(57)【要約】  本発明は、薬理活性を有する化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びにこれらの化合物および組成物を用いる治療方法に関する。特には、本発明は、特定のピラゾール誘導体、これらの塩および溶媒和物に関する。これらの化合物はＨ３ヒスタミン受容体結合活性を有する。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害を治療する方法にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2009526054.tif 000051
（式中、
ＸはＯもしくはＮＲ７であり；
ｙは０、１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
または
ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する窒素と共に、Ｏ、Ｓ、およびＮＲ６から選択される０もしくは１個の追加ヘテロ原子を含む５から７員複素環式環系を形成し、ここで、生じる環は、１から３個の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される０から２個の基であり；
Ｒ４およびＲ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−アリールおよびＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−アリールからなる群より選択され、
または
Ｒ５およびＲ４並びにこれらが結合する原子は縮合５から６員飽和炭素環式環もしくは縮合１０員二環式環系を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は縮合５から６員飽和炭素環式環もしくは縮合１０員二環式環系を形成し、
または
Ｒ５およびＲ４並びにこれらが結合する原子は６員芳香族環が縮合する縮合５から６員飽和炭素環式環を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は６員芳香族環が縮合する縮合５から６員飽和炭素環式環を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は縮合ベンゾチオフェンもしくは縮合ベンゾフラン環系を形成し、
ここで、ＸはＮＲ７であり、Ｒ７およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２ＣＨ２）−であって、ｙが０もしくは１であり、並びにＲ１が前に定義される通りである、２窒素含有環を形成する。）
および医薬的に許容されるこれらの塩。
【請求項２】
ＸがＯであり、ｙが１であり、およびｑが１である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
３−メチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８、９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
８−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；７−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
６−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
２−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；２−［４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；２−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール；
５−シクロペンチルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−シクロヘキシルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−イソプロポキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−インダゾール；４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３，５−ジエチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３，５−ジイソプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３，５−ジイソプロピル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−イソブチル−３−メチル−１−（４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
１−シクロブチル−４−［４−（３，５−ジイソプロピルピラゾル−１−イル）フェノキシ］ピペリジン；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，４，５−トリメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；４−エチル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；４−ブチル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−フェニル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−メチル−３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール５−フラン−２−イル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−ジフルオロメチル−５−フラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−トリフルオロメチル−５−フラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−トリフルオロメチル−５−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；３−ジフルオロメチル−５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；１−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
ジメチル−（１−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）アミン；
４−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリン；
１−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン；３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール；３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；３−メチル−２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；３，５−ジイソプロピル−１−［２−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；５−ベンゾフラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；
３−メチル−１−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン；
３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン；
ジメチル−（１−｛３−［４−（１−トリフルオロメチル−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミン；１−［４−トランス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン；
１−［４−シス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン；
３，５−ジイソプロピル−１−［トランス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［シス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；５−メチル−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；５−メチル−２−｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝ピロリジン−１−イルメタノン；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド；５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド；５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；５−メチル−２−［４−（オクタヒドロキノリジン−１−イルメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；および５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
からなる群より選択される請求項１の化合物。
【請求項４】
少なくとも１種類の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を医薬的に許容される坦体との組み合わせで含む医薬組成物。
【請求項５】
ヒスタミンＨ３受容体の調節が治療上重要なものである、患者における状態の治療方法であって、少なくとも１種類の請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物の有効量を当該治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びにこれらの化合物および組成物を用いる治療方法に関する。特には、本発明は、特定のピラゾール誘導体並びにこれらの塩および溶媒和物に関する。これらの化合物はＨ３ヒスタミン受容体活性を変化させる。本発明は、これらの化合物を含有する医薬組成物、およびヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害を治療する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは様々な複雑な生物学的作用に関与する化学メッセンジャーである。放出されたとき、ヒスタミンは細胞表面上もしくは標的細胞内の特定の巨大分子受容体と相互作用し、多くの異なる肉体機能の変化を誘発する。平滑筋、血球、免疫系の細胞、内分泌腺および外分泌腺細胞に加えてニューロンを含む様々な細胞型が、ホスファチジルイノシトールもしくはアデニレートサイクラーゼを含む、細胞内シグナルの形成を調節することによってヒスタミンに応答する。ヒスタミンが神経伝達物質としての役割を果たす証拠は１９７０年代の中期から後期にかけて確立された（Ｓｃｈｗａｒｔｚ、１９７５）Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．１７：５０３−５１８。免疫組織学的研究は視床下部後部の結節乳頭核に、間脳（ｄｉｃｅｎｃｅｐｈａｌｏｎ）および終脳に広範な投射を有する、ヒスタミン作動性細胞体を同定した（Ｉｎａｇａｋｉら、１９９８）Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．２７３：２８３−３００。
【０００３】
２種類のヒスタミン受容体（Ｈ１およびＨ２）がニューロンに対するヒスタミンの生化学的作用に介在することが報告された。より最近には、ヒスタミン受容体の第３のサブタイプ、ヒスタミンＨ３受容体の存在が研究で示されている（Ｓｃｈｗａｒｔｚら、１９８６）ＴＩＰＳ  ８：．２４−２８。いまや、多くの研究が、ヒトを含むいくつかの種の脳内のヒスタミン作動性神経終末にヒスタミンＨ３受容体が見出されることを示している（Ａｒｒａｎｇら、１９８３）Ｎａｔｕｒｅ  ３０２：８３２−８３７。ヒスタミン作動性神経終末に見出されるＨ３受容体は自己受容体と定義され、ニューロンから放出されるヒスタミンの量を密接に制御できるものであった。天然化合物であるヒスタミンはこの自己受容体を刺激することが可能であったが、公知のＨ１およびＨ２受容体アゴニストおよびアンタゴニストの試験ではＨ３受容体が別の薬理学的プロフィールを有することが示唆された。さらに、Ｈ３受容体は末梢神経系（ＰＮＳ）並びに大脳皮質および脳血管を含む中枢神経系におけるコリン作動性、セロトニン作動性、グルタミン酸作動性およびモノアミン神経終末で同定されている。これらの観察は、Ｈ３受容体がヒスタミンに加えて他の神経伝達物質の放出を調節するように独自に位置し、Ｈ３受容体と結合する化合物がニューロン活性の重要な介在物質であり得ることを示唆する。
【０００４】
既述のように、ＣＮＳヒスタミン作動性細胞体が視床下部乳頭領域の巨大細胞核に見出されており、これらのニューロンは前脳の大領域に拡散性に投射する。覚醒状態の維持に関与する脳領域である視床下部後部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性細胞体の存在および大脳皮質へのこれらの投射は、覚醒状態もしくは睡眠−覚醒サイクルにおける役割を示唆する。多くの辺縁系構造、例えば、海馬形成および扁桃複合体（ａｍｙｇｄａｌｏｉｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ）へのヒスタミン作動性投射は、自律神経の調節、感情および動機付けられた挙動の制御並びに記憶プロセスのような機能における役割を示唆する。
【０００５】
ヒスタミン作動性経路の位置によって示唆される、ヒスタミンが覚醒の状態に重要であるという概念は、他のタイプの証拠によって指示される。視床下部後部の病変は睡眠を生じることが周知である。神経科学的および電気生理学的研究も、ヒスタミン作動性ニューロンの活性が覚醒の期間中に最大であり、バルビツール酸塩および他の睡眠薬によって抑制されることを示している。脳室内のヒスタミンは、ウサギにおいては覚醒ＥＥＧパターンの出現を、生理食塩水およびペントバルビタール処理の両者のラットにおいては自発的な歩行活動、グルーミングおよび探索行動の増加を誘導する。
【０００６】
対照的に、ヒスタミン合成をもたらす単独の酵素であるヒスチジンデカルボキシラーゼの高度に選択的な阻害剤はラットにおいて歩行に障害をもたらすことが示されている。これらのデータはヒスタミンが行動覚醒の調節において機能し得るという仮説を支持する。睡眠−覚醒パラメータにおけるＨ３受容体の役割が示されている（Ｌｉｎら、１９９０）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５９２：３２５−３３０。Ｈ３アゴニストであるＲＡＭＨＡの経口投与はネコにおいて深い徐波睡眠の著しい増加を生じた。反対に、Ｈ３アンタゴニスト／逆アゴニストであるチオペラミドは覚醒を用量依存的な様式で高めた。チオペラミドは、ラットにおいて覚醒を増加させ、徐波およびＲＥＭ睡眠を減少させることも示されている。これらの知見は、チオペラミドがヒスタミンの合成および放出の増加を生じることを示すインビボ研究と一致する。これらを一緒にすると、これらのデータは、選択的Ｈ３アンタゴニストもしくは逆アゴニストが覚醒状態および睡眠障害の治療において有用であり得ることを示す。
【０００７】
セロトニン、ヒスタミンおよびアセチルコリンは、すべて、アルツハイマー（ＡＤ）の脳において減少することが示されている。ヒスタミンＨ３受容体はこれらの神経伝達物質の各々の放出を調節することが示されている。したがって、Ｈ３受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニストは脳内でのこれらの神経伝達物質の放出を増加させるものと期待される。ヒスタミンは覚醒および覚醒状態において重要であることが示されているため、Ｈ３受容体アンタゴニストもしくは逆アゴニストは神経伝達物質放出のレベルを高めることにより覚醒および覚醒状態を強化し、それにより認知を改善するのであろう。したがって、ＡＤ、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、年齢関連記憶機能障害および他の認知障害におけるＨ３受容体の使用を拘束する化合物の使用が支持される。
