アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜３アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜３アルキレンおよびＮＨ（ＣＯ）−Ｃ０〜３アルキレンから選択され、前記アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基または基の一部は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ハロゲン、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ、ハロＣ１〜３アルキル、ジハロＣ１〜３アルキル、トリハロＣ１〜３アルキル、ハロＣ１〜３アルコキシ、ジハロＣ１〜３アルコキシ、およびトリハロＣ１〜３アルコキシから選択された１または２個の基で任意選択により置換されており、
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜２アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、およびトリフルオロメチルから選択され、
【００５５】
Ｒ５は、−ＣＯ２Ｒｄ、−ＰＯ（ＯＲｄ）２、−ＳＯ２ＯＲｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−ＣＯＣＯ２Ｒｄ、およびＣＯＮＲｄＯＲｄから選択され、
各Ｒｄは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜７ヘテロシクリル、Ｃ５〜１０アリールおよびアミノ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ１〜４アルキルから独立して選択された１、２または３個の基で置換されたＣ５〜１０アリールから独立して選択される。
【００５６】
本発明による化合物として、以下の化合物が挙げられる。
｛３，５−ジクロロ−４−［（２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−ヘプチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−エチル−２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−ブチル−２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−クロロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
（｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
（２Ｅ）−３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アクリル酸
（２Ｅ）−３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アクリル酸
３−｛３，５−ジクロロ−４−［（２，４−ジメチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジクロロ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジヒドロキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジメトキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４，８−ジメチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−ヒドロキシ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］安息香酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
３−（３，５−ジブロモ−４−｛［４−メチル−２−プロピル−８−（トリフルオロメチル）キノリン−６−イル］オキシ｝フェニル）プロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（キノリン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−クロロ−４−ヒドロキシキナゾリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
４−（３，５−ジブロモ−４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）ブタン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［（２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−（３，５−ジブロモ−４−｛［２−（シクロペンチルメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝フェニル）−２−フルオロプロパン酸
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］キノリン−６−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝キノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（キナゾリン−６−イルオキシ）フェニル］プロパン酸
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−メチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［２−（メチルチオ）エチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
【００５７】
上記の化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５および／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００によってＩＵＰＡＣに従って作成した。
【００５８】
本発明のさらなる化合物として、以下の化合物が挙げられる。
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
（２Ｓ）−３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−
フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］フェニル｝グリシン
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−８−フルオロ−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］フェニル｝グリシン
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキナゾリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（３，４−ジメチルシンノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［（２−イソブチル−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（７−フルオロ−２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
［３，５−ジクロロ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］酢酸
（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝−３，５−ジブロモフェノキシ）酢酸
（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−３，５−ジブロモフェノキシ）酢酸
３−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−３，５−ジブロモフェニル）−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェノキシ］酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−メチル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
｛３，５−ジクロロ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］グリシン
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ４−［（２−エチル−８−フルオロ−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキナゾリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝アラニン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキナゾリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝アラニン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３，４−ジメチルシンノリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３，４−ジメチルシンノリン−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝バリン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（７−フルオロ−２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ］ベンゾイル｝アラニン
３−［（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝−３，５−ジブロモフェニル）アミノ］−３−オキソプロパン酸
Ｎ−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−３，５−ジブロモベンゾイル）グリシン
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）ベンゾイル］グリシン
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ベンゾイル｝グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソプロピル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］ベンゾイル｝アラニン
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）ベンゾイル］グリシン
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２，２−ジフルオロプロパン酸
｛４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
２−クロロ−３−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
【００５９】
最も好ましい化合物は、以下の化合物である。
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
（２Ｓ）−３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
（２Ｓ）−３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−
フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］フェニル｝グリシン
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（８−フルオロ−４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキノリン−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−８−フルオロ−４−メチルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）メチル］フェニル｝グリシン
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［（１−エチル−２−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−エチル−４−メチルキナゾリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（３，４−ジメチルシンノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
｛３，５−ジクロロ−４−［（２−イソブチル−７−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（７−フルオロ−２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝メチル）フェノキシ］酢酸
［３，５−ジクロロ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］酢酸
（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］メチル｝−３，５−ジブロモフェノキシ）酢酸
（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−３，５−ジブロモフェノキシ）酢酸
３−（４−｛［２−（アセチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル］オキシ｝−３，５−ジブロモフェニル）−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（エチルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェノキシ］酢酸
｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル］フェノキシ｝酢酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−メチル−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
｛３，５−ジクロロ−４−［（３−エチル−２−イソブチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−３−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］グリシン
Ｎ−［３，５−ジブロモ−４−（｛３−メチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］グリシン
【００６０】
医薬での使用に適した式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連溶媒が医薬として許容可能なものである。しかしながら、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連溶媒を有する塩および溶媒和物は、例えば、式（Ｉ）の化合物、ならびに医薬として許容可能なそれらの塩、溶媒和物、および生理機能誘導体の調製における中間体として用いる場合、本発明の範囲内である。用語「生理機能誘導体」によって、例えば、式（Ｉ）の遊離化合物に体内で変換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学的誘導体を意味する。本発明によれば、生理機能誘導体の例には、エステル、アミド、およびカルバメートが含まれ、エステルおよびアミドが好ましい。
【００６１】
本発明による適当な塩には、有機または無機酸または塩基とともに形成された塩が含まれる。医薬として許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸から形成されたものが挙げられる。それら自体は医薬として許容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物および医薬として許容可能なそれらの酸付加塩を得るための中間体として有用である場合がある。医薬として許容可能な塩基性塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、および有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルコミンの塩が挙げられる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルおよびアミドは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはアミドに変換された適切な基、例えば酸基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルエステルに変換された適切な基、例えばヒドロキシ基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なアミドおよびカルバメートは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはアミド、またはカルバメートに変換された適切な基、例えばアミノ基を有することができる。
【００６３】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物が溶媒と複合体を形成することができ、それらの溶媒において反応するか、またはそれらの溶媒から沈殿もしくは結晶化することを理解するだろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。
【００６４】
受容者に投与されると、上述の式（Ｉ）の化合物、またはその活性代謝物もしくは残留物に変換されることのできる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば体内で、例えば、血液中での加水分解によって医療効果を有するその活性形態に変換されることができる。医薬として許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、Ｖｏｌ．１４（１９７６）、ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、その両方は、参照により本明細書に組み込まれている。
【００６５】
本明細書で用いる場合、「アルキル」という用語は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基が挙げられる。非分枝鎖アルキル基の中で、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分枝鎖アルキル基の中で、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、および１−エチルペンチル基を挙げることができる。
【００６６】
本明細書で用いる場合、「アルコキシ」という用語は、Ｏ−アルキルを意味し、「アルキル」は上述したように用いられる。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。他の例として、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００６７】
本明細書で用いる場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、最大５個の炭素−炭素二重結合が存在できる。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、およびドデセニルが挙げられる。好ましいアルケニル基には、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが含まれる。
【００６８】
本明細書で用いる場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、最大５個の炭素−炭素三重結合が存在できる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、およびドデシニルが挙げられる。好ましいアルケニル基には、エチニル  １−プロピニルおよび２−プロピニルが含まれる。
【００６９】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキル」という用語は、環系における飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式であることができる。二環式基は、例えば縮合または架橋していてもよい。単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例として、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルが挙げられる。好ましくは、シクロアルキル基は、単環式である。
【００７０】
本明細書で用いる場合、「アリール」という用語は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ナフチル基は、１または２位を介して結合することができる。二環式芳香族基では、環の１つは、例えば、部分的に飽和していることができる。そのような基の例として、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。特に、Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式の芳香族基において５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために、本明細書で用いられる。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。
【００７１】
本明細書で用いる場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。いくつかの実施形態では、フッ素が特に好ましい。別の実施形態では、塩素または臭素が特に好ましい。
【００７２】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクリル」という用語は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択された１個または複数個のヘテロ原子で、１から３個の炭素原子が置換されている、炭素原子の芳香族（「ヘテロアリール」または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式であることができる。二環式ヘテロシクリル基では、それぞれの環に、または１つの環にのみ、１個または複数個のヘテロ原子が存在することができる。ヘテロ原子は、ＯまたはＮであることが好ましい。適当な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−酸化物が含まれる。単環式ヘテロシクロアルキル環の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびアゼパニルが挙げられる。
【００７３】
環の１つが非芳香族である二環式複素環の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリル、およびベンゾアゼパニルが挙げられる。
【００７４】
単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられ、二環式ヘテロアリール基の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾール（ｂｅｎｚｏｄｒｏｘａｚｏｌｅ）が挙げられる。
【００７５】
好ましいヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジル、およびインドリルが挙げられる。
【００７６】
本明細書で用いる場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、アルキル基を介して結合している、基、シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は、上記の意味を有するものと理解される。
【００７７】
上述したように、本発明の化合物は、甲状腺受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、甲状腺受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストであることが好ましい。好ましくは、本発明の化合物は、甲状腺受容体のアゴニスト、好ましくは甲状腺受容体ベータの選択的アゴニストとしての活性を有する。したがって、本発明の化合物は、甲状腺受容体活性に関係する疾患または障害、特に甲状腺受容体ベータの選択的アゴニストが必要とされている疾患または障害の治療に用いることができる。特に本発明の化合物は、代謝機能障害に関係するか、またはＴ３調節遺伝子の発現に依存する疾患また障害の治療に用いることができる。
