(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）【化１】2009526014.tif 000239［式中、ＸはＮまたはＣＨを表し、ＹおよびＺは各々独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、Ｒ１はＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、Ｒ２はアリール２またはヘテロアリールを表し、Ｒ３は水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すが、但しＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のアリールが１個のハロでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されているフェニル以外であることを条件とし、かつＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のヘテロアリールが非置換チエニルでも非置換ピリジルでもないことを条件とする］で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物に関する。本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物をＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を予防または治療する薬剤を製造する目的で用いること、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法およびそれらを含有して成る製薬学的組成物にも関する。
2009526014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2009526014.tif 000216
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、アリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しており、かつ前記環は各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１は、フェニル、または１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２は、各々が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールは、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環；またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、かつ前記単環式または二環式複素環は各々場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択されるが、但し
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のアリールが１個のハロでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されているフェニル以外であることを条件とし、かつ
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のヘテロアリールが非置換チエニルでも非置換ピリジルでもないことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ３が水素；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ７が水素を表す、
請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＹがＣＨ２を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
ＺがＣＨ２を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
ＹおよびＺの両方がＣ（＝Ｏ）を表す請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＨを表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＮを表す請求項１から５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
アリールが少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
アリールが１または２個のハロで置換されているフェニルを表す請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がアリール２を表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
アリール２が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
アリール２が少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２がヘテロアリールを表す請求項１から１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が水素を表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４が水素を表す前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がＣ１−４アルキルを表す請求項１から１５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
式（Ｉ−Ａ）
【化２】
2009526014.tif 000217
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、アリールが非置換ナフチルまたは少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アリール１またはアリール１Ｃ１−４アルキルオキシから選択され、アリール１がフェニルまたはハロ置換フェニルを表し、アリール２が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、ヘテロアリールがチエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリルを表しかつ前記環系が各々場合によりハロで置換されていてもよく、Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペラジニルまたはモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しておりかつ前記環が各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、ＹおよびＺの両方がＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣＨ２でありそしてＺがＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣ（＝Ｏ）でありそしてＺがＣＨ２であり；ＸがＣＨまたはＮであり；Ｒ７が水素またはメチルを表す請求項１または１８記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１置換基を担持する窒素原子がプロトン化も第四級化もされていない前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２１】
下記
【表１】
2009526014.tif 000218
【表２】
2009526014.tif 000219
【表３】
2009526014.tif 000220
【表４】
2009526014.tif 000221
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
下記：
【表５】
2009526014.tif 000222
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である請求項１記載の化合物。
【請求項２３】
下記：
【表６】
2009526014.tif 000223
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物。
【請求項２４】
薬剤として用いるための前請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
製薬学的に許容される担体および請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物を有効成分として治療的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項２５記載化合物の製造方法であって、製薬学的に許容される担体を治療的に有効な量の請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物と密に混合することを特徴とする方法。
【請求項２７】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を予防または治療する薬剤を製造するための式（Ｉ）で表される化合物の使用であって、前記式（Ｉ）で表される化合物が下記の式
【化３】
2009526014.tif 000224
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、アリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しており、かつ前記環は各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１は、フェニル、または１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２は、各々が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールは、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環；またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、かつ前記単環式または二環式複素環は各々場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよく、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である使用。
【請求項２８】
前記化合物が請求項１から２３のいずれか１項記載の化合物である請求項２７記載化合物の使用。
【請求項２９】
前記化合物が下記
【表７】
2009526014.tif 000225
【表８】
2009526014.tif 000226
【表９】
2009526014.tif 000227
【表１０】
2009526014.tif 000228
【表１１】
2009526014.tif 000229
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である請求項２７記載化合物の使用。
【請求項３０】
前記化合物が下記
【表１２】
2009526014.tif 000230
から選択される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である請求項２７記載化合物の使用。
【請求項３１】
ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を治療する薬剤を製造するための請求項２７から３０のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項３２】
前記ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気が関節リウマチ、炎症性腸疾患、同種移植の拒絶反応、多発性硬化症、ＣＯＰＤ、糸球体腎炎、アレルギー性接触皮膚炎、狼瘡、乾癬、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺疾患である請求項２７から３１のいずれか１項記載化合物の使用。
【請求項３３】
前記ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気が関節リウマチ、クローン病、結腸炎、同種移植の拒絶反応である請求項３２記載の使用。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
ａ）式（ＩＩ）で表される中間体とＷ１が適切な脱離基を表す式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒および適切な塩基の存在下で反応させるか、
【化４】
2009526014.tif 000231
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ７は、請求項１で定義した通りである］
ｂ）式（ＩＶ）で表される中間体と適切な酸を反応させるか、
【化５】
2009526014.tif 000232
［ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、請求項１で定義した通りである］
ｃ）式（ＸＸＸＶ）で表される中間体とＨＮＯ３を反応させるか、
【化６】
2009526014.tif 000233
［ここで、Ｒ４およびＲ７は、請求項１で定義した通りである］
ｄ）式（ＩＩ）で表される中間体とＲ１ａがアリールまたはヘテロアリールを表す式（Ｖ）で表される中間体を適切な還元剤、適切な酸および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化７】
2009526014.tif 000234
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２およびＲ７は、請求項１で定義した通りである］
ｅ）Ｗ２が適切な脱離基を表す式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体と式Ｒ５Ｒ６ＮＨで表される適切な塩基を適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化８】
2009526014.tif 000235
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義した通りであり、そして−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６はＲ２置換基を表しかつその環部分はＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されており、そして−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６はＲ１置換基を表しかつその環部分はＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されている］
ｆ）Ｐが適切な保護基を表す式（ＶＩＩ）で表される中間体に適切な酸を用いた脱保護を適切な溶媒の存在下で受けさせるか、
【化９】
2009526014.tif 000236
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ７は、請求項１で定義した通りであり、そして−Ｒ２ａ−ＮＨ２はＮＨ２で置換されているＲ２置換基を表す］
ｇ）Ｗ３が適切な脱離基を表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体または式（ＶＩ）で表される中間体と式Ｃ１−６アルキル−ＯＨで表される適切なアルコールを反応させるか、
【化１０】
2009526014.tif 000237
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ７は、請求項１で定義した通りであり、そして−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルはそれぞれＲ１またはＲ２置換基を表し、ここで、その環部分はＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている］
ｈ）式（Ｉ−ａ）で表される化合物とＷ４−Ｒ３ａ［ここで、Ｗ４は適切な脱離基を表す］を適切な塩基および適切な溶媒の存在下で反応させるか、
【化１１】
2009526014.tif 000238
［ここで、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ７は、請求項１で定義した通りであり、そしてＲ３ａは、場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す］
或は、必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の変換に従って互いに変化させ、そして更に必要ならば、式（Ｉ）で表される化合物を酸で処理することで治療的に活性のある無毒の酸付加塩に変化させるか、或は塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の塩基付加塩に変化させるか、或は逆に、酸付加塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基に変化させるか、或は塩基付加塩を酸で処理することで遊離酸に変化させるか、或は必要ならば、それの立体化学異性体形態物物、第四級アンモニウム塩、溶媒和物またはＮ−オキサイド形態物を生じさせることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＸＣＲ３受容体拮抗特性を有するピペリジン誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を予防または治療する薬剤を製造する目的で前記化合物を用いることにも関する。
【背景技術】
【０００２】
抗コリン作用を有する２，６−ジオキソ−ピペリジン誘導体が特許文献１に記述されている。
【０００３】
特許文献２は、ムスカリン受容体のＰＥＴ検定およびＳＰＥＣＴ検定で用いるに適したデキセチミドのＮ−誘導体に関する。
【０００４】
本発明の化合物は、構造、薬理学的活性および／または薬理学的効力の点で従来技術の化合物とは異なる。
【特許文献１】米国特許第３，１２５，５７８号
【特許文献２】ＷＯ  ９５／１１２３４
【発明の開示】
【０００５】
発明の説明
本発明の１つの面は、式
【０００６】
【化１】
2009526014.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、アリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しており、かつ前記環は各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１は、フェニル、または１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２は、各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールは、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環；またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、かつ前記単環式または二環式複素環は各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択されるが、但し
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のアリールが１個のハロでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されているフェニル以外であることを条件とし、かつ
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のヘテロアリールが非置換チエニルでも非置換ピリジルでもないことを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明は、また、式
【０００９】
【化２】
2009526014.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、アリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しており、かつ前記環は各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１は、フェニル、または１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２は、各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールは、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環；またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、かつ前記単環式または二環式複素環は各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択されるが、但し
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のヘテロアリールが非置換チエニルでも非置換ピリジルでもなくかつＲ１の定義内のアリールが１個のハロでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されているフェニル以外であることを条件とする］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物にも関する。
【００１１】
本発明は、また、下記
【００１２】
【表１】
2009526014.tif 000005
【００１３】
から選択した化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物にも関する。
【００１４】
本発明は、また、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を予防または治療、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を治療、特に炎症性疾患を予防または治療、特に治療する薬剤を製造する目的で式（Ｉ）で表される化合物を用いることに関し、ここで、前記式（Ｉ）で表される化合物は下記の式
【００１５】
【化３】
2009526014.tif 000006
【００１６】
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１は、ＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２は、アリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３は、水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しており、かつ前記環は各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７は、水素またはＣ１−４アルキルを表し、
アリールは、非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１は、フェニル、または１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２は、各々が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表し、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールは、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環；またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表し、かつ前記単環式または二環式複素環は各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、かつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される］
で表される化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である。
【００１７】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きＣ１−４アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものである。
【００１８】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成する。
【００１９】
用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。本明細書の上または本明細書の以下で用いる如きポリハロＣ１−６アルキルは、基または基の一部として、一もしくは多ハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子で置換されているメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであるとして定義する。ポリハロＣ１−６アルキルの定義の範囲内でＣ１−６アルキル基に２個以上のハロゲン原子が結合している場合、それらは同じまたは異なってもよい。
【００２０】
用語「ヘテロアリール」、例えばＲ１またはＲ２の定義におけるヘテロアリールは、これに複素環の可能な異性体形態物の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルには１Ｈ−ピロリルおよび２Ｈ−ピロリルが含まれる。
【００２１】
本明細書の上または本明細書の以下に記述する如き式（Ｉ）で表される化合物の置換基の定義の中に挙げたアリール、アリール１、アリール２またはヘテロアリール（例えばＲ１、Ｒ２およびＲ３を参照）は、特に明記しない限り、適宜いずれかの環炭素もしくはヘテロ原子を通して式（Ｉ）で表される分子の残りと結合していてもよい。従って、例えばヘテロアリールがピリジルの場合、これは例えば３−ピリジルまたは４−ピリジルであってもよい。
【００２２】
いずれかの変項がいずれかの置換基の中に２回以上存在する場合、各定義は独立している。
【００２３】
式（Ｉ）で表される化合物の塩を治療で用いる場合、そのような塩は対イオンが製薬学的に許容されるイオンである塩である。しかしながら、また、製薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩も例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか否かに拘わらず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００２４】
製薬学的に許容される塩を本明細書の上または本明細書の以下に記述する場合、これに式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸付加塩形態物を包含させることを意味する。後者を便利には塩基形態物を無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロピオン酸、２−オキソプロピオン酸、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸などの如き適切な酸で処理することで得ることができる。逆に、塩形態物をアルカリで処理することで遊離塩基形態物に変化させることも可能である。
【００２５】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）で表される化合物を適切な有機および無機塩基で処理することで治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物に変化させることができる。製薬学的に許容される塩を本明細書の上または本明細書の以下に記述する場合、これにまた式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の金属もしくはアミン付加塩形態物（塩基付加塩形態物）も包含させることを意味する。適切な塩基付加塩形態物には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムの塩など、有機塩基との塩、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−プロパンジオール、ヒドラバミンなどの塩、およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩が含まれる。
【００２６】
逆に、塩形態物を酸で処理することで遊離酸形態物に変化させることも可能である。
【００２７】
用語「塩」には、また、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルハライド、アリールハライド、Ｃ１−６アルキルカルボニルハライド、アリールカルボニルハライドまたはアリールＣ１−６アルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって前記式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る第四級アンモニウム塩（第四級アミン）も含まれる。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−６アルキル、メタンスルホン酸Ｃ１−６アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸Ｃ１−６アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電した窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテート、アセテート、トリフレート、スルフェート、スルホネートが含まれる。選択した対イオンをイオン交換樹脂を用いて導入することができる。
【００２８】
用語「溶媒和物」には、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る水化物および溶媒付加形態物が含まれる。そのような形態物の例は、例えば水化物、アルコラートなどである。
【００２９】
