(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｇ及びＲ〜Ｒ及びＲは明細書及び請求項に定義されたとおりである）の化合物及び薬学的に許容されるその塩に関する。その化合物はＨ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
2009533375.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2009533375.tif 000020
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリ環は、非置換であるか、又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてよい）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４、５、６又は７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５のうち１つはハロゲンであり、かつその他は水素であり；
Ｇは、下記：
【化２】
2009533375.tif 000021
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素であるか；又は、Ｒ６とＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは３又は４である）、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素もしくは窒素原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１である］から選択される基である｝で示される化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ２が、水素又は低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
シクロアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）からなる群より選択され；ならびに
Ｒ２が、水素又は低級アルキルである、請求項１又は請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４、５、６、又は７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択されている１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成している、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成している、請求項１又は４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン及びアゼパンからなる群より選択される複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル基を形成している、請求項１、４又は５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオ−モルホリン、ピロリジン、ピペリジン及び４，４−ジフルオロピペリジニルからなる群より選択される複素環を形成している、請求項１又は４〜６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、
水素、低級アルキル、シクロアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル及び低級アルキルスルホニルからなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、又は
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノ又は低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が、非置換フェニルであるか、又はハロゲン、シアノもしくは低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、請求項１〜８又は１１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が、ピリジル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｇが、下記：
【化３】
2009533375.tif 000022
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され、ならびに
Ｒ７は、水素であるか；又は
Ｒ６とＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは、３又は４である）、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素又は窒素原子と一緒になって環を形成し；ならびに
ｎは、１又は２である］を意味する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が、低級アルキル又はシクロアルキルであり、及び
Ｒ７が、水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ６が、イソプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルからなる群より選択される、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
Ｇが、下記：
【化４】
2009533375.tif 000023
［式中、
ｍは、１又は２であり、
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１３は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、及び
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して低級アルキルであるか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成する］を意味する、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、水素であり、
Ｒ９が、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ１３が、水素であり、及び
Ｒ１０及びＲ１１が、互いに独立して低級アルキルであるか又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成する、請求項１〜１４又は１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ８が、低級ヘテロシクリルアルキルであり、及び
Ｒ９が、水素である、請求項１〜１４又は１８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
からなる群より選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
式ＩＩ：
【化５】
2009533375.tif 000024
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５は、本明細書中前記と同義であり、Ｒ３は、水素である］で示される化合物を、
式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢ：
【化６】
2009533375.tif 000025
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、ｍ及びｎは、本明細書中前記と同義である］で示されるアミンと、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で、反応させて、
式ＩＡ：
【化７】
2009533375.tif 000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ５及びＧは、本明細書中前記と同義であり、Ｒ３は、水素である］で示される化合物を得ること、また場合により、
式ＩＢ：
【化８】
2009533375.tif 000027
［式中、Ｒ３は、水素以外の本明細書で定義の基である］で示される化合物に転換させること、そして所望であれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２３】
請求項２２記載の方法により製造される、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための請求項２４記載の医薬組成物。
【請求項２６】
治療上活性な物質として使用するための請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のため、治療上活性な物質として使用するための請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の治療上活性な量を、それを必要としているヒト又は動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
Ｈ３レセプターの調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
肥満の治療及び／又は予防のための、請求項２９記載の使用。
【請求項３１】
ヒト又は動物の肥満の治療又は予防のための方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を、リパーゼインヒビター、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込みインヒビター、及び体脂肪の代謝を刺激する薬剤からなる群より選択される化合物の治療有効量と、併用又は連携させて投与することを含む方法。
【請求項３２】
ヒト又は動物のＩＩ型糖尿病の治療又は予防の方法であって、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量と、抗糖尿病剤の治療有効量との併用または連携投与を含む方法。
【請求項３３】
リパーゼインヒビターによる処置も受けている患者の肥満の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜３１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３４】
抗糖尿病剤による処置も受けている患者のＩＩ型糖尿病の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
脂質低下剤による処置も受けている患者の異脂肪血症の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項１〜２１のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
本明細書中上記で実質的に記載される新規化合物、工程、方法、ならびにそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な５−アミド−２−カルボキサミドインドール誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症及び他の障害の処置に有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化９】
2009533375.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリ環は、非置換であるか、又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてよい）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４、５、６又は７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５のうち１つはハロゲンであり、かつその他は水素であり；
Ｇは、下記：
【０００４】
【化１０】
2009533375.tif 000004
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素であるか；又は、Ｒ６とＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは３又は４である）、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素もしくは窒素原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１である］から選択される基である｝
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）のアンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体中、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R.編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答及びアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の粗乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３、及びＨ４受容体を通して、ＣＮＳ及び末梢の双方におけるそのすべての作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に、中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成及び分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系及び胃腸管などの末梢臓器の双方において、とりわけ、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニン、及びノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands)中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体などの阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性（阻害的）な形態から中立的な状態に移すという双方のインバースアゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳに広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト、又は部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳及び末梢におけるヒスタミン濃度又は神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害として、肥満症（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞などの心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）及びアルツハイマー病などの認知症及び認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病及び発作もしくは痙攣などの神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メリエールなどの前庭機能障害、薬物乱用及び乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／インバースアゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状又は直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
用語「低級アルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、単独で又は組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、及び特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状又は分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、及び異性体のオクチル類、好ましくはメチル及びエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ2-8アルケニル」は、単独又は組み合わされて、オレフィン結合と、８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」又は「Ｃ2-8アルキニル」は、単独又は組み合わされて、三重結合と、８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子とを含む、直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、又は２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキル基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルである。
【００１９】
用語「アルコキシ」又は「低級アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、及びtert−ブトキシ、好ましくはメトキシ及びエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００２０】
用語「低級アルコキシアルキル」又は「Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシ又はエトキシに置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基には、２−メトキシエチル又は３−メトキシプロピルがある。
【００２１】
用語「アルキルスルファニル」又は「Ｃ1-8アルキルスルファニル」は、基Ｒ’−Ｓ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルファニル基の例は、例えば、メチルスルファニル又はエチルスルファニルである。
【００２２】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」又は「Ｃ1-8アルキルスルファニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルに置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２３】
用語「アルキルスルホニル」又は「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニル又はエチルスルホニルである。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表し、フッ素、塩素、及び臭素が好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、フルオロメチル、及びクロロメチルがあり、トリフルオロエチル又は２，２，２−トリフルオロエチルが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロに置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２７】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’及びＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノである。
【００２８】
用語「アルキルスルホニルアミノ」又は「低級アルキルスルホニルアミノ」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニルアミノ基の例は、例えば、メチルスルホニルアミノ又はエチルスルホニルアミノである。
【００２９】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」又は「Ｃ1-8ジアルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がジアルキルアミノ基、好ましくはジメチルアミノに置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００３０】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を表す。
【００３１】
用語「ジアルキルカルバモイル」又は「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’及びＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルカルバモイル基は、ジメチルカルバモイルである。
【００３２】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」又は「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が本明細書中で前に定義されたとおりのジアルキルカルバモイル基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３３】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、アセチル基を意味する。
【００３４】
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含みうる芳香族５員又は６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、又はピロリルである。特に好ましいものは、ピリジル及びピリミジニルである。
【００３６】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義されたとおりのヘテロアリール基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３７】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及び／又は硫黄から選択される１、２又は３個の原子を含みうる飽和又は部分不飽和の５員又は６員環を表す。ヘテロシクリル環の例は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、オキセタニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、及びチオモルホリニルである。好ましいヘテロシクリル基は、ピロリジニル及びピペリジニルである。
【００３８】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」又は「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が先に定義されたとおりのヘテロシクリル基に置き換えられている、先に定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３９】
用語「場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４、５、６もしくは７員の複素環」は、Ｎ−複素環を意味し、これは、場合により、さらなる酸素又は硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、又はアゼパニルである。「スルフィニル基又はスルホニル基を含有する４、５、６もしくは７員の複素環」は、−Ｓ（Ｏ）−基又は−ＳＯ2−基を含むＮ−複素環、例えば、１−オキソチオモルホリニル又は１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されていてもよい。複素環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合複素環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン又は１，３−ジヒドロイソインドールである。
【００４０】
用語「酸素を含有する複素環」は、好ましくは、オキセタン、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランなどの環状エーテル環を表す。
【００４１】
用語「オキソ」は、複素環のＣ原子が、＝Ｏで置換されうることを意味し、したがって、複素環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有しうることを意味する。
【００４２】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的に又はその他で望ましくないものではない、遊離の塩基又は遊離の酸の生物学的な有効性及び特性を保持している塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸、また、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基又は有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、一級、二級、及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
