(57)【要約】  本発明は、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、（ｉｉｉ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマールからなる群から選択される有機溶媒を含む液体、及び（ｉｖ）任意に水を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、動物における状態を治療又は予防するための方法に関し、該方法はそれを必要とする動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）フルオロキノロン；
（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩；及び
（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む液体
を含む医薬組成物。
【請求項２】
前記フルオロキノロンが、シプロフロキサシン、エンロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、スパフロキサシン、トロバフロキサシン、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロキサシン、アミフロキサシン、ビンフロキサシン、ダノフロキサシン、マルボフロキサシン、ルフロキサシン、及びサラフロキサシンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記二価金属陽イオンが、Ｂｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２、Ｒａ＋２、Ｃｕ＋２、Ｆｅ＋２、及びＺｎ＋２からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記二価金属陽イオンが、Ｚｎ＋２又はＭｇ＋２である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記カルボン酸陰イオンが、場合により−Ｎ（Ｒ１）２、ＳＲ１、−ＣＯＯＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲ１で置換されるＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直線状又は分岐状アルキル基であり、ここで、各Ｒ１は、独立して、ＨあるいはＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩が酢酸亜鉛である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩が酢酸マグネシウムである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記液体がグリセロールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記液体がプロピレングリコールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記液体がグリセロールホルマールを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記液体がさらに水を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記水が、前記液体に対して、最大約７５容量パーセントの量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記液体が、該液体に対して、約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はそれらの混合物を含み、かつ、該液体に対して、約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量で水を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記液体が、該液体に対して、約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はそれらの混合物を含み、かつ、該液体に対して、約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量で水を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記フルオロキノロンが、医薬組成物に対して、約２重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記フルオロキノロンが、医薬組成物に対して、約１０重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比が約３〜０．５の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比が約２．５〜０．８の範囲である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩が酢酸亜鉛であり、前記液体が該液体に対して約７５容量パーセントの量でグリセロールを含み、かつ、該液体に対して約２５容量パーセントの量で水を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比が約２〜１である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記フルオロキノロンが、エンロフロキサシン、シプロフロキサシン、及びマルボフロキサシンからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩が酢酸マグネシウムであり、前記液体が該液体に対して約７５容量パーセントの量でグリセロールを含み、かつ、該液体に対して約２５容量パーセントの量で水を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比が約２〜１である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記フルオロキノロンが、エンロフロキサシン、シプロフロキサシン、及びマルボフロキサシンからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬組成物が溶液である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記組成物が注射可能である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記医薬組成物が溶液である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記組成物が注射可能である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、フルオロキノロン及びカルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩をグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はそれらの混合物に添加することによって調製される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、フルオロキノロン及びカルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩をグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール又はそれらの混合物に添加することによって調製される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
シクロデキストリンをさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
式：
Ｍ＋２（ＧＬＹ）（ＦＱ）、Ｍ＋２（ＰＧ）（ＦＱ−）、又はＭ＋２（ＧＦ）（ＦＱ）
（式中、
ＦＱは、フルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり；
Ｍ＋２は、二価金属陽イオンであり；
ＧＬＹは、グリセロール又はグリセロールの陰イオンであり；
ＰＧは、プロピレングリコール又はプロピレングリコールの陰イオンであり；及び
ＧＦは、グリセロールホルマール又はグリセロールホルマールの陰イオンである）
で表される錯体を含む医薬組成物。
【請求項３１】
前記錯体がマススペクトル分析によって検出することができる、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
シクロデキストリンをさらに含み、請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
（ｉ）フルオロキノロン；
（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩；及び
（ｉｉｉ）有機溶媒及び水を含む液体
を含む医薬組成物であって、該医薬組成物は該液体に含まれるフルオロキノリンの溶液であり、該溶液のフルオロキノロンの濃度は、有機溶媒が存在しない場合に得られる濃度よりも高い、前記医薬組成物。
【請求項３４】
前記有機溶媒が、グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
シクロデキストリンをさらに含む、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
動物における状態を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする動物に請求項１に記載の医薬組成物を経口投与することを含む前記方法。
【請求項３７】
前記状態が細菌感染である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記細菌感染が、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スツアルチイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、シトロバクター・ジベルサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）又はナイセリア・ゴノルヘ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）からなる群から選択される生物によって引き起こされる細菌感染である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記状態が、呼吸器感染、尿路感染、術後創部感染、骨若しくは関節感染、皮膚感染、耳感染又は性感染症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記動物が、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタからなる群から選択される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４１】
前記動物がネコである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記動物がイヌである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であるフルオロキノロンの投与量を提供する量で投与される、請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、状態の停止後の２〜３日まで毎日又は１日２回投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物が約７日間投与される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が約１４日間投与される請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、７０℃で１０日間保存された後、フルオロキノロン量の５パーセント未満の減少を示す、請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、動物における状態を治療又は予防するための方法に関し、該方法はそれを必要とする動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明の背景の下記の検討は、単に、本発明の理解において読者を手助けするために提供され、従来技術を本発明に記載又は構成するように認めるものではない。
【０００３】
フルオロキノロンは、微生物によって引き起こされる感染を治療するために用いられる抗生物質である。フルオロキノロンは、下記に示される基本構造を有する。
【０００４】
【化１】
2009526846.tif 000002
【０００５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、種々の官能基であり得て、Ｘは、置換又は未置換であってもよい炭素又は種々のヘテロ原子であり得る。
【０００６】
フルオロキノロンは、最初、１９６０年代初頭に開発された。最初のフルオロキノロン、ナリジクス酸は、尿路感染の治療のために１９６３年にＦＤＡによって承認された。ナリジクス酸は、経口投与後に急速に吸収され、殺菌濃度で尿中に排出される。しかしながら、ナリジクス酸は、他のタイプの感染での使用を阻害するいくつかの制限があった。具体的には、ナリジクス酸は、狭い範囲の活性を有し、微生物は薬物に対する耐性を容易に発生させる。しかしながら、ナリジクス酸の基本構造を化学的に変更することによる他のフルオロキノロン類の開発は、耐性細菌に対してより効果的であり、より幅広い細菌に効果的である改善されたフルオロキノロンへと導いた。
【０００７】
代表的なフルオロキノロンには、限定されないが、ＢＥ８７０，５７６、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，４４８，９６２、ＤＥ３，１４２，８５４、ＥＰ０４７，００５、ＥＰ２０６，２８３、ＢＥ８８７，５７４、ＥＰ２２１，４６３、ＥＰ１４０，１１６、ＥＰ１３１，８３９、ＥＰ１５４，７８０、ＥＰ０７８，３６２、ＥＰ３１０，８４９、ＥＰ５２０，２４０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，４９９，０９１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７０４，４５９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７９５，７５１，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，６６８，７８４、及びＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，２３９に記載されているものが含まれる。
【０００８】
抗生物質のフルオロキノロン類は、細菌感染に効果がある点で強力なツールである。フルオロキノロンは、動物及びヒトにおける呼吸器感染症（例えば、気管支炎、肺炎、結核を含む）、尿路感染症、下痢、術後創部感染症、骨及び関節感染症、皮膚感染症、前立腺の炎症、耳感染、種々の性感染症、ＡＩＤＳ患者に影響を及ぼす種々の感染症、及び他の状態を治療するために広く使用されている。フルオロキノロンは、広範囲のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して活性がある。例えば、種々のフルオロキノロンは、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、ストレプトコッカス・ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、クレブシエラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、プロテウス・ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロビデンシア・スツアルチイ（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｉａ  ｓｔｕａｒｔｉｉ）、モルガネラ・モルガニイ（Ｍｏｒｇａｎｅｌｌａ  ｍｏｒｇａｎｉｉ）、シトロバクター・ジベルサス（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｄｉｖｅｒｓｕｓ）、シトロバクター・フレウンジイ（Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ  ｆｒｅｕｎｄｉｉ）、ヘモフィラス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ナイセリア・ゴノルヘ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｅａ）、及び他の生物に対して効果的であることが見出された。実際に、ペニシリン及びエリスロマイシンの両方に対するスタフィロコッカス・アウレウスの耐性増加は、皮膚疾患の治療のためにフルオロキノロンを実行可能な代案とさせてきた。
