(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々、明細書中において上記で定める意味を有する）、これらの作製、これらを含む医薬組成物、並びに、例えば、ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼによって媒介される疾患の治療など、これらの治療への使用、に関する。2009535388.tif 000031
2009535388.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピラゾール誘導体：
【化１】
2009535388.tif 000026
｛式中、
Ｒ基は、水素、（１−６Ｃ）アルキル又は（３−８Ｃ）シクロアルキル、
又は、Ｒ基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、及びフェニルスルホニルから選択される置換基を有する（１−３Ｃ）アルキル基であり、
ここで、Ｒ基内のいずれのフェニル基も、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、又は４−ピリダジニル基であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
存在する各Ｒ１基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、直接結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ、及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）から選択され、ここで、各Ｒ５基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ２基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、及びＣＯから選択され、ここで、Ｒ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、直接結合、又はＯ及びＮ（Ｒ８）から選択され、ここで、Ｒ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され、
ここで、Ｒ２基内のいずれのヘテロシクリル基も、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよく；そして
Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルから、又は式：
Ｑ５−Ｘ６−
の基から選択され、
ここで、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＮ（Ｒ１０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｒ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
ここで、Ｒ３基内のいずれのヘテロシクリル基も、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有してもよい｝、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式ＩＩのピラゾール誘導体：
【化２】
2009535388.tif 000027
［ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、請求項１に定めるいずれかの意味を有する］、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
式ＩＩのピラゾール誘導体：
【化３】
2009535388.tif 000028
［ここで、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、請求項１に定めるいずれかの意味を有し；
Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々は、請求項１に定めるいずれかの意味を有する］、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式ＩＩのピラゾール誘導体：
【化４】
2009535388.tif 000029
［ここで、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は、式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、請求項１に定めるいずれかの意味を有し；
Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々は、請求項１に定めるいずれかの意味を有する］、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｒが、（１−３Ｃ）アルキルであり；
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々が、請求項１に定めるいずれかの意味を有する；
請求項１に記載の式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
Ｒ２基が、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
ここで、Ｒ２基内のＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ及びＮＨから選択され、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、Ｏであり、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され、
並びに、Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々が、請求項１に定めるいずれかの意味を有する；
請求項１に記載の式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ２基が、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｏ−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され、
並びに、Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々が、請求項１に定めるいずれかの意味を有する；
請求項１に記載の式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ２基が、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして
ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｏ−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され
並びに、Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々が、請求項１に定めるいずれかの意味を有する；
請求項１に記載の式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
式ＩＩのピラゾール誘導体：
【化５】
2009535388.tif 000030
［式中：
Ｒは、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、Ｒ２は、式：
−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、任意に、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され；
Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイル、及びＮ−（イソオキサゾリルメチル）カルバモイルであり、最後に挙げた１１個の置換基は、任意に、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される］、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
Ｒが、メチル又はエチルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され；
Ｒ２が、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、若しくはプロパンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリル、又は３−ピリジルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有し、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され；
並びに、Ｒ３が、アセチルである；
請求項９に記載の式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
Ｒが、メチルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基が、クロロ及びメチルから選択され；
Ｒ２が、メタンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、フェニル、５−チアゾリル、又は４−ピラゾリルであり、これらは各々、任意に、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され；
並びに、Ｒ３が、アセチルである；
請求項９に記載の式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
Ｒが、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
Ｒ２が、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、若しくは３−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はＲ２が、式：
−Ｎ（Ｒ５）−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ２は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され；
Ｒ３が、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイル、及びＮ−（イソオキサゾリルメチル）カルバモイルであり、最後に挙げた１１個の置換基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
請求項９に記載の式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１３】
Ｒが、メチル、又はエチルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され；
Ｒ２が、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソオキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、及び３−ピリジルメチルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され；並びに、
Ｒ３が、アセチルである；
請求項９に記載の式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Ｒが、メチルであり；
ｍは０、又は、ｍは１であり、Ｒ１基が、クロロ及びメチルから選択され；
Ｒ２が、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、４−ピラゾリルメチルであり、これは、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され；並びに、
Ｒ３が、アセチルである；
請求項９に記載の式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
請求項１に記載の式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬理学的に許容される希釈剤若しくは担体と共に含有する、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、特定の新規なピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩に関し、これらは抗腫瘍活性を持ち、従って、ヒト又は動物の体を治療する方法に有用である。本発明はさらに、前記ピラゾール誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、並びに、例えば、抗増殖性効果の発生への使用及び固形腫瘍疾患の予防若しくは治療への使用を含む、ヒトなどの温血動物の癌の予防若しくは治療に使用するための薬物の製造への使用といったような、例えば、ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼによって媒介される疾患の治療への使用など、治療方法へのそれらの使用に関する。
【０００２】
癌及び乾癬などの細胞増殖疾患に対する現在の治療方法の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用している。そのような化合物は、一般に細胞に対して毒性を有するが、腫瘍細胞など急速に分裂している細胞に対するその毒性効果は有益であり得る。別の選択肢として、ＤＮＡ合成の阻害以外のメカニズムで作用する抗腫瘍薬への取り組みは、作用の選択性を高める可能性を有している。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部が、活性化によって悪性腫瘍細胞の形成を誘発する遺伝子である癌遺伝子へ形質転換することによって癌性となる場合があることが発見された（Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ，１９８６，１，９１）。そのような癌遺伝子のいくつかが、増殖因子の受容体であるペプチドの産生を引き起こす。増殖因子受容体複合体の活性化は、それに続く細胞増殖の促進へと繋がる。例えば、いくつかの癌遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードし、特定の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（Ｙａｒｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１９８８，５７，４４３；Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，Ｃｈｐｔ．１３）。最初に識別された一群のチロシンキナーゼは、そのようなウイルス癌遺伝子から発生したものであり、例えば、ｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（又は、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）、及び、例えば、ｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（又は、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）などの正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、などである。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞の複製を開始する生化学的シグナルの伝達において重要である。これは大きな酵素で、細胞膜に広がっており、上皮増殖因子（ＥＧＦ）などの増殖因子に対する細胞外結合ドメイン、及び、タンパク質内のチロシンアミノ酸をリン酸化し、従って細胞増殖に影響を与えるキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。異なる受容体チロシンキナーゼと結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（Ｗｉｌｋｓ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９９３，６０，４３−７３）。その分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体などの受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
特定のチロシンキナーゼが、分子内に存在して、腫瘍細胞の運動性、転移性、及び侵襲性、並びにそれに続く転移性腫瘍の成長に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている。Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼなどのＳｒｃファミリーを含む種々の非受容体チロシンキナーゼのクラスが公知である。
【０００６】
特定のキナーゼが、細胞内に存在し、チロシンキナーゼ活性化の下流に位置し、腫瘍細胞の増殖に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与するするセリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することも公知である。そのようなセリン／スレオニンのシグナル経路としては、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケード、並びに、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲなど、ＰＩ３Ｋとして知られる脂質キナーゼの下流に位置する経路が挙げられる（Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１１，３５５）。
【０００７】
脂質キナーゼのクラスに属するキナーゼは、細胞内に存在し、これも、腫瘍細胞の増殖及び侵襲に影響を与えるものなどの生化学シグナルの伝達に関与していることも公知である。種々の脂質キナーゼのクラスが知られており、ホスファチジルイノシトール３キナーゼファミリーとしても知られるホスホイノシチド３キナーゼ（以降、ＰＩ３Ｋと略称する）ファミリーなどが含まれる。
【０００８】
現在、癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば、細胞増殖の増加、又は細胞生存の増加などにより、悪性腫瘍の形成の一因となっていることはよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーが媒介するシグナル経路が、増殖、及び生存を含む数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有していること、並びに、これらの経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌及びその他の疾患の原因因子であることも現在では知られている（Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７、及びＦｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以降、ＰＩ、と略称する）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。ＰＩ３Ｋ酵素には、生理学的な基質特異性に従って分類される３種類の主要なグループが知られている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９７，２２，２６７）。クラスＩＩＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩのみをリン酸化する。これに対して、クラスＩＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ及びＰＩ４−リン酸（以降、ＰＩ（４）Ｐ、と略称する）の両方をリン酸化する。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸（以降、ＰＩ（４，５）Ｐ２、と略称する）をリン酸化するが、ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理学的な細胞基質であると考えられる。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化により、脂質セカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−トリリン酸（以降、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３、と略称する）が生成する。このスーパーファミリーにおける、より関連性の低い構成要素としては、クラスＩＶキナーゼであり、タンパク質基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼなどである。これらの脂質キナーゼの中で、最も研究され理解されているのは、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ｐ１１０触媒サブユニット、及び調節サブユニットから成るヘテロ二量体であり、そのファミリーは、調節相手及び調節のメカニズムに基づいて、さらにクラスＩａ酵素とクラスＩｂ酵素とに分類される。クラスＩａ酵素は、５種類の異なる調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３種類の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）から成り、すべての触媒サブユニットはすべての調節ユニットと相互作用して様々なヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化は、一般に、増殖因子による受容体チロシンキナーゼの刺激に応答するもので、調節サブユニットＳＨ２ドメインと、活性化受容体又はＩＲＳ−１などのアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基との相互作用による。ｐ１１０α及びｐ１１０βの両方は、すべての細胞種において恒常的に発現されるが、一方、ｐ１１０δの発現は、白血球集団及びある種の上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用を起こすｐ１１０γ触媒サブユニットから成る。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）システムに応答して活性化され、その発現は白血球に限定されると思われる。
【００１１】
現在、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素が、広範囲にわたる種々のヒトの癌における腫瘍形成に、直接的又は間接的な一因となっていることを示す多くの証拠が存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ  ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）及び子宮頚部（Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４）の腫瘍など、ある種の腫瘍内で増幅される。より最近では、ｐ１１０αの触媒部位内での変異の活性化が、結腸直腸領域並びに乳房及び肺の腫瘍など、種々のその他の腫瘍と関連付けられた（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍と関連する変異も、卵巣癌及び結腸癌などの癌で識別された（Ｐｈｉｌｐ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋの活性化が、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲシステム、若しくはインテグリンの、リガンド依存性の、又はリガンド依存性でない活性化による、シグナル経路の上流で発生する腫瘍化現象の一因であると考えられる（Ｖａｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。そのような上流シグナル経路の例としては、ＰＩ３Ｋが媒介する経路の活性化を引き起こす様々な腫瘍中での受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）、及び癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）が挙げられる。さらに、クラスＩａ ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル現象に起因する腫瘍形成の間接的な一因となっている可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２へ逆に変換する触媒となるＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの影響の喪失は、ＰＩ３Ｋの媒介によるＰＩ（３，４，５）Ｐ３の生成の調節解除を通して、非常に広範囲にわたる腫瘍と関連付けられている（Ｓｉｍｐｓｏｎ ａｎｄ Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。さらに、ＰＩ３Ｋの媒介による他のシグナル現象の効果の増加は、例えば、Ａｋｔの活性化などにより、種々の癌の一因であると考えられる（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【００１２】
腫瘍細胞中での増殖及び生存シグナルを媒介する役割に加えて、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素がさらに、腫瘍関連ストローマ細胞中でのその機能を通して、腫瘍形成の一因となっているとする十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナルは、ＶＥＧＦなどの血管新生促進因子に応答しての内皮細胞中での血管新生現象の媒介において重要な役割を担っていることが知られている（Ａｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素が、運動及び遊走にも関与していることから（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害薬は、腫瘍細胞の侵襲及び転移を阻害することによって治療効果をもたらすはずである。
【００１３】
さらに、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ３Ｋ活性による免疫細胞の制御において重要な役割を担っており、炎症細胞の腫瘍化促進効果もたらす一因となっている（Ｃｏｕｓｓｅｎｓ ａｎｄ Ｗｅｒｂ，Ｎａｔｕｒｅ，２００２，４２０，８６０−８６７）。
【００１４】
