(57)【要約】本発明は、検体センサー、並びに検体センサーに使用する組成物及び膜に関する。例えば、酵素を含む電極表面；及び一酸化窒素生成剤を含む生体適合性検体浸透性組成物を含む検体センサーが提供される。この組成物は、ニトロソチオールに接触した場合に一酸化窒素を生成する。１つの実施形態において、酵素がオキシダーゼである。他の実施形態において、酵素はグルコースを酸化し、過酸化水素を生成する。このようなセンサーは、患者中に植え込みが可能であり、及び／又は３日以上にわたって患者中の血中グルコースレベルを連続して測定できる場合がある。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるセンサーは、皮下に植え込みが可能である。
2009500083.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における植込みに好適な検体センサーであって、
酵素を含む電極表面；及び
一酸化窒素生成剤を含む生体適合性検体浸透性組成物
を含み、該組成物がニトロソチオールに接触した場合に一酸化窒素を生成する、センサー。
【請求項２】
前記酵素がオキシダーゼである、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項３】
前記組成物が、薬学的に有効な薬剤を更に含む、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項４】
前記酵素がグルコースオキシダーゼである、請求項２に記載の検体センサー。
【請求項５】
前記組成物が、植込み後３日間以上にわたって前記センサーの生物付着を実質的に抑制する、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項６】
前記センサーが患者の血中グルコースレベルを３日以上にわたって連続して測定することができる、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項７】
前記センサーが皮下に植え込むことができる、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項８】
前記組成物が前記電極表面に配置されている、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項９】
前記検体浸透性組成物が、アスコルベート、ウレート、システイン又はパラセタモールの少なくとも１つを実質的に排除することができる、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項１０】
前記検体浸透性組成物が、実質的にグルコース浸透性である、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項１１】
前記一酸化窒素生成剤が金属イオン結合部分である、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項１２】
前記金属イオン結合部分がＮｘ供与リガンドであり、式中、ｘが２、３、４、５、６、７、８又は９である、請求項１１に記載の検体センサー。
【請求項１３】
前記一酸化窒素生成化合物がＳｙ供与リガンドであり、式中、ｙが２、３、４、５、６、７、８又は９である、請求項１１に記載の医療デバイス。
【請求項１４】
前記一酸化窒素生成剤が、前記金属イオン結合部分、及び酸化還元活性を有する金属イオンを含む金属リガンド錯体である、請求項１１に記載の検体センサー。
【請求項１５】
前記金属リガンド錯体が、金属サイクレン錯体又は金属サイクラム錯体である、請求項１４に記載の検体センサー。
【請求項１６】
前記金属サイクレン錯体が、銅サイクレン錯体又は銅サイクラム錯体である、請求項１５に記載の検体センサー。
【請求項１７】
前記金属リガンド錯体がＮ４供与体型の大環状化合物である、請求項１４に記載の検体センサー。
【請求項１８】
前記一酸化窒素生成剤が、以下の一般化学式Ｉで表され：
【化１】
2009500083.tif 000011
式中：
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｈを表すか、或いはＲ１及びＲ２が一緒になってアリール又はヘテロアリールを形成し；
−−−−−が任意の結合次数を有する結合を表し；
Ｍが金属；及びその塩である、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項１９】
Ｍが、Ｃａ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｖ、Ｃｒ及びＴｉからなる群から選択される金属イオンである、請求項１８に記載の検体センサー。
【請求項２０】
前記一酸化窒素生成化合物が、化学式ＩのＣｌ、Ｉ、Ｆ又はＢｒ塩である、請求項１８に記載の検体センサー。
【請求項２１】
ＭがＣｕ（ＩＩ）である、請求項１８に記載の検体センサー。
【請求項２２】
前記一酸化窒素生成剤が、Ｃｕ（ＩＩ）−ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラフェニル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン、Ｃｕ（ＩＩ）ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン、又はＣｕ（ＩＩ）ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエンの少なくとも１つから選択される、請求項１に記載の検体センサー。
【請求項２３】
一酸化窒素生成剤を含む検体センサーに使用する生体適合性膜であって、該検体センサーが３日以上にわたって血中グルコースレベルを連続して測定することができる、生体適合性膜。
【請求項２４】
固定化されたグルコースオキシダーゼを含む第１の層；
該第１の層の上に配置される第２の層
を更に含み、該第２の層が金属リガンド錯体を含む、請求項２３に記載の生体適合性膜。
【請求項２５】
前記膜の厚さが約０．１μｍ〜約１５μｍである、請求項２４に記載の生体適合性膜。
【請求項２６】
酵素を含む電極表面；
検体浸透性組成物；及び
一酸化窒素生成剤を含む生体適合組成物
を含み、前記組成物がニトロソチオールと接触した場合に一酸化窒素を生成する、検体センサー。
【請求項２７】
２日以上にわたって患者の血中グルコースレベルを検出する方法であって、
生体適合性の検体浸透性組成物を含むグルコースセンサーを患者の皮下に植え込むことを含み、該組成物が一酸化窒素生成剤を含む、方法。
【請求項２８】
一酸化窒素生成剤を含むグルコースセンサー；及び
使用説明書
を含む、グルコース検出キット。
【請求項２９】
血中グルコースセンサーへの一酸化窒素生成剤の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、全体が参考として本明細書で援用されている、２００５年６月３０日に出願の米国特許出願第６０／６９５，２６５号の優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
酵素バイオセンサーは、グルコース等の検体レベルを臨床的に監視するために２５年以上使用されてきた。一般的に、このようなセンサーは、酵素層、アスコルベート等の妨害物質を除去するために使用される選択透過性層、及び生体適合性界面を提供し、酵素層の下への検体の物質移動を制御する外側ポリマー層からなる。
【０００３】
この外側外面は、一般的に生物付着しやすい傾向にある。例えば、タンパク質及び血小板のセンサー表面への付着は、大量の血液中又は大量の組織中の真のレベルの不正確な測定を引き起こす場合がある。生物層の代謝活性、又はタンパク質、細胞及びその他の生物材料の蓄積の少なくとも一部により、例えば、標準的な採血による測定により測定される大量の血液に比べて、酸素及びグルコースの測定値等の検体の測定値は低くなり、二酸化炭素の測定値は高くなる。この生物付着は、このようなセンサーの信頼性の低下をもたらす大きな原因の１つとなる場合がある。例えば、白血球は循環系から移動し、植込みデバイスに付着する可能性がある。この白血球の蓄積は、センサーを損傷させ、及び／又はグルコースの測定値の精度を低下させる場合がある。
【０００４】
通常、グルコースレベル等の血液又は組織検体レベルは、例えば、卓上センサーを使用して遠隔の研究室にてグルコースを解析する個々の採血を使用して臨床的に実施される。多くの採血試料は、時間を関数として患者のグルコースレベルを監視する必要があるだけでなく、採血と測定の間の時間の遅れにより、医師は実際のグルコース測定の結果がすぐに得られない。この遅れは、適切な時間枠に患者を処置する上で重大となる場合がある。更に、糖尿病患者のグルコースを監視する場合、例えば、最適化されたインシュリン療法は、外科手術、集中治療又は透析治療時の代謝調節を最適化するだけでなく、慢性の合併症の危険性を低下させることが知られている。
【０００５】
従って、患者の血中グルコースレベルの測定等の、連続した及び／又はｉｎ  ｖｉｖｏ及び皮下における検体レベルの測定を可能にするデバイス及び方法が必要とされている。グルコースの場合、このようなデバイス及び方法は、患者のグルコースレベルを効率的に管理し、それによってインシュリン療法を最適化する上で必要となる情報を、医療専門家に提供すると思われる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、体液の検体を検出するセンサー及び方法を提供することである。
【０００７】
一実施形態においては、酵素を含む電極表面；及び一酸化窒素生成剤を含む生体適合性検体浸透性組成物を含む検体センサーが提供される。幾つかの実施形態において、酵素はオキシダーゼ、例えばグルコースオキシダーゼである。他の実施形態において、酵素はグルコースを酸化し、過酸化水素を生成する。このようなセンサーは、患者中に植え込みが可能であり、及び／又は３日以上にわたって患者中の血中グルコースレベルを連続して測定できる場合がある。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるセンサーは、皮下に植え込みが可能である。
【０００８】
生体適合性の検体浸透性組成物は、センサーの電極表面上に配置される場合がある。幾つかの実施形態において、このような検体浸透性組成物は、アスコルベート、ウレート、システイン又はパラセタモールの少なくとも１つを実質的に排除する場合がある。一実施形態において、検体浸透性組成物は実質的にグルコース浸透性である。
【０００９】
一酸化窒素生成剤は、１つ以上の金属リガンド錯体から選択される場合があり、幾つかの実施形態において、一酸化窒素生成剤は、ニトロソチオールを還元してＮＯを生成することができる金属であり、組成物は更にリガンドを含む。
【００１０】
金属リガンド錯体は、金属サイクレン錯体又は金属サイクラム錯体、例えば、銅サイクレン錯体又は銅サイクラム錯体である場合がある。幾つかの実施形態において、金属リガンド錯体はＮ４供与体型の大環状化合物である。
【００１１】
一酸化窒素生成剤は、例えば、以下の一般化学式Ｉで表される場合があり：
【００１２】
【化２】
2009500083.tif 000003
式中：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｈを表すか、或いはＲ１及びＲ２は一緒になってアリール又はヘテロアリールを形成し；
−−−−−は任意の結合次数を有する結合を表し；
Ｍは金属；及びその塩である。
【００１３】
幾つかの実施形態において、Ｍは、Ｃａ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ａｌ、Ｆｅ、Ｖ、Ｃｒ及びＴｉからなる群から選択される金属イオンである。金属イオンは酸化還元活性である場合がある。例えば、ＭはＣｕ（ＩＩ）である場合がある。
【００１４】
一酸化窒素生成剤の塩も本発明によって考慮され、例えば、薬学的に許容される塩、及び／又はＣｌ、Ｉ、Ｆ又はＢｒ塩である場合がある。幾つかの実施形態において、一酸化窒素生成剤は、Ｃｕ（ＩＩ）−ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラフェニル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン、Ｃｕ（ＩＩ）ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン、又はＣｕ（ＩＩ）ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエンからなる群から選択される。
