(57)【要約】  本発明は、医薬、特に神経親和性および脳血管作用を呈する医薬の薬理学および該医薬に関するものである。本発明の新規性は、生物に注入された薬剤：N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドンが、動物の100％生存率として、普遍的に顕著な効果を示し、様々な病因による脳卒中の複合神経学的症状の発現を排除し、脳障害領域およびその破壊的な進展を局在化することからなる。本発明の薬剤が、普遍的な神経親和活性(神経調節剤)を示し、また神経防御性-脳血管作用を提示することが、立証される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン (フェノトロピル)の、神経親和性-神経調節物質活性、脳血管活性および抗-発作活性を呈する薬剤としての使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬分野、特に薬理学に係わり、また中枢神経系(CNS)および脳血管の機能状態に、複合、多成分作用を及ぼす、医薬製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
広範囲に渡る神経親和性および脳血管作用性医薬が、様々な薬理学的作用群に関連しており、これらは、様々な病因による発作がまず発生する、脳血管症における、CNS病状の複合療法において使用される。ここで、治療用の複合体に含められる、異なる薬理学的使用法に係る各処方物は、精神神経学的症候群および疾患の症候性複合状態における幾つかのあるいは他の症状の強度を、特異的に排除することを目的とする。ポリプラグマシィー(polypragmacy)は、合理的な用量決定計画および多数の薬剤の同時使用計画の作成に係る複雑さ、並びにその有効性および許容性並びに副作用の起こり得る共同作用性の予測両者に係る、多数の重大な欠点を有している。
【発明の開示】
【０００３】
そこで、本発明の目的は、神経精神薬理学的観点から、万能医薬を開発することにある。
この目的が達成されれば、単独療法において、CNSおよび神経脳および脳血管の諸疾患における脳血管の機能状態に及ぼす複合作用を持ち、またCNS疾患の病理学的進展を防止する、治療的並びに予防的特性を持つ、該医薬の能力に基く技術的効果を達成することが可能となるであろう。
上記の技術的効果は、N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン[フェノトロピル(Phenotropil)]を、抗-高血圧症薬および抗-虚血症薬(虚血性心疾患(IHD)における)として知られている、神経親和性-神経調節性、脳血管作用性および抗-発作活性を呈する薬剤(USSR発明者証No. 797219, A61K 21/40, 3C07D 207/26; RF特許No. 2183117, C1, A61K 31/40; 欧州特許No. 002380, B1, A61K 31/4015)；向知性活性を持つ薬剤および薬理組成物(RF特許No. 2050851, C1, A61K 31/40; RF特許No. 2240783, C1, A61K 9/20, 31/40, A61P 25/28)；および抗-鬱活性を呈する薬剤(RF特許No. 2232578, C1, A61K 31/41, 52, A61P 25/24)として使用することによって達成できる。
【０００４】
急性の心血管の病状に及ぼすこの薬剤の効果は、これまで記載されていない。本発明は、N-カルボモイルメチル-4-フェニル-2-ピロリドン(フェノトロピル)の神経親和性-神経調節性、脳血管作用性および抗-発作活性を呈する薬剤としての使用を提案するものであり、これは様々な薬理学的作用群に関連する薬剤の使用と比較して、多数の利点、即ち顕著な多成分効力；用量決定の簡略性およびあらゆる剤形での利用性；比較的低い毒性(LD30=800mg/Kg)；顕著な副作用がないこと；摂取の際における、常習化、依存性または寛容性が発現されず、該薬剤は、生物内で代謝されず、また該生物からそのままの形で排出される等の利点を持つ。
【０００５】
