(57)【要約】  １つまたは複数の移植可能な物質を含む三次元の本体であって、パテ、ペーストまたはより流動可能な湿潤されたインプラント材料などの適合する移植可能な材料を形成するために生体適合性液体で湿潤する際に崩壊可能であり、また、生体適合性液体の量を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する三次元の本体を含む医療的に有用な物品が開示される。
2009533165.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用物品であって、
移植可能な材料で形成された三次元の本体を備えており、
前記三次元の本体が、生体適合性液体で湿潤可能であり、
湿潤され崩壊されたインプラント材料を形成するように、前記生体適合性液体で湿潤する際に、前記三次元の本体が崩壊可能であり、
前記三次元の本体が、前記生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する、医療用物品。
【請求項２】
前記１つまたは複数の貯留部が、少なくとも約１ｃｃの合わせられた体積を有する、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項３】
前記三次元の本体が、少なくとも１ｃｃの個々の体積を有する少なくとも１つの貯留部を画定する、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項４】
前記個々の体積が、少なくとも３ｃｃである、請求項３に記載の医療用物品。
【請求項５】
前記１つ又は複数の貯留部の前記本体に対する体積比が、少なくとも約１：１０である、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項６】
前記１つ又は複数の貯留部の前記本体に対する体積比が、少なくとも約１：５である、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項７】
前記本体が、前記本体に対して少なくとも１：２の体積比を有する少なくとも１つの貯留部を画定する、請求項６に記載の医療用物品。
【請求項８】
前記移植可能な医用材料が、吸収性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項９】
前記吸収性ポリマーが、天然ポリマーである、請求項８に記載の医療用物品。
【請求項１０】
前記天然ポリマーが、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、キチン、キトサン、ペクチン、デキストラン、修飾デキストラン、デンプンおよび修飾デンプンからなる群から選択される、請求項９に記載の医療用物品。
【請求項１１】
前記１つまたは複数の貯留部の各々が、開放された上端部、側壁、および底面を含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項１２】
前記本体が、多孔性である、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項１３】
前記本体が、凍結乾燥された移植可能な材料を含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項１４】
前記本体が、実質的に形状記憶を示さない、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項１５】
前記本体が、凍結されたコラーゲン構造を含み、前記コラーゲン構造は、適合するインプラント材料を調製するために、乾燥時に手で砕けやすく、且つ湿潤時に手で混合しやすい、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項１６】
前記本体がまた、鉱物粒子を含む、請求項１９に記載の医療用物品。
【請求項１７】
移植可能な医用材料を調製するのに有用なキットであって、
移植可能な材料を含む崩壊可能な三次元の本体であって、当該本体は、生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する、本体と、
前記崩壊可能な三次元の本体を湿潤するためのある量の生体適合性液体と、を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、医療用インプラントに関し、特定の態様においては、パテまたはペーストなどの適合する医用材料、およびそのような適合する医用材料を調製するのに有用な物品および方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多様な材料が、骨および他の組織の欠損の治療に提案されてきている。例えば、医療用パテ、ペースト、または流動可能な材料などの湿潤されたインプラント材料は、特に組織内への導入に対するその能力および一部のケースでは欠損の形状に適合するという能力から、組織欠損の治療に有用であると提案されている。湿潤されたインプラント材料を手術環境時に提供する複数の一般的な方法が知られている。例えば、適合する材料は、予め湿潤された状態で例えばシリンジまたは他の容器に入れて製造者によって提供され得る。加えて、使用時にまたは使用する頃に滅菌液によって湿潤され得る殺菌された乾燥材料を提供することも知られている。こうした後者の例では、液体が乾燥材料と組み合わせられる方法、またはその操作をより好都合にまたは効率的にすることについては、比較的重視されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
当分野の背景の点から、改良されたおよび／または代替の医用材料ならびにその製造および使用の方法についての必要性が存在している。この特定の態様では、本発明はこうした必要性を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
したがって、特定の態様では、本発明は、新規のインプラント材料構造を特徴とし、この構造は、構造を湿潤するために構造に充填された液体の量を保持するために有用である調節（ａｄａｐｔａｔｉｏｎ）を含む。そのような調節は、液体が吸収されるための時間を与えるために構造と接触して液体がたまることを可能にするようにして、一つ又は複数の移植可能な材料（複数可）で形成された物品に組み込まれ得る。したがって、１つの実施形態では、本発明は、このように移植可能な医用材料で形成された三次元の本体を備える医療用物品を対象とする。三次元の本体は、崩壊され湿潤されたインプラント材料を形成するように、生体適合性液体で湿潤可能であり、生体適合性液体で湿潤する際に崩壊可能である。三次元の本体は、生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する。
【０００５】
別の態様では、本発明は、移植可能な材料で形成され、生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する三次元の本体を提供することを含む、医用材料を作製する方法を提供する。本方法はまた、生体適合性液体を少なくとも１つの貯留部内に送達すること、および移植可能な材料を形成するために本体を崩壊することを含む。
【０００６】
