(57)【要約】  本発明は、抗マラリア活性を有する新規９ａ−置換されたアザリドに関する。さらに詳しくは、本発明は、抗マラリア活性を有する９ａが置換された９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物、その製造方法、その使用方法、および抗マラリア活性を有するその医薬上許容される誘導体に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
マラリアの治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化１】
2009535395.tif 000083
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ＩＩ）
【化２】
2009535395.tif 000084
（ＩＩ）
のα−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは式（ＩＩＩ）
【化３】
2009535395.tif 000085
（ＩＩＩ）
のβ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨであるときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍは２から４の整数である］
で示される、９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化４】
2009535395.tif 000086
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１がＨまたは式（ＩＩ）
【化５】
2009535395.tif 000087
（ＩＩ）
のα−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２がＨまたは式（ＩＩＩ）
【化６】
2009535395.tif 000088
（ＩＩＩ）
のβ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨのときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍが２から４の整数であり；
ただし、Ｒ２が式（ＩＩＩ）のβ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ＸがＮＲ３であり、
Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルであり、
ｍが２または３であり、
Ｑが直鎖非置換Ｃ１−４アルキレンであり、Ａが非置換または置換ふぃニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１−３個の原子を含む５または６員の非置換または置換ヘテロアリールである場合、そのときＲ４は直鎖または分岐したＣ４アルキルである；
ただし、Ａが非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）由来の非ステロイドサブユニットであり得ない］
で示される式（Ｉ）の、新規の９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項３】
ＸがＮＲ３を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＨである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが単結合を表す、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
ＱがＣ１−４アルキレンを表す、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＣ２−４アルケニレンを表す、請求項２から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａがキノリン誘導体部：
【化７】
2009535395.tif 000089
ＲはＨまたはハロゲン
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ａがナフタレン誘導体部：
【化８】
2009535395.tif 000090
ＲはＨまたはアルキルオキシおよびいずれの環に結合してもよい
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ａがピリジン誘導体部：
【化９】
2009535395.tif 000091
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａがフェニル誘導体部：
【化１０】
2009535395.tif 000092
ＲはＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロゲンまたはＮＯ２であり、
ｔは１から４
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがプリン誘導体部：
【化１１】
2009535395.tif 000093
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがオキサゾール誘導体部：
【化１２】
2009535395.tif 000094
ＲはＣ１−４アルキル
である、請求項２から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２が式（ＩＩＩ）のβ−Ｄ−デソサミニル基を表す、請求項２から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がＨを表し、Ｒ２がＨを表す、請求項２から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１７】
ｍが２または３である、請求項２から１６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１８】
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［２−（エチルオキシ）−ナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］エチル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［メチル−（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３’Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（１Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（５−フェニルペンタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−（２−ナフタレニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−（３−｛［３−（キノリン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛［２，４，５−トリフルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（Ｎ−アセチル−４−フロロフェニルアラニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（４−フロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
から選択される、請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項１９】
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体。
【請求項２０】
式（Ｉ）の化合物が、
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［２−（エチルオキシ）−ナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］エチル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［メチル−（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３’Ｎ−ｄｅメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（１Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（５−フェニルペンタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−（２−ナフタレニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−（３−｛［３−（キノリン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛［２，４，５−トリフルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（Ｎ−アセチル−４−フロロフェニルアラニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（４−フロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−
−ホモエリスロマイシンＡ  ジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
またはその医薬上許容される誘導体である、請求項１に記載の使用。
【請求項２１】
請求項２に記載の式（Ｉａ）で示される式（Ｉ）の化合物の製法であって、
ａ）式（ＩＶ）：
【化１３】
2009535395.tif 000095
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、請求項２の記載と同意義である］
で示される化合物を、式（Ｖ）：
【化１４】
2009535395.tif 000096
（Ｖ）
のアルデヒドと、適当な還元剤を用いて反応させ、式（Ｉａ）［式中、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３は水素であり、ＱはＣ１−４アルキレンであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｍは請求項２の記載と同意義である］の化合物を生成するか；または
ｂ）式（Ｉａ）［式中、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３は水素である］の化合物を、還元アルキル化により、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）
【化１５】
2009535395.tif 000097
のアルデヒドと適当な還元剤を用いて反応させ、式（Ｉ）［式中、ＸはＮＲ３であり、Ｒ３はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびは請求項２の記載と同意義である］の化合物を生成するか；または
ｃ）式（ＩＶ）の化合物を、式：Ａ−Ｌ（ＶＩＩ）［式中、Ｌは適当な脱離基である］で示される化合物と反応させて式（Ｉａ）［式中、Ｑは結合であり、ＸはＮＲ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｍは請求項２の記載と同意義である］で示される化合物を生成するか；または
ｄ）式（ＩＶ）の化合物を、ハロゲン化アシル、混合無水物および活性化エステルから選択される式：ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４Ａ（ＶＩＩＩ）で示されるカルボン酸の適当な活性化誘導体と、または式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸と、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅおよび１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドから選択されるカルボジイミドの存在下で反応させるか；または
ｅ）式（ＩＸ）：
【化１６】
2009535395.tif 000098
（ＩＸ）
で示される化合物を、式：Ａ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２（Ｘ）で示されるアミンと、ＥＤＣ、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンまたはＤＢＵ、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウムから選択される有機または無機塩基の存在下で反応させて、式（Ｉａ）［式中、ＸはＣ（Ｏ）ＮＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｍおよびＱは請求項２の記載と同意義である］の化合物を生成する、一の工程を含む、方法。
【請求項２２】
治療的に効果のある量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象に投与することを含む治療が必要な対象におけるマラリアの治療的および／または予防的処置のための方法。
【請求項２３】
対象が、熱帯熱マラリア原虫、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅまたはＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅに感染している、請求項２２の方法。
【請求項２４】
医薬上許容される賦形剤、希釈剤および／または担体とともに、請求項２から１９に記載の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
医学的治療に用いるための、請求項２に記載の式（Ｉａ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗マラリア活性を有する、新規な９ａ−置換アザリドに関する。さらに詳しくは、本発明は抗マラリア活性を有する、９ａが置換された９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物、その製造方法、それらの治療薬としての使用、および抗マラリア活性を有するその医薬上許容される誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは深刻な伝染病である。２億から３億人の人びとがマラリアに感染し、毎年２百万人から３百万人の人がマラリアにより死亡している。この疾病は、メスのハマダラカによって伝播され、寄生虫（プラスモジウム属の原虫）によって引き起こされる。ヒトに感染しうる寄生虫は４種類あり、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．ｖｉｖａｘ）、卵型マラリア原虫（Ｐ．ｏｖａｌｅ）および四日熱マラリア原虫（Ｐ．ｍａｌａｒｉａｅ）がある。熱帯熱マラリア原虫起因のＭａｌａｒｉａ  ｔｒｏｐｉｃａ、三日熱マラリア原虫または卵型マラリア原虫起因のＭａｌａｒｉａ  ｔｅｒｔｉａｎａおよび四日熱マラリア原虫起因のＭａｌａｒｉａ  ｑｕａｒｔａｎａの間で、相違点が指摘される。Ｍａｌａｒｉａ  ｔｒｏｐｉｃａは最も重篤な疾病であり、重度の全身症状により特徴付けられ、時には死に至る。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
マラリアは、体内での新世代の寄生虫の成長に要する時間に応じて、一定間隔で生じる、悪寒、発熱および発汗の発作により特徴付けられる。この疾病は、急性発作から回復した後も、時折再発して慢性化する傾向がある。この疾病は、ブラジルのアマゾン領域、東および南アフリカおよび南東アジアを含む世界の熱帯および亜熱帯地域で蔓延している。マラリア治療に広く使用される薬であるクロロキンに対して耐性であるマラリア寄生虫の出現は深刻な問題となっており、それゆえ、効果的な治療薬の開発は急務である。また、マラリアワクチンの開発の試みは間に合わなかった。このことはマラリアを治療する薬物を基礎とする別の解決方法を見つける緊急性を構成する。
【０００４】
別個の化学的分類の薬、たとえばクロロキン、メフロキン、ハロファントリンおよびアルテミシニン、アトバクオン／プログアニル（Ｍａｌａｒｏｎｅ登録商標）、ドキシサイクリン、およびプリマキンがマラリア治療に展開されてきた。しかしながら、いくつかのマラリア株に対するわずかな成功がある一方、たいていのマラリア株は個々の薬だけでなく複数の薬の組み合わせに対して耐性を生じるようである。初期に効く薬は、しばらくすると全体的に効果がなくなる。最初の回復期間の後に、該疾病に対して何ら効果的でないと思われる期間が続くことが多い。これは多剤耐性として知られており、抗マラリア薬の開発努力課題として残る。１またはそれ以上の薬によって治療効果を初期に示すマラリア寄生虫は、以前に使用した薬を用いるだけでなく、他の多くの抗マラリア薬を用いた治療に耐性となる。このことはさらに、マラリアに対して良好な効能を示し、毒性が最低限である新薬を見つけることの緊急性を強調する。
【０００５】
最近、いくつかの論文に、マクロライドはマラリアに対して治療上の使用と同様に予防としての使用が見込まれることが明示されている。ミデカマイシン（Ｍｉｄｅｃａｍｙｃｉｎｉｎ）は１９８９年にＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉおよびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ  ｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ（マウス）およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ（アカゲザル）［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＧ．Ｐ．Ｄｕｔｉ，Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ．３５（１９８９）１８７］を用いた二つの感染性モデルに関連して研究された。両者のマウスモデルにおいて、マクロライドミデカマイシンは有効であった。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ感染に対する投与量はＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ  ｎｉｇｅｒｉｅｎｓｉｓ感染に対する投与量よりも著しく少なかった。他の研究において、アジスロマイシン（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ［Ｓ．Ｋ．ＰｕｒｉおよびＮ．Ｓｉｎｇｈ，Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．９４（２０００）８］に関して動物モデルで実験された。２５−５０ｍｇ／ｋｇの投与量は抗菌治療に使われる同じ投与量に影響する。ミデカマイシン  アジスロマイシンのどちらもサルモデルにおいて効果があったのに対し、アジスロマイシンは予防および治療に用いられた。
【０００６】
マラリア感染の治療に対してアジスロマイシンの効果がガンビアで研究された［Ｓ．Ｔ．Ｓａｄｉｑら，Ｌａｎｃｅｔ  ３４６（１９９５），８８１］。トラコーマ（ｔｒａｃｈｏｍａ）（アジスロマイシンはクラミジア・トラコマチス（Ｃ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）に対して高い効能がある）に対する治療を受けている子どもに対してもマラリア予防または治療効果を調べた。マラリア感染の多様な指標が明らかに向上したことによりアジスロマイシンの著しい治療効果が示された。アジスロマイシンの予防の有効性はＫｅｎｙａによって確かめられた［Ｓ．Ｌ．Ａｎｄｅｒｓｏｎら．，Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３（１９９５）７７１］。大人のボランティアにおける有効な予防は、週に１０００ｍｇの投与量に対比して、１日２５０ｍｇの投与量を投与することでより予防効果が得られた。また、二重盲検法において、アジスロマイシンのプラセボ対照試験をインドネシアでＩｒｉａｎ  Ｊａｙａによって行われ［Ｗ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒら．，Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２８（１９９９）７４］、アジスロマイシンで治療した非−免疫患者における予防効果は、対象と比較して、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍが７１．６％およびＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘが９８，９％であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
マラリアの治療および／または予防のための医薬の製造における式（Ｉ）：
【化１】
2009535395.tif 000002
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ＩＩ）
【化２】
2009535395.tif 000003
（ＩＩ）
のアルファ−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは式（ＩＩＩ）
【化３】
2009535395.tif 000004
（ＩＩＩ）
のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨであるときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍは２から４の整数である］
で示される、９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用。
【０００８】
式（Ｉ）の、新規の９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体が、式（Ｉａ）：
【化４】
2009535395.tif 000005
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１がＨまたは式（ＩＩ）
【化５】
2009535395.tif 000006
（ＩＩ）
のアルファ−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２がＨまたは式（ＩＩＩ）
【化６】
2009535395.tif 000007
（ＩＩＩ）
のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨのときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍが２から４の整数であり；
ただし、Ｒ２が式（ＩＩＩ）のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ＸがＮＲ３であり、
Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルであり、
ｍが２または３であり、
Ｑが直鎖非置換Ｃ１−４アルキレンであり、Ａが非置換または置換ふぃニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１−３個の原子を含む５または６員の非置換または置換ヘテロアリールである場合、そのときＲ４は直鎖または分岐したＣ４アルキルである；
ただし、Ａが非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）由来の非ステロイドサブユニットであり得ない］
で示される。
【０００９】
本発明は式Ｉの化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物に関する。
【００１０】
さらにまた、本発明は、患者に対して式Ｉの化合物を治療効果のある量投与することを含むマラリア疾病を治療する方法に関する。さらに、本発明の新規化合物は、プラスモジウムに対して、特に多耐性のプラスモジウム種に対して優れた有効性を示す可能性がある。
【００１１】
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の医学的治療に用いるための少なくとも式Ｉの化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００１２】
本発明の他の態様において、マラリア治療のための医薬の製造において式Ｉまたはその医薬上許容される誘導体の化合物のうち少なくとも１つの使用を提供する。
【００１３】
本発明は、治療が必要な対象にマラリアに対して予防および／または治療に効果のある量の、１またはそれ以上の前述の化合物を含む組成物に関する。
【００１４】
さらにまた、本発明は、マラリアの予防薬またはマラリア寄生虫にさらされた対象の治療に用いる式Ｉの化合物の使用方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
一つの具体的な実施態様において、本発明は式（Ｉ）
【化７】
2009535395.tif 000008
（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたは式（ＩＩ）
【化８】
2009535395.tif 000009
（ＩＩ）
のアルファ−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２は、Ｈまたは式（ＩＩＩ）
【化９】
2009535395.tif 000010
（ＩＩＩ）
のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨであるときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐したＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍは２から４の整数である］
で示される、９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体をマラリアの予防および／または治療のための医薬の製造における使用を対象とする。
【００１６】
さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉａ）：
【化１０】
2009535395.tif 000011
（Ｉａ）
［式中、
Ｒ１がＨまたは式（ＩＩ）
【化１１】
2009535395.tif 000012
（ＩＩ）
のアルファ−Ｌ−クラジノシル基であり、
Ｒ２がＨまたは式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009535395.tif 000013
（ＩＩＩ）
のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ただし、Ｒ２がＨのときＲ１もまたＨである；
ＸはＮＲ３またはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；
Ｒ３はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４はＨまたは直鎖または分岐のＣ１−４アルキルであり；
Ｑは          ａ）単結合、
ｂ）非置換または置換された直鎖または分岐のＣ１−４アルキレン、
ｃ）Ｃ２−４アルケニレンであり；
Ａは          ａ）置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノから選択される１−４個の基によって置換された少なくとも一つの芳香環を有する単環、二環または三環式の炭素環系である、アリール；