【００１５】
一酸化窒素生成剤を含む検体センサーで使用する生体適合性膜であって、前記検体センサーが３日以上にわたって血中グルコースレベル等の検体レベルを連続して測定することができる生体適合性膜も、本発明により考慮される。例えば、生体適合性膜は、固定化されたグルコースオキシダーゼを含む第１の層、及び前記第１の層の上に配置される第２の層（前記第２の層は金属リガンド錯体を含む）を含む場合がある。
【００１６】
本明細書に開示される生体適合性膜には、厚さ約０．１μｍ〜約１５μｍの膜が含まれる場合がある。
【００１７】
又、２日以上にわたって患者の血中グルコースレベルを検知する方法であって、生体適合性の検体浸透性組成物を含むグルコースセンサーを患者の皮下に植え込むことを含み、前記組成物が一酸化窒素生成剤を含む、方法が開示される。
【００１８】
本開示内容は又、一酸化窒素生成剤を含むグルコースセンサー；及び使用説明書を含むグルコース検出キットも提供する。又、血中グルコースセンサーへの一酸化窒素生成剤の使用も本開示内容で考慮される。
【００１９】
本発明は、本発明の組成物を製造する幾つかの方法を提供する。このような方法の例には、以下の実施例に記載されるものが含まれる。
【００２０】
本発明の実施形態及び実施、その他の実施形態、及びそれらの特性及び特徴は、以下の明細書、図面及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明は、少なくとも部分的に、検体センサー、並びに例えばグルコースセンサー等の検体センサーに使用する組成物に関する。
【００２２】
本発明の組成物は、グルコースセンサー等の検体センサーで使用する用途に適合する場合がある。特定の実施形態において、本発明の組成物は、例えば血液等の試験体液の一部と部分的に接触することによりその効力を発揮すると考えられる。接触は、本発明の組成物が、介在する障害なく試験体液に適用されることにより直接的に、或いは本発明の組成物が介在する物質の表面上に適用されるか又は形成され、そこを抜けて試験体液と直接接触する場合は間接的に、物理的に接触することを意味する。本明細書で使用される接触には、本発明の薬剤が、最初に試験体液に接触するように配置される状態、並びに本発明の薬剤が、最初に試験体液に接触せずに接近して配置され、次いで移動、遊走、流入又は輸送されて、試験体液と接触する状態が含まれる。本発明の組成物は固体として、解剖学的領域に植え込み可能なセンサーの一部として、又はセンサーの断片を覆うために使用される場合があるフィルム又はメッシュとして形成される場合がある。関連する解剖学的領域に固体及びセンサーを植え込む種々の技法は、同様に当業者によく知られている。
【００２３】
定義
便宜上、本発明の詳細な説明の前に、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用する特定の用語をここにまとめる。これらの定義は、本開示内容の以降の内容に照らして読み、当業者により理解されるはずである。又、本明細書で使用される「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（及びその変形）、「等」、「例えば」という用語は、非限定的な用語であり、単に例示を目的としたものである。
【００２４】
本明細書において“ａ”及び“ａｎ”という冠詞は、冠詞の文法上の目的語が１つ以上（即ち、少なくとも１つ）存在することを指すものとして使用される。一例として、“ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ（元素）”とは、１つ以上の元素を意味する。
【００２５】
「アクセスデバイス」という用語は当該技術分野で認知される用語であり、解剖学的領域へのアクセスを得る、又は維持するために適応される任意の医療デバイスが含まれる。このようなデバイスは、医学及び外科の分野の当業者によく知られている。アクセスデバイスは、針、カテーテル、カニューレ、外套針、管類、シャント、ドレイン、内視鏡、又は静脈、動脈、頭蓋、脊髄及び脳の領域における用途に好適なその他何れかのデバイス、又は予め選択した解剖学的領域内に入り、位置を維持するのに好適なその他何れかの医療デバイスである場合がある。
【００２６】
ポリマーに関連して使用する場合の「生体適合性ポリマー」及び「生体適合性」という用語は、当技術分野で認知されている。例えば、生体適合性ポリマーには、それ自体が宿主（例えば、動物又はヒト）に対して毒性がなく、且つ宿主においてモノマー若しくはオリゴマーサブユニット又はその他の副産物を毒性濃度で生成するような速度で分解（分解する場合）しないポリマーが含まれる。本発明の特定の実施形態において、生分解は一般的に、生体においてポリマーが例えばモノマーサブユニット（これは事実上非毒性であることが知られている場合がある）へ分解することを伴う。しかし、このような分解から得られた中間オリゴマー産物は、種々の毒性特性を有する場合もあれば、或いは生分解が、ポリマーのモノマーサブユニット以外の分子を生成する酸化又はその他の生化学反応を伴う場合もある。従って、特定の実施形態において、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用、例えば患者への植込み又は注入を目的とする生分解性ポリマーの毒性は、１つ以上の毒性分析後に測定される場合がある。本発明の組成物の何れも１００％の純度を生体適合と見なす必要はなく、実際のところ、本発明の組成物は上述のように生体適合性を有することが必要とされる。故に、本発明の組成物は、例えば、本明細書に記載のポリマー及びその他の材料並びに賦形剤を含めた、９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％又はそれ以下の生体適合性ポリマーを含むポリマーを含み、それでも尚生体適合性を有する場合がある。
【００２７】
ポリマー及びその他の材料が生体適合性を有するかを判定するには、毒性分析を実施することが必要な場合がある。このような試験は、当技術分野で周知である。このような試験の一例は、生存癌細胞、例えば、ＧＴ３ＴＫＢ腫瘍細胞を使用して以下の様式で実施される場合がある。即ち、完全な分解が認められるまで、試料を３７℃にて１ＭのＮａＯＨ中で分解させる。次いで、得られた溶液を１ＭのＨＣｌで中和させる。種々の濃度の分解した試料産物約２００μＬを９６ウェル組織培養プレートに入れ、１０４個／ウェルの密度でヒト胃癌細胞（ＧＴ３ＴＫＢ）と共に播種した。分解した試料産物を４８時間かけてＧＴ３ＴＫＢ細胞と共にインキュベートした。試験結果は、組織培養ウェルにおいて分解した試料の相対成長率及び濃度を軸としてプロットされる場合がある。更に、本発明のポリマー及び配合物は、周知のｉｎ  ｖｉｖｏ試験により評価される場合があり、例えば、ラットの皮下植込み試験では、皮下植込み部位において有意な水準の刺激又は炎症が生じていないことが確認される。
【００２８】
「生物付着」という用語は、生体細胞、タンパク質又はその他の生体系化合物が、一時的に体液と接触する表面と、又は表面上で結合又は会合することを意味する。
【００２９】
「処置する」という用語は、当該技術分野で認知されており、これには、疾患、障害及び／又は病態に罹患しやすいが、罹患していると診断されていない動物における疾患、障害又は病態の発症の予防；疾患、障害又は病態の阻害、例えば、進行の阻害；疾患、障害又は病態の軽減、例えば、疾患、障害及び／又は病態の退行を引き起こすことが含まれる。潜在的な病体生理が影響を受けないとしても、疾患又は病態の処置には、特定の疾患又は病態の少なくとも１つの症状の改善が含まれる。
【００３０】
「薬学的に許容される」という語句は、当技術分野で認知されている。特定の実施形態において、この用語には、健全な医学的判断の範囲において、合理的なベネフィット・リスク比に相応する過度の毒性、刺激、アレルギー反応又はその他の問題或いは合併症がなく、ヒト及び動物の組織に接触して使用することに好適である、組成物、ポリマー及びその他の材料及び／又は剤形が含まれる。
【００３１】
「薬学的に許容される担体」という語句は、当技術分野で認知されており、これには、例えば、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクル、例えば、一器官若しくは身体の一部から別の器官若しくは身体の一部に本発明の組成物の何れかを搬送又は輸送することに関わる、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒若しくは封入材料が含まれる。各担体は、本発明の組成物の他の成分との適合性において「許容され」、患者に無害でなければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体の役割を果たす場合がある材料の一部の例には、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、コーンスターチ及びジャガイモデンプン；（３）セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント粉末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；、（８）賦形剤、例えば、ココアバター及び座薬ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衡剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衡液；及び（２１）薬学的配合物で使用されるその他の非毒性適合物質が含まれる。
【００３２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、一酸化窒素生成剤、賦形剤及びその他の材料等を含むがこれらに限定されない、本発明の組成物の比較的非毒性の、無機及び有機酸付加塩が含まれる。薬学的に許容される塩の例には、鉱酸由来のもの、例えば、塩化水素酸及び硫酸、並びに有機酸由来のもの、例えば、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。塩の配合物に好適な無機塩基の例には、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛等の水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。塩は又、好適な有機塩基と共に形成される場合があり、これらの塩基には、このような塩を形成できるほどに非毒性且つ強力であるものが含まれる。説明の上で、このような有機塩基のクラスには、モノ、ジ又はトリアルキルアミン、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン及びトリエチルアミン；モノ、ジ又はトリヒドロキシアルキルアミン、例えば、モノ、ジ又はトリエタノールアミン；アミノ酸、例えば、アルギニン及びリジン；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタン等が含まれる場合がある。例えば、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９  （１９７７）を参照されたい。
【００３３】
本方法により処置される「患者」、「対象」又は「宿主」とは、ヒト又は非ヒト動物の何れか、例えば、霊長類、哺乳動物及び脊椎動物を意味する場合がある。
【００３４】
「組み入れられる」及び「封入される」という用語は、本発明の組成物等の、一酸化窒素生成剤（又は他の材料）及びポリマー組成物に関して使用される場合、当業界で認識されている。特定の実施形態において、これらの用語には、所望の用途におけるこれらの薬剤の生物付着の予防を可能にし、及び／又は検体の拡散を許容する組成物へのこのような薬剤を組み入れること、配合すること、そうでなければ含ませることが含まれる。前記用語は、一酸化窒素生成剤又は他の材料がポリマーマトリクスに組み入れられ、任意の方法を意図し、例えば、このようなポリマーのモノマーへの結合（共有結合又は他の結合相互作用）、及びこのようなモノマーが重合の一部となりポリマー製剤となり、ポリマーマトリクスを通して分布し、ポリマーマトリクスの表面に結合し（共有結合又は他の結合相互作用）、ポリマーマトリクスの内部に封入される等が含まれる。「共組み入れ」又は「共封入」という用語は、一酸化窒素生成剤又は他の材料、及び他の材料以外の他の薬剤の本発明の組成物内への組み入れを意味する。
【００３５】
