(57)【要約】  本明細書に記載されるステントグラフトなどの医療器具は、好ましくは、少なくとも一部が金属製生体吸収性材料から形成された支持フレームに取り付けられた管状の再構築可能なグラフト材料を具備する。再構築可能なグラフト材料は、好ましくは、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）などの細胞外マトリックス材料を含む。グラフトに取り付けられた支持フレームは、好ましくは生体吸収性マグネシウム合金である。デバイスは、経皮送達カテーテルから末梢血管身体脈管内に移植され得る。
2009508644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
管状のルーメンを画定するグラフト材料に取り付けられた、金属製生体吸収性材料を含む支持フレームを備える、身体脈管内に移植される医療器具。
【請求項２】
前記金属製生体吸収性材料が、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛およびケイ素からなる第１の群から選択される、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記生体吸収性材料が、マグネシウムおよび１種類以上の金属を含む生体吸収性合金である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記合金が、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛、およびケイ素からなる第１の群から選択される第１の金属と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、およびマンガンからなる群から選択される第２の金属とを含む、請求項３に記載の医療器具。
【請求項５】
前記生体吸収性合金が、リチウム−マグネシウム、ナトリウム−マグネシウム、および亜鉛−チタンからなる群から選択される、請求項３に記載の医療器具。
【請求項６】
前記生体吸収性合金が金を更に含む、請求項３に記載の医療器具。
【請求項７】
前記金属製生体吸収性材料がマグネシウムを少なくとも９０％含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項８】
前記金属製生体吸収性材料が更に、イットリウムを約３．７％〜５．５％含む、請求項７に記載の医療器具。
【請求項９】
前記金属製生体吸収性材料が更に、希土類材料を約１．５％〜４．４％含む、請求項８に記載の医療器具。
【請求項１０】
前記金属製生体吸収性材料が、イットリウム０．７〜４．３％、希土類金属２．４〜４．４％、ジルコニウムおよびマグネシウムが少なくとも０．４％からなり、前記希土類金属がネオジム２．０〜２．５％を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１１】
前記支持フレームが径方向に圧縮された形状から径方向に拡張された形状に可動であり、前記医療器具の前記径方向に拡張された状態の直径が少なくとも約４ｍｍである、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１２】
前記支持フレームが約１〜１０％の弾性リコイルを有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１３】
前記金属製生体吸収性材料が、マグネシウムと、アルミニウム約０．１％〜約２％を含む、請求項２に記載の医療器具。
【請求項１４】
前記金属製生体吸収性材料が更に、希土類金属を最大約１％まで含む、請求項１３に記載の医療器具。
【請求項１５】
前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１６】
前記グラフト材料が小腸粘膜下組織を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１７】
前記グラフト材料が、約１０ミクロン〜１００ミクロンのサイズの複数の穴を画定する穿孔された部位を有する、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１８】
前記金属製生体吸収性材料が、マグネシウム及び、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛、イットリウムおよびケイ素からなる群から選択される１種類以上の金属を含有する第１の生体吸収性合金を含み、前記金属製生体吸収性材料が更に、アルミニウム、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、金、マンガン、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、およびルテチウムからなる群から選択される少なくとも１種類の金属を含み、前記支持フレームが約１〜１０％の弾性リコイルを有し、前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料と生理活性剤を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項１９】
金属製生体吸収性材料を含む支持フレームを提供する工程であって、前記支持フレームが実質的に管状の内部ルーメンを画成する工程、および、グラフト材料を前記支持フレームに取り付ける工程であって、前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む工程を含む、身体脈管内に移植される医療器具の製造方法。
【請求項２０】
身体脈管内に医療器具を脈管内移植する工程を含む治療方法であって、前記医療器具が、金属製生体吸収性材料を含み、実質的に管状の内部ルーメンを画成する支持フレームと；前記支持フレームに取り付けられ、細胞外マトリックス材料を含む管状のグラフト材料とを備える方法。
【請求項２１】
支持フレームを有する医療器具の製造方法であって、前記デバイスは、身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用されることが意図されており、前記支持フレームが金属製生体吸収性材料で形成されることを特徴とする方法。
【請求項２２】
管状のルーメンを画成するグラフト材料を前記支持フレームに取り付ける工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記デバイスが生体吸収性材料からなる、請求項２１又は請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用される医療器具の製造のための金属製生体吸収性材料の使用。
【請求項２６】
前記製造が、前記金属製生体吸収性材料で形成された支持フレームに、管状ルーメンを画成するグラフト材料を取り付ける工程を含む、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
前記デバイスが生体吸収性材料からなる、請求項２５又は請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む、請求項２６に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、身体脈管に移植される医療器具に関する。より詳細には、本発明は、生体吸収性材料を含む移植可能な医療器具フレームに関する。
【背景技術】
【０００２】
身体脈管の管腔内に医療器具を送達するために、様々な移植可能な医療器具、および、これらのデバイスを経カテーテル移植する最小侵襲法が開発されてきた。これらのデバイスは有利には脈管内に、例えば、移植カテーテルから挿入される。移植可能な医療器具は、閉塞した又は狭窄した身体脈管を開いた状態に保つステントとして機能することができる。このようなデバイスは、身体脈管の管腔内に移植されるように構成された拡張可能なフレームと、フレームに取り付けられたグラフト材料を備えることができる。医療器具を身体脈管内に移植し、その中でステント機能を提供することにより、末梢血管疾患などの様々な症状、および、血液透析フィステル（婁孔）の形成又は補強を改善することができる。
【０００３】
末梢血管疾患（ＰＶＤ）は、主に５０歳以上の男女が罹る様々な病的状態を有する病気である。下肢の末梢血管疾患は、無症候の患者から、切断および四肢欠損に至ることがある慢性の重症虚血肢（ＣＬＩ）を有する患者まで様々な臨床的症状を引き起こし得る。重症虚血肢は患者の機能的状態や生活の質を下げることがあり、心臓血管性の死亡や病的状態の増加と関連することがある。重症虚血肢は、遠位塞栓、外部圧縮、又は急性血栓症などの急性症状を伴う慢性症状となることがある。今日のますます老齢化しつつある人口に対して推定された発症率によれば、米国では１０００万人もの人々がＰＶＤに罹る可能性がある（ベッカーＧＪ、マクレニーＴＥ、コヴァックスＭＥら、「一般人および医師の末梢動脈疾患の認識向上の重要性、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ．、１３（１）：７〜１１頁（２００２年１月））。人口が老齢化するにつれ、家庭医はますます多くの患者が下肢ＰＶＤの症候を訴えることに直面する可能性がある。全国的なスクリーニングプログラムであるレッグズ・フォー・ライフ（Ｌｅｇｓ  ｆｏｒ  Ｌｉｆｅ）によって毎年スクリーニングされる約６０，０００人のほぼ４人のうち１人は、下肢ＰＶＤのリスクが中〜高程度であると考えられ、診断のために初期診療医に紹介される（データは、心臓血管およびインターベンショナルラジオロジー学会（Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ）により収集）（（非特許文献１））。
【０００４】
慢性の重症虚血肢は、臨床的症候だけでなく血流障害の客観的測定によっても定義され得る。診断の基準は、次のどちらか１つを含む：（１）２週間を越える再発性の安静時足部痛で、鎮痛剤の常用を必要とし、５０ｍｍＨｇ以下の足首の収縮期血圧若しくは３０ｍｍＨｇ以下のつま先の収縮期血圧を伴うもの、又は（２）類似の血行動態計測値を有する足又はつま先の難治性創傷又は壊疽。糖尿病の患者では血行力学的パラメータの信頼性が低いことがあるが、その理由は、動脈壁石灰化によって血圧測定の加圧帯による圧縮が弱められ、実際のレベルよりも大きい収縮期血圧測定値が得られる可能性があるためである。虚血性の安静時痛は母趾球および趾球の灼熱痛と従来記載されており、それは、夜、患者の就寝時に悪化する。重力の助けによる足への流れが失われるため、痛みは横臥姿勢によって悪化する。虚血性の安静時痛は、組織が心臓から最も遠くにあり、動脈閉塞の遠位にある足で起こる。虚血性の安静時痛を有する患者は、重力により増加する血流を回復し、痛みを緩和するために、ベッドの縁に脚をぶらぶらさせるか又はリクライナーで寝なければならないことが多い。快適さを求めて脚をぶら下がった姿勢に保つ患者は、脚や足首にかなりの浮腫が現れていることが多い。難治性創傷は、通常、適切に足に合わない靴によって生じた足の外傷又は損傷の領域に見られる。創傷は、定期的な包帯交換、外傷の回避、感染の治療、および壊死組織の切除などの保存療法を４〜１２週間試行して効果が現れない場合、一般に難治性であると考えられる。灌流組織最も乏しい部位に自然発生的な壊死が生じるほど血液供給が少ないとき、つま先に壊疽の発生が見られることがある。
【０００５】
末梢血管疾患の治療および予後は、病変の部位、病変のタイプ（狭窄又は閉塞、病変の長さ）、動脈からの流出量、および臨床病状などの病変および患者の特徴の影響を受ける可能性がある（（非特許文献２））。大腿膝窩動脈疾患のバルーン拡張の５年開存率の推定値は、閉塞および重症虚血を有する患者の１２％という低さから、狭窄および跛行を有する患者の６８％までの範囲にわたる（（非特許文献３））。大腿膝窩動脈疾患のバイパス手術は、より高い長期開存率だけでなく、より高い処置罹患率、死亡率、およびより長い入院期間と関連付けられいた（（非特許文献４））。
【０００６】
移植可能なフレームおよび取り付けられたグラフト材料を備える移植可能な医療器具は、また、血液透析フィステルの形成又は修復を提供するように構成されてもよい。慢性腎不全を有する患者は、定期的な血液透析を必要とする可能性がある。これらの患者は、透析のための高流量部位を設けるため、腕に脈管アクセスグラフトが外科的に配置されていることが多い。時間が経つにつれ、アクセスは、内膜過形成（瘢痕組織）の形成のため狭くなって塞がる（閉塞する）可能性がある。機能が損なわれた又は閉塞した透析アクセスグラフトは、アクセスフローを再開するために侵襲的処置を必要とするため、又は、グラフト放棄若しくは再手術のため、透析患者に罹患、不快感、又は不都合を引き起こす可能性がある。不全が起こるとき、国立腎臓財団ガイドラインによれば、放射線治療医は、通常、透析のためのフィステルを再開しアクセスを回復するため、バルーン血管形成術を実施する。腎移植の候補ではない、又は適合する臓器提供者を確保できない多くの患者は、一生、血液透析に依存し得る。この状況のため、透析アクセスを長期的に必要とし、それを使用することになり得る。開存し機能が良好な透析フィステルを維持することは、透析を受ける患者の長期的治療における臨床上の困難な問題である。透析を受ける人たちが入院する原因は、フィステル機能不全および血栓症を含む脈管アクセス問題によるものであった。
【０００７】
本来のフィステル又はグラフト機能不全および血栓症は、外科的血栓摘出術および修正、又は、バルーン血管形成術（経皮経管血管形成術（ＰＴＡ））、血栓溶解、および機械的血栓摘出術などの経皮的方法を使用して治療することができる。移植可能なステントグラフトとして構成された医療器具の移植は、脈管アクセスの開存性を延長させ、慢性腎不全を有する患者の罹患率および死亡率を減少させることができる。
【０００８】
様々な移植可能な医療器具を移植カテーテルから様々な身体脈管内に脈管内挿入することができる。身体脈管内のこのような望ましくない症状を治療し、修復するために、管腔内医療器具を配置するための侵襲性が最小限の方法および機器が開発されてきた。遠隔の導入位置と移植部位との間を連通する血管内を通される送達カテーテルデバイスを使用して、管腔内医療器具を身体脈管内の治療箇所まで導入し、身体脈管内の治療箇所で送達カテーテルデバイスから放出することができる。管腔内医療器具を脈管内の治療箇所で配備し、脈管から送達デバイスを抜去し、医療器具を脈管内に保持し、脈管機能の持続した改善を提供するか又は脈管開存性を増加させることができる。しかし、血管内への医療器具の移植は、移植部位の近位の血管内での炎症又は血栓形成の発生により合併症を来し得る。金属又は生体安定ステントなどの身体脈管内に留置されるフレームの移植に伴って、炎症反応の高い発生が見られることがある。移植された医療器具上に血栓が形成されると、医療器具の機能が損なわれる、又は他の合併症が生じる可能性がある。
【０００９】
脈管内プロテーゼの表面に血餅又は血栓が形成されると、どちらの場合もプロテーゼの意図された性能が低下し、更には身体脈管内での望ましい流体流が不所望に制限されるか又は妨げられる可能性がある。血栓症および体内の移植可能なデバイス上に血小板が蓄積するのを抑制又は防止することは、体内、特に血管内での医療器具の継続した機能を促進するのに重要である。移植後の血栓症および移植可能な医療器具プロテーゼの表面での血小板の蓄積によって、多くの移植可能な医療器具の開存率が不所望に減少し得る。例えば、血栓症および脈管内ステントグラフト内での血小板の蓄積によって、脈管内プロテーゼにより画成される導管が閉塞され得る。多くの要因が血栓症や移植されたプロテーゼの表面での血小板の蓄積の一因となり得る。脈管内プロテーゼを形成する１種類又は複数種類の材料の特性が、望ましくないレベルの移植後血栓形成又は移植されたデバイス上での血小板の蓄積が起こる可能性の一因となり得る、１つの重要な要因であると考えられる。
【００１０】
移植可能な医療用、又はその一部は、幾つかの用途では、有利には生体吸収性材料を含むことができる。移植された医療器具が限られた期間しか医療上必要とされないとき、所望の時間、典型的にはおよそ最大約３ヶ月までの期間が経過した後、身体脈管内で消失するように医療器具を設計することができる。に生体吸収性材料を含むと、身体脈管内に移植した後の期間中に支持フレームの全部又は一部の分解又は吸収が可能になり得る。例えば、一時的な機能を果たす移植物を将来外科的に摘出することを回避するため、又は、フレームの一部が吸収されるにつれ経時的に変化する移植後の特性（フレームの剛性など）を有する医療器具を提供するため、生体吸収性支持フレームを使用することができる。２、３ヶ月後に血管内で消失する移植可能なフレームを提供するため、ポリ（乳酸）等の生分解性ポリマーから形成された医療器具が移植された。しかし、脈管内移植生分解性ポリマーフレームは、望ましくないほど高い血栓形成の発生率（（非特許文献５））および「顕著な炎症反応」と特徴付けられたもの（（非特許文献６））に関連付けられた。生分解性ポリマーステントは、また、頻繁な虚脱（ｃｏｌｌａｐｓｅ）又は動的運動を受ける傾向がある身体脈管を刺激し得る金属ステントよりも大きい耐径方向圧縮性を有し得る。大腿動脈、膝窩動脈、又は腸骨動脈などの末梢血管は、血液の流動中および身体運動中に動的運動を受ける可能性がある。
【００１１】