ｂ）単環、二環または三環式環であり、そのいずれかが（置換されていないか、あるいはＨまたはＣ１−４アルキルで置換されている）窒素、酸素および硫黄より選択される１から４個のヘテロ原子を含有する飽和、不飽和または芳香環であり、１から３個の環炭素原子が置換されていないか、あるいは非置換または置換されたＣ１−４アルキル、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ジアルキルアミノ、Ｃ３−６シクロアルキルアミノより独立して選択される基により置換されている、３−１４員のヘテロ環；
ｍが２から４の整数であり；
ただし、Ｒ２が式（ＩＩＩ）のベータ−Ｄ−デソサミニル基であり、
ＸがＮＲ３であり、
Ｒ３がＨまたはＣ１−３アルキルであり、
ｍが２または３であり、
Ｑが直鎖非置換Ｃ１−４アルキレンであり、Ａが非置換または置換ふぃニルあるいは窒素、酸素および硫黄から選択される１−３個の原子を含む５または６員の非置換または置換ヘテロアリールである場合、そのときＲ４は直鎖または分岐したＣ４アルキルである；
ただし、Ａが非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）由来の非ステロイドサブユニットであり得ない］
で示される式（Ｉ）の、新規の９ａ−置換９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ化合物またはその医薬上許容される誘導体に関する。
【００１７】
一つの態様において、本発明は実施例１〜７９の化合物またはその医薬上許容される誘導体の使用を提供する。
【００１８】
「医薬上許容される」という語は、本発明の化合物に関連して用いられるように、哺乳類（特に、ヒト）に投与した際に、生理的に耐容でき、特に有害反応を引き起こさないような化合物の分子的実体及び他の構成要素をいう。好ましくは、本明細書中に用いられるように、「医薬上許容される」とは、哺乳類、およびさらに具体的にヒトにおいて、使用される目的で、連邦または政府の管理機関によって承認され、または米国薬物類または他の一般的な認可薬物類として挙げられたものを意味する。
【００１９】
本発明の医薬組成物に用いられる「キャリア」という語は、活性化合物とともに投与される希釈剤、賦形剤、または担体をいう。このような医薬キャリアは、たとえば水、食塩水、水性デキストロース溶液、水性グリセロール溶液、及びピーナッツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油などの動物、植物または合成起源の油、石油を含む油など、滅菌され得る。適した医薬キャリアはＥ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」第１８版に記載され、参照により組み込まれる。本発明に特に好まれるのは即効性に適したキャリアで、たとえば活性成分の多くまたは全部を短期間で、たとえば６０分またはそれよりも早く放出し、薬剤を即時吸収することができるものである。
【００２０】
本明細書中に用いられる「医薬上許容される誘導体」という語は、患者への投与により本発明の化合物を（直接または間接的に）提供することを可能にする本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグ、たとえばエステルなどを意味する。このような誘導体は必要以上の実験なしに、当該技術分野における当業者に認められる。そうではあるが、参考文献は、誘導体などまで教示している参考文献にて本明細書に組み込まれる、原理と実務：Ｂｕｒｇｅｒの医薬品化学および創薬、第５版、Ｖｏｌ１について教示する。一つの態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物、エステル、カルバミン酸塩およびリン酸エステルである。他の態様において、医薬上許容される誘導体は、塩、溶媒和物およびエステルである。さらに他の態様において、医薬上許容される誘導体は塩およびエステルである。
【００２１】
本発明の化合物は、発砲体であってもよくおよび／または医薬上許容される塩として投与されてもよい。適当な塩の再考のためにＢｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６（１９７７）１−１９を参照ください。
【００２２】
典型的に、医薬上許容される塩は所望の酸を用いることによって容易に調製されてもよい。塩は、溶液から沈殿してもよく、および濾過により収集してもよく、または溶媒を蒸発させて回収してもよい。たとえば、塩酸などの酸の水溶液を式（Ｉ）の化合物の水性懸濁液に加えて、混合液を蒸発して乾燥させ（凍結乾燥させ）て、固体として酸付加塩を得てもよい。あるいは、式（Ｉ）の化合物を適当な溶媒、たとえばイソプロパノールなどのアルコールなどに溶解してもよく、また酸は同じ溶媒あるいは他の適当な溶媒に加えてもよい。その後、結果として生じる酸付加塩を直接、あるいはジイソプロピルエーテルまたはヘキサンなどの極性の小さい溶媒を添加することによって沈殿して、濾過によって単離されてもよい。
【００２３】
適当な付加塩は非中毒塩を形成する無機酸または有機酸から形成され、たとえば塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、プルビン酸塩、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、サッカラート、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（たとえば、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステルまたはｐ−トルエンスルホン酸エステル）およびイセチオンサン塩である。典型的な例は、トリフルオロ酢酸塩およびギ酸塩を含み、たとえば、ビスまたはトリストリフルオロ酢酸塩およびモノまたはジギ酸塩、特に、トリスまたはビストリフルオロ酢酸塩およびモノギ酸塩が好ましい。
【００２４】
有機化学分野における当業者であれば、多くの有機化合物がその中で反応し、またはそこから沈殿あるいは結晶化する溶媒と複合体を形成することができることは認められるだろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。たとえば、水との複合体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は溶媒和物（たとえば、水和物）を形成することができ、また本発明はそのようなすべての溶媒和物を含む。
【００２５】
本発明に用いられる「プロドラッグ」という語は、医療効果を有する活性体に、たとえば血液中での加水分解によって、体内で変換される化合物を意味する。医薬上許容されるプロドラッグはＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規運搬システムとしてのプロドラッグ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズのＶｏｌ．１４、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，「薬剤設計におけるバイオ可逆性キャリア」，アメリカ薬学会およびＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７、およびＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ「改良された経口薬運搬：プロドラッグの使用により克服される溶解度制限」、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９（２）（１９９６）１１５−１３０、それぞれ参考文献により本明細書に組み込まれる。
【００２６】
プロドラッグは、患者に投与されたとき、インビボで化学構造（Ｉ）の化合物を解放する共有結合キャリアである。プロドラッグは一般的に、所定の操作あるいはインビボで修飾が開裂されるように、官能基を修飾し、親化合物を産生することによって調製される。プロドラッグは、たとえば患者に投与されたとき、開裂してヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基を形成する基と、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基とが結合されている本発明の化合物を含む。したがって、プロドラッグの代表的な例は、アルコールの酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体、化学構造（Ｉ）の化合物のスルフヒドリルおよびアミン官能基を含む（しかし、これらに限定されない）。さらに、カルボキシル酸（−ＣＯＯＨ）の場合、メチルエステル、エチルエステル、およびこれらに類似のエステルが用いられる。エステルは、ヒトの体でインビボ条件下、それ自体で活性化および／または加水分解化され得る。適当な医薬上許容されるインビボで加水分解が可能なエステル基はヒトの体内で分解されて親酸またはその塩を解放するエステルを含む。
【００２７】
本発明に従う化合物についての以下の参考文献は式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体を含む。
【００２８】
立体異性体において、式（Ｉ）の化合物は一つ以上の不斉炭素原子を有する。記載されている一般的な式（Ｉ）において、固体楔形結合によって結合が紙面上であることが示される。破壊原子価により結合が紙面の下にあることが示される。
【００２９】
マクロライド上の置換基は一つまたはそれ以上の不斉炭素原子を有していてもよいということは理解されるだろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。このような異性体のすべては本発明の範囲内に含むまれ、それらの混合物を含む。
【００３０】
本発明の化合物はアルケニル基を含んでおり、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体が生じてもよい。本発明は本発明の化合物の個々の立体異性体を含んでおり、必要に応じてそれらの個々の立体異性体の混合物を含む。
【００３１】
ジアステレオマーの分離は従来の方法、たとえば分別結晶、クロマトグラフィまたはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によってなされてもよい。個々の異性体は対応する工学的に純粋な中間体から、またはＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．などのように適当なキラル担体を用いて対応する混合物の溶解によって、または適当な光学的活性酸または塩基とともに対応する混合物の反応によって形成するジアステレオ異性体の塩のフラクションの結晶化によって調製されてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物は結晶形または非結晶形であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶のいくつかは本発明に含まれる多形として存在してもよい。
【００３３】
本発明の一つの態様において、Ｒ１は式（ＩＩ）のアルファ−Ｌ−クラジノシル基を表し、Ｒ２は式（ＩＩＩ）のベータ−Ｄ−デソサミニル基を表す。
【００３４】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２は式（ＩＩＩ）のベータ−Ｄ−デソサミニル基を表す。
【００３５】
本発明の一つの態様において、Ｒ１はＨを表し、Ｒ２はＨを表す。
【００３６】
本発明の一つの態様において、ＸはＮＲ３を表し、Ｒ３はＨを表す。
【００３７】
本発明の一つの態様において、ＸはＮＲ３を表し、そのうちＲ３は直鎖Ｃ１−４アルキルを表す。さらなる態様において、Ｒ３はメチルを表す。
【００３８】
本発明の一つの態様において、ＸはＮＨまたはＮＣＨ３を表す。
【００３９】
本発明の一つの態様において、ＸはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨを表す。
【００４０】
本発明の一つの態様において、Ｒ４は直鎖Ｃ１−４アルキルを表す。さらなる態様においてＲ４はメチルを表す。
【００４１】
本発明の一つの態様において、Ｒ４はＨを表す。
【００４２】
本発明の一つの態様において、Ｑは単結合を表す。
【００４３】
本発明の一つの態様において、Ｑはメチレン、エチレン、プロピレンまたはブチレンなどのＣ１−４アルキレンを表す。
【００４４】
本発明の一つの態様において、ＱはメチルなどのＣ１−４アルキルで置換された、メチレンなどのＣ１−４アルキレンを表す。
【００４５】
本発明の一つの態様において、ＱはＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３などのＮＣ（＝Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換された、エチレンなどのＣ１−４アルキレンを表す。
【００４６】
本発明の一つの態様において、Ｑはオキソで置換された、プロピレンなどのＣ１−４アルキレンを表す。
【００４７】
本発明の一つの態様において、ＱはエチニレンなどのＣ２−４アルケニレンを表す。
【００４８】
本発明の一つの態様において、Ａはフェニルまたはナフチルなどの一または二環状非置換または置換されたアリールである。
【００４９】
本発明の一つの態様において、Ａは非置換または置換された３−１４員へテロ環である。
【００５０】
本発明の一つの態様において、Ａはキノリン誘導体部である：
【化１３】
2009535395.tif 000014
［ＲはＨまたはハロゲンである］
【００５１】
本発明の一つの態様において、Ａがキノリン誘導体部である場合、キノリン誘導体部は２、３または４位を通る分子のリマインダーに結合する。
【００５２】
本発明の一つの態様において、Ａがキノリン誘導体部である場合、キノリン誘導体部は塩素などのハロゲンで置換される。本発明のさらなる態様において、ハロゲンは７位でキノリン残基と結合する。
【００５３】
本発明の一つの態様において、Ａがキノリン誘導体部である場合、キノリン誘導体部の第１環は１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどで飽和される。
【００５４】
本発明の一つの態様において、Ａがナフタレン誘導体部である場合：
【化１４】
2009535395.tif 000015
ＲはＨまたはＣ１−４アルキルオキシであり、いずれの環に結合してもよい。
【００５５】
本発明の一つの態様において、Ａがナフタレン誘導体部である場合、ナフタレン誘導体部は１または２位を通る分子のリマインダーと結合する。
【００５６】
本発明の一つの態様において、Ａがナフタレン誘導体部である場合、ナフタレン誘導体部はメチルオキシまたはエチルオキシなどのＣ１−４アルキルオキシで置換される。
【００５７】
本発明の一つの態様において、Ａはピリジン誘導体部である：
【化１５】
2009535395.tif 000016
【００５８】
本発明の一つの態様において、Ａがピリジン誘導体部である場合、ピリジン誘導体部は２，３，４位を通る分子のリマインダーに結合する。
【００５９】
本発明の一つの態様において、Ａがフェニル誘導体部である：
【化１６】
2009535395.tif 000017
ＲはＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ、ハロゲンまたはＮＯ２であり、
ｔは１から４である。
【００６０】
本発明の一つの態様において、Ａがフェニル誘導体部である場合、フェニル誘導体部はメチルオキシまたはエチルオキシ、フルオロ、クロロまたはブロモ、およびＮＯ２などのハロゲンなどのＣ１−４アルキルオキシから選択される１から４つの基で置換される。
【００６１】
本発明の一つの態様において、Ａはプリン誘導体部である：
【化１７】
2009535395.tif 000018
さらなる態様において、Ａは１Ｈ−プリン−６−イルである。
【００６２】
本発明の一つの態様において、Ａはオキサゾール誘導体部である：
【化１８】
2009535395.tif 000019
ＲはＣ１−４アルキルである。
本発明のさらなる態様において、Ａは４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イルである。
【００６３】
本発明の一つの態様において、「ｍ」は２または３を表す。
【００６４】
一つの態様において、本発明は式（Ｉｂ）
【化１９】
2009535395.tif 000020
（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ１ｂはＨまたは式（ＩＩｂ）
【化２０】
2009535395.tif 000021
（ＩＩｂ）
で示されるクラジノシル基で表され、
Ｒ２ｂはＨまたは式（ＩＩＩｂ）
【化２１】
2009535395.tif 000022
（ＩＩＩｂ）
で示されるデゾザミニル基で表され、
ＸｂはＮＲ３ｂまたはＮＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（＝Ｏ）ＮＨで表され；
Ｒ３ｂはＨまたは直鎖または側鎖のＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）で表され；
Ｒ４ｂはＨまたは直鎖または側鎖のＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）で表され；
Ａｂは
ａ）非置換または置換されたＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル（好ましくはシクロプロピルまたはシクロヘキシル）、ハロゲン（好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ）、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ（好ましくは、メチルオキシまたはエチルオキシ）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（好ましくは、シクロプロピルオキシまたはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ１−４アルキルアミノ（好ましくはメチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（好ましくは、シクロプロピルアミノまたはシクロヘキシルアミノ）から選択される１−３群によって非置換または置換されるアリールで表され；
ｂ）非置換または置換されたＣ１−４アルキル（好ましくは、メチルまたはエチル）、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル（好ましくは、シクロプロピルまたはシクロヘキシル）、ハロゲン（好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモ）、ＯＨ、Ｃ１−４アルキルオキシ（好ましくは、メチルオキシまたはエチルオキシ）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（好ましくは、シクロプロピルオキシまたはシクロヘキシルオキシ）、Ｃ１−４アルキルアミノ（好ましくは、メチルアミノまたはエチルアミノ）、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（好ましくは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノ）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（好ましくは、シクロプロピルアミノまたはシクロヘキシルアミノ）から選択される１−３群により置換されていてもよい窒素、酸素及び硫黄から選択される１から４つのヘテロ原子を含む３−１４員へテロ環で表され；
ｍｂは２から４の整数であり；
ｎｂは０から４の整数であり；
Ｒ１ｂがＨで表され、Ｒ２ｂが式（ＩＩＩｂ）のデソサミニル基で表され、Ｒ４ｂが直鎖または側鎖のＣ１−４アルキルで表され、そしてＸｂがＮＲ３ｂで表される場合、Ａｂは、窒素、酸素および硫黄から選択される１から３つの原子を含む５または６員の非置換型フェニルまたは非置換型ヘテロアリールを表すことができない；］
で示された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体を対象とする。
【００６５】
本発明は、本明細書に記載された適当な、便利なそして好ましい群、態様のすべての組み合わせを対象とすることは理解されるだろう。
【００６６】
「ＮＳＡＩＤ」という語は、非ステロイド性抗炎症スブユニット、すなわち、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の成分を表すことができる。適当なＮＳＡＩＤは、以下に限定されないが、シクロオキシゲナーゼ（以下に限定されないが、シクロオキシゲナーゼ−１および−２を含む）の多様なアイソザイムの抑制剤を含む、プロスタグランジンおよびオータコイド抑制剤の生合成に関連する酵素である、シクロオキシゲナーゼを抑制する薬、およびシクロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼの両者を抑制する薬；たとえば、市販のＮＳＡＩＤｓアセクロフェナック、アセメタシン、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アセチル−サリチル酸、アセチル−サリチル−２−アミノ−４ピコリン酸５−アミノアセチルサリチル酸、アルクロフェナック、アミノプロフェン、アンフェナック、アンピロン、アンピロキシカム、アニレリジン、ベンダザック、ベノキサプロフェン、バーモプロフェン（ｂｅｒｍｏｐｒｏｆｅｎ）、アルファ−ビスアボロール（アルファ−ｂｉｓａｂｏｌｏｌ）、ブロモフェナック、５−ブロモサリチル酸アセテート、ブロモサリゲニン（ｂｒｏｍｏｓａｌｉｇｅｎｉｎ）、ブクロキシック酸（ｂｕｃｌｏｘｉｃ  ａｃｉｄ）、ブチブフェン（ｂｕｔｉｂｕｆｅｎ）、カルプロフェン、セレコキシブ、クロモグリク酸、シンメタシン（ｃｉｎｍｅｔａｃｉｎ）、クリダナク、クロピラック、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、ジタゾール、ドロキシカム、エンフェナム酸（ｅｎｆｅｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナック、フェンブフェン、フェンクロジック酸（ｆｅｎｃｌｏｚｉｃ  ａｃｉｄ）、フェンドサル（ｆｅｎｄｏｓａｌ）、フェノプロフェン、フェンチアザック、フェプラジノール、フルフェナック、フルフェナム酸、フルニキシン（ｆｌｕｎｉｘｉｎ）、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、グルタメタシン、サリチル酸グリコール、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソキセパック（ｉｓｏｘｅｐａｃ）、イソキジカム（ｉｓｏｘｉｃａｍ）、ケトプロフェン、ケトロラック、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メサラミン、メチアジン酸、モフェゾラク、モンテルカスト、ミコフェノール酸、ナブメトン、ナプロキセン、二フルミン酸、ニメスリド、オルサラジン、オキサセプロール、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パルサルミド（ｐａｒｓａｌｍｉｄｅ）、ペリソキサール、フェニル−アセチル−サリチル酸塩、フェニルブタゾン、フェニルサリチル酸塩、ピラゾラック（ｐｉｒａｚｏｌａｃ）、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プロチジン酸、リザバラトール（ｒｅｓｅｒｖｅｒａｔｏｌ）、サラセトアミド（ｓａｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、サリチルアミド、サリチルアミド−Ｏ−酢酸、サリチル硫酸、サリシン、サリシルアミド、サルサラート、スリンダク、スプロフェン、サクシブタゾン、タモキシフェン、テノキシカム、テオフィリン、値アプロフェン酸、チアラミド、チクロプリジン（ｔｉｃｌｏｐｒｉｄｉｎｅ）、チノリジン、トルフェナム酸、トルメチン、トロペシン、キセンブシン（ｘｅｎｂｕｃｉｎ）、キシモプロフェン（ｘｉｍｏｐｒｏｆｅｎ）、ザルトプロフェン、ゾメピラック、トモキシプロール（ｔｏｍｏｘｉｐｒｏｌｅ）、ザフィルルカストおよびシクロスポリンを含む。さらなるＮＳＡＩＤ属および特定のＮＳＡＩＤ化合物は、参考文献（特に、その請求項１の一般式およびそこに含まれるＮＳＡＩＤの具体的なリストの詳細および請求項３）によって全体的に取り入れられた、米国特許６，２９７，２６０号に開示されており、チアズリデン（ｔｈｉａｚｕｌｉｄｅｎｅ）ＮＳＡＩＤは、全体的に参考文献によって本明細書に組み込まれた、国際特許出願ＷＯ０１／８７８９０号に開示されている。好ましくはフルフェナム酸、フルニクシンおよびセレコキシブである。
【００６７】
本明細書で使われる「Ｃ１−Ｃ４アルキル」という語は、１および４つの炭素原子の間を含む、飽和、直鎖または側鎖炭化水素ラジカルをいう。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」ラジカルの例は；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００６８】
本明細書で使われる「飽和アルキル」という語は、前に定義しているように、以下に限定されないが、ハロゲン（フルオロ、クロロまたはブロモ）；ＯＨ；オキソ；Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（Ｎ−メチルアミノまたはＮ−エチルアミノ）；−ＮＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル（ＮＣ（Ｏ）−メチルなど）；Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルアミノまたはジ−イソプロピルアミノなど）；Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（メトキシまたはエトキシなど）；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルオキシ（シクロプロポキシまたはシクロヘキシルオキシなど）を含む置換基とともに、水素原子の１、２、または３つの独立した置換によって飽和された「Ｃ１−Ｃ４アルキル」基をいう。
【００６９】
本発明で使われる「アルキルオキシ」または「アルコキシ」という語は、前に定義しているように、炭素原子の特定の数を含む酸素原子を通じて親分子部分に結合された、直鎖または側鎖Ｃ１−４アルキル基をいう。たとえば、Ｃ１−４アルコキシは、少なくとも１つ、および多くとも４つの炭素原子を含む直鎖または側鎖のアルコキシを意味する。本明細書に使われる「アルコキシ」の例は、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロポ−２−キシ、ブトキシ、ブト−２−キシ、２−メチルプロポ−１−キシおよび２−メチルプロポ−２−キシを含む。
【００７０】
本明細書で使われる「Ｃ１−４アルキレン」という語は、Ｃ１−４アルキル（メチルなど）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、またはオキソによって非置換または置換されていてもよい直鎖または側鎖飽和炭化水素リンカー基をいう。このような基の例はメチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレンなどを含む。
【００７１】
本明細書で使われる「Ｃ２−４アルケニレン」という語は、一つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または側鎖炭化水素リンカー基をいう。アルケニレン基の例はエチレニレン（ｅｔｈｅｎｙｌｅｎｅ）およびプロペニレンなどを含み、エチレニレン（ｅｔｈｅｎｙｌｅｎｅ）が適当である。
【００７２】
「ハロゲン」という語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子をいう。
【００７３】
本明細書で使われる「アリール」という語は、以下に限定されないが、フェニル、アズレニル、ナフチル、フルオレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル、アンスラセニルなどを含む、少なくとも１つの芳香環を有する一環、二環または三環の炭素環システムをいう。
【００７４】
