(57)【要約】  本発明は、以下の一般式(1)で表される新規なヘテロ環式化合物、その異性体および塩、並びにこれらの医薬としての利用に係わり、該式(1)において、基：R1〜R7、k、XおよびYは、特許請求の範囲および明細書に与えられた意味を持つ。本発明の背景技術として、WO 01/36423号は、中枢神経系に関する諸疾患を治療するための、3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]誘導体を開示している。痛みおよび不安状態、並びに胃腸管の諸疾患を治療するための、δ-オピオイドレセプタリガンドとしての、スピロ環式ヘテロ環化合物は、WO 2005/033073号により公知である。本発明の目的は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる諸疾患の予防および/または治療の目的で使用することのできる、新規化合物を提示することにある。【化１】2009536175.tif 000062
2009536175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式(1)で表される化合物、場合によりその互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状にあり、また場合により製薬上許容される塩の形状にある化合物。
【化１】
2009536175.tif 000059
（式中、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-を表し、
YはNまたはCHを表し、
R1は、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、全ての前記基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R2およびR3は、各々相互に独立に、RaおよびRbから選択され、または
R3は、そのo-位における隣接するR2、およびR2およびR3が結合している2つの炭素原子と共に、フェニルリング、5-6員のヘテロアリール基、5-7員のシクロアルキル基または5-7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、一方で前記リング系は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R4は水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる-ORhおよび/または-NRhRhにより置換されていてもよい、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルキル基を表し、
R5は水素原子、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン原子、-CN、-C(O)ORh、-C(O)NRhRhおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、最後のC1-6アルキル基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なる基-ORhで置換されていてもよい、
各R6は相互に独立に、水素原子、C1-6アルキル基、C6-10アリール基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
YがNを表す場合における、R7は水素原子、Ra、-ORa、-NRaRa、-S(O)Ra、-S(O)NRaRa、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRa、-[S(O)2]2Ra、-S(O)ORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-N(Rg)C(O)Ra、-C(NOH)Ra、-C(NRg)Ra、-C(O)ORa、-C(O)SRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-C(O)N(Rg)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-C(NRg)ORa、-C(NRg)SRa、-C(NRg)NRaRa、-C(O)N(Rg)C(O)Ra、-[C(O)]2Ra、-[C(O)]2ORa、-[C(O)]2NRaRaおよび-C(O)N(Rg)C(O)ORa、または
YがCHを表す場合における、R7は2-6員のヘテロアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、ここでこれら全ての基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、並びに
-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa, -N(Rg)S(O)NRaRa、-N(Rg)C(O)- Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)- Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)- NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)- C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2- Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N- {[C(O)]2NRaRa}2および-[N(Rg)C(O)]2ORa、からなる群から選択され、
kは、0、1、2または3を表し、
各Raは、夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRbおよび/またはRcによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rbは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)- NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg) -C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C- (NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRcおよび-N(Rg)C(NRg)NRcRcからなる群から選択され、
各Rcは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRdおよび/またはReによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rdは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SReおよび-N(Rg)C(NRg)NReReからなる群から選択され、
各Reは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRfおよび/またはRgによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rfは、適当な基を表し、各場合において夫々独立に、
=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh) -N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2- Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRgおよび-N(Rh)C(NRh)NRgRgからなる群から選択され、
各Rgは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRhによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rhは夫々独立に、水素原子、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。）
但し以下に列挙する化合物：
4-(7,8-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]スピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-8-イル)-メトキシフェニル；
メチル-1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(5-クロロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(5-クロロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
メチル-1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸；
エチル-1-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1'-オキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-2-メルカプト-1-(1'-オキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1',1'-ジオキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1',1'-ジオキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム；
メチル-1-オキソ-3-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート；
4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イルメチル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
3-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
3-ヒドロキシ-4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
5-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(6-シクロプロピルメトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
5-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
5-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
5-(6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(6-メチル-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
{3,4-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-酢酸；
エチル-{3,4-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-アセテート；
{3,4-ジヒドロ-4-(4-フルオロフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-酢酸；
エチル-{3,4-ジヒドロ-4-(4-フルオロフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-アセテート；および以下の構造(i)および(ii)を持つ化合物を除く。
【化２】
2009536175.tif 000060
【請求項２】
前記Xが酸素であり、かつR5およびR6が水素原子である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
前記R1が、場合により1またはそれ以上の同一または異なるRaおよび/またはRbにより置換されていてもよい、C6-10アリール基または5-12員のヘテロアリール基を表し、またRaおよびRbが、前記定義通りである、請求項1または2記載の化合物。
【請求項４】
前記R1が、1または2個のRbにより置換されているが、Raによっては置換されておらず、これらRbの何れも-C(O)NRcRcではあり得ず、かつR1、RaおよびRcが前記定義通りである、請求項3記載の化合物。
【請求項５】
前記Yが窒素原子を表す、請求項1〜4の何れか1項に記載の化合物。
【請求項６】
前記R1が、場合により1またはそれ以上の同一または異なる、-ORcおよびハロゲン原子から選択される基により置換されていてもよい、C6-10アリール基または5-12員のヘテロアリール基を表し、および
前記R4が、水素原子を表し、および
前記Rcが、前記定義通りである、請求項1〜5の何れか1項に記載の化合物。
【請求項７】
前記R3が水素原子ではない、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
【請求項８】
前記R3が、-ORc、-NRcRcおよび場合により1またはそれ以上の同一または異なる、Rbおよび/またはRcにより置換されていてもよい3-14員のヘテロシクロアルキル基から選択され、RbおよびRcが前記定義通りである、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
【請求項９】
医薬としての、請求項1〜8の何れか1項に記載の、一般式(1)で表される化合物、または製薬上許容されるその塩。
【請求項１０】
活性物質として、請求項1〜8の何れか1項に記載の、一般式(1)で表される1種またはそれ以上の化合物、または製薬上許容されるその塩を、場合により公知の賦形剤および/または担体との組合せで含有する、医薬組成物。
【請求項１１】
以下の一般式(1)で表される化合物、場合によりその互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状にあり、また場合により製薬上許容される塩の形状にある化合物の、癌および感染症を治療しおよび/または予防するための医薬組成物製造のための使用。
【化３】
2009536175.tif 000061
（式中、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-を表し、および
YはNまたはCHを表し、
R1は、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、全ての前記基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R2およびR3は、各々相互に独立に、RaおよびRbから選択され、または
R3は、そのo-位における隣接するR2、およびR2およびR3が結合している2つの炭素原子と共に、フェニルリング、5-6員のヘテロアリール基、5-7員のシクロアルキル基または5-7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、一方で前記リング系は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R4は水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる-ORhおよび/または-NRhRhにより置換されていてもよい、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルキル基を表し、
R5は水素原子、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン原子、-CN、-C(O)ORh、-C(O)NRhRhおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、最後のC1-6アルキル基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なる基-ORhで置換されていてもよく、
