(57)【要約】  分析物レベルの測定に基づき、ＨＯ活性度、特に、血糖値を感知する装置及び方法であって、前記分析物はカルボキシヘモグロビンである。好ましい実施形態において、ＨＯ活性度及び／又は血糖値が、中間のＣＯレベルを決定することによりＨｂ−ＣＯレベルから外挿される。当該装置及び方法は、非侵襲性であることが好ましい。
2009535072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血糖値を決定する装置であって：
血中で生じたＣＯレベルを決定するための血中で生じたＣＯの測定手段、及び
前記血中で生じたＣＯレベルにより前記血糖値を外挿するための第１の外挿手段
を含む装置。
【請求項２】
前記血中で生じたＣＯの測定手段が：
息において吐き出されたＣＯレベルを感知するための息のＣＯ感知手段、
血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するためのＨｂ−ＣＯ感知手段、並びに
前記Ｈｂ−ＣＯレベル及び前記吐き出されたＣＯレベルにより前記血中で生じたＣＯレベルを外挿するための血中で生じたＣＯレベルの外挿手段
を含む、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記血中で生じたＣＯレベルの外挿手段が、計算されたＣＯレベルを前記血中Ｈｂ−ＣＯレベルから計算するためのＣＯ計算手段をさらに含む、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記息のＣＯ感知手段が、吸入されたＣＯレベルも吐き出されたＣＯレベルも測定するようされた、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記血中で生じたＣＯレベルが、前記吐き出されたＣＯレベル、前記吸入されたＣＯレベル、及び、前記計算されたＣＯレベルの関数である、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
血糖値を決定するための装置であって：
血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するためのＨｂ−ＣＯ感知手段、及び
前記Ｈｂ−ＣＯレベルに基づき前記血糖値を外挿するための第２の外挿手段
を含む装置。
【請求項７】
前記第２の外挿手段が：
前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより一酸化炭素（ＣＯ）レベルを計算するためのＣＯレベル計算手段を含む、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記第２の外挿手段が、前記計算されたＣＯレベルにより前記血糖値を計算するためのグルコースレベル計算手段をさらに含む、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記計算されたＣＯレベルによる前記グルコースレベルの計算において、周囲のＣＯレベルを含むためのＣＯレベル較正手段をさらに含む、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記ＣＯレベル較正手段が、
周囲のＣＯレベルを感知するためのＣＯ感知手段、及び
前記周囲のＣＯレベルに反応してＨｂ−ＣＯレベルをモデリングするためのモデル手段
を含む、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段が：
複数の波長で体の一部を照射するための照射手段、
透過及び／又は反射された光を収集するための収集手段、並びに
透過、放射、及び／又は反射された光の強度に反応してＨｂ−ＣＯレベルを計算するためのＨｂ−ＣＯ計算手段
を含む、請求項２に記載の装置。
【請求項１２】
前記Ｈｂ−ＣＯレベルを感知するための前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段が：
複数の波長で体の一部を照射するための照射手段、
透過及び／又は反射された光を収集するための収集手段、
前記複数の波長からのスペクトルバンドに応じて、透過及び／又は反射された光を分離するための分光手段、並びに
分離された透過／反射された光の強度により、前記Ｈｂ−ＣＯレベルを計算するためのＨｂ−ＣＯ計算手段
をさらに含む、請求項１１に記載の装置。
【請求項１３】
前記複数の波長が、約４５０ｎｍから約９５０ｎｍという範囲である、請求項１１に記載の装置。
【請求項１４】
請求項１に記載の装置であって、当該装置が、外挿により得られた前記血糖値及び／又は前記ＨＯ活性度を較正するための較正手段をさらに含み、該較正手段が、参照グルコースレベルを感知するための参照グルコース感知手段、及び、異なる測定時間に得られた前記血糖値の値を比較するための比較手段を含む、装置。
【請求項１５】
前記比較手段が以下の比較：
前記吐き出されたＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、前記計算されたＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、異なる測定時間に得られる前記比
のうち少なくとも１つ行うようされた、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
血糖値を非侵襲的に決定する方法であって：
血中で生じたＣＯレベルを決定するステップ、及び
前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより前記グルコースレベルを外挿するステップ
を含む方法。
【請求項１７】
前記グルコースレベルを外挿するステップが：
息において息のＣＯレベルを感知するステップ、
血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するステップ、並びに
前記Ｈｂ−ＣＯレベル及び前記息のＣＯレベルにより、前記ＨＯ活性度及び／又は前記血中で生じたＣＯを外挿するステップ
を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
血糖値を非侵襲的に決定する方法であって：
血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するステップ、及び
前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより前記グルコースレベルを外挿するステップ
を含む方法。
【請求項１９】
前記グルコースレベルを外挿するステップが：
