(57)【要約】  本発明は、とりわけ、新規なビスホスホネート化合物、その作製及び使用方法を提供する。一実施形態では、本発明は、研究用途及び治療用途、例えば癌細胞増殖阻害、γδＴ細胞の活性化、ファルネシル二リン酸（ＦＰＰＳ）及び／又はウンデカプレニル二リン酸シンターゼ酵素の阻害、骨吸収疾患、癌、免疫障害、免疫療法及び感染症の阻害のための用途、に関する化合物及び方法を提供する。特定の実施形態に関して、驚くべき進歩は、特定の構造的特徴が化合物の活性を著しく高めることが可能なことが認識されたことである。例えば、ビスホスホネート部分の近傍に位置した場合、特定のカチオン種、例えばホスホニウム、スルホニウム及びアルソニウム部分の存在は、望ましい機能活性に寄与することができる。非窒素含有ビスホスホネートの他の実施形態では、テルフェニル及びベンジルビスホスホネート化合物並びにその方法を提供する。その他の変更形態も提供する。【選択図】  図４
2009530414.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＢＸ１を有する化合物、並びにその塩、エステル及び水和物。
【化１】
2009530414.tif 000044
［式中、
Ｑ＝Ｍ又は負電荷、Ｚ＝カチオン性又は中性の種であり、
カチオン性のＺは、
【化２】
2009530414.tif 000045
であり、中性のＺは、
【化３】
2009530414.tif 000046
である。
ここで、
ＱはＭ又は負電荷であり、
Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ−Ｒであり、ｐは１〜６であり、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたアリールであり、水素であるＭ１、Ｍ２又はＭ３は、塩の形態（−Ｏ−Ａ＋、Ａ＋はカチオンである。）であってもよく、
ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ又はメチルであり、
ｎは１、２又は３であり、
Ｒ６及びＲ７は、互いに、且つその化合物中の他のＲ６及びＲ７とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
ＵはＨ又はＯＨであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、同一分子内の任意の２つのＲ１〜Ｒ３基は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
Ｚ１〜Ｚ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、環の隣接炭素上に置換された任意の２つのＺ基は、互いに結合して、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であっても、及び／又は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ又はＮ）を含んでもよい４〜７員環、を形成していてもよい。］
【請求項２】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つスルホニウム基ＣＸ１を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つホスホニウム基ＣＸ２を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが、カチオン性のＺであり、且つアルソニウム基ＣＸ３を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ＝Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ＝ＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
下記構造（水和状態は問わない。）を有する化合物を除く、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【化４】
2009530414.tif 000047
【請求項８】
Ｚが、中性のＺであり、且つＣＸ４基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、中性のＺであり、且つＣＸ５基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚが、中性のＺであり、且つ基ＣＸ６又はＣＸ７を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
４９１、４９３、４９４、４９５、４９６、４９８、６０８、６１８、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２８、６２９、６４０、６４７、６４８；５２７、５３６、５４０、５４１、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９、５９４、５６０、５７１からなる群より選択される化合物、及びその薬学的に許容される塩又はエステル。
【請求項１２】
式ＢＸ１の化合物でもある、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物の製剤を含む組成物。
【請求項１４】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、骨吸収障害の治療方法。
【請求項１５】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項１６】
前記癌が乳癌である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記乳癌が、実際の、又は潜在的な骨転移状態を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、骨痛状態の治療方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む、感染症の治療方法。
【請求項２０】
前記感染症が、ウイルス、真菌、バクテリア及び原生動物寄生虫からなる群より選択される病原体に関連する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ウイルスがレトロウイルスである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記レトロウイルスがヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記原生動物寄生虫が、リーシュマニア属、トキソプラズマ属、クリプトスポリジウム属、プラスモディウム属及びトリパノソーマ属からなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記原生動物寄生虫がリーシュマニア原虫である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記バクテリアが大腸菌又は黄色ブドウ球菌である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする患者に、治療有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を投与することを含む免疫治療処置法。
【請求項２７】
Ｔ細胞を、請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、Ｔ細胞を刺激する方法。
【請求項２８】
前記Ｔ細胞がガンマデルタＴ細胞（ｇａｍｍａｄｅｌｔａ  Ｔ  Ｃｅｌｌ）である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤を合成する方法。
【請求項３０】
前記感染症病原体を、有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、感染症病原体の増殖を阻害する方法。
【請求項３１】
前記癌細胞を、有効量の請求項１〜４及び８〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製剤と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
[0001]  本出願は、２００６年３月１７日出願の米国特許出願番号第６０７８３４９１号に関する優先権主張を伴う通常の出願（ｎｏｎｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）である。
【０００２】
［連邦政府の支援による研究及び開発に関する陳述］
[0002]  本発明は、少なくとも一部、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ）によって授与された認可番号ＧＭ５０６９４、ＧＭ６５３０７、ＧＭ７３２１６及びＡＩ−０６０４５２のもとで政府支援により行われた。政府は本発明において一定の権利を有するものである。
【０００３】
［発明の背景］
[0003]  パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））及びイバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ）等の従来の窒素含有ビスホスホネート化合物は、骨粗しょう症、パジェット病、及び悪性腫瘍に起因する高カルシウム血症等の症状を治療するために現在用いられている重要な薬物を代表するものである。これらの化合物は、酵素のファルネシル二リン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）を阻害することによって主に機能し、破骨細胞におけるタンパク質プレニル化のレベルの低下をもたらす。ある種のビスホスホネートは抗寄生虫活性を有し、ヒトγδＴ細胞を刺激することも分かっており、癌関連への応用に関心がもたれている。しかし、別のビスホスホネート化合物、及び使用方法（治療用途等）のさらなる開発に依然として関心がもたれている。
【０００４】
[0004]  活性ビスホスホネート化合物に関して、特定の窒素含有基の重要性に関する報告がなされている。米国特許出願第２００６００７９４８７号及びＰＣＴ出願ＷＯ／２００６／０３９７２１を参照されたい。本発明は、特定の窒素含有基を有さず、代わりにアリール、置換アリール、スルホニウム及びホスホニウム基を有するビスホスホネートが、驚くべきことに、癌細胞を死滅させること、ヒト及びブルーストリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）（アフリカ睡眠病の原因物質）由来のファルネシル二リン酸シンターゼを阻害すること、並びに、ヒトの免疫系におけるガンマデルタＴ細胞を刺激することに活性があり、且つ、多くの病原菌（大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）等）における細胞壁の生合成に必須のウンデカプレニル二リン酸シンターゼ酵素の、阻害剤としても作用することを開示する。したがって、これらの新規化合物は、癌、骨吸収疾患及びバクテリアや原虫によって引き起こされる感染症の治療の関連で興味のあるものである。
【０００５】
［発明の概要］
[0005]  本発明は、とりわけ、新規なビスホスホネート化合物並びにその作製及び使用方法を提供する。一実施形態において、本発明は、例えば主要細胞増殖阻害、ガンマデルタＴ細胞の活性化、ファルネシル二リン酸（ＦＰＰＳ）及び／又はウンデカプレニル二リン酸シンターゼ酵素の阻害、骨吸収疾患、癌、免疫障害、免疫療法並びに感染症のための研究用途及び治療用途に関係する、化合物及び方法を提供する。特定の実施形態に関して、特定の構造的特徴が化合物の活性を著しく高めることができるという認識は、予期せぬ進歩である。例えば、特定のカチオン種、例を挙げるとホスホニウム、スルホニウム及びアルソニウム等、の存在は、それらがビスホスホネート部分の近傍に位置する場合に、望ましい機能活性に寄与することができる。非窒素含有ビスホスホネートの他の実施形態においては、テルフェニル及びベンジルビスホスホネート化合物並びに方法を提供する。その他の変更形態も提供する。
【０００６】
[0006]  特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明に関連する根本的な原理又は機構の考え方又は理解について考察を加えることができる。機構的な説明又は仮定の最終的な正しさとは全く関係なく、本発明の実施形態は有効であり、且つ有用であることを理解されたい。
【０００７】
[0007]  一実施形態では、本発明のビスホスホネート化合物は、ファルネシル二リン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）アッセイ、ＵＰＰＳアッセイ、Ｄ．ジスコイデウム（Ｄ．ｄｉｓｃｏｉｄｅｕｍ）増殖阻害アッセイ、Ｔ細胞活性化アッセイ、骨吸収アッセイ、感染症の治療、骨吸収の臨床的障害の治療、免疫療法的処置、癌の治療及び骨痛の治療を含む、少なくとも１つの場面で活性を実証することができる。
【０００８】
[0008]  本発明は、ビスホスホネート化合物、並びに関連する製造方法及び使用方法を広く提供する。実施形態では、本発明は具体的には、ビスホスホネート基に加えて、スルホニウム基、ホスホニウム基、アルソニウム基、置換芳香族基のいずれかを有するビスホスホネート化合物（及び／又は薬学的に許容される塩又はエステル基）を提供する。他の実施形態では、本発明は具体的には、ビスホスホネート化合物の他の変更形態を提供する。実施形態では、機能上及び／又は治療上活性な本発明のビスホスホネートは本明細書で以下に記すように、一般的構造及び特定の構造を有する。
【０００９】
[0009]  一実施形態では、本発明は一般構造式ＢＸ１を有する化合物並びにその塩、エステル及び水和物を提供する。
【００１０】
【化１】
2009530414.tif 000003
【００１１】
式中、
Ｑ＝Ｍ又は負電荷、Ｚ＝カチオン性又は中性の種であり、
カチオン性のＺは、
【化２】
2009530414.tif 000004
であり、中性のＺは、
【化３】
2009530414.tif 000005
である。
【００１２】
[00010]  ここで、
[00011]  ＱはＭ又は負電荷であり、
[00012]  Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３は、互いに独立に、Ｈ、アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ−Ｒであり、ｐは１〜６であり、Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル又は任意に置換されたアリールであり、水素であるＭ１、Ｍ２又はＭ３は塩の形態であってもよく（−Ｏ−Ａ＋、Ａ＋はカチオンである）、
[00013]  ＸはＨ、ハロゲン、ＯＨ又はメチルであり、
[00014]  ｎは１、２又は３であり、
[00015]  Ｒ６及びＲ７は、互いに、且つその化合物中の他のＲ６及びＲ７とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、上記の基における他のいずれのＲとも独立である各Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
[00016]  ＵはＨ又はＯＨであり、
[00017]  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、同一分子内の任意の２つのＲ１〜Ｒ３基は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、
[00018]  Ｚ１〜Ｚ５は、互いに独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、環の隣接炭素上に置換された任意の２つのＺ基は、互いに結合して、４〜７員環を形成していてもよく、その４〜７員環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であっても、及び／又は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ又はＮ）を含んでもよい。
【００１３】
[00019]  一実施形態では、Ｚはカチオン性のＺであり、スルホニウム基ＣＸ１を含む。一実施形態では、Ｚはカチオン性のＺであり、ホスホニウム基ＣＸ２を含む。一実施形態では、Ｚはカチオン性のＺであり、アルソニウム基ＣＸ３を含む。一実施形態では、Ｘ＝Ｈである。一実施形態では、Ｘ＝ＯＨである。一実施形態では、本発明の化合物は、ＣＸ１Ａ、ＣＸ２Ａ及び／又はＣＸ３Ａで規定される化合物として本明細書中に記載された化合物を、その水和状態に関係なく、除外する。一実施形態では、Ｚは中性のＺであり、ＣＸ４基を含む。一実施形態では、Ｚは中性のＺであり、ＣＸ５基を含む。一実施形態では、Ｚは中性のＺであり、基ＣＸ６又はＣＸ７を含む。
【００１４】
[00020]  一実施形態では、本発明は、４９１、４９３、４９４、４９５、４９６、４９８、６０８、６１８、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６２６、６２８、６２９、６４０、６４７、６４８、５２７、５３６、５４０、５４１、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９、５９４、５６０、５７１からなる群より選択される化合物、及び、上記の各化合物についての、薬学的に許容される塩又はエステルを提供する。一実施形態では、上記化合物は式ＢＸ１の化合物でもある。
【００１５】
[00021]  一実施形態では、本発明は、本発明の化合物の製剤を含む組成物を提供する。
【００１６】
[00022]  一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその製剤を投与することを含む骨吸収障害を治療する方法を提供する。
【００１７】
[00023]  一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその製剤を投与することを含む癌を治療する方法を提供する。一実施形態では、その癌は乳癌である。一実施形態では、その乳癌は実際の骨転移性状態又は潜在的な骨転移性状態を含む。
【００１８】
[00024]  一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその製剤を投与することを含む骨痛状態を治療する方法を提供する。
【００１９】
[00025]  一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその製剤を投与することを含む感染症を治療する方法を提供する。一実施形態では、上記感染症は、ウイルス、真菌、バクテリア及び原生動物寄生虫からなる群より選択される病原体に関連する。一実施形態では、上記ウイルスはレトロウイルスである。一実施形態では、上記レトロウイルスはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。一実施形態では、上記原生動物寄生虫はリーシュマニア属（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）、トキソプラズマ属（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、プラスモディウム属（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）及びトリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）からなる群より選択される。一実施形態では、上記原生動物寄生虫はリーシュマニア原虫（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ）である。一実施形態では、上記バクテリアは大腸菌又は黄色ブドウ球菌である。
【００２０】
[00026]  一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物又はその製剤を投与することを含む免疫治療処置方法を提供する。一実施形態では、本発明は、Ｔ細胞を本発明の化合物又はその製剤と接触させることを含む、Ｔ細胞を刺激する方法を提供する。一実施形態では、上記Ｔ細胞はγδＴ細胞である。
【００２１】
[00027]  一実施形態では、本発明は、本発明の化合物又はその製剤を合成する方法を提供する。
【００２２】
[00028]  一実施形態では、本発明は、上記感染症病原体を有効量の本発明の化合物又はその製剤と接触させることを含む、感染症病原体の増殖を阻害する方法を提供する。
【００２３】
[00029]  一実施形態では、本発明は、上記癌細胞を有効量の本発明の化合物又はその製剤と接触させることを含む、癌細胞の増殖を阻害する方法を提供する。
【００２４】
[00030]  特定の実施形態では、上記式の可変部分であるアルキル、アルケニル、アルキニル及びアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣＯＯＲ’、−ＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＮＯ２、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２又は−ＳＯＲ’基又は−Ｒ’から選択される１つ以上の非水素置換基で任意に置換されており、各Ｒ’は、上記の基における他のいずれのＲ’とも独立であり、Ｈ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はアリール基及びアシル基から選択され、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアシル基のそれぞれはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２又は−ＳＨ基で任意に置換されており、分子内の同一原子又は隣接原子上に置換された任意の２つのＲ’基は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよい。特定の実施形態では、アルキル基は、任意に置換されたアリール基、特に任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたビフェニル基で置換されている。他の特定の実施形態では、アリール基、特にフェニル基は、アルキル基、特に１〜３個の炭素原子を有するアルキル基又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で任意に置換されている。
【００２５】
[00031]  上記ＣＸ１〜ＣＸ７の各定義の特定の実施形態では、
[00032]  Ｒ６及びＲ７はいずれもＨであるか、
[00033]  Ｒ６及びＲ７は独立に、Ｈ、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル、から選択されるか、
[00034]  ｎは１であるか、
[00035]  ｎは２であるか、
[00036]  ＸはＨであるか、
[00037]  ＸはＯＨであるか、又はＲ６、Ｒ７、ｎ及びＸの上記組合せのいずれかである。
【００２６】
[00038]  Ｚが中性である特定の実施形態では、
[00039]  ＱはＭであり、Ｍ、Ｍ１〜Ｍ３はＨであるか、或いは、
[00040]  ＱはＨである。
【００２７】
[00041]  Ｚがカチオンである特定の実施形態では、
[00042]  Ｑは負電荷であるか、
[00043]  Ｑは負電荷であり、Ｍ１〜Ｍ３はすべてＨであるか、
[00044]  Ｑは負電荷であり、Ｍ１〜Ｍ３はすべてＨであるか、或いは、
[00045]  Ｑは負電荷であり、Ｍ１〜Ｍ３の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ−Ｒ基である。
【００２８】
[00046]  構造ＣＸ５を有する化合物の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５のいずれかは、任意に置換されたフェニル基又は任意に置換されたビフェニル基である。特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５は、１個以上のハロゲンで置換されたフェニル基である。特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５のいずれか２つはハロゲンである。特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５のいずれかはＣＮ基である。特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５は非置換フェニル基又は非置換ビフェニル基である。特定の実施形態では、隣接する芳香環炭素上の任意の２つのＺは、一緒になって１つ以上の環を形成することができ、当該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であってもよい。特定の実施形態では、Ｚ２及びＺ３は、一緒になって１個以上の環を形成することができ、当該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であってもよい。特定の実施形態では、Ｚ１又はＺ２は、ビフェニル基である。Ｚ１〜Ｚ５の具体例として挙げた特定の実施形態のいずれにおいても、Ｑ及びＭ１〜Ｍ３は、ＯＨ、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ（ｐは１又は２である。）又は−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−Ｃ−Ｒ（ｐは１又は２である。）であってもよい。構造ＣＸ５を有する任意の実施形態では、ＸはＨであってもよい。構造ＣＸ５を有する任意の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。構造ＣＸ５を有する任意の実施形態では、ｎは１であってもよい。構造ＣＸ５を有する任意の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。構造ＣＸ５を有する任意の実施形態では、ｎは２であってもよい。構造ＣＸ５を有する実施形態の具体的な例には、とりわけ、化合物４９１、４９３、４９４、４９５、４９６、４９８、６０８、６１８、６２１、６２２、６２３、６２４、６２５、６４０、６４７及び６４８が含まれる。
【００２９】
[00047]  特定の実施形態では、アルキル、アルケニル又はアルキニル基であるＲ１〜Ｒ４基は、２、３、４、５、６個又はそれ以上の炭素原子を有する。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル又はアルキニル基である、分子中の少なくとも１個のＲ１〜Ｒ４基は、２、３、４、５、６個又はそれ以上の炭素原子を有する。特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアリール基で置換されたアルキル基であり、より具体的には、任意に置換されたフェニル基で置換されたアルキル基である。特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、互いに結合して４〜７員環、より好ましくは５員又は６員環を形成するアルキル又はアルケニル基である。
【００３０】
[00048]  治療上及び／又は機能上、本発明の化合物は、下記式ＸＸ１１〜ＸＸ１４の化合物、
[00053]  並びにその塩、エステル及び水和物を含む。
【００３１】
【化４】
2009530414.tif 000006
【００３２】
【化５】
2009530414.tif 000007
【００３３】
【化６】
2009530414.tif 000008
【００３４】
【化７】
2009530414.tif 000009
【００３５】
[00054]  ＸＸ１１〜ＸＸ１４の各々において、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記定義の通りであり、Ｙ１〜Ｙ５は、互いに、且つ分子中の他のＹとは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、及び、ヘテロアリール基であってもよい任意に置換されたアリール基、からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、同一環の隣接炭素上に置換された任意の２つのＹ基又は隣接環上に置換された任意の２つの炭素は、互いに結合して４〜７員環を形成してもよく、当該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であっても、及び／又は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ又はＮ）を含んでもよく、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、ｒは、ゼロ又は１〜１０若しくは１〜６の整数であり、Ａｒは、芳香族複素環基であってもよい任意に置換されたアリール基であり、１つ以上のＣＲ１１Ｒ１２部分はＯ原子で置き換えられていてもよい。
