(57)【要約】  バニロイド−１受容体（ＶＲ１、ＴＲＰＶ１としても知られている。）の機能の調節によって改善される状態の治療のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用。2009536608.tif 000046
2009536608.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
通風；過敏性腸管症候群；呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば季節性及び多年性鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎；顔面紅潮；吃逆；肥満又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【化１】
2009536608.tif 000035
［式中、
Ａは、ベンゼン環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環から選択された環（但し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
それぞれのＲ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
ＲＸは、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｖは、ゼロ又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｒは、ゼロ、１又は２であり、
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環である。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項２】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することができる、生理学的障害の治療又は予防用の医薬の製造のための、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺが、請求項１に於いて定義された通りであり、但し、
（ａ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく、
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−７アルキルではなく、及び
（ｄ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、ピリジルビニルではない、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化２】
2009536608.tif 000036
［式中、
Ａは、ベンゼン環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環（但し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
それぞれのＲ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
ＲＸは、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｖは、ゼロ又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｒは、ゼロ、１又は２であり、
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｏ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；又はフェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、モルホリノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環であり、
但し、
（ａ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく、
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−７アルキルではなく、
（ｄ）Ａが、縮合ベンゼン環又は縮合［３，２］チオフェン若しくは［３，２］フラン環であり、ｎ、ｐ、ｑ及びｖがゼロであり、Ｚが、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリド−２−イル環であり、Ｙ１がフェニル、フラン、チオフェン又はピリジン環であるとき、Ｙ１環はＮＲ４Ｒ５によって置換されておらず、
（ｅ）Ａが縮合［２，３］チオフェン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであり、ｐ、ｑ及びｖがゼロであるとき、Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された５員若しくは６員ヘテロ芳香族環又はＮヘテロ原子を介して結合された場合により置換された６員飽和環ではなく、
（ｆ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、ピリジルビニルではなく、
（ｇ）Ａが縮合［３，２］チオフェン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１はメチルではなく、
（ｈ）Ａが縮合ベンゼン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、フェニル又はビフェニルではなく、並びに
（ｉ）Ａが縮合［２，３］チオフェン環であり、ｎ、ｖ、ｐがゼロであり、ｑが１であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、Ｙ１はＣ１−６アルキルではない。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項４】
式（ＩＡＡ）：
【化３】
2009536608.tif 000037
［式中、
ＢはＳであり、ＤはＣであり又はＢ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ若しくはＳであり、
Ｇは、フェニル、ピリジン又はチアゾールであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｖは、ゼロ又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミド、Ｃ１−４アルキルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミドであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、シアノ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、モルホリノ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、但し、
（ａ）ＢがＳであり、ＤがＣであり、ｎ、ｐ、ｑ及びｖはゼロであり、Ｇがフェニル又はピリド−２−イル環であり、Ｙ２が、フェニル、フラン、チオフェン又はピリジン環であるとき、Ｙ２環は、ＮＲ４Ｒ５によって置換されておらず、
（ｂ）ＢがＳであり、ＤがＣであり、Ｇがフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ２はメチルではなく、
（ｃ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳである。］
の請求項３に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項５】
Ｂ及びＤの一方がＮであり、他方がＮ又はＳである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＩＡ）：
【化４】
2009536608.tif 000038
［式中、
Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
ＴはＣ又はＮであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合されたＣ５−６シクロアルキル環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。］
の請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項７】
式（ＩＢ）：
【化５】
2009536608.tif 000039
［式中、
Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
ＴはＣ又はＮであり、
ｎは、ゼロ、１、２又は３であり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、シアノ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、モルホリノ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。］
の請求項３から５のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項８】
式（ＩＩＢ）：
【化６】
2009536608.tif 000040
（式中、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＹ２は、請求項４又は６に於いて定義された通りである。）
の請求項３から６のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項９】
式（ＩＣ）：
【化７】
2009536608.tif 000041
（式中、ｎ、ｔ、Ｒ６、Ｒ７及びＹ２は、請求項４，６及び７のいずれか一項に於いて定義された通りである。）
の請求項３から８のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１０】
Ｙ２が、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾイル、テトラヒドロナフタレニル、オキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロクロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された、場合により置換された環である、請求項４から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容される担体又は賦形剤を伴って、１種以上の請求項３から１０のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
ヒト又は動物体の治療に於いて使用するための、請求項３から１０のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
（Ａ）式ＩＩ：
【化８】
2009536608.tif 000042
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、請求項１に於いて定義された通りである。）
の化合物を、環化剤と反応させること、
（Ｂ）ｎ、ｐ、ｑ及びｖがゼロであり、Ｙが芳香族環（Ａｒ）である式（Ｉ）の化合物のために、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させること、
【化９】
2009536608.tif 000043
（式中、Ａ及びＺは、請求項１に於いて定義された通りであり、Ａｒは、請求項１に於いてＹについて定義された通りの芳香族環であり、Ｌは離脱基である。）、
（Ｃ）ｎが２であり、ｖがゼロであるか又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑが共にゼロであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素である式（Ｉ）の化合物のために、式ＸＩＶ：
【化１０】
2009536608.tif 000044
（式中、Ａ及びＺは、請求項１に於いて定義された通りである。）
の化合物の水素化又は
（Ｄ）式ＸＶＩ：
【化１１】
2009536608.tif 000045
（式中、Ａ及びＺは、請求項１に於いて定義された通りである。）
の化合物を、式ＶＩＩの化合物と反応させること
を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１４】
通風；過敏性腸管症候群；呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば季節性及び多年性鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎；顔面紅潮；吃逆；肥満又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）から選択された疾患又は状態の治療又は予防方法であって、これが必要である患者への、請求項１に於いて定義された式（Ｉ）の化合物又は請求項１に記載の化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法。
【請求項１５】
ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防方法であって、これが必要である患者への、請求項２に於いて定義された式（Ｉ）の化合物又は請求項２に記載の化合物を含む組成物の有効量の投薬を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、バニロイド−１（ｖａｎｉｌｌｏｉｄ−１）受容体（ＶＲ１、またＴＲＰＶ１としても知られている。）の機能の調節によって改善される疼痛及びその他の状態の治療に於いて、治療化合物として有用である、２，３−置換縮合二環式ピリミジン−４（３Ｈ）−オン並びにこれらのアナローグ及び誘導体並びにこれらの医薬的に許容される塩及びプロドラッグに関する。
【背景技術】
【０００２】
チリペッパーの薬理学的活性成分は、かなりの間、フェノール性アミドカプサイシンであると認識されている。粘膜へのカプサイシンの適用又は皮内に注入されるとき、ヒトに於いて強烈な焼けるような疼痛が起こる。鎮痛薬としてのカプサイシンの局所投薬の有利な効果も、十分に確立されている。しかしながら、これらのカプサイシンに対する応答を仲介する基本的分子薬理学の理解は、より最近の発展であった。
【０００３】
バニロイドＶＲ１受容体と命名される、カプサイシンのための受容体は、１９９７年にＵＣＳＦに於いてＣａｔｅｒｉｎａ及び同僚によってクローン化された（Ｎａｔｕｒｅ，３９８：８１６，１９９７）。ＶＲ１受容体は、皮膚、内臓、周辺組織及び脊髄を刺激する知覚神経上に見出されているカチオンチャンネルである。ＶＲ１の活性化は、最終的に疼痛の感覚を生じる知覚線維に於ける作用潜在力を引き出す。重要なことに、ＶＲ１受容体は、カプサイシンによってのみならず、酸性ｐＨ及び有害な熱刺激によっても活性化される。これは、また、多数の炎症性メディエイタによって増感され、従って、痛みを伴った刺激の多様式インテグレーター（ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ）であると見える。
【０００４】
典型的ＶＲ１拮抗薬はカプサゼピン（Ｗａｌｐｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７：１９４２，１９９４）−４２０ｎＭのＶＲ１  ＩＣ５０である。他のサブマイクロモル濃度（ｓｕｂ−ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ）拮抗薬も、最近報告された（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，９：１７１３，２００１；Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：６０１，２００３；Ｙｏｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３：ｌ５４９，２００３；Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１２：３４１ｌ，２００４；ＭｃＤｏｎｎｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：５３１，２００４；Ｒｙｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：１７５ｌ，２００４；Ｒａｍｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１４：３６３１，２００４；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ４６：１３３，２００４；Ｄｏｈｅｒｔｙ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８：７１，２００５）が、これらの報文は、インビボ効能について証拠を提供していない。高親和性拮抗薬が、強力な作用薬レジニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｉｆｅｒａｔｏｘｉｎ）から誘導された。ヨード−レジニフェラトキシン（Ｗａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９：９，２００１）は、ＶＲ１のナノモル濃度拮抗薬であるが、経口医薬のために適している性質を有していない。この最後のことは、Ｇａｒｃｉａ−Ｍａｒｔｉｎｅｚによって記載された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，９９：２３７４，２００２）マイクロモル濃度ペプトイド（ｐｅｐｔｏｉｄ）拮抗薬についても真実である。
【０００５】
ＥＰ−Ａ−０８０７６３３、ＥＰ−Ａ−０９００７９９、ＷＯ９８／３８１８７及びＷＯ９８／３８１７３には、神経変性及びＣＮＳ外傷関連状態を治療するための、構造的に関連するＡＭＰＡ受容体拮抗薬が開示されている。
【０００６】
ＷＯ−Ａ−９７３３８９０には、殺虫剤としての構造的に関連する化合物が開示されている。
【０００７】
ＵＳ３，９３９，１６１には、ＣＮＳ、抗炎症性及び胃液分泌抑制活性を示すとして、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンが記載されている。
【０００８】
ＷＯ０２／２６７１８には、血栓症状態を治療するための因子Ｘａの阻害薬としての、構造的に関連する二環式ピリミジン−４−オンが開示されている。
【０００９】
ＷＯ８９／０８１１３には、免疫調節剤及び抗癌剤としての、構造的に関連する化合物が開示されている。
【００１０】
ＢＥ−Ｂ−７６９８４４には、炎症のような障害のための構造的に関連する化合物が記載されている。
【００１１】
ＷＯ０４／０３７１７６には、血栓塞栓障害を治療するための因子Ｘａの阻害薬としての、構造的に関連する化合物が記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の化合物は、有利な特性、例えば、良好なインビボ効能を有する。
【００１３】
本発明の化合物は、予想外に、改良された薬物動態学的特性、例えば、改良された代謝安定性を示す。
【００１４】
本発明者らは、本明細書中に、ＶＲ１モジュレーターの他の新規なシリーズを記載する。これらには主としてＶＲ１拮抗薬が含まれるが、ＶＲ１部分拮抗薬及びＶＲ１部分作用薬が包含される。このような化合物は、疼痛の動物モデルに於いて効能があることが示された。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
通風；過敏性腸管症候群；呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば季節性及び多年性鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎；顔面紅潮；吃逆；肥満又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１２】
2009536608.tif 000003
［式中、
Ａは、ベンゼン環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環から選択された環（但し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
それぞれのＲ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
ＲＸは、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｖは、ゼロ又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｒは、ゼロ、１又は２であり、
Ｙは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環である。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【００１７】
本発明は、また、通風；過敏性腸管症候群；呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば季節性及び多年性鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎；顔面紅潮；吃逆；肥満又は胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の治療又は予防方法であって、これが必要である患者への、式Ｉの化合物又は式Ｉの化合物を含有する組成物の有効量の投薬を含む方法を提供する。
【００１８】
好ましくは、式Ｉの化合物は、呼吸器疾患、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば季節性及び多年性鼻炎、非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎の治療又は予防用の医薬の製造のために使用することができる。
【００１９】
一つの実施形態に於いて、式Ｉの化合物は、咳の治療のために使用することができる。
【００２０】
式Ｉの実施形態に於いて、Ｙは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；フェニル環又は直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環に縮合された直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環を含有する９員若しくは１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環又はＯ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
ｖはゼロであり並びに
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロである。
【００２１】
Ａは、好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環である。
【００２２】
Ａは、更に好ましくは、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個又は３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ又はＳ原子が存在する。）である。
【００２３】
一つの実施形態に於いて、Ａは縮合ピラゾール環ではない。
【００２４】
他の実施形態に於いて、Ａは、縮合した、ピリジン、チアゾール、イミダゾール又はチオフェン環である。
【００２５】
他の実施形態に於いて、Ａは縮合チオフェン環ではない。
【００２６】
好ましくは、Ａは、縮合したピリジン、チアゾール又はイミダゾール環である。更に特に、Ａは、縮合したチアゾール又はイミダゾール環、特にイミダゾール環である。
【００２７】
Ａは、好ましくは、置換されていないか又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ若しくはフェニルによって置換されている。更に好ましくは、Ａは、置換されていないか又はＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル若しくはハロＣ１−４アルキルによって置換されている。好ましくは、Ａは、置換されていないか又はＣ１−４アルキルによって置換されている。更に特に、Ａは、置換されていないか又はメチル若しくはエチルによって置換されている。更に特に、Ａ上の置換基は、プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル及びジフルオロエチルである。
【００２８】
一つの実施形態に於いて、Ａは、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロプロピル若しくは２，２−ジフルオロエチルによって置換されている。
【００２９】
他の実施形態に於いて、Ａは、置換されていないか又はメチル、エチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル若しくはシクロプロピルによって置換されている。
【００３０】
好ましくは、Ａは、置換されていないか又は１個若しくは２個の基によって置換されている。更に特に、Ａは一置換されている。一つの実施形態に於いて、Ａは置換されていないか又は一置換されている。
【００３１】
Ａがヒドロキシ基によって置換されているとき、互変異性が生じ得る。例えば、Ａが縮合イミダゾールであるとき、互変異性が生じて、イミダゾロンを生成し得る。
【００３２】
一つの実施形態に於いて、Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルである。
【００３３】
Ｒ１及びＲ２は、独立して、好ましくは、水素又はＣ１−６アルキルである。最も特に、Ｒ１及びＲ２は、共に水素である。
【００３４】
一つの実施形態に於いて、Ｒ１及びＲ２は、水素、メチル及びフッ素から独立して選択される。
【００３５】
一つの実施形態に於いて、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は、水素又はＣ１−６アルキルであり、好ましくは水素又はメチルである。
【００３６】
Ｒ３は、好ましくは、水素又はＣ１−６アルキルである。Ｒ３は水素であってよい。
【００３７】
一つの実施形態に於いて、Ｒ３はメチルである。
【００３８】
一つの実施形態に於いて、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立して、水素及びＣ１−６アルキルから選択される。
【００３９】
好ましくは、ｎは、ゼロ、１、２又は３である。
【００４０】
一つの実施形態に於いて、ｎは２ではない。
【００４１】
他の実施形態に於いて、ｎはゼロではない。
【００４２】
一つの実施形態に於いて、ｐはゼロである。
【００４３】
一つの実施形態に於いて、ｑはゼロである。他の実施形態に於いて、ｑは１である。
【００４４】
一つの実施形態に於いて、ｖはゼロである。
【００４５】
一つの実施形態に於いて、ｎがゼロであるとき、ｖ、ｐ及びｑはゼロであり、ｖが１であるとき、ｎは２ではない。
【００４６】
他の実施形態に於いて、ｎはゼロ又は１であり、ｖはゼロである。
【００４７】
Ｙは、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環又はＯ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【００４８】
一つの実施形態に於いて、Ｚは、場合により置換されたフェニル、ピリジニル又はチアゾリルである。
【００４９】
Ｚは、好ましくは、場合により置換されたフェニル又はピリジニル環である。更に特に、Ｚは場合により置換されたフェニルである。
【００５０】
Ｚは、好ましくは、置換されていないか又はシアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ及びジ（Ｃ１−４アルキル）アミノから独立して選択された１個以上の置換基によって置換されている。更に好ましい置換基はアミドである。
【００５１】
特定の置換基には、塩素、トリフルオロメチル、シアノ、メチル、フッ素、エトキシ、トリフルオロメトキシ、臭素、ジメチルアミノ、メトキシ及びイソプロポキシが含まれる。更に特定の置換基はアミドである。
【００５２】
好ましい置換基は、ハロゲン、特にフッ素及び塩素である。更に好ましい置換基はメチルである。
【００５３】
一つの実施形態に於いて、Ｚはトリフルオロメチルによって置換されていない。
【００５４】
好ましくは、Ｚは、置換されていないか又は１個、２個又は３個の基によって置換されている。更に好ましくは、Ｚは、置換されていないか又は１個又は２個の基によって置換されている。最も特に、Ｚは一置換されている。
【００５５】
特定のＺ基は、フルオロフェニル、クロロフェニル、ジフルオロフェニル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、（フルオロ）（メチル）フェニル、フェニル、クロロチアゾリル、アミドフェニル、シアノフェニル及び（クロロ）（メチル）フェニルである。
【００５６】
従って、特定のＺ基は、４−フルオロフェニル及び４−クロロフェニルである。更なる特定のＺ基は、３，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−３−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル及びフェニルである。更なる特定のＺ基は、５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル、４−アミドフェニル、４−シアノフェニル及び４−クロロ−３−メチルフェニルである。
【００５７】
本発明は、また、ＶＲ１活性を調節することにより改善することができる、生理学的障害の治療又は予防用の医薬の製造のための、式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺが、前記定義された通りであり、但し、
（ａ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく、
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−７アルキルではなく、及び
（ｄ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、ピリジルビニルではない、式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体の使用を提供する。
【００５８】
一つの実施形態に於いて、式中、ｎ、ｐ、ｑ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺが、前記定義された通りであり、ｖがゼロであり、但し、
（ａ）ｎが２であるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく及び
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹは、Ｃ１−７アルキルではない、式（Ｉ）の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体の使用が提供される。
【００５９】
ＶＲ１活性を調節することにより改善することができる、生理学的障害の例には、疼痛、例えば、慢性及び急性疼痛、炎症障害、過敏性腸管症候群、尿失禁、呼吸器疾患、顔面紅潮、痛風、鬱病、吃逆、肥満及び胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）が含まれる。