本明細書で使われる「置換されたアリール」という語は、前に定義したように、以下に限定されないが、非置換または置換されたＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルなど）、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロヘキシルなど）、ハロゲン（フルオロ、クロロまたはブロモなど）、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルオキシ（メチルオキシまたはエチルオキシなど）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（シクロプロピルオキシまたはシクロヘキシルオキシなど）、Ｃ１−４アルキルアミノ（メチルアミノまたはエチルアミノなど）、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（ジメチルアミノまたはジエチルアミノなど）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノまたはシクロヘキシルアミノなど）を含む置換基とともに、水素原子の１、２、３または４つの独立した置換基によって置換されたアリール基をいう。
【００７５】
本明細書で使われる「３−１４員のへテロ環」という語は、別段の言及がない限り、安定な３、４、５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３または１４員の一環、二環または三環（員数を環とした場合、二環または三環をとることはできない、たとえば、３員環は唯一一環をとることができる）を意味し、それらのうちいずれかは飽和、不飽和、または芳香であってよく、炭素原子および、窒素、酸素または硫黄からなる群から独立に選択される、たとえば、１または１−２個または１−３個または１−４個のヘテロ原子を含む１つまたはそれ以上のヘテロ原子環から構成され、上記に定義されたヘテロ環が第２環に縮合される二環または三環の群を含む。窒素原子が環に含まれる場合、環内の二重結合に結合されるか、されないかによって、ＮまたはＮＨのいずれかである（たとえば、窒素原子の三価を維持する必要がある場合、窒素が存在する）。窒素原子は置換されてもよくまたはされなくともよい（たとえば、ＮまたはＮＲ３、式中、Ｒ３は、上記で定義されたように、ＨまたはＣ１−４アルキルである）。ヘテロ環は、ペンダント基と、結果として適当な構造となるヘテロ原子または炭素原子で結合されていてもよい。本明細書に記載されたヘテロ環は、結果として生じる化合物が安定であれば、炭素または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環における窒素は四級化されてもよい。縮合環もまた含まれる（たとえば、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、１Ｈ−プリン−６イル、フェノチアジニル、アクリジニルまたはフェノキサジニル）。
【００７６】
本明細書に使われる「置換された３−１４員のヘテロ環」という語は、以下に限定されないが、非置換または置換されたＣ１−４アルキル（メチルまたはエチルなど）、非置換または置換されたＣ３−６シクロアルキル（シクロプロピルまたはシクロヘキシルなど）、ハロゲン（フロロ、クロロまたはブロモなど）、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキルオキシ（メチルオキシまたはエチルオキシなど）、Ｃ３−６シクロアルキルオキシ（シクロプロピルオキシまたはシクロヘキシルオキシなど）、Ｃ１−４アルキルアミノ（メチルアミノまたはエチルアミノなど）、Ｃ１−４ジアルキルアミノ（ジメチルアミノまたはジエチルアミノなど）、Ｃ３−６シクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノまたはシクロヘキシルアミノなど）を含む置換基とともに、１、２または３個のハロゲン原子の独立した置換によって、１−３個の環の炭素原子上で置換された、３−１４員ヘテロ環基をいう。
【００７７】
本明細書に使われる「芳香族ヘテロ環」または「ヘテロアリール」は安定した５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４員の一環または二環の芳香環（員数を環とした場合、二環の芳香環をとることはできない、たとえば、５員環は唯一一環の芳香環をとることができる）を意味し、それらは炭素原子と窒素、酸素、および硫黄からなる群より独立して選択される、１つまたはそれ以上のヘテロ原子、たとえば１または１−２個または１−３個または１−４個のヘテロ原子から構成される。二環式の芳香族ヘテロ環の場合において、２つの環のうち少なくとも１つは芳香族化合物である必要がある（たとえば、２，３−ジヒドロインドール）、両者がそうであってもよい（たとえば、キノリン）。第２番目の環は、上記へテロ環について定義されているとおり、結合することができる。窒素原子は置換されてもよく、または非置換であってもよい（すなわち、上記に定義されているように、ＮまたはＮＲ３、式中Ｒ３はＨまたはＣ１−４アルキル）。
【００７８】
ヘテロ環の例は、以下に限定されないが、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，３］ジオキサニル  ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンズイミダゾリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾル、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンセニルを含む。
【００７９】
本明細書に使われる「低級アルコール」という語は、たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなど、Ｃ１−４アルコールをいう。
【００８０】
本明細書に使われる「不活性溶媒」という語は、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、および低級アルコール、酢酸、ギ酸および水などの極性プロトン性溶媒を含む溶解化合物と反応することができない溶媒をいう。
【００８１】
式（Ｉａ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩は：
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［２−（エチルオキシ）−ナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］エチル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［メチル−（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３’Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（１Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（５−フェニルペンタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛１−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛１−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛１−（２−ナフタレニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−（３−｛［３−（キノリン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−［３−（｛［２，４，５−トリフルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−｛３−［（Ｎ−アセチル−４−フロロフェニルアラニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ  ギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（４−フロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−｛３−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
９ａ−（３−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩；
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩；を含む。
【００８２】
式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩は：
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（ピリジン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
９ａ−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；を含む。
【００８３】
マラリアの「処置」または「治療」は、
ｉ．寄生虫と接触した哺乳類で発育しているマラリアの臨床症状の現れを予防することまたは進行を妨げること
ｉｉ．マラリアを抑制すること、すなわち、マラリアの発育またはそれらの再発または少なくとも１つの臨床または亜臨床症状の進行を阻み、抑え、遅らせること、または
ｉｉｉ．マラリアの臨床または亜臨床症状の１つまたはそれ以上を緩和または弱めること、を含む。
【００８４】
治療を受けることによる利益は、統計的に重要であるか、または患者または医師にとって少なくとも認知できる。
【００８５】
マラリアの「予防処置」はマラリアの発育の危険性を有する対象を治療することを含む。これはマラリア蚊に曝された対象の治療、マラリアが風土病である国に旅行を計画している対象に対する処置およびマラリア蚊の危険に身をさらす対象に対する処置を含む。
【００８６】
「維持療法」は、疾病の再発または悪化を予防するために患者に薬の常用量（普通より少ない）を処方している疾病の急性期に対する成功した最初の治療に続く予防的治療である。三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）および卵型マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）の寄生虫は、数年間無症状を維持することができる潜伏肝臓段階を有する。これらの株に対する維持療法は特に重要である。急性期の特徴は悪寒および発熱のような症状を含む。
【００８７】
「対象」は動物、詳しくは哺乳類、さらに詳しくはヒトまたは家畜または疾病のモデルとされる動物（たとえば、マウス、サルなど）をいう。一つの態様において、対象はヒトである。本明細書で使われる患者という語は対象と同意語として使われる。
【００８８】
「治療上効果のある量」は、障害または疾患の状態を治療するために哺乳類に投与したとき、そのような処置の効果が十分である化合物の量を意味する。「治療上効果のある量」は化合物、疾患およびその重症度および年齢、体重、体調および治療される哺乳類の反応性に依存してさまざまであり、かかり付け医師の裁量で最終的に判断される。
【００８９】
医薬組成物
本発明の方法における使用のために、式Ｉの化合物を原体物質として投与することは可能であり、医薬処方に活性成分が存在することが好ましい、たとえば、薬が、所望の投与法および標準的な医療に関して選択される医薬上許容される担体とともに混合剤の中にあることがあげられる。
【００９０】
「担体」という語は、活性成分とともに投与される、希釈剤、賦形剤、および／または増量剤をいう。本発明の医薬組成物は１つ以上の担体の組み合わせを含んでもよい。そのような医薬担体は水、食塩水、含水デキストロース溶液、含水グリセロース溶液などの滅菌液、およびピーナッツ油、大豆油、ゴマ油などの石油、動物、野菜または合成起源の油を含む油をあげることができる。水または含水食塩溶液および含水デキストロースおよびグリセロール溶液は担体として好ましく用いられ、特に注射可能な溶液として用いられる。適当な医薬担体はＥ．Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎの「レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」１８版に記載されている。医薬担体の選択は所望の処方法および標準的な医療に関して選択され得る。医薬組成物は、薬および／または可溶化剤を含む結合剤、潤滑剤、懸濁化剤に加えて含んでもよい。
【００９１】
「医薬上許容される賦形剤」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的でも望ましくないものでもなく、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用のために許容される賦形剤を含む医薬組成物を調製するのに有用である賦形剤を意味する。本出願で使われる「医薬上許容される賦形剤」は１つおよびそのような賦形剤１つ以上の両者を含む。
【００９２】
本発明にしたがった使用のために、医薬組成物は、経口の、非経口の、経皮の、吸入の、舌下の、局所的、移植、鼻、または経腸的に投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液、カプセルまたはタブレットの形態をとることができ、それらは１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体または賦形剤を用いた従来の方法で形成され得るということが評価されるだろう。
【００９３】
異なる運搬システムに応じて異なる組成物／剤形の必要性があってもよい。化合物のすべてが同じ方法によって投与される必要はないことは理解される。同様に、化合物が１つ以上の活性成分を含む場合、そのときそれらの成分は同じまたは異なる方法で投与されてもよい。実施例として、本発明の医薬組成物は小形ポンプを用いてまたは粘膜経由によって、たとえば、鼻スプレーまたは吸入のためのエアロゾルまたは摂取可能な溶液、または組成物を送り込むために注射可能な形態によって形成される非経口によって、たとえば、静脈注射、筋肉内または皮下注射によって送り込まれるような形態であってもよい。あるいは、剤形は複合的な方法で送り込まれるように形成されてもよい。
【００９４】
さらなに本発明は式Ｉの化合物の治療に効果のある量または医薬上許容される賦形剤とともに混合されたその塩の１つを含む医薬組成物に関する。本発明の医薬剤形は、経口、粘膜および／または非経口投与、たとえばドロップ、シロップ、溶液、使用のために用意された、または凍結乾燥した生成物の希釈物によって調製された注射可能な溶液に適した液体であることもできるが、タブレット、カプセル、顆粒、粉体、ペレット、ペッサリー、座薬、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、ゲル、オイントメント；または溶液、懸濁液、エマルジョン、あるいは経皮または吸入による投与のために適した他の形態としての固体または半固体であることが望ましい。
【００９５】
本発明の化合物は速攻型、遅延放出、放出調節、持続放出、パルス条放出、放出制御の使用のために投与され得る。
【００９６】
一つの態様において、経口組成物とは、ゆっくりした、遅延放出または適当な位置への放出（たとえば、腸、特に結腸放出）タブレットまたはカプセルである。これらの放出の態様により、胃中の状態に耐性を示すコーティングの使用により制限なしに、損傷または炎症部分が特定されるコロンまたは胃腸管の他の部分で中身を放出が達成され得る。または遅延放出は、分解を単純に遅延するコーティングによって達成される。あるいは２つの態様（遅延放出および適当な位置への放出）は、１つまたはそれ以上の適当なコーティングおよび他の賦形剤の選択によって、単一の剤形に組み合わせることができる。そのような剤形は本発明のさらなる特徴を構成する。
【００９７】
遅延放出または適当な位置への放出および／または腸溶性にコーティングされた経口剤形に関する適当な組成物は、水耐性、ｐＨ感受性、湿ったとき腸液によって消化されるかまたは乳化される、またはゆっくりとだが通常の速さで剥がれ落ちる物質でコーティングされたタブレット剤形フィルムを含む。適当なコーティング分室は、以下に限定されないが、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、エチルセルロース、セルロース・アセテート・フタル酸エステル、ポリビニルアセテート・フタル酸エステル、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース・フタル酸エステル、メタクリル酸のポリマーおよびそのエステル、およびそれらの組み合わせを含む。以下に限定されないが、ポリエチレン・グリコール、ジブチルフタル酸エステル、トリアセチンおよびトウゴマなどの可塑剤が使われてもよい。フィルムを着色するために色素が使われてもよい。座薬は、ココアバターなどの担体、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ  Ｃ、およびＳｕｐｐｏｃｉｒｅ  ＮＡ５０（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌおよび  ＧｍｂＨ，  Ｄ−Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，  Ｇｅｒｍａｎｙにより提供された）などの座薬基剤および水素化パーム油およびパーム核油（Ｃ８−Ｃ１８トリグリセリド）のエステル交換によって得られる他のＳｕｐｐｏｃｉｒｅ型賦形剤、グリセロールのエステル化および特定の脂肪酸、またはポリグリコシル化されたグリセリド、およびｗｈｉｔｅｐｓｏｌ（添加物とともに水素化植物油誘導体）を用いることによって調製される。浣腸剤は、本発明にしたがって適当な活性化合物および溶媒または懸濁液のための賦形剤を用いることによって処方される。懸濁液は、微粉化された化合物、およびカルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコール・アルギン酸塩、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリル酸塩、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリル酸塩および２−エチルヘキシルアクリル酸塩レシチンのコポリマー、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水素化ｃａｓｔｅｒ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテルなどの懸濁液安定剤、増粘剤および乳化剤を含む適当な賦形剤、およびｐＨ範囲が６．５から８までの適当な緩衝系を用いることによって産生される。防腐剤、マスキング剤の使用は適している。微粉化された粒子の平均直径は１および２０マイクロメーターの範囲であることが可能であり、または１マイクロメーター以下であることが可能である。化合物は水溶性塩の形態を用いて処方に組み込まれることができる。
【００９８】
あるいは、物質は、タブレットのマトリックスに組み込まれてもよい、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸およびメタクリル酸エステルのポリマーがあげられる。これらの後者の物質を圧縮コーティングによってタブレットに適用してもよい。
【００９９】
医薬組成物は、投与方法に応じて、異なる剤形を有することが可能である治療上許容される担体とともに治療上効果のある量の活性物質を混合することによって調製することができる。医薬組成物は従来の医薬賦形剤および調製方法を用いることによって調製され得る。経口投与のための剤形は、カプセル、粉体またはタブレットであることができ、そのうちラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、ジ−リン酸カルシウム、マンニトールを含む通常固体の賦形剤、ならびに、いかに限定されないが、エタノール、グリセロール、および水を含む通常液体の経口賦形剤が加えられてもよい。すべての賦形剤は崩壊剤、溶剤、増粒剤、保湿剤および結合剤と混合してもよい。個体担体が経口化合物（たとえば、デンプン、砂糖、カオリン、結合剤、崩壊剤）の調製のために使用されるとき、製剤は、粉体、顆粒または被覆粒子を含むカプセル、タブレット、ハードゼラチンカプセル、または制限のない顆粒の形態であることができ、固体担体の量はさまざまである（１ｍｇから１ｇの間）。タブレットおよびカプセルは好ましい経口化合物の形態である。
【０１００】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、たとえば、溶液、懸濁液、またはエマルジョンを含む投与の所望の方法に適するいずれかの形態であってもよい。本発明の実施に用いられるために考慮された液体担体は、特に、調製溶液、懸濁液、およびエマルジョンに用いられる。液体担体、たとえば、水、生理食塩水、医薬上許容される有機溶媒、医薬上許容される油または脂肪など、ならびに２つまたはそれ以上の混合物を含む。液体担体は可溶化剤、乳化剤、栄養素、バッファー、防腐剤、懸濁化剤、増粘剤、粘性調節剤、安定剤などの他の適当な医薬上許容される添加剤を含んでいてもよい。適当な有機溶媒は、たとえば、エタノールなどの一価アルコールおよびグリコールなどの多価アルコールを含む。適当な油は、たとえば大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油などを含む。非経口的投与に関して、担体は、エチルオレイン酸塩、イソプロピルミリスチン酸塩、などの油エステルであることもできる。本発明の組成物は、微小粒子、微小カプセル、リポソームのカプセル化されたものなど、ならびに２つまたはそれ以上の組み合わせの形態であってもよい。
【０１０１】
本発明に用いられる経口組成物のための医薬上許容される錠剤分解物質の例は、いかに限定されないが、デンプン、プレ−ゼラチン化されたデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム塩、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、微晶質のセルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発砲化合物、含水ケイ酸アルミニウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを含む。
【０１０２】
本明細書に使われる経口組成物のための医薬上許容される結合剤の例は、以下に限定されないが、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリル酸塩、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、プレ−ゼラチン化されたデンプン、トラガカント、ｘａｎｔｈａｎｅ樹脂、アルギン酸塩、マグネシウム−ケイ酸アルミニウム、ポリエチレングリコールまたはベントナイトを含む。
【０１０３】
経口組成物のための医薬上許容される充填剤の例は、以下に限定されないが、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース・一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微晶質のセルロース）、ジヒドロ−または無水−リン酸カルシウム、炭酸カルシウム塩および硫酸カルシウム塩を含む。
【０１０４】
本発明の組成物に有用な医薬上許容される潤滑剤の例は、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、滑石、ポリエチレングリコール、エチレン酸化物のポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素を含む。
【０１０５】
経口組成物のための適当な医薬上許容される着臭剤の例は、以下に限定されないが、花、果実（たとえば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、ピーチ）の抽出物などの合成および天然アロマオイルおよびそれらの組み合わせ、および類似の芳香剤を含む。それらの使用は多くの要因に依存する、最も重要なことは医薬組成物として受け入れられる人々にとって官能的に許容されることである。
【０１０６】
経口組成物のための適当な医薬上許容される染料の例は、以下に限定されないが、二酸化チタニウム、ベータ−カロテンおよびグレープフルーツの皮の抽出物などの合成および天然染料を含む。
【０１０７】
経口組成物のための医薬上許容される甘味料の適当な例は、以下に限定されないが、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、チクロナトリウム、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトースおよびスクロースを含む。
【０１０８】
医薬上許容される緩衝剤の適当な例は、以下に限定されないが、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウムおよび水酸化マグネシウムを含む。
【０１０９】
医薬上許容される界面活性剤の適当な例は、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートを含む。
【０１１０】
医薬上許容される防腐剤の適当な例は、以下に限定されないが、溶媒などのさまざまな抗菌および抗真菌剤溶媒、たとえば、エタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）を含む。
【０１１１】
医薬上許容される安定剤および酸化防止剤の適当な例は、以下に限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロールおよびブチルヒドロキシアニソールを含む。
【０１１２】
本発明の化合物は、たとえば座薬として、たとえば医学または獣医学の使用のための従来の座薬基剤を含むものまたはペッサリーとして、たとえば従来のペッサリー基材を含むものとして処方され得る。
【０１１３】
本発明による化合物は、医学および獣医学における使用のための局所性投与として、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、パウダー（スプレーまたは散布剤を含む）、ペッサリー、タンポン、スプレー、滴下、エアロゾル、点滴薬（たとえば、点眼薬、点耳薬、点鼻薬）または注ぐものの剤形で処方され得る。
【０１１４】
皮膚に局所的に塗布するために、本発明の試薬は、たとえば以下：ミネラルオイル、液化ワセリン、白ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろう、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、液化パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水：の１つまたはそれ以上とともに混合したものの中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適当な軟膏として処方され得る。そのような組成物は、ポリマー、オイル、液化担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、皮膚軟化剤、着色剤、および着臭剤などの他の医薬上許容される賦形剤含むことができる。
【０１１５】
そのような局所的な組成物のための医薬上許容されるポリマーの例は、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースなどのアクリルポリマー；セルロース誘導体；アルギン酸塩、トラガカント、ペクチン、キサンタンおよびシトサンなどの天然ポリマーを含む。
【０１１６】