別の態様では、本発明は、移植可能な材料を含む崩壊可能な三次元の本体を形成すること、および生体適合性液体を受け入れるための少なくとも１つの貯留部を三次元の本体内に提供することを含む、医療用物品を製造する方法を提供する。１つ又は複数の貯留部は、例えば、本体の形成時、または本体の形成後に本体内に提供されてよい。
【０００７】
別の態様では、本発明は、移植可能な医用材料を調製するのに有用なキットを提供し、キットは移植可能な材料を含む崩壊可能な三次元の本体を含み、三次元の本体は生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する。キットはまた、崩壊可能な三次元の本体を湿潤するためのある量の生体適合性液体を含む。
【０００８】
さらに他の態様では、本発明は、上記の諸実施形態で説明されるような、および／または上記の諸実施形態で説明されたように調製された物品、方法、および適合する材料を用いて患者を治療するための方法を提供する。
【０００９】
本発明の追加の実施形態ならびに特徴および利点は、本明細書の説明から当業者に明白になるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
次に、本発明の原理の理解を促すために、特定の実施形態が参照され、その実施形態を説明するために特有の用語が使用される。それにもかかわらず、本発明の範囲の限定はそれによって意図されるものではなく、図示される装置のそのような変更およびさらなる改変、ならびに本明細書で説明されるような本発明の原理のそのようなさらなる用途は、本発明に関連する当業者が、通常考え付くものであると企図されていることは理解されよう。
【００１１】
上記で開示されたように、特定の態様では、本発明は、移植可能な医用材料、ならびに移植可能な医用材料を作製し、使用するための物品および方法に関する。一部の特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の移植可能な材料を用いて形成された三次元の本体を含む医療用物品を提供し、この場合、本体は、生体適合性液体で湿潤する際に崩壊され得、パテまたはペーストなどの適合する物質になるようにつぶされ得るという特性を有するものであり、また、本体は、生体適合性液体が本体と接触してたまることを可能にするように構成される。このようにして、本体が、生体適合性液体が本体に充填されるのと同じ速さでそれを吸収することができない状況においては、液体の量がたまることが可能であってよく、それらが吸収されるまで本体によって保持される。例えば、本体が、充填された液体の全てをすぐに吸収できるほど十分に多孔性でない場合、および／または本体が、湿潤液体に対する本体の組成（例えばその親水性および疎水性の特性の観点において）、本体の表面上の被膜層の存在または他の相対的な流動抵抗性の特徴の存在、および／または他の要因など、本体の表面に施与された液体の即時の吸収に抵抗することに関与する他の特性を示す場合に、そのような状況が起こることがある。
【００１２】
本発明の一部の形態では、液体と組み合わせられたときに物理的操作（例えば手動による破砕および練合）によってつぶされ得る崩壊可能な特性を示す本体を備える医療用物品が、提供される。そのような操作時、形成された材料は、例えば、本体材料固体の所定の量と組み合わせられる液体の量に応じて、パテ、ペーストまたはより流動可能な形態によって提供される特性などの、元の本体よりもより適合する特性を示すことになる。特定の所望の実施形態では、本体の湿潤および崩壊の際に形成された適合する材料は、可塑性、凝集性、および形状保持性を含む、有利な特定の組合せを示すパテである。
【００１３】
この点において、本明細書で使用されるように、「可塑性」という用語は、材料が、圧力を加えることによって第１の形状から第２の形状に永久的に変換可能であることを意味する。「凝集性」という用語は、パテが、伸張時にほぼ壊れることなく伸びる能力を示すことを含んで、伸張時に単一の連結された塊のままである傾向があることを意味する。不溶性のコラーゲン繊維もしくは別の天然または合成の繊維性材料を含有する本発明のパテの文脈では、有利なパテは、伸びを示し、その伸びの間、実質的なレベルの互いに固着する噛み合った繊維の存在が明らかになる。本明細書で使用されるように、「形状保持性」という用語は、パテ材料が、高い凝集性を有し、圧力による作用がない限り配置された形状のままである傾向があることを意味する。一方で、本発明によるより薄いペースト形態の材料は、パテよりも容易に流動しやすく、したがって、表面への施与時、重力下で実質的に変形する（例えば、貯留（プール）される、たまる）傾向がある。さらに、低凝集性、高流動性（例えば注入可能な）材料もまた、本発明による物品から調製されてもよい。
【００１４】
本発明の医療用物品は、任意の適切な移植可能な材料、望ましくは生分解性材料を含むことができる。そのような適切な材料は、例えば、ポリサッカリド、タンパク質およびポリペプチドなどの天然ポリマー、グリコサミノグリカン、プロテオグリカン、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、キチン、キトサン、ペクチン、（修飾された）デキストラン、（修飾された）デンプン、あるいはそれらの混合物または複合物を含む。合成ポリマーもまた使用されてよく、これは、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸グリコール酸コポリマー（「ＰＬＧＡ」）、ポリカプロラクトン（「ＰＣＬ」）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（トリメチレンカーボネート）コポリマー、ポリグリコネート酸、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ブチレンテレフタレート）、ポリエチレングリコール、ポリカプロラクトンコポリマー、ポリハイドロキシブチラート、ポリハイドロキシバレレート、チロシン由来のポリカーボネート、および上記に挙げられたホモポリマーおよびコポリマーに関連したモノマーから重合され得る、バイポリマー、ターポリマー、クォーターポリマーなどの任意のランダムまたは（マルチ）ブロックのコポリマーなどの生分解性の合成ポリマーを含む。上記のおよび他の移植可能な材料またはそれらの組合せが、本発明の諸態様で使用されてよいことが良好に理解されよう。
【００１５】
繊維性タンパク質材料を含む繊維性材料が、本発明の移植可能な材料に使用されてよい。これらは、例として、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、ラミニン、または他の類似の構造の繊維形成タンパク質を含む繊維を含む。
【００１６】
