(57)【要約】  活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の放出制御のための、製薬学的に許容されるキャリアも共に含む調節放出性医薬製剤を提供する。この製剤は好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。本発明の医薬組成物はまた、健康なヒトのグループで試験すると好ましくは製剤の投与から少なくとも約１時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明は、上記のような製剤組成物を調製する方法、ならびに上記のような製剤を用いる予防および／または治療方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤。
【請求項２】
活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、健康なヒトのグループで試験すると該製剤の投与から少なくとも約１時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす製剤。
【請求項３】
請求項１および２の両方に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項４】
前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の水への溶解度が２５℃において少なくとも０．００１ｍｇ／ｍｌである請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項５】
平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が製剤投与後約２〜１３時間以内に得られる請求項２に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項６】
ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した場合に組成物が約０．５〜３０μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ（ピーク血漿中濃度）および／または約１〜１２時間の平均Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度到達時間）を示す請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項７】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤がロルノキシカム、ジクロフェナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、アセクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフルメート、メロキシカム、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸、プログルメタシン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラク、トルフェナム酸、スリンダク、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、アセチルサリチル酸、デキシブプロフェン、パラセタモール、およびその製薬学的に許容される塩、錯体および／またはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を含む群から選択される請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項８】
前記活性物質がセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ、これらの互変異性形態、類似体、異性体、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、またはその塩を含む群から選択されるＣＯＸ−ＩＩ阻害剤である請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項９】
前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤がＮＳＡＩＤである請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項１０】
前記ＮＳＡＩＤがニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である請求項９に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項１１】
本発明で活性物質として用いられる前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤がリポキシゲナーゼ阻害剤としても作用する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項１２】
約５〜約４００ｍｇのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤と、少なくとも１種の放出制御ポリマーとを含み、約２〜８時間の平均時間（Ｔｍａｘ）で約３〜２４μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘをもたらし、経口投与後少なくとも約８〜約２４時間治療効果を発揮する請求項１に記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項１３】
活性物質としてニメスリドを含む新規な調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水１０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合１時間後に約５％から約５０％のニメスリド、６時間後に約４０％から約８５％のニメスリド、１２時間後に約７０％以上のニメスリドを放出してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解させる製剤。
【請求項１４】
活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ｐＨ７．４リン酸緩衝液ＵＳＰ、ＵＳＰ人工腸液、ＵＳＰ人工胃液、またはｐＨ４．５酢酸緩衝液ＵＳＰから選択したいずれかの溶出媒体１０００ｍｌを約３７±０．５℃に維持して用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤。
【請求項１５】
一日１回、２回または３回投与用とされる前記製剤が、予防および／または治療レベルの活性物質を血漿中に長期間、実質的に薬物関連毒性を招かずに維持するのに望ましい仕方で薬物を放出する請求項１から３、または１２から１４のいずれかに記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項１６】
一日１回投与用である請求項１５に記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項１７】
少なくとも１種の他の活性成分をも含む請求項１から１６のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項１８】
前記調節放出性製剤が徐放出型、持続放出型、時限放出型、周期放出型、延長放出型、または遅延放出型である請求項１から１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１９】
調節放出形態が即放形態と徐放形態とを組み合わせた形態である請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
前記活性物質が微粉状である請求項１から１９のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
製薬学的に許容される１種以上のキャリアを含む請求項１から２０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２２】
前記製薬学的に許容されるキャリアがｐＨ依存性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、膨潤性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料、イオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、合成または天然多糖類、およびこれらの混合物を含む群から選択されたポリマー材料を含む請求項１から２１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
ガム、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の錯化剤、抗菌防腐剤および／または酸化防止剤のうちの一つ以上を付加的に含む請求項１から２２のいずれかに記載の製剤。
【請求項２４】
経口固体製剤、分散液剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、急速融解製剤、迅速崩壊製剤、粘膜付着製剤、胃内保持製剤、凍結乾燥製剤などを含む群から選択された製剤に製剤化される請求項１から２３のいずれかに記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項２５】
錠剤またはカプセル剤の形態である請求項２４に記載の製剤。
【請求項２６】
請求項１から３、または１２から１４のいずれかに記載の製剤を調製する方法であって、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出制御ポリマー、および場合によっては、製薬学的に許容される１種以上のキャリアで処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法。
【請求項２７】
薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に請求項１から３、または１２から１４のいずれかに記載の製剤を用いる方法。
【請求項２８】
術後外傷、癌に伴う疼痛、スポーツ外傷、片頭痛、神経系疼痛、ならびに坐骨神経痛および脊椎炎または関節炎による疼痛などの急性疼痛性状態の治療に適用される請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に用いられる医薬の製造への請求項１から３、または１２から１４のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項３０】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の放出制御のための、製薬学的に許容されるキャリアも共に含む調節放出性医薬製剤に係わる。さらに、本発明の医薬組成物は治療および／または予防有効量の活性物質を投与するためのものである。前記製剤は好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。また、本発明の医薬組成物は、健康なヒトのグループで試験すると好ましくは製剤の投与から少なくとも約１時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。本発明は、上記のような製剤組成物を調製する方法、ならびに上記のような製剤を用いる予防および／または治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
シクロオキシゲナーゼ−１（ＣＯＸ−１）は、炎症部位および胃を含めた身体の様々な領域に通常存在する酵素である。胃のＣＯＸ−１酵素は、胃の内側が自然に粘液によって覆われ、保護されることを確実にする或る種の化学的メッセンジャー（プロスタグランジンと呼称される）を生成させる。アスピリンなどの一般的な抗炎症薬は、別の酵素ＣＯＸ−２（下記参照）の機能と共にＣＯＸ−１酵素の機能もブロックする。ＣＯＸ−１酵素がブロックされると炎症は軽減するが、粘液による胃内の保護被覆が減少し、このことは胃の不調、潰瘍、および胃腸からの出血を招きかねない。
【０００３】
シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤は新たに開発された抗炎症薬で、ＣＯＸ−２酵素を選択的にブロックする。この酵素をブロックすると、関節炎炎症部に疼痛および腫脹を生じる化学的メッセンジャー（プロスタグランジン）の生成が妨げられる。ＣＯＸ−２阻害剤は新しい種類の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。この薬物はＣＯＸ−２酵素を選択的にブロックし、ＣＯＸ−１酵素はブロックしないので、従来のＮＳＡＩＤとは異なる独自性を有する。その選択的作用は、胃を刺激せずに炎症を抑えるという利点をもたらす。この薬物は従来の抗炎症薬に比べて有利であり、なぜならその作用機序が胃に潰瘍や出血の危険を及ぼす恐れが無いからである。ＣＯＸ−２阻害剤には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ等が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、関節炎、および腱炎や滑液包炎といった他の身体組織の炎症に対して通常処方される薬物である。ＮＳＡＩＤの例には、アスピリン、インドメタシン、ニメスリド、ケトロラク、ジクロフェナク、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ナブメトン等が含まれる。ニメスリドは関節リウマチによる疼痛炎症状態の治療に現在用いられている強力なＮＳＡＩＤであり、解熱作用も有する。他のＮＳＡＩＤと比較して、ニメスリドは治療係数が大きく、胃毒性が低く、かつ通常良好な忍容性を有する。ニメスリドはきわめて疎水性の物質であり、事実上水に不溶である（室温での水への溶解度が０．０１ｍｇ／ｍｌ）。
【０００４】
薬物レベルをより長期にわたって治療的血漿中濃度の下方レベルより高く維持することは、通常のように製剤化された製剤をより多量に投与することによって可能であるが、この方法では薬物の血漿中濃度が高くなることに起因して中毒作用が現われるかもしれない。これとは別に、薬物を所定の時間間隔で投与する方法が有り、この場合には薬物レベルの振動、いわゆる波状効果（ｐｅａｋ  ａｎｄ  ｖａｌｌｅｙ  ｅｆｆｅｃｔ）が生じる。この方法は通常、前記効果が極端になる（波の山が大きいと中毒が起こり、谷が大きいと薬物が有効でなくなる）、患者の薬剤服用順守（コンプライアンス）が得られず、薬物療法が低効率または失敗に終わる、といった幾つかの潜在的問題点を伴う。
【０００５】
上述の課題を克服するべく、薬物を長期間持続的に、もしくは制御下に放出すること、または薬物の一部を即時放出し、その後薬物を持続的に、もしくは制御下に放出することを目差して調節放出性組成物を製剤化し得る。特許文献１は、始めに所定量の治療薬を一気に放出し、その後実質的に一定の速度で長期間治療薬を放出する組成物を記載している。疼痛および／または炎症状態を有する患者には、大抵の場合ＮＳＡＩＤを毎日大量に投与する必要が有る。１日分の大量のＮＳＡＩＤを一度に投与するためには、製剤からの放出が安全で、予測可能で、かつ確実でなければならない。また、製剤は、用量が一気に放出されたために血漿中濃度が突然望ましくない上昇を示すようなことのないように設計されるべきである。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価時に組成物から薬物が放出される速度および限度、また放出パターンも、組成物のｉｎ  ｖｉｖｏ性能と実質的に相関するべきである。
【０００６】
特許文献２は、ニメスリドなどの治療上および／または予防上活性な物質と、製薬学的に許容される少なくとも１種の賦形剤とを含む経口投与用の迅速放出医薬組成物を記載しており、前記活性な物質は、溶出媒体として０．０７Ｎ塩酸を用いるＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ装置２での溶出法に従って試験した場合に少なくとも５０％  ｗ／ｗの活性物質が試験の最初の２０分以内に溶出することを含めた諸特徴のうちの一つによって規定される。特許文献３は、即効性催眠薬またはその製薬学的に許容される塩と、微晶質セルロースであるペレット形成キャリアとの実質的に均質な混合物を含む医薬ペレットに係わり、前記催眠薬および前記ペレット形成キャリアの量はペレット重量の少なくとも９０％に達し、前記ペレットの粒径は０．８５〜２．０ｍｍであり、また前記ペレットは米国薬局方ＸＸＩＩＩ、装置Ｉの下で、温度３７℃、０．０１Ｎ  ＨＣｌ媒体中で１００ｒ．ｐ．ｍ．で作動するバスケット装置において、試験開始から５分の時点で６０％未満の催眠薬しかペレットから放出されないような溶出プロファイルを示す。
【０００７】
特許文献４は、治療および／または予防有効量のＮＳＡＩＤ投与用であるユニット製剤のマルチユニット型調節放出性経口医薬組成物を開示しており、前記ユニット製剤は少なくとも二つのＮＳＡＩＤ含有部分、即ちＮＳＡＩＤ迅速放出用の第１のマルチユニット型ＮＳＡＩＤ含有部分と、実質的に非水溶性であるが水に拡散し得、かつ実質的にｐＨ非依存性である皮膜で被覆された多数の遅延放出性ユニットの形態である、ＮＳＡＩＤ徐放出用の第２のマルチユニット型ＮＳＡＩＤ含有部分とを含み、前記第１の部分は制酸薬もしくはアルカリ剤を含み、前記迅速放出とはｉｎ  ｖｉｔｒｏでは、溶出媒体として０．０７Ｎ  ＨＣｌを用い、溶出媒体９００．０ｍｌ、５０ｒｐｍで作動させるＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ＜７１１＞装置２において第１のＮＳＡＩＤ含有部分に溶出試験を行なった場合試験の最初の２０分以内に少なくとも５０％  ｗ／ｗのＮＳＡＩＤが放出されることであり、前記第２のマルチユニット型ＮＳＡＩＤ含有部分は、７５０ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを含む溶出媒体を用いて１時間行ない、次いで蒸留水にリン酸三ナトリウム十二水和物および０．１Ｎ水酸化ナトリウムを加えた溶出媒体２５０ｍｌを用いて行なう、５０ｒ．ｐ．ｍ．で作動するＵＳＰ  ＸＸＩＩＩ＜７１１＞装置２での溶出試験の際０．５時間以内に約６％から３０％の前記ＮＳＡＩＤを放出し、前記第２のＮＳＡＩＤ含有部分の放出と前記第１のＮＳＡＩＤ含有部分の放出とは無関係である。
【０００８】
特許文献５は、約５０％から約９０％の少なくとも１種の生体作用薬、例えばニメスリド、約２％から約４０％の少なくとも１種の崩壊剤、および重量に基づき約５％から約１５％の少なくとも１種の球体化助剤を含む組成物から成り、３０分未満の時間で１００％水溶液を与える崩壊性マイクロスフェアを記載している。特許文献６はサブユニットを含む持続放出性経口製剤に係わり、前記サブユニットはオピオイド鎮痛薬および持続放出性材料を含み、サブユニットのｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出率は、米国薬局方（２００３）＜７２４＞のＵＳＰ薬物放出試験で測定した場合約６時間以内に約１０％未満、約２４時間以内に少なくとも約６０％となるか、約８時間以内に約１０％未満、約２４時間以内に少なくとも約６０％となるか、約１０時間以内に約１０％未満、約２４時間以内に少なくとも約６０％となるか、または約１２時間以内に約１０％未満、約２４時間以内に少なくとも約６０％となり、この製剤は治療効果を約２４時間持続させる。特許文献７は、低水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬を治療有効量で含み、かつ製薬学的に許容される１種以上のポリマーを含む経口送達医薬組成物を記載しており、この組成物を標準溶出媒体に添加すると、添加から２時間後に約５％から約３５％、８時間後に約１０％から８５％、１８時間後に約３０％から約９０％の薬物が放出されるｉｎ  ｖｉｔｒｏ持続放出溶解プロファイルが得られる。
【特許文献１】国際特許出願公開第ＷＯ９５／１４４６０号
【特許文献２】米国特許第６，７１３，０８９号
【特許文献３】米国特許第６，６３８，５３５号
【特許文献４】米国特許第６，５９９，５２９号
【特許文献５】米国特許第６，０８６，９２０号
【特許文献６】米国特許出願公開第２００５／００２０６１３号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００３／０１７０３０３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、予防および／または治療用のＮＳＡＩＤを含む調節放出性経口医薬組成物であって、治療レベルの薬物を血漿中に長期間、薬物関連毒性を招かずに維持するのに望ましい仕方で薬物を放出し得る、容易かつ経済的に調製可能な組成物を開発する必要性は依然として存在する。
【００１０】
活性物質を長期間、実質的に毒性を生じさせずに放出するための望ましいｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび／またはｉｎ  ｖｉｖｏ放出特性を見出して従来技術からの有意の進歩を証明するべく、本発明の発明者等は異なる添加剤および製剤方法を用いてシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤの放出速度を調節することにより、従来の製剤開発技術の欠点を改善するための幅広い研究および幾つかの実験を行なった。
【００１１】
本発明は、活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤を提供することを目的とする。
【００１２】
本発明は、活性物質として、好ましくは水への溶解度が２５℃の水１ｍｌ当たり少なくとも０．００１ｍｇである少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤を提供することを目的とする。
【００１３】
本発明は、少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理された活性物質としてのニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含む調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤を提供することを目的とする。
【００１４】
本発明は、活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、また健康なヒトのグループで試験すると該製剤の投与から少なくとも約１時間後、好ましくは２〜１３時間以内、最も好ましくは２〜８時間以内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす製剤を提供することを目的とする。
【００１５】
本発明はまた、上記製剤を調製する方法であって、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出制御ポリマー、および場合によっては、製薬学的に許容される１種以上のキャリアで処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法を提供することを目的とする。
【００１６】
本発明は、薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に上記製剤を用いる方法の提供も目的とする。
【００１７】
本発明は、薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に用いられる医薬の製造への上記医薬組成物の使用を提供することも目的とする。
【発明の効果】
【００１８】
一日１回、２回または３回投与用とされ、好ましくは一日１回投与用である本発明の調節放出性医薬組成物は、予防および／または治療レベルの活性物質を血漿中に長期間、実質的に薬物関連毒性を招かずに維持するのに望ましい仕方で薬物を放出し、また容易かつ経済的に調製可能でもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、活性物質として少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤を提供する。
【００２０】
一実施形態において本発明は、活性物質として、好ましくは水への溶解度が２５℃の水１ｍｌ当たり少なくとも０．００１ｍｇである少なくとも１種のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する製剤を提供する。好ましくは、活性物質として用いられるＮＳＡＩＤはニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である。
【００２１】
