(57)【要約】本発明は、ＥＲβ選択的リガンドの水性配合物に関する。いくつかの実施形態において、配合物は、ＥＲβ選択的リガンド、可溶化剤／錯生成剤成分、およびｐＨ調節成分を含む。本発明は、さらに、配合物の調製法およびその使用も提供する。【選択図】図１
2009526851.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性薬学的組成物であって、
ａ）約０．１４μｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量の、ＥＲβ選択的リガンド；
ｂ）前記薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）に含まれる可溶化剤／錯生成剤成分；および
ｃ）約８．７５×１０-7Ｎ〜約１．０Ｎの濃度の任意のｐＨ調節成分；
を含み、
前記ＥＲβ選択的リガンドが、式Ｉ：
【化１】
2009526851.tif 000014
（式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、１〜６個の炭素原子のチオアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホキソアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホノアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ2ＣＮ、２〜７個の炭素原子のアルキニル、または２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）
もしくはその薬学的に許容される塩；
または、式ＩＩＩ：
【化２】
2009526851.tif 000015
（式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の前記フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の少なくとも１つは、ヒドロキシルである）
もしくはその薬学的に許容される塩を有する、
前記水性薬学的組成物。
【請求項２】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約０．１４μｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）に含まれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）に含まれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）に含まれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）に含まれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）に含まれる、請求項１から６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
任意のｐＨ調節成分が、約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの量で存在する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
任意のｐＨ調節成分が、約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの濃度で存在する、請求項１から１１のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約０．１４μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
前記可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）に含まれ；
任意のｐＨ調節成分が、約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの量で存在する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
前記可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の量で存在する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
前記可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在し；
任意のｐＨ調節成分が、約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの量で存在する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記ＥＲβ選択的リガンドが、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
前記可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在し；
任意のｐＨ調節成分が、約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの量で存在する、
請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
ＥＲβ選択的リガンドが、式ＩＩ：
【化３】
2009526851.tif 000016
（式中、
Ｒ1は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；前記アルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ3aは、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）、
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有し、式中、ＸがＯであり、Ｒ1が２〜３個の炭素原子のアルケニルであり、前記アルケニルは、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されてもよい、請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ＥＲβ選択的リガンドが、式ＩＩ：
【化４】
2009526851.tif 000017
（式中、
Ｒ1は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；前記アルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ3aは、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；前記アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）、
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
ＥＲβ選択的リガンドが、下記の式：
【化５】
2009526851.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
ＥＲβ選択的リガンドが、下記の式：
【化６】
2009526851.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
ＥＲβ選択的リガンドが、式ＩＶ：
【化７】
2009526851.tif 000020
（式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ15またはＲ19の少なくとも１つは、水素でない）、
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
ＥＲβ選択的リガンドが、式Ｖ：
【化８】
2009526851.tif 000021
（式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ15またはＲ19の少なくとも１つは、水素でない）、
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環が、フラン、チオフェンまたはピリジンであり、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
Ｒ16、Ｒ17およびＲ18が水素である、請求項２５または２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
ＥＲβ選択的リガンドが、式ＩＶ：
【化９】
2009526851.tif 000022
（式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の前記フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ15またはＲ19の少なくとも１つは、水素でない）、
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
ＥＲβ選択的リガンドが、下記の式：
【化１０】
2009526851.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１から１８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
ＥＲβ選択的リガンドが、下記の式：
【化１１】
2009526851.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
可溶化剤／錯生成剤成分が、シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリンから選択される、請求項１から３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群より選択される、請求項１から３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
ｐＨ調節成分が、Ｉ族およびＩＩ族金属水酸化物からなる群より選択される、請求項１から３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群より選択され；
ｐＨ調節成分が、Ｉ族およびＩＩ族金属水酸化物からなる群より選択される、
請求項１から３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
ｐＨ調節成分が、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群より選択される、請求項３４または３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり；
ｐＨ調節成分が、ＮａＯＨを含む、
請求項１から３０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群より選択され；
ＥＲβ選択的リガンドが、式：
【化１２】
2009526851.tif 000025
もしくはその薬学的に許容される塩を有する；
または、式：
【化１３】
2009526851.tif 000026