各R6は相互に独立に、水素原子、C1-6アルキル基、C6-10アリール基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
YがNを表す場合における、R7は水素原子、Ra、-ORa、-NRaRa、-S(O)Ra、-S(O)NRaRa、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRa、-[S(O)2]2Ra、-S(O)ORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-N(Rg)C(O)Ra、-C(NOH)Ra、-C(NRg)Ra、-C(O)ORa、-C(O)SRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-C(O)N(Rg)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-C(NRg)ORa、-C(NRg)SRa、-C(NRg)NRaRa、-C(O)N(Rg)C(O)Ra、-[C(O)]2Ra、-[C(O)]2ORa、-[C(O)]2NRaRaおよび-C(O)N(Rg)C(O)ORa、または
YがCHを表す場合における、R7は2-6員のヘテロアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、ここでこれら全ての基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、並びに
-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa, -N(Rg)S(O)NRaRa、-N(Rg)C(O)- Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)- Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)- NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)- C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2- Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N- {[C(O)]2NRaRa}2および-[N(Rg)C(O)]2ORa、からなる群から選択され、
kは、0、1、2または3を表し、
各Raは、夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRbおよび/またはRcによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rbは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)- NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg) -C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C- (NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRcおよび-N(Rg)C(NRg)NRcRcからなる群から選択され、
各Rcは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRdおよび/またはReによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rdは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)- N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)- C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SReおよび-N(Rg)- C(NRg)NReReからなる群から選択され、
各Reは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRfおよび/またはRgによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rfは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh) -N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2- Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRgおよび-N(Rh)C(NRh)NRgRgからなる群から選択され、
各Rgは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRhによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rhは夫々独立に、水素原子、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される。）
【請求項１２】
請求項1〜8の何れか1項に記載の一般式(1)で表される化合物の、癌、感染症、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療しおよび/または予防するための医薬を製造するための使用。
【請求項１３】
請求項1〜8の何れか1項に記載の一般式(1)で表される化合物および該一般式(1)の化合物とは異なる、場合により互変異性体、ラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状、および場合により製薬上許容されるその塩の形状にある、少なくとも1種の細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を持つ物質を含むことを特徴とする、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の一般式(1)で表される新規ヘテロ環式化合物：
【化１】
2009536175.tif 000003
【０００２】
(ここで、基R1〜R7、k、XおよびYは、添付した特許請求の範囲および明細書に与えられている意味を有する)、およびその異性体およびその塩、並びにこれら化合物の医薬としての使用に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
WO 01/36423は、中枢神経系に係る諸疾患を治療するための、3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]誘導体を開示している。痛みおよび不安状態並びに胃腸管の諸疾患を治療するための、δ-オピオイドレセプタリガンドとしてのスピロ環式ヘテロ環化合物は、WO 2005/033073により公知である。
【発明の開示】
【０００４】
本発明の目的は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる諸疾患の、予防および/または治療のために使用できる、新規な活性物質を提示することにある。
驚いたことに、一般式(1)において、基R1〜R7、k、XおよびYが、以下において与えられる意味を持つ化合物が、特定の細胞サイクル酵素の阻害剤として作用することを見出した。従って、本発明の化合物は、例えば特定の細胞サイクル酵素の活性に係る、また過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる諸疾患の、治療のために使用することができる。
従って、本発明は、以下の一般式(1)：
【化２】
2009536175.tif 000004
【０００５】
ここで、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-を表し、
YはNまたはCHを表し、
R1は、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、全ての前記基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R2およびR3は、各々相互に独立に、RaおよびRbから選択され、または
R3は、そのo-位における隣接するR2、およびR2およびR3が結合している2つの炭素原子と共に、フェニルリング、5-6員のヘテロアリール基、5-7員のシクロアルキル基または5-7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、一方で前記リング系は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R4は水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる-ORhおよび/または-NRhRhにより置換されていてもよい、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルキル基を表し、
【０００６】
R5は水素原子、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン原子、-CN、-C(O)ORh、-C(O)NRhRhおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、最後のC1-6アルキル基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なる基-ORhで置換されていてもよく、
各R6は相互に独立に、水素原子、C1-6アルキル基、C6-10アリール基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
YがNを表す場合における、R7は水素原子、Ra、-ORa、-NRaRa、-S(O)Ra、-S(O)NRaRa、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRa、-[S(O)2]2Ra、-S(O)ORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-N(Rg)C(O)Ra、-C(NOH)Ra、-C(NRg)Ra、-C(O)ORa、-C(O)SRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-C(O)N(Rg)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-C(NRg)ORa、-C(NRg)SRa、-C(NRg)NRaRa、-C(O)N(Rg)C(O)Ra、-[C(O)]2Ra、-[C(O)]2ORa、-[C(O)]2NRaRaおよび-C(O)N(Rg)C(O)ORa、または
YがCHを表す場合における、R7は2-6員のヘテロアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、ここでこれら全ての基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、並びに
【０００７】
-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa, -N(Rg)S(O)NRaRa、-N(Rg)C(O)- Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)- Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)- NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)- C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2- Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N- {[C(O)]2NRaRa}2および-[N(Rg)C(O)]2ORaからなる群から選択され、
kは、0、1、2または3を表し、
各Raは、夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRbおよび/またはRcによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
【０００８】
各Rbは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)- NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)- N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)- S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)- C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)-NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)- C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg)-C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)- C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C-(NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRcおよび-N(Rg)- C(NRg)NRcRcからなる群から選択され、
【０００９】
各Rcは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRdおよび/またはReによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rdは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)- N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)- N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)- C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SReおよび-N(Rg)- C(NRg)NReReからなる群から選択され、
【００１０】
各Reは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRfおよび/またはRgによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rfは、適当な基を表し、各場合において夫々独立に、
=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh) -N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2- Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRgおよび-N(Rh)C(NRh)NRgRgからなる群から選択され、
【００１１】
各Rgは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRhによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rhは夫々独立に、水素原子、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される、
で表される化合物、場合によりその互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状にあり、また場合により製薬上許容される塩の形状にある化合物に関するものであり、但し以下に挙げる化合物：
【００１２】
4-(7,8-ジヒドロ-6H-[1,3]ジオキソロ[4,5-g]スピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-8-イル)-メトキシフェニル；