最近、生体吸収性であるが金属支持フレームによって提供される機械的耐久性の利点の幾つかを依然として提供する金属材料が開発されてきた。例えば、（特許文献１）（ボルツ（Ｂｏｌｚ）ら）および（特許文献２）（ゲロルド（Ｇｅｒｏｌｄ）ら）、（特許文献３）（ハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）ら）、（特許文献４）（ヒューブライン（Ｈｅｕｂｌｅｉｎ）ら）、（特許文献５）（ワース（Ｗｉｒｔｈ）ら）、（特許文献６）（ゲロルド（Ｇｅｒｏｌｄ）ら）、および（特許文献３）（ハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）ら）は、身体脈管内に、特に冠状動脈内に移植した時に吸収される様々な金属材料から形成された医療器具を開示している。これらの医療器具の多くは、マグネシウム合金を含む生体吸収性冠状動脈ステントである。
【００１２】
生体吸収性マグネシウム合金の移植により、所望のレベルの径方向可撓性を有する低血栓形成性材料を提供することができる。ブタの冠状動脈内のステントが、（非特許文献７）によって報告された。マグネシウムは、炎症および血栓症に関わる細胞事象で、ある一定の役割をすると考えられる。例えば、マズール（Ｍａｚｕｒ）らは、最近、細胞外マグネシウム濃度の増加が炎症反応の減少（（非特許文献８））、および、前炎症性、前血栓性、および前アテローム発生性環境の発生による内皮機能不全の促進における低マグネシウムの直接的役割（（特許文献９））と関連付けられたと報告した。更に、別の報告では、トフト（Ｔｏｆｔ）らは、「マグネシウムが試験管内と試験管外の両方で血小板凝集を減少させることが分かり、この抗血小板作用は動脈血栓症の予防に有利となり得る」ことを見出した（（非特許文献１０））。
【００１３】
幾つかの医療用途では、ステントグラフトの移植は有利となり得る。ステントグラフトは、典型的にはフレームと、フレームに取り付けられたグラフト材料を含む。フレームは、管状グラフト材料に取り付けられたシヌソイド状のフープ部材であってもよい。典型的には、ステントグラフトは、管状の流体導管を画成するように管状の可撓性材料に取り付けられた複数の支柱とベンドを備える金属フレーム部材から形成される。多くの症状の治療のために、グラフト材料が再構築可能な（ｒｅｍｏｄｅｌａｂｌｅ）材料を含み、経時的に組織の侵入（ｉｎｇｒｏｗｔｈ）と身体脈管内でのグラフト材料の吸収を可能にすることが望ましい。移植された再構築可能な材料は、その上に新しい組織が成長するようにマトリックス又は支持体を提供し、再構築可能な材料は、デバイスが移植される身体に吸収される。この再構築プロセス中の一般的事象としては、広範にわたる血管新生、肉芽間葉細胞（ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ  ｃｅｌｌｓ）の増殖、移植された再構築可能な材料の生分解／吸収、および免疫拒絶の欠如が挙げられる。このプロセスにより、身体からの自己細胞は、医療器具の再構築可能な部分を置換することができる。様々な再構築可能な材料が移植可能な医療器具に使用可能である。天然由来又は合成のコラーゲン材料を使用して、移植可能な医療器具に再構築可能な表面を提供することができる。細胞外マトリックス材料などの天然由来又は合成のコラーゲン材料は、別の部類の再構築可能な材料であり、例えば、粘膜下組織、腎被膜、硬膜、心膜、漿膜、および、腹膜又は基底膜材料が挙げられる。細胞外マトリックス材料の１つの具体例は、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。移植されたとき、ＳＩＳは再構築されることができ、ホストに移植された時、内因性組織の成長を誘導することができる。
【００１４】
抗血栓性を有する生体吸収性材料を含む支持フレームと再構築可能なグラフト材料を有する医療器具が必要とされている。好ましくは、医療器具は、細胞外マトリックス材料に取り付けられた生体吸収性金属フレームを有する移植可能なステントグラフトとして構成される。特に、所望の期間後に身体脈管内で完全に生体吸収され得る、脈管内移植可能なステントグラフトは、ＰＶＤ又はＣＬＩなどの症状の治療に特に望ましい。
【特許文献１】米国特許第６，２８７，３３２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／０２６６０４１Ａ１号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００９８１０８Ａ１号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００２／０００４０６０Ａ１号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／００７９０８８Ａ１号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２００６／００６４１６０Ａ１号明細書
【特許文献７】米国特許第６，２０６，９３１号明細書
【特許文献８】米国特許第４，１１６，７３１号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００４／００９２４４０号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００５／０１９１３３３号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２００５／０１４８５８５号明細書
【特許文献１２】ＥＰ−Ａ−０４６３７５６号明細書
【特許文献１３】ＥＰ−Ａ−０５２６００４号明細書
【特許文献１４】国際公開第９３／０６１０４号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第９３／０７１４９号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９３／１２０９５号パンフレット
【特許文献１７】国際公開第９４／０５６６１号パンフレット
【特許文献１８】国際公開第９４／００４５３号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第９８／４９１６６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９９／５４３３３号パンフレット
【特許文献２１】ＥＰ−Ａ−０９９５７５１号明細書
【特許文献２２】国際公開第００／２４７４５号パンフレット
【特許文献２３】ＥＰ−Ａ−０９９５７５０号明細書
【特許文献２４】国際公開第９５／１９９７８号パンフレット
【特許文献２５】国際公開第９９／２４４３３号パンフレット
【特許文献２６】国際公開第９３／０７１２４号パンフレット
【特許文献２７】米国特許出願第１０／６３９，２２５号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２００４／００３４４０９Ａ１号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２００４／０３４４０９号明細書
【特許文献３０】米国特許第６，５０８，８３３号明細書
【特許文献３１】米国特許第６，２００，３３６号明細書
【特許文献３２】米国特許出願第１０／７２１５８２号明細書
【特許文献３３】米国特許出願第１０／６４２，３７２号明細書
【特許文献３４】米国特許出願第１０／２９４，９８７号明細書
【特許文献３５】米国特許第６，７３０，０６４号明細書
【特許文献３６】米国特許第６，６３８，３００号明細書
【特許文献３７】米国特許第６，５９９，２７５号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，５６５，５９７号明細書
【特許文献３９】米国特許第６，５３０，９５１号明細書
【特許文献４０】米国特許第６，５２４，３３６号明細書
【特許文献４１】米国特許第６，４６４，７２０号明細書
【特許文献４２】米国特許第６，４４７，５４０号明細書
【特許文献４３】米国特許第６，４０９，７５２号明細書
【特許文献４４】米国特許第６，３８３，２１６号明細書
【特許文献４５】米国特許第６，３５８，２２８号明細書
【特許文献４６】米国特許第６，３３６，９３８号明細書
【特許文献４７】米国特許第６，３２５，８１９号明細書
【特許文献４８】米国特許第６，２９９，６０４号明細書
【特許文献４９】米国特許第６，２９３，９６６号明細書
【特許文献５０】米国特許第６，０９６，０７０号明細書
【特許文献５１】米国特許第６，０４２，６０６号明細書
【特許文献５２】米国特許第５，８００，４５６号明細書
【特許文献５３】米国特許第５，７５５，７７７号明細書
【特許文献５４】米国特許第５，６３２，７７１号明細書
【特許文献５５】米国特許第５，５２７，３５４号明細書
【特許文献５６】米国特許第５，５０７，７７１号明細書
【特許文献５７】米国特許第５，５０７，７６７号明細書
【特許文献５８】米国特許第５，４５６，７１３号明細書
【特許文献５９】米国特許第５，４４３，４９８号明細書
【特許文献６０】米国特許第５，３９７，３３１号明細書
【特許文献６１】米国特許第５，３８７，２３５号明細書
【特許文献６２】米国特許第５，５３０，６８３号明細書
【特許文献６３】米国特許第５，３３４，２１０号明細書
【特許文献６４】米国特許第５，３１４，４７２号明細書
【特許文献６５】米国特許第５，３１４，４４４号明細書
【特許文献６６】米国特許第５，２８２，８２４号明細書
【特許文献６７】米国特許第５，０４１，１２６号明細書
【特許文献６８】米国特許第５，０３５，７０６号明細書
【特許文献６９】米国特許出願第１０／７０６，７１７号明細書
【特許文献７０】米国特許第４，９０２，５０８号明細書
【特許文献７１】米国特許第５，５５４，３８９号明細書
【特許文献７２】米国特許第５，９９３，８４４号明細書
【特許文献７３】米国特許第６，０９９，５６７号明細書
【特許文献７４】米国特許第６，３７５，９８９号明細書
【特許文献７５】米国特許出願公開第２００４／０１８００４２Ａ１号明細書
【特許文献７６】米国特許出願公開第２００４／０１３７０４２Ａ１号明細書
【特許文献７７】国際公開第９８／２５６３７号パンフレット
【特許文献７８】ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／２２７２７
【特許文献７９】国際公開第９８／２６２９１号パンフレット
【特許文献８０】ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／２２７２９
【特許文献８１】国際公開第９８／２５６３６号パンフレット
【特許文献８２】ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／２３０１０
【特許文献８３】米国特許第４，９５６，１７８号明細書
【特許文献８４】米国特許出願第６０／０３２，６８３号明細書
【特許文献８５】米国特許出願第１１／０３８，５６７号明細書
【特許文献８６】米国特許出願公開第２００５／０１５９８０４Ａ１号明細書
【特許文献８７】米国特許出願第１１／０５６，６７５号明細書
【特許文献８８】米国特許出願公開第２００５／０１４９１６７Ａ１号明細書
【特許文献８９】米国特許第５，６９３，０８５号明細書
【非特許文献１】ベッカーＧＪ（Ｂｅｃｋｅｒ  ＧＪ）、マクレニーＴＥ（ＭｃＣｌｅｎｎｙ  ＴＥ）、コヴァックスＭＥ（Ｋｏｖａｃｓ  ＭＥ）ら、「一般人および医師の末梢動脈疾患の認識向上の重要性（Ｔｈｅ  ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ  ｏｆ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｐｕｂｌｉｃ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃｉａｎ  ａｗａｒｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ  Ｒａｄｉｏｌ．、１３（１）：７〜１１頁（２００２年１月）
【非特許文献２】ドルマンディＪＡ（Ｄｏｒｍａｎｄｙ  ＪＡ）、ラザフォードＲＢ（Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ  ＲＢ）、「末梢動脈疾患（ＰＡＤ）の管理：ＴＡＳＣ作業部会（Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ（ＰＡＤ）：ＴＡＳＣ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）」、Ｊ  Ｖａｓｃ  Ｓｕｒｇ、３１（１ｐｔ２）：Ｓ１０３〜Ｓ１０６（２０００年）
【非特許文献３】ハニンクＭＧＭ（Ｈｕｎｉｎｋ  ＭＧＭ）、ウォンＪＢ（Ｗｏｎｇ  ＪＢ）、ドナルドソンＭＣ（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ  ＭＣ）、メイエロヴィッツＭＦ（Ｍｅｙｅｒｏｖｉｔｚ  ＭＦ）、ハリントンＤＰ（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＤＰ）、「大腿膝窩動脈疾患の経皮的および外科的血管再生の開存結果（Ｐａｔｅｎｃｙ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ａｎｄ  ｓｕｒｇｉｃａｌ  ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｆｅｍｏｒｏｐｏｐｌｉｔｅａｌ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）」、Ｍｅｄ  Ｄｅｃｉｓ  Ｍａｋｉｎｇ、１４：７１〜８１頁（１９９４年）
【非特許文献４】ハニンクＭＧＭ（Ｈｕｎｉｎｋ  ＭＧＭ）、ウォンＪＢ（Ｗｏｎｇ  ＪＢ）、ドナルドソンＭＣ（Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ  ＭＣ）、メイエロヴィッツＭＦ（Ｍｅｙｅｒｏｖｉｔｚ  ＭＦ）、ド・フリースＪＡ（ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＪＡ）、ハリントンＤＰ（Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ＤＰ）、「大腿膝窩動脈疾患の血管再生、決定および費用効果分析（Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｆｅｍｏｒｏｐｏｐｌｉｔｅａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，  Ａ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｓｔ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ）」、米国医師会誌（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃ．）、２７４：１６５〜１７１頁（１９９５年）
【非特許文献５】Ｔ．スサワ（Ｔ．Ｓｕｓａｗａ）ら、「成犬体内における生分解性冠動脈内ステント（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｄｏｇｓ）」、米国心臓病学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．）、２１：４８３Ａ（１９９３年）
【非特許文献６】Ａ．コロンボ（Ａ．Ｃｏｌｏｍｂｏ）ら、「生分解性ステント、『使命の達成と消失』（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｓｔｅｎｔｓ，‘Ｆｕｌｆｉｌｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｔｅｐｐｉｎｇ  Ａｗａｙ’）」、循環（Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）１０２：３７１〜３７３頁（２０００年）
【非特許文献７】ワクスマン（Ｗａｋｓｍａｎ）ら、「ブタの冠状動脈内の生体吸収性マグネシウム合金ステントの安全性と有効性（Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｂｉｏａｂｓｏｒｂａｂｌｅ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｌｏｙ  ｓｔｅｎｔｓ  ｉｎ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉｅｓ）」、カテーテル心臓血管インターベンション（Ｃａｔｈｅｔｅｒ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｉｎｔｅｒｖ．）、２００６年９月１２日［印刷前に電子出版；ＰｕｂＭＥＤ  ＰＭＩＤ：１６９６９８７９］
【非特許文献８】マズール（Ｍａｚｕｒ）ら、「マグネシウムと炎症反応：潜在的な生理病理学的意味（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｈｙｓｉｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」、Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２００６年４月１９日；［印刷前に電子出版；ＰｕｂＭＥＤ  ＰＭＩＤ：１６７１２７７５］
【非特許文献９】マズール（Ｍａｚｕｒ）ら、「低マグネシウムが内皮細胞機能不全を促進する：アテローム性動脈硬化症、炎症、および血栓症に対する意味（Ｌｏｗ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）」、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ＡＣＴＡ、１６８９（１）：１３−２１頁、２００４年５月２４日
