(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｚ１、ｔおよび環Ａは、明細書において定義した通りである。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物および糖尿病などのＪＮＫの変調により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。    【化１】2009535393.tif 000240
2009535393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物
【化１】
2009535393.tif 000234
［式中、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
環Ａは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の環であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９ａ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分のそれぞれ任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８および−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９ａはそれぞれ独立に、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｔは、１、２、３または４であり、
ｗは、１、２または３であり、
ｋは、１または２である］。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化２】
2009535393.tif 000235
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物
［式中、
前記化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）それぞれで、
点線は、場合による二重結合であり、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立に、Ｃ、Ｓ、ＯまたはＮであり、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のいずれかに結合しているＲ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４、−ＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１４、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【請求項３】
前記式（Ｉａ）の化合物が、
【化３】
2009535393.tif 000236
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記式（Ｉｂ）の化合物が、
【化４】
2009535393.tif 000237
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、
【化５】
2009535393.tif 000238
である請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９ａ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１２置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよい請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
【化６】
2009535393.tif 000239
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【請求項１３】
ＪＮＫの変調により仲介される状態を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、高脂質血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が対象臓器である疾患を治療する方法であって、哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項１５】
慢性もしくは急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞後、急性もしくは慢性心筋炎、左心室の拡張機能障害、左心室の収縮機能障害、高血圧ならびにその合併症としての腎症および腎炎、内皮機能障害、動脈硬化または血管形成後再狭窄を治療する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物である２−アミノ−キノリン、２−アミノ−イソキノリンおよび２−アミノ−キナゾリンなどの新規の置換２−アミノ−縮合複素環式化合物、該化合物を含む医薬組成物、さらに、ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）を介して仲介され、インスリン分泌に関して低いグルコース閾値をもたらす疾患または医学的状態の治療および予防で使用するための医薬品の調製における該化合物の使用に関する。加えて、該化合物は、肝臓のグルコース取り込みを増大することにより血糖を低下させると予測されている。このような化合物は、ＩＩ型糖尿病および肥満の治療において有用性を有しうる。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞は、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）としても知られているｃ−Ｊｕｎ  Ｎ−末端キナーゼ（ＪＮＫ）を包含するマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーにより仲介されるシグナル伝達カスケードを活性化することにより、細胞外刺激に応答する。３種の別個の遺伝子ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３が同定されていて、少なくとも１０種の異なるＪＮＫのスプライシングアイソホームが哺乳動物細胞には存在する［Ｇｕｐｔａら、ＥＭＢＯ  Ｊ．、１５：２７６０〜７０（１９９６年）］。ＪＮＫ１およびＪＮＫ２は多くの組織で発現する一方で、ＪＮＫ３は、脳で特異的に発現する。したがって、ＪＮＫ３は、神経機能に特に関与している可能性がある。ストレス応答ＭＡＰキナーゼファミリー系のＪＮＫシグナル変換系は、浸透圧の変化、ＤＮＡ損傷、アニソマイシン、熱ショック、紫外線、虚血、炎症性サイトカインなどおよびアポトーシス誘発に関連する様々なストレス刺激により活性化され、ストレス応答を担う主な細胞内情報変換経路を構成していると考えられる（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ、ｖｏｌ．１３３３、ｐｐ．Ｆ８５〜Ｆ１０４（１９９７年））。ＪＮＫ１欠失マウスを使用する実験から、ＪＮＫは、肥満およびインスリン抵抗性に関与している重要な媒介物質であることが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、ｖｏｌ．４２０、ｐｐ．３３３〜３３６（２００２年））。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物に関する：
【０００４】
【化１】
2009535393.tif 000003
［式中、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
環Ａは、少なくとも１個のヘテロ原子を含有してもよい５員または６員の環であり、
Ｒ１は、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ３、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ５、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ７、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ５、−ＮＲ５−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択され、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子は、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９ａ、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ８Ｒ９）ｖＯ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよく、
ここで、前記Ｒ１１の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、前記（３〜１０）員のシクロアルキル、前記（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび前記（４〜１０）員のヘテロシクリル部分のそれぞれ任意の炭素原子は、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ８および−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１２置換基で置換されていてもよく、
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１１およびＲ１２の前記（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｒ９ａはそれぞれ独立に、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルであり、
ｐ、ｑおよびｖはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４または５であり、
ｎおよびｊはそれぞれ独立に、０、１または２であり、
ｔは、１、２、３または４であり、
ｗは、１、２または３であり、
ｋは、１または２である］。
【０００５】
他の実施形態では、本発明は、
【０００６】
【化２】
2009535393.tif 000004
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する
［式中、
前記化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）それぞれで、
点線は、場合による二重結合であり、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ５はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立に、Ｃ、Ｓ、ＯまたはＮであり、
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８のいずれかに結合しているＲ２は、Ｈ、ハロ、シアノ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、トリフルオロメトキシ、アジド、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ１４、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１４、−ＮＲ１４（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１４ＯＲ１５、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ１４Ｒ１５、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ１４、−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１４、−ＮＲ１４−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ１５、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｖＯ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ１４Ｒ１５）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
Ｒ１４およびＲ１５はそれぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］。
【０００７】
他の実施形態では、本発明は、
【０００８】
【化３】
2009535393.tif 000005
からなる群から選択される式（Ｉａ）の化合物に関する。
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、
【００１０】
【化４】
2009535393.tif 000006
からなる群から選択される式（Ｉｂ）の化合物に関する。
【００１１】
好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、特に（Ｉａ１）の化合物に関する。
【００１２】
【化５】
2009535393.tif 000007
【００１３】
他のサブ実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）の化合物に関する
【００１４】
【化６】
2009535393.tif 000008
［式中、
環Ｂは、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される］。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ５、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＯ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ５Ｒ６）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ５Ｒ６）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、ピラゾリルの任意の窒素原子が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルで置換されていてもよいピラゾリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ２が、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立にＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルから選択される−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ５Ｒ６である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２０】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたは−（ＣＲ３Ｒ４）ｑＳ（Ｏ）ｊ（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子が、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−ＮＲ８（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ１０、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９ａ、−ＮＲ８Ｒ９、−Ｓ（Ｏ）ｊＲ８、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｒ９ａ、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキル、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１１置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１１の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（３〜１０）員のシクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールおよび（４〜１０）員のヘテロシクリル部分の任意の炭素原子がハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび−ＮＲ８Ｒ９からそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１２置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
他の実施形態では、本発明は、前記Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１の（４〜１０）員のヘテロシクリルの任意の窒素原子が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ９ａ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ８、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｑ−ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（３〜１０）員のシクロアルキルおよび−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＲ８Ｒ９）ｐ（４〜１０）員のヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される１から３個のＲ１３置換基で置換されていてもよい式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２５】
【化７】
2009535393.tif 000009
からなる群から選択される置換されていてもよい−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（４〜１０）員のヘテロシクリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、
【００２７】
【化８】
2009535393.tif 000010
からなる群から選択される置換されていてもよい−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＲ３Ｒ４）ｖ（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、置換されていてもよい−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−Ｏ−（ＣＲ３Ｒ４）ｐ（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ３、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４、−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−ＮＲ３−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ４または−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＲ３Ｒ４）ｑ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ３Ｒ４である式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が
【００３０】
【化９】
2009535393.tif 000011
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態は、
【００３２】
【化１０】
2009535393.tif 000012
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の他の特定の実施形態は、
【００３４】
【化１１】
2009535393.tif 000013
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物の他の特定の実施形態は、
【００３６】
【化１２】
2009535393.tif 000014
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の他の特定の実施形態は、
【００３８】
【化１３】
2009535393.tif 000015
または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【００３９】
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物に関する。
【００４０】
本発明はまた、ＪＮＫの変調により仲介される状態を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００４１】
本発明はまた、糖尿病、代謝症候群、インスリン抵抗性症候群、肥満、緑内障、高脂質血症、高血糖症、高インスリン血症、骨粗鬆症、結核、アテローム硬化症、認知症、うつ病、ウイルス性疾患、炎症性障害または肝臓が対象臓器である疾患を治療する方法に関し、この方法は、哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【００４２】
本発明はまた、慢性もしくは急性心不全、心臓肥大、拡張型、肥大型もしくは拘束型心筋症、急性心筋梗塞、心筋梗塞後、急性もしくは慢性心筋炎、左心室の拡張機能障害、左心室の収縮機能障害、高血圧ならびにその合併症としての腎症および腎炎、内皮機能障害、動脈硬化または血管形成後再狭窄を治療する方法に関し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４３】
本発明はまた、慢性関節リウマチ、変形性関節症、痛風、慢性閉塞性肺疾患、喘息、気管支炎、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、胃炎、食道炎、多発性硬化症、湿疹、皮膚炎、肝炎、腎炎、糖尿病、眼疾患、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害、肥満、乾癬または癌を治療する方法に関し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４４】
本発明はまた、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン症候群、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、末梢神経障害、神経変性疾患または脊髄損傷を治療する方法に関し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４５】
本発明はまた、脳出血、脳血管疾患、心臓、腎臓、肝臓および脳から選択される臓器の虚血性障害、虚血再灌流障害、臓器不全、内毒素ショックまたは移植拒絶を治療する方法に関し、これは、有効量の式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００４６】
定義
本明細書に記載および請求されている本発明の目的では、次の用語は次のように定義される。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「含む」および「包含する」との用語は、その自由な非限定的な意味において使用されている。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、他に記載のない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、他に記載のない限り、直鎖または分枝鎖部分を有する飽和の一価炭化水素基を包含する。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を包含し、前記アルケニル部分のＥおよびＺ異性体を包含する。
【００５１】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、他に記載のない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有し、アルキルが上記定義の通りであるアルキル部分を包含する。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、他に記載のない限り、アルキルが上記定義の通りであるＯ−アルキル基を包含する。
【００５３】
「Ｍｅ」との用語は、メチルを表し、「Ｅｔ」はエチルを表し、「Ａｃ」はアセチルを表す。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、他に記載されていない限り、本明細書では全部で３から１０個の炭素原子、好ましくは５〜８個の環炭素原子を含有すると称される非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または縮合、スピロまたは非縮合二環式または三環式炭化水素を指している。例示的なシクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびアダマンチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する単環式環が包含される。シクロアルキルの例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
【００５５】
【化１４】
2009535393.tif 000016
【００５６】
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、他に記載されていない限り、フェニルまたはナフチルなどの、１個の水素の除去により芳香族炭化水素に由来する有機基を包含する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「（４〜１２）員のヘテロシクリル」または「（４〜１０）員のヘテロシクリル」との用語は、他に記載されていない限り、Ｏ、ＳおよびＮからそれぞれ選択される１から４個のヘテロ原子を含有する芳香族および非芳香族複素環式基を包含し、ここで、各複素環式基は、３〜７個、６〜１０個または４〜１０個の原子をそれぞれその環系に有するが、ただし、前記基の環は、２個の隣接するＯまたはＳ原子を含有しない。非芳香族複素環式基には、その環系に３個の原子のみを有する基が包含されるが、芳香族複素環式基は、少なくとも５個の原子をその環系に有さなければならない。複素環式基には、ベンゾ縮合環系が包含される。３員の複素環式基の例は、アジリジンであり、４員の複素環式基の例は、アゼチジニル（アゼチジンに由来）である。５員の複素環式基の例は、チアゾリルであり、７員の環の例は、アゼピニルであり、１０員の複素環式基の例は、キノリニルである。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。前記で列挙された基に由来する前記の基は、可能であればＣ結合またはＮ結合であってよい。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）またはピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イル（Ｎ−結合）またはイミダゾール−３−イル（Ｃ−結合）であってよい。４〜７員の複素環式は、任意の環炭素、イオウまたは窒素原子の所で、１個の環当たり１から２個のオキソで置換されていてもよい。２個の環炭素原子がオキソ部分で置換されている複素環式基の例は、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。４〜７員の複素環式の他の例示的な例は、これらに限られないが、次に由来する。
【００５８】
【化１５】
2009535393.tif 000017
他に記載されていない限り、「オキソ」との用語は、＝Ｏを指している。
【００５９】
「溶媒和物」は、その化合物の生物学的有効性を保持している特定した化合物の薬学的に許容できる溶媒和形態を意味することとする。溶媒和物の例には、本発明の化合物と水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、酢酸エチル、酢酸またはエタノールアミンとの組合せが包含される。
【００６０】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容できる塩」との語句は、他に記載のない限り、式（Ｉ）の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を包含する。元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩基性の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用することができる酸は、非毒性酸付加塩、即ち、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二水素塩化物、エデト酸塩、エジスリ酸塩（ｅｄｉｓｌｙａｔｅ）、エストル酸塩（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エシル酸塩、エチルコハク酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレソルシン酸塩（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムク酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩、トリエチオドン酸塩（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｏｄｅ）および吉草酸塩などの薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「肝臓が対象臓器である疾患」との用語は、他に記載されていない限り、糖尿病、肝炎、肝臓癌、肝臓線維症およびマラリアを意味する。
【００６２】
本明細書で使用される場合、「代謝症候群」との用語は、他に記載されていない限り、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、神経変性疾患、ガラクトース血症、カエデシロップ尿症、フェニルケトン尿症、過サルコシン血症、チミンウラシル尿症、スルフィン尿症、イソ吉草酸血症、サッカロピン尿症、４−ヒドロキシ酪酸尿症、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症およびピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠乏症を意味する。
【００６３】
（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐなどの用語が使用されている式（Ｉ）の化合物では、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、ｖまたはｐの各反復に伴って変動してよい。例えば、ｖまたはｐが２である場合、用語（ＣＲ５Ｒ６）ｖまたは（ＣＲ８Ｒ９）ｐは、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−か、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９の定義の範囲内に該当する任意の数の同様の部分に等しくなりうる。
【００６４】