一実施形態において、本発明の組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水１０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合に約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、約１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。別の実施形態において、本発明の組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸２０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を７５ｒｐｍで作動させて試験した場合に約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、約１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。さらに別の実施形態では本発明の組成物は、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液１０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合に約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出し、約１２時間後に約７５％以上のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。
【００２２】
本発明の別の実施形態において、本発明の組成物は、ｐＨ７．４リン酸緩衝液（ＵＳＰに準拠）、ＵＳＰ人工腸液、ＵＳＰ人工胃液、またはｐＨ４．５酢酸緩衝液（ＵＳＰに準拠）から選択したいずれかの溶出媒体１０００ｍｌを約３７±０．５℃に維持して用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合に約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する。本明細書中に用いた「ＵＳＰ」という語は常に「米国薬局方」を意味する。
【００２３】
本発明の別の実施形態において調節放出性組成物は、健康なヒトのグループで試験すると製剤の投与から少なくとも約１時間後、好ましくは約２〜１３時間以内、最も好ましくは約２〜８時間以内に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。健康なヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏ試験は、絶食状態で行なっても摂食状態で行なってもよい。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、医薬製剤は複数の粒子を含み、その際各粒子はシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体、少なくとも１種の放出制御ポリマー、および場合によっては、製薬学的に許容される１種以上のキャリアを含む。
【００２５】
好ましい一実施形態において、本発明のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤はＮＳＡＩＤである。きわめて好ましい実施形態において、ＮＳＡＩＤはニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体である。別の実施形態において、本発明の製剤は少なくとも１種の他の活性成分を付加的に含む。現在、他の活性物質としては、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤と組み合わせて投与できるものであれば当該技術分野で公知のいずれの物質を用いてもよく、アセトアミノフェンなどの解熱薬、セチリジンや、ロラタジンや、フェキソフェナジンといった抗アレルギー薬、アルドステロン受容体アンタゴニスト、抗生物質、様々な酵素、抗ムスカリン薬、抗ウイルス薬、プロテインキナーゼ阻害剤、α２アドレナリンアゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、オピオイド鎮痛薬、ステロイド、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）受容体アンタゴニスト、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）ヒドロラーゼ阻害剤、５−ＨＴアゴニスト、ＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤、Ｈ２アンタゴニスト、抗新生物薬、抗血小板薬、トロンビン阻害剤、充血除去薬、利尿薬、鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン薬、誘導酸化窒素シンターゼ阻害剤、オピオイド、鎮痛薬、ヘリコバクター・ピロリ抑制薬、気管支拡張薬、スコポラミンやグルカゴンといった鎮痙薬、筋弛緩薬、プロトンポンプ阻害剤、イソプロスタン阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、他のＮＳＡＩＤ、選択的または優先的ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＯＸ−１阻害剤、ブロムヘキシンおよびプソイドエフェドリンなどの去痰薬、コデイン、クロルゾキサゾン、メフェナム酸およびトラマドールなどの鎮痛薬、鎮吐薬、ラセメチオニン、コンドロイチン、グルコサミン、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）といった尿酸性化薬、アスピリン、抗鬱薬、抗精神病薬、抗片頭痛薬など、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない活性物質などが有用であり得る。
【００２６】
本発明の別の実施形態の製剤は活性物質の血漿中濃度を比較的急速に上昇させて、該製剤の経口投与から約０．２〜約６時間という早い段階で第１の平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ１）とし、その後、製剤の経口投与から約７〜約２０時間で第２の平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ２）に至らせ、この製剤はシクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害の予防または治療に用いられる活性物質を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトへの投与後少なくとも約８時間、好ましくは少なくとも約１２時間、さらに好ましくは少なくとも約１６〜約２４時間にわたり有効血漿中濃度で供給する。
【００２７】
本発明の組成物はシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の調節放出を実現するための製剤技術を用いて、得られる製剤が好ましくは摂食状態において投与されて通常の即放性製剤と同等以上のバイオアベイラビリティを示すように調製される。本発明の製剤からのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤の放出は製薬学的に許容されるキャリアを用いることによって制御され、この制御によって治療上有効な血漿中薬物濃度を長期間、望ましくない副作用を一切伴わずに達成することができ、その結果患者のコンプライアンスは向上する。一実施形態において、製剤組成物は好ましくはｉｎ  ｖｉｖｏ投与の際に崩壊して複数の粒子となり、実質的に胃内容物排出時間および／または速度、および／または胃の運動性に関係無く胃腸管（ＧＩＴ）全体に分配され、このことはＧＩＴ内で薬物が高濃度となることを防止する。一実施形態において、製剤は活性成分としてニメスリドを、該製剤の少なくとも１０重量％の量で含む。別の実施形態において、本発明の調節放出性製剤は徐放出型、持続放出型、時限放出型、周期放出型、延長放出型もしくは遅延放出型であるか、またはこれらを任意に組み合わせた放出形態を取る。好ましい一実施形態において、調節放出形態は即放形態と徐放形態とを組み合わせた形態である。
【００２８】
本発明の組成物に用いるシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤は、ロルノキシカム、ジクロフェナク、ニメスリド、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、ケトプロフェン、テノキシカム、フロスリド、イブプロフェン、インドメタシン、アセクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、アセメタシン、モルニフルメート、メロキシカム、フルルビプロフェン、チアプロフェン酸、プログルメタシン、メフェナム酸、フェンブフェン、エトドラク、トルフェナム酸、スリンダク、フェニルブタゾン、フェノプロフェン、トルメチン、アセチルサリチル酸、デキシブプロフェン、パラセタモール、およびその製薬学的に許容される塩、錯体および／またはプロドラッグ、ならびにこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされない。一実施形態において、本発明で用いる活性物質は、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、イタコキシブ、デラコキシブ等；これらの互変異性形態、類似体、異性体、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、またはその塩を含む群から選択されるが、この群に限定はされないＣＯＸ−ＩＩ阻害剤である。一実施形態において、本発明で活性物質として用いるシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤はリポキシゲナーゼ阻害剤としても作用し、例えばリコフェロンなどである。活性物質は１種以上のＮＳＡＩＤ、１種以上のＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、またはこれらの混合物である。本発明の一実施形態において、活性物質は微粉状である。
【００２９】
本発明の放出制御ポリマーは、単独でかまたは組み合わせて用いられる、アルギネートやメタクリル酸ポリマーといったｐＨ依存性ポリマー；カルボマーなどのｐＨ非依存性ポリマー；可溶性または不溶性ポリマー；膨潤性ポリマー；親水性ポリマー；疎水性ポリマー；アルギン酸ナトリウム、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムといったイオン性ポリマー；ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの非イオン性ポリマー；アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、カンテン、カラギナン、ペクチン、ファーセレラン、デンプンおよびデンプン誘導体、ならびにこれらの混合物を含む群から選択される合成または天然多糖；セルロース系ポリマー、メタクリレートポリマー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギネート、ポリビニルピロリドン−ポリ酢酸ビニルポリマー（ＰＶＰ−ＰＶＡ）コポリマー、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低、中または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セルロース三酢酸エステル、ポリ（アルキルメタクリレート）、ポリ（イソデシルメタクリレート）、ポリ（ラウリルメタクリレート）、ポリ（フェニルメタクリレート）、ポリ（アルキルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）、ポリ（エチレン）、ポリ（アルキレン）、ポリ（酸化アルキレン）、ポリ（アルキレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）、およびポリウレタン、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされないポリマー材料を含む。別の実施形態において本発明の製剤は、キサンタンガム、グアーガム、アラビアガム、カラギーナンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、アカシアガム、トラガントガム、カンテン等、またはこれらの混合物を含む群から選択されるが、この群に限定はされないガムを付加的に含む。別の実施形態において本発明の製剤は、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、ノニオン界面活性剤、双生イオン性界面活性剤、またはこれらの混合物を含む群から選択された少なくとも１種の界面活性剤を付加的に含む。さらに別の実施形態において、本発明の製剤は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、β−ヒドロキシ−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどを非限定的に含む群から選択されるシクロデキストリンなどの錯化剤を少なくとも１種、付加的に含む。