前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより一酸化炭素（ＣＯ）レベルを計算するステップ、及び、前記計算されたＣＯレベルにより前記グルコースレベルを計算するステップを含む、請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液における分析物レベルを決定する装置及び方法に関し、特に、血液におけるグルコースレベルを非侵襲的に決定する装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、糖血症、すなわち、血液におけるグルコースの濃度の制御という生物学的メカニズムの不全に関する疾患である。日中の糖血症の制御に寄与するために、及び、糖尿病−中でも、眼中に起こる複雑な変性疾患は、特に、網膜症、ブドウ膜の代謝性疾患、又は白内障である−に苦しむ患者に起こり得る多数の生理学的な問題を減少させるために、血糖値を可能な限り多くモニターしなければならない。このモニタリングは、いつ及びどの位の量でインスリンを注射する必要があるかを決定することに寄与するため必須である。従って、痛みを伴い且つ感染源の可能性を秘めた処置であるフィンガープリックを一日に何度も使用する必要のない非侵襲性のグルコースセンサが、患者に対する適切なモニタリングの頻度を上げるために非常に望まれている。
【０００３】
種々のシステムが、血糖を非侵襲的にモニターするために提案されてきた。それらのシステムは、一般的に、組織試料を照射するために１又は複数の波長を用いた、赤外領域／中赤外領域におけるグルコースの吸光に主として基づく分光学的な技術に依拠している。組織試料は、通常、指先又は耳たぶ等の、血管は十分にあるが皮膚層は多すぎない身体部分である。反射した及び／又は透過した光強度が収集及び分析され、グルコースレベルが、吸光度データ及び収集されたスペクトルに基づき計算される。そのような近赤外分光に基づくセンサは、米国特許第４，６５５，２２５号に開示されており、血糖値測定が、指を透過する赤外線を分析することにより行われている。光源は１０００から２５００ｎｍの範囲を有し、血糖値は２つの好ましい波長を用いて決定される。
【０００４】
しかし、いくつか他の物質が、グルコースを感知するために使用される波長で強い分光学的特性を有している。従って、水、塩、又は脂肪等のこれらの分子は、グルコースレベルの測定を妨げ、全ての物質の重複したスペクトルバンドにより下手な選択をしてしまう恐れがある。他の情報に隠れた関連するグルコースの情報を抽出することができるモデルを開発するために、非常に重複したスペクトルは、関連するグルコース値と共に、多変量較正の計算及び相当数の較正スペクトルの使用を必要としている。
【０００５】
さらに、現在の非侵襲性グルコースセンサの精度は、一般的におよそ１．６ｍｍｏｌ／Ｌであるけれども、好ましい精度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ程度である。従って、改善された選択性及び感度が非侵襲性グルコース測定のために必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、信頼でき且つ精密な方法で血液内のグルコースレベルを非侵襲的に決定する装置及び方法を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、ヘムオキシゲナーゼの活性度及び／又は血糖値を決定する装置を開示しており、当該装置は：血中で生じたＣＯのレベルを決定するための血中で生じたＣＯの測定手段、並びに、前記血中で生じたＣＯのレベルにより前記ＨＯ活性度及び／又は前記血糖値を外挿するための第１の外挿手段を含む。
【０００８】
本発明は、血中ＣＯ測定を介してＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定するよう提案している。適切な外挿は、ＨＯ活性度及び血糖値の評価をもたらすことができる。
【０００９】
カルボキシヘモグロビンは、一酸化炭素（ＣＯ）のヘモグロビンとの相互作用から生じる安定した化合物である。ヘモグロビンの一酸化炭素に対する親和性は、酸素に対する親和性よりも２４０倍まで高く、ＣＯは酸素を運ぶヘモグロビンに競合的に結合して、酸素を解離させ、組織からその酸素供給を奪っていることを意味している。このように、ＣＯは有毒ガスであり、その大量の吸入は、失神型めまい、頭痛、次に無力症（激しい脱力感）、及び、最終的には窒息による死を伴う。
【００１０】
Ｈｂ−ＣＯは、肺内で解離し、そのＣＯ分子を吐き出される息内に放出することができる。さらに、ＣＯは、ヒトにおいて内因的に産生される。ＣＯの主な供給源は、酵素ヘムオキシゲナーゼ−１（ＨＯ−１）により誘発されるビリベルジンへの酵素的なヘムの分解である。この反応による３つの生成物は、ビリルビン、ＣＯ、及びフェリチンであり、ヘムの分解において産生されるＣＯは、ヘモグロビンに結合してカルボキシヘモグロビンを形成する。所与の期間に体内において内因的に産生されるＣＯの量は、血中で生じたＣＯと呼ばれる。
【００１１】
このように、吐き出された息におけるＣＯは、肺内でのＨｂ−ＣＯ解離から生じるＣＯだけでなく、ヘムの分解において産生されたＣＯを含むことができる。
【００１２】
従って、息において測定されるＣＯの量は、血中Ｈｂ−ＣＯレベルに直接結びつけられ、また、血流内に吸収されていたＣＯ量の程度でもある。血中ＣＯは血中で生じたＣＯを含み、さらには、ヘムの分解はヘムオキシゲナーゼにより誘発されるので、血中ＣＯの量は血中Ｈｂ−ＣＯ及びＨＯ活性度に結びつけることができる。
【００１３】
加えて、吐き出されたＣＯのレベルに対する糖尿病の作用が研究されている（Paredi  P,  Biernacki  W,  Invernizzi  G,  Kharitonov  SA,  Barnes  P,  “Exhaled  carbon  monoxide  levels  elevated  in  diabetes  and  correlated  with  glucose  concentration  in  blood”,  Chest  116  (4),  1007-1011  (1999)）。息における吐き出されたＣＯのレベルは、糖尿病に苦しむ患者において高いと判り、吐き出されたＣＯと血糖値の間に相関性を示すことができた。経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）において、血糖値の増加（３．９から５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）は、吐き出されたＣＯの増加（３．０から６．３ｐｐｍ）と不随した。
【００１４】
この関係は、グルコースによる酵素ヘムオキシゲナーゼの活性化（R.  Henningsson,  P.  Alm,  P.  Ekstroem,  I.  Lundquist,  “Heme  Oxygenase  and  Carbon  Monoxide:  Regulatory  Roles  in  Islet  Hormone  Release”,  Diabetes  48,  66-77  (1999)）、及び、インスリン分泌に対するＣＯの正の調節等、種々の要因により説明することができ、それによって、急なＣＯレベルの増加は、グルコースレベルの変化に応じて活性化された対抗制御的機構の一部であり得る。高血糖により誘発される酸化的ストレスに応じたＨＯ活性の反映でもあり得る。従って、ＨＯ酵素の活性化によって、ヘムの分解により産生されるＣＯが増加し、従って、吐き出されるＣＯが増加する。
