(57)【要約】  本発明は、癌治療のための製薬学的組合せ調剤に関する。該組合せ調剤は、２種の作用物質であるグルタミナーゼ及び６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）を含む。本発明は更に、癌疾患の治療のためのこの種の製薬学的組合せ調剤の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌治療のための製薬学的組合せ調剤において、組合せ調剤が作用物質
ａ）グルタミナーゼ、及び
ｂ）６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）
を含み、ここで、作用物質ｂ）は受容体に対して５０〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で含有されていることを特徴とする製薬学的組合せ調剤。
【請求項２】
作用物質ａ）がグルタミナーゼ−アスパラギナーゼである、請求項１記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項３】
作用物質ａ）がシュードモナス７Ａのグルタミナーゼ−アスパラギナーゼである、請求項１又は２記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項４】
作用物質ａ）が変性されており、かつ／又は作用物質ａ）に１種以上の保護物質が付与されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項５】
作用物質ａ）が受容体に対して２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜４００Ｉ．Ｕ．／ｍ2（体表受容体当たりの国際単位）の濃度で組合せ調剤中に含有されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項６】
作用物質ａ）を１週間に３回から４週間おきに１回投与することが予定されている、請求項１から５までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項７】
作用物質ｂ）ＤＯＮが７０〜２５０ｍｇ／ｍ2（体表受容体当たりのミリグラム）の濃度で含有されている、請求項１から６までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項８】
作用物質ｂ）を１週間に４回から２週間おきに１回投与することが予定されている、請求項１から７までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項９】
作用物質ａ）及びｂ）が一緒の投与単位内に存在している、請求項１から８までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項１０】
作用物質ａ）及びｂ）が２つの別個の投与単位
作用物質ａ）を含むＡ）、及び
作用物質ｂ）を含むＢ）
内に存在している、請求項１から８までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項１１】
少なくとも１つの投与単位が注射可能な形で存在している、請求項１から１０までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項１２】
少なくとも１つの投与単位を静脈内投与することが予定されている、請求項１から１１までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項１３】
少なくとも１つの投与単位を経口投与することが予定されている、請求項１から１２までのいずれか１項記載の製薬学的組合せ調剤。
【請求項１４】
癌の治療のための製薬学的組合せ調剤を製造するための、ａ）グルタミナーゼ及びｂ）６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）の使用。
【請求項１５】
