(57)【要約】  医療デバイスに付随する親油性薬剤を送達する装置及びシステムであって、医療デバイスと、体腔に浸透することができる第１の親油性薬剤とを備え、前記第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００で統計的に有意である量であり、前記第１の親油性薬剤が医療デバイスに付随し、前記第１の親油性薬剤／医療デバイスが前記体腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第１の親油性薬剤が対象体内の所望の領域に送達される、装置及びシステム。さらに、本発明は、近接する疾病を治療及び／又は予防するか、又は体腔の開通性を維持するために医療デバイスを体腔内に留置することを含む、対象体内の開通性を改善するための方法に関する。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
医療デバイスであって、
前記医療デバイスに付随する、治療有効量の第１の親油性薬剤を備え、前記第１の親油性薬剤は体腔に浸透することができ、前記親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、及び
前記第１の親油性薬剤／医療デバイスが、対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第１の親油性薬剤を対象の所望の領域に送達することができる、医療デバイス。
【請求項２】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに備え、前記医療デバイスは前記薬学的に許容される担体又は賦形剤に付随する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は、コーティングの形で前記医療デバイスに付随する、請求項２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤はポリマーである、請求項２に記載のデバイス。
【請求項５】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は薬剤である、請求項２に記載のデバイス。
【請求項６】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は、生体分解性、生体適合性、及び合成性を含めた特性のうちの少なくとも１つを含む、請求項２に記載のデバイス。
【請求項７】
前記体腔は、血管壁、冠状動脈、食道管腔、及び尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
前記第１の親油性薬剤／医療デバイスは、冠状動脈を含む前記体腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第１の親油性薬剤は前記冠状動脈内に送達され、薬物送達システム内の心膜嚢内に拡散される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項９】
前記第１の親油性薬剤及び／又は前記医療デバイスは、前記親油性薬剤の心筋への実質的に一様な薬物送達をもたらす、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記第１の親油性薬剤は、対象の血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記第１の親油性薬剤の前記送達機序は、ポリマー水和反応とそれに続く前記第１の親油性薬剤の溶解を含み、その後、前記第１の親油性薬剤は前記体腔内に送達される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記第１の親油性薬剤の前記送達機序は、前記体腔への前記第１の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリクスを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
少なくとも１つの第２の親油性薬剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１４】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１５】
少なくとも１つの親油性浸透促進剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記親油性浸透促進剤は、医薬品である請求項１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記体腔内に送達される前記第１の親油性薬剤の集積（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は治療有効量である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記第１の親油性薬剤と組み合わせた前記第２の親油性薬剤の集積は、治療有効量で前記体腔内に送達される、請求項１３に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記第１の親油性薬剤は、ゾタロリムスである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２０】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記第１の親油性薬剤は、２０，０００Ｐを超える分配係数を含む、請求項８２に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記第１の親油性薬剤は２０，０００Ｐを超える分配係数を含み、前記親油性薬剤は約３０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記第１の親油性薬剤は少なくとも約４．３のＬｏｇＰを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記システムは、少なくとも約１５μｇ／ｍＬの溶解度を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記システムは、少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２６】