【００７８】
アゴニストまたは部分アゴニストが必要とされる臨床状態として、それだけに限らないが、甲状腺機能低下症、無症状性の甲状腺機能亢進症、非中毒性甲状腺腫、アテローム性動脈硬化症、甲状腺ホルモン代償療法（例えば、高齢者において）、甲状腺受容体を含む悪性腫瘍細胞、乳頭癌または濾胞癌、筋肉強度および機能の維持（例えば、高齢者において）、高齢者の虚弱または加齢性機能低下（「ＡＲＦＤ」）（例えば、筋肉減少症）の回復または予防、グルココルチコイドの異化副作用の治療、骨量、骨密度または骨成長の減少（例えば、骨粗鬆症および骨減少症）の予防および／または治療、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）の治療、複雑骨折の治癒促進（例えば、骨延長）、関節置換中、摂食障害（例えば、食欲不振症）、肥満症および肥満症と関係する発育遅延の治療、うつ病、神経質、被刺激性およびストレスの治療、精神的能力の低減および自尊心の低下（例えば、動機／自己主張）の治療、認知機能の改善（例えば、アルツハイマー病および短期記憶喪失を含めた認知症の治療）、肺機能不全および人工呼吸器依存に関連する異化の治療、心機能不全（例えば、弁膜症、筋梗塞、心肥大またはうっ血性心不全と関係した）の治療、血圧の低下、心室機能障害に対する保護または再灌流事象の予防、高インスリン血症の治療、骨芽細胞、骨再形成および軟骨成長の刺激、食物摂取量の調節、哺乳動物（例えば、ヒト）におけるＮＩＤＤＭを含めたインスリン抵抗性の治療、心臓におけるインスリン抵抗性の治療、うっ血性心不全の治療、筋骨格障害の治療（例えば、高齢者において）、全体的な肺機能の改善、皮膚萎縮、局所グルココルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の回復および局所グルココルチコイドによって誘発される皮膚萎縮の予防を含めた、グルココルチコイド誘発性皮膚萎縮（局所グルココルチコイド、またはグルココルチコイドおよび本発明の化合物の両方を含めた医薬品による同時処置など）、グルココルチコイドでの全身療法によって誘発される皮膚萎縮の回復／予防、グルココルチコイドでの局所治療によって誘発される呼吸器系における萎縮の回復／予防、紫外線誘発性皮膚萎縮、加齢によって誘発される皮膚萎縮（しわなど）、創傷治癒、レーザーリサーフェシングに起因する手術後の挫傷、ケロイド、線条、セルライト、荒れた皮膚、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、Ｄｅｒｎｉｅｒ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹および皮膚瘢痕などの皮膚障害または疾患が挙げられる。さらに、Ｊｏｈａｎｎｓｓｏｎ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，８２，７２７〜３４（１９９７）に詳述されているような「症候群Ｘ」または代謝症候群と総称される状態、疾患、および疾病は、本発明の化合物を使用して治療することができる。治療という用語は、適切な場合、予防的治療を含む。
【００７９】
本発明の化合物は、以下の治療または予防において特定の用途がある。（１）高コレステロール血症、異脂肪血症または血液もしくは組織の脂質レベルの不均衡によって発現する任意の他の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）心血管系合併症のリスクのある、甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（４）心血管系合併症のリスクのある、無症状性の甲状腺機能低下症を有する高齢の対象における代償療法、（５）肥満症、（６）糖尿病、（７）うつ病、（８）骨粗鬆症（特に、骨吸収阻害剤と組み合わせて）、（９）甲状腺腫、（１０）甲状腺癌、（１１）心血管疾患またはうっ血性心不全、（１２）緑内障、および（１３）皮膚障害。
【００８０】
本発明の化合物は、以下の治療または予防において特定の用途がある。（１）高コレステロール血症、異脂肪血症または血液もしくは組織の脂質レベルの不均衡によって発現する任意の他の脂質障害、（２）アテローム性動脈硬化症、（３）肥満症、（４）糖尿病。
【００８１】
本発明は、哺乳動物において甲状腺受容体によって媒介される状態を治療または予防する方法であって、治療上有効な量の上記に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩を、その哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。本発明の方法によって治療することのできる甲状腺受容体によって媒介される臨床状態は、上述したものである。
【００８２】
本発明は、甲状腺受容体によって媒介される状態を治療または予防するための薬物を製造するための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩の使用も提供する。本発明の方法によって治療することのできる甲状腺受容体によって媒介される臨床状態は、上述したものである。
【００８３】
以下、「活性成分」という用語は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩を意味する。
【００８４】
治療効果を達成するために必要な活性成分の量は、当然ながら、特定の化合物、投与経路、治療中の対象、および治療される特定の障害または疾患によって異なるだろう。本発明の化合物は、１日当たり０．１から１５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１日当たり０．１から５００ｍｇ／ｋｇの用量で、経口的に、または注射によって投与することができる。成人の用量範囲は、一般に１日当たり５ｍｇから３５ｇ、好ましくは１日当たり５ｍｇから２ｇである。錠剤または個別単位で提供される他の形態の提供物は、好都合には、そのような用量でまたはその複数の用量として有効である量の本発明の化合物を含有することができ、例えばそれらの単位は、５ｍｇから５００ｍｇ、通常約１０ｍｇから２００ｍｇを含有する。
【００８５】
活性成分は、単独で投与することも可能であるが、活性成分は、医薬製剤または組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、あるいは医薬として許容可能なそのエステルまたはアミドの塩、および医薬として許容可能なそのエステル、アミドまたは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物または塩ならびに医薬として許容可能な賦形剤を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に説明する医薬製剤の形態をとることができる。
【００８６】
本発明による医薬製剤として、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含めて）、吸入（様々な型の定量加圧式噴霧器によって発生させることのできる微粒子ダストまたはミストを含めて）、噴霧器または吸入器、直腸および局所（皮膚、口腔内、舌下、および眼内を含めて）投与に適したものが挙げられるが、最適な経路は、例えば、受容者の状態および障害によって決定することができる。
【００８７】
製剤は、単位剤形で提供できることが好都合であり、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を１種または複数種の補助成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性薬剤を均一にかつ密接に液体担体または微粒子状固体担体あるいはその両方と会合させ、次いで必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００８８】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有する、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として、粉末または顆粒剤として、水性液体または非水性液体中の液剤または懸濁剤として、あるいは水中油型液体乳剤または油中水型乳剤として提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤として提供することもできる。
【００８９】
錠剤は、任意選択により、１種または複数の補助成分とともに、圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適当な装置で活性成分を、任意選択により、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒剤などの自由流動形態に圧縮することによって調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な装置で成形することによって作製することができる。錠剤は、任意選択により、被覆するかまたは刻み目を入れることができ、活性成分の持続放出または徐放を提供するように製剤化することができる。本発明の化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本発明の化合物を含む、適当な医薬組成物を用いることによって、あるいは特に持続放出の場合、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いることによって実現することができる。本発明の化合物は、リポソームによって投与することもできる。
【００９０】
経口投与用の代表的な組成物として、例えば、かさを付与するための微結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてメチルセルロース、および当分野で知られているものなどの甘味剤または着香剤を含有することのできる懸濁剤、ならびに例えば、微結晶セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当分野で知られているものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および潤滑剤を含有することのできる即時放出錠剤が挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、舌下および／または口腔内投与によって口腔を通じて送達することもできる。成型錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤は、用いることのできる代表的な形態である。代表的な組成物には、本発明の化合物（複数も）を、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤とともに製剤化している組成物が含まれる。このような製剤には、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量賦形剤も含むことができる。このような製剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）などの粘膜付着を補助する賦形剤、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出制御剤も含むことができる。製造および使用を容易にするために、潤滑剤、流動促進剤、香料、着色剤、および安定剤も添加することができる。
【００９１】
非経口投与用の製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬および製剤を、意図される受容者の血液と等張にする溶質を含有することのできる水性または非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含むことのできる水性または非水性滅菌懸濁剤が挙げられる。製剤は、単位投与または複数回投与の容器、例えば密封アンプルおよびバイアル中に提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水または注射用水の添加のみを必要とする、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓｅｄ））状態で貯蔵することができる。即時注射溶液および懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。非経口投与用の代表的な組成物として、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液などの適当な非毒性の、非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、あるいは合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含めた他の適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含有することのできる注射可能な溶液または懸濁液が挙げられる。
【００９２】
鼻エアロゾルまたは吸入投与用の代表的な組成物として、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、および／または当分野で知られているものなどの他の可溶化剤または分散剤を含有することのできる、生理食塩水溶液が挙げられる。
【００９３】
直腸投与用の製剤は、カカオバター、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。このような担体は、通常、常温では固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。
【００９４】
例えば口腔または舌下による、口中での局所投与用の製剤として、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどの香味をつけた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含むトローチが挙げられる。局所投与用の代表的な組成物として、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体が挙げられる。
【００９５】
好ましい単位剤形の製剤は、活性成分の、先に述べたような有効用量、またはその適切な画分を含有する製剤である。
【００９６】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、対象の製剤の種類を考慮して、当分野で通常である他の剤を含むことができ、例えば経口投与に適した製剤は、着香剤を含むことができることが理解されるべきである。
【００９７】
本発明の化合物は、薬剤において単独の活性成分として用いることができるが、この化合物を１種または複数種の追加の活性剤と組み合わせて用いることもできる。このような追加の活性剤は、本発明による別の化合物とすることができ、あるいは異なる治療剤、例えば抗異脂肪血症剤または他の医薬として活性な物質であってもよい。
【００９８】
本発明の化合物は、甲状腺受容体の１種または複数種の他のモジュレーターおよび／またはリガンド、あるいはコレステロール／脂質低下剤、抗高脂血症剤、抗アテローム硬化症剤、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、肥満抑制剤、成長促進剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗うつ剤、降圧剤、強心配糖体、食欲抑制剤、骨吸収阻害剤、甲状腺模倣剤、タンパク同化剤、抗腫瘍剤およびレチノイドからなる群から選択される１種または複数種の他の適当な治療剤と組み合わせて使用することができる。
【００９９】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高脂血症剤の例として、アシル補酵素Ａコレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害剤、コレステロールエステル転送タンパク（ＣＥＴＰ）阻害剤、回腸胆汁酸トランスポーター（ＩＢＡＴ）阻害剤、任意のコレステロール吸収阻害剤、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−デルタアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−ガンマ／デルタデュアルアゴニスト、任意のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−アルファ／デルタデュアルアゴニスト、ニコチン酸またはその誘導体、およびチアゾリジンジオンまたはその誘導体が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗高脂血症剤の例として、エゼチミベ、シンバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フェノフィブラート、ゲムフィブロジルおよびベザフィブラートも挙げられる。
【０１０１】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗糖尿病剤の例として、ビグアナイド（例えば、メトホルミンまたはフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボースまたはミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進物質またはインスリン増感剤を含めて）、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリピリド（ｇｌｉｐｙｒｉｄｅ）、グリクラジド、クロルプロパミドおよびグリピジド）、ビグアナイド／グリブリド配合物（例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標））、チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＰＰＡＲアルファ／デルタデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ１、２または３阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害剤、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、グルココルチコイド（ＧＲ）アンタゴニストおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤が挙げられる。
【０１０２】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗骨粗鬆症剤の例として、アレンドロネート、リセドロネート、ＰＴＨ、ＰＴＨフラグメント、ラロキシフェン、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドアンタゴニスト、カルシウム感知受容体アンタゴニスト、ＴＲＡＰ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）およびＡＰ−１阻害剤が挙げられる。
【０１０３】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した肥満抑制剤の例として、ａＰ２阻害剤、ＰＰＡＲガンマアンタゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＡＪ９６７７（Ｔａｋｅｄａ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）またはＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）などのベータ３アドレナリンアゴニスト、あるいは米国特許第５５４１２０４号、第５７７０６１５号、第５４９１１３４号、第５７７６９８３号および第５４８８０６４号に開示されているような他の既知のベータ３アゴニスト、オーリスタットまたはＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ）などのリパーゼ阻害剤、シブトラミン、トピラメート（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ）またはアキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）などのセロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、ＷＯ９７／２１９９３（Ｕ．Ｃａｌ  ＳＦ）、ＷＯ９９／００３５３（ＫａｒｏＢｉｏ）およびＧＢ９８／２８４４２５（ＫａｒｏＢｉｏ）に開示されているような甲状腺受容体リガンドなどの他の甲状腺受容体ベータ薬、ＣＢ−１（カンナビノイド受容体）アンタゴニスト（Ｇ．Ｃｏｌｏｍｂｏら、“Ａｐｐｅｔｉｔｅ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｏｓｓ  Ａｆｔｅｒ  ｔｈｅ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＲ  １４１７１６”、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ  ６３、ＰＬ  １１３〜１１７（１９９８）を参照されたい）、および／またはデキサンフェタミン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマジンドールなどの食欲抑制剤が挙げられる。
【０１０４】
本発明の化合物は、それだけに限らないが、ＴＲＨ、ジエチルスチルベストロール、テオフィリン、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグランジン、米国特許第３２３９３４５号に開示されている化合物、例えばゼラノール、および米国特許第４０３６９７９号に開示されている化合物、例えばスルベノクス、または米国特許第４４１１８９０号に開示されているペプチドなどの成長促進剤と組み合わせることができる。
【０１０５】
本発明の化合物は、ＧＨＲＰ−６、ＧＨＲＰ−１（米国特許第４４１１８９０号および国際公開ＷＯ８９／０７１１０およびＷＯ８９／０７１１１に記載されているような）、ＧＨＲＰ−２（ＷＯ９３／０４０８１に記載されているような）、ＮＮ７０３（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＬＹ４４４７１１（Ｌｉｌｌｙ）、ＭＫ−６７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＢ−ＨＴ９２０などの成長ホルモン分泌促進物質、あるいは成長ホルモン放出因子およびその類似体、または成長ホルモンおよびその類似体、またはＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２を含めたソマトメジン、あるいはクロニジンなどのアルファ−アドレナリンアゴニストまたはスマトリプタンなどのセロチニン（ｓｅｒｏｔｉｎｉｎ）５−ＨＴＤアゴニスト、またはフィゾスチグミンおよびピリドスチグミンなどの、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する剤と組み合わせて用いることもできる。本発明の開示された化合物のさらに別の使用は、副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ（１−３４）、またはＭＫ−２１７（アレンドロネート）などのビスホスホネートとの組合せである。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗炎症剤の例として、プレドニゾン、デキサメタゾン、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（すなわち、ＮＳＡＩＤ、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、Ｎａｐｒｏｘｅｎ（登録商標）、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）などのＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤）、ＣＴＬＡ４−Ｉｇアゴニスト／アンタゴニスト、ＣＤ４０リガンドアンタゴニスト、ミコフェノレート（ＣｅｌｌＣｅｐｔ（登録商標））などのＩＭＰＤＨ阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、アルファ−４  ベータ−７インテグリンアンタゴニスト、細胞接着阻害剤、インターフェロンガンマアンタゴニスト、ＩＣＡＭ−１、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニスト（例えば、インフリキシマブ、ＯＲ１３８４）、プロスタグランジン合成阻害剤、ブデソニド、クロファジミン、ＣＮＩ−１４９３、ＣＤ４アンタゴニスト（例えば、プリリキシマブ）、ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害剤、ＩＫＫ阻害剤、および過敏性腸症候群を治療するための療法（例えば、米国特許第６１８４２３１Ｂｌ号に開示されているものなどの、Ｚｅｌｍａｃ（登録商標）およびＭａｘｉ−Ｋ（登録商標）オープナー）が挙げられる。