６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシンを５０〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で使用する、請求項１４記載の使用。
【請求項１６】
製造された製薬学的組合せ調剤が２つの別個の投与単位
作用物質ａ）を含むＡ）、及び
作用物質ｂ）を含むＢ）
を含む、請求項１４又は１５記載の使用。
【請求項１７】
受容体において提供されるグルタミン含有量が低いレベルに、有利に出発値の３０質量％未満に、更に有利に出発値の１０％未満に低下されている場合に、投与単位Ａ）の後に投与単位Ｂ）を投与することが予定されている、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
治療すべき癌が、肺癌、大腸癌、腎臓癌、卵巣癌、乳癌及び前立腺癌から選択されている、請求項１４から１７までのいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌治療のための製薬学的組合せ調剤に関する。該組合せ調剤は、２種の作用物質グルタミナーゼ及び６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）を含む。本発明は更に、癌の治療のためのこの種の製薬学的組合せ調剤の使用に関する。
【０００２】
上位概念である"癌"とは、多数の種々の生命にかかわる（悪性）疾患の総称であり、該疾患は細胞がコントロールを失って増殖し、細胞分化せず、かつ隣接する組織に侵入し、かつ転移するという特徴を有する。ほぼ全ての組織がこのような悪性疾患の起源であり得る。
【０００３】
抗腫瘍性作用物質を用いた目下の標準的な癌治療は、開発が進行しているとはいえ、患者に対して著しい欠点及びリスクを含んでいる。その非特異的な抗増殖活性効果及び高い投与量に基づき、この抗腫瘍薬によって、腫瘍細胞のみならず、増殖の速い健康な細胞、例えば粘膜、造血系（骨髄）の細胞及び毛包までもが損傷される。従って、抗腫瘍薬を用いた治療には大抵は強い副作用が付随し、この副作用は患者の全般的な健康を損ね（急性副作用）、健康な細胞の回復不可能な損傷を招き、かつ第二の腫瘍のリスクを高めてしまう。更に、腫瘍は作用物質に対する耐性を生じることがあり、これは患者への度重なる適用において作用の損失を招く。
【０００４】
より良好な有効性及び耐性形成の回避を達成するため、しばしば複数の作用物質が組合せられ、かつ同時に治療に使用される（多剤併用化学療法）。前記ストラテジーにもかかわらず、上記の課題はこれまで満足に解決されていない。従って、経済的及び医学的観点から、癌克服のための新規でかつ優れた治療を見出すことが切に求められている。
【０００５】
そのような悪性疾患の治療のために可能なアプローチの１つは、血液循環におけるグルタミン濃度の低減である。グルタミンは血液循環における最も多いアミノ酸であり、窒素源及びエネルギー源として、並びに多数の細胞固有の合成のための基本成分として重要な役割を果たしている。特に腫瘍細胞は、その強度の増殖に基づき、エネルギー生成のため、並びにその物質代謝経路の鍵位置における代謝中間体の生成のために、ヌクレオチド−及びタンパク質生合成の基質として、血液循環からのグルタミンに依存している。
【０００６】
１９８０年代には、腫瘍から必要なグルタミンを除去する癌治療に、グルタミン分解酵素又は反応性グルタミン類似体を用いる多数の試行がなされた。Robertsらは、シュードモナス７Ａグルタミナーゼ−アスパラギナーゼが、齧歯動物における多数の白血病疾患に対して、腹水腫瘍及び特定の充実性腫瘍に対して抗腫瘍活性を有することを示した（ＤＥ４１４０００３Ａ１及びＷＯ９４／１３８１７Ａ１）。更に、無胸腺マウスを用いた動物実験において、グルタミン類似体（例えば６−ジアザ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ））とグルタミナーゼとの組合せが、ヒトの結腸癌腫、乳癌腫及び肺癌腫に対して抑制効果を有することが見出された（McGregor, W. and Roberts, J. (1989):Proc. Anal. Assoc. Cancer Res. 30, 578）。更に、グルタミナーゼを用いた治療が、メトトレキサートに対する耐性形成を遅延させることが示された（Roberts, J., Schmid, F.A.及びRosenfeld, H.J.(1979): Cancer Treat. Rep. 63:1045-1054）。
