(57)【要約】  構造式Ｉ：【化１】2009515839.tif 000043のアザシクロヘキサン誘導体は、他の公知のステアロイル−補酵素Ａデサチュラーゼに対して選択的なステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の阻害剤である。本発明化合物は、アテローム性動脈硬化症；肥満；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；及び肝臓脂肪症のような心臓血管疾患を含む異常な脂質合成及び代謝に関連した症状の予防及び治療に有用である。
2009515839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009515839.tif 000037
［式中、
各々のｎは、独立して、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、ＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、未置換であるか、又は１〜５個のＲ３置換基で置換された、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであり；
ＨｅｔＡｒは：
【化２】
2009515839.tif 000038
からなる群より選択される縮環ヘテロ芳香環であって；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、又は、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環系を形成してもよく；
各々のＲ３は、独立して：
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳＯｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここでフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、未置換であるか、又は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、未置換であるか、又は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換され；或いは、２つの置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合には、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
各々のＲ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、未置換であるか、又は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で置換され；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合する原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子を更に含有してもよい４〜８員の単環又は二環式の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、又は、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換され；
各々のＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群より選択される］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＨｅｔＡｒが：
【化３】
2009515839.tif 000039
からなる群より選択される縮環ヘテロ芳香環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＨｅｔＡｒが：
【化４】
2009515839.tif 000040
［式中、ＺはＳであり、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１５は、水素、メチル又はヒドロキシメチルである］
である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ−ＹがＣＨ−Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−ＹがＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７が水素であり、Ａｒが、１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５−Ｒ１２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
各々のＲ３が独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
以下の群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
【化５】
2009515839.tif 000041
【化６】
2009515839.tif 000042
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物を、薬学的に許容される担体と共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳類におけるステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼの阻害に応答する障害、症状又は疾患の治療のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
前記障害、症状又は疾患が、２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患からなる群より選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記脂質障害が、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
哺乳類における２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリックシンドローム及び脂肪肝疾患の治療に使用するための医薬を製造する際の、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
前記脂質障害が、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるアザシクロヘキサン誘導体、及びかかる化合物の、ＳＣＤ活性に仲介される症状又は疾患を、管理、予防及び／又は治療するための使用に関する。本発明化合物は、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患；肥満；糖尿病；神経疾患；メタボリックシンドローム；インスリン抵抗性；癌；及び肝臓脂肪症を含む、異常な脂質合成及び代謝に関連した症状及び疾患を、管理、予防及び／又は治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
哺乳類では、少なくとも３つのクラスの脂肪酸アシル−ＣｏＡデサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９）が、食物源又はデノボ合成のいずれかに由来するモノ−及びポリ不飽和脂肪アシル−ＣｏＡの二重結合を形成する役割を果たしている。デルタ−９に特異的なステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、モノ不飽和脂肪アシル−ＣｏＡにおいて、Ｃ９−Ｃ１０位のシス二重結合の律速的な形成を触媒する。好ましい基質は、ステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びろうエステルの生合成における主要成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡを得る（ドブルジン（Ｄｏｂｒｚｙｎ）及びナタミ（Ｎａｔａｍｉ）著、「オベシティ・レビューズ（Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、２００５年、第６巻、ｐ．１６９−１７４）。
【０００３】
ラット肝臓ミクロソームＳＣＤタンパク質は、１９７４年に初めて単離され、同定された（ストリットマター（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ（ＰＮＡＳ）」、１９７４年、第７１巻、ｐ．４５６５−４５６９）。以来、多数の哺乳類ＳＣＤ遺伝子がクローン化され、様々な種から研究されてきた。例えば、ラットからは２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２、ティーデ（Ｔｈｉｅｄｅ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９８６年、第２６１巻、ｐ．１３２３０−１３２３５、ミハラ（Ｍｉｈａｒａ，Ｋ．）著、「ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ））」、１９９０年、第１０８巻、ｐ．１０２２−１０２９；マウスからは４つの遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３、及びＳＣＤ４）、ミヤザキ（Ｍｉｙａｚａｋｉ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２００３年、第２７８巻、ｐ．３３９０４−３３９１１；及び、ヒトからは２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（チャン（Ｚｈａｎｇ）ら著、「ザ・バイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ）」、１９９１年、第３４０巻、ｐ．２５５−２６４；ベイラギ（Ｂｅｉｒａｇｈｉ）ら著、「ジーン（Ｇｅｎｅ）」、２００３年、第３０９巻、ｐ．１１−２１；チャンら著、「ザ・バイオケミカル・ジャーナル」、２００５年、第３８８巻、ｐ．１３５−１４２）が同定されている。脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与は、１９７０年代以降、ラット及びマウスでは公知となっている（オシノ（Ｏｓｈｉｎｏ，Ｎ．）著、「アーカイブズ・オブ・バイオケミストリー・アンド・バイオフィジックス（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．）」、１９７２年、第１４９巻、ｐ．３７８−３８７）。このことはさらに、ａ）ＳＣＤ１遺伝子に自然突然変異をもつアセビア（Ａｓｅｂｉａ）マウス（チャンら著、「ネイチャー・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）」、１９９９年、第２３巻、ｐ．２６８−２７０）、ｂ）遺伝子標的欠損からのＳＣＤ１ヌルマウス（ンタンビ（Ｎｔａｍｂｉ）ら著、「プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ」、２００２年、第９９巻、ｐ．１１４８２−１１４８６）、及びｃ）レプチン誘導性の体重減少の間のＳＣＤ１発現の抑制（コーエン（Ｃｏｈｅｎ）ら著、「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、２００２年、第２９７巻、ｐ．２４０−２４３）という生物学的研究により支持されてきた。ＳＣＤ活性の薬理学的に阻害することの潜在的利点は、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて、マウスで証明されている（ジアング（Ｊｉａｎｇ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）」、２００５年、第１１５巻、ｐ．１０３０−１０３８）。ＳＣＤ活性のＡＳＯ阻害は、マウス初代肝細胞において、脂肪酸合成を減少させ、脂肪酸酸化を増加させた。ＳＣＤ−ＡＳＯでマウスを処理すると、結果として食事誘導性肥満の防止、体肥満、肝細���肥大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルの低減、デノボの脂肪酸合成の低減、脂肪生成遺伝子の発現の低減、及び肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー消費促進遺伝子の発現の増大を生じた。したがってＳＣＤ阻害は、肥満及び関連する代謝障害の治療における新規な治療戦略を示す。
【０００４】
ヒトにおける上昇したＳＣＤ活性が、いくつかの共通した疾患プロセスに直接関係づけられることを支持するための、有無を言わさぬ証拠がある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者では、トリグリセリド分泌のための、肝臓の脂肪生成の増加がある（ディレイソン（Ｄｉｒａｉｓｏｎ）ら著、「ダイアベーツ・アンド・メタボリズム（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」、２００３年、第２９巻、ｐ．４７８−４８５；ドネリー（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲーション」、２００５年、第１１５巻、ｐ．１３４３−１３５１）。食後のデノボ脂肪生成は、肥満被験者において有意に上昇する（マルケス−ロペス（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ）ら著、「ディ・アメリカン・ジャーナル・オブ・クリニカル・ニュートリション（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）」、２００１年、第７３巻、ｐ．２５２−２６１）。高いＳＣＤ活性と血漿トリグリセリドの上昇、高い肥満指数及び低下した血漿ＨＤＬを含めた増加した心臓血管系のリスクプロフィールとの間には、有意な相関関係がある（アティ（Ａｔｔｉｅ）ら著、「ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．）」、２００２年、第４３巻、ｐ．１８９９−１９０７）。ＳＣＤ活性は、ヒトのトランスフォーム細胞の増殖及び生存の調節において、重要な役割を果たしている（スカグリア（Ｓｃａｇｌｉａ）及びイガル（Ｉｇａｌ）著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、２００５年）。
【０００５】
上記のアンチセンスオリゴヌクレオチド以外では、ＳＣＤ活性の阻害剤としては、非選択的なチア−脂肪酸基質類似体［ベルージアン（Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ）及びビュースト（Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ）著、「プロスタグランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・エセンシャル・ファッティ・アシズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ）」、２００３年、第６８巻、ｐ．１０７−１１２］、シクロプロペノイド脂肪酸（ラジュー（Ｒａｊｕ）及びライザ（Ｒｅｉｓｅｒ）著、「ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー」、１９６７年、第２４２巻、ｐ．３７９−３８４）、いくつかの共役長鎖脂肪酸異性体（パーク（Ｐａｒｋ）ら著、「バイオキミカ・エ・バオフィジカ・アクタ（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ）」、２０００年、第１４８６巻、ｐ．２８５−２９２）、公開された国際特許出願  ＷＯ２００５／０１１６５３、ＷＯ２００５／０１１６５４、ＷＯ２００５／０１１６５６、ＷＯ２００５／０１１６５６及びＷＯ２００６／０１１６５７に開示された一連のピリダジン誘導体（全てゼノン・ファーマシューティカルズ・インクに譲渡された）、及び公開された国際特許出願  ＷＯ２００６／０１４１６８、ＷＯ２００６／０３４２７９、ＷＯ２００６／０３４３１２、ＷＯ２００６／０３４３１５、ＷＯ２００６／０３４３３８、ＷＯ２００６／０３４３４１、ＷＯ２００６／０３４４４０、ＷＯ２００６／０３４４４１及びＷＯ２００６／０３４４４６に開示された一連のヘテロ環誘導体を包含する（全てゼノン・ファーマシューティカルズ・インクに譲渡された）。
【０００６】
本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ阻害剤としての新規なアザシクロヘキサン誘導体に関し、非アルコール性脂肪肝疾患、心臓血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム及びインスリン抵抗性に代表される、上昇した脂質レベルに関連する、ＳＣＤ活性に仲介される種々の症状及び疾患（それに制限されない）の、治療及び／又は予防に有用な誘導体に関する。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼの役割は、ミヤザキ（Ｍ．Ｍｉｙａｚａｋｉ）及びンタンビ著、「プロスタグランジンズ・ロイコトリエンズ・アンド・エセンシャル・ファッティ・アシズ」、２００３年、第６８巻、ｐ．１１３−１２１、に記述されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作についての治療的潜在性は、ドブライズン（Ａ．Ｄｏｂｒｙｚｎ）及びンタンビ著、「肥満治療のための新規な薬物標的としてのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「オベシティ・レビューズ（Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、２００５年、第６巻、ｐ．１６９−１７４、に記述されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、構造式Ｉのアザシクロヘキサン誘導体に関する。