もしくはその薬学的に許容される塩を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
可溶化剤／錯生成剤成分が、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
ｐＨ調節成分が、Ｉ族およびＩＩ族金属水酸化物からなる群より選択される、請求項３８または３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
ｐＨ調節成分が、ＮａＯＨおよびＫＯＨからなる群より選択される、請求項３８または３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
ｐＨ調節成分がＮａＯＨである、請求項３８または３９に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
ＥＲβ選択的リガンドが、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する；
請求項３８から４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
ＥＲβ選択的リガンドが、約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；
可溶化剤／錯生成剤成分が、薬学的組成物の約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する；
請求項３８から４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
４℃で２ヶ月において、約９９％またはそれより高い、薬学的組成物中のＥＲβ選択的リガンドの効力を有する、請求項１から４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ＥＲβ選択的リガンドの約０．０１％またはそれ未満が、リン酸緩衝生理食塩水での前記薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で沈殿する、請求項１から４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
ＥＲβ選択的リガンドの約０．１％またはそれ未満が、リン酸緩衝生理食塩水での前記薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で沈殿する、請求項１から４５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
（ｉ）前記ＥＲβ選択的リガンドを含む容器を準備する工程；
（ｉｉ）可溶化剤／錯生成剤成分を前記容器に添加して、第一混合物を形成する工程；
（ｉｉｉ）滅菌水を前記容器に添加して、第二混合物を形成する工程；
（ｉｖ）ｐＨ調節成分を前記第二混合物に添加して、第三混合物を形成する工程；
（ｖ）前記第三混合物の成分を溶解させて、溶液を形成する工程；および
（ｖｉ）前記溶液を濾過する工程
を含む、請求項１から４７のいずれか１項に記載の薬学的組成物の調製方法。
【請求項４９】
請求項４８に記載の方法の生成物。
【請求項５０】
関節炎または子宮内膜症の患者を治療する方法であって、請求項１から４７および４９に記載のいずれか１項に記載の薬学的組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。
【請求項５１】
可溶化剤／錯生成剤成分を含有しない請求項１から４３のいずれか１項に記載の薬学的組成物の治療有効量の投与と比較して、静脈炎の発生を減少させるのに充分な量で、可溶化剤／錯生成剤成分が存在する、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１から４７および４９のいずれか１項に記載の組成物およびその容器を含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＥＲβ選択的リガンドの水性配合物に関する。いくつかの実施形態において、配合物は、ＥＲβ選択的リガンド、可溶化剤／錯生成剤(complexant)成分、およびｐＨ調節成分を含む。いくつかの好ましい実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾル−５−オールまたは３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリルである。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、エストロゲン剤として有用な、ＥＲβ選択的リガンドの配合物に関する。
【０００３】
哺乳類組織におけるエストロゲンの多面発現効果は充分に文書で立証され、現在、エストロゲンが多くの器官系に作用することが認識されている（Mendelsohn and Karas, New England Journal of Medicine 340:1801-1811(1999), Epperson, et al., Psychosomatic Medicine 61:676-697(1999), Crandall, Journal of Womens Health & Gender Based Medicine 8:1155-1166(1999), Monk and Brodaty, Dementia & Geriatric Cognitive Disorders 11:1-10(2000), Hurn and Macrae, Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism 20:631-652(2000), Calvin, Maturitas 34:195-210(2000), Finking, et al., Zeitschrift fur Kardiologie 89:442-453(2000), Brincat, Maturitas 35:107-117(2000), Al-Azzawi, Postgraduate Medical Journal 77:292-304(2001)）。エストロゲンは、いくつかの方法で組織に作用することができ、最もよく特徴付けられている作用機序は、遺伝子転写における変更に導くエストロゲン受容体との相互作用である。エストロゲン受容体は、リガンド活性化転写因子であり、核ホルモン受容体スーパーファミリーに属する。このファミリーの他のメンバーは、プロゲステロン、アンドロゲン、グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイド受容体を含む。リガンドに結合した際に、これらの受容体は二量体化し、ＤＮＡ上の特異的配列（応答要素として公知）に直接的に結合することによるか、または他の転写因子（例えばＡＰ１）と相互作用し、次に、これが特異的ＤＮＡ配列に直接的に結合することによって、遺伝子転写を活性化することができる（Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2:775-781(2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276:36869-36872(2001), McDonnell, Principles Of Molecular Regulation. p351-361(2000)）。ある種の「同時制御」タンパク質も、リガンド結合受容体と相互作用し、その転写活性をさらに調節することができる（McKenna, et al., Endocrine Reviews 20:321-344(1999)）。エストロゲン受容体が、リガンド依存性方法および非依存方法の両方において、ＮＦКＢ−媒介転写を抑制し得ることも示されている（Quaedackers, et al., Endocrinology 142:1156-1166(2001), Bhat, et al., Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 67:233-240(1998), Peizer, et al., Biochemical & Biophysical Research Communications 286:1153-7(2001)）。
【０００４】
エストロゲン受容体は、リン酸化によって活性化することもできる。このリン酸化は、増殖因子、例えばＥＧＦによって媒介され、リガンドの不在下に、遺伝子転写の変化を生じさせる（Moggs and Orphanides, EMBO Reports 2:775-781(2001), Hall, et al., Journal of Biological Chemistry 276:36869-36872(2001)）。
【０００５】
あまり充分に特徴付けられていない、エストロゲンが細胞に作用する手段は、いわゆる膜受容体である。そのような受容体の存在は議論の余地があるが、エストロゲンが、細胞からの極めて迅速な非ゲノム応答を誘発することが文書で充分に立証されている。これらの作用を伝達する役割を担っている分子存在物は、限定的に単離されていないが、それがエストロゲン受容体の核形態に少なくとも関係していることを示唆する証拠がある［Levin, Journal of Applied Physiology 91:1860-1867(2001), Levin, Trends in Endocrinology & Metabolism 10:374-377(1999)］。
【０００６】
現在までに、２つのエストロゲン受容体が発見されている。第一のエストロゲン受容体は、約１５年前にクローン化され、現在、ＥＲαと呼ばれている（Green, et al., Nature 320:134-9(1986)）。エストロゲン受容体の第二の形態は、比較的最近見出され、ＥＲβと呼ばれている［Kuiper, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 93:5925-5930(1996)）。ＥＲβについての初期の研究は、種々のリガンドへのその親和性を明らかにすることに焦点があてられ、実際にＥＲαとのいくつかの違いが分かった。ＥＲβの組織分布は、げっ歯類において充分にマッピングされ、ＥＲαと一致しない。組織、例えばマウスおよびラット子宮は、主としてＥＲαを発現するが、マウスおよびラット肺は、主としてＥＲβを発現する［Couse, et al., Endocrinology 138:4613-4621(1997), Kuiper, et al., Endocrinology 138:863-870(1997)）。同じ器官内においてさえ、ＥＲαおよびＥＲβの分布は、区画化することができる。例えば、マウス卵巣において、ＥＲβは顆粒膜細胞において多く発現され、ＥＲαは包膜および間質細胞に限定されている［Sar and Welsch, Endocrinology 140:963-971(1999), Fitzpatrick, et al., Endocrinology 140:2581-2591(1999)）。しかし、受容体が共発現される例があり、ＥＲαおよびＥＲβがヘテロダイマーを形成し得るというインビトロ試験からの証拠がある［Cowley, et al., Journal of Biological Chemistry 272:19858-19862(1997)）。
【０００７】