【００６０】
式（Ｉ）についての参照が、必要に応じて変更を加えて適用される。
【００６１】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又は場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又はＯ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環、ピリド−３−イル、ピリド−４−イル又は３−フルオロフェニルである。
【００６２】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙは、ハロＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又は３−フルオロフェニルである。
【００６３】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙは、３−フルオロフェニル、シクロヘキシル又はトリフルオロメチルである。
【００６４】
他の実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙは３−フルオロフェニルではない。
【００６５】
本発明は、また、式（ＩＡ）：
【００６６】
【化１３】
2009536608.tif 000004
［式中、
Ａは、ベンゼン環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個若しくは３個のヘテロ原子を含有する縮合５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ若しくはＳ原子が存在する。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する縮合６員ヘテロ芳香族環であり、
Ａは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、ホルミル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アミノ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミノＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル並びにフェニル、ナフチル、Ｏ、Ｎ又はＳから独立して選択された１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）及び１個、２個又は３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環（但し、この環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、下記に定義するようなＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルによって場合により置換されている。）から独立して選択された、１個、２個又は３個の基によって場合により置換されており又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル若しくはハロＣ１−６アルキルであり又はＲ１及びＲ２は、一緒に、オキソ基を形成し、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
それぞれのＲ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−６アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、飽和４−７員環を形成することができ、
ＲＸは、水素又はＣ１−６アルキルであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｖは、ゼロ又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｒは、ゼロ、１又は２であり、
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｏ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；又はフェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、モルホリノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
Ｚは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、前記定義された通りのＮＲ４Ｒ５、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲ４Ｒ５、−ＮＲＸＳ（Ｏ）ｒＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ３−７シクロアルキル及びヒドロキシＣ１−６アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換された、フェニル環、Ｏ、Ｎ若しくはＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環であり、
但し、
（ａ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく、
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−７アルキルではなく、
（ｄ）Ａが、縮合ベンゼン環又は縮合［３，２］チオフェン若しくは［３，２］フラン環であり、ｎ、ｐ、ｑ及びｖがゼロであり、Ｚが、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリド−２−イル環であり、Ｙ１がフェニル、フラン、チオフェン又はピリジン環であるとき、Ｙ１環はＮＲ４Ｒ５によって置換されておらず、
（ｅ）Ａが縮合［２，３］チオフェン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであり、ｐ、ｑ及びｖがゼロであるとき、Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された５員若しくは６員ヘテロ芳香族環又はＮヘテロ原子を介して結合された場合により置換された６員飽和環ではなく、
（ｆ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、ピリジルビニルではなく、
（ｇ）Ａが縮合［３，２］チオフェン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１はメチルではなく、
（ｈ）Ａが縮合ベンゼン環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、フェニル又はビフェニルではなく、並びに
（ｉ）Ａが縮合［２，３］チオフェン環であり、ｎ、ｖ、ｐがゼロであり、ｑが１であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、Ｙ１はＣ１−６アルキルではない。］
の新規の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【００６７】
一つの実施形態に於いて、式中、ｎ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｚが、前記定義された通りであり、
ｖがゼロであり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）、１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環又はＯ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ、フェニル、直ぐ上で定義された通りの非置換５員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの６員飽和環及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、
但し、
（ａ）ｎが２であるとき、Ａは縮合イミダゾールであり、
（ｂ）Ａが縮合１，３−ジメチル［４，５］ピラゾール環であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、モルホリノメチル、ピペリジノメチル、メトキシメチル、Ｎ−メチルピペラジノメチル又はｐ−クロロフェノキシメチルではなく、
（ｃ）Ａが縮合［３，４］チオフェン環であるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ１は、Ｃ１−７アルキルではなく、
（ｄ）Ａが、縮合ベンゼン環又は縮合［３，２］チオフェン若しくは［３，２］フラン環であり、ｎ、ｐ及びｑがゼロであり、Ｚが、場合により置換されたフェニル又は場合により置換されたピリド−２−イル環であり、Ｙ１がフェニル、フラン、チオフェン又はピリジン環であるとき、Ｙ１環は、ピリジン−４−イル又はＮＲ４Ｒ５によって置換されておらず、並びに
（ｅ）Ａが縮合［２，３］チオフェン環であり、ｎが１から４であり、Ｚが場合により置換されたフェニルであり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル又は場合により置換されたフェニル又は場合により置換された５員若しくは６員ヘテロ芳香族環又はＮヘテロ原子を介して結合された場合により置換された６員飽和環ではない、式ＩＡの化合物が提供される。
【００６８】
式（ＩＡ）への参照での好ましい同一物は、必要に応じて変更を加えて、式Ｉについて前記定義された通りである。
【００６９】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又は場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又はＯ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環又は３−フルオロフェニルである。
【００７０】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙ１は、ハロＣ１−６アルキル、場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又は３−フルオロフェニルである。
【００７１】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙ１は、３−フルオロフェニル、シクロヘキシル又はトリフルオロメチルである。
【００７２】
他の実施形態に於いて、ｎが２であり、ｐ及びｑが共にゼロであるとき、Ｙ１は３−フルオロフェニルではない。
【００７３】
他の実施形態に於いて、Ｙ又はＹ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、カルボキシＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｏ及びＮから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；又はフェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ニトロ、シアノ、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、モルホリノ、ハロＣ１−６アルコキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【００７４】
Ｙ又はＹ１は、好ましくは、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）又は１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立してＣ１−４アルキルであるか又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【００７５】
更に特に、Ｙ又はＹ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル環、フェニル環又はＯ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、１個以下のＯ又はＳ原子が存在する。）であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【００７６】
好ましくは、Ｙ又はＹ１は、ハロＣ１−４アルキル、ハロゲン及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又はフェニル環である。
【００７７】
一つの実施形態に於いて、Ｙ又はＹ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾイル、テトラヒドロナフタレニル、オキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロクロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された場合により置換された環である。
【００７８】
一つの実施形態に於いて、Ｙ又はＹ１上の任意の置換基は、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、モルホリノ、シアノ、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ及びオキソから選択される。
【００７９】
Ｙ又はＹ１上の特定の任意の置換基は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、モルホリノ、エチル、シアノ、フェニル、塩素、メトキシ、臭素、オキソ、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００８０】
好ましくは、Ｙ又はＹ１が環であるとき、この環は、置換されていないか又は１個、２個若しくは３個の基によって置換されている。更に好ましくは、この環は、置換されていないか又は１個若しくは２個の基によって置換されている。最も特に、この環は、置換されていないか又は一置換されている。
【００８１】
Ｙ又はＹ１環上の好ましい置換基は、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルである。Ｙ又はＹ１環上の更に特定の置換基は、フッ素、トリフルオロメチル及びメチルである。
【００８２】
従って、好ましいＹ又はＹ１基は、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル及びトリフルオロメチルフェニルである。更に好ましいＹ又はＹ１基は、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、ヘプタフルオロプロピル、（トリフルオロメチル）ピリジニル、（トリフルオロメチル）チアゾリル及びメチルオキサジアゾリルである。更に好ましいＹ又はＹ１基は、（トリフルオロメチル）テトラヒドロベンゾチアゾリル、トリフルオロフェニル、モルホリノピリジニル、エチルピリジニル、シアノフェニル、フルオロベンゾイル、ジフルオロフェニル、テトラヒドロナフタレニル、エチルチアゾリル、（メチル）（フェニル）オキサゾリル、（メチル）（フェニル）チアゾリル、フェニルチアゾリル、クロロピリジニル、ジフルオロシクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジメチルチアゾリル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソシクロヘキシル、メチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、（フルオロ）ジヒドロインデニル、（クロロ）ジフルオロフェニル、ジヒドロインデニル、ジフルオロ（メチル）フェニル、（トリフルオロメチル）ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロクロメニル、ベンゾオキサゾリル、ビニル、イソプロピルシクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、クロロメチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びメチルベンゾチエニルである。
【００８３】
特定のＹ又はＹ１基は、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、３−フルオロフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニルである。更に特定のＹ又はＹ１基は、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロプ−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル及び４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イルである。更に特定のＹ又はＹ１基は、２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル、２，４，６−トリフルオロフェニル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、３−シアノフェニル、３−フルオロベンゾイル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，４−ジフルオロフェニル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル、２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルシクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、４−オキソシクロヘキシル、メチル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ビニル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、クロロメチル、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル及び３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イルである。
【００８４】
一つの実施形態に於いて、Ｙ１は、３−フルオロフェニルではない。
【００８５】
本発明は、また、式（ＩＡＡ）：
【００８６】
【化１４】
2009536608.tif 000005
［式中、
ＢはＳであり、ＤはＣであり又はＢ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ若しくはＳであり、
Ｇは、フェニル、ピリジン又はチアゾールであり、
ｎは、０、１、２、３又は４であり、
ｖは、０又は１であり、
ｐ及びｑは共にゼロであり又はｐ及びｑの一方はゼロであり、他方は１であり、但し、ｎ及びｖがゼロであるとき、ｐ及びｑは共にゼロであり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、アミド、Ｃ１−４アルキルアミド又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミドであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、シアノ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、モルホリノ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されており、但し、
（ａ）ＢがＳであり、ＤがＣであり、ｎ、ｐ、ｑ及びｖはゼロであり、Ｇがフェニル又はピリド−２−イル環であり、Ｙ２が、フェニル、フラン、チオフェン又はピリジン環であるとき、Ｙ２環は、ＮＲ４Ｒ５によって置換されておらず、
（ｂ）ＢがＳであり、ＤがＣであり、Ｇがフェニルであるとき、（ＣＲ１Ｒ２）ｎ（ＣＨ＝ＣＨ）ｖ（Ｏ）ｐ（ＮＲ３）ｑＹ２はメチルではなく、
（ｃ）ｎが２であり、ｖがゼロであるとき又はｎがゼロであり、ｖが１であり、ｐ及びｑがゼロであるとき、Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳである。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【００８７】
一つの実施形態に於いて、Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳである。
【００８８】
一つの実施形態に於いて、Ｇはフェニル又は１，３−チアゾール−２−イルである。
【００８９】
一つの実施形態に於いて、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素、メチル及びフッ素から独立して選択される。
【００９０】
一つの実施形態に於いて、Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はアミドである。好ましいＲ６基には、シアノ、フッ素、メチル及びアミドが含まれる。
【００９１】
本発明は、また、式（ＩＩＡ）：
【００９２】
【化１５】
2009536608.tif 000006
［式中、
Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
ＴはＣ又はＮであり、
ｎは、ゼロ、１、２、３又は４であり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合されたＣ５−６シクロアルキル環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【００９３】
式ＩＡＡ及びＩＩＡへの参照での好ましい同一物は、必要に応じて変更を加えて、式Ｉ及びＩＡについて前記定義された通りであり、式ＩＢについて以下に記載する。
【００９４】
一つの実施形態に於いて、式（ＩＢ）：
【００９５】
【化１６】
2009536608.tif 000007
［式中、
Ｂ及びＤの一方はＮであり、他方はＮ又はＳであり、
ＴはＣ又はＮであり、
ｎは、ゼロ、１、２又は３であり、
ｔは、ゼロ、１又は２であり、
Ｒ６は、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ又はジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ３−５シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又はハロＣ１−４アルコキシであり、
Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；ベンゾイル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；Ｃ５−６シクロアルキル環、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する５員若しくは６員飽和環、フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個若しくは２個のヘテロ原子を含有する６員飽和環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環、直ぐ上で定義された通りの５員若しくは６員ヘテロ芳香族環に縮合された環を含有する８−１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環であり、これらの環のいずれも、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、シアノ、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ、モルホリノ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素若しくはＣ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。］
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体が提供される。
【００９６】
式ＩＢの一つの実施形態に於いて、Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキル環；フェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択された１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含有する５員ヘテロ芳香族環（但し、最大１個のヘテロ原子はＯ又はＳである。）；１個、２個若しくは３個のＮ原子を含有する６員ヘテロ芳香族環；フェニル環、直ぐ上で定義された通りの５員ヘテロ芳香族環若しくは直ぐ上で定義された通りの６員ヘテロ芳香族環に縮合されたＣ５−６シクロアルキル環を含有する８−１０員縮合二環式部分的飽和環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５（ここで、Ｒ４及びＲ５は、独立して、Ｃ１−４アルキルであり又はＲ４及びＲ５は、これらが結合している窒素原子と一緒に、５員若しくは６員飽和環を形成する。）から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【００９７】
一つの実施形態に於いて、Ｂ及びＤは共にＮである。
【００９８】
他の実施形態に於いて、ＢはＮであり、ＤはＳである。
【００９９】
一つの実施形態に於いて、Ｂ及びＤが共にＮであるとき、Ｒ７はＤで結合している。
【０１００】
Ｂ及びＤの一方がＮであり、他方がＳであるとき、Ｒ７は炭素環原子で結合している。
【０１０１】
一つの実施形態に於いて、ＴはＣである。
【０１０２】
一つの実施形態に於いて、ｎは２ではない。
【０１０３】
他の実施形態に於いて、ｎはゼロではない。
【０１０４】
好ましくは、ｔは１又は２である。一つの実施形態に於いて、ｔは１である。
【０１０５】
一つの実施形態に於いて、Ｒ１及びＲ２は共に水素である。一つの実施形態に於いて、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はＣ１−６アルキル、好ましくはメチルである。
【０１０６】
一つの実施形態に於いて、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、水素及びＣ１−６アルキルから独立して選択される。他の実施形態に於いて、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される。
【０１０７】
一つの実施形態に於いて、Ｒ６は、パラ位で置換されている。
【０１０８】
好ましくは、Ｒ６は、シアノ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンである。更に特に、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキル又はハロゲン、特に、メチル、塩素又はフッ素である。
【０１０９】
一つの実施形態に於いて、それぞれのＲ６は、独立してシアノ又はハロゲンである。更に特に、Ｒ６はハロゲン、特に、塩素又はフッ素である。
【０１１０】
好ましくは、Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はハロＣ１−４アルキルである。更に特に、Ｒ７は、水素、メチル、エチル、プロピル、２，２，２−トリフルオロエチル又はシクロプロピルである。更に特定の基は、２，２−ジフルオロエチルである。
【０１１１】
一つの実施形態に於いて、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル又はハロＣ１−４アルキルである。更に特に、Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、特に、メチル又はエチルである。
【０１１２】
一つの実施形態に於いて、Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾイル、テトラヒドロナフタレニル、オキサゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロクロメニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル及びベンゾチエニルから選択された、場合により置換された環である。
【０１１３】
好ましくは、Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピリジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラヒドロベンゾチアゾリルから選択された環であり、これらの環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、フェニル、ハロＣ１−４アルコキシ及びＮＲ４Ｒ５から独立して選択された１個以上の基によって場合により置換されている。
【０１１４】
一つの実施形態に於いて、Ｙ２環上の任意の置換基は、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、モルホリノ、シアノ、フェニル、Ｃ１−４アルコキシ及びオキソから選択される。
【０１１５】
Ｙ２環上の特定の任意の置換基は、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、モルホリノ、エチル、シアノ、フェニル、塩素、メトキシ、臭素、オキソ、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【０１１６】
Ｙ２環上の好ましい置換基は、ハロゲン、ハロＣ１−４アルキル及びＣ１−４アルキルである。Ｙ２環上の更に特定の置換基は、フッ素、トリフルオロメチル及びメチルである。
【０１１７】
好ましくは、Ｙ２は、ハロゲン及びハロＣ１−４アルキルから独立して選択された１個以上の基によって場合により置換された、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル環又はフェニル環である。
【０１１８】
好ましくは、Ｙ２が環であるとき、この環は、置換されていないか又は１個、２個若しくは３個の基によって置換されている。更に好ましくは、この環は、置換されていないか又は１個若しくは２個の基によって置換されている。最も特に、この環は、置換されていないか又は一置換されている。
【０１１９】
従って、好ましいＹ２基は、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、フルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、プロピル、ブチル、ヘプタフルオロプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、（トリフルオロメチル）ピリジニル、（トリフルオロメチル）チアゾリル、メチルオキサジアゾリル及び（トリフルオロメチル）テトラヒドロベンゾチアゾリルである。更に好ましいＹ２基は、トリフルオロフェニル、モルホリノピリジニル、エチルピリジニル、シアノフェニル、フルオロベンゾイル、ジフルオロフェニル、テトラヒドロナフタレニル、エチルチアゾリル、（メチル）（フェニル）オキサゾリル、（メチル）（フェニル）チアゾリル、フェニルチアゾリル、クロロピリジニル、ジフルオロシクロヘキシル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ジメチルチアゾリル、クロロフェニル、メチルフェニル、メトキシフェニル、ブロモフェニル、メチルフェニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソシクロヘキシル、メチル、（クロロ）（フルオロ）フェニル、ジクロロフェニル、（フルオロ）ジヒドロインデニル、（クロロ）ジフルオロフェニル、ジヒドロインデニル、ジフルオロ（メチル）フェニル、（トリフルオロメチル）ジヒドロインデニル、ベンゾチアゾリル、ジヒドロクロメニル、ベンゾオキサゾリル、ビニル、イソプロピルシクロヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、クロロメチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル及びメチルベンゾチエニルである。
