(57)【要約】  改良された薬理学的活性及び向上した許容性を有するプロスタグランジンアミドのニトロ誘導体が記載される。これらは、緑内障及び高眼圧症の治療のために使用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ−Ｘ−（Ｂ）ｍ−Ｙ−ＯＮＯ２
（Ｉ）
［式中、Ｒは、以下の式（ＩＩ）：
【化１】
2009501150.tif 000070
｛式中、
以下の記号：
【化２】
2009501150.tif 000071
は、単結合又は二重結合であり；
Ｌは、以下の式：
【化３】
2009501150.tif 000072
の基から選択される｝
のプロスタグランジン残基であり；
Ｘは、−ＮＲ１−であり、ここにおいて、Ｒ１＝Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
Ｂは、式−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ１’はＨであるか、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、以下の式：
【化４】
2009501150.tif 000073
からなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルであり；
Ｙは、以下の意味を有する二価のラジカルである：
ａ）
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ２０アルキレン、ここにおいて、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２である；
−  シクロアルキレン環内への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、前記環は、側鎖Ｔ１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルである；
ｂ）以下の式：
【化５】
2009501150.tif 000074
の基；
ｃ）以下の式：
【化６】
2009501150.tif 000075
［式中、ｎは、０ないし２０の整数であり、そしてｎ１は、１ないし２０の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：
【化７】
2009501150.tif 000076
［式中、
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、上記で定義したとおりであり、そしてｎ２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：
【化８】
2009501150.tif 000077
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚ、ｎ１、ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ２基は、−（ＣＨ２）ｎ１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］の基；
ｇ）以下の式：
【化９】
2009501150.tif 000078
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１ないし６の整数であり、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］の基；
ｈ）以下の式：
【化１０】
2009501150.tif 000079
の基［式中：
ｎ４は、０ないし１０の整数であり；
ｎ５は、１ないし１０の整数であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一であるか又は異なり、そしてＨ或いは直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式：
【化１１】
2009501150.tif 000080
［式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ２は、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する複素環式の飽和、不飽和或いは芳香族の５又は６員の環であり、そして以下の式：
【化１２】
2009501150.tif 000081
の基から選択される］
の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
【請求項２】
Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｙ及びｍが請求項１において定義したとおりであり、そしてＢが、式−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
【請求項３】
Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｂ及びｍが請求項１において定義したとおりであり、そしてＹが、以下の群から選択される意味を有する二価のラジカル：
ａ）
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレン、ここにおいて、Ｔは、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２である；
−  シクロアルキレン環内への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、この環は、側鎖Ｔ１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ１は、ＣＨ３である；
ｂ）以下の式：
【化１３】
2009501150.tif 000082
の基；
ｃ）以下の式：
【化１４】
2009501150.tif 000083
［式中、ｎは、０ないし５の整数であり、そしてｎ１は、１ないし５の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：
【化１５】
2009501150.tif 000084
［式中：
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、１ないし１０の整数であり、そしてｎ２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：
【化１６】
2009501150.tif 000085
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚ、ｎ１、ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ２基は、−（ＣＨ２）ｎ１に結合し；
ｉｉ）Ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）Ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］の基；
ｇ）以下の式：
【化１７】
2009501150.tif 000086
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１ないし４の整数であり、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］の基；
ｈ）以下の式：
【化１８】
2009501150.tif 000087
［式中：
ｎ４は、０ないし３の整数であり；
ｎ５は、１ないし３の整数であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式：
【化１９】
2009501150.tif 000088
［式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである］の基に連結し；
Ｙ２は、以下の式：
【化２０】
2009501150.tif 000089
の基から選択される］
である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物又は医薬的に受容可能な塩或いはその立体異性体。
【請求項４】
Ｒが、トラボプラスト又はウノプロストン或いはクロプロステノールの残基である、請求項１−３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒが、ラタノプロストの残基である、請求項１−３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｙが、以下の意味を有する二価のラジカル：
ｂ）以下の式：
【化２１】
2009501150.tif 000090
［式中、ｎは、０又は１であり、そしてｎ１は、１である］の基；
ｄ）以下の式：
【化２２】
2009501150.tif 000091
［式中：
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−であり；
ｎ１は、１ないし５の整数であり、そしてｎ２は、０ないし２の整数である］の基；
ｅ）以下の式：
【化２３】
2009501150.tif 000092
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、１ないし５の整数であり；
ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）、ｄ）及び−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ２基は、−（ＣＨ２）ｎ１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］の基；
ｇ）以下の式：
【化２４】
2009501150.tif 000093
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１であり、Ｒ２は、水素である］
の基；
ｈ）以下の式の基：
【化２５】