１７β−エストラジオールの活性を模倣するかまたはブロックする多くの化合物が記載されている。１７β−エストラジオール、最も強力な内因性エストロゲンとほぼ同じ生物学的作用を有する化合物は、「エストロゲン受容体アゴニスト」と称される。１７β−エストラジオールと組み合わせて与えた場合に、その作用をブロックする物質は、「エストロゲン受容体アンタゴニスト」と称される。実際は、エストロゲン受容体アゴニストおよびエストロゲン受容体アンタゴニスト活性の間に連続体が存在し、実際に、いくつかの化合物は、ある組織においてエストロゲン受容体アゴニストとして挙動し、他の組織においてはエストロゲン受容体アンタゴニストとして挙動する。混合活性を有するこれらの化合物は、選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）と称され、治療的に有用な物質（例えば、ＥＶＩＳＴＡ）である（McDonnell, Journal of the Society for Gynecologic Investigation 7:S10-S15(2000), Goldstein, et al., Human Reproduction Update 6:212-224(2000)）。同じ化合物が細胞特異的作用を有し得る明確な理由は、解明されていないが、受容体コンホメーションにおける違いおよび／または同時制御タンパク質の環境の違いが示唆されている。
【０００８】
エストロゲン受容体は、リガンドと結合した場合に、種々のコンホメーションをとることが以前から公知である。しかし、これらの変化の結果および微細な区別は、ごく最近になって、明らかにされた。ＥＲαおよびＥＲβの三次構造が、種々のリガンドを用いた同時結晶化によって解明され、エストロゲン受容体アンタゴニストの存在下の、らせん１２のリポジショニングを明らかに示し、これは、受容体−同時制御タンパク質相互作用に必要とされるタンパク質配列を立体的に妨げる（Pike, et al., Embo 18:4608-4618(1999), Shiau, et al., Cell 95:927-937(1998)）。さらに、ファージディスプレイの技術を使用して、種々のリガンドの存在下にエストロゲン受容体と相互作用するペプチドが同定されている（Paige, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 96:3999−4004(1999)）。例えば、完全エストロゲン受容体アゴニスト１７β−エストラジオールおよびジエチルスチルベストロールに結合したＥＲαを識別するペプチドが同定された。種々のペプチドが、ＥＲαおよびＥＲβに結合したクロミフェンを識別することが示された。これらのデータは、各リガンドが、明確な生物学的活性を有する可能性が高い独特かつ意外なコンホメーションに、受容体を配置する可能性があることを示している。
【０００９】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾル−５−オール（ＥＲＢ−０４１）を含む例示的ＥＲβ選択的リガンドの調製が、米国特許第６７９４４０３号に記載され、本特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。他のＥＲβ選択的リガンドは、以下に記載されている化合物を含む。米国特許第６７９４４０３号、米国特許第６９１４０７４号、および米国特許出願第６０／６３７１４４（２００４年１２月１７日出願）（それらはそれぞれ、参照により全体が本明細書に組み込まれる）。
【００１０】
前記のように、エストロゲンは、種々の生物学的過程に作用する。さらに、性的差異（例えば、疾患頻度、攻撃に対する応答等）が述べられている場合、その説明は、男性と女性とのエストロゲンレベルの差を含むことが可能である。
【００１１】
これらの化合物が薬学的物質として重要であるとすれば、化合物の送達用の有効な配合物が極めて重要であることが理解される。本発明は、これらおよび他の重要な目的に関する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、ＥＲβ選択的リガンドを含む水性薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、ＥＲβ選択的リガンド、可溶化剤／錯生成剤成分、および場合により、ｐＨ調節成分を含有する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約０．１４μｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の量で存在し；任意のｐＨ調節成分は、存在する場合に、薬学的組成物中に約８．７５×１０-7Ｎ〜約１．０Ｎの濃度で存在する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約０．１４μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在し；任意のｐＨ調節成分は、存在する場合に、薬学的組成物中に約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの濃度で存在する。
【００１５】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。いくつかの他の実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）の量で存在する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在し；任意のｐＨ調節成分は、存在する場合に、薬学的組成物中に約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの濃度で存在する。いくつかの他の実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在し；任意のｐＨ調節成分は、存在する場合に、薬学的組成物中に約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの濃度で存在する。
【００１７】
いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。いくつかの他の実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在し；可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。
【００１８】
いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、シクロデキストリンおよび置換シクロデキストリンから選択され、好ましくはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、より好ましくはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである。いくつかのさらなる実施形態において、ｐＨ調節成分は、Ｉ族およびＩＩ族金属水酸化物からなる群より選択され、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨ、好ましくはＮａＯＨである。
【００１９】
本発明は、さらに、本発明の薬学的組成物を調製する方法、本方法の生成物、および本発明の薬学的組成物を使用する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明は、ＥＲβ選択的リガンドを含む水性薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、組成物は、ＥＲβ選択的リガンド、可溶化剤／錯生成剤成分、および場合により、ｐＨ調節成分を含む。本発明の薬学的組成物は、好ましくは注射による、好ましくは静脈注射による、ＥＲβ選択的リガンドの投与に有用である。
【００２１】
一般に、ＥＲβ選択的リガンドは、薬学的組成物中に約０．１４μｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、または薬学的組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、薬学的組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ〜約４０ｍｇ／ｍＬ、薬学的組成物中に約０．１４μｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、薬学的組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または薬学的組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬの量で存在する。いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式Ｉ：
【化１４】
2009526851.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシ、１〜６個の炭素原子のチオアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホキソアルキル、１〜６個の炭素原子のスルホノアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環、−ＮＯ2、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＲ6、−ＣＮ、−ＣＨＦＣＮ、−ＣＦ2ＣＮ、２〜７個の炭素原子のアルキニル、または２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかのそのような実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式ＩＩ：
【化１５】
2009526851.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、２〜７個の炭素原子のアルケニルであり；該アルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ2およびＲ2aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；該アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ3およびＲ3aは、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルキル、または１〜６個の炭素原子のトリフルオロアルコキシであり；該アルキル、アルケニルまたはアルキニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されていてもよく；
Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または６〜１０個の炭素原子のアリールであり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＲ7であり；