【００３６】
[00055]  ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルである。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルエーテル基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたジエニル基（２個の二重結合を有するアルケニル基）である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖アルキルである。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ１１の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５はすべて水素である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５はすべて、水素、又は１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５の少なくとも１つはアシル基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５の少なくとも１つはアルコキシ基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５の１つはアリール基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５はすべて、任意に置換されたフェニル基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５の１つは任意に置換されたビフェニル基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５の１つは芳香族複素環である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、又は１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２はすべて水素である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは、アルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたナフチルである。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ１４の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ置換フェニル基である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、ｒは１〜６である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、ｒは２〜４である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ−１−である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（Ｒ１１Ｒ１２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−１−である。ＸＸ１４の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。
【００３７】
[00056]  ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、ＱはＭである。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又は塩若しくはそのエステルであってもよい。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、すべてのＲ６及びＲ７は水素である。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４は薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４は薬学的に許容されるエステルであってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４は薬学的に許容される水和物であってもよい。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ２は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基である。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ２はエチル基である。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方は任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ１１、ＸＸ１２、ＸＸ１３又はＸＸ１４の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方はハロゲンである。
【００３８】
[00057]  治療上及び／又は機能上活性な本発明の化合物は、下記式ＸＸ２１〜ＸＸ２２の化合物、
[00060]  並びにその塩、エステル及び水和物を含む。
【００３９】
【化８】
2009530414.tif 000010
【００４０】
【化９】
2009530414.tif 000011
【００４１】
[00061]  ＸＸ２１又はＸＸ２２の各々において、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は上記定義通りであり、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、ｒは、ゼロ又は１〜１０若しくは１〜６の整数であり、Ａｒは、芳香族複素環であってもよい任意に置換されたアリール基であり、１つ以上のＣＲ１１Ｒ１２部分はＯ原子で置き換えられていてもよい。
【００４２】
[00062]  ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルである。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルエーテル基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたジエニル基（２個の二重結合を有するアルケニル基）である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖アルキルである。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ２１の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ１２又はＸＸ１３の特定の実施形態では、Ｙ１〜Ｙ５はすべて水素である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、又は１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基から選択される。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２はすべて水素である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたナフチルである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒはアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ２２の特定の実施形態では、Ａｒは、フェニル基で置換されたアルコキシである。ＸＸ２２の特定の実施形態では、ｒは１〜６である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、ｒは２〜４である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ−１−である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（Ｒ１１Ｒ１２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−１−である。ＸＸ２２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。
【００４３】
[00063]  ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又は塩若しくはエステルであってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はすべて水素である。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。いずれの特定の実施形態においても、ＸＸ２１又はＸＸ２２は薬学的に許容される塩であってもよい。いずれの特定の実施形態においても、ＸＸ２１又はＸＸ２２は薬学的に許容されるエステルであってもよい。いずれの特定の実施形態においても、ＸＸ２１又はＸＸ２２は薬学的に許容される水和物であってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ２は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基である。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ２はエチル基である。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方は任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方はハロゲンである。
【００４４】
[00064]  治療上及び／又は機能上活性な本発明の化合物は、下記式ＸＸ３１及びＸＸ３２の化合物、
[00066]  並びにその塩、エステル及び水和物を含む。
【００４５】
【化１０】
2009530414.tif 000012
【００４６】
[00067]  ＸＸ３１又はＸＸ３２の各々において、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記定義通りであり、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、ｒは、ゼロ又は１〜１０若しくは１〜６の整数であり、Ａｒは、芳香族複素環であってもよい任意に置換されたアリール基であり、１つ以上のＣＲ１１Ｒ１２部分はＯ原子で置き換えられていてもよい。
【００４７】
[00068]  ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルである。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルエーテル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたジエニル基（２個の二重結合を有するアルケニル基）である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖アルキルである。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、１〜６個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ３は、アリール基で置換されたアルキル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ２はメチル基以外の基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は同じ基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は異なる基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はメチル基以外の基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３はメチル基以外の基である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、又は１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基から選択される。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２はすべて水素である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは、アルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で任意に置換されている。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたナフチルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ置換のフェニルである。ＸＸ３２の特定の実施形態では、ｒは１〜６である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、ｒは２〜４である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ−１−である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（Ｒ１１Ｒ１２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−１−である。ＸＸ３２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。
【００４８】
[00069]  ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又はその塩若しくはエステルであってもよい。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はすべて水素である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ２１又はＸＸ２２の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ３１又はＸＸ３２は薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ３１又はＸＸ３２は薬学的に許容されるエステルであってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ３１又はＸＸ３２は薬学的に許容される水和物であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ３１又はＸＸ３２、Ｒ２は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ２はエチル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方は任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ３１又はＸＸ３２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方はハロゲンである。
【００４９】
[00070]  治療上及び／又は機能上活性な本発明の化合物は、下記式ＸＸ４１〜ＸＸ４２の化合物、
[00072]  並びにその塩、エステル及び水和物を含む。
【００５０】
【化１１】
2009530414.tif 000013
【００５１】
[00073]  ＸＸ４１又はＸＸ４２の各々において、Ｍ、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ及びＲ１は上記定義通りであり、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、ｒは、ゼロ又は１〜１０若しくは１〜６の整数であり、Ａｒは、芳香族複素環であってもよい任意に置換されたアリール基であり、１つ以上のＣＲ１１Ｒ１２部分はＯ原子で置き換えられていてもよい。
【００５２】
[00074]  ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルである。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルエーテル基である。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ３１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル基である。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたジエニル基（２個の二重結合を有するアルケニル基）である。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル基である。特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、アリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ４１の特定の実施形態では、Ｒ１は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖アルキルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、又は１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基から選択される。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２はすべて水素である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたナフチルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ置換のフェニル基である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ又はアルキル基で置換されている。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ４２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ４２の特定の実施形態では、ｒは１〜６である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、ｒは２〜４である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ−１−である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（Ｒ１１Ｒ１２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−１−である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。
【００５３】
[00075]  ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又はその塩若しくはエステルであってもよい。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はすべて水素である。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ４１又はＸＸ４２は薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ４１又はＸＸ４２は薬学的に許容されるエステルであってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ４１又はＸＸ４２は薬学的に許容される水和物であってもよい。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ２は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基である。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ２はエチル基である。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方は任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ４１又はＸＸ４２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方はハロゲンである。
【００５４】
[00076]  治療上及び／又は機能上活性な本発明の化合物は、下記式ＸＸ５１〜ＸＸ５３の化合物を含む。
【００５５】
【化１２】
2009530414.tif 000014
【００５６】
【化１３】
2009530414.tif 000015
【００５７】
【化１４】
2009530414.tif 000016
【００５８】
【化１５】
2009530414.tif 000017
【００５９】
[00081]  式中、ＸＸ５１〜ＸＸ５４の各々において、Ｑ、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｚ１〜Ｚ５は上記定義通りであり、Ｚ６〜Ｚ１０は、互いに、且つ分子中の他のＺとは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基、及びヘテロアリール基であってもよい任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、同一環の隣接炭素上に置換された任意の２つのＺ基、又は隣接環上で置換された任意の２つの炭素は、互いに結合して４〜７員環を形成していてもよく、当該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であっても、及び／又は１個以上のヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ又はＮ）を含んでもよい。
【００６０】
[00082]  ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１及びＺ５は水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ２及びＺ５は水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ６及びＺ１０は水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６及びＺ１０はすべて水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚはすべて、水素、又は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ５２の特定の実施形態では、Ｚ２、Ｚ５、Ｚ６及びＺ１０はすべて水素である。ＸＸ５３の特定の実施形態では、Ｚ１、Ｚ３、Ｚ６及びＺ１０はすべて水素である。ＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ２、Ｚ４、Ｚ６及びＺ１０はすべて水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは任意に置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは非置換フェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つのシアノ基で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つ又は２つのハロゲンで置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つ又は２つの塩素で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つ又は２つの臭素で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つ又は２つのフッ素で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１つ又は２つのヨウ素で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つは、１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する１つ又は２つの任意に置換されたアルキル基で置換されたフェニル環である。ＸＸ５１の特定の実施形態では、Ｚ２又はＺ３の１つ又は両方は非水素置換基を担持している。ＸＸ５１の特定の実施形態では、Ｚ２及びＺ３は一緒になって芳香環を形成している。ＸＸ５１の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ５の１つは、芳香族であってもよい複素環基（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル）である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１〜Ｚ１０の１つ又は２つは非水素置換基を担持している。ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１０は、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４と一緒になって、芳香族であっても１個以上のヘテロ原子を含んでもよい５員又は６員環を形成している。ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｚ１０は、Ｚ２、Ｚ３又はＺ４と一緒になって、フラン又はベンゾフラニル基を形成している。
【００６１】
[00083]  ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、ＱはＭである。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又はその塩若しくはエステルであってもよい。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はすべて水素である。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４は薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４は薬学的に許容されるエステルであってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ５１、ＸＸ５２、ＸＸ５３又はＸＸ５４は薬学的に許容される水和物であってもよい。
【００６２】
[00084]  治療上及び／又は機能上活性な本発明の化合物は、下記式ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１及びＸＸ７２の化合物、
[00086]  並びにその塩、エステル及び水和物を含む。
【００６３】
【化１６】
2009530414.tif 000018
【００６４】
[00087]  ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の各々において、Ｍ、Ｍ１〜Ｍ３、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、Ｘ及びＲ４は上記定義通りであり、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルキニル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、ｒは、ゼロ又は１〜１０若しくは１〜６の整数であり、Ａｒは、芳香族複素環であってもよい任意に置換されたアリール基であり、１つ以上のＣＲ１１Ｒ１２部分はＯ原子で置き換えられていてもよい。
【００６５】