【０１２０】
特定のＹ２基は、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、３−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、イソ−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロプ−２−イル、シクロプロピル、シクロペンチル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル、２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル、４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル及び２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イルである。更に特定のＹ２基は、２，４，６−トリフルオロフェニル、６−モルホリノピリジン−３−イル、６−エチルピリジン−３−イル、３−シアノフェニル、３−フルオロベンゾイル、２，３−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，４−ジフルオロフェニル、２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル、５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル、２−クロロピリジン−４−イル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４，４−ジフルオロシクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾフラン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル、２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、４−メチルシクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル、４−オキソシクロヘキシル、メチル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、３−クロロ−２−フルオロフェニル、２，４，５−トリフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、２−クロロ−３，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，６−ジフルオロ−３−メチルフェニル、３−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル、１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル、ビニル、４−イソプロピルシクロヘキシル、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル、４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル、クロロメチル、１−ベンゾフラン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル及び３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イルである。
【０１２１】
一つの実施形態に於いて、ｎが２であるとき、Ｙ２は、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル又は場合により置換されたＣ３−７シクロアルキル環又は３−フルオロフェニルである。
【０１２２】
一つの実施形態に於いて、Ｙ２は、３−フルオロフェニルではない。
【０１２３】
本発明は、また、式（ＩＩＢ）：
【０１２４】
【化１７】
2009536608.tif 000008
（式中、ｎ、ｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７及びＹ２は、前記定義された通りである。）
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【０１２５】
本発明は、また、式（ＩＣ）：
【０１２６】
【化１８】
2009536608.tif 000009
（式中、ｎ、ｔ、Ｒ６、Ｒ７及びＹ２は、前記定義された通りである。）
の化合物又はこれらの医薬的に許容される塩若しくは互変異性体を提供する。
【０１２７】
式ＩＩＢ及びＩＣへの参照での好ましい同一物は、必要に応じて変更を加えて、式Ｉ及びＩＢについて前記定義された通りである。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態には、下記のものが含まれる。
【０１２９】
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロヘキシルエチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−メチル−１−フェニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，４，４，４−テトラフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェノキシプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−エチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−エチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−プロピル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−プロピル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−シクロヘキシル−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−｛２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロペンチルエチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルエチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（１−メチル−２−［トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−１−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（（６−エチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
３−（（１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４，６−トリフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（５，５，５−トリフルオロペンチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
６−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−９−シクロプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［フルオロ（３−フルオロフェニル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）（ジフルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［１−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［（Ｅ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビニル］−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［（２，５−ジメチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メチルベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−メトキシベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−ブロモベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（１−フェニルエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−フルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−フルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［１−（３−フルオロフェニル）エチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−ベンジル−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３，４，５−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル−９−エチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルメチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（４−オキソシクロヘキシル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルプロピル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４−メチルペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルブチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，５−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−２−（２−フルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３，５−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−｛１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−フルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジクロロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジクロロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジクロロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジクロロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−（４−クロロフェニル）−７−メチルチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンズアミド；
２−（２，６−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジクロロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［２−（２，３−ジフルオロベンジル）−９−メチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２，６−ジフルオロ−３−メチルベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（３−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）−１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［９−メチル−６−オキソ−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
１−（４−フルオロフェニル）−２−イソプロピル−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−イソプロピル−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−イソプロピル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−９−メチル−２−（２，３，４−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−９−メチル−２−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［２−（１，３−ベンゾオキサゾール−２−イル）エチル］−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−ビニル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，２−ジメチルブチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３，３−ジメチルブチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２−ジフルオロエチル）−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−２−メチルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（４−イソプロピルシクロヘキシル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
４−［９−メチル−６−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
４−［９−メチル−６−オキソ−２−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル］ベンゾニトリル；
２−（２−クロロエチル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−［（Ｅ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビニル］−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
２−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（３−クロロプロピル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［（３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
９−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−２−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
１−（３，４−ジフルオロフェニル）−９−メチル−２−［５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン；
並びにこれらの医薬的に許容される塩及び互変異性体。
【０１３０】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルキル」又は「アルコキシ」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル及びｔ−ブチルが含まれる。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ及びｔ−ブトキシが含まれる。
【０１３１】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１から３個）の水素原子が、ハロゲン原子、特にフッ素原子又は塩素原子によって置き換わっているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びフルオロＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３が好ましく、最も特にＣＦ３及びＯＣＦ３が好ましい。更に好ましい基は、クロロＣ１−６アルキル、例えば、ＣＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＨＣｌ２、ＣＨ２ＣＣｌ３であり、特にＣＨ２Ｃｌである。
【０１３２】
本明細書に於いて参照されるシクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表すことができる。このような基には、また、例えばシクロプロピルメチル及びシクロヘキシルメチルが含まれる。
【０１３３】
本明細書で使用されるとき、基又は基の一部としての用語「アルケニル」及び「アルキニル」は、この基が直鎖又は分枝鎖であることを意味する。適切なアルケニル基の例には、ビニル及びアリルが含まれる。適切なアルキニル基は、アセチレン又はプロパルギルである。
【０１３４】
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。最も好ましいハロゲンは、フッ素及び塩素、特に塩素である。
【０１３５】
６員飽和環の例は、モルホリン、ピペリジン及びピペラジンである。別の飽和環は、テトラヒドロチオピラニルである。
【０１３６】
６員ヘテロ芳香族環の例は、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及びトリアジンである。
【０１３７】
５員ヘテロ芳香族環の例は、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール及びテトラゾールである。
【０１３８】
９員又は１０員縮合二環式ヘテロ芳香族環の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、キノリン、イソキノリン及びシンノリンが含まれる。
【０１３９】
８−１０員縮合二環式部分的飽和環の例には、テトラヒドロベンゾチアゾール、テトラヒドロナフタレニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインデニル及びジヒドロクロメニルが含まれる。
【０１４０】
９員縮合二環式部分的飽和環の例は、テトラヒドロベンゾチアゾリルである。
【０１４１】
本発明の別の態様に於いて、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物は、医薬的に許容される塩、特に酸付加塩の形で製造することができる。
【０１４２】
医薬中に使用するために、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物の塩は、非毒性の医薬的に許容される塩である。しかしながら、他の塩が、本発明に従った化合物又はこれらの非毒性の医薬的に許容される塩の製造に於いて有用であろう。本発明の化合物の適切な医薬的に許容される塩には、酸付加塩が含まれ、これは、例えば、本発明に従った化合物の溶液を、医薬的に許容される酸、例えば、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸又は硫酸の溶液と混合することによって生成させることができる。別の塩は、ベンゼンスルホン酸との酸付加塩である。アミン基の塩は、また、この中でアミノ窒素原子が、適切な有機基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアラルキル単位を有する、第四級アンモニウム塩を含んでいてよい。更に、本発明の化合物が酸性単位を有する場合、これらの適切な医薬的に許容される塩には、金属塩、例えばアルカリ金属塩、例えばナトリウム又はカリウム塩及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム又はマグネシウム塩が含まれ得る。
【０１４３】
この塩は、一般的な手段により、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物の遊離塩基形を、その塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は真空中で若しくは凍結乾燥により除去される溶媒（例えば水中）で、適切な酸の１当量以上と反応させることにより、又は適切なイオン交換樹脂上で、存在する塩のアニオンを他のアニオンで交換することにより生成させることができる。
【０１４４】
本発明には、また、その範囲内に、前記式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物のＮ−オキシドが含まれる。一般的に、このようなＮ−オキシドは、どのような利用可能な窒素原子上でも形成させることができる。Ｎ−オキシドは、一般的な手段により、例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物を、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）（登録商標）と、湿潤アルミナの存在下で反応させることによって生成させることができる。
【０１４５】
本発明には、その範囲内に、前記式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物のプロドラッグが含まれる。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの必要とされる化合物に容易に転化できる、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物の機能性誘導体であろう。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための一般的な手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
【０１４６】
プロドラッグは、活性医薬を放出するために体内で変換を必要とし、親医薬分子を越えた改良された付与特性を有する、生物学的に活性の物質（「親医薬」又は「親分子」）の薬理学的に不活性の誘導体であってよい。インビボでの変換は、例えば、幾つかの代謝工程、例えば、カルボン酸エステル、リン酸エステル又は硫酸エステルの化学的若しくは酵素的加水分解又は感受性官能基の還元若しくは酸化の結果であり得る。
【０１４７】
本発明には、この範囲内に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物及びこの塩の溶媒和物、例えば水和物が含まれる。
【０１４８】
本発明に従った化合物は１個以上の不斉中心を有し得、従って、エナンチオマー及びジアステレオマーの両方として存在し得る。全てのこのような異性体及びこれらの混合物は、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。更に、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物は、また、互変異性体で存在することができ、本発明は、その範囲内に、混合物及び分離した個々の互変異性体を含む。
【０１４９】
この化合物は、異なった異性体形で存在することができ、これらの全ては、本発明によって包含される。
【０１５０】
本発明は、更に、医薬的に許容される担体又は賦形剤と共同で、１種以上の式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０１５１】
好ましくは、本発明に従った組成物は、単位剤形、例えば、経口、非経口、鞘内、鼻腔内、舌下、直腸若しくは局所投薬のための又は吸入若しくは通気による投薬のための、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口溶液剤若しくは懸濁剤、計量したエーロゾル剤若しくは液体スプレー剤、滴剤、アンプル剤、自動注入デバイス、坐剤、クリーム剤又はジェル剤である。経口組成物、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤又はウエファーが特に好ましい。固体組成物、例えば、錠剤を製剤するために、基本的有効成分を、医薬担体、例えば、一般的錠剤化成分、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム及び他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物又はこの医薬的に許容される塩の均質混合物を含有する固体予備配合組成物を形成する。これらの予備配合組成物を均一であるとして参照するとき、有効成分が組成物全体に均一に分散されて、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば錠剤、丸剤及びカプセル剤に、更に分割できるようになることが意味される。次いで、この固体予備配合組成物は、本発明の有効成分の０．１から約５００ｍｇを含有する、上記の種類の単位剤形に更に分割される。好ましい単位剤形には、有効成分の１から５００ｍｇ、例えば、１、５、１０、２５、５０、１００、３００又は５００ｍｇの活性成分が含有されている。この新規な組成物の錠剤又は丸剤は、被覆するか又は他の方法で配合して、持続性作用の利点を与える剤形を提供することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の用量成分及び外側の用量成分を含み、後者が前者の上の外皮の形態であり得る。この二つの成分は、胃内で崩壊に抵抗し、及び内側の成分が十二指腸の中に変化しないままで通過するか又は放出が遅れることを可能にするように機能する腸溶性層によって分離することができる。このような腸溶性層又は皮膜のために、種々の材料を使用することができ、このような材料には、多数のポリマー酸並びにポリマー酸とシェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料との混合物が含まれる。
【０１５２】
本発明の新規な組成物が経口的に又は注射により投薬するために含有されている液体剤形には、水溶液、適切に香味を付けたシロップ、水性又は油性懸濁液及び食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ココナッツ油又はピーナッツ油並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルを含有する、香味を付けたエマルジョンが含まれる。水性懸濁液のための適切な分散剤又は懸濁剤には、合成ゴム及び天然ゴム、例えば、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。
【０１５３】
疼痛状態、例えば、以下に列挙するものの治療に於いて、適切な用量レベルは、約１．０ｍｇから１５ｇ／日、好ましくは約５．０ｍｇから１ｇ／日、更に好ましくは約５ｍｇから５００ｍｇ／日、特に１０ｍｇから１００ｍｇ／日である。この化合物は、１日当たり１から４回の処方で投薬することができる。
【０１５４】
全ての治療に於いて使用するために必要な式Ｉの化合物の量は、選択された特定の化合物又は組成物のみならず、投薬の経路、治療している状態の性質及び患者の年齢及び状態によって変化するであろうし、最終的には付き添い医師の判断であろう。
【０１５５】
本発明は、更に、ヒト又は動物体の治療に於いて使用するための、前記定義された通りの式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ若しくはＩＣの化合物又はこれらの医薬的に許容される塩を提供する。好ましくは、該治療は、ＶＲ１受容体の調節（好ましくは拮抗作用）による治療を受けている状態のためである。
【０１５６】
本発明の化合物は、慢性及び急性疼痛状態を含む、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患及び状態の予防又は治療に於いて使用するものである。このような状態には、関節リウマチ；骨関節症；手術後疼痛；特に外傷後の筋骨格疼痛；脊椎疼痛；筋膜性疼痛症候群；偏頭痛、急性又は慢性緊張性頭痛、群発頭痛、側頭下顎骨疼痛及び上顎洞疼痛を含む頭痛；耳痛；会陰切開疼痛；熱傷及び特にこれに付随する一次痛覚過敏；深在及び内臓疼痛、例えば、心臓疼痛、筋肉痛、眼疼痛、口腔顔面疼痛、例えば歯痛、腹痛、婦人科疼痛、例えば月経困難症、膀胱炎に付随する疼痛及び陣痛、慢性骨盤疼痛、慢性前立腺炎及び子宮内膜症；神経及び神経根損傷に付随する疼痛、例えば、末梢神経障害、例えば、神経捕捉及び腕神経叢摘出、切断に付随する疼痛、例えば、断端疼痛及び幻想肢疼痛、末梢性ニューロパシー、疼痛性チック、異型顔面疼痛、神経根損傷及びくも膜炎；そう痒症、血液透析に起因するそう痒、接触皮膚炎、外陰前庭炎、昆虫咬傷及び皮膚アレルギーを含むそう痒状態；粘膜の、カプサイシン及び関連刺激原、例えば、催涙ガス、トウガラシ又はコショウスプレーへの露出（例えば、摂取、吸入又は眼接触による。）に起因する疼痛（並びに気管支収縮及び炎症）；ニューロパシー的疼痛状態、例えば、糖尿病性神経障害、化学療法誘発ニューロパシー、疱疹後神経痛、カウザルギー（反射性交感神経性異栄養症−ＲＳＤ、末梢神経の損傷に対して二次的）、神経炎（坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、視神経炎、発熱後神経炎、遊走性神経炎、節性神経炎及びゴムボー神経炎を含む）、ニューロン炎、神経痛（頚腕神経痛、頭部神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、偏頭痛様神経痛、真正神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モルトン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅痛症、スルダー神経痛、蝶口蓋神経痛、眼窩上神経痛及びビジアン神経痛を含む）、ＡＩＤＳ関連ニューロパシー及びＭＳ関連ニューロパシー；「無痛性」ニューロパシー；口腔神経因性疼痛；複合局所疼痛症候群；しばしば癌疼痛として参照される、癌に付随する疼痛；中枢神経系疼痛、例えば、脊髄又は脳幹損傷に起因する疼痛、低背疼痛、坐骨神経痛及び強直性脊椎炎；痛風；瘢痕疼痛；過敏性腸症候群；炎症性腸疾患；膀胱排尿反射亢進及び膀胱過敏症を含む尿失禁（溢流性失禁、切迫失禁及び緊張性失禁を含む）；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、嚢胞性線維症、喘息並びにアレルギー性鼻炎、例えば、季節性及び多年性鼻炎並びに非アレルギー性鼻炎及び咳を含む鼻炎を含む呼吸器疾患；自己免疫疾患；免疫不全障害；顔面紅潮；乳房切除後疼痛症候群；歯痛、例えば、歯痛及び義歯痛；反射性交感神経性異栄養症；三叉神経痛；繊維筋痛症；ギラン−バレー症候群；感覚異常性大腿神経痛；バーニング−マウス症候群；シャルコー疼痛；腸ガス疼痛；月経痛；痔疼痛；消化不良疼痛；狭心症；同所及び異所疼痛；毒物露出に付随する疼痛；他の外傷付随疼痛、例えば、切断、挫傷、破壊された骨及び熱傷）；及び手根管症候群が含まれる。本発明の化合物は、また、鬱病、吃逆及び肥満を治療するために使用することができる。これらはまた、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、特にＧＥＲＤに付随する疼痛を治療するために使用することができる。この化合物は、また、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型真性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型真性糖尿病）、妊娠性糖尿病、自己免疫糖尿病、インスリン障害、膵臓疾患に起因する糖尿病、他の内分泌疾患（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、クロム親和性細胞腫、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症又はソマトスタチン産生腫瘍）に付随する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗症候群、Ｂ型インスリン抵抗症候群、脂肪萎縮性糖尿病及び（３−細胞毒素）によって誘導される糖尿病を含む、真性糖尿病の治療又は予防のために使用することができる。
