(57)【要約】  哺乳動物の鉄代謝障害を治療および／または予防するためにストロビルリン誘導体を使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物の鉄代謝障害を治療および／または予防するための薬剤の製造におけるストロビルリン誘導体および／またはそれらの生理学上許容可能な塩の使用。
【請求項２】
式(I)：
【化１】
2009531379.tif 000016
(式中、
Xは、ハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
mは、0または1であり；
Qは、C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3、または、
【化２】
2009531379.tif 000017
であり；
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-B、-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3、
【化３】
2009531379.tif 000018
または、
【化４】
2009531379.tif 000019
であり；
ここで、
Bは、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβ、C(NORα)-Rβ、またはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβは、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R1は、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニル、または5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニル、またはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシおよびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている）
で表されるストロビルリン誘導体または製薬上許容可能な塩を使用する、請求項1に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項３】
式(I)：
【化５】
2009531379.tif 000020
（式中、
Xは、ハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
mは、0または1であり；
Qは、C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3またはN(-OCH3)-COOCH3であり；
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-Bまたは-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3であり、ここで、
Bは、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβまたはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβは、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R1は、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニルまたは5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニルまたはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシおよびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている）
で表されるストロビルリン誘導体または製薬上許容可能な塩を使用する、請求項1または2に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項４】
QがC(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CO-NHCH3またはN(-OCH3)-COOCH3である式(I)の有効成分を用いる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項５】
添え字mが0であり、式(I)の置換基が以下の意味を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用：
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2O-N=C(R1)-BまたはCH2-O-N=C(R1)-C(R2=N-OR3)であり、
Bは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリルであり、ここで、これらの環系は1または2個の基Raで置換されており、
R2は、C1-C6-アルキル、C2-C10-アルケニル、C3-C6-シクロアルキルであり、ここで、これらの基は置換されていないか、または1もしくは2個の基Rb’で置換されており；
Rb’は、C1-C6-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、ベンジル、フェニルまたはフェノキシであるか；あるいは、置換されていないか、または1もしくは2個の基Raで置換されているフェニルであり；
R3は、C1-C6-アルキル、C2-C10-アルケニルまたはC2-C10-アルキニルである。
【請求項６】
式(II)：
【化６】
2009531379.tif 000021
（式中、VはOCH3またはNH-CH3であり、YはNであり、Raはメチル、ジメチルまたはハロゲンである）