【０００８】
Ｈ３受容体アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストはいくつかの他のＣＮＳ障害の治療において有用であり得る。ヒスタミンが脳循環、エネルギー代謝および視床下部ホルモン分泌に関与し得ることが示唆されている。例えば、Ｈ３受容体アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストは齧歯動物において食物摂取および体重増加に影響を及ぼすことが示されている。てんかんの治療におけるＨ３アゴニスト、アンタゴニストもしくは逆アゴニストの使用の可能性が最近の証拠で示されている。慢性痙攣の持続時間と脳ヒスタミンレベルとの間の逆相関が研究で示されている。チオペラミドは、電気的に誘導された痙攣の後の各痙攣相の持続時間を著しく、用量依存的に減少させ、電撃痙攣の閾値を高めることも示された。Ｈ３受容体アゴニスト、逆アゴニストもしくはアンタゴニストの治療上の使用の例については、米国特許第６，３１６，４７５号もしくはＷＯ  ０３０５００９９Ａ１を参照されたい。
【０００９】
これらの低い密度にもかかわらず、Ｈ３受容体結合部位は脳外で検出することができる。いくつかの研究が、胃腸管内に加えて、気道のニューロン上のＨ３ヘテロ受容体の存在を明らかにしている。したがって、Ｈ３受容体結合性化合物は、喘息、鼻炎、気道鬱血、炎症、高および低運動性並びに胃腸管の酸分泌のような疾患および状態の治療において有用であり得る。Ｈ３受容体の末梢もしくは中枢遮断は血圧、心拍および心血管拍出量の変化にも寄与する可能性があり、心血管疾患の治療並びに肥満、片頭痛、炎症、動揺病、疼痛、ＡＤＨＤ、認知症、うつ、パーキンソン病、統合失調症、てんかん、ナルコレプシー、急性心筋梗塞および喘息のような疾患もしくは状態の治療において用いることができる。
【００１０】
様々なピラゾール誘導体がＷＯ  ０３／０２４９３５；ＷＯ  ０３／０９５４３０；ＷＯ  ８９／０３３８５；ＷＯ  ９３／２３０３６；ＥＰ  ０１７８０３５；およびＥＰ  ０６４７６２９に開示される。例えば、ＷＯ  ０３／０２４９３５およびＷＯ  ０３／０９５４３０の両者は炎症の治療のための特定の置換ピラゾリル化合物を開示する。ＷＯ  ００／１９９９４およびＷＯ  ９８／２７０６１は、アゴニスト／アンタゴニストのスペクトルを有し得る、様々な環状化合物を開示する。
【発明の開示】
【００１１】
本発明は、その主な態様において、一般式：
【００１２】
【化２】
2009526054.tif 000002
（式中、
ＸはＯもしくはＮＲ７であり；
ｙは０、１もしくは２であり；
ｎは０もしくは１であり；
ｑは０、１もしくは２であり；
Ｒ１およびＲ２は（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルからなる群より独立して選択され；
または
ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合する窒素と共に、Ｏ、ＳおよびＮＲ６から選択される０もしくは１個の追加ヘテロ原子を含む５から７員複素環式環系を形成し、ここで、生じる環は、１から３個の（Ｃ１−Ｃ５）アルキルもしくは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基で場合により置換されていてもよく；
Ｒ３はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルから選択される０から２個の基であり；
Ｒ４およびＲ６は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ１−Ｃ８）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ、Ｓ、Ｎから選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アミド、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−アリールおよびＣＦ３から独立して選択され；
Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ５）アルキル−アリールからなる群より選択され、
または
Ｒ５およびＲ４並びにこれらが結合する原子は縮合５から６員飽和炭素環式環もしくは縮合１０員二環式環系、例えば、
【化３】
2009526054.tif 000003
を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は縮合５から６員飽和炭素環式環もしくは縮合１０員二環式環系、例えば、
【化４】
2009526054.tif 000004
を形成し、
または
Ｒ５およびＲ４並びにこれらが結合する原子は６員芳香族環が縮合する縮合５から６員飽和炭素環式環、例えば、
【化５】
2009526054.tif 000005
を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は６員芳香族環が縮合する縮合５から６員飽和炭素環式環、例えば、
【化６】
2009526054.tif 000006
を形成し、
または
Ｒ５およびＲ６並びにこれらが結合する原子は縮合ベンゾチオフェンもしくは縮合ベンゾフラン環系、例えば、
【化７】
2009526054.tif 000007
を形成し、
ここで、ＸはＮＲ７であり、Ｒ７およびＲ２は一緒になって−（ＣＨ２ＣＨ２）−であって、ｙが０（ピペラジン）もしくはｙが１（ホモピペラジン）であり、Ｒ１が前に定義される通りである、２窒素含有環を形成する）
の化合物および医薬的に許容されるこれらの塩を提供する。
【００１３】
本発明は、式１から３の化合物、これらの医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくは製剤および式１から３の少なくとも１種類の化合物の有効量と組み合わされた医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明は、ヒスタミンＨ３受容体の調節が治療上重要なものであり得る状態、例えば、炎症、片頭痛、動揺病、疼痛、パーキンソン病、てんかん、心血管疾患（すなわち、高血圧もしくは低血圧、急性心筋梗塞）、胃腸管障害（酸分泌、運動性）並びに注意もしくは認知障害を含むＣＮＳ障害（すなわち、アルツハイマー病、注意欠陥障害、年齢関連記憶機能障害、脳卒中等）、精神医学的障害（すなわち、うつ、統合失調症、強迫性障害等）；睡眠障害（すなわち、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸、不眠、生物学的もしくは日周期リズムの攪乱、過眠および過少睡眠（ｈｙｐｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ））および肥満、拒食症／多食症、体温調節、ホルモン放出のような障害）の治療方法であって、式１から３の化合物の有効量を、このような治療を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【００１５】
（発明の詳細）
現時点で好ましい化合物には以下が含まれる。
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール：
３−メチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
８−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール：
７−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
６−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール；
２−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−［４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
２−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール；
５−シクロペンチルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−シクロペンチルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソプロピルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−インダゾール；
４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール；
３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール：
３，５−ジエチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
５−イソブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
１−シクロブチル−４−［４−（３，５−ジイソプロピルピラゾル−１−イル）フェノキシ］ピペリジン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−ｌ−イルプロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，４，５−トリメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−エチル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−ブチル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
４−フェニル−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチル−３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；
３−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール；
５−フラン−２−イル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−ジフルオロメチル−５−フラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−トリフルオロメチル−５−フラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−トリフルオロメチル−５−チオフェン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３−ジフルオロメチル−５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−フェニル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
１−｛４−［３−（２−（Ｒ）−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−５−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール；
ジメチル−（１−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミン；
４−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−モルホリン；
１−｛３−［４−（５−フェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾル−１−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピペリジン；
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール；
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；
３−メチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；
３−メチル−２−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２，４，５，６−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［２−メチル−４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−ベンゾフラン−２−イル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール：
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；
３−メチル−１−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール；
３−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン；
３−｛４−［３−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン；
ジメチル−（１−｛３−［４−（１−トリフルオロメチル−８−オキサ−２，３−ジアザ−シクロペンタ［ａ］インデン−３−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン−３−イル）−アミン；
１−［４−トランス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン；
１−［４−シス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン；
３，５−ジイソプロピル−１−［トランス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール；
３，５−ジイソプロピル−１−［シス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−［４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
５−メチル−２−｛４−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エトキシ］フェニル｝−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝ピロリジン−１−イルメタノン；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルメチルアミド；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロブチルアミド；
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸フェニルアミド；
５−メチル−２−［４−（オクタヒドロキノリジン−１−イルメトキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド；および
５−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。
【００１６】
本発明の特定の化合物は異なる異性体（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）形態で存在し得る。本発明では、ラセミ混合物を含めて、純粋形態および混合物の両者のすべてのこのような異性体が考慮される。エノールおよび互変異性形態も含まれる。
【００１７】
本発明の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態、例えば、半水和物を含む溶媒和形態で存在し得る。一般には、医薬的に許容される溶媒、例えば、水、エタノール等との溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価である。
【００１８】
