(57)【要約】  疼痛を治療するための組み合わせ剤形、特に、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、並びにヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで：
ａ）８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、ＵＳＰ  ＩＩ型溶出装置を用いて、ｐＨ６．８、３７℃、５０ＲＰＭの水中で試験された場合、２０分未満で製剤から放出され；
ｂ）８５％を超えるオピオイドが、３７℃で、
ｉ）０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ型バスケットにおいて（トラマドール）；
ｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ型バスケットにおいて（オキシコドン）；
ｉｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  ＩＩ型パンドルデバイスにおいて（ヒドロコドン）；又は
ｉｖ）ＵＳＰ  ＩＩ型溶出装置を用いて、３７℃、５０ＲＰＭで、０．１Ｍ  ＨＣｌによって緩衝化された水中で
試験された場合、６０分未満で製剤から放出され；及び
ｃ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。
【請求項２】
８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
３５％未満のオピオイドが、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ａ）８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出され；及び
ｂ）３５％未満のオピオイドが、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物を１日３回投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ａ）前記組成物が、急性疼痛から８時間以上の緩和を与え；及び
ｂ）前記組成物が、該組成物から有効成分の放出を延長又は遅延させる時間手段（ｔｉｍｅ  ｍｅａｎｓ）を排除する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約２．５〜約１０．０ｍｇのヒドロコドン又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約２．５〜約１０．０ｍｇのオキシコドン又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約２．５〜約１０．０ｍｇのトラマドール又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び約０．２〜約１．６ｍｇのフェンタニル又は医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩であって、ここで、
８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩は、ＵＳＰ  ＩＩ型溶出装置を用いて、ｐＨ６．８、３７℃、５０ＲＰＭの水中で試験された場合、２０分未満で製剤から放出され；及び
ｂ）８５％を超えるオピオイドが、３７℃で、
ｉ）０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ型バスケットにおいて（トラマドール）；
ｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ型バスケットにおいて（オキシコドン）；
ｉｉｉ）リン酸緩衝化したｐＨ７．２の水性媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  ＩＩ型パンドルデバイスにおいて（ヒドロコドン）；又は
ｉｖ）ＵＳＰ  ＩＩ型溶出装置を用いて、３７℃、５０ＲＰＭで、０．１Ｍ  ＨＣｌによって緩衝化された水中で
試験された場合、６０分未満で製剤から放出される
を含む固定組み合わせ剤形。
【請求項１２】
８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１３】
３５％未満のオピオイドが、請求項１に記載されるように試験した場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１４】
ａ）８５％を超えるジクロフェナク又はジクロフェナク塩が、請求項１に記載されるように試験された場合に、１０分未満で製剤から放出され；及び
ｂ）３５％未満のオピオイドが、請求項１に記載されるように試験された場合に、１０分未満で製剤から放出される、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１５】
ａ）前記組成物が、急性疼痛から８時間以上の緩和を与え；及び
ｂ）前記組成物が、該組成物から有効成分の放出を延長又は遅延させる時間手段を排除する、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１６】
ａ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
ｂ）約２．５〜１０．０ｍｇのヒドロコドン又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１７】
ａ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
ｂ）約２．５〜１０．０ｍｇのオキシコドン又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１８】