Ｒ7は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、６〜１０個の炭素原子のアリール、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5または−ＳＯ2Ｒ5である）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。ＥＲβ選択的リガンドが式ＩＩを有するいくつかの実施形態において、ＸはＯであり、Ｒ1は２〜３個の炭素原子のアルケニルであり、該アルケニルは、ヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＣＯＲ5、−ＣＯ2Ｒ5、−ＮＯ2、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＮＲ5Ｒ6またはＮ（Ｒ5）ＣＯＲ6によって置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式：
【化１６】
2009526851.tif 000005
を有する２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−７−ビニル−１，３−ベンゾキサゾル−５−オール（ＥＲＢ−０４１）であるか、またはその薬学的に許容される塩である。ＥＲＢ−０４１、および式ＩおよびＩＩの化合物は、米国特許第６７９４４０３号に記載されている手順によって調製することができ、該特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００２２】
いくつかの他の実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式ＩＩＩ：
【化１７】
2009526851.tif 000006
（式中、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19およびＲ20は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の該フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19またはＲ20の少なくとも１つは、ヒドロキシルである）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかのそのような実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式ＩＶ：
【化１８】
2009526851.tif 000007
（式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、−ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の該フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ15またはＲ19の少なくとも１つは、水素でない）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかのそのような実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、式Ｖ：
【化１９】
2009526851.tif 000008
（式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、またはハロゲンから選択され；
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、２〜７個の炭素原子のアルキニル、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、トリフルオロメチル、７〜１２個の炭素原子のフェニルアルキル、フェニル、またはＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環であり；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の該アルキルまたはアルケニル部分は、場合によりヒドロキシル、ＣＮ、ハロゲン、トリフルオロアルキル、トリフルオロアルコキシ、−ＮＯ2、またはフェニルによって置換されていてもよく；Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18またはＲ19の該フェニル部分は、場合により１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜７個の炭素原子のアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、ＣＮ、−ＮＯ2、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、１アルキル基当たり１〜６個の炭素原子のジアルキルアミノ、チオ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、２〜７個の炭素原子のアルコキシカルボニル、２〜７個の炭素原子のアルキルカルボニル、またはベンゾイルによって、一、二または三置換されていてもよく；
Ｒ15またはＲ19の少なくとも１つは、水素でない）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。いくつかのそのような実施形態において、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員の複素環は、フラン、チオフェンまたはピリジンであり、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、または２〜７個の炭素原子のアルキニルである。いくつかのそのような実施形態において、Ｒ16、Ｒ17およびＲ18は、水素である。いくつかの実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、下記の式：
【化２０】
2009526851.tif 000009
を有する化合物３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−ヒドロキシ−ナフタレン−１−カルボニトリル（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩である。化合物１、ならびに式ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物は、米国特許第６９１４０７４号に記載されている手順によって調製することができ、本特許は参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００２３】
本発明の水性薬学的組成物は、ＥＲβ選択的リガンドを可溶化するのを助ける可溶化剤／錯生成剤成分を含有する。例えば、前記の化合物１は、水に不溶性であり、酸性化合物であるが、ＩＶ投与に安全と考えられるｐＨ最大（即ち約ｐＨ１０；化合物１の溶解度特性に関する図１参照）においてさえ低い溶解性である。従って、本発明の組成物は、可溶化を助けるための可溶化剤／錯生成剤成分を含有する。一般に、可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的配合物の調製に有用であることが公知の、１つまたはそれ以上の可溶化および／または錯生成剤からなる。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、単一の可溶化および／または錯生成剤からなる。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、以下の物質を含むが、それらに限定されない。補助溶剤、例えば、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ソルビトールおよびポリエチレングリコール、ならびに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリソルベート  ８０）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（例えば、クレモフォール  ＥＬ、クレモフォール  ＲＨ４０）、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ（ｄ−α−トコフェリルポリエチレングリコール）、ソルトール(solutol)（ヒドロキシステアレートのポリエチレングリコールエステル）、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリエトキシル化脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル、ポリグリコール化グリセリド、ポリエトキシル化コレステロール、ポリエトキシル化ステロール、およびポリエトキシル化植物油。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、以下の物質を含むが、それらに限定されない。補助溶剤、例えば、グリセリン、エタノール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール、ならびに界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、およびゾルトール。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、置換されていてもよく［例えば、１つまたはそれ以上のＣ1-8アルキル基、ヒドロキシル−Ｃ1-8アルキル基、またはスルホ（Ｃ1-8アルキル）エーテル（ＭＯＳＯ2−（Ｃ1-8アルキル）−Ｏ−）基（ここで、Ｍは金属塩、例えばナトリウムである）によって置換］または置換されていなくてもよい１つまたはそれ以上の環状オリゴ糖である。いくつかの好ましい可溶化および／または錯生成剤の例は、シクロデキストリン（α、βおよびγシクロデキストリンを含む）および置換シクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含み、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンが好ましい。一般に、可溶化剤／錯生成剤成分は、薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）；薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）；薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約６０％（ｗ／ｖ）；薬学的組成物の約０．０００２１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）；薬学的組成物の約１％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）；または、薬学的組成物の約５％（ｗ／ｖ）〜約１５％（ｗ／ｖ）の量で存在する。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、アニオンまたはノニオン界面活性剤または湿潤剤を含まない。いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、１つまたはそれ以上のポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ろう、ソルビタンエステル、またはドデシル硫酸ナトリウム；またはそれらの下位実施形態(subembodiments)を含まない。
【００２４】