で表される有効成分を用いる、請求項1〜5のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項７】
鉄代謝障害が急性中毒である、請求項1〜6のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項８】
鉄代謝障害が慢性疾患である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項９】
鉄代謝障害の治療および／または予防においてストロビルリン誘導体に加えて、追加の有効成分を用いる、請求項1〜8のいずれか1項に記載のストロビルリン誘導体の使用。
【請求項１０】
少なくとも1種のストロビルリン誘導体、および／または生理学上許容可能な塩、ならびに製薬上好適な賦形剤および／または添加剤を含む薬剤。
【請求項１１】
経口製剤の剤形である、請求項10に記載の薬剤。
【請求項１２】
非経口製剤の剤形である、請求項10に記載の薬剤。
【請求項１３】
式(I)：
【化７】
2009531379.tif 000022
（式中、
Xは、ハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり； 
mは、0または1であり；
Qは、C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3、または、
【化８】
2009531379.tif 000023
であり；ここで、
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-Bまたは-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3、
【化９】
2009531379.tif 000024
または、
【化１０】
2009531379.tif 000025
であり；
Bは、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβ、C(=NORα)-Rβ、またはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβは、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R1は、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニル、または5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニル、またはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシおよびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている）
で表されるストロビルリン誘導体および／または生理学上許容可能な塩を含む、請求項10〜12のいずれか1項に記載の薬剤。
【請求項１４】
Xがハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
mが0または1であり；
QがC(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3またはN(-OCH3)-COOCH3であり；
Aが-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-Bまたは-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3であり、ここで、
Bがフェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raがシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβまたはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbがシアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβが水素またはC1-C6-アルキルであり；
R1が水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2がフェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニルまたは5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニルまたはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcがシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシおよびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3が水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている、
式(I)で表されるストロビルリン誘導体および／または生理学上許容可能な塩を含む、請求項10〜13のいずれか1項に記載の薬剤。
【請求項１５】
ストロビルリンを製薬上好適な賦形剤および／または添加剤と混合し、その混合物を投与に適した剤形に変換することを含む、1種または複数のストロビルリンを含む請求項10〜14のいずれか1項に記載の薬剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストロビルリンおよびそれらの合成類似体の使用による鉄代謝障害の治療および予防に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄は、自然界に広く存在し、動物体および植物体のすべての細胞で実際に検出され得る元素である。鉄およびその化合物は、必須微量元素として、ヒトをはじめとする哺乳動物の健康的な栄養摂取で重要な役割を果たしている。各種の鉄欠乏症がヒトおよび動物ならびに植物で自然に発生するが、また鉄過剰症が原因の鉄代謝障害も確認されている。獣医学分野で、またヒトにとっての栄養において、鉄(II)化合物または鉄(III)化合物の形態の鉄を通常含む鉄生成物を摂取することによって鉄欠乏症を改善することができる。
