(57)【要約】  本発明は、一般的に、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ活性を一般的に阻害する置換されたピリジノンおよびピリミジノン化合物を対象とする。そのような置換されたピリジノンおよびピリミジノン化合物は、以下の式（式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｅ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、本明細書に定義されている通りである）に構造が一般的に対応する化合物を包含する。本発明は、そのような置換されたピリジノンおよびピリミジノンの組成物（特に、医薬組成物）、ならびにｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連した障害（通常は、病的障害）を治療するための方法も対象とする。    【化１】2009526039.tif 000455
2009526039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2009526039.tif 000433
［式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
【化２】
2009526039.tif 000434
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
ハロ、
【化３】
2009526039.tif 000435
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
または［Ｎ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｎ２−Ｃ（Ｏ）−である］。
【請求項２】
Ｚが、ＣまたはＮであり、
ｎが、１であり、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４が、−Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６が、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ、
【化４】
2009526039.tif 000436
またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、Ｃであり、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４が、−Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）２−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、ハロ、
【化５】
2009526039.tif 000437
またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、Ｎであり、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、−Ｈであり、
Ｒ４が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５が、ＺがＮの場合に存在せず、
Ｒ６が、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−である請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、ＣまたはＮであり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４が、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ５が、−Ｈであるか、ＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）２Ｈ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが、−Ｃであり、
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４が、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６が、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、−Ｎであり、
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４が、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ５が、存在せず、
Ｒ６が、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、−Ｃまたは−Ｎであり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【化６】
2009526039.tif 000438
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチル［ジメチル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈであるか、またはＺが−Ｎである場合には存在せず、
Ｒ６が、−Ｈ、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、Ｃｌ、ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化７】
2009526039.tif 000439
である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、−Ｃまたは−Ｎであり、
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【化８】
2009526039.tif 000440
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたは
【化９】
2009526039.tif 000441
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈであるか、ＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
【化１０】
2009526039.tif 000442
−Ｃｌ、
【化１１】
2009526039.tif 000443
またはＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【化１２】
2009526039.tif 000444
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたは
【化１３】
2009526039.tif 000445
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６が、−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、ＣＨ３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
【化１４】
2009526039.tif 000446
−Ｃｌ、
【化１５】
2009526039.tif 000447
またはＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、−Ｈであり、
Ｒ４が、−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６が、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、−Ｈまたは−Ｏ−ＣＨ３である請求項４に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、−Ｃまたは−Ｎであり、
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃｌであり、
Ｒ５が、−Ｈであるか、Ｚが−Ｎの場合には存在せず、
Ｒ６が、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【化１６】
2009526039.tif 000448
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化１７】
2009526039.tif 000449
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化１８】
2009526039.tif 000450
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｎ−ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ３、または
【化１９】
2009526039.tif 000451
である請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４が、−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃｌであり、
Ｒ５が、−Ｈであり、
Ｒ６が、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅが、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【化２０】
2009526039.tif 000452
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【化２１】
2009526039.tif 000453
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【化２２】
2009526039.tif 000454
である請求項６に記載の化合物。
【請求項１４】
喘息を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］−尿素；
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）−５−フルオロベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）−５−フルオロベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−ベンジル］尿素；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［１−（３−メトキシ−ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル；
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］−尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４  イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝−メチル）ベンジル］−３−（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝−ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素；
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］−オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロ−ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド；
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチルベンズアミド；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−ベンジル］尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロ−ベンジル］−尿素；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］−メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−ベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド；
３−［４−｛［２−（｛［（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−カルボニル］−アミノ｝メチル）−ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチル；
３−［４−｛［２−（｛［（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−カルボニル］アミノ｝メチル）−ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド；
３−［４−｛［２−（｛［（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
３−［４−｛［２−（｛［（｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−カルボニル］アミノ｝メチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルベンズアミド；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチル−ベンズアミド；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−ベンズアミド；
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）−アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−４−メチルベンズアミド；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（｛３−クロロ−６−メチル−１−［２−（メチルチオ）ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ベンジル｝尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（｛３−クロロ−６−メチル−１−［２−（メチルチオ）ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］ベンジル｝尿素；
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−｛２−［（｛３−クロロ−６−メチル−１−［２−（メチルチオ）ベンジル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）メチル］−ベンジル｝尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（２−メトキシ−ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素；および
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝  カルボニル）−アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド；
または薬学的に許容できるそれらの塩からなる群から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ｐ３８キナーゼ（特に、ｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特に、ＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特に、シクロオキシゲナーゼ−２すなわち「ＣＯＸ−２」）活性を阻害する化合物を対象とする。本発明は、そのような化合物の組成物、そのような化合物を製造するための方法、およびｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性に関連した障害（通常は、病的障害）を治療するための方法も対象とする。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰ）は、二重リン酸化によりそれらの基質を活性化するプロリン指向性セリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。これらのキナーゼは、栄養ストレスおよび浸透ストレス、紫外線、成長因子、内毒素、および炎症性サイトカインを包含する様々なシグナルにより活性化される。ｐ３８ＭＡＰキナーゼグループは、ｐ３８α、ｐ３８β、およびｐ３８γを包含する様々なアイソフォームのＭＡＰファミリーである。これらのキナーゼは、転写因子（例えば、ＡＴＦ２、ＣＨＯＰ、およびＭＥＦ２Ｃ）、ならびに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−２およびＭＡＰＫＡＰ−３）のリン酸化および活性化を担っている。ｐ３８アイソフォームは、細菌性リポ多糖、物理的ストレスおよび化学的ストレス、ならびに腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）およびインターロイキン−１（「ＩＬ−１」）を包含するプロ炎症性サイトカインにより活性化される。ｐ３８リン酸化の生成物は、ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびシクロオキシゲナーゼ−２を包含する炎症性サイトカインの産生を仲介する。
【０００３】
ｐ３８αキナーゼは、例えば、炎症全般；関節炎；神経炎症；疼痛；発熱；肺障害；心血管疾患；心筋症；脳卒中；虚血；再潅流傷害；腎再潅流傷害；脳浮腫；神経外傷および脳外傷；神経変性障害；中枢神経系障害；肝疾患および腎炎；胃腸障害；潰瘍性疾患；眼疾患；眼科疾患；緑内障；眼組織への急性損傷および眼外傷；糖尿病；糖尿病性腎症；皮膚関連障害；ウイルス感染症および細菌感染症；感染症による筋肉痛；インフルエンザ；内毒素性ショック；毒素性ショック症候群；自己免疫疾患；骨吸収疾患；多発性硬化症；女性生殖系の障害；血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の無血管性壊死などの病的な（しかし、非悪性の）障害；癌を包含する良性および悪性の腫瘍／新形成；白血病；リンパ腫；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；新形成を包含する血管新生；ならびに転移を引き起こすか、またはそれらの影響の一因となることがあると考えられている。
【０００４】
ＴＮＦは、主に活性化された単球およびマクロファージにより産生されるサイトカインである。過剰または無秩序なＴＮＦ産生（特に、ＴＮＦ−α）は、多くの疾患の仲介に関与するとされてきた。例えば、ＴＮＦは、炎症（例えば、関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、喘息、自己免疫疾患、移植片拒絶、多発性硬化症、線維性疾患、癌、発熱、乾癬、心血管疾患（例えば、虚血後再潅流傷害およびうっ血性心不全）、肺疾患（例えば、高酸素肺胞傷害）、出血、凝血、放射線損傷、ならびに感染症および敗血症に伴って、およびショック（例えば、敗血症性ショックおよび血行動態（ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ）ショック）中に見られるような急性期反応を引き起こすか、またはそれらの影響の一因となることがあると考えられている。活性ＴＮＦの長期放出は、悪液質および拒食症を引き起こすことがある。また、ＴＮＦは、死をもたらすことがある。
【０００５】
ＴＮＦは、感染性疾患にも関与するとされてきた。これらは、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染症および髄膜炎を包含する。これらは、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、ならびに、とりわけ、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン−バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス６型（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス７型（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス８型（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎を包含するヘルペスウイルスなどのウイルス感染症も包含する。
【０００６】
ＩＬ−８は、単核細胞、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトにより産生される別のプロ炎症性サイトカインである。このサイトカインは、炎症を包含する障害に関連している。
【０００７】
ＩＬ−１は、活性化された単球およびマクロファージにより産生され、炎症反応に関与している。ＩＬ−１は、関節リウマチ、発熱、および骨吸収の低下を包含する多くの病態生理学的反応において役割を果たしている。
【０００８】
ＴＮＦ、ＩＬ−１、およびＩＬ−８は、多種多様な細胞および組織に影響を及ぼし、多種多様な障害の重要な炎症性メディエーターである。ｐ３８キナーゼの阻害によるこれらのサイトカインの阻害は、これらの疾患状態の多くを管理、軽減、および緩和するのに有益である。
【０００９】
様々な置換されたピリジノンおよびピリミジノンがこれまでに記載されてきた。
【００１０】
２００３年８月２１日に公開されたＷＯ０３／０６８，２３０は、特定の置換されたピリジノンに言及している。
【００１１】
２００４年１０月１４日に公開されたＷＯ０４／０８７６７７は、特定の置換されたピリミジノンに言及している。
【００１２】
米国特許出願第１０／８０８，１４６号（２００４年、３月２４日出願）は、特定の置換されたピリミジノンに言及している。
【００１３】
２００５年１０月３日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０５／００３０６３は、特定の置換されたピリミジノンに言及している。
【００１４】
２００５年８月９日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ０５／００２５７４は、特定のピラゾリル−３−［２−（トリアゾロピリジニルスルファニル）−ベンジル］−尿素誘導体に言及している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
良好な薬物候補である新しいｐ３８キナーゼ阻害薬を提供する必要がある。良好な効力、他の関連タンパク質キナーゼを上回る高レベルの選択性を示し、吸入経路を介して有効な治療を提供するのに特に適している特性を有し、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患（特に、閉塞性または炎症性気道疾患）の治療に適しており、無毒性であって、副作用をほとんど示さず、吸入による投与に適した物理的特性を有し、安定で非吸湿性である物理的形態で存在し、かつ／または容易に製剤化されるｐ３８キナーゼ阻害薬が好ましい。以下の開示は、１つまたは複数のそのような望ましい性質を示す置換されたピリジノンおよびピリミジノン化合物について記載している。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性を阻害する置換されたピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素化合物を対象とする。本発明は、例えば、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性を阻害するための方法、特に、ｐ３８キナーゼ活性、ＴＮＦ活性、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２活性により仲介される障害（通常は、病的障害）を治療するための方法も対象とする。そのような方法は、通常、そのような治療を必要としている哺乳類で使用するのに適している。
【００１７】
したがって、手短に言えば、本発明は、一つには、式Ｉの化合物
【００１８】
【化１】
2009526039.tif 000003
または薬学的に許容できるそれらの塩、エナンチオマーまたはラセミ体、または薬学的に許容できるそれらの塩を提供し、
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、−ＯＨ、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ、
【００１９】
【化２】
2009526039.tif 000004
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００２０】
本発明は、一つには、治療有効量の上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も対象とする。
【００２１】
本発明は、一つには、哺乳類において、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、より具体的には、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）などの閉塞性または炎症性気道疾患を治療するための方法も対象とする。
【００２２】
本発明は、喘息を治療するための方法であって、そのような治療を必要としている対象に、有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法も対象とする。
【００２３】
本発明は、一つには、哺乳類において炎症性障害を治療するための方法も対象とする。この方法は、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その障害を治療するのに治療的に有効である量で哺乳類に投与することを含む。
【００２４】
出願人の発明の他の利益は、本明細書を読むことから当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
定義
以下は、本明細書において使用される様々な用語の定義のリストである。
【００２６】
用語「アルキル」は、約１〜約１０個の炭素原子、別の実施形態において約１〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を指す。そのようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどである。
【００２７】
用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル置換基、すなわち、−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例は、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉｓｏ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシを包含する。
【００２８】
用語「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。例えば、「エチルカルボニル」は、
【００２９】
【化３】
2009526039.tif 000005
のように描くことができる。
【００３０】
本発明における他の例において、アルキルカルボニル置換基は、メチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、およびヘキシルカルボニルを包含する。
【００３１】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。例えば、「エトキシカルボニル」は、
【００３２】
【化４】
2009526039.tif 000006
のように描くことができる。
【００３３】
本発明の他のアルコキシアルキルカルボニル置換基の例には、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、およびヘキシルオキシカルボニルを包含する。
【００３４】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。用語「一置換アミノ」は、水素基のうちの１つが非水素置換基により置き換えられているアミノ置換基を意味する。用語「二置換アミノ」は、両方の水素原子が、同一または異なっていてもよい非水素置換基により置き換えられているアミノ置換基を意味する。
【００３５】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味し、
【００３６】
【化５】
2009526039.tif 000007
のように描くこともできる。
【００３７】
用語「シクロアルキル」は、約３〜約１４個の炭素環原子、より典型的には、約３〜約１２個の炭素環原子、さらにより典型的には、約３〜約８個の炭素環原子を含有する飽和カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）置換基を意味する。シクロアルキルは、通常は３〜６個の炭素環原子を含有する単一炭素環であってよい。単環シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを包含する。
【００３８】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニル、およびインデニルを包含する。
【００３９】
用語「アリールアルキル」は、アリールで置換されているアルキルを意味する。
【００４０】
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味し、
【００４１】
【化６】
2009526039.tif 000008
のように描くこともできる。
【００４２】
用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−を意味し、
【００４３】
【化７】
2009526039.tif 000009
のように描くこともできる。
【００４４】
この用語は、水和したカルボニル置換基、すなわち、−Ｃ（ＯＨ）２−を包含することも意図されている。
【００４５】
用語「ニトロ」（単独で、または別の１つまたは複数の用語と組み合わせて）は、−ＮＯ２を意味する。
【００４６】
用語「シアノ」（単独で、または別の１つまたは複数の用語と組み合わせて）は、−ＣＮを意味し、
【００４７】
【化８】
2009526039.tif 000010
のように描くこともできる。
【００４８】
用語「ケト」（単独で、または別の１つまたは複数の用語と組み合わせて）は、オキソ基を意味し、＝Ｏのように描くことができる。
【００４９】
用語「水素」は、水素基を意味し、−Ｈのように描くことができる。
【００５０】
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨを意味する。
【００５１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキシで置換されているアルキルを意味する。
【００５２】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００５３】
用語「オキシ」は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−のように描くことができる。
【００５４】
用語「チオアルキル」は、チオ置換アルキルを意味し、
【００５５】
【化９】
2009526039.tif 000011
のようにも描かれる。
【００５６】
そのような置換基の例は、チオメチル、チオエチルおよびチオブチルである。
【００５７】
用語「ヘテロシクリル」は、合計３〜１４個の環原子を含有する飽和した（すなわち、「ヘテロシクロアルキル」）、部分的に飽和した（すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」、または完全に飽和した（すなわち、「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素、またはイオウ）であり、残りの環原子は、独立して、炭素、酸素、窒素、およびイオウからなる群由来である。
【００５８】
ヘテロシクリルは、典型的には３〜７個の環原子、より典型的には３〜６個の環原子、さらにより典型的には５〜６個の環原子を含有する単環であってよい。単環ヘテロシクリルの例には、フラニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシドおよびチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
【００５９】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを意味する。ヘテロアリールは、単環または２もしくは３個の縮合環であってよい。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、およびピリダジニルなどの６員環置換基、１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−、または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基、ベンゾチオフラニル、イソベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、およびアントラニリルなどの６／５員縮合環、ならびに１，２−、１，４−、２，３−および２，１−ベンゾピロニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒｏｎｙｌ）、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、および１，４−ベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環を包含する。
【００６０】
用語［アルキル］［アルキルチオ］アルキルは、
【００６１】
【化１０】
2009526039.tif 000012
のように描かれる。
【００６２】
そのような置換基の例は、
【００６３】
【化１１】
2009526039.tif 000013
のように描かれる［メチル］［メチルチオ］エチルである。
【００６４】
用語アルキル［ジアルキル］シリルオキシは、
【００６５】
【化１２】
2009526039.tif 000014
のように描かれる。
【００６６】
そのような置換基の例は、
【００６７】
【化１３】
2009526039.tif 000015
のように描かれるｔｅｒｔ−ブチル［ジメチル］シリルオキシであろう。
【００６８】
別法において、この置換基は、アミノカルボニルアルキルアミノカルボニルと称されることがある。
【００６９】
用語［アミノカルボニル］［アルキル］アルキルアミノカルボニルは、
【００７０】
【化１４】
2009526039.tif 000016
のように描かれる。
【００７１】
そのような置換基の例は、
【００７２】
【化１５】
2009526039.tif 000017
のように描かれる［アミノカルボニル］［メチル］メチルアミノカルボニルであろう。
【００７３】
別法において、この置換基は、アミノカルボニルエチルアミノカルボニルと称されることがある。
【００７４】
用語「置換基」および「基」は、相互交換可能である。
【００７５】
置換基が、ある群から「独立して」いると記載される場合、各置換基は、他の置換基から独立している。したがって、各置換基は、他の１個または複数の置換基と同一であるか、または他の１個または複数の置換基と異なっていてもよい。
【００７６】
用語「薬学的に許容できる」は、本明細書において形容詞的に使用され、修飾される名詞が、医薬製品として、または医薬製品の一部として使用するのに適していることを意味する。
【００７７】
本特許（特許請求の範囲を包含する）における単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」の使用に関して、出願人は、文脈が他に要求していない限り、それらの単語が、排他的でなく包括的に解釈されるべきであるという前提および明確な了解の下で使用されていること、および出願人が、それらの単語の各々が、以下の特許請求の範囲を包含する本特許を解釈する際にそのように解釈されることを意図していることを指摘する。
【００７８】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「治療」は、特に断らない限り、予防的、姑息的、支持的、回復的または治癒的治療を行うための化合物、医薬組成物または組合せの投与を意味する。
【００７９】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「予防的治療」は、化合物、医薬組成物または組合せが、対象において、特に、関連する障害に著しく罹患しやすい集団の対象またはメンバーにおいて、関連する障害が起きるのを阻害または阻止するために対象に投与されることを意味する。
【００８０】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「姑息的治療」は、化合物、医薬組成物または組合せが、関連する障害の進行、または基礎にある病因を必ずしも修正することなく、障害の徴候および／または症状を改善するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例は、疼痛、不快感、腫脹または発熱の減少を包含する。
【００８１】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「支持的治療」は、化合物、医薬組成物または組合せが、療法の投与計画の一部として対象に投与されるが、そのような療法が、化合物、医薬組成物または組合せの投与に限定されないことを意味する。非限定的な例は、手術と同時の、手術に先立つ、または手術後の対象への化合物または組合せの投与、薬物または作用物質をさらに組み合わせる化合物または組合せの投与、および放射線療法と同時の、放射線療法に先立つ、または放射線療法後の対象への化合物または組合せの投与を包含する。特に明記しない限り、支持的治療は、特に、化合物または医薬組成物が、支持的療法の別の成分と組み合わせられている場合に、予防的、姑息的、回復的または治癒的治療を包含することがある。
【００８２】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「回復的治療」は、化合物、医薬組成物または組合せが、障害の基礎にある進行または病因を修正するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例は、肺障害についての１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、進行性神経破壊の阻害、疾患または障害に関連し相関性のあるバイオマーカーの減少などを包含する。
【００８３】
本発明について記載するために本明細書で使用する用語「治癒的治療」は、化合物、医薬組成物または組合せが、疾患または障害を完全寛解に導く目的で対象に投与されること、または疾患もしくは障害が、そのような治療後に検知できないことを意味する。
【００８４】
実施形態のこの詳細な説明は、当業者が、特定の使用の要件に最も適しているような多くの形態で本発明を適応および適用することができるように、出願人の発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に知らせることだけが意図されている。この詳細な説明およびその具体例は、本発明の実施形態を示していると同時に、例示の目的が意図されているに過ぎない。したがって、本発明は、本明細書に記載されている実施形態に限定されるものではなく、様々に修正することができる。
【００８５】
本発明の化合物
本発明によれば、特定の置換されたピリジノンピラゾール尿素およびピリミジノンピラゾール尿素化合物が、ｐ３８キナーゼ、ＴＮＦ、および／またはシクロオキシゲナーゼ−２−の活性（特に、病的活性）を阻害するのに有効であることが見出された。
【００８６】
その多くの実施形態の中で、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【００８７】
【化１６】
2009526039.tif 000018
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ＯＨ、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、−ＯＨ、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、ハロ、
【００８８】
【化１７】
2009526039.tif 000019
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、またはＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００８９】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【００９０】
【化１８】
2009526039.tif 000020
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【００９１】
【化１９】
2009526039.tif 000021
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチル［ジメチル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈ、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、−ＯＨ、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、Ｃ（ＣＨ３）３−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２Ｃｌ、
【００９２】
【化２０】
2009526039.tif 000022
ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【００９３】
【化２１】
2009526039.tif 000023
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【００９４】
【化２２】
2009526039.tif 000024
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【００９５】
【化２３】
2009526039.tif 000025
である。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し
【００９７】
【化２４】
2009526039.tif 000026
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、−ハロ、
【００９８】
【化２５】
2009526039.tif 000027
または
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−である。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、
Ｚは、−Ｃまたは−Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【０１００】
【化２６】
2009526039.tif 000028
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチル［ジメチル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
【０１０１】
【化２７】
2009526039.tif 000029
−Ｃｌ、
【０１０２】
【化２８】
2009526039.tif 000030
または
ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１０３】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、
【０１０４】
【化２９】
2009526039.tif 000031
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ、
【０１０５】
【化３０】
2009526039.tif 000032
または
ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【０１０６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、
【０１０７】
【化３１】
2009526039.tif 000033
式中、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【０１０８】
【化３２】
2009526039.tif 000034
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたは
【０１０９】
【化３３】
2009526039.tif 000035
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
【０１１０】
【化３４】
2009526039.tif 000036
Ｃｌ、
【０１１１】
【化３５】
2009526039.tif 000037
または
ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１１２】
一実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、
【０１１３】
【化３６】
2009526039.tif 000038
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏである。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、
【０１１５】
【化３７】
2009526039.tif 000039
式中、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈまたは−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１１６】
一実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を提供し、
【０１１７】
【化３８】
2009526039.tif 000040
式中、
Ｚは、−Ｃまたは−Ｎであり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、−ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１１８】
別の実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物を提供し、
【０１１９】
【化３９】
2009526039.tif 000041
式中、
Ｚは、−Ｃまたは−Ｎであり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒおよび−Ｃｌであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６は、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【０１２０】
【化４０】
2009526039.tif 000042
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１２１】
【化４１】
2009526039.tif 000043
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【０１２２】
【化４２】
2009526039.tif 000044
である。
【０１２３】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物を提供し、
【０１２４】
【化４３】
2009526039.tif 000045
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、−ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＯまたはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１２５】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物を提供し、
【０１２６】
【化４４】
2009526039.tif 000046
式中、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃｌであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【０１２７】
【化４５】
2009526039.tif 000047
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【０１２８】
【化４６】
2009526039.tif 000048
である。
【０１２９】
一実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物を提供し、
【０１３０】
【化４７】
2009526039.tif 000049
式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩの化合物を提供し、
【０１３２】
【化４８】
2009526039.tif 000050
式中、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ４は、ＨまたはＢｒであり、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、ＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ３である。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１３４】
【化４９】
2009526039.tif 000051
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、−Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ、
【０１３５】
【化５０】
2009526039.tif 000052
またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１３７】
【化５１】
2009526039.tif 000053
式中、
Ｚは、Ｃであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、または［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ］−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ヘテロシクリルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、または（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル［（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−ハロまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−、ＯＨ−、ＮＨ２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ハロ、
【０１３８】
【化５２】
2009526039.tif 000054
またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１４０】
【化５３】
2009526039.tif 000055
式中、
Ｚは、−Ｎであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−ハロまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ５は、存在せず、
Ｒ６は、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−である。
【０１４１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１４２】
【化５４】
2009526039.tif 000056
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、ＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または［ＮＨ−Ｃ（Ｏ）］−［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４３】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１４４】
【化５５】
2009526039.tif 000057
式中、
Ｚは、Ｃであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、ＯＨ−、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−またはＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、ＯＨ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（ＯＨ）２−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜Ｃ４）−ジアルキル−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または［ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）］［（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル］（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４５】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１４６】
【化５６】
2009526039.tif 000058
式中、
Ｚは、−Ｎであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ４は、−Ｈまたはハロであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、またはＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６は、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルである。
【０１４７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１４８】
【化５７】
2009526039.tif 000059
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【０１４９】
【化５８】
2009526039.tif 000060
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたはｔｅｒｔ−ブチル［ジメチル］シリルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈであるか、またはＺがＮである場合には存在せず、
Ｒ６は、Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、
【０１５０】
【化５９】
2009526039.tif 000061
Ｃｌ、
【０１５１】
【化６０】
2009526039.tif 000062
またはＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−である。
【０１５２】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１５３】
【化６１】
2009526039.tif 000063
式中、
Ｚは、Ｃであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３、
【０１５４】
【化６２】
2009526039.tif 000064
であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｆ、ジフルオロピラニルオキシエトキシまたは
【０１５５】
【化６３】
2009526039.tif 000065
であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＣＨ３であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ３−Ｓ−、−Ｏ−ＣＨ３、ＯＨ−、ＮＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−、ＯＨ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−Ｃｌ。
【０１５６】
【化６４】
2009526039.tif 000066
である。
【０１５７】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１５８】
【化６５】
2009526039.tif 000067
式中、
Ｚは、Ｎであり、
ｎは、１であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、−Ｆまたは−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、−Ｈであり、
Ｒ４は、−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ５は、存在せず、
Ｒ６は、−Ｈであり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈまたは−Ｏ−ＣＨ３である。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１６０】
【化６６】
2009526039.tif 000068
式中、
Ｚは、ＣまたはＮであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃｌであり、
Ｒ５は、−Ｈであるか、ＺがＮの場合には存在せず、
Ｒ６は、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【０１６１】
【化６７】
2009526039.tif 000069
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１６２】
【化６８】
2009526039.tif 000070
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【０１６３】
【化６９】
2009526039.tif 000071
である。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１６５】
【化７０】
2009526039.tif 000072
式中、
Ｚは、−Ｃであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、ＯＨ−、−Ｏ−ＣＨ３またはＯＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｂｒまたは−Ｃｌであり、
Ｒ５は、−Ｈであり、
Ｒ６は、−ＣＨ３またはＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、
【０１６６】
【化７１】
2009526039.tif 000073
（ＯＨ）２−（ＣＨ２）３−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、
【０１６７】
【化７２】
2009526039.tif 000074
ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−、
【０１６８】
【化７３】
2009526039.tif 000075
である。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、
【０１７０】
【化７４】
2009526039.tif 000076
式中、
Ｚは、−Ｎであり、
ｎは、０であり、
Ｒ１は、−Ｃ−（ＣＨ３）３であり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄおよびＲ２ｅは、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは、独立して、−Ｈまたは−Ｆであり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−Ｂｒであり、
Ｒ５は、存在せず、
Ｒ６は、ＣＨ３−Ｓ−であり、
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄおよびＲ７ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３または−ＣＨ３である。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１７２】
一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、化合物の量が、気道疾患を治療するのに有効である量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１７３】
一実施形態において、本発明は、そのような治療を必要としている対象において炎症性障害を治療するための方法であって、化合物の量が、炎症性障害を治療するのに有効である量の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩの化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
【０１７４】
一実施形態において、炎症性障害は、ＣＯＰＤである。
【０１７５】
一実施形態において、炎症性障害は、喘息である。
【０１７６】
一実施形態において、炎症性障害は、関節炎である。
【０１７７】
一実施形態において、炎症性障害は、変形性関節症である。
【０１７８】
一実施形態において、炎症性障害は、関節リウマチである。
【０１７９】
本発明は、そのような化合物の互変異性体、ならびにそのような化合物および互変異性体の塩（特に、薬学的に許容できる塩）も対象とする。
【０１８０】
本発明は、一つには、哺乳類において病的ｐ３８キナーゼ活性（特に、ｐ３８α活性）により仲介される障害を治療するための方法も対象とする。この方法は、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その障害を治療するのに治療上有効である量で哺乳類に投与することを含む。
【０１８１】
本発明は、一つには、哺乳類において病的ＴＮＦ活性（特に、ＴＮＦ−α活性）により仲介される障害を治療するための方法も対象とする。この方法は、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その障害を治療するのに治療上有効である量で哺乳類に投与することを含む。
【０１８２】
本発明は、一つには、哺乳類において病的シクロオキシゲナーゼ−２活性により仲介される障害を治療するための方法も対象とする。この方法は、上述の化合物または薬学的に許容できるその塩を、その障害を治療するのに治療上有効である量で哺乳類に投与することを含む。
【０１８３】
１個または複数の不斉炭素を有する本発明の化合物
本発明は、１個または複数の不斉炭素を有する式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およびＶＩＩの化合物も含む。不斉炭素原子を有する本発明の化合物が、ジアステレオマー形態、ラセミ形態、または光学活性形態で存在することがあることは当業者に知られている。これらの形態はすべて、本発明の範囲内に企図されている。より具体的に、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびそれらの他の混合物を包含する。
【０１８４】
本発明の化合物の塩
本発明の化合物は、無機または有機酸から誘導される塩の形態で使用することができる。特定の化合物に応じて、化合物の塩は、異なる温度および湿度における強化された薬学的安定性、または水もしくは油への望ましい溶解度などの塩の物理的特性のうちの１つまたは複数のために有利であることがある。一部の場合、化合物の塩は、化合物の単離、精製、および／または分割を助けるものとしても使用することができる。
【０１８５】
塩が、患者に投与されることが意図されている場合（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏの状況で使用されるのではなく）、塩は、薬学的に許容できることが好ましい。薬学的に許容できる塩は、アルカリ金属塩を形成するため、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用される塩を包含する。一般に、これらの塩は、通常、例えば、適切な酸または塩基を化合物と反応させることにより、本発明の化合物から従来の手段により調製することができる。
【０１８６】
本発明の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、無機または有機酸から調製することができる。適当な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸を包含する。適当な有機酸は、一般的に、例えば、脂肪族、脂環式、芳香族、アルアリファティック（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）、ヘテロシクリル、カルボキシル、およびスルホン種の有機酸を包含する。適当な有機酸の具体例は、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、二グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スファニル酸塩、シクロヘキシルアミンスルホン酸塩、アルギン酸、ｂ−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタノエート（ｇｌｙｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩およびナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩を包含する。
【０１８７】
本発明の化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、例えば、金属塩および有機塩を包含する。
【０１８８】
本発明の一実施形態において、金属塩は、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容できる金属塩を包含する。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、および亜鉛から製造することができる。
【０１８９】
本発明の別の実施形態において、有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの三級アミンおよび四級アミン塩から製造することができる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１〜Ｃ６）ハロゲン化物（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル塩化物、臭化物、およびヨウ化物）、アリールアルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などの作用物質で四級化することができる。
【０１９０】
本発明の化合物を用いる障害の治療
本発明は、一つには、そのような障害を有するか、または有する傾向があるヒト、他の霊長類（例えば、サル、チンパンジーなど）、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）、家畜（例えば、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシなど）、実験動物（例えば、マウス、ラットなど）、ならびに野生および動物園動物（例えば、オオカミ、クマ、シカなど）などの哺乳類において障害（通常、病的障害）を治療するための方法を対象とする。
【０１９１】
本明細書において、語句「障害を治療すること」は、障害を改善、抑制、根絶すること、障害の重症度を低減すること、障害の発生頻度を減少させること、障害を予防すること、障害のリスクを低減すること、または障害の発現を遅らせることを意味する。
【０１９２】
本発明の一部の実施形態は、ｐ３８仲介性障害を治療するための方法を対象とする。本明細書で使用する用語「ｐ３８仲介性障害」は、ｐ３８キナーゼ（特に、ｐ３８αキナーゼ）が、ｐ３８キナーゼそれ自体の制御により、または、ｐ３８キナーゼが、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、もしくはＩＬ−８などの別の因子を放出させることにより役割を果たしている任意の障害（特に、病的障害、すなわち、疾患および障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用が、ｐ３８に応答して激化または分泌される疾患状態は、ｐ３８により仲介される障害と見なされるであろう。
【０１９３】
本発明の化合物は、一般的に、
あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ−仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎である喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患である閉塞性または炎症性気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性気管支炎および肺胞性気管支炎である気管支炎、
急性肺傷害、ならびに
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症である気管支拡張症を包含するがこれらに限定されない病的障害を治療するのにも有用である。
【０１９４】
本発明の化合物は、一般的に、あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤに関連した、もしくは関連しない肺気腫もしくは呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺性高血圧に関連した気道疾患である閉塞性または炎症性気道疾患を治療するのにも有用である。
【０１９５】
本発明の化合物は、一般的に、
（ａ）炎症、
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、および痛風性関節炎などの関節炎、
（ｃ）神経炎症、
（ｄ）神経障害性疼痛などの疼痛（すなわち、鎮痛薬としての化合物の使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、解熱薬としての化合物の使用）、
（ｆ）成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、および慢性肺炎症性疾患などの肺障害または肺炎症、
（ｇ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後徴候など）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、ならびに高血圧症および／または血管器官損傷などの心不全に関連した合併症などの心血管疾患、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性脳卒中などの脳卒中、
（ｊ）脳虚血および心臓／冠状動脈バイパスに起因する虚血などの虚血、
（ｋ）再潅流傷害、
（ｌ）腎再潅流傷害、
（ｍ）脳浮腫、
（ｎ）閉鎖性頭部外傷などの神経外傷および脳外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害などの中枢神経系障害（これらは、例えば、炎症性またはアポトーシス成分を有する障害を包含する）、
（ｑ）肝疾患および腎炎、
（ｒ）炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎などの胃腸障害、
（ｓ）胃潰瘍などの潰瘍性疾患、
（ｔ）網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症など）、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮症、および加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）（萎縮型ＡＲＭＤなど）などの眼疾患、
（ｕ）角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷害または感染症後の新血管新生など）、および水晶体後方線維増殖症などの眼科疾患、