本発明の特定の化合物は医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩も形成する。例えば、窒素原子は酸と塩を形成することができる。塩形成に適する酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および当業者に周知の他の無機カルボン酸である。塩は、遊離塩基形態を、望ましい酸の塩を生成するのに十分な量と通常の方法で接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液、例えば、希水酸化物水溶液、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムで処理することによって再生することができる。遊離塩基形態はこれらのそれぞれの塩形態とは特定の物理的特性、例えば、極性溶媒中の溶解度が幾らか異なるが、酸塩は、本発明の目的上、これらのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。（例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，」Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）を参照のこと、これは参照により本明細書に組み込まれる。）
【００１９】
本明細書および添付の請求の範囲を通して、以下の用語はこれらに割り当てられた意味を有する。
【００２０】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、飽和炭化水素から１個の水素原子の除去によって誘導される直鎖もしくは分岐鎖ラジカルを指す。アルキル基の代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が含まれる。
【００２１】
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、３から１０個の炭素原子および１から３の環を有する脂肪族環系を指し、これには、これらに限定されるものではないが、とりわけ、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルおよびアダマンチルが含まれる。シクロアルキル基は非置換であっても、低級アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシル、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、アルコキシカルボニルおよびカルボキシミドから独立して選択される１、２もしくは３の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
「シクロアルキル」にはシスもしくはトランス形態が含まれる。さらに、置換基は架橋二環式系においてエンドもしくはエクソ位のいずれかであり得る。
【００２３】
ここで用いられる「ハロ」もしくは「ハロゲン」という用語はＩ、Ｂｒ、ＣｌもしくはＦを指す。
【００２４】
ここで用いられる「ヘテロ原子」という用語は少なくとも１個のＮ、ＯもしくはＳ原子を指す。
【００２５】
ここで用いられる「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で、もしくは組み合わせで、少なくとも１個の環内Ｎ、Ｏ、もしくはＳ原子を含む非芳香族３から１０員環を指す。複素環は、場合によりアリール縮合していてもよい。複素環は、とりわけ、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、カルボキシアルキル、オキソ、アリールスルホニルおよびアラルキルアミノカルボニルからなる群より独立して選択される少なくとも１つの置換基で場合により置換されていてもよい。
【００２６】
ここで用いられる場合、「組成物」という用語は、指定された成分を指定された量で含む製品に加えて、指定された量の指定された成分の組み合わせから直接もしくは間接的に生じるあらゆる製品を包含しようとするものである。
【００２７】
本発明の化合物は無機もしくは有機酸から誘導される医薬的に許容される塩の形態で用いることができる。「医薬的に許容される塩」という語句は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび低級動物の組織に接触させて用いるのに適しており、合理的な利益／危険比に釣り合う塩を意味する。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７．６６：Ｉ  ｅｔ  ｓｅｑにおいて医薬的に許容される塩を詳細に既述している。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の最中にその場で、またはそれとは別に、遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって調製することができる。代表的な酸付加塩には、これらに限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基を低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチル塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル塩化物、臭化物およびヨウ化物；アリールアルキルハロゲン化物、例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物等のような薬剤で四級化することもできる。これにより水溶性もしくは油溶性または分散性生成物が得られる。医薬的に許容される酸付加塩の形成に用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸のような無機酸並びにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸が含まれる。
【００２８】
塩基性付加塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の最中にその場で、カルボン酸含有部分を適切な塩基、例えば、医薬的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩と、またはアンモニアまたは有機一級、二級もしくは三級アミンと反応させることによって調製することができる。医薬的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩等並びに、とりわけアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウムおよびエチルアンモニウムを含む、非毒性四級アンモニアおよびアミンカチオンが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。
【００２９】
本発明の化合物を局所投与するための投薬形態には、粉末、スプレー、軟膏および吸入剤が含まれる。活性化合物を、無菌条件下で、必要とされ得る、医薬的に許容される坦体およびあらゆる必要な保存剤、バッファもしくは噴霧剤と混合する。眼用製剤、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあるものと考えられる。
【００３０】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方式に望ましい治療応答を達成するのに有効である活性化合物の量が得られるように、変化させることができる。選択される投薬量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療する状態の重篤性並びに治療を受ける患者の状態および以前の病歴に依存する。しかしながら、望ましい治療効果を達成するのに必要なものよりも低いレベルで化合物の投薬を開始し、望ましい効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは当分野における技術の範囲内にある。
【００３１】
上記もしくは他の治療において用いるとき、本発明の化合物のうちの１つの治療上有効な量を純粋な形態で、もしくは、このような形態が存在する場合、医薬的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ形態で用いることができる。もしくは、関心化合物を１種類以上の医薬的に許容される賦形剤との組み合わせで含む医薬組成物として化合物を投与することもできる。本発明の化合物の「治療上有効な量」という語句は、あらゆる医学的処置に適用可能な合理的な利益／危険比で障害を治療するのに十分な化合物の量を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計１日使用量は付き添い医師によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることは理解される。あらゆる特定の患者の具体的な治療上有効な用量レベルは様々な要素に依存し、これには、治療する障害およびその障害の重篤性；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食事：用いられる特定の化合物の投与の時間、投与経路および排泄速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせて、もしくは同時に用いられる薬物：および医学分野において周知の同様の要素が含まれる。例えば、望ましい治療上の効果を達成するのに必要なものよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることは十分に当分野の技術のうちにある。
【００３２】
これらの化合物はインビトロおよびインビボで試験され、Ｈ３受容体活性の強力で選択的な阻害剤であることが示されている。ヒトもしくは低級動物に投与される本発明の化合物の合計１日用量は約０．０００１から約１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。経口投与の目的では、より好ましい用量は約０．００１から約５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。所望であれば、有効１日用量を投与のための複数の用量に分割することができる；したがって、１回用量組成物はこのような量もしくは１日用量を構成するこれらの約数を含むことができる。
【００３３】
本発明は、１種類以上の非毒性の医薬的に許容される坦体と共に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。この医薬組成物は、固体もしくは液体形態にある経口投与用に、非経口注射用に、もしくは直腸投与用に特別に製剤化することができる。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の哺乳動物に、経口的、直腸的、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏もしくは液滴により）、頬内的に、または経口もしくは鼻スプレーとして投与することができる。ここで用いられる「非経口」という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内注射および輸液を含む投与様式を指す。
【００３５】
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および生理学的に容認される希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発明は、ここで集合的に希釈剤と呼ばれる、１種類以上の非毒性の生理学的に容認もしくは許容される希釈剤、坦体、補助剤もしくはビヒクルと共に組成物中に製剤化される、とりわけ非経口注射用、鼻内送達用、固体もしくは液体形態での経口投与用、直腸もしくは局所投与用の、１種類以上の上述の化合物を含む。
【００３６】
これらの組成物は、標的部位で局所送達するためのカテーテルを通して、冠動脈内ステント（細かいワイヤメッシュで構成される管状装置）を介して、もしくは生分解性ポリマーを介して送達することもできる。これらの化合物は、標的化送達（ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）のため、リガンド、例えば、抗体に複合体化することもできる。
【００３７】
非経口注射に適する組成物には、生理学的に許容される無菌の水性もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョンおよび無菌注射用溶液もしくは分散液に戻すための無菌粉末が含まれ得る。適切な水性および非水性坦体、希釈剤、溶媒もしくはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、植物油（例えば、オリーブ油）、注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびこれらの適切な混合物が含まれる。
【００３８】
これらの組成物は、補助剤、例えば、保存剤、加湿剤、乳化剤および分散剤を含むこともできる。微生物の作用の防止は様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって達成することができる。等張剤、例えば、糖類、塩化ナトリウム等を含めることも望ましいものであり得る。注射用医薬形態の長期化された吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって達成することができる。
【００３９】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天並びにトラガカントゴムもしくはこれらの物質の混合物等を含むことができる。
【００４０】
いくつかの場合には、薬物の効果を長期化するため、皮下もしくは筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性もしくは非晶質物質の懸濁液を用いることによって達成することができる。そのようにすることで、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。または、非経口投与された薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解もしくは懸濁させることによっても達成される。
【００４１】
注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中の薬物の微量封入マトリックスを形成することによって製造する。薬物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリオルトエステルおよびポリ無水物が含まれる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームもしくはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによっても調製される。
【００４２】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介しての濾過によって、または使用直前に無菌の水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解もしくは分散することができる無菌固体組成物の形態にある殺菌剤を組み込むことによって無菌化することができる。
【００４３】
経口投与用の固体投薬形態には、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が含まれる。このような固体投薬形態においては、活性化合物を少なくとも１種類の不活性の医薬的に許容される賦形剤もしくは坦体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム並びに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム；ｃ）湿潤剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩および炭酸ナトリウム；ｅ）溶液抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、例えば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、例えば、四級アンモニウム化合物；ｇ）加湿剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、並びにｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合、その投薬形態は緩衝剤を含んでいてもよい。
【００４４】
同様のタイプの固体組成物を、ラクトースもしくは乳糖に加えて高分子量ポリエチレングリコールのような賦形剤を用いて、充填剤としてソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいて用いることもできる。