【００３０】
本発明の組成物に用いる、製薬学的に許容されるキャリアは当業者に公知である一群の添加剤の中から非限定的に選択され、前記添加剤とは例えば、単独でかまたは組み合わせて用いられる、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、微晶質セルロース、キシリトール、フルクトース、スクロース、デキストロース、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムといった稀釈剤；崩壊剤；結合剤；賦形剤；増量剤；有機酸類；着色剤；安定剤；防腐剤；滑沢剤；流動化剤；キレート剤；ビヒクル；増量剤；安定剤；防腐剤；親水性ポリマー；グリセリン、様々な等級のポリ酸化エチレン、トランスクトールおよびグリコフロールなどの溶解促進剤；張度調節剤；局所麻酔剤；ｐＨ調節剤；酸化防止剤；等張化剤；キレート剤；粘稠化剤；湿潤剤；乳化剤；酸；糖アルコール；還元糖；非還元糖などである。本発明で用いる崩壊剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるデンプンまたはその誘導体、一部予備糊化させたトウモロコシデンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００（登録商標））、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等が非限定的に含まれる。本発明で用いる滑沢剤には、単独でかまたは組み合わせて用いられるタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、硬化植物油等が非限定的に含まれる。本発明での使用に好適なビヒクルは、Ｎ−メチルピロリドンのジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、ポリオキシエチレングリコール化ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬとして市販）、ポリエチレングリコールでＭＷ  ２００〜６０００のもの、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、ブチレングリコール、ならびにヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール６６０（Ｓｏｌｕｔｒｏｌ（登録商標）ＨＳ１５として市販）などのグリコール誘導体を含む群から非限定的に選択できる。本発明の別の実施形態において、組成物はベンジルアルコールなどの抗菌防腐剤を好ましくは該組成物の２．０％  ｖ／ｖの濃度で付加的に含有してもよい。本発明の一実施形態において、組成物はパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、およびα−トコフェロールなどの公知の酸化防止剤を付加的に含有してもよい。
【００３１】
本発明は、上記製剤を調製する方法であって、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を少なくとも１種の放出制御ポリマー、および場合によっては、製薬学的に許容される１種以上のキャリアで処理し、それを製剤化して所望の製剤とすることを含む方法の提供も目的とする。
【００３２】
本発明の医薬製剤組成物は好ましくは、錠剤、カプセル剤といった経口製剤、パッチなどに製剤化される。一実施形態において、本発明の組成物は錠剤の形態を取る。錠剤は直接打錠、乾式圧縮（スラッグ法）、または顆粒化によって製造し得る。顆粒化は水性または非水性の方法で行なう。用いる非水性溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコールまたは塩化メチレンを含む群から選択される。一実施形態において本発明の組成物は、圧縮錠剤、すりこみ錠剤、押出またはフィルム流延製品等の形態を取る。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に上記製剤を用いる方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、薬効量の活性成分としてのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、好ましくはＮＳＡＩＤ、さらに好ましくはニメスリド、もしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に用いられる医薬の製造への上記医薬組成物の使用が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、薬効量のニメスリドを、それを必要とする対象、好ましくは哺乳動物、さらに好ましくはヒトに投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療への上記製剤の使用が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、特に、変形性関節症；抜歯または歯科外科的処置；伏在静脈切除術または鼠径部ヘルニア手術；痔核切除術；急性筋骨格損傷；耳鼻咽喉障害；婦人科障害；癌性疼痛；アルツハイマー病；血栓性静脈炎；泌尿生殖器障害；滑液包炎または腱炎；関節リウマチによる朝のこわばり等に伴う疼痛および／または炎症の管理または治療への上記製剤の使用が提供される。鎮痛性でかつ抗炎症性である本発明の組成物は、哺乳動物、特にヒトの急性疼痛性状態、即ち術後外傷、癌に伴う疼痛、スポーツ外傷、片頭痛、神経系疼痛、ならびに坐骨神経痛および脊椎炎、関節炎などによる疼痛などの治療にきわめて有用である。
【００３５】
本発明のさらに別の実施形態では、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害、特に、疼痛および／または炎症であって変形性関節症、靱帯痛、滑液包炎、腱炎、腰痛、術後外傷、抜歯または歯科外科的処置；伏在静脈切除術または鼠径部ヘルニア手術；痔核切除術；急性筋骨格損傷；耳鼻咽喉障害；婦人科障害；癌性疼痛；アルツハイマー病；血栓性静脈炎；泌尿生殖器障害；滑液包炎または腱炎；関節リウマチによる朝のこわばり、特発性疼痛、筋筋膜疼痛、変形性関節症、神経障害性疼痛、繊維筋痛症、および関節リウマチや変形性関節症といった炎症疼痛状態に関連するものの管理、予防または治療への、ＮＳＡＩＤ、特にニメスリドなどのシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を含む製剤組成物の使用が提供される。神経障害性疼痛には神経の損傷に付随するような疼痛が含まれ、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、切断後痛、モノニューロパシーおよび多発ニューロパシー、神経根障害、中枢痛、帯状疱疹、三叉神経痛、顎関節障害；癌性疼痛；慢性疼痛；急性疼痛；突出痛、交感神経介在性疼痛、レイノー病、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）；緊張性頭痛および片頭痛、断端痛、結節性多発性動脈炎、骨髄炎、神経傷害を伴う熱傷、ＡＩＤＳ関連疼痛症候群、ならびに全身性紅斑性狼瘡、全身性硬化症、多発性筋炎および皮膚筋炎などの結合組織障害、他の変性関節傷害などが含まれる。
【００３６】
本発明の一実施形態において、活性物質としてニメスリドを含む製剤組成物は、少なくとも１２人の健康なヒトのグループで試験した場合にニメスリドに関して約３〜２４μｇ／ｍｌ、好ましくは約６〜１２μｇ／ｍｌの平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす。別の実施形態において、製剤は約５〜約４００ｍｇのニメスリドと、少なくとも１種の放出制御ポリマーとを含み、この経口製剤は約２〜８時間の平均時間（Ｔｍａｘ）で約３〜２４μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘをもたらし、また該製剤は、一日１回、２回または３回投与用として経口投与後少なくとも約８〜約２４時間治療効果を発揮する。好ましい一実施形態において、本発明による製剤は一日１回投与用とされる。
【００３７】
一実施形態において、活性物質としてニメスリドを含む本発明の製剤は、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水１０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合１時間後に約５％から約５０％のニメスリド、６時間後に約４０％から約８５％のニメスリド、１２時間後に約７０％以上のニメスリドを放出してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解させる。別の実施形態では、本発明の医薬製剤は上記条件下に少なくとも約０．５％から約１５％の活性成分を、１２時間より長い時間を掛けて上記溶出媒体中へｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出する。
【００３８】
本発明の一実施形態において、本発明の組成物はｉｎ  ｖｉｖｏで試験した場合約０．５〜３０μｇ／ｍｌのＣｍａｘ（薬物のピーク血漿中濃度）および／または約１〜１２時間のＴｍａｘ（ピーク血漿中濃度到達時間）を示す。
【００３９】
本発明の組成物は、経口固体製剤、分散液剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、急速融解製剤、迅速崩壊製剤、粘膜付着製剤、胃内保持製剤、凍結乾燥製剤などから成る群から選択した製剤に製剤化することができる。
【００４０】
溶出試験法
本発明による溶出試験法（Ｉ）は以下のパラメーターを有する。
溶出媒体：  ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水
溶出媒体量：  １０００ｍｌ
装置：  パドル（ＵＳＰ  ＩＩ型）
パドル速度：  １００ｒｐｍ
溶出媒体温度：  ３７℃±０．５℃
【００４１】
一実施形態において、活性物質としてニメスリドを含む、後出の実施例１に記載された組成物の溶出プロファイルは次のとおりである。
通し番号        時間（時間数）          溶出プロファイル
（薬物放出％）
１                ０．２５                ２３．７９
２                ０．５                  ２７．６６
３                １                      ３１．８５
４                ２                      ４１．０３
５                ４                      ５８．１６
６                ６                      ７０．９３
７                ８                      ８７．８９
８              １０                      ９４．３２
９              １２                      ９７．５６
【００４２】
本発明の溶出試験法（ＩＩ）は以下のパラメーターを有する。
溶出媒体：  ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液
溶出媒体量：  １０００ｍｌ
装置：  パドル（ＵＳＰ  ＩＩ型）
パドル速度：  １００ｒｐｍ