【０００９】
【化１】
2009515839.tif 000003
【００１０】
これらのアザシクロヘキサン誘導体は、ＳＣＤ阻害剤として有効である。故にそれらは、ＳＣＤの阻害に応答する疾患、例えば糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの、治療、管理又は予防のために有用である。
【００１１】
本発明はまた、本発明化合物と、薬学的に許容される担体とを含んでなる、医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物をそれを必要とする被験者に投与することによる、ＳＣＤの阻害に応答する障害、疾患又は症状の、治療、管理又は予防のための方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症及びメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防のための方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知であるもう１つの薬剤の治療上有効な量を組合せて投与することによる、肥満の治療、管理又は予防のための方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知であるもう１つの薬剤の治療上有効な量を組合せて投与することによる、２型糖尿病の治療、管理又は予防のための方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知であるもう１つの薬剤の治療上有効な量を組合せて投与することによる、アテローム性動脈硬化症の治療、管理、又は予防のための方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知であるもう１つの薬剤の治療上有効な量を組合せて投与することによる、脂質障害の治療、管理又は予防のための方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明化合物を、当該症状の治療に有用であることが公知であるもう１つの薬剤の治療上有効な量を組合せて投与することによる、メタボリックシンドロームの治療のための方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
発明の詳細な記載
本発明は、ＳＣＤ阻害剤として有用なアザシクロヘキサン誘導体に関する。本発明化合物は、構造式Ｉ：
【００２０】
【化２】
2009515839.tif 000004
【００２１】
［式中、
各々のｎは、独立して、０、１又は２であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ１３、ＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２又はＣＨ−Ｃ（Ｏ）であり；
Ａｒは、フェニル、ナフチル又はヘテロアリールであって、１〜５個のＲ３置換基で置換されてもよく；
ＨｅｔＡｒは：
【００２２】
【化３】
2009515839.tif 000005
【００２３】
からなる群より選択される縮環ヘテロ芳香環であり；
Ｚは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ１８であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；或いは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、スピロシクロプロピル環系を形成してもよく；
各々のＲ３は、独立して：
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
ハロゲン、
ＯＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、
（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、
ＮＯ２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＳＯｐＲ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、
（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、
Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、
ＣＦ３、
ＣＨ２ＣＦ３、
ＯＣＦ３、及び
ＯＣＨ２ＣＦ３、
からなる群より選択され；
ここで、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル及びＣ１−４アルコキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；Ｒ３における任意のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は、独立して、フッ素、ヒドロキシ及びＣ１−４アルキルから選択される１〜２個の基で置換されてもよく；或いは、２つの置換基が同一のメチレン（ＣＨ２）基上にある場合には、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成し；
各々のＲ４は、独立して：
水素、
Ｃ１−６アルキル、
（ＣＨ２）ｎ−フェニル、
（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、
（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、及び
（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル、
からなる群より選択され；
ここでアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシからなる群より選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよく；或いは、２つのＲ４基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＨ及びＮＣ１−４アルキルから選択されるヘテロ原子を更に含有してもよい４〜８員の単環又は二環式の環系を形成し；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれ独立して、水素、フッ素又はＣ１−３アルキルであり、ここでアルキルは、独立して、フッ素及びヒドロキシから選択される１〜３個の置換基で置換されてもよく；
各々のＲ１３は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、独立して、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アリールアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルカルボニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルアミノからなる群より選択され；
Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素であるか、又は、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルカルボニルオキシ、フェニル、ヘテロアリール、又は１〜５個のハロゲンで置換されてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、水素、Ｃ１−３アルキル、フッ素又はヒドロキシであり；そして
Ｒ１８は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、アリール−Ｃ１−２アルキルカルボニル、アリールカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−Ｃ１−２アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及びアリール−Ｃ１−２アルキルオキシカルボニルからなる群より選択される］
の化合物、又は薬学的に許容されるその塩に関する。
【００２４】
本発明化合物の１つの実施態様においては、ｎは０である。
【００２５】
本発明化合物の第２の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００２６】
本発明化合物の第３の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００２７】
本発明化合物の第４の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｏである。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００２８】
本発明化合物の第５の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００２９】
本発明化合物の第６の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。この実施態様のなおもう１つのクラスにおいては、Ｒ１及びＲ２は、水素であり、Ａｒは、１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００３０】
本発明化合物の第７の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−ＮＲ１３である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。この実施態様のなおもう１つのクラスにおいては、Ｒ１３は水素であり、Ａｒは、１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００３１】
本発明化合物の第８の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、ＣＨ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００３２】
本発明化合物の第９の実施態様においては、Ｘ−Ｙは、ＣＲ１７−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様の１つのクラスにおいては、Ａｒは、前文に定義された１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。この実施態様のなおもう１つのクラスにおいては、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７は、水素であり、Ａｒは、１〜３個のＲ３置換基で置換されたフェニルである。このクラスの１つのサブクラスにおいては、フェニルは、オルト位においてＲ３置換基の１つで置換されている。
【００３３】
本発明化合物のさらなる実施態様においては、Ｒ５−Ｒ１２は水素である。
【００３４】
本発明化合物のなおさらなる実施態様においては、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ及びフェニルからなる群より選択される。
【００３５】
なおさらなる実施態様においては、ＨｅｔＡｒは：
【００３６】
【化４】
2009515839.tif 000006
【００３７】
［式中、Ｚ、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６は、前文に定義された通りである］
からなる群より選択される縮環ヘテロ芳香環である。この実施態様の１つのクラスにおいては、ＺはＳであり、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１５及びＲ１６は、それぞれ独立して、水素、メチル又はヒドロキシメチルである。この実施態様のもう１つのクラスにおいては、ＨｅｔＡｒは：
【００３８】
【化５】
2009515839.tif 000007
【００３９】
［式中、Ｚ、Ｒ１３及びＲ１５は、前文に定義された通りである］
である。このクラスの１つのサブクラスにおいては、ＺはＳであり、Ｒ１３は水素であり、Ｒ１５は、水素、メチル又はヒドロキシメチルである。
【００４０】
ＳＣＤの阻害剤として有用な本発明化合物の実例としては、以下のものであるが、これらに限定されない：
【００４１】
【化６】
2009515839.tif 000008
【００４２】
【化７】
2009515839.tif 000009
【００４３】
；及び、医薬的に許容されるそれらの塩である。
【００４４】
本文において用いたように、以下の定義が適用可能である。
【００４５】
「アルキル」、並びに、接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えばアルコキシ及びアルカノイルは、炭素鎖が他に定義されない限り、直鎖又は分枝鎖、及びそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びノニルなどを包含する。指定された数の炭素原子が可能である場合、例えば、Ｃ３−１０の場合、用語アルキルはまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と結合した直鎖又は分枝アルキル鎖の組合せを包含する。炭素原子数が指定されていない場合には、Ｃ１−６が意図される。
【００４６】
「シクロアルキル」は、アルキルのサブセットであり、指定された数の炭素原子を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを包含する。シクロアルキル基は一般に、他に指定されない限り単環式である。シクロアルキル基は、他に定義されない限り飽和である。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝鎖のアルコキシドを指す［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシなど］。
【００４８】
用語「アルキルチオ」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝鎖のアルキルスルフィドを指す［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオなど］。
【００４９】
用語「アルキルアミノ」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝鎖のアルキルアミンを指す［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノなど］。
【００５０】
用語「アルキルスルホニル」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホンを指す［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニルなど］。
【００５１】
用語「アルキルスルフィニル」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、直鎖又は分枝鎖のアルキルスルホキシドを指す［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルなど］。
【００５２】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、指定された数の（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）、又はこの範囲内の任意の数の炭素原子からなる、本発明のカルボン酸誘導体の、直鎖又は分枝鎖エステルを指す［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニルなど］。
【００５３】
「アリール」は、炭素環原子を含有する、単環又は多環式の芳香環系を意味する。好ましいアリールは、単環又は多環式の、６〜１０員の芳香環系である。フェニル及びナフチルは、好ましいアリールである。最も好ましいアリールは、フェニルである。
【００５４】
「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、酸化形の硫黄、すなわちＳＯ及びＳＯ２をさらに含めた、飽和又は不飽和の、非芳香環又は環系を指す。ヘテロシクリルの例としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、２−オキソピペリジン−１−イル、２−オキソピロリジン−１−イル及び２−オキソアゼチジン−１−イルなどを包含する。
【００５５】
「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つの環ヘテロ原子を含有する、芳香族又は部分芳香族ヘテロ環を意味する。したがってヘテロアリールは、他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキル、及び芳香族ではないヘテロ環へ縮環されたヘテロアリールを包含する。ヘテロアリール基の例としては：ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル及びジベンゾフラニルなどを包含する。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基については、３〜１５原子を含有する環及び環系が包含され、１〜３環を形成する。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が、一般に好ましい。ハロゲンがアルキル又はアルコキシ基上で置換される場合、フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００５７】
構造式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心を含有してもよく、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じることが可能である。本発明は、構造式Ｉの化合物の、かかる異性体形の全てを包含することが意図される。