【００１５】
要約すると、ヘムオキシゲナーゼとＣＯの関係は、図１に示されている（単純化された）モデルにより説明することができる。
【００１６】
第一に、例えば、血糖値において小さな変化がある。これにより、酵素ヘムオキシゲナーゼ（ＨＯ）が活性化され（図１の矢印１）、ヘムをビリルビン、ＣＯ、及びフェリチンに分解する。
【００１７】
これにより形成されるＣＯ分子は、ヘモグロビン（Ｈｂ）にすぐに結合してＨｂ−ＣＯを形成する（図１の矢印２）。ＣＯに対するヘモグロビンの親和性は、酸素に対するヘモグロビンの親和性の２４０倍までであり、この過程を非常に速くしている。全てのＣＯがＨｂ−ＣＯにすぐに結合し、その後、Ｈｂ−ＣＯが肺内で解離する時に、ＣＯはゆっくりと放出及び吐き出されることが予想される（図１の矢印３）。
【００１８】
しかし、そのＣＯのうち一部が、Ｈｂ−ＣＯに結合する前に肺を介して逃避できるということも可能である（図１の矢印４）。
【００１９】
従って、血中Ｈｂ−ＣＯレベルと吐き出された息におけるＣＯレベルの第１の相関性は、ＣＯ中毒の研究から既知であり、同時に、糖尿病の研究により、第２の相関性が、前記吐き出された息におけるＣＯレベルと血糖値との間に存在することが証明されている。本発明は、前述の２つの関係を利用することを示唆しており、この組合せは、ＨＯ活性の新たな外挿を前記血中Ｈｂ−ＣＯレベル及び息のＣＯレベルから生じる。ＨＯは、抗炎症性、抗アポトーシス性、及び、抗増殖性の機能を示し、その有益な効果は、アテローム性動脈硬化症及び子癇前症のように多様な疾患において現在説明され：ＨＯの活性をモニターすることは、酵素に保護を与えさせる機構の理解に寄与する方法である。
【００２０】
さらに、この組合せは、継続的なモニタリングを可能にする血糖値における有利な測定ももたらす。日中の糖血症の制御に寄与するために、及び、糖尿病−中でも、眼中に起こる複雑な変性疾患は、特に、網膜症、ブドウ膜の代謝性疾患、又は白内障である−に苦しむ患者に起こり得る多数の生理学的な問題を減少させるために、血糖値は、可能な限り頻繁にモニターされなければならない。このモニタリングは、いつ及びどの位の量でインスリンを注射する必要があるかという決定に寄与するために必須である。
【００２１】
本発明の例証的な実施形態において、ＨＯ活性度及び／又は血糖値は血中で生じたＣＯレベルから外挿することができ、Ｈｂ−ＣＯの解離から生じるＣＯは測定においてバックグラウンド信号を表すけれども、所与の期間に体内において産生されたＣＯ、及び、肺内に逃避したＣＯのみが、グルコースに結びつけられ得ると仮定される。
【００２２】
実際、Ｈｂ−ＣＯは非常に遅い半減期を有しており、ＣＯは吐き出される息にただゆっくりと放出されるということを意味している。Ｈｂ−ＣＯは、都市又は地方等の、周囲のＣＯのレベル、従って血中ＣＯのレベル、並びに、いかなるＣＯの変化による効果の平均も異なっている一般的な環境の典型を示すことができる。
【００２３】
従って、血中で生じたＣＯの測定手段及び外挿手段を提供することにより、ＨＯ活性度及びグルコースレベルを決定することができる。この方法では、全て又はいつも同じ割合の、ヘムの分解から生じるＣＯが、ヘモグロビンに結合することなく、直接肺内に放出され、ヘムオキシゲナーゼの活性及びグルコースに結びつけられ得るということが想定される。
【００２４】
本発明の特定の態様によると、前記血中で生じたＣＯの測定手段は、息において息のＣＯレベルを感知するための息のＣＯ感知手段、血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するためのＨｂ−ＣＯ感知手段、並びに、前記Ｈｂ−ＣＯレベル及び前記吐き出されたＣＯレベルにより、前記血中で生じたＣＯレベルを外挿するための血中で生じたＣＯレベルの外挿手段を含む。
【００２５】
実際は、全息のＣＯは、前記血中で生じたＣＯ、及び、Ｈｂ−ＣＯを形成するヘモグロビンに結合した前記ＣＯを含む。従って、息のＣＯ感知手段を提供することにより、息において息のＣＯレベルを決定することができる。同様に、Ｈｂ−ＣＯ感知手段を提供することにより、血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを決定することができる。次に、前記血中で生じたＣＯを、Ｈｂ−ＣＯレベルの関数及び息レベルの関数として外挿することができる。
【００２６】
従って、前記血中で生じたＣＯレベルの外挿手段は、計算されたＣＯレベルを前記血中Ｈｂ−ＣＯレベルにより計算するためのＣＯ計算手段をさらに含むことができる。吐き出された息において測定されたＣＯの量を血中Ｈｂ−ＣＯレベルに変換する関係（“Carboxyhemoglobin  Levels”,  http://www.indsci.com/docs/Gas_Carboxy_Intrinsic.pdf）は、特にＣＯ中毒を研究する場合に周知である。ＣＯレベルを計算するようされた計算手段を提供することにより、感知した血中Ｈｂ−ＣＯレベルからＣＯレベルを演繹することができる。血中Ｈｂ−ＣＯから外挿された前記ＣＯレベルは、計算されたＣＯレベルと呼ばれる。
【００２７】
例えば、前記息のＣＯ感知手段は、吸入されたＣＯレベルも吐き出されたＣＯレベルも測定するようされている。実際、吐き出されたＣＯの量は、前述のように、Ｈｂ−ＣＯの量、及び、血中で生じたＣＯの量に依拠している。さらに、吸入されたＣＯも、少なくとも部分的に再度吐き出すことができる。それ故に、吸入されたＣＯレベルも吐き出されたＣＯレベルも測定するようされたＣＯ感知手段を提供することにより、吐き出されたＣＯレベルに寄与するもの全てを考慮に入れることができ、従って、測定はより正確になり得る。
【００２８】
一実施形態において、前記息のＣＯ感知手段は光学的ガスセンサである。該センサは、例えば、直接吸収分光法、光音響分光法、キャビティリングダウン分光法、又は、キャビティリークアウト分光法（cavity  leak-out  spectroscopy）を使用することができる。
【００２９】
従って、前記血中で生じたＣＯレベルは、前記吐き出されたＣＯレベル、前記吸入されたＣＯレベル、及び前記計算されたＣＯレベルの関数である。
【００３０】
本発明は、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び／又は血糖値を決定する装置も開示しており、当該装置は、血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するためのＨｂ−ＣＯ感知手段、並びに、前記Ｈｂ−ＣＯレベルに従い前記ＨＯ活性度及び／又は前記血糖値を外挿するための第２の外挿手段を含む。