（ｖ）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥離性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、リーガー症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症、およびコルチコステロイド誘発性緑内障などの緑内障、
（ｗ）外傷後緑内障、外傷性視神経症、および網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ）などの眼組織への急性損傷および眼外傷、
（ｘ）糖尿病、
（ｙ）糖尿病性腎症、
（ｚ）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、および血管新生障害などの皮膚関連障害、
（ａａ）敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染症または悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染症、
（ｂｂ）感染症による筋肉痛、
（ｃｃ）インフルエンザ、
（ｄｄ）内毒素性ショック、
（ｅｅ）毒素性ショック症候群、
（ｆｆ）対宿主性移植片反応および同種移植片拒絶などの自己免疫疾患、
（ｇｇ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｈｈ）多発性硬化症、
（ｉｉ）子宮内膜症などの女性生殖系の障害、
（ｊｊ）血管腫（小児血管腫など）、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の無血管性壊死などの病的であるが、非悪性の障害、
（ｋｋ）結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来の新形成（上皮性癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの消化器癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平細胞および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、および全身で上皮細胞に影響を及ぼす他の知られている癌などの癌を包含する良性および悪性の腫瘍／新形成、
（ｌｌ）白血病、
（ｍｍ）Ｂ細胞リンパ腫などのリンパ腫、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）新形成を包含する血管新生、ならびに
（ｐｐ）転移を包含するがこれらに限定されない病的障害を治療するのに有用である。
【０１９６】
本発明の一部の実施形態は、代替方法として（または、さらに）、ＴＮＦ仲介性障害を治療するための方法を対象とする。本明細書で使用する用語「ＴＮＦ仲介性障害」は、ＴＮＦが、ＴＮＦそれ自体の制御により、または、ＴＮＦが、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および／またはＩＬ−８などの別のモノカインを放出させることにより役割を果たしている任意の障害（特に、病的障害、すなわち、疾患および障害）を指す。したがって、例えば、ＩＬ−１が主要な成分であり、その産生または作用が、ＴＮＦに応答して激化または分泌される疾患状態は、ＴＮＦにより仲介される障害と見なされるであろう。
【０１９７】
ＴＮＦ−βは、ＴＮＦ−α（カケクチンとしても知られている）と密接な構造相同性を有していることから、各々が、類似の生物学的反応を誘発し、同じ細胞受容体に結合するため、ＴＮＦ−αとＴＮＦ−βの両方の合成は、本発明の化合物により阻害され、具体的に指示のない限り、本明細書において「ＴＮＦ」としてまとめて呼ばれる。
【０１９８】
本発明の一部の実施形態は、代替方法として（または、さらに）、シクロオキシゲナーゼ−２仲介性障害を治療するための方法を対象とする。本明細書で使用する用語「シクロオキシゲナーゼ−２仲介性障害」は、シクロオキシゲナーゼ−２が、シクロオキシゲナーゼ−２それ自体の制御により、または、シクロオキシゲナーゼ−２が、別の因子を放出させることにより役割を果たしている任意の障害（特に、病的障害、すなわち、疾患および障害）を指す。多くのシクロオキシゲナーゼ−２仲介性障害は、当技術分野において知られており、例えば、炎症および米国特許第６，２７１，２５３号でＣａｒｔｅｒ他により列挙されている他のシクロオキシゲナーゼ仲介性障害を包含する。
【０１９９】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物は、患者に同時投与される１種または複数の追加治療薬との組合せとして使用し、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織の破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含するがこれらに限定されない病態生理学的に関連する疾患プロセスの治療などの一部の特に望ましい治療的最終結果を得ることもできる。第二のさらに追加する治療薬は、本発明の化合物、または当技術分野において知られている１種または複数のｐ３８および／またはＴＮＦ阻害薬であってよい。より典型的に、第二のそれ以上の治療薬は、異なる種類の治療薬からであろう。
【０２００】
本明細書で使用する用語「同時投与」、「同時投与される」および「との組合せで」は、本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、以下の、
（ａ）治療を必要としている患者への本発明の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの同時投与であって、そのような成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に前記成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化される場合の同時投与、
（ｂ）治療を必要としている患者への本発明の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与であって、そのような成分が、前記患者により実質的に同じ時間に摂取される別個の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的な同時投与、
（ｃ）治療を必要としている患者への本発明の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記患者により連続した時間に摂取される別個の剤形にお互いとは別に製剤化され、前記成分が、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与、
（ｄ）治療を必要としている患者への本発明の１種または複数の化合物と１種または複数の治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような成分が、前記患者により同じかつ／または異なる時間に同時に、連続して、かつ／または重複して投与される制御された方法で前記成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化され、各部分は、同じか、または異なる経路により投与することができる順次投与を意味することが意図され、それらを指し、それらを包含する。
【０２０１】
本発明の１種または複数の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物または組成物との組合せで使用することができる他の治療薬の適当な例は、
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害薬または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
充血除去使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮薬交感神経様作用薬、
ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
ＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
テオフィリン、
クロモグリク酸ナトリウム、
ＣＯＸ阻害薬非選択的と選択的の両方のＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）、
ＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離作動薬）などの経口および吸入グルココルチコステロイド、
内因性炎症性要素に対して活性なモノクローナル抗体、
β２作動薬、
ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
免疫抑制薬、
マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害薬、
タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
エラスターゼ阻害薬、
アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
ウロキナーゼの阻害薬、
ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
ＮＦκβ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害薬、
ｓｙｋキナーゼ、またはＪＡＫキナーゼ阻害薬などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる作用物質、
抗生物質、
ＨＤＡＣ（ヒストンデアセチラーゼ）阻害薬、ならびに
ＰＩ３キナーゼ阻害薬を包含するが、これらに限定されるものではない。
【０２０２】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−Ｈ３拮抗薬、
−ムスカリンＭ３受容体拮抗薬、
−ＰＤＥ４阻害薬、
−グルココルチコステロイド、
−アデノシンＡ２ａ受容体作動薬、
−β２作動薬
−ｓｙｋキナーゼなどのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、または
−ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）の組合せを使用することができる。
【０２０３】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化合物と、
−プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、およびフランカルボン酸モメタゾンを包含するグルココルチコステロイド、特に、全身性副作用が軽減された吸入グルココルチコステロイド、
−特に、イプラトロピウム塩、すなわち臭化物、チオトロピウム塩、すなわち臭化物、オキシトロピウム塩、すなわち臭化物、ピレンゼピン、およびテレンゼピンを包含するムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
−またはβ２作動薬の組合せを使用することができる。
【０２０４】
多種多様な方法を単独で、または組み合わせて使用し、上記に記載されている化合物を投与することができる。例えば、化合物は、経口的に、血管内に（ＩＶ）、腹腔内に、皮下に、筋肉内に（ＩＭ）、吸入スプレーにより、直腸に、または局所的に投与することができる。
【０２０５】
通常、本明細書に記載されている化合物は、ｐ３８キナーゼ（特に、ｐ３８αキナーゼ）、ＴＮＦ（特に、ＴＮＦ−α）、および／またはシクロオキシゲナーゼ（特に、シクロオキシゲナーゼ−２を阻害するのに有効な量で投与される。
【０２０６】
本発明の一実施形態において、化合物の１日総投与量（１回量または分割量で投与される）は、通常、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の実施形態において、化合物の１日総投与量は、通常、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。本発明のさらに別の実施形態において、化合物の１日総投与量は、通常、約０．５〜約３０ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇ当たりの化合物のｍｇ）である。用量単位組成物は、１日投与量を構成するためにそのような量またはそれらの約数を含有することがある。多くの場合、化合物の投与は、１日に複数回（通常は、４回以下）繰り返されるであろう。１日当たりの複数回投与は、通常、望ましい場合に、１日総投与量を増加するために使用されることがある。
【０２０７】
投与計画に影響を及ぼす要因は、患者のタイプ、年齢、体重、性、食事、および障害；病的障害の重症度；投与の経路；用いられる特定の化合物の活性、有効性、薬物動態、および毒性学プロファイルなどの薬理学的理由；薬物送達システムが利用されるかどうか；および化合物が薬物組合せの一部として投与されるかどうかを包含する。したがって、実際に用いられる投与計画は、大きく異なることがあり、したがって、上記で述べた投与計画を逸脱することがある。
【０２０８】
本発明の化合物は、ステロイド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、疾患修飾性抗リウマチ薬（「ＤＭＡＲＤ」）、免疫抑制薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、ロイコトリエンＢ４（「ＬＴＢ４」）拮抗薬、およびロイコトリエンＡ４（「ＬＴＡ４」）ヒドロラーゼ阻害薬と一緒になどの同時療法において、部分的にまたは完全に、他の従来の抗炎症の代わりに使用することができる。
【０２０９】
本発明の化合物を含有する医薬組成物
本発明は、上記に記載されている化合物（化合物の互変異性体、ならびに薬学的に許容できる化合物および互変異性体の塩を包含する）を含む医薬組成物（または、「医薬品」）、ならびに１種または複数の従来の無毒性で薬学的に許容できる担体、希釈剤、湿潤剤または懸濁化剤、ビヒクル、および／または補助剤（担体、希釈剤、湿潤剤または懸濁化剤、ビヒクル、および補助剤は、本明細書において「担体材料」とまとめて呼ばれる）；および／または他の活性成分との組合せでそれらの化合物を含む医薬組成物を製造するための方法も対象とする。組成物は、投与の方法に左右される。薬物の製剤は、一般的に、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ：１９７５）（参照により本明細書中に組み込まれる）において論議されている。Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．、Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．、編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０）（参照により本明細書中に組み込まれる）も参照されたい。
【０２１０】
多くの実施形態において、医薬組成物は、特定の量の活性成分を含有する用量単位の形態で製造される。典型的には、医薬組成物は、化合物約０．１〜１０００ｍｇ（より典型的には、７．０〜３５０ｍｇ）を含有する。
【０２１１】
本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーからの乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（本発明の一実施形態において、細かい霧を発生するために電気流体力学を利用することができるアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。
【０２１２】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての１種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の１種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０２１３】
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ（通常、５ミクロン未満）まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法により行うことができる。
【０２１４】
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水または一水和物の形態であってよい。一実施形態において、ラクトースは、無水である。本発明の別の実施形態において、ラクトースは、一水和物の形態である。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０２１５】
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０２１６】
吸入／鼻腔内投与を目的とする本発明のそれらの製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０２１７】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０２１８】
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は、通常、本発明の化合物０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する一定量すなわち「パフ」を投与するように配置される。全１日量は、通常、１回量か、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲とする。
【０２１９】
経口投与のための固体剤形は、例えば、硬質または軟質カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を包含する。そのような固体剤形において、活性化合物は、通常、１種または複数の補助剤と組み合わせられる。経口的に投与される場合、化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムおよびカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、および／またはポリビニルアルコールと混ぜ、次いで、好都合な投与のために錠剤化またはカプセル化することができる。そのようなカプセル剤および錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中の本発明の化合物の分散液で提供することができるように、制御放出製剤を含有することがある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、クエン酸ナトリウム、または炭酸もしくは重炭酸マグネシウムもしくはカルシウムなどの緩衝剤を含むことがある。錠剤および丸剤は、さらに、腸溶コーティングと共に調製することができる。
【０２２０】
経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野において一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水）を含有する薬学的に許容できる乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を包含する。そのような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、矯味剤（例えば、甘味剤）、および／または芳香剤も含むことがある。
【０２２１】
「非経口投与」は、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入を包含する。注射用調製物（例えば、無菌注射用水性または油性懸濁剤）は、適当な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用い、知られている技術に従って製剤化することができる。許容できる担体材料は、例えば、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、等張食塩液、無刺激性固定油（例えば、合成モノ−またはジグリセリド）、ブドウ糖、マンニトール、脂肪酸（例えば、オレイン酸）、ジメチルアセトアミド、界面活性剤（例えば、イオン性および非イオン性洗剤）、および／またはポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００）を包含する。
【０２２２】
非経口投与のための製剤は、例えば、経口投与のための製剤における使用について述べた担体材料のうちの１種または複数を有する無菌の散剤または顆粒剤から調製することができる。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、ラッカセイ油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、および／または様々な緩衝液に溶かすことができる。ｐＨは、必要ならば、適当な酸、塩基、または緩衝液で調整することができる。
【０２２３】
一実施形態において、本発明の化合物は、約０．０７５〜約３０％（ｗ／ｗ）を占める。別の実施形態において、本発明の化合物は、約０．２〜２０％（ｗ／ｗ）を占める。本発明のさらに別の実施形態において、化合物は、局所または直腸投与のために使用される医薬組成物の約０．４〜１５％（ｗ／ｗ）を占める。
【０２２４】
直腸投与のための坐剤は、例えば、本発明の化合物を、普通の温度において固体であるが、直腸温度において液体であり、したがって、直腸において融解して薬物を放出する適当な刺激性のない賦形剤と混合することにより調製することができる。適当な賦形剤は、例えば、カカオ脂；合成モノ−、ジ−、またはトリグリセリド；脂肪酸；および／またはポリエチレングリコールを包含する。
【０２２５】
「局所投与」は、経皮パッチ剤またはイオントフォレーシス装置を介するなどの経皮投与を包含する。局所投与のための組成物は、例えば、局所用ゲル剤、スプレー剤、軟膏剤、およびクリーム剤も包含する。
【０２２６】
軟膏に製剤化される場合、本発明の化合物は、例えば、パラフィン系軟膏基剤か水混和性軟膏基剤のどちらかと一緒に用いることができる。クリームに製剤化される場合、１種または複数の活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤と一緒に製剤化することができる。望ましい場合、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物などの多価アルコール少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）を包含することがある。
【０２２７】
局所製剤は、皮膚または他の病変部を通る活性成分の吸収または透過を促進する化合物を包含することがある。そのような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシドおよび関連類似体を包含する。
【０２２８】
本発明の化合物が、経皮デバイスにより投与される場合、投与は、レザバーおよび多孔質膜タイプか固体マトリックス種のどちらかのパッチを用いて行われる。どちらの場合にも、活性剤は、膜を通してレザバーまたはマイクロカプセルから、レシピエントの皮膚または粘膜に接触している活性剤透過性接着剤中へ連続的に送達される。活性剤が、皮膚を通して吸収される場合、活性剤の、制御され予め定められた流れが、レシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤は、膜としての役割を果たすこともある。経皮パッチは、アクリルエマルジョンなどの接着システムを含む適当な溶媒系、およびポリエステルパッチ中に化合物を包含することができる。本発明のエマルジョンの油相は、知られている方法で知られている成分から構成することができる。この相は、単に乳化剤のみを含むことがあるが、例えば、少なくも１種の乳化剤と、脂肪もしくは油との、または脂肪と油の両方との混合物を含むことがある。
【０２２９】
本発明の一実施形態において、親水性乳化剤は、安定剤としての役割を果たす親油性乳化剤と一緒に包含される。本発明の別の実施形態において、油と脂肪の両方が包含される。まとめると、１種または複数の安定剤を含む、または含まない１種または複数の乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、ワックスは、油および脂肪と一緒に、クリーム製剤の油状に分散した相を形成するいわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。本発明の製剤において使用するのに適している乳化剤およびエマルジョン安定剤は、とりわけ、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、およびラウリル硫酸ナトリウムを包含する。医薬エマルジョン製剤において使用される可能性が高い大部分の油における活性化合物の溶解度が極めて低いことを考えると、この製剤に適している油または脂肪の選択は、望ましい化粧学的特性を実現することに基づいている。したがって、クリームは、チューブまたは他の容器からの漏出を避けるため、適当な粘度を有する、ベトつかず、非汚染性で、洗浄可能な製品であることが好ましい。例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分岐鎖の一塩基性もしくは二塩基性アルキルエステルまたは分岐鎖エステルのブレンドを使用することができる。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用することができる。代替方法として、白色軟パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの高融点脂質または他の鉱油を使用することができる。眼への局所投与に適している製剤は、本発明の化合物が、通常は水性溶媒を含む適当な担体中に溶かされているか、または懸濁されている点眼剤も包含する。
【０２３０】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は、約０．５〜約２０％（ｗ／ｗ）の濃度でそのような製剤中に存在する。本発明の別の実施形態において、化合物は、約０．５〜１０％（ｗ／ｗ）の濃度でそのような製剤中に存在する。本発明のさらに別の実施形態において、化合物は、約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度でそのような製剤中に存在する。
【０２３１】
医薬技術において知られている他の担体材料および投与様式も使用することができる。
【０２３２】
一般合成手順
本発明の化合物を調製するための代表的手順を、スキームで以下に概説する。出発材料は、購入するか、または当業者に知られている方法を用いて調製することができる。同様に、様々な中間体の調製は、当技術分野において知られている方法を用いて達成することができる。以下の実施例により明らかにされるように、出発材料は、変わることがあり、化合物を製造するために用いられる追加ステップは、本発明により包含される。さらに、異なる溶媒および試薬を通常使用し、上記の変換を達成することができる。さらに、特定の状況において、反応が行われる順序を変えることが有利であることがある。反応性基の保護も、上記の変換を達成するために必要であることがある。一般に、保護基の必要性、ならびにそのような基を接続および除去するために必要な障害は、有機合成の当業者には明らかであろう。保護基が用いられる場合、脱保護が一般的に必要になる。ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓによるＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓに記載されているような適当な保護基ならびに保護および脱保護のための方法論は、当技術分野において知られており、好まれている。
【０２３３】
以下のスキームは、これらの化合物を調製するために使用することができる方法の代表例である。
【０２３４】
適切に置換されたピラノンを、ベンジルまたはフェニルアミンと縮合させる。得られるピリジノンを、置換されたハロゲン化ベンジルでアルキル化すると、ベンジルオキシピリジノンが得られる。このピリジノンを、標準的な官能基相互変換または脱保護を介して操作し、ベンジルアミン誘導体を得ることができる。このベンジルアミン誘導体をアシル化し、置換された尿素へさらに変換することができる。
【０２３５】
【化７５】
2009526039.tif 000077
【０２３６】
代替方法として、初めに形成されたピリジノンをハロゲン化し、ハロピリジノンを得ることができる。次いで、スキームＩにおけるように、この材料をさらに変化させることができる。
【０２３７】
【化７６】
2009526039.tif 000078
【０２３８】
【化７７】
2009526039.tif 000079
【０２３９】
ヨードピリジノンを作成すると、適当に活性化されたアルキル誘導体による標準的な金属触媒反応を介してアルキル基を取り付けることができる。
【０２４０】
【化７８】
2009526039.tif 000080
【０２４１】
置換されたアミノピラゾールのカルバミン酸フェニルを縮合させると、高度に官能基化された尿素を作成することができる。
【０２４２】
【化７９】
2009526039.tif 000081
【０２４３】
置換されたベンジルアミンをハロゲン化すると、望ましいハロベンジルアミンが得られる。
【０２４４】
【化８０】
2009526039.tif 000082
【０２４５】
Ｎ−ジメトキシベンジルピリジノンを脱保護すると、脱Ｎ−ベンジルピリジノンが得られる。このピリジノンをアルキル化すると、官能基化されたＮ−ベンジルピリジノンを調製することができ、上記に示すようにさらに変化させることができる。
【０２４６】
【化８１】
2009526039.tif 000083
【０２４７】
代替方法として、置換されていないピリジノンをＯ−ベンジル化し、ＮＨ−ピリジノンを得ることができる。この中間体をＮ−ベンジル化し、望ましい尿素へさらに誘導体化することができる。
【０２４８】
【化８２】
2009526039.tif 000084
【０２４９】
【化８３】
2009526039.tif 000085
【０２５０】
対応するピリミジノンは、ジヒドロキシピリミジノン誘導体のモノアルキル化により調製される。Ｏ−ベンジルピリミジノンをアルキル化すると、望ましいＮ−ベンジルピリミジノンが得られる。この材料の操作は、上記に記載されている化学反応に類似している。
【０２５１】
【化８４】
2009526039.tif 000086
【０２５２】
合成されたピリミジノンをヨウ素化し、次いで、標準的な金属触媒カップリング反応を介してメチル誘導体へ変換する。
【０２５３】
【化８５】
2009526039.tif 000087
【０２５４】
Ｎ−フェニルピリジノンをＯ−ベンジル化し、従来の方法を介してさらに誘導体化し、望ましい尿素を得ることができる。
【０２５５】
【化８６】
2009526039.tif 000088
【０２５６】
【化８７】
2009526039.tif 000089
【０２５７】
【化８８】
2009526039.tif 000090
【０２５８】
Ｎ−フェニルピリミジノンをＯ−ベンジル化し、従来の方法を介してさらに誘導体化し、望ましい尿素を得ることができる。
【０２５９】
【化８９】
2009526039.tif 000091
【０２６０】
詳細な調製方法
以下の詳細な実施例は、本発明の化合物の調製を例示している。本発明の他の化合物は、単独で、または当技術分野において一般的に知られている技法との組合せのどちらかで、これらの実施例に例示されている方法を用いて調製することができる。以下の実施例は、単に例示的であるに過ぎず、決して本開示の残部を限定するものではない。
【０２６１】
以下の略語を使用する。
ｇ−グラム
ｍｇ−ミリグラム
ｍｍｏｌ−ミリモル
℃−セ氏温度
Ｍ−モル
ｍｌ−ミリリットル
ＮＭＲ−核磁気共鳴
１Ｈ−プロトン
ＭＨｚ−メガヘルツ
ｓ−一重線
ｄｄ−二重線の二重線
ｄ−二重線
ｔ−三重線
ｑ−四重線
ｂｒ−幅広い
ｍ−多重線
ａｐｐ−見掛けの
Ｊ−結合定数
Ｈｚ−ヘルツ
ＬＣ／ＭＳ−液体クロマトグラフ／質量分析計
ｔｒ−保持時間
ｍｉｎ−分
ｎｍ−ナノメートル
ＥＳ−ＭＳ−エレクトロスプレー質量分析計
ｍ／ｚ−質量電荷比
ＥＳ−ＨＲＭＳ−エレクトロスプレー高分解能質量分析計
ｃａｌｃｄ−計算値
Ｎ−規定濃度
Ｌ−リットル
ｄｑ−四重線の二重線
ｄｔ−三重線の二重線
ｄｄｄ−二重線の二重線の二重線
ｒｔ−室温
ｈ−時間
ｄｄｔ−三重線の二重線の二重線
ｗ／ｗ−重量対重量
ｐｓｉ−ポンド／平方インチ
Ｍ＋Ｈ−精密質量＋１
ＨＰＬＣ−高速液体クロマトグラフィー
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
ＤＢＵ−１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン
ＮＢＳ−Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ−Ｎ−クロロスクシンイミド
ＥＳ−ＨＲＭＳ−エレクトロスプレー高分解能質量分析計
ｔ−ＢＯＣ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＡＰ−ジメチルアミノピリジン
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭＣＰＢＡ−メタ−クロロ過安息香酸
【実施例】
【０２６２】
中間体の調製
【０２６３】
【化９０】
2009526039.tif 000092
【０２６４】
以下の化合物（中間体１ｉ〜８ｉ）は、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００２、４５（１４）、２９９４〜３００８に記載されている方法と同様の方法で調製した。
【０２６５】
【表１】
2009526039.tif 000093
【０２６６】
中間体化合物９ｉ〜２６ｉは、以下の通り、以下の各化合物について記載されているように合成した。
【０２６７】
中間体９ｉ
【０２６８】
【化９１】
2009526039.tif 000094
１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下で、６−メチル−４−ヒドロキシピロン（４３．４ｇ、３４４ｍｍｏｌ）を、１００℃において水５１０ｍＬに溶かし、続いて、２−（メチルチオ）ベンジルアミン（１１．１１ｇ、７２．６１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら１．５時間かけておおよそ０．９ｇずつ加えた。１７時間後、反応物を室温まで冷却し、上清をゴム状の固体からデカントした。次いで、固体を、アセトン７５ｍＬ中で粉砕し、濾過し、アセトン（２×２５ｍＬ）で洗浄した。窒素下で乾燥した後、固体を、水５０ｍＬおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬと混ぜ合わせ、次いで、３０分間にわたって超音波処理した。次いで、混合物を濾過し、残渣を水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を、１Ｎ塩化水素酸水溶液５０ｍＬで中和し、濾過し、生成物を水（３×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空中で乾燥した。これにより、黄色の固体として１１．４６５ｇ（収率５８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２６２（親イオン）＋。
【０２６９】
中間体１０ｉ
【０２７０】
【化９２】
2009526039.tif 000095
１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下で、１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５．９８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（６．２６ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、室温において終夜無水アセトニトリル１３０ｍｌ中で撹拌した。次いで、混合物を濾過し、固体を、無水アセトニトリル（２×１０ｍＬ）で、次いで、無水ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）により洗浄した。次いで、生成物を真空下で乾燥すると、黄褐色の固体として８．４３ｇ（収率９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．９６（ｓ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８８（親イオン）＋。
【０２７１】
中間体１１ｉ
【０２７２】
【化９３】
2009526039.tif 000096
１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下で、１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．３８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（６．９３ｇ、１６３ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ１００ｍＬを、１．０時間にわたって９０℃において加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、表面上に窒素を掃引することにより３分の１の容積まで濃縮した。次いで、粘稠な混合物を、撹拌しながら水１０００ｍＬに滴加した。次いで、混合物を濾過し、生成物を水（３×１００ｍＬ）で、次いで、アセトン（１×１５ｍＬ）により洗浄した。次いで、生成物を真空下で乾燥すると、黄褐色の固体として６．２２ｇ（収率９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２９６（親イオン）＋。
【０２７３】
中間体１２ｉ
【０２７４】
【化９４】
2009526039.tif 000097
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
窒素雰囲気下で、１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．９５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５．３８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）、および無水ＤＭＦ９０ｍＬを、１６時間にわたって６０℃において加熱した。室温まで冷却した後、混合物を、撹拌しながら水１．５Ｌに加えた。次いで、得られた沈殿を濾過し、水（３×１００ｍＬ）、次いで、アセトン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥した。これにより、明るい黄褐色の固体として７．５９ｇ（収率９７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、５．０６（ｓ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．８７（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５１１（親イオン）＋。
【０２７５】
中間体１３ｉ
【０２７６】
【化９５】
2009526039.tif 000098
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンは、１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用したことを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．５３〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．８８（ｍ，４Ｈ）ｍ／ｚ  ６３７（親イオン）＋。
【０２７７】
中間体１４ｉ
【０２７８】
【化９６】
2009526039.tif 000099
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンは、１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを使用したことを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．８５（ｍ，４Ｈ）ｍ／ｚ  ５４５（親イオン）＋。
【０２７９】
中間体１５ｉ
【０２８０】
【化９７】
2009526039.tif 000100
２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
窒素雰囲気下で、２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２０．９ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（４．２２ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ２１０ｍＬ、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２．６１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、およびテトラメチルスズ（１０．０ｍＬ、７２．５ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって１２０℃において加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、激しく撹拌しながら水２．０Ｌに加えた。２．５Ｎ水酸化ナトリウム約１０ｍＬを加え、５分間の激しい撹拌後、スラリーを濾過し、水（３×１００ｍＬ）で、次いで、アセトン（３×２５ｍＬ）により洗浄した。固体を、４５〜５０℃において終夜真空下で乾燥すると、褐色の固体として１４．７ｇ（収率８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．３０〜６．５２（ｍ，２Ｈ）、７．０１〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１７〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ５２５（親イオン）＋。
【０２８１】
中間体１６ｉ
【０２８２】
【化９８】
2009526039.tif 000101
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素雰囲気下で、２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１１．６７ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）、メタノール７５０ｍＬ、およびヒドラジン水和物（３７ｍＬ、７６１ｍｍｏｌ）を、１時間にわたって５５〜６０℃において加熱した。混合物を室温まで冷却し、メタノールを真空中で除去した。残渣を、酢酸エチルと２．５Ｎ水酸化ナトリウムの間で分配した。次いで、酢酸エチルを水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。次いで、生成物を終夜５０℃において真空中で乾燥すると、ピンク色の固体として７．５７ｇ（収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、３．７８  ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．５  １．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４１５（親イオン）＋。
【０２８３】
中間体１７ｉ
【０２８４】
【化９９】
2009526039.tif 000102
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用することを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）２．５０（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｓ，２Ｈ）５．１０（ｄ，Ｊ＝２８．２Ｈｚ，４Ｈ）５．９６（ｄｄ，Ｊ＝２６．９，２．３Ｈｚ，２Ｈ）６．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）７．２７〜７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２７．３，７．４Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８１（親イオン）＋。
【０２８５】
中間体１８ｉ
【０２８６】
【化１００】
2009526039.tif 000103
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの代わりに２−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンを使用することを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６９〜１．９０（ｍ，５Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２６〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．５Ｈｚ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３９５（親イオン）＋。
【０２８７】
中間体１９ｉ
【０２８８】
【化１０１】
2009526039.tif 000104
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
アルゴン雰囲気下で、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール、（３．４５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、無水ＤＭＦ１１．０ｍＬ、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（２．３５ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびイミダゾール（２．２２ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を、室温において１９時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬに加え、濾過し、生成物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥すると、黄色の固体として４．８８ｇ（収率９６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３８０（親イオン）＋。
【０２８９】
中間体２０ｉ
【０２９０】
【化１０２】
2009526039.tif 000105
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンは、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールの代わりに４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを使用することを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１６（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６ＨＺ，２Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４６（親イオン）＋。
【０２９１】
中間体２１ｉ
【０２９２】
【化１０３】
2009526039.tif 000106
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンは、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールの代わりに４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールを使用することを除いて、同様の方法で製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２０（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｓ，９Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３８０（親イオン）＋。
【０２９３】
中間体２２ｉ
【０２９４】
【化１０４】
2009526039.tif 000107
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンは、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールの代わりに３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを使用し、追加の塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（０．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を１９時間後に加えることを除いて、同様の方法で製造した。室温において週末にかけて撹拌した後、混合物を５％重炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍＬに加え、生成物を石油エーテルで抽出した。石油エーテルを真空中で除去し、生成物を真空下で乾燥すると、粘稠な褐色の油として４．６２ｇ（収率９９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１７（ｓ，６Ｈ）、０．９２（ｓ，９Ｈ）、１．１６（ｓ，９Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ  Ｊ＝７．９，１．５ＨＺ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；ｍ／ｚ  ３４６（親イオン）＋。
【０２９５】
中間体２３ｉ
【０２９６】
【化１０５】
2009526039.tif 000108
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４．３６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２１０ｍＬに溶かし、次いで、氷／水浴に入れ、無水ピリジン（１．３ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸フェニル（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴加した。１０分後、反応物を浴から取り出し、室温において１２０分間にわたって続けた。次いで、反応物を酢酸エチル４２０ｍＬで希釈し、水（２×２１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空中で除去した。これにより、明るいオレンジ色の固体として５．４ｇ（収率８９％）が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ４６６（親イオン）＋。
【０２９７】
中間体２４ｉ
【０２９８】
【化１０６】
2009526039.tif 000109
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニルは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用し、追加のクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）が必要とされることを除き、同様の方法で製造した。ｍ／ｚ  ５００（親イオン）＋。
【０２９９】
中間体２５ｉ
【０３００】
【化１０７】
2009526039.tif 000110
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニルは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用し、追加のクロロギ酸フェニル（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）が必要とされることを除き、同様の方法で製造した。ｍ／ｚ  ４６６（親イオン）＋。
【０３０１】
中間体２６ｉ
【０３０２】
【化１０８】
2009526039.tif 000111
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニルは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの代わりに３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを使用することを除き、同様の方法で製造した。ｍ／ｚ  ５００（親イオン）＋。
【０３０３】
（実施例１〜１２）
（実施例１）
【０３０４】
【化１０９】
2009526039.tif 000112
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
無水ＴＨＦ３．０ｍＬ中の４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２６５ｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、次いで、無水ＴＨＦ７．０ｍＬ中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、および最後に、３Åのモレキュラーシーブ０．３ｇを加えた。次いで、反応物を、窒素下で１．０時間にわたって還流し、続いて、終夜室温において撹拌した。次いで、反応物を、モレキュラーシーブ以外のすべてを溶かすのに十分なＴＨＦで希釈した。次いで、混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗製の１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素が得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７８６．６（親イオン）＋理論精密質量：７８５．３１９８）。
【０３０５】
以下の化合物は、実施例１の化合物の合成において使用した方法と同様の方法により合成した。
【０３０６】
【表２−１】
2009526039.tif 000113
【０３０７】
【表２−２】
2009526039.tif 000114
【０３０８】
【表２−３】
2009526039.tif 000115
【０３０９】
（実施例１３）
【０３１０】
【化１１０】
2009526039.tif 000116
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
粗製の１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素に、メタノール１０ｍＬおよびフッ化カリウム（０．０９１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。１時間後、１Ｎ塩化水素酸水溶液０．７ｍＬを加え、１０分間にわたって撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、５０℃において真空下に置いた。次いで、残渣を塩化メチレンおよびメタノールに取り、７０ｇのシリカカラム（Ｉｓｏｌｕｔｅ）および１０分間の０％酢酸エチルから５０％までと、続く、３０分間の５０％酢酸エチルから１００％までのヘキサン／酢酸エチルグラジエントを用いるＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒにより精製した。次いで、溶媒を真空中で留去すると、１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素０．０３９３ｇ（収率１１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｓ，９Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０３（ｓ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．０５（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６８〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、６．８５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．０５〜７．２４（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６（親イオン）＋。
【０３１１】
以下の化合物は、実施例１３において使用した方法と同様の方法を用いて製造した。
【０３１２】
（実施例１４）
【０３１３】
【化１１１】
2009526039.tif 000117
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．３８（ｍ，６Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、９．６５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７２（親イオン）＋。
【０３１４】
（実施例１５）
【０３１５】
【化１１２】
2009526039.tif 000118
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｓ，９Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１〜７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７２（親イオン）＋。
【０３１６】
（実施例１６）
【０３１７】
【化１１３】
2009526039.tif 000119
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｓ，９Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１６（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．３９（ｍ，７Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７０６（親イオン）＋。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７２（親イオン）＋。
【０３１８】
（実施例１７）
【０３１９】
【化１１４】
2009526039.tif 000120
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．３４〜６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３〜６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．９４〜７．０２（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６〜７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５２（親イオン）＋。
【０３２０】
（実施例１８）
【０３２１】
【化１１５】
2009526039.tif 000121
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３５〜６．５０（ｍ，２Ｈ）、６．８６〜７．００（ｍ，２Ｈ）、７．０３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、１０．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８６（親イオン）＋。
【０３２２】
（実施例１９）
【０３２３】
【化１１６】
2009526039.tif 000122
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｓ，９Ｈ）、１．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．３２〜６．４５（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６５２（親イオン）＋。
【０３２４】
（実施例２０）
【０３２５】
【化１１７】
2009526039.tif 000123
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．３７〜６．４９（ｍ，２Ｈ）、６．８８〜６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．５４（ｍ，８Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６８６（親イオン）＋。
【０３２６】
（実施例２１）
【０３２７】
【化１１８】
2009526039.tif 000124
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８〜６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．３６（ｍ，６Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３８（親イオン）＋。
【０３２８】
（実施例２２）
【０３２９】
【化１１９】
2009526039.tif 000125
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝２２．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９７〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．４９（ｍ，７Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（親イオン）＋  データ得られず。
【０３３０】
（実施例２３）
【０３３１】
【化１２０】
2009526039.tif 000126
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．３７（ｍ，７Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、９．６２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６３８（親イオン）＋。
【０３３２】
（実施例２４）
【０３３３】
【化１２１】
2009526039.tif 000127
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、４．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９〜６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．４６（ｍ，８Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、１０．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ６７２（親イオン）＋。
【０３３４】
実施例２６〜３１の化合物は、実施例２５の化合物を製造するために使用した方法と同様の方法を用いて合成した。
【０３３５】
（実施例２５）
【０３３６】
【化１２２】
2009526039.tif 000128
１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
粗製の１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素に、メタノール１０ｍＬおよび４−トルエンスルホン酸一水和物（０．０６１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、０．６６当量）を加えた。次いで、反応物を窒素下で１時間にわたって６０℃において撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去し、残渣を、５０℃において真空下に置いた。次いで、粗製の油を、塩化メチレン中５％メタノールを用いるシリカプレート上で精製した。適切なレベルをカットし、溶かし、蒸発させた。次いで、油をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、得られた固体を乾燥した。これにより、生成物０．１２２８ｇ（収率３５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、６．８６〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ７１６（親イオン）＋。
【０３３７】
中間体２７ｉ
【０３３８】
【化１２３】
2009526039.tif 000129
１−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−ヒドロキシ−６−メチルピロン（１３．６ｇ、１０７．８ｍｍｏｌ）および２−メトキシベンジルアミンを、還流冷却器を取り付けた５００ｍＬの丸底フラスコ中で水（３００ｍＬ）と混ぜ合わせ、窒素を流した。反応フラスコを油浴中で、約１３時間にわたって９６℃において、次いで、９時間にわたって１０５℃において加熱した。室温直前まで冷却した後、反応混合物を濾過し、水（７５ｍＬ）で、次いで、熱水（８５℃、７５ｍＬ）で洗浄した。続いて、結晶を、ハウス真空下で、遅い窒素流下で、最終的には、オイルポンプ真空下で、フィルター上で乾燥した、部分水和物（Ｈ２Ｏ）０．８４５として２３．８１ｇ、収率８６％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、６．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｔｍ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｔｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３  ｍ／ｚ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
中間体２８ｉ
【０３４０】
【化１２４】
2009526039.tif 000130
１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
部分（０．８４５Ｈ２Ｏ）水和物としてのＮ−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジノン（５．２５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）およびイソプロパノール（３００ｍＬ）に懸濁し、それが溶ける５５℃まで加熱した。Ｎ−クロロスクシンイミド（２．９４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を、約１分間隔で２回に分けて加えた。１．５時間後、追加のＮ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２．５時間の総加熱時間後に油浴から取り出し、溶媒を真空下で除去し、得られた材料をジクロロメタン（３００ｍＬ）と一緒に終夜粉砕した。濾過後、白色の固体を、穏やかに加熱しながら真空下で乾燥した、ＮＭＲにより五水和物（Ｈ２Ｏ）５．２として４．１５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、収率５４．５％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ３  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
中間体２９ｉ
【０３４２】
【化１２５】
2009526039.tif 000131
２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．４９ｇ、６．６ｍｍｏｌ、水和物（Ｈ２Ｏ）５．２として）を無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かし、３Åのモレキュラーシーブ（０．６ｇ）を加えた。２〜３分間にわたって周囲温度において撹拌した後、水和物としてのＮ−（２−クロロメチルベンジル）フタルイミド（（Ｈ２Ｏ）２．５６、２．４３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）と、次いで、炭酸カリウム（１．０１ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにアルゴンを流し、セプタムで蓋をし、５５℃において終夜撹拌した。室温直前まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を約１５〜２０ｍＬまで容積を減らし、次いで、急速に撹拌した水（９００ｍＬ）に滴加した。得られた混合物を１時間にわたって撹拌し、より多くの水（１００ｍＬ）を加え、混合物をゆっくりと濾過した。沈殿を水（５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した、ＤＭＦ０．１当量を含有する水和物、（Ｈ２Ｏ）６．１として４．２ｇ、６．５ｍｍｏｌ、９８％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｍ．４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
中間体３０ｉ
【０３４４】
【化１２６】
2009526039.tif 000132
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）−メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｈ２Ｏ）６．１（ＤＭＦ）０．１（２．０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に部分的に溶かし、ヒドラジン水和物（１．０ｍＬ）を加えた。溶液は、大部分は均一であった。終夜撹拌した後、反応は、ＬＣ／ＭＳにより不完全であった。反応物を８時間にわたって６２℃まで加熱し、次いで、より多くのヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）を加え、反応物を約５５℃において終夜撹拌した。１４時間後、およびそれから８．５時間後に再び、追加のヒドラジン水和物（２．０ｍＬ）を加えた。追加のＴＨＦ（１０ｍＬ）を最後のアリコートと一緒に加えた。最後の添加から１６．５時間後に反応物を室温まで冷却し、減圧下で除去した。エタノール（１００ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、不均一な混合物を濾過した。追加のエタノール（２５ｍＬ）を用いて沈殿をすすいだ。濾液中に固体がいくらかあったため、それを再濾過し、数ｍＬのより多くのエタノールを加えてすすいだ。エタノールの大部分を減圧下で濾液から除去し、水（７５ｍＬ）を加えた。ｐＨが約１０に達するまで水酸化アンモニウム（４Ｎ）を加え、水層を酢酸エチルで繰り返し抽出した。５０ｍＬの５つの抽出液および１００ｍＬの２つのより多い抽出液は、薄層クロマトグラフィーにより共通のスポットを含有し、混ぜ合わせ、９００ｍＬまで希釈し、硫酸ナトリウム、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した、水和物（Ｈ２Ｏ）０．８５として０．８２９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（３Ｈ）、５．１９（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例２６〜２９は、前述の実施例２５において使用した方法と同様の方法を用いて製造した。
【０３４６】
（実施例２６）
【０３４７】
【化１２７】
2009526039.tif 000133
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ホスゲン（トルエン中２０％、２．１ｍＬ）を、氷−水浴中で撹拌した不活性雰囲気下の１００ｍＬの丸底フラスコ中のジクロロメタン（７ｍＬ）に加えた。水和物（Ｈ２Ｏ）０．８５としての４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２７１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、１分かけてホスゲン溶液にカニューレを介して移した。約３〜４分後、飽和重炭酸ナトリウムの溶液（３７ｍＬ）を注加した。最初の添加から合計２０分間にわたって撹拌した後、反応混合物を分液ロートに注加し、フラスコを、追加のジクロロメタン１０ｍＬですすいだ。ジクロロメタン層を固体硫酸ナトリウム上に流し、氷−水浴中で２〜３分間にわたってグルグルとかき混ぜ、濾過し、ロータリーエバポレーターで液体２〜３ｍＬまで留去し、次いで、真空ライン上に置くと、直ちに白色の固体が得られた。この固体をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、０℃において撹拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（０．１７２ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、蓋をしたフラスコを０℃において１時間、次いで、冷水浴中で３０分間、および室温において終夜撹拌した。少量の沈殿を溶液から濾去し、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチルおよびジクロロメタン（２５％〜７０％酢酸エチル）を用いるシリカ上でクロマトグラフにかけた。適切な分画を混ぜ合わせ、減圧下で濃縮し、赤みがかった溶液中の白色の固体とした。固体を濾過し、１：１酢酸エチル−ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥すると、水和物（Ｈ２Ｏ）３．２として、わずかにピンクがかった白色の固体、２６７ｍｇ、３，７ｍｍｏｌ、収率５７％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．３７（多重ｍ，６Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
