(57)【要約】本発明は、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの６−カルボン酸誘導体を製造する新規方法、ならびに８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、およびその塩を製造する新規方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩、および徐放性剤形を含む徐放性医薬組成物。
【請求項２】
塩がトシル酸塩である、請求項１記載の徐放性組成物。
【請求項３】
実質上全ての活性剤が、患者への投与後約２〜約２４時間、剤形から放出される、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項４】
活性剤の約４０〜約６０％が３時間後溶解されるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置によって測定されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項５】
図１における実施例２および３に示される；図２における実施例２、３および４に示される；または図４における実施例５および６に示されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項６】
濃度曲線下面積値が、図３３に示される実施例１〜６それぞれについて８０％と１２５％の間であるインビトロ血漿濃度／時間プロファイルを有する請求項１または２に記載の徐放性組成物。
【請求項７】
参照プロファイルとして図２または図４における実施例の一つを用いて計算すると、類似性因子（ｆ２）が５０と１００の間であるＵＳＰ（ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて生じたインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項８】
活性剤の４０〜６５％が３〜８時間で溶解されるインビトロ溶解プロファイルを有する請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項９】
徐放性組成物が浸食性／膨潤性マトリックス錠である、請求項１または２記載の徐放性組成物。
【請求項１０】
ａ）２．５〜２５重量％活性剤：
ｂ）１０〜７０重量％放出遅延型ポリマー；
ｃ）０〜７０重量％希釈剤；
ｄ）０〜２０重量％圧縮補助剤；および
ｅ）０．１〜２．５重量％潤滑剤；
を含む請求項１または９記載の徐放性組成物。
【請求項１１】
放出遅延型ポリマーが、架橋カルボキシメチルセルロールナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロール、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリル酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、または高分子量ポリビニルアルコール、あるいはその組合せまたは混合物から選択される、請求項１０記載の徐放性組成物。
【請求項１２】
放出遅延型ポリマーが、約１５〜約５０重量％を含む、請求項１０または１１記載の徐放性組成物。
【請求項１３】
放出遅延型ポリマーが、少なくとも１種のヒドロキシプロピルメチルセルロース  タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物から選択される、請求項１０、１１または１２記載の徐放性組成物。
【請求項１４】
希釈剤が、約２０〜６０重量％のラクトース、マンニトール、ソルビトール、スクロース、でんぷん、改良トウモロコシでんぷん、改良小麦でんぷん、スターチ１５００、またはプレゼラチン化でんぷんから選択される少なくとも１種の希釈剤を含む、請求項１０〜１３記載の徐放性組成物。
【請求項１５】
圧縮補助剤が、少なくとも１種の微結晶セルロース、リン酸カルシウム（二水和物または無水和物）または二塩基性リン酸カルシウムから選択される、請求項１０、１１、１２、１３または１４記載の徐放性組成物。
【請求項１６】
トシル酸塩が、１錠当たり０．５〜３０ｍｇの量で存在する、請求項２〜１５記載の徐放性組成物。
【請求項１７】
トシル酸塩が、１錠当たり１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項２記載の徐放性組成物。
【請求項１８】
錠剤の形態の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を含む経口可能な即時型錠剤。
【請求項１９】
化合物が、１錠当たり０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇの量で存在する、請求項１８記載の錠剤。
【請求項２０】
錠剤の形態の親水性ポリマーを含むマトリックスに分散される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む経口可能な錠剤。
【請求項２１】
水溶性塩がトシル酸塩である、請求項２０記載の錠剤。
【請求項２２】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースからなる群の少なくとも一種から選択される、請求項２０または２１記載の錠剤。
【請求項２３】
親水性ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項２２記載の錠剤。
【請求項２４】
親水性ポリマーが、約１５重量％〜約５０重量％の量で存在する、請求項１８〜２３記載の錠剤。
【請求項２５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  タイプ２２０８、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、あるいはその混合物であって、約３０重量％〜約４５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２６】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  タイプ２２０８であって、約２０重量％〜約２５重量％の量で存在する、請求項２３記載の錠剤。
【請求項２７】
化合物である８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩。
【請求項２８】
請求項２７記載の化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
組成物が、錠剤、カプセル、小袋、軟質ゲルカプセル、懸濁液、液剤から選択される経口投与用単位剤形であるか；または、液体、ゲル、クリーム、懸濁液、もしくは坐薬から選択される局所投与用組成物であるか；または、注射用ゲル、静脈内、眼球内、もしくは筋肉内注射から選択される注射用組成物である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ｐ３８キナーゼの活性によって産生されるｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはサイトカインによって媒介される病態または疾患状態の予防を含む、治療の方法であって、それを必要とする哺乳類に有効量の請求項２７または２８記載の化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項３１】
病態または疾患状態が、関節リウマチ、エンドトキシンによって誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの急性または慢性炎症性疾患状態、アテローム性動脈硬化、神経因性疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、および多発性骨髄腫である、請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
請求項２７記載の化合物および第２の治療剤を含む組成物。
【請求項３３】
第２の治療剤が、アバタセプト、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、メトトレキサート、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジ、レフノミド、アナキンラ、リツキシマブ、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ−２阻害薬、または非アセチル化サリチル酸から選択される疾患修飾性抗リウマチ薬である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
式：
【化１】
2009516000.tif 000035
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環はＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２ＨおよびＳ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、基は全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数である；
ｓは、１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは、１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物。
【請求項３５】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３４記載の化合物。
【請求項３６】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素、またはＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項３５〜３６記載の化合物。
【請求項３８】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１によって置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６位であるか、または２，４−位で二置換されるか、または２，５−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜３９記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１およびＲ１’で置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項３５記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項３５−４１記載の化合物。
【請求項４３】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
フェニル環上のＲ３置換基が、２、４、もしくは６位で一置換されるか、または２，４−位で二置換されるか、またはフェニル環の２，４，６−位で三置換される、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ３によって置換されるフェニル環が、２，６−ジフルオロまたは２，４，６−トリフルオロである、請求項３５〜４３記載の化合物。
【請求項４６】
ｍが０である、請求項３５〜４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒｇがメチルである、請求項３５〜４６記載の化合物。
【請求項４８】
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；および
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸である、請求項３５記載の化合物。
【請求項４９】
式（ＩＩＩ）：
【化２】
2009516000.tif 000036
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環は、ＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル，またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、その基全て、置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；ならびに
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物を製造する方法であって、請求項３０記載の式（ＩＩ）で示される化合物をチオ酸で脱炭酸し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることを含む方法。
【請求項５０】
チオ酸誘導体は、チオ酢酸、チオ安息香酸、チオプロピオン酸、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸リチウム、チオ酢酸セシウム、またはチオ酢酸マグネシウムである、請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
チオ酸誘導体がチオ酢酸である、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
有機溶媒をさらに含み、水と組み合わせてもよい、請求項４９〜５１記載の方法。
【請求項５３】
溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５２記載の方法。
【請求項５４】
反応が約２０〜約５０℃で行われる、請求項４９〜５３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５５】
塩基と共に有機溶媒中にて、式（ＩＶ）：
2009516000.tif 000037
［式中：Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒｇ、ｍ、ｓおよびｔは、上記の式（ＩＩ）に関する記載のとおりである］
で示される化合物を、メルドラム酸またはマロン酸から選択される縮合剤と反応させ、式（ＩＩ）で示される化合物を得ることを含む請求項３４記載の式（ＩＩ）で示される化合物を製造する方法。
【請求項５６】
縮合剤がメルドラム酸である、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
塩基が、水酸化セシウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＮ、ジヘキシルアミン、ジエチルアミン、２，６−ジメチルピペリジン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソキノリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ピロリジン、またはトリエチルアミンである、請求項５５または５６記載の方法。
【請求項５８】
塩基が、酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、炭酸セシウム、２，６−ジメチルピペリジン、ＤＩＰＥＡ、２，４，６−コリジン、またはジヘキシルアミンである、請求項５５〜５７記載の方法。
【請求項５９】
有機溶媒が、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、酢酸エチル、２−メチル−ＴＨＦ、ジオキサン、またはアセトニトリルから選択される、請求項５５〜５８記載の方法。
【請求項６０】
有機溶媒がＴＨＦまたはトルエンから選択される、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
Ｒ１’が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される、請求項５５記載の方法。
【請求項６２】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルがメチルである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
Ｒ１がＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂである、請求項５５，６１または６２記載の方法。
【請求項６４】
ＲｂがＣ１−１０アルキルであって、Ｚが酸素であり、ｖが０である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
Ｒｂがメチルであって、Ｒ１’がメチルである、請求項６３または６４記載の方法。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ１’によって置換されるフェニル環が、２−メチル−４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、または２−メチル−５−メチルアセテートである、請求項５５記載の方法。
【請求項６７】
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルである、請求項５５〜６６記載の方法。
【請求項６８】
ハロゲンが、独立して、フッ素または塩素から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
ｔが１、２，または３であって、ハロゲンがフッ素である、請求項６３記載の方法。
【請求項７０】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２、４、もしくは６−位で一置換されるか、２，４−位で二置換されるか、または２，４，６−位で三置換される、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７１】
Ｒ３で置換されるフェニル環が、２，６−ジクロロフェニルまたは２，４，６−トリフルオロフェニルである、請求項５５または請求項６６記載の方法。
【請求項７２】
ｍが０である、請求項５５〜７１記載の方法。
【請求項７３】
Ｒｇがメチルまたはプロピルである、請求項５５〜７２記載の方法。
【請求項７４】
式（ＩＩ）で示される化合物が、インサイツで脱カルボキシル化され、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得る、請求項５５〜７３記載の方法。
【請求項７５】
式（ＩＶ）で示される化合物が、
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸；または
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
である、請求項５５記載の方法。
【請求項７６】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；または
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステル；または
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
である、請求項７４記載の方法。
【請求項７７】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンである、請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
式（ＩＩＩ）で示される化合物が、３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸メチルエステルである、請求項７８記載の方法。
【請求項７９】
図５のＸ線回折パターン、図９の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１３（ａ）および／または１３（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８０】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５および８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および９．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、２１．１および２１．８＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる、多形相フォーム１。
【請求項８１】
約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに９．９＋／−０．１°、１３．０＋／−０．１°、１６．３＋／０．１°、１９．８＋／−０．１°、２１．１＋／−０．１°または２１．８＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８２】
該多形相が、約３４４２、３２１９、３０７２、２９３５、１６９７、１６５４、１６１９、１５５８、１５０１、１４７９、１４５４、１３８２、１３６０、１３４１、１３１４、１２８２、１２４７、１１５０、１１１９、１１０７、１０７６、１０６２、１０３０、１０１１、１００５、９８３、９４７、９１３、８７６、８３８、８２０、７９８または７０９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２３０℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１。
【請求項８３】
実質上純粋な結晶形である、請求項７９〜８２記載の多形相フォーム１。
【請求項８４】
組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相として存在する、請求項７９〜８３記載の多形相フォーム１を含む組成物。
【請求項８５】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８６】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８７】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム１が存在する、請求項８４記載の組成物。
【請求項８８】
請求項７９〜８２記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項８９】
請求項７９〜８２のいずれかに記載の多形相フォーム１の調製方法であって、
ａ）塩化メチレンである溶媒および共溶媒中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１を溶液にシードし、結晶多形相フォーム１を得ることを含む方法。
【請求項９０】
フォーム１が、純粋または実質上純粋に製造される、請求項８９記載の方法。
【請求項９１】
請求項７９〜８２記載の多形相の調製方法であって、クロロホルムである溶媒またはクロロホルム共溶媒混合物中でトシル酸塩を懸濁し、次いで、多形相フォーム１の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項９２】
共溶媒が、メタノールまたはエタノールである、請求項９１記載の方法。
【請求項９３】
溶媒がクロロホルムである、請求項９１記載の方法。
【請求項９４】
図５のＸ線回折パターン、図１１の示差走査熱量測定サーモグラム、ならびに図１５（ａ）および／または１５（ｂ）の赤外線スペクトルの少なくとも１つに実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３。
【請求項９５】
該多形相が、約３３６９、３０７６、２９６３、１７０５、１６５３、１６２４、１５７４、１５５９、１５０１、１４７７、１４５５、１３６０、１３１４、１２８６、１２７８、１２３１、１１８３、１１５６、１１４１、１１１９、１１０１、１０６９、１０３０、１００６、９８３、９６４、９４７、８８５、８３６、８１８、７９９または７８４ｃｍ−１から選択される１つまたは複数の特性ピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１１℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相、フォーム３。
【請求項９６】
実質上純粋な結晶形である、請求項９４または９５記載の多形相。
【請求項９７】
混合物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、多形相、フォーム３として存在する、請求項９４〜９６記載の多形相フォーム３を含む組成物。
【請求項９８】
請求項９４〜９６記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム３および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項９９】
請求項９４〜９６のいずれか記載の多形相フォーム３の調製方法であって、
ａ）メタノール中で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶解すること；および
ｂ）氷浴中で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩フォーム１を溶液にシードし、結晶フォーム３を得ることを含む方法。
【請求項１００】
図３のＸ線回折パターン、または図１２の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１６（ａ）および／もしくは１６（ｂ）の赤外線スペクトルで実質上示される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０１】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４であって、該多形相が、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、９．２＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、１６．７＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、２０．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、２３．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および９．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含む、２θ角によって表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられる多形相フォーム４。
【請求項１０２】
約８．０＋／−０．１°の２θに関する特性ピークおよび４．３＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°または２３．９＋／−０．１°から選択される、２θに関する少なくとも３つの付加的な特性ピークを含む、粉末Ｘ線回折パターンを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０３】
該多形相が、約３３３６、３０８４、１７０６、１６４８、１６２６、１５９０、１５５６、１５０１、１４７８、１４５５、１３６１、１３１１、１２８６、１２４５、１２３３、１１８１、１１４１、１１２１、１０９７、１０６５、１０３１、１００７、９８１、９４７、８６５、８３４、８１８、８００、７８１、７４１および７２９ｃｍ−１から選択される１つまたは複数のピークを含む赤外線スペクトルによって特徴付けられ、約２１８℃のＤＳＣによって計算される溶融開始点を有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０４】
該多形相が、約２１８℃のＤＳＣによって測定される溶融開始点によって特徴付けられる、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４。
【請求項１０５】
実質上純粋な結晶形である、請求項１０１〜１０４記載の多形相。
【請求項１０６】
該組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、該多形相フォーム４として存在する、請求項１００〜１０５記載の多形相フォーム４を含む組成物。
【請求項１０７】
少なくとも５０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０８】
少なくとも７０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１０９】
少なくとも９０重量％の多形相フォーム４が存在する、請求項１０６記載の組成物。
【請求項１１０】
請求項１００〜１０４記載の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム４および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１１１】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を適当な溶媒で溶解し、必要ならば加温し、溶液を得ること；
ｂ）氷浴で工程（ａ）の溶液を冷却しうるかまたは結晶８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を溶液にシードし、結晶フォーム４を得ることを含む方法。
【請求項１１２】
溶媒が、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、ｎ−プロパノール、ブタノール、またはイソプロパノール、およびＴＢＭＥ、あるいはその混合物である請求項１１１記載の方法。
【請求項１１３】
溶媒が、９：１の割合のＴＭＢＥ：ＩＰＡ、またはｎ−プロパノールである請求項１１２記載の方法。
【請求項１１４】
大規模製造に対する冷却速度が、約または最大１℃／分である請求項１１１〜１１３記載の方法。
【請求項１１５】
請求項１００〜１０４記載の多形相フォーム４の調製方法であって、トシル酸塩をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ、トルエン、ブタノール、プロパノール、またはイソプロパノール、あるいはその混合物である適当な溶媒で懸濁し、次いで、フォーム４の形成のために冷却することを含む方法。
【請求項１１６】
溶媒が、ｎ−プロパノールである請求項１１５記載の方法。
【請求項１１７】
非晶形の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物。
【請求項１１８】