溶出媒体温度：  ３７℃±０．５℃
【００４３】
一実施形態において、活性物質としてニメスリドを含む、後出の実施例６に記載された組成物の溶出プロファイルは次のとおりである。
通し番号        時間（時間数）          溶出プロファイル
（薬物放出％）
１                ０．２５                ２１．２０
２                ０．５                  ２６．２７
３                １                      ３０．２４
４                ２                      ３８．７１
５                ４                      ５７．９７
６                ６                      ７４．０２
７                ８                      ８７．４０
８              １０                      ９５．５９
９              １２                      ９７．４６
【００４４】
本発明の溶出試験法（ＩＩＩ）は以下のパラメーターを有する。
溶出媒体：  ラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸
溶出媒体量：  １０００ｍｌ
装置：  パドル（ＵＳＰ  ＩＩ型）
パドル速度：  ７５ｒｐｍ
溶出媒体温度：  ３７℃±０．５℃
【００４５】
一実施形態において、活性物質としてナプロキセンを含む、後出の実施例４に記載された組成物の溶出プロファイルは次のとおりである。
通し番号        時間（時間数）          溶出プロファイル
（薬物放出％）
１                ０．２５                  ０．００
２                ０．５                    ０．００
３                １                      １５．１１
４                ２                      ２８．７１
５                ４                      ３７．８５
６                ６                      ４４．３２
７                ８                      ５６．１１
８              １０                      ６５．５０
９              １２                      ７７．６７
【００４６】
ニメスリドに関してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出試験を行なう方法を以下に詳述する。活性成分の諸特性およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験で用いる特定の薬物放出（溶出）媒体に合わせて特定の必要な変更を加えれば、他のシクロオキシゲナーゼ阻害剤に関しても同様の溶出法を用いることができる。また、溶出法は用いる溶出媒体の組成および量、ならびに溶出試験用装置の種類および速度に応じて変更してもよい。
【００４７】
溶出法（１）：
ＵＶ検出器を用いるＨＰＬＣによって薬物放出を測定、解析した。溶出試験に用いた試薬にはラウリル硫酸ナトリウムＡＲ、メタノールＡＲおよび蒸留水が含まれる。溶出媒体は、２０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを十分量の精製水に溶解させ、これを蒸留水で１０００ｍｌ量とすることにより調製した。
【００４８】
溶出手順：  温度、回転、および連続稼働時間（ｒｕｎ  ｔｉｍｅ）を３７℃±０．５℃、１００ｒｐｍ、ならびに１時間、４時間および１２時間にそれぞれプログラムすることによって溶出装置を準備する。溶出装置の６個の容器の各々に１０００ｍｌの溶出媒体即ち２．０％  ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウムを入れる。装置を組み立て、溶出媒体を３７℃±０．５℃で平衡に保ち、温度計を除去する。６個の容器の各々に一回投与量を入れる。パドルを１００ｒｐｍで１２時間回転させる。６個の容器の各々から所望の時間間隔でアリコート（各１０ｍｌ）を取り出し、その都度等量の新鮮な溶出媒体を補充し、その後「試験調製物」の項に記した操作を行なう。
【００４９】
標準調製物：  約８０．０ｍｇのニメスリドＷＳ（常用標準）を計量し、正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移す。メタノールを用いてニメスリドを溶解させ、かつ液量をフラスコ容量まで増やす。得られた溶液５．０ｍｌを１００ｍｌ容のメスフラスコに移す。溶出媒体を用いて液量をフラスコ容量まで増やし、その後混合する。
【００５０】
試験調製物：  ０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＶＬＰタイプ）に通して、取り出した各溶出試料を濾過し、その際濾液の最初の５．０ｍｌは廃棄する。２．０ｍｌの濾液を１０ｍｌ容のメスフラスコに移す。溶出媒体で標線まで増量した後混合する。
【００５１】
手順：  個々の試験調製物（一回注入）を０．４５μｍメンブランフィルターで濾過した後クロマトグラフに注入する。クロマトグラムを記録し、標準調製物および試験調製物両方のニメスリドピークのピーク応答を面積に関して比較する。異なる時間間隔で取得した当該試験調製物中に存在する放出されたニメスリドの、公称値に対する比率（％）で表わされる量を下記式を用いて算出する。
１時間後：＝  ＡＴ１／ＡＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００
４時間後：＝  ＡＴ４／ＡＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００＋ＣＲ４
１２時間後：＝  Ａｂ１２／ＡｂＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００＋ＣＲ１２
上記式中、
Ａｂ１＝  １時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
Ａｂ４＝  ４時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
Ａｂ１２＝  １２時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
ＡＳ＝  標準調製物の、ニメスリドに起因するピークの平均面積。
ＷＳ＝  計測した常用標準ニメスリドの重量（ｍｇ）。
Ｐ＝  常用標準ニメスリドの濃度（ｐｏｔｅｎｃｙ）（％  ｗ／ｗ）。
Ｃ＝  一回投与量に含まれるニメスリドの公称値（即ち２００ｍｇ）。
ＣＲ１２＝  ％で表わされる、４時間後および１２時間後の放出ニメスリド量の補正値で、下記のように計算される。
ＣＲ４＝（１時間後の放出％）／１０００×１０
ＣＲ１２＝（ＣＲ４＋１時間後の放出％）／１０００×１０
【００５２】
溶出法（ＩＩ）：
ＵＶ検出器を用いるＨＰＬＣによって薬物放出を測定、解析した。溶出試験に用いた試薬にはＡＲグレードのラウリル硫酸ナトリウム、ＡＲグレードの水酸化ナトリウム、ＡＲグレードのリン酸カリウム、および蒸留水が含まれる。
【００５３】
溶出媒体（ＳＬＳ  ２％含有のリン酸溶液、ｐＨ７．０）の調製：  １．６０５ｇの水酸化ナトリウムを十分量の水に溶解させて１０００ｍｌの水酸化ナトリウム溶液を作製した。５．４４４ｇのオルトリン酸二水素カリウムリン酸塩を十分量の水に溶解させて１０００ｍｌのリン酸カリウム溶液を作製した。１２０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液、２５０ｍｌのリン酸カリウム溶液および２０．０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを十分量の水に加えて１０００ｍｌの混合物を作製した。
【００５４】
溶出手順（補充法）：  温度、回転、および試料抽出間隔を３７℃、１００ｒｐｍ、ならびに１時間、４時間および１２時間にそれぞれプログラムすることによって溶出装置を準備した。溶出装置の６個の容器の各々に１０００ｍＬの溶出媒体を入れた。装置を組み立て、溶出媒体を３７℃±０．５℃で平衡に保った。６個の容器の各々に一回投与量を入れ、速度１００ｒｐｍでのパドルの回転を開始し、１２時間継続した。１時間、４時間および１２時間の間隔でアリコート（各１０ｍＬ）を取り出し、その際１時間および４時間経過時点では続いて等量の新鮮な溶出媒体を６個の容器の各々に補充し、その後、試験調製物の項に記した操作を行なった。
【００５５】
標準調製物：  約８０．０ｍｇの常用標準ニメスリドを正確に計量して１００ｍＬ容のメスフラスコに移した。メタノールを用いてニメスリドを溶解させ、かつ液量をフラスコ容量まで増やした。得られた溶液５ｍＬを１００ｍＬ容のメスフラスコに移し、溶出媒体で液量をフラスコ容量まで増やし、混合した。
【００５６】
試験調製物：  取り出した各溶出試料を０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＶＬＰタイプ）で濾過し、その際濾液の最初の５ｍＬは廃棄した。２ｍＬの濾液を１０ｍＬ容のメスフラスコに移し、溶出媒体で液量をフラスコ容量まで増やし、混合した。
【００５７】
手順：  個々の試験調製物（一回注入）を０．４５μｍメンブランフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＨＶＬＰタイプ）で濾過した後クロマトグラフに注入した。クロマトグラムを記録し、試験調製物のニメスリドピークのピーク応答を面積に関して比較した。異なる累積的時間間隔で取得した各試験調製物中に存在した、放出されたニメスリドの、公称値に対する％で表わされる量を下記式を用いて算出した。
１時間後＝  ＡＴ１／ＡＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００
４時間後＝  （ＡＴ４／ＡＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００）＋ＣＲ４
１２時間後＝  （ＡＴ１２／ＡＳ×ＷＳ／１００×５／１００×１０００／Ｃ×１０／２×Ｐ／１００×１００）＋ＣＲ１２
上記式中、
ＡＴ１＝  １時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
ＡＴ４＝  ４時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
ＡＴ１２＝  １２時間後の試験調製物の、ニメスリドに起因するピークの面積。
ＡＳ＝  標準調製物の、ニメスリドに起因するピークの平均面積。
ＷＳ＝  計測した常用標準ニメスリドの重量（ｍｇ）。
Ｐ＝  常用標準ニメスリドの濃度（％  ｗ／ｗ）。
Ｃ＝  錠剤１錠に含まれるニメスリドの公称値（即ち２００ｍｇ）。
ＣＲ８，１２＝  ％で表わされる、４時間後および１２時間後の放出ニメスリド量の補正値で、下記のように計算される。
ＣＲ４＝（１時間後の放出％）／１０００×１０
ＣＲ１２＝ＣＲ８＋［（４時間後の放出％）／１０００×１０］
【００５８】
溶出法（ＩＩＩ）：
ＵＶ／ＶＩＳ分光光度計Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ２０または同等装置を用いるＵＶ分光法によって薬物放出を測定、解析した。溶出試験に用いた試薬には濃塩酸ＡＲ、メタノールＡＲ、ラウリル硫酸ナトリウムＡＲ、および蒸留水が含まれる。溶出媒体は、２０００ｍｌ容のメスフラスコ内で０．１７ｍｌの濃塩酸を十分量の蒸留水で稀釈し、これに２０ｇのラウリル硫酸ナトリウムを添加し、その後蒸留水で液量をフラスコ容量まで増やすことにより調製した。
【００５９】
溶出手順：  温度、回転、および連続稼働時間を３７℃±０．５℃、７５ｒｐｍ、および１２時間にそれぞれプログラムすることによって溶出装置を準備する。溶出装置の６個の容器の各々に２０００ｍｌの溶出媒体を入れる。装置を組み立て、溶出媒体を３７℃±０．５℃で平衡に保つ。６個の容器の各々に一回投与量を入れる。パドルを７５ｒｐｍで１２時間回転させる。６個の容器の各々から所望の時間間隔でアリコート（各１０ｍｌ）を取り出し、その都度等量の新鮮な溶出媒体を補充し、その後「試験調製物」の項に記した操作を行なう。
