(57)【要約】【課題】本発明は、活性薬剤を徐放でき、より簡単に安いコストで製造できる放出特性改良組成物を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物に関する。また、本発明は、該組成物の製造方法および該組成物の使用方法について記載する。該組成物を適切な製剤形態へと製剤化することにより、長時間にわたって活性薬剤を治療効果のある濃度で提供できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
新規な放出特性改良医薬組成物で、
少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、
少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、前記高分子系の分量が前記組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、
任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、
長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物。
【請求項２】
前記高分子系が、１：２０から２０：１の割合で少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記活性薬剤が、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、免疫調整剤、オキシカルバゼピン、レベチラセタム、クエチアピン、トルテロジン、ファムシクロビルなど、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体よりなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記活性薬剤が、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、およびフルバスタチン、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体よりなる群から選ばれるスタチンである請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記活性薬剤が、免疫調整剤である請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
前記免疫調整剤が、タクロリムス、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体である請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記活性薬剤が、クエチアピン、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体である請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
希釈剤が、ラクトース、セルロース、微結晶セルロース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、およびαでんぷんよりなる群から選ばれ、一種または組み合わせて用いられる請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記高分子系の少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子が、ポリアルキレンオキシドおよび親水性高分子よりなる群から選ばれる請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記親水性高分子が、天然、および修飾された多糖類樹脂、アルギン酸、アルギン酸誘導体、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、セレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリン、またはその混合物よりなる群から選ばれる請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記多糖類樹脂が、キサンタンガム、ビーガム、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、オクラガムなど、またはその混合物よりなる群から選ばれる請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記高分子系が、ポリアルキレンオキシドおよび多糖類樹脂を含む請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記高分子系が、さらに放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子を含む請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
前記放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子が、架橋ポリアクリル酸または架橋ポリアクリレート、およびアルギン酸またはその誘導体よりなる群から選ばれる請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物が、さらに可溶化剤を含む請求項１〜１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
前記可溶化剤が、エチレンオキシド−プロピレンオキシド共重合体型界面活性剤、ポリアルキレングリコールおよびそれらの誘導体、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリビニルピロリドン、および極性溶媒よりなる群から選ばれ、一種または組み合わせて用いられる請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、さらに滑剤を前記組成物の約８％ｗ／ｗ未満の分量で含む請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
【請求項１９】
前記滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリンナトリウム、水添綿実油、タルクおよびワックスよりなる群から選ばれ、一種または組み合わせて用いられる請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記製薬学的に許容される賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、結合剤、フィラー、充填剤、付着防止剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、有機溶媒、安定化剤、防腐剤、滑剤、流動促進剤、およびキレート剤よりなる群から選ばれ、一種または組み合わせて使用される請求項１に記載の組成物。
【請求項２１】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
ｉ）前記活性薬剤と前記高分子系の成分とを混合する工程と
ｉｉ）必要に応じて、滑剤および／または１以上の他の製薬学的に許容される賦形剤を加える工程と
ｉｉｉ）混合物を適切な投薬形態へ製剤化する工程とを含む組成物の製造方法。
【請求項２２】
請求項１に記載の組成物の製造方法であって、
ｉ）前記活性薬剤と、可溶化剤、必要に応じて希釈剤とを混合する工程と
ｉｉ）工程（ｉ）で得られる材料を加熱して液状とし、続いて冷却して半固体状にする工程と
ｉｉｉ）工程（ｉｉｉ）で得られる材料に前記高分子系の成分と、必要に応じて希釈剤を加えて、混合する工程と
ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる材料に滑剤を加えて、混合する工程と
ｖ）必要に応じて、１以上の他の製薬学的に許容される賦形剤を加える工程と
ｖｉ）混合物を適切な投薬形態へ製剤化する工程とを含む組成物の製造方法。
【請求項２３】
請求項１に記載の組成物の使用方法であって、前記組成物の有効量を患者に投与することを含む組成物の使用方法。
【請求項２４】
実質的に上記のように記載された、および実施例により記載された医薬組成物。
【請求項２５】