本化合物のＮ−オキサイド形態物に１個または数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）で表される化合物を包含させることを意味する。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩、立体化学異性体形態物物および溶媒和物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学異性体形態物物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００３１】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学異性体形態物物」は、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物または生理学的に機能的な誘導体が持ち得る可能な立体異性体形態物物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は可能なあらゆる立体化学異性体形態物物の混合物を表し、前記混合物は基本的分子構造を有するジアステレオマーおよび鏡像異性体の全部ばかりでなく式（Ｉ）の個々の異性体形態物物およびこれらのＮ−オキサイド、塩または溶媒和物の各々を含有し、他の異性体を実質的に含有しない、即ちそれが伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。このように、式（Ｉ）で表される化合物を例えばＲとして示す場合、このことは、その化合物が実質的にＳ異性体を含有しないことを意味する。式（Ｉ）で表される化合物を例えばＲＳとして示す場合、このことは、その化合物がＲとＳ異性体の混合物、特にラセミ混合物であることを意味する。
【００３２】
立体中心は特にＲまたはＳ配置を取り得、二価の環式（部分）飽和基上の置換基が取る配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。二重結合を含有する化合物は前記二重結合のところにＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）またはＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）立体化学を示し得る。用語シス、トランス、Ｒ、Ｓ、ＥおよびＺは本分野の技術者に良く知られている。
【００３３】
式（Ｉ）で表される化合物の立体化学的異性体形態物物を本発明の範囲内に包含させることを明らかに意図する。
【００３４】
ＣＡＳ命名慣例に従い、既知絶対配置を有する立体中心が分子内に２個存在する場合、最も小さい番号のキラル中心、即ち基準中心にＲまたはＳ記述子を割り当てる（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則を基にして）。２番目の立体中心の配置を相対的記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］または［Ｒ＊，Ｓ＊］（ここで、最初のＲ＊を常に基準中心として示す）を用いて示し、［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーを持つ中心を示しそして［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーを有する中心を示す。例えば、当該分子の中で最も小さい番号のキラル中心がＳ配置を有しそして２番目の中心がＲである場合、その立体記述子をＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］として示すことになるであろう。「α」および「β」を用いる場合、環系の中で環番号が最も小さい不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置を随意常に前記環系によって決まる平均面の「α」位にする。基準原子上の重要度が最も高い置換基の位置を基準にした前記環系内の他の不斉炭素原子上の重要度が最も高い置換基の位置が前記環系によって決まる平均面の同じ側に存在する場合、それを「α」と命名し、或はそれが前記環系によって決まる平均面のもう一方の側に存在する場合、それを「β」と命名する。
【００３５】
式（Ｉ）で表される化合物は鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成可能であり、その混合物を本技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離することができる。式（Ｉ）で表されるラセミ化合物を適切なキラル酸と反応させることでそれを相当するジアステレオマー塩形態物に変化させることができる。その後、前記ジアステレオマー塩形態物に分離を例えば選択的もしくは分別結晶化などで受けさせた後、アルカリを用いてそれから鏡像異性体を遊離させる。式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体形態物物を分離する代替様式は、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーの使用を伴う。また、前記立体化学的に高純度の異性体形態物物を適切な出発材料の相当する立体化学的に高純度の異性体形態物物から生じさせることも可能であるが、但しその反応が立体特異的に起こることを条件とする。特定の立体異性体が必要な場合、好適には、立体特異的製造方法を用いて前記化合物の合成を行う。そのような方法では有利に鏡像異性体的に高純度の出発材料を用いる。
【００３６】
式（Ｉ）で表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を前記式（Ｉ）に明確には示さなかったが、それらも本発明の範囲内に包含させることを意図する。本発明の範囲は、また、式（Ｉ）で表される化合物が形成し得る可能な多形形態の全部も包含する。
【００３７】
用語「式（Ｉ）で表される化合物」またはこれのサブグループのいずれかを本明細書の以下で用いる時にはいつでも、それにまたそれらのＮ−オキサイド形態物、塩、立体化学異性体形態物物および溶媒和物も包含させることを意味する。特に興味の持たれる化合物は立体化学的に高純度の式（Ｉ）で表される化合物である。
【００３８】
置換基を数多くの定義のリストから各々独立して選択することができることを本明細書の上または本明細書の以下で用いる時にはいつでも、化学的に可能なあらゆる可能な組み合わせを意図する。
【００３９】
本発明の１番目の興味の持たれる態様は、
ＸがＮまたはＣＨを表し、
ＹおよびＺが各々独立してＣ（＝Ｏ）またはＣＨ２を表すが、但しＹおよびＺの中の少なくとも一方がＣ（＝Ｏ）を表すことを条件とし、
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールまたはＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、
Ｒ２がアリール２またはヘテロアリールを表し、
Ｒ３が水素；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４が水素またはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しておりかつ前記環が各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ７が水素を表し、
アリールが非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
アリール１がフェニルまたは１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノカルボニル、アミノまたはモノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから選択され、
アリール２が各々が場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、
ヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表しかつ前記単環式または二環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択されるが、但し
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のアリールが１個のハロでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されているフェニル以外であることを条件とし、かつ
ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表しそしてＲ２が非置換ピリジルまたは場合により１個のハロでか或は１個のＣ１−４アルキルオキシでか或は１または２個のＣ１−４アルキルで置換されていてもよいフェニルを表す場合にはＲ１の定義内のヘテロアリールが非置換チエニルでも非置換ピリジルでもないことを条件とする、
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である。
【００４０】
本発明の２番目の興味の持たれる態様は、ＹおよびＺが各々Ｃ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ２が非置換フェニルを表しそしてＲ１の定義内のアリールが場合により置換されていてもよいフェニルを表す場合にＲ１置換基を担持する窒素原子がプロトン化も第四級化もされていないことを条件として本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。より好適には、本発明は、Ｒ１置換基を担持する窒素原子がプロトン化も第四級化もされていない式（Ｉ）で表される化合物に関する。
【００４１】
本発明の３番目の興味の持たれる態様は、ＹがＣＨ２を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４２】
本発明の４番目の興味の持たれる態様は、ＺがＣＨ２を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４３】
本発明の５番目の興味の持たれる態様は、ＹおよびＺの両方がＣ（＝Ｏ）を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４４】
本発明の６番目の興味の持たれる態様は、ＸがＣＨを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４５】
本発明の７番目の興味の持たれる態様は、ＸがＮを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４６】
本発明の８番目の興味の持たれる態様は、アリールが非置換ナフチルまたは各々が１、２または３個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４７】
本発明の９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリール、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが非置換ナフチルまたは各々が１または２個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択される本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００４８】
本発明の１０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、より特別にはＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが１または２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、アミノ、ニトロ、アリール１またはアリール１Ｃ１−４アルキルオキシから選択され、更により特別にはＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが１または２個のハロで置換されているフェニルを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。好適には、Ｒ１は４−ハロベンジル、特に４−ハロベンジルを表しかつハロはブロモまたはクロロを表す。
【００４９】
本発明の１１番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが場合により少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されていてもよいナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが非置換ナフチルを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５０】
本発明の１２番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−アリールを表しかつアリールが置換フェニルを表しかつフェニルが置換基を１個持つ場合には好適には３位または４位が置換されているか或は置換基を２個持つ場合には好適には３位と４位が置換されている本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。好適には置換基はハロ、特にブロモまたはクロロである。
【００５１】
本発明の１３番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表し、特にＲ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表しかつヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表しかつ前記単環式または二環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、より特別には、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表しかつヘテロアリールがピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環またはインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表しかつ前記単環式または二環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、更により特別には、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表しかつヘテロアリールがインドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルから選択される二環式複素環を表しかつ前記二環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５２】
本発明の１４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−ヘテロアリールを表しそしてヘテロアリールを表す環系が場合により１または２個の置換基、好適には１個の置換基で置換されていてもよい本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５３】
本発明の１５番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がアリール２またはヘテロアリールを表しかつヘテロアリールが本明細書の上で定義した通りでありそしてアリール２が非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるか、或はＲ２がアリール２を表しかつアリール２が場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しかつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、特にＲ２がアリール２を表しかつアリール２が非置換ナフチルまたは各々が少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、より特別には、Ｒ２がアリール２を表しかつアリール２が少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基は独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール１、アリール１Ｃ１−４アルキルオキシ、アリール１オキシまたはアリール１Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、更により特別には、Ｒ２がアリール２を表しかつアリール２が少なくとも１個の置換基、好適には１または２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、最も特別には、Ｒ２がアリール２を表しかつアリール２が１または２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−またはアミノから選択される本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５４】
本発明の１６番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２が１個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ前記置換基が好適には２、３または４位に位置するか或はＲ２が２個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ前記置換基が好適には２位と４位に位置する本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。前記置換基は好適にはハロ、特にフルオロである。
【００５５】
本発明の１７番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２がヘテロアリールを表し、特にＲ２がヘテロアリールを表しかつヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環を表しかつ前記単環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され、特にＲ２がヘテロアリールを表しかつヘテロアリールがピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルから選択される単環式複素環を表しかつ前記単環式複素環が各々場合により少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されていてもよくかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｃ１−４アルキル−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ１−４アルキル）アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５６】
本発明の１８番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３がＣ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５７】
本発明の１９番目の興味の持たれる態様は、Ｒ３が水素を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５８】
本発明の２０番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４が水素を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００５９】
本発明の２１番目の興味の持たれる態様は、Ｒ４がＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６０】
本発明の２２番目の興味の持たれる態様は、アリール１がフェニルまたはハロ置換フェニルを表す本明細書の上に記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６１】
本発明の２３番目の興味の持たれる態様は、Ｒ７が水素を表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６２】
本発明の２４番目の興味の持たれる態様は、Ｒ７がＣ１−４アルキルを表す本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである。
【００６３】
本発明の２５番目の興味の持たれる態様は、Ｒ２と
【００６４】
【化４】
2009526014.tif 000007
【００６５】
部分を担持する炭素原子がＲ配置を有する本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれか、即ち下記の式
【００６６】
【化５】
2009526014.tif 000008
【００６７】
で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物である。
【００６８】
これらの化合物の群は抗コリン作用副作用を示す度合が低いことからこれらの化合物が好適な群である。
【００６９】
本発明の２６番目の興味の持たれる態様は、下記の制限の中の１個以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである：
ａ）Ｒ３が水素；Ｃ１−４アルキルカルボニル；場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
ｂ）アリールが非置換ナフチルまたは少なくとも１個の置換基、特に１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アリール１またはアリール１Ｃ１−４アルキルオキシから選択される；
ｃ）アリール１がフェニルまたはハロ置換フェニルを表す；
ｄ）アリール２が場合により少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキル、ニトロ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択される；
ｅ）ヘテロアリールがチエニル、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリルを表しかつ前記環系が各々場合によりハロで置換されていてもよい；
ｆ）Ｒ５およびＲ６が各々独立して水素、または場合によりヒドロキシルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってピペラジニルまたはモルホリニルから選択される単環式複素環を形成しておりかつ前記環が各々場合によりＣ１−４アルキルで置換されていてもよい；
ｇ）ＹおよびＺが両方ともＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣＨ２でありそしてＺがＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣ（＝Ｏ）でありそしてＺがＣＨ２である；
ｈ）ＸがＣＨまたはＮである；
ｉ）Ｒ７が水素またはメチルを表す；
ｊ）該化合物が式（Ｉ−Ａ）で表される化合物である。
【００７０】
本発明の２７番目の興味の持たれる態様は、下記の制限の中の１個以上、好適には全部が当てはまる本明細書の上に興味の持たれる態様であるとして記述した如き式（Ｉ）で表される化合物またはこれらのサブグループのいずれかである：
ａ）Ｒ３が水素；または場合によりＣ１−６アルキルチオまたはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す；
ｂ）アリールが１、２または３個の置換基で置換されているフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ポリハロＣ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルオキシから選択される；
ｄ）アリール２が場合により少なくとも１個の置換基、特に１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルを表しかつ各置換基が独立してハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキルオキシ、カルボキシル、ＨＯ−ＳＯ２−、Ｒ６Ｒ５Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、アミノまたはＣ１−４アルキルカルボニルアミノから選択され；Ｒ５およびＲ６が各々水素を表すか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合している窒素と一緒になってモルホリニルを形成している；
ｅ）ヘテロアリールがハロで置換されているベンゾフラニル、ピリジルまたはベンゾオキサジアゾリルを表す；
ｆ）ＹおよびＺの両方がＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣＨ２でありそしてＺがＣ（＝Ｏ）であるか；ＹがＣ（＝Ｏ）でありそしてＺがＣＨ２である；
ｇ）ＸがＣＨまたはＮである；
ｈ）Ｒ７が水素またはメチルを表す；
ｉ）該化合物が式（Ｉ−Ａ）で表される化合物である。
【００７１】
式（Ｉ）で表される好適な化合物を下記の化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物から選択する：
【００７２】
【表２】
2009526014.tif 000009
【００７３】
【表３】
2009526014.tif 000010
【００７４】
【表４】
2009526014.tif 000011
【００７５】
【表５】
2009526014.tif 000012
【００７６】
特に、好適な化合物を下記の化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物から選択する：
【００７７】
【表６】
2009526014.tif 000013
【００７８】
【表７】
2009526014.tif 000014
【００７９】
【表８】
2009526014.tif 000015
【００８０】
より特別には、好適な化合物を下記の化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物から選択する：
【００８１】
【表９】
2009526014.tif 000016
【００８２】
式（Ｉ）で表される化合物の調製は、一般に、式（ＩＩ）で表される中間体とＷ１が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモなどを表す式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えばメタノールなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン、Ｋ２ＣＯ３またはＮａＨＣＯ３などの存在下で反応させることで実施可能である。
【００８３】
【化６】
2009526014.tif 000017
【００８４】
前記反応を用いてまたＲ１置換基の定義に包含されるが水素とは異なるＲ３置換基を同時に導入することも可能である。
【００８５】
式（ＩＩ）で表される中間体は、Ｒ２置換基を担持する炭素原子の所にキラル中心を含有する。式（ＩＩ）で表される中間体が立体特異的中間体である場合、前記反応の結果として立体特異的な式（Ｉ）で表される化合物の生成がもたらされる。
【００８６】
また、Ｒ３が水素を表し、ＹおよびＺの両方がＣ（＝Ｏ）を表しそしてＸがＣＨを表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１）で表す］の調製も式（ＩＶ）で表される中間体と適切な酸、例えば酢酸および硫酸などを反応させることで実施可能である。
【００８７】
【化７】
2009526014.tif 000018
【００８８】
Ｒ１がＣＨ（Ｒ４）−フェニル［ここで、フェニルはニトロで置換されている］を表しそしてＲ２がニトロで置換されているフェニルを表す式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−１−１）で表す］の調製は、式（ＸＸＸＶ）で表される中間体とＨＮＯ３を反応させることで実施可能である。
【００８９】
【化８】
2009526014.tif 000019
【００９０】
Ｒ１の定義内のＲ４置換基が水素を表すことで前記Ｒ１がＲ１ａ−ＣＨ２で表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ−２）で表す］の調製は、式（ＩＩ）で表される中間体とＲ１ａがアリールまたはヘテロアリールを表す式（Ｖ）で表される中間体を適切な還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３など、適切な酸、例えば酢酸などおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９１】
【化９】
2009526014.tif 000020
【００９２】
この上で既に述べたように、式（ＩＩ）で表される中間体はＲ２置換基を担持する炭素原子の所にキラル中心を含有する。式（ＩＩ）で表される中間体が立体特異的中間体である場合、前記反応の結果として立体特異的な式（Ｉ−ａ−２）で表される化合物の生成がもたらされる。
【００９３】
Ｒ２置換基の環部分がＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていることで前記Ｒ２置換基が−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−１）で表す］またはＲ１置換基の環部分がＲ５Ｒ６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−で置換されていることで前記Ｒ１置換基が−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｂ−２）で表す］の調製は、Ｗ２が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどまたは１Ｈ−イミダゾリルまたはアジドなどを表す式（ＶＩ−ａ）または（ＶＩ−ｂ）で表される中間体とＲ５Ｒ６ＮＨで表される適切な塩基を適切な溶媒、例えばジオキサンまたはアルコール、例えばエタノール、メタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【００９４】
【化１０】
2009526014.tif 000021
【００９５】
Ｒ２置換基の環部分がＮＨ２で置換されていることで前記Ｒ２置換基が−Ｒ２ａ−ＮＨ２で表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｃ）で表す］の調製は、Ｐが適切な保護基、例えばｔ−ＢｕＯＣ（＝Ｏ）−などを表す式（ＶＩＩ）で表される中間体に脱保護を適切な酸、例えばトリフルオロ酢酸などを用いて適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【００９６】
【化１１】
2009526014.tif 000022