【０００７】
しかしながら、動物実験は当初有望視されていたものの、市販可能な医薬品を導くものではなかった。それというのも、グルタミナーゼ又はグルタミン類似体（例えばＤＯＮ、アシビシン）を用いた治療はいずれもまず第一に毒性の強い副作用のために中断されねばならなかったためである(Medina MA (2001), Glutamin and Cancer, The Journal of Nutrithion, 第131巻(9): 第2539 - 42頁)。グルタミン枯渇治療の理想的な作用原理にもかかわらず、今まで、グルタミナーゼ活性を有するタンパク質をベースとする治療は定着し得なかった。
【０００８】
しかしながら、今日まで癌疾患は不十分にのみ治療可能であるに過ぎなかったため、グルタミン枯渇治療の非常に有望なアプローチを将来どのように利用することができるかについて方策を見出すことは、医学的及び経済的に非常に重要であろう。
【０００９】
従って本発明は、癌の有効な治療のための調剤ないし調剤の組合せ物を提供するという課題に基づいており、その際、毒性及び抗体形成を生じないか又はわずかに生じるに過ぎず、それにもかかわらず有効な癌治療を可能にする作用物質の濃度が用いられる。
【００１０】
意想外にも、２種の作用物質ａ）グルタミナーゼ及びｂ）６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）を含む２種の調剤の組合せ物において、前記作用物質６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシンが１受容体に対して５０〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で投与される場合に、前記組合せ物は上記課題を解決することが判明した。
【００１１】
従って本発明は、癌治療のための製薬学的組合せ調剤において、該組合せ調剤が作用物質ａ）グルタミナーゼ及びｂ）６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）を含み、ここで、作用物質ｂ）は１受容体に対して５０〜３００ｍｇ／ｍ2の投与量で含有されていることを特徴とする製薬学的組合せ調剤に関する。
【００１２】
本発明の範囲内で、グルタミナーゼとはグルタミナーゼ活性を有する化合物であると解釈される。特に、グルタミナーゼという概念には、タンパク質ないし酵素グルタミナーゼ；グルタミナーゼ−アスパラギナーゼ；グルタミナーゼ類似体；天然由来又は合成により製造される誘導体及び変性体が含まれる。有利に、本発明によれば、治療上好適なグルタミナーゼが使用される。治療上有効なグルタミナーゼは、例えばグルタミン及び／又はアスパラギンを分解する。有利に、体内で、血液循環中のグルタミン及び／又はアスパラギン含有量を低下させるのに十分な半減期を有する治療上好適なグルタミナーゼが使用される。
【００１３】
特に有利に、本発明によれば、遺伝子工学的に製造されたグルタミナーゼ及び／又はシュードモナス−グルタミナーゼが使用される。本発明により有利に使用可能なグルタミナーゼは、ＷＯ９４／１３８１７に記載されている。シュードモナス７Ａグルタミナーゼ−アスパラギナーゼ（ＰＧＡ）は特に有利である。実施変法において、該化合物は変性されているか、又は該化合物に１種以上の保護物質が付与されていることができる。変性又は保護物質は、グルタミナーゼを特に宿主仲介性の失活から保護する。
【００１４】
有利な実施態様において、変性のために使用される保護物質は、例えばＰＣＴ／ＥＰ２００３／００４７９０に記載されているような活性炭水化物を含む。
【００１５】
グルタミナーゼは同時に２つ以上の種々の基で変性されていてよい。
【００１６】