2009501150.tif 000094
［式中：
ｎ４は、２又は３であり；
ｎ５は、２又は３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式の基に連結し：
【化２６】
2009501150.tif 000095
｛式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである｝；
Ｙ２は、以下の式の基から選択される：
【化２７】
2009501150.tif 000096
である、請求項１−５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｘが、−ＮＲ１−であり、そしてＲ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｙが、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ６アルキレンである、請求項７に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘが、−ＮＲ１−であり、ここにおいて、Ｒ１がＨであり、そしてｍが１である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｙが、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキレンである、請求項９に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＮＲ１−であり、ここにおいて、Ｒ１がＨであり、ｍが０である、請求項１ないし６のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ４−Ｃ１０アルキレンである、請求項１１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
以下の式：
【化２８−１】
2009501150.tif 000097
【化２８−２】
2009501150.tif 000098
【化２８−３】
2009501150.tif 000099
【化２８−４】
2009501150.tif 000100
【化２８−５】
2009501150.tif 000101
【化２８−６】
2009501150.tif 000102
【化２８−７】
2009501150.tif 000103
【化２８−８】
2009501150.tif 000104
【化２８−９】
2009501150.tif 000105
【化２８−１０】
2009501150.tif 000106
【化２８−１１】
2009501150.tif 000107
【化２８−１２】
2009501150.tif 000108
【化２８−１３】
2009501150.tif 000109
【化２８−１４】
2009501150.tif 000110
【化２８−１５】
2009501150.tif 000111
【化２８−１６】
2009501150.tif 000112
【化２８−１７】
2009501150.tif 000113
【化２８−１８】
2009501150.tif 000114
【化２８−１９】
2009501150.tif 000115
【化２８−２０】
2009501150.tif 000116
【化２８−２１】
2009501150.tif 000117
【化２８−２２】
2009501150.tif 000118
【化２８−２３】
2009501150.tif 000119
【化２８−２４】
2009501150.tif 000120
【化２８−２５】
2009501150.tif 000121
【化２８−２６】
2009501150.tif 000122
【化２８−２７】
2009501150.tif 000123
【化２８−２８】
2009501150.tif 000124
【化２８−２９】
2009501150.tif 000125
【化２８−３０】
2009501150.tif 000126
【化２８−３１】
2009501150.tif 000127
【化２８−３２】
2009501150.tif 000128
【化２８−３３】
2009501150.tif 000129
【化２８−３４】
2009501150.tif 000130
【化２８−３５】
2009501150.tif 000131
【化２８−３６】
2009501150.tif 000132
【化２８−３７】
2009501150.tif 000133
【化２８−３８】
2009501150.tif 000134
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって：
ａ．１）以下の式（ＩＩＩ）：
【化２９】
2009501150.tif 000135
［式中、
Ｌは、請求項１において定義したとおりであり；Ｐは、Ｈ又はヒドロキシルの保護基であり、Ｗは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキルである］
の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
ＨＲ１Ｎ−（Ｂ）ｍ−Ｙ−Ｑ    （ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｙ、Ｂ及びｍは、請求項１において定義したとおりであり、Ｑは、−ＯＮＯ２又はＺ１であり、ここにおいて、Ｚ１は：
塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル
からなる群から選択される］
の化合物と反応させ；そして
ｂ）ＱがＺ１である場合、工程ａ）において得られた化合物を、硝酸塩の供給源との反応によって対応するニトロオキシ誘導体に転換し；そして
ｃ）工程ａ）又はｂ）において得られた化合物を、所望により脱保護してもよい；
ことを含んでなる、前記方法。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
緑内障及び高眼圧症を治療するための医薬の調製のための、請求項１−１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
医薬的に受容可能な担体及び医薬的に有効な量の、請求項１−１３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物及び／又は塩或いはその立体異性体を含んでなる医薬組成物。
【請求項１８】
局所投与のために適した形態の、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
緑内障及び高眼圧症の治療のための、請求項１７−１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）の化合物が、眼科的に受容可能なベヒクル中の溶液、懸濁液又は乳液として投与される、請求項１７−１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
緑内障及び高眼圧症を治療するための方法であって、眼内圧を減少するために有効な量の請求項１７−２０のいずれか１項に記載の医薬組成物を、眼圧を減少し、そして前記圧力を減少したレベルに維持するために眼と接触させることからなる、前記方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び（ｉ）ベータ遮断剤又は（ｉｉ）炭酸脱水酵素阻害剤或いは（ｉｉｉ）アドレナリン作動薬又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含んでなる医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及びチモロール又はそのニトロオキシ誘導体の混合物を含んでなる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいプロスタグランジン誘導体に関する。更に特に、本発明は、プロスタグランジンアミドのニトロオキシ誘導体、これを含有する医薬組成物並びに緑内障及び高眼圧症を治療するための薬物としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
緑内障は、しばしば眼内圧力（ＩＯＰ）の増加を伴う視神経の障害であり、これは、視力の進行性の不化逆的喪失に導く。
米国内の殆んど３百万人が、そして全世界の千４百万人の人が緑内障を有する；これは世界中の失明の三番目の主要な原因である。
【０００３】
緑内障は、眼中の流体（水性体液）の産生及び排出の不均衡が、眼圧を不健康なレベルまで増加した時に起こる。
上昇したＩＯＰは、ベータ遮断剤、α−作動薬、コリン作動性薬、炭酸脱水酵素阻害剤、又はプロスタグランジン類似体のような、眼内の水性体液の産生を減少するか、又は流体の排出を増加するかのいずれかの薬物を投与することによって、少なくとも部分的に調節することができることが知られている。
【０００４】
いくつかの副作用が、緑内障を治療するために慣用的に使用される薬物に伴う。
局所的なベータ遮断剤は、重大な肺の副作用、鬱病、疲労、錯乱、性交不能、毛髪喪失、心不全及び徐脈を示す。
【０００５】
局所的なα−作動薬は、かなり高いアレルギー性又は毒性反応の発生率を有する；局所的なコリン作動性薬（縮瞳剤）は、視覚的副作用を起こすことができる。
経口の炭酸脱水酵素阻害剤に伴う副作用は、疲労、食欲不振、鬱病、知覚異常及び血清電解質異常を含む（Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍ．Ｈ．Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒ．Ｂｅｒｋｏｗ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｓｅｃ．８，Ｃｈ．１００）。
【０００６】