【０００９】
フルオロキノロンの作用様式は、細菌のＤＮＡギラーゼを標的とし、細菌複製を妨げることである。
フルオロキノロンは、経口、局所的又は非経口に投与することができる。
【００１０】
米国特許第５，４７６，８５４号は、尿路感染症、上部呼吸器感染症、性感染症、眼科疾患、及び腸内感染を治療するためのロメフロキサシンの経口、静脈内及び経皮的使用を記載している。
【００１１】
米国特許第６，０１７，９１２号は、感受性微生物によって引き起こされる皮膚の細菌感染を局所的に治療するための方法を開示し、該方法は、ヒトの皮膚の影響を受けた領域に直接適用される、アセトン及びアルコールを含むビヒクルに含まれるフルオロキノロン抗生物質の組成物を個体に投与することを含む。
【００１２】
米国特許第５，９１２，２５５号は、ビヒクルに含まれるフルオロキノロン及び過酸化ベンゾイルを含む医薬組成物を開示している。この組成物は、種々の皮膚状態の局所的な治療に有用である。
【００１３】
米国特許第５，７５６，５０６号は、複数回の低服用量を代えるために、１回の高服用量のフルオロキノロンを動物に投与することによるフルオロキノロンを用いた動物を治療する方法を開示している。
【００１４】
米国特許第５，５３２，２３９号は、フルオロキノロン誘導体を用いたネフローゼ症候群の治療を開示している。
【００１５】
二価陽イオンは、フルオロキノロンの吸収及び／又は生物学的利用性を低減させることが知られている。例えば、Ｓ．Ｌｅｃｏｍｔｅら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８：１２，２８１０−２８１６，Ｄｅｃ．１９９４；Ｈｙｏｕｎｇ−Ｒｙｕｎ  Ｐａｒｋら，Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，２１：９，８４９−８５４；Ｂ．Ｍａｃｉａｓら，Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  Ｃｏ（ＩＩ）  ａｎｄ  Ｚｎ（ＩＩ）  ｗｉｔｈ  Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃｏ（ｏｆｌｏ）２（ＭｅＯＨ）２］・４Ｈ2Ｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｏ．，９１：１１，２４１６−２４２３，Ｎｏｖ．２０００；Ｖ．Ｌｏｇａｎａｔｈａｎら，Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ−ｖｉｖｏ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ａｎｄ  Ａｎｔａｃｉｄｓ，Ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，Ｊｕｎｅ  １９６６，１１９−１２１；Ａ．Ｏｋｈａｍａｆｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｏｍｅ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，６８，（１９９１），１１−１８；Ｂ．Ｌｏｍａｅｓｔｒｏら，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，ＤＩＣＰ，Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２５，Ｎｏｖ．１９９１，１２４９−１２５８；Ｓ．Ｐｒｉｍｏｚｉｃら，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｚｉｎｃ−Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｆａｒｍ  Ｖｅｓｔｎ，１９９９，５０，２９４−２９５；Ｍ．Ｚｕｐａｎｃｉｃら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｎｏｖｅｌ  Ｚｉｎｃ（ＩＩ）  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃ１７Ｈ19Ｎ３Ｏ３Ｆ］2・ＺｎＣｌ４・２Ｈ２Ｏ，Ｃｒｏａｔｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７４（１），６１−７４，２００１；及びＦ．Ｋｏｚｊｅｃら，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．，４６，１０９−１１４，１９９６を参照されたい。
【００１６】
錠剤及びカプセルなどの固形経口医薬組成物は、ある個体が飲み込むには困難である場合がある。例えば、小児患者は、多くの場合、固形経口医薬組成物を飲み込むことが困難であることが判明している。さらに、固形経口医薬組成物は、ネコなどの動物に投与することは困難である場合がある。このようにして、多くの場合で、溶液及び懸濁液などの液体経口医薬組成物は、投与が容易であるという理由で期待されている。しかしながら、フルオロキノロンは、液体に溶解することが困難である。したがって、動物により簡単に投与し得る新規な液体フルオロキノロン組成物が当該技術分野において必要である。
【００１７】
本出願のこのセッションにおけるいずれかの参照文献の引用は、この参考文献が本出願に対する従来技術であると解釈されるべきではない。
【発明の開示】
【００１８】
本発明は、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明は、さらに、式：
Ｍ＋２（ＧＬＹ）（ＦＱ）、Ｍ＋２（ＰＧ）（ＦＱ−）又はＭ＋２（ＧＦ）（ＦＱ−）で表される錯体を含む医薬組成物に関し、式中、
ＦＱは、フルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり；
Ｍ＋２は、二価金属陽イオンであり：
ＧＬＹは、グリセロール又はグリセロールの陰イオンであり；
ＰＧは、プロピレングリコール又はプロピレングリコールの陰イオンであり；及び
ＧＦは、グリセロールホルマール又はグリセロールホルマールの陰イオンである。
【００２０】
本発明は、さらに、
（ｉ）フルオロキノロン；
（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩；及び
（ｉｉｉ）有機溶媒及び水を含む液体
を含む医薬組成物に関し、ここで、該医薬組成物は、該液体に含まれるフルオロキノロンの溶液であり、該溶液に含まれるフルオロキノロンの濃度は、有機溶媒が存在しない場合に得られる濃度よりも高い。
【００２１】
本発明は、さらに、動物における状態を治療又は予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む。本発明の医薬組成物は、液体であって、多くの場合において固形経口投与形体よりも投与することが容易である。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、動物における状態を治療又は予防する方法に関し、該方法は、それを必要とする動物に本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【００２３】
定義
用語「フルオロキノロン」とは、本明細書中で使用するとき、基本構造：
【００２４】
【化２】
2009526846.tif 000003
【００２５】
を有する任意の化合物を意味し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、種々の官能基であり得て、Ｘは、置換されているか又は置換されていない炭素、又は窒素であってもよい。当業者は、本発明の組成物及び方法に有用なフルオロキノロンを容易に認識する。典型的には、フルオロキノロンはまた、抗生物質として有用であり、他の状態（例えば、ネフローゼ症候群）を治療するためにも用いられてもよい。
【００２６】
用語「塩」とは、本明細書中で使用するとき、共有結合しておらず、イオン相互作用によって化学的に結合している２つの化合物を意味する。したがって、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩において、カルボン酸陰イオン及び二価金属陽イオンは、イオン相互作用によって化学的に結合している。
【００２７】
用語「二価金属陽イオン」とは、本明細書中で使用するとき、＋２の酸化状態である金属イオンを意味する。代表的な二価金属イオンには、限定されないが、アルカリ土類金属の二価陽イオン（即ち、Ｂｅ＋２、Ｍｇ＋２、Ｃａ＋２、Ｓｒ＋２、Ｂａ＋２、及びＲａ＋２）、Ｃｕ＋２、Ｆｅ＋２、及びＺｎ＋２が挙げられる。
【００２８】
用語「カルボン酸陰イオン」とは、本明細書中で使用するとき、カルボン酸、即ち、Ｒ−ＣＯＯ−のアニオン型を意味し、ここで、Ｒは、場合により置換されたフェニル、あるいは場合により置換されたＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基であり得る。適切な置換基には、限定されないが、−Ｎ（Ｒ１）２、ＳＲ１、−ＣＯＯＲ２、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＯＲ１が含まれ、ここで、各Ｒ１は、独立して、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基であり、各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。
【００２９】
カルボン酸陰イオンは、典型的には、モノ陰イオンであり、即ち、１個のカルボン酸官能基を有し、金属陽イオンは、二価金属陽イオンであるため、各当量の二価金属カチオンに対して２当量のカルボン酸陰イオンを含む。したがって、二価金属陽イオンのカルボン酸塩は、典型的には、構造（Ｒ−ＣＯＯ−）２Ｍ＋２を有し、ここで、Ｍ＋２は、二価金属陽イオンである。
【００３０】
用語「グリセロール」とは、本明細書中で使用するとき、ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）を意味する。
【００３１】
用語「プロピレングリコール」は、本明細書中で使用するとき、ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）又はＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ３、即ち、１，３−プロピレングリコール又は１，２−プロピレングリコールを意味する。
【００３２】
用語「グリセロールホルマール」とは、本明細書中で使用するとき、約６０：４０の比率の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン及び４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物として存在する式Ｃ４Ｈ８Ｏ３の有機溶媒を意味する。溶媒グリセロールホルマールは、２つの化合物からなるが、この２つの化合物は約６０：４０の特定比率であり、典型的には、化合物の混合物というよりはむしろ「溶媒」であると考えられる。これは、５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサン及び４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランは、互いに平衡状態にあるためである。したがって、用語であるグリセロールホルマール（即ち、約６０：４０の比率の５−ヒドロキシ−１，３−ジオキサンと４−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキソランの混合物）は、本明細書中で使用するとき、有機溶媒である。
【００３３】
用語「溶液」とは、本明細書中で使用するとき、１以上の他の液体物質（溶媒）に含まれる１以上の固体又は液体物質（溶質）の分子又はイオンレベルでの均一に分散した混合物を意味する。
【００３４】
句「注射可能な」又は「注射可能な組成物」は、本明細書中で使用するとき、シリンジに吸い込まれ、組成物に含まれる固体材料の存在により有害効果を引き起こすことなしに、皮下、腹腔内、又は筋内に注射され得る組成物を意味する。固体材料には、限定されないが、結晶、ガム状の塊、及びゲルが含まれる。典型的には、調合物又は組成物は、約１５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、なおより好ましくは約２％未満、最も好ましくは約１％未満の調合物が、室温、即ち２２℃でフィルターを通過してろ過される際、０．２２μｍフィルターに維持される場合に注射可能であると考えられる。
【００３５】
句「実質的にない」とは、本明細書中で使用するとき、約２重量パーセント未満を意味する。例えば、「水が実質的にない液体」とは、液体の水の量が液体に対して約２容量パーセント未満であることを意味する。
【００３６】
句「治療すること」、「の治療」などには、特定状態の改良又は停止が含まれる。
句「予防すること」、「の予防」などには、状態の開始の回避が含まれる。
【００３７】
用語「動物」とは、本明細書中で使用するとき、限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、両生類、爬虫類、及びトリが含まれる。代表的な動物には、限定されないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、有蹄動物、チンパンジー、サル、ヒヒ、トリ、七面鳥、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、及びヒトが含まれる。一態様では、同物は、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタである。
【００３８】
用語「状態」とは、本明細書中で使用するとき、生体機能、システム又は臓器の妨害、停止、又は障害を意味する。代表的な状態には、限定されないが、細菌感染及びネフローゼ症候群（例えば、その内容が参照により本明細書中に明示的に援用される米国特許第５，５３２，２３９号に開示されているもの）が含まれる。
【００３９】
用語「有効量」とは、本明細書中で使用するとき、動物における状態を治療又は予防するのに十分な量を意味する。
【００４０】
用語「約」は、値の範囲を記載するために本明細書中で使用するとき、範囲の上限及び下限の両方に適用する。例えば、句「約９０：１０〜１０：９０の範囲」は、「約９０：１０〜約１０：９０の範囲」と同じ意味を有する。
【００４１】
医薬組成物
医薬組成物は、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む。
【００４２】
一態様では、医薬組成物は溶液である。
一態様では、医薬組成物は注射可能である。
【００４３】
フルオロキノロンは、当業者に知られている任意のフルオロキノロンであり得る。本発明の組成物及び方法に有用な代表的なフルオロキノロン類には、限定されないが、それらの内容が参照により本明細書中に明示的に援用されるＢＥ８７０，５７６、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，４４８，９６２、ＤＥ３，１４２，８５４、ＥＰ０４７，００５、ＥＰ２０６，２８３、ＢＥ８８７，５７４、ＥＰ２２１，４６３、ＥＰ１４０，１１６、ＥＰ１３１，８３９、ＥＰ１５４，７８０、ＥＰ０７８，３６２、ＥＰ３１０，８４９、ＥＰ５２０，２４０、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，４９９，０９１、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７０４，４５９、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，７９５，７５１，Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．４，６６８，７８４、及びＵ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．５，５３２，２３９に記載されるものが含まれる。
【００４４】
