(57)【要約】  本発明の目的は、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症の予防および／または処置を目的とした医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物：またはこの薬学的に許容される塩の１つの使用である。2009530263.tif 000008
2009530263.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009530263.tif 000007
［式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；アラルキル（アリール部分が（Ｃ６−Ｃ８）であり、ならびにアルキル部分が（Ｃ１−Ｃ４）である。）；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル（アリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、ならびにアルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル基（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、ならびにアルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−ＣＯＯＲａ（Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、Ｒａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、５から７員の複素環を構成する。）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）を表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり、
または代わりに、Ｒ２は（Ｒ３がフェニルの５位において置換する場合）Ｒ３と共に基−Ｘ−ＣＨ２−Ｘ−（Ｘは、独立してＣＨ２または酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）を構成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホジオキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、３、４もしくは５位において、ハロゲンにより、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、フェニルの隣接する２つの炭素原子において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＮにより、基−ＣＯＯＲ８もしくは−ＣＯＮＲ８Ｒ９によりまたは基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、ＯＲ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）により一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。］
の化合物、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用。
【請求項２】
式（Ｉ）：
［式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、または３もしくは４位において、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、もしくは３、４位において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により一置換もしくは二置換されたフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを表す。］
の化合物、ならびにこの付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ３がフェニルの５位に位置する式（Ｉ）の化合物、ならびにこの付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物が、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
ならびにこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物から選ばれる、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
式（Ｉ）の化合物が、［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩である、代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための、請求項５の１、２、３、４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、この付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の使用。
【請求項７】
異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための、請求項５の１、２、３、４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、この付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした、医薬を製造するためのアミノチアゾール誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヨーロッパ特許ＥＰ１２００４１９は、式（Ｉ）で表されるアミノチアゾール誘導体、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物をＣＲＦ１アンタゴニストとして記載している。
【０００３】
【化２】
2009530263.tif 000003
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；アリール部分が（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分が（Ｃ１−Ｃ４）であるアラルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）である。）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル基（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）である。）；基−ＣＯＯＲａ（Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、Ｒａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、５から７員の複素環を構成する。）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）であり；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり、