最後に、緑内障の治療において使用される局所的なプロスタグランジン類似体（ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストン）は、虹彩の色素沈着の増加、眼球の刺激作用、角膜の充血、虹彩炎、ブドウ膜炎及び黄斑浮腫のような眼球の副作用を生じることができる（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｉｒｔｙ−ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ．１４４５）。
【０００７】
米国特許第３，９２２，２９３号は、プロスタグランジンＦ型のモノカルボキシアシル酸塩及びＣ−９位におけるその１５β異性体、並びにこれらの調製のための方法を記載している；米国特許第６，４１７，２２８号は、機能性ＰＧＦ２α受容体アゴニスト活性を有する１３−アザプロスタグランジン、並びに緑内障及び高眼圧症の治療におけるその使用を開示している。
【０００８】
ＷＯ９０／０２５５３は、緑内障及び高眼圧症の治療のための、オメガ鎖が環構造を含有するＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＥ及びＰＧＦのプロスタグランジン誘導体の使用を開示している。
【０００９】
ＷＯ００／５１９７８は、新規なニトロソ化及び／又はニトロシル化されたプロスタグｒンジン、特に新規なＰＧＥ１の誘導体、新規な組成物、及び性機能障害の治療のためのその使用を記載している。
【００１０】
米国特許第５，６２５，０８３号は、血管拡張剤、抗高血圧心血管剤又は気管支拡張剤として使用することができる、プロスタグランジンのジニトログリセロールエステルを開示している。
【００１１】
米国特許第６，２１１，２３３号は、一般式Ａ−Ｘ１−ＮＯ２の化合物及び性交不能を治療するためのその使用を開示し、ここにおいて、Ａは、プロスタグランジン、特にＰＧＥ１残基を含有し、そしてＸ１は、二価の接続橋である。
【００１２】
ＷＯ２００５／０４９５５８は、プロスタグランジンに関連するアミド並びにエピネフリン、ドーパミン、ジアセチルドーパミン及びセロトニンからなる群から選択されるアミンを含んでなる組成物、並びに緑内障を治療するためのその使用を開示している。
【発明の開示】
【００１３】
これらの化合物に伴う副作用を排除又は少なくとも減少することが可能なだけではなく、更に改良された薬理学的活性を保有する、新しいプロスタグランジンの誘導体を提供することが本発明の目的である。プロスタグランジンアミドのニトロ誘導体が、天然のプロスタグランジンと比較して、より広い薬理学的活性、向上した許容性及び長期に作用する降圧性活性の両方に関して有意に改良された全般的特性を有することが驚くべきことに見出された。特に、本発明のプロスタグランジンのニトロ誘導体を、緑内障及び高眼圧症を治療するために使用することができることが認識されている。本発明の化合物は、周辺虹彩切開術又はレーザー虹彩切開術を受けている開放隅角緑内障又は慢性閉塞隅角緑内障を持つ患者の眼内圧の減少のために指示される。
【００１４】
従って、本発明の目的は、以下の一般式（Ｉ）：
Ｒ−Ｘ−（Ｂ）ｍ−Ｙ−ＯＮＯ２
（Ｉ）
［式中、Ｒは、以下の式（ＩＩ）：
【００１５】
【化１】
2009501150.tif 000002
【００１６】
［式中、
以下の記号：
【００１７】
【化２】
2009501150.tif 000003
【００１８】
は、単結合又は二重結合であり；
Ｌは、以下の式：
【００１９】
【化３】
2009501150.tif 000004
【００２０】
の基から選択される］
のプロスタグランジン残基であり；
Ｘは、−ＮＲ１−であり、ここにおいて、Ｒ１＝Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０又は１に等しい整数であり；
Ｂは、式−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯ−のラジカルであり、ここにおいて、Ｒ１’はＨ、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＳＣＨ３、以下の式：
【００２１】
【化４】
2009501150.tif 000005
【００２２】
からなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレンであり；
Ｙは、以下の意味：
ａ）
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ２０アルキレン、ここにおいて、Ｔは−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２である；
−  シクロアルキレン環への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、前記環は、側鎖Ｔ１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキルである；
ｂ）以下の式：
【００２３】
【化５】
2009501150.tif 000006
【００２４】
の基；
ｃ）以下の式：
【００２５】
【化６】
2009501150.tif 000007
【００２６】
［式中、ｎは、０ないし２０の整数であり、そしてｎ１は、１ないし２０の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：
【００２７】
【化７】
2009501150.tif 000008
【００２８】
［式中、
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、上記で定義したとおりであり、そしてｎ２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：
【００２９】
【化８】
2009501150.tif 000009
【００３０】
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚ、ｎ１、ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ２基は、−（ＣＨ２）ｎ１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］
の基；
ｇ）以下の式：
【００３１】
【化９】
2009501150.tif 000010
【００３２】
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１ないし６の整数であり、Ｒ２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｈ）以下の式：
【００３３】
【化１０】
2009501150.tif 000011
【００３４】
［式中：
ｎ４は、０ないし１０の整数であり；
ｎ５は、１ないし１０の整数であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、同一であるか又は異なり、そしてＨ或いは直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式：
【００３５】
【化１１】
2009501150.tif 000012
【００３６】
［式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ２は、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する複素環式の飽和、不飽和或いは芳香族の５又は６員の環であり、そして以下の式：
【００３７】
【化１２】
2009501150.tif 000013
【００３８】
の基から選択される；
の基；
を有する二価のラジカルである］
のプロスタグランジンアミドのニトロ誘導体及び医薬的に受容可能な塩又はその立体異性体である。
【００３９】
好ましくはＲ１’は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｂ及びｍが上記で定義したとおりであり、そしてＹが、以下の意味：
ａ）
−  ハロゲン原子、ヒドロキシ、−ＯＮＯ２又はＴからなる群から選択される一つ又はそれより多い置換基で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１０アルキレン、ここにおいて、Ｔは、−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２又は−Ｏ（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）−ＯＮＯ２である；
−  シクロアルキレン環への５ないし７個の炭素原子を伴うシクロアルキレン、この環は、側鎖Ｔ１で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｔ１は、ＣＨ３である；
ｂ）以下の式：
【００４０】
【化１３】
2009501150.tif 000014
【００４１】
の基；
ｃ）以下の式：
【００４２】
【化１４】
2009501150.tif 000015
【００４３】
［式中、ｎは、０ないし５の整数であり、そしてｎ１は、１ないし５の整数である］
の基；
ｄ）以下の式：
【００４４】
【化１５】
2009501150.tif 000016
【００４５】
［式中：
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、１ないし１０の整数であり、そしてｎ２は、０ないし２の整数である］
の基；
ｅ）以下の式：
【００４６】
【化１６】
2009501150.tif 000017
【００４７】
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚ、ｎ１、ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりであり；
但し：
ｉ）Ｙが、ｂ）−ｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、末端の−ＯＮＯ２基は、−（ＣＨ２）ｎ１に結合し；
ｉｉ）ｙが、ｂ）又はｃ）において記述した二価のラジカルから選択され、そしてｎ＝０である場合、ｍ＝１であり；
ｉｉｉ）ｙが、ｄ）又はｅ）において記述した二価のラジカルから選択される場合、ｍ＝１である；