メチル-1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(5-クロロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(5-クロロ-7-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
メチル-1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸；
エチル-1-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1'-オキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
【００１３】
エチル-2-メルカプト-1-(1'-オキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1',1'-ジオキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
エチル-1-(1',1'-ジオキシド-3',4'-ジヒドロスピロ[シクロヘキサン-1,2'-チオクロメン]-4'-イル)-2-メルカプト-1H-イミダゾール-5-カルボキシレート；
1-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-5-(メトキシカルボニル)-3-メチル-1H-イミダゾール-3-イウム；
メチル-1-オキソ-3-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,1'-シクロヘキサン]-4-イル)-3H-イミダゾール-4-カルボキシレート；
4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イルメチル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
3-ヒドロキシ-4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
3-ヒドロキシ-4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
5-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-(5-メトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
【００１４】
4-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(6-シクロプロピルメトキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
5-(3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
5-(6-フルオロ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
5-(6,7-ジメチル-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルピリジン-2-カルボキサミド；
4-(6-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(5-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
4-(6-メチル-3,4-ジヒドロスピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-4-イル)-N,N-ジエチルベンズアミド；
{3,4-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-酢酸；
エチル-{3,4-ジヒドロ-4-(4-メチルフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-アセテート；
{3,4-ジヒドロ-4-(4-フルオロフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-酢酸；
エチル-{3,4-ジヒドロ-4-(4-フルオロフェニル)スピロ[クロメン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル}-アセテート；および以下の構造(i)および(ii)を持つ化合物を除外する：
【００１５】
【化３】
2009536175.tif 000005
一局面において、本発明は、上記一般式においてXが酸素原子を表し、かつR5およびR6が水素原子を表す化合物に関する。
もう一つの局面において、本発明は、前記R1が、場合により1またはそれ以上の同一または異なるRaおよび/またはRbにより置換されていてもよい、C6-10アリール基または5-12員のヘテロアリール基を表し、またRaおよびRbが、前記定義通りである化合物に関する。
別の局面において、本発明は、前記R1が、1または2個のRbによって置換されているが、Raによって置換されておらず、これらRbの何れも-C(O)NRcRcではあり得ず、かつR1、RaおよびRcが前記定義通りである化合物に関する。
他の局面において、本発明は、前記Yが窒素原子を表す化合物に関する。
更に他の局面において、本発明は、前記R1が、場合により1またはそれ以上の同一または異なる、-ORcおよびハロゲン原子から選択される基により置換されていてもよい、C6-10アリール基または5-12員のヘテロアリール基を表し、および前記R4が、水素原子を表し、および前記Rcが、前記定義通りである化合物に関する。
他の局面において、本発明は、前記R3が水素原子ではない化合物に関する。
更に別の局面において、本発明は、前記R3が、-ORc、-NRcRcおよび場合により1またはそれ以上の同一または異なる、Rbおよび/またはRcにより置換されていてもよい3-14員のヘテロシクロアルキル基から選択され、かつRbおよびRcが前記定義通りである化合物に関する。
もう一つの局面において、本発明は、以下の一般式(2)で表される化合物に係る：
【００１６】
【化４】
2009536175.tif 000006
この化合物は、上記一般式(1)の化合物を製造するための中間生成物として適したものであり、該一般式(2)において、R2、R5〜R7、X、Yおよびkは、一般式(1)に対して与えられた意味を有し、またR3は、同様に本発明の目的であり得る、水素原子以外の、式(1)に関して与えられた意味の一つを有する。
もう一つの局面において、本発明は、医薬としての、上記一般式(1)で表される化合物、または製薬上許容されるその塩に係る。
更に別の局面において、本発明は、活性物質として、上記一般式(1)で表される1種またはそれ以上の化合物、または製薬上許容されるその塩を、場合により公知の賦形剤および/または担体との組合せで含有する、医薬組成物に係る。
別の局面において、本発明は、以下の一般式(1)：
【００１７】
【化５】
2009536175.tif 000007
ここで、Xは-O-、-S-、-SO-または-SO2-を表し、および
YはNまたはCHを表し、
R1は、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基を表し、全ての前記基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R2およびR3は、各々相互に独立に、RaおよびRbから選択され、または
R3は、そのo-位における隣接するR2、およびR2およびR3が結合している2つの炭素原子と共に、フェニルリング、5-6員のヘテロアリール基、5-7員のシクロアルキル基または5-7員のヘテロシクロアルキル基を形成することができ、一方で前記リング系は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、
R4は水素原子、または場合により1またはそれ以上の、同一または異なる-ORhおよび/または-NRhRhにより置換されていてもよい、C1-6アルキル基またはC1-6ハロアルキル基を表し、
R5は水素原子、C1-6ハロアルキル基、ハロゲン原子、-CN、-C(O)ORh、-C(O)NRhRhおよびC1-6アルキル基からなる群から選択され、最後のC1-6アルキル基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なる基-ORhで置換されており、
【００１８】
各R6は相互に独立に、水素原子、C1-6アルキル基、C6-10アリール基およびハロゲン原子からなる群から選択され、
YがNを表す場合における、R7は水素原子、Ra、-ORa、-NRaRa、-S(O)Ra、-S(O)NRaRa、-S(O)2Ra、-S(O)2ORa、-S(O)2NRaRa、-[S(O)2]2Ra、-S(O)ORa、-C(O)Ra、-C(S)Ra、-N(Rg)C(O)Ra、-C(NOH)Ra、-C(NRg)Ra、-C(O)ORa、-C(O)SRa、-C(O)NRaRa、-C(S)NRaRa、-C(O)N(Rg)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRaRa、-C(NRg)ORa、-C(NRg)SRa、-C(NRg)NRaRa、-C(O)N(Rg)C(O)Ra、-[C(O)]2Ra、-[C(O)]2ORa、-[C(O)]2NRaRaおよび-C(O)N(Rg)C(O)ORa、または
YがCHを表す場合における、R7は2-6員のヘテロアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、ここでこれら全ての基は、場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRaおよび/またはRbによって置換されていてもよく、並びに
-NRaRa、-N(ORa)Ra、-N(Rg)NRaRa、-N(Rg)S(O)Ra、-N(Rg)S(O)2Ra、-N[S(O)2Ra]2、-N(Rg)S(O)2ORa、-N(Rg)S(O)2NRaRa、-N(Rg)S(O)ORa, -N(Rg)S(O)NRaRa、-N(Rg)C(O)- Ra、-N[C(O)Ra]2、-N(Rg)C(S)Ra、-N[C(O)Ra]NRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)Ra、-N(ORg)C(O)- Ra、-N(Rg)C(NOH)Ra、-N(Rg)C(NRg)Ra、-N(Rg)C(O)ORa、-N(Rg)C(O)SRa、-N(Rg)C(O)- NRaRa、-N(Rg)C(S)NRaRa、-N(Rg)C(O)NRgNRaRa、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRaRa、-N(Rg)- C(NRg)ORa、-N(Rg)C(NRg)SRa、-N(Rg)C(NRg)NRaRa、-[N(Rg)C(O)]2Ra、-N(Rg)[C(O)]2- Ra、-N{[C(O)]2Ra}2、-N(Rg)[C(O)]2ORa、-N(Rg)[C(O)]2NRaRa、-N{[C(O)]2ORa}2、-N- {[C(O)]2NRaRa}2および-[N(Rg)C(O)]2ORa、からなる群から選択され、
【００１９】
kは、0、1、2または3を表し、
各Raは、夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRbおよび/またはRcによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rbは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORc、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRc、=NRc、=NORc、=NNRcRc、=NN(Rg)C(O)NRcRc、-NRcRc、-ONRcRc、-N(ORc)Rc、-N(Rg)NRcRc、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rc、-S(O)ORc、-S(O)2Rc、-S(O)2ORc、-S(O)NRcRc、-S(O)2NRcRc、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)2ORc、-OS(O)NRcRc、-OS(O)2NRcRc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)SRc、-C(O)NRcRc、-C(O)N(Rg)NRcRc、-C(O)N(Rg)ORc、-C(NRg)NRcRc、-C(NOH)Rc、-C(NOH)NRcRc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)SRc、-OC(O)NRcRc、-OC(NRg)NRcRc、-SC(O)Rc、-SC(O)ORc、-SC(O)NRcRc、-SC(NRg)NRcRc、-N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]2、-N(ORg)C(O)Rc、-N(Rg)C(NRg)Rc、-N(Rg)N(Rg)C(O)Rc、-N[C(O)Rc]NRcRc、-N(Rg)C(S)Rc、-N(Rg)S(O)Rc、-N(Rg)S(O)ORc、-N(Rg)S(O)2Rc、-N[S(O)2Rc]2、-N(Rg)S(O)2ORc、-N(Rg)S(O)2NRcRc、-N(Rg)[S(O)2]2Rc、-N(Rg)C(O)ORc、-N(Rg)C(O)SRc、-N(Rg)C(O)- NRcRc、-N(Rg)C(O)NRgNRcRc、-N(Rg)N(Rg)C(O)NRcRc、-N(Rg)C(S)NRcRc、-[N(Rg) -C(O)]2Rc、-N(Rg)[C(O)]2Rc、-N{[C(O)]2Rc}2、-N(Rg)[C(O)]2ORc、-N(Rg)[C(O)]2NRcRc、-N{[C(O)]2ORc}2、-N{[C(O)]2NRcRc}2、-[N(Rg)C(O)]2ORc、-N(Rg)C(NRg)ORc、-N(Rg)C- (NOH)Rc、-N(Rg)C(NRg)SRcおよび-N(Rg)C(NRg)NRcRcからなる群から選択され、
【００２０】
各Rcは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRdおよび/またはReによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rdは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORe、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRe、=NRe、=NORe、=NNReRe、=NN(Rg)C(O)NReRe、-NReRe、-ONReRe、-N(Rg)NReRe、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Re、-S(O)ORe、-S(O)2Re、-S(O)2ORe、-S(O)NReRe、-S(O)2NReRe、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)2ORe、-OS(O)NReRe、-OS(O)2NReRe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)SRe、-C(O)NReRe、-C(O)N(Rg)NReRe、-C(O)N(Rg)ORe、-C(NRg)NReRe、-C(NOH)Re、-C(NOH)NReRe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)SRe、-OC(O)NReRe、-OC(NRg)NReRe、-SC(O)Re、-SC(O)ORe、-SC(O)NReRe、-SC(NRg)NReRe、-N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]2 、-N(ORg)C(O)Re、-N(Rg)C(NRg)Re、-N(Rg)N(Rg)C(O)Re、-N[C(O)Re]NReRe、-N(Rg)C(S)Re、-N(Rg)S(O)Re、-N(Rg)S(O)ORe、-N(Rg)S(O)2Re、-N[S(O)2Re]2、-N(Rg)S(O)2ORe、-N(Rg)S(O)2NReRe、-N(Rg)[S(O)2]2Re、-N(Rg)C(O)ORe、-N(Rg)C(O)SRe、-N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(O)NRgNReRe、-N(Rg)- N(Rg)C(O)NReRe、-N(Rg)C(S)NReRe、-[N(Rg)C(O)]2Re、-N(Rg)[C(O)]2Re、-N{[C(O)]2Re}2、-N(Rg)[C(O)]2ORe、-N(Rg)[C(O)]2NReRe、-N{[C(O)]2ORe}2、-N{[C(O)]2NReRe}2、-[N(Rg)- C(O)]2ORe、-N(Rg)C(NRg)ORe、-N(Rg)C(NOH)Re、-N(Rg)C(NRg)SReおよび-N(Rg)- C(NRg)NReReからなる群から選択され、