【００６０】
標準調製物：  約１００ｍｇのニメスリドＷＳ（常用標準）を計量し、正確に１００ｍｌ容のメスフラスコに移す。メタノールを用いてニメスリドを溶解させ、かつ液量をフラスコ容量まで増やす。得られた溶液２．０ｍｌを１００ｍｌ容のメスフラスコに移し、１８ｍｌのメタノールを添加する。溶出媒体で液量をフラスコ容量まで増やした後混合する。
【００６１】
試験調製物：  ０．４５μｍメンブランフィルターに通して、取り出した各溶出試料を濾過し、その際濾液の最初の数ｍｌは廃棄する。１時間後および４時間後に取り出した試料の場合は、５．０ｍｌの濾液を１０ｍｌ容のメスフラスコに移し、２．０ｍｌのメタノールを添加する。１２時間後に取り出した試料の場合は、５．０ｍｌの濾液を２５ｍｌ容のメスフラスコに移し、５．０ｍｌのメタノールを添加する。溶出媒体で標線まで増量する。
【００６２】
手順：  約２９８ｎｍでの測定を行なうＵＶ／ＶＩＳ分光光度計を用いて、標準調製物、および異なる時間間隔で取得した試験調製物それぞれの吸光度を測定し、その際ブランクとしてメタノールおよび溶出媒体（２０：８０）を用いる。異なる時間間隔で取得した当該試験調製物中に存在する放出されたニメスリドの、公称値に対するパーセンテージで表わされる量を下記式を用いて算出する。
１時間後：＝  ＡｂＴ／ＡｂＳ×ＷＳ／１００×２／１００×２０００／Ｃ×１０／５×Ｐ／１００×１００
１２時間後：＝  ＡｂＴ／ＡｂＳ×ＷＳ／１００×２／１００×２０００／Ｃ×２５／５×Ｐ／１００×２０００／１９８０×１００
上記式中、
ＡｂＴ＝  試験調製物の吸光度。
ＡｂＳ＝  標準調製物の吸光度。
ＷＳ＝  計測したニメスリドＷＳの重量（ｍｇ）。
Ｐ＝  ニメスリドＷＳの濃度（％  ｗ／ｗ）。
Ｃ＝  一回投与量に含まれるニメスリドの公称値（即ち２００ｍｇ）。
【００６３】
様々な製法パラメーターが本発明のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤製剤組成物の溶出速度に及ぼす影響を評価した。本発明の発明者等による研究は、シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤溶出速度は採用される製法に依存すると考えられることを示唆した。特に、上記製剤組成物の製造では圧縮力などの重要なパラメーターを制御することが必要であると判定された。
【００６４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ試験法
健康なヒトのグループにおいて本発明のニメスリド製剤に対し、Ａｕｌｉｎ（登録商標）錠剤（ＣＳＣ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ  ＨＡＮＤＥＬＳ  ＧｍｂＨ）とのバイオアベイラビリティ比較試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）を行なった。試験の目的は、２００ｍｇのニメスリドを含有する調節放出性製剤（「Ｔ−１」と呼称）を薬物動態学的に比較評価することであった。無作為、オープンラベル、平衡、二処理、二期、二系列、繰り返し投与、交叉式（ｃｒｏｓｓ  ｏｖｅｒ  ｄｅｓｉｇｎ）に設計した相対的バイオアベイラビリティ試験を用い、摂食前および摂食後の複数の健康な自発的被験者においてニメスリド調節放出錠剤（試験組成物、即ち実施例１に示す「Ｔ−１」）を、ニメスリドを通常のように放出する錠剤（「基準」もしくはＲ−１と呼称する即放性錠剤Ａｕｌｉｎ（登録商標）２×１００ｍｇで、ゼロ時点（０  ｈｏｕｒｓ）に服用させた）との比較で評価した。この試験は１２人の健康な自発的被験者において実施するべく設計し、被験者の年齢は２２〜３１歳、体重は７０．１±８ｋｇで、平均ＢＭＩ（ボディーマス指数）は１６．９±１．９であった。重たい朝食を摂取させた後、および絶食させた後に製剤を与えることによって二通りの試験、即ち摂食時試験と空腹時試験とを行なった。自発的被験者には試験前２４時間および試験期間中のカフェイン摂取を控えさせた。試験は２期間行なった。いずれの期間でも７日間投与を行なった。毎日「ゼロ時点」に１錠の試験製剤、または毎日「ゼロ時点」に２錠の基準製剤を２４０ｍｌの水と共に経口投与し、この投与は動物性食品も含む高脂肪の標準的朝食を残さず摂取させた後３０分以内に行なった。試験の間中、留置カニューレ／清浄静脈穿刺を介してバイアル内に血液試料を採取することにより薬物解析を行ない、その際投与前血液試料（１×５ｍｌ）を７日間毎日投与前１時間以内に採取した。ニメスリド錠剤投与の０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、４．０、５．０、６．０、９．０、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１６．０、１８．０、２０．０、および２４．０時間後に投与後試料（１×５ｍｌ）を採取した。血液試料は、抗凝血薬であるナトリウムＥＤＴＡの入った試料採取管内に採取した。血液から血漿を遠心分離によって得、ＨＰＬＣを用いて試料をニメスリド濃度に関して解析した。様々な薬物動態学的パラメーター（ｐΚ）、即ちＣｍａｘ（薬物のピーク血漿中濃度）、Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度に到達するまでの時間）、ＡＵＣ０−ｔ（ゼロ時点から濃度測定可能な最終時点である時点ｔに至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、ＡＵＣ０−∞（ゼロ時点から、無限時間後の時点である時点∞に至る「血漿中濃度対時間」曲線の下側の面積）、およびｔ１／２（血漿からの消失による半減期）について評価を行なった。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）ソフトウェア（バージョン５．０）を用い、統計学的、および薬物動態学的に解析した。下記表１（摂食時試験）および表２（空腹時試験）に統計学的および薬物動態学的パラメーターを示す。
【００６５】
［表１］
表１：  摂食状態における「基準」（Ｒ−１）と試験組成物（Ｔ−１）との薬物動態学的パラメーター比較
ｐΚパラメーター                                      ニメスリド組成物
（ＷｉｎＮｏｌｉｎ  バージョン５．０）            Ｒ−１              Ｔ−１
Ｔｍａｘ（ｈｒｓ）                              ２．７６９２        ５．７３０８
Ｃｍａｘ（μｇ／ｍｌ）                        １１．５３９２        ７．４８５４
ＡＵＣＬａｓｔ０−２４（μｇ／ｍｌ／ｈｒ）    ８８．０１１９      ７１．９１１３
ＡＵＣ０−∞（μｇ／ｍｌ／ｈｒ）              ８９．０７０７      ７２．９９１３
【００６６】
［表２］
表２：  絶食状態における「基準」（Ｒ−１）と試験組成物（Ｔ−１）との薬物動態学的パラメーター比較
ｐΚパラメーター                                      ニメスリド組成物
（ＷｉｎＮｏｌｉｎ  バージョン５．０）          Ｒ−１              Ｔ−１
Ｔｍａｘ（ｈｒｓ）                                ２．８１７          ３．６３３
Ｃｍａｘ（μｇ／ｍｌ）                            ８．６３４          ３．６５０
ＡＵＣ０−２４（μｇ／ｍｌ／ｈｒ）              ６５．１６０        ３１．２４３
ＡＵＣ０−∞（μｇ／ｍｌ／ｈｒ）                ６６．５７０        ３２．２２０
【００６７】
上述の試験は、試験製剤（Ｔ−１）即ち本発明のニメスリド調節放出組成物が空腹時試験でも摂食時試験でも、「即放性」組成物である基準製剤と比較して遅いＴｍａｘをもたらすことを示した。しかし、上記両試験で試験製剤に関して得られたＣｍａｘおよびＡＵＣ値は、本発明の組成物が望ましい血漿中ニメスリド濃度を長期間実現することを示唆した。試験において評価項目とした薬物動態学的パラメーターはその総てが、試験製剤においても基準製剤においても空腹時試験より摂食時試験の方で高い値を示したが、このことは、調節放出性（ＭＲ）製剤および即放性（ＩＲ）製剤のいずれの場合も胃内に食物が存在すると血漿中ニメスリド濃度が上昇するかもしれないことを示唆している。
【００６８】
本発明の実施形態を、幾つかの医薬組成物例を記載した以下の実施例によって具体的に示す。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００６９】
ニメスリド調節放出錠剤
Ａ）  即時放出層
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      微粉状ニメスリド                                          ５０．００
２．      ラクトース                                                ８７．０３
３．      クロスカルメロースナトリウム                                ３．７５
４．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．００
５．      トウモロコシデンプン                                      １９．５５
６．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．００
７．      ドクセートナトリウム                                        ３．４０
８．      酸化鉄（ＩＩＩ）（赤）                                      ０．４７
９．      精製水                                                      ｑ．ｓ．
１０．    ステアリン酸マグネシウム                                    ０．８０
１１．    クロスカルメロースナトリウム                                ７．２５
１２．    コロイド状二酸化ケイ素                                      ２．５０
１３．    ポビドン（Ｋ−３０）                                        １．２５
【００７０】
手順
ｉ）  成分１〜５を混合し、３０号篩に掛けた。この混合物に成分８を溶解させた。
ｉｉ）  成分６および７を成分９に溶解させて均質な溶液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して１６号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分１０、１１、１２および１３を混合した。
ｖ）  工程（ｉｉｉ）の顆粒を工程（ｉｖ）の材料で滑沢にした。
【００７１】
Ｂ）  徐放出層
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      微粉状ニメスリド                                        １５０．００
２．      ラクトース                                                ６９．７５
３．      ヒドロキシプロピルメチルセルロース（Ｋ４  ＭＣＲ）        ５２．５０
４．      ドクセートナトリウム                                        ３．００
５．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．００
６．      コロイド状二酸化ケイ素                                      １．５０
７．      ステアリン酸マグネシウム                                    １．５０
８．      コロイド状二酸化ケイ素                                      １．５０
９．      ステアリン酸マグネシウム                                    １．５０