[00088]  ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有するアルキルエーテル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜１０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルケニル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたジエニル基（２個の二重結合を有するアルケニル基）である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜２０個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキニル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、１〜６個の炭素原子を有する非置換アルキル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、アリール基で置換された１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は、２〜２０個の炭素原子を有する任意に置換された直鎖アルキルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたアリール基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたフェニル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換された芳香族複素環である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたピリジン又はピリミジン基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換された窒素含有芳香族複素環である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ４は任意に置換されたカルバゾリル基（カルバゾール環）である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたフェニルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１はハロゲン置換のフェニル又はビフェニルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたナフチルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１はアルコキシ置換のフェニル基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシ又はアルキル基で置換されたアリール基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されたアリール基である。ＸＸ６１又はＸＸ７１の特定の実施形態では、Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されたアリール基である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、水素、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、又は１〜６個若しくは１〜３個の炭素原子を有する任意に置換されたアルキル基から選択される。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２はすべて水素である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたフェニルである。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたビフェニルである。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたナフチルである。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたベンゾフラニルである。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは任意に置換されたジベンゾフラニルである。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ置換のフェニル基である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒはアルコキシ又はアルキル基で置換されている。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ａｒは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル又はアルコキシ基で置換されている。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ｒは１〜６である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ｒは２〜４である。ＸＸ４２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｒ−１−である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（Ｒ１１Ｒ１２）ｔ−Ｏ−（ＣＲ１１Ｒ１２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−１−である。ＸＸ６２又はＸＸ７２の特定の実施形態では、−（ＣＲ１１ＣＲ１２）ｒ−は、−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−（ＣＨ２）Ｓであり、ｓ＋ｔ＝３〜２０であり、より具体的には、ｓ及びｔは独立に２、３又は４である。
【００６６】
[00089]  ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｍ、Ｍ１、Ｍ２又はＭ３の少なくとも１つは、Ｈ又はその塩若しくはエステルであってもよい。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はすべて水素である。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ＸはＨであってもよい。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ＸはＯＨであってもよい。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ｎは１であってもよい。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、ｎは２であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２は薬学的に許容される塩であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２は薬学的に許容されるエステルであってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２は薬学的に許容される水和物であってもよい。特定の実施形態では、ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２、Ｒ２は、１、２又は３個の炭素原子を有するアルキル基である。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ２はメチル基である。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ２はエチル基である。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方は任意に置換されたアルキル基である。ＸＸ６１、ＸＸ６２、ＸＸ７１又はＸＸ７２の特定の実施形態では、Ｒ６及び／又はＲ７の１つ又は両方はハロゲンである。
【００６７】
[00090]  特定の実施形態では、本発明の化合物は、化合物ＢＸ１に関連して上記した化合物を含む（但し、以下の化合物構造（水和状態は問わない。）を除く）。
【００６８】
【化１７】
2009530414.tif 000019
【００６９】
[00092]  請求する主題において、直ぐ上のアルソニウム、スルホニウム及びホスホニウム構造については、水和状態に関係なく、任意の権利放棄があり得る。
【００７０】
[00093]  一実施形態において、本発明は、ある化合物を含む組成物を提供する。一実施形態では、上記組成物は治療有効量の化合物を含む。一実施形態において、本発明は、化合物の製剤を含む組成物を提供する。一実施形態では、上記製剤は、当業界で知られている１つ以上の賦形剤、担体及び／又は他の成分を含む。一実施形態において、本発明は、医薬品の製造に使用するための化合物を提供する。
【００７１】
[00094]  一実施形態において、本発明は、それを必要とする対象に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、病状を治療するための方法を提供する。一実施形態では、その病状は骨吸収障害、癌、疼痛、免疫系障害及び／又は感染症である。
【００７２】
[00095]  薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるアニオン及び／又はカチオンを含む。薬学的に許容されるカチオンには、とりわけ、アルカリ金属カチオン（例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋）、アルカリ土類金属カチオン（例えば、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋）、非毒性重金属カチオン並びにアンモニウム（ＮＨ４＋）及び置換アンモニウム（Ｎ（Ｒ’）４＋（Ｒ’は水素、アルキル又は置換アルキル、すなわち、メチル、エチル、ヒドロキシエチル等である。具体的には、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム及びトリエタノールアンモニウムカチオンである。）が含まれる。薬学的に許容されるアニオンには、とりわけ、ハロゲン化物（例えば、Ｃｌ−、Ｂｒ−）、硫酸アニオン、酢酸アニオン（例えば、酢酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン）、アスコルビン酸アニオン、アスパラギン酸アニオン、安息香酸アニオン、クエン酸アニオン及び乳酸アニオンが含まれる。
【００７３】
[00096]  本発明の化合物は、プロドラッグの形態を取ってもよい。本発明の化合物のプロドラッグは本発明の方法において有用である。生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）で転換されて本発明の化合物の生物学的、薬剤学的に、又は治療上活性な形態を提供する任意の化合物がプロドラッグである。プロドラッグの種々の例及び形態は当業界で周知である。プロドラッグの例は、とりわけ、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる編集（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年），Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２、３０９〜３９６頁、Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ等による編集（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年）；Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ及びＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、第５章、“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる、１１３〜１９１頁、１９９１年）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第８巻、１〜３８頁（１９９２年）；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ等、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第７７巻、２８５頁（１９８８年）及びＮｏｇｒａｄｙ（１９８５年）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁）に記載されている。
【００７４】
［発明の詳細な説明］
[000106]  本発明は、以下の非限定的実施例によってさらに理解することができる。
【００７５】
[000107]  以下の略語が適用される。ＦＰＰＳ：ファルネシル二リン酸シンターゼ；ＵＰＰＳ：ウンデカプレニルピロリン酸合成酵素（ウンデカプレニル二リン酸シンターゼとしても知られている）；ｐＩＣ５０／ｐＥＣ５０：それぞれＩＣ５０及びＥＣ５０の負の対数［ＩＣ５０及びＥＣ５０は、それぞれ半値幅（ｈａｌｆ−ｍａｘｉｍａｌ）の阻害又は活性化をもたらす濃度である］；Ｔ．ブルース：ブルーストリパノソーマ；Ｄ．ジスコイデウム：ジクチオステリウム・ジスコイデウム（Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ  ｄｉｓｃｏｉｄｅｕｍ）；γδＴ細胞：ガンマデルタＴ細胞。ビスホスホネート化合物は通常、番号で表わす。
【００７６】
[000108]  以下の定義が適用される。これらの定義は、特に一般式ＢＸ１を有する化合物に関連するものであるが、本明細書で示す他の化合物にも適用することができる。
【００７７】
[000109]  アルキル基は、直鎖、分鎖及び環状アルキル基を含む。アルキル基は、１〜２０個の炭素原子を有するものを含む。アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する小アルキル基を含む。アルキル基は、４〜１０個の炭素原子を有する中鎖アルキル基を含む。アルキル基は、１０個超の炭素原子、特に１０〜２０個の炭素原子を有する長鎖アルキル基を含む。環状アルキル基は、１個以上の環を有するものを含む。環状アルキル基は、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０員の炭素環を有するもの、特に３−、４−、５−、６−又は７員環を有するものを含む。環状アルキル基中の炭素環はアルキル基も担持することができる。環状アルキル基は二環式及び三環式アルキル基を含むことができる。アルキル基は任意に置換アルキル基を含む。置換アルキル基は、とりわけ、アリール基で置換されたアルキル基を含み、アリール基も同様に任意に置換されていてもよい。具体的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、分鎖−ペンチル、シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、分鎖ヘキシル及びシクロヘキシル基が含まれる。これらはすべて任意に置換されている。
【００７８】
[000110]  アルケニル基は、直鎖、分鎖及び環状アルケニル基を含む。アルケニル基は、１個、２個又はそれ以上の二重結合を有するもの、及び二重結合の２個以上が共役二重結合であるものを含む。アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子を有するものを含む。アルケニル基は、２〜３炭素原子を有する小アルキル基を含む。アルケニル基は、４〜１０個の炭素原子を有する中鎖アルケニル基を含む。アルケニル基は、１０個超の炭素原子、特に１０〜２０個の炭素原子を有する長鎖アルケニル基を含む。環状アルケニル基は、１個以上の環を有するものを含む。環状アルケニル基は、二重結合が環中か、又は環と結合したアルケニル基中に存在するものを含む。環状アルケニル基には、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−又は１０員の炭素環を有するもの、特に３−、４−、５−、６−又は７員環を有するものが含まれる。環状アルケニル基中の炭素環はアルキル基も担持することができる。環状アルケニル基は二環式及び三環式アルキル基を含むことができる。アルケニル基は任意に置換されている。置換アルケニル基は、とりわけ、アルキル又はアリール基で置換されたアルケニル基を含み、そのアルキル又はアリール基も同様に任意に置換されていてもよい。具体的なアルケニル基には、エテニル、プロパ−１−エニル、プロパ−２−エニル、シクロプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、シクロブタ−１−エニル、シクロブタ−２−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−２−エニル、分鎖ペンテニル、シクロペンタ−１−エニル、ヘキサ−１−エニル、分鎖ヘキセニル、シクロヘキセニルが含まれる。これらはすべて任意に置換されている。
【００７９】
[000111]  アリール基は、１つ以上の５員若しくは６員の芳香環又はヘテロ芳香環を有するものを含む。アリール基は、１つ以上の縮合芳香環を含むことができる。ヘテロ芳香環は、環中に１つ以上のＮ、Ｏ又はＳ原子を含むことができる。ヘテロ芳香環は、１つ、２つ又は３つのＮを有するもの、１つ又は２つのＯを有するもの、及び１つ又は２つのＳを有するものを含むことができる。アリール基は任意に置換されている。置換アリール基は、とりわけアルキル又はアルケニル基で置換されたアリール基を含み、そのアルキル又はアルケニル基は同様に任意に置換されていてもよい。具体的なアリール基には、フェニル基、ビフェニル基、ピリジニル基及びナフチル基が含まれる。これらはすべて任意に置換されている。
【００８０】
[000112]  アリールアルキル基は、１つ以上のアリール基で置換されたアルキル基であり、そのアルキル基は他の置換基を任意に担持しており、そのアリール基は任意に置換されている。具体的なアルキルアリール基は、フェニル−置換アルキル基、例えばフェニルメチル基である。
【００８１】
[000113]  アルキルアリール基は、１つ以上のアルキル基で置換されたアリール基であり、そのアルキル基は他の置換基を任意に担持しており、そのアリール基は任意に置換されている。具体的なアルキルアリール基は、アルキル−置換フェニル基、例えばメチルフェニルである。
【００８２】
[000114]  Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも２つが一緒になって形成される環は、任意に置換されたシクロアルキル基、任意に置換されたシクロアルケニル基又は芳香族基であってもよい。その環は、３、４、５、６、７個又はそれ以上の炭素を含むことができる。その環は、芳香環中の１、２又は３個の炭素がＮ、Ｏ又はＳで置き換わっているヘテロ芳香族であってもよい。その環は、環中の１つ以上のＣＨ２基がＯ、Ｎ、ＮＨ若しくはＳで置き換わっているヘテロアルキル又はヘテロアルケニルであってもよい。
【００８３】
[000115]  任意のアルキル、アルケニル及びアリール基の任意選択の置換には、以下の置換基、すなわちハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ、−ＯＲ、−ＣＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基の少なくとも１つでの置換が含まれる。アルキル基の任意選択置換には、１つ以上のアルケニル基、アリール基又はその両方での置換が含まれる。そのアルケニル基又はアリール基は任意に置換されている。アルケニル基の任意選択置換には、１つ以上のアルキル基、アリール基又はその両方での置換が含まれる。そのアルキル基又はアリール基は任意に置換されている。アリール基の任意選択置換には、１つ以上のアルキル基、アルケニル基又はその両方でのアリール環の置換が含まれる。そのアルキル基又はアルケニル基は任意に置換されている。
【００８４】
[000116]  アルキル、アルケニル及びアリール基のための任意選択の置換基としては、とりわけ下記のものが挙げられる。
【００８５】
[000117]  −ＣＯＯＲ［Ｒは、水素又はアルキル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル基であり、これらはすべて任意に置換されている。］
【００８６】
[000118]  −ＣＯＲ［Ｒは、水素又はアルキル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル基であり、これらはすべて任意に置換されている。］
【００８７】
[000119]  −ＣＯＮ（Ｒ）２［各Ｒは、他のＲとは独立に、水素又はアルキル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル基であり、これらの基はすべて任意に置換されており、Ｒ同士は、１つ以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができる。］
【００８８】
[000120]  −ＯＣＯＮ（Ｒ）２［各Ｒは、他のＲとは独立に、水素又はアルキル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル基であり、これらの基はすべて任意に置換されており、Ｒ同士は、１つ以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができる。］
【００８９】
[000121]  −Ｎ（Ｒ）２［各Ｒは、他のＲとは独立に、水素、又はアルキル基、アシル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル若しくはフェニル又はアセチル基であり、これらの基はすべて任意に置換されており、Ｒ同士は、１つ以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができる。］
【００９０】
[000122]  −ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ又は−ＳＯＲ［Ｒは、アルキル基又はアリール基であり、より具体的には、Ｒは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、フェニル基であり、これらの基はすべて任意に置換されており、−ＳＲについては、Ｒは水素であってもよい。］
【００９１】
[000123]  −ＯＣＯＯＲ［Ｒはアルキル基又はアリール基である。］
【００９２】
[000124]  −ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２［Ｒは水素、アルキル基又はアリール基であり、Ｒ同士は環を形成することができる。］
【００９３】
[000125]  −ＯＲ［Ｒ＝Ｈ、アルキル、アリール又はアシルであり、例えば、Ｒは−ＯＣＯＲ＊をもたらすアシルであってもよく、Ｒ＊は、水素又はアルキル基若しくはアリール基であり、より具体的には、Ｒ＊は、メチル、エチル、プロピル、ブチル又はフェニル基であり、これらの基はすべて任意に置換されている。］
【００９４】
[000126]  特定の置換アルキル基は、ハロアルキル基、特にトリハロメチル基、具体的にはトリフルオロメチル基を含む。特定の置換アリール基は、モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−及びペンタハロ−置換フェニル基；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−、ヘキサ−及びヘプタハロ−置換ナフタレン基；３−又は４−ハロ−置換フェニル基、３−又は４−アルキル−置換フェニル基、３−又は４−アルコキシ−置換フェニル基、３−又は４−ＲＣＯ−置換フェニル、５−又は６−ハロ−置換ナフタレン基を含む。より具体的には、置換アリール基はアセチルフェニル基、特に４−アセチルフェニル基；フルオロフェニル基、特に３−フルオロフェニル及び４−フルオロフェニル基；クロロフェニル基、特に３−クロロフェニル及び４−クロロフェニル基；メチルフェニル基、特に４−メチルフェニル基及びメトキシフェニル基、特に４−メトキシフェニル基を含む。
【００９５】
[000127]実施例１．ビスホスホネート化合物
[000128]  特定の実施形態を、本明細書で開示する式ＢＸ１の化合物によって例示する。一実施形態において、本発明は、以下の一般構造式ＣＸＡ（多くの実施形態においてこれはＢＸ１のサブセットを構成する。）を有する化合物を提供する。一実施形態において、本発明は、具体的には、荷電性スルホニウム基、荷電性ホスホニウム基、荷電性アルソニウム基、荷電性アンモニウム基、非荷電性芳香族基、タキサン基を有する化合物及び関連するビスホスホネート化合物を提供する。また、他の化合物、例えば下記式ＣＸＡの化合物、
[000129]  又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステルを提供する。
【００９６】
【化１８】
2009530414.tif 000020
【００９７】
[000130]  式中、Ｚは上記構造の１つを含み、
[000131]  Ｘは、Ｈ、−ＯＨ又はハロゲンであり、
[000132]  Ｎは、１、２又は３であり、
[000133]  Ｒ１〜Ｒ３は、互いに、且つ他のＲ基とは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基、任意に置換されたアシル基から選択され、
[000134]  Ｒ１〜Ｒ５のうちの少なくとも２つは、一緒になって１つ以上の環を形成することができ、該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であってもよい。
[000135]  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立に、水素、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、上記の基における他のいずれのＲとも独立である各Ｒは、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択される。
【００９８】
[000136]  塩の例では、Ｘはカチオン（例えば、Ｎａ＋）であってもよい。エステルについては、Ｘは、例えばピバロイルオキシメチレン、イソプロピルオキシカルボニル及び／又は当業界で知られている他の構造のものであってもよい。
【００９９】
[000137]  特定の実施形態では、化合物５２７、５４０、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９及び５９４並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは、骨吸収の臨床的障害の治療に有用である。
【０１００】
[000138]  特定の実施形態では、化合物５２７、５４０、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９及び５９４並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは、原生動物性疾患の治療に有用であり、且つ骨吸収の臨床的障害の治療及び免疫療法に有用である。
【０１０１】
[000139]  特定の実施形態では、化合物５２７、５４０、５４６、５４７、５５０、５６４、５６９、５７２、５７３、５７４、５７５、５７６、５８０、５８１、５８４、５８５、５８７、５８９及び５９４のデスヒドロキシ（ＸはＨである。）類似体である化合物並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは、骨吸収の臨床的障害の治療に有用である。
【０１０２】
[000140]実施例２．テルフェニル及びベンジルビスホスホネート化合物
[000141]  一連の新規なビスホスホネートの合成法及び試験法を報告する。最も有力な分子は、高い活性を有し、骨吸収障害、寄生虫性疾患、細菌性疾患、免疫調節、癌等の様々な用途のための有用な組成物を提示することができる。
【０１０３】
[000142]  スキーム１〜３で示すように以下の一般的方法を用いた。これは非限定的実施形態であり、種々のＡ基（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｍｅ）はまた当業界でよく知られている方法を用いて作製することもできる。
【０１０４】
[000143]  スキーム１（上）、スキーム２（中）、スキーム３（下）（図１、図２も参照されたい。）
【化１９】
2009530414.tif 000021
【０１０５】
[000144]  ビスホスホネート化合物を癌細胞増殖阻害に関して試験した。ある種の化合物は、胸部（ＭＣＦ−７）、肺（ＮＩＨ−Ｈ４６０）及び中枢神経系（ＳＦ−２６８、グリア芽腫）の細胞株での癌細胞増殖において強力な活性を有することが分かった。用量反応データを示す表１及び図３を参照されたい。