【００２１】
各Reは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRfおよび/またはRgによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rfは、適当な基を表し、夫々独立に、
=O、-ORg、C1-3ハロアルキルオキシ基、-OCF3、=S、-SRg、=NRg、=NORg、=NNRgRg、=NN(Rh)C(O)NRgRg、-NRgRg、-ONRgRg、-N(Rh)NRgRg、ハロゲン原子、-CF3、-CN、-NC、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、=N2、-N3、-S(O)Rg、-S(O)ORg、-S(O)2Rg、-S(O)2ORg、-S(O)NRgRg、-S(O)2NRgRg、-OS(O)Rg、-OS(O)2Rg、-OS(O)2ORg、-OS(O)NRgRg、-OS(O)2NRgRg、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)SRg、-C(O)NRgRg、-C(O)N(Rh)NRgRg、-C(O)N(Rh)ORg、-C(NRh)NRgRg、-C(NOH)Rg、-C(NOH)NRgRg、-OC(O)Rg、-OC(O)ORg、-OC(O)SRg、-OC(O)NRgRg、-OC(NRh)NRgRg、-SC(O)Rg、-SC(O)ORg、-SC(O)NRgRg、-SC(NRh)NRgRg、-N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]2、-N(ORh)C(O)Rg、-N(Rh)C(NRh)Rg、-N(Rh)N(Rh)C(O)Rg、-N[C(O)Rg]NRgRg、-N(Rh)C(S)Rg、-N(Rh)S(O)Rg、-N(Rh)S(O)ORg、-N(Rh)S(O)2Rg、-N[S(O)2Rg]2、-N(Rh)S(O)2ORg、-N(Rh)S(O)2NRgRg、-N(Rh)[S(O)2]2Rg、-N(Rh)C(O)ORg、-N(Rh)C(O)SRg、-N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(O)NRhNRgRg、-N(Rh) -N(Rh)C(O)NRgRg、-N(Rh)C(S)NRgRg、-[N(Rh)C(O)]2Rg、-N(Rh)[C(O)]2Rg、-N{[C(O)]2- Rg}2、-N(Rh)[C(O)]2ORg、-N(Rh)[C(O)]2NRgRg、-N{[C(O)]2ORg}2、-N{[C(O)]2NRgRg}2、-[N(Rh)C(O)]2ORg、-N(Rh)C(NRh)ORg、-N(Rh)C(NOH)Rg、-N(Rh)C(NRh)SRgおよび-N(Rh)C(NRh)NRgRgからなる群から選択され、
【００２２】
各Rgは夫々独立に、水素原子または場合により1またはそれ以上の、同一または異なるRhによって置換されていてもよい基を表し、該基は、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択され、
各Rhは夫々独立に、水素原子、C1-6アルキル基、2-6員のヘテロアルキル基、C1-6ハロアルキル基、C3-10シクロアルキル基、C4-16シクロアルキルアルキル基、C6-10アリール基、C7-16アリールアルキル基、5-12員のヘテロアリール基、6-18員のヘテロアリールアルキル基、3-14員のヘテロシクロアルキル基、および4-14員のヘテロシクロアルキルアルキル基からなる群から選択される、
で表される化合物、場合によりその互変異性体、そのラセミ体、そのエナンショマー、そのジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状にあり、また場合により製薬上許容される塩の形状にある化合物の、癌および感染症を治療しおよび/または予防するための医薬組成物製造のための使用に関する。
【００２３】
別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物の、癌、感染症、炎症性疾患および自己免疫疾患を治療しおよび/または予防するための医薬を製造するための使用に係る。
もう一つの局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物および該一般式(1)の化合物とは異なる、場合により互変異性体、ラセミ体、エナンショマー、ジアステレオマー、およびこれらの混合物の形状、および場合により製薬上許容されるその塩の形状にある、少なくとも1種の細胞増殖抑制性または細胞毒性活性を持つ物質を含む医薬組成物に関する。
(A) R1に関する局面：
(A1) 一局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR1は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ピリジル基、チエニル基、および1,3-ベンゾジオキソリル基から選択され、上記基の全ては、場合により1種またはそれ以上の同一または異なるRaおよび/またはRbにより置換されていてもよい。
(A2) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR1は、場合によりヒドロキシ、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、アミノ、N,N-ジメチルアミノ、カルボキシおよびハロゲン原子から選択される1または2個の置換基によって置換されていてもよい、フェニル基を表す。
【００２４】
(A3) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR1は、モノ-またはジ-、o-および/またはp-置換フェニル基を表す。
(A4) 他の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR1は、3-ヒドロキシフェニル基に相当する。
(B) R3に関する局面：
(B1) 一局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR3は、基：-NR8R9に相当し、ここでR8およびR9は、これらが結合している窒素原子と共に、5-9員のヘテロシクロアルキル基を形成し、またこの基は更に、窒素および酸素から選択されるヘテロ原子を含むことができ、またメチル、N,N-ジメチルアミノまたはシアノ基により、あるいは基：-NHC(O)Meにより置換されていてもよい。
(B2) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR3は、基：-NR8R9に相当し、ここでR8は、水素原子またはメチル基を表し、またR9は、ベンジル、フェニル、またはシクロペンチルまたはハロアルキル基に相当する。
【００２５】
(B3) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR3は、ヒドロキシ、メチル、フェニル、ピリジル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、3-メチルブトキシ、イソブトキシ、2-メチルアリルオキシ、アリルオキシ、ブト-2-エニルオキシ、ブト-2-イニルオキシ、プロプ-2-イニルオキシ、2-メトキシ-エトキシ、シクロブトキシ、シクロペンチル、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシを表し、その最後のものは、場合により、そのフェニルリングにおいて、イソプロピル、シアノメトキシ、アゼチジノキシ、ピロリジノキシ、またはテトラヒドロフラノキシ基で置換されており、また最後のものは、場合によりオキソおよび/またはメチル基で置換されていてもよい。
(B4) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR3は、以下の式で表される部分構造(iii)を有し：
【００２６】
【化６】
2009536175.tif 000008
ここで、R8は、水素原子またはメチル基を表し、またR9は、t-ブチル、メチル、チエニル、メトキシ、t-ブトキシまたはアミノ基を表す。
(B5) 別の局面において、本発明は、上記一般式(1)で表される化合物に係わり、ここでR3は、そのo-位において隣接するR2、およびR2およびR3が結合している2つの炭素原子と共に、フェニル基を形成し、あるいはR2およびR3は、一緒にエチレンジオキシブリッジを形成する。
上記局面A1-A4の全ては、上記局面B1-B5の全てと組み合わせて、本発明による化合物の好ましい態様を形成することができる。
定義
本明細書において使用する如く、特に述べない限り、以下の定義が成立する。
各場合においてxおよびyが、自然数(x<y)を表す接頭詞Cx-yの使用は、連鎖またはリング構造、または直接的な関連で指定され記述された連鎖またはリング構造の組合せが、全体として多くともｙおよび少なくともx個の炭素原子からなり得ることを表す。
アルキルは、亜群飽和炭化水素鎖および不飽和炭化水素鎖で構成され、一方で後者は、更に二重結合を持つ炭化水素鎖(アルケニル)および三重結合を持つ炭化水素鎖(アルキニル)に細分することができる。アルケニルは、少なくとも一つの二重結合を含み、アルキニルは少なくとも一つの三重結合を含む。炭化水素鎖が、少なくとも一つの二重結合および少なくとも一つの三重結合両者を含む場合、定義によれば、該アルキニルの亜群に属するであろう。上記した亜群の全ては、更に直鎖(未分岐)および分岐したものに分割することができる。アルキル基が、置換アルキル基である場合、該置換基は、各場合において、全ての水素-担持炭素原子において、相互に独立にモノ-または多-置換であり得る。
【００２７】
個々の亜群に代表的な例を、以下に列挙する：
直鎖(未分岐)または分岐飽和炭化水素鎖：
メチル；エチル；n-プロピル；イソプロピル(1-メチルエチル)；n-ブチル；1-メチルプロピル；イソブチル(2-メチルプロピル)；sec-ブチル(1-メチルプロピル)；tert-ブチル(1,1-ジメチルエチル)；n-ペンチル；1-メチルブチル；1-エチルプロピル；イソペンチル(3-メチルブチル)；ネオペンチル(2,2-ジメチルプロピル)；n-ヘキシル；2,3-ジメチルブチル；2,2-ジメチルブチル；3,3-ジメチルブチル；2-メチルペンチル；3-メチルペンチル；n-ヘプチル；2-メチルヘキシル；3-メチルヘキシル；2,2-ジメチルペンチル；2,3-ジメチルペンチル；2,4-ジメチルペンチル；3,3-ジメチルペンチル；2,2,3-トリメチルブチル；3-エチルペンチル；n-オクチル；n-ノニル；n-デシル等。
直鎖(未分岐)または分岐アルケニル：
ビニル(エテニル)；プロプ-1-エニル；アリル(プロプ-2-エニル)；イソプロペニル；ブト-1-エニル；ブト-2-エニル；ブト-3-エニル；2-メチル-プロプ-2-エニル；2-メチル-プロプ-1-エニル；1-メチル-プロプ-2-エニル；1-メチル-プロプ-1-エニル；1-メチルインデンプロピル；ペント-1-エニル；ペント-2-エニル；ペント-3-エニル；ペント-4-エニル；3-メチル-ブト-3-エニル；3-メチル-ブト-2-エニル；3-メチル-ブト-1-エニル；ヘクス-1-エニル；ヘクス-2-エニル；ヘクス-3-エニル；ヘクス-4-エニル；ヘクス-5-エニル；2,3-ジメチル-ブト-3-エニル；2,3-ジメチル-ブト-2-エニル；2-メチリデン-3-メチルブチル；2,3-ジメチル-ブト-1-エニル；ヘキサ-1,3-ジエニル；ヘキサ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,4-ジエニル；ペンタ-1,3-ジエニル；ブタ-1,3-ジエニル；2,3-ジメチル-ブタ-1,3-ジエン等。
【００２８】
直鎖(未分岐)または分岐アルキニル：
エテニル；プロプ-1-イニル；プロプ-2-イニル；ブト-1-イニル；ブト-2-イニル；ブト-3-イニル；1-メチル-プロプ-2-イニル等。
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等の用語によって、更に定義することなしに、対応する数の炭素原子を持つ飽和炭化水素基を意味し、全ての異性体形状を包含する。
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等の用語により、更に定義することなしに、対応する炭素原子数および一つの二重結合を持つ不飽和炭化水素基を意味し、あらゆる異性体形状、即ち(Z)/(E)異性体も利用できるものとして含まれる。
ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、オクタジエニル、ノナジエニル、デカジエニル等の用語により、更に定義することなしに、対応する炭素原子数および二つの二重結合を持つ不飽和炭化水素基を意味し、あらゆる異性体形状、即ち(Z)/(E)異性体も利用できるものとして含まれる。
プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等の用語により、更に定義することなしに、対応する炭素原子数および一つの三重結合を持つ不飽和炭化水素基を意味し、あらゆる異性体形状を包含する。
【００２９】
ヘテロアルキルなる用語により、最も広い意味において、上で定義した如きアルキル基から、該炭化水素鎖において、1またはそれ以上の-CH3基が、相互に独立に、-OH、-SHまたは-NH2によって置換され、1またはそれ以上の基：-CH2-が、相互に独立に、-O-、-S-または-NH-基で置換され、1またはそれ以上の基：
【化７】
2009536175.tif 000009
【００３０】
が、以下の基：
【化８】
2009536175.tif 000010
【００３１】
により置換され、1またはそれ以上の基：=CH-が、基：=N-によって置換され、1またはそれ以上の基：=CH2が、=NHによって置換され、または1またはそれ以上の基：≡CHが、基：≡Nによって置換され、一方で全体としてヘテロアルキル基中に最大で3個のヘテロ原子のみを含むことができる場合に誘導できる基を意味し、2つの酸素原子間および2つの硫黄原子間または1個の酸素原子と1個の硫黄原子との間には、少なくとも一つの炭素原子が存在する必要があり、また該基は全体として化学的に安定である必要がある。
ヘテロアルキル基が、亜群のヘテロ原子を持つ飽和炭化水素鎖、ヘテロアルケニルおよびヘテロアルキニルで構成されることは、上記間接的な定義/アルキル基から誘導されることから即座に明らかとなり、また直鎖(未分岐)および分岐鎖への更なる細分を行うことが可能である。ヘテロアルキル基が置換されている場合、該置換は、各場合において、相互に独立にあらゆる水素-担持酸素、硫黄、窒素および/または炭素原子において、モノ-または多-置換であり得る。ヘテロアルキル自体は、炭素原子およびヘテロ原子両者を介する置換基として、該分子に結合できる。
【００３２】
典型的な例を以下に列挙する：
ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル(1-ジメチルアミノエチル、2-ジメチルアミノエチル)、ジメチルアミノプロピル(1-ジメチルアミノプロピル、2-ジメチルアミノプロピル、3-ジメチルアミノプロピル)、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル(1-ジエチルアミノエチル、2-ジエチルアミノエチル)、ジエチルアミノプロピル(1-ジエチルアミノプロピル、2-ジエチルアミノプロピル、3-ジエチルアミノプロピル)、ジイソプロピルアミノエチル(1-ジイソプロピルアミノエチル、2-ジイソプロピルアミノエチル)、ビス-2-メトキシエチルアミノ、[2-(ジメチルアミノエチル)-エチルアミノ]-メチル、3-[2-(ジメチルアミノエチル)-エチルアミノ]-プロピル、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、メトキシメチル、2-メトキシエチル等。
