(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、及びＣＧＲＰが関与する疾病（偏頭痛など）の治療又は予防において有用である式（Ｉ）の化合物：2009515974.tif 000193（変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ６、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載されているとおりである。）。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
2009515974.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2009515974.tif 000172
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
（式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立に、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−（Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）ハロ
から選択される。）、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−及び
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、
Ａ１、Ａ２及びＡ３の１つ又は２つは、場合によって不存在であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７の０から１個は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択され、
Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７の残りは、各々独立に、
（１）結合、及び
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、
Ａ４及びＡ７の一方又は両方は、場合によって不存在であり；
Ｂ１及びＢ４は、各々独立に、
（１）
【化２】
2009515974.tif 000173
（２）
【化３】
2009515974.tif 000174
及び
（３）
【化４】
2009515974.tif 000175
から選択され；
Ｂ２及びＢ３は、各々独立に、
（１）結合
（２）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（６）−Ｃ（＝ＮＲ１）−、
（７）＝Ｎ−、
（８）−Ｎ（Ｒ１）−、
（９）−Ｏ−、
（１０）−Ｓ−及び
（１１）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｂ２及びＢ３の１つは、場合によって不存在であり；
Ｄ１及びＤ２は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ１）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ−、
（９）−ＳＯ２−及び
（１０）−Ｃ（＝ＮＲ１）−
から選択され；
Ｅ１及びＥ５は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−及び
（１０）−ＳＯ２−
から選択され；
Ｅ３及びＥ４は、各々独立に、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−及び
（８）−Ｏ−
から選択され；
Ｅ３及びＥ４の一方又は両方は、場合によって不存在であり；
Ｅ２は、
（１）
【化５】
2009515974.tif 000176
（２）
【化６】
2009515974.tif 000177
及び
（３）
【化７】
2009515974.tif 000178
から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−及び
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶは、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ１）−及び
（２）＝Ｎ−及び
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも一つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々独立に、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（６）＝Ｎ−、
（７）−Ｎ（Ｒ１）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、
（１０）−Ｓ（Ｏ）−、
（１１）−ＳＯ２−及び
（１２）−Ｃ（＝ＮＲ１）−；
から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１から４個は、場合によって不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）アミノ、
（ｖｉｉ）フェニル及び
（ｖｉｉｉ）ベンジル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル及び
（５）−ＯＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、及び
（ｉｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ及び
（ＶＩＩＩ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ＶＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９及び
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯＲ１２（Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ＶＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
又はＲ１０ａ及びＲ１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
（ＶＩ）ベンジル、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９及び
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（ｑ）−ＣＮ
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｅ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９及び
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又は複素環（複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＣＮ及び
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）ヒドロキシ、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯ２Ｒ９、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＳＲ１２、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１５）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１８）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１９）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のハロで置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９及び
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）
【請求項２】
式Ｉａ：
【化８】
2009515974.tif 000179
を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ：
【化９】
2009515974.tif 000180
を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ：
【化１０】
2009515974.tif 000181
を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ：
【化１１】
2009515974.tif 000182
を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ：
【化１２】
2009515974.tif 000183
を有する請求項１に記載の化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【請求項７】
Ａ１がＣＨ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ａ２が結合であり、並びにＡ３が結合である、請求億１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ４がＣＨ２及び結合から選択され、Ａ５がＣＨ２であり、Ａ６がＣＨ２であり、並びにＡ７がＣＨ２及び結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ１が、
【化１３】
2009515974.tif 000184
から選択され、Ｂ４が、
【化１４】
2009515974.tif 000185
から選択され、
Ｂ２が、Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、並びにＢ３が、＝Ｃ（Ｈ）、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び結合から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｄ１が、＝Ｃ（Ｒ１）−、−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ１）−から選択され、並びにＤ２が、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｅ１が、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ２が、
【化１５】
2009515974.tif 000186
から選択され、Ｅ３が、結合、＝Ｃ（Ｒ４）、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−から選択され、Ｅ４が、結合及び−ＣＨ２−から選択され、並びにＥ５が、＝Ｃ（Ｒ４）、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇ１が、＝Ｃ（Ｒ４）−であり、及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｔが、＝Ｃ（Ｒ１）及び＝Ｎ−から選択され、Ｕが、＝Ｃ（Ｒ１）及び＝Ｎ−から選択され、並びにＶが＝Ｃ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｗが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｘが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、Ｙが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され、並びにＺが、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９及び
（ｊ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２が、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ及び
（ｉｖ）ヒドロキシ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４及びＲ５が、独立に、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）及び、
（ｂ）ハロ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（８）−ＣＮ及び
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４及びＲ５が、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（３）フェニル、
（５）ハロ及び
（６）ヒドロキシ
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ６が、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ９が、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（３）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＶ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０及びＲ１１が、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＶＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（Ｘ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、並びに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａが、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ＶＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＶＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＸ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（Ｘ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ及び
（Ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択され、
又はＲ１０ａ及びＲ１１ａが、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル及び
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９
から選択される１から５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１２が、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
【化１６】
2009515974.tif 000187
2009515974.tif 000188
2009515974.tif 000189
2009515974.tif 000190
2009515974.tif 000191
2009515974.tif 000192
から選択される化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の立体異性体。
【請求項２５】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１に記載の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳動物中のＣＧＲＰ受容体活性を拮抗するための方法。
【請求項２７】
頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療し、調節し、軽減し、又は頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛のリスクを低減することを必要としている哺乳動物患者に、請求項１に記載の化合物の治療的有効量を投与することを含む、前記患者における頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛を治療し、調節し、軽減し、又は頭痛、偏頭痛若しくは群発性頭痛のリスクを低減するための方法。
【請求項２８】
偏頭痛、群発性頭痛及び頭痛を治療又は予防する方法であり、このような治療を必要としている者に、
請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩の治療的有効量、及び
セロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び鎮痙剤から選択される第二の薬剤の治療的有効量を同時投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的交互プロセッシングにより生成され、中枢及び末梢神経系中に広く分布している天然に存在する３７アミノ酸ペプチドである。ＣＧＲＰは主に感覚求心性及び中枢性ニューロンに局在化しており、血管拡張を含めた幾つかの生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、それぞれラット及びヒトにおいて１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現される。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を発揮する。細胞から放出されると、ＣＧＲＰは、主にアデニリルシクラーゼの活性化に共役する特定の細胞表面受容体に結合することによって、その生体応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において同定されており、薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づき、これらの受容体は、ＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と表記される少なくとも２つのサブタイプに分類される。７つのＮ末端アミノ酸残基を欠如するＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）は、ＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであるのに対して、ＣＧＲＰの直鎖類縁体であるジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）は、ＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛及び群発性頭痛などの脳血管疾患の病理に関与している強力な血管拡張剤である。臨床研究において、偏頭痛発作の際に頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇していることが判明している（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２８：１８３−１８７（１９９０））。ＣＧＲＰは、頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化し、血管拡張を増大し、これが偏頭痛発作中の頭痛の主因であると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：  Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，  Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。脳硬膜の主動脈である中硬膜動脈はＧＣＲＰを含めた幾つかの神経ペプチドを含有する三叉神経節からの感覚線維により神経支配される。ネコにおいて三叉神経節を刺激すると、ＣＧＲＰレベルが高まり、ヒトでは三叉神経系を活性化すると顔面潮紅が生じ、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高まった（Ｇｏａｄｓｂｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２３：１９３−１９６（１９８８））。ラットにおいて硬膜を電気刺激することにより、中硬膜動脈の直径が増大し、この影響はペプチドＧＣＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）の事前投与により阻止された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９７，１７：５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔血流量が増加し、これはＧＣＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９：９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気的に刺激すると顔血流量が増加し、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳにより阻止され得る（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９：４２０−４２３）。従って、ＣＧＲＰの血管効果はＣＧＲＰアンタゴニストにより減衰、防止または後退させ得る。
【０００３】
ラットの中硬膜動脈のＧＣＲＰ媒介性血管拡張が尾側三叉神経核のニューロンを感作することが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：  Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  （ＣＧＲＰ），  Ａｍｙｌｉｎ，  ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。同様に、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は、三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛及び顔異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは、感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７：６１４−６２４）。ＧＣＲＰアンタゴニストはニューロン感作の影響を減衰、防止または後退させるのに有用であり得る。
【０００４】
本発明の化合物のＧＣＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＧＣＲＰが関与する疾患に対する有用な薬剤となる。このような疾患には、偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９）：１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，１９９４，１４：３２０−３２７）、慢性緊張性頭痛（Ａｓｈｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４：１３３５−１３４０）、疼痛（Ｙｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７：２７５−２８２）、慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２０００，８６：１６３−１７５）、神経原性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４：７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１４６：５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２０００１，４（４）：３５７−３５８）、眼痛（Ｍａｙｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｐｈａｌａｇｉａ，２００２，２２：１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５：３０−３６）、インスリン非依存型糖尿病（Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ．１９９０，３９：２６０−２６５）、血管疾患、炎症（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，２００１，８９：２６５）、関節炎、喘息（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７：３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７：Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７：５７８６−５７９１）、ショック、敗血症（Ｂｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ．ＣａｒｅＭｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９８）、アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４）：３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７）：２３４２−２３５１）、男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２：４９；Ｓｐｅｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６：１７２０−１７２３）、アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３）：１３７−１４３）、脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）、皮膚病（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ及びＨｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経原性皮膚発赤、皮膚酒さ及び紅斑が含まれる。偏頭痛及び群発頭痛を含む頭痛の急性または予防的治療が特に重要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用な化合物、前記化合物の調製方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物並びにそれらを用いる治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、及びＣＧＲＰが関与する疾病（偏頭痛など）の治療又は予防において有用である式Ｉの化合物：
【０００７】
【化１７】
2009515974.tif 000003
（可変因子Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ６、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載されているとおりである。）
に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物並びにＣＧＲＰが関与するこのような疾病の予防又は治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマー。
【０００９】
【化１８】
2009515974.tif 000004
（式中、
Ａ１、Ａ２及びＡ３は、各々独立に、
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−（Ｒ１３及びＲ１４は、各々独立に、
（ａ）水素、
（ｂ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）ハロ
から選択される。）、
（３）−ＮＲ１０−、
（４）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＮＲ１０−、
（５）−ＣＲ１３Ｒ１４−ＣＨ２−、
（６）−ＣＨ２−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（７）−Ｏ−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（８）−ＣＲ１３Ｒ１４−Ｏ−、
（９）−Ｃ≡Ｃ−、
（１０）−Ｃ（Ｒ１３）＝Ｃ（Ｒ１４）−及び
（１１）−Ｃ（＝Ｏ）−
から選択され、
Ａ１、Ａ２及びＡ３の１つ又は２つは、場合によって不存在であり；
Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７の０から１個は、
（１）−Ｏ−、
（２）−Ｃ（＝Ｏ）−
（３）−Ｎ（Ｒ１５）−（Ｒ１５は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ヒドロキシ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）トリフルオロメチル及び
（ｆ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択され、
Ａ４、Ａ５、Ａ６及びＡ７の残りは、各々独立に、
（１）結合、及び
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−
から選択され、
Ａ４及びＡ７の一方又は両方は、場合によって不存在であり；
Ｂ１及びＢ４は、各々独立に、
（１）
【００１０】
【化１９】
2009515974.tif 000005
（２）
【００１１】
【化２０】
2009515974.tif 000006
及び
（３）
【００１２】
【化２１】
2009515974.tif 000007
から選択され；
Ｂ２及びＢ３は、各々独立に、
（１）結合
（２）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（６）−Ｃ（＝ＮＲ１）−、
（７）＝Ｎ−、
（８）−Ｎ（Ｒ１）−、
（９）−Ｏ−、
（１０）−Ｓ−及び
（１１）−ＳＯ２−
から選択され、
Ｂ２及びＢ３の１つは、場合によって不存在であり；
Ｄ１及びＤ２は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（２）−ＣＲ１Ｒ２−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）−Ｎ（Ｒ１）−、
（７）−Ｏ−、
（８）−Ｓ−、
（９）−ＳＯ２−及び
（１０）−Ｃ（＝ＮＲ１）−
から選択され；
Ｅ１及びＥ５は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）−ＣＲ４Ｒ５−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−及び
（１０）−ＳＯ２−
から選択され；
Ｅ３及びＥ４は、各々独立に、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（３）−ＣＲ４Ｒ５−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）＝Ｎ−、
（６）＝Ｎ＋（Ｏ−）−、
（７）−Ｎ（Ｒ４）−及び
（８）−Ｏ−
から選択され；
Ｅ３及びＥ４の一方又は両方は、場合によって不存在であり；
Ｅ２は、
（１）
【００１３】
【化２２】
2009515974.tif 000008
（２）
【００１４】
【化２３】
2009515974.tif 000009
及び
（３）
【００１５】
【化２４】
2009515974.tif 000010
から選択され；
Ｇ１及びＧ２は、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ４）−、
（２）＝Ｎ−及び
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶは、各々独立に、
（１）＝Ｃ（Ｒ１）−及び
（２）＝Ｎ−及び
（３）＝Ｎ＋（Ｏ−）−
から選択され；
Ｔ、Ｕ及びＶの少なくとも一つは、＝Ｃ（Ｒ１）−であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、各々独立に、
（１）結合、
（２）＝Ｃ（Ｒ１）−、
（３）−ＣＲ１Ｒ２−、
（４）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（５）−Ｃ（＝Ｓ）−、
（６）＝Ｎ−、
（７）−Ｎ（Ｒ１）−、
（８）−Ｏ−、
（９）−Ｓ−、
（１０）−Ｓ（Ｏ）−、
（１１）−ＳＯ２−及び
（１２）−Ｃ（＝ＮＲ１）−；
から選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの１から４個は、場合によって不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、各々独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、アゼパニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）オキソ、
（ｖｉ）アミノ、
（ｖｉｉ）フェニル及び
（ｖｉｉｉ）ベンジル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９（Ｒ９は、独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（３）ハロ、
（４）トリフルオロメチル及び
（５）−ＯＣＦ３
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、及び
（ｉｖ）フェニル若しくは複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフリル、キノキサリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）オキソ、
（ＶＩ）−ＣＮ、
（ＶＩＩ）ヒドロキシ及び
（ＶＩＩＩ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ＶＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９及び
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。）、
（ｈ）−ＳＯＲ１２（Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ（Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−ＯＣＦ３、
（Ｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ＶＩ）フェニル
から選択される１から６個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）トリフルオロメチル、
（ＶＩ）−ＯＣＦ３及び
（ＶＩＩ）ＣＮ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、並びに
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される。）、
又はＲ１０ａ及びＲ１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し（該環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル、
（ＶＩ）ベンジル、
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９及び
（ＶＩＩＩ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｊ）トリフルオロメチル、
（ｋ）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（ｌ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｏ）−Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（ｑ）−ＣＮ
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｅ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、フリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピロリル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、チアゾリニル、プリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）ヒドロキシ、
（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｖ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｖ）フェニル、
（ｖｉ）−ＣＯ２Ｒ９及び
（ｖｉｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）フェニル又は複素環（複素環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−（ＣＯ）Ｒ９、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）オキソ、
（ｌ）−ＳＲ１２、
（ｍ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（ｎ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｏ）−ＣＮ及び
（ｐ）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）オキソ、
（７）ヒドロキシ、
（８）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）フェニル、
（ｅ）−ＣＯ２Ｒ９及び
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（９）−ＣＮ、
（１０）−ＣＯ２Ｒ９、
（１１）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１２）−ＳＲ１２、
（１３）−Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、
（１４）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１５）−ＳＯ２ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１６）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１７）−ＯＣＯ２Ｒ９、
（１８）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（１９）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２０）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（２１）−（ＣＯ）−（ＣＯ）ＯＲ９
から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から５個のハロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のハロで置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から５個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＳＯ２Ｒ１２、
（１２）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（１３）−ＯＣＯ２Ｒ９及び
（１４）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
から選択され；
Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ１−６アルキル又は−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ及び
（ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１から７個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）
から選択される。）
に関する。
【００１６】
Ｒ６がメチルであり、Ａ１がＣＲ１３Ｒ１４−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ７が不存在であり、Ａ５及びＡ６が−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１が＝Ｎ−であり、Ｅ２が
【００１７】
【化２５】
2009515974.tif 000011
であり、Ｅ３及びＥ５が＝Ｃ（Ｈ）−であり、並びにＥ４が不存在である本発明の実施形態において、以下の構造が形成される。
【００１８】
【化２６】
2009515974.tif 000012
【００１９】
Ｒ６がメチルであり、Ａ１が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ７が不存在であり、Ａ５及びＡ６が−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１が＝Ｎ−であり、Ｅ２が
【００２０】
【化２７】
2009515974.tif 000013
であり、Ｅ３及びＥ５が＝Ｃ（Ｈ）−であり、並びにＥ４が不存在である本発明の実施形態において、以下の構造が形成される。
【００２１】
【化２８】
2009515974.tif 000014
【００２２】
Ｒ６がメチルであり、Ａ１がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ７が不存在であり、Ａ５及びＡ６が−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１及びＥ５が＝Ｎ−であり、Ｅ２が
【００２３】
【化２９】
2009515974.tif 000015
であり、Ｅ３が＝Ｃ（Ｈ）−であり、並びにＥ４が不存在である本発明の実施形態において、以下の構造が形成される。
【００２４】
【化３０】
2009515974.tif 000016
【００２５】
