(57)【要約】  本発明は、プリン化合物、有効量のプリン化合物を含有する組成物、ならびに患者の代謝速度を低下させるかまたは心臓麻痺中に心筋障害から患者の心臓を保護する方法または心血管疾患、神経障害、眼疾患、虚血状態、再潅流障害、肥満、消耗性疾患、糖尿病、細胞増殖性障害、皮膚障害、放射線による損傷、創傷、または炎症性疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に有効量のプリン化合物を投与する工程を含む方法に関する。
2009530393.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（I）を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１】
2009530393.tif 000217
（式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＮＨＲ11、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＮＯ2、
−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールで
あり、各Ｃ1−Ｃ10アルキルは独立しており；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【化２】
2009530393.tif 000218
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである場合には、各Ｃ1−Ｃ10アルキルは独立しており、Ｒ1はＨ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロ、−
３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−（ＣＨ2）n−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シ
クロアルケン）−ＯＨ、−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）
ｎ−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、または−（ＣＨ2）ｎ−アリールであり；
Ａが−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2である場合には、Ｒ1が−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ａが−ＣＨ2ＮＨＲ11、−ＣＨ2ＯＮＯ2、−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである場合には、Ｒ1が−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員
単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）ｎ−
アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキル）、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまた
は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ4は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シク
ロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−
（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）もしくは−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
各Ｒ5は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール
、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複
素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（
Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ7員単環式複素環）、または−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ10アルキル）であるか；
またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル環または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基であるか；
またはＡが−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ
である場合には、Ｒ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（
Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣOＯＨまたは−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニ
ル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ
12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（−８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキ
ニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ7員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている窒素原子と共に−３−７員含窒素単環式複素環または−８〜１２員含窒素二環式複素環であり；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）m−
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル
）、−（ＣＨ2）ｎ（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（−３−７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（−８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル
）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、または−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10
アルキル）であり；
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1、−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＣＨ（ＮＨ2）
ＮＨ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
各ｍは独立して０から６の整数であり；かつ
各ｎは独立して０から５の整数である。）
【請求項２】
Ａが−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈであり、Ｒ1がＨ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、または−（ＣＨ2）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである請求項１に記載の
式（I）の化合物。
【請求項３】
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり、Ｒ1がＨまたは−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ2が−ＣＮまたは−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である請求項１に記載の式（I）の化合物。
【請求項４】
Ｒ9およびＲ10が各々以下の基である請求項１〜３のいずれかに記載の式（I）の化合物。
【化３】
2009530393.tif 000219
【請求項５】
Ｒ9およびＲ10が結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する請求項１〜３のいずれかに記
載の式（I）の化合物。
【請求項６】
ＡとＢが互いにトランスであり、ＢとＣが互いにシスであり、ＣとＤが互いにトランスである請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
Ａが−ＣＨ2ＯＮＯであり、Ｒ2が−Ｈまたは−ハロである請求項１〜５のいずれかに記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
以下の化合物から選択される請求項１に記載の式（I）の化合物または医薬として許容さ
れる同化合物の塩。
【化４】
2009530393.tif 000220
【化５】
2009530393.tif 000221
【化６】
2009530393.tif 000222
【化７】
2009530393.tif 000223
【化８】
2009530393.tif 000224
【化９】
2009530393.tif 000225
【請求項９】
有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容される
同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する組成物。
【請求項１０】
心臓麻痺誘発剤と、有効量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医
薬として許容される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する組成物。
【請求項１１】
神経障害の治療方法であって、神経障害の治療を必要とする患者に、神経障害を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容
される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
心血管疾患の治療方法であって、心血管疾患の治療を必要とする患者に、心血管疾患を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬とし
て許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
虚血状態の治療方法であって、虚血状態の治療を必要とする患者に、虚血状態を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容
される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
糖尿病の治療方法であって、糖尿病の治療を必要とする患者に、糖尿病を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容される
同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１５】
心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、かかる保護を必要とする患者に、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与する
ことを含む方法。
【請求項１６】
患者の代謝速度を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、患者の代謝速度を低下させるのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物また
は医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１７】
患者の酸素消費速度を減少させる方法であって、かかる減少を必要とする患者に、患者の酸素消費速度を減少させるのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化
合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１８】
肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、肥満を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容される同
化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項１９】
消耗性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、消耗性疾患を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として
許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２０】
再潅流障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、再潅流障害を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として
許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
眼疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、眼疾患を治療するのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬として許容され
る同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
患者の中核体温を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、中核体温を低下させるのに有効な量の請求項１〜８のいずれかに記載の式（I）の化合物または医薬
として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
以下の式（II）を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１０】
2009530393.tif 000226
（式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ3であり；
Ｃは−ＯＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは:
【化１１】
2009530393.tif 000227
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（ハロ）3、または−ＮＯ2であり；
各Ｒ2は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8
−Ｃ12二環式シクロアルキル）、または−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）であり；
各ｎは０から６の整数であり；
各ｐは０から６の整数であり；かつ
各ｑは０から６の整数である。）
【請求項２４】
Ｒ1が−Ｈまたはハロである請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｐが１であり、ｑが２である請求項２３または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ3およびＲ4が各々以下の基である請求項２３〜２５のいずれかに記載の化合物。
【化１２】
2009530393.tif 000228
【請求項２７】
Ｒ3およびＲ4が結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する請求項２３〜２６のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ＡとＢが互いにトランスであり、ＢとＣが互いにシスであり、ＣおよびＤが互いにトランスである請求項２３〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
以下の化合物から選択される請求項２３に記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１３】
2009530393.tif 000229
【請求項３０】
有効量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する組成物。
【請求項３１】
神経障害の治療方法であって、神経障害の治療を必要とする患者に、神経障害を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３２】
心血管疾患の治療方法であって、心血管疾患の治療を必要とする患者に、心血管疾患を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３３】
虚血状態の治療方法であって、虚血状態の治療を必要とする患者に、虚血状態を治療する
のに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３４】
糖尿病の治療方法であって、糖尿病の治療を必要とする患者に、糖尿病を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３５】
心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、かかる保護を必要とする患者に、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３６】
患者の代謝速度を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、患者の代謝速度を低下させるのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３７】
患者の酸素消費速度を減少させる方法であって、かかる減少を必要とする患者に、患者の酸素消費速度を減少させるのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（I）
の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３８】
肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、肥満を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項３９】
消耗性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、消耗性疾患を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項４０】
再潅流障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、再潅流障害を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項４１】
眼疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、眼疾患を治療するのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項４２】
患者の中核体温を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、中核体温を低下させるのに有効な量の請求項２３〜２９のいずれかに記載の式（II）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項４３】
以下の式（III）を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩。
【化１４】
2009530393.tif 000230
（式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈであり；
Ｂは−ＯＲ5であり；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、または共に結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【化１５】
2009530393.tif 000231
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である場合には、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−
Ｃ6アルキレン）−アリール、 または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロであり；
Ａが−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである場合には、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3
−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＯＨ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（３員〜７員単環式複素環）
−Ｓ−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキキレン）−Ｓ−（８〜１２−員二環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−ＣＮ、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ（ＣrＣ6アルキル）、３員〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール
）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ）、
−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロ
アルキル）、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＣＨ2ＯＨであり；
ｎは０から６の整数である。）
【請求項４４】
Ｒ1が−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである請求項４
３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ2が−Ｈ、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−Ｃｌである請求項４３または請求項４
４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ5およびＲ6が互いに以下の基である請求項４３〜４５のいずれかに記載の化合物。
【化１６】
2009530393.tif 000232
【請求項４７】
Ｒ5およびＲ6が結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する請求項４３〜４６のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
ＡとＢが互いにトランスであり、ＢとＣが互いにシスであり、ＣとＤが互いにトランスである請求項４３〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項４９】
以下の化合物から選択される請求項４３に記載の式（III）の化合物または医薬として許
容される同化合物の塩。
【化１７】
2009530393.tif 000233
【請求項５０】
有効量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬として許容
される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する組成物。
【請求項５１】
神経障害の治療方法であって、神経障害の治療を必要とする患者に、神経障害を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬とし
て許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５２】
心血管疾患の治療方法であって、心血管疾患の治療を必要とする患者に、心血管疾患を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医
薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５３】
虚血状態の治療方法であって、虚血状態の治療を必要とする患者に、虚血状態を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬とし
て許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５４】
糖尿病の治療方法であって、糖尿病の治療を必要とする患者に、糖尿病を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬として許容
される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５５】
心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、かかる保護を必要とする患者に、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投
与することを含む方法。
【請求項５６】
患者の代謝速度を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、患者の代謝速度を低下させるのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合
物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５７】
患者の酸素消費速度を減少させる方法であって、かかる減少を必要とする患者に、患者の酸素消費速度を減少させるのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III
）の化合物または医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５８】
肥満を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、肥満を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬として許容さ
れる同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項５９】
消耗性疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、消耗性疾患を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬
として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項６０】
再潅流障害を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、再潅流障害を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬
として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項６１】
眼疾患を治療する方法であって、かかる治療を必要とする患者に、眼疾患を治療するのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物または医薬として許
容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【請求項６２】
患者の中核体温を低下させる方法であって、かかる低下を必要とする患者に、中核体温を低下させるのに有効な量の請求項４３〜４９のいずれかに記載の式（III）の化合物また
は医薬として許容される同化合物の塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の属する技術分野
本出願は、その全文を本願に援用する２００６年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，０９３号、２００６年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，０９２号、２００６年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，０１４号、および２００６年３月２３日に出願された米国特許仮出願第６０／７８５，０９４号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、プリン化合物、有効量のプリン化合物を含有する組成物、ならびに患者の代謝速度を低下させるかもしくは心臓麻痺中に心筋障害から患者の心臓を保護する方法または心血管疾患、神経障害、眼疾患、虚血状態、再潅流障害、肥満、消耗性疾患、糖尿病、細胞増殖性障害、皮膚障害、放射線による損傷、創傷、または炎症性疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に有効量のプリン化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
２．発明の背景
アデノシンは、天然に生じるプリンヌクレオシドであり、哺乳動物細胞種に遍在している。アデノシンは、Ａ1、Ａ2（さらにＡ2AおよびＡ2Bに再分類される）およびＡ3細胞表
面受容体との相互作用によりその生物学的作用を発揮し、重要な生理学的過程を調整する。
【０００４】
Ａ1およびＡ2A受容体サブタイプは、細胞エネルギー供給のアデノシン調節において相
補的役割を果たすと考えられている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から広がり、Ａ1受容体を局所的に活性化して、酸素要求量を低減するか、Ａ2A受容体を活性化
して、酸素供給を増大させ、そのことにより、組織内でのエネルギーの供給および要求のバランスを復旧させる。Ａ1およびＡ2サブタイプの総合作用により、組織が利用可能な酸素の量が増大し、酸素の短期不均衡により誘発される損傷に対して細胞が守られる。内生アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血錠剤、低血圧および発作活動などの外傷の間に組織損傷を防ぐことである。
【０００５】
Ａ1受容体の調整により心臓の房室結節での伝導速度が遅延し、上室性頻拍が正常にな
ると共に動脈細動および粗動中の心拍数が制御される。Ａ2A受容体の調整も、冠状血管拡張を調節する。加えて、Ａ2A受容体の調節は、冠血管拡張も調節し、Ａ2Aアゴニストは多くの炎症媒介物質の生産をダウンレギュレートし、種々の炎症動物モデルに有益であることが知られている。
【０００６】
アデノシンは、神経修飾物質でもあり、これは、中枢抑制作用を媒介することにより、様々な局面の生理学的脳機能のベースである分子メカニズムを調整する。低酸素、虚血および発作などの外傷の後には、神経伝達物質の放出が増大する。神経伝達物質は最終的には、脳損傷または死をもたらしうる神経変性および神経死の原因となる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出およびニューロン発火を阻害する内生抗痙攣薬であると考えられる。したがって、アデノシンアゴニストは、抗てんかん薬として有用である。
【０００７】
アデノシンは、心臓保護薬として重要な役割を果たしている。内生アデノシンのレベルは、虚血および低酸素に応答して上昇し、外傷の間およびその後に心臓組織を保護する（
予備調整）。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護薬として有用である。
【０００８】
多数のアデノシンＡ１受容体作動薬の製造方法および使用方法が文献に記載されている。(特許文献１、２および非特許文献１〜８)。
ヌクレオシド５’−硝酸塩エステルは、非特許文献９および特許文献３に報告されている。
【０００９】
アデノシンＡ2B受容体は遍在しており、多数の生物活動を調節している。Ａ2B受容体は、マスト細胞の活性化、喘息、血管拡張、細胞増殖の調節、腸の機能、神経分泌の調節に関与している。例えば、アデノシンは内皮細胞上のＡ2B受容体に拘束して、血管新生を刺激する。さらにアデノシンは血管の平滑筋細胞集団の増殖も調節し、マスト細胞上のＡ2B受容体を刺激することにより、Ｉ型過敏症反応を調節する。さらにアデノシンは腸のＡ2Bと結合することにより胃での分泌活動をも刺激する。
【００１０】
インビトロの研究によると、アデノシン受容体アゴニストがアゴニストが内皮細胞と繊維芽細胞の移動を促進すること、およびアデノシン受容体アゴニストが創傷を治療し創傷治療を促進するのに有用であることが示された。
【００１１】
アデノシンＡ3受容体は細胞増殖プロセスを調節する（非特許文献１０参照）。
特許文献４は、Ａ3受容体アゴニストと、そのロコモータ抑制剤、降圧薬、抗不安薬、
脳保護薬、および抗けいれん薬としての使用について記載している。特許文献５は、虚血性心臓損傷を予防するためのアデノシンＡ3アゴニストの使用について記載している。特
許文献６および７はさらに虚血の保護に関する。
【００１２】
特許文献８は、Ｇ−ＣＳＦ分泌を誘導し、骨髄または白血球の増殖または分化を誘導し、白血球減少症を治療または予防し、特定の薬の有毒な副作用を治療または予防し、異常な細胞増殖を阻害し、および癌を治療するためのＡ3アゴニストの使用を開示している。
【００１３】
特許文献９は、ナチュラル・キラー（ＮＫ）細胞を活性化するためのアデノシンＡ3受
容体アゴニストの使用について記載している。
特許文献１０は、ウイルスの複製を阻害するためのアデノシンＡ3アゴニストの使用に
ついて記載している。
【００１４】
アデノシン受容体アゴニストの分野における最近の進展の概説に関しては非特許文献８を参照されたい。
２−（Ｎ’−アルキリデンヒドラジノ）アデノシンおよびそれらの５’−Ｓ−アルキル−５’−チオ誘導体が特許文献１１、特許文献１２、非特許文献１１〜１５に報告されている。
【００１５】
２−シアノアデノシン誘導体は非特許文献１６および１７に記載されている。
２−シアンノ−６−置換プリンは特許文献１３〜１８に開示されている。
２−アミノ置換アデノシンおよびそれらの５’アミド誘導体は非特許文献１８ならびに１９および特許文献１９〜２１に報告されている。
【００１６】
２−アルキリデンアデノシン、２−アルキレンアデノシンおよび５’−カルボキサミドは非特許文献２０〜２６および特許文献２２〜２３に報告されている。
２−クロロおよび５’−置換アデノシンが特許文献２４に開示されている。
【００１７】
２−ピラゾールおよびチオフェン誘導体は特許文献２５〜２７に開示されている。
２−カルボキサミドおよびアミノメチレンアデノシン誘導体は特許文献２８〜３０に開
示されている。
【００１８】
２−アルキルおよびアミノアルキルアデノシンが特許文献３１〜３３に開示されている。
２−チオエーテルヌクレオシドは特許文献３４に報告されている。
【００１９】
２−アミノアルキルおよび５’−複素環ヌクレオシドが特許文献３５〜３７に開示されている。
２−アルコキシアデノシンが特許文献３８に報告されている。
【００２０】
３’−アミノアデノシン誘導体が非常に選択的なＡ３アゴニストとして非特許文献２７および特許文献３９に報告されている。
２’，３’−環状リン酸塩置換イノシン誘導体が再潅流障害または炎症性疾患の治療または予防に役立つものとして特許文献４０に開示されている。
【００２１】
アデノシンの２’，３’−モノリン酸塩誘導体およびアデノシンの２’，３’−環状リン酸塩誘導体が非特許文献２８に開示されている。
アデノシンのモノリン酸塩エステルは非特許文献２９に開示されている。
【００２２】
非アデノシンアデノシンＡ2B受容体アゴニストは非特許文献３０に報告されている。
特許文献４１は、２００６年１１月３０日に出願された特許文献４１はプリン化合物を開示している。
【００２３】
本願の第２節での文献の引用は、かかる文献が本願に対する先行技術であると認めるものではない。
【特許文献１】米国特許第５，５８９，４６７号
【特許文献２】米国特許第５，７８９，４１６号
【特許文献３】米国特許第３，８３２，３４１号
【特許文献４】国際出願国際公開第９５／０２６０４号
【特許文献５】米国特許第５，４４３，８３６
【特許文献６】国際出願国際公開第９８／５００４７号
【特許文献７】国際出願国際公開第９９／２０２８４号
【特許文献８】国際出願国際公開第０１／１９３６０号
【特許文献９】国際出願国際公開第０１／０８３１５２号
【特許文献１０】国際出願国際公開第０２／０５５０８５号
【特許文献１１】米国特許第５，２７８，１５０号
【特許文献１２】国際出願国際公開第９６／０２５５３号
【特許文献１３】米国特許第５，２１９，８４０号
【特許文献１４】米国特許第６，４４８，２３６号
【特許文献１５】米国特許第６，６３８，９１４号
【特許文献１６】米国特許第６，９２１，７５３号
【特許文献１７】米国特許出願出願公開第２００２／００３２１６８号
【特許文献１８】米国特許出願出願公開第２００２／００５８６４１号
【特許文献１９】米国特許第４，９６８，６９７号
【特許文献２０】米国特許第５，２８０，０１５号
【特許文献２１】米国特許第６，３６８，５７３号
【特許文献２２】米国特許第６，５３１，４５７号
【特許文献２３】米国特許第６，１８０，６１５号
【特許文献２４】米国特許第５，５８９，４６７号
【特許文献２５】米国特許第６，４０３，５６７号
【特許文献２６】米国特許第６，２１４，８０７号
【特許文献２７】米国特許第６，４４０，９４８号
【特許文献２８】米国特許第６，５２５，０３２号
【特許文献２９】米国特許出願出願公開第２００２／００３２１６８号
【特許文献３０】米国特許出願出願公開第２００２／００５８６４１号
【特許文献３１】米国特許第６，３２６，３５９号
【特許文献３２】米国特許第６，４４８，２３６号
【特許文献３３】米国特許出願出願公開第２００３／００１３６７５号
【特許文献３４】米国特許出願出願公開第２００１／００５１６１２号
【特許文献３５】米国特許第６，４２６，３３７号
【特許文献３６】米国特許第６，５３４，４８６号
【特許文献３７】米国特許第６，５２８，４９４号
【特許文献３８】米国特許第５，１４０，０１５号
【特許文献３９】米国特許出願出願公開第２００３／００５５０２１号
【特許文献４０】米国特許出願出願公開第２００３／００４０５０２号
【特許文献４１】国際出願出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４５８４５号
【非特許文献１】Moos et al, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985)
【非特許文献２】Thompson et al, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991)
【非特許文献３】Vittori et al, J. Med. Chem. 43 :250-260 (2000)
【非特許文献４】Roelen et al, J Med. Chem, 39;1463-1471 (1996)
【非特許文献５】van der Wenden et al, J Med. Chem. 41 102-108 (1998)
【非特許文献６】Dalpiaz et al., Pharm. Res. 18:531-536 (2001)
【非特許文献７】Beakers et al, J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003)
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【非特許文献１０】Bradley et al, J. Pharmacl. Exptl Ther. 2001, 299:748-52
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【非特許文献２０】Cristalli et al, J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995)
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【非特許文献２２】Homma et al, J. Med. Chem. 31:2881-2890 (1992)
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【非特許文献２４】Rieger et al, J. Med. Chem. 44:531-539 (2001)
【非特許文献２５】Beraldi et al, J. Med. Chem. 4j_:3174-3185 (1998)
【非特許文献２６】Vittori et al, J. Med. Chem. 39:4211- 4217
【非特許文献２７】DiNinno et al., J. Med. Chem., 46:353-355, (2003)
【非特許文献２８】Brown et al., J. Chem. Soc, 52-58 (1952)
【非特許文献２９】Org. Letters 7:1999-2002 (2005)
【非特許文献３０】Beukers et al., J. Med. Chem., 47:3707-3709 (2004)（発明の開示）第１の態様では、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
【００２４】
【化１】
2009530393.tif 000003
を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００２５】
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＮＨＲ11、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＮＯ2、
−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−ＣＨ2ＯＨまたはＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールで
あり、各Ｃ1−Ｃ10アルキルは独立しており；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【００２６】
【化２】
2009530393.tif 000004
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである場合には、各Ｃ1−Ｃ10アルキルは独立しており、Ｒ1はＨ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロ、−
３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−（ＣＨ2）n−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シ
クロアルケン）−ＯＨ、−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）
ｎ−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、または−（ＣＨ2）ｎ−アリールであり；
Ａが−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2である場合には、Ｒ1が−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ａが−ＣＨ2ＮＨＲ11、−ＣＨ2ＯＮＯ2、−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨ、または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである場合には、Ｒ1が−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員
単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）ｎ−
アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−
ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ
）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（ＣＨ2）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキル）、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまた
は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ4は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シク
ロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ1 2二環式シクロ
アルキル）、−Ｏ−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ
−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）もしくは−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
各Ｒ5は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール
、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複
素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（
Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ7員単環式複素環）、または−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−
Ｃ10アルキル）であるか；
またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキセニル環または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基であるか；
またはＡが−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨまたは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ
である場合には、Ｒ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、 −Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（
Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣOＯＨまたは−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニ
ル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ
12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（−８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキ
ニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ7員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている窒素原子と共に−３−７員含窒素単環式複素環または−８〜１２員含窒素二環式複素環であり；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）m−
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル
）、−（ＣＨ2）ｎ（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（−３−７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（−８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル
）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、または−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10
アルキル）であり；
Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1、−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＣＨ（ＮＨ2）
ＮＨ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
各ｍは独立して０から６の整数であり；かつ
各ｎは独立して０から５の整数である。
【００２７】
さらなる態様では、本発明は、式（II）：
【００２８】
【化３】
2009530393.tif 000005
を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００２９】
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ3であり；
Ｃは−ＯＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは:
【００３０】
【化４】
2009530393.tif 000006
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＲ2、−ＳＲ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、−Ｃ（ハロ）3、または−ＮＯ2であり；
各Ｒ2は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−（ＣＨ2）ｎ−アリール、−（ＣＨ2）ｎ−（３員〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8
−Ｃ12二環式シクロアルキル）、または−（ＣＨ2）ｎ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）であり；
各ｎは０から６の整数であり；
各ｐは０から６の整数であり；かつ
各ｑは０から６の整数である。
【００３１】
なおさらなる態様では、本発明は、式（III）：
【００３２】
【化５】
2009530393.tif 000007
を有する化合物または医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【００３３】
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈであり；
Ｂは−ＯＲ5であり；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、または共に結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【００３４】
【化６】
2009530393.tif 000008
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である場合には、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−
Ｃ6アルキレン）−アリール、 または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロであり；
Ａが−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである場合には、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3
−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−（ＣＨ2）nＯＨ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（３員〜７員単環式複素環）
