(57)【要約】  本発明は、式(I)及び／又は式(Ia)の新規なピラゾロ-テトラヒドロピリジン化合物、並びにそれらの医薬としての使用、新規なピラゾロ-テトラヒドロピリジン化合物の製造方法、式(I)及び／又は式(Ia)の新規なピラゾロ-テトラヒドロピリジン化合物の一種又はそれ以上を含有する医薬組成物、並びに特にそれらのオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式I
【化１】
2009535324.tif 000086
（式中、
Yは、-CH2-CH2-を表し；
R1は、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2は、(C1-4)アルキルを表し；
R3は、(C1-4)アルキルを表し；
R4は、フェニル基を表し、ここでフェニル基は、非置換又は独立して一、二又は三置換され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され；
R5は、(C1-4)アルキルを表す；）
の化合物、及び光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、又はメソ体、並びにその薬剤的に許容される塩。
【請求項２】
以下に示すようなキラリティー
【化２】
2009535324.tif 000087
を有する、請求項1に記載の一般式Iaの化合物。
【請求項３】
Yが、-CH2-CH2-を表し；
R1が、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2が、(C1-4)アルキルを表し；
R3が、(C1-4)アルキルを表し；
R4が、フェニル基を表し；
R5が、(C1-4)アルキルを表す、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
Yが、-CH2-CH2-を表し；
R1が、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2が、メチルを表し；
R3が、エチルを表し；
R4が、フェニル基を表し；
R5が、メチルを表す、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-p-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[4-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1,3-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-m-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-o-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-ブチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-ベンジル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
N-メチル-2-{3-メチル-1-フェネチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
N-メチル-2-{3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；及び
2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,6-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；及び
2-{1-エチル-4-[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
医薬として使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
気分変調性障害、気分障害、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食、又は摂飲障害；視床下部疾患；生物学的及び概日リズム障害；例えば神経疾患、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾病に不随する睡眠障害；精神障害に関連した不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；特発性不眠症；睡眠時随伴症；良性前立腺肥大症；健康な集団における並びに精神及び神経疾患における全認知症及び認知機能障害；並びに全身のオレキシン系機能不全に関連した他の疾病からなる群から選択される疾病の予防又は治療用の医薬の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)及び／又は式(Ia)の新規な化合物、並びにそれらの医薬としての使用に関する。本発明はまた、化合物の製造方法、式(I)及び／又は式(Ia)の化合物の一種又はそれ以上を含有する医薬組成物、並びに特にそれらのオレキシン受容体拮抗薬としての使用を含む、関連した局面にも関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン(オレキシンA又はOX-A及びオレキシンB又はOX-B)は、1998に２つの研究グループにより発見された新規な神経ペプチドであり、オレキシンAは、33アミノ酸ペプチドであり、またオレキシンBは、28アミノ酸ペプチドである(非特許文献１)。オレキシンは、外側視床下部の異なるニューロンから生成され、Gタンパク共役受容体(OX1受容体及びOX2受容体)に結合する。オレキシン-1受容体(OX1)は、OX-Aに選択性を有し、オレキシン-2受容体(OX2)は、OX-A及びOX-Bに結合可能である。オレキシンは、ラットの食物消費を刺激することが見出されており、摂食行動を調整する中枢フィードバック機構における、これらペプチドのメディエータとしての生理学的役割が示唆される(非特許文献１)。一方、オレキシンは、睡眠及び覚醒状態を調整することも観察されており、ナルコレプシー並びに不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療的アプローチの可能性を開く(非特許文献２)。
【０００３】
オレキシン受容体は、哺乳動物の脳内に見出され、例えば気分変調性障害、気分障害、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食及び摂飲（drinking）障害；視床下部疾患；生物学的及び概日リズム障害；例えば神経疾患、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾病に不随する睡眠障害；精神障害に関連した不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；特発性不眠症；睡眠時随伴症；良性前立腺肥大症；健康な集団における並びに精神及び神経疾患における全認知症及び認知機能障害；並びに全身のオレキシン系機能不全に関連した他の疾病等の病状に多くの関わりを有し得る。
【０００４】
本発明は、ヒトオレキシン受容体、特にOX2受容体の非ペプチド拮抗薬である、置換1,2,3,4-テトラヒドロ-ピロロ[1,2-a]ピラジン及び5,6,7,8-テトラヒドロ-イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂飲障害、睡眠障害、又は精神及び神経疾患における認知機能障害の治療に有用である可能性がある。
【０００５】
現在まで、特異的にOX1若しくはOX2のいずれかに、又は同時に両方の受容体に拮抗する可能性を有する数種の低分子量化合物が公知である。特許文献１において、Banyu Pharmaceuticalsは、N-アシルテトラヒドロイソキノリン誘導体を特許請求した。他のオレキシン受容体拮抗薬、例えば新規なベンゾアゼピン（benzazepine）誘導体(特許文献２)、及び1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体(特許文献３及び４)が、Actelion Pharmaceuticals Ltdにより開示されている。
【０００６】
更に、潜在的なオレキシン受容体拮抗薬としての1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン誘導体のリード化合物最適化のための液相化学反応の使用が報告されている(非特許文献３)。
【非特許文献１】Sakurai T. et al., Cell, 1998, 92, 573-585
【非特許文献２】Chemelli R.M. et al., Cell, 1999, 98, 437-451
【非特許文献３】Chimia, 2003, 57, 5, 270-275
【特許文献１】WO01/85693
【特許文献２】WO02/051838
【特許文献３】WO01/68609
【特許文献４】WO2004/085403
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第一の局面は、一般式I
【０００８】
【化１】
2009535324.tif 000002
【０００９】
（式中、
Yは、-CH2-CH2-を表し；
R1は、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2は、(C1-4)アルキルを表し；
R3は、(C1-4)アルキルを表し；
R4は、フェニル基を表し、ここでフェニル基は、非置換又は独立して一、二、若しくは三置換され、ここで置換基は、(C1-4)アルキル及びハロゲンからなる群から独立して選択され；
R5は、(C1-4)アルキルを表す）の化合物からなる。
【００１０】
一般式I及び／又は一般式Ia(下記参照)の化合物は、一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含み、かつ光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物、又はメソ体の形態で調製され得る。
【００１１】
一般式I及び／又は一般式Ia(下記参照)の化合物は、その薬剤的に許容される塩も包含する。
【００１２】
本記載において、用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。本発明の更なる好ましい実施態様において、用語“ハロゲン”は、フッ素を意味する。
【００１３】