【００９７】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されていることで前記Ｒ１置換基が−Ｒ１ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで表されるか或は前記Ｒ２置換基が−Ｒ２ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキルで表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）で表す］の調製は、Ｗ３が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＶＩＩＩ）で表される中間体または式（ＶＩ）で表される中間体と式Ｃ１−６アルキル−ＯＨで表される適切なアルコールを反応させることで実施可能である。
【００９８】
【化１２】
2009526014.tif 000023
【００９９】
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ａ）で表す］をＷ４−Ｒ３ａ［ここで、Ｗ４は適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨードなどを表す］と適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることでＲ３が場合によりＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルまたはアリール１で置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表すことで前記Ｒ３置換基がＲ３ａで表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｆ）で表す］に変化させることができる。
【０１００】
【化１３】
2009526014.tif 000024
【０１０１】
式（Ｉ）で表される化合物の調製を、更に、式（Ｉ）で表される化合物を本技術分野で公知の基変換反応に従って互いに変化させることで実施することも可能である。
【０１０２】
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態物への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
【０１０３】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がメトキシで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な脱アルキル剤、例えばＢＢｒ３などと適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２置換基の環部分がヒドロキシルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０４】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がカルボキシルで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切なアミンＮＨＲ５Ｒ６と適切な溶媒、例えばジクロロメタンなど、適切なカップリング剤、例えばジイミダゾリルカルボニルまたはカルボジイミド、例えばジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどおよび場合により適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２置換基の環部分が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６で置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。このような変換をまた最初に前記カルボン酸をＳＯＣｌ２と場合により適切な溶媒、例えばトルエン、ジクロロメタンなどの存在下で反応させてアシルハライドに変化させた後に上述した反応を実施することで達成することも可能である。
【０１０５】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がニトロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な還元剤、例えばＨ２などと適切な触媒、例えば炭に担持されている白金など、適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液、Ｖ２Ｏ５などおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２置換基の環部分がアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０６】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がニトロで置換されている式（Ｉ）で表される化合物の調製は、置換されていない化合物をＨＮＯ３と反応させることで実施可能である。
【０１０７】
Ｒ１またはＲ２置換基の環部分がアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物を適切な無水物Ｏ（Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル）２または適切なアシルクロライドＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌと適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどの存在下で反応させることでＲ１またはＲ２置換基の環部分がＣ１−６アルキルカルボニルアミノで置換されている式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０８】
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）で表される化合物を例えば無水酢酸または塩化アセチルなどと反応させることでＲ３がＣ１−４アルキルカルボニルを表す式（Ｉ）で表される化合物に変化させることができる。
【０１０９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の中の数種および中間体の中の数種は不斉炭素原子を含有する可能性がある。本技術分野の公知の手順を用いることで前記化合物および前記中間体の高純度の立体化学的異性体形態物物を得ることができる。例えば、物理的方法、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、キラル液クロなどの方法を用いてジアステレオ異性体の分離を行うことができる。最初にラセミ混合物に適切な分割剤、例えばキラリティーを持つ酸などによる変換を受けさせてジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物を生じさせた後、前記ジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に物理的分離、例えば選択的結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液クロなどの方法を用いた物理的分離を受けさせそして最後に前記分離したジアステレオマー塩もしくは化合物を相当する鏡像異性体に変化させることで前記ラセミ混合物から鏡像異性体を得ることができる。また、高純度の立体化学的異性体形態物の適切な中間体および出発材料を用いることでも高純度の立体化学的異性体形態物物を得ることができるが、但し介在する反応が立体特異的に起こることを条件とする。
【０１１０】
式（Ｉ）で表される化合物および中間体の鏡像異性体形態物物を分離する代替様式は、液体クロマトグラフィーまたはＳＣＦ（超臨界流体）クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いたクロマトグラフィーの使用を伴う。
【０１１１】
前記中間体および出発材料の数種は公知化合物であり、かつ商業的に入手可能であるか或は本技術分野で公知の手順に従って調製可能である。
【０１１２】
ＹおよびＺがＣ（＝Ｏ）を表しそしてＲ３が水素を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ）で表す］の調製は、式（ＩＸ）で表される中間体に脱ベンジルをＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどの存在下および適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどまたは水中の酢酸などの存在下で受けさせることで実施可能である。式（ＩＸ）で表される中間体の脱ベンジルをまた１−クロロエチルカルボノクロリジックアシッドエステル（１−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）、適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロエタンなどの存在下で実施した後にアルコール、例えばメタノールなどを好適には高温で添加することなど実施することも可能である。
【０１１３】
【化１４】
2009526014.tif 000025
【０１１４】
また、式（Ｉ−ａ−１）で表される化合物をＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはアルコール、例えばメタノールなどと反応させることで式（ＩＩ−ａ）で表される中間体に変化させることも可能である。
【０１１５】
ＸがＮを表す式（ＩＩ−ａ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ａ−１）で表す］の調製をまた式（Ｘ）で表される中間体と適切な酸、例えば塩酸などを適切な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下で反応させることで実施することも可能である。
【０１１６】
【化１５】
2009526014.tif 000026
【０１１７】
ＹおよびＺがＣ（＝Ｏ）を表しそしてＲ３が場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキルを表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＩ）で表される中間体とＨ２を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１１８】
【化１６】
2009526014.tif 000027
【０１１９】
ＺがＣＨ２を表し、ＹがＣ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表しそしてＲ３が水素を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｃ）で表す］の調製は、式（ＸＩＩ）で表される中間体に還元を適切な還元剤、例えばＨ２など、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１２０】
【化１７】
2009526014.tif 000028
【０１２１】
ＹがＣＨ２を表し、ＺがＣ（＝Ｏ）を表し、ＸがＣＨを表しそしてＲ３が水素を表す式（ＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＩ−ｄ）で表す］の調製は、式（ＸＩＩＩ）で表される中間体とＨ２を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどの存在下で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどを存在させて反応させることで実施可能である。この脱ベンジルを起こさせる最初の水添後に更にラネーＮｉを触媒として用いた反応を実施することで環化を起こさせることができる。別法として、この反応をまたラネーＮｉを１番目の触媒として用いて環化反応を起こさせた後に炭に担持されているパラジウムを触媒として用いて脱ベンジルを起こさせることで実施することも可能である。
【０１２２】
【化１８】
2009526014.tif 000029
【０１２３】
ＸがＣＨを表す式（ＩＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＸ−ａ）で表す］の調製は、式（ＸＩＶ）で表される中間体を適切な酸、例えばＨ２ＳＯ４と酢酸の混合物などと反応させることで実施可能である。式（ＸＩＶ）で表される中間体が有するＲ２置換基の環部分がＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されている場合、前記Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル置換基が前記反応中にカルボキシ置換基に変化するであろう。この反応の結果としてまたＲ２の環部分への−ＳＯ２−ＯＨ置換基の導入も起こり得る。
【０１２４】
【化１９】
2009526014.tif 000030
【０１２５】
別法として、式（ＩＸ−ａ）で表される中間体の調製をまた式（ＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な酸、例えばＨ２ＳＯ４と酢酸の混合物などと反応させることで実施することも可能である。
【０１２６】
【化２０】
2009526014.tif 000031
【０１２７】
ＸがＮを表す式（ＩＸ）で表される中間体［この中間体を式（ＩＸ−ｂ）で表す］の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮａＯｔ−Ｂｕなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１２８】
【化２１】
2009526014.tif 000032
【０１２９】
式（ＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体とＣＨＲ７＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキルを適切な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎＢなどおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることで実施可能である。この反応をまた適切な塩基、例えばＮａＯＣＨ３などおよび適切な溶媒、例えばキシレンなどの存在下で実施することも可能である。
【０１３０】
【化２２】
2009526014.tif 000033
【０１３１】
式（ＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩ）で表される中間体とＣＨＲ７＝ＣＨ−ＣＮを適切な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎＢなど、適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で場合により適切な塩基、例えばＫｔ−ブチラートなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１３２】
【化２３】
2009526014.tif 000034
【０１３３】
式（ＸＶＩ）で表される中間体の調製は式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に適切な還元剤、例えばＨ２などを用いた還元を適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムまたは炭に担持されているロジウムなど、場合により適切な触媒毒、例えばチオフェン溶液などおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどまたはテトラヒドロフランなどの存在下で受けさせることで実施可能である。この反応をまたＮａＢＨ４を還元剤として用いて適切な溶媒、例えばアルコール、例えば２−プロパノールなどの存在下で実施することも可能である。
【０１３４】
【化２４】
2009526014.tif 000035
【０１３５】
式（ＸＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩＩＩ）で表される中間体と式（ＸＩＸ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＯＣＨ３またはＣＨ３ＯＨ中のＮａなどの存在下で適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１３６】
【化２５】
2009526014.tif 000036
【０１３７】
式（ＸＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸ）で表される中間体とＮＨ３を適切なカップリング剤、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾールなどの存在下で適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどを存在させて反応させることで実施可能である。
【０１３８】
【化２６】
2009526014.tif 000037
【０１３９】
式（ＸＸ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩ）で表される中間体に適切な塩基、例えばＮａＯＨなどを用いた加水分解を適切な溶媒、例えばジオキサンなど中で受けさせることで実施可能である。
【０１４０】
【化２７】
2009526014.tif 000038
【０１４１】
式（ＸＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩＩ）で表される中間体とＷ５が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＸＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮａＨなどおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４２】
【化２８】
2009526014.tif 000039
【０１４３】
式（ＸＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩＶ）で表される中間体とＷ６が適切な脱離基、例えばハロ、例えばブロモなどを表す式（ＸＸＶ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４４】
【化２９】
2009526014.tif 000040
【０１４５】
式（Ｘ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＶＩ）で表される中間体と適切な塩基、例えばＮａｔ−ＢｕＯなどを適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４６】
【化３０】
2009526014.tif 000041
【０１４７】
式（ＸＸＶＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶ）で表される中間体に関して記述した手順に従って実施可能である。
【０１４８】
式（ＸＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体と適切なハロゲン化Ｃ１−６アルキル、例えばヨウ化メチルなどを適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３などおよび適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１４９】
【化３１】
2009526014.tif 000042
【０１５０】
式（ＸＸＶＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＩＩ−ａ）で表される中間体とＷ７が適切な脱離基、例えばハロ、例えばクロロなどを表す式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される中間体を反応させることで実施可能である。
【０１５１】
【化３２】
2009526014.tif 000043
【０１５２】
式（ＸＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＩＸ）で表される中間体とＨ２を適切な触媒、例えばラネーＮｉなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５３】
【化３３】
2009526014.tif 000044
【０１５４】
式（ＸＸＩＸ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＸ）で表される中間体とＣＨＲ７＝ＣＨ−ＣＮを適切な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎＢなどおよび適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５５】
【化３４】
2009526014.tif 000045
【０１５６】
式（ＸＸＸ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＸＩ）で表される中間体と式（ＸＸＸＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばリチウムジイソプロピルアミドなどおよび適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５７】
【化３５】
2009526014.tif 000046
【０１５８】
式（ＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体とＣＨＲ７＝ＣＨ−ＣＮを適切な触媒、例えばＴｒｉｔｏｎＢなどの存在下および適切な溶媒、例えばジオキサンなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１５９】
【化３６】
2009526014.tif 000047
【０１６０】
式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される中間体の調製は、式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体と式（ＩＩＩ）で表される中間体を適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンなどおよび適切な溶媒、例えばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの存在下で反応させることで実施可能である。
【０１６１】
【化３７】
2009526014.tif 000048
【０１６２】
式（ＸＸＸＩＶ）で表される中間体の調製は、式（ＸＶＩＩ）で表される中間体に脱ベンジルをＨ２、適切な触媒、例えば炭に担持されているパラジウムなどおよび適切な溶媒、例えばアルコール、例えばメタノールなどの存在下で受けさせることで実施可能である。
【０１６３】
【化３８】
2009526014.tif 000049
【０１６４】
Ｒ２置換基の環部分がＣＯＯＨで置換されていることで前記Ｒ２置換基がＲ２ａ−ＣＯＯＨとしてで表される式（Ｉ）で表される化合物［この化合物を式（Ｉ−ｇ）で表す］をＳＯＣｌ２と適切な溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で反応させることでＷ２がクロロを表す式（ＶＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩ−ａ）で表す］に変化させることができる。
【０１６５】
【化３９】
2009526014.tif 000050
【０１６６】
また、式（Ｉ−ｇ）で表される化合物をホスホラジディック（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｃ）ジフェニルエステル、２−メチル−２−プロパノールおよび適切な塩基、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタンアミンなどと反応させることでＰが（ＣＨ３）３Ｃ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−を表す式（ＶＩＩ）で表される中間体［この中間体を式（ＶＩＩ−ａ）で表す］に変化させることも可能である（Ｃｕｒｔｉｕｓ転位）。
【０１６７】
【化４０】
2009526014.tif 000051
【０１６８】
薬理学的部分
式（Ｉ）で表される化合物およびこれらのサブグループのいずれもＣＸＣＲ３受容体拮抗特性を示す。そのようなＣＸＣＲ３拮抗薬は、１種以上のケモカイン（例えばＣＸＣ−ケモカイン、例えばＩＰ−１０、ＭＩＧおよび／またはＩ−ＴＡＣ）とＣＸＣＲ３受容体の結合を抑制し得る。
【０１６９】
ケモカイン（「化学走化性サイトカイン」の短縮形）は、白血球輸送の最も重要な調節因子である。このような生物学的役割は、ヘテロ二量体Ｇ蛋白質と共役する７回膜貫通領域受容体と標的細胞上で起こす相互作用によって行使される。ケモカインは、主に、アミノ末端近くに存在する２個の保存システイン残基（Ｃで表される）が単一のアミノ酸（Ｘで表される）によって分離している（Ｃ−Ｘ−Ｃ）か、隣接している（Ｃ−Ｃ）か、システイン対が存在しない（Ｃ）か或は３個のアミノ酸によって分離している（Ｃ−Ｘ３−Ｃ）かに応じて４つの主要ファミリー（Ｃ−Ｃ；Ｃ−Ｘ−Ｃ；ＣおよびＣ−Ｘ３−Ｃファミリー）に分類分けされる。
【０１７０】
ＣＸＣＲ３ケモカイン受容体はＧ蛋白質共役受容体であり、これはまたＣＤ１８３としても知られる。ＣＸＣＲ３受容体は主に活性化または刺激を受けたＴリンパ球、ナチュラルキラー細胞（ＮＫ細胞）、悪性Ｂリンパ球、内皮細胞、胸腺細胞および形質細胞上に発現する。ＣＸＣＲ３受容体の選択的発現は不適切なＴ細胞輸送を妨害する処置を行おうとする時の適切な標的になる。
【０１７１】
ＣＸＣＲ３受容体を通して働くリガンドは、ＣＸＣケモカインであるＩ−ＴＡＣ（インターフェロン誘発性Ｔ細胞アルファ−化学誘因物質）、ＩＰ−１０（インターフェロン誘発性蛋白質１０）およびＭＩＧ（ガンマ−インターフェロンによって誘発されるモノカイン）であり、Ｉ−ＴＡＣが最も高い受容体親和性を示す。
【０１７２】
ＣＸＣＲ３受容体と相互作用することによる不適切なＴ細胞輸送を処置、特に抑制すべき臨床的適応症は下記である：
（１）
炎症もしくはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー（例えばペニシリン、セファロスポリンなどに対する）、虫さされアレルギー；炎症性腸疾患、例えばクローン病、結腸炎（例えば潰瘍性結腸炎）、回腸炎および腸炎など；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹など；血管炎（例えば壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；脊椎関節症；強皮症；呼吸アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば突発性肺線維症、または関節リウマチに関連したＩＬＤ、または他の自己免疫病）、突発性肺炎など、
（２）
自己免疫病、例えば関節炎（例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、多発性関節炎、脊椎関節症）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糖尿病（真性糖尿病および若年発症糖尿病を包含）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫甲状腺疾患、例えば甲状腺炎など、
（３）
移植拒絶反応［同種移植拒絶反応（例えば心臓、腎臓および肺拒絶反応）、異種移植拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応を包含）、および
（４）
望まれない炎症反応を抑制すべき他の疾患［例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、サイトカイン誘発毒性、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を包含）、神経変性病、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、網膜症（例えば未熟児網膜症、糖尿病性網膜症）、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症（例えば加齢関連黄斑変性症）、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎およびベーチェット症候群。
【０１７３】
従って、Ａｒｉｍｉｌｉ他、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、２０００、１７７巻、４３−５１；Ｘａｎｔｈｏｕ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００３、３３巻、２９２７−２９３６；ＷＯ  ０１／１６１１４およびＷＯ  ０２／８５８６１（これらは引用することによって本明細書に組み入れられる）が参考になる。
【０１７４】
式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される塩、立体化学異性体形態物または溶媒和物はＣＸＣＲ３受容体拮抗作用を有することから、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する疾患または病気の治療または予防、特に治療で用いるに有用である。
【０１７５】