本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療する」との用語は、このような用語が適用される障害もしくは状態またはこのような障害もしくは状態の１種もしくは複数の症状の進行を逆転、緩和、阻害することまたは予防することを意味している。本明細書で使用される場合、他に記載されていない限り、「治療」との用語は、治療することの行為を指しており、「治療すること」は直前で定義されている通りである。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「変調する」または「変調すること」との用語は、ステロイド／チロイドスーパーファミリーのメンバーのための変調剤が、直接的（リガンドとして受容体に結合することにより）または間接的（リガンドのための前駆体として、または前駆体からのリガンドの産生を促進する誘発剤として）に、ホルモン発現調節下に維持される遺伝子の発現を誘発するか、このような調節下に維持される遺伝子の発現を抑制する能力を指している。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「肥満」または「肥満の」との用語は通常、彼／彼女の年齢、性別および身長での平均体重を少なくとも約２０〜３０％上回る個人を指している。専門的には、「肥満」は、男性では肥満指数が２７．８ｋｇ／ｍ２を上回る個人および女性では肥満指数が２７．３ｋｇ／ｍ２を上回る個人と定義される。本発明の方法は、前記の基準に該当する個人に限られないことは、当業者であれば容易に認めるであろう。確かに、本発明の方法はまた、これらの従来の基準の範囲外の個人により、例えば肥満になりやすい個人により有利に実行されうる。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「炎症性障害」との用語は、関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、乾癬、軟骨石灰化症、痛風、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、線維筋痛および悪液質などの障害を指している。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」との語句は、研究者、獣医師、医師などにより求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬剤の量を指している。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「血糖値を低下させるのに有効な量」との語句は、所望の作用を達成するのに十分に高い循環濃度をもたらすのに足りる化合物のレベルを指している。このような濃度は典型的には、約１０ｎＭから２μＭまでの範囲に該当し、ここで、約１００ｎＭから５００ｎＭまでの範囲の濃度が好ましい。前に記載したように、前記の式（Ｉ）の定義に該当する異なる化合物の活性は、相当に変動することがあり、個々の対象は、幅広い様々な重度の症状を示しうるので、治療に対する対象の応答を決定し、それに応じて用量を変動させることは、医師の判断による。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性」との語句は、体全体または骨格筋組織、心筋組織、脂肪組織もしくは肝臓組織などの個々の組織におけるインスリンの作用に対する低い感度を指している。インスリン抵抗性は、糖尿病を伴うか伴わない多くの個人において生じる。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「インスリン抵抗性症候群」との語句は、インスリン抵抗性、インスリン過剰血症、非インスリン依存型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、動脈性高血圧症、中心性（内臓性）肥満および異脂肪血症を包含する一群の症状発現を指している。
【００７２】
ある種の式（Ｉ）の化合物は、不斉中心を有することがあり、したがって、様々な鏡像異性体形態で存在しうる。式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体および立体異性体ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であると見なされる。式（Ｉ）の化合物に関して、本発明は、ラセミ体、１種または複数の鏡像異性体形態、１種または複数のジアステレオ異性体形態またはこれらの混合物の使用を包含する。式（Ｉ）の化合物はまた、互変異性体として存在しうる。本発明は、このような互変異性体およびこれらの混合物全ての使用に関する。
【００７３】
本発明の化合物内に含有されるある種の官能基は、バイオ等配電子性基、即ち親基と同様の空間的または電子的要求を有するが、異なるか、改善された物理化学的または他の特性を示す基で置換されていてよい。適切な例は当業者によく知られており、これらに限られないが、Ｐａｔｉｎｉら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ、１９９６年、９６、３１４７〜３１７６およびそこに引用されている参考文献に記載されている部分が包含される。
【００７４】
本発明はまた、式（Ｉ）に記載のものと同一であるが、実際には、１個または複数の原子が、自然に通常は存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、同位体標識されている化合物を包含する。本発明の化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記の化合物の薬学的に許容できる塩または溶媒和物も、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体を導入されたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、即ち、３Ｈおよび炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体が、その調製の容易さおよび検出性により特に好ましい。さらに、ジュウテリウム、即ち２Ｈなどの重い同位体での置換は、比較的大きい代謝安定性、例えば、長いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらすことができ、したがって、場合によっては好ましいことがある。非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に代えて、下記のスキームおよび／または実施例に開示されている手順を実施することにより、本発明の同位体標識された式（Ｉ）の化合物を通常は調製することができる。
【００７５】
本発明の他の態様、利点および形態は、下記の詳細な記載から明らかになるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７６】
下記のスキームは、式（Ｉ）の本発明の具体的な例を調製するための一般的な経路を記載および図示しており、ここで、定義は、本発明の概要に示されている。
【００７７】
【化１６】
2009535393.tif 000018
上のスキームＡを参照して、化合物（Ａ−１）を適切な−Ｒ１誘導剤（例えばフェニルアセチルカルボン酸）と、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、−２０℃から２００℃の温度で反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。式（Ａ−１）の化合物は、化合物（Ａ−２）を適切な−Ｒ２誘導剤（例えば
【００７８】
【化１７】
2009535393.tif 000019
などのジエーテルボラン−Ｒ２試薬）と、適切な溶媒（例えばジクロロメタン）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。化合物（Ａ−２）は、化合物（Ａ−３）を適切な脱保護剤（例えばスルホン酸）と、適切な溶媒（例えば水）中、−７８℃から１００℃の温度で反応させることにより得ることができる。化合物（Ａ−３）は、化合物（Ａ−４）を式（Ａ−５）の化合物と、適切な溶媒（例えばメタノール）中、０から２００℃の温度で反応させることにより得ることができる。化合物（Ａ−４）は、化合物（Ａ−６）をエーテル塩（例えばナトリウムメトキシド）と、適切な溶媒（例えばメタノール）中、−２０から１００℃の温度で反応させることにより得ることができる。式（Ａ−５）および（Ａ−６）の化合物は市販されているか、当業者に知られている方法により調製することができる。
【００７９】
【化１８】
2009535393.tif 000020
別法では、上のスキームＢを参照して、式（Ｉ）の化合物はまた、化合物（Ｂ−２）を式（Ｂ−１）の化合物（例えば６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イルアミン）と、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）中、０から２００℃の温度で反応させることにより調製することができる。式（Ｂ−２）の化合物は、化合物（Ｂ−３）を適切な加水分解条件（例えばＨＣｌ／Ｈ２Ｏ／ＳｎＣｌ２）下、適切な溶媒（例えば酢酸）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。化合物（Ｂ−３）は、化合物（Ｂ−４）を適切な薬剤（例えばＭｅ３ＳｉＣＮ／ＺｎＩ）と、適切な溶媒（例えばトルエンおよびアセトニトリル）中、０から１００℃の温度で反応させることにより得られる。化合物（Ｂ−４）は、化合物（Ｂ−５）を酸化剤（例えばＣｒＯ３／ピリジン）と、適切な溶媒（例えば水）中、−２０から５０℃で反応させ、続いて、酸（例えばＨ２ＳＯ４）で、適切な溶媒（例えばペンタン）中、０から１５０℃の温度で処理することにより得られる。化合物（Ｂ−５）は、化合物（Ｂ−６）を有機金属試薬（例えばＣＨ２＝ＣＨＭｇＢｒ）と、適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン）中、−２０℃から１００℃の温度で反応させることにより得られる。式（Ｂ−６）の化合物は市販されているか、当業者に知られている方法により調製することができる（Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３６（９）、１７０５〜１７、１９８３年およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（１）、１６３〜１７１、２００１年）。
【００８０】
【化１９】
2009535393.tif 000021
上のスキームＣを参照して、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｃ−１）をＨＣｌなどの試薬と、適切な溶媒混合物（例えばテトラヒドロフラン水溶液）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。式（Ｃ−１）の化合物は、化合物（Ｃ−２）を適切な−Ｒ１誘導剤（例えば臭化シクロヘキシル）および水素化ナトリウムなどの塩基と、適切な溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）中、０から２００℃の温度で反応させることにより調製することができる。
【００８１】
【化２０】
2009535393.tif 000022
上のスキームＤを参照して、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｄ−１）をＲ２誘導剤（例えばエチルアミン）と、適切な溶媒（例えばイソプロパノール）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。場合によっては、マイクロ波加熱の条件が、５０から２００℃の温度で必要である。式（Ｄ−１）の化合物は、化合物（Ｄ−２）をＲ１誘導剤（例えばヨウ化メチル）およびＣｓ２ＣＯ３などの適切な塩基と、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中、０から１００℃の温度で反応させることにより調製することができる。式（Ｄ−２）の化合物は、化合物（Ｄ−３）をヒドラジンと、適切な溶媒混合物（例えば水およびテトラヒドロフラン）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。式（Ｄ−３）の化合物は、化合物（Ｄ−４）をＰＯＣｌ３と、適切な溶媒（例えばトルエン）中、０から１５０℃の温度で反応させることにより調製することができる。式（Ｄ−４）の化合物は、市販されている。
【００８２】
【化２１】
2009535393.tif 000023
上のスキームＥを参照して、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｅ−１）を当分野で知られている標準的なアミドカップリング条件および／または方法（１−（３−ジメチルアミノ）−プロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣｌ）、ブチルアルコールなど）下に、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの適切な塩基と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることにより調製することができる。式（Ｅ−１）の化合物は、２−アミノキナゾリン化合物（Ｅ−２）を当分野で知られている加水分解条件（メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液など）下に反応させることにより調製することができる。式（Ｅ−２）の化合物は、タイプ（Ｅ−３）の化合物を様々なアミンと、適切な塩基（１，８−ジアザ−ビシクロ−［５．４．０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）など）を伴う適切な溶媒（アセトニトリルなど）中で反応させることにより調製することができる。式（Ｅ−３）の化合物は、当分野で知られている標準的な条件（化学量論的量のＨｕｎｉｇ塩基などの塩基と共に水素下で、炭素に担持されているパラジウムなど）を使用する化合物（Ｅ−４）の選択的脱ハロゲン化を介して調製することができる。式（Ｅ−４）の化合物は、化合物（Ｅ−５）をＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５などの塩素化剤と高温で反応させることにより調製することができる。式（Ｅ−５）の化合物は、化合物（Ｅ−６）を適切な塩基（ナトリウムメトキシドなど）と反応させて、環化させ、キナゾリン（Ｅ−５）にすることにより調製することができる。式（Ｅ−６）の化合物は、化合物（Ｅ−７）を適切なシアネート源（シアン酸ナトリウムなど）と反応させて、尿素（Ｅ−６）を得ることにより調製することができる。
【００８３】
【化２２】
2009535393.tif 000024
上のスキームＥを参照して、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｆ−１）を式Ｒ１８−Ｘのアルキルハロゲン化物（ここで、Ｘはハロであり、Ｒ１８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）と、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に反応させることにより調製することができる。式（Ｆ−１）の化合物は、化合物（Ｆ−２）を当分野で知られている脱保護条件（ＤＭＦ中のエタンチオール酸ナトリウムなど）下に反応させることにより調製することができる。式（Ｆ−２）の化合物は、化合物（Ｆ−３）をナトリウムメトキシドとメタノール中で反応させることにより調製することができる。式（Ｆ−３）の化合物は、化合物２−クロロ−７−フルオロ−キナゾリン（Ｆ−４）を様々なアミンと、適切な溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に反応させることにより調製することができる。別法では、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｆ−３）を式Ｒ１９−ＯＨのアルコール（ここで、Ｒ１９は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）と、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に反応させることにより調製することができる。
【００８４】
【化２３】
2009535393.tif 000025
上のスキームＧを参照して、式（Ｉ）の化合物は、化合物（Ｇ−１）を式Ｒ２０−Ｘのアルキルハロゲン化物（ここで、Ｘはハロであり、Ｒ２０は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）と、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に反応させることにより調製することができる。式（Ｇ−１）の化合物は、化合物（Ｇ−２）を当分野で知られている脱保護条件（ＤＭＦ中のエタンチオール酸ナトリウムなど）下に反応させることにより調製することができる。式（Ｇ−２）の化合物は、化合物２−クロロ−８−メトキシ−キナゾリン（Ｇ−１）を様々なアミンと、適切な溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に反応させることにより調製することができる。
【００８５】
【化２４】
2009535393.tif 000026
２−アミノ−キナゾリンカルボキサミドを調製する方法がスキームＨに図示されている。タイプＨ−１のアニリンを、適切なシアネート源（シアン酸ナトリウムなど）で処理して、尿素Ｈ−２を得る。これらを、適切な塩基（ナトリウムメトキシドなど）で処理して、キナゾリンＨ−３に環化させる。ヒドロキシキナゾリンを、ＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５を高温で使用して塩素化し、２，４−ジクロロキナゾリンＨ−４を得る。モノクロロ−キナゾリンＨ−５を、当分野で知られている標準的な条件（化学量論的量のＨｕｎｉｇ塩基などの塩基と共に水素下で、炭素に担持されているパラジウムなど）を使用する化合物Ｈ−４の選択的脱ハロゲン化を介して得て、生じたタイプＨ−５の化合物を様々なアミンで、適切な溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に処理すると、２−アミノキナゾリンＨ−６が得られた。エステルＨ−６を当分野で知られている標準的な条件下（メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液など）に加水分解して、対応するカルボン酸Ｈ−７にした。酸Ｈ−７を当分野で知られている標準的なアミドカップリング条件および／または方法（ＮＭＭなどの適切な塩基と共にＥＤＣｌ、ＨＯＢｔなど）に掛けると、アミドＨ−８が得られた。
【００８６】
【化２５】
2009535393.tif 000027
タイプＩ−３およびＩ−６の２−アミノ−７−アルコキシキナゾリンを調製するためのスキームがスキームＩに示されている。２−クロロ−７−フルオロキナゾリンＩ−１を様々なアミンで、適切な溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に処理すると、２−アミノキナゾリンＩ−２が得られた。これらをアルコールで、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に処理すると、エーテルＩ−３が得られた。別法では、中間体Ｉ−２をナトリウムメトキシドでメタノール中で処理すると、メチルエーテルＩ−４が得られた。Ｉ−４を、当分野で知られている標準的な方法および／または条件（ＤＭＦ中のエタンチオール酸ナトリウムなど）下に脱保護すると、フェノールＩ−５が得られた。これらを、アルキルハロゲン化物で適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に処理すると、エーテルＩ−６が得られた。
【００８７】
【化２６】
2009535393.tif 000028
２−アミノ−８−アルコキシキナゾリンＪ−４を調製するためのスキームがスキームＪに示されている。２−クロロ−８−メトキシ−キナゾリンＪ−１を様々なアミンで、適切な溶媒（アセトニトリルなど）中、適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に処理すると、２−アミノキナゾリンＪ−２が得られた。タイプＪ−２の化合物を当分野で知られている標準的な方法および／または条件（ＤＭＦ中のエタンチオール酸ナトリウムなど）下に脱保護すると、フェノールＪ−３が得られた。これらをアルキルハロゲン化物で、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中、適切な塩基（水素化ナトリウムなど）と共に処理すると、エーテルＪ−４が得られた。
【００８８】
【化２７】
2009535393.tif 000029
様々なキナゾリン−８−エーテルを調製するためのスキームがスキームＫに示されている。３−クロロ安息香酸誘導体Ｋ−１を適切な水酸化物（水酸化カリウムまたはナトリウムなど）で処理すると、フェノールＫ−２が得られた。次いで、Ｋ−２を標準的な条件（塩化チオニル処理、続いてメタノールなど）下にエステル化すると、メチルエステルＫ−３が得られ、次いでこれを、適切なアルキルメシレートおよび塩基（炭酸カリウムなど）で処理すると、フェニルエーテルＫ−４が得られた。次いで、ニトロ基を標準的な条件（水素化条件下でラネーニッケルなど）下に還元すると、Ｋ−５が得られ、これを引き続き、シアン酸ナトリウムで環化させると、キナゾリン核Ｋ−６が得られた。Ｋ−６の塩素化を、ＰＯＣｌ３を使用して達成すると、Ｋ−７が得られ、次いでこれを水素化して、モノクロロキナゾリンＫ−８を得た。次いでＫ−８を、標準的な求核性アミンに適切な塩基（ＤＢＵなど）と共に掛けると、Ｋ−９およびＫ−１０が得られた。テンプレートＫ−１０を適切なアルキル化剤（トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、塩化アシルまたは塩化スルホニルなど）で処理すると、化合物Ｋ−１２およびＫ−１１がそれぞれ得られた。別法では、テンプレートＫ−１０を適切なアルキルハロゲン化物で、塩基（炭酸カリウムなど）の存在下に処理すると、アルキルアミンＫ−１３が得られた。
【００８９】
【化２８】
2009535393.tif 000030
８−ピロリジン−キナゾリンを調製するためのスキームがスキームＬとして上に示されている。酢酸中でシアン酸ナトリウムで、続いて適切な塩基（水酸化ナトリウムなど）で処理して、アンスラニル酸Ｌ−１をキナゾリンＬ−２に環化した。Ｌ−２の塩素化をＰＯＣｌ３およびＰＣｌ５で達成すると、テンプレートＬ−３が得られた。４−クロロの選択的置換を、アンモニアガスで実施すると、Ｌ−４が得られ、次いでこれを、亜硝酸イソアミルで処理して、Ｌ−５を得るための脱アミンを行った。Ｌ−５のＣｌ基を、適切な塩基（ＤＢＵなど）の存在下にアミンで置換すると、Ｌ−６が得られ、これを引き続き、ピロリンとのＨｅｃｋタイプカップリングに掛けると、Ｌ−７が得られた。生じた異性体ピロリンＬ−７を水素化すると、標準的な条件下にキナゾリン−８−ピロリジンＬ−８が得られた。
【００９０】
【化２９】
2009535393.tif 000031
８−アリールキナゾリンを合成するための一般的な経路がスキームＭに示されている。８−ブロモキナゾリン核Ｌ−６をスキームＥでの前記と同様に合成した。Ｌ−６を標準的なスズキタイプカップリングに掛けて、タイプＭ−１およびＭ−２の化合物を生じさせた。後者のフェノール系アリール化合物を、アルキルハロゲン化物でのアルキル化により操作すると、エーテルＭ−３およびＭ−４が得られた。Ｎ−ＢｏｃアミンＭ−４を標準的な条件（ＴＦＡなど）下に脱保護すると、アミンエーテルＭ−５が得られた。
【００９１】
【化３０】
2009535393.tif 000032
スキームＮには、キナゾリン−８−エーテルアミドＮ−１４の合成が示されている。アニリンＮ−１を標準的な条件（酢酸中の無水酢酸など）下にアシル化して、Ｎ−２にする。次いでＮ−２を、標準的なニトロ化条件（硝酸など）に掛けると、ニトロベンゼン誘導体Ｎ−３が得られる。Ｎ−３を水酸化カリウムで処理すると、フェノールＮ−４が得られ、次いでこれを、標準的な条件（適切な塩基の存在下のヨウ化メチルなど）下に全体的にメチル化すると、エーテルエステルＮ−５が得られる。標準的な水素化条件下にニトロ基を還元してＮ−６にし、続いて尿素で環化すると、キナゾリンＮ−７が得られる。Ｎ−８への二塩素化、Ｎ−９へのモノクロロ除去およびＮ−１０への２−クロロ置換をスキームＡに記載されているように行った。脱メチル化を標準的な条件（ＤＭＦ中のエタンチオール酸ナトリウムなど）下に達成すると、フェノールＮ−１１が得られた。これを引き続き、適切な塩基（炭酸カリウムなど）の存在下にブロモ酢酸メチルでアルキル化すると、エステルＮ−１２が得られた。標準的な条件（水／ＴＨＦ中の水酸化ナトリウムなど）下でのエステルの加水分解により、酸Ｎ−１３が得られ、これを、標準的なアミドカップリング条件（トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ＤＭＦ中のＨＡＴＵなど）に掛けると、アミドＮ−１４が得られた。
【００９２】
【化３１】
2009535393.tif 000033
スキームＯには、イソキノリン−３−アミンを含有する中間体化合物Ｏ−１の合成が示されている。磁気攪拌棒を備えた三つ口丸底フラスコ２５０ｍｌに、２，２−ジエトキシアセトイミデート（Ｏ−３）（６．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を充填し、次いで、フェニルメタンアミンヒドロクロリド（０．５当量、２０．８ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（１当量、２０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に１時間加熱した。溶液は暗色を示した。反応が終了した後に、ＭｅＯＨ溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶かした。有機相を水（３×５０ｍＬ）で、次いでブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空下に減らした。生成物をシリカゲルカラムにより、ＥＡ１００％で精製すると、２，２−ジエトキシアセトアミジン（Ｏ−２）の所望の生成物約４０．０％が得られた。２，２−ジエトキシアセトアミジン（Ｏ−２）を濃Ｈ２ＳＯ４（９９．９％）６ｍｌに溶かし、反応を４０℃で７２時間攪拌した。溶液を１ＭのＮａＯＨ水溶液により中和して、ＰＨ７．０にした。粗製物をシリカゲルカラムにより、５０：５０（石油エーテル：ＥＡ）で精製すると、最終生成物Ｏ−１が得られた。フェニルメタンアミジンの置換に応じて収率１３％から７０％。
【００９３】
【化３２】
2009535393.tif 000034
スキームＰには、Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−イソキノリン−３−アミンを含有する中間体化合物Ｐ−１の合成が示されている。グローブボックス内で、イソキノリン−３−アミン（Ｏ−１）（８７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌにフラスコ中で溶かし、ＮａＨ（１３３．０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を周囲温度で２０分間攪拌すると、Ｎ−ナトリウム塩溶液が形成し、続いて、Ｔｉ（ＯＰｒ）４（４．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）および１，４シクロヘキサンジオンエチレンケタール（１．２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコに蓋をし、５０℃の油浴に攪拌しながら１６時間置いた。ＮａＢＨ４を加え、５０℃で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）に溶かした。有機相を水（３×５０ｍＬ）、次いでブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空蒸発させた。粗製物質をシリカゲルカラムにより、５０：５０（ＥＡ／石油）で精製すると、最終生成物（Ｐ−１）が、イソキノリンでの置換に応じて収率３５％から５１％で得られた。
【００９４】
【化３３】
2009535393.tif 000035
スキームＱには、４−（イソキノリン−３−イルアミノ）シクロヘキサノンを含有する中間体化合物Ｑ−１の合成が示されている。（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−（８−フルオロ−６−メチル−イソキノリン−３−イル）−アミン（Ｐ−１）（５１０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌおよび１ＭのＨＣｌ１５ｍｌの溶液に溶かした。反応を５０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳにより、もはや出発物質が残っていないことが示された。溶液を炭酸ナトリウムにより中和した（ｐＨ＝８に溶液を中和するために１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液）。ＴＨＦを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／水で分配した。有機層を蒸発させると、さらに精製せずに、次のステップのための生成物（Ｑ−１）が得られた。
【００９５】
【化３４】
2009535393.tif 000036
スキームＲには、シスおよびトランス−４−（イソキノリン−３−イルアミノ）シクロヘキサノールを含有する中間体化合物Ｒ−１およびＲ−２の合成が示されている。４−（イソキノリン−３−イルアミノ）−シクロヘキサノン（Ｑ−１）およびＮａＢＨ４をＭｅＯＨに溶かし、５０℃で２時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより、もはや出発物質が残っていないことおよび約１：１の比のシスおよびトランス生成物が示された。溶媒を蒸発させ、ＥＡ／水で分配した。有機層を蒸発させた。シス（Ｒ−１）およびトランス（Ｒ−２）生成物をＨＰＬＣにより、７０％から８５％の範囲の総合収率で分離した。
【００９６】
【化３５】
2009535393.tif 000037
スキームＳには、６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アルキルアミンを含有する中間体化合物Ｓ−１の合成が示されている。グローブボックス内で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレートを１．５当量のＮａＨで、ＴＨＦ中、室温で処理すると、おそらくアミノナトリウム塩が形成した。この反応は、Ｈ２の可視放出を伴った。反応を１０分間進行させ、その後、溶液を、それぞれアルデヒドおよびケトンを含有する４個のバイアルに分配した。これら４個のバイアルに、４．０当量のＴｉ（ＯｉＰｒ）４液を加えた。バイアルに蓋をし、換気フード内の５０℃加熱ブロックに入れ、１４時間攪拌した。室温に冷却した後に、ＴＨＦに懸濁されている３．０当量のＮａＢＨ４を前記反応バイアルにそれぞれ加え、１４時間攪拌した。２−メトキシエチルエーテルは、ＮａＢＨ４をより良好に可溶化するようであり、また、還元のために使用することもできる。慎重に、２ＮのＨＣｌ水溶液を加えて、ｐＨを１または２にした。混合物を１時間攪拌し、次いで、２ＮのＮａＯＨ水溶液を加えることにより、ｐＨを８に調節した。混合物をシリンジフィルターに通すことにより、沈殿物を除去した。濾液をＬＣＭＳを使用して分析すると、これは、４０から７０％の範囲の所望の生成物の収率を示した。
【００９７】