前記システムは、少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２７】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する投薬量は、最大約５日の期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する投薬量は、約５日から最大約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項２９】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する投薬量は、１５日から最大約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３０】
前記第１の親油性薬剤は、遠位の心筋、ステント留置されていない心筋、前記下部の心筋、ステント留置されていない、及び遠位の冠状動脈のうちの少なくとも１つを含む、前記対象の標的領域において治療上有意な濃度に到達し、２８日間全体を通してそれらの濃度を維持する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３１】
前記医療デバイスは対象体内に永久的又は一時的に埋め込まれる、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３２】
前記第１の親油性薬剤は非晶質状である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３３】
抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、抗脂肪剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞粘着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン剤、抗酸化薬、抗悪性腫瘍薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進剤、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３４】
血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、核酸、赤血球生成促進に有用な薬剤、血管形成剤、抗潰瘍／逆流防止剤、及び制嘔吐剤／制吐薬、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３５】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、ヴァプリプロスト（ｖａｐｒｉｐｒｏｓｔ）、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板細胞膜受容体拮抗薬抗体）、組換え型ヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、ホテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣剤、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、及びこれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３６】
前記医療デバイスは血管内医療デバイスである、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３７】
前記医療デバイスは、対象の血管系内で使用されるステント、薬物送達カテーテル、グラフト、及び薬物送達バルーンからなる群から選択された冠動脈内医療デバイスを含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３８】
前記医療デバイスは、末梢血管ステント、末梢血管冠状動脈ステント、分解可能冠状動脈ステント、分解不可能冠状動脈ステント、自己拡張ステント、バルーン拡張ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントを備える、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３９】
前記医療デバイスは、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペニス整形、血管移植及びグラフト、静脈内カテーテル、小口径グラフト、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン、縫合糸アンカー、血圧及びステントグラフトカテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／強化デバイス、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、人工歯根、埋め込まれた薬物注入管、腫瘍インプラント、疼痛処理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテローム切除カテーテル、凝血塊採取カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、探り針（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及びパレンタルフィーディングカテーテルからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４０】
前記医療デバイスは、ペースメーカー、血管グラフト、括約筋デバイス、尿道デバイス、膀胱デバイス、腎臓デバイス、胃腸及び吻合デバイス、椎間板、止血用障壁、留め具、外科用ステープル／縫合糸／ネジ／プレート／ワイヤ／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置配管、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、バースコントロール／ＩＵＤ及び関連する妊娠調節デバイス、軟骨修復デバイス、整形外科骨折修復、組織接着剤、組織シーラント、組織用足場、ＣＳＦシャント、歯科骨折修復デバイス、硝子体内薬物送達デバイス、神経再生導管、電気刺激用リード、脊椎／整形外科的修復デバイス、創傷被覆材、塞栓保護フィルタ、腹部大動脈瘤グラフト及びデバイス、神経動脈瘤治療コイル、血液透析デバイス、子宮出血パッチ、吻合閉鎖、体外診断薬、動脈瘤除外デバイス、神経パッチ、大静脈フィルタ、泌尿器拡張器、内視鏡外科及び創傷排液、外科組織抽出装置、遷移シース及び拡張器、冠状動脈及び末梢血管ガイドワイヤ、循環支援システム、中耳腔換気用チューブ、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖デバイス、ドレナージチューブ、気管支チューブ、血管コイル、血管保護デバイス、血管フィルタ及び遠位支持デバイス並びに塞栓フィルタ／封じ込め補助デバイスを含む血管インターベンションデバイス、ＡＶアクセスグラフト、並びに外科用タンポン、薬物送達カプセル、並びに心臓弁からなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４１】