本発明の特定の実施形態では、移植可能な材料は、生体適合性液体と組み合わせられた際、例えば生体適合性液体によって可溶化された後、ゲルを形成する１つまたは複数の作用剤を含む。こうした目的のための適切なゲル形成剤は、例えば、寒天、イスパキュラ（ｉｓｐａｇｈｕｌａ）、オオバコ、マルメロ属またはイナゴマメ属などの植物抽出物、水素化カストール油などの植物油、グアールゴム、アカシアゴム、ガッティゴム、カラヤゴム、トラガンスゴム、またはキサンタンゴムなどのゴム、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、寒天、カラギーナン、ペクチン、ファーセルラン（ｆｕｒｃｅｌｌａｒａｎ）またはデンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン由来物などの合成および天然ポリサッカリド、寒天およびカラギーナンなどのポリサッカリド、ゼイン、ゼラチン、可溶性コラーゲン、およびポリゲリンなどのポリペプチド、または上記のまたは他の適切なゲル形成剤の任意のものの２つ以上の混合物を含む。さらに、本発明の一部の変形では、生体適合性湿潤液体に可溶性であるゲル形成剤は、最終的にペースト、パテ、またはより流動可能な湿潤されたインプラント材料を形成するために、例えば、上記で論じられた不溶性の繊維性材料などの生体適合性液体に不溶性である移植可能な材料と組み合わせて使用される。
【００１７】
本発明のインプラント材料はまた、鉱物成分を含むことができる。使用される鉱物は、骨の内方成長のための足場を提供するのに効果的な天然または合成の鉱物を含むことができる。例示すると、鉱物マトリクスは、骨片、Ｂｉｏｇｌａｓｓ（登録商標）、リン酸三カルシウム、二相性リン酸カルシウム、ハイドロキシアパタイト、サンゴ由来の（ｃｏｒｒａｌｉｎｅ）ハイドロキシアパタイト、および生体適合性セラミックからなる群からの１つまたは複数の材料から選択されてよい。二相性リン酸カルシウムは、本発明での使用に対して特に望ましい合成セラミックである。そのような二相性リン酸カルシウムは、約５０：５０〜約９５：５、より好ましくは約７０：３０〜約９５：５、さらにより好ましくは約８０：２０〜約９０：１０、最も好ましくは約８５：１５のリン酸三カルシウム対ハイドロキシアパタイトの重量比を有することができる。鉱物材料は、約０．４と５．００ｍｍの間、より一般的には約０．４と３．０ｍｍの間、望ましくは０．４と２．０ｍｍの間の平均粒子径を有する粒子状でよい。
【００１８】
本発明の別の態様では、鉱物材料は、粒子状の鉱物材料に対して上記で論じられたものの中の平均粒子径をもたらすように砕かれた、可能であれば海綿状の、好ましくは皮質の骨片を含むことができる。ヒト源および非ヒト源の両方の骨が、本発明における使用に適しており、骨は、インプラントを受ける哺乳動物に対して、自家移植性（ａｕｔｏｇｒａｐｈｉｃ）、同種移植性（ａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ）、また異種移植性（ｘｅｎｏｇｒａｐｈｉｃ）、の性質であることができる。骨片を鉱物材料としてまたは鉱物材料の中で使用するときの疾病伝播および／または免疫原性の反応のリスクを最小に抑えるために、当技術分野で知られている適切な事前処理が使用され得る。
【００１９】
１つの実施形態では、その免疫原性を低減するまたは取り除くように事前処理された異種の骨が、インプラント組成物中において多孔性の鉱物マトリクスの中で、または多孔性の鉱物マトリクスとして使用される。例えば、骨は、インプラント材料に対する免疫原性の反応のリスクを低減するためにか焼され得、またはタンパク質が除去され得る。
【００２０】
本発明のインプラント材料によって送達され得る生物活性剤は、それだけに限定されないが、抗菌剤、抗生物質、抗心筋剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗癌薬、抗腫瘍薬、免疫反応に影響する作用剤、血液カルシウム調節剤、グロコース調節に有用な作用剤、抗凝血剤、抗血栓剤、抗脂質異常症薬、心臓病の薬、甲状腺ホルモン薬および抗甲状腺薬、アドレナリン製剤、血圧降下薬、コリン作用薬、抗コリン作用薬、鎮痙薬、抗潰瘍薬、骨格筋および平滑筋弛緩薬、プロスタグランジン、アレルギー反応の一般的な阻害剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔薬、鎮痛薬、麻薬拮抗薬、鎮咳薬、催眠鎮静薬、抗けいれん剤、抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、食欲抑制剤、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド性抗炎症薬、酸化防止剤、血管作用剤、骨活性剤、骨形成因子、抗関節炎薬、および診断用薬を含む。
【００２１】
生物活性剤はまた、例えば、患者に移植される材料に組み込まれた自己移植組織の材料を含む、組織材料によって提供されてもよい。そのような組織材料は、治療される患者または別の適切な動物源由来の血液または血液分画、骨髄または骨髄分画および／または細胞またはその他の有益な組織成分の他の源を含むことができる。
【００２２】
本明細書で説明されたものなどの生物活性剤は、簡単な混合または別の方法によって均一的にまたは局部的に移植可能な材料中に組み込まれてよく、かつ／または微小球または他の微粒子の剤形などの他の担体形態または媒体と共に組み込まれてもよい。微粒子を形成するための適切な技術は、当技術分野で知られており、生物活性剤の取り込みまたは封入に使用され得、その後、微粒子は、（例えば、湿潤液体に微粒子を組み込むことによって、あるいは別の方法によって）三次元の本体の形成時および／または本体の湿潤時に移植可能な材料内に分散され得る。
【００２３】
別の態様では、本発明は、本発明のパテまたは他の湿潤されたインプラント材料を調製するために、適切な量の水性媒体または他の湿潤剤と組み合わせてよい乾燥性のインプラント材料などのインプラント材料の本体からなる製造品を提供する。
【００２４】
本発明によるインプラント材料の本体は、円筒形、立方体または他の形状を含む任意の適切な形状で、例えばインプラント材料からパテ、ペースト、またはより流動的な物質などの湿潤された剤形を調製するのに使用されるための湿潤液体量を受け入れるためにその中に画定された１つまたは複数の貯留部を有して提供されてよい。同様に、本発明のインプラント本体に画定された１つ又は複数の貯留部は、矩形、四角形、円形、卵形または他の適切な形状などの不規則な断面形状または規則的な断面形状を含む、任意の適切な形状を有することができる。
【００２５】
本発明のインプラント材料の本体は、例えば、乾燥成分が中に付加されている液体媒体を型に入れ、次いで空気乾燥または凍結乾燥などの任意の適切な手段などによってその媒体を乾燥させることを含む、任意の適切な技術を使用して提供されてよい。型成形、押し出し成形、機械加工などの他の知られている調製技術もまた、本発明のインプラント材料の本体の前処理で使用されてよい。
【００２６】
図１を参照すると、本発明の１つの例示的な乾燥多孔性インプラント本体１１が示されている。本体１１は、貯留部１３を画定する鋳込材料１２を有する。貯留部１３は、底面１４および側壁１５を有し、パテの形成において本体１１を湿潤するのに使用される液体を保持することができ、その結果、液体は、貯留部１３に好都合に充填され得、時間と共に本体１１内に染み込むことが可能になり得る。本体１１は、貯留部１３を取り囲む上面１６、ならびに側壁１７および底面１８を有する。
【００２７】
次に図２を参照すると、本発明の別のインプラント本体２１が示されている。インプラント本体２１は、その中に画定された複数の貯留部２２、２３、２４、および２５を含む。本体２１は、貯留部２２〜２５の周りに画定された上面２６、ならびに側壁２７および底面２８を有する。使用時、１つまたは複数の生体適合性液体は、貯留部２２〜２５の１つ、いくつかまたは全てに充填され得、インプラント本体２１に染み込むことが可能になり得る。