【０１０７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗不安剤の例として、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、オキサゼパム、およびヒドロキシジンパモエートが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した抗うつ剤の例として、シタロプラム、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、およびパロキセチンが挙げられる。
【０１０８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した降圧剤の例として、ベータアドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型、例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿剤（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムトレネン（ｔｒｉａｍｔｒｅｎｅｎｅ）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害剤、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体アンタゴニスト（例えば、シタクスセンタン、アトルセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）ならびに米国特許第５６１２３５９号および第６０４３２６５号に開示されている化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩアンタゴニスト（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示されている化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、バソペプシダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害剤（デュアルＮＥＰ−ＡＣＥ阻害剤）（例えば、オマパトリラートおよびゲモパトリラート（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ））、ならびにニトレートが挙げられる。
【０１０９】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した強心配糖体の例として、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【０１１０】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール／脂質低下剤の例として、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレン合成酵素阻害剤、フィブラート、胆汁酸金属イオン封鎖剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、リポオキシゲナーゼ阻害剤、回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、およびコレステロールエステル転送タンパク阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉ）の１種または複数種の化合物と組み合わせて、本発明で使用できるＭＴＰ阻害剤として、すべてが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５５９５８７２号、米国特許第５７３９１３５号、米国特許第５７１２２７９号、米国特許第５７６０２４６号、米国特許第５８２７８７５号、米国特許第５８８５９８３号、米国特許第５９６２４４０号に開示されているＭＴＰ阻害剤が挙げられる。
【０１１２】
式（Ｉ）の１種または複数種の化合物と組み合わせて使用できるＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、米国特許第３９８３１４０号に開示されている、メバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４２３１９３８号に開示されている、ロバスタチン（メビノリン）および関連化合物、米国特許第４３４６２２７号に開示されているプラバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４４４８７８４号および第４４５０１７１号に開示されているシンバスタチンおよび関連化合物が挙げられる。本発明で使用できる別のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤として、米国特許第５３５４７７２号に開示されているフルバスタチン、米国特許第５００６５３０号および第５１７７０８０号に開示されているセリバスタチン、米国特許第４６８１８９３号、第５２７３９９５号、第５３８５９２９号および第５６８６１０４号に開示されているアトルバスタチン、米国特許第４６１３６１０号に開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０３４８８に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第４６４７５７６号に開示されている６−［２−（置換ピロール−１−イル）アルキル）ピラン−２−オンおよびその誘導体、ＳｅａｒｌｅのＳＣ−４５３５５（３−置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロアセテート、ＰＣＴ出願ＷＯ８６／０７０５４に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類似体、仏国特許第２５９６３９３号に開示されている３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第０２２１０２５号に開示されている、２，３−二置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第４６８６２３７号に開示されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第４４９９２８９号などに開示されているオクタヒドロナフタレン、欧州特許出願第０１４２１４６Ａ２号に開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、ならびに他の既知のＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできるスクアレン合成酵素阻害剤として、それだけに限らないが、米国特許第５７１２３９６号に開示されているα−ホスホノスルホネート、イソプレノイド（ホスフィニルメチル）ホスホネートを含めた、Ｂｉｌｌｅｒら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９８８、Ｖｏｌ．３１、Ｎｏ．１０、ｐｐ１８６９〜１８７１に開示されている阻害剤、Ｐ．Ｏｒｔｉｚ  ｄｅ  Ｍｏｎｔｅｌｌａｎｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９７７、２０、２４３〜２４９によって開示されているテルペノイドピロホスフェート、ＣｏｒｅｙおよびＶｏｌａｎｔｅ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７６、９８、１２９１〜１２９３によって開示されているファルネシルジホスフェート類似体Ａおよびプレスクアレンピロホスフェート（ＰＳＱ−ＰＰ）類似体、ＭｃＣｌａｒｄ，Ｒ．Ｗ．ら、Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．、１９８７、１０９、５５４４によって報告されているホスフィニルホスホネート、およびＣａｐｓｏｎ，Ｔ．Ｌ．、ＰｈＤ学位論文、Ｊｕｎｅ、１９８７、Ｄｅｐｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｕ  ｏｆ  Ｕｔａｈ、アブストラクト、目次、ｐｐ１６、１７、４０〜４３、４８〜５１によって報告されているシクロプロパンならびに米国特許第４８７１７２１号および第４９２４０２４号、およびＢｉｌｌｅｒ，Ｓ．Ａ．、Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ，Ｋ．、Ｐｏｎｐｉｐｏｍ，Ｍ．Ｍ．、およびＰｏｕｌｔｅｒ，Ｃ．Ｄ．、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ、２、１〜４０（１９９６）に開示されている他のスクアレン合成酵素阻害剤が挙げられる。
【０１１４】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる胆汁酸金属イオン封鎖剤として、コレスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ（Ｓｅｃｈｏｌｅｘ（登録商標）、Ｐｏｌｉｃｅｘｉｄｅ（登録商標））、ならびにリポスタビル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、Ｅｉｓａｉ  Ｅ−５０５０（Ｎ−置換エタノールアミン誘導体）、イマニキシル（ＨＯＥ−４０２）、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、イスチグマスタニルホスホリルコリン（ｉｓｔｉｇｍａｓｔａｎｙｌｐｈｏｓ−ｐｈｏｒｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＳＰＣ、Ｒｏｃｈｅ）、アミノシクロデキストリン（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙｏｋｕ）、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＪ−８１４（アズレン誘導体）、メリナミド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、Ｓａｎｄｏｚ  ５８−０３５、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２７７，０８２およびＣＬ−２８３，５４６（二置換尿素誘導体）、ニコチン酸、アシピモクス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第４７５９９２３号などに開示されているポリ（ジアリルメチルアミン）誘導体、第四級アミンポリ（塩化ジアリルジメチルアンモニウム）、米国特許第４０２７００９号などに開示されているイオネン、ならびに他の既知の血清コレステロール降下剤が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したＡＣＡＴ阻害剤として、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ  ２４、９〜１５（１９９９）、（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）；「Ｔｈｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ、Ｃ１−１０１１  ｉｓ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｏｒｔｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｓｔｒｅａｋ  ａｒｅａ  ｉｎ  ｈａｍｓｔｅｒｓ」、Ｎｉｃｏｌｏｓｉら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（Ｓｈａｎｎｏｎ、Ｉｒｅｌ）．（１９９８）、１３７（１）、７７〜８５；「Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ＦＣＥ  ２７６７７：ａ  ｎｏｖｅｌ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡｐｏＢ  １００−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ」、Ｇｈｉｓｅｌｌｉ、Ｇｉａｎｃａｒｌｏ、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖ．（１９９８）、１６（１）、１６〜３０；「ＲＰ  ７３１６３：ａ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ  ａｌｋｙｌｓｕｌｆｉｎｙｌ−ｄｉｐｈｅｎｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」、Ｓｍｉｔｈ，Ｃ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）、６（１）、４７〜５０；「ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｉｍａｌｓ」、Ｋｒａｕｓｅら、編集：Ｒｕｆｆｏｌｏ，Ｒｏｂｅｒｔ  Ｒ．，Ｊｒ．；Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ，Ｍａｎｎｆｒｅｄ  Ａ．、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  Ｐａｔｈｗａｙｓ（１９９５）、１７３〜９８、発行：ＣＲＣ、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．；「ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉ−ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ」、Ｓｌｉｓｋｏｖｉｃら、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９４）、１（３）、２０４〜２５；「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｏ−ａｃｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）ａｓ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．６．Ｔｈｅ  ｆｉｒｓｔ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ＡＣＡＴ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｉｄ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｃｙｌ−ＣｏＡ：ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ（ＡＣＡＴ）．７．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ−Ｎ’−［（１−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ］ｕｒｅａｓ  ｗｉｔｈ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｈｙｐｏｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｓｔｏｕｔら、Ｃｈｅｍｔｒａｃｔｓ：Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）、８（６）、３５９〜６２に記載されているＡＣＡＴ阻害剤が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したコレステロール吸収阻害剤の例として、ＳＣＨ４８４６１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、ならびにＡｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  １１５、４５〜６３（１９９５）およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４１、９７３（１９９８）に開示されている阻害剤が挙げられる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した回腸Ｎａ＋／胆汁酸コトランスポーター阻害剤の例として、Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２４、４２５〜４３０（１９９９）に開示されている化合物が挙げられる。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適した甲状腺模倣剤の例として、甲状腺刺激ホルモン、ポリ甲状腺（ｐｏｌｙｔｈｙｒｏｉｄ）、ＫＢ−１３００１５およびドロネダロンが挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて用いるのに適したタンパク同化剤の例として、テストステロン、ＴＲＨジエチルスチルベストロール、エストロゲン、β−アゴニスト、テオフィリン、アナボリックステロイド、デヒドロエピアンドロステロン、エンケファリン、Ｅシリーズプロスタグランジン、レチノイン酸および米国特許第３２３９３４５号に開示されている化合物、例えばＺｅｒａｎｏｌ（登録商標）、米国特許第４０３６９７９号に開示されている化合物、例えばＳｕｌｂｅｎｏｘ（登録商標）、または米国特許第４４１１８９０号に開示されているペプチドが挙げられる。
【０１２０】
上述した皮膚障害または疾患の治療に対して、本発明の化合物は、単独で、または任意選択によりトレチノインなどのレチノイド、もしくはビタミンＤ類似体と組み合わせて用いることができる。
【０１２１】
本発明の化合物のさらに別の使用は、エストロゲン、テストステロン、タモキシフェンもしくはラロキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター、またはＥｄｗａｒｄｓ，Ｊ．Ｐ．ら、Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、９、１００３〜１００８（１９９９）およびＨａｍａｎｎ，Ｌ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４２、２１０〜２１２（１９９９）に開示されているものなどの他のアンドロゲン受容体モジュレーターとの組合せである。
【０１２２】
本発明の化合物の別の使用は、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）などのステロイド性または非ステロイド性プロゲステロン受容体アゴニスト（「ＰＲＡ」）との組合せである。
【０１２３】
本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＰＤＲ）に示されている量、または別に当業者によって決定された量で用いることができる。
【０１２４】
本発明の化合物を、１種または複数種の他の治療剤（複数も）と同時にまたは経時的に用いる場合、以下の組合せ比および用量範囲が好ましい。
【０１２５】
抗高脂血症剤、抗うつ剤、骨吸収阻害剤および／または食欲抑制剤と組み合わせる場合、式（Ｉ）の化合物は、約５００：１から約０．００５：１、好ましくは約３００：１から約０．０１：１の範囲内の追加剤との重量比で使用することができる。
【０１２６】
抗糖尿病剤が、ビグアナイドである場合、式（Ｉ）の化合物は、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．５：１から約２：１の範囲内のビグアナイドとの重量比で使用することができる。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．５：１から約５０：１の範囲内のグルコシダーゼ阻害剤の重量比で使用することができる。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．２：１から約１０：１の範囲のスルホニル尿素との重量比で使用することができる。
【０１２９】
式（Ｉ）の化合物は、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．５：１から約５：１の範囲内の量のチアゾリジンジオンとの重量比で使用することができる。チアゾリジンジオンは、約０．０１から約２０００ｍｇ／日の範囲内の量で使用することができ、任意選択により、単回用量または１日当たり１から４回の分割用量で投与することができる。さらに、スルホニル尿素およびチアゾリジンジオンは、約１５０ｍｇ未満の量で経口投与される場合、これらの追加剤は治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物とともに単一の混合錠剤に組み入れることができる。
【０１３０】
メトホルミン、またはその塩は、１日当たり約５００から約２０００ｍｇの範囲内の量で式（Ｉ）の化合物とともに使用することができ、単回用量または１日当たり１から４回の分割用量で投与することができる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、約０．０１：１から約１００：１、好ましくは約０．５：１から約５：１の範囲内の、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマデュアルアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤および／またはａＰ２阻害剤との重量比で使用することができる。
【０１３２】
ＭＴＰ阻害剤は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約７５ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で、１日当たり１から４回、式（Ｉ）の化合物とともに経口投与することできる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、１日当たり１から４回の投与計画で投与される、約１から約５００ｍｇ、好ましくは約２から約４００ｍｇ、より好ましくは約５から約２５０ｍｇの量でＭＴＰ阻害剤を含有することができる。非経口投与については、ＭＴＰ阻害剤は、１日当たり１から４回の投与計画で投与される、約０．００５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５ｍｇ／ｋｇから約８ｍｇ／ｋｇの範囲内の量で使用することができる。
【０１３３】
ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、約１から２０００ｍｇ、好ましくは約４から約２００ｍｇの範囲内で式（Ｉ）の化合物とともに経口投与することができる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約０．１から約１００ｍｇ、好ましくは約５から約８０ｍｇ、より好ましくは約１０から約４０ｍｇの量でＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含有するだろう。
【０１３４】
スクアレン合成酵素阻害剤は、約１０ｍｇから約２０００ｍｇ、好ましくは約２５ｍｇから約２００ｍｇの範囲内で式（Ｉ）の化合物とともに投与することができる。錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、約１０から約５００ｍｇ、好ましくは約２５から約２００ｍｇの量でスクアレン合成酵素阻害剤を含有するだろう。
【０１３５】
上述した式（Ｉ）の化合物は、任意選択により標識形態で、甲状腺受容体の機能不全に関係する状態を診断する診断薬としても使用される。例えば、そのような化合物は、放射線標識することができる。
【０１３６】
上述した式（Ｉ）の化合物は、任意選択により標識形態で、甲状腺受容体の他のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストを発見する方法において参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、本発明の化合物または標識形態での本発明の化合物を参照化合物として用いることを含む、甲状腺受容体のリガンドを発見する方法を提供する。例えば、そのような方法は、式（Ｉ）の化合物の甲状腺受容体への結合が、甲状腺受容体結合特性、例えば対象の式（Ｉ）の化合物よりも強い甲状腺受容体結合特性を有する他の化合物の存在によって低減される、競合的結合実験を伴うことができる。
【０１３７】
本発明の化合物に対する多数の合成経路が、任意の当業者によって考案することができ、以下に説明する可能な合成経路は、本発明を限定しない。ジアリールエーテルの合成に関して文献中に多くの方法が存在し、例えば、Ｅｖａｎｓ  Ｄ．Ａ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、２９３７〜２９４０、１９９８およびＳａｌａｍｏｎｃｚｙｋ  Ｇ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３８、６９６５〜６９６８、１９９７の２つの参考文献は、甲状腺ホルモン類似体の合成に直接該当する。