【００３１】
血糖値及び／又はＨＯ活性度の測定は分析物レベル測定を介して行うことができ、前記分析物はカルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）である。適切な外挿は、血糖値及び／又はＨＯ活性度の評価をもたらすことができる。
【００３２】
図１を再度参考にすると、ヘムオキシゲナーゼと一酸化炭素の関係が説明されている。血糖値における小さな変化がヘムオキシゲナーゼを活性化し、従って、ヘムの分解を誘発している。形成されたＣＯ分子はヘモグロビンに部分的に結合し、肺内で分離してＣＯを放出するＨｂ−ＣＯを形成している。血中Ｈｂ−ＣＯレベルと吐き出された息におけるＣＯレベルの相関性は、ＣＯ中毒の研究から既知であり、同時に、糖尿病の研究により、第２の相関性が、前記吐き出された息におけるＣＯレベルと血糖値との間に存在することが証明されている。本発明の第２の好ましい実施形態は、これらの関係を利用することを示唆しており、さらに、非常に有利な方法において、この組合せは、前記血中Ｈｂ−ＣＯレベルからのＨＯ活性度及び血糖値の新たな外挿を生じている。
【００３３】
このように、Ｈｂ−ＣＯ感知手段及びグルコースレベルの外挿手段を含んだ装置を提供することにより、血中Ｈｂ−ＣＯレベルを、第１のステップにおいて感知することができ、前記感知された血中Ｈｂ−ＣＯレベルに基づいて血糖値及び／又はＨＯ活性度の測定を導いている。
【００３４】
一実施形態において、前記第２の外挿手段は、前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより一酸化炭素レベルを計算するためのＣＯレベル計算手段を含む。さらに、前記第２の外挿手段は、前記計算されたＣＯレベルにより前記血糖値を計算するためのグルコースレベル計算手段をさらに含む。
【００３５】
吐き出されたＣＯとＨｂ−ＣＯとの第１の外挿を提供することによって、前記ＣＯレベル計算手段によりＣＯレベルを計算することができ、さらに、類似の方法で、グルコースレベル計算手段は、吐き出されたＣＯと血糖値との外挿を用いて前記血糖値を計算することができる。
【００３６】
さらに、本発明による装置は、前記ＣＯレベルによる前記グルコースレベルの計算に周囲のＣＯレベルを含むためのＣＯレベルの較正手段を含むことができる。
【００３７】
実際に、一般的な環境に応じて周囲のＣＯレベルは変動し、従って、血中ＣＯレベルに影響する場合がある。例えば、血中ＣＯレベルは、地方よりも都市において高い場合がある、又は、汚染の程度及び他の外因に依拠する場合がある。血糖値の外挿は、Ｈｂ−ＣＯレベルからのＣＯレベルの一外挿に依拠するため、前記外挿された血糖値は、前記周囲のＣＯレベルに応じて変化し得る。従って、血糖値の外挿が正しい値を導いていることを確実にするために、周囲のＣＯレベルを考慮することが必要になる。
【００３８】
例証的な実施形態において、前記ＣＯレベルの較正手段は、周囲のＣＯレベルを感知するためのＣＯ感知手段、及び、前記周囲のＣＯレベルに反応してＨｂ−ＣＯレベルをモデリングするためのモデル手段を含むことができる。従って、周囲のＣＯレベルにおける変化の結果としてＨｂ−ＣＯレベルにおける変化を計算するための、並びに、おそらく、心拍数、呼吸数、及び他の物等の他のパラメータに対するモデル手段を提供することにより、グルコースレベルの測定の精度を改善することができる、又は、較正間の時間を増やすことができる。
【００３９】
最も好ましくは、前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は非侵襲性である。いくらかの侵襲性及び非侵襲性のヘモグロビンセンサ（カルボキシヘモグロビン、オキシヘモグロビン、デオキシヘモグロビン等のヘモグロビン化合物を含む）が、特にＣＯ中毒を検出するために開発されている。非侵襲性のＨｂ−ＣＯ感知手段を好んで使用することにより、非侵襲性の血糖感知装置を提供することが可能になり、このことは、侵襲性のグルコース検出器の不便に耐える必要なく、日中に何度も血糖値を感知するために必要とされている。
【００４０】
本発明による装置は、外挿により得られた前記ＨＯ活性度及び／又は前記血糖値を較正するための較正手段をさらに含むことができる。
【００４１】
実際、ＨＯ活性度及び／又は血糖値がＨｂ−ＣＯの直接測定により決定される場合、血中Ｈｂ−ＣＯレベルが、多くのパラメータ及び生理的な機能、特に喘息、高血圧、敗血症、又は子癇前症により影響される可能性があるように、その直接測定は種々のパラメータにより影響される可能性がある（D.  Morse,  A.M.K.  Choi,  “Heme  Oxygenase-1.  The  ‘Emerging  Molecule’  Has  Arrived?,  Am.  J.  Respir.  Cell  Mol.  Biol.  27,  8-16  (2002)）。外挿されたグルコースレベルは、最新のＨｂ−ＣＯレベルに応じて変化し得る。従って、本発明による装置は、Ｈｂ−ＣＯとグルコースの、並びにＨＯ活性度の関係を較正するために、グルコースレベルの較正手段を含んでいることが好ましい。
【００４２】
血糖値が血中で生じたＣＯレベルにより決定された場合、異なる種類の一酸化炭素が感知及び計算され、従って、外挿中の本当の血糖値からの逸脱を潜在的に導いている。従って、異なる外挿が使用される場合に多くあるように、血糖値測定の精度を改善するために較正が必要とされ得る。ＨＯ活性度は前記血中で生じたＣＯの量に直接結びつけることができるため、較正が確かに必要とされる場合がある。
【００４３】
前記較正手段は、参照グルコースレベルを感知するための参照グルコース感知手段、並びに／又は、異なる測定時間に得られた前記血糖値及び／若しくは前記ＨＯ活性度の値を比較するための比較手段のうち少なくとも１つを含むことができる。
【００４４】
異なる種類の較正が熟慮される。１つの選択肢は、参照グルコース感知手段を用いて参照グルコースレベルを感知することである。この場合、較正手段は参照グルコースレベルを感知するよう、及び、前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせるようなされ得る。
【００４５】
別の選択肢は、異なる測定時間に得られた前記血糖値及び／又は前記ＨＯ活性度の値を比較するための比較手段に依拠することができる。
【００４６】
使用者のニーズ並びに検出されるもの、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び／又は血糖値に応じて、較正手段は、前述の較正における選択肢のうち１つ又はどちらも含むことができる。
【００４７】
前記グルコースレベルの較正手段は、定期的に、できる限り毎日、参照グルコースレベルを感知するよう、及び、前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせるようなされ得る。
【００４８】