実質的に上記のように記載された、および実施例により記載された医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物に関する。また、本発明は、該組成物の製造方法および該組成物の使用方法について記載する。放出制御組成物は、長時間にわたって該活性薬剤を治療効果のある水準で供給することに有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来方式により製剤化された製剤を大量に投与することにより、長い時間にわたって治療のための血漿濃度の下限以上に薬物濃度を維持することができるが、この方法では薬物の高い血漿濃度のために毒性作用を生む恐れがある。あるいは、別の方法として一定時間間隔で薬を投与する方法があるが、薬物濃度が揺れ動く、いわゆるピークアンドバレー効果（peak and valley effect）をもたらす。一般的に、この方法は  いくつかの潜在的な問題と関連している。例えば、大きなピーク効果（毒性作用）およびバレー効果（不活性な薬物濃度）や、患者の薬剤服用が遵守されずに薬物治療が非効率または作用しないといったことである。このような課題を克服するため、長時間にわたって持続的にまたは制御の下、薬物を放出する目的で放出特性の改良された医薬組成物が製剤化されている。
【０００３】
スタチンとして知られている薬物の多くは、血清ＬＤＬコレステロール濃度を減少させることが知られている。高いＬＤＬコレステロール濃度は、動脈硬化や虚血性心疾患に発展する重大な危険因子であることが知られている。スタチンは用量依存的に血清ＬＤＬコレステロール濃度を下げることが見出されている。さらに、これらの薬物は、心臓疾患のもう一つの危険因子である血清グリセリド濃度を下げる。スタチンは、コレステロール生合成に含まれる酵素、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素）を競合的に阻害するにより血清ＬＤＬコレステロール濃度を下げる。スタチンが酵素の活性サイトに強く結合することにより、コレステロール生合成で必要とされる工程であるＨＭＧ  ＣｏＡの還元が阻害される。このスタチンによるコレステロール生合成の阻害により、ＬＤＬコレステロールの生成および分泌が減少する。さらに、特に肝臓中でのＬＤＬレセプターのアップレギュレーションにより血清からＬＤＬが取り除かれる。したがって、ＬＤＬコレステロールの生成が減少し、それによりＬＤＬが血清から除去されることにより、スタチンが全体的な血清ＬＤＬコレステロール濃度を効果的に減少させている。
【０００４】
アトルバスタチンおよびシンバスタチンはコレステロール降下薬である。アトルバスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡを、コレステロールを含むステロールの前駆体であるメバロン酸へと変換する律速酵素であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の選択的、競合的な阻害剤である。シンバスタチンは、ロバスタンチンのプロドラッグ誘導体である。シンバスタチンは吸収後、ラクトン環のすばやい酵素加水分解を受け、主代謝物であるシンバスタチン−β−ヒドロキシ酸を形成する。この主代謝物は、ヒドロキシメチルグルタル酸からメバロン酸への変換に触媒作用を及ぼすＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素の有力で、可逆的、かつ競合的な阻害剤として作用する。この変換は、コレステロール生合成における初期の律速工程である。シンバスチタンは、肝臓によるコレステロールの生成を阻害し、血中ＬＤＬコレステロール濃度と同様に全体として血中コレステロールを下げる。タクロリムスは、streptomyces tsukubaensisによって生成されるマクロライド系免疫抑制剤である。正確な作用機構は知られていないが、タクロリムスはＴ−リンパ球活性化を阻害する。クエチアピンは、ジベンゾチアゼピン誘導体の化学的分類に属する向精神薬である。それは、脳内の複数の神経伝達物質受容体、例えば、セロトニン５ＨＴ１Ａ受容体、および５ＨＴ２受容体、ドーパミンＤ１受容体およびＤ２受容体、ヒスタミンＨ１受容体、およびアドレナリンα１受容体およびα２受容体、などの拮抗剤である。オキシカルバゼピンは抗てんかん薬であり、主としてオキシカルバゼピンの１０−モノヒドロキシメバロン酸（ＭＨＤ）を通して薬理活性を発揮する。レベチラセタムは、てんかんを持つ大人および４歳以上の子供の部分発作に対する治療法において、補助療法として知られている抗てんかん薬である。トルテロジンは、競合的なムスカリン受容体アンタゴニストで、切迫性尿失禁、尿意逼迫、および頻尿の症状を伴った過活動膀胱の治療法として知られている。ファムシクロビルは、抗ウイルス剤ペンシクロビルの経口投与用プロドラッグである。ファムシクロビルは、速い生体内変化により活性抗ウイルス化合物ペンシクロビルとなり、これは単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）および水疱瘡ウイルスに対して阻害活性を有する。
【０００５】
従来、種々の薬物を含んだ放出特性改良／放出制御製剤を開発するために様々な試みがなされてきた。そのような放出特性改良／放出制御組成物は、１日２回または１日３回の投薬形態と比較して一般的に１日１回投与するだけなので、従来の組成物と比べてより良い患者への薬剤服用順守を提供する。
【０００６】
ＵＳ特許Ｎｏ．４，４４４，７８４では、有効なＨＧＭ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であるシンバスタチンとして知られている高コレステロール症用薬が記述されている。シンバスタチンは、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ社によって商標ＺＯＣＯＲ（登録商標）として米国でも他の国でも市販されている。ＵＳ特許Ｎｏ．５，９１６，５９５では、放出制御製剤が記載されている。この製剤は、ヒドロキシ置換ナフタレン化合物のアルキルエステル、製薬学的に許容される水膨潤性高分子、および浸透剤を含む圧縮錠剤の中心部と、浸透性の中心部を完全に被覆し、ｐＨ感受性のコーティング剤、チャネリング剤、および重量比０．１：１から０．７５：１で使用される水不溶性のセルロール高分子、かつ重量で０．５〜５％の総被覆重量の被覆外層とを含む。
【０００７】
ＵＳ特許Ｎｏ．５，００７，７９０、ＵＳ特許Ｎｏ．５，５８２，８３７およびＵＳ特許Ｎｏ．５，９７２，３８９では、経口投与用の徐放性製剤が記載されている。この製剤は、長時間にわたって胃および消化管へと薬理学的に活性な薬剤を運搬するように設計されている。前述の特許で述べられている製剤は、親水性の水膨潤性高分子の粒子とその中に分散している薬物とからなる。薬物が分散している高分子粒子は水を吸収して膨潤し、胃での滞留を促進すると共に、粒子中に含まれている薬物が溶解し、粒子外へと分散する。また、高分子粒子は物理的な侵食または分解により薬物を放出する。
【０００８】
ＰＣＴ公報ＷＯ０３０３５０４１およびＷＯ０３０３５０２９では主に、薬学的に活性な薬剤の継続的、徐放的な投与のための放出制御経口投与製剤が開示されている。その組成物は、生体適合性で、親水性で、徐々に破壊される高分子のマトリックスとその中に含まれる活性薬剤とを含む。該高分子は水存在下で膨潤し、かつ長時間にわたって徐々に破壊される高分子で、胃液との接触により膨潤と浸食が開始される。
【０００９】
ＰＣＴ公報ＷＯ２００４２１９７２では、少なくとも一つの水難溶性スタチンと少なくとも一つの界面活性剤とを含む中心部と、少なくとも一つの水溶性または透水性高分子を５０質量％未満、および少なくとも一つの不溶性または非透水性高分子を５０質量％よりおおく含む制御された高分子膜の被膜とを含む製剤、および一以上の心臓血管疾患を治療、予防、および／または管理時での組成物の使用方法を開示している。
【００１０】
他のＰＣＴ公報ＷＯ２００４００２４４５は、二層構造の製剤の形態で、胃または消化管の上部に活性薬剤を制御して放出する新規な胃保持型運搬システムを提供している。二層構造の一層（層Ａ）は、長時間にわたって胃または胃腸管（空間的制御）に製剤を保持するためのもので、例えば、天然、半合成、または合成セルロース誘導体、特定のポリエチレンオキサイドをもつエチルセルロース、脂肪酸、硬化油、ワックス、セラックニスなどを、一種または組み合わせような低いかさ密度の医薬品賦形剤と、他の任意の医薬品賦形剤とから構成される。第二層（層Ｂ）は、長期にわたってまたは制御どおりに薬物を運搬する（時間的制御）ためのもので、ヒドロキシプロピル  メチルセルロース、エチルセルロースなどの合成または半合成セルロール誘導体、および／または天然高分子、またはキサンタンガムのようなガム、ゼラチン、アクリル酸誘導体、ポリビニルアセテートなどのような放出特性制御マトリックス高分子と、他の任意の医薬品賦形剤とから構成される。
【００１１】
長時間にわたって胃で保持される活性薬剤の運搬のための製剤を提供するために、数々の試みが以前から報告されている。しかしながら、活性薬剤を徐放でき、より簡単に安いコストで製造できる放出特性の改良された製剤組成物の開発は、今もなお必要とされている。本発明は、そのような新規な放出特性改良組成物を提供するものである。
【発明の開示】
【００１２】
本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００１３】