ハロアルキル基は、最も広い意味において前に定義した如きアルキル基から、該炭化水素基の1またはそれ以上の水素原子が、相互に独立に、同一または異なっていてもよいハロゲン原子により置換された場合に、誘導される。ハロアルキル基が、亜群の飽和ハロ炭化水素鎖、ハロアルケニルおよびハロアルキニルで構成されることは、上記間接的な定義/アルキル基から誘導されることから即座に明らかとなり、これは直鎖(未分岐)および分岐鎖への更なる細分を行うことが可能である。
【００３３】
典型的な例を以下に列挙する：
-CF3; -CHF2; -CH2F; -CF2CF3; -CHFCF3; -CH2CF3; -CF2CH3; -CHFCH3;
-CF2CF2CF3; -CF2CH2CH3; -CF=CF2; -CCl=CH2; -CBr=CH2; -CI=CH2; -C（３重結合）C-CF3; -CHFCH2CH3; -CHFCH2CF3等。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素原子を表す。
シクロアルキル基は、亜群の単環式炭化水素リング、二環式炭化水素リングおよびスピロ炭化水素リングから構成され、該各亜群は、飽和および不飽和(シクロアルケニル)に、さらに細分することができる。不飽和なる用語は、問題とするリング系において、少なくとも一つの二重結合を持つが、芳香族系は生成しない。二環式炭化水素リングにおいて、その2つのリングは、これらが少なくとも2つの共通する炭素原子を持つように結合される。スピロ炭化水素リングにおいては、その1つの炭素原子を、2つのリングが共有している。シクロアルキル基が置換されている場合、該置換は、各場合において、相互に独立の、あらゆる水素-担持炭素原子における、モノ-または多-置換であり得る。シクロアルキル基自体は、該リング系の任意の適当な位置を介して、置換基として該分子に結合できる。
【００３４】
個々の亜群の典型例を以下に列挙する：
単環式炭化水素リング、飽和
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等。
単環式炭化水素リング、不飽和
シクロプロプ-1-エニル、シクロプロプ-2-エニル、シクロブト-1-エニル、シクロブト-2-エニル、シクロペント-1-エニル、シクロペント-2-エニル、シクロペント-3-エニル、シクロヘクス-1-エニル、シクロヘクス-2-エニル、シクロヘクス-3-エニル、シクロヘプト-1-エニル、シクロヘプト-2-エニル、シクロヘプト-3-エニル、シクロヘプト-4-エニル、シクロブタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-1,4-ジエニル、シクロペンタ-1,3-ジエニル、シクロペンタ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,3-ジエニル、シクロヘキサ-1,5-ジエニル、シクロヘキサ-2,4-ジエニル、シクロヘキサ-1,4-ジエニル、シクロヘキサ-2,5-ジエニル等。
二環式炭化水素リング、(飽和および不飽和)
ビシクロ[2.2.0]ヘキシル、ビシクロ[3.2.0]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[4.3.0]ノニル(オクタヒドロインデニル)、ビシクロ[4.4.0]デシル(デカヒドロナフタレン)、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル(ノルボルニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2,5-ジエニル(ノルボルナ-2,5-ジエニル)、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル(ノルボルネニル)、ビシクロ[4.1.0]ヘプチル(ノルカラニル)、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル(ピナニル)等。
【００３５】
スピロ炭化水素リング(飽和および不飽和)
スピロ[2.5]オクチル、スピロ[3.3]ヘプチル、スピロ[4.5]デセ-2-エニル等。
シクロアルキルアルキル基は、各場合において最も広い意味において、上記したアルキル基およびシクロアルキル基の組合せを表す。置換基としての該アルキル基は、該分子に直接結合しており、また結果としてシクロアルキル基で置換されている。該アルキル基およびシクロアルキル基は、これら両者の基において、この目的にとって適した任意の炭素原子を介して結合することができる。これらアルキル基およびシクロアルキル基の各亜群が、これら2つの基の組合せ中にも含まれている。
アリール基は、少なくとも一つの芳香族リングを持つ単環式、二環式または三環式炭素リングを表す。アリール基が置換されている場合、該置換は、各場合において、相互に独立に、あらゆる水素-担持炭素原子における、モノ-または多-置換であり得る。アリール基自体は、該リング系の任意の適当な位置を介して、置換基として該分子に結合できる。
典型例を以下に列挙する：
フェニル、ナフチル、インダニル(2,3-ジヒドロインデニル) 、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、フルオレニル等。
アリールアルキル基は、各場合において最も広い意味において、前に定義した如きアルキル基およびアリール基の組合せを表す。置換基としての該アルキル基は、該分子に直接結合しており、また結果として任意のアリール基によって置換されている。該アルキル基およびアリール基は、これら両者の基において、この目的にとって適した任意の炭素原子を介して結合することができる。アルキル基およびアリール基の各亜群も、これら2つの基の組合せ中に含まれている。
【００３６】
典型例を以下に列挙する：
ベンジル、１-フェニルエチル、2-フェニルエチル、フェニルビニル、フェニルアリル等。
ヘテロアリール基は、少なくとも一つの芳香族リングを持つ、単環式芳香族リングまたは多環式リングを表し、対応するアリールまたはシクロアルキルと比較して、1またはそれ以上の炭素原子の代わりに、1またはそれ以上の同一または異なるヘテロ原子を含んでおり、該ヘテロ原子は、夫々独立に、窒素、硫黄および酸素原子から選択され、一方で得られる基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロアリール基が置換されている場合、各場合において、相互に独立に、あらゆる水素-担持炭素および/または窒素原子における、モノ-または多-置換であり得る。置換基としてのヘテロアリール基自体は、炭素および窒素両者を含む、該リング系の任意の適当な位置を介して、該分子に結合できる。
典型例を以下に列挙する：
単環式ヘテロアリール：
フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピリジル-N-オキシド、ピロリル-N-オキシド、ピリミジニル-N-オキシド、ピリダジニル-N-オキシド、ピラジニル-N-オキシド、イミダゾリル-N-オキシド、イソキサゾリル-N-オキシド、オキサゾリル-N-オキシド、チアゾリル-N-オキシド、オキサジアゾリル-N-オキシド、チアジアゾリル-N-オキシド、トリアゾリル-N-オキシド、テトラゾリル-N-オキシド等。
【００３７】
多環式ヘテロアリール
インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾトリアジニル、インドリジニル、オキサゾロピリジル、イミダゾピリジル、ナフチリジニル、インドリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフリル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ピリドピリジル、ベンゾテトラヒドロフリル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、フェニキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンゾキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロモニル、クロマノニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾキサゾリノニル、キノリニル-N-オキシド、インドリル-N-オキシド、インドリニル-N-オキシド、イソキノリル-N-オキシド、キナゾリニル-N-オキシド、キノキサリニル-N-オキシド、フタラジニル-N-オキシド、インドリジニル-N-オキシド、インダゾリル-N-オキシド、ベンゾチアゾリル-N-オキシド、ベンズイミダゾリル-N-オキシド、ベンゾチオピラニル-S-オキシド、およびベンゾチオピラニル-S,S-ジオキシド等。
【００３８】
ヘテロアリールアルキルは、各場合において最も広い意味において、上で定義した該アルキル基およびヘテロアリール基の組合せを表す。置換基としての該アルキル基は、該分子に直接結合しており、また結果としてヘテロアリール基により置換されている。該アルキル基とヘテロアリール基との結合は、この目的にとって適した任意の炭素原子を介して該アルキル側で、またこの目的にとって適した任意の炭素原子または窒素原子によって、該ヘテロアリール側で達成し得る。アルキル基およびヘテロアリール基の各亜群も、これら2つの基の組合せに含まれる。
ヘテロシクロアルキルなる用語によって、前に定義した如きシクロアルキルから、該炭化水素リングにおいて、1またはそれ以上の基：-CH2-が相互に独立に-O-、-S-または-NH-によって置換されており、あるいは1またはそれ以上の基：=C-が、基：=N-によって置換されており、一方で全体として5個以下のヘテロ原子が存在しており、2つの酸素原子間、および2つの硫黄原子間、または1個の酸素原子と1個の硫黄原子との間に少なくとも一つの炭素原子が存在する必要があり、また全体として該基は、化学的に安定でなければならない。ヘテロ原子は、可能な酸化段階(硫黄→スルホキシド-SO-、スルホン-SO2-；窒素→N-オキシド)の全てにおいて同時に存在することができる。ヘテロシクロアルキルが亜群単環式ヘテロリング、二環式ヘテロリングおよびスピロヘテロリングで構成されていることは、上記間接的な定義/シクロアルキルから誘導されることから、即座に理解され、一方で各亜群も、飽和および不飽和(ヘテロシクロアルケニル)に更に細分することができる。不飽和なる用語は、問題とするリング系において、少なくとも一つの二重結合があるが、芳香族系を形成しないことを意味する。二環式ヘテロリングにおいて、2つのリングは、これらが少なくとも2つの共通する原子を持つように結合している。スピロヘテロリングでは、一つの炭素原子(スピロ原子)を、2つのリングが分け合っている。ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、該置換は、各場合において、相互に独立に、あらゆる水素-担持炭素および/または窒素原子における、モノ-または多-置換であり得る。置換基としてのヘテロシクロアルキル基自体は、該リング系の任意の適当な位置を介して、該分子に結合できる。
【００３９】
個々の亜群の典型例を以下に列挙する：
単環式ヘテロリング(飽和または不飽和)
テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、1,4-ジオキサニル、アゼパニル、ジアゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモモルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ホモチオモルホリニル、チオモルホリニル-S-オキシド、チオモルホリニル-S,S-ジオキシド、1,3-ジオキソラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、[1,4]-オキサゼパニル、テトラヒドロチエニル、ホモチオモルホリニル-S,S-ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドピラニル、テトラヒドロチエニル-S-オキシド、テトラヒドロチエニル-S,S-ジオキシド、ホモチオモルホリニル-S-オキシド、2,3-ジヒドロアゼット、2H-ピロリル、4H-ピラニル、1,4-ジヒドロピリジニル等。
二環式ヘテロリング(飽和または不飽和)
8-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、8-アザビシクロ[5.1.0]オクチル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、1-アザビシクロ[2.2.2]オクチル、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクチル、3,9-ジアザビシクロ[4.2.1]ノニル、2,6-ジアザビシクロ[3.2.2]ノニル等。
【００４０】
スピロヘテロリング(飽和または不飽和)
1,4-ジアザスピロ[4.5]デシル、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デシル、および2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプチル、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクチル、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデシル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デシル等。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、各場合において最も広い意味において、上で定義した該アルキル基とヘテロシクロアルキル基との組合せを表す。置換基としての該アルキル基は、該分子に直接結合しており、また結果としてヘテロシクロアルキル基により置換されている。該アルキル基とヘテロシクロアルキル基との結合は、該アルキル側においては、この目的にとって適した任意の炭素原子を介して達成され、また該ヘテロシクロアルキル基側においては、この目的にとって適した任意の炭素または窒素原子を介して達成される。アルキル基およびヘテロシクロアルキル基の各亜群も、これら2つの基の組合せに含まれる。
該用語「置換」とは、問題とする原子に直接結合している水素原子が、他の原子または他の原子群により置換されていることを意味する。二価の置換基、例えば=O、=S、=NR、=NOR、=NNRR、=NN(R)C(O)NRR、=N2等は、炭素原子のみにおける置換基であり得る。これらは、2つのジェム水素原子、即ち該置換前に飽和状態にある同一の炭素原子に結合している二個の水素原子の交換を必要とする。従って、二価の置換基による置換は、-CH3および-CH2-のみにおいて可能であって、以下に列挙する基において、また芳香族炭素原子においては不可能である：
【００４１】
【化９】
2009536175.tif 000011
更に、用語「適当な置換基/適当な基」とは、一方ではその原子価に関して適した、また他方では化学的な安定性を持つ系に導く置換基を意味する。
略号のリスト
【００４２】
【表１】
2009536175.tif 000012
【００４３】
実施例
本発明の特徴並びに利点は、以下の詳細な実施例から明らかとなろう。該実施例は、本発明の基本を、例として示すものでり、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の化合物の調製：
一般的な説明
すべての反応は、特に述べない限り、市販品として入手できる装置内で、従来化学研究室において使用されている方法を利用して実施する。
空気-および/または水分-感受性の出発物質は、保護気体中で保存し、またこれらを使用する対応する反応および取扱いは、保護気体(窒素またはアルゴン)中で行う。
マイクロ波反応は、封止された容器(5または20mL)内で、パーソナルケミストリー(Personal Chemistry)社製のエムリーオプチマイザー(EMRY OPTIMIZER)中で、好ましくは攪拌しつつ行う。