特に、一酸化窒素生成剤又は他の材料がポリマー中に封入される物理的形状は、特定の実施形態により変化してもよい。例えば、一酸化窒素生成剤又は他の材料は、最初にミクロスフェア内に封入され、次いでミクロスフェア構造の少なくとも一部が維持される方法でポリマーと結合する。又、一酸化窒素生成剤又は他の材料は本発明のポリマーに十分に不混和性であり、ポリマー中に溶解するよりもむしろ小さい液滴として分散している。封入の形態が何れかの特定の使用に十分に受け入れられるかどうかを決定する、何れかの封入された一酸化窒素生成剤又は他の材料の長期間の有効性の限りは、封入又は組み入れの形態は本発明によって意図される。
【００３６】
「生体適合性可塑剤」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、本発明の組成物に溶解又は分散可能であり、ポリマーマトリクスの柔軟性を向上させ、使用する量において生体適合性を有する材料が含まれる。好適な可塑剤は、当技術分野で周知であり、これには、米国特許第２，７８４，１２７号及び第４，４４４，９３３号に開示されるものが含まれる。一例として、具体的な可塑剤には、アセチルトリ−ｎ−ブチルシトレート（約２０重量％以下）、アセチルトリヘキシルシトレート（約２０重量％以下）、ブチルベンジルフタレート、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート、ｎ−ブチルトリ−ｎ−ヘキシルシトレート、ジエチレングリコールジベンゾエート（約２０重量％以下）等が含まれる。
【００３７】
本明細書で使用される「一酸化窒素」という用語には、非荷電一酸化窒素及び荷電一酸化窒素種が包含され、例えば、ニトロソニウムイオン及びニトロキシルイオンが含まれる。
【００３８】
「金属リガンド錯体」という用語は、少なくとも１つの中心金属イオンと配位結合する少なくとも１つのリガンドを有する化学種を指す。
【００３９】
「脂肪族」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、直鎖、分岐鎖及び環状アルカン、アルケン又はアルキンが含まれる。特定の実施形態において、本発明の脂肪族基は、直鎖又は分岐鎖であり、１個〜約２０個の炭素原子を有する。
【００４０】
「アルキル」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、飽和脂肪族基、例えば、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基が含まれる。特定の実施形態において、直鎖及び分岐鎖アルキルは、骨格に約３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はＣ１−Ｃ３０、分岐鎖の場合はＣ３−Ｃ３０）、或いは約２０個以下の炭素原子を有する。同様に、シクロアルキルは、環骨格に約３個〜約１０個の炭素原子を有するか、或いは環骨格に約５個、６個又は７個の炭素を有する。
【００４１】
更に、「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語には、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方が含まれ、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素において水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基には、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスホン酸、ホスフィン酸、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素環式芳香族部分が含まれる場合がある。炭化水素鎖の置換部分は、適宜それ自体が置換される場合があることを、当業者は理解するであろう。例えば、置換アルキルの置換基には、置換及び非置換形態のアミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸及びホスフィン酸等）、スルホニル（硫酸、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホン酸等）及びシリル基、並びにエステル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボン酸及びエステル等）、−ＣＦ３、−ＣＮ等が含まれる場合がある。置換アルキルの例は、以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等で更に置換される場合がある。
【００４２】
「アラルキル」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、アリール基と置換されるアルキル基（例えば、芳香族又は複素環式芳香族基）が含まれる。
【００４３】
「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、長さが類似しており、上記のアルキルへの置換が可能であるが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含有する、不飽和の脂肪族基が含まれる。
【００４４】
炭素数が特に明記されていない限り、「低級アルキル」とは、上に定義した通りであるが、但し骨格構造内に１個〜１０個の炭素、或いは１個〜約６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。
【００４５】
「ヘテロ原子」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、炭素又は水素以外の何れかの元素の原子が含まれる。ヘテロ原子の例には、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレン、或いは酸素、窒素又は硫黄が含まれる。
【００４６】
「アリール」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、０個〜４個のヘテロ原子を含む場合がある５員、６員及び７員単一環芳香族基、例えば、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は又、「アリール複素環」又は「複素環式芳香族」と呼ばれる場合もある。芳香族環は、１つ以上の環位にて上述のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等と置換される場合がある。「アリール」という用語には又、２つ以上の環状環を有する多環式環系であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環と共通しており（これらの環が「縮合環」であり）、少なくとも１つの環が芳香族であり、例えば、他方の環式環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルである場合がある、多環式環系が含まれる。
【００４７】
「オルソ」、「メタ」及び「パラ」とは、当技術分野で認知されており、それぞれ、１，２−、１，３−及び１，４−二基置換ベンゼンに適用する。例えば、「１，２−ジメチルベンゼン」と「オルソジメチルベンゼン」は、同義語である。
【００４８】
「ヘテロシクリル」及び「複素環基」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、３員〜約１０員環構造、例えば、環構造に１個〜４個のヘテロ原子が含まれる３員〜約７員環が含まれる。複素環は又、多環である場合もある。ヘテロシクリル基には、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム、スルトン等が含まれる。複素環式環は、１つ以上の位置にて上述のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換される場合がある。
【００４９】
「ポリシクリル」及び「多環基」という用語は、当技術分野で認知されており、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を有する構造であって、２個以上の炭素が２つの隣接する環と共通している（例えば、これらの環が「縮合環」である）構造を含む。隣接していない原子を介して結合する（例えば、３個以上の原子が２個の原子と共通している）環は、「架橋」環と呼ばれる。多環式の各環は、上述のような置換基、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族若しくは複素環式芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮ等で置換される場合がある。
【００５０】
「炭素環式」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、環の各原子が炭素である芳香族又は非芳香族環が含まれる。当技術分野で認知されている以下の用語は、それぞれ以下の意味を有する：即ち、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を意味し；「ハロゲン」という用語は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを意味し；「スルフヒドリル」という用語は−ＳＨを意味し；「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨを意味し；「スルホニル」という用語はＳＯ２−を意味する。
【００５１】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、非置換及び置換アミン、例えば、以下の一般式により表される場合がある部分が含まれ：
【００５２】
【化３】
2009500083.tif 000004
式中、Ｒ５０、Ｒ５１及びＲ５２は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表すか、又はＲ５０及びＲ５１は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、環構造内に４個〜８個の原子を有する複素環を完全なものし；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表し；ｍは０又は１〜８の整数である。特定の実施形態において、Ｒ５０又はＲ５１の一方のみがカルボニルである場合があり、例えば、Ｒ５０、Ｒ５１及び窒素は一緒になって、イミドを形成しない。他の実施形態において、Ｒ５０及びＲ５１（及び場合によりＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。従って、「アルキルアミン」という用語には、上に定義したような、共に結合した置換又は非置換アルキルを有するアミン基が含まれ、即ち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも一方がアルキル基である。
【００５３】
「アシルアミノ」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、以下の一般式により表される場合がある部分が含まれ：
【００５４】
【化４】
2009500083.tif 000005
式中、Ｒ５０は、上に定義した通りであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍ及びＲ６１は、上に定義した通りである）を表す。
【００５５】
「アミド」という用語は、アミノ置換カルボニルとして当技術分野で認知されており、これには、以下の一般式により表される場合がある部分が含まれ：
【００５６】
【化５】
2009500083.tif 000006
式中、Ｒ５０及びＲ５１は、上に定義した通りである。本発明の特定の実施形態のアミドは、不安定な場合があるイミドを含まない。
【００５７】
「アルキルチオ」という用語は、当技術分野で認知されており、結合した硫黄遊離基を有する、上に定義したようなアルキル基を含む。特定の実施形態において、「アルキルチオ」部分は、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、及び−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである）の１つによって表される。代表的なアルキルチオ基には、メチルチオ、エチルチオ等が含まれる。
【００５８】
「カルボニル」という用語は、当技術分野で認知されており、以下の一般化学式により表される場合がある部分を含む：
【００５９】
【化６】
2009500083.tif 000007