または代わりに、Ｒ２は（Ｒ３がフェニルの５位において置換する場合）Ｒ３と共に基−Ｘ−ＣＨ２−Ｘ−（Ｘは、独立してＣＨ２または酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）を構成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホジオキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換のフェニルを表すか、または３、４もしくは５位において、ハロゲンにより、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、フェニルの隣接する２つの炭素原子において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＮにより、基−ＣＯＯＲ８もしくは−ＣＯＮＲ８Ｒ９または基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、ＯＲ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）により一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【０００４】
ＥＰ１２００４１９はまた、ストレス関連病態、および特にクッシング病、精神神経疾患、例えばうつ病、不安、パニック、強迫性障害、気分障害、外傷後ストレス、行動障害、攻撃性、食欲不振、過食症、高血糖、早産、リスクのある妊娠、成長遅滞、睡眠障害、てんかん、およびすべての型のうつ病；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病；筋萎縮性側索硬化症；血管、心臓および脳障害；性活動障害および受胎障害；免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、免疫抑制（ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）、炎症疾患、多重感染、関節リウマチ、骨関節炎、ぶどう膜炎、乾癬および糖尿病；癌；胃腸機能障害およびそれらから生じる炎症、例えば過敏性および炎症性の腸疾患、下痢；睡眠障害、疲労または片頭痛と関連してもしなくてもよい疼痛障害、線維筋痛；アルコール依存症および薬物からの離脱と関連する症状に対する予防または治療的処置を目的として医薬を製造するための式（Ｉ）で表される前記化合物の使用を記載している。
【０００５】
代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症を予防または治療的処置するための有効成分として、式（Ｉ）で表される上記化合物が治療上有効であることが見出された。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、本発明の目的は、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用である。
【０００７】
シンドロームＸとしても知られる代謝症候群は、肥満、異常リポ蛋白血症（低ＨＤＬならびに高ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよび中性脂肪）、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能障害および高血圧により特徴付けられる、炭水化物および脂質代謝の複合障害を包含する（Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｘ，Ｆ．Ｐ．Ｗｏｏｄｆｏｒｄ，Ｊ．Ｄａｖｉｇｎｏｎ，Ａ．Ｓｎｉｄｅｒｍａｎ（Ｅｄｓ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＢＶ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９９５）：５２０−５２４）。シンドロームＸは、エネルギー不均衡の原因であるように思われる。このシンドロームの主要な根本的危険因子は、腹部肥満およびインスリン抵抗性であるように思われる。インスリン抵抗性は、体がインスリンを効果的に使用できない全身的代謝異常をいう。これらの理由により、代謝症候群はインスリン抵抗性症候群とも呼ばれる。
【０００８】
現在、代謝症候群の診断について広く受け入れられている基準はない。
【０００９】
しかしながら、米国コレステロール教育プログラム（ＮＣＥＰ）の成人の治療パネルＩＩＩ（ＡＴＰ  ＩＩＩ）によって提案された基準が、現在推奨され、広く使用されている。代謝症候群の患者は、以下の基準：肥満、異常リポ蛋白血症、高血圧症および高血糖の少なくとも３つを示す。
【００１０】
アメリカ心臓協会ならびに国立心臓、肺および血液研究所は、以下のパラメーターの３つまたはそれ以上が存在するときに代謝症候群であると確定するように勧めている。
【００１１】
腹囲の増大：
男性：４０インチ（１０２ｃｍ）以上
女性：３５インチ（８８ｃｍ）以上
中性脂肪の上昇：
１５０ｍｇ／ｄＬ以上
ＨＤＬ（「善玉」）コレステロールの低下：
男性：４０ｍｇ／ｄＬ未満
女性：５０ｍｇ／ｄＬ未満
血圧上昇：
１３０／８５ｍｍＨｇ以上
空腹時血糖の上昇：
１００ｍｇ／ｄＬ以上
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の目的は、式（Ｉ）：
【化３】
2009530263.tif 000004
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；アラルキル（アリール部分が（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分が（Ｃ１−Ｃ４）である。）；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル基（アリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−ＣＯＯＲａ（Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、Ｒａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、５から７員の複素環を構成する。）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）を表し；
Ｒ３は水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり、
または代わりに、Ｒ２は（Ｒ３がフェニルの５位において置換する場合）Ｒ３と共に基−Ｘ−ＣＨ２−Ｘ−（Ｘは、独立してＣＨ２または酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）を構成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホジオキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、３、４もしくは５位において、ハロゲンにより、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、フェニルの隣接する２つの炭素原子において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＮにより、基−ＣＯＯＲ８もしくは−ＣＯＮＲ８Ｒ９によりまたは基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、ＯＲ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）により一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。］