ことを条件とする］
の基；
ｇ）以下の式：
【００４８】
【化１７】
2009501150.tif 000018
【００４９】
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１ないし４の整数であり、そしてＲ２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｈ）以下の式：
【００５０】
【化１８】
2009501150.tif 000019
【００５１】
［式中：
ｎ４は、０ないし３の整数であり；
ｎ５は、１ないし３の整数であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式：
【００５２】
【化１９】
2009501150.tif 000020
【００５３】
［式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ２は、以下の式：
【００５４】
【化２０】
2009501150.tif 000021
【００５５】
の基から選択される］
を有する二価のラジカルであるものである。
用語“Ｃ１−Ｃ２０アルキレン”は、本明細書中で使用される場合、分枝鎖又は直鎖のＣ１−Ｃ２０、好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、ペンチレン、ｎ−ヘキシレン等のような１ないし１０個の炭素原子を有する炭化水素を指す。
【００５６】
用語“Ｃ１−Ｃ１０アルキル”は、本明細書中で使用される場合、１ないし１０個の炭素原子を含んでなる、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等を含む、分枝鎖又は直鎖のアルキル基を指す。
【００５７】
用語“シクロアルキレン”は、本明細書中で使用される場合、制約されるものではないが、直鎖又は分枝鎖の（Ｃ１−Ｃ１０）−アルキル、好ましくはＣＨ３のような側鎖で所望により置換されていてもよい、シクロペンチレン、シクロヘキシレンを含む５ないし７個の炭素原子を有する環を指す。
【００５８】
用語“複素環式”は、本明細書中で使用される場合、例えばピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピロリジン、モルホリン、イミダゾール等のような、窒素、酸素、硫黄から選択される一つ又はそれより多い異種原子を含有する、飽和、不飽和又は芳香族の５又は６員の環を指す。
【００５９】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、プロスタグランジンＲが：ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン及びクロプロステノールの残基からなる群から選択されるものであり、好ましくはＲは、ラタノプロストの残基である。
【００６０】
Ｙの最も好ましい意味は：
ｂ）以下の式：
【００６１】
【化２１】
2009501150.tif 000022
【００６２】
［式中、ｎは、０又は１であり、そしてｎ１は、１である］
の基；
ｄ）以下の式：
【００６３】
【化２２】
2009501150.tif 000023
【００６４】
［式中：
Ｘ１＝−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、そしてＲ２は、Ｈ又はＣＨ３であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−であり；
ｎ１は、１ないし５の整数であり、そしてｎ２は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｅ）以下の式：
【００６５】
【化２３】
2009501150.tif 000024
【００６６】
［式中：
Ｙ１は、−ＣＨ２−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ２−又は−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）ｎ２−であり；
Ｚは、−（ＣＨ２）ｎ１−又はｂ）において上記で定義した二価のラジカルであり；
ｎ１は、１ないし５の整数であり；
ｎ２、Ｒ２及びＸ１は、上記で定義したとおりである］
の基；
ｇ）以下の式：
【００６７】
【化２４】
2009501150.tif 000025
【００６８】
［式中、Ｘ２は、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎ３は、１であり、Ｒ２は、水素である］
の基；
ｈ）以下の式：
【００６９】
【化２５】
2009501150.tif 000026
【００７０】
［式中：
ｎ４は、２又は３であり；
ｎ５は、２又は３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、Ｈであり；
ここにおいて、−ＯＮＯ２基は以下の式：
【００７１】
【化２６】
2009501150.tif 000027
【００７２】
［式中、ｎ５は、上記で定義したとおりである］
の基に連結し；
Ｙ２は、以下の式：
【００７３】
【化２７】
2009501150.tif 000028
【００７４】
の基から選択される］
の基である。
Ｘが、−ＮＲ１−であり、そしてＲ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキレンである。
【００７５】
Ｘが、−ＮＲ１−であり、そしてＲ１がＨであり、そしてｍが１である場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ２−Ｃ６アルキレンである。
【００７６】
Ｘが、−ＮＲ１−であり、そしてＲ１がＨであり、そしてｍが０である場合、好ましくはＹは、−ＯＮＯ２で所望により置換されていてもよい直鎖又は分枝鎖のＣ４−Ｃ１０アルキレンである。
【００７７】
以下は、本発明による好ましい化合物である：
【００７８】
【化２８−１】
2009501150.tif 000029
【００７９】
【化２８−２】
2009501150.tif 000030
【００８０】
【化２８−３】
2009501150.tif 000031
【００８１】
【化２８−４】
2009501150.tif 000032
【００８２】
【化２８−５】
2009501150.tif 000033
【００８３】
【化２８−６】
2009501150.tif 000034
【００８４】
【化２８−７】
2009501150.tif 000035
【００８５】
【化２８−８】
2009501150.tif 000036
【００８６】
【化２８−９】
2009501150.tif 000037
【００８７】
【化２８−１０】
2009501150.tif 000038
【００８８】
【化２８−１１】
2009501150.tif 000039
【００８９】
【化２８−１２】
2009501150.tif 000040
【００９０】
【化２８−１３】
2009501150.tif 000041
【００９１】
【化２８−１４】
2009501150.tif 000042
【００９２】
【化２８−１５】
2009501150.tif 000043
【００９３】
【化２８−１６】
2009501150.tif 000044
【００９４】
【化２８−１７】
2009501150.tif 000045
【００９５】
【化２８−１８】
2009501150.tif 000046
【００９６】
【化２８−１９】
2009501150.tif 000047
【００９７】
【化２８−２０】
2009501150.tif 000048
【００９８】
【化２８−２１】
2009501150.tif 000049
【００９９】
【化２８−２２】
2009501150.tif 000050
【０１００】
【化２８−２３】
2009501150.tif 000051
【０１０１】
【化２８−２４】
2009501150.tif 000052
【０１０２】
【化２８−２５】
2009501150.tif 000053
【０１０３】
【化２８−２６】
2009501150.tif 000054
【０１０４】
【化２８−２７】
2009501150.tif 000055
【０１０５】
【化２８−２８】
2009501150.tif 000056
【０１０６】
【化２８−２９】
2009501150.tif 000057
【０１０７】
【化２８−３０】
2009501150.tif 000058
【０１０８】
【化２８−３１】
2009501150.tif 000059
【０１０９】
【化２８−３２】
2009501150.tif 000060
【０１１０】
【化２８−３３】
2009501150.tif 000061
【０１１１】
【化２８−３４】
2009501150.tif 000062
【０１１２】
【化２８−３５】
2009501150.tif 000063
【０１１３】
【化２８−３６】
2009501150.tif 000064
【０１１４】
【化２８−３７】
2009501150.tif 000065
【０１１５】
【化２８−３８】
2009501150.tif 000066
【０１１６】
先に記述したように、本発明は、更に式（Ｉ）の化合物の医薬的に受容可能な塩及びその立体異性体を含む。
医薬的に受容可能な塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアルミニウム水酸化物のような無機塩基との、又はリシン、アルギニン、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、ピペリジン及び他の受容可能な有機アミンのような有機塩基とのもののいずれかである。
【０１１７】
本発明による化合物は、これらが、分子中に一つの塩化可能な窒素原子を含有する場合、アセトニトリル、テトラヒドロフランのような有機溶媒中の対応する有機又は無機酸との反応によって、対応する塩に変換することができる。
【０１１８】
有機酸の例は：シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸である。無機酸の例は：硝酸、塩酸、硫酸、リン酸である。硝酸との塩が好ましい。
