(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｒ１、Ｒ４、Ｙ、Ｚ、Ｌ、ｍ、及びｎは本明細書で定義される。これらの化合物は、免疫抑制剤として、並びに、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療及び予防に有用である。【選択図】図１及び図６
2009530402.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2009530402.tif 000070
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立して、ＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して選択された置換基であり；
Ｒ４は、Ｈ又は置換基であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２である、化合物。
【請求項２】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、又は−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキル（ｈｅｔｅｒａｌａｌｋｙｌ）であり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙがハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、ペンチル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）ｐＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ｐＲ、又は−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；ｐが１又は２である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙが：
【化２】
2009530402.tif 000071
からなる群から選択され、
式中：
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ３はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、及び
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、又は
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２である、請求項３に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ又はＣＲ１であり；
Ｘ３がＮである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表され：
【化３】
2009530402.tif 000072
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ９は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、ペンチル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、 −ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；ｐが１又は２である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが：
【化４】
2009530402.tif 000073
からなる群から選択され、
式中：
Ｘ４が、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ３がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
ｎが０である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙがメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、２−エチル−ブチル、３−エチル−ブチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルからなる群から選択され、各々はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、 −ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換することができ；ｐが１又は２である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｘ１及びＸ２が、ＣＨ又はＣＲ１であり；
Ｘ３がＮである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が式（ＩＩ）によって表され：
【化５】
2009530402.tif 000074
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ９が低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎが０である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
構造式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2009530402.tif 000075
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
環Ａは、芳香族又は非芳香族であり；
Ｘ５はＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して選択された置換基であり；
Ｒ４は、Ｈ又は置換基であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２である、化合物。
【請求項２５】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、又は−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ５がそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ６及びＲ７が、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８がそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｙが、任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｙが任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｙがハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、ペンチル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；ｐが１又は２である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｙが：
【化７】
2009530402.tif 000076
からなる群から選択され、
式中：
Ｘ４が、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２がＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ３がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、及び
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４がＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、又は
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｘ５がＣＨ又はＮであり；環Ａが芳香族である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が式（ＩＶ）によって表され：
【化８】
2009530402.tif 000077
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１０がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記化合物が式（Ｖ）によって表され：
【化９】
2009530402.tif 000078
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１０がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｘ５がＣＨ又はＮであり；環Ａが非芳香族である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が式（ＶＩ）によって表され：
【化１０】
2009530402.tif 000079
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであり、式中：
Ｒ１０がハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項３４、請求項３５、又は請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，３，６−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン；
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
シクロヘキサンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロブタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロヘキシルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロペンチルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロブチルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロプロピルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ペンチル−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ブチル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−プロピル−アミン；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン；
［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン：
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
【請求項４０】
薬学的に許容される担体、及び請求項１又は請求項２４に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項４１】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記追加の治療薬が免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記追加の治療薬がステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化の阻害方法。
【請求項４５】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記対象がヒトである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
【請求項４８】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象がヒトである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記サイトカインがＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びその組み合わせからなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記サイトカインがＩＬ−２である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法。
【請求項５３】
前記イオンチャネルが対象内にあり、前記化合物を前記対象に投与することによって前記イオンチャネルを調節する、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記対象がヒトである、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記イオンチャネルが、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項５７】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記対象がヒトである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内における免疫疾患の治療又は予防方法。
【請求項６０】
前記対象がヒトである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記疾患が多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される、請求項５９に記載の方法。
【請求項６２】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内における炎症状態の治療又は予防方法。
【請求項６３】
前記対象がヒトである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記疾患が移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、抑制を必要とする前記対象の免疫システムの抑制方法。
【請求項６６】
前記対象がヒトである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、マスト細胞脱顆粒を阻害する方法。
【請求項６８】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でマスト細胞脱顆粒を阻害する、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記対象がヒトである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
請求項１又は請求項２４に記載の化合物を対象に投与する工程を含む、治療又は予防を必要とする前記対象内におけるアレルギー性疾患の治療又は予防方法。
【請求項７１】
前記対象がヒトである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記疾患がアレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項７０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年３月２０日出願の米国特許仮出願第６０／７８４，０３７号の利益を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、生物学的に活性な化学物質、すなわち、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用するベンゾイミダゾリル−ピラジン誘導体及び構造的に関連する化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、病原体の侵入から哺乳動物を守る機序である。しかしながら、一過性の炎症が哺乳類を感染から守るのに必要であるのに対し、制御されない炎症は組織に損傷を与え、多くの疾患の潜在的原因となる。炎症は、通常、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することによって引き起こされる。抗原がＴ細胞と結合することにより、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介して細胞へのカルシウム流入が引き起こされる。カルシウムイオン流入は、次に、これらの細胞の活性化、及びサイトカイン産生を特徴とする炎症反応を誘発するシグナルカスケードを引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進するＴ細胞増殖に必要な潜在的Ｔ細胞マイトジェンであり；ＮＫ細胞の成長を刺激し；Ｂ細胞に成長因子として作用すると共に、抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫反応には有用であるが、種々の問題の原因となり得る。ＩＬ−２は、血液脳関門及び脳血管内皮に損傷を与える。このような影響は、例えば、疲労、見当識障害、及びうつ病などの、ＩＬ−２治療に伴う神経精神性の副作用の潜在的な原因となる場合がある。ＩＬ−２は、ニューロンの電気生理学的挙動の変化ももたらす。
【０００６】
Ｔ細胞及びＢ細胞の両方への作用により、ＩＬ−２は免疫反応の主たる中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視、及び造血において役割を有する。さらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、及びＴＮＦ−β分泌の誘発、並びに末梢白血球中におけるＩＦＮ−γ合成の刺激など、その他のサイトカインの産生にも影響を与える。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は、不活性（アネルギー性）となる。これにより、これらの細胞は、今後起こり得る抗原性のいかなる刺激に対しても潜在的に不活性となる。その結果、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を用いて、免疫抑制、又は、炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防を行なうことができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤によって臨床的に確認されている。この概念の実証にも関わらず、ＩＬ−２の産生を阻害する薬剤は、理想からは程遠い状態である。その使用を妨げるその他の問題として、限定的な有効性、及び不所望の副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がある。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫疾患と関連付けられている。例えば、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）は、喘息において増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、アレルギー性炎症の顕著な特徴である、喘息性の気管支粘膜における好酸球の蓄積と関連している。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息及びその他の炎症性疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息で見られる平滑筋の過剰収縮のメディエーターとして認識されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系統集団の成熟化の調節因子であり、炎症性及び自己免疫疾患における重要な因子であることが指摘されている。自己免疫疾患が、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体ブロックによって寛解することが示されている。従って、炎症性又は自己免疫疾患の患者は、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新薬の開発によって恩恵を受けるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
このように、免疫抑制、又は炎症性疾患、アレルギー性疾患、及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に現在用いられている薬物の１つ以上の欠点を克服する新薬が、継続的に求められている。新薬に所望される性質としては、現在治療が不可能、若しくはうまく治療ができない疾患や障害に対する有効性、新しい作用機序、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低減、が挙げられる。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性、並びにＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの産生を阻害する特定のシクロヘキセニル−フェニル誘導体を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、及び／又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１１】
2009530402.tif 000003
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立して、ＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して選択された置換基であり；
Ｒ４は、Ｈ又は置換基であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２である。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化１２】
2009530402.tif 000004
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ９は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
【化１３】
2009530402.tif 000005
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；
環Ａは、芳香族又は非芳香族であり；
Ｘ５はＣＨ、ＣＲ１、又はＮである。
【００１６】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＶ）によって表される化合物：
【化１４】
2009530402.tif 000006
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００１７】
別の実施形態において、本発明は、構造式（Ｖ）によって表される化合物：
【化１５】
2009530402.tif 000007
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩ）によって表される化合物：
【化１６】
2009530402.tif 000008
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００１９】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：マスト細胞、Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応してのサイトカイン産生及び／又は増殖；及び又はマスト細胞脱顆粒）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、又はこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００２０】
一実施形態において、本発明の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、マスト細胞脱顆粒の阻害に特に有用である。マスト細胞脱顆粒は、アレルギー反応に関与している。
【００２１】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００２２】
本発明はさらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、薬理学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。このような組成物は、さらに追加的な薬剤を含んでもよい。このような組成物は、免疫抑制、並びに炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００２３】
本発明はさらに、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、治療若しくは予防を必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、さらに、追加的な薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、投与する工程を含んでもよい。
【００２４】
本発明はさらに、対象の免疫システムを抑制する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、免疫システムの抑制を必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、さらに、追加的な薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、投与する工程を含んでもよい。
【００２５】
本発明はさらに、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫細胞の活性化を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２６】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞中でのサイトカイン産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γの産生）を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２７】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、イオンチャネル活性（例：ＣＲＡＣチャネル活性）を調節する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００２８】
本発明の方法はすべて、本発明の化合物単独で実施してもよく、又は、その他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー性疾患の治療のための薬剤、若しくは免疫疾患の治療のための薬剤などの、その他の薬剤と組み合わせて実施してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
（発明の詳細な説明）
（定義）
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
【００３０】
本明細書で用いる「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環若しくは多環の芳香環又は環状ラジカルを意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は無置換であってよく、又は、アルキル（好ましくは、低級アルキル、又は１個以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アリール基は単環であり、その環は６個の炭素原子を含む。
【００３１】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基であり、通常１〜１０個の炭素原子を有する。飽和直鎖アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルであり、一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルオキシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、カルボシクリルチオ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｔｈｉｏ）、カルボシクリルアミノ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌａｍｉｎｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２２、ここでＲ２２は−Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、通常、低級アルキルが好ましい。
