(57)【要約】  本発明は、骨粗鬆症の骨を処置するための成長因子の最適な送達用のデポーインプラントであって、円筒（ロッド）または球形状となり、かつリン酸カルシウム粒子が含浸された／含浸されていない天然または合成ポリマー足場を有するように構築される、デポーインプラントの設計および組成に関する。デポーの密度は、その植込みおよび成長因子のより低速の放出を容易にするために、通常のＢＭＰスポンジ担体よりも高い。足場は、骨粗鬆症の骨の骨塩密度の増加をもたらす、骨構造全体を通じた成長因子の播種および拡散を促進するのに適した多孔率および細孔サイズを有するようなものである。さらに、デポーインプラントの形状は、カニューレまたは大口径の針を通じた送達を可能にする。【選択図】図４
2009536078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスト骨内への植込みおよび保持を可能にする物理的構造体と、
前記物理的構造体の構造を形成する高密度の足場とを含む、デポーインプラント。
【請求項２】
前記高密度の足場に充填される、前記ホスト骨に送達するための成長因子をさらに含む、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項３】
前記高密度の足場が、前記成長因子の播種および拡散を促進するのに適した多孔率および細孔寸法を有する、請求項２に記載のデポーインプラント。
【請求項４】
前記高密度の足場が、前記成長因子の播種および拡散を促進するように中空チャンバを有する、請求項２に記載のデポーインプラント。
【請求項５】
前記物理的構造体が、全体的に、円筒および球のうちの一方の形状である、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項６】
前記円筒形状が長さ５〜２０ｍｍである、請求項５に記載のデポーインプラント。
【請求項７】
前記円筒形状が直径１〜５ｍｍである、請求項５に記載のデポーインプラント。
【請求項８】
前記円筒形状が直線状であるかまたは湾曲している、請求項５に記載のデポーインプラント。
【請求項９】
前記物理的構造体が、カニューレまたは大口径針のうちの一方を介する前記ホスト骨への送達を行う、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項１０】
前記高密度の足場が天然ポリマーを含む、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項１１】
前記天然ポリマーがコラーゲンである、請求項１０に記載のデポーインプラント。
【請求項１２】
前記高密度の足場がリン酸カルシウム粒子で含浸される、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項１３】
前記高密度の足場がプラスチックまたはゲルのうちの一方から形成される、請求項１に記載のデポーインプラント。
【請求項１４】
前記成長因子が、ＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７［ＯＰ−１］、ｒｈＢＭＰ−７、ＧＤＦ−５、ｒｈＧＤＦ−５、ＬＩＭ石灰化タンパク質、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）、インスリン関連成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン関連成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、β−２−ミクログロブリン（ＢＤＧＦ  ＩＩ）、ＰＴＨ、ＰＧＥ２作動薬、およびスタチンのうちの少なくとも１つである、請求項２に記載のデポーインプラント。
【請求項１５】
前記成長因子が、
成長因子の溶液を前記デポーインプラント上に滴下する工程と、
前記デポーインプラントを成長因子の溶液に浸漬する工程と、
前記デポーインプラントおよび成長因子を真空チャンバ内に配置する工程のうちの少なくとも１つを用いて前記高密度の足場内に充填される、請求項２に記載のデポーインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、骨粗鬆症の骨を処置するために成長因子デポー（ｄｅｐｏｔ）として使用されるインプラントの設計および組成に関する。より詳細には、デポーは、カニューレもしくは大口径の針を通じて骨粗鬆症の骨内へと運ぶことのできる小さな円筒（直線状もしくは湾曲した）または球の形状である。