の化合物、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基の形態または酸との付加塩の形態で提供されることがあり、該化合物はまた本発明の一部を形成する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含むことができる。したがって、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在することができる。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマーは、これらの混合物と同様に、ラセミ混合物を含み、本発明の一部を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、さらに水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１つまたは複数の水または溶媒分子との会合または結合の形態で存在することができる。
【００１６】
本発明によれば、下記の用語は以下の意味を有する：
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子に対応する；
（Ｃｔ−Ｃｚ）は、ｔ個からｚ個の炭素原子を含むことができる鎖または環を表し、ｔおよびｚは１から１０から選ばれた整数を表すことができる。例えば、（Ｃ１−Ｃ３）は、１から３個の炭素原子を含むことができる鎖を表し、（Ｃ３−Ｃ６）は、３から６個の炭素原子を含むことができる環を表す；
アルキル基は飽和、直鎖状、または分岐状の脂肪族基に対応する。以下の例を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔブチル、ペンチル；
シクロアルキル基は環状アルキル基に対応する。以下の例を挙げることができる：シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル；
アルコキシ基は−Ｏ−アルキル基に対応し、ここでアルキル基は上記定義のとおりである。
【００１７】
ヒドロキシアルキル基は、１個またはそれ以上の水素原子が水酸基によって置換されているアルキル基に対応し；
アリール基は、フェニル等の５から６個の炭素原子を含む芳香族、環状基に対応する。
【００１８】
アラルキル基はアルキレン鎖上で置換されたアリール基に相当する、例えばベンジル基である。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物およびこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関し、式中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、または３もしくは４位において、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、もしくは３、４位において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により一置換もしくは二置換されたフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを表す。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がフェニルの５位に位置する式（Ｉ）の化合物およびこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
から選択される前記式（Ｉ）の化合物、およびこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩である、式（Ｉ）の化合物の代謝症候群の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２３】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用である。
【００２４】
【化４】
2009530263.tif 000005
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；アラルキル（アリール部分が（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分が（Ｃ１−Ｃ４）である。）；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル（アリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル基（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−ＣＯＯＲａ（Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、Ｒａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、５から７員の複素環を構成する。）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）を表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり、
または代わりに、Ｒ２は（Ｒ３がフェニルの５位において置換する場合）Ｒ３と共に基−Ｘ−ＣＨ２−Ｘ−（Ｘは、独立してＣＨ２または酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）を構成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホジオキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、３、４もしくは５位において、ハロゲンにより、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、フェニルの隣接する２つの炭素原子において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＮにより、基−ＣＯＯＲ８もしくは−ＣＯＮＲ８Ｒ９によりまたは基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、ＯＲ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）により一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２６】
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、または３もしくは４位において、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、もしくは３、４位において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により一置換もしくは二置換されたフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを表す。
【００２７】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３がフェニルの５位に位置する式（Ｉ）の化合物およびこの付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２８】
本発明の別の実施形態は、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
から選択される式（Ｉ）の化合物、およびこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００２９】