【０００３】
鉄(II)は、ヒトおよび動物において、主として十二指腸中で吸収されることが知られている。鉄(III)は、通常まずは還元され、次いで、わずかに吸収される。鉄の約3分の2はヒトの体内でヘモグロビンに結合しているが、3分の1の鉄は、例えばミオグロビンまたはフェリチンなどの他のタンパク質の形態で貯蔵されている。ヒトおよび動物で必要とされる大半の鉄は、ヘモグロビンの分解時に遊離される鉄を再利用することによって簡単に対応することができるが、残りのヘモグロビンは食事によって供給されなければならない。
【０００４】
鉄化合物は腐食作用があるだけでなく、摂取量が高いと、粘膜を刺激し急性の毒性作用もあることがここ数十年でわかってきた。血液中の貯蔵タンパク質の結合能力を超える場合、重篤な毒性症状が起こる場合がある。胃腸管での、またさらに肝臓での基本的な細胞損傷は、特に、遷移金属イオン鉄(II)および鉄(III)によって水および酸素からフリーラジカルが形成されることにより説明することができる。ヒドロキシルフリーラジカルの発生の増加がみられるが、それは強酸化剤である。ヒドロキシルフリーラジカルは細胞内の各種有機分子と反応し、器官全体へ深刻な損傷を与えるか、それを破壊する。例えば硫酸鉄(II)の急性毒性(LD50)を起こす投与量は、マウスで体重1kg当たり約700mg、ラットで体重1kg当たり約300mg、ウサギで体重1kg当たり約600mgである。
【０００５】
しかし、ヒトおよび動物では、通常、鉄の投与後わずか数時間で徴候が現れる急性中毒(例えば、小児があまりに多くのビタミン剤を呑んだ場合の偶発的中毒)が起こるだけでなく、食事における金属（特に鉄）の規則的な供給過剰が原因の慢性中毒もまた確認されている（例えば、血鉄症を参照されたい)。
【０００６】
典型的な中毒症状は、特に胃腸管（例えば腸の出血および下痢）、尿路（尿の変色）、心臓血管系（例えば代謝性アシドーシスおよび循環性ショック）および皮膚（粘膜病変、浮腫）に関係する。
【０００７】
記載した鉄代謝障害が鉄の過剰摂取によること以外に、遺伝因子もさらに重要な役割を果たす。例えば、ヘモクロマトーシスでは、体内中で鉄の吸収が高いこと、また各種器官での鉄の沈着があることが分かった。かかる場合、膵臓および肝臓に硬変症のような変化があり、変色した皮膚色素沈着および心筋障害によって臨床的に発見され得ることが多い。
【０００８】
何世紀も前から鉄代謝障害または鉄中毒のある患者の治療促進が「瀉血療法」によって行なわれてきたが、近年、異なった治療方法が開発されてきている。
【０００９】
金属中毒の治療は、一般的に生じる循環障害および呼吸器障害の対症療法を第一に、また主として考えるが、その次に、好適な解毒剤を投与することで鉄濃度を下げることができる。医療で用いられる解毒剤の一例としてはキレート剤のメシル酸デフェロキサミンがあり、これは1日当たり80mg/kg以下の量で静脈投与することができるが、注入速度を低速度で正確に保つことが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的の１つは、より容易に実施され、かつ副作用がほとんどない、鉄代謝障害に対するより有効な治療方法を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚いたことに、ストロビルリンおよびそれらの合成類似体が鉄代謝障害の治療および予防に有効に使用することができることを見出した。
【００１２】
ストロビルリンは、哺乳動物（特にヒト）における鉄代謝障害を治療および／または予防するための薬剤の製造に使用することができる。
【００１３】
ストロビルリンは、天然物として何十年も前から知られている。ストロビルリンは、ストロビルラス(Strobilurus)属の真菌類によって自然界で生産されるが、合成経路によっても満足に製造することができる。天然型のストロビルリンA（strobulin A）は、光に暴露されると容易に分解されるため、近年、多数の誘導体が合成的に製造されており、その一部が殺菌剤用の有効成分として販売されてきている。
【００１４】
ストロビルリンは、これまで、各種穀物種における有害菌類の予防的防除に使用されてきた。これらはミトコンドリア中で作用し、呼吸鎖の電子伝達を停止することによって細胞呼吸プロセスを阻害する。
【００１５】
EP-A 477631、WO 97/15552およびWO 03/075663には、例えば、好適なストロビルリン誘導体が記載されている。
【００１６】
よって、本発明は、一般に、および特に、哺乳動物における（とりわけヒトにおける）鉄代謝障害を治療および／または予防するための薬剤としてのストロビルリンの使用に関する。
【００１７】
また本発明は、鉄代謝障害を治療および予防（防止）するための薬剤または医薬組成物の製造におけるストロビルリン誘導体の使用に関する。
【００１８】
種々の構造のストロビルリン誘導体を使用することができるが、一般式(I)で表されるストロビルリン誘導体を本発明により使用するのが好ましい。
【００１９】
包含される化合物は、式(I)：
【化１】
2009531379.tif 000002
【００２０】
(式中、置換基は下記の意味を有する：
Xは、ハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり； 
mは、0または1であり；
Qは、C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、N(-OCH3)-COOCH3、または、
【化２】
2009531379.tif 000003
であり；
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-B、-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3、
【化３】
2009531379.tif 000004
または、
【化４】