【背景技術】
【０００２】
骨粗鬆症は、推定４千４百万人のアメリカ人にとって、または５０歳以上の人々の５５％にとって、公衆衛生を脅かす大きな脅威である。合衆国では、１千万人の人々が既にその疾病にかかっていると推定され、約３千４百万人以上が、骨量が低く、骨粗鬆症の高い危険にさらされていると推定される。骨量の減少が症状なしに起こるので、骨粗鬆症は、しばしば、「沈黙の疾患」と呼ばれる。実際、人々は、突然の圧力、衝突、もしくは転倒が骨折を引き起こすまたは椎骨を潰れさせるほどに自身の骨が弱くなるまで、骨粗鬆症にかかっていることを知らないことがある。
【０００３】
骨粗鬆症、もしくは多孔質の骨は、どの骨も冒される虞があるものの、特に股関節（ｈｉｐ）、脊柱、および手首の骨の脆弱性ならびに骨折の起こしやすさの増大をまねく、低い骨量および骨組織の構造的劣化によって特徴付けられる疾病である。予防されない場合、または未処置のままである場合、骨粗鬆症は、骨が折れるまで痛みを伴わずに進行する虞がある。これらの折れた骨は、骨折（ｆｒａｃｔｕｒｅｓ）として知られ、通常、股関節、脊柱、および手首で起こる。骨粗鬆症は、３００，０００件を超える股関節骨折、ならびに約７００，０００件の椎骨骨折、２５０，０００件の手首骨折、および３００，０００件の他の部位の骨折を含む、毎年１５０万件を超える骨折の原因と推定される。
【０００４】
骨粗鬆症は、しばしば高齢者の疾病と考えられるが、どの年齢も襲う虞がある。５０歳を超える、女性の２人に１人、男性の４人に１人が、残りの寿命で骨粗鬆症に関連した骨折を負うことになる。どの骨も冒される虞があるが、特に関心がもたれているのは、股関節および脊柱の骨折である。股関節骨折は、ほとんどの場合に入院および大きな外科手術を必要とする。股関節骨折は、人が助けを借りずに歩く能力を損なう虞があり、また、長期的または永久的な障害、場合によっては死さえも引き起こすことがある。脊柱または椎骨の骨折は、やはり、身長の低下、激しい背中の痛み、および変形を含む、深刻な結果をまねく。
【０００５】
患者の状態に応じて、新しい骨の成長は、骨形成（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ）、骨伝導（ｏｓｔｅｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）、骨誘導（ｏｓｔｅｏｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）など、１つもしくは複数のメカニズムによって達成される。子供のニーズが骨粗鬆症に悩まされる高齢の患者とは異なることを理解することができる。したがって、患者における治癒条件を最適化するための「万人向けの（ｏｎｅ  ｓｉｚｅ  ｆｉｔｓ  ａｌｌ）」アプローチは存在しない。
【０００６】
椎体形成術として知られる椎体などの骨粗鬆症疾患の現行の処置は、注入後に生体内で固まるセメントを用いるが、これらの処置には付随した危険がある。これらのセメントには、脊柱管内に押し出されて神経の圧迫を引き起こす、または静脈血網内に押し込まれて塞栓をまねく可能性がある。
【０００７】
さらに、以下の医薬品は、骨粗鬆症を予防かつ／または処置するために閉経後の女性用にＦＤＡによって認可されている：
ビスホスホネート：
アレンドロネート、およびビタミンＤを加えたアレンドロネート（商標名Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）およびＦｏｓａｍａｘ（登録商標）ｐｌｕｓ  Ｄ）。アレンドロネートは、男性における骨粗鬆症の処置として認可されており、また、男性および女性におけるグルココルチコイド（ステロイド）誘発性の骨粗鬆症の処置について認可されている。
【０００８】
イバンドロネート（商標名Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））。