【００３２】
アルキレンという用語は、２つの部分と結合する２箇所の結合点を有するアルキル基又はシクロアルキル基（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化１７】
2009530402.tif 000009
などであり、ここで、中括弧は結合点を表す）のことである。アルキレン基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３３】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーによって別の部分と結合しているアリール基のことである。アラルキル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３４】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルコキシ基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
本明細書で用いる「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルキルスルファニル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本明細書で用いる「アリールスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアリール基のことである。アリールスルファニル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
本明細書で用いる「アルキルエステル」という用語は、次式、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基のことであり、Ｒ３２はアルキル基である。低級アルキルエステルは、次式、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基のことであり、Ｒ３２は低級アルキル基である。
【００３８】
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」という用語は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２７−で置換されたアルキル鎖に１つ以上の炭素を有するアルキル基のことであり、Ｒ２７はＨ又は低級アルキルである。ヘテロアルキル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３９】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している１個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことである。本明細書で用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことであり、アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４０】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルケニルの代表的な例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、などが挙げられる。アルケニル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４１】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ペプチニル、２−ペプチニル、６−ペプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、などが挙げられる。アルキニル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４２】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、通常３〜１４個の炭素原子を有する、単環若しくは多環の飽和アルキルラジカルを意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、などが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４３】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１４個の炭素原子を有する、単環若しくは多環の非芳香族アルケニル環を意味する。シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、などが挙げられる。シクロアルケニル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４４】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」という用語は、単環若しくは多環のヘテロ環（通常、３〜１４員環）を意味し、飽和環若しくは不飽和非芳香環である。３員環のヘテロシクリルは３個までのヘテロ原子を含むことができ、４〜１４員環のヘテロシクリルは、１〜約８個のヘテロ原子を含むことができる。各へテロ原子は、四級化されていてもよい窒素；酸素；並びに、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基に置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールを含むが、これらに限定されない）で任意に置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換ヘテロシクリル基のうち安定な異性体のみである。
【００４５】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員及び１個以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、硫黄、若しくは窒素など）を含む、単環若しくは多環のヘテロ芳香環（又は、そのラジカル）を意味する。通常、ヘテロ芳香環は、５〜約１４個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個の環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子である。別の実施形態では、ヘテロ芳香環は、５又は６員環であり、１〜約４個のヘテロ原子を含むことができる。別の実施形態では、ヘテロ芳香環系は、７〜１４個の環員を有し、１〜約７個のヘテロ原子を含むことができる。代表的なヘテロアリールの例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、ピリジニル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キニザオリニル（ｑｕｎｉｚａｏｌｉｎｙｌ）、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル、などが挙げられる。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４６】
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分と結合しているヘテロアリール基のことである。ヘテロアラルキル基は、置換されていなくても、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ（ｈａｌｏ）」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００４８】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１個以上の‐Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、などが挙げられる。
【００４９】
本明細書で用いる「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の−Ｈがハロ基で置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００５０】
本明細書で用いる「リンカー」とは、１〜６個の原子が連続して直鎖状に連結した状態のジラジカルを意味し、式（Ｉ）〜（ＶＩ）に示すように、本発明の化合物のＹ基がピラジン環と共有結合で連結するものである。連続して直鎖状に連結した状態のリンカーの原子は、飽和若しくは不飽和の共有結合によって結合することができる。リンカーとしては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミド、チオアミド、エステル、イミノ、ウレイド、グアナジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、ヒドラジニル、及びスルフォニルアミノのジラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
本明細書で用いる「連続して直鎖状に連結した状態」という用語は、互いに連結して、原子の途切れのない直鎖状のアレイ又は列を形成することを意味する。例えば、所定の数の連続して直鎖状に連結した状態の原子を有する、本明細書で述べる化合物のリンカーは、互いに連結した少なくともその数の原子を有し、途切れのない鎖を形成するが、そのように連結していないさらなる原子（例：分岐鎖、又は環系に含まれる原子）を含んでもよい。
【００５２】
「生物学的等価体」及び「生物学的等価体性置換」という用語は、本技術分野で一般的に認識される意味と同じである。生物学的等価体は、外殻電子層（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｌａｙｅｒ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ）が実質的に同一であるとみなされる、原子、イオン、又は分子である。生物学的等価体という用語は、通常、分子全体に対するものとして、分子全体の一部の意味で用いられる。生物学的等価体性置換は、最初の生物学的等価体の生物活性を維持するか、若しくはわずかに変化させることを期待して、１個の生物学的等価体を用いて別の生物学的等価体と置き換えることを含む。この場合の生物学的等価体は、従って、類似の大きさ、形状、及び電子密度を有する原子、又は原子団である。エステル、アミド、又はカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合受容部位を２個有する化合物である。一実施形態では、エステル、アミド、又はカルボン酸の生物学的等価体は、任意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、又は任意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの、５員環の単環式へテロアリール環である。
【００５３】
本明細書で用いる、「対象」、「患者」、及び「動物」という用語は、交換可能に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ミニブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びヒトを含むが、これらに限定されない。好ましい対象、患者、又は動物は、ヒトである。
【００５４】
本明細書で用いる、「低級」という用語は、炭素原子を４個まで有する基のことである。例えば、「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルのことであり、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」とは、それぞれ、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル、又はアルキニルラジカルである。低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、又はアルキルスルファニルである。通常は、低級の置換基が好ましい。
【００５５】
アルキル置換基など、特定の置換基が、所与の構造又は部分に複数存在する場合、置換基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は各場合で独立しており、その構造又は部分におけるその置換基の他の存在と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態及び例示化合物における個々の置換基は、そのような個々の置換基が他の置換基との組み合わせが好ましいと明確に述べられていなくても、又はそのように明確に示されていなくても、本発明の化合物において他のそのような置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５６】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の種類に対して、化学構造が優先する。
【００５７】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、安定な本発明の化合物を形成するものであればいかなる置換基も含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルの置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ハロ、−ＯＲ２５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３Ｒ２４が挙げられ、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、若しくはヘテロアラルキルであり；又はＲ２３及びＲ２４は、これらに結合する窒素と共に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり；及びＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、若しくはヘテロアラルキルである。
【００５８】
一実施形態において、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、及び
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２が挙げられ：
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、若しくは任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル若しくは任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００５９】
別の実施形態において、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基の例としては、ハロゲン、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２が挙げられ；ｐは、１又は２である。
【００６０】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の任意の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ８で置換されていてもよい。
【００６１】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基は、窒素原子を含む場合は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってよい。
【００６２】
本発明では、置換基及び変数の選択と組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみを想定する。本明細書で用いる「安定」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳細に述べる目的（例：対象への治療的、又は予防的投与）に対して有用とするのに十分な時間化合物の完全性を維持する化合物のことである。通常、そのような化合物は、過剰の水分が存在しない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。そのような選択と組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００６３】
特に断りのない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、一ヶ所又は複数ヶ所の反応性部位が１個以上の保護基によってブロックされた化合物である。カルボキシ部分に対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、などが挙げられる。アミノ及びアミド基に対する適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などが挙げられる。その他の適切な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６４】
本明細書で用いる「本発明の化合物（単数又は複数）」という用語、及びこれに類似の用語は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグのことであり、その保護された誘導体も含む。
【００６５】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、又はそうでなければ生物的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の類似体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグのその他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、若しくは−ＯＮＯ２部分を有する、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載の方法など、公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６６】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は：１）化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；又は、２）それ自体は生物的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換されるものであるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体を各々意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６７】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の１つの酸性及び塩基性基から形成される塩のことである。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））といった塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機塩基若しくは有機塩基とから調製される塩のことでもある。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などのその他の金属の水酸化物；アンモニア、及び無置換若しくはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン、リシン、などのアミノ酸、が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機酸若しくは有機酸とから調製される塩のことでもある。適切な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の１個以上の化合物との会合によって形成される溶媒和物のことである。溶媒和物という用語には水和物（例：半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、など）が含まれる。
【００６９】
本明細書で用いる「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例：溶媒、若しくは水）がその内部に取り込まれている空間（例：チャネル）を有する結晶格子形態である本発明の化合物若しくはその塩を意味する。
【００７０】
本明細書で用いる「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする肺の疾患、障害、又は状態を意味する。
【００７１】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下をもたらす免疫システムのいずれかの構成要素の機能障害のことである。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価を含む従来の手段によって測定することができる。一つの具体的な方法としては、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法、及びその他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．（１９９２）．”Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。別の特に有用なアッセイは、Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．”Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００７２】
本発明の化合物は、免疫疾患を有する対象の治療に使用することができる。本明細書で用いる「免疫疾患」及びこれに類似の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる疾患、障害、又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫要素を有する疾患、障害、又は状態、及び、実質的に若しくは完全に免疫システムの媒介による疾患、障害、又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物自身の免疫システムが誤って自己を攻撃し、それによって動物自身の体内の細胞、組織、及び／又は器官が標的となるものである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に対して向けられ、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などのその他の自己免疫疾患では、同じ疾患でも影響を受ける組織及び器官は個体によって異なる場合がある。狼瘡を有する人で、皮膚及び関節が影響を受ける人もいれば、皮膚、腎臓、及び肺が影響を受ける人もいる。最終的には、免疫システムによる特定の組織への損傷は、膵臓のインスリン産生細胞の破壊を伴う１型糖尿病のように、恒久的なものとなり得る。本発明の化合物及び方法を用いて寛解することができる具体的な自己免疫疾患としては、神経系の自己免疫疾患（例：多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経病、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例：自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例：側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例：乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例：１型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、並びに副腎の自己免疫疾患）；並びに複数の器官の自己免疫疾患（結合組織、及び筋骨格系疾患を含む）（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー性疾患など、免疫システムの媒介によるその他の疾患も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。数多くの免疫疾患が炎症によって引き起こされるため、免疫疾患とみなされる疾患と炎症性疾患とみなされる疾患のいくつかは重複している。本発明の目的のために、このような重複疾患のある場合は、免疫疾患又は炎症性疾患のいずれかとみなす場合がある。本明細書における「免疫疾患の治療」とは、免疫疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、自己免疫疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００７３】
本明細書で用いる「アレルギー性疾患」という用語は、通常は無害である物質に対してのアレルギー性反応を伴う疾患、状態、又は障害を意味する。このような物質は、環境中に存在する場合もあり（室内空気汚染物質、及び空気アレルゲンなど）、又は、非環境物質でもあり得る（皮膚アレルギー又は食物アレルギーなどを引き起こす物質）。アレルゲンが体内へ侵入する経路は数多くあり、吸入、経口摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺を含む）が含まれる。多くのアレルギー性疾患が、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生しやすい体質であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこにでもあるマスト細胞を感作することができるため、アトピー体質の個体は２種類以上の器官で疾患を発症することが多い。本発明の目的のために、アレルギー性疾患は、感作アレルゲンへの再曝露によって発生するいかなる過敏症も含み、これは引き続いて炎症メディエーターの放出の原因となる。アレルギー性疾患としては、アレルギー性鼻炎（例：枯草熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性若しくは再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、並びに食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明の化合物を用いて、炎症性疾患を有する対象の予防又は治療を行うことができる。本明細書で用いる「炎症性疾患」とは、体内組織の炎症若しくは炎症要素を有することを特徴とする疾患、障害、又は状態を意味する。これらには、局所的な炎症反応、及び全身性炎症が含まれる。そのような炎症性疾患の例としては、植皮拒絶反応を含む移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎、及び歯根膜炎を含む歯肉の慢性炎症性疾患；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウィルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡、及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々のその他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって引き起こされるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌化学療法に用いられる化学療法薬剤によって誘発され得る。本明細書における「炎症性疾患の治療」とは、炎症性疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、炎症性疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００７５】
「有効量」とは、対象へ投与した際に有益な結果が達成される化合物の量のことであり、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで所望の活性を有するだけの化合物の量のことである。炎症性疾患及び自己免疫疾患の場合、有益な臨床的結果とは、疾患若しくは障害に付随する症状の程度又は重症度の低減、及び／又は、治療を行なわない場合と比較して、対象の生存期間の延長及び生活の質の向上が含まれる。対象へ投与する化合物の正確な量は、疾患若しくは状態の種類並びに重症度、及び全般的な健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物への許容度などの対象の特性に依存することになる。また、炎症性疾患、若しくは自己免疫疾患、アレルギー性疾患の程度、重症度、及び種類、又は、求める免疫抑制の程度にも依存することになる。当業者であれば、これらの及びその他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示化合物の有効量としては、通常、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１グラム／ｍｍ２の範囲である。