示されているように、本発明の化合物は、鼻腔内にまたは吸入剤によって投与され、乾燥粉末吸入器または加圧容器、ポンプ、スプレーまたは適当な推進剤、たとえば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）または１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）、またはそれらの組み合わせなどのヒドロフルオロアルカン、の使用に伴う噴霧器から提供されるエアロゾールスプレーの形態で都合よく運搬される。圧搾エアロゾルの場合、投薬量は測定された量を運搬するために弁を用いることによって決定される。加圧容器、ポンプ、スプレーまたは噴霧器は、たとえば、エタノールおよび、たとえばトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤を追加的に含んでもよい、溶媒としての推進剤の混合物を用いて、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてもよい。
【０１１７】
吸入器に用いるためのカプセルおよびカートリッジ（たとえば、ゼラチンにより作られる）は化合物の粉末混合物およびラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤を含むために処方されてもよい。
【０１１８】
吸入による局所投与のための本発明による化合物は医学または獣医学に使用のために噴霧器を用いて運搬されてもよい。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は活性物質を単位体積あたりの重量０．０１から９９％まで含んでもよい。たとえば、局所性投与のための組成物は０．０１−１０％一般的に含み、さらに好ましくは活性物質の０．０１−１％を含む。
【０１２０】
本発明の化合物の治療上効果のある量は、当該技術分野で知られる方法により決定することができる。治療的に効果のある量は、年齢および患者の生理的状態、投与経路および使用される医薬上の剤形に依存する。また、それは患者に感染したマラリア寄生虫株によって決定される。薬用量は、一般的に約１０と２０００ｍｇ／日との間であり、好ましくは、約３０と１５００ｍｇ／日との間である。他の範囲でも使用されてよく、たとえば、５０−５００ｍｇ／日、５０−３００ｍｇ／日、１００−２００ｍｇ／日を含む。予防的治療に必要な化合物の量は、予防的に効果のある投薬量と言われ、治療薬物療法の記載と一般的に同様である。
【０１２１】
投与は、１日に１回、１日に２回、またはそれ以上であってもよく、疾病または障害の維持期間は、たとえば毎日または１日に２回に代えて、２日または３日おきに１回に減らされてもよい。１回分量および投与は、当業者に知られる、少なくとも１回、または好ましくはそれ以上の急性期の臨床的兆候の減少または非存在とともに、寛解期の維持によって確認される臨床的兆候にしばしば依存する。
【０１２２】
調製方法：
式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、下記に概説する一般的な方法、本発明のさらなる態様を構成する方法によって調製されてもよい。下記の記載において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ａ、Ｑおよびｍの群は、特に明記しない限り、式（Ｉ）の化合物のために定義された意味を有する。式（Ｉ）の化合物の調製に用いられる中間体の保護された誘導体を好ましく用いることは、当業者であれば理解されるだろう。官能基の保護および脱保護は、当該分野でよく知られる方法によって行われてもよい。ヒドロキシルまたはアミノ基は、ヒドロキシルまたはアミノ保護基を用いて保護されてもよい（たとえば、ＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、有機合成の保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ、ニューヨーク、１９９９に記載されているように）。保護基は従来の方法によって取り除かれてもよい。たとえば、アシル基（アルカノイル、アルコキシカルボニルおよびアリロイル基など）は加溶媒分解（たとえば、酸性または塩基性下で、加水分解することによって）によって取り除かれてもよい。アリールメトキシカルボニル基（たとえば、ベンジルオキシカルボニル）は、炭素上パラジウムなどの触媒存在下において、水素化分解によって開裂されてもよい。
【０１２３】
目的化合物の合成は、当業者に広く知られた標準的な技術を用いた、最後から２番目の中間体に存在する保護基を取り除くことによってなされる。その後、シリカゲルクロマトグラフィ、シリカゲル上ＨＰＬＣなどまたは再結晶など標準的技術を用いて、最終生成物を必要に応じて精製する。
【０１２４】
本明細書中に記載されるように、式中、ＸがＮＲ３およびＲ３が水素、およびＱがＣ１−４アルキレンである式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は式（ＩＶ）
【化２２】
2009535395.tif 000023
（ＩＶ）
の化合物から式（Ｖ）
【化２３】
2009535395.tif 000024
（Ｖ）
のアルデヒドとともに還元的アルキル化によって、低級アルコール（メタノールなど）、ジクロロメタン、または他の不活性溶媒中、還元剤を用いて、０℃から溶媒の還流温度までの温度で、調製され得る。適当な還元剤は、たとえば、炭素上パラジウムまたは炭素上プラチナなどの触媒存在下でのホウ化水素金属（ホウ化水素ナトリウムなど）または水素である。
【０１２５】
本明細書に記載されるように、式中、ＸがＮＲ３およびＲ３がＣ１−４アルキルである式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、メタノール、ハロヒドロカーボン（たとえば、ジクロロメタンまたはクロロホルム）またはＤＭＦ中などの溶媒中で、適当な還元剤を用いて、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）
【化２４】
2009535395.tif 000025
で示されるアルデヒドとともに還元的アルキル化によって、式中、ＸがＮＲ３であり、Ｒ３が水素である式（Ｉ）の化合物から調製され得る。適当な還元剤は、たとえば、ホウ化水素（ホウ化水素ナトリウムなど）または炭素上パラジウムまたは炭素上プラチナなどの触媒存在下における水素である。
【０１２６】
本発明のさらなる実施例において、式中、Ｑが一重結合であり、ＸがＮＲ３である、式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｌが適当な脱離基である式Ａ−Ｌ（ＶＩＩ）の化合物とともに、式（ＩＶ）の化合物の反応によって調製されてもよい。この反応のための適当な脱離基はハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ素）を含む。この反応は、ハロヒドロカーボン（たとえば、ジクロロメタン）、エーテル（たとえば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン）、アセトニトリルまたは酢酸エチルなど、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−ピロリドンおよび塩基存在下で適切に行われる。使われてもよい塩基の例は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、１，８−ジアザ二シクロ［５．４．０．］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）などの有機塩基、または、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化カリウムなどを含む。反応は０℃から１２０℃の温度で行われる。
【０１２７】
他の態様において、式中、ＸがＮＨＣ（Ｏ）である、式（Ｉ）の化合物は、式ＨＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−４Ａ（ＶＩＩＩ）のカルボン酸の適当な活性化した誘導体とともに、式（ＩＶ）の化合物から始めて調製されてもよい。カルボキシル基の適当な活性化された誘導体は、対応するハロゲン化アシル、混合された無水物またはチオエステルなどの活性化されたエステルを含む。この反応は、ハロヒドロカーボン（たとえば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの非プロトン性溶媒中またはジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンなどの３級有機塩基の存在下または無機塩基（たとえば、水酸化ナトリウム）の存在下で、０℃から１２０℃の間の温度で、適切に行われる。
【０１２８】
さらなる態様において、式（ＩＶ）の化合物および式（ＶＩＩＩ）の化合物との間の反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅ（ＤＢＵ）または１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドの存在下で行われてもよい。
【０１２９】
他の態様において、式中、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨである式（Ｉ）の化合物は、式Ａ−（ＣＨ２）１−４−ＮＨ２（Ｘ）のアミンとともに、式（ＩＸ）の化合物を発端として調製されてもよい。この反応は、ハロ炭化水素（たとえば、ジクロロメタン）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、低級アルコール（たとえば、ｔｅｒｔ−ブタノール、イソ−プロパノール、エタノールまたはメタノール）など適当な不活性溶媒中で、ＥＤＣまたはジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンなどの有機塩基またはＤＢＵの存在下、無機塩基（たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムおよび水酸化カリウム）の存在下で、０℃から１２０℃の範囲の温度で適切に行われる。
【化２５】
2009535395.tif 000026
（ＩＸ）
【０１３０】
式（ＩＶ）の化合物は、式中、Ｌが適当な脱離基であり、続いてニトリルの還元によってアミノ基となる式（ＸＩ）のニトリウ含有求電子剤とともに、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８６）１８８１−１８９０頁）の反応によって調製されてもよい。この反応のための適当な脱離基は、ハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ素）、ＯＴｓまたはＯＭｓ基を含む。
【化２６】
2009535395.tif 000027
（ＸＩ）
【０１３１】
式（ＩＸ）の化合物は式中、Ｌが適当な脱離基であり、続いて塩基性条件下で、エステル加水分解する式（ＸＩＩ）の化合物とともに、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８６）１８８１−１８９０頁）の反応によって調製されてもよい。この反応のための適当な脱離基は、ハロゲン（たとえば、塩素、臭素またはヨウ素）を含む。
【化２７】
2009535395.tif 000028
【０１３２】
特定の態様において、式中、ｍが２である式（ＩＸ）の化合物は、続いて塩基性条件下で、エステル加水分解される酢酸メチルまたはエチルとともに、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの反応によって調製されてもよい。式（Ｖ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡの化合物は、商業化が可能であるか、または当該技術分野に広く知られる方法によって、容易に調製され得る。
【０１３３】
本発明の対象を表す、医薬上許容される酸付加塩は、塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフロロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸および同様の酸などの対応する無機酸または有機酸の少なくとも等モル量とともに、反応に対して不活性溶媒中で式（Ｉ）の化合物を反応させることにより得られる。
【０１３４】
無機または有機酸とともに、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される付加塩とは、インビトロにおいてこうマラリア活性を有する。
【０１３５】
生物学的アッセイ
マラリアの治療および／または予防に治療的有用性のある本発明の化合物のための可能性を、たとえば、１つまたはそれ以上の下記のアッセイを用いて証明することができる：
インビトロスクリーニングプロトコルＩ
内因性の抗マラリア活性のためのインビトロスクリーンは、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ，Ｃａｎｆｉｅｌｄ  ＣＪ，Ｈａｙｎｅｓ  ＪＤ，Ｃｈｕｌａｙ  ＪＤ．（半自動微量希釈法によるインビトロでの抗マラリア活性の定量評価、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１６（６）（１９７９）７１０−７１８）、Ｃｈｕｌａｙ  ＪＤ，Ｈａｙｎｅｓ  ＪＤ，Ｄｉｇｇｓ  ＣＬ．（熱帯熱マラリア原虫：［３Ｈ］ヒポキサンチンによるインビトロ成長の評価  Ｅｘｐ．Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．５５（１９８３）１３８−１４６．）、およびＭｉｌｈｏｕｓ  ＷＫ，Ｗｅａｔｈｅｒｌｙ  ＮＦ，Ｂｏｗｄｒｅ  ＪＨ，Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ．（ａｎｔｉｆｏｌ抗マラリア薬Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒに耐性のインビトロ活性およびメカニズム．２７（４）（１９８５）５２５−５３０）によって記載された方法の修飾に基づいたものであった。その機構は、無性赤血球生活環（血液殺シゾント薬）に対する内因活性の評価に限定された。ＣＤＣ／インドキナＩＩＩ（Ｗ−２）およびＣＤＣ／シエラレオネ（Ｓｉｅｒｒａ  Ｌｅｏｎｅ）Ｉ（Ｄ−６）（Ｏｄｕｏｌａ  ＡＭ，Ｗｅａｔｈｅｒｌｙ  ＮＦ，Ｂｏｗｄｒｅ  ＪＨ，Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  ＲＥ．熱帯熱マラリア原虫：単一赤血球顕微操作によるクローニングおよびインビトロの不均一性．Ｅｘｐ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌ．６６（１）（１９８８）８６−９５）からクローン化された２つの熱帯熱マラリア原虫はすべてのアッセイのために用いられた。タイから単離された多剤耐性、ＴＭ９１Ｃ２３５（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４６（８）（２００２）２６２７およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４３（３）（１９９９）  ５９８−６０２）はプレスクリーニングアッセイのために用いられた。Ｗ−２は、クロロキン、キニーネ、およびピリメタミンに耐性であり、メフロキンの影響を受けやすい。Ｄ−６は、メフロキンに対してより耐性がある傾向にあり、クロロキン、キニーネ、およびピリメタミンの影響を受けやすい。この段落に引用されるすべての資料は全体として参考文献により組み込まれる。
【０１３６】
すべての寄生虫は、洗浄された６％ヒトＡ陽性（Ａ＋）（赤血球、２５ｍＭヘペス、３２ｎＭ  ＮａＨＣＯ３、および熱不活性化した１０％Ａ＋ヒトプラズマまたはＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）（脂質の多いウシ血清アルブミン；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）が補充されたＲＰＭＩ−１６４０培地中で、連続した長い期間の培養において維持された。すべての培養およびアッセイは、窒素の均衡を保ちながら、５％ＣＯ２および５％Ｏ２の雰囲気下、３７℃で実施された。
【０１３７】
プレスクリーニングアッセイ
プレスクリーニングアッセイは、無葉酸および無ｐ−アミノ安息香酸培地ＲＰＭＩ−１６４０およびＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）で、１％ヘマトクリットに０．４％寄生虫血で希釈されたＴＭ９１Ｃ２３５を用いる。化合物の１ｍｇは、典型的に１００μｌのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解される。化合物は、ＡＬＢＵＭＡＸ（登録商標）とともに無葉酸培養培地で、最初の濃度に比してさらに希釈される。保存薬濃度の残りは、−７０℃に維持された。単離株は、試験化合物の３つの濃度（２５，０００ｎｇ／ｍｌ，２，５００ｎｇ／ｍｌ，および２５ｎｇ／ｍｌ）で、自動化された研究室ワークステーションＢＩＯＭＥＫ（登録商標）２０００を用いて、９６ウェルマイクロタイタープレート（ＭＴＰ）で４８時間、重複して露出された。各ＭＴＰは、化合物の相対活性を評価するためおよびＴＭ９１Ｃ２３５の応答をモニターするため、対照としてクロロキンを含む。
【０１３８】
前培養後、［３Ｈ］−ヒポキサンチンをＭＴＰの各ウェルに添加した。（アッセイは、複製を暗示する寄生虫によって、放射性同位体でラベルを付されたヒポキサンチンの取り込みに依存し、アイソトープ組み込みの抑制は、広くしられまたは候補の抗マラリア薬の活性に起因した。全培養時間の７２時間後、ＭＴＰは赤血球および寄生虫を溶解させるため、凍結された。寄生虫ＤＮＡは、Ｐａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅ（トレードマーク）  細胞回収装置を用いてガラス繊維フィルタープレート上に、溶解物を集菌することによって回収された。放射能はＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔ（トレードマーク）  マイクロプレートシンチレーションカウンターで数えられた。その結果は、３つの未治療の感染寄生虫対象ウェルからカウント毎分（ＣＰＭ）の算術平均によって分けられた核試薬濃度で、ウェルにつきＣＰＭとして記録された。
【０１３９】
連続希釈アッセイ
化合物が２５，０００ｎｇ／ｍｌで寄生虫の成長に影響しなければ、それを不活性として分類した。化合物が、２５，０００ｎｇ／ｍｌ、しかし２５００ｎｇ／ｍｌで５０％以下で未治療感染対照の算術平均から２つの標準偏差以上に抑圧された場合、化合物は部分的活性として指定された。しかしながら、２５００ｎｇ／ｍｌの未治療感染対象寄生虫と比べて、化合物が［３Ｈ］−ヒポキサンチンの組み込みの５０％以上を抑制した場合、その化合物を十分な活性として分類し、さらにＩＣ５０値（５０％抑制濃度）を決定するために倍数連続希釈によって評価した。
【０１４０】
連続希釈アッセイは同じアッセイ条件および上述した予備スクリーンのために使われた化合物の保存溶液を用いて実施された。Ｄ−６およびＷ−２クローンの両者を使用した。化合物を予備スクリーンに基づいた初期濃度とともに１１個の異なる濃度範囲に倍数希釈した。各試薬のために、濃度応答プロフィールを決定し、５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を非線形、用量反応ロジスティック解析プログラムを用いることによって決定した。このアッセイから得られた結果が予備スクリーンの濃度範囲と一致しなかった場合、アッセイを繰り返した。各アッセイに関して、各クローンのＩＣ５０を、広く知られた抗マラリア薬のクロロキンおよびメフロキンに対して決定した。これらの対照値により、広く知られた抗マラリア薬と比較して化合物の相対的な寄生虫の罹患率のプロフィールが構築された。
【０１４１】
ＩＣ５０は、本明細書に記載のアッセイにおいて異なる単離株／クローンを用いることによって、多様な地理的位置から薬剤抵抗単離株／クローンに関して、同様に決定され得る。上記したこのアッセイは、化合物の抗マラリア薬活性を決定するために式（Ｉ）によるサンプルと異なるマラリア株由来の単離株／クローンの両者を用いて反復され得る。たとえば、上記アッセイは、マラリア株の（メフロキン、クロロキン、およびキニーネに耐性があると報告された）ＴＭ９１Ｃ２３５、（メフロキンに耐性があると報告された）Ｄ６、および（クロロキンに耐性があると報告された）Ｗ２のＩＣ５０値を決定するのに用いることができる。
【０１４２】
インビトロスクリーニングプロトコルＩＩ
本明細書に記載されたプロトコルはインビトロスクリーニングプロトコルＩの修飾であり、方法論の詳細は以下のとおりである。
【０１４３】
Ｉ．材料
寄生虫
熱帯熱マラリア原虫株３Ｄ７ＡおよびＷ２
培養培地
培養培地は、１０％プールヒト血清ＡＢ（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ  ＨＭＳＲＭ−ＡＢ））およびＨＴ補足（０．１５ｍＭヒポキサンチンおよび２４マイクロＭチミジン），（ＧＩＢＣＯＴＭ  ｃａｔ．ｒｅｆ．：４１０６５）で補充された２５ｍＭヘペス、重炭酸ナトリウムおよびグルタミン（ＧＩＢＣＯＴＭ  ｃａｔ．ｒｅｆ．：５２４００）とともにＲＰＭＩ１６４０を含む。ヒト血清は、５６度で３０分間補体除去され、分割されて培養培地の使用まで−２０℃で凍結保存した。
この培養培地（「完全培地」）は、使用や３７℃までの余熱前に、新しいものに通常用意された。
【０１４４】
赤血球
赤血球ＡＢ−保存懸濁液は、スペイン赤十字（サンプリング後２５日）によって提供された、インコンプリートな献血由来の全血液バッグから調製された。この「全血」は分割され４℃で保存された。
【０１４５】
アッセイのために赤血球細胞を調製するために、全血を遠心分離し、血清のないＲＰＭＩとともに３回洗浄した。白血球細胞を含む上清を除去した。洗浄した赤血球を完全培地にて５０％懸濁液として維持した。調製された細胞を４℃で保存し、調製後４日間までの間にアッセイに供した。
【０１４６】
ＩＩ．組成物
化合物調製
アッセイ当日に、試験組成物を１００％ＤＭＳＯに２ｍｇ／ｍｌで溶解した。もし必要であれば、微温（混合物を３７℃以下の温度で温めた）および超音波処理（超音波バス）によって完全溶解を達成した。
【０１４７】
試験化合物が寄生虫に加えられる前に、完全培地に関する上記と同じ方法にて用意された培養培地（しかし、ハイポキンチンは含まない）で、化合物の溶液中におけるＤＭＳＯのパーセンテージを溶液のさらなる希釈によって減らした。寄生虫の発達に好ましくない影響を及ぼさないように、アッセイプレートでのＤＭＳＯの最終濃度が０．２％を超えることは許されなかった。
【０１４８】
ＩＣ５０決定のために、一定量のＤＭＳＯが存在する完全培地で、１０連続倍数希釈を調製した。１００％ＤＭＳＯまたは沈殿物中の保存溶液の不溶性の明らかな様子を記録した。
【０１４９】
ＩＩＩ．熱帯熱マラリア原虫培養（寄生虫）
熱帯熱マラリア原虫株は、出典、Ｔｒａｇｅｒ  Ｗ．およびＪｅｎｓｅｎ  Ｊ．Ｂ．（連続培養におけるヒトマラリア寄生虫  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９３（４２５４）（１９７６）６７３−６７５）およびＴｒａｇｅｒ  Ｗ．（マラリア寄生虫の培養  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．４５（１９９４）７−２６）の方法を用いた連続培養での５％ヘマトクリットの完全培地中で維持された。
【０１５０】
寄生虫血は、光学顕微鏡で寄生した赤血球のパーセンテージを勘定することによって算出された。毎日、各培養フラスコから血液の薄膜を作り、メタノールで固定して、ｐＨ７．２の１０％緩衝用水で１０分間ギムザ（Ｍｅｒｃｋ，ｃａｔ．ｒｅｆ．：１．０９２０４）染色した。スライドガラスを１００×油浸対物レンズを装備した光学顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ，Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ２００）で観察し、勘定した。
【０１５１】
培養は、培地の毎日の交換とともに５％へマトリックで維持され、寄生虫血が５％に達したとき希釈された寄生虫集団は非同期性であり、寄生虫の最初の数の３から３．５倍の通常の成長率を日々示した。
【０１５２】
成長は、低酸素雰囲気下（５％ＣＯ２、５％Ｏ２、９５％Ｎ２）、３７℃で培養された培養フラスコ内で達成された。
【０１５３】
ＩＶ．ＩＣ５０アッセイ
［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込みアッセイは、出典、Ｄｅｓｊａｒｄｉｎｓ  Ｒ．Ｅ．ら（半自動微量希釈法技術によるインビトロにおける抗マラリア活性の定量評価、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１６（６）（１９７９）７１０−７１８）の方法を用いて実施された。アッセイは９６ウェルの平底マイクロプレートで行われた。
【０１５４】
１．各試験化合物（５倍溶液の２５μｌ／ウェル）の連続希釈は、アッセイマイクロタイタープレートの１列に沈殿した。本発明の化合物をこのアッセイで試験した。各アッセイに対して、クロロキンおよびアジスロマイシンを対照化合物として使用した。
【０１５５】
２．接種材料を、完全培地に関して上記と同じ方法で調製された培養培地（しかし、ヒポキサンチンは含まなかった）において、１．５％ヘマトクリットおよび０．４％寄生虫血で、寄生した赤血球細胞（ＰＲＢＣｓ）の懸濁液として調製した。結果として生じた懸濁液の１００μｌを、ウェルにつき、１．２％ヘマトクリットおよび０．４％寄生虫血ウェルこと１２５μｌの最終量に先んずるアッセイマイクロタイタープレートのカラム１−１１の各ウェルに分配した。
【０１５６】
３．各プレートにおいて、２つのカラムを対照ウェルに確保した：
カラム１１（ウェルＡ１１−Ｈ１１を含む）：陽性対照ウェル：試験化合物で処理された培養と比較した未処理のＰＲＢＣｓ。
カラム１２（ウェルＡ１２−Ｈ１２を含む）：
背景値ウェル：非感染のＲＢＣｓ−寄生虫なしでＲＢＣｓから解釈する背景を得るための空対照（１．２％ヘマトクリット値）。
【０１５７】
４．プレートを低酸素雰囲気下、３７℃で培養した。培養の４８時間後、放射性同位体でラベルを付けられた［３Ｈ］ヒポキサンチン懸濁液（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｅｆ．ＴＲＫ７４）（余熱された、ハイポキサンチンを含まない、０．００８ｍＣｉ／ｍｌ、最終濃度０．２μＣｉ／ウェルの収率の完全培地で調製された）の２５μｌを、各ウェルに加え、さらに２４時間培養した。プレートを−８０℃で一晩凍結させることによって組み込みを停止した。
【０１５８】
５．成長を、［３Ｈ］−ヒポキサンチンの寄生虫核酸への取り込みの水準を測定することにより数量化した。プレートを解凍した後、ウェルの中身をガラス繊維ろ紙上で、半自動細胞採集装置（ｓｅｍｉ−ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｃｅｌｌ−ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）（Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ  ９６，ＴＯＭＴＥＣ）を用いて採集した。フィルターを乾燥させ、メルトオンシンチレーター（Ｍｅｌｔｉｌｅｘ（登録商標）、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｃａｔ．ｒｅｆ．：１４５０−４４１）で処理した。放射能の取り込みをベータカウンター（Ｗａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で測定した。
アッセイを少なくとも独立して３回繰り返した。
【０１５９】
Ｖ．データ解析
各ウェルの数値を絶対値から背景値を差し引くことによって修正した。各プレートのための基礎環境を非感染対照ウェルのカウント毎分（ｃｐｍ）における平均値として見積もった。
【０１６０】
各試験化合物の各濃度に関して、抑制のパーセンテージを、未処理のＰＲＢＣｓを含む対照ウェル（カラム１１に位置するウェルからのｃｐｍ平均値）から得られた数値と比較して見積もった。
【０１６１】
各化合物に関して、ＧａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ４．０  ソフトウェアを用いた非線形回帰を、寄生虫の発生を５０％抑制する濃度に対応するＩＣ５０値を得るために調整した。
【０１６２】
その結果を、異なった日に実施された少なくとも独立して３回の実験の平均ＩＣ５０値±標準偏差として表した。
【０１６３】
薬剤動態パラメーターの評価