【００４５】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体投薬形態は、コーティングもしくはシェル、例えば、腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野において周知の他のコーティングを備えて調製することができる。これらは場合により乳白剤を含んでいてもよく、これらが活性成分を腸管の特定の部分のみで、もしくはこの部分を優先的に、場合により遅延方式で、放出するような組成物のものであってもよい。用いることができる埋込組成物の例にはポリマー性物質およびワックスが含まれる。
【００４６】
活性化合物は、適切であるならば１種類以上の上記賦形剤を伴う、微量封入形態にあってもよい。
【００４７】
経口投与用の液体投薬形態には、医薬的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は当分野において通常用いられる不活性希釈剤、例えば、水もしくは他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特には、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにこれらの混合物を含むことができる。
【００４８】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は補助剤、例えば、加湿剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料を含んでいてもよい。
【００４９】
直腸もしくは膣投与用の組成物は好ましくは座剤であり、これは、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸もしくは膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、適切な非刺激性賦形剤もしくは坦体、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは座剤ワックスと混合することによって調製することができる。
【００５０】
本発明の化合物はリポソームの形態で投与することもできる。当分野において公知のように、リポソームは、一般には、リン脂質もしくは他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単層もしくは多層水和液晶によって形成される。リポソームを形成することが可能なあらゆる非毒性の生理学的に許容される代謝性脂質を用いることができる。リポソームの形態にある本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含むことができる。好ましい脂質は天然および合成リン脂質並びにホスファチジルコリン（レシチン）であり、これらは別々に、もしくは一緒に用いられる。
【００５１】
リポソームを形成する方法は当分野において公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ，Ｅｄ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９７６），ｐ．３３以下を参照されたい。
【００５２】
ここで用いられる「医薬的に許容されるプロドラッグ」という用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などなしにヒトおよび低級動物の組織と接触させて用いるのに適し、合理的な利益／危険比に釣り合い、およびこれらの目的とする用途に有用である本発明の化合物のプロドラッグに加えて、可能である場合には、本発明の化合物の双性イオン形態を表す。本発明のプロドラッグは、例えば血中での加水分解により、インビボで上記式の親化合物に急速に変形し得る。徹底的な考察がＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  （１９８７）に示され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００５３】
哺乳動物に投与された異なる化合物のインビボ変換によって形成される本発明の化合物は本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００５４】
本発明の化合物は、非対称もしくはキラル中心が存在する立体異性体として存在することができる。これらの立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置に依存して、「Ｒ」もしくは「Ｓ」である。本発明では様々な立体異性体およびこれらの混合物が考慮される。立体異性体には鏡像異性体およびジアステレオマー並びに鏡像異性体もしくはジアステレオマーの混合物が含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、非対称もしくはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に、またはラセミ混合物の調製とそれに続く当業者に周知の分解によって調製することができる。これらの分解方法は、（１）鏡像異性体の混合物のキラル助剤への結合、生じるジアステレオマーの混合物の再結晶化もしくはクロマトグラフィーによる分離、および光学的に純粋な生成物の助剤からの解放、または（２）光学鏡像異性体の混合物のキラルクロマトグラフィーカラムでの直接分離によって例示される。
【００５５】
本発明の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態、例えば、半水和物を含む、溶媒和形態で存在し得る。一般には、とりわけ医薬的に許容される溶媒、例えば、水およびエタノールとの、溶媒和形態は、本発明の目的上、非溶媒和形態と等価である。
【実施例】
【００５６】
本発明は以下の代表的なスキームおよび実施例によって説明することができる。
【００５７】
【化８】
2009526054.tif 000008
【００５８】
（実施例１）
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００５９】
【化９】
2009526054.tif 000009
【００６０】
１−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。エタノール（１２ｍＬ）中の２アセチル−１−テトラロン（３２９ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸４−メトキシフェニルヒドラジンを添加した。その攪拌懸濁液を８０℃に一晩加熱した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、１０％  ＮａＯＨ、１０％  ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をヘキサン中の５％  ＥｔＯＡｃから２５％  ＥｔＯＡｃの勾配を用いてシリカゲルで精製した（収量３９６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ算出値２９０）ｍ／ｚ  ２９１（Ｍ＋Ｈ）。
【００６１】
４−（３−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）フェノール。１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＮ２の下でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。三臭化ホウ素（２．０７ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、溶液を室温に温めながら４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で慎重に希釈した。混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。２０−８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで所望の生成物  １４４ｍｇを得た（收率７６％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ２Ｏ算出値２７６）ｍ／ｚ  ２７７（Ｍ＋Ｈ）。
【００６２】
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。４−（３−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）フェノール（４８ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（３１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（８ｍｇ、鉱物油中の６０％分散液、０．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で１．５時間加熱した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル、次いで２％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ２７．４ｍｇを得た（收率４０％）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ算出値３８７）ｍ／ｚ  ３８８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【００６３】
（実施例２）
３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００６４】
【化１０】
2009526054.tif 000010
【００６５】
実施例１に用いたものに類似する方法によって３−メチル−１−｛４−［３−（２Ｒ−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ算出値４０１）ｍ／ｚ  ４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
（実施例３）
３−メチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００６７】
【化１１】
2009526054.tif 000011
【００６８】
実施例１に用いたものに類似する方法によって３−メチル−１−［４−（３−モルホリン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２９８Ｎ３Ｏ２算出値４０３）ｍ／ｚ  ４０４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．９３（ｍ，３Ｈ）、６．８ｌ（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５−３．７７（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４−２．６０（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１３−２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【００６９】
【化１２】
2009526054.tif 000012
【００７０】
（実施例４）
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール
【００７１】
【化１３】
2009526054.tif 000013
【００７２】
１，１，１−トリフルオロ−６−フェニルへキス−５−エン−２，４−ジオン。水素化ナトリウム（５４７ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、１３．６８ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸エチル（１．６３ｍＬ、１３．６８ｍｍｏｌ）に添加した。（注：慎重を要する。トリフルオロ酢酸エチルへの水素化ナトリウムの添加時に反応物が発火した。）トランス−４−フェニル−３−ブテン−２−オン（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で３時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水で反応を停止させた後、１Ｎ  ＨＣｌで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１２Ｈ９Ｆ３Ｏ２算出値２４２）ｍ／ｚ  ２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７３】
１−（４−メトキシフェニル）−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール。１，１，１−トリフルオロ−６−フェニルへキス−５−エン−２，４−ジオン（２．２８ｍｍｏｌ）および塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（４３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）中、７０℃で一晩加熱した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ０．１４ｇが多くの混合画分と共に得られた。清浄な画分のみを維持した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ算出値３４４）ｍ／ｚ  ３４５（Ｍ＋Ｈ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５−７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。
【００７４】
４−（５−スチリル−３−トリフルオロメチルピラゾル−１−イル）フェノール。１−（４−メトキシフェニル）−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール（０．１４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．２ｍｌ）に溶解し、−４０℃に冷却した。三臭化ホウ素（１．２ｍＬ、ジクロロメタン中１Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで暖めながら一晩攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ算出値３３０）ｍ／ｚ  ３３１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７５】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−５−スチリル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール。４−（５−スチリル−３−トリフルオロメチルピラゾル−１−イル）フェノール（０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（３２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（９ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、０．２２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した後、室温に冷却した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。セミ分取（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐ）ＬＣ−ＭＳ精製で所望の生成物  ２０．８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２６Ｆ３Ｎ３Ｏ算出値４４１）ｍ／ｚ  ４４２（Ｍ＋Ｈ）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３０（ｍ，７Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、２．９３−２．８６（ｍ，６Ｈ）、２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【００７６】
【化１４】
2009526054.tif 000014
【００７７】
（実施例５）
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００７８】
【化１５】
2009526054.tif 000015
【００７９】