Ｒ６がメチルであり、Ａ１がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ７が不存在であり、Ａ５及びＡ６が−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１が−Ｎ（Ｒ４）−であり、Ｅ２が
【００２６】
【化３１】
2009515974.tif 000017
であり、Ｅ３及びＥ４が不存在であり、並びにＥ５が＝Ｎ−である本発明の実施形態において、以下の構造が形成される。
【００２７】
【化３２】
2009515974.tif 000018
【００２８】
Ｒ６がメチルであり、Ａ１がＣＲ１３Ｒ１４であり、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ７が不存在であり、Ａ５及びＡ６が−ＣＨ２−であり、Ｇ１及びＧ２が＝Ｃ（Ｒ４）−であり、Ｅ１が−Ｎ（Ｈ）−であり、Ｅ２が
【００２９】
【化３３】
2009515974.tif 000019
であり、Ｅ３が＝Ｎ−であり、Ｅ４及びＥ５が−ＣＲ４Ｒ５である本発明の実施形態において、以下の構造が形成される。
【００３０】
【化３４】
2009515974.tif 000020
【００３１】
Ｂ４が
【００３２】
【化３５】
2009515974.tif 000021
であり、Ｂ２が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００３３】
【化３６】
2009515974.tif 000022
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００３４】
【化３７】
2009515974.tif 000023
【００３５】
Ｂ４が
【００３６】
【化３８】
2009515974.tif 000024
であり、Ｂ２が−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００３７】
【化３９】
2009515974.tif 000025
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００３８】
【化４０】
2009515974.tif 000026
【００３９】
Ｂ４が
【００４０】
【化４１】
2009515974.tif 000027
であり、Ｂ２が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００４１】
【化４２】
2009515974.tif 000028
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００４２】
【化４３】
2009515974.tif 000029
【００４３】
Ｂ４が
【００４４】
【化４４】
2009515974.tif 000030
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００４５】
【化４５】
2009515974.tif 000031
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００４６】
【化４６】
2009515974.tif 000032
【００４７】
Ｂ４が
【００４８】
【化４７】
2009515974.tif 000033
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００４９】
【化４８】
2009515974.tif 000034
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００５０】
【化４９】
2009515974.tif 000035
【００５１】
Ｂ４が
【００５２】
【化５０】
2009515974.tif 000036
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００５３】
【化５１】
2009515974.tif 000037
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００５４】
【化５２】
2009515974.tif 000038
【００５５】
Ｂ４が
【００５６】
【化５３】
2009515974.tif 000039
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００５７】
【化５４】
2009515974.tif 000040
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｕが＝Ｎ−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００５８】
【化５５】
2009515974.tif 000041
【００５９】
Ｂ４が
【００６０】
【化５６】
2009515974.tif 000042
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００６１】
【化５７】
2009515974.tif 000043
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＵ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−であり、並びにＴが＝Ｎ−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００６２】
【化５８】
2009515974.tif 000044
【００６３】
Ｂ４が
【００６４】
【化５９】
2009515974.tif 000045
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００６５】
【化６０】
2009515974.tif 000046
であり、Ｄ１が＝Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００６６】
【化６１】
2009515974.tif 000047
【００６７】
Ｂ４が
【００６８】
【化６２】
2009515974.tif 000048
であり、Ｂ３が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｂ１が
【００６９】
【化６３】
2009515974.tif 000049
であり、Ｄ１が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが不存在であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００７０】
【化６４】
2009515974.tif 000050
【００７１】
Ｂ４が
【００７２】
【化６５】
2009515974.tif 000051
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００７３】
【化６６】
2009515974.tif 000052
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが不存在であり、Ｘ及びＹが−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００７４】
【化６７】
2009515974.tif 000053
【００７５】
Ｂ４が
【００７６】
【化６８】
2009515974.tif 000054
であり、Ｂ２が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００７７】
【化６９】
2009515974.tif 000055
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗが不存在であり、Ｘ及びＹが−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００７８】
【化７０】
2009515974.tif 000056
【００７９】
Ｂ４が
【００８０】
【化７１】
2009515974.tif 000057
であり、Ｂ２が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００８１】
【化７２】
2009515974.tif 000058
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗ及びＸが不存在であり、Ｙが−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００８２】
【化７３】
2009515974.tif 000059
【００８３】
Ｂ４が
【００８４】
【化７４】
2009515974.tif 000060
であり、Ｂ２が＝Ｃ（Ｒ１）−であり、Ｂ３が不存在であり、Ｂ１が
【００８５】
【化７５】
2009515974.tif 000061
であり、Ｄ１が−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｄ２が−Ｎ（Ｒ１）−であり、Ｗ及びＸが不存在であり、Ｙが−ＣＲ１Ｒ２−であり、Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、並びにＴ、Ｕ及びＶが＝Ｃ（Ｒ１）−である本発明の実施形態において、以下の構造が構成される。
【００８６】
【化７６】
2009515974.tif 000062
【００８７】
本発明の一実施形態は、式Ｉａの化合物：
【００８８】
【化７７】
2009515974.tif 000063
（Ａ１、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ７、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂの化合物：
【００９０】
【化７８】
2009515974.tif 000064
（Ａ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｅ５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００９１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃの化合物：
【００９２】
【化７９】
2009515974.tif 000065
（Ａ１、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄの化合物：
【００９４】
【化８０】
2009515974.tif 000066
（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ３、Ｅ５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅの化合物：
【００９６】
【化８１】
2009515974.tif 000067
（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｄ１、Ｅ３、Ｅ５、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４及びＲ６は、本明細書に定義されている。）
及び医薬として許容されるその塩並びにこれらの個別の鏡像異性体及びジアステレオマーを含む。
【００９７】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、ＣＨ２である。
【００９８】
本発明の一実施形態において、Ａ１は、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００９９】
本発明の一実施形態において、Ａ２は、結合である。
【０１００】
本発明の一実施形態において、Ａ３は、結合である。
【０１０１】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、ＣＨ２及び結合から選択される。
【０１０２】
本発明の一実施形態において、Ａ４は、結合である。
【０１０３】
本発明の一実施形態において、Ａ５は、ＣＨ２である。
【０１０４】
本発明の一実施形態において、Ａ６は、ＣＨ２である。
【０１０５】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、ＣＨ２及び結合から選択される。
【０１０６】
本発明の一実施形態において、Ａ７は、結合である。
【０１０７】
本発明の一実施形態において、Ｂ１は、
【０１０８】
【化８２】
2009515974.tif 000068
（Ｒ１は、本明細書において定義されている。）
から選択される。
【０１０９】
本発明の一実施形態において、Ｂ４は、
【０１１０】
【化８３】
2009515974.tif 000069
から選択される。
【０１１１】
本発明の一実施形態において、Ｂ４は、
【０１１２】
【化８４】
2009515974.tif 000070
である。
【０１１３】
本発明の一実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｒ１）−；−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されている。）から選択される。
【０１１４】
本発明の一実施形態において、Ｂ２は、＝Ｃ（Ｈ）−；−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【０１１５】
本発明の一実施形態において、Ｂ３は、＝Ｃ（Ｈ）−；−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−及び結合から選択される。
【０１１６】
本発明の一実施形態において、Ｂ３は、結合である。
【０１１７】
本発明の一実施形態において、Ｄ１は、＝Ｃ（Ｒ１）−；−ＣＲ１Ｒ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｎ（Ｒ１）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されている。）から選択される。
【０１１８】
本発明の一実施形態において、Ｄ１は、＝Ｃ（Ｈ）−；−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１１９】
本発明の一実施形態において、Ｄ１は、−ＣＨ２−である
本発明の一実施形態において、Ｄ２は、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｎ（Ｒ１）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義されている。）から選択される。
【０１２０】
本発明の一実施形態において、Ｄ２は、−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｈ）−及び−Ｎ（Ｍｅ）から選択される。
【０１２１】
本発明の一実施形態において、Ｄ２は、−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１２２】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１２３】
本発明の一実施形態において、Ｅ１は、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１２４】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１２５】
本発明の一実施形態において、Ｅ５は、＝Ｃ（Ｈ）−、−ＣＨ２−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１２６】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｒ４）−、−ＣＲ４Ｒ５−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｒ４）−（Ｒ４及びＲ５は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１２７】
本発明の一実施形態において、Ｅ３は、結合、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｎ−及び−Ｎ（Ｈ）−から選択される。
【０１２８】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合及び−ＣＨ２−から選択される。
【０１２９】
本発明の一実施形態において、Ｅ４は、結合である。
【０１３０】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【０１３１】
【化８５】
2009515974.tif 000071
から選択される。
【０１３２】
本発明の一実施形態において、Ｅ２は、
【０１３３】
【化８６】
2009515974.tif 000072
である。
【０１３４】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｒ４）−（Ｒ４は、本明細書において定義されている。）である。
【０１３５】
本発明の一実施形態において、Ｇ１は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【０１３６】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｒ４）−（Ｒ４は、本明細書に定義されている。）である。
【０１３７】
本発明の一実施形態において、Ｇ２は、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【０１３８】
本発明の一実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−（Ｒ１は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１３９】
本発明の一実施形態において、Ｔは、＝Ｃ（Ｈ）−及び＝Ｎ−から選択される。
【０１４０】
本発明の一実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｒ１）−及び＝Ｎ−（Ｒ１は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１４１】
本発明の一実施形態において、Ｕは、＝Ｃ（Ｈ）−、＝Ｃ（Ｍｅ）−及び＝Ｎ−から選択される。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、Ｖは、＝Ｃ（Ｈ）−である。
【０１４３】
本発明の一実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１４４】
本発明の一実施形態において、Ｗは、結合、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【０１４５】
本発明の一実施形態において、Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、Ｗは、結合である。
【０１４７】
本発明の一実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１４８】
本発明の一実施形態において、Ｘは、結合、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【０１４９】
本発明の一実施形態において、Ｘは、結合である。
【０１５０】
本発明の一実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【０１５２】
本発明の一実施形態において、Ｙは、結合である。
【０１５３】
本発明の一実施形態において、Ｚは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｒ１及びＲ２は、本明細書に定義されている。）から選択される。
【０１５４】
本発明の一実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１５５】
本発明の一実施形態において、Ｚは、結合である。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル（Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）ハロ、
（ｉｖ）ヒドロキシ、
（ｖ）トリフルオロメチル及び
（ｖｉ）−ＯＣＦ３
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｉ）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９及び
（ｊ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル（−Ｃ３−６シクロアルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ１−６アルキル及び
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、キナゾリニル、テトラヒドロフリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、１，３−ジオキソラニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から６個のフルオロで置換されている。）、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｈ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｉ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される。
【０１５７】
本発明の一実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｃ）フェニル又は複素環（複素環は、アゼチジニル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ｉ）Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉｉ）ハロ及び
（ｉｖ）ヒドロキシ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｅ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｆ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、テトラヒドロフリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）−ＮＲ１０Ｒ１１及び
（ｇ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のハロで置換されている。）、
（８）−ＣＮ、
（９）−ＣＯ２Ｒ９、
（１０）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（１１）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ及び
（１２）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される。
【０１５８】
本発明の一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ｅ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）及び、
（ｂ）ハロ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（５）ハロ、
（６）ヒドロキシ、
（７）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル（−Ｏ−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（８）−ＣＮ及び
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１
から選択される。
【０１５９】
本発明の一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、
（１）水素；
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（３）フェニル、
（５）ハロ及び
（６）ヒドロキシ
から選択される。
【０１６０】
本発明の一実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、ハロ及びメチルから選択される。
【０１６１】
本発明の一実施形態において、Ｒ４は、水素である。
【０１６２】
本発明の一実施形態において、Ｒ５は、水素である。
【０１６３】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（ｄ）フェニル
から選択される１から５個の置換基で置換されている。）、
（３）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル又はピラジニルから選択される。）
から選択される。
【０１６４】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（ａ）ハロ及び
（ｂ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。
【０１６５】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、水素又はメチルである。
【０１６６】
本発明の一実施形態において、Ｒ６は、メチルである。
【０１６７】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（Ｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（１）−Ｃ１−４アルキル、
（２）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（３）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル又は複素環（該複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリニル、インドリニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択され、前記フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ、
（ＩＩ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＶ）オキソ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。
【０１６８】
本発明の一実施形態において、Ｒ９は、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）ハロ及び
（ＩＩ）ヒドロキシ、
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル並びに
（ｉｖ）フェニル
から選択される。
【０１６９】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（Ｖ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９、並びに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１７０】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ４−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル、
（ｖ）ベンジル、
（ｖｉ）−ＣＯＲ９並びに
（ｖｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択される。
【０１７１】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、各々独立に、
（Ｉ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ、
（ＩＩＩ）ヒドロキシ、
（ＩＶ）−Ｃ３−６シクロアルキル及び
（Ｖ）フェニル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル（フェニルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ及び
（Ｖ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩＩ）ハロ及び
（ＩＶ）トリフルオロメチル
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択され、
又はＲ１０ａ及びＲ１１ａは、結合して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（−Ｏ−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている。）、
（ＩＩＩ）ハロ、
（ＩＶ）ヒドロキシ、
（Ｖ）フェニル及び
（ＶＩＩ）−ＣＯＲ９
から選択される１から５個の置換基で置換されている。
【０１７２】
本発明の一実施形態において、Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは、各々独立に、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）−Ｃ１−４アルキル（−Ｃ１−４アルキルは、置換されておらず、又は、１から３個のハロで置換されている。）、
（ｉｉｉ）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（ｉｖ）フェニル及び、
（ｖ）ベンジル、
から選択され、
又はＲ１０ａ及びＲ１１ａが、結合して、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルから選択される環を形成し、該環は、置換されておらず、若しくは、各々独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）ハロ及び
（ＩＩＩ）ヒドロキシ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１７３】
本発明の一実施形態において、Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル（−Ｃ１−６アルキルは、置換されておらず、又は１から３個のフルオロで置換されている）、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル又は複素環（複素環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル又はモルホリニルから選択され、フェニル又は複素環は、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ＩＩ）−Ｏ−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
（ｉｖ）ベンジル（ベンジルは、置換されておらず、又は、独立に、
（Ｉ）−Ｃ１−４アルキル及び
（ＩＩ）ハロ
から選択される１から３個の置換基で置換されている。）、
から選択される。
【０１７４】
本発明の一実施形態において、Ｒ１２は、
（ｉ）−Ｃ１−４アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｉｉｉ）フェニル及び
（ｉｖ）ベンジル
から選択される。
【０１７５】
上記構造又は亜構造の１つ又はそれ以上が、同一の表示を有する複数の置換基を表す場合には、このような各可変因子は、それぞれ、同様に表記された可変因子と同一又は別異であり得ることを理解すべきである。例えば、Ｒ２が、式Ｉ中に４回記載されている場合、式Ｉ中の各Ｒ２は、独立に、Ｒ２の下で定義された亜構造の何れでもあり得る。本発明は、各Ｒ２が所定の構造に対して同一でなければならない構造及び亜構造に限定されない。構造又は亜構造中に複数回出現する全ての変数についても同様である。
【０１７６】
本発明の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、２つの光学異性体を独立に生じ、混合物中の、及び純粋な化合物又は部分的に精製された化合物としての可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明の中に含まれることが想定されている。本発明は、これらの化合物のこのような全ての異性体形態を包含するものとする。
【０１７７】
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【０１７８】
これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示されている方法の適切な改変によって、本分野において公知のように達成され得る。それらの絶対的な立体化学は、必要であれば、公知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導体化された結晶産物又は結晶中間体のＸ線結晶学によって決定され得る。
【０１７９】
所望であれば、各鏡像異性体が単離されるように、化合物のラセミ混合物を分離し得る。分離は、ジアステレオマー混合物を形成するための、鏡像異性体として純粋な化合物への化合物のラセミ混合物の結合に続く、分別結晶又はクロマトグラフィーなどの標準的な方法による個別のジアステレオマーの分離など、本分野で周知の方法によって実施することが可能である。結合反応は、しばしば、鏡像異性体的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は、次いで、添加されたキラル残基の切断によって、純粋な鏡像異性体へ転化され得る。化合物のラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィー法によって直接分離することも可能であり、本方法は本分野において周知である。
【０１８０】
あるいは、化合物のあらゆる鏡像異性体は、本分野で周知の方法による、光学的に純粋な、公知の立体配置の出発材料又は試薬を用いた立体選択的合成によって取得し得る。
【０１８１】
当業者によって理解されるように、Ｒ１０及びＲ１１置換基の全てが環構造を形成できるわけではない。さらに、環を形成できる置換基でさえ、環構造を形成し得、又は形成し得ない。
【０１８２】
当業者によって理解されるように、本明細書において使用されるハロ又はハロゲンには、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれるものとする。
【０１８３】
本明細書において使用される「アルキル」とは、二重結合又は三重結合を有しない、直鎖、分岐及び環状構造を意味するものとする。従って、Ｃ１−６アルキルが、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含むように、Ｃ１−６アルキルは、直鎖又は分岐配置で１，２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を特定するために定義される。「シクロアルキル」は、その一部又は全部が３個又はそれ以上の原子の環を形成するアルキルである。Ｃ０又はＣ０アルキルは、直接の共有結合の存在を特定するものと定義される。
【０１８４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、炭素原子の表記数の直鎖又は分岐構造及びこれらの組み合わせを意味し、水素は、さらなる炭素−炭素二重結合によって置換され得る。Ｃ２−６アルケニルには、例えば、エテニル、プロペニル、１−メチルエテニル、ブテニルなどが含まれる。
【０１８５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、炭素原子の表記数の直鎖又は分岐構造及びこれらの組み合わせを意味する。従って、Ｃ２−６アルキニルが、具体的には、２−ヘキシニル及び２−ペンチニルを含むように、Ｃ２−６アルキニルは、直鎖又は分岐配置で２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を特定するために定義される。
【０１８６】
本明細書において使用される「アリール」とは、少なくとも一つの環が芳香族である、各環中最大７員のあらゆる安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニルが含まれる。
【０１８７】
本明細書において使用される「複素環」又は「複素環式」という用語は、特別の記載がある場合を除き、飽和又は不飽和の何れかであり、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、並びに窒素及び硫黄へテロ原子が場合によって酸化され得、窒素へテロ原子が場合によって四級化され得る安定な４員から７員の単環式又は安定な８員から１１員の二環式複素環式環系を表し、上に定義されている複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている全ての二環式の基を含む。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合され得る。このような複素環基の例には、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８８】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、特別の記載がなければ、その何れの環も飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和又は不飽和（ピリジニルなど）であり得、炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、並びに窒素及び硫黄へテロ原子が場合によって酸化され得、窒素へテロ原子が場合によって四級化され得る安定な５員から７員の単環式又は安定な９員から１０員の縮合二環式複素環式環系を表し、上に定義されている複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている全ての二環式の基を含む。複素環式環は、安定な構造の生成をもたらす何れのヘテロ原子又は炭素原子にも結合され得る。このようなヘテロアリール基の例としては、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びこれらのＮ−オキシドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１８９】
Ｃ１−Ｃ６アルコキシなどの「アルコキシ」という用語は、直鎖、分岐及び環状立体配置の、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を含むことを表すものとする。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
【０１９０】
本明細書において「医薬として許容される」という用語は、健全な医学的判断の範疇で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題若しくは困難なしに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適し、合理的な有益性／リスク比と整合する化合物、材料、組成物及び／又は剤形を表すために使用される。
【０１９１】
本明細書において使用される「医薬として許容される塩」は、親化合物の酸又は塩基塩を作製することによって親化合物が修飾されている誘導体を表す。医薬として許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。医薬として許容される塩としては、例えば、無毒な無機又は有機酸から形成された、親化合物の慣用の無毒な塩又は第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【０１９２】
ある種の事例において、本明細書では、「結合」及び「不存在」という用語は、本発明の特定の実施形態において存在しない原子（又は化学的部分）を表すために互換的に使用される。このような実施形態において、「結合」又は「不存在」の原子に隣接する原子は、単に互いに結合されている。例えば、本明細書に記載されている及び特許請求の範囲に記載されている本発明のある種の実施形態において、−Ａ１−Ａ２−Ａ３がＢ４からＥ２を連結している場合には、Ａ１は、ＣＲ１３Ｒ１４として定義されるが、Ａ２及びＡ３は、「不存在」と記載される。このような分子において、Ａ１は、Ａ３と隣接している部分（すなわち、部分Ｅ２）と直接結合されており、亜構造Ｂ４−Ａ１−Ｅ２をもたらすものと理解される。特定の原子又は部分、特に、他の原子又は部分を連結又は接続する役割を果たしている原子又は部分の不存在は、このような他の原子又は部分が連結されていないことを示唆するものではない。
【０１９３】
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。本発明の一態様において、塩は、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸である。本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。
【０１９４】
本発明の一例は、実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明に属する具体的な化合物には、以下の実施例に開示されている化合物並びに医薬として許容されるそれらの塩及びそれらの個別のジアステレオマーからなる群から選択される化合物が含まれる。
【０１９５】
本発明の化合物は、前記化合物の有効量の投与を含む、ＣＧＲＰ受容体の拮抗を必要としている哺乳動物などの患者においてＣＧＲＰ受容体を拮抗させる方法において有用である。本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての、本明細書中に開示されている化合物の使用に関する。霊長類、特にヒトの他に、本発明の方法に従って、様々な他の哺乳動物を治療することが可能である。
【０１９６】
本発明の別の実施形態は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、ＣＧＲＰ受容体が関与している前記患者中の疾病若しくは疾患を治療し、調節し、軽減し、又はＣＧＲＰ受容体が関与している前記患者中の疾病若しくは疾患のリスクを低減する方法に関する。
【０１９７】
本発明は、さらに、本発明の化合物を医薬担体又は希釈剤と組み合わせることを含む、ヒト及び動物において、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗させるための医薬を製造する方法に関する。
【０１９８】
本方法において治療される対象は、一般的には、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗が望まれている雄性又は雌性の哺乳動物、例えばヒトである。「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトの生物的応答又は医学的応答を惹起する本発明の化合物の量を意味する。「治療」という用語は、本明細書において使用される、特に、このような疾病又は疾患に対して素因がある患者における、掲記されている症状の治療並びに防止又は予防的療法の双方を表す。