特に有利に、本発明によれば、直鎖又は分枝鎖ポリアルキレングリコールで変性されたグルタミナーゼが使用される。グルタミナーゼは１個以上のポリアルキレングリコール基、特にポリエチレングリコール基で変性されていてよい。有利に、グルタミナーゼは１〜１５個のポリアルキレングリコール鎖、有利に１〜５個のポリアルキレングリコール鎖でＰＥＧ化されている。ポリアルキレングリコール鎖１つ当たりの分子量は有利に１３０〜１００００００ｇ／モル、更に有利に５００〜１０００００ｇ／モル、更に有利に１０００〜１００００ｇ／モルである。有利なポリアルキレングリコールの例には、ポリエチレングリコール又はポリプロピレングリコールが含まれ、その際、ポリエチレングリコールは特に有利である。グルタミナーゼをポリアルキレングリコールで変性するために、本発明によれば、当業者にこのために周知である全ての方法を使用することができる。
【００１７】
本発明により特に有利に使用される、ポリエチレングリコールで変性されたシュードモナス７Ａグルタミナーゼ−アスパラギナーゼは、（ＰＥＧ−ＰＧＡ）と呼称される。
【００１８】
ポリエチレングリコールは親水性ポリマーである。該ポリマーはその低い毒性ないし高い生体適合性が公知である。活性化ポリマーＰＥＧとタンパク質と酵素とからの複合体に関して、インビボで、高められた半減期、低下した毒性並びに腎臓を介した低下した排出が認められた。更に、このように変性された複合体は、水性系中で高められた溶解性を有する。ＰＥＧ化された系に対する適用に関する概観は、N. K.Jain et al., Pharmacy 2002, 57, 5 - 29 "PEGnology: A Review of the PEGylated Systems"に記載されている。
【００１９】
本発明によれば、ポリオキシアルキル化ポリオール、例えばモノメトキシポリエチレングリコール（ＭＰＥＧ）又はオキシエチル化トリエタノールアミン（ＴＥＡ（ＯＥ））を、同様にグルタミナーゼの変性のために使用することができる。
【００２０】
従来技術において使用されているようなグルタミナーゼに対して、本発明により特に有利に使用されるＰＥＧ化されたグルタミナーゼＰＥＧ−ＰＧＡは、神経毒性を有しないか又は極めてわずかに有するに過ぎず、かつ投与の際に受容体に不快感又は悪心をほとんど生じさせない。
【００２１】
過去において、患者を、一日に２００００Ｉ．Ｕ．／ｍ2まで、グルタミナーゼを用いて従来技術に相応して治療したが、これは重篤な副作用（とりわけ不快感、悪心、神経毒性）を招いた。
【００２２】
ＧｌｕｔａＤＯＮ(R)試験において、グルタミン含有量を出発値の１０％未満に低下させ、かつ保持するために、１週間に２回の１２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2のＰＥＧ−ＰＧＡが好適であることが判明した（実施例２参照）。
【００２３】
本発明による組合せ調剤の第二の作用物質である６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ）は、グルタミンに対する代謝拮抗物質である。
【００２４】
代謝拮抗物質とは、生体適合性の化合物に対してわずかな化学的及び／又は構造的相違を有するに過ぎない化合物である。代謝拮抗物質は、生体適合性の化合物の代わりに物質代謝プロセスに導入され、かつ上記化合物をブロックないし変化させる。
【００２５】
ＤＯＮは、ＤＮＡ複製、タンパク質合成及びエネルギー生成のために必要な一連の酵素を不可逆に阻害する。これにより、治療すべき腫瘍細胞の物質代謝において、治療に利用される障害が達成される。上記理論とは関係なく、グルタミナーゼと組み合わされたグルタミン代謝拮抗物質（６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン（ＤＯＮ））の高い有効性は、受容体において提供されるグルタミン含有量が、酵素グルタミナーゼによりまず低いレベルに、（それぞれ質量に対して）有利に出発値の３０％未満に、更に有利に出発値の１０％未満に、更に有利に出発値の５％未満に、最も有利に出発値の１％未満に低下されることに基づいている。この受容体におけるグルタミン低減により、治療すべき腫瘍はグルタミンが欠乏し、かつそれによりグルタミンの必要性が高まる。
【００２６】
代謝拮抗物質ＤＯＮはその投与後にグルタミンと比較して今や高い過剰で存在するため、ＤＯＮは治療すべき腫瘍によってより強度に吸収され、従ってグルタミンは、治療すべき腫瘍の物質代謝からほぼ完全に排除される。