前記医療デバイスは、心房中隔欠損症閉鎖、心調律管理用の電気刺激リード、組織及び機械人工心臓弁及びリング、動静脈シャント、弁輪形成デバイス、僧帽弁修復デバイス、左心室補助デバイス、左心耳フィルタ、心臓センサ、ペースメーカー電極、及びリードからなる群から選択される、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４２】
前記第２の親油性薬剤は、以下の構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項１３に記載のデバイス。
【化１】
2009530031.tif 000017
【請求項４３】
前記親油性薬剤は、心外膜及び／又は心膜嚢に連続的に送達される、請求項８に記載のデバイス。
【請求項４４】
ステントであって、
前記ステントに付随する、治療有効量の第１の親油性薬剤を備え、前記第１の親油性薬剤は体腔に浸透することができ、前記第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、
前記第１の親油性薬剤／ステントが、対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第１の親油性薬剤を対象内の所望の領域に送達することができる、ステント。
【請求項４５】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに備え、前記ステントに前記薬学的に許容される担体又は賦形剤が付随する、請求項４４に記載のステント。
【請求項４６】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は、コーティングの形で前記ステントに付随する、請求項４５に記載のステント。
【請求項４７】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤はポリマーである、請求項４５に記載のステント。
【請求項４８】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は薬剤である、請求項４５に記載のステント。
【請求項４９】
前記薬学的に許容される担体又は賦形剤は、生体分解性、生体適合性、及び合成性を含めた特性のうちの少なくとも１つを含む、請求項４５に記載のステント。
【請求項５０】
前記体腔は、血管壁、冠状動脈、食道管腔、及び尿道のうちの少なくとも１つを含む、請求項４４に記載のステント。
【請求項５１】
前記第１の親油性薬剤／ステントは、冠状動脈を含む前記体腔に隣接して留置され、治療有効量の前記第１の親油性薬剤は、前記冠状動脈内に送達され、薬物送達システム内の心膜嚢内に拡散される、請求項４４に記載のステント。
【請求項５２】
前記第１の親油性薬剤及び／又は前記ステントは、前記親油性薬剤の心筋への実質的に一様な薬物送達をもたらす、請求項５１に記載のステント。
【請求項５３】
前記第１の親油性薬剤は、対象における血管疾患の治療及び／又は予防に有用である、請求項４４に記載のステント。
【請求項５４】
前記第１の親油性薬剤の前記送達機序は、ポリマー水和反応とそれに続く前記第１の親油性薬剤の溶解を含み、その後、前記第１の親油性薬剤は前記体腔内に送達される、請求項４７に記載のステント。
【請求項５５】
前記第１の親油性薬剤の前記送達機序は、前記体腔への前記第１の親油性薬剤の溶出速度を制御する親油性薬剤／ポリマーマトリクスを含む、請求項４７に記載のステント。
【請求項５６】
少なくとも１つの第２の親油性薬剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項５７】
少なくとも１つの親油性プロドラッグをさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項５８】
少なくとも１つの親油性浸透促進剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項５９】
前記親油性浸透促進剤は医薬品である、請求項５８に記載のステント。
【請求項６０】
前記体腔内に送達される前記第１の親油性薬剤の集積は治療有効量である、請求項４４に記載のステント。
【請求項６１】
前記第１の親油性薬剤と組み合わせた前記第２の親油性薬剤の集積は、治療有効量で前記体腔内に送達される、請求項５６に記載のステント。
【請求項６２】
前記第１の親油性薬剤はゾタロリムスである、請求項４４に記載のステント。
【請求項６３】
少なくとも１つの有益薬剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項６４】
前記第１の親油性薬剤は、２０，０００Ｐを超える分配係数を含む、請求項４４に記載のステント。
【請求項６５】
前記第１の親油性薬剤は２０，０００Ｐを超える分配係数を含み、前記親油性薬剤は約３０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を有する、請求項４４に記載のステント。
【請求項６６】
前記第１の親油性薬剤は少なくとも約４．３のＬｏｇＰを含む、請求項４４に記載のステント。
【請求項６７】
前記ステントは、少なくとも約１５μｇ／ｍＬの溶解度を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項６８】
前記ステントは、少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項６９】
前記ステントは、少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する第１の親油性薬剤を備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項７０】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する投薬量は、最大約５日の期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項４４に記載のステント。
