(57)【要約】  式（Ｉ）2009536621.tif 000100を有する化合物はγ−セクレターゼのモジュレーターであり、よってアルツハイマー病の治療において有用である。
2009536621.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009536621.tif 000097
［式中、
ｐは０または１であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｖは結合を表しまたは残りの原子価がＨ、Ｒ２またはＸ−Ｚへのまたはその組合せへの結合により満足している炭素原子を表し；
Ｗは窒素原子を表しまたは残りの原子価がＨ、Ｒ２またはＸ−Ｚへのまたはその組合せへの結合により満足している炭素原子を表し、ただしＷが窒素原子を表すときＶは炭素原子を表し、部分Ｘ−ＺはＷに結合しており；
Ｘは結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、ただしＷがＮを表すときにはＸは結合を表さず；
Ｙは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
ＺはＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は独立してＨまたは最高６個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基を表し；或いは２個のＲ１がＣ３−６脂環式基を完成し；
Ｒ２は最高６個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素を表し；
Ｒ３及びＲ４は各々Ｈを表し、或いはＶ及びＷの各々が炭素原子を表すときにはＲ３及びＲ４は一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表し得；
各Ｒ５は独立してハロゲン、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、各々が最高１０個の炭素原子を含有し、場合によりペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６脂環式、ヒドロキシＣ３−６脂環式、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシ（前記したＣ１−４アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシ置換基はそれ自体０〜３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びペルフルオロＣ１−４アルキルから選択される置換基を有している。）から選択される置換基を有する直鎖状または分岐状炭化水素基を表す。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項２】
Ｖ及びＷが共に炭素原子を表す請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が共にＨを表す請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
（Ｒ５）ｑが２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピルまたは４−ｔｅｒｔ−ブチルを表す請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ
【化２】
2009536621.tif 000098
（式中、Ｙは結合であり、ｐは０であり、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義されている通りである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項６】
式ＩＶ
【化３】
2009536621.tif 000099
（式中、ＲａはＨ、ハロゲンまたはＣＦ３を表し、Ｒ６及びＲ７は請求項１に定義されている通りである。）
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは水和物。
【請求項７】
ピペリジン環の２位に結合している置換フェニル基及び４位に結合しているＣＨ２ＣＯ２Ｈ基がピペリジン環に対してシス立体配置にある請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６及びＲ７の一方または両方が同一でも異なっていてもよい置換されていない炭化水素基を表す請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６及びＲ７の一方または両方が独立してメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテン−１−イニル、４−メチル−１−ペンチニル及び３，３−ジメチル−１−ブチニルから選択される請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６及びＲ７の一方または両方がペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６脂環式、ヒドロキシＣ３−６脂環式、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシ（前記したＣ１−４アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシ置換基はそれ自体０〜３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びペルフルオロＣ１−４アルキルから選択される置換基を有している。）から選択される置換基を有している請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６及びＲ７の一方または両方が２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−フェニルエチル、３−メトキシプロパ−１−イニル、シクロヘキシルエチニル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、４−ベンジルオキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ベンジルオキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ヒト身体の治療に使用するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための請求項１から１１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１５】
脳におけるＡβの沈着に関連する疾患の治療または予防を要する患者に対して治療有効量の請求項１に定義されている式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは水和物を投与することを含む前記疾患の治療または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト身体の治療に使用するための化合物に関する。具体的には、本発明は、脳におけるβ−アミロイドペプチドの沈着に関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するためにまたは前記疾患に関連する認知症の発症を予防または遅らすために有用なカルボキシ官能性１，２−ジ置換ピペリジン及び関連化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は認知症の最も流行している形態である。ＡＤの診断は、米国精神医学会が発表しているＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）に記載されている。ＡＤは、臨床的には記憶及び一般的な認知機能の段階的喪失を特徴とし、病理学的には患者の皮質及び連合脳領域における細胞外タンパク質プラークの沈着を特徴とする神経変性障害である。前記プラークは主にβ−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維集合体からなる。Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から酵素β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを伴う別々の細胞内タンパク質分解事象を介して形成される。γ−セクレターゼにより媒介されるタンパク質分解の部位の変動により、鎖長の異なるＡβ、例えばＡβ（１−３８）、Ａβ（１−４０）及びＡβ（１−４２）が生ずる。多分β−セクレターゼにより媒介されるタンパク質分解の部位が変動する結果として脳にはＡβ（４−４２）のようなＮ末端切断型も存在している。便宜上、本明細書中で使用されている「Ａβ（１−４０）」及び「Ａβ（１−４２）」のような表現には前記Ｎ末端切断変異体が含まれる。細胞外媒体に分泌させた後、ＡβはＡＤにおける重要な神経毒性物質であると広く考えられている（Ｇｏｎｇら，ＮＡＳ，１００（２００３），１０４１７−２２参照）最初可溶性である集合体を形成し、最終的にはＡＤの病理学的特徴である不溶性の沈着物及び高濃度の神経突起プラークが生ずる。
【０００３】
脳におけるＡβの沈着に関連する他の認知状態には脳アミロイド血管障害、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症及びダウン症候群が含まれる。
【０００４】
プラーク形成過程における各種処置がＡＤの治療として提案されてきた（例えば、Ｈａｒｄｙ  ａｎｄ  Ｓｅｌｋｏｅ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７（２００２），３５３−６参照）。提案されている治療方法の１つは、例えばβ−またはγ−セクレターゼを阻害することによりＡβの産生をブロックまたは弱める方法である。グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ−３）の阻害、特にＧＳＫ−３αの阻害がＡβの産生をブロックし得るとも報告されている（Ｐｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９参照）。
【０００５】
提案されている他の治療方法には、Ａβの集合をブロックする化合物の投与及びＡβに選択的に結合する抗体の投与が含まれる。
【０００６】
提案されている他の治療では、Ａβ（１−４２）の産生を選択的に弱めるようにγ−セクレターゼの作用を調節する。こうすると、自己集合し、プラークが形成する傾向が少ないと考えられており、よって脳からより容易に取り除かれ及び／または神経毒性がより低いＡβのより短い鎖のイソ型が優先的に分泌される。この効果を示す化合物には特定の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及びそのアナログが含まれる（ＷＯ  ０１／７８７２１；ＵＳ  ２００２／０１２８３１９；Ｗｅｇｇｅｎら，Ｎａｔｕｒｅ，４１４（２００１），２１２−１６；Ｍｏｒｉｈａｒａら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，８３（２００２），１００９−１２；及びＴａｋａｈａｓｈｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８（２００３），１８６４４−７０参照）。ＰＰＡＲα及び／またはＰＰＡＲδの活性を調節する化合物がＡβ（１−４２）を低下させる作用を有するとも報告されている（ＷＯ  ０２／１００８３６）。一酸化窒素を放出し得るＮＳＡＩＤ誘導体は改善された抗神経炎症効果を示し及び／または動物モデルにおいて脳内Ａβ沈着を減少させるとも報告されている（ＷＯ  ０２／０９２０７２；Ｊａｎｔｚｅｎら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２２（２００２），２２６−５４）。ＵＳ  ２００２／００１５９４１は、容量性カルシウム流入活性を増強させる物質がＡβ（１−４２）を低下させ得ると教示している。
【発明の開示】
【０００７】
今回、特定のカルボキシ官能性１，２−ジ置換ピペリジン及び関連化合物が高度の効力及び／または選択性でＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する望ましい特性を有していることが知見された。
【０００８】
本発明によれば、式Ｉ：
【０００９】
【化４】
2009536621.tif 000003
［式中、
ｐは０または１であり；
ｑは０、１、２または３であり；
Ｖは結合を表しまたは残りの原子価がＨ、Ｒ２またはＸ−Ｚへのまたはその組合せへの結合により満足している炭素原子を表し；
Ｗは窒素原子を表しまたは残りの原子価がＨ、Ｒ２またはＸ−Ｚへのまたはその組合せへの結合により満足している炭素原子を表し、ただしＷが窒素原子を表すときＶは炭素原子を表し、部分Ｘ−ＺはＷに結合しており；
Ｘは結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、ただしＷがＮを表すときにはＸは結合を表さず；
Ｙは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し；
ＺはＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し；
各Ｒ１は独立してＨまたは最高６個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基を表し；或いは２個のＲ１がＣ３−６脂環式基を完成し；
Ｒ２は最高６個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素を表し；
Ｒ３及びＲ４は各々Ｈを表し、或いはＶ及びＷの各々が炭素原子を表すときにはＲ３及びＲ４は一緒になってＣＨ２ＣＨ２架橋を表し得；
各Ｒ５は独立してハロゲン、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＳｉ（Ｃ１−４アルキル）３を表し；
Ｒ６及びＲ７は独立して、各々が最高１０個の炭素原子を含有し、場合によりペルフルオロＣ１−４アルキル、Ｃ３−６脂環式、ヒドロキシＣ３−６脂環式、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ、フェニルまたはベンジルオキシ（前記したＣ１−４アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシ置換基はそれ自体０〜３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びペルフルオロＣ１−４アルキルから選択される置換基を有している。）から選択される置換基を有する直鎖状または分岐状炭化水素基を表す。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは水和物が提供される。
【００１０】
特定の実施態様において、各Ｒ５は独立してハロゲン、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシまたはＣ２−６アルケニルを表し、他のすべての可変要素は既に定義されている通りである。
【００１１】
可変要素が式Ｉ中に２回以上現れる場合、特定の場合にその可変要素により表される身元は他の場合の身元とは独立している。
【００１２】
本明細書中で使用されている表現「炭化水素基」は、炭素原子及び水素原子のみから構成される基を指す。別段の記載がない限り、この基は、単独でまたは指定する最大炭素原子数に矛盾しない組合せで直鎖状、分岐状または環状構造からなり得、飽和でも不飽和でもよい。
【００１３】
本明細書中で使用されている表現「Ｃ１−ｘアルキル（ここで、ｘは１以上の整数である。）」は、構成炭素原子数が１〜ｘの範囲である直鎖状及び分岐状アルキル基を指す。具体的アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルである。「Ｃ２−６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１−６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」、「Ｃ２−６アルキニル」及び「Ｃ１−６アルコキシ」のような誘導表現も同様に解釈される。
【００１４】
表現「ペルフルオロＣ１−４アルキル」は、すべての水素原子がフッ素原子で置換されている最高４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００１５】
表現「Ｃ３−６脂環式」は３〜６個の環炭素原子を含有する環状非芳香族炭化水素基を指す。例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが含まれる。
【００１６】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」にはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれ、この中で別段の記載がない限りフッ素及び塩素が好ましい。
【００１７】
薬剤中に使用するためには、式Ｉを有する化合物は医薬的に許容され得る塩の形態であり得る。しかしながら、他の塩も式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の製造において有用であり得る。本発明化合物の適当な医薬的に許容され得る塩には、例えば本発明化合物を医薬的に許容され得る酸（例えば、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、シュウ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸）の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が含まれる。或いは、医薬的に許容され得る塩はカルボン酸基を適当な塩基で中和することにより形成され得る。こうして形成される医薬的に許容され得る塩の例にはアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）；アンモニウム塩；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）；及び適当な有機塩基を用いて形成される塩、例えば（ピリジニウム塩を含めた）アミン塩及び第４級アンモニウム塩が含まれる。
【００１８】
式Ｉに包含される光学異性体及び幾何異性体のすべての異性体が単独でまたは任意の比率の混合物として本発明の範囲に入ると理解される。よって、部分
【００１９】
【化５】
2009536621.tif 000004
は、Ｖ−Ｗにより完成される環に対してシス−またはトランス−立体配置をとり得る。更に、シス−またはトランス−立体配置の所与の化合物は２つのエナンチオマーの形態を有し、いずれもが単一のホモキラル化合物または任意の比率のラセミ混合物にかかわらず本発明の範囲内である。疑いがかけられないように、本明細書中で使用されている（Ａ）及び（Ｂ）のような構造式は、他の方法で明記されていない限り星印をつけた炭素原子の相対配置の明示であって、その絶対配置でないと解釈される。
【００２０】
【化６】
2009536621.tif 000005
【００２１】
式Ｉ中、Ｖは結合または炭素原子を表し、Ｗは窒素原子または炭素原子を表し、ただしＷが窒素原子を表すときにはＶは結合ではあり得ず、部分Ｘ−ＺはＷに結合していなければならない。従って、式Ｉは、Ｖ及びＷの身元に応じてピロリジン誘導体、ピペリジン誘導体及びピペラジン誘導体を包含する。好ましい実施態様では、Ｖは炭素原子を表し、よってピペリジン環またはピペラジン環を完成させる。最も好ましくは、Ｖ及びＷは共に炭素原子を表し、よってピペリジン環を完成させる。Ｖ及びＷの一方または両方が炭素原子を表すとき、前記炭素原子の残りの原始価はＨ、Ｒ２またはＸ−Ｚ、或いはその組合せに結合することにより満足する。
【００２２】
部分Ｘ−ＺはＶ及びＷで表される環位置を含めた利用可能な環位置で結合され得るが、Ｗが窒素原子を表すときにはＸ−ＺはＷに結合していなければならない。好ましくは、Ｘ−Ｚは部分−ＣＨＲ６Ｒ７に結合している窒素原子に隣接するいずれかの位置にも結合しない。よって、好ましいピペリジン環の場合、Ｘ−Ｚは典型的には３、４または５位、好ましくは３または４位、最も好ましくは４位に結合している。疑いをかけられないように、ピペリジン環の窒素原子は１位を占め、Ｙ及びＲ４に結合している炭素原子は２位を占めている。
【００２３】
ＺはＣＯ２Ｈまたはテトラゾール環を表し、特にＺはＣＯ２Ｈまたは１，２，３，４−テトラゾル−５−イルを表すが、ＣＯ２Ｈを表すことが好ましい。
【００２４】
基Ｘは結合、Ｃ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２を表し、ここで各Ｒ１は独立してＨまたは最高６個の炭素原子を有する非芳香族炭化水素基を表す、または２個のＲ１基がＣ３−６脂環式基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンテニルまたはシクロペンチル）を完成させる。１つの実施態様では、一方のＲ１基がＨであり、他方はＨまたはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピルまたはブチル）である。別の実施態様では、両方のＲ１基がメチルを表すか、または一緒になって脂環式基を完成させる。Ｘに関する具体的身元には結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２、シクロペンタン−１，１−ジイル及びシクロペンタ−３−エン−１，１−ジイルが含まれ、ただしＷが窒素原子を表すときにはＸは結合であり得ない。好ましくは、Ｘは結合またはＣＨ２を表し、最も好ましくはＸはＣＨ２を表す。
【００２５】
Ｙは結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２を表し、好ましくは結合またはＣＨ２を表し、最も好ましくは結合を表す。
【００２６】
基Ｒ２（存在する場合）は、Ｖ及びＷで表される炭素原子及び部分Ｘ−Ｚが結合している炭素原子を含めた環上の利用可能な位置で結合され得る。１つの特定実施態様では、ｐは０であり、Ｒ２は存在しない。別の特定実施態様では、ｐは１であり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完成させ、Ｒ２及び部分Ｘ−Ｚは両方ともその４位で結合している。別の特定実施態様では、ｐは１であり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完成させ、Ｒ２は３位で結合しており、部分Ｘ−Ｚは４位で結合している。別の特定実施態様では、ｐは１であり、Ｒ３はＨであり、Ｖ及びＷはピペリジン環を完成させ、Ｒ２は６位で結合しており、部分Ｘ−Ｚは４位で結合している。Ｒ２に関する典型的な身元にはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチルまたはｎ−プロピル）及びＣ２−６アルケニル（例えば、アリル）が含まれる。
【００２７】
Ｒ３及びＲ４は各々Ｈを表す、またＶ及びＷが各々炭素原子を表すときにはＲ３及びＲ４は一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表して、架橋二環式構造を完成させ得る。Ｒ３及びＲ４が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−を表すとき、ｐは好ましくは０であり、Ｙは好ましくは結合である。特定実施態様では、Ｒ３及びＲ４は共にＨを表す。
【００２８】