本発明の組成物及び方法に有用な代表的なフルオロキノロン類には、限定されないが、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ（登録商標）として市販される）、エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）として市販される）、エノキサシン（Ｐｅｎｅｔｒｅｘ（登録商標）として市販される）、ガチフロキサシン（Ｔｅｑｕｉｎ（登録商標）として市販される）、ゲミフロキサシン（Ｆａｃｔｉｖｅ（登録商標）として市販される）、レボフロキサシン（Ｌｅｖａｑｕｉｎ（登録商標）として市販される）、ロメフロキサシン（Ｍａｘａｑｕｉｎ（登録商標）として市販される）、モキシフロキサシン（Ａｖｅｌｏｘ（登録商標）として市販される）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ（登録商標）として市販される）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ（登録商標）として市販される）、スパフロキサシン（Ｚａｇａｍ（登録商標）として市販される）、トロバフロキサシン（Ｔｒｏｖｎ（登録商標）として市販される）、ジフロキサシン、シノフロキサシン、ペフロキサシン、トスフロキサシン、テマフロキサシン、フレロキサシン、アミフロキサシン、ビンフロキサシン、ダノフロキサシン、マルボフロキサシン、ルフロキサシン、及びサラフロキサシンが挙げられる。
【００４５】
一態様では、フルオロキノロンはシプロフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはエンロフロキサシンである、
【００４６】
一態様では、フルオロキノロンはガチフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはゲミフロキサシンである。
【００４７】
一態様では、フルオロキノロンはレボフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはロメフロキサシンである。
【００４８】
一態様では、フルオロキノロンはモキシフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはオフロキサシンである。
【００４９】
一態様では、フルオロキノロンはスパフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはトロバフロキサシンである。
【００５０】
一態様では、フルオロキノロンはジフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはシノフロキサシンである。
【００５１】
一態様では、フルオロキノロンはペフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはトスフロキサシンである。
【００５２】
一態様では、フルオロキノロンはテマフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはフレロキサシンである。
【００５３】
一態様では、フルオロキノロンはアミフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはビンフロキサシンである。
【００５４】
一態様では、フルオロキノロンはダノフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはマルボフロキサシンである。
【００５５】
一態様では、フルオロキノロンはルフロキサシンである。
一態様では、フルオロキノロンはサラフロキサシンである。
【００５６】
一態様では、二価金属陽イオンはアルカリ土類金属の二価金属陽イオンである。
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２である。Ｍｇ＋２は好ましい二価金属陽イオンである。
【００５７】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２である。Ｚｎ＋２は好ましい二価金属陽イオンである。
一態様では、二価金属陽イオンはＣａ＋２である。
【００５８】
一態様では、二価金属陽イオンはＣｕ＋２である。
一態様では、二価金属陽イオンはＦｅ＋２である。
【００５９】
一態様では、カルボン酸陰イオンは置換された安息香酸陰イオンである。
一態様では、カルボン酸陰イオンは安息香酸陰イオンである。
【００６０】
一態様では、カルボン酸陰イオンは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。
【００６１】
一態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。
【００６２】
一態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和した直鎖状又は分岐状アルキル基である。
【００６３】
一態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和した直鎖状アルキル基である。
【００６４】
一態様では、カルボン酸陰イオンは酢酸陰イオンである。
一態様では、カルボン酸陰イオンと二価金属カチオンとの間に形成される塩は酢酸亜鉛である。
【００６５】
一態様では、カルボン酸陰イオンと二価金属カチオンとの間に形成される塩は酢酸マグネシウムである。
【００６６】
前記液体が水を含む場合、水は、典型的には、該液体の最大で約９０パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。一態様では、水は、該液体の最大で約７５パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。一態様では、水は、該液体の最大で約５０パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。一態様では、水は、該液体の最大で約２５パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。一態様では、水は、該液体の最大で約２０パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。一態様では、水は、該液体の最大で約１０パーセント（ｖ／ｖ）の量で存在する。
【００６７】
一態様では、前記液体は、実質的に水が存在しない。一態様では、該液体は、水に対して約１容量パーセント未満を含む。一態様では、該液体は、水に対して約０．５容量パーセント未満を含む。一態様では、該液体は、水に対して約０．２容量パーセント未満を含む。実質的に水が存在しない医薬組成物は、細菌増殖をもたらさないので有利である。したがって、典型的には、水が実質的に存在しない医薬組成物に防腐剤を含ませる必要はない。
【００６８】
一態様では、有機溶媒はグリセロールを含む。
一態様では、有機溶媒は、プロピレングリコールを含む。一態様では、プロピレングリコールは、１，３−プロピレングリコールである。一態様では、プロピレングリコールは、１，２−プロピレングリコールである。
【００６９】
一態様では、前記溶媒はグリセロールホルマールを含む。
一態様では、前記溶媒は、グリセロールとプロピレングリコールとの混合物を含む。
【００７０】
一態様では、前記溶媒は、グリセロールとグリセロールホルマールとの混合物を含む。
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコールとグリセロールホルマールとの混合物を含む。
【００７１】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、及びグリセロールホルマールの混合物を含む。
【００７２】
一態様では、有機溶媒は、グリセロールと水との混合物を含む。
一態様では、有機溶媒は、プロピレングリコールと水との混合物を含む。一態様では、プロピレングリコールは、１，３−プロピレングリコールである。一態様では、プロピレングリコールは、１，２−プロピレングリコールである。
【００７３】
一態様では、前記溶媒は、グリセロールホルマールと水との混合物を含む。
一態様では、前記溶媒は、グリセロール、プロピレングリコール、及び水の混合物を含む。
【００７４】
一態様では、前記溶媒は、グリセロール、グリセロールホルマール、及び水の混合物を含む。
【００７５】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及び水の混合物を含む。
【００７６】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、グリセロールホルマール、及び水の混合物を含む。
【００７７】
一態様では、有機溶媒はグリセロールである。
一態様では、有機溶媒はプロピレングリコールである。一態様では、プロピレングリコールは、１，３−プロピレングリコールである。一態様では、プロピレングリコールは、１，２−プロピレングリコールである。
【００７８】
一態様では、前記溶媒はグリセロールホルマールである。
一態様では、前記溶媒は、グリセロールとプロピレングリコールとの混合物である。
【００７９】
一態様では、前記溶媒は、グリセロールとグリセロールホルマールとの混合物である。
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコールとグリセロールホルマールとの混合物である。
【００８０】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコール、グリセロール、及びグリセロールホルマールの混合物である。
【００８１】
一態様では、前記溶媒は、グリセロールと水との混合物である。
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコールと水との混合物である。一態様では、プロピレングリコールは、１，３−プロピレングリコールである。一態様では、プロピレングリコールは、１，２−プロピレングリコールである。
【００８２】
一態様では、前記溶媒は、グリセロールホルマールと水との混合物である。
一態様では、前記溶媒は、グリセロール、プロピレングリコール、及び水の混合物である。
【００８３】
一態様では、前記溶媒は、グリセロール及びグリセロールホルマール、及び水の混合物である。
【００８４】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及び水の混合物である。
【００８５】
一態様では、前記溶媒は、プロピレングリセロール、グリセロール、グリセロールホルマール、及び水の混合物である。
【００８６】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【００８７】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【００８８】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【００８９】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【００９０】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【００９１】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【００９２】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【００９３】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【００９４】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【００９５】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【００９６】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【００９７】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【００９８】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量で、グリセロールとプロピレングリコール；グリセロールとグリセロールホルマール；プロピレングリコールとグリセロールホルマール；又はグリセロール、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールの混合物を含む。
【００９９】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量で、グリセロールとプロピレングリコール；グリセロールとグリセロールホルマール；プロピレングリコールとグリセロールホルマール；又はグリセロール、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールの混合物を含む。
【０１００】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量で、グリセロールとプロピレングリコール；グリセロールとグリセロールホルマール；プロピレングリコールとグリセロールホルマール；又はグリセロール、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールの混合物を含む。
【０１０１】
一態様では、前記液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量で、グリセロールとプロピレングリコール；グリセロールとグリセロールホルマール；プロピレングリコールとグリセロールホルマール；又はグリセロール、プロピレングリコール及びグリセロールホルマールの混合物を含む。
【０１０２】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０３】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０４】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０５】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０６】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０７】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０８】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１０９】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１１０】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１１１】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１１２】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１１３】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量で水を含む。
【０１１４】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１１５】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１１６】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１１７】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１１８】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１１９】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２０】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２１】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２２】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１２３】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１２４】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１２５】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１２６】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２７】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２８】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１２９】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマールを含む。