【００５８】
構造式Ｉの化合物は、例えば、適当な溶媒、例えばメタノール又は酢酸エチル又はそれらの混合物からの分別結晶によるか、光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィーにより、それらの個々のジアステレオ異性体へ分離され得る。絶対立体化学は、結晶生成物の、又は、必要であれば既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化された結晶中間体の、Ｘ線結晶により測定されてもよい。
【００５９】
別法として、一般構造式Ｉの化合物の任意の立体異性体は、光学的に純粋な出発物質又は絶対配置の既知の試薬を用いて立体特異的合成により取得されてもよい。
【００６０】
所望であれば、当該化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離されてもよい。分離は、当該技術分野における技術上公知の方法、例えば当該化合物のラセミ混合物を、エナンチオ的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、標準的な方法、例えば分別結晶又はクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーを分離することによって実行されうる。カップリング反応はしばしば、エナンチオ的に純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。ジアステレオマー誘導体は次に、付加されたキラル残基の切断により純粋なエナンチオマーへ転換されてよい。当該化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を利用したクロマトグラフィー法により直接的に分離可能であり、この方法は当該技術分野において公知である。
【００６１】
本文に記述された化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有しており、他に指定されない限り、Ｅ及びＺ双方の幾何異性体を包含することが意図される。
【００６２】
本文に記述された化合物のいくつかは、１以上の二重結合のシフトに付随して水素の結合点が異なる、互変異性体として存在してもよい。例えば、ケトン及びそのエノール型は、ケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体並びにそれらの混合物は、本発明化合物に包含される。
【００６３】
本文に使用されるように、構造式Ｉの化合物に対する言及は、薬学的に許容される塩、及び、遊離化合物又はその薬学的に許容されるの前駆物質として使用される場合、又は他の合成操作において使用される場合は、医薬的に許容されない塩もまた包含することを意味することが理解されよう。
【００６４】
本発明化合物は、薬学的に許容される塩の形状で投与されてもよい。用語「薬学的に許容される塩」は、無機又は有機塩基、及び無機又は有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の塩基又は酸から調製される塩を指す。用語「薬学的に許容される塩」に含まれる塩基性化合物の塩は、一般に遊離塩基と適当な有機又は無機酸とを反応させることにより調製される、本発明化合物の非毒性の塩を指す。本発明化合物の塩基性化合物の代表的な塩は、以下：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、オキザル酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド及び吉草酸塩を包含するが、これに制限されない。さらに、本発明化合物が酸性成分をもつ場合、好適な薬学的に許容されるそれらの塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛などを含む、無機塩基から誘導される塩を包含するが、これに制限されない。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬的に許容される非毒性有機塩基から誘導される塩は、第一級、第二級及び第三級アミンの塩、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトロメタミンなどの塩を包含する。
【００６５】
また、本発明化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合、例えばメチル、エチル又はピバロイルオキシメチルなどの薬学的に許容されるカルボン酸誘導体のエステル、又は、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシルなどの薬学的に許容されるアルコールのアシル誘導体が使用可能である。徐放性製剤又はプロドラッグ製剤としての使用のため溶解性又は加水分解特性を修正するための当該技術分野における公知のエステル及びアシル基が包含される。
【００６６】
構造式Ｉの化合物の溶媒和化合物、特に水和物もまた、同様に本発明に包含される。
【００６７】
本件の化合物は、阻害を必要とする哺乳類のような患者においてステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）を阻害する方法であって、有効量の当該化合物を投与することを含んでなる方法に有用である。本発明化合物は、それゆえ、高いか又は異常なＳＣＤ酵素活性によって仲介される症状及び疾患を、管理、予防及び／又は治療するために有用である。
【００６８】
したがって、本発明の１つの観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において高血糖症、糖尿病又はインスリン抵抗性を治療する方法であって、有効量の構造式Ｉの化合物、又はその薬学的な塩又は溶媒和化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００６９】
本発明の第２の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において非インスリン依存性糖尿病（２型糖尿病）を治療する方法であって、抗糖尿病的に有効な量の構造式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７０】
本発明の第３の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において肥満を治療する方法であって、肥満の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７１】
本発明の第４の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者においてメタボリックシンドローム及びその続発症を治療する方法であって、メタボリックシンドローム及びその続発症の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を、前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。メタボリックシンドロームの続発症には、高血圧、高血糖値、高トリグリセリド血症、及び低ＨＤＬコレステロールレベルを包含する。
【００７２】
本発明の第５の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される脂質障害を治療する方法であって、前記脂質障害の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７３】
本発明の第６の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者においてアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、アテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７４】
本発明の第７の観点は、治療を必要とする哺乳類の患者において癌を治療する方法であって、癌の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を前記患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７５】
本発明のさらなる観点は：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害、からなる群より選択される症状を、治療を必要とする哺乳類の患者において治療する方法であって、前記症状の治療に有効な量の構造式Ｉの化合物を、当該患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７６】
本発明のなおさらなる観点は：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害（及びインスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害）からなる群より選択される症状の発症を、治療を必要とする哺乳類患者において遅延する方法であって、前記症状の発症の遅延に有効な量の構造式Ｉの化合物を、当該患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７７】
本発明のさらなる観点は：（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質代謝異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその続発症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵臓炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎症、（１９）神経症、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠時呼吸障害、（２３）メタボリックシンドローム、（２４）インスリン抵抗性が構成要素である他の症状及び障害、からなる群より選択される症状の発生のリスクを、治療を必要とする哺乳類の患者において低減する方法であって、前記症状の発生のリスク低減に有効な量の構造式Ｉの化合物を、当該患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００７８】
ヒトのような霊長類に加えて、様々な他の哺乳類が本発明の方法により治療可能である。例えば、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラット、又は他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、例えばマウスなどのげっ歯類、の種を含む哺乳類が治療可能であるが、これに制限されない。しかしながら、本方法はまた、鳥種（例えばニワトリ）のような他の種においても実施可能である。
【００７９】
本発明はさらに、ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を、ヒト及び他の動物において阻害するための医薬の製造のための方法であって、本発明化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と組合せることを含んでなる方法に向けられている。より詳しくは、本発明は、構造式Ｉの化合物の、哺乳類における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満及び脂質障害からなる群より選択される症状の治療に使用するための医薬の製造における使用に関し、当該脂質障害は、脂質代謝異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群より選択される。
【００８０】
本方法において治療される被験者は、一般に哺乳類であり、好ましくはヒトであって、ステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害が所望される、男性又は女性である。用語「治療上有効な量」は、研究者、獣医師、医師、又は他の臨床医によって捜し求められている、組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発することができる本件化合物の量を意味する。
【００８１】
本文に使用される用語「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んでなる製品、並びに明記された量の明記された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に生じる任意の製品を含むことが意図される。医薬組成物に関しては、かかる用語は、活性成分と、担体を構成する不活性成分とを含んでなる製品、並びに、任意の２以上の成分の結合、錯体、又は会合から、又は１以上の成分の解離から、もしくは１以上の成分の他のタイプの反応又は相互作用から、結果として直接又は間接的に生じる任意の製品を含むことが意図される。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物と薬学的に許容される担体とを混合することにより調製される任意の組成物を含む。「薬学的に許容される」により、担体、希釈剤又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに対し有害であってはならないことが意味される。
【００８２】
用語「の投与」及び化合物「を投与すること」は、本発明化合物、又は本発明化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体へ与えることを意味するものと理解されるべきである。
【００８３】
本発明による化合物のステアロイル−補酵素Ａデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害剤としての有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞ベースのアッセイにより実証される：
【００８４】
Ｉ．ＳＤＣ−誘導ラット肝臓ミクロソームアッセイ：
ＳＣＤ酵素に対する式Ｉの化合物の活性は、以下の、ＳＣＤ−１誘導されたラット肝臓ミクロソームを用いた放射能標識されたステアロイル−ＣｏＡのオレオイル−ＣｏＡへの転換、及びいくつかの修正を加えた先に公表された方法（ジョウシ（Ｊｏｓｈｉ）ら著、「ジャーナル・オブ・リピド・リサーチ（Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．）」、１９７７年、第１８巻、ｐ．３２−３６）によって測定される。ウィスターラットに、げっ歯類用の高炭水化物／無脂肪食（ラブダイエット（ＬａｂＤｉｅｔ）＃５８０３、プリナ（Ｐｕｒｉｎａ））を３日間与えた後、ＳＣＤ誘導された肝臓を、２５０ｍＭ  スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ、及び５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズした（１：１０ｗ／ｖ）。２０分間遠心分離（１８，０００ｘｇ／４℃）して組織及び細胞の破片を除去し、ミクロソームを１００，０００ｘｇ（６０分間）の遠心分離により調製し、結果として得られたペレットを、１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、２０％グリセロール、及び２ｍＭ  ＤＴＴ中に懸濁した。２μＬのＤＭＳＯ中の試験化合物を、１８０μＬのミクロソーム（典型的には、トリス−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、補酵素Ａ（０．１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）、及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中、約１００μｇ／ｍＬ）と、室温で１５分間インキュベートした。反応は、２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（終濃度２μＭ、放射能濃度約１μＣｉ／ｍＬ）の添加によって開始され、１５０μＬの１Ｎ  水酸化ナトリウムの添加によって終了した。室温で６０分間、オレオイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解した後、溶液を、０．５ｍｇ／ｍＬのステアリン酸と０．５ｍｇ／ｍＬのオレイン酸とを補足したエタノール中の１５％リン酸（ｖ／ｖ）１５０μＬの添加により酸性化した。［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸を、次に、Ｃ−１８逆相カラムと、パッカード・フロー・シンチレーション・アナライザ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｆｌｏｗ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ）とを具備するＨＰＬＣ上で定量した。別法として、反応混合物（８０μＬ）を、塩化カルシウム／活性炭懸濁水溶液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）活性炭プラス２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。結果として得られた混合物を遠心分離し、放射性脂肪酸種を安定なペレット中に沈澱させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡの、ＳＣＤに触媒される脱飽和からのトリチウム水を、５０μＬの上清をシンチレーションカウンタでカウントすることにより定量した。
【００８５】
ＩＩ．全細胞ベースのＳＣＤ（デルター９）、デルタ−５、及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ：