（実施例２７）
【０３４９】
【化１２８】
2009526039.tif 000134
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
この化合物は、１成分として４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｈ２Ｏ）０．８５、およびフェノール性ピラゾール成分として３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを用い、１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素についてと同じ方法で調製した。生成物は、九水和物および酢酸エチル溶媒和物として得られた、０．０２８ｇ、収率４％。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例２８）
【０３５１】
【化１２９】
2009526039.tif 000135
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（Ｈ２Ｏ）０．８５（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．４５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）と、続いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（Ｈ２Ｏ）４（０．２６８ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに還流冷却器を取り付け、１００分間にわたって６７℃において窒素下で加熱した。室温まで冷却した後、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５時間にわたって撹拌した。この時点で、溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（２５ｍＬ）、次いで、水（１５ｍＬ）を加えた。かき混ぜた後、層を分離し、有機層を水（１５ｍＬ）で１回、飽和塩化ナトリウム（１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチル−ジクロロメタングラジエントで溶出するシリカ上でクロマトグラフにかけると、生成物４１ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  １．２５（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，４Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．４８（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例２９）
【０３５３】
【化１３０】
2009526039.tif 000136
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および適切なカルバミン酸エステル（０．２５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間にわたって６０℃において撹拌した。溶媒を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。収量０．２０ｇ（収率９７％）。
【０３５４】
実施例２８の化合物を用いて実施例２９の化合物を製造した。実施例２８および２９の化合物は、本発明の中間体化合物、特に、中間体化合物３１ｉ〜３４ｉを用いて合成した。中間体化合物３１ｉ〜３４ｉを合成するための方法は、実施例２９を製造するための方法に従った。
【０３５５】
（実施例３０）
【０３５６】
【化１３１】
2009526039.tif 000137
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の４−（２−（アミノメチル）ベンジル−オキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフィーユニット（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０８ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、６．８０〜７．１８（ｍ，５Ｈ）、７．２０〜７．５１（ｍ，６Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５７】
中間体３１ｉ
【０３５８】
【化１３２】
2009526039.tif 000138
１−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（（Ｈ２Ｏ）０．８４５として、４．９８ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミドを丸底フラスコ中で混ぜ、アセトニトリル（１７０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下で激しく撹拌した。１５．５時間後、反応混合物を濾過し、アセトニトリル（３０ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄し、真空ライン上で乾燥すると、明るい灰色の固体として７．０６ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，１Ｈ）、６．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４〜７．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ３  ｍ／ｚ  ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
中間体３２ｉ
【０３６０】
【化１３３】
2009526039.tif 000139
２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
１−（２−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、２−クロロメチルベンジルフタルイミド（Ｈ２Ｏ）０．９（２．６３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（３Å、０．６２ｇ）を、丸底フラスコ中でＤＭＦ（７５ｍＬ）と混ぜ、窒素下に置いた。反応物を１４時間にわたって５７℃において撹拌した。冷却した後、濾過し、濾液を約５０ｍＬまで濃縮した。わずかに不均一な溶液を、激しく撹拌した水７５０ｍＬに１滴ずつ、または小さな流れで加え、追加の水２５０ｍＬを加えた後、乳状の白色の懸濁液を濾過した。沈殿を水２５０ｍＬで洗浄し、固体を真空下で乾燥した、水和物（Ｈ２Ｏ）２．５として４．８ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈ，１Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．８２〜７．８９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２５ＩＮ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ６２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
中間体３３ｉ
【０３６２】
【化１３４】
2009526039.tif 000140
２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
塩化リチウム（０．７８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れ、数時間にわたってオイルポンプ真空下で１００〜１０８℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した後、窒素を入れた。２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｈ２Ｏ）２．５（３．６３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＣＨ２Ｃｌ２）（０．４６７ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）、およびモレキュラーシーブ（３Å、０．６３ｇ）を磁気撹拌子と一緒に加え、真空にし、窒素を再び入れた。ＤＭＦ（無水、４０ｍＬ）、次いで、シリンジを介してテトラメチルスズ（１．８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２５分間にわたって１２３℃において加熱し、次いで、室温まで冷却した。赤みがかった反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を約３０ｍＬまで濃縮し、激しく撹拌した水（３５０ｍＬ）に滴加した。約２０分間にわたって撹拌した後、この混合物を濾過し、水（３５０ｍＬ）で洗浄した。乾燥した濾過ケーキを、水中１０％イソプロパノール２５ｍＬと一緒に粉砕し、濾過し、沈殿を、水中２０％イソプロパノールと一緒に粉砕した。濾過し、最後の粉砕を繰り返し、次いで、真空下で乾燥した後、２．７９ｇが得られた。純度は、ＮＭＲから約８５％と推定され、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．４０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
中間体３４ｉ
【０３６４】
【化１３５】
2009526039.tif 000141
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
２−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）−ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（Ｈ２Ｏ）４（２．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（２．５ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を加えながら撹拌した。溶液は、１０分以内に均一であり、実質的な生成物の形成は、ＬＣ／ＭＳ（ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３としてｍ／ｚ  ３７９［Ｍ＋Ｈ］＋）により２５分後に明らかであった。終夜撹拌した後、反応物を、４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンにおけるように後処理した。生成物は、さらに精製することなくそのまま使用した。
【０３６５】
一般手順Ａ〜Ｍ
【０３６６】
【化１３６】
2009526039.tif 000142
【０３６７】
一般手順Ａ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および適切なカルバミン酸エステル（０．２５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間にわたって６０℃において撹拌した。液体部分を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。
【０３６８】
（実施例３１）
【０３６９】
【化１３７】
2009526039.tif 000143
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）−メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の３Ａに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフィーユニット（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０７７ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７８〜７．１３（ｍ，５Ｈ）、７．２０〜７．５０（ｍ，６Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
（実施例３２）
【０３７１】
【化１３８】
2009526039.tif 000144
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）−メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の３Ｂに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフィーユニット（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０７５ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｓ，１Ｈ）、６．７０〜７．０５（ｍ，４Ｈ）、７．２１〜７．４８（ｍ，７Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、１０．５０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例３３）
【０３７３】
【化１３９】
2009526039.tif 000145
１−（２−（（１−（２−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の３Ｃに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフィーユニット（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０６０ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．４３（ｓ，１Ｈ）、６．５６〜６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．８０〜７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．１５〜７．４０（ｍ，７Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ４１Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
中間体３５ｉ
【０３７５】
【化１４０】
2009526039.tif 000146
２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３７６】
ステップ１  ２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアルデヒドの合成：
２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（１０．０ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かした。溶液を、３０分間にわたってアルゴン下でパージし、次いで、氷−水浴中で０℃まで冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ヘプタン中１．０Ｍ溶液５０．０ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）を３０分かけてシリンジを介してゆっくりと加えた。添加が完了したら、氷−水浴を取り外し、反応物を３時間にわたって室温において撹拌した。ＧＣＭＳによる分析は、出発材料が残っていないことを示した。反応混合物を氷−水浴中で冷却した。次いで、氷（１５０ｇ）および６Ｎ  ＨＢｒ（１００ｍＬ）を含有する１Ｌの三角フラスコに注加した。混合物を１時間にわたって撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。褐色の油をシリカゲルのプラグに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で洗浄した。蒸発させると、褐色の油が得られ、放置すると固化した。９．４ｇ（９２％）。
【０３７７】
ステップ２．２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンズアルデヒド（４．２７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）をトルエン（７５ｍＬ）に溶かした。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．６１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）トリエチルシラン（９．１６ｇ、１２．５９ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（８．９８ｇ、６．０７ｍＬ、７８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。追加のトリエチルシラン２ｍＬ、およびトリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加え、反応混合物をさらに６時間にわたって撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、脱色炭により熱エーテルから再結晶することによりさらに精製した。（２．５ｇ、４０％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，９Ｈ）４．２５（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．７５（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２０，２．４２Ｈｚ  １Ｈ）７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，２Ｈ）
【０３７８】
（実施例３４）
【０３７９】
【化１４１】
2009526039.tif 000147
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０３８０】
ステップ１：１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。
【０３８１】
【化１４２】
2009526039.tif 000148
４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（１８．３９ｇ、１４６ｍｍｏｌ）および３−メトキシベンジルアミン２０ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中でスラリー化した。反応混合物を４時間にわたって１００℃において撹拌した。熱いうちに、得られた固体を濾過し、温かいＨ２Ｏで洗浄した。固体を１．２５Ｎ  ＮａＯＨ（５００ｍＬ）に溶かし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で抽出した。次いで、水相を６Ｎ  ＨＣｌで中和すると、黄色の沈殿が得られた。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。（２５ｇ  ７０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１５（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．８３（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．５０〜６．６７（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２７（ｍ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）２４６．１１３９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３の計算値は２４６．１１２５。
【０３８２】
ステップ２：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成。
【０３８３】
【化１４３】
2009526039.tif 000149
１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＤＢＵ（０．９３９ｍＬ、０．９５６ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。望ましいＯ−ベンジル化生成物８８％および望ましくないＣ−ベンジル化生成物１２％である白色の固体が得られた。（１．５ｇ、５０％）。この混合物を先に進めた。混合物（１．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２５ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ溶液５ｍＬ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体０．２５ｇをＴＨＦ（１５ｍＬ）中でスラリー化した。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．３６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、続いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．２３７ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の油が得られ、エタノール／水から結晶化させた。（０．１８０ｇ、４７％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．３２〜１．４８（ｍ，４Ｈ）１．５１〜１．７４（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）３．５８〜３．８０（ｍ，５Ｈ）３．８２〜３．９５（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．５５〜４．６７（ｍ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．８６〜５．９８（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９７（ｍ，１Ｈ）６．９８〜７．１４（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ．，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０〜７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７６８．３６３３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４３Ｈ５０ＦＮ５Ｏ７の計算値は７６８．３７７３。
【０３８４】
上記に記載されている方法を用い、以下の化合物を調製した。
【０３８５】
（実施例３５）
【０３８６】
【化１４４】
2009526039.tif 000150
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．９３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．１４（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，５．１７Ｈｚ，，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６５４．３０３６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ４０ＦＮ５Ｏ５の計算値は６５４．３０９１。
【０３８７】
（実施例３６）
【０３８８】
【化１４５】
2009526039.tif 000151
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０３８９】
ステップ１：２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０３９０】
【化１４６】
2009526039.tif 000152
１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした。２−（２−（クロロメチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２．５４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、およびＤＢＵ（２．０７ｍＬ、２．１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６時間にわたって８０℃において、および終夜室温において撹拌した。水（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。次いで、分液ロートに移し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体（１．０６ｇ、３１％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．８４（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．６８（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．９４（ｄ，Ｊ＝２．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．５７〜６．６８（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３５（ｍ，３Ｈ）７．４０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）７．７１〜７．８５（ｍ，４Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．１８８３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ２６Ｎ２Ｏ５の計算値は４９５．１９２０。
【０３９１】
ステップ２：１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成。
【０３９２】
【化１４７】
2009526039.tif 000153
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中でスラリー化した。ヒドラジン一水和物（０．５００ｍＬ、０．５１５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間にわたって７０℃において、および終夜室温において撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。母液を蒸発させ、得られた黄色の油０．２５ｇ（０．６８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．２ｍＬ、０．１４５ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、続いて、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．３２９ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２×２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の油が得られ、エタノール／エーテルから結晶化させた。（０．０９０ｇ、１８％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．３４〜１．５１（ｍ，４Ｈ）１．５３〜１．７３（ｍ，２Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．３５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．７９（ｍ，５Ｈ）３．８２〜３．９５（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｓ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｓ，１Ｈ）５．０６〜５．２５（ｍ，４Ｈ）５．９３（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．５３〜６．７１（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９９（ｍ，２Ｈ）７．００〜７．０９（ｍ，２Ｈ）７．１６〜７．４６（ｍ，６Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７５０．３８１９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４３Ｈ５１Ｎ５Ｏ７の計算値は７５０．３８６７。
【０３９３】
（実施例３７）
【０３９４】
【化１４８】
2009526039.tif 000154
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［５−フルオロ−２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素（０．１５０ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁した。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加えた（添加すると、すべての固体が溶けた）。反応物を２時間にわたって室温において撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた白色の固体をエーテルで洗浄した。（０．０９９ｇ、７４％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．６１〜３．７５（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．８４〜５．９７（ｍ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．１３（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ．，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．２９〜７．３７（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６８４．３０９５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４２ＦＮ５Ｏ６の計算値は６８４．３１９７。
【０３９５】
上記に記載されている方法を用い、以下の２つの化合物を調製した。
【０３９６】
（実施例３８）
【０３９７】
【化１４９】
2009526039.tif 000155
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．１５（ｓ，３Ｈ）３．５８〜３．７５（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）５．９４（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９０〜７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．０７（ｍ，２Ｈ）７．１５〜７．４７（ｍ，６Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６６６．３２３５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４３Ｎ５Ｏ６の計算値は６６６．３２９２。
【０３９８】
（実施例３９）
【０３９９】
【化１５０】
2009526039.tif 000156
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６２〜３．７２（ｍ，５Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．１５（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ．，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）。
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１８．２７８７。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４１ＣｌＦＮ５Ｏ６の計算値は７１８．２８０８。
【０４００】
（実施例４０）
【０４０１】
【化１５１】
2009526039.tif 000157
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
【０４０２】
ステップ１：１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。
【０４０３】
【化１５２】
2009526039.tif 000158
１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１４．０ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を氷−水浴中で０℃まで冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（１２．８２ｇ、５７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間にわたって０℃において撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。２０．３ｇ、（９６％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）６．５６（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７２．００４７。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１４Ｈ１４ＩＮＯ３の計算値は３７２．００９１。
【０４０４】
ステップ２：１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの合成。
【０４０５】
【化１５３】
2009526039.tif 000159
１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１２．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中でスラリー化した。反応物を７０℃において加熱した（加熱すると、固体は溶けた）。塩化リチウム（１０．９ｇ、２５９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。わずかな発熱が観察された。反応物を、５時間にわたって９０℃において、および終夜室温において撹拌した。水を反応混合物に加えると、沈殿が生成した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。生成物を真空下で乾燥した。８．７ｇ（９７％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）２８０．０７２２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ３の計算値は２８０．０７３５。
【０４０６】
ステップ３：２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成。
【０４０７】
【化１５４】
2009526039.tif 000160
１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．２８ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９００ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗製の反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られた。（２．０ｇ、５９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．２２（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．５１〜６．６１（ｍ，２Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．１６（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）５１７．１８８８  Ｍ＋Ｈ、Ｃ２７Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏ５の計算値は５１７．１９０６。
【０４０８】
ステップ４：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素の合成。
【０４０９】
【化１５５】
2009526039.tif 000161
２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ溶液３．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．７５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、２．７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって７０℃において撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ＴＨＦおよびＨ２Ｏで洗浄した。（０．７ｇ、６５％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝４．０３Ｈｚ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．０４〜７．１２（ｍ，４Ｈ）７．１３〜７．２３（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５４（ｍ  １Ｈ）８．５４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６８８．２６６１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は６８８．２７０２。
【０４１０】
上記に記載されている方法を用い、以下の３つの化合物を調製した。
【０４１１】
（実施例４１）
【０４１２】
【化１５６】
2009526039.tif 000162
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．３５〜１．５０（ｍ，４Ｈ）１．５４〜１．７４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）３．６１〜３．７７（ｍ，５Ｈ）３．８２〜３．９２（ｍ，１Ｈ）４．１２（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．６１（ｓ，１Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７８〜６．８４（ｍ，１Ｈ）６．８９〜６．９６（ｍ，１Ｈ）７．００〜７．１５（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８０２．３３９０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４３Ｈ４９ＣｌＦＮ５Ｏ７の計算値は８０２．３３７７。
【０４１３】
（実施例４２）
【０４１４】
【化１５７】
2009526039.tif 000163
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．２２（ｓ，６Ｈ）０．９８（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．１５（ｍ，４Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４５〜７．５９（ｍ，２Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８２２．３０１２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５Ｓｉの計算値は８２２．３０１５。
【０４１５】
（実施例４３）
【０４１６】
【化１５８】
2009526039.tif 000164
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．１８（ｓ，６Ｈ）０．９４（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．００〜７．１６（ｍ，５Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．５５（ｍ，２Ｈ）８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８２２．３０４９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４２Ｈ５０Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５Ｓｉの計算値は８２２．３０１５。
【０４１７】
（実施例４４）
【０４１８】
【化１５９】
2009526039.tif 000165
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０４１９】
ステップ１：２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０４２０】
【化１６０】
2009526039.tif 000166
１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．９２７ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．２３ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間にわたって８０℃において、および終夜室温において撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物を分液ロートに移し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、明るい黄色の固体が得られ、エーテルで洗浄した。（１．８ｇ、５１％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）５．２５（ｓ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．５５〜６．６２（ｍ，２Ｈ）６．６６（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．２８（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．３７，３．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．７３〜７．９０（ｍ，４Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）５２９．１５１２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ５の計算値は５２９．１５３０。
【０４２１】
ステップ２：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成。
【０４２２】
【化１６１】
2009526039.tif 000167
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）中でスラリー化した。ヒドラジン一水和物（０．５ｍＬ、０．５１５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜７０℃において撹拌した。反応物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。母液を蒸発させ、得られた黄色の油０．４５ｇ（１．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．７５５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．６８９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間にわたって７０℃において、および室温において終夜撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られた。（０．３１７ｇ、４２％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．５２，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．８７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）６．９７〜７．０６（ｍ，３Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ  １Ｈ）７．２４〜７．３８（ｍ，４Ｈ）７．４３〜７．４７（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６７０．２７７５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５の計算値は６７０．２７９６。
【０４２３】
（実施例４５）
【０４２４】
【化１６２】
2009526039.tif 000168
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素（０．１２２ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。ギ酸テトラブチルアンモニウム（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中３．０Ｍ）を加えた。反応混合物を室温において終夜撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチルと一緒にシリカゲルのプラグに通して濾過すると、白色の固体が得られた。（０．０６５ｇ、６２％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．２９（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６，５４（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．２１５１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５の計算値は７０８．２１５０。
【０４２５】
上記に記載されている方法を用い、以下の化合物を調製した。
【０４２６】
（実施例４６）
【０４２７】
【化１６３】
2009526039.tif 000169
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．５１〜６．６０（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）６．９７〜７．１６（ｍ，５Ｈ）７．１８〜７．２５（ｍ，２Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７〜７．５８（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．２１６１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５の計算値は７０８．２１５０。
【０４２８】
（実施例４７）
【０４２９】
【化１６４】
2009526039.tif 000170
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０４３０】
ステップ１：２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０４３１】
【化１６５】
2009526039.tif 000171
１−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（０．４８３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６４３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８時間にわたって８０℃において、および終夜室温において撹拌した。反応物が濁るまで水を加えた。得られた黄褐色の沈殿を濾過した。エタノール／水から再結晶した。（１．１ｇ、５１％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３０（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）６．４８（ｓ，１Ｈ）６．６０（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４〜７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２８〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．３１，２．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．７１〜７．９２（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６２１．０７５２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ２５ＩＮ２Ｏ５の計算値は６２１．０８８６。
【０４３２】
ステップ２：２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成。
【０４３３】
【化１６６】
2009526039.tif 000172
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．００ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。テトラメチルスズ（０．４４６ｍＬ、０．５７６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．２３９ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．１３１ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃において終夜撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。エタノール／水から再結晶することによりさらに精製した。（０．６３０ｇ、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７３（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）５．２１（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）６．３９（ｓ，１Ｈ）６．５３〜６．６９（ｍ，２Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．９１，３．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２４，３．８９Ｈｚ，１Ｈ）７．７０〜７．９６（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．２０８１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３１Ｈ２８Ｎ２Ｏ５の計算値は５０９．２０７１。
【０４３４】
ステップ３：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成。
【０４３５】
【化１６７】
2009526039.tif 000173
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中でスラリー化した。ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ、０．３０９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって７０℃において、および終夜室温において撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。母液を蒸発させ、得られた黄色の油０．２ｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．３６３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．２７５ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間にわたって室温において撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体が単離された。（０．０６６ｇ、１９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １  ２０（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，４Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２〜６．９９（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ  １Ｈ）７．１６〜７．３３（ｍ，４Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６７０．２７９９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５の計算値は６７０．２７９１。
【０４３６】
（実施例４８）
【０４３７】
【化１６８】
2009526039.tif 000174
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．５９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中でスラリー化した。ヒドラジン一水和物（０．３ｍＬ、０．３０９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４時間にわたって７０℃において、および終夜室温において撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。母液を蒸発させ、得られた黄色の油０．２ｇ（０．５２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．３６３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．２６０ｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間にわたって室温において撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油をメタノール（１５ｍＬ）に溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体が単離された。（０．０６３ｇ、１８％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．６３〜３．７３（ｍ，５Ｈ）３．９３〜４．０２（ｍ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，４Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．３３（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，１Ｈ）６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）６．９８〜７．０４（ｍ，３Ｈ）７．２０（ｔ．，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６８０．３４３４。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３９Ｈ４５Ｎ５Ｏ６の計算値は６８０．３４４３。
【０４３８】
（実施例４９）
【０４３９】
【化１６９】
2009526039.tif 000175
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）−５−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中ＨＣｌ（４．０Ｎ溶液１．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をＴＨＦ（１５ｍＬ）に懸濁した。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．２４８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２ｍＬ、２．７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３時間にわたって室温において撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体が単離された。（０．２１０ｇ、６１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１８Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．５２〜６．６１（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７７〜６．８７（ｍ，３Ｈ）７．０１〜７．１６（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，３Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．２５２６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は６７４．２５４０。
【０４４０】
上記に記載されている方法を用い、以下の化合物を調製した。
【０４４１】
（実施例５０）
【０４４２】
【化１７０】
2009526039.tif 000176
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｓ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．７１〜６．７６（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８５〜６．９１（ｍ，２Ｈ）７．０３〜７．１６（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．２５５０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は６７４．２５４０。
【０４４３】
（実施例５１）
【０４４４】
【化１７１】
2009526039.tif 000177
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
２−（２−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（０．３８５ｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）中でスラリー化した。ヒドラジン一水和物（０．２５ｍＬ、０．２５７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜７０℃において撹拌した。反応物を室温まで冷却し、得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄した。母液を蒸発させ、得られた黄色の油をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（０．０３７２ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、０．６８９ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４時間にわたって室温において撹拌した。フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温において終夜撹拌した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体が得られた。（０．１６０ｇ、３４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）６．５７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．８２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，３Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．１４〜７．３８（ｍ，６Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６５６．２６２９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５の計算値は６５６．２６３４。
【０４４５】
上記に記載されている方法を用い、以下の２つの化合物を調製した。
【０４４６】
（実施例５２）
【０４４７】
【化１７２】
2009526039.tif 000178
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３２（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．５３（ｓ，１Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．６５（ｓ，１Ｈ）６．７２〜６．７７（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ  １Ｈ）７．１６〜７．３９（ｍ，５Ｈ）７．４２〜７．４７（ｍ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６５６．２６５５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ５の計算値は６５６．２６３４。
【０４４８】
（実施例５３）
【０４４９】
【化１７３】
2009526039.tif 000179
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，９Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，２Ｈ）５．２７（ｓ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｓ，１Ｈ）６．６２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）６．８４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．９０〜７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１８〜７．５７（ｍ，７Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）、１０．４２（ｓ．１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６９０．２５５４。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５の計算値は６９０．２２４５。
【０４５０】
（実施例５４）
【０４５１】
【化１７４】
2009526039.tif 000180
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成
【０４５２】
一般手順Ｂ
ステップ１：４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４５３】
【化１７５】
2009526039.tif 000181
４−メトキシベンジルアミン（１０ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（９．２ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を８時間にわたって還流状態で加熱した。生成物は、反応の経過中に沈殿する。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した。表題化合物は、白色の固体として単離された（１５．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１４（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）５．７４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０〜６．８８（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）１０．４３（ｓ，１Ｈ）。
【０４５４】
ステップ２：２−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０４５５】
【化１７６】
2009526039.tif 000182
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）および２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜５５℃において窒素下で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空中で濃縮した。表題化合物は、真空下で固化した（２．２３ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１１（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．８３（ｓ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）５．９２（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．２３〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．４０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）７．６７〜７．９５（ｍ，４Ｈ）。）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．４３分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
ステップ３：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４５７】
【化１７７】
2009526039.tif 000183
ヒドラジン水和物（２．３ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（２００ｍＬ）中の２−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。溶液は、反応物を室温において撹拌するにつれて澄明になった。３時間後、追加のヒドラジン水和物２ｍＬを加え、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。固体を濾過により除去し、エタノールに懸濁した。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、溶液を５分間にわたって加熱し、次いで、元の室温まで冷却した。フタルヒドラジドの固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、水で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０にした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮すると表題化合物（１．８ｇ）が得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）５．１３（ｓ，６Ｈ）５．８８〜５．９４（ｍ，Ｊ＝２．２８，２．２８Ｈｚ，２Ｈ）６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）７．０２〜７．０８（ｍ，２Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．５２，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．２８〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．２４分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０４５８】
ステップ４：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
【０４５９】
【化１７８】
2009526039.tif 000184
冷ホスゲン（トルエン中２０％、２．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を２０分間にわたって０℃において撹拌した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体をアセトニトリル／ジエチルエーテルで沈殿させ、捨てた。濾液を濃縮し、２０分のグラジエントで３０：７〜０：１００ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、白色の固体として単離された（１００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｓ，３Ｈ）５．８５〜５．９７（ｍ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．７９〜６．８３（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．８７（ｍ，２Ｈ）６．８７〜６．９１（ｍ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）７．２２〜７．３５（ｍ，４Ｈ）７．３７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０４６０】
（実施例５５）
【０４６１】
【化１７９】
2009526039.tif 000185
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
この化合物は、３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールで一般手順Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．２９（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｓ，４Ｈ）５．８６〜５．９６（ｍ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．７０〜６．７６（ｍ，１Ｈ）６．８２〜６．８８（ｍ，３Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３５（ｍ，６Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３８分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
（実施例５６）
【０４６３】