本明細書において使用される「脂肪酸」という用語は、飽和または不飽和の脂肪族系酸を指す。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、種々の脂肪酸の混合物である。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均で約８〜約３０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均で約８〜約２４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、平均で約１２〜約１８個の炭素原子を有する。好適な脂肪酸は、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、１２−ヒドロキシステアリン酸、セトステアリン酸、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−９−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはそれらの混合物を含む。他の好適な脂肪アルコールは、Ｈｙｓｔｒｅｎｅ（登録商標）シリーズ（Ｈｕｍｋｏから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【００２５】
本明細書において使用される「脂肪アルコール」という用語は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを指す。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、種々の脂肪アルコールの混合物である。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約８〜約３０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約８〜約２４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、脂肪アルコールは、平均で約１２〜約１８個の炭素原子を有する。好適な脂肪アルコールは、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸(palmitolyl acid)、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドン酸アルコール(arachidonic alcohol)、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはそれらの混合物を含むが、それらに限定されない。
【００２６】
本明細書において使用される「脂肪エステル」という用語は、脂肪酸と、ヒドロキシル基を有する有機化合物とによって形成されたエステル化合物を指す。
【００２７】
本明細書において使用される「ポリエチレングリコール」という用語は、式−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−のエチレングリコールモノマー単位を含有するポリマーを指す。好適なポリエチレングリコールは、ポリマー分子の各末端に遊離ヒドロキシ基を有し得るか、または低級アルキル、例えばメチル基で、エーテル化された１つのヒドロキシ基を有し得る。エステル化可能なカルボキシ基を有するポリエチレングリコールの誘導体も好適である。本発明に有用なポリエチレングリコールは、任意の鎖長または分子量のポリマーであることができ、枝分かれを含むことができる。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約５０００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００〜約９００である。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約４００である。好適なポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール−２００、ポリエチレングリコール−３００、ポリエチレングリコール−４００、ポリエチレングリコール−６００、およびポリエチレングリコール−９００を含むが、それらに限定されない。名称におけるダッシュ記号に続く数字は、ポリマーの平均分子量を意味する。いくつかの実施形態において、ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコール−４００である。好適なポリエチレングリコールは、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ（商標）Ｓｅｎｔｒｙシリーズ（Ｄｏｗから入手可能）、Ｌｉｐｏｘｏｌ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、およびＰｌｕｒｉｏｌ（商標）（ＢＡＳＦから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【００２８】
本明細書において使用される「ポリエトキシル化脂肪酸エステル」という用語は、脂肪酸のエトキシル化から誘導されたモノエステルまたはジエステルまたはそれらの混合物を指す。ポリエトキシル化脂肪酸エステルは、遊離脂肪酸およびポリエチレングリコールも含有することができる。ポリエトキシル化脂肪酸エステルの形成に有用な脂肪酸は、本明細書に記載する脂肪酸を含むが、それらに限定されない。好適なポリエトキシル化脂肪酸エステルは、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＶＴ−６７９（ステアリン酸８．３ｍｏｌエトキシレート、Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ａｌｋａｓｕｒｆ（商標）ＣＯシリーズ（Ａｌｋａｒｉｌから入手可能）、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）ＨＳ１５（ＢＡＳＦから入手可能）、およびR. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、参照により、全体が本明細書に組み込まれる）に列記されているポリエチレンステアレートを含むが、それらに限定されない。
【００２９】
本明細書において使用される「ポリエトキシル化コレステロール」という用語は、コレステロールのエトキシル化によって形成された化合物またはその混合物を指す。
【００３０】
本明細書において単独かまたは他の用語と組み合わせて使用される「ポリグリコール化グリセリド」という用語は、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸のエステル化；グリセリドおよびポリエチレングリコールのエステル交換；または脂肪酸のグリセリドのエトキシル化によって形成された生成物を指す。本明細書において使用される「ポリグリコール化グリセリド」という用語は、代替的または付加的に、モノグリセリド、ジグリセリドおよび／またはトリグリセリドと、ポリエチレングリコールのモノエステルおよび／またはジエステルとの混合物を指し得る。ポリグリコール化グリセリドは、本明細書に記載されている脂肪酸、脂肪酸のグリセリド、およびポリエチレングリコールから誘導することができる。グリセリド、モノエステルまたはジエステル上の脂肪エステル側鎖は、任意の鎖長であることができ、飽和または不飽和であることができる。ポリグリコール化グリセリドは、他の物質、例えば、ポリエチレングリコール、グリセロールおよび脂肪酸（それらに限定されない）を、夾雑物または副生成物として含有し得る。
【００３１】
本明細書において使用される「ポリエトキシル化植物油」という用語は、植物油のエトキシル化によって形成された化合物、または化合物の混合物を指し、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖が植物油に共有結合している。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、約１２〜約１８個の炭素原子を有する。好適なポリエトキシル化植物油は、Ｃｒｅｍａｐｈｏｒ（商標）ＥＬまたはＲＨシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、およびＥｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−６２０Ｐ（ＧＡＦから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【００３２】
本明細書において使用される「ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体」という用語は、ヒマシ油のエトキシル化から形成された化合物を意味し、ポリエチレングリコールの少なくとも１つの鎖がヒマシ油に共有結合している。ヒマシ油は、水素化されていてもよく、水素化されなくてもよい。ポリエトキシル化ヒマシ油の類義語は、ポリオキシルヒマシ油、水素化ポリオキシルヒマシ油、マクロゴールグリセロリ・リシノレアス(mcrogolglyceroli ricinoleas)、マクロゴールグリセロリ・ヒドロキシステアラス(macrogolglyceroli hydroxystearas)、ポリオキシル３５ヒマシ油、およびポリオキシル４０水素化ヒマシ油を含むが、それらに限定されない。好適なポリエトキシル化ヒマシ油は、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＨＣＯシリーズ（Ｎｉｋｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．から入手可能）、Ｅｍｕｌｐｈｏｒ（商標）ＥＬ−７１９（ヒマシ油４０ｍｏｌｅ−エトキシレート、Ｓｔｅｐａｎ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、およびＥｍｕｌｇｉｎ（登録商標）ＲＯおよびＨＲＥシリーズ（Ｃｏｇｎｉｓ  ＰｈａｒｍａＬｉｎｅから入手可能）を含むが、それらに限定されない。他の好適なポリオキシエチレンヒマシ油誘導体は、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、参照により、全体が本明細書に組み込まれる）に列記されている物質を含む。
【００３３】
本明細書において使用される「ポリエトキシル化ステロール」という用語は、ステロール分子のエトキシル化によって誘導された化合物、または化合物の混合物を指す。好適なポリエトキシル化ステロールは、ＰＥＧ−２４コレステロールエーテル、Ｓｏｌｕｌａｎ（商標）Ｃ−２４（Ａｍｅｒｃｈｏｌから入手可能）；ＰＥＧ−３０コレスタノール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＤＨＣ（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；フィトステロール、ＧＥＮＥＲＯＬ（商標）シリーズ（Ｈｅｎｋｅｌから入手可能）；ＰＥＧ−２５フィトステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳＨ−２５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−５ダイズステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−５（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−１０ダイズステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−１０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；ＰＥＧ−２０ダイズステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−２０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）；およびＰＥＧ−３０ダイズステロール、Ｎｉｋｋｏｌ（商標）ＢＰＳ−３０（Ｎｉｋｋｏから入手可能）を含むが、それらに限定されない。本明細書において使用される「ＰＥＧ」という用語は、ポリエチレングリコールを指す。