【００７６】
本発明の化合物は、１箇所以上のキラル中心、及び／又は二重結合を有することができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で示される化学構造は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含し、すなわち、純粋な立体異性体（例：純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、又は純粋なジアステレオマー）、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物の両方の形態を包含する。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体が、他に比べて優れた活性又は改善された毒性若しくは動力学的特性を有することがある。その場合は、本発明の化合物のそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００７７】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＮＦ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【００７８】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に」含む組成物とは、組成物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、さらにより好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００７９】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００８０】
本明細書で用いる「実質的に完了した」反応物とは、反応物が、所望の生成物を約８０重量％超含有することを意味し、より好ましくは所望の生成物を約９０重量％超含有すること、さらにより好ましくは所望の生成物を約９５重量％超含有すること、最も好ましくは所望の生成物を約９７重量％超含有することを意味する。
【００８１】
本明細書で用いる、ラセミ混合物とは、分子内のすべてのキラル中心に対して、１つのエナンチオマーが約５０％であり、それに対応するエナンチオマーも約５０％であることを意味する。本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の、純粋エナンチオマー、エナンチオマー濃縮混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー濃縮混合物、及びラセミ混合物のすべてを包含する。
【００８２】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、公知の方法によって構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、公知の不斉合成法により、純粋なジアステレオマー又はエナンチオマーである中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００８３】
例えば、獣医学的用途若しくは家畜の改善に非ヒト動物へ、又は、臨床的用途にヒトなどの患者へ投与される場合、本発明の化合物は、通常、単離された形態で、又は医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書で用いる「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物若しくは細胞などの自然源、好ましくはバクテリア培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術によって、本発明の化合物は精製されることが好ましい。本明細書で用いる「精製された」とは、単離された際に、単離物が、単離物の重量に対して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一の化合物を含有することを意味する。
【００８４】
置換基の選択及び組み合わせは、安定な構造をもたらすもののみを意図している。そのような選択及び組み合わせは、当業者にとっては明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００８５】
以下に示す詳細な説明及び例示の実施例を参照することで、本発明をさらに十分に理解することができ、これらは本発明の限定されない実施形態を例示することを意図したものである。
【００８６】
（特定の実施形態）
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１８】
2009530402.tif 000010
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は独立して、ＣＨ、ＣＲ１、又はＮであり；
Ｌはリンカーであり；
Ｙは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
各Ｚは低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロ、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｒ１は、それぞれ独立して選択された置換基であり；
Ｒ４は、Ｈ又は置換基であり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２である。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化１９】
2009530402.tif 000011
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；
Ｒ９は低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ１０はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級アルキルスルファニルである。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩＩ）によって表される化合物：
【化２０】
2009530402.tif 000012
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、及びｎは、式（Ｉ）と同様に定義され；
環Ａは、芳香族又は非芳香族であり；
Ｘ５はＣＨ、ＣＲ１、又はＮである。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＩＶ）によって表される化合物：
【化２１】
2009530402.tif 000013
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（Ｖ）によって表される化合物：
【化２２】
2009530402.tif 000014
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本発明は、構造式（ＶＩ）によって表される化合物：
【化２３】
2009530402.tif 000015
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｙ、Ｌ、Ｚ、及びｎは、式（ＩＶ）と同様に定義され；
Ｒ１０は、式（ＩＩ）と同様に定義される。
【００９３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、又は−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、又は任意に置換されたヘテロアラルキルであり；又は、Ｒ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、任意に置換されたヘテロシクリル又は任意に置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。
【００９４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である。
【００９５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００９６】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００９７】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。
【００９８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたナフチル、任意に置換されたピリジル、任意に置換されたフリル、任意に置換されたチエニル、任意に置換されたピロリル、任意に置換されたオキサゾリル、任意に置換されたイミダゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたチアゾリル、任意に置換されたイソオキサゾリル、任意に置換されたピラゾリル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたピリダジニル、任意に置換されたピリミジニル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたトリアジニル、任意に置換されたトリアゾリル、任意に置換されたチアジアゾリル、任意に置換されたピラジニル、任意に置換されたキノリニル、任意に置換されたイソキノリニル、任意に置換されたインダゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾフリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたインドリジニル、任意に置換されたイミダゾピリジニル、任意に置換されたイソチアゾリル、任意に置換されたテトラゾリル、任意に置換されたベンゾオキサゾリル、任意に置換されたベンゾチアゾリル、任意に置換されたベンゾチアジアゾリル、任意に置換されたベンゾオキサジアゾリル、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたテトラヒドロインドリル、任意に置換されたアザインドリル、任意に置換されたイミダゾピリジル、任意に置換されたキナゾリニル、任意に置換されたプリニル、任意に置換されたピロロ［２，３］ピリミジル、任意に置換されたピリドピリミジル、任意に置換されたピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は任意に置換されたベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【００９９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたフェニル、任意に置換されたピリジニル、又は任意に置換された［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１００】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙはハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され；ｐは、１又は２である。
【０１０１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは：
【化２４】
2009530402.tif 000016
からなる群から選択され、
式中：
Ｘ４は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ３はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルコキシである。
【０１０２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。
【０１０３】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙはメチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチル−ブチル、ｎ−ヘキシル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−ペンチル、４−メチル−ペンチル、２−エチル−ブチル、３−エチル−ブチル、シクロオクチル、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピルからなる群から選択され、各々はハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、−ＳＲ、ペンチル、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ、 −ＮＲＣ（ＮＲ８）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ、−Ｓ（Ｏ）ＰＮ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）ＰＲ、又は
−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換することができ；ｐは１又は２である。
【０１０４】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたシクロアルキルである。例えば、Ｙは任意に置換されたシクロヘキシル又は任意に置換されたシクロペンチルである。
【０１０５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは任意に置換されたアルキルである。例えば、Ｙは任意に置換されたメチル又はエチル、又は任意に置換された分岐又は非分枝のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルである。Ｙは未置換のメチル又はエチル、又は未置換の分岐又は非分枝のプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルであるのが好ましい。
【０１０６】
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１はハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、及び
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロ、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたアラルキル、任意に置換されたヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−Ｓ（Ｏ）ＰＮＲ６Ｒ７、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）（ＳＲ５）、−Ｐ（Ｏ）（ＳＲ５）２、又は−Ｐ（Ｓ）（ＳＲ５）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ＰＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＰＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、又は
−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２である。
【０１０７】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｘ１及びＸ２はＣＨ又はＣＲ１であり；Ｘ３はＮである。この実施形態の一態様において、Ｙは任意に置換されたアリール又は任意に置換されたヘテロアリールである。この実施形態の別の態様において、Ｙは任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたシクロアルキルである。
【０１０８】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ｎは０である。
【０１０９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ｎは１である。この実施形態の一態様において、Ｚはハロである。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ｎは２である。この実施形態の一態様において、Ｚはそれぞれ独立して、ハロである。
【０１１１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ＲはＨである。
【０１１２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、又は（ＶＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒはそれぞれ独立して、メチルなどの低級アルキルである。
【０１１３】
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ｍは０である。
【０１１４】
式（Ｉ）又は（ＩＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、ｍは１である。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
３，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，５−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
２，３，６−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジフルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−フルオロ−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，４−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３，６−トリフルオロ−ベンズアミド；
４−クロロ−Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−フルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（５−エトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，３，６−トリフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−メチル−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（２−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン；
（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（２，５−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジル）−アミン；
（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミン；
１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３，５−ジフルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−フルオロ−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，４−ジフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２，３，６−トリフルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（４−クロロ−２−フルオロ−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−［５−（２−メチル−ベンジルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
１−｛５−［（４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル；
シクロヘキサンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロペンタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロブタンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロプロパンカルボン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ブチルアミド；
ペンタン酸［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ブチルアミド；
Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−プロピオンアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−イソニコチンアミド；
Ｎ−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ニコチンアミド；
４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミド；
シクロヘキシルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロペンチルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロブチルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
シクロプロピルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
ブチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ペンチル−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ブチル）−アミン；
［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−プロピル−アミン；
（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン；
［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−アミン；
［５−（６−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミン：
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【０１１６】
本明細書で開示される特徴、具体的な実施形態、及び特定の置換基はすべて、いかなる組み合わせも可能である。本明細書で開示する特徴、実施形態、又は置換基は各々、同じ、同等の、若しくは類似の目的を達成する別の選択肢としての特徴、実施形態、又は置換基に置き換えることができる。化学物質の場合、本明細書で開示する化学式の変数に対する具体的な数値（例：本明細書で開示する典型化合物中で示される値）は、安定な構造をもたらすいかなる組み合わせも可能である。さらに、１つの種類の化学構造の置換基に対する具体的な値は（好ましいか否かを問わず）、同一の又は異なる種類の化学構造の他の置換基に対する値と（好ましいか否かを問わず）、組み合わせることができる。従って、明確に断りのない限り、開示される特徴、実施形態、又は置換基は各々、同等の若しくは類似の一般的な一連の特徴、実施形態、又は置換基の一例に過ぎない。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを有効成分として含み、かつ、薬理学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この組成物は、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、治療若しくは予防を必要とする患者に免疫抑制、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１２０】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）の阻害、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖、などが挙げられる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することにより、哺乳類（例：ヒト）における免疫細胞の活性化、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する。
【０１２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、免疫細胞活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することにより、哺乳類（例：ヒト）におけるサイトカイン産生を阻害する。
【０１２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、ＣＲＡＣイオンチャネルなど、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を直接的又は間接的のいずれかで阻害することにより、免疫細胞（例：Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び／又はマスト細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害することができる。一般的に、細胞が化合物と接触した際のＩＣＲＡＣ電流の低下が、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害したという１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流の測定は、例えば、以下に示す実施例でさらに詳細に説明するパッチクランプ技術を用いて測定することができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるイオンチャネルの調節を行なう。別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することにより、哺乳類（例：ヒト）における１種類以上のイオンチャネルの活性を阻害する。
【０１２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグにより、マスト細胞の脱顆粒を阻害することができる。マスト細胞脱顆粒の阻害は、本明細書の実験項目にて説明されるように、又は、当業者に公知の任意の方法によって決めることができる。一実施形態では、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することにより、哺乳類（例：ヒト）におけるマスト細胞脱顆粒を阻害する。
【０１２４】
（本発明の例示化合物）
本発明の例示化合物を下記の表１に示す。
【表１−１】
2009530402.tif 000017
【表１−２】
2009530402.tif 000018
【表１−３】
2009530402.tif 000019
【表１−４】
2009530402.tif 000020
【表１−５】
2009530402.tif 000021
【表１−６】
2009530402.tif 000022
【表１−７】
2009530402.tif 000023
【表１−８】
2009530402.tif 000024
【表１−９】
2009530402.tif 000025
【表１−１０】
2009530402.tif 000026
【表１−１１】
2009530402.tif 000027
【表１−１２】
2009530402.tif 000028
【表１−１３】
2009530402.tif 000029
【表１−１４】
2009530402.tif 000030
【表１−１５】
2009530402.tif 000031
【表１−１６】
2009530402.tif 000032
【表１−１７】
2009530402.tif 000033
【表１−１８】
2009530402.tif 000034
