(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：【化１】2009531457.tif 000117の化合物を提供し、該化合物はアルドステロンシンターゼ阻害剤であり、故に、アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置に使用できる。従って、式Ｉの化合物は低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲンの形成増加、心線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全の処置に使用できる。最後に、本発明はまた医薬組成物も提供する。
2009531457.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2009531457.tif 000113
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はシアノ、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ９は水素、ベンジル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素であり；
Ｒ１３は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４はＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
Ｘが酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＲ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、またはハロゲンであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
式(Ｉ)：
【化２】
2009531457.tif 000114
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、ヘテロアリール、所望により１〜４個の(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されていてよい４−１０員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは少なくとも３個のヘテロ原子を有する)、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、またはＲ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であるか；
Ｒ３は、ヒドロキシもしくは(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシで置換されている(Ｃ２−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(これはさらに１〜４個のヒドロキシで置換されている)で置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ３は、所望によりハロゲン、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望により、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであって、その各々は、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；または
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
Ｒ９は水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、シアノ、アラルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望により１〜４個のハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１０は、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されているアラルキル、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール、または１〜４個のヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ１４は、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；
Ｒ１８は水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
ｎは２、３、または４である。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項４】
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルケニルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ９が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルである；
請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項５】
式(Ｉ)：
【化３】
2009531457.tif 000115
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ９は(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項６】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項７】
対象におけるアルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患を処置する方法であって、該対象に治療的有効量の請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む方法。
【請求項８】
対象における障害または疾患がアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
障害または疾患が、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲンの形成増加、心線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
対象におけるアルドステロンシンターゼ活性を阻害する方法であって、該対象に治療的有効量の式(Ｉａ)：
【化４】
2009531457.tif 000116
〔式中、
Ｘは酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、３−１０員ヘテロアリール、または３−１０員ヘテロシクリル(これは、所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されている)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４は水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；そして
Ｒ１８は水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか、または
Ｒ１０およびＲ１８は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子と一体となって所望により４−９員環を形成してよい。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を投与することを含む、方法。
【請求項１１】
ＸがＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がシアノ、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ９が水素、ベンジル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｘが酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＲ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、またはハロゲンであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＸがＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、ヘテロアリール、所望により１〜４個の(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されていてよい４−１０員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは少なくとも３個のヘテロ原子を有する)、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、またはＲ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ３がヒドロキシもしくは(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシで置換されている(Ｃ２−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(これはさらに１〜４個のヒドロキシで置換されている)で置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ３が所望によりハロゲン、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
Ｒ９が水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、シアノ、アラルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望により１〜４個のハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１０が、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されているアラルキル、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、またはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール、または１〜４個のヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ１４が、所望により、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ１６が水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７がアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；
Ｒ１８が水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
ｎが２、３、または４である；
請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルケニルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ９が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルである；
請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
ＸがＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルが所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ９が(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである；
請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
治療的有効量の請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
治療的有効量の請求項１０に記載の式(Ｉａ)の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療的有効量の請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物および抗肥満剤、抗高血圧剤、変力剤または脂質低下剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療的有効量の請求項１０に記載の式(Ｉａ)の化合物および抗肥満剤、抗高血圧剤、変力剤または脂質低下剤から選択される１種以上の治療活性剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬として使用するための、請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または請求項１０に記載の式(Ｉａ)の化合物。
【請求項２１】
アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または請求項１０に記載の式(Ｉａ)の化合物の使用。
【請求項２２】
対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬組成物の製造のための、請求項１−５のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物または請求項１０に記載の式(Ｉａ)の化合物の使用。
【請求項２３】
アルドステロンシンターゼが仲介する障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１６または１７または１８または１９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
対象におけるアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１６または１７または１８または１９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロンシンターゼ阻害剤として使用する新規イミダゾール誘導体、ならびにアルドステロンシンターゼ(ＣＹＰ１１Ｂ２)および／または１１−ベータ−ヒドロキシラーゼ(ＣＹＰ１１Ｂ１)が仲介する障害または疾患の処置に関する。
【発明の開示】
【０００２】
一つの態様において、本発明は式(Ｉ)：
【化１】
2009531457.tif 000003
〔式中、
Ｘは酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ(Ｒ１０ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりハロゲン、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
【０００３】
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４は水素、(Ｃ３−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ３−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素、(Ｃ２−Ｃ７)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、そしてＲ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００４】
他の態様において、本発明は、
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)−、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりハロゲン、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
ｎが１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４が(Ｃ３−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５が水素、(Ｃ２−Ｃ４)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノであり；
Ｒ１６が水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、そしてＲ１７がアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００５】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
2009531457.tif 000004
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１は水素であり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３はシアノ、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ４およびＲ５は独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は水素であり；
Ｒ８は水素、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ９は水素、ベンジル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１１およびＲ１２は独立して水素であり；
Ｒ１３は水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４はＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５は(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであるか；または
Ｒ１８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物、その薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００６】
他の態様において、本発明は：
Ｘが酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＲ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、またはハロゲンであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００７】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化３】
2009531457.tif 000005
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、ヘテロアリール、所望により１〜４個の(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されていてよい４−１０員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは少なくとも３個のヘテロ原子を有する)、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、またはＲ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であるか；または
Ｒ３は水素、ハロゲン、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、ヘテロアリール、所望により１〜４個の(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されていてよい４−１０員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは少なくとも３個のヘテロ原子を有する)、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、またはＲ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ３はヒドロキシもしくは(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシで置換されている(Ｃ２−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(これはさらに１〜４個のヒドロキシで置換されている)で置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ３は所望によりハロゲン、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
【０００８】
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
Ｒ９は水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、シアノ、アラルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望により１〜４個のハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１０はヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されているアラルキル、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール、または１〜４個のヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ１４は、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；
Ｒ１８は水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
ｎは２、３、または４である；
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００９】
他の態様において、本発明は、さらに：
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルケニルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ９が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルである；
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１０】
他の態様において、本発明は、式(Ｉ)：
【化４】
2009531457.tif 000006
〔式中、
ＸはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は独立して水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ９は(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００１１】
本明細書を解釈するために、以下の定義を適用し、そして、適当であれば、単数表現で使用している用語はまた複数も含み、そしてその逆もそうである。
【００１２】
ここで使用する用語“アルキル”は、完全に飽和した分枝または非分枝炭化水素部分を意味する。好ましくはアルキルは、１〜２０個の炭素原子、より好ましくは１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含み、これらに限定されない。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、それはアルケニル(二重結合)またはアルキニル(三重結合)基と呼び得る。
【００１３】
用語“アリール”は、環部分に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは(Ｃ６−Ｃ１０)アリールである。非限定的例はフェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、その各々は、所望により１−４個の置換基、例えばアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどで置換されていてよく、ここで、Ｒは独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−などである。
【００１４】
さらに、ここで使用する用語“アリール”は、一芳香環、または互いに縮合した、共有結合したまたはメチレンもしくはエチレン部分のような共通基で連結された多芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の連結基はベンゾフェノンにおけるようなカルボニルまたはジフェニルエーテルにおけるような酸素またはジフェニルアミンにおけるような窒素でもよい。
【００１５】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、アルキル−Ｏ−(ここで、アルキルは上記で定義の通り)である。アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含み、これらに限定されない。好ましくは、アルコキシ基は約１−７個、より好ましくは約１−４個の炭素を含む。
【００１６】
ここで使用する用語“アシル”は、カルボニル官能性を介して親構造に結合した、直鎖状、分枝状または環状配置またはそれらの組み合わせである１〜１０個の炭素原子のＲ−Ｃ(Ｏ)−を意味する。このような基は飽和または不飽和、および脂肪族または芳香族性であり得る。好ましくは、アシル残基のＲはアルキル、またはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。また好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素が、親への結合点がカルボニルのままである限り、窒素、酸素または硫黄で置換されていてよい。例は、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含み、これらに限定されない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。
【００１７】
ここで使用する用語“アシルアミノ”は、アシル−ＮＨ−(ここで、“アシル”はここで定義の通り)を意味する。
【００１８】
ここで使用する用語“カルバモイル”は、Ｈ２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。
【００１９】
ここで使用する用語“スルホニル”は、Ｒ−ＳＯ２−(ここで、Ｒは水素、アルキル、アリール、ヘテロ(hereo)アリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである)を意味する。
【００２０】
ここで使用する用語“スルホンアミド”は、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール(arrl)−アルキル−Ｓ(Ｏ)２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。
【００２１】
ここで使用する用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”は、例えば、４、５、６、または７員単環式、７、８、９、１０、１１、または１２員二環式または１０、１１、１２、１３、１４または１５員三環式環系であり、そして少なくとも１個のＯ、ＳおよびＮから選択されるヘテロ原子を含む、所望により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香環または環系を意味し、ここで、ＮおよびＳはまた種々の酸化状態に酸化され得る。ヘテロ環式基は、ヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。ヘテロシクリルは縮合したまたは架橋した環ならびにスピロ環式環を含み得る。ヘテロ環の例は、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラニル(furari)、１,４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどを含む。
【００２２】
用語“ヘテロシクリル”は、さらに、下記のものから成る群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている、ここで定義のヘテロ環式基を意味する：
(ａ)  アルキル；
(ｂ)  ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)；
(ｃ)  ハロ；
(ｄ)  オキソ、すなわち、＝Ｏ；
(ｅ)  アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
(ｆ)  アルコキシ；
(ｇ)  シクロアルキル；
(ｈ)  カルボキシ；
(ｉ)  ヘテロシクロオキシ(ここで、ヘテロシクロオキシは酸素橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する)；
(ｊ)  アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−；
(ｋ)  メルカプト；
(ｌ)  ニトロ；
(ｍ)  シアノ；
(ｎ)  スルファモイルまたはスルホンアミド；
(ｏ)  アリール；
(ｐ)  アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｑ)  アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−；
(ｒ)  アリール−Ｓ−；
(ｓ)  アリールオキシ；
(ｔ)  アルキル−Ｓ−；
(ｕ)  ホルミル、すなわち、ＨＣ(Ｏ)−；
(ｖ)  カルバモイル；
(ｗ)  アリール−アルキル−；および
(ｘ)  アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。
【００２３】
ここで使用する用語“シクロアルキル”は、所望により置換されていてよい、飽和または不飽和の３−１２個の炭素原子の単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、この各々は、１個以上の置換基、例えばアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、(アルキル)２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどで置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含み、これらに限定されない。例示的二環式炭化水素基は、ボロニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。
【００２４】
ここで使用する用語“スルファモイル”は、Ｈ２ＮＳ(Ｏ)２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、(アルキル)２ＮＳ(Ｏ)２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)２−、(アリール)２ＮＳ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)２−、アラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ(Ｏ)２−などを意味する。
【００２５】
ここで使用する用語“アリールオキシ”は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールはここで定義されている。
【００２６】
ここで使用する用語“ヘテロアリール”は、１個から８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有し、５−１４員単環式または二環式または縮合多環式環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。典型的ヘテロアリール基は２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。
【００２７】
用語“ヘテロアリール”はまた、ヘテロ芳香環が１個以上のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合しており、結合するラジカルまたは点はヘテロ芳香環上にある、基も意味する。非限定的例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドーリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル(quinoliyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル(quinoliyl)、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル(carbzaolyl)、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル(phenanthrolinyl)、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、またはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル,２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリ��、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンズオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンズアザピニルを含み、これに限定されない。典型的縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含み、これに限定されない。
【００２８】
ヘテロアリール基は単、二、三、または多環式、好ましくは単、二、または三環式、より好ましくは単または二環式であり得る。
ここで使用する用語“ハロゲン”または“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００２９】
ここで使用する用語“ハロアルキル”は、１個以上のここで定義のハロ基で置換された、ここで定義のアルキルを意味する。好ましくはハロアルキルはモノハロアルキル、ジハロアルキルまたは過ハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有し得る。ジハロアルキル(alky)およびポリハロアルキル基は、アルキル内に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組み合わせを含み得る。好ましくは、ポリハロアルキルは１２個、１０個、または８個、または６個、または４個、または３個、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。過ハロアルキルは、全水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。
【００３０】
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”は、ある本発明の化合物に存在し得て、幾何異性体を含む、種々の立体異性配置の全てを意味する。置換基が、炭素原子のキラル中心に結合できることは理解されよう。それ故、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適当であるとき、ラセミ混合物を示す為にしようする。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学は、Cahn-lngold-Prelog  Ｒ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかにより特性し得る。絶対立体配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(ｄｅｘｔｒｏまたはｌｅｖｏ回転)に依存して(＋)または(−)と命名できる。ここに記載のある種の化合物は、１個以上の不斉中心を有し、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義できる他の立体異性形態をもたらし得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形および中間混合物を含む、全てのこのような可能な異性体を含むことを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル・シントンまたはキラル試薬を使用して製造でき、または慣用法を使用して分割する。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換されたシクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−立体配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含されることを意図する。