【０１３０】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１３１】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１３２】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１３３】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でプロピレングリコールを含む。
【０１３４】
一態様では、該液体は、該液体に対して約２５容量パーセント〜１００容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約７５容量パーセント〜０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１３５】
一態様では、該液体は、該液体に対して約５０容量パーセント〜９０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約５０容量パーセント〜１０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１３６】
一態様では、該液体は、該液体に対して約６０容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約４０容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１３７】
一態様では、該液体は、該液体に対して約７５容量パーセント〜８０容量パーセントの範囲の量でグリセロールホルマール、及び該液体に対して約２５容量パーセント〜２０容量パーセントの範囲の量でグリセロールを含む。
【０１３８】
本発明の医薬組成物に用いることができるグリセロール、プロピレングリコール、及びグリセロールホルマール以外の有機溶媒には、Ｃ３−Ｃ６アルコールが含まれる。一態様では、Ｃ３−Ｃ６アルコールは、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する。一態様では、Ｃ３−Ｃ６アルコールは、ジヒドロキシアルコールである。一態様では、Ｃ３−Ｃ６アルコールは、トリヒドロキシアルコールである。
【０１３９】
典型的には、フルオロキノロンは、医薬組成物の約２重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約３重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約５重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約１０重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約１５重量パーセント〜２０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。好ましくは、フルオロキノロンは、溶解性を改善するために賦形剤を用いることなしに医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約２重量パーセント〜１５重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約２重量パーセント〜１０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約２重量パーセント〜５重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約５重量パーセント〜１５重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約５重量パーセント〜１０重量パーセントの範囲の量で医薬組成物に存在する。
【０１４０】
ある態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約２０重量パーセントを超える量で医薬組成物に存在することも可能である。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約３０重量パーセントを超える量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約３５重量パーセントを超える量で医薬組成物に存在する。一態様では、フルオロキノロンは、医薬組成物に対して約４０重量パーセントを超える量で医薬組成物に存在する。
【０１４１】
カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比率は、約３〜０．５の範囲である。一態様では、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比率は、約２．５〜０．８の範囲である。一態様では、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比率は、約２．３〜０．９の範囲である。一態様では、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩に対するフルオロキノロンの比率は、約２．１〜１の範囲である。
【０１４２】
一態様では、医薬組成物は溶液である。
一態様では、医薬組成物は注射可能である。
【０１４３】
本発明の医薬組成物は、液体に含まれるフルオロキノロンの溶液であり得て、ここで、フルオロキノロンは、治療的に有用である医薬組成物を提供するのに十分に高い濃度で存在する。典型的には、フルオロキノロンは、溶液である医薬組成物を提供するのに十分に水溶性ではなく、ここで、フルオロキノロンは、治療的に有用である十分に高い濃度で存在する。例えば、エンロフロキサシンは、治療的に有用な医薬組成物を提供するのに十分な濃度で水に溶解しない。同様に、２個のフルオロキノロン分子と二価金属イオンとの間に形成される塩、即ち、当該技術分野において知られているような（フルオロキノロン）２Ｍ＋２は、溶液である医薬組成物を提供するのに十分に水溶性ではない。２個のフルオロキノロン分子と二価金属イオンとの間に形成される塩、即ち、（ＦＱ）２Ｍ＋２は、下記に示される反応：
ＦＱ  ＋  ＭＯ  ＋  ＨＣｌ  →  Ｍ［ＦＱ］２
に従って調製可能であり、式中、ＦＱは、フルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンである。２個のフルオロキノロン分子と二価金属イオンとの間に形成される塩の例に関しては、Ｂ．Ｍａｃｉａｓら，Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  Ｃｏ（ＩＩ）  ａｎｄ  Ｚｎ（ＩＩ）  ｗｉｔｈ  Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃｏ（ｏｆｌｏ）２（ＭｅＯＨ）２］・４Ｈ2Ｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｏ．，９１：１１，２４１６−２４２３，Ｎｏｖ．２０００、Ｍ．Ｚｕｐａｎｃｉｃら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｎｏｖｅｌ  Ｚｉｎｃ  （ＩＩ）  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃ１７Ｈ19Ｎ３Ｏ３Ｆ］2・ＺｎＣｌ４・２Ｈ２Ｏ，Ｃｒｏａｔｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７４（１），６１−７４，２００１；及びＦ．Ｋｏｚｊｅｃら，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．，４６，１０９−１１４，１９９６を参照されたい。
【０１４４】
しかしながら、フルオロキノロンは、本発明の医薬組成物に有意により可溶性である。したがって、本発明は、さらに、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物に関し、ここで、該医薬組成物は、該液体に含まれるフルオロキノロンの溶液であり、溶液中のフルオロキノロンの濃度は、有機溶媒がない場合、即ち有機溶媒が水と置換されている場合に、得ることができる濃度よりも高い。
【０１４５】
本発明の医薬組成物は、典型的には撹拌しながら、場合により水と混合される有機溶媒にフルオロキノロンを添加し、その後、典型的には撹拌しながら、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩を添加することによって調製することができる。
【０１４６】
一態様では、本発明の医薬組成物は、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩を水に添加し、その後、典型的には撹拌しながら、フルオロキノロンを添加することによって調製される。次に、得られる混合物に、有機溶媒を添加して、医薬組成物を得る。好ましくは、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩を水に添加した後、有機溶媒は即座に（即ち、２４時間未満、好ましくは１２時間未満、より好ましくは６時間未満、最も好ましくは２時間未満）添加される。水のｐＨは、好ましくは約５．５〜８、より好ましくは約６〜７．５、さらにより好ましくは約６〜７、最も好ましくは約６〜６．５の範囲である。
【０１４７】
したがって、本発明は、さらに、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物に関し、ここで、該医薬組成物は、フルオロキノロン及びカルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩をグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、水又はそれらの混合物に添加することによって調製される。
【０１４８】
理論に制約されることを期待せずに、フルオロキノロンの改善された溶解性は、式Ｍ＋２（ＧＬＹ）（ＦＱ）、Ｍ＋２（ＰＧ）（ＦＱ）、及び／又はＭ＋２（ＧＦ）（ＦＱ）の錯体の医薬組成物における形体に起因し、式中、ＦＱはフルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり、Ｍ＋２は二価金属陽イオンであり、ＧＬＹはグリセロール又はグリセロールの陰イオンであり、ＰＧはプロピレングリコール又はプロピレングリコールの陰イオンであり、ＧＦはグリセロールホルマール又はグリセロールホルマールの陰イオンである。実際に、マススペクトル分析を用いた本発明の医薬組成物の分析は、（ｉ）１当量のフルオロキノロン；（ｉｉ）１当量の二価金属陽イオン；及び（ｉｉｉ）１当量の有機溶媒を含む錯体の存在を指示している。理論に制約されることを期待せずに、この錯体の形成は、液体に含まれるフルオロキノロンの改善された溶解性をもたらすものであると考えられる。
【０１４９】
したがって、本発明は、さらに、式Ｍ＋２（ＧＬＹ）（ＦＱ）、Ｍ＋２（ＰＧ）（ＦＱ）、及び／又はＭ＋２（ＧＦ）（ＦＱ）の錯体を含む医薬組成物に関し、式中、ＦＱはフルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり、Ｍ＋２は二価金属陽イオンであり、ＧＬＹはグリセロール又はグリセロールの陰イオンであり、ＰＧはプロピレングリコール又はプロピレングリコールの陰イオンであり、ＧＦはグリセロールホルマール又はグリセロールホルマールの陰イオンである。上記で検討したように、この錯体は、医薬組成物のマススペクトル分析によって検出することができる。一態様では、医薬組成物は溶液である。一態様では、医薬組成物は注射可能である。
【０１５０】
理論に制約されることを期待せずに、下記の反応は、フルオロキノロン及びカルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩が、グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒を含む液体中で合わせられるときに起こると考えられる。
【０１５１】
【化３】
2009526846.tif 000004
【０１５２】
式中、ＦＱは、フルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり、Ｍ（ＲＣＯＯ−）２は、カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩であり、ＯＳは、有機溶媒、即ちグリセロール、プロピレングリコール、又はグリセロールホルマールである。理論に制約されることを期待せずに、錯体Ｍ（ＦＱ）（ＯＳ）は液体に溶解性であり、フルオロキノロンの溶解性の増加をもたらす。
【０１５３】
対照的に、有機溶媒が存在しない場合、錯体Ｍ（ＦＱ）（ＯＳ）は形成することができない。むしろ、生じると考えられるものは、Ｍ（ＦＱ）２を形成する下記の反応である。
【０１５４】
【化４】
2009526846.tif 000005
【０１５５】
式中、ＦＱはフルオロキノロン又はフルオロキノロンの陰イオンであり、Ｍ（ＲＣＯＯ−）２はカルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩である。しかしながら、錯体Ｍ（ＦＱ）２は、錯体Ｍ（ＦＱ）（ＯＳ）よりも非常に不溶性である。
【０１５６】
一態様では、医薬組成物は、さらにシクロデキストリンを含む。シクロデキストリンは、当業者に知られている任意のシクロデキストリンであってもよい。例えば、シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン又はγ−シクロデキストリンであってもよい。シクロデキストリンはまた、化学的に修飾したシクロデキストリンであってもよく、例えば、シクロデキストリンのヒドロキシル基のいくつか又は全部が化学的に修飾されて、ヒドロキシルのプロトンのいくつか又は全部がメチル、ヒドロキシプロピル、カルボキシメチル又はアセチル基で置換されているシクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンＴｒａｐｐｓｏｌＨＰＢ（登録商標）、無作為にメチル化されたβ−シクロデキストリンＴｒａｐｐｓｏｌＲＭＢ（登録商標）、又は２，６ジ−Ｏ−メチルβ−シクロデキストリンＴｒａｐｐｓｏｌＤＭＢ（登録商標）、それぞれ、Ｈｉｇｈ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＦＬのＣＴＤ，Ｉｎｃ．から市販されている）である。
【０１５７】
典型的には、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの１当量当たり約０．０５〜５モル当量の範囲の量で存在する。一態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの１当量当たり約０．１〜５モル当量の範囲の量で存在する。一態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの１当量当たり約０．１〜２．５モル当量の範囲の量で存在する。一態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの１当量当たり約０．１〜２モル当量の範囲の量で存在する。一態様では、シクロデキストリンは、フルオロキノロンの１当量当たり約０．１〜１モル当量の範囲の量で存在する。
【０１５８】
理論によって制約されることを期待せずに、医薬組成物中のシクロデキストリンの存在は、包接錯体を形成し、及び／又は平衡を記載されているＭ（ＦＱ）（ＯＳ）錯体にシフトさせることによって、さらにＭ（ＦＱ）（ＯＳ）錯体を安定化させると考えられる。実際に、シクロデキストリンを含む本発明の医薬組成物のマススペクトルが同じ医薬組成物であるがシクロデキストリンを含まない医薬組成物のマススペクトルと比較される場合、マススペクトルは、シクロデキストリンを含む組成物中のＭ（ＦＱ）２錯体と比較して有意に大量のＭ（ＦＱ）（ＯＳ）錯体を示す。
【０１５９】
