(57)【要約】本発明は、アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する。本発明のあるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、以下の構造式で表すことができる：2009515893.tif 000373またはその医薬的に許容しうる塩である。また本発明は、開示したアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を含む医薬組成物にも関する。さらに本発明は、開示したアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を使用して、それを必要とする対象において、１種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する方法および対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療する方法にも関する。
2009515893.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１】
2009515893.tif 000345
（式中、
Ｚは、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれ、場合によっては、１個以上の置換可能な炭素原子がハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただしＸ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合であり、
Ｒ１は、ａ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、あるいはｂ）フェニル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであって、場合によっては、１）フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されたものであり、
Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルである）であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨの場合、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではなく、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【化２】
2009515893.tif 000346
であり、
Ｒ４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６は、同時にＨではなく、
Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は、一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である）
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２】
以下の構造式：
【化３】
2009515893.tif 000347
で表される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ５およびＲ６の１つが、−Ｈまたはメチルであり、もう１つが、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、あるいはｂ）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、−Ｈまたはメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５が、−Ｈまたはメチルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造式：
【化４】
2009515893.tif 000348
で表される請求項２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
以下の構造式：
【化５】
2009515893.tif 000349
（式中、Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
で表される請求項６に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７はメチルであるか、あるいはＲ５およびＲ７が一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ５が、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇが、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７はメチルであるか、あるいは、Ｒ６とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ９が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ９が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化６】
2009515893.tif 000350
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり；
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、またはＲ５およびＲ７が一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である）
で表される請求項７に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
【化７】
2009515893.tif 000351
から選択される構造式で表される請求項１３に記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化８】
2009515893.tif 000352
で表される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化９】
2009515893.tif 000353
（式中、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
で表される請求項１５記載の化合物またはその塩。
【請求項１７】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７はメチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−（ＣＨ２）３−である請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
以下の構造式：
【化１０】
2009515893.tif 000354
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である）
で表される請求項１６記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２０】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
【化１１】
2009515893.tif 000355
【化１２】
2009515893.tif 000356
から選択される構造式で表される請求項２０に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２２】
以下の構造式：
【化１３】
2009515893.tif 000357
で表される請求項４に記載の化合物、または医薬的に許容しうる塩。
【請求項２３】
以下の構造式：
【化１４】
2009515893.tif 000358
（式中、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２、３または４である）
で表される請求項２２に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−（ＣＨ２）３−である請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
以下の構造式：
【化１５】
2009515893.tif 000359
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−（ＣＨ２）３−である）
で表される請求項２３に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２７】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
【化１６】
2009515893.tif 000360
から選択される構造式で表される請求項２７に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２９】
以下の構造式：
【化１７】
2009515893.tif 000361
で表される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３０】
以下の構造式：
【化１８】
2009515893.tif 000362
（式中、Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは、２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２または３である）
で表される請求項２９記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３１】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−（ＣＨ２）３−である請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の構造式：
【化１９】
2009515893.tif 000363
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された、−（ＣＨ２）３−である）
で表される請求項３０に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３４】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
【化２０】
2009515893.tif 000364
【化２１】
2009515893.tif 000365
から選択される構造式によって表される請求項３４に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３６】
以下の構造式：
【化２２】
2009515893.tif 000366
で表される請求項４に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３７】
以下の構造式：
【化２３】
2009515893.tif 000367
（式中、Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、または２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２、３または４である）
で表される請求項３６記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３８】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
以下の構造式：
【化２４】
2009515893.tif 000368
（式中、Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチルであるか、あるいはＲ５とＲ７とが一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である）
で表される請求項３７に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４１】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１が、クロロ、フルオロまたはメチルである請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
【化２５】
2009515893.tif 000369
から選択される構造式によって表される請求項４１に記載の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４３】
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート、
メチル（Ｓ）−４−アセトアミド−４−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメート、
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−プロピオンアミドブチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（（３Ｒ）−１−（（２Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（２，３−ジフルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）エトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、および
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（３−ノルアダマンチル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート、あるいは
前記のいずれかの医薬的に許容しうる塩。
【請求項４４】
医薬的に許容しうる担体または希釈剤と、請求項１〜４４のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩を含む医薬組成物。
【請求項４５】
さらに、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、ナトリウム利尿剤、塩類利尿剤、中枢作用性抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、またはエンドセリン受容体拮抗剤を含む請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
それを必要とする対象において、１種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する方法であって、該対象に、有効量の請求項１〜４３のいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項４７】
前記アスパラギン酸プロテアーゼがレニンである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１〜４３のいずれかの化合物またはその医薬的に許容しうる塩を投与するステップを含む方法。
【請求項４９】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大症、心線維症、梗塞後の心筋症、腎臓障害、脈管障害および神経障害、冠状血管の疾患、手術後の高血圧、血管形成後の再狭窄、眼圧上昇、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認知障害である請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
さらに、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、およびエンドセリン受容体拮抗剤からなる群から選択される１種以上の追加の薬剤を投与するステップを含む請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セレクターゼである請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである請求項５０に記載の方法。
【請求項５４】
以下の構造式：
【化２６】
2009515893.tif 000370
（式中、Ｚは、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０〜３である）であり、
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−であり、
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、あるいはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれが、１以上の置換可能な炭素原子において、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただし、Ｘ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合であり、
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ならびに、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択された１〜３個の基で置換され、
Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨＲ９）、
【化２７】
2009515893.tif 000371
、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）である）であり、
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨのとき、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではなく、
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【化２８】
2009515893.tif 000372
であり、
Ｒ４は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ５は、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され（ここで、ｓは１または２である）、
Ｒ６は、ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６が同時に−Ｈであることはなく、
Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであるか、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である）
で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、米国仮特許出願第６０／７３６，５６４号（２００５年１１月１４日出願）、米国仮特許出願第６０／８４５，２９１号（２００６年９月１８日出願）、および米国仮特許出願第６０／８４５，３３１号（２００６年９月１８日出願）に対する優先権を主張する。上記出願の全教示は、本明細書中で参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
レニン、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＴＬＶプロテアーゼおよびプラスメプシンＩおよびＩＩを始めとするアスパラギン酸プロテアーゼは、数多くの疾患状態に関与している。高血圧においては、高濃度のアンジオテンシンＩ、すなわち、アンギオテンシノーゲンのレニン触媒切断生成物が存在する。高濃度のβアミロイド、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質上でのＢＡＣＥ活性の生成物は、アルツハイマー病患者の脳に存在するアミロイド斑に関与すると広く考えられている。ＨＩＶおよびＨＴＬＶウィルスは、ウィルス熟成に関し、それぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、プラスメプシンＩおよびＩＩを使用して、ヘモグロビンを退化させる。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）では、生理活性ペプチド、アンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）が２段階機構によって生成する。高度に特異的なアスパラギン酸プロテアーゼであるレニンが、アンジオテンシノーゲンをアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）に切断し、次いで、特異性に劣るアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によってさらにＡｎｇＩＩに進行する。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２個の受容体のサブタイプで作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの公知の機能のほとんどを伝達するようだが、ＡＴ２の役割は、未だにわからない。
【０００４】
ＲＡＡＳを調整することにより、心血管疾患の治療において大きな進展をもたらす（非特許文献１）。ＡＣＥ抑制剤およびＡＴ１遮断剤は、高血圧の治療で認められてきた（非特許文献２；非特許文献３）。さらに、ＡＣＥ抑制剤は、うっ血性心不全（非特許文献４；非特許文献５）および心筋梗塞（非特許文献６）の予防において、腎臓の保護のために使用されている（非特許文献７；非特許文献８）。
【０００５】
レニン抑制剤の開発における関心は、レニンの特異性に端を発する（非特許文献９）。レニンに関する公知の唯一の基質は、（生理的条件下）レニンによってのみ調製することができるアンジオテンシノーゲンである。これとは対照的に、ＡＣＥは、ＡｎｇＩの他に、ブラジキニンも切断することができ、キマーゼ、すなわちセリンプロテアーゼによって迂回されうる（非特許文献１０）。したがって、患者においては、ＡＣＥの抑制により、咳（５〜２０％）および生命が危険な可能性のある血管神経性浮腫（０．１〜０．２％）を起こすブラジキニン蓄積を引き起こす（非特許文献１１）。キマーゼは、ＡＣＥ抑制剤によって抑制されない。したがって、ＡｎｇＩＩの形成は、ＡＣＥ抑制剤で治療された患者にも可能性がある。一方、ＡＴＩ受容体の遮断（たとえば、ロサルタンによる）は、他のＡＴ受容体サブタイプをＡｎｇＩＩに過剰に暴露し、その濃度は、ＡＴ１受容体の遮断によって劇的に増加する。要するに、レニン抑制剤は、安全性の点で、ＡＣＥ抑制剤およびＡＴ１遮断剤より優れていることが予測されるばかりでなく、ＲＡＡＳのブロックにおけるそれらの効能の点でもより重要であることが予測される。
【０００６】
レニンのペプチド模倣特性は不十分な経口作用しか示さない（非特許文献９）ので、レニン抑制剤に関しては、限られた臨床実験（非特許文献１２；非特許文献１３）しか作成されてきていない。製品の価格が高価であるということともに、この問題のため、数種の化合物の臨床開発は、中止されてきている。あたかも１種類の化合物だけが臨床試験に入ったように思われる（非特許文献１４；非特許文献１５）。したがって、大規模に製造することができる、代謝的に安定で、経口的に生物利用性があり、十分な溶解性のあるレニン抑制剤は、入手できない。現在、高ビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン抑制剤が記載されている（非特許文献１６；特許文献１；非特許文献１７）。本発明は、非ペプチド特性および低分子量のレニン抑制剤の予測できない同定に関する。組織性レニンキマーゼ系が活性化され、腎臓、心臓および血管再構築のような局所機能、アテローム動脈硬化症、ならびに再発狭窄症を病態生理学的に変更することになる場合に、血圧調整が及ばない兆候において活性な経口活性レニン抑制剤を記載する。
【０００７】
本明細書で挙げる文献は、参照により組み込まれる。
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号パンフレット
【非特許文献１】Ｚａｍａｎ，Ｍ．Ａ．ら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２００２，１，６２１−６３６
【非特許文献２】Ｗａｅｂｅｒ  Ｂ．ら，Ｂｅｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．，Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編），「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」：Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社，１９９６，４８９−５１９
【非特許文献３】Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９２，５，２４７Ｓ
【非特許文献４】Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．，１９９４，２８，１５９
【非特許文献５】Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８８，８４（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ），８３
【非特許文献６】Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら，Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９９２，３２７，６６９
【非特許文献７】Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，４０３
【非特許文献８】Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，１９９４，４５，Ｓ１５６
【非特許文献９】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ，１９９５，９，６４５
【非特許文献１０】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９３，１１，１１５５
【非特許文献１１】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９２，１１７，２３４
【非特許文献１２】Ａｚｉｚｉ  Ｍ．ら，Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．，１９９４，１２，４１９
【非特許文献１３】Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら，Ａｍ．Ｈｅａｒｔ，１９９１，１２２，１０９４
【非特許文献１４】Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，２０００，７，４９３
【非特許文献１５】Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，２００１，２６，１１３９
【非特許文献１６】Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ら，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，６，１２７
【非特許文献１７】Ｍａｅｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．ら，Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ，２００１，５６，２１
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明の一実施形態は、構造式（Ｉ）：
【０００９】
【化２９】
2009515893.tif 000003
で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、またはその医薬的に許容しうる塩である。構造式（Ｉ）における可変部を以下の段落で説明する。
【００１０】
Ｚは、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。
【００１１】
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００１２】
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれが、場合によっては、１個以上の置換可能な炭素原子において、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただしＸ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合である。
【００１３】
Ｒ１は、ａ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、あるいはｂ）フェニル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであって、場合によっては、１）フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されたものである。
【００１４】
Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルである）である。
【００１５】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨの場合、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではない。
【００１６】
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【００１７】
【化３０】
2009515893.tif 000004
である。
【００１８】
Ｒ４は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００１９】
Ｒ５は、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、および
Ｒ６は、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６は、同時にＨではない。
【００２０】
Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７である。
【００２１】
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は、一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である。
【００２２】
本発明の他の実施形態は、構造式（Ｉ＊）：
【００２３】
【化３１】
2009515893.tif 000005
で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、またはその医薬的に許容しうる塩である。構造式（Ｉ＊）中の可変部を、以下の段落で説明する。
【００２４】
Ｚは、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０〜３である）である。
【００２５】
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００２６】
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、あるいはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれが、１以上の置換可能な炭素原子において、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただし、Ｘ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合である。
【００２７】
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ならびに、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択された１〜３この気で置換される。
【００２８】
Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨＲ９）、
【００２９】
【化３２】
2009515893.tif 000006
、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）である）である。
【００３０】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨの時、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではない。
【００３１】
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【００３２】
【化３３】
2009515893.tif 000007
である。
【００３３】
Ｒ４は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００３４】
Ｒ５は、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され（ここで、ｓは１または２である）る。
【００３５】
Ｒ６は、ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６が同時に−Ｈであることはない。
【００３６】
Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７である。
【００３７】
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である）。
【００３８】
本発明の他の実施形態は、医薬的に許容しうる担体または希釈剤と、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（たとえば、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩）とを含む医薬組成物である。該医薬組成物は、治療において、たとえば、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を抑制するために使用される。
【００３９】
本発明の他の実施形態は、そのような処置を必要とする対象において、１種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する方法である。該方法は、対象に、有効量の本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（たとえば、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩）を投与するステップを含む。
【００４０】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療する方法である。該方法は、対象に、有効量の本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（たとえば、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩）を投与するステップを含む。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、そのような処置を必要とする対象において、１種以上のアスパラギン酸プロテアーゼを拮抗する医薬品製造のための、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（たとえば、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩）の使用である。
【００４２】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療するための医薬品製造のための本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（たとえば、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩）の使用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、構造式（Ｉ）、構造式（Ｉ＊）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、またはその医薬的に許容しうる塩に関する。構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）における可変部に関し、基および特定の基を以下の段落に示す。構造式Ｉに関しては、以下の通りである。
【００４４】
Ｚは、−Ｏ−または−ＣＨ２−である。特定の実施形態では、Ｚは−ＣＨ２−である。
【００４５】
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である。特定の実施形態では、Ｘ１は、共有結合または−Ｏ−である。
【００４６】
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレンまたはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれ、場合によっては、１個以上の置換可能な炭素原子がハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただしＸ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合である。特定の実施形態では、Ｙ１は、場合によっては、置換可能な炭素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）メトキシで置換された、Ｃ１−Ｃ５アルキレンである。特に、Ｘ１がＯの場合、Ｙ１は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり、あるいはＸ１が共有結合の場合、Ｙ１は（Ｃ２−Ｃ３）アルキレンである。
【００４７】
Ｒ１は、ａ）（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、あるいはｂ）場合によっては、Ｒ１１で表される、独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、場合によっては、Ｒ１１で表される、独立して選択される１〜３個の基で置換されたフェニルである。
【００４８】
Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈである。
【００４９】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨの場合、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではない。特定の実施形態では、Ｒ３は、−Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０または−ＯＨである。
【００５０】
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【００５１】
【化３４】
2009515893.tif 000008
である。特定の実施形態では、ＱはＱ１またはＱ２である。特に、ＱはＱ１である。
【００５２】
Ｒ４は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
【００５３】
Ｒ５およびＲ６は、独立して、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれ、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６は、同時にＨではない。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つが−Ｈまたはメチルであり、もう１つは、記載されている通りである。特に、Ｒ５は、記載される通りであり、Ｒ６は−Ｈまたはメチルである。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、２−（シクロヘキシル）エチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルである。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つが−Ｈまたはメチルであり、もう１つが、記載された通りである。特に、Ｒ５が記載された通りであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。あるいは、Ｒ５およびＲ６は、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチルまたはヒドロキシル化シクロヘキシルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つが、−Ｈであり、もう１つが、記載された通りである。特に、Ｒ５は記載された通りであり、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルである。
【００５４】
Ｇは、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＨＲ７である。特定の実施形態では、Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７である。
【００５５】
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は、一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である。特定の実施形態では、Ｒ７は、メチル、あるいはＲ５およびＲ７が一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−である。
【００５６】
Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ９は、直鎖Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキルである。別の特定の実施形態では、Ｒ９はメチルまたはエチルである。
【００５７】
Ｒ１１は、１）フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルであり、あるいは２）  それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシまたはヘテロアリールメトキシである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルである。
【００５８】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７がそれらの間に介在する原子とともに環を形成する場合、またはＧがヒドロキシの場合、Ｒ２は、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、または−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルである）である。
【００５９】
構造式（Ｉ＊）に関しては、以下の通りである。
【００６０】
Ｚは、−Ｏ−または−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ｑは０〜３である）である。
【００６１】
Ｘ１は、共有結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００６２】
Ｙ１は、共有結合またはＣ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニレン、あるいはＣ１−Ｃ１０アルキニレンであって、それぞれが、１以上の置換可能な炭素原子において、場合によっては、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシまたはハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシで置換され、ただし、Ｘ１が共有結合の場合にのみＹ１は共有結合である。
【００６３】
Ｒ１は、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ならびに、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシおよびヘテロアリールメトキシから独立して選択された１〜３個の基で置換される。
【００６４】
Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨＲ９）、
【００６５】
【化３５】
2009515893.tif 000009
、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−Ｃ（Ｓ）（ＮＨＲ９）または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキルまたは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルであり、Ｒ１２は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）である）である。
【００６６】
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｆ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１０、−ＯＨまたは−ＯＲ１０（ここで、Ｒ１０はＣ１−Ｃ３アルキルである）であり、ただし、Ｒ３が−Ｆまたは−ＯＨの時、Ｘ１は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−ではなく、Ｒ１−Ｙ１−Ｘ１は−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９および−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈではない。
【００６７】
Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５またはＱ６：
【００６８】
【化３６】
2009515893.tif 000010
である。
【００６９】
Ｒ４は、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００７０】
Ｒ５は、ａ）Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、または飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択された１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであり、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換される（ここで、ｓは１または２である）。
【００７１】
Ｒ６は、ａ）−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキル（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）ビシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ８−Ｃ１２）トリシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたは飽和ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであって、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、あるいはｂ）フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、フェノキシメチルまたはヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ２）アルキルであって、それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニルおよびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換され、ただし、Ｒ５およびＲ６が同時に−Ｈであることはない。
【００７２】
Ｇは、ＯＨ、ＮＨ２またはＮＨＲ７である。
【００７３】
Ｒ７は、ａ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ４−Ｃ１０）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、またはアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ｂ）場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、あるいはｃ）Ｒ５およびＲ７は一緒になって、場合によっては、フッ素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、ヒドロキシル化（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシおよびヘテロシクリルから独立して選択される１または２個の基で置換された、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−または−（ＣＨ２）４−である。
【００７４】
特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ７がそれらの間に介在する原子とともに環を形成する場合、またはＧがヒドロキシの場合、Ｒ２は、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨ２）、−ＮＨＣ（＝ＮＲ１２）（ＮＨＲ９）、
【００７５】
【化３７】
2009515893.tif 000011
、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨ２）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨ２）、−ＯＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＯＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｓ）（ＮＨＲ９）、−ＳＣ（Ｏ）（ＮＨＲ９）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＳＲ９、−ＮＨＣ（Ｓ）ＯＲ９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＳＲ９または−Ｃ（Ｓ）（ＮＨ２）（ここで、Ｒ９は、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルキル、直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル、あるいは直鎖または分岐状Ｃ１−Ｃ５アルコキシアルキルであり、Ｒ１２はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＨＲ９、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（Ｓ）Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨ２）、−Ｃ（Ｏ）（ＮＨＲ９）である）である。
【００７６】
具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＩＩ）または構造式（ＩＩａ）で表され、または構造式（ＩＩ）または（ＩＩａ）にで表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の医薬的に許容しうる塩である。
【００７７】
【化３８】
2009515893.tif 000012
【００７８】
【化３９】
2009515893.tif 000013
構造式（ＩＩ）および構造式（ＩＩａ）の可変部に関する基および特定の基は、前記構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）で記載した通りである。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つは、−Ｈまたはメチルであり、もう１つは構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りであり、構造式（ＩＩ）および（ＩＩａ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に記載した通りである。特に、Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり、構造式（ＩＩ）および（ＩＩａ）の残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に記載した通りである。
【００７９】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８０】
【化４０】
2009515893.tif 000014
【００８１】
【化４１】
2009515893.tif 000015
構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）中の可変部に関する基および特定の基は、前記構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）で記載した通りである。特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つは、−Ｈまたはメチルであり、もう１つは構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りであり、構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りである。特に、Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり、構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載した通りである。
【００８２】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＩＩＩａ）〜（ＶＩＩａ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８３】
【化４２】
2009515893.tif 000016
構造式（ＩＩＩａ）〜（ＶＩＩａ）中の可変部に関する基および特定の基は、前記構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）で記載した通りである。特定の実施形態では、特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つは、−Ｈまたはメチルであり、もう１つは構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りであり、構造式（ＩＩＩａ）〜（ＶＩＩａ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りである。特に、Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり、構造式（ＩＩＩａ）〜（ＶＩＩａ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載した通りである。
【００８４】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８５】
【化４３】
2009515893.tif 000017
【００８６】
【化４４】
2009515893.tif 000018
ｎは、０、１、２または３であり、構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）における可変部の残りの基および特定の基は、前記構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）で記載した通りである。特定の実施形態では、特定の実施形態では、Ｒ５およびＲ６の１つは、−Ｈまたはメチルであり、もう１つは構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りであり、構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関して記載した通りである。特に、Ｒ６は−Ｈまたはメチルであり、構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＸＩＩ）に関する残りの基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載した通りである。
【００８７】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【００８８】
【化４５】
2009515893.tif 000019
【００８９】
【化４６】
2009515893.tif 000020
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第一の一組を以下の段落に記載する。
【００９０】
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ１１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキルアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキニル、ハロ（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルアルキニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、あるいは２）それぞれが、場合によっては、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）−アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、およびアミノカルボニルから独立して選択される１〜３個の基で置換された、フェニル、ヘテロアリール、フェノキシ、ヘテロアリールオキシ、フェニルチオ、ヘテロアリールチオ、ベンジル、ヘテロアリールメチル、ベンジルオキシまたはヘテロアリールメトキシであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、２または３であり、および
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）における残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載する通りである。
【００９１】
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第二の一組を以下の段落に記載する。
【００９２】
Ｒ５およびＲ６の１つは、−Ｈ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、もう１つは、Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
残りの可変部の基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する基の第一の一組で記載した通りである。
【００９３】
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第三の一組を以下の段落に記載する。
【００９４】
Ｒ５は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｒ６は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチル、あるいはＲ５およびＲ７が一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−であり、
残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する第一の一組に関し記載した通りである。
【００９５】
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第四の一組を以下の段落に記載する。
Ｒ５は、−Ｈまたはメチルであり、
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、シクロヘキシルメチル、ハロシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化シクロヘキシルメチル、（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、ヒドロキシル化ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルシクロヘキシルメチル、（３−ノルアダマンチル）メチルまたは（テトラヒドロピラニル）メチルであり、
Ｇは、ＮＨ２またはＮＨＲ７であり、
Ｒ７は、メチル、あるいはＲ５およびＲ７が一緒になって、場合によっては、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはシクロヘキシルで置換された−（ＣＨ２）３−であり、
残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する第一の一組に関し記載した通りである。
【００９６】
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第五の一組を以下の段落に記載する。
【００９７】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルであり、
残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する第三の一組に関し記載した通りである。
【００９８】
構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に関する基の第六の一組を以下の段落に記載する。
【００９９】
Ｒ９は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ１１は、クロロ、フルオロまたはメチルであり、
残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する第四の一組に関し記載した通りである。
【０１００】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩ）から選ばれる構造式で表され、あるいは医薬的に許容しうる塩である。
【０１０１】
【化４７】
2009515893.tif 000021
【０１０２】
【化４８】
2009515893.tif 000022
構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する基の第一の一組に記載した通りである。あるいは、構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する基の第二の一組に記載した通りである。別の代替案では、構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する基の第三の一組に関し記載した通りである。さらに、別の代替案では、構造式（ＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関する基の第四の一組に関し記載した通りである。
【０１０３】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＸＩＩＩ）〜（ＸＸＶ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１０４】
【化４９】
2009515893.tif 000023
構造式（ＸＸＩＩＩ）〜（ＸＸＶ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関し記載した通りである。
【０１０５】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＸＶＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１０６】
【化５０】
2009515893.tif 000024
構造式（ＸＸＶＩ）〜（ＸＸＶＩＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関して記載した通りである。
【０１０７】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＸＩＸ）〜（ＸＸＸＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１０８】
【化５１】
2009515893.tif 000025
構造式（ＸＸＩＸ）〜（ＸＸＸＩ）の可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関して記載した通りである。
【０１０９】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸＩＶ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１０】
【化５２】
2009515893.tif 000026
構造式（ＸＸＸＩＩ）〜（ＸＸＸＩＶ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関し記載した通りである。
【０１１１】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、構造式（ＸＸＸＶ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）から選択される構造式で表され、またはその医薬的に許容しうる塩である。
【０１１２】
【化５３】
2009515893.tif 000027
構造式（ＸＸＸＶ）〜（ＸＸＸＶＩＩ）における可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＸＩＩＩ）〜（ＸＶＩＩ）に関し記載した通りである。
【０１１３】
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＸＸＶＩＩａ〜ｅ）で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤である。
【０１１４】
【化５４】
2009515893.tif 000028
Ｒ８は、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルメチルまたはイソプロポキシであり、残りの可変部に関する基および特定の基は、構造式（ＩＩＩ）〜（ＶＩＩ）に関して記載した通りである。
【０１１５】
本発明の別の実施形態は、以下の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１１６】
【表１−１】
2009515893.tif 000029
【０１１７】
【表１−２】
2009515893.tif 000030
【０１１８】
【表１−３】
2009515893.tif 000031
【０１１９】
【表１−４】
2009515893.tif 000032
【０１２０】
【表１−５】
2009515893.tif 000033
【０１２１】
【表１−６】
2009515893.tif 000034
【０１２２】
【表１−７】
2009515893.tif 000035
本発明の別の実施形態では、以下にあげる化合物またはそれらの塩、特にそれらの医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１２３】
【表２−１】
2009515893.tif 000036
【０１２４】
【表２−２】
2009515893.tif 000037
【０１２５】
【表２−３】
2009515893.tif 000038
【０１２６】
【表２−４】
2009515893.tif 000039
【０１２７】
【表２−５】
2009515893.tif 000040
【０１２８】
【表２−６】
2009515893.tif 000041
【０１２９】
【表２−７】
2009515893.tif 000042
【０１３０】
【表２−８】
2009515893.tif 000043
【０１３１】
【表２−９】
2009515893.tif 000044
【０１３２】
【表２−１０】
2009515893.tif 000045
【０１３３】
【表２−１１】
2009515893.tif 000046
本発明の別の実施形態は、以下に列挙する化合物またはそれらの塩、特にそれらの医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１３４】
【表３−１】
2009515893.tif 000047
【０１３５】
【表３−２】
2009515893.tif 000048
【０１３６】
【表３−３】
2009515893.tif 000049
【０１３７】
【表３−４】
2009515893.tif 000050
【０１３８】
【表３−５】
2009515893.tif 000051
本発明の別の実施形態は、以下の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１３９】
【表４−１】
2009515893.tif 000052
【０１４０】
【表４−２】
2009515893.tif 000053
【０１４１】
【表４−３】
2009515893.tif 000054
本発明の特定の実施形態は、以下の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１４２】
【表５−１】
2009515893.tif 000055
【０１４３】
【表５−２】
2009515893.tif 000056
本発明の別の実施形態は、以下に列挙する化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、または医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１４４】
【表６−１】
2009515893.tif 000057
【０１４５】
【表６−２】
2009515893.tif 000058
【０１４６】
【表６−３】
2009515893.tif 000059
【０１４７】
【表６−４】
2009515893.tif 000060
【０１４８】
【表６−５】
2009515893.tif 000061
【０１４９】
【表６−６】
2009515893.tif 000062
【０１５０】
【表６−７】
2009515893.tif 000063
【０１５１】
【表６−８】
2009515893.tif 000064
【０１５２】
【表６−９】
2009515893.tif 000065
【０１５３】
【表６−１０】
2009515893.tif 000066
本発明の別の実施形態は、以下に列挙した化合物またはその塩、特にそれらの医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１５４】
【表７−１】
2009515893.tif 000067
【０１５５】
【表７−２】
2009515893.tif 000068
【０１５６】
【表７−３】
2009515893.tif 000069
【０１５７】
【表７−４】
2009515893.tif 000070
【０１５８】
【表７−５】
2009515893.tif 000071
【０１５９】
【表７−６】
2009515893.tif 000072
【０１６０】
【表７−７】
2009515893.tif 000073
【０１６１】
【表７−８】
2009515893.tif 000074
【０１６２】
【表７−９】
2009515893.tif 000075
【０１６３】
【表７−１０】
2009515893.tif 000076
【０１６４】
【表７−１１】
2009515893.tif 000077
【０１６５】
【表７−１２】
2009515893.tif 000078
【０１６６】
【表７−１３】
2009515893.tif 000079
【０１６７】
【表７−１４】
2009515893.tif 000080
【０１６８】
【表７−１５】
2009515893.tif 000081
【０１６９】
【表７−１６】