このような知見より、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的な阻害薬は、カルシノーマ及び肉腫などの固形腫瘍、並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌疾患に対する治療に関して、治療的価値を有するはずであることが示唆される。クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害薬は、特に、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む）、及び前立腺の癌、並びに、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの治療に関して、治療的な価値を有するはずである。
【００１５】
クラスＩｂ ＰＩ３ＫであるＰＩ３Ｋγは、この酵素が欠損したマウスでついに実証されたように、ＧＰＣＲによって活性化される。従って、ＰＩ３Ｋγ欠損動物由来の好中球及びマクロファージは、種々の走化性物質（ＩＬ−８、Ｃ５ａ、ｆＭＬＰ、及びＭＩＰ−１ａなど）による刺激に応答してのＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生はできず、一方、タンパク質チロシンキナーゼ共役受容体を通してのクラスＩａ ＰＩ３Ｋへのシグナルに変化はなかった（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７(５４５５)，１０４９−１０５３； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２８７(５４５５)，１０４６−１０４９；Ｓａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００２，２８７(５４５５)，１０４０−１０４６）。さらに、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の媒介によるＰＫＢのリン酸化は、ＰＩ３Ｋγヌル細胞中のこれらのＧＰＣＲリガンドによって開始されなかった。合わせて考えると、これらの結果により、少なくとも休止造血細胞中では、ＰＩ３Ｋγが、インビボでＧＰＣＲによって活性化される唯一のＰＩ３Ｋアイソフォームであることが実証された。野生型及びＰＩ３Ｋg−／−マウスのマウス骨髄由来好中球及び腹腔マクロファージをインビトロで試験したところ、走化性及び付着性アッセイにおいて、完全には抑制されないが、機能の低下が観測された。しかし、この結果は、言い換えると、ＩＬ−８の媒介による好中球の組織中への浸透が劇的に減退したということである（Ｈｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２８７（５４５５），１０４９−１０５３）。最近のデータによると、ＰＩ３Ｋγが欠損した細胞中においてランダムな遊走が減退しなかったことから、ＰＩ３Ｋγは、運動のための機械的な力を作り出すのではなく、経路を探索するプロセスに関与していることが示唆される（Ｈａｎｎｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｕ．Ｓ．Ａ．，２００２，９９(６)，３６０３−８）。急性肺疾患をもたらす、内毒素に誘発された好中球の肺への侵入及び活性化の制御において、ＰＩ３Ｋγが中心的な役割を担っていることが実証されたことで、ＰＩ３Ｋγと呼吸器系疾患の症状をつなげるデータが得られた（Ｙｕｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００１，１６７(１１)，６６０１−８）。ＰＩ３Ｋγは白血球中で多く発現されるものの、それが欠損することによって造血が阻害されるわけではないと思われるという事実、及び、ＰＩ３Ｋγヌルマウスが生存し繁殖するという事実により、このＰＩ３Ｋアイソフォームの薬物標的としての可能性がさらに示唆される。ノックアウトマウスを使用した研究でも、ＰＩ３Ｋγが、マスト細胞の活性化に不可欠な増幅因子であることが明らかにされた（Ｌａｆｆａｒｇｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２００２，１６(３)，４４１−４５１）。
【００１６】
従って、腫瘍形成に加えて、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素がその他の疾患にも関与していることを示す証拠がある（Ｗｙｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，２４，３６６−３７６）。クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素群及び単一のクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素の両方が、免疫システムの細胞内で重要な役割を有しており（Ｋｏｙａｓｕ，Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，４，３１３−３１９）、従って、これらは、炎症性及びアレルギー性適応症の治療標的である。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果を通して又は直接心筋細胞に影響を与えることにより、循環器疾患の治療にも有用である（Ｐｒａｓａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，１３，２０６−２１２）。従って、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害薬は、癌に加えて、広範囲にわたる種々の疾患の予防及び治療に有用であると期待される。
【００１７】
一般に、研究者は、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの持つ生理学的及び病理学的役割を、ＰＩ３Ｋ阻害薬であるＬＹ２９４００２及びワートマニンを用いて研究してきた。これらの化合物を使用することでＰＩ３Ｋの細胞現象においての役割を示唆することができるが、これらは、ファミリーの構成要素の個々の役割を精査するには、ＰＩ３Ｋファミリー内での選択性が不十分である。このため、より強力で選択的な医薬品としてのＰＩ３Ｋ阻害薬があれば、ＰＩ３Ｋの機能のより十分な理解を可能にし、有効な治療薬を提供するのに有用であろう。
【００１８】
従って、癌、炎症性又は閉塞性気道疾患、免疫又は循環器疾患の治療に用いるためのさらに効果的なＰＩ３Ｋ阻害薬を提供することが望ましい。
国際特許出願ＷＯ０３／０７２５５７、ＷＯ２００４／０７８７５４、及びＷＯ２００５／０２１５１９には、ＰＩ３Ｋ阻害薬としての５−フェニルチアゾール誘導体について記載されている。国際特許出願ＷＯ２００４／０９６７９７には、ＰＩ３Ｋ阻害薬としての特定の５−ヘテロアリール置換チアゾール誘導体が記載されている。チアゾール環上の５位のヘテロアリール基は、ピリジン−４−イル基又はピリミジン−４−イル基である。
【００１９】
国際特許出願ＷＯ２００５／０６８４４４には、ＰＩ３Ｋ阻害薬としての特定の２−アシルアミノ−５−チアゾール−４−イルチアゾール誘導体が記載されている。
現在、一連のピラゾール誘導体が、ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩＶキナーゼであるｍＴＯＲに対する阻害作用を有することが見出されている。
【００２０】
癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の調節解除が、例えば、細胞増殖の増加又は細胞生存の増加を通して、悪性腫瘍形成の一因となっていることは、現在ではよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲファミリーが媒介するシグナル経路が、増殖、及び生存を含む数多くの細胞プロセスにおいて中心的な役割を有していること、並びに、これらの経路の調節解除が、広範囲にわたるヒトの癌及びその他の疾患の原因因子であることも、現在では知られている。
【００２１】
マクロライド系抗生物質であるラパマイシン（シロリムス）の哺乳類標的は、タンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する酵素ｍＴＯＲであり、これには、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びｈＳＭＧ−１が含まれる。ｍＴＯＲは、その他のＰＩＫＫファミリーの構成要素と同様に、検出可能な脂質キナーゼ活性は有さず、その代わり、セリン／スレオニンキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲシグナリングに関する知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、まず、１２ｋＤａのイムノフィリン、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）と結合し、この複合体がｍＴＯＲのシグナリングを阻害する（Ｔｅｅ ａｎｄ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定上の抑制ドメイン（ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ  ｄｏｍａｉｎ）、及びＮ末端の最大２０個の直列にリピート配列されたＨＥＡＴのモチーフ（ｔａｎｄｅｍｌｙ−ｒｅｐｅａｔｅｄ  ＨＥＡＴ  ｍｏｔｉｆ）、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＣ末端ＦＡＴドメインから成る（Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，３，３７１−３７７）。
【００２２】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の重要な制御因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝、タンパク質安定、アクチン細胞骨格の再構築、及びオートファジーを含む、広範囲にわたる細胞機能を制御することが示されている（Ｊａｃｉｎｔｏ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，４，１１７−１２６）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子など）、及び栄養素（アミノ酸及びグルコースなど）からのシグナルを統合して細胞増殖を制御する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を通して増殖因子によって活性化される。哺乳類細胞中でのｍＴＯＲキナーゼの最もよく特性が明らかにされている機能は、２つの経路、すなわち、５’末端オリゴピリミジン領域（ｏｌｉｇｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ  ｔｒａｃｔ）（ＴＯＰ）を持つｍＲＮＡの翻訳を促進するためのリボソームＳ６Ｋ１の活性化、及びＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にするための４Ｅ−ＢＰ１の抑制、による翻訳の制御である。
【００２３】
一般に、研究者は、ラパマイシン及び関連するラパマイシン類似体による、その細胞内標的としてのｍＴＯＲに対する特異性に基づいた阻害を利用して、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的役割を研究してきた。しかし、最近のデータによると、ラパマイシンが、ｍＴＯＲのシグナリング機能に対する種々の阻害作用を示すことが示唆されており、そして、ｍＴＯＲキナーゼドメインを直接阻害することで、ラパマイシンで達成されるよりも相当に広範囲にわたる抗癌作用を示すことができることが示唆されている（Ｅｄｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，６３，８４５１−８４６０）。このため、強力で選択的なｍＴＯＲキナーゼ活性の阻害薬があれば、ｍＴＯＲキナーゼの機能をより十分に理解することを可能にし、有効な治療薬を提供するのに有用であろう。
【００２４】
現在、癌において、ｍＴＯＲの上流の経路が活性化されている場合が多いことを示す多くの証拠が存在する（Ｖｉｖａｎｃｏ ａｎｄ Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１；Ｂｊｏｒｎｓｔｉ ａｎｄ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，４，３３５−３４８；Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。例えば、種々のヒト腫瘍で突然変異するＰＩ３Ｋ経路の成分は、増殖因子受容体の突然変異の活性化、並びにＰＩ３ＫとＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現を含む。
【００２５】
さらに、内皮細胞増殖も、ｍＴＯＲシグナリングに依存し得ることを示す証拠がある。内皮細胞増殖は、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）によるＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル経路の活性化によって刺激される（Ｄａｎｃｅｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００５，１４，３１３−３２８）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングは、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に影響を及ぼすことにより、部分的にＶＥＧＦ合成を制御すると考えられる（Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００２，２２，７００４−７０１４）。従って、腫瘍血管新生は、腫瘍及びストローマ細胞によるＶＥＧＦの低酸素誘導合成、並びに、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナリングを通したＶＥＧＦによる内皮細胞の増殖及び生存の刺激という二通りの方法で、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングに依存し得る。
【００２６】
これらの知見より、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的な阻害薬が、カルシノーマ及び肉腫などの固形腫瘍、並びに白血病及びリンパ系腫瘍を含む種々の形態の癌疾患に対する治療に関して、治療的価値を有するはずであることが示唆される。
【００２７】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲが、多くの様々な過誤腫症候群に関与していることを示す証拠がある。最近の研究により、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、及びＬＫＢ１などの腫瘍抑制因子タンパク質が、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングを厳しく制御していることが示された。これらの腫瘍抑制因子タンパク質の欠損は、ｍＴＯＲキナーゼシグナリングの上昇の結果として、様々な過誤腫の状態を誘発する（Ｔｅｅ ａｎｄ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子的なつながりが確立されている症候群としては、ポイツ・ジェガース症候群 （ＰＪＳ）、カウデン病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｒｉｌｅｙ−Ｒｕｖａｌｃａｂａ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ＴＳＣが挙げられる（Ｉｎｏｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，３７，１９−２４）。これらの症候群を有する患者は、複数の器官に良性の過誤腫性腫瘍を発症することが特徴的である。
【００２８】
最近の研究により、その他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割が明らかにされた（Ｅａｓｔｏｎ ＆ Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，２００４，８，５５１−５６４）。ラパマイシンは、抗原に誘発されるＴ細胞、Ｂ細胞の増殖、及び抗体の産生を阻害することにより、強力な免疫抑制薬であることが実証され（Ｓｅｈｇａｌ，Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，２００３，３５，７Ｓ−１４Ｓ）、従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害薬は、免疫抑制薬としても有用であり得る。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、すなわち、血管系疾患の治療において、ステントの導入に応答することによる血管系の正常細胞の望ましくない増殖の制御にも有用であり得る（Ｍｏｒｉｃｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６，１７７３−１７８０）。さらに、ラパマイシン類似体であるエベロリムスは、心臓同種移植片脈管障害（ｃａｒｄｉａｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）の重症度及び発症率を低減することができる（Ｅｉｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，３４９，８４７−８５８）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心肥大と関連付けられており、これは、心不全の主たるリスク因子として臨床的に重要のもので、心筋細胞のサイズの増大に起因するものである（Ｔｅｅ ＆ Ｂｌｅｎｉｓ，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１６，２９−３７）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害薬は、癌だけでなく、広範囲にわたる様々な疾患の予防及び治療に価値を有することが期待される。
【００２９】
本発明の特定のピラゾール誘導体が、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼファミリーの酵素、並びにＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害活性を有することが見出された。
発明者らは、驚くべきことに、特定のピラゾール誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し、悪性疾患から生ずる制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明で開示する化合物が、単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示唆するわけではないが、この化合物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、詳細には、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、より詳細には、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により、抗腫瘍効果を提供すると考えられる。
【００３０】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、及び炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば、肝硬変、及び肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、前立腺肥大（ＢＰＨ）、皮膚の過敏症反応、血管疾患（例えば、粥状動脈硬化、及び再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症などの種々の非悪性疾患から生ずる制御されない細胞増殖の阻害にも有用である。
【００３１】
一般に、本発明の化合物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素に対する強力な阻害活性を有しているが、一方、例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼといった受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃなどの非受容体チロシンキナーゼ、などのチロシンキナーゼ酵素に対する阻害活性はそれほど強力ではない。さらに、本発明の特定の化合物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素に対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ若しくはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、はるかに強い効力を有する。このような化合物は、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素に対する十分な効力を有するため、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ若しくはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示すことなく、クラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００３２】
本発明によれば、式Ｉのピラゾール誘導体、
【００３３】
【化１】
2009535388.tif 000003
【００３４】
又は、その薬学的に許容しうる塩を提供し、
ここで：
Ｒ基は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又は（３−８Ｃ）シクロアルキル、
又は、Ｒ基は、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、及びフェニルスルホニルから選択される置換基を有する（１−３Ｃ）アルキル基であり、
ここで、Ｒ基内のいずれのフェニル基も、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、これらの置換基は同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択され；
環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、又は４−ピリダジニル基であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
存在する各Ｒ１基は、同一でも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択され；
Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、直接結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ５）２Ｏ、Ｃ（Ｒ５）２Ｓ、及びＣ（Ｒ５）２Ｎ（Ｒ５）から選択され、ここで、各Ｒ５基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ２基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、及びＣＯから選択され、ここで、Ｒ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２、又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、直接結合、又はＯ及びＮ（Ｒ８）から選択され、ここで、Ｒ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、そして、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され、
ここで、Ｒ２基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、１又は２個のオキソ、又はチオキソ置換基を有していてもよく；並びに、
Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルから、又は式：
Ｑ５−Ｘ６−
の基から選択され、
ここで、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＮ（Ｒ１０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここで、Ｒ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｒ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
ここで、Ｒ３基内のいずれのヘテロシクリル基も、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい。
【００３５】
本明細書において、「（１−８Ｃ）アルキル」という一般用語は、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの直鎖及び分岐鎖両方のアルキル基を含み、さらには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキル基、並びにシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロヘキシルエチルなどの（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基も含む。しかし、「プロピル」などの個々のアルキル基に対する呼称は、直鎖型のみに限定され、「イソプロピル」などの個々の分岐鎖アルキル基に対する呼称は、分岐鎖型のみに限定され、「シクロペンチル」などの個々のシクロアルキル基に対する呼称は、その５員環のみに限定される。同様の規則はその他の一般用語にも適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基を含み、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシを含み；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基及び（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基を含み、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノを含み；並びに、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基及びジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基を含み、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノを含む。