【００３１】
ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性保持し、生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似の基の存在のために、酸および／または塩基塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸と形成できる。塩をもたらし得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩をもたらし得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基と形成される。塩をもたらし得る無機は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含む；特に好ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩をもたらし得る有機塩基は、例えば、１級、２級、および３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂など、特に、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物である、塩基性または酸性部分から、慣用法により合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形と、化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることにより、またはこれらの化合物の遊離塩基形と、化学量論量の適当な酸を反応させることにより、製造できる。このような反応は、典型的に水中または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、実施可能であれば、好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば、引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)に見ることができる。
【００３２】
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者には既知の通りの、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、平滑剤、甘味剤、香味剤、色素、そのような物質(such like materials)およびそれらの組み合わせを含む(例えば、引用により本明細書に包含させるRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329参照)。何らかの通常の担体が活性成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるそれらの使用が意図される。
【００３３】
本発明の化合物の“治療的有効量”なる用語は、対象に生物学的または医学的応答を誘発するか、症状を緩解するか、疾患進行を遅延するか、または疾患を予防するなどの本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、“有効量”はアルドステロンシンターゼの発現を阻害するまたは減少させる量を意味する。
【００３４】
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３５】
ここで使用する用語“障害”または“疾患”は機能の何らかの混乱または異常；病的身体的または精神的状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００３６】
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状、または障害、または疾患の低下または抑制、または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。好ましくは、本状態または症状または障害または疾患はアルドステロンシンターゼ活性が仲介する。より好ましくは、本状態または症状または障害または疾患は、アルドステロンシンターゼの異常な活性またはアルドステロンシンターゼの異常な生物学的活性に関連するか、または本状態または症状または障害または疾患はアルドステロンシンターゼの異常な発現に関連する。
【００３７】
ここで使用する何らかの疾患または障害を“処置する”または“処置”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害を軽減する(すなわち、疾患または少なくともその臨床症状の１つの発症を止めるまたは低下させる)ことを意味する。他の態様において、“処置する”または“処置”なる用語は、患者が認識していなくても良い少なくとも１つの身体的パラメータの軽減を意味する。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、身体的に(例えば、認識可能な症状の安定)、生理学的(例えば、身体的パラメータの安定)のいずれか、またはその両方での疾患または障害の調節を意味する。さらに他の態様において、“処置する”または“処置”は、疾患または障害の発症もしくは進行を予防または遅延する。
【００３８】
ここで使用する用語“異常”は、正常な活性または特性と異なる活性または特性を意味する。
【００３９】
ここで使用する用語“異常な活性”は、野生型または生来の遺伝子またはタンパク質、の活性と異なる、または健常対象における遺伝子またはタンパク質の活性と異なる活性を意味する。異常な活性は、正常な活性より強くても弱くてもよい。一つの態様において、“異常な活性“は、遺伝子から転写可能なｍＲＮＡの異常(過剰または不足いずれかの)産生を含む。他の態様において、“異常な活性”は、遺伝子からのポリペプチドの異常(過剰または不足いずれかの)産生を含む。他の態様において、異常な活性は、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルと、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なる、該ｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。好ましくは、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、該ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常なレベルより低くても高くてもよい。なお他の態様において、異常な活性は、野生型タンパク質の正常活性と異なる、タンパク質の機能的活性を意味する。好ましくは、異常な活性は、正常活性より強くても弱くてもよい。好ましくは、異常な活性は、対応する遺伝子の変異が原因であり、該変異は遺伝子のコーディング領域または転写プロモーター領域のような非コーディング領域であり得る。変異は置換、欠失、挿入であり得る。
【００４０】
ここで使用する単数表現および本明細書の文脈において使用する類似表現(とりわけ特許請求の範囲の文脈)は、ここで特記しない限りまたは文脈上明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含する。本明細書中の数値範囲の限定は、単にその範囲内に入るそれぞれ別々の値を個々に述べる省略方法として用いることを意図する。ここで特記しない限り、各々の値は、それらが個々に本明細書に記載されているのと同程度、本明細書に包含される。ここに記載の全ての方法は、ここで特記しない限りまたは文脈から他のことが明らかに示されない限り、任意の順番で行い得る。ここに提供されている何れかのおよび全ての例、または例を示す用語(exemplary language)(例えば“例えば”)は、単に本発明をより明らかにすることを意図し、他に請求しない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書中の用語を、本発明の実施に必須の何らかの請求していない要素を示すものと解釈してはならない。
【００４１】
本発明の化合物上の全ての不斉炭素原子は(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−立体配置、好ましくは(Ｒ)−または(Ｓ)−立体配置で存在できる。不飽和結合を有する原子上の置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在する。それ故、本発明の化合物は、可能な異性体のいずれか一つまたはそれらの混合物、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物の形であり得る。
【００４２】
全ての得られる異性体混合物を、構成要素の物理的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分割できる。
【００４３】
最終生成物または中間体の全ての得られるラセミ体を、既知の方法により、例えば光学活性酸または塩基とジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、イミダゾリル部分は、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成された塩の分別結晶により、それらの光学アンチポードに分割するために使用できる。ラセミ生成物もまたキラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。
【００４４】
最後に、本発明の化合物は、遊離形で、その塩として、またはそのプロドラッグ誘導体として得る。
【００４５】
塩基性基が本発明の化合物に存在するとき、本化合物を、その酸付加塩、特に構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換できる。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含み、これらに限定されない。適当な有機酸は、カルボン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルカンカルボン酸(これは例えば、非置換であるかまたはハロゲンで置換されている)、例えば、酢酸、例えば飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えばアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば(Ｃ１−Ｃ４)アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；またはアリールスルホン酸(これは、非置換であるかまたは例えばハロゲンで置換されている)を含み、これに限定されない。好ましいのは塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００４６】
酸性基が本発明の化合物に存在するとき、本化合物は、薬学的に許容される塩基で塩に変換できる。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンのようなアミノ酸との塩などを含む。塩は慣用法を使用して、有利にはエーテル系またはアルコール性溶媒、例えば低級アルカノールの存在下で変換できる。後者の溶液から、塩をエーテル、例えば、ジエチルエーテルで沈殿させ得る。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換できる。これらまたは他の塩はまた得られた化合物の精製にも使用できる。
【００４７】
塩基性基および酸基の両方が同じ分子に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩も形成できる。
【００４８】
本発明はまた、インビボで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグも提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後に、本発明の化合物へとインビボでの加水分解、代謝などの生理学的作用を介して化学的に修飾される、活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する適切性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に２つの非排他的カテゴリー、バイオプレカーサープロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)。一般に、バイオプレカーサープロドラッグは、不活性であるか、対応医薬化合物に比べて低い活性を有する化合物であり、それは１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換する。活性医薬形態および全ての放出される代謝産物の両方とも許容される低毒性であるべきである。典型的に、活性医薬化合物の形成は、以下のタイプの一つである代謝過程または反応が関与する：
【００４９】
１. アルコール、カルボニル、および酸官能基の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、砒素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル化、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化的脱アミノ化、ならびに他の酸化的反応のような酸化的反応。
【００５０】
２. カルボニル基の還元、アルコール性基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および他の還元反応のような還元的反応。
【００５１】
３. エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解的開裂、非芳香族性ヘテロ環の加水分解的開裂、多重結合での水和および脱水和、脱水反応により得られる新原子架橋、加水分解的脱ハロゲン化、水素ハライド分子の除去、および他のこのような反応のような酸化状態が変化しない反応。
【００５２】
担体プロドラッグは、例えば、作用部位(複数もある)での取り込みおよび／または局所送達を改善する輸送部分を含む、医薬化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグについて、医薬部分と輸送部分の間の架橋が共有結合である、プロドラッグが不活性であるか医薬化合物より低い活性である、そして全ての放出される輸送部分が許容される非毒性である。輸送部分が取り込みを増加することを意図するプロドラッグについて、典型的に輸送部分の放出は急速でなければならない。他の場合、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリンの使用が望まれる。引用により本明細書に包含するCheng et al.、ＵＳ２００４００７７５９５、出願番号１０／６５６,８３８参照。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬のために有利である。担体プロドラッグは、例えば、以下の特性の１個以上を改善するために仕様できる：親油性の増加、薬理学的効果の延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低下、および／または医薬製剤の改善(例えば、安定性、水可溶性、望まない感覚刺激性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で、またはカルボン酸基をアルコール、例えば、脂肪族アルコールでエステル化することにより増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００５３】
例示的プロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸のエステルならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であって、ここで、アシルはここで定義の意味を有する。好ましいのは、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、当分野で一般的に使用されている低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−またはジ−置換低級アルキルエステル、例えばω(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミンは、インビボでエステラーゼにより開裂されて、遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出し、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体である(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性ＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む医薬は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrug, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。ＥＰ０３９,０５１(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載する。
【００５４】
本化合物、塩およびプロドラッグの形の化合物の間の密接な関係の観点から、本発明の化合物に関する全ての言及は、適当であり、好都合である限り、対応するプロドラッグも言及すると理解すべきである。
【００５５】
さらに、本発明の化合物(それらの塩を含む)はまた水和物の形で得ることができ、または結晶化に使用した他の溶媒を含む。
【００５６】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物はアルドステロンシンターゼ阻害剤として有用である。アルドステロンシンターゼ(ＣＹＰ１１Ｂ２)は、副腎皮質におけるアルドステロン産生の最終段階、すなわち、１１−デオキシコルチコステロンからアルドステロンへの変換を触媒するミトコンドリアチトクロームＰ４５０酵素である。アルドステロンシンターゼは、心臓、臍帯、腸間膜および肺動脈、大動脈、内皮および血管細胞のような全ての心血管組織において発現されることが証明されている。さらに、アルドステロンシンターゼの発現は、細胞のアルドステロン産生と密接に相関する。アルドステロン活性またはアルドステロンレベルの増加が、鬱血性心不全、心臓または心筋線維症、腎不全、高血圧、心室性不整脈および他の有害な影響などの種々の疾患を誘発し、アルドステロンまたはアルドステロンシンターゼの阻害が有用な治療法であることが観察されている。例えば、Ulmschenider et al. “Development and evaluation of a pharmacophore model for inhibitors of aldosterone synthase (CYP11B2),” Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16: 25-30 (2006); Bureik et al., “Development of test systems for the discovery of selective human aldosterone synthase (CYP11B2) and 11β-hydroxylase (CYP11B1) inhibitors, discovery of a new lead compound for the therapy of congestive heart failure, myocardial fibrosis and hypertension,” Moleculare and Cellular Endocrinology, 217: 249-254 (2004); Bos et al., “Inhibition of catechnolamine-induced cardiac fibrosis by an aldosteron antagonist,” J. Cardiovascular Pharmacol, 45(1): 8-13 (2005); Jaber and Madias, “Progression of chronic kidney disease: can it be prevented or arrested?” Am. J. Med. 118(12): 1323-1330 (2005); Khan and Movahed, “The role of aldosterone and aldosterone-receptor antagonists in heart failure,” Rev. Cardiovasc Med., 5(2): 71-81 (2004); Struthers, “Aldosterone in heart failure: pathophysiology and treatment,” Cyrr. Heart Fail., 1(4): 171-175(2004); Harris and Rangan, “Retardation of kidney failure - applying principles to practice,” Ann. Acad. Med. Singapore, 34(1): 16-23 (2005); Arima, “Aldosterone and the kidney: rapid regulation of renal microcirculation,” Steroids, online publication November 2005; Brown, “Aldosterone and end-organ damage,” Curr. Opin. Nephrol Hypertens, 14:235-241 (2005); Grandi, “Antihypertensive therapy: role of aldosteron antagonists,” Curr. Pharmaceutical Design, 11: 2235-2242 (2005); Declayre and Swynghedauw, “Molecular mechanisms of myocardial remodeling: the role of aldosterone,” J. Mol. Cell. Cardiol., 34: 1577-1584 (2002)参照。従って、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物はまた、アルドステロンシンターゼが仲介するもしくはアルドステロンシンターゼの阻害に応答する障害または疾患の処置に有用である。特に、アルドステロンシンターゼ阻害剤としての本発明の化合物は、異常アルドステロンシンターゼ活性により特徴付けられる障害または疾患の処置に有用である。好ましくは、本発明の化合物はまた、低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、心房細動、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、炎症、コラーゲンの形成増加、心臓または心筋線維症のような線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される障害または疾患の処置に有用である。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１(１１−β−ヒドロキシラーゼ)阻害剤としても有用である。ＣＹＰ１１Ｂ１は、コルチゾール合成の最終工程を触媒する。コルチゾールは、ヒトにおける主グルココルチコイドである。それはエネルギー流動を、故に、ストレス応答を制御する。加えて、それはヒト身体の免疫応答に関与する。異常に増加したコルチゾールレベルは、クッシング症候群を含む種々の疾患の原因である。従って、ＣＹＰ１１Ｂ１阻害剤としての本発明の化合物は、ＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性または異常レベルにより特徴付けられる障害または疾患または状態の処置に有用である。本発明の化合物は、クッシング症候群、過剰ＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変(ＰＰＮＡＤ)、カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性摂食障害、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知の障害およびコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰などのような障害、疾患または状態の処置に有用であり得る。
【００５８】
従って、一つの局面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化５】
2009531457.tif 000007
〔式中、
Ｘは酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、３−１０員ヘテロアリール、または３−１０員ヘテロシクリル(これは所望によりハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
【００５９】
Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、アリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４は水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；そして
Ｒ１８は水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか、または
Ｒ１０およびＲ１８は、それらが結合している炭素またはヘテロ原子と一体となって所望により４−９員環を形成してよい。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６０】
他の局面において、本発明は、式(Ｉａ)：
【化６】
2009531457.tif 000008
〔式中、：
Ｘは酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１は水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２は水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシＳＯ２−、スルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、Ｈ(Ｒ１０ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ３は(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりハロゲン、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
【００６１】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６は水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ７)ハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
ｎは１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノであり；
Ｒ１６は水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、そしてＲ１７はアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明は、
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シアノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、Ｒ１５−Ｃ(Ｏ)−、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりハロゲン、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５が、独立して水素、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であるか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリールまたは(Ｃ１−Ｃ４)アルキルｔ(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、またはジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−、(Ｃ１−Ｃ４)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであり、この各々は所望によりヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよく；
ｎが１、２、３、または４であり；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１４が(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ４)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、(Ｃ６−Ｃ１０)アリール、(５−１０)−員ヘテロアリールから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ１５が水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリール−モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノであり；
Ｒ１６が水素、(Ｃ１−Ｃ４)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、そしてＲ１７がアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ４)アルキルアミノ、または(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシである；
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【００６３】
好ましくは、本発明は、
ＸがＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がシアノ、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｒ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか；または
Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により３−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、シアノ、またはハロゲンであり；
Ｒ９が水素、ベンジル、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１０がＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル、またはベンジルであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであるか；または
Ｒ１８が水素またはＣ１−Ｃ４アルキルである、
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６４】
好ましくは、本発明は、
Ｘが酸素であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が水素であり；
Ｒ３がＲ１２Ｒ１１(Ｒ１３Ｏ)Ｃ−、Ｒ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−、またはＲ１５−Ｃ(Ｏ)−であるか；または
Ｒ４およびＲ５が独立して(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであるか；または
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が水素であり；
Ｒ８が水素、またはハロゲンであり；
Ｒ１１およびＲ１２が独立して水素であり；
Ｒ１３が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ１４がＣ３−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１５が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６５】
好ましくは、本発明は、
ＸがＮ−Ｒ９または酸素であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、ヘテロアリール、所望により１〜４個の(Ｃ１−Ｃ７)アルキルで置換されていてよい４−１０員ヘテロシクリル(ここで、該ヘテロシクリルは少なくとも３個のヘテロ原子を有する)、Ｒ１０−Ｎ(Ｒ１８)−Ｃ(Ｏ)−、Ｈ(Ｒ１８ＯＮ＝)Ｃ−、Ｒ１０Ｏ(ＣＨ２)ｎ−、またはＲ１４Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ３がヒドロキシもしくは(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシで置換されている(Ｃ２−Ｃ７)アルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ(これはさらに１〜４個のヒドロキシで置換されている)で置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が所望によりハロゲン、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、およびジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により５−９員環を形成してよく；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり、ここで、該アリールまたはアルキルは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して(Ｃ１−Ｃ７)アルキルまたは(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルであって、この各々は所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、Ｒ１６−Ｏ−、Ｒ１６−Ｓ−、Ｒ１７−Ｃ(Ｏ)−、またはＲ１７−ＳＯ２−であり；
Ｒ９が水素、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、シアノ、アラルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望により１〜４個のハロゲンで置換されていてよい)であり；
Ｒ１０が、ヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキルもしくはハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されているアラルキル、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲンから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール、または１〜４個のヒドロキシで置換されている(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ１４が、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ１６が水素、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、アリール、または(Ｃ１−Ｃ４)ハロアルキルであり、
Ｒ１７がアミノ、ヒドロキシ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、４−１０員ヘテロシクリル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシであり；
