(57)【要約】  Ｃ型肝炎感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン、又はその医薬的に許容される塩の使用［式中：−Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；−Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；−それぞれのＲ３は、同じであるか又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表し；−ｎは、０〜３であり；−Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；−Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６を表し；−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；そして−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−を表す］。
2009508830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ型肝炎感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2009508830.tif 000018
［式中：
−Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；
−Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−それぞれのＲ３は、同じであるか又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−ｎは、０〜３であり；
−Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６を表し；
−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−を表す］のベンゾジアゼピン、又はその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２】
式中：
−それぞれのＲ３が、同じであるか又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、又は−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、を表し（ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）；
−Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、又は−ＸＲ６を表し；
−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、又は−ＮＲ’Ｒ”を表す（ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−を表す）、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−２アルキル又はアリールである、請求項１又は請求項２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２が水素である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ３が、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ３が、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ４が水素又はＣ１−２アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、チエニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
Ｒ６が基：−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
Ｒ６が基：−ＮＲ’Ｒ”であり、それぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はフェニル−ＣＨ２−を表す、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ６が基：−ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’及びＲ”の一方は水素である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、又は
−ＮＲ’Ｒ”である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、又は−ＮＲ’Ｒ”である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体が、式（Ｉｂ）：
【化２】
2009508830.tif 000019
［式中：
−Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
−Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−Ｒ５は、フェニル、−ＣＯ−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−ＣＯ−（５〜６員ヘテロアリール）、又は−Ｘ−Ｒ６であり；
−Ｘは、−ＣＯ−であり；
−Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリールであり；
−ｍは、０又は１であり；そして
−それぞれのＲｘは、同じであるか又は異なり、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシを表し、
基：Ｒ６中のフェニル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基より選択される１、２又は３の置換基により置換され；そして、
基：Ｒ６中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基より選択される１又は２の置換基により置換されている］のベンゾジアゼピン誘導体である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
Ｒ２が水素であり、及び／又はＲ４が水素であり、及び／又はＲ５が−ＣＯ−Ｒ６であり、及び／又はＲ６がフェニル又は５〜６員ヘテロアリール基であり（これは、未置換であるか、又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基により置換されている）、及び／又はｍが１であり、及び／又はＲｘがパラ位に存在し、及び／又はＲｘがハロゲンである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
式（Ｉｂ）の化合物が式（Ｉｂ’）：
【化３】
2009508830.tif 000020
［式中：
Ｒｘは、ハロゲン、好ましくは塩素であり；そして
Ｒ６は、未置換であるか又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基により置換されている、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール基である］の化合物である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
式（Ｉｂ’）のベンゾジアゼピン誘導体が：
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミドである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
ＨＣＶ感染症を患者において治療するか又は予防する方法であって、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を前記患者へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の式（Ｉｂ）のベンゾジアゼピン誘導体、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
ヒト又は動物の身体の治療に使用の請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項２３に記載の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、一連の抗ウイルスベンゾジアゼピン誘導体に関する。特に、それは、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に抗して有効である一連のベンゾジアゼピン誘導体に関する。
ＷＯ０４／０２６８４３は、ＲＳＶ複製を阻害する一連のベンゾジアゼピン誘導体を開示する。ＷＯ０４／０２６８４３に開示される化合物がＨＣＶに抗しても有効であるということが、本発明の知見である。
【０００２】
故に、本発明は、ＨＣＶ感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2009508830.tif 000003
【０００４】
［式中：
−Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリール、又はヘテロアリールを表し；
−Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−それぞれのＲ３は、同じであるか又は異なり、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−ｎは、０〜３であり；
−Ｒ４は、水素又はＣ１−６アルキルを表し；
−Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６ヒドロキシアルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、カルボシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６を表し；
−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−を表し；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−６アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、又はヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−を表す］のベンゾジアゼピン、又はその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【０００５】
典型的には、Ｒ’とＲ”がともに水素であることはない。
本明細書に使用するように、Ｃ１−６アルキル基又は部分は、Ｃ１−４アルキル基又は部分のような、１〜６の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基又は部分である。Ｃ１−４アルキル基及び部分の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、及びｔ−ブチルが含まれる。疑念の回避のために言えば、２つのアルキル部分が１つの基に存在する場合、このアルキル部分は、同じでも異なってもよい。
【０００６】
本明細書に使用するように、ヒドロキシアルキル基は、典型的には、１以上のヒドロキシ基により置換されている前記アルキル基である。典型的には、それは、１、２、又は３のヒドロキシ基により置換されている。好ましくは、それは、単一のヒドロキシ基により置換されている。好ましいヒドロキシアルキル基は、（モノヒドロキシ）エチル基である。
【０００７】
本明細書に使用するように、アシル基は、Ｃ２−７アシル基、例えば、基：−ＣＯ−Ｒ（ここでＲは、前記Ｃ１−６アルキル基である）である。