【００３６】
上記で定義する式Ｉの特定の化合物が、１若しくは２個以上の不斉炭素原子により、光学活性体又はラセミ体の形態で存在することができる限りにおいて、本発明は、上述の活性を有するそのようないかなる光学活性体又はラセミ体の形態も、その定義に含むことは理解されるべきである。光学活性体の合成は、本技術分野で公知の有機化学の標準的な技術を用いて実施することができ、例えば、光学活性な出発物質からの合成、又はラセミ体の分割である。同様に、上述の活性も、以降で述べる標準的な実験技術を用いて評価することができる。
【００３７】
上記で定義する式Ｉの特定の化合物が、互変異性の現象を示す場合があることは理解されるべきである。特に、互変異性は、１若しくは２個のオキソ又はチオキソ置換基を有するＲ２及びＲ３基内のヘテロ環基に作用し得る。本発明が、上述の活性を有するそのようないかなる互変異性体、又はその混合物もその定義に含むこと、並びに、化学式の図中で用いられたり、又は実施例中で名称が挙げられたりしたいずれかの一つの互変異体のみに限定するものではないことは理解されるべきである。
【００３８】
さらに、環Ａが、例えば、３−ピリジル基である場合、その位置番号はピラゾール環の５位（Ｒ基を有するＮ原子から数えて）に結合する位置を示していることも理解されるべきである。
【００３９】
さらに、環Ａ上に存在するいずれのＲ１基も、いずれの該６員環上のいずれの結合可能な位置にも存在することができることも理解されるべきである。複数のＲ１基が存在する場合、そのＲ１基は同一であっても異なっていてもよい。ｍが０であり、環Ａ上にＲ１基が存在しないことが好都合である。Ｒ１基が一つであることが好都合である。その一つのＲ１基が、環Ａの２、３、又は４位に位置することが好都合である（位置番号は、ピラゾール環の５位と結合している環Ａの位置から数える）。
【００４０】
さらに、環Ａ上に存在するいずれのＲ２基も、いずれの該６員環上のいずれの結合可能な位置にも存在することができることも理解されるべきである。Ｒ２基は、環Ａの３位、又は４位に位置することが好都合である（位置番号は、ピラゾール環の５位と結合している環Ａの位置から数える）。Ｒ２基が、環Ａの３位に位置することがさらに好都合である。
【００４１】
上記で示した一般ラジカルの適切な内容としては、以下に述べるものが挙げられる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ２乃至Ｑ５）のいずれか一つ、又は「Ｑ」基内のアリール基に対する適切な内容は、例えば、フェニル又はナフチルであり、フェニルが好ましい。
【００４２】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２乃至Ｑ５）のいずれか一つ、又は「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に対する適切な内容は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、若しくはシクロオクチル、又はインダニル若しくはテトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合（３−８Ｃ）シクロアルキル基である。
【００４３】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ２乃至Ｑ５）のいずれか一つ、又は「Ｑ」基内のヘテロアリール基に対する適切な内容は、例えば、酸素、窒素、及び硫黄から選択される最大５個の環へテロ原子を有する５若しくは６員環の単環式芳香環、又は９若しくは１０員環の二環式芳香環であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
【００４４】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ２乃至Ｑ５）のいずれか一つ、又は「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に対する適切な内容は、例えば、酸素、窒素、及び硫黄から選択される最大５個のへテロ原子を有する、飽和若しくは部分飽和で３乃至１０員環の単環式又は二環式非芳香環であり、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１．１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリダジンであり、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルが好ましい。１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有するそのような基に対する適切な内容は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００４５】
「Ｑ」基に対する適切な内容は、それがヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、例えば、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合、「Ｑ」基に対する対応する適切な内容を含む。
【００４６】
いずれかの「Ｒ」基（Ｒ、Ｒ１乃至Ｒ３、及びＲ５乃至Ｒ１０）、又はＲ、Ｒ１、Ｒ２、若しくはＲ３基内の種々の基、又はいずれかの「Ｑ」基（Ｑ２乃至Ｑ５）内の種々の基に対する適切な内容としては：
（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチル；
（３−８Ｃ）シクロアルキルに対しては：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル；
（１−３Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、及びイソプロピル；
ハロゲノに対しては：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（２−８Ｃ）アルケニルに対しては：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブテン−２−イル；
（２−８Ｃ）アルキニルに対しては：エチニル、２−プロピニル、及びブチン−２−イル；
（１−６Ｃ）アルコキシに対しては：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに対しては：ビニルオキシ、及びアリルオキシ
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに対しては：エチニルオキシ、及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに対しては：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに対しては：メチルスルフィニル、及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルに対しては：メチルスルホニル、及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに対しては：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに対しては：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに対しては：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに対しては：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに対しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ-メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ-ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに対しては：アセトキシ、及びプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対しては：アセトアミド、及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに対しては：Ｎ−メチルアセトアミド、及びＮ−メチルプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに対しては：Ｎ−メチルスルファモイル、及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ-ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに対しては：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対しては：メタンスルホニルアミノ、及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに対しては：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ、及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
（１−８Ｃ）アルキルに対しては：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロプロピルエチル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに対しては：アセチル、プロピオニル、及びイソブチリル；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル、及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに対しては：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；並びに、
（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルに対しては：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、及びシクロヘキシルカルボニル、
が挙げられる。
【００４７】
上記で定めるように、Ｒ２が式−Ｘ２−Ｑ２の基であり、例えば、Ｘ２が連結基Ｃ（Ｒ５）２Ｏである場合、環Ａに結合するのは連結基Ｃ（Ｒ５）２Ｏの酸素原子ではなく炭素原子であり、酸素原子はＱ２基と結合している。
【００４８】
同様に、例えば、Ｒ３が式Ｑ５−Ｘ６−の基であり、Ｘ６が連結基Ｎ（Ｒ１０）ＣＯである場合、ピラゾール環の３位（Ｒ基を有するＮ原子から数えて）にあるＮＨ基に結合するのは連結基Ｎ（Ｒ１０）ＣＯの窒素原子ではなく炭素原子であり、連結基Ｎ（Ｒ１０）ＣＯの窒素原子はＱ５基と結合している。
【００４９】
上記で定めるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基のいずれかが、任意に、前記の各ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に、上記で定めるような置換基を有する場合、前記ＣＨ及びＣＨ２基は、非環式のＲ２又はＲ３基の構成部分を形成する、すなわち、前記ＣＨ及びＣＨ２基は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル環内の環原子を形成しないということは理解されるべきである。
【００５０】
上記で定めるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基のいずれかが、任意に、前記の各ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に、１個又は２個以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を有する場合、前記の各ＣＨ基上には１個のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在することが適切であり、前記の各ＣＨ２基上には１若しくは２個のそのような置換基が存在することが適切であり、前記の各ＣＨ３基上には１、２、若しくは３個のそのような置換基が存在することが適切である。
【００５１】
上記で定めるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基のいずれかが、任意に、前記の各ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に、上記で定めるような置換基を有する場合、そうして形成される適切なＲ２又はＲ３基としては、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチルなどのヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシなどの（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換アミノ（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノなどのヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、並びに３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノなどのヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が挙げられる。
【００５２】
上記で定めるように、Ｒ２基内又はＲ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基のいずれかが、任意に、前記の各ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に上記で定めるような置換基を有する場合、そのような任意の置換基は、Ｒ２基内又はＲ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基上に存在することのできる上記で定める置換基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上に存在することができることも、さらに理解されるべきである。例えば、Ｒ２が（１−８Ｃ）アルキル基で置換されたアリール又はヘテロアリール基を含む場合、その（１−８Ｃ）アルキル基は、任意に、その中のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基上で、そのための置換基として上記で定める置換基の一つによって置換されてもよい。例えば、Ｒ２が、例えば（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基で置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２基は、Ｒ２が例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基となるように、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基で置換されたチエニル基などのヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、Ｒ２が、その窒素原子上で、例えば、（２−６Ｃ）アルカノイル基によって置換されたピペリジニル、又はピペラジニル基などのヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によってさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ２基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってよい。
【００５３】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、若しくはマレイン酸などの無機若しくは有機酸の酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩であり、例えば、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩などのアルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどの有機塩基の塩である。式Ｉの化合物のさらなる適切な薬学的に許容しうる塩は、例えば、式Ｉの化合物を投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００５４】
さらに、式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうる溶媒和物も、本発明の態様を形成することも理解されるべきである。適切な薬学的に許容しうる溶媒和物は、例えば水和物であり、半水和物、一水和物、二水和物、若しくは三水和物、又はその他の水和数の水和物などである。
【００５５】
さらに、式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグも、本発明の態様を形成することも理解されるべきである。従って、本発明の化合物は、プロドラッグの形態、すなわち、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物として投与することができる。プロドラッグを用いて、本発明の化合物の物理的性質及び／又は薬物動態学的な性質を変化させることができる。プロドラッグを形成することができるのは、本発明の化合物が、性質を変化させる基を結合させることができる適切な基又は置換基を有する場合である。プロドラッグの例としては、式Ｉの化合物のカルボキシ基又はヒドロキシ基において形成することができるインビボで開裂可能なエステル誘導体、及び式Ｉの化合物のカルボキシ基又はアミノ基において形成することができるインビボで開裂可能なアミド誘導体が挙げられる。
【００５６】
従って、本発明は、有機合成により、及びそのプロドラッグの開裂によりヒト又は動物の体内で形成可能となる場合に、そのような上記で定める式Ｉの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成手段によって作製される式Ｉの化合物を含み、さらに、前駆体化合物の代謝によってヒト又は動物の体内で生成するそのような化合物も含み、すなわち、式Ｉの化合物は、合成によって作製される化合物であってもよく、又は代謝によって生成する化合物であってもよい。
【００５７】
式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、合理的な医学的判断に基づき、望ましくない薬理学的作用及び過度な毒性がなく、ヒト又は動物の体内へ投与するのに適しているとみなされるプロドラッグである。
【００５８】
種々のプロドラッグの形態が、例えば、以下の文書：
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）；
ｃ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５  ”Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ”，ｂｙ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２，６９２（１９８４）；  
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ−Ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ  １４；及び、
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ），”Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ”，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７、
に記載されている。
【００５９】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステルである。カルボキシル基を有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親化合物である酸を生成する薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに対する適切な薬学的に許容しうるエステルとしては、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルなどの（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなどの（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルなどの２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、並びにメトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどの（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが挙げられる。
【００６０】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物のインビボで開裂可能なエステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で開裂して親化合物であるヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容しうるエステル又はエーテルである。ヒドロキシ基に対する適切な薬学的に許容しうるエステル形成基としては、リン酸エステル（ホスホルアミド酸環状エステルを含む）などの無機エステルが挙げられる。ヒドロキシ基に対するさらなる適切な薬学的に許容しうるエステル形成基としては、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル基及びフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニルなどの（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、並びに、２−カルボキシアセチル基が挙げられる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環上置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。ヒドロキシ基に対する適切な薬学的に許容しうるエーテル形成基としては、アセトキシメチル、及びピバロイルオキシメチル基などのα−アシルオキシアルキル基が挙げられる。
【００６１】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミドあり、例えば、アンモニア、メチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンなどのジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンなどの（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンなどのフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシンなどのアミノ酸又はそのエステル、などのアミンによって形成されるアミドである。
【００６２】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の適切な薬学的に許容しうるプロドラッグは、例えば、インビボで開裂可能なそのアミド誘導体である。アミノ基からの適切な薬学的に許容しうるアミドとしては、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、並びに置換されたベンゾイル基及びフェニルアセチル基などの（１−１０Ｃ）アルカノイル基により形成されるアミドである。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環上置換基の例としては、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが挙げられる。
【００６３】
式Ｉの化合物のインビボでの効果は、部分的には、式Ｉの化合物を投与後にヒト又は動物の体内で形成される１若しくは２種類以上の代謝物によってもたらされてもよい。上述のように、式Ｉの化合物のインビボでの効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝によってもたらされてもよい。
【００６４】
本発明のさらなる側面では、式ＩＩのピラゾール誘導体を提供し、
【００６５】
【化２】
2009535388.tif 000004
【００６６】
ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式ＩＩのピラゾール誘導体を提供し、ここで、Ｒ２は（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、上記で定めるいずれかの意味を有し、Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
【００６７】
本発明のさらなる側面では、式ＩＩのピラゾール誘導体を提供し、ここで、Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、上記で定めるいずれかの意味を有し、Ｒ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
【００６８】
本発明のさらなる側面では、式ＩＩＩのピラゾール誘導体を提供し、
【００６９】
【化３】
2009535388.tif 000005
【００７０】
ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式ＩＶのピラゾール誘導体を提供し、
【００７１】
【化４】
2009535388.tif 000006
【００７２】
ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式Ｖのピラゾール誘導体を提供し、
【００７３】
【化５】
2009535388.tif 000007
【００７４】
ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明のさらなる側面では、式ＶＩのピラゾール誘導体を提供し、
【００７５】
【化６】
2009535388.tif 000008
【００７６】
ここで、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。
本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩が含まれ、ここで、特に断らない限り、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で、又は以下の段落（ａ）乃至（ｈｈ）で定めるいずれかの意味を有する。本発明の特定の新規な化合物には、例えば、式ＩＩ乃至ＶＩのいずれかのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩も含まれ、ここで、特に断らない限り、Ｒ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で、又は以下の段落（ａ）乃至（ｈｈ）から選択される該当する段落内で定義されるいずれかの意味を有する。