請求項１１７記載の非晶質化合物および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規方法、錠剤剤形、多形相、および８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩によって例示される、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体の経口デリバリー用徐放性錠剤組成に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤およびプロドラッグを含む、多数の活性医薬品は、１日１回投与が可能な有効な期間にわたってかかる医薬品の徐放性（それ以外には、放出遅延型、放出持続型または放出制御型として知られている）を提供する経口デリバリー用剤形として処方されている。かかる剤形を処方する既知のシステムは、活性剤を分散する親水性ポリマーを含むマトリックスに関する；活性剤は、マトリックスの分解または浸食上の胃腸管においてある期間にわたって放出される。かかるマトリックスシステムを含む徐放性剤形は、「マトリックス錠」として本明細書に記載される圧縮錠として都合よく調製される。
【０００３】
水中で比較的低い溶解度を有する薬剤およびプロドラッグは、徐放性剤形を提供することを望み、考案者に対して課題を提示する。８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン化合物は、ｐ３８キナーゼ介在性疾患の治療に有用なｐ３８キナーゼ阻害薬である。本化合物を包含する種類、使用および合成方法は、その全体を出典明示により本明細書の一部とする、式（Ｉ）の種類の特有な塩を記載する第１３頁３１〜３８行目を含む、国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４９３、２００２年８月１日に公開された国際公開番号ＷＯ  ０２／０５９０８３  Ａ２で見出されてもよい。
【０００４】
即効型８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン錠の１日２回投与計画は、この度進行中であるが、もし１日１回投与が可能であれば、患者のコンプライアンスは非常に改善されるであろう。１日１回投与は、特に、高齢者患者の間のコンプライアンスを高めるのに有用であろう。
【０００５】
浸食マトリックス錠を包含する多数の特許および出願には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびでんぷんを含むマトリックスに医薬活性剤、（Ｒ）−５，６−ジヒドロ−５−（メチルアミノ）−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｉｊ］−キノリン−２（−１Ｈ）−オン（Ｚ）−２−ブテンジオネート（１：１）（マレイン酸スマニロール）を含む徐放性錠を開示する米国特許番号第６，１９７，３３９号がある。その中において適当であると開示されるでんぷんには、アルファ化でんぷんが含まれる。
【０００６】
米国２００４／０１９２６９０は、ＨＰＭＣで処方されるマトリックス錠を含む、ラモトリジンの徐放性処方、またはその医薬上許容される誘導体、ならびに他の放出制御型処方を開示する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、１日１回経口投与に適当である８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩の徐放性錠剤組成を得ることが本発明の目的である。
【０００８】
商業開発に適当な、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを製造する方法における主要な中間体の改良合成を提供することもまた本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一の実施態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩、特に、トシル酸塩を含む経口デリバリー用錠剤の形態の医薬組成物を提供する。
【００１０】
本発明の一の実施態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む経口デリバリー用放出制御型錠剤の形態の医薬組成物を提供する。一の実施態様において、水溶性塩はトシル酸塩である。別の実施態様において、１日１回投与の場合、錠剤は、哺乳類に１日中治療効果を提供する。
【００１１】
本発明の別の実施態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（トシル酸塩）を含む経口デリバリー用放出制御型錠剤の形態の医薬組成物である。
【００１２】
本発明の別の実施態様は、親水性マトリックス錠における８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩の処方である。一の実施態様において、水溶性塩は、トシル酸塩である。
【００１３】
高速錠剤化工程に耐える、特に、必要に応じて、コーティング層の適用の間、浸食に耐える十分な硬さを有する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む放出制御型組成物を提供することも本発明の目的である。
【００１４】
本発明の別の実施態様は、新規８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンのトシル酸塩；トシル酸塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物、ならびに、ｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはｐ３８キナーゼの活性によって産生されるサイトカインによって媒介される病態または疾患状態を治療するトシル酸塩の使用である。
【００１５】
本発明の別の実施態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の新規の多形相フォーム１〜４、単独もしくは組み合わせまたはその混合物である、これらの多形相、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物；ならびに、ｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはｐ３８キナーゼの活性によって産生されるサイトカインによって媒介される病態または疾患状態を治療するトシル酸塩のこれらの多形相の使用である。
【００１６】
本発明の別の実施態様は、以下に示される式（ＩＩ）：
【化１】
2009516000.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環はＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２ＨおよびＳ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、基は全て、所望により置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数である；
ｓは、１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは、１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される新規中間体である。
【００１７】
本発明の別の実施態様は、式（ＩＩ）で示される化合物を得るために有機溶媒中にて、メルドラム酸またはマロン酸から選択される縮合剤、および塩基で式（ＩＶ）：
【化２】
2009516000.tif 000003
［式中：Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、ｓおよびｔは、上記の式（ＩＩ）に記載のとおりであり、ｍは０、１または２であり、ＲｇはＣ１−１０アルキルまたはアリールである］
で示される化合物を環化することによって式（ＩＩ）で示される化合物を生成する新規方法である。
【００１８】
本発明の別の態様において、以下に示される、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2009516000.tif 000004
［式中：Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環は、ＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル，またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、その基全て、所望により置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；ならびに
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される化合物を得るためにチオ酸、またはチオ酸の塩での式（ＩＩ）で示される化合物の新規の脱炭酸反応である。
【００１９】
本発明の別の態様は、ワンポット、有機溶媒中にて、メルドラム酸またはマロン酸から選択される縮合剤、および塩基で本明細書に記載の式（ＩＶ）で示される化合物を環化し、本明細書に記載の式（ＩＩ）で示される化合物を得、次いで、式（ＩＩ）で示される化合物をチオ酸誘導体、またはそのチオ酸誘導体の塩で脱炭酸し、式（ＩＩＩ）で示される化合物を得ることによる、本明細書に記載の式（ＩＩＩ）で示される化合物を生成するインサイツ合成である。
【００２０】
（図面の簡単な説明）
図１ａは、ＵＳＰ（ＵＳＰＩＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のパドル型装置を用いて得られる２．５ｍｇおよび５ｍｇの即効型錠剤として実施例１の処方の溶解プロファイルを提供する。
【００２１】
図１ｂは、ＵＳＰ（ＵＳＰＩＩＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）の往復シリンダー装置を用いて得られる実施例２〜４の処方の溶解プロファイルを提供する。
【００２２】
図２は、ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞のバスケット型装置を用いて得られる実施例２〜４の処方の溶解プロファイルを提供する。
【００２３】
図３は、実施例１〜４の処方についてヒトで得られるｐＫプロファイルをグラフィックに証明する。即効型処方は、７．５ｍｇ投与量である。
【００２４】
図４は、ＵＳＰ（ＵＳＰＩ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて得られる実施例５〜６の処方の溶解プロファイルを提供する。
【００２５】
図５は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム１のＸＲＰＤデータを提供する。
【００２６】
図６は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム２のＸＲＰＤデータを提供する。
【００２７】
図７は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム３のＸＲＰＤデータを提供する。
【００２８】
図８は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム４のＸＲＰＤデータを提供する。
【００２９】
図９は、フォーム１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【００３０】
図１０は、フォーム２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【００３１】
図１１は、フォーム３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【００３２】
図１２は、フォーム４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【００３３】
図１３は、４０００−７００ｃｍー１（上図、図１３（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１３（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム１のＦＴ−ＩＲスペクトルを提供する。
【００３４】
図１４は、４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１４（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１４（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム２のＦＴ−ＩＲスペクトルを提供する。
【００３５】
図１５は、４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１５（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１５（ｂ））として表されるデータを有する、ＦＴ−ＩＲスペクトルを提供する。
【００３６】
図１６は、４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１６（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１６（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム４のＦＴ−ＩＲスペクトルを提供する。
【００３７】
図１７は、６３．８９℃、ΔＨ＝３．０７０Ｊ／ｇｍのピーク；面積＝５．１４９ｍＪ；開始点５８．２０℃を証明するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ熱分析を用いて，８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の非晶質の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
この度、親水性ポリマーを含むマトリックスに分散される、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩および付加的な医薬上許容される賦形剤を含む経口デリバリー用錠剤の形態の徐放性医薬組成物が提供される。
【００３９】
適当な水溶性医薬上許容される塩には、限定するものではないが、トシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびスルホン酸塩が含まれる。トシル酸塩は、本明細書に記載の即効型（ＩＲ）および放出制御型（ＭＲ）剤形に用いることが好ましい。
【００４０】
本明細書の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩に関する言及が、そのラセミ体、エナンチオマー、多形体、水和物および溶媒和物を包含することは明らかであろう。
【００４１】
トシル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、およびスルホン酸塩形態は、同様の溶解度および安定性を有する。スルホン酸塩は、他の塩形態より安定性が低い。臭化水素酸塩はおよびトシル酸塩は、より単純な温度プロファイルを有するように思われる。
【００４２】
ｐ３８キナーゼ阻害薬を必要とする病態または疾患を有する対象の治療方法であって、親水性ポリマーを含むマトリックスに分散される８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩および付加的な医薬上許容される賦形剤を含む錠剤の形態の徐放性医薬組成物を対象に経口投与することを含む方法がさらに提供される。
【００４３】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物は、ｐ３８キナーゼ活性によって媒介されるかまたはｐ３８キナーゼの活性によって産生されるサイトカインによって媒介される病態または疾患状態の、予防を含む、治療に有用である。
【００４４】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物は、限定されないが、単球および／またはマクロファージなどのかかる哺乳類の細胞による過剰または制御されていないサイトカイン産生によって悪化するかまたはもたらされる、ヒト、または他の動物における任意の疾患状態の予防的および治療的処置のための医薬の製造に用いられうる。
【００４５】
適当なＣＳＢＰ／ＲＫ／ｐ３８キナーゼ介在性疾患には、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎病態、敗血症、敗血性ショック、内毒素血症、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳マラリア、髄膜炎、虚血性および出血性脳卒中、神経外傷／閉鎖性頭部外傷、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性炎症性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、慢性心不全、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、骨粗鬆症、再狭窄、心臓および脳および腎臓の再かん流傷害、うっ血性心不全、冠動脈バイパス移植術（ＣＡＢＧ）、血栓症、糸球体腎炎、慢性腎不全、糖尿病、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、神経変性病、筋肉変性、糖尿病性網膜症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、てんかん、多発性硬化症、黄斑変性症、腫瘍増殖および転移、血管新生病、インフルエンザ誘発性肺炎、湿疹、接触皮膚炎、乾癬、日焼け、結膜炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、精神障害、動脈瘤、卒中、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、全身性悪液質、感染症または悪性腫瘍に伴う悪液質，後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に伴う悪液質、マラリア、ハンセン病、感染性関節炎、リーシュマニア症、ライム病、脊椎炎、ならびに非関節性炎症状態、例えば、ヘルニア性／破裂性／脱出性椎間板症候群、滑液包炎、腱炎、腱滑膜炎、線維筋痛症および靱帯ねんざおよび局所筋骨格筋挫傷に付随する他の炎症状態、例えば、炎症および／または外傷に付随する疼痛、血栓症、血管新生、ならびに乳癌、結腸癌、肺癌または前立腺癌を含む癌が含まれる。
【００４６】
ｐ３８阻害薬はまた、銅尿病性網膜症および黄斑変性症などの、種々の眼の血管新生である、不適当な血管新生成分を有する慢性疾患に有用であることが見出されている。血管系の過剰増殖または増殖増加を有する他の慢性疾患は、腫瘍増殖および転移、アテローム性動脈硬化、および特定の関節炎状態である。
【００４７】
好ましい疾患には、関節リウマチ、エンドトキシンによって誘発される炎症反応または炎症性腸疾患などの急性または慢性炎症性疾患状態、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、アテローム性動脈硬化、神経因性疼痛、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、および多発性骨髄腫が含まれる。
【００４８】
したがって、本発明は、治療を必要とする哺乳類、好ましくは、ヒトにおけるＣＳＢＰキナーゼ介在性疾患を治療する方法であって、有効量の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を前記哺乳類に投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
療法に８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を用いるために、通常、薬務基準にしたがって医薬組成物中に処方されるであろう。したがって、本発明はまた、有効で、無毒量の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩および医薬上許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。処方および組成物の記載は、２００２年８月１日に公開されたＷＯ  ０２／０５９０８３  Ａ２に見出されうる。適当な医薬テキストとして、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓが挙げられる。
【００５０】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩は、薬物投与に通常用いられる経路のいずれか、例えば、経口、局所、非経口または吸入によって都合よく投与されうる。トシル酸塩は、従来の製法にしたがって標準医薬担体と合することによって調製される従来の剤形で投与されうる。化合物はまた、既知の、第２の治療上活性な化合物と組み合わせて従来の用量で投与されうる。これらの製法は、所望の製剤に適合するように成分を混合、整粒および圧縮または溶解することに関与する。医薬上許容される特性または希釈剤の形状および特性は、合するための活性成分の量、投与経路およびたの既知の可変によって変化することは明らかであろう。担体（複数でも可）は、処方の他の成分に適合可能であるという意味の「許容される」であり、そのレシピエントに無害でなければならない。
【００５１】
トシル酸塩について本明細書に開示される全ての使用方法について、１日経口投与計画は、好ましくは、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．５ｍｇ〜１５ｍｇであろう。１日非経口投与計画は、全体重の約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、０．５ｍｇ〜１５ｍｇ／ｋｇであろう。１日局所投与計画は、１日１〜４回、好ましくは、１日２または３回投与される、好ましくは、０．１ｍｇ〜５０ｍｇであろう。１日吸入投与計画は、好ましくは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであろう。トシル酸塩の最適量および個々の投与間隔が、治療される病態の性質および程度、形状、投与経路および部位、ならびに治療される特定の患者によって決定されるであろうこと、ならびにかかる最適条件が従来法によって決定されうることがまた当業者であれば分かるであろう。
【００５２】
本明細書の「水溶性」なる語は、ｐＨ範囲を超えて少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌの溶解度を有することを意味する。特に明記しない限り、本明細書の「溶解度」は、生理学上許容されるｐＨ、例えば、約１〜約８の範囲のｐＨで２０−２５℃の水での溶解度を意味する。塩の場合には、水の溶解度に対する本明細書の基準は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの塩に関連し、遊離塩基型には関連しない。８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩化合物は、ｐＨ２．９で０．７ｍｇ／ｍｌの水の溶解度を有することを見出されている。
【００５３】
本明細書の「経口デリバリー用」なる語は、経口および口腔（例えば、舌下または頬側）投与を含む、経口に適当であることを意味するが、本発明の錠剤は、主に経口投与、すなわち、水または他の飲用流体を用いて、典型的には全部または破損したものを嚥下することに適している。
【００５４】
本明細書の「対象」は、任意の種の動物、好ましくは、哺乳類、最も好ましくは、ヒトである。特定の薬剤が、本明細書で「指定」といわれる対象の病態および障害は、薬剤が行政当局によって明示的に認可されていた病態および障害に限定されることなく、既知または薬剤での治療の影響を受けやすいと医師によって考えられている他の病態および障害が含まれる。
【００５５】
本明細書の「治療」は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、予防処置を包含する。本明細書に用いられる「治療」なる語は、確立された疾患の治療を含み、また文脈上他の意味に解すべき場合を除き、その予防も含む。
【００５６】
本明細書に用いると、「医薬上許容される塩」なる語は、レシピエントに投与すると、かかるヒトが（直接的または間接的に）活性化合物または前記ヒトに対するその活性代謝産物を得ることができる塩を意味する。
【００５７】
本明細書に用いられる、「叙放性」または「放出制御型」なる語は、経口摂取後８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの長期間、哺乳類、好ましくは、ヒトにおける２４時間の連続的ではなく段階的放出をいう。処方が胃に達し、分解／溶解／浸食し始めると、放出が始まります。放出は、ある期間にわたって続くであろうし、小腸の至る所に続いてもよく、そして、処方は結腸を通って大腸に達する。
【００５８】
適当には、実施例２に対応する組成物について、１〜２時間の間に約１５〜約５５％のインビボ放出、好ましくは、約２０〜５０％の放出、より適当には、２５〜４５％の放出が予測される。２〜３時間の間に約３５〜約７５％の放出、好ましくは、４０〜７０％の放出、より好ましくは、４５〜６５％の放出が予測される。３〜４時間の間に、約６０〜約１００％の放出、好ましくは、６５〜９５％の放出、より好ましくは、７０〜９０％の放出が予測される。
【００５９】
適当には、実施例３に対応する組成物について、１〜２時間の間に約５〜３５％のインビボ放出、好ましくは約１０〜３５％の放出、より適当には、１５〜３０％の放出が予測される。２〜４時間の間に、約２０〜約６５％の放出、好ましくは２５〜６０％の放出、より好ましくは２５〜５５％の放出が予測される。５〜７時間の間に、約６５〜約１００％の放出、好ましくは７０〜９５％の放出、より好ましくは７０〜９０％の放出が予測される。
【００６０】
適当には、実施例４に対応する組成物について、１〜３時間の間に約０〜３０％のインビボ放出、好ましくは５〜３０％の放出、より好ましくは１０〜２５％の放出が予測される。４〜８時間の間に、約２５〜約６５％の放出、好ましくは３０〜５５％の放出、より好ましくは３０〜５０％の放出が予測される。１２〜１６時間の間に、約７０〜約１００％の放出、好ましくは７５〜９５％の放出、より好ましくは７５〜９０％の放出が予測される。
【００６１】
適当には、実施例５に対応する組成物について、１〜３時間の間に約０〜３０％のインビボ放出、好ましくは５〜３０％の放出、より好ましくは１０〜２５％の放出が予測される。４〜８時間の間に、約２０〜６０％の放出、好ましくは２５〜５０％の放出、より好ましくは３０〜４５％の放出が予測される。１２〜１６時間の間に、約６０〜１００％の放出、好ましくは６５〜９５％の放出、より好ましくは７０〜９０％の放出が予測される。
【００６２】
適当には、実施例６に対応する組成物について、１〜３時間の間に約０〜２５％のインビボ放出、好ましくは５〜２０％の放出、より好ましくは１０〜２０％の放出が予測される。４〜８時間の間に、約１５〜５０％の放出、好ましくは２０〜４５％の放出、より好ましくは２５〜４５％の放出が予測される。１４〜１８時間の間に、約６０〜１００％の放出、好ましくは６５〜９５％の放出、より好ましくは７０〜９０％の放出が予測される。
【００６３】
本明細書に用いると、「実質上全て」は、８５％以上、好ましくは９０％以上を意味する。
【００６４】
本明細書に用いられる、「実質上純粋な」なる語は、用いる場合、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンのトシル酸塩への言及であり、純度約９０％以上である生成物をいう。好ましくは、「実質上純粋な」は、純度約９５％以上、より好ましくは、純度約９７％以上、最も好ましくは、純度約９９％以上である生成物をいう。このことは、生成物が、１種の所望のもの、例えば、フォーム１、２、３、または４より他の化合物、あるいはトシル酸塩の不純物または他の多形相を各々約１０％、５％、３％または１％多く含有していないことを意味する。
【００６５】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、またはその医薬上許容される塩の投与は、ある期間、適当には最大１８時間かけて、それを一般的に容易に吸収されるが、血清濃度がより緩やかに上昇し、有害事象（ＡＥ’ｓ）に付随する可能な投与量を軽減し、有効性を維持するための十分な最小血漿／血清濃度（Ｃｍｉｎ）をさらに提供するために投与後ピークを減少される、部位に運搬する。
【００６６】
従来の即時型／即効型（ＩＲ）錠剤（幾何最小二乗（ＧＬＳ）平均比率についての９０％信頼区間（ＣＩ）は、基準ＩＲ生成物に比べて８０−１２５％の範囲に含まれるべきである）と同等な濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を達する処方は、「生物学的に同等な」と呼ばれる。各点が予測されれば、徐放性処方は、ＩＲ錠に生物学的に同等であると食品医薬品局（ＦＤＡ）によっておそらく見なされないであろうし、Ｃｍａｘの関連９０％信頼区間は、基準ＩＲ生成物と比較して８０−１２５％の範囲内にとどまるＡＵＣと一緒にＩＲ生成物と比較して８０−１２５％の範囲内にならない。適当には、処方は、活性な物質の放出が、主に、胃、小腸および結腸中でされるように処方されるであろう。
【００６７】
従来の、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の即効型錠剤は、４５分以内で８０％溶解することが期待されている。溶解プロファイルは、０．０１Ｍ塩酸（５００ｍｌ）および７５ｒｐｍの回転速度を用いて３７．０＋／−０．５℃で、標準的溶解アッセイ、例えば、＜７２４＞Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ，ｐａｄｄｌｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓ，（ＵＳＰ  ＩＩ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）で測定された。実施例１に示される２．５ｍｇおよび５ｍｇＩＲ錠のプロファイルは、図１ａに示される。
【００６８】
インビボで投与される場合、徐放性処方は、既存の瞬時放出型ＩＲ錠のものと同等、例えば、少なくとも８０％、好ましくは、少なくとも９０％〜１１０％、より好ましくは、約１００％であるインビボ「濃度曲線下面積」（ＡＵＣ）値を提供し、同一の投与期間にわたって、従来の（即効型）処方として得られる、１２５％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩の対応する投与量のものであり、したがって、徐放性処方から８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン水溶性塩の吸収を最大限にしうる。適当には、即効型または徐放性処方で用いられる水溶性塩は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンのトシル酸塩である。
【００６９】