【０１９９】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。医薬組成物に関連するこのような用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。「医薬として許容される」によって、担体、希釈剤又は賦形剤は、製剤の他の成分と適合性がなければならず、その服用者に対して有害であってはならないものとする。
【０２００】
化合物「の投与」及び／又は「を投与する」という用語は、治療を必要としている個体に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを与えることを意味するものと理解すべきである。
【０２０１】
本発明に係る化合物の、ＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は、本分野で公知の方法によって示され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の阻害及びＣＧＲＰ受容体の機能的な拮抗は、以下のように測定された。
【０２０２】
固有受容体結合アッセイ：ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体への１２５Ｉ−ＣＧＲＰの結合は、実質的に記載のとおりに行った（Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００１）  Ｅｕｒ．Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１５，  ３９−４４）。簡潔に述べると、１０ｐＭ１２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ２及び０．２％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］１ｍＬ中で、膜（２５μｇ）を温置した。室温での３時間の温置後、０．５％のポリエチレンイミンで３時間ブロックされたＧＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通じたろ過によってアッセイを停止した。氷冷したアッセイ緩衝液でフィルターを３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション液（５０μＬ）を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）上で、放射能を計数した。Ｐｒｉｓｍを使用することによってデータ解析を実施し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いることによって、Ｋｉを求めた（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ  （１９７３）  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２，  ３０９９−３１０８）。
【０２０３】
固有受容体機能アッセイ：１０％ウシ胎児血清、２ｍＭＬ−グルタミン、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが補充された最小必須培地（ＭＥＭ）中、３７℃、９５％湿度及び５％ＣＯ２で、ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を増殖させた。ｃＡＭＰアッセイの場合、ポリ−Ｄ−リジンで被覆された９６ウェルプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）中に、５×１０５細胞／ウェルで細胞を播種し、アッセイの前に、約１８時間培養した。リン酸緩衝化生理的食塩水（ＰＢＳ、Ｓｉｇｍａ）で細胞を洗浄した後、３００μＭイソブチルメチルキサンチンとともに、無血清ＭＥＭ中で、３０分間、３７℃で予め温置した。アンタゴニストを添加し、ＣＧＲＰの添加前に、１０分間、細胞を温置した。温置をさらに１５分間継続した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者が推奨するプロトコールに従って、ｃＡＭＰ測定のために処理した。１００ｎＭＣＧＲＰを用いることによって、基底を上回る最大刺激を定義した。Ｐｒｉｓｍを使用することによって、用量応答曲線を作製した。用量比（ＤＲ）を計算し、完全なＳｃｈｉｌｄプロットを作製するために使用した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ  （１９５９）  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，  ４８−５８）。
【０２０４】
組み換え受容体：発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に、５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として、ヒトＣＲＬＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｌ７６３８０）をサブクローニングした。発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）中に、５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として、ヒトＲＡＭＰ１（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＪ００１０１４）をサブクローニングした。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンが補充された、４．５ｇ／Ｌグルコース、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭグルタミンを加えたＤＥＭＥ中で、２９３細胞（ヒト胎児由来腎臓細胞；ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−１５７３）を培養し、３７℃及び９５％湿度で維持した。ＨＢＳＳ中の０．１％ＥＤＴＡを加えた０．２５％トリプシンで処理することによって、細胞を継代培養した。７５ｃｍ２フラスコ中の３０μｇＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）とともに、ＤＮＡ１０μｇを同時形質移入することによって、安定な細胞株の生成を達成した。ＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築物を、等量で同時形質移入した。形質移入の２４時間後、細胞を希釈し、翌日、選択培地（増殖培地＋３００μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び１μｇ／ｍＬピューロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳＶａｎｔａｇｅＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いた単一細胞堆積によって、クローン細胞株を作製した。細胞増殖のために、１５０μｇ／ｍＬハイグロマイシン及び０．５μｇ／ｍＬピューロマイシンになるように増殖培地を調整した。
【０２０５】
組換え受容体結合アッセイ：組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＭＡＰ１を発現している細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭＨＥＰＥＳ、１ｍＭＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する採集緩衝液中で採集した。研究室用ホモゲナイズ装置で細胞懸濁液を破壊し、膜を単離するために、４８，０００ｇで遠心した。２５０ｍＭスクロースを加えた採集緩衝液中に、ペレットを再懸濁し、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｐＭ１２５Ｉ−ｈＣＧＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びアンタゴニストを含有する１ｍＬ結合緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５ｍＭＭｇＣｌ２及び０．２％ＢＳＡ）中で、３時間、室温で膜１０μｇを温置した。０．０５％ポリエチレンイミンでブロックされた９６ウェルＧＦＢガラスファイバーフィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通したろ過によって、アッセイを停止した。氷冷したアッセイ緩衝液（１０ｍＭＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）でフィルターを３回洗浄した。シンチレーション液を添加し、Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）上で、プレートを計数した。非特異的結合を測定し、結合されたＣＰＭデータの、以下の式への非線形最小二乗フィッティングを使用することによって、見かけの解離定数（Ｋｄ）を用いてデータ解析を実施した。
【０２０６】
Ｙｏｂｓｄ＝｛（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（％Ｉｍａｘ−％Ｉｍｉｎ／１００）＋Ｙｍｉｎ＋（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）（１００−％Ｉｍａｘ／１００）｝／｛１＋（［薬物］／Ｋｉ（１＋［放射線標識］／Ｋｄ｝ｎＨ
Ｙは観察された、結合されたＣＰＭであり、Ｙｍａｘは結合されたカウントの合計であり、Ｙｍｉｎは非特異的結合のカウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的な結合のカウントであり、％Ｉｍａｘは、最大パーセント阻害であり、％Ｉｍａｘは、最小パーセント阻害であり、放射線標識はプローブであり、Ｋｄは、放射性飽和実験によって測定された、受容体に対する放射線リガンドの見かけの解離定数である。
【０２０７】
組換え受容体機能アッセイ：ポリ−Ｄ−リジンで被覆された９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中に、８５，０００細胞／ウェルで、完全増殖培地中に細胞を播種し、アッセイ前に、約１９時間培養する。ＰＢＳで細胞を洗浄し、次いで、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／ＬＢＳＡを加えた、Ｃｅｌｌｇｒｏ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｓｅｒｕｍ−Ｆｒｅｅ／Ｌｏｗ−Ｐｒｏｔｅｉｎ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）中で、３０分間３７℃及び９５％湿度で、阻害剤とともに温置した。３００μＭの濃度で、イソブチル−メチルキサンチンを細胞に添加し、３０分間３７℃で温置した。０．３ｎＭの濃度で、ヒトα―ＣＣＧＲを細胞に添加し、３７℃で５分間温置させた。α―ＣＧＲＰ刺激後、ＰＢＳで細胞を洗浄し、製造者の推奨するプロトコールに従って（ｃＡＭＰＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ５５９；ＡｍｅｒｓｈａｍＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、二段階アッセイ操作を用いて、ｃＡＭＰ測定のために処理を行った。用量応答曲線をプロットし、式  ｙ  ＝  （（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ（ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点及びｂ＝勾配）によって定義される、４パラメータロジスティックフィットから、ＩＣ５０値を求めた。
【０２０８】
特に、以下の実施例の化合物は、先述のアッセイにおいて、一般に約５０μＭ未満のＫｉ又はＩＣ５０値で、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有していた。このような結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとして使用する上での前記化合物の本質的な活性を示している。
【０２０９】
本発明の化合物はＣＧＲＰアンタゴニストとして作用できるので、ヒト及び動物における、特にヒトにおける、ＣＧＲＰが関与する疾患のための有用な薬理学的因子となる。
【０２１０】
本発明の化合物は、以下の症状又は疾病の１つ又はそれ以上：頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経原性炎症及び炎症性疼痛；神経因性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；非インシュリン依存性真正糖尿病；血管疾患；炎症；関節炎；気管支過敏症；喘息；ショック；敗血症；オピエート禁断症状；モルヒネ耐性；男性及び女性における顔面紅潮；アレルギー性皮膚炎；乾癬；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚病；神経原性皮膚発赤；皮膚酒さ（ｓｋｉｎ  ｒｏｓａｃｅｏｕｓｎｅｓｓ）及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗によって治療又は予防され得る他の症状の治療、予防、軽減、調節又はリスクの低減において有用性を有する。特に重要であるのは、偏頭痛及び群発性頭痛を含む頭痛の急性又は予防的治療である。
【０２１１】
本発明の化合物は、さらに、本明細書に明記されている疾病、疾患及び症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減のための方法において有用である。
【０２１２】
本発明の化合物は、さらに、他の因子と組み合わせて、前記疾病、疾患及び症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減のための方法において有用である。
【０２１３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物又は他の薬物が有用性を有し得る疾病又は症状の治療、予防、調節、軽減又はリスクの低減において、１つ又はそれ以上の他の薬物と組み合わせて使用し得、この場合、薬物の組み合わせが、何れかの薬物単独に比べて、より安全であり、又はより効果的である。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Ｉの化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が、重複する異なるスケジュールで投与される療法も含まれ得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独に使用される場合に比べて、より低い用量で使用され得ることも想定される。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
【０２１４】
例えば、本発明の化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン若しくは他のセロトニンアゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン、ＰＮＵ−１４２６３３などの５−ＨＴ１Ｄアゴニスト及びＬＹ３３４３７０などの５−ＨＴ１Ｆアゴニストなどの抗偏頭痛剤；選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤；非ステロイド系抗炎症剤又はサイトカイン抑制抗炎症剤、例えば、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、トルフェナミン酸、ジクロフェナク、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダップ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサール、サルサラート、オルサラジン又はスルファサラジンなどの化合物；又はグルココルチコイドと組み合わせて使用され得る。同様に、本発明の化合物は、アスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィン又はモルフィンなどの鎮痛剤とともに投与され得る。
【０２１５】
さらに、本発明の化合物は、インターロイキン−１阻害剤などのインターロイキン阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えば、アプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネル遮断剤、例えば、ラモトリジン；酢酸レボメタジル又は酢酸メタジルなどのオピエートアゴニスト；５−リポキシゲナーゼの阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤；α受容体アンタゴニスト、例えば、インドラミン；α受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；ジアゼパム、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド及びクロラゼペートなどの抗不安薬；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；コデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニルなどのオピオイドアゴニスト；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニスト又は強化物質；ＧＡＢＡＡ受容体調節物質、例えば、アカンプロセート；ニコチンを含むニコチン性アンタゴニスト又はアゴニスト；ムスカリン性アゴニスト又はアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エシタロプラム又はシタロプラム；抗うつ剤、例えば、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミン又はイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えば、モンテルカスト又はザフィルルカスト；酸化窒素の阻害剤又は酸化窒素の合成の阻害剤と組み合わせて使用され得る。
【０２１６】
また、本発明は、ギャップジャンクション阻害剤；シバミドなどの神経細胞のカルシウムチャンネル遮断剤；ＬＹ２９３５５８などのＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト；σ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と組み合わせて使用され得る。
【０２１７】
また、本発明の化合物は、エルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴートアルカロイド、例えば、エルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、エルゴロイドメシラート、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチン又はメチセルギドと組み合わせて使用され得る。
【０２１８】
さらに、本発明の化合物は、チモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロール又はナドロールなどのβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト；ＭＡＯ阻害剤、例えば、フェネルジン；カルシウムチャンネル遮断剤、例えば、フルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピン又はプロクロルペラジン；オランザピン、ドロペリドール、プロクロルペラジン、クロルプロマジン及びクエチアピンなどの神経遮断薬；トピラメート、ゾニサミド、トナベルサット、カラベルサット、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ギャバペンチン、プレガバリン又はジバルプロエックスナトリウムなどの抗けいれん薬；アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、キャンデサルタン及びキャンデサルタンシレキセチル、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤などの降圧剤；又はボツリヌス毒素Ａ型若しくはＢ型と組み合わせて使用され得る。
【０２１９】
本発明の化合物は、カフェイン、Ｈ２アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウム又は水酸化マグネシウムなどの増強物質；オキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン又はレボ−デスオキシ−エフェドリンなどのうっ血除去薬；カラミフェン、カルベタペンタン又はデキストロメトロファンなどの鎮咳薬；利尿剤；メトクロプラミド又はドンペリドンなどの消化管運動改善薬；アクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、デクスブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン又はシュードエフェドリンなどの鎮静又は非鎮静抗ヒスタミンと組み合わせて使用され得る。本発明は、制吐剤と組み合わせても使用され得る。
【０２２０】
特に好ましい実施形態において、本発明の化合物は、エルゴタミン又はジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に、５−ＨＴＩＢ／ＩＤアゴニスト、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン及び他のセロトニンアゴニスト；並びに選択的シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤、特に、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ又はパラコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤などの抗偏頭痛薬と組み合わせて使用される。
【０２２１】
上の組み合わせには、１つの他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせのみならず、２つ又はそれ以上の他の活性化合物との本発明の化合物の組み合わせが含まれる。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾病又は症状の予防、治療、調節、軽減又はリスクの低減において使用される他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、本発明の化合物と同時に又は順次に投与され得る。本発明の化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、本発明の化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、本発明の化合物のほかに、１つ又はそれ以上の他の活性成分も含有する医薬組成物が含まれる。
【０２２２】
他の活性成分に対する本発明の化合物の重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。従って、例えば、本発明の化合物が別の薬剤と組み合わされる場合には、他の薬剤に対する本発明の化合物の重量比は、一般に、約１０００：１から約１：１０００、又は約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組み合わせも、一般に、上記範囲内に属するが、各事例において、各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０２２３】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性因子は、別個に又は組み合わせて投与され得る。さらに、１つの要素の投与は、他の因子の投与前、投与と同時又は投与後であり得、同一又は別異の投与経路を介し得る。
【０２２４】
本発明の化合物は、経口的、非経口的（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、脳室内、大槽内注射若しくは注入、皮下注射又はインプラント）によって、吸入スプレー、経鼻、膣、直腸、舌下若しくは局所投与経路によって投与され得、各投与経路に適した、医薬として許容される無毒の慣用担体、佐剤及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤中に、単独で又は一緒に製剤化され得る。温血動物の治療の他に、本発明の化合物は、ヒトにおける使用に対しても効果的である。
【０２２５】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は、投薬単位形態で都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の何れかの方法によって調製され得る。全ての方法は、活性成分を、１つ又はそれ以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体若しくは細かく砕かれた固体担体又は両者と、均一及び緊密に混合し、次いで、必要であれば、所望の製剤になるように生成物を成形することによって調製される。医薬組成物中において、活性化合物は、疾病の過程又は症状に対して所望の効果をもたらすのに十分な量で含められる。本明細書において使用される「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含む製品、及び、指定された量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
【０２２６】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口用途、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、溶液、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤に適した形態であり得る。経口で使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適切である、医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤は、被覆しなくてもよく、又は消化管中での崩壊及び吸収を遅らせることにより、より長期にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって被覆してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用し得る。制御された放出のための浸透圧治療錠剤を形成するために、Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．４，２５６，１０８；４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によっても、錠剤を被覆し得る。急速融解錠剤又はウェハース、急速溶解錠剤又は急速溶解フィルムなど、即時放出のために、経口錠剤も製剤化され得る。
【０２２７】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、水若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【０２２８】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性材料を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪酸アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及びスクロース又はサッカリンなどの１つ又はそれ以上の甘味剤も含有し得る。
【０２２９】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【０２３０】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１又はそれ以上の防腐剤と混合された活性成分を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。
【０２３１】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するゴム、例えば、アラビアゴム及びトラガカントゴム、天然に存在するホスファチド、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、並びに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどであり得る。エマルジョンは、甘味料及び着香剤も含有し得る。
【０２３２】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤及び着香剤及び着色剤を含有し得る。
【０２３３】
前記医薬組成物は、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態でもあり得る。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【０２３４】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０２３５】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。同様に、局所投与のために、経皮パッチも使用され得る。
【０２３６】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記病理的症状の治療において通常適用される、本明細書中に記載されている他の治療的活性化合物をさらに含み得る。
【０２３７】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を必要とする症状の治療、予防、調節、軽減又はリスクの低減において、適切な投薬レベルは、一般に、単回又は複数回投薬で投与することができる約０．０１から５００ｍｇ／／ｋｇ患者体重／日である。適切な投薬レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、投薬量は、０．０５から０．５、０．５から５又は５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与の場合、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症状による調整のために、活性成分１．０から１０００ｍｇ、特に、活性成分１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇを含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は、１から４回／日という治療計画で投与され得、又は１回若しくは２回／日で投与され得る。
【０２３８】
頭痛、偏頭痛、群発性頭痛又は本発明の化合物が適応症となる他の疾患を治療し、予防し、調節し、軽減し又はそのリスクを低減する場合には、本発明の化合物が、単回一日用量として、若しくは一日に２から６回の分割用量で、又は徐放形態で与えられる、約０．１ｍｇから約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の一日投薬量で投与される場合に、一般に、満足な結果が得られる。多くの大型哺乳動物の場合、合計一日投薬量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、又は約１ｍｇから約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合には、合計一日用量は、一般に、約１０ｍｇから約１０００ｍｇである。この投薬計画は、最適な治療的応答を与えるために調整され得る。
【０２３９】
しかしながら、具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は、変動し得、使用されている具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、具体的な病気の重篤度並びに治療を受けている宿主など様々な因子に依存することが理解される。
【０２４０】
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法が、以下のスキーム及び実施例に例示されている。出発材料は、本分野において公知の手順に従って、又は本明細書に記されているように作製される。
【０２４１】
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用の合成手順を用いて、以下のスキーム及び実施例又はその改変に従って、容易に調製することが可能である。これらの反応において、それ自体、当業者に公知であるが、より詳しく挙げられていない変形物を用いることも可能である。本発明において特許請求の範囲に記載されている化合物を作製するための一般的な手順は、以下のスキームを読むことによって、当業者によって容易に理解され得る。
【０２４２】
【化８７】
2009515974.tif 000073
【０２４３】
市販の６−ブロモ−２−テトラロン（１）は、ブッヘラー−ベルグス条件下において、炭酸アンモニウム及びシアン化ナトリウム又はシアン化カリウムのいずれかを用いてスピロヒダントインに容易に転化され得る。他の２−テトラロンは、Ｂｕｒｃｋｈａｌｔｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｍｐｂｅｌｌ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６１、２６、４２３２）に記載されているアリールアセチルクロリドのエテンとのフリーデル−クラフツ反応などの様々な文献の方法を用いて容易に入手し、対応するスピロヒダントインへと同様に転化し得る。スキーム１では、スピロヒダントイン２をエチルマグネシウムブロミドで処理し、続いてｔｅｒｔ−ブチルリチウムがハロゲン金属交換を行い、生じたアリールリチウム種を二酸化炭素で反応停止して、酸３を得る。Ｗｏｌｆｆ（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．１９４６、３、３０７）によって解説されているとおり、３のアジ化水素酸とのシュミット反応を用いて、アニリン４を与え得る。或いは、Ｙａｍａｄａ  ａｎｄ  ｃｏｗｏｒｋｅｒｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４、３０、２１５１）に従い、３及びジフェニルホスホリルアジドを使用し、改変されたクルチウス転位により、そのｔｅｒｔ−ブチル又はベンジルカルバマート誘導体のいずれかによってアニリン４を与えることができる。
【０２４４】
【化８８】
2009515974.tif 000074
【０２４５】
スキーム２では、６−ブロモ−２−テトラロン（１）をメチルアミンヒドロクロリド及びシアン化カリウムで処理し、続いてシアン酸カリウム及び塩酸で処理することにより、メチル化されたヒダントイン誘導体５を与える。スキーム１に記載の方法と同様の方法を使用して、酸６及びアニリン７を与え得る。
【０２４６】
スキーム３は、７−置換されたテトラリン誘導体１０及び１１への経路を図示している。３−ブロモフェニル酢酸を対応する酸クロリドに転化し、この物質をエテンとフリーデル−クラフツ反応させ、７−ビロモ−２−テトラロン９を得る。スキーム１に記載されている方法を使用してこの中間体を合成し、酸（１０）及びアニリン（１１）を提供し得る。
【０２４７】
【化８９】
2009515974.tif 000075
【０２４８】
スキーム４は、重要なインダンベースのスピロヒダントイン中間体の合成を説明している。示されているとおり、ブッヘラー−ベルグス化学反応により、２−インダノン（１２）をスピロヒダントイン１３に転化する。１３を硝酸で処理して５−ニトロインダン誘導体１４を得て、触媒水素化の条件下において、対応するアニリン１５に還元し得る。或いは、二段階工程を適用し、２−インダノン（１２）をＮ−メチルスピロヒダントイン１６へ転化できる。１２をシアン化カリウム及びメチルアミンヒドロクロリドで処理してアミノニトリルを取得し、シアン酸カリウム及び酢酸を使用してこの物質をスピロヒダントイン１６へ転化する。スキーム４に記載されている、１３に対して使用されたニトロ化−還元手順を１６で用いて、対応するアニリン１８を得る。
【０２４９】
【化９０】
2009515974.tif 000076
【０２５０】
当業者に周知の技術を使用し、スピロヒダントイン中間体を分離し、純粋な鏡像異性体を取得し得る。例えば、ニトロ中間体１７をＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラム上でクロマトグラフィーにかけ、各々の鏡像異性体（Ｒ）−１７及び（Ｓ）−１７を与え、触媒水素化により、これらの鏡像異性体を対応するアニリン[（Ｒ）−１８及び（Ｒ）−１８]に還元し得る。鏡像異性体的に純粋なアニリンを用い、標準的なカップリング手順を使用して、最終生成物の各々の鏡像異性体を得る。ジアステレオマー塩の分別結晶などの別の方法によって分解させることが可能であり、これは他の合成中間体又は最終生成物に対して実施することが可能である。或いは、スピロヒダントインのアミノ酸前駆体などの重要な中間体の不斉合成を用いて、鏡像異性体的に濃縮された最終生成物を提供することが可能である。
【０２５１】
スキーム２及びスキーム４においてＲ６がメチルである場合の方法と類似の方法により、水素又はメチル以外のＲ６置換基を含有するスピロヒダントイン化合物を調製し得る。或いは、スキーム５に示されているとおり、適切に保護されたスピロヒダントイン中間体を誘導体化することが可能である。
【０２５２】
【化９１】
2009515974.tif 000077
【０２５３】
スキーム５に図示されている経路は、例えば、Ｘ＝４−メトキシフェニルでスピロヒダントイン１４のイミド窒素を選択的に保護するために、ミツノブ反応を使用する。また、この保護段階では、他のアルキル化条件も適用し得る。水素ナトリウム又は他の塩基を使用し、様々なＲ６基を用いて、保護されたスピロヒダントイン１９をアルキル化し、スピロヒダントインを脱プロトン化し得る。示される実施例では、Ｒ６Ｂｒを用いてアルキル化を行うが、クロリド又はスルホナートなどの様々な他のＲ６誘導体を使用し得る。銅又はパラジウムによって促進されるアリール化ないしヘテロアリール化反応などの別の条件を用いて、アリール又はヘテロアリールＲ６基も導入し得る。次いで、スピロヒダントイン生成物２０を脱保護して２１を得る。スキーム５において、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）を使用し、４−メトキシベンジル保護基を除去するが、脱保護条件の選択は、Ｘの性質により変化し得る。最後に、前記のスキームと同様に、水素化条件を用い、中間体２２を提供することが可能である。
【０２５４】
スキーム１−５に記載されているものなどのアニリン中間体は、様々な他の重要中間体に転化することが可能であり、これらの中間体は本発明の化合物の合成において有用である。例えば、スキーム６は、代表的なアニリンを複数のキノリン中間体に転化する方法を図示している。
【０２５５】
【化９２】
2009515974.tif 000078
【０２５６】
（Ｅ）−３−エトキシアクリロイルクロリドを用いてアニリン２２をアシル化し、生じたアミドを硫酸で処理することによってヒドロキシキノリン２９を与え、オキシ塩化リン中で加熱することにより、対応するクロリド３０に転化することができる。酸及び酸化剤の存在下において、アニリン２２をクロトンアルデヒドと縮合し、２−メチルキノリン３１を得る。同様の条件下において、他のアルデヒドを使用することにより、別の置換が施されたキノリンを得ることができる。二酸化セレンでキノリン３１を酸化し、使用する酸化剤の量及び反応時間に応じて、アルデヒド３２又はカルボン酸３３のいずれかを得ることができる。水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド３２を還元して対応するアルコールを得、このアルコールを塩化チオニルで処理し、クロリド３４を取得し得る。様々な周知の方法を使用し、３０、３２、３３及び３４などの中間体を本発明の化合物に転化し得る。アニリン２２を使用してスキーム６に示されている方法を例示しているが、本明細書に記載されているものなどの様々なアニリン基質にこの方法を適用し、各種のキノリン中間体を提供し得ることが理解される。
【０２５７】
【化９３】
2009515974.tif 000079
【０２５８】
スキーム７は、有効なジアミン中間体の合成を図示している。標準的なニトロ化条件下において、アニリン２２をトリフルオロアセトアニリドへ転化し、続いてアシル保護基の除去によりニトロアニリン３５を得る。例えば、触媒的水素化によってこのニトロ化合物を還元し、フェニレンジアミン３６を得る。同様のニトロアニリン中間体（３５）を使用して、他の有用なジアミン中間体を得ることが可能である。他の例がスキーム８に示されており、３５を合成し、２−アミノフェネチルアミン４２を得る。ニトロアニリンのジアゾ化に続いてジアゾニウム塩をヨウ化カリウムと反応させることによって３７を取得し、２−（トリメチルシルリ）エトキシメチル基で保護し得る。生じたヨウ化物３８は汎用中間体であり、様々な周知の方法を通じて修飾することが可能である。例えば、パラジウム接触カップリングを用いてエステル３９などの多数の様々な生成物を得ることができ、これは、スキーム８に示されているように、ヨウ化物のカップリング対が２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリドである場合に得られる。ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びＳＥＭ保護基を同時に除去することによって酸４０が得られる。この酸はアルコールへ還元することが可能であり、その後、ＤＰＰＡで処理することによって、アルコールが対応するアジド４１へ転化される。触媒水素化又は他の多数の周知の方法を使用して、ニトロ及びアジドの両部分を還元し、対応するジアミン４２を得ることができる。
【０２５９】
【化９４】
2009515974.tif 000080
【０２６０】
前記スキーム６から８に図示されている方法は、本発明の化合物を製造するために有用ないくつかの中間体合成を例示している。示されている実施例はアニリン２４の類縁体を含むが、このような方法は様々な他のアニリンへと拡張され、別の有用な中間体を取得し得ることが当業者に理解される。例えば、スキーム９は、スキーム６のものと類似しているが、より一般的な構造を有する複素環式中間体の合成を図示している。
【０２６１】
【化９５】
2009515974.tif 000081
【０２６２】
幾つかの事例では、スキーム９において、別の試薬又は条件を使用して、転換を実施し得ることが当業者に理解される。幾つかの事例では、目的の化合物を取得するために、追加の化学段階が必要とされ得、又は様々な保護基戦略が使用され得る。
【０２６３】
本発明の化合物を様々な周知の方法を用いて合成するために、スキーム６から９に記載されている中間体を使用し得る。いくつかのこれらの方法がスキーム１０に図示されている。４７などのアルデヒドの、適切なアミン（ＲＲ’ＭＨ）との標準的な還元的アミノ化を用いて、目的の最終生成物を取得し得る（５０）。同様に、標準的なカップリング反応を用いて、カルボン酸４８をアミド５１へ転化することが可能であり、Ｒ及びＲ’を適切に選択すると、本発明の他の実施例になり得る。