リセドロネート、およびカルシウムを含むリセドロネート（商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標）およびＡｃｔｏｎｅｌ（登録商標）ｗｉｔｈ  Ｃａｌｃｉｕｍ）。リセドロネートは、男性および女性におけるグルココルチコイド誘発性の骨粗鬆症の予防および処置について認可されている。
【０００９】
カルシトニン（商標名Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標））。
エストロゲン／ホルモン治療：
エストロゲン（商標名Ｃｌｉｍａｒａ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｃｅ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｄｅｒｍ（登録商標）、Ｅｓｔｒａｔａｂ（登録商標）、Ｏｇｅｎ（登録商標）、Ｏｒｔｈｏ−Ｅｓｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍａｒｉｎ（登録商標）、Ｖｉｖｅｌｌｅ（登録商標）、その他など）。
【００１０】
エストロゲンおよびプロゲスチン（商標名Ａｃｔｉｖｅｌｌａ（商標）、ＦｅｍＨｒｔ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｐｒｅｍｐｒｏ（登録商標）、その他など）。
【００１１】
副甲状腺ホルモン−テリパラチド（ＰＴＨ（１−３４）（商標名Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標））。副甲状腺ホルモンは、骨折の危険性が高い男性における骨粗鬆症の処置について認可されている。
【００１２】
選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭｓ）：
ラロキシフェン（商標名Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
研究されている処置には、フッ化ナトリウム、ビタミンＤ代謝産物、ならびに他のビスホスホネートおよび選択的エストロゲン受容体モジュレータが含まれる。しかし、これらの治療は、１年で骨塩密度（ＢＭＤ）の約０〜３％の増加をもたらすにすぎない。他方、デポーインプラントによる成長因子の局所送達は、数カ月以内に１０〜５０％のＢＭＤ増加をもたらす。
【００１４】
当該技術分野で近年果たされた進歩にもかかわらず、骨粗鬆症の骨を処置する改善された医療用器具、方法、および装置が、緊急に必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、成長因子が充填されたインプラントデポーを植え込む工程を含む、ホスト骨内へのデポーの植込みを容易にする成長因子デポーインプラントおよび装置を提供することによって、前述の必要を満たす。成長因子の局所送達は、数カ月以内に骨塩密度の１０〜５０％の増加をもたらすことになる。
【００１６】
本発明の第１の態様によれば、成長因子デポーインプラント設計は、骨粗鬆症疾患を処置する際の最適な臨床的効率のために望ましい解剖学的位置でのインプラントの植込みおよび保持を容易にするための物理的特徴を提供する。
【００１７】
本発明の一実施形態では、デポーインプラントは、カニューレもしくは大口径の針を通じて骨粗鬆症の骨内へと運ぶことのできる、小さな円筒（直線状もしくは湾曲したロッド）または球の形状である。好ましい一実施形態では、デポーは、直径約１〜約５ｍｍ、長さ約５〜約２０ｍｍである。
【００１８】
本発明の他の実施形態では、デポーインプラントは、リン酸カルシウム粒子で含浸された高密度のコラーゲン足場（ｓｃａｆｆｏｌｄ）を含む組成を有するようになされている。本発明の他の実施形態では、足場は、成長因子で満たすことのできる中央の中空キャビティを備えて設計される。好ましい一実施形態では、そのような成長因子は、その後、多孔質のデポー壁を通ってゆっくり放出される。
【００１９】
本発明の他の態様は、デポーの製作時にデポーへの成長因子の適用を行う。本発明の好ましい一実施形態は、成長因子の溶液を滴下する工程または成長因子の溶液に浸漬する工程を含む、外科手術時に成長因子をデポーに適用する方法を提供し、さらに任意で、外科手術中にデポーを真空チャンバ内に置くことによって、高密度のデポーの内部構造内に配置することもできる。さらに、成長因子は、デポーに注入することができる。