【化１８０】
2009526039.tif 000186
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成
この化合物は、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールで一般手順Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．２７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，４Ｈ）５．８５〜５．９４（ｍ，２Ｈ）６．１９（ｓ，１Ｈ）６．７９〜６．９０（ｍ，３Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，３Ｈ）７．１５〜７．３４（ｍ，４Ｈ）７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．５６分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６４】
（実施例５７）
【０４６５】
【化１８１】
2009526039.tif 000187
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の合成
【０４６６】
一般手順Ｃ
ステップ１：４−ヒドロキシ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６７】
【化１８２】
2009526039.tif 000188
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、４１ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液に加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。反応混合物を濾過し、固体を、アセトニトリルおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。表題化合物は、白色の固体として単離された（９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）６．７７〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）１１．３２（ｓ，１Ｈ）。）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５４分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６８】
ステップ２：３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４６９】
【化１８３】
2009526039.tif 000189
塩化リチウム（０．９１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間にわたって９０℃において加熱した。室温まで冷却した後、溶液を水で希釈した。固体を濾過し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄した。表題化合物は、白色の固体として単離された（０．６２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１８（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）５．９４（ｓ，１Ｈ）６．７９〜６．９４（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）１１．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７０】
ステップ３：２−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０４７１】
【化１８４】
2009526039.tif 000190
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）および２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において窒素下で撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空中で濃縮した。表題化合物は、真空下で固化し、さらに精製することなく使用した（５．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）６．５６（ｓ，１Ｈ）６．７７〜６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１７〜７．４０（ｍ，３Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．５０，３．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．７３〜７．９７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝５．１分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７２】
ステップ４：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０４７３】
【化１８５】
2009526039.tif 000191
ヒドラジン水和物（２．３ｍＬ、４７．５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）中の２−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。溶液は、反応物を室温において撹拌するにつれて澄明になった。３時間後、追加のヒドラジン水和物４ｍＬを加え、反応混合物をさらに１２時間撹拌した。フタルヒドラジドの固体を濾過により除去し、濾液を濃縮した。残渣をエタノールに懸濁した。濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、溶液を５分間にわたって加熱し、次いで、元の室温まで冷却した。表題化合物は、ＨＣｌ塩として単離され、さらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３１分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４７４】
ステップ５：１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
【０４７５】
【化１８６】
2009526039.tif 000192
クロロギ酸フェニル（０．２２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の０℃の溶液に滴加した。反応混合物を１５分間にわたって０℃において、および２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空中で濃縮した。得られたオレンジ色の油をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間にわたって６０℃において加熱し、次いで、終夜室温において撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空中で濃縮した。残渣を、１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、白色の固体として単離された（２９５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝４．２分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７００（Ｍ−ＴＨＰ）。
【０４７６】
ステップ６：１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
【０４７７】
【化１８７】
2009526039.tif 000193
ｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）中の１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を終夜室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕した。表題化合物は、白色の固体として単離された（８１ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．８７（ｓ，１Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｓ，２Ｈ）６．２０（ｓ，１Ｈ）６．５２（ｓ，１Ｈ）６．７８〜６．９６（ｍ，３Ｈ）６．９６〜７．０７（ｍ，４Ｈ）７．１７（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３８（ｍ，６Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０４７８】
（実施例５８）
【０４７９】
【化１８８】
2009526039.tif 000194
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸フェニル（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間にわたって６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を、シカゲル上でクロマトグラフにかけた（１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチル、４０分のグラジエント）。表題化合物は、白色の固体として単離された（９０ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．３０（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２９，８．７３Ｈｚ，３Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．３８，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．２４〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１〜７．４７（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｓ，１Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８０】
（実施例５９）
【０４８１】
【化１８９】
2009526039.tif 000195
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］−オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸フェニル（０．３８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を、シカゲル上でクロマトグラフにかけた（１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチル、４０分のグラジエント）。表題化合物は、白色の固体として単離された（２１７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２７（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．３１（ｓ，３Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．８３〜６．９１（ｍ，２Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）。
【０４８２】
（実施例６０）
【０４８３】
【化１９０】
2009526039.tif 000196
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
【０４８４】
ステップ１：４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オンの塩酸塩の調製
【０４８５】
【化１９１】
2009526039.tif 000197
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．７６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を充填した。炭酸カリウム（０．９６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）および［２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において窒素下で撹拌した。反応物をブラインに注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、デカントし、真空中で濃縮した。得られた残渣を１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ３０ｍＬに溶かし、１時間にわたって６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注加し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を真空中で濃縮すると、ＨＣｌ塩として表題化合物２．３ｇが得られ、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）４．０６〜４．１８（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，２Ｈ）７．１９〜７．２９（ｍ，１Ｈ）７．３７（ｓ，１Ｈ）７．４４〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８６】
ステップ２：１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素の調製
【０４８７】
【化１９２】
2009526039.tif 000198
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸フェニル（０．３４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。残渣をメタノール（５０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）で処理した。反応混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシカゲル上でクロマトグラフにかけた（１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチル、４０分のグラジエント）。表題化合物は、白色の固体として単離された（１２５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｔ，Ｊ＝４．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）４．７９〜４．８８（ｍ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．５０（ｓ，１Ｈ）６．８３〜６．８９（ｍ，３Ｈ）６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．０８（ｍ，６Ｈ）７．０８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３９分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０４８８】
（実施例６１）
【０４８９】
【化１９３】
2009526039.tif 000199
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸フェニル（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシカゲル上でクロマトグラフにかけた（１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチル、４０分のグラジエント）。表題化合物は、白色の固体として単離された（１７５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．０７（ｍ，４Ｈ）７．０７〜７．１５（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，５．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０４９０】
（実施例６２）
【０４９１】
【化１９４】
2009526039.tif 000200
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−５−フルオロベンジル］尿素
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−５，６−ジヒドロピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を充填した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸フェニル（０．３６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜６０℃において加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、フッ化テトラ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、３ｍＬ）を加えた。反応混合物を４時間にわたって室温において撹拌し、次いで、酢酸エチルとブラインの間で分配した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を、シカゲル上でクロマトグラフにかけた（１００：０〜０：１００ヘキサン：酢酸エチル、４０分のグラジエント）。表題化合物は、白色の固体として単離された（１４７ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）２．２８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．１９（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）６．１８（ｓ，１Ｈ）６．５１（ｓ，１Ｈ）６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．９８〜７．０７（ｍ，５Ｈ）７．０７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，２．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）１０．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０４９２】
中間体３６ｉ
【０４９３】
【化１９５】
2009526039.tif 000201
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（１９．８６ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を１００℃において水（８００ｍＬ）に溶かした。１００℃のままで、３−クロロ−４−メトキシベンジルアミン（８．８６ｇ、０．０５２ｍｏｌ）を２０分かけて上記の溶液に滴加した。反応物を５時間にわたって窒素下で還流し、次いで、まだ熱いうちに濾過し、追加の熱水ですすいだ。材料を空気乾燥すると、砂色の固体として１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．１２ｇ（収率６３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．７７（ｍ，１Ｈ）、７．０３〜７．１７（ｍ，３Ｈ）、１０．４８，（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ３  ｍ／ｚ  ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９４】
中間体３７ｉ
【０４９５】
【化１９６】
2009526039.tif 000202
３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
固体のＮ−クロロスクシンイミド（５．０９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、５５℃において１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）と２−プロパノール（２００ｍＬ）の混合物中の１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、第二部分のＮ−クロロスクシンイミド（０．５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。１／２時間後、反応物を蒸発させ、黄色の固体とした。この材料を塩化メチレンから粉砕し、濾過すると、灰色がかった白色の固体として３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン４．６３ｇ（収率４６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．９８（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、１１．２５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３  ｍ／ｚ  ３１４．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
（実施例６３）
【０４９７】
【化１９７】
2009526039.tif 000203
２−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）の室温の溶液に加え、次いで、４時間にわたってＮ２下で５５℃において加熱した。反応物を元の容積の約１／３まで濃縮し、水で４００ｍＬの総容積まで希釈した。固体を濾過し、追加の冷水ですすぎ、終夜空気乾燥した。この材料をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、空気乾燥すると、黄褐色の固体として２−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン５．０ｇ（収率９２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０９〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ５６３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９８】
中間体３８ｉ
【０４９９】
【化１９８】
2009526039.tif 000204
４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ヒドラジン水和物（１３ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中の２−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．０ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、終夜室温にて撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＮａＯＨ（２．５Ｎ、１２５ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、灰色がかった白色の固体として４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．８０ｇ（収率８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．４７（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  ｍ／ｚ  ４３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
一般手順Ｄ：
【０５０１】
【化１９９】
2009526039.tif 000205
【０５０２】
（実施例６４）
【０５０３】
【化２００】
2009526039.tif 000206
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
冷ホスゲン（トルエン中２０％、２．５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．３４６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を２０分間にわたって０℃において撹拌した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、終夜窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体をアセトニトリル／ジエチルエーテルで沈殿させ、捨てた。濾液を濃縮し、逆相ＬＣにより精製した。望ましい分画を混ぜ合わせ、５％ＮａＨＣＯ３１ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（１００ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）９．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
（実施例６５）
【０５０５】
【化２０１】
2009526039.tif 000207
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
この化合物は、３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールで一般手順Ｄを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．０６〜７．４４（ｍ，１０Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
（実施例６６）
【０５０７】
【化２０２】
2009526039.tif 000208
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
この化合物は、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールで一般手順Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、７．００〜７．４７（ｍ，１１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７２６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
（実施例６７）
【０５０９】
【化２０３】
2009526039.tif 000209
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
この化合物は、５−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールで一般手順Ｂを用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．０８〜７．４７（ｍ，１０Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７２６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
（実施例６８）
【０５１１】
【化２０４】
2009526039.tif 000210
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）および１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（３５８．６ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２９５ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を６０℃までにした後、反応物を終夜室温において撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと２．５Ｎ  ＮａＯＨの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．６７分（純度８５％）、ｍ／ｚ  ８１８．５５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０５１２】
（実施例６９）
【０５１３】
【化２０５】
2009526039.tif 000211
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
４−トルエンスルホン酸（０．０６５ｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．５５７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、４０分間にわたって６０℃において加熱した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、粗生成物が得られた。粗製を、逆相ＬＣにより精製した。望ましい分画を混ぜ合わせ、５％ＮａＨＣＯ３１ｍＬを加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥すると、白色の固体として表題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．４４（ｍ，１２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６  ｍ／ｚ  ７３４．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
中間体３９ｉ
【０５１５】
【化２０６】
2009526039.tif 000212
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（８．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）中でスラリー化した。混合物を氷水浴中で０℃まで冷却した。Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．４３ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間にわたって０℃において撹拌した。固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄すると、最終生成物１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン９．９２ｇ（収率８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、７．０２〜７．１９（ｍ，３Ｈ）、１１．３９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＩＮＯ３  ｍ／ｚ  ４０５．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
中間体４０ｉ
【０５１７】
【化２０７】
2009526039.tif 000213
２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
炭酸カリウム（１．８８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３．８４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の室温の溶液に加え、次いで、４時間にわたってＮ２下で５５℃において加熱した。反応物を元の容積の約１／３まで濃縮し、水で４００ｍＬの総容積まで希釈した。固体を濾過し、追加の冷水ですすぎ、終夜空気乾燥した。この材料をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、空気乾燥すると、黄褐色の固体として２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン３．５ｇ（収率４３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４ＣｌＩＮ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ６５５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
中間体４１ｉ
【０５１９】
【化２０８】
2009526039.tif 000214
２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン
２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（３．５ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした。テトラメチルスズ（１．５４ｍＬ、２．００７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．７９２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）ＣＨ２Ｃｌ２錯体（０．４３６ｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃において終夜撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄褐色の固体として２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン１．６ｇ（収率４３％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、７．０９〜７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ５４３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
中間体４２ｉ
【０５２１】
【化２０９】
2009526039.tif 000215
４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ヒドラジン水和物（５．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１．６４ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、終夜室温において撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＮａＯＨ（２．５Ｎ、１２５ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、灰色がかった白色の固体として４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．０５ｇ（収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０８〜７．４７（ｍ，７Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３  ｍ／ｚ  ４１３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
尿素形成のための一般手順：
【０５２３】
【化２１０】
2009526039.tif 000216
【０５２４】
一般手順（９Ａ〜Ｄを調製するための）：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および適切なカルバミン酸エステル（０．６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を６０℃までにした後、反応物を終夜室温において撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと２．５Ｎ  ＮａＯＨの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。
【０５２５】
（実施例７０）
【０５２６】
【化２１１】
2009526039.tif 000217
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の９Ａに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、分液ロートに移した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体が単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２０（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ，）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２１（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、７．０７〜７．４２（ｍ，１０Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、９．７０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６７０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
（実施例７１）
【０５２８】
【化２１２】
2009526039.tif 000218
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素は、１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、９．７３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６７０．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
（実施例７２）
【０５３０】
【化２１３】
2009526039.tif 000219
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素は、１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７０４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
（実施例７３）
【０５３２】
【化２１４】
2009526039.tif 000220
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素は、１−（２−（（１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒドロ−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素と同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３１（ｄ，２Ｈ）、５．１７（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、７．０１〜７．４２（ｍ，１１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３７Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７０４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
中間体４３ｉ
４−クロロ−３−メトキシベンジルアミン
【０５３４】
【化２１５】
2009526039.tif 000221
塩化スルフリル（１３．５ｍＬ、１６６．５ｍｍｏｌ）を、１５分かけて氷酢酸（３００ｍＬ）中の３−メトキシベンジルアミン（２０．７６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の冷却し、激しく撹拌した溶液に滴加し、添加中は反応温度を２４℃未満に維持した。反応物を室温まで温め、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）で希釈し、−１５℃まで冷却した。得られた固体を濾過し、追加のジエチルエーテルですすぎ、空気乾燥すると、白色の固体１９．３ｇが得られた。固体を、ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）およびジエチルエーテル（７５ｍＬ）から再結晶すると、ＨＣｌ塩として生成物８．２５ｇ（収率３１％）が得られた。材料をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物３．６７ｇ部分をＥｔＯＡｃ中のシリカゲル上で精製した。生成物を、１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出すると、澄明な油として１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３．１ｇ（収率８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，２Ｈ）、６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ８Ｈ１０ＣｌＮＯ  ｍ／ｚ  １７２．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４２（２００１）３２４７〜３２４９。
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３、（２００３）４０３〜４０７。
【０５３５】
中間体４４ｉ
１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５３６】
【化２１６】
2009526039.tif 000222
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン（６．８３ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）を１００℃において水（２２０ｍＬ）に溶かした。１００℃のまま、４−クロロ−３−メトキシベンジルアミン（３．１ｇ、１８ｍｍｏｌ）を５分かけて上記の溶液に滴加した。反応物を５時間にわたってＮ２下で還流し、次いで、まだ熱いうちに濾過し、追加の熱水ですすいだ。材料を空気乾燥すると、砂色の固体として３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３．８ｇ（収率７５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．５８（ｍ，１Ｈ）、５．８６（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、１０．５８、（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮＯ３  ｍ／ｚ  ２８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
中間体４５ｉ
３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５３８】
【化２１７】
2009526039.tif 000223
固体のＮ−クロロスクシンイミド（２．０６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、５５℃において１，２−ジクロロエタン（１２５ｍＬ）と２−プロパノール（９０ｍＬ）の混合物中の１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１時間後、第二部分のＮ−クロロスクシンイミド（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１／２時間後、反応物を蒸発させると、黄色の固体６．３９ｇが得られた。この材料を塩化メチレン（総容積７５ｍＬ）から粉砕し、濾過すると、灰色がかった白色の固体として２−［２−（｛［３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン３．３２ｇ（収率８２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、５．１８（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｍ，１Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２ＮＯ３  ｍ／ｚ  ３１４．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
中間体４６ｉ
２−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０５４０】
【化２１８】
2009526039.tif 000224
炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３ｇ、９．５５ｍｏｌ）の室温の溶液に加え、次いで、４時間にわたってＮ２下で５５℃において加熱した。反応物を元の容積の約１／３まで濃縮し、水で４００ｍＬの総容積まで希釈した。固体を濾過し、追加の冷水ですすぎ、終夜空気乾燥した。この材料をジエチルエーテルと一緒に粉砕し、濾過し、空気乾燥すると、黄褐色の固体として４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（３−クロロ−４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン４．４ｇ（収率８１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、６．０４（ｄ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５  ｍ／ｚ  ５６３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
中間体４７ｉ
４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【０５４２】
【化２１９】
2009526039.tif 000225
ヒドラジン水和物（１０．８８ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２６０ｍＬ）中の２−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（４．２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、終夜室温において撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）とＮａＯＨ（２．５Ｎ、１２５ｍＬ）の間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させると、灰色がかった白色の固体として４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−１−（２−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２．４９ｇ（収率７７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．７８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．２６〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  ｍ／ｚ  ４３３．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
尿素形成のための一般手順：
【０５４４】
【化２２０】
2009526039.tif 000226
【０５４５】
一般手順Ｅ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）および適切なカルバミン酸エステル（０．６３５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を６０℃までにした後、反応物を終夜室温において撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと２．５Ｎ  ＮａＯＨの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。
【０５４６】
（実施例７４）
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−｛３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
化合物１２Ａは、適切に置換されたカルバミン酸エステルを利用し、一般手順Ｅの方法に従って調製した。収量０．５１４ｇ（収率９４％）白色の固体；Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１０．８３分（純度８７％）；さらに精製することなく先に続けた。
【０５４７】
（実施例７５）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
化合物１２Ｂは、適切に置換されたカルバミン酸エステルを利用し、一般手順Ｅの方法に従って調製した。収量０．５８５ｇ（収率９８％）油；Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．５９分（純度８１％）；さらに精製することなく先に続けた。
【０５４８】
（実施例７６）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
化合物１２Ｃは、適切に置換されたカルバミン酸エステルを利用し、一般手順Ｅの方法に従って調製した。収量０．５８９ｇ（収率９８％）泡；Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．１５分（純度８０％）；さらに精製することなく先に続けた。
【０５４９】
一般手順Ｆ
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）および適切なカルバミン酸エステル（０．２５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を２時間にわたって６０℃において撹拌した。液体部分を除去すると、適切な尿素が得られ、さらに精製することなく続けた。
【０５５０】
（実施例７７）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
化合物１２Ｄは、適切に置換されたカルバミン酸エステルを利用し、一般手順Ｆの方法に従って調製した。収量０．２３ｇ（収率９７％）泡；Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１３．０６分（純度９０％）；さらに精製することなく先に続けた。
【０５５１】
（実施例７８）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
化合物１２Ｅは、適切に置換されたカルバミン酸エステルを利用し、一般手順Ｆの方法に従って調製した。収量０．２３ｇ（収率９６％）油；Ｃ１８−ＨＰＬＣ  ｔＲ＝１２．８６分（純度８９％）；さらに精製することなく先に続けた。
【０５５２】
化合物１２Ａ〜Ｅの脱保護：
【０５５３】
【化２２１】
2009526039.tif 000227
【０５５４】
（実施例７９）
１−｛３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素：
４−トルエンスルホン酸（０．０５８ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２Ａ（０．５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に加え、４０分間にわたって６０℃において加熱した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去すると、生成物０．４８３ｇが得られた。生成物をＥｔＯＡｃから粉砕すると、白色の固体として化合物１３Ａ０．３２３ｇ（収率７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６  ｍ／ｚ  ７３４．４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
（実施例８０）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）−ベンジル］尿素
フッ化カリウム（０．１０４ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２Ｂ（０．５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）に加え、４５分間にわたって室温において撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配した。水層を濾過し、５％ＮａＨＣＯ３ですすぎ、純水ですすぎ、空気乾燥すると、白色の固体として化合物１−（２−（（１−（２−（メチルチオ）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素０．２２４ｇ（収率５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２１（ｓ，９Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｍ，２Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９３〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、７．３０〜７．４５（ｍ，８Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７２６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
（実施例８１）
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［３−クロロ−１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
フッ化カリウム（０．１０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１２Ｃ（０．４６４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）に加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。反応物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌの間で分配し、ＥｔＯＡｃ層を５％ＮａＨＣＯ３と、続いて、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去すると、生成物０．５２５ｇが得られた。生成物をＥｔＯＡｃから粉砕すると、白色の固体として化合物１３Ｃ０．３８ｇ（収率９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｄ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）９．７９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
（実施例８２）
１−（２−（（１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の１２Ｄに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフ（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０８９ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２３（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ６９０．４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
（実施例８３）
１−（２−（（１−（４−クロロ−３−メトキシベンジル）−３−クロロ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
フッ化カリウム（０．１８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の粗製の１２Ｅに加え、１．５時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を０．５Ｎ  ＨＣｌと、続いて、水で洗浄した。逆相による調製用クロマトグラフ（Ｇｉｌｓｏｎ）を精製のために用いると、白色の固体として生成物０．０８９ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２２（ｓ，９Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，３Ｈ）、７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，６Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、９．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：Ｃ３６Ｈ３６Ｃｌ３Ｎ５Ｏ５  ｍ／ｚ  ７２６．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５９】
（実施例８４）
【０５６０】
【化２２２】
2009526039.tif 000228
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５６１】
ステップ１：中間体３−（（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５６２】
【化２２３】
2009526039.tif 000229
オーバーヘッドスターラー、ボトムドレイン、下部マントル、および内部温度計を取り付けた５ＬのＲＢＦに、４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（２５．２２ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）および１−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノメチル）−３−（アミノメチル）ベンゼン（５２．６６ｇ、２００．０ｍｍｏｌ）、次いで、Ｈ２Ｏ（８００ｍＬ）を充填した。反応内部温度を２０分間にわたって６０℃とし、大部分の固体を溶かした。この時点で、反応物は、オーバーヘッド撹拌中に乳白色に見えた。次いで、反応混合物を３．５時間にわたって９８℃において撹拌した。この時点で、内部温度を６０℃まで自然に下げ、水を、ボトムドレイン装置を通して容器から排出させると、反応容器の内側を覆うカラメル色の残渣が残った。次に、塩化メチレン３．２Ｌを反応容器に加え、激しく撹拌すると、固体残渣は完全に溶けた。この得られた溶液を１．０Ｎ  ＮａＯＨ溶液１．４Ｌで処理し、スラリーを２５分間にわたって撹拌し、６時間にわたって放置した。放置し、分離した水層を４Ｌのチャンバーに集め、おおよそＰＨ−３またはＰＨ−４（ペーパーストリップ分析に基づいて）まで１２Ｍ  ＨＣｌ１１０ｍＬで処理した。このＰＨ調整により、油状の固体が現れ、集めた。得られた半固体を酢酸エチル／ＭｅＯＨ（１：１比、１．０Ｌ）に懸濁し、窒素流により濃縮すると、黄褐色の固体が得られ、真空下で３３．１ｇ（４８％）の一定重量までさらに乾燥した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）３４５．１７９１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ２Ｏ４の計算値は３４５．１８０９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．３４分）。
【０５６３】
ステップ２：中間体３−（（４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５６４】
【化２２４】
2009526039.tif 000230
２Ｌの丸底フラスコに、前の中間体、３−（（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３．１ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン８００ｍＬを充填した。急速に撹拌した混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２２．５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、内部反応温度が２５℃を超えないように注意しながら５分かけて少量ずつ加えた。３時間の反応時間後、得られた赤みを帯びた溶液を、連続した窒素流を用いて濃縮し、粉末残渣とした。得られた固体をＢｕｃｈｎｅｒフィルター装置に移し、黒ずんだ色の固体を、０℃のアセトニトリル（７５ｍＬ）で洗浄すると、結果として生じた灰色がかった白色の固体（４２．５ｇ、９４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）４７１．０７１６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ２４ＩＮ２Ｏ４の計算値は４７１．０７７５。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．４７分）。
【０５６５】
ステップ３：中間体３−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５６６】
【化２２５】
2009526039.tif 000231
５００ｍＬの丸底フラスコに、前の中間体、３−（（４−ヒドロキシ−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２０．６ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１００ｍＬを充填した。得られた溶液に、塩化リチウム（５０．０ｇ、１１００ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを８３℃まで加熱し、１０時間にわたって撹拌した。この時点で、反応物を自然に室温まで冷却し、さらに１２時間にわたって放置した。次に、混合物を、急速に撹拌した水１．２Ｌに注加し、沈殿した灰色がかった白色の固体を集め、空気乾燥した（１５．０ｇ、９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．４１（ｓ，９Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．１４００。Ｍ＋Ｈ、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ２Ｏ４の計算値は３７９．１４１９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．４１分）。
【０５６７】
ステップ４：３−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６８】
【化２２６】
2009526039.tif 000232
１Ｌの丸底フラスコに、前のステップからの中間体、３−（（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０．０ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３５０ｍＬ）を充填した。次に、２−（２−（クロロメチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（２２．６ｇ、７９．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を１２時間にわたって室温において撹拌した。反応物を、急速に撹拌した水（１．２Ｌ）に直接注加し、沈殿させると、白色の固体が得られ、集めて、空気乾燥した（２５．１ｇ、５０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．４０（ｓ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．０３〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．８３〜７．７０（ｍ，５Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６２８．２２３５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３５Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ６の計算値は６２８．２２０９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間３．４９分）。
【０５６９】
ステップ５：中間体２−（２−（（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオンの合成
【０５７０】
【化２２７】
2009526039.tif 000233
５００ｍＬの丸底フラスコに、前のステップからの中間体、３−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）および１，４ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌの市販溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１２５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を充填した。おおよそ１時間後、反応混合物を、固体炭酸カリウム（１２５ｇ、９０６ｍｍｏｌ）の少量ずつの添加によりクエンチした。得られた反応混合物を、急速に撹拌した水（２．９Ｌ）に直接注加し、沈殿を、白色の固体（１９．９８ｇ、９５％）として集めた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．９９（ｓ，３Ｈ）、４．０６（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２５〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．８２〜７．７１（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）５２８．１６９４。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３０Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ４の計算値は５２８．１６８５。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．４９分）。
【０５７１】
ステップ６：中間体２−（３−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５７２】
【化２２８】
2009526039.tif 000234
５００ｍＬの丸底フラスコに、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の市販のＮ−（Ｂｏｃ）−グリシン（Ａｌｄｒｉｃｈ化合物番号１３４５３８、８．７６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。次に、Ｎ−メチルモルホリン（５０．０ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（１０．５ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応懸濁液は、黄色の溶液となり、１時間にわたって室温において撹拌した。次に、前のステップからの中間体、２−（２−（（１−（３−（アミノメチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（５．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加えた。おおよそ０．５時間後、反応混合物を、ＭｅＯＨ２００ｍＬの添加によりクエンチし、次いで、ヒドラジン−水和物（２．２０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ）で処理した。反応懸濁液を１０分間にわたって６０℃まで加熱し、窒素流により留去して残渣とし、得られた残渣を濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた表題化合物を、ＴＦＡ塩を除去するために交換樹脂（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ−Ｒｅｓｉｎ、製品番号３５４０−Ｃ６０３）に通して濾過すると、その親化合物として指定された中間体（２．６２ｇ、４７％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜６．９６（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．４３（ｍ，４Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）５５５．２３６５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ２９Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ５の計算値は５５５．２３６９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．１５分）。
【０５７３】
ステップ７：表題化合物の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（２３１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびホスゲンの市販トルエン溶液（Ｆｌｕｋａ、２０％濃度、１ｍＬ、おおよそ１．８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応エマルジョンを２つの層に分離し、有機抽出液を窒素流により濃縮して残渣とし、次いで、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）に懸濁した。この得られた溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の前の中間体、２−（３−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応物を濃縮して残渣とし、市販ＨＣｌジオキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１，４ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応懸濁液を窒素流により留去して残渣とし、得られた残渣を濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（６５ｍｇ、１７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、６．８９〜６．８０（ｍ，３Ｈ）、７．５８〜７．０４（ｍ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．２９９９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ７Ｏ５の計算値は７１２．３００９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．５１分）。
【０５７４】
（実施例８５）
【０５７５】
【化２２９】
2009526039.tif 000235
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５７６】
ステップ１：中間体２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５７７】
【化２３０】
2009526039.tif 000236