本発明の別の実施形態は、［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩である式（Ｉ）の化合物の肥満の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００３０】
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物の化合物、この付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用である。
【００３１】
【化５】
2009530263.tif 000006
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；アラルキル（アリール部分が（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分が（Ｃ１−Ｃ４）である。）；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ；トリフルオロメチル基；ニトロ基；ニトリル基；基−ＳＲ（Ｒは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル（アリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−Ｓ−ＣＯ−Ｒ（Ｒは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルまたはアラルキル基（アラルキルのアリール部分は（Ｃ６−Ｃ８）であり、アルキル部分は（Ｃ１−Ｃ４）である。）を表す。）；基−ＣＯＯＲａ（Ｒａは水素または（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）；基−ＣＯＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂは、Ｒａに対して上記定義したとおりである。）；基−ＣＯＮＲｃＲｄまたは−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは、それらが結合する窒素原子と共に、５から７員の複素環を構成する。）；または基−ＮＨＣＯ−ＮＲａＲｂ（ＲａおよびＲｂはＲａに対して上記定義したとおりである。）を表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり、
または代わりに、Ｒ２は（Ｒ３がフェニルの５位において置換する場合）Ｒ３と共に基−Ｘ−ＣＨ２−Ｘ−（Ｘは、独立してＣＨ２または酸素原子もしくは硫黄原子を表す。）を構成し；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホジオキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換のフェニルを表すか、または３、４もしくは５位において、ハロゲンにより、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルにより、フェニルの隣接する２つの炭素原子において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により、−ＣＦ３、−ＮＯ２もしくは−ＣＮにより、基−ＣＯＯＲ８もしくは−ＣＯＮＲ８Ｒ９によりまたは基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８およびＲ９は、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、ＯＲ１０（Ｒ１０は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルを表す。）により一置換、二置換または三置換されているフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、ピリジル、チオフェン、ピラゾリル、イミダゾリル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３２】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、およびこの付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００３３】
式（Ｉ）中、
Ｒ１およびＲ２は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、ハロゲン原子；（Ｃ１−Ｃ５）アルキル；（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシを表し；
Ｒ３は、水素を表すか、Ｒ１およびＲ２に対して上記定義したとおりであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル；（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；
Ｒ７は、無置換の、または３もしくは４位において、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、基−ＣＨ２ＯＲ８（Ｒ８は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す。）により、もしくは３、４位において−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−基により一置換もしくは二置換されたフェニルを表し；または代わりに、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキルを表す。
【００３４】
本発明の別の実施形態は、Ｒ３はフェニルの５位に位置する式（Ｉ）の化合物およびこの付加塩、この水和物および／またはこの溶媒和物の異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００３５】
本発明の別の実施形態は、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−メトキシエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−フェニルエチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−フェニルペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｒ）−（２−メトキシ−１−（４−メトキシメチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−メトキシメチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（シクロプロピルフェニルメチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ペンチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（４−フルオロフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３−フルオロ−４−メトキシメチルフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−クロロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロブチル−１−（４−フルオロフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（４−ブロモフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２，４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（４−メトキシ−２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ブチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩、