前記式（Ｉ）で表される化合物、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、立体化学的異性体形態物および溶媒和物は、この上に記述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気の治療または予防、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を治療する薬剤を製造する目的で使用可能である。より詳細には、本発明の化合物は、ＣＸＣＲ３媒介炎症もしくはアレルギー性疾患、ＣＸＣＲ３媒介自己免疫病、ＣＸＣＲ３媒介移植片拒絶反応、望まれない炎症反応を抑制すべき他のＣＸＣＲ３媒介病を治療または予防、好適には治療する薬剤を製造する目的で使用可能である。更により詳細には、本発明の化合物は、（１）炎症もしくはアレルギー性疾患、例えば全身性アナフィラキシーまたは過敏性反応、薬剤アレルギー（例えばペニシリン、セファロスポリンなどに対する）、虫さされアレルギー；炎症性腸疾患、例えばクローン病、潰瘍性結腸炎、回腸炎および腸炎など；膣炎；乾癬および炎症性皮膚病、例えば皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹など；血管炎（例えば壊死性、皮膚性および過敏性血管炎）；脊椎関節症；強皮症；呼吸アレルギー疾患、例えば喘息、アレルギー性鼻炎、閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、間質性肺炎（ＩＬＤ）（例えば突発性肺線維症、または関節リウマチに関連したＩＬＤ、または他の自己免疫病）、突発性肺炎など；（２）自己免疫病、例えば関節炎（例えば関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、多発性関節炎、脊椎関節症）、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、糖尿病（真性糖尿病および若年発症糖尿病を包含）、シェーグレン症候群、糸球体腎炎および他の腎炎、自己免疫甲状腺疾患、例えば甲状腺炎など；（３）移植拒絶反応［同種移植拒絶反応（例えば心臓、腎臓および肺拒絶反応）、異種移植拒絶反応および移植片対宿主拒絶反応を包含）；および（４）望まれない炎症反応を抑制すべき他の疾患［例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、サイトカイン誘発毒性、筋炎（多発性筋炎、皮膚筋炎を包含）、神経変性病、アルツハイマー病、脳炎、髄膜炎、肝炎、腎炎、敗血症、サルコイドーシス、結膜炎、耳炎、網膜症（例えば未熟児網膜症、糖尿病性網膜症）、網膜静脈閉塞症、黄斑変性症（例えば加齢関連黄斑変性症）、血管腫、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎およびベーチェット症候群を治療または予防する薬剤を製造する目的で使用可能である。更に、本発明の化合物は関節リウマチ、炎症性腸疾患、例えばクローン病および結腸炎など、同種移植の拒絶反応（例えば心臓、腎臓、肺同種移植拒絶反応）、多発性硬化症、ＣＯＰＤ、糸球体腎炎、アレルギー性接触皮膚炎、狼瘡、乾癬、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、自己免疫甲状腺疾患を治療または予防する薬剤を製造する目的でも使用可能である。好適には、本化合物を関節リウマチ、炎症性腸疾患、例えばクローン病および結腸炎など、同種移植の拒絶反応（例えば心臓、腎臓、肺同種移植拒絶反応）などを治療または予防、特に治療する目的で使用可能である。
【０１７６】
前記式（Ｉ）で表される化合物の有用性を鑑み、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気に苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療する方法または温血動物（人を包含）がそれに苦しまないようにする方法、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気に苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療する方法を提供する。前記方法は、温血動物（人を包含）に式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩、可能な立体異性体形態物物または溶媒和物を有効量で投与することを含んで成る。
【０１７７】
本発明は、また、ＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を予防または治療、特にＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を治療するための組成物も提供する。前記組成物は、治療的に有効な量の式（Ｉ）で表される化合物、これのＮ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される塩、立体異性体形態物物または溶媒和物および製薬学的許容される担体もしくは希釈剤を含有して成る。
【０１７８】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態に調合してもよい。全身投与用薬剤として通常用いられるあらゆる組成物を適切な組成物として挙げることができる。本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効量の個々の化合物を場合により塩の形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を特に経口、直腸、経皮投与または非経口注入に適した単位投薬形態物にするのが望ましい。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシル、乳液および溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、希釈剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。また、使用直前に液状形態の製剤に変換することを意図する固体形態の製剤も含まれる。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では与えない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１７９】
本発明の化合物をまた吸入または吹送によって投与することも可能であり、この場合、このような様式で投与する目的で本技術分野で用いられる方法および製剤を用いる。このように、本発明の化合物は一般に溶液、懸濁液または乾燥した粉末の形態で肺に投与可能である。経口または鼻吸入または吹送によって溶液、懸濁液または乾燥した粉末を搬送する目的で開発された如何なる装置も本化合物の投与に適切である。
【０１８０】
本発明の化合物はまた滴、特に点眼液の形態で局所的に投与することも可能である。前記点眼液は溶液または懸濁液の形態であってもよい。溶液または懸濁液を点眼液として送達する目的で開発された如何なるシステムも本化合物の投与で用いるに適する。
【０１８１】
上述した製薬学的組成物を単位投薬形態で調合するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書で用いる如き「単位投薬形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望の治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬形態物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような単位投薬形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、座薬、注射可能溶液もしくは懸濁液など、そしてそれらを複数に分けたものである。
【０１８２】
投与の正確な用量および頻度は、本分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）で表される個々の化合物、治療すべき個々の病気、治療すべき病気のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１８３】
そのような製薬学的組成物の有効成分含有量を投与様式に応じて好適には０．０５から９９重量％、より好適には０．１から７０重量％、更により好適には０．１から５０重量％にしそして製薬学的に許容される担体の含有量を１から９９．９５重量％、より好適には３０から９９．９重量％、更により好適には５０から９９．９重量％にするが、パーセントは全部当該組成物の総重量を基準にしたパーセントである。
【０１８４】
式（Ｉ）で表される化合物をまた他の通常の抗炎症もしくは免疫抑制薬、例えばステロイド、シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、ＴＮＦ−α抗体、例えばアセチルサリチル酸、ブフェキサマク、ジクロフェナクカリウム、スリンダク、ジクロフェナクナトリウム、ケトロラクトロメタモール、トルメチン、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、チアプロフェンアシッド、フルルビプロフェン、メフェナム酸、ニフルミン酸、メクロフェナメート、インドメタシン、プログルメタシン、ケトプロフェン、ナブメトン、パラセタモール、ピロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、フェニルブタゾン、トラマドール、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ベクラメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、インフリキシマブ、レフルノミド、エタネルセプト、ＣＰＨ  ８２、メトトレキセート、スルファサラジン、抗リンパ球免疫グロブリン、抗胸腺細胞免疫グロブリン、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリマス物質、アスコマイシン、ラパマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３などと組み合わせて用いることも可能である。
【０１８５】
従って、本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物と別の抗炎症もしくは免疫抑制薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いることができる。本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）で表される化合物および（ｂ）別の抗炎症もしくは免疫抑制化合物をＣＸＣＲ３受容体の活性化が媒介する病気を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための組み合わせ製剤として含有する製品にも関する。そのような製品に入れるいろいろな薬剤を製薬学的に許容される担体と一緒に単一の製剤として組み合わせてもよい。別法として、前記製品に例えばキットなどを含めてもよく、それに式（Ｉ）で表される化合物を含有する適切な組成物が入る容器および別の抗炎症もしくは免疫抑制化合物を含有する組成物が入る別の容器を含めてもよい。そのような製品は、医者が治療すべき患者の診断を基に各成分の適切な量およびそれらを投与する順および時期を選択することができると言った利点を持ち得る。
【０１８６】
以下の実施例は本発明の例示を意図したものである。
【０１８７】
実験部分
本明細書では以降、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「Ｔｒｉｔｏｎ−Ｂ」は水酸化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンメタンアミニウムを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味しそして「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味する。
【０１８８】
いろいろな化合物の精製を以下の方法を用いた逆相高性能液クロを用いて実施した（方法Ａを用いた手順に示す）。
【０１８９】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を高性能液クロ（ＲＰ１８  ＢＤＳ  ８μｍ  ２５０ｇ；Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；可動相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；可動相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）を用いた。最初に流量を４０ｍｌ／分にしてＡが７５％でＢが２５％を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分かけてＢが５０％でＣが５０％になるように勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分かけてＣが１００％になるように勾配をかけそしてＣが１００％を４分間保持した。
【０１９０】
Ａ．  中間体化合物の製造
【０１９１】
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【化４１】
2009526014.tif 000052
【０１９２】
３−ピリジンアセトニトリル（０．１１７モル）をＣＨ３ＯＨｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ３ＯＨ中３０％のＣＨ３ＯＮａ溶液（５．５Ｍ）（０．１２モル）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０５８８モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、氷水（３００ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを６０／４０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールからフマル酸塩（５ｇ添加）として結晶化させた。収量：中間体１を１２．１ｇ（５０．７％）。
【０１９３】
ｂ）中間体２の製造
【化４２】
2009526014.tif 000053
【０１９４】
中間体１（０．０２９６モル）とＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）（１２５ｍｌ）をＥｔＯＡｃ（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を３時間激しく撹拌した。その有機層を分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体２を８．８７ｇ。
【０１９５】
ｃ）中間体３の製造
【化４３】
2009526014.tif 000054
【０１９６】
中間体２（０．０２９モル）をＣＨ３ＯＨｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いてＣＨ３ＯＨ中のチオフェン溶液（０．５ｍｌ）を存在させて５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体３を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０１９７】
また、中間体４５
【０１９８】
【化４４】
2009526014.tif 000055
【０１９９】
の調製もＡ１．ｃに従って実施し、それを実施例Ａ２．ａに記述する中間体７を調製する時に用いた。
【０２００】
ｄ）中間体４の製造
【化４５】
2009526014.tif 000056
【０２０１】
中間体３（０．０２９モル）を２−プロペンニトリル（２．３ｍｌ）と１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．５ｍｌ）を加えて、その反応混合物を冷却無しに更に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体４を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２０２】
ｅ）中間体５の製造
【化４６】
2009526014.tif 000057
【０２０３】
中間体４（０．０２９モル）を酢酸（８０ｍｌ）に溶解させた。その溶液にＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を前以て加熱しておいたオイルバス（１６５℃）の中に置いた後、撹拌しながら３．５時間還流させた。その混合物を室温に冷却した後、５０％のＮａＯＨ水溶液を７０ｍｌ入れておいた氷／氷水の混合物の中に注ぎ込んだ。その混合物に９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を受けさせた。層分離を起こさせた。その水層に飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加することでｐＨの値を７にした。その混合物に９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を再び受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを再び加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて一緒に蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９５／５）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて一緒に蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体５を６．２ｇ（５８．８％）。
【０２０４】
中間体４６
【０２０５】
【化４７】
2009526014.tif 000058
【０２０６】
の調製を相応して実施し、それを実施例Ａ８ｃに記述する中間体４７の調製で用いる。
【０２０７】
ｆ）中間体６の製造
【化４８】
2009526014.tif 000059
【０２０８】
中間体５（０．０１６８モル）をＣＨ３ＯＨｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。残存する固体をＥｔ２Ｏに入れて磨り潰し、濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体６を４．４８ｇ（９７．５％）。
【０２０９】
中間体
【０２１０】
【化４９】
2009526014.tif 000060
【０２１１】
の調製を相応して実施して、それを実施例Ｂ１．ｂに記述する化合物２を調製する時に用いる。
【０２１２】
中間体
【０２１３】
【化５０】
2009526014.tif 000061
【０２１４】
の調製を相応して実施して、それを実施例Ｂ８．ｄに記述する化合物２９を調製する時に用いた。
【０２１５】
実施例Ａ１Ａ
ａ）中間体４８の製造
【化５１】
2009526014.tif 000062
【０２１６】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。３−（シアノメチル）安息香酸メチルエステル（０．０３１４モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。ＣＨ３ＯＨ中の３０％のＮａＯＭｅ（０．０３２モル）を加えた。１−（フェニルメチル）−４−ピペリドン（０．０１５７モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。その混合物を室温に冷却した。その混合物を氷水（１８０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ。生成物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（７ｇ）をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９．５／０．５）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えた後、一緒に蒸発させた。収量：中間体４８を１．３８ｇ。
【０２１７】
ｂ）中間体４９の製造
【化５２】
2009526014.tif 000063
【０２１８】
中間体４８（０．０４モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を触媒として用いてＣＨ３ＯＨ中のチオフェン溶液（１ｍｌ）を存在させて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発そして１，４−ジオキサンを用いた共蒸発を受けさせることで中間体４９を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２１９】
ｃ）中間体５０の製造
【化５３】
2009526014.tif 000064
【０２２０】
中間体４９（０．０４モル）と２−プロペンニトリル（３．２ｍｌ）を１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上に置いてＮ２流下で撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（触媒）（０．５ｍｌ）を加えて、その反応混合物を氷浴上で更に２分間そして室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体５０を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２２１】
ｄ）中間体５１の製造
【化５４】
2009526014.tif 000065
【０２２２】
中間体５０（０．０４モル）を酢酸（７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（２０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を１６５℃に前以て加熱しておいたオイルバスの中で撹拌しながら１５０分間還流させた。その反応混合物を±６０℃に到達させた後、ＮａＯＨ（８５ｍｌ、５０％）を入れておいた氷水の中にゆっくり注ぎ出した。撹拌を１時間継続した。固体部分を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（空気流を伴わせた真空、５０℃）させた。収量：画分Ａを１３．５ｇ（反応生成物を主に−ＣＯＯＨとして）。その濾液に９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ溶液を加えた後、その２相溶液を１時間激しく撹拌した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：画分Ｂを１．３ｇ（反応生成物を主に−ＣＯＯＣＨ３として）。水層を分離してＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝７になるまで中和した。生じた沈澱物を濾過で取り出し、画分Ａと一緒にした後、逆相高性能液クロ（ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物を沸騰しているＨ２Ｏ（１２５ｍｌ）に入れて撹拌し、室温で濾過した後、固体を乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体５１を６．７ｇ（４１．２％）。画分Ｂを逆相高性能液クロ（ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れて撹拌した後、生成物を９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させた。収量：画分Ｃを０．５４ｇ（反応生成物を−ＣＯＯＣＨ３として）。
【０２２３】
ｅ）中間体５２の製造
【化５５】
2009526014.tif 000066
【０２２４】
中間体５１（０．０１６モル）を酢酸（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を４０℃で受けさせた後、トルエンを用いた共蒸発を２回受けさせた。残存する油をＥｔ２Ｏに入れて磨り潰し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体５２を５．５ｇ（１００％）。
【０２２５】
実施例Ａ２
ａ）中間体７の製造
【化５６】
2009526014.tif 000067
【０２２６】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。中間体４５
【０２２７】
【化５７】
2009526014.tif 000068
【０２２８】
（Ａ１．ｃに従って調製）（０．０２９モル）を２−プロペンニトリル（２．３ｍｌ、０．０３４８モル）と１，４−ジオキサン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で冷却しながら撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．２ｍｌ）を加えて、その反応混合物を溶融氷浴上で冷却しながら２０分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。更にＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．１５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。更にＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（１ｍｌ）を加えた。追加的２−プロペンニトリル（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した後、５０℃で２０時間撹拌した。追加的２−プロペンニトリル（１．３ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．２５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。再び２−プロペンニトリル（５ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．２ｍｌ）を加えた。その混合物を５０℃で２０時間撹拌した。室温でＣＨ３ＯＮａ（１．８ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で５時間に続いて５０℃で１８時間撹拌した後、週末に渡って放置した。更にＣＨ３ＯＮａ（１．８ｇ）を加えた。追加的２−プロペンニトリル（５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を５０℃で２０時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した後、氷水（５００ｍｌ）の中に注ぎ出した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）を加えた後、その２相混合物を１時間撹拌した。その２相混合物をジカライトに通して濾過した。その濾液の有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１，４−ジオキサンを加えた後、再び一緒に蒸発させた。収量：中間体７を１１．７ｇ（出発材料Ａと目標化合物が７０／３０の混合物）。
【０２２９】
ｂ）中間体８の製造
【化５８】
2009526014.tif 000069
【０２３０】
中間体７（１１．７ｇ）を酢酸，ｐ．ａ．（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれにＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物をオイルバス（オイルバスの温度：１６５℃）内で撹拌しながら４．５時間還流させた。その混合物を±４０℃に冷却した。次に、それを５０％のＮａＯＨ（７５ｍｌ）を入れておいた氷と氷水の混合物を撹拌しながらこれの中にゆっくり注ぎ出した。９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ）を加えた。次に、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液を穏やかに添加することで前記混合物を中和した（ｐＨ＝７）。撹拌を一晩継続した。固体部分を濾過で取り出した。その固体を水で洗浄し、ＤＣＭで洗浄し、水で洗浄し、再びＤＣＭで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃、穏やかな空気流）させた。収量：４．３ｇ。この画分をＲＰ−１８使用高性能液クロ［溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨの勾配］で精製した。所望画分を集めた後、有機溶媒を蒸発させた。残存する水相に濃縮を体積が２５０ｍｌになるまで受けさせた。その濃縮液を一晩放置した。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体８を１．９８ｇ。
【０２３１】
ｃ）中間体９の製造
【化５９】
2009526014.tif 000070
【０２３２】
中間体８（０．００２１１モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で取り出し、多量の水で濯いだ後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をエタノールに入れて撹拌し、濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体９を０．４５ｇ。
【０２３３】
実施例Ａ３
ａ）中間体１０の製造
【化６０】
2009526014.tif 000071
【０２３４】
３−クロロ−ベンゼンアセトニトリル（０．０９４モル）をＣＨ３ＯＨｐ．ａ．（１７５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下で撹拌した。ＣＨ３ＯＮａ（ＣＨ３ＯＨ中３０％；５．５Ｍ）（０．０９４モル；１７．１ｍｌ）および１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０４７モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。次に、その混合物を室温に冷却し、氷水（２５０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させそしてＤＩＰＥと一緒に蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体１０を１２．７ｇ（８３．７％）。
【０２３５】
ｂ）中間体１１の製造
【化６１】
2009526014.tif 000072
【０２３６】
中間体１０（０．０３７モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を５％Ｒｈ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＣＨ３ＯＨ中のチオフェン溶液（０．５ｍｌ）を存在させて５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体１１を１２．２ｇ。
【０２３７】
ｃ）中間体１２の製造
【化６２】
2009526014.tif 000073
【０２３８】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。中間体１１（０．０３７モル）を２−プロペンニトリル（３ｍｌ、０．０４５モル）と１，４−ジオキサン（モレキュラーシーブで乾燥；１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上に置いて撹拌しながら冷却した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．２５ｍｌ）を加えて、その反応混合物を中程度の冷却下で３０分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。更にＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温（水浴上）で２０時間撹拌した。その混合物を３日間放置した。溶媒を蒸発させることで中間体１２を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２３９】
ｄ）中間体１３の製造
【化６３】
2009526014.tif 000074
【０２４０】