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−フェノール（１．３２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびホスゲンの市販トルエン溶液（Ｆｌｕｋａ、２０％濃度、３．０ｍＬ、おおよそ５．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応エマルジョンを２つの層に分離し、有機抽出液を窒素流により濃縮して残渣とし、次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した。この得られた溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体、２−（３−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応物を濃縮して残渣とし、濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（２５１ｍｇ、２６％）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８４６．３１３７。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ５０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ７は、８４６．３１４３を必要とする。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間３．２１分）。
【０５７８】
ステップ２：表題化合物の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、前の中間体、２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を充填し、市販ＨＣｌジオキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１，４ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応懸濁液を窒素流により留去して残渣とし、得られた残渣を濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（１１０ｍｇ、４９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．５４（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．１７（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．２６２０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５の計算値は７４６．２６１９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．６３分）。
【０５７９】
（実施例８６）
【０５８０】
【化２３１】
2009526039.tif 000237
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５８１】
ステップ１：中間体２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５８２】
【化２３２】
2009526039.tif 000238
１００ｍＬの丸底フラスコに、５−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノール（１．３２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびホスゲンの市販トルエン溶液（Ｆｌｕｋａ、２０％濃度、３．０ｍＬ、おおよそ５．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応エマルジョンを２つの層に分離し、有機抽出液を窒素流により濃縮して残渣とし、次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した。この得られた溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体、２−（３−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応物を濃縮して残渣とし、濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（２６８ｍｇ、２８％）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８４６．３１５３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ５０Ｃｌ２Ｎ７Ｏ７は、８４６．３１４３を必要とする。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間３．２６分）。
【０５８３】
ステップ２：表題化合物の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、前の中間体、２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２６７ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を充填し、市販ＨＣｌジオキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１，４ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応懸濁液を窒素流により留去して残渣とし、得られた残渣を濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（１００ｍｇ、４２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．２８（ｓ，９Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ａｐｐ  ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０〜７．００（ｍ，３Ｈ）、７．２１（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．２５９３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５の計算値は７４６．２６１９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．６３分）。
【０５８４】
（実施例８７）
【０５８５】
【化２３３】
2009526039.tif 000239
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５８６】
ステップ１：表題化合物の合成
表題化合物は、ステップ７における試薬３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを試薬３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンで置き換え、実施例１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の方法と同一の方法で調製した。表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（１０９ｍｇ、最終ステップ収率１３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．２９（ｓ，９Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．５１（ｓ，１Ｈ）、７．１７〜６．９４（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２４（ｍ，７Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７５６．３２３６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４０Ｈ４７ＣｌＮ７Ｏ６の計算値は７５６．３２７１。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．６８分）。
【０５８７】
（実施例８８）
【０５８８】
【化２３４】
2009526039.tif 000240
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５８９】
ステップ１：表題化合物の合成
表題化合物は、ステップ７における試薬３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールを試薬３−（５−アミノ−３−（２−（メチルチオ）プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールで置き換え、実施例１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の方法と同一の方法で調製した。表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（１１４ｍｇ、最終ステップ収率１４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．６１（ｓ，６Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．３８（ｓ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．０８〜７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．１８（ｍ，６Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４４．２７４３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ７Ｏ５Ｓの計算値は７４４．２７２９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．５３分）。
【０５９０】
（実施例８９）
【０５９１】
【化２３５】
2009526039.tif 000241
１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５９２】
ステップ１：中間体２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの合成
【０５９３】
【化２３６】
2009526039.tif 000242
１００ｍＬの丸底フラスコに、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール（１．１６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３０ｍＬ）を充填した。この懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）およびホスゲンの市販トルエン溶液（Ｆｌｕｋａ、２０％濃度、３．０ｍＬ、おおよそ５．４ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応エマルジョンを２つの層に分離し、有機抽出液を窒素流により濃縮して残渣とし、次いで、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に懸濁した。この得られた溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体、２−（３−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応物を濃縮して残渣とし、濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた中間体化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（２１３ｍｇ、２３％）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）８１２．３５１２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ４３Ｈ５１ＣｌＮ７Ｏ７は、８１２．３５３３を必要とする。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．７８分）。
【０５９４】
ステップ２：表題化合物の調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、前の中間体、２−（３−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンジルアミノ）−２−オキソエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１２ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を充填し、市販ＨＣｌジオキサン溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ、１，４ジオキサン中４Ｎ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）に懸濁した。反応懸濁液を窒素流により留去して残渣とし、得られた残渣を濾過し、１５分の実行および０．１％ＴＦＡで安定化された水／アセトニトリル（９５：５〜５：９５）グラジエント溶媒系を用いる逆相Ｃ−１８クロマトグラフィーにより精製した。得られた表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（８１ｍｇ、４３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．３５（ｓ，９Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．３８（ｍ，８Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．３０１４。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４３ＣｌＮ７Ｏ５の計算値は７１２．３００９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．２７分）。
【０５９５】
（実施例９０）
【０５９６】
【化２３７】
2009526039.tif 000243
１−（２−（（１−（３−（（２−ヒドロキシアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０５９７】
ステップ１：表題化合物の合成
表題化合物は、２つの置き換えで、実施例１−（２−（（１−（３−（（２−アミノアセトアミド）メチル）ベンジル）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の方法と同一の方法で調製した。第一に、同一スケールでＮ−（Ｂｏｃ）−グリシンをグリコール酸（Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号１２４７３７）で置き換えるステップ６における置き換え。第二に、試薬３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノールの４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−クロロフェノールによるステップ７における置き換え。表題化合物は、そのモノＴＦＡ塩として得られた（１９ｍｇ、最終ステップ収率１３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ：１．２７（ｓ，９Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．９９（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、７．３５〜７．１１（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ａｐｐ  ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．２４４７。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６の計算値は７４７．２４５９。ＬＣ／ＭＳ（Ｃ−１８カラム、グラジエント溶出５分クロマトグラフ、９５：５〜５：９５水／アセトニトリル、保持時間２．７９分）。
【０５９８】
中間体４８ｉ
【０５９９】
【化２３８】
2009526039.tif 000244
２−（２−｛［（３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０６００】
ステップ１：２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製。
【０６０１】
【化２３９】
2009526039.tif 000245
２５０ｍＬの丸底フラスコに、カリウムフタルイミド（５．４５ｇ、２９．４１ｍｍｏｌ）、α，α’−ジクロロ−ｏ−キシレン（８．７５ｇ、５０．００ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１７ｍＬ）を充填した。次いで、この反応混合物を２４時間にわたって５０℃において加熱した。この時点で、反応物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により集めた。次いで、濾液を濃縮すると、濃厚な黄色の粗製油が得られた。次いで、粗製油をクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン）にかけると、白色の固体（４．８０ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．７７〜７．９１（５Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４８（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．３２（２Ｈ，ｍ）、４．９５（２Ｈ，ｓ）、４．９１（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０８．０（Ｃ１６Ｈ１２ＣｌＮＯ２に対するＭ＋Ｎａの計算値は３０８．０）。
【０６０２】
ステップ２：２−（２−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製。
【０６０３】
【化２４０】
2009526039.tif 000246
４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．００ｇ、７９．９２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２．１７ｇ、７９．９２ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（６０ｍＬ）に懸濁した。次いで、この混合物を６０℃まで加熱し、１−メチル−２−ピロリジノン６０ｍＬに溶かした２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ステップ１から）（２２．８３ｇ、７９．９２ｍｍｏｌ）を、温度を６０〜７０℃に維持しながら滴加した。添加が完了したら、反応混合物を７０℃において１０時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、アセトニトリル（８０ｍＬ）で希釈し、固体を濾過により集めた。次いで、固体をアセトニトリル（２×１００ｍＬ）ですすぐと、白色の固体（１４．９５ｇ、５０％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．０６（１Ｈ，ｓ）、７．８１（５Ｈ，ｓ）、７．１０〜７．５２（３Ｈ，ｍ）、５．６６（１Ｈ，ｓ）、５．５０（１Ｈ，ｓ）、５．１４（２Ｈ，ｓ）、４．８０（２Ｈ，ｓ）、２．０１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．０（Ｃ２２Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈの計算値は３７５．０）。
【０６０４】
ステップ３：表題化合物の調製。
２−（２−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（ステップ２から）（１４．８５ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（９．８２ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５９ｍＬ）に懸濁した。ジクロロ酢酸（０．８２ｍＬ）を加え、反応混合物を１．５時間にわたって６５℃において加熱した。反応物を室温まで冷却し、固体を濾過により集めた。次いで、固体をアセトニトリルですすぎ、真空乾燥した。粗製の固体を、熱Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶かし、熱Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、濾過により固体を集めることにより精製した。次いで、固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｈ２Ｏ（２：１、２×７５ｍＬ）ですすいだ。次いで、固体を真空乾燥すると、灰色がかった白色の固体（１４．２３ｇ、７２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．６８（１Ｈ，ｓ）、７．８３（５Ｈ，ｓ）、７．５４（１Ｈ，ｓ）、７．１４〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、６．２６（１Ｈ，ｓ）、５．４１（２Ｈ，ｓ）、４．８７（２Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０１．０（Ｃ２２Ｈ１７ＩＮ２Ｏ４に対するＭ＋Ｈの計算値は５０１．０）。
【０６０５】
中間体４９ｉ
【０６０６】
【化２４１】
2009526039.tif 000247
５−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾニトリル
【０６０７】
ステップ１：５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾニトリルの調製。
【０６０８】
【化２４２】
2009526039.tif 000248
３−シアノ−４−メトキシ安息香酸メチル（２１．１ｇ、１１０．５ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素カルシウムビステトラヒドロフラン錯体（５２．０ｇ、２４３．１ｍｍｏｌ）を、終夜室温においてテトラヒドロフラン２Ｌ中で撹拌した。反応物を水１Ｌでクエンチし、酢酸エチル５００ｍｌで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、固体（１８．３ｇ、定量的）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．９２（ｓ，３Ｈ）４．６２（ｓ，２Ｈ）６．８５〜７．０１（ｍ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２〜７．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．２２分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０９】
ステップ２：表題化合物の調製。５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（ステップ１から）（１８．２ｇ、１１１．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１Ｌに溶かし、機械的に撹拌しながら０℃まで冷却した。塩化メチレン中のトリブロモホスフィンの冷却した１．０Ｍ溶液（３３５ｍｌ、３３５ｍｍｏｌ）を２５分かけて滴加し、４５分間にわたって撹拌した。反応物を冷水５００ｍｌでゆっくりとクエンチした。クエンチ中に発熱が見られた。層を分離し、有機層を水５００ｍｌおよびＮａＨＣＯ３溶液５００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、固体（２２．６ｇ、収率８９％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．９３（ｓ，３Ｈ）４．４２（ｓ，２Ｈ）６．８１〜７．０１（ｍ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．４４〜７．６４（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５９分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ２２５．９８６６（Ｃ９Ｈ９ＢｒＮＯとして計算されるＭ＋Ｈは、２２５．９８６２を必要とする）。
【０６１０】
中間体５０ｉ
【０６１１】
【化２４３】
2009526039.tif 000249
５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル
【０６１２】
ステップ１：５−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリルの調製。
【０６１３】
【化２４４】
2009526039.tif 000250
２−（２−（（３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）イソインドリン−１，３−ジオン（１４．１ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２２５ｍｌに溶かし、０℃まで冷却した。５−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゾニトリル（９．６ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、９５％ＮａＨ（８１３ｍｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を６０℃まで温め、終夜加熱した。この時点で、反応物は、Ｏ−アルキル化生成物に対して３：１の比で望ましい生成物を含有し、出発材料は１０％未満であった。反応物を水１００ｍｌでクエンチし、蒸発させ、テトラヒドロフランを除去した。塩化メチレン２００ｍｌを加え、反応物を抽出した。得られた沈殿を濾過し、出発材料を含有していることが判明した。濾液をＮａＨＣＯ３溶液２００ｍｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、固体とした。カラムシリカゲルクロマトグラフィーを、塩化メチレン中２％メタノールを用いて行った。得られた油を酢酸エチルと一緒に粉砕すると、固体（１０．２ｇ、収率５６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ２．３６（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）５．２８（ｓ，２Ｈ）５．５０（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６〜７．４０（ｍ，３Ｈ）７．４５〜７．５８（ｍ，３Ｈ）７．６５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）７．７６〜７．８７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３１分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１４】
ステップ２：５−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリルの調製。
【０６１５】
【化２４５】
2009526039.tif 000251
５−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（ステップ１から）（１０．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、テトラメチルスズ（４．６ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（２．４ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムＩＩ（１．１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍｌに溶かし、終夜還流した。反応物を冷却し、冷水１．５Ｌに注加した。得られた灰色の固体を濾過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを、塩化メチレン中３％メタノールで行った。粗生成物をアセトニトリルと一緒に粉砕し、エーテルで洗浄すると、固体（４．１４ｇ、収率４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．９３（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８９（ｓ，３Ｈ）４．９３（ｓ，２Ｈ）５．２４（ｓ，２Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）７．２７〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．３８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）７．４７〜７．５３（ｍ，１Ｈ）７．６６〜７．７５（ｍ，２Ｈ）７．７６〜７．８５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２０分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１６】
ステップ３：表題化合物の調製。５−（（４−（２−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（ステップ２から）（４．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）をエタノール１７５ｍｌに懸濁した。ヒドラジン一水和物（１．８ｍｌ、３７．２ｍｍｏｌ）を加え、室温において撹拌した。反応物を濾過し、沈殿したフタルイミド副生成物を除去した。濾液を蒸発させ、固体とした。固体を水５００ｍｌに懸濁し、３０分間にわたって撹拌し、濾過し、乾燥すると、固体（３．５ｇ、定量的）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８６（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）５．１８（ｓ，２Ｈ）５．２３（ｓ，２Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．２０（ｓ，１Ｈ）７．２０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２７〜７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３７〜７．５０（ｍ，３Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）８．０４（ｄｄ，Ｊ＝６．０４，３．３６Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．０８分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ４０４．１９７１（Ｃ２４Ｈ２６Ｎ３Ｏ３として計算されるＭ＋Ｈは、４０４．１９６９を必要とする）。
【０６１７】
（実施例９１）
【０６１８】
【化２４６】
2009526039.tif 000252
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（上記から）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（６２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍｌを加え、還流した。４時間後、反応物を室温まで冷却し、４８時間にわたって撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＴＢＳ基が反応中に脱保護されたことを示した。反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌ、および水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、塩化メチレン中５％メタノールを用いる一連のシリカゲル調製用プレート上で泳動させた。得られた油をエーテルと一緒に粉砕すると、白色の固体（１１１ｍｇ、収率１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，９Ｈ）１．７５（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．９６（ｓ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｓ，１Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．６４〜６．７３（ｍ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．１７〜７．３０（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｍ，２Ｈ）７．７３〜７．８４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．９０分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ６９５．２７１３（Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ５として計算されるＭ＋Ｈは、６９５．２７４３を必要とする）。
【０６１９】
（実施例９２）
【０６２０】
【化２４７】
2009526039.tif 000253
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（上記から）（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（５９５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびピリジン１ｍｌを加え、４時間にわたって還流しながら、および終夜室温において撹拌した。反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌ、および水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、メタノール１０ｍｌに溶かした。ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、終夜室温において撹拌した。脱保護は、ＴＬＣによりモニターした。反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌ、および水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、塩化メチレン中５％メタノールを用いる一連のシリカゲル調製用プレート上で泳動させると、望ましい化合物およびＴＨＰで保護された生成物の一部の両方が得られた。望ましい化合物は、油として得られ、エーテルと一緒に粉砕すると、白色の固体（１１１ｍｇ、収率１３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，２Ｈ）１．２９（ｓ，９Ｈ）１．８０（ｓ，３Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）３．４６（ｑ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ）３．７１（ｓ，２Ｈ）３．７９（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）４．９９（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｓ，１Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）６．５９（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．７７〜６．８５（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．２５〜７．３２（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．５８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０５分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ７０５．３４０１（Ｃ４０Ｈ４５Ｎ６Ｏ６として計算されるＭ＋Ｈは、７０５．３３９５を必要とする）。
【０６２１】
（実施例９３）
【０６２２】
【化２４８】
2009526039.tif 000254
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
表題化合物は、固体（３０９．４ｍｇ、収率３１％）として、上記を単離するために泳動させた一連のシリカゲル調製用プレートから中間体として単離された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，９Ｈ）１．４０〜１．５６（ｍ，４Ｈ）１．６２（ｓ，１Ｈ）１．６４〜１．７０（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）３．４１〜３．５０（ｍ，１Ｈ）３．６８〜３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０１，７．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．８６（ｓ，３Ｈ）３．９４〜４．０１（ｍ，１Ｈ）４．０３〜４．０９（ｍ，１Ｈ）４．４３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．５９（ｔ，Ｊ＝３．６３Ｈｚ，１Ｈ）５．００（ｓ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．０５（ｓ，１Ｈ）６．１１（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｓ，１Ｈ）６．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．２３〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２６〜７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３７〜７．４２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．６７分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８９（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ７８９．３９７８（Ｃ４５Ｈ５３Ｎ６Ｏ７として計算されるＭ＋Ｈは、７８９．３９７０を必要とする）。
【０６２３】
（実施例９４）
【０６２４】
【化２４９】
2009526039.tif 000255
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（６２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１ｍｌを加え、還流した。４時間後、反応物を室温まで冷却し、終夜撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＴＢＳ基が反応中に脱保護されたことを示した。反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌ、および水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、塩化メチレン中５％メタノールを用いる一連のシリカゲル調製用プレート上で泳動させた。得られた油をエーテルと一緒に粉砕すると、白色の固体（２０７ｍｇ、収率２４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２７（ｓ，９Ｈ）１．７６（ｓ，３Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．４０（ｓ，２Ｈ）４．９３（ｓ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．１１（ｓ，１Ｈ）６．３８（ｓ，１Ｈ）６．６１（ｓ，１Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．９２（ｓ，１Ｈ）７．０５〜７．２２（ｍ，７Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３１分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９５（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ６９５．２７４９（Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ６Ｏ５として計算されるＭ＋Ｈは、６９５．２７４３を必要とする）。
【０６２５】
（実施例９５）
【０６２６】
【化２５０】
2009526039.tif 000256
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０６２７】
ステップ１：３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニルの調製。
【０６２８】
【化２５１】
2009526039.tif 000257
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８７６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶かし、０℃まで冷却した。ピリジン（０．２７ｍｌ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、クロロギ酸フェニル（０．５４ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１０分間にわたって０℃において撹拌し、次いで、１時間にわたって室温まで温めた。次いで、反応物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌおよびブライン１００ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、固体（１．１ｇ、収率９５％）とした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．２３（ｓ，６Ｈ）０．９９（ｓ，９Ｈ）１．３３（ｓ，９Ｈ）６．４７（ｓ，１Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｓ，１Ｈ）７．０７〜７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２２〜７．２６（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｑ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝４．６９分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ４６６．２５２１（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ３Ｓｉとして計算されるＭ＋Ｈは、４６６．２５２０を必要とする）。
【０６２９】
ステップ２：表題化合物の調製。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（ステップ１から）（５７８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍｌおよびトリメチルアミン１ｍｌに溶かし、還流しながら撹拌した。１時間後、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化ｔ−ブチルアンモニウム（１．２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、塩化メチレン中６％メタノールを用いる一連のシリカゲル調製用プレート上で泳動させた。得られた油をエーテルと一緒に粉砕すると、白色の固体（２７９ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）６．３５（ｓ，１Ｈ）６．７３（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｓ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４〜７．２４（ｍ，２Ｈ）７．２４〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３５〜７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｓ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）９．７２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．０９分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ６６１．３１３４（Ｃ３８Ｈ４１Ｎ６Ｏ５として計算されるＭ＋Ｈは、６６１．３１３３を必要とする）。
【０６３０】
（実施例９６）
【０６３１】
【化２５２】
2009526039.tif 000258
１−（２−（（１−（３−シアノ−４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルオキシ）メチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
５−（（４−（２−（アミノメチル）ベンジルオキシ）−３，６−ジメチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−２−メトキシベンゾニトリル（６７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１５ｍに溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イルカルバミン酸フェニル（７７４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン１ｍｌを加え、還流しながら撹拌した。１時間後、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化ｔ−ブチルアンモニウム（１．７ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間にわたって室温において撹拌した。次いで、反応物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ溶液５０ｍｌおよび水５０ｍｌで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた油を、塩化メチレン中６％メタノールを用いる一連のシリカゲル調製用プレート上で泳動させた。得られた油をエーテルと一緒に粉砕すると、白色の固体（３７７ｍｇ、収率３４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）３．８５（ｓ，３Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）５．２０（ｓ，２Ｈ）６．１７（ｓ，１Ｈ）６．３４（ｓ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）６．９４（ｔ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２２〜７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３６〜７．４５（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｓ，１Ｈ）９．６８（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．９６分（５０℃において、２５４ｎｍで、１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６１（Ｍ＋Ｈ）；ＥＳ−ＨＲＭＳｍ／ｚ  ６６１．３１１６（Ｃ３８Ｈ４１Ｎ６Ｏ５として計算されるＭ＋Ｈは、６６１．３１３３を必要とする）。
【０６３２】
（実施例９７）
【０６３３】
【化２５３】
2009526039.tif 000259
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６３４】
ステップ１：２−｛［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０６３５】
【化２５４】
2009526039.tif 000260
ジメチルホルムアミド（６５ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピリジノン５ｇ（４０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（８．２８ｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物を、セ氏６５℃において、２０分かけてα−ブロモトルニトリル８．６３ｇ（６０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。混合物をセ氏６５℃において２時間にわたって撹拌し、次いで、室温まで冷却し、終夜撹拌した。次いで、混合物を、氷水３００ｍＬにゆっくりと注加すると、黄褐色の固体が沈殿し、真空濾過により集め、水（２×１００ｍＬ）およびヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を終夜真空中で乾燥すると、黄褐色の固体として中間体ベンゾニトリル６．３３ｇが得られた：４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．６３分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３６】
ステップ２：２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０６３７】
【化２５５】
2009526039.tif 000261
ジメチルホルムアミド５０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム油分散液１．０５ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に、１５分かけてステップ１からのピリジノン６．３ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。添加は、激しいガス放出を伴った。完全な添加後、フラスコを室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。フラスコを氷浴に浸し、塩化ｐ−メトキシベンジル３．６ｍＬ（２６．２ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加し、次いで、氷浴を取り外した。１時間後、混合物をセ氏６５℃まで加熱し、１５時間にわたって撹拌した。フラスコを室温まで冷却し、反応混合物を氷水５００ｍＬにゆっくりと注加すると、黄褐色のゴム状の固体が得られた。ゴム状の固体を真空濾過により集め、塩化メチレン２００ｍＬに溶かした。有機層を水（１×５００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、黄褐色のゴム状の固体１１．５５ｇが得られた。粗生成物の一部を７０ｇのシリカゲルカラム上の順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５〜７５％酢酸エチル／塩化メチレングラジエント）により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮すると、灰色がかった白色の固体として２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１．６１ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
ステップ３：２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０６３９】
【化２５６】
2009526039.tif 000262
無水アセトニトリル９ｍＬ中の｛３−［７−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ｝メチル）−１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］フェノキシ｝酢酸ｔｅｒｔ−ブチル１．５７ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、セ氏０℃において、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．７８ｇ（４．３７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、１時間にわたって冷却しながら撹拌し、次いで、氷浴を取り外した。１時間後、追加のＮ−ブロモスクシンイミド０．１９ｇを加え、混合物をさらに１時間にわたって撹拌した。混合物を１時間にわたって１０％亜硫酸ナトリウム５ｍＬで処理し、次いで、反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬと水１００ｍＬの間で分配した。有機相を分離し、ブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体として粗生成物２．２ｇが得られた。イソプロパノールから再結晶すると、淡黄色の固体として２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１．６３ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４０】
ステップ４：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０６４１】
【化２５７】
2009526039.tif 000263
無水テトラヒドロフラン７．５中の２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１．６２ｇ（３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、セ氏０℃において、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍ溶液７．４ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。添加は、激しいガス発生を伴った。完全な添加後、反応混合物を室温まで温め、４時間にわたって撹拌した。次いで、フラスコを氷浴に浸し、メタノール２ｍＬを注意深く混合物に滴加した。添加は、再び激しいガス発生を伴った。混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空中で除去すると、粗生成物１．８４ｇが残った。粗生成物を、１５０ｍＬの広口瓶中のメタノール３０ｍＬと塩化メチレン３０ｍＬの混合物に溶かし、ポリマーと結合したスルホン酸１５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。瓶に蓋をし、混合物を１時間にわたって卓上用振盪機でかき混ぜた。樹脂を濾過し、メタノール（３×５０ｍＬ）および塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を元の瓶に移し、塩化メチレン３０ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア３０ｍＬを加えた。混合物を卓上用振盪機で１時間にわたってかき混ぜ、次いで、樹脂を濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）および塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、卓上用振盪機で２時間にわたって塩化メチレン３０ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア３０ｍＬで再処理し、樹脂を再び濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）および塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。すべての濾液を混ぜ合わせ、真空中で濃縮すると、黄褐色の固体として生成物１．２５ｇが得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，４Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．５８分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４２】
ステップ５：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６４３】
【化２５８】
2009526039.tif 000264
クロロホルム４ｍＬ中の５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール４６７ｍｇ（２ｍｍｏｌ）およびピリジン１６２ｕＬ（２ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロホルム中のパラ−ニトロクロロホルメート（ｐａｒａ−ｎｉｔｒｏｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）の０．６Ｍ溶液３．４ｍＬ（２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６時間にわたって室温において撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９（Ｍ＋Ｈ）。混合物を、塩化メチレンで容積を１０ｍＬまで希釈し（理論濃度＝０．２Ｍ）、ＬＣ／ＭＳにより判断されるような有意な分解もなく最長で１週間にわたって冷蔵庫中で保管した。
【０６４４】
ステップ６：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記のステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５６ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素１４ｍｇ（１８％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５〜７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４５】
（実施例９８）
【０６４６】
【化２５９】
2009526039.tif 000265
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６４７】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６４８】
【化２６０】
2009526039.tif 000266
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール５００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．４６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４９】
ステップ２：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５６ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素１０ｍｇ（１２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２４〜７．４７（ｍ，７Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４〜６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．４０分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
（実施例９９）
【０６５１】
【化２６１】
2009526039.tif 000267
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６５２】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６５３】
【化２６２】
2009526039.tif 000268
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン４９１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２２分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５４】
ステップ２：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５６ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２８ｍｇ（３４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２７〜７．３６（ｍ，４Ｈ）、７．００〜７．０３（ｍ，５Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５５】
（実施例１００）
【０６５６】
【化２６３】
2009526039.tif 000269
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素８５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン中１Ｍ三臭化ホウ素０．３７ｍＬ（０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温において４５分間にわたって撹拌し、次いで、揮発物を真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素１６ｍｇ（１９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４３〜７．４７（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．９１分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５７】
（実施例１０１）
【０６５８】
【化２６４】
2009526039.tif 000270
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６５９】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６６０】
【化２６５】
2009526039.tif 000271
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン４５９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３２分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６１】
ステップ２：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン２ｍＬ中の１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ４からのアミン８９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４２ｕＬ（０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１．０ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２８ｍｇ（３４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ，７Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６２】
（実施例１０２）
【０６６３】
【化２６６】
2009526039.tif 000272
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０６６４】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６６５】
【化２６７】
2009526039.tif 000273
３−アミノ−５−シクロプロピル−２−フェニル−ピラゾール３９９ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．７５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６６】
ステップ２：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン２ｍＬ中の上記の１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ４からのアミン８９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４２ｕＬ（０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１．０ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２８ｍｇ（３４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ，５Ｈ）、７．２２〜７．３５（ｍ，４Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．６５（ｍ，２Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６６７】
（実施例１０３）
【０６６８】
【化２６８】
2009526039.tif 000274
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６６９】
ステップ１：１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０６７０】
【化２６９】
2009526039.tif 000275
２０ｍＬのバイアル中の水４ｍＬ中の４−ヒドロキシ−６−メチル−２−ピロン１．８９ｇ（１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン１．１ｍＬ（１０．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。バイアルに蓋をし、１５時間にわたってセ氏９０℃において加熱ブロックに入れ、次いで、室温まで冷却した。褐色の油が液体から分離し、液体を油からデカントした。褐色の油を酢酸エチルと一緒に粉砕し、終夜真空中で乾燥すると、黄色の固体として望ましいピリジノン０．６８ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、１０．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．５９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７１】
ステップ２：２−｛［（１−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０６７２】
【化２７０】
2009526039.tif 000276
ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中のステップ１からの１−ベンジル−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン１．３４ｇ（６．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）、およびα−ブロモトルニトリル１．３４ｇ（６．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、３時間にわたってセ氏６５℃において撹拌および加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、反応混合物を氷水１００ｍＬにゆっくりと注加した。沈殿は観察されなかったため、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄褐色の固体として生成物１．５９ｇが得られた：４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．５５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７３】
ステップ３：２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０６７４】
【化２７１】
2009526039.tif 000277
無水アセトニトリル１０ｍＬ中の上記のステップ２からの２−｛［（１−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル１．５９ｇ（４．８２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、セ氏０℃において、Ｎ−ブロモスクシンイミド０．９０ｇ（５．０５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を、１時間にわたって冷却しながら撹拌し、次いで、氷浴を取り外した。混合物を１時間にわたって１０％亜硫酸ナトリウム５ｍＬで処理し、次いで、反応混合物を酢酸エチル１００ｍＬと水１００ｍＬの間で分配した。有機相を分離し、１０％炭酸カリウム（２×１００ｍＬ）およびブライン１００ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮すると、黄色の固体として粗生成物２．２ｇが得られた。イソプロパノールから再結晶すると、淡黄色の固体として２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル１．０１ｇ（５１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．３７（ｓ，４Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２〜７．３３（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．６６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７５】
ステップ４：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０６７６】
【化２７２】
2009526039.tif 000278