2009531379.tif 000005
であり；
ここで、
Bは、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβ、C(=NORα)-Rβ、またはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβは、水素またはC1-C6-アルキルであり；
R1は、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニル、または5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニル、またはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、およびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている）
を有する。
【００２１】
さらなる実施形態では、置換基は以下の意味を有する：
Xは、ハロゲン、C1-C4-アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
mは、0または1であり；好ましくは0であり；
Qは、C(=CH-CH3)-COOCH3、C(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CONHCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3またはN(-OCH3)-COOCH3であり；
Aは、-O-B、-CH2O-B、-CH2S-B、-OCH2-B、-CH=CH-B、-C≡C-B、-CH2O-N=C(R1)-Bまたは-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3、好ましくは-O-B、-CH2OB、またはCH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3であり、ここで、
Bは、フェニル、ナフチル、5員もしくは6員のヘタリール、または5員もしくは6員のヘテロシクリルであり、前記ヘタリールおよびヘテロシクリルは1〜3個の窒素原子および／または1個の酸素もしくは硫黄原子または1個もしくは2個の酸素および／もしくは硫黄原子を含み、ここで前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されており；
Raは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルカルボニル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルオキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、C(=NORα)-ORβまたはOC(Rα)2-C(Rβ)=NORβであり、
ここで、前記環式基は置換されていないか、または1〜3個の基Rbで置換されており；
Rbは、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルケニル、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ベンジル、ベンジルオキシ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシまたはC(=NORα)-ORβであり；
Rα、Rβは、水素またはC1-C6-アルキル；特に水素またはメチルであり；
R1は、水素、シアノ、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキル、C3-C6-シクロアルキル、C1-C4-アルコキシであり；
R2は、フェニル、フェニルカルボニル、フェニルスルホニル、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールカルボニルまたは5員もしくは6員のヘタリールスルホニル（ここで、前記環系は置換されていないか、または1〜3個の基Raで置換されている）、C1-C10-アルキル、C3-C6-シクロアルキル、C2-C10-アルケニル、C2-C10-アルキニル、C1-C10-アルキルカルボニル、C2-C10-アルケニルカルボニル、C3-C10-アルキニルカルボニル、C1-C10-アルキルスルホニルまたはC(Rα)=NORβであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されており；
Rcは、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-ハロアルキル、C1-C6-アルキルスルホニル、C1-C6-アルキルスルフィニル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルコキシカルボニル、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルアミノ、ジ-C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-アルキルアミノカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノカルボニル、C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、ジ-C1-C6-アルキルアミノチオカルボニル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルケニルオキシ、C3-C6-シクロアルキル、C3-C6-シクロアルキルオキシ、5員もしくは6員のヘテロシクリル、5員もしくは6員のヘテロシクリルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、5員もしくは6員のヘタリール、5員もしくは6員のヘタリールオキシ、およびヘタリールチオであり、ここで、前記環式基は部分的にもしくは完全にハロゲン化されていてもよく、または1〜3個の基Raを有していてもよく；