ａ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
ｂ）約２５．０〜５０．０ｍｇのトラマドール又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項１９】
ａ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び
ｂ）約０．２〜１．６ｍｇのフェンタニル又は医薬として許容されるその塩
を含む、請求項１１に記載の剤形。
【請求項２０】
鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における疼痛を治療する方法であって、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで：
ａ）前記組成物が、約１０分〜約３０分のジクロフェナク又はジクロフェナク塩に対するｔmaxを示し；及び
ｂ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記方法。
【請求項２１】
（ｉ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び（ｉｉ）約２．５〜約１０．０ｍｇのヒドロコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約２．５〜約１０．０ｍｇのオキシコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約２．５〜約１０．０ｍｇのトラマドール若しくは医薬として許容されるその塩、又は約０．２〜約１．６ｍｇのフェンタニル若しくは医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるそれらの塩から選択されるオピオイドを含み、ここで：
ａ）前記組成物が、約１０分〜約３０分のジクロフェナクに対するｔmaxを示し；及び
ｂ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比が、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある、前記医薬組成物。
【請求項２３】
（ｉ）約１２．５〜約５０ｍｇのジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び（ｉｉ）約２．５〜約１０．０ｍｇのヒドロコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約２．５〜約１０．０ｍｇのオキシコドン若しくは医薬として許容されるその塩、約２．５〜約１０．０ｍｇのトラマドール若しくは医薬として許容されるその塩、又は約０．２〜約１．６ｍｇのフェンタニル若しくは医薬として許容されるその塩を含む投薬単位を哺乳動物に投与することを含む、請求項２２に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年５月３日に出願された３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９により、Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６０／７９７，０８８の優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、疼痛の治療のための組み合わせた経口剤形に関する。具体的には、本発明は、迅速な生物学的利用能のために具体的に調合され、ジクロフェナク・カリウム、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル及びトラマドールから選択されるオピオイドを含む組み合わせ剤形に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
疼痛の治療のための多数の薬物が市販され、それらには、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及びオピオイドが含まれる。多くの場合、急性疼痛の治療に処方されるＮＳＡＩＤには、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、ナブメトン及びサリチル酸が挙げられる。多くの場合、中程度から重篤な急性疼痛の治療に処方されるオピオイドには、例えば、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール及びフェンタニルが挙げられる。
【０００４】
最近、ＮＳＡＩＤとオピオイドとのいくつかの固定組み合わせ剤形が開発され、疼痛の治療に市販され、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標）、Ｖｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標）、Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標）及びＵｌｔｒａｃｅｔ（登録商標）が挙げられる。これらの薬物は、５００ｍｇ／５ｍｇ、７５０ｍｇ／７．５ｍｇ、及び６６０ｍｇ／１０ｍｇの投薬量のアセトアミノフェン及びヒドロコドン（Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、２００ｍｇ／７．５ｍｇの投薬量のイブプロフェン及びヒドロコドン・酸性酒石酸塩（Ｖｉｃｏｐｒｏｆｅｎ（登録商標））、３２５ｍｇ／１０ｍｇ、３２５ｍｇ／２．５ｍｇ、３２５ｍｇ／５ｍｇ、３２５ｍｇ／７．５ｍｇ、５００ｍｇ／７．５ｍｇ、及び６５０ｍｇ／１０ｍｇの投薬量のアセトアミノフェン及びオキシコドン・塩酸塩（Ｐｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、及び３２５ｍｇ／３７．５ｍｇの投薬量のアセトアミノフェン及びトラマドール・塩酸塩（Ｕｌｔｒａｃｅｔ（登録商標））の組み合わせを含む。これらの薬物の使用者は、典型的には、全投薬量が１日当たりの錠剤のある個数を超えないようにし、疼痛に合わせて必要に応じて１〜２錠を１日４〜６回を摂取するように指示される。