−Ｓ−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキキレン）−Ｓ−（８〜１２−員二環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−ＣＮ、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ（ＣrＣ6アルキル）、３員〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール
）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）ｎ−ＣＯＯＨ）、
−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6
アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロ
アルキル）、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＣＨ2ＯＨであり；
ｎは０から６の整数である。
【００３５】
式（I）、式（II）、式（III）の化合物またはそれらの医薬として許容される塩（「プリン化合物」）は、（ｉ）心臓血管疾患、神経障害、虚血状態、再灌流障害、肥満、消耗性疾患、糖尿病、細胞増殖性障害、皮膚障害、放射線による損傷、創傷、または炎症性疾患（それぞれ「状態」）を治療または予防するか、（ｉｉ）患者の代謝速度を低下させるか、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中に心筋障害から患者の心臓を保護するために有用である。
【００３６】
さらに本発明は、有効量のプリン化合物と、生理学的に許容される担体または賦形剤とを含有する組成物を提供する。該組成物は、（ｉ）前記状態の治療または予防、（ｉｉ）患者の代謝速度の低下、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中の心筋障害からの患者の心臓の保護、のために有用である。
【００３７】
さらに本発明は、（ｉ）前記状態を治療または予防、（ｉｉ）患者の代謝速度を低下、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護するための方法であって、有効量のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。
【００３８】
本発明の詳細を以下に説明する。本発明の他の特徴、目的、および効果は以下の説明および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書に引用されている特許、特許出願、および刊行物はあらゆる目的で参照により本明細書に組み込まれるものとする。
４．図面の簡単な説明
図１はラットの気管内に化合物５４を投与した後の化合物５４の血漿レベルおよび化合物Ｘの平均ピーク面積を示す。各化合物の血漿レベルを化合物５４の投与後１０分、３０分、６０分、１２０分目に測定した。−■−で示されている線は化合物５４を示し、−◆−で示されている線は化合物Ｘを示す。Ｘ軸は投与後の時間（分）を示し、右側のｙ軸は化合物５４の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示し、右側のｙ軸は化合物Ｘの平均ピーク面積を示す。化合物Ｘの平均ピーク面積は化合物Ｘの血漿レベルと相関がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
５．発明の詳細な説明
５．１定義
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ1〜Ｃ15アルキル」は１から１０個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指している。代表的なＣ1〜Ｃ15アルキル基には
、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシルヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルおよびペンタデシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ1〜Ｃ15アルキルは次の基、すなわち、―ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）
、―ＯＨ（―ＣＮ）、―ＣＯＯＲ’、―ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、―ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’ 基のうちの１個または複数で置換されており、この際
、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ1〜Ｃ15アルキルは非置換である。
【００４０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」は、１から１０個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指している。代表的なＣ1−Ｃ10アルキル基に
は、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ1−Ｃ10アルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−
（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換さ
れており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ1−Ｃ10アルキルは非置換である。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ1−Ｃ6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指している。代表的なＣ1−Ｃ6アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。記載のない限り、Ｃ1−Ｃ6アルキルは非置換である。
【００４２】
本明細書に使用する場合、用語「Ｃ1−Ｃ6アルキレン」は、Ｃ1−Ｃ6基の水素原子の一つがある結合で置換されたＣ1−Ｃ6アルキル基を指す。Ｃ1−Ｃ6アルキレン基は直線であっても分岐していてもよい。代表的なＣ1−Ｃ6には、これらに限られないが、―（ＣＨ2
）―、―（ＣＨ2ＣＨ2）―、―（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）―、―（ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）―、
―（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）―、―（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）―、―（ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＣＨ2）―、および―（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）―が含まれる。記載
のない限り、Ｃ1−Ｃ6アルキレンは非置換である。
【００４３】
本明細書に使用する場合、用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」は、１〜１０の炭素原子を有す
る直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素を指している。代表的なＣ1−Ｃ10アルキル基には、
これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ1−Ｃ10アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置
換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ1−Ｃ10アルキルは非置換である。
【００４４】
用語「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指している。代表的なＣ2〜Ｃ6アルケニル基の例には、これらに限られないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが含まれる。一実施形態では、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ
’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニル基は非置換である。
【００４５】
用語「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指している。Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが含まれる。
【００４６】
用語「Ｃ2〜Ｃ10アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および少なくとも１個の三重
結合を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指している。Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基の
例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓｅｃ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、イソヘキシン、１−へプチン、２−へプチン、３−へプチン、イソヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチン、４−オクチン、イソオクチン、１−ノニン、２−ノニン、３−ノニン、４−ノニン、イソノニン、１−デシン、２−デシン、３−デシン、４−デシン、５−デシン、およびイソデシンが含まれる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、フェニル基またはナフチル基を指している。一実施形態では、アリール基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、こ
の際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、アリール基は非置換である。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル」は、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ3
〜Ｃ8単環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。一実施形態では、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキルは、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置
換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキルは非置換である。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル」は、少なくとも１個の環内二重結合を有するが、芳香族ではない３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族炭素環である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルが含まれる。一実施形態では、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）
ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換基Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルケニルは非置換である。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキレン」は、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル基の水素原子の一つが鏡像異性体、ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物を形成する結合と置換された、Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキル基である。Ｃ3〜Ｃ8単環式シクロアルキレンの例には、これらに限られないが、
【００５１】
【化７】
2009530393.tif 000009
が含まれる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル」は、８員、９員、
１０員、１１員または１２員の飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、デカヒドロナフタレン
、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロハプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわ
ち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個
または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1
−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルキルは非置換である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル」は、少なくとも
１個の環内二重結合を有する８員、９員、１０員、１１員または１２員の芳香族または非芳香族の二環式シクロアルキル環系である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基
が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ8〜Ｃ12
二環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、テトラヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレンおよびテトラヒドロヘプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ8〜
Ｃ12二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ
）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、Ｃ8〜Ｃ12二環式シクロアルケニルは非置換である。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「２−シクロペンテニル」は以下の化学基を指す。
【００５５】
【化８】
2009530393.tif 000010
本明細書で使用する場合、用語「３−シクロペンテニル」は以下の化学基を指す。
【００５６】
【化９】
2009530393.tif 000011
本明細書で使用する場合、用語「４−シクロペンテニル」は以下の化学基を指す。
【００５７】
【化１０】
2009530393.tif 000012
本明細書で使用する場合、用語「２−シクロヘキセニル」は以下の化学基を指す。
【００５８】
【化１１】
2009530393.tif 000013
本明細書で使用する場合、用語「３−シクロヘキセニル」は以下の化学基を指す。
【００５９】
【化１２】
2009530393.tif 000014
本明細書で使用する場合、用語「４−シクロヘキセニル」は以下の化学基を指す。
【００６０】
【化１３】
2009530393.tif 000015
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、「状態」を治療または予防するのに有効なプリン化合物の量を指している。
【００６１】
本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指している。
「３員〜７員単環式複素環」との用語は、（ｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている３員または４員非芳香族単環式シクロアルキル；または（ｉｉ）環炭素原子のうちの１〜４個が独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置換されている５員、６員または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指している。非芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてもよい。芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。３員〜７員単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジンル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれる。一実施形態では、３員〜７員単環式複素環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−ＯＲ’、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置
換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、３員〜７員単環式複素環は非置換である。
【００６２】
一実施形態では、３員〜７員単環式複素環はテトラゾリルである。
別の実施形態では、３員〜７員単環式複素環はオキサゾリルである。
さらに別の実施形態では、３員〜７員単環式複素環はイミダゾリルである。
【００６３】
さらに別の実施形態では、３員〜７員単環式複素環はチアゾリルである。
用語「３員〜７員単環式ヘテロシクレン」は３員〜７員単環式複素環の水素原子の一つが結合と置換された３員〜７員単環式複素環のことを指す。３員〜７員単環式ヘテロシクレンの例には、これらに限られないが、
【００６４】
【化１４】
2009530393.tif 000016
が含まれる。
【００６５】
一実施形態では、３員〜７員単環式ヘテロシクレン基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で
置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に−Ｈまたは非置換−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、３員〜７員単環式ヘテロシクレンは非置換である。
【００６６】
「８員〜１２員二環式複素環」との用語は、二環式環系の環のうちの一方または両方において、その環炭素原子のうちの１から４個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている二環式８員〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指している。この群
には、ベンゼン環に縮合している３員〜７員単環式複素環が含まれる。８員〜１２員単環式複素環の非芳香族環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。８員〜１２員二環式複素環基の例には、これらに限られないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびキサンテニルが含まれる。一実施形態では、８員〜１２員二環式複素環の各環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置
換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り、８員〜１２員二環式複素環は非置換である。
【００６７】
用語「３員〜７員含窒素単環式複素環」は、（ｉ）環の炭素原子の１つがＮ原子に置換された３〜４員の非芳香族単環式シクロアルキル、または（ｉｉ)環の炭素原子の１つが
Ｎ（窒素）原子に置換され、かつ残りの環の炭素原子の０〜３個が独立してＮ、ＯまたはＳ原子に置換されている５、６または８員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルのことを指す。非芳香族の３員〜７員含窒素単環式複素環は環の窒素原子、硫黄原子、または炭素原子を介して取り付けられる。芳香族の３員〜７員含窒素単環式複素環は環の炭素原子を介して取り付けられる。３員〜７員含窒素単環式複素環の代表例には、これらに限定されないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリヂニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チアジニルまたはトリアゾリルである。一実施形態では、３員〜７員含窒素単環式複素環は次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ
’基のうちの１個または複数で置換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り３員〜７員含窒素単環式複素環は非置換である。
【００６８】
用語「８員〜１２員含窒素二環式複素環」は、環の炭素原子の１つがＮ（窒素）原子に置換され、かつ残りの環の炭素原子の０〜３個が独立してＮ、ＯまたはＳ原子に置換されている８員〜１２員含窒素二環式複素環のことを指す。このクラスには、ベンゼン環に融合された３員〜７員含窒素単環式複素環が含まれる。８員〜１２員含窒素二環式複素環の非芳香族環は環の窒素原子、硫黄原子、または炭素原子を介して取り付けられる。芳香族の８員〜１２員含窒素二環式複素環は環の炭素原子を介して取り付けられる。８員〜１２員含窒素二環式複素環の代表例には、これらに限定されないが、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソ
インダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、
オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノザリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、およびキサンテニルが含まれる。一実施形態では、８員〜１２員含窒素二環式複素環は次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換
されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限り８員〜１２員含窒素二環式複素環は非置換である。
【００６９】
本明細書で使用する場合、用語「アリーレン」はアリール基の水素原子の一つが結合で置換されているアリール基のことを指す。アリーレン基の例には、これらに限られないが、
【００７０】
【化１５】
2009530393.tif 000017
が含まれる。
【００７１】
一実施形態では、アリーレン基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）2、−ＮＨＣ
（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルキルである。記載のない限りアリーレンは非置換である。
【００７２】
本明細書で使用する場合、用語「フェニレン」は、ベンゼン環の水素原子の２つが単結合で置換されているベンゼン環のことを指す。「フェニレン基」の例は以下の通りである。
【００７３】
【化１６】
2009530393.tif 000018
本明細書で使用される場合、語句「医薬として許容される塩」は、プリン誘導体の酸性および塩基性窒素原子の塩である。個々の塩には、これらに限られないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、
１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が含まれる。さらに「医薬として許容される塩」との用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基および塩基を有するプリン化合物の塩を指している。適切な塩基には、これらに限られないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸が含まれる。さらに「医薬として許容される塩」との用語には、プリン化合物の水和物も含まれる。
【００７４】
「患者」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたはサル、チンパンジーもしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態では、サルはアカゲザルである。一実施形態では、患者はヒトである。
【００７５】
本明細書で使用する場合、「単離および精製された」との用語は、反応混合物または天然供給源の他の成分からの分離を意味する。一定の実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％のプリン化合物を含有する。一実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも９５％のプリン化合物を含有する。
【００７６】
本明細書で使用する場合、「対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、プリン化合物が、約１０重量％以下のその対応する逆の鏡像異性体を含有することを意味する。一実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン化合物は、対応する逆の鏡像異性体約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン化合物は、対応する逆の鏡像異性体約１重量％以下を含有する。別の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン化合物は、対応する逆の鏡像異性体約０．５重量％以下を含有する。さらに別の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン化合物は、対応する逆の鏡像異性体約０．１重量％以下を含有する。
【００７７】
本明細書で使用する場合、「対応する他のアノマーを実質的に含まない」との用語は、プリン化合物が、約１０重量％以下のその対応する他のアノマーを含有することを意味する。一実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン化合物は、対応する他のアノマー約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン化合物は、対応する他のアノマー約１重量％以下を含有する。別の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン化合物は、対応する他のアノマー約０．５重量％以下を含有する。さらに別の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン化合物は、対応する他のアノマー約０．１重量％以下を含有する。
【００７８】
本明細書におけるいくつかの化学構造は化学結合を表すために太線や破線を用いて描か
れているが、このような太線や破線は絶対立体化学を示す。太線はある置換基が、それが取り付けられている炭素原子の平面よりも上にあることを示し、破線はある置換基、それが取り付けられている炭素原子の表面よりも下にあることを示す。例えば以下の図では
【００７９】
【化１７】
2009530393.tif 000019
Ａ基はそれが取り付けられている炭素原子の平面よりも上にあり、Ｂ基はそれが取り付けられている炭素原子の平面よりも下にある。
【００８０】
「天然アミノ酸」はＬ−グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−バリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ―イソロイシン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−グルタミン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニンまたはＬ−ヒスチジンである。
【００８１】
以下の略語を本明細書で使用する。
Ａｃ2Ｏ  無水酢酸
ＡＴＰ  アデノシン三リン酸
ＢＡＩＢ  ヨードベンゼン二酢酸
Ｂｕ3Ｎ  ｎ−ブチルアミン
ＣＢＺＣｌ  カルボベンジルオキシクロライド
ＣＣＰＡ  ２−クロロ−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン
ＣＤＩ  ４，５−ジシアノイミダゾール
ＣＨＯ  チャイニーズハムスター卵巣
ＣＳＡ  カンファースルホン酸
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＡＣ  ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＧＴＡ  エチレングリコールｂｉｓ（３−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸
ＥｔＮＨ2  エチルアミン
ＥｔＮＯ2  ニトロエタン
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ3ＳｉＣｌ  塩化トリエチルシリル
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭＳ  質量分析法
ＮＥＣＡ  アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴法
Ｒ−ＰＩＡ  Ｎ6-（２−フェニル−イソプロピル）アデノシン、Ｒ異性体
ＴＥＭＰＯ  ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカルＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＴＭＳ  トリメチルシリル
ＴＭＳＯＴｆ  トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
５．１．１  式（I）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（I）：
【００８２】
【化１８】
2009530393.tif 000020
を有するプリン化合物を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（I）のプリン化合
物に関して前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【００８３】
一実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキルまたは−３〜７員単環式複素環である。
別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキルまたは−８〜１２員二環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【００８４】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【００８５】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
【００８６】
別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または−８〜１２員二環式複素環で
ある。
さらに別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式
シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルである。
【００８７】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は各々
【００８８】
【化１９】
2009530393.tif 000021
である。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
一実施形態では、Ａは−ＣＨ2ＳＯ3Ｎaである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
【００９０】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルまたはエチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。 
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【００９２】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10である。
【００９３】
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣH−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨである
。
【００９４】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）m−ＣOO−（
Ｃ1−Ｃ10アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環である。
【００９５】
特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
別の特定の実施形態では、Ｒ3はエチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００９６】
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【００９７】
特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ3は各々エチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10、およびＲ3は−Ｃ1−
Ｃ10アルキルである。
【００９８】
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10、およびＲ3はエチルである。
別の特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
【００９９】
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
【０１００】
さらに別の実施形態では、Ｒ3は８〜１２員二環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−メ
チルである。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−メチル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１０２】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
一実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０１０３】
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ4、−OＲ4または−SＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6であり、Ｒ5およびＲ6はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルを形成する。
【０１０４】
一実施形態では、Ｒ6は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
【０１０５】
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
一実施形態では、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）である。
【０１０６】
別の実施形態では、Ｒ11は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ11は−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）である。
【０１０７】
一実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−アリールである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ5−Ｃ6単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈまたは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｎであり、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキルまたはＣ−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
【０１０８】
さらなる実施形態では、Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、Ｒ1は−Ｈまたは−Ｃ1−Ｃ10アルキ
ル、およびＲ2は−ＣＮまたはＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
本発明は有効量の式（I）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物
も提供する。
【０１０９】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（I）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（I）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（I）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（I）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供す
る。
【０１１１】
一実施形態では、本発明は式（１６７−Ia）を有する化合物および医薬として許容さ
れる同化合物の塩を提供する。
【０１１２】
【化２０】
2009530393.tif 000022
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１１３】
【化２１】
2009530393.tif 000023
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり;
Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であり；
Ｒ2は−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
各Ｒ5は独立して−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（
ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣ
ＯＯ−（Ｃ,−Ｃ10アルキル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員
単環式複素環）、もしくは−（ＣＨ2）m−Ｃ（O）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、
またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、または３−シクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアル
ケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨまたは−（ＣＨ2
）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−
（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1
−Ｃ10アルキル）、もしくは−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか
、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている窒素原子と共に−３−７員含窒素単環式複素環または−８〜１２員含窒素二環式複素環を形成し；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ２−Ｃ|oアルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、または−（ＣＨ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキ
ル）であり；
各ｍは独立して０から４までの整数であり；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０１１４】
一実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環である。
別の実施形態では、Ｒ1は８〜１２員二環式複素環である。
一実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０１１６】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
【０１１７】
別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
さらに別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式
シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルである。
【０１１８】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０１１９】
特定の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は各々
【０１２０】
【化２２】
2009530393.tif 000024
である。
【０１２１】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６７−Ia）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１２２】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６７−Ia）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６７−Ia）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１２３】
一実施形態では、本発明は、本発明は以下の式（１６７−Ib）および医薬として許容される同化合物の塩を有する化合物を提供する。
【０１２４】
【化２３】
2009530393.tif 000025
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり；
Ｂは−ＯＲ11であり；
Ｃは−ＯＲ12であり；
Ｒ11およびＲ12は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ11およびＲ12は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１２５】
【化２４】
2009530393.tif 000026
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリールまたは−３〜７員単環式複素環であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
各Ｒ5は独立して−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ1二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（
ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェ
ニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、または３−シクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（Ｃ
Ｈ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（−８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニ
レン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）,または−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯ
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−
（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている窒素原子と共に−
３〜７員含窒素単環式複素環または８〜１２員含窒素二環式複素環を形成し；
Ｒ8はＣ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−（
ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ9は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）p−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）p−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）p−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）p−（置換−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）p−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（Ｃ
Ｈ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10
アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニルもしくは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）である
か、またはＲ9およびＲ10はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル
、２−シクロペンチル、３−シクロペンチル、シクロヘキシル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン基であり；
Ｒ10は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）p−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニ
ル）、−（ＣＨ2）p−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）p−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）p−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）p−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式
複素環）または−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）
であり；
各ｍは独立して１から４までの整数であり；
各ｎは独立して１から５までの整数であり；
各ｐは独立して０から５までの整数である。
【０１２６】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はエチルである。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０１２８】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
一実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０１２９】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10である。
【０１３０】
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニ
ル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨである
。
【０１３１】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）m−ＣＯＯ−
（Ｃ1−Ｃ10アルキル）である。
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１３２】
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ3は−３〜7員単環式複素環である。
特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
【０１３３】
別の特定の実施形態では、Ｒ3はエチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
【０１３４】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ3は各々エチルである。
【０１３５】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10、およびＲ3は−Ｃ1−
Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ9）Ｒ10、およびＲ3はエチルである。
【０１３６】
別の特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０１３７】
一実施形態では、Ｒ11およびＲ12は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ11およびＲ12は各々
【０１３８】
【化２５】
2009530393.tif 000027
である。
【０１３９】
別の実施形態では、Ｒ11およびＲ12は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６７−Ib）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６７−Ib）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６７−Ib）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１４１】
また別の実施形態では、本発明は以下の式（１６７−Ic）を有する化合物および医薬と
して許容される同化合物の塩を提供する。
【０１４２】
【化２６】
2009530393.tif 000028
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１４３】
【化２７】
2009530393.tif 000029
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル,または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8
−Ｃ12二環式シクロアルケニル、−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
各Ｒ5は独立して−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n、−（
Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−
（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10ア
ルキニル）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素原子と共にシクロペンチル、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、または３−シクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアル
ケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェ
ニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環−（ＣＨ2）m−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（Ｃ
Ｈ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−（ＣＨ2）m−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている窒素原子と共に−３〜７員含窒素単環式複素環または８〜１２員含窒素二環式複素環を形成し；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−
（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）m ＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10ア
ルキル）であり；
各ｍは独立して０から４までの整数であり；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０１４４】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1はＣ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルである。
【０１４５】
特定の実施形態では、Ｒ1はエチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
【０１４６】
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4ま
たは−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０１４８】
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
【０１４９】
なお別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０１５０】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態において、Ｒ9およびＲ10は各々
【０１５１】
【化２８】
2009530393.tif 000030
である。
【０１５２】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６７−Ic）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０１５３】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６７−Ic）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６７−Ic）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
一つのさらなる実施形態では、本発明は、本発明は以下の式（１６７−Id）および医薬として許容される同化合物の塩を有する化合物を提供する。
である。
【０１５５】
【化２９】
2009530393.tif 000031
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3であり；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１５６】
【化３０】
2009530393.tif 000032
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ＣＮ、−ＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣＯＯＲ4、−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、−ＮＲ5−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6または−ＮＲ5−Ｎ（Ｒ7）Ｒ8であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃs−Ｃj2二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2V（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
各Ｒ5は独立して−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フ
ェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）−（
Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ5およびＲ6はこれらが取り付けられている炭素
原子と共にシクロペンチル、シクロペンチル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、または３−シクロヘキセニル環を形成し；
Ｒ6は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアル
ケニル）、−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8
−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フ
ェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）または−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）Ｈ−
（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−（ＣＨ2）m
−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）もしくは−Ｃ（Ｏ）
−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ7およびＲ8はこれらが取り付けられている
窒素原子と共に−３〜７員含窒素単環式複素環または８〜１２員含窒素二環式複素環を形成し；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（−３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（Ｃ2−Ｃ10アルキニル）、−フェニレン−
（ＣＨ2）mＣＯＯＨ、−フェニレン−（ＣＨ2）m−（−３〜７員単環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
各ｍは独立して０から４までの整数であり；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０１５７】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はエチルである。
【０１５８】
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０１５９】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
一実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。  別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０１６０】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
【０１６１】
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニ
ル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）mＣＯＯＨである
。さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−フェニレン−（ＣＨ2）m−ＣＯＯ−
（ＣＣ1−Ｃ10アルキル）である。
【０１６２】
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環である。
【０１６３】
さらに別の実施形態では、Ｒ3は８〜１２員二環式複素環である。
なお別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルケニルである。
【０１６４】
特定の実施形態では、Ｒ3はメチルである。
別の特定の実施形態では、Ｒ3はエチルである。
一実施形態では、Rは−Ｈであり、Rは−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１６５】
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルであり、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１６６】
特定の実施形態では、Ｒ1およびＲ3は各々エチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１６７】
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6、およびＲ3はエチ
ルである。
別の特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｈであり、Ｒ3はエチルである。
【０１６８】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１６９】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−メチルである。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−メチル、Ｒ2は−ＣＮ、およびＲ3は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
【０１７０】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０１７１】
特定の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は各々
【０１７２】
【化３１】
2009530393.tif 000033
である。
【０１７３】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６７−Id）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤とを含む組成物を提供する。
【０１７４】
発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６７−Id）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６７−Id）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１７５】
一実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ia）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０１７６】
【化３２】
2009530393.tif 000034
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2であり；
Ｂは−ＯＲ9であり；
Ｃは−ＯＲ10であり；
Ｒ9およびＲ10は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であ
るか、またはＲ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１７７】
【化３３】
2009530393.tif 000035
であり； 
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−Ｏ
Ｈ、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルであり；
Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ8、−ＯＲ8、−ＳＲ8、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ8、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり；
Ｒ4は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ15−アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ
2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n −（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロ
アルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（
Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）,、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ＝
Ｃ−アリールであり；
Ｒ6は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）ＨＣＯＯＨ、または−フェニレン−
（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアル
ケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、もしくは−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であるか、またはＲ6およびＲ7はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シ
クロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
ケニルを形成し；
Ｒ8は−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリール
であり；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０１７８】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０１７９】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
【０１８０】
一実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０１８１】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ8、−ＯＲ8または−ＳＲ8である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8または−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲ8である。
【０１８２】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ8または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ8である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7である。
【０１８３】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルを形成する。
【０１８４】
一実施形態では、Ｒ7は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０１８５】
一実施形態では、Ｒ9およびＲ10は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は各々
【０１８６】
【化３４】
2009530393.tif 000036
である。
【０１８７】
別の実施形態では、Ｒ9およびＲ10は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（Iａ）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤と
を含む組成物を提供する。
【０１８８】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（Iａ）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Iａ）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１８９】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ia）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ia）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ib）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０１９１】
【化３５】
2009530393.tif 000037
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2であり；
Ｂは−ＯＲ8であり；
Ｃは−ＯＲ9であり；
Ｒ8およびＲ9は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０１９２】
【化３６】
2009530393.tif 000038
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、
−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル
）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12
二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、また
は−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ＣＮ、−ＮＨＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ
Ｒ4、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリール
であり；
Ｒ6は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（Ｃ
Ｈ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）もしくは−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）であるか、またはＲ6およびＲ7はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シク
ロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケ
ニルを形成し；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０１９３】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
【０１９４】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
【０１９５】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2））n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）
であるか、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０１９６】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０１９７】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7である。
【０１９８】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルを形成する。
【０１９９】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ8およびＲ9は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０２００】
特定の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は各々
【０２０１】
【化３７】
2009530393.tif 000039
である。
【０２０２】
別の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ib）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２０３】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Ib）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ib）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０４】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ib）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ib）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２０５】
さらに別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ic）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２０６】
【化３８】
2009530393.tif 000040
式中、
Ａは−ＣＨ2ＮＨＲ5であり；
Ｂは−ＯＲ6であり；
Ｃは−ＯＲ7であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ6およびＲ7は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２０７】
【化３９】
2009530393.tif 000041
であり； 
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、
−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル
）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12
二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、また
は−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ＮＨＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、または−Ｎ
ＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリール
であり；
Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＣＨ（ＮＨ2）Ｎ
Ｈ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０２０８】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
一実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。
【０２０９】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Rはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０２１０】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
【０２１１】
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ4、−ＯＲ4または−ＳＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０２１２】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
一実施形態では、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）である。
【０２１３】
別の実施形態では、Ｒ5は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1
−Ｃ10）2または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ5は−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（ＣrＣio
アルキル）である。
【０２１４】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ6およびＲ7は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０２１５】
特定の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は各々
【０２１６】
【化４０】
2009530393.tif 000042
である。
【０２１７】
別の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ic）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２１８】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Ic）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ic）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２１９】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ic）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ic）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
さらなる実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Id）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２２１】
【化４１】
2009530393.tif 000043
式中、
Ａは−Ｒ3であり；
Ｂは−ＯＲ8であり；
Ｃは−ＯＲ9であり；
Ｒ8およびＲ9は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２２２】
【化４２】
2009530393.tif 000044
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−（Ｃ3−Ｃ単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン
）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−
（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−
ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（
Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7；
Ｒ3は−ＣＨ2ＯＮＯまたは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）Ｏ
−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ＝Ｃ−（Q−Ｃi0アルキル）または−ＣsＣ−アリールであり；
Ｒ6は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃι −Ｃi0アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアル
ケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、もしくは−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であるか、またはＲ6およびＲ7はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シ
クロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
ケニルを形成し；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０２２３】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
一実施形態では、Ｒ1は−アリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールである。
【０２２４】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０２２５】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
【０２２６】
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または−８〜１２員二環式複素環で
ある。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
【０２２７】
一実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Rは−ＣＮである。
【０２２８】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ4、−ＯＲ4または−ＳＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０２２９】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7である。
【０２３０】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルを形成する。
【０２３１】
一実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＮＯである。
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０２３２】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ8およびＲ9は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は各々
【０２３３】
【化４３】
2009530393.tif 000045
である。
【０２３４】
別の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Id）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２３５】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Id）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Id）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２３６】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Id）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Id）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２３７】
さらなる実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ie）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２３８】
【化４４】
2009530393.tif 000046
式中、
Ａは−Ｒ3であり；
Ｂは−ＯＲ8であり；
Ｃは−ＯＲ9であり；
Ｒ8およびＲ9は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２３９】
【化４５】
2009530393.tif 000047
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−ＮＨＲ4、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ
（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｏ
Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり； 
Ｒ3は−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アル
キル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールであり、各Ｃ1−Ｃ10アルキルは独立しており；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ15アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリール
であり；
Ｒ6は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ2二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ1 2二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、または−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
Ｒ7は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−アリール、−（ＣＨ2）n−アリール、−（ＣＨ2
）Ｏ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、もしくは−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）であるか、またはＲ6およびＲ7はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シ
クロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
ケニルを形成し；
各ｎは独立して１から５までの整数である。
【０２４０】
一実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
【０２４１】
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニルである。
【０２４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
【０２４３】
一実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０２４４】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＲ4、−ＯＲ4または−ＳＲ4である。さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０２４５】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
また別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7である。
【０２４６】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルである。
【０２４７】
一実施形態では、Ｒ7は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０２４８】
一実施形態では、Ｒ8およびＲ9は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は各々
【０２４９】
【化４６】
2009530393.tif 000048
である。
【０２５０】
別の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ie）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２５１】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Ie）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ie）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２５２】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ie）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ie）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２５３】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−If）を有する化合物および医薬として
許容される同化合物の塩を提供する。
【０２５４】
【化４７】
2009530393.tif 000049
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2であり；
Ｂは−ＯＲ3であり；
Ｃは−ＯＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２５５】
【化４８】
2009530393.tif 000050
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）
−ＯＨであり；
Ｒ2は−Ｈまたは−ハロである。
【０２５６】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ5−Ｃ6単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
【０２５７】
別の実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０２５８】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ3およびＲ4は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々
【０２５９】
【化４９】
2009530393.tif 000051
である。
【０２６０】
別の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−If）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２６１】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−If）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−If）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６２】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−If）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−If）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２６３】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ig）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２６４】
【化５０】
2009530393.tif 000052
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2であり；
Ｂは−ＯＲ3であり；
Ｃは−ＯＲ4であり；
Ｒ3およびＲ4は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２６５】
【化５１】
2009530393.tif 000053
であり； 
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ2は−Ｈまたは−ハロである。
【０２６６】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
【０２６７】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ3およびＲ4は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０２６８】
特定の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々
【０２６９】
【化５２】
2009530393.tif 000054
である。
【０２７０】
別の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ig）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２７１】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Ig）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ig）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７２】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ig）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それ
を必要とする患者に有効量の式（１６８−Ig）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２７３】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−Ih）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２７４】
【化５３】
2009530393.tif 000055
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2；
Ｂは−ＯＲ2；
Ｃは−ＯＲ3であり；
Ｒ2およびＲ3は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ2およびＲ3は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２７５】
【化５４】
2009530393.tif 000056
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は
【０２７６】
【化５５】
2009530393.tif 000057
である。
【０２７７】
一実施形態では、Ｒ1は
【０２７８】
【化５６】
2009530393.tif 000058
である。
【０２７９】
別の実施形態では、Ｒ1は
【０２８０】
【化５７】
2009530393.tif 000059
である。
【０２８１】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ2およびＲ3は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０２８２】
特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3は各々
【０２８３】
【化５８】
2009530393.tif 000060
である。
【０２８４】
別の実施形態では、Ｒ2およびＲ3は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ih）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤とを含む組成物を提供する。
【０２８５】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−Ih）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ih）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２８６】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ih）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−Ih）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２８７】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−II）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０２８８】
【化５９】
2009530393.tif 000061
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ8であり；
Ｃは−ＯＲ9であり；
Ｒ8およびＲ9は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０２８９】
【化６０】
2009530393.tif 000062
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
各Ｒ1は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）m−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シク
ロアルキル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、もしくは−（Ｃ
Ｈ2）m−アリールであるか、または両方のＲ1がこれらが取り付けられている炭素原子と
共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ2は−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｎ
ＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ3は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12
二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（
ＣＨ2）n−アリール、−Ｏ−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−Ｏ−
（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、Ｏ−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり
；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、または−Ｏ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員
単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−
（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、もしくは−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ5およびＲ6がこれらが取り付けられている炭素原子と共にＣ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまた
はＣ8−Ｃ12二環式シクロアルキルを形成し；
Ｒ7は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2 V（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）
、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（Ｃ
Ｈ2）n−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり
；
ｍは０から３までの整数であり；
各ｎは独立して０から５までの整数である。
【０２９０】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
【０２９１】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＲ4または−ＳＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
【０２９２】
特定の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、両方のＲ1基がこれらが取り付けられている炭素原子と共にＣ3−Ｃ8単環式シクロアルキルを形成する。
【０２９３】
一実施形態では、Ｒ4は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０２９４】
一実施形態では、Ｒ8およびＲ9は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は各々
【０２９５】
【化６１】
2009530393.tif 000063
である。
【０２９６】
別の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−Ib）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０２９７】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（II）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２９８】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０２９９】
さらに別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−III）および医薬として許容さ
れる同化合物の塩を有する化合物を提供する。
【０３００】
【化６２】
2009530393.tif 000064
式中、
Ａは−Ｒ3であり；
Ｂは−ＯＲ8であり；
Ｃは−ＯＲ9であり；
Ｒ8およびＲ9は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３０１】
【化６３】
2009530393.tif 000065
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
各Ｒ1は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）m−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