から選択される式（Ｉ）の化合物およびこの付加塩、この水和物、および／またはこの溶媒和物の異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００３６】
本発明の別の実施形態は、［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩である式（Ｉ）の化合物の異常リポ蛋白血症の予防または治療的処置を目的とした医薬を製造するための使用に関する。
【００３７】
本発明は、少なくとも式（Ｉ）の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症を予防または治療的に処置する方法に関する。本発明による式（Ｉ）の化合物の調製および特性は欧州特許番号ＥＰ１２００４１９に記載されている。
【００３８】
本発明の化合物について、該化合物の特性および治療的に活性な物質としてのこれらの値を実証する、すなわち、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症の処置および予防のための薬理学的試験（生理学的パラメーターの測定）を行った。
【００３９】
特に、一般式（Ｉ）の化合物を、いくつかの代表的な生理学のパラメーターおよびエネルギー収支に対する影響を検討するために試験した。
【００４０】
一般式（Ｉ）の化合物の特性は、薬理学において従来から用いられている動物における１セットの試験により研究した。例えば、遺伝的に肥満の（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットは、最も研究された肥満モデルの１つである。ｆａ突然変異は、レプチンレセプターの長いアイソフォームの発現を阻止し（Ｐｈｉｌｌｉｐｓら、Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９６；１３：１８−１９）、レプチンの食欲衰退作用および熱発生作用を調節する。（ｆａ／ｆａ）ラットは、誕生後早期に発症する重度の肥満を特徴とし、食物摂取量の増加および熱発生制御の鈍化をもたらす。さらに、（ｆａ／ｆａ）ラットは高脂血症、高インスリン血症、グルコース不耐症、およびインスリン抵抗性である。（ｆａ／ｆａ）ラットは、過剰刺激された視床下部−脳下垂体の副腎（ＨＰＡ）軸（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ−Ｇｅｎｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ、内分泌学１９９０；１２６：１８７３−１８７９）による非常に高レベルのコルチコステロンをさらに有し、およびストレスの多い実験条件、例えば食糧欠如に直面したときに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）を過剰発現する（Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ−Ｇｅｎｔｉｌ  ｅｔ  ａｌ，１９９０；１２６：１８７３−１８７９；Ｔｉｍｏｆｅｅｖａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９７；４４１：７１−８９）。
【００４１】
以下の試験１および２は本発明の化合物のうちの１つである［４−（２−クロロ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イル］［（１Ｓ）−（２−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）エチル）］プロパ−２−イニルアミン塩酸塩（＝化合物Ａ）により実施した。
【００４２】
材料および方法
１．実験に使用されたラット
８−９週齢の痩身（Ｆａ／？）および肥満（ｆａ／ｆａ）オスＺｕｃｋｅｒラットをＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ研究所（Ｓｔ−Ｃｏｎｓｔａｎｔ，ＱＣ）から購入した。すべてのラットを実験動物のケアおよび使用のためのカナダのガイドに従って世話し、扱い、試験計画書は大学のＬａｖａｌ動物ケア委員会によって承認された。試験の全体を通して、ラットに、以下（ｇ／１００ｇとして）：３１．２のコーンスターチ、３１．２のＤＬデキストロース、６．４の大豆油、２０．０のカゼイン、０．３のＤＬ−メチオニン、１．０のビタミン混合物（Ｔｅｋｌａｄ番号４００６０；Ｔｅｋｌａｄ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｌ）、４．９のＡＩＮ−９３のミネラル混合物（ＩＣＮバイオケミカルズ、Ｍｏｎｔｒｅａｌ、ＱＣ）および５．０のファイバー（Ａｌｐｈａｃｅｌ；ＩＣＮ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）から構成された、精製した高炭水化物食餌を与えた。食餌のエネルギー含量は、６４．９％の炭水化物、１４．５％の脂肪および２０．６％のタンパク質からなり、その密度は４．０１ｋｃａｌ／ｇであった。ラットを１２ｈ／１２ｈの暗／明サイクル（０７時００から１９時００の間を点灯、および１９時００から０７時００の間を暗くする。）にさらし、および２３±１℃の室温下に維持した。処置したラットに化合物Ａを毎日２回（０８時３０分に１０ｍｇ／ｋｇ、１６時００分に２０ｍｇ／ｋｇ）、２１日間経口投与した。処置の最終日には、屠殺する４時間前に３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを投与した。
【００４３】
実験の全体を通して毎日ラットを計量し、食物摂取量を測定した。ラットは自由給餌状態または６時間の絶食後のいずれかにおいて１４時００分から１７時００分の間に殺処分した。痩身および肥満のラットを、２０ｍｇ／ｍｌのケタミンおよび２．５ｍｇ／ｍｌのキシラジンを含有する２および４ｍｌの混合物によりそれぞれ麻酔した。心臓内穿刺により０．５Ｍのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で被覆した注射器内に血液を採取し、ラットの心臓内を氷冷した等張食塩水で２分間灌流した。
【００４４】
２．投与するための化合物Ａ含有溶液の調製
化合物Ａは、最初の１４日間は０．５％のＴｗｅｅｎ８０を含有する０．６％のメチルセルロース中に懸濁させ、最後の７日間は５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、５％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ、９０％の生理食塩水中で処理した。
【００４５】
３．試験１：エネルギー、脂肪およびタンパク質におけるボディ増加の測定
