(57)【要約】式（Ｉ）：2009533385.tif 000062で示される新規アセトフェノン化合物、（Ｉ）を含有する組成物、（Ｉ）の調製方法、およびグリシントランスポーターの阻害薬としての使用が提供される。Ａｒ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびｎの定義は、本明細書で提供される。
2009533385.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533385.tif 000054
［式中：
Ａｒは、１個または複数のＹ基で置換されていてもよいナフチル、１個または複数のＹ基で置換されていてもよいピリジニル、および基：
【化２】
2009533385.tif 000055
から選択され；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、１個または複数のＹ基で置換されていてもよいナフチル、１個または複数のＹ基で置換されていてもよいピリジニル、および基：
【化３】
2009533385.tif 000056
から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択される、請求項１または２のいずれか記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択される、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択される、請求項１−４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成する、請求項１−３のいずれか記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリール、およびシアノから選択される、請求項１−６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１−７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１−８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１−９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ８が、Ｈおよびメチルから選択される、請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
ｎが、０、１および２から選択される、請求項１−１１のいずれか記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択される、請求項１、２、８−１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、ナフチル、ピリジニルおよび基：
【化４】
2009533385.tif 000057
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎが、０および１から選択される、請求項１−１２のいずれか記載の化合物。
【請求項１５】
Ａｒが、ナフチルおよび基：
【化５】
2009533385.tif 000058
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピリジニル、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎが、０および１から選択される、請求項１−１２および１４のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
Ａｒが、ナフチルおよび基：
【化６】
2009533385.tif 000059
から選択され；
Ｒ１が、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ２が、Ｈ、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、クロロ、フルオロ、クロロＣ１−Ｃ２アルキル、フルオロＣ１−Ｃ２アルキル、クロロＣ１−Ｃ２アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピリジニル、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４が、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ５が、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６が、Ｈであり；
Ｒ８が、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎが、０および１から選択される、請求項１−１２、１４および１５のいずれか記載の化合物。
【請求項１７】
Ａｒが、ナフチルおよび基：
【化７】
2009533385.tif 000060
から選択され；
Ｒ１が、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２が、水素、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、シアノおよびピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ３が、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロおよびシアノから選択され；または、Ｒ２およびＲ３が一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４が、水素、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、ブロモ、メトキシ、シアノおよびピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ５が、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ６が、水素であり；
Ｒ７が、水素であり；
Ｒ８が、水素およびメチルから選択され；および
ｎが、０または１である、請求項１−１２、１４−１６のいずれか記載の化合物。
【請求項１８】
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
４−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−        ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
４−｛４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−クロロ−５−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−（｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル）ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（メチルオキシ）−３−（｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル）ベンゾニトリル；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
４−｛４−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
４−｛４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−｛４−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリルである、請求項１−１７のいずれか記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
医薬として用いるための請求項１−１８のいずれか記載の化合物。
【請求項２０】
ＧｌｙＴ１が媒介される障害の治療に用いるための請求項１−１９のいずれか記載の化合物。
【請求項２１】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む、哺乳動物を治療する方法であって、有効量の請求項１−１８のいずれか記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における請求項１−１８のいずれか記載の化合物の使用。
【請求項２５】
障害が、統合失調症、認知症または注意力欠陥障害を含む、精神病である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
請求項１−１８のいずれか記載の化合物および少なくとも1種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
医薬組成物の調製方法であって、請求項１−１８のいずれか記載の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒になって合することを含む方法。
【請求項２８】
式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の形成方法であって、適当な溶媒中にて式（ＩＩ）で示される化合物を塩基と反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）：
【化８】
2009533385.tif 000061
［式中：Ａｒ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、請求項１と同義であって、Ｌは脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害化合物、神経学的および神経精神病学的障害、特に精神病、認知症または注意力欠陥障害を治療するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。さらに、本発明は、これらの化合物の製造方法およびその医薬処方を包含する。
【背景技術】
【０００２】
分子クローニングは、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２と称される、２種類のグリシントランスポーターの哺乳動物の脳における存在を明らかにした。ＧｌｙＴ１は、主に前脳において見出され、その分布は、グリシン作用性経路およびＮＭＤＡ受容体の分布に対応する（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５）。分子クローニングは、さらに、ＧｌｙＴ−ｌａ、ＧｌｙＴ−１ｂおよびＧｌｙＴ−１ｃと称されるＧｌｙＴ１の３つの変種の存在を明らかにし（Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７）、その各々は、脳および末梢組織において特有の分布を示す。該変種は、異なるスプライシングおよびエクソンの利用によって現れ、Ｎ末端領域が異なる。対照的に、ＧｌｙＴ２は、主に脳幹および脊髄において見出され、その分布は、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の分布に密接に対応する（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８、ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３）。ＧｌｙＴ２によって媒介されるグリシントランスポーターの別の識別特性は、ＧｌｙＴ１によって媒介されるグリシントランスポーターの場合のようにサルコシンによって阻害されないことである。これらのデータは、グリシンのシナプスレベルを調節することによって、ＧｌｙＴ１およびＧｌｙＴ２が選択的に、各々、ＮＭＤＡ受容体およびストリキニーネ感受性グリシン受容体の活性に影響を及ぼすという知見と一致する。
【０００３】
ＮＭＤＡ受容体は、記憶および学習に非常に関与し（ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）、Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５））、さらに、ＮＭＤＡ介在性神経伝達機能の減少は、統合失調症の症状の基礎となるか、または該症状に寄与するようである（ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６））。したがって、ＧｌｙＴ１を阻害し、それにより、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化を増加する薬剤は、新規な抗精神病薬および抗認知症薬として用いることができ、また、認識プロセスに障害のある他の疾患、例えば、注意力欠陥障害および器質脳症候群を治療するために用いることができる。逆に言えば、ＮＭＤＡ受容体の過剰な活性化は、多数の病態、特に、卒中および、おそらく神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、多発脳梗塞性認知症、ＡＩＤＳ認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または神経細胞死が起こる他の病態、例えば、卒中または頭部外傷に関連する神経細胞死に関係している。ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）、ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）およびＣｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）を参照のこと。したがって、ＧｌｙＴ１の活性を増加する薬理学的物質は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン活性化の減少をもたらし、該活性をこれらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。同様に、ＮＭＤＡ受容体のグリシン部位を直接阻害する薬剤は、これらの疾患および関連する病態の治療に用いることができる。
【０００４】
グリシントランスポーター阻害薬は、例えば、国際出願公開ＷＯ０３／０５５４７８（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ）に開示されるように、当該分野にてすでに知られている。
【特許文献１】国際公開第０３／０５５４７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｎ，８，１９９２：９２７−９３５
【非特許文献２】Ｋｉｍら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４５，１９９４：６０８−６１７
【非特許文献３】Ｌｉｕら、Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９９３：２２８０２−２２８０８
【非特許文献４】ＪｕｒｓｋｙおよびＮｅｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６４，１９９５：１０２６−１０３３
【非特許文献５】ＲｉｓｏｎおよびＳｔａｕｎｔｏｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，１９  ５３３−５５２（１９９５）
【非特許文献６】Ｄａｎｙｓｚら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，６  ４５５−４７４（１９９５）
【非特許文献７】ＯｌｎｅｙおよびＦａｒｂｅｒ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５２，９９８−１００７（１９９６）
【非特許文献８】ＣｏｙｌｅおよびＰｕｔｔｆａｒｃｋｅｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６２，６８９−６９５（１９９３）
【非特許文献９】ＬｉｐｔｏｎおよびＲｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３３０，６１３−６２２（１９９３）
【非特許文献１０】Ｃｈｏｉ，Ｎｅｕｒｏｎ，１，６２３−６３４（１９８８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
この度、新規クラスの化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害するため、統合失調症を含む、ある種の神経学的および神経精神病学的障害の治療に有用であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、第１の態様において、式（Ｉ）：
【化１】
2009533385.tif 000003
［式中：
Ａｒは、１個または複数のＹ基で所望により置換されていてもよいナフチル、１個または複数のＹ基で所望により置換されていてもよいピリジニル、および基：