Ｒ１８が水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであるか；または
ｎが２、３、または４である；
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６６】
好ましくは、本発明は、
Ｘが酸素またはＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が水素、ハロゲン、シクロアルキル、または(Ｃ１−Ｃ７)アルケニルであり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素、ハロゲン、シアノ、またはニトロであり；
Ｒ９が水素、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルである；
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６７】
好ましくは、本発明は、
ＸがＮ−Ｒ９であり；
Ｒ１が水素、ハロゲン、チオール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ２が水素、ハロゲン、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ３が(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−(Ｏ)Ｃ−であり；
Ｒ４およびＲ５が独立して水素、アリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであって、ここで、該アリールまたはアルキルが所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよいか；または
Ｒ４およびＲ５、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合している炭素原子と一体となって、所望により４−９員環を形成してよく；
Ｒ６が水素、アリール、ヘテロアリール、または(Ｃ１−Ｃ７)アルキル(これは、所望によりヒドロキシ、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−Ｃ７)アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、チオール、(Ｃ１−Ｃ７)シクロアルキル、(Ｃ１−Ｃ７)アルケニル、(Ｃ１−Ｃ７)アルキニル、アミノ、モノ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、ジ−(Ｃ１−Ｃ７)アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−、(Ｃ１−Ｃ７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−、アシルアミノ、グアニジノ、またはヘテロシクリルから選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ７およびＲ８が独立して水素または(Ｃ１−Ｃ７)アルキルであり；
Ｒ９が(Ｃ３−Ｃ７)シクロアルキルである；
式(Ｉａ)の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはその光学異性体；または光学異性体の混合物の使用を提供する。
【００６８】
加えて、本発明は：
−  医薬として使用するための上記した本発明の化合物；
−  アルドステロンシンターゼが仲介し、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性、もしくはアルドステロンシンターゼの異常な発現により特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、上記した本発明の化合物の使用；
−  低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲンの形成増加、線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、上記した本発明の化合物の使用
を提供する。
【００６９】
さらに、本発明は：
−  医薬として使用するための上記した本発明の化合物；
−  ＣＹＰ１１Ｂ１が仲介し、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性、もしくはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な発現／レベルにより特徴付けられる障害または疾患または状態の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、上記した本発明の化合物の使用；
−  クッシング症候群、過剰ＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性摂食障害、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知の障害およびコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰などから選択される障害または疾患または状態の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための、上記した本発明の化合物の使用。
【００７０】
式(Ｉ)−(Ｉａ)の化合物は以下の章に記載の方法により製造できる。
【００７１】
一般に、式(Ｉ)−(Ｉａ)の化合物は、５工程を含むスキーム１に従い製造できる。
スキーム１。
【化７】
2009531457.tif 000009
【００７２】
工程１において、塩化アルミニウム(III)は２級アミン、好ましくはジエチルアミンと、フタリド(II)の反応を促進して、アルコール(III)を得る。工程２において、アルコールを、好ましくはＤＣＭ中、−７８℃でトリフラートへの変換により活性化し、その後同じフラスコ中で１−Ｂｏｃ−４−ヨードイミダゾールと反応させ、その後Ｂｏｃ基を、好ましくはメタノールで加溶媒分解して、(IV)を得る。化合物(IV)を、工程３において適当な塩基、好ましくはＬＤＡで脱プロトン化することによりアルキル化し、続いて適当な求電子試薬でアニオンをトラップする。化合物(Ｖ)を、次いで、工程４で、好ましくは水性水酸化カリウムと共にジオキサン中のアミドでの塩基性加水分解によりラクトン(VI)に変換し、その後同じフラスコ中、好ましくは濃ＨＣｌで反応混合物を酸性化することにより、酸触媒閉環する。化合物(VI)を、次いで、適当な求核試薬、例えばトリブリルビニル錫で、触媒量のパラジウム塩、例えばＰｄ２(ｄｂａ)３.ＣＨＣｌ３、およびホスフィンリガンド、例えばトリ−(２)−フリルホスフィンの存在下、極性非プロトン性溶媒、例えばＮＭＰ中で処理して、生成物(VII)を得る。Ｒ３の適当な変換は、さらなるアナログを導く。例えば、Ｒ３がアルケンを含むならば、アルケンをオゾン分解、その後の還元的後処理によりアルコールに変換でき、またはアルケンを水素化によりアルキルに変換できる。
【００７３】
あるいは、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物をスキーム２に従い、製造できる。
スキーム２。
【化８】
2009531457.tif 000010
【００７４】
工程１において、２級アミン、好ましくはジエチルアミンを、安息香酸誘導体(VIII)由来の酸クロライドと反応させて、アミド(IX)を得る。工程２において、アミドを、好ましくはｓｅｃ−ＢｕＬｉおよびテトラメチルエチレンジアミンを使用した、オルト指向メタル化工程において脱プロトン化し、得られたアニオンをホルムアルデヒドでクエンチして、アルコール(Ｘ)を得る。アルコールを、好ましくはジクロロメタン中ポリマー支持トリフェニルホスフィンおよび臭素から製造した試薬を使用して、対応するブロマイドに変換する。中間体ブロマイドをイミダゾールと、好ましくはアセトニトリル中、７０℃で反応させて、アミド(XI)を得る。化合物(XI)を、工程４において、適当な塩基、好ましくはＬＤＡで脱プロトン化することによりアルキル化し、続いて適当な求電子試薬でアニオンをトラップする。化合物(XII)を、次いで、工程５において、好ましくは水性水酸化カリウムと共にジオキサン中のアミドでの塩基性加水分解によりラクトン(XIII)に変換し、その後同じフラスコ中、好ましくは濃ＨＣｌで反応混合物を酸性化することにより、酸触媒閉環する。
【００７５】
あるいは、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物をスキーム３に従い製造できる。
スキーム３。
【化９】
2009531457.tif 000011
【００７６】
工程１において、適当な保護基、好ましくはトリフェニルメチルを、トリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ中、トリフェニルメチルクロライドのような適当な試薬を使用して(３Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノール(XIV)のＮ−１に導入する。工程２は、工程１から得られたアルコールのシリルエーテル、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリルエーテルとしての、適当な塩基、好ましくはイミダゾール、および非プロトン性溶媒、好ましくはＤＭＦまたはＣＨ２Ｃｌ２の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライドのような適当な試薬での保護により、(XVI)を得る。工程３は、(XVI)と適当なアルキル化試薬(XVII)、例えばＸ＝Ｂｒを、非プロトン性溶媒、好ましくはＣＨ３ＣＮ中で反応させて、好ましくはメタノールを使用した加溶媒分解後、(XVIII)を得る。アルキル化剤(XVII)を、対応する２−メチルベンゾニトリル誘導体を、適当な臭素化剤、例えばＮＢＳで、適当なラジカルイニシエーター、例えばＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイル処理することにより製造できる。あるいは、アルキル化剤(XVII)を、例えば、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３での処理により置換ベンジルアルコールから対応するハライドに変換することにより製造できる。化合物(XVIII)を、工程４において、適当な塩基、好ましくはＬＨＭＤＳでの脱プロトン化によりアルキル化し、続いて適当な求電子試薬でアニオンをトラップする。化合物(XIX)を、次いで、工程５において、水および有機溶媒、好ましくはＴＨＦまたはジオキサンの混合物中、酸、好ましくは硫酸を使用してラクトン(XX)に変換できる。(XX)におけるＲ３の適当な変換は、さらなるアナログ(XXI)を導く。例えばアルコールを、クロライドおよび適当なアルコールでの求核性置換によりエーテルに変換できる。他の例において、アルコールをアルデヒドに酸化し、該アルデヒドを還元的アミノ化条件に付すことができる。
【００７７】
さらにまた、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物を、３工程のスキーム４に従い、製造できる。
スキーム４。
【化１０】
2009531457.tif 000012
【００７８】
工程１は、塩基、好ましくは水素化ナトリウム存在下の、(XXII)と適当なアルキル化試薬(XVII)、例えばＸ＝Ｂｒの反応に関する。アルキル化剤(XVII)は、対応する２−メチルベンゾニトリル誘導体の適当な臭素化剤、例えばＮＢＳでの、適当なラジカルイニシエーター、例えばＡＩＢＮまたは過酸化ベンゾイル存在下の処理により製造できる。あるいは、アルキル化剤(XVII)を、例えば、ＣＢｒ４およびＰＰｈ３での処理により置換ベンジルアルコールから対応するハライドに変換することにより製造できる。化合物(XXIII)を、工程２において、適当な塩基、好ましくはＬＨＭＤＳで脱プロトン化することによりアルキル化し、続いて適当な求電子試薬でアニオンをトラップする。化合物(XXIV)を、次いで、工程３において、水および有機溶媒、例えばＴＨＦまたはジオキサンの混合物中、酸、好ましくは硫酸を使用してラクトン(XXV)に変換する。
【００７９】
さらにまた、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、４工程のスキーム５に従い、製造できる；
スキーム５。
【化１１】
2009531457.tif 000013
【００８０】
工程１において、適当な１級アミンを、アセトンと、好ましくは１型中性アルミなの作用下に縮合させる。工程２において、得られたイミン(XVII)を、ホモフタル酸無水物誘導体(Ｙ)と、適当な酸、好ましくは酢酸の存在下で縮合させて、ラクタム(XXVIII)を得る。工程３は、好ましくは酢酸およびベンゼンを含む混合溶媒系を用いた、好ましくは酢酸鉛(IV)による、カルボン酸官能基の酸化的開裂を含む。反応混合物の適当な塩基、好ましくはＬｉＯＨを用いた、水および有機溶媒、好ましくはＴＨＦの混合物中の鹸化により、アルコール(XXIX)を得る。工程４において、アルコールを、好ましくはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンをＴＨＦ中で使用して、イミダゾール誘導体で置換して、(XXX)を得る。
化合物(Ｙ)は、２−(ヒドロキシメチル)フェノール誘導体から製造できる(Podraza, K. F. J. Heterocyclic Chem. 1987, 24, 801)。
【００８１】
さらにまた、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、４工程のスキーム６に従い、製造できる；
スキーム６。
【化１２】
2009531457.tif 000014
【００８２】
この方法は化合物(XXXI)(スキーム５)(式中、Ｒ９は好ましくは３,４−ジメトキシベンジルである)から開始する。(XXXI)の酸、好ましくはトリフルオロ酢での、カルボカチオンスカベンジャー、好ましくはチオアニソール存在下での処理により、ラクタムXXXII(工程１、スキーム５)を得る。工程２は、好ましくは酢酸およびベンゼンを含む混合溶媒系を用いた、好ましくは酢酸鉛(IV)によるカルボン酸官能基の酸化的開裂を含む。次いで、反応混合物の適当な塩基、好ましくはＬｉＯＨを用いた、水および有機溶媒、好ましくはＴＨＦの混合物中の鹸化により、アルコール(XXXIII)を得る。工程３において、アルコールを、好ましくはトリフェニルホスフィンおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートをＴＨＦ中で使用して、イミダゾール誘導体で置換して、(XXXIV)を得る。適当な塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用いる脱プロトン化(工程４)、および適当なアルキル化剤、例えばＸ＝ＩまたはＸ＝ＯＴｆでのアニオンのトラップによりラクタム(XXXVI)を得ることができる。
【００８３】
さらにまた、式(Ｉ)および(Ｉａ)の化合物は、５工程のスキーム７に従い、製造できる；
スキーム７
【化１３】
2009531457.tif 000015
【００８４】
工程１において、XXXVIIタイプのジ−ケトンを、非求核性塩基、好ましくはCelite(登録商標)に吸着したフッ化カリウムおよびアルキルハライド、好ましくはヨードメタンの作用によるアルキル化に付して、XXXVIIIタイプの化合物を得る。工程２は、ハイドライドの適当な源および当量、好ましくは、０.３当量の水素化ホウ素ナトリウムを用いたモノ還元により、XXXIXタイプのアルコールを得る。XXXIXタイプのアルコールとトリフルオロメタンスルホン酸無水物の、３級アミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン存在下の反応、その後XLタイプのイミダゾールでの処理により、XLIタイプのケトンを得る。XLIタイプのケトンとヒドロキシルアミンの縮合(工程４)および得られたオキシム(XLII)の、ｐ−トルエンスルホニルクロライドを用いたＤＭＡＰおよびピリジン存在下のスルホニル化により、XLIIIタイプの化合物を得る。工程６は、熱的に促進されたベックマンタイプ転位を含み、好ましくは１９０℃でのマイクロ波照射により達成し、XLIVタイプのアミドを得る。得られたアミド官能性の窒素原子を、次いで、所望により、例えば強塩基、好ましくはＮａＨ、およびアルキルハライド、例えばヨードメタンの使用を介するアルキル化により操作してよい。
【００８５】
一般に、本発明の化合物のエナンチオマーを、ラセミ混合物の分解について当業者に既知の方法により、例えばジアステレオマー塩の形成および再結晶化により、またはキラルクロマトグラフィーまたはキラル固定相(stationery phases)を使用したＨＰＬＣ分離により分離できる。
【００８６】
ここに記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような存在する官能基を、所望により製造有機化学において一般的な保護基で保護してよい。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基は、緩和な条件下で遊離アミノチオール、カルボキシルおよびヒドロキシル基に、フレームワークが破壊されることなく、または他の望まない副反応が起こることなく変換できるものである。
【００８７】
保護基を導入する目的は、記載の化学変換を実施するために使用する条件下で、反応成分との望まない反応から官能基を保護することである。特定の反応についての保護基の必要性および選択は、当業者に既知である、保護すべき官能基(ヒドロキシル基、アミノ基など)、置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件による。
【００８８】
これらの条件に合う保護基ならびにそれらの導入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973); and Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００８９】
上記の反応は標準法に従い、希釈剤(好ましくは、例えば試薬に対して不活性であり、それらの溶媒である)、触媒、縮合剤または該他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気下、低温、室温または高温で、好ましくは使用する溶媒の沸点または沸点付近の温度で、そして大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に明示する。
【００９０】
本発明は、さらに、何れかの段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの工程を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで形成させるか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用し、本発明の方法の全ての変法を含む。
【００９１】
本発明の化合物および中間体はまた、それ自体一般に既知の方法で互いに変換できる。
【００９２】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経腸投与、および直腸投与などのような特定の投与経路のために製剤できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態に製造できる。医薬組成物は滅菌のような通常の医薬操作に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤、または緩衝剤(buffering agents)、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液(buffers)などを含んでよい。
【００９３】
好ましくは、医薬組成物は、活性成分を
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)平滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；望むならば
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
と共に含む、錠剤およびゼラチンカプセルである。
【００９４】
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコーティングまたは腸溶性コーティングのいずれかを施し得る。
【００９５】
経口投与のための適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図する組成物は医薬組成物の製造について当分野で既知の任意の方法に従い製造し、そしてこのような組成物は、薬学的に洗練され、味がよい製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および防腐剤から成る群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、カルシウムホスフェートまたはナトリウムホスフェート；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および平滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤はコーティングされていないか、または、胃腸管での崩壊および吸収を遅延し、それにより長時間にわたる持続した作用を提供するために既知の技術によりコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、カルシウムホスフェートまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル、または活性成分が水または油性媒体、例えば、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして存在できる。
【００９６】
注射可能組成物は、好ましくは水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含み得る。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、各々慣用の混合、造粒またはコーティング法に従い製造し、約０.１−７５％、好ましくは約１−５０％の活性成分を含む。
【００９７】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、制御されて予定された速度で長時間にわたり宿主の皮膚に化合物を送達するための速度制御バリア、および該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形である。
【００９８】
例えば皮膚および眼への局所適用のために適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えばエアロゾルによる送達のための噴霧可能製剤などを含む。このような局所送達系は、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための、皮膚適用のために特に適当である。それ故に、それらは特に、当分野で既知の、化粧品を含む局所製剤のける使用に適する。これらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００９９】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を活性成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水(例えば、５％)の添加は、貯蔵寿命または長時間にわたる製剤の安定性のような特徴を決定するための長時間貯蔵を模倣する手段として医薬分野で広く認識されている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability:Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80を参照。実際、水および熱はいくつかの化合物の分解を加速し得る。それ故に、製剤に対する水の影響は水分および／または湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、輸送および使用の間に一般的に見られるため、非常に重要である。
【０１００】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低湿気または低湿度条件を使用して製造できる。ラクトースおよび１級または２級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態は、製造、包装および／または貯蔵中に湿気および／または湿度と実質的に接触することが予測されるならば、好ましくは無水である。
【０１０１】
無水医薬組成物は、その無水特性を維持するように製造および貯蔵すべきである。従って、無水組成物は、好ましくは、適当な製剤キットに含まれうるような水への暴露を防止することが既知の材料を使用して包装する。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック、単位用量コンテナ(例えば、バイアル)、ブリスターパック、およびストリップ包装を含み、これらに限定されない。
【０１０２】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態に関する。ここれは“安定化剤”と呼ぶこのような薬剤は、アスコルビン酸のような抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含み、これらに限定されない。
【０１０３】
医薬組成物は、上記に定義した治療的有効量の本発明の化合物を単独で、または他の治療剤と組み合わせて、例えば、各々、当分野で報告されている有効治療量で含む。このような治療剤は、抗肥満剤、例えばオーリスタット、抗高血圧剤、変力剤および脂質低下剤、例えば、ループ利尿剤、例えばエタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；アンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル、ラミプリルおよびトランドラプリル；Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプ阻害剤、例えばジゴキシン；中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、例えばオマパトリラート、サムパトリラート(sampatrilat)およびファシドトリル；アンギオテンシンIIアンタゴニスト、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタン、特に、バルサルタン；β−アドレナリン受容体ブロッカー、例えばアセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロールおよびチモロール；変力剤、例えばジゴキシン、ドブタミンおよびミルリノン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばアムロジピン、ベプリジル、ジルチアゼム、フェロジピン、ニカルジピン、ニモジピン、ニフェジピン、ニソルジピンおよびベラパミル；および３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリルコエンザイムＡレダクターゼ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)阻害剤、例えばロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン、ロスバスタチンおよびリバスタチン(rivastatin)を含む。本発明の化合物は、他の活性成分と同時に、前にまたは後に、同一または異なる投与経路で別々に、または同じ医薬製剤で一緒に投与してよい。
【０１０４】
さらに、上記の組み合わせは、対象に、同時の、別々のまたは連続的投与(使用)を介して投与できる。同時投与(使用)は、２種以上の活性成分を有する１個の固定された製剤の形で、または個々に製剤された２種以上の化合物の同時の投与により行い得る。連続投与(使用)は、好ましくは組み合わせが個々に投与された一化合物よりも有効性を示すように(とりわけ相乗効果を示すように)、好ましくは、組み合わせの１種(またはそれ以上)の化合物または活性成分をある時点で投与し、他の化合物または活性成分を他の時点で投与し、すなわち、時間的にずれた方法で投与することを意味する。別々の投与(使用)は、好ましくは、組み合わせの化合物または活性成分を、互いに独立して異なる時点で投与することを意味し、好ましくは２種の化合物を、両方の化合物の測定可能な血中レベルの重複が重複する(同時)ような方法で存在しないように投与する。
【０１０５】
また、２種以上の組み合わせの連続した、別々のおよび同時の投与は、組み合わせ化合物−薬剤が、組み合わせ化合物−薬剤を個々に、それらの治療効果に対する相互作用を見ることができないほど長い間隔で使用したときに見られる効果を超える、併用治療効果を示すように投与することが可能であり、相乗効果が特に好ましい。
【０１０６】
さらに、本発明は：
−  医薬として使用するための本発明の医薬組成物または組み合わせ；
−  アルドステロンシンターゼが仲介し、またはアルドステロンシンターゼの異常な活性により特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用；
−  ＣＹＰ１１Ｂ１が仲介するまたは関連し、またはＣＹＰ１１Ｂ１の阻害に応答し、またはＣＹＰ１１Ｂ１の異常な活性もしくは発現により特徴付けられる障害または疾患の進行遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用；
−  低カリウム血症、高血圧、鬱血性心不全、腎不全、特に、慢性腎不全、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、シンドロームＸ、肥満、腎症、心筋梗塞後、冠動脈心疾患、コラーゲンの形成増加、線維症および高血圧後のリモデリングおよび内皮機能不全から選択される障害または疾患の進行遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用；
−  クッシング症候群、過剰なＣＹＰ１１Ｂ１レベル、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量変化、原発性色素沈着性結節性副腎皮質病変(ＰＰＮＡＤ)カーニー複合(ＣＮＣ)、神経性摂食障害、慢性アルコール中毒、ニコチンまたはコカイン退薬症候群、外傷後ストレス症候群、卒中後の認知の障害およびコルチゾール誘発ミネラルコルチコイド過剰などから選択される障害または疾患または状態の進行遅延および／または処置用医薬組成物の製造のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用
を提供する。
【０１０７】
本発明の医薬組成物または組み合わせは、約５０−７０kgの対象について約１−１０００mgの活性成分、好ましくは約５−５００mgの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせの治療的有効量は対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置する障害または疾患または重症度による。通常の医師、臨床医または獣医は、障害または疾患の予防、処置または進行阻止に必要な各活性成分の有効量を容易に決定できる。
【０１０８】
上記の投与の特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離臓器、組織およびその調製物を使用したインビトロおよびインビボ試験により証明できる。本発明の化合物は、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水性溶液の形で、およびインビボで経腸的、非経腸的に、有利に静脈内に、動脈内に、例えば、懸濁液または水性溶液で適用できる。インビトロ投与量は、約１０−３モルから１０−９モル濃度である。インビボ治療的有効量は投与経路によって、約０.１−５００mg／kg、好ましくは約１−１００mg／kgの範囲であり得る。
【０１０９】
本発明の化合物の活性は、文献に十分に記載されている以下のインビトロおよびインビボ法により評価できる。Fieber, A et al. (2005), “Aldosterone Synthase Inhibitor Ameliorates Angiotensin II-Induced Organ Damage,” Circulation, 111:3087-3094参照。本引用文献は、引用によりその全体をここに包含する。
【０１１０】
特に、インビトロでのアルドステロンシンターゼ阻害居アッセイは、以下のアッセイにより決定できる。
【０１１１】
ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞株をAmerican Type Culture Collection(Manassas, VA)から得る。インスリン／トランスフェリン／セレン(ＩＴＳ)−Ａサプリメント(１００×)、ＤＭＥＭ／Ｆ−１２、抗生物質／抗真菌剤(１００×)、およびウシ胎児血清(ＦＣＳ)をGibco(Grand Island, NY)から購入する。抗マウスＰＶＴシンチレーション近接アッセイ(ＳＰＡ)ビーズおよびＮＢＳ９６ウェルプレートを各々Amersham(Piscataway, NJ)およびCorning(Acton, MA)から得る。固体黒色９６ウェル平底プレートをCostar(Corning, NY)から購入する。アルドステロンおよびアンギオテンシン(Ang II)をSigma(St. Louis, MO)から購入する。Ｄ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンをPerkinElmer(Boston, MA)から得る。Nu-serumはBD Biosciences(Franklin Lakes, NJ)の製品である。
【０１１２】
アルドステロン活性のインビトロ測定のために、ヒト副腎皮質癌腫ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞をＮＢＳ９６ウェルプレートに、１０％ＦＣＳ、２.５％Nu-serum、１μg  ＩＴＳ／ml、および１×抗生物質／抗真菌剤を添加したＤＭＥＭ／Ｆ１２含有増殖培地１００μl中２５,０００細胞／ウェルの密度で播種する。培地を、３日間、３７℃で５％ＣＯ２／９５％空気雰囲気下の培養後に交換する。翌日、細胞を１００μlのＤＭＥＭ／Ｆ１２で濯ぎ、１μM  Ang IIおよび種々の濃度の化合物を含む１００μlの処置培地と、４ウェルで、３７℃で２４時間インキュベートする。インキュベーションの最後に、５０μlの培地を各ウェルから取り、マウス抗アルドステロンモノクローナル抗体を使用したＲＩＡによりアルドステロン産生を測定する。
【０１１３】
アルドステロン活性の測定を９６ウェルプレート形式で実施できる。各試験サンプルを０.０２μCiのＤ−[１,２,６,７−３Ｈ(Ｎ)]アルドステロンおよび０.３μgの抗アルドステロン抗体と、０.１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０.１％ウシ血清アルブミン、および１２％グリセロール含有リン酸緩衝化食塩水(ＰＢＳ)中、２００μlの総量で室温で１時間インキュベートする。次いで抗マウスＰＶＴ  ＳＰＡビーズ(５０μl)を各ウェルに添加し、一晩、室温でインキュベートしてその後Microbetaプレートカウンターで計測する。各サンプル中のアルドステロン量を、既知量の該ホルモンを使用して作成した標準曲線との比較により計算する。
【０１１４】
アルドステロンシンターゼのインビボ阻害活性を以下のアッセイにより決定できる。
【０１１５】
試験化合物(すなわち、可能性のあるアルドステロンシンターゼ阻害剤)を、急性二次性高アルドステロン症の有意識ラットモデルでインビボでプロファイルする。野生型ラットに慢性的に内在する動脈および静脈カニューレを設置し、それらのカニューレはテザー(tether)／スイベル(swivel)・システムを介して体外に出される。歩行できるラットを、動物を邪魔することなく採血および非経腸薬物投与が可能な特別なケージで飼育する。アンギオテンシンIIを、血漿アルドステロン濃度(ＰＡＣ)を１−５nMへ〜２００倍増加するのに十分なレベルで連続的に静脈内点滴する。このＰＡＣ増加は、少なくとも８−９時間一定レベルで持続する。試験化合物を、ＰＡＣが定常状態レベルに増加した時点であるアンギオテンシンIIの点滴１時間後にｐ.ｏ.(経口強制喫食により)または非経腸的(動脈カテーテルにより)により投与する。動脈血サンプルを、試験薬投与前および後(２４時間まで)種々の時点で採取し、その後ＰＡＣおよび試験薬の濃度を決定する。これらの測定から、種々のパラメータ、例えば、１)試験薬によるＰＡＣ低下の開始および期間、２)半減期、クリアランス、分布容量、経口バイアビリティーのような試験薬の薬物動態学的パラメータ、３)用量／ＰＡＣ応答、用量／試験薬濃度、および試験薬濃度／ＰＡＣ応答相関、および４)試験薬の用量−および濃度−効能および効果を導き得る。成功した試験化合物は、ＰＡＣを、約０.０１から約１０mg／kg  ｉ.ａ.またはｐ.ｏ.の用量範囲で用量−および時間依存的形態で低下させる。
【０１１６】
ＣＹＰ１１Ｂ１についてのインビトロ阻害活性は、以下のアッセイにより決定できる。
【０１１７】