実際、特に、感知された血中Ｈｂ−ＣＯにより血糖値が直接決定される場合に、血中Ｈｂ−ＣＯレベルが多くのパラメータ及び生理的な機能により影響され得るように、種々のパラメータが測定に影響する恐れがある。これらの血中Ｈｂ−ＣＯレベルに影響する他のの生理的な機能は、一般的に、時間の経過に伴ったＨｂ−ＣＯレベルの遅い変化を生じる。従って、特定時間の後、グルコースの測定を再較正することが熟慮される。この較正は、定期的に、例えば１日１回行われることが好ましい。
【００４９】
一方、血中で生じたＣＯレベルにより血糖値が決定される場合も、いつも同じ割合の生じたＣＯが肺を介して直接逃避すると仮定されるため、較正が必要であり得る。例えば、周囲のＣＯが血中Ｈｂ−ＣＯのレベル、従ってヘモグロビンのレベルに影響する等、一般的な環境に応じてこの割合は変動するということがあり得る。しかし、この場合、血中Ｈｂ−ＣＯは、血中ＣＯのバックグラウンド測定として考慮されるということも判る。
【００５０】
一実施形態において、前記参照グルコース感知手段は、参照に必要な明確な精度及び性能を示すフィンガースティックタイプのグルコースセンサである。
【００５１】
一実施形態において、前記比較手段は、以下の比較のうち少なくとも１つを行うようされている：前記ＨＯ活性度の値、前記息のＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、前記計算されたＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、異なる測定時間に得られる前記値及び比。
【００５２】
実際に、糖尿病等の起こり得る疾患をモニターするために、比較手段は、参照測定値と共に、時間の経過に伴い種々のパラメータの発展をモニターするための道具として有用であり、異なる時間に別のセンサ又は同じセンサで行うことができる。
【００５３】
前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は、少なくとも０．５％のＨｂ−ＣＯ感知精度を提供するようなされ得る。実際に、上記の外挿データの分析により、１．６ｍｍｏｌ／Ｌの血糖値の変化は、３．３ｐｐｍの吐き出されたＣＯの変化に、続いて、約０．５３％のＨｂ−ＣＯに一致することが示されている。従って、非侵襲性のＨｂ−ＣＯ検出器は、おおよそ０．５％よりも良い精度を有することが必要になるであろう。好ましいグルコースの精度は、１ｍｍｏｌ／Ｌの精度であり、０．３％というＨｂ−ＣＯの精度に一致する。血糖の測定値は較正されるため、血中Ｈｂ−ＣＯレベルの正確な絶対値を測定する必要はないが、その代わりに、測定の繰り返し性が非常に重要なものであることが判る。
【００５４】
Ｈｂ−ＣＯの分光学的特性及び吸収性に応じて、多くの異なる非侵襲性カルボキシヘモグロビンセンサを使用することができる。
【００５５】
従って、本発明の一実施形態において、前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は：複数の波長で組織試料を照射するための照射手段、透過及び／又は反射された光を収集するための収集手段、並びに、透過、放射、及び／又は反射された光強度に反応してＨｂ−ＣＯレベルを計算するための計算手段を含むことができる。
【００５６】
吸光度のデータに基づいた酸素測定法に類似の技術が熟慮される。酸素測定法は、ヘモグロビンレベルを測定するために使用される技術であり、動脈ベッドが増加した収縮期容量から拡張する場合に、脈動流中に存在する増加した吸光度を測定する。通常、酸素測定法は、組織試料を透過する異なる波長での光の透過度を測定する。種々のヘモグロビン化合物（酸化ヘモグロビン、還元ヘモグロビン、及びカルボキシヘモグロビン）は、同じ吸収スペクトルを有していないため、その濃度は、異なる波長における相対吸光度から決定することができる。
【００５７】
交互に、前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は、複数の波長で組織試料を照射するための照射手段、透過及び／又は反射された光を収集するための収集手段、前記複数の波長からのスペクトルバンドに応じて、透過及び／又は反射された光を分離するための分光手段、並びに、分離された透過／反射された光強度により前記Ｈｂ−ＣＯレベルを計算するためのＨｂ−ＣＯ計算手段を含むことができる。
【００５８】
従って、Ｈｂ−ＣＯレベルを信号灯の強度から決定することができる分光及び干渉技術が熟慮される。感知技術は、ラマン分光法、光音響分光法、直接吸収分光法、蛍光分光法、光コヒーレンス断層撮影法、熱放射分光法、熱放射分光法、及び、拡散反射分光法を含むことができる。干渉分光法が使用される場合、光コヒーレンス断層撮影法のように、光源は少なくとも２つのビーム、参照光、及び、通常組織試料上で反射されるプローブ光に割れる。異なるパス上を伝わった後プローブ及び参考光は組み合わされ、干渉分光が得られ、その特徴は組織試料の特性及び組成物に応じている。好ましい装置は、マイケルソン干渉計又はマッハツェンダー干渉計を使用して、組織からの光の反射を測定することができる。
【００５９】
多くの異なる励起及び／又は信号波長が使用された場合に、満足のいく結果を得ることができ、測定の精度を改善している。
【００６０】
前記複数の波長は、カルボキシヘモグロビンが最も強い吸光度を有する約４５０ｎｍから約１９００という範囲内にある。前記複数の波長は、改善された信頼性及び精度のために、いかなる数の波長も、好ましくは少なくとも３つ以上の波長を含むことができる。
【００６１】
前記照射手段は、光源、とりわけ、発光ダイオード、レーザー、ハロゲン源、又は、いかなる他の光源も含むことができる。異なる幅及びコヒーレンスの供給源、特に、白色光源、広帯域又は単色の光源が熟慮される。後者において、１つの照射光を組織上に提供するために、多重化手段も連合させることができる。加えて、前記照射手段は、光を集束するための、１又は複数のレンズ、光ガイド手段、反射鏡又は集束手段を含んだイメージングオプティクスをさらに含み、光を組織試料に向けることができる。
【００６２】
適した収集手段及び分光手段は、前記複数の波長の範囲で検出窓を有する、フォトダイオード若しくはアバランシフォトダイオード、積分球、光度計、又は、いかなる適した光電子光学の構成要素、波長選択装置、光スペクトル分析器、分光計のような検出器も含むことができ、その解像度は前記複数の波長により規定された範囲全体を数ｎｍ超えた解像度であり得る。好ましくは、検出器は波長の範囲にわたり一定の感度を有している。
【００６３】
さらに、前記収集手段は、波長の範囲にわたり一定又は明確な反応を有して、異なる波長の光を分波するための分波手段、感知した信号を増幅するための増幅手段、濾光手段も含むことができる。
【００６４】
計算手段は、当技術分野では周知の濾光手段、信号処理手段、及び、技術を含む。
【００６５】
さらに、例えばファイバ―オプティクスを有するフリーオプティクス（free  optics）又はインテグレーテッドオプティクス（integrated  optics）を使用することができると判る。