用語“(C1-4)アルキル”は、単独で又は組み合わせで、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。(C1-4)アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec.-ブチル又はtert.-ブチルである；同様に、用語“(C2-4)アルキル”は、2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する；用語“(C1-2)アルキル”は、メチル又はエチル基を意味する。メチル及びエチルが好ましい。
【００１４】
置換基R2又はR5に関して、用語“(C1-4)アルキル”は、好ましくはメチルを意味する。
【００１５】
置換基R3に関して、用語“(C1-4)アルキル”は、好ましくはメチル、エチル又はブチルを意味する。
【００１６】
用語“アリール”は、単独で又は組み合わせで、フェニル又はナフチル基を意味する。フェニル基が好ましい。アリール基は、独立して一、二、又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、(C1-4)アルコキシ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR8R9、N(R8)C(O)R9、及びC(O)NR8R9からなる群から独立して選択される。好ましい置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。例は、トリフルオロメチル-フェニル(例、4-トリフルオロメチル-フェニル)、クロロ-フェニル(2-クロロ-フェニル、3-クロロ-フェニル及び4-クロロ-フェニル)、メチル-フェニル(例、2-メチル-フェニル、3-メチル-フェニル、4-メチル-フェニル)、ジメチル-フェニル(例、2,3-ジメチル-フェニル、2,4-ジメチル-フェニル)、ジメトキシ-フェニル(例、2,5-ジメトキシ-フェニル、2,4-ジメトキシ-フェニル)、フルオロ-メトキシ-フェニル(例、3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)、ジクロロ-フェニル(例、2,4-ジクロロ-フェニル)、ジフルオロ-フェニル（例、3,4-ジフルオロ-フェニル)である。
【００１７】
R1は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、フッ素、塩素、又はメトキシで置換されることが好ましい。R1は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、フッ素又は塩素で置換されることがより好ましい。前記基は、アリール基の好ましい置換基である。
【００１８】
置換基R4に関して、用語“アリール”は、好ましくはフェニルを意味する。
【００１９】
薬剤的に許容される塩という表現は、生物に対して無毒な、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、亜リン酸、亜硝酸、クエン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、パルモ酸（palmoic acid）、ステアリン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸、コハク酸、トリフルオロ酢酸、及び同様物のような無機酸若しくは有機酸、又は式(I)及び／又は式(Ia)の化合物が酸性の性質を有する場合、アルカリ若しくはアルカリ土類塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び同様物のような無機塩基のいずれかとの塩を包含する。薬剤的に許容される塩の他の例に関して、特に"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００２０】
塩形成基は、塩基性又は酸性の性質を有する基である。少なくとも一つの塩基性基を有する化合物、例えばアミノ、ペプチド結合を形成しない第二級アミノ基、又はピリジル基は、例えば無機酸と共に酸付加塩を形成し得る。数個の塩基性基が存在する場合、一又は多酸付加塩が形成され得る。
【００２１】
例えばカルボキシル基又はフェノール性ヒドロキシ基等の酸性基を有する化合物は、例えばアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩等の金属塩又はアンモニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシウム塩を形成し、又は例えばアンモニア、若しくは例えば第三級モノアミン等の適切な有機アミン、例えばトリエチルアミン若しくはトリ-(2-ヒドロキシエチル)-アミン、若しくは複素環塩基、例えばN-エチル-ピペリジン若しくはN,N'-ジメチルピペラジンと共に、アンモニウム塩を形成し得る。塩の混合物が可能である。
【００２２】
酸性基及び塩基性基の両方を有する化合物は、内部塩／両性イオンを形成し得る。
【００２３】
単離又は精製目的のために、また中間体を表す化合物の場合、薬剤的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩を使用することもできる。しかしながら、治療目的には薬剤的に許容される無毒の塩のみ使用することができ、従ってそれらの塩が好ましい。
【００２４】
本発明は、これらの全形態を包含する。混合物は、それ自体公知の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、又は結晶化により分離し得る。
【００２５】
本発明は、一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の溶媒和複合体も包含する。溶媒和は、製造工程の間に達成され得るか、又は例えば最初は無水物である一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の吸湿性の結果として、別個にて起こり得る。
【００２６】
上記にて特に言及した化合物は、２つのキラリティー中心を含む。より好ましい立体異性体は、以下に示すようなキラリティーを示す(一般式Ia参照)。：
【００２７】
【化２】
2009535324.tif 000003
【００２８】
本発明の更なる実施態様は、
Yが、-CH2-CH2-を表し；
R1が、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二、又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、(C1-4)アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2が、(C1-4)アルキルを表し；
R3が、(C1-4)アルキルを表し；
R4が、フェニル基を表し；
R5が、(C1-4)アルキルを表す、式I及び／又は式Iaの化合物である。
【００２９】
本発明の更なる実施態様は、
Yが、-CH2-CH2-を表し；
R1が、1,3-ベンゾジオキソール又はフェニル基を表し、ここでフェニル基は、一、二、又は三置換されていてもよく、ここで置換基は、メチル、エチル、フッ素、塩素及びトリフルオロメチルからなる群から独立して選択され；
R2が、メチルを表し；
R3が、エチルを表し；
R4が、フェニル基を表し；
R5が、メチルを表す、式I及び／又は式Iaの化合物である。
【００３０】
特に好ましい化合物を、以下に列挙する：
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-p-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[4-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1,3-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-m-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-o-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-ブチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-ベンジル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
N-メチル-2-{3-メチル-1-フェネチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
N-メチル-2-{3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,6-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
この化合物群の中でも、特に好ましい化合物は：
2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{1-エチル-4-[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；
2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド；である。
【００３１】
一般式I及び／又は一般式Iaの化合物は、本明細書に言及した疾病の治療及び／又は予防に有用である。
【００３２】
一実施態様において、本発明は、本明細書に言及した疾病の治療及び／又は予防方法に関し、該方法は、対象に、薬剤的に活性な量の一般式I及び／又は一般式Iaの化合物を投与することを含む。
【００３３】
本発明の更なる局面は、式I及び／又は式Iaの化合物と、薬剤的に許容される担体材料とを含有する医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、上記した疾病の治療又は予防に使用し得る。医薬組成物は、腸内、非経口、又は局所投与に使用し得る。それらは、例えば、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤若しくは縣濁剤の剤形にて経口で、例えばスプレーの剤形で鼻腔内に、例えば坐薬の剤形で直腸内に、例えば注射液若しくは輸液の剤形にて非経口で、又は例えば軟膏、クリーム若しくはオイルの剤形で局所投与し得る。
【００３４】
本発明は、上記した疾病の治療及び／又は予防用の医薬組成物の調製のための一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の使用にも関する。
【００３５】