本発明の用量の薬物動態プロファイルは、ヒト志願者における単一用量バイオアベイラビリティ研究から容易に測定されうる。次いで、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の血漿濃度は、当該分野で既知かつ立証されている製法にしたがって患者から得た血液試料で容易に測定されうる。同様の薬物動態プロファイルは、図３に示される、本明細書の実施例１〜４に対応する処方について決定されている。
【００７０】
類似性因子(f2)は、目的および試験化合物の溶解プロファイル間の類似性を測定する認定方法である。類似性因子(f2)は、二乗誤差の和の対数変換である。試験および目的プロファイルが一致し、相違増加として０に近づく場合、類似性因子(f2)は１００である。それらは本明細書に例示されるものなど、放出制御型処方に関するので、類似性因子はまた、目的および試験化合物の溶解プロファイル間の類似性の測定に適用するように適合されている。 
【００７１】
ｆ２類似性因子は、即効型剤形の溶解性試験におけるＳＵＰＡＣ指針におよびＦＤＡ指針によって適合されている（業界向けＦＤＡ指針、即効型固体経口剤形の溶解性試験、ＦＤＡ、（ＣＤＥＲ）、１９９７年８月（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈ．４，１５−２２，１９９７）。
【００７２】
ｆ２類似性因子は、放出制御型固体経口剤形についてのＳＵＰＡＣ指針におけるＦＤＡに亭合されている（業界向けＦＤＡ指針、ＳＵＰＡＣ−ＭＲ：放出制御型固体経口剤形、Ｓｃａｌｅ−Ｕｐ  ａｎｄ  Ｐｏｓｔａｐｐｒｏｖａｌ  Ｃｈａｎｇｅｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ、ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｓ；Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｄｏｃｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ；ＣＤＥＲ；１９９７年９月）。即効型固体経口剤形の溶解性試験における業界向けＦＤＡ指針は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｇｕｉｄａｎｃｅ／１７１３ｂｐ１．ｐｄｆで見出されうる。
【００７３】
本発明の一の実施態様は、目的プロファイルとして図２または図４の実施例の１つを用いて計算される場合、類似性因子（ｆ２）は５０と１００の間であるＵＳＰ（ＵＳＰ  Ｉ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて生成されるインビトロ溶解プロファイルを有する８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩を含む徐放性組成物である
【００７４】
決定される治療上有効な量は、患者の年齢、大きさ、疾患の重篤度および他の医薬に依存するであろうことが当業者には明らかであろう。
【００７５】
適当には、徐放性処方は、非コーティングまたはコーティングされた錠剤またはカプレットである。
【００７６】
本発明の一の態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される誘導体の徐放性を許容する、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩、および放出遅延型賦形剤を含む処方である。
【００７７】
適当な放出遅延型賦形剤には、膨潤性でありうるかまたは水もしくは胃内容物などの水性媒体と接触しなくてもよい放出遅延型ポリマー；水または水性媒体と接触してゲルを形成するポリマー材料；水または水性媒体と接触して膨張性もゲル化性も有するポリマー材料ならびにｐＨ感受性ポリマー、例えば、単独または可塑剤と共に用いられうるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ（商標）などのメタクリル酸共ポリマーに基づくポリマーが含まれる。
【００７８】
これらの徐放性処方は、多くの場合、当該分野にて薬物によって、ポリマーマトリックスシステム、好ましくは腸管の環境流体で水和するもののの一部となっており、拡散または浸食によってマトリックスから放出される「マトリックス処方」といわれる。
【００７９】
膨潤性であってもなくてもよい放出遅延型ポリマーとして、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウム・ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリル酸塩、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、または高分子量ポリビニルアルコールなど、およびその組合せまたは混合物が挙げられる。
【００８０】
放出遅延型ポリマーはまた、全体としてポリマーに親水性を与えるためのヒドロキシおよびカルボキシ基などの十分な数および分布の親水基を有するポリマー物質である親水性ポリマーと本明細書でいわれうる。適当な親水性ポリマーとして、限定されないが、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣまたはヒプロメロース）、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）ナトリウム、キサンチンガムおよびカルボマー（ポリアクリル酸）が挙げられる。１つ以上のかかるポリマー、その組合せまたは混合物は、所望により用いられうる。
【００８１】
本発明の一の実施態様において、ＨＰＭＣは親水性ポリマーである。
【００８２】
放出遅延型ゲル化可能な（ｇｅｌｌａｂｌｅ）ポリマーとして、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、またはキサンチンガムなど、およびその組合せまたは混合物が挙げられる。１つ以上のかかるポリマー、本明細書に例示される他のポリマーとの組合せまたは混合物は、所望により用いられうる。
【００８３】
膨潤性およびゲル化特性を同時に有する放出遅延型ポリマーとして、中間粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中間粘度ポリビニルアルコールが挙げられる。
【００８４】
適当には、用いられる放出遅延型ポリマーは、５０００〜９５０００の範囲、より好ましくは１００００〜５００００の範囲の分子量を有する。
【００８５】
放出遅延型ポリマーは、適当には、約１５〜約５０重量％で処方に含まれる。本発明の他の実施態様において、放出遅延型ポリマーは、約２０重量％〜約４５重量％の量で含まれる。
【００８６】
本発明の一の態様は、放出遅延型ポリマーが、商業上入手可能な種類のヒドロキシプロピルメチルセルロースであるかまたはヒドロキシエチル セルロースである。
【００８７】
用いられてもよい適当な商業用ポリマーの例として、限定するものではないが、メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）  Ｋ４Ｍ（商標）、メトロース（Ｍｅｔｏｌｏｓｅ）  ９０ＳＨ（商標）、メトセル  Ｅ５Ｍ（商標）、メトセル  Ｅ５０（商標）、メトセル  Ｅ４Ｍ（商標）、メトセル  Ｅ１０Ｍ（商標）、メトセル  Ｅｌ００Ｍ（商標）、メトセル  Ｋ１５Ｍ（商標）、メトセル  Ｋ１００Ｍ（商標）およびメトセル  Ｋ１００ＬＶ（商標）、またはＰＯＬＹＯＸ  ＷＳＲ  Ｎ−８０、ワロセル（Ｗａｌｏｃｅｌ）  ＨＭ  ３ＰＡ  ２９１０（商標）およびワロセル  ＨＭ  １５ＰＡ  ２９１０（商標）、ならびにその組合せまたは混合物が挙げられる。
【００８８】
放出遅延型ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、適当には、ＨＰＭＣ等級によって、約１５％〜約５０％の量で含まれる。一の実施態様において、ＨＰＭＣは、さらに用いられるＨＰＭＣ等級によって約２０重量％〜約４５重量％の量で含まれ、利用可能な等級の混合であってもよい。言及したように、ＨＰＭＣの種々の種類および等級が入手可能である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  タイプ２２０８、適当には、ＵＳＰ２８などの標準的薬局方に記載の集合明細である。ＨＰＭＣ  タイプ２２０８は、１９−２４重量％のメトキシおよび４−１２重量％のヒドロキシプロポキシ置換基を含有する。ＨＰＭＣは、約１００〜約１００，０００ｃＰの範囲のごくわずかな粘性を有する；具体的には、適当なＨＰＭＣ  タイプ２２０８は、約３，０００〜約５，６００ｃＰの実測粘性と一緒に、約４，０００ｃＰのごくわずかな粘性を有するものである。かかるＨＰＭＣは、例えば、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からメトセル  Ｋ４Ｍ  Ｐｒｅｍｉｕｍとして入手可能であり、実質上等価な生成物は、他の製造業者、例えば、Ｓｈｉｎｅｔｓｕからメトロース  ９０  ＳＨとしてから入手可能である。
【００８９】
他のヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとして、ＵＳＰ１００ｃＰのタイプ２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ４，０００ｃＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ１５，０００ｃＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ１００，０００ｃＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＵＳＰ４，０００ｃＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＵＳＰ１０，０００ｃＰ、またはその混合物が挙げられる。
【００９０】
一の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８  ＵＳＰ４，０００ｃＰまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０  ＵＳＰ４，０００ｃＰであることが好ましい。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは。個々のヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはその混合物のいずれかでありうる。ＨＰＭＣ  Ｋ１００およびＫ４Ｍについてのセンチポアズ値（２０℃で水中２％）はそれぞれ、８０−１２０および３０００−５６００である。
【００９１】
一部となりうる、本明細書で「天然放出遅延型ポリマー」ともいわれる、他の既知の放出遅延型ポリマーとして、天然または合成ゴムなどの親水コロイド、上記以外のセルロース誘導体、アカシア、トラガラント・ゴム、ローカストビーンガム、グァーガム、寒天、ペクチン、カラギーナン、溶解性および非溶解性アルギン酸塩、キトサン、カルボキシポリメチレン、カゼイン、ゼインなどの炭水化物物質、およびゼラチンなどのタンパク性物質が挙げられる。１つ以上のかかるポリマー、本明細書に例示される他のポリマーとの組合せまたは混合物は、所望により用いられうる。これらのポリマーは、単独または親水性もしくはゲル化可能なポリマーと組み合わせて用いられうる。
【００９２】
天然放出遅延型ポリマーは、所望により、約０．１重量％〜約５０重量％の量で処方に含まれる。
【００９３】
本発明の一の実施態様は、放出遅延型ポリマー、メトセル  Ｅ４Ｍ  Ｇｒａｄｅ、および／またはメトセル  Ｋ１００ＬＶの使用である。本発明の一の実施態様において、放出遅延型ポリマーがメトセル  Ｋ１００ＬＶまたは同等の品質である場合、ポリマーは、適当には、約１５〜約５０重量％含まれる。一の実施態様において、ポリマーは、約２０％〜約４５％含まれる。別の実施態様では、約３０〜約４５重量％である。
【００９４】
本発明の別の実施態様において、放出遅延型ポリマーが、メトセル  Ｋ４Ｍである場合、ポリマーは、適当には、約１５〜約５０重量％含まれる。一の実施態様において、ポリマーは、約２０％〜約４５％含まれる。別の実施態様において、ポリマーは、約２０％〜約２９％含まれる。
【００９５】
徐放性処方はまた、限定するものではないが、糖、例えば、デキストロース、スクロース、ラクトース、砂糖菓子、または粉砂糖、およびその組合せまたは混合物などの多量の甘味料；あるいは、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、沫ロースおよびポリデキストロース、ならびにその組合せまたは混合物などのポリオールを含む希釈剤を含みうる。希釈剤はまた、適当には、少なくとも多量の甘味料および少なくとも１種のポリオールの組合せでありうる。かかる希釈剤は、約２０〜約７０重量％の量で含まれうる。本発明の一の実施態様において、希釈剤は、約２５〜約５５重量％含まれる。
【００９６】
処方はまた、でんぷんなどの、結合剤を含みうる。適当には、本明細書の用いるためのでんぷんは、適当な植物源、例えば、トウモロコシ、小麦、ジャガイモなどからであってもよく、改良トウモロコシでんぷん、改良小麦でんぷん、スターチ１５００、またはプレゼラチン化でんぷんなどの改良種単独またはその組合せもしくは混合物を含む。数種のでんぷんは、例えば、少なくとも約２０％を含有する、比較的高い割合のアミロース／アミロペクチンを有する。プレゼラチン化でんぷんは、でんぷんをより流動状かつ直接圧縮状態にしている改良でんぷんの一種である。部分的または全体的プレゼラチン化でんぷんは用いられうる。でんぷんは、錠剤重量の約３重量％〜約１０重量％の量で含まれる。
【００９７】
他の適当な結合剤には、限定するものではないが、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＭＣＣ、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、またはメチルセルロース（ＭＣ）を含む、低粘度セルロース誘導体、その組合せまたは混合物が含まれる。セルロース誘導体は、錠剤重量の約１重量％〜約１０重量％の量で含まれる。
【００９８】
他の適当な結合剤は、アラビアゴム、アカシア、カラギーナン、グァーガム、またはトラガラントなどの天然ゴム、その組合せまたは混合物である。ゴムは、錠剤重量の約１％〜約１０％の量で含まれる。
【００９９】
他の代わりの結合剤には、ポビドン（ＰＶＰ）、ポロキサマー、ＰＥＧ、またはポリメタクリル酸、その組合せまたは混合物が含まれる。代わりの結合剤は、錠剤重量の約１％〜約１０％の量で含まれる。上記の多量の甘味料はまた、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、まてゃポリデキストロースなどの、結合剤として機能しうることも分かるであろう。上記結合剤の全ては、適当には、当業者によって決定されうるように相互の組合せまたは混合物で用いられうる。
【０１００】
数種の結合剤はまた、膨潤性ポリマーまたは天然放出遅延型ポリマー、単独または他の結合剤との組合せとして存在しうることも分かる。
【０１０１】
徐放性処方にはまた、例えば、上部パンチ（「ピッキング」）または下部パンチ  （「スティキング」）の表面への付着を阻害することによって形成される装置から錠剤の放出を促進する潤滑剤が含まれる。適当な潤滑剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、菜種油、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、酸化マグネシウム、鉱油、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸、Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、タルク、硬化植物油、ステアリン酸亜鉛などが含まれる。適当には、潤滑剤は、錠剤の約０．１重量％〜約２．５重量％の量で含まれる。一の実施態様において、潤滑剤は、錠剤の約０．５重量％の量で含まれる。別の実施態様において、ステアリン酸マグネシウムは、錠剤の約０．１重量％〜約２．５重量％で含まれる潤滑剤である。
【０１０２】
徐放性処方はまた、微結晶セルロース；リン酸カルシウム（二水和物または無水和物）、マンニトール、ラクトースまたはソルビトールなどの圧縮補助剤を含む。かかる圧縮補助剤は、約０〜８０％、適当には、約１０〜約８０％の量で含まれうる。数種の希釈剤はまた、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、またはポリデキストロースなどの圧縮補助剤として機能しうることがまたわかる。
【０１０３】
徐放性処方は、架橋ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤または超崩壊剤、ならびにその組合せまたは混合物；あるいは、ポビドン（ポリビニルピロリドン）をさらに含みうる。かかる崩壊剤は、約０〜約７０重量％の量で含まれうる。本発明の一の実施態様では、約１重量％〜約７０重量％である。
【０１０４】
流動補助剤または流動促進剤は、錠剤化前およびその間に粉末流動特性を改善し、固化を減少させるために用いられうる。適当な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルク、第三リン酸カルシウムなど、所望によりその組合せまたは混合物が含まれる。流動促進剤は、最大約２％、好ましくは錠剤の約０．２重量％〜約０．６重量％の量で含まれうる。本発明の一の実施態様において、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。
【０１０５】
典型的には、徐放性処方は、水溶性塩の約１〜２０重量％；希釈剤／圧縮補助剤の０〜７０重量％；潤滑剤の約０．１〜約２．５重量％；および放出遅延型賦形剤の約１５〜約５０％を含む。
【０１０６】
本発明のさらなる態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンまたはその医薬上許容される塩および１つまたは複数の錠剤の外面における放出遅延型コーティング剤を含む処方である。本発明の一の実施態様において、医薬上許容される塩は、水溶性塩、好ましくはトシル酸塩である。
【０１０７】
放出遅延型コーティング剤は、フィルムコートであってもよく、圧縮またはスプレー乾燥してもよく、半透壁として作用してもよいので、水不溶解性ポリマー、または部分的水溶性ポリマーによって薬物放出の拡散が制御されうる。あるいは、フィルムコーティングは、溶解速度を制御しうる。かあｋるフィルムコーティングは、例えば、水もしくは水性媒体に実質的もしくは完全に防水であるか、または、水もしくは水性媒体もしくは生体液体にゆっくりと浸食されるならびに／あるいは水または水性媒体または生体液体と接触させて膨張するポリマーからなりうる。適当には、フィルムコートは、少なくとも周囲媒体への活性物質含有量の移動が完了または実質上完了するまでこれらの特性を維持するようにすべきである。かかるフィルムコーティング錠は、機能的フィルムコーティング錠ともいわれる。
【０１０８】
フィルムコーティングについての適当なポリマーには、限定するものではないが、アクリル酸塩、メタクリル酸塩、アクリル酸またはそのエステルの共ポリマー、エチルセルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、セルロースおよびその誘導体、ポリエチレンおよびポリビニルアルコールなどが含まれる。水または水性媒体と接触して膨張するポリマーを含むフィルムコートは、膨張層が、比較的大きく膨張した質量、胃から腸への即時排出を遅らせる大きさを形成するほどに膨張しうる。フィルムコートは、典型的には、２ミクロン〜１０ミクロンの個々の厚みを有しうる。
【０１０９】
比較的防水性であるフィルムコートの適当なポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマー、例えば、メトセル（登録商標）系の上記ポリマー、例えば、メトセルＫ１００Ｍ、メトセルＫ１５Ｍ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ファミリーのポリマー、Ａｑｕａｃｏａｔ（登録商標）および単独または組み合わせて用いられるか、あるいはＥｔｈｏｃｅｌ（登録商標）ポリマーと所望により組み合わせて用いられるものが含まれる。コーティングに適当な別のポリマーは、水性エチルセルロース分散液であるＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（商標）である。これは、Ｂｅｒｗｉｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＩｎｃのＣＯＬＯＲＣＯＮ部門から得られうる。さらに、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥポリマーまたは他の適当な部分的に透過なポリマー、および増孔剤、例えば、ＣＯＬＯＲＣＯＮからさらに入手可能なＯＰＡＤＲＹ（商標）ｃｌｅａｒ（ＹＳ−２−７０１３）の混合物は、用いられうる。フィルムコーティングポリマーのある適当な範囲は、錠剤におけるコーティングの約３〜約５重量％である。
【０１１０】
コーティングは、存在する場合、可塑剤、染料などの付加的な医薬上許容される賦形剤を所望により含有していてもよい。ある適当な可塑剤は、コーティングポリマーと合されていてもよい硬化ヒマシ油である。フィルムコーティングはまた、従来の結合剤、賦形剤、潤滑剤、酸化鉄または有機染料などの着色剤、ならびにＰｏｌｙｖｉｄｏｎ  Ｋ３０（商標）、ステアリン酸マグネシウム、および二酸化ケイ素、例えば、Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４（商標）などの圧縮補助剤などが含まれる。
【０１１１】
上記されるマトリックス錠は、フィルムコートを生成するためにポリマーの水性溶液でコーティングされる圧縮またはスプレーでありうる。コーティングは、当業者に既知な標準的コーティング機、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ（登録商標）機で生じうる。
【０１１２】
錠剤は、適当な大きさおよび形状、例えば、円形、卵形、多角形または枕形、楕円形、盾形またはカプセル形、浅〜深凸形および任意の弱い非機能性表面模様でありうる。好ましくは、錠剤は、円形または卵形、標準的凸形である。本発明の錠剤は、例えば、投与量および投与情報、禁忌、安全上の注意、薬物相互作用および副作用などの関連情報を提供する添付文書を添付している、容器で包装されうる。
【０１１３】
一の実施態様において、徐放性処方は、
ａ）約２．５〜２５重量％８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、水溶性塩またはその医薬上許容される塩；
ｂ）約１５〜約５０重量％放出遅延型ポリマー；
ｄ）約２５〜約５５重量％希釈剤；
ｃ）０〜約４０重量％圧縮補助剤；および
ｅ）約０．１〜約２．５重量％潤滑剤を含む。
【０１１４】
適当には、放出遅延型ポリマーは、ＨＰＭＣ  タイプ２２０８または２９１０である。本発明の一の実施態様において、放出遅延型ポリマーは、メトセル  Ｋ１００ＬＶである。本発明の別の実施態様において、放出遅延型ポリマーがＨＰＭＣ  タイプ２２０８である場合、約３０〜約４５重量％の量で含まれる。本発明の別の実施態様において、ＨＰＭＣ  タイプ２２０８の場合、約２０〜約２５重量％の量で含まれる。
【０１１５】
本発明の組成物中に含まれる８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩の量は、１日１回で投与される日用量を提供するのに十分である。好ましくは、全日用量は、単一錠で送達される。
【０１１６】
錠剤中に含まれる８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩の量は、適当には、１錠当たり約０．５〜約３０ｍｇである。本発明の一の態様において、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩は、錠剤中約１重量％〜約２０重量％で含まれる。適当には、水性塩はトシル酸塩である。
【０１１７】
本発明の別の実施態様において、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩は、単位剤形、適当には、１錠当たり約０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ〜約３０ｍｇの量で含まれる。本発明の一の実施態様において、水溶性塩はトシル酸塩である。
【０１１８】
一般バルク法製剤：
錠剤は、直接圧縮法または湿式造粒法のいずれかによって製造され、両方法は、当業者に既知である。従来の直接圧縮法を用いるならば、活性成分、および潤滑剤を除く賦形剤を、最初に適当な大きさの混合ドラムに移し、混合する。混合物をスクリーン／篩過し、次いで、さらに混合する。ステアリン酸マグネシウム、または他の適当な潤滑剤を加え、さらに混合する。潤滑混合物を、当業者に既知な方法によって所望の重量および物理的規格の錠剤に圧縮する
【０１１９】
あるいは、従来の湿式造粒法を用いるならば、活性成分、および賦形剤を、適当な大きさの造粒ボウルに移し、混合する。顆粒を成形するまで、混合している間に水を噴霧器を用いて混合物に加える。次いで、所望の顆粒の含水率が、好ましくは、水分２．５％〜３％を達成するまで、顆粒を乾燥する。顆粒をスクリーン／篩過し、混合する。ステアリン酸マグネシウム、または他の適当な潤滑剤を加え、さらに混合する。潤滑混合物を、当業者に既知な方法によって所望の重量および物理的規格の錠剤に圧縮する。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の即効型（ＩＲ）処方
【０１２１】
【表１】
2009516000.tif 000005
【０１２２】
【表２】
2009516000.tif 000006
【０１２３】
【表３】
2009516000.tif 000007
【０１２４】
【表４】
2009516000.tif 000008
【０１２５】
【表５】
2009516000.tif 000009
【０１２６】
【表６】
2009516000.tif 000010
【０１２７】
バルク調製法
実施例１〜５の各々における適当な組成顆粒の成分の重さを量り、ＰＭＡ６５ボウルなどの高せん断造粒機中で１ｍｍ篩に通した。成分を、３００ｒｐｍのインペラ速度を用いて３分間乾式混合した。結合のための水を、約６００ｇ／分で水を運搬する蠕動ポンプを用いて４分かけて加えた。水を加える間、インペラ速度は３００ｒｐｍであり、チョッパ速度はＩであった。水を加えた後、混合物を、同一のインペラ速度およびＩＩのチョッパ速度を用いて１０分間湿式密集した。
【０１２８】
湿式顆粒は、Ｇｌａｔｔ  ３／５などの流動層乾燥機中で造粒ボウルから空になった。顆粒を、２０５ｍ３／時間の空気流量および７０℃の吸入温度を用いて乾燥した。ＬＯＤが約１〜３重量％になるまで、顆粒を乾燥した。顆粒を、０．０９４”  ｃｏｍｉｌスクリーンに通して製粉した。
【０１２９】
適量の組成顆粒およびステアリン酸マグネシウムを除く賦形剤の重さを１００Ｌ混合ドラム中で量り、１７ｒｐｍで１０分間Fordertechnikなどのブレンダーを用いて混合した。ステアリン酸マグネシウムの重さを量り、混合物に加え、混合物を、１７ｒｐｍでさらに２分間混合した。Ｂｅｔａｐｒｅｓｓまたは等価物などの、適当な回転式錠剤圧縮機を用いて、混合物を、３００ｍｇ（２８５ｍｇ〜３１５ｍｇの範囲）の目標重量および４．５ｍｍ（４．０ｍｍ〜５．０ｍｍの範囲）の目標厚さを有する、９．０ｍｍ円形錠剤中に圧縮した。
【０１３０】
１２重量％水性フィルムコート懸濁液を、適当な大きさのパドル型混合機を用いて、必要量のｏｐａｄｒｙ粉末を水で分散させることによって調製した。適当なフィルムコーティング機械を、１５分間４０℃に予め加熱した。錠剤コアをフィルムコーティング機械に九くぁえ、４０℃で２０ｒｐｍにて回転した。約３％の重量を得るまで、水性フィルムコート懸濁液を、約４．５ｇ／分の速度で錠剤コアにシードした。
【０１３１】
直接圧縮ＩＲ錠のバルク調製法
薬剤および賦形剤（ステアリン酸マグネシウム潤滑剤を除く）の重さを量り、Ｐｈａｒｍａ−Ｔｅｃｈ管混合機などの適当な混合ドラムまたは混合機に移す。次いで、それらを１７ｒｐｍで１５分間一緒に混合する。
【０１３２】
過剰なステアリン酸マグネシウムを、２５０ミクロンスクリーンに通して篩過し、必要量を分配する。次いで、ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、１７ｒｐｍでさらに１分間混合する。
【０１３３】
次いで、最終混合物を、Ｋｉｌｌｉａｎなどの適当な回転式錠剤圧縮機に移し、３００ｍｇ（２８５ｍｇ〜３１５ｍｇの範囲）の目標重量および４．５ｍｍ（４．０ｍｍ〜５．０ｍｍの範囲）の目標厚さを有する、９．０ｍｍ円形錠剤中に圧縮する。
【０１３４】
錠剤重量、厚さおよび硬さ試験を、圧縮処理の間一定の間隔にて行い、錠剤が本明細書内にあることを確保する。破砕性試験を処理の始めと終わりで行い、錠剤が十分に強いコーティングであることを確保する。
【０１３５】
１２重量％水性フィルムコート懸濁液を、適当な大きさのパドル型混合機を用いて、必要量のｏｐａｄｒｙ粉末を水で分散することによって調製する。
【０１３６】
適当な塗工機を約１５分間４０℃に予め加熱し、錠剤コアを充填する。次いで、コアを、約３重量％フィルムコート（コア重量に基づく）を適用するまで4.5g−6.0g/分の溶射速度を用いて２０ｒｐｍの速度でコーティングする。
【０１３７】
錠剤重量を、コーティング処理の間一定の間隔でモニターし、フィルムコート終点を決定してもよい。
【０１３８】
コーティングされた錠剤の最終試料は、適当には、平均重量、厚さ、硬さが決定され、コートの量を評価される。
【０１３９】
実施例２
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の放出制御型（ＭＲ）処方
３０％ポリマーを有するマトリックス錠
本明細書に用いられるポリマーは、メトセルＫ１００ＬＶまたはヒプロメロース２２０８である。
【０１４０】
成分量（ｍｇ／錠）（重量％）：
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩
１０．４４ｍｇ／６．９６重量％
ラクトース（無水）                              ７１．０１ｍｇ／４７．３重量％
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）    ２２．５０ｍｇ／１５．０重量％
メトセルＫＬ００ＬＶ                            ４５．００ｍｇ／３０．００重量％
ステアリン酸マグネシウム                        ０．７５ｍｇ／０．５０重量％
二酸化ケイ素（無水）                            ０．３０ｍｇ／０．２０重量％
１５０ｍｇ総錠剤重量（１００％）
【０１４１】
バルク調製法
最初に、上記の総量でバルク容器から成分の重量を量った。
【０１４２】