（ａ）Ｒは、水素以外の上記で定めるいずれかの意味を有する；
（ｂ）Ｒ基は、（１−６Ｃ）アルキルである（メチル、エチル、又はプロピルなどの（１−３Ｃ）アルキル、特にメチルが好都合である）；
（ｃ）Ｒ基は、（３−８Ｃ）シクロアルキルである（シクロプロピルが好都合である）；
（ｄ）Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから選択される置換基を有するエチル基である；
（ｅ）Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、メチルアミノ、及びジメチルアミノから選択される置換基を有するエチル基である；
（ｆ）Ｒは、２−ヒドロキシエチル基である；
（ｇ）環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、又は２−ピラジニル基である；
（ｈ）環Ａは、３−ピリジル基である；
（ｉ）環Ａは、５−ピリミジニル基である；
（ｊ）環Ａは、４−ピリダジニルル基である；
（ｋ）ｍは、０である；
（ｌ）ｍは、１又は２であり、存在する各Ｒ１基は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｍ）ｍは、１であり、Ｒ１基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｎ）ｍは１であり、Ｒ１基は、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｏ）ｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される；
（ｐ）ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される；
（ｑ）ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択される；
（ｒ）Ｒ２基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、及びＮ（Ｒ５）ＳＯ２から選択され、ここで、各Ｒ５基は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルであり、及び、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、及びＣＯから選択され、ここで、Ｒ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、直接結合、又はＯ及びＮ（Ｒ８）から選択され、ここで、Ｒ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択され、
並びに、ここで、Ｒ２基内のいずれのヘテロシクリル基も、任意に、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｓ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、Ｏ、ＳＯ２、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＳＯ２ＮＨ、及びＮＨＳＯ２から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ及びＮＨから選択され、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、Ｏであり、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択される；
（ｔ）Ｒ２基は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及び（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、又は式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基から選択され、
ここで、Ｘ２は、ＮＨ、ＮＨＣＯ、及びＮＨＳＯ２から選択され、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ、若しくは（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基から選択される置換基を有していてもよく、
ここで、Ｘ３は、直接結合、又はＯ及びＮＨから選択され、Ｑ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｘ４は、Ｏであり、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択される；
（ｕ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基、又は式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｏ−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択される；
（ｖ）Ｒ２は、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ２基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから、又は式：
−Ｏ−Ｒ７
の基：
［ここで、Ｒ７は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである］から、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基：
［ここで、Ｘ５は、直接結合、又はＯであり、Ｑ４は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ４基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される］、から選択される；
（ｗ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ、又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、Ｒ２は、式：
−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される；
（ｘ）Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリル、又は３−ピリジルであり、これらは各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、アセトアミド、及びモルホリノから選択される；
（ｙ）Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ５）−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ２は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択される；
（ｚ）Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソオキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、及び３−ピリジルメチルであり、これらは各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、及びアセトアミドから選択される；
（ａａ）Ｒ３基は、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、及びＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルから、又は式：
Ｑ５−Ｘ６−
の基から選択され、
ここで、Ｘ６は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、及びＮ（Ｒ１０）ＳＯ２から選択され、ここで、Ｒ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ３基内のＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３のいずれの基も、該ＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基の各々に、１個以上のハロゲノ若しくは（１−６Ｃ）アルキル置換基、及び／又は、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基を有していてもよく、
並びに、ここで、Ｒ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルケニル、（２−６Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
並びに、ここで、Ｒ３基内のいずれのヘテロシクリル基も、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｂｂ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから、又は式：
Ｑ５−Ｘ６−
の基から選択され、
ここで、Ｘ６は、ＣＯ及びＮ（Ｒ１０）ＣＯから選択され、ここで、Ｒ１０は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基のいずれも、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択され、
並びに、ここで、Ｒ３基内のいずれのヘテロシクリル基も、１又は２個のオキソ又はチオキソ置換基を有していてもよい；
（ｃｃ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及び（２−６Ｃ）アルカノイルから選択される；
（ｄｄ）Ｒ３基は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、アセチル、及びプロピオニルから選択される；
（ｅｅ）Ｒ３基は、アセチル及びプロピオニルから選択される；
（ｆｆ）Ｒ３基は、式：
Ｑ５−ＮＨＣＯ−
の基であり、
ここで、Ｑ５は、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
並びに、ここで、Ｒ３基内のアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロアリール基のいずれも、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、（１−６Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシから選択される；
（ｇｇ）Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイル、及びＮ−（イソオキサゾリルメチル）カルバモイルであり、最後に挙げた１１個の置換基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される；並びに、
（ｈｈ）Ｒ３は、アセチルである。
【００７７】
本発明の特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、
【００７８】
【化７】
2009535388.tif 000009
【００７９】
又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで、Ｒは、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパンスルホニルアミノ、２，２−ジフルオロエタンスルホニルアミノ、２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルアミノ、２−クロロエタンスルホニルアミノ、３−クロロプロパンスルホニルアミノ、２−ヒドロキシエタンスルホニルアミノ、３−ヒドロキシプロパンスルホニルアミノ、３−メチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジメチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−エチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−ジエチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロペンチルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−シクロヘキシルアミノプロパンスルホニルアミノ、３−（シクロペンチルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−（シクロヘキシルメチルアミノ）プロパンスルホニルアミノ、３−モルホリノプロパンスルホニルアミノ、３−ピロリジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−ピペリジノプロパンスルホニルアミノ、３−ピペラジン−１−イルプロパンスルホニルアミノ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンスルホニルアミノ又は３−ベンジルアミノプロパンスルホニルアミノであるか、又は、Ｒ２は、式：
−Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、エチル、又はアセチルであり、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、又はピリダジニルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され；並びに、
Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイル、及びＮ−（イソオキサゾリルメチル）カルバモイルであり、最後に挙げた１１個の置換基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
【００８０】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩であり、
ここで：
Ｒは、メチル、又はエチルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノ、又はプロパンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、４−イミダゾリル、４−ピラゾリル、５−オキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−チアゾリル、４−イソチアゾリル、又は３−ピリジルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され；並びに、
Ｒ３は、アセチルである。
【００８１】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩であり、
ここで：
Ｒは、メチルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルから選択され；
Ｒ２は、メタンスルホニルアミノ、又は式：
−ＮＨＳＯ２−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、フェニル、５−チアゾリル、又は４−ピラゾリルであり、これらは各々、任意に、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され；並びに、
Ｒ３は、アセチルである。
【００８２】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、
【００８３】
【化８】
2009535388.tif 000010
【００８４】
又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで：
Ｒは、メチル、エチル、又はプロピルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
Ｒ２は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、３−ヒドロキシプロピルアミノ、３−メチルアミノプロピルアミノ、３−ジメチルアミノプロピルアミノ、３−エチルアミノプロピルアミノ、又は３−ジエチルアミノプロピルアミノ、又はＲ２は、式：
−Ｎ（Ｒ５）−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｒ５は、水素、メチル、又はエチルであり、Ｑ２は、ベンジル、ピロリルメチル、フリルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリミジニルメチル、又はピリダジニルメチルであり、これらは各々、任意に、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、トリフルオロメトキシ、カルボキシ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、アセチル、２，２，２−トリフルオロアセチル、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−シアノエトキシ、３−シアノプロポキシ、２−メチルアミノエトキシ、３−メチルアミノプロポキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、３−ジメチルアミノプロポキシ、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、フェニル、ベンジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェノキシ、及びピリジルオキシから選択され、最後に挙げた７個の置換基は各々、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルチオ、及びメチルスルホニルから選択され；並びに、
Ｒ３は、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（３−メトキシプロピル）カルバモイル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピリジルカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ−ベンジルカルバモイル、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル、Ｎ−（フリルメチル）カルバモイル、Ｎ−（チエニルメチル）カルバモイル、及びＮ−（イソオキサゾリルメチル）カルバモイルであり、最後に挙げた１１個の置換基は、１又は２個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択される。
【００８５】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで：
Ｒは、メチル又はエチルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、及びメトキシから選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、ベンジル、２−ピロリルメチル、３−ピロリルメチル、２−フリルメチル、３−フリルメチル、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、４−イミダゾリルメチル、４−ピラゾリルメチル、５−オキサゾリルメチル、４−イソオキサゾリルメチル、５−チアゾリルメチル、４−イソチアゾリルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、及び３−ピリジルメチルであり、これらは各々、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、アセチル、及びアセトアミドから選択され；並びに、
Ｒ３は、アセチルである。
【００８６】
本発明のさらなる特定の化合物は、式ＩＩのピラゾール誘導体、又は、その薬学的に許容しうる塩であり、
ここで：
Ｒは、メチルであり；
ｍは０、又はｍは１であり、Ｒ１基は、クロロ及びメチルから選択され；
Ｒ２は、式：
−ＮＨ−Ｑ２
の基であり、
ここで、Ｑ２は、４−ピラゾリルメチルであり、これは、１、２又は３個の置換基を有していてもよく、それらは同一であっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、及びメチルから選択され；並びに、
Ｒ３は、アセチルである。
【００８７】
本発明の特定の化合物は、例えば、実施例中で以下に開示する式Ｉのピラゾール誘導体である。
例えば、本発明の特定の化合物は、実施例１、２、３又は４として開示する式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩である。
【００８８】
式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩、化学的に関連する化合物の作製に適用可能であることが公知であるいかなる方法によっても作製することができる。式Ｉのピラゾール誘導体の作製に使用される場合のそのような方法は、本発明のさらなる特徴として提供され、以下に示す代表的な変形方法によって示され、そこでは、特に断りのない限り、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は、上記で定めるいずれかの意味を有する。必要な出発物質は、有機化学の標準的な手順によって得ることができる。そのような出発物質の作製は、以下の代表的な変形方法と併せて、添付の実施例中で述べる。別の選択肢として、必要な出発物質は、示された手順と類似の、有機化学者の通常の技術の範囲内である手順によっても得ることができる。
【００８９】
（ａ）好都合には適切な触媒の存在下における、式ＶＩＩ：
【００９０】
【化９】
2009535388.tif 000011
【００９１】
（ここで、Ｌは、置換可能基であり、Ｒ及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）ピラゾールと、式ＶＩＩＩ：
【００９２】
【化１０】
2009535388.tif 000012
【００９３】
（ここで、Ｌ１及びＬ２は、各々、同一であっても異なっていてもよく、適切なリガンドであり、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）有機ホウ素試薬との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【００９４】
適切な置換可能基Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。置換可能基Ｌは、ヨード基であることが好都合である。
【００９５】
有機ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドＬ１及びＬ２の適切な内容としては、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルリガンドであり、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルリガンドである。別の選択肢として、リガンドＬ１とＬ２は連結して、それらが結合しているホウ素原子と共に環を形成することができる。例えば、Ｌ１とＬ２は合わせて、例えば、オキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基などのオキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を形成し、それらが結合しているホウ素原子と共に環状ボロン酸エステル基を形成することができる。特に適切な有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１及びＬ２が、各々、ヒドロキシ、イソプロポキシ又はエチル基であるか、又は、Ｌ１とＬ２が合わせて式−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−の基を形成する化合物が含まれる。
【００９６】
この反応のための適切な触媒としては、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒などの金属触媒が挙げられ、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）ブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ニッケル（ＩＩ）クロリド、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、又は［１，１’−ビス（トリフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）である。さらに、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）などのアゾ化合物など、フリーラジカル開始剤を都合良く添加することができる。都合良くは、この反応は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、又は、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、又は、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンなどのアルカリ金属アミド、又は、例えば、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物、といったような適切な塩基の存在下で行うことができる。
【００９７】
この反応は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールなどのアルコール、といったような適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合であり、また、この反応は、例えば、１０乃至２５０℃、好ましくは４０乃至１２０℃の範囲の温度で行うことが好都合である。
【００９８】
式ＶＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技術の範囲内である有機化学の標準的な手順によって得ることができる。例えば、金属がリチウム又はグリニャール試薬のマグネシウムハライド部分であるヘテロアリール−金属試薬を式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の有機ホウ素化合物（式中、Ｌは、上記で定める置換可能基である）と反応させることができる。好ましくは、式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ボロン酸、又はトリ−イソプロピルボレートなどのトリ−（１−４Ｃ）アルキルボレートである。
【００９９】