【００４３】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬学的に許容される塩は、また、生理学的に許容される溶媒和物を包含する。
【００４４】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序又はその原子の空間での配置が異なる化合物である。それらの原子の空間での配置が異なり、１以上の不斉炭素原子を有する異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」又は時には光学異性体と称される。
【００４５】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００４６】
【化１１】
2009533375.tif 000005
【００４７】
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリ環は、非置換であるか、又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてよい）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４、５、６又は７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５のうち１つはハロゲンであり、かつその他は水素であり；
Ｇは、下記：
【００４８】
【化１２】
2009533375.tif 000006
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素であるか；又は、Ｒ６とＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは３又は４である）、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素もしくは窒素原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立して低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成し；
Ｒ１３は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１である］から選択される基である｝
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
好ましいものは、本発明による式Ｉの化合物であり、ここで、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；ならびに
Ｒ２は、水素又は低級アルキルである。
【００５０】
より好ましくは、本発明による式Ｉの化合物は、
Ｒ１が、
シクロアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）からなる群より選択され；ならびに
Ｒ２が、水素又は低級アルキルであるものである。
【００５１】
さらに好ましい本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、又はスルホニル基を含む、４、５、６又は７員の飽和又は部分不飽和複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは該複素環はフェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成するものである。
【００５２】
より好ましくは、本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは該複素環はフェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいはＲ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成するものである。
【００５３】
特に好ましいものは、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及びアゼパンからなる群より選択される複素環を形成し、該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは該複素環はフェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいはＲ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル基を形成する、本発明による式Ｉの化合物である。
【００５４】
最も好ましくは、本発明による式Ｉの化合物は、Ｒ１とＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキソチオモルホリン、ピロリジン、ピペリジン、及び４，４−ジフルオロピペリジニルからなる群より選択される複素環を形成するものである。
【００５５】
好ましいものは、
Ｒ３が、
水素、低級アルキル、シクロアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）
からなる群より選択される、本発明による式Ｉのさらなる化合物である。
【００５６】
本発明の式Ｉの好ましい化合物の一つの群は、Ｒ３が、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、及び低級アルキルスルホニルからなる群より選択されるものであり、Ｒ３が、低級アルキル又は低級ハロゲンアルキルであるそれらの化合物が、特に好ましい。Ｒ３が水素である式Ｉの化合物がまた、好ましい。
【００５７】
好ましい化合物のさらなる群は、Ｒ３が、フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、ベンゾジオキソリル、又は低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又はハロゲン、シアノもしくは低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）である、本発明の式Ｉの化合物であり、Ｒ３が、非置換フェニルであるか、又はハロゲン、シアノもしくは低級ハロゲンアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されているフェニルである、式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。
【００５８】
式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ３が、ピリジル又はピリミジニルから選択されるヘテロアリールであり、該ヘテロアリールが、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されているものである。
【００５９】
Ｒ１２が、水素である、式Ｉの化合物が好ましい。
【００６０】
さらに、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５が、水素である、本発明による式Ｉの化合物が好ましい。
【００６１】
本発明の式Ｉの好ましい化合物はまた、Ｇが、下記：
【００６２】
【化１３】
2009533375.tif 000007
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され、
Ｒ７は、水素であるか；又は
Ｒ６とＲ７は、一緒になって、−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは３又は４である）であり、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素もしくは窒素原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、１又は２である］を意味するものである。
【００６３】
特に好ましいものは、Ｒ６が、低級アルキル、シクロアルキル、及び低級シクロアルキルアルキルからなる群より選択され、Ｒ７が、水素である、本発明による式Ｉの化合物であり、Ｒ６が、低級アルキル又はシクロアルキルである、式Ｉのそれらの化合物がより好ましく、Ｒ６が、イソプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルからなる群より選択される、式Ｉの化合物である。
【００６４】
本発明による式Ｉの好ましい化合物の他の群は、Ｒ６とＲ７が、一緒になって、−（ＣＨ2）p−（ここで、ｐは、３又は４である）であり、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素もしくは窒素原子と一緒になって、環を形成するものであり、ｐが３である式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。
【００６５】
さらに、ｎが１である式Ｉの化合物が好ましい。
【００６６】
同じく好ましいものは、Ｇが、下記：
【００６７】
【化１４】
2009533375.tif 000008
［式中、ｍは、１又は２であり、Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１３は、水素又はＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立に、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の飽和複素環を形成する］を意味する、本発明の式Ｉの化合物である。
【００６８】
より好ましくは、Ｒ１３は水素である。特に好ましくは、Ｒ１２及びＲ１３が水素である式Ｉの化合物である。
【００６９】
特に好ましいものはまた、Ｒ８が、水素であり、Ｒ９が、−ＮＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１３が、水素であり、Ｒ１０及びＲ１１が、互いに独立に、低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素、もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員の飽和複素環を形成する、本発明による式Ｉの化合物であり、Ｒ１０及びＲ１１が、互いに独立に、低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物がより好ましい。最も好ましくは、Ｒ１０及びＲ１１はメチルである。
【００７０】
式Ｉの好ましい化合物の一つの群は、ｍが１であるものである。
【００７１】
ｍが２である式Ｉの化合物もまた、好ましい。
【００７２】
また特に好ましいものは、Ｒ８が、低級ヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ９が、水素である、本発明による式Ｉの化合物である。より好ましくは、低級ヘテロシクリルアルキルは、低級ピロリジニルアルキルであり、最も好ましくは、ピロリジニルメチルである。
【００７３】
詳細には、本発明は、一般式Ｉａ：
【００７４】
【化１５】
2009533375.tif 000009
｛式中、
Ｒ１は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリル環は、非置換であるか、又は低級アルキル及びハロゲンから選択される１もしくは２個の基で置換さていてよい）、及び
７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよい）、
低級ヘテロアリールアルキル（ここで、該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されていてよい）、及び
低級ヘテロシクリルアルキル（ここで、該ヘテロシクリ環は、非置換であるか、又は１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてよい）からなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基又はスルホニル基を含む、４、５、６又は７員飽和又は部分不飽和複素環を形成し、
該複素環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロゲンアルキル、シアノ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、及びカルバモイルから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは、
該複素環は、フェニル環と縮合しており、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、及びハロゲンから独立して選択される１、２もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１−オキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デシル及び［１，４］オキサゼパン−７−オンから選択される基を形成しており；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニルスルホニル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ及び低級ヒドロキシアルキルから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、
フェニル（非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されている）、
ベンゾジオキソリル、
低級フェニルアルキル（ここで、該フェニル環は、非置換であるか、又は低級アルキル、ハロゲン、シアノ、モルホリニル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級ハロゲンアルキル、低級ハロゲンアルコキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルキルスルホニル、及び低級アルキルスルホニルアミノから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてよい）、及び
ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、モルホリニル及びハロゲンから独立して選択される１もしくは２個の基で置換されている）
からなる群より選択され；
Ｒ４及びＲ５は、水素であるか、又は
Ｒ４及びＲ５のうち１つはハロゲンであり、かつその他は水素であり；
Ｇは、下記：
【００７５】
【化１６】
2009533375.tif 000010
［式中、
Ｒ６は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、及び酸素を含有する複素環からなる群より選択され；
Ｒ７は、水素であるか；又は、Ｒ６とＲ７は、一緒になって−（ＣＨ２）ｐ−であり（ここで、ｐは３又は４である）、かつ互いに結合して、それらが結合している炭素又は窒素原子と一緒になって、環を形成し；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、１又は２であり；
Ｒ８は、水素又は低級ヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ９は、水素又は−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ１０及びＲ１１は、互いに独立し低級アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を含有する５員もしくは６員飽和複素環を形成する］から選択される基である｝
を有する、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。
【００７６】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、下記：
［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン、
（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド、
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド、
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド、
アゼパン−１−イル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
アゼパン−１−イル−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド、
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メタンスルホニル−１−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−メタンスルホニル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン、
［１−ベンジル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
【００７７】
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［１−ベンジル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソ−１，ｌ−チオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸メチルエステル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
３−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
【００７８】
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−１，ｌ，６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロブチルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロブチル−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
Ｎ−｛４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
［１−シクロプロピルメチル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
【００７９】
［１−シクロブチルメチル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン、
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン、
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
【００８０】
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［４−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［４−クロロ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［７−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン、
［７−クロロ−１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−sec−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
及びその薬学的に許容される塩である。
【００８１】
特に好ましいものは、下記の化合物：
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
及びその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩及び式Ｉの化合物の薬学的に許容されるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００８３】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容される酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物及びそれらの塩の溶媒和物及び水和物は、本発明の一部を形成する。
【００８４】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセメートなど、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセメート、又はジアステレオ異性体ラセメートの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセメートの分割によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００８５】
本発明における一般式Ｉの化合物は、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換して戻しうる誘導体をもたらしうることが理解されよう。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容できかつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲内である。
【００８６】
本発明のさらなる態様は、先に定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、該方法は、
式ＩＩ：
【００８７】
【化１７】
2009533375.tif 000011
【００８８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１２及びＲ５は、本明細書中前記と同義であり、Ｒ３は、水素である］で示される化合物を、
式ＩＩＩＡ又は式ＩＩＩＢ：
【００８９】
【化１８】
2009533375.tif 000012
【００９０】
［式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１３、ｍ及びｎは、本明細書中前記と同義である］で示されるアミンと、塩基性条件下、カップリング試薬の存在下で反応させて、
式ＩＡ：
【００９１】
【化１９】
2009533375.tif 000013
【００９２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２及びＧは、本明細書中前記と同義であり、Ｒ３は水素である］で示される化合物を得ること、また場合により、
式ＩＢ：
【００９３】
【化２０】
2009533375.tif 000014
【００９４】
［式中、Ｒ３は、水素以外の本明細書で定義の基である］で示される化合物に転換させること、そして所望であれば、得られた該化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換することを含む。
【００９５】
適切なカップリング試薬は、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又は１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）である。反応は、適切な塩基の存在下に、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンなどの適切な溶媒中で実施される。トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基が好ましい。
【００９６】
式ＩＢの化合物への転換は、好適な溶媒中、無水条件下に、適切な塩基で（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）、式ＩＡの化合物を処理し、中間体アニオンをアルキル化剤又はアシル化剤Ｒ３−Ｘ（式中、Ｘは、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、又は塩化物などの脱離基を意味する）を反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ３は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、又はフェニルスルホニルである）を得ることを意味するか、あるいは、式ＩＢの化合物への変換は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と式ＩＡの化合物を反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル基である）を得ることを意味する。
【００９７】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法によるか、実施例に記載の方法によるか、又は類似の方法により製造することができる。本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路又は集中的な合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応及び得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基及びインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【００９８】
