(57)【要約】  本発明は一群の一般式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグ（ここで、ｎ、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０は本明細書と同様に定義される）、特に式（Ｉ）のＭＣＲ４アゴニスト化合物、特に性的機能不全および肥満を治療する際の医薬品でのその使用、その合成で有用な中間体およびそれらを含有する組成物に関する。    【化１】2009503050.tif 000119
2009503050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグ：
【化１】
2009503050.tif 000114
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、式（ＩＩ）の置換ピペリジン基であり：
【化２】
2009503050.tif 000115
（式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、他の６員または１０員の芳香族炭化水素環に縮合していてもよい６員または１０員の芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環を意味し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香環はアリールまたは第２の非縮合芳香属複素環に縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する４員から７員の飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、
ただし、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、全部が同時にはＨではなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ１はメチルではない］。
【請求項２】
ｎが、１であり、
Ｒ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、メチルおよびエチルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ５が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択され、
Ｒ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記の基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルが、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３およびメチルから独立に選択される１〜３個の基により置換されており、
Ｒ８が、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、ここで、前記アルキル基は、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ６が、
【化３】
2009503050.tif 000116
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ７が、
【化４】
2009503050.tif 000117
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１０が、
【化５】
2009503050.tif 000118
から選択される請求項１に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項６】
医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項７】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品として使用するための請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグ。
【請求項８】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療するための医薬品を調製する際の請求項１から５のいずれかに記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグの使用。
【請求項９】
前記状態が性機能不全である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記性機能不全が男性の勃起不全である請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記性機能不全が女性の性的興奮障害である請求項９に記載の使用。
【請求項１２】
前記状態が肥満である請求項８に記載の使用。
【請求項１３】
ＭＣＲ４受容体のアゴニズムが有益であろう状態を治療する方法であって、その必要のある患者に、有効量の請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグを投与することを含む方法。
【請求項１４】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、塩、水和物、溶媒和物、多形体またはプロドラッグおよび薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物の新規の群、特にメラノコルチン受容体４（ＭＣＲ４）アゴニストであるピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物、特に選択的ＭＣＲ４アゴニストであるピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物、医薬品においてのその使用、それらを含有する組成物、それらを調製する方法およびそのような方法で使用される中間体に関する。特に本発明は、性機能不全および／または肥満等のＭＣＲ４受容体でのアゴニズムが有益であろう状態を治療する際に有用であり得るピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物の群に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の化合物は、
性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および／または女性における性交疼痛障害、男性勃起不全を含む男性および女性の性機能不全、
肥満（食欲の低減、代謝率の増大、脂肪摂取の低減または炭水化物欲求の低減により）ならびに
真性糖尿病（グルコース耐性の強化および／またはインスリン抵抗性の減少により）
を含む、ＭＣ４受容体の活性化に応答する疾患、障害または状態を治療する際に有用であり得る。本発明の化合物は、これらに限られないが、高血圧、高脂血症、変形性関節症、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、うつ病、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、熱、炎症、免疫変調、関節リウマチ、皮膚色素沈着、にきびおよび他の皮膚障害を含むさらなる疾患、障害または状態を治療する際、アルツハイマー病の治療を含む神経保護および認知および記憶強化、下部尿路機能不全状態の治療（例えば
（ｉ）ストレス尿失禁、切迫尿失禁および混合型尿失禁を含む尿失禁；
（ｉｉ）高い日中頻度および５緊急性の症状を含む過活動膀胱（ＯＡＢ）および症状が尿漏れをもたらしてももたらさなくてもよい（ＯＡＢウェットおよびＯＡＢドライ）症状の夜間頻尿および切迫尿失禁ならびに
（ｉｉｉ）前記症状を全て含み、ＢＰＨに随伴する場合には、末端滴下、排尿躊躇、間欠、しぶりおよび不良な流れの追加的症状を含む下部尿路機能不全（ＬＵＴＳ））に有用である可能性もある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の化合物は、女性の性機能不全、男性の勃起不全、肥満、糖尿病および下部尿路機能不全の状態を治療するために特に適していると考えられる。
【０００４】
本発明のＭＣＲ４アゴニスト化合物での望ましい特性には、後記で詳述するような望ましいＭＣＲ４効力、後記で詳述するようなＭＣＲ１および／またはＭＣＲ５および／またはＭＣＲ３と比較してＭＣＲ４への選択性、後記で詳述するような望ましいＭＣ４Ｒ効力およびＭＣＲ１および／またはＭＣＲ５および／またはＭＣＲ３と比較してＭＣＲ４への選択性の両方、物理的安定性等の良好な生物薬学的特性、可溶性、適切な代謝安定性が包含される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、多形体およびプロドラッグを提供する：
【０００６】
【化１】
2009503050.tif 000003
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基はそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルは、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１〜３個の基で置換されていてもよく、
Ｒ１０は、式（ＩＩ）の置換ピペリジン基であり：
【０００７】
【化２】
2009503050.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ４はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＨ２ＯＣＨ３およびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ４アルキルおよびＮＲ８Ｒ９から選択され、
Ｒ３は、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基は、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）およびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ８は、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ４アルキルはＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される）、
アリールは、他の６員または１０員の芳香族炭化水素環に縮合していもよい６員または１０員の芳香族炭化水素環を意味し、
ヘテロアリールは、１から４個のヘテロ原子を含有する５員または６員の芳香環を意味し、前記ヘテロ原子はそれぞれ独立に、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、前記芳香環はアリールまたは第２の非縮合芳香属複素環に縮合していてもよく、
ヘテロシクリルは、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含有する４員から７員の飽和または部分飽和環を意味し、
ハロは、Ｃｌ、Ｆ、ＢｒまたはＩを意味するが、
ただし、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は、全部が同時にはＨではなく、
Ｒ１がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ５はメチルではなく、
Ｒ４がメチルであり、Ｒ５がＨである場合、Ｒ１はメチルではなく、
Ｒ５がメチルであり、Ｒ４がＨである場合、Ｒ１はメチルではない］。
【０００８】
アルキルは、直鎖または分枝鎖である。
【０００９】
適切なアリール基には、フェニルおよびナフチルが包含される。
【００１０】
適切なヘテロアリール基には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリニルおよびキノリニルが含まれる。
【００１１】
適切なヘテロシクリル基には、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジヒドロピラニルおよびテトラヒドロピリジニルが含まれる。
【００１２】
他に指示されていない限り、置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）との用語は、１個または複数の規定の基による置換を意味している。基を、複数の択一的な基から選択することができる場合には、選択される基は同じでも異なってもよい。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子を含有し、したがって、様々な立体異性形態で存在する。さらに、当業者であれば、本発明が全ての立体異性形態およびジアステレオ異性形態、特に一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）および（ＩＨ）：
【００１４】
【化３】
2009503050.tif 000005
の化合物を包含することは理解するであろう。
【００１５】
ジアステレオ異性体の分離は、慣用の技術により、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）もしくは（ＩＨ）の化合物またはその適切な塩もしくは誘導体の立体異性体混合物の分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成することができる。式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＦ）、（ＩＧ）または（ＩＨ）の化合物の個々の鏡像異性体を、対応する光学的に純粋な中間体から、または適切なキラル支持体を使用する対応するラセミ化合物のＨＰＬＣ等による分割により、または対応するラセミ化合物と適切な光学活性な酸または塩基との反応により適切に形成されるジアステレオ異性体塩を分別結晶化することにより調製することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
第１の態様では、本発明の特に好ましい実施形態は次の通りである：
好ましくはｎが、１である。
好ましくはＲ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択される。さらに好ましくはＲ１が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択される。さらにいっそう好ましくはＲ１が、Ｈ、メチル、ＯＨおよびＯＣＨ３から選択される。最も好ましくはＲ１が、Ｈ、メチルおよびＯＣＨ３から選択される。
好ましくはＲ２が、Ｈ、ＯＨおよびＯＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらに好ましくはＲ２が、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択される。最も好ましくはＲ２が、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択される。
好ましくはＲ３が、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基が、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、メチルおよびエチルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくはＲ３が、フェニルまたはヘテロアリールから選択され、ここで、前記基が、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３およびメチルから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらにいっそう好ましくはＲ３が、フェニルまたはピリジニルから選択され、ここで、前記基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＣＨ３およびＣＦ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくはＲ３が、フェニルおよび２−ピリジニルから選択され、ここで、前記フェニルまたは２−ピリジニルが、ＦおよびＣｌから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
好ましくはＲ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５およびＮＲ８Ｒ９から選択される。さらに好ましくはＲ４が、Ｈ、メチル、ＯＨ、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択される。さらにいっそう好ましくはＲ４が、Ｈ、メチル、ＯＣＨ３およびＯＣ２Ｈ５から選択される。最も好ましくはＲ４が、Ｈ、メチルおよびＯＣＨ３から選択される。
好ましくはＲ５が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。さらに好ましくはＲ５が、Ｈおよびメチルから選択される。最も好ましくはＲ５が、Ｈである。
好ましくはＲ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに好ましくはＲ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択され、ここで、前記基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらにいっそう好ましくはＲ６が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピリミジニル、ピリジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記基がそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、＝Ｏ、メチルおよびＯＣＨ３から独立に選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。最も好ましくはＲ６が、ｔ−ブチル、４−テトラヒドロピラニル、３−ピリダジニル、４−ピリミジニル、２−ピリジニルおよび３−ピリジニルから選択され、ここで、前記ヘテロアリール基が、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、ＯＣＨ３およびＣＮにより置換されていてもよい。
好ましくはＲ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルが、ハロ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３およびメチルから独立に選択される１〜３個の基により置換されている。さらに好ましくはＲ７が、ピリジニルおよびフェニルから選択され、ここで、前記ピリジニルまたは前記フェニルが、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮおよびＯＣＨ３から独立に選択される１〜２個の基により置換されている。さらにいっそう好ましくはＲ７が、５−クロロピリジン−２−イルまたはＣｌ、Ｆ、ＯＣＨ３およびＣＮから独立に選択される１〜２個の基により置換されているフェニルである。最も好ましくはＲ７が、５−クロロピリジン−２−イル、２，４−ジフルオロフェニルまたは４−メトキシフェニルである。
好ましくはＲ８が、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、ここで前記アルキル基が、ＯＨまたはＯＣＨ３で置換されていてもよい。さらに好ましくはＲ８が、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される。最も好ましくはＲ８が、Ｈおよびメチルから選択される。
好ましくはＲ９が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される。さらに好ましくはＲ９が、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。最も好ましくはＲ９が、Ｈおよびメチルから選択される。
【００１７】
第２の態様では、本発明の特に好ましい実施形態は次の通りである：
好ましいＲ６基が：
【００１８】
【化４】
2009503050.tif 000006
から選択される。
好ましいＲ７基が：
【００１９】
【化５】
2009503050.tif 000007
から選択される。
好ましいＲ１０基が：
【００２０】
【化６】
2009503050.tif 000008
から選択される。
【００２１】
本発明の他の態様は、各置換基が下記の実施例に例示されている意義から選択される式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できるその塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグである。
【００２２】
本発明のさらに特に好ましい実施形態は、下記で定義される式（Ｉ）の化合物：
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン；
（３Ｒ，４Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−エトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシピペリジン−４−オール；
（３Ｒ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール；
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−４−エトキシ−４−フェニルピペリジン−３−オール；
（４Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］−６−メトキシピリダジン；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−メチル−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル；
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル；
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−クロロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン；
３−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボニトリル；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ニコチノニトリル；
６−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝−４−（４−メトキシフェニル）ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
６−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−イル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；および
３−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピペリジン−１−イル］ピリダジン；
ならびに薬学的に許容できるこれらの塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグである。
【００２３】
前記のように、本発明は、下記で詳述するような一般式（ＩＡ）から（ＩＨ）の化合物、さらに、これらの混合物を追加的に提供する。疑念を回避するために、一般式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、例えばそれらの塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグまたは光学、幾何および互変異性体等の前記、後記の好ましい実施形態を含めて、他に特に提示されていない限り、一般式（ＩＡ）から（ＩＨ）を有する化合物を包含することとする。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩が含まれる。
【００２５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホ酸塩（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）が含まれる。
【００２６】
酸の半塩、例えば半硫酸塩を形成することもできる。
【００２７】
適切な塩の総説に関しては、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）参照。
【００２８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３種の方法のうちの１種または複数により調製することができる：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸とを反応させることによる方法；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性保護基を除去するか、所望の酸を使用して、適切な環式前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによる方法；または
（ｉｉｉ）適切な酸との反応により、または適切なイオン交換カラムを用いて、式Ｉの化合物の１種の塩を他の塩に変換する方法。
【００２９】
３種の反応は全て通常は、溶液中で実施する。生じた塩を沈殿させて、濾過により集めてもよいし、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。生じた塩の電離度は、完全な電離から、ほとんど非電離まで変動してよい。
【００３０】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶までの固体状態の連続で存在し得る。「非晶質」との用語は、その物質が、分子レベルで長距離秩序を欠いていて、温度に応じて固体または液体の物理的特性を示し得る状態を指している。典型的には、このような物質は、特有のＸ線回折パターンを示さず、固体の特性を示しながらも、液体として形式的には記載される。加熱すると、固体特性から液体特性への変化が生じ、これは、状態変化、通常は二次変化（「ガラス遷移」）により特徴付けられる。「結晶」との用語は、その物質が、分子レベルで規則的に配列している内部構造を有し、規定のピークを有する特有のＸ線回折パターンを示す固相を指している。このような物質は十分に加熱すると、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、相変化、典型的には一次変化（「融点」）により特徴付けられる。
【００３１】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」との用語は本明細書では、本発明の化合物および１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記載するために使用されている。「水和物」との用語は、前記溶媒が水である場合に使用される。
【００３２】
有機水和物に関して現在認められている分類体系は、孤立部位、チャネルまたは金属イオン配位水和物を定義する分類体系である。参照により本明細書に援用される、Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５年）参照。孤立部位水和物は、その水分子が、有機分子の介在により、相互の直接的な接触から孤立している水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、他の水分子に隣接している。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００３３】
溶媒または水が十分に結合していると、複合体は、湿度とは独立に、十分に定義される化学量論を有するはずである。しかしながら、チャネル溶媒和物および吸湿性化合物の場合のように、溶媒または水の結合が弱い場合、水／溶媒含分は、湿度および乾燥状態に左右される。このようなケースでは、非化学量論が、標準となる。
【００３４】
さらに、薬物および少なくとも１種の他の成分が、化学量論量または非化学量論量で存在している多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も、本発明の範囲内に含まれる。このタイプの錯体には、包接化合物（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は通常、非共有結合相互作用を介して相互に結合している中性分子成分同士の結晶錯体と定義されるが、中性分子と塩との錯体であってもよい。溶融結晶化、溶剤からの再結晶化または成分同士の物理的粉砕により、共結晶を調製することができる。参照により本明細書に援用される、Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６ページ（２００４年）参照。多成分錯体の一般的総説に関しては、参照により本明細書に援用されるＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）参照。
【００３５】
さらに本発明の化合物は、適切な条件に掛けると、中間状態（中間相または液晶）でも存在し得る。中間状態は、真の結晶状態と真の液体状態（溶融または溶液）との中間である。温度変化の結果として生じる液晶性は、「サーモトロピック」と記載され、水または他の溶剤等の第２の成分を加えると生じる液晶性は、「リオトロピック」と記載される。リオトロピック中間相を形成し得る化合物は、「両親媒性」と記載され、イオン（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋または−ＳＯ３−Ｎａ＋等）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３）極性ヘッド基を含む分子からなる。さらなる情報に関しては、参照により本明細書に援用されるＮ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．Ｓｔｕａｒｔによる「Ｃｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ」、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０年）参照。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物に関する言及は全て、それらの塩、溶媒和物、多成分錯体および液晶ならびにそれらの塩の溶媒和物、多成分錯体および液晶に対する言及を包含する。
【００３７】
本発明の化合物には、前記で定義された式（Ｉ）の化合物、その多形体および晶癖、後記で定義されるそれらのプロドラッグおよび異性体（光学、幾何および互変異性異性体が含まれる）ならびに同位体標識された式（Ｉ）の化合物が含まれる。
【００３８】
前記のように、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さない式（Ｉ）の化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物になり得る。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、参照により本明細書に援用される「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００３９】
例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ部分(pro-moieties)」として知られているある種の部分に代えることにより、本発明でのプロドラッグを製造することができる。
【００４０】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、Ｒ２＝ＯＨである場合またはＲ３基が−ＯＨ基で置換されている場合等、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルに代えられている化合物、この場合の好ましいプロドラッグはエーテルである）、
（ｉｉ）例えばＲ３＝Ｈの場合等、式Ｉの化合物が第１級、第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、その好ましいプロドラッグはアミド、例えば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、好ましくは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、さらに好ましくはメチル、エチルまたはプロピルアルカノイルに代えられている化合物
が含まれる。
【００４１】
この場合、特に好ましいプロドラッグは、一般式（Ｉ）の化合物のエーテルおよび−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルエーテルである。
【００４２】
ある種の式Ｉの化合物は、それ自体、他の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグとして作用することがある。
【００４３】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されるとインビボで形成される化合物も、本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、これらに限られないが、
（ｉ）式Ｉの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第３級アミノ基を含有する場合、その第２級アミノ誘導体（−ＮＲ７Ｒ８→−ＮＨＲ７または−ＮＨＲ８、ここで、Ｒ８およびＲ８は異なる基である）、
（ｉｖ）式Ｉの化合物が第２級アミノ基を含有する場合、その第１級誘導体（−ＮＨＲ７→−ＮＨ２）、
（ｖ）式Ｉの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）および
が含まれる。
【００４４】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在し得る。構造異性体が低エネルギー障壁を介して互換性である場合、互変異性（「ｔａｕｔｏｍｅｒｉｓｍ」）が起こり得る。これは、例えばイミノ、ケトまたはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態を取り得る。したがって、単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【００４５】
１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、本発明の範囲内に含まれる。さらに、対イオンが光学活性である酸付加塩、例えば、ｄ−乳酸塩またはラセミ体、例えばｄｌ−酒石酸塩が含まれる。
【００４６】
式（Ｉ）を有する化合物の立体異性体混合物または式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性富化されているか、ジアステレオ異性純粋な異性体または式（Ｉ）の化合物の鏡像異性富化されているか、鏡像異性純粋な異性体が、特に本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。
【００４８】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体（または塩または誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【００４９】
あるいは、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミン等の酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
【００５０】
クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的にはイソプロパノール０から５０体積％、通常は２から２０体積％を含有し、アルキルアミン０から５体積％を含有してもよいヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に富化された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、富化混合物が得られる。移動相の絶対組成は、選択されたキラル固定相（不斉樹脂）に左右される。