ヒトＨｅｐＧ２細胞を、２４穴プレート上で、１０％熱不活化ウシ胎児血清を補足したＭＥＭ培地（ギブコ（Ｇｉｂｃｏ）カタログ番号１１０９５−０７２）中、加湿インキュベータ内で、５％ＣＯ２下に３７℃で増殖した。培地中に溶解した試験化合物を、サブコンフルエントな細胞とともに３７℃で１５分間インキュベートした。終濃度を０．０５μＣｉ／ｍＬとするべく、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を各ウエルへ添加し、ＳＣＤ触媒性の［１４Ｃ］オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸又は［１−１４Ｃ］リノレン酸、プラス１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）が、それぞれデルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性を示すべく使用された。３７℃で４時間インキュベーション後、培地を除去し、標識された細胞を室温においてＰＢＳ（３ｘ１ｍＬ）で洗浄した。標識された細胞の脂質を、４００μＬの２Ｎ水酸化ナトリウム、プラス、５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中、２ｍｇ／ｍＬ、シグマ（Ｓｉｇｍａ）＃Ｐ−３５５６）を用いて、窒素下で６５℃において１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）による酸性化後、放射性化学種を３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザとを具備したＨＰＬＣ上で定量した。［１４Ｃ］−ステアリン酸を超える［１４Ｃ］−オレイン酸の、［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸を超える［１４Ｃ］−アラキドン酸の、［１４Ｃ］−リノレン酸を超える［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸のレベルが、各々ＳＣＤ、デルタ−５、及びデルタ−６デサチュラーゼに対応する活性指標として用いられた。
【００８６】
式ＩのＳＣＤ阻害剤は、一般に１μＭ未満の、さらに典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。一般に、式Ｉの化合物についてのＳＣＤに対するデルタ−５又はデルタ−６デサチュラーゼのＩＣ５０比は、少なくとも約１０以上であり、好ましくは約１００以上である。
【００８７】
本発明化合物のインビボの有効性：
式Ｉの化合物のインビボの有効性は、以下に例示される動物における、以下の［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］オレイン酸への転換により測定した。マウスは、式Ｉの化合物が投与され、１時間後に放射性トレーサーである［１−１４Ｃ］−ステアリン酸が、２０μＣｉ／ｋｇで静脈内投与された。当該化合物投与の３時間後、肝臓を採取し、次いで１０Ｎ  水酸化ナトリウム中８０℃で２４時間加水分解し、全肝臓脂肪酸プールを得た。抽出物をリン酸により酸性化の後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］オレイン酸の量を、Ｃ−１８逆相カラムとパッカード・フロー・シンチレーション・アナライザとを具備したＨＰＬＣ上で定量した。
【００８８】
本件化合物は、さらに、他の薬剤との併用において、前述の疾患、障害及び症状の、予防又は治療のための方法において有用である。
【００８９】
本発明化合物は、薬剤を一緒に組合せることがどちらかの薬剤単独よりもより安全又は有効である場合には、１以上の他の薬剤と併用して、構造式Ｉの化合物又は他の薬剤が効用を有し得る疾患又は症状の治療、予防、管理又は改善において使用され得る。かかる他の薬剤は、一般的に使用される経路及び量において、構造式Ｉの化合物と同時又は順次に投与され得る。構造式Ｉの化合物が１以上の他の薬剤と同時に使用される場合には、かかる他の薬剤と構造式Ｉの化合物とを含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、構造式Ｉの化合物及び１以上の他の薬剤が、別々の一部重複するスケジュールで投与される療法も包含してよい。１以上の他の活性成分と組合せて使用される場合、本発明化合物及び他の活性成分は、各々が単一で使用される場合よりも低い用量で効果的に使用され得る。したがって、本発明の薬学的に許容される組成物は、構造式Ｉの化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有するものを包含する。
【００９０】
構造式Ｉの化合物と併用して、或いは別々に又は同一の医薬組成物として投与され得る他の活性成分の例としては：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン感受性増強剤であって、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン及びバラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）など）及び、他のＰＰＡＲリガンドであって、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール（ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ガリダ（Ｇａｌｉｄａ）、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えばＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたものを含む、他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン感受性増強剤；
（ｃ）インスリン又はインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グルメピリド及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及ミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンディン４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１），ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び、ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポル、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；
（ｎ）炎症性症状における使用を意図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）抗高血圧薬、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル（ｔａｎｄｏｌａｐｒｉｌ））、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬、及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えばＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２；及び６，４８９，４７６号に開示されたもの、を包含するが、これらに制限されない。
【００９１】
構造式Ｉの化合物と併用可能なジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤としては、米国特許第６，６９９，８７１号；ＷＯ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）；ＷＯ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）；ＷＯ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）；ＥＰ１  ２５８４７６（２００２年１１月２０日）；ＷＯ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）；ＷＯ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）；ＷＯ０３／０００２５０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／００２５３０（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５３１（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５５３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／００２５９３（２００３年１月９日）；ＷＯ０３／０００１８０（２００３年１月３日）；ＷＯ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）；ＷＯ０３／０００１８１（２００３年１月３日）；ＷＯ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）；ＷＯ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）；ＷＯ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）；及びＷＯ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に、開示されたものを包含する。具体的なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）；ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８；ＬＡＦ２３７；Ｐ９３／０１；及びサクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）を包含する。
【００９２】
構造式Ｉの化合物との併用が可能な抗肥満化合物としては、フェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、カナビノイドＣＢＩ受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストを包含する。構造式Ｉの化合物との併用が可能な抗肥満化合物の総説については、チャキ（Ｓ．Ｃｈａｋｉ）ら著、「摂食抑制剤における最近の進歩：肥満治療のための可能な治療戦略；エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ）」、２００１年、第１１巻、ｐ．１６７７−１６９２；スパンズウィック（Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ）及びリー（Ｋ．Ｌｅｅ）著、「新興抗肥満薬；エキスパート・オピニオン・オン・エマージング・ドラッグズ（Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ）」、２００３年、第８巻、ｐ．２１７−２３７；フェルナンデス−ロペス（Ｊ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ）ら著、「肥満治療のための薬理学的アプローチ；ドラッグズ（Ｄｒｕｇｓ）」、２００２年、第６２巻、ｐ．９１５−９４４）参照のこと。
【００９３】
構造式Ｉの化合物との併用が可能なニューロペプチドＹ５アンタゴニストとしては、米国特許第６，３３５，３４５号（２００２年１月１日）及びＷＯ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されたもの；及び、ＧＷ５９８８４Ａ；ＧＷ５６９１８０Ａ；ＬＹ３６６３７７；及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定された具体的な化合物を包含する。
【００９４】
構造式Ｉの化合物との併用が可能なカナビノイドＣＢＩ受容体アンタゴニストとしては、ＰＣＴ公開ＷＯ０３／００７８８７；米国特許第５，６２４，９４１号、例えばリモナバント；ＰＣＴ公開ＷＯ０２／０７６９４９、例えばＳＬＶ−３１９；米国特許第６，０２８，０８４号；ＰＣＴ公開ＷＯ９８／４１５１９；ＰＣＴ公開ＷＯ００／１０９６８；ＰＣＴ公開ＷＯ９９／０２４９９；米国特許第５，５３２，２３７号；及び米国特許第５，２９２，７３６号；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開ＷＯ０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開ＷＯ０４／０４８１３７；ＰＣＴ公開０３／００７８８７；ＰＣＴ公開０３／０６３７８１；ＰＣＴ公開０３／０７５６６０；ＰＣＴ公開０３／０７７８４７；ＰＣＴ公開０３／０８２１９０；ＰＣＴ公開０３／０８２１９１；ＰＣＴ公開０３／０８７０３７；ＰＣＴ公開０３／０８６２８８；ＰＣＴ公開０４／０１２６７１；ＰＣＴ公開０４／０２９２０４；ＰＣＴ公開０４／０４００４０；ＰＣＴ公開０１／６４６３２；ＰＣＴ公開０１／６４６３３；及びＰＣＴ公開０１／６４６３４、に開示されたものを包含する。
【００９５】
本発明において有用なメラノコルチン受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストとしては、ＵＳ６，２９４，５３４；６，３５０，７６０；６，３７６，５０９；６，４１０，５４８；６，４５８，７９０；ＵＳ６，４７２，３９８；ＵＳ５８３７５２１；ＵＳ６６９９８７３（これらはその全てが参考として本文に含まれている）；米国特許出願公開第ＵＳ２００２／０００４５１２、ＵＳ２００２／００１９５２３、ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００３／０２２５０６０、ＵＳ２００３／００９２７３２、ＵＳ２００３／１０９５５６、ＵＳ２００２／０１７７１５１、ＵＳ２００２／１８７９３２、ＵＳ２００３／０１１３２６３号（これらはその全てが参考として本文に含まれている）；及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ２００４／０２４７２０、ＷＯ２００４／０８９３０７、ＷＯ２００４／０７８７１６、ＷＯ２００４／０７８７１７、ＷＯ２００４／０３７７９７、ＷＯ０１／５８８９１、ＷＯ０２／０７０５１１、ＷＯ０２／０７９１４６、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０３／０６８７３８、ＷＯ０３／０９２６９０、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０８５９２５、ＷＯ０３／００４４８０、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５７１、ＷＯ０３／０３１４１０、ＷＯ０３／０５３９２７、ＷＯ０３／０６１６６０、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９４９１８、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０４／０３７７９７、ＷＯ０４／０４８３４５、ＷＯ０２／０１８３２７、ＷＯ０２／０８０８９６、ＷＯ０２／０８１４４３、ＷＯ０３／０６６５８７、ＷＯ０３／０６６５９７、ＷＯ０３／０９９８１８、ＷＯ０２／０６２７６６、ＷＯ０３／０００６６３、ＷＯ０３／０００６６６、ＷＯ０３／００３９７７、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０４０１１７、ＷＯ０３／０４０１１８、ＷＯ０３／０１３５０９、ＷＯ０３／０５７６７１、ＷＯ０２／０７９７５３、ＷＯ０２／００９２５６６、ＷＯ０３／０９３２３４、ＷＯ０３／０９５４７４、及びＷＯ０３／１０４７６１、に公開されたものを包含するが、これに制限されない。
【００９６】
併用療法の１つの特別の観点では、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常症からなる群より選択される症状を、治療を必要とする哺乳類患者において治療する方法であって、治療上有効な量の構造式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、当該患者へ投与することを含んでなる方法に関する。
【００９７】
さらに詳細には、併用療法のこの観点では、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常症からなる群より選択される症状を、治療を必要とする哺乳類患者において治療する方法に関し、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択されるスタチンである。
【００９８】
本発明のもう１つの観点においては、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質代謝異常症からなる群より選択される症状及び症状の続発症の、発症のリスクを低減する方法であって、治療上有効な量の構造式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、かかる処置を必要とする哺乳類患者へ投与することを含んでなる方法が開示される。
【００９９】
本発明のもう１つの観点においては、処置を必要とするヒトの患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか又はリスク低減するための方法であって、治療上有効な量の構造式Ｉの化合物と、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とを、前記患者へ投与することを含んでなる方法が開示される。
【０１００】
さらに詳細には、処置を必要とするヒトの患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか又はリスク低減するための方法が開示されており、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は：ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群より選択される。
【０１０１】