フェノトロピルの提案された効果を評価するための方法として、心血管病理(発作)の最も厳格な、かつ最も広く普及している形態を選択したが、その治療に関して、これまでのところ有意な結果は得られていない。先進国においては、脳血管の病気は、死因の第三位にランク付けされており、また高頻度で、他の疾患と比較してより高い就労不能性に導いている。多大な数の強壮者の人口の喪失が、殆どの他の疾患と比較して、最大の経済的費用を必要としている(例えば、Ye.I. Gusev, V.I. Skvortsova等, 2003; N.V. Vereschagin, N.V. Varakin, 2001; T.R. Harrison等, 1997を参照のこと)。発作過程には、主に2つの処方箋、即ち血栓溶解；神経調節およびニューロン保護がある。該血栓溶解の有効性は、現在活発に研究されている、神経調節およびニューロン保護活性を呈する医薬に関する限りにおいて、多数の臨床的研究によって明らかにされている。
【０００６】
本研究は、RFミニストリーオブヘルス(RF Ministry of Health)によって、2,000年に発行された、新規薬理学的物質に関する実験的(臨床前)研究に関するマニュアルに従って行われた。これら研究における発見を、統計的に処理した。各群に関する標準偏差を算出した。実験群とコントロール群との間の差に係る統計的な精度は、スチューデントt-テスト、パーセント二乗テスト、およびマン-ホイットニー(Mann-Whitney)テストを利用して評価した。差の精度は、p<0.05(V.P. Borovkov, 2001; S. Glanz, 1999を参照のこと)であると考えられた。
【実施例】
【０００７】
実施例1：出血性発作モデル(大脳内外傷後血腫)を用いた、フェノトロピルの抗-発作作用の研究
体重200〜250gの白色異型交配種の雄ラットについて実験を行った。これらのラットは、自然な昼夜の変化の下に、餌および水を自由に摂取できる飼育器条件にて、飼育されている。抱水クローラル(400mg/Kg)で麻酔したラットにおいて、出血性発作(HS)を発生させる目的で、定位開頭術を行い、内包領域における脳組織を、マンダリン(mandarin)ナイフで破壊し、ラットの舌部下部において採取した血液(0.02〜0.03mL)を、該破壊部分に注入した。かくして、上部に位置する脳構成および新皮質を損傷することなしに、局部的な自己出血性両側性発作を、該内包領域(径：2mm；深さ：3mm)に発生させた。疑似手術を施した動物、および塩水を供給した、HSに罹っている動物は、コントロール動物として使用された。100mg/Kgなる用量でのフェノトロピルの胃内投与は、該手術後5時間の時点において、特別なチューブを用いて行い、次いで各日の該当時点±3分において、7日間に渡り毎日投与した。
【０００８】
該手術の間におよびその後即座に、ラットの40％が死亡した。HS後の初期数時間において生存していたラットを、14日間に渡り観察した。該フェノトロピルの影響は、該動物の生存率について、I.V. Gannushkina (1977)により改良されたMcGrow発作-指標スケールでの神経学的な欠損のレベル、およびロタロッドテスト(Rotarod test)におけるレベル、水平バー上での、顎支持(chinning up)テストにおける、筋肉緊張の維持、開放区テストにおける定位および探査挙動に関して評価した。認識機能の研究は、受動的回避の条件付けされた反射能力(CRPA)に関して、標準単位で行った。CRPAの反復(記憶痕跡の維持)に関するテストは、トレーニングの24時間後並びに該手術の第3日目、第7日目および第14日目に行った。暗いチャンバー内に最初に入った際の潜伏時間は、穴掘り反射運動を評価した際に、登録された。
【０００９】
該手術後の第一日目に、塩水バックグラウンドを越える神経学的異常性(90％〜100％)は、HSに罹患した全ての動物において実際に見いだされ、該異常性は、無気力さ、動作の緩慢さ、脚部の弱化、として現れ、一方このような障害は、疑似手術を施した動物の30％〜40％において観測された(表1参照)。該フェノトロピルバックグラウンドを越えるHSの場合には、神経学的欠損は、動物の40％〜50％において観測され、また実際上は、疑似手術を施した動物群と異なっていなかった。サークルにおける調教運動および四肢麻痺として現れる神経学的欠損は、フェノトロピルの投与を受けた、発作のある動物には見られず、HS+塩水処置した群においては、極めて大きな神経学的欠損が、該動物の夫々40％、30％および30％において観測された。
従って、HSの急性期において、フェノトロピルは、見掛け上神経親和性および脳血管活性を示し、また神経学的状態の障害を減じる。