クロマトグラフィー
分取中圧クロマトグラフィー(MPLC、順相)に対して、ミリポア(Millipore)社製のシリカゲル(名称：グラニュラシリカ(Granula Silica) Si-60A 35-70μm)またはマシュレイナーゲル(Macherey Nagel)社製のC-18 RP-シリカゲル(RP-相)(名称：ポリゴプレプ(Polygoprep) 100-50 C18)を使用する。
この薄層クロマトグラフィーは、メルク(Merck)社製の、ガラス上の(蛍光指示体を含む、F-254)出来合いのシリカゲル60TLCプレート上で行う。
【００４４】
分取高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に関しては、ウォーターズ(Waters)社製のカラム(名称：XTerra Prep. MS C18、5μm、30×100mmまたはXTerra Prep. MS C18、5μm、50×100mmOBDまたはシンメトリック(Symmetric) C18、5μm、19×100mm)を使用し、分析的HPLC(反応制御)を、アジーレント(Agilent)社製のカラム(名称：ゾルバックス(Zorbax) SB-C8、5μm、21.2×50mm)を用いて行う。
キラル高速液体クロマトグラフィー(HPLC)に関しては、ダイセルケミカルインダストリーズ社(Daisel Chemical Industries, Ltd.)製のカラム(名称：様々なサイズのおよび5μm材料の、キラルパック(Chiralpak) AD-HまたはキラルパックASまたはキラセル(Chiracel) OD-RHまたはキラセルOD-HまたはキラセルOJ-H)を使用する。
HPLCマススペクトル分析/UVスペクトル分析
これら実施例の特徴付けのための、保持時間/MS-ESI+は、アジーレント社製のHPLC-MS装置(質量検出器を備えた、高速液体クロマトグラフィー装置)を使用して得られる。注入ピークを持つ溶出液は、該保持時間tRet=0.00を与える。
【００４５】
この装置は、以下のような規格を有する：
カラム：ウォーターズ(Waters)社製、XTerra MS C18、2.5μm、2.1×30mm、パートNo.186000592；
溶離液：A: 0.1％のHCOOHを含むH2O；B: アセトニトリル(HPLCグレード)；
検出：MS：ポジティブおよびネガティブモード；
質量範囲：120-900 m/z；
フラグメンター(Fragmentor)：120；
EMVゲイン：1；限界：150；ステップサイズ：0.25；UV: 254nm；バンド幅：1；
注入：注入体積：5μL
分離：流量：1.10mL/分；
カラム温度：40℃；
【００４６】
勾配：0.00分：5％溶媒B；
0.00-2.50分：5％→95％溶媒B；
2.50-2.80分：95％溶媒B；
2.81-3.10分：95％→5％溶媒B。
本発明の化合物は、以下に説明する合成法によって製造でき、該化合物において、一般式における置換基は、以前に特定した意味を持つ。これらの方法は、本発明を例示するためのものであり、本発明をその内容に制限するものではなく、また特許請求している化合物の範囲を、これら実施例に限定するものではない。出発化合物の製造が説明されていない場合、これらは市販品として入手できるものであるか、あるいはここに記載された公知の化合物または方法と同様にして製造できるものである。文献に記載された物質は、公開された合成方法に従って製造される。
反応式A：
【００４７】
【化１０】
2009536175.tif 000013
【００４８】
反応式B：
【化１１】
2009536175.tif 000014
【００４９】
反応式C：
【化１２】
2009536175.tif 000015
【００５０】
反応式D：
【化１３】
2009536175.tif 000016
【００５１】
反応式E：
【化１４】
2009536175.tif 000017
【００５２】
出発化合物の合成
化合物A-1の合成
【化１５】
2009536175.tif 000018
【００５３】
2-ヒドロキシ-4-メトキシアセトフェノン(5.12g、30.5mM)を、保護気体雰囲気下で、MeOH中に溶解し、ピロリジンと併合する。30分間RTにて攪拌した後、t-ブチル-4-ピペリドン-N-カルボキシレート(6.2g、30.51mM)を添加し、この混合物を、68時間還流する。RTまで冷却した後、該溶媒を、減圧下で除去する。得られた残渣を、EA中に採り、水性1N HClおよび水性飽和NaHCO3溶液で抽出する。得られた有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を減圧下で除去した後に、化合物A-1を得る。
TLC：Rf=0.61(chex:EA=1:1); LC-MS: tRet=2.08min。
A-2型化合物の一般的な合成法：
化合物A-1をTHFに溶解し、グリニャール溶液(溶媒：ジエチルエーテルまたはTHF)と併合し、還流する。HPLC-MSによって反応終点を確認した後、この混合物を、RTまで冷却し、水性飽和NH4Cl溶液に注込み、EAで3回抽出する。併合した有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残差を、トルエン中のp-TsOHに採り、16時間に渡り還流する。RTまで冷却した後、この混合物を、水性NaHCO3溶液に注込み、該有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製する。
【００５４】
【化１６】
2009536175.tif 000019
【００５５】
【化１７】
2009536175.tif 000020
【００５６】
化合物A-3の合成
【化１８】
2009536175.tif 000021
【００５７】
化合物A-1(102mg、0.294mM)を、保護気体雰囲気下で、乾燥DCM中に溶解し、Et3H(90μL、0.646mM)と併合し、この混合物を、ドライアイス/アセトンの浴中で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物(109μL、0.646mM)を添加し、得られる混合物を、該氷浴中で1時間攪拌し、RTにて更に30min攪拌する。この反応混合物を、chexと併合し、セライトを介して濾過し、EAで洗浄し、溶媒を蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後に、化合物A-3を得る。
TLC：Rf=0.86(chex:EA=1:1)。
A-4型化合物の一般的な合成法：
【００５８】
【化１９】
2009536175.tif 000022
化合物A-3(1mM)、ホウ酸(1.5eq)、Na2CO3(2.0eq)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を、ジオキサン/水(7mL、5:2)中に懸濁し、マイクロ波反応器内でアルゴン雰囲気中にて、150℃にて10分間攪拌する。この冷却された反応混合物を、飽和NH4Cl溶液とEAとの間で分配させ、得られる有機相を、1回1N HCl溶液、飽和NaHCO3溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下にて蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：chex/EA、勾配：2％-50％EA)で精製した後に、標記化合物を得る。
【００５９】
【化２０】
2009536175.tif 000023
【００６０】
B-1型化合物の一般的な合成法：
【化２１】
2009536175.tif 000024
【００６１】
アルゴン雰囲気下で、該置換アセトフェノン(25mM)を、MeOH(40mL)に溶解し、ピロリジン(1eq)と併合する。RTにて20分間攪拌した後、t-ブチル4-ピペリドン-N-カルボキシレート(1eq)を添加し、次いでこの混合物を62時間還流する。該溶媒を減圧下にて除去し、得られた残渣をEA中に採り、該有機相を1N HClおよび飽和NaCl溶液で洗浄した後、この混合物をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、標記化合物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液：chex/EA、勾配：5％-75％EA)で精製する。
【００６２】
【化２２】
2009536175.tif 000025
【００６３】
B-2型化合物の一般的な合成法：
【化２３】
2009536175.tif 000026
【００６４】
化合物B-1(0.4mM)をTHF(3mL)に溶解し、ジエチルエーテルまたはTHF中のグリニャール試薬(2eq)と併合し、16時間還流する。RTまで冷却した後、該混合物を、飽和水性NH4Cl溶液上に注込み、EAで3回抽出する。該併合した有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた粗生成物を、触媒量の、トルエン中のp-TsOHと共に16時間に渡り還流する。該溶媒を、減圧下で蒸発させ、得られる残渣を、飽和NaHCO3溶液とEAとの間で分配させる。得られる該有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、得られる粗生成物を、分取HPLC(RP-18)によってクロマトグラフィー処理する。
【００６５】
【化２４】
2009536175.tif 000027
【００６６】
*：該B-2cに関する抽出物は、B-1cと1,2-ジブロモエタン(2.6eq)およびK2CO3(8.6eq)との、NMP中での超音波反応器(ブランソンソニファイアー(Branson Sonifier))内における反応により調製され、またシリカゲルクロマトグラフィーにより精製される。
**：B-2fに関する抽出物は、アセトン中での、ジメチル硫酸/K2CO3によるB-1fのアルキル化により製造され、また如何なるこれ以上の精製処理を行うことなしに該反応において使用する。
C-1の合成：
【化２５】
2009536175.tif 000028
【００６７】
B-1g(11.7g、35.1mM)およびK2CO3(21.1g、151.1mM)を、アセトン(100mL)中に懸濁し、ベンジルブロミドと併合し、62時間還流する。生成する沈殿を濾別し、EAで洗浄し、かつ併合した有機相を、減圧下で蒸発乾固する。得られる残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製する(溶離液：chex/EA、勾配：2％-100％EA)。(M-H)-=422；LC-MS：tRet=2.38min。
C-2の合成：
【化２６】
2009536175.tif 000029
【００６８】
C-1(6.9g、16.3mM)の、THF(30mL)溶液を、アセトン/ドライアイス浴中で、アルゴン雰囲気下で、-78℃に冷却し、LHMDSのTHF(24.44mL、24.44mM)中の1M溶液と併合し、-78℃〜-60℃なる温度にて1時間攪拌する。Tf2NPh(8.82g、24.44mM)を一度に添加し、該冷却浴を取外し、該反応混合物をRTにて2時間攪拌する。次いで、この混合物を、飽和水性NH4Cl溶液およびEAとの間で分配させ、得られる有機相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。得られる残渣を、chex/EA(15:1)に溶解し、ギルソン(Gilson)-NP-MPLC(100gシリカゲルカートリッジ、溶離液：chex/EA、勾配：1％-50％EA)。(M+H)+=500；LC-MS：tRet=2.75min。
C-3の合成：
【化２７】
2009536175.tif 000030
【００６９】
化合物C-2(8.63g、15.53mM)、(3-t-ブトキシカルボニルフェニル)ホウ酸(4.15g、17.1mM)、Na2CO3(2.47g、23.3mM)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.81g、1.55mM)を、アルゴン雰囲気下でジオキサン/水(28mL、5:2)中に懸濁し、次いでマイクロ波(アントンパール(Anton Paar))内で、10分間100℃にて加熱する。RTまで冷却した後、この混合物を、EAと飽和NaCl溶液との間で分配させ、得られた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲルを介して濾過する。減圧下で該溶媒を除去した後、得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(1000gのシリカゲル、溶離液：chex/EA、勾配：100％chex-20％EA)により精製する。TLC：Rf=0.45(chex:EA=4:1)；LC-MS：tRet=2.92min。
C-4の合成：
【化２８】
2009536175.tif 000031
【００７０】
C-3(1.01g、1.68mM)のTHF(30mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で、Pd/C(活性炭素上に10%担持、355mg)と併合する。アルゴンを水素で置換し、約1MPa(10bar)のH2の下で、RTにて24時間攪拌する。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、EAで洗浄し、該溶媒を蒸発させる。LC-MS：tRet=2.45min；(M-2Boc)+=400。
該ラセミ体C-4を、キラセル(Chiracel) OD-H-カラム(5μm、250×4.6mm)上に分離する。溶離液：n-ヘプタン/エタノール/ジエチルアミン(90/10/0.1)。二種のエナンショマーが、夫々tRet=7minおよびtRet=10.7-11.0minにて溶出する。
C-5の合成：
【化２９】
2009536175.tif 000032
【００７１】
C-4(2.0g、3.91mM)を、DCM(10mL)およびピリジン(0.629mL、7.82mM)に溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下で0℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.790mL、4.69mM)と併合し、RTにて5分間攪拌する。この反応混合物を、DCMと1N HCl(10mL)との間で分配させ、得られる有機相を、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥し、該溶媒を蒸発させる。この標記化合物を、更に精製することなしに、次の反応において使用する。LC-MS：tRet=2.85min；(M+H)+=532。
実施例1：
合成反応式A:
【化３０】
2009536175.tif 000033
【００７２】
MeOH/10%HCOOH(5mL)中にA-4d(92mg、0.22mM)を溶解した溶液を、アルゴン雰囲気下で、MeOH/10%HCOOH(1mL)中にPd/C(182mg、活性炭素上に10％担持)を分散させた懸濁液中に滴添し、得られる混合物をRTにて16時間攪拌する。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、得られる濾液を、1mLの濃厚HClと併合し、RTにて16時間攪拌する。この混合物を、飽和NaHCO3溶液でpHを8に調節し、EAで抽出する。得られる該有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させ、かつ得られる残渣を、高真空条件下で乾燥する。得られたラセミ体を、キラルHPLC(キラセルOD-H、溶離液：アセトニトリル+0.1％ジエチルアミン)により分離する。
同様にして、実施例2-10の化合物を製造する(表1)：
【００７３】
【表２】
2009536175.tif 000034
【００７４】
【表３】
2009536175.tif 000035
【００７５】
実施例11：
合成反応式A：
【化３１】
2009536175.tif 000036
【００７６】
A-2dのMeOH/4%HCOOH(5mL)溶液を、MeOH/4%HCOOH(3mL)中にPd/C(活性炭素上に10％担持、44.6mg)を分散させた懸濁液中に滴添し、得られる反応混合物をRTにて16時間攪拌する。該触媒を、セライトを通して濾過することにより除去し、得られる濾液を、真空下で蒸発乾固する。得られる残渣を、飽和NaHCO3溶液中に採り、EAで2回抽出する。併合した有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。