一つ又はそれより多い不斉炭素原子を有する本発明の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、純粋なジアステレオ異性体、鏡像異性体の混合物、ジアステレオ異性体の混合物、鏡像異性体のラセミ混合物、ラセミ体又はラセミ体混合物として存在することができる。本発明の範囲内のものは、更に特定の異性体で富化された混合物を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての可能な異性体、立体異性体及びこれらの混合物である。
【０１１９】
先に記述したように、本発明の目的は、更に少なくとも一つの式（Ｉ）の本発明の化合物を、医薬の分野で通常使用される非毒性のアジュバント及び／又は賦形剤と一緒に含有する医薬組成物である。
【０１２０】
好ましい投与経路は、局所である。
本発明の化合物は、眼科的に受容可能なベヒクル中の溶液、懸濁液又は乳液（分散物）として投与することができる。用語“眼科的に受容可能なベヒクル”は、本明細書中で使用される場合、化合物と反応性ではなく、そして患者への投与に適した物質又は物質の組合せを指す。
【０１２１】
好ましいものは、患者の眼球への局所適用のために適した水性ベヒクルである。
本発明の眼科用組成物において使用するために好ましいものであることができる他の成分は、抗細菌剤、保存剤、共溶媒、界面活性剤及び増粘剤である。
【０１２２】
本発明は、更に緑内障及び高眼圧症を治療するための方法に関し、前記の方法は、眼圧を減少し、そして前記の圧力を減少したレベルに維持するために、眼内圧力を低下するために有効な量の組成物を眼球と接触させることからなる。
【０１２３】
プロスタグランジンのニトロ誘導体の投与量は、標準的な臨床技術によって決定することができ、そしてＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．，Ｏｒａｄｅｌｌ，Ｎ．Ｊ．，５８ｔｈ  Ｅｄ．，２００４；Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌ．ｅ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄ．中に報告されているような、対応する誘導されていない商業的に入手可能なプロスタグランジン化合物のために記載されているものと同じ範囲か、又はそれより少ない。
【０１２４】
組成物は、適用当り０．１−０．３０μｇ、特に１−１０μｇの活性化合物を含有する。
治療は、都合よくは、１滴の組成物が、約３０μｌが投与されることに対応する、一日当り約１ないし２回で患者の眼球に行われる。
【０１２５】
本発明の化合物が、緑内障又は高眼圧症の治療において有用であることが知られた他の医薬と、別個又は組合わせのいずれかで使用することができることは更に企図されている。例えば、本発明の化合物は、（ｉ）チモロール、ベタキソロール、レボブノロール等のようなベータ遮断剤（米国特許第４，９５２，５８１号を参照）；（ｉｉ）ブリンゾラミドのような炭酸脱水酵素阻害剤；（ｉｉｉ）アプラクロニジン又はブリモニジンのようなクロニジン誘導体を含むアドレナリン作動薬（米国特許第５，８１１，４４３号参照）と組合せることができる。更に企図されるものは、上記に報告されている化合物のニトロオキシ誘導体、例えば米国特許第６，２４２，４３２号に記載されているもののようなベータ遮断剤のニトロオキシ誘導体との組合せである。
【０１２６】
上記で定義したとおりの一般式（Ｉ）の化合物は、以下の工程：
ａ）以下の式（ＩＩＩ）：
【０１２７】
【化２９】
2009501150.tif 000067
【０１２８】
［式中、
Ｌは、上記で定義したとおりであり；Ｐは、Ｈ又はヒドロキシルの保護基であり、Ｗは、−ＯＨ、Ｃｌ、又は−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、ここにおいて、Ｒ１は、直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ５アルキルである］
の化合物を、以下の式（ＩＶ）：
ＨＲ１Ｎ−（Ｂ１）ｍ−Ｙ−Ｑ    （ＩＶ）
［式中、Ｒ１、Ｙ及びｍは、上記で定義したとおりであり、Ｂ１はＢであって可能性のある基−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＨ、以下の式：
【０１２９】
【化３０】
2009501150.tif 000068
【０１３０】
の基が、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように保護されており、Ｑは、−ＯＮＯ２又はＺ１であり、ここにおいてＺ１は以下からなる群から選択される：塩素、臭素、ヨウ素、メシル、トシル］
の化合物と反応させ；そして
ｂ）ＱがＺ１である場合、工程ａ）で得られた化合物を、対応するニトロ誘導体に、硝酸塩の供給源との反応によって転換し；そして
ｃ）工程ａ）又はｂ）で得られた化合物を、所望により脱保護すること；
を含んでなる方法によって得ることができる。
【０１３１】
工程ａ）
好ましいヒドロキシルの保護基は、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルのようなシリルエーテル、又はアセチル及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているものである；
−  Ｗ＝−ＯＨであり、Ｐ及びＬが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）のような縮合剤、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１３２】
−  Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、Ｒ１及びＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１３３】
−  Ｗ＝Ｃｌであり、そしてＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物の、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｒ１及びｍが上記で定義したとおりである式（ＩＶ）の化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１３４】
工程ｂ）
硝酸塩の供給源は、硝酸銀、硝酸リチウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、硝酸鉄、硝酸亜鉛又は硝酸テトラアルキルアンモニウム（ここにおいて、アルキルは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであるであることができる。好ましい硝酸塩の供給源は、硝酸銀である。工程ｂ）の反応は、好ましくは暗所で、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、ＤＭＦのような適した有機溶媒の存在中で、室温ないし溶媒の沸点の温度で行われる。
【０１３５】
工程Ｃ
工程Ｃ）の反応は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように行うことができる。フッ化物イオンとの反応が、シリルエーテル保護基を除去するために好ましい方法である。
【０１３６】
Ｗ＝−ＯＨであり、そしてＰ＝Ｈである式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能である；Ｗ＝−ＯＨであり、そしてＰがヒドロキシルの保護基である式（ＩＩＩ）の化合物は、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように、当技術において公知であるＰ＝Ｈである対応する化合物から調製することができる。
【０１３７】
Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１であり、そしてＰが上記で定義したとおりである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在中の、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルのようなクロロギ酸塩との、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中の、−２０℃ないし４０℃の温度における反応によって得ることができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。
【０１３８】
Ｗ＝Ｃｌである式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、塩化チオニル又はオキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物との、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦのような不活性溶媒中の反応によって得ることができる。
【０１３９】
ＱがＺ１であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ１が上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶａ）：
ＨＲ１Ｎ−Ｙ−ＯＨ    （ＩＶａ）
の化合物を、塩化チオニル又はオキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルのような適した試薬と、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中で反応させることによって得ることができる。
【０１４０】