2009515893.tif 000082
【０１７０】
【表７−１７】
2009515893.tif 000083
【０１７１】
【表７−１８】
2009515893.tif 000084
【０１７２】
【表７−１９】
2009515893.tif 000085
【０１７３】
【表７−２０】
2009515893.tif 000086
【０１７４】
【表７−２１】
2009515893.tif 000087
【０１７５】
【表７−２２】
2009515893.tif 000088
【０１７６】
【表７−２３】
2009515893.tif 000089
【０１７７】
【表７−２４】
2009515893.tif 000090
【０１７８】
【表７−２５】
2009515893.tif 000091
【０１７９】
【表７−２６】
2009515893.tif 000092
【０１８０】
【表７−２８】
2009515893.tif 000093
【０１８１】
【表７−２９】
2009515893.tif 000094
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＬ）：
【０１８２】
【化５５】
2009515893.tif 000095
で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、または医薬的に許容しうる塩である。
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり、
ｎは、０、１、２または３である）。
【０１８３】
別の具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、以下の化合物、あるいはこれらの鏡像異性体またはジアステレオマーの１つである。また、以下のもの全ての医薬的に許容しうる塩、溶媒輪物、または水和物、およびそれらの鏡像異性体およびジアステレオマーも含まれる。
【０１８４】
【表８−１】
2009515893.tif 000096
【０１８５】
【表８−２】
2009515893.tif 000097
本発明の別の実施形態は、構造式（Ｌ）：
【０１８６】
【化５６】
2009515893.tif 000098
で表されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、またはその医薬的に許容しうる塩である。
（式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシまたはアルカンスルホニルであり、
ｎは、０、１、２または３である）。
【０１８７】
具体的な実施形態では、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、以下の化合物、あるいはそれらの鏡像異性体またはジアステレオマーの１つである。以下のもの全ての医薬的に許容しうる塩、溶媒和物、または水和物、およびそれらの鏡像異性体およびジアステレオマーも含まれる。
【０１８８】
【表９−１】
2009515893.tif 000099
【０１８９】
【表９−２】
2009515893.tif 000100
【０１９０】
【表９−３】
2009515893.tif 000101
本発明の別の実施形態は、構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）：
【０１９１】
【化５７】
2009515893.tif 000102
（式中、Ｅ＝Ｈまたは窒素保護基である）で表される中間体およびその塩（好ましくは医薬的に許容しうる塩）である。アミン保護基として、当該分野で公知のカルバメート、アミド、およびスルホンアミド保護基（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９）が挙げられる。具体的なアミン保護基として、ｔｅｒｔ−ブトキシカーボンまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。
【０１９２】
構造式（ＸＸＸＶＩＩＩ）における残りの基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載した通りである。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、構造式  （ＸＸＸＩＸ）：
【０１９４】
【化５８】
2009515893.tif 000103
（式中、Ｅ＝Ｈまたは窒素保護基であり、ｎは０、１、２または３であり、構造式（ＸＸＸＩＸ）における残りの基は、構造式（Ｉ）および構造式（Ｉ＊）に関し記載した通りである）で表される中間体またはその塩である。
【０１９５】
本発明の別の実施形態は、以下の化合物、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマーあるいは医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１９６】
【表１０−１】
2009515893.tif 000104
【０１９７】
【表１０−２】
2009515893.tif 000105
【０１９８】
【表１０−３】
2009515893.tif 000106
本発明のさらなる実施形態は、以下の化合物またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、あるいは医薬的に許容しうる塩のそれぞれである。
【０１９９】
【表１１−１】
2009515893.tif 000107
【０２００】
【表１１−２】
2009515893.tif 000108
【０２０１】
【表１１−３】
2009515893.tif 000109
本発明の追加の化合物を以下に列挙する。また、鏡像異性体またはジアステレオマー、あるいは医薬的に許容しうる塩も包含される。
【０２０２】
【表１２−１】
2009515893.tif 000110
【０２０３】
【表１２−２】
2009515893.tif 000111
任意の可変部（たとえば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２など）が、１つの化合物内で複数存在する場合、それぞれが存在する部分でのその定義は、他の部分とは独立したものである。
【０２０４】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を持つ、飽和脂肪族分岐または直鎖状の１価または２価の炭化水素ラジカルを意味する。したがって、「（Ｃ１−Ｃ８）アルキル」は、直鎖状または分岐状に配置された１〜８個の炭素原子を持つラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる。
【０２０５】
「アルキレン」は、−［ＣＨ２］ｘ−（式中、ｘは、自然数である）を意味する。ｘは、典型的には１〜１０、より特徴的には１〜５、さらにより特徴的には２〜４、その上さらに特徴的には２、３の自然数である。アルキレン基は、場合によっては、１個以上の任意の置換可能な炭素原子、すなわち、水素に結合する炭素原子が、置換基で置き換えられている。
【０２０６】
「アルケニレン」は、隣り合うメチレン基を結合する単結合の少なくとも１個が二重結合で置き換えられているアルキレン基である。アルケニレン基は、場合によっては、１個以上の任意の置換可能な炭素原子、すなわち、水素に結合する炭素原子が置換され、水素が置換基で置き換えられる。
【０２０７】
「アルキニレン」は、隣り合うメチレン基を結合する単結合の少なくとも１個が二重結合で置き換えられているアルキレン基である。アルキニレン基は、場合によっては、１個以上の任意の置換可能な炭素原子、すなわち、水素に結合する炭素原子が置換され、水素が置換基で置き換えられる。
【０２０８】
「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を持つ飽和脂肪族環状炭化水素ラジカルを意味する。したがって、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、環状に配置された３〜７個の炭素原子を持つラジカルを意味する。（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【０２０９】
ハロアルキルおよびハロシクロアルキルは、ハロゲンがフッ素、塩素および臭素から独立して選択される、モノ、ポリおよびパーハロアルキル基を含む。
【０２１０】
飽和ヘテロ環状環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４−、５−、６−および７−員ヘテロ環状環であり、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシドおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが挙げられる。オキソ置換飽和ヘテロ環状環として、テトラヒドロチオフェン１−オキシド、テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシドおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オン、およびモルホリン−２−オンが挙げられる。
【０２１１】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する、１価のヘテロ芳香族単環および多環状ラジカルを意味する。ヘテロアリール環として、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ‐オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリルおよびプテリジニルが挙げられる。
【０２１２】
二環式ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環がＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族である、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４，３．０］縮合環構造体であり、インドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、ベンゾジオキソール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールが挙げられる。
【０２１３】
ビシクロアルキル環は、縮合、架橋およびスピロ巻構造体であり、ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．２．０］ペンタン、ビシクロ［２．２．０］ヘキサン、ビシクロ［３．２．０］ヘプタン、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカンおよびビシクロ［３．３．３］ウンデカン、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［３．３］ヘプタン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［３．４］オクタン、およびスピロ［２．５］オクタンが挙げられる。
【０２１４】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合するアルキルラジカルを意味する。「（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ」として、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【０２１５】
「芳香族」は、不飽和シクロアルキル環状構造体を意味する。
【０２１６】
「アリール」は、芳香族単環式または多環式感情構造体を意味する。アリール構造体として、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびアントラセニルが挙げられる。
【０２１７】
「ヘテロ」は、環状構造体中の少なくとも１個の炭素原子構成要素が、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子によって置き換えられることを言う。ヘテロ環は、ヘテロ原子によって置き換えられた１、２、３または４個の炭素原子構成要素を有してもよい。
【０２１８】
「オキソ」は、＝Ｏを言う。オキソ基が炭素原子上の置換基である場合、それらは、カルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を形成する。１個のオキソ基がイオウ原子上の置換基である場合、それらは、スルフィニル（スルホキシド−Ｓ（Ｏ）−）基を形成する。２個のオキソ基がイオウ原子上の置換基である場合、それらは、スルホニル（スルホン−Ｓ（Ｏ）２−）基を形成する。
鏡像異性体、ジアステレオマーおよび塩類
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤のあるものは、種々の互変異性体の形態で存在するものもある。本発明は、構造的に示していないものも含めて、そのような形態を包含する。
【０２１９】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤のあるものは、種々の立体異性体の形態で存在するものもある。立体異性体は、それらの空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、通常、キラル中心として機能する、非対称的に置換された炭素原子を含有するので、それらの鏡像を重ね合わせられない立体異性体のペアである。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、重ね合わせられない分子のペアの１つを意味する。ジアステレオマーは、通常、２個以上の非対称的に置換された炭素原子を含有するので、鏡像体とは関連しない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心が存在することを示す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表わす。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１個以上のキラル炭素原子の周りの置換基の相対配置を示す。キラル中心がＲまたはＳとして規定されず、キラル中心での配置が他の方法によって規定されていない場合、いずれかの配置が存在する可能性があり、あるいは両方の配置の混合物が存在する。
【０２２０】
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つの鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、ここで、そのような混合物は光学活性は示さない、すなわちこれらは偏光板を回転しない。
【０２２１】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または架橋二環構造に関して、置換原子の位置が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各端上の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基は炭素−炭素二重結合の反対側にある）でもＺ（置換基は、同じ側に位置する）配置でもよい。
【０２２２】
炭素環に結合する原子（Ｈ以外）は、シス配置またはトランス配置でもよい。「シス」配置では、置換基は環平面に関して同じ側にあり、「トランス」配置では、置換基は環平面に関して反対の側にある。「シス」および「トランス」種の混合物は、「シス／トランス」と称される。
【０２２３】
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」および「トランス」は、中心分子に対する配置を示す。
【０２２４】
基または部分が化合物の残りまたは別の基や部分と結合する点は、
【０２２５】
【化５９】
2009515893.tif 000112
で示すことができる。
【０２２６】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、異性体特定合成によってまたは異性体混合物から分けることによって、単独の異性体として生成してもよい。従来の分ける方法として、光学的に活性化な酸を使用する、異性体ペアの各異性体の遊離塩基の塩の形成（続いて、分別結晶化および遊離の塩基の再生）、光学的に活性なアミンを使用する、異性体ペアの各異性体の酸塩の形成（続いて、分別結晶化および遊離の酸の再生）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いる異性体ペアの各異性体のエステルまたはアミドの形成（続いて、クロマトグラフ分離およびキラル補助剤の除去）、あるいは種々のよく知られたクロマトグラフ法を用いて、出発材料または最終生成物のどちらかの異性体混合物を分けることが挙げられる。
【０２２７】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の立体化合物が、名称で記載されまたは構造式で表されている場合、記載されまたは表された立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％が純粋である。単一の鏡像異性体が、名称で記載されまたは構造式で表されている場合、表されまたは記載された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９重量％が光学的に純粋である。純度重量パーセントは、鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量との合計に対するエチオマーの重量の比である。
【０２２８】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤が、立体異性体であることが示されずに名称で記載されまたは構造式で表され、かつ該抑制剤が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、名称または構造式は、対応する光学異性体を含まない抑制剤の１鏡像異性体、抑制剤のラセミ混合物、およびその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体を多く含む混合物も包含するものと理解されるものである。
【０２２９】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤が、立体異性体であることが示されずに名称で記載されまたは構造式で表され、かつ該抑制剤が少なくとも２個のキラル中心を有する場合、該名称または構造式は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマーのペアを含まないジアステレオマーのペア、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのペアの混合物、１つのジアステレオマーが他のジアステレオマー（複数を含む）に対して多く含まれているジアステレオマーの混合物、および１つのジアステレオマーのペアが他のジアステレオマーのペア（複数を含む）に対して多く含まれているジアステレオマーペアの混合物を包含するものと理解されるものである。
【０２３０】
アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤化合物の医薬的に許容しうる塩も、本発明に含まれる。たとえば、アミンまたは他の塩基を含有するアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の酸塩は、該化合物を適切な有機または無機酸と反応させることによって得ることができ、医薬的に許容しうるアニオン性塩形態を形成する。アニオン性塩の例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルリソルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチアン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／２リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スクシン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオダイドが挙げられる。
【０２３１】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有するアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の塩は、適切な塩基と反応させることによって生成することができる。そのような医薬的に許容しうる塩は、医薬的に許容しうるカチオンを与える塩基で製造してもよく、これらとして、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、および生理的に許容しうる有機塩基、たとえば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネおよびキノリン、ならびに塩基性アミノ酸、たとえば、リジンおよびアルギニンから製造される塩が挙げられる。
【０２３２】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその医薬的に許容しうる塩が、名称で記載されまたは構造式で表されている場合、アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその医薬的に許容しうる塩の溶媒和物または水和物も含まれると理解されるものである。「溶媒和物」は、溶媒分子が、結晶化の間に、結晶格子内に入り込んだ結晶形態を言う。溶媒和物は、水、あるいは非水性溶剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよびＥｔＯＡｃを含んでもよい。結晶格子内に入り込んだ溶媒分子が水である溶媒和物を、普通、「水和物」と言う。水和物は、化学量論的水和物および種々の量の水を含有する組成物を含む。
【０２３３】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその医薬的に許容しうる塩が、名称で記載されまたは構造式で表されている場合、その溶媒和物を含む化合物は、結晶形態、非結晶形態およびこれらの混合物として存在してもよいと理解されるものである。アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその医薬的に許容しうる塩あるいは溶媒和物は、多型（すなわち、異なる結晶性形態を起こす能力）を発揮してもよい。これらの異なる結晶性形態は、通常、「多形体」として知られている。名称で記載されまたは構造式で表されている場合、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤、およびそれらの医薬的に許容しうる塩、溶媒和物または水和物は、それらの全ての多形体も含むと理解されるものである。多形体は、同じ化学組成を持つが、充填、幾何学的配置、および結晶性固形状態の他の記述的特性において異なる。したがって、多形体は、形態、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解特性のような物性が異なる。普通多形体は、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回析図形を示し、これらを同定のために使用してもよい。当業者であれば、異なる多形体は、たとえば、化合物を凝固する際に使用する条件を変化させまたは調整することによって製造できることを理解するであろう。たとえば、温度、ある直または溶剤を変化させることによって、異なる多形体を得てもよい。さらに、１つの多形体は、ある条件下で、自発的に別の多形体に変換する。
【０２３４】
合成の間、関連する分子の感受性基または反応性基を保護することが、必要および／または望ましい場合がある。代表的な従来の保護基が、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ１９９９に記載されている。保護基は、当該分野でよく知られた方法を使用して、付加し除去することができる。
【０２３５】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、アスパラギン酸プロテアーゼ生成物の濃度の低下が、疾患状態を治療するのに、または感染物質がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染症を治療するのに効果がある障害または疾患を改善する、または治療するのに有用である。高血圧においては、高濃度のアンジオテンシンＩ、すなわち、アンギオテンシノーゲンのレニン触媒切断生成物が存在する。高濃度のβアミロイド、すなわち、アミロイド前駆体タンパク質上でのＢＡＣＥ活性の生成物は、アルツハイマー病患者の脳に存在するアミロイド斑に関与すると考えられる。ＨＩＶおよびＨＴＬＶウィルスは、ウィルス熟成に関し、それぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。マラリア原虫は、プラスメプシンＩおよびＩＩを使用して、ヘモグロビンを退化させる。
【０２３６】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、レニン生成物濃度を下げることが、疾患状態を治療するのに効果的な障害または疾患を改善または治療するのに有用である。高血圧においては、高濃度のアンジオテンシンＩ、すなわち、アンギオテンシノーゲンのレニン触媒切断生成物が存在する。したがって、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、高血圧；（急性および慢性）うっ血性心不全のような心不全；左室機能障害；心臓肥大症；心線維症；心筋疾患（たとえば、糖尿病性心筋症および心筋梗塞後の心筋症）；上室性および心室性不整脈；心房細動；心房性粗動；有害な血管再構築；心筋梗塞およびその後遺症；アテローム性硬化症；狭心症（不安定または安定にかかわらず）；腎不全状態、たとえば、糖尿病性腎臓障害；糸球体腎炎；腎臓の線維化；強皮症；糸球体硬化症；微小血管に関する合併症、たとえば、糖尿病性網膜症；腎臓血管性高血圧；脈管障害；神経障害；冠状血管の疾患；タンパク質尿症；タンパク尿；手術後の高血圧；メタボリックシンドローム；肥満、血管形成後の再狭窄；眼血管合併症、たとえば、眼圧上昇、緑内障および網膜症；異常な血管増殖；血管形成関連障害、たとえば、血管新生の老化関連黄斑編成；高アルドステロン症；不安状態；および認知症の処置において使用することができる（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１，１０，４１７−２６）。
【０２３７】
本発明の医薬組成物は、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の代わりにあるいはそれに加えて、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の医薬的に許容しうる塩、またはそのような化合物または塩のプロドラッグまたは医薬的に活性な代謝物、およびそれらの医薬的に許容しうる担体を１種以上含有する。
【０２３８】
本発明は、それを必要とする対象における、アスパラギン酸プロテアーゼ介在障害を治療しまたは改善する治療方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の化合物、またはその医薬的に許容しうる塩を有効量、投与することを含む方法を含む。
【０２３９】
投与方法としては、治療中に、本発明の化合物または組成物の有効量（すなわち、治療的に有効な量）を、異なる時、あるいは組み合わせ形体で同時に投与することを含む。本発明の方法は、公知の治療処置レジメンの全てを含む。
【０２４０】
「有効量」は、対象において所望の生理学的応答を発言させる活性化合物剤の量を意味する。そのような応答として、治療される疾患または障害の症状を緩和することが含まれる。そのような治療方法における開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０２４１】
本発明は、それを必要とする対象において、アスパラギン酸プロテアーゼ介在慢性障害または疾患、あるいは感染症を治療するまたは改善する組成物の製造における、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤の用途であって、該組成物が、１種以上の開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤と、場合によっては医薬的に許容しうる担体との混合物を含む用途を含む。
【０２４２】
「医薬的に許容しうる担体」は、本発明の組成物の形成に使用できるほど十分に純粋で品質があり、動物やヒトに適切に投与された場合、有害な反応を起こさない化合物および組成物を意味する。
【０２４３】
「アスパラギン酸プロテアーゼ介在障害または疾患」は、アスパラギン酸プロテアーゼの高い発現または過剰発現に関連する障害または疾患、および疾患に伴う状態を含む。
【０２４４】
本発明の実施形態は、併用療法（米国特許第５８２１２３２号明細書、米国特許第６７１６８７５号明細書、米国特許第５６６３１８８号明細書、またはＦｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ１９９４，３３（４），４２２−８参照）において、α−遮断剤、β−遮断剤、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、ナトリウム利尿剤、塩類利尿剤、中枢作用性抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）抑制剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）抑制剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素抑制剤、アルドステロン受容体拮抗剤、またはエンドセリン受容体拮抗剤を含む高血圧の治療用の追加の薬剤の１種以上とともに、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を投与することを含む。
【０２４５】
α−遮断剤として、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンおよびテラゾシンが挙げられる。
【０２４６】
併用療法用のβ−遮断剤は、アテノロール、ビソプロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌ）、メテプロロール、アセツトロール（ａｃｅｔｕｔｏｌｏｌ）、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール（ｔａｌｉｐｒｏｌｏｌ）、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびこれらの医薬的に許容しうる塩から選択される。
【０２４７】
カルシウムチャネル遮断剤として、ジヒドロピリジン類（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ類が挙げられる。特定のＤＨＰ類は、アミロジピン、フェロジピン、リョシジン（ｒｙｏｓｉｄｉｎｅ）、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン（ｎｉｇｕｌｐｉｄｉｎｅ）、ニルジピン、ニモジフィン（ｎｉｍｏｄｉｐｈｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピン（ｎｉｖａｌｄｉｐｉｎｅ）、ならびにこれらの医薬的に許容しうる塩類である。非ＤＨＰ類は、フルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリル、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパイルおよびベランピミル（ｖｅｒａｍｐｉｍｉｌ）、ならびにそれらの医薬的に許容しうる塩である。
【０２４８】
利尿剤は、たとえば、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジン、メチルクロロチアジンおよびクロロサリドン（ｃｈｌｏｒｏｔｈａｌｉｄｏｎ）から選択されるチアジン誘導体である。
【０２４９】
中枢作用性抗高血圧剤として、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドーパが挙げられる。
【０２５０】
ＡＣＥ抑制剤として、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌａｔ）、カプロプリル、セロナプリル、ソラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシピリル（ｍｏｅｘｉｐｉｒｉｌ）、モヴェルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルが挙げられる。具体的なＡＣＥ抑制剤は、ベナゼプリル、エナルプリル、リシノプリルおよびラミプリルである。
【０２５１】
二重ＡＣＥ／ＮＥＰ抑制剤は、たとえば、オマパトリラト、ファシドトリルおよびファシドトリラート（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌａｔ）である。
【０２５２】
具体的なＡＲＢは、カンデサルタン、エプリサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンである。
【０２５３】
具体的なアルドステロン合成酵素抑制剤は、アナストロゾール、ファドロゾールおよびエキセメスタンである。
【０２５４】
具体的なアルドステロン受容体拮抗剤は、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【０２５５】
具体的なエンドセリン拮抗剤として、たとえば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタンおよびテゾセンタン、ならびにこれらの医薬的に許容しうる塩類がある。
【０２５６】
本発明の実施形態は、併用療法において、逆転写酵素抑制剤、非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤、または他のＨＩＶプロテアーゼ抑制剤、ＨＩＶインテグラーゼ抑制剤、結合および融合抑制剤、アンチセンス薬、および免疫刺激剤を始めとする、ＡＩＤＳの治療用の追加の薬剤１種以上と共に、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその組成物を、投与することを含む。
【０２５７】
具体的な逆転写酵素抑制剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノホビルおよびエムトリシタビンである。
【０２５８】
具体的な非ヌクレオシド逆転写酵素抑制剤は、ネビラピン、デラビリジンおよびエファビレンツである。
【０２５９】
具体的なＨＩＶプロテアーゼ抑制剤は、サキナビル、ロトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビルおよびホスアンプレナビルである。
【０２６０】
具体的なＨＩＶインテグラーゼ抑制剤は、Ｌ−８７０、８１０およびＳ−１３６０である。
【０２６１】
具体的な結合および結合および融合抑制剤は、エンフビルチドである。
【０２６２】
本発明の実施形態は、併用療法において、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミンおよびメマンチンを始めとする、アルツハイマー病の治療用の追加の薬剤の１種以上と共に、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその組成物を投与することを含む。
【０２６３】
本発明の実施形態は、併用療法において、アルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、ピリメタミン、キニンおよびスルファドキシンを始めとするマラリアの治療用の追加の薬剤の１種以上と共に、本明細書で開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその組成物を投与することを含む。
【０２６４】
併用療法として、本明細書に開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤と前記他の薬剤との共投与、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤および他の薬剤の逐次的投与、アスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤と他の薬剤とを含有する組成物の投与、またはそれぞれ別のアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を含有する組成物と他の薬剤を含有する組成物の同時投与が挙げられる。
【０２６５】
本発明は、さらに、１種以上の開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤と、場合によっては医薬的に許容しうる担体とを混合することを含む、組成物を製造する方法を含み、およびそのような方法から得られる組成物を含む。前記方法は、従来の医薬配合法を含む。
【０２６６】
本発明の組成物は、眼用、経口、経鼻、経皮、閉鎖を伴うまたは伴わない局所的、静脈内（ボーラスおよび静注の両方）、および注射（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）用のものを含む。組成物は、眼用、経口的、経鼻的、舌下的、非経口的または直腸経路による、あるいは吸入またはガス吸入による投与のための、錠剤、ピル、カプセル、粉末剤、顆粒剤、リポソーム、イオン交換樹脂、無菌眼用溶液、または眼用送達デバイス（たとえば、速放性、持続性放出または徐放性を促進するコンタクトレンズなど）、注射液または注射用懸濁液、計量済みエアゾールまたは液体スプレー、滴下剤、アンプル、自動注射器、または座薬のような単位剤形であってもよい。
【０２６７】
経口投与に適切な本発明の組成物として、ピル、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ、速放性、持続性放出および徐放性製剤を含む）、顆粒剤および粉末剤のような固体形態、および溶液、シロップ、エキリシル液、乳剤および懸濁剤のような液体形態が挙げられる。眼内投与に有用な形態として、無菌溶液または眼用送達デバイスが挙げられる。非経口投与に有用な形態として、無菌溶液、乳液、および懸濁液が挙げられる。
【０２６８】
本発明の組成物は、１週間に１回または１ヶ月に１回の投与に適切な形態で投与してもよい。たとえば、活性化合物の不溶性塩を、筋肉内注射用（たとえば、デカノエート塩）のデボー製剤を提供するために、あるいは眼用投与用の溶液を提供するために、採用してもよい。
【０２６９】
本発明の組成物を含有する剤形は、治療および／または予防的効果を提供するのに必要な活性成分の有効量を含有する。組成物は、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤またはその塩形態で、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）含有してもよく、これは、選択された投与経路に適切な任意の形に構成されてもよい。組成物は、１日に約１〜約５回投与されてもよい。毎日投与してもよいし、後周期的投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）を採用してもよい。
【０２７０】
経口投与では、組成物は、たとえば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態が好ましい。投与量は、治療すべき特定の患者に関連する要因（たとえば、年齢、体重、食事および投与の時間）、治療される状態の重篤度、使用される化合物、投与経路、および製剤の強度に応じて変化する。
【０２７１】
経口組成物は、活性成分が混合物全体にわたって均一に分散されている、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を等量含有する投与量単位に小分けできる均質な組成物とされるのが好ましい。組成物は、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤（またはその医薬的に許容しうる塩）と、場合によっては、現存する医薬担体（たとえば、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、滑走剤、結合剤および崩解剤）の１種以上、場合によっては、現存する不活性医薬賦形剤（たとえば、水、油類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤、およびシロップ）の１種以上、場合によっては、現存する従来の錠剤化成分（たとえば、デンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウム、および種々のガム類）の１種以上、および場合によっては希釈剤（たとえば水）とを、混合することによって製造するのが好ましい。
【０２７２】
バインダー剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類（たとえば、グルコースおよびβ−ラクトース）、とうもろこし甘味料、および天然および合成ガム類（たとえば、アカシアおよびトラガカント）が挙げられる。崩解剤としては、デンプン、メチルセルロース、カンテンおよびベントナイトが挙げられる。
【０２７３】
錠剤およびカプセルは、有利な投与単位形態を代表する。錠剤は、標準の技術を用いて、糖衣錠としてもまたはフィルムを被覆してもよい。また、錠剤は、持続性の、放出が調整された治療効果を提供するように、被覆あるいはまたは配合されてもよい。剤形は、外部成分が内部成分を包む形態で存在する、内部投与剤と外部投与剤とを含んでもよい。さらに、該２成分は、胃の中で崩壊せず（たとえば、腸溶層）、内部成分が無傷で十二指腸に通り抜ける層、または放出を遅らせるまたは維持する層によって分離されてもよい。種々の腸溶および非腸溶層または被覆材料（たとえば、ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコールおよび酢酸セルロースア、またはこれらの組み合わせ）を使用してもよい。
【０２７４】
また、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、遅効性組成物によって投与されてもよく、該組成物は、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤と、生分解性遅効性担体（たとえば、ポリマー担体）または医薬的に許容しうる非生分解性遅効性担体（たとえば、イオン交換担体）とを含有する。
【０２７５】
生分解性および非生分解性遅効性担体は、当該分野でよく知られている。生分解性担体は、活性剤（複数を含む）を保持し、適切な環境（たとえば、水性、酸性、塩基性など）でゆっくり崩解／溶解し、薬剤を放出する粒子またはマトリックスを形成するために使用される。そのような粒子は、体液内で崩解／溶解し、そこで活性化合物（複数を含む）を放出する。粒子は、ナノ粒子（たとえば、直径が約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは直径１００ｎｍ）が好ましい。遅効性組成物を製造する方法では、先ず、遅効性担体および開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤を、有機溶剤に溶解または分散する。得られた混合物を、場合によっては界面活性剤（複数を含む）を含有する水溶液に加え、乳液を製造する。次いで、有機溶剤を、該乳液から蒸発させ、遅効性担体と、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤とを含有する粒子のコロイド状懸濁液を得る。
【０２７６】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、水溶液、適切には香味シロップ、水性または油性懸濁液、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナツ油などのような食用油による香味乳剤のような液体形態、あるいはエリキシル液または類似の医薬媒体に混和してもよい。水性懸濁液用に適切な分散または懸濁剤として、合成および天然ガム類、たとえば、トラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンが挙げられる。また、適切な香味懸濁または分散剤の液体形態として、合成および天然ガム類も含まれる。非経口投与では、無菌懸濁液および溶液が望ましい。一般的に適切な防腐剤を含有する等張製剤は、静注投与が望ましい場合に採用される。
【０２７７】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、注射によって非経口的に投与されてもよい。非経口製剤は、適正な不活性液体担体に溶解したまたは混合した活性成分で構成されてもよい。許容しうる液体担体は、通常、水性溶剤と、場合によっては溶解性または保存を援助する他の成分とを含む。そのような水性溶剤として、無菌水、リンゲル液、または等張生理食塩水溶液が挙げられる。他の任意の成分として、植物油（たとえば、ピーナッツ油、綿実油、およびごま油）、および有機溶剤（たとえば、ソルケタール、グリセロールおよびホルミル）が挙げられる。無菌、非植物油は、溶剤または懸濁剤として使用してもよい。非経口製剤は、活性成分を、液体担体に溶解または懸濁させることによって製造され、これによって最終投与単位は、０．００５〜１０重量％の活性成分を含有する。他の添加剤として、防腐剤、等張剤、可溶化剤、安定剤および無痛化剤が挙げられる。また、注射可能な懸濁液も製造してもよく、その場合、適正な液体担体、懸濁剤などを使用してもよい。
【０２７８】
開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、適切な媒体を使用して、鼻腔内に投与してもよい。
【０２７９】
また、開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤は、適切な局所経皮媒体または経皮パッチを使用して、局所的に投与してもよい。
【０２８０】
眼内投与では、組成物は、眼用組成物の形態であるのが好ましい。眼用組成物は、点眼製剤として調剤され、眼に容易に投与する適正な容器、たとえば、適切なピペットが付いた点眼びん中に入れられているのが好ましい。組成物は、無菌で精製された水を使用する水性ベースが好ましい。開示されるアスパラギン酸プロテアーゼ抑制剤に加え、眼用組成物には、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルのような界面活性剤；ｂ）セルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマーおよびポリビニルピロリドンのような増粘剤を、普通約０．０５〜約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度ｎで；ｃ）（容器中の組成物を保管するために、容器中に、窒素を含有する、および場合によってはＦｅのような遊離酸素吸収剤を含有することに代えて、またはこれに加えて）、ブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシトルエンのような抗酸化剤を、約０．００００５〜約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度で；ｄ）エタノールを、約０．０１〜０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度で；およびｅ）等張剤、緩衝液、防腐剤および／またはｐＨ調整剤のような他の賦形剤の１以上が含有されてもよい。眼用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。
【０２８１】
本発明を実施例によってさらに説明するが、実施例は、説明のためにあるもので、限定のためのものではない。
【０２８２】
本発明の代表的な化合物は、先に記載した一般的な合成スキームに従って合成することができ、次に続く実施例で説明する。実施例およびスキームにおいて使用した種々の出発材料を製造する方法は、十分当業者の知識の範囲内である。
【０２８３】
以下の略語は、記載された意味を有する。
【０２８４】
【表１３−１】
2009515893.tif 000113
【０２８５】
【表１３−２】
2009515893.tif 000114
【０２８６】
【表１３−３】
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【０２８７】
【表１３−４】
2009515893.tif 000116
精製方法
分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ２１５システム上で操作される、０．０１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配で溶出されるＣ−１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣを言う。
【０２８８】
分析方法
ＬＣ−ＭＳ（３分）
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；勾配：
【０２８９】
【表１４】
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（中間体の製造例）
製造例１
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメート（３１）
【０２９０】
【化６０】
2009515893.tif 000118
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
攪拌した（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２３３ｇ，１．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（２３０ｇ，１．４２ｍｏｌ）を加えた。混合物を氷−水浴中で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２０７ｍＬ，１．４１ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８ｇ，１．４２ｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍＬ）懸濁液を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。Ｔｌｃが反応の完了を示した後、溶剤を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）に溶解し、０．５ＮのＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液および飽和食塩水で順番に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｇ，９１％）を得た。これを精製することなく、直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４４（ｓ，９Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），４．０５−４．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃に冷却した、１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１５ｇ，７８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（３１．３ｍＬ，７８．３４ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．８ｇ，６５．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５：９５）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．９ｇ，５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５４−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｔ，１Ｈ），７．５２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９２】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、マグネシウム粉（０．５２８ｇ，２１．７ｍｍｏｌ，１．１６当量）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を充填した。フラスコをＮ２で洗い流し、１００℃に加熱した。ヨウ素の小結晶を加えた。１−（３−ブロモプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル１−アザ−２，５−ジシラシクロペンタン（５．２３９ｇ，１８．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴下し、ＴＨＦ混合物を１０分間沸騰させた。反応混合物を混合し、Ｍｇのほとんどが消費されるまで（２．５ｈ）還流加熱し、［３−（２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）プロピル］マグネシウムブロマイドの溶液を得た。
【０２９３】
２５０ｍＬの丸底フラスコに、（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−３−イル）メタノン（０．８００ｇ，２．４７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。フラスコを、排気し、Ｎ２で再び満たした。混合物を、乾燥氷−アセトン浴で冷却し、［３−（２，２，５，５−テトラメチル１−アザ−２，５−ジシラシクロペント−１−イル）プロピル］マグネシウムブロマイド溶液を、カニューレを介して加えた。一晩攪拌しながら、反応混合物を−８℃までゆっくり温めた。混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温で３時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ，２５０×２１．２０ｍｍ，５ミクロン，１０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、１３分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、３．５分間、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、そのＴＦＡ塩（０．８８３ｇ，７２％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．３０分，ｍ／ｚ３８３，３８５（ＭＨ＋），３２７，３２９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ  ＝  １２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ  ＝  １２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．０８（ｍ，１６Ｈ），１．３４（ｓ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１５６．６９，１４８．１５，１３５．３９，１３０．６９，１２７．７４，１２７．３６，１２５．４１，８１．０４，７８．１０，４０．９５，２８．６９，２６．６４，２６．５１，２３．３０。
【０２９４】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−（メトキシカルボニルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−アミノ−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８１６４ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＦＡ塩、ＤＭＡＰ（０．５４２ｇ）、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）を加えた。混合物を氷浴で冷却し、クロロギ酸メチル（０．５５０ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，３．５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。溶剤を真空除去した後、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ，２５０×２１．２０ｍｍ，５ミクロン，７０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、８分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、１．５分間、流速２５ｍＬ／分）で精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−（メトキシカルボニルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．５０２０ｇ，６９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｚ４６３（ＭＮａ＋），４４１（ＭＨ＋），３４３  ３４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ  ＝  １２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ  ＝  １２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．４９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４８−１．１３（ｍ，５Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５７．６０，１５５．３１，１４６．５１，１３４．３１，１２９．３６，１２６．７２，１２５．９６，１２３．７６，８０．０８，７７．６５，５２．２１，４６．４５，４４．９１，４４．５６，４０．９１，３５．９７，２８．４２，２５．３３，２５．２５，２４．３４。
【０２９５】
ステップ５．メチル（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−４−（メトキシカルボニルアミノ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３２２ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）の混合物を、室温で２４時間激しく攪拌した。溶剤を真空除去し、メチル（Ｓ）−４−（３−クロロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメートのＨＣｌ塩を得た。これを、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝０．９８分，ｍ／ｚ３４３，３４１（Ｍ＋Ｈ＋），３２３
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。
【０２９６】
【表１５】
2009515893.tif 000119
製造例２
（Ｒ）−２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
【０２９７】
【化６１】
2009515893.tif 000120
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
−７５℃で攪拌した１−クロロ−２−フルオロ−ベンゼン（１３．０ｇ，０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）溶液に、ヘキサン（４０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の２．５ＭのＢｕＬｉを４５分かけて滴下した。さらに−７５℃で３０分攪拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）−カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．７６ｇ，０．０８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。混合物を−７０℃から０度に温めた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤の除去、および石油エーテル中の５％ＥｔＯＡｃで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９．２ｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３４２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−２−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７５ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）溶液に、温度が４０℃未満に保たれるように、ＮａＢＨ４（６．９ｇ，１８２ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を室温で３時間攪拌した。Ｔｌｃで出発物質が消えたことを示した。溶剤を真空除去し、残渣を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３５ｇ，５６％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３４４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０〜５℃で攪拌したＮａＨ（０．６０８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３５ｇ，１２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（２．５２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を５時間還流した。Ｔｌｃは、出発物質が消えたことを示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３６８ｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．８６１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｍ，６Ｈ），１．３８＆１．４３（ｓ，９Ｈ），１．５９−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４３０（Ｍ＋１）。
【０３００】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮＨ３（水溶液）（２８％，１５ｍＬ）を室温で加えた。得られた透明な溶液を室温で一晩攪拌した。溶剤および過剰のアンモニアを真空除去し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ，７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。所望であれば、ジアステレオマーは、分取ＨＰＬＣによって分離することができる。
【０３０１】
ステップ５．（Ｒ）−２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃で３０分攪拌した。溶剤を飽和ＮａＨＣＯ３に加えることによって中性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤の蒸発によって、（Ｒ）−２−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（ピペリジン−３−イル）メトキシ）アセトアミド（７２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，９８％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）
製造例３
２−（（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
【０３０２】
【化６２】
2009515893.tif 000121
ステップ１．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，０．０３１ｍｏｌ）のエタノール溶液に、ＮａＢＨ４（４．７１ｇ，０．１２４ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応が完了したら、エタノールを留去し、水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を混合物に加えた。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．１ｇ，９０％）を得た。これを精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２４−１．４５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｍ，９Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０３】
ステップ２．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（０．６０８ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃で、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３５ｇ，１２．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（２．５２ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を３時間加熱還流した。反応が完了した時、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎいれ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０９ｇ，４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２３−１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４３−１．４５（ｍ，９Ｈ），３．９５−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．１２−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．３２−４．３８（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０４】
ステップ３．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥｔＮＨ２のアルコール（３０重量％，１０ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を真空濃縮して粗生成物を得、これを分取ｔｌｃ（溶出溶剤：５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７．９ｍｇ．５８％）を無色油状物として得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
ステップ４．２−（（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド
攪拌したＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（２０％ｖ／ｖ，５ｍＬ）溶液に、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５７．９ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応をｔｌｃ（溶出溶剤：５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によりモニターした。反応が完了した時、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２−（（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（４０ｍｇ，９１％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０６】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
【０３０７】
【表１６】
2009515893.tif 000122
製造例４
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
【０３０８】
【化６３】
2009515893.tif 000123
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
−７８℃に冷却された（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５．６０ｇ，１７．２９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（トルエン中１Ｍ，９ｍＬ，９．００ｍｍｏｌ）の溶液に、カテコールボラン（５．６ｍＬ，５４．０ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分後、反応温度を−１５℃に温め、一晩攪拌した。０℃で水を注意深く加えることによって反応をクエンチし、エーテルで希釈した。得られた懸濁液をセライトでろ過し、エーテルで洗浄した。ろ液を、１ＭのＮａＯＨ水溶液（３×５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液をろ過し、ろ液を真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．４４ｇ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２１ｇ）を得た。ＭＳ：３４８（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０３０９】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
油中の６０％ＮａＨ（９６０ｍｇ，２４．０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ懸濁液に、０℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４２９ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌し、エチルブロモアセテート（２．２０４ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。得られた懸濁液を、３時間還流加熱し、再び０℃に冷却した。先と同量のＮａＨを加え、室温で３０分攪拌し、次いで同量のエチルブロモアセテートを加え、混合物を一晩還流加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注意深く加えることによって、クエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ）を得た。ＭＳ：４１２（Ｍ＋Ｈ）＋．
ステップ３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ，３．６５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中で７ＭのＮＨ３に溶解し、室温で６時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを定量的な黄色のものとして得た。ＭＳ：３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
ステップ４：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を無水トルエン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５％，２．６ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）滴下した。添加後、反応系を室温で１２時間攪拌し、水をゆっくり加えてクエンチした。得られた混合物を、セライトでろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を減圧蒸発させ、粗生成物１．０５ｇを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップに用いた。
【０３１１】