【００２７】
ＤＯＮの作用は本発明によるグルタミナーゼとの組合せ物により相乗的に増強される。
【００２８】
ＤＯＮの単独投与とは対照的に、ＤＯＮを本発明による組合せ物において治療上有効なグルタミナーゼと共に使用することにより、不快感や悪心のような副作用はほとんど生じない。ＤＯＮの単独使用に関しては、更に、ＤＯＮが充実性腫瘍に対して極めてわずかに有効性を有するに過ぎないか、もしくは全く有効性を有しないことが知られている。
【００２９】
グルタミナーゼ、有利にシュードモナス７Ａグルタミナーゼ−アスパラギナーゼ、特に有利にポリエチレングリコールで変性されたシュードモナス７Ａグルタミナーゼ−アスパラギナーゼは、作用物質ａ）として、１受容体に対して有利に２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜４００Ｉ．Ｕ．／ｍ2（体表受容体当たりの国際単位）、特に４０Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜３００Ｉ．Ｕ．／ｍ2、更に有利に５０Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜２００Ｉ．Ｕ．／ｍ2、更に有利に８０Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜１４０Ｉ．Ｕ．／ｍ2、最も有利に１１５Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜１２５Ｉ．Ｕ．／ｍ2の濃度で組合せ調剤中に含有されている。上記値は、１投与単位中に含有される量に相応する。
【００３０】
上記量の作用物質ａ）は、有利に１週間に３回から４週おきに１回、更に有利に１週間に２回から３週おきに１回、更に有利に１週間に２回から１週間に１回投与することが予定されている
第二の作用物質ｂ）ＤＯＮは、１受容体に対して、作用物質ａ）と組み合わせて、５０〜３００ｍｇ／ｍ2（体表受容体当たりのミリグラム）、有利に７０〜２５０ｍｇ／ｍ2、更に有利に７５〜２２０ｍｇ／ｍ2、更に有利に８０〜２００ｍｇ／ｍ2、更に有利に９０〜１８５ｍｇ／ｍ2、更に有利に１００〜１７０ｍｇ／ｍ2、更に有利に１１０〜１６０ｍｇ／ｍ2、更に有利に１２０〜１５０ｍｇ／ｍ2、最も有利に１３０〜１４０ｍｇ／ｍ2の投与量で含有されている。上記値は、１投与単位中に含有される量に相応する。
【００３１】
更に特に有利な実施態様において、ＤＯＮは１７０〜１９０ｍｇ／ｍ2の投与量で含まれている。
【００３２】
上記量の作用物質ｂ）は、有利に１週間に４回から２週おきに１回、更に有利に１週間に３回から１週間に１回、更に有利に１週間に２回投与することが予定されている。
【００３３】
ＤＯＮの単独投与の場合、ＤＯＮは腫瘍細胞による吸収の際に、比較的受容体中に多く存在するグルタミンと競合し、このことによって、ＤＯＮ投与量が高い場合であっても、腫瘍細胞によるＤＯＮ吸収は比較的わずかとなる。これとは対照的に、グルタミナーゼの投与（及びそれにより生じるグルタミンの欠乏）と組合わされたＤＯＮの投与によって、受容体において、ＤＯＮがグルタミンよりも多く存在するため、ＤＯＮの投与量が比較的少ない場合ですらグルタミンとの競合はほとんど存在しないため、腫瘍細胞によるＤＯＮの高い吸収が生じる。
【００３４】
従って、本発明によるグルタミナーゼと組合せたＤＯＮ投与は、完全に、又は少なくとも十分に、腫瘍の物質代謝からのグルタミンの排除を導く。
【００３５】
更に、健康な細胞は腫瘍細胞とは対照的にグルタミンなしでも間に合うか、ないしはグルタミンを相応して合成することができる。
【００３６】
本発明によるグルタミナーゼと組合せたＤＯＮ投与によって、より目的にかなうように代謝拮抗物質ＤＯＮが腫瘍細胞に達し、従って腫瘍の治療の際に、単独投与の際の同等又はそれどころか明らかにより高いＤＯＮ投与量よりも明らかに有効であり、かつこれによって、不快感又は悪心のような不所望の副作用は比較的わずかとなる。
【００３７】
