(57)【要約】  本発明は、２θ＝１６．１±０．２、２０．１±０．２、２０．７±０．２および２４．２±０．２、または２θ＝９．０±０．２、１４．７±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２および２４．３±０．２のいずれかに主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の新規な結晶形に関する。
2009531358.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ＝１６．１±０．２、２０．１±０．２、２０．７±０．２および２４．２±０．２に主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形をしている、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸。
【請求項２】
追加として２θ＝８．９±０．２、２３．０±０．２、２５．９±０．２、２９．１±０．２、２９．４±０．２および３０．３±０．２に相当程度のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶性物質。
【請求項３】
実質的に以下の通りの主要ピークを含有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶性物質。
2θ            I%
8.94          41.7
10.01          10.1
11.00          11.8
16.12         100.0
16.82          11.7
18.54          16.2
20.12          75.4
20.66          73.9
22.59          21.2
23.00          44.6
24.21          69.1
25.93          28.2
29.14          44.5
29.37          23.0
30.33          25.0
【請求項４】
１７４±６℃に最大値を有する単一の発熱を示す示差走査熱量測定法のトレースを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶性物質。
【請求項５】
存在する３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的に全てが、必要な結晶形をしている純度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶性物質。
【請求項６】
適切な溶媒中で３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の溶液を調製し、所望の結晶形が得られるような条件下で、請求項１から５または１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質の結晶でシードすることを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶性物質を調製する方法。
【請求項７】
前記溶媒が、水、アルコール、ケトン、ＤＭＳＯ、エステル、酸、ニトリル、アミドもしくは炭化水素、またはそれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒がアルコール／水の混合物である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
アルコールまたはアルコール混合物中で３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の溶液を調製すること、水を添加すること、場合により生成溶液をろ過すること、および請求項１から５のいずれか一項に記載の物質の結晶で生成溶液をシードすることにより、所望の形態の結晶を更に生成することを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
２θ＝９．０±０．２、１４．７±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２および２４．３±０．２に主要ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする結晶形をしている、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸。
【請求項１１】
追加として２θ＝１６．１±０．２、１８．６±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．７±０．２および２９．４±０．２に相当程度のピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１０に記載の結晶性物質。
【請求項１２】
実質的に以下の通りの主要ピークを含有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１１に記載の結晶性物質。
2θ        I%
8.65       8.0
9.00     100.0
14.11      13.6
14.72      31.3
16.12      14.9
17.56       8.0
18.59      15.0
19.09      10.9
19.56      23.1
21.61      54.1
23.14      14.5
23.51      18.6