【０１０６】
【表１】
2009530414.tif 000022
【０１０７】
[000146]  特定の化合物については、ウンデカプレニル二リン酸シンターゼ（ＵＰＰＳ）を阻害する能力に関しても試験した。表２の結果を参照されたい。データから、化合物がサブマイクロモルレベルのＩＣ５０値でもＵＰＰＳを阻害できることが実証されたが、これは、細菌（例えば、大腸菌）のペプチドグリカン生合成において重要である。これは、これらの化合物が抗菌剤用途に有用であることを示している。例えば、抗菌処置は、細菌性細胞を本発明の化合物と接触させることを含むことができる。一実施形態では、細菌性細胞は、グラム陰性菌（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ））又はグラム陽性菌（例えば、黄色ブドウ球菌）である。
【０１０８】
【表２】
2009530414.tif 000023
【０１０９】
[000148]  以下、合成方法をさらに説明し、合成した化合物の元素分析結果を表３に示す。
【０１１０】
[000149]一般的方法Ａ（Ｓｕｚｕｋｉカップリング）：
アリールボロン酸又はそのエステル（６ｍｍｏｌ）、ブロモ置換芳香族化合物（５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ）を、トルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、Ｎ２下で終夜還流した。ジエチルエーテルで抽出し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１１】
[000150]一般的方法Ｃ（テトラメチルメチレンビスホスホネートのアルキル化）：
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のテトラメチルメチレンビスホスホネート（２ｍｍｏｌ）を氷浴中で、ＮａＨ（２．２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液に臭化ベンジル（２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１１２】
[000151]一般的方法Ｄ（エステル交換）：
ビスホスホン酸のテトラメチルエステル（１ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４ｍｍｏｌ）及びクロロメチルピバレート（５ｍｍｏｌ）（又は、ＩＰＣエステルを作製する場合はクロロメチルイソプロピルカルボナート）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下で終夜還流させた。溶媒を除去し、残留物を水とジエチルエーテルに分配させ、有機層を水で洗浄し濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル：１０／１、次いで酢酸エチル）により精製した。
【０１１３】
[000152]一般的方法Ｅ（テルフェニルビスホスホネートの合成）：
カルボン酸のメチルエステル（１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で３Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）を用いて室温で１時間加水分解した。２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、メタノールを除去し、得られたカルボン酸をろ過し、次いで水で洗浄した。乾燥した酸をベンゼン（５ｍＬ）に溶解し、塩化オキサリル（２ｍｍｏｌ）を加え、続いて１滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を除去し、得られた粗製酸塩化物を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐ（ＯＴＭＳ）３（２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間後、溶媒を除去し、メタノール−Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１：１）を加え、混合物を３０分間撹拌した。次いで、濃ＮａＯＨ水溶液を加えて、目的化合物を沈殿させた。これをメタノールで十分に洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、乾燥してビスホスホン酸をそのナトリウム塩として得た。
【０１１４】
[000153]２−（３，４−ジブロモフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（４９１）：
３，４−ジブロモベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃに従い、続いてブロモトリメチルシランで加水分解して化合物４９１を白色粉末（２７５ｍｇ、６５％の全収率）として調製した。分析値（Ｃ８Ｈ１０Ｂｒ２Ｏ６Ｐ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ２．７８（ｔｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．１２（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．５６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １９．８７。
【０１１５】
[000154]テトラキス−ピバロイルオキシメチル２−（３，４−ジブロモフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホネート（４９３）：
３，４−ジブロモベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って、化合物４９３を淡黄色粉末（１５９ｍｇ、１８％の全収率）として調製した。分析値（Ｃ３２Ｈ５０Ｂｒ２Ｏ１４Ｐ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ３）、２．７９（ｔｔ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．０８（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、５．６２〜５．６９（ｍ，８Ｈ，ＰＯＣＨ２）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．５６（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０．３５。
【０１１６】
[000155]テトラキス−ピバロイルオキシメチル２−（３，４−ジクロロフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホネート（４９４）：
３，４−ジクロロベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って、化合物４９４を淡黄色粉末（１５３ｍｇ、２１％）として調製した。分析値（Ｃ３２Ｈ５０Ｃｌ２Ｏ１４Ｐ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ３）、２．８０（ｔｔ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、５．６２〜５．６９（ｍ，８Ｈ，ＰＯＣＨ２）、７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．３３〜７．３５（ｍ，２Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０．４１。
【０１１７】
[000156]テトラキス−イソプロポキシカルボキシメチル２−（３，４−ジクロロフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホネート（４９５）：
３，４−ジクロロベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って、化合物４９５を淡黄色粉末（１３６ｍｇ、１７％）として調製した。分析値（Ｃ２８Ｈ４２Ｃｌ２Ｏ１８Ｐ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ３）、２．７５（ｔｔ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８９〜４．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨＭｅ２）、５．６０〜５．７０（ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．３８（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２１．８５。
【０１１８】
[000157]テトラキス−イソプロポキシカルボキシメチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホネート（４９６）：
３，４−ジフルオロベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って、化合物４９６を淡黄色粉末（１０７ｍｇ、１４％）として調製した。分析値（Ｃ２８Ｈ４２Ｆ２Ｏ１８Ｐ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ３）；２．８８（ｔｔ，Ｊ＝２４．４Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８９〜４．９５（ｍ，４Ｈ，ＣＨＭｅ２）、５．６０〜５．７２（ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）、６．９９〜７．１３（ｍ，３Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２１．９４。１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：−１４０．７９〜−１４０．６７（ｍ，１Ｆ）、−１３８．０８〜−１３７．９７（ｍ，１Ｆ）。
【０１１９】
[000158]テトラキス−イソプロポキシカルボキシメチル２−（３−シアノフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホネート（４９８）：
３−シアノベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って、化合物４９８を淡黄色粉末（９１ｍｇ、１２％）として調製した。分析値（Ｃ２９Ｈ４３ＮＯ１８Ｐ２）Ｃ、Ｈ、Ｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２４Ｈ，ＣＨ３）、２．７９（ｔｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８９〜４．９６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＭｅ２）、５．６０〜５．７０（ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．５０〜７．５４（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．５７（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２１．７０。
【０１２０】
[000159]１−ヒドロキシ−２−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（６０８）：
メチル３−（３−フェニルフェニル）フェニルアセテート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６０８を白色粉末（２６５ｍｇ、５６％）として調製した。分析値（Ｃ２０Ｈ１９ＮａＯ７Ｐ２・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．２３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、７．２０〜７．８０（ｍ，１３Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．２０。
【０１２１】
[000160]１−ヒドロキシ−３−［３−（４−フェニルフェニル）フェニル］プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（６１８）：
メチル３−（４−フェニルフェニル）フェニルプロピオネート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６１８を、白色粉末（２７０ｍｇ、５５％）として調製した。分析値（Ｃ２１Ｈ２０Ｏ７Ｐ２Ｎａ２）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ２．０５〜２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、７．２２〜７．３２（ｍ，６Ｈ，芳香族）、７．３５〜７．６４（ｍ，７Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．０８。
【０１２２】
[000161]１−ヒドロキシ−３−［３−（２−フェニルフェニル）フェニル］プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（６２１）：
メチル３−（２−フェニルフェニル）フェニルプロピオネート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６２１を白色粉末（２７１ｍｇ、５１％）として調製した。分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｏ７Ｐ２Ｎａ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．９８〜２．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．６９〜２．７２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、６．７０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、６．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．０４〜７．１７（ｍ，７Ｈ，芳香族）、７．３２〜７．４５（ｍ，４Ｈ，芳香族）。３１Ｐ  ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．３８。
【０１２３】
[000162]１−ヒドロキシ−３−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（６２２）：
メチル３−（３−フェニルフェニル）フェニルプロピオネート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６２２を白色粉末（３２４ｍｇ、６１％）として調製した。分析値（Ｃ２１Ｈ１９Ｏ７Ｐ２Ｎａ３・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２）、２．８０〜２．８５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、７．２３〜７．５７（ｍ，１２Ｈ，芳香族）、７．７７（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．４１。
【０１２４】
[000163]１−ヒドロキシ−２−［３−（２−フェニルフェニル）フェニル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（６２３）：
メチル３−（２−フェニルフェニル）フェニルアセテート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６２３を白色粉末（２１３ｍｇ、４３％）として調製した。分析値（Ｃ２０Ｈ１８Ｏ７Ｐ２Ｎａ２・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ３．１０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）、６．７３〜７．４０（ｍ，１３Ｈ，芳香族）。３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２Ｈｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．２３。
【０１２５】
[000164]１−ヒドロキシ−２−［４−（２−フェニルフェニル）フェニル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（６２４）：
メチル４−（２−フェニルフェニル）フェニルアセテート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６２４を白色粉末（２３２ｍｇ、４５％）として調製した。分析値（Ｃ２０Ｈ１８Ｏ７Ｐ２Ｎａ２・２Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．０６（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ２）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）、７．０１〜７．０７（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．１１〜７．１７（ｍ，４Ｈ，芳香族）、７．３０〜７．３９（ｍ，５Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １８．９７。
【０１２６】
[000165]１−ヒドロキシ−２−［４−（３−フェニルフェニル）フェニル］エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（６２５）：
メチル４−（３−フェニルフェニル）フェニルアセテート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６２５を白色粉末（２０１ｍｇ、４４％）として調製した。分析値（Ｃ２０Ｈ１９Ｏ７Ｐ２Ｎａ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ  ３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，ＣＨ２）、７．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．３４〜７．６０（ｍ，１１Ｈ，芳香族）、７．８０（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．１１。
【０１２７】
[000166]１−ヒドロキシ−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］メチレン−１，１−ビスホスホン酸（６４０）：
メチル３−（３−フェニルフェニル）ベンゾエート（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｅに従って、化合物６４０を白色粉末（１７４ｍｇ、４０％）として調製した。分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｏ７Ｐ２Ｎａ・０．２５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ７．１７〜７．２５（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．３３（ｔ，ＪＨ−Ｈ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，芳香族）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．５６〜７．５８（ｍ，４Ｈ，芳香族）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）、７．８３（ｓ，２Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １７．５９。
【０１２８】
[000167]テトラキス−ピバロイルオキシメチル２−［３−（３−フェニルフェニル）フェニル］エチリデン−１，１−ビスホスホネート（６４７）：
３−ビフェニルボロン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、３−ブロモトルエン（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ）をトルエン−Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、５／１）中、Ｎ２雰囲気下で終夜還流させた。ジエチルエーテルで抽出し、次いで、粗生成物を、無水ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中でＮ−ブロモスクシンイミド（１．９５ｇ、１１ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１００ｍｇ）と共に終夜還流させた。５％ＨＣｌ、次いで１０％ＮａＨＣＯ３で順次洗浄した後、有機層を乾燥し、濃縮して粗３−（３−フェニルフェニル）ベンジルブロミドを白色粉末として得た。次いで、これを一般的方法Ｃ、続いて一般的方法Ｄに従って反応させて化合物６４７を淡黄色粉末（４７２ｍｇ、２７％の全収率）として得た。定量型１Ｈ  ＮＭＲは９４％の純度を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｍ，３６Ｈ，ＣＨ３）、２．８０（ｔｔ，Ｊ＝２４．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．１５（ｔｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、５．６２〜５．６９（ｍ，８Ｈ，ＰＯＣＨ２）、７．２３〜７．８５（ｍ，１３Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ２０．５２。
【０１２９】
[000168]２−（３−シアノフェニル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（６４８）：
化合物６４８を、３−シアノベンジルブロミド（１ｍｍｏｌ）から、一般的方法Ｃに従い、続いてブロモトリメチルシランで加水分解して白色粉末（２９％）として調製した。分析値（Ｃ９Ｈ８ＮＮａ３Ｏ６Ｐ２・Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ、Ｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  ２．７９（ｔｔ，Ｊ＝２０．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＣＨ２ＣＨ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２）、４．８９〜４．９６（ｍ，４Ｈ，ＣＨＭｅ２）、５．６０〜５．７０（ｍ，８Ｈ，ＯＣＨ２Ｏ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，芳香族）；７．４５〜７．５２（ｍ，２Ｈ，芳香族）、７．５９（ｓ，１Ｈ，芳香族）；３１Ｐ  ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ  １９．８１。
【０１３０】
【表３】
2009530414.tif 000024
【０１３１】
[000170]実施例３．スルホニウム及びホスホニウムビスホスホネート
[000171]  一連の新規なスルホニウム及びホスホニウムビスホスホネートを以下に示す概略スキームを用いて作製した。アルソニウム及びアンモニウム化合物の合成は、本明細書で教示するようにし、且つ当業界で理解される類似の手法によって実施することができる。スルホニウム、ホスホニウム、アルソニウム及びアンモニウム類似体を含む化合物の構造を示す図４を参照されたい。
【０１３２】
[000172]  下記表４に示すように、これらのビスホスホネートはブルーストリパノソーマＦＰＰＳ（抗寄生虫活性）、ヒトＦＰＰＳ（骨吸収アッセイ）、Ｄ．ジクチオステリウム（骨吸収アッセイ）に対して、またγδＴ細胞刺激（免疫療法アッセイ）において活性を有することが分かった。
【０１３３】
【表４】
2009530414.tif 000025
【０１３４】
[000174]スルホニウム及びホスホニウム類似体を含むビスホスホネートの合成
[000175]スキーム４：  スルホニウムジホスホン酸（Ｉ）の調製
[000176]４ａ）スルフィドの調製
【化２０】
2009530414.tif 000026
【０１３５】
[000177]４ｂ）１−ヒドロキシ−２−（置換スルホニウム−１−イル）エチル−１，１−ジホスホン酸の調製
【化２１】
2009530414.tif 000027
【０１３６】
[000178]４ｃ）１−ヒドロキシ−３−（置換スルホニウム−１−イル）プロピル−１，１−ジホスホン酸の調製
【化２２】
2009530414.tif 000028
【０１３７】
[000179]スキーム５：  ホスホニウムジホスホン酸の調製
【化２３】
2009530414.tif 000029
【０１３８】
[000180]基本手順１：
カルボン酸（３ｍｍｏｌ）と、Ｈ３ＰＯ３（１５ｍｍｏｌ）とトルエン（８ｍＬ）の混合物を撹拌しながら８０℃に加熱した。固形物をすべて溶融させた後、ＰＯＣｌ３（１５ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を８０℃で５時間激しく撹拌した。冷却し、トルエンをデカントし、残留物に６Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１時間還流させ、溶媒の大部分を真空下で除去した。イソプロパノール（２５ｍＬ）を加えて沈殿させ、ビスホスホネートを白色粉末として得た。これをろ過し、イソプロパノール（５ｘ５ｍＬ）で洗浄し乾燥し、Ｈ２Ｏ／ｉ−ＰｒＯＨ中での再結晶によりさらに精製することができた。いくつかの場合では、ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ中でそのナトリウム塩として結晶化させることができる。
【０１３９】
[000181]実施例Ａ：
１−ヒドロキシ−２−（トリメチルホスホニウミル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（５３６）。トリメチルホスフィン（５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）とブロモ酢酸（５ｍｍｏｌ、０．７ｇ）を、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、室温で終夜反応させ、２−トリメチルホスホニウミル酢酸ブロミドを白色粉末として得た。次いで、これを基本手順１にかけて、化合物５３６を白色粉末（０．６５ｇ、４６％の全収率）として得た。分析値（Ｃ５Ｈ１５Ｏ７Ｐ３）Ｃ、Ｈ。
【０１４０】
[000182]実施例Ｂ：
１−ヒドロキシ−３−（トリメチルホスホニウミル）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（５４１）。トリメチルホスフィン（５ｍｍｏｌ、０．５２ｍＬ）とブロモプロピオン酸（５ｍｍｏｌ、０．７７ｇ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、８０℃で終夜反応させ、３−トリメチルホスホニウミルプロピオン酸ブロミドを白色粉末として得た。次いで、これを基本手順１にかけて、化合物５４１を白色粉末（０．４６ｇ、４０％の全収率）として得た。分析値（Ｃ６Ｈ１７Ｏ７Ｐ３・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ。
【０１４１】
[000183]実施例Ｃ：
１−ヒドロキシ−２−（ペンタメチレンスルホニウミル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（５２７）。ジメチルスルフィド（５ｍｍｏｌ、０．５１ｇ）とブロモ酢酸（５ｍｍｏｌ、０．７ｇ）を、アセトン（５ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、室温で終夜反応させ、２−ペンタメチレンスルホニウミル酢酸ブロミドを白色粉末として得た。次いで、これを基本手順１にかけて、化合物３を白色粉末（０．６８ｇ、３８％の全収率）として得た。分析値（Ｃ７Ｈ１６Ｏ７Ｐ２Ｓ）Ｃ、Ｈ。