【化２】
2009533385.tif 000004
から選択され；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＯＮＲ９Ｒ１０（式中：Ｒ９およびＲ１０は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される）、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ６は、Ｈおよびメチルから選択され；
Ｒ８は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０、１および２から選択される］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害すると見出されている。
【０００８】
一の実施態様において、Ａｒは、ナフチル、ピリジニルおよび基：
【化３】
2009533385.tif 000005
から選択される。
【０００９】
さらなる実施態様において、Ａｒは、基：
【化４】
2009533385.tif 000006
である。
【００１０】
一の実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、ピリジン−２−イルおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロ；特に、クロロおよびフルオロから選択されうる。
【００１１】
一の実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、ピリジン−２−イルおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロ；特に、クロロおよびフルオロ、例えば、クロロから選択されうる。
【００１２】
一の実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、ピリジン−２−イルおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロ；特に、クロロおよびフルオロ、例えば、クロロから選択されうる。
【００１３】
別の実施態様において、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成する。
【００１４】
一の実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリールおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、ピリジン−２−イルおよびトリフルオロメチルから選択される。例えば、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロ；特に、クロロおよびフルオロ、例えば、フルオロから選択されうる。さらなる実施態様において、Ｒ４はＨである。
【００１５】
一の実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキルおよびシアノから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される。例えば、ハロ基は、ブロモ、クロロおよびフルオロ；特に、クロロおよびフルオロ、例えば、クロロから選択されうる。
【００１６】
一の実施態様において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシおよびシアノから選択され；さらなる実施態様において、Ｒ７は、Ｈ，Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ２アルキルから選択される。さらなる実施態様において、Ｒ７はＨである。
【００１７】
一の実施態様において、Ｒ６はＨである。
【００１８】
一の実施態様において、Ｒ８はＨである。別の実施態様において、Ｒ８はメチルである。
【００１９】
一の実施態様において、ｎは、０および１から選択される。さらなる実施態様において、ｎは１である。別の実施態様において、ｎは０である。
【００２０】
一の実施態様において：
Ａｒは、ナルチル、ピリジニルおよび基：
【化５】
2009533385.tif 000007
から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ヘテロアリール、およびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ、およびシアノから選択され；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０および１から選択される。
【００２１】
一の実施態様において：
Ａｒは、ナフチルおよび基：
【化６】
2009533385.tif 000008
から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピリジニル、およびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、ハロＣ１−Ｃ２アルキル、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０および１から選択される。
【００２２】
一の実施態様において：
Ａｒは、ナフチルおよび基：
【化７】
2009533385.tif 000009
から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、クロロ、フルオロ、クロロＣ１−Ｃ２アルキル、フルオロＣ１−Ｃ２アセチル、クロロＣ１−Ｃ２アルコキシ、フルオロＣ１−Ｃ２アルコキシ、ピリジニルおよびシアノから選択され；
または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−および−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−から選択される基を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、メチル、メトキシ、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ピリジニル、およびシアノから選択され；
Ｒ５は、Ｈ、メチル、メトキシ、ハロ、トリフルオロメチル、およびシアノから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロ、およびハロＣ１−Ｃ２アルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈおよびメチルから選択され；および
ｎは、０および１から選択される。
【００２３】
一の実施態様において、式（ＩＡ）：
【化８】
2009533385.tif 000010
［式中：
Ａｒは、ナフチルおよび基：
【化９】
2009533385.tif 000011
から選択され；
Ｒ１は、水素、メチル、クロロ、フルオロ、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、シアノおよびピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ３は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、クロロ、フルオロおよびシアノから選択され；または、Ｒ２およびＲ３は一緒になって、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−を形成し；
Ｒ４は、水素、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノおよびピリジン−２−イルから選択され；
Ｒ５は、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシおよびシアノから選択され；
Ｒ８は、水素およびメチルから選択され；および
ｎは、０または１である］
で示される化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００２４】
誤解を避けるために、本発明の化合物のいずれか１つの特徴の実施態様は、本発明の化合物の別の特徴のいずれかの実施態様と合わせ、さらなる実施態様を生じさせうる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルキル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキル」なる語は、それぞれ１〜２個または１〜４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキル基をいう。Ｃ１−Ｃ２アルキル基の例として、メチルおよびエチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキル基の例として、上記に加えて、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００２６】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルコキシ」または「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、それぞれ１〜２個または１〜４個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基をいう。Ｃ１−Ｃ２アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基の例として、上記に加えて、プロポキシ、プロプ−２−オキシ、ブトキシ、ブト−２−オキシおよび２−メチル−プロプ−２−オキシが挙げられる。
【００２７】
本明細書に用いられる「ハロ」または「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００２８】
本明細書に用いられる「ハロＣ１−Ｃ２アルキル」、または「ハロＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、上記のアルキル基をいい、ここで、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている。例として、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書に用いられる「ハロＣ１−Ｃ２アルコキシ」および「ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、上記のアルコキシ基をいい、ここで、アルキル基中の少なくとも１個の水素原子がハロゲンで置換されている。例として、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３などが挙げられる。
【００３０】
本明細書に用いられる「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」なる語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルなどの３〜６個の炭素原子を有する非芳香族単環式炭化水素環をいう。
【００３１】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ」または「Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ」なる語は、それぞれ１〜２個または１〜４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルチオ基をいう。Ｃ１−Ｃ２アルキルチオ基の例として、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基の例として、上記に加えて、プロピルチオ、プロピル−２−チオ、ブチルチオ、ブチル−２−チオおよび２−メチル−プロピル−２−チオが挙げられる。
【００３２】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル」または「Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル」なる語は、それぞれ１〜２個または１〜４個の炭素原子を含有する直線状または分岐アルキルスルホニル基をいう。Ｃ１−Ｃ２アルキルスルホニル基の例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基の例として、上記に加えて、プロピルスルホニル、プロピル−２−スルホニル、ブチルスルホニル、ブチル−２−スルホニルおよび２−メチル−１−プロピル−２−スルホニルが挙げられる。
【００３３】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル」および「Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル」なる語は、直線状または分岐アルコキシアルキル基をいい、ここで、「アルコキシ」および「アルキル」は上記と同義である。Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルキル基の例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルキル基の例として、上記に加えて、プロポキシエチル、エトキシプロピルなどが挙げられる。
【００３４】
本明細書に用いられる「Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ」および「Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ」なる語は、直線状または分岐アルコキシアルコキシ基をいい、ここで、「アルコキシ」は上記と同義である。Ｃ１−Ｃ２アルコキシＣ１−Ｃ２アルコキシ基の例として、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシおよびエトキシエトキシが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ基の例として、上記に加えて、プロポキシエトキシ、エトキシプロポキシなどが挙げられる。
【００３５】
本明細書に用いられる「ヘテロアリール」なる語は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１−３個のヘテロ原子を含有する５または６員の芳香族複素環をいう。例として、ピリジル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリルなどが挙げられる。
【００３６】
本明細書に用いられるように、「塩」なる語は、無機酸または有機酸から調製される本発明に記載の化合物のいずれかの塩をいう。医薬上許容される塩は、親化合物に比べてより大きな水溶解度のため、医薬用途に特に適している。かかる塩は、明らかに、医薬上許容されるアニオンまたはカチオンを有する必要がある。適当には、本発明の化合物の医薬上許容される塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸と、ならびに有機酸、例えば、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、マレイン酸、コハク酸、（１Ｓ）−（−）−１０−カンファー硫酸、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファー硫酸、イソチオン酸、粘液酸、ゲンチシン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロ酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルフィン酸、アルギン酸、ガラクツロン酸およびアリールスルホン酸、例えば、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−１．３−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸と形成される酸付加塩が含まれる。医薬上許容されないアニオンまたはカチオンを有する塩は、塩の調製および／または非治療的状況、例えば、インビトロでの使用のための有用な中間体として、本発明の範囲内にある。例えば、塩は、１：１または２：１の化学量を有しうる。非整数の化学量論的比率もまた可能である。
【００３７】
本明細書に用いられるように、「溶媒和物」なる語は、溶質（本発明の場合には、式（Ｉ）の化合物またはその塩）と溶媒によって形成される可変の化学量の複合体をいう。本発明のためのかかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げないものでありうる。適当な溶媒の例として、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例として、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。一の実施態様において、用いられる溶媒は水である。
【００３８】
本発明の化合物の例として、