（式中、Ｘ５０は結合であるか、或いは酸素又は硫黄を表し、Ｒ５５は、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６ｌ、又は薬学的に許容される塩を表し、Ｒ５６は、水素、アルキル、アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍ及びＲ６１は上に定義した通りである）を表す。Ｘ５０が酸素であり、且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、化学式は「エステル」を表す。Ｘ５０が酸素であり、且つＲ５５が上に定義した通りである場合、部分は本明細書においてカルボキシル基と呼ばれ、具体的にはＲ５５が水素である場合、化学式は「カルボン酸」を表す。Ｘ５０が酸素であり、且つＲ５６が水素である場合、化学式は「ギ酸塩」を表す。一般的に、上記の化学式の酸素原子が硫黄によって置換される場合、化学式は「チオカルボニル」基を表す。Ｘ５０が硫黄であり、且つＲ５５又はＲ５６が水素でない場合、化学式は「チオエステル」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、且つＲ５５が水素である場合、化学式は「チオカルボン酸」を表す。Ｘ５０が硫黄であり、且つＲ５６が水素である場合、化学式は「チオギ酸塩」を表す。一方、Ｘ５０が結合であり、且つＲ５５が水素でない場合、上記の化学式は「ケトン」基を表す。Ｘ５０が結合であり、且つＲ５５が水素である場合、上記の化学式は「アルデヒド」基を表す。
【００６０】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、上に定義したような、共に結合した酸素遊離基を有するアルキル基が含まれる。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。「エーテル」とは、酸素により共有結合した２個の炭化水素である。従って、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、アルコキシルであるか、アルコキシルと類似しており、例えば、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（式中、ｍ及びＲ６１は、上に記載の通りである）の１つにより表される場合がある。
【００６１】
何れかの構造内で複数回生じる場合の各発現、例えば、アルキル、ｍ、ｎ等の定義は、特に明示的に又は文脈において指示がない限り、同じ構造内のその他の箇所の定義から独立しているものとして意図される。
【００６２】
トイフリル、トシル、メシル、及びノナフリルという用語は、当技術分野で認知されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基、及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。トリフレート、トシレート、メシレート、及びノナフレートという用語は、当技術分野で認知されており、それぞれ、トリフルオロメタンスルホネートエステル官能基、ｐ−トルエンスルホネートエステル官能基、メタンスルホネートエステル官能基、及びノナフルオロブタンスルホネートエステル官能基、及び前記基を含む分子を指す。
【００６３】
Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ及びＭｓの略語は、当技術分野で認知されており、それぞれ、メチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを表す。当業界の有機化学者が使用する略語のより包括的な一覧は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙの各巻の最初の号に掲載されており、この一覧は一般的に、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｌｉｓｔ  ｏｆ  Ａｂｂｒｅｖｉａｔｉｏｎｓと題した表に表示されている。
【００６４】
本発明の特定のモノマーサブユニットは、特に幾何学的又は立体異性の形態で存在する場合がある。更に、本発明のポリマー及びその他の組成物は又、光活性を有する場合もある。本発明は、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体、Ｒ型及びＳ型鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｄ型異性体、Ｌ型異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらのその他の混合物を含めた、本発明の適用範囲内に含まれるような化合物全てを考慮する。更なる不斉炭素原子は、アルキル基等の置換基に存在する場合がある。このような異性体全て、並びにそれらの混合物が、本発明に含まれるものとして意図される。
【００６５】
例えば、本発明の化合物の特定の鏡像異性体を所望する場合は、不斉合成又はキラル補助基の誘導により調製される場合があり、この場合、得られたジアステレオマー混合物を単離し、補助基を開裂して純粋な所望の鏡像異性体を得る。或いは、分子が塩基性官能基（例えば、アミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）を含有する場合は、適切な光活性酸又は塩基でジアステレオマー塩を形成した後、このようにして形成したジアステレオマーを、当該技術分野で周知の部分結晶化又はクロマトグラフィー手段により分解して、その後純粋な鏡像異性体を回収する。
【００６６】
「置換」又は「置換される」という用語は、このような置換が、置換される原子及び置換基の許容される価数に基づいて行われ、この置換によって、安定した化合物、例えば、再配列、環化、脱離又はその他の反応等による形質転換が自然には起こらない化合物が生じるという暗示的な条件を含むことが理解されるであろう。
【００６７】
「置換される」という用語は又、有機化合物の許容される置換基全てを含むものとして考慮される。広義の態様において、許容される置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分岐型及び非分岐型、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。置換基の例には、例えば、本明細書において上に記載したものが含まれる。許容される置換基は、適切な有機化合物の場合に、１つである場合もあれば、複数である場合もあり、又同じである場合もあれば、異なる場合もある。本発明において、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の水素置換基及び／又は許容される置換基を有する場合がある。本発明は、有機化合物の許容される置換基により何らかの方法で限定されるとは意図されない。
【００６８】
本発明において、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ６７ｔｈ  Ｅｄ．，  １９８６−８７の表紙裏にあるＰｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎに基づき同定する。「炭化水素」という用語は、当技術分野で認知されており、これには、少なくとも１個の水素及び１個の炭素原子を有する許容される化合物全てが含まれる。例えば、許容される炭化水素には、置換される場合もあれば置換されない場合もある、非環式及び環式、分岐型及び非分岐型、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の有機化合物が含まれる。
【００６９】
「保護基」という語句は、当技術分野で認知されており、これには、潜在的な反応性を有する官能基を不要な化学的形質転換から保護する一時的な置換基が含まれる。このような保護基の例には、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、アルデヒド及びケトンのアセタール及びケタールがそれぞれ含まれる。保護基化学の分野については、既に概説がある（Ｇｒｅｎｎｅ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９９１））。
【００７０】
「ヒドロキシル保護基」という語句は、当技術分野で認知されており、これには、合成手順においてヒドロキシル基を不要な反応から保護することを目的とした基が含まれ、例えば、ベンジル、又は当該技術分野で既知のその他好適なエステル若しくはエーテル基が含まれる。
【００７１】
「電子吸引基」という用語は、当技術分野で認知されており、置換基が隣接する原子から価電子を引きつける傾向がある、即ち、置換基が隣接する原子に対して陰性であることを表す。電子吸引能のレベルの定量化は、ハメットシグマ（σ）定数により得られる。この周知の定数は、多くの参考文献、例えば、Ｍａｒｃｈ，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２５１−５９，  ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  （１９７７）に記載されている。ハメット定値は、一般的に電子供与基に対して陰性であり（ＮＨ２の場合、σ（Ｐ）＝−０．６６）、電子吸引基に対して陽性である（ニトロ基の場合、σ（Ｐ）＝０．７８）（σ（Ｐ）はパラ置換を示す）。電子吸引基の例には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド等が含まれる。電子供与基の例には、アミノ、メトキシ等が含まれる。
【００７２】
上述のポリマー、サブユニット及びその他の組成物の考慮される等価物には、これらと別様で対応し、これらの一般的特性（例えば、生体適合性、一酸化窒素生成）が同じである材料であって、所期の目的を達成するこのような分子の有効性に悪影響を及ぼさないような、置換基の簡単な変更が１つ以上行われる材料が含まれる。一般的に、本発明の化合物は、例えば以下に記載するような一般的な反応図式に示した方法、又はそれらの変法により、簡単に入手できる出発材料、試薬及び従来の合成手順を使用して調製される場合がある。これらの反応においては、それ自体既知であるが、ここでは述べられていない変形例を使用することも可能である。
【００７３】
典型的な対象材料］
本発明では、種々の一酸化窒素生成剤が考慮される。当技術分野の実施者であれば、種々の一酸化窒素剤が生体適合性コーティングの使用に適切となる環境を容易に理解するであろう。例えば、以下の具体例の項で説明するように、銅サイクレン錯体を使用することで、グルコースセンサーへの生物付着を実質的に抑制することができる。
【００７４】
本明細書において、一酸化窒素生成剤は、一酸窒素放出部分と共有結合していない物質を指すものとして定義されているが、むしろ、一酸化窒素生成剤は、血液等の体液及び組織中に認められるもののようなニトロソチオールと接触した場合に一酸化窒素を生成することができる。
【００７５】
例えば、一酸化窒素生成剤には、金属リガンド錯体が含まれる。例えば、金属リガンド錯体には、高い金属結合親和性を有する中性担体型リガンドを有する錯体が含まれる。幾つかの実施形態において、このようなリガンドは、銅に対して高い結合親和性を有する。幾つかの実施形態において、金属リガンド錯体は、幾つかの実施形態において錯体の金属中央部への電子源の接近に対する立体障害を最少量にして、金属イオンを容易に減少させることができるような、平面正方型形状を有する場合がある。リガンド錯体には、窒素又は硫黄供与化合物、例えば、サイクレン、シクラム及びそれらの誘導体等のＮｘ供与大環状リガンド（ｘ＝２、３、４、５、６、７、８）、並びにクラウンエーテル及びＳｙ供与大環状リガンド（ｙ＝２、３、４、５、６、７、８）が含まれる。一実施形態において、金属リガンド大環状化合物は、Ｎ４大環状化合物である。
【００７６】
これらの金属錯体を含んでもよいサイクレン錯体の例には、例えば、
【００７７】
【化７】
2009500083.tif 000008
等の構造、及びこのようなサイクレンリガンドの誘導体が含まれる。金属シクラム構造には、例えば、
【００７８】
【化８】
2009500083.tif 000009
等の構造が含まれる。
【００７９】
例えば、金属サイクラム構造は、１，８−ビス（ピリジルメチル）サイクラム、１，１１−ビス（ピリジルメチル）サイクラム、及びジオキソサイクラムリガンド並びにそれらの構造異性体を含む。これらは、芳香族であってもよければ脂肪族であってもよい多アミン基質を含む。
【００８０】