医薬組成物の製造は、任意の当業者に馴染みのある方法(例えばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001； Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)により、一般式I及び／又は一般式Iaの化合物、並びにそれらの薬剤的に許容される塩を、場合により他の治療的に価値のある物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に製剤投与形態に組み合わせることにより製造し得る。
【００３６】
一般式I及び／若しくは一般式Iaの化合物、又は上記した医薬組成物は、一種又はそれ以上の治療的に価値のある他の物質と組み合わせて使用されてもよい。
【００３７】
本発明は、インビボで一般式I及び／又は一般式Iaの化合物それ自体に変換する、一般式I及び／又は一般式Iaの化合物のプロドラッグにも関する。従って、一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の任意の引用は、適宜及び便宜的に、一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の対応するプロドラッグも指すことを理解するべきである。
【００３８】
上述した化合物は、オレキシン受容体の少なくとも一つに対して150nM未満のIC50値を有し、該値は、実験セクションに記載するFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)方法で測定された。好ましい化合物は、OX1受容体とOX2受容体の両方に対して活性である。
【００３９】
式(I)及び／又は式(Ia)の化合物は、気分変調性障害、気分障害、精神及び不安障害；糖尿病及び食欲、味覚、摂食、又は摂飲障害；視床下部疾患；生物学的及び概日リズム障害；例えば神経疾患、神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群等の疾病に不随する睡眠障害；精神障害に関連した不眠症；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；特発性不眠症；睡眠時随伴症；良性前立腺肥大症；健康な集団における並びに精神及び神経疾患における全認知症及び認知機能障害；並びに全身のオレキシン系機能不全に関連した他の疾病からなる群から選択される疾病の予防又は治療用の医薬の調製に有用である。
【００４０】
式(I)及び／又は式(Ia)の化合物は、摂食若しくは摂飲障害、全種類の睡眠障害、又は健康な集団における並びに精神及び神経疾患における認知機能障害から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。摂食障害は、代謝機能不全；食欲制御の調節不全；心因性肥満；嘔吐を伴う過食症又は神経性食欲不振症を含むとして定義され得る。病理的に変更された食物摂取は、食欲障害(食物に関する誘引若しくは嫌悪)；エネルギーバランスの変化(摂取対消費)；食物品質の認識障害(高脂肪若しくは炭水化物、高いおいしさ)；食物入手可能性の障害(無制限の食事、若しくは欠乏)、又は水分バランスの崩壊から起こり得る。摂飲障害は、精神疾患における多飲症、及び他の全種類の過剰な液体摂取を含む。
【００４１】
睡眠障害は、全種類の不眠症、ナルコレプシー及び他の過剰眠気障害、睡眠関連のジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；ジェット時差症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延及び前進症候群又は精神疾患に関連した不眠症を含む。不眠症は、老齢、慢性不眠症の間欠的治療；ストレスを原因とする状況的一過性不眠症（新しい環境、騒音)若しくは短期不眠症；悲嘆；疼痛又は病気に付随する睡眠障害を含むとして定義される。
【００４２】
認知機能障害は、正常な、健康な、若い成人の又は老齢の集団において一過的又は慢性的に生じる、並びに精神、神経、心血管及び免疫疾患においても一過的又は慢性的に生じる、全種類の注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００４３】
本発明の一般式I及び／又は一般式Iaの化合物は、本明細書に記載する、特に実験部分に記載する手順に従って調製され得る。
【００４４】
一般式(I)及び／又は一般式(Ia)に従った化合物は、大鬱病及び気分循環症、情動神経症（affective neurosis）、全種類の躁鬱病、せん妄、精神病、統合失調症、緊張型統合失調症、妄想的変質狂（delusional paranoia）、適応障害、及び人格障害の全集団を含む気分変調性障害；統合失調感情障害；全般性不安、強迫性障害、外傷後ストレス障害、パニック発作、全種類の恐怖性不安及び回避を含む不安障害；分離不安；全ての精神作用物質の使用、乱用、探索及び再発；全種類の心理的又は物理的依存症、多重人格症候群及び心因性健忘症を含む解離性障害；性的及び生殖障害；精神性的障害及び依存症；麻薬に対する耐性又は麻薬からの離脱；麻酔リスク、麻酔反応性の増大；視床下部-副腎機能不全；生物学的及び概日リズム障害；例えば神経因性疼痛及び下肢静止不能症候群を含む神経疾患等の疾病に不随する睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神疾患に関連した不眠症；全種類の特発性不眠症及び睡眠時随伴症；ジェット時差を含む睡眠覚醒スケジュール障害；健康な集団における並びに精神及び神経疾患における全認知症及び認知機能障害；老齢の精神機能障害；全種類の健忘症；重度精神遅滞； ジスキネジア及び筋疾患；筋痙性、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトゥレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性損傷；脊髄外傷；頭部外傷；周生期低酸素症；難聴；耳鳴；脱髄性疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；てんかん；発作性疾患；欠神発作、複雑部分発作及び全般発作；レノックス・ガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；麻酔及び鎮痛；例えば痛覚過敏、灼熱痛、及び異痛症等の、疼痛に対する増強又は亢進された感受性；急性疼痛；熱傷疼痛；非典型的顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群I及びII；関節痛；スポーツ傷害疼痛；歯痛；例えばHIVによる感染症に関連した疼痛；化学療法後の疼痛；発作後の疼痛；術後疼痛；神経痛；変形性関節症；例えば過敏性腸症候群等の内臓痛に不随する症状；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経疾患及びアルコール依存を含む中毒性疾患及び代謝異常疾患；食欲、味覚、摂食、又は摂飲障害；心気症を含む身体表現性障害；吐気／悪心；嘔吐；胃運動異常(gastric dyskinesia)；胃潰瘍；カールマン症候群(嗅覚脱失)；耐糖能障害；腸運動異常(intestinal motility dyskinesias)；視床下部疾患；脳下垂体疾病；高体温症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；低身長症；巨人症；先端巨大症；好塩基性腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大症、前立腺癌；子宮内膜癌、乳癌、結腸癌；全種類の精巣機能不全、避妊；生殖ホルモン異常；のぼせ；視床下部性性腺機能低下症、機能性又は心因性無月経；膀胱失禁  喘息；アレルギー；全種類の皮膚炎、座瘡及び
1224053541732_0
、皮脂腺機能障害；心血管疾患；心肺疾病、急性うっ血性心不全；低血圧；高血圧；脂質代謝異常、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；くも膜下出血、虚血性及び出血性発作、並びに血管性認知症を含む全種類の脳血管障害；慢性腎不全及び他の腎疾患；痛風；腎癌；尿失禁；並びに全身のオレキシン系機能不全に関連した他の疾病からなる群から選択される疾病の予防及び治療用の医薬の調製に有用である。
【００４５】
一般式(I)及び／又は一般式(Ia)の化合物は、全種類の、睡眠障害、ストレス関連の症候群、精神作用物質の使用及び乱用、健康な集団における並びに精神及び神経疾患における認知機能障害、摂食又は摂飲障害からなる群から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。摂食障害は、代謝機能不全；食欲制御の調節不全；心因性肥満；嘔吐を伴う過食症又は神経性食欲不振症を含むとして定義され得る。病理的に変更された食物摂取は、食欲障害(食物に関する誘引若しくは嫌悪)；エネルギーバランスの変化(摂取対消費)；食物品質の認識障害(高脂肪若しくは炭水化物、高いおいしさ)；食物の入手可能性の障害(無制限の食事、若しくは欠乏)、又は水分バランスの崩壊から起こり得る。摂飲障害は、精神疾患における多飲症、及び他の全種類の過剰な液体摂取を含む。睡眠障害は、全種類の睡眠時随伴症、不眠症、ナルコレプシー及び他の過剰眠気障害、睡眠関連のジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼；ジェット時差症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延及び前進症候群又は精神疾患に関連した不眠症を含む。不眠症は、老齢；慢性不眠症の間欠的治療；ストレスを原因とする状況的一過性不眠症（新しい環境、騒音)若しくは短期不眠症；悲嘆；疼痛又は病気に不随する睡眠障害を含むとして定義され得る。不眠症はまた、外傷後ストレス障害を含むストレス関連の症候群、並びに例えば全般性不安、強迫性障害、パニック発作等の他の種類及び亜種類の不安障害、並びに全種類の恐怖性不安及び回避；精神作用物質の使用、乱用、探索及び再発も含む。  は、全種類の心理的又は物理的依存症並びにそれらの関連する耐性及び依存性成分を含むとして定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若い成人の又は老齢の集団において一過的又は慢性的に生じる、並びに精神、神経、心血管及び免疫疾患においても一過的又は慢性的に生じる、全種類の注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００４６】