式Ｉ中、ｑは好ましくは１または２であり、最も好ましくは１である。各Ｒ５は独立してハロゲン（特に、Ｆ）、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルキル、０〜３個のフッ素置換基を有するＣ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニルまたはＳｉ（Ｃ１−４アルキル）を表す。１個のＲ５が存在するときには４位に結合していることが非常に適しているが、必須ではない。（Ｒ５）ｑに関する典型的な身元には２−ＣＦ３、３−ＣＦ３、４−ＣＦ３、２，４−ジ（ＣＦ３）、２−Ｆ−４−ＣＦ３、４−ＯＣＦ３、４−アリル、４−ｎ−プロピル、４−イソプロピル及び４−ｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。１つの実施態様では、（Ｒ５）ｑは４−ＣＦ３または４−ｎ−プロピル、特に４−ＣＦ３を表す。更なる実施態様では、（Ｒ５）ｑは４−ＳｉＭｅ３を表す。
【００２９】
Ｒ６及びＲ７は独立して、最高１０個の炭素原子を含有し、場合により上に定義した置換基を有する直鎖状または分岐状（すなわち、非環状）炭化水素基を表す。前記炭化水素基は完全に飽和であっても、１つ以上の二重結合、三重結合またはその組合せを含んでいてもよい。よって、１つの実施態様では、Ｒ６及びＲ７は独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル及びＣ２−１０アルケニルアルキニル基から選択され、これらは場合により上に定義した置換基を有する。典型的には、Ｒ６及びＲ７で表される炭化水素基は最高を８個の炭素原子（例えば、最高６個の炭素原子）を含有している。しかしながら、Ｒ６及びＲ７のいずれもが置換基を有していないならば、Ｒ６及びＲ７で表される炭化水素基の少なくとも１つが４個以上の炭素原子を含むことが好ましい。
【００３０】
Ｒ６及び／またはＲ７で表される未置換炭化水素基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、３−メチル−１−ブテニル、３−メチル−３−ブテニル、３−メチル−３−ブテン−１−イニル、４−メチル−１−ペンチニル及び３，３−ジメチル−１−ブチニルが含まれる。
【００３１】
特定の実施態様において、Ｒ６及びＲ７の一方または両方がペルフルオロＣ１−４アルキル（例えば、ＣＦ３またはＣ２Ｆ５）、Ｃ３−６脂環式（例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル）、ヒドロキシＣ３−６脂環式（例えば、１−ヒドロキシシクロペンチルまたは１−ヒドロキシシクロヘキシル）、ＯＨ、Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシまたはイソプロポキシ）、フェニルまたはベンジルオキシから選択される置換基を有しており、前記したＣ１−４アルコキシ、フェニル及びベンジルオキシ置換基はそれ自体場合により最高３個のハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びペルフルオロＣ１−４アルキル（例えば、ジフルオロメトキシ、３−フルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−ｔ−ブチルフェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル及び４−（トリフルオロメチル）フェニル）から選択される置換基を有している。Ｒ６またはＲ７が置換基を有している場合、その炭素原子の全数（すなわち、置換基の炭素原子数を含む）は典型的には１４以下、好ましくは１２以下である。
【００３２】
Ｒ６及び／またはＲ７で表される置換炭化水素基の例には２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、２−フェニルエチル、３−メトキシプロパ−１−イニル、シクロヘキシルエチニル、１−メチル−３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヒドロキシメチル、イソプロポキシメチル、ジフルオロメトキシメチル、４−ベンジルオキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチニル、４−ベンジルオキシ−３−メチルブチル、４−ヒドロキシ−３−メチルブチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロヘキシルエチル、２−（シクロヘキセン−１−イル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル、２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル、２−（３−フルオロフェニル）エチル、２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−（３−メチルフェニル）エチル、２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル及び２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチルが含まれる。
【００３３】
本発明化合物の第１の部分集合は、式ＩＩ
【００３４】
【化７】
2009536621.tif 000006
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ定義及び好ましい身元を有する。）
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物から構成される。
【００３５】
この部分集合の特定の実施態様において、ｐは０であり、Ｙは結合である。
【００３６】
本発明化合物の第２の部分集合は、式ＩＩＩ
【００３７】
【化８】
2009536621.tif 000007
（式中、ｐ、Ｒ２、Ｙ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ定義及び好ましい身元を有する。）
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物から構成される。
【００３８】
この部分集合の範囲内で、Ｙは好ましくは結合であり、ｐは好ましくは０である。
【００３９】
本発明化合物の第３の部分集合は、式ＩＶ
【００４０】
【化９】
2009536621.tif 000008
（式中、ＲａはＨ、ハロゲンまたはＣＦ３を表し、Ｒ６及びＲ７は上記と同じ定義及び好ましい身元を有する。）
を有する化合物並びにその医薬的に許容され得る塩及び水和物から構成される。
【００４１】
ピペリジン環の２位に結合している置換フェニル基及び４位に結合しているＣＨ２ＣＯ２Ｈ基がピペリジン環に対してシス立体配置にあることが有利であり、ただし必須ではない。
【００４２】
特定の実施態様において、ＲａはＨを表す。
【００４３】
本発明の具体的化合物は実施例に記載されている。
【００４４】
式Ｉ（式中、ＺはＣＯ２Ｈである）を有する化合物は、典型的には対応のエステル（１）
【００４５】
【化１０】
2009536621.tif 000009
（式中、ＲはメチルまたはエチルのようなＣ１−６アルキルを表し、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）を加水分解することにより、例えば水性ＴＨＦ中でＬｉＯＨと環流させることにより得られる。
【００４６】
Ｚが１Ｈ−テトラゾル−５−イルを表す対応の化合物は、エステル（１）を対応のニトリルに変換した後、環流トルエン中、酸化トリブチルスズの存在下でアジドトリメチルシランで処理することにより得られ得る。ニトリルへの変換は、塩化アンモニウムをトルエン中に含む懸濁液にトリメチルアルミニウムを添加した後、エステル（１）を添加し、混合物を環流させ、固体酒石酸ナトリウムカリウムで処理することにより実施され得る。
【００４７】
化合物（１）は、化合物（２）
【００４８】
【化１１】
2009536621.tif 000010
（式中、Ｌは離脱基、例えばハロゲン化物（特に、臭化物またはヨウ化物）、トシレート、メシレートまたはトリフレートであり、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
をＲ６Ｒ７ＣＨ−Ｌと反応させることにより得られ得る。通常のアルキル化条件が使用され得、例えばＤＭＦ溶液中、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で加熱する。
【００４９】
或いは、化合物（２）を、アルデヒドまたはケトン官能基を含有する基Ｒ６Ｒ７ＣＨ−の前駆体を用いて還元アルキル化を行ってもよい。この場合には、水を共沸除去しながら化合物（２）をトルエン中、酸触媒の存在下でＲ６−ＣＯ−Ｒ７と環流させ、生じた付加物をトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを用いて還元し得る。Ｒ７がアルキン−１−イル基であるときに有用なこのルートの変形例では、化合物（２）を臭化金（ＩＩＩ）の存在下で、例えば水中で７０℃でマイクロ波加熱しながらＲ６−ＣＨＯ及びＲ７−Ｈと反応させる。
【００５０】
別の変形例では、水を共沸除去しながら化合物（２）、Ｒ６−ＣＨＯ及びベンゾトリアゾールをトルエン中で還流させ、生じた付加物をＲ７−Ｚｎ−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン化物（好ましくは、塩化物）を表し、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）と反応させる。この反応を無水非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、低温（例えば、１０℃以下）で実施するのが適当である。
【００５１】
ピペリジン（２）（式中、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４はＨである。）は、対応のピリジン（３）
【００５２】
【化１２】
2009536621.tif 000011
（式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２及びＲ５は前記と同義である。）
を、例えばメタノール性ＨＣｌ中ＰｔＯ２触媒を用いて水素化することにより得られ得る。
【００５３】
ピリジン（３）（式中、Ｘは結合であり、Ｙは結合である。）は、クロロピリジン（４ａ）をアリールボロン酸（５ａ）
【００５４】
【化１３】
2009536621.tif 000012
（式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｒ２及びＲ５は前記と同義である。）
とカップリングさせることにより得られ得る。この反応は標準スズキカップリング条件下で、例えば水性ジメトキシエタン中、炭酸ナトリウム及びＰｄ（ＰＰｈ３）４の存在下で生ずる。
【００５５】
ピリジン（３）（ここにおいて、Ｘは結合であり、ＹはＣＨ２である。）は、クロロピリジン（４ａ）をベンジル亜鉛誘導体（５ｂ）とカップリングさせることにより得られ得る。この反応は、ＴＨＦ中、ニッケル触媒（例えば、（Ｐｈ３Ｐ）２ＮｉＣｌ２）の存在下で０℃〜周囲温度で実施され得る。
【００５６】
ピリジン（３）（ここにおいて、Ｘは結合であり、ＹはＣＨ２ＣＨ２である。）は、クロロピリジン（４ａ）をアルキン（５ｃ）とカップリングさせた後、水素化することにより得られ得る。このカップリングは、ＣｕＩ及びＰｄ（０）触媒（例えば、Ｐｄ（Ｐｈ３）４）の存在下で、例えばジオキサンとトリエチルアミンの混合物中でマイクロ波加熱しながら実施され得る。この水素化は、ピリジン（３）からピペリジン（２）への変換と同様の条件で生じ、実際その方法と組み合わせることが好ましくい。
【００５７】
ピリジン（３）（式中、ＸはＣＨ２である。）は、クロロピリジン（４ｂ）を上記したように（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）を用いて生成した後、生成物を強塩基（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）の存在下でＣＯ（ＯＲ）２（式中、Ｒは前記と同義である。）で処理することにより得られ得る。或いは、クロロピリジン（４ｂ）をＣＯ（ＯＲ）２で処理した後、（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）と反応させてもよい。
【００５８】
式（２）（式中、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４はＨであり、Ｘは結合であり、ｐは１であり、Ｒ２はＣＯ２Ｒ基と同じ環の位置に結合している。）を有するピペリジンは、対応の化合物（ここにおいて、ｐは０である。）をＲ２−Ｌ（式中、Ｌは前記と同義である。）を用いてアルキル化することにより得られる。この反応は、ＴＨＦ溶液中、強塩基（例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド（ＨＭＤＳ））の存在下で実施され得る。この手順中、ピペリジン環の１位を例えばＢＯＣ誘導体として保護することが好ましい。
【００５９】
エステル（１）（ここにおいて、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４はＨであり、ｐは０であり、ＸはＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基は４位に結合している。）に対する代替ルートは、ピペリドン（６）を（ＲＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯ２Ｒと縮合させた後、生じたオレフィン（７）を水素化することを含む。
【００６０】
【化１４】
2009536621.tif 000013
（式中、Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
この縮合はＴＨＦ中ＮａＨの存在下で生じ、水素化はエタノール中Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて実施され得る。式（１）（式中、Ｘは結合である）を有する対応のエステルは、ケトン（６）をＫＨＭＤＳ及びＴｆ２ＮＰｈで処理し、次いでＰｄ（ＩＩ）触媒の存在下でＣＯ及びＲＯＨで処理した後、生じたテトラヒドロピリジン誘導体を水素化することにより得られ得る。
【００６１】
ケトン（６）は、ジヒドロピリドン（８）
【００６２】
【化１５】
2009536621.tif 000014
（式中、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
を還元することにより得られ得る。この還元は、ＴＨＦ中ホウ水素化物還元剤（例えば、Ｌ−セレクトリド）を用いて−７８℃で実施され得る。
【００６３】
化合物（８）は、トランス−１−メトキシ−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，３−ブタンジエンとＲ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２及びアルデヒド（９）
【００６４】
【化１６】
2009536621.tif 000015
（式中、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
の縮合から形成されるイミンとのディールス・アルダー反応により得られ得る。このシクロ付加は、アセトニトリル中、Ｉｎ（ＩＩＩ）トリフレートの存在下で周囲温度で実施され、その後水性炭酸水素塩を用いてクエンチされ得る。
【００６５】
或いは、ピペリドン（６）は、上記イミンをトリメチル［（１−メチレンプロパ−２−エン−１−イル）オキシ］シランと（例えば、ジクロロメタン中不活性雰囲気下周囲温度で）反応させた後、フッ化テトラブチルアンモニウムを添加することにより１ポット方法で得られ得る。
【００６６】
ピペリジン（２）（ここにおいて、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４はＨであり、ｐは０であり、ＸはＣＨ２であり、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ基は４位に結合している。）への代替ルートは、ジヒドロピリドン（１０）をジヒドロピリジン（８）について上記した方法で生成した後、（例えば、酸で処理することにより）ベンジルオキシカルボニル保護基を除去することを含む。化合物（１０）は、４−メトキシピリジンをクロロギ酸ベンジル及び有機金属誘導体（１１）（ここにおいて、Ｍ１はＬｉまたはＭｇ−ハライドであり、Ｙ、ｑ及びＲ５は前記と同義である。）との１ポット反応により得られ得る。この反応は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中低温（例えば、−２５℃）で生ずる。
【００６７】
【化１７】
2009536621.tif 000016
（式中、Ｙ、ｑ及びＲ５は前記と同義である。）
【００６８】
ジヒドロピリジン（８）または（１０）を含む上記したルートでは、Ｙは好ましくは結合である。
【００６９】
ジヒドロピリジン（８）または（１０）を含む上記ルートは、化合物（８）または（１０）をＲ２−Ｌ（式中、Ｒ２及びＬは前記と同義である）を用いてアルキル化することによりピペリジン環の３位にＲ２を有する生成物が得られるように改変され得る。このアルキル化は慣用の条件下（例えば、ＴＨＦ中リチウムジイソプロピルアミドの存在下）で生ずる。
【００７０】
或いは、上記ルートは、化合物（８）または（１０）をＣｕＩの存在下でＲ２−Ｍｇ−ハライド（式中、Ｒ２は前記と同義である）を用いて処理することによりピペリジン環の６位にＲ２基を有する生成物が得られるように改変され得る。この反応は、ＴＨＦ中低温（例えば、−７８℃〜−１０℃）で実施される。
【００７１】
更なる代替において、上記ルートは、化合物（８）または（１０）をＬ−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ（式中、Ｌ及びＲは前記と同義である）を用いてアルキル化した後、ケト基をＣＨ２に還元することによりＣＨ２ＣＯ２Ｒ基がピペリジン環の３位に結合している生成物が得られるように改変され得る。このアルキル化は慣用の条件下で生じ、ケト基の還元は１，２−エタンジチオールで処理してジチオケタールを形成した後、ラネーニッケルで処理することにより容易に生ずる。
【００７２】
式（１）（式中、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、Ｒ３及びＲ４は共にＨであり、Ｘは結合であり、ｐは０であり、ＣＯ２Ｒは５位に結合している。）を有するピペリジンへの代替ルートは、ジエン（１２）
【００７３】
【化１８】
2009536621.tif 000017
（式中、Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
を環化した後、生じた１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体を還元することを含む。この環化はＲｕ触媒の存在下で生じ、還元はメタノール中Ｍｇで処理することにより生じ得る。ジエン（１２）は、第２級アミン（１３）を適切なブロモメタクリレートエステルを用いてアルキル化することにより得られ得、アミン（１３）
【００７４】
【化１９】
2009536621.tif 000018
（式中、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
は、アルデヒド（９）をＲ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２と縮合させ、生成物をアリルトリブチルスタンナンで処理することにより得られ得る。
【００７５】
式（１）（式中、Ｖ及びＷは共に炭素原子であり、ｐは０であり、Ｒ３及びＲ４は共にＨであり、Ｘは結合であり、ＣＯ２Ｒは４位に結合している。）を有するピペリジンへの別のルートは、ビスエステル（１４）
【００７６】
【化２０】
2009536621.tif 000019
（式中、Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
のモノ脱カルボキシル化を含む。この反応は、ＤＭＳＯ中で塩化ナトリウムと約１６０℃で加熱することにより実施され得る。その後生成物をメタノール中でナトリウムメトキシドと環流すると、４位でエピマー化が生じ、トランス異性体を失ってシス異性体が豊富になる。ビスエステル（１４）は、１ポット手順でアミンＲ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２をジケトン（１５）
【００７７】
【化２１】
2009536621.tif 000020
（式中、Ｒ、Ｙ、ｑ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である）
と反応させた後、シアノホウ水素化ナトリウムを用いて還元することにより得られ得る。第１ステップは、周囲温度まで加温しながら、ジメトキシエタン中、第３級アミン及びＴｉＣｌ４の存在下で−７８℃で実施され得る。第２ステップは、反応混合物にシアノホウ水素化ナトリウムのメタノール性溶液を室温で添加することにより実施され得る。ジケトン（１５）は、適切なアリルマロネートジアルキルエステルを式（１６）
【００７８】
【化２２】
2009536621.tif 000021
（式中、Ｌ、Ｒ、Ｙ、ｑ及びＲ５は前記と同義である。）
を有する化合物を用いてアルキル化した後、アリル基をオゾン分解することにより得られ得る。このアルキル化は、ＤＭＦ中、ＮａＨの存在下で（例えば、周囲温度で）実施され得る。このオゾン分解は、−７８℃で基質のジクロロメタン溶液に富オゾン酸素を通し、硫化ジメトルを添加した後、周囲温度で一晩撹拌することにより起こり得る。
【００７９】
式（２）（式中、Ｒ３及びＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２−架橋を完成し、Ｙは結合である。）を有するピペリジンは、二環式ケトン（１７）
【００８０】
【化２３】
2009536621.tif 000022
（式中、ｑ及びＲ５は前記と同義である。）
をケトン（６）のエステル（１）への変換について上記した方法により生成した後、保護基４−メトキシベンジルを水素化により除去することにより得られ得る。
【００８１】
二環式ケトン（１７）は、４−メトキシベンジルアミンをアセトンジカルボン酸と反応させた後、生成物をその場でケトアルデヒド（１８）
【００８２】
【化２４】
2009536621.tif 000023
（式中、Ｒ５及びｑは前記と同義である。）
で処理することにより得られ得る。
【００８３】
式（１）（式中、Ｖは炭素原子であり、Ｗは窒素原子である。）を有するピペラジンへの好ましいルートは、化合物（１９）
【００８４】
【化２５】
2009536621.tif 000024
をＬ−Ｘ’−ＣＯ２Ｒ
（式中、Ｘ’は結合以外のＸであり、他の変数はすべて既に定義されている通りである。）
を用いてアルキル化することを含む。化合物（１９）は、化合物（２０）
【００８５】
【化２６】
2009536621.tif 000025
から化合物（２）の化合物（１）への変換について上記した方法を用いて生成した後、（例えば、メタノール性ＨＣｌで処理することにより）トリチル基を除去することにより得られ得る。化合物（２０）は、化合物（５ａ）、（５ｂ）または（５ｃ）をピリジン（３）の合成について上記した方法で適切なピラジン誘導体とカップリングさせた後、（化合物（３）を化合物（２）へ変換させる場合のように）水素化し、標準方法によりトリチル化することにより得られ得る。
【００８６】
式（１）（式中、Ｖは結合であり、ｐは０であり、ＸはＣＨ２を表す）を有するピロリジンへの好ましいルートは、
（ａ）アルデヒド（９）をｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させ、生じたイミンをアリルＭｇＢｒと反応させて、付加物（２１ａ）