本発明のもう１つの観点においては、処置を必要とするヒトの患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか又はリスク低減するための方法が開示されており、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、さらに、コレステロール吸収阻害剤を投与することを含む。
【０１０２】
さらに詳細には、本発明のもう１つの観点においては、処置を必要とするヒトの患者において、アテローム性動脈硬化症の発現を遅延するか又はリスク低減するための方法が開示されており、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、かつコレステロール吸収阻害剤がエゼチミブである。
【０１０３】
本発明のもう１つの観点においては、
（１）構造式Ｉの化合物；
（２）以下の群から選択される化合物：
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）インスリン感受性増強剤であって、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例えばトログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾンなど）及び、他のＰＰＡＲリガンドであって、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、ガリダ、ＴＡＫ−５５９、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、及び選択的ＰＰＡＲγモジュレータ（ＳＰＰＡＲγＭ）、例えばＷＯ０２／０６０３８８、ＷＯ０２／０８１８８、ＷＯ２００４／０１９８６９、ＷＯ２００４／０２０４０９、ＷＯ２００４／０２０４０８、及びＷＯ２００４／０６６９６３に開示されたものを含む他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、を含むインスリン感受性増強剤；
（ｃ）インスリン及びインスリン模倣薬；
（ｄ）スルホニルウレア及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グルメピリド、及びメグリチニド、例えばナテグリニド及びレパグリニド；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えばアカルボーズ及ミグリトール）；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ９８／０４５２８、ＷＯ９９／０１４２３、ＷＯ００／３９０８８、及びＷＯ００／６９８１０に開示されたもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１類似体又は模倣薬、及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、エキセンディン４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１），ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、及び、ＷＯ００／４２０２６及びＷＯ００／５９８８７に開示されたもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰ模倣薬、例えばＷＯ００／５８３６０に開示されたもの、及びＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ模倣薬、ＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ０１／２３４２０に開示されたもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチン、及びロスバスタチン、及び他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポル、及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸、又はそれらの塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲンフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、及びベザフィブラート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばベータ−シトステロール及びエゼチミブ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、及び（ｖｉｉｉ）酸化防止剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ９７／２８１４９に開示されたもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキシフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１又はＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト及びアンタゴニスト、β３アドレナリン受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト、特にメラノコルチン−４受容体アゴニスト、グレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）、及びメラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬；
（ｎ）炎症性症状における使用を意図した薬剤、例えばアスピリン、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アザルフィジン、及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）抗高血圧薬、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体遮断薬（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、及びエプロサルタン）、ベータ遮断薬、及びカルシウムチャンネル遮断薬；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えばＷＯ０３／０１５７７４；ＷＯ０４／０７６４２０；及びＷＯ０４／０８１００１に開示されたもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の阻害剤、例えば米国特許第６，７３０，６９０号；ＷＯ０３／１０４２０７；及びＷＯ０４／０５８７４１に開示されたもの；
（ｒ）コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の阻害剤、例えばトルセトラピブ；及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼの阻害剤、例えば米国特許第６，０５４，５８７；６，１１０，９０３；６，２８４，７４８；６，３９９，７８２；及び６，４８９，４７６号に開示されたもの；及び
（３）医薬的に許容される担体、
を含んでなる医薬組成物が開示される。
【０１０４】
本発明化合物が１以上の他の薬剤と同時に使用される場合、かかる他の薬剤を本発明化合物に加えて含有する医薬組成物が好ましい。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明化合物に加えて、１以上の他の活性成分を含有する物も包含する。
【０１０５】
本発明化合物の、第２の活性成分に対する重量比は、変更されてよく、各成分の有効量に依存する。一般的には、それぞれの有効量が使用されるであろう。したがって、例えば、本発明化合物がもう１つの薬剤と組合される場合、本発明化合物の他の薬剤に対する重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲であろう。本発明化合物と他の活性成分との組合せはまた、一般に上記の範囲内となるであろうが、症例ごとに各活性成分の有効量が使用されるべきである。
【０１０６】
かかる組合せにおいては、本発明化合物及び他の活性成分は、別々に、又は一緒に投与されてよい。さらに、１方の要素の投与は、他方の投与に先行するか、同時か、又は後続してもよい。
【０１０７】
本発明化合物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢胞内注射又は注入、皮下注射、又は移植）により、吸入スプレーにより、経鼻、経膣、経直腸、舌下又は局所の投与経路により投与されてよく、単独で又は一緒に、各投与経路に好適な、通常の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適当な単位用量の剤形に製剤されてもよい。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サルなどの温血動物の治療に加えて、本発明化合物は、ヒトにおける使用に有効である。
【０１０８】
本発明化合物の投与のための医薬組成物は、便宜上、単位容量の剤形において与えられてよく、調剤の技術分野における任意の周知の方法により調製されてもよい。全ての方法は、活性成分を、１以上の補助成分を構成する担体と会合する段階を包含する。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体又は超微粒子状の固体担体か、又は双方と、均一かつ密接に一緒にすること、及び次に、必要であれば生成物を所望の製剤の形にすることにより調製される。当該医薬組成物においては、活性目的化合物は、疾患のプロセス又は症状に対し、所望の効果を生み出すべく充分な量で含まれる。本文に使用されたように、用語「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んでなる製品、並びに、明記された量の明記された成分の組合せから、結果として直接又は間接的に生じる任意の製品を包含するべく意図される。
【０１０９】
活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に好適な形状、例えば、タブレット、トローチ、ロゼンジ、水性又は油性懸濁液、分散性粉末又は顆粒、エマルジョン、溶液、硬又は軟カプセル、又は、シロップ又はエリキシルでよい。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための、当該技術分野における任意の周知の方法により調製されてよく、かかる組成物は、医薬品として優美で美味な製剤を提供する目的で、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤からなる群より選択される１以上の薬剤を含有してもよい。タブレットは、活性成分を、タブレット製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクでよい。タブレットは、コートされないか、又は周知の技術によりコートされ、胃腸管内での崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期にわたり持効作用を提供するようにしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような、時間遅延物質が使用されてよい。それらはまた、米国特許第４，２５６，１０８；４，１６６，４５２；及び４，２６５，８７４号に記述された技術によりコートされ制御放出用の浸透圧性の治療タブレットを形成してもよい。
【０１１０】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、或いは、活性成分が水又は油性媒体、例えばピーナツ油、流動パラフィン又はオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
【０１１１】
水性懸濁液は、活性成分を、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物中に含有する。かかる賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムであり；分散又は湿潤剤は、天然産のホスファチド、例えばレシチン、又は、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであってよい。水性懸濁液はまた、１以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１以上の着色剤、１以上の着香料、及び１以上の甘味剤、例えばスクロース又はサッカリンを含有してもよい。
【０１１２】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油又はヤシ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィン中に懸濁することにより製剤され得る。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有してもよい。前文に示された甘味剤及び着香剤が、美味な経口製剤を提供するべく添加されてよい。これらの組成物は、アスコルビン酸のような酸化防止剤の添加により保存されてもよい。
【０１１３】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１以上の保存剤との混合物において提供する。適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、既に前文に記述されたものによって例示されている。付加的な賦形剤、例えば甘味、着香及び着色剤もまた存在してよい。
【０１１４】
本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形状であってもよい、油性相は、植物油、例えばオリーブ油又はラッカセイ油か、又は鉱物油、例えば流動パラフィンか、或はそれらの混合物でよい。適当な乳化剤は、天然産のゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然産のホスファチド、例えば大豆レシチン、及び、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び、前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンでよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び着香剤を含有してもよい。
【０１１５】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースを用いて製剤されてよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、着香剤及び着色剤を含有してもよい。
【０１１６】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性又は油脂性の懸濁液の形状でもよい。この懸濁液は、当該技術分野における既知の方法により、前文に述べた適当な分散又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤され得る。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液、であってもよい。用いられてもよい許容されるビヒクル及び溶媒類の中でも、水、リンガー液、及び等張の塩化ナトリウム溶液が使用され得る。さらに、無菌の固定油が、便宜上、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のためには、合成モノ−又はジグリセリドを含めて、任意の無刺激固定油が使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は、注射可能な製剤において用途がある。
【０１１７】
本発明化合物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形状で投与され得る。これらの組成物は、薬物を、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、それゆえ直腸内では溶解して薬物を放出する、適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより製剤可能である。かかる物質は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１１８】
局所使用には、本発明の化合物を含有する、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液などが用いられる（本出願では、局所適用は、マウスウォッシュ及びうがい剤を包含するものとする）。
【０１１９】
本発明の医薬組成物及び方法は、上記の病理学的状態の治療において通常適用される、本文に示された他の治療活性化合物をさらに含んでよい。
【０１２０】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を必要とする症状の、治療又は予防においては、適切な投薬量レベルは、一般的に患者の体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１〜５００ｍｇとされ、これは単回又は多数回で投与され得る。好ましくは、投薬量レベルは、１日当たり約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ；さらに好ましくは１日当たり約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇとされる。好適な投薬量レベルは、１日当たり約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ、又は、１日当たり約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。この範囲内では、投薬量は、１日当たり０．０５〜０．５、０．５〜５、又は５〜５０ｍｇ／ｋｇでよい。経口投与用には、当該組成物は好ましくは、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、好ましくは、治療されるべき患者に対し症状別に投薬量を調整して、１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有するタブレットの形状で提供される。当該化合物は、１日当たり１〜４回の、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメで投与され得る。