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
４−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−        ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；および
３−（４−クロロフェニル）−１−（１−メチル−２−オキソ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００３９】
さらなる例として、
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１−｛２−オキソ−２−［３−（２−ピリジニル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
４−｛４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−（３−オキソ−４−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［５−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
２−クロロ−５−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
３−（｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル）ベンゾニトリル；
１−｛２−［４−クロロ−３−（２−ピリジニル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［２−フルオロ−５−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル；
４−（メチルオキシ）−３−（｛３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル｝アセチル）ベンゾニトリル；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（１−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−［２−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（２−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−３−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン；
３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−［３−フルオロ−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン；
１−｛２−［４−クロロ−５−メチル−２−（メチルオキシ）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
４−｛４−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−５−｛［３−（４−シアノフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル；
４−｛４−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
４−（４−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル；
４−｛４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；および
４−｛４−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル｝ベンゾニトリル；
ならびにその塩および溶媒和物が挙げられる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、１種以上の形態にて結晶を形成する能力を有しうる。これは多形として知られる特徴であり、かかる多形型（「多形体」）が式（Ｉ）の範囲内にあることは理解される。多形性は、一般に、温度または圧力あるいはその両方の変化に対する応答として発生しうるものであり、結晶化工程の変化からも発生しうる。多形体は、Ｘ線回折パターン、溶解度および融点などの当該分野にて知られている種々の物理特性により識別されうる。
【００４１】
本明細書に記載のある種の化合物は、立体異性体で存在しうる（すなわち、それらは、１個または複数の不斉炭素原子を含みうるか、またはシス−トランス異性を示しうる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内に含まれる。同様に、式（Ｉ）で示される化合物が、式で示される形態以外の互変異性型で存在していてもよく、これらもまた本発明の範囲内に含まれることは理解される。
【００４２】
上記したように、式（Ｉ）の化合物の個々のエナンチオマーを調製してもよく、かかるエナンチオマーの好ましい化学量論を示唆している。一の実施態様において、光学的に純粋なエナンチオマーが提供される。「光学的に純粋なエナンチオマー」なる語は、化合物が重量あたり所望の異性体を約９０％以上含有すること、好ましくは重量あたり所望の異性体を約９５％以上、最も好ましくは重量あたり所望の異性体を約９９％以上含有することを意味し、該重量パーセントは、化合物の異性体（群）の総重量に基づく。
【００４３】
本発明の化合物は、標準的な化学反応を含む、種々の方法によって生成されうる。いずれかの前記の変数は、特に明記しない限り、前記の意味を継続して有するものである。例示的な一般合成法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物を実施例において調製する。
【００４４】
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより一部示されるように、有機合成の分野にて既知の方法により調製されうる。下記の全スキームにおいて、感受性基もしくは反応基に対する保護基が、必要に応じて、化学の一般的原則にしたがって利用されることは十分に理解されるとも考えられる。保護基は、有機合成の標準的な方法にしたがって操作される（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ）。これらの保護基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物を合成する都合のよい段階で除去される。方法ならびに反応条件の選択およびその実施の順序は、式（Ｉ）の化合物の調製と一致するであろう。当業者であれば、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかが分かるであろう。したがって、本発明は、両方の可能性のある立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなくエナンチオマーも同様に含む。立体化学が特定の位置で可変しうるものとして表されている場合、立体異性体の混合物が得られる場合があり、この混合物は必要ならば分離される。立体異性体は、高速液体クロマトグラフィーまたは他の適当な手段により分離されうる。化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれか都合のよい中間体を分割することにより得られうる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、当該分野にて既知のいずれか適当な方法により行われうる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）によるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓを参照のこと。
【００４５】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の形成方法であって、適当な溶媒中にて式（ＩＩ）で示される化合物を塩基と反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）：
【化１０】
2009533385.tif 000012
［式中：Ａｒ、ｎ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、式（Ｉ）と同義であって、Ｌは、脱離基である］
で示される化合物と反応させることを含む、方法が提供される。
【００４６】
一の実施態様において、塩基は水素化ナトリウムである。
【００４７】
一の実施態様において、脱離基Ｌはハロゲンである。
【００４８】
一の実施態様において、溶媒はジメチルホルムアミドである。
【００４９】
前述の式（Ｉ）の化合物の調製のための典型的な反応経路は、以下に示される。
【００５０】
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）の化合物は、適当な不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で式（ＩＩ）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウムと反応させ、次いで、式（ＩＩＩ）で示される化合物（式中：Ｌは、ハロゲンなどの脱離基である）で処理することにより調製されうる。
【化１１】
2009533385.tif 000013
【００５１】
式（ＩＩＩ）の化合物は、標準的な方法で、例えば、スキーム２に示されるように調製されうる。例えば、式（Ｖ）のアミドは、不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で適当な有機金属試薬、例えば、臭化メチルマグネシウムまたは臭化エチルマグネシウムと反応させ、式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、式中：Ｌはハロゲンである）に変換されうるアセトフェノン（ＩＶ）を得、アセトフェノン（ＩＶ）は、例えば、所望により水性臭化水素の存在下において、酢酸などの溶媒中にて臭素でハロゲン化され、式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【化１２】
2009533385.tif 000014
【００５２】
例えば、スキーム３に示されるように、式（ＩＩ）の化合物は、酸化剤、例えば、過酸化水素を用いて式（ＶＩ）の化合物の脱硫によって調製されうる。
【化１３】
2009533385.tif 000015
【００５３】
スキーム４に示されるように、式（ＶＩ）の化合物は、アンモニア源、例えば、酢酸アンモニウムの存在下において、式（ＶＩＩ）のケトチオアミドを適当な式（ＶＩＩＩ）のケトンで処理することにより調製されうる。好ましくは、該反応は、室温または高温、好ましくは高温、例えば、還流温度で溶媒、例えば、イソプロパノール中にて行われる。
【化１４】
2009533385.tif 000016
【００５４】
式（ＶＩＩ）のチオアミドは、有機塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下において、室温で不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル中にて、例えば、硫化水素で処理することにより式（ＩＸ）のアシルニトリルから調製されうる。式（ＩＸ）のアシルニトリルは、好ましくは、溶媒の不在下において、高温、例えば、１５０℃以上で適当な酸塩化物およびシアン化物源、便宜上、シアン化銅（Ｉ）から調製されうる。
【化１５】
2009533385.tif 000017
【００５５】
あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム６に示されるように合成されうる。
【化１６】
2009533385.tif 000018
［式中：Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、式（Ｉ）と同義である］
【００５６】
工程（ｉ）、式（ＸＩ）のアリールグリシンは、標準的な方法、例えば、メタノール中で式（ＸＩ）の化合物を塩化チオニルまたは塩化アセチルと反応させ、次いで、中間体メチルエーテル塩酸塩を水性アンモニアで後続反応させることにより式（ＸＩＩ）の対応するアリールグリシンアミドに変換されうる。
【００５７】
工程（ｉｉ）、式（ＸＩＩ）のアリールグリシンアミドは、式（ＶＩＩＩ）のケトンとの縮合により、例えば、Ｈ−Ｙゼオライトなどの触媒の存在下または不在下において、メタノールなどの不活性溶媒中で加熱することにより、式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換されうる。
【００５８】
工程（ｉｉｉ）、式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸化し、式（ＩＩ）の化合物を得ることは、当該分野にて既知の方法、例えば、ジクロロメタンなどの、不活性溶媒中でＮ−ブロモスクシンイミドと反応させることにより達成されうる。
【００５９】
スキーム内において、Ｒ１基を別のＲ１基に変換すること、同様にＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８についても範囲となる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、標準的技法を用いて式（Ｉ）のさらなる化合物に変換されうる。
【００６１】
塩は、便宜上、適当な酸または酸誘導体との反応により調製されうる。
【００６２】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１トランスポーターを阻害する。化合物は、ＧｌｙＴ２トランスポーターよりＧｌｙＴ１トランスポーターを選択的に阻害しうる。本発明のいくつかの化合物は、混合ＧｌｙＴ−１／ＧｌｙＴ−２活性を有しうる。
【００６３】
かかる化合物は、ある種の神経学的および神経精神病学的障害の治療に適当であろう。本明細書に用いられるように、「治療」および「治療すること」なる語は、確立された症状の軽減および／または治療ならびに予防をいう。
【００６４】
ＧｌｙＴ１トランスポーターに対する本発明の化合物のアフィニティーは、以下のアッセイによって決定されうる。
【００６５】
グリシン（１型）トランスポーターを発現しているＨＥＫ２９３細胞を５％ＣＯ２中３７℃にて、細胞培地［２ｍＭのＬ−グルタミン、０．８ｍｇ／ｍＬのＧ４１８および１０％熱不活化ウシ胎仔血清を含有するＤＭＥＭ／ＮＵＴ  ｍｉｘ  Ｆ１２］中で増殖させた。Ｔ１７５フラスコ中、７０−８０％集密度になるまで増殖させた細胞を採取し、アッセイバッファー［１４０ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、０．８ｍＭのＭｇＳＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのグルコースおよび５ｍＭのアラニン、ｐＨ７．４］中に４ｘ１０５細胞／ｍＬで再懸濁した。化合物を、各化合物を有する２．５ｍＭの最大濃度からＤＭＳＯで順次、２．５倍希釈し、１１のデータ点の用量−反応を得た。各濃度の１００ｎＬの化合物を、アッセイプレートに加えた。等容量のＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ（登録商標）ＷＧＡ  ＳＰＡビーズ（アッセイバッファー中で懸濁された１２．５ｍｇ／ｍｌ）を細胞懸濁液に加え、５μＬの細胞／ビーズ懸濁液を、１００ｎＬの試験化合物を含有する３８４ウェル白色ソリッドボトムプレートの各ウェルに移した（１，０００細胞／ウェル）。基質（５μＬ）を各ウェル［２．５μＭグリシンを含有するアッセイバッファー中の［３Ｈ］−グリシンストックの１：１００希釈液）に加えた。最終ＤＭＳＯ濃度は、１ｖ／ｖ％であった。データを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｖｉｅｗｌｕｘを用いて収集した。ｐＩＣ５０値を、ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅを用いて決定した。
【００６６】
化合物がｐＩＣ５０＞５．０を有する場合、それらは、ＧｌｙＴ１トランスポーターに活性を有しうる。以下の実施例化合物および上記の個々に命名された化合物は、５．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０を有することが見出された。本発明のいくつかの化合物は、６．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０を有することが見出された。有利には、本発明の化合物は、７．０以上のＧｌｙＴ１トランスポーターに対するｐＩＣ５０を有することが見出された。
【００６７】
したがって、本発明の一の態様において、医薬として用いるための、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。本発明のさらなる態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療に用いるための、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【００６８】