ステップ５：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に冷却した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ，約２．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．９６ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１７４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸メチル（１．３５ｇ，１４．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を３０分以内に加えた。反応系を一晩攪拌し、真空蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｇ）を得た。ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６：メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
攪拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物をＢｏｃ基の完全な除去が起こるまで、攪拌した。溶剤を真空除去し、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートをそのＴＦＡ塩として得た。ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）＋
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
【０３１２】
【表１７】
2009515893.tif 000124
製造例５
３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド
【０３１３】
【化６４】
2009515893.tif 000125
ステップ１．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（０．８３５ｇ，０．０３４８ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）スラリーに、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ，０．０１１６ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を、−１５〜−５℃で滴下し、反応混合物を室温で約１時間攪拌した。温度を−１５〜−５℃に保ちながら、３−ブロモプロピオン酸エチルエステル（４．２ｇ，０．０２３２ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に滴下し、混合物を室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応系を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（８０ｍＬ）水溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ，４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．３７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１７（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４２６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロフェニル）（３−エトキシ−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ，４．７１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＮＨ２のＣＨ３ＯＨ（１８０ｍＬ）溶液に溶解し、室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣ分析により反応が完了した後、溶剤を真空除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の異性体的に純粋な生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ，収率：４１％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１５】
ステップ３．３−［Ｓ−（３−クロロ−フェニル）−（ピペリジン−３Ｒ−イル）−メトキシ］−Ｎ−メチル−プロピオンアミドの生成
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロポキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（２０．６ｍＬ）２０％溶液に溶解し、反応が完了するまで、室温で約１時間攪拌した。溶剤を蒸留によって除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−メチルプロパンアミド（５４２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，収率：９０％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３１１（Ｍ＋Ｈ＋）
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
【０３１６】
【表１８】
2009515893.tif 000126
製造例６
（Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ペンタンアミド
【０３１７】
【化６５】
2009515893.tif 000127
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
攪拌したマグネシウム粉（１．３２ｇ，５５ｍｍｏｌ）と無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２下で、ヨウ素の結晶およびｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロブトキシ）ジメチルシラン（１１．１５ｇ，５０ｍｍｏｌ）の５％ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液で処理した。反応が始まった時、クロライド溶液の残りを、穏やかな還流が保持されるのに十分な速度で滴下した。添加後、反応混合物を１時間還流加熱し、ほとんどのマグネシウムを消費した。反応混合物を室温に冷却した。
【０３１８】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ，５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、Ｎ２下、乾燥氷−アセトン浴で冷却した。先に生成した、ｔｅｒｔ−ブチル−（４−クロロ−ブトキシ）−ジメチルシラン（５０ｍＬ）から誘導したグリニヤール試薬を滴下した。添加後、混合物を室温に温め、２時間攪拌した（ｔｌｃでモニターした）。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣を、１０：９０ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６５ｇ，６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：０．０２（ｓ，６Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），０．８５（ｓ，９Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．９７−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：５１２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１９】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−５−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、テトラブチルフッ化アンモニウム（５５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶剤を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを持つシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０５−１．４２（ｍ，６Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．９４−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−６−オキソテトラヒドロ２Ｈ−ピラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃に保たれている、攪拌した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロキシペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のアセトン（３ｍＬ）溶液に、１５％ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）、次いで固形ＮａＢｒ（１０．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（１．５６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（２３１ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、０℃でゆっくり加えた。混合物を室温に温め、３時間攪拌し、２−プロパノール（０．５ｍＬ）で処理した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−６−オキソテトラヒドロ２Ｈ−ピラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６０ｍｇ，８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．８１（ｍ，６Ｈ），２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。
【０３２２】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−６−オキソテトラヒドロ２Ｈ−ピラン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）を、メチルアミンの約３０％メタノール（３ｍＬ）溶液に溶解した。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧下濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，９３％）を得た。これを、精製することなく直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８−１．８１（ｍ，６Ｈ），２．０５−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｍ，３Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
ステップ５．（Ｓ）−５−（３−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−５−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ペンタンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシ−５−（メチルアミノ）−５−オキソペンチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、２０％（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の溶液に溶解した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液に滴下し、ｐＨを〜７〜８に調整した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、５Ｓ−（３−クロロ−フェニル）−５−ヒドロキシ−５−（ピペリジン−３Ｒ−イル）−ペンタン酸メチルアミド（４２ｍｇ，９１％）を得た。これは、精製することなく次のステップで直接使用した。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順で製造した。
【０３２５】
【表１９】
2009515893.tif 000128
製造例７
２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エタノール
【０３２６】
【化６６】
2009515893.tif 000129
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１９６４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．０当量）と油中の６０％ＮａＨ（０．７５３ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，３１当量）との混合物に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（２．０４２ｇ，８．５ｍｍｏｌ，１４当量）加えた。得られた混合物を８０℃で１９時間加熱し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去した後、粗生成物を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０３２７】
ステップ２．２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エタノール
粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）溶液および２ＮのＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を、室温で２時間激しく攪拌した。溶剤を真空除去し、２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エタノールのＨＣｌ塩を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝１．０５分ｍ／ｚ２７２，２７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
製造例８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３２９】
【化６７】
2009515893.tif 000130
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３６８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（３．１８ｇ，８１．５ｍｍｏｌ）の温度を４０℃未満に保つように少しずつ加えた。添加後、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。ＴＬＣが、出発物質が消えたことを示した。溶剤を真空除去し、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，６Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３８８（Ｍ＋１）。
【０３３０】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，９ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｇ，４．２ｍＬ，２７ｍｍｏｌ，４当量）を、０〜−５℃で加えた。次いで、ＭｓＣｌ（１．２３ｇ，１０．８ｍｍｏｌ，１．２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、同じ温度で滴下した。添加後、混合物をゆっくりと室温に温めた。ＴＬＣで出発物質が消えたことを示した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、３Ｒ−３−［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．１３ｇ，９９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，３Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４６６（Ｍ＋）。
【０３３１】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
３Ｒ−３［（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−（２−メタンスルホニルオキシ−エトキシ）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、固形ＮａＮ３（０．８４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカカラムで分離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ，７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３８＆１．４６（ｓ，９Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ）；
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．６ｇ，６．３１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を、バルーンで保たれた水素雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、溶剤を除去し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを逆相分取ＨＰＬＣに供し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９９０ｍｇ，８１％）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−２−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９２ｍｇ，６５％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３２】
製造例９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３３３】
【化６８】
2009515893.tif 000131
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（５７．７ｇ，０．３３ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４８０ｍＬ）溶液を、Ｍｇ（１０．６ｇ，０．４４ｍｏｌ）に室温の窒素下で滴下した。混合物を５０〜６０℃で１時間攪拌した。得られたグリニヤール試薬を次のステップに使用した。グリニヤール試薬を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｇ，０．２２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、滴下した。添加後、混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ，１００％）を得た。これを、精製することなく次のステップに直ちに使用した。
【０３３４】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１ＭのＲ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン（３３ｍＬ，３３ｍｍｏｌ，０．１５当量）および１０ＭのＢＨ３のＴＨＦ（２２ｍＬ，０．２２ｍｏｌ，１．０当量）溶液に、−１５℃で窒素下、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ，０．２２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（２００ｍＬ）を、０℃で注意深く滴下した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を得た。該粗生成物を、アルコールがちょうど溶解するように（約５ｍＬ／１ｇ）エチルアセテートに溶解し、溶剤を、ロータリーエバポレータで、僅かな結晶が現れるまで除去した。前記溶液に、石油エーテル（約３００ｍＬ）を攪拌しながら加え、これを室温で２時間攪拌し、次いでろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、再結晶し、純粋なＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｇ，３９％）を得た。
【０３３５】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（４．８ｇ，１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．９ｇ，１００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（２０．０４ｇ，１３．４０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を、上記の混合物に滴下し、反応系を３〜５時間加熱還流した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ込み、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ７６％）を得た。これを、精製することなく次のステップで使用した。
【０３３６】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ，７５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）溶液に、温度を４０℃未満にしながら、ＮａＢＨ４（２３ｇ，６０５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、添加後、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。溶剤を真空除去し残渣を得、これを水とエチルアセテートとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ，４１％）を得た。
【０３３７】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ，３１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．６０ｇ，１６．６８ｍＬ，１２４．６５ｍｍｏｌ，４当量）を−５〜０℃で加えた。次いで、ＭｓＣｌ（７．１ｇ，４．７２ｍＬ，６２．３２ｍｍｏｌ，２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を同じ温度で滴下した。添加後、徐々に室温に温めた。水（１００ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０３３８】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ，３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（６．１ｇ，９６ｍｍｏｌ，３当量）を加え、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでエチルアセテート（５００ｍＬ）を加え、有機相を水（３×１００ｍＬ）および飽和食塩水（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０３３９】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ，３１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）のＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）懸濁液を、Ｈ２下１時間攪拌した。混合物をろ過し、減圧蒸発させ、所望の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ）を得た。
【０３４０】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，２８．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８ｇ，１４．２１ｍｍｏｌ，０．５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）溶液にＥｔ３Ｎ（８．６２ｇ，１１．４２ｍＬ，８５．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷−水浴中で０〜５℃に冷却し、クロロギ酸メチル（１０．９５ｍＬ，１４２．０５ｍｍｏｌ，５当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１〜２時間攪拌した。水（８０ｍＬ）を加えて反応系をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．３ｇ，９７％）を得た。
【０３４１】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順に倣い生成した。
１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（２，５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３，４−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３，４−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３−クロロ−２−フルオロフェニル）リチウムを使用
４）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（５−クロロ−２−フルオロフェニル）リチウムを使用
５）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（２−フルオロ−５−メチルフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
６）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（３，４，５−トリフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３，４，５−トリフルオロフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
７）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（チオフェン−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１においてチオフェン−２−イルマグネシウムブロマイドを使用
８）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（チアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１においてチアゾール−２−イルリチウムを使用
９）（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（４−メチルチアゾール−２−イル）リチウムを使用
製造例１０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３４２】
【化６９】
2009515893.tif 000132
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２の保護下に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１，２−ジフルオロベンゼン（２２ｇ，０．１９ｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液をヘキサン（７６ｍＬ，０．１９ｍｏｌ）中でゆっくり滴下した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７．７ｇ，０．１７５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液をゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテートで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒除去およびフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４０ｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｔ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０３４３】
ステップ２．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、温度を４０℃未満にしながら、ＮａＢＨ４（９．３ｇ，２４６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を得、これを水とエチルアセテートとの間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ，９９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｄ，０．５Ｈ），３．７８（ｄ，１Ｈ），３．５５（ｍ，０．５Ｈ），３．２８（ｄ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，９Ｈ）。
【０３４４】
ステップ３．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（３．５ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃で、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．６ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。エチルブロモアセテート（１４．７ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を上記の混合物に滴下し、次いで３〜５時間還流した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎいれ、次いでエチルアセテートで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．５ｇ，７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，２Ｈ），４．３３（ｄ，２Ｈ），４．１８（ｑ，３Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０３４５】
ステップ４．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）溶液に、温度を４０℃未満にしながら、ＮａＢＨ４（２．９ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）を少しずつ滴下した。添加後、混合物を室温で２〜３時間攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を得、これを水とエチルアセテートとの間で分配した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ，９７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，９Ｈ）。
【０３４６】
ステップ５．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．２ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で加えた。次いで、ＭｓＣｌ（１．３ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を同じ温度で滴下した。添加後、反応系を徐々に室温に温めた。反応が完了した時、５０ｍＬの水を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ，９９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｑ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｔ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄ，３Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，９Ｈ）。
【０３４７】
ステップ６．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．２ｇ，９．４ｍｍｏｌ）および固体ＮａＮ３（０．９２ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エチルアセテート（８０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカカラムで分離し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ，９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．１４（ｍ，３Ｈ），４．５０（ｑ，１Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ）。
【０３４８】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−アジドエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）のエチルアセテート（５０ｍＬ）溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加えた。水素が充填されたバルーンの下で、反応系を一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドでろ過し、溶剤を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣによって単離し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ，９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２２（ｍ，３Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０３４９】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（２，３−ジフルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２５．８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、クロロギ酸メチル（１８９ｍｇ，２．０１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、粗生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２，３−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８ｍｇ，９８％）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２１（ｍ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｍ，３Ｈ）。
【０３５０】
製造例１１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５１】
【化７０】
2009515893.tif 000133
ステップ１〜６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ステップ１において（３−クロロフェニル）リチウムを使用し、製造例９、ステップ１〜６に倣って得た。
【０３５２】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０：１，１８０ｍＬ／９ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスファン（３６．０ｇ，１３５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧除去し残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ，純度：ＨＰＬＣ＝７５％）を得た。
【０３５３】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、製造例９、ステップ８に倣って、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートに変換した。
【０３５４】
以下の化合物を先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。
１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、製造例９、ステップ１において（３，５−ジフルオロフェニル）リチウムを使用。
【０３５５】
製造例１２
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３５６】
【化７１】
2009515893.tif 000134
ステップ１．５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン
２Ｌのフラスコに４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６０ｇ，０．３５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１Ｌ）溶液を充填し、ラネーＮｉを加え、フラスコ中の空気をＨ２で３回置き換え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶液をろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤除去により、５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ，０．３５ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．０２−６．９３（ｄ，２Ｈ），６．７０−６．６０（ｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）。
【０３５７】
ステップ２．２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン
５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ，０．３５５ｍｏｌ）をＨＢｒ溶液（１．５Ｍ，１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＮＯ２（２７．６ｇ，０．４ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、混合物を１時間攪拌した。別のフラスコで、ＣｕＢｒ（３０ｇ，０．２１ｍｏｌ）をＨＢｒ溶液（１．５Ｍ，３０ｍＬ）に加え、６０℃に加熱し、次いで混合物を上記の溶液に加えた。混合物を１時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。反応系を水（５００ｍＬ）でクエンチし、水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製により、２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ，０．２６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０３５８】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ，０．２６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（１０３ｍＬ，０．２６ｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｇ，０．２４６ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｇ）を得た。これを精製することなく、次のステップに直ちに使用した。
【０３５９】
ステップ４〜１０．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートについて、製造例９、ステップ２〜８を行い、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３６０】
製造例１３
【０３６１】
【化７２】
2009515893.tif 000135
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−ブロモ−３−メチルベンゼン（８８．４ｇ，０．５２ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）溶液に、−７８℃窒素下で、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（２１０ｍＬ，０．５２ｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ，０．４４ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８ｇ）を得た。これを、精製することなく、次のステップに直ちに使用した。
【０３６２】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６８ｇ，０．５５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、−１５℃窒素下、１ＭのＲ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン（８２ｍＬ，８２ｍｍｏｌ，０．１５当量）滴下した。−１５℃で１時間攪拌した後、１０ＭのＢＨ３のＴＨＦ（６０ｍＬ，０．６０ｍｏｌ，１．１当量）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を、−１５℃で２時間攪拌した。ＴＬＣが、出発物質が消えたことを示した。メタノール（４００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く滴下した。溶剤を減圧除去し、残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、薄黄色油状物（９５ｇ，ＨＰＬＣ≧７０％，比≧３：１）を得た。混合物を、アルコールがちょうど溶解するまで（約５ｍＬ／１ｇ）、エチルアセテートに溶解し、少しの結晶が現れるまで、溶剤をロータリーエバポレータで除去した。溶液を室温にゆっくり冷却し、１〜２時間放置した。上記の溶液にヘキサン（約３００ｍＬ）加え、次いでろ過し、結晶を冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回再結晶し、純粋な異性体、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ，ｅｅ≧９９％）を得た。
【０３６３】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−ヒドロキシ（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．５ｇ，０．１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１２ｇ，０．３ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を−４０℃に冷却し、次いでブロモアセトニトリル（３５．７ｇ，０．３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。続けて、混合物を、−２０℃で０．５時間攪拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０３６４】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ，０．０４ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素下加熱還流した。ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（１２ｍＬ，０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、還流下、攪拌を一晩続けた。得られた溶液を室温に冷却し、ＭｅＯＨを滴下し、過剰のボランをなくした。溶液の蒸発の後、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３６５】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびＤＭＡＰの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液にＥｔ３Ｎを加えた。得られた混合物を氷−水浴で０〜５℃に冷却し、クロロギ酸メチルの無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液を滴下した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１〜２時間攪拌した。水を加え、反応系をクエンチした。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を１０％クエン酸および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物に濃縮し、これを分取ｔｌｃにより精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（ｍ−トリル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。
【０３６６】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順に倣い生成した。
１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３−（トリフルオロメチル）フェニル）マグネシウムブロマイドを使用
２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２，５−ジメチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（２，５−ジメチルフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
３）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３，５−ジメチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３，５−ジメチルフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
４）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（５−フルオロ−２−メチルフェニル）リチウムを使用
５）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３−クロロ−４−フルオロフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
６）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３−クロロ−５−フルオロフェニル）マグネシウムブロマイドを使用
７）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）リチウムを使用
製造例１４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３６７】
【化７３】
2009515893.tif 000136
ステップ１．２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン
２−ブロモ−４，６−ジフルオロフェノール（１０ｇ，４８ｍｍｏｌ）、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．２４ｇ，０．７２ｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（８．２２ｇ，４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合した。５０％ＫＯＨ（１３．４６ｇ，２４０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、６４℃に加熱し、２時間攪拌した。水を混合物に加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物、２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１３．７ｇ，９６％）を得た。これを、精製することなく直ちに使用した。
【０３６８】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２−（ベンジルオキシ）−１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（１３．７ｇ，４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（１８．４ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４３ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：２０→１：１０）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．４ｇ，３２％）を薄黄色油状物として得た。
【０３６９】
ステップ３〜６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−（ベンジルオキシ）−３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、製造例１３、ステップ２〜５と同様にして得た。
【０３７０】
製造例１５
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７１】
【化７４】
2009515893.tif 000137
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの三口フラスコにＭｇ（６３８ｍｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素の小結晶を充填した。フラスコを脱ガスし、Ｎ２を充填した。１−ブロモ−３−フルオロ−５−メチル−ベンゼン（５ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を攪拌し、２時間還流加熱した。ほとんどのＭｇが消えたら、反応系を−７８℃に冷却した。次いで、無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ，５．３２ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、混合物を一晩攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ，９９％）を得た。これを、さらに精製することなく直ちに使用した。
【０３７２】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロ−５−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．６１ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、一晩攪拌した。反応系を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＭｅＯＨが除去されるまで、真空蒸発させた。水層を、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ，４２．９％）を得た。
【０３７３】
ステップ３〜５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロ−５−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、製造例１３、ステップ３〜５と同様にして得た。
【０３７４】
製造例１６
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロ６−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３７５】
【化７５】
2009515893.tif 000138
ステップ１．（２，３−ジフルオロ５−メチルフェニル）トリメチルシラン
氷−水浴で冷却したジイソプロピルアミン（２０．２ｇ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（２．５Ｍ，８０ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した。混合物を氷浴中で３０分攪拌し、次いで−７８℃に冷却した。１，２−ジフルオロ４−メチルベンゼン（１２．８ｇ，０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を滴下し、２０〜３０分後、ＴＭＳＣｌ（２１．６ｇ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃で２〜３時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）を混合物に加え、水（２００ｍＬ）で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、（２，３−ジフルオロ５−メチルフェニル）トリメチルシラン（２６ｇ，１００％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），０．３３（ｓ，９Ｈ）。
【０３７６】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロ６−メチル−４−（トリメチルシリル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（２，３−ジフルオロ５−メチルフェニル）トリメチルシラン（１０ｇ，０．０５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で窒素下、２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのヘキサン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．６ｇ，０．０５ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、エチルアセテート（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロ６−メチル−４−（トリメチルシリル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得、これを、ヘキサン（２ｇ，１０％）で溶出する、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。１Ｈ  ＮＭＲδ６．９０（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），
０．３５（ｓ，９Ｈ）。
【０３７７】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロ６−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロ６−メチル−４−（トリメチルシリル）ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ，４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＴＥＡＦ（０．２２ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間攪拌し、その後飽和食塩水を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロ６−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ，６１％）を得た。１Ｈ−  ＮＭＲδ７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ）。
【０３７８】
ステップ４〜７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロ６−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２，３−ジフルオロ６−メチルフェニル）−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを製造例１５、ステップ２〜５と同様にして得た。
【０３７９】
製造例１７
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（Ｓ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）−モルホリン−４−カルボキシレートを、ステップ１において、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）カルバモイル）モルホリン−４−カルボキシレートおよび（３−クロロフェニル）リチウムを使用して、製造例１３、ステップ１〜５に従って生成した。
【０３８０】
製造例１８
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８１】
【化７６】
2009515893.tif 000139
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（フェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ，７．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素下、５０℃で３時間攪拌した。懸濁液をろ過し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（フェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４ｇ，５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），１．８−１．５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。  ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３９３（Ｍ＋１）。
【０３８２】
製造例１９
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８３】
【化７７】
2009515893.tif 000140
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５ｍＬのフラスコに、５０ｍＬのＭｅＣＮに溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）およびジメチルシアノカルボンイミドジチオエート（１．２ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）を充填し、１ｍＬのＥｔ３Ｎを加え、混合物を一晩攪拌した。混合物を真空蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、所望の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）エトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ，５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０３８４】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬのフラスコに、５０ｍＬのＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ溶液に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を充填し、一晩攪拌した。混合物を真空濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０３８５】
製造例２０
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（チアゾール−２−イルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３８６】
【化７８】
2009515893.tif 000141
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（チアゾール−２−イルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５ｍＬのフラスコに、プロパン−２−オール（５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−チアゾール（２２ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を充填し、還流下９６時間攪拌した。溶剤および過剰の試薬を真空除去し、残渣を得、クロマトグラフィーで精製し、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（チアゾール−２−イルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ，２５％）を得た。
【０３８７】
製造例２１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）−アゼパン−１−カルボキシレート
【０３８８】
【化７９】
2009515893.tif 000142
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）アゼパン−１−カルボキシレートを、ステップ１でｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼパン−１−カルボキシレートを使用して、製造例１３と同様にして得た。
【０３８９】
以下の化合物は、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。
１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）アゼパン−１−カルボキシレート
製造例２２
（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９０】
【化８０】
2009515893.tif 000143
ステップ１．（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモ（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、０．４８４５ｇ（１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、０．７９２０ｇ（２．３９ｍｍｏｌ，１．５２当量）のカーボンテトラブロマイド、および１５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を充填した。フラスコを氷浴で冷却し、次いで０．６２５８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ，１．５２当量）のトリフェニルホスフィンを少しずつ５分かけて加えた。反応混合物を、一晩攪拌しながら、ゆっくり室温まで温めた。ＬＣ−ＭＳによる混合物の分析は、同じ質量２３６［Ｍ−Ｃ４Ｈ８−Ｂｒ］＋を持つ２つのピークを示し、２つの異性体：１６分クロマトグラフィーにおいて、それぞれ、ｔＲ＝１０．４８分と１０．９３分の約６２：３８混合物と一致した。溶剤を真空除去した後、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのシリカゲルカラム，０％→３０％エチルアセテート／ヘキサン、４０分、流速：４０ｍＬ／分）により精製し、０．２４７０ｇ（４２％）の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモ（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２３６（Ｍ−Ｃ４Ｈ８−Ｂｒ）。異性体１および２，ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２３６（Ｍ−Ｃ４Ｈ８−Ｂｒ），３分クロマトグラフィーにおいてｔＲ＝２．１３分，２．１７分。
【０３９１】
ステップ２．（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ中の０．２４７０ｇ（０．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモ（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、１０ｍＬのＴＨＦ、および７ｍＬ（０．７０ｍｍｏｌ，１．０５当量）の０．１ＭのＬｉ２ＣｕＣｌ４を充填した。混合物を氷浴で冷却し、次いでＴＨＦ中で５．２９００ｇの１−（３−ブロモプロピル）−２，２，５，５−テトラメチル１，２，５−アザジシロリジンおよび０．５３６６ｇのマグネシウム粉から新しく生成した、（３−（２，２，５，５−テトラメチル１，２，５−アザジシロリジン−１−イル）プロピル）マグネシウムブロマイド溶液を、ＴＨＦ中で、カニューレによって加えた。得られた濃い紫色の溶液を、０℃で３時間攪拌した。反応混合物を１０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、フィルター剤、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）５４５でろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥した。溶剤を減圧下蒸発させ、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ，２５０×２１．２０ｍｍ，５ミクロン，１０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、１３分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、６分間，流速：２５ｍＬ／分）により生成し、０．０９２ｇ（３０％）の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＴＦＡ塩を得た。異性体１および２，ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３５１（Ｍ＋Ｈ），３分クロマトグラフィーにおいて、ｔＲ＝１．４１分，１．４９分。
【０３９２】
ステップ３．（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１００ｍＬの丸底フラスコに、０．０９２ｇの（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−アミノ−１−（３−フルオロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＴＦＡ塩、０．１５２ｇのＤＭＡＰ、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、および２ｍＬのＤＩＰＥＡを充填した。混合物を氷浴で冷却し、次いでクロロギ酸メチル（０．２８０ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を一晩攪拌しながら、ゆっくり室温に温めた。反応混合物を減圧下蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ，２５０×２１．２０ｍｍ，５ミクロン，７０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、８分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、２分間，流速：２５ｍＬ／分）により精製し、０．０３０６ｇ（３８％）の（３Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（３−フルオロフェニル）−４−（メトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。異性体１および２，ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４３１（ＭＮａ＋），４０９（ＭＨ＋），３分クロマトグラフィーにおいて、ｔＲ＝１．９１分，１．９８分。
【０３９３】
製造例２３
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９４】
【化８１】
2009515893.tif 000144
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３２０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中、−１５℃、Ｎ２下で、１５ｍＬの３．０ＭのＭｅＭｇＣｌを加えた。０．５時間後、混合物を４時間で室温に温めた。次いで、反応混合物を４０ｍＬの１ＮのＨＣｌでクエンチし、エチルアセテート（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、溶剤を蒸発させた後、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートを、精製することなく、直接次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２５０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９５】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