１０．    ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．００
１１．    精製水                                                      ｑ．ｓ．
【００７２】
手順：
ｉ）  成分１および２を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分３を工程（ｉ）の材料に溶解させた。
ｉｉｉ）  成分４および５を成分１１に溶解させて均質な溶液を得た。
ｉｖ）  工程（ｉｉ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後顆粒を乾燥した。
ｖ）  成分６および７を一緒に篩に掛け、工程（ｉｖ）の乾燥顆粒と混合した。
ｖｉ）  成分８、９および１０をブレンドした。
ｖｉｉ）  工程（ｖ）の材料を工程（ｖｉ）で得られた材料で滑沢にした。
【００７３】
（Ａ）の工程（ｖ）で得られた材料と（Ｂ）の工程（ｖｉｉ）で得られた材料とを混合し、圧縮して錠剤とした。
【実施例２】
【００７４】
ニメスリド調節放出カプセル剤
Ａ）  即時放出部分
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ニメスリド                                                ５０．０
２．      マンニトール                                              ８０．０
３．      デンプングリコール酸ナトリウム                              ５．０
４．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．０
５．      コーンスターチ                                            １０．０
６．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．０
７．      ポリソルベート８０                                          １．０
８．      精製水                                                製造過程で消失
９．      ステアリン酸マグネシウム                                    １．０
１０．    クロスカルメロースナトリウム                                ８．０
【００７５】
手順
ｉ）  成分１〜５を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分６および７を成分８に溶解させて均質な溶液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して１６号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分９および１０を４０号篩に掛けた。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合した。
【００７６】
Ｂ）  持続放出部分
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ニメスリド                                              １５０．０
２．      ラクトース一水和物                                        ４０．０
３．      メタクリレートポリマー                                    ６０．０
４．      ドクセートナトリウム                                        ３．０
５．      ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          ２．５
６．      精製水                                                製造過程で消失
７．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．５
８．      ステアリン酸マグネシウム                                    ２．０
【００７７】
手順
ｉ）  成分１〜３を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分４および５を成分６に溶解させて均質な分散液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して２４号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分７および８を４０号篩に掛けた。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合した。
【００７８】
（Ａ）の工程（ｖ）で得られた材料と（Ｂ）の工程（ｖ）で得られた材料とを混合して硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例３】
【００７９】
カプセルに充填されるニメスリド調節放出ミニ錠剤
Ａ）  即時放出部分
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ニメスリド                                                ５０．０
２．      マンニトール                                                ６．５
３．      デンプングリコール酸ナトリウム                              ６．０
４．      コーンスターチ                                              ５．０
５．      ポリソルベート８０                                          １．０
６．      ステアリン酸マグネシウム                                    １．５
【００８０】
手順
ｉ）  成分１〜５を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分６を４０号篩に掛けた。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と混合し、圧縮してミニ錠剤とした。
【００８１】
Ｂ）  遅延放出部分
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ニメスリド                                                ５０．０
２．      ラクトース一水和物                                          ６．５
３．      ドクセートナトリウム                                        ２．０
４．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．０
５．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．０
６．      ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０
７．      メタクリレートポリマー                                      ５．５
８．      クエン酸トリエチル                                          １．５
９．      イソプロピルアルコール                                製造過程で消失
１０．    塩化メチレン                                          製造過程で消失
【００８２】
手順
ｉ）  成分１〜５を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分６を４０号篩に掛けた。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と混合し、圧縮してミニ錠剤とした。
ｉｖ）  成分７および８を９と１０との混合物中に分散させ、混合した。
ｖ）  工程（ｉｉｉ）のミニ錠剤を工程（ｉｖ）の材料で被覆した。
【００８３】
Ｃ）  持続放出部分
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ニメスリド                                              １００．００
２．      ラクトース一水和物                                        １０．０
３．      カルボキシメチルセルロースナトリウム                        ７．５
４．      ドクセートナトリウム                                        ３．００
５．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．００
６．      精製水                                                製造過程で消失
７．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．００
８．      ステアリン酸マグネシウム                                    ３．００
【００８４】
手順
ｉ）  成分１〜３を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分４および５を成分６に溶解させて均質な分散液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して１８号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分７および８を４０号篩に掛けた。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合し、圧縮してミニ錠剤とした。
【００８５】
（Ａ）の工程（ｉｉｉ）並びに（Ｂ）および（Ｃ）の工程（ｖ）で得られたミニ錠剤を硬ゼラチンカプセルに充填した。
【実施例４】
【００８６】
ナプロキセン調節放出錠剤
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      ナプロキセン                                            ５００．０
２．      ラクトース一水和物                                      １００．０
３．      クロスカルメロースナトリウム                                ４．０
４．      コーンスターチ                                            ２０．０
５．      ポビドン（Ｋ−３０）                                        ３．０
６．      ヒドロキシプロピルセルロース                                ３．５
７．      ラウリル硫酸ナトリウム                                      ４．５
８．      精製水                                                製造過程で消失
９．      ステアリン酸マグネシウム                                    １．５
【００８７】
手順
ｉ）  成分１〜４を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分５、６および７を成分８に溶解させて均質な溶液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して２４号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分９を４０号篩に掛けた。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合し、圧縮して錠剤とした。