本発明の更なる好ましい実施態様において、一般式(I)及び一般式(Ia)の化合物は、全種類の不眠症、ナルコレプシー及び他の過剰眠気障害、睡眠関連のジストニア、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸、ジェット時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延及び前進症候群、又は精神障害に関連した不眠症を含む睡眠障害からなる群から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。
【００４７】
本発明の好ましい別の実施態様において、一般式(I)及び／又は一般式(Ia)の化合物は、正常な、健康な、若い成人の又は老齢の集団において一過的又は慢性的に生じる、並びに精神、神経、心血管及び免疫疾患においても一過的又は慢性的に生じる、全種類の注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害からなる群から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。
【００４８】
本発明の好ましい別の実施態様において、一般式(I)及び／又は一般式(Ia)の化合物は、代謝機能不全；食欲制御の調節不全；心因性肥満；嘔吐を伴う過食症又は神経性食欲不振症を含む摂食障害からなる群から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。
【００４９】
本発明の好ましい別の実施態様において、一般式(I)及び／又は一般式(Ia)の化合物は、全種類の心理的又は物理的依存症並びにそれらの関連する耐性及び依存性成分を含む、精神作用物質の使用及び乱用からなる群から選択される疾病又は疾患の治療における使用に特に適している。
【００５０】
一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の一般的な調製方法：
【００５１】
【化３】
2009535324.tif 000004
【００５２】
中間体Aを非対称ヒドラジンBと反応させて、6-ステップの連続工程（実験部分参照)を経由して、立体選択的に2,5-ジ-置換ピラゾール-3-イル-エチルアミンCを与える。最終化合物において、Yが-CH2-CH2-を表す場合、中間体CをPictet-Spengler条件下でアルデヒド誘導体Dと反応させ、マイクロ波照射により前駆体Eを与え、これを化合物FによりN-アルキル化して、最終的なオレキシン受容体拮抗薬Gを与え得る。最終化合物Gにおいて、Yが-CH2-又は-CH2-O-を表す場合、中間体Cをアミド結合形成条件下でカルボン酸誘導体と反応させて、アミド-中間体Iを与え、これをBischler-Napieralski条件下で環状イミンJに転換した後、イミン還元によりアミン前駆体Eを与える。誘導体Fを用いたN-アルキル化により、最終的なオレキシン受容体拮抗薬Gを獲得し得る。（Yが-CH2-CH2-を表す化合物の調製に、Bischler-Napieralski経路も適している；Pictet-Spengler経路は、Yが-CH2-又は-CH2-O-を表す化合物の調製には適さない。これは、これらの構造的特徴を含むアルデヒド中間体Dが、中間体Eを調製するためのPictet-Spengler反応に適用される条件下での、所望の経路を経由する反応に十分安定ではないためである)。
【００５３】
式A、B、D、F及びHの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野にて周知の方法で合成し得る。
【００５４】
【化４】
2009535324.tif 000005
【００５５】
僅かに異なる経路では、中間体Eをエステル誘導体K(アミド誘導体Fの代わりに)と反応させて、中間体Lを与え、これを直接、エステルをアミン誘導体Nと反応させて、最終化合物Gに転換し得るか、又はこれを最初に酸中間体Mに加水分解した後、アミンNと反応させて、最終化合物Gを与え得る。
【００５６】
式N及び式Kの化合物は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野にて周知の方法で合成し得る。
【００５７】
一般に、全化学転換は、文献に記載されているか、又は以下の手順に記載する周知の標準的な方法体系により実施し得る。
【００５８】
一般式I及び／又は一般式Iaの化合物の調製：
【００５９】
【化５】
2009535324.tif 000006
【００６０】
スキーム1.1：ピラゾール前駆体の合成
ピラゾール-3-イル-エチルアミン-誘導体の調製は、DCMのような溶媒中、TEAのような塩基の存在下、ジケトン(1)とメルドラム酸(2)をカップリングさせて、酸性処理後、中間体3を与えることにより開始する。化合物3を、メタノールのような溶媒中、TEAのような塩基の存在下、適切なヒドラジン誘導体(例、エチルヒドラジン(4))と反応させると、ピラゾール-誘導体5が形成された。酸性条件下での加水分解(例えば、メタノール中p-TsOHを用いた)によりメチルエステル6が形成され、これは、メタノール性アンモニア(7M)中で20時間撹拌することにより、第一級アミド7に効率的に転換された。ニトリル8を調製するための7の脱水は、ジオキサン中、ピリジンの存在下でのTFAAとの反応により達成された。ニトリル8のBoc-保護ピラゾール-3-イル-エチルアミン-誘導体9への還元は、メタノール中、Boc2Oの存在下、水素化ホウ素ナトリウム及び触媒量の塩化ニッケル(II)の使用により達成された。
【００６１】
【化６】
2009535324.tif 000007
【００６２】
スキーム1.2：2-置換5-メチル-ピラゾール-3-イル-エチルアミンの調製
ジオキサン中4M HClを用いて、標準的な手順を介して遊離アミン塩酸塩の脱保護を達成して、ジエチルエーテル中に懸濁させ、濾過し、乾燥した後、10を白色粉末として与えた。遊離アミン12を得るために、ニトリル前駆体8をLAHによりアミン中間体に還元した。“Corey-proceudre”に従って処理した後、粗生成物をジエチルエーテル/THF混合物中に溶解し、その後水性塩基(例、1M重炭酸ナトリウム)及びベンジルクロロホルミエートを加えて、Cbz-保護アミン11を与え、次いでこれをカラムクロマトグラフィーにより精製し得、精製後、水素化分解により脱保護して、所望の化合物12を与えた。化合物10と化合物12のいずれを調製するかは、続く意図する転換に依存した。
【００６３】
スキーム1.2に、更に立体選択的、非対称的に置換されたピラゾール-3-イル-エチルアミンの調製を概略する。合成は、再度、非対称ヒドラジン誘導体(例、ベンジルヒドラジン13)を用いて前駆体5を立体選択的に縮合させて、ピラゾール-中間体14を与えることから開始され、該中間体の加水分解/脱炭酸後、エステル15が得られた。LAHを用いたエステル15の還元により、アルコール16を与え、これを、DMF中、水素化ナトリウムを用いて脱保護した後、トシレート中間体に転換し、その後フタルイミドカリウムを加えて(Gabriel合成)、アミン-前駆体18を与えた。フタルイミドのヒドラジン開裂により、2-ベンジル置換ピラゾール-3-イル-エチルアミン誘導体19が形成された。同一の転換の連続工程に従って、化合物20〜化合物23を調製した。
【００６４】
【化７】
2009535324.tif 000008
【００６５】
スキーム2：置換3-フェニル-プロピオンアルデヒド前駆体の調製
ヒドロケイ皮酸誘導体が商業的に入手可能な場合、3-フェニル-プロピオンアルデヒドは、スキーム2に示す2ステップの連続工程により調製した；例えば、標準的なプロトコールに従って、、THF(1M)中のボランを用いて4-トリフルオロメチル-ヒドロケイ皮酸(24)を3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オール(25)に還元した。アルデヒド26への酸化は、Corey等により開発された標準的なプロトコールに従って、DCM中のPCCにより達成された。全く同一の手順に従って、置換3-フェニル-プロピオンアルデヒド27〜39を合成した。3-フェニルプロパナール化合物の安定性が極乏しい事実により、これらは通常、続くPictet-Spengler反応での使用の直前に調製された。
【００６６】
【化８】
2009535324.tif 000009
【００６７】
スキーム3：置換フェニル-プロピオンアルデヒドの調製
ケイ皮酸及びヒドロケイ皮酸のいずれも入手し得ない場合、スキーム3に示した手順に従ってフェニルプロピオンアルデヒド誘導体を調製した。例えば、ピリジン中、ピペリジンの存在下での3-トリフルオロメチル-ベンズアルデヒド40とマロン酸(41)とのKnoevenagel縮合から開始して、酸性処理後、ケイ皮酸誘導体42を与えた。標準的な条件下での接触水素化(1 bar H2；Pd-C10%；メタノール；rt；3時間)により、ヒドロケイ皮酸化合物43に至った。続いて酸官能基をTHF中のBH3により還元してアルコール44を与え、その後PCC-酸化して所望のアルデヒド45を与えた。同一の合成の連続工程に従って、化合物46〜64を調製し得る。
【００６８】
【化９】
2009535324.tif 000010
【００６９】
スキーム4：更に置換されたフェニル-プロピオンアルデヒドの調製
スキーム4に、置換フェニルプロピオニルアルデヒド調製のための代替的経路を示す。2-フルオロ-3-メチルベンジルブロミド(65)をマロン酸ジエチルと反応させて、中間体66を与える。塩基性条件下でのエステル加水分解と、その後の酸性条件下での脱炭酸により、ヒドロ経皮酸中間体67を得た。続くボラン還元(→アルコール68)及びPCC-酸化により、所望の置換フェニル-プロピオンアルデヒド69に至った。同一の合成の連続工程に従って、化合物70及び化合物71を調製し得る。
【００７０】
【化１０】
2009535324.tif 000011
【００７１】
スキーム5：最終化合物(例、実施例1)の合成
スキーム5に、4-“フェネチル”置換例の調製に適用された連続工程を概略する。例えば、ピラゾール-エチルアミン誘導体12を、エタノール中、2当量の酢酸の存在下、電子レンジ内でフェニル-プロピオンアルデヒド26と6分間(100Watt；130℃、14bar)反応させて、HPLC精製後、第二級アミン中間体72を与え得る。メチル-イソ-ブチル-ケトン中、不活性条件下、トシレート73を用いた90℃で24時間のSN2-反応(WO 2005/118548に記載)により、最終化合物74(実施例1)に至った。スキーム5に記載した連続工程に従って、実施例2〜42を調製し得る。
【００７２】
以下の実施例は、本発明を説明するが、本発明の範囲を限定するものではない。全ての温度は、℃で示される。
【００７３】
略語(本明細書で使用される)
aq.  水性
Boc  tert.-ブチルオキシカルボニル
DCM  ジクロロメタン
DMF  ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