【０２６４】
【化９６】
2009515974.tif 000082
【０２６５】
スキーム１０は、本発明の他の化合物（５２及び５３）を得るために、通常、塩基条件下で行われる、クロリド４５及び４９の適切な対（ＸＨ）とのカップリングも図示している。ＲＲ’ＮＨ又はＸＨの正確な性質は、目的の最終化合物の特性を決定するのみならず、反応が実施される条件の選択にも影響を及ぼす。例えば、４７及びアミンの正確な性質に応じて、ＭＥＯＨ中のシアノホウ水素化ナトリウムなどのスキーム１０に示されているものに代わる条件を使用して４７の還元アミノ化を実行し得る。同様に、ＰｙＢＯＰなどの別のカップリング試薬の使用又は酸無水物若しくは酸塩化物としてのカルボン酸の活性化などの様々な公知の条件下において、ＲＲ’ＮＨ及び酸４８のカップリングを実行することが可能である。当業者は、化学文献の前例から、及び本明細書に挙げられている実施例から、４５又は４９のＸＨ（通常は、アミン、ラクタム又は類似の化合物である。）との反応に適した条件を推測する。
【０２６６】
【化９７】
2009515974.tif 000083
【０２６７】
幾つかの事例において、本発明の化合物は、スキーム１１に示されている方法の使用により取得することができる。アルデヒド４７とグリニャール試薬ＲＭｇＢｒなどの適切な有機金属種（ＲＭ）との反応を用いて、アルコール５４を得ることができる。また、遷移金属触媒を使用する多種多様な公知のカップリング反応を用いて、クロリド４５を適切なパートナーＲＸに結合して、５５も得ることもできる。所望の生成物５５の性質に応じて、ＲＸは、ボロン酸、ハロゲン化物又は有機金属試薬などの様々な実用的カップリング対から選択することが可能である。スキーム１１では、パラジウム触媒が使用されるが、ニッケル触媒などの代替物も目的の化合物を与えることができる。文献に記述されているとおり、様々なリガンドは、このような金属触媒とともに使用し得る。
【０２６８】
スキーム１２は、他の複素環構造体をジアミン前駆体からどのように取得し得るか実証している。ＢＯＰなどの周知のカップリング試薬を使用し、フェニレンジアミン５６を酸ＲＣＯ２Ｈに結合して、アニリド中間体を得ることができ、これを酸性条件下においてｉｎ  ｓｉｔｕで環化し、ベンゾイミダゾール５７を得ることが可能である。スキーム１２に示されているとおり、同様の出発物質５６を適切なケトアルデヒドと縮合して、キノキサリン生成物５８を得ることができる。周知の方法を使用し、必要なケトアルデヒドを合成することが可能である。ケトアルデヒドは、本明細書で説明されるカップリング対の一つの誘導体であり得、又は本発明の所望の化合物を与えるためには、キノキサリン形成後において後続の官能化が必要とされ得る。他の環サイズを得ることも可能である。例えば、ジアミン５９は様々なイミド酸エステルと容易に反応し、構造６０のジヒドロベンゾジアゼピン生成物を与える。酸性条件下における対応するニトリル及びアルコールでの処理などの公知の方法を使用し、必要なイミド酸エステル中間体を取得し得る。
【０２６９】
【化９８】
2009515974.tif 000084
【０２７０】
スキーム１０から１２には、本発明の化合物の組み合わせに対する多数の戦略が図示されている。目的の化合物の合成において、別の方法も適用し得ることを理解される。試薬、溶媒、温度及び他の反応条件の正確な選択は、目的生成物の性質に依存する。幾つかの事例では、適切な保護基の戦略を使用し得る。別の事例では、本発明の化合物を取得するために、スキーム１０から１２中に示されている生成物の更なる加工が必要であり得る。前述のとおり、本発明の化合物を得るために、スキーム１０から１２におけるカップリング対（例えば、ＲＲ’ＮＨ、ＸＨ又はＲＣＯ２Ｈ）の種類を適切に選択する必要がある。このようなカップリング対の合成におけるいくつかの代表例が、次のスキームに示されている。
【０２７１】
スキーム１３は、三環式オキシインドール１０４への経路を図示している。Ｎ−クロロスクシンイミドを使用し、続いて酢酸中のリン酸と処理することにより４−ニトロインドール１００を酸化して、対応するオキシインドール１０１を得ることが可能である。塩基として水素化ナトリウムを使用し、ＤＭＦ中におけるワンポットのジアルキル化方法を用いてエステル中間体１０２を得ることができる。この方法を使用して、様々なＲ２置換基を取り込むことができる。例えば、Ｒ２Ｘがインドメタンである場合には、３−メチルオキシインドール誘導体（１０２、Ｒ２＝Ｍｅ）が得られる。触媒的水素化によるニトロ基の還元により、アニリン１０３が得られる。酸性条件下での亜鉛、鉄若しくは錫の使用又はラネーニッケルでの還元をなど当業者に周知の多様な条件を用いても、このニトロ還元を実施し得る。通常酸の存在下においてキシレン中で加熱することによって行われる１０３の環化により、三環式オキシインドール１０４が得られる。
【０２７２】
【化９９】
2009515974.tif 000085
【０２７３】
スキーム１４は、エステル１０２（スキーム１３から）の三環式インドリンへの転化を説明している。ローソン試薬での処理により、１０２を対応するチオアミド１０５に転化する。例えば、ホウ化ニッケル又は活性化されたラネーニッケルを使用し、この中間体を還元してアミノインドリン１０６を得ることができ、アミノインドリン１０６は、酸の存在下において、キシレン中で加熱されると、三環式の１０７に転化する。
【０２７４】
【化１００】
2009515974.tif 000086
【０２７５】
別の三環式オキシインドールがスキーム１５に例示されている。本方法は、最初のアルキル化反応において、オキシインドール１０１をジアルキル化する代わりにモノアルキル化することを除き、スキーム１３で示すものと極めて類似している。生じたエステル１０８を前述のものと同一の方法を使用して進行させて、三環性オキシインドール１０９を得る。トルエン中のＭｎＯ２などの様々な弱い酸化剤を使用し、１０９の芳香族化を行って三環性中間体１１０を取得することができる。
【０２７６】
【化１０１】
2009515974.tif 000087
【０２７７】
幾つかの事例では、１０から１２に示されているカップリングを非三環式中間体と行い、後の段階において、このカップリングの生成物を三環式化合物に転化するのが望ましい。このような中間体の代表例がスキーム１６に示されている。２−クロロ−３−ニトロ安息香酸１１１をｔｅｒｔ−ブタノール中のメチルグリシナートと反応させ、アントラニル酸誘導体１１２を得る。塩基性条件下において、１１２をジフェニルホスホリルアジドで処理することにより、まず対応するアクリルアジドを取得し、クルチウス転位を行ってベンズイミダゾロン１１３を得る。中間体１１３は、本明細書に記載されている多数のスピロヒダントインと結合することが可能である。これらのスキームにおける他の実施例と同様に、後のニトロ基の還元及び環化により、本発明の化合物を生成し得る。
【０２７８】
【化１０２】
2009515974.tif 000088
【０２７９】
他のベンズイミダゾロン中間体への経路がスキーム１７に示されている。出発物質は３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン１１４であり、公表された様々な経路及び周知の方法（例えば、Ｌｅｉｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９８９、５３９−５４４；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、４３６７−４３７９）からこれを取得し得る。このスキームでは、１１４をｐ−トルエンスルホニルクロリドで、続いてトリホスゲンで処理し、保護されたニトロベンズイミダゾロン１１５を得る。先のスキームと同様に、１１５の合成を行い、三環式ベンズイミダゾロン１１７を得て、これをアニリド窒素でアルキル化し、多数の可能な生成物を取得し得る。示されている例では、インドメタンを用いたアルキル化はＤＭＦ中に行い、Ｎ−メチル化された類縁体を得る。硫酸を用いて脱保護化を行い、三環式中間体１１８を得る。
【０２８０】
【化１０３】
2009515974.tif 000089
【０２８１】
スキーム１８は、置換されたベンズイミダゾロンの三環式カルボン酸１２４への一般的経路を図示している。適切に置換された３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミンの出発物質１１４から開始し、ホスゲン又はカルボニルジイミダゾール及び尿素を含む多数のカルボニル化試薬の一つと処理することにより、ニトロベンズイミダゾロン１１９を合成することが可能である。或いは、置換されたベンズイミダゾロンを硝酸で処理し、１１９を提供し得る（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５、６０、１５６５−１５８２）。
【０２８２】
【化１０４】
2009515974.tif 000090
【０２８３】
塩基性条件下における、ニトロベンズイミダゾロン１１９の、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートなどの適切なブロモアセタートでのアルキル化により、モノアセチル誘導体１２０を得ることができる。例えば、塩基として水素化ナトリウムを使用し、続いて適切なブロミドを使用し、ベンズイミダゾロンの更なるアルキル化を行ってベンズイミダゾロン１２１を得る。示されている例では、多数の様々な生成物を提供するために、異なる鎖長を有するブロモエステルを使用し得る。幾つかの事例では、Ｒ１の選択に応じて、これらのアルキル化は位置異性体をもたらすことが可能であり、１２０又は１２１の混合物はクロマトグラフィーによって分離し得る。触媒水素化などの多数の標準的な方法により、ニトロ化合物１２１の対応するアニリンへの還元を達成することが可能であり、酸性条件下において、アニリンを環化してアニリド１２２を取得し得る。スキーム１８では、生じたアニリドをＮ−アルキル化して１２３を得る。例えば、Ｒ２Ｘがインドメタンである場合には、Ｎ−メチル類縁体が得られる。或いは、アリールブロミド及び銅又はパラジウム触媒での処理など多数の先例が存在する方法を使用して、アニリド窒素をアリール化することが可能である（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０００、２、１１０１−１１０４；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１、１２３、７７２７−７７２９）。エステル中間体１２３の性質に応じて、酸性又は塩基性条件を使用し、１２４における酸官能基を露出するエステルの加水分解を達成することができる。スキーム１８では、トリフルオロ酢酸を使用して、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを除去する。
【０２８４】
【化１０５】
2009515974.tif 000091
【０２８５】
スキーム１９は、置換されたインドールの三環式誘導体１３１への一般的経路を図示している。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンとのマンニッヒ反応に続いてシアン化カリウムで処理する二段階の工程によって、ニトロインドール１００をニトリル１２６に転化することができる。或いは、マイクロウェーブ反応器内において、ニトロインドール１００をジメチルアミン及びホルムアルデヒドと反応させることにより、ジメチルアミン誘導体１２５を形成することが可能である。塩基性条件下における適切なアルキル化剤での処理により、１２６のＮ−アルキル化を達成し、一般的形態のエステル１２７を得ることができる。１２７の過剰水酸化ナトリウムでの処理を用い、ニトリル及びエステルの両基を加水分解し、二酸１２８を得ることが可能である。ＥｔＯＨ及びＨ２ＳＯ４を使用したこの二酸の従来のエステル化により、二酸を対応するジエステル１２９に転化する。触媒水素化などの様々な条件下において、ニトロ部分を還元することが可能であり、生じたアニリンを酸性条件下で加熱し、三環式インドール１３０を得ることができる。その後、標準条件下で、エステルの鹸化を行い、酸中間体１３１を得る。
【０２８６】
【化１０６】
2009515974.tif 000092
【０２８７】
置換されたインドリンの三環式誘導体の調製がスキーム２０に例示されている。フィルスマイヤー法を用いたニトロインドール１００のアシル化により、３−置換されたインドール１３２が生成される。酸性条件下においてトリエチルシランを用いたケトン及びインドールの同時還元を達成し、インドリン１３３を得ることが可能である。炭酸カリウム及びヨウ化カリウムの存在下において過剰のエチルブロモアセタートで処理することにより、１３３のＮ−アルキル化を達成し、エステル１３４を得ることができる。１３４の更なる合成を先のスキームと同様に行い、インドリンの酸中間体１３７を得ることが可能である。
【０２８８】
【化１０７】
2009515974.tif 000093
【０２８９】
置換されたインドリンの三環式誘導体への他の経路がスキーム２１に示されている。ジメチルマロナートのジニトロクロロベンゼン１３８との縮合に続き、含水ＤＭＳＯ中におけるＬｉＣｌと生成物１３９との処理により、フェニルアセタート誘導体１４０を得る。エチルブロモアセタートで、化合物１４０をアルキル化し、スクシナート１４１を取得し、続いて行われるニトロ還元及び酸触媒環化により、三環式１４２を得る。１４２を塩基、続いて求電子試薬Ｒ２Ｘで処理し、置換された誘導体１４３を得、置換された誘導体１４３は、ＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して、選択的にインドリン１４４へ還元され得る。
【０２９０】
異なる保護基戦略、先例が存在する方法の適用、及び先のスキームに記載されているもの以外の出発物質及び試薬の使用を含むこれらの経路の単純な変更を用いて、他の目的の酸を提供し得る。
【０２９１】
幾つかの事例では、例えば、置換基の操作によって、最終生成物を更に修飾することが可能である。これらの操作は限定されておらず、一般的に当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含み得る。
【０２９２】
幾つかの事例では、先の反応スキームを実行する順序を変更し、反応を促進させ、又は不必要な反応生成物を回避することが可能である。以下の実施例は、本発明をより十分に理解できるようにするために提供されている。これらの実施例は例示に過ぎず、いかなる点においても本発明を限定するものと解釈すべきでない。
【０２９３】
中間体１
【０２９４】
【化１０８】
2009515974.tif 000094
（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１７．６ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９．５８ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（９７．７ｇ、１．０２ｍｏｌ）の攪拌した混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物をろ過により収集し、Ｈ２Ｏ（５×２００ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０２９５】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
−７０℃にて、ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の（±）−６’−ブロモ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン（１４．９ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．０Ｍ、５１ｍＬ，１５２ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を１０分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１８０ｍＬ、３０５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。攪拌を−７０℃で２０分間継続し、次いで追加のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中の１．７Ｍ、６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が完全な反応を示すまで、ＣＯ２（ｇ）を反応混合物中に発泡した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、ＴＨＦを真空除去した。残留物をＨ２Ｏ中で懸濁し、約５００ｍＬの最終容量まで濃塩酸を添加することにより、溶液をｐＨ＝１から２へと調節した。混合物をろ過し、単離した固体をＨ２Ｏ（４×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで真空乾燥させた。この粗固体をＥｔＯＨで粉砕し、表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
中間体２
【０２９７】
【化１０９】
2009515974.tif 000095
（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−６’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）中の（±）−６’−カルボキシ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン（中間体１に記載）（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（７４９ｍｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を５０℃に２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。６ＮＮａＯＨ水溶液を添加することにより、混合物をｐＨ８に調節し、真空濃縮して、固体を沈殿した。沈殿物をろ過により収集し、Ｈ２Ｏで十分に洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０２９８】
中間体３
【０２９９】
【化１１０】
2009515974.tif 000096
（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−２−テトラロン（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びメチルアミンヒドロクロリド（３００ｍｇ、４．４４ｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間攪拌した。シアン化カリウム（２８９ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１８時間続行した。０℃にて、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４．５ｍＬ）の攪拌した溶液へ、混合物を滴下して、次いでシアン酸カリウム（３６０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。攪拌した混合物を９５℃に加熱し、濃塩酸（０．４４ｍＬ）を滴下した。反応混合物をこの温度で１時間加熱し、冷却して、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物の粗試料を提供した。ＥｔＯＨで粉砕し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋１）。
【０３００】
段階Ｂ．（±）−６’−カルボキシ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
−７０℃にて、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（±）−６’−ブロモ−３−メチル−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン（２１１ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液へ、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．３７ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた混合物を１５分間攪拌し、次いでｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、１．６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。更に３０分後、ＬＣＭＳ分析が完全な反応を示すまで、ＣＯ２（ｇ）を反応混合物中に発泡した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、ＴＨＦを真空除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中で懸濁し、１．０Ｎ塩酸を添加することにより、溶液をｐＨ＝１−２に調節し、次いでＮａＣｌ（溶液）で飽和した。混合物をろ過し、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄して、次いで真空乾燥させた。この粗固体をＥｔＯＨで粉砕し、表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０３０１】
中間体４
【０３０２】
【化１１１】
2009515974.tif 000097
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
段階Ａ．７−ブロモ−２−テトラロン
塩化オキザリル（５０ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）中の３−ブロモフェニル酢酸（１０．４ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５分間、次いで還流で５時間攪拌した。塩化オキザリルを真空除去し、残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中で溶解した。迅速に攪拌したＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中におけるＡｌＣｌ３（２３．２ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液へ、この溶液を滴下した。添加中、エチレンガスの流れを攪拌した溶液の渦中に吹込み、反応温度を＜５℃で維持した。反応混合物を室温まで加温し、次いで氷上に注ぎ、激しく攪拌した。有機部分を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２画分を２”のシリカパッドに通し、濃縮して、濃厚な赤い油状物を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋１）。
【０３０３】
（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオン
基本的には中間体１及び中間体２に記載の方法に従うが、６−ブロモ−２−テトラロン、の代わりに７−ブロモ−２−テトラロンを使用し、（±）−７’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン]−２，５−ジオンを調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０３０４】
中間体５
【０３０５】
【化１１２】
2009515974.tif 000098
（±）スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−インダノン（３．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（３．３ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）及び炭酸アンモニウム（２２ｇ、２２８ｍｏｌ）の攪拌した混合物を７０℃に３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物をろ過により収集し、Ｈ２Ｏ（５×１００ｍＬ）で洗浄した。真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋１）。
【０３０６】
中間体６
【０３０７】
【化１１３】
2009515974.tif 000099
（±）−５’−アミノ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
濃硝酸（３３ｍＬ）中の（±）スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（３．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、中間体５に記載）の溶液を室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を砕氷上に注ぎ、生じた固体をろ過により単離した。粗製物質をエタノールから再結晶化し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０３０８】
段階Ｂ．（±）−５’−アミノ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（±）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１．７７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を添加し、反応物を水素下において（約１ａｔｍ）激しく攪拌した。１時間後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０３０９】
中間体７
【０３１０】
【化１１４】
2009515974.tif 000100
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリルヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２−インダノン（２０．０ｇ、１５１ｍｍｏｌ）の混合物へ、メチルアミンヒドロクロリド（１０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌した混合物へ、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、微粒子で均質のスラリーを生じた。反応混合物を０℃に冷却し、温度が１０℃を超えることがないようＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＫＣＮ（９．８４ｇ、１５１ｍｍｏｌ）をゆっくりと３０分間にわたって添加し、次いで攪拌を室温で１８時間継続した。反応混合物をＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ＨＣｌ（ｇ）を激しく攪拌した溶液へ１０分間発泡し、固体を沈殿した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７３（Ｍ＋１）。
【０３１１】
段階Ｂ．（±）−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＡｃＯＨ（４５ｍＬ）中の段階Ａからの２−（メチルアミノ）インダン−２−カルボニトリルヒドロクロリド（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中のシアン酸カリウム（４．６５ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を１時間攪拌した。混合物を冷Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）中に注ぎ、沈殿物をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、空気乾燥させた。粗固体を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）中で懸濁し、５０℃に２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ろ過して、単離した固体をＨ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋１）。
【０３１２】
段階Ｃ．（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
攪拌した発煙（９０％）硝酸（１００ｍＬ）ヘ、（±）−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり少量ずつゆっくりと添加した。反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）で希釈し、沈殿物をろ過により収集し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０３１３】
（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
基本的には中間体６に記載の方法に従うが、（±）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンの代わりに（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０３１４】
中間体８
【０３１５】
【化１１５】
2009515974.tif 000101
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
（±）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（中間体７に記載）をＭｅＯＨ、ＣＨ３ＣＮ及びジエチルアミンの混合物中で溶解し、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−９０：１０で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、（Ｓ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０３１６】
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
基本的には中間体６に記載の方法に従うが、（±）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンの代わりに（Ｒ）−３−メチル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２（Ｍ＋１）。
【０３１７】
中間体９
【０３１８】
【化１１６】
2009515974.tif 000102
（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（２６５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体８に記載）をＡｃＯＨ（７ｍＬ）中で溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を一回で添加した。混合物を室温で５時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン及び二番目に溶出する表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０３１９】
中間体１０
【０３２０】
【化１１７】
2009515974.tif 000103
（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（Ｒ）−５’−アミノ−４’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
表題化合物を中間体９と同様の反応から得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する表題化合物、及び二番目に溶出する（Ｓ）−５’−アミノ−６’−クロロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋１）。
【０３２１】
中間体１１
【０３２２】
【化１１８】
2009515974.tif 000104
（±）−５’−アミノ−３−（ベンジル）−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（±）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、中間体６に記載）、４−メトキシベンジルアルコール（０．９４ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（１．４８ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋１）。
【０３２３】
段階Ｂ．（±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５分間攪拌し、ベンジルブロミド（２３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（５ｍＬ）間に分配した。水相をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）で更に抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−７５：２５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋１）。
【０３２４】
段階Ｃ．（±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中の段階Ｂからの（±）−３−ベンジル−１−（４−メトキシベンジル）−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３９５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で３時間後、沈殿物をろ過により単離し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋１）。
【０３２５】
段階Ｄ．（±）−５’−アミノ−３−ベンジル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−３−ベンジル−５’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下で（約１ａｔｍ）激しく攪拌した。１８時間後、触媒をろ別し、ろ液を濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３２６】
中間体１２
【０３２７】
【化１１９】
2009515974.tif 000105
（±）−５’−アミノ−３−（２−メチルプロプ−１−イル）−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
基本的には中間体１１に記載の方法に従うが、ベンジルブロミドの代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０３２８】
中間体１３
【０３２９】
【化１２０】
2009515974.tif 000106
（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
段階Ａ．（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
１−ＢｕＯＨ（３．２ｍＬ）及び濃塩酸（３．２ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の混合物中において、（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２’，５’−ジオン（３．００ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、中間体８に記載）及びｐ−クロラニル（３．１９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を懸濁し、混合物を加熱還流した。１−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中のクロトンアルデヒド（１．０９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。還流で更に２０分後、混合物を室温に冷まし、１０Ｎ  ＮａＯＨ（３．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加して、中和した混合物を真空濃縮し、茶色の残留物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０３３０】
段階Ｂ．（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
ジオキサン（６０ｍＬ）中の段階Ａからの（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（１．７０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、二酸化セレン（１．０１ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）及び粉末のモレキュラーシーブ、４Å、（６８０ｍｇ）の混合物を９０分間加熱還流した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を含有するＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）間に分配した。有機層を抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０３３１】
中間体１４
【０３３２】
【化１２１】
2009515974.tif 000107
（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
段階Ａ．（７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（２．６２ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）の攪拌した溶液へ、ＮａＢＨ４（６７２ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌して、次いで真空で濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
【０３３３】
段階Ｂ．（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の段階Ａからの（７Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、塩化チオニル（０．９８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を３０分間攪拌し、沈殿物をろ過により単離した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）中に注ぎ、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、固体を取得し、これをろ過した固体と合わせ、後の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０３３４】
中間体１５
【０３３５】
【化１２２】
2009515974.tif 000108
メチル（７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート
段階Ａ．メチルＮ−（６−カルボキシ−２−ニトロフェニル）グリシナート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中のメチルグリシナート（１５．９ｇ、１２７ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−ニトロ安息香酸（６．０７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（２２．９ｇ、２１６ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和Ｈ２Ｏ水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。水層をｐＨ２に酸性化し、有機層を抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５５（Ｍ＋１）。
【０３３６】
段階Ｂ．メチル（７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート
ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の段階ＡからのメチルＮ−（６−カルボキシ−２−ニトロフェニル）グリシナート（６．０８ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（７．９０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２．５ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で９０分間加熱し、次いで溶媒を真空除去した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０３３７】
中間体１６
【０３３８】
【化１２３】
2009515974.tif 000109
２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、鏡像異性体Ｂ
段階Ａ．４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中の４−ニトロインドール（１２．２ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）及びＮ−クロロスクシンイミド（６．０７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）の混合物を３０時間加熱還流し、次いで減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。個体をＡｃＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解し、生じた溶液を７０℃まで加温し、次いで８５％Ｈ２ＰＯ４（８０ｍＬ）を２分間にわたり添加した。混合物を９０分間加熱還流し、その後氷上で冷却した。温度を３０℃以下に維持しながら、冷却した混合物を１０Ｎ  ＮａＯＨ（４５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ６に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、次いでＭｅＯＨで粉砕して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。
【０３３９】
段階Ｂ．（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