先に記載したようにして得た、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートの溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で、−７８℃でＮ２下、７０ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍの（３−クロロフェニル）マグネシウムブロマイドを加えた。混合物を、１８時間で、ゆっくりと１２℃に温めた。次いで、反応混合物を１０ｍＬの１０％Ｎａ２ＣＯ３でクエンチし、エチルアセテート（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、溶剤を蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、２．５４６３ｇ（２段階で６２％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９６】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５４６３ｇ，７．４９ｍｍｏｌ）、６０％ＮａＨ（２．１２０ｇ，５３ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（７．８２０ｇ，３２．７ｍｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ中、８０℃で２５時間加熱し、次いで室温に冷却した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、エチルアセテート（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。減圧下、溶剤を蒸発させた後、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、精製することなく、次のステップで直接使用した。
【０３９７】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート、テトラエチルフッ化アンモニウム（７．６００ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ中、４５℃で１時間加熱し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残渣を水に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空除去した後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、１．０００ｇ（２段階で３５％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９８】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０００ｇ，２．６ｍｍｏｌ）、フタルイミド（１．４９０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．１３０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（３．４３０ｇ，１７．０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＨＦ中、室温で、４０時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、０．６７９２ｇ（５１％）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０３９９】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６７９２ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン１水和物（２．３５０ｇ）の混合物を、エタノール（２０ｍＬ）中、１００℃で１９時間加熱し、次いで室温に冷却した。沈殿物をろ取し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。ろ液を減圧下蒸発させた後、粗（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１０ｇ，８１％）を、精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４００】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．４１０ｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．３８０ｇ）、ＤＩＰＥＡ（４ｍＬ）およびクロロギ酸メチル（０．９６０ｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で２０時間攪拌した。反応混合物を減圧下蒸発させた後、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４０１】
製造例２４
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０４０２】
【化８２】
2009515893.tif 000145
ステップ１〜２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、ステップ１でプロピルマグネシウムブロマイドを使用し、製造例２０、ステップ１〜２に類似した手段を使用して得た。
【０４０３】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨ（２．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−ヒドロキシブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．３４ｇ，２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１４．３ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、得られた混合物を、一晩、還流下攪拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を滴下し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，１０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｔ，３Ｈ），２．０６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４１−１．０１（ｍ，７Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．０９５（ｓ，６Ｈ）。
【０４０４】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ，２．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．１ｇ，４．２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ加えた。反応混合物を５０〜６０℃で２〜３時間攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ，８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０４０５】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７５０ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５５０ｍｇ，５．４６ｍｍｏｌ）を、−５〜０℃で加えた。次いで、ＭｓＣｌ（２７０ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を同じ温度で滴下した。添加後、室温まで徐々に温めた。反応が完了した時、水（２０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ，９９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４０６】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アジドエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９００ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、固形ＮａＮ３（２３０ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでエチルアセテート（１１０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アジドエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９０ｍｇ，９９％）を得た。
【０４０７】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アジドエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７９０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０：１，１０．５ｍＬ）混合物溶液に、ＰＰｈ３（１．９ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ，５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．２２（ｍ，３Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，４Ｈ），１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０４０８】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（２−アミノエトキシ）−１−（３−クロロフェニル）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４１０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷−水浴を使用して、０〜５℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４７２ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を滴下した。添加後、反応混合物を０〜５℃で１〜２時間攪拌した。反応が完了した時、水（５ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）−１−（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ，９８％）得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０４０９】
製造例２５
１）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを前記製造例１と同様にして得た。
【０４１０】
２）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（メトキシカルボニルアミノ）ブチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを前記製造例１と同様にして得た。
【０４１１】
製造例２６
（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸
【０４１２】
【化８３】
2009515893.tif 000146
ステップ１．（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン
Ｈ２Ｏ（４６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１８ｍＬ）中の攪拌した（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）オキシラン（１０．０ｇ，６０．９ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（１９．４９ｇ，４８７．２ｍｍｏｌ）混合物に、硫酸水素２−アミノエチル（３６．８ｇ，２５５．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を４０℃で２時間攪拌した。冷却した後、混合物を、ＮａＯＨ（１５．０ｇ，３７５．０ｍｍｏｌ）、次いでトルエン（７０ｍＬ）で処理し、６５℃で一晩攪拌した。混合物を冷却し、トルエン（２７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９２ｍＬ）で希釈した。トルエン層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン（〜１４ｇ）を得た。これを、精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１３】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート
粗（Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン（〜１４ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｋ２ＣＯ３（２５．２ｇ，１８２．７ｍｍｏｌ）、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．６ｇ，６７．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温に温め、出発物質が消えるまで攪拌し（〜３０分）、アセトンを真空除去し、次いで、該水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、溶剤を除去した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（８．３３ｇ，４４％、２ステップで）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３４（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４１４】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（８．３３ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ−Ｃ（湿潤、３．６ｇ）を加え、得られた混合物を室温のＨ２バルーン下で一晩攪拌した。ろ過後、溶剤を真空除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（５．８４ｇ，９９％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．８８（ｄ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ，１Ｈ），３．６４（ｄ，１Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｂｒ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９  Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１５】
ステップ４．（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−カルボキシレート（１．０９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液に加え、攪拌し、０℃に保持した。固形ＮａＢｒ（０．１ｇ，１ｍｍｏｌ）およびＴＥＭＰＯ（０．０１５ｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、トリクロロイソシアヌル酸（２．３２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を０℃で２０分以内にゆっくり加えた。添加後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。２−プロパノール（３ｍＬ）を加え、得られた溶液を室温で３０分攪拌し、セライトパッドでろ過し、真空濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で処置した。水溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で洗浄し、６ＮのＨＣｌで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を除去し、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸（１．０７ｇ，９２％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．２０（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１６】
製造例２７
メチル２−（（Ｓ）−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）（（Ｒ）−モルホリン−２−イル）メトキシ）エチルカルバメートを、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−カルボン酸から、製造例１、ステップ１および２、製造例４に記載の手順と類似の手順を使用して製造した。
【０４１７】
製造例Ａ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバメート
【０４１８】
【化８４】
2009515893.tif 000147
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパノール（２０ｇ，０．０７８ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１９．６ｇ，０．１９５ｍｏｌ）溶液を−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（１９．５ｇ，０．１７１ｍｏｌ）を、最初の温度、−２０℃を保ちながら、素早く滴下した。反応混合物を−２０℃でさらに３０分、次いで０℃で１時間攪拌し、次いで氷−冷水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルメタンスルホネート（２３．３ｇ，９０％）を得た。これを、精製することなく、次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．９３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），１．８７−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０−０．７２（ｍ，８Ｈ），ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１９】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルメタンスルホネート（２３．３ｇ，０．０７０ｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、固体ＮａＮ３（１３．５ｇ，０．２１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、飽和食塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメートを透明油状物（１３．６ｇ，６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０−０．７８（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２０】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アジド−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（１３．６ｇ，０．０４８ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．４ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液を、バルーンで一晩水素化した。混合物をセライトパッドでろ過し、溶剤を除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（１０．５ｇ，８６％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６＆４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６＆６．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．４０−１．００（ｍ，６Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２５７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（１０．５ｇ，０．０４１ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０．２ｇ，７３．８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）の２相溶液を激しく攪拌し、これに、１−［２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（ＴｅｏｃＯＳｕ）（１１．１４ｇ，０．０４３ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで反応系を飽和食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、ストリップし、５０ｇのＳｉＯ２で分離し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（８．５ｇ，５２％）を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３０−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．５０（ｍ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．４２−１．０２（ｍ，６Ｈ），１．０２−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
ステップ５．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（８．５ｇ，０．０２１３ｍｏｌ）をエチルエーテル（１２０ｍＬ）の最小容量に溶解し、これをトシル酸（４．４６ｇ，０．０２３ｍｏｌ）の２５ｍＬ無水ＥｔＯＨ溶液に加えた。この溶液を、ロータリーエバポレータ上に置き、エチルエーテルを周囲温度で除去した。次いで、フラスコを水浴（温度：６０℃）中に下げ、Ｂｏｃ基の選択的脱保護を、残っている溶剤の除去と同時に進めた。反応は２時間までに完了し、オフホワイトの固体を得た。この物質を室温に冷却し、１００ｍＬの混合物ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１，ｖ／ｖ）に溶解した。これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１，ｖ／ｖ，３×１２ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＞１０）で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、洗浄（３×５ｍＬの１ＮのＮａＯＨ，３×５ｍＬの飽和食塩水）し、乾燥し、デカントし、ストリップし、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバメートの遊離の塩（５．２４ｇ，８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ）  ２．８８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．４８（ｍ，５Ｈ），１．５−０．７５（ｍ，１０Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３０１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
製造例Ｂ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート
【０４２４】
【化８５】
2009515893.tif 000148
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルメタンスルホネート（２８ｇ，８３．６ｍｍｏｌ）を、メチルアミンのエタノール（約３０重量％，３００ｍＬ）溶液に溶解した。反応系を５０〜６０℃で一晩加熱し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（最初、ＡｃＯＥｔ：Ｈｅｘ．＝２：１、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝１：１）で精製し、純粋な（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１０．６ｇ，４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５４（  ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．００−０．７７（ｍ，２Ｈ），０．０５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（７．２５ｇ，０．０２７ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．６６ｇ，０．０４８ｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）の２相溶液を激しく攪拌し、これに、１−［２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（ＴｅｏｃＯＳｕ）固体（７．３ｇ，０．０２８ｍｏｌ）を加えた。
室温で２時間攪拌した後、反応系をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に加え、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、４０ｇのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメートを透明油状物（５．７８ｇ，５０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９２＆２．９０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．１０（ｍ，６Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，４Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２６】
ステップ３．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５．７８ｇ，０．０１４ｍｏｌ）を最小容量のエチルエーテル（１００ｍＬ）に溶解し、ＴｓＯＨ（２．９２ｇ，０．０１５４ｍｏｌ）の２０．０ｍＬの無水ＥｔＯＨ溶液に加えた。この溶液をロータリーエバポレータ上に置き、Ｅｔ２Ｏを周囲温度で除去した。次いで、フラスコを水浴（温度：６０℃）中に下げ、ＢＯＣ基の選択的脱保護を、残りの溶剤の除去と同時に進めた。反応は２時間までに完了し、オフホワイトの固体を得、これをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５：１，ｖ／ｖ，３×１０ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＞１０）で塩基性にし、エチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＮのＮａＯＨ（３×５ｍＬ）、および飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、デカントし、ストリップし、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメートの遊離の塩（３．５ｇ，８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．７８−１．５６（ｍ，５Ｈ），１．５０−１．００（Ｍ，６Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，４Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３１５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
製造例Ｃ
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート
【０４２８】
【化８６】
2009515893.tif 000149
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）エチルカルバメート（０．６３ｇ，２．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６５ｍＬ，５ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を、３０ｐｓｉ圧力下、室温で一晩水素化した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．４４ｇ，７０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４０  −１．００（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．７０（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（メタンスルホニルオキシ）ブタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシブタン−２−イルカルバメート（０．４４ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．７１ｇ，７ｍｍｏｌ，４当量）を０〜−５℃で加えた。塩化メタンスルホニル（０．８ｇ，７ｍｍｏｌ，２当量）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、同じ温度で滴下した。混合物を室温にゆっくり温めた。ＴＬＣは、出発物質が消えたことを示した。水（３０ｍＬ）を加えた。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（メタンスルホニルオキシ）ブタン−２−イル−カルバメート（０．４６ｇ，８１％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４３０】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−３−（メタンスルホニルオキシ）ブタン−２−イルカルバメート（０．４６ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、固形ＮａＮ３（０．２６ｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって分離し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．２１５ｇ，５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，４ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．４０  −１．００（ｍ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．７５（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３１】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アジド−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．２１５ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、湿潤Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）に加え、バルーンで一晩水素化した。反応混合物をセライトパッドでろ過し、溶剤を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．１５３ｇ，７８％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４３２】
ステップ５．ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．１５３ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ，１．４２ｍｍｏｌ）混合物に、０℃で、ＣＢＺＣｌ（０．１１６ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温に温め、２時間攪拌し、蒸発によってメタノールを除去し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．１１７ｇ，５１％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒｓ（１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３５  −１．１０（ｍ，６Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，３Ｈ），１．００−０．７８（ｍ，２Ｈ）；  ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４０５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３３】
ステップ６．ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメート（０．１１７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）中の２ＮのＨＣｌに溶解した。混合物を４０〜５０℃で２時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメートのＨＣｌ塩（０．０７７ｇ，７８％）を得た。
【０４３４】
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−シクロヘキシルブタン−２−イルカルバメートを、（１Ｓ，Ｒ）−（２−シクロヘキシル−１−オキシランｙｌ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから出発して、先に記載した手順に倣って生成した。
【０４３５】
製造例Ｄ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−５，５−ジメチルヘキシル（メチル）カルバメート
【０４３６】
【化８７】
2009515893.tif 000150
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）−３，３−ジメチルブチルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシアミノカルボニルアミノ）−４，４−ジメチルペンタン酸（１．０ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（２．１ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ、次いでＨＢＴＵ（１．５５ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で、出発物質が消えるまで（〜２時間）攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ水溶液（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去した後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）−３，３−ジメチルブチルカルバメート（１．０５ｇ，定量的）を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４３７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジメチル１−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルカルバモイル）−３，３−ジメチルブチルカルバメート（１．０５ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒｅｄ−Ａｌ（トルエン中６５ｗｔ％，３．７３ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温にゆっくり温め、一晩攪拌した。反応系を氷水でクエンチし、セライトでろ過し、溶剤を除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジメチル１−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメート（０．７９ｇ，７９％）を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２４５（Ｍ＋Ｈ＋）
ステップ３．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルアミノ４，４−ジメチルペンチルメチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４，４−ジメチル１−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメート（０．７９ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．３４ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）、次いでＴｅｏｃ−ＯＳｕ（０．８４ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で出発物質が消えるまで（〜１時間）攪拌した。アセトンを真空除去し、水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（４×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルアミノ４，４−ジメチルペンチルメチルカルバメート（０．７４ｇ，５９％）を透明油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
ステップ４．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−５，５−ジメチルヘキシル（メチル）カルバメート
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシルアミノ４，４−ジメチルペンチルメチルカルバメート（０．７４ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）のエーテル（７ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３７ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の１．５ｍＬエタノール（１．５ｍＬ）溶液を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸の移行を、エーテル（１ｍＬ）を用いて完了した。溶液をロータリーエバポレーター上に置き、エーテルを室温で減圧除去した。次いで、減圧を保ちながら、浴の温度を２０分で６０〜６５℃に上昇させ、その間ガス放出が見られた。（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル３−アミノ−５，５−ジメチルヘキシル（メチル）カルバメートのトルエンスルホン酸塩の固形残渣を、生成することなく、次のステップに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２８９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３９】
製造例Ｅ
ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）プロピルメチルカルバメート
【０４４０】
【化８８】
2009515893.tif 000151
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−エチルカルバメート
ＴＢＳＣｌ（１２．７ｇ，８５ｍｍｏｌのジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル（１７ｇ，５６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７．６８ｇ，１１３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で滴下した。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）エチルカルバメート（２１ｇ，９１％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ）  ３．７１（ｄ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０４４１】
ステップ２．（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−１−オール
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メトキシカルボニル）−２−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキシル）エチルカルバメート（２５ｇ，６０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１８ｇ，４８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパン−１−オール（２３ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨＺ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ）  ３．５０（ｍ，１  Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ  ）。
【０４４２】
ステップ３．（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン
（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−シクロヘキシル）プロパン−１−オール（２３ｇ，５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１５ｇ，１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１４．９ｇ，１３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を滴下した。室温にもどし、さらに１時間攪拌した後、ＴＬＣが出発物質を示さなくなった時、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン（３０ｇ）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０４４３】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
メチルアミンアルコール溶液（３００ｍＬ）中の粗（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−１−メタンスルホニルオキシプロパン（３０ｇ）溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空除去し、残渣を、シリカクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを固体（１５ｇ，６３％、２ステップで）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２  Ｈ），３．４９（ｍ，１  Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０４４４】
ステップ５．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１１２ｇ，２０９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５２．８ｇ，５２２ｍｍｏｌ）とのＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）混合溶液に、ベンジルクロロホルメート（３９ｇ，２３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液を、−２０℃で滴下した。さらに２時間攪拌した後、水（４００ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカクロマトグラフィーで精製し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（９０ｇ）を油状物として得た。これは、２つの異性体の混合物であった。異性体を分取ＨＰＬＣで分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨＺ）：δ＝０．０８（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｄ，９Ｈ），１．５９（ｍ，４Ｈ），２．９６（ｄ，３Ｈ），３．０５（ｄ，１Ｈ），３．１５（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，３Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４４５】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１８ｇ，３４ｍｍｏｌ）を、５０℃、６時間、４ＭのｎＢｕ４ＮＦ／ＴＨＦ（５０ｍＬ）で処理した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（９ｇ，６４％）を得、これをシリカクロマトグラフィーで精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｄ，９Ｈ），１．６５（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４４６】
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（３ｇ，７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ３（ＨＦ）３（４．７１ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）およびパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（５．２１ｍＬ，２９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＨＰＬＣが変換の完了を示すまで、５０℃、ＴＨＦ（７０ｍＬ，１ｍｍｏｌ／１０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１．１６ｇ，４０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４１（ｄ，９Ｈ），１．６８（ｍ，６Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４４７】
ステップ８．ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）プロピルメチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−３−（Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ，ｖ／ｖ２０％）溶液を室温で１時間攪拌し、さらにガス放出がないことが明らかになるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）プロピルメチルカルバメート（４００ｍｇ，収率：９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４４８】
製造例Ｆ
ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）プロピルメチルカルバメート
【０４４９】
【化８９】
2009515893.tif 000152
ステップ１．ベンジル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）プロピル−（メチル）カルバメート
ベンジル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−プロピル（メチル）カルバメート（１ｇ，２．３８ｍｍｏｌ）、塩基性Ｅｔ３Ｎ（５ｍＬ，２８ｍｍｏｌ）、フッ素源であるＮＥｔ３（ＨＦ）３（１．９ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）およびパーフルオロブタンスルホニルフルオリド（２．１ｍＬ，９．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、蓋をしたバイアルまたはフラスコ中で、ＬＣが完全な変換を示すまで５０℃のＴＨＦ（２４ｍＬ，１ｍｍｏｌ／１０ｍＬ）中で攪拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ベンジル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）プロピル−（メチル）カルバメート（２００ｍｇ，２０％）を白色固体として得た。
【０４５０】
ステップ２．（２−アミノ−３−（４−フルオロ−シクロヘキシル）−プロピル）−メチル−カルバミン酸ベンジルエステル
ベンジル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）−プロピル（メチル）カルバメート（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ，ｖ／ｖ２０％）溶液を、室温で１時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液水溶液を、ガスの放出が止まるまで加えることによってクエンチした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮し、ベンジル（Ｓ）−２−アミノ−３−（トランス−４−フルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート（１４０ｍｇ，収率：９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨＺ）：δ  １．４２（ｍ，４Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｄ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，５Ｈ）。
【０４５１】
製造例Ｇ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（３−ノルアダマンチル）プロピル（メチル）カルバメート
【０４５２】
【化９０】
2009515893.tif 000153
ステップ１ａ〜ｃ．３−（３−ノルアダマンチル）プロパン酸
２５０ｍＬフラスコに、３−ノルアダマンチルカルボキシアルデヒド（３．３ｇ，２２ｍｏｌ）、Ｐｈ３ＰＣＨＣＯ２Ｍｅ（９．２ｇ，２７．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を充填した。混合物を８時間加熱還流した。透明な溶液を周辺温度まで冷却し、蒸発させた。粘着性残渣を４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り、シリカゲルパッドでろ過した。パッドをさらに、４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、ろ液を蒸発させた。生成物を、ヘキサン中の０〜１７％ＥｔＯＡｃで溶出する、１２０ｇのシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって単離した。これにより、（Ｅ）−メチル３−（３−ノルアダマンチル）アクリレート（４．１３ｇ，０．２ｍｍｏｌ，９０％）を得た。
【０４５３】
５００ｍＬ耐圧びんに、（Ｅ）−メチル３−（３−ノルアダマンチル）アクリレート（７．８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．８ｇ）および（ＭｅＯＨ）１００ｍＬを充填した。該びんをパー水素化シェーカーに取り付け、Ｈ２で５０ｐｓｉに加圧した。充填／排気操作を３回繰り返し、装置を５０ｐｓｉＨ２で加圧し、３時間振盪した。この後、ｔｌｃ分析は、エノアートが残っていないことを示した。混合物をセライトパッドでろ過した。使用済み触媒をさらにメタノールで洗浄し、合わせたろ液を蒸発させ、３−（３−ノルアダマンチル）プロパン酸メチル（７．８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）を定量的収率で得た。
【０４５４】
３−（３−ノルアダマンチル）プロパン酸メチル（７．８ｇ，３７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。これに、１．０ＭのＬｉＯＨ水溶液（１４８ｍＬ）を加えた。２相反応混合物を、０℃で激しく攪拌した。３時間後、均質な溶液が生成し、ＬＣ−ＭＳ分析は、エステルが残っていないことを示した。溶液のｐＨを濃ＨＣｌの滴下により〜４に下げた。混合物を分液ロートに移し、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、３−（３−ノルアダマンチル）プロパン酸（７．１５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を粘着性固体として得た。
【０４５５】
ステップ２．（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（３−ノルアダマンチル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン
３−（３−ノルアダマンチル）プロパン酸（７．１５ｇ，３６．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、該溶液を０℃に冷却した。攪拌した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（４．２５ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ，１．０５当量）およびイソブチルクロロホルメート（４．５２ｍＬ，３８．７ｍｍｏｌ，１．０５当量）を加えた。白色沈殿物が急速に形成し、３−（ノルアダマンチル）プロパン酸（イソブチル炭酸）無水物を含む混合物を、０℃で０．５時間攪拌した。別の５００ｍＬの３首フラスコに、Ｓ−（−）−４−ベンジルオキサゾリジノン（８．５ｇ，４７．８ｍｍｏｌ，１．３５当量）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を充填した。混合物を−７８℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（１９．１ｍＬの２．５Ｍ溶液）を１０分間で加えた。これを−７８℃で０．５時間攪拌した。第一溶液を素早くセライトパッドでろ過し、得られた透明ろ液を、カニューレを介して、脱保護されたオキサゾリジノンの溶液中に移した。−７８℃で０．５時間攪拌した後、ＬＣ−ＭＳ分析は、混合無水物が消費されたことを示した。混合物を、飽和食塩水でクエンチし、室温に温めた。混合物を分液ロートに移した。有機層を分離し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２，ヘキサン中の０〜２７％ＥｔＯＡｃ）により、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（３−ノルアダマンチル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを得た。
【０４５６】
ステップ３ａ〜ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−ノルアダマンチル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
ＬＤＡの溶液を、オーブンで乾燥した５０ｍＬフラスコに乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびジイソプロピルアミン（１５２ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を充填することにより、生成した。混合物を−０℃に冷却し、ｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ，０．６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）を５分かけて滴下した。混合物を、０．５時間攪拌し、−７８℃に冷却した。（Ｓ）−４−ベンジル−３−（３−（３−ノルアダマンチル）プロパノイル）オキサゾリジン−２−オン（３３５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、カニューレを介してＬＤＡの溶液に加えた。混合物を０．５時間攪拌した。別のフラスコに、ｔＢｕＣＯ２Ｎ＝ＮＣＯ２ｔＢｕ（３４５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＴＨＦ（９ｍＬ）を充填し、−７８℃に冷却した。この溶液を、カニューレを用いてエノラート溶液中に移した。得られた混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。Ｔｌｃ分析は、出発物質が消費されたことを示した。混合物をＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）でクエンチし、室温に温めた。溶液を分液ロートに移し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。生成物を、ヘキサン中の０〜３７％ＥｔＯＡｃで溶出させる、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−ノルアダマンチル）−１−オキソプロパン２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（４７７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ，８２％）を得た。
【０４５７】
Ｂｏｃ保護ヒドラジンを、３：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の生成物だけが存在することを示した。混合物を蒸発させ、（Ｓ）−４−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（３−ノルアダマンチル）−２−ヒドラジニルプロパノイル）オキサゾリジン−２−オンを、そのＴＦＡ塩として得た。これは、直接次のステップに使用した。
【０４５８】
ヒドラジンＴＦＡ塩を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、パー水素化シェーカーに移した。ＰｔＯ２（５６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．３当量）を加え、容器をＨ２で６０ｐｓｉに加圧し、排気した。充填／排気操作を３回繰り返し、次いで装置を６０ｐｓｉＨ２で加圧し、４時間振盪した。その後、ヒドラジンはＬＣ／ＭＳで観察されなかった。混合物をろ過し、蒸発させ、粗（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチルプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを得た。これを、精製することなく使用した。
【０４５９】
前のステップからの粗（Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチルプロパノイル）−４−ベンジルオキサゾリジン−２−オンを、１：１アセトニトリル／１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ（３２７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．８当量）を加え、混合物を４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、遊離アミンが消費されたことを示した。アセトニトリルを真空除去し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−ノルアダマンチル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（１４８ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を得た。
【０４６０】
ステップ４ａ〜ｅ．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（３−ノルアダマンチル）プロピル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−（３−ノルアダマンチル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（２．０ｇ，４．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、該溶液を０℃に冷却した。メタノール（２５０μＬ）、次いでＬｉＢＨ４の溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ，８．６ｍＬ，４．０当量）を加えた。ＬＣ−ＭＳ分析で出発物質が消費されたことを示すまで、混合物を０℃で攪拌した。過剰のＬｉＢＨ４を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、内容物を分液ロートへ移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。保護残渣を、ヘキサン中の０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ノルアダマンチル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．２４ｇ，＞９８％）を得た。
【０４６１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ノルアダマンチル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（７５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１０１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，４．０当量）、次いで塩化メタンスルホニル（５８ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。出発物質がＬＣ．ＭＳ分析によって消費されるまで混合物を攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、内容物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ノルアダマンチル）メタンスルホネートを得た。これを次のステップに直接使用した。
【０４６２】
粗メシレートを、エタノール（２０ｍＬ）中の３３重量％メチルアミンに溶解した。混合物を一晩加熱還流した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取った。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄し、蒸発させ、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ノルアダマンチル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、次のステップに直接使用した。
【０４６３】
粗アミンを１：１アセトニトリル／１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に溶解した。ＴｅｏｃＯＳｕ（９７ｍｇ，０．３７５ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、混合物を４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳが、遊離のアミンが消費されたことを示した。アセトニトリルを真空除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物を、０〜２７％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで単離した。（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ノルアダマンチル）プロピル（メチル）カルバメート（３６ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，ステップ４ｂ〜ｄの収率：３２％）を単離した。
【０４６４】
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（３−ノルアダマンチル）プロピル（メチル）カルバメート（３６ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。トルエンスルホン酸水和物（１６ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、溶剤を真空下、６５℃で除去し、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（３−ノルアダマンチル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。この物質を精製することなく使用した。
【０４６５】
製造例Ｈ
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピルカルバメート
【０４６６】
【化９１】
2009515893.tif 000154
ステップ１．２−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（７．９１ｇ，６８．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１４ｍＬ，１０２ｍｍｏｌ）、および触媒のＤＭＡＰのＣＨ２Ｃｌ２溶液を、４−ブロモベンゼンスルホニルクロライド（１４．３ｇ，７４．９ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応系を水でクエンチした。有機層を１ＭのＨＣｌおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上のクロマトグラフィーによって精製し、（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−ブロモベンゼンスルホネートを油状物（１６ｇ）として得た。
【０４６７】
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル４−ブロモベンゼンスルホネート（１６ｇ，４８ｍｍｏｌ）のアセトン（２５０ｍＬ）溶液を、ヨウ化ナトリウム（７３ｇ，４８ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を４０℃で２４時間加熱した。反応系を室温に冷却し、アセトンを減圧除去した。残渣をヘキサンおよび水中に溶解した。水層をヘキサンで３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのプラグを通し、ヘキサンで数回溶出した。溶剤を除去した後、２−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを油状物（１０ｇ）として単離した。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７７．２，６８．８，３１．７，２５．６，２３．２，１０．０．
ステップ２．（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパノエート
（Ｒ）−２，５−ジヒドロ−３，６−ジメトキシ２−イソプロピルピラジンのＴＨＦ溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（１６ｍＬ，ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した．混合物を１時間攪拌し、２−（ヨードメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランのＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を加えた。反応フラスコを、−２０℃の冷凍庫に移し、７２時間攪拌した。反応系を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水溶液をエーテルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上のクロマトグラフィーで精製した。生成物をアセトニトリル（５０ｍＬ）および２ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。溶剤を蒸発させ、粗物質を水（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）に再度溶解した。溶液を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２３ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、ついでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２２．６ｇ，１０４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を温め、数時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上のクロマトグラフィーによって精製し、（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパノエート（６．６１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｎａ）
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（２Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパノエート（３．８８ｇ，１３．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解した。脱保護が完了した後、溶剤を蒸発させた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中性とした。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶剤を除去した後、粗（２Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパノエートを、さらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ１８８（Ｍ＋１）