キル）、−（ＣＨ2 ）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式−シクロアルケニル）、もしくは−（ＣＨ2
）m−アリールであるか、または２つのＲ1基がこれらが取り付けられている炭素原子と共に、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；  Ｒ2は
−Ｈ、−ＣＮ、−ハロ、−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨ
Ｃ（Ｏ）ＯＲ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）
ＮＨＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり；
Ｒ3は−ＣＨ2ＯＮＯ2、−ＣＨ2ＯＮＯ、−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−
ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、
−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールまたは−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2であり；
各Ｒ4は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（
Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アリー
ル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アリール）2、−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ2または−ＣＨ（ＮＨ2）ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であり；
各Ｒ5は独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）または−（ＣＨ2）n−アリールであり；
Ｒ6およびＲ7は各々独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員
単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−
（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シ
クロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、もしくは−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ6およびＲ7はこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、
−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０から３までの整数であり；
各ｎは独立して０から５までの整数である。
【０３０２】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）である。
【０３０３】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）ま
たは−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
【０３０４】
別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−アリールである。
さらに別の実施形態では、２つのＲ1基がこれらが取り付けられている炭素原子と共に
、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12
二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成する。
【０３０５】
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
一実施形態では、ｍは0である。
別の実施形態では、ｍは1である。
【０３０６】
別の実施形態では、ｍは2である。
さらに別の実施形態では、ｍは3である。
一実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０３０７】
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０３０８】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｎ（Ｒ4）2、−ＯＲ4または−ＳＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ
（Ｏ）ＮＨＲ4である。
【０３０９】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7である。
【０３１０】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ6）Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7はこれらが
取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環
式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロ
アルケニルを形成する。
【０３１１】
特定の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＮＯ2または−ＣＨ2ＯＮＯである。
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである。
【０３１２】
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2Ｎ（Ｒ5）2である。
一実施形態では、Ｒ1の一つは−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1の一つは−Ｈであり、Ｒ1のもう一つは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
なお別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2ＯＮＯ2である。
【０３１３】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ8およびＲ9は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０３１４】
特定の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は各々
【０３１５】
【化６４】
2009530393.tif 000066
である。
【０３１６】
別の実施形態では、Ｒ8およびＲ9は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−III）のプリン化合物と生理学的に受容される
賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０３１７】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−III）のプリン化合物を提
供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−III）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３１８】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−III）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−III）のプリン化合物を投与することを含む方
法を提供する。
【０３１９】
さらなる実施形態では、本発明は以下の式（１６８−IV）を有する化合物および医薬と
して許容される同化合物の塩を提供する。
【０３２０】
【化６５】
2009530393.tif 000067
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ6であり；
Ｃは−ＯＲ7であり；
Ｒ6およびＲ7は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ6およびＲ7は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３２１】
【化６６】
2009530393.tif 000068
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−Ｏ
Ｈ、または−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ3、−ＳＲ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）
Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（
Ｒ4）Ｒ5であり；
各Ｒ3は独立して−Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリー
ルであり；
Ｒ4およびＲ5は各々独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員
単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−
（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12）二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、もしくは−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ4およびＲ5はこれらが取り付けられている炭素原子と共にＣ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；
各ｎは独立して０から５までの整数である。
【０３２２】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はシクロペンチルである。
【０３２３】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃｌである。
【０３２４】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｎ（Ｒ3）2、−ＯＲ3または−ＳＲ3である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
【０３２５】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ4）Ｒ5である。
特定の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ^ＣＨ−シクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ3は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
【０３２６】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ6およびＲ7は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０３２７】
特定の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は各々
【０３２８】
【化６７】
2009530393.tif 000069
である。
【０３２９】
別の実施形態では、Ｒ6およびＲ7は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−IV）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤とを含む組成物を提供する。
【０３３０】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−IV）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３１】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３３２】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１６８−V）を有する化合物および医薬として
許容される同化合物の塩を提供する。
【０３３３】
【化６８】
2009530393.tif 000070
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨ；
Ｂは−ＯＲ7であり；
Ｃは−ＯＲ8であり；
Ｒ7およびＲ8は独立してそのＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であるか、またはＲ7およびＲ8は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３３４】
【化６９】
2009530393.tif 000071
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）m−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、
−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環
式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2
）m −（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨもしくは−（ＣＨ2）m−アリールであるか、またはＲ1およびＲ1aはこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単
環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロア
ルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；
Ｒ1aは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルであり；
Ｒ2は−ＯＲ4、−ＳＲ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｎ
ＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3、または−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6であり；
Ｒ3は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12
二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（
ＣＨ2）n−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであ
り；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルキル）、−（ＣＨ2）Ｈ−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ2
）n−アリール、−Ｃ≡Ｃ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）または−Ｃ≡Ｃ−アリールであり；
Ｒ5およびＲ6は各々独立して−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ10アルキル、−（ＣＨ2）n−（３〜７員
単環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−
Ｃ8単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）、−
（ＣＨ2）n −（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）、−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルケニル）、−（ＣＨ2）n−アリール、−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯＨ、もしくは−フェニレン−（ＣＨ2）nＣＯＯ−（Ｃ1−Ｃ10アルキル）であるか、またはＲ5およびＲ6はそれらが取り付けられている炭素原子と共にＣ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、
Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成し；
ｍは０から３までの整数であり；
各ｎは独立して０から５までの整数である。
【０３３５】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ10アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（３〜７員単環式複素環）または−（ＣＨ2）m−（８〜１２員二環式複素環）である。
【０３３６】
別の実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル）または−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
さらに別の実施形態では、Rは−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）また
は−（ＣＨ2）m−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル）である。
【０３３７】
さらなる実施形態では、Ｒ1は−（ＣＨ2）m−アリールである。
一実施形態では、Ｒ1aは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1aは−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニルである。
【０３３８】
特定の実施形態では、Ｒ1aはシクロペンチルである。
別の実施形態では、Ｒ1およびＲ1aはこれらが取り付けられている炭素原子と共に−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルケニル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニルを形成する。
【０３３９】
一実施形態では、Ｒ2は−ＯＲ4または−ＳＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ3または−
ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
【０３４０】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6である。
特定の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−シクロペンチルである。
一実施形態では、Ｒ4は−（ＣＨ2）n−（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルケニル）である。
【０３４１】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
一実施形態では、Ｒ7およびＲ8は独立して天然アミノ酸の残基である。
【０３４２】
特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8は各々
【０３４３】
【化７０】
2009530393.tif 000072
である。
【０３４４】
別の実施形態では、Ｒ7およびＲ8は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
本発明はさらに、有効量の式（１６８−V）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤とを含む組成物を提供する。
【０３４５】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１６８−V）のプリン化合物を提供
する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−V）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３４６】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−V）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１６８−V）のプリン化合物を投与することを含む方法
を提供する。
５．１．２  式（II）のプリン化合物
上述のように、本発明は以下の式（II）を有するプリン化合物を包含する。
【０３４７】
【化７１】
2009530393.tif 000073
式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式(II)のプリン化合物に関して上記で定義した通りあり、
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスである。
【０３４８】
【化７２】
2009530393.tif 000074
に示される式（II）のプリン化合物のＤ基では、−（ＣＨ2）pＯＨ基が、該基が取り付けられる
【０３４９】
【化７３】
2009530393.tif 000075
の任意の炭素原子に結合可能である。
【０３５０】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ1は−Ｃｌである。
【０３５１】
別の実施形態では、Ｒ1は−ＣＮである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｎ（Ｒ2）2である。
なお別の実施形態では、Ｒ1は−ＯＲ2である。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−ＳＲ2である。
【０３５２】
別の実施形態では、Ｒ1は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ2、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ2または−ＮＨＣ（
Ｏ）Ｎ（Ｒ2）である。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ2、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2、
または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ2）2である。
【０３５３】
さらに別の実施形態では、Ｒ1はＣＦ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ1は−ＮＯ2である。
一実施形態では、pは１である。
【０３５４】
別の実施形態では、pは1以外である。
一実施形態では、qは1である。
別の実施形態では、qは2である。
【０３５５】
さらに別の実施形態では、qは3である。
なお別の実施形態では、qは4である。
さらなる実施形態では、qは5である。
【０３５６】
別の実施形態では、qは6である。
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、pは1、およびqは1である。
別の実施形態では、Ｒ1は−ハロ、pは1、およびqは1である。
【０３５７】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃｌ、pは1、およびqは1である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０３５８】
一実施形態では、Ｒ3およびＲ4は独立して天然アミノ酸の残基である。
別の実施形態では、pは1であり、Ｒ3およびＲ4は独立して天然アミノ酸の残基である。
特定の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は各々
【０３５９】
【化７４】
2009530393.tif 000076
一実施形態では、pは1であり、Ｒ3およびＲ4は各々
【０３６０】
【化７５】
2009530393.tif 000077
別の実施形態では、Ｒ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
【０３６１】
なお別の実施形態では、pは1であり、Ｒ3およびＲ4は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成する。
５．１．３．  式（III）のプリン化合物
上述のように、本発明は以下の式（III）を有するプリン化合物を包含する。
【０３６２】
【化７６】
2009530393.tif 000078
式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式(III)のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり
、
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスである。
【０３６３】
一実施形態では、本発明は以下の式（１７０−I）を有する化合物および医薬として許
容される同化合物の塩を提供する。
【０３６４】
【化７７】
2009530393.tif 000079
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3；
Ｂは−ＯＲ5；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３６５】
【化７８】
2009530393.tif 000080
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール、または−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール
）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ）、または−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、また
は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＣＨ2ＯＨであり
；
ｎは０から６の整数である。
【０３６６】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−ＣI−ＣΘアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルである。
【０３６７】
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロで
ある。
【０３６８】
特定の実施形態では、Ｒ1は３−ヨードベンジルである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０３６９】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＲ4である。
さらに別の実施形態では、Ｒ2はＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4または−ＣＨ＝ＣＨＲ4である。
【０３７０】
特定の実施形態では、Ｒ2は
【０３７１】
【化７９】
2009530393.tif 000081
である。
【０３７２】
別の特定の実施形態では、Ｒ2は
【０３７３】
【化８０】
2009530393.tif 000082
である。
【０３７４】
別の特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ2）5ＣＨ3である。
さらに特定の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−フェニルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレ
ン）−アリール）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ）、または−ＮＨ（（Ｃ| −Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）である。
【０３７５】
一実施形態では、Ｒ3はメチルまたはエチルである。
一実施形態では、Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ4は−アリールである。
【０３７６】
別の実施形態では、Ｒ4は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
さらに別の実施形態では、Ｒ4は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０３７７】
さらなる実施形態では、Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロア
ルキレン）−ＣＨ2ＯＨである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０３７８】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（１７０−I）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤を含む組成物も提供する。
【０３７９】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−I）のプリン化合物を提供
する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−I）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３８０】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−I）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−I）のプリン化合物を投与することを含む方法
を提供する。
【０３８１】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−II）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０３８２】
【化８１】
2009530393.tif 000083
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ4；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３８３】
【化８２】
2009530393.tif 000084
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキル
、−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、
−（３〜７員単環式ヘテロシクレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり；
Ｒ2は−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリー
ル、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ−（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ8−Ｃ12二環式
シクロアルキル）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキ
ル）または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０３８４】
一実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０３８５】
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（アリーレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨである。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−（３〜７員単環式複素環）−Ｓ−アリールである。
【０３８６】
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環
である。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールである。
【０３８７】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０３８８】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０３８９】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ3である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−アリールである。
【０３９０】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）−アリールまたは−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−シクロアルキルである。
【０３９１】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
【０３９２】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
さらに別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素
環である。
【０３９３】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
【０３９４】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（１７０−II）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物も提供する。
【０３９５】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−II）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３９６】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−II）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０３９７】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−IIA）を有する化合物および医薬とし
て許容される同化合物の塩を提供する。
【０３９８】
【化８３】
2009530393.tif 000085
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨであり；
Ｂは−ＯＲ4であり；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０３９９】
【化８４】
2009530393.tif 000086
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−アリール、−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−３〜７員単環式複素環、
８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（３〜７員単環式ヘテロシ
クレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−
アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルキル）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキ
ル）または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４００】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
【０４０１】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
【０４０２】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（アリーレン）−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨである。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−（３〜７員単環式複素環）−Ｓ−アリールである。
【０４０３】
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環
である。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールである。
【０４０４】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
【０４０５】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ3である。
【０４０６】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４０７】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）−アリールまたは−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０４０８】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０４０９】
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４１０】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
【０４１１】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（１７０−IIA）のプリン化合物と生理学的に受容される
賦形剤を含む組成物も提供する。
【０４１２】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−IIA）のプリン化合物を提
供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IIA）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４１３】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IIA）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IIA）のプリン化合物を投与することを含む方
法を提供する。
【０４１４】
さらに別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−III）を有する化合物および医
薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０４１５】
【化８５】
2009530393.tif 000087
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ；
Ｂは−ＯＲ4；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０４１６】
【化８６】
2009530393.tif 000088
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
キルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ−アリールまたは−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であ
り；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルで
ある。
【０４１７】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
【０４１８】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
【０４１９】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０４２０】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０４２１】
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４２２】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０４２３】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（１７０−III）のプリン化合物と生理学的に受容される
賦形剤を含む組成物も提供する。
【０４２４】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−III）のプリン化合物を提
供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−III）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４２５】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−III）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−III）のプリン化合物を投与することを含む方
法を提供する。
【０４２６】
さらなる実施形態では、本発明は以下の式（１７０−IV）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０４２７】
【化８７】
2009530393.tif 000089
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2；
Ｂは−ＯＲ4；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０４２８】
【化８８】
2009530393.tif 000090
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−アリール、−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ−アリールまたは−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルで
ある。
【０４２９】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４３０】
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｃ＝Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
【０４３１】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
別の実施形態では、Ｒ2は−アリールである。
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素
環である。
【０４３２】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ
−アリールである。
【０４３３】
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４３４】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０４３５】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（１７０−IV）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物も提供する。
【０４３６】
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−IV）のプリン化合物を提供する。
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４３７】
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IV）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４３８】
さらなる実施形態では、本発明は以下の式（170−V）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０４３９】
【化８９】
2009530393.tif 000091
式中、
Ａは−Ｒ3であり；
Ｂは−ＯＲ5であり；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は結合して−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）基を形成し；
Ｄは
【０４４０】
【化９０】
2009530393.tif 000092
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル
または−ＣＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−ＯＨ）（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキ
ル）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式ヘテロシクレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルであり；
nは0または1である。
【０４４１】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
【０４４２】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ）2
二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
【０４４３】
さらなる実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単
環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−
Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４４４】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０４４５】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4または−ＣＨ＝ＣＨＲ4である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０４４６】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Rは−アリールである。
【０４４７】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリールまた
は−ＮＨ−（−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
【０４４８】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
【０４４９】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）である。
別の実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（８〜１２員二環式複素環）である。
【０４５０】
なお別の実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（８〜１２員二環式複素環）である。
一実施形態では、nは0である。
【０４５１】
別の実施形態では、nは1である。
一実施形態では、Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ4は−アリールである。
【０４５２】
なお別の実施形態では、Ｒ4は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらなる実施形態では、Ｒ4は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４５３】
別の実施形態では、Ｒ4は−ＨＯ−置換−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
【０４５４】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−V）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−V）のプリン化合物を提供
する。
【０４５５】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−V）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−V）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４５６】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−V）のプリン化合物を投与することを含む方法
を提供する。
【０４５７】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−VI）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０４５８】
【化９１】
2009530393.tif 000093
式中、
Ａは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3；
Ｂは−ＯＲ5；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は独立してＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であり；
Ｄは
【０４５９】
【化９２】
2009530393.tif 000094
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール、または−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＯＲ4、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨＣ（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール
）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ）、または−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルであり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（
Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＣＨ2ＯＨであり；
nは０から６の整数である。
【０４６０】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールである。
【０４６１】
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−ハロである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＲ4である。
【０４６２】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4または−ＣＨ＝ＣＨＲ4である。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲ4である。