スキームＡ〜Ｓに記載された任意の前記化合物は、標準的な化学的操作により他の類似の化合物に変換することができる。これらの化学的操作は、当業者に知られていて、ａ）Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年に総説されている方法による保護基の除去、ｂ）脱離基（ハライド、メシレート、トシレートなど）を第１級もしくは第２級アミン、チオールまたはアルコールで置換して、それぞれ第２級もしくは第３級アミン、チオエーテルまたはエーテルを形成すること、ｃ）Ｔｈａｖｏｎｅｋｈａｍ、Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９７年）、１０、ｐ１１８９においてのように、フェニル（または置換フェニル）カルバメートを第１級または第２級アミンで処理して、対応する尿素を形成すること、ｄ）Ｄｅｎｍａｒｋ、Ｓ．Ｅ．；Ｊｏｎｅｓ、Ｔ．Ｋ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８２年）４７、４５９５〜４５９７またはｖａｎ  Ｂｅｎｔｈｅｍ、Ｒ．Ａ．Ｔ．Ｍ．；Ｍｉｃｈｅｌｓ、Ｊ．Ｊ．；Ｓｐｅｃｋａｍｐ、Ｗ．Ｎ．Ｓｙｎｌｅｔｔ（１９９４年）、３６８〜３７０においてのように、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド（Ｒｅｄ−Ａｌ）で処理することにより、プロパルギルもしくはホモプロパルギルアルコールまたはＮ−ＢＯＣ保護第１級アミンを対応するＥ−アリルまたはＥ−ホモアリル誘導体に還元すること、ｅ）Ｔｏｍａｓｓｙ、Ｂ．ら、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８年）、２８、ｐ１２０１においてのように、水素ガスおよびＰｄ触媒処理により、アルキンを対応するＺ−アルケン誘導体に還元すること、ｆ）第１級および第２級アミンをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応する尿素、アミド、カルバメートまたはスルホンアミドを得ること、ｇ）Ｒ１ＣＨ（Ｏ）を使用する第１級または第２級アミンの還元アミノ化およびｈ）アルコールをイソシアネート、酸塩化物（または他の活性化カルボン酸誘導体）、アルキル／アリールクロロホルメートまたはスルホニル塩化物で処理して、対応するカルバメート、エステル、カルボネートまたはスルホン酸エステルを得ることが包含される。
【００９８】
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することがある。ジアステレオ異性体混合物を、当業者に知られている方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により、その物理化学的差異に基づき、その個々のジアステレオ異性体に分離することができる。適切な光学活性な化合物（例えばアルコール）と反応させることにより、鏡像異性体混合物をジアステレオ異性体混合物に変換し、このジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を変換（例えば加水分解）して、対応する純粋な鏡像異性体にすることにより、鏡像異性体を分離することもできる。ジアステレオ異性体混合物および純粋な鏡像異性体を包含するこのような異性体全てが、本発明の一部と見なされる。
【００９９】
元々塩基性である式（Ｉ）の化合物は、様々な無機酸および有機酸と共に幅広い様々な塩を形成しうる。このような塩は、動物に投与するために薬学的に許容できなければならないが、式（Ｉ）の化合物を反応混合物から薬学的に許容できない塩として初めは単離し、次いで、アルカリ試薬での処理により、この塩を遊離塩基化合物に再び単純に変換し、続いて、この遊離塩基を薬学的に許容できる酸付加塩に変換することが実際には往々にして望ましい。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒媒体またはメタノールもしくはエタノールなどの適切な有機溶媒中で、塩基化合物を実質的に当量の選択された鉱酸または有機酸で処理することにより容易に調製される。溶媒を慎重に蒸発させると、所望の固体塩が容易に得られる。また、溶液に適切な鉱酸または有機酸を加えることにより、遊離塩基の有機溶媒溶液から、所望の酸塩を沈殿させることができる。
【０１００】
元々酸性である式（Ｉ）の化合物は、様々な薬理学的に許容できるカチオンと共に塩基塩を形成しうる。このような塩の例には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が包含される。これらの塩は全て、慣用の技術により調製される。本発明の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用される化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。このような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどの薬理学的に許容できるカチオンに由来するものが包含される。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容できるカチオンを含有する水溶液で処理し、次いで、生じた溶液を乾燥するまで好ましくは減圧下に蒸発させることにより容易に調製することができる。別法では、酸性化合物の低級アルカノール溶液および所望のアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、次いで、前記と同様の方法で、生じた溶液を乾燥するまで蒸発させることにより、これらを調製することもできる。いずれの場合でも、化学量論的量の試薬を好ましくは使用して、反応の完了および所望の最終生成物の最大収率を保証する。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、グルコース利用障害に関連する他の代謝障害の治療において有用であることがあり、インスリン抵抗性には、糖尿病性血管症、アテローム性硬化症、糖尿病性腎障害、糖尿病性神経障害ならびに網膜症、白内障形成および緑内障などの糖尿病性眼合併症などのＮＩＤＤＭの主な後期合併症、ならびに異脂肪血症グルココルチコイド誘発インスリン抵抗性、異脂肪血症、多嚢胞卵巣症候群、肥満、過血糖症、高脂血症、過コレステリン血症、高トリグリセリド血症、高インスリン血症および高血圧を包含するＮＩＤＤＭにつながる多くの他の状態が包含される。これらの状態の簡単な定義は、任意の医学辞典、例えばＳｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（第１０版）で得ることができる。
【０１０２】
医薬組成物／製剤、投与および投与方法
具体的な量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、知られているか、当業者には明らかであろう。加えて、当業者であれば、製剤および投与技術を熟知している。このような主題は例えば、ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、最新版、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓおよび「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、最新版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａで検討されている。これらの技術を、本明細書に記載の方法および組成物の適切な態様および実施形態で使用することができる。次の実施例は、単なる例示目的で提供されており、本発明を制限するものとして意図されていない。
【０１０３】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物は、ＧＫ仲介疾患の治療において使用するために適切な局所、経口および非経口医薬製剤で提供することができる。本発明の化合物は、錠剤またはカプセルとして、油性または水性懸濁液、ロゼンジ、トローチ、粉剤、顆粒、エマルション、シロップまたはエリキシルとして経口投与することができる。経口使用のための組成物は、薬学的に上質かつ嗜好性のある製剤を生産するために着香、甘味、着色および防腐のための１種または複数の薬剤を包含してよい。錠剤は、このような錠剤を製造する際の助剤として薬学的に許容できる賦形剤を含有してよい。当分野で慣用のように、これらの錠剤は、胃腸管での崩壊および吸収を遅延させて、長期にわたる持続作用を得るためにモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの薬学的に許容できる腸溶コーティングでコーティングされていてよい。
【０１０４】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルの形態であってよい。これらはまた、活性成分が水または落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルの形態であってよい。
【０１０５】
水性懸濁液は通常、活性成分を、水性懸濁液を製造するために適切な賦形剤と混合された形態で含有する。このような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどの懸濁化剤、レシチンなどの天然に生じるリン脂質、酸化エチレンと長鎖脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどの酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルの縮合生成物またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの脂肪酸ヘキシトール無水物であってよい分散化または湿潤剤であってよい。
【０１０６】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油脂性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁液は、知られている方法に従い、前記で挙げた適切な分散化または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤することができる。無菌の注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口許容できる希釈剤または溶媒中の懸濁液として、例えば１，３−ブタンジオール溶液として製剤することができる。特に使用することができる許容できる媒体および溶媒は、水、リンガー液および等張性塩化ナトリウム溶液である。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを包含する任意の無刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射可能剤の調製で使用することができる。
【０１０７】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまた、薬物を直腸投与するための坐剤の形態で投与することができる。薬物を、約２５℃では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶けて薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより、これらの組成物を調製することができる。このような物質には、カカオバターおよび他のグリセリドが包含される。
【０１０８】
局所使用製剤では、例えば、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、液剤または懸濁剤が使用される。
【０１０９】
式（Ｉ）のアミノヘテロシクリル化合物はまた、小さなユニラメラベシクル、大きなユニラメラベシクルおよびマルチラメラベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の用量レベルは、約０．５ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重の程度である。好ましい用量割合は、約３０ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重である。しかしながら、任意の特定の患者での具体的な用量レベルは、投与される特定の化合物の活性、年齢、体重、全身健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出率、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重度を包含するいくつかのファクターに左右されることは理解されるであろう。本発明の化合物の治療活性を増強するために、これらを、スルホニル尿素、例えばトルブタミドなどの他の経口活性な抗糖尿病化合物と同時に投与することができる。
【０１１１】
下記に示される実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物の調製方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲によって何ら制限されないことを理解されたい。次の実施例では、単一のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ラセミ混合物として存在する。２個またはそれ以上のキラル中心を有する分子は、他に述べられていない限り、ジアステレオ異性体のラセミ混合物として存在する。当業者に知られている方法により、単一の鏡像異性体／ジアステレオ異性体を得ることができる。
【０１１２】
本発明を、次の実施例を参照して記載する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきではなく、例示的にのみ役立つ。
【実施例】
【０１１３】
下記の実施例では、他に示されていない限り、温度は全て、摂氏で記載されており、部およびパーセンテージは全て、重量による。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｃｒｏｓ  ＯｒｇａｎｉｃｓまたはＬａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．などの市場供給者から購入することができ、他に示されていない限り、さらに精製することなく使用することができる。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）は、ＡｌｄｒｉｃｈからＳｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルで購入することができ、受け取ったまま使用することができる。溶媒は全て、他に示されていない限り、当業者に知られている標準的な方法を使用して精製することができる。
【０１１４】
下記の反応は通常、アルゴンまたは窒素の正圧下に、または乾燥管を用いて、周囲温度で（他に述べられていない限り）、無水溶媒中で行われ、反応フラスコは、シリンジを介して基質および試薬を導入するためのゴム製隔膜を備えていた。ガラス器具を炉乾燥および／または熱乾燥させた。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ガラス裏を備えたシリカゲル６０  Ｆ  ２５４プレコーティングプレート（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ５７１９）を使用して行い、適切な溶媒比（ｖ／ｖ）で溶離した。反応をＴＬＣまたはＬＣＭＳによりアッセイし、出発物質の消費により判断して停止した。ＴＬＣプレートの可視化は、ＵＶ光（波長２５４ｎＭ）を用いて、または適切なＴＬＣ可視化溶媒を用いて行い、熱で活性化させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓｔｉｌｌら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８年、４３、２９２３）を、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ  Ａｒｔ  ９３８５）またはＢｉｏｔａｇｅまたはＩＳＣＯ精製系などの様々なＭＰＬＣ系を使用して行った。
【０１１５】
下記実施例での化合物構造を、次の方法：プロトン磁気共鳴分光法、質量分析法および元素微量分析のうちの１種または複数により確認した。プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、３００または４００メガヘルツ（ＭＨｚ）の電界強度で操作されるＢｒｕｋｅｒ分光計を使用して決定した。化学シフトは、内部テトラメチルシラン標準からのダウンフィールド１ミリオン当たりの部（ＰＰＭ、δ）で報告する。別法では、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、次のような重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルを参照した。ＣＤＣｌ３＝７．２５ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．４９ｐｐｍ、Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤ＝３．３０ｐｐｍ。ピーク多重性は次のように表される。ｓは一重項、ｄは二重項、ｄｄは二重項の二重項、ｔは三重項、ｄｔは三重項の二重項、ｑは四重項、ｂｒは幅広、ｍは多重項。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）で示される。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を伴うＡｇｉｌｅｎｔ質量分光計を使用して得た。元素微量分析は、Ａｔｌａｎｔｉｃ  Ｍｉｃｒｏｌａｂ  Ｉｎｃ．が行い、理論値の±０．４％の範囲内で示される元素結果が得られた。
【０１１６】
本発明の好ましい化合物は、下記で具体的に記載された方法と類似の方法で調製することができる。
【０１１７】
下記で提供する実施例および調製で、本発明の化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに説明および例示する。本発明の範囲は、次の実施例および調製の範囲により何ら制限されないことを理解されたい。当業者であれば、様々な酸、アミン、アルキルハロゲン化物、アリールハロゲン化物、カップリング試薬および複素環を次の記載で置換して、所望の実施形態の調製に合わせることができることを認めるであろう。次の方法を拡大または縮小して、所望の物質の量に合わせることができる。
【０１１８】
実施例および明細書において、「Ｅｔ」はエチルを意味し、「Ａｃ」はアセチルを意味し、「Ｍｅ」はメチルを意味し、「ＥＴＯＡＣ」または「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｂｕ」はブチルを意味する。Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを指している。ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを指している。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを指している。ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを指している。他の略語には、ＣＨ３ＯＨまたはＭｅＯＨ（メタノール）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）、ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２（ジクロロメタンまたは塩化メチレン）、ＣＨＣｌ３（クロロホルム）、１，２−ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、Ｐｈ（フェニル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ（トリエチルアミン）、ＮＭＭ（４−メチルモルホリン）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）、ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート］、ＥＤＣｌ［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド］、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、ＫＯＨ（水酸化カリウム）、ＨＣｌ（塩化水素）、ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）、Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）、ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）およびＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）が包含される。
【０１１９】
（実施例１）
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル］アセトアミド
【０１２０】
【化３６】
2009535393.tif 000038
（４−メトキシ−フェニル）−酢酸（３１５．６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の活性化を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中のカルボン酸をＨＡＴＵ（８０２．６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８８．２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理することにより達成する。６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イルアミン（２００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２４時間攪拌した。反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。ＤＭＡを蒸発させると、残渣が得られ、これを、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＨＡＴＵからの副生成物を除去した。次いで、粗製残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（２６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で７５℃で１８時間処理した。溶媒を蒸発させ、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。粗製生成物をＩＳＣＯ（石油エーテル：酢酸エチル  ５０：５０で）により精製すると、表題化合物が淡黄色の結晶固体生成物（１４３．３ｍｇ、４１．４％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、６．７９〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．６９（１Ｈ，ｓ）、１３．０９（１Ｈ，ｓ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  ４２．１８、５５．０１、１０６．３０、１１３．７６、１２０．４４、１２０．５６、１２４．１１、１２４．３９、１２６．７１、１２７．８７、１２８．０６、１３０．１３、１３５．２６、１３６．９６、１３７．８７、１４７．５１、１５０．７５、１５８．１４、１７０．１４。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．１４８９、計算値  ３５９．１５０３。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３５９．２［（Ｍ＋１）＋１００］。
【０１２１】
中間体１：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジエトキシエタンイミドアミドの調製
【０１２２】
【化３７】
2009535393.tif 000039
２Ｌの三つ口丸底フラスコ（磁気攪拌棒、温度計および添加漏斗を装備）に、ジエトキシアセトニトリル（１１１．１ｇ、８６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（６２０ｍＬ、無水）を、定常窒素流下に充填した。添加漏斗を介して、メタノール中２５重量％のナトリウムメトキシド溶液（４．６４ｇ、８６ｍｍｏｌ、１９．７ｍＬ）を徐々に充填した（注：添加はやや発熱性である）。混合物を１５時間攪拌し、この時点で、溶媒を真空除去した（注：出発物質は、ＮＭＲによると完全には変換していなかった）。残渣をメタノールに溶かし、新鮮なナトリウムメトキシド溶液（同じ濃度／同等物）を充填し、さらに１５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をジエチルエーテル（１．０Ｌ）に溶かし、有機相を水（３×５００ｍＬ）、次いでブライン（１×３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、塩を濾過し、溶媒を真空下に減らすと、メチル２，２−ジエトキシエタンイミドエートおよび未反応の出発物質（ＮＭＲにより１０〜１２ｍｏｌ％）の粗製混合物８９．９ｇが薄いオイルとして得られた。有機層を４００ｍｂａｒおよび４５℃でストリッピングすると、その揮発性により、イミデートの最良の収率が得られることを特記する。オイルをメタノール（３００ｍＬ）に溶かし、２Ｌ丸底フラスコ（磁気攪拌棒、還流凝縮器を装備）に１−（４−ブロモフェニル）メタンアミン（１００．０ｇ、５３７ｍｍｏｌ）と共に入れ、混合物を予備加熱されていた油浴中での加熱に掛けた。混合物を７０℃で１８時間攪拌し、次いで、冷却した。溶媒を除去すると、所望の中間体（１）１５８．８ｇが収率９３．８％（制限試薬としての１−（４−ブロモフェニル）メタンアミンをベースに）で得られた。
【０１２３】
中間体２：６−ブロモイソキノリン−３−アミンの調製
【０１２４】
【化３８】
2009535393.tif 000040
３Ｌの三つ口丸底フラスコ（磁気攪拌棒、温度計、添加漏斗を装備）に、濃硫酸（１．１２Ｌ）を充填した。氷水浴で内部温度を２０〜２５℃に維持しながら、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−２，２−ジエトキシエタンイミドアミド（１５８．８ｇ、５０４ｍｍｏｌ）を滴加充填した。添加の後に、浴を外し、周囲温度で７２時間攪拌した。
【０１２５】
大型攪拌棒、滴下漏斗および温度計を備えた１２Ｌの三つ口丸底フラスコに、水（５Ｌ）を充填した。フラスコをＩＰＡ浴に入れ、固体ＣＯ２で外部冷却して、内部温度８℃にした。１と３／４時間にわたって、反応混合物を徐々に水に加えたが、その間、内部温度を０℃から１０℃に維持すると、黄色の懸濁液が生じた。冷却を継続しながら、１２ＭのＮａＯＨ溶液を４時間にわたって加え、その間、内部温度を３０℃未満に維持した。９〜１０の最終ｐＨが達成された（１２ＭのＮａＯＨ４．６Ｌが必要）。中性ｐＨに達すると、懸濁液はかなり暗い黄色に変化したことを特記する。懸濁液を中ガラスフィルターで濾過し、残った残渣を全部で４Ｌの水で繰り返し洗浄して、沈殿したＮａ塩を洗い流したが、このことは、フィルター上の固体量の多大な低下をもたらした。残渣を高真空中、室温で、ＫＯＨ上で乾燥させると、黄色の粉末１４３ｇが得られた。元素分析により、Ｎａ２ＳＯ４３６．４重量％に対応するＮａ５．９重量％が示された。この物質をさらなる処理のために使用した。
【０１２６】
中間体３：６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−アミンの調製
【０１２７】
【化３９】
2009535393.tif 000041
凝縮器、温度計および大型攪拌棒を備えた３Ｌの三口丸底フラスコに、ＤＭＥ（１Ｌ）および２ＭのＣｓ２ＣＯ３（１Ｌ、１０当量）を充填した。二相系を、激しく攪拌しながら窒素で４５分間パージし、続いて、６−ブロモイソキノリン−３−アミン（４４ｇ、純度６４重量％、１２６ｍｍｏｌ）、市販のボロネート（５０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＣＨ２Ｃｌ２錯体（１０．６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加えた。窒素パージを中断し、凝縮器の頂部での窒素入口／出口に代えた。反応混合物を還流（内部温度８０℃）に１６時間加熱し、室温に冷却した。冷却された反応混合物は、実質的に無色の水性層および淡茶色の沈殿物が形成している暗い有機層を伴う二層系として現れた。反応混合物をセライトの短い経路（ＭｅＯＨで予備湿潤）で濾過し、引き続き、セライトをＤＭＥ（１１０ｍＬ）で洗浄した。固体の除去により可視性が改善し、水層を容易に分離することができた。有機層を酢酸エチル（７００ｍＬ）でさらに希釈すると、さらなる固体の分離が生じ、これを、新たなセライトバッチ（ＭｅＯＨで予備湿潤）で短経路濾過により除去した。濾液を３０ｍＬの体積まで濃縮し、形成した固体を濾過により単離し、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）で洗浄すると、所望の生成物が黄色の固体４．８ｇ（１１％）として得られた。
【０１２８】
調製するための別の手順は次の通りである。攪拌機、窒素入口および内部温度計を備えた三つ口フラスコに、３−アミノ，６−ブロモイソキノリン（６．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、２−（２’，６’−ジメトキシビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（２．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、十分に新たに脱ガスされたＤＭＥ（２００ｍＬ）、水（４０ｍＬ）およびＣｓ２ＣＯ３（４６．２ｇ、１４２．０ｍｍｏｌ）を充填した。懸濁液を窒素下に、８６℃の予備加熱油浴に入れた。その間に、１−ＢＯＣ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（１０．８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の脱ガスＤＭＥ（３０ｍＬ）溶液を調製し、窒素下に貯蔵した。懸濁液の内部温度が８４℃に達したら、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、続けてすぐに、ピラゾールボロネート溶液を滴加した（シリンジを介して、５分にわたって）。生じた二相の暗オレンジ色溶液を８４℃で２０分間攪拌した。次いで、フラスコを氷浴に入れて、迅速に冷却した。周囲温度になったら、混合物を濾過して、無機物質を除去し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。蒸発を介して溶液体積が減ったら、固体生成物を濾過し、集めた。淡黄色の生成物をエチルエーテルで３回（２０ｍＬ）洗浄すると、淡黄色の固体生成物が得られた。収量６．１ｇ、９８．４％。
【０１２９】
（実施例２）
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル］アセトアミド
【０１３０】
【化４０】
2009535393.tif 000042
２−（５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（２１９．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍｌ溶液に、塩化オキサリル（１１９．６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、またＤＭＦ１００μＬを加えた。泡立ちが生じた。１〜４分内に、泡立ちは止まった。混合物を室温で３０分間攪拌し、続いて、ピリジン５ｍＬ中の６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イルアミン（１００．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ／ＭＳにより監視しながら、反応を周囲温度で１６時間にわたって攪拌した。反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９６．７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および水（２ｍＬ）を加えた。溶液を７０℃に５時間加熱した。溶媒を除去すると、粗製混合物が得られ、これを、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／０．１％酢酸を移動相として使用するＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が結晶固体生成物（９．９ｍｇ、５．１％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（１Ｈ  ｓ）、８．１０〜８．２２（１Ｈ，ｍ）、８．４０（２Ｈ，ｓ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．６９（１Ｈ，ｓ）、１３．０９（１Ｈ，ｓ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  ４０．１３、５５．００、１０６．２９、１１３．７５、１２０．５５、１２４．１０、１２４．３８、１２７．８７、１２８．０４、１３０．１２、１３５．２５、１３７．８７、１４７．５０、１５０．７５、１５８．０４、１７０．１３。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５９．１４９５９、計算値  ３５９．１５０２５。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３５９．１［（Ｍ＋１）＋１００］。