Ｑが−ＯＮＯ２であり、そしてＹ、Ｂ、Ｒ１が上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝０である式（ＩＶ）の化合物は、上記の式（ＩＶａ）の化合物の転換によって、上記工程ｂ）に記載したように得られる。別の方法として、ニトロ化は、硝酸及び無水酢酸の存在中で、−５０℃ないし０℃の範囲の温度で、文献中で公知の方法によって行うことができる。
【０１４１】
Ｒ１、Ｑ、Ｙ、Ｂ、Ｚが上記で定義したとおりであり、そしてｍ＝１である式（ＩＶ）の化合物は、以下の工程：
ｄ）以下の式（Ｖ）：
Ｐ１Ｒ１Ｎ−Ｂ１−Ｗ    （Ｖ）
［式中、Ｗ、Ｂ１及びＲ１は、上記で定義したとおりであり、Ｐ１は、Ｈ又はカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ）、カルバミン酸２，２，２−トリクロロエチル（ＴＲＯＣ）及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているもののようなアミノ保護基である］
の化合物を、以下の式（ＶＩ）：
Ｚ３−Ｙ−Ｑ    （ＶＩ）
［式中、Ｙ及びＱは、上記で定義したとおりであり、Ｚ３は、ＨＯ又はＺ１であり、ここにおいて、Ｚ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物と反応させ、そして得られた化合物を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｈａｒｖｅｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，１９８０中に記載されているように所望により脱保護し；そして
ｅ）ＱがＺ１である場合、工程ｄ）で得られた化合物を、ニトロ誘導体に先に記載した方法によって転換すること；
を含んでなる方法によって得ることができる。
【０１４２】
Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）又はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）のような脱水剤、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中ので行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行うことができる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１４３】
Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で公知の方法によって合成することができる。
−  Ｒ１が上記で定義したとおりであり、Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である式（Ｖ）の化合物の、Ｚ３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１４４】
Ｗ＝−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１である式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸エチルのようなクロロギ酸塩との、トリエチルアミンのような非求核塩基の存在中の、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中の、−２０℃ないし４０℃の温度で反応によって得ることができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。
【０１４５】
−  Ｗ＝−ＯＨである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ３がＺ１であり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、或いはアルカリ土類金属炭酸塩又は水酸化物、炭酸カリウム、炭酸セシウムのような無機塩基の存在中で、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃、好ましくは５℃ないし２５℃の温度で行うことができる。反応は、１ないし８時間の範囲内の時間で完結する。Ｚ１が、塩素又は臭素間から選択される場合、反応は、ＫＩのようなヨウ素化合物の存在中で行われる。
【０１４６】
−  Ｗ＝Ｃｌである式（Ｖ）の化合物の、Ｚ３が−ＯＨであり、Ｙ及びＱが、上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ３−Ｙ−Ｑの化合物との反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジンのような有機塩基の存在中で行うことができる。反応は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ポリハロゲン化脂肪族炭化水素のような乾燥不活性有機溶媒中で、−２０℃ないし４０℃の温度で行われる。反応は、３０分ないし３６時間の範囲内の時間で完結する。
【０１４７】
Ｗ＝Ｃｌである式（Ｖ）の化合物は、Ｗ＝−ＯＨである対応する酸から、塩化チオニル又はオキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物との、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦのような不活性溶媒中の反応によって得ることができる。
【０１４８】
Ｚ３が−ＯＨであり、Ｑが−ＯＮＯ２であり、そしてＹが上記で定義したとおりである式（ＶＩ）Ｚ３−Ｙ−Ｑの化合物は、以下の式（ＶＩＩ）：
ＨＯ−Ｙ−ＯＨ    （ＶＩＩ）
［式中、Ｙは、上記で定義したとおりである］
の対応するジオール誘導体を、以下の式（ＶＩＩＩ）：
Ｚ３−Ｙ−Ｚ１    （ＶＩＩＩ）
［式中、Ｚ３、Ｙ、Ｚ１は、上記で定義したとおりである］
の化合物中で、公知の反応によって、例えば塩化チオニル又はオキサリル、ＰＩＩＩ又はＰＶのハロゲン化物、塩化メシル、塩化トシルとの反応によって、トルエン、クロロホルム、ＤＭＦ等のような不活性溶媒中で転換することによって得ることができる。ニトロ誘導体への最後の転換は、先に記載したように行われる。別の方法として、式（ＶＩＩ）のジオール誘導体は、文献中で公知の方法によって、硝酸及び無水酢酸との−５０℃ないし０℃の範囲の温度における反応によってニトロ化することができる。
【０１４９】
式（ＶＩＩ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は公知の反応によって合成することができる。
Ｚ３がＺ１であり、Ｑが−ＯＮＯ２であり、そしてＹ及びＺ１が上記で定義したとおりである式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＩＸ）：
Ｚ１−Ｙ−Ｈａｌ    （ＩＸ）
［式中、Ｈａｌはハロゲンである］
のハロゲン誘導体から、先に記載した方法によるニトロ誘導体への転換によって得ることができる。
【０１５０】
式（ＩＸ）の化合物は、商業的に入手可能であるか、又は文献中で公知の方法によって合成することができる。
【実施例】
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を制約することなく、更に例示するためのものである。
実施例１
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミドの合成
Ａ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
ラタノプロスト酸（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（４．６ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＫＨＳＯ４で処理し、そして３回ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１．３ｇ）を、油状物として得た。
【０１５２】
Ｂ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−ブロモプロピルアミド
３−ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（０．１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の懸濁液に、ＴＥＡ（０．５５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、化合物Ａ（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．７７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．１３ｇ）を、油状物として得た。
【０１５３】
Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミド
化合物Ｂ（０．１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．０３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で４時間撹拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空中で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．０７ｇ）を、油状物として得た。
【０１５４】
Ｄ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸３−（ニトロオキシ）プロピルアミド
化合物Ｃ（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ中の不活性雰囲気下の溶液に、ｎ−Ｂｕ４−ＮＦのＴＨＦ中の溶液（１Ｍ）（０．２７ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。
【０１５５】