試験化合物の薬剤動態パラメーターの評価をＣＤ−１マウスにおいて連続尾静脈サンプリングに続いて静脈注射（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ＩＶ）および強制経口（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ，ＯＧ）投与を実施してもよい。試験化合物の薬剤動態および生体への利用能を、オスのＣＤ−１マウスへの１回の静脈注射または経口投与の後に評価した。連続血液サンプルを各動物の尾静脈を通して採取した。その後、試験化合物の血液水準をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって決定した。解析に続いて、ＤＮＡＵＣ、Ｃｍａｘ、半減期、クリアランスおよび分配量などのパラメーターを見積もった。
【０１６４】
すべての投薬溶液を投薬当日に新しく調製した。予め加熱した化合物を直接再構成して最終濃度２．５ｍｇ／ｍＬとすることによって、投薬溶液を調製した。同じ投薬溶液を静脈注射および強制経口投与に用いた。各投薬溶液に用いられてもよい賦形剤はサリン（最大１０ｍｇ／ｍＬまで）、またはサリン、エタノールおよび酢酸（完全溶解を達成するために酢酸の量を各化合物に対して調整する）の混合物を含む。
【０１６５】
試験化合物の薬剤動態をオスのＣＤ−１マウスにおいて評価する。研究は隠されない。核投与経路はＮ＝３として投薬される。外科的修飾を受けないマウスを１個のケージに３匹収容する一方、外科的修飾されたマウス（静脈注射するグループためだけに内頸状脈カテーテル）を１個のケージに１匹収容した。その後、研究前および研究中、投与から４時間後に餌が与えられるまで、最低１２時間動物に餌を与えない。随意に水を与える。静脈注射の投薬に関して、投薬量は計５ｍｇ／Ｋｇ投与量の２ｍＬ／ｋｇであり、経口投与に関して、投与量は計２５ｍｇ／ｋｇ投与量の１０ｍＬ／ｋｇである。
【０１６６】
サンプリング時間は、ＩＶ投薬に関して：投薬後１、３、６、２４および３０時間後に５および２０分間であり、ＯＧ投薬に関して：投薬後１、３、６、２４および３０時間後１５および３０分、に従う。
【０１６７】
２４時間までの各時点で、血液２５μＬを尾静脈から採取した。３０時間経過時点で、サンプルを心穿刺で採取した。その後、各血液サンプル２５μＬを標識されたポリプロピレンチューブに置き、ＨＰＬＣ水２５μＬを加えた。これらのサンプルを短時間にボルテックスし、その後−６０℃から−８０℃に維持設定された冷凍庫で保存した。サンプルを分析のために解凍するまで冷凍維持する。
【０１６８】
沈殿方法（内部標準−クラリスロマイシン１００ｎｇ／ｍＬを含むアセトニトリル）を用いて、サンプルを分析する。手短に、試験化合物をアセトニトリル沈殿を経て、血液サンプルから抽出し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。精度と精密さを決定するために、各試験化合物のための分析方法は１日選考研究検証実施に供する。すべて濃度を遊離塩基濃度として表す。動物からサンプルを採取する間、ＨＰＬＣ水の添加を説明するために、２つの希釈因子をすべてのサンプルに当てはめる。
【０１６９】
３つの濃度で曲線につき最低８箇所、および最低６つの品質管理サンプル（ＱＣｓ）を伴う１つの標準曲線は各分析実施をとおして分散される。少なくとも５／８標準は最低限の計量を除いてわずか±２０％の範囲内である。精度基準に合わない標準物質は較正曲線から省く。すべてのＱＣｓは受け入れられるわずか±２０％の範囲内である。バッチＱＣｓの少なくとも２／３および各水準の少なくとも１つは実施が受け入れられるために受入れ基準を通過しなければならない。
【０１７０】
各試験化合物のための、個々の血液濃度対時間データを、薬剤動態プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ｖ．４．１ソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏ．，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ９４０４０）を用いる非コンパートメント解析に供する。名目上投薬溶液濃度をすべての計算に用いる。
【０１７１】
インビボにおけるマラリアマウススクリーン：トンプソンテスト
インビボマウススクリーンの修飾されたトンプソンテストにより血液殺シゾント活性を検証する。
【０１７２】
トンプソンテストは以下のように行われる：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒで購入した、体重１６−１７ｇ、生後４−５週のオスのＣＤ−１マウスを１個のケージに５匹入れ、感染させる前４−７日間慣らす。それらを１２時間明−１２時間暗のサイクルとともに、２４℃で維持する。マウスに標準的なＲａｌｓｔｏｎ  Ｐｕｒｉｎａ（トレードマーク）  ｍｏｕｓｅ  ｃｈｏｗを食べさせ、水をａｄ−ｌｉｂｉｄｕｍに与えた。ケージ、トウモロコシの穂軸のベッド、および水は隔週で交換される。
【０１７３】
薬剤感受性、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ、ＫＢＧ１７３株は、実験０日目に、マウスに感染させるために用いられる（１グループにつき６匹のマウス）。無処置対照はそれぞれの実験で実施される。陽性対照群は必要に応じて含む。
【０１７４】
それぞれの化合物を乳鉢および乳棒で磨り潰す。化合物の剤形は化合物の溶解特性および化合物投与経路に依存する。インビボ薬剤スクリーンを実施するのに必要な方法は３１日に及ぶ。下に挙げられたすべての日は０日に関連し、その日の試験マウスにマラリア寄生虫を感染させる。初日に、インビボマネージャーアプリケーションを用いて、動物の体重測定を行う。Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）  ２０００ノートブックコンピュータ上に実施されるアプリケーションは、コンピュータの直列ポートと接続されたバランスとともに直接連結する。Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｂｅｒｇｈｅｉ（ＫＢＧ１７３株）の薬剤感受性株で感染させた赤血球５×１０４個をマウスの腹腔内に接種する。接種材料を５−１０％の寄生虫血を有するドナーマウスから得る。３，４および５日に動物の体重を測定し、マウスの体重に応じて化合物をＰＯまたはＳＣのいずれかに投与する。試験化合物は、マウスの体重に対して１０ｍＬ／Ｋｇで与えられる。化合物は、感染後第３日目から３日間、６時間あけて、１日に２回投与される。６日目に、血液塗抹標本をつくり、ギムザ染色を用いて寄生虫血を決定し、そして動物の体重を測定する。７日目、動物の体重を測定する。１０、１３、１７、２０、２４、２７、および３１日に血液塗抹標本をつくり、動物の体重を測定した。研究の間で、体重の２０％以上を失ったマウスを安楽死する。
【０１７５】
定義およびトンプソンテストのテスト結果の解釈：
対照の平均生存時間（ＭＳＴＣ）は、感染した、未治療の、負のコントロール群のための感染後生存した平均日数である。
治療された平均生存時間（ＭＳＴＴ）は、感染し、投薬量水準のそれぞれの実験化合物で処置された群のための、感染後生存した平均日数である。
【０１７６】
最大耐量（ＭＴＤ）とは毎日の最高投与量である。中毒死は：死んだまたはＭＳＴＣ（対照の平均生存時間）前に犠牲になった動物であり、治験責任医師に中毒死であると判断される。もし、中毒死が記録されなければ、ＭＴＤは試験された最高投与量より多く報告される。もし、１匹またはそれ以上の動物が試験された最低量の投与量で中毒死した場合、ＭＴＤは最低の投与量より少なく報告される。
【０１７７】
最小限活性投与量（ＭＡＤ）はＭＳＴＣに関連する２つの因子によって平均生存時間を延長する日々の最低投与量である。ＭＡＤを見積もるために、対照試験動物のための平均生存時間（ＭＳＴＣ）および試験動物（ＭＳＴＴ）が各投与群のために見積もられる。各投与量のためのＭＳＴＴ地はＭＳＴＣと比較される。ＭＳＴＣ×２と等しいまたは超えるＭＳＴＴに関する差最低投与量は最小活性投与量とみなされる。毒性により瀕死の動物はこの分析から除外される。
【０１７８】
最小限治療投与量（ＭＣＤ）は、実験の最終日（すなわち、トンプソンテストの３１日目）に実施される血液検査に基づいて、少なくとも１匹の動物を治す最低投与量である：治癒した道仏は実験の最終日に陰性血液塗抹標本を有し、弱った動物は実験の最終日に陽性血液塗抹標本を有する。動物が治癒されなければ、ＭＣＤは試験された最高投与量以上に報告される。すべての動物が治癒されれば、ＭＣＤは試験される最低投与量以下に報告される。
【０１７９】
治療薬５０はマウスの５０％を治癒する化合物の毎日の投与量である。実験の最終日に陰性血液塗抹標本を有する動物が治癒したとみなされる。毎日の特定の投与量が動物の５０％を治癒する場合、投与量はＣＤ５０として報告される。そうでなければ、ＣＤ５０は、実験における「投与量−生存パーセント」線形回帰から見積もられる。すべての群における生存率が５０％未満であれば、ＣＤ５０は試験された最高投与量より多く報告される。すべての群において、生存率が５０％以上であれば、ＣＤ５０は試験された最低投与量より低く報告される。マラリアにより死んだ動物のみがこの分析に含まれる。
【０１８０】
抑制投与量５０および９０は、感染した未治療の対照に対して、５０％および９０％の割合で寄生虫を抑圧する化合物の毎日の投与量である。ＳＤ５０は、治療の３日後および陰性対照が死に始める前、感染後６日に集められたデータから決定される。ＳＤ５０およびＳＤ９０を見積もるために、感染された、未治療の対照に対する平均パーセント寄生虫血が見積もられ、この値を定数を用いて１００％に標準化する（平均％寄生虫血×Ｃ＝１００％）。その後、各動物に対する６日目の寄生虫血はＣによってそれを増やすことで標準化される。これらの投与量−標準化ペアは、ＳＤ５０およびＳＤ９０を決定するために、非線形回帰によって分析される。動物試験においてサンプルの大きさがしばしば小さいため、回帰分析は唯一実行される：（ａ）抑制値が５０％より少ない動物が少なくとも４匹いれば、この条件が合わないなら、ＳＤ５０およびＳＤ９０値が試験された化合物の最大投与量より多く報告され：（ｂ）抑制値が５０％以上の動物が少なくとも４匹いれば、この条件が合わないなら、ＳＤ５０およびＳＤ９０値は試験された化合物の最大投与量より少なく報告される。
【０１８１】
推定原因予防試験
推定原因予防試験により試験化合物が、マウス内でＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉの種虫または赤血球外発育期（ＥＥ）のいずれかの段階に対して活性を有するかどうかを決定する。種虫またはＥＥ段階のすべてを殺した場合、その後血流寄生虫は出現しない。もしこれらの無性組織段階のいくつかが殺された場合、その後寄生虫血で減少するだろう。マウスは最終的に自己治癒し、マウスの多くは生存する。該化合物は観察された寄生虫血に基づいて活性または不活性のいずれかで挙げられるだろう。
【０１８２】
推定原因予防試験は、寄生虫の相対的に短い前赤内期および試験化合物の未知の生物学的半減期のために、誤った陽性結果を生じることがある。したがって、推定活性および陽性反応に関して、アカゲザルにおけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉなど他のシステムで確認されるべき試験であると考えられる。
【０１８３】
推定原因予防試験は下記のように実施される：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒから購入した体重１６−１７ｇの、生後４から５週の老いたオスＣＤ−１マウスを１個のケージにつき５匹置き、処置および感染させる前に４−７日間慣れさせた。動物を１２時間明および１２時間暗のサイクルとともに、２４℃で維持する。マウスに標準的なＲａｌｓｔｏｎ  Ｐｕｒｉｎａ（トレードマーク）  ｍｏｕｓｅ  ｃｈｏｗを食べさせ、水をａｄ−ｌｉｂｉｄｕｍに与えた。ケージ、トウモロコシの穂軸のベッド、および水は隔週で交換される。
【０１８４】
それぞれの試験化合物を乳鉢および乳棒で磨り潰す。経口的に投与される（ＰＯ）化合物を０．５％ヒドロキシエチルセルロース−０．１％Ｔｗｅｅｎ８０に懸濁する。皮下に投入されるこれらをピーナッツ油に懸濁する。各化合物を３つの異なる投与量水準にて調製する。
【０１８５】
Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉ  １７ＸＮＬ株を、種虫が単離された蚊に感染させられるマウスに感染するのに使われる。試験化合物の投与の４時間後に、１ｍＬに２．５×１０５個の種虫の接種材料が上記試験マウスに接種されるのに使われる。ＥＥ期は肝臓にわずか２日間存在し、ヒプノゾイト期は存在しない。マウスはしばしば血液期感染から自己治癒する。
【０１８６】
感染した薬剤による治療を受けない対照は、種虫の生存能力の検証のため各実験に用いられる。これらの種虫を特許感染に用いる間、マウスは血液陰性を維持してもよい。予防として化合物を判断するとき、陰性対照において開存率が１００％以下のとき、注意をしなければならない。試験が成功であると認めるには開存率が８０％より大きくなければならない。陽性対照群はしばしば含まれる。追加的対照マウスは、Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｙｏｅｌｉｉの種虫および赤血球外発育期発育期（ＥＥ）に対して予防的効果のあるプリマキンまたはタフェノキンで処理される。
【０１８７】
インビボにおけるマラリアアカゲザルの推定原因予防試験
記：アカゲザル原因予防試験、ＣＰ、は２００１年まで実施されなかった。Ｓｗｅｅｎｅｙ（１９９１）もＤａｖｉｄｓｏｎら（１９８１）もそれについて言及しない。
アカゲザル推定原因予防試験は、試験化合物がアカゲザルにおけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉの種虫および／または赤血球外発育期（ＥＥ）に対して活性があるかを決定するために使われる。
簡単に、いずれかの性別の体重２−４ｋｇの健康なインディアンアカゲザルのＭａｃａｃａ  ｍｕｌａｔｔａを使う。同等の性比率を得るため、および各試験において可能な限り一定となるために努力された。使用に先立ち、各動物はツベルクリン検査およびチアベンダゾールで処理されるために少なくとも５週間隔離される。唯一マラリアに感染していないサルを用いる。通常、それぞれの服用に２匹のサルを用いる。
【０１８８】
多数の実験にサルはしばしば使用される。サルが再発した場合、その感染は、次の実験に加わる前にプリマキンおよびクロロキンの根治治療に伴い完治される。
投与に先立ち、化合物を蒸留水に溶解する。化合物が蒸留水に溶けない場合、メチルセルロース、ＤＭＳＯまたはＨＥＣ  Ｔｗｅｅｎに溶かす。薬剤濃度は、最初の処置の前日に決定される各サルの体重に基づく。
【０１８９】
実験室内感染蚊から単離されたＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉ  ｂａｓｔｉａｎｅｌｌｉの線虫は感染のために使用される（下記方法参照）。初日サルに０．５−１．５×１０６個の線虫を静脈注射にて感染させる。実験サルを、感染の日から−１、０、および１日に化合物を用いて処置する。陰性対照サルには、同日に賦形剤を与える。寄生虫血を決定するために、薄膜が抹消血からつくられ、ギムザで染色される。５００ＲＢＣｓあたり感染したＲＢＣｓの数が決定され、パーセンテージを変化させる。寄生虫が５００ＲＢＣｓで見つからなければ、その後１，０００ＲＢＣｓが数えられる。
【０１９０】
未処置サルにおいて、急激に増加する寄生虫血は７−９日の検出潜伏期間後発展する。対照が寄生虫血にかかると試験が有効であるとみなされる。寄生虫血になるすべてのサルはプリマキンとクロロキンを併用して根治治療が施される。寄生虫血を決定するための血液塗抹標本は感染後２０日目を通して毎日、その後２−３日置きに行われる。
【０１９１】
化合物活性および毒性の基準は下記のようである。インタクトなサルにおいて脾臓摘出後３０日間、または１００日間、サルが陰性血液塗抹標本を示した場合、化合物を予防として標識化する。血液塗抹標本の結果、総量最小投与量、ｍｇ／Ｋｇ体重は、最小投与量ＭＣＤとして報告される。ＭＣＤと試験された総量最小投与量とが等しい場合、最小投与量の値「＜」として報告される。試験された最大投与量が予防効果がない場合、ＭＣＤは総量最大投与量の値「＞」として報告される。
【０１９２】
脾臓摘出されたサルにおいて感染後３０日間内に、またはインタクトなサルにおいて感染後１００日間内に寄生虫血が生じた場合、化合物は予防効果がないと認められる。治験責任医師がマラリアまたはアクシデントからというより化合物の毒性による死、サインまたは兆候であると記録した場合、化合物は毒性である。毒性を引き起こす総量最小投与量は最小耐量ＭＴＤである。ＭＴＤが試験された総量最小投与量と等しい場合、最小投与量の値「＜」として報告される。試験された最高投与量が非毒性である場合、ＭＴＤは最高投与量の値「＞」として報告される。
【０１９３】
蚊の飼育および感染
未感染のハマダラカ（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ  ｄｉｒｕｓ）のケージを２７℃に保たれた部屋の中に置いておく。蚊は卵をつくるのに必要な十分な血を得るために日感染マウスを餌とする。湿らせたウェットコットンおよび湿らせたペーパータオルとともに広口瓶を蚊のケージの中に置く。メス蚊は湿らせたペーパータオルに卵を産む。卵を回収し、水を含む空の皿に置く。卵は孵化し、幼虫に成長する。幼虫は肝臓粉懸濁液（２．５％肝臓粉水）を餌とする。蛹が完全に発達したとき、空の広口瓶に置かれ、その後蚊のケージに入れる。蛹から成虫の蚊が出現した後、広口瓶を取り除く。感染させる蚊を含む蚊のケージを２１℃に維持した部屋に移す。メス蚊に麻酔された、Ｐ．  ｃｙｎｏｍｏｌｇｉの循環する生殖母細胞を伴うアカゲザルの餌を与える。
【０１９４】
涼しい部屋に蚊を１７日間維持し、その後種虫単離のために捕まえる。最後の４日間、可能な限り蚊の内臓から多くのバクテリアを殺すためにＰｅｎＳｔｒｅｐ溶液を蚊に与える。これらの蚊を熱癒着されたプラスチックバッグに吸引する。蚊を固定するために、このバッグを冷凍されたテーブルの上に置く。バッグを開けて、オスを処分する一方、メス蚊を収集する。
【０１９５】
１：１サル血清−生理食塩水溶液中で感染したメスを乳鉢および乳棒を用いて磨り潰す。生理食塩水２０ｍＬ以上を乳鉢に加え、蚊の大きな欠片を除去するために懸濁液をろ過する。その後、生理食塩水中の種虫を数え、０．１ｍＬあたり２．５×１０５個の種虫の接種材料を得るために希釈する。その後、０日に、これを試験サルに静脈注射により接種する。
【０１９６】
インビトロ肝臓期発展抑制アッセイ
肝臓期発展抑制アッセイ（ＩＬＳＤＡ）は、肝臓におけるＰｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐ．の赤血球外発育期に対する薬剤の有効性を評価するインビトロモデルである。Ｓａｃｃｉ  ＪＢ、２００２により記載された方法の修飾、分子医学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ  ７２，マラリアの方法およびプロトコル、ｐ．５１７−５２０の方法を用いてもよい。赤血球外発育肝臓期の寄生虫の視覚化を強化するために、自発的蛍光マーカー［Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、３（６）（２００１）、３７１−３７９］である緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）とともに安定して形質転換されたＰ．ｂｅｒｇｈｅｉ（ＰｂＦｌｕｓｐｏ）のクローン株が使われる。８−ウェルＬａｂＴｅｋ容器スライドに１：１の割合で、ヒト肝細胞カルシノーマ細胞株、ＨｅｐＧ２に感染させるために、Ｐ．ｂｅｒｇｈｅｉ−ＧＦＰに感染した蚊から得られた種虫を用いる。浸潤のために３時間培養した後、浸潤しない種虫を除去するためにＨｅｐＧ２細胞を洗浄する。その後培養は試験化合物で４８時間、３用量（１０倍連続希釈）で処理され、肝臓期の寄生虫が蛍光顕微鏡検査法によって数えられる。寄生虫抑制パーセントが下記のように決定される：（対照ＧＦＰ数−実験ＧＦＰ数／対照ＧＦＰ数／対照ＧＦＰ数）×１００。原因予防薬剤として知られるプリマキンは陽性対照として同時に実施される。
【０１９７】
実施例
下記略称が本文中で用いられる：ジクロロメタンの代わりにＤＣＭ、ジメチルスルホキシドの代わりにＤＭＳＯ、酢酸エチルの代わりにＥｔＯＡｃ、メタノールの代わりにＭｅＯＨ、エタノールの代わりにＥｔＯＨおよびテトラヒドロフランの代わりにＴＨＦ、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ’−プロピルオキシメチルポリスチレンの代わりにＰＳ−ＣＤＩ、リチウムトリエチルホウ化水素の代わりにＬｉＢ（ＣＨ２ＣＨ３）３Ｈ、トリエチルアミンの代わりにＥｔ３ＮｏｒＴＥＡ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物の代わりにＨＯＢＴ、酢酸の代わりにＨＯＡｃ、ジシクロヘキシルカルボジイミドの代わりにＤＣＣ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ｕｎｄｅｃ−７−ｅｎｅの代わりにＤＢＵ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの代わりにＥＤＣ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライドの代わりにＥＤＣ×ＨＣｌ。
【０１９８】
化合物および本発明の過程は、説明としてのみ意図されており、発明の範囲を制限するものではない下記実施例に関連してよく理解されるだろう。開示された態様に対するさまざまな変化および修飾は当該分野における当業者には明らかであり、制限されることなく、本発明の化学構造、置換基、誘導体形成および／または方法を含む、そのような変化および修飾は、発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく作られてもよい。
【０１９９】
以前と同様の方法で実施されるように記載される反応において、より完全に記載された反応、一般的な反応条件は本質的に同じであった。使用される精密検査条件は当該分野で標準的な種類であるが、１つの反応から他まで採用されてもよい。下記の手順において、明細書または実施例の生成物の参考文献は番号で典型的に提供される。出発物質を確認するために熟練化学者の支援のために、これは提供される。出発物質はバッチから必ず調整されなくてもよい。すべての反応は、特に明記しない限り、窒素下で行われるかまたは窒素下で行われてもよい。
【０２００】
実施例
９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡおよび９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ（１９８６）１８８１−１８９０頁に記載の方法により調製されてもよい。９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、国際特許出願ＷＯ０２／０５５５３１Ａ１に記載の方法により調製されてもよい。９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、国際特許出願ＷＯ２００４／０９４４４９Ａ１に記載された方法により調製されてもよい。
【０２０１】
中間体Ｓ：
【化２８】
2009535395.tif 000029
【０２０２】
中間体１
９−デオキソ−９−ジヒドロ−３’−Ｎ−オキシド−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＭｅＯＨ（８０ｍｌ）中、０℃、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２０ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（３０ｍｌ）の３０％水溶液を３０分かけて液滴天下した。反応混合物を室温でさらに１．５時間撹拌した。完全な形質転換の検出後、反応混合物を氷水（４００ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）へ注いだ。過剰のＨ２Ｏ２を除去するためにＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（１５０ｍｌ）を加えた。層が分離され、水層はＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。結合した有機層を減圧下で蒸発し、残渣をＤＣＭ−ジイソプロピルエーテルから沈殿して、表題生成物を得た（２１．５ｇ、収率９４．３％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７７．３，１０１．９，９６．２，８２．８，７７．６，７７．４，７６．９，７５．８，７３．２，７３．０，７２．８，７２．２，７１．９，６５．５，６５．０，５６．２，５５．８，５０．８，４８．６，４４．７，４２．３，４１．９，３４．２，３３．８，２９．１，２７．２，２１．３，２０．８，２０．５，２０．４，１８．３，１６．６，１４．１，１３．５，１０．４，８．８。
【０２０３】
中間体２
９ａ−シアノメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−３’−Ｎ−オキシド−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体１（２０ｇ、２６．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．３５ｇ、５３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後、ブロモアセトニトリル（３．７１ｍｌ、５３．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を食塩水で洗浄して、蒸発させた後、粗成生物２０ｇを得た。水からの沈殿物は表題生成物（７．１ｇ，収率３１．３１％）を生成した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７６．７，１１６．９，１０１．７，９４．５，８３．３，７７．５，７７．３，７６．７，７５．６，７４．９，７３．８，７３．０，７２．６，７１．４，６５．８，６５．０，６３．２，６０．８，５０．９，４８．６，４４．０，４１．７，４１．５，３６．８，３４．２，３３．７，３０．８，２５．６，２１．２，２０．７，２０．５，２０．４，２０．４，１８．１，１７．１，１３．７，１０．４，９．１。
【０２０４】
中間体３
９ａ−（ベータ−アミノエチル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中、中間体２（３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）溶液に、−２０℃で２０分かけて、ＬｉＢ（ＣＨ２ＣＨ３）３Ｈ（１０ｍｌ，１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を液滴添加した。反応を−２０℃で１０分間撹拌して完全に変化させた。反応混合物に水（５０ｍｌ）およびＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、勾配抽出がｐＨ４．５および１０で行われた。ｐＨ１０で結合された有機抽出物の蒸発により粗成生物１．６ｇを得た。溶出系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を用いたカラムクロマトグラフィにより表題生成物（０．８７ｇ，収率２９．５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７７８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ピリジン）／δ：１７７．８，１０３．８，９６．９，８４．６，８０．２，７９．２，７８．４，７５．５，７５．４，７５．１，７４．１，７２．３，７０．４，６８．７，６６．６，６６．２，６２．９，５５．０，５０．１，４６．１，４１．９，４１．８，４１．０，３０．９，３０．４，３６．１，２７．６，２３．２，２２．３，２２．１，２０．１，２０．０，１７．７，１６．５，１１．８，１０．９，９．０。
【０２０５】
中間体４
９ａ−（ベータ−アミノエチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