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは元々副腎皮質癌腫から単離され、文献においてステロイドホルモンの刺激可能な分泌およびステロイド産生に必須の酵素の存在により特徴付けられている。それ故に、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞はＣｙｐ１１  Ｂ１(ステロイド１１  ｐ−ヒドロキシラーゼ)を有する。細胞は、帯状に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示すが、それは、しかしながら、成体副腎皮質における区別される表現型により区別される３つの帯で形成されるステロイドホルモンを産生する能力を有する。ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞(American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA)を、Ulroser SF血清(Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France)、インスリン、トランスフェリン、セレナイト(I-T-S, Becton Dickinson Biosiences, Franklin lakes, NJ, USA)および抗生物質を補ったDulbeoco's Modified Eagle'Ham F-12 Medium(DME/F12)で、７５cm２細胞培養器中、３７℃および９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気で増殖させる。細胞を、その後コロニー形成のために２４ウェルインキュベーション容器に移す。それらを、そこで、今回Ultroser SFの代わりに０.１％ウシ血清を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中、２４時間培養する。実験を、細胞を、０.１％ウシ血清アルブミンおよび試験化合物を添加したＤＭＥ／Ｆ１２培地中、細胞刺激剤の存在下または非存在下で７２時間培養することにより開始する。試験物質を０.２ナノモルから２０ミリモル濃度範囲で添加する。使用し得る細胞刺激剤はアンギオテンシン１１(１Ｄまたは１００ナノモル)、カリウムイオン(１６ミリモル)、フォルスコリン(１０マイクロモル)または２種の刺激剤の組み合わせである。
【０１１８】
アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロンおよびエストラジオール／エストロンの培地への排泄を、市販の特異的モノクローナル抗体により、製造者の指示に従う放射免疫アッセイにより検出および定量できる。
【０１１９】
ある種のステロイドの放出の阻害は、添加した試験化合物による各酵素阻害の指標として使用できる。化合物による酵素活性の用量依存性阻害は、ＩＣ５０により特徴付けられる阻害プロットの手段により計算できる。
【０１２０】
活性試験化合物に対するＩＣ５０値は、データ荷重なしで阻害プロットを構築するために単純な直線回帰分析により確認できる。阻害プロットを、最小二乗法を使用した生データ点に対する４因子ロジスティック関数に適合(fting)させることにより計算できる。４因子ロジスティック関数の方程式は、以下の通り計算する：Ｙ＝(ｄ−ａ)／((１＋(ｘ／ｃ)ｂ))＋ａ  Ｉ(式中：ａ＝最小データレベル  ｂ＝勾配Ｉ  ｃ＝ＩＣＥＤ、ｄ＝最大データレベル  ｘ＝阻害剤濃度)。
【０１２１】
【表１】
2009531457.tif 000016
【表２】
2009531457.tif 000017
Ｅｎｔ−１：最初に溶出するエナンチオマー；Ｅｎｔ−２：２番目に溶出するエナンチオマー；Ｉ％：阻害パーセント。
【０１２２】
略語
ＤＡＳＴ：(ジエチルアミノ)サルファートリフルオライド
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量分析
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＢＳＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｒ：保持時間
Ｔｒ：トリチル
【実施例】
【０１２３】
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定するとして解釈してはならない。温度は摂氏で示す。特記しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHgから１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で実施する。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で一般的なものである。以下の実施例の化合物は、細胞性アルドステロン分泌の阻害について約１nMから約１０００nMの範囲のＩＣ５０値を有し、そして１００nM濃度でＣＹＰ１１Ｂ１について約５０％から１００％の範囲の阻害パーセント値を有することが判明した。
【０１２４】
実施例１。
(ａ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミド(CAS# 103258-38-4)
【化１４】
2009531457.tif 000018
アルミニウムトリクロライド(１２.６７ｇ、９４.９８mmol)のジクロロエタン(４０mL)懸濁液に、ジエチルアミン(１３.５ｇ、１８２.７mmol)のジクロロエタン(２０mL)を、温度を氷浴で２５℃未満に維持しながら添加する。さらに２５分、ｒ.ｔ.の後、フタリド(１０.００ｇ、７４.５mmol)を３回に分けて添加し、沈殿の形成が観察される。４５分後、水および氷を添加し、混合物を３０分撹拌し、Celiteを通して濾過する。水性相をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿プラグを通して濾過した後、揮発物を真空で除去して、オレンジ色残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１から９７：３から１９：１)で精製して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミドをオレンジ色油状物として得る；1H NMR(400 MHz)δ 1.09(3 H, t, J=7.0 Hz), 1.28(3 H, t, J=7.0 Hz), 3.24(2 H, q, J=7.0 Hz), 3.55(1 H, t, J=6.8 Hz), 3.58(2 H, q, J=7.0 Hz), 4.52(2 H, d, J=6.8 Hz), 7.24(1 H, dd, J=7.4, 1.5 Hz), 7.32(1 H, td, J=7.4, 1.5 Hz), 7.39(1 H, td, J=7.4, 1.5 Hz), 7.44(1 H, td, J=7.4, 1.5 Hz)。
【０１２５】
(ｂ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(５−ヨード−イミダゾール−１−イルメチル)−ベンズアミド
【化１５】
2009531457.tif 000019
フラスコにジクロロメタン(２００mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物(１９.３４ｇ、６７.２０mmol)を入れ、−７８℃に冷却する。ジイソプロピルエチルアミン(９.５７ｇ、７３.３０mmol)およびＮ,Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミド(１２.９２ｇ、６１.０９mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液を１０分にわたり添加する。３０分後、４−ヨード−イミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１２.８３ｇ、４２.７６mmol)のジクロロメタン(４０mL)溶液を添加する。混合物を一晩徐々に温め、１８時間後、飽和水性重炭酸ナトリウム(１００mL)を添加し、混合物を激しく３０分撹拌する。水性層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿プラグを通して濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１)で精製して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(５−ヨード−イミダゾール−１−イルメチル)−ベンズアミドを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３８４.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２６】
(ｃ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−メチル]−ベンズアミド
【化１６】
2009531457.tif 000020
ジイソプロピルアミン(０.３８ｇ、３.７６mmol)のＴＨＦ(２５mL)溶液に、−７８℃で窒素下ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、１.５０mL、３.７５mmol)を添加し、混合物を０℃に温める。１５分後、ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(５−ヨード−イミダゾール−１−イルメチル)−ベンズアミド(１.００ｇ、２.５１mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を１０分にわたり添加する。添加終了１５分後、シクロブタノン(０.９０ｇ、１２.５３mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を褐色溶液に添加する。１.５時間後、１０％酢酸の水溶液を添加する。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿プラグを通して濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１から９７：３で溶出)で精製して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−メチル]−ベンズアミドを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４５４.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２７】
(ｄ)[４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化１７】
2009531457.tif 000021
ジオキサン(１２mL)および水性ＫＯＨ(９mmol)を粗Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[(１−ヒドロキシ−シクロブチル)−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−メチル]−ベンズアミド(０.６１ｇ)に添加し、混合物を６０℃に加熱する。３０時間後、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、混合物を６５℃に加熱する。１６時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄する。合わせた水性相を酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。真空濃縮により残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール、４９：１)で精製して、クロロホルムでトリチュレーション後、[４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタンを薄黄色泡状物として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３８１.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２８】
(ｅ)[４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化１８】
2009531457.tif 000022
ＤＭＦ(５mL)を[４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン(０.３１ｇ、０.７７mmol)、トリブチルビニル錫(０.４６ｇ、１.３９mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３.ＣＨＣｌ３(０.０１６ｇ、０.０１５mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.０１６ｇ、０.０６２mmol)に窒素下添加する。混合物を９０℃に加熱する。６時間後、混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、２回水および塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル中１０％ｗｔ  ＫＦ、ジクロロメタン−メタノール、４９：１で溶出)で精製して、[４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタンを薄黄色固体として；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８１.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１２９】
(ｆ)[４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化１９】
2009531457.tif 000023
[４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン(０.１９３ｇ、０.６５４mmol)のメタノール(４mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(１０％ｗｔ、０.０３５ｇ、０.０３３mmol)を添加し、フラスコを水素でフラッシュする。混合物をバルーン圧下で撹拌する。３.５時間後、混合物を濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１で溶出)で精製して、[４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタンを非常に薄い黄色固体(ｍｐ  １７８−１７９℃)として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８３.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.43(t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.68-1.80(m, 1 H), 2.03-2.15(m, 3 H), 2.36-2.47(m, 2 H), 2.71-2.86(m, 2 H), 5.29(s, 1 H), 6.85(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.29-7.35(m, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.56(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.64(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.22(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１３０】
(ｇ)(Ｒ)−および(Ｓ)−[４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成して、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１５.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３６.０分)を得る。
【０１３１】
実施例２。
(ａ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−[２−ヒドロキシ−１−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−２−メチル−プロピル]−ベンズアミド
【化２０】
2009531457.tif 000024
ジイソプロピルアミン(０.９７ｇ、６.３９mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に−７８℃で窒素下ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中２.５Ｍ、３.８mL、９.６mmol)を添加し、混合物を０℃に温める。１５分後、ＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却し、Ｎ,Ｎ−ジエチル−２−(５−ヨード−イミダゾール−１−イルメチル)−ベンズアミド(２.４５ｇ、６.３９mmol)(実施例１ｂ)のＴＨＦ(５mL)溶液を１５分にわたり添加する。添加終了３０分後、アセトン(１.８６ｇ、３１.９７mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を褐色溶液に添加し、混合物を１時間撹拌し、その後１０％酢酸の水溶液を添加する。混合物を酢酸エチルに注ぎ、２相を分離する。有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄する。合わせた水性相を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、綿プラグを通して濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１から９７：３から２４：１で溶出)で精製して、Ｕ−４４７８−１１６(１.６５ｇ)を黄色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４４２.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０１３２】
(ｂ)４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２１】
2009531457.tif 000025
ジオキサン(２２mL)および１Ｍ  水性ＫＯＨ(２２mL、２２mmol)をＮ,Ｎ−ジエチル−２−[２−ヒドロキシ−１−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−２−メチル−プロピル]−ベンズアミド(１.６５ｇ)に添加し、混合物を６０℃に加熱する。１３.５時間後、混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化する。混合物を６０℃に加熱する。２４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。真空での濃縮によりオレンジ色固体を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール、４９：１)で精製して結晶性黄色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３６９.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.30(s, 3 H), 1.57(s, 3 H), 5.39(s, 1 H), 7.19(s, 1 H), 7.28(br. d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.59(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.66(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.27(dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１３３】
(ｃ)４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２２】
2009531457.tif 000026
ＤＭＦ(３０mL)を４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(１.６２ｇ、４.１８mmol)(実施例２ｂ)、トリブチルビニル錫(２.４０ｇ、８.３６mmol)、Ｐｄ２ｄｂａ３.ＣＨＣｌ３(０.０８７ｇ、０.０８４mmol)およびトリフェニルホスフィン(０.０８９ｇ、０.３３４mmol)に窒素下添加する。混合物を９０℃に加熱して、透明黄褐色溶液。３時間後、混合物を冷却し、酢酸イソプロピルで希釈し、２回水および塩水で洗浄する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０％ｗｔ  シリカゲル／ＫＦ、ジクロロメタン−メタノール、４９：１から２４：１で溶出)で精製して、４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを黄色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６９.２(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.20(s, 3 H), 1.51(s, 3 H), 5.42(br. s, 1 H), 5.69(s, 1 H), 5.81(br. s, 1 H), 6.95(br. s, 1 H), 7.14(br. s, 1 H), 7.21(s, 1 H), 7.42(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.69(m, 1 H), 7.70-7.80(m, 1 H), 8.21(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１３４】
(ｄ)４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２３】
2009531457.tif 000027
４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.０４９ｇ、０.１７３mmol)(実施例３)のメタノール(１mL)溶液にＰｄ／Ｃ(１０％ｗｔ、０.００９ｇ、０.００９mmol)を添加し、フラスコを水素でフラッシュする。混合物をバルーン圧下で撹拌する。３時間後、さらなる量の触媒(０.００９ｇ)を添加する。７時間後、混合物を濾過し、真空で濃縮して、４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７１.２(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.25(s, 3 H), 1.43(br. s., 3 H), 1.56(s, 3 H), 2.87(br. s, 2 H), 5.55(br. s, 1 H), 6.83(s, 1 H), 7.17(br. s, 1 H), 7.45(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67(td, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H), 7.78(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.24(dd, J=7.6, 1.0 Hz, 1 H)。
【０１３５】
(ｅ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、３：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１４.４分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２１.４分)を得る。
【０１３６】
(ｆ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−ビニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１４.１分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１５.５分)を得る。
【０１３７】
(ｇ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘキサン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２３.８分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３４.３分)を得る。
【０１３８】
以下の化合物を実施例３と同様の方法で製造できる：
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジエチル−イソクロマン−１−オン
【化２４】
2009531457.tif 000028
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９９.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 0.96(t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.97(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.42(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.46(masked, 1 H), 1.51(dq, J=14.6, 7.3 Hz, 1 H), 1.73(dq, J=14.6, 7.3 Hz, 1 H), 1.95(dq, J=14.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.73(q, J=7.3 Hz, 2 H), 5.16(s, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.18(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.50-7.56(m, 1 H), 7.61(dt, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.23(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１４.８分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２１.５分)を得る。
【０１３９】
(Ｒ)−および(Ｓ)−[４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロペンタン
【化２５】
2009531457.tif 000029
MS(ESI)m/z 297.1(M+H);1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.39(t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.61-2.05(m, 8 H), 2.63-2.78(m, 2 H), 5.12(s, 1 H), 6.83(d, J=1.0 Hz, 1 H), 7.22(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.54(dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.61(dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.22(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H)
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８５：１５  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１７.７分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３１.５分)を得る。
【０１４０】
[４−(５−エチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロ(４−テトラヒドロピラン)
【化２６】
2009531457.tif 000030
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１３.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.36-1.45(m, 4 H), 1.64-1.72(m, 1 H), 1.81-1.89(m, 2 H), 2.65-2.80(m, 2 H), 3.79-3.95(m, 4 H), 5.03(s, 1 H), 6.86(s, 1 H), 7.22(br. s., 1 H), 7.24(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.58(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.66(dd, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.26(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)
【０１４１】
実施例３。
(ａ)トリブチルシクロプロピル錫(CAS# 17857-70-4)
塩化トリ−ｎ−ブチル錫(４ｇ、１１.８mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、０℃で０.５Ｍ  シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(２８.３mL、１４.２mmol)を添加する。反応混合物をＮ２下環境温度で４時間撹拌し、ｐＨ７の水性緩衝液に添加する。得られた混合物をジエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結(sintered)漏斗を介して濾過する。濾液を濃縮し、残渣を真空下で蒸留して、トリブチルシクロプロピル錫を無色油状物として、それを次工程にさらに精製せずに使用する。
【０１４２】
(ｂ)４−(５−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２７】
2009531457.tif 000031
４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(３５０mg、０.９５mmol)(実施例２ｂ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(９８mg、０.０９５mmol)およびトリフラン−２−イル−ホスファン(３３mg、０.１４２mmol)を入れ、Ｎ２でフラッシュしたフラスコに、トリブチルシクロプロピル錫(１.８９ｇ、５.７mmol)の脱気Ｎ−メチルピロリジノン(３mL)溶液を添加する。混合物を１５分脱気し、９５℃で２５時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８３.２(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 0.69(s, 1 H), 0.81(br. s, 1 H), 1.09(br. s, 2 H), 1.29(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 1.94(br. s, 1 H), 5.78(s, 1 H), 6.68(s, 1 H), 7.14(br. s, 1 H), 7.42(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.63(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.75(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.21(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１４３】
(ｃ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−シクロプロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak OD−Ｈカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１２.４分)を得る。
【０１４４】
実施例４。
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２８】
2009531457.tif 000032
４−(５−ヨード−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.７００ｇ、１.９０mmol)(実施例２ｂ)のＮＭＰ(５mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０.１９６ｇ、０.１９mmol)およびトリフリル−２−イル−ホスファン(０.０６６ｇ、０.２８５mmol)を添加する。トリブチルイソプロペニル錫(１.２５ｇ、３.８０mmol)を反応混合物に添加し、それを９０℃に２４時間加熱する。混合物を、次いで、室温に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、４−(５−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体を得る；(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８３.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.21(s, 3 H), 1.50(s, 3 H), 2.24(br. s, 3 H), 5.31(br. s, 1 H), 5.56(br. s, 1 H), 5.73(s, 1 H), 7.02(br. s, 1 H), 7.28(br. s, 1 H), 7.51(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.69(td, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.81(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.25(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０１４５】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝８.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１１.８分)を得る。
【０１４６】
実施例５。
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化２９】
2009531457.tif 000033
４−(５−イソプロペニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.２２５ｇ、０.７９７mmol)(実施例４)のメタノール(５mL)溶液にＰｄ／Ｃ(０.２５０ｇ)を添加する。反応溶液を水素ガスでフラッシュし、バルーン圧下で７２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、４−(５−イソプロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.２１０ｇ)を黄色固体として得る。(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８５.０(Ｍ＋Ｈ)；１H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.41(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.45(d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.56(s, 3 H), 3.23(br. s, 1 H), 5.60(br. s, 1 H), 6.88(br. s, 1 H), 7.15(br. s, 1 H), 7.44(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68(td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.79(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.25(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１４７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１１.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１３.７分)を得る。