本発明の医薬組成物は、実施例で例証されるように、市販されているフルオロキノロン組成物と比較して、同様の又は改善された生物学的利用性を有する。本発明の医薬組成物は、フルオロキノロンの塩、特に二価金属陽イオンを伴うフルオロキノロンの塩が、典型的には、酸性型のフルオロキノロン、即ち塩ではないフルオロキノロンと比較して、有意に少ない生物学的利用性であるとしても、同様の又は改善された生物学的利用性を示す。（例えば、Ｓ．Ｌｅｃｏｍｔｅら，Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ  ｏｎ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３８：１２，２８１０−２８１６，Ｄｅｃ．１９９４；Ｈｙｏｕｎｇ−Ｒｙｕｎ  Ｐａｒｋら，Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｖａｌｅｎｔ  Ｃａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，２１：９，８４９−８５４；Ｂ．Ｍａｃｉａｓら，Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  Ｃｏ（ＩＩ）  ａｎｄ  Ｚｎ（ＩＩ）  ｗｉｔｈ  Ｏｆｌｏｘａｃｉｎ，Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃｏ（ｏｆｌｏ）２（ＭｅＯＨ）２］・４Ｈ2Ｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｏ．，９１：１１，２４１６−２４２３，Ｎｏｖ．２０００；Ｖ．Ｌｏｇａｎａｔｈａｎら，Ｉｎ−ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ−ｖｉｖｏ  Ｄｒｕｇ−Ｄｒｕｇ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  Ｂｅｔｗｅｅｎ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  ａｎｄ  Ａｎｔａｃｉｄｓ，Ｔｈｅ  Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔ，Ｊｕｎｅ  １９６６，１１９−１２１；Ａ．Ｏｋｈａｍａｆｅら，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｎｏｒｆｌｏｘａｃｉｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｏｍｅ  Ｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ａｇｅｎｔｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，６８，（１９９１），１１−１８；Ｂ．Ｌｏｍａｅｓｔｒｏら，Ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ−Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ，ＤＩＣＰ，Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２５，Ｎｏｖ．１９９１，１２４９−１２５８；Ｓ．Ｐｒｉｍｏｚｉｃら，Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｚｉｎｃ−Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ａｃｒｏｓｓ  ｔｈｅ  Ｍｏｄｅｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ，Ｆａｒｍ  Ｖｅｓｔｎ，１９９９，５０，２９４−２９５；Ｍ．Ｚｕｐａｎｃｉｃら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｗｏ  Ｎｏｖｅｌ  Ｚｉｎｃ  （ＩＩ）  Ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  Ｗｉｔｈ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ．Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ［Ｃ１７Ｈ19Ｎ３Ｏ３Ｆ］2・ＺｎＣｌ４・２Ｈ２Ｏ，Ｃｒｏａｔｉａ  Ｃｈｅｍｉｃａ  Ａｃｔａ，７４（１），６１−７４，２００１；及びＦ．Ｋｏｚｊｅｃら，Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｏ���ｐｌｅｘｅｓ，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．，４６，１０９−１１４，１９９６を参照されたい。）
【０１６０】
一態様では、二価金属陽イオンは、Ｚｎ＋２であり、カルボン酸陰イオンは、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直線状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、不飽和のＣ１〜Ｃ６の飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、不飽和のＣ１〜Ｃ６の置換直鎖状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは酢酸陰イオンである。
【０１６１】
一態様では、二価金属陽イオンは、Ｍｇ＋２であり、カルボン酸陰イオン酸は、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６の飽和若しくは不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和又は不飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和の直鎖状又は分岐状アルキル基である。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、未置換のＣ１〜Ｃ６の飽和の直鎖状アルキルである。別の態様では、カルボン酸陰イオンは、酢酸陰イオンである。
【０１６２】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはシプロフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６３】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはエンロフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６４】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはガチフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６５】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはゲミフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６６】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはレボフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６７】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはロメフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６８】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはモキシフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１６９】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはスパフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７０】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはトロバフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７１】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはシノフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７２】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはペフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７３】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはトスフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７４】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはテマフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７５】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはフレロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７６】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはアミフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７７】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはビンフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７８】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはダノフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１７９】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはマルボフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８０】
一態様では、二価金属陽イオンはＺｎ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはサラフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８１】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはシプロフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８２】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはエンロフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８３】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはガチフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８４】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはゲミフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８５】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはレボフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８６】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはロメフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８７】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはモキシフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８８】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはスパフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１８９】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはトロバフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９０】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはシノフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９１】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはペフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９２】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはトスフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９３】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはテマフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９４】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはフレロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９５】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはアミフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９６】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはビンフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９７】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはダノフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９８】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはマルボフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０１９９】
一態様では、二価金属陽イオンはＭｇ＋２であり、フルオロキノロン陰イオンはサラフロキサシン陰イオンであり、カルボン酸陰イオンは酢酸塩である。
【０２００】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０１】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０２】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０３】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０４】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２０５】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２０６】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、又はそれらの混合物及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０７】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸亜鉛に対するフルオロキノロンに比率は約２〜１である。
【０２０８】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２０９】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約２〜１である。