【００２０】
インプラントデポーの設計および組成の利点は、成長因子の徐放を維持でき、ゆえにデポー内の高用量の成長因子に起因したインプラントの近くでの一時的な骨吸収が回避されることである。インプラントデポーの設計および組成の他の利点は、静脈系への成長因子の進入の防止である。
【００２１】
本発明の前述および他の目的ならびに利点は、本明細書の説明から明らかになる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】健康な骨と骨粗鬆症の骨との骨密度を示す図である。
【図２】成長因子デポーインプラントの一実施形態の斜視図である。
【図３】成長因子デポーインプラントの他の実施形態の斜視図である。
【図４】脊椎の椎体への成長因子デポーインプラントの挿入の一実施形態の斜視図である。
【図５】脊椎の椎体への成長因子デポーインプラントの挿入の一実施形態の上面図である。
【図６】脊椎の椎体内に植え込まれた段階にあるいくつかの成長因子デポーの一実施形態の斜視図である。
【図７】股関節の大腿骨体内に植え込まれた段階にあるいくつかの成長因子デポーの一実施形態の斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
本発明の理解を助けるために、以下の非限定的な定義を提供する：
用語「骨伝導」は、移植片材料内での血管細胞および骨形成性細胞の付着、移動、ならびに分布を刺激する能力を指す。移植片の骨伝導活性に影響を与える物理的特徴には、多孔率、細孔サイズ、および３次元構造が含まれる。さらに、基質タンパク質と細胞表面受容体との間の直接的な生化学的相互作用は、移植片材料に対するホストの応答において大きな役割を果たす。
【００２４】
用語「骨形成性」は、移植片材料が独立して骨を作り出す能力を指す。直接骨形成活性をもつためには、移植片は、直接的に骨の形成を誘発する細胞成分を含まなければならない。例えば、活性化ＭＳＣを播種されたコラーゲン基質は、ホストＭＳＣ集団の動員および活性化なしに、直接的に骨の形成を誘発する可能性を有する。多くの骨伝導性足場は、また、生物活性分子に結合してそれらを運ぶ能力も有するので、それらの骨誘導可能性は、大きく高められる。
【００２５】
用語「骨誘導」は、多能性間葉系幹細胞（ＭＳＣｓ）の増殖および分化を刺激する能力を指す。軟骨内骨形成では、幹細胞は、軟骨芽細胞と軟骨細胞とに分化して軟骨ＥＣＭを生み出し、続いてそれが石灰化し、再形成されて層板骨になる。膜内骨形成では、幹細胞は、直接的に骨芽細胞へと分化し、それが直接的な機構を通じて骨を形成する。骨誘導は、骨形成性成長因子によって刺激することができるが、一部のＥＣＭタンパク質は、また、前駆細胞を骨形成性の表現型にすることができる。
【００２６】
用語「患者」は、処置を与えることのできる生物学的系を指す。生物学的系には、例えば、個々の細胞、一連の細胞（例えば、細胞培養物）、臓器、または組織を含めることができる。さらに、用語「患者」は、これだけに限るものではないがヒトを含めた動物を指すこともある。
【００２７】
疾病を「処置する」または疾病の「処置」という用語は、疾病の徴候もしくは症状を緩和する目的で１つもしくは複数の薬物を患者（ヒト、もしくはその他）に投与する工程を含むことのあるプロトコルを実行することを指す。緩和は、疾病の徴候もしくは症状が現れる前にも現れた後にも行うことができる。ゆえに、「処置する」または「処置」には、疾病を「予防する」または疾病の「予防」が含まれる。さらに、「処置する」または「処置」は、徴候もしくは症状の完全な緩和を必要とせず、治癒を必要とせず、具体的には患者に最低限の効果だけを及ぼすプロトコルを含む。
詳細な説明
本発明の原理の理解を促進する目的で、ここで、好ましい諸実施形態を参照し、具体的な文言を使用してそれらについて説明する。それでも、それによって本発明の範囲の制限が意図されるわけではなく、本発明の変形形態および他の修正形態、ならびに本明細書で企図されるような本発明の原理の他の応用が、本発明が関係する技術分野の技術者には普通に思い浮かぶことが理解されよう。
【００２８】