【０１４８】
実施例６。
(ａ)４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【化３０】
2009531457.tif 000034
塩化トリチル(４５.５７ｇ、０.１６３mol)、(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノール(２０.００ｇ、０.１４８mol)およびトリエチルアミン(３７.４６ｇ、０.３７０mol)のＤＭＦ(１５０mL)をｒ.ｔ.で１６時間撹拌し、その後混合物を氷冷水に注ぐ。沈殿を濾取し、真空で乾燥させて、(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノールを固体として得る。粗(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−メタノール(２６.４ｇ、０.０７７mol)、イミダゾール(１５.８８ｇ、０.２３３mol)、ＤＭＡＰ(０.９５０ｇ、７.７mmol)およびＴＢＳＣｌ(１２.８９ｇ、０.０８５mol)のＤＭＦ(０.１Ｌ)溶液をｒ.ｔ.で２時間撹拌し、その後水を添加する。混合物を３回ジクロロメタンで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、７：３で溶出)で精製して４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾールを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４３、４５５(Ｍ＋Ｈ)。
【０１４９】
(ｂ)２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イルメチル]−ベンゾニトリル
【化３１】
2009531457.tif 000035
４−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール(１１.１ｇ、２４.４mmol)および２−シアノベンジルブロマイド(５.０２ｇ、２５.６２mmol)のアセトニトリル(１００mL)溶液を一晩６０℃に加熱し、その後ジエチルアミン(３０mL)を添加する。３０分後、メタノール(２mL)を添加する。３０分後、揮発物を真空で除去する。残渣をジクロロメタンに取り込み、水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１で溶出)で精製して、部分的に精製された２−[５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イルメチル]−ベンゾニトリルを得て、それを次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２８.２(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５０】
(ｃ)２−{１−[５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル}−ベンゾニトリル
【化３２】
2009531457.tif 000036
粗２−[５−(Ｉ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イルメチル]−ベンゾニトリル(５６ｇ)をトルエンと共沸により乾燥させ、次いでＴＨＦ(７００mL)に溶解し、−７５℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、２５６mL、２５６mmol)を滴下する。添加終了２０分後、アセトン(１４.８８ｇ、２５６.２mmol)を添加する。添加終了４０分後、飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)を添加し、混合物をｒ.ｔ.に温め、次いで水に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３８６.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１５１】
(ｄ)４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３３】
2009531457.tif 000037
先の反応で得た粗２−{１−[５−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル}−ベンゾニトリルをＴＨＦ(１Ｌ)に溶解する。水性硫酸(１０Ｍ、６５mL、６５０mmol)を添加し、混合物を３８時間還流で撹拌する。冷却後、混合物を水(７００mL)に注ぐ。２相を分離し、水性重炭酸ナトリウムで水性相のｐＨを約９に調節する。酢酸エチルでの抽出、Ｎａ２ＳＯ４での乾燥および真空での濃縮により４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７２.９(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.29(s, 3 H), 1.54(s, 3 H), 4.71(d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.82(d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.51(s, 1 H), 6.89(s, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.41(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.53-7.58(m, 1 H), 7.59-7.65(m, 1 H), 8.25(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H)。
【０１５２】
(ｅ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７０：２０：１０  ヘプタン−ジクロロメタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝７.１分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝８.３分)を得る。
【０１５３】
以下の化合物を実施例６と同様の方法で製造できる：
７−クロロ−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３４】
2009531457.tif 000038
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０７.０８４３  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値：３０７.０８４９]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.49(s, 3 H), 4.67-4.81(m, 2 H), 5.70(s, 1 H), 6.96(s, 1 H), 7.28(br. s., 1 H), 7.57(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.73(dd, J=8.1, 2.3 Hz, 1 H), 8.17(d, J=2.3 Hz, 1 H)。
【０１５４】
(Ｒ)−および(Ｓ)−６−クロロ−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３５】
2009531457.tif 000039
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０７.０８４０  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値：３０７.０８４９]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.30(s, 3 H), 1.59(s, 3 H), 4.76-4.85(m, 2 H), 5.72(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.33(br. s, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.68(dd, J=8.0, 2.2 Hz, 1 H), 8.22(d, J=8.0 Hz, 1 H)。
【０１５５】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘキサン−エタノール移動相と共にPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝７.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１２.７分)を得る。
【０１５６】
(Ｒ)−および(Ｓ)−５−クロロ−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３６】
2009531457.tif 000040
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０５.０６９２  [(Ｍ−Ｈ)−：Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値：３０５.０６９３]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.33(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 1.87(br. s, 1 H), 4.77-5.12(m, 2 H), 5.61(s, 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.15(br. s, 1 H), 7.55(t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.70(dd, J=8.1, 1.3 Hz, 1 H), 8.24(dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H)。
【０１５７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８５：１５  ヘキサン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.４分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１３.０分)を得る。
【０１５８】
(Ｒ)−および(Ｓ)−[４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化３７】
2009531457.tif 000041
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８５.１２３５  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１６Ｈ１５Ｎ２Ｏ３の計算値：２８５.１２３９]；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.78-1.92(m, 1 H), 1.99-2.17(m, 3 H), 2.31-2.46(m, 2 H), 4.78(d, J=13.9 Hz, 1 H), 4.88(d, J=13.9 Hz, 1 H), 5.75(s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.49-7.65(m, 3 H), 8.20(d, J=8.1 Hz, 1 H)。
【０１５９】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、ChiralPak AS-Hカラムと共に３：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相を使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１６.７分)を得る。
【０１６０】
実施例７。
(Ｒ)−および(Ｓ)−８−クロロ−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３８】
2009531457.tif 000042
実施例６ｃの記載の類似の方法で製造した２−{１−[５−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシメチル)−イミダゾール−１−イル]−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル}−６−クロロ−ベンゾニトリル(０.１８８ｇ、０.６１６mmol)を１,４−ジオキサン(５mL)に溶解する。濃硫酸(０.１３０mL、２.４６mmol)および水(０.１３０mL)を添加し、混合物を還流で１６時間撹拌する。冷却後、混合物を固体重炭酸ナトリウムを使用してｐＨ１０まで塩基性化し、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、９：１)により精製して、８−クロロ−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０７.０８４５  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１５Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｃｌの計算値：３０７.０８４９]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.30(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 4.77(d, J=13.6 Hz, 1 H), 4.83(d, J=13.6 Hz, 1 H), 5.77(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.55( br. d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.68(dd, J=8.0, 7.3 Hz, 1 H), 7.72(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1 H)。
【０１６１】
表題化合物のエナンチオマーの分割を８５：１５  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralcel ODカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２９.２分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３１.５分)を得る。
【０１６２】
実施例８。
４−(５−メトキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化３９】
2009531457.tif 000043
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１２５ｇ、０.４９５mmol)(実施例６ｄ)のＤＭＦ(２mL)溶液に水素化ナトリウム(０.０１８ｇ、０.４９５mmol)を添加する。反応混合物を室温で５分撹拌し、次いでヨウ化メチル(０.０２８mL、０.４９５mmol)を添加する。反応を２.５時間、室温で撹拌する。それを、次いで、水で洗浄し、酢酸エチルで２回抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、４−(５−メトキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８７.２(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.70(s, 3 H), 1.77(s, 3 H), 3.90(s, 3 H), 4.39(s, 2 H), 4.88(br. s, 1 H), 6.99(s, 1 H), 7.44-7.53(m, 1 H), 7.56-7.64(m, 2 H), 7.76(s, 1 H), 7.86(d, J=7.6 Hz, 1 H)。
【０１６３】
実施例９。
(ａ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド
【化４０】
2009531457.tif 000044
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.５００ｇ、１.８４mmol)(実施例６ｄ)のジオキサン(１０mL)溶液に、二酸化マンガン(２.４ｇ、２７.６mmol)を添加し、反応混合物を６０℃に一晩加熱する。Celiteを通した濾過および真空での濃縮により、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドを得て、それを次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７１.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１６４】
(ｂ)４−(５−ブト−１−エニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４１】
2009531457.tif 000045
プロピルトリフェニルホスホニウムブロマイド(０.１５７ｇ、０.４１mmol)のＴＨＦ(１mL)溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサメチルジシリルアミド(ＴＨＦ中１Ｍ、０.４４mL、０.４４mmol)を添加し、混合物を環境温度に１０分にわたり温める。この溶液を−２０℃に冷却し、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.１０ｇ、０.３７mmol)のＴＨＦ(０.２mL)溶液を添加する。冷却浴を除き、混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮して、粗４−(５−ブト−１−エニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得て、それを次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９７.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０１６５】
(ｃ)４−(５−ブチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４２】
2009531457.tif 000046
４−(５−ブト−１−エニル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１１０ｇ、０.３７mmol)のメタノール(２mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.０２０ｇ)を添加する。反応溶液を水素ガスでフラッシュし、バルーン圧下で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得て、それを半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−ブチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９９.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.02(br. s, 3 H), 1.22(s, 3 H), 1.53(br. s, 5 H), 1.77(br. s, 2 H), 2.81(br. s, 2 H), 5.54(br. s, 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.19(br. s, 1 H), 7.39(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.60-7.67(m, 1 H), 7.71-7.78(m, 1 H), 8.21(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０１６６】
以下の化合物を実施例９と同様の方法で製造できる：
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−プロピル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４３】
2009531457.tif 000047
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８５.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.11(br. s, 3 H), 1.22(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 1.82(br. s, 2 H), 2.80(br. s, 2 H), 5.55(br. s, 1 H), 6.84(s, 1 H), 7.23(br. s, 1 H), 7.40(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59-7.68(m, 1 H), 7.71-7.80(m, 1 H), 8.21(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)
【０１６７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２０.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２２.１分)を得る。
【０１６８】
(Ｒ)−および(Ｓ)−[４−(５−プロピル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化４４】
2009531457.tif 000048
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９７.１５９２  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２の計算値：２９７.１６０３]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.11(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.74-1.86(m, 2 H), 1.87-1.96(m, 1 H), 2.00-2.10(m, 2 H), 2.19-2.26(m, 1 H), 2.27-2.36(m, 2 H), 2.75-2.92(m, 2 H), 5.78(s, 1 H), 6.80(s, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.54(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.59-7.67(m, 1 H), 7.73-7.78(m, 1 H), 8.17(d, J=7.8 Hz, 1 H)
【０１６９】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１８.８分)を得る。
【０１７０】
実施例１０。
(ａ)４−[５−(２−メトキシビニル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４５】
2009531457.tif 000049
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(０.９７４ｇ、２.８４mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃でナトリウムヘキサメチルジシラジド(ＴＨＦ中１Ｍ、３.０mL、３.０９mmol)を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌する。３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.１０ｇ、０.３７mmol)(実施例９ａ)のＴＨＦ(０.２mL)溶液を、次いで、−７８℃で添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌する。それを、次いで、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空で濃縮する。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製して、４−[５−(２−メトキシ−ビニル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得る；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.31(s, 3 H), 1.52(s, 3 H), 3.75(br. s, 3 H), 5.22(s, 1 H), 5.31(s, 1 H), 5.55(br. s, 1 H), 6.82(br. s, 1 H), 6.96(br. s, 1 H), 7.16(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.63(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.24(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１７１】
(ｂ)４−[５−(２−メトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４６】
2009531457.tif 000050
４−[５−(２−メトキシ−ビニル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１１０ｇ、０.３７mmol)のメタノール(５mL)溶液に、Ｐｄ／Ｃ(０.０２０ｇ)を添加する。反応溶液を水素ガスでフラッシュし、バルーン圧下で７２時間撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、４−[５−(２−メトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体を得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０１.１５５５  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値：３０１.１５５２]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.25(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 3.13(br. s, 2 H), 3.45(br. s, 3 H), 3.70-3.79(m, 2 H), 5.71(s, 1 H), 6.90(s, 1 H), 7.15(br. s, 1 H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.60-7.72(m, 1 H), 7.74-7.86(m, 1 H), 8.24(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)
【０１７２】
(ｃ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−[５−(２−メトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、６５：３５  ヘキサン−試薬アルコール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝９.２分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１１.８分)を得る。
【０１７３】
実施例１１。
(ａ)４−[５−(２−エトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４７】
2009531457.tif 000051
エトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロライド(０.４２６ｇ、１.２mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液に、環境温度でリチウムヘキサメチルジシラジド(ＴＨＦ中１Ｍ、１.３mL、１.３mmol)を添加し、混合物を１５分撹拌する。３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.２７ｇ、１.０mmol)(実施例９ａ)のＴＨＦ(５mL)溶液を添加し、混合物を環境温度で一晩撹拌し、次いで濾過する。濾液を真空で濃縮して、粗４−[５−(２−エトキシ−ビニル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得て、それをメタノール(５mL)に再溶解する。Ｐｄ／Ｃ(０.５００ｇ)を添加し、反応溶液を水素ガスでフラッシュし、バルーン圧下で５０℃で一晩撹拌する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して、残渣を得て、それを半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−[５−(２−エトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１５.０(Ｍ＋Ｈ)；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.25(t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.32(s, 3 H), 1.62(s, 3 H), 3.29-3.37(m, 2 H), 3.60-3.69(m, 2 H), 3.79-3.97(m, 2 H), 6.09(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.64(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.73-7.79(m, 1 H), 7.81-7.88(m, 1 H), 8.32(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.63(br. s, 1 H)
【０１７４】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−[５−(２−エトキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝７.９分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝９.３分)を得る。
【０１７５】
実施例１２。
(Ｒ,Ｒ)−、(Ｓ,Ｓ)−、(Ｒ,Ｓ)−、(Ｓ,Ｒ)−４−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４８】
2009531457.tif 000052
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.５００ｇ、１.８５２mmol)(実施例９ａ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−７８℃で１Ｍ  メチルマグネシウムブロマイドのジブチルエーテル溶液(２.４１mL、２.４１mmol)を添加する。反応混合物を−７８℃で３時間撹拌し、その後アセトン(２mL)を添加する。混合物を環境温度に温め、次いで水に注ぐ(５０mL)。混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノールのジクロロメタン溶液勾配、１％から５％)で精製して、４−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る。表題化合物の全４種の立体異性体の分割をキラルＨＰＬＣにより達成する。立体異性体Ａを、８５：１５  ヘプタン−イソプロパノール移動相を使用するChiralPak IAカラムで達成する。残り３種の立体異性体を、８５：１５  ヘプタン−エタノール移動相を使用したキラルＰａｋ  ＡＤで分割して、立体異性体Ｂ(ｔｒ＝６１.４分)、立体異性体Ｃ(ｔｒ＝７６.７分)および立体異性体Ｄ(ｔｒ＝９４.９分)を得る。
【０１７６】
(Ｒ,Ｓ)および(Ｓ,Ｒ)異性体(立体異性体ＡおよびＤ)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８７.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.54(s, 3 H), 1.79(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.84(d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.91 - 5.01(m, 1 H), 5.67(s, 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.47(d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58(m, 1 H), 7.59 - 7.64(m, 1 H), 8.25(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)
(Ｒ,Ｒ)および(Ｓ,Ｓ)異性体(立体異性体ＢおよびＣ)：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８７.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.40(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 1.77(d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.85(br. s, 1 H), 5.06-5.12(m, 1 H), 5.60(s, 1 H), 6.99(s, 1 H), 7.23(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.54(td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.61(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.24(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)
【０１７７】
実施例１３。
４−(５−アセチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化４９】
2009531457.tif 000053
４−[５−(１−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１００ｇ、０.３５mmol)(実施例１２)のジオキサン(２mL)溶液に、二酸化マンガン(０.４６ｇ、５.２mmol)を添加し、反応混合物を６０℃に一晩加熱する。Celiteを通した濾過および真空での濃縮により残渣を得て、それを半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−アセチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８５.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.22(s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 2.61(s, 3 H), 6.90(s, 1 H), 7.38(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.57 - 7.62(m, 1 H), 7.63 - 7.69(m, 1 H), 7.93(s, 1 H), 8.28(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H)。
【０１７８】
実施例１４。
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒドオキシム
【化５０】
2009531457.tif 000054