中間体１２（０．０３７モル）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＨ２ＳＯ４（２０ｍｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を撹拌しながら１６５℃で２１０分間還流させた後、室温で一晩撹拌した。その混合物を飽和ＮａＯＨ水溶液（７０ｍｌ）を入れておいた氷水混合物の中に撹拌しながら注ぎ込んだ。生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９７／３）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。残存する発泡体（８．３ｇ）を熱２−プロパノール（５０ｍｌ）に入れてＨＣｌ／２−プロパノール（１０ｍｌ、６Ｎ）を添加することでＨＣｌ塩に変化させた。直ちに沈澱が起こり、生成物を熱濾過で取り出し、熱２−プロパノールそしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体１３を７．８ｇ。
【０２４１】
ｅ）中間体１４の製造
【化６４】
2009526014.tif 000075
【０２４２】
中間体１３（０．００５５モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００５５モル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気下室温で撹拌した。１−クロロエチルカルボノクロリジックアシッドエステル（Ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｎｏｃｈｌｏｒｉｄｉｃ  ａｃｉｄ  ｅｓｔｅｒ）（０．０１６５モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。その混合物を室温に冷却した。ＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）を添加することで反応を消滅させた。その反応混合物を撹拌しながら４０分間還流させ、その混合物を室温に冷却した後、室温に５時間放置した。沈澱物を濾過で取り出し、２／１のトルエン／ＣＨ３ＯＨに続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体１４を１．２７ｇ（６７．３％）。
【０２４３】
実施例Ａ４
ａ）中間体１５の製造
【化６５】
2009526014.tif 000076
【０２４４】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。Ｎ２ガスで前以てフラッシュ洗浄しておいた５００ＬのＲＶＳ反応槽の中にジメチルベンゼン（２０６Ｌ）を注ぎ込んだ。α−フェニル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル（６０ｋｇ）を加えた後、その混合物を還流温度に加熱した。その溶液に共沸蒸留を水分離装置を用いて水がなくなるまで受けさせた。Ｎ２ガスを導入した。その混合物を±６５℃に冷却した。３０％のＣＨ３ＯＮａ（９．３ｋｇ、５１．６モル）を±６５℃で滴下した。２−プロペン酸メチルエステル（２６．７ｋｇ、３１０モル）を±６５℃で３０分かけて滴下した。その滴下用容器をジメチルベンゼン（２０Ｌ）でフラッシュ洗浄した。その反応混合物を±７０℃で４−６時間撹拌した後、室温に冷却した。ＮａＣｌ（５．２ｋｇ）および水（１３３Ｌ）を加えた後の混合物を少なくとも１５分間撹拌した。層分離がゆっくり起こった。その有機層を分離し、水（６７Ｌ）に入れたＮａＣｌ（２．６ｋｇ）で処理した後、少なくとも１５分間撹拌した。層分離がゆっくり起こった。その有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４、５ｋｇ）させ、綿バッグを用いて濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた（真空下；容器の温度：１００℃）。収量：中間体１５を７１．７ｇ（９２％）。
【０２４５】
ｂ）中間体１６の製造
【化６６】
2009526014.tif 000077
【０２４６】
中間体１５（最大で０．０１モル）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）に溶解させた後、その溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（適量）を触媒として用いて室温で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液（出発材料が脱ベンジルを起こした中間体１５が入っている）にさらなる水添をラネーニッケル（１ｇ）を触媒として用いて室温で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発を起こさせた。メタノールを加えた後、共蒸発を起こさせた。収量：中間体１６を１．４５ｇ（５６．１％）。
【０２４７】
実施例Ａ４Ａ
ａ．中間体５６の製造
【化６７】
2009526014.tif 000078
【０２４８】
１−ベンジル−α−（ｐ−フルオロフェニル）−４−ピペリジンアセトニトリル（０．０２３３モル）を２−プロペン酸メチルエステル（２．５ｍｌ）と１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴で冷却しながらＮ２雰囲気下で撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．３ｍｌ）を加えて、その結果として得た反応混合物を０℃で１０時間に続いて室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物（１１ｇ）をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発を起こさせた。収量：中間体５６を９．１８ｇ。
【０２４９】
ｂ．中間体５７の製造
【化６８】
2009526014.tif 000079
【０２５０】
加圧容器内で中間体５６（０．０２３モル）をＣＨ３ＯＨ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添をラネーニッケル（適量）を触媒として用いて５０℃で３日間受けさせた（１２５ｋｇの圧力）。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体５７を８．５ｇ。
【０２５１】
ｃ．中間体５８および中間体１６の製造
【化６９】
2009526014.tif 000080
【０２５２】
中間体５７（０．０２３モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発に続いてメタノールを用いた共蒸発を受けさせることで粗画分を得た（所望画分と副生成物画分、即ち脱フッ素画分の混合物）。その画分を分離した後、逆相高性能液クロ［（Ｈ２Ｏ中のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させることに続いてメタノール（２ｘ）と一緒に蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル下で磨り潰し、濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体５８を１．７ｇ（２６．７％）。副生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させることに続いてメタノールと一緒に蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル下で磨り潰した後、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体１６を０．８３ｇ（１４％）。
【０２５３】
実施例Ａ５
ａ）中間体１７の製造
【化７０】
2009526014.tif 000081
【０２５４】
モレキュラーシーブで乾燥させておいたＤＭＦ，ｐ．ａ．（３０ｍｌ）にＮａＨ（パラフィン中６０％）（０．０３２３モル）を溶解させた後、その混合物をＮ２雰囲気下室温で撹拌した。α−フェニル−４−（フェニルメチル）−４−ピペラジン酢酸エチルエステル（０．０２６９モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥させておいた）（７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た混合物を４５−５０℃で５時間撹拌した後、氷浴上で冷却した。３−ブロモプロピオン酸メチルエステル（０．０３モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（モレキュラーシーブで乾燥させておいた）（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を０℃で１時間に続いて室温で１８時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌した後、生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発を起こさせた。収量：中間体１７を７．８ｇ。
【０２５５】
ｂ）中間体１８の製造
【化７１】
2009526014.tif 000082
【０２５６】
中間体１７（０．０１６２モル）を１，４−ジオキサン，ｐ．ａ．（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎ）（２５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で６５時間撹拌した。次に、ＨＣｌ溶液（２５ｍｌ、１Ｎ）を加えた後、生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１８を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２５７】
ｃ）中間体１９の製造
【化７２】
2009526014.tif 000083
【０２５８】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。中間体１８（０．０１６モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（１２５ｍｌ）に溶解させて室温で撹拌した。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３．２５ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で９０分間撹拌した。更に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物をＮＨ３（過剰量のガス）で３５分間処理した。次に、撹拌を室温で１８時間継続した。その反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発を起こさせた。収量：中間体１９を６．７ｇ。
【０２５９】
ｄ）中間体２０の製造
【化７３】
2009526014.tif 000084
【０２６０】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。モレキュラーシーブで乾燥させておいたＴＨＦ，ｐ．ａ．（８０ｍｌ）に中間体１９（０．０１６３モル）を溶解させて室温で撹拌した。２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（１．９ｇ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。更に２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．４ｇ）を加えた後の反応混合物を室温で５時間撹拌した。その混合物を水（２００ｍｌ）の中に注ぎ出した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えた。撹拌を激しく行いながら酢酸を透明な２相混合物が生じるまで滴下した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を同様にして得た画分（０．３７ｇ）と一緒にした後、ガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９７／３）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発を起こさせた。収量：中間体２０を３．２ｇ（５４％）。
【０２６１】
ｅ）中間体２１の製造
【化７４】
2009526014.tif 000085
【０２６２】
中間体２０（０．００８５３モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて数時間で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その油状残留物を９／１のジエチルエーテル／エタノール（３０ｍｌ）に入れて磨り潰した後、沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。その画分を水（１０ｍｌ）に入れて２時間撹拌した後、濾過で取り出し、水に続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：中間体２１を０．４４ｇ（１８．９％）。
【０２６３】
実施例Ａ６
ａ）中間体２２の製造
【化７５】
2009526014.tif 000086
【０２６４】
１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２７９モル）とＥｔ３Ｎ（０．０３モル）をＤＣＭ（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。α−ブロモ−ベンゼン酢酸エチルエステル（０．０２８モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。その混合物をＨ２Ｏそして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体２２を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２６５】
ｂ）中間体２３の製造
【化７６】
2009526014.tif 000087
【０２６６】
ＮａＨ（０．０３２３モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で撹拌した。中間体２２（０．０２７モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；７０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後、その結果として得た混合物を４５−５０℃で更に５時間撹拌した。その反応混合物を氷浴で０℃に冷却した後、３−ブロモ−プロピオン酸エチルエステル（０．０２９７モル）をＤＭＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その混合物を０℃で更に１時間に続いて室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌撹拌した。その混合物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＣＨ２ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：中間体２３を４．３ｇ（３５．５％）。
【０２６７】
ｃ）中間体２４の製造
【化７７】
2009526014.tif 000088
【０２６８】
中間体２３（０．００９５９モル）を１，４−ジオキサンｐ．ａ．（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｎの溶液）（０．０１５モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に３０時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（１Ｎ、１５ｍｌ）を加えた後、生成物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、トルエンと一緒に蒸発させることで中間体２４を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２６９】
ｄ）中間体２５の製造
【化７８】
2009526014.tif 000089
【０２７０】
中間体２４（０．００９５モル）をＤＣＭｐ．ａ．（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２流下で撹拌した。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１５モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。追加的量の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０１２３モル）を加えた後の反応混合物の撹拌を室温で７０時間継続した。次に、その混合物にＮＨ３流（過剰量）の流れを用いた処理を室温で４５分間受けさせた。沈澱が生じた後、その反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）を加えた後、その結果として生じた２相溶液を１時間激しく撹拌した。層分離を起こさせた。その水層に９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨによる抽出を受けさせ、その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発させた。残存する固体をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体２５を３．５ｇ（８７．８％）。
【０２７１】
ｅ）中間体２６の製造
【化７９】
2009526014.tif 000090
【０２７２】
中間体２５（０．００８１モル）をＴＨＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２流下で撹拌した。２−メチル−２−プロパノールのナトリウム塩（０．０１０５モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に３日間撹拌した。固体部分を濾過で取り出した後、ＴＨＦで洗浄することで中間体２６を得た。その沈澱物をそのまま次の反応段階Ａ６．ｆ）で直ちに用いた。
【０２７３】
ｆ）中間体２７の製造
【化８０】
2009526014.tif 000091
【０２７４】
中間体２６（０．００８モル）を６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。固体部分を濾過で取り出し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：中間体２７を３．０ｇ。
【０２７５】
実施例Ａ７
ａ）中間体２８の製造
【化８１】
2009526014.tif 000092
【０２７６】
α−フェニル−４−ピリジン酢酸エチルエステル（０．１８２モル）を２−プロペンニトリル（１２．６ｍｌ）と１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；３００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴の上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（４ｍｌ）を加えて、その反応混合物を冷却しながら更に３０分間そして室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体２８を４４ｇ。
【０２７７】
ｂ）中間体２９の製造
【化８２】
2009526014.tif 000093
【０２７８】
中間体２８（０．１３６モル）をＴＨＦ，ｐ．ａ．（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた（水浴温度：７０℃）。その残留物を週末に渡って放置した。液層を傾斜法で除去した。固体状残留物をジエチルエーテルに入れて撹拌し、濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体２９を１１．４ｇ。
【０２７９】
ｃ）中間体３０の製造
【化８３】
2009526014.tif 000094
【０２８０】
中間体２９（０．０４４８モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて９０気圧下７５℃で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。油状残留物をジエチルエーテル下で磨り潰し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：中間体３０を９．３ｇ（８０．４％）。
【０２８１】
実施例Ａ８
ａ）中間体３１の製造
【化８４】
2009526014.tif 000095
【０２８２】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．１モル）とＤＭＦ，ｐ．ａ．（３００ｍｌ）とＥｔ３Ｎ（０．３モル）の混合物を撹拌しながらこれにフェニルメチルのカルボノクロリジックアシッドエステル（０．１１６モル）を滴下した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その混合物を冷水（１Ｌ）の中に注ぎ出した。生成物をジエチルエーテル（２ｘ１Ｌ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をジエチルエーテル（２００ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄し後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体３１を２９ｇ。
【０２８３】
ｂ）中間体３２の製造
【化８５】
2009526014.tif 000096
【０２８４】
中間体３１（０．０１２３モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．０１３５モル）およびＣＨ３Ｉ（０．０１３５モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。次に、その反応混合物を冷水（６００ｍｌ）の中にゆっくり注ぎ込んだ後、１５分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。生成物をＤＣＭで取り出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体３２を６．０ｇ。
【０２８５】
ｃ）中間体３３の製造
【化８６】
2009526014.tif 000097
【０２８６】
中間体３２（０．０１４モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体３３を得て、それをそのまま次の段階で用いた。
【０２８７】
中間体４７
【０２８８】
【化８７】
2009526014.tif 000098
【０２８９】
の調製を中間体４６（Ａ１ｅ）を用いて出発して相応して実施した。
【０２９０】
実施例Ａ９
ａ）中間体３４および中間体３４ａの製造
【化８８】
2009526014.tif 000099
【０２９１】
ＮａＨＣＯ３（０．５モル）をＨ２Ｏ（３５０ｍｌ）に溶解させた。その溶液を塩酸ベンゼチミド（０．２０９モル）をＤＣＭ（４００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。エタノールを加えて一緒に蒸発させた。その残留物にＯＪカラム使用キラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：エタノール／ヘプタンを６０／４０）を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。２グループの生成物画分を集めた後、溶媒をある程度蒸発させた（±１５０ｍｌにまで濃縮）。各濃縮液内で結晶化が起こった。各沈澱物を濾過で取り出し、エタノールで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体３４ａ（Ｓ配置）を２１．２ｇおよび中間体３４（Ｒ配置）を２７．０ｇ。
【０２９２】
ｂ）中間体３５の製造
【化８９】
2009526014.tif 000100
【０２９３】
中間体３４（０．０７４モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をジエチルエーテルに入れて撹拌した後、濾過で取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体３５を１８．８ｇ（９３．３％）。
【０２９４】
実施例Ａ１０
ａ）中間体３６の製造
【化９０】
2009526014.tif 000101
【０２９５】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。３−シアノメチル安息香酸メチルエステル（０．０３１４モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌した。３０％のＣＨ３ＯＮａ（０．０３２モル）を加えた。１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０１５７モル）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。その混合物を室温に冷却した。その混合物を氷水（１８０ｍｌ）の中に注ぎ出した。生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（７ｇ）をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９．５／０．５）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加えて一緒に蒸発させた。収量：中間体３６を１．３８ｇ。
【０２９６】
ｂ）中間体３７の製造
【化９１】
2009526014.tif 000102
【０２９７】
中間体３６（０．００４モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体３７を０．８７ｇ（８４．２％）。
【０２９８】
ｃ）中間体３８および３８ａの製造
【化９２】
2009526014.tif 000103
【０２９９】
中間体３７（０．００３３７モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００３３７モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（２０ｍｌ）とＤＭＦ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．００３３７モル）を加えた後の反応混合物を室温で６５時間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノール（２０ｍｌ）に溶解させた後、６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（１．５ｍｌ）を用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。溶媒を蒸発させることで中間体３８ａを得た。その残留物（油）をジエチルエーテルに入れて撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を再び遊離塩基に変化させた後、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９．７／０．３）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。１，４−ジオキサンを加えて一緒に蒸発させた。収量：中間体３８を０．９２ｇ（６３．９％）。
【０３００】
ｄ）中間体３９の製造
【化９３】
2009526014.tif 000104
【０３０１】
反応をＮ２雰囲気下で実施した。中間体３８（０．００２１３モル）を２−プロペンニトリル（０．１７ｍｌ、０．００２５６モル）と１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；１５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上に置いて撹拌しながら冷却した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．０５ｍｌ）を加えて、その反応混合物を溶融氷浴で冷却しながら１５分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体３９を得て、それをそのまま次の段階Ｂ６で用いた。
【０３０２】
実施例Ａ１１
ａ−１）中間体４０の製造
【化９４】
2009526014.tif 000105
【０３０３】
１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（０．０１６３モル）と２，４−ジフルオロベンゼンアセトニトリル（０．０３２７モル）を無水ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にアルゴン下でＣＨ３ＯＮａ（０．０１７０モル）を加えた後、その混合物を還流下で４時間撹拌した。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、氷（２００ｇ）の中に注ぎ込んだ。その結果として得た混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を真空下で蒸発させた。収量：中間体４０を５．３ｇ。
【０３０４】
ａ−２）中間体４０の製造
【化９５】
2009526014.tif 000106
【０３０５】
２，４−ジフルオロベンゼンアセトニトリル（３９．７ｇ、０．２５９モル）と１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（２４．５ｇ、０．１２９モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液をＮ２雰囲気で撹拌しながらこれにＣＨ３ＯＮａ（４７．２ｍｌ、０．２６モル；ＣＨ３ＯＨ中３０％）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら１８時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物を２５０ｍｌの氷−Ｈ２Ｏに入れて撹拌した。生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨを９９．５／０．５）。高純度画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体４０を２７．６ｇ。
【０３０６】
ｂ−１）中間体４１の製造
【化９６】
2009526014.tif 000107
【０３０７】