硬組織を柔らかくするため、屠体を１２５ｋＰａで１５分間のオートクレーブにかけたが、この手順はエネルギー収量に影響を及ぼさないと報告されている（Ｌｏｆｔｉら、１９７６）。屠体エネルギー含量は、断熱ボンベ熱量測定によって決定し、屠体のタンパク質は、２５０−３００ｍｇの脱水した屠体を用いてＦＰ−２０００窒素分析機（Ｌｅｃｏ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｔ．Ｊｏｓｅｐｈ、ＭＩ）を用いて決定した。非タンパク質物質のエネルギーは、合計の屠体エネルギーからタンパク質エネルギーを差し引くことにより得た。炭水化物は合計の屠体エネルギーの無視し得る部分であるため（Ｗｅｂｓｔｅｒ  １９８３）、非タンパク質物質のエネルギーは基本的に脂肪由来であると推測された。タンパク質および脂肪のエネルギー含量の計算に２３．５および３９．２ｋｊ／ｇの値をそれぞれ使用した（Ｗｅｂｓｔｅｒ  １９８３）。屠体の最初のエネルギー、脂肪およびタンパク質含量は、実験期間の開始時に処分したラットのベースライン群を参照して、痩身および肥満ラットの生体重から推定した。このような推定は、処置期間中のエネルギー、脂肪およびタンパク質の増加の測定を可能にする。ベースライン群（１表現型当たり６匹）のラットは、エネルギー収支試験の開始時に処分し、個々の動物の屠体をエネルギー、タンパク質および脂肪について分析した。エネルギー（体重１グラム当たりのエネルギーのキロカロリー数）、タンパク質（体重１グラム当たりのタンパク質のグラム数）、および脂肪（体重１グラム当たりの脂肪のグラム数）の密度を計算し、平均した。平均密度に各ラットの最初の体重を掛け、実験群のものとした。初期群中のラットは、すべての点において実験群のものと同一であった（例えば齢および性別）。食物効率は、可消化エネルギー摂取量に対するエネルギー増加の比率の１００倍として表した。
【００４６】
４．試験２：血漿測定
血液を心穿刺により採取し、遠心分離（１５００ｇ、４℃で１５分間）し、分離血漿を後の生化学測定まで−２０℃で保存した。血漿グルコース濃度は、自動グルコースアナライザーＹＳＩ  ２３００スタット・プラス（ＹＳＩ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ，Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＯＨ）を用いて測定した。血漿中性脂肪は、遊離グリセロールに対する補正を可能にした市販の酵素学的キット（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を用いて分析した。血漿インスリンおよびレプチンレベルは、市販の放射線免疫測定法キット（Ｌｉｎｃｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）を用いて測定した。血漿コルチコステロンレベルは、市販の放射線免疫測定法キット（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ）を用いて分析した。血漿非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）は市販の酵素学的キット（Ｗａｋｏ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を用いて測定した。
【００４７】
５．統計学
結果は平均値±平均値の１標準誤差（ＳＥ）として表される。対照と化合物Ａ処置ラットとの間の毎日の食物摂取および累積体重増加の統計学的な差は、混合モデル分析を用いる反復測定分散分析（ｒｅｐｅａｔｅｄ−ｍｅａｓｕｒｅｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ；ＲＭ−ＡＮＯＶＡ）により各遺伝子型内において決定した。累積体重増加データは対数変換し、多変量正規性をＭａｒｄｉａテストにより検証した。屠体分析およびＨＯＭＡ−ＩＲの結果について、各遺伝子型内の統計学的差異をスチューデントｔ−検定により決定した。他のすべての変数に対し、各遺伝子型内の統計学的な差異は、二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｖａｒｉａｎｃｅ；ＡＮＯＶＡ）によって決定した。正規性の仮定に適合させるために、コルチコステロン、インスリンおよび中性脂肪についてデータを対数変換した。すべての二元ＡＮＯＶＡはＴｕｋｅｙの多重比較検定に従った。結果はＰ値＜０．０５により有意と考えた。ＲＭ−ＡＮＯＶＡｓは、ＳＡＳ  ｖ９．１．３ソフトウェアパッケージ（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して実施し、他方、他のすべての統計学的解析はＳｉｇｍａＳｔａｔ  ｖ２．０ソフトウェア（ＳＰＳＳ、Ｃｈｉｃａｇｏ、ＩＬ）を使用した。
【００４８】
試験１および２（ポイント３および４）の結果を以下の図により説明する。
【００４９】
図１  ３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した間の痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの毎日の食物摂取量（ａ）および累積体重増加（ｂ）。＊Ｐ＜０．０５、ｎ＝１４／群。
【００５０】
図２  ３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した後の痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの全エネルギー増加（ａ）、タンパク質増加（ｂ）、脂肪増加（ｃ）およびパーセンテージ食物効率（ｄ）。＊スチューデントｔ−検定によって評価される処置の有意な効果。Ｐ＜０．０５、ｎ＝７／群。
【００５１】
図３  ３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した後の、自由給餌（ＡＬ）および６時間絶食（ＦＤ）における、痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの血漿中性脂肪（ａ）、非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）（ｂ）、コルチコステロン（ｃ）、グルコース（ｄ）およびインスリン（ｅ）。インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）のホメオスタシス・モデル評価をグルコースおよびインスリンの測定値（ｆ）を用いて、ＦＤラットについて計算した。＊処置の有意な主要効果および†絶食の有意な主要効果は、二元ＡＮＯＶＡまたはｔ−検定（ＨＯＭＡ−ＩＲ）によって評価した。有意な場合、Ｔｕｋｅｙの多重比較検定による評価として相互作用のみの結果を示す（バー）。Ｐ＜０．０５、ｎ＝６−７／群。
【００５２】
試験１の結果を、図１．ａ、１．ｂ、２．ａ、２．ｂ、２．ｃおよび２．ｄにおいて総括する。化合物Ａによる処置は、肥満ラットにおいて毎日の食物摂取量を有意に低下させたが、痩身ラットにおいては低下させなかった（図１ａ）。低下したエネルギー摂取にもかかわらず、化合物Ａは、肥満ラットにおいて累積体重増加を増大させたが（図１ｂ）、この体重増加は、タンパク質増加の増大に関係した（図２ｃ）。化合物Ａは痩身ラットの体重増加に影響しなかったが、全エネルギーおよび脂肪増加は低下した（図２ａ、ｂ）。パーセンテージ食物効率も痩身ラットにおいて低下した（図２ｄ）。
【００５３】
したがって、化合物Ａは、全エネルギー、脂肪増加および食物効率等のいくつかの肥満パラメーターに対して有益な効果を示す。
【００５４】
試験２の結果を図３．ａ、３．ｂ、３．ｃ、３．ｄ、３．ｅ、３．ｆおよび３．ｇにおいて総括する。化合物Ａによる処置は、痩身ラットにおいて循環中性脂肪レベルを低下させた（図３ａ）。肥満ラットにおいては、血漿中性脂肪の絶食による低下は化合物Ａにより無効となった。循環非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）は、絶食後に増加したが、この増加は肥満ラットにおいて、化合物Ａにより鈍くなった（図３ｂ）。化合物Ａは、痩身ラットの血漿コルチコステロンレベルを下げ、肥満ラットの絶食によるコルチコステロンレベルの増加を阻止した（図３ｃ）。化合物Ａ処置肥満ラットにおける循環グルコースレベルは、痩身ラットおよび未処置絶食肥満ラットの循環グルコースレベルに類似した値まで低下した（図３ｄ）。絶食ラットの血漿グルコースおよびインスリンレベルは、インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）のホメオスタシス・モデル評価の計算に用いられた（Ｍａｔｔｈｅｗｓら、１９８５）。化合物Ａは血漿インスリンレベル（図３ｅ）を有意には変えなかったが、ＨＯＭＡ−ＩＲインデックスは肥満ラットにおいて低減した（図３ｆ）。化合物Ａおよび絶食の両方共、痩身ラットの循環レプチンレベルを低下させたが、肥満ラットにおいては低下させなかった（図３ｇ）。