０℃にて、ＤＭＦ（１８０ｍＬ）中の段階Ａからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（６．９５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１．７２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のヨードメタン（２．４３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。更なる当量の水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１．５６ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のエチルブロモアセタート（３．４６ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０３４０】
段階Ｃ．（±）−エチル（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、段階Ｂからの（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（２．６６ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中で激しく攪拌した。３時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階Ｄ．２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、鏡像異性体Ｂ
段階Ｃからの（±）−エチル（４−アミノ−３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（２．３７ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物をキシレン（１０ｍＬ）中で還流にて２４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更に精製を行い、ラセミ体の表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ−７０：３０で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０３４２】
中間体１７
【０３４３】
【化１２４】
2009515974.tif 000110
ピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン
段階Ａ．（±）−エチル−（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
０℃にて、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（３．００ｇ、１６．８ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、７４０ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のエチルブロモアセタート（１．８７ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたり滴下した。反応混合物を０℃で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（５×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、続いてヘキサン：ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０３４４】
段階Ｂ．（±）−エチル（４−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、段階Ａからの（±）−エチル−（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（２．５６ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中で激しく攪拌した。１６時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０３４５】
段階Ｃ．（±）−２ａ，５−ジヒドロピロロ（４，３，２−ｄｅ）キノリン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
段階Ｂからの（±）−エチル（４−アミノ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（２．４０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１９５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物をキシレン（１０ｍＬ）中で還流にて２４時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。ＣＨ２Ｃｌ２で粉砕することにより更に生成を行い、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋１）。
【０３４６】
段階Ｄ．ピロロ（４，３，２−ｄｅ）キノリン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン
段階Ｃからの（±）−２ａ，５−ジヒドロピロロ（４，３，２−ｄｅ）キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び活性酸化マンガン（ＩＶ）（１８５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（３ｍＬ）中で１１０℃にて１時間加熱した。混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋１）。
【０３４７】
中間体１８
【０３４８】
【化１２５】
2009515974.tif 000111
１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ
段階Ａ．エチル（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタート
０℃にて、４−ニトロインドール（２５．０ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及びエチル１−ピペリジングリオキシラート（２９．０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物へ、ジホスホリルクロリド（２３．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温にゆっくりと温め、攪拌を１８時間継続した。反応混合物を０℃に冷却し、更に発泡が見られるなくなるまでＥｔＯＨ（５０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより慎重に反応停止した。沈殿した黄色の固体をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０３４９】
段階Ｂ．エチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ
ＴＦＡ（１００ｍＬ）中の段階Ａからのエチル（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタート（６．４６ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルシラン（８０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤカラムを使用し、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ−７０：３０で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、エチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物のエチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋１）。
【０３５０】
段階Ｃ：１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ
Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中の段階Ｂからのエチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ（１．５０ｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ヒドロ亜硫酸ナトリウム（約８５％、４．９１ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで３Ｎ塩酸（１４ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を添加して、溶液を１００℃で３時間加熱した。冷却した混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８へと調節し、ＣＨ２Ｃｌ２（６×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５（Ｍ＋１）。
【０３５１】
中間体１９
【０３５２】
【化１２６】
2009515974.tif 000112
２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（１．０８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）及びローソン試薬（９４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（３０ｍＬ）中で９０分間加熱還流した。反応混合物を真空濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０３５３】
段階Ｂ．（±）−エチル（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
０℃にて、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（３．６５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（２３．６ｇ、９９．２ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＢＨ４（１１．３ｇ、２９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ１時間にわたり添加した。生じた混合物を１０分間攪拌し、次いでセライトのパッドを通しろ過して、ＭｅＯＨで洗浄し、ろ液を真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋１）。
【０３５４】
段階Ｃ．２ａ−メチル１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
段階Ｂからの（±）−エチル（４−アミノ−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（２．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の混合物をキシレン（５０ｍＬ）中で還流にて１３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：４．５：０．５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ヘキサン：ｉ−ＰｒＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−７５：２５：０．１で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物の２ａ−メチル１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは、２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋１）。
【０３５５】
中間体２０
【０３５６】
【化１２７】
2009515974.tif 000113
エチル（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．ジエチル２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジアセタート
０℃にて、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン（５．２５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１．２４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。エチルブロモアセタート（３．６０ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。更なる当量の水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１．２４ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続して、次いでエチルブロモアセタート（３．００ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１時間攪拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄して、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋１）。
【０３５７】
エチル（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａ
基本的には中間体１９に記載の方法に従うが、（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタートの代わりに段階Ａからのジエチル２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３，３−ジイル）ジアセタートを使用し、ラセミ体の表題化合物を調製した。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−７５：２５：０．１で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物のエチル（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａで、溶出に第二の大きなピークは、エチル（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０３５８】
中間体２１
【０３５９】
【化１２８】
2009515974.tif 000114
（７Ｒ）−９−ブロモ−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
段階Ａ．（７Ｒ）−９−ブロモ−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
濃硫酸（１ｍＬ）中の（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）の攪拌した溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２０６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間攪拌し、氷上に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムを使用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。溶出の最初の大きなピークは表題化合物であった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋１）。
【０３６０】
（７Ｒ）−９−ブロモ−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
基本的には中間体１３に記載の方法に従うが、（７Ｒ）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオンの代わりに段階Ａからの（７Ｒ）−９−ブロモ−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋１）。
【０３６１】
中間体２２
【０３６２】
【化１２９】
2009515974.tif 000115
５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（±）−５’−アミノ−６’−ニトロ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
０℃にて、（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ、中間体７に記載）へ、７０％ＨＮＯ３（１ｍＬ）、続いて濃Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌して、次いで氷上に注ぎ、沈殿物をろ過により除去した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより水性ろ液を精製した。凍結乾燥で表題化合物を提供した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７７（Ｍ＋１）。
【０３６３】
段階Ｂ．５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−５’−アミノ−６’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（１５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素下において（約１ａｔｍ）激しく攪拌した。２時間後、触媒をろ別し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０３６４】
中間体２３
【０３６５】
【化１３０】
2009515974.tif 000116
（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
基本的には中間体１３に記載の方法に従うが、（Ｒ）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオンの代わりに（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（中間体７に記載）を使用し、表題化合物を調製する。
【０３６６】
中間体２４
【０３６７】
【化１３１】
2009515974.tif 000117
【０３６８】
（±）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２，５−ジオン
基本的には中間体１４に記載の方法に従うが、（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒドの代わりに（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（中間体２３に記載）を使用し、表題化合物を調製する。
【０３６９】
中間体２５
【０３７０】
【化１３２】
2009515974.tif 000118
【０３７１】
（±）−３’−メチル−２’，５’−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルボン酸
ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中の（±）−２，３’−ジメチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（５００ｇ、１．７８ｍｍｏｌ、中間体２３に記載）及び二酸化セレン（５９２ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流する。反応混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、表題化合物を得る。
【０３７２】
中間体２６
【０３７３】
【化１３３】
2009515974.tif 000119
【０３７４】
（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
段階Ａ．１−{[２−トリメチルシリル]エトキシ]メチル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
０℃にて、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の７−アザインドール（３９．８ｇ、０．３３７ｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、１６．２ｇ、０．４０４ｍｏｌ）を少量ずつ２５分間にわたり添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで、反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ、０．４０４ｍｏｌ）をゆっくりと１５分間にわたり添加した。１時間後、反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０３７５】
段階Ｂ．３，３−ジブロモ−１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
ジオキサン（３００ｍＬ）中のピリジンヒドロブロミドペルブロミド（２７７ｇ、０．８６８ｍｏｌ）の懸濁液へ、ジオキサン（３００ｍＬ）中の段階Ａからの１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン（４１．３ｇ、０．１７４ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下した。オーバーヘッド機械攪拌器を使用し、反応物を室温で攪拌した。６０分後、二相の反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（４×３００ｍＬ、最終洗液はｐＨ５−６であった。）、次いで塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２中で即座に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカのプラグを通し、暗赤色がプラグから完全に溶出するまで溶液をろ過した。ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）、次いで塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０３７６】
段階Ｃ．１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２２０ｍＬ）中の段階Ｂからの３，３−ジブロモ−１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン（６５ｇ、０．１５４ｍｏｌ）の溶液へ、亜鉛（１００ｇ、１．５４ｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応物をろ過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間に分配し、白い沈殿物の形成をもたらした。両層をセライトパッドを通してろ過し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２−１：９で溶出するシリカゲルのプラグを通して粗生成物をろ過し、溶出液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０３７７】
段階Ｄ．（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
反応温度を０℃から５℃に維持しながら、ボラン−ＴＨＦ錯体の溶液（１Ｍ、４９０ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）へ、テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の４−ニトロフタル酸（４０ｇ、１８９．５ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下した。添加後、反応物をゆっくりと室温まで加温し、１８時間攪拌した。メタノール（１００ｍＬ）を慎重に添加し、沈殿した固体を溶解した。混合物を約５００ｍＬに真空濃縮し、０℃に冷却して、１０Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、ｐＨを１０−１１に調節した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０３７８】
段階Ｅ．１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
エーテル（１５０ｍＬ）中の段階Ｄからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（６．８５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、エーテル（５０ｍＬ）中の三臭化リン（３．９ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたり滴下した。１８時間後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄して、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を淡色の固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
段階Ｆ．（±）−５−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２Ｌ）中の段階Ｅからの１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）及び段階Ｃからの１−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−２−オン（３１．５ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（１２９ｇ、３９７ｍｍｏｌ）を５分間にわたり少量ずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、混合物を約５００ｍＬの量に濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１Ｌ）間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いで塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０３７９】
段階Ｇ．（Ｒ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
水素雰囲気下において（約１ａｔｍ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）及び段階Ｆからの（±）−５−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の混合物をＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく攪拌した。１８時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、ろ液を真空濃縮して、粗製のラセミ化合物を得た。キラルセルＯＤカラムを使用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、（Ｓ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンで、溶出の第二の大きなピークは、表題化合物の（Ｒ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ)−オンであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０３８０】
段階Ｈ．（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の段階Ｇからの（Ｒ）−５−アミノ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（２８．７ｇ、７５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、無水トリフルオロ酢酸（１０６ｍＬ、７５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、その後、アニリンを対応のトリフルオロアセトアニリドに転化した。生じた混合物を氷塩浴中で冷却し、反応温度を１０−１２℃で維持しながら１５．８Ｍ硝酸（５．０ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）１５分間にわたり滴下した。添加後、反応混合物を３０分間攪拌して、次いでＨ２Ｏ（１２ｍＬ）を慎重に添加し、続いてトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、攪拌を２時間継続し、続いて真空で濃縮乾固した。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中で溶解し、１０Ｎ  ＮａＯＨを添加することにより、溶液をｐＨ１０に調節した。エチレンジアミン（５ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌して、次いでＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。生じた固体をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９７（Ｍ＋１）。
【０３８１】
段階Ｉ．（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
−５℃にて、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｈからの（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（６．１４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、反応温度を０℃以下に維持するペースにおいて、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（１．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分後、反応温度を０℃以下に維持しながらＨ２Ｏ（９ｍＬ）中のＫＩ（９．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下した。更に１５分後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、デカントし、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋１）。
【０３８２】
段階Ｊ．（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
０℃にて、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の段階Ｉからの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（５．１４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、５２５ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。次いで、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２．２３ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応を希ＮＡＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋１）。
【０３８３】
段階Ｋ．ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アセタート
段階Ｊからの（２Ｒ）−５−ヨード−６−ニトロ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（４．０２ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンズイリデンアセトン）ジパラジウム（３４９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィーノ）フェロセン（５３２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を含有したフラスコへ、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル亜鉛クロリド（Ｒｉｅｋｅ、Ｅｔ２Ｏ中０．５Ｍ、１５．７ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を４０℃に１時間加熱した。反応を希ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋１）。
【０３８４】
段階Ｌ．[（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル]酢酸
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の段階Ｋからのｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１’−{[２−（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル）アセタート（２．０１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、室温で１８時間放置した。混合物を真空で濃縮乾固し、次いでＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中で再溶解した。この攪拌した溶液を１０Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１０に調節し、エチレンジアミン（０．２６ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を３時間攪拌し、次いで真空で濃縮乾固した。残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＴＨＦを減圧下で除去した。残留混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を処分し、水層をＨＣｌ水溶液でｐＨ２に調節し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０（Ｍ＋１）。
【０３８５】
段階Ｍ．（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
−７８℃にて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の段階Ｌからの[（２Ｓ）−６−ニトロ−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−５−イル]酢酸（７５３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ボラン（ＴＨＦ中１Ｍ，９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、混合物を０℃まで加温し、攪拌をこの温度で３時間継続した。反応を１Ｎ  ＨＣｌで慎重に反応停止し、攪拌を室温で継続した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋１）。
【０３８６】
段階Ｎ．（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の段階Ｍからの（２Ｓ）−５−（２−ヒドロキシエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（１７４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ジフェニルホスホリルアジド（１７７ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（０．０９６ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で６時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ−１）。
【０３８７】
段階Ｏ．（２Ｓ）−５−アミノ−６−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の段階Ｎからの（２Ｓ）−５−（２−アジドエチル）−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オン（２３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で５時間攪拌し、次いでセライトパッドでろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９５（Ｍ＋１）。
【０３８８】
中間体２７
【０３８９】
【化１３４】
2009515974.tif 000120
【０３９０】
（±）−５’−アミノ−６’−（２−アミノエチル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インデン]−２，５−ジオン
基本的には中間体２６に記載の方法に従うが、（Ｓ）−５−アミノ−６−ニトロ−１，３−ジヒドロスピロ[インデン−２，３’−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン]−２’（１’Ｈ）−オンの代わりに（±）−５’−アミノ−６’−ニトロ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（中間体２２に記載）を使用し、表題化合物を調製する。
【０３９１】
中間体２８
【０３９２】
【化１３５】
2009515974.tif 000121
【０３９３】
６−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
段階Ａ．Ｎ−（２−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ピリジン（５０ｍｌ）中の３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（１．００ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．２５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を１時間にわたり加熱還流し、次いで真空で濃縮乾固して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋１）。
【０３９４】
段階Ｂ．１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中の段階ＡからのＮ−（２−アミノ−３−ニトロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２．００ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリホスゲン（９６６ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物をろ過により単離し、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋１）。
【０３９５】
段階Ｃ．メチル{３−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}アセタート
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の段階Ｂからの１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、炭酸カリウム（２０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。メチルブロモアセタート（２５２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１時間攪拌して、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋１）。
【０３９６】
段階Ｄ．１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において、段階Ｃからのメチル{３−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル}アセタート（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中で激しく攪拌した。４時間後、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。ＡｃＯＨ（２ｍＬ）をろ液へ添加し、この溶液を８０℃で１時間加熱して、次いで真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋１）。
【０３９７】
段階Ｅ．１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−６−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の段階Ｄからの１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（１．１６ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１０分間攪拌した。ヨードメタン（４８０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を１８時間攪拌して、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋１）。
【０３９８】
段階Ｆ．６−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン
濃Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）中の１−[（４−メチルフェニル）スルホニル]−６−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で３０分間加熱し、次いで０℃にてＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中に注いだ。生じた沈殿物をろ過により単離し、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０４（Ｍ＋１）。
【０３９９】
中間体２９
【０４００】
【化１３６】
2009515974.tif 000122
【０４０１】
２ａ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル２ａ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、鏡像異性体Ａ
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のエチル（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａ（１５８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、中間体２０に記載）及びトリエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１９９ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１９時間攪拌し、次いで追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を７２時間続行した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４０２】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２ａ−（２−オキソエチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、鏡像異性体Ａ
−７８℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチル２ａ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、鏡像異性体Ａ（２１９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ＤＩＧＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を滴下し、更に１時間後、追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、０．６５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで低温ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、次いでアセトン（１ｍＬ）、続いて飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加により反応停止した。混合物を室温まで加温し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０４０３】
段階Ｃ．２ａ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の段階Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２ａ−（２−オキソエチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、鏡像異性体Ａ（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（６７ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０９ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。生じた混合物へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、攪拌を４時間継続した。混合物を真空濃縮して、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより精製した。凍結乾燥により、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２（Ｍ＋１）。
【０４０４】
中間体３０
【０４０５】
【化１３７】
2009515974.tif 000123
【０４０６】
２ａ−エチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ
段階Ａ．（±）−エチル（３−エチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
基本的には中間体１６に記載の方法に従うが、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０４０７】
２ａ−エチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ
基本的には中間体１９に記載の方法に従うが、（±）−エチル（３−メチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタートの代わりに（±）−エチル（３−エチル−４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタートを使用し、ラセミ体の表題化合物を調製した。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳカラムを使用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−２０：８０：０．１で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは２ａ−エチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物の２ａ−エチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０４０８】
中間体３１
【０４０９】
【化１３８】
2009515974.tif 000124
【０４１０】
ナトリウム（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
０℃にて、ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の３−ニトロ−１，２−フェニレンジアミン（２５．５ｇ、１６７ｍｏｌ）の溶液へ、トリホスゲン（５６ｇ、１８８．８ｍｏｌ）を少量ずつ１５分間にわたり添加し、３０分後、混合物を室温まで加温した。反応物を真空濃縮し、トルエン（１００ｍＬ）で希釈して、固体の沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ＋１）。
【０４１１】
段階Ｂ．ジメチル２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ジアセタート
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の段階Ａからの４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾ−ル−２−オン（９９０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセタート（１．０５ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（３．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応をＨ２Ｏで反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋１）。
【０４１２】
段階Ｃ．メチル（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからのジメチル２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ジアセタート（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で攪拌した。２時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。粗固体をトルエン（３ｍＬ）中で溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間加熱還流し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０４１３】
段階Ｄ．ナトリウム（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の段階Ｃからのメチル（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（３６７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（２．８２ｍＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋１）。
【０４１４】
中間体３２
【０４１５】
【化１３９】
2009515974.tif 000125
【０４１６】
（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（８００ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ、中間体３１に記載）及びｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（０．７９１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（１．７５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、反応をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−９５：５で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋１）。
【０４１７】
段階Ｂ．メチル４−[３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ブタノアート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチル（４−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート（９６ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液２６．７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、メチル４−ブロモブチラート（１７８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０４１８】
段階Ｃ．メチル４−[７−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ブタノアート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからのメチル４−[３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ブタノアート（１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において攪拌した。１時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋１）。
【０４１９】
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
トルエン（５ｍＬ）中の段階Ｃからのメチル４−[７−アミノ−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ブタノアート（１１９ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。３時間後、反応混合物を室温に冷まし、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
段階Ｅ．（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の段階Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（１５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０４２１】
中間体３３
【０４２２】
【化１４０】
2009515974.tif 000126
【０４２３】
（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔeｒｔ−ブチル（２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（１０９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、中間体３２に記載）の溶液へ、炭酸セシウム（２１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（９３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間後、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより混合物を直接的に精製した。凍結乾燥により、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４６（Ｍ＋１）。
【０４２４】
段階Ｂ．（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチル（８−メチル−２，７−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｆｇ][１，６]ベンゾジアゾシン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。２時間後、混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋１）。
【０４２５】
中間体３４
【０４２６】
【化１４１】
2009515974.tif 000127
【０４２７】
リチウム（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン
氷浴中で冷却した濃硫酸（２０ｍＬ）中のｐ−キシレン（１０．４ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、９０％硝酸（１２．４ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を５０分間にわたり滴下した。生じた混合物を８０℃に２時間加熱し、次いで氷上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで塩水で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製した。生じた固体をＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化し、２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼンを白い固体として得た。２，５−ジメチル−１，３−ジニトロベンゼン（３．６８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３５ｍＬ）中で溶解し、鉄粉末（１．９５ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に３時間加熱し、次いでセライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、大部分の溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６０：４０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋１）。
【０４２８】
段階Ｂ．６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール
新たに蒸留したオルトぎ酸トリエチル（１．６５ｍＬ、９．９２ｍｍｏｌ）中の段階Ａからの２，５−ジメチル−３−ニトロアニリン（１．２１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液を蒸留装置内で１２０℃にて４５分間加熱し、ＥｔＯＨ約０．４ｍＬの初留があった。残留溶液の真空蒸留により、エチル２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドホルマート（沸点＝１４６℃、約２ｍｍＨｇ）を淡黄色の固体として得た。０℃にて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジエチルオキサラート（８６８ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムエトキシド（４３５ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のエチル２，５−ジメチル−３−ニトロフェニルイミドホルマート（８８０ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加した。反応混合物を４０℃で１時間加熱し、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止して、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７７（Ｍ＋１）。
【０４２９】
リチウム（７−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
基本的には中間体４６に記載の方法に従うが、４−ニトロインドールの代わりに６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドールを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０４３０】
中間体３５
【０４３１】
【化１４２】
2009515974.tif 000128
【０４３２】
リチウム（７−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−アセタート、鏡像異性体Ｂ
基本的には中間体４７に記載の方法に従うが、４−ニトロインドールの代わりに６−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−インドール（中間体３４に記載）を使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋１）。
【０４３３】
中間体３６
【０４３４】
【化１４３】
2009515974.tif 000129
【０４３５】
リチウム（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル[４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル[３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、中間体４６に記載）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（６５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において攪拌した。４時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋１）。
【０４３６】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル[４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の段階Ａからのｔｅｒｔ−ブチル[４−アミノ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート（１５０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−クロロスクシンイミド（７０ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）間に分配した。水相を更にＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０（Ｍ＋１）。
【０４３７】
リチウム（６−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
基本的には中間体４６に記載の方法に従うが、ｔｅｒｔ−ブチル[３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル[４−アミノ−５−クロロ−３−（シアノメチル）−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタートを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋１）。
【０４３８】
中間体３７
【０４３９】
【化１４４】
2009515974.tif 000130
【０４４０】
リチウム（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[２，３，４−ｉｊ]イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
室温にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモインドール（１．００ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液２２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次いでベンゼンスルホニルクロリド（９０１ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１５分間継続した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、ＣＨＣｌ３（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６（Ｍ＋１）。
【０４４１】
段階Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル[１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート
１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−４，５−ジヒドロイミダゾリウムテトラフルオロボラート（９４ｍｇ、０．１９６ｍｍｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ｔ−ＢｕＯＭｅ中１．３７Ｍ、１１．０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の混合物へ、段階Ａからの４−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセタート（９８８ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びトルエン（１５ｍＬ）を添加した。生じた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８５：１５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４４２】
段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル[３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート
０℃にて、無水酢酸（５ｍＬ）へ、９０％硝酸（０．１８３ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を１０分間熟成し、次いで−７８℃にて、無水酢酸（５ｍＬ）中の段階Ｂからのｔｅｒｔ−ブチル[１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液へ滴下した。反応混合物を−７８℃で６時間攪拌し、次いで−２０℃で１６時間熟成し、続いてＨ２Ｏで反応停止して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から７０：３０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４４３】
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル[３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル[３−ニトロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート（７３０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．２５ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで真空濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）間に分配し、ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４４４】
段階Ｅ．ｔｅｒｔ−ブチル[１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート
室温にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル[３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート（３８５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次いでエチルブロモアセタート（２５６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１０分間継続した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨＣｌ３（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４４５】
段階Ｆ．[１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]酢酸
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の段階Ｅからのｔｅｒｔ−ブチル[１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]アセタート（３００ｍｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＦＡ（０．６３ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋１）。
【０４４６】
段階Ｇ．エチル（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[２，３，４−ｉｊ]イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
ＡｃＯＨ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の段階Ｆからの[１−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−３−ニトロ−１Ｈ−インドール−４−イル]酢酸（２５０ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、鉄粉末（４５６ｍｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を真空濃縮して、大部分の溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０４４７】
段階Ｈ．リチウム（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[２，３，４−ｉｊ]イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｇからのエチル（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[２，３，４−ｉｊ]イソキノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０水酸化リチウム（０．８５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して溶液をｐＨ７に調節し、混合物を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０４４８】
中間体３８
【０４４９】
【化１４５】
2009515974.tif 000131
【０４５０】
（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．エチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノアート
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の４−ニトロインドール（２．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ジメチルアルミニウムクロリド（ヘキサン中１Ｍ、１４．８ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間攪拌した。エチル４−クロロ−４−オキソブチラート（２．４４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、生じた混合物を室温にゆっくりと温め、１８時間攪拌した。反応混合物を１０％クエン酸水溶液（１５０ｍＬ）で慎重に反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６３：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を部分的に精製し、生じた粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨから再結晶化して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０４５１】
段階Ｂ．エチル４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の段階Ａからのエチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−４−オキソブタノアート（９６０ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルシラン（１１ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９４：６の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０４５２】
段階Ｃ．エチル４−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート
アセトン（１０ｍＬ）中の段階Ｂからのエチル４−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブタノアート（１．１０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６２８ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１３１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１７．５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流し、次いで室温に冷まし、真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）間に分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５（Ｍ＋１）。
【０４５３】
段階Ｄ．エチル４−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのエチル４−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート（１．１０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）で攪拌した。１８時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３（Ｍ＋１）。
【０４５４】
段階Ｅ．リチウム４−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート
ＴＨＦ（３０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中の段階Ｄからのエチル４−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化リチウム（２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して溶液をｐＨ７に調節し、混合物を真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０４５５】
段階Ｆ．ｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａ
段階Ｅからのリチウム４−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]ブタノアート（９００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．２９ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（９１６ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で室温にて４時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。有機層をＨ２Ｏ（５ｍＬ）、次いで１０％クエン酸水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、続いてＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−８０：２０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを使用し、ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ−２５：７５で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークはｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０４５６】
段階Ｇ．ｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ
室温にて、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の段階Ｆからのｔｅｒｔ−ブチル（６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａ（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間攪拌し、次いでヨードメタン（１０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を１０分間継続した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３１（Ｍ＋１）。
【０４５７】
段階Ｈ．（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ
ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の段階Ｇからのｔｅｒｔ−ブチル（７−メチル−６−オキソ−２ａ，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゾシノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１（２Ｈ）−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ（１８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和し、室温で１０分間熟成して、次いでＨＣｌ（ｇ）で再度飽和した。更に１０分後、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７５（Ｍ＋１）。
【０４５８】
中間体３９
【０４５９】
【化１４６】
2009515974.tif 000132
【０４６０】
（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）酢酸
段階Ａ．エチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート
４−ニトロインドール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（８８９ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、プロリン（３６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３７％、０．５０ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）の混合物をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中で室温にて１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。高真空下で乾燥させた後、固体残留物をピリジン（１６ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で溶解した。生じた溶液へ、銅粉末（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流して、次いで冷却した。溶媒を真空除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＣＨ２Ｃｌ２−２０：８０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０４６１】
段階Ｂ．エチル３−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階Ａからのエチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（８６０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液１４２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（０．５８１ｍＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１０分間攪拌して、次いでＨ２Ｏで反応停止し、ＣＨＣｌ３（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から３０：７０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２１（Ｍ−Ｃ４Ｈ７）。
【０４６２】
段階Ｃ．エチル３−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからのエチル３−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアート（１．２０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において攪拌した。１時間後、反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋１）。
【０４６３】
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）アセタート
トルエン（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのエチル３−[４−アミノ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアート（１．００ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷まし、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９２：８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０１（Ｍ＋１）。
【０４６４】
段階Ｅ．（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）酢酸
（１ｍＬ）中の段階Ｄからのｔｅｒｔ−ブチル（５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）アセタートの溶液へ、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を真空濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５（Ｍ＋１）。
【０４６５】
中間体４０
【０４６６】
【化１４７】
2009515974.tif 000133
【０４６７】
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．（±）−エチル３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート
ＴＦＡ（２５ｍＬ）中のエチル４−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（１．３０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、中間体３９に記載）の溶液へ、トリエチルシラン（１６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９４：６の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０４６８】