【００１０】
HSに罹ったラットの筋肉緊張の記録は、発作後3日目に、筋肉緊張の弱化が、平均して、動物の40％〜50％において観測され、また7日目および14日目には、動物の38％〜36％において観測される(表2を参照のこと)ことを示した。フェノトロピルの投与を受けたラットにおいては、動物の42％〜33％において観測された。フェノトロピルの導入後7日目には、動物の25％において、筋肉緊張の弱化が観測され、またその14日目までには、この数値は16％まで低下され、また発作のある動物におけるこのような数値と比較して、統計的に信頼できるものであった(表2を参照のこと)。
HSに罹ったラットの運動協調性不全の動力学の研究は、第1日目乃至第3日目において、運動協調性不全が、動物の48％〜50％において観測され、また第7日目〜第14日目には、生存動物の38％〜45％において観測されることを示した(表3を参照のこと)。用量100mg/Kgのフェノトロピルは、ラットにおける運動協調性不全を減じた。見かけのおよび統計的に信頼できる結果は、発作後の第7日目〜第14日目において観測された(表3を参照のこと)。
【００１１】
齧歯目動物の穴掘り反射運動は、制限された暗部空間に対する生来の傾向である。該手術後の第一日目に、全ての動物は、該穴掘り運動性を維持するが、HSに罹った動物群およびフェノトロピルの一回投与によるバックグラウンドでは、該反射運動を行う潜伏期間は増大した(表4を参照のこと)。
これらの研究中に、実験の全期間中に塩水が投与された、ラットのコントロール群(完全またはそのままの動物)では、トレーニング後(チャンバーの暗部部分における苦痛による刺激)該CRPAを、24時間繰り返した場合には、80％の動物が、目下の発作を覚えており、また観測の全期間に渡り、暗い「危険な」チャンバー入ることはなかった。トレーニングの1日後に、該コントロールのそのままのラットおよび不当に手術されたラットは、暗いチャンバー内での目下の発作を十分に記憶しており、動物の70％〜80％が、該危険な部分に侵入することはなかった。その他のラットは、極めて長い潜伏期間で、該暗部部分に入った(表5aを参照のこと)。出血性発作(HS)に罹っているラットでは、該暗いチャンバーに入る潜伏期間が、トレーニングの1日後に事実上低下した。僅かに25％の動物が、暗いチャンバーには全く入らなかった。即ち、これらの動物は、目下の発作を記憶しており、またラットの75％において記憶が侵害されていた(表5aを参照のこと)。
【００１２】
該手術の5時間後における、用量100mg/Kgでのフェノトロピルの一回の投与(トレーニングの1日後に該CRPAを繰り返した)は、記憶を維持する動物数を40％まで高め(HSに罹った動物：25％)、また暗い危険な部分に入るまでの潜伏期間を増大した。しかし、フェノトロピルの一回の投与による、この有益な効果は、そのままの動物における該効果と比較して、統計的な信頼性は低かったが、該HS-群と比較して、該投与は、暗いチャンバーに入るまでの潜伏期間を、48％まで高め、また1日後に記憶を維持している動物数を、60％まで高めた。
HSに罹った動物における記憶を損傷させる手術の3日後に、該数値は同一レベルにあった(表5aを参照のこと)。フェノトロピルの3回の注入後、該暗いチャンバーに入るまでの潜伏期間における増加が観測され、該暗いチャンバーに入らなかった動物数も増大したが、疑似手術を施した動物に比して、これらフェノトロピルの効果は、実際に統計的に信頼性の低いものであった。しかし、該効果は、有意に顕著であり、また塩水を投与したHS-群における効果よりも信頼できるものであった。
【００１３】
トレーニングの7日後および14日後、該そのままの動物および疑似手術を施した動物は、該負の状況を十分に記憶しており、またCRPAを行った(表5bを参照のこと)。これらと比較して、HSおよびトレーニングの7日〜14日後には、暗いチャンバー内での苦痛による刺激に関する動物の記憶は、確実に破壊されていた。また、この記憶の破損は、該手術の1日および3日後におけるこのような数値と比較して、一層顕著であった。従って、7日目には、僅かに16％の動物が、この負の刺激を記憶しており、またその他のラットは、28秒以内に該暗い危険な部分に、既に入っていた。更に、14日目には、僅かに9％の動物が、該CRPAを保存していた(表5bを参照のこと)。