【０１３８】
特に、Ｙが、−Ｎ（Ｒａ）−、硫黄、およびメチレンである式（Ｉ）の化合物の合成方法は、文献に一般に記載されている（Ｙが−Ｎ（Ｒａ）−：Ｃｈａｎ  Ｄ．Ｍ．Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、３９、２９３３〜２９３６、１９９８；Ｗｏｌｆｅ  Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８、７２１５、１９９６；Ｄｒｉｖｅｒ，Ｍ．Ｓ．、Ｈａｒｔｗｉｇ，Ｊ．Ｆ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１１８、７２１７、１９９６；Ｆｒｏｓｔ，Ｃ．Ｇ．、Ｍｅｎｄｏｎｃｅ，Ｐ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｉ、２６１５〜２６２３、１９９８による総説中の参考文献を参照されたい；ＹがＳ：Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ、４３、４３４〜４３７、１９４８；Ｄｉｂｂｏ，Ａ．ら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２８９０〜２９０２、１９６１；Ｙｏｋｏｙａｍａ，Ｎ．ら、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  ５、４０１、７７２、１９９５；ＹがＣＨ２：Ｈｏｍｅｒ，Ｌ．、Ｍｅｄｅｍ，Ｈ．Ｈ．Ｇ．、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．、８５、５２０〜５３０、１９５２；Ｃｈｉｅｌｌｉｎｉ，Ｇ．ら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ、５、２９９〜３０６、１９９８）。ＹがＳＯまたはＳＯ２である化合物は、Ｙが硫黄である対応する化合物から適当な酸化剤で酸化することによって合成することができる。
【０１３９】
本発明は、Ｙが酸素、硫黄、ＳＯ、ＳＯ２および−Ｎ（Ｒａ）−から選択される上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物、
【化３４】
2009500305.tif 000011
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記に定義した通りであり、Ｙは、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒａ）−から選択される）を、式（ＩＩＩ）の化合物、
【０１４０】
【化３５】
2009500305.tif 000012
（式中Ｒ２は、上記に定義した通りであり、Ｌは、適当な脱離基である）と、任意選択により適当な塩基の存在下、および任意選択により銅粉の存在下で反応させ、続いて適当な還元剤を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１４１】
適当な脱離基Ｌとして、トリフレート、メシレートおよびハロゲン、例えばフッ素が挙げられる。適当な塩基として、カーボネート、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、アルキルアミン、例えばジイソプロピルアミンまたはトリエチルアミン、およびアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムが挙げられる。当業者によって知られているように、脱離基と塩基の他の組合せを使用することができる。任意選択により、１種または複数種のカップリング試薬を使用してもよい。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１４２】
適当な還元剤として、水素および酸化白金触媒、適当な酸、例えば塩酸中の鉄、またはエタノール中のＳｎＣｌ２が挙げられる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１４３】
式（ＩＩ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
（Ｅ）−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸メチルエステル
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェノキシ）−酢酸メチルエステル
３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−プロピオン酸メチルエステル
（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−ベンゾイルアミノ）−酢酸メチルエステル
Ｎ−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−マロンアミド酸メチルエステル
【０１４４】
式（ＩＩＩ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
１−フルオロ−４−ニトロ−ベンゼン
２−クロロ−４−フルオロ−１−ニトロ−ベンゼン
【０１４５】
本発明は、Ｇが以下の基、
【化３６】
2009500305.tif 000013
である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＶ）の化合物、
【０１４６】
【化３７】
2009500305.tif 000014
（式中、Ｗ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上述した通りである）を適当な塩基の存在下で適当な酸化剤と反応させ、続いて任意選択により、式（Ｉ）に定義された別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１４７】
この反応に用いるのに適した酸化剤として、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウムＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６が挙げられる。
【０１４８】
この反応に用いるのに適した塩基として、金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、または水酸化カリウムが挙げられる。当業者によって知られているように、他の塩基も使用することができる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１４９】
本発明による、式（Ｉ）の化合物の調製または式（Ｉ）の化合物を調製するのに適した中間体の合成のための上記の反応に用いるのに適した、他の適当な条件および試薬は、以下の参考文献に記載されている。
Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ  Ｖ．Ｎ．、Ｓｔｏｙａｎｏｖｉｃｈ  Ｆ．Ｍ．、Ｚｏｌｏｔａｒｓｋａｙａ  Ｏ．Ｙｕ．、Ｃｈｅｒｎｏｂｕｒｏｖａ  Ｅ．Ｉ．、Ｚａｖａｒｚｉｎ  Ｉ．Ｖ．およびＫｒａｙｕｓｈｋｉｎ  Ｍ．Ｍ．、Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、５１、Ｎｏ．１、２００２、１４４〜１４７。
Ｍｉｓｒａ  Ｔ．、Ｇａｎｇｕｌｙ  Ｔ．、Ｋａｍｉｌａ  Ｓ．、Ｂａｓｕ  Ｃ．、Ｄｅ  Ａ．Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、Ｐａｒｔ  Ａ  ５７、２００１、２７９５〜２８０８
Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｔ．、Ｐａｒｄｏｅ  Ｄ．Ａ．およびＰｏｒｔｅｒ  Ｒ．Ａ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４１、２０００、５４１５〜５４１８。
Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．、Ｇａｔｅｓ，Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、１９５６、５３５１〜５３５７。
Ｍａｒｔｉｎ−Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．、Ｇａｔｅｓ，Ｍ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、７８、１９５６、６１７７〜６１８０。
【０１５０】
式（ＩＶ）の好ましい化合物として、３−［３，５−ジブロモ−４−（４−チオアセチルアミノ−フェノキシ）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルが挙げられる。
【０１５１】
本発明は、Ｇが以下の基、
【化３８】
2009500305.tif 000015
である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（Ｖ）の化合物、
【０１５２】
【化３９】
2009500305.tif 000016
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、上記に定義した通りである）を、式（ＶＩ）の化合物、
【０１５３】
【化４０】
2009500305.tif 000017
（式中、Ｒ１は上記に定義した通りである）と適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１５４】
この反応に用いるのに適した酸として塩酸が挙げられる。
【０１５５】
当業者によって知られているように、他の酸も使用することができる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１５６】
本発明による、式（Ｉ）の化合物の調製または式（Ｉ）の化合物を調製するのに適した中間体の合成のための上記の反応に用いるのに適した、他の適当な条件および試薬は、以下の参考文献に記載されている。
Ｐ．Ｒｉｅｈｍら、Ｂｅｒ．、１８８５、１８、２２４５；１８８６、１９、１３９４；同著者、Ａｎｎ．、１８８７、２３８、９。
Ｒ．Ｇ．Ｇｏｕｌｄ、Ｗ．Ａ．Ｊａｃｏｂｓ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９３９、６１、２８９０。
Ｌ．Ｋｎｏｒｒ、Ａｎｎ．、１８８６、２３６、６９；１８８８、２４５、３５７、３７８。
Ｊ．Ｐｏｌａｎｓｋｉ、Ｆ．Ｚｏｕｈｉｒｉ、Ｌ．Ｊｅａｎｓｏｎ、Ｄ．Ｄｅｓｍａｅｌｅ、Ｊ．ｄ’Ａｎｇｅｌｏ、Ｊ．−Ｆ．Ｍｏｕｓｃａｄｅｔ、Ｒ．Ｇｉｅｌｅｃｉａｋ、Ｊ．ＧａｓｔｅｉｇｅｒおよびＭ．Ｌｅ  Ｂｒｅｔ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００２、４５、４６４７。
Ｈ．Ｚ．Ｓｙｅｄａ  Ｈｕｍａ、Ｒ．Ｈａｌｄｅｒ、Ｓ．Ｓｉｎｇｈ  Ｋａｌｒａ、Ｊ．ＤａｓおよびＪ．Ｉｑｂａｌａ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２００２、４３、６４８５。
Ｊ．Ｓ．Ｙａｄａｖ、Ｂ．Ｖ．Ｓ．Ｒｅｄｄｙ、Ｒ．Ｓｒｉｎｉｖａｓａ  Ｒａｏ、Ｖ．Ｎａｖｅｅｎｋｕｍａｒ、Ｋ．Ｎａｇａｉａｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、２００３、１０、１６１０。
Ａ．Ｇ．Ｏｓｂｏｒｎｅ、Ｊ．Ｍ．Ｂｕｌｅｙ、Ｈ．Ｃｌａｒｋｅ、Ｒ．Ｃ．Ｈ．ＤａｋｉｎおよびＰ．ｌ．Ｐｒｉｃｅｂ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１；１９９３、２７４７。
Ｍａｂｉｒｅ，Ｄ．；Ｃｏｕｐａ，Ｓ．；Ａｄｅｌｉｎｅｔ，Ｃ．；Ｐｏｎｃｅｌｅｔ，Ａ．；Ｓｉｍｏｎｎｅｔ，Ｙ．；Ｖｅｎｅｔ，Ｍ．；Ｗｏｕｔｅｒｓ，Ｒ．；Ｌｅｓａｇｅ，Ａ．Ｓ．Ｊ．；Ｂｅｉｊｓｔｅｒｖｅｌｄｔ，Ｌ．Ｖ．；Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｆ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；２００５；４８（６）、２１３４。
【０１５７】
式（Ｖ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオン酸メチルエステル
（Ｅ）−３−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ］−酢酸メチルエステル
Ｎ−［４−（４−アミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−マロンアミド酸メチルエステル
【０１５８】
式（ＶＩ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
（Ｅ）−ヘプタ−３−エン−２−オン
（Ｅ）−ヘキサ−３−エン−２−オン
（Ｅ）−ヘプタ−４−エン−３−オン
【０１５９】
本発明は、Ｇが以下の基、
【化４１】
2009500305.tif 000018
である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＶＩＩ）の化合物、
【０１６０】
【化４２】
2009500305.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、上記に定義した通りであり、Ｌ１およびＬ２は適当な脱離基である）を、式（ＶＩＩＩ）のヒドラジン化合物、
【０１６１】
【化４３】
2009500305.tif 000020
（式中、Ｒ１０は、上記に定義した通りである）と反応させ、続いて任意選択により、式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１６２】
適当な脱離基Ｌ１およびＬ２として、ハロゲン、例えばブロミドが挙げられる。
【０１６３】
当業者によって知られているように、他の脱離基も使用することができる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１６４】
本発明による、式（Ｉ）の化合物の調製または式（Ｉ）の化合物を調製するのに適した中間体の合成のための上記の反応に用いるのに適した、他の適当な条件および試薬は、以下の参考文献に記載されている。
Ｌ．Ｇ．ＦｅｄｅｎｏｋおよびＮ．Ａ．Ｚｏｌｎｉｋｏｖａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、４４、２００３、５４５３。
Ｍ．ＴａｋａｈａｓｈｉおよびＤ．Ｓｕｇａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９８、９８６。
Ｍ．Ｄｅ  Ａｎｇｅｌｉｓ、Ｆａｂｉｏ  Ｓｔｏｓｓｉ、Ｋ．Ａ．Ｃａｒｌｓｏｎ、Ｂ．Ｓ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、およびＪ．Ａ．Ｋａｔｚｅｎｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、１１３２。
【０１６５】
本発明は、Ｇが以下の基、
【化４４】
2009500305.tif 000021
である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＸ）の化合物、
【０１６６】
【化４５】
2009500305.tif 000022
（式中、Ｒ１０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、上記に定義した通りである）を、式（Ｘ）の化合物、
【０１６７】
【化４６】
2009500305.tif 000023
（式中、Ｒ１は、上記に定義した通りであり、Ａは、Ｈ、ＯＨ、ＣｌまたはＯＣＯＲ基であり、ＲはＣ１〜４アルキル基である）と、適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１６８】
この反応に用いるのに適した酸として、亜硫酸水素ナトリウムが挙げられる。
【０１６９】
当業者によって知られているように、他の酸も使用することができる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１７０】
本発明による、式（Ｉ）の化合物の調製または式（Ｉ）の化合物を調製するのに適した中間体の合成のための上記の反応に用いるのに適した、他の適当な条件および試薬は、以下の参考文献に記載されている。
Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｒ．Ｊ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；１４；１０；２００４；２４３３。
Ｕｚｕｎｏｇｌｕ，Ｓ；Ｔｏｓｕｎ，Ａ．Ｕ．；Ｏｅｚｄｅｎ，Ｔ．；Ｙｅｓｉｌａｄａ；Ｅ．；Ｂｅｒｋｅｍ，Ｒ．；Ｆａｒｍａｃｏ；５２；１０；１９９７；６１９。
Ｇｏｅｋｅｒ，Ｈ．；Ｋｕｓ，Ｃ．；Ｂｏｙｋｉｎ，Ｄ．Ｗ．；Ｙｉｌｄｉｚ，Ｓ．；Ａｌｔａｎｌａｒ，Ｎ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；１０；８；２００２；２５８９。
Ｓｉｎｇｈ，Ｍ．Ｐ．；Ｓａｓｍａｌ，Ｓ．；Ｌｕ，Ｗ．；Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ；Ｍ．Ｎ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；１０；２０００；１３８０。
Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｃ．ら；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；１４；１２；２００４；３１９５。
Ｌｅｅ，Ｉｎ−Ｓｏｏｋ  Ｈａｎ；Ｊｅｏｕｎｇ，Ｅ．Ｈ；Ｋｒｅｅｖｏｙ，Ｍ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１９；１１；１９９７；２７２２。
Ｂａｕｄｙ，Ｒ．Ｂ．；Ａｂｏｕ−Ｇｈａｒｂｉａ，Ｍ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．；４４；１０；２００１；１５１６。
【０１７１】
式（ＩＸ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
３−［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（４−アミノ−３−イソプロピルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−２−フルオロ−プロピオン酸メチルエステル
３−［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
（Ｅ）−３−［４−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−アクリル酸メチルエステル
［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェノキシ］−酢酸メチルエステル
［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−ベンゾイルアミノ］−酢酸メチルエステル
Ｎ−［４−（４−アミノ−３−メチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−マロンアミド酸メチルエステル
Ｎ−［４−（４−アミノ−３−エチルアミノ−フェノキシ）−３，５−ジブロモ−フェニル］−マロンアミド酸メチルエステル
【０１７２】
式（Ｘ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
２−メチル−プロピオンアルデヒド
４−メチル−ベンズアルデヒド
４−ブロモ−ベンズアルデヒド
３−メトキシ−ベンズアルデヒド
【０１７３】
本発明は、Ｇが以下の基、
【化４７】
2009500305.tif 000024
である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＩ）の化合物、
【０１７４】
【化４８】
2009500305.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＹおよびＷは、上記に定義した通りである）を、適当な酸の存在下で反応させ、続いて任意選択により、式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１７５】
この反応に用いるのに適した酸として、酢酸が挙げられる。
【０１７６】
当業者によって知られているように、他の酸も使用することができる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１７７】
式（ＸＩ）の好ましい化合物として、
エチル（３，５−ジブロモ−４−｛３−（イソプロピルアミノ）−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝−フェノキシ）アセテートが挙げられる。
【０１７８】
上述した式（ＸＩ）の化合物は、式（Ｖ）の出発材料、
【化４９】
2009500305.tif 000026
から、式（Ｖ）の化合物を、式（ＸＩＩ）、
【０１７９】
【化５０】
2009500305.tif 000027
（式中、Ｒ１は、上記に定義した通りであり、Ａは、適当な脱離基、例えばＣｌである）の化合物と、適当な塩基、例えばピリジンなどの有機アミンの存在下で反応させ、続いてアミノ基の導入、例えばニトロ化およびその後の適当な試薬を用いる還元を行い、続いてこのアミノ基にＲ１０基を組み込むことによって調製することができる。
【０１８０】
各ステップについて、反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。任意のステップは、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１８１】
式（Ｖ）の好ましい化合物として、
メチル［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェノキシ］アセテート）
が挙げられる。
【０１８２】
式（ＸＩＩ）の好ましい化合物として、
３−メチルブチリルクロリド
が挙げられる。
【０１８３】
本発明は、Ｙがメチレンである上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
【化５１】
2009500305.tif 000028
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義した通りであり、Ｂは、基−Ｗ−Ｒ５への変換に適した基である）を、式（ＸＩＶ）の化合物、
【０１８４】
【化５２】
2009500305.tif 000029
（式中、Ｒ２は上記に定義した通りであり、Ｘは、適当な脱離基である）と、適当な塩基の存在下で反応させ、続いて基Ｂを基−Ｗ−Ｒ５に変換し、適当な還元剤を用いてニトロ基をアミノ基に還元し、続いて式（Ｉ）の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１８５】
適当な脱離基Ｘとして、ハロゲン、例えばクロリドが挙げられる。適当な塩基として、リチウムジイソプロピルアミドまたはｔ−ブチルリチウムが挙げられる。当業者によって知られているように、脱離基と塩基の他の組合せを使用することができる。任意選択により、１種または複数種のカップリング試薬を使用してもよい。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１８６】
適当な基Ｂとして、アルキル基、例えば、メチルが挙げられる。基Ｂの基−Ｗ−Ｒ５への変換は、当業者に知られている１種または複数種の適当な官能基変換反応を用いることによって実現することができる。
【０１８７】
適当な還元剤として、水素および酸化白金触媒、適当な酸、例えば塩酸中の鉄、またはエタノール中のＳｎＣｌ２が挙げられる。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１８８】
式（ＸＩＩＩ）の好ましい化合物として、１，３−ジブロモ−５−メチル−ベンゼンが挙げられる。
【０１８９】
式（ＸＩＶ）の好ましい化合物として、ｐ−ニトロベンジルクロリドが挙げられる。
【０１９０】
本発明は、Ｙが、酸素、硫黄または−Ｎ（Ｒａ）−から選択される、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＩＩ）の化合物、
【化５３】
2009500305.tif 000030
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記に定義した通りであり、Ｙ’は、ＯＨ、ＳＨまたはＮＲａＨである）を、式（ＸＶ）の化合物、
【０１９１】
Ｇ−Ｚ
（ＸＶ）
（式中、Ｇは、例えば、
【化５４】
2009500305.tif 000031
から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２およびｎは、上記に定義した通りであり、Ｚは、適当な脱離基である）と、任意選択により適当な塩基の存在下、および任意選択により銅粉の存在下で反応させ、続いて、存在する場合、任意選択により保護基を除去し、および任意選択により、本発明の別の化合物に変換するステップを含む方法も提供する。
【０１９２】