段階Ｂ．（±）−エチル３−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアート
アセトン（１０ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−エチル３−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）プロパノアート（９８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９０ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１２３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（１６．４ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流し、次いで室温に冷まして、真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）間に分配し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から６５：３５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９（Ｍ＋１）。
【０４６９】
（５−オキソ−２，２ａ，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピノ[４，３，２−ｃｄ]インドール−１−イル）酢酸、鏡像異性体Ａ
基本的には中間体３９に記載の方法に従うが、エチル３−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアートの代わりに（±）−エチル３−[１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル]プロパノアートを使用し、中間体４７と同様にラセミ体を純粋な鏡像異性体に分離して、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３（Ｍ＋１）。
【０４７０】
中間体４１
【０４７１】
【化１４８】
2009515974.tif 000134
【０４７２】
ナトリウム（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の４−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（１．５０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱還流し、二酸化セレン（１．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間還流し、室温まで冷却した。沈殿した固体をろ過し、Ｈ２Ｏで十分に洗浄し、高真空下で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋１）。
【０４７３】
段階Ｂ．５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール
濃Ｈ２ＳＯ４（１２ｍＬ）中の段階Ａからの５−クロロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（８００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、９０％ＨＮＯ３（０．８ｍＬ）を添加した。３０分後、反応物を０℃に冷まし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した。固体をろ別し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０４７４】
段階Ｃ．５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン
濃ＨＣｌ（４ｍＬ）及び４８％ＨＩ水溶液（２ｍＬ）中の段階Ｂからの５−クロロ−４−ニトロ−２，１，３−ベンゾセレナジアゾール（６５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間攪拌した。反応物をＮａＨＳＯ４及びＮａ２ＣＯ３の１：１飽和水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、次いで１０Ｍ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ１０に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。生じた暗赤色の固体をＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中で溶解し、ホスゲンを添加した（トルエン中２０％溶液、１．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）。反応混合物を１時間攪拌し、次いでトルエンで希釈した。生じた固体をろ過することにより、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）。
【０４７５】
段階Ｄ．ジメチル２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ジアセタート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ａからの５−クロロ−４−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（２５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセタート（０．２３ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（１．１６ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９（Ｍ＋１）。
【０４７６】
段階Ｅ．メチル（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＡｃＯＨ（１．０ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の段階Ｄからのジメチル２，２’−（５−クロロ−４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ジアセタート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、微細粒状の鉄（７８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、スラリーを７０℃で１時間加熱した。反応物を冷まし、ろ過して、濃縮し、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で溶解した。ＤＭＦ溶液をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）へ攪拌しながら滴下し、沈殿物をろ過により単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋１）。
【０４７７】
段階Ｆ．ナトリウム（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
基本的には中間体４５に記載の方法に従うが、メチル（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタートの代わりにメチル（７−クロロ−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタートを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０４７８】
中間体４２
【０４７９】
【化１４９】
2009515974.tif 000135
【０４８０】
ナトリウム（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン
０℃にて、氷−アセトン浴内における濃Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−アミノピリジン（５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、９０％ＨＮＯ３（１０ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌し、次いで氷（１００ｇ）上に注いだ。固体の沈殿物をろ過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、高真空下で乾燥させた。生じた固体を濃Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ）中で溶解し、１００℃で２０分間加熱した。反応混合物を氷（１５０ｇ）上に注ぎ、温度を２０℃以下に維持しながら濃ＮＨ４ＯＨで中和した。沈殿物をろ過により単離し、冷Ｈ２Ｏで洗浄して、乾燥させ、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０９（Ｍ＋１）。
【０４８１】
段階Ｂ．２，６−ジクロロ−ピリジン−３，４−ジアミン
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の段階Ａからの２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（２．６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ラネーニッケル触媒（２ｇ）を添加し、水素雰囲気下において、反応物をパル装置中で（３５ｐ．ｓ．ｉ．）２時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮して、表題化合物を生成した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７９（Ｍ＋１）。
【０４８２】
段階Ｃ．４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン
段階Ｂからの２，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロピリジン−３，４−ジアミン（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び尿素（１．０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で４時間溶解するよう攪拌し、次いで冷却して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。全固体が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を冷まして、１８時間熟成した。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋１）。
【０４８３】
段階Ｄ．４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ｍＬ）中の段階Ｃからの４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン（０．６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＫＮＯ３（２．９７ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１２５℃で２時間加熱した。冷却後、反応物を氷と混合し、固体沈殿物をろ過により単離して、冷Ｈ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋１）。
【０４８４】
段階Ｅ．ジメチル２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１，３−ジイル）ジアセタート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの４，６−ジクロロ−７−ニトロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン（６１０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセタート（０．４７ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（２．３９ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、反応をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で反応停止し、固体沈殿物をろ過により収集して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋１）。
【０４８５】
段階Ｆ．メチル（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の段階Ｅからのジメチル２，２’−（４，６−ジクロロ−７−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−１，３−ジイル）ジアセタート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において６時間攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮した。粗製物質をトルエン（２ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２ｍＬ）中で８０℃にて２時間加熱し、次いで濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋１）。
【０４８６】
段階Ｇ．ナトリウム（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
基本的には中間体３１に記載の同様の方法に従うが、メチル（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタートの代わりにメチル（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，７−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタートを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０４８７】
中間体４３
【０４８８】
【化１５０】
2009515974.tif 000136
【０４８９】
ナトリウム（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オン
ピリジン−３，４−ジアミン（１．０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）及び尿素（３．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の混合物を１６５℃で４時間溶解するよう攪拌し、次いで冷却して、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加した。全固体が溶解するまで水性混合物を加熱還流し、溶液を冷却して、１８時間熟成した。沈殿物をろ過により単離し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１３６（Ｍ＋１）。
【０４９０】
段階Ｂ．ナトリウム（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−１，２ａ，５，６−テトラアザアセナフチレン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
基本的には中間体４２に記載の方法に従うが、４，６−ジクロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オンの代わりに１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ[４，５−ｃ]ピリジン−２−オンを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０４９１】
中間体４４
【０４９２】
【化１５１】
2009515974.tif 000137
【０４９３】
ナトリウム（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１，２，３−ｄｅ]キノキサリン−６−イル）アセタート
段階Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン
７−ニトロ−１Ｈ−インドール（３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、４０％ジメチルアミン水溶液（３．１２ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）及び３７％ホルムアルデヒド水溶液（１．５７ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）、続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８１（ｍ＋１）。
【０４９４】
段階Ｂ．メチル（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
ＤＭＦ（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）及びヨードメタン（２．８５ｍＬ、４５．７ｍｍｏｌ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（３．３ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液を白い沈殿物を形成しながら１５分間加熱還流した。シアン化カリウム（６．０ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を添加し、還流を２時間継続した。冷却した溶液をろ過し、減圧下で濃縮して、残留物をＭｅＯＨで粉砕し、（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリルを黄色の固体として得た。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のこの固体の懸濁液を０℃に冷却し、ＨＣｌ（ｇ）をゆっくりと３０分間発泡した。反応混合物を１時間熟成し、次いで真空濃縮した。６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を残留物へ添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、次いで塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して、濃縮し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（Ｍ＋１）。
【０４９５】
段階Ｃ．ジメチル２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート
段階Ｂからのメチル（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（５４５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の炭酸セシウム（９２７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びメチルブロモアセタート（０．２６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応停止した。固体沈殿物をろ過により収集し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋１）。
【０４９６】
段階Ｄ．ナトリウム（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ[１，２，３−ｄｅ]キノキサリン−６−イル）アセタート
実質的には中間体３１に記載の方法に従うが、ジメチル２，２’−（４−ニトロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１，３−ジイル）ジアセタートの代わりにジメチル２，２’−（７−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタートを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０４９７】
中間体４５
【０４９８】
【化１５２】
2009515974.tif 000138
【０４９９】
ナトリウム（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．メチル（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（３００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、中間体３１に記載）の溶液へ、炭酸セシウム（７４８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（３２６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物を塩水（２０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋１）。
【０５００】
段階Ｂ．ナトリウム（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ａからのメチル（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（２２５ｍｇ、０．８１７ｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６２（Ｍ＋１）。
【０５０１】
中間体４６
【０５０２】
【化１５３】
2009515974.tif 000139
【０５０３】
リチウム（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
段階Ａ．Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン
酢酸（３０ｍＬ）中の４−ニトロインドール（２．３０ｇ、１４．２ｍｏｌ）の溶液へ、酢酸（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン（２．２ｍＬ、１５．６ｍｏｌ）を６０分間にわたり滴下した。３．５時間後、反応物を０℃に冷却し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを１１に調節した。混合物をＣＨＣｌ３（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２０（Ｍ＋１）。
【０５０４】
段階Ｂ．（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の段階ＡからのＮ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）メタンアミン（３．１０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（８０ｍＬ）中のシアン化カリウム（９．２０ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱還流して、次いで室温に冷まし、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｎａ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０５０５】
段階Ｃ．ｔｅｒｔ−ブチル[３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（９１０ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液１９８ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタート（０．８０１ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６（Ｍ＋１）。
【０５０６】
段階Ｄ．２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸
エタノール（５０ｍＬ）中の段階Ｃからのｔｅｒｔ−ブチル[３−（シアノメチル）−４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル]アセタート（９２０ｍｇ、２．９２ｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４．６ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間加熱還流した。追加量の１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、大部分のＥｔＯＨをフラスコから留出し、混合物を更に２１時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、濃ＨＣｌを添加して、ｐＨを１−２に調節した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７９（Ｍ＋１）。
【０５０７】
段階Ｅ．ジエチル２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の段階Ｄからの２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）二酢酸（７４２ｍｇ、２．６７ｍｏｌ）の溶液へ、濃硫酸（０．０２ｍＬ）を添加し、混合物を９時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、真空で３０ｍＬの容量に濃縮した。溶液をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５（Ｍ＋１）。
【０５０８】
段階Ｆ．ジエチル２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の段階Ｅからのジエチル２，２’−（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート（１４０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において攪拌した。１．５時間後、反応混合物をセライトパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０５（Ｍ＋１）。
【０５０９】
段階Ｇ．エチル（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
トルエン（８ｍＬ）中の段階Ｆからのジエチル２，２’−（４−アミノ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート（８３ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を加熱還流した。２時間後、反応物を室温に冷まし、混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）間に分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９２：８の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０５１０】
段階Ｈ．リチウム（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート
エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の段階Ｇからのエチル（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（３Ｈ）−イル）アセタート（７９ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して、混合物をｐＨ７に調節し、溶液を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１（Ｍ＋１）。
【０５１１】
中間体４７
【０５１２】
【化１５４】
2009515974.tif 000140
【０５１３】
リチウム（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ
段階Ａ．メチル（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタート
０℃にて、４−ニトロインドール（１．００ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及びメチルピロリジニルグリオキシラート（Ｄｏｗｎｉｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９３、４９、４０１５−４０３４）（１．００ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジホスホリルクロリド（０．９３８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を３時間にわたり室温まで加温した。ＭｅＯＨ、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃にて反応物に添加し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、結晶を形成するまで真空濃縮した。結晶を真空ろ過により収集し、更に二回の収穫物をろ液から単離して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０５１４】
段階Ｂ．（±）−メチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
ＴＦＡ（１５ｍＬ）中の段階Ａからのメチル（４−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）（オキソ）アセタート（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルシラン（１３ｍＬ、８０．６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物を真空濃縮し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ−１００：０から９８：２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋１）。
【０５１５】
段階Ｃ．（±）−エチルメチル２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート
アセトン（１５ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−メチル（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（７００ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７１ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、エチルブロモアセタート（９．９ｍＬ、８８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間加熱還流し、次いで室温に冷まして、真空濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）間に分配し、有機抽出物を塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、５０ｍＬの容量に真空濃縮した。ヘキサンをＥｔＯＡｃ溶液に添加し、沈殿物を形成した。所望の結晶を真空ろ過により収集し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（Ｍ＋１）。
【０５１６】
段階Ｄ．（±）−エチルメチル２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−エチルメチル２，２’−（４−ニトロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（約１ａｔｍ）において攪拌した。３時間後、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋１）。
【０５１７】
段階Ｅ．エチル（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ
トルエン（３５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−エチルメチル２，２’−（４−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１，３−ジイル）ジアセタート（４９０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４８時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＡｃ−９０：１０から４０：６０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の生成物を得た。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳカラムを使用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークはエチル（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは表題化合物のエチル（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋１）。
【０５１８】
段階Ｆ．リチウム（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ
ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の段階Ｅからのエチル（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート、鏡像異性体Ｂ（５５ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１．０Ｎ水酸化リチウム（０．２３２ｍＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加して、溶液をｐＨ７に調節し、混合物を真空濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋１）。
【０５１９】
中間体４８
【０５２０】
【化１５５】
2009515974.tif 000141
【０５２１】
２ａ−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．２ａ−（２，２−ジフルオロエチル）−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソ−２ａ−（２−オキソエチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、鏡像異性体Ａ（１５０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、中間体２９に記載）の攪拌した溶液へ、ＤＡＳＴ（０．１２５ｍＬ、０．９４８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。追加のＤＡＳＴ（０．０６６ｍＬ）を添加し、混合物を１時間攪拌した。生じた混合物へ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、攪拌を１時間継続した。混合物を真空濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９（Ｍ＋１）。
【０５２２】
中間体４９
【０５２３】
【化１５６】
2009515974.tif 000142
【０５２４】
（７Ｒ）−２−アセチル−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
段階Ａ．（７Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
−７８℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（９０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）の懸濁液へ、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液０．３１ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水を添加することにより反応停止し、水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を生成し、更なる精製なしで使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１２（Ｍ＋１）。
【０５２５】
段階Ｂ．（７Ｒ）−２−アセチル−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
ジオキサン（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（５ｍＬ）中の段階Ａからの（７Ｒ）−２−（１−ヒドロキシエチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（９５ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）及び二酸化マンガン（２５５ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間加熱還流した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を減圧下で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０（Ｍ＋１）。
【０５２６】
中間体５０
【０５２７】
【化１５７】
2009515974.tif 000143
【０５２８】
ｔｅｒｔ−ブチル[（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．（±）−２ａ−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル]−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０℃にて、脱気したＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（±）−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、中間体１７に記載）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液４６８ｍｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間攪拌し、次いでＮ−（ブロモメチル）フタルイミド（２．５５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加して、攪拌を２時間継続した。追加分のＮ−（ブロモメチル）フタルイミド（５００ｍｇ）を添加し、攪拌を１時間継続した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋１）。
【０５２９】
段階Ｂ．（±）−２ａ−（アミノメチル）−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−２ａ−[（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル]−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３０ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びヒドラジン（１．０５ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷まして、ろ過した。ろ液を真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９０：９：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１８（Ｍ＋１）。
【０５３０】
段階Ｃ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチルカルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−２ａ−（アミノメチル）−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．０８ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．３０ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いで真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１８（Ｍ＋１）。
【０５３１】
段階Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル[（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート、鏡像異性体Ａ
０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ジオキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチルカルバマート（１．２０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液１８．９ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応停止して、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する（±）−ｔｅｒｔ−ブチル[（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマートを取得し、二番目に溶出するラセミ体の表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ヘキサン：ＥｔＯＨ：Ｅｔ２ＮＨ−６０：４０：０．１で溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチル[（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは、ｔｅｒｔ−ブチル[（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）。