出発原料は、市販されているか、あるいは以下に記載の方法に類似の方法によるか、明細書で引用された参照文献もしくは実施例に記載の方法によるか、又はこの分野で公知の方法により製造することができる。
【００９９】
一般式ＩＡ及びＩＢの化合物は、スキーム１に従って、式Ａの２−カルボエトキシインドール−５−カルボン酸（例えば、Lindwall, H. G.; Mantell, G. J.; J. Org. Chem. 1953, 18, 345に従って調製）を、まず、式ＩＩＩのアミン（市販されているか、又は参照文献に記載の方法によるかもしくはこの分野で公知の方法により入手しうる）と反応させて、中間体Ｂを得る方法により、調製することができる。カルボン酸のアミン（市販されているか、又は参照文献に記載の方法によるかもしくはこの分野で公知の方法により入手しうる）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、適切な塩基（例えば、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような好適な溶媒中での、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬の使用を採用して達成することができる。中間体Ｂ中のエステル官能性は、塩基性下に（例えば、極性溶媒、例えばメタノール、水もしくはＴＨＦ又はその溶媒の混合物中の水酸化リチウム）又は酸性条件下に（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いて）開裂され、続いて、得られた中間体Ｃのリチウム塩又は塩酸塩は、前述の方法を適用して一般式ＩＡの化合物へ変換される。
【０１００】
【化２１】
2009533375.tif 000015
【０１０１】
式ＩＢの中間体は、例えば、好適な溶媒中、無水条件下に、適切な塩基で（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）、式ＩＡの中間体を処理し、中間体アニオンをアルキル化剤又はアシル化剤Ｒ３−Ｘ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、塩化メタンスルホニル又は塩化フェニルスルホニル）を反応させて得ることができる。それらの場合に、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、又は塩化物などの脱離基を意味する。式ＩＢの化合物（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）は、当業者に公知で、文献（例えば、W. W. K. R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載の方法により合成することができる。例えば、式ＩＡの中間体を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させる。スキーム１中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【０１０２】
【化２２】
2009533375.tif 000016
【０１０３】
一般式ＩＣの化合物は、スキーム２に従って、５−ブロモインドール−２−カルボン酸の式ＩＶのアミン（市販されているか、又は参照文献に記載の方法によるかもしくはこの分野で公知の方法により入手しうる）との反応により中間体Ｅを得ることを含む方法により製造することができる。カルボン酸のアミンとのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、カップリング試薬（例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール）の使用を採用して達成することができる。
【０１０４】
式Ｆの中間体は、例えば、好適な溶媒中、無水条件下に、適切な塩基で（例えば、テトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム）、式Ｅの中間体を処理し、さらに、中間体アニオンをアルキル化剤又はアシル化剤Ｒ３−Ｘ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、塩化メタンスルホニル又は塩化フェニルスルホニル）を反応させて得ることができる。それらの場合に、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、例えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、又は塩化物などの脱離基を意味する。式Ｆの化合物（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）は、当業者に公知で、文献（例えば、W. W. K. R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載の方法により合成することができる。例えば、式Ｅの中間体を、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させる。
【０１０５】
式Ｇの中間体は、例えば、当業者に公知で、文献（例えば、Kumar, K. Org. Letters 2004, 6, 4）に記載の方法により、一酸化炭素雰囲気下に（例えば、１気圧で）、好適な溶媒又は溶媒混合物（例えば、１：１（ｖ：ｖ）のジメチルスルホキシド／エタノール）中で、式Ｆの中間体をパラジウム源（例えば、酢酸パラジウム）と好適な配位子（例えば、１，３−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）で処理して得ることができる。
【０１０６】
中間体Ｇ中のエステル官能性は、塩基性下に（例えば、極性溶媒、例えばメタノール、水もしくはＴＨＦ又はその溶媒の混合物中の水酸化リチウム）又は酸性条件下に（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いて）開裂され、続いて、得られたリチウム塩又は塩のない中間体Ｈを、前述の方法を適用して一般式ＩＣの化合物に転換させる。
【０１０７】
【化２３】
2009533375.tif 000017
【０１０８】
置換基Ｒ６が対応するピペリジン又はホモピペリジン置換基ＩＶ中に既に存在していない置換基Ｇ１の場合には、Ｒ６は、スキーム３に例示のようにして導入することができる。中間体Ｊと、保護されており（例えば、tert−ブトキシカルボニル保護基）かつ場合により置換されたピペリジン又はホモピペリジンとのアミドカップリングは、中間体Ｋをもたらし、これを、次いで、脱保護して（例えば、tert−ブトキシカルボニル基は、例えばジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸を用いて）、中間体Ｌを与える。参照文献中に記載された方法によるか、又は例えば還元的アミノ化（例えば、F. Zaragoza, et al, J. Med. Chem. 2004, 2833）などのこの分野で公知の方法により、中間体Ｋ中の遊離アミン官能性をアルキル化すると、一般式ＩＡの化合物が得られる。
【０１０９】
式Ｉの化合物は、いくつかの不斉中心を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えばラセメートなど、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセメート、又はジアステレオ異性体ラセメートの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセメートの分割によるか、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。
【０１１０】
【化２４】
2009533375.tif 000018
【０１１１】
別法として、一般式ＩＢの化合物は、スキーム４に従って製造しうる。式Ｂ’の中間体は、例えば、好適な溶媒中、無水条件下に、適切な塩基で（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム又はアセトニトリル中の炭酸セシウム）、式Ｂの中間体を処理し、さらに、中間体アニオンをアルキル化剤又はアシル化剤Ｒ３−Ｘ（例えば、ヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、イソプロピルメタンスルホネート、２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホネート、塩化メタンスルホニル又は塩化フェニルスルホニル）を反応させて得ることができる。それらの場合に、Ｒ３は、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、又はアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、又は塩化物などの脱離基を意味する。式Ｂ’の化合物（式中、Ｒ３は、フェニル又は置換フェニル基を意味する）は、当業者に公知で、文献（例えば、W. W. K. R. Mederski et al., Tetrahedron, 1999, 55, 12757）に記載の方法により合成することができる。例えば、式Ｂの中間体を、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））及び塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させる。スキーム４中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチル又はエチルである。
【０１１２】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬として使用することができる。
【０１１３】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病などの神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、及びナルコレプシーなどの睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患及び胃腸障害などの他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０１１４】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【０１１５】
したがって、本発明はまた、先に定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１６】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の治療上有効な物質として使用するための、先に定義されたような化合物に関する。
【０１１７】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療上活性な量をヒト又は動物に投与することを含む。肥満症の治療及び／又は予防方法が好ましい。
【０１１８】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の、先に定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１９】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療及び／又は予防用の医薬を製造するための、先に定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１２０】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットである使用に関する。
【０１２１】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与える肥満症又は摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症及び肥満症関連障害の治療又は予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の併用又は連携は、別々の、連続的な又は同時的な投与を包含してもよい。
【０１２２】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃及び膵臓リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物を表す。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタット及びリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をも表す。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１個以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容される塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを表す。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【０１２３】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症及び高脂血症のコントロール又は予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号及び適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号参照。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２及びＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９、及び０５２４４９５に開示されている。
【０１２４】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、及びＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント、及びフェンテルミンである。
【０１２６】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、及びセルトラリン、ならびにその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２７】
体脂肪の代謝を促進する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２８】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、及び体脂肪の代謝を促進する薬剤からなる群より選択される化合物での処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２９】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者における肥満症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１３０】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及びリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３１】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療又は予防方法を提供することである。
【０１３２】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）又はロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）又はＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）又はミグリトール（グリセット）などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１３３】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の抗糖尿病剤の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３４】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３５】
さらに好ましい目的は、治療有効量の脂質低下剤と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける脂質異常症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１３６】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１３７】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の脂質低下剤の、同時的な、別々の又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３８】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３９】
さらに好ましい目的は、治療有効量の抗高血圧剤と併用又は連携して、式Ｉによる化合物の治療有効量を投与することを含む、ヒトにおける高血圧症の治療又は予防方法を提供することである。
【０１４０】
用語「抗高血圧剤」又は「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カポテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢又は中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）など；α−１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミン（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジド及びチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）及びフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、及びチアメニジン（シンコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、��Ｋ−７９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などからなる群より選択される化合物を表す。
【０１４１】
また、本発明の目的は、式Ｉによる化合物及び治療有効量の抗高血圧剤の、同時的な、別々の、又は逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１４２】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者における高血圧症の治療及び予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１４３】
上記のように、式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、有益な薬理学的な特性を有する。具体的に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニスト及び／又はインバースアゴニストであることが見出されている。
【０１４４】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１４５】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行った。
【０１４６】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／穴）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の非放射性（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深い穴のプレート中で３時間振盪）。各穴中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で迅速ろ過を行った。ろ過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５M ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各穴に４０μl）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１４７】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４及び５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ及び０．５M ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１４８】
Ｈ３Ｒインバースアゴニストの親和性の間接的測定：１２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６穴プレート中、２５０μlの最終量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の非放射性（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１４９】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１５０】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１５１】
【表１】
2009533375.tif 000019
【０１５２】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の証明は、この分野で周知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、又はアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症及び高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を証明するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１５３】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、等しい平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容されるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１５４】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Bar Harbor, MEより入手）から採血し（眼又は尾静脈で）、等しい平均血清トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容されるビヒクル中、経管的に）。その後、動物から眼又は尾静脈で再度採血し、血清トリグリセリド値を測定する。
【０１５５】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウスから採血し、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値に従ってグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１５６】
式Ｉの化合物ならびにその薬学的に許容される塩及びエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口、又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、又は懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で経直腸的に、例えば注射剤又は注入液の剤形で非経口的に、あるいは例えば軟膏、クリーム剤、又は油剤の剤形で局所的に、投与できる。
【０１５７】
医薬製剤の製造は、記載の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されるものを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体又は液体担体材料及び所望であれば通常の医薬用助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１５８】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液状又は液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、及びセルロース誘導体である。
【０１５９】
通常の安定剤、保存剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用助剤として考慮される。
【０１６０】
式Ｉの化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１６１】