【００５１】
ラセミ体が結晶化する場合、２種の異なるタイプの結晶が可能である。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する１種の均一な形態の結晶が生じる前記ラセミ化合物（真のラセミ化合物）である。第２のタイプは、それぞれ単一の鏡像異性体を含む２種の形態の結晶が等モル量で生じるラセミ混合物または複合体である。
【００５２】
ラセミ混合物中に存在する結晶形態の両方が同一の物理的特性を有する場合、これらは、真のラセミ体とは異なる物理的特性を有することがある。ラセミ混合物を当業者に知られている慣用の技術により分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、１９９４年）参照。
【００５３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉ）の化合物全てを包含する。
【００５４】
本発明の化合物中に含まれるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈ等の水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ等の炭素の同位体、３６Ｃｌ等の塩素の同位体、１８Ｆ等のフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉ等のヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎ等の窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ等の酸素の同位体、３２Ｐ等のリンの同位体ならびに３５Ｓ等のイオウの同位体が含まれる。
【００５５】
ある種の同位体標識された式（Ｉ）の化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。
【００５６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈ等の重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いインビボ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすので、場合によっては好ましいことがある。
【００５７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ等の陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【００５８】
当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用されていた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載の方法と同様の方法により、同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００５９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものが含まれる。
【００６０】
実施例および調製に述べられている経路を含む下記の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を説明している。当業者であれば、本明細書に特に記載されている方法以外の方法により、本明細書に記載の方法および／またはその適用を適用することにより、例えば当分野で知られている方法により、本発明の化合物を製造することができることは理解するであろう。合成、官能基相互変換、保護基の使用等に関する適切な指針は例えば、ＲＣ  Ｌａｒｏｃｋによる「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．（１９８９年））；Ｊ．Ｍａｒｃｈによる「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８５年））；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７８年））；Ｓ  Ｗａｒｒｅｎによる「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ」（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９８２年））；ＲＫ  ＭａｃｋｉｅおよびＤＭ  Ｓｍｉｔｈによる「Ｇｕｉｄｅｂｏｏｋ  ｔｏ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｌｏｎｇｍａｎ（１９８２年））；ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９年））；およびＰＪ，Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９４年））ならびに前記標準的研究の任意の更新版である。
【００６１】
下記の一般的合成法では、他に指定のない限り、置換基は、前記式（Ｉ）の化合物に関する前記と同様に定義される。
【００６２】
スキーム１は、必要な場合には、適切な塩基または添加剤（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または４−ジメチルアミノピリジン等）を加える、中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のペプチドカップリングを介しての式（Ｉ）の化合物の調製を図示している。
【００６３】
【化７】
2009503050.tif 000009
【００６４】
使用される別の条件は、一般式（ＩＩ）のピペリジン（アミン）および一般式（ＩＩＩ）のピロリジン（酸）と、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）とのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または酢酸エチル中の溶液を室温で攪拌することを伴う。別の適切な手順は、一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ）の中間体化合物と、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＢＴＵ）または１−プロピルホスホン酸環式無水物とのＣＨ２Ｃｌ２またはＥｔＯＡｃ中の溶液を攪拌することである。任意の適切な不活性溶媒を、前記溶媒の代わりに使用することができ、ここで、不活性溶媒は、カルボン酸または第１級もしくは第２級アミンを含有しない溶媒を意味する。少なくとも１当量の各カップリング試薬を使用すべきであり、望ましい場合には、一方または両方を過剰に使用することもできる。
【００６５】
本発明のさらに他の実施形態では、本発明は、一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の新規の中間体化合物を提供する。
【００６６】
【化８】
2009503050.tif 000010
【００６７】
スキーム２は、一連のＲ６基を有する一般式（Ｉ）の化合物を、保護基手法を利用することにより調製する別の経路を図示している。
【００６８】
【化９】
2009503050.tif 000011
ＰＧは、窒素保護基である。
【００６９】
スキーム２では、スキーム１に前記した標準的なペプチドカップリング方法を使用して、一般式（ＩＩ）のアミン中間体および一般式（ＩＶ）の保護ピロリジン酸中間体をカップリングし、一般式（Ｖ）のカップリングされた保護中間体を用意し、これから、標準的な脱保護手法を使用して窒素保護基を除去すると、Ｒ６＝Ｈである一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。任意の適切な窒素保護基を使用することができる（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年に記載）。この場合に使用するために適している一般的な窒素保護基（ＰＧ）は、ジクロロメタンまたは１，４−ジオキサン等の有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素等の酸で処理することにより容易に除去することができるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００７０】
慣用のアルキル化技術を使用することにより、アルキルおよびシクロアルキル基等の別の置換基を、Ｒ６に導入することもできる。第２級アミンの適切なアルキル化方法には：
（ｉ）場合によって酢酸の存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の不活性溶媒中でのアルデヒドまたはケトンおよびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム等の水素化物還元剤との反応
（ｉｉ）塩基（トリエチルアミン等）の存在下、不活性溶媒中でのアルキルハロゲン化物または適切に活性化されたアルコール誘導体（例えばスルホン酸エステルとして）との反応
が含まれる。
【００７１】
例えば、式Ｒ６−Ｌ（ここで、Ｌは適切な脱離基である）の芳香族または複素芳香族前駆体から、適切な脱離基を置換することにより、アリールおよびヘテロアリール基を導入することもできる。適切な脱離基には、ハロゲンが含まれる。ある種の場合には、１，１’−ビナフタレン−２，２’−ジイルビスジフェニルホスフィン等のホスフィンリガンドと場合によって組み合わされた遷移金属触媒（例えばパラジウム、銅）が、必要なカップリング生成物を達成するために必要なこともある。
【００７２】
あるいは、特定のＲ６基を有する一般式（Ｉ）の化合物を、別のＲ６基を有する他の一般式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。例えば：
ｉ）スキーム３に示されているようなＲ６がメトキシまたは塩素等の適切な脱離基Ｌを含有する式（Ｉａ）の化合物を、酸性または塩基性条件下に加水分解することにより、スキーム３に示されているような式（Ｉｂ）の化合物に変換することができる。酸性条件が好ましく、還流温度で、酢酸を用いて式（Ｉａ）の化合物を処理することが特に好ましい。あるいは、Ｌがクロロである式（Ｉａ）の化合物を、Ｚが適切な酸素保護基である式Ｚ−Ｏ−のアルコキシドと反応させて、ＬがＯＺである式（Ｉａ）の中間体を得ることもできる。次いで後続の脱保護により、式（Ｉｂ）の化合物が得られる。例えば、Ｚ＝ベンジルの場合、これは、適切な触媒の存在下に水素化することにより容易に除去することができる。
【００７３】
【化１０】
2009503050.tif 000012
ｉｉ）適切な溶媒中で、塩基およびアルキル化剤で処理することにより、Ｒ６がスキーム４に示されている通りであり、Ｒ１１＝Ｈである式Ｉｃの化合物を、スキーム４に示されているようなＲ１１＝メチルまたはエチルである式Ｉｄの化合物に変換することができる。適切な塩基には、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミドおよびナトリウムヘキサメチルジシラジドが含まれ、適切なアルキル化剤には、ヨウ化メチル、トシル酸メチル、硫酸ジメチルおよびヨウ化エチルが含まれ、適切な溶媒には、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびＮ−メチル−２−ピロリジノンが含まれる。例えばリチウム塩、臭化リチウム等の任意選択の添加剤が、反応混合物中に存在してもよい。
【００７４】
【化１１】
2009503050.tif 000013
先行文献ならびに本明細書の実施例および調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう技術により、アミドおよびカルバメート基を、Ｒ６に導入することもできる。
【００７５】
スキーム５は、一般式（ＶＩ）の不飽和エステル中間体から一般式（ＩＩＩ）のピロリジン酸中間体を調製する経路を図示している。
【００７６】
【化１２】
2009503050.tif 000014
ＰＧ２は、適切なカルボン酸保護基である。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）および（ＩＸ）の化合物は、市販されているか、先行文献および／または本明細書の調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう。
【００７７】
適切なイリド、例えば（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルまたは例えばトリメチルホスホノアセテートの脱保護に由来するホスホネートアニオンでの一般式（Ｘ）のアルデヒド中間体のウィッティヒまたは同様のオレフィン化により、一般式（ＶＩ）の化合物を、主に所望のトランス異性体として製造することができる。
【００７８】
標準的なエステル化法を使用する前駆体ケイ皮酸誘導体（ＶＩＩ）のエステル化またはパラジウム触媒およびトリエチルアミン等の適切な塩基の存在下での芳香族ハロゲン化物（ＶＩＩＩ）とアクリル酸ｔ−ブチル等の適切なアクリル酸誘導体（ＩＸ）とのＨｅｃｋ反応を含む、一般式（ＶＩ）の不飽和エステル中間体を製造するための多くの別の方法が文献には存在する。
【００７９】
生じた一般式（ＶＩ）のＥ−オレフィン中間体を、一般式（ＸＩ）のイリド前駆体との反応により［３＋２］−アゾメチンイリド付加環化に掛けると、ほぼ専らトランス立体化学を伴うピロリジンが得られる。この反応は、ジクロロメタンまたはトルエンまたはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒および（１）ＴＦＡ等の酸触媒；（２）フッ化銀等の脱シリル化剤；（３）加熱のうちの１種または複数による活性化を必要とする。
【００８０】
付加環化反応から得られた一般式（ＸＩＩ）の化合物はラセミ体であり、その成分である鏡像異性体に分割することが必要なこともあり、これは、キラル固定相を使用する分取ＨＰＬＣにより達成することができる。あるいは、一般式（ＩＩＩ）の酸中間体を標準的な方法により分割することができる（例えば鏡像異性的に純粋な試薬との反応によるジアステレオ異性体誘導体の形成、物理的方法による生じたジアステレオ異性体の分離および酸（ＩＩＩ）への分離。
【００８１】
保護基を脱保護することにより、一般式（ＸＩＩ）の中間体化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この変換を達成するために、多くの方法を利用することができる（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、１９９２年、３７８〜３８３ページ、Ｗｉｌｅｙ出版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．ＵＳＡ参照）。特に、塩基不安定な保護基では、適切な溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物水溶液で一般式（ＸＩＩ）の化合物を処理することにより、一般式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得る。好ましくは、水混和性有機補助溶媒（１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等）もこのような反応では利用される。必要な場合には、反応を加熱して、加水分解を補助することもできる。酸条件を使用して、例えば、塩酸等の酸水溶液中で、保護された誘導体を加熱することにより、ある種の保護基の脱保護を達成することもできる。ある種の保護基は、酸性条件、例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンズヒドリルエステル中で、より簡便に加水分解される。このようなエステルは、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素等の無水酸で処理することにより分離することができる。
【００８２】
スキーム６は、キラル助剤としてオキサゾリジノンを使用して、一般式（ＶＩ）の不飽和中間体から、一般式（ＩＩＩ）のピロリジン酸中間体の単一鏡像異性体を調製する別の経路を図示している。（ＶＩ）を脱保護することにより式（ＸＩＩＩ）の酸を得、次いでオキサゾリジノン（ここで、Ｒは好ましくはフェニル、第３級ブチルまたはイソ−プロピルである）にカップリングさせると、式（ＸＩＶ）の中間体を得ることができる。あるいは、式（ＶＩ）の化合物（ここで、ＰＧ２＝ＯＣＯｔ−Ｂｕ）とオキサゾリジノンのリチウム塩とを適切な溶媒（例えばＴＨＦ）中で反応させても、式（ＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００８３】
一般式（ＸＩ）の化合物と反応させることにより、式（ＸＩＶ）の化合物を［３＋２］−アゾメチンイリド付加環化に掛けると、ジアステレオ異性体（ＸＶ）および（ＸＶＩ）が得られ、これらを、クロマトグラフィーまたは結晶化により分離し、加水分解すると、式（ＩＩＩ）のピロリジンを得ることができる。
【００８４】
【化１３】
2009503050.tif 000015
【００８５】
スキーム７は、一般式（ＩＩＩ）の中間体のために前記したプロセスと同様の方法を使用して、一般式（ＩＶ）の保護ピロリジン酸中間体の合成を達成することができることを図示しているが、ただし、一般式（ＸＩＩＡ）の中間体は、合成スキームで後で除去することができる窒素保護基を含有する。任意の適切な慣用技術を使用して、保護基を除去したら、スキーム２に記載の方法により、別のＲ６基を導入することもできる。
【００８６】
窒素保護基を担う一般式ＩＶのピロリジンを、スキーム６に記載の方法と同様の方法で、オキサゾリジノンキラル助剤を使用することにより、エナンチオ選択的に得ることもできる。
【００８７】
【化１４】
2009503050.tif 000016
ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。式（ＶＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＡ）中、ＰＧ２は、適切なカルボン酸保護基から選択される。
【００８８】
一般式（ＸＩ）および（ＸＩＡ）のアゾメチンイリド前駆体化合物の合成は、スキーム８に図示されているように達成することができる。例えば、必要な場合には反応を加熱して、クロロメチルトリメチルシランで、場合によってそのまま、または不活性溶媒中で処理することにより、一般式（ＸＶＩＩ）の第１級アミンをアルキル化することもできる。次いで、メタノール中、炭酸カリウムまたはｔｅｒｔ−ブチルアミン等の適切な塩基の存在下に、生じた中間体（ＸＶＩＩＩ）をホルムアルデヒドと反応させて、中間体（ＸＩ）を得ることもできる。窒素保護基を含有する中間体（ＸＩＡ）を製造するために、類似の反応シーケンスを続けることができる。
【００８９】
【化１５】
2009503050.tif 000017
式（ＸＶＩＩＡ）、（ＸＶＩＩＩＡ）および（ＸＩＡ）中、ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。
【００９０】
一般式（ＩＩ）のピペリジンは、ジアステレオ異性体の混合物として形成され、これらのジアステレオ異性体の分離は、適切な段階で、慣用の技術により、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成することができる。加えて、これらのジアステレオ異性体のうちのある種は、ラセミ体であり、その成分である鏡像異性体に分割することが必要なことがあるが、これは、適切なキラル支持体を使用するＨＰＬＣにより、または適切な光学活性な酸とのラセミ体の反応により形成されるジアステレオ異性体の塩の分別結晶化等の標準的な分割技術により達成することができる。あるいは、式（ＩＩ）のラセミ体ピペリジンを、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の光学活性な酸にカップリングして、ジアステレオ異性体の混合物を形成させ、これを、標準的な技術により、例えば分別結晶、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより分離することもできる。
【００９１】
スキーム９に図示されているように、有機金属求核試薬を適切な窒素保護基を含有する一般式（ＸＩＸ）のケトンに付加して、一般式（ＸＸ）の中間体を得ることにより、一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体（ここで、Ｒ２＝ＯＨ）を調製することができる。このような求核付加は通常、低温、無水エーテル性または非極性溶媒中、グリニャール、有機リチウムまたは他の適切な有機金属試薬を使用して実施する。これらの有機金属試薬は、適切なハロゲン化物前駆体、Ｙ−ＢｒまたはＹ−Ｉおよびｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを使用するハロゲン−金属交換により製造することができる。適切な保護基には、水素化により除去することができるＢｎまたはＴＦＡ等の酸での処理により除去することができるＢｏｃまたはＤＤＱ、ＣＡＮまたはクロロギ酸クロロエチルでの処理により除去することができるＰＭＢが含まれ、一般式（ＩＩ）の所望のピペリジン中間体を得ることができる。ある種の保護基で、ある種の条件下では、保護基は、有機金属試薬での処理に対して不安定であり、両方の変換をワンステップで達成することができる。例えば、ＰＧ＝Ｂｏｃの場合、式（ＸＩＸ）の中間体を有機金属試薬で処理すると、保護基を分離することができる時もある。
【００９２】
【化１６】
2009503050.tif 000018
式（ＸＩＸ）、（ＸＸ）中、ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。式（ＸＩＸ）の化合物は、先行文献および／または本明細書の調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう。
【００９３】
スキーム１０は、高い圧力およびまたは温度での水素化または強酸＋トリエチルシラン等の強制還元条件下に、一般式（ＩＩ）の中間体化合物（ここで、Ｒ２＝ＯＨ）を一般式（ＩＩ）の他の中間体化合物（ここで、Ｒ２＝Ｈ）に変換することができることを図示している。ある種のケースでは、この変換を容易にするために、ピペリジン窒素原子の保護が必要なこともある。したがって、一般式（ＸＸ）の中間体を、一般式（ＸＸＩ）の他の中間体化合物（ここで、Ｒ２＝Ｈ）に変換し、次いで続けて、脱保護して、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｒ２＝Ｈ）を得ることもできる。
【００９４】
【化１７】
2009503050.tif 000019
式（ＸＸ）および（ＸＸＩ）中、ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。
【００９５】
スキーム１１に図示されているように、有機金属求核試薬を、適切な窒素保護基を含有する一般式（ＸＸＩＩ）のイミンに付加して、一般式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を得ることにより、一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体（ここで、Ｒ２＝ＮＨ２）を調製することができる。このような求核付加は一般に、低温、無水エーテル性または非極性溶媒中、グリニャール、有機リチウムまたは他の適切な有機金属試薬を使用して実施する。これらの有機金属試薬は、適切なハロゲン化物前駆体、Ｙ−ＢｒまたはＹ−Ｉおよびｎ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウムを使用するハロゲン−金属交換により製造することができる。式（ＸＩＸ）のケトンから、適切な条件下での適当なアミンとの反応により、例えば、トルエン中、還流で、水を共沸除去するために備えられているディーン−スタークトラップを用いて反応を実施することにより、式（ＸＸＩＩ）のイミンを得ることができる。適切な保護基には、水素化により除去することができるＢｎまたはＴＦＡ等の酸での処理により除去することができるＢｏｃまたはＤＤＱ、ＣＡＮまたはクロロギ酸クロロエチルでの処理により除去することができるＰＭＢが包含され、一般式（ＩＩ）の所望のピペリジン中間体を得ることができる。
【００９６】
【化１８】
2009503050.tif 000020
式（ＸＩＸ）、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）中、ＰＧおよびＰＧ３は、適切な窒素保護基から選択される。
【００９７】
スキーム１２に図示されているように、適切な窒素保護基を含有する一般式（ＸＸＩＶ）のアルケンを二水酸化して、一般式（ＸＸＶ）の中間体を得ることにより、一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体（ここで、Ｒ１＝Ｒ２＝ＯＨ）を調製することができる。多くの方法を、このような二水酸化反応を実施するために利用することができるが、Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９４年、９４、２４８３）により開発され、知られている立体化学のシスジオールを通常は非常に高い鏡像異性体過剰率で生じさせる不斉二水酸化反応が特に適している。適切な保護基には、水素化により除去することができるＢｎまたはＴＦＡ等の酸での処理により除去することができるＢｏｃが包含され、一般式（ＩＩ）の所望のピペリジン中間体を得ることができる。同様に、一般式（ＩＩ）のピペリジン中間体（ここで、Ｒ４＝Ｒ２＝ＯＨ）は、一般式（ＸＸＶＩ）のアルケンを二水酸化して、一般式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を得ることにより調製することができる。次いで保護基を除去すると、式（ＩＩ）のピペリジンが得られる。
【００９８】
【化１９】
2009503050.tif 000021
ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。式（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の化合物は、先行文献および／または本明細書の調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう。
【００９９】
加えて、スキーム１３は、一般式（ＸＸＶ）の中間体化合物は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）または（ＸＸＩＸ）の他の中間体化合物に変換することができ、これらは、脱保護すると、一般式（ＩＩ）のピペリジンをもたらすことを図示している（ここで、それぞれＲ１＝ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ１＝Ｒ２＝ＯＣ１〜Ｃ４アルキル）。標準的なウィリアムソンエーテル合成により、式（ＸＸＶ）の中間体化合物から式（ＸＸＩＸ）の化合物への変換を達成することができる。すなわち、一般式（ＸＸＶ）の化合物中のアルコール基を、水素化ナトリウム等の強塩基を用いて、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド等の無水溶媒中で脱プロトン化し、必要な場合には反応を加熱して、生じたアニオンをアルキルハロゲン化物と反応させることができる。あるいは、立体障害の少ない第２級アルコールのみを選択的にアルキル化することにより、式（ＸＸＶ）の中間体を一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することもできる。適切な条件には、水酸化ナトリウム水溶液およびトルエンの混合物中、硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の相転移触媒の存在下での式（ＸＸＶ）のジオールと過剰のアルキルハロゲン化物との反応が含まれる。
【０１００】
【化２０】
2009503050.tif 000022
式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＩＸ）中、ＰＧは、適切な窒素保護基から選択される。
【０１０１】
スキーム１４は、一般式（ＸＸＸ）のジカルボニル中間体から、一般式（ＩＶ）のピペリジン酸中間体（ここで、ｎ＝２）を調製する経路を図示している。
【０１０２】
【化２１】
2009503050.tif 000023
ＰＧは、適切な窒素保護基から選択され、ＰＧ２は、適切なカルボン酸保護基から選択される。Ｌは、−ＯＨ等のホウ素のための適切なリガンドである。式（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、先行文献および／または本明細書の調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう。
【０１０３】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、ジクロロメタン等の適切な不活性溶媒中で、無水トリフルオロメタンスルホン酸等の適切なトリフラート化剤で一般式（ＸＸＸ）のケトンを処理することにより、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物を製造することができる。
【０１０４】
適切な条件下、適切な触媒の存在下に、式（ＸＸＸＩＩ）のホウ素誘導体で処理することにより、一般式（ＸＸＸＩ）の化合物を一般式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物に変換することができる。適切なホウ素誘導体には、アリールまたはヘテロアリールボロン酸が含まれ、適切な条件には、トルエンおよびエタノールの混合物中、炭酸ナトリウムの存在下での８０℃での加熱が含まれ、適切な触媒には、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムが含まれる。
【０１０５】
メタノールまたは水素中、適切な遷移金属触媒の存在下に、マグネシウム等の適切な還元剤で処理することにより、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルケンを一般式（ＸＸＸＩＶ）の中間体に変換することができる。一般式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物として形成することができ、望ましくないシス異性体を望ましいトランス異性体に変換するために、後続のエピマー化ステップが必要なこともある。適切なエピマー化条件には、適切な溶媒中、可能ならば高温での塩基での処理が含まれる。
【０１０６】
一般式（ＸＸＸＩＶ）の中間体化合物は、保護基ＰＧ２を脱保護することにより一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。この転換を達成するために、多くの方法を利用することができる（「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、１９９２年、３７８〜３８３ページ、Ｗｉｌｅｙ出版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．ＵＳＡ参照）。特に、メチルまたはエチルエステル等の塩基不安定な保護基では、適切な溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物水溶液で処理することにより、脱保護することができる。好ましくは、水混和性有機補助溶媒（１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン等）も、このような反応では利用される。必要な場合には、反応を加熱して、加水分解を補助することもできる。酸条件を使用して、例えば、塩酸等の酸水溶液中で、保護された誘導体を加熱することにより、ある種の保護基の脱保護を達成することもできる。ある種の保護基は、酸性条件、例えばｔｅｒｔ−ブチルまたはベンズヒドリルエステル中で、より簡便に加水分解される。このようなエステルは、ジクロロメタン等の不活性有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩化水素等の無水酸で処理することにより分離することができる。
【０１０７】
前記スキーム１４に記載されているように得られた一般式（ＩＶ）のピペリジン化合物（ここで、ｎ＝２）は、ラセミ化合物であり、その成分である鏡像異性体に分割することが必要なこともある。これは、キラル固定相を使用する分取ＨＰＬＣにより達成することができる。あるいは、一般式（ＩＶ）の酸中間体を標準的な方法により分割することができる（例えば鏡像異性的に純粋な試薬との反応によるジアステレオ異性体誘導体の形成、物理的方法による生じたジアステレオ異性体の分離および酸（ＩＶ）への分離。
【０１０８】
当業者であれば、前記で検討した窒素または酸基の保護に加えて、式Ｉの化合物を合成する間の様々な時点で、例えばヒドロキシ基等の他の基を適切な保護基で保護し、次いで、その保護基を除去することが必要なこともあることは理解するであろう。任意の特定の基を脱保護する方法は、保護基に依存している。保護／脱保護方法論の例に関しては、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、ＴＷ  ＧｒｅｅｎｅおよびＰＧＭ  Ｗｕｔｓ参照。例えば、ヒドロキシ基がメチルエーテルとして保護されている場合には、脱保護条件は例えば、４８％ＨＢｒ水溶液中での還流またはジクロロメタン中、三臭化ボランとの攪拌を含む。あるいは、ヒドロキシ基がベンジルエーテルとして保護されている場合には、脱保護条件は例えば、水素雰囲気下でのパラジウム触媒を用いる水素化を含む。
【０１０９】
先行する方法で使用される新規出発原料の前記反応および調製は全て、慣用的であり、その性能または調製のための適切な反応条件、さらに、所望の生成物を単離する手順は、先行文献ならびに本明細書の実施例および調製を参照すれば当業者にはよく分かるであろう。
【０１１０】
ＭＣＲ４活性
本発明の化合物は、様々な疾患状態の治療においてＭＣＲ４アゴニストとしての有用性を有する。
【０１１１】
好ましくは前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＥＣ５０として表して、約１０００ｎＭ未満、さらに好ましくは５００ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは約１００ｎＭ未満、なおさらにいっそう好ましくは約５０ｎＭ未満のＭＣ４受容体における機能性効力を示し、ここで、ＭＣＲ４機能性効力の前記ＥＣ５０測定は、国際公開第２００５／０７７９３５号パンフレットに記載のプロトコルＥを使用して実施することができる。このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、ＥＣ５０として表して、１０００ｎＭ未満のＭＣ４受容体における機能性効力を示す。
【０１１２】
実施例８の化合物は、ＥＣ５０として表して、１．５ｎＭのＭＣ４受容体における機能性効力を有し、実施例１５の化合物は、ＥＣ５０として表して、１１．５ｎＭのＭＣ４受容体における機能性効力を有し、実施例１３の化合物は、ＥＣ５０として表して、４４ｎＭのＭＣ４受容体における機能性効力を有する。
【０１１３】
本明細書の好ましい化合物は、前記で定義されたＭＣＥ４受容体における機能性効力を示し、ＭＣＲ１よりもＭＣＲ４に対して選択的である。好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ１よりもＭＣＲ４に対して選択的であり、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ１受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約２０倍、さらに好ましくは少なくとも約３０倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約１００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的であり、ここで、前記相対選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することができるＭＣＲ１およびＭＣＲ４機能性効力の測定に基づく。
【０１１４】
好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ３よりもＭＣＲ４に対して選択性を有し、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ３受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、さらに好ましくは少なくとも約１００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍、ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的であり、ここで、前記相対選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することができるＭＣＲ３およびＭＣＲ４機能性効力の測定に基づく。