【０５３２】
中間体５１
【０５３３】
【化１５８】
2009515974.tif 000144
【０５３４】
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル[（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート
段階Ａ．（±）−ｔｅｒｔ−ブチル[（２−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマート
表題化合物を中間体５０と同様の反応から得た。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、最初に溶出する表題化合物を取得し、及び二番目に溶出する（±）−ｔｅｒｔ−ブチル[（４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル）メチル]カルバマートを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋１）。
【０５３５】
中間体５２
【０５３６】
【化１５９】
2009515974.tif 000145
【０５３７】
（７Ｒ）−３，３’−ジメチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
段階Ａ．（７Ｒ）−３，３’−ジメチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
基本的には中間体１３に記載の方法に従うが、クロトンアルデヒドの代わりにトランス−２−メチル−２−ブテナールを使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２７（Ｍ＋１）。
【０５３８】
中間体５３
【０５３９】
【化１６０】
2009515974.tif 000146
【０５４０】
７−フルオロ−２ａ−メチル１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
段階Ａ．ジメチル２−（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）マロナート
室温にて、ＤＭＡ（１００ｍＬ）中のジメチルマロナート（１６．３ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５．３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、次いで油浴から取り出した。ジオキサン（７０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼン（１４．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたり滴下した。反応混合物を１０分間攪拌し、次いで冷却して、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５００ｍＬ）上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、表題化合物を取得し、更に精製することなく使用した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１７（Ｍ＋１）。
【０５４１】
段階Ｂ．メチル（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）アセタート
ＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）及び水（２．３４ｍＬ）中の段階Ａからのジメチル２−（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）マロナート（２０．５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（５．５０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３時間加熱し、次いで冷却して、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）上に注いだ。水層をＥｔ２Ｏ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋１）。
【０５４２】
段階Ｃ：（±）−４−エチル１−メチル２−（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）スクシナート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の段階Ｂからのメチル（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）アセタート（９．５１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）及びエチルブロモアセタート（８．１７ｍｌ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、炭酸セシウム（１８．０ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）上に注いだ。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋１）。
【０５４３】
段階Ｄ．（±）−エチル（４−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）中の段階Ｃからの（±）−４−エチル１−メチル２−（４−フルオロ−２，６−ジニトロフェニル）スクシナート（７．２３ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）及び鉄粉末（５．８６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液を４．５時間還流で攪拌した。温かい反応混合物を、セライトを通してろ過し、酢酸エチルでろ過ケーキをすすいだ。粗生成物溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０５４４】
段階Ｅ．（±）−７−フルオロ−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
脱気したキシレン（１００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ｄからの（±）−エチル（４−アミノ−６−フルオロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセタート（３．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を４．５日間加熱還流し、次いで室温にゆっくりと冷却した。生じた沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋１）。
【０５４５】
段階Ｆ．（±）−７−フルオロ−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
０℃にて、脱気したＤＭＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｅからの（±）−７−フルオロ−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（６０８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液１４２ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間攪拌し、次いでヨードメタン（０．１８４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を１時間継続した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２１（Ｍ＋１）。
【０５４６】
段階Ｇ．７−フルオロ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ
０℃にて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の段階Ｆからの（±）−７−フルオロ−２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３４０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１Ｍ溶液７．７２ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間攪拌し、次いで飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（１００ｍｌ）をゆっくり添加することにより反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０から９５：５：１の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ラセミ体の表題化合物を得た。ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを使用し、ＭｅＯＨで溶出するＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離した。溶出の最初の大きなピークは、表題化合物の７−フルオロ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａで、溶出の第二の大きなピークは、７−フルオロ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ＋１）。
【０５４７】
中間体５４
【０５４８】
【化１６１】
2009515974.tif 000147
【０５４９】
（±）−２ａ，６−ジメチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン
段階Ａ．（±）−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン
基本的には中間体５３に記載の方法に従うが、２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ジニトロベンゼンの代わりに２−クロロ−１，３−ジニトロベンゼンを使用し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋１）。
【０５５０】
段階Ｂ．（±）−６−ブロモ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の段階Ａからの（±）−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン（５２５ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４９６ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にゆっくりと温めた。５時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＮ−１００：０から７５：２５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６７（Ｍ＋１）。
【０５５１】
段階Ｃ．（±）−２ａ，６−ジメチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン
マイクロウェーブ反応器内において、１，４−ジオキサン（０．９ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−６−ブロモ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びトリメチルボロキシン（ＴＨＦ中の５０重量％溶液０．１２６ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で４０分間加熱した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０３（Ｍ＋１）。
【０５５２】
中間体５５
【０５５３】
【化１６２】
2009515974.tif 000148
【０５５４】
（±）−２ａ−メチル−４−オキソ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−６−カルボニトリル
段階Ａ．（±）−２ａ−メチル−４−オキソ−１，２，２ａ，３，４，５−ヘキサヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−６−カルボニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（±）−６−ブロモ−２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（Ｈ）−オン（５３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、中間体５４に記載）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３時間加熱した。冷却した反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−６０：４０から０：１００の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋１）。
【実施例】
【０５５５】
（実施例１）
【０５５６】
【化１６３】
2009515974.tif 000149
（７Ｒ）−３’−メチル−２−[（２ａ−メチル−２，４−ジオキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ｂ
０℃にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン，鏡像異性体Ｂ（１２８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、中間体１６に記載）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、２８ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、中間体１４に記載）の溶液を滴下し、生じた混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を数滴のＴＦＡで反応停止し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより直接的に精製した。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出した。ろ過により、沈殿物を有機層から単離した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮して、残留物を得た。この残留物をろ過した固体と合わせ、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２４Ｎ５Ｏ４に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．１８２４、算出したｍ／ｚ＝４８２．１８２３。
【０５５７】
（実施例２）
【０５５８】
【化１６４】
2009515974.tif 000150
（７Ｒ）−２−[（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
段階Ａ．メチル（３−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート
０℃にて、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメチル（７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート（６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体１５に記載）の溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％分散液、１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を３０分間攪拌した。生じた混合物へ、（７Ｒ）−２−（クロロメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（８６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、中間体１４に記載）を添加し、攪拌を室温で１８時間継続した。反応混合物を数滴のＴＦＡで反応停止し、真空で濃縮して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１（Ｍ＋１）。
【０５５９】
段階Ｂ．メチル（７−アミノ−３−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート
水素雰囲気下において（約１ａｔｍ）、段階Ａからのメチル（３−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−７−ニトロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート（１４３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中で激しく攪拌した。追加量の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を１６時間後及び２４時間後に添加した。全反応時間（９６時間）が経過すると、混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を真空で濃縮し、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋１）。
【０５６０】
段階Ｃ．（７Ｒ）−２−[（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
段階Ｂからのメチル（７−アミノ−３−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）アセタート（１３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物をキシレン（５ｍＬ）中で還流にて３時間加熱し、次いで減圧下で濃縮乾固した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、表題化合物の粗試料を得た。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより更に精製を行った。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２１Ｎ６Ｏ４に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１６２４、算出したｍ／ｚ＝４６９．１６１９。
【０５６１】
（実施例３）
【０５６２】
【化１６５】
2009515974.tif 000151
（７Ｒ）−３’−メチル−２−[（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ａ
ＤＣＥ（５ｍＬ）中の（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（６１２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、中間体１３に記載）、２ａ−メチル−１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ａ（３００ｍｇ、１．５９ｍｍｏ、中間体１９に記載)及びＡｃＯＨ（０．４６ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（５０７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で９０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ５Ｏ３に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６８．２０３２、算出したｍ／ｚ＝４６８．２０３０。
【０５６３】
（実施例４）
【０５６４】
【化１６６】
2009515974.tif 000152
（７Ｒ）−２−[（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
基本的には実施例１に記載の方法に従うが、２ａ−メチル−２ａ，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、鏡像異性体Ｂの代わりにピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２，４（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（中間体１７に記載）を使用し、表題化合物及びその異性体を調製した。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、二つの異性体生成物の混合物を得た。ＣＨ２Ｃｌ２：アセトン−１００：０から５０：５０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより更なる精製を行い、最初に溶出する（７Ｒ）−２−[（２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−５（１Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、及び二番目に溶出する表題化合物の（７Ｒ）−２−[（２，４−ジオキソ−４，５−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオンを得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ５Ｏ４に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１５０８、算出したｍ／ｚ＝４６６．１５１０。
【０５６５】
（実施例５）
【０５６６】
【化１６７】
2009515974.tif 000153
（７Ｒ）−２−[（２，４−ジオキソ−２，４−ジヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−５（１Ｈ）−イル）メチル]−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
表題化合物を実施例４の生成物と同様の反応混合物から単離した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２０Ｎ５Ｏ４に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１５１２、算出したｍ／ｚ＝４６６．１５１０。
【０５６７】
（実施例６）
【０５６８】
【化１６８】
2009515974.tif 000154
（７Ｒ）−３’−メチル−２−[（２ａ−メチル−４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−９−ブロモ−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ａ
基本的には実施例３に記載の方法に従うが、（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒドの代わりに（７Ｒ）−９−ブロモ−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（中間体２１に記載）を使用し、表題化合物を調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ２５７９ＢｒＮ５Ｏ３に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．１１７６、算出したｍ／ｚ＝５４６．１１３６。
【０５６９】
（実施例７−８）
基本的に、実施例１で概説した方法に従って表１で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基対策を適用した。
【０５７０】
【表１】
2009515974.tif 000155
2009515974.tif 000156
【０５７１】
（実施例９−３２）
基本的に、実施例３で概説した方法に従って表２で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。場合によっては、単純な保護基対策を適用した。還元アルキル化の生成物を周知の方法を使用して更に操作し、表２のいくつかの化合物を得た。
【０５７２】
【表２】
2009515974.tif 000157
2009515974.tif 000158
2009515974.tif 000159
2009515974.tif 000160
【０５７３】
（実施例３３）
【０５７４】
【化１６９】
2009515974.tif 000161
[１−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル]酢酸、ジアステレオ異性体Ａ
ＴＨＦ（７ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７ｍＬ）中のエチル[１−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル]アセタート、ジアステレオ異性体Ａ（２００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、実施例１０に記載）の攪拌した溶液へ、１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間攪拌した。１０％クエン酸水溶液を添加することにより、混合物を約ｐＨ３に調節し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空で濃縮乾固し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ５Ｏ５に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５１２．１８９９、算出したｍ／ｚ＝５１２．１９２９。
【０５７５】
（実施例３４）
【０５７６】
【化１７０】
2009515974.tif 000162
（７Ｒ）−３’−メチル−２−{[４−オキソ−２ａ−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル）−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル]メチル}−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ａ
[１−{[（７Ｒ）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−イル]メチル}−４−オキソ−１，２，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−２ａ（３Ｈ）−イル]酢酸、ジアステレオ異性体Ａ（５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、実施例３３に記載）、ピロリジン（２０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２８ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍｍｏｌ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で室温にて１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）間に分配した。有機層を除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５（Ｍ＋１）。Ｃ３２Ｈ３３Ｎ６Ｏ４に対し、ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５６５．２５７８、算出したｍ／ｚ＝５６５．２５５８。
【０５７７】
（実施例３５）
【０５７８】
【化１７１】
2009515974.tif 000163
（±）−３’−メチル−２−[（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）カルボニル]−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ｂ
（±）−３’−メチル−２’，５’−６，８−ヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、中間体２５に記載）、１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ（８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、中間体１８に記載）、ＥＤＣ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３９ｍＬ、０．２２６ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中で室温にて１８時間攪拌する。逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより反応混合物を直接的に精製する。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、表題化合物を得る。
【０５７９】
（実施例３６）
【０５８０】
【化１７２】
2009515974.tif 000164
３’−メチル−２−[（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ａ＆Ｂ
段階Ａ．(±)−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）及びＣＨ３ＣＨ（１５ｍＬ）中の５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（２９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、中間体２２に記載）及びＭｇＳＯ４（１．０６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、ヒドロキシピルビン酸アルデヒド三量体のエタノラート[Ｅｖａｎｓ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８３、６０、１６２８−１６２９]（３２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加する。４時間後、更にヒドロキシピルビン酸アルデヒド三量体のエタノラート（３４０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を塩水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）間に分配する。有機層を除去し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９０：１０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得る。
【０５８１】
段階Ｂ．（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）中の段階Ａからの(±)−２−（ヒドロキシメチル）−３’−メチル−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び酸化マンガン（ＩＶ）（１５８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間加熱還流する。冷却した混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２及びＭｅＯＨで洗浄して、ろ液を真空濃縮し、表題化合物を得る。
【０５８２】
段階Ｃ．３’−メチル−２−[（４−オキソ−２ａ，３，４，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−６，８−ジヒドロ−２’Ｈ，５’Ｈ−スピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２’，５’−ジオン、ジアステレオ異性体Ａ＆Ｂ
ＤＣＥ（０．４ｍＬ）中の段階Ｂからの（±）−３’−メチル−２’，５’−ジオキソ−６，８−ジヒドロスピロ[シクロペンタ[ｇ]キノキサリン−７，４’−イミダゾリジン]−２−カルバルデヒド（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、１，２，２ａ，５−テトラヒドロピロロ[４，３，２−ｄｅ]キノリン−４（３Ｈ）−オン、鏡像異性体Ｂ（１１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、中間体１８に記載）及びＡｃＯＨ（０．０２９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌する。溶媒を真空除去し、逆相Ｃ１８カラムを使用し、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１から５：９５：０．１の勾配で溶出するＨＰＬＣにより残留物を精製する。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）をフラクションコレクタ中の管に加え、溶出溶媒に即座に中和する。純粋で生成物を含有する画分を合わせ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を得る。
【０５８３】
（実施例３７）
【０５８４】
【化１７３】
2009515974.tif 000165
２’−[（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−３−メチル−５’，７’−ジヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ，５Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，６’−インデノ[５，６−ｄ]イミダゾール]−２，５−ジオン
５’，６’−ジアミノ−３−メチル−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インダン]−２，５−ジオン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、中間体２２に記載）、ナトリウム（２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセタート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、中間体３１に記載）、ＢＯＰ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（０．４ｍＬ）中で室温にて２時間攪拌し、次いでＡｃＯＨ（０．４ｍＬ）を添加し、生じた混合物を６０℃に１８時間加熱する。混合物を冷却し、沈殿物をろ過により単離する。この固体をＨ２Ｏ、次いでＭｅＯＨ、続いてＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、その後真空乾燥させ、表題化合物を得る。
【０５８５】
（実施例３８）
【０５８６】
【化１７４】
2009515974.tif 000166
（±）−３−メチル−２’−[（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−４’，５’，７’，９’−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ，５Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，８’−インデノ[５，６−ｄ][１，３]ジアゼピン]−２，５−ジオン
段階Ａ．（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル
０℃にて、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−メチル−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−２，５（１Ｈ，６Ｈ）−ジオン（２９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体２８に記載）の攪拌した溶液へ、水素化ナトリウム（鉱物油中の６０％分散液、７８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を５分間攪拌した。ブロモアセトニトリル（０．１２２ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温まで加温し、３時間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から９５：５の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を部分的に精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２で粉砕し、表題化合物を得た。
【０５８７】
段階Ｂ．１−エトキシ−２−（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エタンイミニウムクロリド
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の段階Ａからの（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）アセトニトリル（５４ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃に冷却し、次いでＨＣｌ（ｇ）をゆっくりと１分間発泡した。生じた溶液を３０分間熟成し、次いで真空で濃縮乾固して、次の段階で使用するのに十分な純度の表題化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋２）。
【０５８８】
段階Ｃ．（±）−３−メチル−２’−[（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）メチル]−４’，５’，７’，９’−テトラヒドロ−１’Ｈ，２Ｈ，５Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，８’−インデノ[５，６−ｄ][１，３]ジアゼピン]−２，５−ジオン
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の段階Ｂからの１−エトキシ−２−（６−メチル−２，５−ジオキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１，５，４−ｄｅ]キノキサリン−１（２Ｈ）−イル）エタンイミニウムクロリド（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び（±）−５’−アミノ−６’−（２−アミノエチル）−３−メチル−１’，３’−ジヒドロ−２Ｈ，５Ｈ−スピロ[イミダゾリジン−４，２’−インデン]−２，５−ジオン（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、中間体２７に記載）の混合物を１００℃に５分間加熱し、次いで冷却する。反応物を希ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）中に注ぎ、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮する。ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０から８０：２０の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物を得る。
【０５８９】
（実施例３９−４０）
基本的に、実施例３で概説した方法に従って表３で列記する化合物を調製する。必要なアミンは、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成される。場合によっては、単純な保護基対策を適用する。
【０５９０】
【表３】
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2009515974.tif 000168
【０５９１】
（実施例４１−５３）
基本的に、実施例３７で概説した方法に従って表４で列記する化合物を調製する。必要な酸は、購入可能で、文献に記述されており、本明細書に記載の方法に従って合成し（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成される。場合によっては、単純な保護基対策を適用する。
【０５９２】
【表４】
2009515974.tif 000169
2009515974.tif 000170
【０５９３】
（実施例５４−５７）
基本的に、実施例３で概説した方法に従って表５で列記する化合物を調製した。必要なアミンは、購入可能であり、文献に記述されており、本明細書に記載されている方法に従って合成され（上記参照）、又は有機合成分野の当業者により容易に合成された。幾つかの事例では、単純な保護基戦略が適用される。表５のいくつかの化合物を得るために、周知の方法を使用して、還元アルキル化の生成物を更に操作した。
【０５９４】
【表５】
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【０５９５】
その特定の具体例を参照しながら本発明を説明してきたが、本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、手順及びプロトコールの様々な改作、変更、変形、置換、削除又は追加が可能であることが当業者に理解される。例えば、上記本発明の化合物を用いて、何れかの適応症に関して治療を受けている哺乳動物の応答性の変動の結果として、先に本明細書中に記載されている具体的な投与量以外の有効投与量が適用可能となり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は選択した特定の活性化合物に応じて、又は医薬用単体が存在するかどうかによって、更には使用される剤形及び投与方式に応じて変化し得、このように予測される結果の変動ないし相違が本発明の目的及び実施に従って想定される。従って、本発明は後出の特許請求の範囲によって定義され、この特許請求の範囲は、可能な限り合理的に広く解釈されるものとする。
【国際調査報告】
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