【請求項７１】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する前記投薬量は、約５日から最大約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項４４に記載のステント。
【請求項７２】
前記第１の親油性薬剤を前記体腔内に送達する投薬量は、１５日から最大約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇまでの範囲である、請求項４４に記載のステント。
【請求項７３】
前記第１の親油性薬剤は、遠位の心筋、ステント留置されていない心筋、前記下部の心筋、ステント留置されていない、及び遠位の冠状動脈のうちの少なくとも１つを含む、前記対象の標的領域において治療上有意な濃度に到達し、２８日間全体を通してそれらの濃度を維持する、請求項４４に記載のステント。
【請求項７４】
前記ステントは対象体内に永久的又は一時的に埋め込まれる、請求項４４に記載のステント。
【請求項７５】
前記第１の親油性薬剤は非晶質状である、請求項４４に記載のステント。
【請求項７６】
抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、抗脂肪剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞粘着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン剤、抗酸化薬、抗悪性腫瘍薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、抗悪性腫瘍薬、代謝拮抗物質、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼの阻害剤、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進剤、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項７７】
血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、核酸、赤血球生成促進に有用な薬剤、血管形成剤、抗潰瘍／逆流防止剤、及び制嘔吐剤／制吐薬、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項７８】
ヘパリンナトリウム、ＬＭＷヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、ヴァプリプロスト、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、糖タンパク質Ｉｉｂ／Ｉｉａ（血小板細胞膜受容体拮抗薬抗体）、組換え型ヒルジン、トロンビン阻害剤、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、メトトレキサート、ホテムスチン、ＲＰＲ−１０１５１１Ａ、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣剤、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、及びこれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、及びこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む有益薬剤をさらに備える、請求項４４に記載のステント。
【請求項７９】
末梢血管ステント、末梢血管冠状動脈ステント、分解可能冠状動脈ステント、分解不可能冠状動脈ステント、自己拡張ステント、バルーン拡張ステント、及び食道ステントからなる群から選択されるステントを含む、請求項４４に記載のステント。
【請求項８０】
前記第２の親油性薬剤は、以下の構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項５６に記載のステント。
【化２】
2009530031.tif 000018
【請求項８１】
前記親油性薬剤は、心外膜及び／又は心膜嚢に連続的に送達される、請求項５１に記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
［０１］  本出願は、２００４年３月９日に出願した米国特許出願第１０／７９６，２４３号の一部継続出願であり、これは２００３年３月１０日に出願した米国特許出願第６０／４５３，５５５号の優先権を主張し、また本出願は、２００４年１０月２９日に出願した米国特許出願第１０／９７７，２８８号の一部継続出願であり、またこれは、２００２年９月６日に出願した米国特許出願第１０／２３５，５７２号の一部継続出願であり、またこれは、現在は米国特許第６，８９０，５４６号である、２００１年９月１０日に出願した米国特許出願第０９／９５０，３０７号の一部継続出願であり、またこれは、現在は米国特許第６，３２９，３８６号である、１９９９年１１月２日に出願した米国特許出願第０９／４３３，００１号の一部継続出願であり、またこれは、現在は米国特許第６，０１５，８１５号である、１９９８年９月２４日に出願した米国特許出願第０９／１５９，９４５号の分割出願であり、１９９７年９月２６日に出願した米国特許出願第６０／０６０，０１５号の優先権を主張し、本出願は、さらに、２００５年３月２３日に出願した米国特許出願第６０／６６４，３２８号、２００５年１０月１４日に出願した米国特許出願第６０／７２７，０８０号、２００５年１０月１４日に出願した米国特許出願第６０／７２６，８７８号、２００５年１０月１７日に出願した米国特許出願第６０／７３２，５７７号、及び２００５年１０月１４日に出願した米国特許出願第６０／７２７，１９６号の優先権を主張し、上記の出願はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
［０２］  本発明は、医療デバイスを使用する高親油性薬剤、より具体的には、少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を有する親油性薬剤の薬物遠隔送達の装置、システム、及び方法に関する。
【０００３】
［発明の背景］