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１６２】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０１６３】
実施例１
［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩０．２０ｇ（０．５７mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）０．１９ｇ（０．６０mmol）、チオモルホリン １，１−ジオキシド（市販）８２mg（０．６０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．５８mL（０．４４ｇ、３．４mmol）を加えた。１時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、相を分離して、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１２：１：０．１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに２回付して、所望の化合物０．１３ｇ（６４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
中間体１
ａ）  ５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mL中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル（J. Org. Chem. 1953, 18, 345-57に従って調製した）５．０ｇ（２１．４mmol）の溶液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）８．６ｇ（２６．８mmol）を加えた。１０分後、１−イソプロピルピペラジン（市販）３．４４ｇ（２６．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１８．３mL（１３．９ｇ、１０７．４mmol）を加えた。４５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１ ｖ／ｖ）及び酢酸エチル：メタノール（９：１）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、所望の化合物５．５ｇ（７４％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
ｂ）５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
テトラヒドロフラン１１０mL、水酸化リチウム０．２４ｇ（１０．１mmol）中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ（８．１mmol）の溶液を加え、続いて水５５mLを加えた。得られた黄色の溶液を還流下で１．７５時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させて、残っている濁った水性残留物を４M塩酸でｐＨ２になるまで処理した。揮発物を乾燥させて、所望の化合物３ｇを塩化リチウムを含有している塩酸塩として得た。この物質は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
中間体２
ａ）  ５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体１ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、１−シクロペンチルピペラジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（７４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
ｂ）５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体１ｂ）と同様にして、５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
実施例２
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、ピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６９】
実施例３
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２−メチル−ピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例４
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２−イソプロピルピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
実施例５
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、ピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例６
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−メチルピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
実施例７
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−メトキシピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
実施例８
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
実施例９
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
実施例１０
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、モルホリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
実施例１１
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、チオモルホリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
実施例１２
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、３−フルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例１３
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−トリフルオロメチルピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８０】
実施例１４
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
実施例１５
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、メチルベンジルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
実施例１６
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、メチルベンジルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３６９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
実施例１７
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、メチルベンジルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
実施例１８
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（２−イソプロピル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２−イソプロピルピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
実施例１９
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、ピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
実施例２０
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−メチルピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８７】
実施例２１
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−メトキシピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例２２
（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−ヒドロキシピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
実施例２３
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、モルホリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
実施例２４
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−チオモルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、チオモルホリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
実施例２５
（３−フルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、３−フルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
実施例２６
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−トリフルオロメチルピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
実施例２７
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジルアミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、ベンジルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例２８
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ベンジル−メチル−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、メチルベンジルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
実施例２９
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸シクロペンチルアミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、シクロペンチルアミン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例３０
アゼパン−１−イル−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、アゼパン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例３１
アゼパン−１−イル−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、アゼパン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９８】
実施例３２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
実施例３３
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、アセトニトリル／水／ギ酸から形成した勾配で溶離する逆相の分取ＨＰＬＣにより精製した後、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例３４
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、チオモルホリン １，１−ジオキシド（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（５８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
実施例３５
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−フルオロアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（４３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
実施例３６
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−フルオロ−フェニル）−メチル−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−フルオロ−Ｎ−メチルアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（４４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例３７
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，６−ジメチル−フェニル）−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，６−ジメチルアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（２２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例３８
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，４，６−トリメチルアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例３９
５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（２−フルオロ−フェニル）−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２−フルオロアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例４０
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例３４、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、インドリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（４９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
実施例４１
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（８３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
中間体
ａ）  ５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、１−シクロブチルピペラジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
ｂ）  ５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を褐色の固体（９９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３２８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１０】
実施例４２及び４３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
及び
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak ADカラム；Daicel；流量：３５mL／分；カラムサイズ：５ｘ５５cm；移動相；エタノール：２−プロパノール（１：４ ｖ／ｖ）；２２０nMでＵＶ検出）により、（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（中間体ａ）の鏡像異性体の分離で標記化合物を得た。最初に溶離された鏡像異性体を明褐色の泡状物（２９％）として得て、２番目の鏡像異性体を無色の固体（４２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）−鏡像異性体１
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）−鏡像異性体２
【０２１１】
中間体
ａ）  （ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（ＲＳ）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、無色の固体（７７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
ｂ）  （ＲＳ）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（６８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１３】
ｃ）  （ＲＳ）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、（ＲＳ）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（９０％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例４４
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（７４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
中間体
ａ）  ５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（９０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１６】
ｂ）  ５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＴＳ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１７】
実施例４５
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を無色の固体（７４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１８】
中間体
ａ）  ５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、（Ｒ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１９】
ｂ）  ５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（９３％）として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２０】
実施例４６
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ａ）  （５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（６０mL）中の５−ブロモインドール−２−カルボン酸（５ｇ、２１mmol）と１，１’−カルボニルジイミダゾール（４．３９ｇ、２７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。モルホリン（３．６３mL、４２mmol）を加え、混合物を更に４０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を塩酸（１N）及びブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発して、所望の化合物６．７４ｇ（９９％）を黄色の固体として得て、それを更に精製しないで使用した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３１０．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２１】
ｂ）  ［５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン（６０mL）中の（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（６．６４ｇ、２０mmol）の混合物に、水素化ナトリウム（油状物中分散６０％、９７９mg、２４mmol）を数回に分けて加えた。混合物を室温で１５分撹拌し、次に２，２，２−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（６．１６ｇ、２７mmol）を加え、反応混合物を一晩還流した。反応混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を塩酸（１N）及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧下で蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル（９８：２〜９４：６ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物４．６５ｇ（５８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２２】
ｃ）  ２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
［５−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン（１．４９ｇ、４mmol）、パラジウムアセタート（１７１mg、０．７６mmol）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（３４６mg、０．８４mmol）、トリエチルアミン（０．５８mL、４mmol）、エタノール（３mL）及びジメチルスルホキシド（３mL）との混合物を、一酸化炭素でフラッシュした。反応混合物を７５℃（油浴）で、一酸化炭素（１Atm）下で１９時間激しく撹拌した。赤色の混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して、酢酸エチルとブラインに分配した。有機層をブラインで洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：酢酸エチル（９８：２ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物９２４mg（６３％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２３】
ｄ）  ２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
テトラヒドロフラン（８mL）、メタノール（２mL）及び水（４mL）中の２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（９２４mg、２．４mmol）及び水酸化リチウム一水和物（２００mg、４．８mmol）の溶液を、３時間還流した。揮発物を減圧下で除去し、残留物を水に溶解し、塩酸（１N）で酸性化した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、減圧下で乾燥させた。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（９８：２次に１９：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物７２７mg（８５％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５５．５（Ｍ−Ｈ＋）
【０２２４】
ｅ）  ［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