【００３４】
本明細書において使用される「ポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステル」という用語は、グリセリンのエトキシル化脂肪酸エステル、またはその混合物を指す。好適なポリオキシエチレン−グリセロール脂肪エステルは、ＰＥＧ−２０グリセリルラウレート、Ｔａｇａｔ（商標）Ｌ（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルラウレート、Ｔａｇａｔ（商標）Ｌ２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−１５グリセリルラウレート、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−４０グリセリルラウレート、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ（商標）Ｌシリーズ（Ｃｒｏｄａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、Ｃａｐｍｕｌ（商標）ＥＭＧ（ＡＢＩＴＥＣ）、Ａｌｄｏ  ＭＳ−２０  ＫＦＧ（Ｌｏｎｚａ）；ＰＥＧ−２０グリセリルオレエート、Ｔａｇａｔ（商標）０（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）；ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、Ｔａｇａｔ（商標）０２（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）を含むが、それらに限定されない。
【００３５】
本明細書において使用される「ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル」は、ポリエチレングリコールと脂肪アルコールから形成されたモノエーテルまたはジエーテル、またはそれらの混合物を意味する。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルを誘導するのに有用な脂肪アルコールは、本明細書に定義される物質を含むが、それらに限定されない。いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、エトキシル化ステアリルアルコール、セチルアルコール、およびセチルステアリルアルコール（セテアリルアルコール）を含む。好適なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、界面活性剤のＢｒｉｊ（商標）シリーズ（Ｕｎｉｑｅｍａから入手可能）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標）Ａシリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｅｍｕｌｇｅｎ（商標）シリーズ（Ｋａｏ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｅｔｈｏｓｐｅｒｓｅ（商標）（Ｌｏｎｚａから入手可能）、Ｅｔｈｙｌａｎ（商標）シリーズ（Ｂｒｅｎｎｔａｇから入手可能）、Ｐｌｕｒａｆａｃ（商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）、Ｒｉｔｏｌｅｔｈ（商標）およびＲｉｔｏｘ（商標）シリーズ（Ｒｉｔａ  Ｃｏｒｐ．から入手可能）、Ｖｏｌｐｏ（商標）シリーズ（Ｃｒｏｄａから入手可能）、およびＴｅｘａｆｏｒ（商標）シリーズを含むが、それらに限定されない。ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルと他の物質とのブレンドも、本発明に有用である。他の好適なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテルは、R. C. Rowe and P. J. Shesky, Handbook of pharmaceutical excipients, (2006), 5th ed.（これは、参照により、全体が本明細書に組み込まれる）に列記されている物質を含む。
【００３６】
本明細書において使用される「ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー」という用語は、オキシエチレンモノマー単位およびオキシプロピレンモノマー単位の両方を有するコポリマーを指す。本発明に使用するのに好適なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、任意の鎖長または分子量であることができ、枝分かれを含むことができる。鎖末端は、遊離ヒドロキシル基を有してもよく、または低級アルキルまたはカルボキシ基でエーテル化された１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有してもよい。ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、共重合された、または主鎖の一部を形成する、他のモノマーも含有することができる。例えば、ブチレンオキシドを、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドと共重合させて、本発明に有用なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーを形成することができる。いくつかの実施形態において、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーはブロックコポリマーであり、１つのブロックがポリオキシエチレンであり、他のブロックがポリオキシプロピレンである。好適なポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは、限定されないが、界面活性剤のＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）シリーズ（ＢＡＳＦから入手可能）を含み、該シリーズは、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １０８、１２４、１８８、２１７、２３７、２３８、２８８、３３８、４０７、１０１、１０５、１２２、１２３、１２４、１８１、１８２、１８３、１８４、２１２、２３１、２８２、３３１、４０１、４０２、１８５、２１５、２３４、２３５、２８４、３３３、３３４、３３５および４０３のＣＴＦＡ名で表される界面活性剤の群からなる。
【００３７】
好適なソルビトールは、Ｎｅｏｓｏｒｂ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅから入手可能）、Ｐａｒｔｅｃｈ（商標）ＳＩ（Ｍｅｒｃｋから入手可能）、Ｌｉｐｏｎｉｃ（商標）７０−ＮＣおよび７６−ＮＣ（Ｌｉｐｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌから入手可能）、およびＳｏｒｂｏｇｅｍ（商標）（ＳＰＩ  ｐｏｌｙｏｌｓから入手可能）を含むが、それらに限定されない。
【００３８】
いくつかの実施形態において、本発明の薬学的組成物は、組成物のｐＨを所望の値に調節するために使用されるｐＨ調節成分を含む。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、塩基性ｐＨ、例えば約９〜約９．３で提供される。いくつかの実施形態において、ｐＨ調節成分は、存在する場合に、薬学的組成物中に約８．７５×１０-7Ｎ〜約１．０Ｎ、または約８．７５×１０-7Ｎ〜約０．０６２５Ｎの濃度で存在する。ｐＨ調節成分の濃度は、組成物に添加された量に基づき、従って、酸−塩基反応によって組成物の他の成分と後に反応するあらゆる部分を含む。従って、ＥＲβ選択的リガンドが、前記のようなＥＲＢ−０４１または化合物１であるいくつかの実施形態において、ｐＨ調節成分は、塩基、例えば、Ｉ族またはＩＩ族金属水酸化物、例えばＮａＯＨおよびＫＯＨ；金属炭酸塩および炭酸水素塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム；またはアミン塩基を含むか、またはそれからなる。いくつかの実施形態において、ｐＨ調節成分は、ＮａＯＨまたはＫＯＨを含むか、またはそれからなる。いくつかの好ましい実施形態において、ｐＨ調節成分は、ＮａＯＨを含むか、またはそれからなる。ｐＨ調節成分は、固形物として、または濃厚溶液として添加することができる。いくつかの実施形態において、ｐＨ成分は、水溶液として添加される塩基、例えばＮａＯＨである。
【００３９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、どのような可溶化剤／錯生成剤成分も含有しないＥＲβ選択的リガンドの組成物と比較して、より高い化学安定度を有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、４℃で２ヶ月において、約９９％またはそれより高い、ＥＲβ選択的リガンドの効力を有する。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、４℃において、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％または約９９．９％またはそれより高い、ＥＲβ選択的リガンドの効力を有する。本明細書において使用される効力とは、初期ＡＰＩ濃度のパーセントを指す。
【００４０】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、どのような可溶化剤／錯生成剤成分も含有しないＥＲβ選択的リガンドの組成物と比較して、沈殿する傾向が低い。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、投与した場合に、どのような可溶化剤／錯生成剤成分も含有しないＥＲβ選択的リガンドの組成物と比較して、静脈炎を誘発する傾向が低い。
【００４１】