【０１５７】
従って、別の態様に従って、本発明は、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる、生理学的障害の治療又は予防のための医薬の製造に於いて使用するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物を提供する。
【０１５８】
本発明は、また、ＶＲ１活性を調節することによって改善することができる生理学的障害の治療又は予防のための方法であって、これが必要である患者への、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ若しくはＩＣの化合物又は式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ若しくはＩＣの化合物を含有する組成物の有効量の投薬を含む方法を提供する。
【０１５９】
別の又は代替の態様に従って、本発明は、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防のための医薬の製造に於いて使用するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物を提供する。
【０１６０】
本発明は、また、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防のための方法であって、これが必要である患者への、式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ若しくはＩＣの化合物又は式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ若しくはＩＣの化合物を含有する組成物の有効量の投薬を含む方法を提供する。
【０１６１】
本発明の更なる態様に従って、前記の状態のいずれも、本発明に従った化合物と、特定状態の治療のために適している１種以上の他の薬理学的に活性の薬剤との組合せで治療することが望ましいであろう。式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ又はＩＣの化合物及び他の薬理学的に活性の薬剤（群）は、同時に、逐次的に又は組合せで、患者に投薬することができる。
【０１６２】
従って、例えば、疼痛及び／又は炎症の治療又は予防のために、本発明の化合物を、他の鎮痛薬、例えば、アセトアミノフェン（パラセタモール）、アスピリン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害薬を含む他のＮＳＡＩＤ並びに麻薬性鎮痛薬、特にモルヒネ、ＮＲ２Ｂ拮抗薬、ブラジキニン拮抗薬、抗偏頭痛薬、抗痙攣薬、例えば、オクスカルバゼピン（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）及びカルバマゼピン、抗うつ薬（例えば、ＴＣＡ、ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ、サブスタンスＰ拮抗薬など）、脊髄ブロック、ガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、プレガバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）、喘息治療（例えば、θ２−アドレナリン作用性受容体作用薬又はロイコトリエンＤ４拮抗薬（例えば、モンテルカスト））、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキセート、腫瘍壊死（ＴＮＦ）受容体拮抗薬、抗ＴＮＦα抗体、抗Ｃ５抗体及びインターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体拮抗薬との組合せで使用することができる。
【０１６３】
特定の抗炎症薬には、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、ナブメトン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム及びスリンダク、エトドラック、メロキシカム、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトリコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、チリコキシブ、フルビプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナックナトリウム及びミソプロストルとの組合せ、オキサプロジン、ジフルニサル、フェノプロフェン、カルシウム、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、ヒドロキシクロロキン、アセチルサリチル酸、サリチル酸ナトリウム、コリン及びサリチル酸マグネシウム、サルサラート、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾロンナトリウムリン酸、プレドニゾン及びルミラコキシブが含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用の適切な麻薬性鎮痛薬には、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルヒネ、レボルファノール、オキシモルヒネ、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニル、スフェンタニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、ペンタゾシン、アルファプロジン、アニレリジン、ベジトラミド、ジアセチルジヒドロモルヒネ、ジフェノキシラート、エチルモルヒネ、ヘロイン、イソメタドン、レボメトルファン、レボルファノール、メタゾシン、メトルファン、メトポン、アヘンエキス、アヘン液体エキス、粉末化アヘン、顆粒化アヘン、生アヘン、アヘンのチンキ、オキシコドン、パレゴリック、ペチジン、フェナゾシン、ピミノジン、ラセメトルファン、ラセモルファン、テバイン、アセトルフィン、アセチルジヒドロコデイン、アセチルメタドール、アリルプロジン、アルフラセチルメタドール、アルファメプロジン、アルファメタドール、ベンゼチジン、ベンジルモルヒネ、ベタセチルメタドール、ベタメプロジン、ベタメタドール、ベタプロジン、クロニタゼン、コデインメチルブロミド、コデイン−Ｎ−オキシド、シプレノルフィン、デソモルフィン、デクストロモラミド、ジアムプロミド、ジエチルチアムブテン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメプヘプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチル、ブチラート、ジピパノン、ドロテバノール、エタノール、エチルメチルチアムブテン、エトニタゼン、エトルフィン、エトキセリジン、フレチジン、ヒドロモルフィノール、ヒドロキシペチジン、ケトベミドン、レボモルアミド、レボフェナシルモルファン、メチルデソルフィン、メチルジヒドロモルヒネ、モルフェリジン、モルヒネメチルプロミド、モルヒネメチルスルホナート、モルヒネ−Ｎ−オキシド、ミロフィン、ナロキソン、ナルブイフィン、ナルチヘキソン、ニココデイン、ニコモルヒネ、ノラシメタドール、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、ペンタゾカイン、フェナドキソン、フェナムプロミド、フェノモルファン、フェノペリジン、ピリトラミド、フォルコデイン、プロヘプタゾイン、プロペリジン、プロピラン、ラセモルアミド、テバコン及びトリメペリジン又はこれらの医薬的に許容される塩が含まれる。本発明の化合物と組み合わせて使用の適切な抗偏頭痛薬には、ＣＧＲＰ−拮抗薬、エルゴタミン又は５−ＨＴ１作用薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタン又はリザトリプタンが含まれる。
【０１６４】
従って、例えば、咳の治療又は予防のために、本発明の化合物を、この状態を治療するために設計された他の医薬、例えば、抗生物質、抗炎症薬、シスチニルロイコトリエン、ヒスタミン拮抗薬、コルチコステロイド、オピオイド、ＮＭＤＡ拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、ノシセプチン、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）及びブラジキニン（ＢＫ１及びＢＫ２）受容体拮抗薬、カンナビノイド、Ｎａ＋−依存性チャンネルのブロッカー及び高コンダクタンスＣａ（２＋）依存性Ｋ＋−チャンネルアクチベーターと組み合わせて使用することができる。特定の薬剤には、デクスブロムフェニラミン＋シュードエフェドリン、ロラタジン、オキシメタゾリン、イプラトロピウム、アルブテロール、ベクロメタゾン、モルヒネ、コデイン、フォルコデイン及びデクストロメトルファンが含まれる。
【０１６５】
従って、例えば、尿失禁の治療又は予防のために、本発明の化合物を、この状態を治療するために設計された他の医薬、例えば、エストロゲン置換治療、プロゲステロン同族体、電気刺激、カルシウムチャンネルブロッカー、抗痙攣性医薬、コリン作用性拮抗薬、抗ムスカリン性医薬、三環式抗うつ薬、ＳＮＲＩ、ベータアドレナリン受容体作用薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、カリウムチャンネルオープナー、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（ＯＰ４）作用薬、ニューロキニン（ＮＫ１及びＮＫ２）拮抗薬、Ｐ２Ｘ３拮抗薬、筋親和性医薬及び仙骨神経変調と組み合わせて使用することができる。特定の薬剤には、オキシブチニン、エメプロニウム、トルテロジン、フラボキサート、フルビプロフェン、トルテロジン、ジシクロミン、プロピベリン、プロパンテリン、ジシクロミン、イミプラミン、ドキセピン、デュロキセチン及び１−デアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレシンが含まれる。
【０１６６】
従って、本発明の更なる態様に於いて、少なくとも１種の医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に、本発明の化合物及び鎮痛薬を含有する医薬組成物が提供される。
【０１６７】
本発明の更なる又は代替の態様に於いて、疼痛及び／又は炎症が支配的である疾患又は状態の治療又は予防に於いて、同時、別個又は逐次使用のための組合せ製剤として、本発明の化合物及び鎮痛薬を含有する製品が提供される。
【０１６８】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【０１６９】
【化１９】
2009536608.tif 000010
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、前記定義された通りである。）
の化合物を、環化剤、例えばオキシ塩化リンと、一般に１００℃から１２０℃の温度で反応させることによって製造することができる。この反応は、また、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、約１１０℃でトルエン中で若しくは６５℃でテトラヒドロフラン中で又は室温から５０℃で、溶媒、例えばエタノール中で塩基、例えばナトリウムエトキシドと共に実施することができる。この代わりに、環化剤、例えば、ポリリン酸（ＰＰＡ）を、一般的に約１５０℃で使用することができる。
【０１７０】
式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩの化合物を式ＩＶの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１７１】
【化２０】
2009536608.tif 000011
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＺは、前記定義された通りである。）
この反応は、一般的に、溶媒、例えばトルエン中で、弱酸、例えばピバル酸又は酢酸の存在下で、約１１０℃の温度で実施することができる。
【０１７２】
式ＩＩＩの化合物は、式Ｖ：
【０１７３】
【化２１】
2009536608.tif 000012
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、前記定義された通りであり、ＲＹは、Ｃ１−６アルキル基、例えばエチルである。）
の化合物を、環化剤、例えばオキシ塩化リンと、一般に約１００℃から１２０℃の温度で反応させることによって製造することができる。この反応は、また、溶媒又は溶媒の混合物、例えば、約１１０℃でトルエン中で若しくは約６５℃でテトラヒドロフラン中で又は室温から５０℃で、溶媒、例えばエタノール中で塩基、例えばナトリウムエトキシドと共に実施することができる。
【０１７４】
式Ｖの化合物は、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１７５】
【化２２】
2009536608.tif 000013
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びＲＹは、前記定義された通りである。）
この反応は、一般に、溶媒、例えばトリメチル酢酸無水物中で、約８５℃で実施することができる。アミドカップリング剤、例えばＥＤＣ又はＨＡＴＵを使用することができる。
【０１７６】
代替方法に於いて、ｎ、ｐ、ｑ及びｖがゼロであり、Ｙが芳香族環（Ａｒ）である式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＩＸの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１７７】
【化２３】
2009536608.tif 000014
（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りであり、Ａｒは、前記のＹについて定義された通りの芳香族環であり、Ｌは離脱基、例えば塩素である。）
この反応は、一般に、溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、約１５０℃で、マイクロ波反応器内で圧力下で又は還流で実施される。
【０１７８】
式中、Ｌが塩素である式ＶＩＩＩの化合物は、式Ｘ：
【０１７９】
【化２４】
2009536608.tif 000015
（式中、Ａ及びＺは前記定義された通りである。）
の化合物を、塩素化剤、例えばＰＯＣｌ３と、一般に還流で反応させることによって製造することができる。
【０１８０】
式Ｘの化合物は、式ＸＩ：
【０１８１】
【化２５】
2009536608.tif 000016
（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りであり、ＲＺは、Ｃ１−６アルキル基、例えばエチルである。）
の化合物を、塩基、例えば水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムと、一般に溶媒、例えば水中で、約５０から８０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１８２】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物を式ＸＩＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。
【０１８３】
【化２６】
2009536608.tif 000017
（式中、Ａ、Ｚ及びＲＺは、前記定義された通りである。）
この反応は、一般に、溶媒、例えばピリジン中で、約４５℃で実施される。
【０１８４】
あるいは、ｎが２であり、ｖがゼロであり又はｎがゼロであり、ｖが１であり；及びｐ及びｑが共にゼロであり、Ｒ１及びＲ２が共に水素である式Ｉの化合物は、式ＸＩＶ：
【０１８５】
【化２７】
2009536608.tif 000018
（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りである。）
の化合物の、一般に触媒、例えば炭素上のパラジウムの存在下で、溶媒、例えばメタノール及び酢酸エチル中での水素化によって製造することができる。
【０１８６】
式ＸＩＶの化合物は、式ＶＩＩＩの化合物を式ＸＶ：
【０１８７】
【化２８】
2009536608.tif 000019
（式中、Ｙは前記定義された通りである。）
の化合物と、一般に、触媒、例えばヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの存在下で、溶媒、例えばトリエチルアミン及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、約１１０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１８８】
式Ｉの化合物は、代わりに、式ＸＶＩ：
【０１８９】
【化２９】
2009536608.tif 000020
（式中、Ａ及びＺは、前記定義された通りである。）
の化合物を、式ＶＩＩの化合物と、一般に、環化剤、例えばポリリン酸の存在下で、約１５０℃の温度で反応させることによって製造することができる。
【０１９０】
式ＸＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と、一般に、トリメチルアルミニウムの存在下で、溶媒、例えば１，２−ジクロロエタン中で、約９０℃から還流で反応させることによって製造することができる。
【０１９１】
式ＩＩの化合物は、代わりに、式ＸＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、塩基、例えばＮ，Ｎ−ジ−イソプロピルエチルアミン（ｉＰｒＮＥｔ２）の存在下で、溶媒、例えばジクロロエタン（ＤＣＥ）中で、約１６０℃の温度で実施することができる。
【０１９２】
式ＩＩの化合物は、代わりに、式ＸＶＩの化合物を式ＸＶＩＩ：
【０１９３】
【化３０】
2009536608.tif 000021
（式中、ｎ、ｐ、ｑ、ｖ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＹは、前記定義された通りであり、Ｌ２は、ハロゲン、例えば塩素である。）
の化合物と反応させることによって製造することができる。この反応は、一般に、塩基、例えばｉ−ＰｒＮＥｔ２の存在下で、溶媒、例えばＴＨＦ中で、約１００℃で実施することができる。
【０１９４】
式Ｉ、ＩＡ、ＩＡＡ、ＩＩＡ、ＩＢ、ＩＩＢ及びＩＣの化合物は、必要に応じて変更を加えて、式Ｉについて前記したのと類似の方法によって製造することができる。
【０１９５】
中間体及び出発物質の合成が記載されていない場合、これらの化合物は、市販されているか又は市販の化合物から、標準的方法若しくは本明細書中の説明及び実施例からの拡張によって製造することができる。
【０１９６】
式Ｉの化合物は、公知の方法により又は説明及び実施例に記載した方法によって、他の式Ｉの化合物に転化させることができる。
【０１９７】
上記の合成系列のいずれの間でも、関係する分子のいずれかの感受性又は反応性基を保護することが、必要であるか又は望ましいであろう。これは、一般的な基を保護する手段、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、１９７３及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９１に記載されているものによって達成することができる。この保護基は、当該技術分野で公知の方法を使用して、便利な後の段階で除去することができる。
【０１９８】
下記の実施例は、本発明の化合物の製造を例示する機能を果たす。
【０１９９】
（説明１）
エチル  ５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のエチル  ３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５；２５ｇ、０．１９５モル）の溶液に、トリエチルオルトホルマート（３２．５ｍＬ、２８．９ｇ、０．１９５モル）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱した。７０分後に、この溶液を室温にまで冷却し、エチルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中２Ｍ、９８ｍＬ、０．１９５モル）を添加し、この反応物をＲＴで１８時間撹拌した。この反応物を真空中で粘稠な油にまで濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、２００ｍＬ）中に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、固体重炭酸ナトリウム（約２５ｇ）の添加によって中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色／赤色固体残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル（５０ｍＬ）中でスラリー化し、濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル  ５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１３．０ｇ、３６％）を得た。
【０２００】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０５（１Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），３．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），１．４３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７）。
【０２０１】
（説明２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明１（０．６２ｇ、３．４ミリモル）及び４−クロロフェニルイソチオシアナート（０．５８ｇ、３．４ミリモル）を、ピリジン（２ｍＬ）中で、４５℃で１８時間攪拌した。この懸濁液を、冷却し、氷の添加によって希釈した。氷が溶けたとき、反応物を酢酸エチルの中に抽出した。有機層をでＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、対称的チオウレア、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−クロロフェニル）チオウレア及びエチル  ５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（１．１２ｇ）の混合物を得た。この固体を、１％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）中でスラリー化し、９０℃で１６時間加熱した。この反応物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、残渣をメタノールで希釈し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カートリッジ上に載せた。このカートリッジをメタノール及びジクロロメタンで洗浄し、次いで生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶離した。乾燥した後、これによって標題化合物（７５６ｍｇ、７２％）を得た。
【０２０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．７），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０７，３０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
（説明３）
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明２（８６０ｍｇ、２．５ミリモル）を、オキシ塩化リンの大過剰（＞２０ｅｑ）中に懸濁させ、１３５℃に３６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、トルエンと共に２回共沸させた。得られた粘着性の褐色油を、ジクロロメタン中に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和した。ジクロロメタン層をシリカフラッシュカラム上に乾式担持させ、酢酸エチル／ジクロロメタン（１：１）で溶離して、標題化合物を薄黄色固体（４２６ｍｇ、５５％）として得た。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），１．５６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０９，３１１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０５】
（説明４）
エチル  ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）中のエチル  ３−ニトリロアラニナート（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６，１１，１３２５；２０ｇ、０．１５６モル）の溶液に、トリエチルオルトホルマート（２６ｍＬ、２３．２ｇ、０．１５６モル）を添加し、得られた溶液を９０℃に加熱した。１時間後に、この溶液を室温にまで冷却し、メチルアミンの溶液（エタノール中８Ｍ、２０ｍＬ、０．１５６モル）を添加し、この反応物をＲＴで１８時間撹拌した。この反応物を真空中で粘稠な油にまで濃縮し、次いで塩酸（１Ｎ、１８０ｍＬ）中に溶解した。水性層をジクロロメタン（２×２００ｍＬ、１×１００ｍＬ）で洗浄した。水性層を、固体重炭酸ナトリウム（約２０ｇ）の添加によって中和し、次いでジクロロメタン（５×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、褐色／赤色固体残渣を得た。この残渣を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中で超音波処理によってスラリー化し、濾過し、次いで固体をエーテルで洗浄し、乾燥して、エチル  ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（９．８８ｇ、３７％）を得た。
【０２０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．０８（１Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．３９（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０２０７】
（説明５）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−チオキソ−１，２，３，９−テトラヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン塩酸塩
説明４（４．５ｇ、２６．６ミリモル）及び４−クロロフェニルイソチオシアナート（４．５ｇ、２６．６ミリモル）を、ピリジン（２２ｍＬ）中で、４５℃で１８時間攪拌した。この懸濁液を、冷却し、氷の添加によって希釈した。氷が溶けたとき、反応物を濾過し、生成物を水及びジエチルエーテルで洗浄して、エチル  ５−（｛［（４−クロロフェニル）アミノ］カルボノチオイル｝アミノ）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラートを得た。この固体を、１％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）中でスラリー化し、８０℃で３０分間加熱した。この反応物を濾過して不溶性不純物を除去し、次いで、塩酸（５Ｎ）を使用してｐＨ約５にまで酸性化し、濃厚な白色懸濁液を生成させた。この混合物を３０分間熟成し、濾過した。この固体を水次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体（５．２８ｇ、６８％）として得た。
【０２０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．５８（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９６（２Ｈ，ｍ），３．５４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９３，２９５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
（説明６）
２−クロロ−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明５から、説明３に於いて略述した手順に従って製造した。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１４（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．７６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９５，２９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１１】
（説明７）
エチル  １−メチル−５−［（４，４，４−トリフルオロブタノイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明４（５１０ｍｇ、３．０２ミリモル）、４，４，４−トリフルオロブタン酸（１．７３ｇ、１２．２ミリモル）及びトリメチル酢酸無水物（４ｍＬ）の混合物を、８５℃で２４時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって反応が完結したことが示された。この混合物を室温に冷却し、エーテル（５０ｍＬ）の中に注ぎ、引っ掻くことによって結晶化を誘導した。この生成物を濾過によって集め、エーテルの小量で洗浄し、乾燥して、標題化合物を薄褐色固体（５８８ｍｇ、６７％）として得た。