本明細書に用いられるように、「ＧｌｙＴ１によって媒介される障害」なる語は、ＧｌｙＴ１トランスポーターの活性を変化させる医薬の投与によって治療されうる障害をいう。前述するように、ＧｌｙＴ１トランスポーターの作用は、ＮＭＤＡ受容体周辺のグリシンの局所濃度に影響を及ぼす。ある量のグリシンが、ＮＭＤＡ受容体の効率的機能に必要とされるので、局所濃度に対する変化は、ＮＭＤＡ介在性神経伝達に影響を及ぼしうる。前述するように、ＮＭＤＡ介在性神経伝達における変化は、認知症、うつ病および精神病、例えば、統合失調症、ならびに学習および記憶障害、例えば、注意力欠陥障害および自閉症などのある種の精神神経疾患に関与している。したがって、ＧｌｙＴ１トランスポーター活性の変化は、かかる障害に影響を及ぼすことが期待される。
【００６９】
本明細書に記載のＧｌｙＴ１によって媒介される障害には、統合失調症、認知症ならびに注意力欠陥障害および器質脳症候群などの認知障害の他の形態などの精神病を含む、神経学的および神経精神病学的障害が含まれる。他の神経精神病学的障害には、薬物誘導性（フェンシクリジン、ケタミンおよび他の解離性麻酔薬、アンフェタミンおよび他の精神刺激薬およびコカイン）精神病、情動障害に付随する精神病、短期反応精神病、統合失調性精神病、および精神病ＮＯＳ、「統合失調症−スペクトラム」障害、例えば、分離病質人格障害もしくは統合失調症性人格障害、または精神病に付随する疾患（例えば、大うつ病、躁うつ性（双極性）障害、アルツハイマー病および外傷後ストレス症候群）、ならびにＮＭＤＡ受容体関連障害、例えば、自閉症、うつ病、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷が含まれる。
【００７０】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００７１】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００７２】
一の実施態様において、前述の使用または方法によって治療されるＧｌｙＴ！によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠陥障害を含む、精神病、特に、統合失調症である。
【００７３】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって追求されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【００７４】
本発明にしたがって用いるための化合物は、原物質として投与されうるが、活性成分は、好ましくは、医薬組成物の形態で提供される。
【００７５】
したがって、本発明のさらなる態様において、前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００７６】
本発明の別の態様において、医薬組成物の調製方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒になって混合することを含む方法が提供される。
【００７７】
これらの医薬組成物は、例えば、統合失調症などの、ＧｌｙＴ１阻害薬が示す臨床的病態の治療に用いられうる。担体は、レシピエントに対し医薬上許容されていなければならず、組成物中の他の成分と混合可能でなければならない、言い換えれば、有害効果を及ぼしてはいけない。担体は、固体または液体であってもよく、好ましくは、単位用量製剤として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物で処方される。必要に応じて、他の医薬上活性な成分はまた、本発明の医薬組成物の一部となりうる。
【００７８】
本発明の文脈内において、本明細書中で用いられる語は、アメリカ精神病医学会（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）によって出版された精神障害の診断および統計学的マニュアル（ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）および／または国際疾患分類（ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ）第１０版（ＩＣＤ−１０）において分類される。本明細書中に挙げられた障害の種々のサブタイプは、本発明の一部として意図される。以下に列挙した疾患の後ろの括弧内の数字は、ＤＳＭ−ＩＶにおける分類コードを示す。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物は、妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、未分化型（Ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  Ｔｙｐｅ）（２９５．９０）および残遺型（２９５．６０）サブタイプを含む統合失調症；統合失調症様障害（２９５．４０）；双極型および抑うつ型サブタイプを含む統合失調性感情障害（２９５．７０）；恋愛（Ｅｒｏｔｏｍａｎｉｃ）型、誇大（Ｇｒａｄｉｏｓｅ）型、嫉妬（Ｊｅａｌｏｕｓ）型、迫害（Ｐｅｒｓｅｃｕｔｏｒｙ）型、身体（Ｓｏｍａｔｉｃ）型、混合（Ｍｉｘｅｄ）型および不特定（Ｕｎｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）型サブタイプを含む妄想障害（２９７．１）；短期精神病性障害（２９８．８）；共通の精神病性障害（２９７．３）；妄想および幻覚を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神病性障害；妄想（２９３．８１）および幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む物質誘導性精神病性障害；ならびに特定不能の精神病性障害（２９８．９）の治療に有用でありうる。
【００８０】
式（Ｉ）の化合物はまた、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁エピソードを含む気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能の抑うつ障害（３１１）を含む抑うつ障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁エピソードを伴う再発性大うつ病エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般的健康状態に起因する気分障害（２９３．８３）を含む他の気分障害、物質誘導性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴および混合性特徴を伴うサブタイプを含む）および特定不能の気分障害（２９６．９０）の治療に有用でありうる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物はまた、パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の既往歴のない広場恐怖症（３００．２２）、動物型、自然環境型、血液注入傷害（Ｂｌｏｏｄ−Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ−Ｉｎｊｕｒｙ）型、状況型および他の型のサブタイプを含む特定恐怖症（３００．２９）、社会恐怖症（３００．２３）、強迫障害（３００．３）、外傷後ストレス障害（３０９．８１）、急性ストレス障害（３０８．３）、全般性不安障害（３００．０２）、一般的健康状態に起因する不安障害（２９３．８４）、物質誘導性不安障害、および特定不能の不安障害（３００．００）を含む不安障害の治療に有用でありうる。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物はまた、物質依存および物質乱用などの物質使用障害；物質中毒、物質離脱、物質誘導性せん妄、物質誘導性持続性認知症、物質誘導性持続性健忘障害、物質誘導性精神病性障害、物質誘導性気分障害、物質誘導性不安障害、物質誘導性性的機能不全、物質誘導性睡眠障害および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）などの物質誘導性障害；アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘導性持続性認知症、アルコール誘導性持続性健忘障害、アルコール誘導性精神病性障害、アルコール誘導性気分障害、アルコール誘導性不安障害、アルコール誘導性性的機能不全、アルコール誘導性睡眠障害および特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）などのアルコール関連障害；アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘導性精神病性障害、アンフェタミン誘導性気分障害、アンフェタミン誘導性不安障害、アンフェタミン誘導性性的機能不全、アンフェタミン誘導性睡眠障害および特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９）などのアンフェタミン（またはアンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘導性不安障害、カフェイン誘導性睡眠障害および特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）などのカフェイン関連障害；大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘導性精神病性障害、大麻誘導性不安障害および特定不能の大麻関連障害（２９２．９）などの大麻関連障害；コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘導性精神病性障害、コカイン誘導性気分障害、コカイン誘導性不安障害、コカイン誘導性性的機能不全、コカイン誘導性睡眠障害および特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）などのコカイン関連障害；幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘導性精神病性障害、幻覚剤誘導性気分障害、幻覚剤誘導性不安障害および特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）などの幻覚剤関連障害；吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘導性持続性認知症、吸入剤誘導性精神病性障害、吸入剤誘導性気分障害、吸入剤誘導性不安障害および特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）などの吸入剤関連障害；ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）などのニコチン関連障害；オピオイド依存（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘導性精神病性障害、オピオイド誘導性気分障害、オピオイド誘導性性的機能不全、オピオイド誘導性睡眠障害および特定不能のオピオイド関連障害（２９２．９）などのオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘導性精神病性障害、フェンシクリジン誘導性気分障害、フェンシクリジン誘導性不安障害および特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）などのフェンシクリジン（またはフェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤依存（３０４．１０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤乱用（３０５．４０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒（２９２．８９）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱（２９２．０）、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤中毒せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤離脱せん妄、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性認知症、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤持続性健忘障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性精神病性障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性気分障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性不安障害、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性性的機能不全、鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤誘導性睡眠障害および特定不能の鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害（２９２．９）などの鎮静剤、催眠剤または不安緩解剤関連障害；多物質依存（３０４．８０）などの多物質関連障害；およびアナボリックステロイド、硝酸塩吸入剤および亜酸化窒素などの他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療に有用でありうる。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物はまた、睡眠異常（Ｄｙｓｓｏｍｎｉａｓ）などの原発性睡眠障害、例えば、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および特定不能の睡眠異常（３０７．４７）；睡眠時異常行動などの原発性睡眠障害、例えば、悪夢障害（３０７．４７）、睡眠恐怖障害（３０７．４６）、夢中歩行障害（３０７．４６）および特定不能の睡眠時異常行動（３０７．４７）；別の精神病性障害に関連した睡眠障害、例えば、別の精神病性障害に関連した不眠症（３０７．４２）および別の精神病性障害に関連した過眠症（３０７．４４）；一般的健康状態に起因する睡眠障害；および不眠型、過眠型、睡眠時異常行動型および混合型サブタイプを含む物質誘導性睡眠障害を含む睡眠障害の治療に有用でありうる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物はまた、摂食障害、例えば、制限型および過食／瀉下型サブタイプを含む神経性無食欲症（３０７．１）；瀉下型および非瀉下型サブタイプを含む神経性食欲昂進症（３０７．５１）；肥満；強迫性摂食障害；および特定不能の摂食障害（３０７．５０）の治療に有用でありうる。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物はまた、自閉障害（２９９．００）；混合型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）、主に不注意型の注意欠陥／多動性障害（３１４．００）、多動−衝動型の注意欠陥／多動性障害（３１４．０１）および特定不能の注意欠陥／多動性障害（３１４．９）サブタイプを含む注意欠陥／多動性障害；多動障害；破壊的行動障害、例えば、幼児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）および不特定発症型（３１２．８９）サブタイプを含む行為障害、反抗的行動障害（３１３．８１）および特定不能の破壊的行動障害；およびトゥーレット障害（３０７．２３）などのチック障害の治療に有用でありうる。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物はまた、妄想性人格障害（３０１．０）、分離病質人格障害（３０１．２０）、統合失調症性人格障害（３０１，２２）、非社会性人格障害（３０１．７）、境界性人格障害（３０１，８３）、演技性人格障害（３０１．５０）、自己愛性人格障害（３０１，８１）、回避性人格障害（３０１．８２）、依存性人格障害（３０１．６）、強迫性人格障害（３０１．４）および特定不能の人格障害（３０１．９）サブタイプを含む人格障害の治療に有用でありうる。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、認識機能障害の治療に有用でありうる。本発明の文脈内において、認識機能障害なる語には、例えば、注意、順応、学習障害、記憶を含む認識機能の障害（すなわち、記憶障害、健忘症、健忘障害、一過性全健忘症症候群および加齢による記憶障害）および言語機能の障害；卒中、アルツハイマー病、ハンチントン病、ピック病、エイズ関連認知症または多重梗塞性認知症、アルコール性認知症、甲状腺機能低下関連認知症、ならびに小脳萎縮症および筋萎縮性側索硬化症などの他の変性障害に関連する認知症などの他の認知症状態の結果としての認識機能障害；せん妄または鬱のような認識力低下を引き起こしうる他の急性または亜急性状態（偽認知症状態）、外傷、頭部外傷、加齢に付随する認識低下、卒中、神経変性、薬物誘導性状態、神経毒性剤の結果としての認識機能障害、軽度認識機能障害、加齢による認識機能障害、自閉症に付随する認識機能障害、ダウン症候群、精神病に関連する認識低下、および電気ショック療法後の認識機能障害；およびパーキンソン病、神経遮断薬誘導性パーキンソンニズムおよび遅発性ジスキネジーなどの運動障害の治療が含まれる。