本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を１：２０から２０：１の割合で含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００１４】
本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、分量が該組成物の５％ｗ／ｗより大きい少なくとも一つの希釈剤と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を１：２０から２０：１の割合で含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子であって、割合が１：２０から２０：１であり、該高分子の少なくとも１つが親水性であるｐＨ非依存性高分子と、さらに少なくとも一つの放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子とを含む高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００１６】
本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、分量が該組成物の５％ｗ／ｗより大きい少なくとも一つの希釈剤と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を１：２０から２０：１の割合で含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、分量が該組成物の６％ｗ／ｗ未満である少なくとも一つの滑剤と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００１７】
また、本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、スタチンなどのようなＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、および誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも一つの活性薬剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１８】
また、本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、タクロリムス、オキシカルバゼピン、レベチラセタム、クエチアピン、トルテロジン、ファムシクロビルなど、またはそれらの製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体よりなる群から選ばれる少なくとも一つの活性薬剤を含む医薬組成物を提供することである。
【００１９】
また、本発明の目的は、新規な放出特性改良医薬組成物で、活性薬剤として少なくとも一つのＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、好ましくはスタチン、より好ましくはアトルバスタチンまたはシンバスタチン、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を１：２０から２０：１の割合で含み、該高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、以下のような工程を含む新規な組成物の製造方法を提供することである。
ｉ）活性薬剤と高分子系の成分とを混合する工程
ｉｉ）必要に応じて、１以上の他の製薬学的に許容される賦形剤を加える工程、および
ｉｉｉ）混合物を適切な製剤形態へ製剤化する工程
【００２１】
また、本発明の別の目的は、有効量の組成物を患者に投与する方法を含む組成物の使用方法を提供することである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子を含み、前記高分子の少なくとも１つが親水性である高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供する。一実施形態として、２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子が１：２０から２０：１の割合であることが好ましい。別の実施形態として、高分子系は組成物の約７０％ｗ／ｗ未満であることが好ましい。
【００２３】
一実施形態として、組成物はさらに、少なくとも一つの希釈剤を組成物の約２．５％ｗ／ｗよりおおくの分量で、および／または少なくとも一つの滑剤を組成物の約８％未満の分量で含んでいることが好ましい。
【００２４】
一実施形態として、本発明は、新規な放出特性改良医薬組成物で、少なくともひとつの活性薬剤またはその製薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、若しくはその誘導体と、少なくとも２つの膨潤性でｐＨ非依存性高分子であって、割合が１：２０から２０：１であり、該高分子の少なくとも１つが親水性であるｐＨ非依存性高分子と、さらに少なくとも一つの放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子とを含む高分子系であって、該高分子系の分量が該組成物の約８０％ｗ／ｗ未満である高分子系と、任意の他の製薬学的に許容される賦形剤とを含み、長時間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する医薬組成物を提供する。
【００２５】
本発明の活性薬剤は、例えば、抗高血圧薬、免疫抑制剤、抗炎症薬、利尿薬、抗てんかん薬、抗真菌剤、コレステロール降下薬、ホルモン剤、血糖降下薬、抗ウイルス薬、鼻充血除去薬、抗菌剤、抗関節炎薬、鎮痛剤、抗がん剤、駆虫薬、タンパク質、ペプチド、中枢神経系刺激薬、中枢神経抑制薬、５ＨＴ阻害剤、ＭＨＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤、抗精神分裂薬、アルツハイマー病治療薬、乾癬治療薬、ステロイド剤、オリゴヌクレオチド、抗潰瘍薬、プロトンポンプ阻害薬、抗ぜんそく薬、免疫賦形剤、血栓溶解剤、およびビタミン、またはそれらの製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステルおよび誘導体、またはそれらの混合物よりなる群から選ばれるが、これらに限定されない。一実施形態として、本発明の活性薬剤は、例えば、タクロリムス、オキシカルバゼピン、レベチラセタム、クエチアピン、トルテロジン、ファムシクロビルなど、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体よりなる群から選ばれるが、これらに限定されない。
【００２６】
好ましい実施形態として、本発明の活性薬剤はＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、好ましくはスタチンまたはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステルおよびその誘導体である。スタチンは、例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、およびフルバスタチン、またはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステル、およびその誘導体よりなる群から選ばれ、単独または組み合わせて使用されるが、これらに限定されるわけではない。別の実施形態として、本発明の活性薬剤は、タクロリムスまたはその製薬学的に許容される塩、水和物、多形体、エステルおよびその誘導体のような免疫調整剤である。
【００２７】
組成物は、適切な製剤形態へ製剤化され、長期間にわたって活性薬剤を治療濃度で提供する。本発明の新規な組成物は、約１０−２４時間、好ましくは約１５−２４時間にわたって活性薬剤を放出する。一実施形態として、前述の組成物は、体外での溶解試験または体内への投与のどちらにおいても、製剤から活性薬剤の放出に初期遅延時間を生じる。または、前述の組成物では、体内での活性薬剤の吸収において遅延時間が生じる。一実施形態として、特に難溶性の活性薬剤の場合、前述の組成物は初期遅延時間を有し、活性薬剤の約５−１５％以下が放出され、引き続いて活性薬剤が徐放される。放出は崩壊制御型で、活性薬剤を含んだ高分子混合物が制御下で製剤形態から徐々に破壊される限り、活性薬剤が周りの環境に浸出する。本発明で使用される高分子系は特徴的で、望ましい活性薬剤の放出特性を生み出す作用をする。一実施形態として組成物は、一緒に混ぜた際に、相乗作用をもたらす、または一方の高分子が他方の高分子の薬効を高める、量の制御された２以上の異なる高分子を用いた放出特性改良製剤である。それゆえ、単独で包含される、または高分子なしの場合に比較して、高分子の分量がより少なくてすむ。また、活性薬剤を放出する際の遅延時間は、本発明の高分子系を用いて得ることができ、機能性被膜や浸透圧のような他の作用機構を用いる必要がない。さらに、本発明の組成物を製剤化するために好ましく用いられる直接圧縮法や圧縮造粒法は、簡便なため加工コストが低くなる。一実施形態として、本発明の組成物は胃および／または消化管の上部が好ましい吸収サイトである活性薬剤のために利用されるのが好ましい。別の実施形態として、本発明の組成物は胃保持型製剤へと製剤化され、この製剤は消化管で長時間保持され、活性薬剤が徐放または制御放出される。