リガンドの例には、ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラフェニル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン；ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン；ジベンゾ［ｅ，ｋ］−２，３，８，９−テトラエチル−１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカ−１，３，７，９−テトラエン；及び／又はそれらの塩が含まれる。このようなリガンドは、ハロゲン原子を含むように変更してもよい。
【００８１】
一酸化窒素生成剤のその他の非限定的例には一般的に、硝酸、亜硝酸、ニトロソチオール還元酵素活性を有する酵素、例えば、植物又は細菌由来のキサンチンオキシダーゼ及び亜硝酸及び／又は硝酸還元酵素等が含まれる。一酸化窒素生成剤は、ヒドロゲル金属錯体を含む場合がある。別の実施形態において、一酸化窒素生成剤は、金属及び／又は金属イオン、例えば、カルシウム、マグネシウム、コバルト、銅、マンガン、鉄、モリブデン、タングステン、バナジウム、アルミニウム、クロム、亜鉛、ニッケル、白金、錫、及びそれらのイオン、及び／又はそれらの混合物である場合がある。一酸化窒素生成剤は、燐酸銅（ＩＩ）及び種々の銅塩を含む場合がある。幾つかの実施形態において、金属リガンド錯体中の金属体は、例えば、リガンド内又はリガンド外の何れかでリガンドと会合する場合がある。リガンド内の又はリガンドと会合する金属体には、カルシウム、マグネシウム、コバルト、銅、マンガン、鉄、モリブデン、タングステン、バナジウム、アルミニウム、クロム、亜鉛、ニッケル、白金、錫等の金属、及びそれらのイオン、及び／又はそれらの混合物が含まれる。
【００８２】
理論に制限されるわけではないが、一酸化窒素生成剤は、硝酸、亜硝酸又はニトロソチオールの内因性又は外因性供給源に、場合により還元剤の存在下で暴露した場合に、組成物内又は組成物の表面にＮＯを生成する活性金属（例えば、配位（Ｉ）を有する）種を生成する。硝酸、亜硝酸又はニトロソチオールの供給源及び還元剤は、組成物内で、センサー内で、血液等の体液に由来する場合もあれば、組成物内、デバイス内に存在する場合もあり、及び／又は対象となる体液に静脈内注射される場合もあれば、別様で添加又は投与される場合もあることが理解されるであろう。
【００８３】
本明細書で考慮される一酸化窒素生成剤は、検体センサーを製造する一般的な加工温度よりも高温にて、及び／又は一酸化窒素放出剤よりも高温にて分解する場合がある。例えば、一酸化窒素生成剤は、約１００℃以上又は更に約１２５℃以上にて分解する場合がある。一実施形態において、本開示内容で考慮される一酸化窒素生成剤は、熱安定性を有する。
【００８４】
一酸化窒素放出剤は、それと共有結合又は別の方法で結合する一酸化窒素供与体部分を有する薬剤を含むように本明細書で定義される。一酸化窒素放出剤の非限定的な例には、Ｓ−ニトロソチオール、Ｓ−ニトロソアミノ酸、Ｓ−ニトロソ−ポリペプチド及びニトロソアミン等の薬剤が含まれる。このような一酸化窒素供与体部分の１つの基は、少なくとも１つの−Ｓ−ＮＯ基を含む化合物であるＳ−ニトロソチオールを含む。このような化合物は、Ｓ−ニトロソ−ポリペプチド（「ポリペプチド」という用語は、タンパク質、確認された生物機能を持たないポリアミノ酸と、その誘導体も含む）、Ｓ−ニトロシル化アミノ酸（天然又は合成アミノ酸とそれらの立体異性体とラセミ混合物、及びその誘導体を含む）、Ｓ−ニトロソ化糖類、Ｓ−ニトロソ化変性及び非変性オリゴヌクレオチド、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和脂肪族炭化水素、又は芳香族炭化水素、Ｓ−ニトロソ基の他に、１つ以上の置換基を有するＳ−ニトロソ炭化水素、及び複素環式化合物を含む。Ｓ−ニトロシル化タンパク質は、組織型プラスミノゲン活性化因子（ＴＰＡ）及びカテプシン等の酵素を含む種々の機能クラスからのチオール含有タンパク質（この場合、ＮＯ基がアミノ酸又はアミノ酸誘導体の１つ以上の硫黄基に結合する）、リポタンパク質等の輸送タンパク質、ヘモグロビンと血清アルブミン等のヘムタンパク質、及び免疫グロブリンとサイトカイン等の生物保護タンパク質を含む。他の好適なＳ−ニトロソチオールは、Ｓ−ニトロソ−アンジオテンシン変換酵素阻害剤である。
【００８５】
一酸化窒素供与剤は、少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ基を含む化合物を含む。このような化合物は、Ｏ−ニトロソ−ポリペプチド（（「ポリペプチド」という用語は、タンパク質、確認された生物機能を持たないポリアミノ酸と、その誘導体も含む）、Ｏ−ニトロシル化アミノ酸（天然又は合成アミノ酸とそれらの立体異性体とラセミ混合物、及びその誘導体を含む）、Ｏ−ニトロソ化糖類、Ｏ−ニトロソ化変性及び非変性オリゴヌクレオチド、及び分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素、又は芳香族炭化水素、Ｏ−ニトロソ基の他に、１つ以上の置換基を有するＯ−ニトロソ炭化水素、及び複素環式化合物を含む。
【００８６】
又、一酸化窒素供与剤は、−Ｏ−ＮＯ基を有する亜硝酸（式中、Ｒは、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸、分枝又は非分枝の、飽和又は不飽和のアルキル、アリール又は複素環式化合物である）、少なくとも１つの−Ｎ−ＮＯ基を含む化合物であるＮ−ニトロソアミン、少なくとも１つの−Ｃ−ＮＯ基を含むＣ−ニトロソ化合物、少なくとも１つの−Ｏ−ＮＯ２基を含む化合物を含む。
【００８７】
【化９】
2009500083.tif 000010
（式中、ｄ及びｂは、０又は１から独立して選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は水素、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−１２直鎖又は分枝鎖アルキル、ベンジル、ベンゾイル、フタロイル、アセチル、トリフルオロアセタール、ｐ−トリル、ｔ−ブトキシカルボニル、又は２，２，２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニルで、ｘ及びｚは、２〜１３までの整数から独立して選択される）で表されるようなジアゼニウムジオレート、及びその塩も、一酸化窒素供与剤としてこの開示によって考えられている。
【００８８】
このようなジアゼニウムジオレートは、構造ＲＮ［Ｎ（Ｏ）ＮＯ］−（ＣＨ２）６ＮＨ２＋Ｒ（式中、Ｒは、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、（ＣＨ２）ＣＨ３、（ＣＨ２）４（ＣＨ３）、（ＣＨ２）５ＣＨ３及び（ＣＨ２）１１ＣＨ３であってもよい）を有する化合物等の親油性のジアルキルジアミンジアゼニウムジオレートを含む。
【００８９】
ポリマー
各種ポリマーは、本件発明において使用してもよい。このような用途のポリマーは、生体適合性であってもよい。下記に述べるように、ポリマーの選択は、ある程度このようなポリマーの物理的化学的特徴及びこのようなポリマーのおかれる用途によって決まるであろう。
【００９０】
代表的な天然ポリマーには、ゼイン、変性ゼイン、カゼイン、ゼラチン、グルテン、血清アルブミン又はコラーゲン等のタンパク質、及びセルロース、デキストラン、ヒアルロン酸、アルギン酸のポリマー等の多糖類が含まれる。
【００９１】
代表的な合成ポリマーには、ポリホスファジン、ポリ（ビニルアルコール）、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリ酸無水物、ポリ（燐酸エステル）、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキサイド、ポリアルキレンテレフタレート、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、ポリハロゲン化ビニル、ポリビニルピロリドン、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリホスフェート、ポリエステル、及びポリウレタンが含まれる。例えば、ポリマーには、ポリジメチルシロキサン、エチレンビニルアセテート、ナイロン、ポリアクリル樹脂、ポリメタクリル酸メチル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）及びポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）が含まれる場合がある。シリコンゴムも、ポリマーとして使用される場合がある。
【００９２】
合成的に変性した天然ポリマーには、アルキルセルロース、ヒドロキシルアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル及びニトロセルロースが含まれる。対象のポリマーのような他のポリマーには、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルメチルセルロース、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースアセテートブチレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロース、セルローストリアセテート及びセルロース硫酸ナトリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００９３】
幾つかの実施形態において、この開示の組成物は、生体適合性ポリマーを含む。生体適合性ポリマーの例には、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−グリコリド共重合体）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−バレレート共重合体）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、ポリ（グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）、ポリ（グリコール酸−トリメチレンカーボネート共重合体）、ポリ燐酸エステル、ポリ燐酸エステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、コポリ（エーテル−エステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、及びフィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン及びヒアルロン酸等の生体分子が含まれる。ポリウレタン、シリコーン及びポリエステルは、ポリオレフィン、ポリイソブチレン、エチレン−アルファアオレフィン共重合体、アクリルポリマーと共重合体、ポリ塩化ビニル等のハロゲン化ビニルポリマーと共重合体、ポリビニルメチルエーテル等のポリビニルエーテル、フッ化ポリビニリデン及び塩化ポリビニリデン等のハロゲン化ポリビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレン等のポリビニル芳香族化合物、ポリビニルアセテート等のポリビニルエステル、ビニルモノマーどうしの共重合体及びエチレン−メチルメタクリレート共重合体、アクリロニトリル−スチレン共重合体、ＡＢＳ樹脂及びエチレン−酢酸ビニル共重合体等のオレフィン、ナイロン６６及びポリカプロラクタム等のポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、硝酸セルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、及びカルボキシメチルセルロースと同様に使用される場合がある。
【００９４】
耐タンパク質吸着性のポリマーは、この開示によって考えられる組成物に使用してもよい。このようなポリマーには、ポリエチレングリコール、ポリウレタン及びシリコーンエラストマー、シリカ含有ポリマー及びポリ（塩化ビニル）が含まれる。
【００９５】
使用してもよい他のポリマーには、テコフィリックポリウレタン、ＰＤＭＳ共重合体、カルバメート等が含まれる。幾つかの実施例において、水分取り込みを調整するポリマーは、開示された組成物に使用される場合がある。この開示によって考えられるポリマーは、一酸化窒素生成剤の拡散を制御するこれらのポリマー、及び／又はＳ−ニトロソチオールの拡散を制御するポリマーを含む場合がある。
【００９６】