混合物を室温で３日間撹拌し、そして水で洗浄した。ＡｃＯＥｔを加え、そして有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３の酢酸エチル／ｎ−ヘキサンで精製した。生成物を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３５−７．１０（５Ｈ，ｍ）；５．４６（２Ｈ，ｍ）；４．５４（２Ｈ，ｔ）；４．１０（１Ｈ，ｍ）；３．７６（１Ｈ，ｍ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．３５（２Ｈ，ｍ）；２．７５（２Ｈ，ｍ）；２．４０−２．０（８Ｈ，ｍ）；１．９０−１．４５（１０Ｈ，ｍ）；１．４５−１．２５（２Ｈ，ｍ）。
【０１５６】
実施例２
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミドの合成
（式２１０の化合物に対応）
Ａ）Ｎ−メチル−３−ヨードプロピルアミン塩酸塩
Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミン塩酸塩（０．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化ナトリウム（３．６４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、固体の生成物（収率＞９５％）を得て、これを更なる精製なしに使用した。
【０１５７】
Ｂ）Ｎ−メチル−３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩
Ｎ−メチル−３−クロロプロピルアミン塩酸塩（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍｌ）中の溶液に、硝酸銀（０．８ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で４分間マイクロ波の照射下で加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過し、そして更なる精製なしに使用した。
【０１５８】
Ｃ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸
ラタノプロスト酸（１ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（４．６ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．１ｇ、３０．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で２４時間攪拌した。溶液をＫＨＳＯ４で処理し、そしてＡｃＯＥｔで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１．３ｇ）を、油状物として得た。
【０１５９】
Ｄ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミド。
【０１６０】
Ｎ−メチル−３−ニトロキシプロピルアミン硝酸塩（４．８ｍｍｏｌ、化合物Ｂ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｃ（１．６ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで処理し、水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（１ｇ）を、油状物として得た。
【０１６１】
Ｅ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（ニトロオキシ）プロピル）アミド。
【０１６２】
化合物Ｄ（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（１００ｍｇ）を加えた。
混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、７ｕｍ、１９×１５０ｍｍのＳｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎの、次のとおりの勾配の流れ：０分２０％ＣＨ３ＣＮ、１２分８０％ＣＨ３ＣＮ、１５分８０％ＣＨ３ＣＮ、１８分１００％ＣＨ３ＣＮ、２０分２０％ＣＨ３ＣＮで流量２０ｍｌ／分のアセトニトリル／水の溶出剤で、検出器ＵＶλ２００ｎｍ、温度２５℃を使用した分離用ＨＰＬＣによって精製し。生成物（１０ｍｇ）を、油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１３（５Ｈ，ｍ）；５．５２−５．３２（２Ｈ，ｍ）；４．４９（２Ｈ，ｔ）；４．１６（１Ｈ，ｂｓ）；３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；３．６７（１Ｈ，ｍ）；３．４７（２Ｈ，ｍ）；３．０（３Ｈ，ｓ）；２．８９−２．６（２Ｈ，ｍ）；２．４−０．７（１８Ｈ，ｍ）。
【０１６３】
実施例３
グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成  （式１９の化合物に対応）
Ｆ）フェルラ酸４−（ブロモ）ブチルエステル
フェルラ酸（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）及びテトラブロモメタン（３．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間攪拌した。混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で蒸発した。粗製の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．７７ｇ）を、黄色の固体として得た（収率４６％）。
【０１６４】
Ｇ）フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル
化合物Ａ（０．８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（１．２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で１６時間攪拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７５／２５のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．４ｇ）を、白色の粉末として得た（収率５３％）。
【０１６５】
Ｈ）Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル
Ｎ−Ｂｏｃ−グリシン（０．５０８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）中の溶液に、フェルラ酸４−（ニトロオキシ）ブチルエステル（０．９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．８３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で３時間撹拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７／３のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．８ｇ）を、油状物として得た。
【０１６６】
Ｉ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステル塩酸塩
化合物Ｈ（０．８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌガスを、ＴＬＣ（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル７／３）が出発物質を示さなくなるまで、泡状で通した。反応混合物を濾過した。固体を真空下で乾燥した。生成物（０．６ｇ）を、油状物として得た。
【０１６７】
Ｊ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミド
化合物Ｉ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｃ（０．７３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤７５／２５のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．２５ｇ）を、油状物として得た。
【０１６８】
Ｋ）グリシン［２−メトキシ−４−［２−プロペノイルオキシ（４−ニトロオキシブチル）］］フェニルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成
化合物Ｊ（２５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（２５０ｍｇ）を加えた。
【０１６９】
混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、５０／５０のｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１００％酢酸エチルの勾配の流れを使用して精製した。生成物（１５ｍｇ）を、油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．６３（１Ｈ，ｄ）；７．３１−７．０５（８Ｈ，ｍ）；６．４２−６．３２（２Ｈ，ｍ）；５．５−５．２７（２Ｈ，ｍ）；４．５（２Ｈ，ｔ）；４．２５（２Ｈ，ｄ）；４．２３（２Ｈ，ｔ）；４．１４（１Ｈ，ｂｓ）；３．９３（１Ｈ，ｂｓ）；２．８２（３Ｈ，ｓ）；３．７２−３．６１（１Ｈ，ｍ）；２．８５−２．５８（４Ｈ，ｍ）；２．４２−２．２（８Ｈ，ｍ）；１．９５−１．４５（９Ｈ，ｍ）；１．４３−１．２０（６Ｈ，ｍ）。
【０１７０】
実施例４
［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミドの合成