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.１００ｇ、０.３６３mmol)(実施例９ａ)のエタノール(３mL)溶液をＮａＨＣＯ３(０.２４６ｇ、２.９０１mmol)およびヒドロキシルアミンヒドロクロライド(０.２０８ｇ、２.９０１mmol)の水(１mL)溶液に添加する。１時間後、水を添加し、混合物を３回ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１で溶出)で精製して、２種の異性体を分離させる。各異性体を白色固体として得る。
【０１７９】
Ｃｉｓ異性体：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８６.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.25(s, 3 H), 1.59(s, 3 H), 5.99(s, 1 H), 7.27(br. s, 1 H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71(t, J=7.7 Hz, 1 H), 7.76 - 7.86(m, 1 H), 7.95(br. s, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.28(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
Ｔｒａｎｓ異性体:MS(ESI)m/z 285.9(M+H);1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.29(s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 6.81(s, 1 H), 7.30(s, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.50(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.73(m, 1 H), 7.75 - 7.83(m, 1 H), 8.26(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.32(s, 1 H)。
【０１８０】
実施例１５。
４−(５−エチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５１】
2009531457.tif 000055
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.１３３ｇ、０.４９mmol)(実施例９ａ)のジクロロエタン(２mL)溶液にエチルアミン(０.３７mL、０.７３８mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(０.３１３ｇ、１.４７７mmol)を添加する。反応混合物を５０℃で５時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をメタノール(５mL)に溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−エチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３００.１７０５  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ３Ｏ２の計算値：３００.１７１２]；TFA塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.27(s, 3 H), 1.46(t, J=6.8 Hz, 3 H), 1.59(s, 3 H), 3.35-3.40(m, 2 H), 4.65(br. s, 2 H), 5.82(s, 1 H), 7.51(br. s, 1 H), 7.64(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.75(td, J=7.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.84(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.92(br. s, 1 H), 8.30(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１８１】
以下の化合物を実施例１５と同様の方法で製造できる：
４−(５−ジメチルアミノメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５２】
2009531457.tif 000056
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３００.０(Ｍ＋Ｈ)；TFA塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.25(s, 3 H), 1.58(s, 3 H), 2.93(br. s, 6 H), 4.62(br. s, 2 H), 5.94(s, 1 H), 7.60(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.75(td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.83(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.04(br. s, 1 H), 8.30(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１８２】
実施例１６。
(ａ)４−(５−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５３】
2009531457.tif 000057
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボアルデヒド(０.０９８ｇ、０.３５５mmol)(実施例９ａ)のジクロロメタン(３mL)溶液に、０℃で窒素下ＤＡＳＴ(０.３０１ｇ、１.７７７mmol)を滴下し、冷却浴を除く。２時間後、溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロエタン(３mL)に取り込み、還流する。さらに２時間後、さらにＤＡＳＴ(０.０６０ｇ、０.３７２mmol)を添加する。混合物を、次いで、ジクロロメタンで希釈し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウムと振盪し、Celiteを通して濾過する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン−酢酸エチル、３：２から１：１から２：３)で精製して、４−(５−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを薄黄色結晶性固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９３.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.32(s, 3 H), 1.57(s, 3 H), 5.50(s, 1 H), 6.86(t, J=52.7 Hz, 1 H), 7.32(t, J=2.6 Hz, 1 H), 7.43(s, 1 H), 7.44(m, 1 H), 7.54 - 7.63(m, 1 H), 7.63 - 7.71(m, 1 H), 8.27(dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１８３】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−ジフルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、３：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１３.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２１.４分)を得る。
【０１８４】
実施例１７。
(ａ)４−(５−フルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５４】
2009531457.tif 000058
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１５８ｇ、０.５７４mmol)(実施例６ｄ)のジクロロメタン(７mL)溶液に、０℃で窒素下ＤＡＳＴ(０.４８７ｇ、２.８７２mmol)を滴下する。混合物を０℃で一晩撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、有機相を２回飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄する。合わせた水性相をジクロロメタンで１回逆抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、９９：１から４９：１)で精製して、４−(５−フルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７５.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.31(s, 3 H), 1.57(s, 3 H), 5.27(s, 1 H), 5.45(dd, J=22.7, 12.4 Hz, 1 H), 5.58(dd, J=21.2, 12.4 Hz, 1 H), 7.21(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.29(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.38(d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.61(m, 1 H), 7.65(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.27(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１８５】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−フルオロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、３：１  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１３.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２１.４分)。
【０１８６】
実施例１８。
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５５】
2009531457.tif 000059
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.３００ｇ、１.１mmol)(実施例６ｄ)の塩化チオニル(３mL)を一晩還流する。揮発物を真空で除去して、４−(５−クロロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得て、それをメタノール(１０mL)に再溶解する。溶液をＨ−ＣｕｂｅＴＭにＰｄ／炭素カートリッジを使用して０.５mL／分で、１００バールＨ２および５０℃で抽出する。カートリッジから溶出する溶液を集め、真空で濃縮する。残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、３,３−ジメチル−４−(５−メチル−イミダゾール−１−イル)−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２５７.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.34(s, 3 H), 1.58(s, 3 H), 2.38(br. s, 3 H), 5.18(br. s, 1 H), 6.92(s, 1 H), 7.17(br. s, 1 H), 7.35(br. s, 1 H), 7.58(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.62-7.68(m, 1 H), 8.26(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０１８７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３  ヘプタン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.８分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１７.８分)。
【０１８８】
実施例１９。
(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−エトキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５６】
2009531457.tif 000060
実施例１８に記載の通りに製造した４−(５−クロロメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１５０ｇ、０.５１６mmol)の無水エタノール(５mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.１００ｇ、０.７７mmol)を添加し、混合物を還流で一晩撹拌する。混合物を半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−エトキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０１.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.29(t, J=6.1 Hz, 3 H), 1.54(s, 3 H), 3.62(br. s, 2 H), 4.70(br. s, 2 H), 5.59(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.29(br. s, 1 H), 7.52(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.63(td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.74(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.21(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０１８９】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：２：１  ヘプタン−ジクロロメタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝８.９分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝６.３分)を得る。
【０１９０】
以下の化合物を実施例１９と同様の方法で製造できる：
４−[５−(２−ヒドロキシ−エトキシメチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５７】
2009531457.tif 000061
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１７.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.31(s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 1.76(br. s, 1 H), 3.55-3.69(m, 2 H), 3.78-3.86(m, 2 H), 4.65-4.75(m, 2 H), 5.46(s, 1 H), 7.06(s, 1 H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.55(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.62(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.25(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)
【０１９１】
実施例２０。
(ａ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
【化５８】
2009531457.tif 000062
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(１.０ｇ、３.７６mmol)(実施例６ｄ)のＴＨＦ(３０mL)溶液に硫酸マグネシウム(４.７９ｇ、０.０５５mol)およびアンモニア(２Ｍ  イソプロパノール、９mL、０.０１８mol)を添加する。二酸化マンガン(９mL、０.０５５mol)を、次いで添加し、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。Celiteを通した濾過および真空での濃縮により残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリルを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６８.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.33(s, 3 H), 1.60(s, 3 H), 5.87(s, 1 H), 7.57(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.67-7.78(m, 1 H), 7.78-7.98(m, 3 H), 8.28(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１９２】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１３.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝４２.７分)を得る。
【０１９３】
実施例２１。
４−(５−アミノ−メチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化５９】
2009531457.tif 000063
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(０.１３０ｇ、０.５mmol)(実施例２０)のＴＨＦ(２mL)溶液にボランジメチルスルフィド複合体(０.０５５mL、０.５５mmol)を滴下し、得られた混合物を還流で３０分撹拌する。反応混合物を真空で濃縮し、残渣をＴＨＦ(２mL)に再溶解し、０.５Ｍ  塩化水素のメタノール溶液(１.１mL、０.５５mmol)を滴下する。反応混合物を環境温度で１.５時間撹拌する。混合物を真空で濃縮し、残渣を半分取逆相ＨＰＬＣで精製して、４−(５−アミノメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを黄色がかった固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７１.９(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.28(s, 3 H), 1.59(s, 3 H), 4.55-4.74(m, 2 H), 5.99(s, 1 H), 7.67-7.76(m, 3 H), 7.82(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.29(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H), 8.52(br. s, 1 H)
【０１９４】
実施例２２。
(ａ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【化６０】
2009531457.tif 000064
４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.５６ｇ、２.０mmol)(実施例６ｄ)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、エタノール(０.６mL)、シアン化ナトリウム(０.１１１ｇ、２.２６mmol)および二酸化マンガン(２.６９ｇ、３０.９mmol)を添加する。混合物を還流で２日間撹拌し、濾過し、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルのヘプタン溶液勾配、２０％から９０％)で精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルを油状物として得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１５.１３５５  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１７Ｈ１８Ｎ２Ｏ４の計算値：３１５.１３４５]；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.43(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.55(s, 3 H), 4.46(q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.83(s, 1 H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.66-7.71(m, 2 H), 7.78(td, 1 H), 7.91(s, 1 H), 8.26(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)
【０１９５】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘキサン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１２.４分)を得る。
【０１９６】
以下の化合物を実施例２２と同様の方法で製造できる：
(Ｒ)−および(Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化６１】
2009531457.tif 000065
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３０１.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.58(s, 3 H), 4.00(s, 3 H), 6.81(s, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.54(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.71(td, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.79(dd, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.82(d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.28(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０１９７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘキサン−イソプロパノール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２２.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３０.９分)を得る。
【０１９８】
実施例２３。
(ａ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【化６２】
2009531457.tif 000066
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル(０.１００ｇ、０.３７４mmol)(実施例２０)をテトラヒドロフラン(２mL)および水(０.２mL)の混合物に溶解する。硫酸(０.２mL、１.８７２mmol)を添加し、混合物を還流で１６時間撹拌する。真空濃縮により残渣を得て、それを逆相ＨＰＬＣで精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８７,０(Ｍ＋Ｈ)
【０１９９】
(ｂ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステル
【化６３】
2009531457.tif 000067
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.０７５ｇ、０.２６２mmol)(実施例２３)をジクロロメタン(２mL)に溶解する。触媒量のジメチルホルムアミド(０.００２mL,０.０２６２mmol)を反応混合物に添加し、０℃に冷却する。塩化オキサリル(０.０１６mL、０.６５５mmol)を添加し、冷却浴を除く。混合物を室温で２時間撹拌し、真空で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、イソプロパノール(１０mL)を添加する。反応混合物を室温で１時間で撹拌し、その後揮発物を真空で除去する。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、１：１)で精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸イソプロピルエステルを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２９.０(Ｍ＋Ｈ)；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.34(s, 3 H), 1.48(d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.49(d, J=5.9 Hz, 3 H), 1.62(s, 3 H), 5.42(sept, J=5.9 Hz, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.67(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.75-7.81(m, 1 H), 7.82-7.90(m, 1 H), 8.33(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H), 8.38(d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.76(d, J=1.0 Hz, 1 H)
【０２００】
実施例２４。
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルアミド
【化６４】
2009531457.tif 000068
四塩化炭素(５mL)に溶解した３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.１５０ｇ、０.５２４mmol)(実施例２３)の溶液に、塩化チオニル(０.３８６mL、５.２４mmol)を添加する。混合物を２時間還流する。真空で濃縮後、得られた残渣を四塩化炭素に再溶解し、アニリン(０.２４０mL、２.６２mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミドを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３６２.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.31(s, 3 H), 1.57(s, 3 H), 6.96(s, 1 H), 7.18-7.25(m, 1 H), 7.36-7.48(m, 3 H), 7.64(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.68-7.78(m, 3 H), 7.78-7.85(m, 1 H), 7.88(s, 1 H), 8.28(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０２０１】
実施例２５。
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミド
【化６５】
2009531457.tif 000069
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.１００ｇ、０.３４９mmol)(実施例２３)をジクロロメタン(２mL)に溶解する。触媒量のジメチルホルムアミド(０.００２mL,０.０２６２mmol)を反応混合物に添加し、０℃で冷却する。塩化オキサリル(０.０７６mL、０.８７４mmol)を添加し、冷却浴を除く。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンで再溶解し、ベンジルアミン(０.１１４mL、１.０４mmol)を添加する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸ベンジルアミドを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３７６.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 4.62(s, 2 H), 6.98(s, 1 H), 7.26-7.35(m, 1 H), 7.35-7.46(m, 5 H), 7.57(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64-7.73(m, 2 H), 7.74-7.84(m, 1 H), 8.26(dd, J=7.8, 1.5 Hz, 1 H)。
【０２０２】
以下の化合物を実施例２５と同様の方法で製造できる：
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(４−フルオロ)−ベンジルアミド
【化６６】
2009531457.tif 000070
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３９４.３(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.23(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 4.59(s, 2 H), 6.97(s, 1 H), 7.07-7.19(m, 2 H), 7.36(s, 1 H), 7.40-7.48(m, 2 H), 7.55(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 1 H), 7.75-7.82(m, 2 H), 8.26(d, J=7.8 Hz, 1 H)
【０２０３】
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミド
【化６７】
2009531457.tif 000071
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４０８.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.25(s, 3 H), 1.52(s, 3 H), 3.24(br. s, 3 H), 4.93(br. s, 2 H), 6.26(s, 1 H), 7.17-7.40(m, 2 H), 7.37-7.53(m, 4 H), 7.64-7.73(m, 2 H), 7.80(td, J=7.3, 1.3 Hz, 1 H), 8.26(d, J=7.8 Hz, 1 H)。
【０２０４】
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(４−フルオロ−ベンジル)−メチル−アミド
【化６８】
2009531457.tif 000072
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４０８.１(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 3.23(br. s, 3 H), 4.82(br. s, 2 H), 6.30(s, 1 H), 7.18(t, J=8.7 Hz, 2 H), 7.38-7.45(m, 4 H), 7.66(br. d, J=7.6 Hz, 1 H)7.70(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.81(td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.26(dd, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H)。
【０２０５】
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(２−ヒドロキシ−エチル)−アミド
【化６９】
2009531457.tif 000073
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２８.１２９９  [(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１７Ｈ１８Ｎ３Ｏ４の計算値：３２８.１２９７]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 3.47-3.62(m, 2 H), 3.71-3.83(m, 2 H), 6.96(s, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.58(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.65-7.73(m, 2 H), 7.79(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.26(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)
【０２０６】
(Ｒ)−および(Ｓ)−３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸フェニルエステル
【化７０】
2009531457.tif 000074
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３６２.９(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.32(s, 3 H), 1.57(s, 3 H), 6.75(s, 1 H), 7.23-7.42(m, 3 H), 7.47-7.55(m, 2 H), 7.56-7.62(m, 2 H), 7.72(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.82(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.09(d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.29(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０２０７】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、７：３アセトニトリル−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成して、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝４.２分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝６.３分)を得る。
【０２０８】
実施例２６。
３,３−ジメチル−４−[５−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−イミダゾール−１−イル]−イソクロマン−１−オン
【化７１】
2009531457.tif 000075