【０１４２】
[000184]実施例Ｄ：
１−ヒドロキシ−２−（Ｓ−メチル−３−フェニルプロピルスルホニウミル）エチリデン−１，１−ビスホスホン酸（５８５）。メタノール中で、ナトリウムメタンチオレート（６ｍｍｏｌ、０．４２ｇ）及び３−フェニルプロピルブロミド（５ｍｍｏｌ、１ｇ）を終夜還流させた。溶媒を除去した後、ジエチルエーテルを加え、Ｈ２Ｏで洗浄し蒸発させて３−フェニルプロピルメチルスルフィドを得た。次いで、これを当量のブロモ酢酸と、アセトニトリル（５ｍＬ）中、Ｎ２雰囲気下、室温で終夜反応させて、Ｓ−メチル−３−フェニルプロピルスルホニウミル酢酸ブロミドを白色粉末として得た。次いで、これを基本手順１にかけて、化合物５８５を白色粉末（０．７５ｇ、３６％の全収率）として得た。分析値（Ｃ１２Ｈ１９ＮａＯ７Ｐ２Ｓ・０．５Ｃ２Ｈ５ＯＨ）Ｃ、Ｈ。
【０１４３】
[000185]実施例Ｅ：
１−ヒドロキシ−３−（Ｓ−エチル−３−フェノキシプロピルスルホニウミル）プロピリデン−１，１−ビスホスホン酸（５７３）。エタノール中のナトリウムエタンチオレート（６ｍｍｏｌ、０．５ｇ）及び３−フェノキシプロピルブロミド（５ｍｍｏｌ、１．１ｇ）を終夜還流させた。溶媒を除去した後、エーテルを加え、Ｈ２Ｏで洗浄し蒸発させて３−フェノキシプロピルエチルスルフィドを得た。これを、４当量の１２Ｎ  ＨＣｌの存在下、１当量のアクリル酸と、アセトン中、Ｎ２雰囲気下、室温で終夜反応させ、次いで５０℃で３時間処理して、３−（Ｓ−エチル−３−フェノキシプロピルスルホニウミル）プロピオン酸クロリドを白色粉末として得た。次いで、これを基本手順１にかけて、化合物５７３を白色粉末（０．５８ｇ、２５％の全収率）として得た。分析値（Ｃ１４Ｈ２２Ｎａ２Ｏ８Ｐ２Ｓ・０．５Ｈ２Ｏ）Ｃ、Ｈ。
【０１４４】
[000186]実施例４．他のビスホスホネート化合物
[000187]  一実施形態において、本発明は、式ＣＡ１１を有する化合物を提供する。
【化２４】
2009530414.tif 000030
【０１４５】
[000188]  これらは、両性イオン形態（例えば、ホスホナート部分のＯＨ基の１つ（ある状況では２つ以上）は負電荷を有する酸素基として表わすことができる。）であっても、及び／又は薬学的に許容されるその塩、エステル又は水和物であってもよく、また、提示された他の一般式についての本明細書での教示から理解される変形体であってもよい。
【０１４６】
[000189]  式中、
[000190]  Ｘは、Ｈ又は−ＯＨであり、
[000191]  Ｎは、１、２又は３であり、
[000192]  Ｒ１及びＲ２は、互いに、且つ他のＲ基とは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、
[000193]  Ｒ１及びＲ２は一緒になって１つ以上の環を形成することができ、該環は、１個以上の二重結合を含んでも、芳香族であってもよい。
[000194]  Ｒ３及びＲ４は、互いに、且つその化合物中の他のＲ３及びＲ４とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、
[000195]  Ｒ３及びＲ４は一緒になって、１個以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができる。
【０１４７】
[000196]  特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１４８】
[000197]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１４９】
[000198]  他の特定の実施形態では、本発明の化合物は、式ＣＡ１１の化合物である。
【０１５０】
[000199]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１５１】
[000200]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１５２】
[000201]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０１５３】
[000202]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０１５４】
[000203]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０１５５】
[000204]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０１５６】
[000205]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の１つ又は両方が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０１５７】
[000206]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０１５８】
[000207]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１５９】
[000208]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが１であり、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１６０】
[000209]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０１６１】
[000210]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが２であり、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１６２】
[000211]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０１６３】
[000212]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが３であり、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１６４】
[000213]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ３及びＲ４の両方が水素であり、ｎが１であり、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０１６５】
[000214]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基である上記式を有する化合物に関する。
【０１６６】
[000215]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１６７】
[000216]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０１６８】
[000217]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０１６９】
[000218]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１７０】
[000219]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、いずれも任意に置換されたアルキル基である上記式を有する化合物に関する。
【０１７１】
[000220]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、いずれも任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１７２】
[000221]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、いずれも任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０１７３】
[000222]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が、互いに独立に、いずれも任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０１７４】
[000223]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がいずれも任意に置換されたアルキル基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０１７５】
[000224]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がいずれも任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがハロゲンである上記式を有する化合物に関する。
【０１７６】
[000225]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がいずれも任意に置換されたアルキル基であり、具体的にはＲ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素である上記式を有する化合物に関する。
【０１７７】
[000226]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がいずれも任意に置換されたアルキル基であり、具体的にはＲ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロピル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基、Ｒ２がブチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペンチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がオクチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０１７８】
[000227]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２がいずれも任意に置換されたアルキル基であり、具体的にはＲ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がいずれもメチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロピル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がペンチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がオクチル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１７９】
[000228]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロピルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０１８０】
[000229]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルキル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がエチルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロピルフェニル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１８１】
[000230]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロポキシベンジル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０１８２】
[000231]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２がプロポキシベンジル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１８３】
[000232]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１が小アルキル基、より具体的にはエチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアリールアルコキシ基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２がプロポキシベンジル基であり、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１８４】
[000233]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換された環を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が３−フェニルチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０１８５】
[000234]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換された環を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１８６】
[000235]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換された環を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がチオフェニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記のような化合物である。
【０１８７】
[000236]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換された環を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオピラニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がチオピラニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０１８８】
[000237]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換された環を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオピラニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。本発明の具体的な化合物は、Ｒ１及びＲ２がチオピラニウム基を形成しており、Ｒ３及びＲ４がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記のような化合物である。
【０１８９】
[000238]  ＣＡ１１の特定の実施形態では、ＸがＯＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２は任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９０】
[000239]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９１】
[000240]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎ＝２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９２】
[000241]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９３】
[000242]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎ＝３であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９４】
[000243]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが３であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９５】
[000244]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎ＝２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９６】
[000245]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１がエチル基であり、Ｒ２が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリールアルキル基及び任意に置換されたアリールアルコキシ基からなる群より選択される化合物である。
【０１９７】
[000246]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成している式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１及びＲ２が非置換チオフェニウム基又は３−フェニルチオフェニウム基を形成している化合物である。
【０１９８】
[000247]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成している式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１及びＲ２が非置換チオフェニウム基を形成している化合物である。
【０１９９】
[000248]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが３であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオフェニウム基を形成している式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１及びＲ２が非置換チオフェニウム基を形成している化合物である。
【０２００】
[000249]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオピラニウム基を形成している式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１及びＲ２が非置換チオピラニウム基を形成している化合物である。
【０２０１】
[000250]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２であり、Ｒ３及びＲ４が水素であり、ＸがＯＨ又はＨであり、Ｒ１及びＲ２が任意に置換されたチオピラニウム基を形成している式ＣＡ１１の化合物を含む。特に興味のある化合物は、Ｒ１及びＲ２が非置換チオピラニウム基を形成している化合物である。
【０２０２】
[000251]  一実施形態において、本発明は、式ＣＡ１２を有する化合物を提供する。
【化２５】
2009530414.tif 000031
【０２０３】
[000252]  これらは、両性イオン形態（例えば、ホスホナート部分のＯＨ基の１つ（ある状況では２つ以上）は負電荷を有する酸素基として表わすことができる。）であっても、及び／又は薬学的に許容されるその塩、エステル又は水和物であってもよく、また、提示された他の一般式についての本明細書での教示から理解される変形体であってもよい。
【０２０４】
[000253]  式中、
[000254]  Ｘは、Ｈ、−ＯＨであり、
[000255]  ｎは、１又は２であり、
[000256]  Ｒ１〜Ｒ３は、互いに、且つ他のＲ基とは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、
[000257]  Ｒ４〜Ｒ５の少なくとも２つは一緒になって、１個以上の二重結合を含んでも芳香族であってもよい１つ以上の環を形成することができ、
[000258]  Ｒ４及びＲ５は、互いに、且つその化合物中の他のＲ４及びＲ５とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、
[000259]  Ｒ４及びＲ５は一緒になって、１個以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができる。
【０２０５】
[000260]  特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２０６】
[000261]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２０７】
[000262]  他の特定の実施形態では、本発明の化合物は式ＣＡ１２の化合物である。
【０２０８】
[000263]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２０９】
[000264]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２１０】
[000265]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５の１つ又は両方が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２１１】
[000266]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５の両方が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２１２】
[000267]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５の両方が水素であり、及びｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２１３】
[000268]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５の両方が水素であり、ｎで１であり、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２１４】
[000269]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５の両方が水素であり、ｎで１であり、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２１５】
[000270]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２１６】
[000271]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２１７】
[000272]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１〜Ｒ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基であり、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２１８】
[000273]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基、具体的には小アルキル基、より具体的にはメチル基である上記式を有する化合物に関する。
【０２１９】
[000274]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基、具体的には小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０２２０】
[000275]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が、互いに独立に選択される任意に置換されたアルキル基、具体的には小アルキル基、より具体的にはメチル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。本発明の具体的な化合物は、Ｒ４及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がメチル基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記のような化合物である。
【０２２１】
[000276]  ＣＡ１２の特定の実施形態では、ＸがＯＨであり、ｎ＝１であり、Ｒ１〜Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４〜Ｒ５は水素である。
【０２２２】
[000277]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ１〜Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４〜Ｒ５が水素であり、ＸがＯＨ又はＨである式ＣＡ１２の化合物を含む。
【０２２３】
[000278]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２であり、Ｒ１〜Ｒ３がメチル基であり、Ｒ４〜Ｒ５が水素であり、ＸがＯＨ又はＨである式ＣＡ１２の化合物を含む。
【０２２４】
[000279]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ４〜Ｒ５が水素であり、ＸがＯＨであり、Ｒ１〜Ｒ３が任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたフェニル基からなる群より選択される式ＣＡ１２の化合物を含む。
【０２２５】
[000280]  特定の実施形態では、化合物５３６及び５４１並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは骨吸収の臨床的障害の治療に有用である。
【０２２６】
[000281]  特定の実施形態では、化合物５３６及び５４１並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは原生動物疾患の治療に有用であり、骨吸収の臨床的障害の治療及び免疫療法に有用である。
【０２２７】
[000282]  特定の実施形態では、化合物、化合物５３６及び５４１のデスヒドロキシ（ＸはＨである。）類似体並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは骨吸収の臨床的障害の治療に有用である。
【０２２８】
[000283]  一実施形態において、本発明は、式ＣＡ１３を有する化合物を提供する。
【化２６】
2009530414.tif 000032
【０２２９】
[000284]  これらは、両性イオン形態（例えば、ホスホナート部分のＯＨ基の１つ（ある状況では２つ以上）は負電荷を有する酸素基として表わすことができる。）であっても、及び／又は薬学的に許容されるその塩、エステル又は水和物であってもよく、また、提示された他の一般式についての本明細書での教示から理解される変形体であってもよい。
【０２３０】
[000285]  式中、
[000286]  Ｘは、Ｈ、−ＯＨ、ハロゲン又はメチル基であり、
[000287]  ｎは、１、２又は３であり、
[000288]  Ｒ１〜Ｒ５は、互いに、且つ他のＲ基とは独立に、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＮ（Ｒ）２、−ＯＣＯＮ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−ＳＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＯＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアリール基及び任意に置換されたアシル基から選択され、
[000289]  Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも２つは一緒になって、１個以上の二重結合を含んでも芳香族であってもよい１つ以上の環を形成することができ、