製剤原料、微結晶セルロース、無水ラクトース、ヒプロメロース２２０８およびコロイド状二酸化ケイ素を、混合ドラム、またはPharma-Tech Cube Blenderなどの適当なブレンダー中に移した。製剤原料および賦形剤を、１７ＲＰＭで５分間一緒に混合した。混合成分を、０．０３２インチスクリーンに通して篩過し、次いで、１７ＲＰＭでさらに１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを混合物に加え、１７ＲＰＭで１分間混合した。
【０１４３】
混合製剤原料および賦形剤を、１５０ｍｇ（１４２〜１５８ｍｇの範囲）の目標圧縮重量および３．０〜３．５ｍｍの目標厚さの７．５ｍｍ円形錠剤中に、適当な回転式錠剤圧縮機、典型的には、Ｆｅｔｔｅ２０９０または同等物を用いて、圧縮した。
【０１４４】
錠剤重量および硬さの工程制御を、圧縮処理中適当な間隔で適用し、必要に応じて錠剤圧縮機に適合してもよい。
【０１４５】
実施例３
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の放出制御型（ＭＲ）処方
４０％ポリマーを有するマトリックス錠
ポリマーは、メトセルＫ１００ＬＶまたはヒプロメロース２２０８のいずれかである。
【０１４６】
成分量（ｍｇ／錠）（重量％）
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩
１０．４４ｍｇ／６．９６重量％
ラクトース（無水）                              ３９．２６ｍｇ／２６．１７重量％
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）    ３９．２６ｍｇ／２６．１７重量％
メトセルＫ４Ｍ                                  ６０．００ｍｇ／４０．００重量％
ステアリン酸マグネシウム                        ０．７５ｍｇ／０．５０重量％
二酸化ケイ素（無水）                            ０．３０ｍｇ／０．２０重量％
１５０ｍｇ総錠剤重量（１００％）
【０１４７】
バルク調製法
上記の総量でバルク容器から成分の量を量り、実施例２に示すように処理し、７．５ｍｇ／錠の剤形強度を得た。
【０１４８】
実施例４
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の放出制御型（ＭＲ）処方
２５％ポリマーを有するマトリックス錠
ポリマーは、メトセルＫ４ＭＰまたはヒプロメロース２２０８のいずれかである。
【０１４９】
成分量（ｍｇ／錠）（重量％）
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩
１０．４４ｍｇ／６．９６重量％
ラクトース（無水）                          ５０．５１ｍｇ／３３．６７重量％
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ２００）５０．５１ｍｇ／３３．６７．０重量％
メトセルＫ４Ｍ                              ３７．５０ｍｇ／２５．００重量％
ステアリン酸マグネシウム                    ０．７５ｍｇ／０．５０重量％
二酸化ケイ素（無水）                        ０．３０ｍｇ／０．２０重量％
１５０ｍｇ総錠剤重量（１００％）
【０１５０】
バルク調製法
上記の総量でバルク容器から成分の量を量り、実施例２に示されるように処理し、７．５ｍｇ／錠の剤形強度を得た。
【０１５１】
実施例５
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の放出制御型（ＭＲ）処方
２９％ポリマーを有するマトリックス錠
ポリマーは、メトセルＫ４Ｍまたはヒプロメロース２２０８のいずれかである
【０１５２】
成分量（ｍｇ／錠）（重量％）
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩
３．５ｍｇ／１．１３重量％
ラクトース（無水）                              ２０５．１ｍｇ／６６．３８重量％
メトセルＫ４Ｍ                                  ９０．０ｍｇ／２９．１３重量％
ステアリン酸マグネシウム                        １．５ｍｇ／０．４９重量％
Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング                ９．０ｍｇ／２．９１重量％
滅菌水                                          ｑｓ
３０９ｍｇ総錠剤重量（１００％）
【０１５３】
バルク調製法
上記の実施例５に示される総量で造粒ボウル中でにて、ステアリン酸マグネシウムおよびｏｐａｄｒｙフィルムコーティングを除く、全ての物質の量を量った。粉末を、３００ｒｐｍで作動するインペラを用いて３分間Ｅｕｒｏｖｅｎｔ造粒機で合した。
【０１５４】
インペラを５００ｒｐｍに設定し、チョッパは１０００ｒｐｍで設定し、次いで、適当な顆粒を製造するまで、１ｂａｒ設定の噴霧器を用いて、水を９ｇ／分で混合物に加え、顆粒を同一設定のインペラおよびチョッパを用いて５分間湿式密集させた。湿式顆粒を、適当な乾燥機に移し、乾燥での損失が約３％になるまで、６０℃で乾燥した。
【０１５５】
顆粒をガラス管状瓶に移し、ステアリン酸マグネシウムを敏に加えた。粉末を、２２ｒｐｍで１分間混合した。混合顆粒およびステアリン酸マグネシウムを、３００ｍｇ（２９１ｍｇ〜３０９ｍｇの範囲）の目的圧縮重量および４．１〜４．５ｍｍの目的厚さの９．０ｍｍ円形錠剤中に、適当な錠剤圧縮機を用いて、圧縮した。
【０１５６】
錠剤重量および硬さの工程制御を、圧縮処理中適当な間隔で適用し、必要に応じて錠剤圧縮機に適合してもよい。
【０１５７】
１２重量％水性フィルムコート懸濁液を、適当な大きさのパドル型混合機を用いて、必要量のｏｐａｄｒｙ粉末を水で分散させることによって調製した。適当なフィルムコーティング機械を、１時間８０℃に予め加熱した。錠剤コアをフィルムコーティング機械に加え、８０℃で２０ｒｐｍにて回転させた。約３％の重量を得るまで、水性フィルムコート懸濁液を、約４．５ｇ／分の速度で錠剤コアにシードした。
【０１５８】
実施例６
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の放出制御型（ＭＲ）処方
２７％ポリマーを有するマトリックス錠
ポリマーは、メトセルＫ４Ｍまたはヒプロメロース２２０８のいずれかである。
【０１５９】
成分量（ｍｇ／錠）（重量％）
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩
１０．４ｍｇ／３．３７重量％
ラクトース（一水和物）                          １５４．７ｍｇ／５０．０６重量％
微結晶セルロース                                ４９．５ｍｇ／１６．０２重量％
メトセルＫ４Ｍ                                  ８４．０ｍｇ／２７．１８重量％
ステアリン酸マグネシウム                        １．５ｍｇ／０．４９重量％
Ｏｐａｄｒｙフィルムコーティング                ９．０ｍｇ／２．９１重量％
滅菌水                                          ｑｓ
３０９ｍｇ総錠剤重量（１００％）
【０１６０】
バルク調製法
上記の総量でバルク容器から成分の量を量り、実施例５に示されるように処理し、７．５ｍｇ／錠の剤形強度を得た。
【０１６１】
本発明の一の実施態様において、本発明の組成物は、必要に応じてまたは好ましくは、１種または複数の付加的な薬剤またはプロドラッグと併用療法で投与されうる。
【０１６２】
本明細書で用いられる「併用療法」なる語は、本発明および第２薬剤の組み合わせによって提供される薬剤は、これらの治療薬の相互作用から優れた効果を提供するように、個々または一緒に、連続してまたは同時に投与される治療投与計画を意味する。かかる優れた効果には、限定するものではないが、治療薬の薬物動態学的または薬力学的相互作用が含まれうる。併用療法は、例えば、単剤療法中に正常に投与されるであろうより低用量の１種または両方の薬剤の投与が可能であるため、高用量に付随する副作用の危険性または発症が減少しうる。あるいは、併用療法は、単剤療法における通常投与量の各薬剤で増大した治療効果をもたらしうる。本明細書の「併用療法」は、偶然かつ任意に、連続または同時処置をもたらす個々の単剤療法投与計画の一部として２種または複数の治療剤の投与を包含することを意図としない。
【０１６３】
本発明の組成物は、特に、併用療法に適合され得、特に、第２薬剤は１日１回投与されるかまたはされうるものである。併用療法の両成分が同時かつ同頻度で投与されうる患者の便益およびコンプライアンスに有意な利点がある。
【０１６４】
同時投与される場合、併用療法の２種の成分は、個々の剤形または共処方、すなわち、単一剤形で投与されうる。連続または個々の剤形で投与される場合、第２薬剤は、任意の適当な経路および任意の医薬上許容される剤形、例えば、本願組成物以外の経路によっておよび／または剤形で投与されうる。好ましい実施態様において、併用療法の両成分を、単一剤形で一緒に処方される。
【０１６５】
投与の正確な剤形および頻度は、治療されている病態の重症度、体重、特定患者の一般的健康状態、当業者に既知なものとして個体が得ていてもよい他の医薬に依存し、患者の血液および／または治療されている特定病態に対する患者の反応における８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの遊離塩基の血液レベルまたは濃度を測定することによってより正確に決定されうる。
【０１６６】
適当には、関節リウマチの治療の組み合わせにおいて、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの水溶性塩、特に、トシル酸塩は、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、レフノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））などの疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、またはプレドニゾンなどの多種のコルチコステロイド類との併用療法；ＮＳＡＩＤ’ｓ、ＣＯＸ−２阻害薬（Ｖｉｏｘｘ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、Ｂｅｘｔｒａ（登録商標））、非アセチル化サリチル酸薬（ＴｒｉｌｉｓａｔｅまたはＤｉｓａｌｃｉｄ（登録商標））；単独または相互に組み合わせて投与されうる。使用頻度が低い他のＤＭＡＲＤ’ｓは、限定するものではないが、アザチオプリン、シクロスポリン、Ｄ−ペニシラミン、金塩およびミノサイクリン、単独または他のＤＭＡＲＤ’ｓとの組み合わせが含まれる。近年、スタンチン系（アトロバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシムバスタチン）として知られる薬剤の群は、関節リウマチの治療が示唆されている。これらの薬剤と用いるための補助オプションには、元素カルシウム、ビタミンＤ、ホルモン置換療法、および再吸収阻害薬、ならびに（一般に、低用量コルチコステロイド治療で用いるための）ラロキシフェンが含まれる。ＮＳＡＩＤまたはＣＯＸ−２阻害薬と用いるための他の支持薬剤には、プロトンポンプ阻害薬などの胃保護薬、または経口プロスタグランジン類似体（Ｃｙｔｏｔｅｃ（登録商標））の使用が含まれる。
【０１６７】
これらのＤＭＡＲＤの頻度、期間および投与量が、治療されている病態の重篤度、体重、特定患者の一般的健康状態、および個体が必要としうる他の医薬によって変化しうると認められるが、以下の表は、当業者に既知な維持療法の望ましい処方計画である。
【表７】
2009516000.tif 000011
【０１６８】
本明細書に記載のものなどの特異的合成中間体が、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩の全合成の下記の図式（スキーム１）に示されているが、該図式は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を生成する一般法の典型であり、次いで、下記またはＷＯ  ０２／０５９０８３、ＷＯ  ０４／０７３６２８、ＵＳ  ６，８０９，１９９、ＷＯ  ２００６１０４８８９、ＷＯ  ２００６／１０４９１５、ＷＯ  ２００６／１０４９１７およびＵＳ  ２００６２１７４０１などの多数の特許出願に記載の適当な「Ｘ」部位でＳ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ部位を置換／反応しうる。該反応に用いられる適当な出発物質および中間体は、当業者に既知であり、一般法によって生成されてもよく、また上記出願で見出されてもよく、その開示は、出典明示により本明細書の一部とする。
【０１６９】
さらに、本発明の化合物の調製の単に説明として、これらのスキームの化合物は、Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｒｇ基、ならびに特異的Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、Ｒｇ、ｍ、ｓおよびｔ部位の典型と見なされ、さらに本明細書にさらに十分に記載される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）の化合物における置換基の典型と見なされる−メチル基で示されている。
【０１７０】
式（ＩＩＩ）の化合物などの本発明の化合物の合成中、不要な副反応を回避するために反応している分子の活性官能基を誘導体化したほうが好ましい。ヒドロキシ、アミノ、および酸性基などの官能基は、典型的には、好ましい場合に容易に除去されうる適当な基で保護される。ヒドロキシル基および窒素基と用いられる適当な一般的保護基は、当業者に既知であり、多数の出典、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎｅら，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（第２版，１９９１  ｏｒ  ｔｈｅ  ｅａｒｌｉｅｒ  １９８１  ｖｅｒｓｉｏｎ）に記載される。ヒドロキシル保護基の適当な例として、ベンジル、およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）などのアリール基などのエーテル形成基、ｔ−ブチルジメチルまたはｔ−ブチルジフェニルなどのシリルエーテル、ならびに可変結合のアルキル鎖によって結合されるメチルなどのアルキルエーテルが挙げられる。アミノ保護基には、ベンジル、アセチルなどのアリールおよびトリアルキルシリル基が含まれうる。カルボン酸基は、典型的には、例えば、トリクロロエチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルなどを容易に加水分解しうるエステルへの変換によって保護される。
【０１７１】
【化４】
2009516000.tif 000012
【０１７２】
【化５】
2009516000.tif 000013
【０１７３】
スキーム２は、中間体（３）、式（ＩＶ）の代表的化合物を生成するおよび本明細書の多数の合成例で生じる合成経路の記載である。
【０１７４】
本発明の別の態様は、式で表される式（ＩＩ）：
【化６】
2009516000.tif 000014
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）Ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環はＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ５は、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２ＨおよびＳ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、基は全て、所望により置換されていてもよく；
Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数である；
ｓは、１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは、１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
で示される新規化合物である。
【０１７５】
適当には、Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択される。
【０１７６】
一の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換−Ｃ１−４アルキルから選択される。ハロゲンは、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルはメチルであり、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルはＣＦ３である。別の実施態様において、Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１−４アルキルから選択される。好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素から選択され、Ｃ１−４アルキルはメチルである。本発明の一の実施態様において、フェニル環は、フッ素、またはメチルで独立して１または２回選択される。
【０１７７】
適当には、ｓは、１，２、３または４の値を有する整数である。好ましくは、ｓが１である場合、Ｒ１は水素である。
【０１７８】
適当には、Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択される。
【０１７９】
一の実施態様において、Ｒ１はＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂであり、ＲｂはＣ１−１０アルキルであり、Ｚは酸素であって、ｖは０である。好ましくは、Ｒｂはメチルである。
【０１８０】
一の実施態様において、Ｒ１はＣ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｒｂはメチルであり、Ｚは酸素であり、ｖは０であり、Ｒ１’はメチルである。好ましくは、Ｒ１は５位であり、Ｒ１’は２位である。
【０１８１】
Ｒ１’で置換される場合フェニル環は、好ましくは、２、４、または６位であるか、または２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２−メチル−４−フルオロなどの２，４−位で二置換されるか、または２，４，６−トリフルオロなどの２，４，６−位で三置換される。
【０１８２】
Ｒ１で置換される場合フェニル環は、好ましくは、Ｒ１’が水素であるならば２位であり、Ｒ１’が水素以外である場合、５位である。好ましくは、環がＲ１およびＲ１’両方で二置換される場合、環は２，５−位で置換される。より好ましくは、Ｒ１’は２位であり、Ｒ１は５位である。
【０１８３】
適当には、Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、またはＲ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、環はＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい。
【０１８４】
適当には、Ｒ５は、独立して、ＳＮＲ４Ｒ１４であるＳＲ５基、ＳＯ２ＨであるＳ（Ｏ）２Ｒ５基およびがＳＯＨであるＳ（Ｏ）Ｒ５を除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択される。
【０１８５】
適当には、Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【０１８６】
適当には、Ｒ１２は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、ここで、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよい。
【０１８７】
適当には、Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、ここで、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよい。
【０１８８】
適当には、ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、ここで、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよい。
【０１８９】
適当には、Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、それらの基は、所望により置換されていてもよい。
【０１９０】
適当には、Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールである。本発明の一の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−４アルキル、好ましくは、メチルまたはプロピル、より好ましくは、メチルである。
【０１９１】
適当には、ｍは０であるかまたは１もしくは２の値を有する整数である。本発明の一の実施態様において、ｍは０である。本発明の別の実施態様において、ｍは０であり、Ｒｇは、メチルまたはプロピル、好ましくはメチルである。
【０１９２】
適当には、ｓは、１、２、３、または４の値を有する整数である。
【０１９３】
適当には、ｔは、１、２、３、または４の値を有する整数である。
【０１９４】
適当には、ｖは、０または１もしくは２の値を有する整数である。
【０１９５】
適当には、ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択される。
【０１９６】
適当には、Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択される。
【０１９７】
適当には、Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【０１９８】
適当には、Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される。
【０１９９】
適当には、Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから選択される。好ましくは、ハロゲンは、フッ素または塩素であり、Ｃ１−４アルキルはメチルであり、ハロ置換−Ｃ１−４アルキルはＣＦ３である。より好ましくは、フェニル環は、ハロゲン、またはＣ１−４アルキル、例えば、フッ素またはメチルから独立して各場合においてＲ３で選択される。本発明の一の実施態様において、フェニル環は、独立して、フッ素によって１、２または３回置換される、例えば、ｔは１、２、または３である。
【０２００】
好ましくは、フェニル環は、Ｒ３で置換される場合、２、４、または６位であるか、または、２−フルオロ、４−フルオロ、２，４−ジフルオロ、または２，６−ジフルオロ、２−メチル−４−フルオロなど、２，４−位で二置換されるか；または、２，４，６−トリフルオロなど、２，４，６−位で三置換される。
【０２０１】
本発明の一の実施態様において、ｔが１である場合、Ｒ３は水素である。
【０２０２】
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、構造：
【化７】
2009516000.tif 000015
［式中：
Ｒ１は、独立して、水素、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｃ（Ｚ）Ｏ（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、Ｎ（Ｒ１０’）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ１０’）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂ、またはＮ（Ｒ１０’）ＯＣ（Ｚ）（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖＲｂから選択され；
Ｒ１’は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換−Ｃ１−４アルキル、シアノ、ニトロ、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＮＲｄＲｄ’、（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＳＲ５、Ｓ（Ｏ）Ｒ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、または（ＣＲ１０Ｒ２０）ｖ’ＯＲ１３から各場合において選択され；
Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはハロ置換Ｃ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ４およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択されるか、あるいは、Ｒ４およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一緒になって、５〜７員の複素環を形成し、その環は、ＮＲ９から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒ５は、独立して、ＳＲ５基がＳＮＲ４Ｒ１４であり、Ｓ（Ｏ）２Ｒ５基がＳＯ２Ｈであり、Ｓ（Ｏ）Ｒ５基がＳＯＨであることを除き、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルまたはＮＲ４Ｒ１４から各場合において選択され；
Ｒ９およびＲ９’は、独立して、水素、またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；
Ｒ１２は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ５−７シクロアルケニルＣ１−４アルキル、アリール、アリールＣ１−４アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−４アルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；
ＲｄおよびＲｄ’は、各々独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−４アルキル基から各場合において選択され、水素を除く、これらの各基は、所望により置換されていてもよく；あるいは、ＲｄおよびＲｄ’は、それらが結合している窒素と一緒になって、所望により置換されていてもよい５〜６員の複素環を形成し、その環は、酸素、硫黄またはＮＲ９’から選択される付加的なヘテロ原子を所望により含有していてもよく；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール、アリールＣ１−１０アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−１０アルキル、複素環、またはヘテロシクリルＣ１−１０アルキル基であり、水素を除く、その基は全て、所望により置換されていてもよく；
ＲｇはＣ１−１０アルキル、またはアリールであり；
ｍは０または１、もしくは２の値を有する整数であり；
ｓは１、２、３または４の値を有する整数であり；ならびに
ｔは１、２、３または４の値を有する整数であり；
ｖは０または１もしくは２の値を有する整数であり；
ｖ’は、独立して、０または１もしくは２の値を有する整数から各場合において選択され；
Ｚは、独立して、酸素または硫黄から選択され；
Ｒ１０およびＲ２０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択され；および
Ｒ１０’は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルから各場合において選択される］
によって表される。
【０２０３】
式ＩＶで示される化合物は、構造：
【化８】
2009516000.tif 000016
［式中：Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ３、ｓ、およびｔなどは、式（ＩＩ）について上記されるとおりであり、ＲｇはＣ１−１０アルキル、またはアリールであり、ｍは０、１または２である］
によって表される。
【０２０４】
適当には、Ｒｇは、Ｃ１−１０アルキル、またはアリールであり、好ましくは、ＲｇはＣ１−４アルキルであり、より好ましくは、メチルまたはプロピルである。本発明の一の実施態様において、ｍは０であって、Ｒｇはメチルまたはプロピル、好ましくはメチルである。
【０２０５】
スキームＩが、チオ酢酸誘導体を用いて脱炭酸化を示す場合、任意のチオ酸誘導体、例えば、チオ酢酸、チオ安息香酸およびチオプロピオン酸、またはその塩が用いられうる。カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、セシウムまたはリチウム塩などの適当なチオ酸の塩の使用は、本発明の範囲内にある。チオ酸のｐＫａ範囲は＜０である。したがって、用いられるチオ酸の重要な特徴は、その対応するチオカルボン酸塩誘導体の求核性であると考えられている。ピリジン環または二環式ピリジンピリミジン上で脱炭酸化を達成する任意の適当なチオ酸の使用は、該工程の新規の特徴であると考えられている。
【０２０６】
該反応は、有機溶媒、所望により水と組み合わせて用いることを含みうる。適当には、有機溶媒は、１１０℃、または溶媒の還流温度まで上昇しうる沸点を有するものである。溶媒には、限定するものではないが、ＴＨＦ。酢酸エチル、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、ジオキサン、またはアセトニトリルが含まれる。本発明の一の実施態様において、有機溶媒は、ＴＨＦまたはトルエンである。
【０２０７】
温度が、一般に、該反応の問題ではない場合、典型的には、わずかに室温を超える温度、適当には約３０℃である。３０℃以下の温度で、より穏やかに反応が進行する。一の実施態様において、約２０〜約５０℃で反応が起こる。
【０２０８】
本発明の一の実施態様において、チオ酸は、チオ酢酸カリウム、チオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カルシウム、チオ酢酸マグネシウム、チオ酢酸セシウムまたはチオ酢酸リチウムである。
【０２０９】