【００２８】
スタチンを活性薬剤として使用する本発明の一実施形態として、組成物は少なくとも約０．５時間の遅延時間後、好ましくは約１時間の遅延時間後、より好ましくは２−３時間の遅延時間後に活性薬剤を放出することが好ましい。更なる実施形態として、スタチンを活性薬剤として含む組成物は、就寝の間およびより好ましくは一日に一回、投与されることが好ましい。人体は睡眠時間中に多量のコレステロールを合成すると考えられており、この時間の間に治療水準のＨＭＧ  ＣｏＡ阻害剤を供給することが望ましい。それゆえ、一実施形態として、活性薬剤としてスタチンを含む本発明の組成物は、所望の増強された活性薬剤の治療効果を提供するため、初期遅延時間の間、すなわち日中に活性薬剤の放出量を少なくし、実質的に睡眠時間中に薬が徐放されるように設計されている。更なる実施形態として、活性薬剤としてスタチンを含む本発明の組成物は、ＨＭＧ  ＣｏＡ還元酵素を阻害することにより肝臓中でのコレステロール生合成を抑制することに特に効果的である。それは、肝組織への活性薬剤の放出量を最大限にし、かつ周辺の細胞組織への活性薬剤の放出量を最小限にして、周辺の細胞組織において高い活性薬剤量に関連した副作用を抑えるように組成物が製剤化されているためである。
【００２９】
本発明の一実施形態として、希釈剤は、例えば、ラクトース、セルロース、微結晶セルロース、マンニトール、第二リン酸カルシウム、およびαでんぷんなどよりなる群から選ばれるが、これらに限定されない。これらは、一種または組み合わせて用いられる。好ましくは、希釈剤の量は、組成物の約２．５％ｗ／ｗよりも大きく、より好ましくは組成物の約２０％ｗ／ｗよりも大きく、もっとも好ましくは組成物の約７０％ｗ／ｗよりも大きい。別の実施形態として、本発明の組成物として使用される希釈剤は、さらにチャネル形成剤として作用し、希釈剤の量が組成物の約５０％ｗ／ｗ未満であるような低い濃度で使用される場合が好ましい。
【００３０】
本発明の組成物は、少なくとも二つの膨潤性のｐＨ非依存性高分子を含み、該高分子の少なくとも一つは親水性である高分子系を、組成物の約８０％ｗ／ｗ未満の分量で含有する。必要に応じて、高分子系はさらに少なくとも一つの放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子を含む。
【００３１】
本発明の組成物として使用に適した高分子は、直鎖状、分岐状、デンドリティック状、またはスター状でもよく、例えば、半合成および天然由来の親水性高分子のみならず、合成親水性高分子などが挙げられる。高分子は、単独重合体でも共重合体でもよく、共重合体の場合、ランダム共重合体、ブロック共重合体、またはグラフト共重合体であってもよい。有用な合成親水性高分子として、例えば、ポリアルキレンオキサイド、特にポリ（エチレンオキサイド）、およびポリ（エチレンオキサイド）−ポリ（プロピレンオキサイド）共重合体；アクリル酸およびメタクリル酸高分子、共重合体、およびそのエステル、好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレートから合成される高分子、およびその共重合体；多糖類樹脂などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。これらは単独で、または組み合わせて使用してよい。
【００３２】
本発明の更なる実施形態として、高分子系の膨潤性のｐＨ非依存性高分子は、特にポリアルキレンオキサイド、好ましくは無置換エチレンオキサイドの直鎖高分子であるポリ（エチレンオキサイド）である。好ましいポリ（エチレンオキサイド）としては、商標Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）の一群、例えば、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０３、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）Ｃｏａｇ、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）３０１、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−６０Ｋ、Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ１１０５、およびＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ＷＳＲ  Ｎ−８０（Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ａｎｄ  Ｐｌａｓｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｄａｎｂｕｒｙ，  Ｃｏｎｎ．，  ＵＳＡ）などが使用できる。これは単独でも組み合わせて使用してもよい。
【００３３】
更なる実施形態として、本発明の高分子系で使用される親水性で、膨潤性の、ｐＨ非依存性高分子は、特に限定されないが、天然および修飾（半合成）または合成された多糖類樹脂よりなる群から選ばれ、例えば、キサンタンガム、ビーガム、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、オクラガム、ベントナイト、アラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、セレログルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチン、デキストリンなど、またはそれらの混合物が挙げられる。キサンタンガムが本発明において好適に使用される。
【００３４】
更なる実施形態として、本発明で使用される少なくとも一つの放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子は、アルギン酸またはアルギン酸誘導体などの他のアルギン酸塩、例えば、アルギン酸ナトリウムＨＶＣＲ（高粘度放出制御型グレードアルギン酸ナトリウム）、およびアルギン酸プロピレングリコール、または架橋ポリアクリル酸、好ましくは２５℃の１％水溶液での粘度が約４０００〜約４００００センチポイズである架橋ポリアクリル酸、よりなる群から選ばれる。例として、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ、９７４Ｐ、および９３４Ｐ、および７１Ｇ；でんぷん／アクリレート／アクリルアミド共重合体であるＷａｔｅｒ  Ｌｏｃｋ（登録商標）Ａ１８０、Ａ２２０などのようなポリアクリル酸ナトリウムグレードが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。本発明の更なる実施形態として、高分子系は更にＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８のようなベヘン酸グリセリルを含有する。
【００３５】
更なる実施形態として、本発明の組成物はさらに可溶化剤を含む。特に、難水溶性の活性薬剤に関連した課題として、経口生体利用性向上のために本質的な溶解性を向上させる必要があることが知られている。本発明では、少なくとも一つの可溶化剤、およびより好ましくは界面活性剤、必要に応じて一以上の他の可溶化剤を一緒に加えて使用する。これらの界面活性剤は、全体として実質的に親水性で、特にエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド共重合型界面活性剤（ポロクサマーとして示されることもある）が好ましい。商標Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）で販売されている界面活性剤や、商品名Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）およびＭｏｎｏｌａｎ（登録商標）で販売されている界面活性剤の部類が同様に利用できる。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）界面活性剤の中で、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８が特に好ましい。