【００８７】
【化２７】
2009536621.tif 000026
を得るステップ；
（ｂ）（例えば、（２）から（１）への変換について上記した方法により）Ｎ−アルキル化して、化合物（２１ｂ）を得るステップ；
（ｃ）ルテニウム触媒（例えば、Ｚｈａｎ  Ｉ）の存在下でＣＨ２＝ＣＨ−ＣＯ２Ｒと反応させた後、メタノール性ＨＣｌで処理して、化合物（２２ａ）
【００８８】
【化２８】
2009536621.tif 000027
を得るステップ；
（ｄ）（例えば、環流ベンゼン中モレキュラーシーブを用いて）１−ヒドロキシメチルベンゾトリアゾールと反応させて、化合物（２２ｂ）を得るステップ；及び
（ｅ）−７８℃でＴＨＦ中でＳｍＩ２及びｔ−ブタノールで処理することにより環化するステップ；
を含む。
【００８９】
上記したルートの幾つかが式ＩＶを有する化合物を合成するために適していることは容易に分かるであろう。よって、式ＩＶを有する化合物のエステル前駆体への１つの好ましいルートでは、水を共沸除去しながら式（２ａ）を有するピペリジン、アルデヒドＲ６−ＣＨＯ及びベンゾトリアゾールをトルエン中で還流させ、生じた付加物をＲ７−Ｚｎ−Ｈａｌと反応させる。
【００９０】
【化２９】
2009536621.tif 000028
（式中、Ｈａｌはハライド（好ましくは、クロリド）を表し、Ｒａ、Ｒ、Ｒ６及びＲ７は前記と同義である。）
この反応を無水非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中低温（例えば、１０℃以下）で実施することが適当である。ピペリジン（２ａ）は、ピリジン（４ｂ）を適切なボロン酸（５ａ）とカップリングし、更に生成物を上記したように生成することにより得られ得る。
【００９１】
式ＩＶを有する化合物への別の好ましいルートでは、式（２ａ）を有するピペリジン、アルデヒドＲ６−ＣＨＯ及び１−アルキンを臭化金（ＩＩＩ）の存在下で（例えば、約７０℃で）マイクロ波加熱して、式ＩＶ（式中、Ｒ７は１−アルキニルである）を有する化合物を得る。所望により、対応の化合物（ここにおいて、Ｒ７はアルキルまたはアルケニルである。）は、アルキニル誘導体を（例えば、酢酸エチル中Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて）水素化することにより得られ得る。
【００９２】
式ＩＶを有する化合物への第３のルートでは、式（１５）（Ｙ＝結合）を有する適切なジケトンを式Ｒ６Ｒ７ＣＨ−ＮＨ２を有するアミンと反応させた後、化合物（１４）の製造について上記したようにシアノホウ水素化ナトリウムで処理する。その後、（上記したような）モノ脱カルボキシル化及び（下記するような）ホモログ化すると、式ＩＶを有する化合物が得られる。
【００９３】
式Ｉ（式中、Ｘは結合である）を有するカルボン酸は、標準のホモログ化方法により、例えば塩化オキサリル、トリメチルシリルジアゾメタン及びアセトニトリルで処理し、次いでＲＯＨ及び安息香酸銀で処理し、次いで生じたエステルを加水分解することにより対応の化合物（ここにおいて、ＸはＣＨ２である。）に変換され得る。対応の化合物（式中、ＸはＣＨ２である）を同様に処理すると、化合物（式中、ＸはＣＨ２ＣＨ２である）が得られる。式（１）（式中、ＸはＣ（Ｒ１）２またはＣＨ２Ｃ（Ｒ１）２であり、少なくとも１つのＲ１はＨ以外である。）を有するエステルは、対応の化合物（ここにおいて、各Ｒ１はＨである。）を標準方法によりアルキル化することにより製造され得る。
【００９４】
また、式Ｉに従う所与の化合物は、有機合成の当業者に公知の結合形成または開裂の標準技術により式Ｉに従う別の化合物に変換され得る。
【００９５】
上記した合成スキームのための出発物質が市販されていない場合、市販されている物質を簡単に化学修飾することにより得られ得る。
【００９６】
本発明のある化合物は、１個以上のキラル中心の存在または分子の全非対称のために光学異性体として存在し得る。これらの化合物はラセミ形態で製造され、または個々のエナンチオマーはエナンチオ特異的合成または分割により製造され得る。新規化合物は、例えば分取ＨＰＬＣのような標準技術、または光学活性な酸（例えば、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸）と塩形成することによりジアステレオマーを形成した後分別結晶し、遊離塩基を再生することによりジアステレオマー対を形成することにより成分エナンチオマーに分割され得る。新規化合物は、ジアンステレオマーエステルまたはアミドを形成した後、クロマトグラフィー分離し、キラル助剤を除去することによっても分割され得る。或いは、式Ｉを有する化合物の製造におけるラセミ中間体は前記技術により分割され得、所望のエナンチオマーは後続のステップで使用され得る。例えば、ラセミピペリジン誘導体（２ａ）はＬ−マンデル酸との塩形成により分割され得る。
【００９７】
上記合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり及び／または望ましいことがある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９に記載されているように慣用の保護基を用いてなされ得る。保護基は当業界で公知の方法を用いて都合のより後続段階で除去され得る。
【００９８】
本発明化合物は、Ａβの１−４２イソフォームの形成を選択的に低減させるようにアミロイド前駆体タンパク質に対するγ−セクレターゼの作用を修飾するという有用な性質を有し、よってＡβ（１−４２）により媒介される疾患、特に脳におけるβ−アミロイドの沈着を含む疾患の治療の開発において有用である。
【００９９】
従って、本発明の更なる態様によれば、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患の治療または予防用薬剤を製造するための上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩の使用を提供する。
【０１００】
脳におけるＡβの沈着に関連する疾患は、典型的にはアルツハイマー病（ＡＤ）、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤである。
【０１０１】
更なる態様で、本発明は、上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩のアルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症を治療、予防または遅延するための薬剤の製造における使用を提供する。
【０１０２】
本発明はまた、脳におけるＡβの沈着に関連する疾患の治療または予防を要する患者に対して治療有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記疾患の治療または予防方法を提供する。
【０１０３】
更なる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群に関連する認知症の発症の治療、予防または遅延を要する患者に対して治療有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記認知症の発症の治療、予防または遅延方法を提供する。
【０１０４】
式Ｉを有する化合物は、短鎖イソフォーム（例えば、Ａβ（１−４０））の産生を有意に低下させることなくＡβの（１−４２）イソフォームの産生を選択的に抑制するようにγ−セクレターゼの作用をモジュレートする。これにより、自己凝集し、不溶性沈着物を形成する傾向が少なく、脳から容易に取り除かれ及び／またはあまり神経毒性でないＡβが分泌する。従って、本発明の更なる態様は、脳におけるＡβの蓄積の遅延、停止または予防を要する被験者に対して治療有効量の上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む脳におけるＡβの蓄積を遅延、停止または予防する方法を提供する。
【０１０５】
式Ｉを有する化合物はγ−セクレターゼの活性を抑制するのではなく該活性をモジュレートするので、上記した治療効果がγ−セクレターゼによりコントロールされる他のシグナル伝達経路（例えば、Ｎｏｔｃｈ）の破壊から生ずるであろうような副作用のリスクを少なくして得られ得ると考えられる。
【０１０６】
本発明の１つの実施態様では、式Ｉを有する化合物をＡＤ、脳アミロイド血管障害、ＨＣＨＷＡ−Ｄ、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症またはダウン症候群、好ましくはＡＤを患っている患者に対して投与する。
【０１０７】
本発明の代替実施態様では、式Ｉを有する化合物を軽度認知障害または年齢関連認知低下を患っている患者に対して投与する。この治療の好ましいアウトカムはＡＤの発症の予防または遅延である。年齢関連認知低下及び軽度認知障害（ＭＣＩ）は、記憶障害が存在するが、認知症に関する他の診断基準が存在しない状態である（Ｓａｎｔａｃｒｕｚ  ａｎｄ  Ｓｗａｇｅｒｔｙ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，６３（２００１），７０３−１３）（“Ｔｈｅ  ＩＣＤ−１０  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”，Ｇｅｎｅｖａ：Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｓａｔｉｏｎ，１９９２，６４−５も参照されたい）。本明細書中で使用されている「年齢関連認知低下」は、記憶及び学習；注意及び集中；思考；言語；並びに視空間機能及び標準神経心理学的検査（例えば、ＭＭＳＥ）の基準以下１以上の標準偏差のスコア；の少なくとも１つの低下を少なくとも６ヶ月間伴う。特に、記憶の段階的低下が見られ得る。ＭＣＩのより重症な状態では、記憶障害の程度は患者の年齢に応じて正常であると考えられている範囲外であるが、ＡＤは存在していない。ＭＣＩ及び軽度ＡＤの差別的診断はＰｅｔｅｒｓｅｎら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５６（１９９９），３０３−８に記載されている。ＭＣＩの別の診断に関する更なる情報はＫｎｏｐｍａｎら，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，７８（２００３），１２９０−１３０８により提供される。高齢被験者の研究で、Ｔｕｏｋｋｏら（Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，６０（２００３），５７７−８２）は、発症時にＭＣＩを呈している被験者では５年以内に認知症になるリスクが３倍高いことを知見した。
【０１０８】
Ｇｒｕｎｄｍａｎら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９（２００２），２３−２８）は、ＭＣＩ患者での低い基線海馬容量がその後のＡＤの予後指標であると報告している。また、Ａｎｄｒｅａｓｅｎら（Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．，１０７（２００３），４７−５１）は、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホタウの高いＣＳＦレベル及びＡβ４２の低いＣＳＦレベルがすべてＭＣＩからＡＤへの進行の高いリスクに関連していると報告している。
【０１０９】
この実施態様の範囲内で、式Ｉを有する化合物を記憶機能障害を有しているが認知症の症状を呈していない患者に対して投与することが有利である。記憶機能障害は、典型的には全身または脳疾患（例えば、卒中または下垂体機能不全により生ずる代謝障害）に帰因していない。前記患者は具体的には５５才以上、特に６０才以上、好ましくは６５才以上の特定の人である。前記患者は年齢に応じた正常な成長ホルモン分泌パターン及びレベルを有している。しかしながら、前記患者はアルツハイマー病を発症する追加リスク因子を１つ以上有している恐れがある。前記因子には病気の家族歴、病気に対する遺伝的素因、高い血清コレステロール及び成人型糖尿病が含まれる。
【０１１０】
本発明の特定実施態様では、式Ｉを有する化合物を更に病気の家族歴、病気に対する遺伝的素因、高い血清コレステロール、成人型糖尿病、高い基線海馬容量、全タウの高いＣＳＦレベル、ホスホタウの高いＣＳＦレベル及びＡβ（１−４２）の低いＣＳＦレベルから選択されるＡＤを発症するリスク因子を１つ以上有している年齢関連認知低下またはＭＣＩを患っている患者に対して投与する。
【０１１１】
遺伝的素因（特に、早期発症ＡＤに対する）は、多数の遺伝子の１つ以上、例えばＡＰＰ遺伝子、プレセニリン−１遺伝子及びプレセニリン−２遺伝子での点突然変異から生じ得る。また、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子のε４イソフォームに対してホモ接合性である被験者ではＡＤを発症するリスクがより高い。
【０１１２】
認知低下の遅れまたは停止のような変化が検出され得るように患者の認知低下または障害の程度を本発明による治療の前、その間及び／またはその後に定期的に評価することが有利である。この目的のために、各種の神経心理学的検査、例えば年齢及び教育に応じて調節した基準を有するミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）（Ｆｏｌｓｔｅｉｎら，Ｊ．Ｐｓｙｃｈ．Ｒｅｓ．，２（１９７５），１９６−１９８；Ａｎｔｈｏｎｙら，Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｄ．，１２（１９８２），３９７−４０８；Ｃｏｃｋｒｅｌｌら，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（１９８８），６８９−６９２；Ｃｒｕｍら，Ｊ．Ａｍ．Ｍｅｄ．Ａｓｓｏｃ’ｎ．，１８（１９９３），２３８６−２３９１）が当業界で公知である。ＭＭＳＥは成人の認知状態の簡単な定量的尺度である。ＭＭＳＥは、認知低下または障害をスクリーニングするため、所与の時点での認知低下または障害の重症度を推定するため、個人の認知変化の経過を経時的に追跡するため、及び治療に対する個人の応答を文書で証明するために使用され得る。別の適当な検査は、アルツハイマー病評価尺度（ＡＤＡＳ）、特にその認知エレメント（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）（Ｒｏｓｅｎら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１４１（１９８４），１３５６−６４参照）である。
【０１１３】
式Ｉを有する化合物は、典型的には１つ以上の式Ｉを有する化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物の形態で使用される。従って、本発明の更なる態様において、上に定義した式Ｉを有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、前記組成物は経口、非経口、鼻腔内、舌下または直腸内投与のためにまたは吸入または通気による投与のために、単位投与形態、例えば錠剤、ピル剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液または懸濁液剤、定量エアゾールまたは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、経皮パッチ剤、自動注入器デバイスまたは座剤である。典型的には、主要活性成分を医薬用担体、例えば慣用の錠剤化成分（例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸ジカルシウムまたはガム）、分散剤、懸濁剤または界面活性剤（例えば、ソルビタンモノオレエート及びポリエチレングリコール）、及び他の医薬用希釈剤（例えば、水）と混合して、本発明化合物またはその医薬的に許容され得る塩を含有する均質な予備処方組成物を形成する。予備処方組成物が均質と言及されているときには、組成物が等しく有効な単位投与形態（例えば、錠剤、ピル剤及びカプセル剤）に容易に細分割され得るように活性成分が組成物中に等しく分散されていることを意味する。次いで、この予備処方組成物を０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有する上記したタイプの単位投与形態に細分割する。典型的な単位投与形態は１〜１００ｍｇ（例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇ）の活性成分を含有している。長時間作用という作用効果を与える投与形態を与えるために組成物の錠剤またはピル剤にコーティングを被せても、または他の方法でコンパウンディングしてもよい。例えば、錠剤またはピル剤は内部投与成分及びその上のエンベロープの形態である外部投与成分からなり得る。これら２つの成分を胃での分解を阻止し、内部成分が無傷のまま十二指腸まで到達するかまたは放出を遅らすよう働く腸溶層により分離してもよい。前記腸溶層またはコーティングのために各種材料が使用され得、その材料には多数の高分子酸及び高分子酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１１４】
本発明において有用な組成物が経口的または注射による投与のために配合され得る液体形態には、食用油（例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油）、エリキシル及び類似の医薬用ビヒクルを含む水性溶液剤、液体またはゲル充填カプセル剤、適当に着香させたシロップ剤、水性または油性懸濁液剤、及び着香させたエマルション剤が含まれる。水性懸濁液剤用に適した分散または懸濁剤には合成及び天然ガム、例えばトラガカント、アカシア、アルギネート、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが含まれる。
【０１１５】
アルツハイマー病を治療または予防するために適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．０５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の活性化合物である。化合物を１〜４回／日のレジメンで投与してもよい。しかしながら、幾つかの場合には上記した範囲を外れる用量を使用してもよい。
【０１１６】
場合により、式Ｉを有する化合物をＡＤまたはその症状の治療または予防において有用であることが知られている１つ以上の追加化合物と一緒に投与してもよい。これらの追加化合物には認知増強薬、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例：ドネペジル及びガランタミン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例：メマンティン）またはＰＤＥ４阻害剤（例：Ａｒｉｆｌｏ（商標）、並びにＷＯ  ０３／０１８５７９、ＷＯ  ０１／４６１５１、ＷＯ  ０２／０７４７２６及びＷＯ  ０２／０９８８７８に開示されている化合物類）が含まれる。前記追加化合物にはコレステロール低下薬、例えばスタチン類（例：シンバスタチン）も含まれる。また、前記追加化合物には、脳におけるＡβの産生またはプロセシングを修飾することが知られている化合物（“アミロイドモディファイヤー”）、例えばＡβの分泌を阻害する化合物（例えば、γ−セクレターゼ阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤及びＧＳＫ−３α阻害剤を含む）、Ａβの凝集を阻害する化合物及びＡβに選択的に結合する抗体が含まれる。前記追加化合物には、ＷＯ  ２００４／１１０４４３に開示されている成長ホルモン分泌促進物質も含まれる。
【０１１７】
本発明のこの実施態様では、アミロイドモディファイヤーはＡβの分泌を阻害する化合物、例えばγ−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ  ０１／９００８４、ＷＯ  ０２／３０９１２、ＷＯ  ０１／７０６７７、ＷＯ  ０３／０１３５０６、ＷＯ  ０２／３６５５５、ＷＯ  ０３／０９３２５２、ＷＯ  ０３／０９３２６４、ＷＯ  ０３／０９３２５１、ＷＯ  ０３／０９３２５３、ＷＯ  ２００４／０３９８００、ＷＯ  ２００４／０３９３７０、ＷＯ  ２００５／０３０７３１、ＷＯ  ２００５／０１４５５３、ＷＯ  ２００４／０８９９１１、ＷＯ  ０２／０８１４３５、ＷＯ  ０２／０８１４３３、ＷＯ  ０３／０１８５４３、ＷＯ  ２００４／０３１１３７、ＷＯ  ２００４／０３１１３９、ＷＯ  ２００４／０３１１３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３８、ＷＯ  ２００４／１０１５３９及びＷＯ  ０２／４７６７１に開示されているもの）；β−セクレターゼ阻害剤（例えば、ＷＯ  ０３／０３７３２５、ＷＯ  ０３／０３０８８６、ＷＯ  ０３／００６０１３、ＷＯ  ０３／００６０２１、ＷＯ  ０３／００６４２３、ＷＯ  ０３／００６４５３、ＷＯ  ０２／００２１２２、ＷＯ  ０１／７０６７２、ＷＯ  ０２／０２５０５、ＷＯ  ０２／０２５０６、ＷＯ  ０２／０２５１２、ＷＯ  ０２／０２５２０、ＷＯ  ０２／０９８８４９及びＷＯ  ０２／１００８２０に開示されているもの）；またはＷＯ  ９８／２８２６８、ＷＯ  ０２／４７６７１、ＷＯ  ９９／６７２２１、ＷＯ  ０１／３４６３９、ＷＯ  ０１／３４５７１、ＷＯ  ００／０７９９５、ＷＯ  ００／３８６１８、ＷＯ  ０１／９２２３５、ＷＯ  ０１／７７０８６、ＷＯ  ０１／７４７８４、ＷＯ  ０１／７４７９６、ＷＯ  ０１／７４７８３、ＷＯ  ０１／６０８２６、ＷＯ  ０１／１９７９７、ＷＯ  ０１／２７１０８、ＷＯ  ０１／２７０９１、ＷＯ  ００／５０３９１、ＷＯ  ０２／０５７２５２、ＵＳ  ２００２／００２５９５５及びＵＳ２００２／００２２６２１に開示されているもの及びＰｈｉｅｌら，Ｎａｔｕｒｅ，４２３（２００３），４３５−９に開示されているＧＳＫ−３阻害剤、特にＧＳＫ−３α阻害剤（例：リチウム）を含めたＡβの形成または放出を阻害する他の化合物であり得る。
【０１１８】
或いは、アミロイドモディファイヤーは、Ａβの凝集を阻害するかまたは他の方法で神経毒性を弱める化合物であり得る。適当な例には、クリオキノール（Ｇｏｕｒａｓ  ａｎｄ  Ｂｅａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ，３０（２００１），６４１−２）のようなキレート化剤及びＷＯ  ９９／１６７４１に開示されている化合物、特にＤＰ−１０９（Ｋａｌｅｎｄａｒｅｖら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ａｎａｌ．，２４（２００１），９６７−７５）として公知のものが含まれる。本発明で使用するのに適している他のＡβ凝集阻害剤には、Ａｐａｎ（商標）（Ｐｒａｅｃｉｓ）として公知の化合物を含めたＷＯ  ９６／２８４７１、ＷＯ  ９８／０８８６８及びＷＯ  ００／０５２０４８に開示されている化合物；ＷＯ  ００／０６４４２０、ＷＯ  ０３／０１７９９４、ＷＯ  ９９／５９５７１及びＡｌｚｈｅｍｅｄ（商標）（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ）として公知の化合物；ＷＯ  ００／１４９２８１、並びにＰＴＩ−７７７及びＰＴＩ−００７０３（ＰｒｏｔｅｏＴｅｃｈ）として公知の組成物；ＷＯ  ９６／３９８３４、ＷＯ  ０１／８３４２５、ＷＯ  ０１／５５０９３、ＷＯ  ００／７６９８８、ＷＯ  ００／７６９８７、ＷＯ  ００／７６９６９、ＷＯ  ００／７６４８９、ＷＯ  ９７／２６９１９、ＷＯ  ９７／１６１９４及びＷＯ  ９７／１６１９１が含まれる。更なる例には、ＵＳ  ４，８４７，０８２に開示されているフィチン酸誘導体及びＵＳ  ２００４／０２０４３８７に教示されているイノシトール誘導体が含まれる。