【０００５】
作用の開始及び存続期間は、多くの場合、急性疼痛薬剤の臨床効果及び有用性を評価するために用いられる。作用の開始及び存続器官を予測するために用いられる薬物動態パラメータには、Ｃmax（即ち、血中の薬物の最大濃度）、及びｔmax（即ち、Ｃmaxに達する時間）が挙げられる。これらの変数のための変動係数（「ＣＶ」）はまた、多くの場合、考慮される。なぜなら、それは、薬物の薬物動態プロフィールの一貫性を測定し、次に、開始及び存続期間の一貫性を予測するためである。ある薬物、例えば、長時間放出のオキシコドン製剤（Ｏｘｙｃｏｎｔｉｎ（登録商標）として市販されている）は、摂取に応じてほぼ即座に有効成分の一部を放出し、長期間にわたって別の部分を放出することによって迅速な開始及び存続期間を提供するように調合されている。他の薬物は、薬物の活性薬物の生物学的利用能を加速するかまたは遅延することによって、迅速な反応又は遅延した反応のために調合される。
【発明の開示】
【０００６】
発明の概要
本発明は、ジクロフェナク、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール又はフェンタニルから選択されるオピオイドを含み、高いＣmaｘ及び短いｔmaxを有する迅速に生物学的に利用可能な経口剤形を提供する。本発明の剤形は、従来の即時放出剤形の成分単独又は成分の組み合わせと比較して多数の利点を提供し、この剤形は、
・作用開始時間における有意な短縮
・ＶＡＳスケールで初期に観察された疼痛減少のレベルでの有意な改善
・成分単独又は伝統的な即時放出フォーマットと比較した場合のジクロフェナク又はオピオイド服用のための必要量の減少
・投与後８時間まで、長期の薬物動態を提供する従来の剤形に匹敵する長時間にわたる疼痛緩和
・従来の剤形と比較して、Ｃmax及びｔmaxの係数における有意な減少
を含む。
【０００７】
したがって、一態様では、本発明は、鎮痛効果を与えるのに有効な量の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供し、前記医薬組成物は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル、又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含み、ここで、（ａ）前記組成物は、約１０分〜約３０分のジクロフェナクに対するｔmaxを示し；及び、（ｂ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。別の態様では、本発明は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及び好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル、又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含む医薬組成物を提供し、ここで、（ａ）前記組成物は、約１０分〜約３０分のジクロフェナクに対するｔmaxを示し；及び、（ｂ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。
【０００８】
本発明の更なる利点は、部分的には下記の記載に記載され、部分的にはこの記載から明らかであるか、又は本発明の実施によって確認されてもよい。本発明の利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘された成分及び組み合わせによって実現され、達成される。前述の一般的な記載及び後述する詳細な説明の両方は、典型的及び例示的なものに過ぎず、請求される発明を制限するものではない。
【０００９】
発明の詳細な説明
定義
本明細書及び特許請求の範囲で使用するとき、単数形のａ（１つの）、ａｎ（１つの）、ｔｈｅ（その）は、その文脈が明らかに他を指していなければ、複数形を含む。例えば、医薬的な賦形剤なる用語は、ここに開示されている製剤及び方法において用いられる１以上の医薬的な賦形剤を指す場合がある。
【００１０】
ＵＳＰとは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  ａｎｄ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ  ２８−ＮＦ）を意味する。反対に、言及がなければ、メリーランド州ロックビル：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ；  ２００４である。ＵＳＰ２８＜７０１＞は、物理的試験７０１、崩壊を指し、ＵＳＰの２４１１−２４１２頁に含まれる。ＵＳＰ２８＜７１１＞は、物理的試験７１１、溶出（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）を指し、ＵＳＰの２４１２−２４１４頁に含まれる。採用された特定の試験は、薬物から薬物へと変更されるが、酸性条件下で沈殿されるジクロフェナク及び他の薬物の測定は、好ましくは、ｐＨ＝６．８及び３７℃のリン酸緩衝液中で行われる。他の酸可溶性薬物は、典型的には、３７℃で０．１Ｍ  ＨＣｌによって緩衝化された水中で測定することができる。この薬物は、一般に、５００又は９００ｍｌの溶液中、３７℃で、ＵＳＰ  ＩＩ型溶出装置を用いて５０ＲＰＭで試験されてもよい。
【００１１】