本明細書に使用するように、アリール基は、典型的には、フェニル又はナフチルのようなＣ６−１０アリール基である。フェニルが好ましい。アリール基は、未置換であっても、どの位置で置換されていてもよい。典型的には、それは、０、１、２又は３の置換基を担う。
【０００８】
アリール基上の好適な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。アリール基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。
【０００９】
アリール基上の好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−４アルキルを表す）。アリール基上の好ましい置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、及びシアノが含まれる。
【００１０】
特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２が含まれる（ここでＲ’は、Ｃ１−２アルキルを表す）。特に好ましい置換基の例には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。
【００１１】
本明細書に使用するように、アリール基への言及には、アリール基が、単環系のカルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基へ、又はフェニル環へ縮合した単環系のカルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基である縮合基へ縮合している縮合環系が含まれる。典型的には、前記縮合環系は、アリール基が単環系のカルボシクリル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基へ縮合している系である。好ましいそのような環系は、アリール基が、単環系のヘテロシクリル又はヘテロアリール基である縮合基へ、又はフェニル環へ縮合した単環系の炭素環式基へ縮合しているもの、特に、アリール基がヘテロシクリル又はヘテロアリール基へ縮合しているものである。そのような縮合環系の例は、フェニル環がチエニル基又はテトラヒドロフラニル基へ縮合して、ベンゾチエニル又はジヒドロベンゾフラニル基を形成する基である。そのような縮合環のさらなる例は、フェニル環がジオキサニル基、ピロリル基、又は２，３−ジヒドロインデン−１−オン基へ縮合して、ベンゾジオキシニル、インドリル、又は９Ｈ−フルオレン−９−オン基を形成する基である。
【００１２】
本明細書に使用するように、カルボシクリル基は、典型的には３〜６の炭素原子を有する、非芳香族の飽和又は不飽和単環系炭化水素環である。好ましくは、それは、３〜６の炭素原子を有する飽和炭化水素環（即ち、シクロアルキル基）である。例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。それは、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。シクロアルキル基は、未置換であっても、どの位置で置換されていてもよい。典型的には、それは、０、１、２又は３の置換基を担う。
【００１３】
カルボシクリル基上の好適な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。カルボシクリル基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。
【００１４】
カルボシクリル基上の好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、及びオキソが含まれる。カルボシクリル基上の好ましい置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、及びシアノが含まれる。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、及びオキソが含まれる。特に好ましい置換基の例には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。特に好ましい置換基のさらなる例には、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。
【００１５】
本明細書に使用するように、ヘテロシクリル基は、典型的には５〜１０の炭素原子を有し、１以上（例えば、１、２又は３）の炭素原子がＮ、Ｏ及びＳより選択されるヘテロ原子に置き換わっている、非芳香族の飽和又は不飽和炭素環式環である。飽和ヘテロシクリル基が好ましい。例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ジオキソラニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びチオキサニルが含まれる。さらなる例には、ジチオラニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオピラニル、及びジチアニルが含まれる。ピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルが好ましい。
【００１６】
本明細書に使用するように、ヘテロシクリル基への言及には、ヘテロシクリル基がフェニル基へ縮合している縮合環系が含まれる。好ましいそのような縮合環系は、５〜６員ヘテロシクリル基がフェニル基へ縮合しているものである。そのような縮合環系の例は、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル基又はイミダゾリジン−２−オニル基がフェニル環へ縮合して１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル基を形成する基である。しかしながら、最も好ましくは、ヘテロシクリル基は、単環系である。
【００１７】
複素環式基は、未置換であっても、どの位置で置換されていてもよい。典型的には、それは、０、１又は２の置換基を担う。
ヘテロシクリル基上の好適な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルボミル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。ヘテロシクリル基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルボミル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。
【００１８】
ヘテロシクリル基上の好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、及びオキソが含まれる。ヘテロシクリル基上の好ましい置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、及びシアノが含まれる。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、ニトロ、及びオキソが含まれる。特に好ましい置換基の例には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。特に好ましい置換基のさらなる例には、フッ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。最も好ましくは、ヘテロシクリル基は、未置換であるか、又は１若しくは２のＣ１−２アルキル基により置換されている。
【００１９】
本明細書に使用するように、ハロゲンは、典型的には、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素である。それは、好ましくは、塩素、フッ素、又は臭素である。それは、より好ましくは、塩素又はフッ素である。
【００２０】
本明細書に使用するように、アルコキシ基は、典型的には、酸素原子へ付いた前記アルキル基である。アルキルチオ基は、典型的には、チオ基へ付いた前記アルキル基である。ハロアルキル又はハロアルコキシ基は、典型的には、１以上の前記ハロゲン原子により置換された前記アルキル又はアルコキシ基である。典型的には、それは、１、２又は３の前記ハロゲン原子により置換されている。好ましいハロアルキル及びハロアルコキシ基には、−ＣＸ３及び−ＯＣＸ３（ここでＸは、前記ハロゲン原子、例えば、塩素又はフッ素である）のようなペルハロアルキル及びペルハロアルコキシ基が含まれる。特に好ましいハロアルキル基は、−ＣＦ３及び−ＣＣｌ３である。特に好ましいハロアルコキシ基は、−ＯＣＦ３及び−ＯＣＣｌ３である。
【００２１】
本明細書に使用するように、ヘテロアリール基は、典型的には、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２又は３のヘテロ原子）を含有する、５若しくは６員環のような、５〜１０員の芳香族環である。例には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピラゾリジニル、ピロリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、及びピラゾリル基が含まれる。さらなる例には、オキサゾリル及びイソチアゾリルが含まれる。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラニル、及びピラゾリルである。好ましいヘテロアリール基の例は、ピリジル、チエニル、イソオキサゾリル、及びフラニルである。本明細書に使用するように、ヘテロアリール基への言及には、ヘテロアリール基がフェニル基へ縮合している縮合環系が含まれる。好ましいそのような縮合環系は、５〜６員ヘテロアリール基がフェニル基へ縮合しているものである。そのような縮合環系の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、キナゾリニル、及びイソキノリニル部分である。しかしながら、最も好ましくは、ヘテロシクリル基は、単環系である。
【００２２】
ヘテロアリール基は、未置換であっても、どの位置で置換されていてもよい。典型的には、それは、０、１、２又は３の置換基を担う。
ヘテロアリール基上の好適な置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。ヘテロアリール基上の好適な置換基の例には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’が含まれる（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）。
【００２３】
ヘテロアリール基上の好ましい置換基には、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、及びシアノが含まれる。特に好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロが含まれる。さらに好ましい置換基には、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、及びジ（Ｃ１−２アルキル）アミノが含まれる。
【００２４】
本明細書に使用するように、ヘテロアリール基への言及には、ヘテロアリール基が単環系の前記アリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル基へ、又はさらなるヘテロアリール基へ縮合している縮合環系が含まれる。好ましいそのような環系は、ヘテロアリール基がアリール基、例えば、フェニル基へ縮合しているものである。そのような縮合環系の例は、チエニル基がフェニル環へ縮合してベンゾチエニル基を形成する基である。そのような縮合環系のさらなる例は、フラニル基がフェニル環へ縮合してベンゾフラニル基を形成する基である。
【００２５】