【００６６】
一般的に、組織試料は、指又は耳たぶ等の血液が豊富な組織である。網膜におけるＨｂ−ＣＯレベルを測定することにより、糖尿病のために網膜が傷つくというリスクの徴候を示すことができるため、又は、糖尿病を検査するため、特に関心のある別の組織は網膜である。本発明による網膜のグルコースセンサは、反射分光技術を使用することができる。眼において測定する場合には、眼の透明度を考慮に入れなければならない。しかし、ヒトの眼における透明度の範囲、すなわち４００〜９００ｎｍという範囲内に強烈なＨｂ−ＣＯの分光学的特徴がある。
【００６７】
従って、本発明は、ヘムオキシゲナーゼ活性度及び／又は血糖値を決定する方法も提唱しており、当該方法は、血中で生じたＣＯレベルを決定するステップ、並びに、前記血中で生じたＣＯレベルにより前記ヘムオキシゲナーゼ活性度及び／又は前記グルコースレベルを外挿するステップを含む。
【００６８】
前記ＨＯ活性度及び／又は前記グルコースレベルを外挿するステップは、息において息のＣＯレベルを感知するステップ、血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するステップ、並びに、前記Ｈｂ−ＣＯレベル及び前記息のＣＯレベルにより、前記ＨＯ活性度及び／又は前記血中で生じたＣＯを外挿するステップを含む。
【００６９】
一実施形態では、前記グルコースレベル及び／又は前記ＨＯ活性度を外挿するステップにおいて、息のＣＯレベルを感知するステップは、吐き出されたＣＯレベル及び吸入されたＣＯレベルを感知するステップを含み、前記血中で生じたＣＯレベルを外挿するステップは、前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより一酸化炭素（ＣＯ）レベルを計算するステップを含み、前記血中で生じたＣＯは、前記計算されたＣＯレベル、前記吐き出されたＣＯレベル、及び、前記吸入されたＣＯレベルの関数である。
【００７０】
本発明は、ＨＯ活性度及び／又は血糖値を非侵襲的に決定する方法も提供しており、当該方法は、血中カルボキシヘモグロビン（Ｈｂ−ＣＯ）レベルを感知するステップ、並びに、前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより前記ＨＯ活性度及び／又は前記グルコースレベルを外挿するステップを含む。
【００７１】
前記ＨＯ活性度及び／又は前記グルコースレベルを外挿するステップは、前記Ｈｂ−ＣＯレベルにより一酸化炭素（ＣＯ）レベルを計算するステップ、並びに、前記計算されたＣＯレベルにより前記グルコースレベルを計算するステップを含む。
【００７２】
本発明による方法は、外挿により得られた前記グルコースレベル及び／又は前記ＨＯ活性度を較正するステップをさらに含むことができる。血中Ｈｂ−ＣＯを感知するステップは、非侵襲性であり得る。
【００７３】
最後に、本発明は、請求項１〜６、１２〜２１のいずれか１項に記載の装置を用いた請求項２２〜２４、２７〜２８のいずれか１項により、並びに／又は、請求項７〜２１のいずれか１項に記載の装置を用いた請求項２５〜２８のいずれか１項によりヘムオキシゲナーゼ活性度及び／又は血糖値を非侵襲的に決定する方法を提供する。
【００７４】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の好ましい実施形態の詳細から、例によってのみ、及び、付随する図面を参考にして明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
図において、同じ数の参照記号は類似の構成要素を言及している。
【００７６】
図２は、本発明の第１の好ましい実施形態によるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定する装置の機能図である。
【００７７】
当該装置は、血中で生じたＣＯの測定手段を含み、それによって血中で生じたＣＯは決定され、前記血中で生じたＣＯは、所与の期間に（例えば患者の体内においてヘムの分解により）産生されるＣＯの量として規定される。さらに、当該装置は、前記血中で生じたＣＯによりＨＯ活性度及び／又は血糖値を外挿するための外挿手段８０を含む。
【００７８】
前記血中で生じたＣＯの測定手段は、息のＣＯ感知手段５０、Ｈｂ−ＣＯ感知手段１０、血中で生じたＣＯの外挿手段６０を含む。
【００７９】
息のＣＯ感知手段５０は、患者の吸入された息も吐き出された息も測定するようなされ得る。好ましくは、息のＣＯ感知手段５０には、患者の息のうち少なくとも一部が流れ通るガス管５２が供給されている。患者が吸入する際、ガスは息のＣＯ感知手段５０から離れ、患者が吐き出した際、ガスは息のＣＯ感知手段５０に向かって移動する。この方法で、吸入及び吐き出された息におけるＣＯの濃度を測定することができる。
【００８０】
息のＣＯ感知手段５０は、例えば、直接吸収分光法、光音響分光法、キャビティリングダウン分光法、又は、キャビティリークアウト分光法（ＣＡＬＯＳ）を用いた光学的ガスセンサであり得る。
【００８１】
当該装置は、吸光及び／又は分光技術を用いた、血中Ｈｂ−ＣＯレベルを測定するようなされた、好ましくは非侵襲性センサであるＨｂ−ＣＯ感知手段１０をさらに含む。Ｈｂ−ＣＯ感知手段の好ましい実施形態は、図４及び５を参考にしてより詳細に記述される。
【００８２】
息のＣＯ感知手段５０及びＨｂ−ＣＯ感知手段１０からのデータは、血中で生じたＣＯの外挿手段６０により処理される。第一に、ＣＯ計算手段６２が、ＣＯレベルとＨｂ−ＣＯレベルとの周知の外挿法を用いて、前記Ｈｂ−ＣＯレベルによりＣＯレベルを計算する。次に、前記血中で生じたＣＯレベルが、吸入されたＣＯレベル、吐き出されたＣＯレベル、及び、計算されたＣＯレベルの値を用いて決定される。
【００８３】
前記血中で生じたＣＯレベルから、ＨＯ活性度も血糖値も計算することができる。
【００８４】
当然、前記血中で生じたＣＯの測定手段、ＣＯ計算手段６２、及び、外挿手段６０、８０にも、全ての必要な電子機器、信号処理、及び計算手段が供給される。
【００８５】
Ｈｂ−ＣＯ感知手段１０は非侵襲性であるため、ＨＯ活性度及び／又はグルコースの感知は、害なく必要な限り行うことができる。前記外挿手段８０は、前記血糖値及びＨＯ活性度のデータを記憶するためのディスプレイ及びメモリを含んでいることが好ましい。この特徴は、例えば、患者の状態が改善されたか、又は、悪化したかどうか見るため等、疾患をモニターするのに有用であり得る。
【００８６】