テトラヒドロフラン中の２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００mg、０．２８mmol）と１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（５９mg、０．３７mmol）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に１−イソプロピルピペラジン（７２mg、０．５６mmol）を加えて、混合物を更に４０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去して、残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９５：５：０．２５ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物９０mg（６８％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２５】
実施例４７
［５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例４６、中間体ｅ）と同様にして、２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１，４−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン（Matrix Ref 8078で購入）から合成して、所望の生成物を白色の固体（６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２６】
実施例４８
（４−シクロブチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
標記化合物を実施例４６、中間体ｅ）と同様にして、２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１−シクロブチルピペラジン（市販）から合成して、所望の生成物を白色の固体（５０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
実施例４９
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例４６、中間体ｅ）と同様にして、２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１−シクロペンチルピペラジン（市販）から合成して、所望の生成物を白色の固体（４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例５０
［５−（４−シクロヘキシル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例４６、中間体ｅ）と同様にして、２−（モルホリン−４−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸及び１−シクロヘキシルピペラジン（市販）から合成して、所望の生成物を白色の固体（６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２９】
実施例５１
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mL中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）０．１５ｇ（０．３６mmol）及び水素化ナトリウム１７mg（０．３６mmol；鉱油中分散５５％）の懸濁液を、７０℃で３０分間撹拌した。次に、シクロプロピルメチルブロミド４２μL（５８mg、０．４３mmol）を加えて、溶液を７０℃で更に４５分間撹拌した。室温に冷ました後、反応物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注いで、相を分離した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で２回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物０．１６ｇ（９７％）を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３０】
実施例５２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の油状物（５０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３１】
実施例５３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の油状物（５４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３２】
実施例５４
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を黄色の油状物（５４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３３】
実施例５５
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５００．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３４】
実施例５６
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３５】
実施例５７
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１０）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３６】
実施例５８
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１０）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３７】
実施例５９
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３８】
実施例６０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メタンスルホニル−１−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、水素化ナトリウム及びメタンスルホニルクロリドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２３９】
実施例６１
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（４２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４０】
実施例６２
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、水素化ナトリウム及びメタンスルホニルクロリドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４１】
実施例６３
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−メタンスルホニル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１０）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４２】
実施例６４
（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［１−メタンスルホニル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−イル）−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−メタノン（実施例１０）、水素化ナトリウム及びメタンスルホニルクロリドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４３】
実施例６５
［１−ベンジル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
トルエン２mL中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）０．１５ｇ（０．３６mmol）、ベンジルアルコール７２μＬ（７６mg、０．７２mmol）及び（トリフェニルホスホラニリデン）アセトニトリル１７３mg（０．７２mmol）の懸濁液を、還流下で３時間撹拌した。揮発物をロータリエバポレーターで蒸発させて、残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、所望の化合物０．１１ｇ（６３％）を明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４４】
実施例６６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジクロロメタン５mL中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）０．１５ｇ（０．３６mmol）、４−メチルフェニルボロン酸１４６mg（１．１mmol）、酢酸銅（ＩＩ）０．１３ｇ（０．７２mmol）及びピリジン０．１２mL（０．１１ｇ、１．４３mmol）の懸濁液を、室温で３日間撹拌した。揮発物をロータリエバポレーターで蒸発して、残留物を溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製し、所望の化合物８９mg（４９％）を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４５】
実施例６７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−メトキシフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４６】
実施例６８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（８８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４７】
実施例６９
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４８】
実施例７０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２４９】
実施例７１
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５０】
実施例７２
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５１】
実施例７３
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５２】
実施例７４
［１−ベンジル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
トルエン１mL中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett. 1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）１０５mg（０．７０mmol）の懸濁液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド１．３９mL（０．７０mmol；トルエン中０．５M溶液）を加えた。１０分後、ベンジルアルコール７１μL（７４mg、０．７０mmol）及び［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）０．１５ｇ（０．３５mmol）を加えて、懸濁液を還流温度で１時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を蒸発乾固し、残留物をジクロロメタンに取り、濾過して、濾液を蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１９：１：０．１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物１１８mg（６５％）を無色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５３】
実施例７５
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の固体（２３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５４】
実施例７６
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の固体（７６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５５】
実施例７７
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（８２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５６】
実施例７８
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（７８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５７】
実施例７９
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（５１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５８】
実施例８０
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２５９】
実施例８１
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（８９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６０】
実施例８２
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（８１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６１】
実施例８３
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−メトキシフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６２】
実施例８４
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−メトキシフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６３】
実施例８５
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（６７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６４】
実施例８６
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６５】
実施例８７
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソ−１，ｌ−チオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６６】
実施例８８
４−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、４−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（１９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６７】
実施例８９
３−［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例８）、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（３９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６８】
実施例９０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（４５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２６９】
実施例９１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（３３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７０】
実施例９２
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸エチルエステル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７１】
実施例９３
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−安息香酸メチルエステル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７２】
実施例９４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、トルエン中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett.  1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、４−フルオロベンジルアルコール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から合成して、化合物を無色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７３】
実施例９５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、トルエン中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett.  1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１−フェニルエタノール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から合成して、化合物を明褐色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７４】
実施例９６
１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７５】
中間体
５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（３−フルオロ−オキセタン−３−イルメチル）−アミド
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）、（３−フルオロ−オキセタン−３−イル）−メチルアミン（市販）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を無色の固体（４２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７６】
実施例９７
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（２１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７７】
実施例９８
３−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の固体（１６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７８】
実施例９９
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２７９】
実施例１００
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の固体（３４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８０】
実施例１０１
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（３３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８１】
実施例１０２
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（２０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８２】
実施例１０３
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（３４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８３】
実施例１０４
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、３−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（４６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８４】
実施例１０５
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（１５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８５】
実施例１０６
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（４０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８６】
実施例１０７
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｐ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、４−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８７】
実施例１０８
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、３−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（７６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８８】
実施例１０９
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２８９】
実施例１１０
［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロペンチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例３４）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を明黄色の固体（６０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９０】
実施例１１１
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の固体（３４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９１】
実施例１１２
４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、４−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（１１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９２】
実施例１１３
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（１２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９３】
実施例１１４
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９４】
実施例１１５
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９５】
実施例１１６
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