無水テトラヒドロフラン５中の上記のステップ３からの２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル０．８７７ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、セ氏０℃において、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍ溶液４．３ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。添加は、激しいガス発生を伴った。完全な添加後、反応混合物を室温まで温め、１５時間にわたって撹拌した。追加のテトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体の１．０Ｍ溶液４．３ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）を滴加し、反応物をさらに４時間にわたって撹拌した。次いで、フラスコを氷浴に浸し、メタノール２ｍＬを注意深く混合物に滴加した。添加は、再び激しいガス発生を伴った。混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空中で除去すると、粗生成物１ｇが残った。粗生成物を、１５０ｍＬの広口瓶中のメタノール３０ｍＬと塩化メチレン３０ｍＬの混合物に溶かし、ポリマーと結合したスルホン酸１５ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えた。瓶に蓋をし、混合物を１時間にわたって卓上用振盪機でかき混ぜた。樹脂を濾過し、メタノール（３×５０ｍＬ）および塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を元の瓶に移し、塩化メチレン３０ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア３０ｍＬを加えた。混合物を卓上用振盪機で１時間にわたってかき混ぜ、次いで、樹脂を濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）および塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、卓上用振盪機で２時間にわたって塩化メチレン３０ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア３０ｍＬで再処理し、樹脂を再び濾過し、メタノール（２×５０ｍＬ）および塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で順次洗浄した。すべての濾液を混ぜ合わせ、真空中で濃縮すると、黄褐色の固体として生成物１．２５ｇが得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  ２．２７（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、７．１４〜７．１８（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．４６（ｍ，６Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．４９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７７】
ステップ５：１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記のステップ４からの４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．６０ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２５ｍｇ（３０％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．４３〜７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．２〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、７．１３〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．００〜７．（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２８分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７８】
（実施例１０４）
【０６７９】
【化２７３】
2009526039.tif 000279
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
【０６８０】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６８１】
【化２７４】
2009526039.tif 000280
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン４３１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８２】
ステップ２：１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素におけるステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．６０ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素１５ｍｇ（１９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８３】
（実施例１０５）
【０６８４】
【化２７５】
2009526039.tif 000281
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６８５】
ステップ１：塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液の調製
【０６８６】
【化２７６】
2009526039.tif 000282
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン５０３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の溶液を、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のパート５に記載されているように処理すると、塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液が得られた。４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８７】
ステップ２：１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素におけるステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、上記のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．６０ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２８ｍｇ（３４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．１７〜７．３２（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．１７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６８８】
（実施例１０６）
【０６８９】
【化２７７】
2009526039.tif 000283
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン２ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ４からのアミン８３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４２ｕＬ（０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素６５ｍｇ（４９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．３４（ｍ，１０Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９０】
（実施例１０７）
【０６９１】
【化２７８】
2009526039.tif 000284
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
塩化メチレン２ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ４からのアミン８３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４２ｕＬ（０．３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている（３−シクロプロピル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素６５ｍｇ（５１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．３５（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．７７〜１．８５（ｍ，１Ｈ）、０．７８〜０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．６７（ｍ，２Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９２】
（実施例１０８）
【０６９３】
【化２７９】
2009526039.tif 000285
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン２ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素３５ｍｇ（４２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４２〜７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３３（ｍ，６Ｈ）、７．００〜７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．４２分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９４】
（実施例１０９）
【０６９５】
【化２８０】
2009526039.tif 000286
１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン２ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ４からのアミン５０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２４ｕＬ（０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．６ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素２３ｍｇ（２７％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．２１〜７．３６（ｍ，７Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９〜７．０３（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２０分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０６９６】
（実施例１１０）
【０６９７】
【化２８１】
2009526039.tif 000287
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０６９８】
ステップ１：２−｛［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０６９９】
【化２８２】
2009526039.tif 000288
ジメチルホルムアミド７０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム油分散液１．３６ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４，６−ジヒドロキシ−５−エチルピリミジン５ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。添加は、激しいガス発生をもたらした。混合物を室温まで温め、３時間にわたって撹拌した。セ氏０℃まで冷却し直した後、ジメチルホルムアミド５ｍＬ中のα−ブロモトルニトリル７．０ｇ（３５．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分かけて滴加した。完全な添加後、混合物を室温まで温め、２．５時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を激しく撹拌した氷水５００ｍＬにゆっくりと加えると、黄褐色の沈殿が得られた。固体を真空濾過により集め、水２００ｍＬで３回、およびジエチルエーテル２００ｍＬで３回洗浄した。固体を真空中で乾燥し、ジエチルエーテルと一緒に粉砕すると、灰色がかった白色の固体として２−｛［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル２．６６ｇ（２９％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．４７（ｓ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１）、７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、１２．４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．８８分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７００】
ステップ２：２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０７０１】
【化２８３】
2009526039.tif 000289
ジメチルホルムアミド７０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム油分散液８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、セ氏０℃において、２−｛［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル４３４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。添加は、激しいガス発生をもたらした。混合物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。セ氏０℃まで冷却し直した後、ジメチルホルムアミド１．２ｍＬ中の臭化ベンジル３４２ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴加した。完全な添加後、混合物を室温まで温め、２．５時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を激しく撹拌した氷水５０ｍＬにゆっくりと加えると、黄褐色の沈殿が得られた。固体を真空濾過により集め、水２０ｍＬで３回、およびジエチルエーテル２０ｍＬで３回洗浄した。固体を真空中で乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕すると、灰色がかった白色の固体として２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル４３８ｍｇ（７５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  １．１０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、５．５４（ｓ，２Ｈ）、７．２８〜７．３７（ｍ，５Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０２】
ステップ３：６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ベンジル−５−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０７０３】
【化２８４】
2009526039.tif 000290
無水メタノール５ｍＬ中の２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル２２９ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）と塩化コバルト六水和物３１５ｍｇ（１．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、セ氏０℃において、水素化ホウ素ナトリウム２５０ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。添加は、激しいガス発生および黒色への色の変化をもたらした。混合物を室温まで温め、１５分間にわたって撹拌し、次いで、５％塩化水素水溶液５ｍＬおよび水５ｍＬを加えた。溶液を、固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＞９まで塩基性化した。混合物を塩化メチレン５０ｍＬで２回抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物をメタノール５ｍＬと塩化メチレン５ｍＬの混合物に溶かし、ポリマーと結合したスルホン酸（Ａｒｇｏｎａｕｔ）１．３ｇを加えた。瓶に蓋をし、混合物を１時間にわたって卓上用振盪機でかき混ぜた。樹脂を濾過し、メタノール（３×５０ｍＬ）および塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、塩化メチレン５ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア５ｍＬで処理した。混合物を卓上用振盪機で３０分間にわたってかき混ぜ、次いで、樹脂を濾過し、メタノール（２×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、卓上用振盪機で３０分間にわたって塩化メチレン５ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア５ｍＬで再処理し、樹脂を再び濾過し、メタノール（２×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で順次洗浄した。すべての濾液を混ぜ合わせ、真空中で濃縮すると、黄褐色の固体として生成物１４２ｍｇ（６１％）が得られた；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．７５分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０４】
ステップ４：１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記のステップ３からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ベンジル−５−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素３５ｍｇ（５１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．１９〜７．２９（１３Ｈ，ｍ）、６．７８〜６．９８（１Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．２６〜２．３３（５Ｈ，ｍ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０５】
（実施例１１１）
【０７０６】
【化２８５】
2009526039.tif 000291
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ３からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ベンジル−５−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素３３ｍｇ（５３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（４Ｈ，ｓ）、７．１７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．２９（２Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０７】
（実施例１１２）
【０７０８】
【化２８６】
2009526039.tif 000292
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ３からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ベンジル−５−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素３３ｍｇ（５３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４３〜８．５１（１Ｈ，ｍ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．３１〜７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．１９〜７．３１（８Ｈ，ｍ）、６．９７〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、５．３６（２Ｈ，ｓ）、５．０３（２Ｈ，ｓ）、４．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、２．２９（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）、０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７０９】
（実施例１１３）
【０７１０】
【化２８７】
2009526039.tif 000293
１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製のステップ３からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ベンジル−５−エチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン３５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２８ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素のステップ１に記載されている塩化メチレン中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素４０ｍｇ（６７％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（１Ｈ，ｓ）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、７．４１（４Ｈ，ｓ）、７．１７〜７．３５（１０Ｈ，ｍ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、６．１９（１Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、４．２７〜４．２９（２Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１１】
（実施例１１４）
【０７１２】
【化２８８】
2009526039.tif 000294
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０７１３】
ステップ１：２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７１４】
【化２８９】
2009526039.tif 000295
ジメチルホルムアミド７０ｍＬ中の６０％水素化ナトリウム油分散液８０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、セ氏０℃において、１−（２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１からの２−｛［（５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル４３４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。添加は、激しいガス発生をもたらした。混合物を室温まで温め、２時間にわたって撹拌した。セ氏０℃まで冷却し直した後、ジメチルホルムアミド１．２ｍＬ中の塩化４−メトキシベンジル３１３ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴加した。完全な添加後、混合物を室温まで温め、２．５時間にわたって撹拌した。粗反応混合物を激しく撹拌した氷水５０ｍＬにゆっくりと加えると、黄褐色の沈殿が得られた。固体を真空濾過により集め、水２０ｍＬで３回、およびジエチルエーテル２０ｍＬで３回洗浄した。固体を真空中で乾燥し、酢酸エチル／ヘキサンと一緒に粉砕すると、灰色がかった白色の固体として２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル３３８ｍｇ（５３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，，ｄ３−ＣＨ３Ｃｌ）δ  １．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）、２．５５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、５．５３（ｓ，２Ｈ）、６．８４〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２４〜７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．８４分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１５】
ステップ２：６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−５−エチル−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０７１６】
【化２９０】
2009526039.tif 000296
無水メタノール５ｍＬ中の上記のステップ１からの２−｛［（１−ベンジル−５−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル３３６ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）と塩化コバルト六水和物４２６ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、セ氏０℃において、水素化ホウ素ナトリウム３３９ｍｇ（９ｍｍｏｌ）を３０分かけて少量ずつ加えた。添加は、激しいガス発生および黒色への色の変化をもたらした。混合物を室温まで温め、１５分間にわたって撹拌し、次いで、５％塩化水素水溶液５ｍＬおよび水５ｍＬを加えた。溶液を、固体炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ＞９まで塩基性化した。混合物を塩化メチレン５０ｍＬで２回抽出し、次いで、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗製物をメタノール５ｍＬと塩化メチレン５ｍＬの混合物に溶かし、ポリマーと結合したスルホン酸（Ａｒｇｏｎａｕｔ）１．７６ｇを加えた。瓶に蓋をし、混合物を１時間にわたって卓上用振盪機でかき混ぜた。樹脂を濾過し、メタノール（３×５０ｍＬ）および塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、塩化メチレン５ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア５ｍＬで処理した。混合物を卓上用振盪機で３０分間にわたってかき混ぜ、次いで、樹脂を濾過し、メタノール（２×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で順次洗浄した。樹脂を、卓上用振盪機で３０分間にわたって塩化メチレン５ｍＬおよびメタノール中７Ｎアンモニア５ｍＬで再処理し、樹脂を再び濾過し、メタノール（２×５ｍＬ）および塩化メチレン（２×５ｍＬ）で順次洗浄した。すべての濾液を混ぜ合わせ、真空中で濃縮すると、黄褐色の固体として６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−５−エチル−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン２２２ｍｇ（６５％）が得られた；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝１．７７分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１７】
ステップ３：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
塩化メチレン１ｍＬ中の上記のステップ２からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−５−エチル−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ１に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素４２ｍｇ（３５％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．１１（１Ｈ，ｓ）、７．２０〜７．３１（１０Ｈ，ｍ）、６．８２〜６．８９（３Ｈ，ｍ）、６．１８（１Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、２．２６〜２．３２（５Ｈ，ｍ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３６分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３５（Ｍ＋Ｈ）。
【０７１８】
（実施例１１５）
【０７１９】
【化２９１】
2009526039.tif 000297
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素のステップ２からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−５−エチル−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素２８．４ｍｇ（２２％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．２３（５Ｈ，ｓ）、６．９６〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９４（２Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．６６（３Ｈ，ｓ）、２．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、１．１９（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．２９分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２０】
（実施例１１６）
【０７２１】
【化２９２】
2009526039.tif 000298
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
塩化メチレン１ｍＬ中の上記の１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素のステップ２からの６−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−５−エチル−３−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン６８ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５４ｕＬ（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液１ｍＬ（０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温において撹拌し、真空中で濃縮した。残渣を、４０×１００ｍｍＣ−１８カラム上の調製用ＲＰ−ＨＰＬＣ（２２０ｎｍにおける検出により７０ｍｌ／分にて８分かけて３５〜９５％アセトニトリル／水（０．１％トリフルオロ酢酸））により精製した。純粋な分画をプールし、真空中で濃縮した。得られたＴＦＡ塩の中和は、メタノール１ｍＬに溶かし、溶液を、ポリマーと結合した重炭酸（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ）の０．２ｇのカラムに適用し、メタノール２５ｍＬで溶出することにより行った。濾液を真空中で濃縮すると、白色の固体として１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［５−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素７０ｍｇ（５６％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４５（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｓ）、７．２８〜７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２５（５Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．１７（１Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、５．３４（２Ｈ，ｓ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６５〜３．６８（３Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．２１（９Ｈ，ｓ）、０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；４．６×５０ｍｍＣ−１８カラム上のＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．３８分（３０℃において、検出２２０ｎｍにより４ｍｌ／分にて５分かけて１０〜９０％アセトニトリル／水）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２２】
（実施例１１７）
【０７２３】
【化２９３】
2009526039.tif 000299
１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０７２４】
ステップ１：２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７２５】
【化２９４】
2009526039.tif 000300
無水ＤＭＦ１６５ｍＬ中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２５．０ｇ（９０．９ｍｍｏｌ、１４９５９−１８６）、α−ブロモトルニトリル１９．６ｇ（１００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム１８．８ｇ（１３６．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間にわたって６５℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を水１Ｌに注加し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１×５００ｍＬ）、１０％炭酸カリウム水溶液（１×５００ｍＬ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、金色の油３８．６ｇとした。材料は、ジベンジル化副生成物に対する望ましい生成物４：１であり、そのまま続けた。
【０７２６】
ステップ２：２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７２７】
【化２９５】
2009526039.tif 000301
アセトニトリル１８０ｍＬ中の粗製の２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル９０．９ｍｍｏｌの溶液に、０℃において、ＮＢＳ１７．０ｇ（９５．４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４０分間にわたって０℃において撹拌した後、氷浴を取り外し、反応物を１．５時間にわたって室温において撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３２０ｍＬでクエンチし、濃縮した。酢酸エチル／イソプロパノールからの複数回の再結晶と、続く、アセトニトリルからの再結晶により、灰色がかった白色の固体として生成物６．５７ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７２８】
ステップ３：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０７２９】
【化２９６】
2009526039.tif 000302
無水テトラヒドロフラン５．７ｍＬ中の２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１．００ｇ（２．１３ｍｍｏｌ）の冷却した懸濁液に、０℃において、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ４．３ｍＬ（４．３ｍｍｏｌ）を８分かけて滴加した。添加が完了したら、氷浴を取り外し、反応物を終夜室温において撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチした。３０分間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮し、白色の固体とした。固体を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２３５ｍＬに溶かし、２時間にわたってＭＰ−ＴｓＯＨ（４．０当量／ｇ）８．７ｇで処理した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２、およびＭｅＯＨ（各５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂を２時間にわたって７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ３０ｍＬ中でかき混ぜた。樹脂を集め、上記のように洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を濃縮すると、黄褐色の固体として望ましい化合物７７７．８ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５４〜６．５９（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３０】
ステップ４：１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
塩化メチレン１．５ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン５０ｍｇ（０．１０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２２．３ｕＬ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［２−（｛［３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素のステップ５に記載されている［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの０．２Ｍ溶液０．５５ｍＬ（０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３０分間にわたって室温において撹拌し、濃縮し、ＲＰＨＰＬＣにより精製した。濃縮後、化合物を、ＭＰ−Ｃａｒｂｏｎａｔｅ樹脂に通して濾過することにより中和した。濃縮すると、無色の固体として望ましい化合物３４．３ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｓ，９Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．４４（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，．１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｍ，５Ｈ）、７．５１（ｍ，２Ｈ）、８，３７（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：７３２．２１９１。実測値：７３２．２２０７
【０７３１】
以下の化合物は、実施例１１７と同様の方法で製造した。
【０７３２】
【表３】
2009526039.tif 000303
【０７３３】
（実施例１２３）
【０７３４】
【化２９７】
2009526039.tif 000304
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０７３５】
ステップ１：２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７３６】
【化２９８】
2009526039.tif 000305
α−ブロモトルニトリル（１５．７ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）に、６０℃において、無水ＮＭＰ１００ｍＬ中の１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン２０．０ｇ（７２．７ｍｍｏｌ、１４９５９−１８６）および炭酸カリウム１５．０ｇ（１０９．０ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を３０分かけてゆっくりと加えた。添加が完了したら、反応物を６０℃において３０分間にわたって撹拌し、次いで、室温まで冷却した。反応物を水（１Ｌ）と酢酸エチル（７００ｍＬ）の間で分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１×１Ｌ）、水（１×１Ｌ）およびブライン（１×６００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０〜９０％酢酸エチル／ヘキサン）と、続く、複数回のイソプロパノールからの再結晶により、無色の結晶として望ましい化合物１６．５６ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３７】
ステップ２：２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７３８】
【化２９９】
2009526039.tif 000306
無水アセトニトリル６０ｍＬ中の２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル５．０ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド３．０ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸０．２６ｍＬ（３．２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間にわたって６５℃において撹拌し、冷却し、濃縮した。順相クロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル／塩化メチレン）により、無色の固体として望ましい生成物２．７１ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、６．４０〜６．４２（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）。）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７３９】
ステップ３：２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７４０】
【化３００】
2009526039.tif 000307
無水ＤＭＦ３０ｍＬ中の２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヨード−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル２．７７ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ０．８０ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２０．３８ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、テトラメチルスズ１．６ｍＬ（１１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間にわたって８５℃まで加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）により、無色の固体として望ましい生成物１．８６ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、６．３６〜６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４１】
ステップ４：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０７４２】
【化３０１】
2009526039.tif 000308
無水テトラヒドロフラン３．１ｍＬ中の２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル０．５０ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃においてＮ２下で、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ２．５ｍＬ（２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、浴を取り外し、反応物を２時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨの添加によりクエンチし、次いで、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびＭｅＯＨ１０ｍＬに取り、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（４．０７ｍｍｏｌ／ｇ）３ｇを加えた。終夜撹拌した後、樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよびＭｅＯＨ１０ｍＬ（各３回）で洗浄した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬおよび７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ１０ｍＬに懸濁し、３時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨおよび７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、無色の油として望ましい化合物０．４７ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、５．２７（ｓ，２Ｈ）、６．３６〜６．４５（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４３】
ステップ５：［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニルの調製
【０７４４】
【化３０２】
2009526039.tif 000309
無水ＣＨＣｌ３６ｍＬ中の３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン４９１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびピリジン１６２ｕＬ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル４０４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。終夜周囲温度において撹拌した後、反応混合物を、５％ＨＣｌ４ｍＬで予め濡らした５ｍＬのＣｈｅｍ−Ｅｌｕｔ管に通して濾過した。濃縮すると、泡として望ましい生成物８７３．７ｍｇが得られた。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１１．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４５】
ステップ６：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
バイアル中の［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル７０．８ｍｇ（０．１７２ｍｍｏｌ）に、ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン４７ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４３．１ｕＬの溶液を加えた。バイアルに蓋をし、１５分間にわたって撹拌し、濃縮した。逆相精製と、続く、ＭＰ−ＣＯ３カートリッジによる中和および濃縮により、望ましい生成物９．６ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．４３（ｓ，９Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）４．５４（ｓ，２Ｈ）、５．２６（ｓ，２Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．２７（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．６１（ｍ，４Ｈ）、７．６２〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、８．４５〜８．５０（ｍ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８０．３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０７４６】
以下の化合物は、実施例１２３の方法と同様の方法で製造した。
【０７４７】
【表４】
2009526039.tif 000310
【０７４８】
（実施例１２８）
【０７４９】
【化３０３】
2009526039.tif 000311
４−（（４−（２−（（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ウレイド）メチル）−ベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）安息香酸メチル
【０７５０】
ステップ１：２−｛［（３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０７５１】
【化３０４】
2009526039.tif 000312
トリフルオロ酢酸２０ｍＬ、水４ｍＬおよびメタノール４ｍＬ中の２−（｛［３−ブロモ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１０．５７ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を２．５時間にわたって７０℃まで加熱した。周囲温度まで冷却した後、固体を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄すると、淡い紫色の固体として望ましい生成物２．４５ｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１７（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｔ，Ｊ＝７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．８５（ｂｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１９．００（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５２】
ステップ２：４−（｛３−ブロモ−４−［（２−シアノベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチルの調製
【０７５３】
【化３０５】
2009526039.tif 000313
無水ＤＭＦ中の２−｛［（３−ブロモ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル２．４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）および４−（ブロモメチル）安息香酸メチル２．６ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（９．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応のガス発生が止まった後、１時間にわたって５０℃まで加熱した。水と酢酸エチルの間で材料を分配し、細かい紫色の粉末として未反応出発材料を濾去し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。アルキル化異性体をＲＰＨＰＬＣにより分離すると、無色の結晶性固体として望ましい材料６５９．７ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．５８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９０〜７．９３（ｍ，３Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７．１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５４】
ステップ３：４−｛［４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチルの調製
【０７５５】
【化３０６】
2009526039.tif 000314
無水ＴＨＦ０．５４ｍＬ中の４−（｛３−ブロモ−４−［（２−シアノベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝メチル）安息香酸メチル１００ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で０℃において、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ０．４２ｍＬを滴加した。添加が完了したら、反応物を１０分間にわたって０℃において、次いで、終夜周囲温度において撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。材料を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２２．８ｍＬに取り、ＭＰ−ＴｓＯＨ（４．０７ｍｍｏｌ／ｇ）０．５２ｇを加えた。６時間にわたって混ぜた後、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２（各３回）で洗浄した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬおよび７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ３ｍＬに懸濁し、終夜撹拌した。樹脂を濾過し、７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨ（各２回）で洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、淡黄色の油として望ましい生成物８４．７ｍｇが得られた：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７５６】
ステップ４：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
無水塩化メチレン１ｍＬ中の４−｛［４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝安息香酸メチル７８．５ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４６．５ｕＬの溶液に、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル９９ｍｇを加えた。１５分後、反応物を濃縮した。ＲＰＨＰＬＣおよびＭＰ−ＣＯ３カートリッジによる中和と、続く、濃縮により、無色の固体として望ましい生成物６８．８ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｓ，９Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、６．４９（ｓ，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１〜７．４０（ｍ，９Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝６．９６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２５．２２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：７２６．２２９１。実測値：７２６．２２１７。
【０７５７】
（実施例１２８−Ｂ）
【０７５８】
【化３０７】
2009526039.tif 000315
１−（２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０７５９】
ステップ１：２−｛［（３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０７６０】
【化３０８】
2009526039.tif 000316
トリフルオロ酢酸６．６ｍＬ、水１．３ｍＬおよびメタノール１．３ｍＬ中の２−（｛［１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１．３４ｇ（３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間にわたって７０℃において撹拌した。材料を周囲温度まで冷却し、不純物を濾去した。濃縮した濾液をアセトニトリル／メタノールから結晶化すると、無色の固体として望ましい生成物６１５．２ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７９（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）、１１．３７（ｂｓ，１Ｈ）。）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５．１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６１】
ステップ２：２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリルの調製
【０７６２】
【化３０９】
2009526039.tif 000317
無水ＤＭＦ２ｍＬ中の２−｛［（３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル２１８．８ｍｇ（０．８６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％ＮａＨ５２ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、臭化ベンジル１２３ｕＬ（１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を水１５ｍＬで予め濡らした２０ｍＬのＣｈｅｍ−ｅｌｕｔ管に通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出し、次いで、濃縮した。順相クロマトグラフィー（０〜３０％酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２）により、黄褐色の固体として望ましい生成物１０９．１ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．３４，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５．１９（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６３】
ステップ３：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−ベンジル−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０７６４】
【化３１０】
2009526039.tif 000318
無水ＴＨＦ０．７６ｍＬ中の２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル１０４．７ｍｇ（０．３０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＮ２下で、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ０．６１ｍＬ（０．６１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、浴を取り外し、反応物を１．５時間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。材料を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＭＰ−ＴｓＯＨ（４．０７ｍｍｏｌ／ｇ）０．７５ｇを加え、混合物を終夜（ＯＮ）撹拌した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２各３回）、ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬおよび７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ２ｍＬに再懸濁し、１時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（各２回）で洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、明るい褐色の油として望ましい生成物９６．２ｍｇが得られた：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９．２３（Ｍ＋Ｈ）。
【０７６５】
ステップ４：１−（２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−ベンジル−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン４８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５２ｕＬ（０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル８５ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、無色の粉末として望ましい生成物３６．２ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１４〜５．３７（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．７１〜７．６６（ｍ，１３Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１９．３２（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：６２０．３２３７。実測値：６２０．３０７３。
【０７６６】
（実施例１２８−Ｃ）
【０７６７】
【化３１１】
2009526039.tif 000319
１−（２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素
【０７６８】
ステップ１：１−（２−｛［（１−ベンジル−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンジル）−３−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］尿素の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−ベンジル−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン４８ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン５２ｕＬ（０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル８２ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、無色の粉末として望ましい生成物３４．１ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，９Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１１〜５．３８（ｍ，４Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、６．３６（ｓ，１Ｈ）、６．８４〜７．０３（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８〜７．４０（ｍ，９Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０４．３３（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：６０４．３２８７。実測値：６０４．３２７１。
【０７６９】
（実施例１２８−Ｄ）
【０７７０】
【化３１２】
2009526039.tif 000320
１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
【０７７１】
ステップ１：２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリルの調製
【０７７２】
【化３１３】
2009526039.tif 000321
無水ＤＭＦ４ｍＬ中の２−｛［（３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル４５６．６ｍｇ（１．８０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６０％ＮａＨ１０８ｍｇ（２．７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、臭化４−メトキシベンジル２９４ｕＬ（２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４日間にわたって撹拌した。粗製反応混合物を希釈し、逆相クロマトグラフィーにより精製すると、灰色がかった白色の固体として望ましい生成物１０３．０ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，１Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５９（ｄｔ，Ｊ＝７．３４，１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝７．５１Ｈｚ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７５．２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
ステップ２：４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製
【０７７４】
【化３１４】
2009526039.tif 000322
無水ＴＨＦ０．７ｍＬ中の２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル１００．８ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で０℃において、１Ｍ  ＢＨ３・ＴＨＦ０．５４ｍＬ（０．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加が完了したら、浴を取り外し、反応物を３０分間にわたって周囲温度において撹拌した。反応物を冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮した。材料を１：１ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２３ｍＬに溶かし、ＭＰ−ＴｓＯＨ（４．０７ｍｍｏｌ／ｇ）０．６６ｇを加え、混合物を終夜（ＯＮ）撹拌した。樹脂を濾過し、洗浄し（ＭｅＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２各３回）、ＣＨ２Ｃｌ２２ｍＬおよび７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ２ｍＬに再懸濁し、１時間にわたって撹拌した。樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（各２回）で洗浄した。濾液および洗浄液を濃縮すると、油として望ましい生成物７９．４ｍｇが得られた：ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７５】
ステップ３：１−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素の調製
無水ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３９．５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４０ｕＬ（０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］カルバミン酸４−ニトロフェニル６５ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、無色の固体として望ましい生成物３４．１ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８〜５．３０（ｍ，４Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、６．９７〜７．１２（ｍ，５Ｈ）、７．２０〜７．４０（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６５０．４４（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：６５０．３３４２。実測値：６５０．３２５５。
【０７７６】
（実施例１２９）
【０７７７】
【化３１５】
2009526039.tif 000323
１−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−３−［２−（｛［１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝メチル）ベンジル］尿素
無水ＣＨ２Ｃｌ２１ｍＬ中の４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（４−メトキシベンジル）−３，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン３９．５ｍｇ（０．１０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４０ｕＬ（０．２８４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバミン酸４−ニトロフェニル６０ｍｇ（０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間にわたって撹拌した後、反応物を濃縮した。逆相クロマトグラフィーにより、無色の固体として望ましい生成物３０．６ｍｇが得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９〜５．２９（ｍ，４Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９８（ｔ，Ｊ＝５．６７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３〜７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２０．４１（Ｍ＋Ｈ）。ＨＲＭＳ：計算値：６２０．３２３７。実測値：６２０．３１０４。
【０７７８】
中間体５１ｉ
【０７７９】
【化３１６】
2009526039.tif 000324
３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル
２，２，２−トリフルオロエタノール（１８００ｍＬ）中の４−ヒドロキシ−６−メチル−２Ｈ−ピラン−２−オン（１０３５ｇ、８．２１ｍｏｌ）、３−アミノ−４−メチル安息香酸メチル（９００ｇ、５．４５ｍｏｌ）、および無水炭酸カリウム（９０ｇ、０．６５ｍｏｌ）の懸濁液を２２時間にわたって還流しながら加熱した。温度を６５℃まで下げ、混合物を酢酸エチル（１４．９Ｌ）で希釈した。温度をさらに５〜１０℃まで下げた。混合物を濾過し、固体を酢酸エチルで洗浄した。固体をフィルター上で乾燥した。生成物（８９１ｇ、６０％）は、明るい黄色の固体として得られた。