【０１３１】
（実施例３）
４，５−ジメトキシ−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル］インダン−１−カルボキサミド
【０１３２】
【化４１】
2009535393.tif 000043
実施例２に記載の方法を使用して、表題化合物を結晶固体生成物（５９．９ｍｇ、３０．１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ２．１８〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜３．１８（１Ｈ，ｍ）、３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．４２（１Ｈ，ｓ）、９．０６（１Ｈ，ｓ）、１０．８３（１Ｈ，ｓ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  ２８．８２、２９．０７、５０．７８、５５．９９、５９．３７、１０６．５８、１１１．８０、１２０．４６、１２４．４４、１２８．０８、１３５．２８、１３６．２１、１３６．０２、１３７．０１、１４７．３５、１５１．０９、１７２．７３。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１５．１７５７、計算値  ４１５．１７６５。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；４１５．１［（Ｍ＋１）＋１００］。
Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５０％ＭｅＯＨ、１２０ｂａｒ、２．５ｍＬ／分）を使用して、２種の単一鏡像異性体を４．３６分（６．６ｍｇ）および８．４２分（８．０ｍｇ）に、ラセミ化合物４０ｍｇから得た。
【０１３３】
（実施例４）
２−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イソキノリン−３−イル］アセトアミド
【０１３４】
【化４２】
2009535393.tif 000044
２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−イソキノリン−３−イル］−アセトアミド（３０．００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍＬ溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（５９．８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１３．１０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で７２時間加熱した。溶媒を蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、ＤＭＳＯに再溶解させ、ＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物が結晶固体生成物（７．５ｍｇ、２４．０％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ３．６８（２Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．９７〜８．０６（２Ｈ，ｍ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、８．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）、９．０３（１Ｈ，ｓ）、１０．７０（１Ｈ，ｓ）。１３ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１００ＭＨｚ）：δ  ４２．１９、５５．０３、１０６．３１、１１３．７７、１２０．３３、１２１．２５、１２３．８８、１２４．４１、１２７．８８、１２８．１８、１２８．９、１３０．１６、１３４．９３、１３６．８６、１３７．８６、１４７．５６、１５０．８０、１５８．０６、１７０．７８。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３７３．１６６０、計算値  ３７３．１６５９。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３７３．１［（Ｍ＋１）＋１００］。
【０１３５】
中間体４：４，５−ジメトキシ−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボニトリルの調製
【０１３６】
【化４３】
2009535393.tif 000045
窒素下に、ヨウ化亜鉛（１．５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、シアン化トリメチルシリル（２７．１ｍＬ、２０３．０ｍｍｏｌ）を４，５−ジメトキシ−１−インダノン（３０．０ｇ、１５６．１ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）およびアセトニトリル（２４ｍＬ）中の溶液に順次加えた。反応混合物を５０oＣに１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トルエン１００ｍＬおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液６０ｍＬで希釈した。混合物を１時間攪拌した後に、層を分離した。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。有機層を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：５／９５）により精製すると、１−トリメチルシラニルオキシ−４，５−ジメトキシインダン−１−カルボニトリル（３３．１ｇ、７３％）が得られた。
【０１３７】
中間体５：４，５−ジメトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−カルボン酸の調製
【０１３８】
【化４４】
2009535393.tif 000046
塩化スズ（ＩＩ）（２８．０ｇ、１４７．７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、１−トリメチルアニルオキシ−４，５−ジメトキシインダン−１−カルボニトリル（３３．１ｇ、１１３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（１００ｍＬ）溶液に順次加えた。反応混合物を８６℃に７時間加熱した。室温に冷却した後に、酢酸を真空除去した。残渣を水２００ｍＬで希釈し、続いて濃ＨＣｌをｐＨ約１まで加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。固体をヘキサン／ＤＣＭ（２００ｍＬ／５ｍＬ）で洗浄すると、４，５−ジメトキシインダン−１−カルボキサミド（９．１ｇ、３６．４％）が得られた。濾液を真空濃縮し、次いで、クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ：１／９９）により精製すると、４，５−ジメトキシインダン−１−カルボン酸がオフホワイト色の固体（２．７ｇ、１１％）として得られた。
【０１３９】
【化４５】
2009535393.tif 000047
４，５−ジメトキシインダン−１−カルボキサミド（８．４ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（６．４ｇ、１１４．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３１．０ｍＬ）および水（６２ｍＬ）の混合物を還流まで１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨを真空除去した。残渣を水５０ｍＬにより希釈し、水性混合物をＥｔＯＡｃ（５０×２）で抽出した。水性層に濃ＨＣｌを加えて、ｐＨ約１に調節した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｐ２Ｏ５上で乾燥させると、４，５−ジメトキシインダン−１−カルボン酸がオフホワイト色の固体（７．７ｇ、９２％）として得られた。融点：１２８〜１３０℃。
【０１４０】
実施例５〜５７を、実施例２に記載の手順に従い調製した。
【０１４１】
【表１−１】
2009535393.tif 000048
【０１４２】
【表１−２】
2009535393.tif 000049
【０１４３】
【表１−３】
2009535393.tif 000050
【０１４４】
【表１−４】
2009535393.tif 000051
【０１４５】
【表１−５】
2009535393.tif 000052
【０１４６】
【表１−６】
2009535393.tif 000053
【０１４７】
【表１−７】
2009535393.tif 000054
【０１４８】
【表１−８】
2009535393.tif 000055
【０１４９】
（実施例５８）
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−メチルキナゾリン−７−カルボキサミド
【０１５０】
【化４６】
2009535393.tif 000056
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（９３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３０３ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共沸させた。生じた黄色のゴムを、２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を負荷されているＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍにより５２０ｍＬにわたって２〜７％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離してそのまま精製した。生成物が十分に溶離されなかったので、さらに３００ｍＬにわたって１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２へと継続すると、固体が得られ、次いでこれを、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、濾過し、真空乾燥させると、表題化合物が黄色の固体、７８ｍｇ、６５％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）７．９０（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）３．７９（１Ｈ，ｓ）３．３６〜３．５０（１Ｈ，ｍ）２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）１．８０〜２．０３（４Ｈ，ｍ）１．１７〜１．４３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
中間体１：２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸の調製
【０１５２】
【化４７】
2009535393.tif 000057
メチル２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキシレート（３０９０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、続いて２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒をストリッピングし、混合物を化学量論的量の１ＭのＨＣｌで酸性化すると、黄色の沈殿物が得られ、これを濾別し、水で洗浄し、空気乾燥させると、表題化合物が明るい黄色の固体２．７ｇ、９２％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．３０（１Ｈ，ｓ）９．１７（１Ｈ，ｓ）７．９６（１Ｈ，ｓ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｓ）４．５７（１Ｈ，ｓ）３．７９（１Ｈ，ｓ）１．７９〜２．０４（４Ｈ，ｍ）１．１７〜１．４３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ−）  ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１５３】
中間体２：メチル２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１５４】
【化４８】
2009535393.tif 000058
メチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、トランス−アミノシクリルヘキサノール（５２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０．０６７２ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えると、暗黄色の溶液が形成され、これを、６５℃で１６時間攪拌した。溶媒をストリッピングし、残渣をそのまま、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍにより、６００ｍＬにわたって２〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製した。生成物は痕跡量の不純物と共に生じたので、１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して再カラム処理すると、表題化合物が黄色の固体、５９ｍｇ、８７％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（１Ｈ，ｓ）７．９７（１Ｈ，ｓ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）３．８９（３Ｈ，ｓ）３．７８（１Ｈ，ｓ）３．３６〜３．４８（１Ｈ，ｍ）１．７９〜２．０３（４Ｈ，ｍ）１．１５〜１．４７（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
中間体３：メチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１５６】
【化４９】
2009535393.tif 000059
メチル２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボキシレート（１２５０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に室温で、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．８４７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えると、淡黄色の溶液が形成された。Ｐｄ触媒を加え、混合物をＨ２気泡で１時間水素化した。水（２０ｍＬ）を加えて、塩を可溶化し、混合物を濾過して、Ｐｄを除去した。水性層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングすると、残渣（黄色の固体）が得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍクロマトグラフィー（ＤＣＭに負荷）により、２０００ｍＬにわたって１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色の固体、７２４ｍｇ、６７％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７５（１Ｈ，ｓ）８．４５（１Ｈ，ｓ）８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）８．１３〜８．３０（１Ｈ，ｍ）３．９６（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ７Ｎ２ＣｌＯ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
中間体４：メチル２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１５８】
【化５０】
2009535393.tif 000060
メチル２，４−ジヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートを充填されている２５０ｍＬフラスコに、ＰＯＣｌ３（７６ｍＬ）、ＰＣｌ５（１２．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流で窒素下に一晩加熱した。朝には、暗オレンジ色の溶液が形成していた。ＰＯＣｌ３を除去し、残渣をトルエンと共に共沸させると、オレンジ色の固体が得られ、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、攪拌されている飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）に徐々に加えた。次いで、二相溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、混合物を分離漏斗に移した。ＤＣＭ層を大量の沈殿物と共に除去した。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、オレンジ色の固体までストリッピングし、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５フラッシュクロマトグラフィーにより、３．５ＬにわたってＤＣＭから３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体、４．４ｇ、５９％として現れた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ）３．９６（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
中間体５：メチル２，４−ジヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１６０】
【化５１】
2009535393.tif 000061
攪拌されている尿素（３２．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）懸濁液に、ナトリウムメトキシド粉末（１３．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を一回で加え、懸濁液を還流で窒素下に１６時間加熱した。濃い白色の懸濁液を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、沈殿物を濾別し、水（２×２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）、エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、２６．５ｇ、９４％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４７（１Ｈ，ｓ）１１．３１（１Ｈ，ｓ）７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ）３．８８（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
中間体６：ジメチル２−［（アミノカルボニル）アミノ］テレフタレートの調製
【０１６２】
【化５２】
2009535393.tif 000062
２−アミノテレフタル酸ジメチルエステル（２９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を充填されている１Ｌフラスコに、ＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、懸濁液を、溶液が形成されるまで６０℃に加熱した。次いで、シアン酸カリウム（２３．４ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を攪拌されている溶液に６０℃で加えた。泡立ちが見られ、攪拌を妨げる白色の沈殿物を直ちに粉砕した。ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を加えて、攪拌を補助し、懸濁液を７５℃で７時間攪拌した。さらに１当量のシアン酸塩を少量ずつ加えた（無水）。さらなる泡立ちが見られ、反応を７０℃で１６時間放置した。反応を０℃に冷却し、生成物沈殿物を濾別し、フラスコを水で洗浄すると、全ての生成物が得られた。物質を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に空気乾燥させた（ｏ／ｎ）。粗製生成物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させ、還流下に１時間攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。生成物を冷ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、３１．５ｇ、８９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７１（１Ｈ，ｓ）８．９７（１Ｈ，ｓ）７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．４６〜７．５７（１Ｈ，ｍ）６．７３（２Ｈ，ｓ）３．８８（６Ｈ，ｓ）。
【０１６３】
実施例５９〜７２を、実施例５８で記載された手順に従い調製した。
【０１６４】
【表２−１】
2009535393.tif 000063
【０１６５】
【表２−２】
2009535393.tif 000064
【０１６６】
【表２−３】
2009535393.tif 000065
【０１６７】
（実施例７３）
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−８−オール
【０１６８】
【化５３】
2009535393.tif 000066
トランス−４−［（８−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（５．９０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、エタンチオール酸ナトリウム（５．４５ｇ、６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に窒素下で３時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、ＤＭＦを真空除去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。混合物を真空濃縮すると、黄色の沈殿物が砕けた。これを濾別し、水（２×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、表題化合物が黄色の固体、４．９ｇ、８８％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．００（２Ｈ，ｓ）７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３２Ｈｚ）７．１６（１Ｈ，ｓ）６．９８〜７．０９（２Ｈ，ｍ）４．５５（１Ｈ，ｓ）３．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．７５Ｈｚ）１．８６（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２８．３０，８．５９Ｈｚ）１．２２〜１．４８（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
（実施例７４）
トランス−４−［（７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール
【０１７０】
【化５４】
2009535393.tif 000067
トランス−４−［（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド粉末（１．６５ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流に窒素下で１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。残渣を、Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍ）を介して、１３００ｍＬにわたって２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体、８３０ｍｇ、９９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８６（１Ｈ，ｓ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）６．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ）４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）３．８６（３Ｈ，ｓ）３．７１〜３．８４（１Ｈ，ｍ）３．３５〜３．５０（１Ｈ，ｍ）１．７６〜２．０２（４Ｈ，ｍ）１．１４〜１．４２（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
（実施例７５）
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−オール
【０１７２】
【化５５】
2009535393.tif 000068
トランス−４−［（７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１６１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、エタンチオール酸ナトリウム（２４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応を冷却し、残渣をそのまま、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆ／Ｃを介して５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体、１２０ｍｇ、７８％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２８（１Ｈ，ｓ）８．７９（１Ｈ，ｓ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）６．５４〜６．７９（２Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｓ）１．６７〜１．９３（４Ｈ，ｍ）１．２０〜１．３９（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
（実施例７６）
トランス−４−｛［７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
【０１７４】
【化５６】
2009535393.tif 000069
テトラヒドロフラン−３−オール（３３７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５３ｍｇ、オイル中６０％の分散液、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌すると、淡い懸濁液が形成された。これに、トランス−４−［（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えると、黄色の懸濁液がほぼ直ちに形成した。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いで、４５℃に１時間加熱し、次いで、６５℃に３０分間加熱し、次いで、室温に一晩冷却した。液体を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、激しく振盪した。水性層を除去し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、オイルにストリッピングした。分取ＴＬＣによりＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物が白色のフォーム、３６ｍｇ、２９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−Ｄ２）δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｓ）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）６．６２〜６．８８（２Ｈ，ｍ）５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）５．０５（１Ｈ，ｓ）３．８１〜４．０８（５Ｈ，ｍ）３．５４〜３．７９（２Ｈ，ｍ）２．２２〜２．４３（１Ｈ，ｍ）２．０８〜２．２１（３Ｈ，ｍ）１．９１〜２．０７（２Ｈ，ｍ）１．３６〜１．５１（４Ｈ，ｍ）１．１９〜１．３８（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
（実施例７７）
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−メチルキナゾリン−７−カルボキサミド
【０１７６】
【化５７】
2009535393.tif 000070
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸（１１６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（９３ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．１１１ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を、続いてメチルアミン溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３０３ｍＬ、０．６０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と共に共沸させた。生じた黄色のガムをそのまま、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭに負荷）により５２０ｍＬにわたって２〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製した。生成物が十分に溶離されなかったので、さらなる３００ｍＬにわたって１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭへと継続すると、固体が得られ、次いでこれを、ＥｔＯＡｃと共に粉砕し、濾過し、真空乾燥させると、表題化合物が黄色の固体、７８ｍｇ、６５％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１１（１Ｈ，ｓ）８．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）７．９０（１Ｈ，ｓ）７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）３．７９（１Ｈ，ｓ）３．３６〜３．５０（１Ｈ，ｍ）２．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）１．８０〜２．０３（４Ｈ，ｍ）１．１７〜１．４３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体７７ａ：ジメチル２−［（アミノカルボニル）アミノ］テレフタレートの調製