他の可溶化剤としてポリアルキレングリコールおよびそれらの誘導体、例えば、ポリエチレングリコール３２グリセリルパルミトステアレートエステル（ＨＬＢ１３）である、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）のようなＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）；グリセリルパルミトステアレート；Ｂｒｉｊ（登録商標）およびＣｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ（登録商標）シリーズの商標名で販売されているポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、およびポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  Ｋ３０、ＰＶＰ  Ｋ９０、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４など）；アルコール、アセトン、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコールなどのような極性溶媒などが挙げられる。これらは、単独でも組み合わせて使用してもよい。より好ましい実施形態として、上述した極性溶媒はポリアルキレングリコールが好ましく、例えば、数平均分子量が約１０００〜約１５０００、より好ましくは約１５００〜約１２０００、例えばＰＥＧ３３５０、であるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。
【００３６】
本発明のより好ましい実施形態として、高分子系は二つの膨潤性のｐＨ非依存性高分子としてポリエチレンオキサイドとキサンタンガムを、放出特性を制御するｐＨ依存性の親水性高分子としてＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを含む。一実施形態として、本発明における高分子系の二つの膨潤性のｐＨ非依存性高分子の割合は、重量組成で１：２０から２０：１、好ましくは１：１０から１０：１である。
【００３７】
本発明において、使用される滑剤は、特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水添綿実油（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、タルク、およびワックスよりなる群から選ばれ、例えば、蜜ろう、カラナウバろう、セチルアルコール、ステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、水添植物油脂、ステアリルアルコールなどが挙げられる。これらは単独でも組み合わせて使用してもよい。
【００３８】
本発明の製薬学的に許容される賦形剤は、例えば、希釈剤、崩壊剤、結合剤、フィラー、充填剤、付着防止剤、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、着香剤、コーティング剤、可塑剤、有機溶媒、安定化剤、防腐剤、滑剤、流動促進剤、およびキレート剤および当技術分野で知られているものよりなる群から選ばれるが、これらに限定されない。これらは単独でも組み合わせて使用してもよい。
【００３９】
別の実施形態として、本発明の放出特性改良製剤は、放出制御型、徐放性型、時限放出型、パルス放出型、長期放出型、または遅延放出型、または即時放出型と放出制御型の組合せである。一実施形態として、放出特性改良組成物は、長期にわたって薬物を持続的にまたは制御下で放出する、または薬物の一部をすぐに放出してその後、持続的にまたは制御下で放出する目的で製剤化される。本組成物において用いられる賦形剤は、一以上の目的を担うことが好ましい。
【００４０】
本発明の別の実施形態として、新規な組成物の製造方法を提供する。一実施形態として、製造方法は以下の工程を含む
ｉ）活性薬剤と高分子系の成分を混合する工程
ｉｉ）必要に応じて、滑剤および／または一以上の製薬学的に許容される賦形剤を加える工程、および
ｉｉｉ）混合物を適切な製剤形態へ製剤化する工程
【００４１】
本発明の別の実施形態として、以下の工程を含む新規な組成物の製造方法を提供する。
ｉ）活性薬剤と可溶化剤、必要に応じて希釈剤とを混合する工程
ｉｉ）工程（ｉ）で得られる材料を加熱して液状とし、続いて冷却して半固体状にする工程
ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得られる材料に高分子系の成分と、必要に応じて希釈剤を加えて、混合する工程
ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得られる材料に滑剤を加えて、混合する工程
ｖ）必要に応じて、１以上の他の製薬学的に許容される賦形剤を加える工程、および
ｖｉ）混合物を適切な投薬形態へ製剤化する工程。
【００４２】
一実施形態として、本発明の組成物は好ましくは経口製剤として、より好ましくは圧縮錠、モールド錠、二層錠のような多層錠、ミニタブレット、カプセル、ペレット、顆粒、および押出またはフィルムキャスト法によって得られる製品として製剤化される。錠剤は、必要に応じて、非機能層を形成するための非機能膜で被膜されていてもよい。錠剤／ミニタブレットは、必要に応じて、カプセルにつめてもよい。錠剤は、直接圧縮、乾燥圧縮（スラッグ化）、または造粒によって製剤化される。本発明の好ましい実施形態として、経口用組成物は直接圧縮、またはコンパクト造粒により製剤化される。造粒法は、水溶性でも非水溶性でもよい。使用される非水溶性の溶媒は、エタノール、イソプロピルアルコール、または塩化メチレンよりなる群から選ばれる。
【００４３】
別の実施形態として、本発明の新規な放出制御医薬組成物は、活性薬剤の濃度がどの時点においても実質的に毒性量以下になるようにピーク血漿濃度を制御し、活性薬剤の悪影響や副作用を少なくするように意図されている。また、活性薬剤の定常状態の濃度は、実質的なゆらぎを生じない。副作用の軽減は、治療における患者の薬物服用遵守の改善を目的としている。
【００４４】
本発明の更なる実施形態として、新規な放出特性改良組成物の使用方法を提供する。本発明の組成物の治療法および使用方法として、有効量の組成物を患者に投与する方法が含まれる。本発明の組成物は、組成物製造の際に使用される特定の活性薬剤が適応できることが知られている特定の病気または疾患の治療法として有用である。例えば、活性薬剤としてスタチンを含む組成物は、コレステロール濃度を低下させること、および脂質異常症の治療法として有用である。他の実施形態として、タクロリムスを含む本発明の組成物は、同種異系の生体肝臓または腎臓移植を受けた患者の臓器拒絶反応の予防や、他の免疫調整が必要な疾患に対して特に有用である。
【実施例】
【００４５】
[実施例１]
番号            材料                              量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      シンバスタチン                          １５．５３
ｉｉ）    無水ラクトース                          ６２．９７
ｉｉｉ）  キサンタンガム                            ４．００
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド                  １２．００
ｖ）      架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ）
４．００
ｖｉ）    ステアリン酸マグネシウム                  １．５０
【００４６】
[手順]
１）  シンバスタチンおよび無水ラクトースを＃４０のふるいにかける
２）  工程（１）で得られた材料を多角形混合機中で均一になるまで混合する
３)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合する
４)  工程（３）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
５)  工程（４）で得られた顆粒を圧縮し、圧縮物を＃３０のふるいにかける
６)  ポリエチレンオキサイドおよびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇを＃３０のふ
るいにかける
７)  工程（６）で得られた顆粒と工程（５）で得られた顆粒とを多角形混合機で混合す
る
８)  工程（７）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
９)  打錠成型機を用いて、工程（８）で得られた材料を錠剤へと圧縮する
【００４７】
[実施例２]
番号            材料                              量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      タクロリムス                              １．０６