【００８８】
本発明の化合物はまた、統合失調症、双極性障害、うつ病、他の精神病性障害および認識機能障害に付随する精神病状態などの他の疾患に関連するかまたはその結果として認識機能障害の治療に有用でありうる。
【００８９】
式（Ｉ）の化合物はまた、性的欲求障害、例えば、性的欲求低下障害（３０２．７１）および性的嫌悪障害（３０２．７９）；性的刺激障害、例えば、女性性的刺激障害（３０２．７２）および男性勃起障害（３０２．７２）；オルガスム障害、例えば、女性オルガスム障害（３０２．７３）、男性オルガスム障害（３０２．７４）および早漏（３０２．７５）；性的疼痛障害、例えば、性交疼痛症（３０２．７６）および膣痙（３０６．５１）；特定不能の性的機能不全（３０２．７０）；性的倒錯、例えば、露出症（３０２．４）、フェティシズム（３０２．８１）、摩擦症（３０２．８９）、ペドフィリア（３０２．２）、性的マゾヒズム（３０２．８３）、性的サディズム（３０２．８４）、服装倒錯性フェティシズム（３０２．３）、窃視症（３０２．８２）および特定不能の性的倒錯（３０２．９）；性的自己同一性障害、例えば、子供の性的自己同一性障害（３０２．６）および青年または成人における性的自己同一性障害（３０２．８５）；および特定不能の性的障害（３０２．９）を含む性的機能不全の治療に有用でありうる。
【００９０】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意力欠陥／多動性障害、破壊的行動傷害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識機能障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、眩暈、認知症および第実リズム障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９１】
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、物質乱用、運動障害、うつ病、双極性障害、不安症、認識機能障害、摂食障害、肥満症、性的機能不全、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動機能障害の治療に用いるための前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００９２】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害に罹患しているかまたは罹患しやすい、ヒトを含む、哺乳動物の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法が提供される。
【００９３】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意力欠陥／多動性障害、破壊的行動傷害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識機能障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９４】
本発明はまた、精神病性障害、物質乱用、不安症、および胃運動機能障害の治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
式（Ｉ）の化合物はまた、抗けいれん薬として有用でありうる。したがって、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物におけるけいれん、特にヒトにおけるてんかんの治療に有用である。「てんかん」は、以下の発作：単純部分発作、複雑部分発作、欠神発作を含む続発性全身発作、ミオクローヌス発作、間代発作、強直発作、強直間代発作および無緊張発作を含むことが意図とされている。本発明はまた、けいれんの治療方法であって、有効量の前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。てんかんの治療は、非毒性抗けいれん性有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与によって行われうる。
【００９６】
式（Ｉ）の化合物はまた、神経因性疼痛、例えば、糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異的腰痛、多発性硬化症による疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ関連神経障害、ヘルペス後神経痛および三叉神経痛などの神経痛ならびに身体外傷、切断術、癌、毒素または慢性炎症性疾患がもたらす疼痛の治療に有用でありうる。
【００９７】
他の障害には、良性健忘症、幼児期学習障害および閉鎖性頭部外傷、パーキンソン病、運動異常障害、認識機能障害、嘔吐、運動障害、記憶喪失、概日リズム障害、攻撃性および眩暈が含まれる。
【００９８】
本発明の別の態様において、ＧｌｙＴ１によって媒介される障害の治療のための医薬の調製における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用が提供される。
【００９９】
好ましくは、前述の使用または方法により治療されるＧｌｙＴ１によって媒介される障害は、統合失調症、認知症および注意力欠陥障害を含む、精神病、特に、統合失調症である。
【０１００】
本発明はまた、統合失調症、気分障害、不安障害、物質関連障害、睡眠障害、摂食障害、自閉症性障害、注意力欠陥／多動性障害、破壊的行動傷害、チック障害、人格障害、他の疾患における認識機能障害、性的機能不全、パーキンソン病、運動障害、うつ病、双極性障害、認識機能障害、肥満症、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、眩暈、認知症および概日リズム障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１０１】
本発明はまた、精神病性障害、物質乱用、自閉症、および胃運動機能障害の治療のための医薬の製造における前述の式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１０２】
本明細書に用いられるように、「有効量」なる語は、例えば、研究者または臨床医によって探求されている、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発するであろう薬剤または医薬品の量を意味する。
【０１０３】
組み合わせまたは組成物の化合物が、（同一または異なる医薬処方のいずれかで）同時に投与、個々に投与、または連続投与されうることは明らかであろう。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物はまた、定型および非定型抗精神病薬などの、他の活性成分との組み合わせに適当であり、精神病性障害の治療の改善を提供しうる。式（Ｉ）の化合物ならびにその塩および溶媒和物の組み合わせ、使用および方法に付随する特別な利点として、個々の成分について一般に用いられる量より低量である投与量で同等のまたは改善された効果が挙げられる。精神病性障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知的症状の改善された治療がまた観察されうる。本発明の治療の組み合わせ、使用および方法はまた、十分に反応しないかまたはある種の神経遮断薬での治療に抵抗性がある患者の治療に利点を提供しうる。
【０１０５】
本発明の組み合わせ療法は、併用投与されうる。併用投与によれば、個々の医薬組成物またはデバイスの形態における各成分の同一または重複投与を意味する。２種または複数の治療薬の治療的投与の該投与計画は、一般に、補助治療的投与として当業者および本明細書によって言及される；アドオン（ａｄｄ−ｏｎ）治療的投与としても知られている。患者が、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の神経遮断薬を個々の投与を受けるが、同一または重複の治療的投与を受ける、あらゆる治療計画は、本発明の範囲内にある。本明細書に記載の補助治療的投与の一の実施態様において、患者は、典型的には、一定期間に１種または複数の成分の治療的投与で安定にし、次いで、別の成分の投与を受ける。本発明の範囲内では、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物は、少なくとも１種の神経遮断薬の投与を受けている患者に対する併用治療的処置として投与されうるが、本発明の範囲はまた、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の投与を受けている患者に対する少なくとも１種の神経遮断薬の補助治療的投与を含む。
【０１０６】
本発明の組み合わせ療法はまた、同時に投与してもよい。同時投与によれば、同時に投与される、両方の成分を含むかまたは含有する単一の医薬組成物またはデバイスの形態において、あるいは各々が成分の１つを含む別々の組成物またはデバイスとして、個々の成分を一緒に投与する投与計画を意味する。同時組み合わせのための別々の個々の成分のかかる組み合わせは、キット・オブ・パーツの形態で提供されてもよい。
【０１０７】
したがって、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬の治療的投与を受けている患者に対し式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。本発明は、さらに、少なくとも１種の神経遮断薬の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１０８】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者に対して少なくとも１種の神経遮断薬の補助治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の治療的投与を受けている患者における精神病性障害の治療のための補助治療的投与のための少なくとも１種の神経遮断薬を提供する。
【０１０９】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の神経遮断薬と組み合わせて式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療における同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の神経遮断薬の組み合わせの使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の神経遮断薬との同時治療的投与のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療における少なくとも１種の精神病性障害との同時治療的投与に有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。本発明は、さらに、精神病性障害の治療における式（Ｉ）の化合物またはその塩との同時治療的投与のための医薬の製造における、少なくとも１種の神経遮断薬の使用を提供する。
【０１１０】
さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の同時治療的投与による精神病性障害の治療方法、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物、精神病性障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物の使用、ならびに精神病性障害の治療において有用な式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物および少なくとも１種の気分安定剤または抗躁剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１１１】
さらなる態様において、本発明は、同時治療的投与のための式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を含む第１剤形および神経遮断薬を各々含む１種または複数のさらなる剤形を含む精神病性障害の治療に用いるためのキット・オブ・パーツを提供する。
【０１１２】
本発明に有用な神経遮断薬／抗精神病薬の例として、限定するものではないが、ハロペリドール、ピモジド、およびドロペリドールなどのブチロフェノン系；クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン、およびアセトフェナジンなどのフェノチアジン系；チオチキセンおよびクロルプロチキセンなどのチオキサンテン系；チエノベンゾジアゼピン系；ジベンゾジアゼピン系；ベンズイソキサゾール系；ジベンゾチアゼピン系；イミダゾリジノン系；ベンズイソチアゾリルピペラジン系；ラモトリジンなどのトリアジン系；ロキサピンなどのジベンゾオキサゼピン系；モリンドンなどのジヒドロインドロン系；アリピプラゾール；および抗精神病活性を有するその誘導体が挙げられる。
【０１１３】
選択される神経遮断薬の商標名および供給元の例は、以下のとおりである：
クロザピン（商標名ＣＬＯＺＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｍｙｌａｎ，ＺｅｎｉｔｈＧｏｌｄｌｉｎｅ，ＵＤＬ，Ｎｏｖａｒｔｉｓから入手可能）；オランザピン（商標名ＺＹＰＲＥＸ（登録商標）で、Ｌｉｌｌｙから入手可能）；ジプラシドン（商標名ＧＥＯＤＯＮ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；リスペリドン（商標名ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）で、Ｊａｎｓｓｅｎから入手可能）；フマル酸クエチアピン（商標名ＳＥＲＯＱＵＥＬ（登録商標）で、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａから入手可能）；ハロペリドール（商標名ＨＡＬＤＯＬ（登録商標）で、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから入手可能）；クロルプロマジン（商標名ＴＨＯＲＡＺＩＮＥ（登録商標）で、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｂｅｅｃｈａｍ（ＧＳＫ）から入手可能）；フルフェナジン（商標名ＰＲＯＬＩＸＩＮ（登録商標）で、Ａｐｏｔｈｅｃｏｎ，Ｃｏｐｌｅｙ，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｔｅｖａ，およびＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｐａｓａｄｅｎａから入手可能）；チオチキセン（商標名ＮＡＶＡＮＥ（登録商標）で、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能）；トリフルオペラジン（１０−［３−（４−メチル−１−ピペラジニル）プロピル］−２−（トリフルオロメチル）フェノチアジン  二塩酸塩、商標名ＳＴＥＬＡＺＩＮＥ（登録商標）で、Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｅｉｎ  Ｂｅｃｋｍａｎから入手可能）；ペルフェナジン（商標名ＴＲＩＬＡＦＯＮ（登録商標）で、Ｓｃｈｅｒｉｎｇから入手可能）；チオリダジン（商標名ＭＥＬＬＡＲＩＬ（登録商標）で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｒｏｘａｎｅ，ＨｉＴｅｃｈ，Ｔｅｖａ，およびＡｌｐｈａｒｍａから入手可能）；モリンドン（商標名ＭＯＢＡＮ（登録商標）で、Ｅｎｄｏから入手可能）；およびロキサピン（商標名ＬＯＸＩＴＡＮＥ（登録商標）で、Ｗａｔｓｏｎから入手可能）。さらに、ベンペリドール（Ｇｌｉａｎｉｍｏｎ（登録商標））、ペラジン（Ｔａｘｉｌａｎ（登録商標））またはメルペロン（Ｅｕｎｅｒｐａｎ（登録商標））を用いてもよい。
【０１１４】
他の神経遮断薬には、プロマジン（商標名ＳＰＡＲＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、トリフルロプロマジン（商標名ＶＥＳＰＲＩＮ（登録商標）で入手可能）、クロルプロチキセン（商標名ＴＡＲＡＣＴＡＮ（登録商標）で入手可能）、ドロペリドール（商標名ＩＮＡＰＳＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、アセトフェナジン（商標名ＴＩＮＤＡＬ（登録商標）で入手可能）、プロクロルペラジン（商標名ＣＯＭＰＡＺＩＮＥ（登録商標）で入手可能）、メトトリメプラジン（商標名ＮＯＺＩＮＡＮ（登録商標）で入手可能）、ピポチアジン（商標名ＰＩＰＯＴＲＩＬ（登録商標）で入手可能）、ジプラシドン、およびホペリドンが含まれる。