【０２１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．６０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．７０（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ７．５），２．６２−２．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１３】
（説明８）
３−メチル−５−（３，３，３−トリフルオロプロピル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明７（５８５ｍｇ、２．００ミリモル）を、トルエン（６ｍＬ）中に懸濁させ、オキシ塩化リン（３７３μＬ、ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を、還流で６時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって反応が完結したことが示された。この混合物を室温に冷却し、トルエンを蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（３２５ｍｇ、６６％）を得た。
【０２１４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ７．９），２．７４−２．６２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２４８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
（説明９）
エチル  １−メチル−５−［（５，５，５−トリフルオロペンタノイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明４（６７０ｍｇ、３．９６ミリモル）、５，５，５−トリフルオロペンタン酸（ＥＰ９６９９５に従って製造した；６２５ｍｇ、４．００ミリモル）及びトリメチル酢酸無水物（６ｍＬ）の混合物を、８５℃で２４時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって反応が完結したことが示された。この混合物を室温に冷却し、エーテル（７０ｍＬ）の中に注ぎ、引っ掻くことによって結晶化を誘導した。この生成物を濾過によって集め、エーテルの小量で洗浄し、乾燥して、標題化合物を薄褐色固体（６８０ｍｇ、５６％）として得た。
【０２１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．６２（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｔ，Ｊ７．０），２．２７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｑｕｉｎ，Ｊ７），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３０８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１７】
（説明１０）
３−メチル−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明９から、説明８の手順に従って製造した。
【０２１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（１Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），２．３１−２．０７（４Ｈ，ｍ）。
【０２１９】
（説明１１）
５−（２−シクロヘキシルエチル）−３−メチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明４及び３−シクロヘキシルプロピオン酸から、それぞれ説明７及び８の手順に従って製造した。
【０２２０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ，ｓ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ８．０），１．８０−１．６０（７Ｈ，ｍ），１．４０−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．０５−０．８５（２Ｈ，ｍ）。
【０２２１】
（説明１２）
エチル  １−メチル−５−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明４及び４−フェニル酪酸から、説明７の手順に従って、エーテルではなくてエーテル−ヘキサンから結晶化を行って製造した。
【０２２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．８２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．１６（５Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），１．９４−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０２２３】
（説明１３）
３−メチル−５−（３−フェニルプロピル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明１２（７０９ｍｇ、２．３ミリモル）を、トルエン（１０ｍＬ）中に懸濁させ、オキシ塩化リン（４１９μＬ、４．６ミリモル）を添加した。次いで、この混合物を、還流で３時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって反応が完結したことが示された。この反応物を室温に冷却し、この混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と炭酸カリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（６４１ｍｇ、１００％）を得た。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．１６（５Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
（説明１４）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−［（５，５，５−トリフルオロペンタノイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明１０（２３５ｍｇ、０．９０ミリモル）、４−クロロアニリン（２２９ｍｇ、１．８０ミリモル）、ピバル酸（４７０ｍｇ）及びトルエン（５ｍＬ）の混合物を、還流で８時間加熱し、この時点後に、反応が完結した。冷却した反応混合物を蒸発させた。残渣をエーテル−ヘキサンと共に粉砕して、幾らかの生成物を得、これを濾過によって集め、次いで、濾液を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、エーテル−ヘキサンと共に粉砕した。粉砕によって得られた固体を一緒にして、標題化合物（１９３ｍｇ、５５％）を得た。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．７４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．６５（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），２．２９−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．０５−１．９９（２Ｈ，ｍ）。
【０２２７】
（説明１５）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−［（４−フェニルブタノイル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明１３及び４−クロロアニリンから、説明１４の手順に従って製造した。
【０２２８】
（説明１６）
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中２Ｍ溶液；８．９ｍＬ、１７．７ミリモル）を、１，２−ジクロロエタン（１８ｍＬ）中の４−クロロアニリン（１．１３ｇ、８．８７ミリモル）の溶液に、ＲＴでＮ２の雰囲気下で５分間かけて添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、その後、説明４（１．００ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、このスラリーを還流まで６時間加熱した。冷却して、溶液をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）で希釈し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間激しく撹拌し、次いで１時間静置し、その後、相を分離した。水性相を８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、橙色固体を得た。これを、ジエチルエーテル中にスラリー化し、この混合物を濾過した。残渣をエーテルで洗浄し、空気の流によって１時間乾燥して、標題化合物を金色固体（１．３８ｇ、９３％）として得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．４４（１Ｈ,ｓ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），７．１９（１Ｈ，ｓ），５．９８（２Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０２３０】
（説明１７）
５−アミノ−１−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明４及びアニリンから、説明１６の手順に従って製造した。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．２１（１Ｈ，ｓ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），７．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．１８（１Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），５．９５（２Ｈ，ｓ），３．４３（３Ｈ，ｓ）。
【０２３２】
（説明１８）
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド
エチル  ５−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８５，４１，５９８９）及び４−クロロアニリンから、反応時間を９０℃で３時間に短縮し、生成物を（８％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の代わりに）ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、（Ｅｔ２Ｏの代わりに）１０％Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄した以外は、説明１６の手順に従って製造した。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．８３（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９），７．３５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３４】
（説明１９）
エチル  ５−アミノ−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明１の方法に従って、エチルアミンの代わりにｎ−プロピルアミンを使用して製造した。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．１０（１Ｈ，ｓ），５．８９（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．０），１．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），０．８３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
（説明２０）
エチル  ５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明１の方法に従って、エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用して製造した。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）５．０９（２Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），３．００−２．９４（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．２−１．０（２Ｈ，ｍ），１．０−０．８（２Ｈ，ｍ）。  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１９６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３８】
（説明２１）
エチル  ５−アミノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明１の方法に従って、エチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエチルアミンを使用して製造した。
【０２３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）；４．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ９．３）；６．３２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；７．１８（１Ｈ，ｓ）。
【０２４０】
（説明２２）
６，６，６−トリフルオロヘキサン酸
マロン酸ジメチル（３．４５ｇ、２６．２ミリモル）を、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（パラフィン中６０％分散液、１．１５ｇ、２８．８ミリモル）の懸濁液に、ＲＴで１０分間かけて添加した。次いで、４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（５ｇ、２６．２ミリモル）をＲＴで添加し、この反応物を４４時間攪拌した。次いで、この混合物を水（２００ｍＬ）の中に注ぎ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエタノール（２０ｍＬ）中に溶解し、４Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を添加した。この混合物を１００℃で５時間加熱し、次いでエタノールを蒸発させ、この混合物を５Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、油を得、この油は放置すると結晶化した。ヘキサンと共に粉砕し、濾過によって集めて、標題化合物を白色固体（２．８４ｇ）として得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１２．７（１Ｈ，ｓ），３．３５−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．４０（２Ｈ，ｍ）。
【０２４２】
（説明２３）
エチル  １−メチル−５−｛［４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明４及び４，５，５，５−テトラフルオロ−４−トリフルオロメチルペンタン酸から、説明７で略述した手順に従って製造した。
【０２４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０８（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５５（２Ｈ，ｍ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０２４４】
（説明２４）
３−メチル−５−［３，４，４，４−テトラフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル］イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明２３（１．７ｇ、０．６５ミリモル）をオキシ塩化リン（３６ｍＬ、３８７ミリモル）中に懸濁させ、この反応物を、１２０℃で１６時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって完全な反応が示された。この反応物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを蒸発させ、この混合物を酢酸エチルと炭酸カリウム飽和水溶液との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％ＮＨ３を含有するジクロロメタン中２．５％メタノール）によって精製して、標題化合物（７５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１２（１Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．０９−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７４（２Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
（説明２５）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−｛［４，５，５，５−テトラフルオロ−４−（トリフルオロメチル）ペンタノイル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
説明２４（３３０ｍｇ、０．９５ミリモル）、４−クロロアニリン（２４２ｍｇ、１．９０ミリモル）、酢酸（４００□Ｌ）及びトルエン（５ｍＬ）を、還流で１６時間加熱し、この時点後、ｔｌｃによって反応が完結した。冷却した反応混合物を蒸発させ、酢酸エチルの中に抽出し、水及び食塩水で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をエーテル−ヘキサンと共に粉砕して、幾らかの生成物を得、これを濾過によって集め、次いで、濾液を蒸発させ、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％ＮＨ３を含有するジクロロメタン中２．５％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物含有画分を蒸発させ、エーテル−ヘキサンと共に粉砕した。粉砕によって得られた固体を一緒にして、標題化合物（３０８ｍｇ、６８％）を得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．２０（１Ｈ，ｓ），９．９５（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５５（２Ｈ，ｍ）。
【０２４８】
（説明２６）
エチル  ２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（無水、６０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７．１２ｇ、６３ミリモル）及びロウェッソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ）（１５．３ｇ、３７．８ミリモル）の溶液を、還流で１８時間攪拌した。この反応混合物を冷却し、次いでブロモピルビン酸エチル（８ｍＬ、６３ミリモル）を添加し、１８時間還流させた。この反応物を冷却し、真空中で蒸発させ、得られた粗製物質を酢酸エチルの中に抽出し、水で洗浄した。有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、黄色／橙色油を得た。残渣をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を透明油（３ｇ、２１％）として得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（１Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０２５０】
（説明２７）
２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
メタノール（２ｍＬ）及び水（７ｍＬ）中の、説明２６（２．８２ｇ、１２．５ミリモル）及び水酸化カリウム（１．７ｇ、３０ミリモル）の混合物を、８０℃で１６時間加熱した。この反応物を冷却し、氷の上に注ぎ、濃塩酸を使用してｐＨ２に酸性化し、その後、酢酸エチルの中に抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を白色固体（１．９ｇ、７７％）として得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．８４（１Ｈ，ｓ）。
【０２５２】
（説明２８）
エチル  （２Ｅ）−３−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アクリラート
氷浴中で冷却した、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（油中の６０％分散液２．０９ｇ、５２．３２ミリモル）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のホスホノ酢酸トリエチル（１０．３８ｍＬ、５２．３２ミリモル）の溶液を滴下により添加した。添加が完結した後、この混合物を、更なる水素発生が観察されなくなるまで（約３０分間）撹拌した。この混合物に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（ＷＯ２００５／０７０１３３  Ａ２；５ｇ；２６．１６ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、２Ｎ  ＨＣｌ（２５０ｍＬ）の注意深い添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した（大部分の固体は、有機層の中に懸濁しているのが観察された）。この層を分離し、ＥｔＯＡｃを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンと共に粉砕し、濾過し、乾燥して、薄黄色固体（５．７ｇ、８３％）を得た。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１５．９），８．０５（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．１），１２．６５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）。
【０２５４】
（説明２９）
エチル  （２Ｅ）−３−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］アクリラート
説明２８（３．００ｇ、１１．４９ミリモル）及びオキシ塩化リン（３０ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加温した。過剰のオキシ塩化リンを蒸発によって除去し、残渣をジクロロメタン（７０ｍＬ）中に溶解した。この混合物を激しく撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で少しずつ処理し、次いで３０分間撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（３．２ｇ、９９％）を得た。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）；４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２）；６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０）；７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１６．０）；８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）；８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２）。
【０２５６】
（説明３０）
エチル  ３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパノアート
メタノール（１００ｍＬ）中の、説明２９（３．２１ｇ、１１．４９ミリモル）及びトリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ミリモル）の窒素フラッシュした懸濁液に、炭素上１０％パラジウム（０．５ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素のバルーン下で一晩攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、白色固体（２．６ｇ、９１％）を得た。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）；３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４）；４．１３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）；７．７８（１Ｈ，ｓ）；８．６８（１Ｈ，ｓ）；８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２５８】
（説明３１）
３−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］プロパン酸
エタノール（２５ｍＬ）中の説明３０（２．５９ｇ、１０．５ミリモル）の混合物に、水（７５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２．１ｇ、５２．５ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を還流で１時間加熱した。この混合物を冷却し、蒸発させた。残渣を水中に溶解し、ジエチルエーテル（×２）で抽出した。水性相を２Ｎ  ＨＣｌの添加によって酸性化し、ＤＣＭ（×２）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体（２．０ｇ、８６％）を得た。
【０２５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）；３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）；７．８５（１Ｈ，ｓ）；８．７２（１Ｈ，ｓ）；８．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０２６０】
（説明３２）
エチル  ３−アジド−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
無水ＤＭＦ（７５ｍＬ）中のエチル−７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（ＥＰ５２０４１９  Ａ２（１９９２）；１０ｇ；５８．７５ミリモル）の溶液に、塩化アンモニウム（４．５４ｇ、８８．１３ミリモル）及びアジ化ナトリウム（５．７３ｇ、８８．１５ミリモル）を逐次的に添加し、得られた混合物を７５℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、約１／３体積にまで蒸発させ、水（１５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間に分配させた。有機層を水（１００ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１１．４９ｇ、９１％）を得た。
【０２６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）；１．４５−１．６３（２Ｈ，ｍ）；１．８７−１．９３（１Ｈ，ｍ）；２．０６−２．１３（１Ｈ，ｍ）；２．３３−２．３９（２Ｈ，ｍ）；２．７２（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ４．７）；３．４７−３．５８（２Ｈ，ｍ）；４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）。
【０２６２】
（説明３３）
エチル  ３−アミノ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の、説明３２（１１．４９ｇ、５３．９ミリモル）の窒素フラッシュした溶液に、炭素上１０％パラジウム（１．５ｇ）を添加し、得られた混合物を、水素のバルーン下で一晩攪拌した。触媒を濾過によって除去し、この混合物に新鮮な炭素上１０％パラジウム（１．５ｇ）を装入し、ＰＡＲＲ装置内で３０ｐｓｉで３時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発させて、標題化合物（１０ｇ、９９％）を得た。
【０２６３】
（説明３４）
エチル  ４−ヒドロキシ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシラート
氷浴中で冷却した無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の、説明３３（１０．０９ｇ、５３．９ミリモル）及びトリエチルアミン（１５．０２ｍＬ、１０７．８ミリモル）の混合物に、トリフルオロ酢酸無水物（８．７４ｍＬ、６１．９９ミリモル）を滴下により添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と１Ｍクエン酸溶液（２００ｍＬ）との間に分配させた。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、標題化合物（１５．２ｇ、定量的）を得た。
【０２６４】
（説明３５）
エチル  ４−オキソ−３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシラート
無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の説明３４（１５．２７ｇ、５３．９ミリモル）の溶液に、Ｄｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２７．４３ｇ、６４．６８ミリモル）を添加し、得られた混合物を４時間攪拌した。更なるＤｅｓｓ  Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０ｇ、２３．６ミリモル）を添加し、撹拌を一晩続けた。この混合物を蒸発させ、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油（１１．２ｇ、７４％）を得、これは放置すると結晶化した。