ジオキサン１mL中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン０．１５ｇ（０．０３９mmol）、３−ヨードベンゾトリフルオリド０．１ｇ（０．０３９mmol）、trans−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．００６ｇ（０．０００５２mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）０．００３ｇ（０．０００１６mmol）及びリン酸カリウム０．１７４ｇ（０．０８１mmol）との混合物を、４３時間加熱還流した。２０時間後、更にtrans−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．００６ｇ（０．０００５２mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）０．００３ｇ（０．０００１６mmol）を加えた。濾過した後、混合物を蒸発乾固して、残留物をＣＨ２Ｃｌ２、メタノール及び２N ＮＨ３から形成した勾配で溶離するシリカで精製した。生成物画分を蒸発して、標記化合物０．１４７ｇ（７１％）を褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例１１７
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１１６と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び４−ヨードベンゾトリフルオリドから合成した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９７】
実施例１１８
４−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例１１６と同様にして、［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン及び４−ヨードベンゾニトリルから合成した。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９８】
実施例１１９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、３−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を黄色の油状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２９９】
実施例１２０
（１，１−ジオキソ−１，ｌ，６−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、トルエン中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett. 1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１−フェニルエタノールから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（２３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３００】
実施例１２１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−［１−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、トルエン中の（シアノメチル）−トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett. 1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１−（２−フルオロフェニル）エタノール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（１５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０１】
実施例１２２
［１−シクロブチルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロブタンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０２】
実施例１２３及び１２４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
及び
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak AD カラム；Daicel；流量：３５mL／分；カラムサイズ：５ｘ５５cm；移動相：ｎ−ヘプタン：２−プロパノール（３０：７０ ｖ／ｖ）；２２０nMでＵＶ検出）により、（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノンの鏡像異性体の分離で標記化合物を得た。最初に溶離された鏡像異性体を明褐色の泡状物（３１％）として得て、２番目の鏡像異性体を明褐色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）−鏡像異性体１
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０５．４（Ｍ＋Ｈ＋）−鏡像異性体２
【０３０３】
実施例１２３を、配置（ｅ．ｅ． ＞９４％）の反転下で実施例７４に従って、トルエン中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett.  1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、（Ｓ）−１−フェニルエタノール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から独立して合成して、化合物を明褐色の泡状物（３２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０４】
中間体
（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、トルエン中の（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett. 1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、１−フェニルエタノール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から合成して、化合物を明褐色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０５】
実施例１２５
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の固体（１０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０６】
実施例１２６
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０７】
実施例１２７
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（６０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０８】
実施例１２８
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３０９】
実施例１２９
４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、４−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイトの  泡状物（３０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１０】
実施例１３０
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１１】
実施例１３１
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１２】
実施例１３２
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１３】
実施例１３３
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１４】
実施例１３４
［１−シクロプロピルメチル−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１５】
実施例１３５
（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１６】
実施例１３６
（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１７】
実施例１３７
（ＲＳ）−［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１８】
実施例１３８
（ＲＳ）−３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３１９】
実施例１３９
（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（ＲＳ）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例４２、中間体ａ））、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２０】
実施例１４０
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイト色の泡状物（２８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２１】
中間体
ａ）  （４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−フルオロアニリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（７２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２２】
ｂ）  ５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １：１ 塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を明褐色の固体として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３１６．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２３】
ｃ）  ５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−ジメチルアミノ−ピペリジンジヒドロクロリド（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（６７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４４．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２４】
実施例１４１
３−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１４０、中間体ａ））、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイト色の泡状物（２６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２５】
実施例１４２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１４０、中間体ａ））、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（４８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２６】
実施例１４３
［１−（４−クロロ−フェニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１４０、中間体ａ））、４−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（５７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２７】
実施例１４４
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１４０、中間体ａ））、４−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイト色の泡状物（２２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２８】
実施例１４５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１４０、中間体ａ））、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３２９】
実施例１４６
［１−シクロプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を、実施例６６と同様にして、溶媒としてクロロホルムを使用して（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、シクロプロピルボロン酸（市販）、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから５０℃で４日間撹拌して合成し、所望の生成物を明褐色の泡状物（１２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３０】
実施例１４７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例７４と同様にして、（シアノメチル）トリメチルホスホニウムクロリド（Tetrahedron Lett. 1996, 37(14), 2459-62に従って調製した）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、２−フェニル−２−プロパノール及び（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）から合成して、所望の生成物を黄色の泡状物（９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３１】
実施例１４８
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、（実施例１４０、中間体ａ））、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を明黄色の油状物（３６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３２】
実施例１４９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン、（実施例１４０、中間体ａ））、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（６３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３３】
実施例１５０
［１−シクロブチル−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、溶媒としてクロロホルムを使用して（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、シクロブチルボロン酸（市販）、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから還流下で６日間撹拌して合成し、所望の生成物を明褐色の泡状物（１４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３４】
実施例１５１
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、４−（メタンスルホニル）ベンゼンボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（１２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３５】
実施例１５２
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３，５−ジフルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３６】
実施例１５３
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイトの泡状物（１０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３７】
実施例１５４
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイトの泡状物（２６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５４２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３８】
実施例１５５
［１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３３９】
実施例１５６
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、４−モルホリノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（３１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４０】
実施例１５７
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、２−モルホリノ−５−ピリジンボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５９３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４１】
実施例１５８
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物をオフホワイト色の泡状物（１１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４２】
実施例１５９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４２）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（８５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４３】
実施例１６０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｒ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４３）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（８５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４４】
実施例１６１
Ｎ−｛４−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例４１）、４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（１９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４５】
実施例１６２
［１−シクロプロピルメチル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（８０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４６】
実施例１６３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４７】
実施例１６２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（８５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４８】
実施例１６５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−メトキシ−エチル）−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及び２−ブロモエチル メチルエーテルから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３４９】
実施例１６６
［１−シクロブチルメチル−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及び（ブロモメチル）シクロブタンから合成して、所望の生成物を白色の泡状物（７３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５０】
実施例１６７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
ジクロロメタン３mL中の［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン９０mg（０．１５mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸１．０mL（１．４９ｇ、１３．１mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、室温で１時間撹拌した後、溶液のｐＨを１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより中和した。相を分離し、水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（勾配 １００：０〜５０：５０）を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物４１mg（５６％）を白色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５１】
中間体
［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（実施例４４）、水素化ナトリウム及び（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシラン（市販）から合成して、所望の生成物を無色の油状物（４４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：６０３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５２】
実施例１６８
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の固体として（４４％）得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５３】
中間体
ａ）  ５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−ピペリジノピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を褐色の固体（６７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５４】
ｂ）  ５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を褐色の固体（＞１００％）として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５４．３（Ｍ−Ｈ）
【０３５５】
実施例１６９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（６７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５６】
中間体
ａ）  ５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−（１−ピロリジニル）−ピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を褐色の固体（６７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５７】
ｂ）  ５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を褐色の固体（＞１００％）として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４２．０（Ｍ−Ｈ）
【０３５８】
実施例１７０
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を褐色の固体（８６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３５９】
中間体
ａ）  ５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１、中間体ａ）と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、４−（ピペリジン−４−イル）−モルホリン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明黄色の泡状物（７２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３８６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６０】