当該装置は較正手段３１をさらに含む。該較正手段３１は、フィンガースティックセンサ等の、信頼でき且つ精密なグルコースセンサである参照グルコース感知手段３５を含む。血糖値が、定期的に、特に１日１回、参照グルコースレベルとしてフィンガースティックセンサ３５を用いて測定される。この参照グルコースレベルは、次に、前記外挿されたグルコース値と比較される。従って、前述の比較を行うように、並びに、外挿において前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせる及び割り当てるように、前記較正手段３１には、電子機器、ソフト、及び信号処理手段が供給される。この操作は１日１回行うことができ、前記較正手段３１は、較正が要求された場合に使用者に警告するために光を放つＬＥＤを有した警報器等の特徴も含むことができる。
【００８７】
さらに、前記較正手段３１には、異なる時間に得られた種々のパラメータ間の値を比較するために、時間の経過に伴った種々のパラメータの発展をモニターするための道具として、参照測定値と共に、比較手段３２を供給することもでき、比較は異なる時間に別のセンサ又は同じセンサで行うことができる。好ましくは、前記比較手段は、以下の比較のうち少なくとも１つを行うようされている：前記ＨＯ活性度の値、前記息のＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、前記計算されたＣＯに対する前記血中で生じたＣＯの比、異なる測定時間に得られる前記値及び比。
【００８８】
起こり得る比は、血中で生じたＣＯと息のＣＯ又は計算されたＣＯの比であり、それは、この値が、最近生じたＣＯとより長い期間に生じたＣＯの比を示しているからである。このように、この比は、ＣＯ産生における変化、従ってＨＯ活性度の変化を示すことができる。
【００８９】
従って、図２の装置を以下のように使用することができる。使用者が当該装置を使用し始めた場合、前記フィンガースティックセンサで参照グルコースレベルを測定すること、並びに、血中で生じたＣＯの測定に基づき第１の外挿されたグルコースレベルの値及び／又はＨＯ活性の値を決定することに本質がある第１のグルコース較正が行われる。これら２つの値は比較され、さらに、前記外挿されたグルコースの値は前記参照の値に合わされる。後に、使用者が新たなグルコースレベルの測定を行う必要がある場合、使用者はグルコースレベルの較正を行う必要はない。
【００９０】
さらに、例えば１日等の所与の期間のコースにおいて、全ての下記のＨＯ活性度及び／又はグルコースの測定値は、血中Ｈｂ−ＣＯレベル、吐き出されたＣＯレベル、及び吸入されたＣＯレベルという感知された値に基づく血中で生じたＣＯレベルの測定に続き、グルコースレベルの値及び／又はＨＯ活性度を決定するための、全ての必要な計算ステップ及び任意選択で較正も有する外挿に本質がある。
【００９１】
図３は、本発明の第２の好ましい実施形態によるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定する装置の機能図である。当該装置は、比侵襲性のＨｂ−ＣＯ感知手段１０、グルコースの外挿手段２０、及び、グルコースレベルの較正手段３０を含む。
【００９２】
Ｈｂ−ＣＯ感知手段１０は、吸光及び／又は分光技術を用いた、血中Ｈｂ−ＣＯレベルを測定するようされた、好ましくは非侵襲性のセンサである。Ｈｂ−ＣＯ感知手段の好ましい実施形態は、図４及び５を参考にしてより詳細に記述される。
【００９３】
グルコースレベルの外挿手段２０は、ＣＯレベル計算手段２５及びグルコースレベル計算手段２８を含む。ＣＯレベル計算手段２５には電子機器、信号処理、及び計算手段が供給されており、血中Ｈｂ−ＣＯと吐き出されたＣＯの周知の関係を用いて、前記Ｈｂ−ＣＯレベルによりＣＯレベルの値を計算するようなされている。同様に、前記グルコースレベル計算手段２８にも、前述の吐き出されたＣＯと血糖値の関係を用いて、前記グルコースレベルを計算するために、全ての必要な電子機器、信号処理、及び計算手段が供給される。
【００９４】
Ｈｂ−ＣＯ感知手段は非侵襲性であるため、グルコースの感知は、害なく必要な限り行うことができる。前記グルコースレベルの外挿手段２０は、前記グルコースレベルのデータを記憶するためのディスプレイ及びメモリを含んでいることが好ましい。この特徴は、やがて血糖値をモニターするのに有用であり得る。
【００９５】
当該装置はグルコースレベルの較正手段３０をさらに含み、Ｈｂ−ＣＯレベルは、例えば喘息等の、一般的に時間の経過に伴いＨｂ−ＣＯの遅い変化をもたらす他の生理的要因によっても影響されるため、較正が必要とされる。
【００９６】
前記グルコースレベルの較正手段３０は、フィンガースティックセンサ等の、信頼でき且つ精密なグルコースセンサである参照グルコース感知手段３５、及び、調整手段３８を含む。血糖値が、定期的に、特に１日１回、参照グルコースレベルとしてフィンガースティックセンサ３５を用いて測定される。この参照グルコースレベルは、次に、Ｈｂ−ＣＯ測定に続く外挿を介して得られた前記外挿されたグルコース値と比較される。従って、前述の比較を行うように、並びに、外挿において前記外挿されたグルコースレベルを前記参照グルコースレベルに合わせる及び割り当てるように、前記調整手段３８には、電子機器、ソフト、及び信号処理手段が供給される。この操作は１日１回行うことができ、前記調整手段３８は、較正が要求された場合に使用者に警告するために光を放つＬＥＤを有した警報器等の特徴も含むことができる。較正が行われない限り、Ｈｂ−ＣＯの感知は可能でないことも熟慮される。
【００９７】
さらに、周囲のＣＯレベルは、血中ＣＯレベル、従って、グルコースレベルの測定に影響を与える恐れがあるため、当該装置には、前記ＣＯレベルによる前記グルコースレベルの計算に周囲のＣＯレベルを含むためのＣＯレベルの較正手段４０も供給され得る。該ＣＯレベルの較正手段４０は、前記周囲のＣＯレベルに反応してＨｂ−ＣＯレベルをモデリングするためのモデル手段４８と共に、当技術分野では一般的に既知のガス検出器等のＣＯ感知手段４５から成る。モデル手段は、周囲のＣＯレベルにおける変化の結果としてＨｂ−ＣＯレベルの変化を評価するためのモデルを含むことができる。おそらく、心拍数、呼吸数、及び他の物等の他のパラメータも、考慮に入れることができる。繰り返すが、全ての必要な電子機器及び信号処理手段が、前記モデル手段４８に供給される。
【００９８】
従って、図３の装置を以下のように使用することができる。使用者が当該装置を使用し始めた場合、前記フィンガースティックセンサで参照グルコースレベルを測定すること、並びに、Ｈｂ−ＣＯレベルの測定に基づき第１の外挿されたグルコースレベルの値を決定することに本質がある第１のグルコース較正が行われる。これら２つの値は比較され、さらに、前記外挿されたグルコースの値は前記参照の値に合わされる。後に、使用者が新たなグルコースレベルの測定を行う必要がある場合、使用者は、例えば１日等の所与の期間グルコースレベルの較正を行う必要はない。別の較正も周囲のＣＯレベルを含むことができ、周囲のＣＯレベルは、簡単なガス検出器を介して測定され、周囲のＣＯの変化量に反応してＨｂ−ＣＯレベルの変化量を決定するためのモデルに含まれている。この較正は、各グルコースレベルの測定に含まれ得る。
【００９９】