【０１１９】
或いは、アミロイドモディファイヤーはＡβに選択的に結合する抗体であり得る。前記抗体はポリクローナルでもモノクローナルでもよいが、好ましくはモノクローナルであり、好ましくはヒトまたはヒト化である。ＷＯ  ０３／０１６４６６、ＷＯ  ０３／０１６４６７、ＷＯ  ０３／０１５６９１及びＷＯ  ０１／６２８０１に開示されているように抗体が生物流体から可溶性Ａβを隔離し得ることが好ましい。適当な抗体には（ＷＯ  ０１／６２８０１に記載されている）ヒト化抗体２６６及びＷＯ  ０３／０１６４６６に記載されているその修飾体が含まれる。
【０１２０】
本明細書中で使用されている表現「と一緒に」は、治療有効量の式Ｉを有する化合物及び治療有効量の追加化合物を被験者に対して投与することを必要とするが、これを達成する方法に制限は加えられない。よって、２つの化合物を被験者に対して同時投与するために１つの投与形態に組み合わせてもよく、または被験者に対して同時または逐次投与するために別々の投与形態で提供してもよい。逐次投与は時間的に近くても離れていてもよく、例えば１つの化合物を朝に投与し、他の化合物を夜に投与してもよい。それぞれの化合物を同じ頻度で、または異なる頻度で投与してもよい。例えば１つの化合物を１日１回、他の化合物を１日２回以上投与してもよい。それぞれの化合物を同じルートでまたは異なるルートで投与してもよい。例えば１つの化合物を経口投与し、他の化合物を非経口投与してもよいが、可能ならば両化合物を経口投与することが好ましい。追加化合物が抗体の場合、典型的には該抗体を非経口的に、式Ｉを有する化合物とは別に投与する。
【０１２１】
実施例
式Ｉを有する化合物のＡβ（１−４２）の産生を選択的に阻害する能力を以下のアッセイを用いて調べた。
【０１２２】
細胞ベースのγ−セクレターゼアッセイ
直接γ−セクレターゼ基質ＳＰＡ４ＣＴを過剰発現するヒトＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽腫細胞を酪酸ナトリウム（１０ｍＭ）を用いて４時間誘導した後、平板培養した。細胞を９６ウェルプレートにおいてフェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％  ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％  グルタミン中３５，０００細胞／ウェル／１００μｌで平板培養し、３７℃、５％  ＣＯ２で２時間インキュベートした。
【０１２３】
試験用化合物をＭｅ２ＳＯで希釈して、１０点用量−応答曲線を作成した。典型的には、Ｍｅ２ＳＯ中の上記希釈化合物１０μｌを更に１８２μｌの希釈緩衝液（フェノールレッド非含有ＭＥＭ／１０％  ＦＢＳ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１％  グルタミン）で希釈し、１０μｌの各希釈物を９６ウェルプレート中の細胞に添加した（０．５％の最終Ｍｅ２ＳＯ濃度を与える）。アッセイのウィンドウを決定するために適切なビヒクル及び阻害剤対照を使用した。
【０１２４】
３７℃、５％  ＣＯ２で一晩インキュベートした後、それぞれＡβ（４０）ペプチド及びＡβ（４２）ペプチドを検出するために１０μｌ及び５０μｌの培地を新鮮なＣｏｓｔａｒ丸底９６ウェルプレートに移した。４０μｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液（ＰＢＳ、２％  ＢＳＡ、０．２％  Ｔｗｅｅｎ−２０）をＡβ（４０）ウェルに添加した後、ウェルに２５μｌの各抗体プレミックスを添加した：
Ａβ（４０）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈した１μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１０抗体、４μｇ／ｍｌのビオチニル化４Ｇ８抗体；
Ａβ（４２）プレミックス：Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液で希釈した０．５μｇ／ｍｌのルテニル化Ｇ２−１１抗体、４μｇ／ｍｌのビオチニル化４Ｇ８抗体。
（ビオチニル化４Ｇ８抗体はＳｉｇｎｅｔ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｌｔｄより供給された。Ｇ２−１０及びＧ２−１１抗体はＣｈｅｍｉｃｏｎより供給された。）
【０１２５】
アッセイプレートを振とう装置を用いて４℃で一晩インキュベートした後、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒ（Ｉｇｅｎ  Ｉｎｃ．）を製造業者の指示に従って校正した。アッセイプレートに２５μｌのストレプトアビジン磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ）プレミックス（Ｏｒｉｇｅｎ緩衝液中４００μｇ／ｍｌ−ストレプトアビジンビーズ／ｍｌ）を添加し、振とう装置を用いて１５分間インキュベートした。各ウェルに１５０μｌのＯｒｉｇｅｎ緩衝液を添加し、プレートをＯｒｉｇｅｎ  Ｍ８  Ａｎａｌｙｓｅｒを用いて製造業者の指示に従って読みとった。
【０１２６】
細胞の生存度を、Ａβアッセイ用培地を除去した後の対応の細胞でＭＴＳ（Ｏｗｅｎの試薬）のホルマザンへのバイオ還元を用いる比色細胞増殖アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６（商標）ＡＱアッセイ，Ｐｒｏｍｅｇａ）により製造業者の指示に従って調べた。簡単に説明すると、残りの５０μｌの培地に５μｌの１０×ＭＴＳ／ＰＥＳを添加した後、インキュベーターに戻した。〜４時間後、光学密度を４９５ｎｍで測定した。
【０１２７】
Ａβ（４０）及びＡβ（４２）の阻害についてのＬＤ５０値及びＩＣ５０値は、適切なソフトウェア（例えば、Ｅｘｃｅｌ  ｆｉｔ）を用いて非線形回帰フィット分析により計算した。全信号及びバックグラウンドを対応のＭｅ２ＳＯ及び阻害剤対照により規定した。
【０１２８】
以下の実施例にリストした化合物はすべてＡβ（１−４２）阻害について、Ａβ（１−４０）阻害についての対応のＩＣ５０値よりも少なくとも２倍低い、典型的には少なくも５倍低い、好ましい例では少なくとも５０倍低いＩＣ５０値を与えた。
【０１２９】
中間体１
（±）−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル塩酸塩
【０１３０】
【化３０】
2009536621.tif 000029
【０１３１】
ステップ１：４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン
【０１３２】
【化３１】
2009536621.tif 000030
【０１３３】
２−クロロ−４−メチルピリジン（１．９ｍｌ，２１．６ミリモル）及び４−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（５．０ｇ，２６ミリモル）をＤＭＥ（４０ｍｌ）及び水性Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ，４０ｍｌ）中に含む混合物を脱ガスした（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（登録商標）ｖａｌｖｅ×３）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１５ｇ，１．０ミリモル，５モル％）を添加し、更に脱ガスした（Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ（登録商標）ｖａｌｖｅ×３）後、混合物を１６時間還流加熱した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈した。混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍｌ）及びブライン（×ｌ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣を１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、エステル（３．５ｇ，６８％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４４（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）。
【０１３４】
ステップ２：｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１３５】
【化３２】
2009536621.tif 000031
【０１３６】
４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン（１０．５ｇ，４４ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（３００ｍｌ）中に含む溶液をＮ２下で攪拌し、ここにＬＤＡの溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中２Ｍ，４４ｍｌ，８８ミリモル）を内部温度が＜−７０℃に保たれるように１滴ずつ添加した。この温度で１時間後、炭酸ジメチル（８．９ｍｌ，１０６ミリモル）を添加した。３０分後、冷却浴を外した。内部温度が−２０℃に達したら、反応物を−１０℃の冷却浴に移した後、ゆっくり０℃に加温した。０℃で１時間後、反応物を水性ＮＨ４Ｃｌ（半飽和，１００ｍｌ）でクエンチした。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣を１０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンを溶離液とするシリカクロマトグラフィーにより精製して、エステル（９．２ｇ，７１％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．４，５．０），７．７２（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．４），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ５．０）。
【０１３７】
ステップ３：（±）−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル塩酸塩
｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−４−イル｝酢酸メチル（６．２ｇ，２１ミリモル）、ＰｔＯ２（２００ｍｇ，０．９ミリモル）及びＨＣｌ溶液（ジオキサン中４Ｎ，５．８ｍｌ，２３ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中に含む混合物をパール（登録商標）装置において２０ｐｓｉで５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を真空中で蒸発させて、所望のピペリジンを白色固体（７．１ｇ，定量）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．５８−１．７２（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １４．２），２．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １４．２），２．２８−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），３．２４−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５１−３．５７（１Ｈ，ｍ），３．６７（３Ｈ，ｓ），４．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．２），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．４）。
【０１３８】
遊離塩基をＮａＨＣＯ３（水性）で処理し、ＤＣＭに抽出することにより得た。有機抽出物を乾燥し、濾過し、蒸発させた。
【０１３９】
中間体１（ａ）〜１（ｅ）
以下の化合物を、中間体１と同一の手順によりステップ１において適切なアリールボロン酸を用いて製造した。
【０１４０】
【表１】
2009536621.tif 000032
【０１４１】
中間体２
（＋）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１４２】
【化３３】
2009536621.tif 000033
【０１４３】
（±）−シス−４−（トリフルオロメチル）フェニルピペリジン−４−イル）酢酸メチル（中間体１［遊離塩基］，３２．６ｇ，０．１０８モル）を熱イソプロパノール（１００ｍｌ）中に溶解し、この溶液をＬ−（＋）−マンデル酸（９ｇ，０．０５４モル）を熱イソプロパノール（１７０ｍｌ）中に含む溶液に添加し、生じた溶液を室温で一晩放置した。白色結晶性固体（１７．５５ｇ，３６％）を沈降させ、濾過した。母液を蒸発させ、残渣を炭酸ナトリウム（２Ｍ，１００ｍｌ）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。この抽出物を熱イソプロパノール（１００ｍｌ）中に溶解し、Ｄ−（−）−マンデル酸（９ｇ，０．０５４モル）を熱イソプロパノール（１７０ｍｌ）中に含む溶液に添加した。直ちに結晶化が生じた。混合物を２時間放置した。白色結晶性固体を濾過により単離し（２１ｇ，４４％）、酢酸イソプロピル（２５０ｍｌ）から再結晶して、生成物（１９．８ｇ，４０％）を白色結晶性物質としてｅｅ＞９９．５％で得た。この物質を炭酸ナトリウム（２Ｍ，１００ｍｌ）で中和し、ジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、遊離塩基を得た。αＤ（ｃ＝１，ＭｅＯＨ）＝＋２３°；１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．９），２．８８（１Ｈ，ｑｎ，Ｊ  ６．９），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０１４４】
中間体３
（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル
【０１４５】
【化３４】
2009536621.tif 000034
【０１４６】
ステップ１：（±）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０１４７】
【化３５】
2009536621.tif 000035
【０１４８】
乾燥ＴＨＦ（３０ｍｌ）中のマグネシウム屑（０．７２９ｇ，３０ミリモル）に４−トリフルオロメチルブロモベンゼン（４．２ｍｌ，３０ミリモル）を少しずつ添加し、１，２−ジブロモエタン（２滴）を添加して、反応を開始させた。生じた褐色溶液を−２５℃まで冷却した。４−メトキシピリジン（３．０ｍｌ，３０ミリモル）、次いでクロロギ酸ベンジル（４．３ｍｌ，３０ミリモル）を添加した。反応物を−２０℃で３０分間攪拌した後、２Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。１０分間攪拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０−４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ジヒドロピリジン（９．３０ｇ，８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １６．６），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ７．７，１６．６），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．０），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．０），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．３），７．２４−７．３７（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．００（１Ｈ，ｍ）。
【０１４９】
ステップ２：（±）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジル
【０１５０】
【化３６】
2009536621.tif 000036
【０１５１】
ステップ１からのジヒドロピリジン（３．００ｇ，８．０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ，９．６ｍｌ，９．６ミリモル）を１滴ずつ添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル（２．２ｍｌ，２４ミリモル）を添加した。反応物を−７８℃で１時間、次いで０℃で１．５時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、エステル（２．７４ｇ，７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６１−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．０，９．８），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．１８−５．２８（２Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５），５．７０（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６）。
【０１５２】
ステップ３：（±）−（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
【０１５３】
【化３７】
2009536621.tif 000037
【０１５４】
ステップ２からのエノン（１．６５０ｇ，３．７ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、Ｌ−セレクトリド（登録商標）（ＴＨＦ中１．０Ｍ，４．６ｍｌ，４．６ミリモル）を添加した。反応物を２分間攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４０−５０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、ケトン（１．４７３ｇ，８９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ４．９，１６．８），２．５７−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．５８（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ５．２，１４．２），４．９３−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．１），７．０７（２Ｈ，ｓ），７．２６−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）。
【０１５５】
ステップ４：（±）−｛（６Ｓ＊，７Ｒ＊）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，４−ジチア−８−アザスピロ［４．５］デカ−６−イル｝酢酸メチル
【０１５６】
【化３８】
2009536621.tif 000038
【０１５７】
ステップ３からのケトン（０．７７２ｇ，１．７ミリモル）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、１，２−エタンジチオール（０．４３ｍｌ，５．１ミリモル）及びＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２７ｍｌ，１０ミリモル）を添加した。反応物を室温で４８時間攪拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ジチアン（０．４２０ｇ，６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０３−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２６（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．２４（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．３２（４Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．９），７．４７−７．５８（４Ｈ，ｍ）。
【０１５８】
ステップ５：（±）−｛（２Ｒ＊，３Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル
ステップ４からのジチアン（０．４１８ｇ，１．１ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に含む溶液にラネーニッケル（水中スラリー）を少しずつ添加した。反応物を３時間還流加熱した後、放冷した。反応物をＨｙｆｌｏ（登録商標）を介して濾過し、溶媒を蒸発させた。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、ピペリジン（０．１６８ｇ，５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．７），３．５０（３Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【実施例】
【０１５９】
実施例１
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１６０】
【化３９】
2009536621.tif 000039
【０１６１】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１６２】
【化４０】
2009536621.tif 000040
【０１６３】
２０ｍｌマイクロ波バイアルにおいて（＋）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（中間体２，３．０２ｇ，１０．０ミリモル）、４−メチルペンタナール（２．１ｇ，２０．９ミリモル）及び臭化金（ＩＩＩ）（４４０ｍｇ，１ミリモル）の混合物を水（１０ｍｌ）中で合わせた。混合物を排気／Ｎ２の充填により脱酸化した後、２−メチルブタ−１−エン−３−イン（１．９ｍｌ，２０．４ミリモル）を添加した。反応物を攪拌し、マイクロ波で７０℃で３０分間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、５  ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に充填した。各カートリッジをＭｅＯＨ（５０ｍｌ）、次いでＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３（２×５０ｍｌ）で洗浄した。アンモニア−メタノール画分を合わせ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に排出し、ブライン（×１）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣を同一規模での反復実験からの生成物と合わせ、クロマトグラフィー（シリカ，１０％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）により精製して、アルキン（９．１ｇ）を淡黄色油状物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．０７−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２７−１．４５（３Ｈ，ｍ），１．５１−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９３−２．０２（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６），３．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．７，１１．２），３．６５（３Ｈ，ｓ），５．１９（１Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４２０（ＭＨ＋）。