あるいは、トラマドールは、０．１Ｎ  ＨＣｌ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ  Ｉ型バスケットで試験されてもよい；オキシコドンは、ｐＨ７．２のリン酸緩衝水性媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ  ＩＩ型パドルデバイスで試験されてもよい。
【００１２】
剤形とは、本明細書中で使用するとき、被験者への投与用に準備されている製剤を指す。本明細書中で使用するとき、それは、固体剤形を意味し、限定されないが、錠剤、粉末及びカプセルを含み、錠剤が最も好ましい。あるいは、それは、溶液又は懸濁液などの液体剤形を意味してもよい。「損なわれない（ｉｎｔａｃｔ）」剤形とは、それが提供される形に取り込まれる剤形を指す。したがって、損なわれない剤形は、摂取される前に口内で崩壊する経口崩壊錠剤、又は摂取される前に水に溶解する発泡錠とは区別されなければならない。本発明の好ましい態様では、剤形は錠剤であり、錠剤は損なわれない形態で摂取される。
【００１３】
薬物及びその塩に対して投薬量が指定されると、計算された投薬量は、活性な医薬成分の分子量に基づくことが理解され、それには、塩の場合には陽イオン及び陰イオン種、及び、現に有効成分が塩として存在しない場合の塩基が含まれる。
【００１４】
範囲の上端から切り離して範囲の下端を特定することによって範囲が指定されるとき、その範囲は、数学的に可能な下端の変数のいずれか１つと、上端の変数のいずれか１つとを選択的に組み合わせることによって定義され得ることが理解される。
【００１５】
本明細書中で使用するとき、用語「約」は、医薬産業界において許容され、医薬製造物に固有の変動性、例えば、製造変数及び時間誘導の製造物の分解に起因した製造物強度における差異を補うものである。強度を記載するとき、この用語は、医薬品の実施において、製造物が記載された強度に対して生物学的に同等であると考えられると評価され得る任意の変動を可能にする。
【００１６】
臨床的又は生物製剤的な結果が報告された場合、この結果は、好ましくは統計学的に有意なレベルで得られ、代替の態様では、ｐ＜１．０、ｐ＜０．０１又はｐ＜０．０５として定義される。
【００１７】
検討
第１の主要な態様では、本発明は、ジクロフェナク又は医薬として許容されるその塩、及びヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくは医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供し、ここで、（ａ）前記組成物は、約１０分〜約３０分のジクロフェナクに対するｔmaxを示し；及び、（ｂ）ジクロフェナクとオピオイドとの重量比は、哺乳動物への治療量の前記組成物の投与によって、ジクロフェナク又はオピオイド単独の使用によって得ることができる効果よりも大きな鎮痛効果を与える範囲内にある。第２の主要な態様では、本発明は、鎮静効果を与えるのに有効な量の本発明の医薬組成物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における疼痛を治療する方法を提供する。本発明の組み合わせ剤形の投薬によって、好ましくは、最大４、６又は８時間又はそれを超えて緩和が与えられ、その結果、この剤形は、１日２回、１日３回、１日４回、又は必要に応じて１日当たり４〜６回の投与を超えないように服用することができるが、特に好ましい態様では、投薬は１日３回である（即ち、ｔ．ｉ．ｄ．）。
【００１８】
ジクロフェナクは、化学的には、［（２，６−ジクロロ−アニリノ）−２−フェニル］−２−酢酸として記載される。この分子のカリウム塩は、下記の化学式：
【００１９】
【化１】
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【００２０】
によって示される。
【００２１】
本発明の目的のために、ジクロフェナクは、保存時の適切な安全性及び投与時の生物学的利用能を示す酸形態又はいずれかの医薬として許容される塩として投与することができるが、好ましくは、ジクロフェナク・ナトリウム又はジクロフェナク・カリウムとして投与される。
【００２２】
剤形は、好ましくは、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、より好ましくは１５ｍｇ〜約６０  ｍｇ、最も好ましくは約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、又は具体的には約２５ｍｇ若しくは約５０ｍｇのジクロフェナク・カリウム又はジクロフェナク塩基（ジクロフェナク・カリウム、ジクロフェナク・ナトリウム又はジクロフェナク酸など）を含む。さらに、この剤形は、好ましくはジクロフェナクの１以上の下記の薬物動態基準を満たす：
・（好ましくは絶食状態で試験した場合）約５又は１０〜約４０、３５、３０、２５又は２０分、最も好ましくは約１０〜約２０分のｔmax；
・好ましくは約８０、７５、６０、５０、４５、４０、３５、３０％又は２５％未満の前記ｔmaxに対する被験者間の変動係数；
・（好ましくは絶食状態で試験した場合）ジクロフェナク・カリウム又はジクロフェナクの５０ｍｇ投薬量に対して約１２００、１３００、１４００、１５００又は１６００〜２５００ｎｇ／ｍｌ（即ち、標準化した場合には０．０２６ｍｌ-1〜約０．０５ｍｌ-1）、好ましくは約５０ｍｇ投薬量に対して約１３００〜約２５００ｎｇ／ｍｌ（即ち、標準化した場合には約０．０２６リットル-1〜約０．０５リットル-1）、より好ましくは５０ｍｇ投薬量に対して約１５００〜約２５００ｎｇ／ｍｌ（即ち、標準化した場合には約０．０３リットル-1〜約０．０５リットル-1）のＣmax；
・約７０、６０、５０、４５又は４０％未満の前記Ｃmaxに対する被験者間の変動係数；
・胃腸管の上部における主な吸収を反映している１個の血漿濃度ピーク；及び／又は
・ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験した場合の約２０、１５、１０、５又は３分未満の崩壊時間又は溶出時間（Ｑ＝８５％）。
【００２３】
この剤形はまた、好ましくは、治療的に有効な量でヒドロコドン、オキシコドン、トラマドール若しくはフェンタニル又は医薬として許容されるその塩から選択されるオピオイドを含む。これらのオピオイド成分は、ジクロフェナクと密接に混合されてもよく、その結果、それらは、およそ同じ速度で剤形から放出されるか、又は二層錠剤におけるように、ＮＳＡＩＤとは異なる放出について特別に調合されてもよい（下記に検討する）。あるいは、オピオイドは、重炭酸塩緩衝液のアルカリ作用から保護するために、メタクリル系共重合体などの適切な保護剤で被覆されてもよい。
【００２４】
ヒドロコドン・酸性酒石酸塩は、オピオイド鎮痛薬及び鎮咳薬であり、白色微結晶又は結晶性粉末として生じる。化学名は、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７−メチルモルフィナン−６−オン・酒石酸塩（１：１）水和物（２：５）である。これは、下記の構造式を有する。
【００２５】
【化２】
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【００２６】
ジクロフェナク（又は医薬として許容されるその塩）とヒドロコドン（又は医薬として許容されるその塩）との好ましい重量比は、約１．２５：１〜約２０：１の範囲であり、より好ましくは２．５：１〜約１０：１の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクＫ／ヒドロコドン・酸性酒石酸塩製剤は、下記の表１に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはヒドロコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【００２７】
【表１】
2009535409.tif 000005
【００２８】
オキシコドンは、モルヒネと質的に類似した複数の作用を有する、アヘンアルカロイドから誘導される半合成麻薬である。それは、下記の化学名：１４−ヒドロキシジヒドロコデイノンを有する。オキシコドンの塩酸塩は、下記の構造式によって代表されてもよい。
【００２９】
【化３】
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【００３０】
ジクロフェナク（又は医薬として許容されるその塩）とオキシコドン（又は医薬として許容されるその塩）との好ましい重量比は、約１．２５：１〜約２０：１の範囲であり、より好ましくは２．５：１〜約１０：１の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクＫ／オキシコドン製剤は、下記の表２に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはオキシコドン塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
トラマドールは、中枢作用性の合成オピオイド鎮痛剤である。トラマドール・塩酸塩の化学名は、（±）ｃｉｓ−２−９［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノール・塩酸塩である。その構造式は下記である。
【００３３】
【化４】
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【００３４】
ジクロフェナク（又は医薬として許容されるその塩）とトラマドール（又は医薬として許容されるその塩）との好ましい重量比は、約０．２５：１〜約２：１の範囲であり、より好ましくは０．５：１〜約１：１の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクＫ／トラマドールＨＣｌ製剤は、下記の表３に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはトラマドール塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【００３５】
【表３】
2009535409.tif 000009
【００３６】
フェンタニルは、化学名Ｎ−フェニル−Ｎ−（１−（２−フェニルエチル）−４−ピペリジニル）プロパンアミドを有する強力な合成オピオイド鎮痛剤である。フェンタニルのクエン酸塩の化学構造を下記に示す。
【００３７】
【化５】
2009535409.tif 000010
【００３８】
ジクロフェナク（又は医薬として許容されるその塩）とフェンタニル（又は医薬として許容されるその塩）との好ましい重量比は、約１５：１〜約２５０：１の範囲であり、より好ましくは５０：１〜約２２５：１、なおより好ましくは約１００：１〜約２００：１の範囲である。本発明が実施され得る特定のジクロフェナクＫ／フェンタニル・クエン酸塩製剤は、下記の表４に記載されるが、同様の製剤は、同重量のジクロフェナク若しくはフェンタニル塩基又は別の医薬として許容されるその塩を用いて調製することができることが理解されよう。
【００３９】
【表４】
2009535409.tif 000011
【００４０】
本発明が実施され得る他のオピオイドには、モルヒネ（好ましくは１０〜１００ｍｇ又は３０〜６０ｍｇ）、ヒドロモルヒネ（好ましくは１〜１５ｍｇ又は５〜１０ｍｇ）、メタゾン（好ましくは５〜４０ｍｇ又は１０〜３０ｍｇ）、レボルファノール（好ましくは０．５〜１０ｍｇ又は２〜８ｍｇ）、又はオキシモルホン（好ましくは２〜２５又は５〜２０ｍｇ）が挙げられる。
【００４１】