【非特許文献１０】Ｇ．トフト（Ｇ．Ｔｏｆｔ）ら、「動脈血栓症の予防において静脈内におよび局所的に適用されたマグネシウム（Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ  ａｎｄ  ｔｏｐｉｃａｌｌｙ  ａｐｐｌｉｅｄ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）」、Ｔｈｒｏｍｂ  Ｒｅｓ．９９（１）：６１−９頁（２０００年７月１日）
【非特許文献１１】ヒューブライン（Ｈｅｕｂｌｅｉｎ）ら、「マグネシウム合金の生体腐食：心臓血管移植法の新原理（Ｂｉｏｃｏｒｒｏｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  ａｌｌｏｙｓ：ａ  ｎｅｗ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）」、心臓（Ｈｅａｒｔ）、８９：６５１〜６５６頁（２００３年）
【非特許文献１２】ケイ，Ｊ．Ｅ．（Ｋａｙ，Ｊ．Ｅ．）「ペプチジルプロリルシス−トランス異性化酵素のＦＫ５０６−結合蛋白質（ＦＫＢＰ）族における構造−機能関係（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＦＫ５０６−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  （ＦＫＢＰ）  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｒｏｌｙｌ  ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅｓ）」、生化学誌（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、３１４：３６１〜８５頁（１９９６年）
【非特許文献１３】ゴールド，Ｂ．Ｇ．（Ｇｏｌｄ，Ｂ．Ｇ．）「ＦＫ５０６および神経再生におけるイムノフィリンの役割（ＦＫ５０６  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ  ｉｎ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）」、分子神経生物学（Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．）、１５：２８５〜３０６頁（１９９７年）
【非特許文献１４】ジョスト（Ｊｏｓｔ）ら、「ＦＫ５０６投与後の末梢神経再生の加速（Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ＦＫ５０６  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、Ｒｅｓｔｏｒ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、１７：３９〜４４頁（２０００年）
【非特許文献１５】ガラート（Ｇａｌａｔ）およびメトカルフェ（Ｍｅｔｃａｌｆｅ）、ペプチジルプロリンシス／トランス異性化酵素（Ｐｅｐｔｉｄｙｌｐｒｏｌｉｎｅ  ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅｓ）、Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、６３：６７〜１１８頁、１９９５年
【非特許文献１６】マークス，Ａ．Ｒ．（Ｍａｒｋｓ，Ａ．Ｒ．）、イムノフィリンの細胞機能（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｌｉｎｓ）、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．、７６：６３１〜４９頁、１９９６年
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、身体脈管内に移植される医療器具に関する。本発明の好ましい実施形態は、再構築可能なグラフト材料に取り付けられた金属製生体吸収性材料を含むフレームを具備する医療器具に関する。フレームは、任意の好適な形状を有することができ、複数の相互接続された支柱とベンド、又は織られた管状構造を具備してもよい。好ましくは、フレームは、フレームの表面に沿って配置された支柱間に複数の開口部を画成する実質的に管状の構造を有する。グラフト材料に取り付けられた１種類以上の金属を含む生体吸収性材料を含む医療器具を記載することにより、医療器具を説明する。グラフト材料は、好ましくは細胞外マトリックス材料などの再構築可能な材料である。
【００１６】
金属製生体吸収性材料は、医療器具に幾つかの所望の特性を提供し得る。第一に、身体脈管内で支持フレームがバルーン拡張した時、望ましいほど低レベルの弾性リコイルを提供し、それによって配備中の支持フレームの過度の拡張によって生じ得る身体脈管の外傷を軽減する、金属製生体吸収性材料を含む支持フレーム組成物が開示される。第二に、金属生体吸収性支持フレームは、より小さい径方向の力を提供し、身体脈管の圧縮に応じた医療器具の径方向の圧縮を可能にすると同時に、脈管の開存性を維持し、身体脈管内での医療器具の移動を防止し得る。より小さい径方向の力を有する医療器具フレームは、身体脈管が径方向の圧縮およびねじれを冠状動脈系よりも大きく受ける傾向がある末梢血管系に配置するのに特に望ましい。第三に、支持フレーム組成物は、約２ヶ月、３ヶ月、又は４ヶ月内など、所望の期間が経過するうちに身体脈管内で完全に消失するように配合され得る。フレームの消失速度は、金属製生体吸収性材料の組成を変えることによって変更され得る。金属製生体吸収性材料が再構築可能なグラフト材料に取り付けられているとき、医療器具は、グラフト材料の再構築により身体脈管セグメントの自己再生を提供し得る。支持フレームは、再構築プロセス中、グラフト材料に支持体を提供し、再構築、並びにグラフト材料内での、およびグラフト材料を貫通する組織成長を可能にする形状にグラフト材料を維持した後、体内で消失し得る。例えば、管状細胞外マトリックス材料に取り付けられた金属生体吸収性支持フレームを備えるステントグラフトは、金属製生体吸収性材料の消失に十分な期間が経過した後にフレームが存在しなくてもグラフト材料の形状に適合する身体脈管セグメントを形成するため、所望の期間、身体脈管内に移植され得る。第四に、支持フレーム組成物は、放出時に体内で有益に機能する１種類以上の金属成分を含んでもよい。例えば、マグネシウムの存在は、血栓形成の減少に関連付けられた。幾つかの金属生体吸収性組成物は、身体脈管内で支持フレームが消失する時、治療上有益な量のマグネシウムを放出し得る。更に、金属製生体吸収性材料から金属種が放出されると、細胞外マトリックス材料などの取り付けられたグラフト材料内での再構築プロセスが改善又は促進され得る。従って、金属製生体吸収性材料は、以下の利点、即ち：低血栓形成性支持フレームを提供すること、移植時に望ましいほど低レベルの弾性リコイルを提供すること、脈管の開存性を維持すると同時にデバイスの移動を防止するのに望ましい量の径方向の力を提供するが依然として身体脈管の幾らかの望ましいレベルの可撓性圧縮を可能にして炎症又は外傷を減少させること、所望の期間が経過するうちに身体脈管内で支持フレームを消失させること、および、取り付けられた細胞外マトリックスグラフト材料の再構築などの身体脈管内での望ましい生物学的プロセスを促進すること又はグラフト材料若しくは支持フレームと接触する身体脈管の炎症を減少させること、の１つ以上の任意の組み合わせを提供する医療器具を提供し得る。
【００１７】
金属製生体吸収性材料は、本明細書に開示される様々な組成物を含むことができる。好ましくは、金属製生体吸収性材料としては、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛およびケイ素からなる第１の群から選択される１種類以上の材料が挙げられる。また、第１の群から選択されるものを含む金属製生体吸収性材料の混合物および合金も提供される。
【００１８】
支持フレームは、好ましくはマグネシウムを含有する生体吸収性金属を含む。生体吸収性金属は、また、マグネシウム、イットリウム、希土類金属、ジルコニウムおよび／又はリチウムを含むこともできる。好ましくは、希土類金属はネオジムである。１つの好ましい生体吸収性金属組成物は、マグネシウム少なくとも約９０％、イットリウム約３．５％〜約６．０％、および希土類金属約１．５％〜約５．０％から形成された合金であり、任意にジルコニウム又はリチウムを約１％含む。第１の実施形態では、身体脈管内に移植される医療器具は、金属製生体吸収性材料を含む。好ましくは、支持フレームは、管状ルーメンを画成するグラフト材料に取り付けられており、ステントグラフトを形成する。金属製生体吸収性材料は、２種類以上の金属の合金であってもよい。
【００１９】
第１の実施形態の一態様では、金属製生体吸収性材料は、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛、およびケイ素からなる第１の群からの材料と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、およびマンガンからなる第２の群から選択される材料との合金であってもよい。第１の群からの金属製生体吸収性材料は、血液又は間質液に曝された時、保護酸化物被膜を形成し得る。第２の群からの材料は、酸化物被膜の溶解を促進するため、好ましくは血液又は間質液に可溶である。合金の組成を変えることによって、金属製生体吸収性材料の生体吸収速度、物理的特性、および表面構造を調整することができる。更に、金属製生体吸収性材料の合金又は混合物に金などの他の金属又は非金属成分を添加してもよい。幾つかの好ましい金属製生体吸収性材料合金組成物としては、リチウム−マグネシウム、ナトリウム−マグネシウム、および亜鉛−チタンが挙げられ、これらは任意に更に金を含むことができる。
【００２０】
フレーム自体、又はフレームの任意の部分は１種類以上の金属製生体吸収性材料から製造されることができ、１種類以上の非金属製生体吸収性材料並びに様々な非生体吸収性材料を更に含むことができる。生体吸収性材料をフレーム全体に又はその任意の局部に様々な方法で分布させることができる。幾つかの実施形態では、フレームは、「コア」材料として生体吸収性材料又は非生体吸収性材料を含むことができ、それを他の材料で少なくとも部分的に包囲することができる。フレームは、非生体吸収性コア材料の表面の全部又は一部に積層された複数の生体吸収性材料を有することもできる。フレームは、生体吸収性材料と非生体吸収性材料の両方を有する表面を備えることもできる。
【００２１】
医療器具は、例えば、ステントグラフト又は被覆された支持フレームを形成するようにフレームに取り付けられたグラフト材料を更に具備することができる。管状のフレームに同心状に接触する円筒状外側および／又は内側スリーブを形成するように、１種類以上のグラフト材料をフレームに取り付けることができる。好ましくは、フレームに取り付けられた材料は再構築可能な材料を含む。移植された再構築可能な材料は、その上に新しい組織が成長するようにマトリックス又は支持体を提供する。再構築可能な材料は、デバイスが移植される体内に吸収されてもよい。再構築プロセス中の一般的事象としては、広範にわたる血管新生、肉芽間葉細胞の増殖、および、移植された再構築可能な材料の生分解／吸収が挙げられる。望ましくは、再構築プロセスは実質的に免疫拒絶が起こらない。このプロセスにより、身体からの自己細胞は、医療器具の再構築可能な部分を置換することができる。１つの特に好ましいグラフト材料は、（特許文献７）（クック（Ｃｏｏｋ）ら）に開示されているグラフトプロテーゼ材料などの細胞外マトリックス材料である。
【００２２】
医療器具は、例えば、様々なタイプの送達カテーテルを使用して管腔内送達され、バルーン拡張などの従来の方法で拡張されることができる。支持フレームは、好ましくは径方向に圧縮された形状から径方向に拡張された形状に移動可能であり、任意の好適な直径を有してもよい。医療器具は、好ましくは、身体脈管内で圧縮された送達形状から拡張された配備形状にバルーン拡張されるように構成される。例えば、径方向に拡張された状態で少なくとも約４ｍｍの直径を有するステントグラフトとして医療器具を構成することができる。好ましくは、支持フレームは、移植中、身体脈管の望ましくない外傷を最小限にする弾性リコイルを有する。望ましくは、支持フレームの弾性リコイルは、１５％未満、好ましくは１０％以下、最も好ましくは約４〜８％以下である。
【００２３】
他の実施形態は、グラフト材料をフレームに取り付ける方法などの本明細書に記載される医療器具の製造方法を提供する。第２の実施形態では、医療器具の製造方法を提供する。医療器具は、好ましくは身体脈管内に移植されるように構成される。製造方法は、好ましくは：金属製生体吸収性材料を含む支持フレームを提供する工程であって、支持フレームが実質的に管状の内部ルーメンを画成する工程と、グラフト材料を支持フレームに取り付ける工程であって、グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む工程とを含む。第２の実施形態の別の態様では、支持フレームを有する医療器具の製造方法を提供し、デバイスは、身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用されることが意図されており、支持フレームが金属製生体吸収性材料で形成されることを特徴とする。好ましくは、デバイスは細胞外マトリックス材料などの生体吸収性材料からなる。他の態様は、身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用される医療器具を製造するための、金属製生体吸収性材料の使用に関する。使用又は製造方法は、金属製生体吸収性材料で形成された支持フレームに、管状ルーメンを画成するグラフト材料を取り付ける工程を含んでもよい。別の態様では、医療器具は、生体吸収性材料からなってもよく、又は医療器具は細胞外マトリックス材料に取り付けられた金属製生体吸収性材料からなってもよい。
【００２４】
更に別の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の医療器具を移植する工程を含む、被験者（動物であっても又はヒトであってもよい）の治療方法を提供する。第３の実施形態では、治療方法を提供する。好ましくは、末梢血管疾患の治療に関する方法を提供する。治療方法は、身体脈管内に医療器具を脈管内移植する工程を含み、ここで、医療器具は、金属製生体吸収性材料を含み、実質的に管状の内部ルーメンを画成する支持フレームと、細胞外マトリックス材料を含み支持フレームに取り付けられた管状のグラフト材料とを備える。静脈、動脈、胆管、尿管、身体通路又は消化管の一部などの任意の好適な身体脈管に本明細書に記載の医療器具を送達する方法も提供する。幾つかの実施形態では、極低プロファイルで、圧潰された直径が小さく、且つ可撓性が大きい圧縮された送達形状を有するフレームを有する医療器具は、様々な身体脈管を通って小さい又は蛇行した経路を進むことが可能となり得る。低プロファイルの医療器具は、また、管状動脈、頚動脈、動脈瘤（ｖａｓｃｕｌａｒ  ａｎｅｕｒｙｓｍｓ）、並びに、末梢動脈および静脈（例えば、腎臓、腸骨、大腿、膝窩、鎖骨下、大動脈、頭蓋内など）に有用となり得る。他の非脈管用途としては、胃腸管、十二指腸、胆管、食道、尿道、生殖管、気管、および呼吸（例えば、気管支）管が挙げられる。これらの用途は、任意に医療器具を被覆するシースを具備してもよい。
【００２５】
本発明は、特許請求の範囲に入る他の実施形態、および全ての実施形態の変形を含み、本出願人らによって作成された特許請求の範囲によってのみ制限される。以下の本発明の実施形態の詳細な説明および添付の図面を参照することによって、本発明を更に理解することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下の詳細な説明および添付の図面は、本発明の様々な例示的実施形態を説明および図示する。説明および図面は、当業者が本発明を製造し、使用することを可能にするのに役立つ。
【００２７】
本発明は、金属製生体吸収性材料を含む身体脈管内に移植される医療器具、医療器具の製造方法、および医療器具を使用する治療方法を提供する。
【００２８】
本明細書で使用する時、「移植可能」の用語は、医療器具が身体脈管内などの体内の位置に配置され得ることを指す。更に、「移植」および「移植された」の用語は、身体脈管内などの体内の位置に医療器具を配置することを指す。
【００２９】
本発明は、身体脈管内に移植される医療器具に関する。より具体的には、本発明の好ましい実施形態は、金属製生体吸収性材料を含むフレームを具備する医療器具に関する。
【００３０】
体内に挿入され、後に消失し得る多数の異なる種類の材料が当該技術分野で知られている。「生体吸収性」の用語は、本明細書では、溶解、分解、吸収および排泄など、どの機構で消失が起こり得るかに関わらず、体内に移植した時、消失するように選択された材料を指すのに使用される。「生体吸収性」又は「生分解性」の用語は、別途明記されない限り、材料又はその分解性生物が移植部位からの流体輸送又は細胞活動（例えば、食作用）などの生物学的事象によって除去され得ることを指すのに、本明細書では同義に使用される。「生体吸収性」の用語は、吸収性、生体吸収性、および生分解性を包含するように以下の説明で使用されるにすぎず、他の部類の材料を排除することを含意しない。
【００３１】
「非生体吸収性」材料は、実質的に生体吸収されることなく体内に残存するポリマー又はコポリマーなどの材料を指す。
【００３２】