【０１７８】
【化５８】
2009535393.tif 000071
２−アミノテレフタル酸ジメチルエステル（２９．４ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を充填されている１Ｌフラスコに、ＡｃＯＨ（１６０ｍＬ）を加え、溶液が形成されるまで、懸濁液を６０℃に加熱した。次いでシアン酸カリウム（２３．４ｇ、２８８ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を、攪拌溶液に６０℃で加えた。泡立ちが見られ、攪拌を妨げる白色の沈殿物を直ちに粉砕した。ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）を加えて、攪拌を補助し、懸濁液を７５℃で７時間攪拌した。さらに１当量のシアネートを少量ずつ加えた（無水）。さらなる泡立ちが見られ、反応を７０℃で１６時間放置した。反応を０℃に冷却し、生成物沈殿物を濾別し、フラスコを水で洗浄すると、全ての生成物が得られた。材料を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、真空下に空気乾燥させた（ｏ／ｎ）。粗製生成物をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁させ、還流下に１時間攪拌した。懸濁液を室温に冷却し、濾過した。生成物を冷ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）およびエーテルで洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、３１．５ｇ、８９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７１（１Ｈ，ｓ）８．９７（１Ｈ，ｓ）７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．４６〜７．５７（１Ｈ，ｍ）６．７３（２Ｈ，ｓ）３．８８（６Ｈ，ｓ）。
【０１７９】
中間体７７ｂ：メチル２，４−ジヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１８０】
【化５９】
2009535393.tif 000072
攪拌されている尿素（３２．５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）のメタノール（５００ｍＬ）懸濁液にナトリウムメトキシド粉末（１３．８ｇ、２４８ｍｍｏｌ）を一回で加え、懸濁液を還流で窒素下に１６時間加熱した。濃厚な白色の懸濁液を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、沈殿物を濾別し、水（２×２００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）、エーテル（２×２００ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物が白色の固体、２６．５ｇ、９４％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １１．４７（１Ｈ，ｓ）１１．３１（１Ｈ，ｓ）７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．５２Ｈｚ）３．８８（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ４のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
中間体７７ｃ：メチル２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１８２】
【化６０】
2009535393.tif 000073
メチル２，４−ジヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートを充填されている２５０ｍＬフラスコに、ＰＯＣｌ３（７６ｍＬ）、ＰＣｌ５（１２．１ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を還流で窒素下に一晩加熱した。朝に、暗オレンジ色の溶液が形成していた。ＰＯＣｌ３を除去し、残渣をトルエンと共沸させると、オレンジ色の固体が得られ、これをＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れ、攪拌されている飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）に徐々に加えた。次いで二相溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を加え、混合物を分離漏斗に移した。ＤＣＭ層を大量の沈殿物と共に除去した。水性層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、オレンジ色の固体にストリッピングし、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ６５フラッシュクロマトグラフィーにより３．５ＬにわたってＤＣＭから３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体、４．４ｇ、５９％として現れた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ）８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．６４Ｈｚ）３．９６（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
中間体７７ｄ：メチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１８４】
【化６１】
2009535393.tif 000074
メチル２，４−ジクロロキナゾリン−７−カルボキシレート（１２５０ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液に室温で、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．８４７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加えると、淡黄色の溶液が形成された。Ｐｄ触媒を加え、混合物をＨ２気泡で１時間水素化した。水（２０ｍＬ）を加えて塩を可溶化し、混合物を濾過してＰｄを除去した。水性層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングすると、残渣（黄色の固体）が得られ、これを、Ｂｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に負荷）により２０００ｍＬにわたって１５〜６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶離して精製すると、表題化合物が淡黄色の固体、７２４ｍｇ、６７％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．７５（１Ｈ，ｓ）８．４５（１Ｈ，ｓ）８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）８．１３〜８．３０（１Ｈ，ｍ）３．９６（３Ｈ，ｓ）；Ｃ１０Ｈ７Ｎ２ＣｌＯ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
中間体７７ｅ：メチル２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキシレートの調製
【０１８６】
【化６２】
2009535393.tif 000075
メチル２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、トランス−アミノシクリルヘキサノール（５２ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（０．０６７２ｍＬ、０．４４９ｍｍｏｌ）を加えると、暗黄色の溶液が形成され、これを、６５℃で１時間攪拌した。溶媒をストリッピングし、残渣をそのまま、Ｂｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍにより６００ｍＬにわたって２〜９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製した。生成物は痕跡量の不純物と共に生じたので、１〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用して再カラム処理すると、表題化合物が黄色の固体、５９ｍｇ、８７％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．１８（１Ｈ，ｓ）７．９７（１Ｈ，ｓ）７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４，１．２６Ｈｚ）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）３．８９（３Ｈ，ｓ）３．７８（１Ｈ，ｓ）３．３６〜３．４８（１Ｈ，ｍ）１．７９〜２．０３（４Ｈ，ｍ）１．１５〜１．４７（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
中間体７７ｆ：２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボン酸の調製
【０１８８】
【化６３】
2009535393.tif 000076
メチル２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−カルボキシレート（３０９０ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を、続いて２ＭのＮａＯＨ（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒をストリッピングし、混合物を化学量論的量の１ＭのＨＣｌで酸性化すると、黄色の沈殿物が得られ、これを、濾別し、水で洗浄し、空気乾燥させると、表題化合物が明黄色の固体、２．７ｇ、９２％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １３．３０（１Ｈ，ｓ）９．１７（１Ｈ，ｓ）７．９６（１Ｈ，ｓ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．４８（１Ｈ，ｓ）４．５７（１Ｈ，ｓ）３．７９（１Ｈ，ｓ）１．７９〜２．０４（４Ｈ，ｍ）１．１７〜１．４３（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ−）  ｍ／ｚ  ２８６．１（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１８９】
次の実施例番号７８〜１４２を、重大ではない置換および方法の変更を伴って、実施例７７と同様の方法で調製した。
【０１９０】
【表３−１】
2009535393.tif 000077
【０１９１】
【表３−２】
2009535393.tif 000078
【０１９２】
【表３−３】
2009535393.tif 000079
【０１９３】
【表３−４】
2009535393.tif 000080
【０１９４】
【表３−５】
2009535393.tif 000081
【０１９５】
【表３−６】
2009535393.tif 000082
【０１９６】
【表３−７】
2009535393.tif 000083
【０１９７】
【表３−８】
2009535393.tif 000084
【０１９８】
【表３−９】
2009535393.tif 000085
【０１９９】
【表３−１０】
2009535393.tif 000086
【０２００】
【表３−１１】
2009535393.tif 000087
【０２０１】
【表３−１２】
2009535393.tif 000088
【０２０２】
【表３−１３】
2009535393.tif 000089
【０２０３】
（実施例１４３）
トランス−４−［（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールの調製
【０２０４】
【化６４】
2009535393.tif 000090
２−クロロ，７−フルオロキナゾリン（１５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、トランス−アミノシクリルヘキサノール（１８８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、続いてＤＢＵ（２４４μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に１８時間加熱した。反応を周囲温度に冷却し、揮発性物質を真空除去し、残渣を最小量のＤＣＭに入れた。Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィーにより１〜７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物が白色の固体、１３０ｍｇ、６１％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．０４（１Ｈ，ｓ）７．７５〜７．９４（１Ｈ，ｍ）７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ）６．９５〜７．１０（１Ｈ，ｍ）４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２９Ｈｚ）３．７９（１Ｈ，ｓ）３．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２２，４．９３Ｈｚ）１．６８〜２．０１（４Ｈ，ｍ）１．１７〜１．４６（４Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
（実施例１４４）
トランス−４−｛［７−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
【０２０６】
【化６５】
2009535393.tif 000091
テトラヒドロフラン−３−オール（３３７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１５３ｍｇ、オイル中６０％分散液、３．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間攪拌すると、淡い懸濁液が形成された。これに、トランス−４−［（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を加えると、ほぼ直ちに黄色の懸濁液が形成した。懸濁液を室温で３０分間攪拌し、次いで４５℃に１時間加熱し、次いで、６５℃に３０分間加熱し、次いで室温に一晩冷却した。液体を濃縮し、水（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、激しく振盪した。水性層を除去し、有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、オイルにストリッピングした。分取ＴＬＣによりＥｔＯＡｃで溶離して精製すると、表題化合物が白色のフォーム３６ｍｇ、２９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ジクロロメタン−Ｄ２）δ  ｐｐｍ  ８．７５（１Ｈ，ｓ）７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）６．６２〜６．８８（２Ｈ，ｍ）５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）５．０５（１Ｈ，ｓ）３．８１〜４．０８（５Ｈ，ｍ）３．５４〜３．７９（２Ｈ，ｍ）２．２２〜２．４３（１Ｈ，ｍ）２．０８〜２．２１（３Ｈ，ｍ）１．９１〜２．０７（２Ｈ，ｍ）１．３６〜１．５１（４Ｈ，ｍ）１．１９〜１．３８（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例１４５）
トランス−４−［（７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールの調製
【０２０８】
【化６６】
2009535393.tif 000092
トランス−４−［（７−フルオロキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（８００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド粉末（１．６５ｇ、３０．６２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を還流に窒素下で１６時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水（１００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。残渣をＢｉｏｔａｇｅフラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍ）を介して１３００ｍＬにわたって２〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体、８３０ｍｇ、９９％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  ８．８６（１Ｈ，ｓ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ）７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５７Ｈｚ）６．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７２，２．１５Ｈｚ）４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５５Ｈｚ）３．８６（３Ｈ，ｓ）３．７１〜３．８４（１Ｈ，ｍ）３．３５〜３．５０（１Ｈ，ｍ）１．７６〜２．０２（４Ｈ，ｍ）１．１４〜１．４２（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例１４６）
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−７−オールの調製
【０２１０】
【化６７】
2009535393.tif 000093
トランス−４−［（７−メトキシキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１６１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、エタンチオール酸ナトリウム（２４８ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃に１６時間加熱した。反応を冷却し、残渣をそのまま、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｆ／Ｃを介して５〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離して精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体、１２０ｍｇ、７８％として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ  ｐｐｍ  １０．２８（１Ｈ，ｓ）８．７９（１Ｈ，ｓ）７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ）６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）６．５４〜６．７９（２Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）３．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ）３．３８（１Ｈ，ｓ）１．６７〜１．９３（４Ｈ，ｍ）１．２０〜１．３９（４Ｈ，ｍ）；Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ２のＭＳ（ＡＰＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
次の実施例番号１４７〜１５２を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１４６と同様の方法で調製した。
【０２１２】
【表４】
2009535393.tif 000094
【０２１３】
次の実施例番号１５４〜１６９を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例６８と同様の方法で調製した。
【０２１４】
【表５−１】
2009535393.tif 000095
【０２１５】
【表５−２】
2009535393.tif 000096
【０２１６】
【表５−３】
2009535393.tif 000097
【０２１７】
（実施例１６９）
トランス−４−｛［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
【０２１８】
【化６８】
2009535393.tif 000098
２−クロロ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（０．５２４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．６９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を還流で１０時間加熱した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題化合物（０．３７３ｇ、２８％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０．８１７（ｄ，１Ｈ）、９．１２０（ｓ，１Ｈ）、７．３５１（ｍ，２Ｈ）、７．２１０（ｍ，１Ｈ）、４．６３０（ｍ，１Ｈ）、４．１１８（ｍ，１Ｈ）、４．０４１（ｍ，２Ｈ）、３．７１２（ｍ，１Ｈ）、３．５２４（ｍ，２Ｈ）、２．００１（ｍ，８Ｈ）、１．６２０（ｑ，２Ｈ）、１．４１９（ｑ，２Ｈ）
【０２１９】
中間体１６９ａ：３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸の調製
【０２２０】
【化６９】
2009535393.tif 000099
３−クロロ−２−ニトロ安息香酸（３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＫＯＨ（１２０ｇ、２．１４ｍｏｌ）を水（１５０ｍＬ）に溶かした。混合物を還流で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。混合物のｐＨを３に調節した。生じた混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（４０ｇ、１００％）が茶色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．１９３（ｓ，１Ｈ）、７．４７６（ｔ，１Ｈ）、７．３６７（ｄ，１Ｈ）、７．２６８（ｄ，１Ｈ）。
【０２２１】
中間体１６９ｂ：メチル３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾエートの調製
【０２２２】
【化７０】
2009535393.tif 000100
ＳＯＣｌ２（０．６ｍＬ）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物をこの温度で０．５時間攪拌し、次いで、３−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（０．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。生じた混合物を還流で４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。生じた混合物を真空濃縮すると、表題化合物（０．６３ｇ、１００％）が茶色の固体として得られた。
【０２２３】
中間体１６９ｃ：メチル２−ニトロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエートの調製
【０２２４】
【化７１】
2009535393.tif 000101
メチル３−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾエート（９５ｇ、０．５２ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメタンスルホネート（２３４ｇ、１．３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３５８ｇ、２．６ｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２Ｌ）に懸濁させた。混合物を還流で２０時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１、５：１、２：１）により精製すると、表題化合物（２００ｇ、１００％）が黄色のオイルとして得られた。
【０２２５】
中間体１６９ｄ：メチル２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエートの調製
【０２２６】
【化７２】
2009535393.tif 000102
メチル２−ニトロ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．５ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の混合物を１ａｔｍのＨ２下に室温で２４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１）により精製すると、表題化合物（０．８ｇ、７２％）が無色のオイルとして得られた。
【０２２７】
中間体１６９ｅ：８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジオールの調製
【０２２８】
【化７３】
2009535393.tif 000103
メチル２−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ベンゾエート（１８ｇ、０．０７１ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１８０ｍＬ）溶液にＫＯＣＮ（１１．４７ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の水（２２ｍＬ）溶液を６０℃で加えた。次いで、混合物を８０℃で４０時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。次いで、混合物を真空濃縮した。残渣を水（２００ｍＬ）で希釈した。沈殿物を濾過すると、表題化合物（９ｇ、４２％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  １１．３５４（ｓ，１Ｈ）、１０．４９１（ｓ，１Ｈ）、７．５３９（ｄ，１Ｈ）、７．４５５（ｄ，１Ｈ）、７．１９１（ｔ，１Ｈ）、４．７３２（ｍ，１Ｈ）、４．００６（ｍ，２Ｈ）、３．５３５（ｍ，３Ｈ）、２．０２３（ｍ，２Ｈ）、１．８４２（ｍ，２Ｈ）
【０２２９】
中間体１６９ｆ：２，４−ジクロロ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンの調製
【０２３０】
【化７４】
2009535393.tif 000104
８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２，４−ジオール（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９ｍＬ）に懸濁させた。混合物を還流で２．５時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により反応が完了したことが示された。混合物を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製すると、表題化合物（０．１６ｇ、５０％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２８０（ｓ，１Ｈ）、７．４４１（ｓ，１Ｈ）、７．２６６〜７．２３４（ｄｄ，１Ｈ）、７．１９５〜７．１６７（ｄ，１Ｈ）、３．２９０〜３．１９２（ｍ，１Ｈ）、１．６５９〜１．５７０（ｍ，２Ｈ）、１．５２０〜１．４６４（ｍ，２Ｈ）、１．４２３〜１．３３０（ｍ，１Ｈ）、１．１９０〜１．０３０（ｍ，２Ｈ）、１．０３０〜０．８６０（ｍ，３Ｈ）
【０２３１】
中間体１６９ｇ：２−クロロ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリンの調製
【０２３２】
【化７５】
2009535393.tif 000105
２，４−ジクロロ−８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン（４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．０７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．４ｇ、１０％）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の混合物を１ａｔｍのＨ２下に４時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、１０：１）により精製すると、表題化合物（２ｇ、５７％）が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８９（ｄ，１Ｈ）、７．５５１（ｔ，１Ｈ）、７．３１７（ｄ，１Ｈ）、４．７２３（ｍ，１Ｈ）、４．０３８（ｍ，２Ｈ）、３．５５６（ｍ，２Ｈ）、２．０６８（ｍ，２Ｈ）、１．９５０（ｍ，２Ｈ）
【０２３３】
次の実施例番号１７０〜１７８を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１６９と同様の方法で調製した。
【０２３４】
【表６】
2009535393.tif 000106
【０２３５】
（実施例１７９）
Ｎ−（トランス−４−｛［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アセトアミドの調製
【０２３６】
【化７６】
2009535393.tif 000107
トランス−Ｎ−［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．３ｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０８２５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により、反応が完了したことが示された。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）を溶液に加えた。溶液をＨ２Ｏ（３×２０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製固体が得られ、これを、酢酸エチルで洗浄すると、表題化合物（０．１８０ｇ、５４．５％）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：８．８７５（ｓ，１Ｈ）、７．２５５（ｄ，２Ｈ）、７．１３２（ｄ，１Ｈ）、７．０５０（ｔ，１Ｈ）、５．２４５（ｄ，１Ｈ）、５．１３３（ｄ，１Ｈ）、４．００２（ｍ，２Ｈ）、３．８６９（ｍ，１Ｈ）、３．７０９（ｍ，１Ｈ）、３．５０７（ｍ，２Ｈ）、２．１７８（ｄ，２Ｈ）、１．９７９（ｔ，４Ｈ）、１．８９３（ｍ，５Ｈ）、１．２４９（ｍ，４Ｈ）。