【表１−１９】
2009530402.tif 000035
【表１−２０】
2009530402.tif 000036
【表１−２１】
2009530402.tif 000037
【表１−２２】
2009530402.tif 000038
【表１−２３】
2009530402.tif 000039
【表１−２４】
2009530402.tif 000040
【表１−２５】
2009530402.tif 000041
【表１−２６】
2009530402.tif 000042
【表１−２７】
2009530402.tif 000043
【表１−２８】
2009530402.tif 000044
【表１−２９】
2009530402.tif 000045
【表１−３０】
2009530402.tif 000046
【表１−３１】
2009530402.tif 000047
【表１−３２】
2009530402.tif 000048
【０１２５】
（作用機序）
抗原に反応することによるＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動に依存する。Ｔリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通してのカルシウムイオン流入に関与している。さらに、抗原によって誘発されたマスト細胞の脱顆粒は、カルシウムイオンの流入によって引き起こされることも示されている。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの調節（例：阻害）は、ＩＣＲＡＣ電流の調節（例：阻害）を測定することによって測定することができる。Ｔ細胞中でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要であるいくつかの転写因子（例：ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、及びＮＦκＢ）の活性化と結び付けられている（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
【０１２６】
（治療及び予防方法）
本発明によると、有効量の、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、及びプロドラッグ、又は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、及びプロドラッグを含む医薬組成物が、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与される。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
【０１２７】
対象中の、特定の炎症状態、免疫疾患、又はアレルギー性疾患の免疫抑制への反応性は、直接測定することができ（例：本発明の化合物の投与後の炎症性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、など）の血中レベルの測定）、又は疾患の原因及び進行に対する認識に基づいて推定することもできる。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ヒトへの使用の前に、所望の治療的若しくは予防的作用に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイを行なうことができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の既知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性及び有効性を実証することができる。
【０１２８】
（本発明の化合物の調製）
Ａ．ベンゾイミダゾリル−ピラジンの調製（方法Ｉ）
【化２５】
2009530402.tif 000049
【０１２９】
トリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化アセチルなどの酸塩化物で処理することにより、化合物ａのアミン基を保護し、化合物ｂを生成する。反応は、通常、非プロトン性溶媒中で行う。
【０１３０】
酢酸中に溶解した化合物ｂの溶液を生成し、硝酸で処理することにより、化合物ｂの芳香環をニトロ基で置換し、加熱して化合物ｃを生成する。
【０１３１】
水酸化カリウム水溶液で加熱することにより、アミン保護基を化合物ｃから脱保護し、化合物ｄを生成する。
【０１３２】
カリウムｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）などの強塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物ｄと２−ハロ−５−ニトロ−ピラジン（化合物ｅ）を組み合わせることにより、芳香族置換反応を実施し、約６０℃に加熱して化合物ｆを生成する。
【０１３３】
エタノール中に溶解し、炭素上のパラジウムの存在下で水素ガスで処理することにより、化合物ｆを水素化し、２個のニトロ基をアミン基に還元し、化合物ｇを生成する。
【０１３４】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）中に化合物ｇを溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を添加することにより、ベンゾイミダゾール−環（又はプリン若しくはイミダゾピリジン環）を生成し、化合物ｈを生成する。ここで、Ｒ１１はＣＦ３である。通常、反応物は約８０℃に加熱される。あるいは、化合物ｇを酢酸に溶解し、無水酢酸を添加し、化合物ｈを生成する。ここで、Ｒ１１はＣＨ３である。
【０１３５】
次いで、メタノールなどのアルコール中で、炭酸カリウムなどの塩基により化合物ｈを処理し、遊離アミン化合物（化合物ｉ）を生成する。これは、芳香族及び非芳香族のＹ基が結合可能な多くのリンカーの生成に用いることができる（以下参照）。
【０１３６】
Ｂ．ベンゾイミダゾリル−ピラジンの調製（方法ＩＩ）
【化２６】
2009530402.tif 000050
【０１３７】
塩基の存在下、芳香族ハロゲン化物（化合物ｊ）と、溶媒中の２，５−ジアミノピラジン（化合物ｄ）とを組み合わせることにより芳香族置換反応を行い、化合物ｍを生成する。炭素触媒上のパラジウムを用いて接触水素化により化合物ｍのニトロ基をアミン基に還元し、化合物ｇを生成する。スキームＩで上述のように、化合物ｇは化合物ｉに変換することができる。
【０１３８】
Ｃ．アミドカップリング反応の一般的手順（方法Ｉ）
【化２７】
2009530402.tif 000051
【０１３９】
アミン誘導体（化合物ｉ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化アシル（化合物ｎ）（１９．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５分間室温に温め、その間に水を加え、塩化メチレンと水層に反応混合物を分離する。有機層を回収し、ＮａＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させ、その後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し、本発明の化合物（化合物ｏ）を得る（スキームＩＩＩを参照）。
【０１４０】
Ｄ．アミドカップリング反応の一般的手順（方法ＩＩ）
【化２８】
2009530402.tif 000052
【０１４１】
アミン誘導体（化合物ｑ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却する。反応混合物にピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、５−アミノ−ピラジン−２−カルボニルクロリドを添加し、アミン基を保護する（化合物ｐ）（１９．２ｍｍｏｌ）。この混合物を３５分間室温に温め、その間に水を添加し、塩化メチレンと水層に反応混合物を分離する。有機層を回収し、ＮａＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させ、その後、濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し、化合物ｒを得る（スキームＩＶを参照）。次いで、化合物ｒのアミン基を脱保護し、スキームＩＩに述べたように、ベンゾイミダゾリル、プリニル、又はイミダゾピリジニル基に変換することができる。
【０１４２】
Ｅ．その他のリンカー
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製することができる。
−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製することができる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する化合物を、それぞれ、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製することができる（２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７，６８１号を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする）。−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、アミン誘導体（化合物ｉ）をアルデヒド（化合物ｖ）と反応させることにより調製することができる。通常、この反応は、水を反応物から除去する条件下で行い、イミン（化合物ｗ）を生成する。次いで、イミンを水素化ホウ素ナトリウムで処理し、−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物を得る（スキームＶを参照）。
【化２９】
2009530402.tif 000053
【０１４３】
−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｄｄ）は、アミン基が保護されているアミノ−ピラジン（化合物ｙ）をＡｌＣｌ３の存在下で酸塩化物（化合物ｚ）と反応させ、化合物ａａを生成するフリーデル・クラフツアシル化反応により調製することができる（スキームＶＩを参照）。次いで、化合物ａａのアミン基を脱保護し、スキームＩＩで述べたように、ベンゾイミダゾリル、プリニル、又はイミダゾピリジニル基に変換することができる。
【化３０】
2009530402.tif 000054
【０１４４】
−Ｃ（Ｓ）−リンカーを有する本発明の化合物は、ローソン試薬又はピリジン中のＰ２Ｓ５で処理することにより、カルボニルリンカーを有する化合物から調製することができる。
【０１４５】
スルホンアミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｆｆ）は、スキームＶＩＩに示すように、アミン誘導体（化合物ｉ）をスルホニルクロリド誘導体（化合物ｅｅ）と反応させることにより調製することができる。通常、アミン誘導体（化合物ｉ）をアルコールなどの極性溶媒中に溶解し、スルホニルクロリド誘導体（化合物ｅｅ）を添加する。反応物は、通常、約５０℃〜約１００℃に加熱される。
【化３１】
2009530402.tif 000055
【０１４６】
尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｈｈ）は、スキームＶＩＩＩに示すように、アミン誘導体（化合物ｉ）をイソシアネート（化合物ｇｇ）と反応させることにより調製することができる。通常、アミン誘導体（化合物ｉ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非極性の、非プロトン性溶媒に溶解し、これにイソシアネート（化合物ｇｇ）を室温で添加する。反応物は、通常、約５分間〜約１時間攪拌し、尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｈｈ）を得る。
【化３２】
2009530402.tif 000056
【０１４７】
チオ尿素リンカー（−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−）を有する本発明の化合物は、尿素リンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより、調製することができる。
【０１４８】
ヒドラジニルリンカー（−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−）を有する本発明の化合物（化合物ｋｋ）は、ＮａＮＯ２水溶液（１当量）をアミン誘導体（化合物ｉ）（１当量）の濃縮ＨＣｌ溶液に、約０℃で添加することにより調製することができる。溶液を約０℃で約１５分〜約１時間攪拌後、２．４当量のＳｎＣｌ２濃縮ＨＣｌ溶液を添加し、反応物を約０℃で約１時間攪拌し、塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｉｉ）を得る。この塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｉｉ）を酢酸中に溶解し、メタノールなどのアルコール及びアルデヒド（化合物ｊｊ）を添加する。反応物を室温で約１時間攪拌し、ヒドラジニルリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｋｋ）を得る（スキームＩＸを参照）。
【化３３】
2009530402.tif 000057
【０１４９】
アミンリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｐｐ）は、スキームＸに開示の方法により調製することができる。
【化３４】
2009530402.tif 000058
【０１５０】
（医薬組成物及び剤形）
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、１種類以上の追加的な活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
【０１５１】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜投与（例：経鼻、舌下、腟内、頬側、若しくは直腸内）、非経口投与（例：皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与によって患者に投与するのに適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；口中錠；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト剤；粉末剤；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例：鼻腔スプレー剤若しくは吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例：水性若しくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状の剤形；患者への非経口投与に適した液状の剤形；並びに、患者への非経口投与に適した液状の剤形へ戻すことができる滅菌固体（例：結晶若しくは非結晶固体）、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて様々である。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症の治療に用いられる経口投与の剤形に比べて、有効成分の含有量を少なくすることができる。本発明のこの側面は、当業者であれば容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１５３】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種類以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者には公知であり、適切な賦形剤の限定されない例を本明細書で示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に含有させるのに適しているかどうかは、本技術分野で公知の種々の要因に依存しており、その要因には、剤形を患者へ投与する方法などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形への使用には適さない賦形剤を含有することができる。
【０１５４】
特定の賦形剤が適するかどうかは、剤形中の特定の有効成分に依存する場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、ラクトースなどのある賦形剤、又は水との接触によって促進される場合がある。１級又は２級アミン（例：Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、特にそのような促進された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトースを、存在していたとしても、ほとんど含有していない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で用いる「ラクトースを含有しない」という用語は、ラクトースの存在量が、存在していたとしても、有効成分の分解速度を著しく高めるのに十分な量ではないことを意味する。本発明の、ラクトースを含有しない組成物は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍｏｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）、に挙げられている賦形剤を含むことができる。通常、ラクトースを含有しない組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬理学的に適合性があり薬理学的に許容される量含む。好ましいラクトースを含有しない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１５５】
さらに、本発明は、水が、ある化合物の分解を促進する場合があることから、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、水の添加（例：５％）は、有効期間又は長期間にわたる製剤の安定性などの特性を調べるための長期保存のシミュレーション法として、医薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９‐８０を参照されたい。実際には水と熱が、ある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中には、水分及び／又は湿気に遭遇することがよくあることから、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１５６】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分量の成分、及び低水分又は低湿度の条件を用いて作製することができる。ラクトース、及び１級若しくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の最中に、水分及び／又は湿気への著しい接触が予見される場合は、無水であることが好ましい。
【０１５７】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持される方法で作製し保存するべきである。従って、無水組成物は、適切な製剤キット中に含めることができるような、水への接触を防ぐことが知られている材料により、包装することが好ましい。適切な包装材の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位剤形容器（例：バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と称するそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５９】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、限定的ではないが、患者に投与する経路などの要因によって異なる場合がある。しかし、本発明の典型的な剤形は、式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量を含有する。式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの典型的な一日の全投与量は、一日あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができ、好ましくは一日あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、より好ましくは一日あたり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。任意の患者に対する適切な投与量及び剤形を決定することは、本技術分野の範囲内である。
【０１６０】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例：矯味剤入りシロップ）などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１６１】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従い、有効成分を少なくとも１種類の賦形剤との混合物として組み合わせることによって作製される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形状に応じて、広範囲にわたる種々の形状を取ることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形に用いるのに適した賦形剤としては、水、グリコール、油、アルコール、矯味料、保存料、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例：粉末剤、錠剤、カプセル、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６２】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、この場合固体賦形剤が用いられる。所望する場合、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学的ないずれの方法を用いても作製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ均質に混合し、それから、必要であれば、生成物を所望の形状へ成形することによって作製される。
【０１６３】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤が混合されていてもよい、粉末状若しくは顆粒状などの自由流動形状の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状配合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１６４】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適した結合剤としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、若しくはその他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、その他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６５】
微結晶セルロースの適切な形としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ、より入手可能）として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的な結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが挙げられる。
【０１６６】
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒状、又は粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、医薬組成物若しくは剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１６７】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合もあるが、一方、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない可能性がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量でも過少量でもない十分な量の崩壊剤を用いて、本発明の固形経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセント、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１６８】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、その他のデンプン、アルファ化デンプン、その他のデンプン、粘土、その他のアルギン、その他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６９】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、その他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、の製造による）、合成シリカの凝集エアロゾル（ｃｏａｇｕｌａｔｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ）（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸ、より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１７０】
（放出制御剤形）
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、１種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、その他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、放出制御に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
【０１７１】
すべての放出制御医薬物は、薬物治療を、放出制御ではない対応物によって達成されるものと比べて、優れたものに改善するという共通の目的を有している。理想的には、医学治療において最適に設計された放出制御製剤を使用するということは、最小限の薬物を使用して、最短時間で状態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の長所としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いることによって、作用の発現時間、又は、例えば薬物の血中濃度などのその他の特性に影響を与え、従って、副作用（例：悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１７２】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかに発生させる量の薬物（有効成分）をまず放出し、そして、徐々に、かつ継続的に、長期間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する別の量の薬物を放出するように設計されている。体内の薬物をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬物の量を補充する割合でその薬物が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又はその他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１７３】
本発明の特定の長期放出製剤は、治療若しくは予防有効量の、式（Ｉ）から（ＶＩ）、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含有し、微結晶セルロース、及び、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む球状体である。そのような長期放出製剤は、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２７４，１７１号、に従って作製することができる。
【０１７４】
本発明の特定の放出制御製剤は、約６重量％〜約４０重量％の式（Ｉ）から（ＶＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、を含有し、この場合、球状体はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物によってコーティングされる。