０．２５ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中、中間体３（１．５ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を室温で２０分間撹拌した。反応混合物にＤＣＭ（５０ｍｌ）を加え、ｐＨ１．１および９．５で勾配抽出を行った。ｐＨ９．５で混合された有機抽出物を蒸発して、粗成生物０．９８ｇを得た。溶媒系ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５を用いたカラムクロマトグラフィにより表題生成物を得た（０．７６ｇ，収率６２．７１％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ  ＮＭＲ（７５Ｍｈｚ，ＤＭＳＯ）／δ：１７４．６１，１０２．２４，８３．３０，７６．１５，７５．８６，７５．２０，７３．６６，７３．３０，７０．１６，６７．８２，６４．３６，４３．６３，４０．１４，３７．３９，３５．８４，３０．３１，２９．３８，２５．６７，２１．０３，２０．８７，２０．６６，１６．５３，１５．８７，１０．２７，８．１６。
【０２０６】
中間体５
９ａ−（ベータ−アミノエチル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
中間体４（６２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を６Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）およびＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）に溶かし、反応混合物を４０時間、還流温度で撹拌した。ＣＨＣｌ３とともにｐＨ２，５，８および１０．５で勾配抽出を行なった。ｐＨ１０．５で有機抽出物の蒸発により表題生成物（３００ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体６
３−（９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）プロピオン酸メチルエステル
【化２９】
2009535395.tif 000030
Ｒ１＝アルファ−Ｌ−クラジノシル，
Ｒ２＝ベータ−Ｄ−デソサミニル
ＣＨＣｌ３（８０．０ｍＬ）中、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．０ｇ，５．４４ｍｍｏｌ）溶液にアクリル酸メチル（２４．５ｍＬ，２７２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流（６０℃）の下で２日間撹拌した。有機溶媒を蒸発した後粗表題生成物（４．５８ｇ）を得た。
粗成生物を、フラッシュマスターＩＩ（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ）機器および溶出のための勾配システムとともに、ＬＣ−Ｓｉ（２ｇ）カートリッジ上、固相抽出（Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ，ＳＰＥ）技術を用いて精製した：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５が０から１２％まで上昇するＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）溶媒を蒸発させた後、黄色粉体の表題生成物を得た（２．４ｇ，５３．７％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
中間体７
９ａ−（γ−プロピオン酸）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとしても知られる３−（９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ）プロピオン酸
【化３０】
2009535395.tif 000031
Ｒ１＝アルファ−Ｌ−クラジノシル，
Ｒ２＝ベータ−Ｄ−デソサミニル
ＴＨＦ（２５．０ｍＬ）中、中間体６（２．４ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５．０ｍＬ）中、ＬｉＯＨ（２８２．１ｍｇ，６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、食塩水を反応混合物（３０ｍＬ）に加え、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発後、表題生成物を得た（２．３０ｇ，９７．６％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８０７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
中間体８
３−（４−キノリニル）プロパン酸
【化３１】
2009535395.tif 000032
ａ）メチル（２Ｅ）−３−（４−キノリニル）−２−プロペン酸
【化３２】
2009535395.tif 000033
キノリン４−カルバルデヒド（７６８ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（１．８４ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶かす。反応混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で抽出した。含水抽出物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ  ＮａＯＨでアルキル化しＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出する。混合された有機抽出物を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させて、白色固体として表題生成物（１．０６ｇ）を得た。
ｂ）メチル３−（キノリン−４−イル）プロピオン酸
【化３３】
2009535395.tif 000034
メタノール（５ｍＬ）中、中間体８ａ（６５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を加え、低圧（バルーン）で一晩、水素付加を行なった。触媒を濾過された後、濾液を減圧下で蒸発させて乾燥し、残渣を溶出のための溶媒系：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：２を用いて、シリカゲル（２０ｇ）におけるカラムクロマトグラフィにて精製し、無色油として表題生成物（５３６ｍｇ，収率６７％）を得た（必要に応じて真空蒸留によりさらに精製することができる）。
ｃ）３−（４−キノリニル）プロパン酸
【化３４】
2009535395.tif 000035
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、中間体８ｂ（５２０ｍｇ，２３．４１ｍｍｏｌ）溶液に、２：１ＴＨＦ：水（３ｍＬ）混合液中、水酸化リチウム一水和物溶液（１１１ｍｇ，２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌して濃い懸濁液とした。得られた懸濁液に少量の水を加え、およそ１０分間、沈殿物が溶解するまで撹拌し続けた。その後、食塩水（１０ｍＬ）を加えｐＨを１０．５から７．０４までに調整した。含水溶液を蒸発して乾燥し、残渣を、溶媒としてＥｔＯＡｃを用いてＳｏｘｌｅｔ装置で２４時間抽出した。濾液を減圧下で蒸発して乾燥させ、残渣を温アセトンで処理した。不溶解物質を捨てて白色濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサンで生成物を粉末化して白色固体の表題生成物（７０ｍｇ，収率１４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）（ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１２．５（ｂｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝４，４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）；８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｍ，１Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．３５（ｍ，２ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１０】
中間体９
（２Ｅ）−３−キノリン−３−イル−アクリル酸として知られる（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン酸
ａ）メチル（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペノエート
【化３５】
2009535395.tif 000036
トルエン（２５ｍｌ）中、３−キノリンカルボキサルデヒド（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）溶液に、（メトキシカルボニルメチレン）−トリフェニルホスホラン（６．５ｇ，１９．５ｍｍｏ）を加え、室温で３時間撹拌した。この反応液に、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）を加え、層が分離して、Ｈ２Ｏ層を２回のＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）で抽出した。混合された有機層を乾燥し、減圧下で蒸発させて、得られた残渣を、溶媒系ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン＝１：３を用いたシリカゲルでカラムクロマトグラフィにより精製し、表題生成物（１ｇ）を得た。
ｂ）（２Ｅ）−３−キノリン−３−イル−アクリル酸として知られる（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン酸
【化３６】
2009535395.tif 000037
１Ｍ  ＮａＯＨ（２．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）中、メチル（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペノエート（１００．０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）溶液を還流下２時間撹拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＨを蒸発して、残渣に水（３．０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）を加えた。層が分離した後、含水層のｐＨを黄色沈殿物が形成される２まで調製した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して真空下、５０℃で乾燥して、表題化合物（３７．９ｍｇ，収率４０．６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
中間体１０
９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
ａ）９ａ−シアノエチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
アクリロニトリル（１６６ｍＬ，２．５２ｍｏｌ）中、９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４５ｇ，６１．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を８５℃まで加温し、２２時間撹拌した。冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をトルエンで３回懸濁し、減圧下で蒸発させて、表題化合物（５１．２４ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７８８．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｂ）９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
９ａ−シアノエチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ溶液に、氷酢酸（２４０ｍＬ）中、中間体１０ａ（５１．２４ｇ，６５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ２（４．５ｇ）を加え、反応混合物を２つの反応ワセリンに分けて、それぞれ５ｂａｒ圧力下、２６時間水素化した。触媒を濾過により除去して、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣に水（４５０ｍＬ）およびＤＣＭ（２５０ｍＬ）を加えてｐＨを７．３に調製し、層が分離して、水層を２回のＤＣＭ（２００ｍＬ）で追加的に抽出した。その後、水層にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを８．３に調製して、層が分離し、水層を２回のＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。ｐＨ８．３の混合された有機層を食塩水で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して減圧下で蒸発させて表題化合物（２９．１５ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
実施例１から１６
一般的な方法：
【化３７】
2009535395.tif 000038
ＭｅＯＨ（８から３０ｍＬ）中、対応するアルデヒド（１等量）の脱気溶液にＥｔ３Ｎ（０．３等量）および９ａ−アルキルアミノアザリド（ｍ＝２から４）（１．２等量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。後にＮａＢＨ４（２等量）を加え、さらに１６−２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、水（１０ｍｌ）を加えて層を分離した。有機層を食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させて減圧下で蒸発させた。粗成生物をＬＣ−Ｓｉ（２ｇ）カートリッジ上の固相抽出技術（ＳＰＥ５ｇ）および溶出のための勾配システム：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５が１から１０％に上昇するＤＣＭ／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）を用いて精製し、溶媒を蒸発させた後、表１に特定された対応する化合物を得た。
【０２１３】
【表１−１】
2009535395.tif 000039
【０２１４】
【表１−２】
2009535395.tif 000040
【０２１５】
実施例１
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３８】
2009535395.tif 000041
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７６．０，１４６．７，１３６．７，１２９．７，１２８．３，１２７．９，１２７．０，１２６．４，１２０．６，１０１．６，９５．２，８２．８，７８．３，７７．２，７６．５，７５．５，７４．２，７３．７，７２．６，７０．０，６６．７，６４．９，６４．６，５４．８，５２．８，４８．７，４６．３，４５．３，４４．３，３９．９，３４．８，３０．２，２８．９，２８．２，２７．５，２５．５，２２．２，２１．２，２１．１，２０．９，１８．５，１７．９，１５．２，１０．８，９．４，８．９。
【０２１６】
実施例２
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化３９】
2009535395.tif 000042
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７５．３，１６０．９，１４６．９，１３６．０８，１２９．３，１２８．４，１２７．７，１２６．８，１２５．８，１２０．６，１０３．３，８８．８，７６．３，７６．１，７４．２，７３．２，７０．２，６９．１，６８．３，６５．７，６５．３，６４．４，５５．０，４６．８，４３．８，３６．５，３０．３，２９．４，２８．３，２６．４，２４．５，２１．５，２１．１，２１．０，２０．５，１７．５，１５．５，１０．６，８．３。
【０２１７】
実施例３
９ａ−｛３−［（キノリン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４０】
2009535395.tif 000043
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７４．９，１６１．０，１４６．９，１３６．１，１２９．３，１２８．４，１２７．７，１２６．９，１２５．８，１２０．６，８１．８，７８．４，７５．９，７４．２，５５．１，４７．１，４３．４，３４．８，２９．７，２８．３，２５．９，２１．７，２１．３，１７．７，１５．５，１０．６，７．８，７．３。
【０２１８】
実施例４
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４１】
2009535395.tif 000044
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７６．１，１５１．７，１４６．７，１３４．４，１３３．０，１２８．８，１２８．６，１２７．７，１２７．５，１２６．５，１０１．８，９５．１，８２．６，７８．１，７７．３，７６．６，７５．３，７４．１，７３．６，７２．７，７０．５，６７．０，６４．８，６４．５，５０．３，４８．７，４４．２，４０．２，３４．８，２９．９，２８．９，２８．３，２２．５，２１．３，２１．１，２０．９，１８．４，１７．８，１５．１，１０．８，９．４，８．３。
【０２１９】
実施例５
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４２】
2009535395.tif 000045
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７５．３，１５１．８，１４６．７，１３４．３，１３３．４，１２８．８，１２８．６，１２７．７，１２７．５，１２６．４，１０３．３，７６．４，７６．１，７４．２，７３．２，７０．２，６８．４，６４．４，５０．５，４６．４，４３．８，７６．４，７６．１，７４．２，７３．２，７０．２，６８．３，６４．４，５４．８，５０．５，４６．５，４３．８，４０．３，３６．６，３０．３，２９．５，２８．２，２６．３，２１．５，２１．１，２１．０，１７．５，１０．６，８．３，６．０。
【０２２０】
実施例６
９ａ−｛３−［（キノリン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２１】
実施例７
９ａ−［３−（｛［２−（エチルオキシ）−ナフタレン−１−イル］メチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４３】
2009535395.tif 000046
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７６．１，１５４．２，１３３．０，１２８．７，１２８．６，１２８．１，１２６．２，１２３．５，１２３．１，１２０．８，１１４．７，１０１．９，９５．１，８２．６，７８．２，７７．３，７６．７，７５．１，７４．２，７３．５，７２．６，７０．６，６７．０，６４．８，６４．５，６４．４，５４．８，４８．７，４６．３，４４．２，４２．０，４０．３，３４．８，２９．９，２８．９，２８．５，２７．２，２６．８，２２．４，２１．４，２１．１，２０．９，１８．４，１７．８，１５．２，１４．９，１０．８，９．４，８．５。
【０２２２】
実施例８
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４４】
2009535395.tif 000047
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１７６．２，１３５．５，１３３．３，１３１．４，１２８．３，１２７．２，１２５．９，１２５．８，１２５．５，１２５．３，１２３．９，１０１．８，９８．３，９５．０，８２．６，７８．０，７７．３，７６．６，７５．２，７４．２，７３．５，７２．６，７０．５，６７．０，６４．８，６４．５，６３．４，５９．３，５４．６，５０．１，４８．７，４８．６，４７．０，４４．２，４０．２，３４．７，２９．９，２８．９，２８．３，２７．１，２６．７，２２．５，２１．４，２１．１，２０．９，１５．０，１０．９，９．４，８．６．
【０２２３】
実施例９
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２４】
実施例１０
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２５】
実施例１１
９ａ−｛３−［（ピリジン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２６】
実施例１２
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２７】
実施例１３
９ａ−｛３−［（ピリジン−３−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１４
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１５
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例１６
９ａ−｛２−［（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］エチル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【０２２８】
実施例１７
９ａ−｛３−［メチル−（ナフタレン−１−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４５】
2009535395.tif 000048
ＣＨＣｌ３（３ｍｌ）中、実施例７（０．２５０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液にホルムアルデヒド（０．０４１ｍｌ，０．５３１ｍｍｏｌ）およびＨＣＯＯＨ（０．０４０ｍｌ，１．０６ｍｍｏｌ）の３６％含水溶液を加え、反応混合物を還流で２２時間撹拌した。この反応混合物に水を加え、ｐＨを１０まで調製した。層が分離され、ＤＣＭで水を抽出して有機層を食塩水で洗浄して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して真空にて蒸発させ、表題化合物（０．２０ｇ，Ｙ＝７０．２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９４６．６６［Ｍ＋Ｈ］＋（ｃａｌｃｄ．９４６．２９）。
ＨＰＬＣ−ＭＳ（エリア８９．０３％）。
【０２２９】
実施例１８
９ａ−｛３−［（ピリジン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４６】
2009535395.tif 000049
ＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中、ピリジン−２−カルバルデヒド（１１．３ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）溶液に、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を４．５ｂａｒの圧力下で、一晩水素化した。触媒をセライトに通す濾過により除去し、濾液を真空内に濃縮して粗表題生成物（８４．０ｍｇ）を得た。
粗成生物を、フラッシュマスターＩＩ（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ）機器および溶出のための勾配システム：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５が０から９％まで上昇するＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）とともに、ＬＣ−Ｓｉ（２ｇ）カートリッジ上で固相抽出（ＳＰＥ）技術を用いて精製し、溶媒の蒸発の後、黄色粉体の表題化合物（６４．１ｍｇ，５７．６％）を得た。
さらなる精製が、溶出のための勾配システム：ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮが９５：５から６０：４０まで変化した（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いたＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）で行なわれ、ギ酸塩として表題化合物（１１．１ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋（見積もられた８８３．６）。
【０２３０】
実施例１９
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４７】
2009535395.tif 000050
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、３−フェニルプロピオンアルデヒド（１３．８μＬ，０．１０５ｍｍｏｌ）溶液に、ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中、Ｅｔ３Ｎ（４．４μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）および９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて撹拌した。２時間後、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を３．０ｂａｒの圧力下で、一晩水素化した。
触媒を、セライトを通して濾過により除去し、濾液を真空内で濃縮して油状表題生成物（１２０．０ｍｇ）を得た。
粗成生物を、フラッシュマスターＩＩ（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ）機器および溶出のための勾配システム：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５が０から９％まで上昇するＣＨ２Ｃｌ２／（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９：１．５）とともに、ＬＣ−Ｓｉ（２ｇ）カートリッジ上で固相抽出（ＳＰＥ）技術を用いて精製し、溶媒の蒸発の後、白色粉体（４８．５ｍｇ）を得た。
さらなる精製が、溶出のための勾配システム：ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮが９５：５から７０：３０まで変化した（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いたＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）で行なわれ、ギ酸塩として表題化合物（８．４７ｍｇ，７．４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９１０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（見積もられた９１０．６）。
【０２３１】
実施例２０
９ａ−｛３−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４８】