【０４６３】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキル）−アリール、−ＮＨ（ＣＣ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ）または−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−３〜７員単環式複素環）である。
【０４６４】
一実施形態では、Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ4は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ4は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４６５】
さらなる実施形態では、Ｒ4は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ4は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキ
レン）−ＣＨ2−ＯＨである。
【０４６６】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
特定の実施形態では、Ｒ5およびＲ6は各々
【０４６７】
【化９３】
2009530393.tif 000095
である。
【０４６８】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−VI）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−VI）のプリン化合物を提供する。
【０４６９】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VI）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VI）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４７０】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VI）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４７１】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−VII）を有する化合物および医薬とし
て許容される同化合物の塩を提供する。
【０４７２】
【化９４】
2009530393.tif 000096
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＨ；
Ｂは−ＯＲ4；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であり；
Ｄは
【０４７３】
【化９５】
2009530393.tif 000097
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−３
〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨ、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル、−（３
〜７員単環式ヘテロシクレン）−Ｓ−アリール、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリールであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ3、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−
アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−アリール）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ8−Ｃ12二
環式シクロアルキル）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−
Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキ
ル）または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４７４】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０４７５】
さらなる実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４７６】
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨである。
なお別の実施形態では、Ｒ1は−（３〜７員単環式複素環）−Ｓ−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｓ−（８〜１２員二環式複素環
）である。
【０４７７】
さらなる実施形態では、Ｒ1Rは−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
【０４７８】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−アリールである。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０４７９】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
【０４８０】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6ア
ルキレン）−アリールまたは−ＮＨ（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
【０４８１】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
【０４８２】
さらなる実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０４８３】
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ3は−ＣＨ2−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
さらなる実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４８４】
さらに別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０４８５】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は各々
【０４８６】
【化９６】
2009530393.tif 000098
である。
【０４８７】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−VII）のプリン化合物と生理学的に受容される
賦形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−VII）のプリン化合物を提
供する。
【０４８８】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VII）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VII）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０４８９】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VII）のプリン化合物を投与することを含む方
法を提供する。
【０４９０】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−VIII）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０４９１】
【化９７】
2009530393.tif 000099
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈ；
Ｂは−ＯＲ4；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であり；
Ｄは
【０４９２】
【化９８】
2009530393.tif 000100
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアル
キルであり；
Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ−アリールまたは−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であ
り；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルで
ある。
【０４９３】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
別の実施形態では、Ｒ1は−（アリーレン）−Ｃ1−Ｃ6である。
【０４９４】
さらなる実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０４９５】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０４９６】
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2
−ＮＨ−アリールである。
一実施形態では、Rは−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０４９７】
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
さらなる実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０４９８】
さらに別の実施形態では、Ｒ3は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０４９９】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は各々
【０５００】
【化９９】
2009530393.tif 000101
である。
【０５０１】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−VIII）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−VIII）のプリン化合物を提供する。
【０５０２】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VIII）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VIII）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０５０３】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−VIII）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０５０４】
別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−IX）を有する化合物および医薬として許容される同化合物の塩を提供する。
【０５０５】
【化１００】
2009530393.tif 000102
式中、
Ａは−ＣＨ2ＯＮＯ2であり；
Ｂは−ＯＲ4であり；
Ｃは−ＯＲ5であり；
Ｒ4およびＲ5は独立してＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であり；
Ｄは
【０５０６】
【化１０１】
2009530393.tif 000103
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環または−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルであり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3、−ＣＨ＝ＣＨＲ3、−Ｃ1−
Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ−アリールまたは−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルで
ある。
【０５０７】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
さらなる実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０５０８】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ3または−ＣＨ＝ＣＨＲ3である。
【０５０９】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ3である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
さらに別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2
−ＮＨ−アリールである。
【０５１０】
一実施形態では、Ｒ3は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ3は−アリールである。
さらなる実施形態では、Ｒ3は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０５１１】
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は各々
【０５１２】
【化１０２】
2009530393.tif 000104
である。
【０５１３】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−IX）のプリン化合物と生理学的に受容される賦形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−IX）のプリン化合物を提供する。
【０５１４】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IX）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IX）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０５１５】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−IX）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０５１６】
さらに別の実施形態では、本発明は以下の式（１７０−X）を有する化合物および医薬
として許容される同化合物の塩を提供する。
【０５１７】
【化１０３】
2009530393.tif 000105
式中、
Ａは−Ｒ3；
Ｂは−ＯＲ5；
Ｃは−ＯＲ6であり；
Ｒ5およびＲ6は独立してＣ末端を介して取り付けられた天然アミノ酸の残基であり；
Ｄは
【０５１８】
【化１０４】
2009530393.tif 000106
であり；
ＡとＢは互いにトランスであり；
ＢとＣは互いにシスであり；
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２
員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキル
または−ＣＨ（（および医薬として許容される同化合物の塩アルキレン）−ＯＨ）（（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（アリーレン）−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル）であり；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4、−ＣＨ＝ＣＨＲ4、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）、−ＮＨ（Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキ
ル）、−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＣＨ2−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−ＮＨ−アリールであり；
Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式ヘテロシクレン）−Ｃ1−Ｃ6アルキルまたは−（Ｃ1−Ｃ6アル
キレン）n−（８〜１２員二環式複素環）であり；
Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単環式複素環、−８〜１２員二環
式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル、−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキレン）−ＯＨまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルであり；
nは0または1である。
【０５１９】
一実施形態では、Ｒ1は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−アリールである。
【０５２０】
さらに別の実施形態では、Ｒ1は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式である。シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ1は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環であ
る。
【０５２１】
さらなる実施形態では、Ｒ1は−Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−アリール、−３〜７員単
環式複素環、８〜１２員二環式複素環、−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−
Ｃ12二環式シクロアルキルである。
【０５２２】
一実施形態では、Ｒ2は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＮである。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ハロである。
【０５２３】
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ4または−ＣＨ＝ＣＨＲ4である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＯＨである。
別の実施形態では、Ｒ2は−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
【０５２４】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨＲ4である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
別の実施形態では、Ｒ2は−アリールである。
【０５２５】
なお別の実施形態では、Ｒ2は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
さらなる実施形態では、Ｒ2は−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−ＮＨ−アリールまた
は−ＮＨ−（Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキル）である。
【０５２６】
別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）である。
なお別の実施形態では、Ｒ2は−ＣＨ2−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＨ2−
ＮＨ−アリールである。
【０５２７】
さらなる実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）である。
別の実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（８〜１２員二環式複素環）である。
【０５２８】
なお別の実施形態では、Ｒ3は−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（３〜７員単環式複素環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）n−（８〜１２員二環式複素環）である。
一実施形態では、Ｒ4は−Ｃ1−Ｃ6アルキルである。
【０５２９】
別の実施形態では、Ｒ4は−アリールである。
なお別の実施形態では、Ｒ4は−３〜７員単環式複素環または８〜１２員二環式複素環
である。
【０５３０】
さらなる実施形態では、Ｒ4は−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルまたは−Ｃ8−Ｃ12二環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、Ｒ4は−ＨＯ−置換−Ｃ3−Ｃ8単環式シクロアルキルである。
【０５３１】
一実施形態では、nは0である。
別の実施形態では、nは1である。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。
【０５３２】
別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。
特定の実施形態では、Ｒ5およびＲ6は各々
【０５３３】
【化１０５】
2009530393.tif 000107
である。
【０５３４】
本発明はさらに、有効量の式（１７０−X）のプリン化合物と生理学的に受容される賦
形剤を含む組成物も提供する。
本発明はさらに、単離および精製された形式の式（１７０−X）のプリン化合物を提供
する。
【０５３５】
本発明はさらに、症状を治療または予防する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−X）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−X）のプリン化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０５３６】
本発明はさらに、心臓麻痺中の心筋障害から患者の心臓を保護する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式（１７０−X）のプリン化合物を投与することを含む方法
を提供する。
【０５３７】
式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は例えば以下の式（ａ′）または式（ａ″）で描いたような単一の鏡像異性体の形で存在しても良い。
【０５３８】
【化１０６】
2009530393.tif 000108
式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（I）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りである。
【０５３９】
式（ａ′）のプリン化合物のＡ基が式（ａ″）のプリン化合物のＡ基と同じであり、かつ式（ａ′）のプリン化合物のＤ基が式（ａ″）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａ′）のプリン化合物は（ａ″）のプリン化合物の対応する逆の鏡像異性体である。
【０５４０】
式（ａ″）のプリン化合物のＡ基が式（ａ′）のプリン化合物のＡ基と同じであり、かつ式（ａ″）のプリン化合物のＤ基が式（ａ′）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、
式（ａ″）のプリン化合物は（ａ′）のプリン化合物の対応する逆の鏡像異性体である。
【０５４１】
一実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は、上に示した式（ａ′）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａ′）のプリン化合物は対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０５４２】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物 は、上に示した式
（ａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａ″）のプリン化合物は対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０５４３】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ′）のプリン化合物と式（ａ″）のプリン化合物 の混合物として存在し、式（ａ′）のプリン化合
物の量は式（ａ″）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５４４】
さらなる実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ′）のプリン化合物と式（ａ″）のプリン化合物として存在し、式（ａ″）のプリン化合物の量は式（ａ′）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５４５】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ′）のプリン化合物と式（ａ″）のプリン化合物のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は、例えば式（ａａ′）または（ａａ″）：
【０５４６】
【化１０７】
2009530393.tif 000109
により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りである。
【０５４７】
式（ａａ′）のプリン化合物のＡ基が式（ａａ″）のプリン化合物のＡ基と同じであり、かつ式（ａａ′）のプリン化合物のＤ基が式（ａａ″）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａａ′）のプリン化合物は式（ａａ″）のプリン化合物の対応する逆の鏡像異性体である。
【０５４８】
式（ａａ″）のプリン化合物のＡ基が式（ａａ′）のプリン化合物のＡ基と同じであり、かつ式（ａａ″）のプリン化合物のＤ基が式（ａａ′）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａａ″）のプリン化合物 は式（ａａ′）のプリン化合物の対応する逆の
鏡像異性体である。
【０５４９】
一実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ′）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関し
て上記で定義した通りであり、式（ａａ′）のプリン化合物は対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０５５０】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａａ″）のプリン化合物は対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない。
【０５５１】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａａ′）のプリン化合物と式（ａａ″）のプリン化合物の混合物として存在し、式（ａａ′）のプリン化合物の量は式（ａａ″）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５５２】
さらなる実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａａ′）のプリン化合物と式（ａａ″）のプリン化合物として存在し、式（ａａ″）のプリン化合物の量は式（ａａ′）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５５３】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａａ′）のプリン化合物と式（ａａ″）のプリン化合物のラセミ混合物として存在する。
式（ａａ′）のプリン化合物のＡ基が式（ａ′）のプリン化合物のＡ基が同じであり、かつ式（ａａ′）のプリン化合物のＤ基が式（ａ′）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａａ′）のプリン化合物は式（I）、（II）または（III）のプリン化合物の対応する他のアノマーである。
【０５５４】
式（ａ′）のプリン化合物のＡ基が式（ａａ′）のプリン化合物のＡ基と同じであり、式（ａ′）のプリン化合物のＤ基が式（ａａ′）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａ′）のプリン化合物は式（I）、（II）または（III）のプリン化合物の対応する他のアノマーである。
【０５５５】
式（ａａ″）のプリン化合物のＡ基が式（ａ″）のプリン化合物のＡ基と同じであり、式（ａａ″）のプリン化合物のＤ基が式（ａ″）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａａ″）のプリン化合物は式（ａ″）のプリン化合物の対応する他のアノマーである。
【０５５６】
式（ａ″）のプリン化合物のＡ基が式（ａａ″）のプリン化合物のＡ基と同じであり、式（ａ″）のプリン化合物のＤ基が式（ａａ″）のプリン化合物のＤ基と同じである場合、式（ａ″）のプリン化合物は式（ａａ″）のプリン化合物の対応する他のアノマーである。
【０５５７】
一実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａａ′）のプリン化合物はその対応する他のアノマーを含まない。
【０５５８】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａａ″）のプリン化合物はその対応する他のアノマーを含まない。
【０５５９】
一実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関し
て上記で定義した通りであり、式（ａ′）のプリン化合物はその対応する他のアノマーを含まない。
【０５６０】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は上に示した式（ａａ″）を有し、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは式（1）、（II）または（III）のプリン化合物に関して上記で定義した通りであり、式（ａ″）のプリン化合物はその対応する他のアノマーを含まない。
【０５６１】
一実施形態では、式（I）、（II）または（II I）のプリン化合物は式（ａ′）のプリ
ン化合物と式（ａａ′）のプリン化合物の混合物として存在し、式（ａ′）のプリン化合物の量は式（ａａ′）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５６２】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ′）のプリン化合物と式（ａａ′）のプリン化合物の混合物として存在し、式（ａａ′）のプリン化合物の量は式（ａ′）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５６３】
さらなる実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ′）のプリン化合物 と式（ａａ′）のプリン化合物の等モル混合物として存在する。
一実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ″）のプリン化合物 と式（ａａ″）のプリン化合物の混合物として存在し、式（ａ″）のプリン化合
物の量は式（ａａ″）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５６４】
別の実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ″）のプリン化合物と式（ａａ″）のプリン化合物の混合物として存在し、式（ａａ″）のプリン化合物の量は式（ａ″）のプリン化合物の量よりも多い。
【０５６５】
さらなる実施形態では、式（I）、（II）または（III）のプリン化合物は式（ａ″）のプリン化合物と式（ａａ″）のプリン化合物の等モル混合物として存在する。
５．２．１  式（Ｉ）の化合物の例
式（I）の化合物の例には、以下に列挙された化合物；
【０５６６】
【化１０８】
2009530393.tif 000110
【０５６７】
【表１】
2009530393.tif 000111
2009530393.tif 000112
2009530393.tif 000113
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０５６８】
式（I）の化合物のさらなる例には、以下に列挙された化合物：
【０５６９】
【化１０９】
2009530393.tif 000114
【０５７０】
【表２】
2009530393.tif 000115
2009530393.tif 000116
2009530393.tif 000117
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０５７１】
式（I）の化合物のさらなる例には、以下に列挙された化合物：
【０５７２】
【化１１０】
2009530393.tif 000118
【０５７３】
【表３】
2009530393.tif 000119
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
また、
以下に列挙された化合物：
【０５７４】
【化１１１】
2009530393.tif 000120
【０５７５】
【表４】
2009530393.tif 000121
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０５７６】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５７７】
【化１１２】
2009530393.tif 000122
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５７８】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５７９】
【化１１３】
2009530393.tif 000123
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５８０】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５８１】
【化１１４】
2009530393.tif 000124
【０５８２】
【化１１５】
2009530393.tif 000125
【０５８３】
【化１１６】
2009530393.tif 000126
である。
【０５８４】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５８５】
【化１１７】
2009530393.tif 000127
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５８６】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５８７】
【化１１８】
2009530393.tif 000128
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５８８】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５８９】
【化１１９】
2009530393.tif 000129
【０５９０】
【化１２０】
2009530393.tif 000130
である。
【０５９１】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５９２】
【化１２１】
2009530393.tif 000131
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５９３】
式（I）の化合物の別の例は、以下の化合物：
【０５９４】
【化１２２】
2009530393.tif 000132
および医薬として許容される同化合物の塩である。
【０５９５】
式（I）の化合物のさらに別の例は、以下の化合物：
【０５９６】
【化１２３】
2009530393.tif 000133
および医薬として許容される同化合物の塩である。
５．２．２  式（II）の化合物の例
式（II）の化合物の例には、以下に列挙された化合物（II′）；
【０５９７】
【化１２４】
2009530393.tif 000134
【０５９８】
【表５】
2009530393.tif 000135
2009530393.tif 000136
2009530393.tif 000137
2009530393.tif 000138
2009530393.tif 000139
2009530393.tif 000140
2009530393.tif 000141
2009530393.tif 000142
2009530393.tif 000143
2009530393.tif 000144
2009530393.tif 000145
2009530393.tif 000146
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０５９９】
式（II）の化合物の例には、以下に列挙された化合物（II″）；
【０６００】
【化１２５】
2009530393.tif 000147
【０６０１】
【表６】
2009530393.tif 000148
2009530393.tif 000149
2009530393.tif 000150
2009530393.tif 000151
2009530393.tif 000152
2009530393.tif 000153
2009530393.tif 000154
2009530393.tif 000155
2009530393.tif 000156
2009530393.tif 000157
2009530393.tif 000158
2009530393.tif 000159
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６０２】
式（II）の化合物の例には、以下に列挙された化合物；
【０６０３】
【化１２６】
2009530393.tif 000160
と、または医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
５．２．３  式（III）の化合物の例
式（III）の化合物の例には、以下に列挙された化合物；
【０６０４】
【化１２７】
2009530393.tif 000161
【０６０５】
【表７】
2009530393.tif 000162
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６０６】
式（III）の化合物のさらなる例には、以下に列挙された化合物；
【０６０７】
【化１２８】
2009530393.tif 000163
【０６０８】
【表８】
2009530393.tif 000164
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６０９】
式（III）の化合物のさらなる例には、以下に列挙された化合物；
【０６１０】
【化１２９】
2009530393.tif 000165
【０６１１】
【表９】
2009530393.tif 000166
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６１２】
式（III）の化合物のさらなる例には、以下に列挙された化合物；
【０６１３】
【化１３０】
2009530393.tif 000167
が含まれる。
【０６１４】
式（III）の化合物の別の例には、以下に列挙された化合物；
【０６１５】
【化１３１】
2009530393.tif 000168
【０６１６】
【表１０】
2009530393.tif 000169
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６１７】
式（III）の化合物の別の例には、以下に列挙された化合物；
【０６１８】
【化１３２】
2009530393.tif 000170
【０６１９】
【表１１】
2009530393.tif 000171
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６２０】
式（III）の化合物の別の例には、以下に列挙された化合物；
【０６２１】
【化１３３】
2009530393.tif 000172
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６２２】
式（III）の化合物の別の例には、以下に列挙された化合物；
【０６２３】
【化１３４】
2009530393.tif 000173
と、医薬として許容される同化合物の塩とが含まれる。
【０６２４】
式（I）、（II）、または（III）のプリン化合物は１つまたは複数のキラル中心を有していても良い。立体化学が化学構造や化学名で示されていない場合、そのような構造または名称は両方の鏡像異性体、そのラセミ体、およびすべてのそれらの混合物を包含するものとする。
【０６２５】
さらに、プリン化合物は１つまたは複数の二重結合を有していても良い。二重結合の特定の幾何異性体が化学構造や化学名で示されていない場合、そのような構造または名称は
二重結合のシス異性体、トランス異性体およびそれらのすべての混合物を包含するものとする。
【０６２６】
５．３  プリン化合物の製法
プリン化合物は、有機化学の当業者に周知の方法に従うか、または下記のスキーム１〜３４に概説されている合成手順を使用することによって製造することができる。
【０６２７】
スキーム１は、式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用なアデノシン中間体を製造する方法を示している。
【０６２８】
【化１３５】
2009530393.tif 000174
式中、Ｒ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して上記に定義した通りである。
【０６２９】
式１の保護リボース化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびＴＭＳトリフレートを用いて式２のプリン化合物と結合させ、次いでトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いてアセトニドを除去して式３のヌクレオシド中間体および式４のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。同様に、式５の保護リボーステトラアセテートを式２の化合物と結合させて、式６の保護アセチルヌクレオシド中間体および式７のそれらの対応する他のアノマーを得ることができる。
【０６３０】
スキーム２は、式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用な式８のアデノシン中間体の製造に有用な方法を示している。
【０６３１】
【化１３６】
2009530393.tif 000175
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書に定義している。
【０６３２】
式３ａの６−クロロアデノシン誘導体は、カンファースルホン酸（ＣＳＡ）の存在下、アセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを用いてその２’，３’−アセトニドに変換する。次いでこのアセトニドをさらに、塩基の存在下、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンを用いて誘導化して式８の化合物を得ることができる。
【０６３３】
あるいは、式２のプリン化合物は、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホンアミド（ＴＭＳトリフレート）を用いて式Ｚのテトラアセテート保護リボース化合物と結合させることができる。生じた付加物は、カンファースルホン酸の存在下、アセトンおよび２，２−ジメトキシプロパンを用いてそのアセトニド誘導体として保護し、スキーム３に示されたように式８の化合物を得ることができる。
【０６３４】
【化１３７】
2009530393.tif 000176
スキーム４は、２’，３’−環式ホスフェートを有するプリン化合物を製造する一般的な方法を説明している。
【０６３５】
【化１３８】
2009530393.tif 000177
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義し
た通りである。
【０６３６】
式Ｌの化合物は、サカクラ（Ｓａｋａｋｕｒａ）ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ７：１９９９〜２００２ページ（２００５）に記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびニトロエタンの混液中、１−ブチルイミダゾールおよびｎ−ブチルアミンの存在下、リン酸と反応させて、２’，３’−環式ホスフェート基を有する式Ｍのプリン化合物を得ることができる。
【０６３７】
スキーム５は、２’，３’−ジエステルを有するプリン化合物を製造する一般的な方法を説明しており、該エステルは天然アミノ酸から誘導する。
【０６３８】
【化１３９】
2009530393.tif 000178
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義し
た通りであり；Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６３９】
式Ｌのプリン化合物は、トルエン中ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）および４−ピロリジノピリジンを用いてＢＯＣ保護天然アミノ酸のカルボキシ末端と結合させることができる。次いで生じたエステルは、ギ酸で処理してＢＯＣ保護基を除去し、２’，３’−ジエステルを有する式Ｎのプリン化合物を得る。
【０６４０】
スキーム６は、Ｒ2が−ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6であるプリン化合物の製造に有用な方
法を説明している。
【０６４１】
【化１４０】
2009530393.tif 000179
式中、Ｘは、−Ｃｌまたは−Ｉであり；Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒ1、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、プリン化合物に関して本明細書
の上記に定義した通りである。
【０６４２】
式９の２−クロロアデノシンまたは２−ヨードアデノシン誘導体を、カンファースルホン酸の存在下２，２−ジメトキシプロパンによる処理により、あるいは過塩素酸の存在下アセトンによる処理により、式１０のそれらのアセトニド誘導体に変換する。次に式１０の化合物のヒドロキシメチル基を、３段階の方法を用いて式１１のアミドに変換する。１０のヒドロキシ基は最初に、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）を用いて酸化して対応するカルボン酸中間体を得、次いでメタノール中塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物またはエステル中間体に変換する。次にこの酸塩化物中間体を、式Ｒ3ＮＨ2のアミンと結合させて式１１のアミド化合物を得
る。次いで式１１の化合物のアセトニド保護基は、ＴＦＡを用いて除去し、特にスキーム１に説明されたように、次に脱保護化合物をヒドラチン水和物で処理して式１２のヒドラジンを得ることができ、引き続き式Ｒ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6を有するケトンまたはアルデヒドと結合させて式１３の化合物を得ることができる。式１３の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を次に、スキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ2が−
ＮＨ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ5）Ｒ6であるプリン化合物を製造することができる。
【０６４３】
スキーム７は、Ｒ2が−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨ
ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4であるプリン化合物を製造する方法を説明している。
【０６４４】
【化１４１】
2009530393.tif 000180
式中、Ｘは、−Ｃｌまたは−Ｉであり；Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒ1およびＲ3は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書
の上記に定義した通りであり；ＲａはＲ4、−ＯＲ4または−ＮＨＲ4である。
【０６４５】
式１１の２−クロロアデノシンまたは２−ヨードアデノシン誘導体の２’，３’−イソプロピリジン基は、ＴＦＡを用いて除去し、生じたジヒドロキシ誘導体を、ヒドラチン水和物と反応させて対応する２−ヒドラジノ誘導体を得ることができる。次いで２−ヒドラジノ誘導体を、式Ｒａ−Ｃ（Ｏ）−Ｇの化合物と結合させて式１４の化合物を得ることができる。式１４の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を次にスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ2が−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）Ｒ4、−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4であるプリン化合物を製造することができる。
【０６４６】
スキーム８は、Ｒ2が−ＣＮであるプリン化合物の製造に有用な方法を示している。
【０６４７】
【化１４２】
2009530393.tif 000181
式中、Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒ1およびＲ3は、プリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りである。
【０６４８】
式１５の２−アミノプリニルアセテートを、その２−ヨード類縁体に変換し、次いで式Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて式１６の２−ヨードアデノシン誘導体を得る。次に式１６の化合物を、芳香族ヨウ化物部分のＰｄ触媒シアノ化によりそれらの対応する２−シアノ誘導体に変換し、引き続きヒドロキシメチル基を、ＴＥＭＰＯを用いて式１７の対応するカルボン酸に酸化する。次に式１７のカルボン酸を、ＥＤＡＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）の存在下、式Ｒ3ＮＨ2を有するアミンと結合させて式１８の対応するアミドを得ることができる。あるいは、式１７の化合物を、最初に式１７の化合物とメタノール中塩化チオニルと反応させ、次いで生じたメチルエ
ステルを式Ｒ3ＮＨ2のアミンと結合させることにより、式１８の化合物に変換することができる。次に式１８の化合物を、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ）で処理してアセトニド基を除去し、式１９の化合物を得る。次いで式１９の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を、スキーム３に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム４に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ2が−ＣＮであるプ
リン化合物を製造することができる。
【０６４９】