本発明の組み合わせ剤形は、多数の急性疼痛モデルにおいて評価可能であり、このようなモデルには、（ｉ）術後の歯痛、（ｉｉ）整形外科の骨格外科手術後の疼痛、（ｉｉｉ）リウマチ性疾患の再発、（ｉｖ）婦人科手術後の疼痛、（ｖ）会陰切開術の疼痛、（ｖｉ）月経痛、及び（ｖｉｉ）足首の捻挫に基づくモデルが含まれる。一態様では、組み合わせ剤形は、下記の評価項目の１以上又は全てに対して個別に投与された有効成分の各々と比較した場合に劣っていない。
【００４２】
・ＶＡＳ（即ち、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間などの種々の時間点で測定されたＶＡＳスケール（０ｍｍ＝疼痛なし；１００ｍｍ＝耐えられない疼痛）での疼痛の平均的な減少）に基づく疼痛強度。好ましい態様では、２時間以内の基準からの平均的な疼痛減少は、ＶＡＳスケールで２０、２５、３０、３５、４０、４５又は５０ｍｍより大きい。
【００４３】
・１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間などの種々の時間点で測定された４点の言語尺度（即ち、なし、軽度、中程度又は重症）に基づく疼痛強度。
【００４４】
・ＶＡＳにおける統計学的に有意な相違によって、又は統計学的に有意な無痛の事例によって測定されるような１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間及び２４時間などの鎮痛効果の開始時間。
【００４５】
・知覚できる／意味のある疼痛軽減時間（即ち、「少し」、「適度」、「十分」又は「完全」のように測定される知覚できるか又は意味のある疼痛軽減に到達するまでの時間）。
・患者の全体的評価（非常に悪い、悪い、どちらとも言えない、良い、非常に良い）。
【００４６】
さらにより好ましい態様では、組み合わせ剤形は、前述の偏頭痛又は急性疼痛評価項目の１以上に対して測定した場合に個別に投与された有効成分の各々について優れており、これらの評価項目の１以上又はその残りに対して測定した場合に劣っていない。これらのモデル又は臨床比較のいずれにおいても、比較有効成分は、組み合わせ剤形と同じ薬物動態プロフィールを与えるように調合されてもよく、あるいは、それらは、Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにおいて多くの薬物について定義されるように、又はより詳細には下記に定義されるように、従来の薬物動態プロフィールを満たす即時放出製剤を単に構成してもよい。
【００４７】
本発明の剤形は、種々の形態をとることができ、特に、経口溶液、経口懸濁液、経口懸濁液用の粉末、錠剤、カプセル（例えば、硬質及び軟質ゼラチンカプセル）、粘膜接着フィルム、及び口腔内溶解剤が挙げられる。本発明の組成物は、医薬として許容される担体と関連させて（例えば、混合することによって）、有効成分を組み入れることによって調製されてもよい。当該技術分野において知られている任意の適した担体は、本発明の医薬を調製するために用いることができる。固体担体は、例えば、香味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁剤、充填剤、圧縮補助剤、結合剤又は錠剤崩壊剤としても作用し得る１以上の物質であってもよい；また、カプセル化材であってもよい。粉末では、担体は、微細に分割された有効成分と混合される微細に分割された固体である。錠剤では、有効成分は、適した比率で必要な圧縮特性を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、最大９９％、例えば０．０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の有効成分を含む。適切な固体担体には、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点蝋及びイオン交換樹脂が含まれる。
【００４８】
液体形態組成物には、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、賦形剤及び圧縮組成物が挙げられる。有効成分は、例えば、水、有機溶媒、それらの混合物、又は医薬として許容されるオイル若しくは脂質などの医薬として許容される液体中に溶解又は懸濁されてもよい。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、懸濁剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤又は浸透圧調節剤などの他の適した薬学的な添加剤を含む。経口投与用の液体担体の適した例には、水（特に、上述される添加剤、例えばセルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロース・ナトリウム溶液を含む）、アルコール（一価アルコール及び多価アルコール、例えばグリセリン及び非毒性グリコールを含む）及びそれらの誘導体）、及び（例えば、ヤシ油及びラッカセイ油）が含まれる。好ましくは、本発明の組成物は、液体又は固体組成物形態で経口投与される。
【００４９】
有効成分は、１つの単一の製剤にあることができ、その結果、各々は、胃内で溶出される場合に同じ速度で放出される。単一製剤は、従来の即時放出製剤、又は迅速放出製剤であってもよい。この開示の目的のために、用語「迅速放出」は、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、この剤形は、約３０、２０、１５、１０、５又は３分未満の溶出又は崩壊を生じることを意味するものとして定義される。用語「即時放出」とは、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、この剤形は、約９０、６０又は４５分（好ましくは６０分）未満の（８５％以上の溶出又は崩壊）、典型的には、約５、１０、１５又は２０分（好ましくは２０分）を超える（３５％以下の溶出又は崩壊）の溶出又は崩壊時間を生じることを意味するものとして定義される。