同様にして、実施例12-15の化合物を製造する(表2)：
【００７７】
【表４】
2009536175.tif 000037
【００７８】
実施例16：
合成反応式B：
【化３２】
2009536175.tif 000038
【００７９】
B-2b(99mg、0.30mM)の溶液を、アルゴン雰囲気下で、MeOH/2%HCOOH(3mL)中にPd/C(活性炭素上に10％担持、254mg)を分散させた懸濁液中に滴添し、得られる混合物をRTにて一夜攪拌する。該触媒を濾別し、得られる反応混合物を、真空下で蒸発させる。得られる残渣を、飽和NaHCO3溶液中に採り、EAで3回抽出し、該抽出液をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。得られた生成物の幾つかを、キラルHPLC(キラセルOD-H、150×2.1mm；MeCN+0.1%DEA；20℃；0.25mL/min)により分離する。
同様にして、実施例17-20の化合物を製造する(表3)：
【００８０】
【表５】
2009536175.tif 000039
【００８１】
実施例21：
合成反応式C：
【化３３】
2009536175.tif 000040
【００８２】
化合物C-4(157mg、0.31mM)およびPS-トリフェニルホスフィン(2.19mM/g、617mg、1.35mM)を、アルゴン雰囲気下でTHF(5mL)中に懸濁し、シクロペンタのーる(70μL、0.76mM)を、攪拌しつつ添加する。次いで、この混合物を、ジ-t-ブチルアゾジカルボキシレート(DBAD、231mg、0.92mM)のTHF(2mL)溶液と併合し、RTにて30分間攪拌する。作業を完結するために、該混合物を濾過し、DCMおよびEAで洗浄し、数滴のEt3Nを添加した後、ギルソン(Gilson)-NP-MPLC(20gアイソリュート(isolute)-HM-Nシリカゲルカートリッジ、溶離液：chex/EA、勾配：1％-50％EA)によりクロマトグラフィー処理する。得られた残渣(111mg)を、10mLのEAに採り、1mLの濃厚HClと併合し、RTにて一夜攪拌する。飽和NaHCO3溶液を添加し、得られる混合物を、EAで抽出する。得られる有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。
同様にして、実施例22-34の化合物を製造する(表4)：
【００８３】
【表６】
2009536175.tif 000041
【００８４】
【表７】
2009536175.tif 000042
【００８５】
*：実施例31の化合物を合成するためには、先ずジオキサン中で40℃にて、Fe(NO3)3により、その6-位をニトロ化し、その他は同様に反応操作を行う。
**：実施例32の化合物は、THF/MeOH(2:1)中に分散させたPd/Cで水素化することにより、実施例31の化合物から調製する。
***：実施例34の化合物は、先のミツノブ(Mitsunobu)反応(16時間、RT)を行うことなしに、EA(10mL)および濃厚HCl(1mL)中で、Boc-保護基を開裂することにより、化合物C-4(12mg、23μM)から直接得る。
実施例35：
合成反応式C：
【化３４】
2009536175.tif 000043
【００８６】
化合物C-4(70mg、0.37mM)、K2CO3(28mg、0.20mM)、ヨウ素化テトラブチルアンモニウム[61mg、0.165mM]および1-ブロモピナコロンを、2-ブタノン(250μL)と混合し、アルゴン雰囲気下で、60℃にて24時間攪拌する。RTまで冷却した後、この混合物を濾過し、得られる濾液を、RP相を介して分取HPLCにより精製する。所定の生成物またはBocモノ-開裂生成物を含有する画分を併合し、該溶媒を蒸発させ、EA(15mL)に採り、濃厚HCl(1mL)と併合し、RTにて4時間攪拌する。次いで、この混合物を、蒸発乾固する。
同様にして、実施例36-41の化合物を製造する(表5)：
【００８７】
【表８】
2009536175.tif 000044
【００８８】
実施例42：
合成反応式C：
【化３５】
2009536175.tif 000045
【００８９】
アルゴン雰囲気下で、化合物C-5(152mg、0.236mM)、トリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)(10.8mg、11.8μM)、2-(ジ-t-ブチルホスホノ)ビフェニル(10.7mg、35.4μM)およびK3PO4(72.4mg、330μM)を秤取り、2mLのバイアル中で、DMEに懸濁する。このバイアルを密閉し、隔膜を通してアルゴンによりリンスする。次いで、ピロリジン(23.5μL、0.284mM)を添加し、この混合物を80℃にて48時間攪拌する。RTまで冷却した後、該混合物を、EAと飽和NH4Cl溶液との間に分配させ、得られる有機相を分離し、かつ該水性相を、再度EAで抽出する。併合した有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。得られた残渣を、分取HPLCにより精製する。該所定の生成物またはBoc-モノ-開裂生成物を含有する、併合された画分を併合し、蒸発させ、EA(15mL)に採り、濃厚HCl(1mL)と併合し、RTにて4時間攪拌する。次いで、この混合物を、蒸発乾固する。その幾分かを、キラルHPLC(キラセルO-DH)により分離する。
同様にして、実施例43-55の化合物を製造する(表6)：
実施例56：
合成反応式D：
【００９０】
【化３６】
2009536175.tif 000046
化合物C-4(70mg、137μM)の、DCM(1mL)およびEt3N(36.1μL)中の溶液を、イソ酪酸クロリド(16.7μL、156μM)と併合し、RTにて1時間攪拌する。この反応混合物を、DCMと飽和NaHCO3溶液との間に分配させ、得られる有機相を乾燥し、かつ該溶媒を蒸発させる。得られる残渣を、DCM(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1mL)と併合し、RTにて2時間攪拌する。この反応混合物を、DCMと飽和NaHCO3溶液との間に分配させ、得られる有機相を乾燥し、かつ該溶媒を蒸発させる。得られる残渣を、RP-相を介してクロマトグラフィー処理する。該生成物を含有する画分を、併合し、該溶媒を蒸発させる。
【００９１】
【表９】
2009536175.tif 000047
【００９２】
【表１０】
2009536175.tif 000048
【００９３】
【表１１】
2009536175.tif 000049
【００９４】
*：実施例55の化合物は、先のブッフバルド-ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応を行うことなしに、化合物C-5から、そのBoc-保護基を開裂することにより、直接製造される。
実施例57：
合成反応式D：
【化３７】
2009536175.tif 000050
【００９５】
メチレンシクロペンタン(20μL、0.186mM)を、保護気体雰囲気下で、0℃にて無水THF(0.5mL)に溶解し、9-BBNのTHF(2.34mL、1.12mM)溶液と併合する。次いで、この混合物をRTにて一夜攪拌する。この反応混合物を、1mLのH2Oと注意して混合し、4mLのジオキサン中の、化合物C-5、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)およびNa2CO3を含む混合物に滴添し、一夜還流する。RTまで冷却した後、該混合物をEAとNH4Cl溶液との間で分配させ、得られる有機相を分離し、かつ得られる水性相を、再度EAで抽出する。併合したこれら有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。得られた残渣をDMSOに採り、RP分取HPLCによりクロマトグラフィー処理する。所定の反応生成物を含有する画分を蒸発させ、かつ得られる残渣を5mLのEAに溶解し、0.5mLの濃厚HClと併合し、RTにて一夜攪拌する。これを蒸発乾固させた後、標記化合物を得る。
実施例58：
合成反応式D：
【００９６】
【化３８】
2009536175.tif 000051
【００９７】
化合物C-5(50mg、77.7μM)、ピリジン-4-ホウ酸(14.3mg、116.5μM)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(9.0mg、7.8μM)およびNa2CO3(16.6mg、155.4μM)を、ジオキサン/水(7mL、5:2)中に懸濁し、アルゴン雰囲気下(マイクロ波反応器)で、150℃にて10分間攪拌する。RTまで冷却した後、該混合物を、EAと飽和NaCl溶液との間で分配させ、得られる有機相を分離し、かつ得られる水性相を、再度EAで抽出する。併合したこれら有機抽出液を、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、該溶媒を蒸発させる。得られた残渣をDMSOに採り、RP分取HPLCによりクロマトグラフィー処理する。所定の反応生成物を含有する画分を蒸発させ、かつ得られる残渣を5mLのEAに採り、0.5mLの濃厚HClと併合し、RTにて一夜攪拌する。これを蒸発乾固させた後、標記化合物を得る。
同様にして、実施例59-60の化合物を製造する(表7)：
【００９８】
【表１２】
2009536175.tif 000052
【００９９】
実施例61：
合成反応式E：
【化３９】
2009536175.tif 000053
【０１００】
化合物21(20mg、0.053mM)および1,2,2,6,6-ペンタメチル-4-ピペリドンの、DMA(150μL)および酢酸(5μL)中の懸濁液を、RTにてアルゴン雰囲気下で15分間攪拌し、Na(OAc)3BH(34mg、0.16mM)と併合する。この反応の完了後、メタノールを添加し、該溶媒を減圧下にて除去し、該反応混合物をRP-クロマトグラフィー(CH3CN:H2O=5:95〜95:5、20分、流量：50mL/min)により精製する。
同様にして、実施例62の化合物を製造する(表8)：
実施例63：
合成反応式E：
【０１０１】
【化４０】
2009536175.tif 000054
DCMに分散させた、化合物21(20mg、0.053mM)およびDIPEA(25.6μL、0.16mM)の懸濁液を、0℃にて、4-メチルピペラジン-1-カルボニルクロリド塩酸塩(10.9mg、0.05mM)と併合し、RTにて攪拌する。この反応の完了後、該溶媒を減圧下にて除去し、得られる残渣をRPクロマトグラフィー(CH3CN:H2O=5:95〜95:5、15分間、50mL/min)により精製する。
同様にして、実施例64の化合物を製造する(表8)：
【０１０２】
【表１３】
2009536175.tif 000055
【０１０３】
以下の実施例では、本発明をこれら実施例に限定することなしに、本発明による化合物の生物学的な活性を説明する。
以上から理解されるように、上記一般式(1)の化合物は、治療の分野における、その広い応用範囲によって特徴付けられる。特に述べるべきことは、特定の細胞サイクルキナーゼの阻害、特に培養ヒト腫瘍細胞の増殖に及ぼす阻害作用のみならず、他の細胞、例えば内皮細胞増殖阻害作用が、その一部を演じるような用途である。
セロミックスアレイスキャン(Cellomics Array Scan)分析[細胞サイクル分析(Cellcycle Analysis)]を伴う、DNA染色により明らかな如く、本発明の化合物によってもたらされる増殖阻害作用は、とりわけ、二極性有糸分裂紡錘体の不十分な形成によって媒介される。結果として、複製された染色体は、正確に2つの娘細胞に分割できず、最終的に増殖およびアポトーシスの阻害へと導く。
【０１０４】
培養ヒト腫瘍細胞に及ぼす増殖阻害作用の測定
培養ヒト腫瘍細胞に及ぼす増殖阻害作用を測定するために、結腸癌細胞系HCT116(アメリカンタイプカルチャーコレクション(American Type Culture Collection: ATCC))の細胞を、RPMI 1640培地(ギブコ(Gibco))および10％牛胎児血清(ギブコ)中で培養する。次いで、該HCT116細胞を、96-ウエル平底プレート(ファルコン(Falcon))に、RPMI 1640培地中で、ウエル当たり1400細胞なる密度で入れ、インキュベータ(37℃および5％CO2)内で、一夜培養する。活性物質を、様々な濃度にて、該細胞に添加する。72時間のインキュベーションの後、20μLのアラマーブルー(AlamarBlue)試薬(アキュメッドインターナショナル(AccuMed International))を、各ウエルに添加し、該細胞を更に3-4時間インキュベートする。インキュベーションの後、該アラマーブルー試薬の色彩変化を、ワラックマイクロベータ(Wallac Microbeta)蛍光分光光度計で測定する。EC50値を、スタンダードレーベンバーグマルカード(Standard Levenburg Marquard)アルゴリズム(グラフパッドプリズム(GraphPadPrizm))を利用して算出する。実施例1〜64の化合物の殆どが、上記の阻害テストにおいて、良好乃至極めて良好な活性、即ち5μM未満、一般的には1μM未満のEC50値を示す。従って、本発明の化合物を、他の腫瘍に関してもテストする。例えば、これら化合物を、あらゆる種類の組織[例えば、肺(NCI-H460)および前立腺(PC-3)]に関する癌についても、積極的にテストする。該化合物は、このような徴候に対しても使用できる。このことは、本発明の化合物が、あらゆる種類の腫瘍の治療に関して、広範囲の用途を持つことを立証している。
【０１０５】
セロミックスアレイスキャン
NCI-H460細胞を、RPMI 1640培地(ギブコ)および10％牛胎児血清(ギブコ)中で、フィブロネクチン-被覆96-ウエルディッシュに、ウエル当たり4000細胞なる密度にて播種し、インキュベータ内で(37℃および5％CO2)一夜インキュベートする。活性物質を、様々な濃度にて、該細胞に添加する。24時間のインキュベーションの後、RTにて、100μLの7.4％ホルムアルデヒド溶液の添加によって、10分間、該細胞を定着させ、PBS溶液で2回洗浄する。次いで、該細胞を、0.1％トライトン(Triton) X100のPBS溶液100μLを添加することにより、90秒間、透過性のものに転化し、該透過性化溶液を、吸引濾過によって除去し、PBSで洗浄する。非-特異的結合サイトを、遮断溶液(2％BSA/PBS中の10％の正常な山羊血清)と共に20分間インキュベートすることにより飽和させる。PBSによる洗浄段階後、2％BSA/PBS中の、ホスホリル化ヒストンH3(1:500なる希釈率、アップステート(Up-state))に対する、またはチューブリン(1:1000なる希釈率、シグマ(Sigma))に対する抗体を添加し、この混合物を、60分間インキュベートし、0.01％ツイーン(Tween)/PBSで2回洗浄し、暗所にて、2％BSA/PBS中の、アレクサ(Alexa) 488-ヤギ抗-マウス(1:1000なる希釈率)、アレクサ594-ヤギ抗-ウサギ(1:5000なる希釈率)および4',6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI、最終濃度300nM、モレキュラープローブズ(Molecular Probes))と共に1時間インキュベートする。0.01％ツイーン(Tween)/PBSで2回洗浄し、かつPBSによる洗浄段階の後、該ウエルを、270μLのPBSで満たし、黒色の接着性フィルムを張付け、セロミックスのアレイスキャンで分析する。そのために、該細胞のDNA含有率を測定し、該細胞サイクル停止段階を確立する。並行して、該紡錘体の形状およびホスホリル化ヒストンH3の含有率の分析は、達成すべき該細胞サイクル停止の、より正確な評価を可能とする。
【０１０６】
生物学的な諸特性によれば、該一般式(1)の新規化合物、その異性体、その製薬上許容される塩および多形体は、過度のまたは異常な細胞増殖によって特徴付けられる諸疾患の治療にとって適している。