適当な脱離基Ｚとして、ハロゲンおよびホウ素誘導体、例えばフルオライドが挙げられる。適当な塩基として、カーボネート、アルキルアミンおよびアルカリ金属水酸化物、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ジイソプロピルアミンおよびトリエチルアミンが挙げられる。当業者によって知られているように、脱離基と塩基の他の組合せを使用することができる。任意選択により、１種または複数種のカップリング試薬を使用してもよい。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱することができる。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１９３】
基Ｙ’とＺは、交換して、脱離基を（ＩＩ）のフラグメント（求核置換基、Ｚ）内とし、求電子遊離基Ｙ’を（ＸＶ）のフラグメント内とすることができるだろう。
【０１９４】
式（ＩＩ）の好ましい化合物として以下のものが挙げられる。
メチル３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
メチル（Ｅ）−３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アクリレート
メチル（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェノキシ）アセテート
メチル３−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシフェニル）−２−フルオロ−プロパノエート
メチル（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシベンゾイルアミノ）アセテート
【０１９５】
本発明は、Ｙがメチレンである、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、式（ＸＶＩ）の化合物、
【化５５】
2009500305.tif 000032
（式中、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、上記に定義した通りであり、Ｙ’は、ＣＨＯ−である）を、式（ＸＶＩＩ）の化合物、
【０１９６】
Ｇ−Ｚ
（ＸＶＩＩ）
（式中、Ｇは、例えば、
【化５６】
2009500305.tif 000033
から選択される基であり、Ｒ１、Ｒ１０、Ｒ２およびｎは、上記に定義した通りであり、Ｚは、例えばリチウムまたはＭｇＢｒもしくはＭｇＣｌなどのＭｇ−ハライドとすることができる。）と反応させるステップを含む方法も提供する。あるいは、Ｚは、Ｓｎ、Ｐｄ、ＢまたはＣｕの誘導体とすることができる。
【０１９７】
当業者によって知られているように、アルデヒドへの求核攻撃を生じる他の組合せを使用することができる。任意選択により、１種または複数種のカップリング試薬を使用してもよい。反応混合物は、室温で撹拌するか、または出発材料が消費されるまで加熱することができる。反応は、保護基が存在する状態で行うことができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は、当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【０１９８】
基Ｙ’とＺは、交換して、脱離基を（ＸＶＩ）のフラグメント（金属置換基、Ｚ）内とし、アルデヒドを（ＸＶＩＩ）のフラグメント内とすることができるだろう。
【実施例】
【０１９９】
以下の化合物は、本発明の化合物、または適切な場合、本発明に用いるための化合物を例示する。
【０２００】
一般的な実験条件
化合物は、異なるブランドの５０ｍｍ＊２．１ｍｍ、５μＣ８カラムを備えた、＋／−交互ＡＰＩによるＨＰＬＣ−ＭＳで分析した。溶出は、０．０５％ギ酸／アセトニトリル、または０．０５％酢酸アンモニウム／アセトニトリルで行った。
【０２０１】
計算したＭＷは同位体平均であり、「実測質量」はＬＣ−ＭＳで検出された最も豊富な同位体を基準とする。
【０２０２】
中間体１
メチル３−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロパノエート
【化５７】
2009500305.tif 000034
【０２０３】
ｐ−フルオロニトロベンゼン（２１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）プロパノエート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４１０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を窒素でパージし、１３０℃で１７時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をシリカで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０：０から５：５）により精製することによって、メチル３−［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエートを白色固体として得た（５０４ｍｇ、収率：７４％）。
【０２０４】
メチル３−［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］プロパノエート（５０５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、酢酸（２５ｍｌ）と水（３ｍｌ）の撹拌した溶液に、鉄粉（３０８ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０℃で１７時間撹拌した。酢酸を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０：０から９：１）により精製することによって、表題化合物（３１０ｍｇ）を７２％の収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝４３０．４（ＭＷｃａｌｃ＝４２９．１）。
【０２０５】
中間体２
メチル４−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］ブタノエート
【化５８】
2009500305.tif 000035
【０２０６】
ｐ−フルオロ−ニトロベンゼン（２８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、メチル３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジブロモフェニル）ブタノエート（７０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３ｍｌ）溶液を窒素でパージし、１３０℃に１７時間加熱した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機相をシリカで脱水し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １０：０から５：５）により精製することによって、メチル３−［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ブタノエートを白色固体として得た（５４１ｍｇ、５７％）。
【０２０７】
メチル３−［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］ブタノエートを、酢酸（１８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中に溶解させ、鉄粉（３１０ｍｇ、５当量）を加えた。この反応混合物を、窒素下、室温で１７時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発後、粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １０：０から９：１）によって精製した。蒸発により、表題化合物（３１０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
【０２０８】
中間体３
エチル［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェノキシ］アセテート
【化５９】
2009500305.tif 000036
【０２０９】
室温で、ナトリウムメトキシド（２．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−５−フルオロ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（４ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物に水（２０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、希塩酸およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。この粗混合物は、さらに精製することなく直ちに用いた。
【０２１０】
三フッ化ホウ素−硫化メチル複合体（１Ｍ、１２．８ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、粗１，３−ジブロモ−５−メトキシ−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（４．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）の、撹拌し、冷却した（ドライアイス−アセトン浴）ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、１滴ずつ加えた。この混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応混合物を、真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を希塩酸、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ２０：１）により精製することによって、２．５ｇ（６４．３％）の３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノールを、淡黄色油として得た。
【０２１１】
０℃で、ブロモ酢酸エチル（２．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を、３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノール（５．２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．６ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、アセトン（１５０ｍＬ）中の混合物に加えた。周囲温度で４時間撹拌した後、この混合物を真空で濃縮した。残留物に酢酸エチルを加え、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮することによって、エチル［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ］アセテートの粗混合物を得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２１２】
エチル［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノキシ］アセテート（３．８ｇ、８ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（９ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を真空で濃縮し、残留物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を水酸化ナトリウム（２５％水溶液）およびブラインで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４：１から２：１）により精製することによって１．２ｇ（６４．３％）のエチル［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェノキシ］アセテートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝４４６．３（ＭＷｃａｌｃ＝４４５．１）。
【０２１３】
中間体４
エチル（２Ｅ）−３−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］アクリレート
【化６０】
2009500305.tif 000037
【０２１４】
３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェノール（２．５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の混合物を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）の、０℃のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に１滴ずつ加えた。この混合物を室温まで到達させ、一晩撹拌した。この反応混合物を、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネートを含有する、得られた残留物は、さらに精製することなく用いた。
【０２１５】
３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）フェニルトリフルオロメタンスルホネート（３４０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、エチルアクリレート（８５μＬ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１２９μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ）の、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒボンベ内に置き、１１０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ９．５：０．５）により精製することによって、１２９ｍｇのエチル（２Ｅ）−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］アクリレートを得た。
【０２１６】
エチル（２Ｅ）−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］アクリレート（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。周囲温度まで冷却した後、この混合物を真空で濃縮し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機相を、水酸化ナトリウム（２５％水溶液）およびブラインで洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４：１から２：１）により精製することによって２１０ｍｇのエチル（２Ｅ）−３−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］アクリレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍｆｏｕｎｄ＝４４１．９（ＭＷｃａｌｃ＝４４１．１）。
【０２１７】
中間体５
メチルＮ−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモベンゾイル］グリシネート
【化６１】
2009500305.tif 000038
【０２１８】
水浴中で、氷酢酸（８０ｍＬ）中の臭素（５．７５ｍｌ、５４．６ｍｍｏｌ）を、ｐ−クレゾール（５．９ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）の、酢酸（１２ｍＬ）と水（３３ｍＬ）の溶液中に１滴ずつ加えた。この反応溶液を、室温でさらに０．５時間撹拌し、水（２００ｍＬ）中に注いだ。沈殿物を収集し、酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶によって精製した。２，６−ジブロモ−４−メチルフェノール（１３．２ｇ）を９１％の収率で得た。
【０２１９】
水素化ナトリウム（０．４６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を、ヘキサンで予洗し（石炭油／灯油を除去するため）、メタノール（４１ｍＬ、無水）中に慎重に溶解させた。２，６−ジブロモ−４−メチルフェノール（３．４３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を、この塩基性溶液に加えた。溶媒を蒸発させることによって、白色固体を得た。この固体は、ジメチルスルホキシド（１８．５ｍＬ、無水）およびｐ−ジニトロベンゼン（１．９０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）と混合し、９０℃で１６時間加熱した（無水条件）。この反応混合物を、５００ｍＬの水／氷中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水酸化ナトリウム水溶液（５％、２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製することによって、１，３−ジブロモ−５−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）−ベンゼン（２．６ｇ）を５９％の収率で得た。
【０２２０】
１，３−ジブロモ−５−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ）ベンゼン（２．６０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をピリジン（３０ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中に溶解させ、還流温度まで加熱した。過マンガン酸カリウム（８．５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）を、分割して還流溶液に加え、この混合物を冷却させ、室温で６時時間撹拌した。この反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過した。溶媒の蒸発後に得た残留物を、塩酸（２Ｍ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水酸化ナトリウム（５％、水溶液）で洗浄した。このアルカリ溶液を塩酸で酸性化し、アセテートで抽出した。合わせた酢酸エチル相を乾燥させ、濃縮することによって、３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）安息香酸（２．０ｇ）を７１％の収率で得た。
【０２２１】
３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロフェノキシ）安息香酸（１．６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、グリシンメチルエステル（塩酸塩、１．５４ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（３．２２ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（２．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。トリエチルアミン（１．６ｍＬ  １１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（または水で予洗した）による直接精製により、メチルＮ−［４−（４−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモベンゾイル］グリシネート（１．４ｇ）を、７５％の収率で得た。
【０２２２】
メチルＮ−［４−（４−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモベンゾイル］グリシネート（１．４５ｇ、３ｍｍｏｌ）および酸化白金（７２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ．）を、酢酸エチル（１２０ｍＬ）中に懸濁させ、常圧下で３０時間、水素化した。この反応溶液を、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メチルＮ−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモベンゾイル］グリシネート（１．０ｇ）を、７５％の収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍｆｏｕｎｄ＝４５８．７（ＭＷｃａｌｃ＝４５８．１）。
【０２２３】
キノリンの調製
実施例１〜２５を調製するための一般的な手順
塩酸（６Ｎ、２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なアニリン（１．０当量）（例えば、メチル３−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロパノエート）の還流溶液に、ジオキサン（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の適切なアルデヒド／ケトン（例えば、（Ｅ）−ヘプタ−３−エン−２−オン）（１．２当量）を１滴ずつ加えた。得られた混合物を、弁を閉じて還流させながら２時間加熱した。室温まで冷却した後、最初に水、次いでメタノールを用いて、Ｃ−１８  ＳＰＥカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ０．５ｇ）を通して混合物を溶出した。粗生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８）移動相：溶媒Ａ．０．５％のギ酸を含む水；５溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：Ａ８０％からＡ５％）を用いて精製することによって、所望のキノリン（例えば、３−｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸）を得た。
【０２２４】
実施例２６〜２８の調製
マロン酸（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびエチル［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェノキシ］アセテート（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、オキシ塩化リン（１００μＬ）中に溶解させた。この混合物を、穏やかに還流させながら３時間沸騰させた。冷却した混合物は、最初に水、次いでメタノールを用いて、Ｃ−１８  ＳＰＥカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ０．５ｇ）を通して溶出した。
【０２２５】
粗生成物をメタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８）移動相：溶媒Ａ．０．５％のギ酸を含む水；５溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：Ａ８０％からＡ５％）を用いて精製した。｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸、｛３，５−ジブロモ−４−［（４−クロロ−２−ヒドロキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸および｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジヒドロキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸の３種の化合物を単離した。
【０２２６】
実施例２９〜３０の調製
エチル｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジクロロキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝アセテートをメタノール（０．５ｍＬ）中に溶解させ、ナトリウムメトキシド（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を、弁を閉じて還流させて一晩撹拌した。粗生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８）移動相：溶媒Ａ．０．５％のギ酸を含む水；５溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：Ａ８０％からＡ５％）を用いて精製することによって｛３，５−ジブロモ−４−［（２，４−ジメトキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸および｛３，５−ジブロモ−４−［（４−クロロ−２−メトキシキノリン−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸を得た。