【０２６５】
（説明３６）
エチル  ２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボキシラート
無水トルエン（２００ｍＬ）中の説明３５（５．００ｇ、１７．７８ミリモル）の溶液に、ロウェッソン試薬（１４．３８ｇ、３５．５６ミリモル）を添加し、得られた混合物を還流で１５時間加熱した。この混合物を冷却し、約５０ｍＬの体積にまで濃縮し、シリカゲルカラム（溶離剤：ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）の上に直接載せた。この生成物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１０％Ｅｔ２Ｏ）によって更に精製して、黄色油（１．４６ｇ、２９％）を得た。
【０２６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２７（３Ｈ，t，Ｊ７．１）；１．９８−２．０６（１Ｈ，ｍ）；２．２７−２．３１（１Ｈ，ｍ）；２．８３−２．９１（２Ｈ，ｍ）；２．９７−３．２０（３Ｈ，ｍ）；４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１）。
【０２６７】
（説明３７）
２−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，３−ベンゾチアゾール−５−カルボン酸
エタノール（１０ｍＬ）中の説明３６（１．４６ｇ、５．２２ミリモル）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（４２０ｍｇ、１０．４４ミリモル）の溶液を添加し、得られた混合物を８０℃で３０分間加温した。エタノールを蒸発によって除去し、水性相を２Ｎ  ＨＣｌの添加によって酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にしたＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色固体（７７０ｍｇ、５８％）を得た。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．０３−２．１４（１Ｈ，ｍ）；２．３１−２．３７（１Ｈ，ｍ）；２．８７−２．９８（２Ｈ，ｍ）；２．９８−３．０７（１Ｈ，ｍ）；３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ）；３．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１６．８及び５．７）。
【０２６９】
（説明３８）
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明１から、説明１６の方法に従って製造した。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．４４（１Ｈ，ｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．９），７．２４（１Ｈ，ｓ），６．０２（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０２７１】
（説明３９）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−［（３−シクロプロピルプロパノイル）アミノ］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明３８（３００ｍｇ、１．１４ミリモル）、３−シクロプロピルプロパン酸（２２０ｍｇ、１．９３ミリモル）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィンクロリド（４９０ｍｇ、１．９３ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３５μＬ、１．９３ミリモル）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を一緒にし、マイクロ波内で１６０℃で２０分間加熱し、この時点後、ＴＬＣによって反応が完結したことが示された。この混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なるジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を一緒にし、水（３０ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を質量指向分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１４５ｍｇ、３５％）を得た。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．９２（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ９），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ９），３．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７），１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７），０．８０−０．７２（１Ｈ，ｍ），０．４１（２Ｈ，ｍ），０．０８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
（説明４０）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−｛［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明１６及び（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）酢酸から、説明３９の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７５，３７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７４】
（説明４１）
２−（トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−カルボアルデヒド
水素化ジイソブチルアルミニウム（ジクロロメタン中１Ｍ、１６．７ｍＬ、１６．７ミリモル）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の説明２６（１．８８ｇ、８．３７ミリモル）の溶液に、−７８℃で滴下により添加した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで過剰の２Ｎ塩酸水溶液を添加し、反応物を室温に加温した。この反応物を酢酸エチル（×５）の中に抽出し、有機層を水及びＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中２５％酢酸エチル）による精製によって、標題化合物を薄黄色固体（６５０ｍｇ、４３％）として得た。
【０２７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．０１（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）。（追加的に、対応するアルコールの幾らか（１９％）が単離された）。
【０２７６】
（説明４２）
エチル  （２Ｅ）−２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１．３−チアゾール−４−イル］アクリラート
説明４１（６３９ｍｇ、３．５３ミリモル）を、無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、エチル  ２−（ジエトキシホスホリル）プロパノアート（０．９８０ｍＬ、４．６ミリモル）、塩化リチウム（２．１０ｇ、４９．４ミリモル）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．１０ｍＬ、８．８３ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（１２０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、反応物をジクロロメタン（×５）の中に抽出し、次いで、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この粗製物質を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン中１３％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を白色固体（８７５ｍｇ、９４％）として得た。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４８（１Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），４．２３（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．１），２．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ１．２），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．１）。
【０２７８】
（説明４３）
エチル  ２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１．３−チアゾール−４−イル］プロパノアート
エタノール（２０ｍＬ）中の、説明４２（８１８ｍｇ、３．１０ミリモル）及び炭素上５％パラジウム（３００ｍｇ）の混合物を、水素ガスのバルーン下で室温で２４時間水素化した。この反応混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物を無色油（８２５ｍｇ、１００％）として得た。Ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２６８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
（説明４４）
２−メチル−３−［２−（トリフルオロメチル）−１．３−チアゾール−４−イル］プロパン酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、説明４３（８２５ｍｇ、３．１ミリモル）及び水酸化リチウム（１４７ｍｇ、６．２ミリモル）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。この反応物を、濃塩酸を使用してｐＨ１にまで酸性化し、その後酢酸エチル（×３）の中に抽出した。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を黄色固体（６９１ｍｇ、９４％）として得た。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．１５（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｓ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．７，１４．０），２．８８−２．７６（２Ｈ，ｍ），１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．８）。
【０２８１】
（説明４５）
５，５，５−トリフルオロ−２−メチルペンタン酸
リチウムジイソプロピルアミド（ヘプタン／ＴＨＦ中１．８Ｍ；１０．４ｍＬ、１８．８ミリモル）を、無水ＴＨＦ中の５，５，５−トリフルオロペンタン酸（８３７ｍｇ、５．４ミリモル）の溶液に、０℃で５分間かけて滴下により添加した。この反応物を０℃で１５分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（１ｍＬ、１６．２ミリモル）を滴下により添加した。得られた溶液を、室温に加温し、１６時間攪拌した。この反応物を、濃塩酸を使用してｐＨ１にまで酸性化し、その後酢酸エチル（×３）の中に抽出し、次いで一緒にした有機層を水／食塩水で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を橙色油（５６０ｍｇ、６１％）として得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．４０（１Ｈ，ｂｓ），２．４４（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．６），２．２８−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．５２（１Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ６．６）。
【０２８３】
（説明４６）
５−フルオロインダン−１−オール
メタノール３０ｍＬ及びジクロロメタン１５ｍＬ中の５−フルオロ−１−インダノン（２．０ｇ、１３．３２ミリモル）の溶液を、氷浴中で０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ、１３．３２ミリモル）を少しずつ添加した。添加した後、この反応混合物を０℃で１５分間、続いて室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回抽出した。一緒にしたエーテル抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を薄黄色油（２．０３ｇ、１００％）として得た。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），５．２０（１Ｈ，ｑ，Ｊ６．４），３．０５（１Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．２）。
【０２８５】
（説明４７）
１−クロロ−５−フルオロインダン
トルエン２０ｍＬ中の、５−フルオロインダン−１−オール（２．０３ｇ、１３．３２ミリモル）及び塩化チオニル（１．５ｍＬ、１９．９８ミリモル）の混合物を、室温で３０分間、続いて５５℃で１７時間攪拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させて、褐色油を得た。この油を酢酸エチル（２５ｍＬ）中に溶解し、水（２０ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３飽和溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を褐色油（１．９ｇ、８４％）として得た。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０２８７】
（説明４８）
１−シアノ−５−フルオロインダン
ＤＭＦ５０ｍＬ中の１−クロロ−５−フルオロインダン（１．９ｇ、１１．１ミリモル）の溶液を、シアン化ナトリウム（８７０ｍｇ、１７．７６ミリモル）で処理し、得られた反応混合物を７０℃に加熱し、２１時間攪拌した。シアン化ナトリウムの追加の部分（５００ｍｇ）を、最初の８時間後に添加した。室温に冷却した後、この反応混合物を氷水（２００ｍＬ）の中に注ぎ、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×６０ｍＬ）で抽出した。一緒にしたＣＨ２Ｃｌ２抽出液を、食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黒色液体を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサンへの勾配）による精製によって、標題化合物を黄褐色油（７８０ｍｇ、４３％）として得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（１Ｈ，ｍ），６．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
（説明４９）
５−フルオロ−１−インダンカルボン酸
エタノール１２ｍＬ中の、１−シアノ−５−フルオロインダン（２００ｍｇ、１．２４ミリモル）及び５０％ＫＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）の混合物を、還流まで１４時間加熱した。室温に冷却した後、この溶液をエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。水性抽出液を水（１０ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。濃ＨＣｌを注意深く添加して、ｐＨを２−３に調節した。得られた濁った混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を褐色油（２１２ｍｇ、９５％）として得、これは放置するとゆっくり固化した。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），４．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７），３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９０（１Ｈ，ｍ），２．４（２Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
（説明５０）
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
ＣＣｌ４の４５ｍＬ中の、３，４−ジメチルベンゾトリフルオリド（５ｇ、２８．７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．２ｇ、６３．１４ミリモル）及び過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）触媒量の混合物を、還流まで８時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた薄黄色油を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン）によって精製して、標題化合物を透明油（４．９ｇ、５２％）として得た。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６３（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），４．６６（２Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ）。
【０２９３】
（説明５１）
ジエチル  ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシラート
ナトリウム金属（７１３ｍｇ、３１．０ミリモル）を、２５０ｍＬの丸底フラスコ内の無水エタノール１０ｍＬに添加し、この混合物を、全てのナトリウムが溶解するまで撹拌した。次いで、無水ジエチルエーテル（２８ｍＬ）を添加し、続いてマロン酸ジエチル（２．２４ｍＬ、１４．７６ミリモル）を添加した。この溶液に、できるだけ速く、エーテル２８ｍＬ中の１，２−ビス（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４．９ｇ、１４．７６ミリモル）添加した。次いで、この反応物を還流まで加熱し、１時間攪拌した。室温に冷却した後、この反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。この暗青色油をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を薄黄色油（３．３８ｇ、６９％）として得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），４．２（４Ｈ，ｑ，Ｊ７．６，６．８），３．６３（４Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０２９５】
（説明５２）
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボン酸
水１５ｍＬ及びエタノール１０ｍＬ中の、ジエチル  ５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボキシラート（３．３８ｇ、１０．２ミリモル）及びＫＯＨ（２．５ｇ）の混合物を、還流まで３時間加熱した。室温に冷却した後、エタノールを真空中で除去し、この水溶液を、６．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２−３に酸性化した。得られた沈殿を濾過し、真空中で乾燥して、標題化合物を明褐色固体（２．８ｇ、１００％）として得た。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．４２（４Ｈ，ｓ）。
【０２９７】
（説明５３）
５−（トリフルオロメチル）インダン−２−カルボン酸
５−（トリフルオロメチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インデン−２，２−ジカルボン酸（５００ｍｇ、１．８２ミリモル）を、小さい丸底フラスコ内に入れ、２００℃に２０分間加熱した。この固体は、１８５から１９５℃の間に暗褐色に変わり、このフラスコから煙霧が出るのがわかった。室温に冷却した後、残渣を１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬ中に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水性層を、６．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２−３に酸性化すると、溶液から褐色油が分離した。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２５から３０ｍＬ）で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、標題化合物を褐色油（２７０ｍｇ、６４％）として得、これは放置するとゆっくり固化した。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９（１Ｈ，ｂｓ），７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．３−３．５（５Ｈ，ｍ）。
【０２９９】
（説明５４）
エチル  １−メチル−５−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
トリメチル酢酸無水物１８ｍＬ中の、エチル  ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２．２ｇ、１３．０ミリモル）及び２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸（２．５ｇ、１３．０ミリモル）の混合物を、８５℃に加熱し、２３時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）の中に注いだ。生成した固体沈殿を濾過し、真空中で乾燥して、標題化合物を白色固体（２．７ｇ、６１％）として得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（１Ｈ，ｂｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ６．８，７．６），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ）１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２）。
【０３０１】
（説明５５）
３−メチル−５−（２，４，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
トルエン２５ｍＬ中の、エチル  １−メチル−５−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート（２．７ｇ、７．９１ミリモル）の懸濁液を、オキシ塩化リン（１．４ｍＬ、１５．８２ミリモル）で処理した。この反応混合物を還流まで２１時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を真空中で除去して、褐色残渣を得、これを酢酸エチル（４０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３の２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で蒸発させて、暗褐色油を得た。カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を明褐色油（１．６ｇ、６８％）として得た。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），４．０８（２Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
（説明５６）
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−５−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
酢酸エチル１５ｍＬ中の２−アミノ−５−クロロチアゾール塩酸塩（１７４ｍｇ、１．０２ミリモル）の懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ３の１ｍＬで処理した。層を分離し、酢酸エチル層を真空中で濃縮して、遊離塩基を明褐色固体として得た。この遊離塩基、３−メチル−５−（２，４，６−トリフルオロベンジル）イミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６８ミリモル）及びピバル酸（３４７ｍｇ、３．４ミリモル）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、濃縮して、濃厚な褐色油を得、これを１６０℃に１０分間加熱した。室温に冷却した後、黒色残渣を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、水及び飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機抽出液を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、標題化合物を暗褐色固体残渣として得、これを更に精製することなく使用した（２５０ｍｇ、８６％）。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（１Ｈ，ｂｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．８），７．３６（１Ｈ，ｓ），６．７２（２Ｈ，ｍ），３．９８（１Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），１．２４（１Ｈ，ｓ）。
【０３０５】
（説明５７）
４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル
クロマン−４−オン（４．４４ｇ、０．０３モル）及びヨウ化亜鉛（１００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に、室温で窒素雰囲気下で溶解した。この混合物に、トリメチルシリルシアニド（３．２ｇ、０．０３１５モル）を滴下により添加し、室温で２日間撹拌した。この反応混合物に追加のトリメチルシリルシアニド（２．２ｇ）を添加し、４時間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色粘稠油（７．２ｇ、９６％収率）として得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．６（１Ｈ，ｄ），７．２５（１Ｈ，ｔ），７．０（１Ｈ，ｔ），６．８５（１Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈ，ｍ），２．４（２Ｈ，ｍ），０．２（９Ｈ，ｓ）。
【０３０７】
（説明５８）
クロマン−４−カルボン酸
４−（トリメチルシリルオキシ）クロマン−４−カルボニトリル（７．２ｇ、０．０２９モル）及び塩化スズ（ＩＩ）（２３．６ｇ、０．１２５モル）を、氷ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）中に溶解した。得られた混合物を、１４０℃で２０時間加熱し、次いで室温に冷却した。この混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。乾燥した抽出液を濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を灰白色固体（４．４５ｇ、８７％収率）として得た。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．２６（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｍ），３．８１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ）。
【０３０９】
（説明５９）
エチル  ５−アミノ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
エチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエチルアミンを使用して、説明１の方法に従って製造した。
【０３１０】
（説明６０）
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明５９及び４−クロロアニリンから、説明１６の手順に従って製造した。
【０３１１】
（説明６１）
エチル  ２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アセタート
［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］サルファートリフルオリド（デオキソフルオル（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）（登録商標）、７．５ｇ、３４．８ミリモル）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のエチル  ２−（４−オキソシクロヘキシル）アセタート［Ａｌｏｎｓｏ  Ｆ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９５５，５１，１０２５９−１０２８０］（２．０ｇ、１０．９ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３日間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３１２】
（説明６２）
２−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸
ＫＯＨ（２．１ｇ、３２ミリモル）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、５０ｍＬ）中の（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）酢酸エチルエステル（１．３ｇ、６．３ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を室温で３時間攪拌し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層をｐＨ＝２にまで酸性化し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３１３】
（説明６３）
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸
ＫＯＨ（８９ｍｇ、１．３５ミリモル）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ジフルオロ−酢酸エチルエステル［Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，Ｗ．Ｊ．及びＢｉｎｇｈａｍ，Ｅ．Ｍ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，４５，２８８３−７］（８０ｍｇ、０．３４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を還流まで４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をｐＨ＝２にまで酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３１４】
（説明６４）
メチル  ２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロアセタート
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．４５ｍＬ、３．４５ミリモル）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（５６０ｍｇ、３．０ミリモル）の冷却した溶液（−７８℃）に滴下により添加し、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フルオロベンゼン−スルホンイミド（１．２ｇ、３．７５ミリモル）の溶液を、滴下により添加した。この混合物を−７８℃で４時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。
【０３１５】
（説明６５）
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸
ＫＯＨ（１４５ｍｇ、２．２ミリモル）を、ＭｅＯＨ−Ｈ２Ｏ（４：１、２０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−フルオロ−酢酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．４４ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を還流まで４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をｐＨ＝２にまで酸性化し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３１６】
（説明６６）
４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチルメタンスルホナート
メタンスルホニルクロリド（１．６４ｍＬ、２１．１ミリモル）及びＴＥＡ（３．９ｍＬ、２８．２ミリモル）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブタン−１−オール［ＥＰ０３００４９７］（２．０ｇ、１４．１ミリモル）の冷却した溶液に、滴下により添加した。この混合物を室温で２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。この混合物を、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３１７】
（説明６７）
５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタンニトリル
ＮａＣＮ（２．１ｇ、４２．３ミリモル）を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のメタンスルホン酸４，４，４−トリフルオロ−３−メチル−ブチルエステル（３．１ｇ、１４．１ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を１２０℃に２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、エーテル（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０３１８】
（説明６８）
５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸
２５％ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の５，５，５−トリフルオロ−４−メチル−ペンタンニトリル（１．２ｇ、７．９ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を還流まで２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水性層をｐＨ＝２にまで酸性化し、エーテル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物を得た。
【０３１９】
（説明６９）
５−アミノ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明２０及び４−クロロアニリンから、説明１６の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２７７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２０】
（説明７０）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明６９及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸から、説明３９の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
（説明７１）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−［（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−３−カルボキサミド）チアゾール−４−カルボキサミド
説明１８及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸から、説明３９の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２２】
（説明７２）
Ｎ−（４−クロロフェニル）１−エチル−５−（２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−ブタンアミド］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明７７及び２−（メチルチアゾール−４−イル）酪酸から、説明３９の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
（説明７３）
２−（２−エチルチアゾール−４−イル）酢酸
クロロ酢酸エチル（１当量）を、乾燥アセトン中に溶解し、アセトン中のチオプロパンアミド（１当量）を添加した。この反応物を一晩還流させた。室温に冷却した後、揮発物質を蒸発させた。この残渣を、酢酸エチルで希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を注意深く添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、有機物を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色残渣を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン；８０：２０）による精製によって、（２−エチルチアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを４５％収率で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２４】
（２−エチル−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステル（１当量）を、エタノール中に溶解し、４Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）（５当量）を添加した。この反応物を、室温で一晩撹拌したままにした。エタノールを蒸発させ、残渣をｐＨ４にまで酸性化し、酢酸エチル（４×）で抽出した。有機抽出液を一緒にし、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、黄色固体を得た。この固体を、エーテル：ヘキサン（１：３）の溶液中で３時間攪拌した。濾過し、空気乾燥した後、この酸が、ベージュ色固体として９３％収率で得られた。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）１７２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２５】
（説明７４）
エチル  １−エチル−５−（２−（３−トリフルオロメチルフェニル）アセタミド）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシラート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、説明１（０．２ｇ、１．０９ミリモル）、（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アセチルクロリド（０．３６ｇ、１．５当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｇ、２．５当量）の混合物を、８０℃で２６時間加熱した。冷却した反応物から揮発物質を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏの中に溶解した。有機層を、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。分取ＴＬＣによる精製によって、標題化合物を６５％収率で得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
（説明７５）
５−（３−トリフルオロメチルベンジル）−３−エチルイミダゾ［４，５−ｄ］［１，３］オキサジン−７（３Ｈ）−オン
説明７４から、説明８の手順に従って製造した。
【０３２７】
（説明７６）
Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−エチル−５−（２−（３−トリフルオロメチル）フェニル）アセタミド）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明７７及びトリフルオロメチル酢酸から、説明８の手順に従って製造した。
【０３２８】
（説明７７）
５−アミノ−１−Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
説明１及び４−クロロアニリンから、説明１６の手順に従って製造した。
【実施例】
【０３２９】
（実施例１）
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
ヨウ化銅（Ｉ）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドの触媒混合物（１：１モル比、５ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の、説明６（１１０ｍｇ、０．３７３ミリモル）、１−エチニル−３−フルオロベンゼン（８０μＬ、０．６９３ミリモル）及びトリエチルアミン（２５０μＬ）の混合物に添加した。この反応物を、マイクロ波反応器内で、１１０℃で２０分間加熱した。更なる触媒混合物（５ｍｇ）を添加し、この反応物を１１０℃で更に２０分間、次いで１３０℃で２０分間加熱した。更なるアルキン（４０μＬ、０．３４７ミリモル）及び更なる触媒（５ｍｇ）を添加し、この反応物を１３０℃で更に２０分間加熱し、次いでこの反応混合物を蒸発させた。この残渣を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中１５％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いで生成物をメタノールと共に粉砕し、濾過によって集めて、１−（４−クロロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン（３５ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９，３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。１−（４−クロロフェニル）−２−［（３−フルオロフェニル）エチニル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オンのサンプル（３０ｍｇ）を、メタノール−酢酸エチル（１：１；５ｍＬ）中に溶解した。炭素上パラジウム（５０ｍｇ）を添加し、この反応物を水素ガスのバルーン下で１時間攪拌した。この反応物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物（８ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ΝＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．２４−７．１６（１Ｈ，ａｐｐ．ｑ，Ｊ７），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），６．９０−６．７２（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３，３８５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３０】
（実施例２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、説明３（７５ｍｇ、０．２４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１２ミリモル）、［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（４５ｍｇ、０．２４ミリモル）及び炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２５０μＬ）の懸濁液を、スミス・シンセサイザー（Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ）マイクロ波内で、１５０℃で１０分間照射した。得られた溶液を、ジクロロメタン（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間に分配させ、層を分離した。次いで、得られた有機溶液を、ＳＣＸ（強カチオン交換）カートリッジに通過させ、ジクロロメタン及びメタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性画分の蒸発によって薄紫色固体を得、これを質量指向ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体（２２ｍｇ、２２％）として得た。
１Ｈ  ΝＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８），７．４０−７．３６（４Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１９，４２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３１】
（実施例３）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
方法１
オキシ塩化リン（９３μＬ、０．９９５ミリモル）を、トルエン（８ｍＬ）中の説明１４（１９３ｍｇ、０．４９７ミリモル）の懸濁液に添加し、この反応混合物を還流で４時間加熱し、この時点後、ｔｌｃは完全な反応を示した。この反応物を室温に冷却し、トルエンを蒸発させ、この混合物を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なるジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、エーテルと共に粉砕し、固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、標題化合物（１３０ｍｇ、７１％）を得た。
【０３３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１６−７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），２．２１−１．９９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１，３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３３】
方法２
説明１６（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）を、密閉したチューブ内で、５，５，５−トリフルオロペンタン酸（６２ｍｇ、０．４０ミリモル）及びポリリン酸（０．５ｍＬ）と一緒にした。この混合物を１５０℃に加熱し、２０分間撹拌した。冷却して、水を添加し、ポリリン酸プラグを破壊し、懸濁液を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）との間に分配させた。水性相を更なるＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機画分を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、標題化合物をアイボリー色固体（６６ｍｇ、８８％）として得た。データは、上記方法１によって製造された物質についてのものと一致した。
【０３３４】
（実施例４）
１−（４−フルオロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１０及び４−フルオロアニリンから、それぞれ説明１４及び実施例３の手順に従って製造した。
【０３３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．１５（４Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．１），２．２１−１．９９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
（実施例５）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明８及び４−クロロアニリンから、それぞれ説明１４及び実施例３の手順に従って製造した。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．５８（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７，３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３８】
（実施例６）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロヘキシルエチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１１及び４−クロロアニリンから、それぞれ説明１４及び実施例３の手順に従って製造した。
【０３３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０５（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），１．６０−１．４３（７Ｈ，ｍ），１．１５−１．００（４Ｈ，ｍ），０．７７−０．６６（２Ｈ，ｍ）。  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７１，３７３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４０】
（実施例７）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
オキシ塩化リン（１０５μＬ、１．２ミリモル）を、トルエン（８ｍＬ）中の説明１５（１５０ｍｇ、０．４ミリモル）の懸濁液に添加し、この反応混合物を還流で４時間加熱し、この時点後、ｔｌｃは完全な反応を示した。この反応物を室温に冷却し、この混合物を、酢酸エチル（１５ｍＬ）と炭酸カリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、エーテルと共に粉砕し、固体を濾過によって集め、真空中で乾燥して、標題化合物（１１５ｍｇ、７６％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨＺ，ＤＭＳＯ）δ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．１），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），１．９４−１．８８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７９，３８１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
（実施例８）
９−メチル−１−フェニル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１７から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。
【０３４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．３），３．７６（３Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．２），２．３２−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８５（２Ｈ，ｍ）。  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４４】
（実施例９）
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１８から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：  δ９．１８（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），２．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），２．３２−２．２２（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８３（２Ｈ，ｍ）。  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３７４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４６】
（実施例１０）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１６及び説明２２から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ４．３），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ５．７），３．８１（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．４），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．５１（２Ｈ，ｍ）。  ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
（実施例１１）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３，４，４，４−テトラフルオロ−３−（トリフルオロメチル）ブチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明２５（３０８ｍｇ、０．６５ミリモル）を、オキシ塩化リン（５ｍＬ、５８．５ミリモル）中に懸濁させ、反応物を１２０℃で４時間加熱し、この時点後、ｔｌｃは完全な反応を示した。この反応物を室温に冷却し、オキシ塩化リンを蒸発させ、この混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）と炭酸カリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：０．１％ＮＨ３を含有するジクロロメタン中５％メタノール）によって精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、７８％）を得た。
【０３４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０９（１Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．６８（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．５８（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５７，４５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５０】
（実施例１２）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（３−フェノキシプロピル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明４、４−フェノキシ酪酸及び４−クロロアニリンから、それぞれ説明７、２４、１４及び実施例１１の方法に従って製造した。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０５（１Ｈ，ｓ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．５），７．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），３．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．２），３．７４（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．０２（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９５，３９７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５２】
（実施例１３から３０）は、実施例１２について記載したものと同様の４工程系列で、適切なアミノエステル、カルボン酸及びアニリンを使用して、前記のものと類似の方法を使用して製造した。
【０３５３】
【表１】
2009536608.tif 000022
2009536608.tif 000023
2009536608.tif 000024
【０３５４】
（実施例３１）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロペンチルエチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
３−シクロペンチルプロパノイルクロリド（２６μＬ、０．１７ミリモル）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の説明１６（３５ｍｇ、０．１４ミリモル）及びエチルジイソプロピルアミン（６０μＬ、０．３５ミリモル）の溶液に、室温で添加した。この混合物を６０時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。この残渣（５９ｍｇ）に、オキシ塩化リン（１ｍＬ）を添加し、この混合物を１００℃で４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（２５ｍＬ）との間に分配させ、層を分離した。水性相を更なる酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。分取ｔｌｃ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）による精製によって、標題化合物（１０ｍｇ）を得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）７．７３（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ７），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．３５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．０−０．８５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７，３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５６】
（実施例３２）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−シクロプロピルエチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３９から、実施例１１の手順に従って製造した。
【０３５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．１６（１Ｈ，ｓ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．３），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５），１．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．３），０．６９−０．５９（１Ｈ，ｍ），０．３７−０．２５（２Ｈ，ｍ），-０．０７−-０．１５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３４３，３４５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５８】