スキーム９は、Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4であるプリン
化合物を製造する方法を示している。
【０６５０】
【化１４３】
2009530393.tif 000182
式中、Ｒ1およびＲ3は、プリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり；Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒｂは、−Ｒ4
、−ＯＲ4、または−ＮＨＲ4であり、Ｒ4が式（Ｉ）のプリン化合物に関して上記に定義
しており；Ｘは−Ｃｌまたは−Ｂｒである。
【０６５１】
式１５のプリニルアセテートの２−アミノ基を、式ＲｂＣ（Ｏ）−Ｘのハロゲン化アシル、ハロホルメート、もしくはハロカルバミルまたは式ＲｂＮ＝Ｃ＝Ｏのイソシアネートと結合させ、次いでメタノール中炭酸カリウムで処理して式２０のヒドロキシメチル化合物を得る。次に化合物２０のクロロ基を、式Ｒ1−ＮＨ2のアミンと反応させて対応する６−アミノ化合物を得、次いでＴＥＭＰＯを用いて酸化して式２１のカルボン酸中間体を得る。式２１のカルボン酸化合物を次に、式Ｒ3ＮＨ2のアミンと結合させて式２２の対応するカルボキサミド化合物を得ることができる。あるいは、式２１の化合物を、最初に式２１の化合物とメタノール中塩化チオニルと反応させることにより式２２の化合物に変換することができ、次いで生じたメチルエステルを式Ｒ3ＮＨ2のアミンと結合させることができる。次に、酸で処理することができる式２２の化合物を、酸（ＴＦＡまたはＨＣｌ）で処理してアセトニド基を除去し、式２３の化合物を得ることができる。次いで式２３の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を、スキーム３に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム４に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ2が−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ4または−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ4であるプリン
化合物を製造することができる。
【０６５２】
スキーム１０は、Ｒ2が−ＣＮであるプリン化合物の製造に有用な別の方法を示してい
る。
【０６５３】
【化１４４】
2009530393.tif 000183
式中、Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒ1およびＲ3は、プリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りである。
【０６５４】
２，６−ジクロロプリン（Ａ）を式Ｒ1ＮＨ2のアミンと反応させて式Ｂの対応するアミノ化合物を得る。次に、Ｂの２−クロロ基を例えば、ザップ（Ｚａｐｆ）ら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、４：４３１〜４４０ページ（２００５）に記載されているパラジウム触媒結合反応を用いてニトリルに変換して式Ｃの２−シアノプリニル化合物を得る。次いで式Ｃの化合物をリボフラノーステトラアセテートと結合させて式Ｄのトリアセテートヌクレオシド化合物を得る。引き続きＤのアセテート基を、例えば、炭酸カリウムを用いて加水分解し、生じた式１７の化合物を、上記のスキーム７に記載されたようにさらに修飾してＲ2が−ＣＮであるプリン化合物を得ることができる。
【０６５５】
スキーム１１は、Ｒ2がＣＮであり、Ｒ1およびＲ3が同じであるプリン化合物の製造に
有用な方法を示している。
【０６５６】
【化１４５】
2009530393.tif 000184
式中、Ｚは、式（Ｉａ）のプリン化合物に関して定義しているＲ9またはＲ10であり；Ｒ1およびＲ3は、プリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りである。
【０６５７】
式Ｆのプリニル化合物の２−アミノ基を、例えば亜硝酸または亜硝酸アルキルを用いてジアゾ化し、次に生じたジアゾニウム塩をＣｕＣＮと反応させて式Ｇの２−シアノプリニル化合物を得ることができる。次にＧの５’−ヒドロキシメチル基を、ＴＥＭＰＯを用いて対応するカルボン酸Ｈに酸化する。次に式Ｈの化合物をメタノール中塩化チオニルと反応させ、引き続き式ＲＮＨ2のアミンと反応させて中間体のメチルエステルを得、次いで
ＴＦＡで処理して式Ｋの２’，３’−ジオール化合物を得る。次に式Ｋの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ2が−ＣＮであり、Ｒ1およびＲ3が同じであるプリン化合物を製造することができる
。
【０６５８】
スキーム１２は、式（Ｉａ）のプリン化合物の製造に有用な方法を示し、
【０６５９】
【化１４６】
2009530393.tif 000185
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６６０】
式８のアデノシン中間体は、それらの５’−スルホン酸類縁体に変換することができ、次いで塩化チオニルを用いて塩素化して対応する５’−クロロスルホネート中間体を得ることができる。次にこのクロロスルホネート中間体を、アンモニアと反応させて対応する５’−スルホンアミド中間体を得ることができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式８ａのプリン化合物を得る。次に式８ａの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６６１】
式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用なさらなる方法論が、スキーム１３に記載されている。
【０６６２】
【化１４７】
2009530393.tif 000186
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６６３】
式８のアデノシン中間体は、無水酢酸の存在下、硝酸を用いるか、またはＭｓＣｌ／ＯＮＯ3もしくはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの他の硝化剤を用いてそれら
の５’−硝酸エステル類縁体に変換することができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式８ｂのプリン化合物を得る。次に式８ｂの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６６４】
Ａが−ＣＨ2ＮＨＲ5である式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、下記のスキーム１４に概説されている。
【０６６５】
【化１４８】
2009530393.tif 000187
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ5は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義し
ており、Ｚは、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６６６】
式８のアデノシン中間体は、ＣＣｌ4−Ｐ（ＮＭｅ2）3を用い、次いでアンモニウム過
塩素酸塩との反応生成物を処理して５’−アルコキシホスホニウム過塩素酸塩の類縁体に変換することができる。引き続き中間体の５’−アルコキシホスホニウム過塩素酸塩を、式ＮＨ2Ｒ5のアミンと反応させて５’−アミノ類縁体を得ることができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式８ｃのプリン化合物を得る。次に式８ｃの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６６７】
Ａが−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム１５に概説されている。
【０６６８】
【化１４９】
2009530393.tif 000188
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６６９】
式８のアデノシン中間体は、無水硫酸−ピリジン複合体で処理して対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次にこのピリジン塩中間体は、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて中和し、次いで次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去によりＲ3が−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである式（Ｉｄ）のプリン化合物のそれぞれ対応するナトリウム塩
またはカリウム塩を得ることができる。このナトリウム塩またはカリウム塩と、硫酸または塩酸などの強酸水の処理により式８ｄのプリン化合物を得る。次に式８ｄの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ａが−ＣＨ2ＯＳＯ3Ｈである式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６７０】
Ｒ3が−ＣＨ2ＯＮＯである式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム１６に概説されている。
【０６７１】
【化１５０】
2009530393.tif 000189
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉｄ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＮＯである式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9また
はＲ10である。
【０６７２】
式８のアデノシン中間体は、ニトロソニウムフルオロボレート複合体で処理して対応するニトロソオキシ中間体を得ることができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式８ｅのプリン化合物を得る。次に式８ｅの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム２に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム３に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＮＯである式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６７３】
Ｒ3が−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アル
キル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである式（Ｉ）のプリン化合物の製造に
有用な方法論が、スキーム１７に概説されている。
【０６７４】
【化１５１】
2009530393.tif 000190
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ9またはＲ10である。
【０６７５】
式８のアデノシン中間体を、無水硫酸−ピリジン複合体と反応させて対応する５’−スルホン酸中間体を得、引き続きこれを塩化チオニルで処理して中間体の５’−クロロスルホネート中間体を得ることができる。次にこのクロロスルホネート中間体を、式Ｈ2Ｎ−
（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、ＨＮ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）2またはＨ2Ｎ−アリールのアミンと反応させて対応する５’−スルホンアミド中間体を得ることができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式８ｆのプリン化合物を得る。次に式８ｆの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ3が−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）、−ＣＨ2ＯＳＯ2Ｎ（Ｃ1−Ｃ10
アルキル）2、または−ＣＨ2ＯＳＯ2ＮＨ−アリールである式（Ｉ）のプリン化合物を製
造することができる。
【０６７６】
式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム１８に概説されている。
【０６７７】
【化１５２】
2009530393.tif 000191
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（１６８−ＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、式（１６８−ＩＩ）のプリン化合物に関して定義したＲ8またはＲ9である。
【０６７８】
式１６８−９の６−クロロアデノシン誘導体（そのイソプロピリデン誘導体として式３ａの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を保護することにより調製された）を、ＫＯＨの存在下でベンジルブロミドと反応させて対応する５’−Ｏ−ベンジル中間体を得ることができる。ＴＦＡを用いてイソプロピリデンを除去し、次いでヒドラジンと反応させることにより、式１６８−１０の６−ヒドラジノ誘導体を得る。次に式１６８−１０の化合物を、式１６８−１１のカルボニル化合物で処理して式１６８−１２の化合物を得ることができる。次いで式１６８−１２の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換することができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換することができる。接触水素添加を用いたベンジル基の除去により、式（１６８−ＩＩ）のプリン化合物を得る。
【０６７９】
式（１６８−ＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム１９に概説されている。
【０６８０】
【化１５３】
2009530393.tif 000192
式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、式（１６８−ＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の
上記に定義しており、Ｚは、式（１６８−ＩＩＩ）のプリン化合物に関して定義したＲ8
またはＲ9である。
【０６８１】
式１６８−９の化合物の５’−ＯＨ基を、上記のスキーム５〜１０に示された方法を用いて有機合成の当業者によりＲ3基に変換することができる。引き続きＴＦＡを用いてア
セトニド単位を除去し、次いでヒドラジンと反応させることにより、式１６８−１３の６−ヒドラジノ化合物を得、次に式１６８−１１のカルボニル化合物と反応させて式１６８−１４のプリン化合物を得ることができる。次に式１６８−１４の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（１６８−ＩＩＩ）のプリン化合物を製造することができる。
【０６８２】
式（１６８−ＩＶ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム２０に概説されている。
【０６８３】
【化１５４】
2009530393.tif 000193
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（１６８−ＩＶ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、式（１６８−ＩＶ）のプリン化合物に関して定義したＲ6またはＲ7である。
【０６８４】
式１６８−９の６−クロロアデノシン誘導体を、ＫＯＨの存在下でベンジルブロミドと反応させて対応する５’−Ｏ−ベンジル中間体を得ることができる。ＴＦＡを用いてイソプロピリデンを除去し、次いでヒドラジンと反応させることにより、式１６８−１０の６−ヒドラジノ誘導体を得る。次に式１６８−１０の化合物を、式１６８−１５のカルボニル化合物で処理して式１６８−１６の化合物を得ることができる。次いで式１６８−１６の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換することができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換することができる。接触水素添加を用いたベンジル基の除去により、式（１６８−ＩＶ）のプリン化合物を得る。
【０６８５】
式（１６８−Ｖ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム２１に概説されている。
【０６８６】
【化１５５】
2009530393.tif 000194
式中、Ｒ1、Ｒ1ａおよびＲ2は、式（１６８−Ｖ）のプリン化合物に関して本明細書の上
記に定義しており、Ｚは、式（１６８−Ｖ）のプリン化合物に関して定義したＲ7または
Ｒ8である。
【０６８７】
式１６８−９の６−クロロアデノシン誘導体を、ＫＯＨの存在下でベンジルブロミドと反応させて、対応する５’−Ｏ−ベンジル中間体を得ることができる。ＴＦＡを用いてイソプロピリデンを除去し、次いでヒドラジンと反応させることにより、式１６８−１０の６−ヒドラジノ誘導体を得る。次に式１６８−１０の化合物を、式１６８−１７のカルボニル化合物で処理して式１６８−１８の化合物を得ることができる。次いで式１６８−１８の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換することができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換することができる。接触水素添加を用いたベンジル基の除去により、式（１６８−Ｖ）のプリン化合物を得る。
【０６８８】
Ｒ1がシクロペンタ−１−オール−２−イルである式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有
用な方法論が、スキーム２２に概説されている。
【０６８９】
【化１５６】
2009530393.tif 000195
式中、Ｒ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは、
式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ2またはＲ3である。
【０６９０】
２−アミノシクロペンタノール（Ｄ’）を、カルボベンジルオキシクロリド（ＣＢＺＣｌ）と反応させてそのカルボベンジルオキシ誘導体としてアミノ官能基を保護する。カルボベンジルオキシ誘導体のヒドロキシル基は次に、イミダゾールの存在下、トリエチルシリルクロリドを用いてその対応するトリエチルシリルエーテルに変換する。次いでカルボベンジルオキシ保護基は、接触水素添加を経て除去し、アミン化合物Ｅ’を得る。化合物Ｅ’を、還流エタノール中化合物Ｆ’と結合させて化合物Ｇ’を得、引き続き無水酢酸／硝酸を用いてニトロ化し、次いでトリフルオロ酢酸と反応させてアセトニド基を除去し、化合物Ｈ’を得る。次いで式Ｈ’の化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換してＲ1がシクロペンタ−１−オール−２
−イルである式（Ｉ）のプリン化合物を製造することができる。スキーム２２は、Ｒ1が
シクロペンタ−１−オール−２−イルである場合、８種のキラル異性体を生じ得ることが認識されよう。−ＮＨＲ1のこれらの異性体は、以下に示されている。
【０６９１】
【化１５７】
2009530393.tif 000196
Ｒ1がシクロペンタ−１−オール−３−イルである式（Ｉ）のプリン化合物の製造に有用
な方法論が、スキーム２３に概説されている。
【０６９２】
【化１５８】
2009530393.tif 000197
式中、Ｒ2は、式（Ｉ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義しており、Ｚは
、式（Ｉ）のプリン化合物に関して定義したＲ2またはＲ3である。
【０６９３】
３−アミノシクロペンタノール（Ｉ’）を、ＣＢＺＣｌと反応させてそのカルボベンジルオキシ誘導体としてアミノ官能基を保護する。カルボベンジルオキシ誘導体のヒドロキシル基は次に、イミダゾールの存在下、トリエチルシリルクロリドを用いてその対応するトリエチルシリルエーテルに変換する。次いでカルボベンジルオキシ保護基は、接触水素添加を経て除去し、アミン化合物Ｊ’を得る。化合物Ｊ’を、還流エタノール中化合物Ｋ’と結合させて化合物Ｌ’を得、引き続き無水酢酸／硝酸を用いてニトロ化し、次いでトリフルオロ酢酸と反応させてアセトニド基を除去し、化合物Ｍ’を得る。次いで式Ｍ’の化合物を２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、Ｒ1がシクロペンタ−１−オール−３−イルである式（Ｉ）のプリン化
合物を製造することができる。
【０６９４】
スキーム２４は、式（ＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な化合物Ｐ’の製造に有用な
方法論を示している。
【０６９５】
【化１５９】
2009530393.tif 000198
式中、Ｒ1、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書に定義した通り
である。
【０６９６】
式Ｎ’の化合物を、還流エタノール中式Ｏ’の化合物と反応させ、次いでそのイソプロピリデン誘導体として２’，３’−ジヒドロキシ基を保護することにより式Ｐ’の化合物を得る。式Ｐ’の化合物の第一級ヒドロキシ基は次に、ベンジルエーテルとして保護し、次いでイソプロピリデン基の酸媒介除去により式Ｑ’の中間体化合物を得る。
【０６９７】
スキーム２５は、２’，３’−環式ホスフェートを有するプリン化合物を製造する方法を図示している。
【０６９８】
【化１６０】
2009530393.tif 000199
式中、Ｒ1、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書に定義した通り
である。
【０６９９】
式Ｑ’のプリン化合物は、サカクラ（Ｓａｋａｋｕｒａ）ら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔｅｒｓ７：１９９９〜２００２ページ（２００５）に記載されているように、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびニトロエタンの混液中、１−ブチルイミダゾールおよびｎ−ブチルアミンの存在下、リン酸と反応させて、対応する２’，３’−環式ホスフェート誘導体を得ることができる。次に環式ホスフェート誘導体を、接触水素添加に供してベンジル保護基を除去し、２’，３’−環式ホスフェートを有する式（ＩＩ）のプリン化合物を得る。
【０７００】
スキーム２６は、エステル類が天然アミノ酸に由来する２’，３’−ジエステルを有するプリン化合物を製造する方法を図示している：
【０７０１】
【化１６１】
2009530393.tif 000200
式中、Ｒ1、ｐおよびｑは、式（ＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書に定義した通り
であり；Ｚは、式（ＩＩ）のプリン化合物に関して定義したＲ3またはＲ4である。
【０７０２】
スキーム２７は式１６９−９の化合物を製造するのに有用な方法を記載している。ここではｐは１であり、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７０３】
【化１６２】
2009530393.tif 000201
式中、Ｒ’は−Ｈまたはメチル、ｐは１、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７０４】
式１６９−１０の化合物をエタノール等の溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させ、得られたオキシムを例えば水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元し、式１６９−９の化合物を得る。式中、ｐは１、ｑは１，２，３，５または６である。
【０７０５】
式１６９−１０の化合物は市販されているか、代わりに有機合成の当業者に周知の方法を用いて市販の出発物質から製造することも可能である。例えば、式１６９−１０の１，２−置換ケトエステルは、シクロアルカノンエノラート（市販のシクロアルカノンから製造）をアルキルクロロホルメートと反応させることにより合成可能であり、式１６９−１０の１，３−置換ケトエステルは、市販の共役シクロアルケノンへの１，４付加により合成可能であり、式１６９−１０の１，４−置換ケトエステルは、市販の４−カルボキシレート置換シクロアルカノールの酸化により合成可能である。
【０７０６】
スキーム２８は式１６９−９の化合物の製造に有用な方法を示している。ここではｐは３〜６の整数であり、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７０７】
【化１６３】
2009530393.tif 000202
式中、Ｒ’は−Ｈまたはメチル、ｐは３〜６の整数、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りであり、ｒは０〜３の整数である。
【０７０８】
式１６９−１０の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、生じたオキシムは、例えば、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）を用いて還元し、次いで得られた−ＣＨ2ＯＨ基を酸化し、式１６９−１１の化合物を得る。式１６９−１１の化合物をＷｉ
ｔｔｉｇ反応により式１６９−１２の化合物と反応させて、式１６９−１３の化合物を得ることができる（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，９５６−９６３（１９９２  ４ｔｈ  ｅｄ．参照）。例えばＨ2およびＰｄ／Ｃを用いて式１６
９−１３の化合物を水素化することにより式１６９−１４の化合物が得られ、これを次に水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元し、式１６９−９の化合物を得ることができる。ここでｐは３〜６の整数、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７０９】
スキーム２９は式１６９−９の化合物の製造に有用な方法を示している。ここではｐは２の整数であり、ｑは式（ＩＩ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７１０】
【化１６４】
2009530393.tif 000203
式中、Ｒ’は−Ｈまたはメチルであり、ｐは３〜６の整数であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７１１】
式１６９−１５の化合物をヒドロキシアミンと反応させ、得られたオキシムを例えばギ酸アンモニウムの存在下でマグネシウムを用いて選択的に還元することにより（Ａｂｉｒａｊ  ｅｔ  ａｈ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．３４：５９９−６０５（２００４））、式１６９−１５の化合物を対応するアミンに変換することができる。メチレン基を、例えばＫｏｗａｌｓｋｉエステルホモロゲーション反応（Ｋｏｗａｌｓｋｉ  ｅｔ  ａｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５７：７１９４（１９９２））を用いてエチルエステル基と式１６９−１５の炭素環との間に挿入し、式１６９−１６の化合物を得る。次に式１６９−１６の化合物を例えば水素化アルミニウムリチウム等を用いて対応するアルコールに還元し、式１６９−９の化合物を得ることができる。ここでｐは２であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
【０７１２】
式１６９−１５の化合物は市販されているか、代わりに有機合成の当業者に周知の方法を用いて市販の出発物質から製造することも可能である。
スキーム３０は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な方法論を示している。
【０７１３】
【化１６５】
2009530393.tif 000204
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり、Ｚは、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ5またはＲ6である。
【０７１４】
式Ｑの化合物のヒドロキシメチル基を、３段階の方法を用いて式Ｒのアミドに変換する。Ｑのヒドロキシ基は最初に、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ、フリーラジカル）を用いて酸化して対応するカルボン酸中間体を得、次いでメタノール中塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物またはエステル中間体に変換する。次にこの酸塩化物中間体を、式Ｒ3ＮＨ2のアミンと結合させて式Ｒのアミド化合物を得る。次いで式Ｒの化合物のアセトニド保護基は、ＴＦＡを用いて除去し、式Ｓの化合物を得る。次に式Ｓの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を、スキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができる。
【０７１５】
スキーム３１は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な方法を示している。
【０７１６】
【化１６６】
2009530393.tif 000205
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり、Ｚは、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ4またはＲ5である。
【０７１７】
式Ｑの中間体化合物を、水酸化カリウムなどの塩基存在下、ベンジルブロミドで処理し、次いで２’，３’−イソプロピリデン基を酸により除去することにより式Ｔの２’，３’−ジヒドロキシ化合物を得ることができる。次に式Ｔの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基を、スキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換して式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができる。式（１７０−ＩＩＩ）および（１７０−ＶＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム３２に概説されている。
【０７１８】
【化１６７】
2009530393.tif 000206
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（１７０−ＩＩＩ）および（１７０−ＶＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり、Ｚは、式（１７０−ＶＩＩＩ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ4またはＲ5である。
【０７１９】
式Ｑのアデノシン中間体は、無水硫酸−ピリジン複合体で処理して対応する５’−スルホン酸ピリジン塩中間体を得ることができる。次にこのピリジン塩中間体は、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて中和し、次いでＴＦＡ／水を用いてアセトニドを除去して対応するスルホン酸ナトリウム塩またはカリウム塩を得ることができる。このナトリウム塩またはカリウム塩と、硫酸または塩酸などの強酸水との処理により式Ｕのプリン化合物を得る。次に式Ｕの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換して式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して式（１７０−ＶＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができる。
【０７２０】
式（ＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用なさらなる方法論が、スキーム３３に記載されている。
【０７２１】
【化１６８】
2009530393.tif 000207
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり、Ｚは、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ4またはＲ5である。
【０７２２】
式Ｑのアデノシン中間体は、無水酢酸の存在下、硝酸を用いるか、またはＭｓＣｌ／ＯＮＯ3もしくはニトロソニウムテトラフルオロボレートなどの他の硝化剤を用いてそれら
の５’−硝酸エステル類縁体に変換することができる。次いでＴＦＡ／水を用いたアセトニドの除去により式Ｖのプリン化合物を得る。次に式Ｖの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができる。
【０７２３】
ｎが１である式（ＩＩＩ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム３４に記載されている。
【０７２４】
【化１６９】
2009530393.tif 000208
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり、Ｒ3は、ｎが１である−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ｎ−（３員から７員の単環
式ヘテロ環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ｎ−（８員から１２員の２環式ヘテロ環）であり；Ｚは、式（ＩＩＩ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ5またはＲ6である。
【０７２５】
式Ｑのアデノシン中間体の５’−ヒドロキシル基を、塩化チオニルと反応させて５’−クロロ誘導体を得ることができ、次いで式Ｒ3ＣｕＬｉの銅塩と結合させて式Ｗの化合物
を得ることができる。次に式Ｗの化合物の２’，３’−ジヒドロキシ基をスキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換するか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して、式（ＩＩＩ）のプリン化合物を得ることができ、式中、Ｒ3は、−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（３員から７員の単環式ヘテロ環
）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）−（８員から１２員の２環式ヘテロ環）である。ｎが０である式（１７０−Ｖ）および（１７０−Ｘ）のプリン化合物の製造に有用な方法論が、スキーム３５に記載されている。
【０７２６】
【化１７０】
2009530393.tif 000209
式中、Ｒ1およびＲ2は、式（１７０−Ｖ）および（１７０−Ｘ）のプリン化合物に関して本明細書の上記に定義した通りであり；Ｒ3は、ｎが０である−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）
ｎ−（３員から７員の単環式ヘテロ環）または−（Ｃ1−Ｃ6アルキレン）ｎ−（８員から１２員の２環式ヘテロ環）であり；Ｚは、式（１７０−Ｘ）のプリン化合物に関して上記に定義したＲ5またはＲ6である。
【０７２７】
式Ｑのアデノシン中間体の５’−ヒドロキシル基を、マーチ（Ｍａｒｃｈ）ら；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、付録Ｂ、１２８６〜１２８７ページ（第４版、１９９２年）に示された方法など、有機合成の当業者に周知の化学的手法を用いて、−３員から７員の単環式ヘテロ環または−８員から１２員の２環式ヘテロ環であるＲ3に変換して、式Ｙの化合物を得ることができる。式Ｙの化合物の２’，３’−ジヒド
ロキシ基を次に、スキーム４に示された方法論を用いて環式ホスフェートに変換して式（１７０−Ｖ）のプリン化合物を得ることができるか、あるいはスキーム５に示された方法論を用いて２’，３’−ジエステルに変換して式（１７０−Ｘ）のプリン化合物を得ることができ、式中、Ｒ3は、−３員から７員の単環式ヘテロ環または−８員から１２員の２
環式ヘテロ環である。
【０７２８】
５．４  本発明の治療的／予防的投与および組成物
プリン化合物は、その活性により、獣医学およびヒト医学において有利には有用である。上記の通り、プリン化合物は、（ｉ）状態の治療または予防を必要とする対象の状態を治療または予防すること；（ｉｉ）対象の代謝速度を低下させること；（ｉｉｉ）心臓麻痺中の心筋障害に対して対象の心臓を保護するために有用である。
【０７２９】
対象に投与する場合、プリン化合物を、生理学的に許容できる担体または賦形剤からなる組成物の一成分として投与することができる。プリン化合物からなる本組成物は、経口で投与することができる。さらにプリン化合物を、他の簡便な任意の経路、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮（例えば皮膚）または粘膜層（例えば口腔、直腸、胃腸粘膜など）を介しての吸収により、気管内投与により、または吸入により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は全身でも局所でもよい。リボソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルへのカプセル封入を含む種々の既知の送達系を使用することができる。
【０７３０】
投与方法には、これらに限定されないが、皮内、気管内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸で、注入により、もしくは特に耳、鼻、眼または皮膚への局所が含まれる。場合によっては、投与により、血流へのプリン化合物の放出が生じる。投与様式は、医師の裁量に任され得る。
【０７３１】
一実施形態では、プリン化合物は経口投与される。
別の実施形態では、プリン化合物は静脈内投与される。
別の実施形態では、プリン化合物は局所投与される。
【０７３２】
さらに別の実施形態では、プリン化合物は吸入を介して投与される。
さらに別の実施形態では、プリン化合物は気管内投与される。
他の実施形態では、プリン化合物を局所投与することが望ましい可能性がある。これは例えば、これらに限定されないが、手術中の局所注入、局所塗布（例えば、創傷に直接または創傷ドレッシングと関連して）により、注射により、挿管により、カテーテルを用いて、座薬または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができるが、前記のインプラントは、シラスティック膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン性の材料からなり得る。
【０７３３】
特定の実施形態では、心室内、クモ膜下注射、脊髄周囲注射、硬膜外注射、浣腸を含む任意の適切な経路により、さらに末梢神経近隣での注射により、プリン化合物を中枢神経系、循環系または胃腸管に導入することが望ましい。例えば、オマヤ（Ommaya）レザバーなどのレザバーに装着された心室内カテーテルにより、心室内注射を容易にすることができる。
【０７３４】
さらに別の実施形態では、プリン化合物が眼に投与されることが望ましい。プリン化合物の眼への投与は、点眼容器を用いるか、プリン化合物でコーティングするか含浸させたコンタクトレンズを用いて実現することができる。
【０７３５】
例えば、ネブライザーの吸入器、挿管、およびアエロゾル化剤を伴う処方物を使用することにより、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性物質への灌流を介して、肺投与を使用することもできる。一定の実施形態では、プリン化合物を、慣用の結合剤およびトリグリセリドなどの賦形剤と共に座薬として製剤することもできる。
【０７３６】
別の実施形態では、プリン化合物を、ベシクル、特にリポソーム中に輸送することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびトリートら（Ｔｒｅａｔ  ｅｔ  ａｌ．），Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ
ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  ３１７〜３２７ページおよび３５３〜３６５ページ（１９８９年）参照）。
【０７３７】
さらに別の実施形態では、プリン化合物を、制御放出系または持続放出系で送達することもできる（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（前記）、２巻、１１５〜１３８ページ（１９８４年）参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）により総説で検討されている他の制御または持続放出系を使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８巻：５０７ページ（１９８０年）およびソーデク（Ｓａｕｄｅｋ）
ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ  Ｍｅｄ．３２１巻：５７４ページ（１９８９年））。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびバル（Ｂａｌｌ）編、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２巻：６１ページ（１９８３年）；レビ（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８巻：１９０ページ（１９３５年）；デュリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５巻：３５１ページ（１９８９）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１巻：１０５ページ（１９８９年）参照）。
【０７３８】
さらに別の実施形態では、制御または持続放出系を、プリン化合物のターゲットの近傍、例えば、脊柱、脳、結腸、皮膚、心臓、肺、眼、気管または胃腸管に設置すると、全身用量のうちの一部のみを必要とすることができる。
【０７３９】
本組成物は、適切な量の生理学的に許容される賦形剤を場合によっては含んでもよい。
このような生理学的に許容される賦形剤は、水ならびに、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含むオイルなどの液体であってよい。生理学的に許容される賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することもできる。一実施形態では、対象に投与する場合、生理学的に許容される賦形剤は無菌である。プリン化合物を静脈内投与する場合には、水が特に有用な賦形剤である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセリン水溶液を、特に注射可能な溶液では、液体賦形剤として使用することもできる。適切な生理学的に許容される賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望の場合には、本組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
【０７４０】
本組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出性処方物、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレーの形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容される賦形剤の任意の他の例は、本願明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ）Ｒ．ゲナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９版、１９９５年）に記載されている。
【０７４１】
一実施形態では、プリン化合物を、慣用の手順に従い、ヒトに経口投与するために適した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒、粉剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を提供するために、一種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーンまたはサクラのオイルなどの香料；着色剤；および防腐剤を含んでもよい。さらに、錠剤または丸薬の形態では、組成物を、胃腸管での消化および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供するためにコーティングすることもできる。プリン化合物を駆動する浸透活性プラットフォームを取り囲む選択的透過膜も、経口投与組成物には適している。かかるプラットフォームでは、カプセルの周囲
環境からの液体を、駆動性化合物が吸収することができ、駆動性化合物は膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部を介して放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク形プロファイルとは逆に、基本的にゼロ次輸送プロファイルをもたらし得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な賦形剤を含んでもよい。一実施形態では、賦形剤は、医薬品レベルである。
【０７４２】
別の実施形態では、プリン化合物を静脈内投与のために処方することができる。通常、静脈内投与するための組成物は、無菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物は、可溶化剤も含有してよい。静脈内投与するための組成物は場合によって、注射位置での疼痛を低減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。一般に、成分は、活性剤の量が示されているアンプルまたはサシェなどの気密封止容器中、例えば、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として単位剤形で別々にまたは一緒に混合して供給する。プリン化合物を注入により投与すべき場合には、これらを、例えば、無菌の製剤レベルの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。プリン化合物を注射により投与する場合には、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを用意して、成分を、投与前に混合することができるようにする。
【０７４３】
プリン化合物は、当業者によく知られている制御放出または持続放出手段または輸送装置により投与することもできる。このような投与形態を使用すると、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング、超微粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組合せを使用して、一種または複数の活性成分の制御または持続放出を得ることができ、様々な割合での所望の放出プロファイルを得ることができる。本願明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている適切な制御または持続放出処方物を、本発明の活性成分で使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、これらに限られないが、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。
【０７４４】
一実施形態では、制御または持続放出組成物は、状態を治療または予防し、対象の代謝速度を低下させるか、または最短時間で、心臓麻痺中心筋障害に対して対象の心臓を保護するための、最少量のプリン化合物を含有する。制御または持続放出組成物の利点は、薬剤の活性を長引かせたり、投与頻度を減らしたり、患者の遵守事項（コンプライアンス）を強化したりできることである。さらに、制御または持続放出組成物は、作用の開始時間やプリン化合物の血中レベル等の他の特性に好ましい影響を及ぼすため、副作用の発生を減少させ得る。
【０７４５】
制御または持続放出組成物は初めは、所望の治療的または予防的効果を即座にもたらす量のプリン化合物を放出し、徐々に、そして持続的に、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持するさらなる量のプリン化合物を放出することができる。体内に一定レベルのプリン化合物を維持するために、代謝されて、体から排出されたプリン化合物の量に取って代わるような速度で、プリン化合物を投与形態から放出することもできる。活性成分の制御または持続放出は、これらに限られないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは有効性、水の濃度もしくは有効性または他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件により刺激され得る。
【０７４６】
状態を治療または予防し、対象の代謝速度を低下させ、または心臓麻痺中に心筋障害から対象の心臓を保護するために有効なプリン化合物の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。加えて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏアッセイを場合によ
って使用して、最適な投与範囲の確定に役立てることができる。使用される正確な用量は、投与経路、治療される状態の重度にも左右され、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。しかしながら、適切な有効投与量は、ほぼ４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムであるが、これらは通常、４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効用量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇおよび約５．０ｇである。同等の用量を、これらに限られないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、ほぼ毎週、約２週毎、約３週毎、ほぼ１カ月毎、約２カ月毎を含む様々な期間にわたって投与することができる。治療の完了経過に対応する投与回数および頻度は、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。本願明細書に記載されている有効用量は、投与される全量を指しており、すなわち、一種を上回るプリン化合物を投与する場合には、有効用量は、投与される全量に対応している。
【０７４７】
状態を治療または予防し、対象の代謝速度を低下させ、または心臓麻痺中に心筋障害から対象の心臓を保護するために有効なプリン化合物の量は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、一実施形態では、約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇから約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
【０７４８】
対象の代謝速度または対象の中核体温を低下させるために有効なプリン化合物の量は通常、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、一実施形態では、約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇから約２．５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
【０７４９】
プリン誘導体が臓器の生存能力をｅｘ  ｖｉｖｏで維持するのに有用な溶液の一成分である場合、臓器の生存能力を維持するのに有用な溶液中のプリン化合物の濃度は約１ｎＭ〜約１ｍＭである。
【０７５０】
プリン化合物を、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防活性に関してｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでアッセイすることができる。安全性および有効性のために動物モデル系を使用することができる。
【０７５１】