さらに、例えば１日等の所与の期間のコースにおいて、全ての下記のグルコースの測定値は、血中Ｈｂ−ＣＯレベルの測定に続くグルコースレベルの値を決定するための、全ての必要な計算ステップ及び任意選択でＣＯの較正も有する外挿に本質がある。所与の期間が終了した場合に、使用者は新たなグルコースの較正を行うよう警告され得る。
【０１００】
組織試料における血中Ｈｂ−ＣＯ、従って、血糖値を測定するための好ましいＨｂ−ＣＯ感知手段が図４に描写されており、前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は、追加の波長を有してパルスオキシメトリと同じ原理に依拠している。
【０１０１】
Ｈｂ−ＣＯ感知手段１０は、例えば耳たぶ１０４等の組織ベッド（tissue  bed）に向けられた光源１０１を含む。光源１０１は、カルボキシヘモグロビンが強い吸光特性を有する４００〜１９００ｎｍという範囲の広帯域の光源でありえ、該光源は所与の範囲にわたり一定であることが好ましい。
【０１０２】
好ましくは、駆動する電子機器と共に、同じ幅であることが好ましいレーザーダイオード等の単色源が１又は複数使用される。種々の測定を行う及び追加することができる。別の選択肢は、マルチプレクサと共に異なる単色源を使用すること、及び、１回の測定を行うことである。
【０１０３】
光源からの光ビームが、光を集めるためのレンズを１又は複数含むイメージングオプティクス１０３を通り抜ける。次に、光ビームは耳たぶ１０４上に集められる。耳たぶ１０４を通り抜ける際に光は吸収され、さらに、第１の一次近似において、吸光度はベールランバート（Beer-Lambert）の法則により与えられる。所与の波長における吸光度は：
【０１０４】
【数１】
2009535072.tif 000003
により与えられ、eiは波長λにおける構成要素iの吸光率であり、ciは構成要素iの濃度であり、さらに、lは光路長である。
【０１０５】
動脈ベッドが増加した収縮期容量から拡張する場合に脈動流中に存在する増加した吸光度は、ヘモグロビン構成要素の吸光の程度であり、特に、血中Ｈｂ−ＣＯレベルを吸光度データから得ることができる。
【０１０６】
好ましい波長は、例えば５３０．６ｎｍと５８３ｎｍ等、異なるヘモグロビン構成要素のピーク吸収に一致する。全体的な精度は、いくつかの波長を使用することにより改善することができる。しかし、差異、すなわち、ＣＯレベルが変わる際の信号間の相違が最も重要なパラメータであるため、波長はピークである必要はないことが判る。３つの波長のみが使用される例証的な実施形態において、波長は、６３０ｎｍ、７２０ｎｍ、及び９００ｎｍであり得る。
【０１０７】
透過した光は、検出器１０６の方に向けられる。検出器１０６は、Ｈｂ−ＣＯを感知するのに使用される波長の範囲、すなわち４００〜１９００ｎｍにおいて一定の感度を有していることが好ましい。信号処理の後、当技術分野では周知の濾光及び信号処理手段を有する計算手段１０８を用いて、Ｈｂ−ＣＯレベルが検出された信号から決定される。
【０１０８】
組織試料における血中Ｈｂ−ＣＯ、従って血糖値を測定するための別のＨｂ−ＣＯ感知手段が図５に描写され、前記Ｈｂ−ＣＯ感知手段は反射分光法に依拠している。網膜におけるＨｂ−ＣＯレベルを測定することにより、糖尿病のために網膜が傷つくというリスクの徴候を示すことができるため、又は、糖尿病を検査するよう使用できるため、関心のある好ましい領域は網膜である。
【０１０９】
Ｈｂ−ＣＯ感知手段１０は、眼２０４の方に向けられた光源２０１を含む。眼において測定する場合には、眼の透明度を考慮に入れなければならない。しかし、ヒトの眼における透明度の範囲、すなわち４００〜９００ｎｍという範囲内に強烈なＨｂ−ＣＯの分光学的特徴がある。従って、光源１０１は、少なくとも４００〜９００ｎｍという範囲の広帯域の光源でありえ、所与の範囲において一定であることが好ましい。光源からの光ビームが、光を集めるためのレンズを１又は複数含むイメージングオプティクス２０３を通り抜ける。次に、光ビームは眼２０４内に向けられ、網膜２０５上に集められる。当然、網膜２０５に対する損傷を必ず引き起こさないようにするために、光源２０１の強度は十分低くあることが重要である。
【０１１０】
網膜から反射した光は、光源２０１の方に向け直される。しかし、ビームスプリッタ２０２が、その反射した光を検出器２０６の方向に送る。検出器２０６は、網膜におけるＨｂ−ＣＯを感知するのに使用される波長の範囲、すなわち４００〜９００ｎｍにおいて一定の感度を有し、反射された光の吸収スペクトルを測定するための分光計又は光波長分析装置を含んでいることが好ましい。必要の際は、検出された信号を増幅するために、光電子増幅器又は電気増幅器を追加することができる。
【０１１１】
次に、濾光及び信号処理手段を含んだ計算手段２０８を使用して、Ｈｂ−ＣＯレベルが決定される。
【０１１２】
光源１０１、２０１は、広帯域の光源であり得るか、又は、駆動する電子機器と共に、同じ幅であることが好ましいレーザーダイオード等の一組の単色源に依拠していることが判る。種々の測定を行う及び追加することができる。別の選択肢は、広帯域の光源の場合、マルチプレクサと共に異なる単色源を使用すること、及び、１回の測定を行うことである。可同調光源をさらに使用することができる。広帯域の光源が熟慮される場合、いくつかの波長で光の強度を測定するために、分光計手段を使用することができる。
【０１１３】
このように、実際のＨＯ活性度並びに実際の血糖値を得るための外挿手段と共に血中の分析物レベルを決定することに基づいて、血糖値に結びつけられるＨＯ活性度を決定する装置及び方法が開示されており、較正手段も含まれていることが好ましい。非常に有利な方法において、この装置は、改善された精度及び繰り返し性を有し、非侵襲性の方法で実行することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１１４】
【図１】本発明に有用なヘムオキシゲナーゼと一酸化炭素の関係を説明する概念図である。
【図２】本発明の第１の好ましい実施形態によるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定する装置の機能図である。
【図３】本発明の第２の好ましい実施形態によるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定する装置の機能図である。
【図４】本発明によるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定するための装置において使用するのに適したカルボキシヘモグロビンセンサの概略図である。
【図５】本発明の別の実施形態におけるＨＯ活性度及び／又は血糖値を決定するための装置の別のカルボキシヘモグロビンセンサの図である。
【図１】
2009535072.tif 000004
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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