7日間に渡り、100mg/Kgなる用量で注射された、フェノトロピルは、該HS手術後の第7日目および第14日目に、後-発作期間において、記憶不全を回復した。該負の状況を記憶していた、該ラットにおける統計的信頼度の増大(40％まで)は、該薬剤の影響の下で、観測された(該HSラットにおいては9％)。暗い危険なチャンバーに入る該潜伏期間は、HS-ラットにおける値に比して、約3倍に増大した(表5bを参照のこと)。
【００１４】
従って、二回目の注射後のフェノトロピルは、受動的回避の条件付けされた反射能力モデルに関して、出血性発作にて破壊された記憶を再生することができる。開放区法の条件における定位および探査挙動に関する研究は、該手術後の第一日目に、運動活性の全体としての指標および探査挙動における有意な減少が、該HSラットにおいて観測された。該ラットの挙動に関する同様な指標は、該HS手術後の14日目においても観測されたが、動物は、僅かにより活動的であった(表6を参照のこと)。フェノトロピルは、その活性を、HS手術後の3日目に記録した場合には、該そのままのおよび疑似手術を施した動物に関する該挙動指標レベルに対して、挙動の全体としての指標を増大した(表6を参照のこと)。フェノトロピルの活性を、注射後の7日目に記録した場合、該HS群のラットにおけるものと比較して、該運動挙動の全体としての指標は、2.7倍に増大した(表6を参照のこと)。該手術後の第14日目においては、挙動に及ぼす、フェノトロピルの活性化効果は、維持された。
【００１５】
表3において、該手術の14日目までの間、該疑似手術を施したラット群の1匹の動物が死亡した。該HS+塩水投与群においては、第1日目までの間に、該動物の23％が死亡し、また14日目までに、この係数は57％までに達した。100mg/Kgなる用量のフェノトロピルは、1日一回の割合で、7日間に渡り注射した際には、該動物の死亡は、完全に阻止された。
これら研究の結果において、疑似手術を施した動物と比較して、出血性発作を持つ(脳内外傷後血腫)ラットにおいて、以下の事象が観測されたことが理解できる；顕著な神経学的な欠損；運動協調性障害；トレーニングプロセスおよび記憶の弱化；および動物の死亡率における増加。また、病理的な総合的症状の重症化が、観測の14日目までに認められた。
【００１６】
フェノトロピルは、該手術の5時間後に、次いで毎日7日間に渡り、100mg/Kgなる用量で、動物に注射された場合に、発作および発作後の疾患の有意な改善をもたらす。この薬剤は、既に発作後1日目において、該マグロウスケールでの神経学的欠損の指標を改善し、また順当に使用しているうちに、発作後第7日および第14日目には、筋肉の緊張を高めまた運動協調性を改善する。フェノトロピルは、二度目の使用の場合には、発作により破壊された記憶を回復し、発作後第7日および第14日目には、受動的回避の条件付けされた反射能力の反復性を改善する。フェノトロピルの最も顕著な効果は、出血性発作に罹った動物の死亡を、完全に防止するその能力である。
従って、フェノトロピル(100mg/Kg、内用)は、7日間に及ぶ1クールとして注射した場合、出血性発作(脳内外傷後血腫)モデルに関して、ラットに顕著な抗-発作作用を及ぼし、これはそれ自身、神経学的な状態、一般的な挙動、認知機能および最も重要なこととして、動物死亡の阻止における改善として現れる。
【００１７】
実施例2：急性虚血性発作モデルにおける、フェノトロピル有効性の評価
この研究のために、内側脳動脈の遠部閉塞(OMCA)を持つラットに関する、局所的脳虚血モデルを用いた。このモデルは、最初にS.T. Chen (1989)によって記載された。抱水クローラル(300mg/Kg、腹腔内投与)で麻酔した動物の頭部を、横向きの位置で、左側を上にしてしっかりと固定した。左耳介と左目との間の中央部における皮膚を切開した後、側頭筋繊維を、頭蓋表面まで剥がした。径0.5mmのバーを持つ歯科用穿孔装置を用いて、径約3-4mmの孔を、側頭鱗骨と、前頭骨との間の縫合線領域に形成し、かくして内側脳動脈と下部脳静脈が交差している場所を露出させた。高い倍率(14.0x3.3)の下で、顕微鏡[オリンパス(Olympus) SZ-CTV]を使用して、特殊な金属フックを、左内側脳動脈下部に配置した。該内側脳動脈の閉塞は、前部と壁部支脈との分岐部の隣接部において、電気凝固法によって行った。この時点において、該顕微鏡の視野において、該閉塞部上流部の該内側脳動脈に沿った血流の停止を観測できた。この手術の後、該創傷部を層毎に閉じ、総頸動脈の同側部の閉塞を行った。
