(57)【要約】  本発明は、最大１５重量％の低用量の治療上の活性物質と、５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、１重量％〜５重量％の着香料および甘味料とを含んでなる、口腔内崩壊錠剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
最大１５重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる、口腔内崩壊錠剤。
【請求項２】
前記錠剤が、０．５重量％〜１２重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる、請求項１記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項３】
前記錠剤が、ドンペリドン、メキタジン、コデイン塩基および塩酸ロペラミドから選択される０．５重量％〜１２重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる、請求項１または２のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項４】
前記錠剤が、０．５重量％〜１２重量％のドンペリドンと、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項５】
前記錠剤が、ドンペリドン、マンニトール、マルトデキストリン、およびクロスカルメロースナトリウムの第一部分を含んでなる内相と、クロスカルメロースナトリウムの第二部分、微結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ならびに着香料および甘味料を含んでなる外相との組み合わせとして提供される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項６】
クロスカルメロースナトリウムの全量のうち約半分が前記錠剤の前記内相に分布し、約半分が前記外相に分布してなる、請求項５記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項７】
前記マルトデキストリンが、最大デキストロース当量（ＤＥ）値 １５を有するものである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項８】
前記マルトデキストリンが、約１００μｍの平均粒径を有するものである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項９】
前記錠剤の内相が、２％以下の残留水分含量を有する乾燥顆粒からなる、請求項５または８に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１０】
以下の百分法の処方：
ドンペリドン                  ６％
マンニトール６０            ６５％
マルトデキストリン            ５％
クロスカルメロースナトリウム  ５％
微結晶セルロース            １５％
アセサルフェームカリウム      １％
着香料                        １％
グリチルリチン酸アンモニウム  １％
ステアリン酸マグネシウム      １％
を特徴とする、請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１１】
前記錠剤が、０．２％未満の脆砕性、
３７℃の水中における１分間未満の崩壊時間、
２０〜３０ニュートンの破砕強度
を示す、請求項１〜７および１０のいずれか一項に記載の口腔内崩壊錠剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であって、以下の連続工程：
ａ）低用量の治療上の活性物質、マンニトール、マルトデキストリン、およびクロスカルメロースナトリウムの一部、好ましくは約半分を乾式混合し、
ｂ）得られた混合物に水を加えて混合し、
ｃ）工程ｂ）で得られた湿塊を振動造粒機を用いて粉砕し、
ｄ）工程ｃ）で得られた顆粒を流動床乾燥し、
ｅ）前記顆粒および前記外相の一部を振動造粒機を用いて整粒し、
ｆ）前記乾燥および／または整粒工程において、前記外相の賦形剤の一部を部分的または完全に添加し、
ｇ）該構成成分を打錠すること
を実施することを特徴とする、方法。
【請求項１３】