Ｒ１がアリール又はヘテロアリール基であるとき、それは、典型的には、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６ハロアルコキシより選択される１、２又は３の置換基により置換されている。好ましくは、それは、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルコキシより選択される１又は２の置換基により置換されている。より好ましくは、それは、未置換であるか、又は単一のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、又はＣ１−２ハロアルコキシ置換基により置換されている。
【００２６】
典型的には、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル又はアリールである。好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−２アルキル又はアリールである。より好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１−２アルキル又はフェニルである。より好ましくは、Ｒ１は、フェニルである。
【００２７】
典型的には、Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ２は水素である。
典型的には、Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノである。好ましくは、Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノである。より好ましくは、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、又は臭素である。最も好ましくは、Ｒ３は、メチル又は塩素である。最も好ましい基の例は、Ｒ３が塩素である場合である。
【００２８】
典型的には、ｎは、０、１又は２である。好ましくは、ｎは、０又は１である。
典型的には、Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルである。好ましくは、Ｒ４は、水素又はＣ１−２アルキルである。より好ましくは、Ｒ４は、水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ４は水素である。
【００２９】
Ｒ５がヘテロシクリル基であるとき、それは、典型的には、炭素原子を介して付く。典型的には、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である。典型的なＲ５基の例は、Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＸＲ６であるものである。
【００３０】
好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、アリール（例えば、フェニル及びジヒドロベンゾフラニル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びベンゾチエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である。好ましいＲ５基の例は、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、アリール（例えば、フェニル及びジヒドロベンゾフラニル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びベンゾチエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、又は−ＸＲ６であるものである。
【００３１】
より好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、チエニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６である。より好ましいＲ５基の例は、Ｒ５が、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、又は−ＸＲ６であるものである。
【００３２】
最も好ましくは、Ｒ５は、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−チエニル、又は−ＸＲ６である。最も好ましいＲ５基の例は、Ｒ５が、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、又は−ＸＲ６であるものである。
【００３３】
典型的には、Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−である。好ましくは、Ｘは、−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−である。
Ｒ６が基：−ＮＲ’Ｒ”であり、Ｒ’又はＲ”のいずれかにアリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が含まれる場合、それは、典型的には未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されている。好ましくは、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、及びニトロより選択される１又は２の置換基により置換されている。好ましい置換の例は、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロより選択される１又は２の置換基により置換されている場合である。より好ましくは、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、及びニトロより選択される１又は２の置換基により置換されている。より好ましい置換の例は、該アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、又はヘテロシクリル部分が未置換であるか、又は単一のフルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、又はニトロ置換基により置換されている場合である。Ｒ’又はＲ”がヘテロアリール又はヘテロシクリル基であるとき、それは、炭素原子を介して付く。
【００３４】
典型的には、基：−ＮＲ’Ｒ”中のＲ’とＲ”がともに水素であることはない。典型的には、それぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−を表す。典型的なＲ’及びＲ”基の例は、それぞれのＲ’とＲ”が同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、ヘテロアリール（例えば、チエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチル）、又はフェニル−（Ｃ１−４アルキル）−を表すものである。典型的なＲ’及びＲ”基のさらなる例は、それぞれのＲ’とＲ”が同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、又はフェニル−（ＣＨ２）−を表すものである。好ましくは、それぞれのＲ’とＲ”が同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、又はシクロペンチルを表す。より好ましくは、Ｒ’とＲ”の一方が水素を表す。最も好ましくは、Ｒ’とＲ”の一方が水素であり、他方は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、フェニル−ＣＨ２−、シクロヘキシル、又はシクロペンチルである。追加の選好例として、Ｒ’とＲ”の一方は水素であり、他方は、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、又はフェニル−ＣＨ２−である。
【００３５】
典型的には、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）である。典型的なＲ６基の例は、Ｒ６が、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）であるものである。
【００３６】
好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、及びインドリル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）である。好ましいＲ６基の例は、Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、アリール（例えば、フェニル及びジヒドロベンゾフラニル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びベンゾチエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、Ｎ−ヘテロシクリル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）であるものである。
【００３７】
より好ましくは、Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）である。最も好ましいＲ６基の例は、Ｒ６が、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、フラニル、ピリジル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、ピペリジニル（例えば、Ｎ−ピペリジニル）、モルホリニル（例えば、Ｎ−モルホリニル）、ピペラジニル（例えば、Ｎ−ピペラジニル）、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、上記に定義される通りである）であるものである。
【００３８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
［−Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル又はアリールであり；
−Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ３は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−４アルキル）アミノであるか、又は好ましくは、Ｒ３は、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、Ｃ１−２ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、又はジ（Ｃ１−２アルキル）アミノであり；
−ｎは、０、１又は２であり；
−Ｒ４は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６であり；
−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、アリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４ヒドロキシアルキル）−、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−Ｏ−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール−（Ｃ１−４アルキル）−、又はヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−を表す）であり、Ｒ１基中のアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６ハロアルコキシより選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のアリール及びヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルボミル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）より選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のカルボシクリル及びヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、モノ（Ｃ１−６アルキル）カルバモイル、ジ（Ｃ１−６アルキル）カルボミル、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’又は−ＮＨ−ＣＯ−Ｒ’（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−６アルキルを表す）より選択される１、２又は３の置換基により置換されている；そして