【実施例５】
【００８８】
セレコキシブ調節放出錠剤
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      セレコキシブ                                            １００．０
２．      微晶質セルロース                                          ５８．５
３．      デンプングリコール酸ナトリウム                              ３．０
４．      ヒドロキシプロピルメチルセルロース                        ５２．５
５．      イソプロピルアルコール                                製造過程で消失
６．      クロスカルメロースナトリウム                                ３．０
７．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ３．０
８．      ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０
【００８９】
手順
ｉ）  成分１〜３を混合し、３０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分４を成分５に溶解させて均質な分散液を得た。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化し、その後乾燥して２４号篩に掛けた。
ｉｖ）  成分６、７および８を４０号篩に掛け、混合した。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を工程（ｉｉｉ）の材料と混合し、圧縮して錠剤とした。
【実施例６】
【００９０】
ニメスリド持続放出錠剤
通し番号  成分名                                                  量／錠（ｍｇ）
１．      微粉状ニメスリド                                        ２００．０
２．      ラクトース                                              １２０．０
３．      ヒドロキシプロピルメチルセルロースＫＧＭＣＲ              ５０．０
４．      カルボキシメチルセルロースナトリウム                      ５２．５
５．      Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０                                ４．０
６．      ポリビニルピロリドン                                        ８．０
７．      ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０
８．      コロイド状二酸化ケイ素                                      ４．０
９．      イソプロピルアルコール                                製造過程で消失
【００９１】
手順
ｉ）  成分１〜４を混合し、４０号篩に掛けた。
ｉｉ）  成分６を９に溶解させ、混合物を５と共に溶解させた。
ｉｉｉ）  工程（ｉ）の材料を工程（ｉｉ）の材料と合わせて顆粒化した。顆粒を１６号篩に通し、乾燥し、その後２２号篩で再び篩い分けした。
ｉｖ）  工程（ｉｉｉ）の顆粒を７および８で滑沢にした。
ｖ）  工程（ｉｖ）の材料を圧縮して錠剤とした。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月13日(2008.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質としてニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記ニメスリドは少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（Ｉ）に従ってか、ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有のｐＨ７．０リン酸緩衝液を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩ）に従ってか、またはラウリル硫酸ナトリウム１．０％含有の０．００１Ｎ塩酸を溶出媒体として用いる、本明細書に記載の溶出法（ＩＩＩ）に従って試験した場合に１時間で約６０％以下のニメスリドを放出し、１２時間後に約７５％以上のニメスリドを放出する製剤。
【請求項２】
活性物質としてニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記ニメスリドは少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、健康なヒトのグループで試験すると該製剤の投与から少なくとも約１時間後に平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）をもたらす請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項３】
請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項４】
平均ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）が製剤投与後約２〜１３時間以内に得られる請求項２に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項５】
ｉｎ  ｖｉｖｏで試験した場合に組成物が約０．５〜３０μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘ（ピーク血漿中濃度）および／または約１〜１２時間の平均Ｔｍａｘ（ピーク血漿中濃度到達時間）を示す請求項１または２に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項６】
約５〜約４００ｍｇのニメスリドと、少なくとも１種の放出制御ポリマーとを含み、約２〜８時間の平均時間（Ｔｍａｘ）で約３〜２４μｇ／ｍｌの平均Ｃｍａｘをもたらし、経口投与後少なくとも約８〜約２４時間治療効果を発揮する請求項１に記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項７】
ラウリル硫酸ナトリウム２．０％含有の蒸留水１０００ｍｌを温度約３７±０．５℃に維持して溶出媒体として用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合１時間後に約５％から約５０％のニメスリド、６時間後に約４０％から約８５％のニメスリド、１２時間後に約７０％以上のニメスリドを放出してｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解させる請求項１に記載の、活性物質としてニメスリドを含む新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項８】
活性物質としてニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を含み、前記ニメスリドは少なくとも１種の放出制御ポリマーで処理されている調節放出性医薬製剤であって、ｐＨ７．４リン酸緩衝液ＵＳＰ、ＵＳＰ人工腸液、ＵＳＰ人工胃液、またはｐＨ４．５酢酸緩衝液ＵＳＰから選択したいずれかの溶出媒体１０００ｍｌを約３７±０．５℃に維持して用い、かつＵＳＰ  ＩＩ型装置（パドル）を１００ｒｐｍで作動させて試験した場合約１時間で約６０％以下のシクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤を放出する請求項１に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項９】
一日１回、２回または３回投与用とされる前記製剤が、予防および／または治療レベルのニメスリドを血漿中に長期間、実質的に薬物関連毒性を招かずに維持するのに望ましい仕方でニメスリドを放出する請求項１に記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項１０】
一日１回投与用である請求項９に記載の新規な調節放出性医薬製剤。
【請求項１１】
前記調節放出性製剤が徐放出型、持続放出型、時限放出型、周期放出型、延長放出型、または遅延放出型である請求項１から１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】
調節放出形態が即放形態と徐放形態とを組み合わせた形態である請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記活性物質ニメスリドが微粉状である請求項１から１２のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１４】
製薬学的に許容される１種以上のキャリアを含む請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製薬学的に許容されるキャリアがｐＨ依存性ポリマー、ｐＨ非依存性ポリマー、膨潤性ポリマー、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよび／または１種以上の他の疎水性材料、イオン性ポリマー、非イオン性ポリマー、合成または天然多糖類、およびこれらの混合物を含む群から選択されたポリマー材料を含む請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
ガム、少なくとも１種の界面活性剤、少なくとも１種の錯化剤、抗菌防腐剤および／または酸化防止剤のうちの一つ以上を付加的に含む請求項１から３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１７】
経口固体製剤、分散液剤、経口懸濁剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、急速融解製剤、迅速崩壊製剤、粘膜付着製剤、胃内保持製剤および凍結乾燥製剤を含む群から選択された製剤に製剤化される請求項１から３のいずれか１項に記載の調節放出性医薬製剤。
【請求項１８】
錠剤またはカプセル剤の形態である請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
薬効量のニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に請求項１に記載の製剤を用いる方法。
【請求項２０】
術後外傷、癌に伴う疼痛、スポーツ外傷、片頭痛、神経系疼痛、ならびに坐骨神経痛および脊椎炎または関節炎による疼痛の中から選択される急性疼痛性状態の治療に適用される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
薬効量のニメスリドもしくはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、またはその誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、シクロオキシゲナーゼ酵素が介在する障害および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害剤が適用される障害の治療に用いられる医薬の製造への請求項１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
実質的に本明細書に記載され、かつ実施例によって具体的に示された医薬組成物、ｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験法。
【国際調査報告】
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