[000290]  Ｒ６及びＲ７は、互いに、且つその化合物中の他のＲ６及びＲ７とは独立に、水素、ハロゲン、−Ｎ（Ｒ）２又は−ＳＲ基、任意に置換されたアルキル基、任意に置換されたアルケニル基、任意に置換されたアルコキシ基及び任意に置換されたアリール基からなる群より選択され、各Ｒは、上記の基における他のいずれのＲとも独立に、Ｈ、任意に置換されたアルキル基及び任意に置換されたアリール基から選択され、
[000291]  Ｒ６及びＲ７は一緒になって、１個以上の二重結合を含んでもよい環を形成することができ、
[000292]  Ｒ８〜Ｒ１１は水素、ピバロイルエステル基及び炭酸イソプロピル基からなる群より選択することができる。
【０２３１】
[000293]  特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２３２】
[000294]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２３３】
[000295]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがハロゲンである上記式を有する化合物に関する。
【０２３４】
[000296]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがメチル基である上記式を有する化合物に関する。
【０２３５】
[000297]  他の特定の実施形態では、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２３６】
[000298]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２３７】
[000299]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２３８】
[000300]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがハロゲンであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２３９】
[000301]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがメチル基であり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２４０】
[000302]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２４１】
[000303]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２４２】
[000304]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２４３】
[000305]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがハロゲンであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２４４】
[000306]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがメチル基であり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２４５】
[000307]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２４６】
[000308]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２４７】
[000309]  他の特定の実施形態では、本発明は、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２４８】
[000310]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがハロゲンであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２４９】
[000311]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｘがメチル基であり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２５０】
[000312]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６及びＲ７の１つ又は両方が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２５１】
[000313]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６及びＲ７の両方が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２５２】
[000314]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６及びＲ７の両方が水素であり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２５３】
[000315]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６及びＲ７の両方が水素であり、ｎで１であり、ＸがＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２５４】
[000316]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ６及びＲ７の両方が水素であり、ｎで１であり、ＸがＯＨである上記式を有する化合物に関する。
【０２５５】
[000317]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２５６】
[000318]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２５７】
[000319]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２５８】
[000320]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２５９】
[000321]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２６０】
[000322]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２６１】
[000323]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２６２】
[000324]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素である上記式を有する化合物に関する。
【０２６３】
[000325]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２６４】
[000326]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２６５】
[000327]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２６６】
[000328]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２６７】
[000329]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２６８】
[000330]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が水素であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２６９】
[000331]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１がピバロイルエステル基である上記式を有する化合物に関する。
【０２７０】
[000332]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１がピバロイルエステル基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２７１】
[000333]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１がピバロイルエステル基であり、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２７２】
[000334]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１がピバロイルエステル基であり、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２７３】
[000335]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が炭酸イソプロピル基である上記式を有する化合物に関する。
【０２７４】
[000336]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が炭酸イソプロピル基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２７５】
[000337]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が炭酸イソプロピル基であり、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。
【０２７６】
[000338]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ８〜Ｒ１１が炭酸イソプロピル基であり、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。
【０２７７】
[000339]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがハロゲンである上記式を有する化合物に関する。
【０２７８】
[000340]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがハロゲンであり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２７９】
[000341]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがシアノ基である上記式を有する化合物に関する。
【０２８０】
[000342]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つがシアノ基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。
【０２８１】
[000343]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基である上記式を有する化合物に関する。
【０２８２】
[000344]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８３】
[000345]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＯＨであり、ｎが１である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８４】
[000346]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８５】
[000347]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＯＨであり、ｎが２である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８６】
[000348]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８７】
[000349]  他の特定の実施形態では、本発明は、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが任意に置換されたアリール基であり、ＸがＯＨであり、ｎが３である上記式を有する化合物に関する。具体的なアリール基には、これらに限定されないが、フェニル基、２−フェニルベンゼン、３−フェニルベンゼン、４−フェニルベンゼン、２−ジベンゾフラン、３−ジベンゾフラン及び４−ジベンゾフランからなる基が含まれ、それらはすべて任意に置換されている。
【０２８８】
[000350]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ６及びＲ７がいずれも水素であり、Ｒ８〜Ｒ１１のすべてが水素であり、ＸがＨ又はＯＨであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが、Ｈ、ハロゲン及びアリール基からなる群より選択される式ＣＡ１３の化合物を含む。
【０２８９】
[000351]  他の特定の実施形態では、本発明は、ｎが１であり、Ｒ１及びＲ５がいずれも水素であり、Ｒ６及びＲ７がいずれも水素であり、Ｒ８〜Ｒ１１が、水素、ピバロイルエステル基及び炭酸イソプロピル基からなる群より選択され、ＸがＨであり、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４の少なくとも１つが、Ｈ、ハロゲン及びアリール基からなる群より選択される式ＣＡ１３の化合物を含む。
【０２９０】
[000352]  特定の実施形態では、化合物４９１、４９３〜４９６、４９８、６０８、６１８、６２１〜６２５、６４０、６４７、６４８並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは癌の治療に有用である。
【０２９１】
[000353]  特定の実施形態では、化合物４９１、４９３〜４９６、４９８、６０８、６１８、６２１〜６２５、６４０、６４７、６４８並びに薬学的に許容されるその塩及びエステルは原生動物疾患の治療に有用であり、且つ癌の治療に有用である。
【０２９２】
[000354]  本発明の化合物及び本発明の方法で有用な化合物には、上記式の化合物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容されるその塩及びエステルが含まれる。塩には、ヒト又は動物での使用において許容される本明細書で示す式の酸から誘導される任意の塩が含まれる。エステルという用語は本明細書で示す式のジホスホネート化合物の加水分解性エステルを指す。本明細書で示す式の化合物の塩及びエステルは、本明細書で示す式のジホスホネート化合物と同じ治療及び薬剤（ヒト又は動物用）特性を有するものである。各ホスホネートが２−、１−又は中性電荷を担持する様々な組合せの塩が可能である。本発明の特定のビスホスホネートに対して、原理的には多くの電荷状態、例えば９つの電荷状態が存在可能である。
【０２９３】
[000355]  特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ７が水素であり、Ｘ＝ＯＨであり、Ｒ２＝Ｈ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ及び任意に置換されたフェニルである上記式ＣＡ１３の化合物を含む。さらに特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ７＝Ｈであり、Ｘ＝ＯＨであり、Ｒ２＝Ｈ、アルキル、アルコキシ及びフェニルである化合物を含む。他の特定の実施形態では、本発明は、ｎ＝１であり、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ７＝Ｈであり、Ｘ＝ＯＨであり、Ｒ２＝Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ又はフェニルである化合物を含む。
【０２９４】
[000356]治療への適用
[000357]  一実施形態において、本発明は、臨床疾患の治療に関連する様々な方法を提供する。一実施形態において、本発明は、必要とする患者に本発明の化合物を含む組成物を投与することを含む骨吸収障害の治療方法を提供する。
【０２９５】
[000358]  一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することを含む癌障害の治療方法を提供する。特定の実施形態では、その癌は乳癌である。特定の実施形態では、乳癌は実際の骨転移性状態又は潜在的な骨転移性状態を含む。特定の実施形態において、本発明は、骨髄腫、リンパ腫、前立腺癌、扁平上皮癌又は正所性腫瘍の治療方法を提供する。
【０２９６】
[000359]  一実施形態において、本発明は、癌の治療における併用療法での使用のための化合物及び方法を提供する。特定の実施形態において、併用療法には、本発明のビスホスホネート化合物と、他の異なるビスホスホネート化合物であってもよい他の化学療法剤と、が用いられる。特定の実施形態では、他の化学療法剤は、アレンドロネート、ゾレドロネート、リセドロネート、パミドロネート、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、メバスタチン、デキサメタゾン、パクリタキセル、エピルビシン、ドセタキセル、メシル酸イマチニブ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ウラシル−テガフール、ゲムシタビン、メルファラン、ドキソルビシン、ビンクリスチン又はＲ１１５７７７ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標））である。特定の実施形態では、本発明のビスホスホネート化合物と他の化学療法剤との併用は相乗効果を有する。他の特定の実施形態では、そのような併用は相加効果を有する。
【０２９７】
[000360]  一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することを含む感染症の治療方法を提供する。特定の実施形態では、その感染症は、ウイルス、バクテリア、真菌及び原生動物寄生虫からなる群より選択される病原体に関連する。特定の実施形態では、ウイルスはレトロウイルスである。さらに特定の実施形態では、レトロウイルスはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）である。一実施形態では、原生動物寄生虫はリーシュマニア原虫である。一実施形態では、原生動物寄生虫は、リーシュマニア属、トキソプラズマ属、クリプトスポリジウム属、プラスモディウム属及びトリパノソーマ属からなる群より選択される。一実施形態では、感染症は、リーシュマニア症、トキソプラズマ症、クリプトスポリジウム症、睡眠病及びマラリアからなる群より選択される。
【０２９８】
[000361]  一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む組成物を必要とする患者に投与することを含む免疫治療の方法を提供する。特定の実施形態では、その方法は患者のＴ細胞を刺激することである。さらに特定の実施形態では、その方法はγδＴ細胞を刺激することである。
【０２９９】
[000362]  一実施形態において、本発明は、ビスホスホネート試験化合物の潜在的治療活性をスクリーニングするための方法を提供する。その方法は、上記ビスホスホネート試験化合物を提供するステップと、Ｔ．ブルーセイファルネシル二リン酸シンターゼ（ＦＰＰＳ）アッセイ、ジクチオステリウム・ジスコイデウムアッセイ、Ｔ細胞活性化アッセイ及び骨吸収アッセイからなる群より選択される少なくとも３つのアッセイで上記試験化合物の性能属性を測定するステップと、上記性能属性を分析するステップと、上記属性をもとに上記ビスホスホネート試験化合物を選択するステップと、それによって上記ビスホスホネート試験化合物をスクリーニングするステップとを含む。特定の実施形態では、上記方法は、標準化合物を提供するステップ、及び上記標準化合物の性能属性を上記試験化合物の上記性能属性と比較するステップをさらに含む。
【０３００】
[000363]  一実施形態において、本発明は、本発明の化合物を必要とする患者に投与することを含む骨痛の治療方法を提供する。特定の実施形態では、骨痛の治療は骨疾患に関連する。特定の実施形態では、骨痛の治療は転移性癌に関連する。特定の実施形態では、転移性癌は、骨の位置まで転移しているか、骨の位置で発生している。例えば、骨痛の治療は、転移性乳癌が骨の位置まで転移する可能性があるか又はそこまで転移している乳癌患者において実施することができる。
【０３０１】
[000364]  一実施形態において、本発明は、例えば式ＢＸ１、ＣＡ１１、ＣＡ１２、ＣＡ１３及び／又は他の一般式で示される、本発明のビスホスホネート化合物を合成する方法を提供する。当該合成方法は、例えば、各スキームや、当業界で一般に知られた方法として本明細書中に示し説明した合成方法を含む。例えば、任意の機能的及び／又は治療上活性な化合物の合成は、本明細書中で開示した技術及び当業界で一般に知られた技術に従って行うことができる。ビスホスホネートを合成するための方法の概要としては、以下のものが含まれる。
【０３０２】
[000365]スキーム６：
【化２７】
2009530414.tif 000033
【０３０３】
[000366]  スキーム６で示した合成法は、比較的短く、高純度生成物が概ね良好な収率（３０〜５０％）で得られるという点で有利である。精製は典型的には結晶化を伴う。純度は、Ｃ／Ｈ／Ｎ微量分析で＜０．４％の誤差の標準に一致する。構造は１Ｈ及び３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルで確認することができる。
【０３０４】
[000367]スキーム７（スルホニウムビスホスホネート）：
【化２８】
2009530414.tif 000034
【０３０５】
[000368]スキーム８：
【化２９】
2009530414.tif 000035
【０３０６】
[000369]スキーム９（ホスホニウム、スルホキシド及びヒドロキシルアミン類似体を含む）：
【化３０】
2009530414.tif 000036
【０３０７】
[000370]スキーム１０：
【化３１】
2009530414.tif 000037
【０３０８】
[000371]  スキーム１０に関係して、化合物の設計によって、トリパノソーマ（例えば、Ｔ．ブルーセイ、Ｔ．クルーズ）に対して特異的な阻害剤を得ることができる。具体的には、宿主細胞酵素（例えば、ヒトＦＰＰＳ）と比較して、寄生虫酵素（例えば、ＦＰＰＳ）をより特異的に標的とすることができる、阻害剤及び選択的阻害剤が得られる。
【０３０９】
[000372]スキーム１１：
別のアプローチでは、酵素阻害（例えば、ＦＰＰＳ阻害）は、化合物中のアルコール官能基を用いて、Ｔ．クルーズ酵素のＴｙｒ９４及びＧｌｎ１６７との水素結合ネットワーク（Ｈ−結合の増大は活性と関連する可能性がある。）を形成させることによって実現される。このスキームでは、ＣＨ２部の数を変えることができる。
【０３１０】
【化３２】
2009530414.tif 000038
【０３１１】
[000373]スキーム１２：
ＦＰＰＳ阻害剤を生成するアプローチでは、例えばリセドロネートのデス−オキシ類似体が生成する。１−デス−オキシスルホニウムビスホスホネートが生成し、ＦＰＰＳ活性が測定される。高い活性を有する化合物が選択され、ＦＰＰＳ活性を阻害するのに用いられる。
【０３１２】
【化３３】
2009530414.tif 000039
【０３１３】
[000374]スキーム１３：
【化３４】
2009530414.tif 000040
【０３１４】
[000375]スキーム１４：
【化３５】
2009530414.tif 000041
【０３１５】
[000376]スキーム１５：
テルフェニルＰＩＶ合成のための一般的スキーム。化合物を生成し試験した。特定の化合物についての活性レベル（μＭ）を図６に示す。非窒素含有ベンジルビスホスホネートは、高いナノモルの範囲において最も強力な活性を示す。細胞の取り込みを向上させるために、これら新規な化合物のいくつかは、ホスホネート基において親油性ピバロイルオキシメチレン（ＰＩＶ）エステルを含む。
【０３１６】
【化３６】
2009530414.tif 000042
【０３１７】
[000377]実施例５．ビスホスホネート活性及びクルーズトリパノソーマ
[000378]  ビスホスホネートはクルーズトリパノソーマに対して活性であり、Ｔ．クルーズトリパノソーマヘキソキナーゼ（Ｔ．ｃｒｕｚｉ  ｈｅｘｏｋｉｎａｓｅ）を対象とすることができる。ヘキソキナーゼは、シャーガス病の病原体（クルーズトリパノソーマ）を含むほとんどの有機体での解糖に関与する、第１の酵素である。ヒト酵素とは異なり、ＴｃＨｋ酵素は、無機二リン酸及びビスホスホネート類似体によってアロステリックに調節することができる。ＴｃＨｋにおいて高い活性を有するある種のビスホスホネートは、側鎖での正電荷が不足しており、これは、ＦＰＰＳ阻害のための特徴となる可能性がある。我々は、ＦＰＰＳにおけるこれらの化合物の活性を低下させることを試み、寄生虫を阻害する新規の部類のビスホスホネートを生み出した。ある種の化合物は寄生虫特異性の酵素阻害を提供できると考えられる。非荷電性側鎖を有する新規の部類のビスホスホネートは、クルーズトリパノソーマヘキソキナーゼに対する活性を有している。これらの化合物は、酵素のアロステリック調節因子として作用すると考えられる。試験した化合物の活性レベル（μＭ値で示す）を示す図７を参照されたい。
【０３１８】
[000379]  Ｔ．クルーズヘキソキナーゼとリーシュマニア原虫（Ｌ．ｍａｊｏｒ）ＦＰＰＳにおいて活性なこれらの化合物の間には逆相関関係が認められる。モデル化によって、側鎖の正電荷はヘキソキナーゼにおいては不都合であるが、この電荷はＦＰＰＳ活性には必要であることが示唆される。図８Ａを参照されたい。２つの活性なヘキソキナーゼ阻害剤は、臨床的に関連する無べん毛型のトリパノソーマにおいてインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で活性も示している。図８Ｂを参照されたい。
【０３１９】
[000380]実施例６．ビスホスホネート化合物及び抗菌活性
[000381]  メバロン酸経路の遺伝子調節と非メバロン酸経路の遺伝子調節の側面を考慮した。我々は、ビスホスホネート化合物及びホスミドマイシンは、抗菌特性を有しており、大腸菌に高い相乗作用があると判断した。
【０３２０】
【化３７】
2009530414.tif 000043
【０３２１】
[000382]  我々は、化合物１３、ホスミドマイシン、カルベニシリン、シプロフロキサシン及び化合物１３−ホスミドマイシンに対する大腸菌の応答についての、階層的クラスター分析を示すデンドログラムを作製した。我々は遺伝子について、対照と比較して大幅にその発現を変化させる結果を得た。具体的には、我々はイソプレノイド生合成経路からの１１の遺伝子：ｄｘｓ、ｉｓｐＧ、ｉｓｐＨ、ｉｄｉ、ｉｓｐＢ、ｉｓｐＡ、ｄｘｒ、ｕｐｐＳ、ｉｓｐＤ、ｉｓｐＥ、ｉｓｐＦを追跡した。図９は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＧｅｎｅＣｈｉｐ（登録商標）アンチセンス大腸菌ゲノムの結果についての解析結果を示す。我々は、ホスミドマイシン及び化合物１３を用いた処置に対する、大腸菌遺伝子発現レベルの相対的な増大及び減少を観察した。図９において、各点は１つの遺伝子のｌｏｇ２発現比（対照に対する）を表わす。発現比は、各遺伝子について、１つの処置の測定されたその推定平均シグナル強度を、未処理細胞におけるその遺伝子（１１のイソプレノイド生合成経路遺伝子）の推定平均シグナル強度で除算して算出する；Ｒ２＝０．９７２、ｐ＜２．５４Ｅ−８。
【０３２２】
[000383]引用文献及び変更形態の組み込みに関する説明
[000384]  本出願を通してのすべての引用文献、例えば、交付済み若しくは登録された特許又はそれに相当するものを含む特許文献；特許出願公報；及び非特許文献又は他の資料；は、本出願における開示と少なくとも部分的に矛盾しない範囲において、参照される全体が本明細書の内容に含まれる（例えば、部分的に矛盾する文献は、その文献の部分的に矛盾する部分を除いて、参照されて本明細書に含まれる）。
【０３２３】