【０１１５】
本明細書の好ましい化合物は、前記で定義されたＭＣＲ４受容体における機能性効力を示し、ＭＣＲ５よりもＭＣＲ４に対して選択的である。好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ５よりもＭＣＲ４に対して選択的であり、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ５受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、さらに好ましくは少なくとも約１００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約５００倍、特に約１０００倍、ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的であり、ここで、前記相対選択性評価は、本明細書に記載のアッセイを使用して実施することができるＭＣＲ５およびＭＣＲ４機能性効力の測定に基づく。
【０１１６】
好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ１および３よりもＭＣＲ４に対して選択性を有し、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ１およびＭＣＲ３受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、さらに好ましくは少なくとも約１００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約１０００倍、ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的である。
【０１１７】
本明細書の好ましい化合物は、前記で定義されたＭＣＲ４受容体における機能性効力を示し、ＭＣＲ１およびＭＣＲ５よりもＭＣＲ４に対して選択的である。好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ１およびＭＣＲ５よりもＭＣＲ４に対して選択性を有し、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ１およびＭＣＲ５受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、さらに好ましくは少なくとも１００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約５００倍、特に少なくとも約１０００倍、ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的である。
【０１１８】
好ましくは、前記ＭＣＲ４アゴニストは、ＭＣＲ３およびＭＣＲ５よりもＭＣＲ４に対して選択性を有し、ここで、前記ＭＣＲ４受容体アゴニストは、ＭＣＲ１およびＭＣＲ５受容体と比較して少なくとも約１０倍、好ましくは少なくとも約３０倍、さらに好ましくは少なくとも約１００倍、さらにいっそう好ましくは少なくとも約３００倍、なおさらにいっそう好ましくは少なくとも約１０００倍、ＭＣＲ４受容体に対して機能選択的である。
【０１１９】
治療的使用
性機能不全を治療するその役割に加えて、本発明の化合物は、後記のような多くの追加的適応において効果的である。本発明で使用される場合、「治療する」または「治療」は、予防および制御、すなわち、適応とされる状態の予防的および対症的治療の両方を包含することとする。
【０１２０】
本発明の化合物は、これらに限られないが、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および／または女性における性交疼痛障害、男性勃起不全を含む男性および女性の性機能不全、肥満（食欲の低減、代謝率の増大、脂肪摂取の低減または炭水化物欲求の低減により）、真性糖尿病（グルコース耐性の強化および／またはインスリン抵抗性の減少により）、高血圧、高脂血症、変形性関節症、下部尿路機能不全状態、癌、胆嚢疾患、睡眠無呼吸、うつ病、不安、強迫、神経症、不眠症／睡眠障害、物質乱用、疼痛、熱、炎症、免疫変調、関節リウマチ、皮膚色素沈着、にきびおよび他の皮膚障害、アルツハイマー病の治療を含む神経保護および認知および記憶強化を含む、疾患、障害または状態を治療する際に有用であるようである。
【０１２１】
したがって、本発明は、医薬品としての式（Ｉ）の化合物の使用を提供している。
【０１２２】
数種の式（Ｉ）の化合物は、メラノコルチン−４受容体に対して高い特異的活性を示し、それらを、男性および女性の性機能不全、さらに肥満の治療において特に有用なものとしている。
【０１２３】
本発明の化合物は、男性および女性の性機能不全、特に男性の勃起不全を治療する際に有用であるようである。
【０１２４】
女性の性機能不全（ＦＳＤ）には、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（性的関心の欠如）等の欲求障害および無オルガスム症（オルガスム達成不能）等のオルガスム障害が含まれる。
【０１２５】
男性の性機能不全には、男性の勃起不全（ＭＥＤ）および無オルガスム症（オルガスム達成不能）等の射精障害または性的欲求低下障害（性的関心の欠如）等の欲求障害が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物は、性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、性交疼痛障害および男性の勃起不全の治療において特に有用であるようである。
【０１２７】
本発明の化合物は、女性の性機能不全、男性の勃起不全、肥満および糖尿病を治療するために特に適しているようである。
【０１２８】
男性勃起不全（ＭＥＤ）
男性勃起障害としても知られている、男性の勃起不全（ＭＥＤ）は、「満足な性交行為のためにペニスの勃起を達成しおよび／または維持することができないこと」と、定義されている（ＮＩＨ  Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ、１９９３年）。
４０歳から７０歳の男性における全ての程度（最小、中等度および完全なインポテンス）の勃起不全（ＥＤ）の罹患率は５２％であり、７０歳よりも高齢の男性ではさらに高率であると推定されている（Ｍｅｌｍａｎら、１９９９年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１６１、５〜１１ページ）。その状態は、個人およびそのパートナーの生活の質に著しくマイナスの影響を及ぼし、しばしば、うつ病および自尊心の低下につながり得る不安および緊張の増大を引き起こす。２０年前にはＭＥＤは主に精神的障害であると考えられていたが（Ｂｅｎｅｔら、１９９４年、Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．、２０：６６９〜６７３）、現在は大多数の人においてベースとなる器質性の原因が存在していることが知られている。結果として、正常のペニスの勃起のメカニズムおよびＭＥＤの病態生理の同定において多大な進歩がなされた。
【０１２９】
ペニスの勃起は、ペニスの海綿体平滑筋および血管の収縮および弛緩のバランスに依存する血行動態学的事象である（Ｌｅｒｎｅｒら、１９９３年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、１４９、１２５６〜１２５５）。本明細書では、海綿体平滑筋は、体部平滑筋または複数の意味の海綿体平滑筋も指している。海綿体平滑筋の弛緩は、海綿体の柵上織空間への血流を増加させ、周囲の膜に対する膨張および流れ出る静脈の圧迫をもたらす。これは、血圧を非常に上昇させ、勃起を引き起こす（Ｎａｙｌｏｒ、１９９８年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、８１、４２４〜４３１）。
【０１３０】
勃起過程の間に起こる変化は複雑で、末梢および中枢神経系ならびに内分泌系に関わる高度な協同的制御を必要とする（Ｎａｙｌｏｒ、１９９８年、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ、８１、４２４〜４３１）。海綿体平滑筋の収縮は、シナプス後α１アドレノセプターの活性化を介する交感神経性のノルアドレナリン作動性神経支配によって調節される。ＭＥＤは、海綿体の内因性平滑筋緊張の増加と関連している。しかしながら、海綿体平滑筋弛緩の過程は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性（ＮＡＮＣ）神経伝達によって部分的に仲介される。ペニス中には、多数の他のＮＡＮＣ神経伝達物質、例えば酸化窒素ＮＯ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）および血管作用性小腸ペプチド（ＶＩＰ）が見出されている。この弛緩を仲介する主な弛緩因子は、酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によってＬ−アルギニンから合成されるＮＯである（Ｔａｕｂら、１９９３年、Ｕｒｏｌｏｇｙ、４２、６９８〜７０４）。体部平滑筋緊張の減少は、ＮＯが海綿体の弛緩を誘発することを助け得ると考えられている。男性における性的興奮の間、神経および内皮からＮＯが放出され、平滑筋細胞および内皮中にある可溶性グアニレートシクラーゼ（ｓＧＣ）に結合し、活性化し、細胞内の環状グアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）レベルの上昇を導く。ｃＧＭＰのこの上昇は、プロテインキナーゼＧの活性化を伴うと考えられる未知のメカニズムを介して（おそらく、Ｃａ２＋ポンプおよびＣａ２＋−活性化Ｋ＋チャンネルの活性化による）、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）の低下による海綿体の弛緩を導く。
【０１３１】
性行動を調節するための複数の潜在的部位が、中枢神経系内に同定された。主要な神経伝達物質はセロトニン、ノルエピネフリン、オキシトシン、酸化窒素、ドーパミンおよびメラノコルチン、例えばアルファ−メラニン細胞刺激ホルモンであると考えられる。これらの主要神経伝達物質のうちの１つの作用を擬態することによって、性機能を調節することができる。
【０１３２】
メラノコルチンは、プロ−オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）に由来するペプチドであり、これはメラノコルチン受容体ファミリーのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に結合して、活性化する。メラノコルチンは、性機能および性行動、食物摂取および代謝を含む多数の生理的プロセスを調節する。
【０１３３】
クローニングされていて、種々の組織で発現する５種のメラノコルチン受容体、ＭＣＲ１、ＭＣＲ２、ＭＣＲ３、ＭＣＲ４、ＭＣＲ５が存在する。ＭＣＲ１はメラノサイトおよびメラノーマ細胞で特に発現し、ＭＣＲ２はＡＣＴＨ受容体であり、副腎組織で発現し、ＭＣＲ３は主に脳および大脳辺縁系で発現し、ＭＣＲ４は脳および脊髄で広く発現し、ＭＣＲ５は脳ならびに皮膚、脂肪組織、骨格筋およびリンパ組織を含む多くの末梢組織で発現する。ＭＣＲ３は性機能、食物摂取および熱産生の制御に関与し得る。ＭＣＲ４活性化は、齧歯動物において陰茎勃起を誘発することが判明しており、ＭＣＲ４の不活性化は、肥満を引き起こすことが判明している（Ｈａｄｌｅｙ、１９９９年、Ａｎｎ、Ｎ  Ｙ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ．、８８５：１〜２１、Ｗｉｋｂｅｒｇら、２０００年、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．、４２（５）、３９３〜４２０で総説）。
【０１３４】
合成メラノコルチン受容体アゴニストは、心因性の勃起不全の男性において勃起を起こすことが見出されている（Ｗｅｓｓｅｌｌｓら、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｉｍｐｏｔ  Ｒｅｓ．２０００年１０月；１２  Ｓｕｐｐｌ  ４：Ｓ７４〜９）。Ｗｅｓｓｅｌｓらは、勃起不全（ＥＤ）のヒト対象におけるＭｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩ（ＭＴ  ＩＩ）、非選択的メラノコルチン受容体アゴニストの効果を記載している。ＭＴ  ＩＩは、二重盲検プラセボ対照交叉法を使用して、心因性および器質的ＥＤの２０人の男性に投与された。陰茎の硬直を、ＲｉｇｉＳｃａｎを用いて６時間監視した。性的欲求および副作用のレベルが、質問表を用いて報告された。性的刺激の不在下で、Ｍｅｌａｎｏｔａｎ  ＩＩは、２０人中１７人の男性で陰茎勃起をもたらした。対象は平均４１分のＲｉｇｉｓｃａｎ先端部硬直＞８０％を経験した。増大した性的欲求が、プラセボの４／２１（１９％）に対して、ＭＴ  ＩＩの投与の１３／１９（６８％）に関して報告された（Ｐ＜０．０１）。悪心および欠伸がしばしば、０．０２５  ｍｇ／ｋｇの用量で、ＭＴ  ＩＩに起因した副作用として報告され、１２．９％の対象が重度の悪心を伴った。ＭＴ−ＩＩで観察された有害な反応は、ＭＣ−１Ｒ、ＭＣ−２Ｒ、ＭＣ−３Ｒおよび／またはＭＣ−５Ｒの活性化の結果であろう。
【０１３５】
選択的ＭＣＲ４アゴニストは、経口投与することができ（頬または舌下投与を包含）、女性の性機能不全または男性の勃起不全の治療に有効であるが、Ｗｅｓｓｅｌｓらにより観察された副作用のような重大な有害な副作用がなく、すなわち選択的薬剤は、より良好に許容されるであろうことを、本明細書では提案する。
【０１３６】
ＰａｌａｔｉｎのＰＴ−１４１は、α−ＭＳＨの別の合成ペプチド類似体である。これは、ＭＣ３ＲおよびＭＣ４Ｒを含むメラノコルチン受容体におけるアゴニストである。Ｍｏｌｉｎｏｆｆら（Ａｎｎ  Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（２００３年）、９９４、９６〜１０２）は、ラットおよび非ヒト霊長類へのＰＴ−１４１の投与が、どのように陰茎勃起を生じるかを記載している。ＰＴ−１４１のラットへの全身投与は、ｃ−Ｆｏｓ免疫反応性における増大により示されるように、視床下部におけるニューロンを活性化する。中枢神経系の同じ領域のニューロンは、ラットの陰茎の海綿体に注射された仮性狂犬病ウイルスを受け入れる。正常なヒトおよび勃起不全の患者へのＰＴ−１４１の投与（鼻腔内または皮下）は、勃起活性の迅速な用量依存的増大を生じた。
【０１３７】
性機能不全のためのＰＴ−１４１の使用は、米国特許第５５７６２９０号明細書、米国特許第６５７９９６８号明細書および米国特許出願公開第２００２／０１０７１８２Ａ１号明細書に記載されている。加えて、ＭＴ−ＩＩまたはＰＴ−１４１等のペプチドは、腸で広範に代謝され、皮下、静脈内、鼻腔内または筋肉内経路等による非経口で、最も効果的に投与される。それというのも、経口経路により投与されると、全身循環に吸収されないためである。
【０１３８】
したがって、経口送達（頬または舌下投与を含む）に適した男性および女性性機能不全を治療するためのＭＣＲ４アゴニスト化合物を開発し、悪心等の望ましくない副作用を低減または克服することが望ましい。
【０１３９】
本発明による選択的ＭＣＲ４アゴニストは、経口生物学的利用能を示し、そのまま、経口投与（頬または舌下投与を含む）することができることを、本明細書では提案する。
【０１４０】
選択的ＭＣＲ４アゴニストがラットにおいて勃起活性を増大させることを例示する多数の報告がある（Ｍａｒｔｉｎら、２００２年、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、４５４（１）、７１〜７９；Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇら、２００２年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．、９９（１７）、１１３８１〜１１３８６）。これらの研究において用いられるＭＣＲ４アゴニストの例は、Ｎ−［（３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニウム−３−イルカルボニル］−（１Ｒ）−１−（４−クロロベンジル）−２−［４−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチルアミン（１）であり、これは強力で、選択的なメラノコルチンサブタイプ−４受容体アゴニストである（Ｓｅｂｈａｔら、２００２年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４５（２１）、４５８９〜４５９３）。
【０１４１】
Ｃｒａｇｎｏｌｉｎｉら（Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ、３４（３〜４）、２１１〜５）は、α−ＭＳＨが、脳の腹内側核に注射後に、メスラットにおいてロードシス性行動を有意に増大させることを示した。さらに、彼らは、ＨＳ０１４（推定ＭＣＲ４アンタゴニスト、Ｖｅｒｇｏｎｉ  １９９８年、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６２（２〜３）、９５〜１０１）が用量依存的に、メスラットにおいて、ロードシスに対するα−ＭＳＨのプロセクシャル（ｐｒｏｓｅｘｕａｌ）効果をブロックすることを示した。種々のメラニン親和性ペプチド（ＭＴ  ＩＩに類似）を用いる、女性における性反応を刺激する方法が、米国特許第６０５１５５５号明細書に開示されている。
【０１４２】
本質的に、ＭＣＲ４は、男性および女性の性行動の開始因子である。したがって、本発明は、性機能不全を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。特に、本発明は、男性勃起不全を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４３】
中等度から重度のＭＥＤの患者には、本発明による化合物での治療が有益である。しかし、初期の研究は、軽度、中等度および重度のＭＥＤの患者の応答速度が、選択的ＭＣＲ４アゴニスト／ＰＤＥ５阻害剤の組合せではさらに大きくなることを示唆している。軽度、中等度および重度のＭＥＤは、当業者に知られている用語であるが、ガイダンスはＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、ｖｏｌ．１５１、５４〜６１（１９９４年１月）に見ることができる。
【０１４４】
初期の研究は、下記のＭＥＤ患者群には、選択的ＭＣＲ４アゴニストおよび／またはＰＤＥ５ｉ（または下記で説明される他の組合せ）での治療が有益であることを示唆している。Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ  ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．４、７７３〜７８２ページならびにＩ．ＥａｒｄｌｅｙおよびＫ．Ｓｅｔｈｉａによる本「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の第３章（Ｍｏｓｂｙ−Ｗｏｌｆｅにより出版）により詳細に記載されているこれらの患者群は以下の通りである。心因性、器質的、血管性、内分泌性、神経性、動脈性（ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｉｃ）、薬物誘発性機能不全（催乳性）および海綿体因子（ｃａｖｅｒｎｏｓａｌ  ｆａｃｔｏｒ）、特に静脈性（ｖｅｎｏｇｅｎｉｃ）の原因に関連した性機能不全である。
【０１４５】
したがって、本発明は、男性勃起不全を治療するためのＰＤＥ５阻害剤と組み合わせて医薬品を製造する際における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１４６】
適当なＰＤＥ５阻害剤を下記に記載する。
【０１４７】
女性性機能不全（ＦＳＤ）
本発明では、ＦＳＤは、性的表現に満足を見出すことの女性における困難または不能と定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ、Ｓ．Ｒ．（１９９８年）−「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、１０、Ｓ１０４〜Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ、Ｊ．Ｒ．、Ｂｅｒｍａｎ、Ｌ．＆  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ、Ｉ．（１９９９年）−「Ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｐｔｉｏｎｓ．」Ｕｒｏｌｏｇｙ、５４、３８５〜３９１）。そのような女性は、欲求の欠如、性的興奮またはオルガスムでの困難、性交に伴う疼痛またはこれらの問題の組合せを持ち得る。疾病、薬物、傷害または心理的な問題のいくつかの型がＦＳＤの原因となり得る。発症の治療は、ＦＳＤの特異的なサブタイプ、主要な欲求および性的興奮障害を治療することを目標とする。
【０１４８】
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲求、性的興奮およびオルガスムの様相と対照することによって、最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ、Ｓ．Ｒ．（１９９８年）−「Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｆｅｍａｌｅ  ｓｅｘｕａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．」Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．、１０、Ｓ１０４〜Ｓ１０６）。欲求または性欲は、性的表現への原動力である。その徴候は往々にして、関心のあるパートナーと一緒の場合、または別の性愛刺激にさらされた場合の性的な思考を包含する。性的興奮は、性的刺激に対する血管応答であり、その重要な要素は、性器の充血であり、膣液増加、膣の膨張、および性器の感覚／感受性の増大を包含する。オルガスムは、性的興奮の間にクライマックスに達した性的緊張の放出である。
【０１４９】
したがって、ＦＳＤは、女性がこれらの相、通常は欲求、性的興奮またはオルガスムのいずれかにおいて、不適切なまたは不満足な反応を有する場合に起こる。ＦＳＤのカテゴリーは、性的欲求低下障害、性的興奮傷害、オルガスム障害および性交疼痛障害を包含する。本発明の化合物は、（女性の性的興奮障害におけるような）性的刺激に対する性器の反応を改善するであろうが、そのようにすることで、性交に付随する、関連した疼痛、苦痛および不快症状も改善して、他の女性の性機能障害を治療する。
【０１５０】
性的欲求低下障害は、女性が性的な欲求がないかまたは僅かであり、そして性的な思考または空想がないかまたは僅かである場合に存在する。このタイプのＦＳＤは、自然の閉経または外科的手術による閉経のいずれかによる、低テストステロンレベルにより引き起こされ得る。他の原因には、病気、薬物、疲労、うつ病および不安が含まれる。
【０１５１】
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答により特徴付けられる。性器が正常な性的興奮を特徴付ける充血を示さない。膣壁は、十分には潤滑されず、性交が苦痛となる。オルガスムは妨げられ得る。性的興奮障害は、閉経時または出産後および授乳中のエストロゲンの減少、さらに糖尿病およびアテローム性動脈硬化症のような血管成分の疾病に起因し得る。その他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ剤、例えば選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、または血圧降下剤での治療に起因する。
【０１５２】
性交疼痛障害（性交疼痛症および膣痙を含む）は、挿入に起因する疼痛により特徴付けられ、そして潤滑を減少する薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性腸疾患または尿路問題に起因し得る。
【０１５３】
上記のように、ＭＣＲ４は、性行動の開始因子であると考えられる。陰核は陰茎の相同器官であると考えられている（Ｌｅｖｉｎ、Ｒ．Ｊ．（１９９１年）、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９８、６１〜６９）；男性において勃起反応をもたらす同じ機構が、ＦＳＤに関連する作用を伴い、女性において性器の血流の増加を生じさせる。さらに、誘惑行動（ｐｒｏｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）および受容行動（ｒｅｃｅｐｔｉｖｉｔｙ）（ロードシス）における変化がある。
【０１５４】
したがって、本発明の好ましい態様では、女性の性機能不全、特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および性交疼痛障害を治療または予防するための医薬品を調製する際の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５５】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は性的興奮障害、オルガスム障害、および性的欲求低下障害の治療または予防において、最も好ましくは性的興奮障害の治療または予防において有用である。
【０１５６】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的興奮障害および付随する性的欲求低下障害を有する対象の治療において有用である。
【０１５７】
アメリカ精神医学会の診断と統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶは、女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）を：「性行為の完了まで、性的興奮の十分な潤滑−膨化応答を達成するまたは維持することの持続的または再発的な不能。その障害は、顕著な苦痛または対人関係の困難さの原因となるはずである。」と定義している。
【０１５８】
性的興奮応答は、骨盤の血管鬱血、膣内潤滑および外性器の膨張と膨潤からなる。その障害は、顕著な苦痛および／または対人関係の困難さの原因となる。
【０１５９】
ＦＳＡＤは、閉経前、中および後（±ホルモン補充療法（ＨＲＴ））の女性が冒されるかなり一般的な性機能障害である。それは、うつ病、心臓血管疾患、糖尿病および尿生殖器（ＵＧ）障害のような付随する障害を伴う。
【０１６０】
ＦＳＡＤの第１の帰結は、充血／膨潤の欠如、潤滑の欠如および快い性的感覚の欠如である。ＦＳＡＤの第２の帰結は、性的欲求の減少、性交時の疼痛およびオルガスムの達成困難である。
【０１６１】
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくともある割合について、血管的ベースが存在することが仮定され（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、１０、Ｓ８４〜Ｓ９０、１９９８年）、動物データがこの見解を支持している（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．、９、２７〜３７、１９９７年）。
【０１６２】
Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは、「‥‥男性および女性生殖器は共通の組織の原基から発生学上発生することから、男性および女性の生殖構造は、互いの相同器官であることが論ぜられる。したがって、陰核は陰茎の相同器官であり、そして陰唇は陰嚢の相同器官である。‥‥」ことを教示している（Ｌｅｖｉｎ、Ｒ．Ｊ．（１９９１年）、Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．、９８、６１〜６９）。
【０１６３】
効果に関して調査中のＦＳＡＤを治療する薬物候補は、主に男性生殖器に対する循環を促進する勃起不全治療薬である。
【０１６４】
本発明の化合物は、正常な性的興奮応答を回復するための手段を提供することにより有益である、すなわち性器の血流を増加させ、膣、陰核および陰唇の充血をもたらす。これは血漿漏出による膣の潤滑の増大、膣の適応性の増大および性器感受性の増大を生じる。したがって、本発明は正常な性的興奮応答を回復または強化する手段を提供する。
【０１６５】
したがって、本発明の好ましい態様では、女性の性的興奮障害の治療または予防のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１６６】
本明細書では女性器とは、「生殖器官は内部および外部グループからなる。内部器官は骨盤内に位置し、卵巣、卵管、子宮および膣からなる。外部器官は尿生殖隔膜の表面にあり、骨盤帯の下にある。それらは恥丘、大陰唇および小陰唇、陰核、前庭、前庭球、ならびに大前庭腺を含む」を意味する（Ｇｒａｙ’ｓ  Ａｎａｔｏｍｙ、Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、１３ｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）。
【０１６７】
本発明の化合物は、ＦＳＤを有する患者の以下の亜母集団で適用される：ホルモン補充療法を伴うか伴わない若い女性、初老の女性、月経閉止前の女性、閉経前後の女性、閉経後の女性。
【０１６８】
本発明の化合物は以下から生じたＦＳＤ患者において適用される：
ｉ）血管性病因、例えば心血管またはアテローム動脈硬化性疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線および会陰部外傷、腸骨下腹外陰部血管系の外傷、
ｉｉ）脊髄外傷または多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン症候群、脳血管発作、末梢神経疾患、外傷もしくは根治的骨盤手術を包含する中枢神経系の疾患等の神経性病因、
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／生殖せん軸の機能不全、または卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的または内科的去勢、アンドロゲン欠乏、プロラクチンの高い循環レベル、例えば高プロラクチン血症、自然な閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症等のホルモン／内分泌の病因、
ｉｖ）うつ病、強迫神経症、不安障害、出産後鬱／「ベビーブルー」、情緒および関係問題、パフォーマンス不安、結婚不和、非機能的態度、性的恐怖症、宗教的抑圧または外傷性の過去の経験等の心因性病因、および／または
ｖ）選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲｉ）および他の抗うつ治療薬（三環系抗鬱薬および強力精神安定薬）、降圧剤治療、交感神経遮断薬、慢性経口避妊薬治療による治療から生じる薬物誘発性機能不全。
【０１６９】
肥満
ＭＣ４−Ｒは、視床下部、海馬および視床で主に発現される７回膜貫通型Ｇタンパク質共役型受容体である（Ｇａｎｚら、１９９３年、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ  ２６８：１５１７４〜１５１７９）である。この受容体は、体重の中枢調節に関与している：ＭＣ４−Ｒは、プロオピオメラノコルチンに由来し、アグーチ関連タンパク質により拮抗されるα−メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）により活性化される。α−ＭＳＨは、体重減量を誘発する一方で、アグーチタンパク質の異所性発現は、アグーチマウスにおいて肥満をもたらす（Ｆａｎら、１９９３年  Ｎａｔｕｒｅ  ３８５：１６５〜１６８；Ｌｕら、１９９４年  Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７９９〜８０２）。体重調節におけるＭＣ４−Ｒの役割に関する追加的な証拠は、マウスでのノックアウトモデル（Ｈｕｓｚａｒら、１９９７年Ｃｅｌｌ  ８８：１３１〜１４１）およびヒトでのハプロ不全突然変異（Ｖａｉｓｓｅら、１９９８年Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０：１１３〜１１４；Ｙｅｏら、１９９８年  Ｎａｔ  Ｇｅｎｅｔ  ２０：１１１〜１１２；Ｈｉｎｎｅｙら、１９９９年  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ８４：１４８３〜１４８６）の両方に由来する。ＭＣ４−Ｒノックアウトマウスでは、体重増加を５週齢まで識別することができた。１５週齢までで、同型接合突然変異体メスは、その野生型同腹子よりも平均して２倍重く、同型接合突然変異オスは、野生型対照よりも約５０％重かった。ＭＣ４−Ｒノックアウトでのマウス異型接合体は、野生型および同型接合突然変異同腹子で観察された体重増加に対して中間的な体重増加を示し、このことは、体重調節に対するＭＣ４−Ｒ除去の遺伝子量的効果を証明している。同型接合突然変異体の食物摂取は、野生型同胞での食物摂取に比較して約５０％増大した（Ｈｕｓｚａｒら、１９９７年  Ｃｅｌｌ  ８８：１３１〜１４１）［Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．、６５：１５０１〜１５０７、１９９９年］より。したがって、本発明の化合物は、肥満、さらに肥満に関連する疾患、状態および／または障害を治療するための有用な薬剤であり得ると考えられる。
【０１７０】
したがって本発明は、肥満を治療するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。さらに、本発明は、肥満に関連する疾患、状態および／または障害を治療するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を追加的に提供する。
【０１７１】
さらに、本発明の化合物は、肥満に関連する疾患、状態および／または障害の治療のための医薬薬剤と共に使用することができる。したがって、抗肥満薬剤と組み合わせて本発明の化合物を含んだ肥満の治療で使用するための組成物（または医薬）もまた、提供される。適切な抗肥満薬剤としては、カンナビノイド１（ＣＢ−１）受容体アンタゴニスト（リモナバント等）、アポリポタンパク質−Ｂ分泌／ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク（アポ−Ｂ／ＭＴＰ）阻害剤（特に、エジパタピド（ｅｄｉｐａｔａｐｉｄｅ）またはジルロタピド等の腸−選択的ＭＴＰ阻害剤）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１（１型１１β−ＨＳＤ）阻害剤、ペプチドＹＹ３−３６およびその類似体、コレシストキニン−Ａ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト、モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミン等）、交感神経興奮剤薬剤、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト（ブロモクリプチン等）、メラニン細胞刺激ホルモン受容体類似体、５ＨＴ２ｃ受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット等）、食欲抑制薬剤（ボンベシンアゴニスト等）、神経ペプチド−Ｙ受容体アンタゴニスト（特に、ＮＰＹ−５受容体アンタゴニスト）、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド−１受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子（例えばＲｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．、Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、Ｎ．Ｙ．およびＰｒｏｃｔｅｒ  ＆  Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標））、ヒトアグーチ−関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン受容体アンタゴニスト、ヒスタミン３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンＵ受容体アゴニスト等が挙げられる。下記の好ましい薬剤を包含する他の抗肥満薬剤は知られているか、当業者には本開示を考慮すれば容易に明らかであろう。さらに本発明の化合物は、血漿コレステロールレベルを下げるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。このような天然に存在する化合物には、一般に機能性食品と呼ばれ、例えばニンニクエキス、Ｈｏｏｄｉａ植物エキスおよびナイアシンが包含される。