R3は、水素、C1-C6-アルキル、C2-C6-アルケニル、C2-C6-アルキニルであり、ここで、これらの基の炭化水素基は置換されていないか、または1〜3個の基Rcで置換されている。
【００２２】
本発明の方法に関する好ましい有効成分は、QがC(=CH-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-COOCH3、C(=N-OCH3)-CO-NH-CH3またはN(-OCH3)-COOCH3、特にC(=N-OCH3)-CO-NH-CH3である、式(I)で表されるものである。
【００２３】
式(I)のBに関する好ましい意味は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリルおよびピラゾリル、特にフェニルまたはピリジルである。
【００２４】
本発明の方法に関して特に好ましい有効成分は、VがOCH3およびNHCH3、特にNHCH3であり、YがCHおよびN、特にNである、式(II)〜(V)で表されるものである。
【００２５】
QがN(-OCH3)-COOCH3である式(I)の好ましい有効成分は、WO-A 93/15046およびWO-A 96/01256の明細書に記載されている化合物である。
【００２６】
QがC(=CH-OCH3)-COOCH3である式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 178 826およびEP-A 278 595の明細書に記載されている化合物である。
【００２７】
QがC(=N-OCH3)-COOCH3である式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 253 213およびEP-A 254 426明細書に記載されている化合物である。
【００２８】
QがC(=N-OCH3)-CONHCH3である式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 398 692、EP-A 477 631およびEP-A 628 540の明細書に記載されている化合物である。
【００２９】
QがC(=CH-CH3)-COOCH3である式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 280 185およびEP-A 350 691の明細書に記載されている化合物である。
【００３０】
Aが-CH2O-N=C(R1)-Bである式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 460 575およびEP-A 463 488の明細書に書かれている化合物である。
【００３１】
Aが-O-Bである式(I)の好ましい有効成分は、EP-A 382 375およびEP-A 398 692の明細書に記載されている化合物である。
【００３２】
Aが-CH2O-N=C(R1)-C(R2)=N-OR3である式(I)の好ましい有効成分は、WO-A 95/18789、WO-A 95/21153、WO-A 95/21154、WO-A 97/05103およびWO-A 97/06133の明細書に記載されている化合物である。
【００３３】
さらに好ましい有効成分は、式(II)：
【化５】
2009531379.tif 000006
【００３４】
（式中、VはOCH3またはNHCH3であり、YはNであり、Rａはハロゲン、C1-C4-アルキル、C1-C4-ハロアルキルまたはC1-C4-ハロアルコキシである）
で表されるものである。
【００３５】
特に好ましい有効成分は、VがOCH3またはNH-CH3であり、Rａがハロゲン、メチル、ジメチルまたはトリフルオロメチル、特にメチルまたはジメチルである、式(II)で表されるものである。
【００３６】
これらの使用を鑑みると、下記の表に挙げた化合物群が特に好ましい。
【表１】
2009531379.tif 000007
【表２】
2009531379.tif 000008
【表３】
2009531379.tif 000009
【表４】
2009531379.tif 000010
【００３７】
また、試験したストロビルリン化合物のさらなる例は次の通りである：
【化６】
2009531379.tif 000011
2009531379.tif 000012
2009531379.tif 000013
2009531379.tif 000014
【００３８】
さらに、好ましい使用に関して挙げることができるストロビルリン誘導体は次の通りである：
【化７】
2009531379.tif 000015
【００３９】
さらに本発明は、急性中毒の治療におけるストロビルリン誘導体の使用と、哺乳動物における慢性的な鉄過剰症(特にヒトの慢性疾患)の治療および予防の両方に関する。
【００４０】
ストロビルリン誘導体の他に、鉄代謝障害を治療および／または予防するさらなる有効成分(例えば、アスコルビン酸など)を使用することもできる。
【００４１】
また本発明は、ごく一般には、少なくとも1種のストロビルリン誘導体（特に式(I)で表される化合物）と、製薬上好適な賦形剤とを含む薬剤に関する。
【００４２】
さらに、1種または複数のストロビルリン（特に式(I)で表される化合物）を含む薬剤の製造方法も本発明の１態様であって、この場合、式(I)で表される化合物を製薬上好適な賦形剤と混合し、その混合物を投与に適した剤形に変換する。
【００４３】
また本発明は、ストロビルリンの製薬上許容可能な塩に関する。製薬上許容可能な塩は、通常、水に対する溶解度が塩基性化合物に比べて高いことから、医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容可能なアニオンまたはカチオンを有する。
【００４４】
本発明の化合物の好適な製薬上許容可能な酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸などの無機酸の塩、ならびに、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、p−トルエンスルホン酸および酒石酸などの有機酸の塩である。