臨床試験において６００ｍｇ／ｍ2まで（１週間に２回）の投与量で投与し、その際、極めて穏やかな有効性を示すに過ぎず、かつ投与量を制限する副作用として不快感及び悪心の症状が現れるＤＯＮの単独使用とは対照的に、ＧｌｕｔａＤＯＮ(R)において、本発明による有利な投与範囲（３００ｍｇ／ｍ2まで、特に１８５ｍｇ／ｍ2まで）で治療され、かつ投与量を制限する副作用としての不快感及び悪心が認められることなく、明らかにより良好な有効性が認められた（実施例１参照）。
【００３８】
本発明による組合せ調剤は、いわゆる固定的な組合せ物の形で、即ち、双方の作用物質ａ）及びｂ）が含まれている唯一の製薬学的処方物で投与されてよく、又は、いわゆる自由な組合せ物が選択されてよく、その際、作用物質ａ）及びｂ）は別個の製薬学的処方物の形で同時にか又は前後して投与されてよい。
【００３９】
本発明の有利な実施態様において、作用物質ａ）グルタミナーゼ及びｂ）ＤＯＮは２つの別個の投与単位である、作用物質ａ）を含むＡ）、及び、作用物質ｂ）を含むＢ）で存在する。グルタミナーゼを含有する投与単位Ａ）の投与により、治療の最初に、受容体中のグルタミン含有量は（それぞれ質量に対して）有利に出発値の３０％未満、更に有利に出発値の１０％未満、更に有利に出発値の５％未満、最も有利に出発値の１％未満に低下され、その後、受容体に、代謝拮抗物質ＤＯＮを含有する投与単位Ｂ）が投与される。
【００４０】
２種の投与単位Ａ）及びＢ）が存在する場合、前記投与単位は相互に無関係に、双方ともに液状、双方ともに固形又は固形及び液状で調製されていてよい。
【００４１】
作用物質が固体である場合、作用物質は慣用の方法で、例えば双方の作用物質を相互に混合し、慣用の担体又は助剤と一緒に、例えばプレスして錠剤にすることによって固体の医薬調剤に加工されてよい。しかしながら、作用物質を相互に別個にすぐに市販可能な包装単位で提供することも可能であり、その際、包装単位は双方の作用物質を別個の製薬学的調製物中で含有する。
【００４２】
本発明の有利な実施態様において、作用物質は注射溶液又は点滴溶液の形で提供される。注射溶液又は点滴溶液は場合により相互に別個に適用されてよい。
【００４３】
非経口投与形の場合、作用物質は塊状で、場合により慣用の製薬学的助剤と一緒に、例えば凍結乾燥形で存在することができ、かつ製薬学的に慣用の注射液又は点滴液の添加により再構成又は可溶化されることができる。
【００４４】
製薬学的調剤は、液状か又は固形で、経腸的又は非経口的に投与される。この場合、全ての慣用の投与形、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、溶剤、懸濁剤が該当する。注射剤として、有利に、注射溶液の場合には慣用の添加剤、例えば安定剤、溶解媒介剤及び緩衝液を含有する水が適用される。この種の添加剤は、例えば酒石酸塩緩衝液及びクエン酸塩緩衝液、エタノール、錯化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩、並びに粘度調節のための高分子ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシドである。注射溶液のための液体の担体物質は無菌でなければならず、有利にアンプル中に充填される。固体の担体物質は例えばデンプン、ラクトース、ケイ酸、高分子脂肪酸、例えばステアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性脂肪及び植物性脂肪、固体の高分子ポリマー、例えばポリエチレングリコールであり；経口投与に好適な調剤は、所望の香料及び甘味料を含有することができる。
【００４５】
本発明は、癌の治療のための製薬学的組合せ調剤を製造するための、ａ）グルタミナーゼ及びｂ）ＤＯＮの使用にも関する。有利な実施態様は、この場合本明細書中に上述されている。
【００４６】
有利な実施態様において、投与単位Ｂ）は投与単位Ａ）の後に投与される。特に、投与単位Ｂ）を、投与単位Ａ）の後に、受容体中のグルタミン含有量が投与単位Ａ）中に含有されるグルタミナーゼの作用により受容体中で（それぞれ質量に対して）グルタミン出発含有量の３０質量％未満、有利に１０％未満、更に有利に５％未満、最も有利に１％未満に低下された後で投与することが有利である。