いくつかの実施形態において、約０．１％またはそれ未満のＥＲβ選択的リガンドが、リン酸緩衝生理食塩水での該薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で沈殿する。いくつかの実施形態において、約０．０１％またはそれ未満のＥＲβ選択的リガンドが、リン酸緩衝生理食塩水での該薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で沈殿する。いくつかの実施形態において、約１％または０．００１％またはそれ未満のＥＲβ選択的リガンドが、リン酸緩衝生理食塩水での該薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で沈殿する。いくつかの実施形態において、約１％、約０．１％、約０．０１％、または約０．００１％またはそれ未満のＥＲβ選択的リガンドが、リン酸緩衝生理食塩水での該薬学的組成物の１００倍希釈後２分間で沈殿する。いくつかの実施形態において、リン酸緩衝生理食塩水での該薬学的組成物の１０００倍希釈後２分間で、ＥＲβ選択的リガンドの可視沈殿が観測されない。
【００４２】
本発明は、本発明の薬学的組成物を製造する方法も提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、以下の工程を含む。（ｉ）ＥＲβ選択的リガンドを含む容器（即ち、液体薬学的組成物の調製に好適な容器）を準備する工程；（ｉｉ）可溶化剤／錯生成剤成分を該容器に添加して、第一混合物を形成する工程；（ｉｉｉ）滅菌水を該容器に添加して、第二混合物を形成する工程；（ｉｖ）場合により、ｐＨ調節成分を該第二混合物に添加して、第三混合物を形成する工程；（ｖ）該第三混合物の成分を溶解させて、溶液を形成する工程（例えば、攪拌、加熱、または攪拌と加熱の両方による）；および（ｖｉ）該溶液を濾過する工程。
【００４３】
いくつかの実施形態において、可溶化剤／錯生成剤成分は、該可溶化剤／錯生成剤成分を含有しない本発明の薬学的組成物の治療有効量の投与と比較して、静脈炎の発生率を減少させるのに充分な量で存在する。本明細書において使用される「減少した静脈炎発生率」は、本発明の薬学的組成物の治療有効量を投与した場合に、ＥＲβ選択的リガンド（本明細書において定義される）を含み、可溶化剤／錯生成剤成分を含まない薬学的組成物の治療有効量を投与された患者と比較して、統計的に有意により低いパーセンテージの患者が静脈炎を発症させることを意味する。
【００４４】
ＥＲβ選択的リガンドは、種々の疾患および障害の治療に有用であることが開示されている。前記の米国特許第６７９４４０３号および第６９１４０７４号を参照。従って、本発明の薬学的組成物は、そのような疾患および障害の治療に使用し得る。いくつかの好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、炎症または自己免疫疾患に関連した疾患の治療に使用され、該疾患は、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、不確定大腸炎(indeterminate colitis)）、関節炎（慢性関節リウマチ、脊椎関節症、骨関節炎）、胸膜炎、虚血／再灌流障害（例えば、脳卒中、移植拒絶反応、心筋梗塞等）、喘息、巨細胞性動脈炎、前立腺炎、間質性膀胱炎、ブドウ膜炎、乾癬、多発性硬化症、全身性エリテマトーデスおよび敗血症を含む。本発明の薬学的組成物は、子宮内膜症の治療または抑制にも有用である。
【００４５】
従って、いくつかの実施形態において、本発明は、関節炎または子宮内膜症の患者を治療する方法を提供し、本方法は、該患者に、治療有効量の本発明の薬学的組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている治療法に使用するために、本発明の薬学的組成物を提供する。
【００４６】
本明細書において使用される「治療」、「治療すること」、「治療する」等の用語は、所望の薬理学的および／または生理学的作用を得ることを意味する。その作用は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという観点から予防的であってもよく、かつ／または疾患、障害および／またはその疾患に起因し得る有害作用の部分的または完全な安定化または治癒という観点から治療的であってもよい。本明細書において使用される「治療」という用語は、患者、特にヒトにおける、疾患または障害のあらゆる治療を含み、以下を含む。（ａ）疾患または障害または症状に罹患しやすいが、それを有すると診断されていない患者において、疾患または障害またはその症状の発生を予防すること；（ｂ）そのような疾患または障害の１つまたはそれ以上の症状を抑制すること、即ち、その進行を阻止すること；または疾患または障害の症状を緩和すること、即ち、疾患、障害またはその症状の後退を生じさせること。
【００４７】
「個体」、「被験者（subject）」、「宿主」および「患者」という用語は、交換可能に使用され、診断、治療または療法が必要とされる任意の対象、特にヒトを意味する。他の対象は、ウシ、イヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ等を含み得る。いくつかの好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００４８】
本明細書において使用される「投与する」または「与える(providing)」という用語は、ＥＲβ選択的リガンドを、好ましくは注射によって、好ましくは静脈注射によって、直接的に投与することを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される「ＥＲβ選択的リガンド」という用語は、ＥＲβおよびＥＲαへの結合親和力を測定する標準薬理試験法において、ＥＲβへのリガンドの結合親和力（ＩＣ50によって測定され、１７β−エストラジオールのＩＣ50はＥＲαとＥＲβとの間で３倍以下の違いである）が、ＥＲαへの結合親和力より少なくとも約１０倍高い化合物を意味する。参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６７９４４０３号および第６９１４０７４号参照。好ましい実施形態において、ＥＲβ選択的リガンドは、本明細書に記載される式Ｉ〜Ｖの１つ、好ましくはＥＲＢ−０４１または化合物１で示される。
【００５０】
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等である。アルキル基は、１〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個、または１〜約３個の炭素原子を含有し得る。いくつかの実施形態において、アルキル基は、４個までの下記の置換基によって置換することができる。本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、６個までの炭素原子を有するアルキル基を意味するものとする。
【００５１】
本明細書において使用される「アルケニル」は、１個またはそれ以上の二重炭素−炭素結合を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル等である。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、４個までの下記の置換基によって置換することができる。
【００５２】
本明細書において使用される「アルキニル」は、１個またはそれ以上の三重炭素−炭素結合を有するアルキル基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル等である。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、４個までの下記の置換基によって置換することができる。
【００５３】
本明細書において使用される「シクロアルキル」は、環化アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む非芳香族炭素環基を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロヘキシル）または多環式（例えば、２、３または４縮合環、架橋またはスピロ一価飽和炭化水素部分）であることができ、炭素原子は環系の内側または外側に位置している。シクロアルキル部分の任意の好適な環位置が、定義された化学構造に共有結合し得る。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デアニル、同族体、異性体等である。シクロアルキルの定義に含まれる他の物質は、シクロアルキル環に縮合した（即ち、それと共有する結合を有する）１つまたはそれ以上の芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン（インダニル）、シクロヘキサン（テトラヒドロナフチル）等のベンゾ誘導体である。
【００５４】
本明細書において使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ＯＨを指す。
【００５５】
本明細書において使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００５６】
本明細書において使用される「シアノ」は、ＣＮを指す。
【００５７】
本明細書において使用される「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等である。アルコキシ基は、１〜約２０個、１〜約１０個、１〜約８個、１〜約６個、１〜約４個、または１〜約３個の炭素原子を含有し得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、４個までの下記の置換基によって置換することができる。
【００５８】
本明細書において使用される「ペルフルオロアルコキシ」という用語は、式−Ｏ−ペルフルオロアルキルで示される基を示す。
【００５９】
本明細書において使用される「ハロアルキル」は、１個またはそれ以上のハロゲン置換基を有するアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5、ＣＨＦ2、ＣＣｌ3、ＣＨＣｌ2、Ｃ2Ｃｌ5等である。全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基は、「ペルハロアルキル」と呼ぶことができる。ペルハロアルキル基の例は、ＣＦ3およびＣ2Ｆ5である。
【００６０】
本明細書において使用される「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基を指す。
【００６１】
本明細書において使用される「アリール」は、芳香族炭素環式基を指し、単環式または多環式芳香族炭化水素、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等を含む。いくつかの実施形態において、アリール基は６〜約２０個の炭素原子を有する。
【００６２】
本明細書において使用される「複素環」は、５〜１０個の環原子を有し、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ環原子を有する単環式芳香族または非芳香族環系を指す。いくつかの実施形態において、１つまたはそれ以上の環窒素原子は本明細書に記載されている置換基を有することができる。
【００６３】
本明細書において使用される「アリールアルキル」または「アラルキル」は、−アルキル−アリールの式で示される基を指す。好ましくは、アリールアルキル基のアルキル部分は、低級アルキル基、即ち、Ｃ1-6アルキル基、より好ましくはＣ1-3アルキル基を意味する。アラルキル基の例は、ベンジルおよびナフチルメチル基である。
【００６４】