２−アセチルオクタヒドロナフタレン−１−オン。三フッ化ホウ素−酢酸錯体（５．２ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却した。無水酢酸（４．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中のトランス−１−デカロン（３．８２ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３．５時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（９５ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃に４５分間加熱した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。１０−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで所望の生成物  ０．９６ｇが得られた。
【００８０】
２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールおよび１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。２−アセチルオクタヒドロナフタレン−１−オン（０．９６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（０．９５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で一晩攪拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。５−４０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、２−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール  ０．１５ｇおよび１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール  ０．６６ｇを得た。レギオ化学は１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールのＸ線結晶構造によって決定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ２４Ｎ２Ｏ算出値２９６）ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
４−（３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）フェノール。１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（０．４４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解して−４０℃に冷却し、三臭化ホウ素（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液で慎重に反応を停止させた。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ算出値２８２）ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。４−（３−メチル−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）フェノール（１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（０．２２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（７２ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、１．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム触媒量を添加した。反応物を７０℃で３時間加熱した。溶液を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ０．２６８ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ算出値３９３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２３９（ｍ，７Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．０７−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．１０（ｍ，１４Ｈ）、０．９１−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【００８３】
（実施例６）
３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００８４】
【化１６】
2009526054.tif 000016
【００８５】
実施例５に用いたものに類似する方法によって３−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３５Ｎ３Ｏ算出値３９３）ｍ／ｚ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
【化１７】
2009526054.tif 000017
【００８７】
（実施例７）
８−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００８８】
【化１８】
2009526054.tif 000018
【００８９】
２−アセチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン。三フッ化ホウ素エテレート（０．５３ｍＬ）を無水酢酸（１．８ｍＬ）中の７−メトキシテトラロン（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に滴下により添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、氷水に注ぎ入れて１時間攪拌した。混合物をエーテルで抽出し、エーテル抽出物を蒸発させた。残留物をメタノール（１２ｍＬ）および飽和酢酸ナトリウム（８ｍＬ）で希釈し、還流温度で４時間攪拌した。室温に冷却した後、溶液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ７２．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１４Ｏ３算出値２１８）ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ−Ｈ）。
【００９０】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。２−アセチル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（７２．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩酸４−ベンジルオキシフェニルヒドラジン（９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をエタノール中、７０℃で２．５日間加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。５−２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ４２ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ２算出値３９６）ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９１】
４−（８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）−フェノール。１−（４−ベンジルオキシフェニル）−８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２／１、ｖ／ｖ、１．５ｍＬ）に溶解し、１０％  Ｐｄ／Ｃ（ｗｅｔ）触媒量を添加した。そのフラスコを窒素および水素でパージした後、水素  １気圧の下で２時間攪拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過してメタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２算出値３０６）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【００９２】
８−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール。４−（８−メトキシ−３−メチル−４，５−ジヒドロベンゾ［ｇ］インダゾル−１−イル）−フェノール（０．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（４ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、０．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃で３時間加熱した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。２％トリエチルアミン／１０％メタノール／酢酸エチルを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、所望の生成物  ８．６ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２算出値４１７）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．５８（ｍ，８Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１２−２．０４（ｍ，２Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【００９３】
（実施例８）
７−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００９４】
【化１９】
2009526054.tif 000019
【００９５】
実施例７に用いたものに類似する方法によって７−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２算出値４１７）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ）、６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．０７（ｍ，６Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，４Ｈ）。
【００９６】
（実施例９）
６−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾール
【００９７】
【化２０】
2009526054.tif 000020
【００９８】
実施例７に用いたものに類似する方法によって６−メトキシ−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｇ］インダゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ２算出値４１７）ｍ／ｚ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．９８−６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．８０（ｍ，８Ｈ）、２．６５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【００９９】
【化２１】
2009526054.tif 000021
【０１００】
（実施例１０）
２−［４−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１０１】
【化２２】
2009526054.tif 000022
【０１０２】
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（６．０５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）およびエチル  ２，４−ジオキソバレレート（４．４５ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を８０℃、エタノール（８０ｍＬ）中で一晩攪拌した。溶液を室温に冷却した後、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。濃縮および２０−３０％  酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーで、標題の化合物  ３．１ｇが１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−ｌＨ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル  ２．９ｇと共に得られた。
【０１０３】
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。エタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液（水中５０％、１ｍＬ）を添加した。溶液を４５℃で一晩攪拌した。溶液を室温に冷却した後、溶液がｐＨ試験紙で酸性になるまで１Ｎ  ＨＣｌを添加した。溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標題の化合物  ７６１ｍｇを得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３算出値２３２）ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】
２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（７５２ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＳＯ（３滴）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した後、真空中で濃縮した。その残留物を塩化メチレン（６０ｍＬ）で２回希釈し、濃縮乾燥させた。残留物を塩化メチレン（４５ｍＬ）で再度希釈してシクロヘキシルアミン（６５０μＬ、５．６８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を塩化メチレンでさらに希釈し、ＮａＯＨ（１０％）および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮することで標題の化合物  ６３０ｍｇを得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ２算出値３１３）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０５】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。塩化メチレン（３０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド（６３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、−４０℃で、三臭化ホウ素（６ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で１０分間および室温で２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させた。酢酸エチルを添加し、混合物を１時間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらにもう１回抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して標題の化合物  ６００ｍｇを得、それをさらに精製することなしに次の反応において用いた。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２１Ｎ３Ｏ２算出値２９９）ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】