Ｒ６のアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−４アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−４アルキル）−基中のアルキル部分は、未置換であるか、又は１若しくは２のヒドロキシ置換基により置換されている］のものである。
【００３９】
好ましくは、式（Ｉ）のこれらの好ましい化合物において、基：Ｒ’及びＲ”中のアリール、ヘテロアリール、及びカルボシクリル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されている。
【００４０】
式（Ｉ）のさらに好ましい化合物は：
［−Ｒ１が、Ｃ１−２アルキル又はフェニルであり；
−Ｒ２は、水素又はＣ１−４アルキルであり；
−Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、又は臭素であり；
−ｎは、０又は１であり；
−Ｒ４は、水素又はＣ１−２アルキルであり；
−Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、アリール（例えば、フェニル及びジヒドロベンゾフラニル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジル、及びベンゾチエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、及びピペラジニル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−又は−ＸＲ６であり（但し、Ｒ５がヘテロシクリルであるとき、それは、炭素原子を介して付く）；
−Ｘは、−ＣＯ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、及びインドリル）、ヘテロアリール（例えば、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、及びベンゾフラニル）、カルボシクリル（例えば、シクロペンチル及びシクロヘキシル）、ヘテロシクリル（例えば、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル）、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、フェニル−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２ヒドロキシアルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−、又は−ＮＲ’Ｒ”（ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、アリール、フェニル、ヘテロアリール（例えば、チエニル）、カルボシクリル（例えば、シクロヘキシル又はシクロペンチル）、又はフェニル−（Ｃ１−４アルキル）−を表す）であり、Ｒ１基中のフェニル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、又はＣ１−４ハロアルコキシより選択される１又は２の置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−７アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ”（ここでそれぞれのＲ’とＲ”は、同じであるか又は異なり、水素又はＣ１−４アルキルを表す）より選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３の置換基により置換されている；そして
基：Ｒ５及びＲ６中のカルボシクリル及びヘテロシクリル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ハロアルコキシ、モノ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ニトロ、シアノ、及びオキソより選択される１、２又は３の置換基により置換されている；そして
Ｒ６のフェニル−（Ｃ１−２アルキル）−及びヘテロアリール−（Ｃ１−２アルキル）−基中のアルキル部分は、未置換であるか、又は単一のヒドロキシ置換基により置換されている］のものである。
【００４１】
好ましくは、式（Ｉ）のこれらのさらに好ましい化合物において、基：Ｒ’及びＲ”中のフェニル、ヘテロアリール、及びカルボシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、及びニトロより選択される１又は２の置換基により置換されている。
【００４２】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【００４３】
【化２】
2009508830.tif 000004
【００４４】
［式中：
−Ｒ１は、フェニル又はメチルであり；
−Ｒ３は、メチル又は塩素であり；
−ｎは、０又は１であり；
−Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−Ｒ５は、フェニル−ＣＨ２−、フラニル−ＣＨ２−、チエニル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＸＲ６であり；
−Ｘは、−ＣＯ−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；そして
−Ｒ６は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ナフチル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、９Ｈ−フルオレン−９−オニル、インドリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−、フェニル−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−、フェニル−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−、フェニル−（Ｃ１−２アルキル）−Ｏ−、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、−ＮＲ’Ｒ”（ここでそれぞれのＲ’及びＲ”は、同じであるか又は異なり、水素、Ｃ１−４アルキル、フェニル、チエニル、シクロヘキシル、又はフェニル−（ＣＨ２）−を表す）であり、
Ｒ１基中のフェニル部分は、未置換であるか、又は単一のフッ素、塩素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルコキシ、Ｃ１−２アルキルチオ、Ｃ１−２ハロアルキル、又はＣ１−２ハロアルコキシ置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のアリール部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アシル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、アミノ、モノ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、ニトロ、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２（ここでＲ’は、Ｃ１−２アルキルを表す）より選択される１、２又は３の置換基により置換されている；
基：Ｒ５及びＲ６中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２ハロアルキル、及びジ（Ｃ１−２アルキル）アミノより選択される１又は２の置換基により置換されている；そして
Ｒ６基中のヘテロシクリル及びカルボシクリル部分は、未置換であるか、又はフッ素、塩素、臭素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びニトロより選択される１又は２の置換基により置換されている］の化合物とその医薬的に許容される塩である。
【００４５】
好ましくは、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、フェニルである。好ましくは、Ｒ３は、塩素である。好ましくは、Ｒ５は、−ＣＯ−Ｒ６である。好ましくは、Ｒ６は、フェニル、５〜６員ヘテロアリール（例えば、フラニル）、又は−ＮＨ−フェニルである。好ましくは、Ｒ１は、未置換であるか、又はハロゲン又はＣ１−Ｃ２ハロアルキル置換基により置換されている。好ましくは、Ｒ６中のフェニル及びヘテロアリール部分は、未置換であるか、又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ハロアルコキシ、又はニトロ置換基により置換されている。より好ましくは、Ｒ６中のヘテロアリール部分は、未置換である。
【００４６】
本発明のさらに好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【００４７】
【化３】
2009508830.tif 000005
【００４８】
［式中：
−Ｒ２は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
−Ｒ４は、水素又はメチルであり；
−Ｒ５は、フェニル、−ＣＯ−ＣＯ−フェニル、−ＣＯ−ＣＯ−（５〜６員ヘテロアリール）、又は−Ｘ−Ｒ６であり；
−Ｘは、−ＣＯ−であり；
−Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル、又は５〜６員ヘテロアリールであり；
−ｍは、０又は１であり；そして
−それぞれのＲｘは、同じであるか又は異なり、フッ素、塩素、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシを表し、
基：Ｒ６中のフェニル部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシ置換基より選択される１、２又は３の置換基により置換され；そして、
基：Ｒ６中のヘテロアリール部分は、未置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、及びＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基より選択される１又は２の置換基により置換されている］の化合物である。
【００４９】
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒ２は、水素である。
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒ４は、水素である。
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒ５は、−ＣＯ−Ｒ６である。
【００５０】
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒ６は、未置換であるか又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基により置換されているフェニル又は５〜６員ヘテロアリール基（例えば、チエニル）である。より好ましくは、Ｒ６は、未置換であるか又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、又はハロゲン置換基により置換されているフェニル基であるか、又は未置換であるか又は１若しくは２のハロゲン原子により置換されているチエニル基である。
【００５１】
好ましくは、式（Ｉｂ）において、ｍは１である。