中間体４０（０．０１６３モル）を２−プロパノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（０．０２４５モル）を加えた。その混合物を還流下で４時間撹拌した後、室温に冷却した。次に、水と氷の混合物（２００ｍｌ）を加えた後、ジクロロメタンを用いた抽出を実施した。抽出液をＮａ２ＳＯ４でさせ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルを４／１）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４１を３．４６４ｇ（６５％；２−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）アセトニトリル）。
【０３０８】
ｂ−２）中間体４１の製造
【化９７】
2009526014.tif 000108
【０３０９】
中間体４０（２７ｇ、０．０８３モル）をチオフェン溶液（２ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ、触媒）を用いて受けさせた。計算した量のＨ２（１当量）の吸収が行った後に触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発そして１，４−ジオキサンを用いた共蒸発を受けさせた。その残留物をそのまま次の段階で用いた。収穫物：中間体４１（残留物）。
【０３１０】
ｃ−１）中間体４２の製造
【化９８】
2009526014.tif 000109
【０３１１】
中間体４１（０．０１０６モル）をジオキサン（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をアルゴン雰囲気下０℃で撹拌しながらこれに２−プロペンニトリル（０．０１４９モル）を加えた。ジオキサンが凍結（２０分間で）した後、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．０１４９モル）を加えた。その混合物を室温で約４時間撹拌した。次に、その混合物をアルゴン流下で一晩放置した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体４２を３．６５２ｇ。
【０３１２】
ｃ−２）中間体５９の製造
【化９９】
2009526014.tif 000110
【０３１３】
中間体４１（０．０８３モル；残留物）とアクリル酸メチル（９ｍｌ、０．１モル）を１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ；ｐ．ａ．、モレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた溶液を氷浴の上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。撹拌が困難になった時点でＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（１ｍｌ；触媒）を加えて、その反応混合物の撹拌を氷浴上で５分間に続いて室温で３日間継続した。次に、更にアクリル酸メチル（３ｍｌ）およびＴｒｉｔｏｎ−Ｂ（０．５ｍｌ）を加えた後の反応混合物の撹拌を室温で１８時間継続した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９／１）。所望画分を一緒にした後、蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体５９を３２ｇ（９３．５％）。
【０３１４】
ｄ−１）中間体４３の製造
【化１００】
2009526014.tif 000111
【０３１５】
中間体４２（１０．０１０モル）を酢酸（３６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌下で冷却しながらこれにＨ２ＳＯ４（８．７ｍｌ）を加えた。その反応混合物を還流下で４時間撹拌した。次に、その混合物を氷の中に注ぎ込んだ後、５０％のＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）を加えた。その結果として得た混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。層分離を受けさせた。その水層をＫ２ＣＯ３で中和した後、ＤＣＭを用いた抽出を再び実施した。その有機抽出液を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、その濾液の溶媒を真空下で蒸発させた。その残留物をフラッシュ（Ｆｌａｓｈ）管にかけた（溶離剤：ＤＣＭ）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体４３を１．４５４ｇ（３４％）。
【０３１６】
ｄ−２）中間体４３の製造
【化１０１】
2009526014.tif 000112
【０３１７】
中間体５９（２０ｇ、０．０４８５モル）をＣＨ３ＣＯＯＨに入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＨ２ＳＯ４（３０ｍｌ）を加えた後、１７０℃のオイルバスの中に置いて３時間撹拌した。その反応混合物が５５℃に到達した後、氷（４００ｇ）とＮａＯＨ（５０％、１１５ｍｌ）の混合物に撹拌しながらゆっくり注ぎ込んだ。その混合物にＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８から９になるまで分割して加えた。次に、その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて濾過した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９７／３）。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＥｔＯＨと一緒に蒸発させた。収量：中間体４３を１６．８ｇ（８６．９％）。
【０３１８】
ｅ）中間体４４の製造
【化１０２】
2009526014.tif 000113
【０３１９】
中間体４３（０．００４２７モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去し、その濾液に蒸発を受けさせそしてＣＨ３ＯＨを用いた共蒸発を受けさせることで中間体４４を得て、それをそのまま次の段階（Ｂ１９）で用いた。
【０３２０】
ｆ）中間体６０および中間体６１の製造
【化１０３】
2009526014.tif 000114
【０３２１】
中間体４３にキラルカラムクロマトグラフィー（ＡＤ−キラルＰＡＣＫ  Ｄｉａｃｅｌカラム、溶離剤：ＥｔＯＨ／ヘキサンを５０／５０）を用いたキラル分離を受けさせた。２つの所望生成物画分を集めた後、両方に濃縮を最終体積である１００ｍｌになるまで受けさせた。両方の沈澱物を濾過で取り出した後、ＤＩＰＥで洗浄した。最後に両方の沈澱物を乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体６０（Ｓ配置、旋光＝−）を３．３ｇ。収量：中間体６１（Ｒ配置、旋光＝＋）を４．３ｇ。
【０３２２】
ｇ）中間体６２の製造
【化１０４】
2009526014.tif 000115
【０３２３】
中間体６０（３．２ｇ、０．００８モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、触媒）を用いて５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液の溶媒を蒸発させた後、２−プロパノールと一緒に蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＯＨに入れて撹拌し、沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体６２を０．６９ｇ。前記濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨに入れて撹拌し、沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体６２を０．８４ｇ（全収率：４９．４％）。
【０３２４】
ｈ）中間体６３の製造
【化１０５】
2009526014.tif 000116
【０３２５】
中間体６１（４．２ｇ、０．０１０５モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、触媒）を用いて室温で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔＯＨ入れて再結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体６３を１．６８ｇ（５１．９％）。
【０３２６】
実施例Ａ１２
中間体５３の製造
【化１０６】
2009526014.tif 000117
【０３２７】
化合物１８８（Ｂ１７ｃに従って調製）（０．００２モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いて室温で一晩受けさせた後、５０℃で一晩再び受けさせた。その混合物を濾過した後、新しく１０％Ｐｄ／Ｃを０．３ｇの量で加えた。その混合物に水添を５０℃で一晩受けさせた。次に、追加的量の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を新しく加えた後、その混合物に水添を５０℃で一晩受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：中間体５３を１．１４０ｇ。
【０３２８】
実施例Ａ１３
中間体５４の製造
【化１０７】
2009526014.tif 000118
【０３２９】
化合物２３（Ｂ６に従って調製）（０．０００１モル）をＳＯＣｌ２（１ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭ（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で更に４日間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体５４を得て、それをそのまま次の段階（Ｂ９ａ）で用いた。
【０３３０】
中間体
【０３３１】
【化１０８】
2009526014.tif 000119
【０３３２】
を相応して調製した後、実施例Ｂ１４に記述する化合物３６の調製で用いた。
【０３３３】
実施例Ａ１４
中間体５５の製造
【化１０９】
2009526014.tif 000120
【０３３４】
化合物２３（Ｂ６に従って調製）（０．０００１０７モル）とホスホラジディック（ｐｈｏｓｐｈｏｒａｚｉｄｉｃ）ジフェニルエステル（０．０００１１モル）とＥｔ３Ｎ（０．０１６ｍｌ）を２−メチル−２−プロパノール（２ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を密封型管に入れて８５℃で１８時間撹拌した。次に、追加的量のホスホラジディックジフェニルエステル（０．０００１１モル）を加えた後の反応混合物を８５℃で更に２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させることで中間体５５を得て、それをそのまま次の段階（Ｂ１０）で用いた。
【０３３５】
実施例Ａ１５
ａ）中間体６４の製造
【化１１０】
2009526014.tif 000121
【０３３６】
反応をＮ２流下で実施した。４−シアノメチル安息香酸メチルエステル（３５．０ｇ、０．２モル）と１−（フェニルメチル）−４−ピペリドン（１８．９ｇ、０．１モル）とＣＨ３ＯＨ中３０％のＮａＯＣＨ３溶液（３７．３ｍｌ）をＣＨ３ＯＨ（３００ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながら１８時間還流させた。次に、その反応混合物を室温で２４時間撹拌した。その反応混合物を氷水（７５０ｍｌ）の中に注ぎ出した。その混合物にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカの上に置いて精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９９．５／０．５）。生成物画分を集めた。溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。収量：中間体６４を１２．１ｇ（３４．９％）。
【０３３７】
ｂ）中間体６５の製造
【化１１１】
2009526014.tif 000122
【０３３８】
中間体６４（１２ｇ、０．０３４モル）をＣＨ３ＯＨ（２５０ｍｌ）とＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＣＨ３ＯＨ中のチオフェン溶液（１ｍｌ）を存在させて５０℃で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液の溶媒を蒸発させそして１，４−ジオキサンと一緒に蒸発させた。収穫物：中間体６５（そのまま次の反応段階で用いた）。
【０３３９】
ｃ）中間体６６の製造
【化１１２】
2009526014.tif 000123
【０３４０】
反応をＮ２流下で実施した。中間体６５（粗；約０．０３３モル）と２−プロペンニトリル（２．６３ｍｌ、０．０４モル）を１，４−ジオキサン（１２５ｍｌ；モレキュラーシーブで乾燥）に入れることで生じさせた溶液を氷浴上で撹拌した。その反応混合物にＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．４ｍｌ）を加えた後、氷浴上で１分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収穫物：中間体６６（そのまま次の反応段階で用いた）。
【０３４１】
ｄ）中間体６７の製造
【化１１３】
2009526014.tif 000124
【０３４２】
中間体６６（粗；約０．０３２モル）をＣＨ３ＣＯＯＨに入れることで生じさせた溶液にＨ２ＳＯ４（１５ｍｌ）を加えた後、オイルバス上で１６５℃に加熱した。その反応混合物を撹拌しながら３．５時間還流させた。その反応混合物を５０℃に到達させた後、氷水（７５０ｍｌ）の中に注ぎ出した。その反応混合物にＫ２ＣＯ３をｐＨ＝５になるまで分割して加えた。その混合物にＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（９０／１０）を用いた抽出を受けさせる結果として水層の分離と有機層の分離を起こさせた。その分離した水層にＫ２ＣＯ３をｐＨが７になるまで分割して加えた。次に、その混合物にＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（３０５０ｍｌ、９０／１０）を加えて１時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その沈澱物を沸騰しているＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）に入れて４５分間撹拌した。沈澱物を熱濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（５０℃、真空）させた。その残留物を沸騰しているＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に入れて１時間撹拌した。沈澱物を熱濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（５５℃、空気流を伴わせた真空）させた。収量：中間体６７を６．１ｇ（４６．９％）。
【０３４３】
ｅ）中間体６８の製造
【化１１４】
2009526014.tif 000125
【０３４４】
中間体６７（６．１ｇ、０．０１５モル）をＣＨ３ＣＯＯＨ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液の溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥（５５℃、真空）させた。収量：中間体６８を４．８ｇ（８５％）。
【０３４５】
実施例Ａ１６
ａ）中間体６９の製造
【化１１５】
2009526014.tif 000126
【０３４６】
Ｎａ（１．１５８ｇ、０．０５０３モル）をＣＨ３ＯＨ（２０ｍｌ；無水）に溶解させた。その溶液を３，４−ジフルオロベンゼンアセトニトリル（７．５７８ｇ、０．０４９５モル）をＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ、無水）に入れることで生じさせた室温の混合物にアルゴン雰囲気下で加えた。次に、１−（フェニルメチル）−４−ピペリジノン（５．８８２ｍｌ、０．０３３モル）を加えた後の混合物を撹拌しながら８時間還流させた。次に、その反応混合物を室温に冷却した後、冷Ｈ２Ｏの中に注ぎ込んだ。その結果として得た混合物をＤＣＭ（２ｘ７０ｍｌ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（１２．９ｇ、褐赤色の油）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体６９を１１．４ｇ（褐色−黄色の油；そのまま次の段階で用いた）。
【０３４７】
ｂ）中間体７０の製造
【化１１６】
2009526014.tif 000127
【０３４８】
中間体６９（１１．４ｇ、０．０３５１モル）を２−プロパノール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＢＨ４（１．９９４ｇ、０．０５２７モル）を加えた。その混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に冷却した。水と氷の混合物（３００ｍｌ）を加えた後、その結果として得た混合物にＤＣＭ（２ｘ３００ｍｌ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物（褐色−赤色の油として１０．４６５ｇ）をフラッシュクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０−４００メッシュ、溶離剤：ＤＣＭ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体７０を７．５８ｇ（Ａ１６ａの出発材料を基準にして７０％の収率）。
【０３４９】
ｃ）中間体７１の製造
【化１１７】
2009526014.tif 000128
【０３５０】
中間体７０（７．５８ｇ、０．０２３２２モル）をジオキサン（８０ｍｌ；無水）に入れることで生じさせた０℃の溶液にアルゴン下で３−プロペンニトリル（２．１５６ｍｌ、０．０３２５１モル）を加えた。１０分後にＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．３９２ｍｌ）をアルゴン下０℃で加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物をＤＣＭに溶解させた後、シリカゲルの層に通して濾過した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体７１を８．８１ｇ（黄色の油；追加的精製無しにそのまま次の段階で用いた）。
【０３５１】
ｄ）中間体７２の製造
【化１１８】
2009526014.tif 000129
【０３５２】
中間体７１（９．５５ｇ、０．０２０１３モル；８０％の純度）とＣＨ３ＣＯＯＨ（５２ｍｌ）の混合物を冷却しながらこれに撹拌下でＨ２ＳＯ４（１５．８ｍｌ、９６％）を滴下した（発熱）。その反応混合物を還流温度で４時間撹拌した。次に、その混合物を氷の中に注いだ後、ＮａＯＨ水溶液（３０％）を添加することでｐＨ＝７に調整した。その結果として得た混合物にＤＣＭとＣＨ３ＯＨの混合物（１０：１）を用いた抽出を受けさせた。その抽出液をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄した。その元々の水層をＫ２ＣＯ３水溶液（１０％）でｐＨ＝８−９になるまで中和した後、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０：１）の混合物を用いた抽出を再び実施した。その有機層を一緒にし、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をエーテルと一緒にして磨り潰した。沈澱物を濾過で取り出した後、エーテルで洗浄した。収量：中間体７２を４．８２５ｇ（Ａ１６ｃの出発材料を基準にして５２％の収率）。
【０３５３】
ｅ）中間体７３の製造
【化１１９】
2009526014.tif 000130
【０３５４】
中間体７２（４．７ｇ、０．０１１８モル）をＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した。その濾液にＣＨ３ＯＨを加えて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（５０℃、真空）させた。収量：中間体７３を２．１ｇ（５７．７％）。
【０３５５】
実施例Ａ１７
ａ）中間体７４の製造
【化１２０】
2009526014.tif 000131
【０３５６】
α−フェニル−１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンアセトニトリル（２．００ｇ、０．００６９モル；ＣＡＳ［７２５４−２１−９］）と２−ブテンニトリル（０．６４７ｇ、０．００９６６モル）をジオキサン（３０ｍｌ、無水）に入れて氷浴で冷却しながらアルゴン雰囲気下で混合した。２０分後にＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．１１６ｍｌ）を加えた後、氷浴を取り外した。その反応混合物を室温で２日間撹拌した。次に、追加的量の２−ブテンニトリル（０．６４７ｇ、０．００９６６モル）およびＴｒｉｔｏｎ  Ｂ（０．１１６ｍｌ）を前記反応混合物に加えた後、５０−６０℃に２４時間加熱した。次に、カリウムｔ−ブチラート（０．００７モル）を前記反応混合物に加えた後、その混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、その反応混合物に濃縮を受けさせた後、その残留物を精製無しに次の段階で用いた。
【０３５７】
ｂ）中間体７５の製造
【化１２１】
2009526014.tif 000132
【０３５８】
中間体７４（２．３９４ｇ；この上に示した段階で濃縮した反応混合物）とＣＨ３ＣＯＯＨ（２３．５ｍｌ）の混合物を冷却しつつ撹拌しながらこの混合物にＨ２ＳＯ４（５．７ｍｌ、９６％）を加えた。その反応混合物を１６５℃で４時間撹拌した。次に、その混合物を氷で処理した後、５０％のＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）を添加した。その結果として得た溶液にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：中間体７５を０．１５ｇ。
【０３５９】
ｃ）中間体７６の製造
【化１２２】
2009526014.tif 000133
【０３６０】
中間体７５（０．００１３３モル、０．５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ、ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いて受けさせた。計算した量のＨ２（１当量）の吸収が起こった後、触媒を濾過で除去した。その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて磨り潰した後、濾過で取り外した。次に、それをＥｔ２Ｏで洗浄した後、５０℃（真空）で乾燥させた。収量：中間体７６を０．０５ｇ（１３．１％）。
【０３６１】
Ｂ．本化合物の製造
実施例Ｂ１
ａ）化合物１の製造
【化１２３】
2009526014.tif 000134
【０３６２】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０００２７５モル）をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）とＤＭＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．０００３５モル；ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた後、その反応混合物を室温で１８時間そして５５℃で５時間振とうした。溶媒を蒸発させた後、その得た残留物を逆相高性能液クロ（方法Ａ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物１を０．０３４ｇ。
【０３６３】
ｂ）化合物２の製造
【化１２４】
2009526014.tif 000135
【０３６４】
（Ａ１．ｆに従って調製された）（０．０００１８３モル）
【０３６５】
【化１２５】
2009526014.tif 000136
【０３６６】
をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）とＤＭＦ（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００２モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間に続いて５５℃で５０分間更に振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。収量：化合物２を０．００７ｇ。
【０３６７】
ｃ）化合物３の製造
【化１２６】
2009526014.tif 000137
【０３６８】
２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジニル）グルタルイミド（０．０００１４モル）をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）と無水ＤＭＦ，ｐ．ａ．（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．０００２モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間に続いて５５℃で１５分間更に振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。収量：化合物３を０．００７ｇ。
【０３６９】
ｄ）化合物４の製造
【化１２７】
2009526014.tif 000138
【０３７０】
中間体６（Ａｌ．ｆに従って調製）（０．０００１９モル）をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）とＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００２８モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間に続いて５５℃で２０分間更に振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。その得た残留物を更にフラッシュ管で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを８４／１６）。生成物画分を単離し、９０／１０のＤＣＭ／メタノールに入れて撹拌した後、濾過でシリカゲルを除去し、そしてその濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物４を０．０１４ｇ。化合物１７７、１７８および１８０の調製も相応して実施した。化合物１７９および１８４の場合には、前記追加的精製段階を実施しなかった。
【０３７１】
ｅ）化合物５の製造
【化１２８】
2009526014.tif 000139
【０３７２】
中間体１６（Ａ４．ｂに従って調製）（０．０００１９モル）をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）とＤＭＦ，ｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００３５モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間に続いて５５℃で４０分間更に振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。収量：化合物５を０．０２５ｇ。
【０３７３】
ｆ）化合物６の製造
【化１２９】
2009526014.tif 000140
【０３７４】
中間体９（Ａ２．ｃに従って調製）（０．００１１７モル）とＥｔ３Ｎ（０．５６ｍｌ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．００１２９モル）を加えた。その反応混合物を室温で６５時間撹拌した。出発材料である中間体９の溶解を助長する目的でＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２０時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた後の混合物をジエチルエーテルで洗浄した。その水相をＮａＣｌで飽和状態にした。生成物を９０／１０のＤＣＭ／メタノール（２ｘ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。トルエンを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。その残留物（０．３７ｇ）をＲＰ−１８使用高性能液クロ［溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＣＮを９０／１０］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／水（２ｍｌ／２ｍｌ）に入れて１８時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭそして水そして再びＤＣＭで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物６を０．１３ｇ。
【０３７５】
ｇ）化合物７の製造
【化１３０】
2009526014.tif 000141
【０３７６】
中間体２１（Ａ５．ｅに従って調製）（０．０００１９モル）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００２３モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇ。遊離塩基を遊離させる目的で、前記画分をＤＣＭ（４ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）の２相溶液に入れて２時間激しく撹拌した。その混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物７を０．０４０ｇ。
【０３７７】
ｈ）化合物８の製造
【化１３１】
2009526014.tif 000142
【０３７８】
中間体４７（Ａ８ｃに従って調製）（０．０００３３モル）と１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００４９モル）とＥｔ３Ｎ（２ｍｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物８を０．０４６９ｇ。
【０３７９】
ｉ）化合物９の製造
【化１３２】
2009526014.tif 000143
【０３８０】