【００１８】
該虚血領域に及ぼす該薬剤の影響を評価する目的で、脳組織の、2,3,5-トリフェニルテトラゾリウムクロリド(TTC)による組織化学的染色法を使用した(Bederson J.B.等, 1986)。
このために、OMCA後の72時間以内に、該麻酔した動物を断頭し、その脳を頭蓋から取出した。
厚み1mmを持つ6枚の前部スライスを調製し、次に、これらをTTCで染色した。次いで、各染色されたスライスを、その両側において走査し、そのコンピュータによる面積測定を、MOCHAソフトウエア[ジャンデルサイエンティフィック(Jandel Scientific), バージョン1.2.0.0]を用いて行った。該同側部半球(IH)および損傷された面積(DA)を求めた。該同側部半球の体積に対する病巣体積の割合は、以下の式に従って算出した：
V(DA)/V(IH) = (S(DA)1 + S(DA)2 +...+S(DA)6)/(S(IH)1+S(IH)2 +...+S(IH)6)
ここで、S(DA)およびS(IH)は、各スライスに対する該DAおよびIHの面積である(Roda J.M.等, 1995)。動物の挙動および状態における破壊の動力学を評価するために、神経精神薬理学において使用されている一連の方法を適用した(T.A. Voronina, 2000)。ラットのトレーニングおよびその記憶を、受動的回避の条件付けされた反射能力(CRPA、ラファイエットインスツルメント(Lafayette Instrument)社(USA)からの「受動的回避」単位)のモデルに基いて研究した。手術後24時間以内に、動物をCRPAについてトレーニングし、反射能力の反復を、3分間(180秒)のトレーニングの1日後に行った。
【００１９】
該動物の神経学的な症状を、I.V. Gannushkina (1996)によって改良された、スナネズミに関するマグロウの発作-指標スケール(McGrow, 1977)の基いて決定した。評価はスコア付けによって行った。神経学的欠損の幾つかの症状が動物中に存在する場合、症状の重篤度は、対応するスコアの和として決定した。神経学的な総合的症状の軽い(0.5〜2.5なる範囲の発作-指標)および重い(3〜10なる範囲の発作-指標)ラット数を計数した。
これらの研究は、12-時間モードの昼夜変化の下で、餌および水を自由に摂取できる状態にある飼育器で飼育した、ビスター(Vistar)系の雄ラット(250〜300g)について行った。本研究中、該動物を、無作為に11群に分配した。100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルを、該手術前の60分の時点において、該群の内の3群に、また該手術の5分後に該動物群の3群に、腹腔内注射した。疑似手術を施した動物には、塩水を注射した。次いで、該溶液を、該手術後の第2日目および第3日目に、一度注射した。該溶液は、厳密に該当日±3分なる同一時点において注射した。
【００２０】
該マグロウ発作-指標スケールにて記録した、該動物の神経学的症状の分析は、該手術を施した動物全てにおいて、神経学的症状の軽度の損傷が、震え、刺激反応性の低下、動作の緩慢化、半-下垂症として観測された。該手術後の72時間の間に、該神経学的症状の障害に関する発生動力学を、表8に示す。
既に第一日目において、震えおよび動作の緩慢さが、該手術前にフェノトロピルの投与を受けた該動物において高頻度で観測されたことに注目すべきである(表8を参照のこと)。該薬剤の投与を受けていない、該内側脳動脈に閉塞を持つコントロール動物における、無気力さ、動作の緩慢さ、震えが、第2日目および第3日目に確認された場合には、術後期にフェノトロピルの投与を受けた該動物は、より迅速な正の動力学を示した。震えおよび動作の緩慢さを示した動物数は、第2日目には有意に低下された。動物における左側部分の半-下垂症の顕著さおよび増大は、術後の浮腫形成の証拠である可能性がある。
【００２１】
該CRPAのモデルに関する、トレーニングおよび記憶の研究過程中に、表9に示したような知見が得られた。顕著な記憶障害が、OMCAを持つ動物において発生した。フェノトロピルのバックグラウンドを越える、動物がチャンバーの暗部部分に入るまでの潜伏期間は、群5に関する潜伏期間と比較して、OMCAを持つ全ての動物群において大幅に増大した。フェノトロピルを、予防の目的で、OMCAの60分前に使用した場合には、これらの指標は、群1および2と信頼性の高い差異は見られず、このことは、該薬剤が高い神経親和性を持つことを示す。