【０７８０】
中間体５２ｉ
【０７８１】
【化３１７】
2009526039.tif 000325
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル
メタノール（４０ｍＬ）および酢酸（１０ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（ＰＨＡ７４４９６７）（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０℃まで冷やした。臭素（６．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）を、温度を１０〜１５℃に維持しながら約３分間で混合物に滴加した。添加が完了した後、混合物を１５分間にわたって周囲温度において撹拌した。混合物を、１０ｗｔ％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液（７．２ｇ）と、続いて、水（５０ｍＬ）で処理した。混合物を１５分間にわたって周囲温度において撹拌し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリル（５０ｍＬ、スラリー）と、続いて、水（２×５０ｍＬ、スラリー、置換）で洗浄し、次いで、フィルター上で乾燥した。生成物（１１．６ｇ、９０％）は、純度が９５面積％の白色の固体として得られた。
【０７８２】
中間体５３ｉ
【０７８３】
【化３１８】
2009526039.tif 000326
（ａＳ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（１ｋｇ、２．８４モル）を１Ｍリン酸カリウム緩衝液５Ｌと混ぜ、３０℃まで温めた。溶液のｐＨを、１０％ＮａＯＨ溶液（約１．３Ｌ）で約９．１に調整し、続いて、バシラス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ）属プロテアーゼ溶液４００ｍＬを加えた。合計４８時間にわたって撹拌した後、溶液のｐＨを、０．５時間かけて６Ｎ  ＨＣｌ溶液（約８８０ｍＬ）を用いて６．０に調整し、さらに１時間にわたって撹拌した。その時点で、望ましくないキラルエステル３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル（４２３ｇｍ）を濾過により単離し、水７００ｍＬで洗浄した。水溶液を塩化メチレン１．４Ｌで洗浄した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌ約７１０ｍＬでｐＨ３．５までさらに酸性化すると、キラル酸（ａＳ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸が沈殿し、濾過により単離した。乾燥後に、生成物３８１ｇｍ（４０％）が得られた。
【０７８４】
中間体５４ｉ
【０７８５】
【化３１９】
2009526039.tif 000327
（ａＳ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸
（ａＳ）−３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（１０００ｇ、２．９６モル）ＮＭＰ（４４００ｇ）、および塩化リチウム（８７８ｇ、２０．７モル）を混ぜ、約１時間にわたって窒素下で９０℃にした。サンプリングして完全な反応を確認した後、水をゆっくりと加え、臭化／塩化リチウムを溶かし、生成物を沈殿させた。溶液を５〜１０℃まで徐々に冷却した。灰色がかった白色の固体を集め、水で洗浄すると、約９０％の単離収率が得られた。
【０７８６】
中間体５５ｉ
【０７８７】
【化３２０】
2009526039.tif 000328
（ａＳ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸メチル
（ａＳ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル安息香酸（９０ｇ、０．３１モル）およびメタノール（２９５ｇ）を混ぜ、窒素下で１０℃まで冷却した。塩化チオニル（５４．７ｇ、０．４６モル）を、１３℃を超えないようにして３０分かけて加え、次いで、反応物を周囲温度（２１〜２５℃）まで温め、２４時間にわたって撹拌した。サンプリングして完全な反応を確認した後、反応混合物を１０〜１５℃まで冷却し、水（２９０ｍＬ）をゆっくりと加えた。白色の固体を集め、水で洗浄すると、約９５％の単離収率が得られた。
【０７８８】
（実施例１３０）
【０７８９】
【化３２１】
2009526039.tif 000329
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル
【０７９０】
ステップ１：［３−クロロ−４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９１】
【化３２２】
2009526039.tif 000330
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の３−［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．００ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（０．７０１ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）の混合物に、室温において、メタノール（４ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０４９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を７０℃において終夜撹拌し、真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、減圧下で濃縮乾固した。得られた残渣を、溶出液として酢酸エチル−ヘキサン（３：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として望ましい生成物（１．９６３ｇ、９６．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）：δ  ８．０６〜８．０３（ｍ，１Ｈ）、７．８４〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．５９〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．９４、４２４．９１（Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ４の計算値は４２２．８７）。
【０７９２】
ステップ２：３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９３】
【化３２３】
2009526039.tif 000331
ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ溶液、１０．３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ）を、窒素下で０℃において、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の［３−クロロ−４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．７５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。３０分間にわたってこの温度において撹拌した後、混合物を終夜室温まで温め、０℃まで冷却し、メタノール（３ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空下で濃縮乾固した。得られた残渣を、溶出液としてジクロロメタン−メタノール（２０：３）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として表題化合物（０．９９６ｇ、５６．４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ  ８．０５〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．２６（ｍ，５Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．８６（ｂｒ，２Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．１１、４２９．１１（Ｃ２３Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４の計算値は４２６．９０）。
【０７９４】
ステップ３：３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９５】
【化３２４】
2009526039.tif 000332
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、２．８８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を、０℃において、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（０．９７７ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（５０ｍＬ）の混合物に加えた。１５分後、揮発物の大部分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ５ｍＬに溶かし、次いで、０℃において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（０．９６７ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を終夜（１８時間）室温において撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１．５３０ｇ、８３．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ  ７．９７〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜６．８０（ｍ，１０Ｈ）、６．２８〜６．１７（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１４〜３．４４（ｍ，７Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８１２．１６（Ｃ４４Ｈ５０ＣｌＮ５Ｏ８の計算値は８１２．３６）。
【０７９６】
ステップ４：３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステルの調製
【０７９７】
【化３２５】
2009526039.tif 000333
ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１４２、０．５６５ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）中の３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．５３ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を５０℃において終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の粉末として表題化合物（１．２１ｇ、８８．５％）が得られた。融点１４７〜１４８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／４００ＭＨｚ）δ  ８．０１〜７．９９（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．４８〜７．２２（ｍ，７Ｈ）、６．９７〜６．７６（ｍ，４Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．９２〜５．８９（ｍ，１Ｈ）、５．２７〜５．２０（ｍ，２Ｈ）、４．５１〜４．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９７〜３．９４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、３．７９〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、２．９５〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７−１／３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．９４；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．２４。実測値：Ｃ，６４．０９；Ｈ，５．９４；Ｎ，９．１４；ＥＳ−ＭＳ−  ｍ／ｚ  ７２８．１９、７３０．１５（Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ５Ｏ７の計算値は７２８．２４）。
【０７９８】
（実施例１３１）
【０７９９】
【化３２６】
2009526039.tif 000334
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温において、水酸化ナトリウム（０．５５ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間にわたって５０℃において撹拌し、濃縮した。得られた残渣を、１Ｍクエン酸で約ｐＨ１まで中和し、分離した固体を濾過し、次いで、乾燥すると、望ましい生成物（０．８３４ｇ、８５．１％）が得られ、さらに精製することなく続行するステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．３４、（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５５〜７．０９（ｍ，７Ｈ）、６．９７〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、４．０３〜３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７６〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ−  ｍ／ｚ  ７１４．１８、７１６．１６（Ｃ３９Ｈ４０ＣｌＮ５Ｏ７の計算値は７１４．２５）。
【０８００】
一般手順Ｇ
ＤＭＦ（４〜１０ｍＬ）中の３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸の溶液に、窒素下で０℃において、ＥＤＣＩ（６当量）およびアミン誘導体を加えた。混合物を、終夜撹拌しながら室温まで温めた。ＤＭＦの大部分を除去した後、残渣を氷−水（５ｍＬ）で処理した。白色の固体を集め、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、望ましい生成物が得られた。
【０８０１】
（実施例１３２）
【０８０２】
【化３２７】
2009526039.tif 000335
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量５．０１ｇ（４９．４％）で、３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．０４３ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から一般手順Ｇに従って合成した：融点１６２〜１６３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．４５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．７３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ７−１／３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６２．９４；Ｈ，６．０３；Ｎ，１１．０１。実測値：Ｃ，６２．７６；Ｈ，６．０６；Ｎ，１０．６７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７５７．１０、７５９．０６（Ｃ４０Ｈ４５ＣｌＮ６Ｏ７の計算値は７５７．２８）。
【０８０３】
（実施例１３３）
【０８０４】
【化３２８】
2009526039.tif 000336
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１１８ｇ（４６．４％）で、３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）から一般手順Ｇに従って合成した：融点１６８〜１７０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．４５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６−１／２  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．８５；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，６．３８；Ｎ，１０．６１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２７．１６、７２９．２０（Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６の計算値は７２７．２６）。
【０８０５】
（実施例１３４）
【０８０６】
【化３２９】
2009526039.tif 000337
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０９２ｇ（３３．４％）で、３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．０６４ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）から一般手順Ｇに従って合成した：融点１５８〜１６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．４５〜８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８８〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９７〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８８〜４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．０３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．０６（ｍ，５Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ８−１  ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，６．３３；Ｎ，９．６０。実測値：Ｃ，６１．２３；Ｈ，６．３１；Ｎ，９．７２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８７．２９、７８９．１８（Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ８の計算値は７８７．３１）。
【０８０７】
一般手順Ｈ
ジクロロメタン中の３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステルの溶液に、０℃において、ジクロロメタン中のホスゲンの溶液（トルエン中２０％、６当量）を加えた。次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液を、０℃において反応混合物に加え、混合物を１５〜２０分間にわたって撹拌し、次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。揮発物の大部分を真空中で除去した後、残渣を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−フェニルピラゾール−５−イル−アミン誘導体の溶液を混合物に加えた。反応混合物を室温において終夜撹拌し、真空中で揮発物を除去した後、残渣を、溶出液として酢酸エチル／ヘキサン／メタノール（４０：３２：３）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の固体として望ましい生成物が得られた。
【０８０８】
（実施例１３５）
【０８０９】
【化３３０】
2009526039.tif 000338
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量２．７３２ｇ（９３．７％）で、３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（１．０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：融点１９９〜２００℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．２８；Ｈ，５．７４；Ｎ，９．９７。実測値：Ｃ，６３．１８；Ｈ，５．４６；Ｎ，９．７３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８４．２９、６８６．２６（Ｃ３７Ｈ３８ＣｌＮ５Ｏ６の計算値は６８４．６９）。
【０８１０】
（実施例１３６）
【０８１１】
【化３３１】
2009526039.tif 000339
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量０．３０ｇ（２０．２％）で、３−［４−（２−アミノメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：融点１８８〜１９０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜６．８８（ｍ，９Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｓ，３Ｈ）、１．２（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値：Ｃ，６３．２９；Ｈ，５．３１；Ｎ，９．９７。実測値：Ｃ，６３．００；Ｈ，５．３６；Ｎ，９．８９  ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０２．１４、７０４．１１（Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦＮＯ６の計算値は７０２．１９）。
【０８１２】
（実施例１３７）
【０８１３】
【化３３２】
2009526039.tif 000340
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量２．８７２ｇ（５７．０％）で、３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−２−クロロ−フェノール（１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：融点１８５〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値：Ｃ，６１．８４；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．７４。実測値：Ｃ，６２．３１；Ｈ，５．２６；Ｎ，９．５１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．１８、７２０．１９（Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値は７１８．６３）。
【０８１４】
（実施例１３８）
【０８１５】
【化３３３】
2009526039.tif 000341
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量２．７９１ｇ（５５．３％）で、３−［４−（２−アミノメチル−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−４−クロロ−フェノール（１．１２ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：融点１９３〜１９５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値：Ｃ，６１．８４；Ｈ，５．１９；Ｎ，９．７４。実測値：Ｃ，６１．６４；Ｈ，５．１７；Ｎ，９．６７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１８．０３、７２０．２４（Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値は７１８．６３）。
【０８１６】
（実施例１３９）
【０８１７】
【化３３４】
2009526039.tif 000342
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量２．０ｇ（６０．４％）で、３−［４−（２−アミノメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．９９ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、３−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−４−クロロ−フェノール（１．２０ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ  ８．０５〜８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．１０〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．９０〜６．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｓ，１Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０８１８】
（実施例１４０）
【０８１９】
【化３３５】
2009526039.tif 000343
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル
この化合物は、収量２．１５ｇ（４３．３％）で、３−［４−（２−アミノメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（３．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−２−クロロ−フェノール（１．９０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｈに従って合成した：融点１９７〜２００℃。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ  ８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．２〜６．９（ｍ，５Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ，）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値：Ｃ，６０．３３；Ｈ，４．９９；Ｎ，９．５１。実測値：Ｃ，６０．３８；Ｈ，４．７９；Ｎ，９．３２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３８．０２、７３９．０２、７３６．０６（Ｃ３７Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値は７３６．６３）。
【０８２０】
一般手順Ｉ
エタノール中の３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステルの溶液に、０℃において、水（１Ｍ）中の水酸化リチウム（１０当量）を加えた。混合物を終夜室温において撹拌し、濃縮した。得られた残渣を１Ｍクエン酸で約ｐＨ１まで中和し、分離した固体を濾過し、次いで、乾燥すると、望ましい生成物が得られ、さらに精製することなく使用することができる。
【０８２１】
（実施例１４１）
【０８２２】
【化３３６】
2009526039.tif 000344
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量２．３６２ｇ（９２．２％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．６１７ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）から一般手順Ｃに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １３．０８（ｂｒ，１Ｈ）、９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）。
【０８２３】
（実施例１４２）
【０８２４】
【化３３７】
2009526039.tif 000345
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量２．７３１ｇ（９９．２％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．８０９ｇ、３．９０１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｉに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．４９（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜７．２２（ｍ，６Ｈ）、７．０５〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０４．１９、７０６．０６（Ｃ３６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値は７０４．６１）。
【０８２５】
（実施例１４３）
この化合物は、収量２．２９８ｇ（８６．２％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．７２０ｇ、３．７８５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｉに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５８〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４１〜７．３０（ｍ，４Ｈ）、７．１３〜６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７０３．９９、７０６．１７（Ｃ３６Ｈ３５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６の計算値は７０４．６１）。
【０８２６】
【化３３８】
2009526039.tif 000346
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸
【０８２７】
（実施例１４４）
【０８２８】
【化３３９】
2009526039.tif 000347
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量１．８ｇ（９８．６％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．８６ｇ、２．５２５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｉに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５８（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６１〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２０〜７．００（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；６．７２（ｓ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２１．９８、７２４．１５（Ｃ３６Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値は７２２．６１）。
【０８２９】
（実施例１４６）
【０８３０】
【化３４０】
2009526039.tif 000348
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量１．６ｇ（８８．０％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（１．８５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｉに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５（ｓ，１Ｈ）、８．３（ｓ，１Ｈ）、７．９５〜６．６５（ｍ，９Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、５．４（ｍ，２Ｈ）、４．４（ｍ，２Ｈ）、２．１（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ，）、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２１．９９、７２３．９０（Ｃ３６Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ６の計算値は７２２．６１）。
【０８３１】
一般手順Ｊ
ＤＭＦ（４〜１０ｍＬ）中の３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸の溶液に、窒素下で０℃において、ＥＤＣＩ（６当量）またはＣＤＩ（３当量）と、続いて、アミン誘導体を加えた。混合物を室温まで温め、終夜撹拌した。ＤＭＦの大部分を除去した後、残渣を氷−水（５ｍＬ）で処理し、白色の固体を集め、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、望ましい生成物が得られた。
【０８３２】
（実施例１４７）
【０８３３】
【化３４１】
2009526039.tif 000349
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１４１ｇ（５５．３％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ６の計算値：Ｃ，６５．０５；Ｈ，５．７５；Ｎ，１２．３０。実測値：Ｃ，６５．３９；Ｈ，５．７４；Ｎ，１２．１６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８３．１１、６８５．１０（Ｃ３７Ｈ３９ＣｌＮ５Ｏ６の計算値は６８３．２０）。
【０８３４】
（実施例１４８）
【０８３５】
【化３４２】
2009526039.tif 000350
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１３６ｇ（５１．１％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０４６ｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．４２９ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．７５〜４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５２〜３．２６（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３８Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ６−１／２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６３．４４；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．１０。実測値：Ｃ，６３．３６；Ｈ，５．９８；Ｎ，１１．１０；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１３．１０、７１５．０９（Ｃ３８Ｈ４１ＣｌＮ６Ｏ６の計算値は７１３．２３）。
【０８３６】
（実施例１４９）
【０８３７】
【化３４３】
2009526039.tif 000351
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１７６ｇ（５４．１％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（０．１３４ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．５１５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７３（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４７〜３．２６（ｍ，７Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６の計算値：Ｃ，６４．４１；Ｈ，５．９６；Ｎ，１１．５６。実測値：Ｃ，６４．５７；Ｈ，５．８５；Ｎ，１１．１７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２７．１２，７２９．１１（Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ６の計算値は７２７．２６）。
【０８３８】
（実施例１５０）
【０８３９】
【化３４４】
2009526039.tif 000352
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１４１ｇ（４２．３％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、３−アミノ１，２−プロパンジオール（０．０８１６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣＩ（０．５１５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８３〜４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．５６〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．６５〜３．１０（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ７−３／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．９３；Ｎ，１１．１０。実測値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．８３；Ｎ，１０．５７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４３．１８、７４５．１３（Ｃ３９Ｈ４３ＣｌＮ６Ｏ７の計算値は７４３．２６）。
【０８４０】
（実施例１５１）
【０８４１】
【化３４５】
2009526039.tif 000353
（Ｒ）−３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１５５ｇ（４６．７％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩から調製されるＬ−アラニンアミド（０．２２３ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．０５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．５１５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．４３〜４．３７（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ７Ｏ６−Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６１．７８；Ｈ，５．８５；Ｎ，１２．９３。実測値：Ｃ，６１．９０；Ｈ，５．９９；Ｎ，１１．９９；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４０．１０、７４２．１１（Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＮ７Ｏ６の計算値は７４０．２５）。
【０８４２】
（実施例１５２）
【０８４３】
【化３４６】
2009526039.tif 000354
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−カルバモイルメチル−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１２１ｇ（３７．２％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、グリシンアミド塩酸塩から調製されるグリシンアミド（０．１９８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．０５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．５１５ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８６〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．２０（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．８５〜６．８３（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８２〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ６−１／２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６２．３７；Ｈ，５．７８；Ｎ，１２．７３。実測値：Ｃ，６１．９９；Ｈ，５．７７；Ｎ，１２．６８；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７２６．１５、７２８．１６（Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ６の計算値は７２６．２３）。
【０８４４】
（実施例１５３）
【０８４５】
【化３４７】
2009526039.tif 000355
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０７９ｇ（３１．０％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．７ｍＬ、１．４１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点２０１〜２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５−１／２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．４９；Ｈ，５．５５；Ｎ，１１．０３。実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．５９；Ｎ，１１．１３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７．０１、７１９．２５（Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５の計算値は７１７．６５）。
【０８４６】
（実施例１５４）
【０８４７】
【化３４８】
2009526039.tif 000356
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０９２ｇ（３４．７％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０４３ｇ、０．７１０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１９５〜１９６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５１〜３．２８（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３８Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６−１／２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６１。実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．６３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７．１９、７４９．１１（Ｃ３８Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６の計算値は７４７．６８）。
【０８４８】
（実施例１５５）
【０８４９】
【化３４９】
2009526039.tif 000357
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０９１ｇ（３３．７％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（０．１０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１７９〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５１〜３．２８（ｍ，７Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６−１／４ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．３０；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．７２。実測値：Ｃ，６１．３５；Ｈ，５．７６；Ｎ，１０．５７；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１．２２、７６３．２２（Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６の計算値は７６１．７０）。
【０８５０】
（実施例１５６）
【０８５１】
【化３５０】
2009526039.tif 000358
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１０２ｇ（３１．６％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．１４７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点２０９〜２１１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６−０．８ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．９７；Ｈ，５．６５；Ｎ，１１．６０。実測値：Ｃ，５９．３９；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．１６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．２０、７７６．２９（Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７７４．７０）。
【０８５２】
（実施例１５７）
【０８５３】
【化３５１】
2009526039.tif 000359
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０９５ｇ（２８．７％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．１５５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４９０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１７３〜１７５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８４〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０２〜３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６−１ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．７１。実測値：Ｃ，５９．１７；Ｈ，５．６６；Ｎ，１０．１１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．１２、７７９．１５（Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７７７．７０）。
【０８５４】
（実施例１５８）
【０８５５】
【化３５２】
2009526039.tif 000360
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．２２１ｇ（８０．４％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２５ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１８１〜１８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４／４００ＭＨｚ）δ  ７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．１８〜７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５−３／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．１５；Ｈ，６．０２；Ｎ，１２．２７。実測値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．１２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．２２、７７６．２０（Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５の計算値は７７４．７４）。
【０８５６】
（実施例１５９）
【０８５７】
【化３５３】
2009526039.tif 000361
（Ｒ）−３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（１−カルバモイル−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．２３３ｇ（８４．８％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｌ−アラニンアミド塩酸塩から調製されるＬ−アラニンアミド（０．２２１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．０５７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１９２〜１９３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．４３〜４．３７（ｍ，３Ｈ）、２．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６−２／３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．０４；Ｈ，５．０６；Ｎ，１１．７６。実測値：Ｃ，５９．６５；Ｈ，５．５１；Ｎ，１２．０１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．０９、７７６．０５（Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７７４．７０）。
【０８５８】
（実施例１６０）
【０８５９】
【化３５４】
2009526039.tif 000362
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−カルバモイルメチル−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．２０２ｇ（７４．８％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、グリシンアミド（グリシンアミド塩酸塩から調製される、０．１９６ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（６０％、０．０５７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点２２８〜２３０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５０（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．５２〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．２２（ｍ，５Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８２〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３８Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値：Ｃ，６０．００；Ｈ，５．１７；Ｎ，１２．８９。実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，５．０８；Ｎ，１２．７８；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６０．１０、７６２．０８（Ｃ３８Ｈ３９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７６０．６７）。
【０８６０】
（実施例１６１）
【０８６１】
【化３５５】
2009526039.tif 000363
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１００ｇ（３２．５％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．８５ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４４９ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点２０１〜２０３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５−２／３ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．３７；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．８２。実測値：Ｃ，６０．９４；Ｈ，５．５５；Ｎ，１０．９１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７１７．２１、７１９．２３（Ｃ３７Ｈ３８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ５の計算値は７１７．６５）。
【０８６２】
（実施例１６２）
【０８６３】
【化３５６】
2009526039.tif 000364
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０７５ｇ（２８．３％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０８７ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１９６〜１９７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．７４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４７〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３８Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６−１／２ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，５．６０；Ｎ，１０．６１。実測値：Ｃ，６０．１７；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．５２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７４７．１３、７４９．０７（Ｃ３８Ｈ４０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６の計算値は７４７．６８）。
【０８６４】
（実施例１６３）
【０８６５】
【化３５７】
2009526039.tif 000365
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．０７９ｇ（２９．３％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（０．１０６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．４０８ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１８２〜１８３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４５〜３．２６（ｍ，７Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６−ＥｔＯＡｃの計算値：Ｃ，６１．５０；Ｈ，５．９３；Ｎ，９．８９。実測値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，５．６９；Ｎ，１０．１６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７６１．１２、７６３．０３（Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６の計算値は７６１．７０）。
【０８６６】
（実施例１６４）
【０８６７】
【化３５８】
2009526039.tif 000366
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量１．１ｇ（８３．０％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（１．２２８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（０．５１１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．８２７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１８６〜１８７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ  ７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６０〜７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）；１．９８（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ６−１／３  Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．６２；Ｈ，５．３５；Ｎ，１０．７０。実測値：Ｃ，５９．６０；Ｈ，５．３１；Ｎ，１０．３６；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８１．０５、７７９．１０（Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ６の計算値は７７９．７０）。
【０８６８】
（実施例１６５）
【０８６９】
【化３５９】
2009526039.tif 000367
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１７６ｇ（６４．１％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２５ｇ、１．４１９ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１８５〜１８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４／４００ＭＨｚ）δ  ７．９１〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３７〜７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０２〜７．０１（ｍ，１Ｈ）、６．８６〜６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６０（ｔ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．６０；Ｈ，５．９８；Ｎ，１２．３７。実測値：Ｃ，６０．２９；Ｈ，５．９７；Ｎ，１２．２１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．１６、７７６．１２（Ｃ４０Ｈ４５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５の計算値は７７４．７４）。
【０８７０】
（実施例１６６）
【０８７１】
【化３６０】
2009526039.tif 000368
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．２４７ｇ（９０．０％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１２２ｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１６８ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１７７〜１７８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４／４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５６〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１０〜７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．８６（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３６（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４０Ｈ４４ＦＣｌ２Ｎ７Ｏ５−１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．２６；Ｈ，５．７２；Ｎ，１１．９６。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，５．４８；Ｎ，１１．７５；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９４．１３、７９２．１４（Ｃ４０Ｈ４４ＦＣｌ２Ｎ７Ｏ５の計算値は７９２．７４）。
【０８７２】
（実施例１６７）
【０８７３】
【化３６１】
2009526039.tif 000369
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−メチルカルバモイルメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１４９ｇ（５４．２％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチル−アセトアミド（０．１２５ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１７９〜１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８４〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６−２／３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．５４；Ｈ，５．４２；Ｎ，１２．４６。実測値：Ｃ，５９．３５；Ｈ，５．４６；Ｎ，１２．８３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７４．１６、７７６．１７（Ｃ３９Ｈ４１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７７４．７０）。
【０８７４】
（実施例１６８）
【０８７５】
【化３６２】
2009526039.tif 000370
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシ−プロピル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．２１０ｇ（７６．１％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（０．２５ｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１，２−プロパンジオール（０．１２９ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．１７３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１６９〜１７１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４４〜８．４２（ｍ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８５〜７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．５１〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．１１〜６．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．８４〜４．８０（ｍ，１Ｈ）、４．５７〜４．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．０２〜３．１２（ｍ，５Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６−３／４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．４３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１０．４８。実測値：Ｃ，５８．２７；Ｈ，５．５８；Ｎ，１０．３２；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．１１、７７９．０８（Ｃ３９Ｈ４２Ｃｌ２Ｎ７Ｏ６の計算値は７７７．７０）。
【０８７６】
（実施例１６９）
【０８７７】
【化３６３】
2009526039.tif 000371
３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．７５ｇ（４６．３％）で、３−［４−（２−｛３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−ウレイドメチル｝−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸（１．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２．２２ｍＬ、４．４４ｍｍｏｌ）、およびＣＤＩ（１．４０ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：融点１７７〜１８０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｂｓ，１Ｈ）、８．２２（ｂｓ，１Ｈ）、７．９（ｍ，１Ｈ）、７．７〜７．０  ０（ｍ，７Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、５．３（ｓ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｓ，９Ｈ）、元素分析  Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ５−１／４ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，５９．１１；Ｈ，４．９９；Ｎ，１１．１０。実測値：Ｃ，５９．３０；Ｈ，５．１７；Ｎ，１１．０１；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７３５．０６、７３７．０６（Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ５の計算値は７３５．６５）。
【０８７８】
一般手順Ｋ
エタノール中の３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステルの溶液に、０℃において、水（１Ｍ）中の水酸化リチウム（１０当量）を加えた。混合物を終夜室温において撹拌し、濃縮し、残渣を１Ｍクエン酸でｐＨ１まで中和した。分離した固体を濾過し、乾燥すると、望ましい生成物が得られ、さらに精製することなく続行するステップで使用することができる。
【０８７９】
（実施例１７０）
【０８８０】
【化３６４】
2009526039.tif 000372
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量０．２９５ｇ（１００％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステル（０．３０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）から一般手順Ｋに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  １３．１１（ｂｒ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９６〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７３（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７９８．１４、８０１．０８（Ｃ４３Ｈ４８ＣｌＮ５Ｏ８の計算値は７９８．３３）。
【０８８１】
一般手順Ｌ
ＤＭＦ（４〜１０ｍＬ）中の３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸の溶液に、窒素下で０℃において、ＣＤＩ（１．２当量）を加えた。混合物を３０分間にわたって室温において撹拌し、次いで、およびアミン誘導体を、０℃において反応混合物に加えた。混合物を、終夜撹拌しながら室温まで温め、次いで、ＤＭＦの大部分から濃縮し、残渣を氷−水（５ｍＬ）で処理した。分離した白色の固体を濾過により集め、溶出液としてジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、望ましい生成物が得られた。
【０８８２】
（実施例１７１）
【０８８３】
【化３６５】
2009526039.tif 000373
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．３０１ｇ（９３．６％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸（０．３０ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノールアミン（０．０５６ｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０７３ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｌに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．２６（ｍ，８Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８５５．２２、８５７．２３（Ｃ４６Ｈ５５ＣｌＮ６Ｏ８の計算値は８５５．４３）。