前記クロスカルメロースナトリウムの半分を前記内相の賦形剤の前記乾式混合時に導入し、前記クロスカルメロースナトリウムの残りの半分を前記外相の賦形剤の前記添加時に導入する、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記乾式混合ａ）が、プラネタリーまたはブレードミキサー中で行われる、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記工程ｂ）が、純水を添加し、その後に混合することからなる、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記工程ｃ）の振動造粒機を用いた粉砕が、８ｍｍのふるいを用いて行われる、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記乾燥工程ｄ）が流動床中で行われる、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記流動床乾燥工程ｄ）の終わりにおいて、ミント香料、アセサルフェームカリウム、グリチルリチン酸アンモニウムおよびステアリン酸マグネシウムが、前記顆粒に添加される、請求項１２〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記クロスカルメロースナトリウムおよび前記微結晶セルロースが、１ｍｍのふるいを備えた振動造粒機を用いた整粒工程ｅ）の後に添加される、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
本発明は、口腔内崩壊錠剤の形態である低用量の治療上の活性物質の新規固形組成物であって、低い脆砕性と適当な硬度とを有しつつも口腔内で速やかに崩壊し、良好な工業条件で製造しうる新規固形組成物に関する。
【０００２】
本特許出願において、「低用量の治療上の活性物質」とは、錠剤の総重量に対して最大１５重量％、好ましくは０．５重量％〜１２重量％の量で該錠剤内に存在する活性物質を意味する。本発明によって特に対象とされる活性成分のうち、ドンペリドン、メキタジン、コデイン塩(codeine base)および塩酸ロペラミドを具体例として挙げることができる。しかし、本発明はこれらの具体的有効成分に限定されることはなく、一般的に低用量で投与される全ての治療上の活性成分に及ぶ。
【０００３】
特にドンペリドンは従来、悪心および嘔吐の症状を緩和するために患者に投与されるのであるが、上記患者は、顕著な食道逆流の傾向を有するために従来の固形錠剤を嚥下するのが著しく困難であり、さらに、固形錠剤を追加量の水と共に摂取する必要がある。この問題は特に幼児および高齢者において深刻であり、この場合好ましくはドンペリドンの経口懸濁液を摂取するという選択肢がある。しかし、この特別な投与形態においては他の問題、特に、用いるのに常に困難が伴う（殊に例えば１０ｍｇ単位用量といった低用量のドンペリドン投与に用いるのに困難が伴う）目盛り付きシリンジを使用する必要のある容量に関する問題が生ずる。
【０００４】
口腔内で多かれ少なかれ速やかに崩壊するが、しばしば高度な脆砕性と低い硬度とが原因で深刻な問題が生ずる口腔内崩壊組成物は、当然に公知である。このような錠剤においては貯蔵中に効果的に該錠剤を保護するアルミニウムブリスター包装を使用する必要があるが、該ブリスター包装から該錠剤を取り出す際に該錠剤をやむを得ず崩壊してしまうことがある。それに加え、このような錠剤を製造する際には、特におおよそ球状である顆粒を形成するのに用いられる粉末混合物の流動と関連する問題のために、他の困難が発生しうる。実際、後者においては、特に粉末材料の様々な混合工程で見られうる凝集現象のため、形状および重量において大きなばらつきを呈する場合がある。
【０００５】
本発明による錠剤の開発において、極めて多数のパラメーター、例えば賦形剤の性質、その適合性、および具体的製造条件等を考慮し変更し、本出願人は、求められている全ての特性を賦与され、かつ工業的に容易に製造される組成物を見出した。特に、さらなる利点は、本発明によって、被覆されていない有効成分の製剤が可能となるということにある。
【０００６】
本発明によれば、口腔内崩壊錠剤は、
最大１５重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる。
【０００７】
本発明の他の態様によれば、口腔内崩壊錠剤は、
０．５重量％〜１２重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる。
【０００８】
本発明の他の態様によれば、口腔内崩壊錠剤は、
ドンペリドン、メキタジン、コデイン塩基および塩酸ロペラミドから選択される０．５重量％〜１２重量％の低用量の治療上の活性物質と、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、口腔内崩壊錠剤は、