【００４５】
好適な製薬上許容可能な塩基性塩は、特にアンモニウム塩、アルカリ金属塩、とりわけナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩、とりわけマグネシウム塩およびカルシウム塩、ならびにトロメタモール（2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-1,3-プロバンジオール）、ジエタノールアミン、リシンおよびエチレンジアミンの塩である。
【００４６】
本明細書で用いられている「生理学的に機能する誘導体」という用語は、本発明の化合物の生理学的に許容されるすべての誘導体を意味し、例えば、哺乳動物（例えばマウス、ネズミまたはヒトなど）へ投与した場合に、式(I)で表される化合物またはその活性代謝物を直接的または間接的に形成し得るエステルである。
【００４７】
本発明がまた関係する生理学的に機能する誘導体には、例えば、H. Okadaら（Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61）により記載されているように、本発明の化合物のいわゆるプロドラッグも含まれる。かかるプロドラッグは、in vivoで本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自体に活性があってもよいし、活性がなくてもよい。
【００４８】
また本発明の化合物は、一般に、異なる多様な形態、例えば、非結晶性および結晶性などの多様な形態で存在していてもよい。本発明は、本発明の化合物の多様なすべての形態に関する。
【００４９】
本発明の明細書中の「式(I)による化合物」に関するすべての言及は、上記の式(I)で表される化合物、ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体に関する。同様のことが式(II)、(III)、(IV)および(V)で表される化合物にもあてはまる。
【００５０】
ストロビルリンの治療的使用に各種製剤を提供することができる。所望の生物学的作用を得るために必要とされる本発明の化合物の量は、通常、複数の要因、例えば、選択したストロビルリン化合物、治療を受ける哺乳動物（例えばマウスまたはヒト）、使用目的（例えば中毒のタイプ）、投与方法および年齢、患者の性別および臨床症状に依存する。
【００５１】
ヒトに対する日用量は、一般に、体重１キログラム当たり１日につき１mg〜100mg（好ましくは３mg〜80mg）の範囲である。
【００５２】
例えば、静注用量は１mg〜50mg/kgの範囲内であってもよく、これは、毎分0.05mg〜５mg／kgの輸液として投与することができる。これらの目的に適した輸液は、例えば、１ミリリットル当たり0.01mg〜10mgを含むことができる。一回量は、例えば、1mg〜1000mgの有効成分を含み得る。従って、注射剤用アンプルは、例えば10mg〜1000mgを含み得る。
【００５３】
経口投与可能な単回投与製剤（例えば、錠剤またはカプセル剤）には、例えば１〜2000mg、典型的には50〜1000mgの本活性化合物を用いることができる。
【００５４】
Fe濃度の上記障害の治療および予防に関しては、ストロビルリン、とりわけ式(I)による化合物を化合物としてそれ自体用いることができるが、医薬組成物または製剤の形態に許容可能な賦形剤と共に存在するのが好ましい。
【００５５】
賦形剤は許容可能なものでなければならない。すなわち、本組成物の他の成分と適合可能であって、かつ患者の健康に害があってはならない。賦形剤は、例えば、固体および／または液体であってもよく、単回投与製剤として（例えば錠剤として）本有効成分化合物とともに製剤化するのが好ましい。前記製剤は0.05％〜95重量％の有効成分を含み得る。
【００５６】
さらに製薬上の活性物質は、同様に、本発明のさらなるストロビルリン、特に式(I)で表される化合物を含んで存在していてもよい。
【００５７】
本発明の医薬組成物は、公知の方法によって製造することができる。例えば、有効成分（群）と薬理的に許容可能な賦形剤とを激しく混合し、次いで、所望の剤形に変換する。
【００５８】
本発明の特に好適な医薬組成物は、経口投与（例えば舌下投与）および非経口投与（例えば皮下投与、筋内投与または静脈内投与）に適しているだけでなく、直腸内投与または局所投与にも適しているものである。
【００５９】
また本発明は、被覆製剤および徐放性製剤に関する。本発明の好ましい実施形態は、酸および胃液に強い製剤に関する。胃液に強い好適な被覆剤は、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびに／あるいはメタクリル酸の、および／またはメチルメタクリレートの陰イオンポリマーを含む。
【００６０】
経口投与に適した医薬製剤は、例えばカプセル剤、サッカブル(suckable)錠または錠剤などの独立単位の剤形であってもよく、前記の各製剤は特定量の式(I)による化合物を含む。またこれらは、散剤または粒剤の剤形、水性または非水性液体に溶解させた溶液または懸濁液の剤形であってもよい。さらに、水中油滴型または油中水滴型エマルションとしての製剤も可能である。
【００６１】
これらの組成物は、有効成分および賦形剤（これらは複数の成分から成っていてもよい）を接触させるステップを含む、任意の好適な製剤法によって製造することができる。
【００６２】
本組成物は、一般に有効成分を液体および／または微粉固体の添加物と均一かつ均質に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形し、続いて包装することによって製造される。
【００６３】
したがって、例えば錠剤は、本活性化合物の粉末または顆粒を、適宜、1種または複数の追加の賦形剤とともに圧縮または成形することによって製造することができる。また圧縮錠も、例えば、適宜、結合剤、滑剤、希釈剤と混合した粉末または顆粒などの流動形態(free-flowing form)の化合物を打錠し、かつ／または好適な機械で分散させることにより製造することができる。また成形錠剤は、粉末形態で湿った状態の本活性化合物を液体希釈剤と適した機械で成形させることによって製造することができる。