前記状態を治療または予防し、対象の代謝速度を低下させ、または心臓麻痺中の心筋障害から対象の心臓を保護するための本発明の方法はさらに、プリン化合物を投与される対象に他の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、他の治療薬を、有効量で投与する。
【０７５２】
他の治療薬の有効量は、当業者にはよく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内である。本発明の一実施形態では、他の治療薬を対象に投与する場合、プリン化合物の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量未満である。この場合、理論には結びつけられないが、プリン化合物および他の治療薬は、相乗的に作用すると考えられる。
【０７５３】
一実施形態では、他の治療薬は、抗炎症薬である。有用な抗炎症薬の例には、これらに限られないが、コルチゾル、コルチゾン、フルオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニ
ゾロン、６α−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンなどのアドレノコルチコステロイド；ならびにアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。
【０７５４】
別の実施形態では、他の治療薬は抗糖尿病薬である。有用な抗糖尿病薬の例には、これらに限られないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドなどのスルホニル尿素；レパグリニド、およびナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン類；アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。
【０７５５】
別の実施形態では、他の治療薬は抗緑内障薬である。抗緑内障薬の例には、これらに限られないが、アプラクロニジンＨＣｌ、酒石酸ブリモニジン、ジピヴェフリンＨＣｌ、エピネフリンＨＣｌ、ベタキソロールＨＣｌ、カルテオロールＨＣｌ、レボブノロールＨＣｌ、メチプラノロールＨＣｌ、チモロール、マレイン酸チモロール、ピロカルピンＨＣｌ、ピロカルピン、ドルゾルアミドＨＣｌ、ブリンゾルアミドおよびラタノプロストが含まれる。
【０７５６】
さらなる実施形態では、他の治療薬は抗心血管疾患薬である。有用な抗心血管疾患薬の例には、これらに限られないが、カルニチン；チアミン；アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンなどのムスカリン受容体拮抗薬が含まれる。別の実施形態では、他の治療薬は鎮痛薬である。有用な鎮痛薬の例は、これらに限られないが、ブプレノルフィン、メペリジン、モルフィン、コデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、スフェンタニル、塩酸エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ナルブフィン、ブトルファノール、オキシコドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、キシラジン、メテドミジン、カルプロフェン、名プロ心およびペンタジシンが含まれる。
【０７５７】
特定の実施形態では、他の治療薬はブプレノルフィンである。
別の実施形態では、他の治療薬は制吐剤である。適切な制吐剤には、これらに限られないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジンおよびトロピセトロンが含まれる。
【０７５８】
プリン化合物および他の治療薬は、相加的に、または一実施形態では相乗的に作用し得る。一実施形態では、プリン化合物は別の治療薬と同時に投与される。一実施形態では、本組成物は、さらに別の治療薬からなり得る。さらなる実施形態では、有効量のプリン化合物と有効量の他の治療薬とからなる組成物を投与することができる。あるいは、有効量のプリン化合物からなる組成物と、有効量の他の治療薬からなる別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量のプリン化合物を、有効量の他の治療薬
の投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に、プリン化合物を投与するか、プリン化合物が前記状態を治療または予防するか、対象の代謝速度を低下させるか、または心臓麻痺中の心筋障害に対して対象の心臓を保護するための予防的または治療的効果を発揮している間に、他の治療薬を投与する。
【０７５９】
別の実施形態では、他の治療薬は造血コロニー刺激因子である。好適な造血コロニー刺激因子には、これらに限定されないが、フィルグラスチム、サルグラモスチム、モルグラモスチムおよびエポイエチンアルファが含まれる。
【０７６０】
さらに別の実施形態では、他の治療薬は鎮痛薬である。一実施形態では、鎮痛薬はオピオイド系鎮痛薬である。別の実施形態では、鎮痛薬は非オピオイド系鎮痛薬である。好適なオピオイド系鎮痛薬には、これらに限定されないが、モルフィン、ヘロイン、コデイン、ナルブフィン、ブトルファノール、キシラジン、メテドミジン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシモルホン、オキシコドン、メトポン、アポモルフィン、ノルモルフィン、エトルフィン、ブプレノルフィン、メペリジン、ロペルミド、アニレリジン、エトヘプタジン、ピミニジン、ベータプロジン、ジフェノキシレート、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、レボルファノール、デキストロメトルファン、フェナゾシン、ペンタゾシン、シクラゾシン、メタドーン、イソメタドーンおよびプロポキシフェンが含まれる。好適な非オピオイド系鎮痛薬には、これらに限定されないが、アセタミノフェン、アスピリン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ジクロフェナック、ジフルシナル、エトドラック、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ケトロラック、メクロフェナメート、メファナミン酸、ナブメトン、ナプロシン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリンダックが含まれる。
【０７６１】
さらに別の実施形態では、他の治療薬は抗不安薬である。好適な抗不安薬には、これらに限定されないが、ブスピロン、およびジアゼパム、ロラゼパム、オキサザパム、クロラゼペート、クロナゼパム、クロルジアゼポキシドおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン類が含まれる。
【０７６２】
別の実施形態では、他の治療薬は抗菌剤である。好適な抗菌剤には、これらに限定されないが、ペニシリン類、セファロスポリン類、モキサラクタム、イミペネム／シラスタチン、およびアズトレオナムなどのベータ−ラクタム類；アミカシン、ゲンタマイシン、ネチルマイシンおよびトブラマイシンなどのアミノグリコシド類；エリスロマイシン、アジスロマイシンおよびクラリスロマイシンなどのマクロライド類；フルオロキノリン類；メトロニダゾール；スルホンアミド類；テトラサイクリン類；トリメトロプリム；およびバンコマイシンが含まれる。
【０７６３】
さらに別の実施形態では、他の治療薬は抗ウイルス剤である。好適な抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、アシクロビル、アマンタジン、ジダノシン、ファミシクロビル、フォスカルネット、ガンシクロビル、リマタンジン、スタブジン、ザルシタビンおよびジトブジンが含まれる。
【０７６４】
なお別の実施形態では、他の治療薬は抗真菌剤である。好適な抗真菌剤には、これらに限定されないが、ニスタチン、アンフォテリシン、カンジシジンなどのポリエン抗真菌剤；イトラコナゾール、クロトリマゾール、ミコナゾール、ケトコナゾールおよびフルコナゾールなどのアゾール誘導体；５−フルオロシトシン；グリセオフルビン；アンフォテリシンＢ；フルシトシン；トリアゾール類；およびテルビナフィンが含まれる。
【０７６５】
さらなる実施形態では、他の治療薬は駆虫薬である。好適な駆虫薬には、これらに限定
されないが、イベルメクチン、メベンダゾール、メフロキン、ペンタミジン、プラジカンテル、ピリメタミンおよびキニーネが含まれる。
【０７６６】
別の実施形態では、他の治療薬は止痒剤である。好適な止痒剤には、これらに限定されないが、アラントイン、リグノカイン、メラレウカ油、松根タールおよびクロタミトンが含まれる。
【０７６７】
プリン化合物および他の治療薬は、相加的にまたは一実施形態では相乗的に作用できる。一実施形態では、プリン化合物は、別の治療薬と同時に投与される。別の実施形態では、本組成物は、さらに別の治療薬からなり得る。さらなる実施形態では、有効量のプリン化合物と有効量の他の治療薬とからなる組成物を投与することができる。あるいは、有効量のプリン化合物からなる組成物と、有効量の他の治療薬からなる別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量のプリン化合物を、有効量の他の治療薬の投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に、プリン化合物を投与するか、またはプリン化合物が状態を治療または予防するために予防的または治療的効果を発揮している間に、他の治療薬を投与する。
【０７６８】
プリン化合物またはその薬学的に許容される塩および生理学的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を使用して、本発明の組成物を調製することができる。化合物（または塩）と生理学的に許容できる担体または賦形剤とを混合するためによく知られている方法を使用して、混合を達成することができる。
【０７６９】
５．５  プリン化合物の治療的または予防的使用
５．５．１  心臓血管疾患の治療または予防
有効量のプリン化合物を投与することにより、心臓血管疾患を治療または予防することができる。
【０７７０】
有効量のプリン化合物を投与することにより治療または予防することができる心臓血管疾患には、これらに限られないが、アテローム硬化症、高血圧、うっ血性心不全、循環器系ショック、心筋症、心臓移植、心臓虚血、心臓麻痺、心筋梗塞、および心房細動、上室性頻拍、心房粗動、および発作性心房頻拍などの心不整脈が含まれる。
【０７７１】
一実施形態では、心臓血管疾患は心臓虚血、高血圧またはアテローム硬化症である。
一実施形態では、心臓血管疾患は、心臓不整脈、うっ血性心不全、循環器系ショック、または心筋症である。
【０７７２】
一実施形態では、心臓不整脈は頻拍またはイディオトープ不整脈である。
別の実施形態では、心臓血管疾患を治療する方法は、心不整脈を正常洞調律に変換するのに有用である。
【０７７３】
さらに別の実施形態では、頻拍は動脈細動、上室性頻拍、心房粗動、発作性上室性頻拍、発作性動脈頻拍、洞性頻拍、房室結節性リエントリ性頻拍、またはＷｏｌｆｆ−Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ−Ｗｈｉｔｅ症候群に起因する頻拍である。
【０７７４】
さらなる実施形態では、頻拍を治療する方法は、対象の心臓の心拍数を約４０回／分以上の心拍数に低下させるのに有用である。特定の実施形態では、同方法は対象の心臓の心拍数を約６０回／分から約１００回／分までの間の心拍数に低下させるのに有用である。
【０７７５】
５．５．１．１  心臓麻痺時における心筋障害からの対象の心臓の保護
１つの実施形態では、本発明は、心臓麻痺を誘発する方法であって、それを必要とする
対象に、有効量の心臓麻痺誘発剤とプリン化合物とを投与することを含む方法を提供する。本発明に有用な心臓麻痺誘発剤としては、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピボカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ液、Ｆｒｅｍｅｓ液、２，３−ブタンジオンモノキシム、およびエスモロールが含まれるが、それらには限定されない。
【０７７６】
１つの実施形態では、心臓麻痺誘発剤はリドカインである。
１つの実施形態では、心臓麻痺誘発剤とプリン化合物は同一組成物中に存在する。本発明の心臓麻痺誘発法は、心臓麻痺時における心筋障害の発生を予防または最小限にするのに有用である。
【０７７７】
さらに別の実施形態では、本発明は、心筋障害から対象の心臓を保護する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の：
（ａ）  心臓麻痺誘発剤；および
（ｂ）  プリン化合物
を投与することを含む方法を提供する。
【０７７８】
１つの実施形態では、心臓麻痺誘発剤は、プリン化合物の投与前に投与する。
別の実施形態では、プリン化合物は心臓麻痺誘発剤の投与前に投与する。
他の実施形態では、心臓麻痺誘発剤とプリン化合物は同時投与する。
【０７７９】
別の実施形態では、心臓麻痺誘発剤とプリン化合物は、プリン化合物がその予防的心筋障害保護効果を及ぼしている間に、心臓麻痺誘発剤がその心臓麻痺作用を及ぼすように投与する。
【０７８０】
５．５．２  炎症性疾患の治療または予防
炎症性疾患は、有効量のプリン化合物の投与により治療または予防することができる。
有効量のプリン化合物の投与により治療または予防することができる炎症性疾患には、これらに限定されないが、臓器移植体の拒絶；心臓、肺臓、肝臓および腎臓の移植を含むがこれらに限定されない臓器の臓器移植から生じる再酸素化傷害；全身炎症反応症候群；関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節炎および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含む炎症性眼疾患；歯肉炎および歯周病を含む歯肉の慢性炎症性疾患；関節炎および変形性関節炎を含む関節の炎症性疾患；尿毒性合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ−関連神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型真性糖尿病を含む自己免疫疾患；これらに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、ミクロアルブミン尿症および進行性糖尿病性腎臓病などの腎臓病、多発性神経障害、脚の壊疽、アテローム硬化性冠動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性糖尿病性昏睡、単神経障害、自律神経障害、脚潰瘍、関節問題を含む糖尿病性合併症、および感染症、脛発疹、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死などの皮膚または粘膜合併症；免疫複合体血管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患；ならびに子癇前症を含む著しい炎症性構成成分を有することができる種々の他の疾患；慢性肝不全、脳および脊髄外傷、および癌、が含まれる。炎症性疾患はまた、グラム陽性あるいはグラム陰性ショック、出血性またはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカイン類に応答して癌化学療
法により誘導されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカイン類に関連するショックにより例示される身体の全身性炎症であり得る。このようなショックは、例えば、癌の治療として投与される化学療法剤により誘導される可能性がある。
【０７８１】
一実施形態では、炎症性疾患は、炎症性肺疾患、自己免疫炎症性疾患、眼の炎症性疾患、歯肉の炎症性疾患、中枢神経系の炎症性疾患、皮膚の炎症性疾患、腸の炎症性疾患または関節の炎症性疾患である。
【０７８２】
一実施形態では、皮膚の炎症性疾患は乾癬である。
別の実施形態では、炎症性肺疾患は喘息である。
５．５．３  神経疾患の治療または予防
神経疾患は、有効量のプリン化合物の投与により治療または予防できる。
【０７８３】
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる神経疾患としては、発作性疾患、例えば、てんかん；急性術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、手術に起因する疼痛、分娩陣痛、心因性疼痛症候群を含む疼痛、ならびに偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛；譫妄および認知症、例えば、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、ピック病、またはクロイツフェルトヤコブ病；睡眠障害、例えば、不眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、むずむず脚症候群、または睡眠時異常行動；脳神経障害、例えば、ベル麻痺；運動障害、例えば、振戦、ジストニア、トゥレット・シンドローム、ミオクロヌス、ハンチントン病、大脳皮質基底核変性症、舞踏病、薬物誘発運動障害、進行性核上麻痺、パーキンソン病、またはパーキンソン症候群、例えば、多系統萎縮症、ウィルソン病もしくは多発梗塞状態；脱髄疾患、例えば、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症；神経筋疾患、例えば、筋ジストロフィー；脳血管疾患、例えば、卒中；神経眼疾患；身体表現性障害、例えば、心気症または身体醜形障害を含むがそれらには限定されない精神疾患；解離性障害、例えば、パニック障害、恐怖性障害、または強迫性障害；および気分障害、例えば、うつ病、双極性障害；人格障害；精神性的障害；自殺行動；統合失調症；短期精神病性障害；ならびに妄想性障害が含まれるが、それらには限定されない。
【０７８４】
１つの実施形態では、治療または予防できる神経疾患は、てんかん、疼痛、または卒中である。
１つの実施形態では、本発明の疼痛治療法は、追加の鎮痛剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態では、追加鎮痛剤はブプレノルフィンである。
【０７８５】
５．５．４  眼状態の治療または予防
眼状態は、有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる。
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる眼状態としては、正常眼圧緑内障、高眼圧緑内障、偽落屑症候群、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、および急性黄斑変性症が含まれるが、それらには限定されない。
【０７８６】
１つの実施形態では、治療または予防できる神経疾患は、高眼圧緑内障または正常眼圧緑内障である。
５．５．５  虚血状態の治療または予防
虚血状態は、有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる。
【０７８７】
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる虚血状態としては、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、下肢虚血、慢性下肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば、卒中または脳虚血が含まれるが、それらには限定されない。
【０７８８】
１つの実施形態では、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患または脳虚血である。
５．５．６  再潅流障害の治療または予防
再潅流障害は、有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる。再潅流障害は、例えば、心筋梗塞、卒中などの自然発生エピソード後、または血管内の血流が意図的もしくは非意図的にブロックされる外科手術中に見られる。
【０７８９】
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる再潅流障害としては、腸管再潅流障害、心筋再潅流障害；および、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤手術（ｔｈｏｒａｃｏａｂｄｏｍｉｎａｌ  ａｎｅｕｒｙｓｍ  ｒｅｐａｉｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ）、頸動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再潅流障害が含まれるが、それらには限定されない。
【０７９０】
１つの実施形態では、再潅流障害は、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤手術、頸動脈血管内膜切除術または出血性ショックに起因する。
５．５．７  皮膚障害の治療または予防
皮膚障害は、有効量のプリン化合物の投与により治療または予防することができる。
【０７９１】
有効量のプリン化合物を投与することにより治療または予防することができる皮膚障害には、これらに限定されないが、かゆみ症；座瘡；乾癬、皮膚炎、しゅさ、扁平苔癬、角化症、薬物発疹および環状肉芽腫などの皮膚発疹；日焼けおよび皮膚光過敏症反応；足底いぼ、通常のいぼ、糸状いぼ、平坦いぼ、性器いぼ、および角化症などのいぼ；および白化症、黒皮症および白斑などの皮膚色素障害が含まれる。
【０７９２】
一実施形態では、皮膚障害は乾癬である。
５．５．８  糖尿病の治療または予防
糖尿病は、有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる。
【０７９３】
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる糖尿病のタイプとしては、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、異常インスリン症、膵疾患による糖尿病、別の内分泌疾患（例えば、クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ−細胞毒誘発性糖尿病が含まれるが、それらには限定されない。
【０７９４】
１つの実施形態では、糖尿病はＩ型糖尿病である。
別の実施形態では、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
５．５．９  対象の代謝速度を低下させる方法
一実施形態では、本発明は、対象の代謝速度を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、対象の代謝速度を遅延させるのに有効なプリン化合物量を投与することからなる方法を提供する。
【０７９５】
対象の代謝速度を低下させることは、心臓手術中に対象の心拍数を遅延させ；手術中、特に心臓または脳手術中の損傷から対象の組織を保護し；対象の脳傷害により引き起こされる脳内高血圧を低下させ；または対象の冬眠を誘導させるのに有用である。
【０７９６】
したがって、本発明は、心臓手術中に対象の心拍数を遅延させ；手術中、特に心臓または脳手術中の対象の組織を損傷から保護し；対象の脳傷害により引き起こされる脳内高血圧を低下させ；または対象の冬眠を誘導させる方法であって、それを必要とする対象にプ
リン化合物の有効量を投与することからなる方法を含む。
【０７９７】
対象の代謝速度を低下させることはまた、対象の酸素消費率を低下させるのに有用である。したがって、本発明は、対象の酸素消費率を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、対象の酸素消費率を低下させるのにプリン化合物の有効量を投与することからなる方法を提供する。対象の酸素供給は、（ｉ）心臓手術、脳手術、臓器移植、血管供給の機械的閉塞、または血管狭窄などの医学的手法；（ｉｉ）虚血、呼吸障害、呼吸不全、肺障害、貧血、アナフィラキシーショック、出血性ショック、脱水症、コンパートメント症候群、血管内血栓、敗血症ショック、嚢胞性線維症、肺癌、脳卒中、火傷、または内部出血などの障害または医学的状態；（ｉｉｉ）溺水、１つまたは複数の肢に対する挫傷傷害、チョーキング、または窒息などの傷害；（ｉｖ）喘息、腫瘍、肺傷害または気管傷害により危険に曝された気道；（ｖ）１つまたは複数の血管の外部圧迫；または（ｖｉ）１つまたは複数の血管の内因性閉塞のため危険に曝され得る。対象の酸素消費率を低下させることは、細胞、組織、臓器または臓器系への不十分な酸素供給から生じる組織損傷または発作の治療または予防に有用である。
【０７９８】
一実施形態では、傷害対象における救急蘇生を高めるために、対象の酸素消費率を低下させる。
別の実施形態では、心臓手術前および／または手術中に、対象の酸素消費速度を低下させる。ある特定の実施形態では、対象は、小児心臓手術を受けるヒトの子供である。
【０７９９】
別の実施形態では、対象の酸素消費速度を低下させて対象の呼吸不全を治療する。
１つの実施形態では、対象の酸素消費速度を低下させて、人工呼吸器で呼吸および換気を補助する対象の組織代謝を支援する。ある特定の実施形態では、人工呼吸器で呼吸および換気を補助する対象はヒト高齢者である。別の特定実施形態では、人工呼吸器で呼吸および換気を補助する対象は早産のヒト幼児である。
【０８００】
１つの実施形態では、臓器は、有効量のプリン化合物を含む組成物中で体外保存できる。この組成物は、臓器提供者から摘出された後および臓器被提供者に移植する前の臓器の生存能力を持続させるのに有用である。１つの実施形態では、臓器提供者と臓器被提供者は同一である。
【０８０１】
１つの実施形態では、有効量のプリン化合物は、臓器移植を待つ対象に、臓器移植前または移植時に投与して、対象の酸素消費速度を低下させることができる。
対象の代謝速度を低下させることはまた、対象の中核体温を低下させるのに有用である。したがって、本発明は、対象の中核体温を低下させる方法であって、それを必要とする対象に、対象の中核体温を低下させるのにプリン化合物の有効量を投与することからなる方法を提供する。
【０８０２】
１つの実施形態では、対象の中核体温は、約４〜約３４℃の温度に低下させる。いくつかの実施形態では、対象の中核体温は、約３４℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、または約４℃に低下させる。
【０８０３】
ある特定の実施形態では、対象の中核体温を低下させて治療的低体温にする。
５．５．１０  肥満の治療または予防
肥満は、有効量のプリン化合物の投与により治療または予防できる。
【０８０４】
有効量のプリン化合物投与により治療または予防できる肥満のタイプとしては、リンゴ型肥満、西洋梨型肥満、腹部肥満、加齢肥満、食餌性肥満、高脂肪食（ｆａｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ）肥満、視床下部性肥満、病的肥満、多遺伝子性肥満、および内臓型肥満が含まれ
るが、それらには限定されない。
【０８０５】
１つの実施形態では、肥満はリンゴ型肥満である。
５．５．１１  消耗性疾患の治療または予防
一実施形態では、本発明は、消耗病を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、消耗病を治療または予防するのに有効量のプリン化合物を投与することからなる方法を提供する。
【０８０６】
有効量のプリン化合物を投与することにより治療または予防することができる消耗病のタイプには、これらに限られないが、慢性消耗病、癌消耗症候群、およびＡＩＤＳ消耗症候群が含まれる。
【０８０７】
５．５．１２  細胞増殖障害の治療または予防
細胞増殖障害は、有効量のプリン化合物の投与により治療または予防することができる。
【０８０８】
有効量のプリン化合物を投与することにより治療または予防することができる細胞増殖障害のタイプには、これらに限られないが、癌、子宮類線維腫、良性前立腺肥厚、家族性腺腫様ポリープ症、神経線維腫症、アテローム硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素ショック、真菌感染、および欠陥アポトーシス関連状態が含まれる。
【０８０９】
一実施形態では、細胞増殖障害は癌である。
５．５．１３  癌の治療または予防
一実施形態では、プリン化合物はまた、これらに限定されないが、表１に挙げられた癌を含む新生物または悪性状態に対する進行を防止するために投与できる。このような予防的使用は、特に肥厚化、変質形成、または最も特に形成異常からなる非新生物細胞増殖が発生した腫瘍形成または癌に対する前述の進行の知られた状態または疑いのある状態に示される（このような異常増殖状態のレビューに関して、ロビンズおよびアンジェル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、１９７６年、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２版、ダブリュー．ビー．サウンダース社（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ）、フィラデルフィア、６８〜７９ページを参照）。肥厚化は、構造または機能に著しい変化がなく、組織または臓器における細胞数の増大を含む制御細胞増殖の形態である。例えば、子宮内膜の肥厚化は、しばしば子宮内膜癌に進行し、前癌性大腸ポリープは、しばしば癌性病変に変換する。変質形成は、１タイプの成人または完全分化細胞が別のタイプの成人細胞に置き換える制御細胞増殖の形態である。変質形成は、上皮または結合組織細胞に発生し得る。典型的な変質形成は、いくらか無秩序な異形成上皮を含む。形成異常は、しばしば癌の前触れであり、主として上皮に見られ；それは、非新生物細胞増殖の最も無秩序な形態であり、個体の細胞均一性および細胞の構造的配向性の喪失を含む。形成異常細胞はしばしば、異常に大きく濃く染色された核を有し、多形性を示す。慢性的刺激または炎症を示し、頚部、呼吸通路、口腔、および胆嚢にしばしば見られる形成異常が特徴的に発生する。
【０８１０】
あるいはまたはさらに、肥厚化、変質形成、または形成異常を特徴とする異常細胞増殖の存在、変換された表現型の１つまたは複数の特徴の存在、対象からの細胞サンプルによりインビボまたはインビトロで発揮する悪性表現型の存在は、本発明の組成物の予防的／治療的投与の望ましさを示すことができる。変換された表現型のこのような特徴としては、形態変化、よりゆるんだ基層付着、接触阻止の喪失、付着依存性の喪失、プロテアーゼの放出、糖輸送の増大、血清要件の減少、胎児性抗原の発現、２５０，０００ダルトンの細胞表面タンパク質の消失などが含まれる（変換されたまたは悪性表現型に関連した特徴に関して、同じ文献の８４〜９０ページもまた参照）。
【０８１１】
具体的な実施形態では、白斑症、上皮の良性発現肥厚性または形成異常病変、またはボーエン病、インサイチュ癌は、予防的処置の望ましさを示す新生物発生前の病変である。
別の実施形態では、線維嚢胞症（嚢胞性増殖症、乳房形成異常、特に腺疾患（良性上皮肥厚化））は、予防的処置の望ましさを示す。
【０８１２】
本発明の化合物および方法の予防的使用は、癌の原因となり得るいくつかのウイルス性感染症にも示される。例えば、ヒトのパピローマウイルスは、子宮頚癌の原因となり得る（例えば、ヘルナンデズ−アヴィラ（Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ−Ａｖｉｌａ）ら、Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９７）２８：２６５〜２７１ページを参照）、エプスタインバルウイルス（ＥＢＶ）は、リンパ腫の原因となり得る（例えば、ヘルマン（Ｈｅｒｒｍａｎｎ）ら、Ｊ  Ｐａｔｈｏｌ（２００３）１９９（２）：１４０〜５ページを参照）、Ｂ型またはＣ型肝炎ウイルスは肝癌の原因となり得る（例えば、エル−セラグ（Ｅｌ−Ｓｅｒａｇ）、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ（２００２）３５（５補遺２）：Ｓ７２〜８を参照）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス（ＨＴＬＶ）−Ｉは、Ｔ細胞白血病の原因となり得る（例えば、モルトロイクス（Ｍｏｒｔｒｅｕｘ）ら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００３）１７（１）：２６〜３８ページを参照）、ヒトヘルペスウイルス−８感染症は、カポジ肉腫の原因となり得る（例えば、カドウ（Ｋｄｏｗ）ら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２）３（１１）：１５７４〜９ページを参照）、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）感染症は、免疫不全症の結果、癌発症の一因となる（例えば、ダルマソ（Ｄａｌ  Ｍａｓｏ）ら、Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌ（２００３）４（２）：１１０〜９ページを参照）。
【０８１３】
他の実施形態では、悪性疾患に関する１つまたは複数の以下の素因子を示す対象は、本発明の化合物の投与または方法により治療できる。すなわち、悪性疾患に関連する染色体転座（慢性骨髄性白血病に関するフィラデルフィア染色体、濾胞性リンパ腫に関するｔ（１４；１８）など）、家族性ポリープ病またはガードナー症候群（大腸癌の可能な前触れ）、良性モノクローナル高ガンマグロブリン血症（多発性骨髄腫の可能な前触れ）、メンデル遺伝（遺伝学）パターンを示す癌または前癌疾患を有する人との第１級血縁関係（例えば、大腸の家族性ポリープ病、ガードナー症候群、遺伝性外骨腫症、ポリ内分泌腺腫症、アミロイド産生および褐色細胞腫を有する延髄性甲状腺癌、ポイツ−ジェガーズ症候群、フォンレックリングハウゼンの神経線維腫症、網膜芽細胞腫、頸動脈小体腫瘍、皮膚色素癌、眼内色素癌、色素性乾皮症、血管拡張性失調症、チェディアック・東症候群、白化症、ファンコーニ無形成貧血、およびブルーム症候群；ロビンズおよびアンジェル（Ｒｏｂｂｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｎｇｅｌｌ）、１９７６年、Ｂａｓｉｃ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ、第２版、ダブリュー．ビー．サウンダース社（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ）、フィラデルフィア、１１２〜１１３ページなどを参照）、および発癌性物質（例えば、喫煙、および一定の化学物質の吸入または接触）への曝露である。
【０８１４】
好ましい実施形態では、本発明は、これらに限定されないが、癌細胞または新生物細胞の死滅；癌細胞または新生物細胞の増殖阻止；癌細胞または新生物細胞の複製阻止；またはその症状の寛解を含む癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、癌を治療するのに有効なプリン化合物の有効量を投与することからなる方法を提供する。
【０８１５】
一実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、癌を治療するのに十分な量でプリン化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することからなる方法を提供する。
【０８１６】
別の実施形態では、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、癌を治療するためにプリン化合物の有効量からなる製薬組成物を投与することからなる方法を提供す
る。
【０８１７】
具体的な実施形態では、治療の必要な対象は、癌治療を以前に受けている。このような以前の治療には、これらに限定されないが、先行化学療法、放射線療法、手術、または癌ワクチンなどの免疫療法が含まれる。
【０８１８】
本発明の化合物および方法により治療できる癌には、これらに限定されないが、下表１に開示された癌およびその転移が含まれる。
表１
固形腫瘍には以下のものが含まれるがこれらに限定されるわけではない：
繊維肉腫
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨原性肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑膜腫
中皮腫
ユーイング(Ewing)肉腫
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
結腸直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻腔癌
喉頭癌
扁平上皮癌
基底細胞癌
腺癌
汗腺癌
脂腺癌
乳頭癌
乳頭腺癌
嚢胞腺癌
髄様癌
気管支癌
腎細胞癌
副腎癌
肝臓癌
胆管癌
絨毛癌
精上皮腫
胎生期癌
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮癌
精巣癌
小細胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
脳癌
神経膠腫
多形膠芽腫
星状細胞腫
髄芽細胞腫
頭蓋咽頭腫
脳室上衣腫
松果体腫
血管芽細胞腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
皮膚癌
黒色腫
神経芽細胞腫
網膜芽細胞腫
血液性の癌には以下のものが含まれるがこれらに限定されるわけではない：
急性リンパ芽球性白血病（「ＡＬＬ」）
急性リンパ芽球Ｂ細胞白血病
急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病
急性骨髄芽球白血病（「ＡＭＬ」）
急性前骨髄球白血病（「ＡＰＬ」）
急性単芽球性白血病
急性赤白血病
急性巨核芽球白血病
急性骨髄単球白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病（「ＣＭＬ」）
慢性リンパ球白血病（「ＣＬＬ」）
ヘアリー細胞白血病
多発性骨髄腫
急性および慢性白血病：
リンパ芽球
骨髄性
リンパ球
骨髄性白血病
リンパ腫瘍：
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ヴァルデンストレームマクログロブリン血症
Ｈ鎖病
真性赤血球増加
一実施形態では、癌は、肺癌、乳癌、大腸癌、前立腺癌、脳癌、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、腎癌、副腎癌、精巣癌、卵巣癌、子宮頚癌、白血病、ホジキン病、非ホジキン病、皮膚癌、骨癌、中枢神経系癌、または血液系癌もしくはリンパ系癌である。
【０８１９】
５．５．１３．１  癌の多様式療法
プリン化合物は、これらに限定されないが、化学療法、放射線療法、手術、または癌ワクチンなどの免疫療法を含む１つまたは複数のさらなる抗癌治療様式を受けたか、または受けている対象に投与することができる。
【０８２０】
一実施形態では、本発明は、癌を治療する方法であって、（ａ）それを必要とする対象治療的に有効量のプリン化合物を投与すること；および（ｂ）これらに限定されないが、放射線療法、化学療法、手術または癌ワクチンなどの免疫療法を含む１つまたは複数のさらなる抗癌治療様式を前記対象に投与することからなる方法を提供する。一実施形態では、工程（ａ）の投与は、工程（ｂ）の投与前に生じる。別の実施形態では、工程（ａ）の投与は、工程（ｂ）の投与に引き続いて生じる。さらに別の実施形態では、工程（ａ）の投与は、工程（ｂ）の投与と同時に生じる。
【０８２１】
一実施形態では、さらなる抗癌治療様式は化学療法である。
別の実施形態では、さらなる抗癌治療様式は外科手術である。
さらに別の実施形態では、さらなる抗癌治療様式は放射線療法である。
【０８２２】
さらに別の実施形態では、さらなる抗癌治療様式は癌ワクチンなどの免疫療法である。
本発明の併用療法のプリン化合物とさらなる治療様式とは、相加的または相乗的に作用することができる。相乗的併用により、癌対象に対して、プリン化合物および／またはさらなる治療様式のより低用量の使用、および／またはプリン化合物および／またはさらなる治療様式の投与回数の減少を可能にする。プリン化合物および／またはさらなる治療様式のより低用量を利用する能力により、および／またはプリン化合物および前記さらなる治療様式の投与回数の減少により、癌治療においてプリン化合物および／またはさらなる治療様式の効力を減じることなく、対象に対するプリン化合物および／またはさらなる治療様式の投与に関連する毒性を減じることができる。さらに、相乗効果により、癌治療の効力改善および／または単独療法としてプリン化合物および／またはさらなる抗癌治療様式の投与に関連する有害または望ましくない副作用の減少をもたらすことができる。
【０８２３】
プリン化合物およびさらなる抗癌治療様式が、対象に同時に投与される場合、用語の「同時に」とは、正確に同時にプリン化合物およびさらなる抗癌治療様式の投与に限定されず、むしろ連続して、ならびにそれらが他に投与される場合よりも有益性の増大を提供するために相乗的に作用することができるような時限内で対象に投与することを意味する。例えば、プリン化合物は、さらなる抗癌治療様式と同時にまたは異なる時点での任意の順序で連続的に投与することができるが；同時に投与されない場合、それらは、好ましくは相乗的様式で所望の治療効果を提供するように十分な時間内で投与する必要がある。プリ
ン化合物とさらなる抗癌治療様式とは、任意の適切な形態で任意の好適な経路により別個に投与することができる。プリン化合物とさらなる抗癌治療様式とが、対象に同時に投与されない場合、それらを必要とする対象に任意の順序で投与できることが解される。例えば、プリン化合物は、それらを必要とする対象にさらなる抗癌治療様式（例えば、放射線療法）の投与前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週前に）、同時に、または投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、または１２週後に）に投与することができる。種々の実施形態では、プリン化合物とさらなる抗癌治療様式とは、１分離れて、１０分離れて、３０分離れて、１時間未満離れて、１時間離れて、１時間から２時間離れて、２時間から３時間離れて、３時間から４時間離れて、４時間から５時間離れて、５時間から６時間離れて、６時間から７時間離れて、７時間から８時間離れて、８時間から９時間離れて、９時間から１０時間離れて、１０時間から１１時間離れて、１１時間から１２時間離れて、２４時間以下離れてか、または４８時間以下離れて投与する。一実施形態では、本発明の併用療法の成分を、同じオフイス内または来院内で投与する。別の実施形態では、プリン化合物とさらなる抗癌治療様式とを、１分から２４時間離れて投与する。
【０８２４】
一実施形態では、プリン化合物は、さらなる抗癌治療様式前またはその後に投与され、好ましくは、少なくとも１時間、５時間、１２時間、１日、１週、１カ月、より好ましくは数カ月（例えば、３カ月まで）のさらなる抗癌治療様式の投与前または投与後に投与される。
【０８２５】
プリン化合物を投与することからなる本発明の併用療法が、１つまたは複数のさらなる抗癌剤と一緒である場合、プリン化合物とさらなる抗癌剤とは、対象に対して同時にまたは連続的に投与することができる。該薬剤もまた、周期的に投与することができる。サイクリング療法は、１期間で１つまたは複数の抗癌剤の投与に次いで、１期間で１つまたは複数の異なる抗癌剤の投与を含み、この連続投与の反復、すなわち、投与される１つまたは複数の抗癌剤に対する耐性発生を軽減するため、投与される１つまたは複数の抗癌剤の副作用を回避または軽減するため、および／または治療の有効性を改善するためのサイクルを含む。
【０８２６】
さらなる抗癌剤は、一連の期間にわたって投与することができ；以下に挙げられたさらなる抗癌剤のいずれのものまたは組合せを投与することができる。
本発明は、癌を治療する方法を含み、この方法は、プリン化合物、および１つまたは複数のさらなる抗癌剤または薬学的に許容できるそれらの塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる。プリン化合物とさらなる抗癌剤とは、相加的または相乗的に作用することができる。
【０８２７】
一実施形態では、さらなる抗癌剤には、これらに限定されないが、表２に挙げられた薬物を挙げることができる。
表２
アルキル化剤
ナイトロジェンマスタード：
シクロホスファミド
イホスファミド
トロフォスファミド
クロラムブチル
ニトロソ尿素：
カルムスチン（ＢＣＮＵ）
ロムスチン（ＣＣＮＵ）
アルキルスルホン酸ナトリウム：
ブスルファン
トレオスルファン
トリアゼン：
ダカルバジン
白金複合体：
シスプラチン
カルボプラチン
オキサリプラチン
植物アルカロイド
ビンカアルカロイド：
ビンクリスチン
ビンブラスチン
ビンデシン
ビノレルビン
タキソイド：
パクリタクセル
ドセタキセル
ＤＮＡトポイソメラーゼ阻害剤
エピポドフィリン：
エトポシド
テニポシド
トポテカン
９−アミノカンプトセシン
カンプトセシン
クリスナトール
マイトマイシン：
マイトマイシンＣ
代謝拮抗薬
抗葉酸剤：
ＤＨＦＲ阻害剤：
メトトレキサート
トリメトトレキサート
ＩＭＰ脱水素酵素阻害剤：
ミコフェノール酸
チアゾフリン
リバビリン
ＥＩＣＡＲ
リボヌクレオチド還元酵素阻害剤：
オキシ尿素
デスフェリオキサミン
ピリミジンアナログ：
ウラシルアナログ：
５−フルオロウラシル
フロクスウリジン
ドキシフルリジン
ラルチトレキセド
シトシンアナログ：
シタラビン（ａｒａ−Ｃ）
サイトシンアラビノサイド
フルダラビン
ゲムシタビン
カペシタビン
プリンアナログ：
メルカプトプリン
チオグアニン
ＤＮＡ代謝拮抗剤：
３−ＨＰ
２’−デオキシ−５−フルオロウリジン
５−ＨＰ
α−ＴＧＤＲ
アフィジコリングリシネート
ａｒａ−Ｃ
５−アザ−２’−デオキシシチジン
β−ＴＧＤＲ
シクロシチジン
グアノゾール
イノシングリコジアルデヒド
マセベシンII
ピラノゾロイミダゾール
ホルモン療法：
レセプタアンタゴニスト：
抗エストロゲン：
タモキシフェン
ラロキシフェン
メゲストロール
ＬＨＲＨアゴニスト：
ゴセレリン
酢酸ロイプロリド
抗アンドロゲン：
フルタミド
ビカルタミド
レチノイド／デルトイド
シス型レチノイン酸
ビタミンＡ誘導体：
オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ−ＩＶ）
ビタミンＤ３類縁体：
ＥＢ１０８９
ＣＢ１０９３
ＫＨ１０６０
光力学的治療：
ヴァートポルフィン（ＢＰＤ−ＭＡ）
フタロシアニン
感光剤Ｐｃ４
デメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ）サイトカイン：
インターフェロン−α
インターフェロン−β
インターフェロン−γ
腫瘍壊死因子
造血阻害剤：
アンジオスタチン（プラスミノーゲン断片）
抗血管新生アンチトロンビン１１１
アンジオザイム
ＡＢＴ−６２７
Ｂａｙ１２−９５６６
ベネフィン
ベバシズマブ
ＢＭＳ−２７５２９１
軟骨由来阻害剤（ＣＤＩ）
ＣＡＩ
ＣＤ５９補体断片
ＣＥＰ−７０５５
Ｃｏｌ３
コンブレタスタチンＡ−４
エンドスタチン（コラーゲンＸＶＩＩＩ断片）
フィブロネクチン断片
Ｇｒｏ−β
ハロフジノン
ヘパリナーゼ
ヘパリン六糖類断片
ＨＭＶ８３３
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈＣＧ）
ＩＭ−８６２
インターフェロンα／β／γ
インターフェロン誘導性タンパク質（ＩＰ−１０）
インターロイキン−１２
クリングル５（プラスミノーゲン断片）
マリマスタット
メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＴＩＭＰ）
２−メトキシエストラジオール
ＭＭＩ２７０（ＣＧＳ２７０２３Ａ）
ＭｏＡｂ  ＩＭＣ−ＩＣ１１
ネオバスタット
ＮＭ−３
パンゼム                              
ＰＩ−８８
胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤
プラスミノーゲン活性化因子阻害剤
血小板因子−４（ＰＦ４）
プリノマスタット
プロラクチン１６ｋＤ断片
プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）
ＰＴＫ  ７８７／ＺＫ  ２２２５９４
レチノイド
ソリマスタット
スクアラミン
ＳＳ３３０４
ＳＵ５４１６
ＳＵ６６６８
ＳＵ１１２４８
テトラハイドロコルチゾル−Ｓ
テトラチオモリブデン酸塩
サリドマイド
スロンボスポンジン−１（ＴＳＰ−Ｉ）
ＴＮＰ−４７０
形質転換増殖因子β（ＴＧＦ−  β）
バスキュロスタチン
バソスタチン（カルレティキュリン断片）
ＺＤ６１２６
ＺＤ６４７４
ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）
ビスホスホネート
アロコルヒチン
ハリコンドリンＢ
コルヒチン
コルヒチン誘導体
ドルスタチン１０
メイタンシン
リゾキシン
チオコルヒチン
トリチルシステイン
その他：
イソプレニル化阻害剤：
ドーパミン作用性神経毒：
１−メチル−４−フェニルピリジウムイオン
細胞周期阻害剤：
スタウロスポリン
アクチノマイシン：
アクチノマイシンＤ
ダクチノマイシン
ブレオマイシン：
ブレオマイシンＡ２
ブレオマイシンＢ２
ペプロマイシン
アントラサイクリン：
ダウノルビシン
ドキソルビシン（アドリアマイシン）
イダルビシン
エピルビシン
ピラルビシン
ゾルビシン
ミトキサントロン
ＭＤＲ阻害剤：
ベラパミル
Ｃａ2+ＡＴＰアーゼ阻害剤：
タプシガルギン
本発明のさらなる態様において、該プリン化合物は、放射線療法の効果を模倣していると理解され、および／またはＤＮＡとの直接的接触によって機能する化学的薬剤と関連させて投与することができる。癌治療用のプリン化合物と組み合わせて使用する上で好ましい薬剤には、これらに限定されないが、シス−ジアミンジクロロ白金（ＩＩ）（シスプラチン）、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、タキソール、およびエトポシド、テニポシド、イリノテカンおよびトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤が含まれる。
【０８２８】
さらに、本発明は、化学療法または放射線療法が、あまりにも毒性であることを実証したか、または実証し得る、例えば、治療対象に対して許容できない、または忍容できない副作用をもたらす化学療法単独または放射線療法単独の代替としてプリン化合物を用いる癌治療の方法を提供する。場合によっては、許容できる、または忍容できるかが判明される治療に依って、治療対象は、化学療法、外科手術、または免疫療法などの他の抗癌療法によって治療され得る。
【０８２９】
また、プリン化合物は、これらに限定されないが、白血病およびリンパ腫などの一定の癌の治療のためなど、インビトロまたはエキソビボでも使用でき、このような治療は、自己幹細胞移植を含む。これは、対象の自己造血幹細胞を採取し、すべての癌細胞を除去し、次いで、対象の残留骨髄細胞集団を根絶する上で有効なある量のプリン化合物を対象に投与し、次いで、該幹細胞移植物を対象に戻して注入する多段階の過程を含み得る。次いで、支持的医療を提供している間に、骨髄機能が復活して対象は回復し得る。
【０８３０】
５．５．１４  創傷の治療
また、創傷の治療を必要としている対象に有効量のプリン化合物を投与することからなる、創傷を治療する方法も包含される。
【０８３１】
有効量のプリン化合物を投与することにより治療され得る創傷には、これらに限定されないが、剥離、切開、挫傷、裂傷、切断、刺傷、擦過傷、虚血潰瘍、褥瘡性潰瘍、感染過程による潰瘍、炎症過程による潰瘍、および火傷により生じた創傷が含まれる。
【０８３２】
この創傷は、偶発的に生じる場合もあり得るし、外科手術または他の医療的操作の間に被るものなど、意図的に被る場合もあり得る。
一実施形態では、創傷を治療するための方法は、創傷治癒を促進する。
【０８３３】
他の実施形態では、創傷治療の方法はさらに、有効量の他の治療薬を投与することからなる。創傷治療の方法に有用な他の治療薬には、これらに限定されないが、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、抗炎症剤、鎮痛剤、止痒剤、またはそれらの組み合わせ、例えば、本明細書に開示されているものが含まれる。
【０８３４】
他の実施形態では、本発明は、創傷中への線維芽、血管内皮細胞または血管上皮細胞の流入を刺激する方法を提供し、この方法は有効量のプリン化合物を、それを必要とする対象に投与することからなる。
【０８３５】
５．５．１５  放射線誘導損傷の治療または予防
放射線誘導損傷は、有効量のプリン化合物を対象に投与することによって、治療または予防できる。
【０８３６】
当該方法を用いて治療または予防できる放射線誘導損傷の例には、これらに限定されないが、脳症候群などの急性放射線症候群；胃腸症候群；造血症候群；急性放射線病；肺線維症；放射線直腸炎、ニューロパシー；悪心；嘔吐；脱毛症；疼痛；頭痛；食道狭窄；胃
潰瘍；放射線肺炎；心筋症；局所色素沈着増大、たるみ、微細線、しわ、毛孔拡大、および皮脂腺内暗色化プラグの発現を特徴とする光損傷皮膚；皮膚癌；日焼け；日光皮膚炎；光アレルギー性皮膚炎；日光斑；老斑；および日光中毒が含まれる。
【０８３７】
一実施形態では、放射線誘導損傷の治療は、放射線曝露後の対象の生存時間の増加を含む。
他の実施形態では、死亡は、本発明により予防可能な放射線誘導損傷の一例である。
【０８３８】
また、プリン化合物は、治療的放射線投与の間、放射線誘導損傷から健常なバイスタンダー組織を保護することにも有用である。