【０１２１】
糖尿病及び／又は高血糖症、或いは高トリグリセリド血症か、又は本発明化合物が指示される他の疾患を治療又は予防する場合、一般に満足できる結果は、本発明化合物が動物の体重キログラム当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇまでの１日用量で、好ましくは１日１回の用量として、又は１日に２〜６回の分割量で、或いは持続放出性の形状で与えられた場合に得られる。ほどんどの大型動物用には、合計１日用量は、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまでである。７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇまでとする。この用量レジメは、最適な治療応答を提供するべく調節され得る。
【０１２２】
しかしながら、任意の特定の患者のための具体的な用量レベル及び投薬頻度は、変更されてよく、用いられる特定の化合物の活性、代謝安定性及び当該化合物の活性の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排出率、薬物の組合せ、特定の症状の重篤度及び治療を受けている宿主、を含む多様な因子に依存することが理解されよう。
【０１２３】
【表１】
2009515839.tif 000010
【０１２４】
本発明化合物の調製
構造式Ｉの化合物は、以下のスキーム及び実施例の方法に従い、適切な材料を用いて調製することが可能であり、以下の具体的な実施例によりさらに示される。しかしながら、実施例に例示された化合物は、発明とみなされる唯一の類概念を形成するものとして解釈されるべきではない。実施例はさらに、本発明化合物の調製の詳細を示す。当業者は、以下の調製法の条件及びプロセスについての公知のバリエーションが、これらの化合物の調製に使用可能であることを容易に理解するであろう。
【０１２５】
方法Ａ：
ＸがＣである構造式Ｉの化合物は、方法Ａによって調製可能である。適宜置換されたＮ−保護−４−ヒドロキシピペリジン（１）は、まず、ＡｒＯＨ、ＡｒＳＨ又はＡｒＮＨ（アシル）単位へ、光延（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）反応により縮合される（タナカ（Ｔａｎａｋａ，Ｎ．）；ゴトウ（Ｇｏｔｏ，Ｒ．）；イトウ（Ｉｔｏ，Ｒ．）；ハヤカワ（Ｈａｙａｋａｗａ，Ｍ．）；オガワ（Ｏｇａｗａ，Ｔ．）；フジモト（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｋ．）著、「ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．）」、１９９８年、第４６巻、ｐ．６３９−６４６；フレッチャー（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ，Ｓ．Ｒ．）；バーカンプ（Ｂｕｒｋａｍｐ，Ｆ．）；ブラートン（Ｂｌｕｒｔｏｎ，Ｐ．）；チャング（Ｃｈｅｎｇ，Ｓ．Ｋ．Ｆ．）；クラークソン（Ｃｌａｒｋｓｏｎ，Ｒ．）；オコーナー（Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｄ．）；スピンクス（Ｓｐｉｎｋｓ，Ｄ．）；ツージ（Ｔｕｄｇｅ，Ｍ）；ニール（Ｎｉｅｌ，Ｍ．Ｂ．）；パテル（Ｐａｔｅｌ，Ｓ．）；チャプマン（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｋ．）著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」、２００２年、第４５巻、ｐ．４９２−５０３；オウノ（Ｏｈｎｏ，Ｋ．−Ｉ．）；フクシマ（Ｆｕｋｕｓｈｉｍａ，Ｔ．）；サンタ（Ｓａｎｔａ，Ｔ．）；ワイズミ（Ｗａｉｚｕｍｉ，Ｎ．）；トクヤマ（Ｔｏｋｕｙａｍａ，Ｈ．）；マサコ（Ｍａｓａｋｏ，Ｍ．）；イマイ（Ｉｍａｉ，Ｋ．）；「アナリティカル・ケミストリー（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．）」、２００２年、第７４巻、ｐ．４３９１−４３９６参照）。次に、ピペリジン窒素保護基（ＰＧ）が切断されて３を与え、芳香族求核置換反応により臭素化ヘテロ芳香族エステル４に縮合されて、５を与える。５のエステル官能基は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＬｉＡｌＨ４といった還元剤による処理及びそれに続いて得られたアルコールのＭｎＯ２による、又は別法としてＤＭＳＯ誘導酸化剤による酸化（すなわち、スワン、モファット）を含む、２段階の連続によりアルデヒドへ転換される。アルデヒドは、別法として、有機金属試薬を用いた反応及びそれに続く同様の様式による酸化によりケトンへ転換することが可能である。アルデヒド又はケトン６と２−置換マロン酸７とのクネーフェナーゲル縮合により、不飽和酸８をもたらし、酸塩化物又は混酸無水物の仲介（示した通り）を通して、対応するアシルアジド９へ転換される。加熱条件下でのα，β−不飽和アシルアジドのクルチウス転位により、シス−及びトランス−α，β−不飽和イソシアナートの相互転換混合物を生じる。シス−異性体は、次に、分子内の芳香族求電子置換反応に加わり（シャフィ（Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ）；ガザー（Ｇｈａｚａｒ，Ｈ．）著、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．）」、１９８６年、第２３巻、ｐ．１１７１−１１７３参照）、構造１０に代表される本発明化合物を与える。Ｙ＝Ｓについては、１０からの対応するスルホキシド（ｐ＝１）及びスルホン（ｐ＝２）誘導体（１１）へのさらなる構築は、適当な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡを用いた酸化により達成される。
【０１２６】
【化８】
2009515839.tif 000011
【０１２７】
方法Ｂ：
上記からのピペリジン３は、記載された文献の方法に従って、１２を構築することが可能である（Ｚ＝Ｓ、Ｏ、Ｎについて；リエド（Ｒｉｅｄ，Ｗ）；クーント（Ｋｕｈｎｔ，Ｄ．）著、「リービッヒ・アナーレン・デル・ヘミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．）」、１９８６年、ｐ．７８０−７８４；マッカーティ（ＭｃＣａｒｔｙ，Ｃ．Ｇ．）ら著、「ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）」、１９７０年、第３５巻、ｐ．２０６７−２０６９；ガンテ（Ｇａｎｔｅ，Ｊ．）；モー（Ｍｏｈｒ，Ｇ．）著、「ヘミシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）」、１９７５年、第１０８巻、ｐ．１７４−１８０をそれぞれ参照のこと）。１２を適当な塩基及び溶媒の組合せ、例えばメタノール中のトリエチルアミンにより処理することにより、共鳴安定化されたカルバニオン（Ｇ＝ニトリル、エステル又はアミド（Ｚ＝Ｓのとき）；ニトリル（Ｚ＝Ｏ又はＮＲ１８のとき））の、シアナミドの炭素原子上への分子内攻撃を経由し（リエド（Ｒｉｅｄ，Ｗ）；クーント（Ｋｕｈｎｔ，Ｄ．）著、「リービッヒ・アナーレン・デル・ヘミー」、１９８６年、ｐ．７８０−７８４参照）、１３の５員のヘテロ芳香環を与える。Ｇ＝ＣＯＮＨ２のとき、引き続くＴｓＯＨのような酸触媒の存在下でのオルトエステルとの反応により１４で示される本発明化合物を与える。別法として、亜硝酸を用いた１３のアミノ基のジアゾ化及び末端ジアゾニウム窒素上へのアミド窒素の付随した攻撃（リエド（Ｒｉｅｄ，Ｗ）；クーント（Ｋｕｈｎｔ，Ｄ．）著、「リービッヒ・アナーレン・デル・ヘミー」、１９８６年、ｐ．７８０−７８４参照）により、１５で示される本発明化合物をもたらす。Ｇ＝ＣＮのとき、１３と、１６のようなアセトイミデートとの反応により、１７で示される本発明化合物を与える。
【０１２８】
【化９】
2009515839.tif 000012
【０１２９】
方法Ｃ：
Ｘ−ＹがＣＲ１７ＣＲ１Ｒ２である本発明化合物は、方法Ａ及びＢにおいて概説された変換に関連して、以下に概説されたように調製され得る。Ｒ１、Ｒ２及びＲ１７が水素である化合物は、１９とピペリドン１８との間のウィッティヒ反応、及びそれに続いて、得られたアルケンを例えばＰｄカーボンのような適当な触媒の存在下でＨ２により還元して調製される中間体２０から入手可能である。Ｘ−ＹがＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）である化合物は、１８をアルコキシ置換ウィッティヒ試薬２１と反応し、それに続いて得られたエノールエーテルを酸触媒加水分解することにより調製される２２から生成可能である。中間体２２はさらに、対応するヒドラゾンをＣｕＣｌ２により処理することにより（タケダ（Ｔａｋｅｄａ，Ｔ．）；ササキ（Ｓａｓａｋｉ，Ｒ．）；サトシ（Ｓａｔｏｓｈｉ，Ｙ．）；フジワラ（Ｆｕｊｉｗａｒａ，Ｔ．）著、「テトラヘドロン」、１９９７年、第５３巻、ｐ．５５７−５６６参照）、塩素化誘導体２３へ、或いは、２２をＤＡＳＴ又はデオキソフルオール（登録商標）を用いて処理することにより、フッ素化誘導体２４へ合成可能である。２６のようなアルケニル誘導体は、２５に代表されるタイプのウィッティヒ試薬を用いて２２から調製される。オレフィン２６はまた、シモンズ−スミス反応により、対応するスピロ−シクロプロパン２７へも変換可能である。
【０１３０】
【化１０】
2009515839.tif 000013
【０１３１】
方法Ｄ：
ピペリジンサブユニットの４位へのアルコール又はフッ素置換基の導入は、以下に概説されるように達成され得る。エポキシド２８を、適当な有機金属試薬と反応し、アルコール２９を与える（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ，Ｊ．Ｌ．）；コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｉ．）；ラッセル（Ｒｕｓｓｅｌｌ，Ｍ．Ｇ．Ｎ．）；ワット（Ｗａｔｔ，Ａ．Ｐ．）；ソウハル（Ｓｏｈａｌ，Ｂ）ら著、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー」、１９９８年、第４１巻、ｐ．２６６７−２６７０参照）。続いてＤＡＳＴ又はデオキソフルオール（登録商標）による処理により、フッ素化中間体３０を得る。方法Ａ又はＢにおける２９又は３０の利用により、本発明化合物を得る。
【０１３２】
【化１１】
2009515839.tif 000014
【０１３３】
方法Ｅ：
Ｘ−ＹがＣＦ−ＣＦ２である化合物は、以下のように調製可能である。化合物１８と２１とのウィッティヒ反応のエノールエーテル生成物は、例えばｍ−ＣＰＢＡのような適当な酸化剤を用いた処理により対応するエポキシド３１ａへ転換可能である。エポキシドの加水分解による開裂により、α−ヒドロキシケトン３２を与える。中間体３２は、別法として、３１ｂから類似の方式で調製され得る。３２のＤＡＳＴ又はデオキソフルオール（登録商標）による処理により、三フッ素化中間体３３をもたらす。化合物３２及び３３は、次に、方法Ａ及びＢに従って本発明化合物へ転換され得る。
【０１３４】
【化１２】
2009515839.tif 000015
【０１３５】
方法Ｆ：
Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨＦである化合物は、以下のように調製可能である。アリール−グリニャール又はアリールリチウム試薬のアルデヒド３４への添加により、アルコール３５を得て、それに続いてＤＡＳＴ又はデオキソフルオール（登録商標）を用いて処理し、フッ素化合物３６を与える。中間体３５及び３６は、次に方法Ａ又はＢを用いて本発明化合物へ変換される。
【０１３６】
【化１３】
2009515839.tif 000016
【０１３７】
方法Ｇ：
ピペリジン３は、標準法を用いて、対応する尿素（Ｚ＝Ｏ）（ホスゲン及びアンモニア）、チオ尿素（Ｚ＝Ｓ）（チオホスゲン及びアンモニア；モハンタ（Ｍｏｈａｎｔａ，Ｐ．Ｋ．）；ダール（Ｄｈａｒ，Ｓ．）；サマール（Ｓａｍａｌ，Ｓ．Ｋ．）；ジュンジャッパ（Ｊｕｎｊａｐｐａ，Ｈ．）著、「テトラヘドロン」、２０００年、第５６巻、ｐ．６２９−６３７も参照）、又はグアニジン（Ｚ＝ＮＨ）（ゴウシュ（Ｇｈｏｓｈ，Ａ．Ｋ．）；ホル（Ｈｏｌ，Ｗ．Ｇ．Ｊ．）；ファン（Ｆａｎ，Ｅ．）著、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー」、２００１年、第６６巻、ｐ．２１６１−２１６４；ラーザー（Ｌａｚａｒ，Ｊ．）；バーナス（Ｂｅｒｎａｔｈ，Ｇ．）著、「ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー」、１９９０年、第２７巻、ｐ．１８８５−１８９２参照）誘導体３７へ転換可能である。続いて適当なブロモバルビツール酸を用いたハンツシュ型反応により、本発明化合物３８を与える。
【０１３８】
【化１４】
2009515839.tif 000017
【０１３９】
方法Ｈ：
Ｘ−ＹがＮ−Ｃ（Ｏ）又はＮＳ（Ｏ）２であるとき、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）で保護されたピペラジン３９は、例えば第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩及びアルカリ金属水酸化物のような塩基の存在下で、ハロゲン化アロイルと反応する。中間体は次に、標準法により脱保護されて、方法Ａ〜Ｇに記述されたように最終産物を構築するための所望のアミン４０を与える。
【０１４０】
【化１５】
2009515839.tif 000018
【０１４１】
方法Ｉ：
ピペリジン３は、４１及び４２のようなヘテロ環を用いたＳＮＡｒ反応に加わり、それぞれ４３及び４５を与える。４３又は４５を適当に置換されたヒドラジンと反応することにより、４４及び４６で例示される本発明化合物を与える。
【０１４２】
【化１６】
2009515839.tif 000019
【０１４３】
方法Ｊ：
適当に置換されたハロゲン化ヘテロアリール１は、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン又はアルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ）炭酸塩のような塩基の存在下で、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、エタノール、２−メトキシエタノールのような溶媒、及びそれらの水性混合物中で、室温から還流温度までの範囲の温度で、適宜置換された環状アミン２と反応する。抽出によるワークアップ、及びフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製、又は飽和炭酸水素ナトリウム溶液又は水の添加による生成物の沈澱により、所望の生成物３を与える。
【０１４４】
【化１７】
2009515839.tif 000020
【０１４５】
以下の実施例は、発明を例示するべく提供されるものであり、いかなる方法においても発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【０１４６】
【化１８】
2009515839.tif 000021
【０１４７】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−５，７ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（３ａＨ）−オン
段階１：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート
ジエチルアゾジカルボキシレート（１８．９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０．１３ｇ、１００ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェノール（１７．８３ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３１．４４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の、０℃のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に滴下添加した。混合物を次に室温に加温し、濃縮するに先立ち１６時間攪拌し、エーテルと水との間で分配した。エーテル層を、２Ｍ  ＮａＯＨ及び水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。残渣を次に、エーテルとヘキサンとの混合物（３５／６５）中に懸濁し、濾過して殆どのトリフェニルホスフィンオキシド副産物を除去した。濾液を濃縮し、残渣を、３５／６５のエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無色の固体として得た。
【０１４８】
段階２：  ４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８．６５ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（２５．５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ）により、攪拌しながら室温で１０時間処理した。次に反応混合物を、濃縮し、残渣を酢酸エチル中に取り、２Ｍ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水した。真空濃縮、及び、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色のシロップとして得た。