０．５重量％〜１２重量％のドンペリドンと、
５５重量％〜７０重量％の３０μｍ〜３００μｍの粒径を有するマンニトールと、
少なくとも２重量％のマルトデキストリンと、
３．５重量％〜８重量％のクロスカルメロースナトリウムと、
１０重量％〜２０重量％の微結晶セルロースと、
０．５重量％〜１．５重量％のステアリン酸マグネシウムと、
１重量％〜５重量％の着香料および甘味料と
を含んでなる。
【００１０】
総単位重量が５０ｍｇから６００ｍｇまで変化しうるこれらの種類の口腔内崩壊錠剤において先験的に有用である多数の結合剤の中でも、本出願人はマルトデキストリンを用いることを選択した。マルトデキストリンは該口腔内崩壊錠剤の総重量に対し１重量％の割合で用いられた場合には打錠時に亀裂を生ずる問題があるが、約２重量％以上のマルトデキストリンという値ではこれが解消する。
【００１１】
有利な態様においては、用いられる前記マルトデキストリンは最大デキストロース当量（ＤＥ）値 １５を有する。実際には、有利には、用いられるマルトデキストリンは約１００μｍの平均粒径を有する。
【００１２】
このような錠剤の製造における使用のために先験的に考えうる結合剤の例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビドンＫ３０、アラビアゴムおよび白糖が挙げられる。上記結合剤のうち、３０秒未満の崩壊時間を有するものは白糖を除いて他に無いが、白糖は齲蝕原性があることに加え、環境湿度の影響を極めて受け易いことから、除外されるべきである。
【００１３】
前記製剤の開発の際には、崩壊剤（disaggregating agent）を選択する必要もあった。先験的に考えうる崩壊剤の例として、コーンスターチ、クロスポビドンおよびクロスカルメロースカルシウムが挙げられる。これら３種の崩壊剤では、しかし、適当な崩壊時間を達成することが不可能であり、またコーンスターチは、得られた錠剤において著しい亀裂または脆砕性の問題を引き起こす。特に好ましい結果をもたらすことが明らかになった崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。３．５重量％〜８重量％の割合でこれを用いる場合、実際に満足すべき崩壊時間がもたらされる。従って、７重量％の割合でクロスカルメロースを用いることにより、上記錠剤は約２０秒後に口腔内で崩壊したことが観察された。
【００１４】
本発明による口腔内崩壊錠剤が、低用量の治療上の活性物質、マンニトールおよびマルトデキストリンを必然的に含んだ内相と、さらなる錠剤賦形剤を含んだ外相との組み合わせを打錠した後に得られるということを勘案し、クロスカルメロースナトリウムを部分的に該内相へ配置し、残りを該外相へ組み込むことが好ましいことが示された。実際には、クロスカルメロースナトリウム全量のうち約半分を上記錠剤の内相に、約半分を上記外相に配置することにより、崩壊時間に関して特に好ましい結果が得られた。このようにクロスカルメロースナトリウムを内相と外相とに配置することにより、実に約２０秒という崩壊時間が得られたが、一方で２５／７５または７５／２５という両相間の重量分布では崩壊時間が少なくとも２倍の長さとなった。
【００１５】
使用する希釈剤の具体的選択も硬度および分散性に関する良好な性質を得るために重要である。試験した先験的に考えうる希釈剤としては、ラクトース、ソルビトールおよび微結晶セルロース等が挙げられる。標準的な混合比率では、セルロースを除く全ての前述の希釈剤において崩壊時間が極めて長くなってしまい、またセルロースにはその望ましくない味覚と関連した不都合が存在する。さらに、微結晶セルロースが多すぎる割合で用いられると、従来の錠剤機では製造上の問題が生ずる。これがマンニトールのみが希釈剤として適すると見なされた理由である。好ましくは約１６０μｍの平均粒径の、錠剤全体に対し約５５重量％〜７０重量％の範囲の割合でのマンニトールの使用により、該錠剤の良好な機械的性質がもたらされる。実際、上記割合でマンニトールを用いることにより、全ての錠剤亀裂および高度な脆砕性の問題を回避することができることが確認された。
【００１６】
外相中に用いる賦形剤の中でも注目すべきは微結晶セルロースであり、これは１０重量％〜２０重量％の割合で有利に使用されるべきである。実際、約２０重量％を超える量を用いると打錠される混合物のレオロジー特性に支障が生ずる。一方、少ない量、特に１０％未満の量を用いると最終的な錠剤で亀裂の問題が発生する。
【００１７】
本発明の特に好ましい態様によれば、口腔内崩壊錠剤は、以下の百分法の処方を有する：
ドンペリドン                  ６％
マンニトール６０            ６５％