【０１７５】
（非経口剤形）
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７６】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能である適切な媒体は、当業者に公知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性媒体；これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びに、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本明細書に開示される１種類以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形へ加えることができる。
【０１７８】
（経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知のその他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
【０１７９】
本発明に包含されている経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するために使用可能である適切な賦形剤（例：担体及び希釈剤）、並びにその他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、任意の医薬組成物又は剤形が投与される特定の組織に応じたものとなる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは無毒性であって、薬理学的に許容されるものである。所望の場合、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加成分の例は、本技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１８０】
治療を受ける具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前に、これと組み合わせて、又はこれに引き続いて、追加的な成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を促進することができる。適切な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセトアミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
医薬組成物若しくは剤形のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは剤形が投与される組織のｐＨを調整して、１種類以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、又は浸透圧を調整することによって送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することによって、１種類以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。ここで、ステアリン酸塩は、製剤に対する脂質性の媒体として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに送達促進剤若しくは浸透促進剤として作用することができる。有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０１８２】
（併用療法）
免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されたその患者に対して、さらに有効量の１種類以上のその他の活性薬剤を投与することを含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー性疾患、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらのその他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、その他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及びその他の薬剤は共に、従来の方法によって対象（例：ヒト、男性又は女性）に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。その他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、その他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
【０１８３】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、その他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、その従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合のその有効量よりも少ない。この方法により、いずれかの薬剤の多量投与による好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。その他の考え得る利点（投与計画の改善及び／又は薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は当業者にとって明らかであろう。
【０１８４】
自己免疫、アレルギー、及び炎症状態に関連した一実施形態において、その他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤とすることができる。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸、ジフルリサル（ｄｉｆｌｕｒｉｓａｌ）、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサルチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；ナブメトンを含むアルカノン、並びに薬理学的に許容されるこれらの塩及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤｓに関するより詳細な説明は、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）、及び、Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１８５】
特にアレルギー性疾患に関しては、その他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤に関するより詳細な説明は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７，１０ｔｈ  ｅｄ．を参照されたい。
【０１８６】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾン又はソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリン及びメトトレキセート）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、並びに抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２、及び免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０１８７】
当業者であれば、前記及びその他の有用な併用療法を理解し、正しく認識するであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる有効性特性、有害な副作用を最小限にするために個々の有効成分の各々の使用量を削減できること、相乗的な有効性の向上、投与若しくは使用における利便性の向上、及び／又は化合物の調製若しくは製剤化の全体的な費用の削減、が挙げられる。
【０１８８】
（その他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、その他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【０１８９】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明する以下の実施例を参照することで、さらに明確となる。材料及び方法の両方に関して、本発明の目的及び対象から逸脱することなく様々に変更できることは、当業者にとって明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、ここに記載し請求する本特許を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が実施する範囲内である、現在公知の又は今後開発されるいかなる同等物との置換も含む本発明の変形、及び製剤の変更又は実験計画の細部の変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０１９０】
（実施例）
（実験の理論的根拠）
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを直接的又は間接的に阻害し、それによりＩＬ−２の産生、並びに炎症、アレルギー及び免疫反応に関与するその他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
【０１９１】
（材料及び一般的方法）
本発明の化合物を調製するための試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（ミルウォーキー、ウィスコンシン州、米国）などの市販業者から入手した。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、通常、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  スペクトロメーターを用いて記録した。重要なピークを、以下の順で列挙した：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重度（ｓ：単一線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂｒ  ｓ：ブロード単一線）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とする結合定数（単数または複数）、及びプロトン数。
【０１９２】
パッチクランプ試験は、密封した全細胞構成において、２１〜２５℃で実施した。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録が得られた。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。全細胞構成の確立後すぐに、５０〜２００ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して、各電圧ランピングの前に較正した。膜電流の低分解能における経時的変化を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶでの電流振幅を抽出することにより評価した。
【０１９３】
第１の実施例：本発明の代表的な例示化合物の合成
本発明の化合物は、通常、２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７，６８１号、及び２００５年９月２１日出願の米国特許出願第１１／２３３，２２４号に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０１９４】
化合物１：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
【化３５】
2009530402.tif 000059
【０１９５】
４−メトキシ−フェニルボロン酸（５．４ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。これに、５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（３ｇ、１７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３．４５ｇ、１９．０６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（４．２ｇ、３４．４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１２時間攪拌した。反応進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。反応が完了すると、混合物をろ過し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＧＣ）により精製し、黄色固体として（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（ｉ）（５００ｍｇ、収率１０％）を得た。
【０１９６】
酢酸（ＡｃＯＨ）（２ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−フェニル）−アミン（ｉ）（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。この攪拌溶液に、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）中のＨＮＯ３（９０ｍｇ）を１０℃で滴下した。混合物が赤れんが色になるまで油浴中で温度を３５〜４０℃にゆっくりと上昇させた。冷水を加え、赤色結晶を回収し、１０ｍＬのＨ２Ｏで３回洗浄した。固体をオーブン中で乾燥させ、赤色固体として１３０ｍｇ（６２％）の（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（ｉｉ）を得た。
【０１９７】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−アミン（ｉｉ）（３．３ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）の溶液を２５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。混合物にＺｎ（６．５ｇ、９９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この攪拌混合物に、エタノール（ＥｔＯＨ）（５０ｍＬ）中のＡｃＯＨ（６ｇ、９９．９２ｍｍｏｌ）の溶液を０〜５℃で滴下した。得られた溶液をその後、室温で３０分間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）により監視した。不溶解物質をろ別し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた溶液を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。ＮａＨＣＯ３を添加し、ｐＨを８に調整した。得られた溶液を各５０ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で３回抽出し、１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテル（ＰＥ）溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより残渣を精製した。これにより、黄色固体として１．７ｇ（６０％）のＮ１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ｉｉｉ）を得た。
【０１９８】
Ｎ１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（ｉｉｉ）（１．３ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。これに、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮した。Ｋ２ＣＯ３（１０％）を添加し、ｐＨを９〜１０に調整した。得られた溶液を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を1つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分の除去後、残渣をトルエン（２０ｍＬ）で溶解し、続いて、トルエン−４−スルホン酸（ＴｓＯＨ）（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１００℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１：２０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより粗生成物を精製した。これにより、白色固体として５５０ｍｇ（３３％）の１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（ｉｖ）を得た。
【０１９９】
１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（ｉｖ）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの密閉管中に入れた。これにＣｕ２Ｏ（３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、エチレングリコール（４ｍｌ）中のＮＨ３の飽和溶液を添加した。得られた溶液を７０℃で３時間攪拌し、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去することにより、白色固体として５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イルアミン（ｖ）（５０ｍｇ、収率４０％）の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、８．６５（１Ｈ、ｓ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）；Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３０９；実測値：３１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２００】
５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イルアミン（ｖ）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。これに、２，６−ジフルオロ−安息香酸（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチル−アミノプロピル］−カルボジイミド（ＥＤＣ）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジン（ＤＭＡＰ）（７０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を５５℃で一晩攪拌した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。完了後、得られた溶液を２０ｍＬのＣＨＣｌ３で希釈し、２０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分を減圧下で除去後、１：５のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより残渣を精製した。これにより、白色固体として２０ｍｇ（４６％）の２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物１）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．９０（３Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、７．０９（２Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．５４（１Ｈ、ｔ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）、１２．４３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
化合物４６：［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン
【化３６】
2009530402.tif 000060
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（ｉｖ）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた（１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（ｉｖ）は、上記の化合物１に対して述べたように調製した）。これに、２−メチル−ベンジルアミン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物にＬ−プロリン（２０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視しながら、得られた溶液を１時間５０℃に保った。完了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（各３０ｍＬ）で２回洗浄した。揮発性成分を真空下で除去後、１：１０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより残渣を精製した。これにより、白色固体として２５ｍｇ（４４％）の生成物、［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−（２−メチル−ベンジル）−アミン（化合物４６）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ２．３４（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．１７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４１３；実測値：４１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
化合物８５：２−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
【化３７】
2009530402.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−ブロモベンゾイルクロリド（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。混合物に、５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イルアミン（ｖ）（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した（５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イルアミン（ｖ）の調製は、上記の化合物１で説明している）。温度を室温に維持しながら、得られた溶液を８時間撹拌して反応させた。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。標準の処理（ｗｏｒｋｕｐ）後、１：５のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより粗生成物を精製した。これにより、白色固体として５０ｍｇ（２１％）の（Ｅ）−２−ブロモ−Ｎ−［１−（２−ブロモ−ベンゾイル）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−イリデン］−ベンズアミド（ｖｉ）を得た。
【０２０３】
（Ｅ）−２−ブロモ−Ｎ−［１−（２−ブロモ−ベンゾイル）−５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−１Ｈ−ピラジン−２−イリデン］−ベンズアミド（ｖｉ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。これに、ＬｉＯＨ（１００ｍｇ）を添加し、続いて、ＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。温度を室温に維持しながら、得られた溶液を３０分間撹拌しながら反応させた。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。完了後、得られた溶液を１５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分を真空下で除去後、１：６のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより、残渣を精製した。これにより、白色固体として１０ｍｇ（２７％）の最終生成物である、２−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物８５）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８７（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．８３（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．５３（１Ｈ、ｔ）、７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）；Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０４】
化合物８６：４−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
【化３８】
2009530402.tif 000062
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−（ｉｖ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。これに、４−フルオロベンズアミド（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びエタン−１，２−ジアミン（ＥＤＡ）（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流で攪拌した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。反応が完了すると、混合物をろ過して固形成分を除去し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を回収した。１：６のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するカラムを通して溶出することにより粗生成物を精製した。これにより、白色固体として６０ｍｇ（５２％）の４−フルオロ−Ｎ−（５−（５−メトキシ−２−（トリフルオロメチル−）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）ピラジン−２−イル）ベンズアミド（化合物８６）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．３３〜７．４１（ｍ、４Ｈ）、８．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、９．４５（ｓ、１Ｈ）、１１．５８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
以下の実施例は、上述と同様に合成した。
【０２０６】
化合物３：３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソニコチンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．６２（１Ｈ、ｄ）、８．８０（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１２．００（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３２；実測値：４３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０７】
化合物５：２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．４９（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