【００２８】
本体（例えば１１、２１）は、液体と組み合わせられたときにパテを形成するための物理的操作（例えば手動による破砕および練合）によってつぶされ得る崩壊可能な特性を示す。したがって、もし存在する場合、本体の形状に形成された材料間の化学的共有結合架橋は、概ね最小になる。本体（１１、２１）に完全性を与える他の形態、例えばデヒドロサーマル（ｄｅｈｙｄｒｏｔｈｅｒｍａｌ）架橋、もしくはイオン結合または水素結合によって付与された架橋または粘着力などが使用されてもよい。したがって、架橋は、本体内（１１、２１）に存在することができるが、本明細書で説明されたように、パテまたは他の適合する湿潤されたインプラントを形成するために本体を崩壊可能なままにしておく特性のものであることが理解されよう。特定の形態では、本体（１１、２１）は、乾燥状態および／または湿潤状態において本質的に形状記憶を示さない、相対的に非弾性の、崩壊可能なおよび／または砕けやすい材料である。したがって、本発明のそのような形態では、インプラント本体のある領域の破砕時、その領域は、その元の形状に戻る能力を実質的に示さない。
【００２９】
通常、インプラント本体（例えば１１、２１）が比較的高度の多孔性である状況では、本体と液体担体との組合せおよび得られた塊の物理的練合または他の混合が、本体の体積を低減する結果となり、例えば、元のインプラント本体の体積の約３０％〜約７０％、特定の例では約４０％〜約６０％であるパテ、ペースト、またはより適合する材料の体積が生じる。これは、比較的小さい多孔性または非多孔性のパテ、ペースト、または他の適合するインプラント組成物を形成するためのインプラント本体の最初の多孔率の分析の結果である。しかし、調製された適合するインプラント材料の体積は、元のインプラント本体の体積を上回る場合があることが理解されよう。例えば、流動性が高いインプラント材料が、比較的多孔性の本体から調製されることになる場合、インプラント材料の本体と組み合わせられた液体材料の量は、比較的多くなり得、また、比較的多孔性のインプラント本体が使用される状況であっても、元の本体の体積と一致するまたはこれを上回る体積を有する移植可能な材料を生じさせるのに十分な量であり得る。さらに、インプラント本体が、低い多孔率を有する、あるいは実質的に非多孔性である場合、湿潤液体の付加および湿潤液体と本体の混合により、元のインプラント本体の体積を超える湿潤されたインプラント材料の体積を生じさせることができる。本発明の上記および他の変形形態は、本明細書の教示に照らして、当業者によって良好に理解されよう。
【００３０】
液体担体は、本発明のパテ、ペースト、または他の適合する材料を形成するために適切な湿潤特性を提供する、例えば殺菌水、生理食塩水、血液、骨髄、骨髄分画または（有機助溶剤（ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｏ−ｓｏｌｖｅｎｔ）を有する、または有さない）他の溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む、水性物質であることが多い。
【００３１】
特定の使用において、乾燥性の多孔性本体（例えば１１、２１）などの本発明のインプラント本体は、パテ、ペースト、流動可能なまたは他の適合する形態の材料を調製するために、水性媒体などの十分な量の生体適合性液体材料と組み合わせられ得る。使用の一部の形態では、液体材料は、本体（例えば１１、２１）の１つ又は複数の貯留部に付加され、その中にたまり、液体材料量が本体に浸漬されるときいくらかの時間そこに留まる。このようにして、液体材料は、本体と接触してより迅速に好都合に充填され得、このとき充填された液体の全ては、本体から隣接する表面上などに流出せずに本体に染み込むことの確実性が高められる。このため、本体および最終的に調製された剤形が、所望の程度まで湿潤されること、および／または液体材料量が移動時に失われないことの確実性がより大きくなる。これは、液体材料が１つまたは複数の生物活性剤を含有し、患者への生物活性剤の投与が管理されることが望ましい状況において特に重要になり得る。
【００３２】
本発明の特定の態様に従って、インプラント材料の本体は、相当な量の生体適合性液体を受け入れ、保持するのに適切な少なくとも１つの貯留部を画定する。１つ又は複数の貯留部の体積は、本体に組み込まれたインプラント材料の体積および他の要因によって変えることができ、本発明の一部の実施形態では、少なくとも約１立方センチメートル（ｃｃ）、少なくとも約３ｃｃ、または少なくとも約５ｃｃになる。こうした体積は、図１に示された単一の貯留部によって、もしくは図２に示された複数の貯留部によってもたらされ得る。例示すると、そのような体積は、約１０の画定された貯留部に対して１で、または約５の貯留部に対して１で規定される。
【００３３】
本発明のさらなる形態では、１つ又は複数の貯留部の体積は、本体の外側輪郭によって画定された体積と比較して考慮したときの実質的な比を表すことができる。特定の実施形態では、１つ又は複数の貯留部の本体に対する体積比は、少なくとも約１：１０、少なくとも約１：５、または少なくとも約１：３である。大きな１つ又は複数の貯留部の実施形態では、１つ又は複数の貯留部の本体に対する体積比は、少なくとも約１：２または少なくとも約１：１である。１：１を超えるそのような体積比もまた、本発明によって可能である。ここでも、こうした体積比は、単一の画定された貯留部または複数の画定された貯留部によってもたらされ得る。例示すると、そのような体積比は、約１０の画定された貯留部に対して１で、または約５の貯留部に対して１で規定され得る。
【００３４】
本発明の特定の実施形態では、インプラント材料の本体は、約１ｃｃ〜約５０ｃｃの体積を占め、また、単一の貯留部または約１ｃｃ〜約５０ｃｃの総体積を有する複数の貯留部を含み、このとき１つ又は複数の貯留部の本体に対する体積比は、約１：５〜約２：１の範囲である。他の実施形態では、本体は、約３ｃｃ〜約３０ｃｃの体積を占め、また、単一の貯留部または約３ｃｃ〜約３０ｃｃの総体積を有する複数の貯留部を画定し、このとき１つ又は複数の貯留部の本体に対する体積比は、約１：２〜約２：１の範囲である。上記で論じられたものの特定の実施形態では、１つ又は複数の貯留部の本体に対する体積比は、約１：１．５〜約１．５：１の範囲にあり得る。
【００３５】
インプラント材料の本体内の１つ又は複数の貯留部の体積は、例えば湿潤された材料にパテ、ペーストまたはより流動可能な特性を与えるなど、最終の湿潤されたインプラント材料に所望の軟度を与えるように選択された液体湿潤剤の量を収容するのに十分なものであることができる。あるいは、１つ又は複数の貯留部は、湿潤剤の選択された量を収容するのに十分でない体積を有するように寸法設定されてもよく、複数回の充填が１つ又は複数の貯留部に行われてもよい。さらに、貯留部は、インプラント本体に付加するための湿潤剤の所望の量に関連する１つまたは複数の印を提供する、または組み込むことができる。例えば、１つ又は複数の貯留部は、容量まですばやく充填されると、湿潤剤の所望の量がインプラント本体に付加された状態になり、その後湿潤剤は時間と共に本体内に染み込むように寸法設定され得る。あるいは、インプラント本体に付加された流体のある量の印を提供するために、貯留部の壁にまたは貯留部の壁の周りに刻んだ線または他の印が画成されてよい。さらに、インプラント本体が２つ以上の貯留部を画定する場合、貯留部は、インプラント本体を様々な程度まで湿潤する信頼性の高い方法を提供することができ、それにより、湿潤液体によって容量まで（または他のしるしまで）充填される貯留部の数に応じて、様々な選択された軟度の湿潤されたインプラント材料を得ることができる。したがって、（例えば練合の後などに）管理されたより濃いパテ様材料を得るには、１つだけまたは比較的少ない数の１つ又は複数の貯留部に液体が充填され得、一方、より薄いペースト、またはより流動可能な材料が最終的に望まれる場合は、比較的多い数の貯留部に液体が充填され得る。したがって、本発明によるインプラント本体の単一スタイルは、様々な軟度の最終剤形を調製するために使用され得る。上記および他の類似の改変が、本発明の一部を形成するものとして企図される。