また、例えば、式ＶＩＩＩのヘテロアリール−ホウ素試薬は、ヘテロアリール−Ｍの式の有機金属化合物に置き換えることができ、ここで、Ｍは金属原子又は金属系基（すなわち、適切なリガンドを有する金属原子）である。金属原子の適切な内容としては、例えば、リチウム及び銅が挙げられる。金属系基の適切な内容としては、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀又は亜鉛原子を有する基が挙げられる。そのような金属系基内の適切なリガンドとしては、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基などの（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基などのハロゲノ基、及びメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基などの（１−６Ｃ）アルコキシ基が挙げられる。ヘテロアリール−Ｍの式の特定の有機金属化合物としては、例えば、ヘテロアリール−ＳｎＢｕ３の式の化合物などの有機スズ化合物、ヘテロアリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の式の化合物などの有機ケイ素化合物、ヘテロアリール−ＺｒＣｌ３の式の化合物などの有機ジルコニウム化合物、ヘテロアリール−ＡｌＥｔ２の式の化合物などの有機アルミニウム化合物、ヘテロアリール−ＭｇＢｒの式の化合物などの有機マグネシウム化合物、ヘテロアリール−ＨｇＢｒの式の化合物などの有機水銀化合物、又はヘテロアリール−ＺｎＢｒの式の化合物などの有機亜鉛化合物である。
【０１００】
保護基は、一般に、文献に記載の、又は熟練した化学者に公知の基のいずれからも、対象となる基を保護するのに適するように選択することができ、従来の方法によって導入することができる。保護基は、対象となる保護基の除去に適する、文献に記載の、又は熟練した化学者に公知のいずれかの好都合な方法によって除去することができ、そのような方法は、分子内の別の位置の基への悪影響を最小限に抑えて保護基の除去が行われるように選択される。
【０１０１】
保護基の具体例を便宜上以下に示すが、ここで、例えば、低級アルキル、における「低級」とは、それが適用される基が好ましくは１乃至４個の炭素原子を有することを意味する。これらの例は網羅的なものではないことは理解されるであろう。保護基の除去方法の具体例を以下に示すが、これらも同様に網羅的ではない。特に言及していない保護基の使用、及び脱保護の方法も、当然、本発明の範囲内である。
【０１０２】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族若しくはアリール脂肪族アルコールの残基、又はエステル形成性シラノールの残基（該アルコール若しくはシラノールは１乃至２０個の炭素原子を有することが好ましい）であってよい。カルボキシ保護基の例としては、直鎖若しくは分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；並びに、（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が挙げられる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法としては、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素の触媒による開裂が挙げられる。
【０１０３】
ヒドロキシ保護基の例としては、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、並びにアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が挙げられる。
【０１０４】
アミノ保護基の例としては、ホルミル、アリール低級アルキル基（例えば、ベンジル、及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチル及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、ベンジリデン、及び置換ベンジリデン基が挙げられる。
【０１０５】
ヒドロキシ及びアミノ保護基を除去するための適切な方法としては、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対しては、酸、塩基、金属、又は酵素を触媒とする加水分解、ベンジルなどの基に対しては水素化、及び２−ニトロベンジルオキシカルボニルなどの基に対しては光分解が挙げられる。
【０１０６】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的な手引きとしては、１９９２年Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ発行の、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ、を、保護基に関する一般的な手引きとしては、やはりＪｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎ発行の、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ Ｔ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．、を参照されたい。
【０１０７】
式ＶＩＩのピラゾール系出発物質は、以下に挙げる実施例で開示するものなど、従来の手順によって得ることができる。
（ｂ）好都合には遷移金属触媒の存在下における、及び好都合には適切な塩基の存在下における、式ＩＸ：
【０１０８】
【化１１】
2009535388.tif 000013
【０１０９】
（ここで、Ｒ及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と、式Ｘ：
【０１１０】
【化１２】
2009535388.tif 000014
【０１１１】
（ここで、Ｌは、上記で定める置換可能基であり、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１１２】
この反応のための適切な遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒などの触媒が挙げられ、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）クロリド、パラジウム（ＩＩ）ブロミド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ニッケル（ＩＩ）クロリド、ニッケル（ＩＩ）ブロミド、又はビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリドである。遷移金属触媒は、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒が好都合である。
【０１１３】
例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、又は４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの、遷移金属に対するホスフィンリガンドが存在することが好都合である。ホスフィンリガンドが、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンであることがより好都合である。
【０１１４】
この反応に対する適切な塩基としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物であり、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどである。この反応は、フッ化セシウムの存在下で行うことが好都合である。
【０１１５】
反応プロセスは、都合良くは、ＤＭＳＯなどの有機溶媒中で行うことができ、反応温度は、約６０℃乃至２００℃とすることができ、約１３０℃乃至１５０℃が好都合である。
式ＩＸのピラゾール系出発物質は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。同様に、式Ｘの化合物は、科学文献中、又は以下に挙げる実施例中に開示されるものなど、従来の手順によって得ることができる。
（ｃ）Ｒ２が（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には適切な塩基の存在下における、式ＸＩ：
【０１１６】
【化１３】
2009535388.tif 000015
【０１１７】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と、（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も従来の方法によって除去される。
【０１１８】
このアルカンスルホニル化反応のための適切な塩基としては、例えば、有機アミン塩基が挙げられ、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンであり、又は、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物が挙げられ、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどであり、又は、例えば、アルカリ金属アミドが挙げられ、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザンであり、又は、例えば、アルカリ金属水素化物が挙げられ、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１１９】
（１−６Ｃ）アルカンスルホン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、アルカンスルホニルハライドであり、例えば、スルホン酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応によって形成されるアルカンスルホニルクロリド、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
【０１２０】
この反応は、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチルなどのアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンなどのエーテル、トルエンなどの芳香族溶媒などの適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
【０１２１】
式ＸＩのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法（ａ）若しくは（ｂ）により、及び／又は、以下に挙げる実施例内で開示するものなどの手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
（ｄ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２基であり、Ｑ２が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩＩ：
【０１２２】
【化１４】
2009535388.tif 000016
【０１２３】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と式：
ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ２
（ここで、Ｑ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のスルホン酸又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１２４】
式：
ＨＯ−ＳＯ２−Ｑ２
のスルホン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、スルホニルハライドであり、例えば、スルホン酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機酸塩化物との反応によって形成されるスルホニルクロリド、又はスルホン酸とジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミドとの反応生成物である。
【０１２５】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
【０１２６】
式ＸＩＩのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法（ａ）若しくは（ｂ）により、及び／又は、以下に挙げる実施例内で開示するものなどの手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
（ｅ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）基であり、Ｑ２が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩＩＩ：
【０１２７】
【化１５】
2009535388.tif 000017
【０１２８】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のスルホン酸又はその反応性誘導体と式：
Ｒ５ＮＨ−Ｑ２
（ここで、Ｒ５及びＱ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１２９】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
【０１３０】
式ＸＩＩＩのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法（ａ）若しくは（ｂ）により、及び／又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
（ｆ）Ｒ２が（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩ：
【０１３１】
【化１６】
2009535388.tif 000018
【０１３２】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と（２−６Ｃ）アルカン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１３３】
（２−６Ｃ）アルカン酸の適切な反応性誘導体の例としては、例えば、この酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機の酸塩化物との反応によって形成されるアシルクロリドなどのアシルハライド；例えば、この酸と、イソブチルクロロホルメートなどのクロロホルメートとの反応によって形成される無水物などの混合無水物；例えば、この酸と、ペンタフルオロフェノールなどのフェノール、ペンタフルオロフェニルトリフルオロ酢酸などのエステル、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、若しくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどのアルコールとの反応によって形成されるエステルなどの活性エステル；例えば、この酸と、ジフェニルホスホリルアジドなどのアジドとの反応によって形成されるアジドなどのアシルアジド；例えば、この酸と、ジエチルホスホリルシアニドなどのシアニドとの反応によって形成されるシアニドなどのアシルシアニド；又は、この酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、若しくは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｖ）などのウロニウム化合物との反応生成物である。
【０１３４】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
（ｇ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ基であり、Ｑ２が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩＩ：
【０１３５】
【化１７】
2009535388.tif 000019
【０１３６】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と式：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ２
（ここで、Ｑ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のカルボン酸との、又はその反応性誘導体との反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１３７】
式：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ２
のカルボン酸の適切な反応性誘導体としては、例えば、この酸と、例えば、塩化チオニルなどの無機の酸塩化物との反応によって形成されるアシルクロリド；又は、この酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド、若しくは２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（Ｖ）などのウロニウム化合物との反応生成物である。
【０１３８】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
（ｈ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、ＣＯＮ（Ｒ５）基であり、Ｑ２が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩＶ：
【０１３９】
【化１８】
2009535388.tif 000020
【０１４０】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ３は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のカルボン酸と、又は上記で定めるその反応性誘導体と、式：
Ｒ５ＮＨ−Ｑ２
（ここで、Ｒ５及びＱ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のアミンとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１４１】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
【０１４２】
式ＸＩＶのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法（ａ）若しくは（ｂ）により、及び／又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
（ｉ）Ｒ３が（２−６Ｃ）アルカノイル基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＶ：
【０１４３】
【化１９】
2009535388.tif 000021
【０１４４】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の２−アミノピラゾールの、（２−６Ｃ）アルカン酸又は上記で定めるその反応性誘導体によるアシル化反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１４５】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、５０℃又はその近辺で行うことが好都合であり、室温若しくはその近辺の温度で行うことがさらに好都合である。
【０１４６】
式ＸＶのピラゾール系出発物質は、例えば、上記で述べたような変形方法（ａ）若しくは（ｂ）により、及び／又は、以下に挙げる実施例内で開示する手順に類似の手順を用いて、従来の方法で得ることができる。
（ｊ）Ｒ３がＮ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又はその化学的な同等物質と、式ＸＶ：
【０１４７】
【化２０】
2009535388.tif 000022
【０１４８】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の２−アミノピラゾールと、（１−６Ｃ）アルキルアミンとのカップリング反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１４９】
ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、例えば、式：
Ｌ’−ＣＯ−Ｌ’’
の化合物であり、ここで、Ｌ’及びＬ’’は、上記で定める適切な脱離基である。例えば、適切な脱離基、Ｌ’又はＬ’’としては、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。例えば、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、クロロギ酸フェニルなどのギ酸誘導体である。また、ホスゲンの化学的な同等物質として適切なものは、ジスクシンイミドカーボネートなどのカーボネート誘導体である。
【０１５０】
例えば、この方法は、式ＸＶの２−アミノピラゾールを、カルバメートを作製する公知の手順を用いて、例えば、クロロギ酸フェニルと反応させることによって行うことができる。反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。得られたカルバメートは、ウレイド誘導体を作製する公知の手順を用いて、（１−６Ｃ）アルキルアミンと反応させることができる。この反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
（ｋ）Ｒ３が式：
Ｑ５−Ｘ６−
の基であり、ここで、Ｘ６が、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ基であり、Ｑ５が、上記で定めるいずれかの意味を有する式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、ホスゲン又は上記で定めるその化学的な同等物質と、式ＸＶ：
【０１５１】
【化２１】
2009535388.tif 000023
【０１５２】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、及びＲ２は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の２−アミノピラゾールと、式Ｑ５ＮＨＲ１０（ここで、Ｑ５及びＲ１０は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）のアミンとのカップリング反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１５３】
例えば、この方法は、式ＸＶの２−アミノピラゾールを、カルバメートを作製する公知の手順を用いて、例えば、クロロギ酸フェニルと反応させることによって行うことができる。反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。得られたカルバメートは、ウレイド誘導体を作製する公知の手順を用いて、式Ｑ５ＮＨＲ１０のアミンと反応させることができる。この反応工程は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、０乃至１２０℃の範囲の温度で、好ましくは室温若しくはその近辺の温度で行うことが好都合である。
（ｌ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、Ｎ（Ｒ５）基であり、Ｑ２が、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には上記で定める適切な塩基の存在下における、式ＸＩＩ：
【０１５４】
【化２２】
2009535388.tif 000024
【０１５５】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物の、式：
Ｌ−Ｑ２
（ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Ｌが上記で定めるいずれかの意味を有し、Ｑ２がアリール−（１−６Ｃ）アルキル、アリールオキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基である）の化合物によるアルキル化反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１５６】
この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下で行うことが好都合である。この反応は、例えば、０乃至１５０℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、好ましくは、５０℃又はその近辺の温度である。
（ｍ）Ｒ２が式：
−Ｘ２−Ｑ２
の基であり、ここで、Ｘ２が、Ｎ（Ｒ５）基であり、Ｑ２が、アリール−メチル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−メチル、ヘテロアリール−メチル、又はヘテロシクリル−メチル基である式Ｉの化合物を作製するための、好都合には適切な還元剤の存在下における、式ＸＩＩ：
【０１５７】
【化２３】
2009535388.tif 000025
【０１５８】
（ここで、Ｒ、環Ａ、ｍ、Ｒ１、Ｒ３、及びＲ５は、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、上記で定めるいずれかの意味を有する）の化合物と式：
ＯＨＣ−Ｑ２
（ここで、必要に応じて官能基のいずれかが保護されることを除いて、Ｑ２がアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基である）のアルデヒドとの反応、その後、存在するいかなる保護基も除去される。
【０１５９】
この反応は、例えば、酢酸などのカルボン酸の存在下で、ナトリウムシアノボロヒドリド若しくはポリマーと結合したナトリウムシアノボロヒドリドなどの還元剤を用いるなど、アルデヒドの還元アミノ化の公知の手順を用いて行うこと好都合である。この反応は、上記で定める適切な不活性溶媒又は希釈剤の存在下、及び、例えば、０乃至１００℃の範囲の温度で行うことが好都合であり、室温近辺の温度が好都合である。
【０１６０】
還元アミノ化反応のためのその他の適切な還元剤の例としては、例えば、リチウムアルミニウムヒドリドなどのアルカリ金属アルミニウムヒドリドといったヒドリド還元剤、又は、好ましくは、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウムトリエチルボロヒドリド、ナトリウムトリメトキシボロヒドリド、及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどのアルカリ金属ボロヒドリドが挙げられる。この反応は、例えば、リチウムアルミニウムボロヒドリドなどのより強力な還元剤に対しては、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテル、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロボロヒドリド及びナトリウムシアノボロボロヒドリドなどのそれほど強力でない還元剤に対しては、塩化メチレン、又はメタノール及びエタノールなどのプロトン性溶媒といったように、適切な不活性溶媒又は希釈剤中で行うことが好都合である。