化合物７：２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．００（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｄｄ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、９．２４（１Ｈ、ｄ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４９；実測値：４５０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
化合物９：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、９．４９（１Ｈ、ｓ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、１１．７５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６５；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物１０：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ２．４５（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｔ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４５（１Ｈ、ｔ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．５８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２７；実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
化合物３７：（２，６−ジフルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（３Ｈ、Ｓ）、４．００（２Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（２Ｈ、ｄｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４３５；実測値：４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
化合物４１：（２−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４１７；実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１３】
化合物７３：シクロヘキシルメチル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：０．９８〜１．７９（１１Ｈ、ｍ）、３．１８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．７２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４０６；実測値：４０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
化合物８７：（２−クロロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．６４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５）、７．１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９）、７．３３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、８．２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９）、８．３１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４３３；実測値：４３４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
化合物８８：３−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５（１Ｈ、ｔ）、７．６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．６８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３１；実測値：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
化合物８９：（４−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、６．８５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．９（２Ｈ、ｓ）、１１．０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４１７；実測値：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
化合物９０：（４−メトキシ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：３．７３（６Ｈ、ｓ）、４．３２（２Ｈ、ｓ）、６．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．９（２Ｈ、ｓ）、１１．０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２９；実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物９１：４−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）  δ  ３．８６  （３Ｈ、  ｓ）、  ７．１６  （１Ｈ、  ｄ、  Ｊ＝９）、  ７．４７  （２Ｈ、  ｄ、  Ｊ＝９）、  ７．６６  （２Ｈ、  ｄ、  Ｊ＝９）、  ８．１１  （２Ｈ、  ｄ、  Ｊ＝９）、  ８．９４  （１Ｈ、  ｓ）、  ９．５１  （１Ｈ、  ｓ）  、  １１．６９  （１Ｈ、  ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４７；実測値：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
化合物９２：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，３−ジメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．３１（６Ｈ、ｓ）、３．８６  （３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、  Ｊ＝９）、７．２４（１Ｈ、ｍ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、  Ｊ＝９）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．５８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
化合物９３：４−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｍ）、８．０４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．１９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．８６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
化合物９４：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，４−ジメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１５（３Ｈ、ｍ）、７．４９（３Ｈ、ｍ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．４８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
化合物９５：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．９３（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．６６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４５９；実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
化合物９６：３−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８９（３Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．８３（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、９．７７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４７；実測値：４４８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
化合物９７：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、２Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、１１．９６（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
化合物９８：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．４６（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．８８（ｍ、２Ｈ）、８．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）、１２．０１（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４５８；実測値：４５９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
化合物９９：２−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）；δ  ３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．５６−７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４７；実測値：４４８（ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
化合物１００：（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０（１Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９（１Ｈ、ｓ）、７．９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４５１；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
化合物１０１：３−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
化合物１０２：（２−メトキシ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８２（６Ｈ、ｓ）、４．５２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６）、６．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．０２（１Ｈ、ｔ）、７．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝９）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｔ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２９；実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
化合物１０３：（３−メトキシ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、８．０１（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｔ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２９；実測値：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３１】
化合物１０４：３−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８７（６Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４７（３Ｈ、ｍ）、７．７０（２Ｈ、ｍ）、８．８５（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．６０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
化合物１０５：［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ピリジン−４−イルメチル−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．６２（２Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｔ）、８．５０（２Ｈ、ｄ）ｐｐｍ；Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４００；実測値：４０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
化合物１０６：４−エチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １．２３（３Ｈ、ｍ）、２．７０（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３９（４Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．４９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
化合物１０７：４−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
化合物１０８：３−ブロモ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｔ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）、７．９０（１Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、９．７９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＦ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４９１；実測値：４９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
化合物１０９：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−プロピル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ０．９０（３Ｈ、ｍ）、１．６５（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、８．００（２Ｈ、ｄ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．４８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５５；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
化合物１１０：２，４−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５８（１Ｈ、ｓ）、７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．７８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
化合物１１１：２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９９（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｄ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．８５（１Ｈ、ｄ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５７（１Ｈ、ｓ）、１１．１１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３９】
化合物１１２：３−ヨード−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．７０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１３Ｆ３ＩＮ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５３９；実測値：５４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
化合物１１３：２，３−ジクロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、７．５２（１Ｈ、ｔ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．９３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４１】
化合物１１４：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−イソフタルアミド酸エチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １．４６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、４．４８（２Ｈ、ｑ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８）、８．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、８．８２（１Ｈ、ｓ）、９．８３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４８５；実測値：４８６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４２】
化合物１１５：ベンジル−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５８（２Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｔ）、７．３４（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｔ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：３９９；実測値：４００（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
化合物１１６：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、７．８１（１Ｈ、ｓ）、７．８２（１Ｈ、ｄ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２７；実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４４】
化合物１１７：４−ブチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（３Ｈ、ｍ）、１．４０（２Ｈ、ｍ）、１．６７（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３９（２Ｈ、ｓ）、７．９１（２Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．７３（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
化合物１１８：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（３Ｈ、ｄ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、９．８２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４２７；実測値：４２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
化合物１１９：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチルスルファニル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５８（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）、７．３９（２Ｈ、ｄ）、７．９０（２Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＥＳＭＳ計算値：４５９；実測値：４６０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
化合物１２０：４−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ：３．９２（６Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２４（１Ｈ、ｓ）、７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．９８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１６Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４４３；実測値：４４４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４８】
化合物１２１：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３，５−ジメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４５（６Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．６９（１Ｈ、ｓ）、９．８１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
化合物１２２：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２，５−ジメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４１（３Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２２（２Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｓ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．８０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４４１；実測値：４４２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５０】
化合物１２３：２−エトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７１（３Ｈ、ｍ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．３８（２Ｈ、ｍ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．５６（１Ｈ、ｍ）、８．３４（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、９．８５（１Ｈ、ｓ）、１１．０４（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
化合物１２４：２，４−ジメトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、４．０５（３Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、９．５７（１Ｈ、ｓ）、１０．９０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
化合物１２５：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．８２（１Ｈ、ｍ）、８．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．４５（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．９０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５３】
化合物１２６：３，４−ジメトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８７（９Ｈ、ｓ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．７５（２Ｈ、ｍ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．４７（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５４】
化合物１２７：２−フルオロ−４−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（６Ｈ、ｓ）、６．９５（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、７．１３（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｍ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．３４（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ４Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４６１；実測値：４６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
化合物１２８：２，３−ジメトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（６Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３０（３Ｈ、ｍ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．５５（１Ｈ、ｓ）、１１．３３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
化合物１２９：３，５−ジメトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（９Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｓ）、７．４５（２Ｈ、ｍ）、８．９４（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．５８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７３；実測値：４７４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