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−イソクロマン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸(０.５３８ｇ、１.８８mmol)(実施例２３)をジクロロメタン(４mL)に溶解し、０℃に冷却する。塩化オキサリル(０.４１mL、４.７０２mmol)を添加し、冷却浴を除く。混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。得られた残渣をクロロホルムに冷却し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン(０.１８１ｇ、２.４４mmol)を添加する。反応混合物を還流で７２時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル、３：７)で精製して、ジメチル−４−[５−(３−メチル−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル)−イミダゾール−１−イル]−イソクロマン−１−オンを白色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２５.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 2.55(s, 3 H), 6.94(s, 1 H), 7.56(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.72(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 7.80(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.01(s, 1 H), 8.30(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０２０９】
実施例２７。
(ａ)(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)酢酸(CAS # 168632-03-9)
【化７２】
2009531457.tif 000076
塩化トリチル(５１ｇ、０.１８mol)を、(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)酢酸ヒドロクロライド(２５ｇ、０.１５mol)のピリジン(５００mL、０.３Ｍ)懸濁液に添加する。これを室温で１６時間撹拌し、その最後にＭｅＯＨ(１５０mL)を添加する。この溶液を室温で１時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り込み、２回１Ｍ  水性クエン酸溶液および塩水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、粘性残渣を得て、それをジエチルエーテルに取り込み、蒸発させて、生成物を白色固体として得て、それをさらに精製せずに使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３６８.９(Ｍ＋Ｈ)(方法はJ. Org. Chem. 1993, 58, 4606の応用、ＷＯ２００３０１３５２６でも製造)。
【０２１０】
(ｂ)２−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エタノール(CAS# 127607-62-9)
【化７３】
2009531457.tif 000077
(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−酢酸(６.２７ｇ、１７.０３mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液を０℃に冷却し、リチウムアルミニウムハイドライド(ＴＨＦ中１Ｍ溶液、４２.６mL、４２.６mmol)を滴下する。反応混合物を室温で１時間撹拌する。それを飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−酢酸を得て、それを次工程にさらに精製せずに使用する；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 2.76(t, J=5.6 Hz, 2 H), 3.89(t, J=5.7 Hz, 2 H), 6.61(d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.32-7.38(m, 16 H)。
【０２１１】
(ｃ)４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
【化７４】
2009531457.tif 000078
２−(１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)−エタノール(５.２１ｇ、１４.７mmol)のＤＭＦ(２０mL)溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン(２.４４ｇ、１６.１mmol)、ジメチルアミノピリジン(０.１７９ｇ、１.４７mmol)およびイミダゾール(３.００ｇ、４４.１mmol)を添加する。反応混合物を２時間、室温で撹拌する。それを、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−エタノール、７：３)で精製して、４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−エチル]−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール生成物を得て、それを次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４６９.３(Ｍ＋Ｈ)
【０２１２】
(ｄ)２−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イルメチル}−ベンゾニトリル
【化７５】
2009531457.tif 000079
４−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール(２.１０ｇ、４.４８mmol)のアセトニトリル(２０mL)溶液に２−ブロモメチルベンゾニトリル(０.９６７ｇ、４.９３mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。それを、次いで、室温に冷却し、ジエチルアミン(５mL、４４.８mmol)を添加する。反応混合物を６０℃で３０分撹拌する。それを、次いで、室温に冷却し、溶媒を真空で除去する。メタノール(２５mL)を添加し、撹拌を１時間、室温で続ける。メタノールを真空で濃縮することにより除去する。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で２回洗浄する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、２−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イルメチル}−ベンゾニトリルを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３４２(Ｍ＋Ｈ)
【０２１３】
(ｅ)２−(１−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イル}−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ベンゾニトリル
【化７６】
2009531457.tif 000080
２−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イルメチル}−ベンゾニトリル(１.１４ｇ、３.３４mmol)をＴＨＦ(２０mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、５mL、５mmol)を滴下する。添加終了１０分後、アセトン(０.２９５ｇ、５.０１mmol)を添加する。反応混合物を−７８℃で４０分撹拌する。それを、次いで、飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)でクエンチする。混合物を室温に温め、次いで水に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、２−(１−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イル}−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ベンゾニトリルを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ４００.３(Ｍ＋Ｈ)
【０２１４】
(ｆ)４−[５−(２−ヒドロキシエチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化７７】
2009531457.tif 000081
２−(１−{５−[２−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ)−エチル]−イミダゾール−１−イル}−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル)−ベンゾニトリル(１.５ｇ、３.７５mmol)をＴＨＦ(１５mL)に溶解する。濃硫酸(０.８０mL、１５.０３mmol)および水(０.８０mL)を添加し、混合物を還流で２４時間撹拌する。冷却後、混合物を１０％水性水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１０に塩基性化し、次いで、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、９：１)により精製して、４−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８７.１４０３；[(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１６Ｈ１９Ｎ２Ｏ３の計算値：２８７.１３９６]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.56(s, 3 H), 3.06(br. s, 2 H), 3.75-4.18(m, 2 H), 5.74(br. s, 1 H), 6.92(br. s, 1 H), 7.15(d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.57(d, J=7.3 Hz, 1 H), 7.67(t, J=7.3 Hz, 1 H), 7.78(t, J=7.3 Hz, 1 H), 8.24(d, J=7.3 Hz, 1 H)
【０２１５】
(ｇ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−[５−(２−ヒドロキシエチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝３５.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝４２.７分)を得る。
【０２１６】
実施例２８。
４−[５−(２−フルオロ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化７８】
2009531457.tif 000082
ジクロロメタン(１０mL)中の４−[５−(２−ヒドロキシ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン(０.１８０ｇ、０.６１６mmol)(実施例２７ｆ)の部分的に懸濁液に、０℃で窒素下ＤＡＳＴ(０.３１４ｇ、１.８４８mmol)を滴下する。３０分後、混合物をジクロロメタンで希釈し、２回飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄する。合わせた水性相を１回ジクロロメタンで逆抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、９９：１から４９：１で溶出)で精製して、４−[５−(２−フルオロ−エチル)−イミダゾール−１−イル]−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを油状物として得る。この物質をＨＣｌ塩に変換し、メタノールでトリチュレートして、結晶性固体を得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８９.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.27(s, 3 H), 1.59(s, 3 H), 4.69 - 4.95(m, 4 H), 5.73(br. S., 1 H), 7.16(s, 1 H), 7.53(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.63(br. S., 1 H), 7.71(td, J=7.6, 1.1 Hz, 1 H), 7.81(td, J=7.6, 1.3 Hz, 1 H), 8.27(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)。
【０２１７】
実施例２９。
(ａ)２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾニトリル(CAS# 143426-58-8)
【化７９】
2009531457.tif 000083
イミダゾール(１.０ｇ、１４.６mmol)のＤＭＦ(１０mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油中６０％ｗｔ、０.８８７ｇ、２２.１７mmol)を室温で添加する。混合物を３０分撹拌し、その後２−シアノベンジルブロマイド(２.８７ｇ、１４.６mmol)を添加する。さらに３０分後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出する。水性相を水に注ぐ性重炭酸ナトリウムおよびジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾニトリルを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １８４.３(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１８】
(ｂ)２−(２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−メチル−プロピル)−ベンゾニトリル
【化８０】
2009531457.tif 000084
２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾニトリル(１.０ｇ、５.４９mmol)をＴＨＦ(１０mL)に溶解し、−７５℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、８.２４mL、８.２４mmol)を滴下する。添加終了１０分後、アセトン(０.４８ｇ、８.２４mmol)を添加する。添加終了３０後、飽和水性重炭酸ナトリウム(１０mL)を添加し、混合物をｒ.ｔ.に温め、次いで水に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣を次工程にさらに精製することなく使用する；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２１９】
(ｃ)４−(イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８１】
2009531457.tif 000085
粗２−(２−ヒドロキシ−１−イミダゾール−１−イル−２−メチル−プロピル)−ベンゾニトリル(１.７５ｇ)をジオキサン(１５mL)および水(１５mL)に溶解する。硫酸(１.５mL、２９.０mmol)を添加し、混合物を還流で２時間撹拌する。冷却後、ｐＨを固体重炭酸ナトリウムで調節する。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１９：１)で精製して、４−(イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４２.９(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.30(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 5.76(s, 1 H), 6.98(s, 1 H), 7.09(s, 1 H), 7.52(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.64-7.73(m, 1 H), 7.76-7.85(m, 1 H), 7.89(s, 1 H), 8.25(dd, J=7.7, 1.4 Hz, 1 H)。
【０２２０】
(ｄ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.１分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１６.６分)を得る。
【０２２１】
以下の化合物を実施例２９と同様の方法で製造できる：
(Ｒ)−および(Ｓ)−６−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８２】
2009531457.tif 000086
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６１.１０４４  [(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１４Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２の計算値：２６１.１０３９]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.49(s, 3 H), 5.70(s, 1 H), 6.90(s, 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.24(dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.38(td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.74(s, 1 H), 8.26(dd, J=8.6, 5.6 Hz, 1 H)。
【０２２２】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８５：１５  ヘプタン−試薬アルコール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２１.４分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝３４.６分)を得る。
【０２２３】
(Ｒ)−および(Ｓ)−７−クロロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８３】
2009531457.tif 000087
(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７７、２７９(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.28(s, 3 H), 1.52(s, 3 H), 5.75(s, 1 H), 6.93(s, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.51(d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.74-7.82(m, 2 H), 8.21(d, J=2.0 Hz, 1 H)。
【０２２４】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘキサン−エタノール移動相と共にChiralcel ODカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１４.６分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１８.９分)を得る。
【０２２５】
(Ｒ)−および(Ｓ)−７−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８４】
2009531457.tif 000088
(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６１.３(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.28(s, 3 H), 1.53(s, 3 H), 5.74(s, 1 H), 6.91(s, 1 H), 7.03(s, 1 H), 7.43-7.61(m, 2 H), 7.77(s, 1 H), 7.93(dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H)。
【０２２６】
表題化合物のエナンチオマーの分割を９：１  ヘキサン−エタノール移動相と共にChiralcel ODカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１３.６分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１７.４分)。
【０２２７】
(Ｒ)−および(Ｓ)−６−メトキシ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８５】
2009531457.tif 000089
(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７３.３(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.26(s, 3 H), 1.52(s, 3 H), 3.91(s, 3 H), 5.63(s, 1 H), 6.92(br. s, 1 H), 7.00(d, J=2.5 Hz 1H), 7.02(br. s, 1 H), 7.19(dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.75(br. s, 1 H), 8.17(d, J=8.8 Hz, 1 H)
【０２２８】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘキサン−イソプロパノール移動相と共にChiralcel ODカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝９.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１０.０分)を得る。
【０２２９】
(Ｒ)−および(Ｓ)−６,８−ジクロロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８６】
2009531457.tif 000090
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１１.０３５３  [(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１４Ｈ１２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３１１.０３５４]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.24(s, 3 H), 1.47(s, 3 H), 5.72(s, 1 H), 6.95(t, J=1.4 Hz, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.48(d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.79(d, J=2.0 Hz, 1 H)。
【０２３０】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８５：１５  ヘプタン−試薬アルコール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝６.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝８.２分)を得る。
【０２３１】
(Ｒ)−および(Ｓ)−６−トリフルオロメチル−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化８７】
2009531457.tif 000091
ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３１１.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 1.37(s, 3 H), 1.55(s, 3 H), 5.47(s, 1 H), 6.81(t, J=1.3 Hz, 1 H), 7.15(s, 1 H), 7.47(d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.87-7.96(m, 2 H), 8.54(d, J=1.3 Hz, 1 H)。
【０２３２】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、１９：１  ヘプタン−試薬アルコール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝９.８分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１３.７分)を得る。
【０２３３】
(Ｒ)−および(Ｓ)−[４−(イミダゾール−１−イル)−７−フルオロ−イソクロマン−１−オン]−３−スピロシクロブタン
【化８８】
2009531457.tif 000092
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７３.１０４６  [(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ２Ｏ２の計算値：２７３.１０３９]；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 1.93-2.43(m, 6 H), 6.26(s, 1 H), 7.51-7.66(m, 3 H), 7.79(dd, J=8.5, 4.9 Hz, 1 H), 7.93(dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 9.11(s, 1 H)
【０２３４】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、１９：１  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１５.４分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２１.７分)を得る。
【０２３５】
(Ｒ)−および(Ｓ)−６−フルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジエチル−イソクロマン−１−オン
【化８９】
2009531457.tif 000093
ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２８９.１３４６  [(Ｍ＋Ｈ)＋Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ２Ｏ２の計算値：２８９.１３５２]；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD) δ ppm 0.94(t, J=7.3 Hz, 3 H), 0.96(t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.40-1.57(m, 2 H), 1.68-1.85(m, 2 H), 5.78(s, 1 H), 6.88(s, 1 H), 6.97(s, 1 H), 7.49(td, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.55(dd, J=8.1, 5.0 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.87(dd, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H)
【０２３６】
表題化合物のエナンチオマーの分割を、１９：１  ヘプタン−試薬アルコール移動相と共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２２.５分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２７.９分)。
【０２３７】
実施例３０。
(３Ｒ,４Ｒ)−、(３Ｓ,４Ｓ)−、(３Ｒ,４Ｓ)−および(３Ｓ,４Ｒ)−,４−イミダゾール−１−イル−３−フェニル−イソクロマン−１−オン
【化９０】
2009531457.tif 000094
２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンゾニトリル(０.８４ｇ、４.３６mmol)(実施例２９ａ)をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、１５.２mL、１５.２mmol)を添加し、１０分後ベンズアルデヒド(２.１０ｇ、１９.６０mmol)を添加する。１分後、反応を１Ｍ  水性硫酸水素ナトリウムでクエンチする。４Ｍ  水性水酸化ナトリウムでｐＨを１２に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させおよび真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン(dichloromathe)−メタノール、１：０から２３：１勾配)で精製し、フラクションの濃縮後黄色残渣(１.４０ｇ)を得て、それをジオキサン(４０mL)に再溶解する。１０Ｍ  水性Ｈ２ＳＯ４(２.２mL、２２mmol)を添加する。混合物を９０℃に加熱する。一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ビカーボネートおよび塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させおよび真空で濃縮して、ガム状残渣を得る。表題化合物の精製および４異性体の分割をキラルＨＰＬＣにより、７：３  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak OD-RHカラムで達成し、ｃｉｓジアステレオマーをエナンチオマーＡ(ｔｒ＝１４.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１６.７分)、ｔｒａｎｓジアステレオマーをエナンチオマーＣ(ｔｒ＝２３.２分)およびエナンチオマーＤ(ｔｒ＝４３.２分)を得る。
【０２３８】
ｃｉｓジアステレオマー：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９１.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.06(d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.29(d, J=2.9 Hz, 1 H), 6.59(s, 1 H), 6.72(s, 1 H), 7.09(s, 1 H), 7.16-7.22(m, 2 H), 7.28-7.34(m, 3 H), 7.60(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.71(td, J=7.7, 1.3 Hz, 1 H), 7.81(td, J=7.6, 1.5 Hz, 1 H), 8.19(dd, J=7.8, 1.3 Hz, 1 H)；
ｔｒａｎｓジアステレオマー：ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２９１.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 6.19(d, J=10.5 Hz, 1 H), 6.36(d, J=10.5 Hz, 1 H), 6.70(d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91(s, 1 H), 7.19(t, J=1.3 Hz, 1 H), 7.30-7.36(m, 3 H), 7.37-7.44(m, 2 H), 7.56-7.64(m, 2 H), 7.72(td, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 8.10(dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1 H)。
【０２３９】
実施例３１。
(ａ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミド
【化９１】
2009531457.tif 000095
フラスコに３,４−ジフルオロ安息香酸(２.４０ｇ、１４.８８mmol)を入れ、ジクロロメタン(５０mL)を添加する。溶解完了後、混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ(０.０２２ｇ、０.２９８mmol)および塩化オキサリル(３.８５ｇ、２９.７５mmol)を添加する。冷却浴を除く。２時間後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン(５０mL)に取り込み、ジエチルアミン(５.５０ｇ、７４.３８mmol)を添加する。３０分後、ジクロロメタン(５００mL)を添加し、混合物を１Ｍ  水性ＨＣｌ、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロベンズアミドを褐色油状物として得て、それを無水ＴＨＦ(６０mL)に再溶解する。２首フラスコにパラホルムアルデヒド(２.４０ｇ、７６.２２mmol)を入れ、短いチューブを介して、適当なアダプターを使用してピペットを備えた他の２首フラスコに接続する。第二のフラスコにＴＨＦ(６０mL)を入れ、−７８℃に冷却する。パラホルムアルデヒドをヒートガンで破壊し、冷ＴＨＦにピペットを介してバブリングする。透明溶液が形成される。Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロベンズアミドのＴＨＦ溶液に、ＴＭＥＤＡ(２.９８ｇ、２５.４１mmol)を添加し、フラスコを−７８℃に冷却する。ｓｅｃ−ＢｕＬｉ(シクロヘキサン中１.４Ｍ、１８.１mL、２５.４mmol)を添加し、３０分後、ホルムアルデヒドの冷溶液をカニューレを介して添加する。２時間後、冷却浴を除く。室温に到達したら、反応を１Ｍ  水性重硫酸ナトリウムでクエンチする。酢酸エチルで希釈後、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、３：７から２：３から１：１)で精製して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミドをオレンジ色油状物として得る；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.12(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.28(t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.26(q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.58(q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.62(br. s., 2 H), 7.00(ddd, J=8.4, 4.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.09-7.19(m, 1 H)。
【０２４０】
(ｂ)Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンズアミド
【化９２】
2009531457.tif 000096
フラスコにポリマー支持トリフェニルホスフィン(１.４８mmol／ｇ、６.８７ｇ、１０.１７mmol)およびジクロロメタン(７０mL)を入れる。臭素(１.５８ｇ、９.７７mmol)をｒ.ｔ.で、続いて  Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−ヒドロキシメチル−ベンズアミド(１.１００ｇ、４.０７０mmol)のジクロロメタン(１５mL)溶液を添加する。５分後、混合物を濾過し、樹脂を数回ジクロロメタンで洗浄する。得られた濾液を真空で濃縮して、油状物を得る。イミダゾール(２.８０ｇ、４０.７０mmol)、続いてアセトニトリル(３０mL)を添加し、混合物を７０℃に加熱する。５分、７０℃の後、混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、３回１Ｍ  水性ＨＣｌで抽出する。合わせた水性相を１回ジクロロメタンで洗浄する。水性相を、次いで、０℃に冷却し、ｐＨを冷４Ｍ  水性ＮａＯＨで１２に調節する。水性相を、次いで、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出フラクションをＭｇＳＯ４で乾燥させおよび濾過する。サンプルを真空で濃縮し、酢酸エチルに取り込み、水(３回)、および塩水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンズアミドを黄色油状物として得る；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 0.95(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.26(t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.82(q, J=7.1 Hz, 2 H), 3.52(q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.25(br. s., 2 H), 6.96(s, 1 H), 6.98-7.03(m, 1 H), 7.01(s, 1 H), 7.16-7.25(m, 1 H), 7.51(s, 1 H)。