【０１７２】
ＣＢ−１アンタゴニスト、腸選択的ＭＴＰ阻害剤、オルリスタット、シブトラミン、ブロモクリプチン、エフェドリン、レプチン、ペプチドＹＹ３−３６およびそれらの類似体、ならびにプソイドエフェドリンからなる群から選択される抗肥満薬剤が、特に好ましい。好ましくは、肥満および関連した状態の治療のために、運動および理にかなった食餌と共に、本発明の化合物および併用療法剤が投与される。
【０１７３】
好ましいＣＢ−１アンタゴニストには、米国特許第５６２４９４１号明細書に記載されているＲｉｍｏｎａｂａｎｔ（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏから入手可能な商品名Ａｃｏｍｐｌｉａ（商標）で知られているＳＲ１４１７１６Ａ）ならびに米国特許第５７４７５２４号明細書、同第６４３２９８４号明細書および同第６５１８２６４号明細書；米国特許出願公開第２００４／００９２５２０号明細書、同第２００４／０１５７８３９号明細書、同第２００４／０２１４８５５号明細書および同第２００４／０２１４８３８号明細書；２００４年１０月２２日出願の米国特許出願第１０／９７１５９９号明細書；およびＰＣＴ特許公開国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット、国際公開第０３／０７５６６０号パンフレット、国際公開第０４／０４８３１７号パンフレット、国際公開第０４／０１３１２０号パンフレットおよび国際公開第０４／０１２６７１号パンフレットに記載されている化合物が含まれる。
【０１７４】
好ましい腸選択的ＭＴＰ阻害剤には、米国特許第６７２０３５１号明細書に記載されているジルロタピド；米国特許第５５２１１８６号明細書および同第５９２９０７５号明細書に記載されている４−（４−（４−（４−（（２−（（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ）メチル）−２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−２−ｓｅｃ−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３（４Ｈ）−オン（Ｒ１０３７５７）；および米国特許第６２６５４３１号明細書に記載されているインプリタピド（ＢＡＹ  １３−９９５２）が含まれる。
【０１７５】
組合せ、医薬組成物および本発明の方法で使用するための他の代表的な抗肥満薬剤は、当業者に知られている方法を使用して調製することができ、例えば、シブトラミンは、米国特許第４９２９６２９号明細書に記載されているように調製することができ、ブロモクリプチンは、米国特許第３７５２８１４号明細書および同第３７５２８８８号明細書に記載されているように調製することができ；オルリスタットは、米国特許第５２７４１４３号明細書；同第５４２０３０５号明細書；同第５５４０９１７号明細書；および同第５６４３８７４号明細書に記載されているように調製することができ；ＰＹＹ３−３６（類似体を包含する）は、米国特許出願公開第２００２／０１４１９８５号明細書および国際公開第０３／０２７６３７号パンフレットに記載されているように調製することができる。
【０１７６】
併用療法
本発明の化合物を、性機能不全、肥満または糖尿病の治療のために、補助活性剤と組み合わせて送達することができる。本発明の組合せで使用するために適している補助活性剤には以下が含まれる：
１）ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知られている）、阻害剤または中性エンドペプチダーゼ等のＢ型およびＣ型ナトリウム利尿因子の作用を調節する化合物ならびに特に国際公開第０２／０２５１３号パンフレット、国際公開０２／０３９９５号パンフレット、国際公開０２／０７９１４３号パンフレットおよび欧州特許出願公開第１２５８４７４号明細書に記載および特許請求されている化合物、ならびに特に国際公開第０２／０７９１４３号明細書の実施例２２の化合物（２Ｓ）−２｛［１−｛３−４（−クロロフェニル）プロピル］アミノ｝カルボニル）−シクロペンチル］メチル｝−４−メトキシブタン酸、
２）エナプリル等のアンギオテンシン変換酵素を阻害する化合物およびアンギオテンシン変換酵素とオマパトリラート（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）等の中性エンドペプチダーゼとの組合せ阻害剤、
３）Ｌ−アルギニン等のＮＯ−シンターゼの基質、
４）スタチン等のコレステロール低下薬（例えばアトルバスタチン／Ｌｉｐｉｔｏｒ−商標）およびフィブラート、
５）エストロゲン受容体変調剤および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オールおよび薬学的に許容できるその塩（その調製は国際公開第９６／２１６５６号パンフレットに詳述されている）、
６）ＰＤＥ阻害剤、特にＰＤＥ２、３、４、５、７または８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２またはＰＤＥ５阻害剤および最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（下記参照）、前記阻害剤は好ましくは、１００ｎＭ未満のそれぞれの酵素に対するＩＣ５０を有する（ただし、ＰＤＥ３および４阻害剤は局所的にまたは陰茎への注射により投与するのみである）、
７）特に１種または複数のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣまたはＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）、１種または複数のＶＩＰ受容体アゴニストまたはＶＩＰ類似体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）またはＶＩＰ断片、１種または複数のα−アドレノ受容体アンタゴニストとＶＩＰとの組合せ（例えばＩｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）により仲介される血管作用性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模倣物、ＶＩＰ類似体、
８）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニストまたは変調剤、特に５ＨＴ１Ａのアゴニスト、アンタゴニストまたは変調剤（ＶＭＬ  ６７０［国際公開第０２／０７４２８８号パンフレット］およびフリバンセリン［米国特許出願公開第２００３／０１０４９８０号明細書］を包含する）、国際公開第０９９０２１５９号パンフレット、国際公開第００００２５５０号パンフレットおよび／または国際公開第０００２８９９３号パンフレットに記載のものを包含する５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３および／または５ＨＴ６受容体、
９）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを包含する）、テストステロン（例えばＴｏｓｔｒｅｌｌｅ、ＬｉｂｉＧｅｌ）、ジヒドロテストステロンまたはテストステロンインプラント、
１０）選択的アンドロゲン受容体変調剤、例えばＬＧＤ−２２２６、
１１）Ｅｓｔｒｏｇｅｎ、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）（すなわち、組合せとして）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えばＨＲＴ、特にＰｒｅｍａｒｉｎ、Ｃｅｎｅｓｔｉｎ、Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ、Ｅｑｕｉｎ、Ｅｓｔｒａｃｅ、Ｅｓｔｒｏｆｅｍ、Ｅｌｌｅｓｔｅ  Ｓｏｌｏ、Ｅｓｔｒｉｎｇ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  ＴＴＳ、Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ  Ｍａｔｒｉｘ、Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ、Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ、Ｐｒｅｅｍｐｒｏ、Ｐｒｅｍｐａｋ、Ｐｒｅｍｉｑｕｅ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ、Ｅｓｔｒａｔｅｓｔ  ＨＳ、Ｔｉｂｏｌｏｎｅ）、
１２）ブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９等のノルアドレナリン、ドーパミンおよび／またはセロトニンのトランスポーターの変調剤、
１３）オキシトシン／バソプレッシン受容体のアゴニストまたは変調剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたは変調剤、および
１４）ドーパミン受容体のアゴニストまたは変調剤、好ましくはＤ３またはＤ４選択的アゴニストまたはモジュレーター、例えばアポモルヒネ。
【０１７７】
本発明の化合物と：ＰＤＥ５阻害剤；ＮＥＰ阻害剤；Ｄ３またはＤ４選択的アゴニストまたは変調剤；エストロゲン受容体変調剤および／またはエストロゲンアゴニストおよび／またはエストロゲンアンタゴニスト；テストステロン補充剤、テストステロンまたはテストステロンインプラント；エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン補充療法剤から選択される１種または複数のさらなる治療剤との組合せが、この場合に好ましい。
【０１７８】
ＭＥＤを治療するための好ましい組合せは、本発明の化合物ならびに１種または複数のＰＤＥ５阻害剤および／またはＮＥＰ阻害剤の組合せである。
【０１７９】
ＦＳＤを治療するための好ましい組合せは、本発明の化合物とＰＤＥ５阻害剤および／またはＮＥＰ阻害剤および／またはＤ３もしくはＤ４選択的アゴニストもしくは変調剤および／またはエストロゲン受容体変調剤および／またはエストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニストおよび／またはテストステロン補充剤、テストステロンもしくはテストステロンインプラントおよび／またはエストロゲン、エストロゲンとメドロキシプロゲステロンもしくはメドロキシプロゲステロンアセテート（ＭＰＡ）、エストロゲンとメチルテストステロンホルモン補充療法剤の組合せである。
【０１８０】
ＭＥＤまたはＦＳＤを治療するためのこのような組合せ製品のための特に好ましいＰＤＥ５阻害剤は、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（スリデナフィル、特にクエン酸スリデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）ならびに薬学的に許容できるこれらの塩である。
【０１８１】
ＭＥＤまたはＦＳＤを治療するためのこのような組合せ製品のための特に好ましいＮＥＰ阻害剤は、国際公開第０２／０７９１４３号パンフレットに例示されている化合物である。
【０１８２】
非選択的メラノコルチンアゴニストは、悪心および嘔吐を誘発することが知られているので、本発明の化合物を適切な抗嘔吐薬、例えば５−ＨＴ３アンタゴニストまたはニューロキニン−１（ＮＫ−１）アンタゴニストと一緒に投与することが有利である。適切な５−ＨＴ３アンタゴニストには、これらに限られないが、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、ラモセトロン、パロンセトロン（ｐａｌｏｎｓｅｔｒｏｎ）、インディセトロン（ｉｎｄｉｓｅｔｒｏｎ）、ドラセトロン（ｄｏｌａｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロンおよびアザセトロンが含まれる。適切なＮＫ−１アンタゴニストには、これらに限られないが、アプレピタント、カソピタント（ｃａｓｏｐｉｔａｎｔ）、エズロピタント、シラピタント（ｃｉｌａｐｉｔａｎｔ）、ネツピタント（ｎｅｔｕｐｉｔａｎｔ）、ヴェスチピタント（ｖｅｓｔｉｐｉｔａｎｔ）、ヴォホピタント（ｖｏｆｏｐｉｔａｎｔ）および２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ−４−（５−（ジメチルアミノ）メチル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）モルホリンが含まれる。例えば国際公開第２００６／０４９９３３号パンフレット参照。
【０１８３】
本発明により使用することができる特許および特許出願に含有される化合物への相互参照とは、請求項（特に請求項１）および特定の実施例（その全てが参照により本明細書に援用される）に定義された治療活性な化合物を意味する。
【０１８４】
活性薬剤の組合せを投与する場合、それらを同時に、別々にまたは連続的に投与することができる。
【０１８５】
生物学的アッセイ
メラノコルチン受容体アゴニスト活性；選択性
１型および３型メラノコルチン受容体（ＭＣ１およびＭＣ３）に対する化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏアゴニスト効力（ＥＣ５０）の測定
アゴニストによるメラノコルチン（ＭＣ）受容体の活性化は、第２メッセンジャーシグナル伝達分子であるアデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）を合成する細胞内アデニル酸シクラーゼ酵素の活性化をもたらす。次のように、組換えＭＣ１およびＭＣ３細胞系を試験化合物で処置した後のｃＡＭＰレベルの変化を測定し、ＭＣ１およびＭＣ３効力推定値（ＥＣ５０）を算出した：
それぞれヒトＭＣ１またはＭＣ３受容体をコードする全長ｃＤＮＡを安定に形質移入したヒト胚腎臓（ＨＥＫ）またはチャイニーズハムスター卵巣細胞系を、標準的な分子生物学方法を使用して確立した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に４ｍＭで溶かした。通常５０μＭで出発して、試験化合物の１１ポイントハーフログ単位増分希釈列を、リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）、２．５％のＤＭＳＯおよび０．０５％のプルロニックＦ−１２７界面活性剤からなる緩衝液中で調製した。８０〜９０％の集密度で新たに培養した細胞を回収し、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に再懸濁させた。細胞（ＭＣ３では１００００個、ＭＣ１では２００００個）を、３８４ウェルアッセイプレート中で試験化合物希釈列に加え、３７℃で１時間インキュベーションした。次いで、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ／Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  ＵＫからＤｉｓｃｏｖｅｒｘ  ｃＡＭＰ  ＩＩキットとしてキット形態で購入されるβ−ガラクトシダーゼ酵素断片相補方法を使用して、各ウェルでの相対ｃＡＭＰ濃度を測定した。ＭＣ１の場合には、細胞をアッセイのために再懸濁させる際に、７５０μＭの濃度の３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）が、ＤＭＥＭ中に含まれた。各アッセイウェルから得られた蛍光読み取りを、最大効果を与えることが証明されているアルファメラニン細胞刺激ホルモンの濃度に対応する最大対照ウェルに対するパーセント効果に変換した。ＳＩＧＨＴＳと称される特注ソフトウェアアプリケーションおよびＳ字型用量応答曲線の底部および頂部漸近線の中間の効果をもたらす試験化合物の濃度としてソフトウェアにより決定されたＥＣ５０推定値を使用して、Ｓ字型曲線をｌｏｇ１０阻害剤濃度に対するパーセント効果のプロットにフィットさせた。各実験は、アルファメラニン細胞刺激ホルモンに関するＥＣ５０決定を包含し、これを、アッセイ一致性を探知し、様々な実験で得られたＥＣ５０推定値を公平に比較することができるための標準として使用した。
【０１８６】
ＭＣ５およびＭＣ４活性を、米国特許出願公開第２００５／０１７６７７２号明細書（２８〜３０ページ）のアッセイプロトコルＤおよびＥにそれぞれ記載されているように決定した。
【０１８７】
ＡＧＲＰ阻害
アグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）は、ＭＣ４受容体に対する高親和性内因性アンタゴニストである（Ｌｕら、１９９４年、Ｎａｔｕｒｅ  ３７１：７９９〜８０２；Ｏｌｌｍａｎら、１９９７年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１３５〜１３８）。ＡＧＲＰレベルは、絶食によってアップレギュレートされるので（Ｍｉｚｕｎｏ＆Ｍｏｂｂｓ、１９９９年、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ．１４０：４５５１〜４５５７）、ＭＣ４受容体を介してＡＧＲＰの結合を阻害する作用を有する抗肥満薬の能力を評価することが重要である。このＡＧＲＰのＣ末端断片はＭＣ４Ｒ結合決定基を含有することが確認されているので（Ｙａｎｇら、１９９９年、Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  １３：１４８〜１５５）、［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ（８７〜１３２）に対する競合結合アッセイを使用して、化合物を、ＭＣ４Ｒを発現する細胞からの膜へのＡＧＲＰ結合を阻害するその能力に関して評価することができる。この目的のために、ＭＣ４Ｒを発現する細胞を均質化に掛け、膜断片を遠心分離により単離した。ＣＨＯ−ＣＲＥ  ＭＣ４Ｒ細胞膜（タンパク質１２μｇ）を０．３ｎＭの［１２５Ｉ］ＡＧＲＰ（８７〜１３２）および１１ハーフログ濃度の競合リガンドと共に、緩衝液１００μｌ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、０．５％のＢＳＡ、ｐＨ７．０）の全体積中で、二重にインキュベーションした。非特異的結合を、１μＭのＳＨＵ９１１９を含ませることにより決定した。膜を加えることにより、反応を開始し、プレートを室温で２時間インキュベーションした。真空収集機を使用してＧＦ／Ｃフィルター（１％ＰＥＩで予浸）で迅速に濾過することにより、反応を終了させ、続いて、氷冷洗浄緩衝液（５００ｍＭのＮａＣｌを含有する結合緩衝液）で５回２００μｌ洗浄した。フィルターを５０μｌシンチレーション液に浸漬し、存在する放射能の量を、液体シンチレーションカウントにより決定した。適切なソフトウェアを使用するデータ分析により、Ｋｉ値を決定した。
【０１８８】
好ましくは、本発明の化合物は、ＡＧＲＰに対してＫｉ値で表して約１０００ｎＭ未満、さらに好ましくは５００ｎＭ未満、さらにいっそう好ましくは約１００ｎＭ未満、さらになおいっそう好ましくは約５０ｎＭ未満のＭＣ４受容体での結合定数を示し、ここで、前記Ｋｉ値は、前記アッセイを使用して決定する。このアッセイを使用すると、本発明による化合物は、ＡＧＲＰに対してＫｉ値で表して１０００ｎＭ未満のＭＣ４受容体での結合定数を示す。
【０１８９】
食物摂取試験：オスラットにおける２４時間にわたる食物摂取および体重へのＭＣ４アゴニストの効力を評価する
試験の開始前に、ラットを、個別収容および逆転照明条件（午前９時３０分から午後９時３０分）に約２週間順化させる。試験日の約２４時間前に、ラットをＴｅｃｈｉｎｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ（ＴＳＥ）ケージに順化させる。体重を元に、試験の朝に、ラットを無作為に処置群に割り当てる（ｎ＝５／処置）。各ラットに、明かりを消す直前に、ＭＣ４アゴニストまたは媒体を経口投与する。投与の後、直ちにラットをＴＳＥケージに戻し、食物摂取および水消費を、試験経過（２４時間）を通して監視する。歩行活動も、光線破断の形態で監視する。試験の終了時に、ラットを、イソフルランによる末梢麻酔下に、瀉血により殺す。心臓穿刺によりラットから血液を除去し、薬物濃度レベルおよびバイオマーカーを分析する。
【０１９０】
データは、平均±ＳＥＭとして表し、対照と治療との比較をＡＮＯＶＡにより分析する。統計学的重要性は、ｐ＜０．０５のレベルで認められる。
【０１９１】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ代謝速度決定（ＨＬＭアッセイ）
多くの薬物は、シトクロムＰ４５０モノ−オキシゲナーゼ系により代謝される。この酵素は、肝臓で高濃度に見られ、肝細胞の小胞体に結合する。この酵素系は、肝ミクロソームフラクションを調製することにより半精製状態で得ることができる。このような系での化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期を決定することにより、代謝安定性の有用な指標が得られる。
【０１９２】
原料および試薬
試薬は全て、ＡＮＡＬＡＲグレードである。
１．  ２００ｍＭのリン酸緩衝液（Ｓｉｇｍａ）−１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１００ｍｌをＭｉｌｌｉＱ水４００ｍｌに溶解。必要な場合には、ｐＨを、濃オルトリン酸でｐＨ７．４に調節し、毎月製造し、冷蔵貯蔵すべきである（２〜８℃）。
２．  ０．１ＭのＭｇＣｌ２６Ｈ２Ｏ（ＢＤＨ）−２．０３２ｇをＭｉｌｌｉＱ水１００ｍｌに溶解し、冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
３．  ０．０２ＭのＮＡＤＰ（Ｓｉｇｍａ）−１５．３ｇをＭｉｌｌｉＱ水１０００μｍｌに溶解し−次いでさらなる使用のために冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
４．  ０．１ＭのＤ−Ｌイソクエン酸（Ｓｉｇｍａ）−１２９ｍｇをＭｉｌｌｉＱ水５ｍｌに溶解し−次いでさらなる使用のために冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
５．  イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、ＩＶ型（Ｓｉｇｍａ）−冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
６．  メタノール、エタノールまたは水等の混和性有機溶媒中の基質のストック溶液（約１ｍｇ／ｍｌ）、冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
７．  ５０ｍＭのｐ−ニトロアニソール（ＰＮＡ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）−７．６５ｍｇをメタノール１ｍｌ中に溶解し、使用する準備ができるまで冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
８．  ５０μＭのｐ−ニトロフェノール（ＰＮＰ）（Ｓｉｇｍａ）−０．６９ｍｇを水１００ｍｌに溶解して、冷蔵貯蔵（２〜８℃）。
９．  ２０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）（ＢＤＨ）−２０ｇをＭｉｌｌｉＱ水１００ｍｌに溶解し、褐色ガラス器で製造、室温で貯蔵。
１０．  １０Ｍの水酸化ナトリウム（ＢＤＨ）−４０ｇをＭｉｌｌｉＱ水１００ｍＬに溶解し（反応が発熱性であるので、この溶液を調製する際には注意すべきである）、「セーフブレーク」ガラス器中で製造、室温で貯蔵。
１１．  −８０℃で貯蔵されている肝ミクロソームまたはＳｕｐｅｒｍｉｘミクロソームは、使用する直前に解凍し、氷上に保持し、分取すべきである。
１２．  ＭｉｌｌｉＱ水。
１３．  約３７℃のインキュベーション温度が得られるように設定されたサーモスタット制御振盪水浴。
１４．  インキュベーションを終了させるための試薬（通常、有機溶媒、酸または塩基）。
【０１９３】
肝ミクロソームおよびＳｕｐｅｒｍｉｘミクロソームを使用してｉｎ  ｖｉｔｒｏ速度を決定するための方法
下記に略述されている方法は、１．５ｍｌの全インキュベーション体積に関する。
１．  次の混合物を試験管中で調製する：
【０１９４】
【表１】
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２．  室温でミクロソームを解凍し、十分なミクロソームを加えて、０．５ｎｍｏｌのチトクロームＰ４５０／インキュベーションｍｌの最終濃度を得るが、例えば１．５ｍｌインキュベーションでは、加えられるミクロソームの体積は：
インキュベーションで必要なＰ４５０濃度×インキュベーション体積／ミクロソーム調製物中でのチトクロームＰ４５０濃度
である。
３．  十分なＭｉｌｌｉＱ水を加えて、１．４２５ｍｌの全インキュベーション体積を得る。
４．  インキュベーションミックス２３７．５μｌを除去し、ＰＮＡ陽性対照のための試験管に入れる。ＰＮＡ溶液２．５μｌを加え、回転混合し、管を、サーモスタット制御振盪水浴中のラックに入れる。
５．  基質不含対照のために１００μｌを除去し、試験管に分取する。試験管を、サーモスタット制御振盪水浴中のラックに入れる。
６．  基質をインキュベーションに加える。基質は、１μＭの当初濃度であるべきである。残りの１．１６２．５ｍｌインキュベーションで必要な基質体積は次のように算出される：
ＲＭＭ×インキュベーション体積×インキュベーション中の当初濃度／（１０００×ストック基質溶液濃度）
注：加えられる有機溶媒の体積は全インキュベーション体積に対して０．１％を上回るべきではない。
７．  インキュベーションミックス１００μｌを、補因子対照のための試験管に移す。遠心混合し、サーモスタット制御振盪水浴中のラックに入れる。
８．  インキュベーションミックスを含有する管、さらに陽性対照の管および補因子不含の管を３７℃に設定されたサーモスタット制御振盪水浴中で約５分間予備インキュベーションする。
９．  ＮＡＤＰを加えて反応を開始させ（７５μｌを各１．１６２．５ｍｌインキュベーションミックスに、１２．５μｌを陽性対照の管に、５μｌを基質不含の管に）、第１回時点を直ちに採る。ＰＮＡ陽性対照、補因子不含対照および基質不含の管を、全インキュベーション時間、インキュベーションする。
１０．  ０から６０分の９つの異なる採取時点でアリコット１００μｌを除き（通常０、３、５、１０、１５、２０、３０、４５および６０分）、反応を終了させる。より長いインキュベーション時間を使用することもできるが、１２０分後には、ミクロソームは劣化する。反応を、有機溶媒、酸または塩基を加えることにより終了させることができる。インキュベーションプロセスの終了時点で、補因子不含および基質不含対照を同様に、すなわち同じ試薬を用いて終了させる。
１１．  ＰＮＡ陽性対照手順
最終試料を採った後に、陽性対照を除き、この管に２０％ＴＣＡ１ｍｌを加える。さらに、５０μＭのＰＮＰ標準２５０μｌを含有する管を調製し、２０％ＴＣＡ１ｍｌを加える。両方の管を遠心混合し、約５分間放置して、タンパク質を沈殿させる。
３５００ｒｐｍに設定された機器で、両方の管を約５分間遠心分離する。上澄み１ｍｌを除去し、清潔な試験管に入れ、残りを廃棄する。
１０ＭのＮａＯＨ１ｍｌを上澄みに加え、遠心混合し、約５分間放置する。分光光度計を蒸留水４００ｎｍで無効にし、次いで、蒸留水に対するＰＮＰ標準の吸収を測定する。ミクロソーム４−ニトロアニソールＯ−デメチラーゼ活性を次のように算出する：
結果の算出
試料吸収×標準でのＰＮＰのｎｍｏｌ（すなわち１２．５ｎｍｏｌ）／（ＰＮＰ標準の吸収×６０×０．１２５）＝ｎｍｏｌ／分／ｎｍｏｌＰ４５０
インキュベーションからの活性値は、インキュベーションを有効にするために使用されたバッチの平均値の８５％以上であるべきである。この基準に合わない場合、インキュベーションを繰り返すべきである。
１１．  消失動態を決定するために、基質に関する特異的アッセイにより、試料（補因子不含および基質不含対照を包含する）を分析する。
【０１９５】
データの分析
前記の手順を使用して得られたデータを、基質ｉｎ  ｖｉｔｒｏ内因性クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）に関して定量することができる。基質濃度がＫｍ未満である場合には、代謝は、基質消失と時間とのｌｏｇ線状プロットをもたらす一次であるべきである。基質のｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期は、相対基質濃度の測度の自然対数（ｌｎ）（例えば薬物／内部標準比）を時間に対してプロットし、最適な線をこのデータにフィットさせることにより決定することができる。この線の勾配は、基質消失に関する一次速度定数（ｋ）であり、回帰分析により決定される。この速度定数は、次の式により半減期に変換することができる：
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ半減期（ｔ１／２）＝−Ｌｎ２／ｋ
あるいは、速度定数は、次の式により内因性クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）に変換することができる。
Ｃｌｉｎｔ（μｌ／分／ｍｇ）＝（ｋ／インキュベーション中のタンパク質濃度（ｍｇ／ｍｌ））×１０００
【０１９６】
好ましくは、本発明の化合物は、前記アッセイにより決定すると、２００μＬ／分／ｍｇ未満、さらに好ましくは１００μＬ／分／ｍｇ未満、さらにいっそう好ましくは約５０μＬ／分／ｍｇ未満、なおさらにいっそう好ましくは約２０μＬ／分／ｍｇ未満の値として表されるクリアランスを示す。このアッセイを使用すると、試験された本発明による化合物は、２００μＬ／分／ｍｇ未満のクリアランスを示す。
【０１９７】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。これらは例えば、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥等の方法により、固体プラグ、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、このために使用することもできる。
【０１９８】
これらは、単独でも、本発明の１種または複数の他の化合物と組み合わせるか、１種または複数の他の薬物（またはその任意の組合せ）と組み合わせても投与することができる。通常、これは、１種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与される。「賦形剤」との用語は本明細書では、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために使用されている。賦形剤の選択は、特定の投与方法、可溶性および安定性に対する賦形剤の作用ならびに投与形態の性質等の因子に広範に左右される。
【０１９９】
本発明の化合物を送達するために適している医薬組成物およびその調製方法は、当業者には容易に明らかであろう。このような組成物およびそれを調製するための方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見ることができる。
【０２００】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容できる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０２０１】
任意の適切な投与経路を、哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために使用することができる。例えば、経口（頬および舌下投与を包含する）、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤等が包含される。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、経口または鼻腔内で投与される。
【０２０２】
使用される活性成分の有効な用量は、使用される特定の化合物、投与方法、治療される状態および治療される状態の重度に応じて変動し得る。このような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。
【０２０３】
性機能不全の治療では、本発明の化合物を、体重１キログラム当たり、約０．００１ミリグラム（ｍｇ）から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、さらにいっそう好ましくは約０．００１ｍｇから約５０ｍｇおよび特に約０．００２ｍｇから約２５ｍｇの用量範囲で、好ましくは経口的に単回用量としてまたは鼻内噴霧として与える。例えば、経口投与は、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの全一日用量を必要とし、一方、静脈内用量は約０．００１ｍｇから約１００ｍｇまでのみを必要とし得る。全一日用量は、単回用量または分割用量で投与することができ、医師の裁量により、本明細書に示されている通常の範囲から外れてもよい。
【０２０４】
肥満を、糖尿病および／または高血糖症と共に、または単独で治療する場合、本発明の化合物を動物体重１キログラム当たり、約０．０００１ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約０．００１ｍｇから約５００ｍｇ、さらに好ましくは約０．００５ｍｇから約１００ｍｇおよび特に約０．００５ｍｇから約５０ｍｇの一日用量で投与し、好ましくは、単回用量でまたは１日２から６回に分割された用量で、または持続放出形態で投与すると、通常、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人の場合、全一日用量は通常、約０．７ｍｇから約３５００ｍｇである。この投与計画は、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
【０２０５】
真性糖尿病および／または高血糖症、ならびに式Ｉの化合物が有用である他の疾患または症状を治療する場合、本発明の化合物を動物体重１キログラム当たり、約０．００１ｍｇから約１００ｍｇの一日用量で投与し、好ましくは、単回用量でまたは１日２から６回に分割された用量で、または持続放出形態で投与すると、通常、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合、全一日用量は通常、約０．０７ｍｇから約３５０ｍｇである。この投与計画は、最適な治療応答を提供するように調節することができる。
【０２０６】
これらの投与は、約６５ｋｇから７０ｋｇの体重である平均的なヒト対象をベースとしている。医師は、乳児、高齢者および肥満者等の、この範囲外の体重の対象に対する用量を容易に決定することができるであろう。
【０２０７】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含んでもよいし、および／または化合物が口腔から血流に直接入る頬、舌または舌下投与を使用することもできる。
【０２０８】
経口投与に適している製剤には、錠剤等の固体、半固体および液体系；マルチ粒子またはナノ粒子、液体または粉末を含有する軟質または硬質カプセル；ロゼンジ（液体充填を包含する）；チューイングガム；ゲル；高速分散投与形態；フィルム；小卵剤；スプレー；および頬／粘膜接着パッチが含まれる。
【０２０９】
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップおよびエリキシルが含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）中の充填剤として使用することもでき、通常は、担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは適切なオイルならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁剤を含む。液体製剤は、固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。固体を再構成することにより、例えばサシェから調製することもできる。
【０２１０】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１年）に記載されているもの等の高速溶解、高速崩壊投与形態で使用することもできる。
【０２１１】