ここで諸図を参照すると、図１は、正常な骨１の状態と、骨粗鬆症の骨２の状態との、顕微鏡写真の局所的な図を示す。骨は、通常、その密度が位置によって異なることのある、内部の網状構造を有する。しかし、骨粗鬆症は、骨塩密度を減少させ、このとき、骨の微細構造が乱され、骨内の非コラーゲン性タンパク質の量および多様性が変化する。換言すれば、またこのような図からわかるように、正常な骨１における骨組織の間隔３の多孔性（ｐｏｒｏｕｓｎｅｓｓ）は、骨粗鬆症の骨２における骨組織の間隔４の多孔性よりもはるかに高密度である。このような間隔の増大は、骨の脆性の増大および強度低下の原因となり、その間隔への成長因子デポーの植込みを可能にする。
【００２９】
本発明の実施に際しては、成長因子には、これだけに限るものではないが、例えば、米国特許第４８７７８６４号、同第５０１３６４９号、同第５６６１００７号、同第５６８８６７８号、同第６１７７４０６号、同第６４３２９１９号、同第６５３４２６８号、および同第６８５８１３１号、ならびにＷｏｚｎｅｙ，Ｊ．Ｍ．ら（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４２（４８８５）：１５２８〜１５３４に開示されているように、骨形態形成タンパク質、例えば、ＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−２、ＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−４、ＢＭＰ−６、ｒｈＢＭＰ−６、ＢＭＰ−７［ＯＰ−１］、ｒｈＢＭＰ−７、ＧＤＦ−５、およびｒｈＧＤＦ−５が含まれる。骨形態形成タンパク質は、骨を成長させるのに優れていることが示されており、いくつかの製品が試験されている。広範な動物試験が既に着手されており、人体試験は、終了して、これらの製品については進行中である。吸収性コラーゲンスポンジ上で送達されるｒｈＢＭＰ−２（ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔ、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ  Ｓｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ、米国テネシー州メンフィス）が、チタン融合ケージの内側で使用されており、予備的研究では１１人の患者のうち１１人で、本試験では２５０人を超える患者の９９％で癒合をもたらした。２００２年７月には、ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔは、特定の種類の脊柱癒合での使用についてＦＤＡの認可を受けた。セラミック担体（ｃａｒｒｉｅｒ）上で送達されるＢＭＰ−２を用いた予備的研究が近年発表され、１００％の成功をおさめた後側方癒合率を報告した。ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）は、今日まで人体研究で５０〜７０％の成功をおさめた後側方腰椎癒合結果を報告している。２００４年５月４日に、ＩＮＦＵＳＥ（登録商標）Ｂｏｎｅ  Ｇｒａｆｔは、脛骨骨幹部の急性の開放骨折について認可された（Ｂｏｓｓｅら、ＮＥＪＭ３４７（２４）：１９２４〜１９３１、２００２；Ｇｏｖｅｎｄｅｒら、ＪＢＪＳ８４（１２）：２１２３〜２１３４、２００２）。これらおよび他のＢＭＰを用いた研究が進行中である。しかし、ＢＭＰの使用が、既に非常に高価な操作のコストを増大させる虞があることに留意することが重要である。
【００３０】
さらに、適切な成長因子には、これらに限るものではないが、ＬＩＭ石灰化タンパク質、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、形質転換成長因子β（ＴＧＦ−β）、インスリン関連成長因子−Ｉ（ＩＧＦ−Ｉ）、インスリン関連成長因子−ＩＩ（ＩＧＦ−ＩＩ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、および米国特許第６６３０１５３号に開示のβ−２−ミクログロブリン（ＢＤＧＦ  ＩＩ）、ならびにＰＴＨ、ＰＧＥ２−作動薬、およびスタチンが含まれる。
【００３１】