４−［４−（５−シクロヘキシルカルバモイル−３−メチルピラゾル−１−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２９１ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン（２２１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、次いで、滴下により、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２１６μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩攪拌し、濃縮して酢酸エチルに溶解した。酢酸エチルを水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、粗製生成物を定量的な収量で得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ４算出値４８２）ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０７】
５−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４−［４−（５−シクロヘキシルカルバモイル−３−メチルピラゾル−１−イル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応を停止させて水層を塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、粗製生成物を定量的な收率で得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ４Ｏ２算出値３８２）ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】
２−［４−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。塩化メチレン（９ｍＬ）中の５−メチル−２−［４−（ピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液にシクロペンタノン（２１μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０μＬ）を添加した。室温で１時間後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに４時間攪拌した。反応を１０％  ＮａＯＨで停止させ、塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。残留物をセミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、所望の生成物  ２．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ２算出値４５０）ｍ／ｚ  ４５１（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．０１−６．９８（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９５−３．９３（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．６８−２．５４（ｍ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１５−１．１４（ｍ、２２Ｈ）。
【０１０９】
（実施例１１）
２−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１１０】
【化２３】
2009526054.tif 000023
【０１１１】
実施例１０に用いたものに類似する方法によって２−［４−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２８Ｈ４０Ｎ４Ｏ２算出値４６４）ｍ／ｚ  ４６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１２】
（実施例１２）
２−［４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１１３】
【化２４】
2009526054.tif 000024
【０１１４】
実施例１０に用いたものに類似する方法によって２−［４−（１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ２算出値４２４）ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１５】
（実施例１３）
２−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１１６】
【化２５】
2009526054.tif 000025
【０１１７】
実施例１０に用いたものに類似する方法によって２−［４−（１−シクロブチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニル］−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミドを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ２算出値４３６）ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１８】
【化２６】
2009526054.tif 000026
【０１１９】
（実施例１４）
｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール
【０１２０】
【化２７】
2009526054.tif 000027
【０１２１】
２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、実施例１０、工程１）の溶液に、−４０℃で、三臭化ホウ素（２．３ｍＬ）を添加した。反応物を４０℃で１時間、および室温まで暖めながらさらに１時間攪拌した。反応をエタノールで停止させ、水および塩化メチレンで希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、所望の生成物  １２８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏ３算出値２４６）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２２】
４−（５−ヒドロキシメチル−３−メチル−ピラゾル−１−イル）−フェノール。２−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２３３ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。水素化アルミニウムリチウム（１．４２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩攪拌した。反応を水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、粗製生成物を定量的な收率で得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２算出値２０４）ｍ／ｚ  ２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２３】
｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール。２−ブタノン（８ｍＬ）中の４−（５−ヒドロキシメチル−３−メチルピラゾル−１−イル）フェノール（３２６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（２６０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈して塩化メチレンで抽出した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、所望の生成物  ３１５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ２算出値３１５）ｍ／ｚ  ３１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２４】
（実施例１５）
５−シクロペンチルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１２５】
【化２８】
2009526054.tif 000028
【０１２６】
塩化メチレン（２ｍＬ）中の｛５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−ピラゾル−３−イル｝メタノール（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、実施例１４）、シクロプロパノール（１１５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）および硫酸（５０μＬ）の溶液を４０℃で７時間加熱する。反応物を水および塩化メチレンで希釈する。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮した。その残留物をセミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、所望の生成物  ０．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ２算出値３８３）ｍ／ｚ  ３８４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．８５−２．７８（ｍ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．１６−１．２６（ｍ，１４Ｈ）。
【０１２７】
（実施例１６）
５−シクロペンチルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１２８】
【化２９】
2009526054.tif 000029
【０１２９】
実施例１５に用いたものに類似する方法によって５−シクロヘキシルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２４Ｈ３５Ｎ３Ｏ２算出値３９７）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３０】
（実施例１７）
５−イソプロピルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１３１】
【化３０】
2009526054.tif 000030
【０１３２】
実施例１５に用いたものに類似する方法によって５−シクロヘキシルオキシメチル−３−メチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾールを合成した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ２算出値３５７）ｍ／ｚ  ３５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
【化３１】
2009526054.tif 000031
【０１３４】
（実施例１８）
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−インダゾール
【０１３５】
【化３２】
2009526054.tif 000032
【０１３６】
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の臭化２−ブロモベンジル（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（３４８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を９０℃で４時間加熱した。反応物を水および塩化メチレンに分配した。塩化メチレンを乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、１０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製して、標題の化合物  ２９８ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ算出値３０６）ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３７】
２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール。２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾールはＳｏｎｇおよびＹｅｅ（Ｏｒｇ、  Ｌｅｔｔ．２０００，２，５１９）に従って調製した。トルエン（３．５ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラジン（２９８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応物を９０℃で一晩攪拌した。反応物を冷却した後、シリカのパッドを通して濾過し、濃縮して所望の生成物を得た。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ算出値２２４）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
４−インダゾル−２−イルフェノール。塩化メチレン（３ｍＬ）中の２−（４−メトキシフェニル）−２Ｈ−インダゾール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（６２μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７８℃で１時間および室温で１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムで停止させた。水層を塩化メチレンで抽出した後、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、所望のインダゾール  ２８．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ算出値２１０）ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３９】
２−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−２Ｈ−インダゾール。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−インダゾル−２−イルフェノール（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．０ｍｇ、鉱油中６０％、０．２ｍｍｏｌ）、次いで１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩加熱して冷却した後、水および塩化メチレンに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、セミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、所望のインダゾール  ５．０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ算出値３２１）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０１４０】
【化３３】
2009526054.tif 000033
【０１４１】
（実施例１９）
４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１４２】
【化３４】
2009526054.tif 000034
【０１４３】
１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール。エタノール（３ｍＬ）中の３−（４−メトキシフェニル）ペンタン−２，４−ジオン（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｇｈｏｓｈ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，１１，６２９に従って調製）および塩酸（４−ベンジルオキシフェニル）ヒドラジン（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×）および飽和重炭酸ナトリウム（１×）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、粗製ピラゾール  ５７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２Ｏ２算出値３８４）ｍ／ｚ  ３８５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