【０２３７】
次の実施例番号１８０〜１８８を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１７９と同様の方法で調製した。
【０２３８】
【表７−１】
2009535393.tif 000108
【０２３９】
【表７−２】
2009535393.tif 000109
【０２４０】
（実施例１８９）
トランス−Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ’−［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミンの調製
【０２４１】
【化７７】
2009535393.tif 000110
トランス−Ｎ−［８−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イル］シクロヘキサン−１，４−ジアミン（０．４ｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（０．１７８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３（０．４０３５ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（０．０１７４ｇ、０．１１６８）を加えた。生じた混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）を残渣に加えた。混合物をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製固体が得られ、これをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製すると、表題化合物（０．１５０ｇ、３３．３％）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｈｚ）：８．８７２（ｓ，１Ｈ）、７．２７３（ｄ，１Ｈ）、７．１３０（ｄ，１Ｈ）、７．０３８（ｔ，１Ｈ）、５．１２９（ｓ，１Ｈ）、４．５６８（ｓ，１Ｈ）、４．５５６（ｔ，１Ｈ）、４．４４９（ｔ，１Ｈ）、３．９９５（ｍ，２Ｈ）、３．８９７（ｍ，１Ｈ）、３．４９３（ｍ，２Ｈ）、２．９２５（ｔ，１Ｈ）、２．８５４（ｔ，１Ｈ）、２．４９１（ｍ，１Ｈ）、２．２０１（ｓ，２Ｈ）、１．９７０（ｍ，６Ｈ）、１．２１４（ｍ，５Ｈ）。
【０２４２】
次の実施例番号１９０〜１９４を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１８９と同様の方法で調製した。
【０２４３】
【表８】
2009535393.tif 000111
【０２４４】
（実施例１９５）
トランス−４−（｛８−［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノールの調製
【０２４５】
【化７８】
2009535393.tif 000112
トランス−４−（｛８−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノール（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（無水、１０％）２０ｍｇを加えた。混合物をＨ２気泡で室温で４８時間水素化した。触媒を濾別し、メタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭで、次いでＤＣＭ／ＥＡ＝２／１で溶離）により精製すると、表題化合物がオフホワイト色の固体（５２ｍｇ、６２％）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０〜４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７１〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５４〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．４９〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．２８〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．３０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）３９１．３（Ｍ＋１）。
【０２４６】
中間体１９５ａ：８−ブロモキナゾリン−２，４−ジオールの調製
【０２４７】
【化７９】
2009535393.tif 000113
２−アミノ−３−ブロモ安息香酸（６７．０ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を充填されている２０００ｍＬフラスコに、水（７５０ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１８．８ｍＬ）を加えた。懸濁液を３５℃に加熱した。ＮａＯＣＮ（３０．８２ｇ、４０３ｍｍｏｌ、純度８５％）の水（２５０ｍＬ）溶液を３５℃で滴加した。反応混合物を３５℃で２時間攪拌した。ＮａＯＨ（４１５ｇ、１０．３８ｍｏｌ）を少量ずつ加え、添加の間、反応温度を４０℃未満に維持した。混合物は短時間透明になり、次いで、オフホワイト色の懸濁液が形成された。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。得られた固体を温水に溶かし、６ＮのＨＣｌを加えることによりｐＨを５に調節した。生じた混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により集め、少量のＤＣＭ、冷ＭｅＯＨ、エーテルですすぎ、次いで、真空乾燥させると、表題化合物がオフホワイト色の固体（４３．３２ｇ、５８％）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  １１．６０〜１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４０〜１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４８】
中間体１９５ｂ：８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリンの調製
【０２４９】
【化８０】
2009535393.tif 000114
８−ブロモキナゾリン−２，４−ジオール  ２（３９．６１ｇ、１６４ｍｍｏｌ）を充填されているフラスコに、ＰＣｌ５（６８．４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２５０ｍＬ）を加えた。混合物を１１０〜１２０℃で、乾燥管を取り付けて一晩還流させた。ＰＯＣｌ３を真空下にストリッピング除去した。トルエンを加えて、残りのＰＯＣｌ３を共沸させた。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を真空濃縮し、残渣をクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物が白色の固体（３４．６７ｇ、７６％）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５０】
中間体１９５ｃ：８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミンの調製
【０２５１】
【化８１】
2009535393.tif 000115
８−ブロモ−２，４−ジクロロキナゾリン（１３．９０ｇ、５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、室温で一晩攪拌しながら、アンモニアを反応溶液に気泡導入した。懸濁液が形成され、沈殿物を濾過により集めると、粗製表題化合物が白色の固体（１２．９３ｇ、９９％）として得られた。
【０２５２】
中間体１９５ｄ：８−ブロモ−２−クロロキナゾリンの調製
【０２５３】
【化８２】
2009535393.tif 000116
攪拌されている８−ブロモ−２−クロロキナゾリン−４−アミン（１２．９３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中の混合物に、亜硝酸イソアミル（２３．４３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を３時間４０分にわたって６０℃で加えた。混合物をさらに５時間攪拌した。ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ、１：１）により、反応が完了したことが示された。室温に冷却した後に、溶媒をストリッピングし、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）に入れた。有機層をブライン（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、クロマトグラフィーにより（ＤＣＭ：ＰＥ、１：１）により精製すると、表題化合物が黄色の固体（８．２１ｇ、６７％）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．６６（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．０Ｈｚ，７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
中間体１９５ｅ：トランス−４−［（８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールの調製
【０２５５】
【化８３】
2009535393.tif 000117
８−ブロモ−２−クロロキナゾリン（７．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５０ｍＬ）溶液に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（６．９ｇ、６０ｍｍｍｏｌ）を加えると、懸濁液が形成された。ＤＢＵ（９．１ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩攪拌した。薄黄色の懸濁液が形成された。溶媒を減圧下に除去し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れ、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭで溶離）により精製すると、表題化合物が薄黄色の固体（３．３６ｇ、３５％）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．１０（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２〜４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０５〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．３６〜１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０２５６】
中間体１９５ｆ：トランス−４−（｛８−［１−（メチルスルホニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）シクロヘキサノールの調製
【０２５７】
【化８４】
2009535393.tif 000118
シュレンク管に、トランス−４−［（８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（３２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（４８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（ｏ−Ｔｏｌ）３Ｐ（６０ｍｇ、０．２ｍｇ）、Ａｇ２ＣＯ３（１９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、トルエン（８ｍＬ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、続いて１−（メチルスルホニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（５６０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒ下に一晩還流させた。ＴＬＣにより、複数の新規スポットが、残りの少量の出発物質と共に形成されたことが判明した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いでＤＣＭ／ＥＡ＝３／１、次いでＤＣＭ／ＥＡ＝２／１で溶離）により精製すると、表題化合物（８８ｍｇ、２３％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ  ８．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０〜６．５８（ｍ，１Ｈ）、５．５１〜５．４９（ｍ，１Ｈ）、５．２２〜５．１９（ｍ，１Ｈ）、５．１６〜５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．３０〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．２６（ｍ，４Ｈ）。
【０２５８】
次の実施例番号１９６〜１９７を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１９５と同様の方法で調製した。
【０２５９】
【表９】
2009535393.tif 000119
【０２６０】
（実施例１９８）
４−｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−８−イル｝フェノールの調製
【０２６１】
【化８５】
2009535393.tif 000120
トランス−４−［（８−ブロモキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１．３ｇ、４．０３５ｍｍｏｌ）を充填されているフラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４．３Ｈ２Ｏ（２．６８６ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゼンボロン酸（１．１１３ｇ、８．０７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１６ｍＬ）をアルゴン下に加えた。混合物を８０〜９０℃でアルゴン下に一晩加熱し、次いで、室温に冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１で溶離）により精製すると、表題化合物が黄色の固体（１ｇ、７４％）として得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．５０（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７２〜７．６１（ｍ，３Ｈ）、７．３１〜７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４Ｈｚ）、３．７０〜３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４５〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９９〜１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．３５〜１．１４（ｍ，４Ｈ）。
【０２６２】
（実施例１９９）
トランス−４−［（８−｛４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニル｝キナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールの調製
【０２６３】
【化８６】
2009535393.tif 000121
フラスコに、４−｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−８−イル｝フェノール（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３４５ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロエチル）メチルカルバメート（２９０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で３時間攪拌した。ＴＬＣにより判断して、反応を完了させた。混合物を真空濃縮すると、粗製ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛２−［（トランス−４ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］キナゾリン−８−イル｝フェノキシ）エチル］メチルカルバメートが得られた。この粗製物質をＭｅＯＨで希釈した。固体を濾過により除去した。濾液をＨＣｌガスと室温で３０分間反応させた。次いで、Ｎａ２ＣＯ３を反応混合物に加えて、ＨＣｌを除去した。反応混合物を濾過して、塩を除去し、濾液を真空濃縮すると、粗製生成物（９５ｍｇ）が得られた。粗製生成物をクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（ＥＡ：ＰＥ（３：１）、次いでＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０：１）で溶離）精製すると、表題化合物（６５ｍｇ、５０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ  ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．７５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，６．８Ｈｚ）、７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．６１（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、４．３０〜４．２７（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．９７〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８９〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．１９（ｍ，４Ｈ）。
【０２６４】
次の実施例番号２００から２０５を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１９９と同様の方法で調製した。
【０２６５】
【表１０】
2009535393.tif 000122
【０２６６】
（実施例２０６）
２−（｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−イル｝オキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドの調製
【０２６７】
【化８７】
2009535393.tif 000123
（｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３６ｍＬ）およびＴＨＦ（３６ｍＬ）の混合溶媒中の溶液に、ＮＭＭ（２．３ｇ、２１ｍｍｏｌ）、塩酸メチルアミン（０．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４７ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（２．０８ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を真空濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れ、５％Ｎａ２ＣＯ３（３０ｍＬ×２）およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝８０：１へ）により精製すると、表題化合物（１．２ｇ、６３．２％）が薄黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．９０（１Ｈ，ｓ）、７．３９（１Ｈ，ｄ）、７．４０（１Ｈ，ｍ）、４．６８９（２Ｈ，ｓ）、３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｍ）、２．９４（３Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）、２  ５４（４Ｈ，ｍ）、１．３９（４Ｈ，ｍ）。
【０２６８】
中間体２０６ａ：３−（アセチルアミノ）−４−メチル安息香酸の調製
【０２６９】
【化８８】
2009535393.tif 000124
３−アミノ−４−メチル安息香酸（３７５ｇ、２．４８ｍｏｌ）の氷酢酸（２５００ｍＬ）溶液に、Ａｃ２Ｏ（１５４７．７ｇ、１５．２ｍｏｌ）を滴下した。添加の後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成された固体を濾過により集め、酢酸（５００ｍＬ×２）およびエーテル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、固体を真空乾燥させると、表題化合物（４２０ｇ、８７．６％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２７０】
中間体２０６ｂ：３−（アセチルアミノ）−４−メチル−２−ニトロ安息香酸の調製
【０２７１】
【化８９】
2009535393.tif 000125
３−（アセチルアミノ）−４−メチル安息香酸（３００ｇ、１．５５ｍｏｌ）を発煙硝酸（１２００ｍＬ）に攪拌しながら０〜５℃で１時間にわたって少量ずつ加えた。添加の間に、溶液は徐々に濃厚なスラリーになった。添加の終了時に、追加の発煙硝酸（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を５℃でさらに１時間攪拌し、次いで室温に加温し、氷水に注いだ。形成された固体を集め、水（４５０ｍＬ×３）で洗浄した。粗製生成物を酢酸（１８００ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（１９１．５ｇ、５１．８％）が白色の固体として得られた。
【０２７２】
中間体２０６ｃ：３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸の調製
【０２７３】
【化９０】
2009535393.tif 000126
３−（アセチルアミノ）−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（２３７．５ｇ、０．９９７ｍｏｌ）およびＫＯＨ（４５１．２ｇ、８．０４ｍｏｌ）の水（２８３０ｍＬ）溶液を４８時間還流させた。暗赤色の溶液を冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。黄色の固体を濾過し、水（１８００ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（１８３ｇ、９３．４％）が黄色の固体として得られた。
【０２７４】
中間体２０６ｄ：メチル３−メトキシ−４−メチル−２−ニトロベンゾエートの調製
【０２７５】
【化９１】
2009535393.tif 000127
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−ニトロ安息香酸（３６５ｇ、１．８５ｍｏｌ）のＤＭＦ（３２８０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５２４．４ｇ、３．８０ｍｏｌ）およびＭｅＩ（７８８ｇ、５．５５ｍｏｌ）を一回で加えた。次いで、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３：１）により、反応が完了したことが示された。水（９Ｌ）を反応混合物に加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を１ＮのＮａＯＨ（１Ｌ×２）水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、表題化合物（３９５ｇ、９４．７％）が薄黄色の固体として得られた。
【０２７６】
中間体２０６ｅ：メチル２−アミノ−３−メトキシ−４−メチルベンゾエートの調製
【０２７７】
【化９２】
2009535393.tif 000128
メチル３−メトキシ−４−メチル−２−ニトロベンゾエート（３９５ｇ、１．７５ｍｏｌ）のエタノール（６７００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３９．５ｇ）を一回で加えた。反応混合物を室温で水素５０ｐｓｉ下に一晩攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により、反応が完了したことが示された。混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させると、粗製生成物が得られ、これを、エタノール（１．６Ｌ）から再結晶化させると、表題化合物（３２１ｇ、９３．８％）が白色の固体として得られた。
【０２７８】
中間体２０６ｆ：８−メトキシ−７−メチルキナゾリン−２，４−ジオールの調製
【０２７９】
【化９３】
2009535393.tif 000129
メチル２−アミノ−３−メトキシ−４−メチルベンゾエート（１３９．３ｇ、０．７１４ｍｏｌ）および尿素（２１４．３ｇ、３．５７ｍｏｌ）の混合物を油浴中、１１０〜１２０℃で３０分間加熱した。次いで、温度を１５０〜１６０℃に上げて、反応混合物をこの温度で８時間攪拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により、反応が完了したことが示された。混合物をＥｔＯＨ（１．５Ｌ）および水（１Ｌ×６）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（１２３ｇ、８３．７％）が薄茶色の固体として得られた。
【０２８０】
中間体２０６ｇ：２，４−ジクロロ−８−メトキシ−７−メチルキナゾリンの調製
【０２８１】
【化９４】
2009535393.tif 000130
８−メトキシ−７−メチルキナゾリン−２，４−ジオール（９３ｇ、０．４５ｍｏｌ）、オキシ塩化リン（７８３．１ｇ、５．１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（４６．５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら一晩還流させた。過剰のＰＯＣｌ３を真空除去した。残渣を粉砕氷に注いだ。沈殿物を濾過し、水（４００ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、固体をジクロロメタン（２．５Ｌ）に入れた。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル＝１：１）により精製すると、表題化合物（５８ｇ、５３％）が白色の固体として得られた。
【０２８２】
中間体２０６ｈ：２−クロロ−８−メトキシ−７−メチルキナゾリンの調製
【０２８３】
【化９５】
2009535393.tif 000131
２，４−ジクロロ−８−メトキシ−７−メチルキナゾリン（４３ｇ、０．１７７ｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２５８０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２．９ｇ、０．１７７ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（８．６ｇ）を一回で加えた。反応混合物を室温で水素２０ｐｓｉ下に６時間攪拌した。水（８００ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。濾液を分離し、有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性層をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をＥｔＯＡｃ（６４ｍＬ）／石油エーテル（１９２ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（２４．９ｇ、６７．５％）が白色の固体として得られた。
【０２８４】
中間体２０６ｉ：トランス−４−［（８−メトキシ−７−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノールの調製
【０２８５】
【化９６】
2009535393.tif 000132
２−クロロ−８−メトキシ−７−メチルキナゾリン（２０．４ｇ、０．０９８ｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）溶液に、トランス−４−アミノ−シクロヘキサノール（２２．５ｇ、０．１９５ｍｏｌ）およびＤＢＵ（２９．７ｇ、０．１９５ｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を攪拌しながら一晩還流させた。ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）により、反応が完了したことが示された。溶媒を真空除去した。残渣をＣＨＣｌ３（５５０ｍＬ）に入れ、溶液を水（１５０ｍＬ×２）で洗浄した。水性層をＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮すると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をＥｔＯＨ（１３０ｍＬ）／水（２００ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（１７ｇ、６０．５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２８６】
中間体２０６ｊ：２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−オールの調製
【０２８７】
【化９７】
2009535393.tif 000133
トランス−４−［（８−メトキシ−７−メチルキナゾリン−２−イル）アミノ］シクロヘキサノール（１６．７ｇ、０．０５８ｍｏｌ）のＤＭＦ（２８０ｍＬ）溶液に、ＮａＳＥｔ（１１．９ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を一回で室温で加えた。反応混合物を１２０℃で３時間攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、反応が完了したことが示された。ＤＭＦを真空除去した。残渣を水（２００ｍＬ）に入れ、水溶液を、１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節した。沈殿物を濾過し、水（６０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（１５．１ｇ、９５％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２８８】
中間体２０６ｋ：メチル（｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−イル｝オキシ）アセテートの調製
【０２８９】
【化９８】
2009535393.tif 000134