【０１１５】
有利には、本発明に記載の化合物が、１種または複数の他の治療薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニストおよび／または抗けいれん薬、ならびに向知性薬などの抗うつ薬と併用して用いられうることは、当業者に明らかであろう。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な５ＨＴ３アンタゴニストには、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１１７】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なセロトニンアゴニストには、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＳＲＩには、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが含まれる。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なＳＮＲＩには、ベンラファキシンおよびレボキセチンが含まれる。
【０１２０】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な三環系抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが含まれる。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当なドーパミン作動性抗うつ薬には、ブプロピオンおよびアミネプチンが含まれる。
【０１２２】
本発明の化合物と組み合わせて用いてもよい適当な抗けいれん薬には、例えば、ジバルプロエクス、カルバマゼピンおよびジアゼパムが含まれる。
【０１２３】
可能な処方には、通常、経口、舌下、バッカル、非経口（例えば、皮下、筋内または静脈内）、直腸、局所および鼻腔内投与に適当な製剤ならびに吸入または吹き込みによる投与（口または鼻のいずれかを介する）に適当な形態の製剤が含まれる。特定の患者にとって最も適当な手段は、治療されている病態の特性および重篤度ならびに活性化合物の特性に依存するであろう。一の実施態様において、経口投与が提供される。
【０１２４】
経口投与に適当な処方は、各々が所定量の活性化合物を含有する個々の単位、例えば、錠剤、カプセル、カシェまたはロゼンジとして；粉末または顆粒として；水性または非水性液体中溶液または懸濁液として；あるいは水中油型または油中水型エマルジョンとして提供されうる。
【０１２５】
舌下またはバッカル投与に適当な処方には、活性化合物、および典型的には、風味付けした基剤、例えば、砂糖およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを含むロゼンジ、ならびに不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアラビアゴム中に活性化合物を含むトローチが含まれる。
【０１２６】
非経口投与に適当な処方は、典型的には、所定濃度の活性化合物を含有する滅菌水性溶液を含み；該溶液は、対象であるレシピエントの血液と等張でありうる。かかる溶液は、静脈内投与されるかあるいは皮下または筋内注射によって投与されうる。
【０１２７】
直腸投与に適当な処方は、活性成分および坐剤基剤、例えば、ココアバターを形成する１種または複数の固形担体含む単位投与量の坐剤として提供されうる。
【０１２８】
局所または鼻腔内用途に適当な処方には、軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルおよび油が含まれる。かかる処方に適当な担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびその組み合わせが含まれる。
【０１２９】
本発明の処方は、いずれかの適当な方法によって、典型的には、活性化合物（群）を液体または微粉固形担体あるいはその両方と、必要な割合で一様によく混合し、次いで、必要に応じ、得られた混合物を所望の形状に成形することによって調製されうる。
【０１３０】
例えば、錠剤は、活性成分の粉末または顆粒および１種または複数の所望の成分、例えば、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤または表面活性分散剤を含むよく混ざった混合物を圧縮することによって、または粉末状の活性成分および不活性液体希釈剤のよく混ざった混合物を成形することによって調製されうる。
【０１３１】
非経口投与用の水性溶液は、典型的には、活性化合物を十分な水で溶解して、所望の濃度を得、次いで、得られた溶液を滅菌および等張にすることによって調製される。
【０１３２】
正確な投与量が、患者の年齢および状態ならびに投与頻度および経路に依存し、かかりつけ医の最終的な判断によるものであることは明らかであろう。該化合物は、単回投与量または分割投与量で投与されてもよく、１回または複数回、例えば、１日に１〜４回投与されてもよい。
【０１３３】
さらに、本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明される。
【０１３４】
出発物質は、商業用供給業者から得られ、特に明記しない限り、さらに精製することなく用いられた。フラッシュクロマトグラフィーは、固定相として包装済Ｉｓｏｌｕｔｅ  Ｆｌａｓｈ（登録商標）またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）シリカゲルカラムおよび溶出液として分析用グレード溶媒を用いて行われた。
【０１３５】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（登録商標）ＤＰＸ４００またはＯｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ（登録商標）２５０ＭＨｚ装置のいずれかを用いて規定される頻度で、２９８Ｋにて得られ、特に明記しない限り、ＣＤＣｌ３の希釈溶液で実行した。全てのＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン（ＴＭＳ  δＨ  ０、δＣ  ０）を基準とした。全てのカップリング定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で記録され、多様性は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロード・シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｄｄ（ダブレット・オブ・ダブレット）、ｄｔ（ダブレット・オブ・トリプレット）およびｍ（マルチプレット）としてラベル化される。
【０１３６】
総イオン電流トレースは、エレクトロスプレー正および負イオン化（ＥＳ＋／ＥＳ−）および大気圧化学正および負イオン化（ＡＰ＋／ＡＰ−）について得られた。
【０１３７】
全ての引用される保持時間は、ＬＣ／ＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）を用いて測定される。必要に応じて、これらの保持時間は、ＨＰＬＣによる精製法に言及する、マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）を用いて精製指針として用いられ、ここで、フラクション回収は、目的化合物のプログラム化質量イオンの検出により引き起こされる。
【０１３８】
特に明記しない限り、キラル中心（複数でも可）を有する全ての化合物は、ラセミ体である。
【０１３９】
その後の製法において、番号で中間体または実施例についての関連が典型的には提供される。このことは、用いられる出発物質を同定するために技術のある化学者に対し単に支援を行うのみである。出発物質は、必ずしも言及される群から調製されていなくてもよい。特に明記しない限り、全反応は、アルゴン下で実施されたかまたはアルゴン下で実施されうる。
【０１４０】
略語：
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ            メタノール
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
【０１４１】
分析用ＬＣ／ＭＳクロマトグラフィー条件：
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ５０ｍｍｘ４．６ｍｍ、粒径３μｍ
移動相：        Ａ：０．０５％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
勾配：          ５分の実行時間：３％Ｂ〜９７％Ｂ  ４分以上
流速：          ３ｍｌ／分
ＵＶ波長域：    ２２０−３３０ｎｍ
温度：          ３０℃
【０１４２】
マスディレクティッド自動精製（ＭＤＡＰ）システムクロマトグラフィー条件：
カラム：        Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  １９ｍｍｘ１００ｍｍまたは３０ｍ
ｍｘ１００ｍｍ、粒径５μｍ
移動相：        Ａ：０．１％ギ酸＋水
Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
勾配：          分析的保持時間による１０分の勾配を有する１３．５分の実行時間
流速：          ２０または４０ｍｌ／分
【０１４３】
概要:
反応が、先に、全面的に記載される反応と同様の方法で行われているように記載される場合、用いられる一般的反応条件は、本質的に同一であった。用いられる後処理条件は、当該分野にて標準型であったが、一の反応から別の反応に適合されうる。
【実施例】
【０１４４】
記載例および実施例
記載例１：アミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチル  塩酸塩
【化１７】
2009533385.tif 000019
アルゴン下、氷冷メタノール（３００ｍｌ）に、塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．２１７ｍｏｌ）を４５分かけて慎重に滴下した。４−クロロフェニルグリシン（２６．２６ｇ；０．１４１ｍｏｌ）を加え、氷冷を止め、反応混合物を４０℃に加温し、反応物を４０℃で４８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で蒸発させた。メタノールから再蒸発させ、白色固体を得、ジエチルエーテル（約７００ｍｌ）でトリチュレートし、次いで、約４℃で６４時間保存し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥し、塩酸塩として標記生成物を得た（３３．４０ｇ；１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７２（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．５８（４Ｈ，ｍ），９．０７（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２００（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ１０３５ＣｌＮＯ２  理論値１９９。保持時間１．３２分。
【０１４５】
記載例２：２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミド
【化１８】
2009533385.tif 000020
塩酸塩としてのアミノ（４−クロロフェニル）酢酸メチルＤ１（３３．４０ｇ；０．１４ｍｏｌ）を０．８８アンモニア（５００ｍｌ；約７．４ｍｏｌ）で溶解し、室温で６４時間攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭ（３００ｍｌｘ６）で抽出し、抽出液を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、白色固体として得、減圧下で乾燥し、標記生成物を得た（２２．４５ｇ；８６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．５３（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３２−７．３９（４Ｈ，ｍ）。
【０１４６】
記載例３：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化１９】
2009533385.tif 000021
メタノール（５００ｍｌ）中２−アミノ−２−（４−クロロフェニル）アセトアミドＤ２（１０．００ｇ；５４．３ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（５．６２ｍｌ；５４．３ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１０．００ｇ）を加え、混合物を２４時間還流下で攪拌した。反応物を室温に冷却し、４日後、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発させ、白色固体として標記生成物を得た（１２．９１ｇ；９０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．４９（２Ｈ，ｍ）。
【０１４７】
記載例４：３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２０】
2009533385.tif 000022
Ｎ−ブロモスクシンイミド（８．６９ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）を、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ３（１２．９１ｇ；４８．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍｌ）中攪拌溶液に少量ずつ加え、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を４５℃で減圧下にて除去した。残存固体を、ＤＣＭ（５００ｍｌ）と飽和水性重炭酸ナトリウム（５００ｍｌ）の間に分配し、室温で一晩攪拌した。水層をＤＣＭ（３００ｍｌ）で抽出し、有機層を合し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、淡黄色固体として標記化合物を得た（１０．２５ｇ；８０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５１−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．９１−１．９９（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３６−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）。
【０１４８】
記載例５：２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミド
【化２１】
2009533385.tif 000023
４−メトキシフェニルグリシン（３．７７ｇ；０．０２１ｍｏｌ）のメタノール中氷冷懸濁液に、塩化チオニルを３０分かけて滴下した。完全に加えた後、反応混合物を、３時間加熱し、冷却し、蒸発させた。得られた固体を、０．８８アンモニア（１００ｍｌ）で溶解し、室温で一晩攪拌した。反応物を、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を相分離カートリッジで分離し、減圧下で蒸発させ、白色固体として標記生成物を得た（０．４５ｇ；１２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．５０（１Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），６．８７−６．９１（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
記載例６：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２２】
2009533385.tif 000024