したがって、以下のスキーム３に示されるように、本発明の新規方法は、チオ酸誘導体を用いて上記の式（ＩＩ）で示される化合物の脱炭酸化し、式（ＩＩＩ）｛式中：ｓ、ｔ、Ｒｇ、Ｒ１、Ｒ１’およびＲ３は、上記式（ＩＩ）に記載のとおりである｝で示される化合物を得ることである：
【化９】
2009516000.tif 000017
【０２１０】
本発明の一の実施態様において、適当には、ｍは０である。本発明の別の実施態様において、ｍは０であり、ＲｇはＣ１−１０アルキル、好ましくは、メチルまたはプロピル、より好ましくは、メチルである。
【０２１１】
本発明の別の態様は、適当な塩基で有機溶媒におけるメルドラム酸、またはマロン酸（非環化）などの適当な同等物の使用によって式（ＩＩ）の化合物への式（ＩＶ）の化合物の環化の新規方法である。ベンゼン基質上のメルドラム酸の使用は、以前は、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．，ら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４９（１），２９（２００１）；Ｓｕｚｕｋｉ，Ｍ．ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，５３（１１）  ２４７１（２０００）；または、Ｋａｎｅｋｏ，Ｔ．，ら，Ｊｐｎ．Ｋｏｋａｉ  Ｔｏｋｋｙｏ  Ｋｏｈｏ，１０２４５３７４，１９９８年９月１４日，Ｈｅｉｓｅｉに示される、二環系を形成するためであった。しかしながら、式（ＩＶ）のピリミジン基質を用いて式（ＩＩ）の二環系を形成することは、新規であると考えられている。マロン酸の使用はまた、同様に新規であると考えられている。Ｂｌａｎｏ，Ｍ．ら，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３６（６）  １３８７（１９９３）；Ｈａｙｅｓ，Ｒ．ら，Ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２３（１５），１６１３（１９８２）；および、Ｌｉｐｐｍａｎｎ，Ｅ．ら，Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ，１９（１１），４２２（１９７９）。
【０２１２】
本明細書の用いるため適当な塩基には、無機塩基も有機塩基も含まれる。
【０２１３】
本明細書の用いるための適当な有機塩基には、限定するものではないが、２，３−ルチジン、２，４，６−コリジン、２，５−ジメチルピペラジン、２，６−ジメチルピペラジン、２，６，−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、２，６−ルチジン、２−メチルピペリジン、４−メチルシクロヘキシルアミン、４−メチルモルホリン、４−フェニルモルホリン、ベンジルアミン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ジシクロヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジヘキシルアミン、ジイソプロピルアミン、ＤＩＰＥＡ、ジフェニルアミン、ジプロピルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、ＤＭＡＰ、エチルアミン、イソブチルアミン、イソペンチルアミン、イソプロピルアミン、イソキノリン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルブチルアミン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピリジン、ピロリジン、キノリン、ｓｅｃ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、テトラメチルピラジン、トリブチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンが含まれる。
【０２１４】
本発明の一の実施態様において、有機塩基は、２，４，６−コリジン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＮ、ジヘキシルアミン、ジエチルアミン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、ジメチルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、イソキノリン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、２，６−ジメチルピペリジン、ピリジン、ピロリジン、またはトリエチルアミンである。
【０２１５】
本明細書の用いるための適当な無機塩基には、限定するものではないが、アンモニア、炭酸バリウム、水酸化バリウム、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸セシウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酢酸カリウム、カリウム・アミド、炭酸カリウム、リン酸二水素カリウム、カリウムエトキシド、水素化カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸水素カリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、リン酸カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、炭酸ルビジウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム・アミド、炭酸ナトリウム、またはナトリウムメトキシドが含まれる。
【０２１６】
本発明の一の実施態様において、有機塩基は、水酸化セシウム、炭酸セシウム、および酢酸ナトリウム、酢酸セシウム、酢酸マグネシウム、酢酸カルシウム、または酢酸カリウムなどの酢酸塩である。
【０２１７】
別の実施態様において、塩基は、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムまたは酢酸セシウム、２，６−ジメチルピペリジン、ＤＩＰＥＡ、２，４，６−コリジン、またはジヘキシルアミンである。
【０２１８】
実施例に示されるように、塩基は、無機／有機の代わりに液体または固体塩基に分類されうる。別の条件下にて、実施例に示される固体塩基が、例えば、親油性溶媒、または反応温度の変化を用いて処理するであろうことが期待されている。
【０２１９】
適当には、反応は、室温以上、あっ問えば、４０〜７０℃またはそれ以上である。一の実施態様において、約５５℃＋／−１０℃で反応を実施する。
【０２２０】
適当には、有機溶媒は、１１０℃まで上がりうる沸点、または溶媒の還流温度を有するものである。本明細書の用いるための適当な有機溶媒には、限定するものではないが、トリフルオロトルエン、トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコール、トリエチルアミン、トリクロロエタン、トルエン、テトラヒドロフラン、テトラエチレングリコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、キノロン、ピリジン、酢酸プロピル、プロピオン酸、プロパンニトリル、プロパン−２−オール、プロパン−１−オール、ピペリジン、ペンタン、ペンタン−３−オン、ペンタン−２−オール、ノナン、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、ニトロメタン、ニトロベンゼン、酢酸ｎ−ブチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、メチルイソブチルケトン、酢酸メチル、メタノール、酢酸イソプロピル、ＨＭＰＴ、ヘキサン、ヘプタン、ホルムアミド、フルオロベンゼン、エチルベンゼン、酢酸エチル、エトキシベンゼン、エタノール、ＤＭＰＵ、ＤＭＥＵ、ジプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、ジメチルスルホキシド、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコール、炭酸ジエチル、ジクロロメタン、ジブチルエーテル、シクロヘキサノン、シクロヘキサノール、シクロヘキサン、ｃｉｓ−デカリン、クロロホルム、クロロベンゼン、ブタン−２−オン、ブタン−２−オール、ブタン−１−オール、ベンジルアルコール、ベンゾニトリル、アニソール、アセトフェノン、アセトニトリル、アセトン、酢酸、４−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン、３−ペンタノール、３−メチルブタン−１−オール、３−メチル−２−ブタノン、３，３−ジメチル−２−ブタノン、２−ペンタノン、２−メチル−２−プロパノール、２−メチル−２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メトキシエタノール、２−アミノエタノール、２，６−ジメチル−３−ヘプタノン、２，４−ジメチル−３−ペンタノン、２，２，４−トリメチルペンタン、１−ペンタノール、１−メチル−２−ピロリジノン、１，４−ジオキサン、１，４−ジメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１，２−エタンジオール、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロベンゼン、１，１，３，３−テトラメチル尿素、１，１，１−トリクロロエタン、２−メチル−テトラヒドロフラン、適当な場合には所望により水との組合せの全てが含まれる。
【０２２１】
本発明の一の実施態様において、適当な溶媒には、ＴＨＦ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、トルエン、ＤＭＦ、ｎ−メチルピロリジン、塩化メチレン、ジオキサン、またはアセトニトリルが含まれる。ある場合に、有機塩基はまた、ＤＩＰＥＡ、またはピリジンなどの溶媒として用いられうることを言及する。本発明の別の実施態様において、有機溶媒は、ＴＨＦまたはトルエンである。
【０２２２】
治療法研究
非盲検、４方向、無作為交叉デザインに続く研究を、年齢１８〜５５歳の健康な男性および女性の被験者で実施した。対象は、単一施設で、研究期間中各々４回の処置を受けた。合計２６人の対象を登録した。対象を一晩絶食させ、次いで、７．５ｍｇ経口投与量の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを与えた。ＩＲ処方の場合には、２．５ｍｇおよび５ｍｇからなる、７．５ｍｇ錠として提供され、朝に与えられ；本明細書の実施例２〜４のＭＲ処方の場合において、単一７．５ｍｇ錠を朝に与えた。順次血液試料を、４８時間かけて薬物動態評価した。同期間中有害事象を記録した。
【０２２３】
血漿濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって定量化し、ならびに有効にした。全ての処理は、較正基準および品質管理についての生物分析許容基準を満たすべきである。
【０２２４】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩のＰＫパラメータを、標準的非コンパートメント方法によって予測した。個々の血漿濃度データおよび各対象からサンプリングする血液の実時点を、分析に用いた。薬物動態パラメータには、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、最大観察血漿濃度（Ｃｍａｘ）、Ｃｍａｘの時間（Ｔｍａｘ）、排出半減期（Ｔ１／２）、および投与後２４時間血漿濃度（Ｃ２４）が含まれる。
【０２２５】
所望により、各ＭＲ処方のインビトロ／インビボ相関を、インビトロ溶解の関数としてインビボ吸収の直線関係を評価することによって決定されうる。
【０２２６】
該研究は、本明細書で用いられていてもよいＴｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ０−無限などの種々のパラメータを決定するべきである。
【０２２７】
Ｃｍａｘは、試験対象の血清または血漿の最大薬物濃度の略語として当該分野にてよく理解されている。インビボ試験プロトコルは、多数の方法で計画されうる。試験組成物が投与されている個体群に対するＣｍａｘを測定し、対照もまた投与されている同個体群に対するＣｍａｘと比較することによって、試験組成物を評価しうる。
【０２２８】
ＡＵＣは、横座標の時間（Ｘ軸）に対する縦座標の薬物（Ｙ軸）の血清または血漿濃度を表示する濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の測定である。一般には、ＡＵＣ値は、患者試験群における全ての対象から得られた多数の値を表すため、全試験群を平均すると平均値である。試験組成物が投与されている個体群のＡＵＣ測定し、対照が投与されている同個体群のＡＵＣと比較することによって、試験組成物を評価しうる。あるいは、ＡＵＣ試験／ＡＵＣ対照率は、各対照について測定され、次いで、平均化されうる。ＡＵＣは、薬学分野にて頻繁に用いられるツールであることが十分に理解されており、例えば、「Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ａｎｄ  Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃｓ」，Ｐｅｔｅｒ  Ｅ．Ｗｅｌｌｉｎｇ，ＡＣＳ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ  １８５；１９８６に幅広く記載されている。
【０２２９】
したがって、同量の薬剤および賦形剤を含むが、ポリマーがない少なくとも０．８０〜１．２５倍の即効型処方であるＣｍａｘまたはＡＵＣのいずれかに
【０２３０】
ＣｍａｘおよびＡＵＣは、ヒトまたはイヌなどの適当な動物モデルで決定されうる。略語：ＡＵＣ０−２４＝０−２４時間濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣ０−無限＝０−無限濃度−時間曲線下面積；Ｃａｖ＝２４時間で分けられる２４時間の曲線下面積（ＡＵＣ０−２４）の計算；Ｃｍａｘ＝血漿における最大濃度；ｔ１／２＝半減期；ｔｍａｘ＝血漿における最大濃度の時間。本明細書に用いられる変動係数は、その標準的な意味、すなわち、ＣｍａｘまたはＡＵＣの平均値に対する標準偏差の割合を有する。
【０２３１】
Ｇａｓｔｒｏ−Ｐｌｕｓ（Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ  Ｐｌｕｓ，Ｉｎｃ．）を有するコンピュータシュミレーションモデルを用いることができるが、本明細書の実施例２〜４のＭＲ錠のＰＫパラメータの計算について、ヒトデータは利用可能である。上記治療方法の研究は、実施例２〜４のＩＲ錠およびＭＲ錠についての以下のＰＫパラメータ（平均＋／−標準偏差）：ＡＵＣ０−無限（ｎｇ  ｈ／ｍｌ）  各８６．８（ＩＲ）；８２．９；７５．７；および６２．６；Ｃｍａｘ（ｎｇ／ｍｌ）  各３７．５（ＩＲ）；１６．６、１０．５；５．５９；Ｔｍａｘ（ｈ）  各．６４２（ＩＲ）；３．１３；３．４１；および３．２５を提供した。
【０２３２】
実施例２のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、３７℃の５００ｍｌの０．０１Ｍ塩酸中で１５０ｒｐｍにてＵＳＰ  １  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰＩ，ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定される場合、２０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩は１時間後放出し、２６〜５６％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１．５時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩は４時間後放出した。
【０２３３】
実施例２のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、３７℃で２５０ｍｌの水性緩衝液（１．６および６．５の間のｐＨ）中にて３〜１０ディップ／分のディップ速度でＵＳＰ  ３  往復シリンダー（Ｒｅｃｉｐｒｏｃａｔｉｎｇ  Ｃｙｌｉｎｄｅｒ）法（ＵＳＰＩＩＩ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定される場合、４０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩は１時間後放出し、４３〜６３％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は２時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は４時間後放出した。
【０２３４】
実施例３のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、５００ｍｌの０．０１Ｍ塩酸中１５０ｒｐｍでＵＳＰ  １  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰ  Ｉ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定する場合、２０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−Ｓメチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１時間後放出し、３６〜６６％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は２．５時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンは７時間後放出した。
【０２３５】
実施例３のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、３７℃で２５０ｍｌの水性緩衝液（１．６および６．５の間のｐＨ）中にて３〜１０ティップ／分のディップ速度でＵＳＰ  ３  往復シリンダー法（ＵＳＰＩＩＩ、ｃｈａｐｔｅｒ  ＜７１１＞）によって測定される場合、３０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１時間後放出し、４０〜６０％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は３時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は８時間後放出した。
【０２３６】
実施例４のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、５００ｍｌの０．０１Ｍ塩酸中１５０ｒｐｍでＵＳＰ  １  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰ  Ｉ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定される場合、２０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１時間後放出し、３１〜６１％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は４時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は７時間後放出した。
【０２３７】
実施例４のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、３７℃で２５０ｍｌの水性緩衝液（１．６および６．５の間のｐＨ）中にて３〜１０ティップ／分のティップ速度でＵＳＰ  ３  往復シリンダー法（ＵＳＰＩＩＩ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定される場合、３０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は２時間後放出し、４２〜６２％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は６時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１６時間後放出した。
【０２３８】
実施例８のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、ｐＨ６．０の５００ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液中１５０ｒｐｍでＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰ  Ｉ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）法によって測定される場合、２０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１時間後放出し、２４〜５４％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は４時間後放出し、８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１３時間後放出した。
【０２３９】
実施例６のＭＲ剤形は、インビトロで試験され、インビトロ溶解速度を提供し、ｐＨ６．０で５００ｍｌの０．０５Ｍリン酸緩衝液中１５０ｒｐｍにてＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰ  Ｉ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定される場合、２０％以下の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１時間後放出し、２９〜６９％の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は７時間後放出し、および８０％以上の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は１８時間後放出した。
【０２４０】
相対的に、従来の、実施例１の即効型８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン錠は、４５分以内に８０％溶解する。溶解プロファイルを、標準的溶解アッセイ、例えば、０．０１Ｍ塩酸または他の適当な媒体（５００ｍｌ）および７５ｒｐｍの回転速度を用いて、３７．０＋／−０．５℃でＵＳＰ  Ｂａｓｋｅｔ法（ＵＳＰＩ，ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）によって測定した。
【０２４１】
多形相
本発明の別の態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチルベンゼンスルホン酸塩（トシル酸塩）の新規多形相である。
【０２４２】
本発明の別の実施態様において、多形相フォーム１〜４の調製方法である。特に、本発明の一の実施態様は、
ａ）純粋または実質上純粋な８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を得ること；および
ｂ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩フォーム４を形成させる条件下で，適当な溶媒から８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を結晶化すること
を含むフォーム４の調製である。
【０２４３】
本明細書の目的について、フォーム１およびフォームＩ、フォーム２およびフォームＩＩ、フォーム３およびフォームＩＩＩ、ならびにフォーム４およびフォームＩＶは、交互に用いられる。また、ｆｏｒｍ１およびＦｏｒｍ１、ｆｏｒｍ２およびＦｏｒｍ２、ｆｏｒｍ３およびＦｏｒｍ３、ならびにｆｏｒｍ４およびＦｏｒｍ４はまた、交互に用いられる。
【０２４４】
さらに、本発明は、フォーム１、フォーム２，フォーム３、およびフォーム４を含む８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の混合物を提供する。一の実施態様において、混合物は、フォーム１およびフォーム４両方含んでいてもよい。組成物は、フォーム１またはフォーム４のいずれかの１，２，３，４，５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，７０，７５，８０，８５，９０，９５，９７または約９９％以上を含んでいてもよい。別の実施態様において、混合物は、フォーム１またはフォーム３のいずれかの１，２，３，４，５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，７０，７５，８０，８５，９０，９５，９７または約９９％以上を含んでいてもよい。別の実施態様において、混合物は、フォーム３またはフォーム４のいずれかの１，２，３，４，５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，７０，７５，８０，８５，９０，９５，９７または約９９％以上を含んでいてもよい。
【０２４５】
本発明の一の実施態様において、組成物は、フォーム１、フォーム２、フォーム３、またはフォーム４である、個々の多形相の１，２，３，４，５，１０，１５，２０，２５，３０，３５，４０，４５，５０，５５，６０，７０，７５，８０，８５，９０，９５，９７または約９９％以上含んでいてもよい。
【０２４６】
本発明の別の実施態様において、組成物は、本明細書に記載の１種または複数の多形相および非晶形のトシル酸塩化合物を含んでいてもよい。
【０２４７】
周知のように、化合物の結晶状態は、いくつかの結晶学的パラメータ：単位格子次元、空間群、およびその単位格子由来のものと比較して化合物における原子の原子配置によって記載されうる。これらのパラメータは、結晶Ｘ線分析によって実験的に決定される。化合物が１種類以上の結晶を形成することは可能である。これらの異なる結晶形態は、多形と呼ばれる。
【０２４８】
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチルベンゼンスルホン酸塩（トシル酸塩）の４種類の特徴的、かつ再生可能な多形固体形態であることが見出された。各フォーム１〜４について図５〜８で本明細書に示されるように、これらの形態は、固体形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって識別されうる。ＦＴ−ＩＲおよび示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データはまた、本明細書に示し、記載されるように、固体形態の識別に役立てるように用いられてもよい。
【０２４９】
特徴的粉末Ｘ線回折パターンピーク位置は、許容される可変性を有する、一般には、約０．１＋／−°２θの角度位置（２θ）に関する多形について報告される。全パターン、またはほとんどのパターンピークはまた、較正、設定、ならびに装置から装置および操作者から操作者の他の変動の差異によって約０．１＋／−°でシフトしてもよい。
【０２５０】
本明細書に記載のＸＲＰＤデータを、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計（モデルＰＷ３０４０／６０、シリアルナンバーＤＹ１８５０）上で得た。取得条件は、放射線：Ｃｕ  Ｋα、発電機電圧：４０ｋＶ、発電機電流：４５ｍＡ、開始角：２．０°２θ、終角：４０．０°２θ、ステップサイズ：０．０１６７°２θ、ステップ当たりの時間：３１．７５秒であった。試料を、薄層の粉末をもたらす、Ｓｉ  ｗａｆｅｒ（ｚｅｒｏ  ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ）プレート上で数ｍｇの試料を増加させることにより調製した。特徴的ＸＲＰＤ角度およびｄ−空間を、以下の表１に記録する。フォーム１、２、３および４間を識別できるようにする少量のＸＲＰＤのピークのみ存在する。
【０２５１】
特徴的ピーク位置および計算されるｄ−空間は、表１に要約され、Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅソフトウェアを用いて原データから計算された。遮光バックグラウンドを有するピークは、その形態と他のものを識別する。他のピーク（下線および太字）はまた、形態を識別するが、これらのピークを影付きの背景のものより不明確なこれらのピークを作成する極めて接近する別の形態の段部（ｓｈｏｌｄｅｒ）または低磁場ピークが存在する。
【０２５２】
したがって、多形相フォーム１は、任意の１、２、３、４、もしくは５または複数の２θ角ピークによって特徴付けられうる。特に、８．２  ２θ角のピーク；または７．５および８．２  ２θ角のピーク。ＤＳＣサーモグラムおよびＦＴ−ＩＲの使用はまた、本発明の多形相の特性解析に有用である。
【０２５３】
したがって、多形相フォーム２は、任意の１、２、３、４、もしくは５または複数の２θ角ピークによって特徴付けられうる。特に、３．７、および７．２  ２θ角のピーク；または３．７、７．２、および１１．７、１９．４および２１．２のピーク。
【０２５４】
したがって、多形相フォーム３は、任意の１、２、３、４、もしくは５または複数の２θ角ピークによって特徴付けられうる。特に、７．８  ２θ角のピーク；または４．４、７．８、８．７、９．０および１９．３  ２θ角のピーク。
【０２５５】
したがって、多形相フォーム４は、任意の１、２、３、４、もしくは５または複数の２θ角ピークによって特徴付けられうる。８．０  ２θ角のピーク；または４．３、８．０、９．２、１６．７、２０．９、および２３．９  ２θ角のピーク。
【０２５６】
任意の１、２、３、４、もしくは５または複数の同様の特性はまた、以下の表１に示されるｄ−空間／Åに起因しうる。
【表８】
2009516000.tif 000018
【０２５７】
固形のＦＴ−ＩＲスペクトルを、４ｃｍ−１分解能のＤｉａｍｏｎｄ／ＺｎＳｅ  ＡＴＲ  Ａｃｃｅｓｓｏｒｙを取り付けたシリアル番号ＡＥＡ０００１６２３のＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３６０  ＦＴ−ＩＲ分光計を用いて記録した。
【０２５８】
フォーム１のバンドは、３４４２、３２１９、３０７２、２９３５、１６９７、１６５４、１６１９、１５５８、１５０１、１４７９、１４５４、１３８２、１３６０、１３４１、１３１４、１２８２、１２４７、１１５０、１１１９、１１０７、１０７６、１０６２、１０３０、１０１１、１００５、９８３、９４７、９１３、８７６、８３８、８２０、７９８および７０９ｃｍ−１で観察された。
【０２５９】
適当には、フォーム１は、任意の１、２、３、４、もしくは５個または複数のバンドのこれらの特徴的バンドを示す。
【０２６０】
フォームのバンドは、２９５０、１７０３、１６５４、１６２２、１５５４、１４９９、１４８０、１４５１、１３６０、１３１９、１２８９、１２３８、１１８３、１１５５、１１１７、１０７６、１０５２、１０２９、１００７、９８２、９４３、８６４、８４８、８１６、７９７および７１０ｃｍ−１で観察された。