【０２１０】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２１１】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸亜鉛；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２１２】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約７５容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２５容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２１３】
一態様では、医薬組成物は、フルオロキノロン；酢酸マグネシウム；液体に対して約８０容量パーセントのグリセロール及び液体に対して約２０容量パーセントの水を含む液体を含み、酢酸マグネシウムに対するフルオロキノロンの比率は約１〜１である。
【０２１４】
処理方法
下記の医薬組成物の活性により、（ｉ）フルオロキノロン、（ｉｉ）カルボン酸陰イオンと二価金属陽イオンとの間に形成される塩、及び（ｉｉｉ）（ａ）グリセロール、プロピレングリコール、グリセロールホルマール、及びそれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒、及び（ｂ）任意に水を含む液体を含む医薬組成物は、獣医用及びヒト用医薬に有利に有用である。この医薬組成物は、それを必要とする動物における細菌感染又はネフローゼ症候群の治療又は予防に特に有用である。
【０２１５】
したがって、本発明は、さらに、動物における状態を治療又は予防する方法に関し、該方法は、それを必要とする動物に有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１６】
一態様では、本発明は、動物における状態を治療する方法に関し、それを必要とする動物に有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１７】
一態様では、本発明は、動物における動物における状態を予防する方法に関し、それを必要とする動物に有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む。
【０２１８】
一態様では、動物は哺乳動物である。
一態様では、動物はイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ又はブタである。
【０２１９】
一態様では、動物はヒトである。
一態様では、動物はヒト以外である。
【０２２０】
一態様では、動物はイヌである。
一態様では、動物はネコである。
【０２２１】
一態様では、動物はウシである。
一態様では、動物はブタである。
【０２２２】
一態様では、動物はウマである。
一態様では、動物はヒツジである。
【０２２３】
一態様では、動物はサルである。
一態様では、動物はヒヒである。
【０２２４】
一態様では、動物はラットである。
一態様では、動物はマウスである。
【０２２５】
一態様では、動物はモルモットである。
一態様では、状態は細菌感染である。
【０２２６】
一態様では、状態は、スタフィロコッカス・アウレウス、ストレプトコッカス・ニューモニア、コアグラーゼ陰性スタフィロコッカス、ストレプトコッカス・ピロゲネス、スタフィロコッカス・エピデルミス、シュードモナス・アエルギノサ、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニア、エンテロバクター・クロアカ、プロテウス・ミラビリス、プロテウス・ブルガリス、プロビデンシア・スツアルチイ、モルガネラ・モルガニイ、シトロバクター・ジベルサス、シトロバクター・フレウンジイ、ヘモフィラス・インフルエンザ又はナイセリア・ゴノルヘによって引き起こされる細菌感染である。
【０２２７】
一態様では、状態は、呼吸器感染症、尿路感染症、術後創部感染症、骨若しくは関節感染症、皮膚感染症、耳感染症又は性感染症である。
【０２２８】
一態様では、状態は、ネフローゼ症候群である。
動物に投与される有効量は、種々の因子に依存し、限定されないが、治療される動物の種類、治療される状態、状態の重症度、投与される特定のフルオロキノロン、及び投与されるフルオロキノロンに対する感染している生物の感受性が含まれる。細菌感染などの状態の治療又は予防に有効な医薬組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、インビトロ又はインビボ・アッセイは、場合により、最適範囲の同定を助けるために採用することができる。当業者は、採用されるべき正確な服用量を容易に決定することができる。しかしながら、適切であり有効な服用量は、典型的には、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは約０．７５ｍｇ／ｋｇ体重〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲である。本明細書に記載されている有効な服用量は、投与される全量を意味し、換言すれば、１を超えるフルオロキノロンが投与される場合、有効な服用量は、投与される全量に対応する。
【０２２９】
例えば、フルオロキノロンがシプロフロキサシンであり、二価金属陽イオンがＺｎ＋２であり、カルボン酸陰イオンが酢酸塩であり、状態が細菌感染であり、動物がイヌである場合、有効量は、典型的には、状態の停止後２〜３日まで１日１回又は１日２回で経口投与される約２．５〜１０ｍｇのシプロフロキサシン／ポンド（約５〜３０ｍｇのシプロフロキサシン／ｋｇ）である。フルオロキノロンがシプロフロキサシンであり、二価金属陽イオンがＺｎ＋２であり、カルボン酸陰イオンが酢酸塩であり、状態が細菌感染であり、動物がネコである場合、有効量は、典型的には、状態の停止後２〜３日まで１日１回で経口投与される５ｍｇ以下のフルオロキノロン／ｋｇである。
【０２３０】
一態様では、医薬組成物は非経口投与される。
一態様では、医薬組成物は皮下に投与される。
【０２３１】
一態様では、医薬組成物は静脈投与される。
一態様では、医薬組成物は経口投与される。
【０２３２】
一態様では、有効量の医薬組成物は、状態の停止後２〜３日まで１日１回投与される。
一態様では、有効量の医薬組成物は、状態の停止後２〜３日まで１日当たり２回の服用として投与される。
【０２３３】
一態様では、有効量の医薬組成物は、７日間、１日１回投与される。
一態様では、有効量の医薬組成物は、７日間、１日当たり２回の服用として投与される。
【０２３４】
一態様では、有効量の医薬組成物は、１４日間、１日１回投与される。
一態様では、有効量の医薬組成物は、１４日間、１日当たり２回の服用として投与される。
【０２３５】
一態様では、有効量の医薬組成物は、２１日間、１日１回投与される。
一態様では、有効量の医薬組成物は、２１日間、１日当たり２回の服用として投与される。
【０２３６】
ある状態を治療するために、本発明の医薬組成物は、さらに長期間、例えば数月間投与することができる。
【０２３７】
下記の実施例は、本発明の理解を手助けするために記載されるものであって、本明細書に記載され、請求されている発明を特別に限定するものとして構成されてはならない。本発明のこのようなバリエーションは、当業者の視野の範囲内である、現在知られているか又は将来開発される全ての同等物の置換、処方における変更又は実験的設計における僅かな変更が含まれ、本明細書に組み込まれた本発明の範囲内にあると考えるべきである。
【実施例】
【０２３８】
実施例
実施例１：経口液体エンロフロキサシン組成物−亜鉛陽イオン及びストロベリー風味
２．３ｇのエンロフロキサシン及び０．７０２４ｇの酢酸亜鉛を１００ｍｌの容量フラスコ中で１５ｍＬの脱イオン水と十分に混合した。得られた組成物に、混合しながら６０ｍＬのグリセロールを添加して、均質な溶液を得た。この溶液に５ｍＬのストロベリー・フレイバーを添加し、得られた溶液を十分に混合した。溶液の容積をグリセロールで最大１００ｍＬにし、十分に混合して、液体経口エンロフロキサシン調合物を得た。調合物中のエンロフロキサシンの濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２３９】
上述したものと類似する医薬組成物は、香味料が組成物に含まれないことを除いて調製することができ、この医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な医薬組成物を得る。
【０２４０】
実施例２：経口液体エンロフロキサシン組成物−マグネシウム陽イオン及びストロベリー風味
５７５ｍｇのエンロフロキサシン及び１１４ｍｇの酢酸マグネシウム（１Ｍ水溶液の０．８ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販されている）を２５ｍＬの容量フラスコ中で３．７５ｍＬの脱イオン水と十分に混合した。得られた組成物に、混合しながら１５ｍＬのグリセロールを添加して、均質な溶液を得た。得られた溶液に１．２５ｍＬのストロベリー・フレイバーを混合しながら添加した。溶液の容積をグリセロールで最大２５ｍＬにし、十分に混合して、液体経口エンロフロキサシン調合物を得た。調合物中のエンロフロキサシンの濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２４１】
上述したものと類似する医薬組成物は、香味料が組成物に含まれないことを除いて調製することができ、この医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な医薬組成物を得る。
【０２４２】
実施例３：経口液体エンロフロキサシン組成物−マグネシウム陽イオン及びミント風味
５７５ｍｇのエンロフロキサシン及び１１４ｍｇの酢酸マグネシウム（１Ｍ水溶液の０．８ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）から市販されている）を２５ｍＬの容量フラスコ中で３．７５ｍＬの脱イオン水と十分に混合した。得られた組成物に、混合しながら１５ｍＬのグリセロールを添加して、均質な溶液を得た。得られた溶液に１．２５ｍＬのミント・フレイバーを混合しながら添加した。溶液の容積をグリセロールで最大２５ｍＬにし、十分に混合して、液体経口エンロフロキサシン調合物を得た。調合物中のエンロフロキサシンの濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２４３】
上述したものと類似する医薬組成物は、香味料が組成物に含まれないことを除いて調製することができ、この医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な医薬組成物を得る。
【０２４４】
実施例４：経口液体エンロフロキサシンのイヌへの投与
市販されているエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販されている）の３錠（２２．７ｍｇ／錠、全６８ｍｇ）を２匹のイヌのそれぞれに経口投与した。別の２匹のイヌのそれぞれに実施例２の液体エンロフロキサシン組成物を３ｍＬ経口投与した。各イヌについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、約２４時間、時間の関数として測定した。血液試料は、時間の関数として採取し、凍結した。
【０２４５】
血液試料の分析については、下記の手順に従った：
１）試料を完全に解凍し、十分に混合する；
２）２００μｌの試料をマイクロヒュージチューブに移す；
３）４００μｌのメタロールを添加し、十分に混合する；
４）−９℃で１５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離する；
５）２０ｍＬのシンチレーションバイアルに上清を移し、３，４００μｌの移動相Ａ（後述）を添加する；
６）十分に混合し、０．２μｍのメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを用いてろ過し、下記の条件を用いてＨＰＬＣにより分析する：
【０２４６】
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ４ｍｍ×３ｍｍガードカートリッジを装備するＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム
注入容積：２０μＬ
流速：２ｍＬ／分、イソクラチック（ｉｓｏｃｈｒａｔｉｃ）８５％移動相Ａ
１５％移動相Ｂ
移動相：
組成：
Ａ：１００ｍＭリン酸バッファー−ｐＨ２．１
Ｂ：メタノール
取得波長：２７４ｎｍ
蛍光：励起：２９７ｎｍ
発光：４４０ｎｍ
ゲイン  １０００
減衰：４
稼働時間：１０分
【０２４７】
各分析の終結時に、カラムを９０パーセントの水メタノールで洗浄する。
移動相Ａは、下記の手順によって調製することができる：
１．１リットルのビーカーに１３．８ｇのリン酸二水素ナトリウム・一水和物を計量する。
２．撹拌しながら５００ｍＬの脱イオン水を添加する。
３．リン酸を用いてｐＨを２．１１に調製する。
４．得られた溶液を１リットルの容量フラスコに移し、印しまで水を満たし、十分に混合する。
【０２４８】
エンロフロキサシン濃度は、試料のＨＰＬＣから得られたエンロフロキサシンのピーク面積と、既知のエンロフロキサシン濃度のいくつかの試料のＨＰＬＣ分析によって得られたエンロフロキサシン濃度に対するピーク面積の標準曲線とを比較することによって決定した。
【０２４９】
１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液を得るために、１００ｍＬの容量フラスコに市販されているエンロフロキサシンを１００ｍｇ計量し、メタノールで１００ｍＬまでフラスコを満たすことによって標準曲線を得た。次に、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液をメタノールで希釈して種々の標準が得られ、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の５ｍＬを５００ｍＬのメタノールに添加して１０μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の０．２５ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して０．０２５μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の０．５ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して０．０５μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の１ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して０．１μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の３ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して０．３μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の７ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して０．７０μｇ／ｍＬの標準を得て、１ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン・ストック溶液の１５ｍＬを１００ｍＬのメタノールに添加して１．５μｇ／ｍＬの標準を得る。
【０２５０】
次に、２００μＬのブランク血清は、ポイント１、２、３、及び４について標準をラベルした４本のマイクロヒュージチューブのそれぞれに入れた。ポイント１、２、３、及び４について標準をラベルしたチューブにそれぞれ０．０２５μｇ／ｍＬ標準、０．０５μｇ／ｍＬ標準、０．１μｇ／ｍＬ標準、０．３μｇ／ｍＬ標準の２００ｍＬを添加した。２００μＬのメタノールを各チューブに添加した；得られた混合物を約２０秒間、ボルテックスによって混合した；その後、−９℃で１５分間、１３，０００ｒｐｍで遠心分離した。次に、各試料の得られた上清を個々の２０ｍＬシンチレーションバイアルに移し、１４００ｍＬの移動相Ａを各上清に添加した。次に、それぞれ得られた溶液を十分に混合し、０．２μｍメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを用いてろ過し、上述したＨＰＬＣ法を用いてＨＰＬＣによって分析し、標準曲線を得た。
【０２５１】