標記化合物（０．４２０ｇ；６５％）を、Ｄ３に記載の方法と同様の方法を用いて、メタノール（２０ｍｌ）中で２−アミノ−２−［４−（メチルオキシ）フェニル］アセトアミドＤ５（０．４５０ｇ；２．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（０．２４５ｇ；２．５ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（１ｇ）から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４４−１．５７（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．７３（６Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．６４（１Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５０】
記載例７：３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２３】
2009533385.tif 000025
標記生成物（４０６ｍｇ；１００％）を、Ｄ４に記載の方法と同様の方法を用いて、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中で３−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ６（４００ｍｇ；１．５４ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２７５ｍｇ；１．５５ｍｍｏｌ）から得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．９４−６．９８（２Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３７−８．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０１５１】
記載例８：アミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチル  塩酸塩
【化２４】
2009533385.tif 000026
塩化チオニル（５ｍｌ；６８．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、氷浴で冷却されたメタノール（１００ｍｌ）に４５分かけて滴下した。４−トリフルオロメチルフェニルグリシン（１０ｇ；４５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で４０時間加熱した。室温に冷却した後、反応物を減圧下で蒸発させた。得られた固体を、メタノール（２００ｍｌ）で溶解し、蒸発させた。ジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、生成物を濾過し、乾燥し、塩酸塩として標記化合物を得た（１２ｇ；９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．００（３Ｈ，ｂｒ  ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２３４（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２  理論値２３３。保持時間１．５５分。
【０１５２】
記載例９：２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド
【化２５】
2009533385.tif 000027
塩酸塩としてのアミノ［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸メチルＤ８（１２ｇ；４４．５ｍｍｏｌ）を、０．８８アンモニア（２２０ｍｌ；約３．３ｍｏｌ）で溶解した。一晩攪拌した後、反応混合物を、ＤＣＭ（１５０ｍｌｘ５）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た（８．９２ｇ；９２％）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．６２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）  ７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２１９（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値２１８。保持時間１．１３分。
【０１５３】
記載例１０：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化２６】
2009533385.tif 000028
メタノール（３５０ｍｌ）中２−アミノ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミドＤ９（８．９２ｇ；４０．９ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（４．２４ｍｌ；４０．９ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（８．９２ｇ）を加え、混合物を一晩還流した。室温に冷却し、氷浴で冷却した後、反応混合物を濾過した。固体をメタノールで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、標記化合物を得た（１０．５９ｇ；８６％）  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）  ６．４１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９９（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ  実測値２９８。保持時間２．５７分。
【０１５４】
記載例１１：３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化２７】
2009533385.tif 000029
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．３２ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍｌ）中３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１０（１０．５９ｇ；３５．５ｍｍｏｌ）に加え、反応物を、アルゴン下、室温で一晩攪拌した。飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、次いで、有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合したＤＣＭ抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、標記生成物を得た（５ｇ）。濾過されたＮａ２ＳＯ４をメタノール−ＤＣＭでさらに洗浄し、さらに標記生成物を得、合計１０．６９ｇ得た。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９７（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ  理論値２９６。保持時間３．１４分。
【０１５５】
記載例１２：アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）ｏｘｙ］フェニル｝酢酸メチル  塩酸塩
【化２８】
2009533385.tif 000030
アルゴン下、氷冷メタノール（３０ｍｌ）に、塩化チオニル（１５．４４ｍｌ；０．４２２ｍｏｌ）を３０分かけて慎重に滴下した。アミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸（５．０ｇ；２１．２８０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷を止め、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物を減圧下で蒸発させた。ジエチルエーテルでトリチュレートし、次いで、濾過し、塩酸塩として標記化合物を得た（５．７５ｇ；９５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：３．７４（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ），７．６６（２Ｈ，ｄ），９．１０（３Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２５０（ＭＨ＋）。Ｃ１０Ｈ１０Ｆ３ＮＯ３  理論値２４９。保持時間１．５２分。
【０１５６】
記載例１３：２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミド
【化２９】
2009533385.tif 000031
塩酸塩としてのアミノ｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝酢酸メチルＤ１２（５．７５ｇ；２０．１４ｍＭｏｌ）を、０．８８アンモニア（７５ｍｌ；約１．１ｍｏｌ）で溶解し、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、抽出液を（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で白色固体に蒸発させ、減圧下で乾燥し、標記生成物を得た（３．７０ｇ；７９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３２（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３０（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値２３５（ＭＨ＋）。Ｃ９Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値２３４。保持時間１．２０分。
【０１５７】
記載例１４：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３０】
2009533385.tif 000032
メタノール（２００ｍｌ）中２−アミノ−２−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝アセトアミドＤ１３（３．７０ｇ；１５．８１ｍｍｏｌ）に、シクロヘキサノン（１．５４９ｍｌ；１５．８１ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（６．００ｇ）を加え、混合物を、アルゴン下、２４時間還流下で攪拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、固体をメタノールでよく洗浄した。濾液を蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、白色固体として標記生成物を得た（３．８８ｇ；５０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２２−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｄ），４．６４（１Ｈ，ｄ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．６０（２Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１５（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値３１４。保持時間２．５７分。
【０１５８】
記載例１５：３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３１】
2009533385.tif 000033
３−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ１４（３．８８０ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で溶解し、アルゴン雰囲気下、室温で１６時間Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２１６ｇ；１２．３６ｍｍｏｌ）と攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し続けた。有機層を分離し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させ、ヘキサンでトリチュレートした後、黄色固体として標記化合物を得た（３．２５ｇ；８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４０−１．８５（１０Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄ），８．４７（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）：実測値３１３（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２  理論値３１２。保持時間３．２３分。
【０１５９】
記載例１６：２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミド
【化３２】
2009533385.tif 000034
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル  塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（５．０ｇ；１７．８２２ｍｍｏｌ）を、Ｄ１３に記載の方法と同様の方法を用い、濃アンモニア溶液（７５ｍｌ）を用いて標記化合物に合成した（２．６９ｇ；６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１６０】
別法
アミノ（４−ブロモフェニル）酢酸メチル  塩酸塩（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから商業的に入手可能）（９．６ｇ）を、Ｄ１３に記載の方法と同様の方法を用い、０．８８０アンモニア溶液（３００ｍｌ）を用いて標記化合物に合成した（６．４ｇ；８１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：２．２０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ），７．５０（３Ｈ，ｄ）。
【０１６１】
記載例１７：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オン
【化３３】
2009533385.tif 000035
標記化合物を、２０時間還流し、さらに２４時間加熱し続けた後に、さらにシクロペンタノン（０．９ｍｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（３ｇ）を加えたことを除き、Ｄ１０に記載の製法と同様の製法を用いて、エタノール（２００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドＤ１６（２．２９ｇ；１０ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（０．９ｍｌ；１０ｍｍｏｌ）およびＨ−Ｙゼオライト（３ｇ）から調製した。後処理した後、標記化合物（１．９１ｇ；６５％）を無色固体として得た。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９５（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１５７９ＢｒＮ２Ｏ．  理論値２９４。保持時間１．８３分。
【０１６２】
記載例１８：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オン
【化３４】
2009533385.tif 000036
標記化合物（１．８０ｇ；９４％）を、最初の反応混合物を１６時間の代わりに６６時間攪拌し、用いられる飽和炭酸水素ナトリウム量は３００ｍｌであって、炭酸水素ナトリウムを加えた後、混合物をさらに２時間攪拌したことを除き、Ｄ１１に記載の製法と同様の製法を用いて、ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−オンＤ１７（１．９１ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（１．１５３ｇ；６．４８ｍｍｏｌ）から調製した。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２９３（ＭＨ＋）。Ｃ１３Ｈ１３７９ＢｒＮ２Ｏ．  理論値２９２。保持時間２．７３分。
【０１６３】
記載例１９：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３５】
2009533385.tif 000037