[000385]  置換基の群を本明細書で開示する場合、任意の異性体及び鏡像異性体並びにその置換基を用いて形成可能な化合物種を含む、これらの群及び全ての下位群に含まれる個々の基は全て、個別に開示されていると理解される。本明細書において、本明細書においてマーカッシュグループ又は他のグループ分けを用いる場合、その群のすべての個別のメンバー、並びにその群の可能なすべての組合せ及び下位組合せは、その開示に個別に含まれるものとする。例えば、式又は化学名においてその化合物の具体的な異性体又は鏡像異性体が指定されないで、本明細書において化合物が開示されている場合、その記述は、記されているその化合物の各異性体及び鏡像異性体を個別に又は任意の組合せで包含するものとする。組成物中のものを含み、本明細書において原子が開示されている場合、そうした原子の任意の同位体を包含するものとする。当業者がその同一化合物を異なって称することができることが知られている場合、化合物の具体的な名称は例示的なものとする。別段の言及のない限り、本明細書で記述又は例示する成分のどの製剤又は組合せも本発明を実施するのに用いることができる。本明細書において範囲、例えば温度範囲、時間範囲又は組成物範囲が示される場合は常に、すべての中間範囲及び下位範囲、並びにその範囲に含まれるすべての個々の値もその開示に含まれるものとする。
【０３２４】
[000386]  本明細書において挙げたすべての特許及び出版物は、本発明が関連する当技術分野の技術者のレベルを示すものである。本明細書で引用した引用文献は、従来技術（いくつかの場合、出願日現在での）を示し、参照され本明細書に組み込まれる。必要であれば、従来技術である特定の実施形態を排除する（例えば、請求権を放棄する）ために、この情報を用いることができる。例えば、化合物が特許請求される場合、本明細書で開示した文献（特に参照した特許文献）で開示されている特定の化合物を含む当業界で知られている化合物は、特許請求の範囲に含まれないと理解される。
【０３２５】
[000387]  本明細書において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語は、言及した特性、整数、ステップ又は参照した成分の存在を規定するが、１つ以上の他の特性、整数、ステップ、成分又はその群の存在若しくは追加を排除するものではないと解釈される。
【０３２６】
[000388]  本発明を、様々な具体的且つ好ましい実施形態及び技術を参照して説明してきた。しかし、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、多くの変更及び修正を加えることができることを理解されるべきである。本明細書で広く開示されるように、本明細書で具体的に述べたもの以外の方法、装置、装置要素、材料、手順及び技術を、必要以上の実験を用いることなく、本発明の実施において適用できることは当業者に明らかであろう。本明細書で述べた方法、装置、装置要素、材料、手順及び技術のすべての当業界で周知の機能的等価物は本発明に包含されるものとする。範囲が開示される場合は常にすべての下位範囲及び個々の値は包含されるものとする。本発明は、実施例又は説明図によって与えられる（これらに限定されない）、図面で示すか又は本明細書で例示したいずれをも含む、開示した実施形態によって限定されるものではない。
【０３２７】
[000389]引用文献
[000390]  ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  ６０７８３４９１  ｆｉｌｅｄ  Ｍａｒｃｈ  １７，  ２００６；  ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  １１／２４５，６１２  ｆｉｌｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ７，  ２００５（ｓｅｅ  ａｌｓｏ  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００６００７９４８７  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｐｒｉｌ  １３，  ２００６）；  ＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｅｒｉａｌ  ６０／６１７，１０８  ｆｉｌｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ８，  ２００４；  ＰＣＴ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＰＣＴ／ＵＳ０５／０３６４２５  ｆｉｌｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ７，  ２００５（ｓｅｅ  ａｌｓｏ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ／２００６／０３９７２１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ａｐｒｉｌ  １３，  ２００６）；  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ２００５０１１３３３１  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  Ｍａｙ  ２６，  ２００５；  ｔｈｅ  ｆｏｒｅｇｏｉｎｇ  ｉｎ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ａｒｅ  ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ  ｂｙ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  ｅｎｔｉｒｅｔｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｘｔｅｎｔ  ｎｏｔ  ｉｎｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ  ｈｅｒｅｗｉｔｈ．
[000391]  Ｈｕｄｏｃｋ  ＭＰ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００６）．  Ｅ６２，  ｏ８４３−ｏ８４５．
[000392]  Ｃａｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００６）．  Ｅ６２，  ｏ１００３−ｏ１００５
[000393]  Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００６）．  Ｅ６２，  ｏ１００６−ｏ１００８
[000394]  Ｃａｏ  Ｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ｃｒｙｓｔ．（２００６）．  Ｅ６２，  ｏ１０５５−ｏ１０５７
[000395]  Ｚｈａｎｇ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００６  Ｓｅｐ  ２１；４９（１９）：５８０４−１４．
[000396]  （１）  Ｓａｍｂｒｏｏｋ，Ｐ．Ｎ．；  Ｇｅｕｓｅｎｓ，Ｐ．；  Ｒｉｂｏｔ，Ｃ．；  Ｓｏｌｉｍａｎｏ，Ｊ．Ａ．；  Ｆｅｒｒｅｒ−Ｂａｒｒｉｅｎｄｏｓ，Ｊ．；  Ｇａｉｎｅｓ，Ｋ．；  Ｖｅｒｂｒｕｇｇｅｎ，Ｎ．；  Ｍｅｌｔｏｎ，Ｍ．Ｅ．  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｐｒｏｄｕｃｅｓ  ｇｒｅａｔｅｒ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｔｈａｎ  ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  ｏｎ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｌｏｗ  ｂｏｎｅ  ｄｅｎｓｉｔｙ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ＥＦＦＥＣＴ（ＥＦｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＦＯＳＡＭＡＸ  ｖｅｒｓｕｓ  ＥＶＩＳＴＡ  Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  Ｔｒｉａｌ）  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．  ２００４，  ２５５，  ５０３−５１１．
[000397]  （２）  Ｖａｓｉｒｅｄｄｙ，Ｓ．；  Ｔａｌｗａｋａｒ，Ａ．；  Ｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．；  Ｍｅｈａｎ，Ｒ．；  Ｓｗｉｎｓｏｎ，Ｄ．Ｒ．  Ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ  ｉｎ  Ｐａｇｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ．  Ｃｌｉｎ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．  ２００３，  ２２，  ３７６−３８０．
[000398]  （３）  Ｄａｗｓｏｎ，Ｎ．Ａ．  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｂｅｎｅｆｉｔ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｂｏｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００３，  ４，  ７０５−７１６．
[000399]  （４）  Ｒｏｓｅｎ，Ｌ．Ｓ．；  Ｇｏｒｄｏｎ，Ｄ．Ｈ．；  Ｄｕｇａｎ，Ｗ．Ｊｒ．；  Ｍａｊｏｒ，Ｐ．；  Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ，Ｐ．Ｄ．；  Ｐｒｏｖｅｎｃｈｅｒ，Ｌ．；  Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｍ．；  Ｓｉｍｅｏｎｅ，Ｊ．；  Ｓｅａｍａｎ，Ｊ．；  Ｃｈｅｎ，Ｂ．Ｌ．；  Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ｅ．  Ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｓ  ｓｕｐｅｒｉｏｒ  ｔｏ  ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｅｓ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｓｔｅｏｌｙｔｉｃ  ｌｅｓｉｏｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００４，  １００，  ３６−４３．
[000400]  （５）  Ｃｒｏｍａｒｔｉｅ，Ｔ．Ｈ．；  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｋ．Ｊ．；  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，Ｊ．Ｎ．  Ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｓｉｔｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｈｅｒｂｉｃｉｄａｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．  １９９９，  ６３，  １１４−１２６．
[000401]  （６）  Ｃｒｏｍａｒｔｉｅ，Ｔ．Ｈ．；  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｋ．Ｊ．  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｐｌａｎｔｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．  Ｕ．Ｓ．  Ｐａｔｅｎｔ  ５，７５６，４２３，  Ｍａｙ  ２６，  １９９８．
[000402]  （７）  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，Ｅ．；  Ｐｉｅｔｅｒｍａｎ，Ｅ．；  Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．；  Ｌｏｗｉｋ，Ｃ．；  Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｉｓｏｐｅｎｔｅｎｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅ／ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅｉｒ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２５５，  ４９１−４９４．
[000403]  （８）  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，Ｅ．；  Ｐｉｅｔｅｒｍａｎ，Ｅ．；  Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．；  Ｌｏｗｉｋ，Ｃ．；  Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．  Ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２６４，  １０８−１１１．
[000404]  （９）  Ｋｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｋ．；  Ｆｌｉｅｓｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ａｃｔｉｏｎ：  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９９，  ２６６，  ５６０−５６３．
[000405]  （１０）  Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ，Ｊ．Ｄ．；  Ｂｏｓｔｅｄｏｒ，Ｒ．Ｇ．；  Ｍａｓａｒａｃｈｉａ，Ｐ．Ｊ．；  Ｒｅｓｚｋａ，Ａ．Ａ．；  Ｒｏｄａｎ，Ｇ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｍｉｎｏｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ａｃｔｉｏｎ：  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｓｏｐｒｅｎｏｉｄ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．  ２０００，  ３７３，  ２３１−２４１．
[000406]  （１１）  Ｇｒｏｖｅ，Ｊ．Ｅ．；  Ｂｒｏｗｎ，Ｒ．Ｊ．；  Ｗａｔｔｓ，Ｄ．Ｊ．  Ｔｈｅ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｍｉｎｏｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ  ｄｉｓｃｏｉｄｅｕｍ  ｉｓ  ｔｈｅ  ｅｎｚｙｍｅ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  ２０００，  １５，  ９７１−９８１．
[000407]  （１２）  Ｄｕｎｆｏｒｄ，Ｊ．Ｅ．；  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｋ．；  Ｃｏｘｏｎ，Ｆ．Ｐ．；  Ｌｕｃｋｍａｎ，Ｓ．Ｐ．；  Ｈａｈａｎ，Ｆ．Ｍ．；  Ｐｏｕｌｔｅｒ，Ｃ．Ｄ．；  Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｆ．Ｈ．；  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ２００１，  ２９６，  ２３５−２４２．
[000408]  （１３）  Ｌｕｃｋｍａｎ，Ｓ．Ｐ．；  Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｅ．；  Ｃｏｘｏｎ，Ｆ．Ｐ．；  Ｇｒａｈａｍ，Ｒ．；  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｇ．；  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｐｏｓｔ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ  ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＧＴＰ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｒａｓ．  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  １９９８，  １３，  ５８１−５８９．
[000409]  （１４）  Ｆｉｓｈｅｒ，Ｊ．Ｅ．；  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．；  Ｈａｌａｓｙ，Ｊ．Ｍ．；  Ｌｕｃｋｍａｎ，Ｓ．Ｐ．；  Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｅ．；  Ｍａｓａｒａｃｈｉａ，Ｐ．Ｊ．；  Ｗｅｓｏｌｏｗｓｋｉ，Ｇ．；  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｒ．Ｇ．；  Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．；  Ｒｅｓｚｋａ，Ａ．Ａ．  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ：  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｉｏｌ，  ａｎ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｅｖａｌｏｎａｔｅ  ｐａｔｈｗａｙ，  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏｃｌａｓｔ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，  ａｎｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＡ  １９９９，  ９６，  １３３−１３８．
[000410]  （１５）  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，Ｅ．；  Ｌｏｗｉｋ，Ｃ．；  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｕｉｊｍ，Ｇ．；  Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｂｙ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎ  ｆｅｔａｌ  ｂｏｎｅ  ｅｘｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ：  Ａ  ｃｌｕｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  １９９９，  １４，  ７２２−７２９．
[000411]  （１６）  Ｍｏｎｔａｌｖｅｔｔｉ，Ａ．；  Ｂａｉｌｅｙ，Ｂ．Ｎ．；  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｓｅｖｅｒｉｎ，Ｇ．Ｗ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ．  Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ２７６，  ３３９３０−３３９３７．
[000412]  （１７）  Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．；  Ｇｏｍｅｚ，Ａ．Ｏ．；  Ｍａｏ，Ｊ．；  Ｍｅｉｎｔｓ，Ｇ．Ａ．；  ｖａｎ  Ｂｒｕｓｓｅｌ，Ｅ．Ｍ．；  Ｂｕｒｚｙｎｓｋａ，Ａ．；  Ｋａｆａｒｓｋｉ，Ｐ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｐａｃａｎｏｗｓｋａ，Ｄ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  ３−Ｄ  ＱＳＡＲ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｍａｊｏｒ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｂｙ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４６，  ５１７１−５１８３．
[000413]  （１８）  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｇｒｉｍｌｅｙ，Ｊ．Ｓ．；  Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｃ．；  Ｈｅａｔｈ，Ｈ．Ｔ．ＩＩＩ；  Ｂａｉｌｅｙ，Ｂ．Ｎ．；  Ｋｅｎｄｒｉｃｋ，Ｈ．；  Ｙａｒｄｌｅｙ，Ｖ．；  Ｃａｌｄｅｒａ，Ａ．；  Ｌｉｒａ，Ｒ．；  Ｕｒｂｉｎａ，Ｊ．Ａ．；  Ｍｏｒｅｎｏ，Ｓ．Ｎ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．；  Ｃｒｏｆｔ，Ｓ．Ｌ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｉｎｈｉｂｉｔ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ，  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ，  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ，  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ，  ａｎｄ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ：  Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｕｔｅ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００１，  ４４，  ９０９−９１６．
[000414]  （１９）  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．；  Ｋｅｎｄｒｉｃｋ，Ｈ．；  ｄｅ  Ｌｕｃａ−Ｆｒａｄｌｅｙ，Ｋ．；  Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｃ．；  Ｇｒｉｍｌｅｙ，Ｊ．Ｓ．；  ｖａｎ  Ｂｒｕｓｓｅｌ，Ｅ．Ｍ．；  Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｒ．；  Ｍｅｉｎｔｓ，Ｇ．Ａ．；  Ｂｕｒｚｙｎｓｋａ，Ａ．；  Ｋａｆａｒｓｋｉ，Ｐ．；  Ｃｒｏｆｔ，Ｓ．Ｌ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ４５，  ２９０４−２９１４．
[000415]  （２０）  Ｍｏｒｅｎｏ，Ｂ．；  Ｂａｉｌｅｙ，Ｂ．Ｎ．；  Ｌｕｏ，Ｓ．；  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｋｕｈｌｅｎｓｃｈｍｉｄｔ，Ｍ．；  Ｍｏｒｅｎｏ，Ｓ．Ｎ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  ３１Ｐ  ＮＭＲ  ｏｆ  ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｏｎ  Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ  ｇｒｏｗｔｈ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００１，  ２８４，  ６３２−６３７．
[000416]  （２１）  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．；  Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｍ．；  Ｌｅａ，Ｃ．Ｒ．；  Ｍｅｉｎｔｓ，Ｇ．Ａ．；  Ｌｅｗｉｓ，Ｊ．Ｃ．；  Ｔｏｖｉａｎ，Ｚ．Ｓ．；  Ｆｌｅｓｓｎｅｒ，Ｒ．Ｍ．；  Ｌｏｆｔｕｓ，Ｔ．Ｃ．；  Ｂｒｕｃｈｈａｕｓ，Ｉ．；  Ｋｅｎｄｒｉｃｋ，Ｈ．；  Ｃｒｏｆｔ，Ｓ．Ｌ．；  Ｋｅｍｐ，Ｒ．Ｇ．；  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｅ．  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ４７，  １７５−１８７．
[000417]  （２２）  Ｙａｒｄｌｅｙ，Ｖ．；  Ｋｈａｎ，Ａ．Ａ．；  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｓｌｉｆｅｒ，Ｔ．Ｒ．；  Ａｒａｕｊｏ，Ｆ．Ｇ．；  Ｍｏｒｅｎｏ，Ｓ．Ｎ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．；  Ｃｒｏｆｔ，Ｓ．Ｌ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ  ａｎｄ  Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ．  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  ２００２，  ４６，  ９２９−９３１．
[000418]  （２３）  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ，Ｎ．；  Ｂａｉｌｅｙ，Ｂ．Ｎ．；  Ｍａｒｔｉｎ，Ｍ．Ｂ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．；  Ｕｒｂｉｎａ，Ｊ．Ａ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．  Ｒａｄｉｃａｌ  ｃｕｒｅ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ．  Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．  ２００２，  １８６，  １３８−１４０．
[000419]  （２４）  Ｇａｒｚｏｎｉ，Ｌ．Ｒ．；  Ｃａｌｄｅｒａ，Ａ．；  Ｍｅｉｒｅｌｌｅｓ，Ｍ．Ｎ．Ｌ．；  ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ，Ｓ．Ｌ．；  Ｍｅｉｎｔｓ，Ｇ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．；  Ｕｒｂｉｎａ，Ｊ．Ａ．  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆａｒｎｅｓｙｌ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｏｎ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ．  Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００４，  ２３，  ２７３−２８５．
[000420]  （２５）  Ｇａｒｚｏｎｉ，Ｌ．Ｒ．；  Ｗａｇｈａｂｉ，Ｍ．Ｃ．；  Ｂａｐｔｉｓｔａ，Ｍ．Ｍ．；  ｄｅ  Ｃａｓｔｒｏ，Ｓ．Ｌ．；  Ｍｅｉｒｅｌｌｅｓ，Ｍ．Ｎ．Ｌ．；  Ｂｒｉｔｔｏ，Ｃ．；  Ｄｏｃａｍｐｏ，Ｒ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．；  Ｕｒｂｉｎａ，Ｊ．Ａ．  Ａｎｔｉｐａｒａｓｉｔｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｃｕｔｅ  Ｃｈａｇａｓ’  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００４，  ２３，  ２８６−２９０．