本明細書で使用する時、「身体脈管（ｂｏｄｙ  ｖｅｓｓｅｌ）」の用語は、以下に限定されないが、血管、食道、腸、胆管、尿道、および尿管の通路を含む、流体を運ぶ任意の身体通路管腔を意味する。
【００３３】
「合金」の用語は、２種類以上の金属で、又は、組み合わせられる材料の１種類以上の原子が合金の別の材料の原子間の格子間位置を置換し得る若しくは占め得る材料を形成するように、例えば、化学的若しくは物理的相互作用で組み合わせられる金属と非金属で構成された物質を指す。合金は、典型的には、合金を形成するために組み合わせられる材料とは異なる物理的および／又は化学的特性を有する。一緒に融解され、溶融時に互いに溶解することを含む様々な方法で合金を形成することができるが、溶融プロセスは、材料が「合金」の用語の範囲に入るための必要条件ではない。当該技術分野で理解されているように、合金は、典型的にはその成分とは異なる物理的又は化学的特性を有する。
【００３４】
「混合物」の用語は、２種類以上の物質の組み合わせを指し、その中で各物質はそれ自体の化学的独自性および特性を有する。
【００３５】
「フレーム」および「支持フレーム」の用語は、身体脈管の管腔内に移植され得るか又は移植されるように構成され得る構造を指すのに、本明細書では互換的に使用される。好ましくは、フレームはステントとして機能する。本明細書で使用する時、「ステント」は、血管、リンパ管、尿管、胆管、又は消化管の一部の内部部分を含む、体内の所定の位置に組織を保持するのに使用される任意の構造である。「ステントグラフト」は、本明細書で使用する時、グラフト材料に取り付けられた支持フレームを指す。
【００３６】
「グラフト材料」の用語は、本明細書で使用する時、例えば、ステントグラフトを形成するために、支持フレームに取り付けることができる可撓性材料を指す。グラフト材料は、任意の好適な形状を有することができるが、好ましくは管状の人工脈管を形成する。本明細書に記載の生物由来の又は合成の材料を含む、任意の好適な材料からグラフト材料を形成することができる。
【００３７】
（医療器具の形状）
本発明は、金属製生体吸収性材料を含む移植可能なフレームを具備する医療器具に関する。好ましい実施形態は、グラフト材料に取り付けられた移植可能な金属生体吸収性支持フレームを両方具備する医療器具に関する。最も好ましくは、グラフト材料は再構築可能な材料である。
【００３８】
好ましくは、医療器具は、実質的に円筒状の内部ルーメンを画成する管腔内移植可能なフレームを具備する。フレームは、取り付けられたグラフト材料のための支持フレームとして機能することができる。一実施形態では、グラフト材料は、医療器具の外（非ルーメン（ａｂｌｕｍｉｎａｌ））側に配置される。図１Ａは、管状支持フレーム２０と、支持フレーム２０の外側に取り付けられたグラフト材料３０とを備える第１の医療器具４０の組立分解図１０である。直線状の接続部材２４と屈曲した接続部材２６とを具備する一連の長手方向接続部材で長手方向に接続された複数のシヌソイド状フープ部材２２で支持フレーム２０を形成することができる。長手方向の接続部材２４、２６は、支持フレーム２０の長軸に実質的に平行に配置された直線状又は弓形の部材を含む任意の好適な形状を有することができる。支持フレーム２０は、任意の好適な寸法を有することができるが、望ましくは約１００〜１，０００μｍ、好ましくは約１００〜５００μｍの厚さを有し得る。支持フレーム２０は、複数のシヌソイド状フープ材料２２と長手方向の接続部材を形成するように、チューブに複数の開口部がレーザー切削されている押し出された生体吸収性金属材料（マグネシウム合金など）から形成されてもよい。支柱とベンドの断面積は好ましくは実質的に一定である。或いは、支柱とベンドの一部は、他の支持フレーム部分より大きい断面積を有してもよい。しかし、好ましくは、支持フレームの支柱又はベンドの最大断面積は、最小断面積の約３倍以下、より好ましくは２倍以下である。
【００３９】
支持フレーム２０の外側の周囲に嵌合する再構築可能な材料のスリーブとしてグラフト材料３０を構成し、医療器具４０アセンブリを形成することができる。別の実施形態では、医療器具は支持フレームと、支持フレーム２０の内（ルーメン）側に取り付けられたグラフト材料とを具備する。グラフト材料は、好ましくは材料のスリーブ又はリングとして構成される。任意に、医療器具は、支持フレームに取り付けられた複数のグラフト材料を具備することができる。図１Ｂは、医療器具９０アセンブリを形成するための管状の支持フレーム７０、第１のグラフト材料６０、および第２のグラフト材料８０を備える第２の医療器具９０の組立分解図５０である。図１Ａに記載されている支持フレーム２０を参照して、支持フレーム７０を説明することができる。第２のグラフト材料８０は、支持フレーム７０の外（非ルーメン）側に取り付けられるスリーブとして構成され得る。支持体は、好ましくは、グラフト材料は再構築可能な材料である。
【００４０】
第２のグラフト材料８０は、支持フレーム７０の外（非ルーメン）側に取り付けられるスリーブとして構成され得る。第２のグラフト材料８０は、支持フレーム７０の内部に取り付けられる内部グラフト材料として構成され得る。第１のグラフト材料６０を身体脈管内の流体流と接触するように構成することができ、第２のグラフト材料８０を身体脈管の壁と接触するように構成することができる。第１のグラフト材料６０および第２のグラフト材料８０は任意の好適な厚さを有することができるが、好ましくは約５〜約２００ミクロンの厚さである。
【００４１】
一実施形態では、医療器具は、膝窩下（ｉｎｆｒａｐｏｐｌｉｔｅａｌ）動脈などの身体脈管内に移植される脈管ステントとして構成される。別の実施形態では、医療器具は血液透析フィステル内に移植されるように構成される。
【００４２】
任意に、グラフト材料又は支持フレーム中に１種類以上の生理活性物質（ｂｉｏａｃｔｉｖｅｓ）を含むことができる。好ましくは、グラフト材料と支持フレームは、体内で再構築可能なおよび／又は生体吸収性の材料を含む。グラフト材料および支持フレーム、並びに生理活性物質の複数の例示的実施例を後述する。
【００４３】
（金属製生体吸収性材料）
第１の実施形態では、移植可能なフレームは、マグネシウム、チタン、ジルコニウム、ニオブ、タンタル、亜鉛およびケイ素からなる第１の群から選択される金属製生体吸収性材料を含む。また、第１の群から選択されるものを含む、金属製生体吸収性材料の混合物および合金も提供される。例えば、（特許文献１）（ボルツ（Ｂｏｌｚ）ら）に記載されているように、亜鉛−チタン合金などの第１の群の材料の様々な合金を金属製生体吸収性材料として使用することもできる。
【００４４】
金属製生体吸収性材料を選択することによって、又は２種類以上の金属製生体吸収性材料の合金を形成することによって合金の物理的特性を制御することができる。例えば、チタンの重量パーセンテージは０．１％〜１％の範囲であってもよく、これは結晶亜鉛の脆性を減少させることができる。理論に拘泥されるわけではないが、チタンの添加によってＺｎ１５Ｔｉ相が形成されると考えられる。別の実施形態では、０．１％〜２％の重量パーセンテージで金を亜鉛−チタン合金に添加することができ、その結果、材料が硬化するときに粒度が更に小さくなり、材料の引張強度が更に改善される。これらの材料を、医療器具支持フレームを具備する医療器具の支持フレームに組み込むことができる。
【００４５】
幾つかの実施形態では、金属製生体吸収性材料は、第１の群からの材料と、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、鉄、およびマンガンからなる第２の群から選択される材料との合金であってもよい。第１の群からの金属製生体吸収性材料は、血液又は間質液に曝された時、保護酸化物被膜を形成することができる。第２の群からの材料は、酸化物被膜の溶解を促進するため、好ましくは血液又は間質液に可溶である。また、第２の群から選択されるもの、および、第１の群と第２の群からの材料の組み合わせを含む、金属製生体吸収性材料の混合物および合金も提供される。これらの金属製生体吸収性材料に関する更なる詳細は、（特許文献１）（ボルツ（Ｂｏｌｚ）ら）に見られ、この特許は参照によりその内容全体が本明細書に援用される。
【００４６】
第２の実施形態では、フレームは、マグネシウムを含有する生体吸収性金属組成物を含む。好ましい生体吸収性金属組成物はマグネシウムを少なくとも約８０％又はそれより多く含有し、それにはマグネシウムを８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれより多く（これらの間の０．１％刻みのマグネシウム含有量を含む）有する組成物が含まれる。マグネシウムは、炎症または血栓の形成の発生を有益に減少させると考えられ、身体脈管内での細胞外マトリックス材料の再構築プロセスに有益であると考えられる。マグネシウム含有生体吸収性金属材料は、また、イットリウムを約３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、５．５％、若しくは６．０％、又はこれらの組成の間の任意の０．１％間隔、含むこともできる。生体吸収性金属は、また、希土類金属を約１．０％、１．５％、２．０％、２．５％、３．０％、３．５％、４．０％、４．５％、５．０％、又は約５．０％含むこともできる。希土類金属としては、ランタノイド系希土類金属（ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム、ルテチウム）およびアクチノイド系希土類金属（アクチニウム、トリウム、プロトアクチニウム、ウラン、ネプツニウム、プルトニウム、アメリシウム、キュリウム、バークリウム、カリホルニウム、アインスタイニウム、フェルミウム、メンデレビウム、ノーベリウム、およびローレンシウム）が挙げられる。好ましくは、希土類金属はランタノイド系希土類金属である。最も好ましくは、希土類金属はネオジムである。マグネシウム含有生体吸収性金属材料はジルコニウム又はリチウムをおよそ最大約１％まで含むこともでき、それにはジルコニウム０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、および１．０％が含まれる。
【００４７】
金属製生体吸収性材料の溶解速度は、合金の組成に応じて様々となり得る。体内での金属製生体吸収性材料の溶解速度は、好適な塩濃度を含む様々な試験溶液中での腐食速度を測定することによって推定され得る。例えば、ＡＳＴＭ  Ｂ１１７塩水噴霧試験で約０．０１〜０．５０、好ましくは０．１〜０．２ｍｇ／ｃｍ２／日の腐食速度、又は、海水浸漬で約０．１ｍｇ／ｃｍ２／日が好適な腐食速度である。他の実施形態は、体内での腐食速度および溶解速度がより速い又はより遅いステントを提供する。例えば、（非特許文献１１）によれば、生体吸収性マグネシウム合金ＡＥ２１から形成される冠状動脈ステントは、ブタの冠状動脈内に移植して５６日後に大部分消失した。マグネシウム合金は、定常状態反応：Ｍｇ＋２Ｈ２Ｏ＝Ｍｇ（ＯＨ）２＋Ｈ２により分解し、それによって水素を発生すると考えられる。
【００４８】
生分解性移植物の径方向の強度が低レベルである方が治癒プロセスは改善され得る。支持フレームは、好ましくは、グラフト材料によって画成される管状ルーメンの開存性を維持するのに十分な径方向の強度を有し、リコイルが最小限である。支持フレームの径方向の強度は、好ましくは、脈管の平滑筋細胞の望ましくない増殖の誘導を防止するほど十分低い。また、動脈内にある損傷を受け易いプラークに過剰な機械的ストレスを与えると、脂質粒子の組織によって血流中に血栓の形成が誘導されることがあり、これは急性梗塞症状に繋がることがある。
【００４９】
１つの特に好ましい生体吸収性金属は、イットリウム３．７〜４．３％、希土類金属２．４〜４．４％（ネオジムを少なくとも２．０〜２．５％含み、好ましくはイッテルビウム、エルビウム、ジスプロシウムおよびガドリニウムを更に含む）、ジルコニウム少なくとも０．４％、およびマグネシウム残部から本質的になるマグネシウム合金である。マグネシウム含有生体吸収性金属材料の他の実施例を後述するが、それはマグネシウムと以下の材料を含む：
１．イットリウム３〜６％、希土類金属（例えば、ランタン）１〜５％；
２．イットリウム３．７〜４．３％、希土類金属（好ましくは、ランタン）２．４〜４．４％；
３．ＷＥ４３（イットリウム３．７〜４．３％、ネオジム２．４〜４．４％、ジルコニウム０．４〜１．％、亜鉛０〜０．２％、およびマグネシウム残部）；
４．イットリウム３．７〜５．５％、希土類金属（好ましくは、ランタン）１．５〜４．４％；
５．イットリウム４．０〜５．０％、希土類金属（好ましくは、ランタン）１．５〜４．０％；
６．イットリウム４．７５〜５．５０％、希土類金属（好ましくは、ランタン）１．５〜４．０％；
７．イットリウム３〜６％、希土類金属（好ましくは、ランタン）１〜５％、ネオジム２〜２．５％；
８．イットリウム３〜６％、希土類金属（好ましくは、ランタン）１〜５％、リチウム０．１５〜２．００％、ジルコニウム０．４〜１．０％、亜鉛０．００４〜０．２００％；
９．イットリウム４．１％、ランタン３．１％、ネオジム２．２％、リチウム０．１５％、ジルコニウム０．５５％、亜鉛０．１０％、マグネシウム９１．６％；
１０．イットリウム５．１％、ランタン２．８％、ネオジム２．０％、リチウム０．２％、ジルコニウム０．７％、亜鉛０．２％、およびマグネシウム９０．８％；
１１．ネオジム０〜５％、リチウム０〜４０％、鉄０〜５％；
１２．アルミニウム２〜５％、希土類金属（好ましくは、ネオジム）１〜４％、リチウム０〜１２％；
１３．アルミニウム２％、希土類金属（好ましくは、ネオジム）１％、リチウム６〜１２％；
１４．アルミニウム２〜４％、希土類金属（好ましくは、ネオジム）１〜２％、リチウム０〜８％；
１５．アルミニウム８．５〜９．５％、亜鉛０．４５〜０．９０％、およびマンガン０．１５〜０．４０％；
１６．アルミニウム４．５〜５．３％、希土類金属（好ましくは、ネオジム）０〜５％、リチウム３０〜４０％。
先に列挙した例示的組成物では、マグネシウムの量が特に表記されていない限り、組成物に任意の好適な量のマグネシウムを添加することができる。パーセンテージは全て、合金組成物の総重量に対する重量で計算されている。合金成分の好ましい重量パーセンテージがゼロを含む場合、合金中のその成分の存在は任意選択的である（即ち、「０％」では、成分は合金中に存在しない）。好ましくは、重量による組成物の残部はマグネシウムであるが、極微量の他の材料も添加してよい。好適な市販の生体吸収性マグネシウム金属合金としては、ＷＥ４３、ＡＺ９１Ｄ、ＡＭ５０Ａ、ＡＥ４２、およびＡＥ２１（アルミニウム原子２％および希土類元素Ｃｅ，Ｐｒ、Ｎｄ１％とマグネシウム）が挙げられる。
【００５０】
他の好ましい生体吸収性金属組成物は、マグネシウム少なくとも約９０％、イットリウム約３．７％〜約５．５％、および希土類金属約１．５％〜約４．４％から形成され、任意にジルコニウム又はリチウム約１％を含む合金である。好適な金属生体吸収性金属の例は、２００３年１１月１１日に出願され、参照によりその内容全体が本明細書に援用される（特許文献３）（ハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）ら）に開示されている。
【００５１】
医療器具支持フレームに好適な他の金属製生体吸収性材料。例えば、一実施形態では、金属製生体吸収性材料は、マグネシウム−リチウム比６０：４０のリチウムとマグネシウムとの合金を含む。亜鉛などの他の成分を添加することにより、リチウム：マグネシウム合金の疲労耐久性を任意に向上させることができる。別の実施形態では、医療器具支持フレームは、ナトリウム−マグネシウム合金を含む。参照によりその内容全体が本明細書に援用される（特許文献１）（ボルツ（Ｂｏｌｚ）ら）は、好適な生体吸収性金属材料の他の実施例を提供する。
【００５２】
例えば、金属製生体吸収性材料は、亜鉛とカルシウムを少なくとも２１：１の重量比で含む合金であってもよい。任意に、合金は、非金属リンを最大約３％まで更に含んでもよい。別の好適な生体吸収性材料は、Ｔｉ重量パーセンテージが０．１％〜１％のＺｎＴｉ合金である。任意に、ステントがＺｎＡｕＴｉ合金からなるように、Ｔｉ重量パーセンテージを一定にしたまま金を０．１％〜２％の重量パーセンテージで添加することができる。１つの好ましい生体吸収性金属支持フレーム材料は、アルミニウムを最大約２％まで（アルミニウム約０．１％〜約２％など）有するマグネシウム合金を含み、任意に希土類（例えば、セリウム、プラセオジム、ネオジム、およびプロメチウム等）を最大約１％まで更に含む合金である。或いは、金属支持フレーム上の実質的に純粋な亜鉛金属コーティングから生体吸収性材料を形成してもよく、ここで亜鉛コーティングは、体内で酸化物を形成することなく溶解するように構成される。例えば、ステンレス鋼金属支持フレーム上に亜鉛を電気メッキすることによって亜鉛コーティングを施してもよい。望ましくは、支持フレームは、ステントの別の部分に金コーティングを更に備えてもよく、それはまた電気メッキ又はレーザー溶接で施されてもよい。金コーティングされたフレーム部分が存在すると、身体脈管内に移植した時、活性溶解（ａｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎｇ）が起こることがあり、それは、例えば、フレームの亜鉛部分の電気メッキによって施されてもよい。
【００５３】
フレーム自体又はフレームの任意の部分は、１種類以上の金属製生体吸収性材料から製造されることができ、１種類以上の非金属製生体吸収性材料、並びに様々な非生体吸収性材料を更に含むことができる。生体吸収性材料をフレーム全体に、又はその任意の局部に様々な方法で分布させることができる。幾つかの実施形態では、フレームは生体吸収性材料又は非生体吸収性材料をコア材料として含むことができ、それを少なくとも部分的に他の材料で包囲することができる。フレームは、非生体吸収性コア材料の表面の少なくとも一部に配置された複数の生体吸収性材料を有することもできる。フレームは、生体吸収性材料を含む領域と、非生体吸収性材料から形成された他の表面とを有する表面積を備えることもできる。