ｉｉ）    ＰＥＧ３２グリセリルステアレート          ５．００
（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４）
ｉｉｉ）  無水ラクトース                          ８２．４４
ｉｖ）    ローカストビーンガム                      ３．００
ｖ）      ポリエチレンオキサイド                    ４．５０
ｖｉ）    架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ−７１Ｇ）
３．００
ｖｉｉ）  ステアリン酸マグネシウム                  １．００
【００４８】
[手順]
１)  所定量のＰＥＧ３２グリセリルステアレートを約６０℃で融解させる
２)  タクロリムスを＃６０のふるいにかけ、工程（１）で得られた材料に加える
３)  融解したＰＥＧ３２グリセリルステアレート中にタクロリムスを溶解させる
４)  無水ラクトースの部分量（約６０％）を＃４０のふるいにかけ、工程（３）で得ら
れた材料と一緒に混合する
５)  工程（４）で得られた材料を混合し、均一で固体状の自由流動性混合物を得るため
に冷却する
６)  工程（５）で得られた混合物を１：３の割合で二つに分け、小さいほうに無水ラク
トース（約２０％）を加え、即時放出（ＩＲ）ミニタブレットへと圧縮する
７)  無水ラクトースの残分（約２０％）とローカストビーンガム（＃６０のふるいを通
ったもの）を工程（６）で得られた混合物の大部分に加えて、混合する
８)  ポリエチレンオキサイドとＣａｒｂｏｐｏｌ−７１Ｇを＃３０のふるいにかけ、工
程（７）で得られた顆粒と混合する
９)  工程（８）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにし、徐放性（ＳＲ）ミニタブレットへと圧縮する
１０)ミニタブレット（一つのＩＲと三つのＳＲミニタブレット）を硬ゼラチンカプセル
へつめる
【００４９】
[実施例３]
番号            材料                              量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      シンバスタチン                            １３．５
ｉｉ）    マンニトール                              ６５．０
ｉｉｉ）  アミロース                                  ５．０
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド                    １５．０
ｖ）      ステアリン酸マグネシウム                    １．５
【００５０】
[手順]
１)  シンバスタチンとマンニトールを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  アミロースを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合する
４)  工程（３）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
５)  工程（４）で得られた顆粒を圧縮し、圧縮物を＃３０のふるいにかける
６)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかける
７)  工程（６）で得られた顆粒と工程（５）で得られた顆粒とを多角形混合機で混合す
る
８)  工程（７）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
９)  打錠成型機を用いて、工程（８）で得られた造粒を錠剤へと圧縮する
【００５１】
[実施例４]
番号            材料                              量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      フルバスタチンナトリウム                  ２８．１４
ｉｉ）    無水ラクトース                            ４２．３６
ｉｉｉ）  ポリエチレンオキサイド                    ２０．００
ｉｖ）    キサンタンガム                              １．５０
ｖ）      架橋ポリアクリル酸                          ６．００
ｖｉ）    精製水                                    適量（加工工程で消失）
ｖｉｉ）  ステアリン酸マグネシウム                    ２．００
【００５２】
[手順]
１)  フルバスタチンナトリウムと無水ラクトースとを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を多角形混合機で均一になるまで混合する
３)  ポリエチレンオキサイド、キサンタンガム、および架橋ポリアクリル酸を＃３０の
ふるいにかけ、工程（２）の材料と一緒に混合する
４)  精製水を用いて工程（３）で得られた材料を粒状にする
５)  工程（４）で得られた材料を＃２４のふるいにかけ、顆粒を乾燥する
６)  乾燥した顆粒を＃３０のふるいにかける
７)  工程（６）で得られた材料を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
８)  打錠成型機を用いて、工程（７）で得られた顆粒を錠剤へ圧縮する
【００５３】
[実施例５]
番号            材料                              量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      プラバスタチンナトリウム                  １０．０
ｉｉ）    微結晶セルロース                          ６７．０
ｉｉｉ）  ローカストビーンガム                      １０．０
ｉｖ）    ポリ（エチレンオキサイド）−ポリ（プロピレンオキサイド）共重合体
１２．０
ｖ）      フマル酸ステアリルナトリウム                １．０
【００５４】
[手順]
１)  プラバスタチンナトリウムと微結晶セルロースを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  ローカストビーンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合
する
４)  ポリ（エチレンオキサイド）−ポリ（プロピレンオキサイド）共重合体を＃３０の
ふるいにかける
５)  工程（３）で得られた材料と工程（４）で得られた材料を混合する
６)  工程（５）で得られた材料を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
７)  工程（６）で得られた材料を硬ゼラチンカプセルに詰める
【００５５】
[実施例６]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      ロバスタチン                                １０．０
ｉｉ）    マルトデキストリン                          ６１．５
ｉｉｉ）  アルギン酸ナトリウムＨＶＣＲ                  ３．０
ｉｖ）    アミロペクチン                                ７．０
ｖ）      ポリエチレンオキサイド                      １５．０
ｖｉ）    ポロクサマー                                  ２．０
ｖｉｉ）  精製水                                      適量（加工工程で消失）
ｖｉｉｉ）ステアリル酸                                  １．５
【００５６】
[手順]
１)  ロバスタチンとマルトデキストリンとを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  アルギン酸ナトリウムＨＶＣＲとアミロペクチンを＃６０のふるいにかけ、これら
を工程（２）で得られた材料と混合する
４)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかける
５)  工程（３）で得られた材料と工程（４）で得られた材料とを混合する
６)  ポロクサマーを精製水に溶解させ、得られた溶液を用いて工程（５）で得られた材
料を粒状にする
７)  工程（６）で得られた顆粒を乾燥し、＃３０のふるいにかける