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒｘは、パラ位に存在する。
好ましくは、式（Ｉｂ）において、Ｒｘは、ハロゲン、より好ましくは塩素である。
【００５２】
本発明の最も好ましい化合物は、式（Ｉｂ’）：
【００５３】
【化４】
2009508830.tif 000006
【００５４】
［式中：
−Ｒｘは、ハロゲン、好ましくは塩素であり；そして
−Ｒ６は、未置換であるか又は１若しくは２のＣ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ２ハロアルキル、又はＣ１−Ｃ２ハロアルコキシ置換基により置換されているフェニル又は５〜６員ヘテロアリール基（例えば、チエニル）である］の化合物である。
【００５５】
１以上のキラル中心を含有する式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な形態で、又は異性体の混合物の形態で使用してよい。疑念の回避のために言えば、本明細書に図示する化学構造には、示す化合物のすべての立体異性体が含まれ、ラセミ及び非ラセミの混合物と純粋なエナンチオマー及びジオステレオ異性体が含まれると企図される。
【００５６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、光学活性異性体である。従って、例えば、唯一のキラル中心を含有する式（Ｉ）の好ましい化合物には、実質的に純粋な形態のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形態のＳエナンチオマー、及び、過剰のＲエナンチオマー又は過剰のＳエナンチオマーを含有するエナンチオマー混合物が含まれる。疑念の回避のために言えば、式（Ｉ）の化合物は、所望されるならば、溶媒和物の形態で使用し得る。
【００５７】
本明細書に使用するように、医薬的に許容される塩は、医薬的に許容される酸又は塩基との塩である。医薬的に許容される酸には、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、又は硝酸のような無機酸と、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸の両方が含まれる。医薬的に許容される塩基には、アルカリ金属（例、ナトリウム又はカリウム）とアルカリ土類金属（例、カルシウム又はマグネシウム）の水酸化物と、アルキルアミン、アラルキルアミン、又は複素環式アミンのような有機塩基が含まれる。
【００５８】
式（Ｉ）の好ましい化合物は：
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド；
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド；
（Ｓ）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミドと、これらの医薬的に許容される塩である。
【００５９】
さらに、ＷＯ０４／０２６８４３の開示が参照により本明細書に組み込まれる。その文献にＲＳＶ阻害剤として開示される化合物のいずれも、本発明によるＨＣＶ感染症の治療又は予防に使用することができる。
【００６０】
式（Ｉ）の化合物は、グリオキシル酸（ＨＣＯ−ＣＯ２Ｈ）、ベンゾトリアゾール、及び適正なカルバミン酸ベンジルをディーン・スターク条件下、トルエン中に環流で反応させることによって製造することができて、式（ＩＩ’）：
【００６１】
【化５】
2009508830.tif 000007
【００６２】
の重要な保護化アミノ酸を得る。
次いで、このように入手した式（ＩＩ’）のアミノ酸を塩化オキサリルのような好適な塩素化剤と反応させて、式（ＩＩＩ’）：
【００６３】
【化６】
2009508830.tif 000008
【００６４】
の２−アミノベンゾフェノンとの反応を続けて、式（ＩＶ’）：
【００６５】
【化７】
2009508830.tif 000009
【００６６】
の中間体アミドを得ることができる。これは、特性決定するに及ばない。
次いで、式（ＩＶ’）の化合物を、酢酸アンモニウムを含有する酢酸中のアンモニア分解に続く閉環へ処して、式（Ｖ’）：
【００６７】
【化８】
2009508830.tif 000010
【００６８】
の保護化ベンゾジアゼピンを得ることができる。
次いで、式（Ｖ’）の化合物を、酢酸中の臭化水素を使用して脱保護して、式（ＶＩ’）：
【００６９】
【化９】
2009508830.tif 000011
【００７０】
の脱保護化アミンを得ることができる。
Ｒ５がＸＲ６であり、Ｘが−ＣＯ−である式（Ｉ）の化合物は、上記に定義される式（ＶＩ’）の化合物を好適な溶媒、好ましくはピリジン中の酸無水物と周囲温度で、又は塩基の存在下の好適な溶媒、好ましくはトリエチルアミンの存在下のＴＨＦ中の酸塩化物と周囲温度で反応させることによって製造することができる。あるいは、該化合物は、塩基とカップリング剤の存在下の好適な溶媒、好ましくはトリエチルアミンとＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）の存在下のＴＨＦ中の酸と式（ＶＩ’）の化合物の周囲温度での反応によって生成することができる。
【００７１】
使用する酸塩化物がアミノカルボニル塩化物であれば、式（Ｉ）の化合物は、三級尿素である。Ｒ６がＮＨ−Ｒ’である場合、そのような化合物は、式（ＶＩ’）の化合物のイソシアネートとの反応によって製造してよい。この反応は、好ましくは、ＴＨＦにおいて周囲温度で行う。あるいは、イソシアネートは、関連のアミンとホスゲンより、塩基、通常はトリエチルアミンの存在下に、やはりＴＨＦにおいて in situ 製造してよい。
【００７２】
Ｒ５が−ＸＲ６であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）２−である式（Ｉ）の化合物は、好適な塩化スルホニルと式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造してよい。同様に、Ｒ５がＸＲ６であり、Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である式（Ｉ）の化合物は、好適な塩化スルフィニルと式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造してよい。
【００７３】
Ｒ５がＸＲ６ではない式（Ｉ）の化合物は、既知の方法によって製造してよい。例えば、式（ＶＩ’）の化合物を式：Ｒ５−Ｌ（ここでＬは、塩素原子、メシレート基、又はトリフレート基のような脱離基である）の化合物と反応させることができる。Ｒ５がアリール又はヘテロアリールであるとき、Ｌは−Ｂ（ＯＨ）２であり得て、この反応は、酢酸銅の存在下で起こり得る。このようなボロン酸カップリング反応は、当然ながら、当業者に馴染みのものである。Ｒ５がアリール又はヘテロアリールである化合物は、ブッフバルト（Buchwald）反応によるか又は好適なフルオロアリール又はフルオロヘテロアリール化合物と式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造してもよい。Ｒ５がヘテロアリール基である化合物は、好適なクロロヘテロアリール又はブロモヘテロアリール化合物と式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造してもよい。Ｒ５がカルボシクリル基である化合物は、既知の方法によって製造してもよく、例えば、Ｒ５がシクロヘキシルである化合物は、還元剤の存在下の、シクロヘキサノンと式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造してよい。
【００７４】
Ｒ５基が、アリール−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロアリール−（Ｃ１−６アルキル）−、カルボシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−、ヘテロシクリル−（Ｃ１−６アルキル）−である式（Ｉ）の化合物はまた、還元剤の存在下の、アルデヒドと式（ＶＩ’）の化合物の反応によって製造することができる。好ましくは、式（ＶＩ’）の化合物とアルデヒドとの間のそのような反応は、（トリアセトキシ）ホウ水素化ナトリウムの存在下のジクロロメタン及び酢酸の混合物において周囲温度で行う。
【００７５】
ベンゾジアゼピン骨格の製造では、式（ＩＩＩ’）の市販アミノベンゾフェノン化合物を可能な場合に使用し得る。市販されていない式（ＩＩＩ’）の化合物は、既知の方法によって、例えば式（ＶＩＩ’）：
【００７６】
【化１０】
2009508830.tif 000012
【００７７】
のワインレブ（Weinreb）型アミドの基：Ｒ１−Ｌｉ又はＲ１−ＭｇＢｒのようなグリニャール試薬との反応によって製造することができる。好ましくは、この反応は、ＴＨＦにおいて−１００℃で行う。
【００７８】
式（ＶＩＩ’）の化合物は、既知の化合物であるか又は既知の方法に類似して製造することができる。例えば、それらは、式（ＶＩＩＩ’）：
【００７９】
【化１１】
2009508830.tif 000013
【００８０】
のイサトイン酸無水物のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとの標準反応条件下での反応より製造することができる。
式（ＩＩ’）、（ＩＩＩ’）、（ＶＩＩ’）、及び（ＶＩＩＩ’）の出発材料は、既知の化合物であるか又は既知の方法に類似して製造してよい。
【００８１】
このように入手した式（Ｉ）の化合物のさらなる合成操作を慣用法によって行って、式（Ｉ）のさらなる化合物を達成してよい。式（Ｉ）のベンゾジアゼピンは、適正な酸又は塩基での処理によって塩にすることができる。
【００８２】
特許請求する化合物への記載の経路は実験室スケールの製造には十分な合成を提供するが、製造経路としての潜在可能性がある代替経路も求めた。同じ出発材料（２−アミノ−ベンゾフェノン）（１）をいずれでも使用するが、代替経路では、はじめに臭化ブロモアセチル（又は同等の試薬）との反応により、続いてアンモニアでの閉環によりベンゾジアゼピン環系を形成する。これらの反応は、ジクロロメタンのような好適な溶媒において、−２０〜１５０℃に及ぶ場合がある好適な温度で行う。ＮＨ官能性を保護するために、この段階で、未置換ベンゾジアゼピンを塩基及びアルキル化剤と反応させる。例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウムに続く塩化４−メトキシ−ベンジルの添加により、下記に示す（２）を生じる。この材料の、好適な溶媒（例、ＴＨＦ又はＤＭＦ）中の塩基（例、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）とのさらなる反応に続く亜硝酸イソアミル（又は代わりの類似試薬）での冷却によりオキシム中間体（３）を得て、これは、水素と好適な触媒の使用が含まれる方法によってラセミの一級アミンへ変換することができる。次いで、このアミンを、好適な光学活性酸の存在下のラセミアミンと好適なアルデヒドにより所望の（Ｓ）−アミン（４）の塩の沈殿を高収率で例外的に高いエナンチオマー過剰で生じる動的速度論的分割（ＤＫＲ）手法で処理する。この変換に適した酸は、例えば、カンファースルホン酸、Ｂｏｃ−フェニルアラニン、等であり得て、好適なアルデヒドは、３，５−ジクロロサリチルアルデヒドのようなベンズアルデヒドであってよい。
【００８３】
次いで、このように生成される光学活性アミンを、アミド又は尿素のような所望の誘導体へ変換してよい。アミド生成は、好適なカルボン酸とカップリング試薬、又は塩化カルボニル又は他の好適な試薬を使用して行ってよく、尿素は、好適なイソシアネートを使用するか、あるいはホスゲンに続く好適なアミンとの反応を使用して製造してよい。
【００８４】
次いで、このように生成した上記の誘導体は、保護基を外してよい。このことは、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタン、等のようなルイス酸の存在下で行ってよい。上記の反応は、ジクロロメタンのような好適な不活性溶媒において行う。反応温度は、−２０〜１５０℃に及んでよいが、典型的には、室温以下で行う。
【００８５】
【化１２】
2009508830.tif 000014