EDC  N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチル-カルボジイミド
ELSD  蒸発光散乱検出
Et  エチル
EtOAc  酢酸エチル
H  時間
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HV  高真空
LAH  水素化アルミニウムリチウム
LC-MS  液体クロマトグラフィー−質量分析法
Min  分
MS  質量分析法
PBS  リン酸緩衝生理食塩水
PyBOP  ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
PCC  ピリジニウムクロロクロメート
p-TsOH  パラ-トルエンスルホン酸
rt  室温
sat.  飽和
TBTU  O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TFAA  トリフルオロ酢酸無水物
THF  テトラヒドロフラン
TLC  薄層クロマトグラフィー
tR  保持時間
UV  紫外線
Vis  可視
一般的手順及び実施例：
HPLC条件：
分析：Agilent Technologies製のZorbax 59 SB Aquaカラム、4.6x50mm。溶離液：A：アセトニトリル；B：H2O+0.5%TFA。勾配：90%B→5%Bで2分間。流速：1mL/分。検出：UV/Vis+MS。
【００７４】
分取：Agilent Technologies.製のZorbax SB Aquaカラム、20x500mm。溶離液：A：アセトニトリル；B：H2O+0.05%水酸化アンモニウム(25%aq.)。勾配：80%B→10%Bで6分間。流速：40mL/分。検出：UV+MS、又はUV+ELSD。
【００７５】
キラル、分析：Regis Whelkカラム、4.6x250mm、10μm。溶離液A：EtOH+0.05%Et3N。溶離液B：ヘキサン。定組成条件、通常60%B、40分間、1mL/分。定組成混合物は、化合物に応じて変動し得る。
【００７６】
キラル、分取：分析条件と同様であるが、Regis Whelk 01 カラム、50x250mm、流速100mL/分。
【００７７】
前駆体及び中間体の調製：
【００７８】
【化１１】
2009535324.tif 000012
【００７９】
不活性雰囲気中、メルドラム酸(50g、347mmol)をDCM(300ml)中に溶解し、TEA(35.1g、347mmol)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却した後、ジケトン(35g、416.3mmol)を一滴ずつ加えた。反応混合物をr.tで2時間撹拌し、再度0℃に冷却し、1M塩酸溶液(700ml)をゆっくり加えた。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、79.36g(定量的収率)の生成物5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-ブチリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンを橙色固体として与えた。LC-MS：tR=0.55分；[M+H]+=イオン化せず。
【００８０】
【化１２】
2009535324.tif 000013
【００８１】
5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-ブチリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(10g、44mmol)を無水メタノール(140ml)中に溶解し、0℃に冷却した後、シュウ酸エチルヒドラジン(7.24g、48.2mmol)及びTEA(9.75g、96.4mmol)の無水メタノール(60ml)溶液を、滴下漏斗の補助により、15分以内に一滴ずつ加えた。添加が完了した後、混合物を60℃にゆっくり暖め、撹拌を90分間継続した。反応混合物を乾燥する迄減圧濃縮し、更にHVで15分間乾燥して、11.5g(定量的収率)の生成物5-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンを橙色油状物として与え、これを更に精製することなく、次のステップにて使用した。LC-MS：tR=0.52分；[M+H]+=イオン化せず。
【００８２】
【化１３】
2009535324.tif 000014
【００８３】
5-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(11.05g、43.8mmol)を無水メタノール(125ml)中に溶解した後、p-TsOHxH2O(36.68g、192.85mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃に75分間加熱し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(26.85ml、192.9mmol)を20分間かけて一滴ずつ加えた。得られた反応混合物を減圧濃縮した。残留物をDCM(200ml)中に取り、水(2x75ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール=30/1)で精製して、5.56g(70%)の(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルエステルを与えた。LC-MS：tR=0.62分；[M+H]+=183.18。
【００８４】
【化１４】
2009535324.tif 000015
【００８５】
(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルエステル(4.64g、25.46mmol)を、メタノール中7Nアンモニア(100ml、700mmol NH3)中に溶解した。反応混合物をrtで20時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、4.25g(定量的収率）の2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アセトアミドを与えた。LC-MS：tR=0.33分；[M+H]+=イオン化せず。
【００８６】
【化１５】
2009535324.tif 000016
【００８７】
2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アセトアミド(2.0g、11.96mmol)をジオキサン(180ml)中に溶解した後、ピリジン(1.89g、23.9mmol)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、TFAA(2.76g、13.16mmol)を一滴ずつ加えた。次いで、懸濁液をrtにゆっくり暖め、撹拌を合計で4時間継続した。揮発性物質を減圧除去し、残留物をDCM(150ml)中に溶解し、水(2x100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュ-クロマトグラフィー(シリカゲル；DCM/メタノール=40/1)後、1.58g(88%)の(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アセトニトリルを得た。LC-MS：tR=0.65分；[M+H]+=150.18。
【００８８】
【化１６】
2009535324.tif 000017
【００８９】
LAH(806mg、21.22mmol)を、不活性雰囲気中、0℃で無水ジエチルエーテル(105ml)中に懸濁させた。ジエチルエーテル(10ml)中に溶解した(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-アセトニトリル(1.58g、10.6mmol)を0℃で11分間かけて滴加した後、無水THF(115ml)を加えた。撹拌を2.5時間継続した後、水(0.8ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml)及び水(2.4ml)を注意深く加えた。撹拌をrtで10分間継続した。混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミンを、予め精製することなく、次のステップで更にZ-保護アミンに転換した。LC-MS：tR=0.2分(幅広いピーク)；[M+H]+=イオン化せず。
【００９０】
【化１７】
2009535324.tif 000018
【００９１】
粗第一級アミン2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミン(理論量：1.62g、10.6mmol)を、0℃でジエチルエーテル(115ml)、THF(115ml)及び水(55ml)中に溶解した後、重炭酸ナトリウム(2.22g、26.5mmol)を加え、ベンジルクロロホルメート(1.99g、11.7mmol)を一滴ずつ加えた。撹拌を30分間継続した。層を分離し、水性層をジエチルエーテル(55ml)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール=50/1)で精製して、881mg(29%)の[2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステルを与えた。LC-MS：tR=0.76分；[M+H]+=288.24。
【００９２】
【化１８】
2009535324.tif 000019
【００９３】
[2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(818mg、2.85mmol)をメタノール(8ml)中に溶解し、Pd-C(10%、163mg)のメタノール(8ml)中の懸濁液に加え、水素雰囲気下(1bar)に置き、rtでの撹拌を45分間継続した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、濾液を減圧濃縮して、408mg(93.7%)の2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミンを与えた。LC-MS：tR=0.20分、幅広いピーク；[M+H]+=イオン化せず。
【００９４】
【化１９】
2009535324.tif 000020
【００９５】
ステップ1：