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−オール（２０ｇ、０．０７３ｍｏｌ）のＤＭＦ（１６０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、０．０７７ｍｏｌ）を一回で室温で加えた。次いで、ブロモ酢酸メチルエステル（１１．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。添加の後に、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空蒸発させると、粗製生成物が得られた。粗製生成物をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）から再結晶化させると、表題化合物（１３ｇ、５１．４％）がオフホワイト色の固体として得られた。
【０２９０】
中間体２０６ｌ：（｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−イル｝オキシ）酢酸の調製
【０２９１】
【化９９】
2009535393.tif 000135
メチル（｛２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−７−メチルキナゾリン−８−イル｝オキシ）アセテート（１１ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２１０ｍＬ）溶液に、２ＮのＮａＯＨ水溶液（８１．４ｍＬ、０．１６３ｍｏｌ）を一回で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）により、反応が完了したことが示された。溶媒を真空除去した。残渣を１ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ６に調節した。沈殿物を濾過し、エーテル（３０ｍＬ×２）で洗浄し、真空乾燥させると、表題化合物（９．８ｇ、９２．４％）がオフホワイト色の固体として得られた。ｍ／ｅ  ３３２．２（ＭＨ＋）。
【０２９２】
次の実施例番号２０７〜２１４を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例２０６と同様の方法で調製した。
【０２９３】
【表１１−１】
2009535393.tif 000136
【０２９４】
【表１１−２】
2009535393.tif 000137
【０２９５】
スキームＯで前記された化合物Ｏ−１の調製例：
１．中間体：５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミンの調製
【０２９６】
【化１００】
2009535393.tif 000138
スキームＯを使用して、５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミンをメチル２，２−ジメトキシエタンイミドエート１１．６ｇから調製すると、８６０．０ｍｇ、収率１３．６％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ２．５７（ｓ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．０５，５．７９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２０，７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０２９７】
２．中間体：７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−アミンの調製
【０２９８】
【化１０１】
2009535393.tif 000139
スキームＯを使用して、５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミンを５−エトキシ−４−（エトキシメチル）−１−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ペンタン−２，３−ジイミン出発物質１２．０ｇから調製すると、５．９ｇ、収率６９．４％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ６．３９（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
３．中間体：６−ブロモ−８−メチルイソキノリン−３−アミンの調製
【０３００】
【化１０２】
2009535393.tif 000140
６−ブロモ−８−メチルイソキノリン−３−アミンもまた、スキームＯを使用して調製した。出発物質４．１ｇにより、粗製生成物２．８ｇが得られた。シリカゲルカラム精製を使用して、純粋な生成物０．８７ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ、２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５５  ９ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）、２７９（Ｍ＋＋３）。
【０３０１】
前記スキームＯ〜Ｒに従った化合物Ｏ−１→Ｐ−１→Ｑ−１→Ｒ−１＋Ｒ−２の調製例：
１．Ｎ−ベンジル−３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０３０２】
【化１０３】
2009535393.tif 000141
【０３０３】
１ａ．中間体：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミン）−８−メチル−６−ブロモ−イソキノリンの調製
【０３０４】
【化１０４】
2009535393.tif 000142
スキームＰを、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミン）−８−メチル−６−ブロモ−イソキノリンの調製で使用した。粗製物質をシリカゲルカラムにより、５０：５０（ＥｔＡｃ／石油）で精製すると、所望の生成物７３０．０ｍｇ（収率５２．１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ、２．５８（ｓ，３Ｈ）、６．０９（ｓ，２Ｈ）、６．５５  ９ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）２７３（Ｍ＋Ｈ）、２７９（Ｍ＋＋３）。
【０３０５】
１ｂ．中間体：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）−８−メチルイソキノリン−６−カルボン酸の調製
【０３０６】
【化１０５】
2009535393.tif 000143
１ｃ．ＴＨＦ２０ｍＬ中の６−ブロモ−８−メチル−イソキノリン−３−アミン（７３０．０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を４当量のＢｕＬｉのヘキサン（ペンタン中２．０Ｍ溶液７．７ｍＬ）溶液に−７５℃で加えた。４５分後に、混合物を過剰の二酸化炭素（供給源はＣＯ２タンクから）と共に注いだ。溶媒を蒸発させ、残渣をＮａＯＨ１．０Ｍ水溶液およびＥｔ２Ｏに分配した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発させた。水性層をｐＨ６に酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗製物をシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物７４０．０ｍｇ（７０．１％）が得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３４３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３０７】
１ｄ．中間体：Ｎ−ベンジル−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）−８−メチル−イソキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０３０８】
【化１０６】
2009535393.tif 000144
ＤＭＡ５ｍｌ中の３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）−８−メチル−イソキノリン−６−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（２４０．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９２．０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。１時間後に、ベンジルアミン（７４．５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ監視により、反応を完了させた。溶媒ＤＭＡを真空蒸発させ、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄して、ＨＡＴＵからの副生成物を除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムにより精製すると、１１９．０ｍｇ（９４．４％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．５９〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．０１〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、３．３９〜３．５５（ｍ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１〜４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝５．５４Ｈｚ，２Ｈ，６．６２（ｓ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、７．３４〜７．４６（ｍ，５Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
１ｅ．Ｎ−ベンジル−３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−８−メチルイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０３１０】
【化１０７】
2009535393.tif 000145
３−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ）−８−メチル−イソキノリン−６−カルボン酸ベンジルアミドの調製で、スキームＱおよびＲを使用すると、計画生成物３５．０ｍｇ、収率２０．１％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．１５〜１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．９２〜２．０２（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，５Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３９０．２１６９７［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３９０．２１７６０、ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３９０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１１】
２．３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，８−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０３１２】
【化１０８】
2009535393.tif 000146
３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ，８−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミドを、スキームＱおよびＲを使用して調製した。粗製物をＳＦＣにより分離すると、生成物２４．０ｍｇが収率１７．０％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  １．２３〜１．５５（ｍ，４Ｈ）、２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｓ，３Ｈ）、３．４４〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、６．６８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３１４．１８６８８［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３１４．１８６３０。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３１４．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１３】
２ａ．中間体：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）−Ｎ−８−ジメチルイソキノリン−６−カルボキサミドの調製
【０３１４】
【化１０９】
2009535393.tif 000147
ＤＭＡ５ｍｌ中の３−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルアミノ）−８−メチル−イソキノリン−６−カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（２２２．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７７．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）で室温で１時間処理した。次いで、メチルアミンを加え、混合物を５０℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ監視により、反応を完了させた。溶媒ＤＭＡを真空下に蒸発させ、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄して、ＨＡＴＵからの副生成物を除去した。有機溶媒除去後の粗製物をシリカゲルカラムにより精製すると、生成物１４０ｍｇが収率６７．４％で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３５６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１５】
３．Ｎ−（６−メトキシイソキノリン−３−イル）−２−（４−メトキシフェニル）アセトアミドの調製
【０３１６】
【化１１０】
2009535393.tif 000148
（４−メトキシフェニル）酢酸（１６６．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ５ｍＬ溶液に、塩化オキサリル（１２６．９ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１００μｌを加えた。激しい泡立ちが生じた。１〜４分内に泡立ちは止まり、混合物を室温で３０分間攪拌した。次いで、６−メトキシイソキノリン−３−アミン（１５０．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を周囲温度で１６時間にわたって攪拌した。ＬＣ／ＭＳにより反応を監視すると、これは、もはや出発物質が残っていないことを示した。反応粗製物をシリカゲルカラムにより精製すると、生成物７５．７ｍｇ（収率２７．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９４，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）、１０．７３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３２３．１３８８２［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３２３．１３９０２。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３２３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１７】
３ａ．中間体：６−メトキシイソキノリン−３−アミンの調製
【０３１８】
【化１１１】
2009535393.tif 000149
ドライボックス内で、マイクロ波試験管（２０ｍＬ体積）にＤＭＳＯ１０ｍＬ中の６−ブロモイソキノリン−３−アミン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（２４２．０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波試験管に蓋をし、ドライボックスから取り出した。試験管をマイクロ波ステーションに入れて、１５０℃に３０分間加熱した。粗製残渣をシリカゲルカラムにより精製すると、４２０ｍｇ（収率５３．８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ２．４４（ｓ，３Ｈ）、７．９４〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；１７５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３１９】
４．トランス−およびシス−４−｛［５−（シクロペンチルオキシ）−８−メチルイソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
【０３２０】
【化１１２】
2009535393.tif 000150
トランス−４−｛［５−（シクロペンチルオキシ）−８−メチルイソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールを、５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−８−メチルイソキノリン−３−アミンから前記のスキームＱおよびＲを使用して調製した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、８４．０ｍｇ、収率３９．４％および下記のシス異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  ０．０９〜０．２９（ｍ，４Ｈ）、０．３８〜０．５１（ｍ，２Ｈ）、０．５１〜０．９２（ｍ，１２Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２８〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、５．５７〜５．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．５５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．５５，１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．２２３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３４１．２２２３５、ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３４１．２［（Ｍ＋１）＋１００］。
【０３２１】
シス−４−｛［５−（シクロペンチルオキシ）−８−メチルイソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
シス−４−｛［５−（シクロペンチルオキシ）−８−メチルイソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールを分取ＨＰＬＣから入手すると、６３．６ｍｇ、収率３１．２％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  １．６３〜２．１１（ｍ，１６Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝３．２７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５〜５．０８（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１〜７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３４１．２２３００（［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３４１．２２２３５、ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３４１．２［（Ｍ＋１）＋１００］。
【０３２２】
４ａ．中間体：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミンの調製
【０３２３】
【化１１３】
2009535393.tif 000151
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミンを、スキームＰを使用することにより調製した。粗製残渣をシリカゲルカラムにより精製すると、生成物１．３ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．５５〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．８６〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。３１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２４】
４ｂ．中間体：５−（シクロペンチルオキシ）−Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−８−メチルイソキノリン−３−アミンの調製
【０３２５】
【化１１４】
2009535393.tif 000152
ドライボックス内で、マイクロ波試験管中で、シクロペンタノール（６００．０ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍＬに溶かした。この溶液に、ＮａＨ（２７３．０ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３０分間攪拌した。ＤＭＳＯ１５ｍＬ中で１５−クラウン−５−エーテル（０．１３ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と混合されているＮ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−５−フルオロ−８−メチルイソキノリン−３−アミン（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を前記の溶液に加えた。マイクロ波試験管に蓋をし、ドライボックスから取り出した。管をマイクロ波装置に入れ、１４０℃に２時間加熱した。粗製生成物を、シリカゲルカラムを使用して精製すると、２６３．０ｍｇ（収率５３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  ０．８９（ｍ，１Ｈ）、１．１７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜２．０２（ｍ，１０Ｈ）、２．０５〜２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．６３（ｍ，３Ｈ）、３．５４〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９０〜４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．６４〜５．０２（ｍ，２Ｈ）、６．４６〜６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．７９〜６．９８（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３８３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２６】
５．７−フルオロ−３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イソキノリン−５−カルボキサミドの調製
【０３２７】
【化１１５】
2009535393.tif 000153
ＤＭＡ５ｍＬ中の７−フルオロ−３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］イソキノリン−５−カルボン酸（２３．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（６２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に、２−アミノエタノール（１５．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃に２時間加熱した。出発酸が残っていないことが示すために、反応をＬＣ／ＭＳにより監視した。溶媒を真空除去し、粗製物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒除去後の粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、５．８ｍｇ（収率１９．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  １．２１〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．８７〜２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．４８〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、７．４６〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３４８．１７２２６［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３４８．１７１８０。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３４８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３２８】
５ａ．中間体：Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−アミンの調製
【０３２９】
【化１１６】
2009535393.tif 000154
Ｎ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル−７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−アミンを、スキームＰを使用して調製した。粗製物質をシリカゲルカラムにより精製すると、１．３ｇ、収率１３．０％が７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−アミン６．２ｇから得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｐｐｍ  １．５５〜１．７９（ｍ，４Ｈ）、１．７８〜１．９４（ｍ，２Ｈ）、１．９９〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．８６〜５．０４（ｍ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．８２，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３７１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３０】
５ｂ．中間体：４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノンの調製
【０３３１】
【化１１７】
2009535393.tif 000155
４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノンを、スキームＱを使用することにより調製すると、次のステップのために精製する必要のない生成物が得られた。（ＡＰＣＩ）；３２７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３２】
５ｃ．トランス−およびｃｉｓ−４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
【０３３３】
【化１１８】
2009535393.tif 000156
スキームＲをトランスおよびシス生成物の両方を調製するために使用した。粗製生成物をＳＦＣにより精製すると、トランス−４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノール３７．１ｍｇ、３０．１％および下記のｃｉｓ−異性体が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．０９〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．７３〜２．０２（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，１Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．１２７９４［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３２９．１２７１５、ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３２９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３４】
ｃｉｓ−４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
ＳＦＣ分離はまた、ｃｉｓ−４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノール８．１ｍｇ（収率６．６％）をもたらした。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．４２〜１．８１（ｍ，８Ｈ）、３．６１〜３．８９（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝２．７７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｓ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７〜７．９８（ｍ，２Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３２９．１２７９６［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３２９．１２７１５、ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３２９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３５】
５ｄ．中間体：７−フルオロ−３−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］イソキノリン−５−カルボン酸の調製
【０３３６】
【化１１９】
2009535393.tif 000157