ｂ）  ５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、所望の生成物を褐色の固体（＞１００％）として得た。そのようにして得られた生成物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
【０３６１】
実施例１７１
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の固体（９１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６２】
実施例１７２
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の固体（８９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６３】
実施例１７３
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（６２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６４】
実施例１７４
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（３５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６５】
実施例１７５
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明赤色の固体（７７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６６】
実施例１７６
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（６６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６７】
実施例１７７
［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１６８）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（５７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６８】
実施例１７８［１−シクロプロピルメチル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を黄色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３６９】
実施例１７９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を黄色の固体（４６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７０】
実施例１８０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を白色の固体（６６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７１】
実施例１８１
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を黄色の油状物（１７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７２】
実施例１８２
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（９３％）として得た。
【０３７３】
実施例１８３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７４】
実施例１８４
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１６９）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（５７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７５】
実施例１８５
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を白色の固体（１６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７６】
実施例１８６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（５６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７７】
実施例１８７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（８８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５０３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７８】
実施例１８８
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を白色の固体（６４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５７１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３７９】
実施例１８９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を褐色の油状物（６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８０】
実施例１９０
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例１７０）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を黄色の固体（３１％）として得た。
ＭＳ（ＴＳ）：５７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８１】
実施例１９１
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８２】
実施例１９２
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（８３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８３】
実施例１９３
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８４】
実施例１９４
［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８５】
実施例１９５
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−メタノン（実施例２１）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（３３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８６】
実施例１９６
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １：１ 塩酸塩（実施例１、中間体ｂ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（６４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８７】
実施例１９７
［１−シクロプロピルメチル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１９６）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８８】
実施例１９８
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１９６）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３８９】
実施例１９９
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１９６）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（５０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９０】
実施例２００
（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１９６）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９１】
実施例２０１
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例１９６）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（４２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９２】
実施例２０２
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（実施例４１、中間体ｂ））、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（８２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４４５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９３】
実施例２０３
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、水素化ナトリウム及びシクロプロピルメチルブロミドから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（８０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９４】
実施例２０４
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、水素化ナトリウム及び２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから合成して、所望の生成物を黄色の固体（７３％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９５】
実施例２０５
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９６】
実施例２０６
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を黄色のガム（７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９７】
実施例２０７
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の固体（３５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３９．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９８】
実施例２０８
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０３９９】
実施例２０９
［１−（３−クロロ−フェニル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−クロロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（７２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４００】
実施例２１０
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０１】
実施例２１１
３−［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−インドール−１−イル］−ベンゾニトリル
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−シアノフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０２】
実施例２１２
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３７％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０３】
実施例２１３
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、３−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（６１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：６０５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０４】
実施例２１４
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（３２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０５】
実施例２１５
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（５４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０６】
実施例２１６
［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、ジクロロメタン中の［５−（４−シクロブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン（実施例２０２）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）及びピリジンから合成して、所望の生成物を明褐色の固体（４１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０７】
実施例２１７
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を明褐色の泡状物（４２％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０８】
実施例２１８
［２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−カルボニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−インドール−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、水素化ナトリウム及びブロモアセトニトリルから合成して、所望の生成物を褐色のガム状物（１１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４０９】
実施例２１９
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ｍ−トリル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−メチルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の泡状物（９４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１０】
実施例２２０
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［１−（３−フルオロ−フェニル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、合成して、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の泡状物（３５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１１】
実施例２２１
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の固体（２５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１２】
実施例２２２
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を明褐色の固体（１０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１３】
実施例２２３
［１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、２−クロロピリジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を明褐色の固体（１９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１４】
実施例２２４
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−（３−メタンスルホニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、３−メチルスルホニルフェニルボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の固体（１６％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１５】
実施例２２５
（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、ピリミジン−５−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の固体（８％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５１１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１６】
実施例２２６
［１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン（実施例３２）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を明黄色の泡状物（２０％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１７】
実施例２２７及び２２８
［４−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
及び
［６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロ−又は６−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩（中間体ｃ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を無色の固体として収率６６％（４−クロロ）及び７５％（６−クロロ）で得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ＋）両方の異性体
【０４１８】
中間体
ａ）  ２−クロロ−４−｛Ｎ’−［１−エトキシカルボニル−エタ−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−安息香酸
エタノール１１mL中の２−クロロ−４−ヒドラジノ−安息香酸塩酸塩１．１ｇ（４．９３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．８４mL（０．６３７ｇ、４．９３mmol）及びピルビン酸エチル０．６６mL（０．６８７ｇ、５．９２mmol）を加え、濁った溶液を還流下で２．７５時間撹拌した。室温に冷ました後、懸濁液を濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、所望の生成物（明褐色の固体；３１％）の第一バッチを得た。母液を冷蔵庫で一晩保持し、得られた懸濁液を再び濾過して、化合物（明褐色の固体；１３％）の第二バッチを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：２８３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４１９】
ｂ）  ４−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び６−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
２−クロロ−４−｛Ｎ’−［１−エトキシカルボニル−エタ−（Ｅ／Ｚ）−イリデン］−ヒドラジノ｝−安息香酸７．８５ｇ（２７．６mmol）と塩化亜鉛５２．６ｇ（０．３８６mol）の混合物を、撹拌しながら１８０℃に加熱した。１０分後、加熱浴を取り外し、水１２５mL及び濃塩酸４．６４mLを加えた。反応混合物を超音波浴で均質化し、次に１時間還流した。得られた均質な懸濁液を冷蔵庫に１６時間入れ、濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、４−クロロ−と６−クロロ−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル両方の混合物を含有している明褐色の固体５ｇを得た（ＭＳ（ＩＳＰ）：２２２．２（Ｍ−Ｈ＋））。
【０４２０】
この混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mLに溶解し、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート７．５ｇ（２３．３mmol）を加えた。１０分後、１−イソプロピルピペラジン（市販）２．９９ｇ（２３．３mmol）を加え、溶液を０℃に冷却して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１５．９mL（１２．１ｇ、９３．６mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、室温で１．２５時間撹拌した後、反応溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液３００mLに注いで、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水で３回、続いてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１：１ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、両方の化合物を、溶離剤としてイソプロピルアセタート：メタノール（９：１ ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより個別に精製して、それぞれ１７５mg（２．５％；明褐色の固体）の４−クロロ及び２２９mg（３．２％、オフホワイトの固体）の６−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。４−クロロ異性体
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。６−クロロ異性体
【０４２１】
ｃ）４−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩及び６−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；塩酸塩
標記化合物を実施例１、中間体ｂ）と同様にして、４−又は６−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、標記化合物を褐色の固体（４−クロロ異性体）又は無色の固体（６−クロロ異性体）として定量的収率で得た。化合物は、更に精製しないで次の工程で十分に純性であった。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。４−クロロ異性体
ＭＳ（ＩＳＰ）：３５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。６−クロロ異性体
【０４２２】
実施例２２９
［６−クロロ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［６−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２２７）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の泡状物（１９％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２３】
実施例２３０