【０８８４】
（実施例１７２）
【０８８５】
【化３６６】
2009526039.tif 000374
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．１５９ｇ（５４．３％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸（０．３３０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７３ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．０８０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４／４００ＭＨｚ）δ  ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．６５（ｂｒ，１Ｈ）、４．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．４１〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，６Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６８．１６、８７０．１５（Ｃ４７Ｈ５８ＣｌＮ７Ｏ７の計算値は８６８．４７）。
【０８８６】
一般手順Ｍ
メタノール中の３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミドの溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．３当量）を加え、混合物を６時間にわたって５０℃において撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチル−メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色の粉末として表題化合物が得られた。
【０８８７】
（実施例１７３）
【０８８８】
【化３６７】
2009526039.tif 000375
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸２−メトキシ−エチルエステル
この化合物は、収量０．１８３ｇ（８２．５％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド（０．２４６ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｍに従って合成した：融点１４３〜１４５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０８〜７．０６（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜６．９６（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｂｒ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．０３〜４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４５〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、１．９３（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ７の計算値：Ｃ，６３．５８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１０．９０。実測値：Ｃ，６３．４６；Ｈ，６．３０；Ｎ，１０．６４；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７１．１４、７７３．０９（Ｃ４１Ｈ４７ＣｌＮ６Ｏ７の計算値は７７１．３１）。
【０８８９】
（実施例１７４）
【０８９０】
【化３６８】
2009526039.tif 000376
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
この化合物は、収量０．１２３ｇ（７４．５％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド（０．１８３ｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｍに従って合成した：融点１６４〜１６５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．０５〜７．００（ｍ，３Ｈ）、６．６７（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４２Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ６−１／２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６３．５９；Ｈ，６．４８；Ｎ，１２．３６。実測値：Ｃ，６３．３３；Ｈ，６．３５；Ｎ，１２．０９；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８４．１６、７８６．１６（Ｃ４２Ｈ５０ＣｌＮ７Ｏ６の計算値は７８４．３５）。
【０８９１】
（実施例１７５）
【０８９２】
【化３６９】
2009526039.tif 000377
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステル
ホスゲン（トルエン中２０％溶液、５．２０ｍＬ）を、０℃において、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．７７８ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８６ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（９４ｍＬ）の混合物に加えた。１５分後、揮発物の大部分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ５ｍＬに溶かした。溶液に、０℃において、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−［４−（２−アミノメチル−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ、４．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を終夜（１８時間）室温において撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（３．０２６ｇ、８１．１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、６．９７〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．７０（ｍ，６Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，１）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８９３】
（実施例１７６）
【０８９４】
【化３７０】
2009526039.tif 000378
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸
この化合物は、収量２．７３３ｇ（９５．８％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９０２ｇ、３．４９５ｍｍｏｌ）から一般手順Ｋに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．９９〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０〜６．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．１９〜７．０９（ｍ，５Ｈ）、６．９７〜６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．６４（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９３〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４４〜３．４１（ｍ，１）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、１．７０〜１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。
【０８９５】
（実施例１７７）
【０８９６】
【化３７１】
2009526039.tif 000379
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド
この化合物は、収量０．４０９ｇ（９４．２％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸（０．４０ｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０８６ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＣＤＩ（０．０９６ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｄに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ４／４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０８〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３７（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．１６〜４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．９９〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．５２〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．５８〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，６Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、１．７２〜１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２〜１．３８（ｍ，４Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８８６．２７、８８８．２１（Ｃ４７Ｈ５７ＣｌＦＮ７Ｏ７の計算値は８８６．４６）。
【０８９７】
（実施例１７８）
【０８９８】
【化３７２】
2009526039.tif 000380
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−４−フルオロ−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸２−ジメチルアミノ−エチルエステル
この化合物は、収量０．２２４ｇ（６７．４％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−４−メチル−ベンズアミド（０．４００ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）から一般手順Ｍに従って合成した：融点１５８〜１６０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．５８（ｔ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦＮ７Ｏ６の計算値：Ｃ，６２．８７；Ｈ，６．１６；Ｎ，１２．２２。実測値：Ｃ，６２．８８；Ｈ，６．１４；Ｎ，１１．９３；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８０２．１９、８０４．１３（Ｃ４２Ｈ４９ＣｌＦＮ７Ｏ６の計算値は８０２．３４）。
【０８９９】
（実施例１７９）
【０９００】
【化３７３】
2009526039.tif 000381
３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
この化合物は、収量０．４４１ｇ（８５．５％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸（０．４９ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．１４７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（０．２９２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｊに従って合成した：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／４００ＭＨｚ）δ  ７．９０〜７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３９〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，５Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ，１Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、４．４２〜３．４８（ｍ，１０Ｈ）、２．０７（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，３Ｈ）、１．７８〜１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．２３（ｓ，９Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６０．１３、８５９．１９（Ｃ４５Ｈ５２ＣｌＦＮ６Ｏ８の計算値は８５９．４０）。
【０９０１】
（実施例１８０）
【０９０２】
【化３７４】
2009526039.tif 000382
３−｛４−［２−（３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−ウレイドメチル）−４−フルオロ−ベンジルオキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−４−メチル−安息香酸２−ヒドロキシ−エチルエステル
この化合物は、収量０．３０ｇ（７９．４％）で、３−（４−｛２−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−｛３−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイドメチル］−４−フルオロ−ベンジルオキシ｝−３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−４−メチル−安息香酸２−ヒドロキシ−エチルエステル（０．４２０ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）から一般手順Ｍに従って合成した：融点１８０〜１８１℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ６／４００ＭＨｚ）δ  ７．８９〜７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３８〜７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．０６〜６．９９（ｍ，５Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．３１（ｓ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．０５〜４．０３（ｍ，２Ｈ，）、３．８５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．６９〜３．６６（ｍ，２Ｈ，）、３．４８〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）；元素分析  Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＦＮ６Ｏ７の計算値：Ｃ，６１．９７；Ｈ，５．７２；Ｎ，１０．８４。実測値：Ｃ，６１．６８；Ｈ，５．７８；Ｎ，１０．４９；ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７．０４、７７５．０５（Ｃ４０Ｈ４４ＣｌＦＮ６Ｏ７の計算値は７７５．２８）。
【０９０３】
（実施例１８１）
【０９０４】
【化３７５】
2009526039.tif 000383
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル
【０９０５】
ステップ１：３−（４−（２−シアノ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチルの合成。
【０９０６】
【化３７６】
2009526039.tif 000384
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（７．０３ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（３．４５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（５．３７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間にわたって６０℃において撹拌した。室温まで冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄褐色の固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。（７．７ｇ、７７％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８９（ｓ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．７４（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ．Ｊ＝８．５９，５．３７，１Ｈ）７．９５（ｍ，２Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．０９７５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦＮ２Ｏ４の計算値は４４１．１０１２。
【０９０７】
ステップ２：３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルの合成。
【０９０８】
【化３７７】
2009526039.tif 000385
３−（４−（２−シアノ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（６．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、氷−水浴中で０℃まで冷却した。ボラン硫化ジメチル錯体（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、シリンジを介して滴加した。反応物を室温において終夜撹拌した。ＬＣＭＳによる分析は、不完全な反応を示したため、反応混合物を０℃まで冷却し、追加のボラン硫化ジメチル錯体９ｍＬを加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。依然として完全でなかったため、反応物を０℃まで再び冷却し、ボラン硫化ジメチル錯体６ｍＬを加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。０℃まで冷却し、メタノールの注意深い添加を介してクエンチした。混合物を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。３−（４−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチルは、淡黄色の固体として得られた。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１．８５ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶かした。重炭酸ナトリウム（水溶液）（７５ｍＬ）と、続いて、ホスゲン（８．８ｍＬ、７．９ｇ、１６ｍｍｏｌ、トルエン中２０ｗｔ．％）を加えた。混合物を２０分間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−（４−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（３．５８ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。（１．６ｇ、２８％）１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．０５（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ  １Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７００．２７１１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は７００．２６９７。
【０９０９】
上記に記載されている方法を用い、以下の３つの化合物を調製した。
【０９１０】
（実施例１８２）
【０９１１】
【化３７８】
2009526039.tif 000386
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｍ，３Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７２０．２１２２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３６Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５の計算値は７７３．２４５７。
【０９１２】
（実施例１８３）
【０９１３】
【化３７９】
2009526039.tif 000387
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１〜７．１９（ｍ，５Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８〜７．６０（ｍ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ．１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１６．２６５５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ３９ＣｌＦＮ５Ｏ６の計算値は７１６．２６４６。
【０９１４】
（実施例１８４）
【０９１５】
【化３８０】
2009526039.tif 000388
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６８〜６．７８（ｍ，２Ｈ）６．８３〜６．９３（ｍ，２Ｈ）７．０４〜７．１７（ｍ，３Ｈ）７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，２Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．４８Ｈｚ．１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７０２．２４６２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦＦＮ５Ｏ５の計算値は７０２．２４９５。
【０９１６】
（実施例１８５）
【０９１７】
【化３８１】
2009526039.tif 000389
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル
【０９１８】
ステップ１：３−（４−（２−シアノ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチルの合成。
【０９１９】
【化３８２】
2009526039.tif 000390
３−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（１１．２１ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かした。炭酸カリウム（５．３０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（８．２１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜室温において撹拌した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）を加えた。溶液をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄褐色の固体を、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。（１２．９９ｇ、８４％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．８８（ｓ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）５．４３（ｓ，２Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．７３，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ．Ｊ＝８．７３，５．５０，１Ｈ）７．９６（ｍ，２Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）４８５．０５０６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ２３Ｈ１８ＢｒＦＮ２Ｏ４の計算値は４８５．０５０７。
【０９２０】
ステップ２：３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルの合成。
【０９２１】
【化３８３】
2009526039.tif 000391
３−（４−（２−シアノ−４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（５．１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かし、氷−水浴中で０℃まで冷却した。ボラン硫化ジメチル錯体（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、シリンジを介して滴加した。反応物を室温において終夜撹拌した。ＬＣＭＳによる分析は、不完全な反応を示したため、反応混合物を０℃まで冷却し、追加のボラン硫化ジメチル錯体７ｍＬを加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。依然として完全でなかったため、反応物を０℃まで再び冷却し、ボラン硫化ジメチル錯体５ｍＬを加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。０℃まで冷却し、メタノールの注意深い添加を介してクエンチした。混合物を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶かした。Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。３−（４−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチルは、白色の固体として得られた。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．９４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした。炭酸ナトリウム（水溶液）（３０ｍＬ）と、続いて、ホスゲン（４．３ｍＬ、４．０ｇ、８．１０ｍｍｏｌ、トルエン中２０ｗｔ．％）を加えた。混合物を２０分間にわたって激しく撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−（４−（２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジルオキシ）−３−ブロモ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（２．００ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって室温において撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。（０．６ｇ、２０％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．７２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ  １Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．２１５５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ３９ＢｒＦＮ５Ｏ５の計算値は７４６．２１７９。
【０９２２】
（実施例１８６）
【０９２３】
【化３８４】
2009526039.tif 000392
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル（１．５ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（２０ｍＬ、それぞれ１４ｍＬ／４ｍＬ／２ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、２．５Ｎ）を加えた。反応物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。溶液を０．１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた白色の固体をエーテルで洗浄した。（１．３２ｇ、９０％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．５３，２．８２Ｈｚ  １Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．５４（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ  １Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２５４３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は６８６．２５４０。
【０９２４】
上記の記載されている方法を用い、以下の３つの化合物を調製した。
【０９２５】
（実施例１８７）
【０９２６】
【化３８５】
2009526039.tif 000393
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．４６，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ  １Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７３０．２０５２。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３７ＢｒＦＮ５Ｏ５の計算値は７３０．２０３５。
【０９２７】
（実施例１８８）
【０９２８】
【化３８６】
2009526039.tif 000394
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．９９（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）７．０９（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｍ，６Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝１．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ．Ｊ＝７．９２，１．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７０６．１９６０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３６Ｈ３４Ｃｌ２ＦＮ５Ｏ５の計算値は７０６．１９４４。
【０９２９】
（実施例１８９）
【０９３０】
【化３８７】
2009526039.tif 000395
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．３２（ｓ，１Ｈ）６．６９（ｓ，１Ｈ）６．９１〜７．００（ｍ，１Ｈ）７．０２〜７．２０（ｍ，５Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８〜７．５７（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ．１Ｈ）８．４７（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７０２．２５０５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３７ＣｌＦＦＮ５Ｏ６の計算値は７０２．２４８９。
【０９３１】
（実施例１９０）
【０９３２】
【化３８８】
2009526039.tif 000396
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸（０．１１４ｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした。２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（０．０３５ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２滴）を加えた。反応物を４時間にわたって室温において撹拌した。エタノールアミン（０．１ｍＬ０．１０１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温において終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体が単離された。（０．０８０ｇ、６１％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８８（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８０，２．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｍ  １Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３２，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ  １Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７２９．２９９５。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３９Ｈ４２ＣｌＦＮ６Ｏ５の計算値は７２９．２９６２。
【０９３３】
上記に記載されている方法を用い、以下の６つの化合物を調製した。
【０９３４】
（実施例１９１）
【０９３５】
【化３８９】
2009526039.tif 000397
３−｛３−クロロ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．６７，２．９５Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝８．５９，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６９９．２８４１。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＦＮ６Ｏ４の計算値は６９９．２８５６。
【０９３６】
（実施例１９２）
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８６（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｍ，２Ｈ）７．１４（ｍ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．３３（ｍ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｍ，２Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ  １Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４３．２３９６。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４０ＢｒＦＮ６Ｏ４の計算値は７４３．２３５１。
【０９３７】
（実施例１９３）
【０９３８】
【化３９０】
2009526039.tif 000398
３−｛３−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．２９（ｍ，２Ｈ））３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２４（ｓ，１Ｈ）６．６８（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔｄ，Ｊ＝７．９９，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｓ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｄ，Ｊ＝４．８３Ｈｚ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７７３．２４７７。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３９Ｈ４２ＢｒＦＮ６Ｏ５の計算値は７７３．２４５７。
【０９３９】
（実施例１９４）
【０９４０】
【化３９１】
2009526039.tif 000399
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ．Ｊ＝４．５６，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）７．００〜７．２０（ｍ，３Ｈ）７．３１〜７．６３（ｍ  ７Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．８８Ｈｚ．１Ｈ）８．３６〜８．４７（ｍ，２Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１９．２３２０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３７Ｈ３７Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ４の計算値は７１９．２３１０
【０９４１】
（実施例１９５）
【０９４２】
【化３９２】
2009526039.tif 000400
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）３．１７〜３．３９（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，２Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝４．５６Ｈｚ，２Ｈ）５．３４（ｓ，２Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．９８〜７．１７（ｍ，３Ｈ）７．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．５２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．４１〜７．５８（ｍ，５Ｈ）７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．４８Ｈｚ．１Ｈ）８．３７〜８．４４（ｍ，１Ｈ）８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７４９．２４０９。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ３９Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ５の計算値は７４９．２４１６。
【０９４３】
（実施例１９６）
【０９４４】
【化３９３】
2009526039.tif 000401
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）１．８７（ｓ，３Ｈ）１．９７（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄ，Ｊ＝４．３０Ｈｚ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．３５（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）６．９９〜７．１８（ｍ，５Ｈ）７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．４９〜７．６２（ｍ，２Ｈ）７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．４８Ｈｚ．１Ｈ）８．３６（ｓ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）７１５．２８５０。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＦＦＮ６Ｏ５の計算値は７１５．２８０６。
【０９４５】
（実施例１９７）
【０９４６】
【化３９４】
2009526039.tif 000402
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
【０９４７】
ステップ１：２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドの合成：
【０９４８】
【化３９５】
2009526039.tif 000403
２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒドは、文献手順（Ｘｉａｏ−Ｘｉａｎｇ  ＺｈａｎｇおよびＳｔｅｐｈｅｎ  Ｊ．Ｌｉｐｐａｒｄ  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２０００、６５、５２９８〜５３０５）に従って調製した。
【０９４９】
ステップ２：Ｎ−１−（２−（ブロモメチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素の合成。
【０９５０】
【化３９６】
2009526039.tif 000404
２−（ブロモメチル）ベンズアルデヒド（０．２３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶かした。３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．１５８ｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（０．３７ｍＬ、０．２６９ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（０．２２２ｍＬ、０．３４１ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を５時間にわたって６５℃において撹拌した。室温まで冷却した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、ＮａＨＣＯ３（水溶液）（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。（０．１４０ｇ、５３％）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）４．７４（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．９５（ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５〜７．３５（ｍ，７Ｈ）７．３４〜７．４６（ｍ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）４５５．１４４４。Ｍ＋Ｈ、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏの計算値は４５５．１４４１。
【０９５１】
ステップ３：３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−３−クロロ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの合成。
【０９５２】
【化３９７】
2009526039.tif 000405
３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−４−メチル−安息香酸メチル（０．０６７ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした。Ｎ−１−（２−（ブロモメチル）ベンジル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）尿素（０．１００ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０３ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を終夜室温において撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えた。溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶した。（０．０７５ｇ、５０％）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）１．８５（ｓ，３Ｈ）２．００（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）４．３５（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）６．２５（ｓ，１Ｈ）６．６４〜６．７３（ｍ，１Ｈ）７．００（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．２１〜７．４０（ｍ，７Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．１２，１．２１Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ．１Ｈ）８．２４（ｓ，１Ｈ）
ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）６８２．２８２３。Ｍ＋Ｈ、Ｃ３８Ｈ４０ＣｌＦＮ５Ｏ５の計算値は６８２．２７９６。
【０９５３】
（実施例１９８）
【０９５４】
【化３９８】
2009526039.tif 000406
３−｛５−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
【０９５５】
ステップ１：３−｛４−［（２−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルの調製
【０９５６】
【化３９９】
2009526039.tif 000407
５００ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル−安息香酸メチル（２００４年１０月１４日公開のＷＯ０４／０８７，６７７）（２０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）を充填した。臭化２−シアノ−４−フルオロ−ベンジル（１５．４ｇ、７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温において窒素下で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。有機抽出液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、ヘキサン中２５％酢酸エチル、次いで、１００％酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。生成物を含有する分画を真空中で濃縮すると、油として望ましい生成物が得られ、後で固化した。（２３ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０６〜２．１０（ｍ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．４９（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６２〜７．６９（ｍ，１Ｈ）７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）７．９１〜８．０２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝６．６７分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５７】
ステップ２：３−｛５−ブロモ−４−［（２−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチルの調製
【０９５８】
【化４００】
2009526039.tif 000408
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．７ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１００ｍＬ）中の３−｛４−［（２−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル（１５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。反応混合物を氷浴から取り出し、終夜室温において撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、溶媒を除去した後で固化した。（１１．８３ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）５．７０（ｓ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．６３〜７．７０（ｍ，１Ｈ）７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７３，５．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．８５〜８．１１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝７．０７分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８／５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０９５９】
ステップ３：３−［４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−５−ブロモ−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９６０】
【化４０１】
2009526039.tif 000409
ＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．９ｍｍｏｌ、３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−｛５−ブロモ−４−［（２−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に滴加した。反応混合物を終夜室温までゆっくりと温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール１０ｍＬをゆっくりと加えることによりクエンチした。１５分間にわたって撹拌した後。溶液を真空中で濃縮し、表題化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝４．９１分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２／５２４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６１】
ステップ４：３−｛５−ブロモ−４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９６２】
【化４０２】
2009526039.tif 000410
ホスゲン（トルエン中２０％、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．４５ｇ、２ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の室温の溶液に加えた。１５分間にわたって室温において撹拌した後、層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、前の反応からの３−［４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−５−ブロモ−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチル（１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を終夜室温において窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体を、アセトニトリル／ジエチルエーテルで沈殿させ、捨てた。濾液を濃縮し、１：１ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、白色の固体として単離された（０．３９９ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４１〜２．５４（ｍ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．３７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．９６〜７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０３〜７．０８（ｍ，１Ｈ）７．１０〜７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２２〜７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１９，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝７．６９分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７７７／７７９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６３】
（実施例１９９）
【０９６４】
【化４０３】
2009526039.tif 000411
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
【０９６５】
ステップ１：３−［４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９６６】
【化４０４】
2009526039.tif 000412
ＢＨ３−ＤＭＳ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−｛４−［（２−シアノ−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル−安息香酸メチル（２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。反応混合物を終夜室温までゆっくりと温めた。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール１０ｍＬをゆっくりと加えることによりクエンチした。１５分間にわたって撹拌した後。溶液を真空中で濃縮し、表題化合物をさらに精製することなく使用した。（１．４４ｇ）１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．０９（ｓ，３Ｈ）２．４４〜２．４９（ｍ，３Ｈ）３．７８〜３．８５（ｍ，３Ｈ）５．２８〜５．３９（ｍ，２Ｈ）５．６４（ｓ，１Ｈ）７．０１〜７．０９（ｍ，１Ｈ）７．３０〜７．３８（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４６，６．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）。）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝６．００分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６７】
ステップ２：３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝−４−フルオロベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９６８】
【化４０５】
2009526039.tif 000413
ホスゲン（トルエン中２０％、８．４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を、３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．８７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）の室温の溶液に加えた。１５分間にわたって室温において撹拌した後、層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、３−［４−｛［２−（アミノメチル）−４−フルオロベンジル］オキシ｝−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチル（１．４４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を終夜室温において窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体を、アセトニトリル／ジエチルエーテルで沈殿させ、捨てた。濾液を濃縮し、ヘキサンおよび酢酸エチル（グラジエント１：１〜２５：７５ヘキサン：酢酸エチル）で溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、白色の固体として単離された（１．０７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，９Ｈ）２．０８（ｓ，３Ｈ）２．４１（ｓ，３Ｈ）２．４４〜２．４９（ｍ，２Ｈ）３．２９（ｓ，１Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝５．９１Ｈｚ，２Ｈ）５．２９〜５．４０（ｍ，２Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）６．２２（ｓ，１Ｈ）６．９８（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２０，２．６９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２０〜７．３７（ｍ，４Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，５．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝６．２１分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて８分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９（Ｍ＋Ｈ）。
【０９６９】
（実施例２００）
【０９７０】
【化４０６】
2009526039.tif 000414
３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチル
【０９７１】
ステップ１：２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンの調製
【０９７２】
【化４０７】
2009526039.tif 000415
カリウムフタルイミド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中のα，α’−ジクロロキシレン（３２ｇ、１８４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１８時間にわたって窒素下で室温において撹拌した後、溶液を濾過し、ビス−フタルイミド副生成物を除去した。水および酢酸エチルを加え、混合物を再び濾過し、副生成物を除去した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を混ぜ合わせ、ブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。得られた油をジエチルエーテルで処理すると、白色の固体として表題化合物が沈殿した（５．９８ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ４．９１（ｓ，２Ｈ）４．９４（ｓ，２Ｈ）７．１５〜７．２５（ｍ，１Ｈ）７．２４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）７．３８〜７．４９（ｍ，１Ｈ）７．７９〜７．９３（ｍ，４Ｈ）。
【０９７３】
ステップ２：３−［４−（｛２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９７４】
【化４０８】
2009526039.tif 000416
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−［４−ヒドロキシ−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル−安息香酸メチル（５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を充填した。２−［２−（クロロメチル）ベンジル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温において窒素下で撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル中に抽出した。抽出液をブラインで洗浄した。有機抽出液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、グラジエント９５：５〜５０：５０ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。生成物を含有する分画を真空中で濃縮すると、泡として望ましい生成物が得られ、放置すると固化した（７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１０（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．８９（ｓ，２Ｈ）５．４５（ｑ，２Ｈ）５．５４（ｓ，１Ｈ）７．２５〜７．３７（ｍ，３Ｈ）７．４５〜７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．７８〜７．８８（ｍ，５Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．５７分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて５分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７５】
ステップ３：３−［４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９７６】
【化４０９】
2009526039.tif 000417
エタノール（５０ｍＬ）中の３−［４−（｛２−［（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンジル｝オキシ）−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチル（０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、すべての出発材料が溶けるまで短時間加熱した。ヒドラジン水和物（０．１３ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を終夜室温において撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、表題化合物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝２．３４分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７７】
ステップ４：３−｛４−［（２−｛［（｛［３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンジル）オキシ］−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル｝−４−メチル安息香酸メチルの調製
【０９７８】
【化４１０】
2009526039.tif 000418
ホスゲン（トルエン中２０％、１ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を、３−ｔ−ブチル−１−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）の０℃の溶液に加えた。１５分間にわたって室温において撹拌した後、層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁し、３−［４−｛［２−（アミノメチル）ベンジル］オキシ｝−２−（メチルチオ）−６−オキソピリミジン−１（６Ｈ）−イル］−４−メチル安息香酸メチル（０．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を終夜室温において窒素下で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。固体を、アセトニトリル／ジエチルエーテルで沈殿させ、捨てた。濾液を濃縮し、グラジエント９：１〜２５：７５ヘキサン：酢酸エチルで溶出するシリカ上で精製した。表題化合物は、白色の固体として単離された（７５ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｓ，９Ｈ）２．０５（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４０（ｓ，３Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．３３（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）５．３７（ｓ，２Ｈ）５．６３（ｓ，１Ｈ）６．２３（ｓ，１Ｈ）６．９１（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８〜７．３８（ｍ，７Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．７５Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ、ｔｒ＝３．７３分（５０℃において、検出２５４ｎｍにより１ｍｌ／分にて６分かけて５〜９５％アセトニトリル／水）。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋Ｈ）。
【０９７９】
生物学的評価
ｐ３８α／ＭＫ２カスケードアッセイ
活性化されたｐ３８αを阻害する化合物の能力を、ｐ３８α／ＭＫ−２カスケードアッセイフォーマットで決定した。ｐ３８αのキナーゼ活性は、非活性ＭＫ２（５４−４００）をリン酸化／活性化するその能力により決定される。ｐ３８αによるＭＫ−２の活性化は、ＭＫ−２特異的ペプチド、Ｈｓｐ２７ペプチド（ＦＩＴＣ−ＫＫＫＡＬＳＲＱＬＳＶＡＡ）のリン酸化を追跡することにより測定される。Ｈｓｐ２７ペプチドのリン酸化は、Ｃａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００を用いて定量した。キナーゼ反応は、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０００５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％ＢＳＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および２％ＤＭＳＯ中で行った。阻害薬は、Ｈｓｐ２７ペプチド基質、ＭｇＡＴＰ、および非活性ＭＫ２（５４−４００）を、それぞれ０．５μＭ、５μＭ、および１ｎＭで一定に保ちながら、１０００〜０．０５ｎＭと変化させた。阻害薬は、ペプチド、ＭｇＡＴＰ、およびＭＫ−２との反応を開始するのに先立って、４０分間にわたってｐ３８αと一緒にプレインキュベートした。キナーゼ反応は、停止緩衝液（１８０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ  ＥＤＴＡ、および０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｒｅａｇｅｎｔ−３）の添加により６０分後にクエンチさせた。
【０９８０】
上記のプロトコルアッセイを用い、上記の実施例中の化合物の一部についてＩＣ５０値を決定した。結果を表１に示す。
【０９８１】
【表５−１】
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【０９８２】
【表５−２】
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【０９８３】
【表５−３】
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【０９８４】
【表５−４】
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【０９８５】
【表５−５】
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【０９８６】
【表５−６】
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【０９８７】
【表５−７】
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【０９８８】
ＩＣ５０値は、表１中の化合物についてＩＣ５０値を決定するために使用した同じｐ３８α／ＭＫ２カスケードアッセイを用い、表２に列挙されている化合物について決定した。表２の化合物は、表１の化合物について実施例に列挙されている方法と同様の方法を用いて調製した。
【０９８９】
【表６−１】
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【０９９０】
【表６−２】
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【０９９１】
【表６−３】
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【０９９２】
【表６−４】
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【０９９３】
【表６−５】
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【０９９４】
【表６−６】
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【０９９５】
【表６−７】
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【０９９６】
実施形態の上記の詳細な説明は、当業者が、特定の使用の要件に最も適しているような多数の形態で本発明を適応および適用することができるように、本発明、その原理、およびその実際の適用を当業者に知らせることのみが意図されている。したがって、本発明は、上記の実施形態に限定されるものではなく、様々に修正することができる。
【国際調査報告】
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