23.86      25.1
24.29      31.7
24.66      17.9
27.11       8.9
28.28       7.5
29.40      18.5
30.29      12.3
【請求項１３】
１７３±６℃に最大値を有する単一の発熱を示す示差走査熱量測定法のトレースを有する、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の結晶性物質。
【請求項１４】
存在する３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的に全てが、必要な結晶形をしている純度を有する、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の結晶性物質。
【請求項１５】
適切な溶媒中で３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の溶液を調製し、所望の形態の結晶が生成するような条件下で、再結晶することを含む、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質を調製する方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、水、アルコール、ケトン、ＤＭＳＯ、エステル、酸、ニトリルおよびアミド、ニトロメタンもしくはニトロエタン、または炭化水素、あるいはそれらの混合物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸のアルコール溶液を調製し、再結晶を水の添加により実現する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸のニトロエタン溶液を調製し、再結晶を冷却により実現する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
適切な溶媒中で３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の溶液を調製し、所望の形態の物質が得られるような条件下で、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の物質の結晶でシードすることを含む、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質を調製する方法。
【請求項２０】
医薬として許容可能な担体と共に、請求項１から５および１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質を含む医薬組成物。
【請求項２１】
治療の方法において使用するための、請求項１から５および１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質、または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
甲状腺機能障害に付随する病状の治療において使用するための、請求項２１に記載の結晶性物質または組成物。
【請求項２３】
肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症または無症候性甲状腺機能低下、非中毒性甲状腺腫、甲状腺乳頭癌または濾胞癌、緑内障、循環器疾患、うっ血性心不全、および皮膚障害の治療において使用するための、請求項２１に記載の結晶性物質または組成物。
【請求項２４】
甲状腺機能障害に付随する病状を治療する医薬の製造における、請求項１から５または１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質の使用。
【請求項２５】
前記病状が、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症もしくは無症候性甲状腺機能低下、非中毒性甲状腺腫、甲状腺乳頭癌もしくは濾胞癌、緑内障、循環器疾患、うっ血性心不全、または皮膚障害である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
請求項１から５もしくは１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質、または請求項２０に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における甲状腺β受容体にアゴニストとして選択的に作動させる方法。
【請求項２７】
請求項１から５もしくは１０から１４のいずれか一項に記載の結晶性物質、または請求項２０に記載の組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む、甲状腺機能障害に付随する病状について哺乳動物を治療する方法。
【請求項２８】
前記病状が、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症もしくは無症候性甲状腺機能低下、非中毒性甲状腺腫、甲状腺乳頭癌もしくは濾胞癌、緑内障、循環器疾患、うっ血性心不全、または皮膚障害である、請求項２７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改良された結晶性物質、および甲状腺機能障害に付随する病状の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際公開第０１／６０７８４号は、甲状腺β受容体のアゴニストである新規な化合物に関する。実施例１は、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸の合成に関する。この化合物は、化合物Ｉと以後呼称され、次式を有する。