このような疾患は、例えばウイルス感染症(例えば、HIVおよびカポジ肉腫)、炎症性および自己免疫疾患(例えば、大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎および創傷治癒)、細菌、真菌および/または寄生虫感染症、白血病、リンパ腫、および固形腫瘍(例えば、癌および肉腫)、皮膚疾患(例えば、乾癬)、細胞(例えば、線維芽細胞、肝細胞、骨および骨髄細胞、軟骨または平滑筋細胞、または上皮細胞(例えば、子宮内膜過形成))数の増加により特報付けられる、過形成に基く諸疾患、骨疾患および心血管疾患(例えば、再狭窄および心肥大)を含む。これら化合物は、また放射線療法、UV療法および/または細胞増殖抑制剤による治療によって引き起こされる、DNAの損傷から、増殖細胞を保護するためにも有用である。
【０１０７】
例えば、以下の癌(これらに限定されない)は、本発明の化合物によって治療することができる：脳腫瘍、例えば聴神経鞘腫、アストロチトーム、例えば毛嚢腫性アストロチトーム、原線維性アストロチトーム、原形質性アストロチトーム、肥ハン細胞性アストロチトーム、未分化アストロチトームおよび膠芽腫、脳リンパ腫、脳転移、下垂体腫瘍、例えばプロラクチノーマ、HGH(ヒト成長ホルモン)産生腫瘍およびACTH(副腎皮質刺激ホルモン)産生腫瘍、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫および乏突起膠腫、神経腫瘍(新生物)、例えば自律神経系の腫瘍、例えば交感神経系神経芽腫、神経節神経腫、パラガングリオーマ(好クロム性細胞腫、クロム親和性細胞腫)および頸動脈小体腫、末梢神経系の腫瘍、例えば切断神経腫、神経線維腫、神経鞘腫(神経鞘腫、シュワン細胞腫)および悪性シュワン細胞腫、並びに中枢神経系の腫瘍、例えば脳および骨髄腫、腸癌、例えば直腸、結腸、肛門、小腸、十二指腸の腫瘍、瞼の腫瘍、例えば基底細胞腫または基底細胞癌、膵癌または膵臓の癌腫、膀胱癌または膀胱の癌腫、肺癌(気管支癌)、例えば小細胞気管支癌(燕麦細胞癌)および小細胞以外の気管支癌、例えば板状上皮癌、腺癌および大細胞気管支癌、胸部癌、例えば乳癌、例えば浸潤性乳管癌、膠様癌、小葉侵襲性癌、乳管癌、腺様嚢胞癌および乳頭状癌、非-ホジキンリンパ腫(NHL)、例えばバーキットリンパ腫、低悪性非-ホジキンリンパ腫(NHL)および粘膜菌状腫、子宮癌または子宮内膜癌またはコルパス(corpus)癌、CUP症候群(未知プライマリー(Primary)の癌)、卵巣癌または卵巣癌腫、例えば粘液性、子宮内膜または血清癌、胆嚢癌、胆管癌、例えばクラツキン(Klatskin)腫、精巣癌、例えば精上皮腫および非-精上皮腫、リンパ腫(リンパ肉腫)、例えば悪性リンパ腫、ホジキン疾患、非-ホジキンリンパ腫(NHL)、例えば慢性リンパ性白血病、白血病性細網内皮症、免疫細胞腫、形質細胞腫(多発性骨髄腫)、細胞免疫芽球腫、バーキットリンパ腫、T-細胞域(T-zone)菌状息肉腫、大細胞未分化リンパ芽球性リンパ腫およびリンパ芽球性リンパ腫、咽頭腫、例えば声帯、声門上、声門および声門下咽頭腫、骨癌、例えば骨軟骨腫、軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、巨細胞腫瘍、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、形質細胞腫、巨細胞腫、線維性骨形成異常、若年性骨嚢胞および動脈瘤様骨嚢胞、頭部および頚部腫瘍、例えば口唇、舌、口底、口腔、歯肉、口蓋、唾液腺、咽頭、鼻腔、副鼻腔、喉頭および中耳の腫瘍、肝癌、例えば肝細胞癌または肝臓細胞癌腫(HCC)、白血病、例えば急性白血病、例えば急性リンパ性/リンパ芽球白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性白血病、例えば慢性リンパ性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、胃癌または胃癌腫、例えば乳頭状癌、管状癌および粘液性腺癌、印環細胞癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌および未分化癌、黒色腫、例えば表層に広がる、結節、悪性黒子および先端黒子黒色腫、腎臓癌、例えば腎細胞癌または副腎腫またはグラーヴィッツ腫瘍、食道癌または食道の癌腫、ペニス癌、前立腺癌、咽頭癌または咽頭の癌腫、例えば、鼻咽頭癌、中咽頭癌および下咽頭癌、網膜細胞腫、膣癌または膣癌腫、板状上皮癌、腺癌、原位置癌、悪性黒色腫および肉腫、甲状腺癌、例えば乳頭、小胞性および骨髄甲状腺癌、並びに未分化癌、棘細胞癌、類表皮腫(epidormoid)および皮膚の板状上皮癌、胸腺腫、尿道癌および陰唇癌。
【０１０８】
該新規化合物は、上記諸疾患の予防、短期または長期治療のために、場合によっては放射線療法または他の「最新の」化合物、例えば細胞増殖抑制性または細胞毒性物質、細胞増殖阻害剤、抗-血管新生物質、ステロイドまたは抗体との組合せで使用することができる。
上記一般式(1)の化合物は、単独でまたは他の本発明による活性物質との組合せ、場合によっては更に他の薬理的に活性な物質との組合せで使用することができる。
【０１０９】
本発明の化合物との組合せで投与することのできる化学療法剤は、以下に列挙するものを含むが、これらに限定されない：ホルモン、ホルモン類似体および抗-ホルモン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、フルベストラント(fluvestrant)、メゲストロールアセテート、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、アミノグルテチミド、シプロテロンアセテート、フィナステリド、ブセレリンアセテート、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、メドロキシプロゲステロン、オクトレオチド)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール(letrozole)、リアロゾール、ボロゾール(vorozole)、エキセメスタン、アタメスタン)、LHRHアゴニストストおよびアンタゴニスト(例えば、ゴセレリンアセテート、ルプロリド(luprolide))、成長因子阻害剤(例えば、「血小板-由来の成長因子」および「肝細胞成長因子」、阻害剤としては、例えば「成長因子」抗体、「成長因子受容体」抗体、およびチロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ(gefitinib)、イマチニブ(imatinib)、ラパチニブ(lapatinib)およびトラスツズマブ(trastuzumab))、代謝拮抗物質(例えば、抗-葉酸剤、例えばメトトレキセート、ラルチトレキセッド、ピリミジン類似体、例えば5-フルオロウラシル、カペシタビン(capecitabin)およびゲムシタビン、プリンおよびアデノシン類似体、例えばメルカプトプリン、チオグアニン、クラドリビン(cladribine)およびペントスタチン、シタラビン、フルダラビン)、抗-腫瘍性抗生物質(例えば、アントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-C、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ストレプトゾシン)、プラチナ誘導体(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン)、アルキル化剤(例えば、エストラムスチン、メクロレタミン(meclorethamine)、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ダカルバジン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ニトロソウレア、例えばカルムスチンおよびロムスチン、チオテパ)、抗-分裂剤(例えば、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンおよびビンクリスチンおよびタキサン、例えばパクリタクセル、ドセタキセル)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エピポドフィロトキシン、例えばエトポシドおよびエトポホス、テニポシド、アムサクリン、トポテカン(topotecan)、イリノテカン、ミトキサントロン)、および様々な化学療法剤、例えばアミホスチン、アナグレリド、クロドロナット(clodronat)、フィルグラスチム、インターフェロンα、ロイコボリン、リツキシマブ、プロカルバジン、レバミゾール、メスナ、ミトタン、パミドロネート(pamidronate)およびポルフィマー。
【０１１０】
適当な製剤は、例えば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、特に注射(s.c.、i.v.、i.m.)および輸注用の液剤、エリキシル剤、乳剤または分散性の散剤を包含する。該薬理的に活性な化合物の含有率は、該組成物の質量基準で、全体として0.1〜90質量％なる範囲、好ましくは0.5〜50質量％なる範囲とすべきであり、即ち以下に指定するような投与範囲を達成するのに十分な量とすべきである。指定された用量は、必要ならば1日当たり数回投与することができる。
適当な錠剤は、例えば該活性物質と既知の賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはラクトース等の不活性希釈剤、コーンスターチまたはアルギン酸等の崩壊剤、デンプンまたはゼラチン等のバインダ、ステアリン酸またはタルク等の潤滑剤、および/またはカルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、またはポリビニルアセテート等の遅延放出用の薬剤と混合することにより得ることができる。これらの錠剤は、また数層で構成することも可能である。
【０１１１】
コーティング錠は、従って該錠剤と同様にして製造したコアを、通常錠剤の被覆のために使用されている物質、例えばコリドン(collidone)またはセラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタンまたは砂糖で被覆することによって調製し得る。遅延放出を達成し、あるいは配合禁忌を防止するために、該コアは、また多数の層からなっていてもよい。同様に、錠剤の被覆は、遅延放出を達成するために、可能ならば該錠剤用の上記賦形剤を使用して、多数の層で構成することもできる。
上記本発明による活性物質またはその組み合わせを含む、シロップ剤またはエリキシル剤は、更に甘味剤、例えばサッカリン、シクラメート、グリセロールまたは砂糖、および香味増強剤、例えばバニリンまたはオレンジ抽出液等の香味料を含んでいてもよい。これらは、また懸濁佐剤または増量剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば脂肪アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または保存剤、例えばp-ヒドロキシベンゾエート等を含むことも可能である。
注射および輸注用の溶液は、等張剤、p-ヒドロキシベンゾエート等の保存剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩等の安定剤と共に、場合により乳化剤または分散剤を使用して、例えば通常の方法で製造され、一方で希釈剤として水を使用する場合には、例えば場合により有機溶媒を、溶媒和剤または溶解助剤として使用することができ、また該液剤は注射用バイアルビンまたはアンプルまたは輸注ボトルに移される。
【０１１２】
1種またはそれ以上の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば該活性物質と、ラクトースまたはソルビトール等の不活性担体とを混合し、次いでこれらをゼラチンカプセルに収容することにより製造することができる。
適当な坐剤は、例えばこの目的のために準備された担体、例えば中性脂肪またはポリエチレングリコールまたはその誘導体と混合することにより製造することができる。
使用可能な賦形剤は、例えば水、製薬上許容される有機溶媒、例えばパラフィン類(例えば、石油画分)、植物油(例えば、ピーナッツまたはゴマ油)、単官能性または多官能性アルコール(例えば、エタノールまたはグリセロール)、担体、例えば天然の無機粉末(例えば、カオリン、クレイ、タルク、チョーク)、合成無機粉末(例えば、高分散性珪酸および珪酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトースおよびグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸廃液、メチルセルロース、デンプンおよびポリビニルピロリドン)および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸およびラウリル硫酸ナトリウム)を含むことができる。
【０１１３】
該製剤は、通常の方法で、好ましくは経口または経皮経路で、最も好ましくは経口経路で投与される。経口投与のためには、該錠剤は、勿論、上記担体とは別に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびリン酸二カルシウム等を、様々な添加剤、例えばデンプン、好ましくは馬鈴薯デンプン、ゼラチン等と共に含むことができる。その上、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクを、該打錠工程のために、同時に使用することができる。水性懸濁液の場合、該活性物質は、上述の賦形剤に加えて、様々な香味増強剤または着色剤と組み合わせることができる。
腸管外用途のためには、適当な液状担体を含む該活性物質の溶液を使用することができる。
静脈内用途のための用量は、1〜1000mg/時、好ましくは5〜500mg/時なる範囲内にある。
しかし、体重、投与経路、該薬物に対する個体の応答性、該薬物処方の特徴、該薬物を投与する時間またはその間隔に依存して、指定した量から外れることも、しばしば必要となる可能性がある。従って、幾つかの場合においては、上に与えた最低用量未満を使用することで十分であり得、一方で他の場合には、該上限を越える必要がある可能性がある。多量の薬物を投与する場合、一日に渡り、数個のより少量の用量に分割することを推奨することができる。
【実施例】
【０１１４】
以下の処方例は、本発明を、その範囲を限定することなしに、例示するものである。
医薬組成物の例：
A) 錠剤
【０１１５】
【表１４】
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【０１１６】
微粉砕された該活性物質、ラクトースおよび幾分かのコーンスターチを、一緒に混合する。この混合物を、篩別し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液で湿潤させ、混練し、湿式-造粒し、乾燥させる。該顆粒、残りのコーンスターチ、およびステアリン酸マグネシウムを篩別し、一緒に混合する。得られる混合物を、圧縮して、適当な形状およびサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤：
【０１１７】
【表１５】
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【０１１８】
微粉砕された該活性物質、幾分かのコーンスターチ、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロースおよびポリビニルピロリドンを、一緒に混合し、得られる混合物を篩別し、残りのコーンスターチおよび水と共に処理して、顆粒を形成し、これを乾燥し、かつ篩別する。該ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよび該ステアリン酸マグネシウムを添加し、かつ混合し、得られる混合物を、圧縮して、適当なサイズを持つ錠剤を形成する。
C) アンプル溶液：
【０１１９】
【表１６】
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【０１２０】
該活性物質を、それ自身のpHまたは場合によっては5.5〜6.5なる範囲のpHにて水に溶解し、塩化ナトリウムを添加して、この混合物を等張性のものとする。得られる溶液を、濾過して発熱物質を含まないものとし、該濾液を、無菌条件下でアンプルに移し、引き続き該アンプルを滅菌し、かつ溶融により封止する。これらのアンプルは、5mg、25mgおよび50mgの活性物質を含む。
【国際調査報告】
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