【００４７】
従って、投与単位Ｂ）は、有利な実施態様において、投与単位Ａ）の１分後から１０日後に、特に１０時間後までに、有利に１０分後から４時間後までに、最も有利に３０分後から２時間後に投与される。投与単位Ｂ）の投与後に複数の投与単位Ａ）を投与することも可能である。
【００４８】
投与単位Ａ）及びＢ）の一方又は双方を静脈内投与するのが有利である。投与単位Ａ）及びＢ）の双方を静脈内投与するのが特に有利である。
【００４９】
組合せ調剤は受容体に特に一週間に１〜３回、有利に１週間に２回投与される。
【００５０】
有利な実施態様において、組合せ調剤はこの場合３週間のサイクルにわたって投与され、その際、不所望な副作用を生じない限り、１、２、４、５及び６週又はそれより長いサイクルも可能である。
【００５１】
グルタミン含有量を低下されたレベルに維持するためには、グルタミン含有量の低下の後、有利に１１５Ｉ．Ｕ．／ｍ2〜１２５Ｉ．Ｕ．／ｍ2のグルタミナーゼ及び特にＰＥＧ−ＰＧＡの１週間に１回の投与でも十分である。
【００５２】
例えばグルタメート含有量が高すぎる場合、アンモニア含有量が高すぎる場合、まれに生じるアレルギー反応ないしＰＥＧ−ＰＧＡに対して抗体形成が生じる場合には、グルタミナーゼ、特にＰＥＧ−ＰＧＡの投与量は中断ないしサイクルの間に変動されることができる。
【００５３】
一般に、組合せ調剤ないし投与単位Ａ）及びＢ）における２種の作用物質ａ）及びｂ）の濃度は、種々の因子、例えば投与方法、治療すべき種、性別、年齢、個人の状態、付随する治療法又は他の治療アプローチに応じて、上記で規定された範囲内で変動されてよい。相応して、例えば予期しない受容体に特異的な副作用が生じた場合には、使用濃度をサイクルの進行中に変動させることもできる。
【００５４】
作用物質ｂ）ＤＯＮの６回の投与を含む、３週間のサイクル長での治療が有利である。
【００５５】
受容体ないし不所望の服作用に応じて、個々のＤＯＮ投与単位をサイクルの進行中に変動させることができる。原則的に、ＤＯＮは、グルタミン含有量が低下された後に、不所望な副作用が生じない限り、任意に投与されてよい。
【００５６】
本発明による組合せ調剤は癌の治療のために使用されることができ、その際、治療すべき癌は有利に腎臓癌、大腸癌、前立腺癌、卵巣癌又は肺癌及び乳癌である。肺癌及び大腸癌の治療は特に有利である。
【００５７】
本発明による組合せ調剤は受容体において複数の癌種を同時に治療するためにも使用されることができる。受容体とは、本発明によれば有利にほ乳類、特にヒトである。
【００５８】
本発明の更なる実施態様において、本発明による組合せ調剤は１種以上の他の抗腫瘍薬と組み合わせて投与される。抗腫瘍薬とは、微生物、寄生生物又は腫瘍細胞を損傷又は破壊するのに好適でありかつ使用される物質であると解釈される。抗腫瘍薬の例には、他の代謝拮抗物質、例えば葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート、ペメトレキセド、ヌクレオシド類似体、例えばメルカプトプリン、フルオロウラシル（５ＦＵ）、カペシタビン、とりわけ有糸分裂阻害物質；特定のビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン）及びタキサン（例えばパクリタキセル）；アルキル化及び架橋性化合物、例えばナイトロジェンマスタード誘導体、例えばシクロホスファミド、イホスファミド、Ｎ−ニトロソ化合物、例えばカルムスチン、エチレンイミン（アジリジン）誘導体、例えばチオテパ、メタンスルホン酸塩、例えばブスルファン、白金錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン、更にプロカルバジン、メルファラン、とりわけ；細胞増殖抑制性抗生物質、例えばアントラサイクリン（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン）、ブレオマイシン及びミトマイシン（例えばエトポシド）並びにアクチノマイシン、例えばアクチノマイシンＤ及びミトキサントロン；ホルモン及びホルモン−アンタゴニスト、例えば（抗）エストラゴン（例えばタモキシフェン）（アロマターゼ阻害剤、例えばホルメスタンを含め）、黄体ホルモン及び抗男性ホルモン、例えばフルタミドが含まれる。