【００５４】
好ましくは、フレームは、押出又は鍛錬マグネシウム合金である。押出マグネシウム合金は、鋳造よりも望ましい生理学的作用を提供すると考えられている。例えば、ハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）らは、（特許文献３）に、押出マグネシウム合金上での細胞の培養を促進する望ましい特性を有する押出マグネシウム合金を記載している。マグネシウムシートおよびプレート、押出異形材又は鍛造ビレットとして押し出すことにより、マグネシウム合金を製造することができる。押出マグネシウム合金は、好ましくは、好適な温度、押出比、および押出速度で形成され、これらは当業者によって最適化され得る。望ましくは、ビレット材は、好適な結晶粒微細化レベル、好ましくは約５０〜２００μｍとなるように製造され得る。或いは、鋳造などの他の方法で生体吸収性金属材料を形成してもよい。
【００５５】
マグネシウム合金の合成に関して参照により本明細書に援用される（特許文献８）（チクホバ（Ｔｉｋｈｏｖａ）ら）は、イットリウム、ネオジム、亜鉛、ジルコニウム、およびマグネシウムを含むマグネシウム合金を調製する１方法を記載している。例えば、マグネシウムを以下のようにマグネシウム−ジルコニウム、マグネシウム−ネオジム、およびマグネシウム−イットリウムを含有する母合金と一緒にるつぼ内で加熱してもよい。９７％以上の純度を有するイットリウムおよびネオジムから母合金を調製してもよい。亜鉛と一緒に好適な温度（約７６０℃）でマグネシウムを溶融した後、亜鉛とマグネシウム−ネオジム母合金を添加し、溶融させてもよい。次いで、３〜５分間攪拌しつつ、溶融物にマグネシウム−ジルコニウム母合金を一部ずつ添加してもよい。マグネシウム−イットリウム合金を約７５０〜７７０℃の温度で添加することができ、溶融物を精製してもよい。混合は好ましくは約１０分以内行われ、溶融物を約７３０℃の金型に注ぎ込み、合金を形成してもよい。約５３５℃で４〜８時間、固溶体に過剰な相を溶解させるために焼入れし、空気流中で冷却した後、１２時間２００℃でエージングさせることにより合金を熱処理してもよい。このような処理の後、ネオジムとイットリウムの約５０％以上が典型的には固溶体に入る。
【００５６】
異なる融点を有する金属合金を製造することもできる。例えば、押し出されたＷＥ４３合金は、約５６０〜６４０℃の融点を有し、好ましくは５２５℃で４〜８時間熱処理（Ｔ６）され、空気（又は熱水又はポリマークエンチ剤（ｐｏｌｙｍｅｒ  ｑｕｅｎｃｈ））中で冷却され、１６時間、２５０℃でエージングされ、空気冷却される。
【００５７】
（他の生体吸収性材料）
金属製生体吸収性材料に加えて、フレームは任意の数の生体吸収性ホモポリマー、コポリマー、又は生体吸収性ポリマーのブレンドから選択される生体吸収性材料を更に含むことができる。幾つかの実施形態では、医療器具フレームは、生体適合性生体吸収性ポリマー若しくはコポリマー；合成生体適合性非生体吸収性ポリマー若しくはコポリマー；又は、これらの組み合わせを含むことができる。一実施形態では、医療器具は、生体吸収性ポリマーでコーティングされた金属生体吸収性フレーム部分を備える。生体吸収性ポリマーコーティングは、金属製生体吸収性材料の溶解速度よりも速い速度で体内で溶解することができる。
【００５８】
幾つかの生体吸収性生体適合性ポリマーが医療器具に使用されるように開発され、食品医薬品局（ＦＤＡ）によって使用が認可されてきた。一般に、これらの材料は、生体内で数ヶ月間で生分解するが、幾つかのより結晶性の形態は、より緩速に生分解することができる。これらの材料は、整形外科用途、創傷治癒用途、および、繊維に加工された後、広く縫合に使用されてきた。より最近では、これらのポリマーの幾つかは、組織工学用途にも使用されてきた。所望の特性の組み合わせに応じて、様々な生体吸収性および生体適合性材料を使用し、本明細書に開示されている特定の実施形態に有用な医療器具フレームを製造することができる。適切な生体吸収性材料を選択することにより、可撓性、コンプライアンス、および生体吸収速度などの特性を選択することができる。生体吸収性ポリマーの特性は、使用されるコモノマー（含まれる場合）の性質および量、および／又はポリマーの調製に使用される重合手順に応じてかなり異なることがある。
【００５９】
様々なポリマーを医療器具の支持フレームに組み込んで、又はコーティングして使用することができる。これらには、ポリ−αヒドロキシおよびポリ−βヒドロキシポリエステル、ポリカプロラクトン、ポリグリコール酸、ポリエーテル−エステル、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリオキサエステル（ｐｏｌｙｏｘａｅｓｔｅｒｓ）を含むポリエステル；ポリホスファゼン；ポリ酸無水物；ポリトリメチレンカーボネートおよびポリ（イミノカーボネート）を含むポリカーボネート；ポリエステルアミド；ポリウレタン；ポリイソシアネート；ポリホスファジン（ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｉｎｅｓ）；ポリグリコール、ポリオルトエステルを含むポリエーテル；ポリエチレンオキサイドを含むエポキシポリマー；セルロース、キチン、デキストラン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、ポリグルコネート、ヒアルロン酸を含む多糖類；ポリアミノ酸、ポリエステル−アミド、ポリグルタミン酸、ポリリシン、ゼラチン、フィブリン、フィブリノーゲン、カゼイン、コラーゲンを含むポリアミドが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されない。
【００６０】
ＦＤＡによって認可された材料としては、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグラクチン（Ｐｏｌｙｇｌａｃｔｉｎ）９１０（９：１の比のグリコリド／ラクチド単位を含み、バイクリル（ＶＩＣＲＹＬ）（商標）としても知られる）、ポリグリコネート（９：１の比のグリコリド／トリメチレンカーボネート単位を含む）、ポリ（ε−カプロラクトン）、ポリ（ジメチルグリコール酸）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリジオキサノン、ポリ乳酸とポリエチレンオキサイドとのコポリマー、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリ（ε−カプロラクトン−ｃｏ−ｐ−ジオキサノン）、ポリ−Ｌ−グルタミン酸又はポリ−Ｌ−リシン、ポリヒドロキシバレレート、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、および、ポリ（カプロラクトン）、又はポリ（バレロラクトン）、ポリ（１，３−ジオキサン−２−オン）、ポリ（６，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２−オン）、ポリ（１，４−ジオキセパン−２−オン）、およびポリ（１，５−ジオキセパン−２−オン）が挙げられる。使用できるポリマーの他の例としては、（マクソン（ＭＡＸＯＮ）（商標）としても知られる）、およびポリジオキサノン（ＰＤＳ）が挙げられる。好適な生体吸収性材料の他の例としては：ポリ（グリコール酸）、ポリ（乳酸）が挙げられ、又は、フレーム上にはポリオルトカーボネート、ポリリシンなどのポリ（アミノ酸）、および、ポリ（フェノキシ−ｃｏ−カルボキシラトフェノキシホスファゼン）などの生分解性ポリホスファゼンが挙げられる。
【００６１】
フィブリン、フィブリノーゲン、エラスチン、グラフト材料、キトサン、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）、カラゲナン、コンドロイチン、ペクチン、アルギネート、アルギン酸、アルブミン、デキストリン、デキストラン、ゼラチン、マンニトール、ｎ−ハラミン（ｎ−ｈａｌａｍｉｎｅ）、多糖類、ポリ−１，４−グルカン、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン（ＨＥＳ）、ジアルデヒドデンプン、グリコーゲン、アミラーゼ、ヒドロキシエチルアミラーゼ、セルロース、アルキルセルロース（例えば、エチルセルロース）およびアルコキシセルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）などのセルロース誘導体、アミロペクチン、グルコソ−グリカン、脂肪酸（および、そのエステル）、ヒアルロン酸、プロタミン、ポリアスパラギン酸、ポリグルタミン酸、Ｄ−マンヌロン酸、Ｌ−グルロン酸、ゼインおよび他のプロアミン、アルギン酸、グアーガム、およびホスホリルコリン、並びにこれらのコポリマーおよび誘導体を含む、ある一定の天然起源のポリマーをフレーム中又はフレーム上に使用することもできる。
【００６２】
また、様々な架橋ポリマーヒドロゲルを使用してフレームを形成又はコーティングすることもできる。例えば、任意の好適なポリマー、好ましくはポリ（ヒドロキシアルキル（メタ）アクリレート）、ポリエステル、ポリ（メタ）アクリルアミド、ポリ（ビニルピロリドン）およびポリ（ビニルアルコール）から選択されるベースポリマーを使用して、ヒドロゲルを形成することができる。架橋剤は、過酸化物、イオウ、二塩化イオウ、金属酸化物、セレン、テルル、ジアミン、ジイソシアネート、アルキルフェニルジスルフィド、テトラアルキルチウラムジスルフィド、４，４’−ジチオモルホリン、ｐ−キニーネジオキシム、およびテトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンの１種類以上であってもよい。また、ボロン酸含有ポリマーを任意選択的な光重合性基と共にヒドロゲルに組み込み、前記に列記したものなどの分解性ポリマーにすることができる。
【００６３】
（生理活性材料の組み込み）
任意に、支持フレーム又はグラフト材料は１種類以上の生理活性材料を含むことができる。冠状動脈血管形成術、腎動脈血管形成術、頚動脈手術、腎臓透析フィステル狭窄、又は脈管グラフト狭窄などの適応症を治療するように生理活性材料を選択することができる。投与される治療薬の最大用量は、炎症を効果的に抑制するか又は治癒作用を促進するが、望ましくない又は許容できない副作用を引き起こさない最大用量である。望ましくない副作用としては、臨床的に顕著な抗微生物又は抗菌作用、並びに毒性作用が挙げられる。例えば、約５０ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量は、ヒトを含むほとんどの哺乳類で副作用を生じる可能性がある。使用される１種類又は複数種類の生理活性剤の用量は、コーティング自体が生分解性であるかどうかに関わらず、その徐放性（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を含むコーティングの特性、および他の特性に応じて変わる。また、使用される１種類又は複数種類の生理活性剤の用量は、効力、代謝経路、吸収の程度、半減期、および生理活性剤自体の排除機構に応じて変わる。いずれの場合も、施術者は当該分野の技術および知識を指針とし、本発明による実施形態は、特に制限されることなく、前述の現象を達成するのに有効な用量を含む。１種類又は複数種類の生理活性剤は、グラフト材料のマトリックス、グラフト材料および／又はフレームに塗布されたコーティング中への吸蔵により結合しても、共有結合によって結合しても、又はマイクロカプセル中に封入されてもよい。ある一定の実施形態では、１種類又は複数種類の生理活性剤は、マイクロスフェア（サイズがナノメートルからマイクロメートルの範囲にわたる）、ペースト、様々なサイズの糸、フィルムおよびスプレーなどの非カプセル配合物で提供される。ある一定の態様では、数時間、数日間、数ヶ月間にわたって１種類又は複数種類の生理活性剤を送達するようにコーティングを配合してもよい。例えば、７〜１０日間にわたって１種類又は複数種類の生理活性剤を１０％、２０％、又は２５％（ｗ／ｖ）より多く放出する「速放性（ｑｕｉｃｋ  ｒｅｌｅａｓｅ）」又は「バースト（ｂｕｒｓｔ）」コーティングが提供される。他の実施形態では、７〜１０日間にわたって生理活性剤を１％（ｗ／ｖ）未満放出する１種類又は複数種類の「徐放性（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）」生理活性剤が提供される。更に、本発明の１種類又は複数種類の生理活性剤は、好ましくは数ヶ月間安定で、且つ滅菌状態で製造され、滅菌状態に維持されることができなければならない。
【００６４】
生理活性剤は、特定の用途に応じて５０ｎｍ〜５００ｍの範囲の任意のサイズに作られてもよい。或いは、このような組成物は、固化してフィルム又はコーティングになる「スプレー」として容易に塗布されてもよい。このようなスプレーは、例えば、０．１ｍ〜３ｍ、１０ｍ〜３０ｍ、および３０ｍ〜１００ｍを含む様々なサイズのマイクロスフェアから調製されてもよい。更に別の態様では、生理活性剤組成物は、グラフト材料又はフレームに貼付されるフィルムとして形成されてもよい。好ましくは、このようなフィルムは、一般に、厚さ５、４、３、２、又は１ｍｍ未満、より好ましくは厚さ０．７５ｍｍ、０．５ｍｍ、０．２５ｍｍ、又は０．１０ｍｍ未満である。フィルムを５０ｍ、２５ｍ、又は１０ｍ未満の厚さに形成することもできる。このようなフィルムは、好ましくは可撓性があって良好な引張強度（例えば、５０Ｎ／ｃｍ２より大きく、好ましくは１００Ｎ／ｃｍ２より大きく、より好ましくは１５０又は２００Ｎ／ｃｍ２より大きい）を有し、良好な接着特性を有し（即ち、湿った又は濡れた表面に接着し）、制御された透過性を有する。任意に、コーティングは物理的バリアと混合されても又は物理的バリアでコーティングされてもよい。このようなバリアとしては、とりわけ、ゼラチン、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧフィルム、ＰＬＡ、又はポリエチレングリコールなどの不活性生分解性材料を挙げることができる。ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧの場合、ＰＬＧＡ／ＭｅＰＥＧが血液に曝されると、ＭｅＰＥＧがＰＬＧＡから溶出し、ＰＬＧＡを通って下にある生物学的活性物質（例えば、ポリ−１−リシン、フィブロネクチン、又はキトサン）の層に達するチャネルが残り、そのとき生物学的活性物質はその生物学的作用を開始することができる。
【００６５】
生理活性材料を任意の好適な方法で医療器具に取り付けることができる。例えば、生理活性物質を医療器具の表面に取り付けるか、又は、支持フレーム若しくはグラフト材料の孔の中に配置することができる。再び図１Ｂを参照すると、１種類以上の生理活性剤を支持フレーム７０、第１のグラフト材料６０、又は第２のグラフト材料８０にコーティングするか又は含浸させることができる。１つ以上の所望の生物学的機能を果たすように生理活性剤を選択することができる。例えば、第２のグラフト材料８０は成長因子などの、身体脈管の内壁からの組織の侵入を促進するように選択された生理活性物質を含むことができる。パクリタキセル、シロリムス若しくはラパマイシン類似体などの抗血管形成性又は抗腫瘍性生理活性剤、又は、バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａａｔ）などのメタロプロテイナーゼ阻害剤を、支持フレーム７０又は第２のグラフト材料８０に組み込むか又はコーティングし、再狭窄などの脈管壁の望ましくない症状を軽減又は予防することができる。他の多くの種類の生理活性剤をグラフト材料又は支持フレームに組み込むことができる。
【００６６】
生体適合性コーティングに使用される生理活性材料としては、移植可能な医療器具にコーティングするのに好適なものが挙げられる。生理活性剤としては、例えば、以下：抗増殖剤（シロリムス、パクリタキセル、アクチノマイシンＤ、シクロスポリン）、免疫調節薬（タクロリムス、デキサメタゾン）、メタロプロテイナーゼ阻害剤（バチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）など）、抗硬化薬（コラゲナーゼ、ハロフジノン）、プロヒーリンング（ｐｒｏｈｅａｌｉｎｇ）薬（酸化窒素供与体、エストラジオール）、肥満細胞阻害剤および分子介入的生理活性剤（ｃ−ｍｙｃアンチセンス化合物など）、抗血栓剤、抗生剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、抗血管形成剤、血管形成剤、抗有糸分裂剤、抗炎症剤、アンジオスタチン剤、エンドスタチン剤、細胞周期調節剤、遺伝因子（ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ）（エストロゲンなどのホルモンを含む）、これらの同族体、誘導体、フラグメント、薬学的に許容される塩およびこれらの組み合わせの１つ以上を挙げることができる。他の有用な生理活性剤としては、例えば、ウイルスベクターおよび線維芽細胞成長因子およびトランスホーミング成長因子−βなどの成長ホルモンが挙げられる。
【００６７】