錠剤投与形態では、用量に応じて、薬物は、投与形態の１重量％から８０重量％、さらに典型的には投与形態の５重量％から６０重量％を構成していてよい。薬物に加えて、錠剤は通常、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、α化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。通常、崩壊剤は、投与形態の約１重量％から約２５重量％、好ましくは約５重量％から約２０重量％を構成している。
【０２１２】
通常は結合剤を使用して、錠剤製剤に粘着性を付与する。適切な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はさらに、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物等の希釈剤を含有してもよい。
【０２１３】
錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の界面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤を含んでもよい。存在する場合には、界面活性剤は、錠剤の約０．２重量％から約５重量％を構成してよく、流動促進剤は、錠剤の約０．２重量％から約１重量％を構成してよい。
【０２１４】
さらに錠剤は通常、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑剤を含有する。滑剤は通常、錠剤の０．２５重量％から１０重量％、好ましくは０．５重量％から３重量％を構成する。
【０２１５】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料、防腐剤および矯味剤が含まれる。
【０２１６】
例示的な錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％から約９０重量％、希釈剤約０重量％から約８５重量％、崩壊剤約２重量％から約１０重量％および滑剤約０．２５重量％から約１０重量％を含有する。
【０２１７】
錠剤ブレンドを、直接またはローラーにより圧縮して、錠剤を成形する。あるいは、錠剤ブレンドまたは一部のブレンドを湿潤、乾燥または溶融顆粒化するか、溶融凝固させるか、押し出し、その後に錠剤化する。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていても、コーティングされていなくてもよい；これをさらに、カプセル封入することもできる。
【０２１８】
錠剤の形成は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによる「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ」、Ｖｏｌ．１、（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０年）で検討されている。
【０２１９】
ヒトまたは動物使用のための消費口腔フィルムは通常、柔軟な水溶性または水膨潤性薄膜投与形態であり、これは、迅速に溶解するか、粘膜接着性であってよく、通常、式Ｉの化合物、膜形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含む。配合物のうちのいくつかの成分は、１つを上回る機能を果たすことがある。
【０２２０】
式Ｉの化合物は、水溶性または不溶性であってよい。水溶性化合物は通常、溶質１重量％から８０重量％、さらに通常は２０重量％から５０重量％を含む。可溶性の低い化合物は、より大きい割合の組成、典型的には、溶質８８質量％までを含んでよい。あるいは、式Ｉの化合物は多粒子ビーズの形態であってよい。
【０２２１】
フィルム形成ポリマーは天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されてよく、通常は、０．０１から９９重量％の範囲、より典型的には、３０から８０重量％の範囲で存在する。
【０２２２】
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香料および香増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、補助溶媒（油を包含する）、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤および矯味剤が包含される。
【０２２３】
本発明によるフィルムは通常、剥離可能なバッキング支持体または紙にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより製造される。これは、乾燥オーブンまたはトンネル、典型的には組み合わせたコーティングドライヤーで、または凍結乾燥または真空化により行うことができる。
【０２２４】
経口投与のための固体製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２２５】
本発明の目的に適している変更放出製剤は、米国特許第６１０６８６４号明細書に記載されている。高エネルギー分散液および浸透性コーティングされた粒子等の他の適切な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ」、２５（２）、１〜１４（２００１年）に見ることができる。制御放出を達成するためにチューインガムを使用することは、国際公開第００／３５２９８号パンフレットに記載されている。
【０２２６】
本発明の化合物はさらに、血流中、筋肉中または内部器官に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内および皮下が含まれる。非経口投与のための適切なデバイスには、針（微細針を包含する）注射器、無針注射器および点滴技術が含まれる。
【０２２７】
非経口製剤は典型的には、塩、炭酸塩および緩衝剤（好ましくはｐＨ３から９に）等の賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、これらをさらに適切には、無菌非水溶液として、または無菌の発熱物質不含水等の適切な媒体と共に使用される粉末乾燥形態として製剤することができる。
【０２２８】
例えば凍結乾燥による無菌状態下での非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２２９】
非経口溶液を調製する際に使用される式（Ｉ）の化合物の可溶性は、可溶性増強剤を導入する等の適切な製剤技術を使用することにより高めることができる。
【０２３０】
非経口投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。本発明の化合物を、懸濁剤として、または活性化合物の変更放出をもたらす移植デポーとして投与するための固体、半固体またはチキソトロピー液として製剤することもできる。このような製剤の例には、薬物コーティングされたステントならびに薬物付加されたポリ（ｄｌ−乳酸−コグリコール）酸（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体および懸濁液が含まれる。
【０２３１】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所、皮膚（皮内）または経皮で投与することもできる。このための通常の製剤には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散布剤、包帯、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ、ウェハ、インプラント、スポンジ、繊維、帯具およびマイクロエマルションが含まれる。リポソームを使用することもできる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過増強剤を導入することもできる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）参照。
【０２３２】
局所投与の他の手段には、電気穿孔法、イオン導入法、音波泳動法、音泳動法および微細針または無針（例えばＰｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注射による送達が含まれる。
【０２３３】
局所投与のための製剤は、即時および／または変更制御放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２３４】
本発明の化合物はさらに、鼻腔内または吸入により、典型的には乾燥粉末の形態（単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥ブレンドで、または混合成分粒子として、例えば、ホスファチジルコリン等のリン脂質と混合して）で、乾燥粉末吸入器から、またはエアロゾルスプレーとして、加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器（好ましくは微細な霧を生じさせるために電磁流体力学を使用する噴霧器）またはネブライザから、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン等の適切な噴射剤を使用して、または使用せずに、または点鼻薬として投与することができる。鼻腔内使用では、粉末は、生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含んでもよい。
【０２３５】
加圧容器、ポンプ、スプレー、噴霧器またはネブライザは、例えば、エタノール、エタノール水溶液または活性剤の分散、可溶化もしくはその放出の延長のために適している別の薬剤、溶媒としての噴射剤およびトリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸またはオリゴ乳酸等の付加的な界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
【０２３６】
乾燥粉末または懸濁液製剤で使用する前に、薬物生成物を、吸入により送達するために適したサイズ（典型的には５ミクロン未満）まで超微粉砕する。これは、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための臨界液体処理、高圧均一化または噴霧乾燥等の適切な粉砕方法により達成することができる。
【０２３７】
吸入器または注入器で使用するためのカプセル（例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプン等の適切な粉末基剤および１−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウム等の性能改良剤の粉末混合物を含有するように製剤することができる。ラクトースは、無水であってもよいし、一水和物の形態であってもよいが、後者が好ましい。他の適切な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２３８】
微細な霧を発生させるために電磁流体力学を使用する噴霧器で使用するために適している液剤は、動作１回当たり本発明の化合物１μｇから２０ｍｇを含有してよく、その動作体積は、１μｌから１００μｌまで変動してよい。典型的な製剤は、式（Ｉ）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含んでよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる別の溶媒には、グリセリンおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２３９】
メントールおよびレボメントール等の適切な香料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウム等の甘味料を、吸入／鼻腔内投与を意図されている本発明の製剤に加えることもできる。
【０２４０】
吸入／鼻腔内投与のための製剤は、例えばＰＧＬＡを使用して、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２４１】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合には、投与単位は、計測量を送達するバルブ手段により決定される。本発明による単位は典型的には、式（Ｉ）の化合物０．００１ｍｇから１０ｍｇを含有する計測量または「パフ」を投与するように設計される。全一日用量は典型的には、０．００１ｍｇから４０ｍｇの範囲であり、これを、単回容量で、さらに通常は、１日を通して複数回に分けた用量で投与することができる。
【０２４２】
本発明の化合物は、直腸または膣で、例えば、坐剤、ペッサリまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオバターは、慣用的な坐剤基剤であるが、様々な代替物を適切に使用することもできる。
【０２４３】
直腸／膣投与のための製剤を、即時および／または変更制御放出であるように製剤することもできる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、制御放出、ターゲット放出およびプログラム放出が含まれる。
【０２４４】
さらに本発明の化合物は、目または耳に、典型的には等張性ｐＨ調節無菌食塩水中の超微粉砕された懸濁液または溶液の液滴の形態で直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（例えばシリコーン）インプラント、ウェハ、レンズならびに粒子またはニオソームもしくはリポソーム等の小胞系が含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロースまたはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴム等のポリマーを、塩化ベンザルコニウム等の防腐剤と共に導入することもできる。このような製剤をさらに、イオン泳動法により送達することもできる。
【０２４５】
眼／耳投与のための製剤は、即時および／または変更放出であるように製剤することができる。変更放出製剤には、遅延放出、持続放出、拍動放出、調節放出、ターゲット放出またはプログラム放出が含まれる。
【０２４６】
前記の投与方法のいずれかで使用するために、本発明の化合物を、シクロデキストリンおよびその適切な誘導体等の可溶性高分子成分またはポリエチレングリコール−含有ポリマーと組み合わせて、その可溶性、溶解速度、矯味、生物学的利用率および／または安定性を改良することもできる。
【０２４７】
例えば薬物−シクロデキストリン複合体は通常、多くの投与形態および投与経路に有用であることが判明している。包接複合体と非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な錯化の代わりに、シクロデキストリンを補助的添加剤、すなわち、担体、希釈剤または可溶化剤として使用することもできる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、この例は国際特許出願国際公開第９１／１１１７２号パンフレット、国際公開第９４／０２５１８号パンフレットおよび国際公開第９８／５５１４８号パンフレットに見ることができる。
【０２４８】
例えば特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物の組合せを投与することが望ましい場合、少なくともそのうちの１種が本発明の化合物を含有する２種以上の医薬組成物を簡便に、それらの組成物を同時投与するために適しているキットの形態に組み合わせることができることも、本発明の範囲内である。
【０２４９】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１種が本発明による式（Ｉ）の化合物を含有する２種以上の別々の医薬組成物ならびに容器、別々のボトルまたは別々のフォイルパケット等の前記の組成物を別々に保持するための手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル等を包装するために使用される通常のブリスターパックである。
【０２５０】
本発明のキットは、別の投与形態、例えば経口と非経口を投与するために、別々の組成物を別々の投与間隔で投与するために、または相互に別々の組成物の用量決定をするために特に適している。服薬遵守を補助するために、キットは典型的には、投与指示を含み、いわゆる記憶補助体と共に提供され得る。
【０２５１】
疑念を回避するために、本明細書における「治療」との言及には、治癒的、対症的および予防的治療に対する言及が包含される。
【実施例】
【０２５２】
実験
下記の非限定的実施例により、本発明を説明するが、ここで、次の略語および定義を使用する：
ＡＰＣＩ    常圧化学イオン化質量スペクトル、
［α］Ｄ    ５８９ｎｍでの比旋光度、
Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）  濾過剤、
ｂｒ    ブロード、
δ    化学シフト、
ｄ    二重項、
ｄｄ    二重二重項、
ＥＩ  エレクトロスプレーイオン化、
Ｅｘ  実施例、
ＧＣ−ＭＳ  ガスクロマトグラフ質量分析、
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー、
ＨＲＭＳ  高分解能質量スペクトル、
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析、
ＬＲＭＳ  低分解能質量スペクトル、
ｍ  多重項、
ｍ／ｚ    質量スペクトルピーク、
ＮＭＲ    核磁気共鳴、
Ｐｒｅｃ    前駆体
Ｐｒｅｐ    調製
ｐｓｉ    ポンド／平方インチ、
ｑ    四重項、
ｓ    一重項、
ｔ    三重項、
ｔｌｃ    薄層クロマトグラフィー。
【０２５３】
合成の簡便さのために、多くの場合、化合物は最初に、その遊離塩基形態で単離されるが、これらは往々にして、分析同定目的のために、その対応する塩酸塩に変換されている。疑念を回避するために、遊離塩基およびＨＣｌ塩形態の両方が、本明細書では提供されると考える。
【０２５４】
（実施例１）
塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０２５５】
【化２２】
2009503050.tif 000025
１−プロピルホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％、０．３７ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−３−メチル−４−フェニルピペリジン−４−オール（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９１年、３４、１９４に従い合成）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および調製５の酸（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、次いでこれを、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００％ジクロロメタンからジクロロメタン中１０％のメタノールまで極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が白色のフォーム（２０３ｍｇ、８６％）として得られた。これを、ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌエーテル溶液（２ｍＬ）を加えることにより塩酸塩に変換した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタンに溶解し、ペンタンを加えることにより、塩を沈殿させた。上澄みを除去し、固体を真空乾燥させると、表題の化合物（２０２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．５５〜０．５９（ｍ，３Ｈ）、０．７１（ｄｔ  １Ｈ）、１．２５〜２．０１（ｍ，１３Ｈ）、２．５５〜３．００（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．７７（ｍ，５Ｈ）４．００〜４．５５（ｍ，３Ｈ）６．７９〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９３〜７．００（ｍ，１Ｈ）、７．１０〜７．１１（ｄ，１Ｈ）、７．２２〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．９３〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、１２．７５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４５７［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−８０．８（ｃ＝０．２５，ＭｅＯＨ）。
【０２５６】
（実施例２〜１７）
次の式Ｉｉの化合物、すなわちｎ＝１およびＲ７＝２，４−ジフルオロフェニルである一般式Ｉの化合物を、実施例１に記載の方法により、示されている適切なアミンおよび酸前駆体から出発して調製した。いくつかの場合には、別のカップリング条件を使用し、その場合、アミンおよび酸の溶液を、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）を用いて、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）または酢酸エチル中、室温で処理した。いくつかの場合には、所望の生成物を単離し、塩酸塩ではなく遊離塩基として特性決定した。
【０２５７】
【化２３】
2009503050.tif 000026
【０２５８】
【表２−１】
2009503050.tif 000027
【０２５９】
【表２−２】
2009503050.tif 000028
【０２６０】
【表２−３】
2009503050.tif 000029
【０２６１】
【表２−４】
2009503050.tif 000030
【０２６２】
【表２−５】
2009503050.tif 000031
【０２６３】
（実施例１９）
（別法）
５−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］ピリジン−２−カルボニトリル
【０２６４】
【化２４】
2009503050.tif 000032
調製１５からの生成物（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱ガストルエン（５ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−シアノピリジン（６８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、パラジウムジベンジリデンアセトン（５．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に６時間加熱した。さらなるパラジウムジベンジリデンアセトン（５．５ｍｇ）および２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ）を加え、混合物を還流で一晩加熱した。反応混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、溶媒を除去した。残留オイルを、ジクロロメタン：メタノール（１：０から９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が黄色のフォーム（３５ｍｇ、６１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．２（ｍ，１Ｈ）、２．０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１（ｍ，６Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、３．５〜４．４（ｍ，６Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ）、７．０（ｍ，３Ｈ）、７．２〜７．９（ｍ，７Ｈ）、８．０５（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３３［ＭＨ＋］。
【０２６５】
（実施例３８）
（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−プロピオニルピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０２６６】
【化２５】
2009503050.tif 000033
調製１５のアミンの塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（９０μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えると、澄明な溶液が得られた。次いで、塩化プロピオニル（２７μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９９：１：０．１から９８：２：０．２に極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が白色のフォーム（７６ｇ、７４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．００〜１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．８３〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．２６〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜３．１９（ｍ，８Ｈ）、３．２６〜４．２０（ｍ，８Ｈ）、４．４０〜４．６１（ｍ，１Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４８７［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２５．４（ｃ＝０．１８，ＭｅＯＨ）。
【０２６７】
（実施例３９）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸メチル
【０２６８】
【化２６】
2009503050.tif 000034
実施例３８の方法に従い、塩化プロピオニルの代わりにクロロギ酸メチルを使用して、調製１５のアミンの塩酸塩から、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．８２〜１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜３．２８（ｍ，７Ｈ）、３．２８〜４．０５（ｍ，１１Ｈ）、４．４０〜４．５３（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１８〜７．４３（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４８９［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１８．６（ｃ＝０．１６，ＭｅＯＨ）。
【０２６９】
（実施例４０）
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸エチル
【０２７０】
【化２７】
2009503050.tif 000035
実施例３８の方法に従い、塩化プロピオニルの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、調製１５のアミンの塩酸塩から、表題の化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．２０〜１．３６（ｍ，３Ｈ）、１．９２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８２〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、３．２７〜４．２２（ｍ，１０Ｈ）、４．４１〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．７５〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、７．１９〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５０３［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２５．４（ｃ＝０．２，ＭｅＯＨ）。
【０２７１】
（実施例４１）
塩酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０２７２】
【化２８】
2009503050.tif 000036
調製１５のアミンの塩酸塩（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を伴うエタノール（２ｍＬ）に溶かし、５分間攪拌した。次いで、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（３０μｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１０分間攪拌し、その後、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間攪拌し、次いで溶媒を真空除去した。残留物を水（１５ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）とに分配し、有機層を水（１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９９：１：０．１から９７：３：０．３に極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイルとして得られた。これを、ジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加えると、塩酸塩が形成された。溶媒を真空除去し、残留物をトルエン（１０ｍＬ）と、次いでジクロロメタン（２ｍＬ）と共沸させると、表題の化合物が白色のフォーム（９５ｍｇ、８２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５２〜１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７３〜２．１６（ｍ，４Ｈ）、２．３５〜２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６３〜３．７０（ｍ，１７Ｈ）、３．９２〜４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．４４〜４．６８（ｍ，１Ｈ）、６．６２〜６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．５３（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５１５［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２３．６（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）。
【０２７３】
（実施例４２）
３−クロロ−６−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］ピリダジン
【０２７４】
【化２９】
2009503050.tif 000037
調製１５からの生成物（１７５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２，５−ジクロロピリダジン（１２１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を分離し、乾燥させ、真空濃縮した。残留オイルを、ペンタン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物が白色のフォーム（２５０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３Ｃｌ，４００ＭＨｚ）δ１．３１〜１．３９および１．９７〜２．０６および２．１２〜２．１７（３ｘｍ，２Ｈ）、２．８９〜２．９９および３．０８〜３．１５（２ｘｍ，７．５Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．９８〜４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．１８〜４．２４（ｑ，０．５Ｈ）、４．４５（ｂｒ  ｄ，０．５Ｈ）、４．５８〜４．６２（ｄｄ，０．５Ｈ）、６．６４〜６．６８および６．８１〜６．９３  ２ｘｍ，３Ｈ）、７．２０〜７．４２（ｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５４３［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）５４３［ＭＨ＋］。
【０２７５】
（実施例４３）
６−（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］ピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２７６】
【化３０】
2009503050.tif 000038
脱ガス酢酸を、実施例４２からの生成物に室温で加え、混合物を５分間脱ガスし、その後、還流で２０時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１：０：０から９５：５：０．５に）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物が黄色の固体（６４ｍｇ、４２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．２０〜１．２８および１．９２〜１．９７および２．０７〜２．１５（３ｘｍ，２Ｈ）、２．９４〜３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．２５〜３．４０および３．４９〜３．６７および３．７７〜３．８１（３ｘｍ，４Ｈ）、３．８７〜３．９９および４．０３〜４．１３および４．２２〜４．２８および４．４４〜４．４９（４ｘｍ，６Ｈ）、６．８７〜６．９２（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．４０および７．４４〜７．５６（２ｘｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５２５［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）５２５［ＭＨ＋］。
【０２７７】
（実施例４４）
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］−３−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン
【０２７８】
【化３１】
2009503050.tif 000039
実施例４３からの生成物（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．００６ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらなるヨウ化メチル（０．００２ｍＬ）を加え、混合物をさらに２時間攪拌した後に、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１：０：０から９５：５：０．５に）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（１７ｍｇ、３７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．２１〜１．２９および１．９３〜１．９８および２．０４〜２．１４および２．８５〜３．０４（４ｘｍ，４Ｈ）、３．０６〜３．１２（ｍ，６Ｈ）、３．２４〜３．４１および３．４９〜３．６７および３．７４〜３．８０および３．８８〜３．９９および４．０３〜４．１２および４．２２〜４．２７および４．４５〜４．４９（７ｘｍ，１１Ｈ）、６．８６〜６．９１（ｍ，１Ｈ）、６．９６〜７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２５〜７．３２および７．３４〜７．４０および７．４４〜７．４７および７．４９〜７．５６（４ｘｍ，７Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３９［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）５３９［ＭＨ＋］。