【００３６】
インプラント材料の本体に施与される湿潤剤の総量は、軽く湿潤された固体の塊、パテ、ペースト、または注入可能な材料などのより流動可能な液体インプラント材料であるかの最終の適合するインプラント材料の所望される特性に応じて決まる。多くの場合、湿潤液体は、最終インプラント材料の約２０重量％〜約９５重量％、より一般的には約４０重量％〜約８０重量％、特定の実施形態では、約５０重量％〜約７５重量％を構成するのに十分な量で付加される。しかし、他の量もまた、本発明のより広範な態様内で使用され得ることが理解されよう。
【００３７】
さらに他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明されたような医療用インプラント材料を患者に移植することを含む、患者を治療する方法を提供する。
使用時、本発明のパテまたは他の適合するインプラント組成物は、例えば、疾病、欠損、または外傷の場所を治療する、および／または一部の例では、人工関節固定を促進するなどのために組織成長（例えば骨または軟骨の成長）が望ましい部位に移植される。組成物の適合する特性により、空洞、欠損、または新たな組織成長が望ましい他の領域内でのその位置決め、成形、および／または型成形が可能になる。特に有利な実施形態では、適合する材料は、骨インプラント部位において本体の隣接する軟組織によって衝突されたときの相当な圧縮に耐える十分な三次元の完全性を提供することが望ましい、形状保持特性を有するパテである。
【００３８】
本発明の医療用パテ組成物で治療され得る例示的な骨修復部位は、例えば、創傷、手術経過中にもたらされる欠損、感染病、悪性腫瘍、または発生奇形から生じるものを含む。パテ組成物は、それだけに限定されないが、単一および複合の骨折ならびに偽関節の修復、外固定および内固定、関節固定などの関節再建術、一般的な関節形成術、臀部のカップ関節形成術、人工骨頭および上腕頭置換術、人工骨頭表面置換術および関節全置換術、脊椎固定および内固定を含む脊柱の修復、欠損充填などの腫瘍手術、椎間板切除術、椎弓切除術、脊髄腫瘍の切除、前頸および胸部の手術、脊髄損傷の修復、脊柱側弯症、脊柱前弯症、および脊柱後弯症の治療、骨折の顎間固定、顎部形成手術（ｍｅｎｔｏｐｌａｓｔｙ）、顎関節置換術、歯槽堤の増大および再建、インレー骨インプラント（ｉｎｌａｙ  ｏｓｔｅｏｉｍｐｌａｎｔｓ）、インプラントの埋植および補正、サイナスリフト（ｓｉｎｕｓ  ｌｉｆｔｓ）、美容整形（ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）などを含む、整形外科関連、歯根、脳神経外科関連、ならびに経口および顎顔面の外科的処置の幅広い種類で使用され得る。分離株または分離株を含むインプラントで修復され得または置換され得る特定の骨は、それだけに限定されないが、篩骨、前頭骨、鼻骨、後頭部骨、頭頂骨、側頭骨、下顎骨、上顎骨、頬骨、頸椎、胸椎、腰椎、仙骨、肋骨、胸骨、鎖骨、肩甲骨、上腕骨、橈骨、尺骨、手根骨、中手骨、指骨、腸骨、坐骨、恥骨、大腿骨、脛骨、腓骨、膝蓋骨、踵骨、足根骨および中足骨を含む。
【００３９】
特定の本発明の実施形態では、本体は、崩壊可能なコラーゲン基質中に埋め込まれた約０．４ｍｍ〜約５．０ｍｍの平均粒子径を有する、粒子状の鉱物材料を含む多孔性本体に形成される乾燥性インプラント材料から構成される。この乾燥性の多孔性インプラント材料は、７０重量％〜９０重量％の粒子状の鉱物材料および１０重量％〜３０重量％のコラーゲンが含まれ得る。コラーゲン基質は、上記で論じられた重量比、すなわち４：１〜１：１、有利には約７５：２５〜約６０：４０、より有利には約７５：２５〜約６５：３５、および１つの特定の実施形態では、約７０：３０で存在する不溶性のコラーゲン繊維および可溶性のコラーゲンを含む。さらに、上記で論じられたように、粒子状の鉱物材料は、通常、０．４と３．０ｍｍの間、より望ましくは０．４と２．０ｍｍの間の平均粒子径を有する。
【００４０】
乾燥性の多孔性本体は、約０．１ｇ／ｃｃ〜約０．３ｇ／ｃｃ、より望ましくは約０．１５ｇ／ｃｃと約０．２５ｇ／ｃｃの間、特定の態様では、約０．１８ｇ／ｃｃと約０．２５ｇ／ｃｃの間の密度を有することができる。そのような乾燥性の多孔性インプラント本体はまた、少なくとも約５０％、より望ましくは少なくとも約７０％〜約９０％まで、特定の実施形態では、約８０％〜約９０％の範囲の多孔率を示すことができる。
【００４１】
本発明の骨形成用のパテ状インプラント組成物は、配置されると、例えばネズミまたはウサギなどの小型の哺乳動物に比べて骨形成速度が比較的遅いことを示すヒトなどの霊長類の対象においても、所望の領域内への骨の内方成長を効果的に促し、支持することができる。
【００４２】
本発明の骨形成用のパテ組成物は、中レベルまたは低レベルでしか血管新生されない骨または骨部分に使用される場合に特に有利である。こうした領域は、特に骨形成率が低いことを示し、したがって担体のすばやい吸収が、より大きな困難をもたらす。中程度のまたはほんのわずかな血管新生部位の例としては、例えば、脊椎の横突起または他の後部要素、長骨の骨幹、特に脛骨の中央骨幹、および頭蓋欠損部を含む。本発明のペーストまたはパテ組成物の特に好ましい使用は、椎体間、後部および／または後側部の融合技術を含む、ヒトまたは他の哺乳動物内の脊椎固定術において椎骨間の関節固定を促すインプラントとしての使用である。
【００４３】
本発明はまた、インプラント組成物を調製するために使用可能な医療キットを提供する。そのようなキットは、適合する湿潤された材料を形成するために本体と組み合わせるための水性媒体または他の生体適合性湿潤液体および／または耐荷重性インプラント（ｌｏａｄ−ｂｅａｒｉｎｇ  ｉｍｐｌａｎｔ）などの他の要素（例えば脊髄スペーサ）、および／または例えばＢＭＰなどの骨形成物質などの治療剤と共に本発明によるインプラント材料の本体を含むことができる。１つの特定の形態では、そのような医療キットは、１つまたは複数の貯留部を画定する乾燥性の多孔性本体、凍結乾燥された形態のＢＭＰ（例えばｒｈＢＭＰ−２）、および本発明の骨形成パテ、ペースト、または他の適合するインプラント材料を調製するプロセスにおいて後に１つ又は複数の貯留部に付加され得る水性の剤形を調製するようにＢＭＰを再建するための水性媒体を含む。
【００４４】