【００６４】
経口投与用医薬組成物は、例えば、式(I)による化合物と香味剤(通常、ショ糖およびアラビアゴム)とを含むサッカブル錠、ゼラチンまたはグリセロールまたはショ糖およびアラビアゴムなどの不活性基剤中に本化合物を含む香錠などである。
【００６５】
非経口投与に適した医薬組成物は、ストロビルリン（特に式(I)による化合物）の無菌水性製剤が好ましく、これは対象とする服用者の血液と等張であるのが好ましい。これらの製剤は、静脈内投与するのが好ましい。またこの投与は、皮下注射、筋肉内注射または皮内注射を行うこともできる。これらの製造は、好ましくは、本化合物を水と混合し、得られた溶液を無菌化し、服用者の血液と等張にすることにより製造することができる。
【００６６】
本発明の注射用組成物は、一般に有効成分を0.1〜5重量％含む。
【００６７】
直腸内投与に適した医薬組成物は、例えば単回投与坐剤の剤形であり、その製造は基本的に当業者には公知である。
【００６８】
皮膚に局所使用するのに適した医薬組成物は、特に軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、泥膏剤、スプレー剤、エアロゾル剤またはオイルである。使用可能な賦形剤の例は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、およびこれらの物質の組み合わせである。
【００６９】
有効成分は、一般に、本組成物の0.1〜15重量％、特に0.5〜2％の濃度で存在する。
【００７０】
さらに、経皮投与も基本的に可能である。経皮的な使用に適した医薬組成物は、患者の表皮と長時間密接に接触するのに適した単一の貼付剤の剤形であってもよい。かかる貼付剤は、適宜緩衝水溶液に溶解させ、かつ／または付着剤中に分散させた有効成分、あるいは徐々に有効成分を放出するポリマー中に分散させた有効成分を含んでいる。好適な有効成分の濃度は、例えば１％〜35％、好ましくは約３％〜15％である。
【００７１】
ストロビルリン、とりわけ式(I)の化合物が鉄代謝障害における好ましい作用によって区別されることは、マウスおよびラットの動物実験で明らかにすることができた。これらは、特に鉄が胆汁および便へ排出されるようにするとともに、鉄の吸収を低下させる。したがって、ストロビルリンは、特に体内(および血液中)の鉄レベルを下げて、鉄過剰の疾患を予防および治療するのに適している。
【００７２】
本発明の化合物は単独で投与することもできるし、あるいは、1種または複数のさらなる薬理的活性物質と組み合わせて投与することができる。同様に、これは、例えばそれをもって関連する鉄代謝障害または疾患に対する有効作用を有する。
【００７３】
ジモキシストロビン、IUPAC命名法の(E)-2(メトキシイミノ)-N-メチル-2-[α-(2,5-キシリルオキシ)-o-トリル]アセトアミド、およびオリサストロビン、IUPACの(2E)-2(メトキシイミノ)-2-[2-[(3E,5E,6E)-5-(メトキシイミノ)-4,6-ジメチル-2,8-ジオキサ-3,7-ジアザノナ-3,6-ジエン-1-イル]フェニル]-N-メチルアセトアミドは、特に好適であることが分かった。
【００７４】
下に詳述した実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００７５】
実施例1：鉄過剰症のラットの処置
2gのフェニル酢酸誘導体オリサストロビンを公知の方法によって調製し、従来法により精製した。
【００７６】
6週齢のオスのWistarラット(Elevage Janvier、フランス)を実験に使用した。これらのラットは、慣用の条件下(20〜24℃、湿度30〜70％、照明12時間、標準食)で飼育されていたものであって、大きさの等しい5つの群に分けた。
【００７７】
第1群は、鉄化合物無しおよびストロビルリン誘導体無しで処置した。
【００７８】
第2群は、200mgのフェニル酢酸誘導体オリサストロビンのみで(胃管栄養による懸濁液として)処置した。
【００７９】
第3群は、50mg/kgの水酸化鉄(III)−デキストラン錯体(Myofer(登録商標)100)により単回筋肉注射を行った。1mlの注射液剤は錯体320mgを含む(195mgのFe(OH)3に等しい)。
【００８０】
第4群は、50mg/kgの鉄錯体の注射と、6時間後に200mg/kgのストロビルリン誘導体の胃管栄養による投与を行った。
【００８１】
第5群は、50mg/kgの鉄錯体の注射と、24時間後に200mg/kgのストロビルリン誘導体の胃管栄養による投与を行った。
【００８２】
試験開始の24時間前に、いずれの場合にも、血液サンプルを全てのラットから前日の午前8時に採取し分析した。鉄錯体および／またはストロビルリン誘導体は、実験当日の午前8時に投与した。さらに、実験当日の午後2時と翌日の午前8時に全ラットから血液サンプルを採取し分析した。
【００８３】
以下の結果が得られた：
47.8μmol/lの平均鉄含量が未処理の対照群の血液で確認された。
【００８４】
第2群ラットの血液中の鉄濃度の測定では、ストロビルリン誘導体を投与した6時間後に20.6μmol/lを示し、24時間後に26.3μmol/lの値を示した。
【００８５】
鉄を筋肉内投与した第3群の血液で確認された鉄含量は、6時間後に153.9μmol/lで、24時間後に147.8μmol/lであった。
【００８６】
鉄の筋肉内毒性摂取とストロビルリン誘導体オリサストロビンの投与を受けた第4群の血液中の鉄濃度の測定では、6時間後に83.1μmol/lを示した。
【００８７】
第5群で24時間後に測定した血液中の鉄濃度は、91.9μmol/lであった。
【００８８】
これらの結果から、鉄塩を筋肉内摂取すると、血液中の鉄濃度が著しく上昇することが明らかである。さらに、ストロビルリン誘導体オリサストロビンは、わずか短時間内で試験動物の血液中の鉄含量を実質的に低下させるのに特に適していることも明らかである。