ここで図２を参照すると、成長因子デポーインプラント２０の一例が示されている。デポーインプラント２０は、小さな円筒（直線状もしくは湾曲したロッド）または球の形状とすることができ、カニューレで挿入される（ｃａｎｎｕｌａｔｅｄ）または中実の構造とすることができる。デポーインプラントの表面は、滑らかとすることも、ねじ付きとすることも、それらのいずれかの組合せとすることもできる。本明細書では、円筒またはロッド形状は、他の方向よりも一方向に沿って長い長手方向軸を備える、任意の形状を示すことが意図されている。長手方向で示されるように、デポーインプラント２０は、それが通常長さ５〜２０ｍｍとなるように、またその表面を滑らかまたは回旋状の（ｃｏｎｖｏｌｕｔｅｄ）表面２１とすることができるように構築される。長手方向軸を横切る断面形状は、いずれの形状とすることもできるが、好ましくは楕円形または円形である。さらに、デポーインプラントは、そのような長手方向に直線状のもしくは湾曲したものとすることができる。垂直方向で示されるように、デポーインプラント２０は、それが直径１〜５ｍｍとなるように、またその端面２２が、平坦な、丸みを帯びた、もしくは回旋状の形状であるように形成されることができるように構築される。
【００３２】
ここで図３を参照すると、成長因子デポーインプラント３０の他の例が示されている。この実施形態では、デポーインプラント３０は、円筒形であるが、中空の内部チャンバ３１（点線で示される）をもつように構築される。チャンバ３１自体は、外部構造が損なわれない限り、外部の円筒形状に従うこともでき、任意の形状とすることもできる。好ましい一実施形態では、チャンバ３１は、成長因子で満たされており、次いでその成長因子が矢印によって示されるように外に拡散する。加えて、または代替的に、デポーインプラントは、バリウム、カルシウム、または他のそのような適切な材料から成る放射線不透過性マーカを含むこともできる。そのようなマーカは、追跡目的で使用することができ、放射線写真を通じた適切な位置決めを保証する。
【００３３】
したがって、デポーインプラントは、皮膚を通じてまたは体腔もしくは解剖学的開口部を通じて身体に進入することによって低侵襲処置で骨粗鬆症の骨の領域に、十分な配慮をもって（ｓｔｒａｔｅｇｉｃａｌｌｙ）挿入することができ、ゆえに、これらの構造に可能な最小の損傷を可能にし、それに対応して患者の手術による外傷をより少なくする。好ましくは、デポーインプラントは、成長因子の影響を最大にするために最小骨髄密度の領域に置かれる。
【００３４】
成長因子デポーは、固体もしくはゲル形態またはそれぞれの組合せの、天然および合成ポリマーから成る多くの材料から構築することができる。ロッドを形成できるプラスチック材料の例は、ポリオルトエステル（ＰＯＥ）、ポリ乳酸グリコール酸（ＰＬＧＡ）、多糖類（Ｓａｂｅｒ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ポリカプロラクトン、ポリフマレート、チロシンポリカーボネートなどである。ゲルを形成できる材料の例は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、多糖類（Ｓａｂｅｒ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、ポリオルトエステル、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、アルブミンなどである。
【００３５】
ここで図４および図５を参照すると、代替的に、円筒（直線状のもしくは湾曲したロッド）または球形のＢＭＰ充填されたデポーインプラントと、椎体への挿入用のカニューレとが示されている。第１の工程では、カニューレ３２によってボア穴３０が椎体３１内に穿設される。一実施形態では、空間へのそのような接近は、身体の穿刺が骨内の目的の空間に到達できるようにする、カニューレ３２に取り付けられた套管針（先の尖った針（図示せず））によって得られる。他の実施形態では、空間へのそのような接近は、当該技術分野で周知の整形外科工具によって得られる。第１の工程の代わりに、または第１の工程に加えて、Ｋ−ワイヤを蛍光描写法（ｉｍａｇｉｎｇ）とともに使用してデポーインプラントの所望の位置を識別することができ、次いで、カニューレで挿入されたドリルによる穿設を実施することができる。次いで、第２の工程では、代替的に、直線状のロッド形のデポーインプラント３３、球形のデポーインプラント３４、または湾曲したロッド形のデポーインプラント３５が、カニューレ３２を通じて椎体３１に挿入される。デポーの種類の選択は、デポーがその中に植え込まれるべき骨の形状および／もしくは大きさ、骨密度のパーセンテージ（すなわち、残っている骨の多孔性）、ならびに／または骨内への成長因子の拡散の所望の速さおよび分配、それらの因子の組合せなどを含め、多くの因子に基づくことがある。したがって、図５に示されるように、椎体の形状に合致し、ゆえに成長因子のより均一な分配を可能にするように、湾曲したデポーインプラントが使用される。