選択形態では、本発明は、移植可能な適合する組成物、それらを調製するための物品および方法を提供し、その移植可能な適合する組成物は、ある量の生体適合性液体、ある量の粒子状鉱物材料、生体適合性液体に不溶性のある量の吸収性繊維性材料、および生体適合性液体に可溶性のある量のゲル形成剤を含み、この場合、吸収性繊維性材料は、重量対重量（乾燥）ベースでゲル剤よりも極めて高いレベルで組み込まれる。本明細書で開示されたそのような有利な実施形態は、適合する組成物がそこから調製される物品またはインプラント本体が１つ又は複数の貯留部を画定する、画定しないに関係なく、開示された発明の一部を形成することが企図される。
【００４５】
〔好ましいパテに関する項〕  本発明の特定の特徴では、成分の新規の組合せが、極めて高いレベルの大きな粒子状の鉱物粒子だけでなく、可塑性、凝集性、および形状保持性に関して優れた特性も示す、医療用パテ材料を提供する。
【００４６】
本発明の態様によるパテは、可溶性のコラーゲンと不溶性のコラーゲンの組合せを含む。「可溶性コラーゲン」は、酸性水性環境において個々のトロポコラーゲンの溶解度を示す。トロポコラーゲンは、コラーゲン繊維のモノマー単位であると考えられ得、この三重らせん構造は、よく認識されている。本明細書で使用される「不溶性コラーゲン」は、化学修飾無しではアルカリ性水溶液または任意の無機塩溶液中に溶解され得ないコラーゲンを示し、例えば皮革、細片（ｓｐｌｉｔｓ）、および他の哺乳動物または爬虫類の被膜を含む。例えば「天然の不溶性コラーゲン」は、皮と肉面の間に配置される動物（例えばウシ、ブタなど）の皮革の中間層である真皮由来であり得る。「再構成コラーゲン」は、本質的には、個々の三重らせん分子に解重合され、次いで溶液に晒され、その後小線維形態に組み立てられたコラーゲン繊維部分である。
【００４７】
本発明の特定の特徴によれば、医療用物品およびその後のその加工は、鉱物粒子とコラーゲンの組合せを含む可塑性、凝集性、形状保持性のパテを提供するように構成され、この場合、コラーゲンは、不溶性のコラーゲン繊維、および重量で等しいまたは比較的少ない量の可溶性コラーゲンを含む。したがって、１つの実施形態では、本発明は、６０重量％〜７５重量％の水性液体媒体、および０．２５ｇ／ｃｃ〜０．３５ｇ／ｃｃのレベルで０．４ｍｍ〜５ｍｍの範囲の平均粒子径を有する分散された鉱物粒子が含められた可塑性、凝集性、形状保持性のパテを含む移植可能な医用材料を提供する。パテはまた、不溶性のコラーゲン繊維の可溶性のコラーゲンに対する重量比が４：１〜１：１の範囲であることを条件として、０．０４ｇ／ｃｃ〜０．１ｇ／ｃｃのレベルで不溶性のコラーゲン繊維および０．０１ｇ／ｃｃ〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで可溶性のコラーゲンを含む。そのようなパテは、例えば骨空洞の充填剤用途において骨誘導性材料として使用されてよく、かつ／または骨形成パテを提供するために１つまたは複数の骨形成タンパク質を組み込むように修飾されてもよい。例示すると、可塑性、凝集性、形状保持性の骨形成パテは、６０重量％〜７５重量％の水性液体媒体を含むことができ、１立方センチメートルあたり０．６ｍｇ（ｍｇ／ｃｃ）〜２ｍｇ／ｃｃのレベルで組み込まれた骨形態形成タンパク質を含む。そのようなパテは、中で分散された鉱物粒子を含み、この鉱物粒子は、全パテ中０．２５ｇ／ｃｃ〜０．３５ｇ／ｃｃのレベルで０．４ミリメートル（ｍｍ）〜５ｍｍの範囲の平均粒子径を有する。パテは、さらに、不溶性のコラーゲン繊維の可溶性のコラーゲンに対する重量比が４：１〜１：１の範囲であることをさらに条件として、０．０４ｇ／ｃｃ〜０．１ｇ／ｃｃのレベルで不溶性のコラーゲン繊維および０．０１ｇ／ｃｃ〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで可溶性のコラーゲンを含む。本発明の諸実施形態では、そのような移植可能な医療用パテ材料を調製する方法が提供され、この方法は、崩壊可能なコラーゲン基質中に埋め込まれた約０．４ｍｍ〜約５ｍｍの平均粒子径を有する粒子状の鉱物材料を含む、乾燥性の多孔性材料を提供することを含む。乾燥性の材料は、本明細書で説明されたように１つまたは複数の貯留部を画定し、７０重量％〜９０重量％の粒子状セラミック材料および１０重量％〜３０重量％のコラーゲンが含められ得る。コラーゲン基質は、４：１〜１：１の重量比で存在する不溶性のコラーゲン繊維および可溶性のコラーゲンを含む。本発明の方法は、例えば水性媒体を１つまたは複数の貯留部に充填することなどによって、ある量の水性媒体を乾燥性材料に施与し、６０重量％〜７５重量％の水を含む可塑性、凝集性、形状保持性のパテを調製するためにコラーゲン基質を崩壊するさらなるステップを含む。そのような実施形態の特定の態様では、水性媒体は、移植可能な骨形成医用材料を得るために、約０．６ｍｇ／ｃｃ〜約２ｍｇ／ｃｃのレベルでその中に溶解された骨形態形成タンパク質を含むことができる。
【００４８】
さらに別の実施形態では、本発明は、崩壊可能なコラーゲン基質中に埋め込まれた０．４ｍｍ〜５ｍｍの平均粒子径を有する粒子状のセラミック材料を含む乾燥性の多孔性本体を含むインプラント材料を提供し、この場合、本体は、７０重量％〜９０重量％の粒子状の鉱物材料および１０重量％〜３０重量％のコラーゲンを含む。コラーゲン基質は、不溶性のコラーゲン繊維および可溶性のコラーゲンを含み、この場合、不溶性コラーゲン繊維および可溶性コラーゲンは、４：１〜１：１の重量比で存在している。乾燥性の多孔性本体は、コラーゲン繊維、水性コラーゲンゲル、および粒子状の鉱物材料の混合物を含む可塑性、凝集性、形状保持性のパテ材料を形成するために、生体適合性の水性液体で湿潤可能である。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態のコラーゲンパテは、可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維の両方を含有する。可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維は、まず別々に調製され、次いで組み合わされ得る。可溶性コラーゲンおよび不溶性コラーゲン繊維はいずれも、牛皮由来であり得るが、他のコラーゲン源（例えば、牛腱、豚組織、遺伝子組み換え技術、発酵など）から調製されてもよい。
【００５０】
特定の実施形態では、本発明は、パテの０．０４ｇ／ｃｃ〜０．１ｇ／ｃｃのレベルで不溶性コラーゲン繊維およびパテの０．０１ｇ／ｃｃ〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで可溶性のコラーゲンを含むパテ状の組成物を提供する。他の実施形態では、そのような組成物は、パテ中約０．０５〜０．０８ｇ／ｃｃのレベルで不溶性コラーゲン繊維およびパテ中約０．０２〜約０．０５ｇ／ｃｃのレベルで可溶性コラーゲンを含む。一般に、本発明のパテは、パテ材料の望ましい取り扱いおよびインプラント特性に有益に寄与するために、可溶性コラーゲンの量と少なくとも等しい、またはそれを上回る量（重量パーセント）で不溶性コラーゲン繊維を含む。有利な実施形態では、コラーゲン基質は、４：１〜１：１の重量比、より有利には約７５：２５〜約６０：４０の重量比で存在する不溶性コラーゲン繊維および可溶性コラーゲンを含む。さらに、本発明のさらなる所望のパテは、約７５：２５〜約６５：３５の重量比、１つの特定の実施形態では、約７０：３０の重量比で不溶性コラーゲン繊維および可溶性コラーゲンを含む。
【００５１】