生理活性材料は、内皮細胞播種を提供又は促進する材料を含む１種類以上のプロヒーリング治療剤であってもよい。例えば、コーティングは、血中の内皮前駆細胞のＣＤ３４受容体に対する抗体を含む。酸化窒素、血管内皮成長因子、および１７−β−エストラジオールは、プロヒーリング治療剤の他の例である。別のプロヒーリング生理活性剤は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）である。ＶＥＧＦは、内皮細胞に特異的なマイトジェン、および、脈管構造の成長、維持、および修復に必須のプロセスに関与するサイトカインである。移植可能なフレーム、取り付けられたグラフト材料、又はその両方にＶＥＧＦをコーティングすることができる。ステントフレームなどの医療器具からＶＥＧＦを局所的に薬物送達することによって、ステント内（ｉｎ−ｓｔｅｎｔ）再狭窄を減少させることができる。プロヒーリング治療剤の他の例、並びにそれを移植可能な医療器具にコーティングする方法は、（特許文献９）（バインシュタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）により２００２年１１月８日出願）（後述）；（特許文献１０）（シュー（Ｈｓｕ）により２００５年４月２８日出願）（ステアリルコニウムヘパリン、ベンザルコニウムヘパリン、又はトリドデシルメチルアンモニウムヘパリンなど）；および（特許文献１１）（デーヴィス（Ｄａｖｉｅｓ）らにより２００４年８月２６日出願）に記載されており、これらは参照により本明細書に援用される。
【００６８】
別の態様では、生理活性材料は、（特許文献１１）（デーヴィス（Ｄａｖｉｅｓ）らにより２００４年８月２６日出願）に記載されているものを含むｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤を含む。負傷した組織中に、特に組織が炎症を起こしているか又は瘢痕化しているところに高レベルの酵素ｃＧＭＰ  ＰＤＥ５が見出されることがある。他の好適なｃＧＭＰ  ＰＤＥ５阻害剤としては：（特許文献１２）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−化合物；（特許文献１３）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物；（特許文献１４）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物；（特許文献１５）に開示されているピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン異性体；（特許文献１６）に開示されているキナゾリン−４−オン化合物；（特許文献１７）に開示されているピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物；（特許文献１８）に開示されているプリン−６−オン化合物；（特許文献１９）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物；（特許文献２０）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物；（特許文献２１）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物；（特許文献２２）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン化合物；（特許文献２３）に開示されているピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン化合物；（特許文献２４）に開示されている化合物；（特許文献２５）に開示されている化合物、および（特許文献２６）に開示されている化合物が挙げられ、これらの化合物の調製に関するそれらの文献の部分は参照により本明細書に援用される。
【００６９】
１つの好ましい実施形態では、生理活性材料は、ペプチジルプロリルシス−トランス異性化酵素のＦＫ５０６−結合蛋白質（ＦＫＢＰ）族の一要素（ＦＫ５０６又は「タクロリムス」を含む）、および、非免疫抑制イムノフィリンリガンド（ＧＰＩ−１０４６およびＶ１０，３６７を含む）からなる群から選択される１種類以上の化合物などの、被験者の創傷の治癒を促進するのに有効なイムノフィリンリガンドである。内因性細胞内受容体として、イムノフィリンには、ＦＫ５０６−結合蛋白質（ＦＫＢＰｓ）およびシクロフィリンが挙げられる。ＦＫ５０６（タクロリムス）（日本、大阪、藤沢薬品工業株式会社（Ｆｕｊｉｓａｗａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ，  Ｏｓａｋａ，  Ｊａｐａｎ））は、神経再生を促進し、イムノフィリンに高い親和性で結合する免疫抑制薬である（（非特許文献１２）および（非特許文献１３）；および、（非特許文献１４）を参照）。イムノフィリンは、ペプチジル−プロリンシス／トランス異性化酵素活性を有する蛋白質である（（非特許文献１５）；（非特許文献１６））。これらの化合物の中には、バーテックス（Ｖｅｒｔｅｘ）薬、Ｖ１０，３６７（マサチューセッツ州ケンブリッジ、バーテックス・ファーマシューティカルズ（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｍａｓｓ．））、ギルフォード（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ）化合物、ＧＰＩ−１０４６（メリーランド州ボルチモア、ギルフォード・ファーマシューティカルズ（Ｇｕｉｌｆｏｒｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，  Ｍｄ．））、および、（特許文献９）（バインシュタイン（Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ）により２００２年１１月８日出願）に記載されているＧＭ−２８４がある。ＧＭ−２８４は次の化学構造
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を有する。
【００７０】
抗血栓形成性生理活性材料を含む医療器具は、血液に接触する身体の領域に移植されるのに特に好ましい。抗血栓形成性生理活性材料は、身体脈管内での血栓形成を抑制又は防止する任意の生理活性材料である。医療器具は、任意の好適な抗血栓形成性生理活性材料を含むことができる。抗血栓性生理活性材料の種類としては、抗凝固剤、抗血小板剤、およびフィブリン溶解剤が挙げられる。抗凝固剤は、生化学的カスケードの因子、補助因子、活性因子、又は活性補助因子のいずれかに作用し、フィブリンの合成を抑制する生理活性材料である。抗血小板生理活性材料は、血栓の主要成分であり、血栓症に重要な役割を果たす血小板の付着、活性化、および凝集を抑制する。フィブリン溶解性生理活性材料は、フィブリン溶解性カスケードを増進するか、又は他の方法で血栓の溶解を助ける。抗血栓剤の例としては、以下に限定されないが、トロンビン、第Ｘａ因子、第ＶＩＩａ因子、および組織因子阻害剤などの抗凝固剤；糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、トロンボキサンＡ２、ＡＤＰ−誘導糖蛋白質ＩＩｂ／ＩＩＩａ、および、ホスホジエステラーゼ阻害剤などの抗血小板剤；並びに、プラスミノーゲン活性化因子、トロンビン活性化フィブリン溶解阻害剤（ＴＡＦＩ）阻害剤、およびフィブリンを切断する他の酵素などのフィブリン溶解剤が挙げられる。
【００７１】
任意の好適な技術で、１種類以上の生理活性物質を支持フレーム又はグラフト材料にコーティングしても又は組み込んでもよい。一実施形態では、生理活性材料の溶液を吸収するようにグラフト材料又は支持フレームを構成することができる。例えば、吸収性を有するグラフト材料を選択してもよく、又は、医療器具の一部を架橋ポリマーヒドロゲル材料でコーティングし、生理活性材料を身体脈管内で溶離するように保持してもよい。医療器具の吸収性部分を生理活性材料の溶液中に浸漬し、生理活性物質溶液を吸収させることによって、生理活性物質を組み込むことができる。その後、溶媒を蒸発させ、医療器具内に生理活性物質を残留させることができる。
【００７２】
別の実施形態では、また、グラフト材料又は支持フレームを生分解性ポリマー、並びに分解性ポリマーのコポリマーでコーティングしても、又はそれらから形成してもよい。生理活性材料を生体吸収性ポリマーと混合しても、又は共重合させてもよい。或いは、生体吸収性ポリマーを含む第２の層で生理活性材料、又は生理活性材料と生体安定若しくは生体吸収性ポリマーとの混合物をコーティングすることができる。移植時に、生体吸収性ポリマーの吸収により生理活性物質が放出される。生体吸収性ポリマーは、適合性モノマーの共重合により、又は官能化された鎖と他の官能化された鎖若しくはモノマーとの結合若しくは共重合により形成することができる。例としては、架橋ホスホリルコリン−ビニルアルキルエーテルコポリマーおよびＰＣ−バチマスタットコポリマーが挙げられる。
【００７３】
一実施形態では、フレームは、約１ｍ〜５０ｍ、好ましくは３ｍ〜３０ｍのコーティングでコーティングされるが、任意の好適な厚さを選択することができる。コーティングは、キャリア、１種類以上のキャリアと混合された生理活性材料、又はこれらの任意の組み合わせを含む別々の層に接触する生理活性材料層を含むことができる。キャリアは、生物学的に又は化学的に受動的であっても又は活性であってもよいが、好ましくは、生理活性材料の所望の放出速度を提供するように選択され、構成される。一実施形態では、キャリアは生体吸収性材料であり、１つの好ましいキャリアはポリ−Ｌ−乳酸である。２００３年８月１１日に出願され、２００４年２月１９日に（特許文献２８）として公開された（特許文献２７）は、ポリ−Ｌ−乳酸などの生体吸収性材料で生体吸収性金属支持フレームをコーティングする方法を記載しており、これらは参照により本明細書に援用される。
【００７４】
（他のフレーム材料）
金属生体吸収性金属に加えて、支持フレームを他の金属又は非金属材料から形成しても又はそれらでコーティングしてもよい。幾つかの実施形態では、金属製生体吸収性材料でコーティングされた、ニチノール、コバルト−クロム又はステンレス鋼などの生体安定生体適合性金属から支持フレームを形成することができる。或いは、支持フレームの一部は、生体吸収性金属材料によって取り囲まれた又は部分的に被覆された金属生体吸収性金属材料のコア層を含むことができる。金属製生体吸収性材料と他の１種類以上の生体適合性材料との混合物から支持フレームを形成することもできる。
【００７５】
フレームを形成するのに使用できるか又はフレームにコーティングできる材料の例としては、生体適合性金属又は他の金属材料、ステンレス鋼（例えば、３１６、３１６Ｌ又は３０４）、形状記憶又は超弾性タイプを含むニッケル−チタン合金（例えば、ニチノール又はエラスチナイト（ｅｌａｓｔｉｎｉｔｅ））、白金、金又はパラジウムを含む貴金属、タンタル、タングステン、モリブデン又はレニウムを含む高融点金属、貴金属および／又は高融点金属と混合して合金にされたステンレス鋼、銀、ロジウム、インコネル、イリジウム、ニオブ、チタン、マグネシウム、アモルファス金属、塑性変形可能な金属（例えば、タンタル）、ニッケルベースの合金（例えば、白金、金および／又はタンタル合金を含む）、鉄ベースの合金（例えば、白金、金および／又はタンタル合金を含む）、コバルトベースの合金（例えば、白金、金および／又はタンタル合金を含む）、コバルト−クロム合金（例えば、エルジロイ（ｅｌｇｉｌｏｙ））、コバルト−クロム−ニッケル合金（例えば、フィノックス（ｐｈｙｎｏｘ））、コバルト、ニッケル、クロムおよびモリブデンの合金（例えば、ＭＰ３５Ｎ又はＭＰ２０Ｎ）、コバルト−クロム−バナジウム合金、コバルト−クロム−タングステン合金、白金−イリジウム合金、白金−タングステン合金、マグネシウム合金、チタン合金（例えば、ＴｉＣ、ＴｉＮ）、タンタル合金（例えば、ＴａＣ、ＴａＮ）、Ｌ６０５、および磁性フェライトが挙げられる。
【００７６】
生体吸収性コーティング材料として前述した生体吸収性又は生体安定ポリマーを含む様々な生体適合性材料で、支持フレーム又はグラフト材料をコーティングすることができる。支持フレームにコーティングされ得るか又は組み込まれ得る非金属生体適合性コーティング材料の例としては：ポリアミド、ポリオレフィン（例えば、ポリプロピレン又はポリエチレン）、パリレン、シラン、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリエーテルスルホン、ポリカーボネート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレンテレフタレート（例えば、ダクロン又はマイラー）；発泡フルオロポリマー（例えば、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ））；フッ素化エチレンプロピレン（ＦＥＰ）；ポリホスファゼンが挙げられる。ポリマーコーティングの１つの好ましい例は、１，３−ジ（２−メトキシ−２−プロピル）−５−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン上に堆積されたポリ（スチレン−ｂ−イソブチレン−ｂ−スチレン）ブロックコポリマーを含む。他の好適なコーティングは、Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸、およびホスホリルコリンである。一実施形態では、フレームは、炭化ケイ素（ＳｉＣ）を含むことができる。例えば、２００４年２月１４日に公開され、参照によりその内容全体が本明細書に援用される（特許文献２９）（ヒューブライン（Ｈｅｕｂｌｅｉｎ）ら）は、様々な好適なフレーム材料および形状を開示している。
【００７７】
本明細書に記載されているコーティングのいずれかを、任意に１種類以上の生理活性材料と混合し、支持フレーム又はグラフト材料上にコーティングすることができる。幾つかの実施形態では、フレームは、金属製生体吸収性材料で取り囲まれた、又は金属製生体吸収性材料と一緒に組み合わせられた、積層された、若しくは混合されて合金にされたコア又は「ベース」材料を含む。
【００７８】
（支持フレーム構造）
フレームは任意の好適な形状を有することができるが、好ましくはグラフト材料が身体脈管内で所望の形状又は向きに維持されるように付形され、又は構成される。幾つかの実施形態では、フレームは、任意の好適な構造又は向きを有し得る複数の相互接続された支柱およびベンドを備える。一実施形態では、フレームは、交互になっているベンドによって接続された複数の支柱を備える。例えば、フレームは、「ジグザグ」又はシヌソイド状パターンの一連の支柱を備えるシヌソイド状リング部材であってもよい。フレームはまた、例えば、リング部材を端と端を付けて接続することによる「ジグザグ」又はシヌソイド状パターンの、又は重なり合う方式の複数のリング部材と支柱を備えることもできる。幾つかの実施形態では、支柱は、支持フレームの長軸に実質的に平行に、管状の面の表面に沿って実質的に配置されている。図２Ａは、蛇行した幾何学的形態に曲げられたワイヤフレームから形成された医療器具フレーム１００の図である。図２Ｂは、編組された形状を有する第２の医療器具フレーム１２０を示す。図２Ｃは、ベンド又は接合部分１４４によって接続された複数の相互接続支柱１４２から形成された一連のフープ１４０を接合することによって形成された第４の医療器具フレーム１３０を示す。医療器具フレーム１３０は、長手方向の接続部材１４６によって接合された複数のフープ１４０を具備する。構成要素フレームに関して医療器具の選択された特徴を示すため、フレーム実施形態のある一定の非限定的例を本明細書に記載する。医療器具は、後述のフレーム実施形態、それらの組み合わせ、変形、又は部分、並びに他のフレーム形状を含むことができる。フレームに取り付けられたリーフレットを形成するのに好適な材料と組み合わせた様々なフレームを備える医療器具は、また、本発明の幾つかの実施形態の範囲に入る。好適なフレーム形状の他の例は、（特許文献３０）および（特許文献３１）（パウチュニック（Ｐａｖｃｎｉｋ））、および２０００３年１１月２５日に出願された（特許文献３２）；２００３年８月１５日に出願された（特許文献３３）；および、２００２年１１月１４日に出願された（特許文献３４）に記載されており、これらは全て参照によりその内容全体が本明細書に援用される。他の好適なフレーム構造は、（特許文献３５）；（特許文献３６）；（特許文献３７）；（特許文献３８）；（特許文献３９）；（特許文献４０）；（特許文献３０）；（特許文献４１）；（特許文献４２）；（特許文献４３）；（特許文献４４）；（特許文献４５）；（特許文献４６）；（特許文献４７）；（特許文献４８）；（特許文献４９）；（特許文献３１）；（特許文献５０）；（特許文献５１）；（特許文献５２）；（特許文献５３）；（特許文献５４）；（特許文献５５）；（特許文献５６）；（特許文献５７）；（特許文献５８）；（特許文献５９）；（特許文献６０）；（特許文献６１）；（特許文献６２）；（特許文献６３）；（特許文献６４）；（特許文献６５）；（特許文献６６）；（特許文献６７）；および（特許文献６８）に開示されている移植可能なフレーム構造から選択することができ、これらは全てクック社（Ｃｏｏｋ  Ｉｎｃ．）に譲渡されており、���照によりその内容全体が本明細書に援用される。これらのフレーム形状を本明細書に開示されている金属製生体吸収性材料から形成することができ、グラフト材料に取り付けることができる。好適な金属生体吸収性金属支持構造の一例は、ハーダー（Ｈａｒｄｅｒ）らによって２００３年１１月１１日に出願され、２００４年５月２０日に（特許文献３）として公開された（特許文献６９）により提供されている。
【００７９】