【０００３】
【化１】
2009531358.tif 000003
【０００４】
化合物Ｉの合成はかなり困難であり、米国特許公開第２００３／０１５７６７１号は改良された合成法に関する。この方法、および国際公開第０１／６０７８４号の実施例１の方法も、本明細書でＮ−１結晶形と呼称する特定の結晶形を生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
遺憾ながら、Ｎ−１結晶形は不安定であることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
化合物Ｉが、同化合物の他形と比較して改良された性質を有する２つの新規な結晶形で合成できることが今や判明した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
したがって、第１の態様では、本発明は、２θ＝１６．１±０．２、２０．１±０．２、２０．７±０．２および２４．２±０．２に主要ピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶形をしている、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（化合物１）を提供する。本発明のこの第１の新規な結晶性物質は、本明細書を通じてＮ−６形と呼称することとする。相当程度であるが、さほどには顕著でないＸＲＤにおける他のピークは、２θ＝８．９±０．２、２３．０±０．２、２５．９±０．２、２９．１±０．２、２９．４±０．２および３０．３±０．２に見出し得る。典型的で完全なＸ線回折パターンは、図１に示してある。表１は、１０％超（最も強いピークに対して規格化されている）の強度を有するピークを示す。
【０００８】
表１
N-6形のXRD
2θ          I%
8.94        41.7
10.01        10.1
11.00        11.8
16.12       100.0
16.82        11.7
18.54        16.2
20.12        75.4
20.66        73.9
22.59        21.2
23.00        44.6
24.21        69.1
25.93        28.2
29.14        44.5
29.37        23.0
30.33        25.0
【０００９】
本発明の新規な結晶性物質Ｎ−６形を特徴付ける別法は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のサーモグラムによるものである。通常、この物質は、１７４±６℃に最大値（および１７０±６℃の外挿開始値）を有する単一の発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有している。完全な融解は１８２±６℃までに起こり、融解熱は約８８Ｊ／ｇである。典型的なＤＳＣトレースは図２に示してある。
【００１０】
更に、本発明の新規な結晶性物質Ｎ−６形は、フーリエ変換赤外線（ＦＴＩＲ）スペクトルでも特徴付け得る。典型的なＦＴＩＲスペクトルは図３に示してある。
【００１１】
当然ながら、ＸＲＤ、ＤＳＣまたはＦＴＩＲパターンいずれの精確な詳細内容も、幾つもの要因、例えば使用する機器および当該物質の純度に依存することになろう。特にＤＳＣの詳細内容は、機器依存的となる場合がある。本明細書を通じて引用する番号は、ＴＡインスツルメント社のＭＤＳＣ−２９２０機の使用を指し示す。
【００１２】
好ましくは、Ｎ−６形は、本発明に従えば、存在する化合物Ｉの少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的に全てが、Ｎ−６形である純度で提供される。
【００１３】
化合物Ｉ自体は、国際公開第０１／６０７８４号または米国特許公開第２００３／０１５７６７１号に記載のように合成することができる。その結果得られる、Ｎ−６形とは物理的構造が異なる化合物Ｉは、次いで、適切な溶媒中で化合物Ｉの溶液を調製し、Ｎ−６形が得られるような条件下で、Ｎ−５形（下記を参照されたい）またはＮ−６形のいずれかの結晶でシードすることを含む方法によってＮ−６形に変換し得る。あるいは、化合物Ｉの溶液をその場で調製し、この溶液を直接用いてＮ−６形の結晶を得てもよい。Ｎ−５形とＮ−６形との熱力学的平衡が微妙に均衡していることは、化合物Ｉの特徴である。したがって、約５０℃未満の温度で、Ｎ−５形またはＮ−６形のいずれかの結晶を用いて化合物Ｉの溶液をシードすることにより、Ｎ−６の結晶を調製し得る。これに関する適切な溶媒には、例えば、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサノール、ケトン類、例えばアセトン、ＤＭＳＯ、エステル類、例えば酢酸エチル、酸類、例えば酢酸、ニトリル類、例えばアセトニトリル、アミド類、例えばＤＭＦ、ニトロメタンもしくはニトロエタン、または炭化水素類、例えばトルエンもしくはヘキサン、あるいはそれらの混合物が挙げられる。Ｎ−５形は、下記のように調製し得る。
【００１４】
Ｎ−６形の結晶が既に利用できる場合、Ｎ−６形を更に調製する好ましい一方法は、アルコールまたはアルコール混合物、例えばエタノール／イソプロパノール混合物の中で化合物Ｉの溶液を調製し、水を添加し、その生成溶液を場合によりろ過し、その生成溶液をＮ−６形の結晶でシードすることにより、Ｎ−６形の結晶を更に生成することを含む。
【００１５】