【００８６】
式（Ｉ）のベンゾジアゼピンを製造するためのさらなる技術は、ＷＯ０４／０２６８４３に示されている。
本発明は、上記に定義される式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、Ｃ型肝炎感染症を治療するか又は予防することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【００８７】
さらに、本発明のある種の化合物は新規であると考えられる。故に、本発明はまた、式（Ｉｂ）及び（Ｉｂ’）の化合物とその医薬的に許容される塩そのものを提供する。
典型的には、上記の化合物は、ヒト又は動物の身体の治療における使用のためのものである。本発明はまた、上記に定義される化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００８８】
また提供するのは、Ｃ型肝炎感染症を患者において治療するか又は予防する方法であり、該方法は、上記に定義される式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容される塩を前記患者へ投与することを含む。
【００８９】
式（Ｉ）の抗ＨＣＶベンゾジアゼピンは、多様な剤形で投与してよい。従って、それらは、経口的に、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤（lozenges）、水性若しくは油性懸濁液剤、分散可能な散剤又は顆粒剤として投与することができる。本発明の化合物はまた、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮的、又は注入技術のいずれでも、非経口的に投与してよい。本化合物は、坐剤として投与してもよい。好ましい態様において、投与は、静脈内、鼻腔内、又は気管支内の手段による。
【００９０】
式（Ｉ）の抗ＨＣＶベンゾジアゼピンは、典型的には、医薬的に許容される担体又は希釈剤との投与用に製剤化する。例えば、固体の経口剤形は、活性化合物（複数）と一緒に、希釈剤（例、乳糖、デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプン）；滑沢剤（例、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール）；結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルピロリドン）；分離剤（例、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、又はナトリウムデンプングリコラート）；発泡混合物；色素；甘味剤；湿潤剤（レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩のような）；及び、一般には、医薬製剤に使用する無毒で薬理学的に不活性な物質を含有してよい。そのような医薬調製物は、既知のやり方で、例えば、混合、造粒、錠剤化、シュガーコーティング、又はフィルムコーティングの方法により製造してよい。
【００９１】
経口投与用の液体分散剤は、シロップ剤、乳剤、及び懸濁液剤であってよい。シロップ剤は、担体として、例えば、サッカロース、又はグリセリン入りサッカロース、及び／又はマンニトール、及び／又はソルビトールを含有してよい。
【００９２】
懸濁液剤と乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコールを含有してよい。筋肉内注射用の懸濁液剤又は溶液剤は、活性化合物と一緒に、医薬的に許容される担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール（例、プロピレングリコール）、及び、望まれるならば、好適な量の塩酸リドカインを含有してよい。
【００９３】
注射又は注入用の溶液剤は、担体として、例えば、滅菌水を含有してよく、又は好ましくは、それらは、無菌、水性、等張の生理食塩水溶液の形態であってよい。
好ましくは、式（Ｉ）の抗ＨＣＶベンゾジアゼピンは、（ａ）Ｃ８〜Ｃ１０鎖長の植物油脂肪酸とグリセリドのエステル化又はポリエーテル生成物より選択される医薬的に許容されるオイル、及び（ｂ）酸化エチレンと共重合化したポリアルコールのオレイン酸及びラウリル酸エステルより選択される医薬的に許容される界面活性剤を含有する担体に可溶化する。特に好ましい担体は、オイルとしてＬａｂｒａｆｉｌを、そして界面活性剤としてＴｗｅｅｎ２０又はＴｗｅｅｎ８０を含有する。
【００９４】
式（Ｉ）の抗ＨＣＶベンゾジアゼピンは、経口投与のためにＰＥＧ４００に懸濁させてもよい。
本発明の抗ＨＣＶベンゾジアゼピンの治療有効量を患者へ投与する。典型的な用量は、特別な組成物の活性、治療される被検者の年齢、体重、及び状態、疾患の種類及び重症度、及び投与の頻度及び経路に従って、約０．００１〜５０ｍｇ、典型的には０．５〜３０ｍｇ、好ましくは１〜２０ｍｇの有効成分／体重（ｋｇ）である。好ましくは、１日投与量レベルは、５ｍｇ〜２ｇの有効成分である。
【００９５】
以下の実施例は、本発明を例示する。しかしながら、それらは、本発明を決して限定するものではない。この点に関しては、実施例のセクションで使用する特別なアッセイが抗ウイルス活性の適応症を提供するためだけに設計されていると理解することが重要である。ＨＣＶに抗する所与の化合物の活性を定量するのに利用可能な多くのアッセイがあるので、どの１つの特別なアッセイにおけるネガティブ結果も決定的なわけではない。
【００９６】
実施例
本セクションにおいて、温度はいずれも摂氏（℃）である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ  ９３８５シリカを使用して行った。固相抽出（ＳＰＥ）クロマトグラフィーは、Ｊｏｎｅｓ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（Ｓｉ）カートリッジを１５ｍｍＨｇ真空下に段階勾配溶出で使用して行った。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プラスチックプレート上で行った。
【００９７】
ＬＣ−ＭＳ条件
試料は、エレクトロスプレーを陽／陰イオン同時検出で使用する、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  ＺＭＤで操作した。
【００９８】
カラム：ＹＭＣ−ＰＡＣＫ  ＦＬ−ＯＤＳＡＱ，５０ｘ４．６ｍｍ  Ｉ．Ｄ  Ｓ−５μｍ。
勾配：４．０分にわたり９５：５〜５：９５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸、３分固定、０．２分にわたり９５：５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸へ戻して、３分にわたり９５：５（ｖ／ｖ）Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＋０．０５％ギ酸に固定する。
【００９９】
検出：ＰＤＡ  ２５０〜３４０ｎｍ。
流速：１．５ｍｌ／分。
中間体１
ベンゾトリアゾール−１−イル−ベンジルオキシカルボニルアミノ−酢酸
グリコール酸一水和物（４．６０ｇ）、ベンゾトリアゾール（５．９５ｇ）、及びカルバミン酸ベンジル（７．５５ｇ）の混合物を、ディーン・スターク条件下に、トルエン（１００ｍｌ）中で加熱して１８時間還流させた。次いで、この混合物をそのまま室温へ冷やして、生じる沈殿を濾過により採取した。次いで、これをジエチルエーテルより再結晶させて、オフホワイトの固形物（１１．６６ｇ）を得た。
【０１００】
1H NMR (d6 DMSO, δ) 5.07 (q+s, 3H) 7.25 (d, 1H) 7.3-7.63 (m, 6H) 7.92-8.10 (m, 2H) 9.32 (d, 1H)。
ＬＣ／ＭＳ：実測値  ＥＳ−＝３２５，保持時間＝４．６８分。
【０１０１】
中間体２
［ベンゾトリアゾール−１−イル（２−（４−クロロ−ベンゾイル）−フェニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸ベンジルエステル
中間体１（７．２ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）冷（０℃）溶液を窒素下に撹拌して、塩化オキサリル（４．４ｇ）の乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に続いて乾燥ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）で滴下処理した。この生じる混合物を２時間撹拌してから、溶液で処理した。これを、（２−アミノフェニル）−４−クロロフェニル−メタノン（３．４８ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（３．１ｇ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）撹拌溶液へ０℃で加えた。添加後、この混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。沈殿を濾過により除去し、溶媒を蒸発させてゴム状の固形物を得て、これを精製も特性決定もせずに使用した。
【０１０２】
中間体３
（２−オキソ−５−（４−クロロ）−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
中間体２のメタノール中７Ｍアンモニア（１００ｍｌ）溶液を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと１Ｍ水酸化ナトリウムの間に分画した。乾燥させた有機層を蒸発させて、酢酸アンモニウム（５．８ｇ）を含有する酢酸（２００ｍｌ）に残渣を溶かした。生じる混合物を室温で１８時間撹拌してから、溶媒を蒸発させた。残渣を水と酢酸エチルに溶かして、ｐＨを水酸化ナトリウムで約８へ調整した。乾燥させた有機抽出物を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、ベージュ色の固形物（３．１ｇ）を得た。
【０１０３】
ＬＣ／ＭＳ：実測値  ＥＳ＋＝４２０，４２２（Ｃ２３Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏ３＝４１９．５）。
中間体４
３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン
中間体３（３．２５ｇ）の酢酸中４５％臭化水素酸（８５ｍｌ）溶液を７０℃まで２時間加熱した。次いで、この混合物をそのまま冷やして、ジエチルエーテルで希釈した。表題化合物の臭化水素酸塩を濾過により入手して、乾燥させて、明黄色の固形物（２．２ｇ）を得た。
【０１０４】
NMR (δ, d6 DMSO) 5.18 (d, 1H) 7.32 (d, 1H) 7.40 (d, 1H) 7.47-7.53 (m, 5H) 7.77 (dd, 1H) 9.07 (br s, 2H) 11.41 (s, 1H)。
中間体５
｛１−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバモイル］−２−フェニル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
中間体４（１．３ｇ）の乾燥ＴＨＦ溶液をトリエチルアミン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ−Ｎ−Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩、及びＢｏｃ−Ｄ−フェニルアラニンで処理した。この混合物を窒素下に室温で５時間撹拌した。次いで、この混合物をＤＣＭと１Ｍ炭酸カリウム溶液の間に分画した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物（４．５ｇ）を粗製の黒い残渣として得て、これをＬＣ−ＭＳの後で、粗製のまま次の工程へ進めた。
【０１０５】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８９分、実測値：ＥＳ＋＝５３３．０７（Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ４＝５３３．０３）。