【０１６４】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（ステップ１，２５０ｍｇ，０．５６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＬｉＯＨ（６７ｍｇ，２．８ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で１８時間、次いで６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。水性層のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３で〜７に調節した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、酸（２２８ｍｇ）を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．８３（６Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），１．１２−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．８），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．８，１２．８），１．８５−１．９１（５Ｈ，ｓ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．１），２．９８−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．６），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．５，１１．３），５．２１（１Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．６），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４３６（ＭＨ＋）。
【０１６５】
実施例２
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１６６】
【化４１】
2009536621.tif 000041
【０１６７】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１６８】
【化４２】
2009536621.tif 000042
【０１６９】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例１のステップ１，８．４ｇ，１８．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中に含む溶液をラネーニッケル（〜６ｇ）を用いて５０ｐｓｉで１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×１）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，３％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、アルカン（６．２４ｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６４−０．７４（１Ｈ，ｍ），０．８１（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．５），０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．８），０．９３−０．９７（３Ｈ，ｍ），１．１９−１．４２（７Ｈ，ｍ），１．５２−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．７２−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １１．６），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．６，１１．１），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０１７０】
更に、混合画分をクロマトグラフィー（シリカ，２．５％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）にかけて、シス−アルケン：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｚ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−２−エン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（４１５ｍｇ）を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），０．８３−０．８６（６Ｈ，ｍ），１．０２−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．３７−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（３Ｈ，ｍ），１．７１−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．０６（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．８），３．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．９，１１．１），３．６３（３Ｈ，ｓ），５．２０−５．２８（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  ７．５），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０１７１】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（ステップ１，６．０ｇ，１３．２ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＬｉＯＨ（１．６ｇ，６７ミリモル）をＨ２Ｏ（１５ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を攪拌し、６０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（３５ｍｌ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。水性層のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３で〜７に調節した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４−８％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、酸（５．７ｇ）を無色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６８−０．７５（１Ｈ，ｍ），０．８３−０．８７（１２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０９（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１７（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．５０（７Ｈ，ｍ），１．６９−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８６−２．００（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．６），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．８），３．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．３），７．５４（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  ７），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４４２（ＭＨ＋）。
【０１７２】
実施例３
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｚ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−２−エン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１７３】
【化４３】
2009536621.tif 000043
【０１７４】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ，２Ｚ）−４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンタ−２−エン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例２のステップ１，２１０ｍｇ，０．４６ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＬｉＯＨ（６０ｍｇ，２．５ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで６０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌを添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏに分配した。水性層のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３で〜７に調節した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４−１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、酸（１７３ｍｇ）を無色泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．８１−０．８７（９Ｈ，ｍ），１．０４−１．１８（２Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １２．１），１．３４−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８９（３Ｈ，ｍ），２．１３−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．５），３．２３（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ  １０），３．３８（１Ｈ，ｑ，Ｊ  ８．７），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ９．６），５．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６），５．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７），７．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４４０（ＭＨ＋）。
【０１７５】
実施例４
｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１７６】
【化４４】
2009536621.tif 000044
【０１７７】
ステップ１：４，４，４−トリフルオロブチルメタンスルホネート
４，４，４−トリフルオロブタノール（１０．２４７ｇ，８０ミリモル）及びピリジン（１２．９ｍｌ，１６０ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（６７ｍｌ）中に含む溶液を０℃まで冷却し、塩化メシル（１２．４ｍｌ，１６０ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応物を室温まで加温し、２時間攪拌した。反応物を水及び２Ｎ  ＨＣｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を２Ｎ  ＨＣｌ、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２０−８０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、メシレート（１５．５ｇ，９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．０１−２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．１）。
【０１７８】
ステップ２：５，５，５−トリフルオロペンタンニトリル
ステップ１からのメシレート（８．２５ｇ，４０ミリモル）及びシアン化ナトリウム（２．１６ｇ，４４ミリモル）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中に含む混合物を６０℃で２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（×２）、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０−２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、ニトリル（２．０４９ｇ，３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ  ７．４），２．２２−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１）。
【０１７９】
ステップ３：５，５，５−トリフルオロペンタナール
ステップ２からのニトリル（２．０４０ｇ，１５ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（６０ｍｌ）中に含む溶液を−７８℃まで冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液（ＰｈＭｅ中１．５Ｍ，１０ｍｌ，１５ミリモル）を温度が−７０℃以下に維持されるような速度で添加した。反応物を−７８℃で１．５時間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）でクエンチした。反応物を室温まで加温し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を添加した。混合物を３０分間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０％  Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン）により精製して、アルデヒド：ニトリルの１．３：１混合物（０．４３９ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．８９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ  ７．５），２．１２−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１），９．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０１８０】
ステップ４：｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１８１】
【化４５】
2009536621.tif 000045
【０１８２】
中間体２（０．３０１ｇ，１．０ミリモル）、２−メチル−１−ブテン−３−イン（０．１９ｍｌ，２．０ミリモル）、ステップ３からのアルデヒド／ニトリル混合物（０．３６０ｇ，約１．５ミリモル）及びＡｕＢｒ３（４４ｍｇ，０．ｌミリモル）を水（１．０ｍｌ）中に含む混合物をマイクロ波で７０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＳＣＸ  カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄した。ＭｅＯＨ洗浄液を捨て、粗な生成物をＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で溶離させた。溶離液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，５−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、エンイン（０．３７２ｇ，７６％）を得た。Ｍ／Ｚ  ４９０（ＭＨ＋）。
【０１８３】
ステップ５：｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ペンタ−４−エン−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ステップ４からのエステル（４０ｍｇ，０．０８ミリモル）を水性ＮａＯＨ（４Ｎ，１ｍｌ）及びＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６に酸性化し、真空中で濃縮した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、酸（３７ｍｇ，９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．３４−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．５１−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７−１．９１（４Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．９１−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １２．０），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．３），３．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１），３．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．７），５．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．１），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．９），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．０）。
【０１８４】
実施例５
｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１８５】
【化４６】
2009536621.tif 000046
【０１８６】
ステップ１：｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０１８７】
【化４７】
2009536621.tif 000047
【０１８８】
実施例４のステップ４からのエンイン（０．３３２ｇ，０．７ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中に排出し、パール（商標）装置においてラネーニッケルの存在下、５０ｐｓｉのＨ２圧下で６時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて、エステル（０．３１５ｇ，９４％）を得た。Ｍ／Ｚ  ４９７（ＭＨ＋）。
【０１８９】
ステップ２：｛（２Ｒ，４Ｓ）−１−［（１Ｒ）−５，５，５−トリフルオロ−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
ステップ１からのエステル（０．３１５ｇ，０．６ミリモル）を実施例４のステップ５の手順を用いて加水分解して、酸（０．２４７ｇ，８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．６５−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．５），０．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ  ６．６），０．９５−１．１１（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．５３（６Ｈ，ｍ），１．６７−２．０７（７Ｈ，ｍ），２．１７−２．２７（３Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．２），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７），３．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．９），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．７），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０１９０】
実施例６〜２２
以下の化合物は、実施例４のステップ４及び５の手順により中間体１、適切なアルデヒド（２当量）及びアルキン（２当量）を用いて製造した。
【０１９１】
【表２】
2009536621.tif 000048
2009536621.tif 000049
2009536621.tif 000050
2009536621.tif 000051
【０１９２】
実施例２３〜２７
以下の化合物は、実施例４のステップ４及び実施例５のステップ１及び２の手順により中間体２または中間体３及び適切なアルデヒドを用いて製造した。
【０１９３】
【表３】
2009536621.tif 000052
【０１９４】
実施例２８
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−メチルペンタ−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１９５】
【化４８】
2009536621.tif 000053
【０１９６】