【０２６１】
適当には、フォーム２は、任意の１、２、３、４、もしくは５個または複数のバンドのこれらの特徴的バンドを示す。
【０２６２】
フォーム３のバンドは、３３６９、３０７６、２９６３、１７０５、１６５３、１６２４、１５７４、１５５９、１５０１、１４７７、１４５５、１３６０、１３１４、１２８６、１２７８、１２３１、１１８３、１１５６、１１４１、１１１９、１１０１、１０６９、１０３０、１００６、９８３、９６４、９４７、８８５、８３６、８１８、７９９および７８４ｃｍ−１で観察された。
【０２６３】
適当には、フォーム３は、任意の１、２、３、４、もしくは５個または複数のバンドのこれらの特徴的バンドを示す。
【０２６４】
フォーム４は、３３３６、３０８４、１７０６、１６４８、１６２６、１５９０、１５５６、１５０１、１４７８、１４５５、１３６１、１３１１、１２８６、１２４５、１２３３、１１８１、１１４１、１１２１、１０９７、１０６５、１０３１、１００７、９８１、９４７、８６５、８３４、８１８、８００、７８１、７４１および７２９ｃｍ−１で観察された。
【０２６５】
適当には、フォーム４は、任意の１、２、３、４、もしくは５個または複数のバンドのこれらの特徴的バンドを示す。
【０２６６】
フォーム１〜４のＩＲデータは、各々、図１３−１６で説明される。
【０２６７】
フォーム４は、約２１８℃でＤＳＣによって測定される溶解開始点を有する室温で最も熱力学的に安定であると考えられている。フォーム１、２および３は、不安定であり、各々約２３０℃、２０６℃および２１１℃の溶解開始点を示す。フォーム１および４において、溶解事象は、分解の後に続く。したがって、溶解エンタルピー値は、正確でなくてもよい。フォーム２の溶解は、高温自走の後に続いてもよい。図１１として本明細書に示される、フォーム３のトレースにおいて、フォーム３は、小フォーム４溶解の後に続く。
【０２６８】
フォームのＤＳＣサーモグラムを、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００熱量計（機器番号：９７０００１．９０１、シリアルナンバー：１０００−０１２６）を用いて得た。アルミ製なべ中で試料の重量を量り、なべぶたを先端に置き、なべを密封することなく軽くクリップした。１０℃分ー１の加熱速度を用いて実験を行った。データは、フォーム１〜４それぞれについて図９−１２として本明細書に示される。
【０２６９】
溶解度、成熟および融点データは、フォーム４が約１３５℃以下の温度でより熱力学的に安定な形態であり、フォーム１が１３５℃以上の温度（したがって、より高融点）でより熱力学的に安定であるエナンチオトロピック系を示す。
【０２７０】
したがって、本発明の一の実施態様は、多形相、図５のＸ線回折パターン、または図９の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１３（ａ）および／または１３（ｂ）の赤外線スペクトルに実質上示されるフォーム１である。
【０２７１】
本発明の別の実施態様は、多形相、２θ角に関するピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるフォーム１である、ここで、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５および８．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および９．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および１９．８＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．２＋／−０．１°、および２１．８＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および９．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および１９．８＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、および２１．８＋／−０．１°のピークを含む；または
ｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、および１３．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および１６．３＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および１９．８＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および２１．１＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、および２１．８＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、７．５、８．２、９．９、１３．０、１６．３、１９．８、２１．１および２１．８＋／−０．１°のピークを含む。
【０２７２】
本発明の別の実施態様は、多形、約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム１である。
【０２７３】
本発明の別の実施態様は、多形、約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに９．９＋／−０．１°、１３．０＋／−０．１°、１６．３＋／−０．１°、１９．８＋／−０．１°、２１．１＋／−０．１°および２１．８＋／−０．１°から選択される２θに関する少なくとも１種の付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム１である。
【０２７４】
本発明の別の実施態様は、多形、約７．５＋／−０．１°および８．２＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに９．９＋／−０．１°、１３．０＋／−０．１°、１６．３＋／−０．１°、１９．８＋／−０．１°、２１．１＋／−０．１°および２１．８＋／−０．１°から選択される２θに関する少なくとも３種の付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有するフォーム１である。
【０２７５】
別の実施態様は、実質上純粋な結晶形の多形フォーム１、またはフォーム２、またはフォーム３、またはフォーム４である。
【０２７６】
別の実施態様は、該組成物中に全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形相フォーム１の少なくとも３０重量％含まれる。
【０２７７】
適当には、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、および少なくとも９７重量％の多形相フォーム１が含まれる。
【０２７８】
別の実施態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の多形フォーム１、および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物である。
【０２７９】
本発明の別の実施態様は、約２３０℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられる多形相フォーム１である。
【０２８０】
本発明の別の実施態様は、図１３（ａ）および／または１３（ｂ）の赤外スペクトルと組み合わせて、約２３０℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられる、多形相フォーム１である。
【０２８１】
本発明の別の実施態様は、クロロホルム、クロロホルムおよびメタノールもしくはエタノールなどのアルコールの混合物、または塩化メチレンならびにメタノールもしくはエタノールなどのアルコールである溶媒中トシル酸塩からフォーム１の調製方法である。
【０２８２】
本発明の別の実施態様は、実質上純粋な結晶形フォーム１の調製方法であって、
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を塩化メチレンなどの適当な溶媒および共溶媒で溶解し、必要に応じ加温し、溶液を得ること；
ｂ）工程（ａ）の溶液を所望により氷浴で冷却するかまたは所望により溶液を結晶トシル酸フォーム１でシードし、結晶フォーム１を得ることを含む方法である。
【０２８３】
適当には、大規模製造の冷却速度は、約または最大１℃／分である。
【０２８４】
別の実施態様において、トシル酸塩は、最初にクロロホルムまたはクロロホルム混合物で懸濁し、次いで、（所望によりシードしながら）結晶形の形成のために冷却した。適当な共溶媒は、メタノールまたはエタノールである。あるいは、クロロホルムは、スラリーとして共溶媒なしに用いられうる。
【０２８５】
本発明の別の実施態様は、図６のＸ線回折パターン、または図１０の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１４（ａ）および／または１４（ｂ）の赤外スペクトルに実質上示される多形、フォーム２である。
【０２８６】
本発明の別の実施態様は、組成物中に全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％がフォーム２に含まれるフォーム２を含む組成物である。
【０２８７】
本発明の別の実施態様は、多形フォーム２および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物である。
【０２８８】
本発明の別の実施態様は、約２０６℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられる多形、フォーム２である。
【０２８９】
本発明の別の実施態様は、アセトニトリルおよび水の溶媒混合物からゆっくりと蒸発させることによってトシル酸塩を結晶化することを含むフォーム２の調製方法である。
【０２９０】
本発明の別の実施態様は、図５のＸ線回折パターン、または図１１の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１５（ａ）および／または１５（ｂ）の赤外スペクトルに実質上示される、多形、フォーム３である。
【０２９１】
本発明の別の実施態様は、組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％がフォーム３として含まれるフォーム３を含む組成物である。
【０２９２】
本発明の別の実施態様は、多形フォーム３および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物である。
【０２９３】
本発明の別の実施態様は、多形相、該多形相が、約２１１℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられるフォーム３である。
【０２９４】
本発明の別の実施態様は、多形相、該多形相が、図１５（ａ）および／または１５（ｂ）の赤外スペクトルと組み合わせて約２１１℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられるフォーム３である。
【０２９５】
本発明の別の実施態様は、メタノールからゆっくりと蒸発させることによってトシル酸塩を結晶化することを含むフォーム３の調製方法である。
あるいは、フォーム３は、フォーム３を得るために長時間、高温、例えば、約３０℃で溶媒としてシクロヘキサン中トシル酸塩のスラリー法によって調製されうる。
【０２９６】
本発明の別の実施態様は、図８のＸ線回折パターン、または図１２の示差走査熱量測定サーモグラム、または図１６（ａ）および／または１６（ｂ）の赤外スペクトルに実質上示される、多形相フォーム４である。
【０２９７】
本発明の別の実施態様は、多形相、２θ角を用いて表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるフォーム４である、ここで、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、９．２＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、１６．７＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、２０．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、２３．９＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および９．２＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°を含むか；または
ｘｘｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｖｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｉｘ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°、および２３．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｘｘｘ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含む。
【０２９８】
本発明の別の実施態様は、多形相、２θ角を用いて表されるピークを含むＸ線回折パターンによって特徴付けられるフォーム４である、ここで、
ｉ）該Ｘ線回折パターンは、８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°および８．０＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｉｉｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°および９．２＋／−０．１°を含むか；または
ｉｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、および１６．７＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、および２０．９＋／−０．１°のピークを含むか；または
ｖｉ）該Ｘ線回折パターンは、４．３＋／−０．１°、８．０＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°のピークを含む。
【０２９９】
本発明の別の実施態様は、約８．０＋／−０．１°の２θに関する特性ピークならびに４．３＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°から選択される２θに関する少なくとも２種の付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する多形相フォーム４である。
【０３００】
本発明の別の実施態様は、約８．０＋／−０．１°に関する特性ピークならびに４．３＋／−０．１°、９．２＋／−０．１°、１６．７＋／−０．１°、２０．９＋／−０．１°および２３．９＋／−０．１°から選択される２θに関する少なくとも３種の付加的な特性ピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを有する多形相フォーム４である。
【０３０１】
本発明の別の実施態様は、多形相フォーム４である、ここで、該多形相は、約２０８℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられる。
【０３０２】
本発明の別の実施態様は、多形相フォーム４である、ここで、該多形相は、図１６（ａ）および／または１６（ｂ）の赤外スペクトルと組み合わせて、約２０８℃のＤＳＣによって測定される溶解開始点によって特徴付けられる。
【０３０３】
本発明の別の実施態様は、組成物中の全８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の少なくとも３０重量％が、多形相フォーム４として組成物中に含まれる。適当には、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、少なくとも９７重量％、および少なくとも９９重量％の多形相フォーム４が含まれる。
【０３０４】
本発明の別の実施態様は、多形相フォーム４および医薬上許容される賦形剤または担体を含む組成物である。
【０３０５】
本発明の別の実施態様は、実質上純粋な結晶多形相フォーム４の調製方法であって、
ａ）８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩を、ＴＢＭＥ：工業用変性アルコール（ＩＭＳ）、ＴＭＢＥ：ＩＰＡ（９：１）、またはｎ−プロパノールなどの適当な溶媒で溶解し、必要に応じて加温し溶液を得ること；
ｂ）工程（ａ）の溶液を、所望により氷浴で冷却するかまたは溶液を結晶トシル酸塩フォーム４で所望によりシードし、結晶フォーム４を得ることを含む方法である。
【０３０６】
適当には、大規模製造の冷却速度は、約または最大１℃／分である。
【０３０７】
別の実施態様は、長鎖アルコール、例えば、ブタノール、イソブタノール、もしくはイソプロパノールなど、またはＴＢＭＥを含む、その混合物などの他の適当な溶媒を用いるであろう。好ましくは、溶媒は、ＴＢＭＥ：ＩＰＡまたはｎ−プロパノールである。
【０３０８】
別の実施態様において、結晶化方法は、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）、トルエン、ブタノール、またはプロパノールなどの適当な溶媒でトシル酸塩を最初に懸濁し、次いで、（所望によりシードしながら）結晶形の形成のために冷却した。別の実施態様は、長鎖アルコール、例えば、イソブタノール、もしくはイソプロパノールなどまたはＴＢＭＥを含む、その混合物などの他の適当な溶媒を用いるであろう。
【０３０９】
実験
フォーム１は、本明細書の実施例Ｑ、パート（ｂ）によって証明される塩化メチレンおよび共溶媒エタノールの結晶化から製造されている。フォームＩの存在を支持する研究される他の溶媒には、クロロホルムおよびクロロホルム／メタノール（実施例Ｑ、パート（ｂ））、および以下に示されるものが含まれる。
【０３１０】
フォーム１のオスワルド熟成（Ｏｓｔｗａｌｄ  Ｒｉｐｅｎｉｎｇ）実験：トシル酸塩の試料を、懸濁し、３〜５日間所定の温度で所定の溶媒中にて攪拌し、次いで、単離し、検討した：
１）３日間２℃でフォーム１およびフォーム４のクロロホルム中混合物を用いて、フォーム１に対する支持と一致するＤＳＣ（２３１．９−２３３．８；ｄＨ＝７９．５Ｊ／ｇ）およびＸＲＰＤを生成した。
２）３日間２℃でフォーム１およびフォーム４のテトラヒドロフラン中混合物を用いて、フォーム１に対する支持と一致するＤＳＣ（２２９．９−２３１．３；ｄＨ＝８５Ｊ／ｇ）およびＸＲＰＤを生成した。
３）４日間２℃で水中フォーム１を用いて、マッチフォーム１に示されるＸＲＰＤを生成した。
【０３１１】
フォーム１物質を得た遅延蒸発（Ｓｌｏｗ  Ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）製法：
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の試料を、室温で所定の溶媒にて溶解し、濾過し、固体が生じるまで大気圧でゆっくりと蒸発させ、次いで、単離し、検討した：
１）フォーム１トシル酸塩の攪拌混合物を、クロロホルムなどの溶媒で溶解し、溶媒を攪拌することなく蒸発させ、フォーム１に対する支持と一致するＤＳＣおよびＸＲＰＤを生成した。
【０３１２】
フォーム２物質の遅延蒸発製法：
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩フォーム１の試料を、全ての固体が溶解するまで８０／２０のアセトニトリル／水（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で処理した。透明溶液を濾過し、種晶を確保できないままであった。透明溶液を、固体が生じるまで大気圧下で室温にて蒸発させた。固体を濾過によって単離し、分析した。固体は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによってフォーム２であると見なされた。
【０３１３】
フォーム３物質の遅延蒸発製法：
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩フォーム１の試料を、固体が溶解するまでＭｅＯＨで処理した。透明溶液を濾過し、種晶を確保できないままであった。透明溶液を、固体が生じるまで高圧下で室温にて蒸発させた。固体を濾過によって単離し、分析した。固体は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによってフォーム３であると見なされた。
【０３１４】
フォーム３物質のオスワルド熟成実験：トシル酸塩の試料を、３〜５日間所定の温度で所定の溶媒中にて攪拌し、次いで、単離し、検討した：
１）５日間、３０℃でフォーム１およびフォーム４のシクロヘキサン中攪拌混合物は、フォーム３に対する支持と一致するＤＳＣおよびＸＲＰＤを生成した。
【０３１５】
フォーム４
フォーム４の調製方法が多数存在する。これは、室温で熱力学上最も安定な形態を示している。それは、約１３５℃の交差温度を有するフォーム１と互変性であり、その多くは実験的に決定されている。
【０３１６】
Ｎ−プロパノールから結晶化
本明細書の多数の実施例によって決定されうるように、特に、実施例ＲおよびＳ，  ８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩は、実施例Ｄに示されるようにシードしながら；および本明細書の実施例ＣにおけるＴＢＭＥ：ＩＰＡからシードしながらｎ−プロパノールからフォーム４として結晶化されうる。
【０３１７】
フォーム４物質のオスワルド熟成実験：トシル酸塩の試料は、３〜５日間所定の温度で所定の溶媒中にて攪拌し、次いで、単離し、検討した：
１）３日間０℃でフォーム１およびフォーム４のＴｅｒｔ−ブチルメチルエーテル中攪拌混合物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって測定されるフォーム４を支持する。
２）３日間０℃でフォーム１およびフォーム４の攪拌混合物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって測定されるフォーム４を支持する。
３）５日間３０℃でフォームＩおよびフォームＩＶの１−ブタノール中攪拌混合物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって測定されるフォーム４を支持する。
４）５日間２℃でフォームＩおよびフォームＩＶの１−ブタノール中攪拌混合物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって測定されるフォーム４を支持する。
５）４日間０℃でフォームＩおよびフォームＩＶの１−プロパノールの攪拌混合物は、ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって測定されるフォーム４を支持する。
【０３１８】
非晶質
非結晶固形の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オントシル酸塩はまた決定されている。
【０３１９】
非晶質のオスワルド熟成実験：トシル酸塩の試料を、３〜５日間所定の温度で所定の溶媒にて攪拌し、次いで、単離し、検討した：
１）５日間３０℃でフォーム１およびフォーム４の水中混合物を用いて、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって測定される非晶形生成物を生成した（図１７）；フォーム４物質が、主要な非晶質量のままであることをデータは示唆する。
２）７日間３０℃でフォーム１およびフォーム４の１／１０の割合のＴＨＦ／水中混合物を用いて、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって測定される非晶形生成物を生成した；フォーム４が、要な非晶質量のままであることをデータは示唆する。
【０３２０】
したがって、本発明の別の態様は、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、トシル酸塩の非晶形、ならびに非晶形および医薬上許容される担体または稀釈剤を含む医薬組成物である。
【０３２１】
定義および規定
以下の定義および説明は、明細書および特許請求の範囲両方含む該全書類を通して用いられる用語である。
【０３２２】
定義
全温度は、摂氏温度である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーをいう。
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィーをいう。
セイラインは、水性飽和塩化ナトリウム溶液をいう。
クロマトグラフィー（カラムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー）は、（支持体；溶出液）として表される化合物の精製／分離をいう。適当な画分を貯蔵し、濃縮し、所望の化合物（複数でも可）を得ることであると理解されている。
ＩＲは赤外スペクトルをいう。
ＩＭＳは、工業用変性アルコールをいう。
ＮＭＲは、核（陽子）磁気共鳴分光学をいい、化学シフトは、テトラメチルシランからｐｐｍ（デルタ）低磁場で記録される。
ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚまたは質量／電荷単位として表される質量分析法をいう。［Ｍ＋Ｈ］．＋は、母体＋水素原子の陽イオンをいう。ＥＩは、電子衝撃をいう。ＣＩは、化学イオン化をいう。ＦＡＢは、高速原子衝撃をいう。
Ｅｑまたはｅｑは、当量をいう。
エーテルは、ジエチルエーテルをいう。
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミンをいい、ヒューニッヒ塩基としても知られている。
ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンをいう。
ＤＣＭは、ジクロロメタンをいう。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランをいう。
ＩＭＳは、工業用変性アルコールをいう。
ＣＬＬＥは、遠心分離式液液抽出をいう。
ＮＭＰは、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンをいう。
Ｍはモルをいう。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランをいう。
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムをいう。
Ｈまたはｈは、時間をいう。
ＭＴＢＥまたはＴＢＭＥは、相互転換可能であり、第三級ブチルメチルエーテルをいう。
ａ／ａは、面積／面積をいう。
ｃａ．は、約をいう。
ＵＳＰは、米国薬局方をいう。
ｃｐｓは、センチポアズをいう。
【０３２３】
医薬上許容されるとは、薬理学的／毒性学的観点から患者ならびに組成物、処方、安定性、患者の承諾およびバイオアベイラビリティに関する物理的／化学的観点から製薬化学者に許容される特性および／または物質をいう。溶媒対を用いる場合、用いられる溶媒の割合は、容量／容量（ｖ／ｖ）である。溶媒における固体の溶解度を用いる場合、溶媒に対する固体の割合は、重量／容量（ｗｔ／ｖ）である。
【０３２４】
合成例
本発明はこの度、単なる説明であって、本発明の範囲を限定するものとして構成されていない以下の実施例を参照することにより記載されるであろう。全ての温度は摂氏温度で定められ、全ての溶媒は入手可能である最も高い純度であり、全ての反応は、必要に応じてアルゴン雰囲気中無水条件下で実施される。
【０３２５】
実施例Ａ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【０３２６】
国際出願番号：ＰＣＴ／ＵＳ０１／５０４９３、２００２年８月１日に公開された国際公開番号ＷＯ  ０２／０５９０８３  Ａ２に例示される製法を用いて、実施例６４、遊離塩基８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンが得られうる。
【０３２７】
さらに例示されるように、遊離塩基はまた、本明細書の実施例およびスキームにしたがって生成されうる。
【０３２８】
実施例Ｂ
【化１０】
2009516000.tif 000019
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒド（１８ｇ、４６ｍｍｏｌ）、マロン酸イソプロピリデン（メルドラム酸、８．６グラム（以下「ｇ」）、６０ミリモル（以下「ｍｍｏｌ」））および無水酢酸ナトリウム（３．４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、９０ミリリットル（以下「ｍＬ」））で一緒に攪拌し、得られた混合物を４時間５０−５５℃に加熱した。反応温度を３０℃に下げ、チオ酢酸（６．６ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１６時間３０℃で維持した。得られた懸濁液を、２モル濃度（以下、「Ｍ」）水性水酸化ナトリウムで２回洗浄（各々、３６ｍｌ洗浄）し、次いで、１０ｗ／ｖ％水性塩化ナトリウム、工業用変性アルコール（ＩＭＳ、５４ｍＬ）および水（４５ｍＬ）を加え、溶液をシードし、２時間攪拌し、１時間かけてより多くの水（４５ｍＬ）を加えた。
【０３２９】
２４時間後、スラリーを濾過した。ケークを、３：３：５  ＴＨＦ：ＩＭＳ：水（３６ｍＬ）でおよび２０％水性ＩＭＳ（２ｘ３６ｍＬ）で２回洗浄し、真空オーブンで乾燥し、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを得た（１４．５ｇ  ７６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｍ）；７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８）；７．２８（１Ｈ，ｄのｄ）；７．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６）；７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ）；６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８）；２．２６（３Ｈ，ｓ）；２．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０３３０】
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドは、ＷＯ  ０２／０５９０８３の実施例１２の経路によってまたは実施例Ｆとして本明細書に記載のように生成されうる。