本発明の医療用パテはまた、ある量の粒子状の鉱物材料を含む。本発明の特定の態様では、粒子状の鉱物は、パテの少なくとも約０．２５ｇ／ｃｃのレベルで、通常、約０．２５ｇ／ｃｃ〜約０．３５ｇ／ｃｃの範囲で本発明のパテ組成物に組み込まれる。そのような比較的高レベルな鉱物は、新しい骨の内方成長のための足場を提供するのに役立つ。
【００５２】
本発明のパテ状の組成物は、一般的に水、生理食塩水、または緩衝溶液などの水性液体である液体担体を相当な割合で含むことができる。１つの態様では、本発明の可塑性、凝集性、形状保持性のパテは、約６０重量％〜７５重量％の水などの水性液体媒体、有利には約６５％〜７５％の水性液体媒体（例えば水）を含む。
【００５３】
パテ状の組成物はまた、ヒト患者などの哺乳動物に移植されたときパテを骨形成性にするのに効果的な量でその中に組み込まれた骨形態形成タンパク質を含むことができる。１つの実施形態では、本発明のパテ組成物は、パテの１立方センチメートルあたり約０．６ｍｇ（ｍｇ／ｃｃ）〜パテの約２ｍｇ（ｍｇ／ｃｃ）のレベルで、有利には約０．８ｍｇ／ｃｃ〜約１．８ｍｇ／ｃｃのレベルで骨形態形成タンパク質を含む。
【００５４】
上記で留意されたように、本発明の組成物は、全体的に、重量ベースで可溶性コラーゲンと少なくとも同じ量の不溶性コラーゲン繊維を、例えば約４：１〜約１：１の重量比で組み込む。有利には、パテ組成物は、例えば約７５：２５〜約６０：４０の重量比で、より望ましくは約７５：２５〜約６５：３５で、および１つの特定の実施形態では約７０：３０で、可溶性コラーゲンよりも多くの不溶性コラーゲン繊維を含む。こうした目的のための適切なコラーゲン材料は、文献で知られている技術を使用して調製されてよく、あるいは例えばＳｅｍｅｄ  Ｓとして知られている可溶性コラーゲン、Ｓｅｍｅｄ  Ｆとして知られている繊維コラーゲン、およびＰＩ０７６として知られている複合コラーゲンを製造するＫｅｎｓｅｙ  Ｎａｓｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（ペンシルベニア州エキストン）からなどの、商業的供給源から入手されてもよい。
【００５５】
任意の適切な骨形成材料は、例えば採取された自家骨または他の適切な骨形成物質を含んで、本発明の方法、および／または組成物において使用され得る。特定の実施形態では、骨形成物質は、骨の形成を促すのに効果的な成長因子を含むことができる。望ましくは、成長因子は、骨形態形成タンパク質（ＢＭＰ）として一般的に知られているクラスのタンパク質由来のものであり、特定の実施形態では組み換えヒト（ｒｈ）ＢＭＰであり得る。骨形成の、軟骨形成の、および他の成長分化活性を有することが知られているこのようなＢＭＰタンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−３、ｒｈＢＭＰ４（ｒｈＢＭＰ−２Ｂとも称される）、ｒｈＢＭＰ−５、ｒｈＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−７（ｒｈＯＰ−１）、ｒｈＢＭＰ−８、ｒｈＢＭＰ−９、ｒｈＢＭＰ−１２、ｒｈＢＭＰ−１３、ｒｈＢＭＰ−１５、ｒｈＢＭＰ−１６、ｒｈＢＭＰ−１７、ｒｈＢＭＰ−１８、ｒｈＧＤＦ−１、ｒｈＧＤＦ−３、ｒｈＧＤＦ−５、ｒｈＧＤＦ−６、ｒｈＧＤＦ−７、ｒｈＧＤＦ−８、ｒｈＧＤＦ−９、ｒｈＧＤＦ−１０、ｒｈＧＤＦ−１１、ｒｈＧＤＦ−１２、ｒｈＧＤＦ−１４を含む。例えば、米国特許第５，１０８，９２２号、同第５，０１３，６４９号、同第５，１１６，７３８号、同第５，１０６，７４８号、同第５，１８７，０７６号、および同第５，１４１，９０５号に開示されているＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６およびＢＭＰ−７、ＰＣＴ公報ＷＯ９１／１８０９８に開示されているＢＭＰ−８、およびＰＣＴ公報ＷＯ９３／００４３２に開示されているＢＭＰ−９、米国特許第５，６３７，４８０号に開示されているＢＭＰ−１０、米国特許第５，６３９，６３８号に開示されているＢＭＰ−１１、または米国特許第５，６５８，８８２号に開示されているＢＭＰ−１２またはＢＭＰ−１３、米国特許第５，６３５，３７２号に開示されているＢＭＰ−１５、および米国特許第５，９６５，４０３号および同第６，３３１，６１２号に開示されているＢＭＰ−１６を含む。同様に有用であり得る他の組成物は、Ｖｇｒ−２およびＰＣＴ出願ＷＯ９４／１５９６５、ＷＯ９４／１５９４９、ＷＯ９５／０１８０１、ＷＯ９５／０ｌ８０２、ＷＯ９４／２１６８１、ＷＯ９４／１５９６６、ＷＯ９５／１０５３９、ＷＯ９６／０１８４５、ＷＯ９６／０２５５９、およびその他に記載されたものなどを含む成長分化因子（ＧＤＦ）の任意のものを含む。本発明において同様に有用なものは、ＷＯ９４／０１５５７に開示されているＢＩＰ、特表平７−２５０６８８に開示されているＨＰ００２６９、およびＰＣＴ出願ＷＯ９３／１６０９９に開示されているＭＰ５２であり得る。これらの特許および出願の全ての開示は、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明において同様に有用なものは、上記のヘテロダイマーおよびその修飾タンパク質または部分欠失生成物である。こうしたタンパク質は、個々にまたは２つ以上の混合物で使用されてよい。ｒｈＢＭＰ−２が好ましい。
【００５６】
ＢＭＰは、組み換えて生成されても、タンパク質組成物から精製されてもよい。ＢＭＰは、ホモ二量体でよく、あるいは他のＢＭＰとのヘテロ二量体（例えばＢＭＰ−２およびＢＭＰ−６の各々の１つのモノマーから構成されるヘテロダイマー）またはアクチビン、インヒビンおよびＴＧＦ−β１などのＴＧＦ−βスーパーファミリーの他の員とのヘテロ二量体（例えば、ＢＭＰ、およびＴＧＦ−βスーパーファミリーの関連する員の各々の１つのモノマーから構成されるヘテロダイマー）でもよい。そのようなヘテロ二量体タンパク質の例は、例えば、その明細書が参照によって本明細書に組み込まれるＰＣＴ特許出願公開ＷＯ９３／０９２２９に記載されている。本明細書で有用な骨形成タンパク質の量は、前駆細胞に浸透する骨形成活性の増大を促進するのに効果的な量であり、治療されている欠損のサイズおよび性質、ならびに使用されている担体および特定のタンパク質を含む、複数の要因によって決まる。特定の実施形態では、送達される骨形成タンパク質の量は、約０．０５〜約１．５ｍｇの範囲である。
【００５７】
特に骨形成を促進するのに使用され得る他の治療用成長因子または物質はまた、本発明のパテにおいて使用されてもよい。そのようなタンパク質は知られており、例えば血小板由来の成長因子、インスリン様成長因子、軟骨由来の形態形成タンパク質、成長分化因子５（ＧＤＦ−５）などの成長分化因子、ＴＧＦ−αおよびＴＧＦ−βを含む、形質転換成長因子を含む。同様に、脱塩水骨基質（ＤＢＭ）などの他の生物学的由来の基質材料が、本発明のパテ中に組み込まれてよい。
【００５８】
本発明で使用される骨形成タンパク質または他の生物学的活性物質は、液の剤形で、例えば緩衝水の剤形で提供され得る。特定の実施形態では、そのような剤形は、本発明の骨形成パテ材料を調製するために、乾燥性インプラント材料と混合される、乾燥性インプラント材料の上におよび／またはその中に受け入れられる、あるいは別の形で乾燥性インプラント材料と組み合わせられる。
【００５９】