２０ｍｌマイクロ波バイアルにおいて中間体２（１．１ｇ，３．６５ミリモル）、ベンジルオキシアセトアルデヒド（１．０９７ｇ，７．３０ミリモル）、臭化金（ＩＩＩ）（０．１５９ｇ，０．３６５ミリモル）及び２−メチル−１−ブテン−３−イン（０．６８１ｍｌ，７．３０ミリモル）の混合物を水（３ｍｌ）中で合わせた。バイアルを密封し、反応物をマイクロ波で７０℃で３０分間加熱した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）に充填した。これをＭｅＯＨ（〜５０ｍｌ）で洗浄した後、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＮＨ３で溶離した。アンモニア／メタノール画分を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／ブラインに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，５−８−１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、エステル（１．４ｇ）を無色油状物として得た。この物質を通常通りＴＨＦ／水中ＬｉＯＨで加水分解して、標記化合物を得た。Ｍ／Ｚ  ４８６（ＭＨ＋）。
【０１９７】
実施例２９
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（イソプロポキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０１９８】
【化４９】
2009536621.tif 000054
【０１９９】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２００】
【化５０】
2009536621.tif 000055
【０２０１】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−メチルペンタ−４−エン−２−イン−１−イル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例２８，１．４ｇ，２．８０ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中に含む溶液をパール装置においてラネーニッケル（〜１ｇ）を用いて５０ｐｓｉ、室温で一晩水素化した。ＭＳは殆ど所望の生成物を示したが、幾分のアルケンもあった。追加のラネーニッケル（〜１ｇ）を添加し、水素化を更に５時間続けた。ＭＳは反応がほぼ完了したことを示した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭと水に分配した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させて、アルカン（１．１６ｇ）を油状物として得た。この物質を更に精製することなく使用した。
【０２０２】
上記ベンジルエーテル（１．１６ｇ，２．２９４ミリモル）を酢酸（２５ｍｌ）中に含む溶液をパール装置において炭素担持１０％  パラジウム（１５０ｍｇ，０．１４１ミリモル）を用いて５０ｐｓｉ、室温で一晩水素化した。触媒を濾過により除去し、ＭｅＯＨを洗浄した。ＰｈＭｅ（×２）と共沸させて濾液を蒸発させた。残渣をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ３に分配した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０−２０−４０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、アルコール（７９５ｍｇ）を油状物として得た。この物質をＭｅＯＨ中ＮａＯＨを用いて加水分解して、｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸を得た。Ｍ／Ｚ  ４０２（ＭＨ＋）。
【０２０３】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（イソプロポキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
粉末状ＫＯＨ（３７５ｍｇ，６．６８ミリモル）をＮ２下、室温で乾燥ＤＭＳＯ（１ｍｌ）中に排出した。混合物を１０分間攪拌した後、乾燥ＤＭＳＯ（０．５＋０．５＋０．５ｍｌ）中の｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸（ステップ１，６７ｍｇ，０．１６７ミリモル）、次いで２−ヨードプロパン（０．３３４ｍｌ，３．３４ミリモル）を添加した。２４時間後、更に２−ヨードプロパン（０．３３４ｍｌ，３．３４ミリモル）を添加し、反応物を室温で３日間維持した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、ＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨで希釈し、ＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に充填した。カートリッジをＭｅＯＨで溶離してＤＭＳＯを除去し、次いでＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３で溶離して生成物を溶離した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ画分を合わせ、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に排出し、４Ｎ  ＮａＯＨ（水性，０．２ｍｌ，０．８ミリモル）を添加した。混合物を攪拌し、６０℃に２時間加熱した。室温まで冷却した後、ＭｅＯＨを真空中で除去し、残渣をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加した。水性層のｐＨをＮａＨＣＯ３（水性）で〜７に調節した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＡＢＺ＋カラム）により精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を無色固体として得た。
【０２０４】
実施例３０
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２０５】
【化５１】
2009536621.tif 000056
【０２０６】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２０７】
【化５２】
2009536621.tif 000057
【０２０８】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例２９のステップ１，１６０ｍｇ，０．３８５ミリモル）及びＮａ２ＳＯ４（１１ｍｇ，０．０７７ミリモル）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）中に含む溶液／懸濁液をＮ２下、室温で攪拌し、ここに２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．０４０ｍｌ，０．３８５ミリモル）を添加した。次いで、反応物を攪拌し、５０℃で攪拌した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、次いでＤＣＭ／Ｈ２Ｏに分配した。水性層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，４−６−１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（１３ｍｇ）を油状物として得た。Ｍ／Ｚ  ４６６（ＭＨ＋）。
【０２０９】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［（ジフルオロメトキシ）メチル］−４−メチルペンチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
エステル（ステップ１，１３ｍｇ，０．０２８ミリモル）をＴＨＦ（１ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＬｉＯＨ（５ｍｇ，０．２０９ミリモル）をＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で３日間攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加した。水性層のｐＨをＮａＨＣＯ３（水性）で〜７に調節した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させ、ペンタンから蒸発させた後、標記化合物（１２ｍｇ）を無色固体として得た。Ｍ／Ｚ  ４５２（ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例３１
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２１１】
【化５３】
2009536621.tif 000058
【０２１２】
ステップ１：３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパナール
【０２１３】
【化５４】
2009536621.tif 000059
【０２１４】
２−メチル−１，３−プロパンジオール（４．９３ｍｌ，５５．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）中に含む溶液をＮ２下、０℃で攪拌し、ここにＮａＨ（６０％分散物，２．４４ｇ，６１．０ミリモル）を少しずつ添加した。添加が完了したら冷却浴を外した。混合物を室温で１時間攪拌した後、氷浴において再冷却した。臭化ベンジル（７．０ｍｌ，５８．９ミリモル）を添加し、反応物を室温まで一晩加温した。反応物を飽和水性塩化アンモニウム（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０−５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、アルコール（２．４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
【０２１５】
上記からのアルコール（２．４ｇ，１３．３２ミリモル）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．８７ｇ，１６ミリモル）及び活性化モレキュラーシーブ（５ｇ）を乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中に含む溶液／懸濁液をＮ２下、０℃で攪拌し、ここにテトラ−ｎ−プロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（ＶＩＩ）（０．２３４ｇ，０．６６６ミリモル）を添加した。５分後、冷却浴を外し、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１，１００ｍｌ）で希釈した後、シリカパッドを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン（１：１，２００ｍｌ）で溶離させた。濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１０−２０−５０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、アルデヒド（１．１１ｇ）を無色液体として得た。
【０２１６】
ステップ２：｛［（２−メチルブタ−３−イン−１−イル）オキシ］メチル｝ベンゼン
【０２１７】
【化５５】
2009536621.tif 000060
【０２１８】
四臭化炭素（４．０９ｇ，１２．３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に含む溶液をＮ２下、−２０℃で攪拌し、ここにＰＰｈ３（３．２４ｇ，１２．３４ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に含む溶液を添加した。橙色溶液を−２０℃で２０分間攪拌した後、−６０℃まで冷却した。内部温度が〜−６０℃であるように３−（ベンジルオキシ）−２−メチルプロパナール（１．１ｇ，６．１７ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８６０ｍｌ，６．１７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（５＋５ｍｌ）中に含む溶液を添加した。反応物をこの温度で３０分間維持した。冷却浴を外し、反応物を室温まで加温し、この温度で一晩攪拌した。混合物を真空中で〜１／３容量に濃縮した後、イソヘキサン（〜１００ｍｌ）で希釈した。室温で３０分間攪拌した後、固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させた。一部のトリフェニルホスフィンオキシドが同伴された。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１−３％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）により精製して、ジブロモアルケン（１．１３ｇ）を無色液体として得た。
【０２１９】
上記ジブロモアルケン（１．１ｇ，３．２９ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に含む溶液をＮ２下で攪拌し、ここに内部温度が＜−７０℃であるようにＢｕＬｉ（４．３２ｍｌ，６．９２ミリモル）の溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）を１滴ずつ添加した。反応物をこの温度で３０分間攪拌した後、飽和水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）でクエンチし、次いで室温まで加温した。混合物をジエチルエーテルと水に分配した。水性層をジエチルエーテル（×２）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，１−４％  Ｅｔ２Ｏ／イソヘキサン）により精製して、アルキン（０．５５ｇ）を無色液体として得た。
【０２２０】
ステップ３：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２２１】
【化５６】
2009536621.tif 000061
【０２２２】
（＋）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（中間体２，４４０ｍｇ，１．４６０ミリモル）、｛［（２−メチルブタ−３−イン−１−イル）オキシ］メチル｝ベンゼン（５０９ｍｇ，２．９２ミリモル）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（３６８ｍｇ，２．９２ミリモル）及び臭化金（ＩＩＩ）（６３．８ｍｇ，０．１４６ミリモル）の混合物を５ｍｌマイクロ波バイアルにおいて水（１．５ｍｌ）中で合わせた。バイアルを密封し、混合物を攪拌し、マイクロ波で７０℃で加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、次いでＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に充填した。このカートリッジをＭｅＯＨ（５×１０ｍｌ）で洗浄した後、生成物をＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３（５×１０ｍｌ）で溶離した。ＮＨ３／ＭｅＯＨ画分を合わせ、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（×１）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，５−１０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、標記化合物（５６２ｍｇ，ジアステレオマーの混合物）を無色油状物として得た。Ｍ／Ｚ  ５８４（ＭＨ＋）。
【０２２３】
ステップ４：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ，４Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
エステル（ステップ３，９６ｍｇ，０．１６４ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここに水酸化リチウム（１９．７ｍｇ，０．８２２ミリモル）を水（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。水性層のｐＨをＮａＨＣＯ３（水性）で〜７に調節した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２−５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、酸（９１ｍｇ）を無色油状物として得た。Ｍ／Ｚ  ５７０（ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例３２
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２２５】
【化５７】
2009536621.tif 000062
【０２２６】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル、及び
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２２７】
【化５８】
2009536621.tif 000063
【０２２８】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例３１のステップ３，４７０ｍｇ，０．８０５ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中に含む溶液をパール装置においてラネーニッケル（〜５００ｍｇ）を用いて５０ｐｓｉで一晩水素化した。ＭＳはアルキンの完全還元を示唆しているが、ベンジル基がほんの部分的に除去されていることを示している。触媒を濾過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，５−４０％  ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、ベンジルエーテル（２１２ｍｇ）を無色油状物（Ｍ／Ｚ  ５８８（ＭＨ＋））として、アルコール（１２６ｍｇ）を無色油状物（Ｍ／Ｚ  ４９８（ＭＨ＋））として得た。
【０２２９】
ステップ２：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（ステップ１，２００ｍｇ，０．３４０ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここに水酸化リチウム（４１ｍｇ，１．７０２ミリモル）を水（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。水性層のｐＨをＮａＨＣＯ３（水性）で〜７に調節した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２−４％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（１８０ｍｇ）を無色泡状物として得た。Ｍ／Ｚ  ５７４（ＭＨ＋）。
【０２３０】
実施例３３
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２３１】
【化５９】
2009536621.tif 000064
【０２３２】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ，４Ｒ／Ｓ）−５−ヒドロキシ−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例３２のステップ１，１０９ｍｇ，０．２１９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここに水酸化リチウム（２６．２ｍｇ，１．０９５ミリモル）を水（１．０００ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。水性層のｐＨをＮａＨＣＯ３（水性）で〜７に調節した。水性層をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，２−４−８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、標記化合物（ジアステレオマーの混合物，４６ｍｇ）を無色泡状物として得た。Ｍ／Ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０２３３】
実施例３４
（±）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２３４】
【化６０】
2009536621.tif 000065
【０２３５】
ステップ１：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−１−イル）−４−メチルペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２３６】
【化６１】
2009536621.tif 000066
【０２３７】
（±）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（中間体１，４５３ｍｇ，１．５ミリモル）、４−メチルペンタナール（１５０ｍｇ，１．５ミリモル）及びベンゾトリアゾール（１７８．５ｍｇ，１．５ミリモル）の混合物をトルエン（１５ｍｌ）中で合わせ、反応物を攪拌し、ディーン・スターク条件下で１５０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で蒸発させて、淡色ガムを得た。
【０２３８】
ステップ２：（±）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２３９】
【化６２】
2009536621.tif 000067
【０２４０】
臭化イソブチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ，２．５ｍｌ，５ミリモル）の０℃冷溶液に窒素雰囲気下で塩化亜鉛（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ，５ｍｌ，５ミリモル）をゆっくり添加した。この添加中、温度を０℃以下に維持した。添加が完了したら、混合物を室温で１時間攪拌した。白色懸濁液を０℃まで冷却し、ステップ１からのベンゾトリアゾール付加物（１．５ミリモル）をＤＣＭ（５ｍｌ）中溶液としてゆっくり添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ（半飽和）及びＤＣＭで希釈し、混合物をセライト（登録商標）床を介して濾過した。相を分離し、水性相をＤＣＭで抽出した。抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空中で蒸発させると、黄色ガム状物が生じた。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，イソヘキサン中５％Ｅｔ２Ｏ）より精製して、標記化合物を単一のジアステレオマー（４８ｍｇ，２２％）として得た。
【０２４１】
ステップ３