４−［４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピラゾル−１−イル］フェノール。メタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を窒素でフラッシュした。パラジウム付着炭素（１０％湿潤）触媒量を添加し、反応物を窒素、次いで水素で再度フラッシュした。反応物を室温で１時間攪拌した後、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過し、濃縮して所望のフェノール  ３７ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２Ｏ２算出値２９４）ｍ／ｚ  ２９５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４５】
４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の４−［４−（４−メトキシフェニル）−３，５−ジメチルピラゾル−１−イル］フェノール（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８．０ｍｇ、鉱油中６０％、０．２ｍｍｏｌ）、次いで１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８５℃で一晩加熱して冷却した後、水および塩化メチレンに分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、セミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、所望のインダゾール  ２．４ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ２算出値４０５）ｍ／ｚ  ４０６（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９９−６．９６（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８５−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１４６】
【化３５】
2009526054.tif 000035
【０１４７】
（実施例２０）
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール
【０１４８】
【化３６】
2009526054.tif 000036
【０１４９】
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール。２−ブロモベンズアルデヒド（７４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（０．６ｍＬ）に溶解し、１００℃で一晩加熱した。混合物を酢酸エチルと共にＣｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。ＳｉＯ２クロマトグラフィー（５−２０％酢酸エチル／ヘキサン）で所望の生成物  ３０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ算出値２２４）ｍ／ｚ  ２２５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
４−インダゾル−１−イル−フェノール。１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インダゾール（３０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４ｍＬ）に溶解し、−４０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．４ｍｌ、ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をｒｔに暖めて５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ算出値２１０）ｍ／ｚ  ２１１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５１】
１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−インダゾール。４−インダゾル−１−イル−フェノール（０．０７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ’ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（３ｍｇ、鉱油中の６０％分散液、０．０８５ｍｍｏｌ）、１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム触媒量を添加した。反応物を７０℃で２．５時間攪拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮し、セミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製して、所望の生成物  ３．５ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ算出値３２１）ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５２】
【化３７】
2009526054.tif 000037
【０１５３】
（実施例２１）
３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１５４】
【化３８】
2009526054.tif 000038
【０１５５】
３，５−ジエチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール。エタノール（２５ｍＬ）中の３，５−ヘプタンジオン（１．０６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）および塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（１．４９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で一晩攪拌した。反応物を濃縮した後、残留物を１Ｎ  ＨＣｌおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を１Ｎ  ＨＣｌで２回洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、標題の化合物  ８９３ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ算出値２３０）ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
４−（３，５−ジエチルピラゾル−１−イル）フェノール。塩化メチレン（５０ｍＬ）中の３，５−ジエチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（８９３ｍｇ、３，８８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、三臭化ホウ素（１．１０ｍＬ、１１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７８℃で１時間および室温でさらに１時間攪拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムで停止させた。水層を塩化メチレンで抽出した後、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、所望の生成物を得た。反応は定量的であるものと仮定した。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１３Ｍ１６Ｎ２Ｏ算出値２１６）ｍ／ｚ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５７】
３，５−ジエチル−１−［４−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール。２−ブタノン（２ｍＬ）中の４−（３，５−ジエチルピラゾル−１−イル）フェノール（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１−（３−クロロプロピル）ピロリジン（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。そのバイアルに蓋をし、反応物を８０℃で一晩加熱した。反応物を水で希釈して塩化メチレンで抽出した後、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残留物をセミ分取ＬＣ−ＭＳによって精製し、所望の生成物  ７．０ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ算出値３２７）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３−２．５４（ｍ，１０Ｈ）、２．０６（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｓ、４Ｈ）、１．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５８】
実施例２１の手順に従い、以下の化合物を合成した。
【０１５９】
【表１】
2009526054.tif 000039
2009526054.tif 000040
【０１６０】
【化３９】
2009526054.tif 000041
【０１６１】
（実施例６９および７０）
１−［４−トランス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジンおよび１−［４−シス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン
【０１６２】
【化４０】
2009526054.tif 000042
【０１６３】
１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール。１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、ＮａＢＨ４（１．３４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を４回で添加する。溶液を０℃で１５分間、次いで室温で１時間攪拌した。メタノールを蒸発させ、残留物をエーテルおよび水に分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、所望のアルコールを無色油として得た（４．９２ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ８Ｈ１４Ｏ３算出値１５８）ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．９０（ｓ、４Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．５５（ｍ，４Ｈ）。
【０１６４】
トルエン−４−スルホン酸  １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルエステル。前に調製したアルコール、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オール（４．９２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を０℃でピリジン（１５ｍＬ）に溶解した後、塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．１ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間攪拌し、一晩で室温まで暖めた。反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、３０分間攪拌した。反応物を濾過して沈殿を水で洗浄し、ヘキサンから再結晶化してトシレートをオフホワイトの固体として得た（収量７．３１ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１５Ｈ２０Ｏ５Ｓ算出値３１２）ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール。水素化ナトリウム（６６ｍｇ、油中の６０％懸濁液）を乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２，５−ジイソプロピルピラゾール（０．２５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を水素の放出が停止するまで室温で攪拌し、氷上で５分間冷却した。その反応物にＤＭＦ（１ｍＬ）中のトルエン−４−スルホン酸  １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イルエステル（０．４６７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、０℃で５分間攪拌した。その後、反応物を６０℃で一晩加熱した。反応物を冷却して水で反応を停止させ、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を分離し、水で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲル（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の生成物を得た（収量４１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ２算出値２９２）ｍ／ｚ  ２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノン。アセトン（２０ｍｌ）中の１−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デク−８−イル）−３，５−ジイソプロピル−１Ｈ−ピラゾール（４０ｍｇ）の溶液にＨＣｌ（２０ｍＬ、２Ｍ水溶液）を添加した。反応物を加熱して一晩還流した。反応物を冷却して濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を水、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶液を濃縮し、さらに精製することなしに用いた（収量３０．６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２Ｏ算出値２４８）ｍ／ｚ  ２４９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
１−［４−トランス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジンおよび１−［４−シス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン。ジクロロエタン（２ｍＬ）中の４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノン（３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）および１−イソプロピルピペラジン（２３．３ｍｇ、２６μＬ）の溶液に酢酸（１００μＬ）を添加した。溶液を室温で２時間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を添加した。反応物を減圧下で濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣによって分離して、１−［４−シス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン（収量１３．２ｍｇ）および１−［４−トランス−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキシル］−４−イソプロピル−ピペラジン（収量６．１ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２０Ｈ４０Ｎ４算出値３６０）ｍ／ｚ  ３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