全ての対象のポリマーは、共重合体又は三元共重合体として提供される場合がある。これらのポリマーは、化学製造業者から得られる場合もあれば、これらの製造業者から得たモノマーから標準的な技法を使用して合成される場合もある。
【００９７】
特定の実施形態において、ポリマーは、全体でなければ、ほぼ全体の同じサブユニットから構成される。或いは、他の実施形態において、ポリマーは、異なるサブユニット及び／又は他のモノマー単位をポリマー中に組み込んでいる共重合体であってもよい。場合により、ポリマーは、異なるサブユニット及び／又は他のモノマー単位がポリマー鎖全体にわたってランダムに分布しているランダム共重合体である。
【００９８】
他の実施形態において、異なる種類のモノマー単位は、対象の式又は他のモノマー単位によって示される１つ以上のサブユニットであるが、ポリマー鎖全体にわたってランダムに分布している。部分的には、「ランダム」という用語は、２種以上のモノマー単位を有するポリマー中にモノマー単位の特定の分布又は組み込みが合成のプロトコルによって直接指示又は制御されないが、その代わりに反応性、サブユニット量等のポリマー系に固有の特色、他の合成反応の特徴又は他の製造、加工、処理方法から生じる状況を言及しようとするものである。
【００９９】
特定の実施形態において、対象ポリマーを架橋することができる。例えば、ポリマー鎖の置換基を、例えば、適切に置換された有機残基の使用によって、共有結合的又は静電的による更なる鎖間架橋（水素結合の形成又は塩架橋の形成を含む）を可能にするために選択することができる。
【０１００】
上に記載するような任意のポリマーにおける種々のサブユニットの比率は様々であり得る。例えば、特定の実施形態において、ポリマーは、全体でないとしても、ほぼ全体が１つだけのモノマーエレメントから構成され得る。或いは、他の場合には、ポリマーは、２つの異なるサブユニットから効果的に構成され、この場合、それぞれのサブユニットの割合は１：９９未満から９９：１超まで変化してもよく、或いは、１０：９０、１５：８５、２５：７５、４０：６０、５０：５０、６０：４０、７５：２５又は８５：１５、９０：１０等であり得る。他の実施形態において、３つ以上の異なるモノマーユニットが存在する場合、本発明では、２成分系について教示される混合物のような様々な混合物が意図される。
【０１０１】
特定の実施形態において、対象組成物のポリマー鎖、例えば、対象となる式の何れかで示される反復エレメントを含む対象組成物のポリマー鎖は、約２０００以下から約１０，０００，０００以上に及ぶ平均分子量を有する。数平均分子量（Ｍｎ）も又広範囲に変化し得るが、一般的には、約１，０００〜約１０，０００，０００の範囲に含まれる。対象ポリマーの所与サンプルにおいて、広範囲の分子量が存在し得る。例えば、サンプル内の分子は、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍又はそれ以上異なる分子量、或いは、平均分子量から、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、１００倍又はそれ以上異なる分子量を有し得る。
【０１０２】
分子量を決定するための１つの方法が、ゲル浸透クロマトグラフィー（「ＧＰＣ」）（例えば、混床式カラム、ＣＨ２Ｃｌ２溶媒、光散乱検出器及びオフラインｄｎ／ｄｃ）によって行われる。様々な他の方法がこの分野では知られている。
【０１０３】
柔軟なポリマーを中実品の製造において使用することができる。柔軟性は、繰り返し曲げても、その元の形状に戻る能力を有することを伴う。柔軟なポリマーから製造された中実品は、このような中実品が隣接器官又は体壁の動きに遭遇する解剖学的領域における設置のために適合化される。特定の領域の動きが、植込み型センサーを取り扱う医師にはよく知られている。従って、柔軟な中実品は、柔軟な中実品が組織の損傷を引き起こさないように、このような動く組織によって十分に変形することができる。柔軟性は、中実品がその最初の位置から外れ、それにより、予想されなかった動く構造体に遭遇するかもしれない場合には特に好都合である。柔軟性は、中実品が、動く構造体を傷付ける代わりに、動く構造体を妨害しないように曲がることを可能にし得る。このような柔軟な物品は、脈動する血管（例えば、内頸動脈、大脳動脈、中硬膜動脈、脳底動脈、椎骨動脈及び脊髄動脈等）の中に挿入するために、又は、局所的な動きによって同様に影響を受けることがある頭のよりデリケートな構造体（例えば、静脈洞等）の中に挿入するために好適であり得る。上記方法での本発明による中実品の使用は、より少ない範囲の切開が、機能するために重要である構造体の外科的な保存及び保護と共に行われることを可能にし得る。中実品は、特定の解剖学的領域における植込みのために好適である三次元構造体として形成することができる。例えば、中実品（例えば、センサー等）は皮下に植え込む場合もあれば、切除された骨構造体又は軟骨構造体の縁に植え込む場合もあり、又、一酸化窒素生成剤を運搬するために本発明に従って製造される場合もある。中実品（例えば、センサー又は膜等）は、特定の解剖学的領域の大きさ及び機能的要求に対して適切なフィルム、メッシュ、シート、チューブ又は任意の他の形状として形成される場合がある。ポリマーの物理的性質を、当業者が熟知している方法を使用して、化学的成分の修飾及びその架橋によって望ましい程度の柔軟性を得るために調節することができる。
【０１０４】
特定の実施形態において、対象ポリマーは、製造及び加工を容易にするために１つ以上の一般的な有機溶媒において可溶性である。一般的な有機溶媒には、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、２−ブタノン、酢酸ブチル、酪酸エチル、アセトン及び酢酸エチルのような溶媒が含まれる。
【０１０５】
ポリマーの機械的性質は、コーティング又は層としての植込み又は使用のための成形品又は圧縮品を製造する加工性のために重要である場合がある。例えば、ガラス転移温度は広範囲に変化し得るが、従来の製造法（例えば、圧縮成形、押し出し又は射出成形等）に適合するために、分解温度よりも十分に低くなければならない。
【０１０６】
センサー組成物及びセンサー膜
分析物センサーにおける使用（例えば、センサー膜における使用）のために好適な組成物には、一酸化窒素生成剤を含む生体適合性の分析物透過性組成物を含む組成物が含まれる。このような生体適合性の分析物透過性組成物は、少なくとも一部が検知層又は分析物センサーの電極表面に配置される層又は膜としての使用のために好適であり得る。部分的には、分析物検出における使用のために有用な本発明の生体適合性の分析物透過性組成物は、（ａ）一酸化窒素生成剤と、（ｂ）目的とする分析物に対して少なくとも部分的に透過性である生体適合性ポリマーとを含む。
【０１０７】
特定の実施形態において、一酸化窒素生成剤がポリマーに配合され、これにより、生体適合性の分析物透過性組成物として好適な組成物又は膜がもたらされる。一酸化窒素生成剤はポリマーに共有結合により結合することができ、又は、ポリマー全体に分散させることができ、又は、ポリマー層若しくはポリマー膜の表面に配置することができる。
【０１０８】
生体適合性の分析物透過性組成物について、一酸化窒素生成剤又は一酸化窒素生成剤を、ポリマーに、又は、ポリマーを含む組成物に加えることができる。様々な方法が、物質をポリマーで包むためにこの分野では知られている。例えば、一酸化窒素生成剤又は一酸化窒素生成剤を、ポリマー組成物における適度に一定の濃度の均一溶液を形成するために溶解することができ、或いは、所望されるレベルの「負荷」（一酸化窒素生成剤を含む組成物全体のグラム数あたりの生物学的に活性な物質のグラム数、通常の場合には百分率として表される）でポリマー組成物に含まれる懸濁物又は分散物を形成するために分散させることができる。例えば、一酸化窒素生成剤は、組成物の０．０１重量％、１重量％、３重量％、又は、５重量％以上でさえ含むことができる。
【０１０９】
好適な組成物は又、広範囲の更なる物質を含むことができる。例えば、物理的性質及び化学的性質（これには、例えば、得られた組成物の生物付着を防止する能力、及び／又は、組成物の分析物透過性が含まれる）を変化させる様々な物質を組成物に配合することができる。組成物は、組成物上の金属部位を保護する物質又は成分を含むことができる。限定されないが、このような物質には、特定の医薬用組成物を調製するために、希釈剤、結合剤及び接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、増量剤、矯味矯臭剤、甘味剤、及び、種々雑多な物質（例えば、緩衝剤及び吸着剤等）が含まれる得るが、これらの更なる物質のどれもが対象組成物の意図された目的を妨害しないという条件が伴う。
【０１１０】
一酸化窒素生成剤に加えて、対象組成物は治療剤を含有することができる。対象組成物における何らかの治療剤はその組成物についての目的により広範囲に変化し得る。治療剤の用語には、限定されないが、医薬品；ビタミン；ミネラル補給物；疾患又は病気の処置、防止、診断、治療又は緩和のために使用される物質；或いは、身体の構造又は機能に影響を及ぼす物質；或いはプロドラッグ（これは、所定の生理学的環境に置かれた後で生理学的活性になるか、又は、より生理学的活性になる）が含まれる。本開示によって意図される組成物は、１つ以上の一酸化窒素放出剤を単独で、或いは、１つ以上の一酸化窒素生成剤との組合せで含むことができる。
【０１１１】
他の非ステロイド系抗炎症性薬物（即ち、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキシン及びケトプロフェン等）又は抗炎症性リンホカイン（例えば、シクロスポリン）も又、生体適合性の分析物透過性組成物に好都合に配合することができる。加えて、細胞の複製を妨害する薬物（例えば、抗新生物剤）を配合することができる（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキソール及びタキソール誘導体、並びに、他の広く知られている抗腫瘍薬物等）。
【０１１２】
１つの実施形態において、組成物は、例えば、表面に絶え間なく漏れ出ることができるニトリト／ニトラート又はニトロソチオールのリザーバーをもたらすために、そのマトリクスの内部にニトリト／ニトラートの親油性塩又はニトロソチオールを含むことができる。
【０１１３】
本開示の組成物は又、生物付着又は微生物による妨害の防止を助ける他の薬剤を含むことができる。このような薬剤には、抗真菌剤及び抗生物質が含まれる。例えば、ゲンタマイシン及び／又はペニシリン、並びに／或いは、他の広域スペクトルの抗生物質及び抗真菌剤（例えば、ケトコナゾール）を、微生物の成長を防止するために酵素混合物に配合することができる。
【０１１４】
この分野で知られている可塑剤及び安定化剤を本発明のポリマーに配合することができる。特定の実施形態において、可塑剤及び安定化剤等の添加剤がその生体適合性について選択される。
【０１１５】
本発明の組成物は更に、１つ以上の補助物質（例えば、増量剤又は増粘剤等）を含有することができる。他の実施形態において、補助剤として役立つ物質をポリマーマトリクスと連携させることができる。このような更なる物質は、生じるポリマーマトリクスの特徴に影響を及ぼすことがある。例えば、増量剤（例えば、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、マウス血清アルブミン（ＭＳＡ）又はシリカ粒子等）をポリマーマトリクスと連携させることができ、又は、ポリマーマトリクス内で連携させることができる。特定の実施形態において、増量剤の量はポリマーマトリクスの約０．１重量％〜約５０重量％以上の範囲であってもよく、即ち、約２．５パーセント、５パーセント、１０パーセント、２５パーセント、４０パーセントであり得る。当業者に知られている他の増量剤、例えば、炭水化物、糖、デンプン、糖類、セルロース及び多糖（マンニトース及びスクロースを含む）等を本発明における特定の実施形態において使用することができる。緩衝剤、酸及び塩基を、そのｐＨを調節するために対象組成物に配合することができる。
【０１１６】
任意の対象ポリマーマトリクスの電荷、親油性又は親水性を、適切な化合物を組成物又は膜の表面に何らかの様式で結合するか、又は取り込むことによって改変することができる。例えば、界面活性剤を、溶解性が良好でない組成物又は疎水性の組成物の湿潤性を高めるために使用することができる。好適な界面活性剤の例には、デキストラン、ポリソルベート及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。一般的に、界面活性剤は低濃度で使用され、一般的には約５％未満で使用される。
【０１１７】