【００５５】
これらの結果は、すなわち：
肥満ラットの正常血糖の回復、およびインスリン抵抗性のＨＯＭＡ−ＩＲインデックスの低下（改善されたインスリン感受性を指摘）、
肥満ラットにおいて、ＮＥＦＡの絶食誘起増加の阻止、および中性脂肪の絶食誘起の低下の阻止
は、化合物Ａが、インスリン抵抗性とも呼ばれる代謝症候群に関連する血漿パラメーターにおいて、有益な効果を有することを示す。
【００５６】
化合物Ａは、肥満ラットにおけるコルチコステロン分泌の絶食誘起増加も低下させ、褐色脂肪組織の熱発生を部分的にエネルギー付与および阻害する原因となる。エネルギー摂取量（毎日の食物摂取量）の低下にもかかわらず、化合物Ａは、脂肪増加よりむしろ増加したタンパク質に関連した肥満ラットの累積体重増加を増大させる。
【００５７】
したがって、発明による式（Ｉ）の化合物は、代謝症候群および／または肥満および／または異常リポ蛋白血症の処置または予防において有益な効果を示す。
【００５８】
本発明で開示された用途について、式（Ｉ）の化合物は有効成分として医薬組成物に含まれてもよい。これらの医薬組成物は、本発明による１つの化合物、または薬学的に許容される塩によるその付加塩、または後者の水和物もしくは溶媒和物の有効量、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
【００５９】
上記賦形剤は、薬学的形態および望ましい投与経路、当該技術分野における熟練者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００６０】
さらに、本発明による医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物と共に、上記の障害および疾患の処置において使用できる１種または複数の他の有効成分を含むことができる。したがって、本発明は、さらに以下の薬効分類の１つから選ばれた１種以上の有効成分と結合した、本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物に関する：
カンナビノイドＣＢ１レセプターのアンタゴニスト；
カンナビノイドＣＢ２レセプターの調節因子；
ＡＴ１アンギオテンシンＩＩレセプターのアンタゴニスト；
変換酵素の阻害剤；
カルシウム拮抗薬；
利尿薬；
β−遮断薬；
抗高脂血症剤または抗高コレステロール血症剤；
抗糖尿病剤；
他の抗肥満剤または代謝性疾患に対する作用剤；
【００６１】
「ＡＴ１アンギオテンシンＩＩレセプターのアンタゴニスト」は、カンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタンカリウム、オルメサルタンメドキソミル、テルミサルタン、バルサルタン等の化合物を意味し、およびこれらの各化合物は、これ自体とヒドロクロロチアジド等の利尿薬と組み合わせることができる。
【００６２】
「変換酵素の阻害剤」は、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、エナラプリル、エナラプリラト、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル等の化合物を意味し、およびこれらの各化合物は、これ自体とヒドロクロロチアジドまたはインダパミド等の利尿薬またはアムロジピン、ジルチアゼム、フェロジピンもしくはベラパミル等のカルシウム拮抗薬と組み合わせることができる。
【００６３】
「カルシウム拮抗薬」は、アムロジピン、アラニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シルニジピン、ジルチアゼム、塩酸エホニジピンエタノール、ファスジル、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン塩酸塩、マニジピン、ミベフラジル塩酸塩、ニカルジビン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、テロジリン、ベラパミル等の化合物を意味する。
【００６４】
「β−遮断薬」は、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラロール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブニトロロール、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、クロラノロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、ランジオロール、レボブノロール、レボモプロロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、サルメテロール、ソタロール、タリノロール、テルタロール（ｔｅｒｔａｌｏｌ）、チリソロール、チモロール、キサモテロール、キシベノロール等の化合物を意味する。
【００６５】
「抗高脂血症剤または抗コレステロール血症剤」は、アルフィブレート、ベクロブラート（ｂｅｃｌｏｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブレート、エトフィブラート、フェノフィブラート等のフィブラート類；アトルバスタチン、フルバスタチンナトリウム、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等のスタチン（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）；またはアシピモックス、アルミニウムニコチネート、アザコステロール、コレスチラミン、デキストロチロキシン、メグルトール、ニセリトロール、ニコクロネート、ニコチン酸、β−シトステロール、チアデノール等の化合物から選択された化合物を意味する。
【００６６】
「抗糖尿病剤」は、以下のクラス：スルホニル尿素、ビグアニジン、αグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類、メチグリニド（ｍｅｔｉｇｌｉｎｉｄｅ）、例えばアカルボース、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピザイド、グリキドン、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、グリブゾール、グリミジン、メタヘキサミド、メトホルミン、ミグリトール、ナテグリニド、ピオグリタゾン、レパグリニド、ロシグリタゾン、トラザミド、トルブタミド、トログリタゾン、ボグリボース等、ならびにインスリンおよびインスリン類似物のうちの１つに属する化合物を意味する。
【００６７】