−７８℃で、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（２Ｓ）−メチル２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパノエート（１．８４ｇ，７．７４  ｍｍｏｌ）を、温度を−６５℃に保つ速度で、リチウムアルミニウム水和物ハイドライド（８ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）で処理した。反応系を室温に温めた。完了した時、反応系を０℃に冷却し、温度が２℃を超える温度に上がらないようにして、水の滴下によってクエンチし、次いで、スラリーをさらに１時間攪拌した。乳液を１ＭのＮａＯＨ水溶液で３０分攪拌することによって分散し、室温に温めた。セライトを加え、攪拌した。スラリーをセライトでろ過し、ジエチルエーテルで数回洗浄した。ろ液を濃縮し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オールを油状物として得、これをさらに精製することなく使用した。（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−１−オールのＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。炭酸カリウム（３．２ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．２ｇ，１０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応系を室温に温め、２時間攪拌した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶剤を除去した後、粗物質をシリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上のクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１．４１ｇ）を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ２８２（Ｍ＋Ｎａ）
ステップ４．２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピルカルバメート
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１．４１ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ，１６．３ｍｍｏｌ）、次いで塩化メタンスルホニル（１．１ｍＬ，１３．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を１時間攪拌し、水でクエンチした。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶剤を除去した後、粗物質を、シリカゲル（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）上のクロマトグラフィーを使用して精製し、（２Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピルメタンスルホネート（０．９０ｇ）を固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｎａ）
メシレート（０．９０ｇ，２．６６ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．８９ｇ，１３．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物を６０℃で４時間加熱した。反応系を氷水（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶剤を減圧除去し、生成物をさらに精製することなく使用した。−７８℃で、アジ化物（〜２．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液をＬｉＡｌＨ４（３．１ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）で処置した。反応系を数時間かけて０℃に温めた。反応系を、０℃で飽和食塩水の添加によりクエンチした。セライトを乳化液に加え、セライト床を通すろ過の前に、数時間攪拌した。溶剤を蒸発させることによって、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ２５９（Ｍ＋１）
アミンの溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解した。溶液をＫ２ＣＯ３（２．２０ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および１−［２−トリメチルシリル］］］］］］エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（１．２４ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）で処理した。反応系を１時間攪拌した。層を分離し、有機層を水洗した。溶剤を除去した後、粗物質をジエチルエーテル（２ｍＬ）およびエタノール（３０ｍＬ）に再び溶解した。溶液をｐ−トルエンスルホン酸（０．５３ｇ，２．７１ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃の水浴を備えるロータリーエバポレータ上に置いた。溶剤を除去した。Ｂｏｃ基が完全に除去されるまで、上記のように、追加の溶剤を加え、除去した。粗物質をＣＨ２Ｃｌ２に再び溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）上のクロマトグラフィーで精製し、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピルカルバメート（０．６２ｇ）を油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋１）
以下の化合物は、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。：
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピルカルバメート、第一ステップにおいて、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを使用。
【０４６８】
製造例Ｉ
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート
【０４６９】
【化９２】
2009515893.tif 000155
ステップ１．カリウムフタルイミド
還流冷却器を備えた３口丸底フラスコに、フタルイミド（８０ｇ，０．５４ｍｏｌ）および無水エタノール（１６００ｍＬ）を充填した。約１５分またはフタルイミドがこれ以上溶解しなくなるまで、混合物を穏やかに沸騰させた。熱溶液の固形分を特別に調製した３０．５ｇ（０．５４ｍｏｌ）の水酸化カリウムの溶液にデカントし、カリウムフタルイミドの沈殿物が直ちに分離した。混合物を攪拌し、室温で急激に冷却し、沈殿物を吸引ろ過した。アルコール母液に第二部分のフタルイミド（８０ｇ）を加え、全過程を繰り返した。２つの結晶生成物を合わせ、アセトン（２００ｍＬ）で洗浄し、変化していないフタルイミドを除去した。空気乾燥し、カリウムフタルイミドを得た（１７０ｇ，９２％）。
【０４７０】
ステップ２．２−（２，２−ジエトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン
効率的な攪拌器および還流冷却器を備えた３口丸底フラスコに、カリウムフタルイミド（１５０ｇ，０．８１ｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（１９６ｇ，１．０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５００ｍＬ）を充填した。攪拌を開始し、混合物を約３〜４時間、１５０℃を保つ油浴中で加熱した。溶剤ＤＭＦを減圧除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーで生成し、純粋な２−（２，２−ジエトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１８５ｇ，収率：８７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：１．１６（ｔ，６Ｈ），３．４８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８９（ｄ，２Ｈ），４．８９（ｔ，１Ｈ），７．６８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８５−７．９６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２６４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
ステップ３．２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド
２−（２，２−ジエトキシエチル）イソインドリン−１，３−ジオン（４０．００ｇ，０．１５ｍｏｌ）を、８５％のギ酸（１５０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間攪拌した。ｔｌｃ分析が、アルデヒド（２，４−ＤＮＰ染色剤を視覚化のために使用）に完全に変換したことを示した後、溶剤を除去し、残留固形物を１５０ｍｍｔｏｒｒ真空で乾燥し、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド（２７ｇ，９５％）を得た。
【０４７２】
ステップ４．（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパナール
２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアルデヒド（２．０４ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、最少量の無水Ｎ−メチルピロリジノン（５．０ｍＬ）に溶解した。完全に溶解させるため、加熱が必要であった。溶液を室温に冷却し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（５．６０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、固形Ｌ−プロリン（０．４０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応系を０℃で１時間攪拌し、橙黄色混合物を冷蔵庫（６℃）に３６時間保存した。粗反応系を５：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に取った。層を分離し、水相混合物を５：１Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（５×１０ｍＬ）および飽和食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、ストリップし、粗（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパナール（４．５５ｇ）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０４７３】
ステップ５．２−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン
粗（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロパナール（３．２２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ，理論収率に従って計算）を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却した。酢酸（５．５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）、メチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３％，５．０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（８．８０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を順番にそれぞれ一度に加えた。氷浴をはずし、混合物を室温で２時間攪拌した。溶剤をストリップし、粗２−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（６．４５ｇ）を次のステップで直接使用した。
【０４７４】
ステップ６．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート
粗２−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．３８ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ，１００ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）溶液、次いでＢｏｃ２Ｏ（１０．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。２相系を、室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥いｓ、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（１．０２ｇ，２２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：７．７０−７．９５（ｍ，４Ｈ），４．０５−４．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８６（ｓ，３Ｈ），１．１０−１．８０（ｍ，１１Ｈ），１．００−１．１０（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：４１７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７５】
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−３−シクロヘキシル−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（５００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を最小容積のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（ＥｔＯＨ中８５％，０．３５ｍＬ，６．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５５℃で４５分加熱し、次いで反応温度を２時間で還流温度に上げた。白色固形物が形成された。反応系を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、反応系をろ過した。ろ液をストリップし、残渣をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中で１時間攪拌し、ろ過した。ろ液をストリップし、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（３００ｍｇ，収率：８７％）を得た。これは次のステップで直接使用できるくらい純粋であった。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：２８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート
粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−ヒドロキシプロピル（メチル）カルバメート（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液に、ピリジン（８４６μＬ，１０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＭＳＣｌ（６６３μＬ，５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、２０分保ち、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ，収率：９３．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：０．１３（ｓ，９Ｈ），０．８０−１．４０（ｍ，６Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．５０−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：３５９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
製造例Ｊ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
【０４７８】
【化９３】
2009515893.tif 000156
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
２５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．０ｇ，２５．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５０ｍＬ）を充填した。該溶液を０℃に冷却し、１，５−ビス（ブロモマグネシオ）ペンタン（ＴＨＦ中０．５Ｍ，６４ｍＬ，３２．６ｍｍｏｌ，１．２５当量）を、シリンジポンプを用いて３０分間で加えた。３時間後、ＬＣ−ＭＳ分析は、出発エステルが消費されたことを示し、所望の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートおよび（４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４（２−ヒドロキシヘプチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジノン−３−カルボキシレートの約４：１混合物が形成されたことを示した。過剰のグリニヤール試薬を水でクエンチし、層を分離した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０４７９】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．７０ｇ，８．６３ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（２．７８ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，２．０当量）をシリンジを介して加え、室温に温めながら、溶液を一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発アルコールが消費されたことを示した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物を１時間攪拌した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。得られた溶液を、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）で処理し、３時間攪拌した。この後、フッ素化で生じたオレフィン副生物が消費された。過剰のｍ−ＣＰＢＡを１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７２５ｍｇ）を得た。
【０４８０】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−フルオロシクロヘキシル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．１ｇ，３．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）を、メタノール（３０ｍＬ）中に溶解した。この混合物に、カンフォースルホン酸（２０２ｍｇ，０．８７５ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、該溶液を、室温で３時間攪拌した。この後、出発物質が消費された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、メタノールを真空除去した。水性残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中、０〜４７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（２７５ｍｇ）を得た。
【０４８１】
ステップ４．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（２７５ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を０℃に冷却した。この溶液に、塩化メタンスルホニル（２３０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（３０４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。混合物を０℃で０．５時間攪拌した。この後、ＬＣ／ＭＳ出発物質が消費されたことを示した。混合物を分液ロートに移し、１．０ＭのＨＣｌ水溶液を加えた。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネートを、次のステップで直接使用した。
【０４８２】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネートおよび（ｎ−Ｂｕ）４Ｎ＋Ｉ−（２４９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の３３％メチルアミンに溶解した。混合物を、５０℃に１７時間加熱した。溶液を室温に冷却し、揮発物質を真空除去した。残渣をエーテルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを得た。
【０４８３】
ステップ６．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−フルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートおよびＴｅｏｃＯＳｕ（１３７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、１：１のＣＨ３ＣＮ／１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、２０ｍＬ）に溶解した。混合物を２時間攪拌した。この後、遊離アミンの全てが消費された。ＣＨ３ＣＮを真空除去し、水性残渣をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ヘキサン中、０〜２７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（１−フルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート（７０ｍｇ）を得た。
【０４８４】
製造例Ｋ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
【０４８５】
【化９４】
2009515893.tif 000157
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバメート（４．６１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍＬ）および１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の攪拌した混合物に、固形Ｂｏｃ２Ｏ（３．５０ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した。ジオキサンをロータリーエバポレータで除去し、水性残渣をエーテル（１７５ｍＬ）で抽出した。エーテル層を、５％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル−アミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（６．５５ｇ，定量）を黄色油状物として得た。
【０４８６】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（６．５５ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）攪拌溶液に、Ｅｔ４ＮＦ（７．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で一晩、および６０℃で７時間攪拌した。混合物を濃縮し、油状残渣をＥｔＯＡｃ（１７５ｍＬ）中に取った。混合物を、水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（３．３９ｇ，８０％）をシロップとして得た。
【０４８７】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（０．６５ｇ，２．５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）攪拌溶液に、粉末状ＮａＨＣＯ３（０．４３ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）、次いでｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（０．５１ｇ，５．０８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液を１０分間で滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、セライトパッドでろ過し濃縮し、白色固体を得た。この物質を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで徐々に溶出する、４０ｇのシリカカートリッジ上のクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｐ−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン−２−イルカルバメート（０．６７ｇ，６７％）を、オフホワイト固体として得た。
【０４８８】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロパン−２−イルカルバメート、ステップ１で、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）プロピルカルバメートを使用。
【０４８９】
製造例Ｌ
４−ニトロフェニル（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート）メチルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート
【０４９０】
【化９５】
2009515893.tif 000158
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルエチルアミン（８２０ｍｇ，６．３４ｍｍｏｌ，２．０当量）、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルメチルカルバメート（９９６ｍｇ，３．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を充填した。得られた溶液を０℃に冷却し、４−ニトロフェニルクロロホルメート（７３３ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ，１．１５当量）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液を、内部温度が５℃を超える温度に上がらないような速度で加えた。１時間後、アリコートをＬＣ−ＭＳで試験すると、未反応の出発物質がないことを示した。反応系を水でクエンチし、層を分離した。有機層を、５％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）、０．２５ＭのＨＣｌ水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。過剰の４−ニトロフェニル−クロロホルメートを、ＣＨ２Ｃｌ２中、０〜１０％メタノールで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって除去した。これにより、４−ニトロフェニル（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート）−メチルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（９９０ｍｇ，６５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋Ｎａ＋）。
【０４９１】
製造例Ｍ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（エチル）−カルバメート
【０４９２】
【化９６】
2009515893.tif 000159
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（１．１７ｇ，４．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．４ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＥｔＯＨ（６．５ｍＬ，１３ｍｍｏｌ）中の２．０ＭのＥｔＮＨ２溶液、次いで、ＨＢＴＵ（１．９６ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で３時間攪拌した。反応系を減圧下濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解した。次いで、混合物を、１ＭのＮａＯＨ（４回）、１ＭのＨＣｌ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。残渣を濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（４４４ｍｇ，３４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（エチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（エチルアミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（４４４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液に、０℃で、Ｒｅｄ−Ａｌ（６５％，１．３９ｇ，１．３６ｍＬ，４．４７ｍｍｏｌ）を２０分かけて加えた。添加後、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を２〜３時間攪拌し、セライトでろ過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を乾燥し、濃縮し、粗生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（エチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを得た（３３８ｍｇ，２ステップで、４５％）。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）
ステップ３．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（エチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（エチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（３３８ｍｇ）およびＴｅｏｃＯＳｕ（３８６ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＥＡ（０．６ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３０分攪拌し、蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製し、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロピル−（エチル）カルバメート（２８７ｍｇ，２ステップで４５％）を得た。
【０４９３】
ステップ４．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（エチル）カルバメート
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−シクロヘキシルプロピル（エチル）カルバメート（１１６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のＴＳＡ（５１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。溶剤を室温で除去し、真空下、３０分、６０℃に加熱し、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（エチル）カルバメートをＴｓＯ塩として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９４】
製造例Ｎ
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル（メチル）カルバメート
【０４９５】
【化９７】
2009515893.tif 000160
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロパン酸ＨＣｌ塩（５．００ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１５ｍＬ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．５１ｇ，２５．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、有機溶剤を減圧除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、１０％クエン酸および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（６．３０ｇ，９６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９６】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロパン酸（１２．１ｇ，４４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．６２ｇ，５７．８９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０ｍＬ，１４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．６２ｇ，４８．９８ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１８．５８ｇ，４８．９９ｍｍｏｌを加えた。懸濁液を、室温で２時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、アミド、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（１３．０４ｇ，９３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９７】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−オキソペンタン２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シクロヘキシル−１−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（５．２３ｇ，１６．６６ｍｍｏｌ）の無水トルエン（８０ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，１６．７ｍＬ，４９．９７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応系を０℃に温め、この温度で２時間攪拌した。反応系を０℃で、１ＭのＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−オキソペンタン２−イルカルバメートを得た。該生成物は、精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０４９８】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−オキソペンタン２−イルカルバメートのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（６０／１５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（６３０ｍｇ，１６．６６ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。２０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、反応系をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（４．７７ｇ，９６％，比は４０：６０）を白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４９９】
ステップ５．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシペンタン−２−イルカルバメート（１．０６７ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）、触媒量のＤＭＡＰおよびピリジン（０．６５１ｇ，８．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＴｓＣｌ（０．８５６ｇ，４．４９ｍｍｏｌ）を２分で加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔｏＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネートを白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５００】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（６４０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）の３３％ＭｅＮＨ２（ＥｔＯＨ中）（０．０２Ｍ）溶液を、加圧密封容器中、６０℃で１時間加熱した。溶剤を減圧除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０１】
ステップ７．（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）ペンタン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）ペンタン−２−イルカルバメートのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴｅｏｃＯＳｕ（３９８ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、次いでＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分攪拌し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより部分的に精製し、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）ペンタン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４６５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５０２】
ステップ８．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル（メチル）カルバメート
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）ペンタン−２−イルカルバメート（１３７ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＨに溶解した無水ＴＳＡ（２４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。溶剤を真空除去し、ホットバスを６０℃で３０分使用し、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル（メチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０３】
製造例Ｏ
２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イルカルバメート
【０５０４】
【化９８】
2009515893.tif 000161
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート
Ｓ−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−シクロヘキシルペンタン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５４４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液に、ＮａＮ３（２４１ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、８０℃で２時間加熱した。反応系を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート（第二画分）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アジド−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート（第一画分）（４０：６０の比、ＬＣ−ＭＳによる）を得た。続けて、混合画分をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、純粋なｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメートを単離した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アジド−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート（６４ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃのメタノール（２０ｍＬ）溶液を、４０ｐｓｉで１時間水素化した。触媒をろ取し、ろ液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメート（５５ｍｇ，９３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
ステップ３〜４．２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イルカルバメート
製造例Ｎ、ステップ７−８に類似の手順に倣い、ステップ７においてｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，３Ｒ）−３−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−２−イルカルバメートを使用して、２−（トリメチルシリル）エチル（２Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−１−シクロヘキシルペンタン−３−イルカルバメートを生成した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
製造例Ｐ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルカルバメート
【０５０８】
【化９９】
2009515893.tif 000162
ステップ１．（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸
（Ｓ）−２−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１．９５ｇ，６．９８ｍｍｏｌ）を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、ＰｔＯ２（２００ｍｇ）で触媒して、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（３０／３０ｍＬ）中で一晩水素化した。触媒をろ取し、濃縮し、（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸を定量収率で得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸を、１ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、攪拌したこの溶液にＢｏｃ２Ｏ（１．６０ｇ，７．３３ｍｍｏｌ）を加え、２時間後、別の分のＢｏｃ２Ｏ（３．２０ｇ，１４．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をさらに１２時間攪拌し、ヘキサンで抽出し、過剰のＢｏｃ２Ｏを得、分離した水相をクエン酸で酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相ｓ  飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン酸（１．９９ｇ，１００％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ１８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチル−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチル−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（０．８１４ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．２ｍＬ，８．５５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の０．８ＭのＮＨ３溶液、次いでＨＢＴＵ（１．２９７ｇ，３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４８時間攪拌した。減圧下濃縮し、ほとんどのＤＭＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨ（３回）、１ＭのＨＣｌ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチル−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（８１１ｍｇ，１００％）を得た。生成物を、精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチル−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチル−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（８１１ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｒｅｄ−Ａｌ（６５％、２．６６ｇ，２．６ｍＬ，８．５５ｍｍｏｌ）を２０分以内に加えた。添加後、反応系を室温で一晩攪拌した。反応系を０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を、２〜３時間攪拌し、セライトでろ過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を乾燥し、濃縮し、粗生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘキシル−３−（エチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（８６０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２７１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１２】
ステップ５、６．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルカルバメート
製造例Ｍ、ステップ３、４に類似の手順を使用し、ステップ３で（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−シクロヘキシル−３−（エチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを使用して、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘキシル−２−メチルプロピルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
製造例Ｑ
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アジリジン−１−カルボキシレート
【０５１４】
【化１００】
2009515893.tif 000163
ステップ１．（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩
（Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシプロパン酸（１０５ｇ，１ｍｏｌ）のメタノール（１２００ｍＬ）溶液に、チオニルクロライド（８７．６ｍＬ，１４２．８ｇ，１．２ｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、反応混合物を１２時間還流加熱した。揮発物を蒸発させ、（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（１５５ｇ，収率：１００％）を固体として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）。
【０５１５】
ステップ２．（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート
（Ｒ）−メチル２−アミノ−３−ヒドロキシプロパノエート塩酸塩（１５５ｇ，１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２００ｍＬ）懸濁液を攪拌し、これにＤＩＥＡ（１９４ｇ，１．５ｍｏｌ）を加えた。Ｂｏｃ２Ｏ（２１８ｇ，１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍＬ）溶液を、前記混合物に滴下し、反応混合物を一晩攪拌した。溶液を１ＮのＨＣｌ水溶液（６００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。次いで、該溶液を乾燥し、ろ過し、蒸発させ、（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２４５ｇ，収率：９６％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝１８，３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
【０５１６】
ステップ３．（Ｒ）−メチル２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン６−カルボキシレート
（Ｒ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシプロパノエート（２７．５ｇ，０．１２６ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、イミダゾール（２５．７ｇ，０．３７８ｍｏｌ）、次いでＴＢＳＣｌ（２０．９ｇ，０．１３９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間攪拌した。溶剤を真空除去し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を乾燥し、ろ過し、溶剤を真空除去し、（Ｒ）−メチル２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン６−カルボキシレート（４０ｇ，収率：９５％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．３４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）。
【０５１７】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−メチル２，２，３，３，１０，１０−ヘキサメチル８−オキソ−４，９−ジオキサ−７−アザ−３−シラウンデカン６−カルボキシレート（４０ｇ，０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（３８ｇ，１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、溶剤を真空除去した。残渣を、水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、アルコール、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（３６ｇ，収率：９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０５１８】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
９：１のＴＨＦ／ＣＨ３ＣＮ（６００ｍＬ）に溶解したＰｈ３Ｐ（１９．６５ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１４．７ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）を１５分間、滴下した。３０分間攪拌した後、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１５．２５ｇ，５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を１５分、滴下した。反応混合物を室温まで温め、２４時間攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、揮発分を蒸発させた後、残渣をさらに水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、次いで、シリカクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを油状物（７．８ｇ，収率：５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），  ３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ  １Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ  １Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０５１９】
製造例Ｒ
（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−シクロペンチルプロピル（メチル）カルバメート
【０５２０】
【化１０１】
2009515893.tif 000164
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロペンチルプロパン−２−イルカルバメート
１００ｍＬの３口丸底フラスコに、Ｍｇ粉末（７２０ｍｇ，３０ｍｍｏｌ）を充填し、ヒートガンでフラスコを加熱しながら、シクロペンチルブロマイド（３．７３ｇ，２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を滴下した。２時間攪拌下後、ほとんどのＭｇが消費された。シクロペンチルマグネシウムブロマイドを、−７８℃で、ＣｕＢｒ−ＳＭｅ２（３０７．５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）懸濁液に加え、該カプレートを３０分攪拌し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（２．８７ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）溶液を加えた。２時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２×２０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶剤を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロペンチルプロパン−２−イルカルバメートを油状物（２．９ｇ，収率：８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５８（ｍ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０４（ｓ，６Ｈ）。
【０５２１】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−シクロペンチルプロパン−２−イルカルバメート（２．９ｇ，８．１ｍｍｏｌ）を、０℃で１時間、１ＭのＢｕ４ＮＦ／ＴＨＦ（２４．３ｍＬ）で処理した。反応系を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、精製することなく、使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
ステップ３．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンチルプロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートのＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．２ｍＬ，２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）のＭｓＣｌ（１．１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）を滴下した。さらに２時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンチルプロピルメタンスルホネートを得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．５９（ｂｒｓ，１  Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０，４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
メチルアミンアルコール溶液（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロペンチルプロピルメタンスルホネートの溶液を一晩還流加熱した。溶剤を真空除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを固体（９００ｍｇ，収率：３ステップで４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２４】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートとＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）との混合物に、０℃で、ＣｂｚＣｌ（７２０ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下した。さらに２時間攪拌した後、水（３０ｍＬ）を加え、反応系をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、次いでシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメートを油状物（５５０ｍｇ，収率：４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３３（ｍ，５Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３  Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
ステップ６．（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−シクロペンチルプロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５５０ｍｇ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ，２０％ｖ／ｖ）溶液を、５℃で２時間攪拌した。反応系を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性とし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−シクロペンチルプロピル（メチル）カルバメート（４２０ｍｇ）を得た。これを精製することなく使用した。
【０５２６】
製造例Ｓ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘプチルプロピル（メチル）カルバメート
ステップ１〜４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘプチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
製造例Ｒ、ステップ１〜４に類似する手順に倣い、ステップ１でシクロペンチルマグネシウムブロマイドを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘプチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）
ステップ５〜６．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘプチルプロピル（メチル）カルバメート
製造例Ｍ、ステップ３、４に記載された手順に類似する手順を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロヘプチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートから（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロヘプチルプロピル（メチル）カルバメートを生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｔ，２Ｈ），１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｍ，５Ｈ），１．６２（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
以下の化合物は、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。
１）（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−５，５−ジメチルヘキシル（メチル）カルバメート、ステップ１においてネオペンチルマグネシウムクロライドを使用
２）（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−４，４−ジメチルヘキシル（メチル）カルバメート、ステップ１において、（２，２−ジメチルブチル）マグネシウムブロマイドを使用
３）（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−シクロペンチルプロピル（メチル）カルバメート、ステップ１においてシクロペンチルマグネシウムブロマイドを使用。
【０５２８】
製造例Ｔ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル  ２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５２９】
【化１０２】
2009515893.tif 000165
ステップ１．（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
２５０ｍＬパーシェーカー容器に、１．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−アミノ−３−ｐ−トリルプロパン酸、６３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ，５モル％）のＰｔＯ２、および１０ｍＬの１：１ＴＦＡ：水を充填した。容器をパー水素化シェーカー上に置き、５０ｐｓｉに加圧し、２ｄ振盪した。混合物のＬＣ／ＭＳによる分析は、シス：トランス異性体の約１：１混合物であることを示した。内容物をセライトパッドでろ過し、使用された触媒を追加の水で洗浄した。透明なろ液を蒸発させ、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸の粗ＴＦＡ塩を得た。これを直接次のステップで使用した。
【０５３０】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸の粗ＴＦＡ塩を、２０ｍＬのジオキサンおよび３０ｍＬの０．６７ＭのＮａＯＨに溶解した。溶液のｐＨを、固形ＫＯＨの添加により＞１４に上げ、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．０３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。さらに６００ｍｇのジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加え、混合物を一晩攪拌した。この後、全遊離アミンは消費された。混合物を０℃に冷却し、溶液のｐＨを、飽和クエン酸の添加により＜４に下げた。溶剤を、ロータリーエバポレータを使用して除去し、生成物を５×２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸を粘着性固形物として得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０５３１】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン酸（２．０８０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＥＤＣ（３．３０８ｇ，２．３７当量）、ＨＯＢＴ（１．７５２ｇ，１．７８当量）、ＤＩＥＡ（７．６ｍＬ，６当量）およびＥｔＯＨ（２．７７１ｇ，４当量）中の３３重量％メチルアミンの混合物を、室温で２１時間攪拌し、溶剤を真空除去し、２００ｍＬの１ＮのＨＣｌを加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶剤を真空除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、１．０１６７ｇ（４７％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｎａ）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１−４．０７（ｍ，１Ｈ），２．８０，２．７９（ｄ，Ｊ  ＝  ４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８５−１．２０（ｍ，２１Ｈ），０．８８，０．８５（ｄ，Ｊ  ＝  ６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５３２】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）−１−オキソプロパン２−イルカルバメート（１．００７５ｇ，３．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に７ｍＬ（７ｍｍｏｌ，２．１当量）の１．０ＭのＬｉＡｌＨ４を、ＴＨＦ中、０℃でＮ２下加えた。混合物を室温で１９時間攪拌し、次いで硫酸ナトリウム・１０水和物（６．４５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を注意深く加え、過剰のＬｉＡｌＨ４をクエンチした。混合物をろ過し、固形物をエーテルで洗浄した。溶剤を真空除去した後、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート（１．０４ｇ）を、精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
ステップ５、６．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）−プロピルメチルカルバメート
製造例Ｍ、ステップ３、４に記載された手順に類似の手順を使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（メチルアミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメートから、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルシクロヘキシル）−プロピルメチルカルバメートを生成した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋１）。
【０５３４】
製造例Ｕ
２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５３５】
【化１０３】
2009515893.tif 000166
ステップ１．１−ブロモ−１−メチルシクロヘキサン
１６．７３ｇの１−メチルシクロヘキサノールと５０ｍＬの４８重量％臭化水素酸との混合物を水中で３時間室温で攪拌した。反応混合物をヘキサンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を、減圧下で蒸発させ、２４．３６５ｇ（９４％）の１−ブロモ−１−メチルシクロヘキサンを得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ７１．７８，４３．０１，３５．２８，２５．１８，２３．４８。
【０５３６】
ステップ２．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート
１−ブロモ−１−メチルシクロヘキサン（７．２００ｇ，３．０当量）、水素化トリブチルスズ（８ｍＬ，２．２当量）、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート（３．１２０ｇ，１３．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（０．３７０ｇ，０．１７当量）を、ベンゼン（３０ｍＬ）中、１００℃で６時間か夏した。反応混合物を減圧下蒸発させ、粗メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエートを、ステップ  精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３５６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３７】
ステップ３．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパノエート、１０．００ｇのＫＯＨ、１００ｍＬのＭｅＯＨおよび２０ｍＬの水の混合物を、室温で１７時間激しく攪拌した。メタノールを減圧下蒸発させた後、残渣を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で抽出した。水相を１００ｍＬの２ＮのＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。抽出物を減圧下で蒸発させ、１．５１５０ｇ（２ステップで３６％）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３８】