結合剤は、結合し、マトリクスの一体性を維持するためにポリマー配合物に配合することができる及び接着性の物質である。結合剤は乾燥粉末又は溶液として加えることができる。糖並びに天然ポリマー及び合成ポリマーが結合剤として作用することができる。結合剤として特に加えられる物質は一般的には、マトリクス配合物の約０．５％（ｗ／ｗ）〜１５％（ｗ／ｗ）の範囲で含まれる。球形化強化剤としても使用される幾つかの物質（例えば、微結晶セルロース等）も又、更なる結合特性を有する。
【０１１８】
様々なコーティングを、膜又は組成物の性質を改変するために施すことができる。コーティングの３つの例示的なタイプが、シールコーティング、光沢コーティング及び腸溶性コーティングである。様々な溶解特性又は侵食特性を有する他のタイプのコーティングを、対象マトリクスの挙動を更に改変するために使用することができ、様々なこのようなコーティングが当業者には容易に理解される。
【０１１９】
本発明の組成物は、場合に応じて使用される１つ以上の添加剤（例えば、繊維強化剤、着色剤、香料、ゴム改質剤、修飾剤等）を更に含有することができる。実際、場合に応じて使用されるこれらの添加剤のそれぞれは、得られるポリマー及びその意図される使用と適合しなければならない。好適な繊維強化剤の例には、ＰＧＡミクロフィブリル、コラーゲンミクロフィブリル、セルロースミクロフィブリル、シリカ粒子及びオレフィン性ミクロフィブリルが含まれる。組成物において使用される、場合に応じて使用されるこれらの添加剤のそれぞれの量は、所望される効果を達成するために必要な量である。
【０１２０】
一酸化窒素生成剤及び／又は一酸化窒素放出剤は共に、生体適合性の分析物透過性組成物の一部として使用することができる。一酸化窒素放出剤を組成物内で単独で使用することにより、センサー膜として使用される所与の組成物の内部におけるドナーの有限なリザーバーがもたらされ得る。より大きいレベル又はより長いレベルのＮＯ放出を、一酸化窒素放出剤を使用して達成するためには、より厚いコーティング（例えば、約１２０μｍ〜２００μｍのコーティング）が、より長い放出を達成するために要求され得る。しかしながら、グルコースセンサー等のセンサーにおいては、膜を介した分析物の妥当な拡散速度を有するために、薄い膜が要求され得る。幾つかの実施形態において、本開示の組成物を含む膜には、約１μｍ〜約１００μｍの厚さを有する膜、１μｍ〜５０μｍの厚さを有する膜、１μｍ〜約２０μｍの厚さを有する膜、又は、１０μｍ〜約５０μｍの厚さを有する膜でさえ含まれる。他の実施形態において、一酸化窒素生成剤を含む生体適合性の分析物透過性組成物は、１日を越える放出期間にわたって、又は、２日を越える放出期間にわたって、又は、３日以上の放出期間にわたってさえ、ＮＯを放出することができる。幾つかの実施形態において、ＮＯの放出は、１日にわたる場合、２日にわたる場合、又は、３日以上にわたる場合でさえ、生理学的条件のもとでは１０×１０−１０ｍｏｌ×ｃｍ−２×ｍｉｎ−１のフラックスである。
【０１２１】
例えば、一酸化窒素生成剤を含む組成物又は膜が血液との接触状態で置かれる時、組成物又は膜は、図１に概略的に示されるような内因性Ｓ−ニトロソチオールのＮＯへの変換を容易にすることができる。正常な恒常性の時には、血液中のＳ−ニトロソチオールは、本明細書に開示される組成物と相互作用して、ＮＯをポリマー又はポリマーコーティングの表面で生成することができる。このように、ＮＯがポリマーの表面から局所的に生成することにより、血小板の付着を防止することができる。ヒト血液において見出される内因性Ｓ−ニトロソチオールの濃度には、Ｓ−ニトロソアルブミンについては０．２５μｍ〜７μｍが含まれ、Ｓ−ニトロソグルタチオンについては０．０２μｍ〜０．２μｍが含まれ、Ｓ−ニトロソシステインについては０．２μｍ〜０．３μｍが含まれ、Ｓ−ニトロソヘマグロビンについては０．３（ａ）〜０．００３（ｖ）が含まれる。一酸化窒素生成剤を含む組成物は、このような薬剤を含まない組成物と比較した場合、より大きい生体適合性を有することができる。
【０１２２】
本明細書に開示される組成物を製造する方法には、ポリマー又はポリマー組成物を、一酸化窒素生成剤又は還元剤を含む溶液又は組成物においてディップコーティングする方法、或いはポリマー、ポリマー組成物又は膜に、一酸化窒素生成剤、又は還元剤、又はこのような薬剤を含む組成物をスプレーコーティングする方法が含まれる。
【０１２３】
検体センサー
一般的に、本発明は、電極と分析物フラックスを減少し、実質的に生物付着を防ぐ膜を有する検体センサーに関する。企図する一実施形態は、基質上に配置した検出層及びこの検出層上に配置した生適合性分析物の浸透可能な組成物を含むセンサーである。このような生適合性組成物は、一酸化窒素生成剤を含むことができ、幾つかの実施形態において、一酸化窒素生成剤を含まない組成物に比べ、生物付着特性が高まっている。幾つかの実施形態において、患者にｉｎ−ｖｉｖｏ又は皮下の植込み手術後１、２、３日以上では、企図する組成物を含む本開示のセンサーは、一酸窒素生成化合物を含有しないセンサーに比べ、表面に接着する生物付着産物が少ない。
【０１２４】
本開示のセンサーは、ｉｎ−ｖｉｖｏ使用又は皮下使用として植込み可能であり、又は外部から使用し、体液に外科的若しくは他の侵襲的方法を用いずに接触することができる。或いは、本開示のセンサーを使用して、遠隔で体液を分析することができる。
【０１２５】
本発明は、特定の実施形態において、他の治療様相と組み合わせて使用することができる。例えば、本発明のセンサー及び方法は、外科的手術、他のセンサーと共に使用することができ、又、本発明のセンサーは、同時に、又は漸増的形式で１つ以上の分析物を検出することができ、或いは、全身治療、例えばインスリン投与若しくはこれらの治療様相の組み合わせを使用することができる。例えば、検体センサーは、速度の変更可能な、又はプログラム可能な植込み型インスリン注入ポンプを組み合わせて使用することができる。
【０１２６】
本開示により企図するセンサーは、検体センサーであり、例えば、患者の体液に接触するセンサー、患者の間質腔に接触するセンサーであり、即ち皮下の血液又は静脈若しくは動脈、唾液、尿、汗及び同等物中で接触する。
【０１２７】
一実施形態において、開示の組成物を、膜としてグルコースセンサー等の検体センサーと共に使用することができ、又、この膜は、グルコースオキシダーゼ層及び一酸化窒素生成剤若しくは本開示の組成物を含む層の２層を含み、構成し、又は本来、これらからなる。他の実施形態において、グルコースセンサーに使用する膜は、１つ以上の層を含み、この層の少なくとも１層は、本開示の組成物を含むことができる。膜、例えば、本組成物を含む薬学的に許容される膜を有する分析物の検出効果は、一酸化窒素生成剤を含まない、又は薬学的に許容される膜のみのセンサーの効果に比べ大きくなりうる。
【０１２８】
検体センサーに使用する電極は、電流基盤上において機能する電極を含む。例えば、グルコースセンサーは、電極表面に実質的に固定したグルコースオキシダーゼを含む電極を含む。このようなセンサーは、血液又は間質液中に浸潤した場合、グルコースレベルを示す信号を提供し、それゆえ、血液グルコースセンサーとして種々の用途に有用である。
【０１２９】
全体を理解するため、本明細書において、検体センサーの特定の具体的な実施形態を記載するが、本明細書において記載したシステム及び方法は、他の適切な用途のためのシステム及び方法を提供するよう適合及び改変することができ、他の付加及び改変を本明細書に記載したシステム及び方法の範囲に逸脱することなく行うことができることは、当業者により理解されるであろう。
【０１３０】
他に明記されない限り、具体的な実施形態を、特定の実施形態の詳細の異なる例示的特徴を提供するものとして理解することができ、それゆえ、他に明記しない限り、具体例の特徴、構成要素、基準及び／又は態様は、本開示のシステム又は方法から逸脱することなく別に組み合わせ、分類し、置き換え及び／又は再構成することができる。更に、構成要素の形状及び大きさは又、例示的であり、他に明記されない限り、本開示の範囲及び本開示の例示的システム又は方法に影響を及ぼすことなく変更することができる。
【０１３１】
検体センサーの例示的実施形態を、図２に示す。図２は、グルコース電流センサー１００を示す。グルコースセンサー１００は、Ａｇ陰極１０及びＰｔ陽極２０を含む。陰極１０及び陽極２０は、実質的に二重筒ガラス毛細管４０内に含まれる。グルコースセンサー１００は、本発明の膜３０を含む。
【０１３２】
図３は、グルコースセンサーに使用する２層膜３０を示す。層１１０は、図２に示した電極表面上に固定したグルコースオキシダーゼを含む。層１２０は、膜を通してグルコースを輸送することができるが、アスコルベート等のセンサー干渉物質を実質的に排除する本発明の組成物を含み、且つ患者に使用する生適合性表面を含む。
【実施例】
【０１３３】
本発明は、一般的に、以下の実施例を参照してより容易に理解され、これらの実施例は、本発明の特定の態様及び実施形態を説明する目的のみを含み、多少なりとも本発明を制限する意図のないことを記載している。
【０１３４】
（実施例１）
Ｃｕ（ＩＩ）リガンドを使用する組成物からのＮＯ生成を、生理学的レベルのＳ−ニトロソグルタチオン及びグルタチオンを緩衡液に入れることにより測定する。図４に示すように、Ｓ−ニトロソチオールのみ又はＣｕ（ＩＩ）含有ポリマーのみが緩衡液中に存在する場合、検出可能なＮＯは生成されない。しかし、Ｃｕ（ＩＩ）含有ポリマー及びＳ−ニトロソチオールが結合する場合、ＮＯは、他の試験において血小板付着の防止に有効であると認められた表面濃度にて生成される。
【０１３５】
血中のＣｕ（ＩＩ）リガンドＣｕＤＴＴＣＴ（Ｃｕ（ＩＩ）からのＮＯ生成の有効性を調べるため、ＮＯ電気化学的センサーを使用して（ポリマー表面から１０μｍ離す）、血中に浸潤した場合の材料表面のＮＯ生成を測定する。図８４は、Ｃｕ（ＩＩ）リガンド材料の表面にて高濃度のＮＯが生成されることを示す。センサーをＣｕ（ＩＩ）リガンド材料の表面から取り出し、バルク血液中に入れる場合、最も少ないＮＯを検出し、これはＳ−ニトロソチオールの光分解による可能性がある。ＮＯ信号は、Ｓ−ニトロソチオール種を消費した時間と共に減少するが、血流中において、界面時は常に、血液（及び従って、Ｓ−ニトロソチオール）を新しく供給し、それにより、ＮＯを更に長い時間生成させることができる。
【０１３６】
（実施例２）  植込み型材料表面の全体的な血栓形成
コーティングした疑似センサー及び対照センサーのＣｕ（ＩＩ）含有ポリマーをブタ大腿及び頸動脈に８時間植え込んだ後、外移植する。全体的な巨視的画像（代表的な画像は図５を参照）及びＳＥＭ画像は、Ｃｕ（ＩＩ）リガンドポリマーでコーティングした疑似センサーの表面に血小板がなく、対照疑似センサーに完全な血栓が形成されていることを示す。
【０１３７】
（実施例３）  大気及び熱安定性
熱重量分析を使用して、通常のポリマーの押出し成形に必要な温度以上にＣｕ（ＩＩ）材料を加熱後もなお、Ｃｕ（ＩＩ）材料は、Ｓ−ニトロソチオールのＮＯへの変換能を維持する。同様に、Ｃｕ（ＩＩ）錯体から製造後、１ヶ月間以上大気条件下で保存したポリマー薄膜は、新しい薄膜と同じレベルにてＮＯを生成することができる。
【０１３８】
（実施例４）  Ｃｕ（ＩＩ）錯体／ポリマー組成物の調製
テコフレックスポリウレタン（ＳＧ−８０Ａ）（ＴＰＵ）を適当な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））に溶解し、ポリマー５０ｍｇ当たりＣｕ（ＩＩ）錯体５ｍｇを添加し、一晩撹拌し、透明な淡黄色のポリマー溶液を得た。ポリマーカクテルを、テフロン（登録商標）基剤で直径２．５ｃｍのテフロン（登録商標）リングに成形し、１０μ厚の膜を形成する。膜を一晩硬化し、保護する。Ｃｕ（ＩＩ）錯体を含まない膜を同様に調製した。Ｃｕ（ＩＩ）錯体ポリマー及び対照膜からの一酸化窒素の生成を、目盛り付きふるいであるＮｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ（ＮＯＡ）ｍｏｄｅｌ２０８ｉを使用して、化学発光法により３７℃にてＳ−ニトロソチオールを添加した緩衡液ｐＨ７．４中にて３日間測定する。新しい緩衡液を測定中１２時間毎に反応管に添加する。対照膜を使用して、Ｓ−ニトロソチオールの背景分解を検出する。
【０１３９】
（実施例５）  浸出
Ｃｕ（ＩＩ）リガンド錯体のオクタノール／水分配係数の理論値をＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）コンピュータプログラムによる計算を基に１０１１になるよう推定する。錯体がポリマー相内に１０１１倍残る可能性があるが、リガンド及び／又は銅イオンがマトリクスから浸漬溶液（最終的には血液）に浸出し、それによりこの錯体にドープしたポリマーによるＮＯ生成の寿命を制限し、更に潜在的な毒性問題を生じる（しかし、多くの場合少量の銅がビタミン補給剤の構成要素である）可能性がある。従って、時間の関数として浸出する程度を、錯体含有ポリマー薄膜をＰＢＳ及びより全血に近い他の媒体（例えば、血清）に浸漬することにより測定する。この浸出は、錯体の分配係数（Ｋｐｏｔ）及びポリマーマトリクス内の拡散係数（Ｄｃｏｍｐｌｅｘ）の関数である。