2009535395.tif 000051
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中、フェニルアセトアルデヒド（１３．０μＬ，０．１２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．４μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１００．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。２時間後、Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、反応混合物を３．０ｂａｒの圧力下で、一晩水素化した。
触媒を、セライトを通して濾過により除去し、濾液を真空内で濃縮して油状表題生成物（１００．０ｍｇ）を得た。
精製を、溶出のための勾配システム：ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮが９５：５から７０：３０まで変えられた（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いる調製用のＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）で行ない、ギ酸  塩の表題化合物（１２．４ｍｇ，１０．９８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋（見積もられる８９６．６）。
【０２３２】
実施例２１Ａ
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
および
実施例２１Ｂ
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３’Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化４９】
2009535395.tif 000052
方法Ａ：
ＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４．０９ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）に、４，７−ジクロロキノリン（３．０ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌し、その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。層が分離され、（少量の２−プロパノールの追加は分離を目的とする）ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で２回洗浄し、真空内で蒸発させた。残渣にＮ−ヘキサン（２００ｍＬ）を加え、混合物を還流まで熱し、その後、冷却した。沈殿した固体を濾過により回収し、溶媒系：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：３を用いてシリカゲルでのカラムクロマトグラフィにより精製し、実施例２１Ａ（８６．５ｍｇ）を得て、物質の５５ｍｇを溶媒系ＥｔＯＡｃ：トリエチルアミン＝１０：０．７を用いてさらに精製し、さらに実施例２１Ａおよび実施例２１Ｂ（３０ｍｇ）４４．４ｇを得た。
【０２３３】
その後、実施例２１ＡはＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿して１．２ｇを得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９５３．７１［Ｍ＋Ｈ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．３，１５２．０，１５０．２，１４９．３，１３３．４，１２７．７，１２４．３，１２４．１，１１７．４，１０２．０，９８．８，９５．４，７７．５，７６．６，７５．１，７４．４，７２．６，７０．６，６７．１，６４．９，６４．８，４８．９，４８．７，４１．０，４０．５，３４．９，３０．０，２５．７，２１．４，２１．４，２１．０，１８．６，１８．３，１１．０，９．３。
実施例２１Ｂ
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９３９．６５［Ｍ＋Ｈ］＋
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ／ｐｐｍ：１７７．６，１５１．８，１５０．１，１３４．９，１２８．５，１２５．３，１２１．５，１２４．１，１１７．３，１０３．４，９９．０，９６．８，８５．５，８０．１，７８．４，７７．８，７５．３，７５．３，７５．０，７４．７，７２．８，６８．９，６５．９，６４．７，６０．４，６０．０，４９．６，４９．４，４５．７，４１．５，４０．８，４０．５，３７．２，３５．１，３３．２，２９．２，２７．９，２２．６，２１．５，２１．４，２１．１，１８．３，１８．３，１６．６，１５．８，１１．３，１０．２，８．３。
【０２３４】
方法Ｂ（実施例２１Ａの別の調整）：
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（７．５ｇ，９．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、４，７−ジクロロキノリン（５．８ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．３６ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。層が分離した後、ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で２回洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して真空ないに蒸発させた。残渣がＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから沈殿した。沈殿固体を濾過し（沈殿の４．６ｇ生成）、溶媒系：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって精製し、実施例２１Ａ（１．０２ｇ）を得た；
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９５３．７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例２２
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５０】
2009535395.tif 000053
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中、実施例２１Ａ（５０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、反応混合物を水素圧の４ｂａｒでＰａｒｒ器具を用いて２４時間水素化した。触媒を、セライトを通して濾過し、減圧下で蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳＰカラム５ｇ，溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５）により精製して、表題化合物（４４ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７６．４，１５０．８，１５０．０，１４８．３，１２９．１，１２８．９，１２３．７，１２２．０，１０２．２，９８．４，９５．１，８２．８，７８．１，７７．５，７６．５，７５．１，７４．４，７３．６，７２．８，７０．７，６７．１，６４．９，６４．７，６２．７，５９．８，４８．９，４８．８，４４．３，４１．１，４０．５，４０．４，４０．３，３４．７，３０．０，２７．９，２７．２，２５．８，２２．４，２１．４，２１．３，２０．９，１８．４，１８．１，１４．９，１１．０，９．４，９．４。
【０２３６】
実施例２３
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５１】
2009535395.tif 000054
ＤＭＳＯ（４．５ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．５ｇ，１．８９ｍｍｏｌｅ）溶液に４，７−ジクロロキノリン（０．７５ｇ．３．３９ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、結果として沈殿が生じる。濾過により沈殿を除去し、濾液に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９に調製した。層が分離され、水層を１回以上ＥｔＯＡｃで抽出した。混合されたＥｔＯＡｃ層を真空内で蒸発させて残渣１．３ｇを得て、ＥｔＯＡｃ−ｎ−ヘキサンから沈殿して生成物（３４１ｇ）を得て、さらに溶媒系ＥｔＯＡｃ／ＴＥＡ＝１０：１を用いてシリカゲルによるカラムクロマトグラフィによって精製して（３２０ｍｇ）を得て、その後、ＥｔＯＡｃ：ｎ−ヘキサンから沈殿させて表題化合物（２１７ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７９５．６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：１７５，２；１５１，９；１５０，０；１４８，９；１３３，１；１２７，４；１２４，４；１２３，８；１１７，３；１０３，７；９８，９；９０，４；７６，６；７６，３；７６，１；７４，４；７３，３；７０，３；６８，４；６４，５；６１，９；５８，１；５０，８；４３，９；４１，１；４０，５；３９，１；３６，６；３０，２；２９，２；２７，１；２６，６；２１，５；２１，３；２１，０；１７，８；１６，１；１０，６；８，３；８，０。
【０２３７】
実施例２４
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５２】
2009535395.tif 000055
実施例２３（０．３１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）から始めて実施例２２に記載の方法に従うと、粗表題生成物が得られる。カラムクロマトグラフィ（ＳＰカラム１０ｇ，溶離剤：ＥｔＯＡｃ−Ｅｔ３Ｎ＝１０：０．７）による精製の後、表題化合物が得られる（２２３ｍｇ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ／ｐｐｍ：１７６．４，１５０．８，１５０．０，１４８．３，１２９．１，１２８．９，１２３．７，１２２．０，１０２．２，９８．４，９５．１，８２．８，７８．１，７７．５，７６．５，７５．１，７４．４，７３．６，７２．８，７０．７，６７．１，６４．９，６４．７，６２．７，５９．８，４８．９，４８．８，４４．３，４１．１，４０．５，４０．４，４０．３，３４．７，３０．０，２７．９，２７．２，２５．８，２２．４，２１．４，２１．３，２０．９，１８．４，１８．１，１４．９，１１．０，９．４，９．４。
【０２３８】
実施例２５
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５３】
2009535395.tif 000056
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、実施例２２（０．５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液に、酢酸ナトリウム（０．２ｇ，２．７ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．１５ｇ，０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、反応混合物が４０−５０℃まで温められている間、５００Ｗハロゲンランプで４時間放射した。ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させ、残渣にサクサンエチル（５０ｍＬ）および１０％ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）を加えた。酢酸エチル溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム（３×２０ｍＬ）で抽出し、その後Ｋ２ＣＯ３で乾燥して、有機層を減圧下で蒸発させ、粗成生物を溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０，５を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（０．２２ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９０５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ／ｐｐｍ：１７６．５，１５０．８，１５０．７，１４８．３，１２９．０，１２８．８，１２３．９，１２１．８，１１８．９，１０１．５，９８．０，９５．０，７７．８，７７．４，７６．５，７５．２，７４．４，７３．７，７３．６，７２．８，６６．７，６４．９，６２．７，６０．５，５９．７，４８．８，４８．５，４４．３，４１．０，４０．６，４０．５，３７．５，３４．９，３３．１，２８．１，２７．２，２５．５，２２．４，２１．４，２１．３，２１．０，１８．５，１８．２，１４．８，１１．０，９．５，９．３，８．４。
【０２３９】
実施例２６
９ａ−［３−（１Ｈ−プリン−６−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５４】
2009535395.tif 000057
ｎ−ブタノール（２ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）溶液に、６−クロロ−９Ｈ−プリン（０．５６ｇ，３．６１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を80℃で１８時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、ｐＨ１０に調製し、層を分離し、ＤＣＭ層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して真空内で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから沈殿し、溶媒系ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製して表題化合物（３０４ｍｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ／ｐｐｍ：δ（１３Ｃ）／ｐｐｍ：１７６．７，１５２．９，１３９．０，１０２．１，９５．１，８２．７，７８．０，７７．４，７６．４，７５．４，７４．４，７３．５，７２．７，７０．７，６６．８，６４．９，６４．７，６２．９，６０．５，４９．７，４９．０，４４．４，４１．２，４０．５，４０．４，３９．５，３５．０，２９．９，２８．２，２７．７，２７．３，２２．２，２１．５，２１．３，２１．０，１８．４，１８．２，１５．０，１０．９，９．５，９．４．
【０２４０】
実施例２７から３３
一般的な方法：
【化５５】
2009535395.tif 000058
Ｒ１＝アルファ−Ｌ−クラジノシル，Ｈ
Ｒ２＝ベータ−Ｄ−デソサミニル，Ｈ
ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ，添加：１．２ｍｍｏｌ／ｇ）（２当量）を乾燥ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｖｅｓｓｅｌに加えた。ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解した対応する酸（１．５当量）を乾燥樹脂に加えた。混合物を室温で1時間撹拌しながら、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解した９ａ−（γ−アミノプロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１当量）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、濾過して、樹脂をＤＣＭ（４×１．５ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発して塩基の形の表２に示される粗生成物を得た。
精製をＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から５０：５０に変化させた溶出系のための勾配システム（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて調製用のＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）を行い、ギ酸塩として表２に示される化合物を得た。
【０２４１】
【表２−１】
2009535395.tif 000059
【０２４２】
【表２−２】
2009535395.tif 000060
【０２４３】
実施例２７
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４４】
実施例２８
９ａ−｛３−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４５】
実施例２９
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４６】
実施例３０
９ａ−｛３−［（フェニルアセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４７】
実施例３１
９ａ−｛３−［（５−フェニルペンタノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４８】
実施例３２
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２４９】
実施例３３
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２５０】
実施例３４
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２５１】
実施例３５
９ａ−（３−｛［（４−メチル−１，３−オキサゾール−５−イル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２５２】
実施例３６から３７
一般的な方法：
【０２５３】
【化５６】
2009535395.tif 000061
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中、実施例２９または実施例３２（０．０６３ｍｍｏｌ）の化合物の溶液およびＨＣｌの５ｗｔ．％含水溶液（３．０ｍＬ）を室温で一晩撹拌した。その後、ＣＭ（５．０ｍＬ）を加えＮａＯＨの０．１Ｎ溶液でｐＨ数値を９．０に調製し、層を分離させた。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、混合された有機抽出物を食塩水（１０．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮し、塩基の形の表３に示される粗生成物を得た。
精製をＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から６０：４０に変化させた溶出系のための勾配システム（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて調製用の  ＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）を行い、ギ酸塩として表３に示される化合物を得た。
【０２５４】
【表３】
2009535395.tif 000062
【０２５５】
実施例３６
９ａ−｛３−［（ナフタレン−１−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２５６】
実施例３７
９ａ−［３−（｛（２Ｓ）−２−［６−（メチルオキシ）−ナフタレン−２−イル］プロパノイル｝アミノ）プロピル］−３−Ｏ−デクラジノシル−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩
【０２５７】
実施例３８から４３
一般的な方法：
【０２５８】
【化５７】
2009535395.tif 000063
Ｒ１＝アルファ−Ｌ−クラジノシル，
Ｒ２＝ベータ−Ｄ−デソサミニル
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中、中間体７（３６．３ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（６２．４μＬ，０．４５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（１２．２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３４．５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）および対応するアミンを加えた（０．０４９５ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて塩基の形の表４に示される粗生成物を得た。
精製をＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から６０：４０に変化させた溶出系のための勾配システム（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨ）を用いて調製用の  ＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）を行い、ギ酸塩として表４に示される化合物を得た。
【０２５９】
【表４−１】
2009535395.tif 000064
【０２６０】
【表４−２】
2009535395.tif 000065
【０２６１】
実施例３８
９ａ−｛１−［（フェニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６２】
実施例３９
９ａ−｛１−［（２−フェニルエチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６３】
実施例４０
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６４】
実施例４１
９ａ−｛１−［（４−フェニルブチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６５】
実施例４２
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６６】
実施例４３
９ａ−｛１−（２−ナフタレニルメチル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２６７】
実施例４４
９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩：
Ａ）９ａ−｛１−［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化５８】
2009535395.tif 000066
乾燥ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）中、９ａ−（γ−プロパン酸）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ溶液に、乾燥した中間体７（１．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２．５８ｍＬ，１８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５０２．３  ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エタンアミン（３５０．１ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｘＨＣｌ（１．４３ｇ，７．４３  ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色い粗生成物２．６ｇを得て、カラムクロマトグラフィ（溶媒システム、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５）により精製し、表題化合物（０．９５３ｇ，収率５３．４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９６０．５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
Ｂ）９ａ−｛１［（１Ｓ）−１−（１−ナフタレニル）エチル］アミノ）プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）中、実施例４４Ａ（実施例４２  塩基の形）、（９１８ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）溶液に、氷ＨＯＡｃ（１０９．３５μＬ，１．９１２ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）を加えた後、表題化合物を沈殿して白色固体（９６９．３ｍｇ，収率９３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９６０．５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
実施例４５
９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩
【化５９】
2009535395.tif 000067
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中、実施例２２の９ａ−［３−（キノリン−４−イル−アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシン（１．０８８ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（２０３．１μＬ，３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（５０．０ｍｌ）を加えた後、トリアセテート塩を沈殿した。沈殿を濾過し、室温、真空下で乾燥し、白色粉体として表題化合物を得た（１．１３ｇ，収率８６．８％）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９１９．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
実施例４６
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６０】
2009535395.tif 000068
乾燥ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）中、３−フェニルプロパン酸（２８４．４ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（２．６３ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１１．８ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．５ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｘＨＣｌ（１．４５ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を（５０ｍＬ）を加え、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、減圧下で蒸発させて、黄色油状の残渣（２．２３ｇ）を得た。粗成生物をカラムクロマトグラフィ（溶媒システム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：７：０．５）により洗浄し、次にＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから沈殿し、表題化合物（２２７．１ｍｇ，収率１３．０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