化合物１３０：５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．４６（１Ｈ、ｓ）、１１．８２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５０９；実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
化合物１３１：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−ペンチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ０．８５（３Ｈ、ｍ）、１．３１（４Ｈ、ｍ）、１．６２（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．１５（２Ｈ、ｄ）、７．４３（２Ｈ、ｄ）、８．００（２Ｈ、ｄ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、９．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．４８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８３；実測値：４８４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５９】
化合物１３２：４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  １．３４（９Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５７（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．０３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．５２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２４Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６９；実測値：４７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
化合物１３３：４−エトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  １．３６（３Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｍ）、７．０６（２Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｄ）、８．０９（２Ｈ、ｄ）、８．９１（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．４２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４５７；実測値：４５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
化合物１３４：４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９８（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、８．８９（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．１１（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
化合物１３５：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ２．５０（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｔ）、７．８６（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｄ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６３】
化合物１３６：２，４，５−トリメトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、４．０８（３Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．４４（２Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、８．８８（１Ｈ、ｓ）、９．５８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ５に対するＥＳＭＳ計算値：５０３；実測値：５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
化合物１３７：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．９３（２Ｈ、ｄ）、８．２４（２Ｈ、ｄ）、８．９５（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６５】
化合物１３８：２−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、１１．８３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＢｒＦ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：５０９；実測値：５１０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
化合物１３９：４−クロロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨＺ）：δ  ３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｄ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）、９．７６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４９２；実測値：４９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
化合物１４０：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−メチル−３−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．７３（３Ｈ、ｓ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｄ）、８．５５（２Ｈ、ｄ）、８．７９（１Ｈ、ｓ）、９．７８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
化合物１４１：４−イソプロピル−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  １．２６（６Ｈ、ｄ）、３．００（１Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４５（４Ｈ、ｍ）、８．０３（２Ｈ、ｄ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．５０（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４５５；実測値：４５６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６９】
化合物１４２：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−３−メチル−２−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３８（１Ｈ、ｓ）、７．６１（３Ｈ、ｍ）、８．５４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、９．６９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７０】
化合物１４３：２，４，５−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４６（２Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、９．４８（１Ｈ、ｓ）、１１．７９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６７；実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７１】
化合物１４４：２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−トリフルオロメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９１（３Ｈ、ｓ）、４．２３（３Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｓ）、７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．５５（１Ｈ、ｓ）、９．８４（１Ｈ、ｓ）、１０．５８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１５Ｆ６Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：５１１；実測値：５１２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７２】
化合物１４５：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９０（３Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．７０（３Ｈ、ｍ）、７．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）、９．７５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８１；実測値：４８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
化合物１４６：Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−２−メチル−５−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．８５（１Ｈ、ｓ）、９．４６（１Ｈ、ｓ）、８．８４（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４３（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７２；実測値：４７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７４】
化合物１４７：３−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ９．７９（１Ｈ、ｓ）、８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）、７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．７８（１Ｈ、ｓ）、７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、４．１０（３Ｈ、ｓ）、３．９１（３Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対するＥＳＭＳ計算値：４８８；実測値：４８９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
化合物１４８：５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８５（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４６（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．８４（１Ｈ、ｍ）、８．９２（１Ｈ、ｓ）、９．４８（１Ｈ、ｓ）、１１．８（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６５；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
化合物１４９：２，３，４−トリフルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）  δ：３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４６（２Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｍ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、９．４９（１Ｈ、ｓ）、１１．８３（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１１Ｆ６Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６７；実測値：４６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
化合物１５０：２−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−４−ニトロ−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．４７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、８．０５（１Ｈ、ｍ）、８．２３（１Ｈ、ｍ）、８．３０（１Ｈ、ｍ）、８．９３（１Ｈ、ｓ）、９．５２（１Ｈ、ｓ）、１２．０５（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２Ｆ４Ｎ６Ｏ４に対するＥＳＭＳ計算値：４７６；実測値：４７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７８】
化合物１５１：２−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  １１．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５０（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、３．８６（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１２ＣｌＦ４Ｎ５Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４６５；実測値：４６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
化合物１５２：５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．４６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、８．９０（１Ｈ、ｓ）、９．５３（１Ｈ、ｓ）、１１．２４（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＦ３Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８０】
化合物２５：１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
【化３９】
2009530402.tif 000063
メタノール（６００ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸（２０ｇ、１４５．９９ｍｍｏｌ）の溶液を１０００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。これに、Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を攪拌しながら滴下した。得られた溶液を還流で一晩攪拌した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）により監視した。完了後、揮発性成分を減圧下で除去し、残渣を３００ｍＬの水に溶解した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液添加によりｐＨを９に調整した。得られた溶液を６００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性成分を減圧下で除去することにより、黄色固体として４−アミノ安息香酸メチル（ｖｉｉ）（２０．４ｇ、９３％収率）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２８１】
４−アミノ安息香酸メチル（ｖｉｉ）（１０ｇ、６６．２３ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れ、続いて、２−クロロピラジン（７５．９ｇ、６６５．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１５０℃で４時間攪拌した。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。完了後、反応物を室温に冷却し、不溶解物質をろ別した。ろ過物を４００ｍＬの水に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３を添加することによりｐＨを９に調整した。得られた溶液を８００ｍＬのＥｔＯＡｃで４回抽出し、有機層を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分を有機層から減圧下で除去することにより、黄色固体として４−（ピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｖｉｉｉ）（１３．６ｇ、９０％収率）の粗生成物を得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２８２】
Ｈ２ＳＯ４（２３４ｍＬ）中の４−（ピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｖｉｉｉ）（２５．０ｇ、１０９．２ｍｍｏｌ）の溶液を５００ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。これに、Ｈ２ＳＯ４（７８ｍＬ）中のＫＮＯ３（１３．２ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を−５〜０℃で１５分間かけて攪拌しながら滴下した。得られた溶液をこの温度で２時間さらに攪拌し、その後、２０００ｍＬのＨ２Ｏ／氷に注ぎ入れた。沈殿物をろ過により回収した。ろ過ケーキを４５０ｍＬの水で３回洗浄した。固形物を次に５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中に溶解した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。これにより、黄色固体として２４．２ｇ（８１％）の３−ニトロ−４−（ピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｉｘ）を得た。これをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。
【０２８３】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中の３−ニトロ−４−（ピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｉｘ）（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を５００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。混合物にＮ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）（９．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を６００ｍＬのＮａＣｌ／Ｈ２Ｏを添加して急冷し、その後、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、３００ｍＬのＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分を減圧下で除去することにより、黄色固体として１１．９３ｇ（９２％）の４−（５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（ｘ）を得た。
【０２８４】
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の４−（５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（ｘ）（５．０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。これにＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（３．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。温度を６５℃に温めながら、これにＦｅ（４．０ｇ、７１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた溶液を６５℃で３時間反応させた。反応進行をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）により監視した。不溶解物質をろ過により除去した。ろ液を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を一つにまとめ、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の除去後、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０：１で開始し、５：１、３：１、及び２：１に進行する、ｖ／ｖ）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を分離し、黄色固体として生成物である、３−アミノ−４−（５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｘｉ）（３．４ｇ、収率７４％）を得た。
【０２８５】
ジクロロメタン（ＤＣＭ）（５０ｍＬ）中の３−アミノ−４−（５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｘｉ）（１．２ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液を１００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。これに、トリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）（８．１０ｍＬ）を加えた。得られた溶液を４５℃で１時間攪拌した。混合物をロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。Ｋ２ＣＯ３（１０％）を添加することによりｐＨを９に調整した。混合物を次に２５０ｍＬのＥｔＯＡｃ（２×１２５ｍＬ）で３回抽出し、１つにまとめたＥｔＯＡｃ溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発により濃縮した。残渣をトルエン（８０ｍＬ）中に溶解した。トルエン−４−スルホン酸（ＴｓＯＨ）（３７０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を次に添加した。得られた溶液を１００℃で３時間攪拌した。得られた混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで２回洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。１：５のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより、残渣を精製した。これにより、黄色固体として９００ｍｇ（６０％）の１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ｘｉｉ）を得た。
【０２８６】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の１−（５−ブロモピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（ｘｉｉ）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した５０ｍＬの三つ口丸底フラスコ中に入れた。これに、２，６−ジフルオロベンズアミド（２３５．５ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。ＣｕＩ（１１．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を次にこの混合物に添加し、続いて、エタン−１，２−ジアミン（ＥＤＡ）（３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を環流下で４５分間攪拌し、５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３００ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。１：１０のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより残渣を精製し、白色固体として最終生成物である、１−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２５）（１０ｍｇ、４％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．３０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．２０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１２Ｆ５Ｎ５Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４７７；実測値：４７８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８７】
化合物２８は、化合物２５の調製に用いた方法と同様の方法により調製した。
【０２８８】
化合物２８：１−｛５−［（３−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．５６−８．６１（ｍ、３Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｓ、１Ｈ）、１１．８８（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ６Ｏ３に対するＥＳＭＳ計算値：４５６；実測値：４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８９】
化合物１５３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−オキサゾール２−イル２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
【化４０】
2009530402.tif 000064
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸メチル（化合物２５）（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。この混合物にＮａＯＨ（２．５Ｍ）（１２ｍＬ、３．００当量）を添加した。得られた溶液を室温で１時間攪拌した。ＨＣｌ（１０％）を添加することによりｐＨを１〜２に調整した。沈殿物をろ過により回収し、減圧下でオーブン中において乾燥させた。これにより、白色固体として１４０ｍｇ（６７％）の１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸メチル（ｘｉｉｉ）を得た。