【００３６】
デポーへの成長（骨誘導）因子の適用は、外科手術の時に、または他のいずれか適切な方式で行うことができる。例えば、そのような適用は、デポーインプラントに成長因子の溶液を滴下する工程、またはデポーインプラントを成長因子の溶液に浸漬する工程を含むことができる。代替的に（または追加的に）、成長因子は、さらに、外科手術中にデポーを真空チャンバ内に置くことによって、デポーの内部構造に入れることもできる。さらに代替的に（または追加的に）、成長因子は、さらに、デポーの中心への針の挿入によってデポーの内部構造に入れることもできる。言うまでもなく、中実または中空のデポーインプラントの内部構造は、成長因子をデポーインプラントに導入できる方法には依存しないが、そのような方法の選択に関与することがあることを理解すべきである。多くの場合、成長因子は、材料を組み合わせて最終的なデポー形状へと成形する前に、リン酸カルシウム材料または結合基質（すなわち、コラーゲン）に適用することができる。実際、成長因子は、天然または合成ポリマー（すなわち、ＰＯＥ）にブレンドされ、デポーインプラントの最終形状の金型に注入することができる。あるいは、適切な液体担体中の骨形態形成タンパク質などの因子を、浸漬や滴下などによって、最終形状へと成形した後の多孔質の充填デポー本体上および／またはデポー本体内に適用することもできる。
【００３７】
言うまでもなく、デポー内のＢＭＰ充填量が骨誘導因子の役割を果たすことに留意すべきである。実際、好ましい骨誘導因子は、供給量の制限なしに利用可能で、また感染性疾患を移さないという理由から、組換えヒト骨形態形成タンパク質（ｒｈＢＭＰｓ）である。最も好ましくは、骨形態形成タンパク質は、ｒｈＢＭＰ−２、ｒｈＢＭＰ−４、ｒｈＢＭＰ−７、またはそれらのヘテロ二量体である。
【００３８】
組換えＢＭＰ−２は、約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約１０．０ｍｇ／ｍｌ、好ましくは１．５ｍｇ／ｍｌ近くの濃度で使用することができる。ただし、ＢＭＰ−１〜ＢＭＰ−１８として示される骨形態形成タンパク質を含め、いずれの骨形態形成タンパク質も企図される。ＢＭＰは、米国マサチューセッツ州ケンブリッジのＷｙｅｔｈから入手可能であり、ＢＭＰおよびそれらをコードする遺伝子は、また、Ｗｏｚｎｅｙらの米国特許第５１８７０７６号、Ｗｏｚｎｅｙらの米国特許第５３６６８７５号、Ｗａｎｇらの米国特許第４８７７８６４号、Ｗａｎｇらの米国特許第５１０８９２２号、Ｗａｎｇらの米国特許第５１１６７３８号、Ｗａｎｇらの米国特許第５０１３６４９号、Ｗｏｚｎｅｙらの米国特許第５１０６７４８号、ならびに、ＷｏｚｎｅｙらのＰＣＴ国際公開特許ＷＯ９３／００４３２号、ＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９３号、およびＣｅｌｅｓｔｅらのＷＯ９４／２６８９２号に記載のように、当業者が調製することができる。前述のように得られるか、骨から単離されるかに関わらず、すべての骨誘導因子が企図される。骨形態形成タンパク質を骨から単離する方法は、例えば、Ｕｒｉｓｔの米国特許第４２９４７５３号、およびＵｒｉｓｔらの８１  ＰＮＡＳ  ３７１、１９８４に記載されている。
【００３９】
ここで図６および図７を参照すると、脊柱の椎体４１と、股関節の大腿骨体５１とが、それぞれ、いくつかの成長因子デポーインプラント４２および５２を植え込まれた状態で示されている。デポーインプラント組成は、リン酸カルシウム粒子で含浸された高密度のコラーゲン足場から構成することができる。本明細書に開示の足場は、骨構造全体を通じた成長因子の播種および拡散を促進するために、高い多孔率と適切な細孔サイズとを有する。好ましくは、足場は、２〜４０％の範囲の多孔率となるように構築される。さらに、足場は、それが外科的除去の必要なしに周囲の骨組織によって吸収されるように、生分解性である。分解が起こる速度は、成長因子の最適な放出と一致するように設計される。さらに、本発明の一実施形態によれば、足場を作り上げるには、頑丈で非伸縮性であり、大きな引張強度、軟骨、靭帯、および腱の主成分、ならびに骨および結合組織の主要タンパク質成分を備えるので、コラーゲン材料が使用される。前述のように、デポーインプラントの形状およびサイズの選択は、いくつかの因子に基づいて実施することができる。