移植可能な支持フレームの寸法は、その意図される用途に依存する。典型的には、移植可能なフレームの長さは、脈管用途では４ｍｍ〜１４０ｍｍの範囲である。円筒状のフレームの小さい（径方向に圧潰された）直径は、脈管用途では、一般的には約１ｍｍ〜１０ｍｍ、より一般的には約１．５ｍｍ〜６ｍｍの範囲である。拡張された直径は、脈管用途では、一般的には約２ｍｍ〜３０ｍｍの範囲、好ましくは約２．５ｍｍ〜１５ｍｍの範囲である。例えば、末梢動脈に移植されるステントグラフトの拡張された直径は、移植部位に応じて、約７〜８ｍｍ（頚動脈）、４〜６ｍｍ（大腿動脈）、２〜３ｍｍ（膝窩動脈）、又は８〜９ｍｍ（腸骨動脈）であってもよい。支持フレームの個々の支柱の寸法は、好ましくは約１００μｍ〜１，０００μｍ、より好ましくは約２００〜５００μｍである。
【００８０】
幾つかの実施形態の医療器具は、圧縮された送達形状から拡張された配備形状まで拡張可能であってもよい。好ましくは、支持フレームは、ヒト又は動物の脈管内に移植される前に径方向に圧縮され得る。支持フレームは、好ましくは、身体脈管内の治療部位で起こる圧縮に典型的な力で径方向に圧縮されるように構成される。移植後、径方向の圧縮力を解放した時、支持フレーム構造は、身体脈管の壁に接するまで、その元の形状の方に弾性的にリコイルする。構造は、支持フレームが支持フレームを受け入れる脈管の湾曲に従うことを可能にする可撓性を提供する。金属製生体吸収性材料は、望ましくは、身体脈管の壁に対する望ましくない刺激を最小限にするのに好適に低いが、意図された医療目的のために身体脈管の十分な開存性を維持する径方向の弾性リコイルを有する。「径方向の強度」の用語は、移植物の径方向の圧縮を引き起こすように向けられた径方向に作用する力に応じた、径方向に拡張された状態の支持フレームの部分の内部抵抗を示すのに使用される。圧潰圧力を明記することによって、径方向の強度を定量的に表すことができる。その点に関して、現行技術の移植物は、圧縮が突然起こる、即ち、圧潰圧力に達したとき移植物が非常に迅速に圧潰する圧潰挙動を示す。
【００８１】
医療器具は、例えば、様々なタイプの送達カテーテルを使用して管腔内送達され、バルーン拡張又は自己拡張などの従来の方法で拡張されることができる。医療器具は、典型的には、グラフト材料のルーメン内でカテーテルバルーンを膨張させることによって径方向に拡張可能である。不要に脈管を損傷することを回避するため、拡張後、およびバルーン抜去後、移植された医療器具の最終的な拡張された静止直径を超える径方向のステントの拡張量を最小限にするため、支持フレームが弾性的に戻る程度（弾性リコイル）を望ましくは最小限にすることも望ましい。本明細書で医療器具（又はその一部）を参照して使用する時、「弾性リコイル」の用語は、径方向の圧縮力の解放後に医療器具が径方向に拡張された状態に戻る傾向を指す。例えば、完全に径方向に拡張された支持フレームは、多くの末梢血管移植部位では、１０％以下の径方向弾性リコイル、好ましくは、約９、８、７、６、５、４％又はそれ未満の径方向弾性リコイルを有し得る。例えば、レーザー切削で形成された厚さ約１５０〜２００ｍｍの複数の支柱を有する押し出された鍛錬ＷＥ４３マグネシウム合金から形成された３ｍｍ（直径）×１５ｍｍの管状支持フレームから約５％の弾性リコイルと０．８ａｔｍの圧潰圧力が得られ得る。対照的に、ポリ（乳酸）−ポリ（カプロラクトン）（ＰＬＡ／ＰＣＬ）などの生体吸収性ポリマー支持フレーム材料は、典型的には、１５％以上の弾性リコイルを有する。金属製生体吸収性材料は、望ましくは、金属ステントに匹敵する圧潰圧力を有する。例えば、生体吸収性金属支持フレームは、移植前に約３００〜１，０００ｍｍＨｇ、好ましくは約３００〜５００ｍｍＨｇの圧潰圧力を有してもよい。
【００８２】
バルーン拡張可能なフレーム材料の例としては、本明細書に記載の生体吸収性金属が挙げられる。ステンレス鋼又はコバルト−クロムから形成されたものなどのバルーン拡張可能な金属構造上に金属製生体吸収性材料をコーティングすることができる。或いは、ニッケル−チタン合金であるニチノールなどの自己拡張性材料上に金属製生体吸収性材料をコーティングすることができる。図３Ａは、拡張状態２００の支持フレーム２１０とグラフト材料２２０を備える医療器具２０２の側面図を示す。支持フレーム２１０は、円筒状の内部ルーメンを画成するように長手方向に接続された複数のシヌソイド状フープ部材を備える。グラフト材料２２０は、支持フレーム２１０の外面に取り付けられる管状スリーブとして構成される。
【００８３】
図３Ｂは、送達カテーテル２５０の遠位端内にある径方向に圧縮された形状２０４の図３Ａの医療器具２０２を示す。送達カテーテル２５０は、医療器具２０２によって環状に包囲され、径方向に膨張可能なバルーン２６０を具備する。送達カテーテル２５０は、従来の経皮経管法で動脈又は静脈などの血管に送達されるようにガイドワイヤ２４０に被嵌される。送達カテーテル２５０の遠位部分を身体脈管内の所望の治療箇所に配置することができ、バルーン２６０を膨張させることができる。図４は、身体脈管２３０内でバルーン２６０を拡張させることによる、図３Ｂに示されている医療器具２０２の配備３００を示す。カテーテル２５０は身体脈管２３０内の治療箇所３００に配置される。次いで、バルーン２６０を膨張させ、医療器具２０２を図３Ａに示されている拡張された形状に拡張させる。バルーンの膨張時に、グラフト材料２２０は身体脈管２３０の内面２３５に接触する。その後、バルーン２６０を収縮させ、送達カテーテル２５０をガイドワイヤ２４０に沿って身体脈管２３０から抜去することができる。
【００８４】
或いは、支持フレーム２１０は、金属製生体吸収性材料でコーティングされた、ニチノールなどの自己拡張性材料を含むことができる。バルーンの代わりに支持フレームを収容する移動可能なシースを具備するカテーテルから、自己拡張性支持フレーム２１０を備える医療器具２０２を配備することができる。シースを送達カテーテルの遠位端から離れるように医療器具に対して長手方向に平行移動させることができる。シースが医療器具をもはや被覆しないとき、自己拡張性支持フレームは径方向に拡張して身体脈管の内壁に接触することができ、そこで、医療器具はフレームが及ぼす外向きの力で、又は医療器具の外面の棘又は穿孔で維持されることができる。
【００８５】
フレームは、放射線不透過性部位などの身体管腔内でフレームを特定の向きに配置する手段を備えることもできる。例えば、フレームがマーカーを備えてもよく、又はフレームを備える送達デバイスが身体脈管内でのフレームの向きに関する表示を提供してもよい。マーカーは、Ｘ線、超音波、および核磁気共鳴画像法等を含む画像法によって、又は、マーカーからの若しくはマーカーに対応する信号を検出することによって検出可能なフレームの放射線不透過性部分であってもよい。他の実施形態では、送達デバイスは、身体脈管内でのフレームの向きに関する表示を有するフレームを備えることができる。他の実施形態では、例えば、身体脈管内でのフレームの位置に相関し得る送達カテーテルの一部に表示を配置することができる。医療器具の追跡および配置を容易にするため、放射線不透過剤（即ち、放射線不透過性材料）を任意の製造方法において添加しても、又は、医療器具の一部若しくは全部の表面に吸収させても若しくは噴霧してもよい。放射線不透過性のコントラストの程度は移植物の含有量で変えることができる。移植物の元素のポリマーのモノマー構成ブロックにヨウ素を共有結合させることによって放射線不透過性を付与してもよい。一般的な放射線不透過性材料としては、硫酸バリウム、次炭酸ビスマス、および二酸化ジルコニウムが挙げられる。他の放射線不透過性元素としては、カドミウム、タングステン、金、タンタル、ビスマス、白金、イリジウム、およびロジウムが挙げられる。１つの好ましい実施形態では、ヨウ素が、その放射線不透過性および抗微生物特性のために使用されてもよい。放射線不透過性は、典型的には、透視装置又はＸ線フィルムで決定される。放射線不透過性で生理学的に適合性のある材料としては、白金族金属、とりわけ白金、ロジウム、パラジウム、レニウム、並びにタングステン、金、銀、タンタル、およびこれらの金属の合金から選択される金属および合金が挙げられる。これらの金属は、顕著な放射線不透過性を有し、その合金中で可撓性と剛性の適切なブレンドを達成するように調製され得る。それらはまた大部分、生体適合性である。非常に好ましいのは、白金／タングステン合金、例えば、タングステン８％と白金残部の白金／タングステン合金である。移植可能なフレームに使用される材料の特定の形態および選択は、所望の用途に依存する。
【００８６】
本明細書に記載されている実施形態の医療器具は、身体脈管に対して任意の好適な絶対的な向きに配置され得る。一例として「第１の」方向を説明する。任意の好適な向き又は方向は「第１の」方向に対応し得る。本明細書に記載されている実施形態の医療器具は、身体脈管に対して任意の好適な絶対的な向きに配置され得る。例えば、幾つかの実施形態では、第１の向きは径方向であってもよい。
【００８７】
（グラフト材料）
好ましくは、医療器具はフレームと、フレームに取り付けられた材料とを備えることができる。材料は、フレームの外（非ルーメン）面および／又は内（ルーメン）面に接触する１つ以上の管状グラフトを形成することができる。
【００８８】
グラフト材料は、好ましくは再構築可能な材料を含む。様々な再構築可能な材料が、移植可能な医療器具に使用可能である。細胞外マトリックス材料（ＥＣＭ）は再構築可能な材料の１部類である。天然由来又は合成のグラフト材料の性質を持つ材料を使用して、移植可能な医療器具上に再構築可能な表面を提供することができる。細胞外マトリックス材料などの天然由来又は合成のグラフト材料の性質を持つ材料は、例えば、粘膜下組織、腎被膜、硬膜、心膜、漿膜、および腹膜又は基底膜材料を含む、別の部類の再構築可能な材料である。細胞外マトリックス材料の１つの具体例は、小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）である。移植されるとき、ＳＩＳは再構築されることができ、ホストに移植された時、内因性組織の成長を誘導することができる。ＳＩＳは脈管グラフト、膀胱およびヘルニア修復、腱および靭帯の置換および修復、並びに皮膚グラフトに成功裏に使用されてきた。
【００８９】
本明細書で提供される組成物は、様々な好適な供給源から誘導され得る細胞外マトリックス（ＥＣＭ）材料を含む。好ましくは、ＥＣＭ材料は再構築可能な材料である。「再構築可能」又は「生体再構築可能」の用語は、生体内の組織に移植された後、材料がホストの組織の成長、増殖、又は再生を可能にするか又は誘導することができることを指す。再構築は、特に限定されることなく、軟組織、括約筋部位、体壁、腱、靭帯、骨、および心臓血管組織を含む、体内の様々な微小環境中で起こり得る。再構築可能な材料は部位特異的な構造特性および機能特性を有する隣接組織が侵入するためのマトリックスの役割を果たすため、再構築可能な材料を移植した時、細胞浸潤および血管新生が典型的には約５日〜約６ヶ月又はそれより長い期間にわたって観察される。粘膜下組織の移植後に哺乳類で起こる再構築現象としては迅速な血管新生や早期の単核細胞蓄積が挙げられる。間葉細胞と上皮細胞の増殖および分化は、典型的には、生体内移植の１週間後までに観察され、新しい細胞外マトリックスの広範な蓄積がほぼ即時に起こる。
【００９０】
ＥＣＭ材料の１つの好ましい部類は、粘膜下組織である。特に限定されることなく、腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織、および子宮粘膜下組織を含む、任意の好適な供給源から粘膜下ＥＣＭ材料を得ることができる。腸粘膜下組織は、１つの好ましい出発材料であり、より詳細には、温血脊椎動物の腸の筋層と少なくとも粘膜の両方から剥離された腸粘膜下組織である。より好ましくは、ＥＣＭ材料は、動物の消化管、気道、尿路、および生殖管のほとんどの部分の粘膜の下に生じるグラフト材料含有結合組織の層である粘膜下組織層である。好適なＥＣＭ材料の例としては、腎被膜マトリックス（ＲＣＭ）、膀胱マトリックス（ＵＢＭ）および最も好ましくは小腸粘膜下組織（ＳＩＳ）が挙げられる。最も好ましくは、ＥＣＭ材料は、ブタ小腸の粘膜下層に由来する、処理された小腸グラフト材料層から得られる。
【００９１】
本明細書で使用する時、「粘膜下組織（ｔｅｌａ  ｓｕｂｍｕｃｏｓａ）」は、動物の消化管、気道、尿路、外皮管（ｉｎｔｅｇｕｍｅｎｔａｒｙ  ｔｒａｃｔｓ）および生殖管のほとんどの部分の粘膜の下に生じるグラフト材料含有結合組織の層を指す。ヒト又は動物が感染又は疾患を有していない場合、粘膜下組織は、多くの動物組織に関して、その自然状態では一般に無菌である。これは特に、粘膜下組織が動物の消化管、気道、尿路、および生殖管内の内層であるためである。従って、それは一般に細菌や腸管の上皮などの他の細胞片に曝されない。好ましくはグラフト材料をベースにする、従って、ほとんどはグラフト材料である粘膜下組織ＥＣＭ材料は哺乳類の消化管に由来し、最も好ましくはブタの腸管に由来する。全小腸の最も好ましい供給源は、重量が約４５０ポンドを超える成熟した成豚から得られる。健康で病気にかかっていない動物から得られる腸は、腸管内の血管および血液供給、並びに、腸の管腔内に含まれる大腸菌などの様々な微生物を含む。従って、粘膜下組織を剥離する前に全腸を殺菌することによって、これらの汚染物質が実質的に除去され、ステントグラフト構造に組み込む前の血液および血液成分、並びに、存在し得る他の任意の微生物、発熱物質又は他の病原体を実質的に含まない、好ましい移植可能な粘膜下組織が提供される。事実上、この手順は、粘膜下組織の本来の無菌状態を実質的に維持すると考えられるが、本発明がいかなる理論によっても制限されるものではないことを理解すべきである。
【００９２】
本明細書のＥＣＭ材料として有用な粘膜下組織材料に関する他の情報は、（特許文献７０）；（特許文献７１）；（特許文献７２）；（特許文献７）；（特許文献７３）；および（特許文献７４）、並びに、（特許文献７５）および（特許文献７６）に見ることができ、これらは全て参照により本明細書に援用される。例えば、粘膜はまた、（特許文献７８）をベースにする（特許文献７７）に記載のように脊椎動物の肝臓組織に；（特許文献８０）をベースにする（特許文献７９）に記載のように胃（ｇａｓｔｒｉｃ）粘膜に；（特許文献８２）をベースにする（特許文献８１）に記載のように胃（ｓｔｏｍａｃｈ）粘膜に；又は、（特許文献７１）に記載のように膀胱粘膜に由来してもよく、全ての開示内容は明白に本明細書に援用される。
【００９３】
様々な方法で生物組織からＥＣＭ材料を単離することができる。一般に、腸のセグメントからＥＣＭ材料を得ることができるが、まず長手方向の摺動を使用してそれをアブレーションし、外層（特に漿膜および筋層）と内層（粘膜の管腔部分）の両方を除去する。典型的には、ＳＩＳは食塩水で洗浄され、後述のように使用時まで任意に含水又は脱水状態で貯蔵される。得られる粘膜下組織は、典型的には、約１００〜２００マイクロメートルの厚さを有し、主に（９８％超）、無細胞好酸性染色性（Ｈ＆Ｅ染色）ＥＣＭ材料からなり得る。
【００９４】
好ましくは、１９９７年８月２２日に出願され、２００１年３月２７日にクック（Ｃｏｏｋ）らに発行された（特許文献７）、および２００４年３月２６日に出願され、２００４年９月１６日に公開され、参照によりその内容全体が本明細書に援用される（特許文献７５）（クック（Ｃｏｏｋ）ら）に開示されている調製を使用して、再構築可能な材料の供給源組織を剥離前に殺菌する。最も好ましくは、ブタ小腸の粘膜下層（ｔｕｎｉｃａ  ｓｕｂｍｕｃｏｓａ）をこのようにして処理し、ＥＣＭ材料を得る。特に剥離プロセスが滅菌状態で行われる場合、この方法は粘膜下組織層の無菌状態を実質的に維持すると考えられる。具体的には、粘膜下組織供給源を殺菌し、続いて、例えば、筋層および粘膜から粘膜下組織を剥離することによって、粘膜下組織を含む精製されたマトリックスを取り出すと、粘膜下組織が細菌や他の汚染物質に曝されるのが最小限になる。また、これによって、単離される粘膜下組織マトリックスが殺菌剤又は滅菌剤（所望される場合）に曝されることを最小限にすることができ、このようにして粘膜下組織の本来の生化学および粘膜下組織の有益な作用の多くが実質的に維持される。
【００９５】
ＥＣＭ材料の好ましい単離方法の代替は、例えば、（特許文献８３）に開示されるように、剥離された生物組織を食塩水中で洗浄し、抗微生物剤中にそれを浸漬することを含む。粘膜下組織からＥＣＭ材料を単離するためにこのような方法を任意に実施することができるが、好ましいプロセスは、グラフト材料マトリックスの生化学に影響を与え得るだけでなく、患者の組織中に不所望に導入され得るように抗微生物剤等を使用することを回避する。ＥＣＭの単離方法の他の開示は、（特許文献７０）に記載されている腸粘膜下組織の調製を含み、その開示内容は参照により本明細書に援用される。膀胱粘膜下組織およびその調製が（特許文献７１）に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に援用される。また、例えば、「胃粘膜下組織由来組織グラフト（ＳＴＯＭＡＣＨ  ＳＵＢＭＵＣＯＳＡ  ＤＥＲＩＶＥＤ  ＴＩＳＳＵＥ  ＧＲＡＦＴ）」と題され、１９９６年１２月１０日に出願された（特許文献８４）に記載されているような類似の組織処理方法を使用して胃粘膜下組織を得、特徴付けたが、この特許出願もその内容全体が参照により本明細書に援用される。
【００９６】