該手術の72時間後に、コントロール動物(群5)における損傷領域は、同側半球体積の11.5±0.98％であった(計算式は、上に与えられている)。以下の数値が、該手術の60分前に、100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルを投与した、動物に対して記録された：7.4±0.72％(群6)；6.52±0.58％(群7)；6.03±0.75％(群8)。100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルの術後投与(内側脳動脈の閉塞後5分以内)は、以下のような結果を与えた：11+0.87％(群9)；10.79+0.97％(群10)；9.5+0.94％(群11) (表10を参照のこと)。
【００２２】
これらの研究における知見は、フェノトロピルが、術後期における動物の記憶機能を保存し、その神経学的な症状を改善することを示しており、このことは、コントロール群5と比較して、該CRPAにおけるチャンバーの暗い部分に最初に入る潜伏期間の増加、動物のより活発な挙動、より低頻度での震えによって証拠付けされた。該薬剤の予防的注射(該手術の60分前)は、動物のコントロール群の結果と比較して、病巣の損傷領域における有意な減少をもたらした：100mg/Kgなる用量にて36％；200mg/Kgなる用量にて43％；300mg/Kgなる用量にて48％。該手術の5分後における、100mg/Kg、200mg/Kgおよび300mg/Kgなる用量のフェノトロピルの投与は、夫々4％、6％および17％だけ、脳の損傷領域における減少をもたらした。
虚血性発作における「用量-効果」の依存性は、高い用量が必要とされる場合には、発作の急性出現期間において最も重要であることが示された。フェノトロピルは、300mg/Kgなる用量において、また特に予防的な使用において、最も高い有効性を示す。
【００２３】
実施例3：10日間の注射クールにおける、フェノトロピルの抗-発作活性の評価
2群の動物(各群当たり20匹のラット)において、実施例2に記載の方法と同様な方法に従って、本研究を行った。等体積のフェノトロピル(300mg/Kg)および塩水を、10日間(該当日±3分なる同一時点において)に渡り腹腔内投与し、該投与は、該手術の5分後における第一日目から開始した。実験的研究用のラットは、同一の体重(270g±10g)を持つように選択した。
同側半球体積を、該実験の第3日目および第10日目に測定し、並びに該半球および該脳の損傷領域の病理的-形態学的症状を検討した。
【００２４】
該損傷領域の瘢痕が、10日目に両群において認められた。該半球の収縮(該損傷領域の収縮)は、フェノトロピルの投与を受けたラットの群とは異なり、コントロール群において観測され、また該半球の収縮は、第10日目においても、該フェノトロピルの投与群には認められなかった。該動物の第一群における該同側半球体積は、平均して10％だけ減少した(表11を参照のこと)。該同側半球体積における如何なる信頼性の高い差異も、該第二の群においては認められず、このことは、フェノトロピル使用の短期間経過後においてさえ、治療効果を示すという事実の証拠である。
これらの実施した研究は、フェノトロピルが、顕著な普遍性ある神経親和性および脳血管作用活性を示すこと、またCNS病状としての、実験的出血性および虚血性発作条件下での、抗-発作作用を有することを明らかにしている。
【００２５】
様々な病因の脳血管の病状における、CNS疾患の急性期において、フェノトロピルを用いる背景において、機能性記憶の標準、挙動反応、運動の活発さ、および筋肉の緊張が再現され、また顕著な神経学的欠損が、この疾患の十分に初期の研究において、該薬剤注入クール後に、精神神経学的な症状の完全な回復を伴って、排除される。
出血性発作における、該薬剤(100mg/Kg)の、実際上最小の治療的用量の注入は、検討した100％の場合において、動物の死亡を阻止した。同時に、該コントロール群においては、そのラットの57％が死亡した。
【００２６】