【００５０】
当然に、２つの別個のビヒクルに有効成分を調合することも可能であり、最も多い例では好ましく、その結果、異なる薬物動態プロフィールは、ジクロフェナク及びオピオイドのために観察される。これは、例えば、ジクロフェナクを含む「迅速放出」層と、オピオイドを含む「即時放出」層を含む二層錠剤の形態でなされてもよい（用語「迅速放出」及び「即時放出」のために上記で定義されるように測定される）。これらの層は、互いに対して圧縮され得る。その結果、各々は、摂取時に体液に即時に晒されるか、又は体液に内部／第２層が晒される前に、完全に溶出されなければならない殻の外層を一方が形成することができる。あるいは、異なる放出プロフィールを有する別個のビーズは、ジクロフェナク及びオピオイドを含むように構築することができ、ビーズの比例した量がカプセル剤形の調製において硬質ゼラチンカプセルに添加され得る。
【００５１】
したがって、一態様では、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、ジクロフェナク・カリウム及びオピオイドは迅速放出を達成する。なお別の態様では、ＵＳＰ２８＜７０１＞又はＵＳＰ２８＜７１１＞に従って試験された場合（Ｑ＝８５％）、ジクロフェナク・カリウムは迅速放出を達成し、オピオイドは、即時放出を達成する。
【００５２】
本発明はまた、別個の剤形においてジクロフェナク及びオピオイドの同時投与を意図する。これらの別個の剤形は、好ましくは、組み合わせ剤形において各々の生物について上述されるように、同じ投薬量及び同じ薬物動態を採用する。同様に、組み合わせ投与処方で組み合わせられる場合、別個の剤形は、好ましくは、上述される臨床検査項目を満たす。本発明は、さらに、適切な使用説明書とともに、単一包装中に別個の剤形を含むキットを意図する。
【００５３】
本発明の目的のために、用語「同時投与」とは、「同時の投与」又は「同時間の投与」を指す。薬物投与に関する用語「同時間」は、偏頭痛の緩和のための第１薬物が治療的に有効な量で存在しながら、偏頭痛の緩和のための第２薬物の投与を意味する。ある例では、これは、連続投与を必要とすることが理解されなければならない。ある例では、複数の投与経路、例えば、オピオイドの静脈内又は皮下注射が採用され、ジクロフェナクは、このようなオピオイド注射の前又は後で経口的に摂取される。
【００５４】
緩衝剤は、本発明に重要ではないが、好ましくは、ジクロフェナクの開始の高速を提供するために用いられる。好ましい態様では、緩衝剤は、水に溶出させた場合にジクロフェナクを含む製剤の一部のｐＨを調節し、好ましくは、２５℃で５０ｍｌ又は１００若しくは２００ｍｌの水と混合した場合に約６．８、７．０、７．２、又は７．４を超え、約７．８、７．７又は７．６未満のｐＨを生じる。特に好ましく緩衝剤は、炭酸及び重炭酸アルカリ金属であり、これらの薬物は、好ましくは、約１：５、２：５、２：１、３：１又は５：１を超えるジクロフェナクに対する重量比で採用される。必要に応じて、バッファー：ジクロフェナク比の上限は、約２０：１、１０：１、５：１、１：１、４：５又は３：５で設定され得る。範囲は、数学的に可能である前述の値のいずれか２つから選択され得る。好ましい態様では、バッファー：ジクロフェナク重量比は、約１：５〜約４：５の範囲である。特に好ましい重炭酸アルカリ金属は、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウムである。
【実施例】
【００５５】
実施例１−製剤
好ましくはヒドロコドン、オキシコドン、フェンタニル又はトラマドールから選択されるオピオイドの適切な投薬は、下記の製剤に到達するために治療的に効果的な量（ＴＥ）のジクロフェナク・カリウムと組み合わせることができる。
【００５６】
水中で即時に放出する組成
有効成分
１）ジクロフェナク・カリウム塩＊：５０ｍｇ
２）オピオイド  ＴＥ
３）重炭酸カリウム：２２ｍｇ
４）マルトデキストリンのミント香味料（１：２０００）＊＊：６０ｍｇ
５）マルトデキストリンのアニシード香味料（１：１０００）＊＊＊：１０４ｍｇ
−賦形剤及びアジュバント
６）サッカリン：４ｍｇ
７）アスパルターム：１０ｍｇ
８）マンニトール：５０ｍｇ
９）サッカロース＊＊＊＊ｑ．ｓ．：２ｇ
【００５７】
＊ジクロフェナク・ナトリウム塩に基づいて組成物を調製することが望まれる場合、存在するジクロフェナク・ナトリウム塩の重量に基づいて、おおよそ３８重量％の量で重炭酸ナトリウムを用いることが有利である。
【００５８】
炭酸ナトリウムはまた、重炭酸ナトリウムに添加されてもよく、下記の最適な比率を維持する：絶えず、存在するジクロフェナク・ナトリウムの重量に基づいて、２７％の重炭酸ナトリウム及び４〜５％の炭酸ナトリウム。
【００５９】
＊＊純粋なミントエッセンスの表記は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ法に従って得られ、１８重量％である：したがって、関連した量は、この場合、１０．８ｍｇである。
【００６０】
＊＊＊純粋なアニスエッセンスの表記は、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ法に従って得られ、１４．５重量％であり、したがって、関連した量は、この場合、１６ｍｇである。
【００６１】
＊＊＊＊サッカロースの存在は、厳密には必要はない；それがない場合には、水と接触させて、好ましくは２０倍溶解する非常に制限された顆粒含量が得られる。その場合、粘膜と接触させて、耐性の観点から変化がなく、飲料溶液のおいしさの観点から変化がない。
ＲＤ−−推奨投薬量（表１〜４を参照されたい）
【００６２】
調製
成分１、２、３、６、７及び８を適切なミキサーで混合し、このようにして得られた混合物を９５％エタノールで湿らせる。造粒は、６６ｍｍメッシュで行い、粒状物は、好ましくは気流中で乾燥させる。
【００６３】