【０３３１】
同様の条件を用いて、より大きなスケールアップにおいて、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンをまた、以下のように得た：
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルバルデヒド（１３．０キログラム（以下、「ｋｇ」）、３３．４モル（以下、「ｍｏｌ」））に、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、６．２６ｋｇ、４３．４ｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（２．２ｋｇ、３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４時間５０−５５℃に加熱しながら、テトラヒドロフラン（６５リットル（以下、「Ｌ」））で攪拌した。反応温度を３０℃に下げ、チオ酢酸（５．１ｋｇ、９２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１９時間３０℃で維持した。得られた懸濁液を、２Ｍ水性水酸化ナトリウムで２回洗浄（各２６Ｌで洗浄）し、次いで、１０ｗ／ｖ％水性塩化ナトリウム（２６Ｌ）、工業用変性アルコール（３９Ｌ）および水（３２．５ｍＬ）を加え、溶液をシードし、２時間攪拌し、より多くの水（３２．５Ｌ）を加えた。
【０３３２】
１６時間後、スラリーを濾過した。ケークを７：７：１２  ＴＨＦ：ＩＭＳ：水（２６Ｌ）でおよび２０％水性ＩＭＳ（２ｘ２６Ｌ）で２回洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（１０．４ｋｇ  ７５％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４９（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；７．４８（１Ｈ，ｄ，オレフィンＣＨ，Ｊ＝９．８）；７．２８（１Ｈ，ｄのｄ，芳香族ＣＨ）；７．１２（２Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ，Ｊ＝７．６）；７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；６．６４（１Ｈ，ｄ，オレフィンＣＨ，Ｊ＝９．８）；２．２６（３Ｈ，ｓ，フェニルＣＨ３）；２．２３（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ）。
【０３３３】
さらに別のバリエーションにおいて、標記化合物を調製した：
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（化合物１）（４２ｋｇ）、酢酸ナトリウム６．７ｋｇ）およびメルドラム酸（２０．２ｋｇ）を、約６２℃で３時間ＴＨＦ（１２６Ｌ）中にて加熱した。次いで、ＴＨＦ（２１０Ｌ）を加え、混合物を大気圧蒸留を介して２３１Ｌに濃縮した。混合物を３２±２℃に冷却し、３２±２℃の内容温度を維持しながら、チオ酢酸（１５．７ｋｇ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を、１０時間３２±２℃で攪拌した。
【０３３４】
ＴＨＦ溶液を４０±３℃に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（８４Ｌ）、次いで、１０ｗ／ｖ％炭酸カリウム溶液（２ｘ８４Ｌ）で洗浄した。バッチを２２±３℃に冷却し、次いで、イソプロパノール（１２６Ｌ）および水（８４Ｌ）を加え、混合物を８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ＳＢ−６９１７６１（０．４２ｋｇ）でシードした。溶液を、１時間２２±３℃で攪拌した。さらに、水（２３１Ｌ）を、２２±３℃で３０分かけて加えた。次いで、スラリーを、３０分かけて１±２℃に冷却し、３０−６０分間１±２℃で攪拌した。次いで、生成物を濾過によって回収した。濾過ケークを、イソプロパノール：水（４：１、３ｘ８４Ｌ）で洗浄し、生成物を６０−６５℃で真空中にて乾燥し、標記化合物を得た（３８．４ｋｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）０．００ｐｐｍの基準としてテトラメチルシラン。  δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．６２，２．３２Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．２８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０３３５】
実施例Ｃ
４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，６−ジフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の調製
【化１１】
2009516000.tif 000020
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−ピリミジン−５−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および酢酸セシウム（０．０２９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍｌ）中で一緒に攪拌し、得られた混合物を１時間５０−５５℃に加熱した。混合物を、一晩常温で攪拌し、水０．３ｍＬを加えた。１時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過ケークをアセトニトリル（２ｘ０．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（０．０８３ｇ、６９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８  （３Ｈ）  ｓ；２．２９  （３Ｈ）  ｓ；７．０９  （１Ｈ）  ｔ  Ｊ＝８．１０Ｈｚ；７．１２  （１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．０Ｈｚ；７．２０  （２Ｈ）  ｔ  Ｊ＝８．４Ｈｚ；７．２８  （１Ｈ）  ｄｄ  Ｊ＝８．８および３．２Ｈｚ；７．５９  （１Ｈ）  ｍ；８．７１  （１Ｈ）  ｓ；１３．０３  （１Ｈ）  ｂｒｏａｄ  ｓ；
【０３３６】
実施例Ｄ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【化１２】
2009516000.tif 000021
３５％過酸化水素（７．６Ｌ、８７ｍｏｌ）を、１８−２１℃で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（９．０ｋｇ、２１．８ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（３７０ｇ、１．１ｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（１４０ｇ、０．４ｍｏｌ）のジクロロメタン（４６Ｌ）中攪拌混合物に加えた。次いで、酢酸（３．７Ｌ）を加え、混合物を２１℃で２１時間攪拌した。相を分離し、有機層を、１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウム（１８Ｌ）、次いで、水（２ｘ１８Ｌ）で洗浄した。
【０３３７】
ジクロロメタン（４７Ｌ）を有機相に加え、次いで、大気圧で４５Ｌに濃縮した。該溶液を、１時間かけて３８℃でセリノール（３．９８ｋｇ、４３．５ｍｏｌ）の１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、２７Ｌ）中溶液に加えた。１時間後、混合物を１９℃に冷却し、水（４５Ｌ）を加えた。相を分離し、大気圧で蒸留によって４５Ｌに濃縮する前に、有機相を水（４ｘ３６Ｌ）で洗浄した。Ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ、３５Ｌ）を加え、容量を（８０Ｌ）にした。次いで、加えた容量を除去するまで、大気圧で蒸留しながら、ＴＢＭＥ（２３０Ｌ）を続けて加えた。有機溶液（８０Ｌ）を、イソプロパノール（ＩＰＡ、４４Ｌ）およびＴＢＭＥ（１９Ｌ）で希釈し、温度を４８℃に適合した。該温溶液に、７Ｌの４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（３．７２ｋｇ）のＩＰＡ（２７Ｌ）およびＴＢＭＥ（２７Ｌ）中溶液を加えた。溶液を、フォーム４でシード（２０ｇ）し、残留４−メチル−ベンゼンスルホン酸溶液を１時間かけて添加した。１℃／分で２０℃に冷却する前に、混合物を４８℃で１時間攪拌した。１５時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾過ケークを、ＴＢＭＥ：ＩＰＡ（９：１、３６Ｌ）およびＴＢＭＥ（２ｘ３６Ｌ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（１０．７ｋｇ、８０％収率）、（ＤＳＣによる融点２１５℃）；ＤＭＳＯ−ｄ６における４００ＭＨｚ  ＮＭＲ．２．５２ｐｐｍの基準としてＤＭＳＯ−ｄ５．δ（ｐｐｍ）：２．２２  （１．５Ｈ）  ｓ，２．２５  （１，５Ｈ）  ｓ，２．３１  （３Ｈ）  ｓ，３．２８−３．５１  （４．５Ｈ）  ｍ，４．０３  （０．５Ｈ）  ｍ，６．３２  （０．５Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．４Ｈｚ，６．３４  （０．５Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．７Ｈｚ，７．１５  （２Ｈ）  ｄ  Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．１７−７．２６  （１．５Ｈ）  ｍ，７．３０  （１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．９Ｈｚ，７．３２−７．４０  （３Ｈ）  ｍ，７．４３  （１Ｈ）  ｄｄ  Ｊ＝８．５および６．１，７．５２  （２Ｈ）  ｄ  Ｊ＝８．０，７．６０−７．７２  （１．５Ｈ）  ｍ。
【０３３８】
実施例Ｅ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【化１３】
2009516000.tif 000022
上記の実施例Ｄについての別法の結晶化において、以下の製法を発明していた：３０％過酸化水素（１７２ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を、１８−２１℃で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（２００ｇ、０．４８ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（８．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、タングステン酸ナトリウム二水和物（３．２ｇ、９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）中攪拌混合物に加えた。２０時間後、酢酸（８６．６ｍＬ）を加え、相を分離し、有機層を、連続液液抽出器中にて
１Ｍメタ重亜硫酸ナトリウムおよび５％水性塩化ナトリウムで洗浄した。１−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、４００ｍＬ）を加え、溶液を７５０ｍＬに濃縮し、４２℃で１．５時間かけてセリノール（８８．４ｍｇ、０．９６ｍｏｌ）のＮＭＰ（５００ｍＬ）中溶液に加えた。２時間後、溶液を２０℃に冷却し、連続液液抽出器中にて５％水性塩化ナトリウムで洗浄し、ＮＭＰを除去し、全ジクロロメタンを除去するまで１−プロパノール（２．８Ｌ）を加えて蒸留した。１−プロパノール（３００ｍＬ）を加え、容量を３Ｌにし、溶液を７５℃に加温した。該温溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（８２．６ｇ）の１−プロパノール（５００ｍＬ）中溶液を加えた。溶液をシードし（０．２ｇ）し、０℃に冷却する前に、混合物を７５℃で２．５時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを１−プロパノール（３ｘ８００ｍＬ）で洗浄し、部分乾燥し、標記化合物を得た（２９．０ｇ）。ＤＭＳＯ−ｄ６における４００ＭＨｚ  ＮＭＲ．２．５２ｐｐｍの基準としてＤＭＳＯ−ｄ５．δ（ｐｐｍ）：２．２２  （１．５Ｈ）  ｓ，２．２５  （１．５Ｈ）  ｓ，２．３１  （３Ｈ）  ｓ，３．２７−３．４９  （４．５Ｈ）  ｍ，水シグナルによって部分的に不明瞭な４．０１  （０．５Ｈ）  ｍ，６．３２  （０．５Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．７Ｈｚ，６．３３  （０．５Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．５Ｈ，７．１４  （２Ｈ）  ｄ  Ｊ＝７．９Ｈｚ，７．２１  （１Ｈ）  ｔｔ  Ｊ＝８．５および２．０Ｈｚ，７．２５−７．３３  （１．５Ｈ）  ｍ，７．３３−７．４６  （４Ｈ）  ｍ，７．５０  （２Ｈ）  ｄ  Ｊ＝８．０，７．６０−７．７３  （１．５Ｈ）  ｍ。
【０３３９】
実施例Ｆ
４−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−６−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）−５−ピリミジンカルバルデヒドの調製
【化１４】
2009516000.tif 000023
４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシアルデヒド（４０ｋｇ）を、室温で無水ＴＨＦ（２００Ｌ）にて溶解した。トリエチルアミン（２０ｋｇ）を、次いで、２，６−ジフルオロアニリン（２６ｋｇ）を加え、反応温度を１２時間６０−６５℃で加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物に、水（１６０Ｌ）、次いで、トリエチルアミン（２５．６ｋｇ）、４−フルオロ−２−メチルベンゼンボロン酸（３３．２ｋｇ）、酢酸パラジウム（０．８ｋｇ、２ｍｏｌ％）およびトリフェニルホスフィン（１．８８ｋｇ、４ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を６５℃に加熱し、該温度で３時間激しく攪拌した。混合物を５５−６０℃に冷却し、ＴＨＦ（１６０Ｌ）を加えた。下部水相を５５−６０℃で分離した。有機相を２００Ｌに濃縮し、メタノール（４００Ｌ）を加え、メタノール（６００−８００Ｌ）を加えることによって約６００Ｌに溶液の容量を保持しながら、ＴＨＦを大気圧蒸留によって（ＮＭＲによって＜３ｍｏｌ％ＴＨＦまで）除去した。溶液を５５−６０℃に冷却し、標記化合物（０．１６ｋｇ）でシードした。スラリーを、少なくとも３０分間５５℃で攪拌し、次いで、１時間かけて２０℃に冷却した。スラリーを、少なくとも２時間２０℃で攪拌し、濾過した。ケークを、メタノール（１６０Ｌ）で、次いで、ＭｅＯＨ：水（４：１、１２０Ｌ）で洗浄し、６０−６５℃で一晩真空中にて乾燥し、標記化合物を得た（４３．８ｋｇ）。ＣＤＣｌ３における４００ＭＨｚ  ＮＭＲ．０．００ｐｐｍの基準としてテトラメチルシラン．δ（ｐｐｍ）：２．２９  （３Ｈ）  ｓ，２．３３  （３Ｈ）  ｓ，６．９７−７．０５  （４Ｈ）  ｍ，７．２４  −７．３２  （３Ｈ）  ｍ，９．６４  （１Ｈ）  ｓ，１０．３８  （１Ｈ）  ｓ。
【０３４０】
実施例Ｇ
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化１５】
2009516000.tif 000024
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）−アミノ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１．３５Ｋｇ、３．２ｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、６０７ｇ、４．２ｍｏｌ）および無水酢酸セシウム（２５７ｇ、１．３４ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（６．７５Ｌ）中で一緒に攪拌し、得られた混合物を、２．５時間５５±５℃に加熱した。反応混合物を、３５℃に冷却し、チオ酢酸（２２９ｍＬ、３．２ｍｏｌ）を加えた。２時間後、混合物を室温に冷却し、さらに１６時間攪拌した。
混合物を水（１．３５Ｌ）で洗浄し、１−プロパノール（２．０３Ｌ）を有機相、次いで、種結晶に加え、１５分後、水（６７５ｍＬ）を加えた。さらに１時間攪拌後、より多くの水（２．７Ｌ）を１時間かけて加えた。１時間攪拌後、より多くの水（１．３５Ｌ）を加えた。１６時間攪拌後、生成物スラリーを濾過した。ケークを工業用変性アルコール（２．７Ｌ／洗浄）で２回洗浄し、５５℃の真空オーブンで乾燥し、標記化合物を得た（１．０９Ｋｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．８０（１Ｈ，ｄ，オレフィンＣＨ，Ｊ＝９．８）；７．７８（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；７．５８（２Ｈ，ｔ，芳香族ＣＨ，Ｊ＝９．１）；７．５６（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；７．３６（１Ｈ，ｍ，芳香族ＣＨ）；６．７８（１Ｈ，ｄ，オレフィンＣＨ，Ｊ＝９．８）；２．３０（３Ｈ，ｓ，ＳＭｅ）。
【０３４１】
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの調製はまた、ＷＯ  ０３／０８８９７２、実施例１、パートＣに記載のように調製されうる。
【０３４２】
実施例Ｈ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調製
【化１６】
2009516000.tif 000025
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド−［２，３ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１８．０ｋｇ）をジクロロメタン（９０Ｌ）で氷解し、テトラブチルアンモニウム水素硫酸塩（０．７４ｋｇ）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．３ｋｇ）を加えた。３０℃で２時間かけて３０重量％過酸化水素（１７ｋｇ）を加えた。次いで、反応混合物を３０℃で５時間攪拌し、次いで、２０±５℃に冷却した。下部有機層を分離し、１９重量％水性メタ重亜硫酸塩（９０Ｌ）おおび水（９０Ｌ）で洗浄した。ＤＣＭ（９０Ｌ）を有機層に加え、溶液を８１Ｌに大気圧で濃縮した。ＮＭＰ（３６Ｌ）を加え、溶液Ａを得た。４２±２℃でセリノール（９．９ｋｇ）のＮＭＰ（４５Ｌ）中溶液に、１時間かけて溶液Ａを加えた。混合物を、１時間４２±２℃で攪拌し、２０−２５℃に冷却した。ＣＬＬＥを用いて、上記反応溶液を、ブラインで洗浄しながらＤＣＭ中に抽出し、ＮＭＰを除去した。ＤＣＭ溶液を７２Ｌに濃縮し、ｎ−プロパノール（２３４Ｌ）を加えた。溶液を１８０Ｌに濃縮し、ｎ−プロパノール（９０Ｌ）を加え、溶液を８０±５℃に加熱した。４−メチルベンゼン−スルホン酸一水和物（９．９ｋｇ）のｎ−プロパノール（４５Ｌ）中溶液を８０±５℃で加えた。溶液を、８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１８０ｇ）でシードし、１±３℃に冷却する前に７５±３℃で１．５時間攪拌した。混合物を１±３℃で１．５時間攪拌し、次いで、濾過した。濾過ケークをｎ−プロパノール（３ｘ７２Ｌ）で洗浄し、７０℃で真空中にて乾燥し、標記化合物を得た（２１．０６ｋｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ０．００ｐｐｍの基準としてテトラメチルシラン．  δ  ｐｐｍ  ２．２２および２．２５（２ｘｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４３（ｍ，２．５Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｍ，０．５Ｈ），６．３３（２ｘｄ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４３】
実施例Ｉ
３−［８−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−４−メチル安息香酸の調製
【化１７】
2009516000.tif 000026
３−［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−アミノ］−５−ホルミル−２−メチルチオ−４−ピリミジニル−４−メチル安息香酸塩（３０ｋｇ）、メルドラム酸（１３．１ｋｇ）、粉末状ＮａＯＡｃ（５．７ｋｇ）およびＴＨＦ（１３５Ｌ）を、約６〜１２時間加熱還流した。付加的な０．２当量の水（４Ｌ）中のＮａＯＡｃ（１．１ｋｇ）を反応混合物に加えた。反応物を約１２時間還流し、次いで、付加的なＴＨＦ（約６Ｌ）中メルドラム酸（１．９ｋｇ）を反応混合物に加えた。反応混合物を１３時間還流した。より多量のＴＨＦ（６Ｌ）中メルドラム酸（２．０ｋｇ）を加え、反応物を６時間攪拌した。
【０３４４】
溶媒を真空蒸留によって除去し、容量を約１６０Ｌに適合した。反応混合物に、ＴＨＦ（１５Ｌ）ですすいだチオ酢酸（５．８３ｋｇ）を加えた。反応混合物を１１時間還流し、次いで、室温に冷却した。水（１４０Ｌ）中ＬｉＯＨ（１１．７ｋｇ）を加え、反応混合物を２−３時間還流した。反応混合物に、水（１３０Ｌ）および５０％ＮａＯＨ（１２ｋｇ）を加えた。ヘプタン（１５０Ｌ）を、抽出のために反応混合物に加えた。有機層を処分した。水層をＭＴＢＥ（１５０Ｌ）でもう一度洗浄した。有機相を再度処分した。水相のｐＨを、６Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＜２（ａｃｔｕａｌ  ｒｅａｄｉｎｇ：ｐＨ＝０．８１）の目標に調節した。水相をＤＣＭ（１５０Ｌ）で２回抽出した。合した有機相を１５０Ｌまで真空蒸留した。ヘプタン（３００Ｌ）を最低４時間かけて加え、次いで、混合物を０−５℃に冷却し、該温度で１時間攪拌した。さらに、一部のヘプタン（３００Ｌ）を４時間かけて加えた。生成物を濾過により回収し、ヘプタン（１５０Ｌ）で洗浄し、フィルター上で乾燥し、標記化合物を得た（３１．３ｋｇ）。
ＤＭＳＯ−ｄ６における５００ＭＨｚ  ＮＭＲ．  ０．００ｐｐｍの基準としてＴＭＳ．  δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ）  ｓ，２．２６（３Ｈ）  ｓ，６．７２（１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝９．９Ｈｚ，７．４２（２Ｈ）  ｄｄ  Ｊ＝８．６および８．６Ｈｚ，７．５７（２Ｈ）  ｍ，７．５７（１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝７．８Ｈｚ，７．７１（１Ｈ）  ｍ，７．９４（１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝１．４Ｈｚ，８．０４（１Ｈ）  ｄｄ  Ｊ＝８．０Ｈｚおよび１．６Ｈｚ，１３．０（１Ｈ）  ｂｒｏａｄ  ｓ。
【０３４５】
実施例Ｊ
４−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（２，６−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化１８】
2009516000.tif 000027
４−（３−メチル−４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−［（２，６−トリフルオロフェニル）アミノ］−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１０．０９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、４．８６ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（１．５９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中で一緒に攪拌し、得られた混合物を、６時間６０±５℃に加熱した。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を反応物に加え、次いで、溶媒（３０ｍＬ）を大気圧下で反応物から蒸留した。反応混合物を３４℃に冷却し、チオ酢酸（３．７ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。該温度で２４時間後、溶媒（４０ｍＬ）を大気圧下で蒸留除去した。２−プロパノール（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加える前に、溶液を室温に冷却した。沈殿が生じる間得られた溶液を０℃にゆっくりと冷却した。９０分間攪拌した後、生成物スラリーを濾過した。ケークを２−プロパノールおよび水の混合物（４：１、３ｘ２０ｍＬ）で２回洗浄し、５０℃の真空オーブン中で乾燥し、標記化合物を得た（４．４８ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：δ（ｐｐｍ）：２．２２（３Ｈ）  ｓ，２．３９（３Ｈ）  ｓ，６．６９（１Ｈ）  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，７．１２（２Ｈ）  ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．１８（１Ｈ）  ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，７．４５−７．５１（２Ｈ）  ｍ，７．５５（１Ｈ）  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，７．９０（１Ｈ）  ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ。
【０３４６】
実施例Ｋ
４−（２−メチル−５−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（２，６−トリフルオロフェニル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化１９】
2009516000.tif 000028
４−（２−メチル−５−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−［（２，６−トリフルオロフェニル）−アミノ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（１２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、５．７７ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（１．９０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３６ｍＬ）中で一緒に攪拌し、得られた混合物を、３時間６４±５℃に加熱した。テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）を反応物に加え、次いで、溶媒（３６ｍＬ）を大気圧下で反応物から蒸留した。反応混合物を３３℃に冷却し、チオ酢酸（４．４ｍＬ、６１．６ｍｍｏｌ）を加えた。該温度で２３時間後、溶液を室温に冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム（２４ｍＬ）で、次いで、１０％炭酸カリウム溶液（２ｘ２４ｍＬ）で２回洗浄した。２−プロパノール（３６ｍＬ）および水（２４ｍＬ）を加え、次いで、付加的な水（６６ｍＬ）を１時間かけて加えた。得られた溶液を、ゆっくりと０℃に冷却した。１時間攪拌した後、生成物スラリーを濾過した。ケークを、２−プロパノールおよび水の混合物（４：１、３ｘ２４ｍＬ）で３回洗浄し、５０℃で真空オーブンにて乾燥し、標記化合物を得た（８．５０ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：２．２０（３Ｈ）  ｓ，２．２３（３Ｈ）  ｓ，６．６５（１Ｈ）  ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，７．０４（１Ｈ）  ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，７．１３（２Ｈ）  ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，７．３２（１Ｈ）  ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．６Ｈｚ，７．４５−７．５３（２Ｈ）  ｍ。
【０３４７】
実施例Ｌ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（２−メチル−５−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の調製
【化２０】
2009516000.tif 000029
トリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を、３−［６−（２，６−ジフルオロフェニル）−アミノ］−５−ホルミル−２−メチルチオ−４−ピリミジニル−４−メチル安息香酸塩（１．６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびメルドラム酸（０．７ｇ、４．８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中攪拌懸濁液に常温で加えた。得られた黄色溶液を、２時間常温で攪拌した。水（２５ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２５ｍｌ）中に抽出した。相を分離し、有機相を水（２５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た（１．８９ｇ）。ＤＭＳＯ−ｄ６における４００ＭＨｚ  ＮＭＲ．  ０．００ｐｐｍの基準としてＴＭＳ．  δ（ｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ）  ｓ，２．２９（３Ｈ）  ｓ，３．８７（３Ｈ）  ｓ，７．４５（２Ｈ）  ｔ  Ｊ＝８．６Ｈｚ，７．６３（１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝８．１Ｈｚ，７．７３（１Ｈ）  ｍ，８．０３（１Ｈ）  ｓ，８．０３（１Ｈ）  ｄ  Ｊ＝１．８Ｈｚ，８．０８（１Ｈ）  ｄｄ  Ｊ＝８．０および１．８Ｈｚ，１３．１９（１Ｈ）  ｂｒ  ｓ。