【０２２７】
実施例３１〜３３を調製するための一般的な手順Ｂ
炭酸カリウム（３当量）、適切なキノリン（１当量）（例えば、６−ヒドロキシキノリン）（市販の、またはパラアミノフェノールから調製した）、および適切なヨードベンゼン（例えば、３，５−ジブロモ−４−ヨードニトロベンゼン）（１当量）の、ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の撹拌した混合物を、７０℃で１８時間加熱した。ジエチルエーテルおよび塩化アンモニウム（飽和水溶液）で希釈した後、この混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機層を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。揮発性物質を除去した後、ジクロロメタン／ジエチルエーテル（１：１）とともにシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、所望のビフェニルエーテル（例えば、６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン）を溶出した。
【０２２８】
ビフェニルエーテル（例えば、６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン）（１当量）および塩化スズ（ＩＩ）（５当量）を、エタノール（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解させ、還流させて３時間撹拌した。酢酸エチルおよび炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を、反応物に加えた。有機層を分離し、乾燥させた（硫酸マグネシウム）。粗生成物を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２．５当量）を加え、続いてエチルマロニルクロリド（１．５当量）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。塩化アンモニウム（飽和水溶液）を加え、生成物を酢酸エチル中に抽出し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残っている残留物をジオキサン（８ｍＬ／ｍｍｏｌ）中に再溶解させ、水酸化カリウム（２５ｍＬ／ｍｍｏｌ、２Ｍ）で処理した。反応物を３時間撹拌し、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）によって精製し、これにより所望の酸（例えば、３−｛［３，５−ジブロモ−４−（キノリン−６−イルオキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸）を得た。
【０２２９】
【化６２】
2009500305.tif 000039
【０２３０】
【表１−１】
2009500305.tif 000040
【表１−２】
2009500305.tif 000041
【表１−３】
2009500305.tif 000042
【０２３１】
実施例３４
（｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）酢酸
【化６３】
2009500305.tif 000043
【０２３２】
１，３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（０．２５ｇ、１ｍｍｏｌ）の−７８℃のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のｐ−ニトロベンジルクロリド（０．２６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を１６時間撹拌し、室温に到達させた。水およびジエチルエーテルを加え、この混合物をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、乾燥させた。溶媒を留去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘプタン  １：３）により精製することによって、０．１５ｇ（４０％の収率）の純粋な１，３−ジブロモ−５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）ベンゼンを得た。
【０２３３】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１，３−ジブロモ−５−メチル−２−（４−ニトロベンジル）ベンゼン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、テトラクロロメタン（２ｍＬ）中の混合物に加えた。この混合物を還流させて１時間撹拌した。ジクロロメタンとともにシリカを通して濾過し、続いて溶媒を蒸発させて、粗生成物（１，３−ジブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−ニトロベンジル）ベンゼン）を得た。これをジオキサン（３ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム（６ｍＬ、水溶液  ２Ｍ）を加えた。この混合物を一晩還流した。抽出（ジクロロメタン、相分離器）および蒸発により、３３ｍｇの乾燥した粗生成物（［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル］メタノール）を、６２％の粗収率で得て、これをさらに精製することなく用いた。
【０２３４】
［３，５−ジブロモ−４−（４−ニトロベンジル）フェニル］メタノール（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（６．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え、生成物を抽出し、乾燥させ、蒸発させた。残留物をエタノール（３ｍＬ）中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、還流させて２時間撹拌した。酢酸エチルおよび炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、生成物を抽出し、乾燥させ、蒸発させた。この生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製することによって、１０ｍｇの［４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジブロモベンジルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを２５％の収率で得た。
【０２３５】
［４−（４−アミノベンジル）−３，５−ジブロモベンジルオキシ］酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、キノリンの調製について前述した一般的な方法を適用して、（｛３，５−ジブロモ−４−［（４−メチル−２−プロピルキノリン−６−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）酢酸に変換し、０．６１ｍｇのキノリン（６％の収率）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝５２２．１（ＭＷｃａｌｃ＝５２１．２）。
【０２３６】
実施例３５
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（（２−［（メチルアミノ）カルボニル］キノリン−６−イル）オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
【化６４】
2009500305.tif 000044
【０２３７】
撹拌子を備えた４ｍＬのバイアルを炉乾燥した。５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０７６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（０．０５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、続いて無水エタノール（２．７ｍＬ）を加えた。塩化スズ（ＩＩ）（乾燥）（０．４３ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５当量）、塩化亜鉛（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ、５当量）、および４Åのモレキュラーシーブ（約０．１ｇ）をこの溶液に加えた。次いでこの混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で３時間加熱した。次いで反応物を室温まで冷却した。この混合物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移し、これを水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物は、シリカカラムでのクロマトグラフィー（勾配  酢酸エチル／ヘプタン）によって精製した。所望のエチル６−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレートを２７％の収率（２６ｍｇ）で得た。
【０２３８】
エチル６−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシレート（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）にメタノール中のメチルアミン（４ｍＬ、２Ｍ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。追加のメタノール中のメチルアミン（２ｍＬ、２Ｍ）を加え、反応物を再度一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  １：９）により精製することによって、メチル６−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシルアミド（１４ｍｇ、５８％）を得た。
【０２３９】
メチル６−ヒドロキシキノリン−２−カルボキシルアミド（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中に溶解させた。１，３−ジブロモ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（２８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７５℃で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、有機相を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮することによって４３ｍｇの粗６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミドを得て、これをそのまま用いた。
【０２４０】
粗６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミドをエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）水和物（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、３時間還流した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移し、これを炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残っている残留物を、シリカでのクロマトグラフィー（勾配  ジエチルエーテル／ジクロロメタン）によって精製した。所望の６−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミドを、２段階にわたって８６％の収率（２９ｍｇ）で得た。
【０２４１】
６−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移し、これを塩化アンモニウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム（２Ｍ、６ｍＬ）で処理し、２時間撹拌することによって加水分解した。セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）を用いる精製によって、所望の３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−［（メチルアミノ）カルボニル］キノリン−６−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸が得られ、２段階にわたって２８％の収率で得た（９ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝５３８．４（ＭＷｃａｌｃ＝５３７．２。）
【０２４２】
実施例３６
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝キノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
【化６５】
2009500305.tif 000045
【０２４３】
２−メチルキノリン−６−オール（１６０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（４１０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４２０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、７５℃で一晩撹拌した。ジエチルエーテルを加え、有機相を塩化アンモニウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ジクロロメタン  １：９）により精製することによって、６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルキノリン（３００ｍｇ、６８％の収率）を得た。
【０２４４】
６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチルキノリン（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（１０ｍＬ）中に溶解させた。過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（０．１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を一晩還流し、次いで濃縮することによって、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（エチルエーテル／ジクロロメタン）により精製することによって、２−（ブロモメチル）−６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン（１４２ｍｇ、４０％の収率）を得た。
【０２４５】
アンモニア（５ｍＬ、メタノール中に７Ｍ）中の２−（ブロモメチル）−６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をマイクロ波（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢからの自動Ｅｍｒｙｓ（商標）Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ単一モードマイクロ波反応器）で加熱した（１３０℃、１５分）。この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  ２：８）により精製することによって、１−［６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−２−イル］メタンアミン（３２ｍｇ、３１％の収率）を得た。
【０２４６】
１−［６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−２−イル］メタンアミン（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を、塩化メタンスルホニル（５μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  ５：９５）により精製することによって、Ｎ−｛［６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、５８％）を得た。
【０２４７】
粗Ｎ−｛［６−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）キノリン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（１．６ｍＬ）中に溶解させ、塩化スズ（ＩＩ）水和物（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間還流した。次いで、この反応物を、室温まで冷却し、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移した。有機相を、炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、粗Ｎ−｛［６−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）キノリン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミドを得た。
【０２４８】
粗Ｎ−｛［６−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）キノリン−２−イル］メチル｝メタンスルホンアミドを、無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中に溶解させ、トリエチルアミン（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）およびエチルマロニルクロリド（１２μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、室温で一晩撹拌した。この反応物を、酢酸エチルを用いて分液漏斗に移した。有機相を、塩化アンモニウム（飽和水溶液）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ジオキサン（２ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム（６ｍＬ、２Ｍ）で処理し、２時間撹拌することによって加水分解した。セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）を用いる精製によって、７ｍｇの所望の３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝キノリン−６−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸が得られ、３段階にわたって３０％の収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝５８７．９（ＭＷｃａｌｃ＝５８７）。
【０２４９】
ベンゾチアゾールの調製。
実施例３７〜３８の調製するための一般的な手順Ｃ
水中のフェロシアン化カリウム（３．８当量）のスラリー（１ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、水中１０％水酸化ナトリウム中の適切なチオアミド（例えば、メチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［４−（エタンチオイルアミノ）フェノキシ］フェニル｝プロパノエート）（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。この混合物を、最初に水、次いでメタノールを用いて、Ｃ−１８  ＳＰＥカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ  ０．５ｇ）を通して溶出し、これは、粗生成物を含んでいた。この粗生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８）移動相：溶媒Ａ．０．５％のギ酸を含む水；５溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：Ａ８０％からＡ５％）を用いて精製することによって、所望のベンゾチアゾール（例えば、３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸）を得た。
【０２５０】
【化６６】
2009500305.tif 000046
【０２５１】
【表２】
2009500305.tif 000047
【０２５２】
ベンズイミダゾールの調製。
実施例３９〜４６を調製するための一般的な手順Ｄ
適切なアニリン（例えば、メチル［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェノキシ］アセテート）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）および適切な酸塩化物（例えば、３−メチルブチリルクロリド）（１．２当量）を加えた。この混合物を室温で１７時間撹拌した。塩酸（２Ｍ、水溶液）で酸性化した後、生成物を、相分離器を用いてクロロホルムで抽出した。溶媒を蒸発させ、ピリジンの最後の残りは、トルエンと共蒸発させた。得られた残留物は、所望のアミド（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝フェノキシ）アセテート）を含んでおり、さらに精製することなく用いた。
【０２５３】
適切なアミド（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝フェノキシ）アセテート）の酢酸（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、０℃に冷却し、硫酸（１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１０分冷却した後、発煙硝酸（１．８当量）を加えた。この溶液を０℃で１時間、次いで室温で１７時間撹拌した。氷を加えることによって反応をクエンチした。この混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させることによって、所望のニトロ誘導体（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ｝フェノキシ）アセテート）を得た。これは、さらに精製することなく用いることができた。
【０２５４】
酸化白金（０．４当量）を、適切なニトロ誘導体（例えば、エチル（３，５−ジブロモ−４−｛４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］−３−ニトロフェノキシ｝フェノキシ）アセテート）の酢酸エチル溶液に加え、この混合物を、１．２バールの圧力の水素下、２０℃で１７時間撹拌した。残留物を、酢酸エチルですすいだセライトパッドを通して濾過した。溶媒を蒸発することにより、所望のアニリン（例えば、メチル（４−｛３−アミノ−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝−３，５−ジブロモフェノキシ）アセテート）を得た。これは、さらに精製することなく用いることができた。
【０２５５】
０℃で、ボランジメチルスルフィド（１Ｍ、６当量）を、適切なアニリン（例えば、メチル（４−｛３−アミノ−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝−３，５−ジブロモフェノキシ）アセテート）（１当量）および酢酸（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（６５ｍｌ／ｍｍｏｌ）、無水アセトン（１６ｍＬ／ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（６５ｍｌ／ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加えた。この反応混合物を１７時間撹拌した。酢酸エチルおよび塩酸（２Ｍ）を加え、水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、所望の第２級アミン（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛３−（イソプロピルアミノ）−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝フェノキシ）アセテート）を含有する、得られた粗混合物を、さらに精製することなく環化させた。
【０２５６】