（実施例７１および７２）
３，５−ジイソプロピル−１−［トランス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾールおよび３，５−ジイソプロピル−１−［シス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール
【０１６９】
【化４１】
2009526054.tif 000043
【０１７０】
トランス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノールおよびシス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノール。メタノール（１０ｍＬ）中の４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサンノン（２３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌した後、ＨＣｌ（１０％水溶液）で酸性化した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル（１００％ヘキサンから４：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、トランス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノール（収量４３．３ｍｇ）およびシス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノール（収量１２１ｍｇ）を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ算出値２５０）ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７１】
３，５−ジイソプロピル−１−［シス−４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−シクロヘキシル］−１Ｈ−ピラゾール。シス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノール（１７．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した後、ＮａＨ（過剰、油中６０％）を添加し、水素の放出が停止するまで室温で攪拌した。その反応物に１−（３−クロロ−プロピル）−ピロリジン（２０ｍｇ）および触媒Ｎａｌを添加した後、８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、メタノールで反応を停止させて減圧下で濃縮した。残留物を調製用ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た（収量１０．６ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ２２Ｈ３９Ｎ３Ｏ算出値３６１）ｍ／ｚ  ３６２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７２】
トランス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノールで開始する同じ方法によって、トランス−４−（３，５−ジイソプロピル−ピラゾル−１−イル）−シクロヘキサノールを調製した。
【０１７３】
【化４２】
2009526054.tif 000044
【０１７４】
（実施例７３）
５−メチル−２−［４−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０１７５】
【化４３】
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【０１７６】
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル。エチル−２，４−ジオキソバレレート（０．５５５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（０．６７ｇ、３．８ｍｍｏｌ）をエタノール中で混合し、８０℃まで一晩加熱した。反応物を冷却し、水で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水、１０％  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃからヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。２種類のレギオ異性体が単離され、標題のレギオ異性体はより極性である（収量４９２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ３算出値２６０）ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水の１：１：１混合液中の２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４００ｍｇ）の溶液に１０％  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を加熱して還流させ、加水分解が完了するまで反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣによって監視した。溶液を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を１０％  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じる固体をさらに精製することなしに用いた（収量２４２ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３算出値２３２）ｍ／ｚ  ２３１（Ｍ−Ｈ）。
【０１７８】
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミド。上で調製した酸、２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２３４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に塩化オキサリル（１１５μＬ、１６６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＳＯ  １滴を添加した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を濃縮乾燥させてＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下で２回目の濃縮を行ってあらゆる過剰の塩化オキサリルの除去を確かなものとした。その中間酸塩化物をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した後、室温で１時間、シクロヘキシルアミン（０．２２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応物をＤＣＭで希釈し、水、１０％ＮａＯＨ、１０％ＨＣｌで抽出してＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、生成物をさらに精製することなしに用いた（収量０．１６７ｇ）。ＬＣ−ＭＳ（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｏ２算出値３１３）ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
２−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸シクロヘキシルアミドを実施例２１に記載される方法によって最終生成物に変換した。
【０１８０】
実施例７３の手順に従って以下の化合物を合成した。
【０１８１】
【表２】
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【０１８２】
実施例１から８３の手順によって調製された本発明の代表的な化合物を、以下の手順により、ヒトＨ３受容体を発現する細胞に対する結合アッセイにおいて評価した。
【０１８３】
細胞培養
材料
［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）はＡｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）から入手した。すべての他の化学薬品はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）もしくはＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｅｌｉｉｓｖｉｌｌｅ、ＭＯ）のいずれかからであった。
【０１８４】
ＲＡＧＥ方法論
ヒトヒスタミンＨ３受容体はキメラＧ−プロテイン、Ｇｑαｉ５を含むＨＴ１０８０細胞において安定に発現させた（Ｃｏｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９９９；２７０：２４２−８）。ＨＴ１０８０−Ｇｑαｉ５細胞は１０％仔ウシ血清および７μｇ／ｍｌブラスチシジンを含有するアルファ−修飾ＭＥＭにおいて３７℃、５％ＣＯ２／９５％空気中で成長させた。細胞（４．８×１０９）に１３７Ｃｓ源から５０ｒａｄを照射し、続いてｐＦＧ８−ＨＨ３  ＲＡＧＥ（遺伝子発現の無作為活性化（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ）；Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．２００１，１９：４４０−４５を参照）ベクターをこれらの細胞に電気穿孔（２５０Ｖ、６００μＦ、５０Ω）によって組み込んだ。このＲＡＧＥベクターｐＦＧ８−ＨＨ３はヒトＨ３受容体の第１エクソン（８３アミノ酸）をコードするｃＤＮＡ配列を含んでいた。電気穿孔の後、細胞をＴ７５フラスコ内に塗布し、アルファ−修飾ＭＥＭにおいて成長させた。電気穿孔の４８時間後に、培養培地をアルファ−修飾ＭＥＭ、１０％仔ウシ血清、５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢおよび３μｇ／ｍｌプロマイシンに交換した。培地は、細胞発現の最中、４日ごとに交換した。Ｈ３受容体を発現するＲＡＧＥ活性化細胞を同定するため、約１０，０００コロニー（合計５×１０７−１．５×１０８細胞）のプールを所望の遺伝子産生物について（ＲＡＧＥベクターおよびＨ３受容体のエクソン２に特異的なプライマーを用いて）ＰＣＲによってスクリーニングした。配列決定による確認で適切な転写物を含むことが見出されたプールを１００細胞／ウェルのプールにサブクローン化した。陽性の１００細胞／ウェルプールをＰＣＲによって同定し、配列決定によって確認した後、０．８細胞／ウェルにサブクローン化した。Ｈ３受容体を発現するクローンがＰＣＲ分析によってひとたび同定されたら、アッセイ（ＦＬＩＰＲもしくは放射性リガンド結合）を行い、その活性化遺伝子が機能性タンパク質を産生することを確認した。ＲＡＧＥライブラリーから得られた最初のクローンにおけるタンパク質発現をメトトレキセートの存在下における成長によって増加させた。組み込まれたＲＡＧＥベクターがＤＨＦＲ遺伝子を含むため、このような処理で、ＲＡＧＥインサートを含む遺伝子が増幅されている細胞が選択される。メトトレキセート増幅の後に得られるサブクローンを機能的活性についてＦＬＩＰＲアッセイにおいて試験し、ＨＴＳに最も適するクローンを同定した。ヒトヒスタミンＨ３受容体を発現する最終ＨＴ１０８０−Ｇｑαｉ５  ＲＡＧＦクローン（ＲＡＧＥ−Ｈ３）を、１０％仔ウシ血清、３μｇ／ｍｌプロマイシン、５００μｇ／ｍｌハイグロマイシンＢ、３．２μＭメトトレキセートを含有するアルファ−修飾ＭＥＭにおいて、３７℃、５％ＣＯ２／９５％大気中で成長させた。
【０１８５】
メンブラン調製
ＲＡＧＥ−Ｈ３細胞（１０９）を冷ＰＢＳで２回洗浄してプレートからこすり落とし、１０００×ｇで５分間遠心した。細胞を、５ｍＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤カクテル錠剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を含有する氷冷１０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させた。氷上で１０分間インキュベートした後、細胞をｄｏｕｎｃｅホモジナイザーもしくはポリトロン組織破砕機（ｐｏｌｙｔｒｏｎ  ｔｉｓｓｕｅ  ｇｒｉｎｄｅｒ）でホモジナイズし、１０００×ｇで１０分間、４℃で遠心した。生じる上清を３２，０００×ｇで３０分間、４℃で遠心した。これらのメンブランペレットを５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４に再懸濁させ、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク濃度はＢｒａｄｆｏｒｄ法（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＣＡ）によって決定した。
【０１８６】
放射性リガンド結合アッセイ
結合アッセイは９６ウェルポリプロピレンプレートにおいて１ｍＭ  ＥＤＴＡを含有する５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４中で行った。反応混合物はメンブラン懸濁液  １００μｌ、４％  ＤＭＳＯ  ５０μｌおよび量が増加する［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（ヒトＨ３受容体飽和結合アッセイの最終濃度０．０００５−１．８ｎＭ）  ５０μｌを含んでいた。非特異的結合は１０μＭクロベンプロピットを反応混合物に添加することによって規定した。競合結合アッセイはメンブラン懸濁液（タンパク質から２０μｇ／ウィル）  １００μｌ、［１２５Ｉ］ヨードプロキシファン（最終濃度から０．１５ｎＭ）  ５０μｌおよび試験化合物  ５０μｌを含有する反応混合物中で行った。化合物はＤＭＳＯに溶解した後、４％  ＤＭＳＯで希釈した；この結合アッセイにおける最終最大ＤＭＳＯ濃度は１％であった。インキュベーションは室温で１．５時間行い、Ｂｒａｎｄｅｌセルハーベスターを用いるガラスファイバーＧＦ／Ｃファイバー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）での急速濾過によって反応を停止させた。フィルターは０．３％ポリエチレンイミンに３０分間予備浸漬し、氷冷５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．４  ５００ｍｌで洗浄した。これらのフィルターを乾燥させてＭｅｌｔｉｌｅｘワックスシンチレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）を含浸させ、Ｂｅｔａｐｌａｔｅシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＭＡ）でカウントした。
【０１８７】
データ解析
すべてのデータは非線形最小二乗曲線フィッティングによりＰｒｉｓｍ，４．０ソフトウェアを用いて解析した。［１２５Ｉ］ヨードプロキシファンのＫＤおよびＢｍａｘは等式ＲＬ＝ＲｔＬ／（ＫＤ＋Ｌ）から誘導し、式中、ＲＬは平衡時の受容体結合リガンドの濃度であり、Ｌはフリーのリガンドの濃度であり、Ｒｔは総受容体濃度（すなわち、Ｂｍａｘ）である。競合結合実験については、ＩＣ５０値（特異的結合の５０％阻害を生じる化合物の濃度）およびＨｉｌｌ係数（ｎＨ）を、データを４パラメータロジスティック式（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）に当てはめることから誘導した。見かけのＫｉ値はＫｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（式中、Ｌはリガンド濃度である）のＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｓｏｆ式を用いて算出した。
【０１８８】
選択された実施例
【０１８９】
【表３】
2009526054.tif 000047
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【国際調査報告】
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