【０１６１】
式Ｉのピラゾール誘導体は、上述の変形方法により、遊離塩基の形で得ることができ、又は、他方、式Ｈ−Ｌの酸の塩という形で得ることもでき、ここで、Ｌは、上記で定める意味を有する。塩から遊離塩基を得ることを所望する場合は、その塩を、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどの、例えば、有機アミン塩基、又は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの、例えば、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、といった適切な塩基で処理することができる。
【０１６２】
例えば、酸付加塩など、式Ｉのピラゾール誘導体の薬学的に許容しうる塩を必要とする場合は、例えば、従来の手順を用いた、前記ピラゾール誘導体と適切な酸との反応によって得ることができる。
【０１６３】
式Ｉのピラゾール誘導体の薬学的に許容しうるプロドラッグを必要とする場合は、従来の手順を用いて得ることができる。例えば、インビボで開裂可能な式Ｉのピラゾール誘導体のエステルは、例えば、カルボキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるアルコールとの反応、又は、ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる。例えば、インビボで開裂可能な式Ｉのピラゾール誘導体のアミドは、例えば、カルボキシ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるアミンとの反応、又は、アミノ基を有する式Ｉの化合物と薬学的に許容しうるカルボン酸との反応によって得ることができる
本明細書で定める中間体の多くは新規なものであり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの化合物の多くは新規な化合物である。
【０１６４】
生物学的アッセイ
以下に示すアッセイを用いて、ＰＩ３キナーゼ阻害薬としての、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害薬としての、ＰＩ３キナーゼシグナル経路活性化のインビトロでの阻害薬としての、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞増殖のインビトロでの阻害薬としての、及びＭＤＡ−ＭＢ−４６８カルシノーマ組織異種移植片の成長のヌードマウス中におけるインビボでの阻害薬としての、本発明の化合物の効果を測定することができる。
（ａ）ＰＩ３Ｋ酵素インビトロアッセイ
このアッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換え型タイプＩ ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する能力を調べた。
【０１６５】
ヒトＰＩ３Ｋの触媒サブユニット及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、標準的な分子生物学技術及びＰＣＲクローン技術を用いてｃＤＮＡライブラリから単離した。選択されたＤＮＡ断片を用いて、バキュロウイルス発現ベクターを作製した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δのタイプＩａヒトＰＩ３Ｋ ｐ１１０アイソフォーム（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δに対するＥＭＢＬ受託番号は、各々、ＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、及びＹ１００５５）の各々の完全長ＤＮＡを、ｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｆｏｕｎｔａｉｎ  Ｄｒｉｖｅ，Ｐａｉｓｌｅｙ、英国）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含む、Ｇａｔｅｗａｙ適合バージョンのＦａｓｔｂａｃ１である。アミノ酸残基１４４−１１０２に対応するタイプＩｂヒトＰＩ３Ｋ ｐ１１０γアイソフォームの切断型（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ８３３６Ａ）及び完全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含むｐＦａｓｔＢａｃ１へサブクローニングした。タイプＩａ ｐ１１０コンストラクトは、ｐ８５α調節サブユニットと共に共発現した。標準的なバキュロウイルス発現技術を用いてのバキュロウイルスシステム中での発現に続いて、Ｈｉｓエピトープタグを用い、発現したタンパク質を標準的な精製技術によって精製した。
【０１６６】
ヒトホスホイノシチド一般受容体（ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ）（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインの２６３乃至３８０のアミノ酸に対応するＤＮＡを、標準的な分子生物学技術及びＰＣＲクローン技術を用いてｃＤＮＡライブラリから単離した。得られたＤＮＡ断片は、Ｇｒａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５、に記載のように、ＧＳＴエピトープタグを含むｐＧＥＸ ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｒａｉｎｈａｍ，Ｅｓｓｅｘ、英国）へサブクローニングした。このＧＳＴ−タグＧｒｐ１ＰＨドメインは、標準的な技術を用いて発現、及び精製を行った。
【０１６７】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として調製し、最終的なアッセイ濃度の範囲が得られるように、必要に応じて水で希釈した。各化合物希釈液の一定分量（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，Ｓｔｏｎｅｈｏｕｓｅ，Ｇｌｏｕｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、英国、カタログ番号７８４０７５）のウェルへ注入した。選択された各々の精製組換えＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、米国、カタログ番号９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及びバッファー溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．６バッファー（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を室温で２０分間攪拌した。
【０１６８】
最大の酵素活性に対応して最小のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いて作製した。完全に阻害された酵素に対応して最大のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，Ｂｅｅｓｔｏｎ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ、英国、カタログ番号６８１６７５）を添加して作製した。これらのアッセイ溶液も、室温で２０分間攪拌した。
【０１６９】
各反応の停止は、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．０４５％）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．６バッファー（４０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することで行った。
【０１７０】
ビオチン化ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ  Ｉｎｃ．、カタログ番号１０７）、精製組換えＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、並びにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズ及びアクセプタービーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，Ｐａｎｇｂｏｕｒｎｅ，Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、英国、カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を添加し、アッセイプレートを、暗所にて室温で５乃至２０時間静置した。６８０ｎｍのレーザー光励起で得られたシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ装置で読み取った。
【０１７１】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ３Ｋの媒介によるＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと結合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１ ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジンアクセプタービーズと結合したビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素によって産生されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合に対してビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍのレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性及びそれに続くビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合によって、シグナルが低下する結果となる。ＰＩ３Ｋ酵素阻害薬の存在下では、シグナル強度が回復する。
【０１７２】
所定の試験化合物に対するＰＩ３Ｋ酵素阻害は、ＩＣ５０値で表した。
それにより、式（Ｉ）の化合物の、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素（例：ＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３Ｋベータ、及びＰＩ３Ｋデルタ）、及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）などのＰＩ３Ｋ酵素に対する阻害特性を示すことができる。
（ｂ）ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼインビトロアッセイ
このアッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Ｇｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，３１３：２３４−２４５）を用いて、試験化合物が、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する能力を調べた。
【０１７３】
ｍＴＯＲの１３６２位乃至２５４９位のアミノ酸残基を包含するｍＴＯＲのＣ末端トランケーション（ｔｒｕｎｃａｔｉｏｎ）（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）を、Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９，２７４，４２６６−４２７２、に記載のように、ＨＥＫ２９３細胞中でのＦＬＡＧタグ融合として安定に発現させた。ＨＥＫ２９３ＦＬＡＧタグｍＴＯＲ（１３６２−２５４９）安定細胞系は、通常、１０％熱失活ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ、英国、カタログ番号Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌジェネテシン（Ｇ４１８サルフェート；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、英国、カタログ番号１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ変法イーグル増殖培地中（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ、英国、カタログ番号４１９６６−０２９）、３７℃で５％ＣＯ２の下、最大７０乃至９０％の培養密度で維持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞系中での発現に続いて、発現されたタンパク質は、ＦＬＡＧエピトープタグを用いた標準的な精製技術により精製した。
【０１７４】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として調製し、最終的なアッセイ濃度の範囲が得られるように、必要に応じて水で希釈した。各化合物希釈液の一定分量（２μｌ）を、Ｇｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルへ注入した。精製組換えｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Vａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ  Ｌｔｄ．）、ＡＴＰ（２０μＭ）、及びバッファー溶液（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４バッファー（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む）の混合物３０μｌを室温で９０分間攪拌した。
【０１７５】
最大の酵素活性に対応して最大のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いて作製した。完全に阻害された酵素に対応して最小のシグナルを発生するコントロールウェルは、試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を添加して作製した。これらのアッセイ溶液は、室温で２時間インキュベートした。
【０１７６】
各反応の停止は、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、０．５ｍｇ／ｍｌ）、及びｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９２０６Ｂ）を含有するＴｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４バッファー（５０ｍＭ）の混合物１０μｌを添加することで行い、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズ及びタンパク質Ａアクセプタービーズ（２００ｎｇ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号は、各々、６７６０００２Ｂ、及び６７６０１３７Ｒ）を添加して、アッセイプレートを暗所にて室温で約２０時間静置した。６８０ｎｍのレーザー光励起で得られたシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置で読み取った。
【０１７７】
リン酸化ビオチン化ペプチドは、ｍＴＯＲの媒介によるリン酸化によってｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズと結合したリン酸化ビオチン化ペプチドは、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎタンパク質Ａアクセプタービーズと結合したｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を形成する。６８０ｎｍのレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は、測定可能なシグナルを発生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性が存在すると、アッセイシグナルが得られる。ｍＴＯＲキナーゼ阻害薬の存在下では、シグナル強度が低下する。
【０１７８】
所定の試験化合物に対するｍＴＯＲ酵素阻害は、ＩＣ５０値で表した。
（ｃ）ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔインビトロアッセイ
このアッセイでは、試験化合物の、Ａｋｔ中におけるセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を調べるもので、レーザースキャンで得られた画像の特徴の迅速な定量化に使用することができるプレートリーダーであるＡｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｈｅｒｔｓ，ＳＧ８  ６ＥＥ、英国）を用いて評価を行う。
【０１７９】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、英国、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を、通常、１０％ＦＣＳ及び１％Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭ中、３７℃で５％ＣＯ２の下、最大７０乃至９０％の培養密度で維持した。
【０１８０】
アッセイのために、細胞を培養フラスコから「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ、米国、カタログ番号ＡＴ１０４）を用い、標準的な組織培養法によって取り出し、媒体中へ再懸濁させて１ｍｌあたり５．５×１０４個の細胞とした。一定分量（９０μｌ）を、黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．，ＮＹ、米国、カタログ番号３９０４）の内部ウェル６０個の各々に播種し、ウェルあたり約５０００細胞の密度とした。一定分量（９０μｌ）の培養液を外部ウェルに注入し、エッジ効果（ｅｄｇｅ  ｅｆｆｅｃｔ）を防止した（別の選択肢としての細胞取り扱い手順に含まれたのは、自動装置である「ＳｅｌｅｃＴ」（Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ，Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｈｅｒｔｓ  ＳＧ８  ５ＷＹ、英国）内での細胞の維持であった。細胞を媒体中へ再懸濁させ、１ｍｌあたり５×１０４個の細胞とした。一定分量（１００μｌ）を、黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルへ播種した）。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の下で一晩インキュベートし、付着させた。
【０１８１】
第２日目に、細胞を試験化合物で処理した。試験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、必要に応じてＤＭＳＯ及び増殖媒体で段階希釈して、必要な最終試験濃度の１０倍の濃度範囲とした。各々の化合物希釈液の一定分量（１０μｌ）を二つ組としてウェルへ注入し、必要な最終濃度とした。最小応答コントロールとして、各プレートには、３０μＭの最終濃度のＬＹ２９４００２（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｂｅｅｓｔｏｎ、英国、カタログ番号４４０２０２）を収容するウェルを配置した。最大応答コントロールとしては、試験化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを収容するウェルとした［別の選択肢としての細胞処理手順に含まれたのは、「Ｅｃｈｏ５５０」液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ ９４０８９、米国）を用いての試験化合物のウェルへの移送であった。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、各化合物の一定分量（４０μｌ）を、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．、カタログ番号Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）の四半分のウェルの一つへ分注した。「Ｈｙｄｒａ ＩＩ」ピペッター（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｈａｎｄｆｏｒｔｈ  ＳＫ９  ３ＬＰ、英国）を用いて、３８４ウェルプレートの四半分のウェルごとに、各化合物を４種類の濃度に調製した。「Ｑｕａｄｒａ  Ｔｏｗｅｒ」液体ピペッティングシステム（ｌｉｑｕｉｄ  ｐｉｐｅｔｔｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｉｎｃ．，Ｈａｍｄｅｎ，ＣＴ  ０６５１４、米国）、及び「Ｅｃｈｏ５５０」液体ディスペンサーを用いて、必要な濃度の各化合物を特定のウェルへ二つ組で注入した。］処理した細胞は、３７℃、５％ＣＯ２の下で２時間インキュベートした。
【０１８２】
インキュベーションに続いて、プレートの内容物を１．６％のホルムアルデヒド水溶液（Ｓｉｇｍａ，Ｐｏｏｌｅ，Ｄｏｒｓｅｔ、英国、カタログ番号Ｆ１６３５）にて室温で３０分間処理し、固定した。
【０１８３】
続く吸引及び洗浄の全工程は、Ｔｅｃａｎ９６ウェルプレートウォッシャー（吸引速度１０ｍｍ／ｓｅｃ）を用いて行った。固定化溶液を除去し、プレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；Ｇｉｂｃｏから入手可能なカタログ番号１００１００１５など）で洗浄した。プレートの内容物を、ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、及び５％乾燥スキムミルク（「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）；Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅｓ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ、英国）の混合物から成る細胞透過処理／ブロッキングバッファーの一定分量（５０μｌ）により、室温で１時間処理した。細胞透過処理／ブロッキングバッファーによって細胞壁が部分的に分解され、非特異的結合部位はブロックされた状態での免疫染色を進行させた。バッファーを除去し、ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０、及び５％乾燥スキムミルクの混合物から成る「ブロッキング」バッファーで１：５００に希釈したウサギ抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／ウェル；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｈｅｒｔｓ、英国、カタログ番号３７８７）と共に、細胞を４℃で１６時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳと０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０との混合物で３回洗浄した。続いて、「ブロッキング」バッファーで１：５００に希釈した、Ａｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８で標識したヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｐａｉｓｌｅｙ、英国、カタログ番号Ａ１１００８）と共に、細胞を４℃で１時間インキュベートした。細胞を、ＰＢＳと０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０との混合物で３回洗浄した。１．６％ホルムアルデヒド水溶液を含有するＰＢＳの一定分量（５０μｌ）を各ウェルに添加した。１５分後、ホルムアルデヒドを除去し、各ウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。一定分量のＰＢＳ（５０μｌ）を各ウェルに添加して黒色プレートシーラーでプレートをシールし、蛍光シグナルを検出して分析を行った。
【０１８４】
各化合物について得られた蛍光用量反応データを分析し、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害度合いをＩＣ５０値で表した。
（ｄ）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖インビトロアッセイ
このアッセイでは、テトラゾリウム染料で生細胞の代謝の程度を評価することにより、試験化合物が細胞増殖を阻害する能力を調べる。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞系（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）は、通常、増殖培地がフェノールレッドを含有していなかったこと以外は上記で述べた生物学的アッセイ（ｃ）に従って維持した。
【０１８５】
この増殖アッセイのために、細胞を培養フラスコから「Ａｃｃｕｔａｓｅ」を用いて取り出し、１００μｌの完全増殖培地中、細胞密度をウェルあたり４０００個として、「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェル組織培養処理プレート（９６−ｗｅｌｌ  ｔｉｓｓｕｅ  ｃｕｌｔｕｒｅ−ｔｒｅａｔｅｄ  ｐｌａｔｅ）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．，カタログ番号３５９８）のウェルへ注入した。比色測定のブランク値を得るために、ウェルあたり一定分量（１００μｌ）の増殖培地をいくつかのウェルに注入した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の下で一晩インキュベートし、付着させた。
【０１８６】