［４−クロロ−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例６６と同様にして、［４−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２２８）、２−クロロピリジン−４−ボロン酸、酢酸銅（ＩＩ）、ピリジンから、そして溶媒としてジクロロメタンの代わりにクロロホルムを使用して合成し、所望の生成物を無色の泡状物として（３４％）得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：５６４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２４】
実施例２３１
［６−クロロ−１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例１）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（６１％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２５】
実施例２３２及び２３３
［７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
及び
［７−クロロ−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸塩酸塩及び７−クロロ−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸（中間体ｃ）、１−イソプロピルピペラジン（市販）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成した。生成物を、溶離剤としてジクロロメタン：メタノール（１９：１ ｖ／ｖ）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４５３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
ＭＳ（ＩＳＰ）：４６０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２６】
中間体
ａ）（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（市販）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボラート（市販）、２，４−ジフルオロピペリジン（市販）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（８９％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３７８．０（Ｍ）
【０４２７】
ｂ）７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル
エタノール１mL及び酢酸エチル１mL中の（５−ブロモ−７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン１００mg（０．２６５mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド１５mg（０．０１８４mmol）及びトリエチルアミン５５．６μL（０．３９８mmol）の一貫した混合物を、一酸化炭素（１２０bar）雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を濾過し、蒸発し、溶離剤として酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：２ ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の化合物を無色の固体（６９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：７１３．１（２Ｍ＋Ｈ＋）；３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４２８】
ｃ）７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸；塩酸塩及び７−クロロ−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸
テトラヒドロフラン８mL中の７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエステル０．２ｇ（０．５６mmol）の溶液に、水酸化リチウム１７mg（０．７１mmol）を加え、その後水４mLを加えて、溶液を還流温度で撹拌した。８時間後、油浴を取り外し、溶媒をロータリエバポレーターで除去した。残留溶液のｐＨを、４M 塩酸を使用して１〜２に調整するとすぐに懸濁液を形成した。懸濁液を濾過し、残留している固体を少量の水で洗浄して、標記化合物と７−クロロ−１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸（全体の６０％）の混合物を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３４１．１（Ｍ−Ｈ＋）
【０４２９】
実施例２３４
［７−クロロ−１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を実施例５１と同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［７−クロロ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（実施例２３２）、水素化ナトリウム及び２−ブロモプロパンから合成して、所望の生成物を無色の泡状物（２４％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４９５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３０】
実施例２３５
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、モルホリン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物をオフホワイト色の固体（３７％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３１】
中間体
ａ）  ５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
標記化合物を実施例１、中間体１ａ）と同様にして、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を明褐色の固体（６３％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４３．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３２】
ｂ  ）５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を実施例１、中間体１ｂ）と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルから合成して、生成物を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４３３】
実施例２３６
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、モルホリン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を無色の泡状物（４２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３４】
中間体
ａ）  ５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
アセトニトリル（３０ml）中の５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル（１．５１ｇ、４mmol）の溶液に、イソプロピルメタン−スルホナート（１．８当量、１．１ｇ）及び炭酸セシウム（１．８当量、２．６ｇ）を加えた。混合物を還流で一晩加熱した。溶媒を減圧下で蒸発して、残留物を水とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。相を分離し、水相をtert−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤４：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、生成物を明褐色のガム状物（３１％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３５】
ｂ）  ５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を実施例１、中間体１ｂ）と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、生成物を明褐色のガム状物として得た。
【０４３６】
実施例２３７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、トリエチルアミン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を明褐色の油状物（７９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３７】
実施例２３８
［５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、チオモルホリン １，１−ジオキシド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物をオフホワイト色の固体（１５％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３８】
実施例２３９
［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
酢酸エチル中の４−［１−イソプロピル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１３４mg）の溶液に、酢酸エチル中の塩化水素５M溶液を加えた。混合物を室温で２日間撹拌し、蒸発乾固して、脱保護アミンの塩酸塩を白色の固体として得た。固体を１，２−ジクロロエタン（５ml）に懸濁した。トリエチルアミン（０．０６ml）、アセトン（０．２２ml）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７１mg）を加えて、混合物を室温で２日間撹拌した。重炭酸ナトリウムを加え、混合物を激しく撹拌した。生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤１８：２：０．０５ クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウム水溶液）により単離して、明黄色のガム状物（９７％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１．６（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４３９】
中間体
ａ）  ４−［１−イソプロピル−２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、モルホリン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を黄色の固体（９１％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９９．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４０】
ｂ）  ５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を実施例１、中間体１ｂ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、生成物をオフホワイトの粉末（７８％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４１】
ｃ）  ５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例２３９、中間体ａ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及びイソプロピルメタンスルホナートから合成して、生成物を黄色の油状物（６２％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５８．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４２】
ｄ）  ５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、１Ｈ−インドール−２，５−ジカルボン酸 ２−エチルエステル、［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を白色の固体（６９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４３】
実施例２４０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成して、生成物を明黄色のガム状物（８８％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４４】
中間体
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、トリエチルアミン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を黄色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４５】
実施例２４１
［５−（４−sec−ブチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル及び２−ブタノンから合成して、生成物を明黄色のガム状物（１９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４６】
中間体
ａ）  ４−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、モルホリン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物をオフホワイト色の固体（９９％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４７】
ｂ）  ５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
標記化合物を実施例１、中間体１ｂ）と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから合成して、生成物を明褐色のガムとして（９６％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．４（Ｍ−Ｈ）−
【０４４８】
実施例２４２
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［１−イソプロピル−５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成して、生成物をオフホワイト色の固体として（４７％）得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４４９】
中間体
４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、チオモルホリン １，１−ジオキシド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物をオフホワイト色の固体（８５％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５０】
実施例２４３
［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成して、生成物を白色の固体（５５％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５１】
実施例２４４
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成して、生成物を橙色の固体（１４％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５２】
中間体
４−［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩、トリエチルアミン及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を黄色の固体（８７％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５３】
実施例２４５
（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−［５−（４−イソプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−メタノン
標記化合物を実施例２３９と同様にして、４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルから合成して、生成物を白色の固体（６８％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５４】
中間体
４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
標記化合物を実施例１と同様にして、５−（４−tert−ブトキシカルボニル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、チオモルホリン  １，１−ジオキシド及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩から合成して、生成物を黄色の固体（９５％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５５】
実施例２４６
［５−（４−シクロプロピル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−メタノン
酢酸エチル（３ml）中の４−［２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−カルボニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１２０mg）の溶液に、塩化水素５M メタノール溶液を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶解した。（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１２５mg）及び酢酸（０．１４ml）を加えた。ナトリウムシアノボロヒドリド（４５mg）をゆっくり加えて、混合物を室温で一晩撹拌した。反応をクエンチして、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をジクロロメタン（３ｘ２５ml）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で蒸発した。残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離剤１９：１ クロロホルム／メタノール）により精製して、生成物をオフホワイト色の固体（４７％）として得た。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０４５６】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物                    １０．０mg              ２００．０mg
微晶質セルロース                    ２３．５mg                ４３．５mg
含水乳糖                            ６０．０mg                ７０．０mg
ポビドンK30                         １２．５mg                １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム      １２．５mg                １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム              １．５mg                  ４．５mg
（核重量）                        １２０．０mg              ３５０．０mg
フィルムコート：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ３．５mg                  ７．０mg
ポリエチレングリコール6000            ０．８mg                  １．６mg
タルク                                １．３mg                  ２．６mg
酸化鉄（黄色）                        ０．８mg                  １．６mg
二酸化チタン                          ０．８mg                  １．６mg
【０４５７】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０４５８】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物                    ２５．０mg
乳糖                              １５０．０mg
トウモロコシデンプン                ２０．０mg
タルク                                ５．０mg
【０４５９】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０４６０】
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物                    ３．０mg
ゼラチン                        １５０．０mg
フェノール                          ４．７mg
炭酸ナトリウム                  最終ｐＨ ７を得るため
注射用水                        全量を１．０mlにする量
【０４６１】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物                        ５．０mg
黄ろう                                  ８．０mg
硬化大豆油                              ８．０mg
部分的硬化植物油                      ３４．０mg
大豆油                              １１０．０mg
カプセル剤の重量                    １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン                              ７５．０mg
グリセロール８５％                    ３２．０mg
Karion 83                               ８．０mg（乾物）
二酸化チタン                            ０．４mg
酸化鉄黄                                １．１mg
【０４６２】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０４６３】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物                          ５０．０mg
乳糖、微細粉末                        １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102）     １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム      １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30                  １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １０．０mg
風味添加剤                                  １．０mg
【０４６４】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【国際調査報告】
2009533375.tif 000028
2009533375.tif 000029