２−（４−ピペリジニル）−２−ｍ−トリルグルタルイミド（０．００１４モル）と１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．００１９モル）とＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー［溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９５／５］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に変化させ、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物９を０．１８０ｇ（２６．１％）。
【０３８１】
ｊ）化合物１０および化合物８７の製造
【化１３３】
2009526014.tif 000144
【０３８２】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０３６７モル）をＥｔ３Ｎ（２５．８ｍｌ）とＤＭＦ（１２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（０．０４４モル）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した（中程度の発熱で温度が上昇）。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。出発材料がいくらか残存したことから、追加的１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（３．０ｇ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で４４時間撹拌した。その混合物を氷水の中に注ぎ出した。ＤＩＰＥ（１００ｍｌ）を加えて撹拌を１５分間継続した。油状沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、ＤＣＭに溶解させた。有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物８７を得た。化合物８７を沸騰している２−プロパノール（２００ｍｌ）に入れて撹拌しながら６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（８０ｍｌ、ゆっくり添加）を用いて塩酸塩（１：１）に変化させた。撹拌を室温で３０分間継続した。次に、その混合物を２時間放置した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物１０を１３．１ｇ（７４．７％）。
【０３８３】
ｋ）化合物１１の製造
【化１３４】
2009526014.tif 000145
【０３８４】
中間体３０（Ａ７．ｃに従って調製）（０．０００１７４モル）をＥｔ３Ｎ（０．２ｍｌ）とＤＭＦ，ｐ．ａ．（６ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（１−クロロエチル）ベンゼン（０．０００２５モル、１Ｍ／ＤＣＭを０．２５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間に続いて５５℃で１時間更に振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にした後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた。収量：化合物１１を０．０５１ｇ。
【０３８５】
ｌ）化合物１２および化合物１２ａの製造
【化１３５】
2009526014.tif 000146
【０３８６】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０１９モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．０７６モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。１−クロロ−４−（クロロメチル）−２−ニトロベンゼン（０．０２モル）をＤＣＭ、ｐ．ａ．（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、その混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｇ）を入れておいたＨ２Ｏ（３００ｍｌ）の中に注ぎ込み、１５分間撹拌した後、その混合物にＤＣＭを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させそしてトルエンと一緒に蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物１２ａを得た。その残留物をＣＨ３ＯＨに入れてＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ、６Ｎ）でＨＣｌ塩に変化させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔ２Ｏに入れて磨り潰した。生成物を濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏそして少量のＣＨ３ＣＨ２ＯＨで洗浄した。生成物を乾燥（真空、５０℃）させた。収量：４．２ｇ。この画分の少量（０．２ｇ）にＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３０ｍｌ）を用いた再結晶化を受けさせた。生成物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＨ２ＯＨで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物１２を０．１１ｇ。
【０３８７】
実施例Ｂ２
ａ）化合物１３の製造
【化１３６】
2009526014.tif 000147
【０３８８】
（Ｒ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０２５７モル）とＥｔ３Ｎ（１８．１ｍｌ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０３１モル）をＤＭＦ、ｐ．ａ．（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その反応混合物を室温で６５時間撹拌した。その混合物を冷水（５００ｍｌ）の中に撹拌しながら注ぎ出した。その結果として得た混合物を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、多量の水で洗浄した後、エタノール（沸騰しているエタノールを１８０ｍｌ）を用いた再結晶化を実施し、沈澱物を熱濾過で取り出した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物１３を８．３６ｇ［７３．７％；融点（Ｂｕｃｈｉ、可視）：１７９−１８０℃］。
【０３８９】
ｂ）化合物１４の製造
【化１３７】
2009526014.tif 000148
【０３９０】
（Ｒ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０３８５モル）とＥｔ３Ｎ（２．７ｍｌ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０４２４モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水に入れて撹拌し、濾過で取り出し、水そしてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。その生成物を沸騰しているＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）に入れて撹拌し、熱濾過し、濾過残留物をＣＨ３ＣＮで濯いだ後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物１４を１．０ｇ。
【０３９１】
実施例Ｂ３
ａ）化合物１５の製造
【化１３８】
2009526014.tif 000149
【０３９２】
中間体５８（Ａ４Ａ．ｃに従って調製）（０．０００１７４モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２ｍｌ）をＤＭＦｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で振とうした。４−ブロモ−１−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０００２モル；ＤＣＭ中１Ｍの溶液を０．２ｍｌ）を加えた後、その結果として得た反応混合物を室温で１８時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、ロータリーエバポレーターを用いて共蒸発させた（２ｘ）。収量：化合物１５を０．０１６ｇ。
【０３９３】
ｂ）化合物１６ａおよび化合物１６ｂの製造
【化１３９】
2009526014.tif 000150
【０３９４】
（Ｒ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０００２４６モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２ｍｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０００３モル）を加えた後の反応混合物を室温で４日間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した。その混合物に９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍｌ）に入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：中間体１６ａを０．００７４ｇ。その濾液をフラッシュ管（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。生成物画分を単離した後、９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨに入れて撹拌した。シリカを濾過で取り出した後、９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体１６ｂを０．０２７ｇ。
【０３９５】
ｃ）化合物１７および化合物１８の製造
【化１４０】
2009526014.tif 000151
【０３９６】
（Ｒ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０００９２モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００２７６モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。１−ブロモ−４−（１−ブロモエチル）ベンゼン（０．００１モル）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。２−プロパノールを加えて一緒に蒸発させた。その残留物を半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れて撹拌した後、生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて磨り潰し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：０．２２ｇ。この画分にＡＤカラム使用キラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％エタノール）を用いた分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させることで１番目に溶離して来た画分の残留物Ａおよび２番目の画分の残留物Ｂを得た。残留物ＡをＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物１８（Ｒ，＊＊）を０．０１１ｇ。残留物Ｂをメタノールに入れて撹拌し、濾過で取り出し、洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物１７（Ｒ，＊）を０．０５５ｇ。
［化合物１７および１８では、２番目のキラル中心の絶対配置を決定しなかった。＊は、それがＲまたはＳであり得ることを意味し、＊＊は、それがＳまたはＲであり得ることを意味し、従って＊がＲの時には＊＊がＳであり、＊がＳの時には＊＊がＲである］。
【０３９７】
ｄ）化合物１９２の製造
【化１４１】
2009526014.tif 000152
【０３９８】
中間体７３（０．０００２モル）（Ａ１６ｅを参照）をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００２４モル）とＤＭＦ（３ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を振とうしながらこれに１−クロロ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０００２モル；ＤＣＭ中１Ｍ）を加えた。その反応混合物を室温で６８時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ（方法Ａ）で精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることを２回実施することで化合物１９２を得た。
【０３９９】
実施例Ｂ４
ａ）化合物１９、１９ａ、２１および２１ａの製造
【化１４２】
2009526014.tif 000153
【０４００】
（Ｓ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．００１８モル）と１−クロロ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．００２５モル）とＫ２ＣＯ３（０．５ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。生成物画分を集めた後、処理した。その残留物を乾燥（真空、一晩）させることで化合物１９ａを得た。化合物１９ａをＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に変化させ、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物１９を０．０４２９ｇ（５．５％）。
【０４０１】
別の化合物が入っているカラム画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２１ａを得た。その遊離塩基をＨＣｌ／２−プロパノールで塩酸塩（１：１）に変化させ、濾過で取り出した後、乾燥させた。収量：化合物２１を０．２８７ｇ。
【０４０２】
ｂ）化合物２０、２０ａ、１８９および１８９ａの製造
【化１４３】
2009526014.tif 000154
【０４０３】
化合物２０、２０ａ、１８９、１８９ａの調製を（Ｒ）−３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．００１８モル）を用いて出発する以外は化合物１９、１９ａ、２１、２１ａに関して記述した手順に従って実施した。収量：化合物２０を０．０３２ｇ；化合物１８９を０．１６４ｇ。
【０４０４】
実施例Ｂ５
化合物２２の製造
【化１４４】
2009526014.tif 000155
【０４０５】
中間体５２（Ａ１Ａ．ｅに従って調製）（０．０００１５モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２ｍｌ）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で振とうした。１−クロロ−４−（クロロメチル）−２−フルオロベンゼン（０．０００２モル；ＤＣＭ中１Ｍの溶液を０．２ｍｌ）を加えた後に結果として得た反応混合物を室温で１８時間振とうした。半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で２４時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を±３ｍｌの濃縮液が残存するまで蒸発させた。固体を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させることで化合物２２を得た。
【０４０６】
実施例Ｂ６
化合物２３の製造
【化１４５】
2009526014.tif 000156
【０４０７】
中間体３９（Ａ１０．ｄに従って調製）（０．００２１モル）を酢酸（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を撹拌しながら１６５℃で１００分間還流させた。その混合物を室温に冷却した。その混合物を５０％のＮａＯＨを１０ｍｌ入れておいた氷水の中に注ぎ出した。その混合物の撹拌を２０分間継続した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：画分Ａを０．５３ｇ（５２％）。その濾液をＮａＨＣＯ３で中和（ｐＨ＝約７）した後、ＤＣＭを加えた（２０ｍｌ）。その混合物を３０分間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。この画分を画分Ａと一緒にした後、生成物（０．８２ｇ）を高性能液クロ（ＮＨ４ＯＡｃ）で精製した。生成物画分を集めた後、±８０ｍｌになるまである程度蒸発させた。その濃縮液を１８時間放置し、生じた沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物２３を０．３３ｇ（３２．４％）。
【０４０８】
実施例Ｂ７
化合物２４および化合物２５の製造
【化１４６】
2009526014.tif 000157
【０４０９】
中間体５３（Ａ１２に従って調製）（０．０００６９８モル）とＴＨＦ（５ｍｌ）の懸濁液を加熱しながらこれにＣＨ３ＯＨ（２ｍｌ）を滴下した。その得た均一な溶液を室温に冷却した。次に、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１０４７モル）および１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００７３３モル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を６０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させることで残留物を得た。収量：０．２４９ｇ。その残留物を逆相高性能液クロ［ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。２生成物画分を単離し、溶媒を蒸発させた後、生成物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：画分Ａ（パラ置換）を０．０３５ｇ。収量：画分Ｂ（オルト置換）を０．０１５ｇ。この２画分を逆相高性能液クロ［ＮＨ４ＨＣＯ３の勾配］で再び精製した。収量：化合物２５を０．０２２ｇ（６．３％；パラ置換）。収量：化合物２４を０．００７ｇ（２％；オルト置換）。
【０４１０】
実施例Ｂ８
ａ）化合物２６の製造
【化１４７】
2009526014.tif 000158
【０４１１】
２−（ｐ−フルオロフェニル）−２−（４−ピペリジル）−グルタルイミド（０．０００１２８モル）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０００２２モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００６４モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で振とうした。酢酸，ｐ．ａ．（０．０００２２モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を一緒にし、集めた後、溶媒を蒸発させた。収穫物：画分Ａ（クロマトグラフィーで用いたＮＨ４ＯＡｃが理由でまだ塩である）。この画分をＤＣＭ（４ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍｌ）の２相混合物に入れて２時間激しく撹拌した。その混合物を濾過し、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＨＭ−Ｎフィルターに通すことで乾燥させた後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物２６を０．０４２３ｇ。
【０４１２】
ｂ）化合物２７の製造
【化１４８】
2009526014.tif 000159
【０４１３】
中間体２１（Ａ５．ｅに従って調製）（０．０００１６４モル）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０００１９７モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００４９モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（６ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。酢酸，ｐ．ａ．（０．０００１９７モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。更に４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．２ｍｌ）および酢酸，ｐ．ａ．（０．０１５ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を一緒にし、集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、一緒に蒸発させた。収量：化合物２７を０．０３７５ｇ。
【０４１４】
ｃ）化合物２８の製造
【化１４９】
2009526014.tif 000160
【０４１５】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０００１９１モル）と２−ナフタレンカルボキサルデヒド（０．０００１９１モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００５７モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。酢酸（０．０００１９１モル）を加えた。その反応混合物を室温で週末に渡って撹拌した後、室温に７日間放置した。６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（３滴）を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を一緒にし、集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、一緒に蒸発させた。収量：化合物２８を０．０３１ｇ（３９．３％）。
【０４１６】
ｄ）化合物２９の製造
【化１５０】
2009526014.tif 000161
【０４１７】
中間体
【０４１８】
【化１５１】
2009526014.tif 000162
【０４１９】
（Ａ１．ｆに従って調製）（０．０００２２７モル）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０００３４モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００６８モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。酢酸（０．０００３４モル）を加えた後の反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｌ；１Ｎ）を加えた後、撹拌を１時間継続した。次に、ＮａＨＣＯ３をｐＨ≧８になるまで加えた（発泡）。水層を分離して、それに９８／２のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることを２回実施した。収量：化合物２９を０．０２７ｇ（２８．５％）。
【０４２０】
ｅ）化合物３０の製造
【化１５２】
2009526014.tif 000163
【０４２１】
中間体
【０４２２】
【化１５３】
2009526014.tif 000164
【０４２３】
（Ａ１．ｆに従って調製）（０．０００２２７モル）と４−ブロモベンズアルデヒド（０．０００３４モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００６８モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。酢酸（０．０００３４モル）を加えた後の反応混合物を室温で３日間撹拌した。ＨＣｌ（２ｍｌ；１Ｎ）を加えた後、撹拌を１時間継続した。次に、ＮａＨＣＯ３をｐＨ≧８になるまで加えた（発泡）。水層を分離して、それに９８／２のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュ管（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。生成物画分を集め、９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨに入れて撹拌し、濾過でシリカを除去した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることを２回実施した。収量：化合物３０を０．０２４７ｇ（２４．５％）。
【０４２４】
ｆ）化合物３１の製造
【化１５４】
2009526014.tif 000165
【０４２５】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０００１９１モル）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０００２モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１２１ｇ）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（８ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で振とうした。酢酸（０．０００２モル）を加えた。その反応混合物を室温で４０時間振とうした後、６ＮのＨＣｌ／２−プロパノールを２滴用いて反応を消滅させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後、一緒に蒸発させた。収量：化合物３１を０．００４ｇ（５％）。
【０４２６】
ｇ）化合物７６の製造
【化１５５】
2009526014.tif 000166
【０４２７】
３−フェニル−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．０３モル）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．０３２モル）とＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０９モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。酢酸，ｐ．ａ．（０．０３２モル）をゆっくり加えた。その反応混合物を室温で６５時間撹拌した。水（１５０ｍｌ）を加えた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をガラスフィルターの上に置いたシリカゲルで精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９８／２）。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を熱２−プロパノール（１００ｍｌ）に溶解させた後、６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（１３ｍｌ）で塩酸塩（１：１）に変化させた。沈澱物を濾過で取り出し（室温）、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃、週末に渡って）させた。収量：化合物７６を１１．７ｇ（８６．４％）。
【０４２８】
実施例Ｂ９
ａ）化合物３２の製造
【化１５６】
2009526014.tif 000167
【０４２９】
中間体５４（Ａ１３に従って調製）（０．０００１１３モル）をＣＨ３ＣＨ２ＯＨ／ＣＨ３ＮＨ２  ８Ｍ（２．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、その残留物を酢酸（２ｍｌ）に溶解させた後、Ｈ２ＳＯ４（０．１ｍｌ）を加えた。その溶液をマイクロ波下で１６５℃に１０分間加熱した。次に、その溶液を２０ｍｌのＨ２Ｏに注ぎ込んだ後、ＮａＨＣＯ３をｐＨが８−９になるまで分割して加えた。その生成物に９５／５のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物３２を０．０４２ｇ（７４．５％）。
【０４３０】
ｂ）化合物３３の製造
【化１５７】
2009526014.tif 000168
【０４３１】
中間体５４（Ａ１３に従って調製）（０．０００６５モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３  ７Ｍ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。その反応混合物を更に２１時間撹拌すると、それは溶液になった。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏに入れて撹拌した後、ＮａＨＣＯ３をｐＨがアルカリ性になるまで加えた。次に、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）を加えた後の混合物を１８時間撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、Ｈ２ＯそしてＤＣＭで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：化合物３３を０．０７８ｇ（２４．５％）。
【０４３２】
ｃ）化合物３４の製造
【化１５８】
2009526014.tif 000169
【０４３３】
中間体５４（Ａ１３に従って調製）を１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。１−メチルピペラジン（０．１ｍｌ）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭに入れて撹拌し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることを２回実施した。収量：化合物３４を０．０３６５ｇ。
【０４３４】
ｄ）化合物９１の製造
【化１５９】
2009526014.tif 000170
【０４３５】