【０２７９】
（実施例４５）
３−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］−６−メトキシピリダジン
【０２８０】
【化３２】
2009503050.tif 000040
実施例４２からの生成物（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に、ナトリウム（２５ｍｇ）、フッ化セシウム（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波中１２０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．２１〜１．３０および１．９４〜１．９９および２．０４〜２．１６および２．９３〜３．００（４ｘｍ，３Ｈ）、３．０５〜３．１３（ｍ，６Ｈ）、３．３４〜３．４１および３．５５〜３．６０および３．６４〜３．７５および３．８０〜３．８５（４ｘｍ，４Ｈ）、３．９４〜３．９７および３．９９〜４．０４および４．０７〜４．１９および４．２３〜４．２９および４．４７〜４．５１（５ｘｍ，８Ｈ）、６．９６〜７．１０および７．２５〜７．５７（２ｘｍ，１０Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３９［ＭＨ＋］
【０２８１】
（実施例４６）
６−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１イル］ピリダジン−３−カルボニトリル
【０２８２】
【化３３】
2009503050.tif 000041
調製１５からの生成物（８７．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−５−シアノピリダジン（５２．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流で１．５時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を、ペンタン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物（８４ｍｇ、８４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．１５〜１．２２および１．２８および１．７３〜１．８２（ｍ，ｓ，ｍ，１Ｈ）、１．９５および２．０４〜２．１３および２．４８〜２．５１および２．６０〜２．６２（ｄ，３ｘｍ，３Ｈ）、２．９５〜３．１２（ｍ，２ｘｓ，７Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．９３および４．０３〜４．３３および４．４７〜４．５１（４ｘｍ，７Ｈ）、６．９８〜７．１１（ｍ，３Ｈ）、７．２４〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６８〜７．７２（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３４［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）５３４［ＭＨ＋］。
【０２８３】
（実施例４７〜５９）
ｎ＝１である次の式Ｉの化合物を、実施例１〜４６で使用された方法と同様の方法により調製した。所望の生成物を単離し、遊離塩基または適切な塩、例えば塩酸塩として特性決定した。
【０２８４】
【化３４】
2009503050.tif 000042
【０２８５】
【表３−１】
2009503050.tif 000043
【０２８６】
【表３−２】
2009503050.tif 000044
【０２８７】
（実施例６０〜６４）
次の式Ｉｉｉの化合物、すなわちｎ＝２およびＲ７＝２，４−ジフルオロフェニルである一般式Ｉの化合物を、実施例１〜４７に関して前記された方法により、ただし、調製５３のピペリジンから出発して調製した。所望の生成物を単離し、遊離塩基または適切な塩、例えば塩酸塩として特性決定した。
【０２８８】
【化３５】
2009503050.tif 000045
【０２８９】
【表４】
2009503050.tif 000046
【０２９０】
調製
調製１
２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン
【０２９１】
【化３６】
2009503050.tif 000047
この中間体を調製するための手順は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５３（１）、１９４、１９８８年に示されている。別の手順を下記に示す：
無水窒素下の（クロロメチル）トリメチルシラン（５０ｇ、４０８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（１３０ｍＬ）の溶液を２００℃に密閉管中で１８時間加熱し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム溶液（７００ｍＬ）を加えることによりクエンチした。生じた混合物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水窒素下に１気圧で蒸留すると、表題の化合物が澄明なオイル（６２ｇ、９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．０５（ｓ，９Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０２９２】
別の調製：
（クロロメチル）トリメチルシラン（１００ｍＬ、７３０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアミン（２５０ｍＬ、２４００ｍｍｏｌ）を密閉ボンベに入れ、激しく攪拌しながら１８時間加熱した。室温に冷却したら、生じた塩酸塩および残りの過剰なｔｅｒｔ−ブチルアミンのスラリーを４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、激しく１時間攪拌した。水性層を分離し、有機層を水（３×５００ｍＬ）と共に激しく攪拌した（過剰なｔｅｒｔ−ブチルアミンは、かなり水溶性であり、生成物は僅かしか溶けない）。残りの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させると、本質的に純粋な２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（１０５．４ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０２９３】
調製２
Ｎ−（メトキシメチル）−２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン
【０２９４】
【化３７】
2009503050.tif 000048
２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（調製１から）（４．３１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、メタノール（１．２９ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド水溶液（３７％ｗ／ｖ、２．４９ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）の氷冷混合物に４５分かけて加えた。不均一系混合物を０℃で２時間攪拌し、次いで固体炭酸カリウム（３２５メッシュ）（１．０８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。層を分離し、水性相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させると、表題の化合物および未反応のｔｅｒｔ−ブチル［（トリメチルシリル）メチル］アミンの８０：２０混合物が無色のオイル（５．０９ｇ）として得られた。混合物を、さらに精製することなく、そのまま使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ０．０４（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｓ，９Ｈ）、２．２７（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）。
【０２９５】
調製３
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９６】
【化３８】
2009503050.tif 000049
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（１９ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を、２，４−ジフルオロケイ皮酸（２０．０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中の攪拌されている氷冷懸濁液に０．５時間かけて滴加した（反応からの排ガスを、濃水酸化ナトリウム溶液で洗浄した）。添加が完了したら、反応混合物を室温に加温し、室温で窒素下に１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）と共に共沸した。生じた酸塩化物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、この溶液を窒素下に、塩化リチウム（２３．０ｇ、５４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７６ｍＬ、５４０ｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１８．３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の激しく攪拌されている懸濁液に３０分かけて滴加した。添加が完了したら、反応混合物を室温で窒素下に２．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、５％クエン酸溶液の溶液（５００ｍＬ）で処理した。次いで、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、ジクロロメタンを蒸発させると、粗製生成物がオレンジ色のオイルとして得られた。粗製物質をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かし、生じた溶液をシリカのプラグに通し、ジクロロメタンで溶離した。濾液（１Ｌ）を最後に濃縮すると、生成物３０．８ｇが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｍ，５Ｈ）、７．６８（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４４［ＭＨ＋］。
【０２９７】
調製４ａ
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンおよび
調製４ｂ
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０２９８】
【化３９】
2009503050.tif 000050
（Ｓ）−４−ベンジル−３−［３−（２，４−ジフルオロフェニル）−アクリロイル］−オキサゾリジン−２−オン（調製３から）（１．７０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびＮ−（メトキシメチル）−２−メチル−Ｎ−［（トリメチルシリル）メチル］プロパン−２−アミン（調製２から）（１．６０ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液をトリフルオロ酢酸（０．０７５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を室温で窒素下に４．５時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機フラクションを合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、ジクロロメタンを蒸発させると、ジアステレオ異性体の粗製混合物が得られた。シリカゲルで、ペンタン：酢酸エチル８０／２０から１０／９０ｖ／ｖ勾配溶離を用いてカラムクロマトグラフィーにより分離すると、初めに（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．７４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）が無色のオイルとして、次いで、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン０．８２ｇ（１．８５ｍｍｏｌ）が白色の固体として得られた。
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１２（ｓ，９Ｈ）、２．７７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．１７〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｔ，１Ｈ）、６．８２（ｔ，１Ｈ）、７．１７〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４４３［ＭＨ＋］。
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）１．１２（ｓ，９Ｈ）、２．７２（ｄｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｔ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｔ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４４３［ＭＨ＋］。
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オンの全相対および絶対立体化学を、酢酸エチル／ペンタンから得られた結晶のＸ線分析により決定した。
【０２９９】
調製５
塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３００】
【化４０】
2009503050.tif 000051
水酸化リチウム（０．９３ｇ、３９ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）溶液を、（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製４ｂから）（８．６３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に滴加した。次いで、生じた反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４×１５０ｍＬ）で抽出した。水性層を分離し、２Ｍの塩化水素水溶液（１９．５ｍＬ）で処理し、乾燥するまで濃縮し、トルエン（５×５０ｍＬ）と共に共沸した。残留した白色の固体をジクロロメタン（４０ｍＬ）と共に粉砕し、不溶性塩化リチウムを濾過により除去した。次いで、濾液を蒸発させると、生成物が白色のフォーム（５．０５ｇ、９２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４４（ｓ，９Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｑ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２８４［ＭＨ＋］。
【０３０１】
調製６
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０３０２】
【化４１】
2009503050.tif 000052
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）プロプ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製３から）（４６．８３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の攪拌されているジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液に、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５０．２ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。溶液を−１２℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１．０５ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を室温に加温し、２４時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１８０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水性相をジクロロメタン（１８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。トルエン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１２：１）、次いでジクロロメタン：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１９：１）を溶離剤として使用するカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製すると、表題の化合物（第２の溶離立体異性体である）（６３．０ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．２４〜７．４１（ｍ，８Ｈ）。
【０３０３】
調製７
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０３０４】
【化４２】
2009503050.tif 000053
トリフルオロメタンスルホン酸サマリウム（６．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を（４Ｒ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（調製６から）（６３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌されているメタノール（３５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を２４時間攪拌し、溶媒を真空除去した。ジクロロメタン（２９０ｍＬ）、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１４０ｍＬ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。生じた沈殿物を濾過し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で洗浄した。相を分離し、水性層をジクロロメタン（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残留物を温シクロヘキサン（３００ｍＬ）に懸濁させ、固体の形成が生じるまで振盪した。混合物を室温で２４時間放置し、固体を濾過し、冷シクロヘキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮すると、所望の化合物（３８ｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，）δ２．６７（ｔ，１Ｈ）、２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，１Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ，５Ｈ）；［α］２５Ｄ＝−３８（ｃ＝０．５，ＭｅＯＨ）。
【０３０５】
調製８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０３０６】
【化４３】
2009503050.tif 000054
水酸化パラジウム（炭素上２０％、１ｇ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製７から）（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に室温で加えた。反応混合物を５０ｐｓｉで２４時間水素化し、次いで、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、エタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空除去すると、所望の化合物が無色のオイル（７．１９ｇ、９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．６０（ｓ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，１Ｈ）、３．０８（ｑ，１Ｈ）、３．３１〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＩ＋）２４２［ＭＨ＋］。
【０３０７】
調製９
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０３０８】
【化４４】
2009503050.tif 000055
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製８から）（１０．４ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）ジイソプロピルエチルアミン（７５ｍＬ、４３０ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（２２．５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の混合物を還流に１６時間加熱した。ｔｌｃによる分析は、未反応のアミンが残っていることを示したので、さらなる分の３，６−ジクロロピリダジン（１２．０ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱をさらに４８時間継続した。室温に冷却した後に、溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）とに分配した。有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ペンタン（１：９から４：６に極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（１１．９７ｇ、７８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４５（ｑ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｄｄ，１Ｈ）、３．９９〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、６．６６（ｄ，１Ｈ）、６．８１〜６．８９（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２７（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３５４［ＭＨ＋］。
【０３０９】
調製１０
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸リチウム
【０３１０】
【化４５】
2009503050.tif 000056
水酸化リチウム（１．５８ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の水（４５ｍＬ）溶液を、（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製９から）（２１．２２ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液に滴加し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をトルエン（３×８０ｍＬ）と共に共沸すると、白色の固体が得られた。これを、沸騰メタノール（２００ｍＬ）に溶かし、溶液を室温に冷却した。次いで、ジエチルエーテル（約１５０ｍＬ）を徐々に加えると、白色の沈殿物が得られ、これを濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。真空乾燥させると、表題の化合物（１１．９１ｇ、５７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，１Ｈ）、３．９３〜４．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０１（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）３３８［Ｍ−Ｈ＋］。
【０３１１】
濾液を真空濃縮すると、黄色の固体が得られ、これを、沸騰エタノール（２５０ｍＬ）と共に粉砕した。エタノールを室温に冷却した後に、ジエチルエーテル（３００ｍＬ）を加えて、さらなる固体を沈殿させ、これを、濾過により集め、粉砕残留物と合わせた。真空乾燥させると、表題の化合物６．８１ｇ（３３％）が得られた。
【０３１２】
調製１１
塩酸（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−ピリダジン−３−イルピロリジン−３−カルボン酸
【０３１３】
【化４６】
2009503050.tif 000057
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸リチウム（調製１０から）（１１．９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１１０ｍＬ）に懸濁させ、炭素上１０％パラジウム（１．７ｇ）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（２５ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で２時間加熱し、次いで、さらなる分の１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（６ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。還流でさらに２時間加熱した後に、混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）と共に共沸した。残留物をジクロロメタン（１００ｍＬ）と共に粉砕し、次いで濾過し、真空乾燥させた。黄色の固体を、少し加熱しながらアセトン（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）に溶解し、次いで２ＭのＨＣｌエーテル溶液（５０ｍＬ）で処理し、その後、真空濃縮した。残留物を沸騰イソプロピルアルコール（６５０ｍＬ）に溶解し、混合物を濾過し、ジイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、室温まで徐々に冷却した。生じた沈殿物を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄した。生じた白色の固体をトルエン（８０ｍＬ）中で１５分間沸騰させ、懸濁液を室温に冷却し、次いで真空濃縮した。次いでこれを、３回繰り返すと、表題の化合物が白色の固体（６．５３ｇ、６２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．６１〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｄｄ，１Ｈ）、４．０８〜４．２２（ｍ，３Ｈ）、６．９８〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３０６［ＭＨ＋］。
【０３１４】
調製１２
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル
【０３１５】
【化４７】
2009503050.tif 000058
（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製７から）（１．０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、１−メチルシクロヘキサ−１，４−ジエン（１．２５ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）およびジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７２ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、炭素上の水酸化パラジウム（０．１ｇ）を室温で加えた。生じた混合物を還流下に４時間加熱し、室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。濾液を真空濃縮すると、残留物が得られ、これを、酢酸エチル（８０ｍＬ）と１０％クエン酸溶液（５ｍＬ）とに分配した。相を分離し、有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、所望の生成物が無色のオイル（９４０ｍｇ、９２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４０（ｓ，９Ｈ）、３．１４〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．６８〜３．８９（ｍ，３Ｈ）、６．７１〜６．８２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２４２［ＭＨ＋−ＢＯＣ］
【０３１６】
調製１３
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０３１７】
【化４８】
2009503050.tif 000059
水酸化リチウム（１３０ｍｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル（調製１２から）（９３０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌されているテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に室温で滴加した。反応混合物を４８時間攪拌し、真空濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出した。水性層を２Ｍの塩酸溶液（２．７ｍＬ）で酸性化し、さらに酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、ジクロロメタンで共沸すると、所望の生成物（７７５ｍｇ、８７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、３．２３〜３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．７４〜３．９３（ｍ，３Ｈ）、６．７５〜６．８７（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）２２８［ＭＨ＋−ＢＯＣ］；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ−）＝３２６［Ｍ−１］。
【０３１８】
調製１４
（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１９】
【化４９】
2009503050.tif 000060
１−プロピルホスホン酸環式無水物（酢酸エチル中５０％、１．６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン（調製２１から）（５８９ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７４ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸（調製１３から）（８７０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の混合物に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１０％炭酸カリウム水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９９：１：０．１から９８：２：０．２に極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（１．１４ｇ、８１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４２〜１．５０（ｍ，９Ｈ）、１．９１〜２．１６（ｍ，２Ｈ）、２．８４〜３．１８（ｍ，７Ｈ）、３．２９〜４．１０（ｍ，９Ｈ）、４．４０〜４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．７８〜６．９１（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．４２（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）５３１［ＭＨ＋］。
【０３２０】
調製１５
塩酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０３２１】
【化５０】
2009503050.tif 000061
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０．７５ｍＬ）を、（３Ｒ，４Ｓ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル］カルボニル｝ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１４から）（１．１４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジクロロメタン（３０ｍＬ）と共に共沸すると、表題の化合物（８５９ｍｇ、８６％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．０１〜２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．１６（ｍ，７Ｈ）、３．２７〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．４８〜３．９８（ｍ，７Ｈ）、４．２２〜４．５０（ｄｄ，１Ｈ）、７．０５〜７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．５０〜７．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４３１［ＭＨ＋］。
【０３２２】
調製１６
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２３】
【化５１】
2009503050.tif 000062
ＡＤ−ミックスβ（２１．５８ｇ）およびメタンスルホンアミド（１．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を水（８０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）に加え、混合物を室温で５分間攪拌し、その後、０℃に冷却した。次いで、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００１年、３、２３１７〜２３２０に従い調製）（４．０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を１回で加え、反応を０℃で１８時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（１３．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭのＮａＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ペンタン／酢酸エチル（１００％ペンタンからペンタン中５０％のＥｔＯＡｃに極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物がオフホワイト色の固体（４．１８ｇ、９２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｄｔ，１Ｈ）、１．９０（ｔｄ，１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９４［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋１９．８（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）。