Ｎ−５形は一般に非常に安定であるが、ある種の条件下ではＮ−６形に変換することもある。したがって、Ｎ−６形を調製する更なる方法は、Ｎ−５形をアルコール／水の混合物中で十分な期間スラリー化することにより、Ｎ−６形への変換を可能にすることを含む。通常６〜１０日間の長い期間が、一般に必要とされる。
【００１６】
Ｎ−６形は、幾つもの有利な性質を有することが判明した。特に、それは非常に安定で、少なくとも１７０℃まで熱安定であり、相対湿度９５％までは非吸湿性である。
【００１７】
第２の態様では、本発明は、２θ＝９．０±０．２、１４．７±０．２、１９．６±０．２、２１．６±０．２および２４．３±０．２に主要ピークを有するＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを特徴とする結晶形をしている、３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（化合物１）を提供する。本発明のこの第２の新規な結晶性物質は、本明細書を通じてＮ−５形と呼称することとする。相当程度であるが、さほどには顕著でない他のピークは、２θ＝１４．１±０．２、１６．１±０．２、１８．６±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、２４．７±０．２および２９．４±０．２に見出し得る。典型的で完全なＸ線回折パターンは、図４に示してある。表２は、８％超（最も強いピークに対して規格化されている）の強度を有するピークを示す。
【００１８】
表２
N-5形のXRD
2θ        I%
8.65       8.0
9.00     100.0
14.11      13.6
14.72      31.3
16.12      14.9
17.56       8.0
18.59      15.0
19.09      10.9
19.56      23.1
21.61      54.1
23.14      14.5
23.51      18.6
23.86      25.1
24.29      31.7
24.66      17.9
27.11       8.9
29.40      18.5
30.29      12.3
【００１９】
本発明の新規な結晶性物質Ｎ−５形を特徴付ける別法は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）のサーモグラムによるものである。通常、この物質は、１７３±６℃に最大値（および１７６℃の外挿開始値）を有する発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有している。融解熱は約８１Ｊ／ｇである。典型的なＤＳＣトレースは図５に示してある。
【００２０】
当然ながら、ＸＲＤまたはＤＳＣパターンいずれの精確な詳細内容も、幾つもの要因、例えば使用する機器および当該物質の純度に依存することになろう。
【００２１】
好ましくは、Ｎ−５形は、本発明に従えば、存在する化合物Ｉの少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的に全てが、Ｎ−５形である純度で提供される。
【００２２】
化合物Ｉ自体は、国際公開第０１／６０７８４号または米国特許公開第２００３／０１５７６７１号に記載のように合成することができる。その結果得られる、Ｎ−５形とは物理的構造が異なる化合物Ｉは、次いで、適切な溶媒中で化合物Ｉの溶液を調製し、Ｎ−５形の結晶が生成するような条件下で、再結晶することを含む方法によってＮ−５形に変換し得る。あるいは、化合物Ｉの溶液をその場で調製し、この溶液を直接用いてＮ−５形の結晶を得てもよい。これに関する適切な溶媒には、例えば、水、アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはヘキサノール、ケトン類、例えばアセトン、ＤＭＳＯ、エステル類、例えば酢酸エチル、酸類、例えば酢酸、ニトリル類、例えばアセトニトリル、アミド類、例えばＤＭＦ、ニトロメタンもしくはニトロエタン、または炭化水素類、例えばトルエンもしくはヘキサン、あるいはそれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、化合物Ｉのアルコール溶液を好ましくは室温で調製し、水の添加により再結晶を実現する。あるいは、化合物Ｉのニトロエタン溶液を高温で調製し、冷却により再結晶を実現してもよい。
【００２３】
上記方法の変法では、スラリー法を用いてＮ−５形を調製してもよい。例えば、適切な溶媒、例えばアルコールまたはアルコール混合物中の化合物Ｉの溶液を調製し、水を添加して懸濁液を生成してもよい。次いで、Ｎ−５形を生成するのに十分な期間、生成スラリーを撹拌してもよい。
【００２４】
ある種の条件下では、Ｎ−５形がＮ−６形に変換することもでき、したがって、Ｎ−５形を調製する際には、この変換を最小限に抑えるために注意を払う必要がある。例えば、ある特定の溶媒、特にアルコール溶媒との長期の接触（即ち、数日間に亘る接触）は避けるべきである。
【００２５】
Ｎ−５形は、幾つもの有利な性質を有することが判明した。特に、それは非常に安定で、少なくとも１７０℃まで熱安定であり、相対湿度９５％までは非吸湿性である。一般に、Ｎ−５形は他形に変換しないか、または非常に緩やかに変換する。例えば、アルコール存在下でスラリー化する場合、それは何日もの間安定であるが、非常に長い期間の後は、Ｎ−６形への変換が起こる恐れがある。
【００２６】
類似の方法を使用してＮ−６形およびＮ−５形を作製し得ることは、明らかであろう。生成物の特質は、厳密な反応条件により決定されるが、本明細書中の実施例を参考にすれば当業者により容易に決定し得る。
【００２７】