シアン化銅（Ｉ）（０．９２ｇ；１０．２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で急速に攪拌された３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−３−エン−２−オンＤ１８（１．５ｇ；５．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２５ｍｌ）中溶液に少量ずつ加え、３時間激しく加熱還流した。冷却すると、水（０．５Ｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、混合物を珪藻土に通して濾過した。濾液層を分離し、水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、減圧下で蒸発させた。ペンタン中０−１００％酢酸エチル勾配で溶出しながら、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、薄橙色固体として標記化合物を得た（４９０ｍｇ；４０％）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２４０（ＭＨ＋）。Ｃ１４Ｈ１３Ｎ３Ｏ．  理論値２３９。保持時間２．４２分。
【０１６４】
記載例２０：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
【化３６】
2009533385.tif 000038
標記化合物（２．２２ｇ；６１％）を、Ｄ１０に記載の製法と同様の製法を用いて、メタノール（１００ｍｌ）中で２−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）アセトアミドＤ１６（２．６９ｇ；１１．７５ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノン（１．２２ｍｌ；１１．７５ｍｍｏｌ；１当量）およびＨ−Ｙゼオライト（２．６９ｇ）から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．２２−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．７０（８Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ），４．５８（１Ｈ，ｄ），７．４３（２Ｈ，ｄ），７．５１（２Ｈ，ｄ），８．６２（１Ｈ，ｓ）。
【０１６５】
記載例２１：３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３７】
2009533385.tif 000039
標記化合物を、Ｄ１１に記載の製法と同様の製法を用いて、ＤＣＭ（１００ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンＤ２０  （４．９６ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２．８８ｇ；１当量）から調製した。収量１．６９ｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ：１．４２−１．８８（１０Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ），８．２８（２Ｈ，ｄ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０１６６】
記載例２２：４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化３８】
2009533385.tif 000040
生成物をジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化し、白色固体（４２０ｍｇ）を得たことを除き、標記化合物（４２０ｍｇ）を、Ｄ３６に記載の製法と同様の製法を用いて、ＮＭＰ（２０ｍｌ）中で３−（４−ブロモフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ２１（１．０ｇ；３．２６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（Ｉ）（５８７ｍｇ；２当量）から調製した。母液から、さらなる量の標記化合物を得た（０．３２１ｍｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値２５４（ＭＨ＋）。Ｃ１５Ｈ１５Ｎ３Ｏ．  理論値２５３。保持時間２．６４分。さらなる量の標記化合物（０．４０６ｇ；２９％）を、クロマトグラフィーカラムの先端から単離した。
【０１６７】
実施例１：１−［２−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化３９】
2009533385.tif 000041
アルゴン下、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ４（０．２００ｇ；０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中氷冷攪拌溶液に、５分かけて鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（０．０３８ｇ；０．９５ｍｍｏｌ）を三回に分けて加えた。さらに２０分後、２−ブロモ−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）エタノン（０．２４０ｇ；０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中溶液を２分かけて滴下した。さらに２時間後、水（１００ｍｌ）を加え、沈渣を濾過し、水で洗浄し、ＤＣＭ（２５ｍｌ）で処理し、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ヘキサン中０−２０％酢酸エチル勾配で溶出しながら、シリカ上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を得た（０．０８０ｇ；２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．４９（２Ｈ，ｄ），１．７０−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８５−１．９０（１Ｈ，ｄ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４２９（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２２３５Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２  理論値４２８。保持時間４．０７分。
【０１６８】
実施例２：３−（４−クロロフェニル）−１−｛２−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４０】
2009533385.tif 000042
アルゴン下、攪拌された、３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ４（０．１２９ｇ；０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中室温溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（０．０２４ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。さらに５分後、２−ブロモ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（０．１５７ｇ；０．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られた溶液を７０時間静置した。ブライン（１００ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧したで除去した。残渣を、ＭＤＡＰで精製し、薄橙色固体として標記化合物を得た（０．０３６ｇ；１６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３３（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．５１（２Ｈ，ｄ），１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８７−１．９１（１Ｈ，ｄ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８８−７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０−８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．４８（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４４９（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ２０３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ２  理論値４４８。保持時間３．９６分。
【０１６９】
実施例３：１−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソエチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン
【化４１】
2009533385.tif 000043
アルゴン下、攪拌された、３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オンＤ１１（０．１１８ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）中室温溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（０．０１９ｇ；０．４８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。さらに１５分後、２−ブロモ−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタノン（０．０９４ｇ；０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を４時間攪拌した。ブライン（３０ｍｌ）を加え、混合物を、さらに０．５時間攪拌し、次いで、室温で静置した。沈渣を濾過し、水で乾燥し、空気乾燥した。固体を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１０／３／２）（１５ｍｌ）で溶解し、約１−２ｍｌに濃縮した。残存溶液を、ＭＤＡＰで精製し、標記化合物を得た（０．０４３ｇ；２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．５１（２Ｈ，ｄ），１．７２−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．９２（１Ｈ，ｄ），１．９９−２．１１（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．６０−８．７０（２Ｈ，ｍ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４５１（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９Ｆ５Ｎ２Ｏ２  理論値４５０。保持時間３．９１分。
【０１７０】
以下の表における化合物を、上記の実施例に記載の方法と同様の方法を用いて、調製した。方法：Ａ＝塩基として水素化ナトリウム（実施例１と同様の方法を用いる）。方法Ｂ＝実施例３２と同様の方法。方法Ｃ＝実施例５１と同様の方法。後処理および精製は、上記の実施例に記載の方法と同様の適当な方法を用いて行った。
【０１７１】
ハロゲン化フェナシルは、商業的に得られたかまたは文献的方法により合成され、アリールグリシン出発物質は、商業的に得られた。
【表１−１】
2009533385.tif 000044
【表１−２】
2009533385.tif 000045
【表１−３】
2009533385.tif 000046
【表１−４】
2009533385.tif 000047
【表１−５】
2009533385.tif 000048
【表１−６】
2009533385.tif 000049
【表１−７】
2009533385.tif 000050
【表１−８】
2009533385.tif 000051
【０１７２】
実施例３２：２−クロロ−５−｛［３−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−１−イル］アセチル｝ベンゾニトリル
【化４２】
2009533385.tif 000052
１−［２−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］−３−（４−クロロフェニル）−１，４−ジアザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン（０．１０ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、実施例３１）およびシアン化銅（Ｉ）の混合物（０．０３８ｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を１−メチル−２−ピロリジノン（１０ｍｌ）中で合し、１．５時間アルゴン下でイソマントル（ｉｓｏｍａｎｔｌｅ）を用いて激しく加熱還流した。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合した有機層を、（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＭＳＯで溶解し、総量１．８ｍｌを得、二等分し、各量をＭＤＡＰで精製した。各ＭＤＡＰ精製からの第１フラクションを合し、減圧下で蒸発させ、ベージュ色固体として標記化合物を得た（０．０３８ｇ）。マススペクトル（エレクトロスプレー  ＬＣ／ＭＳ）  実測値４４０（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１９３５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２  理論値４３９。保持時間３．８７分
【０１７３】
実施例５１：４−（４−｛２−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−オキソエチル｝−３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリル
【化４３】
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４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルＤ１９（１．０当量、０．４１８４ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム分散液（１．１当量、１８ｍｇ）を０℃で加えた。反応物を室温で２０分間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で溶解された２−ブロモ−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．２当量、０．５０ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）を、シリンジポンプで３０分かけて加えた。反応物を、室温で２４時間攪拌し続けた。ＴＬＣおよびＬＣＭＳは、４−（３−オキソ−１，４−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−２−イル）ベンゾニトリルがいまだに存在することを示した。２−ブロモ−１−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１．２当量、０．５０ｍｍｏｌ、１５１ｍｇ）および水素化ナトリウム（１．１当量、１８ｍｇ）を滴下した。反応物を、室温で３時間攪拌した。水（３０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出したか；あるいは、有機層を水（２ｘ３０ｍｌ）およびブライン（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、標記化合物を得た、４６ｍｇ、２４％、実測値４６０（ＭＨ＋）。Ｃ２３Ｈ１７３５ＣｌＦ３Ｎ２Ｏ３  理論値４５９。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，遊離塩基）１．９２０（６Ｈ，ｍ），２．１２９（２Ｈ，ｍ），４．８４３（２Ｈ，ｓ），７．７０５（１Ｈ，ｄ），７．７６２（２Ｈ，ｄ），８．１２５（１Ｈ，ｄｄ），８．３３３（１Ｈ，ｄ），８．５８８（２Ｈ，ｄ）。
【国際調査報告】
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