この反応で、エチルでアルキル化されたアニリン（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛３−（エチルアミノ）−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝フェノキシ）アセテート）を副産物として得た。これは、同じ手順を用いて環化させた。
【０２５７】
適切な第２級アミン誘導体（例えば、メチル（３，５−ジブロモ−４−｛３−（イソプロピルアミノ）−４−［（３−メチルブタノイル）アミノ］フェノキシ｝フェノキシ）アセテート）の酢酸（５０ｍＬ／ｍｍｏｌ）溶液を、８０℃で１７時間撹拌した。酢酸を蒸発させた後、残留物を、テトラヒドロフラン中に溶解させ、水酸化リチウム（１Ｍ）を加えた。２０℃で１７時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析により、出発材料が消費されたことが明らかになった。塩酸（２Ｍ）で酸性化した後、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過した後、残留物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）により精製することによって、予期された酸（例えば、｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェノキシ｝酢酸を得た。
【０２５８】
【化６７】
2009500305.tif 000048
【０２５９】
【表３】
2009500305.tif 000049
【０２６０】
実施例４７
３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸
【０２６１】
メチル３−［４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］−２−フルオロプロパノエート（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液中に、ピリジン（２２μＬ、２．５当量）およびクロロアセチルクロリド（１７μＬ、１．１当量）を加えた。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物に、ジクロロメタンおよび塩酸（２Ｍ）を加え、相分離器で相を分離した。蒸発後、粗生成物を、シリカＳＰＥカラム（ヘプタン／酢酸エチル  ７：３）で濾過し、５０ｍｇのメチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパノエートを黄色固体として得た。これは、さらに精製することなく用いた。収率８５％。
【０２６２】
メチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［４−（２−クロロアセチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパノエート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、１．３当量）を加え、続いてメタンスルフィン酸ナトリウム塩（１０ｍｇ、１．１当量）を加えた。この反応物を、周囲温度で７２時間放置した。この水性混合物を、１に近いｐＨまで酸性化して沈殿物を生じさせた。ジクロロメタンを加え（５×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブラインで洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、溶解させ、シリカで脱水した。シリカ（ジクロロメタン中の０％〜１０％メタノール）による濾過によって、４５ｍｇのメチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［４−（２−メタンスルホニルアセチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパノエートを得た。
【０２６３】
メチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［４−（２−メタンスルホニルアセチルアミノ）−３−ニトロフェノキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパノエート）（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の、撹拌した１：９水／酢酸（３．５ｍＬ）溶液に、鉄粉（２０ｍｇ、５当量）を加えた。２０℃で５時間撹拌した後、ＬＣＭＳ分析により、出発材料が消費されたことが明らかになった。この溶液を、酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。塩酸（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することによって、３５ｍｇのメチル３−｛４−［３−アミノ−４−（２−メタンスルホニルアセチルアミノ）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル}−２−フルオロプロパノエートを淡褐色固体として得た。これは、さらに精製することなく用いた。収率８２％。
【０２６４】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、３当量）を、メチル３−｛４−［３−アミノ−４−（２−メタンスルホニルアセチルアミノ）フェノキシ］−３，５−ジブロモフェニル｝−２−フルオロプロパノエート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびアセトアルデヒド（４μＬ、１．２当量）のメタノール：テトラヒドロフラン（２：１、１．５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を、室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応によって主に生成物を生じたが、出発材料が残り、副生成物が形成されたことが明らかになった。質量分析により、これがジアルキル化物であることが示された。これ以上のジアルキル化副生成物を回避するため、反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。ブラインで洗浄し、蒸発させた。粗生成物は、さらに精製することなく用いた。
【０２６５】
メチル３−｛３，５−ジブロモ−４−［３−エチルアミノ−４−（２−メタンスルホニルアセチルアミノ）フェノキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパノエート（２０ｍｇ）を含有する粗混合物を、酢酸中に溶解させ、７０℃で７時間加熱した。反応物を、室温に到達させ、酢酸を蒸発させた。粗油を、テトラヒドロフラン中に溶解させ、水酸化リチウム（１Ｍ）を加え、この混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、塩酸（２Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）により精製することによって、６．５ｍｇの３−［３，５−ジブロモ−４−（｛１−エチル−２−［（メチルスルホニル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル｝オキシ）フェニル］−２−フルオロプロパン酸を、白色固体として得た。３−［４−（４−アミノ−３−ニトロフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］−２−フルオロプロピオン酸メチルエステルからの全収率は、１０．８％であった。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝５７９．５（ＭＷｃａｌｃ＝５７８．３）。
【０２６６】
ベンゾキサゾールの調製。
実施例４８
［３，５−ジクロロ−４−｛（２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ｝フェニル］酢酸
【０２６７】
メチル［４−（４−アミノ−３ブロモフェノキシ）−３，５−ジクロロフェニル］アセテート（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−メチルブチリルクロリド（４０μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８２μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（２ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、塩酸（１Ｍ）とジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、相分離器を用いて乾燥させ、真空で濃縮した。残油を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに加え、精製することによって（ジエチルエーテル／ジクロロメタン  ０：１０から５：５）、メチル｛４−［３−ブロモ−４−（３−メチルブチリルアミノ）フェノキシ］−３，５−ジクロロフェニル｝アセテート（９５ｍｇ、９８％の収率）を得た。
【０２６８】
メチル｛４−［３−ブロモ−４−（３−メチルブチリルアミノ）フェノキシ］−３，５−ジクロロフェニル｝アセテート（２５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（３３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリン（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の、ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を、水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残油を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中に溶解させ、水酸化カリウム（２Ｍ、６ｍＬ）を加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌した。最終生成物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）により精製することによって、［３，５−ジクロロ−４−｛（２−イソブチル−１，３−ベンゾキサゾール−６−イル）オキシ｝フェニル］酢酸（２ｍｇ、１０％の収率）を得た。
【０２６９】
【化６８】
2009500305.tif 000050
【０２７０】
【表４】
2009500305.tif 000051
【０２７１】
実施例４９
３−｛３，５−ジブロモ−４−［（キナゾリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸
【化６９】
2009500305.tif 000052
【０２７２】
メチル３−［４−（４−アミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロパノエート（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（２３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の混合物を、室温で２時間撹拌した。水および酢酸エチルを加え、有機層を分離した。水層を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残油を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラムに加え、精製することによって（ジエチルエーテル／ジクロロメタン  ０：１０から５：５）、メチル３−［４−（４−エトキシカルボニルアミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロパノエート（４０ｍｇ、６６％の収率）を得た。
【０２７３】
メチル３−［４−（４−エトキシカルボニルアミノフェノキシ）−３，５−ジブロモフェニル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびヘキサメチレンテトラアミン（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、トリフルオロ酢酸（１００μＬ）中の混合物を、９０℃で１２時間加熱した。冷却後、この混合物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。
【０２７４】
得られた残留物の水エタノール溶液（水／エタノール：１／１）を、水酸化カリウム（４ｍＬ、１０％）で処理し、この混合物を１時間還流した。冷却後、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム（０．１３ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１２時間還流した。冷却後、反応混合物を、塩酸（１Ｍ）と酢酸エチルの間で分配し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮した。残油を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）により精製することによって、３−｛３，５−ジブロモ−４−［（キナゾリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパン酸（１．４７ｍｇ、４％の収率）を得た。
【０２７５】
【化７０】
2009500305.tif 000053
【０２７６】
【表５】
2009500305.tif 000054
【０２７７】
中間体６
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシフェニルアミン
【０２７８】
０℃で撹拌したフェニルヒドラジン（１．０８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍｌ、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ＴＨＦ中に１Ｍ）をシリンジで徐々に加えた。この反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。次いで、２−ブロモ−５−メトキシベンジルブロミド（８４０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を、分割して加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。反応は、水（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。この混合物を、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって粗生成物（Ｎ−（２−ブロモ−５−メチオキシフェニル）−Ｎ−フェニルヒドラジン）を、黄色油（１．１０５ｇ）として得た。これは、さらに精製することなく用いた。
【０２７９】
室温で、Ｎ−（２−ブロモ−５−メチオキシフェニル）−Ｎ−フェニルヒドラジン（１．１０５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、無水トルエン（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（１３７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）を加えた。この混合物を、５分間撹拌し、ナトリウム第三ブトキシド（３９６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、９０℃で４８時間撹拌した。この反応混合物を、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２０：８０）により精製することによって、２１０ｍｇの５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾールを得た。
【０２８０】
５−メトキシ−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール（１６０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＢＦ３  ＳＭｅ２複合体（１．２ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。有機層を、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ３０：７０）により精製することによって、２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−オール（１３１ｍｇ）を得た。
【０２８１】
２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−オール（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、７０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えた。有機層を、塩化アンモニウム（飽和水溶液、１０ｍＬ）およびブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ２０：８０）によって精製した。４２ｍｇの５−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾールを得た。
【０２８２】
５−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１７ｍＬ）溶液を、塩化スズ（ＩＩ）（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理し、加熱して一晩還流した。この反応混合物を、室温まで冷却し、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）で中和した。メタノールを真空下で除去し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって、粗３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシフェニルアミンを得た（３７ｍｇ．５％の全収率）。
【０２８３】
実施例５０
３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸
【０２８４】
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシフェニルアミン（３７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の、０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびクロロカルボニル酢酸メチルエステル（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、０℃で３時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム（１ｍＬ、飽和水溶液）でクエンチし、酢酸エチルを加えた（２５ｍＬ）。有機層を、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン  ４０：６０）により精製することによって、４１ｍｇのメチル３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパノエートを得た。
【０２８５】
メチル３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパノエート（４１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）および水酸化ナトリウム（１Ｍ、６ｍＬ）と混合し、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ５〜６まで中和し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、溶媒を、真空下で蒸発させた。得られた残留物を、セミ分取ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ  ＣｏｍｂｉＨＴ（ＳＢ−Ｃ８  ５０×２１．２ｍｍ、５μ）移動相：溶媒Ａ．０．５％ギ酸を含む水；溶媒Ｂ：アセトニトリル．勾配：２分Ａ８０％、次いで８分かけてＡ５％）を用いて精製することによって、１７ｍｇの３−（｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アミノ）−３−オキソプロパン酸を得た。収率：４０％。
【０２８６】
実施例５１
Ｎ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシン
【０２８７】
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシフェニルアミン（１９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチル（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の混合物を、バイアル内に入れた。このバイアルは、窒素で流し、密封した。この混合物を、１００℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブラインで一度洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を濃縮することによって、エチルＮ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシネートを、黄色固体（２５２ｍｇ）として得た。これは、さらに精製することなく、次段階で用いた。
【０２８８】
粗エチルＮ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシネートの、室温のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（７ｍＬ、２Ｎ）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル／１Ｎ塩酸の混合物中に溶解させた。相を分離し、酸性相を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層をコンバインし、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラム（ジクロロメタン／メタノール、１０：１）で精製することによって、６７ｍｇのＮ−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝グリシンを、白色固体として得た。２段階の収率：３３％。
【０２８９】
実施例５２
｛３，５−ジブロモ−４［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝酢酸
【０２９０】
３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシフェニルアミン（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）、塩酸（３７％、２０ｍＬ）および水（２０ｍｌ）の混合物を、０℃にした。亜硝酸ナトリウム（１２８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）懸濁液を加え、得られた反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化カリウム（４９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、この混合物をさらに１時間撹拌させた。この反応混合物を濃縮し、残留物を、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後に得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、２０：１）により精製することによって、５−（２，６−ジブロモ−４−ヨードフェノキシ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール（４１０ｍｇ、黄色固体）を得た（７２％の収率）。
【０２９１】
マロン酸ジメチル（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、０℃のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５−（２，６−ジブロモ−４−ヨードフェノキシ）−２−フェニル−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を０℃で１時間撹拌した。次いで、塩化銅（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を、一晩１００℃に穏やかに加温した。この反応混合物を、塩酸（１Ｎ）でクエンチし、ブライン／酢酸エチルを含む分液漏斗に注いだ。相を分離し、酸性相を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：１）により精製することによって、２−［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］マロン酸ジメチルエステルを得た（６８ｍｇ、２４％の収率）。