（±）−｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（２−メチルプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（ステップ２，４６ｍｇ，０．１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中に含む溶液を室温で攪拌し、ここにＬｉＯＨ（１２ｍｇ，０．５ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍｌ）中に含む溶液を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌した。ＨＣｌ（２Ｎ）を添加し、ＴＨＦを真空中で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに分配した。水性層のｐＨを飽和水性ＮａＨＣＯ３で〜７に調節した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカ，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、酸（２０ｍｇ）を無色泡状物として得た。Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４２８（ＭＨ＋）。
【０２４２】
実施例３５
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ／Ｓ）−４，４，４−トリフルオロ−１−イソブチルブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２４３】
【化６３】
2009536621.tif 000068
【０２４４】
このアナログは実施例３４の手順に従ってステップ１において４−メチルペンタナールの代わりに４，４，４−トリフルオロブタナールを用いて製造した。Ｍ／Ｚ  ４５４（ＭＨ＋）。
【０２４５】
実施例３６
（±）−｛４−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸
【０２４６】
【化６４】
2009536621.tif 000069
【０２４７】
ステップ１：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラジン
クロロピラジン（１０，０．０８７モル）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１ｇ）、パラジウム（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロリド（３．５ｇ，５モル％）及び炭酸ナトリウム（１００ｍＬ，２Ｍ）をジオキサン（２００ｍＬ）中に含む混合物をファイヤーストーンバルブを介して脱ガスした（×３）。混合物を１時間還流加熱した。ジオキサンを真空中で除去した。残渣を酢酸エチルと水に分配し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。黒色残渣をシリカに乾式充填し、イソヘキサン中５−２５％  酢酸エチルで溶離させることにより精製した。こうして、生成物を白色結晶として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５），８．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ２．０），９．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １．４）。
【０２４８】
ステップ２：（±）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン
ステップ１に記載されているピラジン（１３ｇ，０．０５８モル）を酢酸（１００ｍＬ）中に溶解し、酢酸パラジウムを添加した。この混合物を４５ｐｓｉで４時間水素化した。触媒を除去するために混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、生成物を褐色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  １．９８（６Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．９），３．０３−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．３２（３Ｈ，ｍ），４．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．７，１１．２），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．３），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０２４９】
ステップ３：（±）−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸メチル
【０２５０】
【化６５】
2009536621.tif 000070
【０２５１】
上記ステップ２に記載されているピペラジン（２．１ｇ，９ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（１ｍＬ，９ミリモル）及び炭酸カリウム（２．４ｇ，１８ミリモル）をアセトニトリル（３０ｍＬ）中に含む混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、蒸発させ、シリカを用い、溶離液としてイソヘキサン中２５−５０％  酢酸エチルを用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．６），２．３７−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ９．４），３．１０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）。
【０２５２】
ステップ３：（±）−｛４−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）ペンチル］−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン−１−イル｝酢酸
この化合物は出発物質として上記ステップ３に記載されている化合物を用いて実施例１及び２に記載されている手順に従って製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．７１−０．８２（１Ｈ，ｍ），０．８２−０．９１（１２Ｈ，ｍ），０．９８−１．１３（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．４８（５Ｈ，ｍ），１．６１−１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １５．１，２．８），２．８４（１Ｈ，ｑ，Ｊ  １４．０），２．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １４．６，３．０），３．０２（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ３．３），３．４７−３．５０（１Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １３．５，３．５）。
【０２５３】
実施例３７
｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［４，４，４−トリフルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２５４】
【化６６】
2009536621.tif 000071
【０２５５】
ステップ１：１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−オール
３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（３１ｇ，０．１７５モル）をＴＨＦ（１７５ｍＬ）中に溶解した。Ｍｇ（４．２ｇ，０．１７５モル）を凝縮器、窒素入口及び温度計を備えた１Ｌ容量の３首丸底フラスコ中に入れた。マグネシウムを覆うために臭化物溶液（１０ｍＬ）を添加し、攪拌すると軽い発熱が始まった。フラスコを水のボウルに浸すことにより温度を＜４０℃に維持した。この軽い発熱反応を維持するために臭化物をゆっくり添加した。発熱が収まったら、混合物を氷水で冷却し、ＴＨＦ（１７５ｍＬ）中ギ酸メチル（７ｍＬ，０．１１モル）を添加した。混合物を３０分間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液，１００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：δ  １．６１−１．８１（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．３９（４Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ）。
【０２５６】
ステップ２：１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−オン
１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−オール（１．４ｇ，６．２５ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）（１．４８ｇ，６．８７ミリモル）を添加した。混合物を４時間攪拌した。追加のＰＣＣ（８００ｍｇ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物をセライト及びシリカを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。生じた淡黄色溶液を室温で蒸発させて、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３Ｃｌ）：δ  ２．３９−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３５）。
【０２５７】
ステップ３：（±）−｛（２Ｓ＊）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［４，４，４−トリフルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
中間体２（３０１ｍｇ，１ミリモル）、１，１，１，７，７，７−ヘキサフルオロヘプタン−４−オン（５００ｍｇ，２ミリモル）及びトリエチルアミン（０．８ｍＬ，６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に溶解し、混合物を−７８℃まで冷却した。ＴｉＣｌ４（２ｍＬ，ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ）を１滴ずつ添加すると、暗橙色混合物が生じた。この混合物を０℃まで５分間加温した後、−７８℃まで再冷却した。メタノール（２ｍＬ）中ＮａＣＮＢＨ３（３７６ｍｇ，６ミリモル）を添加し、混合物を室温まで加温した。混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、セライトを介して濾過して、チタニウム塩を除去した。有機抽出物をプールし、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をシリカを用い、溶離液としてイソヘキサン中２０−５０％  ＣＨ２Ｃｌ２を用いて精製し、蒸発させて、生成物を結晶性固体（８５ｍｇ，２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．４３（４Ｈ，ｍ），１．７３−１．９９（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．０，２．６），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．１）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋，１００％）。
【０２５８】
ステップ４：｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−［４，４，４−トリフルオロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ブチル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
上記ステップ３に記載されているエステル（８０ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（４Ｎ，０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＨＣｌ（０．５ｍＬ，２Ｎ）及び炭酸水素ナトリウム（２ｍＬ）で順次中和した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。溶媒を蒸発させ、生じた泡状物をシリカを用い、溶離液としてメタノール中ＣＨ２Ｃｌ２（０−２％）を用いて精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２９−１．４２（３Ｈ，ｍ），１．４８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７８−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．１８−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ  １１．６，３．３），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１，２．５），７．４９（２Ｈ，ｄ，７．７５）；ＭＳ（ＥＳ＋）  ｍ／ｚ  ４９４（ＭＨ＋，１００％）。
【０２５９】
実施例３８
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４，４−ジメチル−１−（３，３−ジメチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
【０２６０】
【化６７】
2009536621.tif 000072
【０２６１】
ステップ１：４，４−ジメチルペンタ−２−エノン酸エチル
水素化ナトリウム（油中６０％，４．４ｇ，０．１１モル）をトルエン（１５０ｍｌ）中に含む懸濁液にホスホノ酢酸トリエチル（１７．９ｍｌ，０．０９モル）を１５分間かけて注意深く添加した。更に４５分間攪拌した後、黄色溶液にピバルデヒド（１１．０ｍｌ，０．１モル）を添加し、混合物を５時間攪拌した。生じた樹脂状塊に水（１００ｍｌ）及びクエン酸（１０％，５０ｍｌ）を順次添加し、２つの離れた液体相が現れるまで混合物を攪拌した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、粗な生成物が黄色油状物（１３．５４ｇ，９５％）として残った。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０８（９Ｈ，ｓ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．１），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．１），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．９），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １５．９）。
【０２６２】
ステップ２：４，４−ジメチルペンタノン酸エチル
前ステップからの生成物（１３．５ｇ，８６ミリモル）及び酸化白金（１９５ｍｇ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中で水素雰囲気下２０〜４０ｐｓｉで４時間振とうした後、更に酸化白金（９０ｍｇ）を添加し、４０ｐｓｉで水素化を７時間再開した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、粗な生成物を無色油状物（１２．３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．２），１．５３−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．２５−２．２９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ  ７．２）。
【０２６３】
ステップ３：４，４−ジメチルペンタノール
Ｅｔ２Ｏ（７５ｍｌ）中のステップ２からの生成物（６．７ｇ，４２ミリモル）に水素化アルミニウムリチウムをＥｔ２Ｏ中に含む溶液（１Ｍ，３０ｍｌ）を還流を維持する速度で添加した。溶液を室温で一晩攪拌した後、ＨＣｌ（５Ｍ，２５ｍｌ）でクエンチした。すべての固体が溶解するまで混合物を攪拌し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残留油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）にかけて、生成物を無色油状物（３．５１ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２０−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１．５２−１．５７（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ  ６．７）。
【０２６４】
ステップ４：４，４−ジメチルペンタナール
上記アルコール（１．０ｇ，８．６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｌ）中に含む溶液にＰＣＣ（２．３６，１１ミリモル）を添加し、混合物を４時間攪拌した後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）で希釈した。懸濁液をシリカゲルプラグに通し、溶離液を注意深く蒸発させて、所望のアルデヒドとＥｔ２Ｏの２：１混合物（７５５ｍｇ，５７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４４−１．４８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．３５（２Ｈ，ｍ），９．７１（１Ｈ，ｓ）。
【０２６５】
ステップ５：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（３，３−ジメチルブチル）−４，４−ジメチルペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２６６】
【化６８】
2009536621.tif 000073
【０２６７】
上記アルデヒド／Ｅｔ２Ｏ混合物（５６０ｍｇ，〜３．７ミリモル）、３，３−ジメチルブタ−１−イン（０．６ｍｌ，５ミリモル）、中間体２及び臭化金（５７ｍｇ，０．２ミリモル）を水（２ｍｌ）中で合わせ、混合物に７０℃でマイクロ波を０．５時間照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）に分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７．５％  ＥｔＯＡｃ）にかけて、所望の生成物を黄色油状物（８９７ｍｇ，９２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８３（９Ｈ，ｓ），１．０７−１．０１（１Ｈ，ｍ），１．１５−１．４１（４Ｈ，ｍ），１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １２．８，２．７），１．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １２．８），１．９５−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．９），２．８８−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．５），３．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １１．３，２．４），３．６５（３Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．４）。
【０２６８】
ステップ６：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４，４−ジメル−１−（３，３−ジメチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル
【０２６９】
【化６９】
2009536621.tif 000074
【０２７０】
ステップ５からの生成物のサンプル（７４０ｍｇ）を実施例５のステップ１に記載されている条件下で水素化した。生成物を単離すると、Ｚ−オレフィンが無色ガム（４２２ｍｇ）として得られた。これを上記したように水素化し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ）にかけた後、所望の生成物をガム（２４５ｍｇ，３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．６３−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．８０−１．０１（３Ｈ，ｍ），０．８２（９Ｈ，ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），１．３４−１．１８（４Ｈ，ｍ），１．４６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １０．８），１．８９−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ  ７．３），２．１６−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．６），３．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．６），３．６４（３Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．２）。
【０２７１】
ステップ７：｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［４，４−ジメチル−１−（３，３−ジメチルブチル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸
前ステップからの生成物（２４０ｍｇ）を実施例３に記載されている条件にかけて、標記化合物を無色泡状物（１９５ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．５９−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．８６−１．１３（３Ｈ，ｍ），１．３１−１．５５（５Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ  １４．２），１．９２−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２５（３Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ  １１．７），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １１．７），３．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  １０．０），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ７．８），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．２）；Ｍ／Ｚ（ＥＳ＋）  ４７０（ＭＨ＋）。