「他の抗肥満剤または代謝性疾患に対する作用剤」は、アンフェプラモン、ベンフルオレクス、ベンズフェタミン、インダノレックス（ｉｎｄａｎｏｒｅｘ）、マジンドール、メフェノレクス、メタンフェタミン、Ｄ−ノルプソイドエフェドリン、シブトラミン、トピラメート、リパーゼ阻害剤（オルリスタット  セチリスタット）、ＰＰＡＲアゴニスト（ペルオキシソーム  プロリフェレーター活性化レセプター・アゴニスト）、ドーパミン・アゴニスト、レプチン・レセプター・アゴニスト、セロトニン再取込み阻害剤、β−３アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト、ＮＰＹ阻害剤、ＭＣ４レセプター・アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン凝集ホルモン）レセプター・アゴニスト、オレキシン・アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、１１βＨＳＤ（１１−β−ヒドロキシ・ステロイド・デヒドロゲナーゼ）の阻害剤、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジル・ペプチダーゼＩＶ）阻害剤、ヒスタミンＨ３のアンタゴニスト（または逆のアゴニスト）、ＣＮＴＦ（繊毛の神経栄養因子）誘導体、ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子）レセプター・アゴニスト、グレリン調節因子、ジアシルグリセロール・アシル転移酵素（ＤＧＡＴ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、甲状腺ホルモンアゴニスト、グルココルチコイドレセプター・アゴニスト、ステアロイル−ＣｏＡ−不飽和化酵素（ＳＣＤ）阻害剤、リン酸塩の、グルコースの、脂肪酸の、ジカルボン酸塩の輸送体調節因子、５ＨＴ２アンタゴニスト、５ＨＴ６アンタゴニスト、ボンベシン（ｂｏｍｂｅｓｉｎｅ）アゴニスト等の化合物を意味する。
【００６８】
本発明によれば、抗高脂質血症、抗高コレステロール血症、抗糖尿病または抗肥満の特性を有する他の化合物と組み合わせることも可能である。特に、以下のクラスの１つに属する化合物を組み合わせることが可能である：
ＰＴＰ１Ｂ（タンパク質チロシンホスファーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）−１Ｂ）の阻害剤、ＶＰＡＣ−２レセプター・アゴニスト、ＧＬＫ調節因子、レチノイド調節因子、グリコーゲンホスフォリラーゼ（ＨＧＬＰａ）の阻害剤、グルカゴン・アンタゴニスト、グルコース−６−ホスフェート阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＫＤ）の活性化剤、ＲＸＲ、ＦＸＲ、ＬＸＲの調節因子、ＳＧＬＴ（ナトリウム依存性グルコース輸送体）阻害剤、ＣＥＴＰ（コレステロールエステル転送タンパク質）阻害剤、スクアレン・シンテターゼ阻害剤、スクアレン・エポキシダーゼ阻害剤、中性脂肪合成阻害剤、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）レセプター誘導物質、ＩＢＡＴ阻害剤、ＦＢＰａｓｅ（フルクトース−１，６−ビホスファターゼ）阻害剤、ＣＡＲＴ（コカイン−アンフェタミン−調節転写産物）調節因子、ＭＣ４（メラノコルチン４）調節因子、オレキシンレセプター・アンタゴニスト。
【００６９】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはこの溶媒和物もしくは水和物の１つ、および他の組み合わされた有効成分は、同時に、別々に、または時間全体に亘って投与することができる。
【００７０】
「同時使用」は、１つおよび同一の剤型に含まれる本発明による組成物の化合物を投与することを意味する。
【００７１】
「別々の使用」は、各々が別個の剤型に含まれる本発明による組成物の２つの化合物を、同時に投与することを意味する。
【００７２】
「時間全体に亘る使用」は、本発明の組成物による第１の化合物（１つの剤型に含まれる。）、次いで本発明の組成物による第２の化合物（別の剤型に含まれる。）の連続的な投与を意味する。この場合、本発明による組成物の第１の化合物の投与と本発明による同じ組成物の第２の化合物の投与との間の時間は、一般に２４時間を超えない。
【００７３】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与のため、対応する医薬組成物において、上記式（Ｉ）で表される有効成分、この塩、溶媒和物または水和物を単一の剤形として、通常の製薬の添加剤との混合物において、上記の疾患を予防、または治療するため、動物およびヒトに投与することができる。
【００７４】
適切な単一の投与形態は、経口形態、例えば、錠剤、硬質もしくは軟質のゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液もしくは懸濁液、舌下、バッカル、気管内、眼球内、鼻腔内の形態、吸入による、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内の形態、直腸の形態および移植を含む。局所適用に対し、本発明の化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローションとして用いることができる。
【実施例】
【００７５】
１つの実施例として、本発明の化合物に対する単位投与形態は、錠剤の形態において、以下の成分を含有することができる：
本発明による化合物                              ５０．０ｍｇ
マンニトール                                    ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム                    ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                            １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピル・メチルセルロース            ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ３．０ｍｇ
経口経路により投与すべき有効成分の投与量は、１日当たり、１回または数回の摂取において、０．５から８００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．５から２００ｍｇ／ｋｇに達することができる。具体的な場合において、より高いかより低い投与量が適切であってもよく、これらの投与量は、本発明の範囲に含まれる。通常の実務によれば、個々の患者に対する適切な投与量は、投与経路、患者の体重および反応に従って医師によって決定される。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した間の痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの毎日の食物摂取量（ａ）および累積体重増加（ｂ）を示す。
【図２】３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した後の痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの全エネルギー増加（ａ）、タンパク質増加（ｂ）、脂肪増加（ｃ）およびパーセンテージ食物効率（ｄ）を示す。
【図３】３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａを２０日間連日経口投与した後の、自由給餌（ＡＬ）および６時間絶食（ＦＤ）における、痩身（ｆａ／？）および遺伝的肥満（ｆａ／ｆａ）Ｚｕｃｋｅｒラットの血漿中性脂肪（ａ）、非エステル型脂肪酸（ＮＥＦＡ）（ｂ）、コルチコステロン（ｃ）、グルコース（ｄ）およびインスリン（ｅ）。インスリン抵抗性（ＨＯＭＡ−ＩＲ）のホメオスタシス・モデル評価をグルコースおよびインスリンの測定値（ｆ）を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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