虚血性発作において、該手術の60分前に注射され、かつ1日1回なる割合で、3日間に渡り注射されたフェノトロピルは、平均して42％、脳の損傷領域を減じ(300mg/Kgなる用量で使用した場合には、48％の減少)、このことはその有効性を立証しており、また脳血管障害およびCNS疾患の進展を予防し、かつ治療する目的で使用するのに有望であることを明らかにしている。該手術の5分後における、また3-日計画に従う、100、200および300mg/Kgなる用量のフェノトロピルの注射は、発作が急激に現れた期間中、この指標に関してさほど顕著な効果を示さないが(300mg/Kgなる用量にて17％)、10日間までの治療クールの延長は、該脳における破壊的な変化の防止に寄与した。
様々な病因の発作について見出されたように、フェノトロピルの有効性は、初期に記載されたその別の薬理学的諸特性を越えるものであり、またフェノトロピルが、新しい世代の医薬に対する親薬剤であることを示しており、該新世代の医薬は、万能の神経親和活性を呈し、かつ釣合のとれた(神経調節剤)該CNS機能状態の再構成を保証することができ、このことは、立ち代わって、幾つかのまたは他のCNS疾患または疾病に依存して、脳血管-神経防御特性を包含する、様々な多成分作用に導く。
【００２７】
参考文献
2009531423.tif 000002
2009531423.tif 000003
【００２８】
【表１】
2009531423.tif 000004
*: 発作ラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)
【００２９】
【表２】
2009531423.tif 000005
a.u.：絶対単位；
*：疑似手術を施したラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)；
**：発作ラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)
【００３０】
【表３】
2009531423.tif 000006
a.u.：絶対単位；
*：疑似手術を施したラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)；
**：HSラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)
【００３１】
【表４】
2009531423.tif 000007
【００３２】
【表５】
2009531423.tif 000008
*：疑似手術を施したラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)；
**：HSラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)
【００３３】
【表６】
2009531423.tif 000009
*：疑似手術したラットとの差の信頼度：p≦0.05(スチューデンツt-テスト；χ2)；
**：HSラットとの差の信頼度：p≦0.05(スチューデンツt-テスト；χ2)
【００３４】
【表７】
2009531423.tif 000010
*：疑似手術したラットとの差の信頼度：p≦0.05(スチューデンツt-テスト；χ2)；
**：HSラットとの差の信頼度：p≦0.05(スチューデンツt-テスト；χ2)
【００３５】
【表８】
2009531423.tif 000011
*：疑似手術したラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)；
**：HSラットとの差の信頼度：p≦0.05(χ2)
【００３６】
【表９】
2009531423.tif 000012
注：数値は、列挙した徴候を示す、各群における動物数である。
【００３７】
【表１０】
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*：群1に対する差異の信頼度：p<0.05；
**：群5に対する差異の信頼度：p<0.05
【００３８】
【表１１】
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*: 群5(OMCA w/o 該薬剤を含むコントロール動物)と比較してp<0.01
【００３９】
【表１２】
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*：群1に関する、第3日目におけるコントロールに対する差異の信頼度：p<0.01
【国際調査報告】
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