【０２４１】
(ｃ)５,６−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
【化９３】
2009531457.tif 000097
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３,４−ジフルオロ−２−イミダゾール−１−イルメチル−ベンズアミド(０.８３２ｇ、２.６９５mmol)をＴＨＦ(１５mL)に溶解し、−７８℃に冷却する。ＬＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１.０Ｍ、４.０mL、４.０mmol)を５分にわたり添加し、暗褐色溶液となる。さらに１０分後、アセトン(０.７９ｇ、１３.４７mmol)を添加する。３０分後、混合物をｐＨ７  水性緩衝液でクエンチし、２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮して、褐色残渣を得て、それをジオキサン(２５mL)に再溶解する。１Ｍ  水性ＫＯＨ(１３.５mL、１３.５mmol)を添加する。溶液を６５℃に加熱する。３時間後、混合物を水浴で冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化する。混合物を６５℃に加熱する。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、綿プラグを通して濾過する。真空で濃縮して、残渣を得て、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(塩化メチレン−メタノール、４９：１から９７：３)で精製して、５,６−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オンを油状物として得て、それをそのＨＣｌ塩に変換して、固体を得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７９.１(Ｍ＋Ｈ)；HCl塩の1H NMR(400 MHz, MeOD), δ ppm 1.34(s, 3 H), 1.61(s, 3 H), 6.29(s, 1 H), 7.46(br. s., 1 H), 7.53(br. s., 1 H), 7.66-7.75(m, 1 H), 8.20(ddd, J=8.8, 4.6, 1.6 Hz, 1 H), 8.79(br. s., 1 H)。
【０２４２】
(ｄ)(Ｒ)−および(Ｓ)−５,６−ジフルオロ−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−イソクロマン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘプタン−エタノール移動相と共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１３.１分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２５.１分)を得る。
【０２４３】
実施例３２。
(ａ)２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【化９４】
2009531457.tif 000098
Ｉ型中性アルミナ(１６ｇ)にシクロプロピルアミン(４.２mL、６０mmol)、その後ジクロロメタン(１０mL)を添加する。得られたスラリーを０℃に冷却し、アセトン(６mL、８２mmol)をゆっくり添加する。スラリーを室温にし、９時間撹拌し、その時点で、反応混合物を焼結漏斗を通して濾過する。アルミナケーキをクロロホルム(１５０mL)で洗浄し、ホモフタル酸無水物(１０.０ｇ、６２mmol)を合わせた濾液に添加する。得られた黄色溶液を１５時間撹拌し、その時点でそれを真空で濃縮し、得られた残渣を氷酢酸(１３０mL)に冷却し、還流で４時間置く。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、真空で濃縮乾固する。反応混合物を、次いで、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[(６％酢酸エチル／０.０８％酢酸／９３.９２％ジクロロメタン)から(１８％酢酸エチル／０.２４％酢酸／８１.７６％ジクロロメタン)]で精製して、２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸をオフホワイト色粉末として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２６０.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４４】
(ｂ)２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【化９５】
2009531457.tif 000099
２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸(４.１ｇ  １５.８mmol)の酢酸(３００mL)溶液に、ベンゼン(１５０mL)、酢酸カリウム(１０.９ｇ、１１１mmol)、酢酸銅(０.１４５ｇ、０.８mmol)および酢酸鉛(IV)(１２.７ｇ、２８.６mmol)を添加する。緑色反応混合物を還流で２.５時間加熱する。反応混合物を、次いで、室温に冷却し、エチレングリコール(約５mL)の添加によりクエンチする。得られた溶液を真空でほぼ乾固するまで濃縮する。得られた暗緑色油状物を酢酸エチル(約５００mL)に溶解し、注意深く飽和水性重炭酸ナトリウム(約２００mL)で処理しながら激しく撹拌し、その後固体ＮａＨＣＯ３で水性層のｐＨが８より大きくなるまで処理する。層を分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた褐色油状物を、次いで、ＴＨＦ(１５０mL)に溶解する。水(３０ml)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３.５ｇ、８３.４mmol)を添加する。反応混合物を４５℃で１８時間放置し、その後それを室温に冷却する。反応を真空で元の容量の約３／４に濃縮し、塩化メチレンおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得る。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１：１９から１：４)での精製により、２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイト色固体として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２３２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４５】
(ｃ)３−(２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化９６】
2009531457.tif 000100
２−シクロプロピル−４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(２.２５ｇ、９.７２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(４.３ｇ、１６.５mmol)、およびメチル−４−イミダゾールカルボキシレート(２.０８ｇ、１６.５mmol)を添加する。不均一反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(３.８１ｇ、１６.５mmol)を添加する。反応を室温に温め、４５分撹拌し、次いで４４℃でさらに７５分加熱し、その時点で反応を０℃に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL、８０mmol)を添加する。反応を室温にし、１時間撹拌する。反応混合物を、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の注意深い添加により約９のｐＨに塩基性化する。得られた混合物をさらに酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、層を分離する。水性層を３回酢酸エチルで抽出する、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１：２４から１：４)に付して３−(２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３４０.１６６８  [(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｃ１９Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の計算値：３４０.１６６１]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 0.34-0.45(m, 1 H), 0.78-0.88(m, 1 H), 0.90-0.99(m, 1 H), 1.05-1.16(m, 1 H), 1.31(s, 3 H), 1.45(s, 3 H), 2.29-2.43(m, 1 H), 3.94(s, 3 H), 6.55(s, 1 H), 7.28-7.33(m, 2 H), 7.44-7.55(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.17-8.29(m, 1 H)
【０２４６】
実施例３３。
(ａ)３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸
【化９７】
2009531457.tif 000101
２−シクロプロピル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸と類似の方法で製造した２−(３,４−ジメトキシ−ベンジル)−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸(９.６ｇ、２６mmol)にチオアニソール(３６mL、３０４mmol)およびトリフルオロ酢酸(３６０mL)を添加する。得られた溶液を７０℃で１３時間加熱する。反応を、次いで、室温に冷却し、真空でほぼ乾固するまで濃縮する。得られた紫色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、１：０から９：１、０.５％酢酸含有)で精製し、３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸をオフホワイト色泡状物として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２２０.０(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４７】
(ｂ)４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化９８】
2009531457.tif 000102
３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸(５.０ｇ、２２.８mmol)の酢酸(４５０mL)およびベンゼン(１６０mL)溶液に、連続的に、酢酸カリウム(１５.７ｇ、１６０mmol)、酢酸銅(２１０mg、１.１４mmol)、および酢酸鉛(IV)(１８.２ｇ、４１.１mmol)を添加する。緑色溶液を還流で４時間加熱し、その時点でさらに酢酸鉛(IV)(２.０ｇ  ４.５mmol)を添加する。合計５時間後、還流反応を室温に冷却し、エチレングリコール(約５mL)の添加によりクエンチする。反応を真空でほぼ乾固するまで濃縮する。得られた暗緑色油状物を酢酸エチルに溶解し、注意深く飽和水性重炭酸ナトリウムで処理しながら激しく撹拌し、その後固体ＮａＨＣＯ３で水性層のｐＨが８より大きくなるまで処理する。層を分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ  濾過し、濃縮する。得られた褐色油状物を、次いで、ＴＨＦ(２００mL)に溶解する。水(４０ml)およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(５.０ｇ、１１８.６mmol)を添加する。反応混合物を４５℃に加熱し、１８時間撹拌し、その時点でそれを室温に冷却する。反応を真空で元の容量の約３／４に濃縮し、塩化メチレンおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性層を３回酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、褐色油状物を得て、それをさらなる精製のためにシリカゲルに前吸着させる。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、９９：１から２３：２)での精製により、４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンをオフホワイト色泡状物として得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １９２.１(Ｍ＋Ｈ)。
【０２４８】
(ｃ)３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化９９】
2009531457.tif 000103
４−ヒドロキシ−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１.１５ｇ、６.０mmol)のＴＨＦ(８５mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(２.７ｇ、１０.２mmol)、およびメチル−４−イミダゾールカルボキシレート(１.３ｇ、１０.２mmol)を添加する。不均質反応混合物を０℃に冷却し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート(２.４ｇ、１０.２mmol)を添加する。反応を室温に温め、４５分撹拌し、次いで４０℃でさらに７５分加熱し、その時点で反応を０℃に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液(２０mL、８０mmol)を添加する。反応を室温にし、４５分撹拌する。反応混合物を、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３の注意深い添加により約８のｐＨに塩基性化する。得られた混合物をさらに酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、層を分離する。水性層を３回酢酸エチルで抽出する、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー[ヘキサン中３５から６０％の貯蔵溶液(貯蔵溶液を１７％ｖ／ｖ試薬アルコールの酢酸エチルとして調製)]に付して、３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルをオフホワイト色固体として得る。ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３００.１３５４  [(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３の計算値：３４０.１３４８]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.07(s, 3 H), 1.45(s, 3 H), 3.94(s, 3 H), 5.72(br. s., 1 H), 6.59(s, 1 H), 7.32-7.38(m, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.50-7.61(m, 2 H), 7.78(s, 1 H), 8.19-8.28(m, 1 H)。
【０２４９】
(ｄ)３−(２,３,３−トリメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１００】
2009531457.tif 000104
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(５５mg、０.１８４mmol)のＤＭＦ(３.７mL)溶液に、−１０℃で水素化ナトリウム(油中、６０％分散、１０mg、０.２５mmol)を添加する。反応を５分、−１０℃で撹拌し、次いで室温で１０分放置する。得られた赤色溶液を−１０℃に再冷却し、ヨウ化メチル(０.０２５mL、０.４０mmol)を滴下する。反応を室温に置く。１０分後、黄色反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(約１mL)の添加によりクエンチする。得られた混合物を酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性層を２回酢酸エチル(約１０mL)で抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、３−(２,３,３−トリメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを黄色泡状物として得て、次の変換前にさらなる精製を必要としない；ＨＲＭＳ(ＥＳ)ｍ／ｚ  ３００.１３５４  [(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３Ｏ３の計算値：３４０.１３４８]；1H NMR(400 MHz, MeOD)δ ppm 1.30(s, 3 H), 1.41(s, 3 H), 3.10(s, 3 H), 4.04(br. s., 3 H), 6.85(br. s., 1 H), 7.50(br. s., 1 H), 7.61-7.73(m, 2 H), 8.09-8.27(m, 3 H)。
【０２５０】
(ｅ)４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０１】
2009531457.tif 000105
３−(２,３,３−トリメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１９０mg、０.３６７mmol)のＴＨＦ(５.５mL)溶液に、−２５℃でリチウムアルミニウムハイドライド(１８mg、０.４８mmol)を添加する。反応を０℃に２時間にわたり温め、反応をさらに３０分、０℃で撹拌する。合計２.５時間後、反応を０℃で９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(０.２２５mL)、２Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.０９０mL)、およびＨ２Ｏ(０.１７０mL)の連続的添加によりクエンチする。反応を室温に温め、ＴＨＦ(２.０mL)で希釈する。ＭｇＳＯ４(２５０mg)添加後、不均質混合物を１５分撹拌し、次いでCeliteのパッドを通して濾過する。Celiteのパッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を真空で濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン−メタノール、４９：１から９：１)で洗浄して、４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを無色泡状物として得る。高分解能マススペクトル(ＥＳ＋)ｍ／ｚ  ２８６.１５４７  [(Ｍ＋Ｈ)＋；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ３Ｏ２の計算値：２８６.１５５６]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.22(s, 3 H), 1.36(s, 3 H), 2.12(br. s, 1 H), 3.11(s, 3 H), 4.65-4.95(m, 2 H), 5.33(s, 1 H), 6.95(s, 1 H), 7.31-7.36(m, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.43-7.54(m, 2 H), 8.18-8.25(m, 1 H)。
【０２５１】
(ｆ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、１：４  エタノール−ヘプタン移動相と共にChiralPak AD-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１２.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１９.１分)を得る。
【０２５２】
実施例３４。
(ａ)４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０２】
2009531457.tif 000106
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(２００mg、０.６７mmol)(実施例３３ｃ)のＴＨＦ(２０mL)溶液に、−１０℃でリチウムアルミニウムハイドライド(５６mg、１.４７mmol)を添加する。５分撹拌後、反応を室温で１時間放置し、その時点で反応を０℃に冷却し、９：１  ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ(０.８mL)、２Ｍ  水性ＮａＯＨ(０.９２mL)、およびＨ２Ｏ(０.６mL)の連続的添加によりクエンチする。反応を、次いで、室温に温め、ＴＨＦ(６mL)で希釈する。ＭｇＳＯ４(９００mg)添加後、不均質混合物を１５分撹拌し、次いでCelite(登録商標)のパッドを通して濾過する。Celite(登録商標)のパッドを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘキサン−エタノール、６.５：２.５：１から９：０.５：１.２)で精製して、４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２７２.０(Ｍ＋Ｈ)；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.11(s, 3 H), 1.42(s, 3 H), 2.25(br. s., 1 H), 4.61-4.93(m, 2 H), 5.40(s, 1 H), 5.73(br. s., 1 H), 6.96(s, 1 H), 7.32-7.37(m, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.46-7.56(m, 2 H), 8.15-8.26(m, 1 H)。
【０２５３】
(ｂ)(Ｒ)および(Ｓ)−４−(５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル)−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、４：１  ヘプタン−試薬アルコールと共にChiralPak IAカラムを使用したキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝８.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝８.８分)を得る。
【０２５４】
実施例３５。
(ａ)３−(２−エチル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
【化１０３】
2009531457.tif 000107
３−(３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル(１１４mg、０.３８１mmol)(実施例３３ｃ)のＤＭＦ(６mL)溶液に、−１０℃でＮａＨ[油中６０％分散(２０mg、０.５mmol)]を添加する。反応を−１０℃で１０分撹拌し、室温で５分放置し、次いで−１０℃に再冷却し、その時点でヨウ化エチル(０.０７０mL、０.８７５mmol)を添加する。４５分後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈する。層を分離し、水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１：７から１：０)で精製して、３−(２−エチル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを得る；ＨＲＭＳ：(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ３２８.１６７３  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３の計算値：３２８.１６６１]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.21(t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.24(s, 3 H), 1.40(s, 3 H), 3.47-3.57(m, 1 H), 3.67-3.78(m, 1 H), 3.94(s, 3 H), 6.56(s, 1 H), 7.28-7.33(m, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.46-7.55(m, 2 H), 7.77(s, 1 H), 8.20-8.26(m, 1 H)。
【０２５５】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−３−(２−エチル−３,３−ジメチル−１−オキソ−１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−４−イル)−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
表題化合物のエナンチオマーの分割を、９：１  ヘプタン−試薬アルコールと共にChiralPak ODカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１５.３分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝１９.０分)を得る。
【０２５６】
実施例３６。
(ａ)２,２−ジメチル−インダン−１,３−ジオン(CAS# 17190-77-1)
【化１０４】
2009531457.tif 000108
Celite(登録商標)上のフッ化カリウム[負荷重量：５０％Sigma-Aldrich Co.から購入](５.８ｇ、〜５０mmol)を１３５℃で２時間、真空下(＜２０torr)で加熱する。固体を、次いで、室温に冷却し、窒素下雰囲気に置き、その時点でインダン−１,３−ジオン(CAS# 606-23-5、１.４６ｇ、１０.０mmol)のアセトニトリル(１５mL)溶液、その後ヨードメタン(１.８mL、３０mmol)を添加する。反応を、密封容器中、７０℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)のパッドを通して濾過する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０：１から１：９)で精製して、２,２−ジメチル−インダン−１,３−ジオンを得る；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.30(s, 6 H), 7.84-7.89(m, 2 H), 7.96-8.02(m, 2 H)。
【０２５７】
(ｂ)３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−インダン−１−オン(CAS# 59269-93-1)
【化１０５】
2009531457.tif 000109
２,２−ジメチル−インダン−１,３−ジオン(４３０mg、２.４７mmol)のエタノール(８０mL)溶液に、−３０℃でＮａＢＨ４(２９mg、０.７４mmol)のエタノール(３mL)溶液を添加する。１時間後、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、混合物を室温にする。反応混合物を元の容量の約半量に濃縮し、次いで酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。水性層を、次いで、酢酸エチルで２回逆抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン、０：１から１：６)で精製して、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  １７７.０(Ｍ＋Ｈ)＋。
【０２５８】
(ｃ)３−イミダゾール−１−イル−２,２−ジメチル−インダン−１−オン
【化１０６】
2009531457.tif 000110
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(１.１３mL、６.７５mmol)のジクロロメタン(１０mL)溶液に、−７８℃で、カニューレを介して、ジイソプロピルエチルアミン(１.８mL、１０.１mmol)および実施例８ｃに記載の通りに製造した３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−インダン−１−オン(４、００mg、２.２５mmol)のジクロロメタン(５mL)溶液を添加する。反応を−７８℃で１０分撹拌し、次いで−１０℃で１０分置く。反応を、次いで、−７８℃に再冷却し、イミダゾール(９２０mg、１３.５mmol)のジクロロメタン(１２mL)溶液をカニューレを介して添加する。反応を、次いで、室温で１時間置き、その時点でそれを飽和水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル−ジクロロメタン、１：３から１：０)で精製して、３−イミダゾール−１−イル−２,２−ジメチル−インダン−１−オンを得る；ＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２２７(Ｍ＋Ｈ)＋；1H NMR:(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 0.80(s, 3 H), 1.41(s, 3 H), 5.52(s, 1 H), 6.73(s, 1 H), 7.12(s, 1 H), 7.51(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.56(s, 1 H), 7.62(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.70-7.80(m, 1 H), 7.91(d, J=7.6 Hz, 1 H)。
【０２５９】
(ｄ)４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０７】
2009531457.tif 000111
３−イミダゾール−１−イル−２,２−ジメチル−インダン−１−オン(３５０mg、１.５５mmol)のメタノール(１９mL)溶液に、ピリジン(１.６mL、１９.６mmol)、次いでヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２７０mg、３.９mmol)を添加する。反応を５５℃で約１４時間撹拌し、次いで室温に冷却する。反応を真空で元の容量の約半量まで濃縮する。混合物を、次いで、酢酸エチルおよび５０％飽和水性ＮａＣｌで希釈する。層を分離し、水性層をさらに２回酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をピリジン(１０mL)に溶解し、０℃に置く。溶液にＤＭＡＰ(約６mg、０.０５mmol)およびｐ−トルエンスルホニルクロライド(６１５mg、３.２２mmol)を添加し、室温で１時間置く。反応を、次いで、５０℃に温め、約１４時間撹拌する。反応を、次いで、室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をピリジン(１１mL)に溶解し、マイクロ波照射で１９０℃で３５分、密封容器中で加熱する。反応を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(約０.５mL)で冷却し、酢酸エチルで希釈する。混合物を、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン、０：１から１：１０)で精製して、４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２４２.１２９３  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ３Ｏの計算値：２４２.１２９３]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.15(s, 3 H), 1.40(s, 3 H), 5.09(s, 1 H), 5.73(br. s., 1 H), 6.82(s, 1 H), 7.04(s, 1 H), 7.21-7.26(m, 1 H), 7.50-7.60(m, 3 H), 8.17-8.26(m, 1 H)。
【０２６０】
(ｅ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８３：１７  ヘプタン−イソプロピルアルコールと共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成し、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝２３.０分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２６.０分)を得る。
【０２６１】
実施例３７。
(ａ)４−イミダゾール−１−イル−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【化１０８】
2009531457.tif 000112
実施例３６ｄの記載に従い製造できる４−イミダゾール−１−イル−３,３−ジメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン(１４０mg、０.５８mmol)のＤＭＦ(８mL)溶液に、−１０℃でＮａＨ[油中６０％分散(３０mg、０.７５mmol)]を添加する。１０分後、反応を室温で５分温め、次いで−１０℃に再冷却する。反応に、次いで、ヨウ化メチル(０.０７５mL、１.２mmol)を入れ、室温に置く。２０分後、反応を−１０℃に冷却し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、飽和水性ＮａＨＣＯ３および酢酸エチルで希釈する。層を分離し、水性層を２回酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(メタノール−ジクロロメタン、０：１から１：１２)で精製して、４−イミダゾール−１−イル−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得る；ＨＲＭＳ(ＥＳＩ)ｍ／ｚ  ２５６.１４４８  [(Ｍ＋Ｈ)＋：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ３Ｏの計算値：２５６.１４５０]；1H NMR(400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.22(s, 3 H), 1.33(s, 3 H), 3.09(s, 3 H), 5.01(s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 7.02(s, 1 H), 7.20(d, J=3.8 Hz, 1 H), 7.47-7.57(m, 3 H), 8.20-8.28(m, 1 H)。
【０２６２】
(ｂ)(Ｒ)−および(Ｓ)−４−イミダゾール−１−イル−２,３,３−トリメチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
表題化合物のエナンチオマーの分割を、８５：１５  ヘプタン：試薬アルコールと共にChiralPak AS-Hカラムを使用するキラルＨＰＬＣにより達成して、エナンチオマーＡ(ｔｒ＝１０.９分)およびエナンチオマーＢ(ｔｒ＝２２.９分)を得る。
【国際調査報告】
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