本発明の組成物のさらなる増強作用として、他の骨形成増強因子が組成物中に組み込まれてよいことを当業者であれば容易に理解するであろう。そのような追加の因子は、それだけに限定されないが、宿主互換性骨形成前駆細胞（ｈｏｓｔ  ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ  ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ）、自家移植骨髄、同種移植骨髄、形質転換成長因子β、線維芽細胞成長因子、血小板由来の成長因子、インスリン様成長因子、ミクログロブリンβ、抗生物質、抗真菌剤、湿潤剤、グリセロール、ステロイド、および非ステロイド抗炎症性化合物を含む。
【００６０】
さらに、本発明の他の態様によれば、本発明のパテ組成物が、耐荷重性脊髄インプラント（例えば、少なくとも約１００００Ｎの圧縮強さを有する）、融合ケージ、合釘（ｄｏｗｅｌ）などのインプラント装置、または骨形成組成物を含有するためのポケット、チャンバ、または他の空洞を有する他の装置の中に、上に、またはその周りに組み込まれ得、椎体間の融合などの脊髄融合において使用され得る。１つの例示的なそのような使用は、椎体間の融合を達成するための耐荷重性椎体間脊髄スペーサに関連した使用である。
【００６１】
本発明の医療用パテ組成物はまた、例えば胚組織または成体組織源由来のおよび／または培養物から採取された前駆細胞および／または幹細胞を含む、細胞と組み合わせて使用されてもよい。例示すると、本発明のパテは、治療される患者から（自己細胞）または適切な同種のまたは異種のドナー源からの血液、骨髄、あるいは他の組織源を組み込むことができる。本発明の特定の実施形態では、本発明のパテは、例えば、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、２００４年７月８日出願の米国特許出願第１０／８８７，２７５号を公開する、２００５年６月１６日公開のＭｃＫａｙらの米国特許公開第２００５／０１３０３０１号に記載されるように調製された、強化された骨髄分画を組み込む。したがって、パテ材料は、生物試料（例えば治療される患者から）を結合組織成長成分に富む分画などの複数の分画に分離するためにその試料を遠心分離することによって調製される、結合組織成長成分に富む骨髄分画を組み込むことができる。次いで、結合組織成長成分に富む分画は、分離された試料から単離され、例えば本明細書で上記に論じられたように、この分画を乾燥性の多孔性本体用の湿潤媒体中で、またはその湿潤媒体として使用することによって本発明のパテ材料中に組み込まれ得る。
【００６２】
次に、本発明は、以下の特定の実施例を参照してより具体的に説明される。本実施例は、例示的であり、本発明を限定するものではないことが理解されよう。
【実施例１】
【００６３】
〔ｒｈＢＭＰ−２を有する本発明のパテの調製〕
ｒｈＢＭＰ−２の緩衝水溶液（テネシー州、メンフィスのＭｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ社製ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）骨移植片で準備された１．５ｍｇ／ｍｌ溶液）９ｍｌが乾燥性の多孔性本体内に画定された貯留部に加えられた。本体は、中央に配置された矩形の貯留部を有する、全体が矩形の形状のものであった。加えられた水溶液の量は貯留部内にたまり、時間をかけて本体中に染み込んだ。多孔性本体は、１８ｃｃの体積を有し、約３．８グラムの重量であった。乾燥性の多孔性本体は、不溶性コラーゲン繊維、酸可溶性コラーゲン、およびセラミック顆粒（ｃｅｒａｍｉｃ  ｇｒａｎｕｌｅｓ）の水性懸濁液を型に入れ、次いで凍結乾燥することによって調製されており、約８５％の多孔率を示し、以下のもので構成されていた。
【００６４】
【表１】
2009533165.tif 000003
【００６５】
インプラント材料および加えられたｒｈＢＭＰ−２溶液は、染み込んだ後、練合することによって完全に混合されて、約７０重量％の水を含み、約０．３ｇ／ｃｃの二相性リン酸カルシウムセラミック顆粒、０．０５ｇ／ｃｃの不溶性コラーゲン繊維、０．０２ｇ／ｃｃの酸可溶性コラーゲン、および１．５ｍｇ／ｃｃのｒｈＢＭＰ−２を含有する移植可能なパテ材料約１０ｃｃが調製された。生じた骨形成パテは、取り扱いおよび使用に関して優れた特性を示した。パテは、その上に作用されない限り、その形状を保持し、伸張時に壊されずに伸びる、取り込まれた顆粒を有する可塑性、凝集性の繊維性の塊を形成した。
【００６６】
本発明は、図および上記の説明において詳細に例示され、説明されてきたが、この図および説明は例示的であり、特性において制限的でないとみなされるものとし、好ましい実施形態のみが示され、本発明の趣旨に入る全ての変更および改変が保護されることが望ましいことが理解されよう。さらに、本明細書に引用される全ての参照文献は、当業者レベルであることを示し、その全体は参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】湿潤液体を受け入れるための１つの貯留部を含む、本発明のインプラント材料の本体の斜視図である。
【図２】湿潤液体を受け入れるための複数の貯留部を含む、本発明のインプラント材料の本体の斜視図である。
【図１】
2009533165.tif 000004
【図２】
2009533165.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】平成21年1月9日(2009.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療用物品であって、
移植可能な材料で形成された三次元の本体を備えており、
前記三次元の本体が、生体適合性液体で湿潤可能であり、
湿潤され崩壊されたインプラント材料を形成するように、前記生体適合性液体で湿潤する際に、前記三次元の本体が崩壊可能であり、
前記三次元の本体が、前記生体適合性液体を受け入れるための１つまたは複数の貯留部を画定する、医療用物品。
【請求項２】
前記三次元の本体が、少なくとも１ｃｃの個々の体積を有する少なくとも１つの貯留部を画定する、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項３】
前記個々の体積が、少なくとも３ｃｃである、請求項２に記載の医療用物品。
【請求項４】
前記１つ又は複数の貯留部の前記本体に対する体積比が、少なくとも約１：５である、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項５】
前記本体が、前記本体に対して少なくとも１：２の体積比を有する少なくとも１つの貯留部を画定する、請求項４に記載の医療用物品。
【請求項６】
前記移植可能な医用材料が、吸収性ポリマーを含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項７】
前記１つまたは複数の貯留部の各々が、開放された上端部、側壁、および底面を含む、請求項１に記載の医療用物品。
【請求項８】
医療用物品であって、
移植可能な材料で形成された三次元の本体を備えており、
前記三次元の本体が、当該本体のために液体湿潤基質を受け入れかつ貯留するように構成された１つまたは複数の貯留部を画定する、医療用物品。
【国際調査報告】
2009533165.tif 000006
2009533165.tif 000007