実施例４７
９ａ−｛３−［（３−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中、実施例４６（６４２．９ｍｇ，０．６９６ｍｍｏｌ）から得られた化合物の溶液に、氷酢酸（７９．６μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（７０．０ｍｌ）を加えた後、トリアセテート塩を沈殿させた。沈殿物を濾過し、室温、真空化で乾燥して、白色粉体の表題化合物（６６５．３ｍｇ，収率９１．５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
実施例４８
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６１】
2009535395.tif 000069
乾燥ＤＣＭ（１６．０ｍＬ）中、３−フェニル−１−プロパンアミン（３１５．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＥＡ（５４０．６μＬ，３．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１０５．４ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５３．０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｘＨＣｌ（２９９．１ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発して、黄色油状残渣（０．８５ｇ）を得た。粗成生物をフレッシュマスターＩＩ（ＦｌｅｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ）および溶出のための勾配システム：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝５：０．５を０から７％まで上昇させた（ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝５：０．５）とともに、調製用のＬＣ−ＳＩ（２０ｇ）カートリッジ上固相抽出（ＳＰＥ）技術を用いて精製し、溶媒を蒸発させた後、表題化合物（２４４．６ｍｇ，収率６７．９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
実施例４９
９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中、９ａ−｛１−［（３−フェニルプロピル）アミノ］プロパノイル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ、実施例４８（３４３．６ｍｇ，０．３７２ｍｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（４２．５μＬ，０．７４４ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（７０．０ｍｌ）を加えた後、ジアセテート塩を沈殿させた。沈殿物を濾過し、室温、真空下において乾燥させ、白色粉体の表題化合物（３０９．３ｍｇ，収率７９．６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
実施例５０
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６２】
2009535395.tif 000070
乾燥ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ，添加１．２ｍｍｏｌ／ｇ）（６７３．４ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）に、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶かした２−ナフタレニル酢酸（１２２．３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間かけて撹拌し、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解したアミン９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡを加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。その後、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した２−ナフタレニル酢酸（２８．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＣＤＩ（１５５．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した２−ナフタレニル酢酸（２８．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＰＳ−ＣＤＩ（１５５．３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で４３時間続けた。反応混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄し、混合された有機溶媒を減圧下で蒸発して、粗成生物（４６３．８ｍｇ）を得た。粗成生物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合溶媒から沈殿し、白色粉体の表題化合物（４０３．８ｍｇ，収率８４．１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
実施例５１
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−アセチル）アミノ］プロピル｝−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中、実施例５０（３８１．６ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）から得られた化合物の溶液に、氷酢酸（４５．５μＬ，０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（７０．０ｍｌ）を追加した後、ジアセテート塩を沈殿させた。沈殿を濾過し、室温、真空下で乾燥して、白色粉体の表題化合物（３７３．６ｍｇ，収率８７．１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
実施例５２
９ａ−｛３−［（フェニルメチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６３】
2009535395.tif 000071
ＭｅＯＨ（１５．０ｍＬ）中、ベンジルアルデヒド（３１．９μＬ，０．３１６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１３．１μＬ，０．０９５ｍｍｏｌ）および９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３００．０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、ＮａＢＨ４（２４．９ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、食塩水（２．５ｍＬ）およびトリエタノールアミン（５．０ｍＬ）を加え、その結果生じる混合物を３０分間撹拌した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合された有機抽出物を食塩水（１５．０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で濾過して油状粗成生物（４５１．３ｍｇ）を濃縮した。粗成生物をフレッシュマスターＩＩ（ＦｌｅｓｈＭａｓｔｅｒＩＩ）および溶出のための勾配システム：ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１．５を０から１２％まで上昇させたＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ＝９／１．５）とともに、調製用のＬＣ−Ｓｉ（１０ｇ）カートリッジ上固相抽出（ＳＰＥ）技術を用いて精製し、溶媒を蒸発させた後、表題化合物（４９．０ｍｇ，収率１４．７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ−ＭＳ（エリア８９．３５％）。
さらなる精製を調製用の、溶出のための勾配システム：ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から６０：４０に変化したＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨを用いたＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）にて行ない、ギ酸塩の表題生成物（２５．４ｍｇ，収率７．６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ８８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋ＨＰＬＣ−ＭＳ（エリア９０．１３％）。
【０２７７】
実施例５３
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
【化６４】
2009535395.tif 000072
ＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）中、実施例１５（５６２．０ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）の化合物である、９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ溶液に、氷酢酸（８２．９μＬ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（５０．０ｍｌ）を加えた後、ジアセテート塩を沈殿させた。沈殿物を濾過し、室温、真空下で乾燥して、白色粉体として表題化合物（０．４９ｇ，収率７５．５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７７５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
実施例５４
９ａ−｛３−［（ナフタレン−２−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６５】
2009535395.tif 000073
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中、２−ナフトアルデヒド（８２ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）溶液に、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．５ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（４０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解して、水（１０ｍｌ）を加え、層を分離させた。有機層を食塩水（３×２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥して減圧下で蒸発させた。粗成生物を溶出のためのシステム：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：０．５を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、表題化合物（０．１７７ｇ，収率２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例５５
９ａ−｛３−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６６】
2009535395.tif 000074
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２．０ｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の脱気された溶液に、４−キノリンカルバルデヒド（０．３ｇ，１．８５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０８ｍｌ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加え、２４時間、５ｂａｒでＰａｒｒ装置にて水素化した。触媒を濾過した後、減圧下で蒸発させて、粗成生物をまず始めに溶出のためにＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１．５およびＥｔＯＡｃ：ＴＥＡ＝１０：０．７を用いてカラムクロマトグラフィにより精製し、表題化合物（０．１６７ｇ，収率７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９３７．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
実施例５６
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化６７】
2009535395.tif 000075
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−３−Ｏ−デクラジノシル−５−Ｏ−デデソサミニル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．４ｇ，２．９４ｍｍｏｌ）溶液に、４，７−ジクロロキノリン（１．８ｇ，９．３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピエチルアミン（０．６ｍｌ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。溶媒が分離され、ＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させ、真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ−ジイソプロピルエーテルから沈殿した。沈殿された固体を濾過し（０．７ｇ）、溶媒系：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ３＝９０：９：０．５を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィにより精製し、白色粉体の表題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８１】
実施例５７
９ａ−（３−｛［３−（キノリン−４−イル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩
【化６８】
2009535395.tif 000076
乾燥ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中、３−（４−キノリニル）プロパン酸（１２．７ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（８７．３μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１７．０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（５０．０ｍｇ，０．０６３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｘＨＣｌ（４８．３ｍｇ，０．２５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、帯黄色の粗成生物（１３０．０ｍｇ）を、溶出のための勾配システム：ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から６０：４０に変化させたＨ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、０．１％ＨＣＯＯＨを用いた調製用ＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）にてさらに精製し、ギ酸塩として表題生成物（２４．８ｍｇ，収率３８．５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９７５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
実施例５８から７５
一般的な方法：
乾燥ＰＳ−カルボジイミド樹脂（ＰＳ−ＣＤＩ，添加：１．２ｍｍｏｌ／ｇ）（１．２９当量）に、乾燥ＤＣＭ（１．０ｍＬ）およびＤＣＭ（０．１Ｍ溶液）中に溶解した対応する酸（１．２９当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌しながら、乾燥ＤＣＭ（０．１Ｍ溶液）中、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１当量）を加えた。反応混合物を２日間、室温で撹拌し、濾過して、樹脂をＤＣＭ（３×１．０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機溶媒を減圧下で蒸発させ、表５に示される、対応する粗成生物５８−７５を得た。
精製を、溶出のための抗ビアシステム、ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から５０：４０に変化させた、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、１％ＨＣＯＯＨを用いて調製用のＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）にて行い、ギ酸として表５に示される化合物を得た。
【化６９】
2009535395.tif 000077
【０２８３】
【表５−１】
2009535395.tif 000078
【０２８４】
【表５−２】
2009535395.tif 000079
【０２８５】
実施例５８
９ａ−［３−（｛［４−（メチルオキシ）フェニル］アセチル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２８６】
実施例５９
９ａ−［３−（｛［２，４，５−トリフルオロ−３−（メチルオキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロピル］−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２８７】
実施例６０
９ａ−｛３−［（Ｎ−アセチル−４−フロロフェニルアラニル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２８８】
実施例６１
９ａ−（３−｛［（３−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２８９】
実施例６２
９ａ−（３−｛［（３−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９０】
実施例６３
９ａ−（３−｛［（４−クロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９１】
実施例６４
９ａ−（３−｛［（４−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９２】
実施例６５
９ａ−｛３−［（４−オキソ−４−フェニルブタノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９３】
実施例６６
９ａ−（３−｛［（５−クロロ−２−ニトロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９４】
実施例６７
９ａ−（３−｛［（２−ニトロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９５】
実施例６８
９ａ−（３−｛［（４−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９６】
実施例６９
９ａ−（３−｛［（２−フロロフェニル）アセチル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９７】
実施例７０
９ａ−（３−｛［３−（４−フロロフェニル）プロパノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９８】
実施例７１
９ａ−｛３−［（２−フェニルプロパノイル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０２９９】
実施例７２
９ａ−（３−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０３００】
実施例７３
９ａ−（３−｛［３−（３−ニトロフェニル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０３０１】
実施例７４
９ａ−（３−｛［４−（４−ニトロフェニル）ブタノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０３０２】
実施例７５
９ａ−（３−｛［（４−ブロモフェニル）カルボニル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡギ酸塩；
【０３０３】
実施例７６
９ａ−（３−｛［（２Ｅ）−３−（キノリン−３−イル）−２−プロペノイル］アミノ｝プロピル）−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
【化７０】
2009535395.tif 000080
乾燥ＤＣＭ（３．２ｍＬ）中、中間体９（９．４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）である（２Ｅ）−３−（３−キノリニル）−２−プロペン酸溶液に、ＴＥＡ（０．７３ｍＬ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．７ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、９ａ−（γ−アミノプロピル）−９ａ−アザ−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（３７．０ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｘＨＣｌ（３６．０ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、４０℃で８時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、帯黄色の粗表題生成物を塩基の形で得た（９６．０ｍｇ）。
精製を、ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮを９５：５から６０：４０まで変化させた溶出のための勾配システム（Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中、１％ＨＣＯＯＨ）を用いた調製用のＬＣ−ＭＳ（ＸＴｅｒｒａ  Ｐｒｅｐ  ＲＰ１８カラム，５μｍ，１９×１００ｍｍ）にて行い、ギ酸塩として表題化合物（１３．６４ｍｇ，収率２８．４７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ９７３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
実施例７７
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩
酢酸プロピル（１５ｍＬ）中、実施例２１Ａの９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１．１ｇ，１．１５ｍｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（２２８μＬ，３．８１ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル（５ｍＬ）およびｎ−ヘキサン（５０ｍＬ）を加えた後、トリアセテート塩を沈殿させた。沈殿を濾過し、室温、真空下で乾燥して、白色粉体の表題化合物（１．１ｇ，）を得た。
【０３０５】
実施例７８
９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡジアセテート塩
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中、実施例１４の９ａ−｛３−［（キノリン−４−イル−メチル）アミノ］プロピル｝−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（６８５ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（８４μＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えた後、ジアセテート塩を沈殿した。沈殿物を濾過し、真空下、室温で１．５時間乾燥させて、表題化合物（５２８ｍｇ）を得た。
【０３０６】
実施例７９
９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡトリアセテート塩
酢酸エチル（２．２ｍＬ）中、実施例２３の９ａ−｛３−［（７−クロロ−キノリン−４−イル）アミノ］プロピル］｝−３−Ｏ−デクラジノシル−９−デオキソ−９−ジヒドロ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）溶液に、氷酢酸（９４μＬ，１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた後、トリアセテート塩を沈殿させた。沈殿物を濾過し、室温、真空下で、１．５時間乾燥させ、表題化合物（４０１ｍｇ，）を得た。
【０３０７】
実施例８０
インビトロアッセイ
組成物のインビトロ有効性をアジスロマイシンと比較した。インビトロスクリーニングプロトコルＩまたはインビトロスクリーニングプロトコルＩＩに記載された方法論を用いて、表６に挙げられる化合物を、異なる耐性の型とともに、４つの異なるＰ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ寄生虫（Ｄ６，ＴＭ９１Ｃ２３５，Ｗ２および３Ｄ７Ａ）に対する抗マラリア活性に関して概略化した。試験化合物のＩＣ５０値を、範囲として提供する：
表の手がかり
Ｘ＝ＩＣ５０  ｎｇ／ｍＬ
Ａ            Ｘ＜１００
Ｂ            １００＜Ｘ＜２００
Ｃ            ２００＜Ｘ＜１０００
Ｄ            １０００＜Ｘ＜２５００
Ｅ            ２５００＜Ｘ＜２８００
Ｆ            ２８００＜Ｘ＜３５００
Ｇ            ３５００＜Ｘ＜５０００
Ｈ            ５０００＜Ｘ＜１００００
【０３０８】
【表６−１】
2009535395.tif 000081
【０３０９】
【表６−２】
2009535395.tif 000082
【国際調査報告】
2009535395.tif 000099
2009535395.tif 000100
2009535395.tif 000101
2009535395.tif 000102