【０１４９】
段階３：  エチル２−｛４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート
４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン（５．７０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（５．５０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（７．０ｍＬ、４６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液を、８０℃で２０時間加熱した。次に混合物を水へ注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、残渣を３／７のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色の油として得た。
【０１５０】
段階４：  ２−｛４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（３．３ｍＬ、トルエン中１．５Ｍ、５．０ｍｍｏｌ）を、エチル２−｛４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（１．２２ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の−７０℃のＴＨＦ及びＣＨ２Ｃｌ２（１：１、５０ｍＬ）の混合物中の溶液へ滴下添加した。この温度において２時間後、メタノール（５ｍＬ）を滴下添加し、反応容器の内容物を室温まで徐々に加温し、次いで水と酢酸エチルとの間に分配した。有機層を水で洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣の、ヘキサン中の酢酸エチルの比率を増しながら溶出する（２／３〜１／１〜７／３）シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を黄色の油として得た。
【０１５１】
段階５：  ３−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アクリル酸
２−｛４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−カルバルデヒド（５５８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、マロン酸（１８０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及びピペリジン（２０μＬ、１０モル％）を、併せてピリジン（１．６ｍＬ）中で還流下で０．５時間加熱した。真空濃縮、及び、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）と０．５％ｖ／ｖ酢酸との混合物で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を黄色の油として得た。
【０１５２】
段階６：  ３−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド
エチルクロロカルバメート（６５μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を、３−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アクリル酸（２４０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１１０μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）のアセトン（２．５ｍＬ）中の混合物に０℃で添加した。この温度で１５分間攪拌後、ＮａＮ３（７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）の溶液を滴下投入し、続いて０℃で１時間攪拌を続けた。次に、反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮し、残渣を１／３の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付し、標題化合物を黄色の油として得た。
【０１５３】
段階７：  ２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−５，７ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−４（３ａＨ）−オン
３−（２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−４−イル）アクリロイルアジド（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ジフェニルエーテル（２ｍＬ）中で、２００℃で２時間加熱した。反応混合物を次に、シリカゲル上に置き、７／３の酢酸エチル／ヘキサンで、続いて９／１の酢酸エチル／メタノールで溶出し、標題化合物を薄黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ８．８０（１Ｈ，ｄ），８．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．６８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄｄ），７．２９（１Ｈ，ｔ），７．１３（１Ｈ，ｔ），５．０６（１Ｈ，ｍ），４．０５−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．６１（２Ｈ，ｍ），２．４０−１．８９（４Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）３８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例２】
【０１５４】
【化１９】
2009515839.tif 000022
【０１５５】
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−４ａ，７ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
段階１：  メチルＮ−シアノ−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオエート
４−［２−｛トリフルオロメチル｝フェノキシ］ピペリジン（１．１２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、実施例１の段階１より）、及びジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボナート（６７０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を、併せて、エタノール（１．５ｍＬ）中で還流下で３０分間加熱した。混合物を次に、真空濃縮し、標題化合物を黄色の濃いシロップとして得た。
【０１５６】
段階２：  ４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド
トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、メチルＮ−シアノ−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオエート（１．５６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、２−メルカプトアセトアミド（４．２ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、メタノール性アンモニア中１０重量％）の混合物中へ添加し、溶液をスワーリングによる完全な混合の後、室温で一晩静置した。混合物を次に、０℃に冷却し、濾過した。収集した固体を、氷冷メタノールで洗浄し、真空乾燥して標題化合物を無色の粉末として得た。
【０１５７】
段階３：  ６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−４ａ，７ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］［１，２，３］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ＮａＮＯ２（９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．３０ｍＬ）中の溶液を、４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（１１０ｍｇ、２６０μｍｏｌ）の６Ｍ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）中のスラリーに０℃で滴下添加した。０℃で１０分間、次いで室温で１時間攪拌後、反応中に生成した固体を濾過により除去し、シリカゲル上へ置いた。１／３のアセトン／ベンゼンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより標題化合物を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１４．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６８−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），５．１１（１Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．０５（２Ｈ，重複ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例３】
【０１５８】
【化２０】
2009515839.tif 000023
【０１５９】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３ａ，７ａ−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（実施例２の段階２より）（１００ｍｇ、２６０ｍｍｏｌ）、及びトリメチルオルトホルメート（３ｍＬ）を併せて、ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、１０モル％）の存在下で、３０分間還流下に加熱した。混合物を次に、室温に冷却し、反応により生成した固体を濾過により収集し、エーテルで洗浄して、標題化合物を無色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．１４（１Ｈ，ｔ），５．０８（１Ｈ，ｍ），３．９１−３．８３（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．０４（２Ｈ，重複  ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（−ＡＰＣＩ）３９５．０［Ｍ−Ｈ］−．
【実施例４】
【０１６０】
【化２１】
2009515839.tif 000024
【０１６１】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
段階１：  ４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル
チオアセトニトリル（メタノール中０．８Ｍ、１０ｍＬ、８ｍｍｏｌ；この試薬の調製については、ゴウモント（Ｇａｕｍｏｎｔ，Ａ．Ｃ．）；ワズネ（Ｗａｚｎｅｈ，Ｌ．）；デニス（Ｄｅｎｉｓ，Ｊ．Ｍ．）著、「テトラヘドロン」、１９９１年、第４７巻、ｐ．４９２７−４０参照）及びメチルＮ−シアノ−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオエート（実施例２の段階１から）（１．１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）により、攪拌しながら室温で１時間処理した。混合物を、次に、水（４０ｍＬ）へ注ぎ、結果として生じた固体を濾過により収集し、水で充分に洗浄した。エタノール／水からの再結晶により、標題化合物を淡褐色の粉末として得た。
【０１６２】
段階２：  ２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−アミン
４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボニトリル（１１０ｍｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトアミド（０．５ｍＬ）中、密封されたチューブ内で、マイクロ波照射下、２１０℃で２０分間加熱した。次に、混合物を水へ注ぎ、１：１のＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣の、１／９／９０のＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を薄黄色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ３−アセトニトリル）：δ７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｔ），６．３６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．７７（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９１（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例５】
【０１６３】
【化２２】
2009515839.tif 000025
【０１６４】
２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
段階１：  トリフェニル［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホニウムブロミド
２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１２．２５ｇ、５１．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３．４４ｇ、５１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を併せて、還流下のアセトニトリル（５０ｍＬ）中で２４時間加熱した。アセトニトリルを真空中で除去し、残渣をエーテルで粉砕し、標題化合物を無色の粉末として得た。
【０１６５】
段階２：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、２２ｍＬ）の溶液を、トリフェニル［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホニウムブロミド（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のスラリーへ滴下添加した。結果として得られた橙色のスラリーを、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（４．４０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を固体として投入する前に室温で２０分間攪拌し、続いて５０℃で２４時間加熱した。水及び２Ｍ  ＨＣｌを０℃で添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４／ＭｇＳＯ４）。真空濃縮、及び、１／４のエーテル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を無色の油として得た。
【０１６６】
段階３：  ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３３ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウムカーボン（２．１０ｇ）の酢酸エチル（６０ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下に３時間攪拌した。触媒をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）を通した濾過により除去し、濾液を濃縮して、標題化合物を無色のシロップとして得た。
【０１６７】
段階４：  ４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．３１ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の０℃のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で１時間攪拌した。真空濃縮により粗アミンを得て、酢酸エチル中で処理し、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液、食塩水で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒の蒸発及びエーテルでの粉砕により、標題化合物を無色の粉末として得た。
【０１６８】
段階５：  ２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
標題化合物を、４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジンから、実施例２（段階２）及び実施例３に詳述された方法に従って調製し、標題化合物を無色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．３７（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｔ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｂｒ  ｔ），２．７４（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．９４（１Ｈ，ｍ），１．７３−１．６５（２Ｈ，ｂｒ  ｄ），１．３６−１．２８（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例６】