Ｎ−６形およびＮ−５形とは対照的に、米国特許公開第２００３／１０５７６７１号の方法により生成し、Ｎ−１形と本明細書で呼称する結晶形は、２θ＝７．２±０．２、９．１±０．２、１１．５±０．２、１８．１±０．２、１９．７±０．２、２４．８±０．２、２７．３±０．２および２９．３±０．２に主要なＸ線回折ピークを有し、追加として相当程度であるが、より低強度のピークを２θ＝１８．５±０．２、２２．３±０．２、２６．８±０．２および３０．４±０．２に有する。Ｎ−１形の典型的で完全なＸ線回折パターンは、比較用のＮ−５形およびＮ−６形のＸＲＤと共に図６に示してある。図６におけるＮ−１形の第１ピークは、混入物によるものであり、差し引くべきである。表３は、１０％超の強度を有するピークを表にしている。
【００２８】
表３
N-1形のXRD
7.17        91.9
9.13        43.5
11.51        40.8
15.15        17.8
18.07        60.8
18.46        36.4
19.67        46.0
20.73        13.7
21.24        16.4
22.32        31.6
23.02        20.0
24.03        20.3
24.82       100.0
25.43        20.7
26.82        36.3
27.32        43.1
27.92        18.7
29.30        49.4
30.41        35.7
【００２９】
通常、Ｎ−１形は、１１６±６℃に最大値（および１１１±６℃の外挿開始値）を有する単一発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有している。融解熱は約５８Ｊ／ｇである。Ｎ−１形の典型的なＤＳＣトレースは図７に示してある。Ｎ−１形は、Ｎ−６形またはＮ−５形ほど安定ではなく、約１２５℃までしか熱安定でなく、相対湿度５０％で吸湿性になる。Ｎ−１形は、多数の汎用溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール類、ニトロメタンまたはニトロエタン、およびアルコール類、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールの水との混合物の中に溶解またはスラリー化すると、Ｎ−５形および／またはＮ−６形（厳密な条件に応じて）に変換する。
【００３０】
本発明は、医薬として許容可能な担体と共にＮ−６形および／またはＮ−５形を含む医薬組成物も提供する。該医薬組成物は、適切な任意の方法により人間または他の哺乳類のために製剤し、それに投与し得る。該医薬組成物は、固形もしくは液状での経口投与、または局所投与、非経口的注射、もしくは直腸投与のために製剤するのが好ましい。適切な医薬組成物形態および投与法には、国際公開第０１／６０７８４号に記載のものなどが挙げられる。
【００３１】
本発明による医薬組成物は、１種または複数の治療剤も含有し得る。併用療法に使用される化合物は、国際公開第０１／６０７８４号に列挙されている。
【００３２】
本発明の結晶性物質は、甲状腺受容体、特に甲状腺β受容体に関連する病状を、その作用にアゴニストとして作動することにより、治療または予防するために使用し得る。このような病状には、肥満、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、うつ病、骨粗鬆症、甲状腺機能低下症または無症候性甲状腺機能低下、非中毒性甲状腺腫、甲状腺乳頭癌または濾胞癌、緑内障、循環器疾患、うっ血性心不全、および乾癬、皮膚萎縮、創傷治癒、ケロイド、皮膚線条、セリュライト、肌荒れ、光線性皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、座瘡、乾癬、Ｄｅｒｎｉｅｒ病、湿疹、アトピー性皮膚炎、塩素座瘡、粃糠疹、皮膚瘢痕などの皮膚障害が含まれる。更なる詳細は、国際公開第０１／６０７８４号に見出し得る。したがって、本発明は、治療に使用することを目的とした、本発明の結晶性物質または本発明による医薬組成物と、甲状腺障害に付随する病状を治療する医薬の製造における、このような結晶性物質または組成物の使用と、哺乳動物における甲状腺β受容体の作用に選択的にアゴニストとして作動する方法であって、本発明による結晶性物質または医薬組成物の治療有効量を該哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。
【００３３】
任意の個々の症例に必要な投与量は、投与経路および治療する病状の重度を含めた各種の要因に依存することになろう。ごく一般的には、１人、１日につき化合物Ｉが約０．００１〜５００ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ、最も好ましくは０．０１〜１ｍｇなどの約０．０１〜２５ｍｇの投与量が、投与される。所望であれば、有効な１日用量を、投与のために多回の用量、例えば１日につき２〜４回の別々の用量に分割してもよい。
【００３４】
本発明は、添付の図面を参照することにより例示される。
【００３５】
以下の実施例は本発明を例示する。Ｘ線粉末回折は、Ｒｉｇａｋｕ  Ｒｕ３００（株式会社リガク、４−１４−４、千駄ヶ谷、渋谷区、東京１５１−００５１、日本）を用いて行なった。放射線源は、５０ｋＶおよび１００ｍＡで動作し、ＣｕＫａ線（ｌ＝１．５４１７９Å）を放射する回転陽極であった。データは、ＭＡＲ３４５イメージングプレート（Marresearch GmbH, Nordestedt（Hamburg）、ドイツ）上に収集した。データの解析には、Ｆｉｔ２Ｄ（v.12.081 A P Hammersley, ESRF, BP220, 38043 Grenoble、フランス）を使用して回折環を減縮させ、ビーム中心位置を最適化した。