放射線誘導損傷は、これらに限定されないが、原子爆弾、中性子爆弾、または「汚い爆弾」などの核兵器；原子力発電所、原子力潜水艦、または核廃棄物現場などの工業的出所；日光；またはｘ線、ＣＴスキャン、外部放射線療法、内部放射線療法（例えば、癌療法で用いられる放射性「シード」移植）などの診断的または治療的な医療または歯科適用などの多数の出所源からのイオン化放射線に対象を曝露させることから生じ得る。該損傷は、事故、戦争行為またはテロ行為、家庭または職場での曝露の蓄積、医療的診断または治療の間の意図的曝露、または日光などからの紫外線放射への曝露から生じ得る。
【０８３９】
日光への曝露に起因した放射線誘導損傷の例には、これらに限定されないが、局所色素沈着増大、たるみ、微細線、しわ、毛孔拡大、および皮脂腺内暗色化プラグの発現を特徴とする光損傷皮膚；皮膚癌；日焼け；日光皮膚炎；光アレルギー性皮膚炎；日光斑；老斑；および日光中毒が含まれる。一実施形態では、日光への曝露に起因した放射線誘導損傷に関して治療されている対象は、疾患により、または薬剤処置により（薬剤誘導過敏性）、日光に対して過敏になっている。
【０８４０】
一実施形態では、該損傷は、核兵器からの放射線によって誘導される。
他の実施形態では、該損傷は、原子力発電所からの放射線によって誘導される。
さらに他の実施形態では、該損傷は、対象が非放射線関連障害に治療のために受けている放射線療法からの放射線によって誘導される。
【０８４１】
さらに他の実施形態では、該損傷は、対象が癌の治療のために受けている放射線療法からの放射線によって誘導される。
一実施形態では、該損傷は、対象により摂取される放射性物質からの放射線によって誘導される。
【０８４２】
他の実施形態では、該損傷は、日光への曝露に起因する。
一実施形態では、放射線誘導損傷は、反応性の種に曝露されている細胞または組織の中にある。
【０８４３】
５．５．１６  対象の中核体温を低下させる方法
一実施形態では、本発明は、対象の中核体温を低下させる方法であって、中核体温の低下を必要とする対象に有効量のプリン化合物を投与することからなる方法を提供する。
【０８４４】
対象の中核体温低下は、代謝の緩徐化または酸素消費の減少のために、特に、組織への酸素送達が不十分な場合に有用である。組織への不十分な酸素送達を特徴とする状態の例には、これらに限定されないが：（ｉ）心臓手術、脳手術、臓器移植、血管供給の機械的医療的操作閉塞、または血管狭窄；（ｉｉ）虚血、呼吸器障害、呼吸器不全、肺障害、貧血、アナフィラキシーショック、出血性ショック、脱水、仕切り症候群、血管内血栓、敗血症性ショック、嚢胞性線維症、肺癌、脳卒中、火傷、または内出血などの障害または医学的状態；（ｉｉｉ）溺水、１つまたは複数の四肢への挫傷、閉塞、または窒息などの損
傷；（ｉｖ）喘息、腫瘍、肺傷害または気管損傷による気道損傷；（ｖ）１つまたは複数の血管の外部圧迫；（ｖｉ）１つまたは複数の血管の内因性閉塞が含まれる。
【０８４５】
したがって、本発明は、心臓手術時の対象の心拍数を低下させる；手術時、特に心臓または脳の手術時に対象の組織を損傷から保護する；動物において脳損傷に起因した頭蓋内高血圧を低下させる；または対象における冬眠を誘導するための方法であって、それを必要とする動物に有効量のプリン化合物を投与することからなる方法を包含する。
【０８４６】
動物の中核体温を低下させることもまた、対象の酸素消費率を低下させるために有用である。したがって、本発明は、対象の酸素消費率を低下させるための方法であって、それを必要とする動物に、有効量のプリン化合物を投与することからなる方法を提供する。
【０８４７】
対象の中核体温を低下させることは、細胞、組織、臓器または臓器系への酸素の不十分な供給から生じる組織損傷または脳卒中を治療または防止するために有用である。
一実施形態では、損傷対象における救急蘇生を高めさせるために、対象の中核体温を低下させる。
【０８４８】
他の実施形態では、心臓手術の前および／または間に、対象の中核体温を低下させる。特定の実施形態では、対象は、小児科の心臓手術を受けているヒト小児である。
他の実施形態では、対象における呼吸器不全を治療するために、対象の中核体温を低下させる。
【０８４９】
一実施形態では、対象の呼吸および換気が換気装置によって促進されている対象における組織代謝を補助するために、対象の中核体温を低下させる。特定の実施形態では、呼吸および換気が換気装置によって促進されている対象はヒト老人である。他の特定の実施形態では、呼吸および換気が換気装置によって促進されている対象は成熟前のヒト幼児である。
【０８５０】
一実施形態では、臓器は、有効量のプリン化合物からなる組成物中にエキソビボで保存できる。該組成物は、臓器がドナーからの除去後でレシピエントに移植される前に、該臓器の生存を保存するために有用である。一実施形態では、ドナーとレシピエントは同一である。
【０８５１】
他の実施形態では、臓器移植の前または間に対象の中核体温を低下させるために、臓器移植を待っている動物に、有効量のプリン化合物を投与することができる。
一実施形態では、対象の中核体温は、約４℃から約３４℃の温度に低下させる。一定の実施形態では、対象の中核体温は、約３４℃に、約３０℃に、約２５℃に、約２０℃に、約１５℃に、約１０℃に、または約４℃に低下させる。
【０８５２】
特定の実施形態では、治療的低体温を誘導するために、対象の中核体温を低下させる。
５．６  キット
本発明は、対象への本発明のプリン化合物または組成物の投与を簡便化できるキットを包含する。
【０８５３】
本発明の典型的なキットは、単位用量のプリン化合物を含む。一実施形態では、単位用量形態は、有効量のプリン化合物および薬学的に許容できる媒体を含有する、滅菌であり得る容器である。他の実施形態では、単位用量形態は、凍結乾燥物または薬学的に許容できる塩としての有効量のプリン化合物を含有する容器である。この場合、該キットは、凍結乾燥物または該塩の溶解物を再構成するために有用な溶液を含有する別の容器をさらに含むことができる。該キットはまた、ラベルまたは該プリン化合物のプリントされた使用
説明書も含むことができる。
【０８５４】
さらなる実施形態では、該キットは、本発明の組成物の単位用量形態を含む。
本発明のキットは、本発明のプリン化合物または組成物の単位用量形態の投与に有用な１つまたは複数のデバイスをさらに含むことができる。このようなデバイスの例には、これらに限定されないが、場合によっては単位用量形態を含有する注射器、点滴バッグ、パッチまたは浣腸器が含まれる
本発明のいくつかの面の例示が意図されている実施例に開示された特定の実施形態によって本発明の範囲は限定されず、機能的に等価な任意の実施形態が本発明の範囲内に入る。
【０８５５】
６．実施例
材料：［3Ｈ］ＮＥＣＡは、ドイツ、ドライアイヒ（Ｄｒｅｉｅｉｃｈ）所在のデュポン
・エヌイーエヌ（Ｄｕ  Ｐｏｎｔ  ＮＥＮ）社から得た。他のすべての非標識アデノシンレセプターアゴニストおよびアンタゴニストは、アメリカ、マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）所在のアールビーアイ（ＲＢＩ）社から得られる。９６ウェルマイクロプレートろ過装置（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ  ＭＡＦＣ）は、ドイツ、エッシュボーン（Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）所在のミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）社から得た。グアノシンおよび２’，３’−イソプロピリデングアノシンは、シグマアルドリッチケミカルカンパニー（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、米国から購入した。２−クロロ−ＮＥＣＡは、ハチソンら（Ｈｕｔｃｈｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：１９１９〜１９２４ページ（１９９０）に記載された方法を用いて調製した。２−ヨード−ＮＥＣＡは、クリスタリら（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５：２３６３〜２３６８ページ（１９９２）、およびクリスタリら（Ｃｒｉｓｔａｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３８：１４６２〜１４７２ページ（１９９５）に従って調製された。他のすべての材料は、クロッツら（Ｋｌｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６０：１４６５９〜１４６６４ページ（１９８５）；ローセら（Ｌｏｈｓｅ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３３６：２０４〜２１０ページ（１９８７）；およびクロッツら（Ｋｌｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５７：１〜９ページ（１９９８）に記載された通りに得ることができる。
一般的方法：プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＶａｒｉａｎ  ３００  ＭＨｚ分光計から得た。化学シフトを百万分率で報告する。ＮＭＲおよび質量分光（ＭＳ）データに基づいて化合物を特性化した。
【０８５６】
６．１  実施例１
化合物５４の合成
ステップＡ  −  ２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシ
ン−５’−カルボン酸の合成：２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メチ
ルアデノシン（６７０ｍｇ、ネイアら（Ｎａｉｒ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１：８５０２〜８５０４ページ（１９８９）に記載された手順を用いて調製）、ヨードベンゼンジアセテート（１．４１８ｇ）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジノオキシニトロキシド（６４ｍｇ）の混合物を、アセトニトリル：水の１：１混合物（８ｍＬ）で希釈し、得られた反応液を約２５℃で約１８時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空濃
縮した。得られた残渣をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁し、得られた溶液をろ過した。回収した固体を真空乾燥して、２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メチ
ルアデノシン−５’−カルボン酸（３４０ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５７】
【化１７１】
2009530393.tif 000210
ステップＢ  −  Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メ
チルアデノシン−５’−Ｎ−カルボキサミドの合成：２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシン−５’−カルボン酸（１５０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（０．１ｍＬ）中塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．５当量）、およびメチレンクロリド（５ｍＬ）の混合物を、室温で攪拌し、メチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、１０ｍＬ）の溶液で処理した。この反応混合物を、室温で約１５時間攪拌してから、分液漏斗に移した。水性処理後、有機層を乾燥し真空濃縮し、粗製残査を得、これをシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶出液として、１０％メタノール／メチレンクロリド）を用いて精製し、Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシン−５’−Ｎ−カ
ルボキサミド（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３８８．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５８】
【化１７２】
2009530393.tif 000211
ステップＣ  −  Ｎ−メチル−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシン−５’−Ｎ−カル
ボキサミドの合成：トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中Ｎ−メチル−２’，３’−イソプロピリデン−２−シアノアデノシン−５’−カルボキサミド（３４ｍｇ）の溶液を、室温で１．５時間攪拌した。得られた混合物を、真空濃縮して粗製残査を得、これを酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−メチル−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシン−
５’−Ｎ−カルボキサミド（２４ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ３４７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
【化１７３】
2009530393.tif 000212
ステップＤ  −  化合物５４の合成：Ｎ−メチル−２−シアノ−Ｎ6−メチルアデノシ
ン−５’−Ｎ−カルボキサミド（１．５０ｍｍｏｌ、１当量）およびリン酸結晶（０．５９ｇ、６．００ｍｍｏｌ、４当量）の混合物を、ジメチルホルムアミド：ニトロエタンの１：１混合物（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物に、トリブチルアミン（１．４３ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、４当量）、次いで、１−ブチルイミダゾール（０．４ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。次いで、反応フラスコに、モレキュラーシーブを充填した均圧添加漏斗を取り付けた。該反応混合物を加熱還流し、約１２時間還流下攪拌した。次いで、この反応物を室温まで冷ましてから、真空濃縮して粗製残査を得た。この粗製残査を、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８樹脂、１０％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏか
ら２５％ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏの勾配で溶出）を用いて精製し、白色固体を得、これを引き続
き凍結乾燥して、白色綿毛状固体として化合物５４を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ３．０（ｍ，３Ｈ）、４．６（ｍ，１Ｈ）、５．１（ｍ，１Ｈ）、
５．３（ｍ，１Ｈ）、６．４（ｍ，１Ｈ）、７．８（ｍ，１Ｈ）、８．５（ｍ，１Ｈ）、８．７（ｓ，１Ｈ）。
【０８６０】
【化１７４】
2009530393.tif 000213
６．２  実施例２
ヒトアデノシンレセプター結合研究用の細胞培養物および膜の調製
ヒトアデノシンＡ1レセプターで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を増殖させ、
ヌクレオシドを含まず、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびジェネテシン（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍｌ；Ａ2Ｂ、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含む栄養素混合物Ｆ１２（Ｄ
ＭＥＭ／Ｆ１２）を加えたダルベッコ変法イーグル培地中、３７℃、５％ＣＯ2／９５％
空気下に維持する。次いで、細胞を毎週２または３回１：５〜１：２０の割合で分割する。
【０８６１】
クロッツら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻：ｐ．１−９（１９９８年）に記載のようにして、新鮮細胞または凍結細胞から放射性リガンド結合実験用の膜を調製することができる。次いで、細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）高速回転させる。次いで、１００，０００ｇで３０分かけて上清から膜を沈殿させ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（Ａ3アデノシンレセプター用：５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣ
ｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２５）中に再懸濁し、液体窒素
中タンパク質濃度１−３ｍｇ／ｍｌで凍結、−８０℃で保存する。
【０８６２】
６．３  実施例３
アデノシンレセプター結合研究
Ｋｉ（ｎＭ）で表す、ヒト組換えＡ1アデノシンレセプターで安定にトランスフェクト
したＣＨＯ細胞における特異的［3Ｈ］２−クロロ−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン［パーキン・エルマーライフサイエンシーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社］結合の置換を測定して、アデノシンＡ1レセプター用のプリン化合物の
親和性を測定することができる。
【０８６３】
Ａ1レセプター結合を特性決定するために、Ａ1選択的アゴニスト２−クロロ−Ｎ6−［3Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［3Ｈ］ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を用いた９６ウェルマイク
ロプレートでの競合実験を用いて非標識化合物の解離定数（Ｋｉ値）を測定する。それぞれ１００μＭ  Ｒ−ＰＬＡおよび１ｍＭ  テオフィリンの存在下に非特異結合を測定する。詳細については、クロッツら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻：ｐ．１−９、１９９８年を参照されたい。結合データは、プログラムＳＣＴＦＩＴ［デリーンら（Ｄｅ  Ｌｅａｎ  ｅｔ  ａｌ）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８２年、第２１巻：ｐ．５−１６］を用いた非線形カーブフィッティングにより計算することができる。
【０８６４】
６．４  実施例４
ヒトアデノシンＡ2ＡまたはＡ3受容体化合物試験のための細胞培養および膜調製
ヒトアデノシンＡ2Ａ受容体またはヒトアデノシンＡ3受容体を安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、５％のＣＯ2／９５％の空気中、ヌクレオシドなしで栄養混合物Ｆ１
２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）と共に、３７℃で、１０％のウシ胎仔血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびジェネテシン（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍＬ；Ａ2Ｂ、０．５ｍｇ／ｍＬ）を含有す
るダルベッコ変法イーグル培地中で増殖させ維持した。次いで、細胞を１：５と１：２０の間の比率で、毎週２回または３回分割する。
【０８６５】
放射性リガンド結合実験用の膜を、クロッツら（Ｋｌｏｔｚ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ  Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３５７：１〜９ページ（１９９８）に記載された通りに、新鮮または凍結細胞から調製する。次いで、細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭのトリス／ＨＣｌ、２ｍＭのエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ−Ｎ’Ｎ’−テトラ酢酸、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、ホモジネートを、１，０００ｇで１０分間（４℃）回転させる。次いで、１００，０００ｇで３０分間、上澄み液から膜を沈殿させ、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ緩衝液、ｐＨ７．４（Ａ3アデノシン
受容体に関して：５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ
、ｐＨ８．２５）中再懸濁し、１〜３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度で液体窒素中凍結し、
−８０℃で保存する。
【０８６６】
６．５  実施例５
抗炎症効果
エンドトキシンショックの誘導
サイトカイン産生に関して、雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を、３０分の胃管栄養法により経口でプリン化合物により処置（０．０３ｍｇ／ｋｇでの経口投与）してから、９０分間ＬＰＳ（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）に供する。次いで血液サンプルを採取し、分析用の血清を得る。血清を１：５に希釈してから、ケモカインＭＩＰ−１αおよびサイトカインＴＮＦ−αのレベルに関して、種特異的ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ））を用い、サイトカインに関してアッセイする。
【０８６７】
６．５  実施例６
全体虚血／再潅流後の機能回復
心臓潅流
ヘパリンナトリウム（１，０００Ｕ／ｋｇ、腹腔内）を用いて、雄ＳＤラット（各々、２５０ｇから３００ｇの体重を有する）をヘパリン処理し、１０分後に、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内投与により麻酔誘導する。対象を麻酔したら、胸部を開き、心臓を速やかに除去し、ＮａＣｌ（１１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＣｌ（４．７５ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＭｇＳＯ4（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＣａＣｌ2（２．５ｍｍｏｌ／リットル）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍｍｏｌ／リットル）、およびグルコース（１１ｍｍｏｌ／リットル）から
なるクレブスリンガー緩衝液を用いて、上行大動脈を通して潅流させる。次いで、９５％のＯ2および５％のＣＯ2の混合物を、潅流液を通して通気する。当初は７０ｍｍ  Ｈｇの定圧で心臓に潅流させる。定圧潅流の約１０分後、潅流を、マイクロチューブポンプを用いて達成される定流量潅流に切り替える。流速を調整することにより、潅流圧を同レベルの定圧潅流に維持する。流速が決定されたら、実験を通してそれを維持する。刺激分離ユニット（ＡＤインスツルメント社（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＬＴＤ）、オーストラリア国）から送達される５Ｈｚの速度および２ミリ秒の持続時間ならびに拡張期閾値の２倍での矩形パルスによって、心臓を刺激する。
【０８６８】
虚血／再潅流後の機能回復
ラットの心臓を当初、「心臓潅流」の見出しでの上記手順を用いて、７０ｍｍＨｇの定圧で潅流させる。２０分の安定化時間後、該心臓を、３０分の非流動虚血、引き続いて、４０分の再潅流に供する。虚血誘導前、心臓に１０分間プリン化合物を注入する。右心耳および心尖の表面に２つの電極を置き、双極心外膜心電図（ＥＣＧ）を記録する。不関電極として、ステンレス鋼カニューレを用いる。２０分の平衡化時間後、左前下行（ＬＡＤ）冠状動脈の結紮により局所的虚血を誘導し、閉塞３０分後に、結紮を解く。次いで、心臓を、４０分間の再潅流に供する。ＬＡＤ結紮の１０分前に、潅流液間にプリン化合物を適用し、ＬＡＤ結紮の間、存在させる。該プリン化合物はこのモデルにおいて、１０、３０および１００ｐＭの濃度で、典型的に試験される。
【０８６９】
収縮機能を評価するために、マイクロチップカテーテルトランスジューサー（ミラーインスツルメンツ社（Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ）、テキサス州、ヒューストン）を左心室洞内に直接挿入し、Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータと関連させたＰｏｗｅｒＬａｂデータ獲得システム（ＡＤインスツルメンツ社（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ）、オーストラリア国）を用いてデータを回収し、Ｃｈａｒｔ．３コンピュータパッケージを用いて解析できる。この方法を用いて、冠状動脈潅流圧（ＣＰＰ）、左心室収縮期圧（ＬＶＳＰ）、左心室拡張末期圧（ＬＶＥＤＰ）、左心室圧発現の最高速度（＋ｄＰ／ｄｔｍａｘ、−ｄＰ／ｄｔｍｉｎ）を測定できる。左心室発現圧（ＬＶＤ
Ｐ）は、収縮期圧と拡張期圧との間の差として算出できる。
【０８７０】
６．７  実施例７
創傷治癒
内皮細胞および線維芽移動
シュリーフら（Ｓｈｌｅｅｆ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｔｉｓｓｕｅ  Ｃｅｌｌ  １４：６２９〜６３６ページ（１９８２）に記載されている通り、インビトロ創傷アッセイを実施することができる。細胞、例えば、ヒトの臍帯または伏在静脈の内皮細胞、皮膚線維芽細胞などを、例えば、１２ウェル培養プレート内で、１０％のウシ胎仔血清を含有する培地１９９中、集密単層を形成するまで培養する。該集密単層をマイトマイシンＣ（１０μｇ／ｍｌ）で処理し、６０分後、かみそりの刃で傷をつける。創傷細胞を、生理食塩水で数回すすぎ、次いで、予め決められた量のプリン化合物を反復ウェルに加える。創傷内への細胞の移動を、種々の時間に評価し、その後、倒立顕微鏡による位相差顕微鏡法を用いて評価する。元の創傷の端を１０×１０のグリッド−レチクル上の「０」線にそろえ、レチクルによって規定された１０列の各々における細胞数をカウントすることによって、定量化を実施できる。
【０８７１】
６．８  実施例８
喘息に関連した炎症
エアロゾル曝露および気管支肺胞洗浄
４週齢雄の無ウイルス抗体ＢＡＬＢ／ｃマウス（ジャクソンラボラトリー（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、メイン州、バーハーバー）を、０日目と７日目に、０．５ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（「ＰＢＳ」）中、１０μｇのオバルブミン（「ＯＶＡ」、グレードＩＩＩ、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）、ミズーリ州、セントルイス）および１ｍｇのミョウバン（２％のＡｌｈｙｄｒｏｇｅｌ；アキュレートサイエンス社（Ａｃｃｕｒａｔｅ  Ｓｃｉ．Ｃｏｒｐ）、ニューヨーク州、ウェストベリー）から希釈）によって腹腔内免疫化する。対照マウスに、０日目と７日目に、ＰＢＳ溶液中１ｍｇのミョウバンを腹腔内投与する。
【０８７２】
１４日目、免疫化マウスと対照マウスの双方に、３％のＯＶＡ（ＰＢＳ中）への単回エアロゾル曝露を３０分間投与し、引き続き、プリン化合物（０．２ｍＬの緩衝液中、マウス１匹当たり５μｇ）を腹腔内投与する。処理の約１８時間後に、マウスを殺処置し、それらの肺に気管支肺胞洗浄（「ＢＡＬ」）を実施する。ＢＡＬ操作によってマウスから得られた液体を分析し、ヴィラグら（Ｖｉｒａｇ  ｅｔ  ａｌ．）、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．１０：ＢＲ７７〜８３ページ（２００４）に記載されている通りに、該液体サンプル中の炎症細胞数および炎症伝達物質のレベルを測定する。
【０８７３】
６．９  実施例９
ＴＰＡ誘導皮膚炎
皮膚炎の誘導
非麻酔マウスの右耳の内側と外側双方の表面に、１２−Ｏ−テトラデカノイルフォルボル−１３−アセテート（ＴＰＡ）（１０μＬ、ＤＭＳＯ中１％）の局所適用により、該マウスの右耳に皮膚炎を誘導する。各マウスの左耳は、内側と外側双方の表面に局所適用された媒体（ＤＭＳＯ、１０μＬ）のみを有する。
【０８７４】
皮膚炎を誘導された耳に対するプリン化合物の投与
ＴＰＡの適用直後に、該マウスは、以下のいずれかのみを、それらの右耳の内側と外側の表面に処置される：（１）プリン化合物（１０μＬ、通常の生理食塩水中０．１％）、（２）プリン化合物（１０μＬ、通常の生理食塩水中０．３％）、または（３）通常の生理食塩水（１０μＬ）。
【０８７５】
プリン化合物または通常の生理食塩水の適用６時間後に、該動物をＣＯ2窒息を用いて
安楽死させ、左耳と右耳双方の０．６３５センチメートル（１／４インチ）生検材料を採取し、重量を量る。次いで生検サンプルを、標準的方法を用い、好中球浸潤のマーカーとしてのミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）に関して分析する。
【０８７６】
６．１０  実施例１０
デキストラン硫酸ナトリウム誘導結腸炎
合計７日間、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）（５％、蒸留水中に溶解、分子量３０〜４０ｋＤａ）の随意投与により、結腸炎を誘導する。この７日の間、ＤＳＳ投与と同時に、該マウスに別個にプリン化合物を、０．１ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日または１ｍｇ／ｋｇ／日の１日合計用量で、胃管法により１日２回投与する。ＤＳＳとプリン化合物双方の７日間投与の最後に、マウスを安楽死させ、それらの結腸を取り出し、測定し、肉視分析し、結腸生検サンプルを採取し、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）およびミエロペルオキダーゼ（ＭＰＯ）のレベルに関して分析する。
【０８７７】
６．１１  実施例１１
ＬＰＳに誘導されたケモカインおよびサイトカイン応答
雄ＢＡＬＢ／ｃマウスに、プリン化合物（０．３ｍｇ／ｋｇまたは１．０ｍｇ／ｋｇの用量）を、３０分間かけて腹腔内投与する。次いで、リポポリサッカリド（ＬＰＳ）を、１ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与する。ＬＰＳ投与の９０分後、血清を採取し、特異的ＥＬＩＳＡを用いて、ＭＩＰ−１αおよびＴＮＦ−αのレベルを分析する。
【０８７８】
６．１２  実施例１２
気管内投与後の化合物５４の血漿および肺組織濃度
血漿濃度
生理食塩水中、化合物５４の１０ｍｇ／ｍＬ溶液を調製し、この溶液の０．２ｍＬを、挿管法により、２匹のＳＤラットの気管内に投与した。挿管の１０分、３０分、６０分および１２０分後に、血液サンプルを採取した。これらの各時点で、ＨＰＬＣを用いて化合物５４の血漿内濃度を測定し、これらの各時点で、ＬＣ／ＭＳを用いて血漿中の化合物Ｘの量のピーク面積を測定した。
【０８７９】
肺組織濃度
挿管の１２０分後、ラットを殺処置し、肺組織を採取し、４℃で、ＰＢＳ中ホモジナイズする。ホモジネート中化合物５４の濃度は、ＨＰＬＣを用いて測定でき、ホモジネート中化合物Ｘの濃度は、ＬＣ／ＭＳを用いて測定できる。
【０８８０】
下表３は、双方のラット試験対象における１０分、３０分、６０分および１２０分での血漿中化合物５４の濃度を示している。
【０８８１】
【表１２】
2009530393.tif 000214
下表４は、双方のラット試験対象における１０分、３０分、６０分および１２０分での化合物Ｘの平均ピーク面積を示している。
【０８８２】
【表１３】
2009530393.tif 000215
図１は、化合物５４の血漿中濃度ならびに１０分、３０分、６０分および１２０分での化合物Ｘの平均ピーク面積を図示する線グラフを示している。化合物Ｘのピーク面積は、この化合物の血漿中濃度と相関している。
【０８８３】
【化１７５】
2009530393.tif 000216
Ｎ6−シクロペンチルアデノシン：エタノール（５０当量）中、６−クロロアデノシン（
４３ｇ）およびシクロペンチルアミン（５当量）溶液を還流下、３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた反応混合物を、真空濃縮し、得られた残渣を水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）により希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２×４００ｍｌ）に抽出した。有機層を合わせて、水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、吸引乾燥して、固体を得、これをＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、乾燥して、Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（４３．８ｇ）を
得た。
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン：Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）をアセトン（７５当量）で希釈し、得られた溶液に、２，２−ジメトキシプロパン（５当量）、続いてＤ−カンファースルホン酸（１当量）を加え、得られた反応液を室温で３時間攪拌した。得られた反応混合物を、真空濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、次いで、水性濃ＮａＨＣＯ3を用いて、ｐＨ７．０に中和した。有
機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、吸引乾燥し、固体を得、これをヘキサン（２５０ｍＬ）中に懸濁し、ろ過し、ヘキサンで洗浄し、吸引乾燥し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（４３ｇ）を得た。
２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン−５’−Ｏ−ナイトレ
ート：無水酢酸（２２当量）を、硝酸（５当量、６３％）の攪拌溶液に、−１０℃（冷却にアセトニトリル−ＣＯ2浴を用い）で４時間かけて徐々に加え、この添加の間、反応温
度を−５℃から５℃に維持した。得られた溶液を、−２０℃に冷却し、無水酢酸（３７ｍＬ、８当量）中、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン（１
８．２５０ｇｍ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。得られた反応液を、−１５℃から−５℃で１時間攪拌し、得られた反応混合物を、水性ＮａＨＣＯ3（水８００ｍＬ
中１６８ｇｍ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）の氷冷溶液に徐々に注ぎ入れ、得られた溶液を５分間攪拌した。有機層を分離し、酢酸エチル（３５０ｍＬ）を用いて水層を抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、溶出液として７
０％の酢酸エチル−ヘキサンを用い、シリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、２’，３’−イソプロピリデン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン−５
’−Ｏ−ナイトレート（１４．９ｇ）を得た。
Ｎ6−シクロペンチルアデノシン−５’−Ｏ−ナイトレート：２’，３’−イソプロピリ
デン−Ｎ6−シクロペンチルアデノシン−５’−Ｏ−ナイトレート（４．８ｇ）を、ＴＦ
Ａ（２０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物で希釈し、得られた反応液を、室温で３０分間攪拌した。得られた反応混合物を、真空濃縮し、得られた残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、真空濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、白色固体残渣を得、これを吸引乾燥してから、冷エタノールから再結晶して、Ｎ6−シクロペンチルアデノシン−５’−
Ｏ−ナイトレート（３．１ｇｍ）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ  １．４９−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．３３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６５−４．８７（ｍ，３Ｈ）、５．５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７，７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３８１．３５（Ｍ＋１）；元素分析Ｃ15Ｈ2 0Ｎ6Ｏ6の計
算値：Ｃ，４７．３７；Ｈ，５．３０；Ｎ，２２．１０；実測値：Ｃ，４７．４９；Ｈ，５．１２，Ｎ，２１．９６。
化合物６４ａ：ｔ−ＢＯＣ−バリン（６５１ｍｇ）とＤＣＣ（６２０ｍｇ）との混合物をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液に、４−ピロリジノピリジン（１５ｍｇ）、続いてＮ6−シクロペンチルアデノシン−５’−Ｏ−ナイトレート（１９０ｍｇ）を加
え、得られた反応液を、室温で約１時間攪拌した。次いで反応温度を４５℃に上昇させ、反応混合物をこの温度で約１５時間攪拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた残渣をシリカゲル上フラッシュカラムクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル／ヘキサンの溶出液）を用いて精製し、粗製残渣を得た。該粗製残渣（２７０ｍｇ）をギ酸（２０ｍＬ）で希釈し、得られた反応液を、室温で約１５時間攪拌した。次いで反応混合物を真空濃縮し、得られた粗製残渣をメタノール／エーテルから再結晶して、化合物６４ａ（１３５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７９．５（Ｍ＋１）。
【０８８４】
６．１３  実施例１３
敗血症性ショック
リポポリサッカリド誘導のサイトカイン産生および生存度を調べる試験に、雄のＢＡＬＢ／ｃマウス（６−８週齢）を用いる。サイトカイン産生に関して、マウスを、９０分間リポポリサッカリド（１ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）に供する３０分前に、胃管により経口で、例示のプリン化合物（０．０３ｍｇ／ｋｇの経口投与）により処置し、この時間後、血液を採取し、分析用に血清を得る。ｐｇ／ｍｌで表す、ケモカインＭＩＰ−１αおよびサイトカインＴＮＦ−αレベルを得るために種特異的ＥＬＩＳＡキット［アール・アンド・ディー・システムズ（Ｒ  ＆  Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）社］を用いてサイトカインの測定を行う前に、血清を１：５希釈する。生存時間研究のために、リポ多糖（５５ｍｇ／ｋｇ  腹腔内）を与える３０分前から、マウスを例示的プリン化合物（０．０３ｍｇ／ｋｇを経口投与）で治療し始める。マウスの生存時間を７２時間にわたって追跡し、各時点での生存マウスの割合として表す。
【０８８５】
６．１４  実施例１４
抗不整脈効果
心臓の潅流
ヘパリンナトリウム（１，０００Ｕ／ｋｇ  腹腔内）を用いて、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０−３００ｇ）をヘパリン処理し、次いで、１０分後に、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔する。動物に麻酔
がかかったら、胸部を切開し、素早く心臓を取り出して、ＮａＣｌ（１１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＣｌ（４．７５ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＨ2ＰＯ4（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＭｇＳＯ4（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＣａＣｌ2（２．５ｍｍｏｌ／リットル）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍｍｏｌ／リットル）、およびグルコース（１１ｍｍｏｌ
／リットル）からなるＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液を用いて上行大動脈内を潅流する。次いで、潅流液［先ず、心臓に約１．３５３２１９ｐｓｉ（７０ｍｍＨｇ）の定圧で潅流させる］中に３７℃で９５％Ｏ2と５％ＣＯ2の混合物を発泡させる。定圧潅流の約１０分後に、潅流を、マイクロチューブポンプを用いて達成した定流潅流に切り替える。流速を調整して定流潅流圧を定圧潅流と同じレベルに維持する。流速を決めたら、実験の間中その流速を維持する。心臓を、スティミュラスアイソレーションユニット［エー・ディー・インスツルメンツ社（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．）、オーストラリア］から放出される、速度５Ｈｚ、連続２ミリ秒、および心臓拡張しきい値の２倍の方形パルスで刺激する。
【０８８６】
虚血誘発性不整脈に対するプリン化合物の効果
ラットの心臓を上述のようにペース配分することなく約１．３５３２１９ｐｓｉの定圧で潅流する。ラットの右心耳（ｒｉｇｈｔ  ａｐｐｅｎｄａｇｅ）と先端（ａｐｅｘ）の表面に２つの電極を設置して双極心外膜心電図（ＥＣＧ）を記録する。不関電極としてステンレススチールカニューレを用いる。ＥＣＧと心拍数を連続モニターし、コンピュータにつないだＰｏｗｅｒＬａｂデータ収録システム（エー・ディー・インスツルメンツ社、オーストラリア）でデータを記録し、Ｃｈａｒｔ３コンピュータパッケージを用いて分析する。２０分間の平衡期間後、左冠状動脈前下降枝（ＬＡＤ）を結紮して局所虚血を誘発させ、閉塞３０分後に結紮を解除する。例示的プリン化合物は、ＬＤ結紮の１０分前に潅流液に加え、ＬＡＤ結紮中存在する。例示的プリン化合物は、１０、３０および１００ｐＭ濃度で試験する。
【０８８７】
６．１５  実施例１５
疼痛に対するプリン化合物の効果の測定
雄マウス（体重２５−３５グラム）を以下のようにグループ分けする：ブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第１グループ、ブプレノルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第２グループ、例示的プリン化合物（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第３グループ、例示的プリン化合物（３ｍｇ／ｋｇ）とブプレノルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内同時投与する第４グループおよび例示的プリン化合物（３ｍｇ／ｋｇ）とブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内同時投与する第５グループ。化合物またはビヒクル治療の０分（ベースライン対照）、５分、１５分、３０分および６０分（場合により、さらに９０分および１２０分）後に、ＩＴＴＣモデル３３テールフリック式鎮痛効果測定装置［アイ・アイ・ティー・シー・インコーポレイテッド（ＩＩＴＣ  Ｉｎｃ．）、米国カリフォルニア州ウッドランドヒルズ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ  Ｈｉｌｌｓ）所在］を用いてマウスにおける鎮痛効果を測定する。各時点で２つの表示度数の平均記録値を使用することができる。鎮痛の最大可能効果（％ＭＰＥ）を求めるために、各マウスについて、待ち時間２−４秒および長時間刺激時間１０秒というベースラインを設ける。％ＭＰＥは、以下の式を用いて計算する：％ＭＰＥ＝［（投薬停止後値−ベースライン）／（最大刺激時間−ベースライン）］×１００。
【０８８８】
６．１６  実施例１６
疼痛に対するプリン化合物の効果の測定
雄マウス（それぞれ、体重２０−３０ｇ）の左後足背部に、（市販の４％［ｗ／ｖ］ストックホルマリン溶液を希釈して調製した）ホルムアルデヒド中１％ホルマリン溶液２０μｌを皮下投与する。次いで、マウスを、対照グループおよびビヒクル投与グループ、または治療グループに割り当てる。次いで、各グループに、例示的プリン化合物（１．０ｍ
ｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する。次いで、両グループの動物の反応を治療後３０分間モニターし、どの位の時間治療した足をなめているかを測定する。次いで、鎮痛効果を計算するために、対照グループ（ビヒクル前処理動物）のなめ時間を治療グループのなめ時間と比較する。３０分間の反応期間を２つの時期：治療後０−５分の前期と、治療後１０−３０の後期に分ける。
【０８８９】
６．１７  実施例１７
疼痛に対するプリン化合物の効果の測定
ＢＡＬＢ／Ｃマウス（６−８週齢）に、ストレプトゾトシン（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、連続５日間）を腹腔内投与して、糖尿病を誘発させる（血中グルコースレベルは２００ｍｇ／ｍｌを越える）。最初のストレプトゾトシン注射から３週間後に、動物の後足に例示的プリン化合物（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、治療後胃痛を、Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計［アイ・アイ・ティー・シー・インコーポレイテッド、米国カリフォルニア州  ９１３６７、ウッドランドヒルズ所在］を用いて測定する。例示的プリン化合物の鎮痛作用は、例示的プリン化合物投与後、０分（対照）、１５分、３０分および６０分に測定する。
【０８９０】
６．１８  実施例１８
疼痛に対するプリン化合物の効果の測定
雄Ｗｉｓｔａｒラット（それぞれ、体重２００−２５０ｇ、２４−１５℃で無菌状態下に飼育、標準的なラット食と水を随意供給）にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔し、定位フレームに置く。環椎後頭膜を露出させ、切開により、くも膜下腔にＰＥ−１０カテーテル（７．５ｃｍ）を挿入する。次いで、カテーテルの外端部を頭蓋骨に固定し、創傷を閉じ、ラットを手術後７日間回復させる。神経障害のない動物を金属メッシュ表面上のプレキシガラス観察チャンバに入れ、以下のように、Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｐｌａｎｔａｒ  Ａｅｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ［ウゴバジル（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）社、イタリア］を用いて、足底面の機械的しきい値を測定することができる：順化後、触覚刺激装置（ｔｏｕｃｈ  ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ  ｕｎｉｔ）を、動物の足の下に、そのフィラメントが足の標的領域下に位置するように置く。次いで、フィラメントが動物の足の裏の柔らかい部分に接触して、動物が足を引っ込めるまで足に増大押し上げ力が連続的にかかるように、フィラメントを持ち上げる。このようにして、次々に足引っ込めしきい値を５回測定し、５つの値の平均値を計算する。対照しきい値測定が完了したら、カラギーナン（３％、１００μｌ）を後足に皮下投与すると、治療した足に顕著な膨れと赤みが発生する。カラギーナン投与から３時間後に、再度しきい値を測定する。次いで、動物を、（ビヒクルを髄腔内投与した）対照グループと、（例示的プリン化合物を１０μｌ注射量で投与した）治療グループとに分ける。ビヒクルまたは例示的プリン化合物を投与してから、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分後にしきい値測定を上述のようにして繰り返す。
【０８９１】
６．１９  実施例１９
疼痛に対するプリン化合物の効果の判定
ツェット  ゼルツァーら（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ  ｅｔ  ａｌ）、Ｐａｉｎ、第４３巻：ｐ．２０５−２１８（１９９０年）に記載の手順に従って雄ＣＤラット（それぞれ体重２２０−２５０ｇ）を用意する。次いで、ラットにペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔する。各ラットの大腿部の上部１／３および２／３で皮膚切開して、左座骨神経を露出させ、周囲の結合組織からはがす。次いで、８−０ナイロン縫合糸で各ラットの左座骨神経を神経の厚さの背部１／３−１／２が結紮糸に捕捉されるようにしっかり結紮する。切開部を４−０滅菌縫合糸で閉じる。術後７日目に、動物を４つのグループに分ける：ビヒクルを投与する第１グループ（対照グループ）；例示的プリン化合物を０．１ｍｇ／ｋｇ投与する第２グループ；ブプレノルフィンを０．３ｍｇ／
ｋｇ投与する第３グループ；例示的プリン化合物０．１ｍｇ／ｋｇとブプレノルフィン０．３ｍｇ／ｋｇを同時投与する第４グループ。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  Ｈａｉｒテスト［ジー
エム  ピッチャーら（Ｇ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ）、Ｊ  Ｎｅｒｕｏｓｃｉ
Ｍｅｔｈｏｄｓ、第８７巻：ｐ．１８５−９３（１９９９年）］を用い、全４グループの動物を、治療直前、治療から１０分、２０分、３０分および６０分後に胃痛について評価する。
【０８９２】
６．２０  実施例２０
心拍数に対するプリン化合物の効果の測定
成熟雄Ｗｉｓｔａｒラット（それぞれ体重約３５０−約４００ｇ）を実施例９に記載のようにして麻酔し、次いで、血圧および心拍数をモニターできるように準備する。各動物の心拍数を測定し、次いで、例示的プリン化合物を１ｎｇ／ｋｇ／分、１０ｎｇ／ｋｇ／分、または１０００ｎｇ／ｋｇ／分（ｎ＝用量サイズ当たり２動物）の用量で合計２０分の投与時間で大腿静脈に静脈注射する。次いで、各動物の心拍数を測定する。次いで、術後の心拍数を術前心拍数と比較する。
【０８９３】
６．２１  実施例２１
中核体温に対するプリン化合物の効果の測定
各々約４００ｇの２匹の雄ＳＤラットを１３℃で維持し、生理食塩水中に溶解させた２０ｍｇ／ｍＬの例示のプリン化合物を、頚静脈（ＪＶ）カテーテルにより約２分間徐々に注入し、１５ｍｇ／ｋｇの用量に到達させる。ラットが眠り込んだ後、頚静脈カテーテルのシリンジポンプから２０ｍｇ／ｍｌの例示的プリン化合物を１ｍｌ／時の速度で４時間かけて連続注入する。次いで、ラットを室温のケージに戻す。５分、１０分、２０分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間および４時間後に、ラットの直腸温、呼吸数、および挙動を記録する。
【０８９４】
実験後、動物を動物室に入れ、挙動を観察する。
６．２２  実施例２２
高眼圧緑内障の治療または予防に対するプリン化合物の効果の判定
眼内圧（ＩＯＰ）に対する例示的プリン化合物の効果をニュージーランドシロウサギで調べる。ニュージーランドシロウサギは眼内圧が日内変動し、最低圧力値は早朝発生し、ピーク圧力値は午後発生する。
【０８９５】
例示的プリン化合物を生理食塩水中に０．３、１．０、３．０、１０．０および３．０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かした。１匹のウサギに各用量レベルで投与する。各ウサギの一方の眼の外部表面に、１滴（約１００μｌ）のプリン化合物生理食塩溶液を滴下する。例示的プリン化合物は、動物飼育室の暗期終了からｔ＝０時間、３時間後に投与する（ウサギ飼育室ではｔ＝−３時間で点灯）。このように、例示的プリン化合物は、眼内圧レベルが昼夜の他の時点に比べて低いときに投与する。
【０８９６】
したがって、動物の眼内圧を低下させる例示のプリン誘導体は、眼内高血圧を有する緑内障の治療および予防に有用であると考えられる。
本発明は、本発明のいくつかの局面の例示として意図されている実施例に開示された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価な実施形態はいずれも本発明の範囲内に入る。
【０８９７】
本明細書に引用するすべての参考文献はそのまま文献援用される。
【図面の簡単な説明】
【０８９８】
【図１】ラットの気管内に化合物５４を投与した後の化合物５４の血漿レベルおよび化合物Ｘの平均ピーク面積を示す図。
【図１】
2009530393.tif 000234
【国際調査報告】
2009530393.tif 000235
2009530393.tif 000236