本明細書のさまざまの箇所において、本発明の化合物の置換基が、群または範囲で示されている。本発明は、そのような群および範囲の構成員の、全ての個々の部分組合せを含むことを明確に意図している。例えば、「Ｃ1-6アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル等を個々に示すことを明確に意図している。
【００６５】
本発明によれば、治療は、併用療法を含み得る。本明細書において使用される「併用療法」は、治療を必要とする患者が、本発明のＥＲβ選択的リガンドと組み合わせた他の薬剤または治療モダリティによって治療されるかまたはそれを与えられることを意味する。この併用療法は、患者が先ず１つの療法で治療され、次に他の療法で治療される逐次療法であることができ、または２つまたはそれ以上の治療モダリティが同時に与えられる。好ましくは、ＥＲβ選択的リガンドと組み合わせて行われる治療モダリティは、ＥＲβ選択的リガンドの治療活性を妨げない。
【００６６】
特定の疾患状態または障害の治療または抑制のために投与される場合、有効量は、使用される特定化合物、投与方法、治療される症状およびその重症度、ならびに治療される個体に関係した種々の身体的要因に依存して、変化し得るものと理解される。本発明の組成物の有効投与は、約５μｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇのＥＲβ選択的リガンドの一日用量を送達すると推定される。推定一日用量は、投与経路、および投与される化合物の種類によって変化すると考えられる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、被投与者の血流に、非経口的に（静脈内、腹腔内および皮下注射を含む）投与することができる。
【００６８】
本発明の組成物と共に使用するのに好適な付加的な種々の賦形剤は、当分野において公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985に記載され、これは、参照により全体が本明細書に組み込まれる。
【００６９】
キット
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている疾患または障害の治療に有用な本発明の組成物を含むキットを提供する。キットは、容器、および容器上のまたは容器に付随するラベルまたは添付文書を含む。好適な容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ等である。容器は、種々の材料、例えばガラスまたはプラスチックから形成することができる。容器は、選択範囲の疾患または障害の治療に有効な本発明の組成物を保持または含有し、滅菌アクセスポートを有し得る（例えば、容器は、皮下注射針によって突き刺すことができるストッパーを有する静脈溶液バッグまたはバイアルであってもよい）。その製品は、薬学的に許容される希釈緩衝液、例えば、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖液を有する第二容器をさらに含み得る。それはさらに、他の緩衝剤、希釈剤、フィルタ、針およびシリンジを含む商業的および使用者観点から望ましい他の物質も含み得る。
【００７０】
本発明を、特定の実施例によって、さらに詳しく記載する。以下の実施例は、例示の目的で示され、本発明を決して限定するものではない。当業者は、本質的に同じ結果を得るために変更または調整することができる種々の非臨界パラメータを容易に認識する。本明細書に記載されている全ての刊行物、特許出願、特許および他の文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例１】
【００７１】
１５％ ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）／０．０６Ｎ ＮａＯＨ ｐＨ９．１中に１０ｍｇ／ｍＬの化合物１を含有する１００ｍＬの水性配合物の調製
１．  １．０ｇの化合物１を、風袋計量した容器に入れた。
２．  １５．００ｇのＨＰＢＣＤを、計量し、容器に移した。
３．  ８２．３５ｇの注射用滅菌水を、容器に添加した。
４．  ６．２５ｇ（６ｍＬ）の１Ｎ ＮａＯＨを、容器に添加した。
５．  容器の内容物を連続攪拌によって混合して、固形物を溶解させた。化合物１を完全に溶解させるまでに、３０分までを要したと考えられる。
６．  溶解が終了した際に、ｐＨが約９．０〜９．３であることを確認した。
７．  次に、溶液をＭｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｍｉｌｌｅｘ−ＧＶ  ０．２２ｕ  ＰＶＤＦフィルタで濾過した。
８．  次に、最終ｐＨが９．１であることを再確認した。
【００７２】
配合物の組成を下記の表１に示す。
【００７３】
【表１】
2009526851.tif 000010
【００７４】
好ましくは、前記の配合物を１ｍＬ／ｋｇの最大投与量で使用する。
【００７５】
より少ない投与量またはより多い投与量の投与のためにより低い濃度を得るために、１０ｍｇ／ｍＬの前記配合物を、好ましくはＤ５Ｗ（水中５％のブドウ糖）で、希釈することができる。希釈配合物は、２４時間以内で使用することが好ましい。配合物を２４時間より長く使用する場合は、４℃で保存すべきである。一般に、配合物は、室温で保存した場合は１日間使用することができ、４℃で保存した場合は７日間使用することができる。
【００７６】
いくつかの実施形態において、配合物は、貯蔵寿命を延ばすために、１つまたはそれ以上の防腐剤をさらに含有することができる。例示的防腐剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton Pa., 1985に記載され、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【実施例２】
【００７７】
化合物１の薬学的組成物の溶解度
化合物１は、低いpＨにおいて比較的不溶性である（溶解度特性についての図１参照）。化合物１は、高いpＨにおいて可溶性にすることができるが、ＩＶ投与は、約７．３５〜７．４５のｐＨを有する血漿の緩衝環境において、希釈時の薬剤の沈殿の高リスクを呈する。これは、静脈炎、即ち静脈の炎症を生じ得る（Yalkowsky et al., J. Pharm Sci, 87(7)1998, p.787-796参照）。従って、本発明の組成物が、化合物１の溶解度の何らかの向上（これは、静脈炎の傾向を減少させる）を示すかを評価するために、実験を行った。
【００７８】
ｐＨ９および１０．３において１５％ ＨＰＢＣＤを用いて配合した場合に、化合物１は、ｐＨ６．３〜７．６において１５％ ＨＰＢＣＤを用いて配合した化合物１の遊離酸形態と比較して、それぞれ１０倍および３０倍の溶解度の増加を示した。例えば、図２は、量が変化するＨＰＢＣＤを用いて配合した化合物１の遊離酸形態の溶解度を示し、図３は、ｐＨ９およびｐＨ１０．３の両方において、量が変化するＨＰＢＣＤを用いて配合した化合物１のイオン化形態の溶解度を示す。
【００７９】
注射時の化合物１沈殿のリスクを評価するために、系列希釈試験も行った。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を、希釈剤および血液モデルとして使用した。従って、化合物１の１０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ９．２）および３０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１０．５）組成物（両方とも１５％ ＨＰＢＣＤを有する）を、実施例１に記載した方法によって調製した。次に、溶液をＰＢＳで系列的に希釈した。希釈後２分間にわたって、ＰＢＳ溶液を、何らかの沈殿物について観察した（２分の間隔は、血流における完全希釈に充分である）。何らかの沈殿物の存在を、各希釈溶液について記録した。表２および表３は、それぞれ、１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬ組成物についての試験結果を示し、図４は、化合物１の濃度における、希釈の作用を示す。１０ｍｇ／ｍＬ溶液は、希釈時に、より低い沈殿傾向を示し、おそらく、より高いＨＰＢＣＤと化合物１の比率によると考えられる。図４は、化合物１の濃度が、投与した際の血流における完全希釈に充分な時間にわたって、水溶性より高く維持されることを示す。
【００８０】
【表２】
2009526851.tif 000011
【００８１】
【表３】
2009526851.tif 000012
【実施例３】
【００８２】
化合物１の薬学的組成物の化学安定度
１５％ＨＰＢＣＤを用いてｐＨ９．２において配合した化合物１の薬学的組成物を、４℃、２５℃および４０℃で６ヶ月間保存した。各保存組成物を、１ヶ月、２ヶ月および６ヶ月において安定度について試験した。表４に示すように、各組成物の効力(Potency)を測定し、劣化による不純物の濃度をＨＰＬＣによって測定した。６ヶ月（２５℃）における劣化は、ＨＰＢＣＤを使用しない比較可能配合物（５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍＭグリシン緩衝液、ｐＨ１１）について３日間のみで見られる劣化と同等であり、該比較可能組成物は３日間で０．３４％の分子量（ＭＷ）５５６不純物を示した。
【００８３】
【表４】
2009526851.tif 000013
【００８４】
本出願は、２００６年２月１４日に出願された米国仮特許出願第６０／７７３０２８号の優先権を主張し、当該仮出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【００８５】
本明細書に記載した他に、本発明の種々の改変が、先の記載から当業者に明らかである。そのような改変も添付の特許請求の範囲に含まれるものとする。本出願に引用された書籍および特許を含む各刊行物および文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】増加するｐＨに伴う、化合物１の水溶性を表す。
【図２】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の増加する濃度に伴う、化合物１の非イオン化形態の水溶性を表す。
【図３】ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の増加する濃度に伴う、ｐＨ９．０および１０．３における、化合物１のイオン化形態の水溶性を表す。
【図４】リン酸緩衝生理食塩水を血液モデルとして使用して、１５％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を含有する化合物１の１０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ９．２）および３０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１０．５）溶液における、系列希釈の作用を表す。ｙ軸は化合物１の濃度を表し、ｘ軸は溶液のｐＨを表す。菱形および円形の点は、化合物１の１０ｍｇ／ｍＬおよび３０ｍｇ／ｍＬ溶液のデータ点を表し、三角の点は化合物１の水溶性を表す。
【図１】
2009526851.tif 000027
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2009526851.tif 000033
2009526851.tif 000034
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