図１は、各イヌに対して、時間の関数として、血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（黒四角）は、市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））の固体剤形の投与に関するデータポイントを表し、シンボル（◆）は、本発明の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。データは、経口液体調合物が生物学的利用性であることを示す。図１は、各剤形が類似のＣｍａｘを有するが、曲線下の面積によって測定されるように、本発明の医薬組成物は１０パーセント多い生物学的利用性である。
【０２５２】
実施例５：経口液体エンロフロキサシンのキャットへの投与
市販のエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販される）の１錠（２２．７ｍｇ）を２匹のネコのそれぞれに経口投与した。実施例１の液体エンロフロキサシン組成物の１ｍＬを２匹のネコのそれぞれに経口投与した。各ネコについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述した方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。
【０２５３】
図２は、時間の関数として血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。各データポイントは、２匹のネコについての血清濃度の平均を表す。シンボル（黒四角）は、市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））の固体剤形の投与に関するデータポイントを表し、シンボル（黒三角）は、実施例１の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。データは、経口液体調合物が生物学的利用性であることを示す。
【０２５４】
実施例６：経口液体エンロフロキサシンのネコへの投与
１錠（２２．７ｍｇ）の市販のエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販される）は、３匹のネコのそれぞれに経口投与された。３匹のネコのそれぞれに実施例１の液体エンロフロキサシン組成物の１ｍＬが経口投与された。３匹のネコのそれぞれに、実施例２の液体エンロフロキサシン組成物の１ｍＬが経口投与され、別の３匹のネコに実施例３の液体エンロフロキサシンの１ｍＬが経口投与された。各グループのネコについては、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述した方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。
【０２５５】
図３は、時間の関数として、血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を示す。各データポイントは、３匹のネコについての血清濃度の平均を表す。シンボル（◆）は、市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ）の固体剤形の投与に関するデータポイントを表す。シンボル（黒四角）は、実施例１の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。シンボル（黒三角）は、実施例２の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。シンボル（黒四角）は、実施例３の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。データは、経口液体調合物が生物学的利用性であることを示す。
【０２５６】
実施例７：医薬組成物のマススペクトル分析
Ａ：医薬組成物は、１．１５ｇのエンロフロキサシン及び７０２．４ｍｇの酢酸亜鉛を１０ｍＬの水に懸濁させ、この懸濁液を十分に混合することによって調製した。次に、得られた混合物をグリセロールを用いて５０ｍＬの容積まで満たし、混合して、均質な溶液を得た。医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な調合物を得ることができる。
【０２５７】
Ｂ：第２の医薬組成物は、５７５ｍｇのエンロフロキサシン及び３５４．７ｍｇの酢酸亜鉛を５ｍＬの水に懸濁させ、この懸濁液を十分に混合することによって調製した。得られた組成物に、２３８ｍｇのβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を添加し、得られた混合物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。次に、フラスコをグリセロールを用いて２５ｍＬの容積まで満たし、混合して、均質な溶液を得た。医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な調合物を得ることができる。
【０２５８】
医薬組成物Ａ及びＢは、医薬組成物Ｂもまたβ−シクロデキストリンを含むことを除いて同一である。
【０２５９】
上記溶液のそれぞれは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ  ＱＴＲＡＰ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム（シリアル番号：ｍ２１７０３１１）を用いて、質量分析計によって分析した。下記の手順に従って、マススペクトルを得た：
医薬組成物の１滴を透明なシンチレーションバイアルに添加する；
２０ｍＬのメタノールをシンチレーションバイアルに添加し、バイアルの内容物をボルテックス・ミキサーを用いて混合する；
バイアルの内容物の一部を１ｍＬのハミルトン気密シリンジに引き入れ、シリンジの内容物は、流速１０μＬ／分でハーバードシリンジポンプを用いて質量分析計に注入する；及び
マススペクトルを得る。
【０２６０】
マススペクトルデータは、Ａｎａｌｙｓｔ（バージョン１．４）ソフトウェアを用いて分析し、質量分析計は下記のパラメータを用いて操作した：
イオン源：ターボ・スプレイ
カーテンガス（ＣＵＲ）：４０
イオンスプレイ電圧（ＩＳ）：５５００
温度（ＴＥＭ）：０．０
イオン源ガス１（ＧＳ１）：２０
イオン源ガス２（ＧＳ２）：０
解離ポテンシャル（ＤＰ）：４５
入口ポテンシャル（ＥＰ）：１０
Ｑｕａｄ１イオンエネルギー１（１Ｅ１）：０．８
Ｑ１レゾリューションはユニットに移送される
偏向（ＤＦ）：−１５０．０
ＣＥＭ：２８００
【０２６１】
医薬組成物Ａ及びＢのマススペクトルは、それぞれ図４及び図５に示される。医薬組成物Ａ（図４）及び医薬組成物Ｂ（図５）のマススペクトルの比較は、Ｚｎ（エンロフロキサシン）（グリセロール）錯体とＺｎ（エンロフロキサシン）２錯体との比がβ−シクロデキストリンを含む医薬組成物Ｂにおいて有意に大きいことを示す。
【０２６２】
実施例８：医薬組成物のマススペクトル分析
医薬組成物は、５７５ｍｇのエンロフロキサシン及び２３０ｍｇの酢酸マグネシウム（水中１Ｍ溶液の１．６２ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を８．３８ｍｌの水に合わせて懸濁液を得て、この懸濁液を十分に混合して透明な溶液を得ることによって調製した。得られた溶液に２３８ｍｇのβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を添加し、得られた混合物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合し、透明な溶液を得た。この透明な溶液をグリセロールを用いて２５ｍＬの容積に満たし、均質な溶液を得た。医薬組成物をろ過滅菌して、注射可能な調合物を得ることができる。
【０２６３】
医薬組成物は、実施例７に記載される分析条件を用いて質量分析によって分析した。マススペクトルは、図６に示される。マススペクトルは、Ｍｇ（エンロフロキサシン）（グリセロール）錯体の存在を示す。
【０２６４】
実施例９：エンロフロキサシン及び酢酸亜鉛を含む液体医薬組成物
医薬組成物は、２５ｍＬの容量フラスコで５７５ｍｇのエンロフロキサシン及び３５４．７ｍｇの酢酸亜鉛を５ｍＬの脱イオン水中で懸濁することによって調製し、得られた懸濁液を十分に混合した。次に、１０ｍＬのプロピレングリコールを混合しながら得られた懸濁液に添加し、均質な透明な溶液を得た。次に、この得られた溶液に１．８１８ｇのβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を添加し、溶液の容積をグリセロールで２５ｍＬまで上げた。次いで、得られた組成物を混合し、シクロデキストリンが溶解するまで超音波処理槽中に断続的に置き、透明な溶液を得た。得られた医薬組成物中のエンロフロキサシン濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２６５】
実施例１０：シプロフロキサシン及び酢酸亜鉛を含む液体医薬組成物
医薬組成物は、５０ｍＬの容量フラスコ中で５２６ｍｇのシプロフロキサシン及び３．５５１ｍｇの酢酸亜鉛を１０ｍＬの脱イオン水に懸濁させることによって調製した。得られた懸濁液を十分に混合し、フラスコの容積をグリセロールで５０ｍＬに満たし、得られた組成物を十分に撹拌して、透明な溶液を得た。得られた医薬組成物は、１０．５ｍｇ／ｍＬ（１０．５重量パーセント）の濃度であった。
【０２６６】
実施例１１：オフロキサシン及び酢酸亜鉛を含む液体医薬組成物
医薬組成物は、５０ｍＬの容量フラスコ中で１．１５６ｇのオフロキサシン及び７１０．２ｍｇの酢酸亜鉛を１０ｍＬの脱イオン水に懸濁させることによって調製した。得られた懸濁液を十分に混合し、フラスコの容積をグリセロールで５０ｍＬに満たし、得られた組成物を十分に撹拌して、透明な溶液を得た。得られた医薬組成物は、２重量パーセントを超えるオフロキサシン濃度である。対照的に、オフロキサシンを水、エタノール、メタノール、グリセロールホルマール、プロピレングリコール又はＮ−メチルピロリドンに添加した場合には、１重量パーセントのオフロキサシン濃度も得ることができなかった。
【０２６７】
実施例１２：オフロキサシン及び酢酸マグネシウム及びシクロデキストリンを含む液体医薬組成物
医薬組成物は、５０ｍＬの容量フラスコ中で１．１５６ｇのオフロキサシン、１．７６５ｍＬの脱イオン水、３．２３５ｍＬの１Ｍ酢酸マグネシウム水溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を合わせ、得られた混合物に２０ｍＬのプロピレングリコールを添加することによって調製した。次に、得られた混合物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合し、３．６ｇのβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を添加し、得られた混合物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。次いで、容量フラスコをグリセロールで約４０ｍＬの容積に満たし、超音波処理して、透明な溶液を得た。その後、容量フラスコの容積を５０ｍＬの容積に満たし、得られた溶液を十分に混合して、医薬組成物を得た。医薬組成物中のオフロキサシン濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２６８】
実施例１３：エンロフロキサシン及び酢酸マグネシウムを含む液体医薬組成物
２．３ｇのエンロフロキサシン、６．４７ｍＬの１Ｍ酢酸マグネシウム水溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）、及び８．５３ｍＬの脱イオン水を１００ｍＬの容量フラスコ中で合わせ、得られた組成物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。次に、容量フラスコをグリセロールで約７５ｍＬの容積に満たし、得られた混合物を超音波処理して、透明な溶液を得た。得られた溶液に５ｍＬの水性のストロベリー・フレイバーを添加し、この溶液を十分に混合し、容量フラスコをグリセロールで１００ｍＬの容積に満たし、得られた溶液を十分に混合し、医薬組成物を得た。医薬組成物中のエンロフロキサシン濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２６９】
実施例１４：経口液体エンロフロキサシンのネコへの投与
市販のエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎから市販されている、カンザス州）の１錠（２２．７ｍｇ）を３匹のネコのそれぞれに経口投与した。実施例１３の液体エンロフロキサシン組成物の１ｍＬを３匹のネコのそれぞれに経口投与した。各ネコについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述した方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。
【０２７０】
図７は、時間の関数として、血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。各データポイントは、３匹のネコについての血清濃度の平均を表す。シンボル（◆）は、市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））の固体剤形の投与に関するデータポイントを表し、シンボル（黒四角）は、実施例１３の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。データは、経口液体調合物が生物学的利用性であり、曲線下の面積によって測定されるように、生物学的利用性が実際には僅かに良好であるが、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）の生物学的利用性と同じであることを示す。結果は、本発明の経口液体医薬組成物として投与された場合、エンロフロキサシンは、フルオロキノロンの塩、特に二価金属陽イオンを伴うフルオロキノロンの塩が、典型的には、酸性型のフルオロキノロンと比較して非常に生物学的利用性が低いとしても、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）（即ち、酸性型のフルオロキノロン）と比較して同じか又は改善された生物学的利用性を有することを示す。理論に制約されることを期待せずに、改善された生物学的利用性は、錯体Ｍｇ＋２（エンロフロキサシン）（ＧＬＹ）の形成に起因すると考えられる。
【０２７１】
実施例１５：エンロフロキサシン、酢酸マグネシウム、及びシクロデキストリンを含む液体医薬組成物
１．１５ｇのエンロフロキサシン、１．７６５ｍＬの脱イオン水、及び３．２３５ｍＬの１Ｍ酢酸マグネシウム水溶液（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を５０ｍＬの琥珀色の容量フラスコ中で合わせ、得られた組成物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。次に、２０ｍＬのプロピレングリコールを容量フラスコに添加し、不定期に超音波処理しながら、得られた組成物をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合して、透明な溶液を得た。その後、得られた透明な溶液に３．６ｇのβ−シクロデキストリン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている、ウィスコンシン州ミルウォーキー）を添加し、この溶液をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。約１５ｍＬのグリセロールを容量フラスコに添加し、得られた溶液をボルテックス・ミキサーを用いて十分に混合した。次に、容量フラスコをグリセロールで約５０ｍＬの容積に満たし、この混合物を混合して医薬組成物を得た。医薬組成物中のエンロフロキサシン濃度は、２３ｍｇ／ｍＬである。
【０２７２】
実施例１６：経口液体エンロフロキサシンのネコへの投与
市販のエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎから市販されている、カンザス州）の１錠（２２．７ｍｇ）を３匹のネコのそれぞれに経口投与した。実施例１５の液体エンロフロキサシン組成物の１ｍＬを３匹のネコのそれぞれに経口投与した。各ネコについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述した方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。
【０２７３】