【０２７２】
実施例３９
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２７３】
【化７０】
2009536621.tif 000075
【０２７４】
ステップ１
中間体２（１．００ｇ，３．３２ミリモル）、４，４，４−トリフルオロブチルアルデヒド（８３７ｍｇ，６．６４ミリモル）、エチニルシクロプロパン（６２７ｍｇ，６．６４ミリモル）及びＡｕＢｒ３（２９０ｍｇ，０．６６ミリモル）をＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）中に含む溶液を７５℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中に排出し、フラッシュクロマトグラフィー（２−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１．２ｇ（７６％）の所望のピペリジニルアセチレンメチルエステルを無色油状物として得た。これをＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．２，実験値＝４７６．３により確認した。
【０２７５】
ステップ２
ピペリジニルアセチレンメチルエステル（１．００ｇ，２．１０ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にスラリー２８００ラネーニッケル（〜５００ｍｇ）を添加した。５５ｐｓｉ  Ｈ２下で４時間後、反応混合物をセライトを介して濾過し、濃縮した。粗な油状物をフラッシュクロマトグラフィー（５−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、７２６ｍｇ（７２％）の飽和ピペリジンメチルエステルを無色油状物として得た。これをＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．２，実験値＝４８０．１により確認した。
【０２７６】
ステップ３
ＬｉＯＨ（１２５ｍｇ，５．２１ミリモル）をＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の飽和ピペリジンメチルエステル（５００ｍｇ，１．０４ミリモル）を１滴ずつ添加した。５５℃で４時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗な固体をＥｔ２Ｏから再結晶して、４２２ｍｇ（８７％）の｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロプロピルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸を白色粉末として得た。これをＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２，実験値＝４６６．２により確認した。
【０２７７】
実施例４０
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−４−ペンテン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２７８】
【化７１】
2009536621.tif 000076
【０２７９】
実施例３９と同様にしてステップ１において２−メチル−１−ブテン−３−インを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２，実験値＝４６６．１。
【０２８０】
実施例４１
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（１−シクロヘキセン−１−イル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２８１】
【化７２】
2009536621.tif 000077
【０２８２】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニルシクロヘキセンを用いて製造した。ステップ２における水素化は５０ｐｓｉで１時間実施した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２，実験値＝５０６．２。
【０２８３】
実施例４２
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２８４】
【化７３】
2009536621.tif 000078
【０２８５】
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（実施例４１）（１．００ｇ，１．９４ミリモル）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にスラリー２８００ラネーニッケル（〜５００ｍｇ）を添加した。反応混合物を６０ｐｓｉのＨ２下で６時間振とうした。次いで、反応混合物をセライトを介して濾過（２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２、次いで２５ｍＬのＭｅＯＨ）し、濃縮した。粗な油状物をフラッシュクロマトグラフィー（１０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、５６１ｍｇ（５５％）のＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．３，実験値＝５２２．２により確認して十分に飽和のピペリジンメチルエステルを得た。
【０２８６】
ＬｉＯＨ（９２ｍｇ，３．８３ミリモル）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（１ｍＬ）中の｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチル（４００ｍｇ，０．７８ミリモル）を１滴ずつ添加した。５５℃で５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理した。室温で１５分間攪拌した後、層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２７８ｍｇ（７１％）の｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−４，４，４−トリフルオロブチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−４−イル｝酢酸メチルを得た。これをＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．３，実験値＝５０８．３により確認した。
【０２８７】
実施例４３
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）エチル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２８８】
【化７４】
2009536621.tif 000079
【０２８９】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニルシクロペンタノールを用いて製造した。ステップ１における加熱は２８．５時間後にＡｕＢｒ３を追加装入しながら４８時間継続した。ステップ２における水素化は５０ｐｓｉで２時間実施した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋５１０．２，実験値＝５１０．１。
【０２９０】
実施例４４
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）エチル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２９１】
【化７５】
2009536621.tif 000080
【０２９２】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニル−１−シクロヘキサノールを用いて製造した。ステップ１における加熱は４．５時間後にＡｕＢｒ３を追加装入しながら２４時間継続した。ステップ２における水素化は５０ｐｓｉで２．５時間実施した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．３，実験値＝５２４．２。
【０２９３】
実施例４５
｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−（２−フェニルエチル）ブチル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２９４】
【化７６】
2009536621.tif 000081
【０２９５】
実施例３９と同様にしてステップ１においてフェニルアセチレンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．２，実験値＝５０２．１。
【０２９６】
実施例４６
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］ブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０２９７】
【化７７】
2009536621.tif 000082
【０２９８】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニル−３−フルオロベンゼンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２，実験値＝５２０．１。
【０２９９】
実施例４７
｛（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−［２−（３−メチルフェニル）エチル］ブチル｝−４−ピペリジニル｝酢酸
【０３００】
【化７８】
2009536621.tif 000083
【０３０１】
実施例３９と同様にしてステップ１において３−エチニルトルエンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．２，実験値＝５１６．１。
【０３０２】
実施例４８
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−｛２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ブチル）−４−ピペリジニル］酢酸
【０３０３】
【化７９】
2009536621.tif 000084
【０３０４】
実施例３９と同様にしてステップ１において３−エチニル−α，α，α−トリフルオロトルエンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．２，実験値＝５７０．１。
【０３０５】
実施例４９
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−｛（１Ｒ）−１−［２−（４−ｔ−ブチルフェニル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０３０６】
【化８０】
2009536621.tif 000085
【０３０７】
実施例３９と同様にしてステップ１において４−ｔ−ブチル−フェニルアセチレンを用いて製造した。ステップ１における加熱は２３時間継続し、最終生成物をペンタンから結晶化した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．３，実験値＝５５８．２。
【０３０８】
実施例５０
［（２Ｓ，４Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１−｛（１Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−１−｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ブチル）−４−ピペリジニル］酢酸
【０３０９】
【化８１】
2009536621.tif 000086
【０３１０】
実施例３９と同様にしてステップ１において４−エチニル−α，α，α−トリフルオロトルエンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７０．２，実験値＝５７０．１。
【０３１１】
実施例５１
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０３１２】
【化８２】
2009536621.tif 000087
【０３１３】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニル−３，５−ジフルオロベンゼンを用いて製造した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２，実験値＝５３８．１。
【０３１４】
実施例５２
｛（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（１Ｒ）−１−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−４，４，４−トリフルオロブチル｝−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピペリジニル｝酢酸
【０３１５】
【化８３】
2009536621.tif 000088
【０３１６】
実施例３９と同様にしてステップ１において１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼンを用いて製造した。ステップ２の水素化は５５ｐｓｉで１２時間実施した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：計算値［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８．２，実験値＝５３８．１。
【０３１７】
実施例５３及び５４
実施例５３及び５４を、実施例３９に類似の手順によりステップ１において中間体１（ａ）及び適切なアルキンを用いて製造した。
【０３１８】
【表４】
2009536621.tif 000089
【０３１９】
実施例５５〜５８
実施例５５〜５８を、実施例３９に類似の手順によりステップ１において中間体１（ｂ）、適切なアルデヒド及びアルキンを用いて製造した。
【０３２０】
【表５】
2009536621.tif 000090
【０３２１】
実施例５９〜６５
実施例５９〜６５を、実施例３９に類似の手順によりステップ１において中間体１（ｃ）、適切なアルデヒド及びアルキンを用いて製造した。実施例６４の場合には、ステップ２を省略した。
【０３２２】
【表６】
2009536621.tif 000091
2009536621.tif 000092
【０３２３】
実施例６５及び６６
実施例６５及び６６を、実施例３９に類似の手順によりステップ１において中間体１（ｄ）及び適切なアルキンを用いて製造した。
【０３２４】
【表７】
2009536621.tif 000093
【０３２５】
実施例６７及び６８
実施例６７及び６８を、実施例３９に類似の手順によりステップ１において中間体１（ｅ）、適切なアルデヒド及びアルキンを用いて製造した。
【０３２６】
【表８】
2009536621.tif 000094
【０３２７】
実施例６９
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
【０３２８】
【化８４】
2009536621.tif 000095
【０３２９】
ステップ１：中間体３の分割
中間体３（１．３８ｇ，４．５８ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に含む溶液をトリエチルアミン（０．９６ｍＬ，６．９ミリモル）及びＢｏｃ無水物（１．２ｇ，５．５ミリモル）で処理し、生じた溶液を周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０−１０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｎａ）＝４２４．１。ラセミ物質をＣｈｉｒａｃｅｌ  ＡＤカラム（５％  イソプロパノール／ヘプタン）を用いるキラルクロマトグラフィーにより精製して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。先に溶離したエナンチオマーを最終生成物にした。
【０３３０】
生じた（２Ｓ，３Ｒ）−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８ｇ，７．０ミリモル）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に含む溶液をＴＦＡ（２．７ｍＬ，３５ミリモル）で処理し、周囲温度で１６時間攪拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルに分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させて、｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチルを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝３０２．１。
【０３３１】
ステップ２：｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル
【０３３２】
【化８５】
2009536621.tif 000096
【０３３３】
｛（２Ｓ，３Ｒ）−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル（２．１ｇ，７．０ミリモル）、４，４，４−トリフルオロブタナール（１．７６ｇ，１３．９ミリモル）及び臭化金（ＩＩＩ）（０．３ｇ，０．７ミリモル）を水（５０ｍＬ）中に含む溶液を窒素を用いて１．５時間脱ガスした。この溶液に３，３−ジメチルブタ−１−イン（４．３ｍＬ，３４．８ミリモル）を添加し、反応物を密封し、７０℃に１６時間加熱した。反応物を水と酢酸エチルに分配した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（３％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチルを透明油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝４９２．１。
【０３３４】
ステップ３：｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンタ−２−イン−１−イル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル（３．０ｇ，６．１ミリモル）をメタノール（１００ｍＬ）中に含む溶液を窒素を用いて脱ガスし、ラネーニッケルスラリー（約１．０ｇの触媒）を添加した。溶液をパール振とう装置中に５５ｐｓｉ水素下で４８時間置いた。反応物を窒素を用いて脱ガスし、セライトを介して濾過し、触媒をジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、次の反応に粗のまま実施した。
【０３３５】
｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸メチル（３．９ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）中に含む溶液をメタノール中１Ｍ  水酸化カリウム（２５ｍＬ，２５．０ミリモル）で処理し、６０℃に１６時間加熱した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）で処理し、水と酢酸エチルに分配した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空中で蒸発させた。反応物を逆相クロマトグラフィー（３５−１００％  アセトニトリル／水）により精製して、｛（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（１Ｒ）−４，４−ジメチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ペンチル］−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸をそのＴＦＡ塩として得た。この塩を酢酸エチル中に排出し、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、激しく２４時間攪拌した。溶液を真空中で蒸発させて、専らＨＣｌ塩を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．８０（ｂｍ，４Ｈ），４．６５（ｂｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｍ，１Ｈ），２．６９（ｂｓ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．７４（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＩＭＳ，Ｍ＋Ｈ）＝４８２．１。
【０３３６】
インビボ有効性についてのアッセイ
ＡＰＰ−ＹＡＣトランスジェニックマウス（２０〜３０ｇ；２〜６ヶ月齢）及びＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００〜２５０ｇ；８〜１０週齢）を餌及び水の摂取を制限することなく１２時間明暗周期に置いた。マウス及びラットを一晩絶食させた後、ｉｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ−８０（５０：５０）または１０％  Ｔｗｅｅｎ−８０中に配合した試験化合物を１０ｍｌ／ｋｇで経口投与した。化合物スクリーニング研究のために、試験化合物を１回用量（２０または１００ｍｇ／ｋｇ）で投与し、１及び４時間目に逐次マウスの尾から、最後に７時間目にマウス及びラットから心臓穿刺により採血した。用量応答研究の場合には、化合物を０．１、３、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇで投与し、最後に７時間目にマウス及びラットから心臓穿刺により採血した。ＣＯ２により安楽死させた後、前脳組織を動物から採取し、−８０℃で保存した。脳ＡβレベルをＰＤ分析するために、可溶性Ａβを片側前脳から１０容量の５０ｍＭ  ＮａＣｌ中０．２％  ＤＥＡ中でホモジナイズした後超遠心分離することにより抽出した。Ａβ  ４２／４０のレベルを、Ａβ  ４２及びＡβ  ４０のためにそれぞれルテニウム標識１２Ｆ４またはＧ２１０検出抗体及びビオチニル化４Ｇ８捕捉抗体を用いるＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ技術（電気化学ルミネッセンス）を用いて分析した。ＰＫ分析のために、血液及び脳サンプルをタンパク質沈降手順を用いてプロセシングし、適当ならば残りの濾液はＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析して、薬物暴露レベル、脳浸透及びＥＤ５０／ＥＣ５０を測定した。
【０３３７】
本発明の代表的化合物の（ビヒクル処理対照に比した）Ａβ４２レベルの低下は５０〜９０％の範囲であり、同一化合物のＡβ４０レベルの対応する低下は２０％未満であった。
【国際調査報告】
2009536621.tif 000101
2009536621.tif 000102