マルトデキストリン            ５％
クロスカルメロースナトリウム  ５％
微結晶セルロース            １５％
アセサルフェームカリウム      １％
着香料                        １％
グリチルリチン酸アンモニウム  １％
ステアリン酸マグネシウム      １％
【００１８】
本発明はまた、上記口腔内崩壊錠剤の製造方法に関する。この方法の一つは、以下の連続工程を実施することを特徴とする：
ａ）低用量の治療上の活性物質、マンニトール、マルトデキストリンおよびクロスカルメロースナトリウムの一部、好ましくは約半分を乾式混合し、
ｂ）得られた混合物に水を加えて混合し、
ｃ）工程ｂ）で得られた湿塊を振動造粒機(oscillating granulator)を用いて粉砕し、
ｄ）工程ｃ）で得られた顆粒を流動床乾燥(fruid-bed drying)し、
ｅ）上記顆粒および上記外相の一部を振動造粒機を用いて整粒(sizing)し、
ｆ）上記乾燥および／または整粒工程において、上記外相賦形剤の一部を部分的にまたは完全に添加し、
ｇ）上記処方を含んでなる全ての上記材料を最終的に混合し、そして、    ｈ）上記構成成分を打錠すること。
【００１９】
特に、クロスカルメロースナトリウムの半分を内相中に導入し、残りの半分を外相中に導入する。
【００２０】
上記方法の一つの態様によれば、乾式混合工程ａ）はバレル(barrel)型またはブレードミキサー(blade mixer)中で行う。
【００２１】
上記方法の他の態様によれば、工程ｂ）は純水を添加し、その後混合することからなる。
【００２２】
上記方法の他の態様によれば、工程ｃ）の振動造粒機を用いた粉砕は８ｍｍのふるいを用いて行う。
【００２３】
上記方法の他の態様によれば、工程ｄ）の終わりおよび振動造粒機を用いた整粒工程ｅ）の前に、外相の別の一部を添加する。
【００２４】
上記方法の他の態様によれば、振動造粒機を用いた整粒工程ｅ）の後に、外相の一部を添加する。
【００２５】
最後に、潤滑化された顆粒を生ずる最終混合工程の後に残留水分含量(residual moisture content)をモニターし、３％以下の値に維持する。
【００２６】
以下、本発明によるドンペリドン口腔内崩壊錠剤の製造工程を明示することにより、本発明をより詳細に記載する。本方法は実施例に示す複数の工程を含んでなる。
【００２７】
実施例１
工程１：
プラネタリー(planetary)ミキサーまたはブレードミキサー中に以下の化合物を導入する：
マンニトール６０
ドンペリドン
マルトデキストリン
クロスカルメロースナトリウム（全量の５０％）
混合する。
【００２８】
工程２：
純水
を十分な容量を有する容器中に導入する。
上記混合物を攪拌しながら、純水をそこにゆっくりと注ぐ。
造粒に適した塊が得られるまで混合する。
【００２９】
工程３：
８ｍｍのふるいを備えた振動造粒機を用いて、工程２で得られた上記湿塊を粉砕する。
上記粉砕した顆粒を風袋を計った(tared)流動床のタンク中に回収する。
【００３０】
工程４：
上記湿潤な顆粒を流動床中で残留水分含量が２％以下になるまで乾燥する。
工程５：
１ｍｍのふるいを備えた振動造粒機を用いて、下記を整粒する：
上記乾燥した顆粒
ミント香料
アセサルフェームカリウム
グリチルリチン酸アンモニウム(ammonium glycyrrhizate)
植物性ステアリン酸マグネシウム
【００３１】
上記材料を全て容器に回収し、
クロスカルメロースナトリウム（全量の５０％）
微結晶セルロース
を添加する。
【００３２】
工程６：
工程５で得られた上記最終混合物を反転ミキサーを用いて混合する。
工程７：
上記潤滑化した顆粒をパンチアンドダイロータリープレス（punch-and die rotary press）で打錠する。
【００３３】
次の技術特性を評価する：
平均重量および重量の均一性
錠剤の厚さ
脆砕性：＜０．２％
３７℃の水中での崩壊時間：１分間未満
破砕強度：平均２０〜３０Ｎ
単位重量：１７０ｍｇ
【００３４】
本発明に対応するこのような錠剤は、
０．２％未満の脆砕性
１分間未満の３７℃の水中での崩壊時間
２０〜３０ニュートンの破砕強度
を示す。
【００３５】
上記のようなドンペリドン口腔内崩壊錠剤の製造工程を実施することにより、望ましい硬度特性を示す錠剤も得ることができる。
【００３６】
実施例２：メキタジンを含んでなる錠剤
実施例３：コデイン塩基を含んでなる錠剤
実施例４：塩酸ロペラミドを含んでなる錠剤
【００３７】
【表１】
2009530244.tif 000002
【国際調査報告】
2009530244.tif 000003
2009530244.tif 000004