【００８９】
実施例2：HFEマウスの処置
鉄代謝に乱れがある場合に上述の化合物に治療効果があることを証明するため、特定種のマウス（HFE遺伝子に突然変異を発現しているマウス）で以下の実験を行なった。
【００９０】
この遺伝子欠損は、肝臓に鉄過剰症のあるHFEマウスを誘発する。これはヒトのヘモクロマトーシス疾患モデルとして利用することができる。実験で使用したHFEマウスは12〜23週齢であった（University College London, Department of Biochemistry and Molecular Biologyから入手）。
【００９１】
マウスの飼育条件は、実施例1に記載した一般的な基準に合わせた。実験では、試験はオスのHFEマウスとメスのHFEマウスで行なった。いずれの場合にも、動物の1群に対し、7日間にわたって、毎日2000ppmのフェニル酢酸誘導体オリサストロビンを摂取させた。その生成物は飼料中で自由に供給した。比較群は、標準飼料のみを摂取した。
【００９２】
以下の測定結果が確認された：
オスマウスの対照群では、1週間後に平均40.06μmol/lの鉄の血清鉄濃度を示した。
【００９３】
飼料により供給したオリサストロビンで処置したオスマウス群で測定された血清鉄濃度は、1週間後に平均30.62μmol/lであった。
【００９４】
メス比較マウス群においては、平均51.2μmol/lの鉄濃度が1週間後に確認された。
【００９５】
オリサストロビンで処置したメスのマウスでは、平均36.66μmol/lの鉄濃度を有することが確認された。
【００９６】
以上より、対照群と比較すると、オスのマウスでは血清鉄濃度が約24％まで減少し、メスのマウスでは約28％まで減少したことが明らかである。このことは、ストロビルリン誘導体は(遺伝的)ヘモクロマトーシスの治療に適していることを示していると解釈
できる。
【００９７】
実施例3：ジモキシストロビンによるラットの処置
10gのフェニル酢酸誘導体ジモキシストロビンを公知の方法によって調製し、従来法により精製した。
【００９８】
3週齢および6週齢のオスWistarラット（実施例1を参照）を以下の実験に用いた。これらのラットは、10匹のラットからなる大きさの等しい6つの群に分けた。ラットは、慣用の条件下で飼育した。
【００９９】
第1群は、3週齢のラットから成っていた。これらのラットは、全実験期間にわたって標準の飼料のみを接取した。
【０１００】
第2群も同様に3週齢のラットから成っていた。これらの動物は、毎日500ppm(体重1キログラム当たりの試験物質ミリグラム)のジモキシストロビンを摂取した。これは飼料によって供給した。
【０１０１】
第3群は6週齢のラットから成っており、飼料による有効成分の摂取はなかった。
【０１０２】
第4群は6週齢のラットから成っており、毎日、飼料により500ppmのジモキシストロビンを摂取させた。
【０１０３】
第5群は3週齢のラットから成っており、有効成分の摂取はなかった。
【０１０４】
第6群は3週齢のラットから成っており、毎日250ppmの試験物質ジモキシストロビンを摂取させた。
【０１０５】
血中の鉄濃度は、2日後と7日後に測定した。
【０１０６】
未処理対照の第1群で確認された平均鉄含量は92.6μmol/lであり、7日後には95.3mmol/lであった。
【０１０７】
500mgのストロビルリン誘導体を摂取した若齢ラットの第2群では、測定した鉄の血中濃度は2日後に35.8μmol/l、7日後に33.6μmol/lであった。
【０１０８】
第3実験群（有効成分の摂取のない成熟ラット）では、測定した鉄の血中濃度は2日後に43.1μmol/l、7日後に44.0μmol/lであった。
【０１０９】
第4群の実験動物（毎日500ppmのジモキシストロビンで処置したラット）では、測定した平均の血中鉄濃度は2日後に34.2μmol/l、7日後に36μmol/lであった。
【０１１０】
第5群（若齢ラットの対照群）では、鉄濃度は2日後に96.7μmol/l、7日後に96.1μmol/lであった。
【０１１１】
第6群の実験動物（毎日250ppmのジモキシストロビンで処置した若齢ラット）では、測定した血中鉄濃度は2日後に56μmol/l、7日後に血中に59.7μmol/lであった。
【０１１２】
ジモキシストロビンで処置したラットにおいては、十二指腸に明らかな肥厚が確認されたが、これは成熟動物にのみ発生した。
【０１１３】
若齢ラットでは、体重が軽いことと代謝率が高いことから、試験物質の吸収がより高いことがわかった。ストロビルリン誘導体を投与すると、血中の鉄濃度が有意に低下する。
【０１１４】
これらの実験は、ジモキシストロビンなどのストロビルリン誘導体が鉄過剰症の障害の治療に用いることができることを示している。
【０１１５】
実施例4
さらなる化合物に関する治療効果を証明するため、以下の試験を10週齢のオスマウス(C57BL/6 J Rj； Centre d'Elevage R. Janvier, フランス)で実施した。
【０１１６】
マウスの飼育条件は一般的な基準に従った。検査は、試験のオスマウスで実施した。いずれの場合にも、動物の1群に、7日間にわたって毎日、各ストロビルリン誘導体を経口で摂取させた。各生成物は、飼料を通して規則的に供給した。比較群には、標準飼料のみ摂取させた。
【０１１７】
いずれの場合にも、上記のストロビルリン誘導体(S2)、(S4)、(S5)、(I-3)、(III-4)および(III-17)を用いた。鉄濃度降下活性の試験は、マウスに対し５mg/kg〜1000mg/kgの投与量で実施した。
【０１１８】
上記のストロビルリン誘導体で7日間処置した後に、対照動物と比較して、血液中のFe含有量が25〜70％低減されていることが確認された。
【国際調査報告】
2009531379.tif 000026
2009531379.tif 000027
2009531379.tif 000028
2009531379.tif 000029
2009531379.tif 000030
2009531379.tif 000031
2009531379.tif 000032
2009531379.tif 000033