【０２９０】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（１滴）中の１−（５−（２，６−ジフルオロベンズアミド）ピラジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（ｘｉｉｉ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。この攪拌溶液に、オキサリルジクロリド（７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で滴下した。得られた溶液を０℃で４時間攪拌し、ロータリエバポレータを用いて真空下で蒸発により濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）により溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、３．００当量）及び２，２−ジエトキシエタンアミン（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）の攪拌溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩攪拌し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分の除去により、黄色固体として粗生成物である、１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミド（ｘｉｖ）（５０ｍｇ、６４％収率）を得た。これを次の工程で直接用いた。
【０２９１】
ＣＨ３ＳＯ３Ｈ（３ｇ）中の１−［５−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−ピラジン−２−イル］−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（２，２−ジエトキシ−エチル）−アミド（ｘｉｖ）（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を５０ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。この混合物にＰ２Ｏ５（８０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５．００当量）を加えた。得られた溶液を１３０℃で３時間攪拌し、氷水で希釈し、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分の除去後、最初に１：３、次に１：２のＥｔＯＡｃ／ＰＥ溶媒系を有するシリカゲルカラムを通して溶出することにより残渣を精製し、白色固体として２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（５−オキサゾール−２−イル−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド（化合物１５３）（５ｍｇ、１２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．１２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９）、７．２８〜７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、７．５４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、２Ｈ）、９．８４（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ２２Ｈ１１Ｆ５Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４８６；実測値：４８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９２】
第２の実施例：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ培地中、１ウェルあたり５０万個の細胞）に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終容量は２００μＬであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、その上清を回収して、ＩＬ−２産生のアッセイの前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ブザンソン、フランス）を用いてＩＬ−２の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激コントロールに対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値として算出した。下記の表から分かるように、本発明の特定の化合物はナノモル範囲でＩＬ−２を阻害した。
【表２−１】
2009530402.tif 000065
【表２−２】
2009530402.tif 000066
【表２−３】
2009530402.tif 000067
【０２９３】
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＮＦ−γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
【０２９４】
第３の実施例：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、及び初代Ｔ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験
通常、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ＩＣＲＡＣを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べた。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行った。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定した。ＩＣＲＡＣを調節（例：阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０２９５】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させた。細胞は、使用する１〜３日前にカバーガラス上に播種した。
【０２９６】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術のホールセル構成を使用して、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ラムブレヒト、ドイツ）により記録した。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作製した。記録は室温にて行った。
【０２９７】
（細胞内ピペット液）
細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ、ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭを含有し、ＣｓＯＨによりｐＨ＝７．４に調整した。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておいた。
【０２９８】
（細胞外液）
細胞外液は、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭを含有し、ＮａＯＨによりｐＨ＝７．４に調整した。
【０２９９】
（化合物の処理）
各試験化合物は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯを用いて希釈列を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．１％に維持した。
【０３００】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの電圧のランピングの下、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターした。試験ランピング間の膜電位は０ｍＶに保持した。通常の実験においては、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に出現した。ＩＣＲＡＣ電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかけた。試験の最後に、保持されているＩＣＲＡＣ電流をコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認した。
【０３０１】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析において、−８０ｍＶのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求めた。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出した。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定した。
【０３０２】
（結果）
以下の表は、ＲＢＬ細胞内においてＩＣＲＡＣ電流の５０％を阻害する本発明の化合物の濃度を示す。表中のデータから分かるように、本発明の代表的な化合物は、６０ｎＭの濃度でＩＣＲＡＣ電流を阻害する。
【表３】
2009530402.tif 000068
【０３０３】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０３０４】
（細胞外液）
細胞外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
【０３０５】
（細胞内ピペット液）
標準の細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭを含有し、ＣｓＯＨによりｐＨ＝７．２に調整する。この溶液に、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２との混合物を添加し、［Ｃａ２＋］ｉが１００〜１５０ｎＭの安定レベルとなるように緩衝させる。
【０３０６】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ試験は、密にシール形成されたホールセル構成内において、２１〜２５℃で実施する。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録を得る。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットは、標準細胞内液の充填後、２〜４ＭΩの抵抗値を有する。ホールセル構成の確立後すぐに、５０ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で、保持電位である０ｍＶから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
【０３０７】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化前の一番最初のランピング（通常１〜３）を２ｋＨｚでフィルタリングしてデジタル化し、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算（ｌｅａｋ‐ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
【０３０８】
本発明の化合物は、ジャーカット細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０３０９】
３）初代Ｔ細胞
（初代Ｔ細胞の調製）
初代Ｔ細胞は、ヒト全血サンプルから、２ｍｌの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で２０分間インキュベートし、次に２％ＦＢＳを含む等量のＰＢＳで希釈する。この混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｅｄｉｕｍ）上に積層し、続いて室温にて１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞を、血漿／濃縮培地界面からに回収し、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
【０３１０】
本発明の化合物は、ヒト初代Ｔ細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０３１１】
第４の実施例：初代ヒトＰＢＭＣ内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を実施する。
【０３１２】
本発明の化合物は、ＩＬ−２の強力な阻害剤であり、初代ヒトＰＢＭ細胞内におけるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０は阻害しないと考えられる。
【０３１３】
第５の実施例：ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害
（手順）：
アッセイを実施する前日に、９６ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたＲＢＬ細胞を３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、２μＬｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ  ＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地に交換する。
【０３１４】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭ  グルコース及び０．１％  ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加する。試験化合物を所望の濃度の１０倍の溶液として２０μＬずつウェルに添加し、２０〜４０分間、３７℃でインキュベートする。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）を添加する。ＳＫＦ９６３６５はポジティブコントロールとして用いる。最大の脱顆粒は、通常、抗ＩｇＥの添加後１５〜４０分で発生する。
【０３１５】
（結果）
本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞の脱顆粒を阻害すると考えられる。
【０３１６】
第６の実施例：Ｔ細胞における走化性の阻害
（Ｔ細胞の単離）：
ヘパリン処置した全血のアリコート２０ｍｌを、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心分離にかける。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を１回洗浄し、１２ｍｌの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたＴ７５培養フラスコ中に３７℃で１時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）であることを示す非接着細胞を完全ＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填して加温培地で平衡化したカラム中に静置する。３７℃で１時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで非接着Ｔ細胞集団を溶出する。このＴ細胞調製物を遠心分離し、５ｍｌの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を実施する。
【０３１７】
（細胞遊走アッセイ）
各Ｔ細胞調製物のアリコートをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＨＢＳＳ）中、２．４×１０６／ｍｌの濃度で懸濁させる。次に、０、２０ｎＭ、２００ｎＭ、若しくは２０００ｎＭの化合物１を含む、又は２０ｎＭのＥＤＴＡを含むＨＨＢＳＳを等容量添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。この細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μｌのアリコートを、ＨＨＢＳＳ中の１０ｎｇ／ｍｌのＭＩＰ−１αを含むウェル上に付着させたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシスユニット（ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ  ｕｎｉｔ）の膜上（細孔サイズ５μｍ）に配置する。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、その後、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをＣｙｔｏＦｌｏｕｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に設置し、各ウェルの蛍光を測定する（励起及び発光波長は、それぞれ４５０及び５３０ｎｍ）。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を接着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した、標識細胞の一連の倍数希釈液の蛍光を測定することで検量線を作成し、これに基づいて実施する。
【０３１８】
（結果）
本発明の化合物は、ブタＴ細胞の遊走反応及びヒトＴ細胞内における遊走反応を阻害すると考えられる。
【０３１９】
第７の実施例：ラットにおける遅延型過敏症（ＤＴＨ）反応の阻害
ルイスラット（ｎ＝７各群）をニワトリオボアルブミン（ＯＶＡ；Ｓｉｇｍａ、Ａ５５０３）で感作させ、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ；Ｓｉｇｍａ、Ｆ５８８１）を０日目にｓ．ｃ．により尾基底部に注入した。７日目に、この動物の右耳でオボアルブミン（ＯＶＡ）の抗原投与を行なった。試験化合物（化合物１及び１０）、ポジティブコントロール（シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、及び賦形剤を抗原投与（０時間）の前（−２時間）及び後（＋３時間及び＋９時間）に動物に与えた。動物の耳厚及び耳重量を抗原投与後２４時間の生理食塩水処置した左耳と比較して監視した。
【０３２０】
（試験化合物）
化合物１及び１０は、賦形剤溶液（２０％ビタミンＥ  ＴＰＧＳ及び８０％ＰＥＧ−８）中で調製した。
【０３２１】
（動物）
雌ルイスラット（６〜８週齢）は、チャールズリバーラボラトリーズから入手し、実験手順前に１週間順化させた。げっ歯類は、任意に給水及び給食させた。動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）に従って動物を飼育し、ＩＡＣＵＣガイドラインを遵守して実験を行なった。
【０３２２】
（耳厚及び耳重量の測定）
ダイヤルシックネスゲージ（Ｍｉｔｕｔｏｙｏ  ｇａｕｇｅ  ＃８、Ｍｉｔｕｔｏｙｏ、ＵＳＡ）でラットの耳を測定した。抗原投与後の耳厚から抗原投与前（ベースライン）の同一耳の耳厚を減算することにより腫脹反応を算出した。耳重量を測定するため、安楽死させたラットの左右両耳をコルクホーラーで穴開けし、ＯＶＡ抗原投与した右耳重量から生理食塩水処置した左耳重量を減算することにより耳重量の変化を算出した。
【０３２３】
（結果）
遅延型過敏症は、ＯＶＡ抗原投与の２４時間後にピーク強度に到達する炎症反応を示すｉｎ  ｖｉｖｏ  Ｔ細胞依存性の免疫反応である。ラットＤＴＨ反応における化合物１及び１０の免疫抑制効果を決定するため、耳への抗原投与の２時間前、耳への抗原投与の３時間後、及び９時間後の３回にわたって、賦形剤、化合物１、若しくは化合物１０のいずれかをラット群（ｎ＝７）に投与した。１５ｍｇ／ｋｇの化合物１は耳重量（図１及び図２を参照）及び耳厚（図３及び４を参照）を著しく阻害した。化合物１０は、以下の表で分かるように、化合物１よりも抗原投与後の耳厚及び耳重量の軽減に、より強い効果を示した。化合物１０は、ポジティブコントロールとして用いた免疫抑制剤であるシクロスポリンＡを投与するよりも、抗原投与後に耳厚及び耳重量を軽減した。
【０３２４】
（ｉｎ  ｖｉｖｏラットＤＴＨ活性の比較）
【表４】
2009530402.tif 000069
【０３２５】
（参照文献）
Ｍｅｉｎｇａｓｓｎｅｒ  Ｊ．Ｇ ｅｔ al.（１９９７）  Ａ  ｎｏｖａｌ  ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ，  ＳＤＺ  ＡＳＭ  ９８１，  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｏｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｋｉｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ：  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  １３７：５６８。
Ｌｏｕ  Ｙ.ｅｔ al.（２０００）  Ｄｅｌａｙｅｄ−ｔｙｐｅ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ｐ４．５．１
【０３２６】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文書は、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示するだけのものであり、いかなる形であれ本発明を限定することを意図したものではない。
【０３２７】
上述の記載により、本明細書で述べる本発明に対して、変形及び変更が可能であることは明らかであろう。そのような実施形態も、添付の請求項の範囲内である。
【図面の簡単な説明】
【０３２８】
【図１】オボアルブミンで抗原投与した一方の耳と、生理食塩水で処置した同一動物の他方の耳との間の耳重量差のグラフである。オボアルブミンは、生理食塩水による処置と比べて耳の腫脹を引き起こした。化合物１での処置により腫脹の量が減少したことで、賦形剤のみで処置した動物と比べて耳重量が減少した。
【図２】化合物１で処置後、オボアルブミンで抗原投与した動物と比較した、オボアルブミンで抗原投与した、賦形剤処置コントロール動物の耳重量を示すグラフである。化合物１での処置により、賦形剤のみで処置した動物と比較して腫脹の量が減少し、処置した動物における耳重量が減少した。
【図３】オボアルブミンで抗原投与した一方の耳と生理食塩水で処置した同一動物の他方の耳の間の耳厚差のグラフである。化合物１での処置により腫脹の量が減少したことで、賦形剤のみで処置した動物と比べて耳厚が減少した。
【図４】化合物１で処置した後にオボアルブミンで抗原投与した動物と比較した、オボアルブミンで抗原投与した、賦形剤処置コントロール動物の耳厚を示すグラフである。化合物１での処置により、賦形剤のみで処置した動物と比較して腫脹の量が減少したことで、処置した動物における耳厚が減少した。
【図１】
2009530402.tif 000080
【図２】
2009530402.tif 000081
【図３】
2009530402.tif 000082
【図４】
2009530402.tif 000083
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月18日(2008.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：マスト細胞、Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応してのサイトカイン産生及び／又は増殖；及び又はマスト細胞脱顆粒）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、又はこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞中でのサイトカイン産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＦＮ−γの産生）を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内（例：Ｔリンパ球）でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＦＮ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
（その他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、その他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＦＮ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及びその他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２７】
化合物１００：（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジル）−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、４．０（１Ｈ、ｓ）、４．３２（１Ｈ、ｄｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄ）、６．９９（１Ｈ、ｍ）、７．２１（２Ｈ、ｓ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９（１Ｈ、ｓ）ｐｐｍ；Ｃ２０Ｈ１４ＣｌＦ４Ｎ５Ｏに対するＥＳＭＳ計算値：４５１；実測値：４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２８】
化合物１０１：３−シアノ−Ｎ−［５−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンズアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ３．７３（３Ｈ、ｓ）、７．２１（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｄｄ）、７．５９（１Ｈ、ｄｄ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、８．０（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｄｄ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．７６（１Ｈ、ｄｄ）、７．６２（１Ｈ、ｄｄ）ｐｐｍ；Ｃ２１Ｈ１３Ｆ３Ｎ６Ｏ２に対するＥＳＭＳ計算値：４３８；実測値：４３９（Ｍ＋Ｈ）。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（３００ｍＬ）中の３−ニトロ−４−（ピラジン−２−イルアミノ）安息香酸メチル（ｉｘ）（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を５００ｍＬの丸底フラスコ中に入れた。混合物にＮ−ブロモスクシンイミド（NBS）（９．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を６００ｍＬのＮａＣｌ／Ｈ２Ｏを添加して急冷し、その後、２５０ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、３００ｍＬのＮａＨＳＯ３／Ｈ２Ｏで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒及び揮発性成分を減圧下で除去することにより、黄色固体として１１．９３ｇ（９２％）の４−（５−ブロモピラジン−２−イルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチル（ｘ）を得た。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９３】
ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α及びＩＦＮ−γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１２】
本発明の化合物は、ＩＬ−２の強力な阻害剤であり、初代ヒトＰＢＭ細胞内におけるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、及びＴＮＦ−αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０は阻害しないと考えられる。
【国際調査報告】
2009530402.tif 000084