中間体５４（Ａ１３に従って調製）（０．０００１モル）を１，４−ジオキサン（ｐ．ａ．；モレキュラーシーブで乾燥；３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。３−アミノ−１−プロパノール（０．２ｍｌ）を加えた後の溶液を室温で３時間撹拌した。その溶液をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）の中に注ぎ込んだ後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）を加えた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を透明な２相溶液が生じるまで加えた。その有機層を分離して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集め、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物９１を０．０３０５ｇ。
【０４３６】
実施例Ｂ１０
化合物３５の製造
【化１６０】
2009526014.tif 000171
【０４３７】
中間体５５（Ａ１４に従って調製）（０．０００１モル）とＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２ｍｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れて撹拌した。その溶液に９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを用いた抽出を２回受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を一緒にし、溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることを２回実施した。収量：化合物３５を０．０１０ｇ（２１．９％）。
【０４３８】
実施例Ｂ１１
化合物３６の製造
【化１６１】
2009526014.tif 000172
【０４３９】
【化１６２】
2009526014.tif 000173
【０４４０】
（Ａ１３に従って調製）（最大で０．０００１１モル）をＮ２雰囲気下に保持した。ＣＨ３ＯＨｐ．ａ．（２ｍｌ）を加えた。その混合物を５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：化合物３６を０．０４８８ｇ。
【０４４１】
実施例Ｂ１２
化合物３７の製造
【化１６３】
2009526014.tif 000174
【０４４２】
化合物２３（Ｂ６に従って調製）（０．０００１１５モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した。１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０００１５モル）を加えた後の反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、Ｅｔ３Ｎ（１ｍｌ）を加えた後の反応混合物の撹拌を室温で３時間継続した（３０分後に溶液）。次に、２番目の量の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０００１５４モル）を加えた後の反応混合物を室温で更に２０時間撹拌した。次に、追加的量の１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（０．０００１５４モル）を新しく加えた後の反応混合物を室温で再び２０時間撹拌した。モルホリン（１ｍｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：残留物を０．０４４３ｇ（６９．５％；塩を含有）。その残留物をＤＣＭ（５ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（飽和水溶液を１ｍｌ）の２相溶液に入れて撹拌した。その２相溶液を濾過した後、ＩＳＯＬＵＴＥ  ＨＭ−Ｎフィルターの上に置いて乾燥させた。その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物３７を０．０２６３ｇ（４１．２％）。
【０４４３】
実施例Ｂ１３
化合物３８の製造
【化１６４】
2009526014.tif 000175
【０４４４】
化合物１０（Ｂ１．ｊに従って調製）（０．０００１７８モル）をＤＭＦ，ｐ．ａ．（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれにＫ２ＣＯ３（０．０００３５６モル）に続いてブロモ（メチルチオ）メタン（０．０００２１４モル）を加えた。その反応混合物を７０℃で７時間撹拌した。更にブロモ（メチルチオ）メタン（０．０２ｍｌ）を加えた後の反応混合物を７０℃で１８時間撹拌した。その混合物を室温に冷却した。水を加えた。この混合物にジエチルエーテルを用いた抽出を受けさせた。そのエーテル抽出液に蒸発を受けさせた。その残留物を逆相高性能液クロ［カラム：Ｘｔｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＭＳ  Ｃ１８、長さ：１０ｃｍ、Ｉ．Ｄ．：１９ｍｍ、粒径：５μｍ；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮの勾配］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。次に、メタノールを加えた後に一緒に蒸発させた。収量：化合物３８を０．００６ｇ。
【０４４５】
実施例Ｂ１４
化合物３９の製造
【化１６５】
2009526014.tif 000176
【０４４６】
化合物８（Ｂ１．ｈに従って調製）（０．０００１２７モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（３ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を氷浴の上に置いて０℃で撹拌した。ＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３（０．４ｍｌ）を加えた後の反応混合物を最初に０℃で１時間に続いて室温で３時間撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却しながらＤＣＭ中１ＭのＢＢｒ３を追加的量（０．２ｍｌ）で加えた。その混合物を０℃で１時間に続いて室温で１８時間撹拌した。次に、ＣＨ３ＯＨ（３ｍｌ）を加えると結果として溶液が生じそして撹拌を３０分間継続した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２ｍｌのＨ２Ｏに入れて撹拌した後、ＮａＨＣＯ３（１．５ｍｌ）を加えた。生成物をＤＣＭで２回抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュ管で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを８５／１５）。生成物画分を単離し、９０／１０のＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨに入れて撹拌し、濾過し、洗浄した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物３９を０．０２２ｇ（３７．８％）。
【０４４７】
実施例Ｂ１５
化合物４０および化合物４１の製造
【化１６６】
2009526014.tif 000177
【０４４８】
化合物３１（Ｂ８．ｆに従って調製）（０．００５５３モル）を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２時間激しく撹拌した。その有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。メタノールを加えた後に一緒に蒸発させた。収量：２．３ｇ（ラセミ混合物の遊離塩基）。この画分にＯＪカラム使用キラルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１００％ＣＨ３ＯＨ；８０ｍｌ／分）による分離を受けさせることで鏡像異性体を得た。２グループの生成物画分を集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。各残留物（白色発泡体；各々±１．１ｇ）の結晶化を２−プロパノール（１５ｍｌ）を用いて実施した。各沈澱物を濾過で取り出し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（真空、６０℃）させた。収量：化合物４０（Ｓ鏡像異性体）を０．９０ｇおよび化合物４１（Ｒ鏡像異性体）を０．７４ｇ。
【０４４９】
実施例Ｂ１６
化合物４２の製造
【化１６７】
2009526014.tif 000178
【０４５０】
化合物１２（Ｂ１．１に従って調製）（０．００８８モル）をＣＨ３ＯＨ，ｐ．ａ．（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（２ｇ）を触媒として用いてＣＨ３ＯＨ中のチオフェン溶液（１ｍｌ）を存在させて受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌し、濾過で取り出し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。収量：化合物４２を３．１５ｇ（８６．９％）。
【０４５１】
実施例Ｂ１７
ａ．化合物１８５および化合物１８６の製造
【化１６８】
2009526014.tif 000179
【０４５２】
ビーカーに発煙ＨＮＯ３（０．１９６モル）を入れて氷／塩浴内で−９℃に冷却した。３−フェニル−１’−（フェニルメチル）−［３，４’−ビピペリジン］−２，６−ジオン（０．００２７６モル）を温度が０℃以上にならないように小分割して添加した。添加後の反応混合物を１７分間撹拌した後、氷の上にＮａ２ＣＯ３（０．１４２モル）と少量のＤＣＭと一緒に徐々に注いだ。その水層をアルカリ性にする目的で追加的量のＮａ２ＣＯ３を加えた。その混合物にＤＣＭ（３ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：残留物を１．１２４ｇ。その残留物を逆相高性能液クロ（ＮＨ４ＨＣＯ３）で精製した。この精製の結果として２種類の異なる生成物画分：（Ｉ）および（ＩＩ）がもたらされた。両方の画分の溶媒を蒸発させた後、ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮと一緒に蒸発させた。画分（Ｉ）から化合物１８５が０．７５７ｇ（６０．６％；位置異性体の混合物）もたらされた。画分（ＩＩ）から化合物１８６が０．０５１ｇ（４．１％）もたらされた。
【０４５３】
ｂ．化合物１８７の製造
【化１６９】
2009526014.tif 000180
【０４５４】
化合物１８５（０．００５７４モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液に水添を５％Ｐｔ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いてＶ２Ｏ５（０．１ｇ）およびチオフェン溶液（１ｍｌ）を存在させて室温で１２時間に続いて５０℃で１２時間受けさせた。Ｈ２吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。収量：化合物１８７を２．３５５ｇ（１００％）。
【０４５５】
ｃ．化合物１８８の製造
【化１７０】
2009526014.tif 000181
【０４５６】
化合物１８７（０．００２９８モル）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００６２６モル）をＤＣＭ，ｐ．ａ．（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌した。無水酢酸（０．００６１１モル）を加えた後の混合物を室温で一晩撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えた後、ＤＣＭ層を分離した。その水層にＤＣＭを用いた抽出を２回受けさせた後、その有機層を一緒にした。分離用フラスコの側面に沈澱物をいくらか観察した。その水層にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた後、その層もまた単離した。溶媒を除去した後、フラスコの側面に存在する沈澱物をＣＨ３ＯＨである程度抽出した。ＣＨ３ＣＮまたはＤＣＭを少量添加してもＣＨ３ＯＨによる抽出は改善しなかった。そのＤＣＭ層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで油状残留物を得た。収量：画分Ａを０．８３７ｇ。そのＥｔＯＡｃ層もまた乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。収量：画分Ｂを０．７３３ｇ。そのＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ混合物の溶媒もまた除去した。収量：画分Ｃを０．４８４ｇ。画分Ｂおよび画分ＣをＴＨＦ中で一緒にした後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物１８８を０．９９１ｇ（６９．７％）。
【０４５７】
実施例Ｂ１８
化合物１９３の製造
【化１７１】
2009526014.tif 000182
【０４５８】
中間体６８（０．０４２ｇ、０．０００１モル）（Ａ１５ｅを参照）をＨ２Ｏ（２ｍｌ）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２ｍｌ）とＤＭＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうしながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．１８ｍｌ、０．０００２モル、ＤＣＭ中１Ｍの溶液）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間振とうした。溶媒を蒸発させた。その残留物を逆相高性能液クロ（方法Ａ）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させた。収量：化合物１９３を０．００８ｇ。
【０４５９】
実施例Ｂ１９
化合物１９４の製造
【化１７２】
2009526014.tif 000183
【０４６０】
中間体４４（０．０００１９モル）（Ａ１１ｅを参照）をＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．２５ｍｌ）とＤＭＦ（３．５ｍｌ、ｐ．ａ．）とＤＣＭ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を振とうした。１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００２２モル；ＤＣＭ中１Ｍの溶液を０．２２ｍｌ）を加えた後の反応混合物を更に１８時間振とうした。溶媒を蒸発させた後、その残留物を逆相高性能液クロ（方法Ａ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させそしてＣＨ３ＯＨと一緒に蒸発させることで化合物１９４を得た。
【０４６１】
実施例Ｂ２０
ａ．化合物２０３の製造
【化１７３】
2009526014.tif 000184
【０４６２】
中間体６３（０．７５ｇ、０．００２４モル）（Ａ１１ｈを参照）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．５７８ｇ、０．００３７モル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．５５ｇ、０．００７３モル）とＤＣＭ（２０ｍｌ，ｐ．ａ．）の混合物を撹拌しながらこれにＣＨ３ＣＯＯＨ（０．２２ｍｌ、０．００３７モル）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）を加えた後、２５分間激しく撹拌した。その反応混合物を２４時間放置した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭそしてＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。その残留物をＨ２Ｏ／ＨＣｌ［３５ｍｌ／（１ｍｌ、１Ｎ）］から再結晶化させた。沈澱物を熱濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。その残留物の再結晶化をＥｔＯＨ（３５ｍｌ）を用いて実施した。沈澱物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物２０３を０．４５５ｇ（３８．４％）。
【０４６３】
ｂ．化合物２０４の製造
【化１７４】
2009526014.tif 000185
【０４６４】
中間体６２（０．８４ｇ、０．００２７モル）（Ａ１１ｇを参照）と４−クロロ−３−フルオロベンズアルデヒド（０．６５ｇ、０．００４１モル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．７３ｇ、０．００８２モル）とＤＣＭ（２０ｍｌ，ｐ．ａ．）の混合物を撹拌しながらこれにＣＨ３ＣＯＯＨ（０．２５ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）を加えた後、２０分間激しく撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、ＤＣＭそしてＨ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５０℃）させた。その残留物をＨ２Ｏ／ＨＣｌ（３０ｍｌ／１ｍ）から再結晶化させた。沈澱物を熱濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物２０４を０．７６５ｇ（５７．７％）。
【０４６５】
ｃ．化合物１９５の製造
【化１７５】
2009526014.tif 000186
【０４６６】
中間体６２（０．６８ｇ、０．００２２モル）（Ａ１１ｇを参照）と４−ブロモベンズアルデヒド（０．６１ｇ、０．００３３モル）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．４ｇ、０．００６６モル）とＤＣＭ（１５ｍｌ，ｐ．ａ．）の混合物を撹拌しながらこれにＣＨ３ＣＯＯＨ（０．２ｍｌ）を加えた後、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物にＨＣｌ水溶液（１Ｎ、１０ｍｌ）を加えた後、１時間撹拌した。次に、その混合物にＮａＨＣＯ３をｐＨ＝８から９になるまで分割して加えた。層分離を起こさせた後、その有機層を分離してＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させそして２−プロパノールと一緒に蒸発させた。その残留物をＨＣｌ／２−プロパノール（６Ｎ）に入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し、２−プロパノールで洗浄した後、乾燥（真空、５５℃）させた。収量：化合物１９５を１．００ｇ。
【０４６７】
実施例Ｂ２１
化合物２０９の製造
【化１７６】
2009526014.tif 000187
【０４６８】
中間体７６（０．０００１６７モル、０．０４８ｇ）（Ａ１７ｃを参照）とＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミン（０．００１１５モル、０．２ｍｌ）とＤＭＦ（４ｍｌ、ｐ．ａ．）の混合物を撹拌しながらこれに１−ブロモ−４−（クロロメチル）ベンゼン（０．０００１８モル、０．１８ｍｌ）を加えた。その反応混合物を室温で更に１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１．５ｍｌ、９０／１０）に入れて撹拌した後、Ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターの上に置いて濾過した。その濾液をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを９０／１０）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。収量：化合物２０９を０．０２０３ｇ（２６．７％）。
【０４６９】
実施例Ｂ２２
化合物２１０の製造
【化１７７】
2009526014.tif 000188
【０４７０】
化合物５（０．０００３７モル、０．１６ｇ）と酢酸アセチル（２．５ｍｌ）の混合物を密封型管に入れて１００℃で１時間反応させた。次に、その反応混合物を室温に到達させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＲｅｄｉＳＥＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅの上に置いて濾過した（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９９／１から９８／２から９７／３）。所望画分を一緒にした後、蒸発させた。収量：化合物２１０を０．０３７ｇ（２１．３％）。
【０４７１】
【表１０】
2009526014.tif 000189
【０４７２】
【表１１】
2009526014.tif 000190
【０４７３】
【表１２】
2009526014.tif 000191
【０４７４】
【表１３】
2009526014.tif 000192
【０４７５】
【表１４】
2009526014.tif 000193
【０４７６】
【表１５】
2009526014.tif 000194
【０４７７】
【表１６】
2009526014.tif 000195
【０４７８】
【表１７】
2009526014.tif 000196
【０４７９】
【表１８】
2009526014.tif 000197
【０４８０】
【表１９】
2009526014.tif 000198
【０４８１】
【表２０】
2009526014.tif 000199
【０４８２】
【表２１】
2009526014.tif 000200
【０４８３】
【表２２】
2009526014.tif 000201
【０４８４】
【表２３】
2009526014.tif 000202
【０４８５】
【表２４】
2009526014.tif 000203
【０４８６】
【表２５】
2009526014.tif 000204
【０４８７】
Ｃ．分析部分
ＬＣＭＳ条件
一般的手順Ａ
脱気装置付き四元ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）およびＤＡＤ検出器を含有して成るＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を有する形態であった。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００を走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４８８】
一般的手順Ｂ
二元ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）およびダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）を含有して成るＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。このＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を有する形態であった。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００を走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４８９】
手順１
前記一般的手順Ａに加えてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが９６％でＢが２％でＣが２％から０．９分かけてＢが４９％でＣが４９％にしそして０．３分かけてＢが１００％にしそして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９０】
手順２
前記一般的手順Ａに加えてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にしそして１分かけてＢが１００％にし、Ｂが１００％の状態を１分間にしそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９１】
手順３
前記一般的手順Ａに加えてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを３ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から０．９分かけてＢが５０％でＣが５０％にしそして０．３分かけてＢが１００％にして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９２】
手順４
前記一般的手順Ａに加えてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から３分かけてＡが３０％でＢが３５％でＣが３５％にしそして３．５分かけてＢが５０％でＣが５０％にしそして０．５分かけてＢが１００％にする勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにした。
【０４９３】
手順５
前記一般的手順Ａに加えてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いてＢが１００％から１２分かけてＢが５％＋Ａが９５％に至らせる勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９４】
手順６
前記一般的手順Ａに加えてＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いてＡが１００％から６．５分かけてＡが１％でＢが４９％でＣが５０％にしそして１分かけてＡが１％でＢが９９％にしそしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９５】
手順７
前記一般的手順Ｂに加えて橋状エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を用いた逆相ＨＰＬＣを０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール）を用いてＡが９５％から１．３分かけてＡが５％でＢが９５％にしそして０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの時には１０Ｖにしそして負イオン化モードの時には２０Ｖにした。
【０４９６】
旋光
旋光（ＯＲ）を偏光計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて実施した。測定で用いた波長、濃度、溶媒および温度をＯＲ値の後に示す。
【０４９７】
融点
いろいろな化合物が示す融点をＢｕｃｈｉ融点装置Ｂ−５４５（開放毛細管内）を用いて得た。加熱用媒体は金属製ブロックであった。サンプルの溶融を拡大鏡および大きな光コントラストを用いて可視的に観察した。融点の測定を３または１０℃／分の温度勾配で実施した。最大温度を３００℃にした。
【０４９８】
【表２６】
2009526014.tif 000205
【０４９９】
【表２７】
2009526014.tif 000206
【０５００】
【表２８】
2009526014.tif 000207
【０５０１】
【表２９】
2009526014.tif 000208
【０５０２】
【表３０】
2009526014.tif 000209
【０５０３】
【表３１】
2009526014.tif 000210
【０５０４】
Ｄ．薬理学的実施例
ＣＸＣＲ３受容体阻害を［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換検定で試験した
グアノシン５’−［３５Ｓ］トリホスフェートの交換をヒトＣＸＣＲ３トランスフェクトＣＨＯ細胞膜を用いて測定した。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ交換検定を基本的フラッシュプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いた９６穴プレートで穴１個当たりの膜蛋白質が１０μｇになるように実施した。化合物をＤＭＳＯに溶解させた後、ＤＭＳＯが９％になるようにインキュベーション用緩衝液で希釈することで必要な濃度にした。インキュベーション用緩衝液を２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１００ｍＭのＮａＣｌ、３μＭのＧＤＰおよび１ｍＭのＭｇＣｌ２で構成させ、ｐＨは７．４である。膜インキュベーション用緩衝液はサポニンを１４．３μｇ／ｍｌ補充したインキュベーション緩衝液である。化合物、膜、ｈＩ−ＴＡＣ（インターフェロン誘発性Ｔ細胞アルファ化学誘因物質）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを全体積が２００μｌになるように加えた。最初に、膜インキュベーション用緩衝液に適切な化合物希釈液を２０μｌおよびＣＸＣＲ３−ＣＨＯ細胞から得た膜を１４０μｌ溶解させた後、３０℃で３０分間の予備インキュベーションを実施した。次に、その膜にインキュベーション用緩衝液中３０ｎＭになるように溶解させておいたｈＩ−ＴＡＣを２０μｌ加えた後、ＤＭＳＯ含有量が１％の混合物を３０℃で更に３０分間インキュベートした。最後に、インキュベーション用緩衝液中２．５ｎＭになるように溶解させておいた［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（〜１１１９Ｃｉ／ミリモル、Ａｍｅｒｓｈａｍ）を２０μｌ加えた。振とうを１分間そしてインキュベーションを３０℃で３０分間実施した後のフラッシュプレートを２５００ｒｐｍの遠心分離に室温で５分間かけた。フラッシュプレートに結合した放射能を液体シンチレーション計数で測定した。８個の穴の中で膜をＩ−ＴＡＣを含有しないがＤＭＳＯを１％含有する同じ体積中でインキュベートすることで基本的ＧＴＰγＳ結合を測定した。８個の穴の中で膜をＤＭＳＯが１％でＩ−ＴＡＣが３ｎＭになるようにしてインキュベートすることで最大ＧＴＰγＳ結合を測定した。ＩＣ５０値を特異的Ｉ−ＴＡＣ誘発ＧＴＰγＳ結合の５０％を抑制する試験化合物モル濃度として計算した。ＩＣ５０値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いた非線形回帰で計算した。
【０５０５】
表９に、この上に記述した試験で式（Ｉ）で表される化合物に関して得たｐＩＣ５０値を報告する。ｐＩＣ５０値は−ｌｏｇ  ＩＣ５０［ここで、ＩＣ５０は特異的Ｉ−ＴＡＣ誘発ＧＴＰγＳ結合の５０％を抑制する試験化合物モル濃度である］を定義するものである。
【０５０６】
【表３２】
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【０５０７】
【表３３】
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【０５０８】
【表３４】
2009526014.tif 000213
【０５０９】
【表３５】
2009526014.tif 000214
【０５１０】
【表３６】
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【国際調査報告】
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