【０２９２】
２−［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］マロン酸ジメチルエステル（６８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４ｍＬ）溶液を含むバイアルを、窒素で流し、密封した。この混合物を、１５０℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、８：１）により精製することによって、［３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イルオキシ）フェニル］酢酸メチルエステル（５３ｍｇ、８５％の収率）を得た。
【０２９３】
室温において、メチル｛３，５−ジブロモ−４−（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝アセテート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、メタノール（２ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２Ｎ、２ｍＬ）を加えた。３時間後、この反応混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル／塩酸（１Ｎ）の混合物中に溶解させた。相を分離し、酸性層を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０：１）で精製することによって、｛３，５−ジブロモ−４−［（２−フェニル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）オキシ］フェニル｝酢酸を、白色固体として得た（４１ｍｇ、８０％の収率）。
【０２９４】
【化７１】
2009500305.tif 000055
【０２９５】
【表６】
2009500305.tif 000056
【０２９６】
実施例５３
３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−メチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸
【化７２】
2009500305.tif 000057
【０２９７】
２−メチル−４−メトキシフェニルアミン（２７．４ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、テトラフルオロホウ酸（ＨＢＦ４、５０％水溶液、１００ｍＬ）の溶液に加えた。この溶液を、室温で約１０分間撹拌し、次いで０〜５℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（１３．９ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を、滴下した。この混合物を室温に暖め、１時間撹拌した。この反応混合物を、濾過し、粗生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄し、空気で乾燥させ、４９．７ｇの２−メチル−４−メトキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレートを得た。
【０２９８】
クロロホルム（３００ｍＬ）に、２−メチル−４−メトキシフェニルジアゾニウムテトラフルオロボレート（４９．７ｇ、２１１ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（２．７９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４３．４ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で２時間撹拌した。この溶液を、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  ２：８から４：６）により精製することによって、５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（１０．２ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝１４９（ＭＷｃａｌｃ＝１４８．１）。
【０２９９】
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（９．５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）の、酢酸エチル（２００ｍＬ）中の撹拌した混合物に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（１９．１ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で２時間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  ２：３）により精製することによって、５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（８．６ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＝Ｍ＋１ｆｏｕｎｄ＝１６３（ＭＷｃａｌｃ＝１６２．１）。
【０３００】
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（８．２ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）の、酢酸（１００ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．０１ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で４時間撹拌した。反応を、酢酸エチル（２００ｍＬ）でクエンチし、泡立ちが止まるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  １：９）により残留物を精製することによって、３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（８．２３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍｆｏｕｎｄ＝２４１（ＭＷｃａｌｃ＝２４１．１）。
【０３０１】
３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（７．９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を、ジメチルアセトアミド（２００ｍＬ）中に溶解させ、以下の試薬を加えた：Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、４ｍｏｌ％）、Ｄｐｐｆ（１．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ、８ｍｏｌ％）、Ｚｎ粉末（５１３ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ、２４ｍｏｌ％）およびＺｎ（ＣＮ）２（４．６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）。この混合物を、１７０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を、水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  ２：８）により精製することによって、５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリルを、白色固体として得た（５．９ｇ）。
【０３０２】
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（４．６７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）中に溶解させ、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、６０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を、４時間還流した。メタノールを真空で蒸発させた。残留物をｐＨ＝４〜５に酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させることによって、５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４．３ｇ）を、白色粉末として得た。
【０３０３】
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４．３ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、メチルアミン（塩酸塩、２．８ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（５．６ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、３−エチル−１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）（１１．９ｇ、６２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次いで、水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、希塩酸およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させることによって、５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（３．０３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍｆｏｕｎｄ＝２１９（ＭＷｃａｌｃ＝２１９．２）。
【０３０４】
５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２．９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５０ｍＬ）溶液に、三フッ化ホウ素−硫化メチル複合体（１Ｍ、３５ｍＬ）を０℃で滴下し、この反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応を水でクエンチし、水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することによって、５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（２．７ｇ）を得た。
２−メチル−４−メトキシフェニルアミンからの収率：１０％。
【０３０５】
５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（８２０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、１，３−ジブロモ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１．６ｇ、４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．６６０ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、７０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮することによって、１．１８ｇの所望の化合物である５−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドを得た。
【０３０６】
５−（２，６−ジブロモ−４−ニトロフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１．１８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）無水物（２．７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、６０℃で一晩撹拌し、次いで室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。この反応混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）による精製によって、３２７ｍｇの５−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ−２ｆｏｕｎｄ＝４５２（ＭＷｃａｌｃ＝４５４．１）を得た。
【０３０７】
５−（４−アミノ−２，６−ジブロモフェノキシ）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミド（１１２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、ピリジン（４０μｌ、０．４９ｍｍｏｌ）およびメチル３−クロロ−３−オキソプロピオネート（２６μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で０．５時間撹拌した後、ジクロロメタンを蒸発させ、酢酸エチルを加えた。この混合物を、水で洗浄し、続いて飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製することによって、１１２ｍｇの化合物であるメチル３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−メチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパノエートを得た。
【０３０８】
メチル３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−メチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパノエート（１１２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール／テトラヒドロフラン（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、室温で３時間撹拌した。メタノールおよびテトラヒドロフランを真空下で蒸発させ、水を加えた。この混合物を、塩酸（２Ｎ）でｐＨ６〜７まで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、真空下で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで再結晶化することによって３−｛［３，５−ジブロモ−４−（｛２−メチル−３−［（メチルアミノ）カルボニル］−２Ｈ−インダゾール−５−イル｝オキシ）フェニル］アミノ｝−３−オキソプロパン酸（６３ｍｇ）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ−２ｆｏｕｎｄ＝５３８（ＭＷｃａｌｃ＝５４０．１）。
５−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸メチルアミドからの収率：９％。
【０３０９】
実施例５４および５５
キラルＨＰＬＣ分離
実施例４４の（３−｛３，５−ジブロモ−４−［（２−イソブチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル）オキシ］フェニル｝−２−フルオロプロパン酸）は、ラセミ混合物である。キラルＨＰＬＣにより単一エナンチオマーを分離して、実施例５４および５５を得た。
【０３１０】
ＨＰＬＣ分析
ＲｅｐｒｏＳｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ（内径４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、８μｍ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ  ＧｍｂＨ、Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））をＨＰＬＣ分析に用いた。分析は、移動相としてｎ−ヘプタン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸（８５：１０：０．１％）を用い、流速０．８ｍＬ／分および室温で行った。検出は、紫外線の２８４ｎｍで行った。これらの条件下で、保持時間は以下の通りであった。
実施例５４：Ｆ１＝６７分。
実施例５５：Ｆ２＝７７分。
【０３１１】
ＨＰＬＣ分取分離
プレカラムＲｅｐｒｏＳｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ（内径３０ｍｍ×２０ｍｍ、８μｍ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ  ＧｍｂＨ、Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））を備えるカラムＲｅｐｒｏＳｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ−ＮＲ（内径２０ｍｍ×２５０ｍｍ、８μｍ（Ｄｒ．Ｍａｉｓｃｈ  ＧｍｂＨ、Ａｍｍｅｒｂｕｃｈ、Ｇｅｒｍａｎｙ））を、ＨＰＬＣ分取分離に用いた。分離は、移動相としてｎ−ヘプタン：２−プロパノール：トリフルオロ酢酸（８５：１０：０．１％）を用い、流速１０．０ｍＬ／分および室温で行った。検出は、紫外線の２８４ｎｍで行った。これらの条件下で、保持時間は以下の通りであった。
実施例５４：Ｆ１＝１１８分。
実施例５５：Ｆ２＝１３２分。
【０３１２】
参照文献：
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Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、６８、４０９３
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、１１３２
【０３１３】
フィルター分離を伴うＴＲ競合結合アッセイ
全長のｈＴＲαおよびｈＴＲβとの結合に関して、トレーサー１２５Ｉ−Ｔ３と競合する能力について、化合物を試験した。受容体抽出物およびトレーサーを、アッセイ緩衝剤（１７ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、３ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、４００ｍＭのＫＣＩ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＥＤＴＡおよび８．７％グリセロール）で希釈した。１２５Ｉ−Ｔ３を、０．２ｎＭの最終濃度まで希釈し、受容体を、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで約１００００ｃｃｐｍの最終カウントに到達するまで希釈した。化合物を、１０ｍＭのＤＭＳＯ原液からのＤＭＳＯで、一般に連続的に希釈した。９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μｌのトレーサー、４μｌの試験化合物希釈系列および１００μｌの受容体希釈液を添加した。アッセイプレートを、＋４℃で一晩インキュベートした（約１６時間のインキュベーション）。受容体結合体および遊離トレーサーを、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｃｅｌｌｈａｒｖｅｓｔｅｒのガラス繊維フィルター（ＦＩＬＴＥＲＭＡＴ  Ｂ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ））で、１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ洗浄緩衝剤を用いて分離した。フィルターを、６０℃で１時間乾燥させ、次いでＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｓｅａｌｅｒで、シンチラント（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）ワックス（ＭＥＬＴＩＬＥＸ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と混合した後、Ｔｒｉｌｕｘ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで測定した。トレーサー結合を５０パーセント減少させるのに必要な濃度試験化合物である、ＩＣ５０は、４パラメータロジスティックモデルを用いるＸＬｆｉｔバージョン２．０以降でのデータ解析によって求めた。実施例の化合物は、このアッセイで試験し、甲状腺受容体−ベータ受容体において０．０３ｎＭから６μＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。本発明の好ましい化合物は、甲状腺受容体−ベータ受容体において０．０３ｎＭから７００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。本発明の特に好ましい化合物は、甲状腺受容体−ベータ受容体において０．０３ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有することが判明した。
【０３１４】
ベクターコンストラクト、レポーター細胞株の産生（ＴＲＡＦ）、およびアッセイ法。
全長ヒトＴｈＲα１およびＴｈＲβ１をコードするｃＤＮＡを、哺乳動物発現ベクターｐＭＴ−ｈＧＨ内でクローン化した。ｐＤＲ４−ＡＬＰレポーターベクターは、グルココルチコイド応答エレメントを置換している、マウス乳癌ウイルス長末端反復（ＭＭＴＶ）のコアプロモーター配列の上流に融合した、直接反復配列ＡＧＧＴＣＡ  ｎｎｎｎＡＧＧＴＣＡの１つのコピーを含有する。次いで、ＤＲ４−ＭＭＴＶプロモーター断片を、ヒト成長ホルモン遺伝子のポリＡ−シグナル配列によって、ヒト胎盤アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）をコードするｃＤＮＡの５’末端内でクローン化し、続いて３’末端内でクローン化した。チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）Ｋ１細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ６１）を、２段階でトランスフェクトし、第１段階では、それぞれ受容体発現ベクターｐＭＴ−ｈＴｈＲα１およびｐＭＴ−ＴｈＲβ１ならびに薬剤耐性ベクターｐＳＶ２−Ｎｅｏを用い、第２段階では、レポーターベクターｐＤＲ４−ＡＬＰおよび薬剤耐性ベクターｐＫＳＶ−Ｈｙｇを用いた。個々の薬剤耐性クローンを単離し、Ｔ３誘導能に基づいて選択した。ＣＨＯ／ｈＴｈＲα１およびＣＨＯ／ｈＴｈＲβ１のそれぞれの１つの安定レポーター細胞クローンを選択し、様々な甲状腺ホルモンアゴニストに対する応答についてさらに研究した。
【０３１５】
アッセイ法
ＣＨＯ／ｈＴｈＲα１およびＣＨＯ／ｈＴｈＲβ１を、９６ウェルプレート中の成長培地（Ｃｏｏｎ’ｓ／Ｆ１２、１０％のＬ−３，５，３’−トリヨードサイロニンおよびＬ−チロキシン欠乏ＦＣＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン）内に、１ウェル当たり２０×１０３細胞で播いた。５％ＣＯ２の加湿チャンバー内で、３７℃で２４時間インキュベートした後、ならし培地を誘導培地（ＯｐｔｉＭＥＭ、２ｍＭのＬ−グルタミン、５０μｍ／ｍｌのゲンタマイシン）と取り替え、細胞を、０．５％の最終ＤＭＳＯ濃度の段階希釈物での試験化合物に曝すか、またはＴ３の段階希釈物（正の制御）に曝すことによって、試験化合物のアゴニスト活性を評価した。
【０３１６】
試験化合物のアンタゴニスト効果を調査するために、ＣＨＯ／ｈＴｈＲα１およびＣＨＯ／ｈＴｈＲβ１細胞を、１ｎＭのＴ３（ＣＨＯ／ｈＴｈＲα１）または３ｎＭのＴ３（ＣＨＯ／ｈＴｈＲβ１）の存在下で、化合物の段階希釈物に曝した。
【０３１７】
５％ＣＯ２の加湿チャンバー内で、３７℃で４８時間インキュベートした後、細胞培養培地中で発現し、分泌したアルカリホスファターゼの濃度を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘで化学発光により分析した。化合物は、甲状腺受容体−ベータにおいて少なくとも１２％のアゴニズムを示すことが判明した。本発明の好ましい化合物は、甲状腺受容体−ベータにおいて４０％を超えるアゴニズムを示すことが判明した。本発明のより好ましい化合物は、甲状腺受容体−ベータにおいて６０％を超えるアゴニズムを示すことが判明した。
【国際調査報告】
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