例えば、組織の侵入および再構築を促進するために、グラフト材料中に生理活性材料を組み込むために、又はグラフト材料を通して生理活性材料を放出するために、グラフト材料を穿孔することができる。一実施形態では、グラフト材料は、医療器具の壁を通って流体が移動することを可能にする穿孔を具備する。グラフト材料中の穿孔を所望の用途に合うようなサイズおよび形状に作ることができる。例えば、穿孔は直径が約１０ミクロン〜約１００ミクロンの間、好ましくは約１０ミクロン〜６０ミクロンの間であってもよい。穿孔の分布は、グラフト材料の任意の好適な部分にわたって、しかし好ましくはグラフト材料表面の少なくとも約半分にわたって少なくとも約３０〜６０ミクロンの間隔などの均一な間隔であってもよい。機械的又はレーザー方法を含む任意の好適な手段でグラフト材料中に穿孔を形成してもよく、又は、多孔質のグラフト材料を使用してもよい。生理活性材料を多孔質グラフト材料内又は多孔質グラフト材料上に配置してもよい。或いは、生理活性材料は、多孔質グラフト材料を通って支持フレーム又は下にあるグラフト材料から溶離することができる。生理活性材料が多孔質グラフト材料を通過する速度は、孔のサイズおよび数、並びに、生理活性材料分子のサイズ、電荷、および極性を含む幾つかの要因によって決定される。
【００９７】
任意に、グラフト材料を細胞外マトリックス材料と他の生体適合性布帛との複合材料として形成してもよい。従って、グラフト材料は、また、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリラクチド、ポリグリコリド、およびこれらのコポリマーなどのポリエステル；ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、発泡ＰＴＦＥおよびポリ（フッ化ビニリデン）などのフッ素化ポリマー；ポリジメチルシロキサンを含むポリシロキサン；および、ポリエーテルウレタン、ポリウレタン尿素、ポリエーテルウレタン尿素、炭酸結合を含有するポリウレタン、およびシロキサンセグメントを含有するポリウレタンを含むポリウレタンを含んでもよい。更に、本来生体適合性でない材料を生体適合性にするため、材料に表面改質を施してもよい。表面改質の例としては、材料表面から生体適合性ポリマーをグラフト重合すること、表面を架橋生体適合性ポリマーでコーティングすること、生体適合性官能基で化学的に改質すること、および、ヘパリンなどの適合化剤（ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）又は他の物質を固定することが挙げられる。従って、最終的なグラフト材料が生体適合性である場合、グラフト材料に形成され得る任意のポリマーを使用して、グラフト材料を製造することができる。グラフト材料に形成され得るポリマーとしては、先に列挙したポリエステル、フッ素化ポリマー、ポリシロキサン、およびポリウレタンに加えて、ポリオレフィン、ポリアクリロニトリル、ナイロン、ポリアラミド、およびポリスルホンが挙げられる。好ましくは、グラフト材料は、生体適合性にするための処理又は改質を必要としない１種類以上のポリマーで製造される。より好ましくは、グラフト材料は、生体適合性ポリウレタンを含む。生体適合性ポリウレタンの例としては、ソラロン（カリフォルニア州プレザントン、ソラテック）（ＴＨＯＲＡＬＯＮ（ＴＨＯＲＡＴＥＣ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，Ｃａｌｉｆ．））、バイオスパン（ＢＩＯＳＰＡＮ）、バイオネート（ＢＩＯＮＡＴＥ）、エラスタン（ＥＬＡＳＴＨＡＮＥ）、パーシル（ＰＵＲＳＩＬ）およびカーボシル（カリフォルニア州バークレー、ポリマーテクノロジーグループ）（ＣＡＲＢＯＳＩＬ（ＰＯＬＹＭＥＲ  ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ  ＧＲＯＵＰ，  Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，  Ｃａｌｉｆ．））が挙げられる。
【００９８】
（グラフト材料への支持フレームの取り付け）
任意の好適な方法でグラフト材料を支持フレームに取り付けることができる。例えば、熱および圧力を局所的に加えること、又は、接着剤として機能するグラフト材料の濃縮液を塗布することによりグラフト材料を支持フレームに溶接することができる。支持フレームの外側に配置された小さい材料片を使用してグラフトを支持フレームに取り付けてもよい。支持フレームのルーメン又は内面に配置されるグラフト材料を様々な方法で材料に結合させてもよい。これらには、縫合、接着および熱溶接がある。グラフト材料と外側スリーブの組み合わせの場合、同様にこれらの取り付け手段を使用してもよい。一実施形態では、スリーブとして形成されたグラフトを管状の支持フレームの一端又は両端上に延ばし、「カフ」を形成することができる。カフを支持フレームに縫い付けても、１つのカフから別のカフまで縫い付けても、又は、他の方法で支持フレーム若しくは支持フレームの他方側に配置された別のグラフトに結合させてもよい。ラッド（Ｌａｄ）らによって２００５年１月１８日に出願され、（特許文献８６）として公開され、参照により本明細書に援用される（特許文献８５）は、縫合糸を使用してグラフト材料を支持フレームに取り付けるのに好適な様々なグラフト取り付け構造を開示している。
【００９９】
支持フレームに組み込まれ得る幾つかの設計特徴のいずれかでグラフト材料を支持フレームに取り付けてもよい。また、多孔質又は穿孔された支持フレーム又はグラフト材料を提供することによってグラフト材料を支持フレームに取り付けてもよく、このようにしてグラフト材料がグラフト材料のための成形マンドレルの役割をすることが可能になる。支持フレームにフック又は他の類似の表面特徴を設けることによって、スリーブを支持フレームに容易に取り付けてもよい。スリーブ材料をこのような棘に突き刺し、このようにしてスリーブを固定してもよい。適切なサイズのフックがある場合、グラフト材料を穿孔せず、保持用表面特徴に嵌め込んでもよい。２００５年２月１１日にオズボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ）らによって出願され、２００５年７月７日に（特許文献８８）として公開され、参照により本明細書に援用される（特許文献８７）に記載のグラフト材料に支持フレームを取り付けるフレーム構造も、グラフト材料に支持フレームを取り付ける手段として好適である。
【０１００】
グラフト材料の溶液中で支持フレームを加熱することにより、グラフト材料を支持フレーム上に析出させることもできる。グラフト材料は、支持フレームの表面にマトリックスを形成することができ、適切にアニールされると、グラフト材料は、細胞の付着および成長を導く、繊維状のよく組織化された構造を形成することができる。例えば、１９９７年１２月２日に発行された（特許文献８９）（ブシェーミ（Ｂｕｓｃｅｍｉ）ら）に記載されるように、支持フレームの内側にグラフト材料を流延することができ、この特許は参照により本明細書に援用される。このようにして、グラフト材料をスプレー又は浸漬コーティング又は電着等で必要に応じて支持フレーム表面にコーティングしてもよく、又は前述のように他の方法で取り付けてもよい。このようなコーティングは、厚さ約１〜５０ミクロンであってもよい。グラフト材料でコーティングされた支持フレームは、グラフト材料コーティング上に、又はグラフト材料コーティングの下にグラフト材料を有してもよい。次いで、支持フレームの内側をグラフト材料でコーティングしてもよい。好ましくは、このような構成では、スリーブはＳＩＳである。オープンワークの支持フレームの場合、支持フレーム支柱をグラフト材料でコーティングし、支持フレーム上又は支持フレームの内側のどちらか又はその両方にグラフト材料を配置した後、スリーブおよび／又はグラフト材料をコーティングに熱結合させることも可能である。これは、好ましくはコラーゲンベースのグラフト材料、とりわけＳＩＳで、又はフィブリンで行われる。
【０１０１】
幾つかの用途では、流体が支持フレーム／グラフト材料壁を通って移動するようにグラフト材料中に穿孔を具備するのが望ましいことがある。支持フレームはその構造に関して一般に開放性又は有孔であるため、このような構成は容易に得られ、支持フレーム開口部を通って延びる穿孔がグラフト材料中に容易に形成され得る。直径約１０〜６０ミクロンのグラフト材料中の穿孔が、十分であることが分かった。穿孔の分布は、３０〜６０ミクロンの間隔などの均一な間隔で、グラフト材料表面積の約半分を占めるような分布であってもよい。
【０１０２】
好ましくは、グラフト材料が、支持フレームの周囲に巻き付けられるＥＣＭシート又は支持フレームに挿入される管の形態で使用されるとき、グラフト材料は支持フレーム上に特定の向きに配置される。ＥＣＭシートグラフト材料は延伸され得るが、その延伸性はほとんど方向性がない。ＥＣＭグラフト材料シートは、拡張および／又は収縮する支持フレーム上のスリーブ又はグラフト材料として使用されるとき、１９９７年１２月２日に発行された（特許文献８９）（ブシェーミ（Ｂｕｓｃｅｍｉ）ら）に記載されるように、支持フレームに「斜め」に取り付けられることができ、この特許は参照により本明細書に援用される。簡潔には、ＥＣＭグラフト材料シートを管状の支持フレームの長軸に対して４５度の角度で配置することができる。
【０１０３】
（方法実施形態）
更に別の実施形態は、本明細書に記載の１つ以上の支持フレームを移植する工程を含む、被験者（動物であっても又はヒトであってもよい）の治療方法を提供する。他の方法は、本明細書に記載の１つ以上のグラフト部材に取り付けられた１つ以上のフレームを移植する工程を更に含む。幾つかの実施形態では、治療方法はまた、身体脈管内の治療箇所に医療器具を送達する工程又は治療箇所で医療器具を配備する工程を含んでもよい。
【０１０４】
１つ以上の医療器具の脈管内移植を含む、末梢血管疾患（重症虚血肢を含む）の治療方法を提供する。アテローム硬化症がほとんどの末梢血管疾患の根底にある。運動する脚の筋肉に十分な血流を供給できない狭窄した脈管は跛行を引き起こすことがあり、跛行は運動によって起こり、安静によって緩和される。脈管の狭窄が増すにつれ、血流が安静時の組織の代謝要求を満たさないとき、重症虚血肢（ＣＬＩ）を発症する可能性がある。重症虚血肢は、塞栓又は血栓などの急性の症状によって起こることがあり、ほとんどの症例は、慢性の症状、最も一般的にはアテローム硬化症の進行結果である。慢性の重症虚血肢の発症は，通常、組織への血流を激しく減少させる複数の動脈閉塞部位を必要とする。重症の組織虚血は、安静時痛、難治性創傷（創傷治癒の高い代謝要求のため）又は組織壊死（壊疽）として臨床的に現れる可能性がある。
【０１０５】
本医療器具は任意の好適な身体脈管に移植され得る。所望の移植部位に基づいて、移植可能なフレームの形状を選択することができる。例えば、表在動脈、膝窩動脈又は脛骨動脈への移植では、耐圧潰性の大きいフレーム設計が望ましいことがある。腎動脈又は腸骨動脈への移植では、好適なレベルの径方向の力と可撓性を有するフレーム設計が望ましいことがある。
【０１０６】
一実施形態では、ＣＬＩを治療するために、バルーン拡張可能な金属生体吸収性フレーム部分および取り付けられたグラフト材料を備える医療器具を脛骨動脈又は腓骨動脈などの膝窩下動脈内の治療箇所に管腔内送達することができる。限局性疾患の症状を治療するため、バルーン拡張可能な医療器具は、フレームを包囲し、フレームに取り付けられているコーティングに取り付けられた拡張可能なフレームを備えることができる。フレームは金属製生体吸収性材料から形成されてもよく、又はフレームの少なくとも一部に金属製生体吸収性材料のコーティングを備えてもよい。フレームは、棘、又は移植時に医療器具を身体脈管の壁に固定する他の手段を具備するように構成され得る。
【０１０７】
別の実施形態では、医療器具は、医療器具を身体脈管内に固定するのに望ましい量の外向きの径方向の力を提供するように構成された自己拡張性デバイスとして構成され得る。医療器具は、好ましくはＣＬＩの治療のために脛骨動脈内に移植され得る。例えば、医療器具は、金属製生体吸収性材料でコーティングされた超弾性自己拡張性ニッケル−チタン合金から形成され、グラフト材料に取り付けられた自己拡張性支持フレームを有する脈管ステントとして構成され得る。ステントが配置される身体脈管が遠位膝窩セグメントの中に延びるとき、自己拡張性フレームの使用が好ましくは使用され得る。移植可能なフレームの種類の選択は、また、脚の屈曲中の身体脈管内の移植部位の外部圧縮の可能性によって知ることができる。
【０１０８】
本明細書に記載の医療器具を静脈、動脈、胆管、尿管、身体通路、又は消化管の一部などの任意の好適な身体脈管に送達する方法も提供する。
【０１０９】
本明細書に記載の多くの好ましい実施形態は、静脈内への医療器具の移植を記載するが、他の実施形態は他の身体脈管内への移植を提供する。用語法の別の事柄に、多くの種類の身体の管（ｂｏｄｙ  ｃａｎａｌｓ）、血管、導管（ｄｕｃｔｓ）、管（ｔｕｂｅｓ）および他の身体通路があり、「脈管（ｖｅｓｓｅｌ）」の用語は、このような通路を全て包含するものとする。
【０１１０】
本明細書に記載される多くの好ましい実施形態はステント又は他の支持フレームを有するグラフトを含むが、他の実施形態は、グラフトを必ずしも含まない用途で本明細書に開示されるある一定の形態の金属製生体吸収性材料を備える支持フレームを使用する。
【０１１１】
本発明は、特許請求の範囲に入る他の実施形態および全ての実施形態の変形を含む。
【図面の簡単な説明】
【０１１２】
【図１Ａ】管状の支持フレームと支持フレームの内部に取り付けられたグラフトプロテーゼ材料とを備える第１の医療器具実施形態の組立分解図である。
【図１Ｂ】支持フレームの内側に取り付けられた内側グラフトプロテーゼ材料と支持フレームの外側に取り付けられた外側グラフトプロテーゼ材料との間に配置された管状の支持フレームを備える第２の医療器具実施形態の組立分解図である。
【図２Ａ】蛇行した幾何学的形態に曲げられたワイヤフレームから形成された第１の医療器具フレームの図である。
【図２Ｂ】編組された形状を有する第２の医療器具フレームの図である。
【図２Ｃ】複数の相互接続された支柱から形成された一連のフープを接合することによって形成された第４の医療器具フレームの図である。
【図３Ａ】拡張された状態のフレームと外側グラフト材料とを備える医療器具の側面図である。
【図３Ｂ】送達カテーテルの遠位端内にある圧縮された形状又は送達形状の図３Ａの医療器具の図である。
【図４】身体脈管内でのバルーン拡張による図３Ｂに示されている医療器具の配備の図である。
【図１Ａ】
2009508644.tif 000004
【図１Ｂ】
2009508644.tif 000005
【図２Ａ】
2009508644.tif 000006
【図２Ｂ】
2009508644.tif 000007
【図２Ｃ】
2009508644.tif 000008
【図３Ａ】
2009508644.tif 000009
【図３Ｂ】
2009508644.tif 000010
【図４】
2009508644.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】平成19年7月11日(2007.7.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１９】
金属製生体吸収性材料を含む支持フレームを提供する工程であって、前記支持フレームが実質的に管状の内部ルーメンを画定する工程、および、グラフト材料を前記支持フレームに取り付ける工程であって、前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む工程を含む、身体脈管内に移植される医療器具の製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２０】
身体脈管内に医療器具を脈管内移植する工程を含む治療方法であって、前記医療器具が、金属製生体吸収性材料を含み、実質的に管状の内部ルーメンを画定する支持フレームと、前記支持フレームに取り付けられ、細胞外マトリックス材料を含む管状のグラフト材料とを備える方法。
【手続補正３】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２１】
支持フレームを有する医療器具の製造方法であって、前記器具は、身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用されることが意図されており、前記支持フレームが金属製生体吸収性材料で形成されることを特徴とする方法。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２２】
管状のルーメンを画定するグラフト材料を前記支持フレームに取り付ける工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２３】
前記器具が生体吸収性材料からなる、請求項２１又は請求項２２に記載の方法。
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２４】
前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む、請求項２２に記載の方法。
【手続補正７】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２５】
身体脈管内への移植により末梢血管疾患の治療に使用される医療器具の製造のための金属製生体吸収性材料の使用であって、前記製造が、前記金属製生体吸収性材料で形成された支持フレームに、管状ルーメンを画定するグラフト材料を取り付ける工程を含む、使用。
【手続補正８】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２６】
前記器具が生体吸収性材料からなる、請求項２５に記載の使用。
【手続補正９】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項２７】
前記グラフト材料が細胞外マトリックス材料を含む、請求項２５に記載の使用。
【国際調査報告】
2009508644.tif 000012
2009508644.tif 000013
2009508644.tif 000014
2009508644.tif 000015