【００３６】
ＤＳＣトレースは、２９２０ＭＤＳＣ  Ｖ２．５Ｆ機を使用し、１０℃／分の温度勾配で、アルミニウム製ＤＳＣるつぼ中の試料約５〜１０ｍｇを試験することにより、取得した。
【００３７】
以下の実施例は、本発明を例示している。
【実施例１】
【００３８】
Ｎ−６形の調製
【００３９】
実施例１Ａ：方法Ａ
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（８．１５ｇ、Ｎ−１形、米国特許公開第２００３／０１５７６７１号のように調製）を、その溶液を３０℃に加熱し、その温度に１０分間維持することにより、溶媒６０ｍｌ（エタノール４０ｍｌ＋水２０ｍｌ）中に溶解した。次いで、溶液を１℃／分で核形成を起こさずに２５℃まで冷却した。この実験では、シード（ＤＳＣ、ＩＲおよびＸＲＤにより純粋なＮ−５であることを確認済み）を２００μｌ／分と非常にゆっくりとスラリー（０．１ｇを水２０ｍｌ中にスラリー化）として添加し、その間溶液温度を一定に維持した。１時間後、溶液は曇った。追加の水（約３０ｍｌ）を同じ速度で添加した。次いで、溶液が不透明で粘稠になったため水の添加を停止した。２５℃で１７時間後、溶液を０．３３℃／分で８℃まで冷却し、ろ過した。ＸＲＤにより同一性を確認したＮ−６形が得られた。
【００４０】
実施例１Ｂ：方法Ｂ
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（０．６３ｋｇ、Ｎ−１形、米国特許公開第２００３／０１５７６７１号のように調製）を、イソプロパノールで変性したエタノール（２．７７Ｌ）中に３０℃で溶解した。温度を３０℃に維持しながら脱塩水（１．３９Ｌ）を添加した。溶液をカートリッジフィルター（０．３ｍｍ）上でろ過し、そのフィルターをイソプロパノールで変性したエタノール（０．３８Ｌ）および脱塩水（０．１９Ｌ）の混合物で濯ぎ洗った。生成溶液を２５℃に冷却した。脱塩水（１．２６Ｌ）中のＮ−６形（１３ｇ）の懸濁液を約１．５ｈで添加した。その滴下ロートを脱塩水（０．３２Ｌ）で濯ぎ洗い、それを約４５分で添加した。脱塩水（１．５８Ｌ）を約４ｈで添加し、生成懸濁液を約１５ｈ撹拌した。脱塩水（０．７９Ｌ）を約４ｈで添加し、懸濁液を３ｈで８℃に冷却し、約１５ｈ撹拌した。生成物をろ過し、そのケーキを脱塩水（０．９５Ｌ）で洗浄した。湿ったケーキをジャケット温度２５℃で約２４ｈ乾燥した。Ｎ−６形０．６１ｋｇ（収率９４％）が得られた。
【００４１】
実施例１Ｃ：方法Ｃ
主にＮ−５形からなり、下記の実施例２のように調製した固体の化合物Ｉを、エタノール：水混合物（体積で１：５）中２０℃、８日間でスラリー化した。Ｎ−６形が生成した。
【実施例２】
【００４２】
Ｎ−５形の調製
【００４３】
実施例２Ａ：方法Ａ
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（１００ｍｇ、Ｎ−１形、米国特許公開第２００３／０１５７６７１号のように調製）を、エタノール（３００μｌ）中に室温で溶解した。脱イオン水（４００μｌ）を撹拌しながら添加し、水の添加後、溶液は透明であった。水（１００μｌ）を更に添加すると、溶液は曇った。追加の脱イオン水（１００μｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間、磁気撹拌機上で更に撹拌した。溶液をろ過し、固体を通気で乾燥することにより、Ｎ−５形６６ｍｇを取得し、ＸＲＤで同定した。
【００４４】
実施例２Ｂ：方法Ｂ
３−［［３，５−ジブロモ−４−［４−ヒドロキシ−３−（１−メチルエチル）−フェノキシ］−フェニル］−アミノ］−３−オキソプロパン酸（１００ｍｇ、Ｎ−１形、米国特許公開第２００３／０１５７６７１号のように調製）を、２−プロパノール（５００μｌ）中に室温で溶解した。脱イオン水（１５００μｌ）を撹拌しながら添加し、その混合物を室温で２時間、磁気撹拌機上で更に撹拌した。溶液をろ過し、生成固体を通気で乾燥することにより、Ｎ−５形５８ｍｇを取得し、ＸＲＤで同定した。
【００４５】
実施例２Ｃ：方法Ｃ
７０℃での飽和濃度に相当する化合物Ｉの溶液を、Ｎ−１形をニトロエタン２０ｍｌ中に溶解し、７８℃へ溶液を加熱することにより調製した。次いで、溶液を６５℃へ冷却した。晶析器の温度が所望の温度に達したとき、その温度を２４時間一定に維持した。核形成は認められなかった。次いで、温度を６４℃に下げ、２４時間後に６３℃に下げた。４日後に核形成が開始した。この実験を３回繰り返し、全ての例でＮ−５形が形成された。
【００４６】
実施例２Ｄ：Ｎ−５形の安定性
エタノール：水混合物（１：１、１：１．３および１：２）中のＮ−５スラリーの安定性を１ｈ後、４８ｈ後および５日後に決定した。純粋なＮ−５は、これらの実験のいずれでも何ら他の形態に転換されなかった。このことは、ＤＳＣおよびＦＴＩＲにより確認された。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】Ｎ−６形のＸＲＤを示す図である。
【図２】Ｎ−６形の示差走査熱量測定法によるトレースを示す図である。
【図３】Ｎ−６形のＦＴＩＲを示す図である。
【図４】Ｎ−５形のＸＲＤを示す図である。
【図５】Ｎ−５形の示差走査熱量測定法によるトレースを示す図である。
【図６】Ｎ−５形およびＮ−６形のＸＲＤと共に示した、Ｎ−１形のＸＲＤの図である。
【図７】Ｎ−１形の示差走査熱量測定法によるトレースを示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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