（実施例３３）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−［（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明４０（４６ｍｇ、０．１２ミリモル）及びポリリン酸（０．２４ｍＬ）を一緒にし、１５０℃で１５分間加熱し、この時点後、ＴＬＣは反応が完結したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）と１０％炭酸カリウム水溶液（３０ｍＬ）との間に分配させ、層を分離し、水性相をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残渣を、質量指向分取ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１１ｍｇ、２５％）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０８（１Ｈ，ｓ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３），４．００（２Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５７，３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
（実施例３４）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（１−メチル−２−［トリフルオロメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］エチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１６及び説明４４から、それぞれ説明３９及び実施例３３の方法に従って製造した。
【０３６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．０６（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．４，８．４），７．５３−７．４７（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．５，８．４），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４２−３．３５（１Ｈ，ｍ），２．９９−２．８９（２Ｈ，ｍ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．４）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４５４，４５６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６２】
（実施例３５）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロ−１−メチルブチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明４、説明４５及び４−クロロアニリンから、それぞれ説明７、２４、２５及び実施例３３に従って製造した。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３６０  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４（１Ｈ，ｓ），７．５３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．８，５．９），７．２０−７．１３（１Ｈ，ｔ，ｍ），７．１０−７．０７（１Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ６．７）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６４】
（実施例３６）
１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
Ｎ−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メチル−５−｛［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．５８ミリモル）及びオキシ塩化リン（１．５ｍＬ）の混合物を、１１０℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を真空中で除去し、この残渣に氷水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２抽出液を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、褐色の油状残渣を得た。分取プレートクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製によって、標題化合物を黄色固体（４０ｍｇ、１７％）として得た。
【０３６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．７１（１Ｈ，ｓ），７．６７（１Ｈ，ｓ），６．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ８），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．６４（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１．９１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
（実施例３７）
１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１６（５０ｍｇ、０．２０ミリモル）を、密閉したチューブ内で、２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸（７６ｍｇ、０．４０ミリモル）及びポリリン酸（２．０ｇ）と一緒にした。この混合物を１４０℃に加熱し、３０分間撹拌した。冷却して、氷を添加し、ポリリン酸プラグを破壊し、懸濁液を４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ９．０にまで塩基性にした。水性相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機画分を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた黄色油をＥｔ２Ｏと共に粉砕して、標題化合物を白色固体（４５ｍｇ、５６％収率）として得た。
【０３６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６１（２Ｈ，ｄ），７．４４（２Ｈ，ｄ），７．１１（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０４．９８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６８】
（実施例３８）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（（６−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
１−（４−クロロフェニル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［説明１４及び実施例３に於ける手順に従って製造した］（４０ｍｇ、０．１ミリモル）を、モルホリン（２ｍＬ）及びＣｓＦ（６１ｍｇ、０．４ミリモル）と混合し、この混合物を１００℃で１６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（３５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（２５ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３６９】
（実施例３９）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（（６−エチルピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
トリエチルアルミニウム（ＴＨＦ中２Ｍ、０．２ｍＬ、０．４ミリモル）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ミリモル）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［説明１４及び実施例３に於ける手順に従って製造した］（４０ｍｇ、０．１ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加し、続いて塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を１時間激しく撹拌し、次いで１時間静置し、その後、層を分離した。水性相をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機抽出液を、１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウムで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７０】
（実施例４０）
３−（（１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−６−オキソ−６，９−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
Ｚｎ（ＣＮ）２（１０ｍｇ、０．０８４ミリモル）、ＤＰＰＦ（３ｍｇ、０．００５ミリモル）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５ｍｇ、０．００５ミリモル）を、ＤＭＦ−Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）中の２−（３−ブロモベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［説明１４及び実施例３に於ける手順に従って製造した］（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を１２０℃で６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７１】
（実施例４１）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（３−フルオロベンゾイル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
ＳｅＯ２（１６ｍｇ、０．１４ミリモル）を、ジオキサン（５ｍＬ）中の２−（３−フルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［説明１４及び実施例３に於ける手順に従って製造した］（５０ｍｇ、０．１３ミリモル）の溶液に添加し、この混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間に分配させた。層を分離し、水性相を更なる酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７２】
（実施例４２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ、０．７４ｍＬ、０．７４ミリモル）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン［説明１４及び実施例３に於ける手順に従って製造した］（１６０ｍｇ、０．３７ミリモル）の冷却した溶液（−７８℃）に滴下により添加し、この混合物を−７８℃で１時間攪拌した。ヨードメタン（３５μＬ、０．５６ミリモル）を添加し、この混合物を−７８℃で１時間、続いて０℃で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。この残渣を分取ＴＬＣによって精製して、標題化合物を得た。
【０３７３】
（実施例４３）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明７６から、実施例３（方法１）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３３（Ｍ＋Ｈ＋）、４３５。
【０３７４】
（実施例４４）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，４，６−トリフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
（実施例４５）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び２，３−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１５（Ｍ＋Ｈ＋）、４１５。
【０３７６】
（実施例４６）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（２，４−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び２，４−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７７】
（実施例４７）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び３，５−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
（実施例４８）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び６，６，６−トリフルオロヘキサン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１１（Ｍ＋Ｈ＋）、４１３。
【０３７９】
（実施例４９）
１−（４−クロロフェニル）−９−シクロプロピル−２−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明６９及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８０】
（実施例５０）
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４，６−トリフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び２，４，６−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０８（Ｍ＋Ｈ＋）、４１０。
【０３８１】
（実施例５１）
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，３−ジフルオロベンジル）−［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び２，４−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８２】
（実施例５２）
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，５−ジフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び３，５−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０、（Ｍ＋Ｈ＋）、３９２。
【０３８３】
（実施例５３）
６−（４−クロロフェニル）−５−（２，４−ジフルオロベンジル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び２，４−トリフルオロフェニル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
（実施例５４）
６−（４−クロロフェニル）−５−（５，５，５−トリフルオロペンチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び６，６，６−トリフルオロヘキサン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）、３９０。
【０３８５】
（実施例５５）
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−メチルブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び５，５，５−トリフルオロ−４−メチルペンタン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８６】
（実施例５６）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（５，５，５−トリフルオロペンチル）−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１及び６，６，６−トリフルオロヘキサン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）、４０１。
【０３８７】
（実施例５７）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（２−エチル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１及び説明７３から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００（Ｍ＋Ｈ＋）、４０２。
【０３８８】
（実施例５８）
６−（４−クロロフェニル）−５−（４，４，４−トリフルオロ−２−メチルブチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び５，５，５−トリフルオロ−３−メチルペンタン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８８（Ｍ＋Ｈ＋）、３８５、３８６。
【０３８９】
（実施例５９）
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及び１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
（実施例６０）
６−（４−クロロフェニル）−５−（シクロヘキシルメチル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
説明１７及びシクロヘキシル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９１】
（実施例６１）
１−（４−クロロフェニル）−２−（シクロヘキシルメチル）−９−シクロプロピル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オン
説明６９及びシクロヘキシル酢酸から、実施例３（方法２）の手順に従って製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３８３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９２】
（実施例６２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１、２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）酢酸及び４−クロロアニリンから、それぞれ、説明７、２４、１４及び実施例１１の方法に従って製造した。
【０３９３】
（実施例６３）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（５−メチル−２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１、２−（５−メチル−２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸及び４−クロロアニリンから、それぞれ、説明７、２４、１４及び実施例１１の方法に従って製造した。
【０３９４】
（実施例６４）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［（２−フェニル−１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１、２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）酢酸及び４−クロロアニリンから、それぞれ、説明７、２４、１４及び実施例１１の方法に従って製造した。
【０３９５】
（実施例６５）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２−クロロピリジン−４−イル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１、２−クロロイソニコチン酸及び４−クロロアニリンから、それぞれ、説明７、２４、１４及び実施例１１の方法に従って製造した。
【０３９６】
（実施例６６）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［フルオロ（３−フルオロフェニル）メチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び２−フルオロ−２−（３−フルオロフェニル）酢酸から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４００（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９７】
（実施例６７）
１−（４−クロロフェニル）−２−［（２，６−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び２−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９８】
（実施例６８）
１−（４−クロロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）（フルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ酢酸から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
（実施例６９）
１−（４−クロロフェニル）−２−［（３，４−ジフルオロフェニル）（ジフルオロ）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び２−（３，４−ジフルオロフェニル）−２，２−ジフルオロ酢酸から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４００】
（実施例７０）
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び説明６２から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０１】
（実施例７１）
１−（４−クロロフェニル）−２−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル］−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１７及び説明６２から、それぞれ、説明３９及び実施例３（方法１）に示した手順を使用して、２工程で製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
（実施例７２）
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−［１−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エチル］−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−２−（（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンから、実施例４２に示した手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０３】
（実施例７３）
１−（４−クロロフェニル）−２−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
２−（３，５−ジフルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンから、実施例４２に示した手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０４】
（実施例７４）
１−（４−クロロフェニル）−２−［１−（２，６−ジフルオロフェニル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
２−（２，６−ジフルオロベンジル）−１−（４−クロロフェニル）−９−エチル−１Ｈ−プリン−６（９Ｈ）−オンから、実施例４２に示した手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４１４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０５】
（実施例７５）
１−（４−クロロフェニル）−２−［２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−２−イル）エチル］−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパン酸（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１，１９３０−１９３７に記載されている手順に従って製造した）から、説明３９及び実施例３（方法１）に於いて使用されたものと類似の手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０６】
（実施例７６）
２−［（Ｅ）−２−（１−ベンゾフラン−２−イル）ビニル］−１−（４−クロロフェニル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１６及び３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロパン酸（Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００３，１１，１９３０−１９３７に記載されている手順に従って製造した）から、説明３９及び実施例３（方法１）に於いて使用されたものと類似の手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０７】
（実施例７７）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−エチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明３８及び２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ＷＯ２００１／１４３５８に記載されているようにして製造した）から、説明３８及び実施例３（方法１）に於いて使用されたものと類似の手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４０７．１０７８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
（実施例７８）
１−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イルメチル）−９−メチル−１，９−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−オン
説明１６及び２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）酢酸（ＷＯ２００１／１４３５８に記載されているようにして製造した）から、説明３８及び実施例３（方法１）に於いて使用されたものと類似の手順を使用して製造した。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３９３．０９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０９】
（実施例７９から２６５）は、適切なアミノアミド及びカルボン酸を使用して、実施例３７に記載されたもの又は説明３９及び実施例３（方法１）に記載されたものと類似の方法を使用して製造した。
【０４１０】
【表２】
2009536608.tif 000025
2009536608.tif 000026
2009536608.tif 000027
2009536608.tif 000028
2009536608.tif 000029
2009536608.tif 000030
2009536608.tif 000031
2009536608.tif 000032
2009536608.tif 000033
2009536608.tif 000034
【０４１１】
上記例示した本発明の化合物を、下記のアッセイに於いて試験し、一般的に、ＩＣ５０＜３００ｎＭ、殆んどの場合に＜２００ｎＭを有する。例えば、種々のｐＨレベルで活性を測定する、ＨＥＫ細胞に於いて発現されるラットＶＲ１を電気生理学的に使用する他のアッセイを、使用することができる。
【０４１２】
インビトロ活性に於ける決定
化合物のインビトロ活性は、下記のアッセイの一方又は両方を使用して測定した。
【０４１３】
方法１
組換えラット又はヒトＶＲ１受容体を安定に発現する、黒側面の３８４ウエルプレートの中に平板培養されたＣＨＯ細胞を、アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ、ＮａＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＣａＣｌ２、スクロース、グルコース及びプロベネシドを含有する、ｐＨ７．４）で３回洗浄し、次いで、試験化合物及び４ｕＭ  Ｆｌｕｏ−３−ＡＭと共に、室温で暗所で６０分間温置した。細胞を更に３回洗浄して、過剰の染料を除去し、その後、モレキュラーデバイスＦＬＩＰＲ３８４の中に、カプサイシン及び試験化合物を含有するプレートと共に平板培養した。ＦＬＩＰＲ３８４は、自動化薬理学的付加を同時に実施し、Ｆｌｕｏ−３からの蛍光発光を記録した。全ての実験に於いて、基底蛍光を記録し、その後、試験化合物の再付加及び最大応答の８０％を誘起したカプサイシンの予め決定された濃度の続く付加を記録した。細胞内［Ｃａ２＋］に於けるカプサイシン誘起増加の阻害は、試験化合物の不存在下で、カプサイシンのＥＣ８０濃度が添加された同じプレート上でのウエルに対して表した。
【０４１４】
方法２
拮抗薬は、培地スループット電気生理学的アッセイを使用して、単独低濃度での絶対効能対ｐＨ５．５又はカプサイシン（５００ｎＭ）による活性化によってランク付けした。ＴＲＰＶ１活性を、最初に、５００ｎＭカプサイシンの５秒間適用を使用して決定する。次いで、作用薬（ｐＨ５．５又はカプサイシン）を５秒間適用し、続いて、安定な対照応答が達成されるまで、３０秒間の洗浄期間を設ける。作用薬応答の阻害は、試験化合物の単一濃度の適用に続いて決定され、阻害が、安定な阻害状態が達成されるまで（適用の最大１０分間以内）、化合物の存在下で繰り返し作用薬活性を使用してモニターされる。対照洗浄を再適用することによって成功裡の回収が達成された場合、追加の化合物を続いて試験することができる。医薬の阻害効果は、５秒間作用薬適用内の持続最大電流÷医薬を適用する前の対照持続最大電流×１００（＝試験濃度での阻害％）として計算される。
【国際調査報告】
2009536608.tif 000047
2009536608.tif 000048
2009536608.tif 000049
2009536608.tif 000050