ステップ４．ベンジル１−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート
０．５１０ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン酸、５ｍＬのＴＨＦおよび１０ｍＬの１．０ＭのＢＨ３・ＴＨＦの混合物をＴＨＦ中、０℃で２時間攪拌した。混合物を室温で１６時間温めた。次いで、反応混合物を氷浴で冷却し、２０ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬのＨＯＡｃでクエンチした。溶剤を真空除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、０．３６５５ｇ（７５％）のベンジル１−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５３９】
ステップ５．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネート
０．３６０７ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）のベンジル１−ヒドロキシ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート、０．４ｍＬ（２．８７ｍｍｏｌ，２．４３当量）のトリエチルアミン、０．１ｍＬ（１．２９ｍｍｏｌ，１．０９当量）の塩化メタンスルホニルの混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を氷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空除去した後、粗２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネートを、精製することなく、次のステップで直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４０６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５４０】
ステップ６．ベンジル１−（メチルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート
１６ｍＬのＴＨＦ中の２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロピルメタンスルホネートと、ＥｔＯＨ中の１０ｍＬの３３重量％メチルアミンとの混合物を、７０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下蒸発した。粗ベンジル１−（メチルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメートを、精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４１】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート
先に記載したようにして得たベンジル１−（メチルアミノ）−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート、Ｋ２ＣＯ３（５．０６ｇ）、ＴｅｏｃＯＳｕ（０．８０ｇ，３．０８ｍｍｏｌ，２．６当量）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の混合物を、室温で３時間激しく攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を真空除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、０．２４７９ｇ（３ステップで４５％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４８５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５４２】
ステップ８．２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（１−エチルシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、０．２４７９ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）−３−（４−メチルシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート、０．２７８４の１０％Ｐｄ／Ｃ、および２０ｍＬのＭｅＯＨを充填した。反応混合物を、室温で、水素のバルーン下、５時間攪拌した。次いで、混合物を、フィルター剤、セライト（登録商標）５４５でろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。ろ液を減圧下蒸発し、０．１７９９ｇ（１００％）の２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（１−メチルシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４３】
製造例Ｖ
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（１−アダマンチル）プロピル（メチル）カルバメート
前記製造例Ｇ、ステップ２〜４に記載した手順に類似した手順を使用し、トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−プロパン酸から、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（１−アダマンチル）プロピル（メチル）カルバメートを生成した。
【０５４４】
製造例Ｗ
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５４５】
【化１０４】
2009515893.tif 000167
ステップ１．２−クロロ−１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボニトリル
１−メトキシ−１，４−ヘキサジエン（１５．０ｇ，０．１４ｍｏｌ）および２−クロロアクリロニトリル（１７．５ｇ，０．２０ｍｏｌ）のベンゼン溶液を、１５時間還流加熱した。溶剤を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボニトリル（１４．０ｇ，５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．４４−６．２３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ），２．６９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．２７−１．４１（ｍ，５Ｈ）。
【０５４６】
ステップ２．１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン
２−クロロ−１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−カルボニトリル（１４．０ｇ，７１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（３４．０ｇ，１４２ｍｍｏｌ）のエタノール（１７５ｍＬ）溶液を１４時間還流加熱した。溶液をＨ２Ｏに注ぎ入れ、エーテルで３回抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、残渣を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン（５．７ｇ，５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．２２（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．９２（ｍ，４Ｈ）。
【０５４７】
ステップ３．１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン
１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン−２−オン（１６．５ｇ，０．１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉ（３．３ｇ）を加えた。反応混合物を、４０℃で、４５ｐｓｉのＨ２雰囲気下、２〜３時間攪拌した（８．０ｇ，４０％）。得られた混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮し、１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（１５．０ｇ，９０％）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，２Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．９５（ｍ，８Ｈ）。
【０５４８】
ステップ４．１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン
水酸化カリウム（１７ｇ，２５０ｍｍｏｌ）および８５％ヒドラジン水和物（１１．５ｇ，１８６ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（２２０ｍＬ）溶液に、１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン−２−オン（１１．０ｇ，７１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間で１９５℃に加熱し、さらに１時間加熱した。次いで、フラスコを蒸留器に取り付け、約２０ｍＬ（２層）の液体を、１９５℃で、１時間の間集めた。続けて、水（２１５ｍＬ）を反応系に３時間滴下し、留出分の第二画分（約１８０ｍＬ）を得た。合わせた留出分をエーテル（３×８０ｍＬ）で抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、揮発分を除去し、１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン（４．５ｇ，４５％）を生成した。これを精製することなく、直接次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．１４（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．４７（ｍ，１Ｈ）。
【０５４９】
ステップ５．１−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン
１−メトキシビシクロ［２．２．２］オクタン（４．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）およびアセチルブロマイド（６．２ｇ，５０．４ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物に、０℃で、塩化第二スズを１０滴加えた。０．５時間攪拌した後、温度を２０〜２５℃に上げ、同じ温度攪拌を３時間続けた。０℃に冷却した後、水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０分攪拌した。次いで、混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、エーテル（１００ｍＬ×３）で抽出した。エーテル層を組み合わせ、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧除去し、１−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン（４．０ｇ，７５％）を生成した。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２３（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５２（ｍ，１Ｈ）。
【０５５０】
ステップ６．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパノエート
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）アクリレート（２．０５ｇ，０．００９５ｍｏｌ，１当量）、１−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン（１．８ｇ，０．００９５ｍｏｌ，１当量）およびＡＩＢＮ（０．３１２ｇ，０．００１９ｍｏｌ，０．２当量）を、ベンゼン（３０ｍＬ）に溶解し、還流加熱した。次いで、Ｂｕ３ＳｎＨ（５．５３ｇ，０．０１９ｍｏｌ，２当量）を加えた。得られた混合物を還流温度で１４時間攪拌した。溶剤を除去し、残渣を分取ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：９）で精製し、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパノエート（４８０ｍｇ，１５％）を泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），１．８−１．１（ｍ，１５Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０５５１】
ステップ７．ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロパノエート（７２０ｍｇ，２．０８７ｍｍｏｌ，１当量）を、１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。ＮａＢＨ４（６３１ｍｇ，１６．７ｍｍｏｌ，８当量）を少しずつ加えた。混合物を１．５時間攪拌した。飽和ＮａＨＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加え、ＮａＨＳＯ３で、混合物のｐＨを７〜８に調整した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×５）で抽出した。有機相を合わせ、蒸発させ、ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５２】
ステップ８．２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート
ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（６６８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１当量）、ＴＥＡ（６３８ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ，３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（２８９ｍｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．２当量）を０〜５℃で滴下した。得られた混合物を、２時間攪拌した。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×４）で抽出した。有機相を合わせ、蒸発させ、２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート（１．１ｇ，粗）を油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５５３】
ステップ９．ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート（８３０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中の１５ｍＬのＮＨ２Ｍｅに溶解し、３０〜４０℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１．０ｇ，粗）を油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５４】
ステップ１０．ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（６９５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ，１当量）およびＴＥＡ（６３６ｍｇ，６．３ｍｍｏｌ，３当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６８１ｍｇ，３．１５ｍｍｏｌ，１．５当量）を滴下した。得られた混合物を一晩攪拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に加えた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×４）で抽出し、有機相を合わせ、濃縮した。残渣を分取ｔｌｃ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：４）で精製し、ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（２５０ｍｇ，２８％）を白色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５２−１．１３（ｍ，１５Ｈ）。
【０５５５】
ステップ１１．ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
ベンジル１−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（２５０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（２０％，６０ｍｇ）の混合物を、１２Ｍｌの無水ＭｅＯＨ中で、２０ｐｓｉＨ２下２時間水素化した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１：２）は、反応の完了を示した。混合物を、ろ過し、蒸発させ、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート（１５０ｍｇ，８７％）を油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０５５６】
製造例Ｘ
（±）３−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレート
【０５５７】
【化１０５】
2009515893.tif 000168
ステップ１．ベンジル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（５．０ｇ，６０．１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．７７ｍＬ，２当量）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却し（氷−水浴）、次いで、ベンジルクロロホルメート（９．７ｍＬ，１．１当量）をゆっくり加えた。３０分後、反応混合物を室温にゆっくり温め、４時間攪拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）および飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、ベンジル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．９３ｇ，収率：７８％）が残った。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２１８（Ｍ＋１）。
【０５５８】
ステップ２．ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート
ベンジル５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（９．９３ｇ，４５．７６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。固形ｍ−クロロ過安息香酸（７７％，１５．３８ｇ，１．５当量）を加えた。１０分後、反応混合物をゆっくり室温に温めた。１時間後白色沈殿物が形成した。さらに１時間攪拌し、反応が完了した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＮａＯＨ水溶液（２×４０ｍＬ）、２５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×２０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（７．８７ｇ，収率：７４％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２３４（Ｍ＋１）。
【０５５９】
ステップ３．トランス−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシレート（６．７８ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．７８ｇ，２当量）および塩化アンモニウム（１．５６ｇ，１当量）をメタノール（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、メタノールを真空除去した。水性残渣をエーテル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル層を、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮により、位置異性体、トランス−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートの混合物（８．０７ｇ，定量的）を得た。これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋１）。
【０５６０】
ステップ４．トランス−ベンジル４−アジド−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アジド−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
トランス−ベンジル４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８．０７ｇ，２９．１ｍｍｏｌ）、およびピリジン（６ｍＬ，２．５５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。固形ｐ−ＴｓＣｌ（１１．１ｇ，２．１当量）を加えた。５分後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、一晩攪拌した。混合物をエーテル（３００ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（３×３５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲルカラム，ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、トランス−ベンジル４−アジド−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとトランス−ベンジル３−アジド−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとの混合物（１２．１８ｇ，９７％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋１）。
【０５６１】
ステップ５．トランス−ベンジル４−アミノ−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アミノ−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
０℃のＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（６４２ｍｇ，０．５当量）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２００ｍｇ，１．０５当量）を加えた。攪拌した黒色懸濁液に、トランス−ベンジル４−アジド−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとトランス−ベンジル３−アジド−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートとの混合物（２．２１ｇ，５．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液を加えた。追加のＮａＢＨ４（５７８ｍｇ，３当量）を１時間に渡り４回に分けて加えた。反応混合物を、セライトパッドでろ過し、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）で希釈し、水（１５ｍＬ）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮により、トランス−ベンジル４−アミノ−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アミノ−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３４ｇ，６４％）を得た。生成物を、精製することなく、次にステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋１）。
【０５６２】
ステップ６．（±）３−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレート
位置異性体、トランス−ベンジル４−アミノ−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよびトランス−ベンジル３−アミノ−４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２７４ｍｇ，０．６７８ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（１７７μＬ，１．５当量）とを、メタノール（８ｍＬ）に溶解し、これをＣＥＭマイクロ波反応器中で、８０℃に２０分で加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５０ｍｇ，１当量）を加え、混合物を室温で、一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲルカラム，ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃ勾配）で精製し、（±）３−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレート（２２７ｍｇ，定量的）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５６３】
以下の化合物は、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。：
１）３−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレート、ステップ１において２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを使用。
【０５６４】
製造例Ｙ
（±）−（３Ｓ，４Ｒ）−ベンジル３−アミノ−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５６５】
【化１０６】
2009515893.tif 000169
ステップ１．（±）−トランス−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−３−ベンジル７−ｔｅｒｔ−ブチル３，７−ジアザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３，７−ジカルボキシレート（６２ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ，０．２当量）および攪拌棒を、１００ｍＬフラスコに充填した。フラスコを排気し、Ｎ２ガス（３×）を充填しなおした。乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を加え、混合物を−４０℃に冷却した。ＴＨＦ中の（シクロブチルメチル）マグネシウムブロマイド（６２０μＬ，３当量，〜０．８９Ｍ）をゆっくり加えた。８分後、反応混合物を室温にゆっくり温めた。２０分後、反応混合物は黒色になった。さらに２時間攪拌し、反応を完了させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、水（１５ｍＬ）、飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮後、残渣をギルソンによって精製し、（±）−トランス−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ，収率：１９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４２５（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５６６】
ステップ２．（±）−トランス−ベンジル３−アミノ−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（±）−トランス−ベンジル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ））を、１：１の２ＮのＨＣｌ水溶液／アセトニトリル（８ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、５％ＮａＯＨ水溶液で約ｐＨ＝９の塩基性にした。アセトニトリルを真空除去した。水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濃縮により、（±）−トランス−ベンジル３−アミノ−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．９ｍｇ，収率：８５％）を得た。粗生成物を、精製することなく、次のステップで使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３０３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５６７】
以下の化合物は、先に記載した手順に類似した手順に倣って生成した。
１）（±）−トランス−ベンジル３−アミノ−４−イソブチルピロリジン−１−カルボキシレート、ステップ１において、（±）−３−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３，６−ジカルボキシレートおよびイソブチルマグネシウムブロマイドを使用。
【０５６８】
製造例Ｚ
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピル−（メチル）カルバメート
【０５６９】
【化１０７】
2009515893.tif 000170
ステップ１ａ〜ｅ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシラン
（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタノール（２．７３ｇ，２４．０ｍｍｏｌ，１．０当量））、ＮＥｔｉＰｒ２（６．８ｇ，４８．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＭＡＰ（２．９ｇ，２４ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、溶液を０℃に冷却した。
ピバロイルクロライド（５．８０ｇ，４８．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を分液ロートに移し、溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗エポキシエステルを、ヘキサン中０〜２７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４．１ｇ（収率：８６％）のエポキシエステルを得た。
【０５７０】
前記エポキシド（４．１ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＮＥｔ３（ＨＦ）３に溶解し、混合物を１７時間で１１７℃に加熱した。この後、混合物を周辺温度に冷却し、過剰のＨＦを１０％Ｋ２ＣＯ３の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗フルオロヒドリン（４．５３ｇ）を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０５７１】
粗フルオロヒドリン（４．５３ｇ，＞２０ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（６．２３ｇ，４２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびイミダゾール（５．７２ｇ，８４．０ｍｍｏｌ，４．０当量）を、１０ｍＬのＤＭＦに溶解した。混合物を周辺温度で１６時間攪拌した。この後、溶剤を真空除去した。残渣をＥｔ２Ｏと水との間で分配した。層を分離し、有機層を、０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。この溶液を０℃に冷却し、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，２１ｍＬ，１．０当量）を加えた。１時間後、過剰のＬｉＡｌＨ４を、飽和食塩水の滴下によってクエンチし、得られたスラリーを、約１０ｇのセライトを加えて分散した。混合物をセライトパッドでろ過し、蒸発させ、１．２０ｇ（５．２ｍｍｏｌ，収率：２５％）の所望のアルコールを得た。
【０５７２】
前記アルコール（１．１０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＰＰｈ３（１．４５ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）およびイミダゾール（１．０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ，３．３当量）をＴＨＦに溶解した。ヨウ素（１．４ｇ，５．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を２０分にわたり少しずつ加えた。溶剤を除去し、混合物を、Ｅｔ２Ｏで溶出するシリカのパッドを通してろ過した。ろ液を蒸発させ、該ヨウ化物を、ヘキサン中０〜７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、１．３１ｇ（収率：８３％）の（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシランを得た。
【０５７３】
ステップ２ａ〜ｃ．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエート
（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ２，５−ジヒドロピラジン（１３４ｇ，７．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）を９ｍＬのＴＨＦに溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（２．９ｍＬ，７．２４ｍｍｏｌ，１．５当量）の２．５Ｍ溶液を１５分で加え、得られた溶液を０．５時間攪拌した。（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシラン（１．７３ｇ，４．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで−２０℃に温め、その温度で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた混合物を１：１のＣＨ３ＣＮ：２．０ＭのＨＣｌ、６０ｍＬに溶解した。周辺温度で５時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、３０ｍＬのＣＨ３ＣＮに再溶解した。これに、３０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３、次いで３．３ｇ（１５ｍｍｏｌ，３．０当量）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを加え、混合物を１時間高速で攪拌した。その後、溶液を蒸発させた。黄色の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３、０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。所望の保護アミノ酸を、０〜４１％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１１１４ｍｇ（３．６３ｍｍｏｌ，収率：７５％）の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエートを得た。
【０５７４】
ステップ３．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｓ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエート（７９８ｍｇ，２．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｃ４Ｆ９ＳＯ２Ｆ（１４２５ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＮＥｔ３（ＨＦ）３（１１３８ｍｇ，７．１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＮＥｔ３（１４２７ｍｇ，１４．１ｍｍｏｌ，６．０当量）をＴＨＦに溶解し、混合物を周辺温度で１９時間攪拌した。過剰のＨＦを、１０％Ｋ２ＣＯ３の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層を０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該二フッ化物を、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、４２３ｍｇ（１．２４ｍｍｏｌ，収率：５３％）の純粋な（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエートを得た。
【０５７５】
ステップ４ａ〜ｆ．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピル（メチル）カルバメート
水酸化リチウム水和物（４８ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，３．０当量）を、１．０ｍＬの水に溶解した。これを、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエート（１１６ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ，１．０当量）の１０ｍＬのＴＨＦ溶液に加えた。該溶液を２時間攪拌した。混合物を、１０％クエン酸（〜２ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた酸を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ボラン（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３．０ｍＬ，８．０当量）を加えた。混合物を、０℃で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．２５ＭのＨＣｌを加えた。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドでろ過し、蒸発させた。これにより、８８ｍｇの所望のアミノアルコールを得た。
【０５７６】
アミノアルコール（８８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）、トシルクロリド（４２０ｍｇ，２．２１ｍｍｏｌ，７．９当量）およびＤＡＢＣＯ（５０ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ，１．６当量）をピリジンに溶解し、混合物を周辺温度で４８時間攪拌した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／０．５ＭのＨＣｌに取った。層を分離し、有機層を０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗トシラートを、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出させる、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られたトシラートを、次のステップに直接使用した。
【０５７７】
前記トシラートを２０ｍＬのＥｔＯＨ中の３３％ＮＨ２Ｍｅに溶解した。混合物を３時間で４５℃に加熱した。混合物を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏに溶解し、Ｋ２ＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗アミンを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０５７８】
前記アミンを、１０ｍＬの１：１アセトニトリル／１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液に溶解した。ＴｅｏｃＯＳｕ（６４ｍｇ，０．２７５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。アセトニトリルを真空除去し、生成物を２×２０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。生成物を、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。生成したアミン（３５ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，４ステップでの収率：２７％ステップ）が単離された。
【０５７９】
ステップ４においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメートを使用し、製造例Ｍ、ステップ４の手順に類似の手順に倣って、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｓ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエートを得た。
【０５８０】
製造例Ａ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５８１】
【化１０８】
2009515893.tif 000171
ステップ１〜５．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシラン
ステップ１において（１Ｓ，３ｓ，５Ｒ）−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルメタノールを使用して、製造例Ｚ、ステップ１〜５に類似する手順を使用して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシランを得た。
【０５８２】
ステップ６．（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロシクロペンチル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ２，５−ジヒドロピラジン
（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ２，５−ジヒドロピラジン（１．２ｇ，１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６，４．０８ｍＬ，１．５当量）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した後、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−２−フルオロ−４−（ヨードメチル）シクロペンチルオキシ）ジメチルシラン（１．５６ｇ，４．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を−７８℃でさらに２時間攪拌した。混合物を室温にゆっくり温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮の後、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサン中、０〜２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロシクロペンチル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ２，５−ジヒドロピラジン（１．８１ｇ，定量的収率）を透明な油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋１）。
【０５８３】
ステップ７．（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエート
（２Ｓ，５Ｒ）−２−（（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−フルオロシクロペンチル）メチル）−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（５００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を、１ＮのＨＣｌ溶液とアセトニトリル（５０ｍＬ）との１：１混合物に溶解した。該混合物を、室温で３時間攪拌し、次いで濃縮した。Ｋ２ＣＯ３（８４０ｍｇ，５当量）およびＣｂｚＯＳｕ（９０３ｍｇ，３当量）を残渣に加えた。混合物を、１：１水およびアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。アセトニトリルを減圧蒸留により除去した。水性残渣を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ＩＳＣＯ（４０ｇのカラム）で精製し、２７４ｍｇ（収率：６７％）の（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｎａ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ），４．３９−４．１９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９−１．３８（ｍ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１７５．９２。
【０５８４】
ステップ８．（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ＊，３Ｒ＊，４Ｒ＊）−３−フルオロ−４−ヒドロキシシクロペンチル）プロパノエート（１３５ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）溶液を、−７８℃に冷却し、次いで、ＤＡＳＴ（１００μＬ，２当量）をゆっくり加えた。１時間後、反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）を加え、反応系をクエンチした。混合物を分離した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製し、５５ｍｇ（収率：４１％）の（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３６４（Ｍ＋Ｎａ）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｍ，５Ｈ），５．３３（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｔｄ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３０−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，３Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１９９．８１。
【０５８５】
ステップ９．（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロパノエート（２１８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（６４０μＬ，２当量）中で２．０ＭのＬｉＢＨ４溶液をゆっくり加えた。２０分後、反応混合物を室温までゆっくり温めた。２時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、５％のＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）希釈した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮の後、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）中に再び溶解した。ＤＭＡＰ（４０ｍｇ，０．５当量）およびメチルスルホニルクロライド（１７４μＬ，１３．５当量）を順番に加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出し、５％ＨＣｌ（２×１２ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮の後、残渣を、ＩＳＣＯ（１２ｇのカラム，ヘキサン中、５％〜８０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、１８７ｍｇ（収率：７５％）の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピルメタンスルホネートを透明油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３９３（Ｍ＋１）１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｍ，５Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｍ，１Ｈ），４．８３（ｄ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，４Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１９６．７４。
【０５８６】
ステップ１０  ベンジル（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピルメタンスルホネート（１８７ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）中の３３％メチルアミン、およびエタノール（２ｍＬ）を混合し、ＣＥＭマイクロ波オーブン中、９０℃で２０分加熱した。次いで、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に再び溶解した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２００ｍｇ，２当量）およびＥｔ３Ｎ（１６４μＬ，１当量）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、７２ｍｇ（２ステップの収率：３５％）のベンジル（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを透明油状物として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５８７】
ステップ１１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピル（メチル）カルバメート
ベンジル（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（７２ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（触媒量，約１５ｍｇ）を、メタノール（２０ｍＬ）と混合した。混合物を、３０ｐｓｉＨ２雰囲気下、パー水素化シェーカー上に３０分置いた。混合物を、ろ過し、濃縮し、５１ｍｇ（定量収率）の粗ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（１ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
【０５８８】
製造例Ｂ１
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５８９】
【化１０９】
2009515893.tif 000172
ステップ１．Ｌ−チロシンメチルエステル
Ｌ−チロシン（４５．３ｇ，０．２５ｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（６８０ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（４４．６ｇ，０．３７５ｍｏｌ）を０℃で滴下した。添加後、混合物を室温に温め、次いで一晩還流した。反応混合物を濃縮し、Ｌ−チロシンメチルエステル（４９．２ｇ，１００％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０５９０】
ステップ２．Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル
Ｂｏｃ２Ｏ（６０ｇ，０．２７５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）溶液に、Ｌ−チロシンメチルエステル（４９．２ｇ，０．２５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６３．１ｇ，０．６２５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。室温で３時間攪拌した後、混合物を濃縮し、粗エステルを得、これを、カラムで精製し、純粋なＬ−Ｎ−Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル（６８．１ｇ，９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ６．９６（ｄ，２Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９６（Ｍ＋１）。
【０５９１】
ステップ３．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート
−Ｎ−Ｂｏｃ−チロシンメチルエステル（６８．１ｇ，０．２３１ｍｏｌ）のメタノール（１２００ｍＬ）溶液を、Ｒｈ／Ｃ（１３．６ｇ，湿潤炭素上で５％）に加え、５５ｐｓｉ、５５〜６０℃で、一晩、水素化した。触媒をセライトでろ取し、ろ液を濃縮し、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（５９．５ｇ，８５．６％）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．９０（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．００−０．８０（ｍ，１１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋１）。
【０５９２】
ステップ４．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート
オキサリルジクロライド（４９．５ｇ，０．３９ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（４８０ｍＬ）溶液に、乾燥ＤＭＳＯ（６０．８ｇ，０．７８ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を、−６５℃で約０．５〜１時間、滴下した。次いで、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（５９．５ｇ，０．１９７ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液を、前記混合物に約０．５〜１時間で滴下した。これを−５０〜−３０℃で４〜６時間攪拌した。反応が完了した時、１５８ｍＬのＥｔ３Ｎを滴下し、混合物を室温に温めた。溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（３９．５ｇ，６７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．４０−１．３０（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０１（Ｍ＋１）。
【０５９３】
ステップ５．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパノエート（２９．９ｇ，０．１ｍｏｌ）の乾燥ベンゼン（６００ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（３２．５ｇ，０．２ｍｏｌ）の溶液を、０℃で滴下した。添加後、混合物を、Ｎ２雰囲気下で２〜３時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパノエート（２８．６ｇ，８９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．３０−１．１０（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋１）。
【０５９４】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
０℃の（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロパノエート（２８．６ｇ，０．０８９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２７．１ｇ，０．７１３ｍｏｌ）を少しずつ、温度を０〜５℃に保ちながら加えた。混合物を、室温で２〜３時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を、Ｈ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（２５．７ｇ，９９％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ４．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５−１．１０（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋１）。
【０５９５】
ステップ７〜１０．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
ステップ３において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを使用し、製造例Ｓ、ステップ３〜６に類似する手順を使用して、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００Ｍ  Ｈｚ）δ４．１７（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，１Ｈ），２．１２−１．１６（ｍ，１１Ｈ），１．００（ｔ，２Ｈ），０．０４（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３５１（Ｍ＋１）。
【０５９６】
製造例Ｃ１
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｓ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０５９７】
【化１１０】
2009515893.tif 000173
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２４４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ピリジン（２ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、該溶液を０℃に冷却した。ＴｓＣｌ（３６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２回、５０ｍｌ＋２０ｍｌ）、次いでＨ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。蒸発後、残渣をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムによって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ，収率：９３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０５９８】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中の３０％ＭｅＮＨ２に溶解し、加圧密封容器内で、溶液を７０℃、２時間加熱した。室温に冷却した後、溶剤を減圧除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２１２ｍｇ，９５％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９９】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（メチルアミノ）メチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２１２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ溶液に、ＭｅＯＨ（３３％，０．４ｍＬ）中のＮａＯＭｅ溶液を加えた。得られた溶液を２４時間攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ，９２％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５６４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６００】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を、次いでＢｏｃ２Ｏ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物をさらに３０分攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０１】
ステップ５〜８．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
ステップ４ｃにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用し、製造例Ｚ、ステップ４ｃ〜４ｆに類似の手段を使用して、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−１−メチル−６−オキソピペリジン３−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０２】
製造例Ｄ１
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６０３】
【化１１１】
2009515893.tif 000174
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アジリジン−１−カルボキシレート（５ｇ，１７．４２ｍｍｏｌ）のＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）溶液を、５０〜６０℃で４８時間攪拌した。反応が完了した後、混合物を真空濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（２．５ｇ，４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ３．６７（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０６０４】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（５−クロロペンタンアミド）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中に取り、０℃に冷却した。これに、Ｅｔ３Ｎ（０．７３１ｇ，７．２４ｍｍｏｌ）、次いで５−クロロ−ペンタノイルクロライド（０．５５７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。反応が完了した時、飽和ＮａＣｌ溶液を加えた。有機層をＥＡで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（５−クロロペンタンアミド）プロパン−２−イルカルバメート（１．２ｇ，８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｔ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０６０５】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（５−クロロペンタンアミド）プロパン−２−イルカルバメート（５００ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（５２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃに取り、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ，８１％）を、精製せずに、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ５．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０（ｓ，６Ｈ）。
【０６０６】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７５０ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０〜６０℃で１時間攪拌した。反応混合物を、真空濃縮し、次いでＥＡを加えた。この溶液を飽和食塩水、水で洗浄し、もう１度濃縮し、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（２６０ｍｇ，１００％）を得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６０７】
ステップ５〜８．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
製造例Ｓ、ステップ３〜６に類似の手順に倣い、ステップ３において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用して、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（２−オキソピペリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ４．１５（ｔ，２Ｈ），３．２１−３．３７（ｍ，７Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，４Ｈ），０．９９（ｔ，２Ｈ），０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０６０８】
製造例Ｅ１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−アミノ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６０９】
【化１１２】
2009515893.tif 000175
ステップ１．（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロブタンアミド）プロパノエート
（Ｒ）−メチル３−アミノ−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノエート塩酸塩（４．０ｇ，０．０１４ｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）溶液を、０℃に冷却した。この混合物にＥｔ３Ｎ（３．３ｇ，３１ｍｍｏｌ）、次いで４−クロロブタノイルクロライド（２．３ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間攪拌した。反応系を飽和食塩水（２００ｍＬ）でクエンチし、有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、１ＮのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロブタンアミド）プロパノエート（５．０ｇ）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．４５−７．３５（ｍ，５Ｈ）  ６．０１（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｄ，２Ｈ），４．４２（ｔ，５Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ）。
【０６１０】
ステップ２．（Ｒ）−ベンジル１−（４−クロロブタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロブタンアミド）プロパノエート（５．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの無水ＭｅＯＨ溶液に、ＮａＢＨ４（１２．９ｇ，０．３３ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＮａＨＣＯ３を使用して、反応混合物のｐＨを８〜９に調整し、混合物を蒸発により乾燥に近くし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｒ）−ベンジル１−（４−クロロブタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（３．９ｇ，収率：８５％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ）  ５．１３（ｄ，２Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｔ，２Ｈ）。
【０６１１】
ステップ３．（Ｒ）−ベンジル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−ベンジル１−（４−クロロブタンアミド）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（３．９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（０．７２ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを高真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｒ）−ベンジル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１．１ｇ，収率：３３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３９−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．４５（ｄ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｔ，２Ｈ），２．０７（ｔ，２Ｈ）。
【０６１２】
ステップ４〜７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメート
製造例Ｗ、ステップ８〜１１に類似の手順に倣い、ステップ８において（Ｒ）−ベンジル１−ヒドロキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３２（ｓ，１Ｈ）  ３．４８（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ，），２．０７（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
【０６１３】
製造例Ｆ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０６１４】
【化１１３】
2009515893.tif 000176
ステップ１．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＨＭＤＳの無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヘキサン（１３０ｍＬ）中の２．５ＭのｎＢｕＬｉを滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃で攪拌した、Ｎ−Ｂｏｃピログルタミン酸エステル（８０ｇ，０．３１１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６００ｍＬ）溶液を、前記リチウムヘキサメチルジシラジンのＴＨＦ溶液に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロペン（３８．４７ｇ，０．３１８ｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物を、−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）によりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）でクエンチした。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ，１６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．４−５．３（ｍ，１Ｈ），５．１−５．０（ｍ，２Ｈ），４．６−４．５（ｍ，１Ｈ），４．３−４．２（ｍ，２Ｈ），２．８−２．６（ｍ，２Ｈ），２．２−２．１（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｓ，９Ｈ），１．３−１．２（ｔ，３Ｈ）。
【０６１５】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０ｇ，０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７００／７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｇ，０．６６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機溶剤を真空除去し、ＥＡ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（２２ｇ，８５％）を得た。これを、精製することなく、次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ５．８−５．７（ｍ，１Ｈ），５．１−５．０（ｍ，２  Ｈ），４．９−４．８（ｄ，１Ｈ），３．７−３．５（ｍ，４Ｈ），２．２−２．０（ｍ，２Ｈ），１．７−１．５（ｍ，２Ｈ），１．５−１．４（ｓ，９Ｈ）。
【０６１６】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（６．８ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、２，２−ジメトキシプロパン（４．１ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、減圧蒸留の前に、さらに５分間攪拌した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で順番に洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ，９６％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．４−１．５（ｍ，１３Ｈ），１．５−１．６（ｄ，６Ｈ），１．６−１．９（ｍ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．５（ｍ，２Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．１−４．２（ｍ，１Ｈ），５．０−５．１（ｍ，２Ｈ），５．７−５．８（ｍ，１Ｈ）。
【０６１７】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．８４ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（８．６８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水（１００ｍＬ）を加え、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ，５７％）を得た。
【０６１８】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１５ｇ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液を、反応混合物が青色に変わるまで、−７８℃で、Ｏ３の気流で処理した。次いで、系にＯ２を流し込み、過剰のオゾンを除去した。Ｍｅ２Ｓを加え、混合物を室温に温め、溶剤を真空除去し、粗生成物（１２ｇ）を得た。粗生成物を２５０ｍＬの乾燥ＴＨＦに溶解した。得られた混合物を０℃に冷却し、その後ＬｉＡｌＨ４を加えた。３０分間攪拌した後、反応系を４０ｍＬのＨ２Ｏ、次いで１２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨでクエンチした。得られた白色のスラリーをセライトでろ過し、無色透明のろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過、次いで真空濃縮し、粗生成物を得、これをフラッシュカラムで精製し、純粋な生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．２ｇ，３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．５０（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０６１９】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−ヒドロキシブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートおよびＴＥＡのＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、０℃でＭｓＣｌの溶液を滴下した。混合物を２時間攪拌した。混合物を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。有機相を留去し、粗生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．２ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０６（ｓ，６Ｈ，０．８９（ｓ，９Ｈ），１．４６（ｓ，１２Ｈ），１．５０（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｍ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７（ｍ，２Ｈ），３．９（ｍ，１Ｈ）。
【０６２０】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−４−（メチルスルホニルオキシ）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．２ｇ）の２００ｍＬのＴＨＦ溶液に、ＴＥＡＦを加えた。反応混合物を還流下１２時間攪拌した。混合物をＥＡで希釈し、水洗し、ＥＡを抽出しなおした。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムで精製し、純粋な生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２．４ｇ，６７％）を得た。
【０６２１】
製造例Ｇ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【０６２２】
【化１１４】
2009515893.tif 000177
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（アリルオキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３０ｇ，１００ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＨ（６０％，１６ｇ，４００ｍｍｏｌ，４当量）を少しずつ加えた。混合物を０℃で１０分攪拌し、次いで、アリルブロマイド（４８ｇ，４００ｍｍｏｌ，４当量）を１５分間滴下した。０℃で３０分攪拌した後、混合物を室温に温め、１６時間攪拌した。反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥＡ（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これを、カラムシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１→６０：１）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（アリルオキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６．１５ｇ，７７．０％）を得た。
【０６２３】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ，Ｚ）−２，３，４，７−テトラヒドロオキセピン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（アリルオキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７００ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，１当量）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、グラブス触媒第二世代（（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン）ジクロロ（フェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム）（１７３ｍｇ，０．２１ｍｏｌ，０．１当量）を加えた。得られた混合物を攪拌し、４時間で還流温度に加熱した。溶剤を減圧除去し、粗生成物を得た。これを、カラムシリカゲル上のクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１）で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ，Ｚ）−２，３，４，７−テトラヒドロオキセピン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５６３ｍｇ，８８％）を得た。
【０６２４】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（Ｒ）−オキセパン−３−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ，Ｚ）−２，３，４，７−テトラヒドロオキセピン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを、ＥｔＯＨに溶解し、ラネーＮｉを加えた。混合物を室温で３時間、水素化した。触媒をろ取し、ろ液を減圧下濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（Ｒ）−オキセパン−３−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（４０８ｍｇ，７２％）を得た。
【０６２５】
ステップ４．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（Ｒ）−オキセパン−３−イルメチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１６０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。ＴＥＡ（１ｍＬ）を加え、次いでＢｏｃ２Ｏを１滴加えた。反応混合物をさらに３０分攪拌した。溶剤を真空除去し、粗生成物、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２６】
製造例Ｈ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【０６２７】
【化１１５】
2009515893.tif 000178
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
前記粗アルコールを、ピリジン（３ｍＬ）に溶解し、攪拌したこの溶液に、触媒量のＤＭＡＰ、およびＴｓＣｌ（１１７ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた、１時間後、さらにＴｓＣｌ（３０ｍｇ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。反応系を、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４５０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２８】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ＮａＮ３（４７ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１０３ｍｍｏｌ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を２時間で８０℃に加熱した。室温に冷却した後、反応系を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６２９】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
前記ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、ＭｅＯＡ中、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし、水素下（４０ｐｓｉ）で水素化した。触媒をろ取し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（５５ｍｇ，２ステップで８３％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３０】
製造例Ｉ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
【０６３１】
【化１１６】
2009515893.tif 000179
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（８３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ（１．１ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）中の１．０ＭのＬＨＭＤＳ溶液を加え、次いでこの温度で３０分攪拌した。この混合物に、ＭｅＩ（２３７ｍｇ，１０４μＬ，１．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いで温度を０℃に温め、１２時間放置し、−２０℃とした。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、分離した有機相をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーゲル（勾配系で溶出、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６３２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
前記ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを、ＭｅＯＨ中で、１時間、１０％Ｐｄ／Ｃを触媒とし、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で水素化した。
触媒をろ取し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｓ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（７６．８ｍｇ，２ステップで９６％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３３】
製造例Ｊ１
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキセパン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６３４】
【化１１７】
2009515893.tif 000180
ステップ１．オキセパン−４−オン
５００ｍＬの２口丸底フラスコに、添加ロートおよび乾燥氷−アセトン浴で冷却された蒸留装置を取り付けた。ＫＯＨ（３０ｇ，０．５４ｍｏｌ）、水（５０ｍＬ）およびカルビトール（１５０ｍＬ）の混合物を７０℃に加熱し、次いで、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（１０７ｇ，０．５ｍｏｌ）のエーテル（５００ｍＬ）溶液を滴下し、エーテル性ジアゾメタン溶液を集めた。テトラヒドロ−ピラン−４−オン（２５ｇ，０．２５ｍｏｌ）のエーテル（１５０ｍＬ）溶液を、１ＭのＣＨ２Ｎ２のエーテル（５００ｍＬ）溶液に、０℃で滴下した。添加後、メタノール（１２５ｍＬ）を滴下した。直ちに、窒素の活発な状態変化が起きた。反応混合物を室温まで温め、２時間攪拌した。残ったジアゾメタンを、数滴の酢酸で破壊した。溶剤を減圧除去し、オキセパン−４−オン（２０ｇ，７０％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０６３５】
ステップ２．オキセパン−４−オール
温度を４０℃未満にしながら、オキセパン−４−オン（２０ｇ，０．１７５ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１３ｇ，０．３５ｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温で２〜３時間攪拌した。溶剤を真空除去し、残渣を得、これを水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、オキセパン−４−オール（１３ｇ，６４％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで、直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５−２．０１（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１−４．０３（ｍ，５Ｈ）。
【０６３６】
ステップ３．４−ブロモオキセパン
オキセパン−４−オール（１３ｇ，０．１１２ｍｏｌ）およびＰＰｈ３（３５ｇ，０．１３４ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）溶液に、ＣＢｒ４（５２ｇ，０．１５７ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液を０〜５℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣を得た。エーテル（３００ｍＬ）を加え、白色沈殿物が形成した。固形物をろ取し、ろ液を真空濃縮した。粗生成物を、カラムシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、４−ブロモ−オキセパン（８．０ｇ，４０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６５（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．３３（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ）。
【０６３７】
ステップ４〜９．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキセパン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメート
製造例Ｓ、ステップ１〜６に類似の手順に倣い、ステップ１において、ｔｅｒｔオキセパン−４−イルマグネシウムブロマイドを使用して、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（オキセパン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．０４（ｓ，９Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ），１．１３−１．５３（ｍ，８Ｈ），１．６１−１．８７（ｍ，５Ｈ），２．９３（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．８１（ｍ，４Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ）。
【０６３８】
製造例Ｋ１
２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０６３９】
【化１１８】
2009515893.tif 000181
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
丸底フラスコで、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｇ，３ｍｏｌ）を、攪拌したＢｏｃ２Ｏ（２６１．６ｇ，１．２ｍｏｌ）および２−アミノ−ペンタン二酸５−メチルエステル（１６１ｇ，１ｍｏｌ）の水（８００ｍｌ）およびジオキサン（８００ｍｌ）溶液に滴下した。１８時間後、溶液を、石油エーテル（２×１０００ｍｌ）で抽出し、水相を氷で冷却し、１０％クエン酸溶液をゆっくり添加して、注意深くｐＨ３の酸性とした。次いで、ウレタンをＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和食塩水で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２３８ｇ，９１．２％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６４０】
ステップ２．（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート
０℃の攪拌した（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（３５．２ｇ，０．１３５ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５ｍＬ，０．１３５ｍｏｌ）、次いでエチルクロロホルメート（１４．７２ｇ，０．１３５ｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＮａＢＨ４（１５．３７ｇ，０．４０５ｍｏｌ）を一度に加えた。次いで、ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）を、０℃で２０分かけて混合物に滴下した。溶液をさらに２０分攪拌し、次いで１ＭのＫＨＳＯ４で中性とした。有機溶剤を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、１ＭのＫＨＳＯ４（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で順番に洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶剤を蒸発させ、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ，７２％）を得た。
【０６４１】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ，９７．２ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルメチルエーテル（８８．８ｇ，８５４．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０００ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．８２ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応系をＥｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ）の添加によりクエンチした。反応溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ，９０％）を油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６４２】
ステップ４．（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸
水酸化ナトリウム（１９５ｍＬ，Ｈ２Ｏ中４．０Ｍ，０．２６１ｍｏｌ，３．０当量）の水溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ，０．０８７ｍｏｌ）に加え、得られた混濁した反応混合物を２３℃で３．５時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、〜５０ｍＬ容量とし、次いで０．５ＭのＨＣｌ（３６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３６０ｍｌ）との間で分配した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ，９１％）を得た。これをさらに精製することなく使用した。
【０６４３】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
２０００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ，７９ｍｍｏｌ）および７５０ｍＬの乾燥ＴＨＦを充填した。溶液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（２３．９４ｇ，２３７ｍｍｏｌ，３．０当量）およびピバロイルクロライド（９．７６ｍＬ，７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を順番に加えた。溶液を０℃で４時間攪拌した。この後、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサロゾリジノン（１３．２６ｇ，７５．２ｍｍｏｌ，０．９５当量）および乾燥ＬｉＣｌ（３．６８ｇ，８６．４ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、反応系を周辺温度に温めながら、１３時間攪拌した。この後、５６０ｍＬの０．５ＭのＨＣｌを加え、混合物を分液ロートに移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３（２×３７０ｍＬ）および飽和食塩水（２×３７０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗物質を、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。これにより、２６．３ｇ（８１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを透明シロップとして得た。
【０６４４】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
０℃で、１．０ＭのＴｉＣｌ４のＣＨ２Ｃｌ２溶液（８．５５ｍＬ，０．７当量）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に加え、次いで、１．０ＭのＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３のヘキサン溶液（４．２８ｍＬ，０．３５当量）を加え、５分間攪拌し、ＤＩＰＥＡ（２．８７ｍＬ，１．３５当量）を加え、１５分攪拌した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．２８ｇ，１２．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間攪拌した。該溶液に、ｔ−ブチルアクリレート（２．２２ｍＬ，１．２５当量）を加え、混合物を、室温に温めながら、４８時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１％ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇカラム，ヘキサン勾配中０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、４．１２ｇ（６０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５８３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６４５】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．１２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）を４：１ＴＨＦおよびメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５５７ｍｇ，２当量）をゆっくり加えた。１０分後、混合物を室温にゆっくり温めた。混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再び溶解し、１％ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣をＩＳＣＯ（４０ｇのカラム，ヘキサン勾配において１０〜６５％ＥｔＯＡｃ，ニンヒドリン染色剤でＴＬＣを検査）で精製し、２．８６ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｍ／ｖ４１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０６４６】
ステップ８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２４４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ピリジン（２ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを加え、該溶液を０℃に冷却した。トシルクロライド（３６０ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（２×，５０ｍｌ＋２０ｍｌ）、次いで、Ｈ２Ｏ、ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶剤を蒸発させた後、残渣を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ，収率：９３％）を得た。
【０６４７】
ステップ９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃、Ｎ２下で、ＤｉＢＡｌＨ（ヘキサン中１Ｍ，１．７５ｍＬ，１．７５ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物をさらに３０分攪拌した。反応系を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、次いで５０％のロッシュエル塩水溶液でクエンチし、２時間攪拌した。得られた溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ，４／１，ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、この温度で３０分攪拌した。反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５５ｍｇ，９２％）を得た。これを、精製することなく、使用した。
【０６４８】
ステップ１０．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５４ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下で、ＮａＨ（４３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この温度で１時間攪拌した後、反応系をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、分離した水相を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ，８４％）を得た。
【０６４９】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート、ステップ５において（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサロゾリジノンを、およびステップ６においてシクロヘキシルアクリレートを使用
２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−エトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート、ステップ５において（Ｒ）−４−フェニル−２−オキサロゾリジノンを、およびステップ６においてエチルアクリレートを使用。
【０６５０】
製造例Ｌ１
２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０６５１】
【化１１９】
2009515893.tif 000182
ステップ１．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
ＨＭＤＳの無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ヘキサン（１３０ｍＬ）中の２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを滴下し、混合物を−７８℃で１時間攪拌した。−７８℃で攪拌した、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン１，２−ジカルボキシレート（８０ｇ，０．３１１ｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６００ｍＬ）溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドを加えた。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロペン（３８．４７ｇ，０．３１８ｍｏｌ）を加え、攪拌を２時間続けた。反応混合物を−７８℃で飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発乾固した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離し、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ，１６％）を得た。
【０６５２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート
（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０ｇ，０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７００／７０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｇ，０．６６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチした。有機溶剤を真空除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（２２ｇ，８５％）を得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０６５３】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（６．８ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＴＳＡ（０．４５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（４．１ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を攪拌し、１時間で室温に温めた。次いでＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、さらに５分攪拌した。溶剤を減圧除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８０ｍＬ）、飽和食塩水（８０ｍＬ）で順番に洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ，９６％）を得た。これを精製することなく使用した。
【０６５４】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．８４ｇ，１１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３４ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（８．６８ｇ，５７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応系を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ，５７％）を得た。
【０６５５】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６ｇ，６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を氷浴中で冷却し、次いで、１０ＭのＢＨ３ＳＭｅ２（６．３ｍＬ）を滴下した。５時間攪拌した後、１０％ＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ）、次いで３０％Ｈ２Ｏ２（３２ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９．６ｇ，７２％）を得た。
【０６５６】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．５ｇ，２２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（１０．１ｇ，８９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液を、０〜５℃で加えた。添加後、反応混合物を室温まで温め、１時間攪拌した。反応系を水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ，１００％）を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０６５７】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ，７４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０００ｍＬ）溶液に、テトラエチルフッ化アンモニウム水和物（４１ｇ，１８５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を還流下、一晩攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出し、水（３００ｍＬ）および飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ，５４％）を得た。
【０６５８】
製造例Ｍ１
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【０６５９】
【化１２０】
2009515893.tif 000183
ステップ１．テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１２６ｇ，１．５ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１３５０ｍＬ）溶液に、Ｂ２Ｈ６のＭｅ２Ｓ（１０Ｍ，７５ｍＬ，０．７５ｍｏｌ）溶液を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。混合物をこの温度で３時間、次いで２５℃でさらに２時間攪拌した。混合物を４０〜４５℃に温め、ＮａＯＨ水溶液（３Ｎ，３９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（３０％，２７０ｍＬ）を加えた。２時間攪拌した後、反応系を飽和食塩水でクエンチした。混合物をろ過し、ろ液をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（７２．８ｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．７−３．６（ｍ，４Ｈ），３．６−３．５（ｍ，１Ｈ），３．４−３．３（ｍ，１Ｈ），１．９−１．７（ｍ，２Ｈ），１．６−１．５（ｍ，２Ｈ）。
【０６６０】
ステップ２．ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（３０ｇ，０．２９ｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（９００ｍＬ）溶液に、３Aのモレキュラーシリーズ（３０ｇ）およびＰＣＣ（９４．９ｇ，０．４４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応が終了した時、混合物を、セライトでろ過し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（２３ｇ，７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．９（ｓ，２Ｈ），３．８−３．７（ｔ，２Ｈ），３．７−３．６（ｍ，４Ｈ），２．５−２．４（ｍ，２Ｈ），２．０−１．９（ｍ，２Ｈ）。
【０６６１】
ステップ３．３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール
ホスホニウム塩（６９ｇ，１．５当量）の乾燥ＴＨＦ（１１００ｍＬ）懸濁液に、０℃、窒素雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ，１１１ｍＬ，０．４１３ｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間攪拌し、次いでジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−オン（１１．５ｇ，０．１１５ｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌を続けた。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次いでろ過した。ろ液を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール（１１．２ｇ，６９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ４．２−３．９（ｄ，２Ｈ），），３．８−３．５（ｍ，４Ｈ），２．４−２．２（ｍ，４Ｈ），５．３−５．２（ｄ，１Ｈ），２．１−１．８（ｓ，１Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）。
【０６６２】
ステップ４．３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
化合物、３−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３（４Ｈ）−イリデン）プロパン−１−オール（１１．２ｇ，０．０７８９ｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．１２ｇ）を加えた。反応フラスコを脱ガスし、Ｈ２で満たした。反応が終了した時、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（１０．３５ｇ，収率：９１％）を得た。これを、精製することなく、次のステップに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ３．９−３．８（ｍ，１Ｈ），３．７−３．６（ｍ，２Ｈ），３．５−３．４（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，１Ｈ），３．１−２．９（ｔ，１Ｈ），２．６−２．４（ｍ，１Ｈ），２．３−１．８（ｍ，３Ｈ），１．６−１．４（ｍ，４Ｈ），１．３−１．０（ｍ，２Ｈ）。
【０６６３】
ステップ５．３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパナール
３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（１０．３５ｇ，０．０７１９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、デス−マーチンペリオジナン（６１．２４ｇ，０．１４３８ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で攪拌した。反応が終了した時、溶液をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、無水Ｋ２ＣＯ３（１９．８４ｇ，０．１４３８ｍｏｌ）を加えた。混合物をろ過し、ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパナール（８．２５ｇ，８０％）を得た。
【０６６４】
ステップ６．ジベンジル１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート
攪拌した３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパナール（８．２５ｇ，０．０５８ｍｏｌ）およびジベンジルアゾジカルボキシレート（９４％，１２．３ｇ，０．０４１ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃で、（Ｒ−プロリン）（０．４７ｇ，０．００４１ｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１５時間攪拌した後、エタノール（１００ｍＬ）およびＮａＢＨ４（１．５６ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で４０分攪拌した。反応系を、１０％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）をゆっくり加えることによってクエンチし、全溶液を真空濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、飽和食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーで精製し、ジベンジル１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．６８ｇ，８１％）を得た。
【０６６５】
ステップ７．（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
１−（（２Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．６８ｇ，０．０３３２ｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．４７ｇ）を加えた。反応フラスコを脱ガスし、Ｈ２で満たした。反応が終了した時、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機溶剤をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．７９ｇ，９４％）を得た。これを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０６６６】
ステップ８．（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール
（２Ｓ）−２−ヒドラジニル−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．７９ｇ，０．０３３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ラネーＮｉを加えた。フラスコを脱ガスし、水素膨張バルーンを取り付けた。該フラスコを、水で満たされた超音波浴に浸漬し、出発物質が完全に消費されるまで、室温で４時間、音波処理した。次いで、混合物をセライトでろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。減圧除去によって、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−１−オール（５．４ｇ，９０％）を得た。
【０６６７】
ステップ９．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
２−アミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−プロパン−１−オール（５．４ｇ，０．０３４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．２３ｇ，０．１０１ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５４ｍＬ）溶液に、０℃で、Ｂｏｃ２Ｏ（８．８２９ｇ，０．０４１ｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、混合物を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート、９．７ｇ）を得た。これを、精製することなく、次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１．２−１．３（ｍ，３Ｈ），１．３−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．６−１．７（ｍ，３Ｈ），１．８−１．９（ｍ，１Ｈ），２．６−２．７（ｓ，１Ｈ），３．０−３．１（ｍ，１Ｈ），３．３−３．４（ｍ，１Ｈ），３．５−３．７（ｍ，３Ｈ），３．８−３．９（ｍ，２Ｈ），４．６−４．８（ｄ，１Ｈ）。
【０６６８】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似する手順に倣って、生成した。
１）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート、ステップ１において２，３−ジヒドロフランを、ステップ２においてデス−マーチン過ヨウ素酸化（Ｐｅｒｉｏｄｉａｎｅ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）を使用
２）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イルカルバメート、ステップ３〜９に倣い、ステップ３においてテトラヒドロピラン−４−オンを使用。
【０６６９】
製造例Ｎ１
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６７０】
【化１２１】
2009515893.tif 000184
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２−ジメチル４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）を、８０％ＣＨ３ＣＯ２Ｈ（９０ｍｌ）に溶解した。該溶液を５０℃で１．５時間攪拌し、減圧下、蒸発乾固した。残渣をＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（４×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶剤を減圧除去し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（６．２ｇ，７９．５％）を油状物として得た。これを、さらに精製することなく次のステップで使用した。
【０６７１】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（６．２ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．２５ｇ，７１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃で、メシルクロライド（５．５ｇ，４７．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、出発物質が消えるまで、室温で攪拌した。反応系を、氷−冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルメタンスルホネート（９ｇ）を得た。これを、精製することなく、次のステップに使用した。
【０６７２】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ＭｅＮＨ２（１００ｍＬ）のエタノール溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（９ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０〜４０℃で一晩攪拌した。反応が完了した時、溶液を濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１０ｇ）を得た。これを精製することなく、さらなる反応に使用した。
【０６７３】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート
固形１−［２−トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン（９．５ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１０ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．１ｇ，１１０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）の激しく攪拌した２相溶液に加えた。反応系を室温で２時間攪拌した後、反応系を６５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取った。溶液を、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）および飽和食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。有機層を真空濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート（６ｇ，４６．２％）を得た。
【０６７４】
ステップ５．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート（６ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、トシル酸（２．８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）の１３．０ｍＬの無水ＥｔＯＨ溶液を加えた。この溶液をロータリーエバポレータにおき、Ｅｔ２Ｏを周囲温度で除去した。次いで、フラスコを６０℃の水浴中に下げ、残りの溶剤を２時間かけて蒸発させ、白色固体を得た。該固体を、室温に冷却し、８０ｍＬの１：１ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ混合物に溶解した。これを、５：１ヘキサン：ＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ＞１０）で塩基性とし、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔ２Ｏ抽出物を、飽和食塩水（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート、３．３ｇ（７２％）を得た。
【０６７５】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順に倣って生成した。
１）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ２〜５に倣い、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用
２）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ２〜５に倣い、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用
３）（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ２〜５に倣い、ステップ２において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用
４）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ２〜５に倣い、ステップ２においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを使用。
【０６７６】
製造例Ｏ１
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６７７】
【化１２２】
2009515893.tif 000185
ステップ１．（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸
熱伝対を備えた５００ｍＬの丸底に、（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロピラン−４−オン（１０．２ｇ，０．０８ｍｏｌ，１．０当量）、ｐ−トリルスルホニルメチルイソシアニド（２０．２ｇ，０．１０３ｍｏｌ，１．３当量）、ｔＢｕＯＨ（１０．０ｇ，０．１３５ｍｏｌ，１．７当量）およびＤＭＥ（３００ｍＬ）を充填した。混合物を内部温度が０℃未満になるように、氷／飽和食塩水浴で冷却し、反応温度を１０℃未満に保つような速度で、ＫＯｔＢｕ（２２．３ｇ，０．１９９ｍｏｌ，２．５当量）を少しずつ加えた。混合物を３５℃に加熱し、１６時間攪拌した。この後、混合物を周辺温度に冷却し、約１００ｍＬのＥｔ２Ｏを加えた。混合物をセライト床でろ過し、ケーキを追加のＥｔ２Ｏで洗浄した。得られた橙黄色溶液を蒸発させた。粘着性残渣をＥｔ２Ｏ中に取り、得られた溶液をセライトでろ過し、蒸発させ、１０．０ｇの粗ニトリルを得た。この物質を、２００ｍＬの２．２５ＭのＫＯＨを含むフラスコに置いた。混合物を１７時間加熱還流した。次いで、混合物を周辺温度に冷却し、分液ロートに移した。水層を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、フラスコ中に置き、０℃に冷却した。濃ＨＣｌを添加することによって、ｐＨを＜２に下げた。得られたスラリーを分液ロートに移し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機画分を飽和食塩水で洗浄し、次いで〜１ｇの活性炭素を含むフラスコに加え、混合物を１時間攪拌した。この後、セライトパッドでろ過し、蒸発させ、（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を褐色の固体として得た。
【０６７８】
ステップ２．（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール
前記酸、（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（２．１０ｇ，１３．３ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。これに、ＢＨ３（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２０ｍＬ，２０ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液を加えた。混合物を０℃で１．５時間攪拌した。過剰のＢＨ３を飽和ＮＨ４Ｃｌの滴下によりクエンチした。混合物を分液ロートに移し、層を分離した。水層を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。粗アルコールを、０〜４９％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、１．６７ｇ（収率：８７％）の（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノールを得た。
【０６７９】
ステップ３．（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（１．６７ｇ，１１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＰＰｈ３（３．６４ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１．２当量）およびイミダゾール（２．３６ｇ，３４．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を、６７ｍＬのＴＨＦに溶解し、該溶液を０℃に冷却した。ヨウ素（３．６７ｇ，１４．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）を、約０．５ｇ、少しずつ、０．５時間かけて加えた。１時間攪拌した後、さらに１．６２ｇのＰＰｈ３および１．８３ｇのＩ２を加え、混合物を１時間攪拌した。溶剤を除去し、混合物をシリカパッドでろ過し、Ｅｔ２Ｏで溶出した。ろ液を蒸発させ、ヨウ化物を、ヘキサン中、０〜７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１．６９ｇ（収率：５７％）の（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。
【０６８０】
ステップ４．（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート
（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロピラジン（３．２０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ，２．６当量）を、７０ｍＬのＴＨＦに溶解し、該溶液を−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（１０．８ｍＬ，１７．４ｍｍｏｌ，２．６当量）の２．５Ｍ溶液を１５分かけて加え、得られた溶液を０．５時間攪拌した。（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−４−（ヨードメチル）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．６９ｇ，６．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で２時間攪拌し、次いで−２０℃に温め、その温度で一晩攪拌した。混合物を水でクエンチし、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた混合物を、３００ｍＬの１：１ＣＨ３ＣＮ：２．０ＭのＨＣｌに溶解した。周辺温度で２時間攪拌した後、混合物を蒸発させ、１００ｍＬのＣＨ３ＣＮに再び溶解した。これに、２００ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３、次いで８．５ｇ（３５ｍｍｏｌ，５．２当量）のＣＢｚＯＳｕを加え、混合物をすばやく１時間攪拌した。その後、溶液を蒸発させた。黄色の残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３、０．５ＭのＨＣｌ、飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。所望の保護アミノ酸を、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この生成物（２．５７ｇ）から単離した、（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエートに約２０％のＣＢｚＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｍｅを混入させ、これを次のステップで使用した。
【０６８１】
ステップ５．ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノエート（２．５７ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に加え、混合物を０℃に冷却した。固形ＬｉＢＨ４（４８１ｍｇ，２２ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、混合物を２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により出発物質が消費されるまで、混合物を０℃で攪拌した。この後、過剰のＬｉＢＨ４を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、内容物を分液ロートに移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
【０６８２】
ステップ６．（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネート
ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート、ＤＭＡＰ（１．１２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔｉＰｒ２（２．１ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ブロシルクロライド（Ｂｒｏｓｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．３５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、周辺温度に温めながら、２．５時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、混合物を分液ロートに移し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネートを、ヘキサン中、０〜２７％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０６８３】
ステップ７〜８．ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
製造例Ｕ、ステップ６〜７に類似の手順に倣い、ステップ６において（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル４−ブロモベンゼンスルホネートを使用して、ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメートを得た。
【０６８４】
ステップ９．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメート
ベンジル（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５４０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を、４５ｐｓｉのＨ２下で３時間振盪した。この後、ＬＣ／ＭＳは、ＣＢｚ基がきれいに除去されているのを示した。混合物をろ過し、蒸発させ、３８８ｍｇの２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（２Ｓ，４ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
【０６８５】
製造例Ｐ１
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブチル（メチル）カルバメート
【０６８６】
【化１２３】
2009515893.tif 000186
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．０２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）を、５０ｍＬのＴＨＦに溶解し、−１０℃に冷却した。ＢｒＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＢｒ（７．１ｍＬ，２．０当量）の１．０Ｍ溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。この後、ＢｒＭｇ（ＣＨ２）４ＭｇＢｒの第２部分を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチし、混合物を分液ロートに移し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０６８７】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを、ＮａＨ（５６８ｍｇ，１４．２ｍｍｏｌ，４．０当量）の懸濁液に加え、混合物を０．５時間攪拌した。ヨウ化メチル（２．１０６ｇ，１４．２ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、混合物を周辺温度で４８時間攪拌した。過剰のＮａＨを、水を注意深く加えることによってクエンチした。混合物を蒸発させ、次いでＥｔＯＡｃ中に取った。溶液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、蒸発させた。エーテルを、ヘキサン中、０〜４１％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、１１７０ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ，２ステップで収率９５％）の所望の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０６８８】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブタン−２−イルカルバメート
前記（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（１−メトキシシクロペンチル）エチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１７０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を、４０ｍＬのメタノールに溶解した。カンフォースルホン酸（４１７ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、混合物を周辺温度で４時間攪拌した。混合物を約１ｍＬのＮＥｔ３の添加によってクエンチし、反応系を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、飽和食塩水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルパッドでろ過し、蒸発させた。これにより、１．０３ｇ（３．５ｍｍｏｌ，収率：１００％）の所望の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブタン−２−イルカルバメートを得た。