十分なフェナジンエトサルフェート（ＰＥＳ；Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｐ４５４４）を、１．９ｍｇ／ｍｌの３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ；Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫ，Ｓｏｕｔｈａｍｐｔｏｎ  ＳＯ１６  ７ＮＳ、英国、カタログ番号Ｇ１１１１）に添加し、０．３ｍＭのＰＥＳ溶液を得た。得られたＭＴＳ／ＰＥＳ溶液の一定分量（２０μｌ）を１枚のプレートの各ウェルに添加した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の下で２時間インキュベートし、４９２ｎｍの波長を用いて、プレートリーダー上で光学濃度を測定した。これにより、アッセイ開始時の相対細胞数を測定した。
【０１８７】
試験化合物はＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製し、増殖培養液で段階希釈して試験濃度の範囲とした。各化合物希釈液の一定分量（５０μｌ）を９６ウェルプレート中のウェルに注入した。各々のプレートには、試験化合物を含有しないコントロールウェルを含めた。プレートブランクを含むウェルを除いて、各９６ウェルプレートの外部ウェルは使用しなかった。細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の下で７２時間インキュベートした。一定分量（３０μｌ）のＭＴＳ／ＰＥＳ溶液を各ウェルに添加し、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２の下で２時間インキュベートした。４９２ｎｍの波長を用いて、プレートリーダー上で光学濃度を測定した。
【０１８８】
用量反応データが各試験化合物について得られ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害度合いをＩＣ５０値で表した。
（ｅ）ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖インビボアッセイ
この試験では、化合物の、胸腺欠損ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系）中の腫瘍として増殖したＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。マトリゲル（Ｂｅｃｋｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、カタログ番号４０２３４）中の合計で約５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、各試験マウスの左側腹部に皮下注入し、得られた腫瘍を約１４日間増殖させる。ノギスを用いて腫瘍サイズを週２回測定し、理論体積を算出する。コントロールグループと処理グループの平均腫瘍体積がおよそ等しくなるように、動物を選択する。試験化合物は、１％ポリソルベートのビークル中のボールミルされた懸濁液として調製し、毎日１回、約２８日間にわたって経口投与する。腫瘍の増殖への影響を評価する。
【０１８９】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想通り、構造の違いに応じて様々に変化するが、一般的に式Ｉの化合物の多くが有する活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、及び（ｅ）の１若しくは２種類以上において、以下の濃度又は用量で実証することができる：
試験（ａ）：例えば、０．１−２０μＭの範囲のｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０
試験（ｂ）：例えば、０．１−４０μＭの範囲のｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０
試験（ｃ）：例えば、０．１−５０μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｄ）：例えば、０．１−５０μＭの範囲のＩＣ５０
試験（ｅ）：例えば、１−２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０１９０】
例えば、実施例１に開示するピラゾール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０でおよそ５μＭの活性を有し、試験（ｂ）においては、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０でおよそ４０μＭの活性を有する。
【０１９１】
例えば、実施例３に開示するピラゾール化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０αタイプＩａヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０でおよそ０．５μＭの活性を有し、試験（ｂ）においては、ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０でおよそ２μＭの活性を有する。
【０１９２】
上記で定める式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩を、以降で定める投与量範囲で投与する場合、不都合な毒物学的な影響は考えられない。
本発明のさらなる側面によると、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物を提供する。
【０１９３】
本発明の組成物は、経口用（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、分散用粉末若しくは顆粒、シロップ若しくはエリキシール）、局所用（例えば、クリーム、軟膏、ジェル、又は水性若しくは油性の溶液若しくは懸濁液）、吸入投与用（例えば、微細粉末、若しくは液体エアロゾル）、吹入による投与用（例えば、微細粉末）、又は非経口投与用（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液）、又は直腸内投与用（例えば、坐薬）の形態であってよい。
【０１９４】
本発明の組成物は、本技術分野で公知の従来の医薬賦形剤を用いて、従来の手順によって得ることができる。従って、経口用を意図する組成物は、例えば、１又は２種類以上の着色料、甘味料、香味料、及び／又は保存料を含むことができる。
【０１９５】
１又は２種類以上の賦形剤と組み合わせて単一剤形を作製するための有効成分の量は、治療を行うホスト及び特定の投与経路に応じて変化させることが必要となる。例えば、ヒトへの経口投与を意図した製剤の場合、一般に、例えば、１ｍｇ乃至１ｇの有効成分（例えば、１乃至１００ｍｇなど、１乃至２５０ｍｇがより適切である）を含有し、適切で都合の良い量の賦形剤を配合し、その量は、全組成物重量に対して約５乃至約９８パーセントまで変化させることができる。
【０１９６】
治療又は予防目的の場合、式Ｉの化合物の投与量は、公知の医学原理に従い、疾患状態の性質及び重症度、動物若しくは患者の年齢及び性別、並びに投与経路によって当然異なることになる。
【０１９７】
式Ｉの化合物を治療若しくは予防目的に用いる際は、分割投与が必要である場合、一般に、一日の投与量として、例えば、体重に対して１ｍｇ／ｋｇ乃至１００ｍｇ／ｋｇの範囲の量を受けるように投与される。一般に、非経口経路を用いる場合は、より少ない投与量で投与される。従って、例えば、静脈内投与の場合、例えば、体重に対して１ｍｇ／ｋｇ乃至２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が一般に用いられる。同様に、吸入投与の場合は、例えば、体重に対して１ｍｇ／ｋｇ乃至２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量が用いられる。しかしながら、経口投与、特に錠剤形態での投与が好ましい。通常、単位剤形は、本発明の化合物を約１０ｍｇ乃至０．５ｇ含有する。
【０１９８】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素が、癌細胞及びその他の細胞の増殖の媒介、血管新生に関する諸現象の媒介、並びに癌細胞の運動、遊走、及び侵襲の媒介という影響のうち１又は２つ以上により、腫瘍形成の一因となっていることは知られている。発明者らは、本発明のピラゾール誘導体が強力な抗腫瘍活性を有することを発見し、その活性は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の侵襲及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するクラスＩ ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の１又は２種類以上の阻害によってもたらされると考えられる。
【０１９９】
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍薬として価値があり、特に、腫瘍の成長及び生存の阻害、並びに転移性腫瘍の成長の阻害をもたらす、哺乳類癌細胞の増殖、生存、運動、転移、及び侵襲に対する選択的阻害薬として価値がある。特に、本発明のピラゾール誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖薬及び抗侵襲薬として価値がある。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存、並びに転移性腫瘍細胞の遊走能力及び侵襲性をもたらすシグナル伝達ステップに関与するクラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など、複数のＰＩ３Ｋ酵素の１又は２種類以上の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に有用であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素などのＰＩ３Ｋ酵素の阻害によって、単独で又は部分的に、媒介されるそのような腫瘍の予防又は治療に有用であると考えられ、すなわち、この化合物を用いて、そのような治療を必要とする温血動物にＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をもたらすことができる。
【０２００】
上述のように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害薬は、例えば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む）、及び前立腺の癌、並びに、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫などの治療に関して、治療的な価値を有するはずである
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物の薬物として使用するための、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０１】
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すのに使用するための、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０２】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗侵襲薬として、ヒトなどの温血動物に使用するための、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２０３】
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すための、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０４】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、ヒトなどの温血動物に抗増殖効果を生み出すために使用する薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０５】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗侵襲薬として、ヒトなどの温血動物に使用するための薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０６】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、抗増殖効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に生み出すための方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
【０２０７】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療によって、抗侵襲効果を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に生み出すための方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
【０２０８】
本発明のさらなる側面によると、ヒトなどの温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２０９】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、固形腫瘍疾患の予防又は治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物に行うための方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を前記の動物へ投与することを含む方法を提供する。
【０２１０】
本発明のさらなる側面によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に使用する、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１１】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１２】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、腫瘍細胞の増殖、生存、侵襲性、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達ステップに関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）の阻害に対する感応性が高い腫瘍の予防又は治療のための方法であって、前記の動物に、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
本発明のさらなる側面によると、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供するために使用する、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１４】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供するために使用する薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１５】
本発明のさらなる側面によると、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果など）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果など）を提供する方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
上述のように、本発明の特定の化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及びｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ ＰＩキナーゼ関連キナーゼなど）に対して、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも実質的に強い効力を有する。このような化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及びｍＴＯＲキナーゼに対して十分な効力を有するため、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及びｍＴＯＲキナーゼを阻害するには十分だが、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対する活性はほとんど示さないような量で用いることができる。このような化合物は、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及びｍＴＯＲキナーゼの選択的阻害に有用である可能性が高く、例えば、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素に起因する腫瘍などの効果的な治療に有用である可能性が高い。
【０２１７】
本発明の本側面によると、選択的クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果、及び／又は選択的ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供するために用いる、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２１８】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、選択的クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果、及び／又は選択的ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供するために用いる薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２１９】
本発明のさらなる側面によると、選択的クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果、及び／又は選択的ｍＴＯＲキナーゼ阻害効果を提供する方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
「選択的クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」とは、式Ｉのピラゾール誘導体が、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及び／又はｍＴＯＲキナーゼに対して、他の多くのキナーゼ酵素に対するよりも強い効力を有することを意味する。特に、本発明にかかる化合物のいくつかは、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素、及び／又はｍＴＯＲキナーゼに対して、他の受容体チロシンキナーゼ若しくは非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼなどの他のキナーゼ酵素に対するよりも強い効力を有する。例えば、本発明にかかる選択的クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素阻害薬は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼなどの他のキナーゼに対するよりも、クラスＩａ ＰＩ３Ｋ酵素に対して、少なくとも５倍、好ましくは少なくとも１０倍、より好ましくは少なくとも１００倍強い効力を有する。
【０２２１】
本発明のさらなる特徴によると、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む）、及び前立腺の癌の治療に使用する、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２２】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に用いる、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０２２３】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む）、及び前立腺の癌の治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２４】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療に用いる薬物の製造における、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０２２５】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞上皮癌を含む）、及び前立腺の癌の治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において行う方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２２６】
本発明の本側面のさらなる特徴によると、胆管、骨、膀胱、頭部及び頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部、及び外陰部の癌、並びに白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫、及びリンパ腫の治療を、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において行う方法であって、有効量の上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０２２７】
上述のように、式Ｉの化合物のインビボでの効果は、部分的に、式Ｉの化合物を投与した後のヒト又は動物の体内で形成される１又は２種類以上の代謝物によって発揮されてもよい。
【０２２８】
上記で定める抗癌治療は、単独の治療として適用してもよく、又は、本発明のピラゾール誘導体に加えて従来の外科手術、又は放射線療法、又は化学療法が関与してもよい。そのような化学療法は、以下に示す抗腫瘍薬の分類の１又は２種類以上を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学の分野で用いられるような、その他の抗増殖／抗悪性腫瘍薬、及びこれらの組み合わせであり、アルキル化薬（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗薬（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、並びにゲムシタビンなどの葉酸代謝拮抗薬）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール、及びタキソテールのようなタキソイド、並びにポロキナーゼ阻害薬）；並びにトポイソメラーゼ阻害薬（例えば、エトポシド、及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、並びにカンプトテシン）など；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドなどの５α還元酵素阻害薬、などの細胞分裂阻害剤；
（ｉｉｉ）抗侵襲薬（ａｎｔｉ−ｉｎｖａｓｉｏｎ  ａｇｅｎｔ）（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害薬、並びにマリマスタット及びウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害薬のようなメタロプロテアーゼ阻害薬）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬：例えば、そのような阻害剤としては、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ、並びに抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（Ｃ２２５）及びパニツムマブ）が挙げられ；そのような阻害剤としてはさらに、例えば、チロシンキナーゼ阻害薬（例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（例えば、ゲフィニチブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、及びＣＩ１０３３などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害薬、並びにラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害薬）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、インスリン増殖因子受容体の阻害薬、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はｂｒｃ／ａｂｌキナーゼの阻害薬、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ、及び／又はオーロラキナーゼを通しての細胞シグナリングの阻害薬）が挙げられ；そのような阻害剤としてはさらに、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害薬を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害薬が挙げられ；そのような阻害剤としてはさらに、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害薬（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファーニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファーニブ（ＳＣＨ６６３３６）といったファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬などの、例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナリング阻害薬）が挙げられる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の影響を阻害するものなどの抗血管新生薬（例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などの抗血管内皮増殖因子抗体、又は、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アクシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２中の例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬、又は、例えば、別のメカニズムで作用する化合物（例えば、リノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、及びアンジオスタチン））；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４、並びに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示の化合物などの血管障害薬；