【００４０】
高密度のコラーゲン足場は、リン酸カルシウム粒子で含浸される。リン酸カルシウムは、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）を、オルトリン酸イオン（ＰＯ４３−）、メタリン酸イオンもしくはピロリン酸イオン（Ｐ２Ｏ７４−）、および時には水素もしくは水酸化物イオンとともに含有する鉱物であるので、新しい骨細胞成長のための原材料として身体によって容易に吸収される。本発明の好ましい一実施形態では、リン酸カルシウムは、ヒドロキシアパタイト、もしくはリン酸三カルシウム、または、理想的には１５ＨＡ／８５ＴＣＰ〜３５ＨＡ／６５ＴＣＰの比率の、２つの二相ブレンドである。
【００４１】
したがって、本発明のこの態様では、デポーの密度は、ＢＭＰの放出がはるかに遅くなるように、通常のＢＭＰスポンジ担体よりもはるかに高い。したがって、このデポーのより徐放性の高い動態学的特性が、一時的な局所的骨吸収の可能性を回避し、代わりに、骨沈着のより急速な増加をもたらし、したがって最終的には骨粗鬆症の骨でより高い骨塩密度を達成する。さらに、デポーのリン酸カルシウム成分は、また、その結合能力増大によるＢＭＰのより低速の放出をもたらすことによって局所的な骨吸収の防止を促進し、また、新しい骨を沈着させようとして細胞へのカルシウムおよびリンの局所的な供給源の役割を果たす。
【００４２】
一部の実施形態では、本発明で使用される骨形成性組成物は、さらに、骨成長を刺激または誘発するのに治療的に有効な量の、薬学的に許容可能な担体中のほぼ純粋な骨誘導もしくは成長因子またはタンパク質を含む。骨形成性組成物のための担体材料の選択は、生体適合性、生分解性、機械的特性、および界面特性、ならびに荷重支承部材の構造に基づく。本発明の組成の特定の用途が、適切な配合を規定することになる。可能な担体には、リン酸カルシウム、コラーゲン、ヒアルロン酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ＰＬＧＡコポリマー、ポリ無水物、ポリマーアクリルエステル、硫酸カルシウム、および脱灰骨が含まれる。担体は、タンパク質やヌクレオチド配列などを運ぶことのできるいずれか適切な担体とすることができる。最も好ましくは、担体は、最終的には身体に吸収可能である。１つの好ましい担体は、商品名Ｈｅｌｉｓｔａｔ（登録商標）吸収性コラーゲン止血剤としてＩｎｔｅｇｒａ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって市販される吸収性コラーゲンスポンジである。他の好ましい担体は、二相リン酸カルシウムセラミックである。セラミックブロックおよび粒子は、ドイツ、デッゲンドルフのＳｏｆａｍｏｒ  Ｄａｎｅｋ  Ｇｒｏｕｐから市販されている。
【００４３】
本明細書で引用したすべての刊行物は、特許刊行物も非特許刊行物も、本発明が関係する技術分野の技術者の水準を示唆する。これらの刊行物は、すべて、個々の刊行物それぞれが参照によって組み込まれたものとして明確にかつ個々に示されたのと同じ程度まで、参照によって本明細書に完全に組み込まれる。
【００４４】
本明細書の発明について特定の諸実施形態に即して記載したが、これらの諸実施形態が単に本発明の原理および用途を説明するにすぎないことを理解すべきである。したがって、実例となる諸実施形態に多数の修正を加えることができ、また、冒頭の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく他の配置を考案できることを理解すべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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