【０３２４】
調製１７
（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２５】
【化５２】
2009503050.tif 000063
水素化ナトリウム（８７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１６から）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、ヨウ化メチル（１４４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加し、混合物をさらに４時間攪拌した。反応を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させると、表題の化合物が無色のオイル（２３６ｍｇ）として得られ、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２［ＭＨ＋］。
【０３２６】
調製１８
塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０３２７】
【化５３】
2009503050.tif 000064
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４．４ｍＬ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１７から）（２３０ｍｇ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残留物をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）で共沸すると、表題の化合物が白色のフォーム（２０７ｍｇ）として得られ、これをさらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０３２８】
調製１９
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２９】
【化５４】
2009503050.tif 000065
調製１６の方法に従い、ただし、ＡＤ−ミックスβの代わりにＡＤ−ミックスαを使用して、４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．７０（ｄｔ，１Ｈ）、１．９０（ｔｄ，１Ｈ）、３．００〜３．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，２Ｈ）、４．０２〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９４［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１９．４（ｃ＝０．３１，ＭｅＯＨ）。
【０３３０】
調製２０
（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３１】
【化５５】
2009503050.tif 000066
調製１７の方法に従い、調製１９のジオールから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、３．１２〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ，２Ｈ）、７．２８〜７．３２（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２［ＭＨ＋］。
【０３３２】
調製２１
塩酸（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジメトキシ−４−フェニルピペリジン
【０３３３】
【化５６】
2009503050.tif 000067
調製１８の方法に従い、調製２０の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｄｄ，１Ｈ）、３．２５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，１Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０３３４】
調製２２
塩酸（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン
【０３３５】
【化５７】
2009503050.tif 000068
調製１８の方法に従い、調製１９の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．９５（ｄｔ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｄｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１９４［ＭＨ＋］。
【０３３６】
調製２３
（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３７】
【化５８】
2009503050.tif 000069
水酸化ナトリウム（５４４ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の水（３．４ｍＬ）溶液を、（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１６から）（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のトルエン（３．４ｍＬ）溶液に加え、続いてヨウ化メチル（０．８５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２３１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１８時間激しく攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ペンタン／酢酸エチル（１００％ペンタンからペンタン中３０％のＥｔＯＡｃに極性を高める）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（２００ｍｇ、９６％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｄｔ，１Ｈ）、１．９３（ｔｄ  １Ｈ）、３．０３（ｂｒ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｂｒ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５〜３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｂｒ，１Ｈ）、７．２３（ｔｔ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０８［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］。
【０３３８】
調製２４
塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３３９】
【化５９】
2009503050.tif 000070
調製１８の方法に従い、調製２３の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．９３（ｄｔ，１Ｈ）、２．１９〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１２  ｓ，３Ｈ，３．１６〜３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄｄ，１Ｈ）、４．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔｔ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０８［ＭＨ＋］。
【０３４０】
調製２５
（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４１】
【化６０】
2009503050.tif 000071
調製２３の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、調製１６のジオールから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６８（ｄｔ，１Ｈ）、１．９７（ｔｄ，１Ｈ）、３．０４〜３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．３６〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８３〜３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．０９〜４．１６（ｂｒ，１Ｈ）、７．２３（ｔｔ，１Ｈ）、７．３３（ｔ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋−Ｂｏｃ］。
【０３４２】
調製２６
塩酸（３Ｒ，４Ｒ）−３−エトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３４３】
【化６１】
2009503050.tif 000072
調製１８の方法に従い、調製２５の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ０．８９（ｔ，３Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｄｔ，１Ｈ）、２．２３〜２．３１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．４５（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２２［ＭＨ＋］。
【０３４４】
調製２７
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４５】
【化６２】
2009503050.tif 000073
調製１６の方法に従い、ただし、ＡＤ−ミックスβの代わりにＡＤ−ミックスαを使用して、４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１（１１）、９９３〜９９５に従い調製）を表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６０〜１．９５（ｂｒ，３Ｈ）、２．７０（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１２［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−１９．６（ｃ＝０．２４，ＭｅＯＨ）。
【０３４６】
調製２８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３４７】
【化６３】
2009503050.tif 000074
調製１７の方法に従い、調製２７のジオールから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．２２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４０［ＭＨ＋］。
【０３４８】
調製２９
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０３４９】
【化６４】
2009503050.tif 000075
調製１８の方法に従い、調製２８の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋２４．５（ｃ＝０．２１，ＭｅＯＨ）。
【０３５０】
調製３０
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５１】
【化６５】
2009503050.tif 000076
調製１６の方法に従い、４−（４−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９１（１１）、９９３〜９９５に従い調製）を表題の化合物に変換した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｂｒ，１Ｈ）、１．８２（ｂｒ，２Ｈ）、２．６８（ｂｒ，１Ｈ）、２．９７（ｂｒ，１Ｈ）、３．１３（ｂｒ，１Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．０３（ｂｒ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１２［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝＋２５．７（ｃ＝０．２３，ＭｅＯＨ）。
【０３５２】
調製３１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５３】
【化６６】
2009503050.tif 000077
調製１７の方法に従い、調製３０のジオールから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．９３〜２．１２（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．９７〜３．２２（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｂｒ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４０［ＭＨ＋］。
【０３５４】
調製３２
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０３５５】
【化６７】
2009503050.tif 000078
調製１８の方法に従い、調製３１の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．２０〜３．３８（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］；［α］Ｄ２５＝−２０．７（ｃ＝０．１９，ＭｅＯＨ）。
【０３５６】
調製３３
（３Ｓ，４Ｓ）−４−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３５７】
【化６８】
2009503050.tif 000079
調製２３の方法に従い、調製２７のジオールから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｂｒ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．０８〜３．２２（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２６［ＭＨ＋］。
【０３５８】
調製３４
（３Ｒ，４Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジメトキシピペリジン
【０３５９】
【化６９】
2009503050.tif 000080
調製１８の方法に従い、調製３３の保護ピペリジンから、表題の化合物を形成した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、３．１５〜３．４０（ｍ，３Ｈ）、３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２６［ＭＨ＋］。
【０３６０】
調製３５
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６１】
【化７０】
2009503050.tif 000081
水酸化ナトリウム（８１６ｍｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の水（１０．２ｍＬ）溶液を、（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製１９から）（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（１０．２ｍＬ）溶液に加えた。硫酸テトラブチルアンモニウム（３４６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１．０５ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩激しく攪拌した。生じた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮し、ペンタン：酢酸エチル（１：０から７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（７６０ｇ、９７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４７（ｓ，９Ｈ）、１．６９（ｄｔ，１Ｈ）、１．９６（ｔｄ，１Ｈ）、３．０５〜３．２５（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）、３．６５〜３．７５（ｍ，ｂｒ，１Ｈ）、３．８６〜３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．３０（ｍ，ｂｒ，３Ｈ）、６．９７（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）、７．２６（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４０１［ＭＮａ＋］、３８４［ＭＨ＋］。
【０３６２】
調製３６
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６３】
【化７１】
2009503050.tif 000082
調製３５の生成物（３６９ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２１５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の攪拌されているジメチルスルホキシド（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．１２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成した沈殿物をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）で溶かし、反応混合物をさらに２日間攪拌し、その後、ブライン（３０ｍＬ）に注いだ。水性層をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ペンタン：酢酸エチル（１：０から８：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が白色の固体（３７４ｍｇ、９８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．０７〜２．１５（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．２７（ｍ，５Ｈ）、３．３７〜３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｄｔ，１Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ，３Ｈ）、７．０１〜７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９８［ＭＨ＋］。
【０３６４】
調製３７
（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３６５】
【化７２】
2009503050.tif 000083
（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製３６から）（３３５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、炭素上の２０％パラジウム（５０ｍｇ、触媒量）および１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（０．２８ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で１．５時間加熱し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留物を、ペンタン：酢酸エチル（１：０から７：３）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が白色のフォーム（２５８ｍｇ、１００％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．４８（ｓ，９Ｈ）、２．１１〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、３．００〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｔ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２５［ＭＮＨ４＋］、３０８［ＭＨ＋］。
【０３６６】
調製３８
（３Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−３−オール
【０３６７】
【化７３】
2009503050.tif 000084
ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を、（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（調製３７から）（２４８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に加えた。１時間放置すると、生成物が結晶化し、固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびペンタン（５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物が白色の固体（１８４ｍｇ、９３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ２．３８〜２．４８（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｄｄ，１Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ，２Ｈ）、３．２９〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０８［ＭＨ＋］。
【０３６８】
調製３９
（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−４−フェニルピペリジン−３−オール
【０３６９】
【化７４】
2009503050.tif 000085
調製３５〜３８の方法に従い、調製１６の生成物から、表題の化合物を形成した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０７［ＭＨ＋］。
【０３７０】
調製４０
（３Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−４−フェニルピペリジン−３−オール
【０３７１】
【化７５】
2009503050.tif 000086
調製３５〜３８の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用して、調製１９の生成物から、表題の化合物を形成した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２１［ＭＨ＋］。
【０３７２】
調製４１
（３Ｓ，４Ｓ）−３−メトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３７３】
【化７６】
2009503050.tif 000087
調製２３の方法に従い、続いて、調製１８に記載されているような後続の脱保護により、調製１９のジオールから、表題の化合物を形成した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０７［ＭＨ＋］。
【０３７４】
調製４２
（３Ｓ，４Ｓ）−３−エトキシ−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３７５】
【化７７】
2009503050.tif 000088
調製２３の方法に従い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用し、続いて、調製１８に記載されているような後続の脱保護により、調製１９のジオールから、表題の化合物を形成した。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２２１［ＭＨ＋］。
【０３７６】
調製４３
１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン
【０３７７】
【化７８】
2009503050.tif 000089
１０℃に冷却したホルムアルデヒド（１６．９ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（１０．９ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴加した。生じた溶液を、３−メチルブタン−２−オンの還流エタノール（５０ｍＬ）溶液に２時間かけて加え、続いて濃塩酸（９．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流で一晩加熱し、室温に冷却し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．２ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２．３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を再び還流温度に６時間加熱し、室温に冷却し、水酸化ナトリウム（６．２ｇ）の水（２０ｍＬ）溶液で処理した。形成された沈殿物を水（５０ｍＬ）に溶かし、生じた溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、真空濃縮し、残留物を、ジクロロメタン：ペンタン（１：１から１：０）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物がオイル（９．６３ｇ、４４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１１（ｓ，６Ｈ）、２．３８（ｓ，２Ｈ）、２．４９（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、７．２１〜７．３７（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ  ２１８［ＭＨ＋］。
【０３７８】
調製４４
１−ベンジル−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３７９】
【化７９】
2009503050.tif 000090
−７０℃に冷却された無水ジエチルエーテル（５０ｍＬ）の溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍのフェニルリチウム溶液（５．６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−７０℃で攪拌したが、その間に、調製４３からの生成物（２．２０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を３０分かけて加えた。添加が完了した後に、反応混合物を１０℃に加温し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、水で希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：ペンタン（９９：１から９０：１０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題の化合物（２．１８ｇ、７３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．７５（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、１．４０〜１．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｄ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．７８〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｄ，１Ｈ）、３．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２１〜７．４１（ｍ，８Ｈ）、７．４７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２９６［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）２９６［ＭＨ＋］。
【０３８０】
調製４５ａ
（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オールおよび
調製４５ｂ
（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール
【０３８１】
【化８０】
2009503050.tif 000091
調製４４の生成物（２．１０ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、炭素上の２０％水酸化パラジウム（１００ｍｇ、触媒量）、１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン（３．５ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を７５℃に２時間加熱した。混合物を室温に一晩冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、残留した固体をペンタン中で粉砕することにより精製すると、ラセミ混合物が淡いピンク色の固体（１．３５ｇ、９３％）として得られた。
【０３８２】
イソプロピルアルコール：ヘキサン：ジエチルアミン（３０：７０：０．１）で溶離するキラル相ＨＰＬＣにより、鏡像異性体を分離すると、（４Ｓ）−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール（調製４５ａ）および（４Ｒ）−３，３−ジメチル−４−フェニルピペリジン−４−オール（調製４５ｂ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ０．７８（ｓ，３Ｈ）、０．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，１Ｈ）、１．９１（ｂ，２Ｈ）、２．４５（ｄ，１Ｈ）、２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．１０〜３．２４（ｍ，２Ｈ）、７．２２〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２０６［ＭＨ＋］、（ＥＳＩ＋）２０６［ＭＨ＋］。
【０３８３】
調製４６
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０３８４】
【化８１】
2009503050.tif 000092
塩酸エチル−１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボン酸（５１．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４０．８ｇ、１８７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１４．３ｇ、１７０ｍｍｏｌ）、炭素上のパラジウム（１８．１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温、１０バールで４８時間水素化した。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を蒸発させると、表題の化合物が茶色のオイル（４４．１ｇ、８３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｑ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．４９〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３５〜２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）：２７０［Ｍ−Ｈ］。
【０３８５】
調製４７
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル｝オキシ｝−３，４−ジヒドロピペリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート
【０３８６】
【化８２】
2009503050.tif 000093
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（調製４６から）（３７．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７．７ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９００ｍＬ）溶液を、窒素雰囲気下に−７８℃に冷却した。温度を−７０℃未満に維持しながら、無水トリフルオロメタンスルホン酸を滴加し、反応混合物をこの温度で４５分間、次いで室温で３時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、有機相をデカンテーションし、水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が赤色の固体（６７．２ｇ）として得られ、これを、さらに精製することなく次のステップに入れた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４１（ｑ，２Ｈ）、４．０９（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．４９〜３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）５３７［２ｘＭ−Ｈ］。
【０３８７】
調製４８
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピペリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート
【０３８８】
【化８３】
2009503050.tif 000094