（ｖｉｉ）アンチセンス治療薬、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ２５０３など、上記で挙げた標的に対するものなど；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３、又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２などの異常遺伝子を置換する手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又はバクテリアのニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）による手法、及び、多剤耐性遺伝子治療など、患者の化学治療若しくは放射線治療に対する耐性を向上させる手法を含む、遺伝子治療的手法；並びに、
（ｉｘ）例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、若しくは顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインのトランスフェクションなど、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるエクスビボ及びインビボによる手法、Ｔ細胞アネルギーを低下させる手法、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞系を用いる手法、並びに抗イディオタイプ抗体を用いる手法を含む、免疫治療的手法。
【０２２９】
このような併用治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、その治療の個々の成分を、同時に、順に、又は別々に投与することによって実施できる。このような組み合わせによる製品は、上記で述べた投与量の範囲内の本発明の化合物、及び認可された投与量の範囲内のその他の薬理学的に活性な薬剤を用いる。
【０２３０】
本発明の本側面によると、上記で定める式Ｉのピラゾール誘導体、及び癌の併用治療のための上記で定める追加的な抗腫瘍薬を含む医薬製品を提供する。
式Ｉの化合物は、本来、温血動物（ヒトを含む）に用いる治療薬として価値のあるものであるが、ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼの影響を阻害する必要のあるいずれの場合でも有用である。従って、 新しい生物学的試験の開発、及び新しい薬理学的な薬剤の探索に使用する薬理学的標準として有用である。
【０２３１】
以下に示す実施例によって本発明を説明するが、実施例においては、一般に：
（ｉ）操作は、特に断らない限り、室温、すなわち１７乃至２５℃の範囲内で、窒素又はアルゴンなどの不活性ガス雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波の照射下で行った反応は、ｎｏｒｍａｌ若しくはｈｉｇｈの設定で、「Ｓｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ」（３００キロワット）などの装置を用いて行うことができ、この装置は、温度プローブを用いてマイクロ波エネルギーの出力を自動的に調節し、必要な温度を維持する；又、「Ｅｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ」マイクロ波装置を用いることができる；
（ｉｉｉ）一般に、反応の進行は、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）及び／又は分析高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）によって追跡した；示した反応時間は、必ずしも達成可能な最短時間ではない；
（ｉｖ）必要に応じて、有機溶液は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、仕上げの手順はろ過によって固体残渣を除去した後に行い、蒸発は、減圧回転蒸発によって行った；
（ｖ）収率は、記載がある場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要に応じて、より多い量の反応生成物が必要である場合は、反応を繰り返した；
（ｖｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造は、プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル法で確認し；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、正と負の両方のイオンのデータを取得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ、又はＷａｔｅｒｓ ＺＱ  ＬＣ／質量分析器を用いて得られ、通常は、親構造と関連するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲのケミカルシフトの値は、磁場強度３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光器、又は磁場強度４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ分光器を用い、デルタの尺度で測定した；以下の略号を用いた：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロード；
（ｖｉｉ）特に断りのない限り、不斉炭素原子、及び／又は不斉硫黄原子を有する化合物は分割を行わなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも完全に精製を行わず、その構造及び純度は、ＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価した；
（ｉｘ）特に断りのない限り、カラムクロマトグラフィ（フラッシュ法による）及び中圧液体クロマトグラフィ（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ  シリカ（Ａｒｔ．９３８５）を用いて行った；
（ｘ）分取ＨＰＬＣは、例えば、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ 「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２０ｍｍ、長さ１００ｍｍ）、又はＷａｔｅｒｓ 「Ｘｔｅｒｒａ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）などのＣ１８逆相シリカ上で行い、溶離液としては、例えば、水（０．０５％乃至２％のギ酸水溶液含有）とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物、又は、例えば、水（０．０５％乃至２％の水酸化アンモニウム水溶液含有）とアセトニトリルとの極性を徐々に低下させる混合物などの極性を徐々に低下させる溶媒混合物を用いた；
（ｘｉ）分析ＨＰＬＣ法は、以下に示したものから選択して用いた；一般に、逆相シリカを用いて、流速は約１ｍｌ／分とし、検出は、エレクトロスプレー質量分析、及び２２０乃至３００ｎｍの波長をカバーするダイオードアレイ検出器を用いたＵＶ吸収によって行った；各方法において、溶媒Ａは水（任意に、少量のギ酸若しくは酢酸、又は少量の水酸化アンモニウム水溶液を含有）であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった：
方法Ａ１：０．１％ギ酸水溶液を含む溶媒Ａ、及びアセトニトリルである溶媒Ｂを用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ 「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、４分間で溶媒Ａと溶媒Ｂの１９：１の混合物から溶媒Ａと溶媒Ｂの１：１９の混合物までという溶媒濃度勾配、流速１．２ｍｌ／分；
方法Ｂ１：０．１％水酸化アンモニウム水溶液を含む溶媒Ａ、及びアセトニトリルである溶媒Ｂを用いたＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ 「Ｇｅｍｉｎｉ」Ｃ１８カラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、４分間で溶媒Ａと溶媒Ｂの１９：１の混合物から溶媒Ａと溶媒Ｂの１：１９の混合物までという溶媒濃度勾配、流速１．２ｍｌ／分；
（ｘｉｉ）特定の化合物を、例えば、モノ塩酸塩、又はジ塩酸塩などの酸付加塩として得る場合、その塩の化学量論組成は、その化合物の塩基部位の数と性質に基づいており、一般に、塩の正確な化学量論組成は、例えば元素分析データなどによっては決定されない；
（ｘｉｉｉ）以下の略号を用いた：
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
実施例１
Ｎ−［５−（５−メタンスルホンアミドピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．１ｇ）、トリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）、及びＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物を攪拌しながら、そこへ塩化メタンスルホニル（０．０４７ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。さらに、塩化メタンスルホニル（０．０４７ｍｌ）及びトリエチルアミン（０．０８４ｍｌ）を添加し、この反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌した。ピロリジン（１ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、１０：１の塩化メチレンとメタノールとの混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質を、ジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。こうして表題の化合物（０．１０２ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３１０。
【０２３２】
出発物質として用いたＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミドは、以下のようにして作製した。
メタノール（１０ｍｌ）中のナトリウムメトキシド（０．３２４ｇ）とシュウ酸ジメチル（０．７０８ｇ）との溶液を攪拌しながら、そこへ３−アセチル−５−ブロモピリジン（０．６ｇ）を一部ずつ添加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。析出物を単離し、メタノール及びジエチルエーテルで順に洗浄し、減圧乾燥した。こうして、メチル４−（５−ブロモピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソブタノエートナトリウム塩（０．７３０ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８６。
【０２３３】
こうして得られた物質と、メチルヒドラジン（０．１３９ｍｌ）と、氷酢酸（１０ｍｌ）との混合物を攪拌しながら２時間１１０℃に加熱した。酢酸の大部分を蒸発させ、残渣を水（３０ｍｌ）で処理し、１７：３の塩化メチレンとメタノールとの混合物で抽出した。有機溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、イソヘキサン中５０−６０％の酢酸エチルを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、メチル５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．３９１ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、７．１（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｔ，１Ｈ）、８．７９（ｔ，２Ｈ）。
【０２３４】
上記の工程を繰り返した後、メチル５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（０．６ｇ）と、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）と、メタノール（１０ｍｌ）との混合物を室温で１時間攪拌し、続いて、１０分間５０℃に加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、希塩酸水溶液を加えてｐＨ４まで酸性化した。得られた析出物を単離し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥した。こうして、５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．４２５ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２８２。
【０２３５】
上記の工程を繰り返した後、５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１．７ｇ）と、ジフェニルホスホリルアジド（１．３６ｍｌ）と、トリエチルアミン（０．９１８ｍｌ）と、ｔｅｒｔ−ブタノール（３．２ｍｌ）と、１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）との混合物を攪拌しながら、１時間１００℃に加熱した。この混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、１０％のクエン酸水溶液及び水で順に洗浄した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、４９：１の塩化メチレンとメタノールの混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、ｔｅｒｔ−ブチル［５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］カルバメート（１．５３ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）１．４７（ｓ，９Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ）、９．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０２３６】
こうして得られた物質と、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と、塩化メチレン（２０ｍｌ）との混合物を室温で１時間攪拌した。この混合物を蒸発処理した。残渣に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（４０ｍｌ）を添加して塩基性とし、塩化メチレン中１０％のメタノールで抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中２−５％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１．１４ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）３．６４（ｓ，３Ｈ）、４．６９（ｓ，２Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｔ，１Ｈ）、８．６９（ｄ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２５３。
【０２３７】
こうして得られた物質と無水酢酸（５ｍｌ）との混合物を攪拌しながら、３０分間５０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−［５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（１．０４ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｔ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２９５。
【０２３８】
窒素雰囲気下、こうして得られた物質の一部（０．８１９ｇ）と、ジフェニルメタンイミン（ベンゾフェノンイミン；０．６０４ｇ）と、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．８０１ｇ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７７ｇ）と、２，２’ −ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’ −ビナフチルのラセミ体（０．０７８ｇ）と、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）との混合物を攪拌しながら、４０分間１００℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、塩化メチレン中１０％のメタノール（４０ｍｌ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中７％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして、Ｎ−｛５−［５−（ジフェニルメチレンアミノ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド（０．９７５ｇ）を得た；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３９６。
【０２３９】
こうして得られた物質と、２Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）と、ＴＨＦ（１６ｍｌ）との混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで塩基性とし、塩化メチレン中１０％のメタノールで抽出した。有機溶液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレンとメタノール（０−２％メタノール性アンモニア含有）との、極性を徐々に上昇させる混合物を溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．４９２ｇ）を得た；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０１（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、５．５（ｓ，２Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ２３２。
【０２４０】
実施例２
Ｎ−［５−（５−ベンゼンスルホンアミドピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド
ピリジン（２ｍｌ）中のＮ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．１ｇ）の懸濁液を、攪拌しながら、そこへ塩化ベンゼンスルホニル（０．１１１ｍｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で４０分間攪拌した。この混合物を塩化メチレン（２０ｍｌ）で希釈し、蒸発処理した。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中５−７％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た（０．０７８ｇ）；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５３−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．８０−７．８４（ｍ，２Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．７６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３７２。
【０２４１】
実施例３
Ｎ−｛５−［５−（５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．１ｇ）とピリジン（２ｍｌ）との混合物を攪拌しながら、そこへ５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルクロリド（０．１５７ｍｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物を２０分間５０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン（０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中５−７％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た（０．１６ｇ）；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、１０．８６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４２４及び４２６。
【０２４２】
出発物質として用いた５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニルクロリドは、市販されており、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｙｎｏｐｓｅｓ，１９８６，３８８、にも記載されている。
【０２４３】
実施例４
Ｎ−｛５−［５−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホンアミド）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．１ｇ）とピリジン（２ｍｌ）との混合物を攪拌しながら、そこへ室温で２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリド（０．１５３ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間攪拌した。この混合物を２０分間５０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ピロリジン（０．５ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。この混合物を蒸発処理し、残渣を、シリカ上、塩化メチレン中５−７％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕した。得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た（０．１０２ｇ）；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、１０．４７（ｓ，１Ｈ）、１１．０６（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ４０７。
【０２４４】
出発物質として用いた２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリドは、市販されており、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，９９７、にも記載されている。この物質は以下のようにしても作製することができる。
【０２４５】
クロロスルホン酸（２０ｍｌ）を氷／メタノール浴中で１５℃まで冷却した。２，４−ジメチルチアゾール（１１．３２ｇ）を４５分かけて滴下し、その間塩化水素ガスが発生した。こうして得られた混合物を１６時間１４０乃至１５０℃に加熱した。得られた混合物を１１０乃至１２０℃まで冷却し、微粉末状の五塩化リン（４１．６ｇ）を少しずつ添加し、その間さらに塩化水素ガスが発生した。こうして得られた混合物を１時間１２０℃に加熱した。この混合物を室温まで冷却し、氷（２００ｇ）と水（２００ｍｌ）との混合物を激しく攪拌しながら、そこへゆっくり注ぎ入れた。こうして得られた混合物を３０分間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、シリカ上、イソヘキサンとジエチルエーテルとの、極性を徐々に上昇させる混合物を溶離液に用いて、クロマトグラフィで精製した。こうして、黄色油状の２，４−ジメチルチアゾール−５−イルスルホニルクロリド（１８．４ｇ）を得た。；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＣＤＣｌ３）２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．７７（３Ｈ，ｓ）。
【０２４６】
実施例５
Ｎ−｛５−［５−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アセトアミド
Ｎ−［５−（５−アミノピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］アセトアミド（０．１ｇ）、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（０．０７２ｇ）、ポリマー結合ナトリウムシアノボロヒドリド（Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｇｉｅｓ  Ｉｎｃ．より入手のＭＰ−シアノボロヒドリド；２．０４ｍｍｏｌ／ｇ；０．３ｇ）、氷酢酸（０．０７５ｍｌ）、及びメタノール（３ｍｌ）の混合物を室温で８時間攪拌した。この混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、シリカ上、塩化メチレン中１０％のメタノールを溶離液に用いて、カラムクロマトグラフィで精製した。こうして得られた物質をジエチルエーテルの存在下で摩砕し、得られた固体を単離し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧乾燥した。このようにして表題の化合物を得た（０．０７１ｇ）；１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯｄ６）２．０２（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０（ｄ，２Ｈ）、６．０２（ｔ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｔ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、１０．４（ｓ，１Ｈ）；質量スペクトル：Ｍ＋Ｈ＋  ３５４。
【０２４７】
出発物質として用いた１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドは市販されている。
【国際調査報告】
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