[000421]  （２６）  Ｗａｎｇ，Ｌ．；  Ｋａｍａｔｈ，Ａ．；  Ｄａｓ，Ｈ．；  Ｌｉ，Ｌ．；  Ｂｕｋｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｆ．  Ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  Ｖｇａｍｍａ２Ｖｄｅｌｔａ２  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００１，  １０８，  １３４９−１３５７．
[000422]  （２７）  Ｋｕｎｚｍａｎｎ，Ｖ．；  Ｂａｕｅｒ，Ｅ．；  Ｆｅｕｒｌｅ，Ｊ．；  Ｗｅｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｆ．；  Ｔｏｎｙ，Ｈ．Ｐ．；  Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｍ．  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  γδ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ａｍｉｎｏｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｉｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ．  Ｂｌｏｏｄ  ２０００，  ９６，  ３８４−３９２．
[000423]  （２８）  Ｋａｔｏ，Ｙ．；  Ｔａｎａｋａ，Ｙ．；  Ｍｉｙａｇａｗａ，Ｆ．；  Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ．；  Ｍｉｎａｔｏ，Ｎ．  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｈｕｍａｎ  ｇａｍｍａｄｅｌｔａ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔｉｇｅｎｓ．  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００１，  １６７，  ５０９２−５０９８．
[000424]  （２９）  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｋ．；  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．  Ｓｔａｔｉｎｓ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇａｍｍａｄｅｌｔａ−Ｔ−ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ．  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  ２００４，  １９，  ２７８−２８８．
[000425]  （３０）  Ｓａｎｄｅｒｓ，Ｊ．Ｍ．；  Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．；  Ｃｈａｎ，Ｊ．Ｍ．Ｗ．；  Ｍｅｉｎｔｓ，Ｇ．；  Ｗａｎｇ，Ｈ．；  Ｒａｋｅｒ，Ａ．Ｍ．；  Ｓｏｎｇ，Ｙ．；  Ｃｏｌａｎｔｉｎｏ，Ａ．；  Ｂｕｒｚｙｎｓｋａ，Ａ．；  Ｋａｆａｒｓｋｉ，Ｐ．；  Ｍｏｒｉｔａ，Ｃ．Ｔ．；  Ｏｌｄｆｉｅｌｄ，Ｅ．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｆｏｒ  ｇａｍｍａｄｅｌｔａ  Ｔ  ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００４，  ４７，  ３７５−３８４．
[000426]  （３１）  Ｗｉｌｈｅｌｍ，Ｍ．；  Ｋｕｎｚｍａｎｎ，Ｖ．；  Ｅｃｋｓｔｅｉｎ，Ｓ．；  Ｒｅｉｍｅｒ，Ｐ．；  Ｗｅｉｓｓｉｎｇｅｒ，Ｆ．；  Ｒｕｅｄｉｇｅｒ，Ｔ．；  Ｔｏｎｙ，Ｈ．Ｐ．  ｇａｍｍａｄｅｌｔａ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．  Ｂｌｏｏｄ  ２００３，  １０２，  ２００−２０６．
[000427]  （３２）  Ｍｉｙａｕｒａ，Ｎ；  Ｙａｎａｇｉ，Ｔ；  Ｓｕｚｕｋｉ，Ａ．  Ｔｈｅ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ−ｃａｔａｌｙｚｅｄ  ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｅｎｙｌｂｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｗｉｔｈ  ｈａｌｏａｒｅｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ｏｆ  ｂａｓｅｓ．  Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．  １９８１，  １１，  ５１３−５１９．
[000428]  （３３）  Ｋｒａｐｃｈｏ，Ａ．Ｐ．；  Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｄｉｆｌｕｏｒｏ−  ａｎｄ  ８−ｃｈｌｏｒｏ−９−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚ［ｇ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−５，１０−ｄｉｏｎｅｓ  ａｎｄ  ＳＮＡｒ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｂｙ  ｄｉａｍｉｎｅｓ：  ｂｉｓ（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ）ａｍｉｎｏｂｅｎｚ［ｇ］ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−５，１０−ｄｉｏｎｅｓ．  Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．  １９９８，  ９０，  １３９−１４７．
[000429]  （３４）  Ｚｈａｎｇ，Ｌ．；  Ｌｉａｎｇ，Ｆ．；  Ｓｕｎ，Ｌ．；  Ｈｕ，Ｙ．；  Ｈｕ，Ｈ．  Ａ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ３−ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０００，  １７３３−１７３７．
[000430]  （３５）  Ｈａｒｅｌ，Ｚ．；  Ｋｏｖａｌｅｖｓｋｉ−Ｌｉｒｏｎ，Ｅ．；  Ｌｉｄｏｒ−Ｈａｄａｓ，Ｒ．；  Ｌｉｆｓｈｉｔｚ−Ｌｉｒｏｎ，Ｒ．  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｄｉｌｕｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ．  Ｗｏｒｌｄ  Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ０３０９７６５５，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２７，  ２００３．
[000431]  （３６）  Ｒｏｇｅｒｓ，Ｍ．Ｊ．；  Ｗａｔｔｓ，Ｄ．Ｊ．；  Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｒ．Ｇ．；  Ｊｉ，Ｘ．；  Ｘｉｏｎｇ，Ｘ．；  Ｂｌａｃｋｂｕｒｎ，Ｇ．Ｍ．；  Ｂａｙｌｅｓｓ，Ａ．Ｖ．；  Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｆ．Ｈ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  ｏｎ  ｇｒｏｗｔｈ  ｏｆ  ａｍｏｅｂａｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｌｉｍｅ  ｍｏｌｄ  Ｄｉｃｔｙｏｓｔｅｌｉｕｍ  ｄｉｓｃｏｉｄｅｕｍ．  Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．  １９９４，  ９，  １０２９−１０３９．
[000432]  （３７）  ｖａｎ  Ｂｅｅｋ，Ｅ．Ｒ．；  Ｃｏｈｅｎ，Ｌ．Ｈ．；  Ｌｅｒｏｙ，Ｉ．Ｍ．；  Ｅｂｅｔｉｎｏ，Ｆ．Ｈ．；  Ｌｏｗｉｋ，Ｃ．Ｗ．；  Ｐａｐａｐｏｕｌｏｓ，Ｓ．Ｅ．  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ａｎｔｉｒｅｓｏｒｐｔｉｖｅ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｂｏｎｅ  ２００３，  ３３，  ８０５−１１．
[000433]  ＵＳ  Ｐａｔｅｎｔｓ：    ５５８３１２２  ｂｙ  Ｂｅｎｅｄｉｃｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １０，  １９９６；  ６，５６２，９７４  ｂｙ  Ｃａｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｍａｙ  １３，  ２００３；  ６５４４９６７  ｂｙ  Ｄａｉｆｏｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ａｐｒｉｌ  ８，  ２００３；  ６，４１０，５２０  ｂｙ  Ｃａｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｊｕｎｅ  ２５，  ２００２；  ６，３７２，７２８  ｂｙ  Ｕｎｇｅｌｌ，  ｉｓｓｕｅｄ  Ａｐｒｉｌ  １６，  ２００２；  ６，６３８，９２０  ｂｙ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  ２８，  ２００３；  ４７７７１６３  ｂｙ  Ｂｏｓｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｏｃｔｏｂｅｒ  １１，  １９８８；  ４９３９１３０  ｂｙ  Ｊａｅｇｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｊｕｌｙ  ３，  １９９０；  ４，８５９，４７２  ｂｙ  Ｄｅｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ａｕｇｕｓｔ  ２２，  １９８９；  ＵＳ  ５，２２７，５０６  ｂｙ  Ｓａａｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｊｕｌｙ  １３，  １９９３；  ＵＳ  ６，７５３，３２４  ｂｙ  Ｊｏｍａａ，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｊｕｎｅ  ２２，  ２００４．    ＵＳ５２９４６０８
[000434]  Ａｌｆｅｒ’ｅｖ，Ｉ．Ｓ．；  Ｍｉｋｈａｌｉｎ，Ｎ．Ｖ．，  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｗｉｔｈ  ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅｓ．  ５．  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｍｉｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  ｔｏ  ｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ；  Ａｕｇｕｓｔ  １９９４，  Ｒｕｓｓｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ４４（８）：１５２８−１５３０（ｔｒａｎｓｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ，  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ  １９９５，  ８，  １５９０−１５９２）
[000435]  Ａｌｆｅｒ’ｅｖ  ＩＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｚｖｅｓｔｉａｙ  Ａｋａｄｅｍｉｉ  Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，  Ｓｅｒｉｙａ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，  Ｎｏ．  １２，  ｐｐ．２８０２−２８０６，  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９８３  ［Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＳＲ，  Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，  １９８３，  ３２：２５１５（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）］．
[000436]  Ａｌｆｅｒ’ｅｖ  ＩＳ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ  ＳＳＳＲ，  Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．，  １９８４：１１２２  ［Ｂｕｌｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．  ＵＳＳＲ，  Ｄｉｖ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，  １９８４，  ３３：１０３１（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓｌ．）］．
[000437]  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ０３０７５７４１  ｂｙ  Ｗｉｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １８  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２００３；  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ２００４０２４１６５  ｂｙ  Ｂａｕｌｃｈ−Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ２５  Ｍａｒｃｈ  ２００４；  Ｇｅｒｍａｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  ＤＥ１９８５９６６８  ｂｙ  Ｈａｓｓａｎ，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ３０  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  １９９９；  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．  ＷＯ２００４０５００９６  ｂｙ  Ｒｏｍａｇｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  １７  Ｊｕｎｅ  ２００４．
[000438]  Ｗｉｄｌｅｒ  Ｌ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｇｅｍｉｎａｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ．  Ｆｒｏｍ  ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ（Ａｒｅｄｉａ）  ｔｏ  ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（Ｚｏｍｅｔａ），  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．  ２００２  Ａｕｇ  １５；４５（１７）：３７２１−３８．
[000439]  Ｇｒｅｅｎ  ＪＲ，  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｅｒｅｑｕｉｓｉｔｅｓ  ｆｏｒ  ｎｏｖｅｌ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ：  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ，  Ｓｅｍｉｎ  Ｏｎｃｏｌ．  ２００１  Ａｐｒ；  ２８（２  Ｓｕｐｐｌ  ６）：４−１０．
[000440]  ＵＳ  ４，７１１，８８０  ｂｙ  Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｄｅｃｅｍｂｅｒ  ８，  １９８７（Ａｒｅｄｉａ  ／  ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）；  ＵＳ  ４６２１０７７，  ＵＳ  ５４６２９３２，  ＵＳ  ５９９４３２９，  ＵＳ  ６０１５８０１，  ＵＳ  ６２２５２９４（Ｆｏｓａｍａｘ  ／  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）；  ＵＳ  ５５８３１２２，  ＵＳ  ６０９６３４２；  ＵＳ  ６１６５５１３（Ａｃｔｏｎｅｌ  ／  ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）．
[000441]  Ｗｉｌｈｅｌｍ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３，  Ｇａｍｍａｄｅｌｔａ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ，  Ｂｌｏｏｄ  １０２：    ２００−２０６．
[000442]  Ｊａｇｄｅｖ  ＳＰ，  Ｃｏｌｅｍａｎ  ＲＥ，  Ｓｈｉｐｍａｎ  ＣＭ，  Ｒｏｓｔａｍｉ  ＨＡ，  Ｃｒｏｕｃｈｅｒ  ＰＩ（２００１）；  Ｔｈｅ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ，  ｚｏｌｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ，  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｓｙｎｅｒｇｙ  ｗｉｔｈ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ．  Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ８４：１１２６−  １１３４．
[000443]  ＵＳ  ４９２７８１４  ｂｙ  Ｇａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｍａｙ  ２２，  １９９０；  ＵＳ  ６２９４１９６  ｂｙ  Ｇａｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｓｓｕｅｄ  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２５，  ２００１；  ６，１４３，３２６  ｂｙ  Ｍｏｃｋｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  ｉｓｓｕｅｄ  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ７，  ２０００（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ  ／  Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））；  ６，５４４，９６７  ｂｙ  Ｄａｉｆｏｔｉｓ，  ｅｔ  ａｌ．    Ａｐｒｉｌ  ８，  ２００３．
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[000447]  Ｓａｎｄｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ−１−ｙｌ  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  Ａｒｅ  Ｐｏｔｅｎｔ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｆａｒｎｅｓｙｌ  Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ２９５７−２９６．
[000448]  Ｋｏｔｓｉｋｏｒｏｕ  Ｅｖａｎｇｅｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｏｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  Ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｖａｃｕｏｌａｒ  Ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ，  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ４８，  ６１２８−６１３９．
[000449]  Ｉｎｏｕｅ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １３：１９７１−１９７６．    Ｎｅｗ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｇｅｍ−Ｂｉｓ（ｐｈｓｏｐｈｏｎｏ）ｅｔｈｙｌｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．
Ｊ．Ｓｏｌｏｄｕｃｈｏ，  Ｒ．Ｇａｎｃａｒｚ，  Ｐ．Ｗｉｅｃｚｏｒｅｋ，  Ｊ．Ｋｏｒｆ，  Ｊ．Ｈａｆｎｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  Ｐａｔｅｎｔ  ＰＬ９３−２９８４３６（１９９７）．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ（ａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｂｉｓ（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）  ａｓ  ｈｅｒｂｉｃｉｄｅｓ．
Ｍ．Ｌｅｃｏｕｖｅｙ  ，  Ｉ．Ｍａｌｌａｒｄ，  Ｔ．Ｂａｉｌｌｙ，  Ｒ．Ｂｕｒｇａｄａ  ａｎｄ  Ｙ．Ｌｅｒｏｕｘ，  Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，  ４２，  ８４７５−８４７８（２００１）．  Ａ  ｍｉｌｄ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｏｎｅ−ｐｏｔ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  １−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−１，  １−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｗ  ｔｒｉｐｏｄ  ｌｉｇａｎｄｓ．
Ｇ．Ｒ．Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ，  Ｒ．Ｂ．Ｊｏｂｓｏｎ，  Ｄ．Ｇ．Ｍｅｌｉｌｌｏ，  Ｄ．Ｆ．Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，  Ｖ．Ｊ．Ｇｒｅｎｄａ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，  ６０，  ８３１０−８３１２（１９９５）．  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ（４−ａｍｉｎｏ−１−ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｌｉｄｅｎｅ）  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ，  ＭＫ−２１７（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）．  Ａｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，  １−ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ．
Ｈａｒｅｌ，Ｚ．；  Ｋｏｖａｌｅｖｓｋｉ−Ｌｉｒｏｎ，Ｅ；  Ｌｉｄｏｒ−Ｈａｄａｓ，Ｒ．；  Ｒ．Ｌｉｆｓｈｉｔｚ−Ｌｉｒｏｎ，  Ｗｏｒｌｄ  Ｐａｔｅｎｔ  ＷＯ０３０９７６５５，  Ｎｏｖｅｍｂｅｒ  ２７，  ２００３．  Ｕｓｅ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｄｉｌｕｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｍａｋｉｎｇ  ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ．
[000450]  Ｓｏｌｏｄｕｃｈｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐａｔｅｎｔ  ＰＬ９３−２９８４３６．  Ｌｅｃｏｕｖｅｙ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１，  Ｔｅｔ  Ｌｅｔｔ  ４２：８４７５−８４７８．  Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ  ＧＲ  ｅｔ  ａｌ，  １９９５，  Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ  ６０：８３１０−８３１２．
【図面の簡単な説明】
【０３２８】
【図１】様々なビスホスホネート化合物（一般に非窒素含有）を、化合物番号と共に示す図である。この化合物番号は、他の所で５００及び６００番台等の化合物番号で表される特定の化合物の別名である。例えば、化合物５５は、化合物６４７の別名であって、合成スキーム１に関連する。化合物５６〜６３は合成スキーム２に関連し、化合物６４〜７０は合成スキーム３に関連する。
【図２】特定のビスホスホネート化合物、例えばテルフェニル及びベンジルホスホネート、の構造式を示す図である。
【図３】癌細胞増殖阻害試験による代表的な用量反応曲線を示す図である（化合物８、３３、５５、５９、６４及び６７について）。
【図４】スルホニウム、ホスホニウム、アルソニウム及びアンモニウム類似体を含む特定のビスホスホネート化合物の構造式を示す図である。
【図５】非窒素含有ベンジルビスホスホネート（上部のグループ）及びスルホニウム−ビスホスホネートの活性レベル（ミクロモルＩＣ５０値、μＭ）と併せて、ビスホスホネート化合物の構造式を示す図である。活性レベルは、３つの腫瘍細胞株：ヒト乳癌（ＭＣＦ７）、ヒト肺癌（ＮＣＩＨ４６０）及びヒトＣＮＳ癌（ＳＦ２６８）の増殖を阻害する能力を示す。示した値は３つの細胞株の平均値である。
【図６】テルフェニル含有ビスホスホネートと、上記の抗腫瘍細胞活性レベル（μＭ）を示す図である。
【図７】非荷電性側鎖を有するビスホスホネート化合物と、トリパノソーマ寄生虫酵素、クルーズトリパノソーマヘキソキナーゼを阻害するための活性レベルを示す図である。
【図８】抗寄生虫活性に関するデータを示す図である。クルーズトリパノソーマヘキソキナーゼに活性な化合物とリーシュマニア原虫ＦＰＰＳに活性な化合物との間には逆相関関係が見られる（図８Ａ）。２つの活性なヘキソキナーゼ阻害剤は、臨床的に関連する無べん毛型のトリパノソーマでも活性を示している（図８Ｂ）。
【図９】ホスミドマイシン及びビスホスホネート化合物を用いて処置して、大腸菌遺伝子発現レベルの相対的変化を分析した結果を示す図である。
【図１】
2009530414.tif 000048
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2009530414.tif 000054
【図８】
2009530414.tif 000055
【図９】
2009530414.tif 000056
【国際調査報告】
2009530414.tif 000057