成分４、５及び９は、既に同じ造粒器のメッシュを用いて造粒され、次に、添加され、全体を混合した。その後、この混合物をパケット又は同じような容器に満たすために測定機器に導入される。
【００６４】
口腔内で溶出するために錠剤
有効成分
１）ジクロフェナク・カリウム塩＊：５０ｍｇ
２）オピオイド  ＴＥ
３）重炭酸カリウム：３５ｍｇ
４）マルトデキストリンのミント香味料＊＊（１：２０００）＋アラビアガム（Ｅ４１４）：５０ｍｇ
５）マルトデキストリンのアニシード香味料（１：１０００）＊＊＊＋二酸化ケイ素（Ｅ５５１）：１２０ｍｇ
６）サッカリン：５０ｍｇ
７）アスパルターム：１２ｍｇ
８）マンニトール：２０ｍｇ
９）サッカロース＊＊＊＊：３００ｍｇ
＊から＊＊＊＊については、実施例１を参照されたい。
【００６５】
二層錠剤（迅速及び遅延放出）
迅速放出層
１）ジクロフェナク・カリウム塩：１５ｍｇ
２）重炭酸カリウム：３０ｍｇ
３）ラクトース：１３．２ｍｇ
４）トウモロコシスターチ（粒内）：６ｍｇ
５）メチルセルロース：０．１２ｍｇ
６）ラウリル硫酸ナトリウム：０．０６ｍｇ
７）トウモロコシスターチ（粒外）：９ｍｇ
８）クロスポビドン：０．６ｍｇ
９）カルボキシメチルスターチ・ナトリウム：１．５ｍｇ
１０）ステアリン酸マグネシウム：２．７ｍｇ
１１）コロイド状二酸化ケイ素：０．６ｍｇ
【００６６】
遅延放出層
１）オピオイド：ＴＥ
２）ラクトース：３２．２ｍｇ
３）ポリビニルピロリドン：１．１６ｍｇ
４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース：７０ｍｇ
５）ステアリン酸マグネシウム：０．８４ｍｇ
６）コロイド状二酸化ケイ素：０．２１ｍｇ
７）タルク：３．９２ｍｇ
９）ポリエチレングリコール：０．５６ｍｇ
錠剤
１）ジクロフェナク・カリウム塩：５０ｍｇ
２）オピオイド：ＴＥ
３）マンニトール：５０ｍｇ
４）重炭酸カリウム：２２ｍｇ
５）トウモロコシスターチ（粒内）：１０ｍｇ
６）メチルセルロース：０．２ｍｇ
７）ラウリル硫酸ナトリウム：０．１ｍｇ
８）トウモロコシスターチ（粒外）：１５ｍｇ
９）クロスポビドン：１．０ｍｇ
１０）カルボキシメチルスターチ・ナトリウム：２．５ｍｇ
１１）ステアリン酸マグネシウム：４．５ｍｇ
１２）コロイド状二酸化ケイ素：１０ｍｇ
【００６７】
図１は、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）の薬物動態プロフィールを対照にして重ねて、ジクロフェナク・カリウムの５０ｍｇ錠剤（ＰＲＯ−５７１）の薬物動態プロフィールを比較する。
【００６８】
実施例２−偏頭痛に対するジクロフェナク粉末の効果比較
無作為の、二重盲検、ダブルダミーマルチセンター、１回投薬、プラセボ及び能動的制御交差試験を、８時間評価で、成人の偏頭痛患者において行った。ＨＩＳ基準に従って、前兆の有無に関わらず３２８人の偏頭痛患者は、治療の間で無作為に抽出され、比較は、実質的には実施例１に記載されるように調製された５０ｍｇのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤（約１４分のｔmaxを示す）、Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）として市販されている５０ｍｇのジクロフェナク・カリウム糖で被覆した錠剤（約５２分のｔmaxを示す）、及びプラセボを用いた治療の間でなされた。患者は、３つの別々の発作を治療するために無作為に抽出され、各々は、異なる試験医薬で処置された。結果を表５に示す。
【００６９】
【表５】
2009535409.tif 000012
【００７０】
実施例３−一次及び二次偏頭痛の検査項目に対するジクロフェナク粉末の効果
第３相臨床試験は、成人の偏頭痛患者においてなされた。６９０人の偏頭痛患者は、治療の中で無作為に抽出され、実質的に実施例１に記載されるように調製された５０ｍｇのジクロフェナク・カリウムサシェ製剤（約１４分のｔｍａｘを示す）、及びプラセボでの治療の間で比較がなされた。一次の検査項目（頭痛、嘔吐、光恐怖症及び音声恐怖症）に対する治療の効果を表６に示す。
【００７１】
【表６】
2009535409.tif 000013
【００７２】
迅速放出ジクロフェナクサシェ製剤及びプラセボを比較する、処置後の最初の２４時間中の頭痛強度の図式的な概要を図２に示す。持続的な無痛及び再発率を下記の表７に示す。
【００７３】
【表７】
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【００７４】
本出願全体を通じて、種々の刊行物が参照される。全体としてこれらの刊行物の開示内容は、本発明が関連する技術分野の状態をより十分に記載するために、参照により本出願に援用される。種々の変更及び変形は、本発明の範囲又は精神から逸脱することなしに、本発明においてなされ得ることは当業者に明らかとなる。本発明の他の態様は、本明細書中に開示された本発明の詳述及び実施の考慮から当業者に明確となる。詳述及び実施例は、添付の特許請求の範囲によって意図される本発明の真の範囲及び精神を伴って、例示のみとして考慮されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】Ｃａｔａｆｌａｍ（登録商標）の薬物動態プロフィールを対照にして重ねて、５０ｍｇのジクロフェナク・カリウムの迅速に生物学的に利用可能な錠剤（ＰＲＯ−５７１）の薬物動態プロフィールを比較する。
【図２】処置後の最初の２４時間中の頭痛強度の図式的な概要を含み、実施例３に記載されるように急速放出のジクロフェナクサシェ製剤とプラセボとを比較する。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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