中間体６及び７の製造
２−アミノ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−プロピオンアミドのエナンチオマー
中間体５（粗製、４．５ｇ）をジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理して、室温で１６時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を真空で除去し、２つのエナンチオマーをカラムクロマトグラフィー（８００：８：１  ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：ＮＨ３）により分離して、表題化合物６（３６０ｍｇ）及び７（２０５ｍｇ）を薄黄色の固形物として得た。
【０１０６】
中間体６（Ｒ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．１０分，実測値：ＥＳ＋＝４３２．９８（Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２＝４３２．９１）。
1H NMR (CDCl3, δ) 2.76 (dd, 1H) 3.29 (dd, 1H) 3.66 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 7.11 (d, 2H) 7.19-7.30 (m, 8H) 7.46 (m, 3H) 8.34 (s, 1H) 8.85 (d, 1H)。
【０１０７】
中間体７（Ｓ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．２３分、実測値  ＥＳ＋＝４３２．９７（Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ２＝４３２．９１）。
1H NMR (CDCl3, δ) 2.76 (dd, 1H) 3.29 (dd, 1H) 3.66 (m, 1H) 5.49 (d, 1H) 7.09 (d, 2H) 7.16-7.30 (m, 8H) 7.43 (m, 3H) 8.05 (s, 1H) 8.83 (d, 1H)。
【０１０８】
中間体８及び９の製造
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−３−フェニル−２−（３−フェニル−チオウレイド）−プロピオンアミドのエナンチオマー
乾燥ＤＣＭ中の各中間体６（３６０ｍｇ）及び７（２０５ｍｇ）へフェニルイソチオシアネートを加えて、この混合物を窒素下に室温で１５時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去して、黄色い残渣を得た。これらをそれぞれ最少量のＤＣＭに溶かして、石油エーテルで沈殿させた。この混合物を濾過して、表題化合物８（４２０ｍｇ）及び９（３０２ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１０９】
中間体８（Ｒ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８６分、実測値：ＥＳ＋＝５６８．０７（Ｃ３１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ＝５６８．１０）。
1H NMR (CDCl3, δ) 3.36 (m, 2H) 5.37 (d, 2H) 6.65 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 7.10-7.29 (m, 13H), 7.39 (d, 2H) 7.48 (t, 2H) 7.84 (s, 1H) 8.65 (s, 1H)。
【０１１０】
中間体９（Ｓ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．９０分、実測値：ＥＳ＋＝５６８．０９（Ｃ３１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ＝５６８．１０）。
1H NMR (CDCl3, δ) 3.27 (m, 2H) 5.37 (d, 1H) 5.53 (q, 1H) 6.72 (d, 1H) 6.97 (d, 2H) 7.13-7.33 (m, 14H), 7.45 (d, 2H) 7.63 (s, 1H) 8.85 (s, 1H) 8.67 (s, 1H)。
【０１１１】
中間体１０及び１１の製造
３−アミノ−５−（４−クロロ−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンのエナンチオマー
それぞれの中間体８（４２０ｍｇ）及び９（３０２ｍｇ）をジエチルエーテル中２Ｍ  ＨＣｌ溶液で処理して、室温で１６時間、一晩撹拌した。次いで、溶媒を減圧で除去して、薄黄色い残渣を得た。これらをそれぞれ最少量のＤＣＭに溶かして、石油エーテルで沈殿させた。この混合物を濾過して、表題化合物１０（３０３ｍｇ）及び１１（１１８ｍｇ）をオフホワイトの固形物として得た。
【０１１２】
中間体１０（Ｒ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．９８分、実測値：ＥＳ＋＝２８５．９２（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ＝２８５．７４）。
1H NMR (MeOD, δ) 4.94 (s, 1H) 7.28-7.52 (m, 5H) 7.61-7.71 (m, 3H) 9.55 (br s, 2H) 11.20 (s, 1H)。
【０１１３】
中間体１１（Ｓ異性体）ＬＣ／ＭＳ保持時間＝１．９７分、実測値：ＥＳ＋＝２８５．９０（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ３Ｏ＝２８５．７４）。
1H NMR (MeOD, δ) 4.75 (s, 1H) 6.54 (d, 1H) 6.95-7.20 (m, 5H) 7.31 (d, 2H) 9.15 (br s, 2H) 10.81 (s, 1H)。
【０１１４】
実施例１
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド
中間体４（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（２２μｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４０ｍｇ）、及び２−エトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。生成物を水の添加により沈殿させて、これを濾過して取り、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０１１５】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８０分、実測値：ＥＳ＋＝４３４．０２（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３＝４３３．９０）。
NMR (δ, d6 DMSO) 1.56 (t, 3H) 4.30 (q, 2H) 5.43 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 7.25-7.41 (m, 4H)) 7.51-7.55 (m, 5H) 7.66 (t, 1H) 8.02 (dd, 1H) 9.77 (d, 1H)。
【０１１６】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−エトキシ−ベンズアミド
中間体１１（３０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（２２μｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（４０ｍｇ）、及び２−エトキシ安息香酸（１８ｍｇ）を加えた。この混合物を窒素下に室温で１８時間撹拌した。生成物を水の添加により沈殿させて、これを濾過して取り、分取用ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１ｍｇ）を白い固形物として得た。
【０１１７】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８０分、実測値：ＥＳ＋＝４３４．０２（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３＝４３３．９０）。
NMR (δ, d6 DMSO) 1.56 (t, 3H) 4.30 (q, 2H) 5.43 (d, 1H) 7.11 (t, 1H) 7.25-7.41 (m, 4H)) 7.51-7.55 (m, 5H) 7.66 (t, 1H) 8.02 (dd, 1H) 9.77 (d, 1H)。
【０１１８】
実施例３
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体４より、２，５−ジメトキシ安息香酸（２３ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１１９】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７３分、実測値：ＥＳ＋＝４５０．００（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４＝４４９．９０）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.83 (s, 3H) 4.08 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.72 (d, 1H) 11.11 (br s, 1H)。
【０１２０】
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体１１より、２，５−ジメトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１２１】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７３分、実測値：ＥＳ＋＝４５０．００（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４＝４４９．９０）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.83 (s, 3H) 4.08 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.72 (d, 1H) 11.11 (br s, 1H)。
【０１２２】
実施例５
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２，５−ジメトキシ−ベンズアミド
中間体１０より、２，５−ジメトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１２３】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７４分、実測値：ＥＳ＋＝４５０．０１（Ｃ２４Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ４＝４４９．９０）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.94 (s, 3H) 4.18 (s, 3H) 5.49 (d, 1H) 7.25-7.44 (m, 6H)) 7.59 (m, 4H) 7.75 (t, 1H) 9.85 (d, 1H) 11.23 (br s, 1H)。
【０１２４】
実施例６
Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体４より、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１９ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１２５】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７７分、実測値：ＥＳ＋＝４３８．０１（Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３＝４３７．８６）。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.25 (s, 3H) 5.63 (d, 1H) 7.51-7.73 (m, 9H) 7.89 (m, 2H) 9.85 (d, 1H) 11.26 (br s, 1H)。
【０１２６】
実施例７
（Ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体１１より、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１８ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１２７】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７７分、実測値：ＥＳ＋＝４３８．０１（Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３＝４３７．８６）。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.25 (s, 3H) 5.63 (d, 1H) 7.51-7.73 (m, 9H) 7.89 (m, 2H) 9.85 (d, 1H) 11.26 (br s, 1H)。
【０１２８】
実施例８
（Ｒ）−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−５−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体１０より、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（１８ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１２９】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７７分、実測値：ＥＳ＋＝４３７．９８（Ｃ２３Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ３＝４３７．８６）。
NMR (δ, d6 DMSO) 4.05 (s, 3H) 5.42 (d, 1H) 7.30-7.41 (m, 9H) 7.68 (m, 2H) 9.64 (d, 1H)。
【０１３０】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体４より、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１３１】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８５分、実測値ＥＳ＋＝４５３．９８（Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＝４５４．３２）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.33 (d, 1H) 7.23-7.33 (m, 4H)) 7.44 (m, 4H) 7.56 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 9.50 (d, 1H) 10.98 (br s, 1H)。
【０１３２】
実施例１０
（Ｓ）−５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体１１より、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１３３】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８５分、実測値：ＥＳ＋＝４５３．９８（Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＝４５４．３２）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.33 (d, 1H) 7.23-7.33 (m, 4H)) 7.44 (m, 4H) 7.56 (m, 2H) 7.82 (d, 1H) 9.50 (d, 1H) 10.98 (br s, 1H)。
【０１３４】
実施例１１
（Ｒ）−５−クロロ−Ｎ−［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−２−メトキシ−ベンズアミド
中間体１０より、５−クロロ−２−メトキシ安息香酸（２０ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１３５】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．８６分、実測値：ＥＳ＋＝４５３．９８（Ｃ２３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３＝４５４．３２）。
NMR (δ, d6 DMSO) 3.98 (s, 3H) 5.34 (d, 1H) 7.21-7.31 (m, 4H)) 7.49 (m, 4H) 7.61 (m, 1H) 8.22 (s, 1H) 9.86 (d, 1H) 10.88 (br s, 1H)。
【０１３６】
実施例１２
３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド
中間体４より、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２２ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１３７】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７８分、実測値：ＥＳ＋＝４７５．８４（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＝４７４．７７）。
NMR (δ, d6 DMSO) 5.16 (d, 1H) 7.06-7.13 (m, 4H)) 7.28 (m, 4H) 7.42 (t, 1H) 7.70 (d, 1H) 8.83 (d, 1H) 10.85 (br s, 1H)。
【０１３８】
実施例１３
（Ｓ）−３−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［５−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル］−アミド
中間体１１より、３−ブロモチオフェン−２−カルボン酸（２２ｍｇ）を使用して、実施例１のように製造した。
【０１３９】
ＬＣ／ＭＳ保持時間＝２．７８分、実測値ＥＳ＋＝４７５．８４（Ｃ２０Ｈ１３ＢｒＣｌＮ３Ｏ２Ｓ＝４７４．７７）。
NMR (δ, d6 DMSO) 5.16 (d, 1H) 7.06-7.13 (m, 4H)) 7.28 (m, 4H) 7.42 (t, 1H) 7.70 (d, 1H) 8.83 (d, 1H) 10.85 (br s, 1H)。
【０１４０】
活性の実施例
ポリメラーゼ９６ウェルマイクロプレートに基づくＩＣ５０アッセイ
原理
ＨＣＶポリメラーゼの阻害剤は、ストレプタビジンコートしたＦｌａｓｈＰｌａｔｅを使用する３３Ｐ−ＵＴＰのＲＮＡ鋳型／Ｂｉ−プライマー系の内部への取込みをモニタリングすることによって検出することができる。反応用の鋳型及びプライマーは、Ａｍｅｒｓｈａｍ（ポリＡ）及びＭＷＧ−Ｄｈａｒｍａｃｏｎ（ビオチニル化−Ｕ１３）より外部購入することができる。コールドのＵＴＰはロシュより購入することができて、ＨＣＶポリメラーゼは、ニューカッスル大学（イギリス）の Alistair Hawkins 教授により発現されて、精製された。
【０１４１】
手順
２  試薬の調製
５０μｌ基質、４０μｌ酵素、１０μｌ化合物＝１００μｌアッセイ
２．１  ＩＣ５０希釈プレートの調製
ＤＭＳＯがいつでも１０％のままであるように化合物を希釈する。例、５μｌ化合物（１０ｍＭ）＋５μｌ  ＤＭＳＯ＋９０μｌ緩衝液（緩衝液については以下を参照のこと）。
【０１４２】
【表１】
2009508830.tif 000015
【０１４３】
（濃度は、μＭである）
２．２  試薬の調製
約２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２５ｍＭ  ＫＣｌ、３ｍＭ  ＤＴＴ、及び０．０５％  ＢＳＡを調製する。
【０１４４】
酵素ブランク：４０μｌ  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（上記のような）ｐＨ７．５。
基質ミックス（使用直前に調製する）：全量３２０００μｌ
酵素ミックス（使用直前に調製する）：３００００μｌ
３  アッセイの実施
ポリＡとビオチニル化Ｕ１３を４０μＭ  Ｕ１３（２１２μｇ／ｍｌポリＡ）へ７０℃で５分間アニールして、使用に先立って氷上で穏やかに冷やす（１１０μｌプライマー（８０μＭ）＋５．５μｌポリＡ＋１０４．５μｌ  ｄＨ２Ｏ）。約２００μｌのアニールしたプライマー／鋳型を１２．８μｌ  ＵＴＰ（１ｍＭストック）、２５．６μｌ  ３３Ｐ−ＵＴＰ、及び３１７６１．６μｌ緩衝液と混合して、基質ミックスとする。
【０１４５】
ＩＣ５０希釈プレートより１０μｌをカラム３よりカラム３及び３へ２つの別のアッセイプレートへ移す。これをすべての化合物希釈液について２つの別のアッセイプレートへ繰り返す。次いで、１０μｌ  １０％  ＤＭＳＯ溶液を陽性及び陰性の対照（以下のプレートマップを参照のこと）へ加える。さらに、４０μｌ  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液を陰性対照へ加える。
【０１４６】
次いで、５０μｌの基質ミックスを全ウェルへ加える。
次いで、４０μｌの酵素ミックスのそれぞれを他の全ウェルへ加えて、反応物を振り混ぜながら２５℃で１００分間放置する。
【０１４７】
１００μｌの１００ｍＭ  ＥＤＴＡの添加で反応を止めて、この容量をストレプタビジンコートしたフラッシュプレートへ移し、カバーして、１時間放置する。
すべてのプレートを「ＡＨ」プログラムの下でＳｋａｎＷａｓｈｅｒプレート洗液（Ｓｋａｔｒｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において３回洗浄する。この洗浄緩衝液は、０．０１Ｍリン酸緩衝液、０．００２７Ｍ塩化カリウム、及び０．１３７Ｍ塩化ナトリウム（２５℃でｐＨ７．４）、及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎを含有する。
【０１４８】
すべてのプレートを再びカバーして、ＴｏｐＣｏｕｎｔ（ＤＰＭ溶液により供給）、プロトコール６においてｃｐｍＢを読み取る。
アッセイ濃度と最適化
プレートマップ
【０１４９】
【表２】
2009508830.tif 000016
【０１５０】
＋ｖｅ  ｃｔｒｌ＝５０μｌ基質ミックス、４０μｌポリメラーゼミックス、１０μｌ  ＤＭＳＯ（１０％）
−ｖｅ  ｃｔｒｌ＝５０μｌ基質ミックス、４０μｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）、１０μｌ  ＤＭＳＯ（１０％）
Ｃｍｐ＝５０μｌ基質ミックス、４０μｌ  ＨＣＶポリメラーゼミックス、１０μｌの１０％  ＤＭＳＯ試験化合物
Ｓｔｄ＝５０μｌ基質ミックス、４０μｌ  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液、１０μｌの１０％  ＤＭＳＯ標準化合物
結果
【０１５１】
【表３】
2009508830.tif 000017
【国際調査報告】
2009508830.tif 000021
2009508830.tif 000022
2009508830.tif 000023
2009508830.tif 000024