5-(1-ヒドロキシ-3-オキソ-ブチリデン)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(1g、4.4mmol)を無水メタノール(8.1ml)中に溶解し、0℃に冷却した後、ベンジルヒドラジン二塩酸塩(885mg、4.4mmol)及びTEA(979mg、9.7mmol)の無水メタノール(6ml)溶液に加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱した。生成物をLC-MSで検出した。予め処理することなく、ステップ2を実施した。LC-MS：tR=0.66分；[M+H]+=315.4。
【００９６】
ステップ2：
ステップ1で得られた5-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオンの溶液にpTsOH(3.74g、19.4mmol)を加え、撹拌を60℃で2時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、TEA(1.96g、19.4mmol)を一滴ずつ加えた。撹拌を15分間継続した。混合物を減圧濃縮し、残留物をDCM(30ml)に取り、水(2x15ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して、1.03g(96%)の(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルエステルを与え、これを更に精製することなく、次のステップにて使用した。LC-MS：tR=0.83分；[M+H]+=245.16。
【００９７】
【化２０】
2009535324.tif 000021
【００９８】
LAH(250mg、6.6mmol)を、不活性雰囲気中、THF(18ml)中に懸濁させ、0℃に冷却した後、(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-酢酸メチルエステル(1.07g、4.4mmol)のTHF(4ml)溶液を滴加した。撹拌をrtで2時間継続した。0℃にて、水(0.25ml)、15%NaOH水溶液(0.25ml)、続いて再度水(0.75ml)を加えた。撹拌を数時間継続した後、硫酸ナトリウムを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮して、850mg(89%)の2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノールを与え、これを更に精製することなく、次のステップにて直接使用した。LC-MS：tR=0.66分；[M+H]+=217.15。
【００９９】
【化２１】
2009535324.tif 000022
【０１００】
2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エタノール(848mg、3.92mmol)をDMF(21ml)中に溶解し、-20℃に溶解した後、水素化ナトリウム(218mg、5.02mmol)を加えた。撹拌をrtで30分間継続した。反応混合物を再度-20℃に冷却し、トルエン-4-スルホニルクロリド(pTs-Cl、966mg、5.02mmol)を加えた。冷却浴を除去し、撹拌をrtで2時間、50℃で30分間継続した後、フタルイミドカリウム(1.7g、9.2mmol)を加えた。50℃での撹拌を2時間継続した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をDCM(30ml)中に取り、再度濾過し、濾液を水(30ml)で洗浄した。相を分離した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗材料を分取HPLCで精製して、80mg(6%)の2-[2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオンを与えた。LC-MS：tR=0.95分；[M+H]+=346.31。
【０１０１】
【化２２】
2009535324.tif 000023
【０１０２】
2-[2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチル]-イソインドール-1,3-ジオン(80mg、0.233mmol)をエタノール(2ml)中に溶解した後、ヒドラジンのメタノール(0.34ml、0.34mmol)中1M溶液を加えた。反応混合物を90℃で16時間撹拌し、rtに冷却し、DCM(3ml)を加え、懸濁液を濾過した。濾液を減圧濃縮して、40mg(80%)の2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミンを与えた。LC-MS：tR=0.58分；[M+H]+=216.38。
【０１０３】
2-(2-ベンジル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミンの調製に関して上述した手順に従って、以下の4つの誘導体を調製し得る：
【０１０４】
【化２３】
2009535324.tif 000024
【０１０５】
不活性雰囲気中、3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(10g、45.8mmol)を無水THF(250ml)中に溶解し、0℃に冷却した後、ボランのTHF(69ml、69mmol)中1M溶液を加えた。撹拌を0℃で1時間、rtで16時間継続した後、メタノール(100ml)及び水(100ml)をゆっくり加えた。有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残留した水層をDCM(3x100ml)を用いて抽出し、一緒にした有機層をブライン(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール=9/1で精製して、9.25g(99%)の3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オールを与えた。LC-MS：tR=0.89分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１０６】
【化２４】
2009535324.tif 000025
【０１０７】
不活性雰囲気中、3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オール(1.02g、5mmol)をDCM(10ml)中に溶解し、PCC(1.61g、7.5mmol)の無水DCM(15ml)中の懸濁液にゆっくり加えた。撹拌をrtで4時間継続した。無水ヘプタン(10ml)を反応混合物に加えた後、シリカゲル(15g)のパッド上で濾過した。濾液を蒸発させて、850mgの3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドを与えた。LC-MS：tR=0.94分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１０８】
3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドの調製に関して記載した手順に従って、以下の置換3-フェニル-プロピオンアルデヒド誘導体を調製した：
【０１０９】
【化２５】
2009535324.tif 000026
【０１１０】
【化２６】
2009535324.tif 000027
【０１１１】
不活性雰囲気中、3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(13.26g、76.15mmol)をピリジン(58ml)に溶解し、マロン酸(15g、145mmol)を加え、混合物を50℃に暖めた後、ピペリジン(5.8ml、58.6mmol)を（5分間かけて）ゆっくり加えた。得られた懸濁液を75℃に暖め、撹拌を3.5時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、濃塩酸(12M、32ml)の氷冷水(400ml)溶液上に注いだ。沈殿した生成物を濾去し、HVで乾燥して、14.21g(68%)の3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸を与えた。LC-MS：tR=0.88分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１１２】
【化２７】
2009535324.tif 000028
【０１１３】
不活性雰囲気中、Pd-C(10%、2.84g)をメタノール(130ml)中に懸濁させた後、3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アクリル酸(14.21g、65.7mmol)の溶液を加えた。反応混合物を水素雰囲気下(1bar)に置き、2.5時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトパッド上で濾過し、減圧濃縮して、12.39g(86%)の3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸を与えた。LC-MS：tR=0.87分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１１４】
【化２８】
2009535324.tif 000029
【０１１５】
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸(12.4g、57mmol)を、不活性雰囲気中、THF(160ml)中に溶解し、0℃に冷却した後、THF(85ml、85mmol)中のボランをゆっくり加えた。撹拌を0℃で1時間、rtで24時間継続した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(100ml)及び水(100ml)を注意深く加えた。有機溶媒を減圧除去した。残留した水性層をDCM(3x100ml)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/メタノール=9/1)で精製して、10.97g(94%)の3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オールを与えた。LC-MS：tR=0.87分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１１６】
【化２９】
2009535324.tif 000030
【０１１７】
PCC-酸化による3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドの調製に関して上述した手順に従って、3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロパン-1-オール(300mg、1.5mmol)から132mg(44%)の3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド{LC-MS：tR=0.89分；[M+H]+=イオン化せず}を得た。