８)  工程（７）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリル酸で滑らかにす
る
９)  打錠成型機を用いて、工程（８）で得られた顆粒を錠剤へと圧縮する
【００５７】
[実施例７]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      アトルバスタチンカルシウム                  １５．０
ｉｉ）    ラクトース                                  ４３．５
ｉｉｉ）  微結晶セルロース                            １５．０
ｉｖ）    キサンタンガム                                ５．０
ｖ）      ポリエチレンオキサイド                      １５．０
ｖｉ）    架橋ポリアクリル酸                            ５．０
（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｒ）
ｖｉｉ）  グリセリルステアレート                        １．５
【００５８】
[手順]
１)  アトルバスタチン、ラクトース、および微結晶セルロースを＃４０のふるいにかけ
る
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合する
４)  ポリエチレンオキサイドと架橋ポリアクリル酸を＃３０のふるいにかける
５)  工程（３）で得られた材料と工程（４）で得られた材料とを多角形混合機中で混合
する
６)  工程（５）で得られた材料を、＃６０のふるいを通ったグリセリルステアレートで
滑らかにする
７)  打錠成型機を用いて、工程（６）で得られた材料を錠剤へと圧縮する
【００５９】
[実施例８]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      タクロリムス                                １．０６
ｉｉ）    ポリエチレングリコール−３２グリセリルパルミトステアレート
（Ｇｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３）      ５．００
ｉｉｉ）  無水第二リン酸カルシウム                    ８．９４
ｉｖ）    キサンタンガム                              ５．００
ｖ）      無水ラクトース                            ５９．００
ｖｉ）    ポリエチレンオキサイド                    １５．００
ｖｉｉ）  架橋ポリアクリル酸                          ５．００
ｖｉｉｉ）ステアリン酸マグネシウム                    １．００
【００６０】
[手順]
１)  タクロリムスを＃４０のふるいにかけ、ポリエチレングリコール−３２グリセリル
パルミトステアレートと混合する
２)  工程（１）で得られた材料を液状になるように融解させる
３)  無水第二リン酸カルシウムを＃４０のふるいにかけ、半固体状になるように工程（
２）で得られた材料と一緒に混合する
４)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（３）で得られた材料と混合する
５)  無水ラクトースを＃６０のふるいにかけ、工程（４）で得られた材料と混合する
６)  ポリエチレンオキサイドと架橋ポリアクリル酸とを＃３０のふるいにかけ、工程（
５）で得られた材料と一緒に混合する
７)  工程（６）で得られた材料を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
８)  工程（７）で得られた顆粒を圧縮して、錠剤を得る
【００６１】
[実施例９]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      ロスバスタチン                            １０．０
ｉｉ）    ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８）
１５．０
ｉｉｉ）  キサンタンガム                              ５．０
ｉｖ）    無水ラクトース                            ４９．０
ｖ）      ポリエチレンオキサイド                    １５．０
ｖｉ）    架橋ポリアクリル酸                          ５．０
ｖｉｉ）  ステアリン酸マグネシウム                    １．０
【００６２】
[手順]
１)  ロスバスタチンを＃４０のふるいにかけ、ベヘン酸グリセリルと混合する
２)  工程（１）で得られた材料を液状になるまで融解させる
３)  工程（３）で得られた材料を半固体状になるまで冷却する
４)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（３）で得られた材料と混合する
５)  無水ラクトースを＃６０のふるいにかけ、工程（４）で得られた材料と混合する
６)  ポリエチレンオキサイドおよび架橋ポリアクリル酸を＃３０のふるいにかけ、工程
（５）で得られた材料と混合する
７)  工程（６）で得られた材料を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
８)  工程（７）で得られた顆粒を硬ゼラチンカプセルにつめる
【００６３】
[実施例１０]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      レベチラセタム                            ６２．８
ｉｉ）    微結晶セルロース                            ６．２
ｉｉｉ）  キサンタンガム                              ５．０
ｉｖ）    ヒドロキシプロピル  メチルセルロース        ５．０
（ＨＰＭＣ（登録商標）Ｋ１００Ｍ）
ｖ）      ポリエチレンオキサイド                    １５．０
ｖｉ）    架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９７１Ｐ）
５．０
ｖｉｉ）  ステアリン酸マグネシウム                    １．０
【００６４】
[手順]
１)  レベチラセタム、微結晶セルロース、キサンタンガムおよび架橋ポリアクリル酸を
＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  工程（２）で得られた混合物を圧縮し、圧縮物を＃２２のふるいにかける
４)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかけ、工程（３）で得られた材料と混
合する
５)  ヒドロキシプロピル  メチルセロルースを＃６０のふるいにかけ、工程（４）で得
られた材料と混合する
６)  工程（５）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったステアリン酸マグネシウム
で滑らかにする
７)  打錠成型機を用いて、工程（６）で得られた顆粒を錠剤へと圧縮する
【００６５】
[実施例１１]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      ファムシクロビル                            ６８．６３
ｉｉ）    ラクトース                                  １０．３７
ｉｉｉ）  キサンタンガム                                ５．００
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ（登録商標）３０１）
１０．００
ｖ）      架橋ポリアクリル酸                            ５．００
ｖｉ）    ベヘン酸グリセリル                            １．００
【００６６】
[手順]
１)  ファムシクロビル、ラクトースおよび架橋ポリアクリル酸を＃４０のふるいにかけ
る
２)  工程（１）で得られた材料が均一になるまで混合する
３)  工程（２）で得られた顆粒を圧縮する
４)  圧縮物を＃２０のふるいにかける
５)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかけ、工程（４）で得られた材料と混
合する
６)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（５）で得られた顆粒と混合する