（式１０５の化合物に対応）
Ｑ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−ヨードヘキシルアミド
６−ヨードヘキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中の懸濁液に、化合物Ｆ）（３ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＥＤＡＣ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（２ｇ）を、油状物として得た。
【０１７１】
Ｒ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジ−ＴＢＤＭシリル−オキシ−２−（３−ＴＢＤＭシリル−オキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミド
化合物Ｑ（２ｇ、２ｍｍｏｌ）及び硝酸銀（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中の溶液を、４０℃の暗所で４時間撹拌した。沈澱したもの（銀塩）を濾過して除去し、そして溶媒を真空下で蒸発した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤８／２のｎ−ヘキサン／酢酸エチルで精製した。生成物（０．８８ｇ）を、油状物として得た。
【０１７２】
Ｓ）［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸６−（ニトロオキシ）ヘキシルアミド
化合物Ｒ）（４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（４００ｍｇ）を加えた。
【０１７３】
混合物を室温で２０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、ｎ−酢酸エチル／メタノールの１００／５の勾配の流れを使用して精製した。生成物（１５０ｍｇ）を、油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１３（５Ｈ，ｍ）； ６．０２（１Ｈ，ｔ）；５．４６−５．３１（２Ｈ，ｍ）；４．４１（２Ｈ，ｔ）；４．１０（１Ｈ， ｍ）；３．９５（１Ｈ，ｂｓ）；３．６２（１Ｈ，ｍ）；３．４２（１Ｈ，ｂｓ）；３．３２（２Ｈ，ｍ）；２．８４−２．７４（２Ｈ，ｍ）；２．３８−１．３０（２５Ｈ，ｍ）。
【０１７４】
実施例５
ホモ−フェニルアラニン（４−ニトロオキシ）ブチルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミドの合成
（式２３１の化合物に対応）
Ｌ）４−ブロモブタノール
テトラヒドロフラン（１２．５ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を、５−１０℃に冷却された反応器に窒素下で入れた。次いで臭化水素（７．０ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、そして反応媒体を４．５時間かけて５−１０℃で攪拌した。混合物を２２．５ｇの冷水で希釈し、そしてこの溶液のｐＨを、温度を５−１０℃に保ちながら２７．６５％の水酸化ナトリウム（２．０ｇ）を添加することによってｐＨ＝５−７に調節した。次いで溶液をジクロロメタン（１３．２５ｇ）で２回抽出した。混合した有機相を２５％食塩水（７．５ｇ）で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムでｐＨ＝６−７に調節し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを蒸留して除去し、そして粗製の４−ブロモブタノール（１０．３ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を、約７７％の収率で得た。
【０１７５】
Ｍ）硝酸４−ブロモブチル
−５ないし５℃に冷却された反応器中で、発煙硝酸（８．５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を、９８％硫酸（１３．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）中の溶液に、ゆっくりと加えた。次いで４−ブロモブタノール（１０．２ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、そして反応媒体を−５ないし５℃で２−５時間の間攪拌した。混合物を冷水（１１０ｇ）中に、温度を−５℃ないし３℃間に保ちながら注いだ。デカンテーション後、上部の水相をジクロロメタンで抽出し、そして混合した有機相を水で洗浄し、２７．６５％水酸化ナトリウムに添加によってｐＨ＝６−７に調節し、食塩水で洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。ジクロロメタンを真空下で蒸留して除去し、そして粗製の硝酸４−ブロモブチル（１２．７ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）を、約９６％の収率で回収した。
【０１７６】
Ｎ）ＢＯＣ−ホモフェニルアラニン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル
ＢＯＣ−ホモフェニルアラニン（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の溶液に、化合物Ｍ）（８．４３ｇ、塩化メチレン中の２５重量／重量％、７．１６ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（１．３６ｇ、８．９５．３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．５９ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を室温で４時間攪拌した。溶液を水で洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤酢酸エチルで精製した。生成物（１ｇ）を得た。
【０１７７】
Ｏ）ホモフェニルアラニン４−（ニトロオキシ）ブチルエステル塩酸塩
化合物Ｎ）（１ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）中の溶液に、ＨＣｌガスを、出発物質の消失（ＴＬＣ：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル８／２）まで加えた。溶液を減圧下で濃縮した。生成物をいずれかの更なる精製なしに使用した。
【０１７８】
Ｐ）ホモフェニルアラニン（４−ニトロオキシ）ブチルエステルを伴う［１Ｒ−［１α（Ｚ），２β（Ｒ＊），３α，５α］］−７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル）シクロペンチル］−５−ヘプテン酸アミド
化合物Ｏ（２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中の溶液に、リンモリブデン酸水和物（２ｇ）を加えた。
【０１７９】
混合物を室温で３０分間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンで処理し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって、溶出剤酢酸エチルで精製した。生成物（０．７ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３１−７．１５（１０Ｈ，ｍ）；６．１７（１Ｈ，ｄ）；５．５０−５．３２（２Ｈ，ｍ）；４．６５（１Ｈ，ｍ）；４．４７（２Ｈ，ｔ）；４．２２−４．１０（３Ｈ，ｍ）；３．９４（１Ｈ，ｍ）；３．６５（１Ｈ，ｍ）；２．８９−２．６２（６Ｈ，ｍ）；２．４５−１．２５（２２Ｈ，ｍ）。
【０１８０】
高張食塩水で誘発された一過性眼内圧力（ＩＯＰ）上昇におけるラタノプラストアミドのニトロ誘導体の効果
体重１．５−２ｋｇのオスのニュージーランド白ウサギを、この研究に使用した。ウサギを、２０ｍｇ／ｍＬ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムを使用して麻酔し、そして０．１ｍＬの高張食塩水溶液（蒸留水中の５％）を両眼の前房に注射した。眼内圧力を、眼圧計（ＴＯＮＯ−ＰＥＮ（登録商標）ＸＬ−Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）を使用して、高張食塩水の注射前（基底）、そしてその後３０、６０、９０、１８０及び３００分に決定した。ベヒクル（ｐＨ６．７のリン酸緩衝食塩水中の０．５％Ｔｗｅｅｎ−８０；０．３％のＤＭＳＯ；０．２ｍｇ／ｍＬのＢＡＫ）、０．０３％のＸａｌａｔａｎ（登録商標）（ラタノプロスト眼科用溶液）又は０．０３％のラタノプロストアミドのニトロ誘導体（実施例４、化合物１０５）を、高張食塩水の注射の直後に注入した。個々の眼球を異なった治療グループに無作為に指定した。ベヒクル又は薬物は、結膜ポケットに直接注入した。
【０１８１】
結果を表１に報告する。０．０３％の投与量における本発明の化合物は、同一投与量における参照化合物Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）と比較して、非常に有意なＩＯＰ低下効果を、試験した全ての時点で示した。更に、ラタノプロストアミドのニトロ誘導体は、処理後３０及び１８０分のベヒクルで処理されたグループと比較した場合、有意な反応を誘発した。
【０１８２】
【表１】
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【０１８３】
＊Ｘａｌａｔａｎ（登録商標）に対してｐ＜０．０５；スチューデントｔ検定
＃ベヒクルに対してｐ＜０．０５；スチューデントｔ検定。
【国際調査報告】
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