【０１１８】
3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドの調製に関して記載した手順に従って、置換3-フェニル-プロピオンアルデヒド誘導体を調製した：
【０１１９】
【化３０】
2009535324.tif 000031
【０１２０】
【化３１】
2009535324.tif 000032
【０１２１】
水素化ナトリウム(215mg、4.92mmol)のジメトキシエタン(3ml)中の懸濁液に、不活性雰囲気中、rtで、マロン酸ジエチル(868mg、5.42mmol)のジメトキシエタン(2ml)溶液を滴加した。撹拌を1時間継続した後、2-フルオロ-3-メチル-ベンジルブロミド(1g、4.92mmol)のジメトキシエタン(15ml)溶液を加えた。反応混合物を90分間還流し、再度rtに冷却し、水(5ml)を注意深く加えた。ジメトキシエタン（diemthoxyethane）を減圧除去し、DCM(100ml)を加え、有機層を水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、DCM/ヘプタン=4/1)で精製して、973mg(70%)の2-(2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステルを与えた。LC-MS：tR=1.03分；[M+H]+=283.22。
【０１２２】
【化３２】
2009535324.tif 000033
【０１２３】
水酸化カリウム(387mg、6.9mmol)を水(8ml)中に溶解した後、2-(2-フルオロ-3-メチル-ベンジル)-マロン酸ジエチルエステル(973mg、3.44mmol)を加えた。混合物を5時間還流した後、エタノールを減圧除去した。残留した水性溶液に濃硫酸(0.59ml)を加え、還流を18時間継続した。反応混合物を0℃に冷却し、沈殿した生成物を濾去し、水で洗浄し、HVで乾燥して、433mg(69%)の3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸を与えた。LC-MS：tR=0.84分；[M+H]+=183.20。
【０１２４】
【化３３】
2009535324.tif 000034
【０１２５】
上述した手順に従って、3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオン酸(2.39g、13.12mmol)をTHF中のボランにより還元して、1.82g(82.5%)の3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロパン-1-オールを与えた。LC-MS：tR=0.86分；[M+H]+=イオン化せず。
【０１２６】
【化３４】
2009535324.tif 000035
【０１２７】
上述した手順に従って、3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロパン-1-オール(300mg、1.78mmol)を、DCM中のPCCにより酸化して、178mg(60%)の3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドを与えた。LC-MS：tR=0.86分；[M+H]+= イオン化せず。
【０１２８】
3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-プロピオンアルデヒドの調製に関して記載した手順に従って、以下の置換3-フェニル-プロピオンアルデヒド誘導体を調製した：
【０１２９】
【化３５】
2009535324.tif 000036
【０１３０】
最終化合物の調製：
実施例1：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１３１】
【化３６】
2009535324.tif 000037
【０１３２】
2-(2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-エチルアミン(148mg、0.97mmol)をエタノール(3ml)中に溶解し、酢酸(116.5mg.1.94mmol)を加えた後、3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオンアルデヒド(197mg、0.97mmol)を加えた。混合物を密封し、電子レンジ内に置いた(100Watts；130℃、14bar、6分間)。溶媒を減圧除去し、残留物を分取HPLCで精製して、113mg(34.5%)の1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジンを与えた。LC-MS：tR=0.75分；[M+H]+=338.22。
【０１３３】
【化３７】
2009535324.tif 000038
【０１３４】
不活性雰囲気中、1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン(51mg、0.15mmol)を3-メチル-2-ブチル-ケトン(MIBK)(1ml)中に溶解した後、DIPEA(21.3mg、0.165mmol)及びトルエン-4-スルホン酸メチルカルバモイル-フェニル-メチルエステル(71.8mg、0.225mmol)を加えた。反応混合物を90℃に24時間加熱し、真空濃縮し、粗生成物を分取HPLCで精製して、70mg(95%)の2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミドを与えた。LC-MS：tR=0.84分；[M+H]+=485.28。
【０１３５】
実施例1の調製に関して記載した手順に従って、以下の実施例2〜9を調製し得る：
実施例2：2-{1-エチル-4-[2-(4-エチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１３６】
【化３８】
2009535324.tif 000039
【０１３７】
実施例3：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１３８】
【化３９】
2009535324.tif 000040
【０１３９】
実施例4：2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１４０】
【化４０】
2009535324.tif 000041
【０１４１】
実施例5：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１４２】
【化４１】
2009535324.tif 000042
【０１４３】
実施例6：2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-p-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１４４】
【化４２】
2009535324.tif 000043
【０１４５】
実施例7：2-{1-エチル-4-[2-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１４６】
【化４３】
2009535324.tif 000044
【０１４７】
実施例8：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１４８】
【化４４】
2009535324.tif 000045
【０１４９】
実施例9：2-[4-(2-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-エチル)-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１５０】
【化４５】
2009535324.tif 000046
【０１５１】
上述した連続工程に従って、以下の実施例を調製した：
実施例10：2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１５２】
【化４６】
2009535324.tif 000047
【０１５３】
実施例11：2-{1-エチル-4-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１５４】
【化４７】
2009535324.tif 000048
【０１５５】
実施例12：2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１５６】
【化４８】
2009535324.tif 000049
【０１５７】
実施例13：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１５８】
【化４９】
2009535324.tif 000050
【０１５９】
実施例14：2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１６０】
【化５０】
2009535324.tif 000051
【０１６１】
実施例15：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１６２】
【化５１】
2009535324.tif 000052
【０１６３】
実施例16：2-{4-[2-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１６４】
【化５２】
2009535324.tif 000053
【０１６５】
実施例17：2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１６６】
【化５３】
2009535324.tif 000054
【０１６７】
実施例18：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１６８】
【化５４】
2009535324.tif 000055
【０１６９】
実施例19：2-{1,3-ジメチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１７０】
【化５５】
2009535324.tif 000056
【０１７１】
実施例20：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(4-メチル-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１７２】
【化５６】
2009535324.tif 000057