【０６８９】
ステップ２〜５．（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブチル（メチル）カルバメート
製造例Ｓ、ステップ３〜６に類似の手順を使用し、ステップ３において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブタン−２−イルカルバメートを使用して、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−４−（１−メトキシシクロペンチル）ブチル（メチル）−カルバメートを得た。
【０６９０】
製造例Ｑ１
（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
【０６９１】
【化１２４】
2009515893.tif 000187
ステップ１．（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロパノエート（９６．５６ｇ，０．３２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、０℃で、イミダゾール（４３．５２ｇ，０．６４ｍｏｌ）、次いでＴＢＳＣｌ（７２ｇ，０．４８ｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させ、（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（１３３ｇ，収率：１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ）  ３．７１（ｄ，３Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ）。
【０６９２】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−メチル２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（１３３ｇ，０．３２ｍｏｌ）の１５００ｍＬメタノール溶液に、ＮａＢＨ４（７３ｇ，１．９２ｍｏｌ）を室温で加えた。室温で４時間攪拌後、溶液を蒸発させ、メタノールを除去した。残った溶液を水（８００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、蒸発させ、所望の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１０２ｇ，収率：８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．３０（ｍ，４Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｔ，４Ｈ），１．８５（ｄ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０６９３】
ステップ３．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロピルメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１０１．６ｇ，０．２６３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６６．３ｇ，０．６５６ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（６６．１ｇ，０．５７７ｍｏｌ）を−２０℃で加え、これを室温で１時間攪拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロピルメタンスルホネート（１２１ｇ，９９％）を得た。
【０６９４】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロピルメタンスルホネート（１２１ｇ，０．２６ｍｏｌ）を、メチルアミンアルコール溶液（１０００ｍＬ）に溶解し、これを一晩５０〜６０℃で加熱した。溶剤を除去し、残渣をシリカカラムで精製し、粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５７ｇ，５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０８（ｄ，６Ｈ），０．８９（ｄ，９Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｄ，１Ｈ），２．５６（ｄ，２Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ）。
【０６９５】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５７ｇ，０．１４２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２８．８ｇ，０．２８５ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＣｂｚＣｌ（２６．６ｇ，０．１５６ｍｏｌ）を加え、これを室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカカラムで分離し、純粋な異性体、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（５．５ｇ）および異性体混合物を含む画分（３３ｇ，合計収率：５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０２（ｄ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），１．１６−１．２９（ｍ，５Ｈ），１．４１（ｄ，９Ｈ），１．６０（ｍ，５Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，３Ｈ），３．００−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），７．３４（ｍ，５Ｈ）。
【０６９６】
ステップ６．（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１．２ｇ，２．２５ｍｍｏｌ）を２ＭのＨＣｌＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、３０℃で１時間攪拌した。溶剤を除去し、粗（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。これを次のステップに直接使用した。
【０６９７】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート（１．２５ｇ，３．９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎを加え、混合物を０℃に冷却し、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＢｏｃ２Ｏを滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に加え、１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶剤を除去し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１．１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９８】
ステップ８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート
ＤＭＳＯ（０．８２ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ乾燥ＣＨ２Ｃｌ２をＮ２の保護下、−７８℃に冷却し、その後、オキサリルクロライド（０．６６４ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。添加後、混合物を−６５℃で２時間攪拌し、次いで（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（１．１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、混合物を−３０℃で３時間攪拌した。反応系を、Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）でクエンチし、１０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加えた。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、１０％クエン酸溶液（２０ｍＬ）、次いで飽和ＮａＨＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ過後、溶剤を除去し、粗生成物（１ｇ）を得、これを、分取ｔｌｃで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を得た。
【０６９９】
ステップ９．（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバメート（３００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、室温で１時間攪拌した。溶剤を除去し、粗（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメートを得た。これを、精製することなく、次のステップに直接使用した。
【０７００】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順で生成した。
（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ１〜ステップ６。
【０７０１】
製造例Ｒ１
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート
【０７０２】
【化１２５】
2009515893.tif 000188
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
（Ｓ）−２−アミノ−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１００ｇ，６２１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１３３．５ｇ，１．５５ｍｏｌ）の水（１．６Ｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１６２．５ｇ，７４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．６Ｌ）溶液を加えた。混合物を室温で３２時間攪拌し、次いでろ過し、Ｅｔ２Ｏ（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２の酸性とし、メチレンクロライドおよびプロパン−２−オール（１：３，１Ｌｘ２）で抽出した。抽出物を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（１１２ｇ，収率：８４％）を油状物として得た。  これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６９（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），２．４７５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），１．４４５（ｓ，９Ｈ）。
【０７０３】
ステップ２．（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２６．１ｇ，０．１ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（８０ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、次いで室温で３時間攪拌した。反応を、メタノールを注意深く添加することにより止めた。蒸発およびメタノールの蒸留を３回行った後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、１ＭのＮａＨＣＯ３および飽和食塩水で洗浄した。（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（１２ｇ，収率：４９％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０７０４】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（１２ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルメチルエーテル（４４．４ｇ，４２７．３ｍｍｏｌ）をアセトン（２００ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．４１ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間攪拌した。反応を、Ｅｔ３Ｎ（５．８ｍＬ）の添加により止めた。反応溶液を、１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０ｇ，収率：７２％）を、油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０７０５】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
−７８℃のＬｉＨＭＤＳ（１３９．３ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１０ｇ，３４．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を３０分で加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、ヨウ化メチル（２４．７ｇ，１７４．１ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を−７８℃でさらに１時間続け、次いで反応系を室温で一晩攪拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加により止めた。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを、ＥｔＯＡｃによる抽出により得、残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５０→１：１０）で溶出するカラムシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製し、黄色の油状物（７ｇ，６３％）を得た。
【０７０６】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチル３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７ｇ，２２．２１ｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．２７ｇ，３３．３１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、粗生成物、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．６ｇ，１００％）油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６９（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｍ，３Ｈ），０．７２（ｓ，２Ｈ）。
【０７０７】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＮａＨ（２．７６ｇ，６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．６ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２時間攪拌した後、ＭｅＩ（６．５３ｇ，４６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．４ｇ，９３％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０７０８】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（６．４ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を、７０％ＣＨ３ＣＯＯＨに溶解した。溶液を５０〜６０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応溶液を蒸発させ、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート（７．８ｇ，１００％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６９（ｍ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，７Ｈ），１．４８（ｍ，１０Ｈ），１．２３（ｍ，２２Ｈ），０．９１（ｍ，１８Ｈ）。
【０７０９】
ステップ８．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンチルメタンスルホネート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート（７．８ｇ，３０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（１５０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（１０．４ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）溶液を−２０℃に冷却し、内部温度を−２０℃に保ちながら、ＭｓＣｌ（６．９ｇ，６０ｍｍｏｌ）をすばやく滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応系を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空濃縮し、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンチルメタンスルホネート（１０．１ｇ，１００％）を油状物として得た。これを、精製することなく、次のステップで使用した。
【０７１０】
ステップ９〜１０．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメート
製造例Ｈ１、ステップ２、３に類似の手順に倣い、ステップ２において（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンチルメタンスルホネートを使用して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−５−メトキシ−４，４−ジメチルペンタン−２−イルカルバメートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９  Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）。
【０７１１】
製造例Ｓ１
（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−５−メトキシペンチル（メチル）カルバメート
製造例Ｒ１、ステップ５〜７および製造例Ｓ、ステップ３〜６に類似の手順を使用し、製造例Ｒ１、ステップ５において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートから出発して、（Ｓ）−２−（トリメチルシリル）エチル２−アミノ−５−メトキシペンチル（メチル）カルバメートを得た。
【０７１２】
製造例Ｔ１
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−イルカルバメート
【０７１３】
【化１２６】
2009515893.tif 000189
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フェノキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）アジリジン−１−カルボキシレート（５．０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）、フェノール（４．９２ｇ，５２．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４ｇ，１７４ｍｍｏｌ）および１５０ｍＬ  のアセトンニトリルを混合し、４８時間還流加熱した。混合物をろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥＡに溶解し、これを水（５０ｍＬ×２）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶液を真空濃縮し、粗生成物を得、これを、フラッシュカラムで精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フェノキシプロパン−２−イルカルバメート（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ，収率：３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｍ，２  Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３８２（Ｍ＋１）。
【０７１４】
ステップ２、３．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェノキシプロピルメタンスルホネート
製造例Ｒ、ステップ２、３に類似の手順に倣い、ステップ２において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−フェノキシプロパン−２−イルカルバメートを使用して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェノキシプロピルメタンスルホネートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋１）
ステップ４、５．製造例Ｈ１、ステップ２、３に類似の手順に倣い、ステップ２において（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェノキシプロピルメタンスルホネートを使用して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−アミノ−３−フェノキシプロパン−２−イルカルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋１）。
【０７１５】
製造例Ｕ１
【０７１６】
【化１２７】
2009515893.tif 000190
ステップ１．（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキサノール
シクロヘキセン（１０ｇ，０．１２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（３１ｇ，０．１３４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２〜３時間攪拌した。ＫＨＳＯ４（２０ｍＬ）の２０％水溶液を加え、溶液を２０分攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、これを、溶液が赤色から無色になるまでＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、ろ過し、溶剤を留去により除去した。残渣、（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキサノール（２２ｇ，８５％）を、精製することなく、次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，１Ｈ）。
【０７１７】
ステップ２．（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキシルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキサノール（２７ｇ，０．１５１ｍｏｌ）およびイミダゾール（２４．９ｇ，０．３６６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（２４．９ｇ，０．１６６ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、濃縮し、（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキシルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３２ｇ，７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０５−１．０５（ｄ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０７１８】
ステップ３．メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート
（（１Ｒ＊，２Ｒ＊）−２−ブロモシクロヘキシルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１７．８ｇ，０．０６１ｍｏｌ）、２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−アクリル酸メチルエステル（８ｇ，０．０３７ｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．２ｇ，０．０１９ｍｏｌ）のベンゼン溶液を加熱還流した。５分後、ｎ−Ｂｕ３ＳｎＨ（１９．８ｍＬ，０．０７４ｍｏｌ）を加えた。次いで得られた混合物を１４時間還流攪拌した。溶剤を減圧除去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエート（６．５ｇ，２４％）を得た。
【０７１９】
ステップ４〜７．ベンジル１−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート
製造例Ｗ、ステップ４〜７に類似の手順に従って、ステップ４においてメチル２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−（トランス−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロパノエートを使用して、ベンジル１−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメートを生成した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５３５（Ｍ＋１）。
【０７２０】
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート
ベンジル１−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）−３−（Ｎ−メチル−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバメート（４２０ｍｇ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１ｇ）をＮ２気流下で加えた。溶液を０℃で１時間水素化した。Ｐｄ（ＯＨ）２をろ過し、ろ液を濃縮し、生成物、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−（（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）シクロヘキシル）プロピル（メチル）カルバメート（３００ｍｇ，９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｄ，９Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．９０（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋１）。
【０７２１】
製造例Ｖ１
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）−カルバメート
前記製造例Ｉ、ステップ１〜８に類似の手順に倣い、ステップ４でシクロペンタンカルバルデヒドを使用して、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロペンチル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメートを得た。
【０７２２】
製造例Ｄ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０７２３】
【化１２８】
2009515893.tif 000191
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（（Ｒ）−２−オキソ−４−フェニルオキサゾリジン−３−カルボニル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（８．１２ｇ，１３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）の４：１混合物に溶解し、溶液を０℃に冷却した。固形ＮａＢＨ４（１．０５ｇ，２７．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を、２０分間にわたり約２００ｍｇを少しずつ加えた。溶液を０℃で４時間攪拌した。この間、追加の５００ｍｇのＮａＢＨ４を２回加えた。この後、ＬＣ／ＭＳ分析は出発物質が消費されたことを示した。過剰の水素化試薬を１０％クエン酸の添加によりクエンチした。混合物を約１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を分離した。水層を、追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該アルコールを、ヘキサン中０〜４１％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ）で生成した。これにより、５．２ｇ（収率：９０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを透明シロップとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４３６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７２４】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．９７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＡＰ（１．４７ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトシルクロリド（９．２ｇ，４８．２ｍｍｏｌ，４．０当量）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を１８時間攪拌した。ピリジンを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃ／０．５ＭのＨＣｌ中に取った。層を分離し、有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該トシラートを、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製した。これにより、６．６６ｇ（収率：９８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ５９０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７２５】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−（シクロヘキシルオキシ）−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３０９ｍｇ，０．５４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を１７ｍＬのＴＨＦに溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中３．０Ｍ，１．６４ｍＬ，３．０当量）をシリンジを介して加えた。ＬＣ／ＭＳ分析は、モノ−トシラートへの約１５％の変換を示した。さらに０．５５ｍＬのＭｅＭｇＢｒ溶液を加え、混合物を周辺温度に温め、一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、モノ−トシラートへの完全な変換を示した。混合物を２４時間加熱還流した。この後、環化生成物への完全な変換を観察した。混合物を周辺温度に冷却し、水でクエンチした。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該ピラン誘導体を、ヘキサン中、０〜４１％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ）によって精製した。これにより、１３８ｇ（収率：７８％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを透明シロップとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７２６】
製造例Ｅ２
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
【０７２７】
【化１２９】
2009515893.tif 000192
ステップ１．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−（トシルオキシメチル）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−エトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．８２ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、周辺温度で攪拌した。ＥｔＭｇＢｒ（３．０Ｍ，５．９１ｍＬ，１７．８ｍｍｏｌ，５．０当量）の溶液を、シリンジポンプを介して、６時間かけて加え、得られた混合物を一晩攪拌した。混合物をロシェルのホスホニウムの５０％溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた粗（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−（トシルオキシメチル）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。
【０７２８】
ステップ２．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−４−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−２−（トシルオキシメチル）ブチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを３０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ＭｅＭｇＢｒ（７．０ｍＬの３．０Ｍ溶液，２．０当量）を加え、混合物を５６時間還流加熱した。周辺温度に冷却した後、混合物を水の添加によってクエンチし、混合物を分液ロートに移した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。該ピラン誘導体を、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ）によって精製した。これにより、１．０５ｇ（収率：９１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋Ｎａ）
製造例Ｆ２
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート
【０７２９】
【化１３０】
2009515893.tif 000193
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３．０ｇ，９．１７ｍｍｏｌ）およびカンフォースルホン酸（２．２ｇ，９．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）を、２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、周辺温度で３時間反応させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、メタノールを真空除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。これにより、１．７０ｇ（６５％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製することなく、次のステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７３０】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（１．７０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）およびトシルクロリド（４．５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ，４．０当量）をピリジン（３０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１７時間攪拌した。ピリジンを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃと１．０ＭのＨＣｌとの間で分配した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、ヘキサン中、０〜２９％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。外画分を蒸発させ、次のステップに直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７３１】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを、１００ｍＬのエタノール中３３％ＮＨ２Ｍｅに溶解した。混合物を５０℃に３時間で加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は所望のアミンの形成を示した。溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、１０％Ｋ２ＣＯ３、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートをさらに精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋１）。
【０７３２】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを、２５ｍＬのアセトニトリルに溶解し、１０％Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）およびＴｅｏｃ−ＯＳｕ（１．５４ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。混合物を周辺温度で１時間攪拌した。アセトニトリルを真空除去し、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメートを、ヘキサン中０〜４１％ＥｔＯＡｃで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製した。ニンヒドリンで染色した画分を、蒸発させ、１．５ｇ（３ステップの収率：６０％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピルカルバメートを透明シロップとして得た。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７３３】
ステップ５．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（Ｎ−メチル−２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピルカルバメート（２５０ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）およびトシル酸水和物（１３２ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ，１．２２当量）をメタノール中で７時間還流加熱した。次いで、溶液を冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／１０％Ｋ２ＣＯ３中に取った。層を分離し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。得られた２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）プロピル（メチル）カルバメートを、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋１）。
【０７３４】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
１）  ２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル（メチル）カルバメート、ステップ１において（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを使用。
【実施例】
【０７３５】
実施例１
（３Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（Ｉ−５８Ａ）
【０７３６】
【化１３１】
2009515893.tif 000194
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート（３４．７ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、氷浴で冷却し、ＣＤＩ（２５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８３．２ｍｇ，０．１１ｍＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、２−（（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）−Ｎ−エチルアセトアミド（４０ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩攪拌し、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ，収率：７５．６％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：６０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３７】
ステップ２．（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（２０％，ｖ／ｖ，５ｍＬ）溶液に、攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−（（３Ｒ）−３−（（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート（６０．３ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応系をｔｌｃ（溶出溶剤、５：１石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に供した。反応が完了した時、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および水で順番に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮し、生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製し、３Ｒ−［Ｒ−（３−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイルメトキシ−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸（１Ｓ−シクロヘキシルメチル−２−メチルアミノ−エチル）−アミド（１４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：１．３０−１．６５（ｍ，１４Ｈ），１．７７−１．８９（ｍ，７Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６９−３．８４（ｍ，３Ｈ），４．０８−４．２３（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７３８】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７３９】
【表２０−１】
2009515893.tif 000195
【０７４０】
【表２０−２】
2009515893.tif 000196
以下の化合物を、ステップ２において、Ｅｔ４Ｎ＋Ｆ−を使用してＴｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例１に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
１）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドＩ＊−３０ａ
２）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドＩ＊−３１ａ
３）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ）メチル）−Ｎ−（（２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−オキセパン−３−イル）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドＩ＊−６１ａ
４）  メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート  Ｉ＊−１５４ａ
５）  メチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１５５ａ
６）  メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（フェニル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊１５６ａ
７）  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−６，６−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１５７ａ
８）  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１５８ａ
９）  メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１５９ａ
１０）  メチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−４−オキサスピロ［２．５］オクタン−６−イル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１６０ａ
以下の化合物を、ステップ２において、４ＭのＨＣｌ／ジオキサンを使用してＢｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例１に記載の手順に類似した手順を使用して生成した。
１）（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（２−シアノ−３−メチルグアニジノ）エトキシ）メチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミドＩ＊−１２６（ａ）
実施例２
メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
【０７４１】
【化１３２】
2009515893.tif 000197
ステップ１．メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシル−３−（トリメチルシリルオキシ）プロピル（メチル）カルバメート（７９．８ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１９０μＬ，１．１２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（３６．２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で４５分攪拌し、メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメート（８０．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（７０ｍｇ，４６．８％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：６７１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４２】
ステップ２．メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（７０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）２０％溶液を加えた。混合物を０℃で２０分攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、飽和食塩水で洗浄し、次いで真空濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣで精製し、メチル（Ｓ）−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（５０ｍｇ，収率：８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：０．９０−１．８７（ｍ，１８Ｈ），１．８７−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２２（ｓ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｔ，１Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｔ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．９０−４．０５（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４０（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．４１（ｔ，１Ｈ），７．５０−７．６０（ｔ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：５７１．３５（Ｍ＋Ｈ＋）．
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７４３】
【表２１】
2009515893.tif 000198
以下の化合物を、ステップ２において、酸性条件を使用したＢｏｃ基の除去に代えて、ＰｄＣｌ２の存在下での水素化によりＣｂｚ保護基を除去した以外は、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７４４】
【表２２】
2009515893.tif 000199
以下の化合物を、実施例２に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
【０７４５】
【表２３】
2009515893.tif 000200
以下の化合物を、ステップ２において、Ｅｔ４Ｎ＋Ｆ−を使用して、Ｔｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例２に記載した手順に類似した手順を使用して生成した。
１）  メチル（Ｓ）−４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメートＩ＊−５４ａ
２）  メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（３Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメートＩ＊−１３９ａ
３）  メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメートＩ＊−１４２ａ
実施例３
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート
【０７４６】
【化１３３】
2009515893.tif 000201
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート
氷浴で冷却した、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルメチルカルバメート（６５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、混合物を０℃で１時間攪拌し、メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温に温め、一晩攪拌した。反応が完了した後、溶剤を真空除去した。生成物を分取ｔｌｃで精製し、メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメートの所望の異性体（５０ｍｇ，収率：５２％）を得た。ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：６０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４７】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）２０％溶液の混合物を、反応が完了するまで、室温で約１時間攪拌した。溶剤を蒸留により除去し、粗生成物を  分取ＨＰＬＣで精製し、メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（７．５ｍｇ，収率：４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：０．９０（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），１．１１−１．４５（ｍ，８Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，７Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（Ｅ／Ｚ）：５０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０７４８】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７４９】
【表２４−１】
2009515893.tif 000202
【０７５０】
【表２４−２】
2009515893.tif 000203
以下の化合物を、実施例３に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７５１】
【表２５−１】
2009515893.tif 000204
【０７５２】
【表２５−２】
2009515893.tif 000205
以下の化合物を、ステップ２において、Ｅｔ４Ｎ＋Ｆ−を使用してＴｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例３に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７５３】
【表２６−１】
2009515893.tif 000206
【０７５４】
【表２６−２】
2009515893.tif 000207
【０７５５】
【表２６−３】
2009515893.tif 000208
以下の化合物を、ステップ２において、Ｈ２およびＰｄ／ＣまたはＰｄ（ＯＨ）２を使用してＣｂｚ保護基を脱保護した以外は、実施例３に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
１）  メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−５ａ
２）  メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−２４ａ
３）  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−２９ａ
４）  メチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−５１ａ
５）  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（４−オキソシクロヘキシル）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−８０ａ
６）  メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＩ＊−１０２ａ
以下の化合物を、ステップ２において、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｖ／Ｖ）を使用してＴｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例３に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７５６】
【表２７】
2009515893.tif 000209
実施例４
メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（Ｉ−９Ａ）
【０７５７】
【化１３４】
2009515893.tif 000210
ステップ１．メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
攪拌したメチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメートのＨＣｌ塩（３１．６ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−ニトロフェニル２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルカルバメート（４５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（８０μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間攪拌し、エーテル（９０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ（２０ｍＬ）水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去すると、白色固体（６１ｍｇ）が残り、これを２ｇシリカＳＰＥカートリッジに詰めた。カートリッジを、ヘキサン（それぞれ１５ｍＬ）中０、２５、５０、７５および１００％ＥｔＯＡｃで順番に溶出し、５つの画分を得た。画分４および５をプールし、濃縮し、メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（３５ｍｇ）を油状物として得た。
【０７５８】
ステップ２．メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（３５ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、５％ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２日間攪拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を加え、１時間攪拌した後、ＭｅＣＮをロータリーエバポレータで回収した。水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去すると、白色固体が残り、これを分取ＨＰＬＣで精製し、メチル（Ｓ）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−シクロヘキシルプロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブチルカルバメートをそのＴＦＡ塩（２８ｍｇ）として得た。
【０７５９】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６０】
【表２８】
2009515893.tif 000211
以下の化合物を、ステップ２において、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｖ／Ｖ）を使用して脱保護した以外は、実施例４に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６１】
【表２９】
2009515893.tif 000212
以下の化合物を、ステップ２において２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｖ／Ｖ）を使用してＴｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例４に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６２】
【表３０】
2009515893.tif 000213
以下の化合物を、実施例４に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６３】
メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（（１ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジフルオロシクロペンチル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート。
【０７６４】
実施例５
メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（Ｉ−２３ａ）
【０７６５】
【化１３５】
2009515893.tif 000214
ステップ１．メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
攪拌したメチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−４−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）ブチルカルバメート（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）および４−ニトロフェニル（Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（（２−（トリメチルシリル）エチルカルバメート）メチルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート（４２ｍｇ，０．０８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で３日間攪拌し、エーテル（９０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）、１ＭのＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶剤を除去すると、白色固体（６１ｍｇ）が残り、これを２ｇシリカＳＰＥカートリッジに詰めた。カートリッジを、ヘキサン（それぞれ１５ｍＬ）中、０、２５、５０、７５および１００％ＥｔＯＡｃで順番に溶出し、５つの画分を得た。画分３、４および５をプールし、濃縮し、メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（４８ｍｇ，定量的）を油状物として得た。
【０７６６】
ステップ２．メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート
攪拌したメチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）アミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメート（４８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、Ｅｔ４Ｎ＋Ｆ−（２００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で２時間攪拌し、直接分取ＨＰＬＣに供し、メチル（Ｓ）−４−（３−クロロ−２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）−４−ヒドロキシブチルカルバメートのＴＦＡ塩（３４ｍｇ，７４％）をシロップとして得た。
【０７６７】
以下の化合物を、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６８】
【表３１】
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以下の化合物を、ステップ２において、Ｅｔ４Ｎ＋Ｆ−を使用したＴｅｏｃ基の除去に代えて、ＰｄＣｌ２の存在下での水素化によりＣｂｚ保護基を除去した以外は、先に記載した手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７６９】
【表３２】
2009515893.tif 000216
以下の化合物を、実施例５に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７７０】
【表３３】
2009515893.tif 000217
以下の化合物を、ステップ２において、２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｖ／Ｖ）を使用してＢｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例５に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
Ｉ＊−１２０ａ−メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート
以下の化合物を、ステップ２においてＨ２およびＰｄＣｌ２を使用してＣｂｚ保護基を脱保護した以外は、実施例５に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
Ｉ＊−１１ａ−メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（３Ｒ＊，４Ｓ＊）−４−イソブチルピロリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
Ｉ＊−４４ａ−メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（３Ｓ＊，４Ｒ＊）−４−（シクロブチルメチル）ピペリジン−３−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート。
【０７７１】
以下の化合物を、ステップ２において２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（Ｖ／Ｖ）を使用してＴｅｏｃ保護基を脱保護した以外は、実施例５に記載された手順に類似の手順を使用して生成した。
【０７７２】
【表３４−１】
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【０７７３】
【表３４−２】
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実施例６
２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（メチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（Ｉ−５３Ａ）
【０７７４】
【化１３６】
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ステップ１．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート
２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エタノールのＨＣｌ塩、（Ｓ）−４−ニトロフェニル１−シクロヘキシル−３−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルメチルアミノ）プロパン−２−イルカルバメート（０．３７２４ｇ，０．７８ｍｍｏｌ，１．３当量）、およびＤＩＥＡ（２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ，２０当量）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２中、室温で１７時間攪拌した。溶剤を真空除去した後、残渣を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ５μＣ１８（２）１００Ａ，２５０×２１．２０ｍｍ，５ミクロン，７０％→９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ，０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、８分間、次いで９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨ、７分間、流速：２５ｍＬ／分）により精製し、０．１８８０ｇ（３ステップで５１％）の２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．５２分，ｍ／ｚ６１２，６１０（ＭＨ＋）。
【０７７５】
ステップ２．２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート
２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメート（０．１８８０ｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＤＭＡＰ（０．１５０ｇ，１．２ｍｍｏｌ，４当量）、ＤＩＥＡ（１ｍＬ，６ｍｍｏｌ，２０当量）および４−ニトロフェニルクロロホルメート（０．１３４６ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，２．２当量）の混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、室温で、２４時間攪拌した。反応混合物を、さらに精製することなく、次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（３分）ｔＲ＝２．６８分，ｍ／ｚ７７７，７７５（ＭＨ＋）。
【０７７６】
ステップ３．２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルメチルアミノ）プロパン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
先に記載した用意にて得た、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｓ）−２−（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキサミド）−３−シクロヘキシルプロピル（メチル）カルバメートのＣＨ２Ｃｌ