トランス−４−｛［７−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）イソキノリン−３−イル］アミノ｝シクロヘキサノール（１５０．０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１８３．０、４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／ＴＨＦ（５０：５０）４ｍＬ中の混合物をマイクロ波試験管に入れ、マイクロ波装置中で１６０℃に２時間加熱した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、２３ｍｇ（収率１６．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）ｐｐｍ  １．２６〜１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．９５〜２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．４９〜３．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．９３，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３２，２．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３０５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３７】
６．トランス−４−｛［６−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキナゾリン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノールの調製
【０３３８】
【化１２０】
2009535393.tif 000158
２−クロロ−６−（シクロペンチルオキシ）−７−メトキシキナゾリン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（社の化合物コレクションから入手）のＣＨ３ＣＮ２０ｍＬ懸濁液に室温で、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２０７．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を６０℃に５時間加熱した。反応を冷却し、ＥＡおよび水に分配した。有機層を水（２×２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除去すると、黄色の固体が得られた。粗製物質を、シリカゲルを使用して９５／５のＥＡ／ＭｅＯＨで溶離して精製すると、所望の生成物４５．９ｍｇが収率３５．９％で得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．１４〜１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．５１〜２．０６（ｍ，１２Ｈ）、３．３６〜３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８２〜３．９５（ｍ，３Ｈ）、４．５４（ｓ，１Ｈ）、４．７５〜４．８８（ｍ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３５８．２１２１８［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ３５８．２１２５２。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３５８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３３９】
７．Ｎ−ベンジル２（｛トランス４［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）キナゾリン−７−カルボキサミドの調製
【０３４０】
【化１２１】
2009535393.tif 000159
２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−ベンジルキナゾリン−７−カルボキサミド（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルホニルクロリド（３７．４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：ジメトキシエタン（１：２）の混合溶媒７ｍＬ中の溶液を室温で１６時間攪拌した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製すると、生成物１３．０ｍｇ（収率１０．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．７８〜１．０６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｔ，Ｊ＝９．８２Ｈｚ，４Ｈ）、１．９９（ｄ，Ｊ＝４．２８Ｈｚ，３Ｈ）、２．３７〜２．４８（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，６Ｈ）、７．４３〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｔ，Ｊ＝５．９２Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８０．２０４８４［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ４８０．２０６３８。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；４８０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４１】
７ａ．中間体：２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）−キナゾリン−７−カルボン酸の調製
【０３４２】
【化１２２】
2009535393.tif 000160
メチル２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）キナゾリン−７−カルボキシレート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ＬｉＯＨ（５３８．０ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、次いで、５０℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＥｔＡｃ／Ｈ２Ｏで分配し、続いて有機層を分離し、蒸発させると、粗製生成物が得られた。シリカゲルカラムを使用し、ヘプタン中４０％のＥＡで精製すると、所望の生成物７８０．０ｍｇ（収率８１．３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．２３〜１．３６（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．８２（ｓ，２Ｈ）、１．９３〜２．０５（ｍ，２Ｈ）、３．１８〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）。（ＡＰＣＩ）；３８７．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４３】
７ｂ．中間体：ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（｛７−［（ベンジルアミノ）カルボニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメートの調製
【０３４４】
【化１２３】
2009535393.tif 000161
２−（｛トランス−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝アミノ）キナゾリン−７−カルボン酸（７８０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１０ｍＬ中のＨＡＴＵ（７６７．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６１３．０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後に、ベンジルアミンを加え、５０℃に２時間加熱した。溶媒を除去し、粗製物をＥＡに溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、ＨＡＴＵからの副生成物を除去した。粗製物を、シリカゲルカラムを使用して精製すると、所望の生成物９３０．０ｍｇが収率９６．７％で得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；４７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４５】
７ｃ．中間体：２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−ベンジルキナゾリン−７−カルボキサミドの調製
【０３４６】
【化１２４】
2009535393.tif 000162
ｔｅｒｔ−ブチル［トランス−４−（｛７−［（ベンジルアミノ）カルボニル］キナゾリン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］カルバメート（７８０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）中のＴＦＡ（２．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）で５０℃で２時間処理した。溶媒およびＴＦＡを除去すると、さらなる精製を伴わずに生成物７５８．０ｍｇが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；３７８．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４７】
８．２−｛［トランス−４−（アセチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝−Ｎ−ベンジルキナゾリン−７−カルボキサミドの調製
【０３４８】
【化１２５】
2009535393.tif 000163
２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−ベンジルキナゾリン−７−カルボキサミド（前記調製７Ｃでの記載と同様に調製）（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２７．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：ジメトキシエタン（１：２）の混合溶媒７ｍＬ中の溶液を室温で１６時間攪拌した。粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、生成物１５．１ｍｇ、１３．６％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  １．１３〜１．４９（ｍ，４Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｓ，１Ｈ）、３．２２〜３．４１（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，１Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．３７（ｍ，４Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．３８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、９．３０（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８．２２２１３［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ４１８．２２３７５。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；４１８．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３４９】
９．Ｎ−ベンジル−２−｛［トランス−４−（イソブチリルアミノ）シクロヘキシル］アミノ｝キナゾリン−７−カルボキサミドの調製
【０３５０】
【化１２６】
2009535393.tif 000164
２−［（トランス−４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−Ｎ−ベンジルキナゾリン−７−カルボキサミド（前記調製７ｃでの記載と同様に調製）（２００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（５６．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：ジメトキシエタン（１：２）の混合溶媒７ｍｌ中の溶液を室温で１６時間攪拌した。粗製物質をＨＰＬＣにより精製すると、生成物２１．０ｍｇ、９．５％が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ  ０．８６〜０．９０（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｓ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，３Ｈ）、０．９７〜１．００（ｍ，１Ｈ）、１．１６〜１．４２（ｍ，４Ｈ）、１．６４〜１．９９（ｍ，８Ｈ）、２．１５〜２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．５６（ｍ，１Ｈ）、４．３６〜４．６２（ｍ，４Ｈ）、７．１９〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３０〜７．４１（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５〜８．６７（ｍ，１Ｈ）、９．５４（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６〜１０．０４（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４４６．２５３２１［Ｍ＋Ｈ］＋）、計算値  ４４６．２５５０５。ＭＳ  ｍ／ｚ、（ＡＰＣＩ）；４４６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【０３５１】
次の実施例番号２１６〜２３９を、前記のようにスキームＳを元に調製した。
【０３５２】
【表１２−１】
2009535393.tif 000165
【０３５３】
【表１２−２】
2009535393.tif 000166
【０３５４】
【表１２−３】
2009535393.tif 000167
【０３５５】
次の実施例番号２３９〜２６７を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１４４と同様の方法で調製した。
【０３５６】
【表１３−１】
2009535393.tif 000168
【０３５７】
【表１３−２】
2009535393.tif 000169
【０３５８】
【表１３−３】
2009535393.tif 000170
【０３５９】
【表１３−４】
2009535393.tif 000171
【０３６０】
【表１３−５】
2009535393.tif 000172
【０３６１】
次の実施例番号２６８〜２９８を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例１４４と同様の方法で調製した。
【０３６２】
【表１４−１】
2009535393.tif 000173
【０３６３】
【表１４−２】
2009535393.tif 000174
【０３６４】
【表１４−３】
2009535393.tif 000175
【０３６５】
【表１４−４】
2009535393.tif 000176
【０３６６】
【表１４−５】
2009535393.tif 000177
【０３６７】
次の実施例番号２９９〜５３１を、重大ではない置換および／または方法の変更を伴って、実施例７７と同様の方法で調製した。
【０３６８】
【表１５−１】
2009535393.tif 000178
【０３６９】
【表１５−２】
2009535393.tif 000179
【０３７０】
【表１５−３】
2009535393.tif 000180
【０３７１】
【表１５−４】
2009535393.tif 000181
【０３７２】
【表１５−５】
2009535393.tif 000182
【０３７３】
【表１５−６】
2009535393.tif 000183
【０３７４】
【表１５−７】
2009535393.tif 000184
【０３７５】
【表１５−８】
2009535393.tif 000185
【０３７６】
【表１５−９】
2009535393.tif 000186
【０３７７】
【表１５−１０】
2009535393.tif 000187
【０３７８】
【表１５−１１】
2009535393.tif 000188
【０３７９】
【表１５−１２】
2009535393.tif 000189
【０３８０】
【表１５−１３】
2009535393.tif 000190
【０３８１】
【表１５−１４】
2009535393.tif 000191
【０３８２】
【表１５−１５】
2009535393.tif 000192
【０３８３】
【表１５−１６】
2009535393.tif 000193
【０３８４】
【表１５−１７】
2009535393.tif 000194
【０３８５】
【表１５−１８】
2009535393.tif 000195
【０３８６】
【表１５−１９】
2009535393.tif 000196
【０３８７】
【表１５−２０】
2009535393.tif 000197
【０３８８】
【表１５−２１】
2009535393.tif 000198
【０３８９】
【表１５−２２】
2009535393.tif 000199
【０３９０】
【表１５−２３】
2009535393.tif 000200
【０３９１】
【表１５−２４】
2009535393.tif 000201
【０３９２】
【表１５−２５】
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【０３９３】
【表１５−２６】
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【０３９４】
【表１５−２７】
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【０３９５】
【表１５−２８】
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【０３９６】
【表１５−２９】
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【０３９７】
【表１５−３０】
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【０３９８】
【表１５−３１】
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【０３９９】
【表１５−３２】
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【０４００】
【表１５−３３】
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【０４０１】
【表１５−３４】
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【０４０２】
【表１５−３５】
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【０４０３】
【表１５−３６】
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【０４０４】
【表１５−３７】
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【０４０５】
【表１５−３８】
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【０４０６】
【表１５−３９】
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【０４０７】
生物学的活性
本出願で例示された化合物での阻害パーセント（他に述べられていない限り１μＭまたは１０μＭで）および／またはＫｉ（他に述べられていない限りｎＭで）を、下記のプロトコルに従って得た。
【０４０８】
阻害％およびＫｉ決定
ＪＮＫ１α１活性を、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の作用を介してのβ−ＮＡＤＨからＮＡＤ＋への酸化に結びつける結合分光光度アッセイを使用して、ＪＮＫ１α１（Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号：Ｌ２６３１８）に対する化合物の効力（１または１０μＭでの阻害パーセントまたはＫｉ）を決定した。最終反応条件は次の通りであった：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、２００μＭのペプチド基質（ＫＲＥＬＶＥＰＬＴＰＳＧＥＡＰＮＱＡＬＬＲ）、３００μＭのＮＡＤＨ、５００μＭのＰＥＰ（ホスホエノールピルビン酸）、ＬＤＨ９〜１０単位／ｍＬ、ＰＫ８〜１２単位／ｍＬ、４０ｎＭのＪＮＫ１α１＿３６４ｎＨｉｓ（アミノ酸１〜３６４およびＮ末端ヘキサヒスチジンタグを含有し、ＭＫＫ４およびＭＫＫ７ベータによりｉｎ  ｖｉｔｒｏで予め活性化されている触媒ドメイン）、０〜１００μＭの試験化合物、２．５％のＤＭＳＯおよび５０μＭのＡＴＰ（２．５×Ｋｍ）。反応を３４０ｎｍでの吸光度の低下を追うことにより監視した。当初反応速度は、吸光度の変化の傾斜により決定した。阻害パーセントを算出するために、１または１０μＭの化合物の存在下での反応速度を、１００パーセントを掛けたＤＭＳＯのみを伴う反応速度と比較した。１０μＭのＰＨＡ−００７３８１８６の存在下での前記反応の背景速度を、全ての速度から引いたことを特記する。Ｋｉを算出するために、反応速度（引かれる背景と共に）を、化合物濃度（０〜１００μＭ）に対してプロットし、拮抗阻害剤に関するタイトバインディング（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ）式にフィッティングさせた（下記参照）。
式：Ｙ＝（−Ｘ＋Ｅｏ−（Ｋｉ＊（１＋Ａ／Ｋｍ））＋（（Ｘ−Ｅｏ＋（Ｋｉ＊（１＋Ａ／Ｋｍ）））＾２＋４＊Ｅｏ＊（Ｋｉ＊（１＋Ａ／Ｋｍ）））＾０．５）＊（Ｖｍ＊Ａ／（Ｋｍ＋Ａ）／（２＊Ｅｏ））
パラメーター：Ｅｏ、Ｋｉ、Ａ、Ｋｍ、Ｖｏ
Ｙは、当初反応速度であり、
Ｘは、阻害剤濃度であり、
Ａは、［ＡＴＰ］であり、
Ｋｉは、阻害定数であり、
Ｖｍは、Ｖｍａｘであり、
Ｅｏは、全（当初）酵素濃度であり、
Ｋｍは、ＡＴＰ  Ｋｍである。
【０４０９】
化合物を１００％ＤＭＳＯ中、４０×濃度で調製した。阻害パーセント実験では、これはそれぞれ、１０および１μＭ最終濃度で４００または４０μＭになるであろう。Ｋｉ決定のために、３×連続希釈を、ＤＭＳＯ中４ｍＭ（１×で１００μＭ）で出発して行った。全部で１１濃度を分析のために使用した。化合物を反応プレートに初めに加えた。次いで、ＨＥＰＥＳ、ＭｇＣｌ２、ＤＴＴ、ペプチド基質、ＮＡＤＨ、ＰＥＰ、ＰＫ／ＬＤＨ酵素およびＪＮＫ１α１＿３６４ｎＨｉｓ酵素を含有する溶液をアッセイプレートに加えた。プレートを室温で１５分間インキュベーションした。次いで、プレートを３０℃に５分間加温した。反応をＡＴＰを加えることで開始した。反応をプレートリーダー中、３０℃で２０分間行い、その際、吸光度読み取りを約１０秒毎に行った。
【０４１０】
ＪＮＫ１ａ１＿３６４ｎＨｉｓ精製手順
増殖および誘発条件
光学密度（ＯＤ６００）が０．６から０．８になるまで、ＪＮＫ１ａ１＿３６４ｎＨｉｓベクターを含有するＢＬ２１（ＤＥ３）細胞を３７℃で増殖させた。イソプロピルチオガラクトシド（ＩＰＴＧ）を０．１〜０．２ｍＭの最終濃度まで加えることにより、発現を誘発し、２３℃で一晩インキュベーションした。細胞を５０００ｒｐｍで１５分間４℃で収集した。細胞ペレットを、将来の精製のために−８０℃で貯蔵することができる。
【０４１１】
精製手順
１．細胞ペレット（培養１Ｌ）を、溶解緩衝液で５〜１０ｍＬ／湿潤セルペレットで再懸濁させた。最大および最小体積は３５０ｍＬおよび６０ｍＬであった。
【０４１２】
【表１６】
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溶解緩衝液を使用前に濾過した。
２．細胞をマイクロフルイダイザーで溶解し（３回）、４００００ｒｐｍ、４℃で４５分間超遠心分離した。上澄みを冷却フラスコに移した。２０μｌアリコットをゲル分析のために取っておいた。
３．Ｎｉ−ＮＴＡカラム（２３ｍＬ）ラインを溶解緩衝液ですすいだ。カラム（２３ｍＬ）を溶解緩衝液１６０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄した。
４．上澄みをＮｉ−ＮＴＡカラムに４ｍＬ／分で負荷した。
５．未結合物を溶解緩衝液１６０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄した。
６．タンパク質をイミダゾール勾配（２０ｍＭから０．５Ｍ）で溶離した。溶離緩衝液を次のように調製した。
【０４１３】
【表１７】
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溶離緩衝液を使用前に濾過した。
７．溶離条件は次の通りであった。記録速度は１．０ｍｍ／分に調節した。
【０４１４】
【表１８】
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溶離の終了後に、記録速度を０．１ｍｍ／分に戻した。前記テンプレートを参照すると、ＢＰは破過点を意味し、％Ｂは緩衝液グレーディング％を意味し、ＦＲは流速を意味し、ＦＳはフラクションサイズを意味している。
８．ピークフラクションを貯留した。４０μｌアリコットをゲル分析のために取っておいた。
９．窒素下に限外濾過セルを用いて、試料を４〜６ｍＬに濃縮した。
１０．試料を濃縮している間に、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムをＳｕｐｅｒｄｅｘ緩衝液４５０ｍＬで２ｍＬ／分で洗浄した。Ｓｕｐｅｒｄｅｘ緩衝液を次のように調製した。
【０４１５】
【表１９】
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アッセイで使用されるタンパク質を調製するために、Ｄｕｎｄｅｅ緩衝液をＳｕｐｅｒｄｅｘカラムのために使用した。Ｄｕｎｄｅｅ緩衝液は次のように調製した。
【０４１６】
【表２０】
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１１．濃縮試料を予備冷却されている１．５ｍＬ管に移し、冷蔵室中で１０分間、最大で回転させた。上澄みを５０ｍＬ冷却管に移した。
１２．試料（全体積は全試料ループ体積および０．３ｍＬに等しい）を、予備洗浄されているループ（４〜６ｍＬ）に注入した。５μｌアリコットを残りの試料から、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ（界面活性剤）のために取っておいた。
１３．タンパク質を次の設定に従って一晩溶離させた。記録速度は、０．２ｍｍ／分に設定した。
【０４１７】
【表２１】
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溶離の完了時に、記録速度を０．１ｍｍ／分に戻した。前記のテンプレートを参照すると、ＢＰは破過点を意味し、ＦＲは流速を意味し、ＦＳはフラクションサイズを意味し、Ｉは注入を意味し、Ｌは負荷を意味している。
１４．ピークフラクションを貯留し、貯留濃度を測定した。タンパク質を、ｈｅｐｅｓ緩衝液タンパク質中で７〜８ｍｇ／分に濃縮した。タンパク質のアリコットを冷却０．５ｍＬ管に１００μｌ／管に入れ、次いでこれらを、液体窒素中でスナップ凍結し、−８０℃で貯蔵した。
【０４１８】
Ｎｉ−ＮＴＡおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムを再生するために、次の手順を使用した。
Ｎｉ−ＮＴＡカラム
Ｎｉ−ＮＴＡカラムを、ｄＨ２Ｏ８０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄した。次いで、０．１ＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）８０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄した。適切な廃棄のために、フローをフラスコに集めた。カラムをｄＨ２Ｏ１５０ｍＬで５ｍＬ／分でさらに洗浄し、１００ｍＭのＮｉＣｌ２６０ｍＬを５ｍＬ／分で充填した。フローを同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをｄＨ２Ｏ６０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄し、フローを再び同じ廃棄フラスコに集めた。次いで、カラムをｄＨ２Ｏ１６０ｍＬで５ｍＬ／分で洗浄した。
Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラム
Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００カラムを、濾過ｄＨ２Ｏ７００ｍＬで２ｍＬ／分で洗浄した。
【０４１９】
前記プロトコルに従い本発明の化合物から得られたデータを下記に作表する。見出し「♯」を伴う欄は、実施例セクションで例示された化合物番号に言及している。見出し「Ｋｉ」を伴う欄は、Ｋｉ（ｎＭで）に言及している。見出し「阻害％」を伴う欄は、他に述べられていない限り、１μＭまたは１０μＭでのＪＮＫ−１の阻害パーセント（％で）に言及している。ＮＤは、データがとれなかったことを指している。
【０４２０】
【表２２−１】
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【０４２１】
【表２２−２】
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【０４２２】
【表２２−３】
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【０４２３】
【表２２−４】
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【０４２４】
【表２２−５】
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【０４２５】
【表２２−６】
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【０４２６】
【表２２−７】
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【０４２７】
【表２２−８】
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【０４２８】
【表２２−９】
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【０４２９】
【表２２−１０】
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【０４３０】
【表２２−１１】
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【０４３１】
本発明の様々な実施形態を前記したが、当業者であれば、本発明の範囲に該当するであろうさらなる軽微な変化を理解するであろう。本発明の幅および範囲は、前記の例示的実施形態によって何ら制限されるべきではなく、次の請求項およびその同等物によってのみ定義されるべきである。
【国際調査報告】
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