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル｝オキシ｝−３，４−ジヒドロピペリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（調製４７から）（６７．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ）のトルエン（１Ｌ）およびエタノール（５００ｍＬ）溶液を、窒素を溶液に４５分間気泡導入することにより脱ガスした。２，４−ジフルオロフェニルボロン酸（２８．９ｇ、１８３ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（０．６３ｇ、触媒量）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、その後、２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（４５．９ｇ、４３３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を一晩還流させ、室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（登録商標）で濾過した。有機層をデカンテーションし、水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が黄色のオイル（１９．９ｇ、３３％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０６〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７１〜６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、３．９５（ｑ，２Ｈ）、３．５５〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、１４７（ｓ，９Ｈ）、０．９７（ｔ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）２６８［ＭＨ＋］。
【０３８９】
調製４９
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０３９０】
【化８４】
2009503050.tif 000095
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピペリジン−１，４（２Ｈ）−ジカルボキシレート（調製４８から）（１９．９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）のメタノール（７５０ｍＬ）溶液に、粉砕マグネシウム（１３．２ｇ、５４３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。生じた混合物を１ＭのＨＣｌ（６５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物が茶色のオイル（１８．１ｇ、９１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４〜７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．７３〜６．７９（ｔ，２Ｈ）、３．８９〜４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４６〜３．４９（ｍ，２Ｈ）、３．３７〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．０１〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８７〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．０２（ｔ，３Ｈ）；ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ）３６９［Ｍ＋］。
【０３９１】
調製５０
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３９２】
【化８５】
2009503050.tif 000096
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチル−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（調製４９から）（１５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ナトリウム（５０．０ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応混合物を７５℃に１時間加熱した。５Ｍの水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を加え、生じた混合物を１００℃に４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２ＭのＨＣｌを用いてｐＨ約５に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題の化合物（５９ｍｇ、４１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜０．８９（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）３４０［Ｍ−Ｈ］。
【０３９３】
調製５１ａ
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび
調製５１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０３９４】
【化８６】
2009503050.tif 000097
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（調製５０から）（４１．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１．９ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）の新たに蒸留され、−２０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中の溶液に、塩化ピバロイル（１８．８ｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−２０℃で１時間攪拌した。塩化リチウム（８．１５ｍｇ、１９２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（−）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２７．７ｍｇ、１５６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を０．５Ｍのクエン酸溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を真空濃縮すると、ジアステレオ異性体の粗製混合物が得られた。分離を、酢酸エチル：ヘキサン（１：３）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により達成すると、ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｓ，４Ｓ）−４−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製５１ｂ）７．３ｇおよび所望のｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製５１ａ）１５．６ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５〜６．７０〜７．３５（ｍ，８Ｈ）、４．４８〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、４．３４〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．１８〜４．３２（ｍ，１Ｈ）、４．０８〜４．１６（ｍ，１Ｈ）、４．００〜４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．２０〜２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９５〜２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６２〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．４０〜１．６０（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）４４５［ＭＨ＋−ｔｅｒｔ−ブチル］。
【０３９５】
調製５２
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
【０３９６】
【化８７】
2009503050.tif 000098
ｔｅｒｔ−ブチル−（３Ｒ，４Ｒ）−４−｛［（４Ｓ）−４−ベンジル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル｝カルボニル｝−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１−カルボキシレート（調製５１ａから）（４．９０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）、カルボン酸ジメチル（４．４０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．６０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物を室温で、窒素雰囲気下に１６時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機溶液を真空濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ヘキサン（１：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（３．１ｇ、８９％）として得られた；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）３５６（ＭＨ＋）。
【０３９７】
調製５３
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０３９８】
【化８８】
2009503050.tif 000099
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（調製５２から）（３．１０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．４４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の溶液を室温で週末にかけて攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残留物を１ＭのＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空乾燥させると、表題の化合物が白色の固体（１．４７ｇ）として得られた。酸性層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を濃縮すると、所望の生成物１．４６ｇがさらに白色の固体として得られた（全収率９３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０８〜７．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７０〜６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．１１〜４．１９（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７３〜２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．６５〜１．７４（ｍ，１Ｈ）、１．３８〜０．８９（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ−）３４０［Ｍ−Ｈ］。
【０３９９】
調製５４
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０４００】
【化８９】
2009503050.tif 000100
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製８から）（２０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロピリジン（４４５ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびパラジウムジベンジリデンアセトン（３７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に１００℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、トルエンで洗浄し、溶媒を蒸発した。残留したオイルを、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９８：２）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物がオレンジ色のオイル（１２７ｍｇ、５２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｑ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３７［ＭＨ＋］。
【０４０１】
調製５５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（５−フルオロピリジン−３−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４０２】
【化９０】
2009503050.tif 000101
調製５４からの生成物（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を２Ｍの塩酸溶液（１ｍＬ）で酸性化し、有機溶液をデカンテーションし、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９８：２から９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が黄色の固体（９９ｍｇ、３０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｂｒ  ｄ，２Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２３［ＭＨ＋］。
【０４０３】
調製５６
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０４０４】
【化９１】
2009503050.tif 000102
（３Ｓ，４Ｒ）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル（調製８から）（１．５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−シアノピリジン（１．１２ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下に７０℃に加熱した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、形成された白色の沈殿物を濾過すると、生成物７７８ｍｇが得られた。有機溶液を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空濃縮すると、オレンジ色の固体が得られた。このオレンジ色の固体を、メタノール中で粉砕し、濾過することにより精製すると、表題の化合物が白色の固体（９３５ｍｇ）として得られた。両方の収穫物を合わせると、全体収率９２％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｔ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，２Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４４［ＭＨ＋］。
【０４０５】
調製５７
（３Ｓ，４Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４０６】
【化９２】
2009503050.tif 000103
調製５６（１．７１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（５９８ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水（３０ｍＬ）に溶かし、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。水性層を、２Ｍの塩酸溶液でｐＨ＝３まで酸性化し（７．４５ｍＬ）、真空濃縮した。残留物をアセトニトリルと共に３０分間攪拌し、無機物を濾別し、溶液を、２Ｍの塩酸でさらに酸性化した。溶媒を除去すると、表題の化合物が白色の固体（１．３ｇ、７２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，１Ｈ）、３．９３（ｔ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，１Ｈ）、８．５（ｓ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３０［ＭＨ＋］。
【０４０７】
調製５８
３−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０４０８】
【化９３】
2009503050.tif 000104
クロロギ酸１−クロロエチル（１０．７８ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−３−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９６５年、２１、３３８７に従い調製）（６．５７ｇ、２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．５７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）中の溶液に０℃で滴加した。混合物を還流で３時間加熱し、冷却し、溶媒を真空除去した。残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、還流で３時間加熱し、次いで冷却し、蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニア（９５：５：０．５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（３．０６ｇ、７０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ１．０１（ｄ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，２Ｈ）、５．８５（ｔ，１Ｈ）、７．２０〜７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１７４［ＭＨ＋］。
【０４０９】
調製５９
３−メチル−４−フェニル−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１０】
【化９４】
2009503050.tif 000105
調製５８の生成物（３．０６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（２．４６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）中の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４．６２ｇ、２１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１０８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、混合物を室温で６０時間攪拌し、その後、溶媒を真空除去した。残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ペンタン／酢酸エチル（９５：５）で溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物が無色のオイル（３．０５ｇ、６２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．００（ｄ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、２．８５（ｂｒ，１Ｈ）、３．３０（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，２Ｈ）、４．３０（ｂｒ，１Ｈ）、５．８５（ｂｒ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ＋）２７４［ＭＨ＋］。
【０４１１】
調製６０
５−クロロ−２−ヨードピリジン
【０４１２】
【化９５】
2009503050.tif 000106
塩化アセチル（１１．０５ｍＬ、０．１５５ｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロピリジン（２０．０ｇ、０．１０３ｍｏｌ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液に加え、続いてヨウ化ナトリウム（２３．３ｇ、０．１５５ｍｏｌ）を加え、混合物を、乾燥管を備えた還流で３時間加熱した。反応を氷浴中で冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で慎重に塩基性にし、次いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。次いで、残留物を同一の反応および後処理条件に再び掛けて、完全な反応を保証すると、これにより表題の化合物（１８．７１ｇ、７５％）が茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６５（１Ｈ，ｄ）、８．３５（１Ｈ，ｄ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］。
【０４１３】
調製６１
５−クロロピリジン−２−カルボアルデヒド
【０４１４】
【化９６】
2009503050.tif 000107
調製６０からのヨウ化物（１８．７１ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かし、窒素下に−１５℃に冷却した。次いで、塩化イソプロピルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、４２．２ｍＬ、８４．４ｍｍｏｌ）を滴加するが、その際、温度が０℃未満にとどまることを保証した。反応混合物を−１５℃に冷却し、１時間攪拌し、ジメチルホルムアミド（９．０ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴加したが、その際、温度を０℃未満に維持した。反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、その後に再び０℃に冷却し、２ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）を滴加することにより慎重にクエンチした。添加が完了した後に、混合物を室温で３０分間攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることにより、ｐＨを６〜７に調節した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発器で濃縮したが、その際、温度を３０℃未満に維持すると、粗製生成物（１３．７ｇ）が茶色のオイルとして得られ、これを、さらに精製することなく使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．９５（１Ｈ，ｄ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）、１０．０２（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１４２［ＭＨ＋］。
【０４１５】
調製６２
（２Ｅ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４１６】
【化９７】
2009503050.tif 000108
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３４ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）を、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（８０ｍＬ）溶液に−７８℃で窒素下に滴加し、攪拌を３０分間継続した。次いで、調製６１からの粗製アルデヒド（調製６０のヨウ化物の７８．１ｍｍｏｌから）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を滴加したが、その際、温度を−６５℃未満に維持した。添加が完了したら、混合物を室温に２時間かけて加温し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えることにより、慎重にクエンチした。混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、ペンタンからペンタン／酢酸エチル８：２に極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物（１３．３４ｇ、２ステップで７４％）がオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．５１、（９Ｈ，ｓ）、６．７９（１Ｈ，ｄ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、７．５２、（１Ｈ，ｄ）、７．６６（１Ｈ，ｄｄ）、８．５５（１Ｈ，ｄ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）２４０［ＭＨ＋］。
【０４１７】
調製６３
（２Ｅ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）アクリル酸トリフルオロ酢酸塩
【０４１８】
【化９８】
2009503050.tif 000109
トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を、調製６２からのエステル（２．０９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の氷冷ジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に滴加し、生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空除去し、トルエン（１０ｍＬ）を加え、真空除去し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、真空除去すると、表題の化合物（２．４４ｇ、９４％）が赤色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．８６（１Ｈ，ｄ）、７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ，ｄｄ）、８．５９（１Ｈ，ｄ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）１８４［ＭＨ＋］。
【０４１９】
調製６４
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−［（２Ｅ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）プロプ−２−エノイル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４２０】
【化９９】
2009503050.tif 000110
調製６３からの酸（２．４４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を窒素下に、−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（２．８５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、続いて塩化トリメチルアセチル（１．１１ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を滴加したが、その際、滴加の速度を調節して、温度が−６５℃未満にとどまるようにした。次いで、混合物を−７８℃で２時間攪拌した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、４．２６ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を、（４Ｓ）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．７４ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に窒素下に−７８℃で滴加したが、この際、添加の速度を調節して、温度が−６５℃未満にとどまるようにした。−７８℃で２０分間攪拌した後に、オキサゾリジノンアニオンの溶液を、カニューレを介して混合無水物溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間攪拌し、次いで、一晩かけて室温に徐々に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を加えることにより、反応をクエンチし、次いで、真空濃縮して、テトラヒドロフランを除去した。固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄すると、表題の化合物（１．５２ｇ、５４％）が淡黄褐色の固体として得られた。エーテル洗浄液を乾燥するまで蒸発させ、ジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過すると、さらなる生成物（０．４２ｇ、１５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８４（１Ｈ，ｔ）、３．３７（１Ｈ，ｄ）、４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．７８（１Ｈ，ｍ）、７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｄ）、７．６９（１Ｈ，ｄ）、７．８６（１Ｈ，ｄ）、８．２３（１Ｈ，ｄ）、８．６２（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３４３［ＭＨ＋］。
【０４２１】
調製６５
（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【０４２２】
【化１００】
2009503050.tif 000111
トリフルオロ酢酸（９０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、調製６４からのオキサゾリジノン（１．９３ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液に加え、次いで、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）トリメチルシリルアミン（２．３ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。添加が完了した後に、反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ペンタン２：８から２：３に極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、第１溶離成分として不所望な（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．１６ｇ、４４％）および第２溶離成分として所望の（４Ｓ）−４−ベンジル−３−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．１８ｇ、４５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９２（１Ｈ，ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．２７（１Ｈ，ｂｒ）、３．６８（２Ｈ，ｂｒ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、４．５０（１Ｈ，ｍ）、４．６７（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．４０（１１Ｈ，ｍ）、７．５８（１Ｈ，ｄｄ）、８．５０（１Ｈ，ｄ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）４７６［ＭＨ＋］。
【０４２３】
調製６６
（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸メチル
【０４２４】
【化１０１】
2009503050.tif 000112
ナトリウムメトキシド（６６４ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を、調製６５からのオキサゾリジノン（１．１７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸ジメチル（１．０３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の溶液に加え、反応を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とに分配した。水性層を、２ＭのＨＣｌ（約６ｍＬ）を加えることにより中和し、次いで、真空濃縮した。残留物をアセトニトリル（２５ｍｌ）と共に粉砕し、次いで濾過した。濾液を濃縮すると、（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸（１２３ｍｇ、１６％）が黄色の固体として得られた（分光データに関しては調製８参照）。酢酸エチル層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／ペンタン２：８から２：３に極性を高めて溶離するカラムクロマトグラフィー（シリカ）により精製すると、表題の化合物（３７１ｍｇ、４５％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．７１（１Ｈ，ｔ）、２．９７（１Ｈ，ｔ）、３．０５（２Ｈ，ｍ）、３．２３（１Ｈ，ｍ）、３．６３（５Ｈ，ｍ）、３．８２（１Ｈ，ｑ）、７．１５〜７．３５（６Ｈ，ｍ）、７．５５（１Ｈ，ｄ）、８．４６（１Ｈ，ｓ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３３１［ＭＨ＋］。
【０４２５】
調製６７
ビス塩酸（３Ｓ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４２６】
【化１０２】
2009503050.tif 000113
ＮａＯＨ（１３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を、調製６６からのエステル（３７１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、水（１０ｍＬ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ（約１．７ｍＬ）で中和した。次いで、混合物を真空濃縮し、アセトニトリル（２０ｍＬ）と共に粉砕し、濾過した。濾液を２ＭのＨＣｌエーテル溶液で酸性化し、真空濃縮すると、表題の化合物（２９０ｍｇ、６８％）が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ３．４０〜４．２０（６Ｈ，ｍ）、４．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４０〜７．６０（６Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）、８．６０（１Ｈ，ｂｒ）；ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３１７［ＭＨ＋］。
【国際調査報告】
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