【０１７３】
実施例21：2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-m-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１７４】
【化５７】
2009535324.tif 000058
【０１７５】
実施例22：2-[1-エチル-3-メチル-4-(2-o-トリル-エチル)-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル]-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１７６】
【化５８】
2009535324.tif 000059
【０１７７】
実施例23：2-{1-ブチル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１７８】
【化５９】
2009535324.tif 000060
【０１７９】
実施例24：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１８０】
【化６０】
2009535324.tif 000061
【０１８１】
実施例25：2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１８２】
【化６１】
2009535324.tif 000062
【０１８３】
実施例26：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１８４】
【化６２】
2009535324.tif 000063
【０１８５】
実施例27：2-{1-ベンジル-3-メチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１８６】
【化６３】
2009535324.tif 000064
【０１８７】
実施例28：2-{1-エチル-4-[2-(2-メトキシ-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１８８】
【化６４】
2009535324.tif 000065
【０１８９】
実施例29：N-メチル-2-{3-メチル-1-フェネチル-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド：
【０１９０】
【化６５】
2009535324.tif 000066
【０１９１】
実施例30：N-メチル-2-{3-メチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-4-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-2-フェニル-アセトアミド：
【０１９２】
【化６６】
2009535324.tif 000067
【０１９３】
実施例31：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１９４】
【化６７】
2009535324.tif 000068
【０１９５】
実施例32：2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１９６】
【化６８】
2009535324.tif 000069
【０１９７】
実施例33：2-{4-[2-(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０１９８】
【化６９】
2009535324.tif 000070
【０１９９】
実施例34：2-{1-エチル-4-[2-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２００】
【化７０】
2009535324.tif 000071
【０２０１】
実施例35：2-{4-[2-(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２０２】
【化７１】
2009535324.tif 000072
【０２０３】
実施例36：2-{4-[2-(2,4-ジフルオロ-3-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２０４】
【化７２】
2009535324.tif 000073
【０２０５】
実施例37：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,4,5-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２０６】
【化７３】
2009535324.tif 000074
【０２０７】
実施例38：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２０８】
【化７４】
2009535324.tif 000075
【０２０９】
実施例39：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２１０】
【化７５】
2009535324.tif 000076
【０２１１】
実施例40：2-{1-エチル-3-メチル-4-[2-(2-メチル-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２１２】
【化７６】
2009535324.tif 000077
【０２１３】
実施例41：2-{1-エチル-4-[2-(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２１４】
【化７７】
2009535324.tif 000078
【０２１５】
実施例42：2-{4-[2-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２１６】
【化７８】
2009535324.tif 000079
【０２１７】
実施例43：2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２１８】
【化７９】
2009535324.tif 000080
【０２１９】
実施例44：2-{4-[2-(3,5-ジフルオロ-4-メチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２２０】
【化８０】
2009535324.tif 000081
【０２２１】
実施例45：2-{4-[2-(2,3-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２２２】
【化８１】
2009535324.tif 000082
【０２２３】
実施例46：2-{4-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２２４】
【化８２】
2009535324.tif 000083
【０２２５】
実施例47：2-{4-[2-(2,6-ジフルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-1-エチル-3-メチル-1,4,6,7-テトラヒドロ-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン-5-イル}-N-メチル-2-フェニル-アセトアミド：
【０２２６】
【化８３】
2009535324.tif 000084
【０２２７】
生物学的アッセイ
インビトロでのアッセイ
以下の実験方法に従って、式(I)及び／又は式(Ia)の化合物のオレキシン受容体拮抗活性を測定する。
実験方法：
細胞内カルシウム測定：
各々、ヒトオレキシン-1受容体及びヒトオレキシン-2受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞を、300μg/ml G418、100U/mlペニシリン100μg/mlストレプトマイシン及び10%不活性化ウシ胎仔血清(FCS)を含有する培地(L-グルタミンを伴うHam F-12)中で増殖させる。細胞を、Hankのバランス塩溶液(HBSS)中1%ゼラチンでプレコートされた96ウェルの黒色透明底無菌プレート(Costar)内にて80,000細胞/ウェルで播種する。全試薬は、Gibco BRL製である。播種したプレートを、5%CO2中、37℃で一夜インキュベートする。
【０２２８】
作動薬としてのヒトオレキシン-Aを、メタノール：水(1：1)中1mM原液として調製し：アッセイで使用するために、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)及び2mM HEPESを含有するHBSS中で希釈し、最終濃度10nMとする。
【０２２９】
拮抗薬は、DMSO中の10mM原液として調製し、次いで96-ウェルプレート内で、最初にDMSO中で希釈し、次に0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)及び2mM HEPESを含有するHBSS中で希釈する。
【０２３０】
アッセイ当日、100μlの負荷培地(1%FCS、2mM HEPES、5mMプロベネシド(Sigma)及び3μMの蛍光カルシウム指示薬fluo-3AM(10%プルロニック酸を伴うDMSO中1mM原液) (Molecular Probes)を含有するHBSS)を各ウェルに加える。
【０２３１】
96-ウェルプレートを、5%CO2中、37℃で60分間インキュベートする。次いで、負荷溶液を吸引し、細胞を、2.5mMプロベネシド、0.1%BSA、2mM HEPESを含有するHBSS 200μlで3回洗浄する。100μlのその同一の緩衝液を、各ウェルに残留させる。
【０２３２】
蛍光イメージングプレートリーダー(FLIPR、Molecular Devices)内で、拮抗薬を容量50μlにてプレートに加え、20分間インキュベートし、最終的に100μlの作動薬を加える。蛍光を各ウェルに関して1秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬の代わりに緩衝液を伴う10nMオレキシン-Aにより誘導された蛍光ピークの高さと比較する。各拮抗薬に関して、IC50値(作動性反応を50%阻害するのに要する化合物の濃度)を決定する。化合物の拮抗活性は、OX1及びOX2受容体に関してナノモルの範囲内にある。表１に、選択した化合物を示す。
表１：
【０２３３】
【表１】
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【国際調査報告】
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2009535324.tif 000089