【０１６９】
【化２３】
2009515839.tif 000026
【０１７０】
５−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【０１７１】
【化２４】
2009515839.tif 000027
【０１７２】
段階１：  メチルＮ−シアノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオエート（１−３）
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（１−１）（６．０ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、ジメチルＮ−シアノジチオイミノカーボネート（１−２）（３．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のメタノール（２４ｍＬ）中の混合物を、６５℃で２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、結果として生じた黄色のシロップを高真空下で乾燥した。
【０１７３】
段階２：  ４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（１−４）
段階１（１−３）からのメチルＮ−シアノ−４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルビミドチオエート（８．４ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を、２−メルカプトアセトアミド（３０ｍＬの、１０ｇ／１００ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）のメタノールの溶液に溶解した。この混合物に、トリエチルアミンを１０分間にわたり滴下添加し、反応を室温で２時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、攪拌しつつ結晶化を促進した。次いで室温に戻し、水（２ｍＬ）を滴下添加し、室温で一晩攪拌した。結果として生じた白色の固体を濾過により収集し、メタノール／水（２：１）で洗浄し、高真空下で乾燥して標題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１７４】
段階３：  ５−メチル−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１−５）
段階２（１−４）からの、４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（１．０１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（４ｍＬ）中の溶液に、塩化アセチル（０．４ｍＬ）を徐々に添加し、結果として生じた混合物を１２０℃で一晩攪拌した。反応を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ及びジエチルエーテル（１：１、５０ｍＬ）で振り、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．０６（１Ｈ，ｍ），３．８２（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【実施例７】
【０１７５】
【化２５】
2009515839.tif 000028
【０１７６】
５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
実施例６の段階２からの４−アミノ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキシアミド（０．４０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とクロロ酢酸（２．５６ｇ）との混合物を、８０℃に加熱してクロロ酢酸を溶解し、均一な溶液とし、これにクロロアセチルクロリド（０．１７ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、結果として生じた混合物を１３０℃で５時間攪拌した。反応を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）で振り、超音波処理し、濾過、乾燥して、標題化合物をライトベージュの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６４（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．８６（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４５．０（Ｍ＋１）．
【実施例８】
【０１７７】
【化２６】
2009515839.tif 000029
【０１７８】
（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチルアセテート
５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に酢酸ナトリウム（１０７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を、７０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中で０から１０％までのエタノール勾配を用いて精製し、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ＋１Ｈ，ｓ＋ｍ），３．８６（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．０３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４６９．２（Ｍ＋１）．
【実施例９】
【０１７９】
【化２７】
2009515839.tif 000030
【０１８０】
５−（ヒドロキシメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）メチルアセテート（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムエトキシド（０．１ｍＬの、０．６９Ｍ、０．０６９ｍｍｏｌ）の新たに調製したエタノール中の溶液を添加した。結果として得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。次いでＥｔＯＡｃとＮＨ４ＯＡｃバッファとの間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりＥｔＯＡｃ中で０から１５％までのエタノール勾配を用いて精製し、標題化合物を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６７（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ），５．５１（１Ｈ，ｂｒ．Ｓ），５．０４（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｍ），３．８１（４Ｈ，ｍ），２．１６（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ．ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２７．０（Ｍ＋１）．
【実施例１０】
【０１８１】
【化２８】
2009515839.tif 000031
【０１８２】
（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトニトリル
５−（クロロメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）中の溶液に、シアン化ナトリウム（９９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた溶液を、室温で一晩攪拌した。次いでＥｔＯＡｃと半飽和ＮａＨＣＯ３との間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中で８０から１００％までのＥｔＯＡｃ勾配を用いて精製し、標題化合物を淡黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）：δ１１．３９−１１．３４（ｂ，１Ｈ），７．６７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．１０（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０４（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３６．０（Ｍ＋１）．
【実施例１１】
【０１８３】
【化２９】
2009515839.tif 000032
【０１８４】
５−（２Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
（７−オキソ−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６，７−ジヒドロ［１，３］チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．０ｍＬ）中のアジドトリブチルスズ（０．１３ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を混合し、オイルバブラーへ連結された針のみを用いて、溶媒を蒸発させるように１３０℃で１７時間加熱した。結果として得られた褐色の残渣をＥｔＯＡｃと１Ｎ  ＨＣｌとの間に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層を、１０Ｎ  ＨＣｌを用いて慎重に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。結果として得られた琥珀色のゴムをＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、１分間超音波処理した。結果として得られたライトベージュの固体を真空濾過により収集した。４００ＭＨｚ  ＮＭＲスペクトルは、１：１０のＤＭＳＯ−ｄ６／アセトン−ｄ６混合物中で記録された：δ７．６４（ｔ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．０５−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４７９．１（Ｍ＋１）．
【実施例１２】
【０１８５】
【化３０】
2009515839.tif 000033
【０１８６】
８−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−９Ｈ−プリン−６−アミン
８−ブロモアデニン（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）の２−メトキシメタノール／水（４：１、２．３ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を蒸発し、３分の１の体積とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。結果として得られた固体を濾過し、水で、次いで酢酸エチルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｄ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３７９（ＭＨ＋）．
【実施例１３】
【０１８７】
【化３１】
2009515839.tif 000034
【０１８８】
２−アミノ−８−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
２−アミノ−８−ブロモ−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２４ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の２−メトキシメタノール／水（４：１、０．７ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を蒸発して３分の１の体積とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。結果として得られた固体を濾過し、水で、次いでＭｅＯＨで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９５（ＭＨ＋）．
【実施例１４】
【０１８９】
【化３２】
2009515839.tif 000035
【０１９０】
１，３−ジメチル−８−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
８−クロロテオフィリン（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．２１ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール／水（４：１、１．４ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を蒸発して３分の１の体積とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。結果として得られた固体を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．９９−４．９５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）．
【実施例１５】
【０１９１】
【化３３】
2009515839.tif 000036
【０１９２】
８−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
段階１：  ８−ブロモ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
キサンチン（１００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の水（０．６５ｍＬ）混合物に、４ｍＬのガラスバイアル中で、臭素（０．０５ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし１００℃で加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、固体を水で、次にＥｔ２Ｏで洗浄した。生成物を高真空下で乾燥し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．０９（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｓ），１０．９１（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ２３２，２３３（ＭＨ＋）．
【０１９３】
段階２：  ８−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
８−ブロモ−３，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（０．１０ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール／水（４：１、０．６９ｍＬ）中の混合物を、１３０℃で１６時間加熱した。揮発性物質を蒸発して３分の１の体積とし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）で希釈した。結果として得られた固体を濾過し、水で、次いでエーテルで洗浄した。生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ２Ｏから再結晶し、標題化合物を固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．５９−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ），３．７２−３．５９（ｍ，４Ｈ），２．０８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（＋ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ３９６（ＭＨ＋）．
【０１９４】
医薬製剤の実施例
本発明化合物の経口用組成物の１つの具体的な実施態様として、５０ｍｇの任意の実施例の化合物は、全量５８０〜５９０ｍｇの、サイズＯの硬ゼラチンカプセルを満たすべく、充分な超微粒子状のラクトースとともに製剤化される。
【０１９５】
本発明は、その具体的な実施態様に関連して記述され、例証されたが、当業者は、本発明の精神及び範囲から離れることなく、種々の変更、修正、及び置換が可能であることを理解するであろう。例えば、前文に示された好ましい用量以外の有効投薬量が、特定の症状について治療されるヒトの、応答性の変化の結果として適用してもよい。同様に、観察された薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物か、又は薬学的担体の存否、並びに、製剤のタイプ及び用いた投与方法に従い、及び依存して、変化してもよく、結果におけるかかる予想される変異又は変化は、本発明の目的及び実施に従って考慮される。それ故、本発明は以下のクレームの範囲によってのみ制限されること、及びかかるクレームは妥当な限り広く解釈されることが意図される。
【国際調査報告】
2009515839.tif 000044
2009515839.tif 000045