図８は、時間の関数として、血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。各データポイントは、３匹のネコについての血清の濃度の平均を表す。シンボル（◆）は、市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標））の固体剤形の投与に関するデータポイントを表し、シンボル（黒四角）は、実施例１５の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータポイントを表す。データは、経口液体調合物が生物学的利用性であり、曲線下の面積によって測定されるように、生物学的利用性がＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）の生物学的利用性よりも良好であることを示す。結果は、本発明の経口液体医薬組成物中のエンロフロキサシンは、フルオロキノロンの塩、特に二価金属陽イオンを伴うフルオロキノロンの塩が、典型的には、酸性型のフルオロキノロンと比較して非常に生物学的利用性が低いとしても、市販のＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）（即ち、酸性型のフルオロキノロン）と比較して改善された生物学的利用性を有することを示す。理論に制約されることを期待せずに、改善された生物学的利用性は、錯体Ｍｇ＋２（エンロフロキサシン）（ＧＬＹ）及び／又はＭｇ＋２（エンロフルオロキノロン）（ＰＧ）の形成に起因すると考えられる。理論に制約されることを期待せずに、また、医薬組成物中のβ−シクロデキストリンの存在は、おそらく、包接錯体を形成し、及び／又は錯体に平衡をシフトさせることによって、Ｍｇ＋２（エンロフルオロキノロン）（ＧＬＹ）及び／又はＭｇ＋２（エンロフロキサシン）（ＰＧ）錯体をさらに安定化させると考えられる。
【０２７４】
実施例１７：医薬組成物の安定性
実施例１３及び１５の医薬組成物は、７０℃で保存され（湿度は制御されない）、下記の手順によって毎日分析された。
【０２７５】
１００ｍｇのエンロフロキサシンを含む標準を下記によって調製する：
１．１００ｍＬの容量フラスコ中に１００ｍｇのエンロフロキサシンを計量する；
２．５ｍＬのメタノール及び約５０ｍＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．１１）（移動相Ａについては上述されるように調製される）を添加し、十分に混合し、約１分間超音波処理して、固体を溶解させる；
３．１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．１１）を用いてフラスコを１００ｍＬに満たし、希釈液１を得る；
【０２７６】
４．２５ｍＬの希釈液１を５０ｍＬの容量フラスコに移し、１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．１１）を５０ｍＬの容積まで添加し、十分に混合して、希釈液２を得る；
５．０．２μｍメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを用いてＨＰＬＣバイアルに希釈液２の一部をろ過する；
６．工程１〜５を２回以上繰り返して、３つの標準を得る；
７．下記の条件を用いてＨＰＬＣにより各標準を分析する：
【０２７７】
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  ４ｍｍ×３ｍｍガードカートリッジを装備するＷａｔｅｒｓ  Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ−１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍカラム
注入容積：２０μＬ
流速：２ｍＬ／分、イソクラチック８５％移動相Ａ
１５％移動相Ｂ
移動相：
組成：
Ａ：１００ｍＭリン酸バッファー−ｐＨ２．１
Ｂ：メタノール
取得波長：２７４ｎｍ
稼働時間：１０分
各分析の終結時に、カラムを９０パーセントのメタノール水で洗浄する。
８．各標準に関して得られたピーク面積を平均して、標準に対する平均のピーク面積を得る。
【０２７８】
次に、実施例１３及び１５の医薬組成物は、下記の手順によって分析し、各医薬組成物における０時間のエンロフルオロキノロンの量を得る：
１．２０ｍＬのシンチレーションバイアル中に４０〜１２０ｍｇの医薬組成物を計量する；
２．１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ２．１１）（移動相Ａについて上述したように調製される）の５ｍＬを添加し、十分に振とうする；
３．０．２μｍのメンブレンを有するＡｃｒｏｄｉｓｃ  １３ｍｍシリンジフィルターを用いてこの溶液の一部をＨＰＬＣバイアルにろ過し、０時間試料を得る；
【０２７９】
４．工程１〜３を２回繰り返し、３つの０時間試料の全体を得る；
５．上述した条件を用いてＨＰＬＣにより各０時間試料を分析する；
６．０時間試料の各々についてピーク面積を平均し、０時間試料についての平均したピーク面積を得る；
７．０時間試料についての平均したピーク面積と標準的な平均した標準についての平均したピーク面積とを比較して、医薬組成物中のエンロフロキサシンの実際量を得る。
【０２８０】
種々の時間点ｔで、７０℃で保存した実施例１３又は１５の医薬組成物の試料を取り出し、使用した手順に従って分析し、３つの試料というよりは１つの試料を分析することを除いて０時間としてエンロフロキサシンの量を測定した。次に、時間ｔの試料についてのＨＰＬＣ分析によって得られたピーク面積は、０時間の試料と比較して、時間ｔ試料におけるエンロフロキサシンのパーセントを測定する。
【０２８１】
下記に提供される表は、７０℃で保存後の実施例１３及び１５の医薬組成物に対して、時間の関数として、０時間と比較したエンロフロキサシンのパーセントを与える。
【０２８２】
【表１】
2009526846.tif 000006
【０２８３】
結果は、本発明の医薬組成物が二価金属陽イオンを含むとしても非常に安定であることを示す。典型的には、本発明の医薬組成物は、７０℃で１０日間保存した後のフルオロキノロンの量は５パーセント未満の減少であることを示す。一態様では、本発明の医薬組成物は、７０℃で１０日間保存した後のフルオロキノロンの量は４パーセント未満の減少であることを示す。一態様では、本発明の医薬組成物は、７０℃で１０日間保存した後のフルオロキノロンの量は３パーセント未満の減少であることを示す。
【０２８４】
実施例１８：エンロフロキサシンのネコへの皮下投与
エンロフロキサシン及びマグネシウム陽イオンを含む組成物：エンロフロキサシン及びマグネシウム陽イオンを含む注射可能な組成物は、ストロベリー・フレイバー及びミント・オイルをそれぞれ含まないことを除いて、実施例２又は３で記載されるように調製した。この組成物をろ過滅菌して、注射可能な組成物を得る。
【０２８５】
３匹のネコの各々は、皮下注射によって５ｍｇ／ｋｇの服用量で、市販の注射用エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販されている）を投与された。３匹の他のネコの各々に、皮下注射よって５ｍｇ／ｋｇの服用量で、前段落に記載される注射可能なエンロフロキサシン組成物を投与された。各ネコについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述される方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。図９は、時間の関数としての血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。各データポイントは、３匹のネコについての血清濃度の平均を表す。シンボル（◆）は、本発明の注射可能なエンロフロキサシン組成物の投与についてのデータポイントを表し、シンボル（黒四角）は、市販の注射用エンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射）の投与のためのデータポイントを表す。
【０２８６】
エンロフロキサシン、マグネシウム陽イオン、及びシクロデキストリンを含む組成物：エンロフロキサシン、マグネシウム陽イオン、及びシクロデキストリンを含む組成物は、実施例１５に記載されるように調製し、組成物をろ過滅菌して、注射可能な組成物を得た。
【０２８７】
３匹のネコの各々は、皮下注射によって５ｍｇ／ｋｇの服用量で、市販の注射用エンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販されている）を投与された。３匹の他のネコの各々に、皮下注射よって５ｍｇ／ｋｇの服用量で、前段落に記載される注射可能なエンロフロキサシン組成物を投与された。各ネコについて、血清中のエンロフロキサシン濃度は、実施例４において上述される方法を用いて約２４時間、時間の関数として測定した。図１０は、時間の関数としての血清中のエンロフロキサシン濃度のグラフ表示である。各データポイントは、エンロフロキサシンの血清濃度（μｇ／ｍＬ）を表す。データポイントは、３匹のネコについての血清濃度の平均を表す。シンボル（◆）は、本発明の注射可能なエンロフロキサシン組成物の投与についてのデータポイントを表し、シンボル（黒四角）は、注射用の市販のエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射）の投与のためのデータポイントを表す。
【０２８８】
データは、本発明の注射可能な調合物が生物学的利用性であり、曲線下の面積によって測定されるように、生物学的利用性が実際には僅かに良好であるが、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）の生物学的利用性と同じであることを示す。結果は、本発明の注射可能な組成物としてエンロフロキサシンを投与することがＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）と比較して同じであるか又は改善された生物学的利用性を与えることを示す。特に、本出願人は、本発明の注射可能な組成物がＢａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射よりも低いＣｍａｘを与えることに気付く。本発明の注射可能な組成物は、より低いＣｍａｘを与えることによって、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射よりも高い服用量で投与することができ、したがって、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）注射で得ることができる場合よりの長期間、エンロフロキサシンの治療的に有効なレベルを与える。
【０２８９】
本発明は、本発明のいくつかの局面の例証として意図される実施例に開示された特定の態様による範囲に限定されるべきではなく、機能的に均等であるいずれかの態様が本発明の範囲内にある。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて本発明の種々の変更は当業者に明確となり、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【０２９０】
多数の参考文献が引用されたが、それらの開示全体が参照により本明細書中に援用される。
【図面の簡単な説明】
【０２９１】
【図１】エンロフロキサシンをイヌに経口投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（黒四角）は、市販されているエンロフロキサシン（Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ  ｏｆ  Ｓｈａｗｎｅｅ  Ｍｉｓｓｉｏｎ（カンザス州）から市販されている）の３錠（各２２．７ｍｇ、全６８ｍｇ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（◆）は、６８ｍｇ（即ち、２３ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン濃度を有する本発明の液体組成物３ｍＬ）の服用量で本発明の経口液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。
【図２】エンロフロキサシンをネコに経口投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（黒四角）は、２２．７ｍｇ／ｍＬの服用量で市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ）の１錠（２２．７ｍｇ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（◆）は、２３ｍｇ（即ち、２３ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン濃度を有する本発明の液体組成物１ｍＬ）の服用量で本発明の経口液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。
【図３】エンロフロキサシンをネコに経口投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（◆）は、市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ）の１錠（２２．７ｍｇ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（黒四角（小））、（黒三角）、（黒四角）は、２３ｍｇ（即ち、２３ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン濃度を有する本発明の液体組成物１ｍＬ）の服用量で本発明の経口液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。
【図４】実施例７Ａにおいて調製された医薬組成物のマススペクトルである。
【図５】実施例７Ｂにおいて調製された医薬組成物のマススペクトルである。
【図６】実施例８において調製された医薬組成物のマススペクトルである。
【図７】エンロフロキサシンを３匹のネコに経口投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（◆）は、市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ）の１錠（２２．７ｍｇ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（黒四角）は、２３ｍｇ（即ち、２３ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン濃度を有する本発明の液体組成物１ｍＬ）の服用量で本発明の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。各データは、３匹のネコの平均である。
【図８】エンロフロキサシンを３匹のネコに経口投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（◆）は、市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ）の１錠（２２．７ｍｇ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（黒四角）は、２３ｍｇ（即ち、２３ｍｇ／ｍＬのエンロフロキサシン濃度を有する本発明の液体組成物１ｍＬ）の服用量で本発明の液体医薬調合物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。各データは、３匹のネコの平均である。
【図９】５ｍｇ／ｋｇの服用量でエンロフロキサシンを３匹のネコに皮下投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（黒四角）は、注射用に市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）の投与に関するデータ点を表す、シンボル（◆）は、実施例１８に記載されるように調製した本発明の注射可能な組成物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。各データは、３匹のネコの平均である。
【図１０】５ｍｇ／ｋｇの服用量でエンロフロキサシンを３匹のネコに皮下投与した場合、時間（時）の関数とする血清中のエンロフロキサシン濃度（μｇ／ｍＬ）のグラフ表示である。シンボル（黒四角）は、注射用に市販されているエンロフロキサシン（即ち、Ｂａｙｔｒｉｌ（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）の投与に関するデータ点を表し、シンボル（◆）は、実施例１８に記載されるように調製した本発明の注射可能な組成物としてエンロフロキサシンの投与に関するデータ点を表す。各データは、３匹のネコの平均である。
【図１】
2009526846.tif 000007
【図２】
2009526846.tif 000008
【図３】
2009526846.tif 000009
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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