【０１４０】
Ｓ−ニトロソチオール含有ＰＢＳ緩衡液に３日間浸漬後のＣｕ（ＩＩ）錯体及び銅の浸出について、製剤を評価する。Ｃｕ（ＩＩ）錯体含有ポリマー薄膜を一定の期間（即ち、１、２及び３日間）、３７℃にて酸素処理したＰＢＳ緩衡液に浸漬する。この薄膜をＰＢＳ溶液から取り出し、１μＭの検出限界にてＩＣＰ−ＭＳにより銅の存在について浸漬浴を分析する。
【０１４１】
（実施例６）  コーティング、及び外側膜の機械試験
Ｉｎｓｔｒｏｎ（マサチューセッツ州カントン）メカニカルテスターを使用して、Ｃｕ（ＩＩ）錯体をドープした膜の弾性率（ヤング率）及び最大引張応力を測定する引張試験によってセンサー膜の力学特性を評価する。これらの膜を、Ｃｕ（ＩＩ）錯体を含まないポリマー膜と比較する。コーティングの完全性及び有効性を、ＳＥＭ（走査電子顕微鏡）に加えて剥離及びスクラッチ試験によって評価する。Ｉｎｓｔｒｏｎで、超強力剥離テープで接着した剥離試験固定具を使用し、正確に９０°の角度で剥離する９０°固定基質コーティング剥離試験を行う。引上げ率と同期して引かれるスライダーにより角度を維持しながら、増加する剥離力を連続して記録する。コーティングの耐久性を決定するためにスクラッチテスターを使用してポリマー製剤のスクラッチ試験を行う。緩衝液に浸漬する前にこれらの力学特性を試験し、３日間３７℃のＰＢＳ緩衝液（ｐＨ  ７．４）に保存してコーティングが時間経過と共に分解される可能性を調べる。
【０１４２】
（実施例７）  外部コーティングによるグルコースの分割
グルコースが電極表面でＧＯｘと反応するためにＣｕ（ＩＩ）錯体コーティングに分割することができるかどうか確認するために、拡散セル配列を使用し、Ｃｕ（ＩＩ）錯体で植え込んだ外部ポリマーマトリクスの薄膜を、撹拌したＰＢＳ溶液の２種類の所定量間に入れる。一方の区画に一定高濃度のグルコースを添加し、様々な時間に受容側からサンプルを採取してグルコースの有無を分析する。受容溶液側のグルコースの存在率はＤｋ、グルコースの拡散係数（Ｄ）及び重合体膜への分配係数（ｋ）に比例する。受容溶液におけるグルコースの検出は、３つの電極から構成されるグルコースセンサー（自家製）を使用し、＋０．７Ｖの加電圧で行う。
【０１４３】
（実施例８）  電極表面に対する酸化グルコースの最適化
酵素、特にＧＯｘを固定する方法は幾つかある。固定法には次のものがある：酵素のエントラップメント、二官能基又は間隔によって活性化された表面上の受容体の共有結合及び電極材料の大部分の修飾。酵素をグルコースオキシダーゼ溶液（アスペルギルスニガー、２６０Ｕ／ｍｇ、ＧＯ３ＡＣ、Ｂｉｏｚｙｍｅ［米国カリフォルニア州サンディエゴ］）及びウシ血清アルブミンから電極表面上に直接固定することができる。又、グルタルアルデヒド（シグマ）と架橋結合できる。第２の方法は、テコフィリックＰＵ溶液に多量のＧＯｘをドープし、溶液のアリコットを電極表面に滴下して表面を乾燥させる。
【０１４４】
（実施例９）
電気化学アナライザー（ＣＨ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔモデルＣＨＩ９００）で電流測定を行い、グルコースセンサーの分析性能を評価するために使用する。安定したベースラインを得るため対照及びＮＯ生成センサーをＰＢＳに１時間浸漬し、＋０．７Ｖ（Ａｇ／ＡｇＣｌに対して）で分極する。一定撹拌状態のＰＢＳ緩衝液にグルコース標準液を注入し、出力電流を測定することによってグルコース濃縮物の変化に対するセンサーの応答の校正曲線を得る。センサーの感度及び時間的安定度を評価するため、最大３０μＭのグルコースレベルについて、この値が重症患者においても生理学的なレベルを越える校正を２４時間毎に行う。センサードリフト又は反応率の低下を決定するため２４時間毎に応答時間及び校正を初期仕様と比較する。
【０１４５】
（実施例１０）
図６及び図７は、４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃポリウレタン膜（ＳＰ−８０Ａ−１５０  １９８．１ｍｇ）のＮＯ生成プロフィールを示す。０．００５７ＭのＬ−グルタチオン溶液およそ７８．９μＬ及び０．００５４Ｍのニトロソチオール溶液２７．８μＬを銅膜に添加する。図６は、銅膜を２日目にニトロソチオール溶液を含む溶液に曝露した場合の一定のＮＯ生成を示す。又、図７は、銅膜を３日目にニトロソチオール溶液を含む溶液に曝露した場合の一定のＮＯ生成を示す。
【０１４６】
（実施例１１）
図８は、３日間ブタ血液に浸漬した４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むテコフィリックポリウレタン（ＳＰ−８０Ａ−１５０  １９８．１ｍｇ）膜のＮＯ生成プロフィールを示す。０．００５７ＭのＬ−グルタチオン溶液およそ７８．９μＬ及び０．００５４Ｍのニトロソチオール溶液２７．８μＬを銅膜に添加する。図８は、膜を血液に浸漬し、次いでニトロソチオール溶液に暴露した場合のＮＯ生成を示す。
【０１４７】
（実施例１３）
図９は、ブタ血液に３日間浸漬した８重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むテコフィリックポリウレタン（ＳＰ−８０Ａ−１５０  ２０６．１ｍｇ）膜のＮＯ生成プロフィールを示す。０．００５７ＭのＬ−グルタチオン溶液およそ７８．９μＬ及び０．００５４Ｍのニトロソチオール溶液２７．８μＬを銅膜に添加する。図９は、膜を血液に浸漬し、次いでニトロソチオール溶液に暴露した場合のＮＯ生成を示す。
【０１４８】
（実施例１４）
図１０は、４０ｕＭのグルタチオン溶液に１ヶ月間浸漬した４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むテコフィリックポリウレタン（ＳＰ−８０Ａ−１５０  ２０６．３ｍｇ）膜のＮＯ生成プロフィールを示す。試験のため、０．００５７ＭのＬ−グルタチオン溶液およそ７８．９μＬ及び０．００５４Ｍのニトロソチオール溶液２７．８μＬをＮＯ生成膜に添加する。図１０は、膜をグルタチオン溶液に１ヶ月の間曝露した後も膜は生理学的条件より高いＮＯ生成レベルを維持することを示す。
【０１４９】
（実施例１５）  センサーの製造及び性能
対照センサー構成は、Ｐｔワーキングワイヤ電極及びテフロン（登録商標）コーティングＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極から成る。内径０．０４３インチ、外径０．０５７インチのＴｅｃｏｆｌｅｘ  ＥＧ８０Ａチューブを長さ２．２ｃｍに切断してセンサースリーブを構築する。スリーブにプラチナ及び銀のワイヤーを挿入し、内部にエポキシ樹脂を充填する。電極が互いに触れないよう注意する。エポキシが乾いた後、カミソリでセンサーの末端を切り取り、０．１ＭのＦｅＣｌ３／０．１  Ｍ  ＨＣｌ水溶液に浸漬してＡｇ／ＡｇＣｌ基準電極を形成する。
【０１５０】
以下のように酵素層を形成する。マイクロピペットを使用してセンサーの先端に１％のｇｌｕｔａｌｄｅｙｄｅを０．５ｕＬ滴下して、乾燥させる。グルコースオキシダーゼ溶液（グルコースオキシダーゼ１０ｍｇ、１％  ＢＳＡ  ８μＬ、水２００μＬ）３μＬを先端に添加して、乾燥させる。次に第２の１％のｇｌｕｔａｌｄｅｙｄｅを０．５ｕＬ滴下して乾燥させ、３ｕＬグルコースオキシダーゼ溶液を添加する。第２が乾いた後、３ｕＬグルコースオキシダーゼの第３被膜を添加する。センサーを４０ｍｇテコフィリックＰＵ  ＳＧ８０Ａ／ｍＬ  ＴＨＦ溶液に浸漬して１０分間乾燥させ、次に、センサーを同じ溶液に浸漬して、それを４〜５時間乾燥させることによってポリマー層を添加する。
【０１５１】
１５ｍＬのＰＢＳ内でＣＨＩ８００Ｂ電気化学アナライザーを１時間使用し、＋０．７Ｖでセンサーを分極する。１５０ｍＭの  Ｄ‐（＋）‐グルコースＰＢＳをセンサー液に添加し、グルコースレベルを添加毎に２．５ｍＭずつ増加させ２．５〜３０ｍＭの濃度にする。これらの濃度は、ヒトにおいて可能な生理的濃度を広く網羅するように選択する（Ｇａｎｏｎｇ，  Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｆ．  Ｌａｎｇｅ  ’ｓ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  ２２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ．  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．  ２００５）。
【０１５２】
上記の様々な濃度のグルコースに対するセンサーの応答の大きさ及び直線性に基づいて酵素及びポリマーの層の最終的な製剤を決定する。機能的な２．２ｃｍセンサーが見つかったところで、３０ｃｍ対照及びＮＯＧＥＮコーティングセンサーを構築する。
【０１５３】
等価物
本発明は、とりわけ化合物、組成物、ポリマー及び方法を提供する。以上において本発明の具体的な実施形態を考察してきたが、上述の明細書は例示的なものであって、限定的なものでない。当業者であれば、本明細書を詳細に検討すれば、本発明の多くの変形が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲及びこれらの等価物の全範囲、並びに本明細書及びこのような変形を参照して決定しなければならない。
【０１５４】
以下に列挙する文献を含む、本明細書に記載の刊行物及び特許は全て、各刊行物又は特許が具体的に及び個別に参考として援用されることが示されているかように、全体が参考として本明細書で援用されている。矛盾がある場合は、本明細書の任意の定義を含めた本出願が優先される。本特許出願が優先権を請求する如何なる米国暫定特許出願が別の米国暫定特許出願を参考として援用する場合、このような他の米国暫定特許出願は、本特許出願がこのような他の米国暫定特許出願を参考として明示的に援用するか、又はこの優先権を請求しない限り、参考として本明細書で援用されない。
【０１５５】
又、参考として援用したものは、以下の通りである
特許及び特許出願
第ＵＳ２００２０１１５５５９−Ａ１号
【図面の簡単な説明】
【０１５６】
【図１】図１は、内在性Ｓ−ニトロソチオール由来のＣｕ（ＩＩ）−ポリマー／血液界面におけるＮＯ生成を示す。
【図２】図２は、本開示内容により考慮される電流測定グルコースセンサーの実施形態の概略図を示す。
【図３】図３は、グルコースセンサーと共に使用する２層の膜を示す。
【図４】図４は、（ａ）ポリマーフィルム及び大量の血液、（ｂ）新鮮なブタの血液又はＰＢＳ緩衝液のＮＯ表面濃度を測定するために使用されるＮＯマイクロセンサーの構成を示し、又、Ｃｕ（ＩＩ）−リガンド錯体（ｃ）又は対照フィルム（ｄ）を有するポリマーフィルムを示す。
【図５】図５は、ブタの動脈内に８時間植え込んだ、ＮＯ生成コーティングを有する（ａ）又はＮＯ生成コーティングを有さない（ｂ）疑似カテーテルを示す。点線の左側の領域は血流に暴露した。
【図６】図６は、ＧＳＨ及びＧＳＮＯを使用した、４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ−ＳＰ−８０Ａ−１５０フィルムの２日後のＮＯ生成プロフィールを示す。
【図７】図７は、ＧＳＨ及びＧＳＮＯを使用した、４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ−ＳＰ−８０Ａ−１５０フィルムの３日後のＮＯ生成プロフィールを示す。
【図８】図８は、ＧＳＨ及びＧＳＮＯを使用した、４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ−ＳＰ−８０Ａ−１５０フィルムののＮＯ生成プロフィールを示す。
【図９】図９は、ＧＳＨ及びＧＳＮＯを使用した、８重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃ−ＳＰ−８０Ａ−１５０フィルムのＮＯ生成プロフィールを示す。
【図１０】図１０は、４重量％のＣｕＤＴＴＣＴを含むＴｅｃｏｐｈｉｌｉｃポリウレタンの１ヶ月後のＮＯ生成プロフィールを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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