７)  工程（６）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったベヘン酸グリセリルで滑ら
かにする
８)  打錠成型機を用いて、工程（７）で得られた顆粒を錠剤へと圧縮する
【００６７】
[実施例１２]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      フマル酸クエチアピン                        ３８．４４
ｉｉ）    ラクトース一水和物                          ４０．０６
ｉｉｉ）  キサンタンガム                                ３．００
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド                        ８．００
ｖ）      架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ）
３．００
ｖｉ）    ヒドロキシプロピル  メチルセルロース（ＨＰＭＣ（登録商標）Ｅ５）
６．００
ｖｉｉ）  フマル酸ステアリルナトリウム                  １．５０
【００６８】
[手順]
１)  フマル酸クエチアピンとラクトース一水和物を＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を均一になるまで混合する
３)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合する
４)  架橋ポリアクリル酸を＃３０のふるいにかけ、工程（３）で得られた材料と混合す
る
５)  工程（４）で得られた顆粒を＃６０のふるいを通ったフマル酸ステアリルナトリウ
ムで滑らかにする
６)  工程（５）で得られた材料を圧縮する
７)  圧縮物を＃２０のふるいにかける
８)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかけ、工程（７）で得られた材料と混
合する
９)  ヒドロキシプロピル  メチルセルロースを＃４０のふるいにかけ、工程（８）で得
られた顆粒と混合する
１０)工程（９）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通ったフマル酸ステアリルナトリ
ウムで滑らかにする
１１)打錠成型機を用いて、工程（１０）で得られた顆粒を錠剤へと圧縮する
【００６９】
[実施例１３]
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      酒石酸トルテロジン                          １．３５
ｉｉ）    グリセリルパルミトステアレート（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）ＡＴＯ５）
１５．００
ｉｉｉ）  無水第二リン酸カルシウム                    ８．６５
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド                    １２．００
ｖ）      架橋ポリアクリル酸                          ４．００
ｖｉ）    キサンタンガム                              ２．００
ｖｉｉ）  ケイ化微結晶性セルロール                  ５６．００
ｖｉｉ）  フマル酸ステアリルナトリウム                １．００
【００７０】
[手順]
１)  グリセリルパルミトステアレートを約５５−６０℃の温度で融解させる
２)  酒石酸トルテロジンを＃４０のふるいにかけ、工程（１）で得られた材料に加え、
均一になるまで混合する
３)  無水第二リン酸カルシウムを＃４０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と
混合し、乾燥した顆粒を得る
４)  ケイ化微結晶セルロースを＃４０のふるいにかけ、工程（３）で得られた材料と混
合する
５)  工程（４）で得られた材料を＃４０のふるいにかける
６)  キサンタンガムを＃４０のふるいにかけ、工程（５）で得られた材料と混合する
７)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかけ、工程（６）で得られた材料と混
合する
８)  架橋ポリアクリル酸を＃３０のふるいにかけ、工程（７）で得られた材料と混合す
る
９)  フマル酸ステアリルナトリウムを＃４０のふるいにかけ、工程（８）で得られた材
料と混合する
１０)工程（９）で得られた顆粒を圧縮してミニタブレットを製造する
１１)ミニタブレットを適切な大きさの硬ゼラチンカプセルにつめる
【００７１】
[実施例１４]
Ａ）  即時放出型（ＩＲ）層の組成物
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      オキシカルバゼピン                          ６０．２５
ｉｉ）    無水ラクトース                              １６．７５
ｉｉｉ）  ヒドロキシエチルセルロース                    ２．００
ｉｖ）    クロスポビドン                                ５．００
ｖ）      微結晶セルロース                            １５．００
ｖｉ）    ステアリン酸マグネシウム                      １．００
【００７２】
[手順]
１)  オキシカルバゼピンと無水ラクトースとを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を多角形混合機中で１０分間混合する
３)  ヒドロキシエチルセルロースを＃４０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料
と混合する
４)  半分の量のステアリン酸マグネシウムを＃６０のふるいにかけ、工程（３）で得ら
れた材料と混合する
５)  工程（４）で得られた材料をローラーコンパクター中で圧縮する
６)  得られた圧縮物を＃２０のふるいにかける
７)  クロスポビドンを＃４０のふるいにかけ、工程（６）で得られた材料と混合する
８)  微結晶セルロースを＃４０のふるいにかけ、工程（７）で得られた材料と混合する
９)  残り半分のステアリン酸マグネシウムを＃６０のふるいにかけ、工程（８）で得ら
れた材料と混合する
【００７３】
Ｂ）  徐放性（ＳＲ）層の組成物
番号            材料                                量（％ｗ／ｗ）
ｉ）      オキシカルバゼピン                        ７０．２９
ｉｉ）    無水ラクトース                            １２．７１
ｉｉｉ）  キサンタンガム                              ４．００
ｉｖ）    ポリエチレンオキサイド                      ８．００
ｖ）      架橋ポリアクリル酸（Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）７１Ｇ）
４．００
ｖｉ）    ステアリン酸マグネシウム                    １．００
【００７４】
[手順]
１)  オキシカルバゼピンと無水ラクトースとを＃４０のふるいにかける
２)  工程（１）で得られた材料を多角形混合機中で混合する
３)  キサンタンガムを＃６０のふるいにかけ、工程（２）で得られた材料と混合する
４)  半分の量のステアリン酸マグネシウムを＃６０のふるいにかけ、工程（３）で得ら
れた材料と混合する
５)  工程（４）で得られた混合物をローラーコンパクター中で圧縮する
６)  圧縮物を＃２０のふるいにかける
７)  架橋ポリアクリル酸を＃３０のふるいにかけ、工程（６）で得られた材料と混合す
る
８)  ポリエチレンオキサイドを＃３０のふるいにかけ、工程（７）で得られた材料と混
合する
９)  工程（８）で得られた顆粒を、＃６０のふるいを通った残り半分のステアリン酸マ
グネシウムで滑らかにする
【００７５】
Ｃ）  二層錠の作成
回転式多層打錠機を用いて、二層の成分（ＡおよびＢの工程９で得られた顆粒）をダイに順次つめて、次に圧縮して錠剤とし二層錠を製造した。ダイに一層の成分をつめた後、ダイにさらに次の層の成分をつめて、二層錠になるように最終圧縮する前に、粉体層をわずかに打錠機で圧縮する。
【国際調査報告】
2009500317.tif 000002
2009500317.tif 000003
2009500317.tif 000004
2009500317.tif 000005