【０３４８】
実施例Ｍ
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンｅ−６−カルボン酸の調製
【化２１】
2009516000.tif 000030
上記スキームにおける、化合物１である４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド（２．８ｇ、１当量）を、室温で一晩メルドラム酸（０．９７ｇ、１当量）とＤＣＭ（２８ｍｌ）およびピリジン（１．３ｍｌ）中で攪拌した。出発物質がＨＰＬＣによって６％残存するまで、得られた溶液を加熱還流し、次いで、ＤＣＭ（１５ｍｌ）および２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）を加えた。ＤＣＭ相を２Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）で洗浄し、ＤＣＭを真空中で蒸発除去した。１：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２０（２０ｍｌ）を残渣に加え、攪拌し、６５℃で加熱し、固体を得た。混合物を攪拌し、一晩冷却し、次いで、濾過した。濾過ケークを、１：１  ＭｅＣＮ：Ｈ２０（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、放棄化合物を得た（２．４ｇ、７４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）  ０．００ｐｐｍの基準としてテトラメチルシラン．  δ  ｐｐｍ  ２．３５（ｓ，３Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，２Ｈ），７．０４−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝４．１６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３４９】
別の実施態様において、上記のＤＣＭを用いる可能性より高温で溶媒および塩基を用いるために反応条件を選択した。化合物１、４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキサミド（０．５ｇ）およびメルドラム酸（０．２２ｇ、１．２５当量）を、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍｌ、０．５当量）または炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．５当量）の存在下におけるアセトニトリル、トルエンまたは酢酸エチルのいずれかにおいて３時間６０℃で加熱した。ＤＩＰＥＡを用いる全ての反応は、酢酸エチルにおいて炭酸カリウムを用いるように標記化合物を得た。炭酸カリウムと共に、アセトニトリルでは反応は非常に遅く、トルエンでは反応は観察されなかった。
【０３５０】
実施例Ｎ
４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−８−（２，６−トリフルオロフェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化２２】
2009516000.tif 000031
４−（２−メチル−４−フルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−６−［（２，６−ジフルオロフェニル）−アミノ］ピリミジン−５−カルバルデヒド（５．３０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸、２．５５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および無水酢酸ナトリウム（０．８４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中で一緒に攪拌し、得られた混合物を３時間６５±３℃に加熱した。反応混合物を３５℃に冷却し、チオ酢酸カリウム（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。該温度で６０時間後、溶液を室温に冷却し、５％炭酸カリウム溶液（２１ｍＬ）、次いで、１０％炭酸カリウム溶液（１０．５ｍＬ）で洗浄した。２−プロパノール（１６ｍＬ）および水（１０．５ｍＬ）を加え、次いで、付加的な水（２９ｍＬ）を１時間かけて加えた。得られた溶液を、ゆっくりと０℃に冷却した。１時間攪拌した後、生成物スラリーを濾過した。ケークを２−プロパノールおよび水の混合物（４：１、３ｘ１０ｍＬ）で３回洗浄し、５０℃で真空オーブンにて乾燥し、標記化合物を得た（４．７４ｇ、８４％）。１Ｈ  ＮＭＲは、予め調製された物質と一致する。
【０３５１】
実施例Ｏ
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）−７−オキソ−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸の調製
【化２３】
2009516000.tif 000032
標記化合物を得る縮合反応に用いるための別の塩基を選択するためにさらに実験を行った。
【０３５２】
固体塩基
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）に、メルドラム酸（０．０２１ｇ、＋／−３ｍｇ、１．２当量）、次いで、以下の塩基の一つ、次いで、アセトニトリル（０．５ｍｌ）を加えた。
１）水酸化セシウム一水和物（０．０３５ｇ、１．７５当量）
２）水酸化リチウム（０．００３ｇ、１当量）
３）炭酸セシウム（０．０２４ｇ、０．６当量）
４）水酸化ナトリウム（０．００５ｇ、１当量）
５）炭酸リチウム（０．００７、０．６５当量）
６）炭酸カルシウム（０．００７７ｇ、０．６３当量）
７）重炭酸カリウム（０．０１１４ｇ、０．９４当量）
８）酢酸ナトリウム（０．００４９ｇ、０．５当量）
９）炭酸マグネシウム（水和塩基）（０．００８４ｇ、不明）
１０）ジフェニルアミン（０．００９４ｇ、０．５当量）
１１）テトラメチルピラジン（０．０１０５ｇ、０．５当量）
【０３５３】
混合物を攪拌し、４時間５５℃で加熱した。
【０３５４】
液体塩基
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（５０ｍｇ、１当量）に、メルドラム酸（０．０２１ｇ、＋／−３ｍｇ、１．２当量）、次いで、以下の塩基の一つおよびアセトニトリルの溶液を加えた。
Ａ）アセトニトリル（２ｍｌ）中トリエチルアミン（０．０３ｍｌ）
Ｂ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ヒューニッヒ塩基（０．０４ｍｌ）
Ｃ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ピリジン（０．０２ｍｌ）
Ｄ）アセトニトリル（２ｍｌ）中２，４，６−コリジン（０．０３ｍｌ）
Ｅ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン（０．０４ｍｌ）
Ｆ）アセトニトリル（２ｍｌ）中２，６−ジメチルピペリジン
Ｇ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ジヘキシルアミン（０．０６ｍｌ）
Ｈ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ＤＢＮ（ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン）（０．０６ｍｌ）
Ｉ）アセトニトリル（１ｍｌ）中２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（０．０３ｍｌ）
Ｊ）アセトニトリル（２ｍｌ）中イソキノリン（０．０３ｍｌ）
Ｋ）アセトニトリル（２ｍｌ）中Ｎ−メチルピペリジン（０．０３ｍｌ）
Ｌ）アセトニトリル（２ｍｌ）中２，６−ルチジン（０．０３ｍｌ）
Ｍ）アセトニトリル（２ｍｌ）中ピロリジン（０．０ｍｌ）
【０３５５】
混合物を攪拌し、４時間５５℃で加熱した。
【０３５６】
結論：
無機塩基：ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、Ｌｉ２ＣＯ３、ＣａＣＯ３、ＫＨＣＯ３、ＭｇＣＯ３は、有意に反応しなかった；ＣｓＯＨ、およびＣｓ２ＣＯ３は、高不純物と反応した；酢酸ナトリウムは、きれいに、ほとんど完全に反応した。
【０３５７】
有機塩基：テトラメチルピラジン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン、ジフェニルアミンは、有意に反応しなかった；ピリジン、ジ−ｓｅｃ−ブチルアミン、イソキノリン、２，６−ルチジンは、一部反応した；ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ＤＢＮは完全に反応したが、不純物を含有していた；ピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、ジヘキシルアミン、ジメチルピペリジンおよび２，４，６−コリジンは、完全かつ合理的にきれいに反応した。
【０３５８】
酢酸カリウム、酢酸セシウム、および酢酸ナトリウムを用いて、付加的な大規模反応を行った。４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（０．５ｇ）、メルドラム酸（０．２３ｇ、１．３当量）および上記３塩基の１つ（０．５当量）を攪拌し、６０℃でアセトニトリル中にて加熱した。全３種の酢酸塩は、最も速いセシウムときれいに反応した。酢酸ナトリウム反応管への酢酸付加は、生成物の溶解度を促進しなかった。
【０３５９】
実施例Ｐ
４−（２，４−ジフルオロフェニル）−８−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−Ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの調製
【化２４】
2009516000.tif 000033
４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（上記スキームにおける化合物１）（０．４８ｇ、１重量、１当量）、マロン酸（０．１５ｇ、１．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトルエンを一緒に攪拌した。ピペリジン（０．０５ｍｌ、０．５当量）を混合物に加え、９５℃に設定した油浴中で加熱した。１１／２時間後、ピリジンを反応物に加え、一晩加熱し続け、主生成物として標記化合物を得た。
【０３６０】
あるいは別の実験において、以下：マロン酸（８ｍｇ）、ピペリジン（３０ｍｌ）、酢酸（５ｍｌ）、Ａｃ２Ｏ（５ｍｌ）およびＤＭＦ（３６０ｍｌ）を、４−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−６−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルチオ）−５−ピリミジンカルボキシアルデヒド（１００ｍｇ）と一緒に合した。得られた混合物に、さらに２６０ｍｌのＤＭＦを加えた。溶液を３０分間５０℃（浴）で加熱した。２１／２時間後、ＨＰＬＣは８：１変化を示した。
【０３６１】
標記化合物はまた、ＷＯ  ０３／０８８９７２、実施例１、パートｃで生成され、その開示を出典明示により本明細書の一部とする。
【０３６２】
別の反応において、上記化合物１（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、１当量）に、マロン酸（２８ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ピペリジン（３０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（５ｍｌ）、Ａｃ２Ｏ（５ｍｌ）、ＤＭＦ（３６０ｍｌ）を全て一緒に合した。さらに、ＤＭＦ（３６０ｍｌ）を溶液に加え、２．５時間５０℃（浴）で加熱した。ＨＰＬＣは、出発物質と標記化合物の８：１混合物を示した。
【０３６３】
実施例Ｑ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム１の調製
【化２５】
2009516000.tif 000034
（ａ）アセトニトリル結晶多形
三群の８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（６．３４ｇ；標識「Ａ」、および０．７７ｇ；標識「Ｂ」、総量３．３３ｇ−１０．４４ｇ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）で処理し、攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸一水和物［４．７５ｇ．（０．０２５ｍｏｌ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍ．］の溶液に加えた。非常に穏やかに発熱し、冷却することで結晶を得た。第１群の９．４ｇ（融点２１７℃−１９℃）を得；濾液を１／３容量に濃縮し、第２群の２．４ｇ（融点２１７℃−１９℃）を得；該濾液を一晩冷却することにより第３群の０．８ｇ（融点２１０℃−１２℃）を得た。
【０３６４】
第２群（２．４ｇ）を攪拌し、アセトンで超音波分解し、均一混合物を得た。固体を回収し、乾燥した。重量１．５ｇ（融点１１５℃−１６℃）。
【０３６５】
上記からの第１群（９．４ｇ）、および１．５ｇを合し、ＣＨ３ＣＮから再結晶化し、白色固体を得た。重量８．２ｇ。物質は、ｐ−トルエンスルホン酸ピークを有する分析的ＨＰＬＣ、ｐ−トルエンスルホン酸ピークを有するＬＣ／ＭＳによると純度（１００％）であった；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ４）  δ  ７．６５−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，６Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），２．３５−２．４０（ｍ，６Ｈ）  ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５７（ＭＨ＋）  Ｒｔ＝１．６７分。融点２１７℃−１８℃。分析的（Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ）計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，５７．３３；Ｈ，４．１８；Ｎ，８．７５。
【０３６６】
（ｂ）クロロホルム、メタノール、エーテル由来結晶多形
上記の８．１ｇのアセトニトリル多形は、攪拌しながらＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）で処理され、微還流温度に加温し；純分な共溶媒、ＥｔＯＨ（２００度）を加え、溶液を得た（約６ｍＬ）。透明溶液を、攪拌しながら冷却し、エチルエーテルを初期濁度に加えた。混合物は「エンマス（ｅｎ  ｍａｓｓｅ）」を結晶化した。氷浴中で冷却した後、固体を回収し、真空中で乾燥し、白色固体として生成物を得た。重量７．９ｇ。物質は、ｐ−トルエンスルホン酸ピークを有する分析的ＨＰＬＣ、ｐ−トルエンスルホン酸ピークを有するＬＣ／ＭＳによると純度（１００％）であった；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）  δ  ７．５５−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．４８（ｍ，９Ｈ），６．２９−６．３３（ｍ，１Ｈ），４．５０−５．５０（ｂｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，５Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ）  ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５７（ＭＨ＋）  Ｒｔ＝１．６７分。融点２３０℃−３１℃。分析的（Ｃ３０Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ６Ｓ）計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，４．３３；Ｎ，８．９１。実測値：Ｃ，５６．９９；Ｈ，４．２８；Ｎ，８．８２。融点＝２３０−２３１℃。該試料をＸＲＰＤに付し、フォーム１と表した。
【０３６７】
実施例Ｒ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム４の調製
１−プロパノール（２０ｍＬ）中４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（４．４ｇ）を、７５℃で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８．８３）のｎ−プロパノール（１２０ｍｌ、実施例Ｈに記載のように調製した）中溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、結晶化するまで（約１．５時間）、溶液を該温度で攪拌した。次いで、懸濁液を攪拌し、０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをｎ−プロパノール（４ｘ３２ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得（８．６ｇ）、ＸＲＰＤでフォーム４のものと一致した。
【０３６８】
実施例Ｓ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム４の調製
反応器を８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１５．０ｇ；０．０３３モル）のｎ−プロパノール（１９５ｍＬ）中溶液で充填する。反応器の内容物を約８０℃に加熱する。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６．６ｇ；１．０５当量）のｎ−プロパノール（３０ｍＬ）中溶液を加える。約７５℃で溶液をフォーム４種でシードする。０℃に冷却し、濾過する。ＤＳＣおよびＸＲＰＤによって確認された、収率は、フォーム４トシル酸塩の１７．１ｇである。
【０３６９】
実施例Ｔ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム１の調製
６ｍｇの８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、臭化水素塩をメタノール（１５ｍｌ）中で懸濁し、ｐＨが１４に達するまでＮａＯＨ（１０ｍｌ中１．５ｍｇ）溶液を滴下した。溶液を暗くし、反応物を５０ｍｌのＥｔＯＡｃ、および５０ｍｌの水で希釈した。有機物を５０ｍｌの水で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、泡沫に濃縮した（５．１ｍｇ）。
【０３７０】
パラ−トルエンスルホン酸（１．６６ｇ）を３５ｍｌのＡＣＮで溶解した。遊離塩基（３．６６ｍｇ）を１０５ｍｌのアセトニトリルで溶解した。パラ−トルエンスルホン酸を、室温で遊離塩基溶液に加えた。反応物を室温で攪拌し、フォーム１でシードした。結晶化は起こらなかった。混合物をアセトン氷浴中で冷却した。１時間後、混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、一晩乾燥し、３．５ｍｇの生成物を得た。
【０３７１】
３．５ｍｇの生成物を、４７ｍｌクロロホルムおよび３ｍｌのメタノールで懸濁し、加熱還流し、完全に溶解し、室温に冷却した。沈渣を６０分間攪拌し、濾過し、１０ｍｌのクロロホルムで洗浄し、空気乾燥し、２ｍｇのトシル酸塩を得た。
【０３７２】
生成物をＤＳＣによって分析し、フォーム１の存在を支持する。
【０３７３】
クロロホルムは、スラリー実験的基礎においてほぼ任意の温度、例えば、約２℃〜約４０℃でフォーム１を生成することが見出された。
【０３７４】
実施例Ｕ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム１およびフォーム４混合物の調製
フラスコにて、６ｍｇの８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩を加え、臭化水素塩をメタノール（１５ｍｌ）で懸濁した。別のフラスコにて、ＮａＯＨ（１０ｍｌの水で溶解された１．５ｍｇ）を加え、溶液を得、ｐＨが１４に達するまでＨＢｒ塩溶液に滴下した。５０ｍｌのＥｔＯＡｃおよび５０ｍｌの水をフラスコに加えた。有機物を硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、濾過し、遊離塩基の泡沫に濃縮した（５．７ｍｇ）。
【０３７５】
遊離塩基（５．７ｍｇ）を１６ｍｌのアセトニトリルで溶解した。パラ−スルホン酸（２．６ｍｇ）を４０ｍｌのアセトニトリルで溶解した。両部分を合し、攪拌した。１０分後、濃い溶液を観察した。これを濾過し、アセトニトリルで洗浄し、２ｍｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、２ｍｇ生成物と合し、５０ｍｌの９６：４  クロロホルム：メタノール（ｖ／ｖ）中でスラリー状にした。混合物を冷却したが、沈渣を形成しなかった。２ｍｌのエーテルを加え、生成物を結晶化した。次いで、生成物を濾過し、エーテルで洗浄した。生成物を週末にかけて空気乾燥し、５ｍｇ得た。ＤＳＣおよびＸＲＰＤによる分析は、フォーム１およびフォーム４両方の存在を支持する。
【０３７６】
実施例Ｖ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム１の調製
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１ｇ、フォーム４）をクロロホルム（１５ｍｌ）で懸濁し、温度を、以下のサイクル計画を用いて３日間０−４０℃で循環した。４℃／分で２０℃〜４０℃に加熱し、４０℃で１時間攪拌し、０．６６℃／分で０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌し、４℃／分で４０℃に加熱した。混合物を濾過し、濾過ケークを乾燥し、標記化合物を得た。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析はフォーム１を示す。
【０３７７】
実施例Ｗ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム３の調製
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩（５０ｍｇ）を、反応ブロックに投与した。メタノール（７５０μｌ）を手動で分配し、スラリーをセットし、２０℃で２時間ボルテックスミキサーにて５００ｒｐｍで振盪した。次いで、実験を濾過し、濾液を窒素流出下で蒸発乾固した。窒素下で２時間後試料が乾燥したので、分析用に単離した。Ｒａｍａｎ，  ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、フォーム３を示す。
【０３７８】
実施例Ｘ
８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩、フォーム４の調製
１−プロパノール（２０ｍＬ）中４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（４．４ｇ）を、７５℃で８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（８．８３）のｎ−プロパノール（１２０ｍｌ、実施例Ｈに記載のとおり調製した）中溶液に加えた。混合物を８０℃に加熱し、結晶化するまで（約１．５時間）溶液を該温度で攪拌した。次いで、懸濁液を攪拌し、０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークをｎ−プロパノール（４ｘ８ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た（８．６ｇ）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析は、フォーム４を証明する。
【０３７９】
限定するものではないが、本明細書中に引用される特許および特許出願を包含する全ての出版物は、あたかも個々の出版物が出典明示により本明細書の一部とされることが詳細かつ個別に示されているかの如く、出典明示により、本明細書の一部とされる。
【０３８０】
以上の記載は、その好ましい実施態様を含む発明を全て開示している。特に、本明細書に開示される実施態様の修正および改善は、添付の特許請求の範囲内である。さらに詳細にすることなく、前述の説明を用いて、当業者が、最大限に本発明を利用することができると考えられている。したがって、本発明の実施例は、単なる説明として構成されており、決して本発明の範囲を限定するものではない。独占的な権利および特権を主張する本発明の実施態様は、添付の特許請求の範囲に定義される。
【図面の簡単な説明】
【０３８１】
【図１】ＵＳＰ（ＵＳＰＩＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のパドル型装置を用いて得られる２．５ｍｇおよび５ｍｇの即効型錠剤として実施例１の処方の溶解プロファイルを示す（図１ａ）。ＵＳＰ（ＵＳＰＩＩＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）の往復シリンダー装置を用いて得られる実施例２〜４の処方の溶解プロファイルを示す（図１ｂ）。
【図２】ＵＳＰＩ、Ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞のバスケット型装置を用いて得られる実施例２〜４の処方の溶解プロファイルを示す。
【図３】実施例１〜４の処方についてヒトで得られるｐＫプロファイルをグラフィックに示す。即効型処方は、７．５ｍｇ投与量である。
【図４】ＵＳＰ（ＵＳＰＩ、ｃｈａｐｔｅｒ＜７１１＞）のバスケット型装置を用いて得られる実施例５〜６の処方の溶解プロファイルを示す。
【図５】８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム１のＸＲＰＤデータを示す。
【図６】８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム２のＸＲＰＤデータを示す。
【図７】８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム３のＸＲＰＤデータを示す。
【図８】８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の多形相フォーム４のＸＲＰＤデータを示す。
【図９】フォーム１の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１０】フォーム２の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１１】フォーム３の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１２】フォーム４の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１３】４０００−７００ｃｍー１（上図、図１３（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１３（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム１のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１４】４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１４（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１４（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム２のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１５】４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１５（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１５（ｂ））として表されるデータを有する、ＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１６】４０００−７００ｃｍ−１（上図、図１６（ａ））および２０００−７００ｃｍ−１（下図、図１６（ｂ））として表されるデータを有する、フォーム４のＦＴ−ＩＲスペクトルを示す。
【図１７】６３．８９℃、ΔＨ＝３．０７０Ｊ／ｇｍのピーク；面積＝５．１４９ｍＪ；開始点５８．２０℃を証明するＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ熱分析を用いて，８−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−エチル］アミノ｝ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの４−メチル−ベンゼンスルホン酸（トシル酸）塩の非晶質の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図１】
2009516000.tif 000038
【図２】
2009516000.tif 000039
【図３】
2009516000.tif 000040
【図４】
2009516000.tif 000041
【図５】
2009516000.tif 000042
【図６】
2009516000.tif 000043
【図７】
2009516000.tif 000044
【図８】
2009516000.tif 000045
【図９】
2009516000.tif 000046
【図１０】
2009516000.tif 000047
【図１１】
2009516000.tif 000048
【図１２】
2009516000.tif 000049
【図１３】
2009516000.tif 000050
【図１４】
2009516000.tif 000051
【図１５】
2009516000.tif 000052
【図１６】
2009516000.tif 000053
【図１７】
2009516000.tif 000054
【国際調査報告】
2009516000.tif 000055
2009516000.tif 000056