【００５９】
付加的な抗悪性腫瘍薬は、本発明による組合せ調剤と同時に、又は付随する治療の範囲内で、独立して投与することができる。
【００６０】
本発明を以下の実施例及び図１により詳説する。
【００６１】
図１はＰＥＧ−ＰＧＡ  １２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2での治療後のグルタミン及びグルタメート含有量を示す。
【００６２】
実施例
実施例１：
第Ｉ／ＩＩａ相臨床試験（ＧｌｕｔａＤＯＮ(R)）において、合計で５８名の進行癌患者を、上記の双方の作用物質の組合せ物を用いて治療した。ここで、患者にＰＥＧ−ＰＧＡ  １２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2を１週間に２回静脈内に投与した（注射時間１５分間）。これに引き続き、ＰＥＧ−ＰＧＡ投与後に、この場合それぞれ２〜４時間後に、ＤＯＮを、ＤＯＮ  ５〜１８５ｍｇ／ｍ2の濃度で静脈内に投与した。注射時間は同様に１５分間であった。
【００６３】
第１表から明らかであるように、ＤＯＮ  １０５〜１８５ｍｇ／ｍ2（高ＤＯＮ投与量）で治療された１０名の患者のうち７名（７０％）が治療により利益を受けたが、それに対して、ＤＯＮ  ５〜８０ｍｇ／ｍ2（低ＤＯＮ投与量）で治療された３６名の患者のうち１３名（３６％）しか治療により利益を受けなかった。
【００６４】
「安定」という概念は、国際的に認められたＲＥＣＩＳＴ基準によれば、スクリーニング（最初の治療の前の腫瘍病期）の後６週間又はそれ以上、測定可能な細胞直径の増大が２０％未満であると確認されたことを意味する。
【００６５】
「進行」という概念は、国際的に認められたＲＥＣＩＳＴ基準によれば、６週間以内で、増大が２０％を上回るか、ないしは主観的な進行又は新規の損傷が認められたことを意味する。
【００６６】
【表１】
2009536173.tif 000002
【００６７】
化学療法の成功は、かなりの程度で、転移の数及び予備治療に依存する。患者が既に受けた全身療法の数は、高投与量群（ＤＯＮ  １０５〜１８５ｍｇ／ｍ2）で平均３．９であり、低投与量群の場合よりも著しく高かった。更に、患者１人当たりの損傷の数は３．５であり、低投与量群よりも著しく高かった。
【００６８】
従って、本発明による期間内でのより高いＤＯＮ投与量の使用は、癌治療において、上記の治療概念においてより低いＤＯＮ投与量に関して認められた有効性よりも良好な有効性を示す。更に、不快感及び悪心は投与量を制限しなかった。全体として、２種の作用物質の本発明による投与は、ＤＯＮの単独投与と比較して極めて良好な有効性及び同時によりわずかな副作用を患者にもたらす。
【００６９】
実施例２：
ＧｌｕｔａＤＯＮ(R)試験において、５８名の患者を、１週間に２回、ＰＥＧ−ＰＧＡ  １２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2を用いて治療した。６週間の期間にわたり、グルタミン含有量が出発値との比で、各患者においてどのような挙動を示すか試験した。全体として、グルタミン含有量は全期間にわたって出発値の１０％未満（その上更に、大部分は５％未満）のままであった。従って、使用した濃度（１２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2、１週間に２回）における使用したグルタミナーゼ（ＰＥＧ−ＰＧＡ）は、本発明により使用するのに好適である。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ＰＥＧ−ＰＧＡ  １２０Ｉ．Ｕ．／ｍ2での治療後のグルタミン及びグルタメート含有量を示す図
【図１】
2009536173.tif 000003
【国際調査報告】
2009536173.tif 000004
2009536173.tif 000005
2009536173.tif 000006
2009536173.tif 000007
2009536173.tif 000008
2009536173.tif 000009