［０３］  化合物シクロスポリン（シクロスポリンＡ）は、臓器移植及び免疫調節の分野に導入されて以来、汎用されており、移植術に成功率の大幅な増加をもたらした。近年、強力な免疫調節活性を有する大環状化合物が数種類発見された。Ｏｋｕｈａｒａらは、１９８６年６月１１日に公開された欧州特許出願第１８４，１６２号において、Ｓ．ツクバエンシス（Ｓ．ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）の株から単離された、２３員大環状ラクトンである免疫抑制剤ＦＫ−５０６を含む、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属から単離された多数の大環状化合物を開示している。
【０００４】
［０４］  Ｓ．ハイグロスコピカス・ヤクシムナエンシス（Ｓ．ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ  ｙａｋｕｓｈｉｍｎａｅｎｓｉｓ）からは、Ｃ−２１のアルキル置換基がＦＫ−５０６と異なる、ＦＲ−９００５２０及びＦＲ−９００５２３などの他の関連天然物が単離されている。Ｓ．ツクバエンシスによって産生される他の類似体ＦＲ−９００５２５は、ピペコリン酸部分がプロリン基で置き換えられている点でＦＫ−５０６と異なる。シクロスポリン及びＦＫ−５０６には腎毒性などの好ましくない副作用が伴うため、局所的には有効であるが、全身的には無効な免疫抑制剤を含む、有効性及び安全性が改善された免疫抑制化合物が探索され続けてきた（米国特許第５，４５７，１１１号）。
【０００５】
［０５］  ラパマイシンは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生される大環状トリエン抗生物質であり、生体外、生体内の両方において、特にカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する抗真菌活性を有することが判明している（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７５，２８，７２１、Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７５，２８，７２７、Ｈ．Ａ．Ｂａｋｅｒら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．１９７８，３１，５３９、米国特許第３，９２９，９９２号、及び米国特許第３，９９３，７４９号）。
【０００６】
【化１】
2009530031.tif 000003
【０００７】
ラパマイシン単独（米国特許第４，８８５，１７１号）又はピシバニル（米国特許第４，４０１，６５３号）と組み合わせたラパマイシンは、抗腫瘍活性を有することが立証されている。１９７７年、ラパマイシンは、多発性硬化症のモデルである、実験的アレルギー性脳脊髄炎モデルにおいて、また関節リウマチのモデルである、アジュバント関節炎モデルにおいて免疫抑制剤として有効であることも立証され、ＩｇＥ−様抗体形成を有効に抑制することが立証された（Ｒ．Ｍａｒｔｅｌら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９７７，５５，４８）。
【０００８】
ラパマイシンの免疫抑制作用は、組織不適合ゲッ歯類における臓器移植片の生存時間延長能を有するとして、ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１にも開示されている（Ｒ．Ｍｏｒｒｉｓ、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｒｅｓ．，１９８９，１７，８７７）。ラパマイシンのＴ細胞活性化抑制能は、Ｍ．Ｓｔｒａｕｃｈ（ＦＡＳＥＢ，１９８９，３，３４１１）によって開示された。ラパマイシンのこれら及び他の生体作用は、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９２，６，３９−８７において概説されている。
【０００９】
ラパマイシンは、動物モデルにおいて新生内膜増殖を低減し、またヒトの再狭窄率を下げることが立証されている。ラパマイシンが、関節リウマチの治療薬剤としての選択の正しいことを裏付ける特性である、抗炎症作用も示す証拠が公開されている。細胞増殖と細胞炎症は両方とも、バルーン血管形成及びステント留置術の後に再狭窄病変を形成する原因と考えられるため、再狭窄の予防にラパマイシン及びその類似体が提案されている。
【００１０】
［１１］  ラパマイシンのエステル及びジエステル誘導体（３１位と４２位のエステル化）は、抗真菌剤として（米国特許第４，３１６，８８５号）、及びラパマイシンの水溶性プロドラッグとして（米国特許第４，６５０，８０３号）有用であることが立証されている。
【００１１】
［１２］  ラパマイシン及び３０−デメトキシラパマイシンの発酵及び精製は、文献において説明されている（Ｃ．Ｖｅｚｉｎａら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ），１９７５，２８（１０），７２１、Ｓ．Ｎ．Ｓｅｈｇａｌら、Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ．（Ｔｏｋｙｏ），１９７５，２８（１０），７２７；１９８３，３６（４），３５１、Ｎ．Ｌ．Ｐａｖｉａら、Ｊ．Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，１９９１，５４（１），１６７−１７７）。
【００１２】
［１３］  ラパマイシンの多数の化学修飾が試みられた。これらは、ラパマイシンのエステル誘導体及びジエステル誘導体（国際公開第９２／０５１７９号パンフレット）、ラパマイシンの２７−オキシム（ＥＰ０４６７６０６）、ラパマイシンの４２−オキソ類似体（米国特許第５，０２３，２６２号）、二環式ラパマイシン（米国特許第５，１２０，７２５号）、ラパマイシン二量体（米国特許第５，１２０，７２７号）、ラパマイシンのシリルエーテル（米国特許第５，１２０，８４２号）、並びにアリールスルホン酸塩及びスルファミン酸塩（米国特許第５，１７７，２０３号）の各調製を含む。ラパマイシンは、近年、天然由来の鏡像異性型として合成された（Ｋ．Ｃ．Ｎｉｃｏｌａｏｕら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，４４１９−４４２０、Ｓ．Ｌ．Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，７９０６−７９０７、Ｓ．Ｊ．Ｄａｎｉｓｈｅｆｓｋｙ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，９３４５−９３４６。
【００１３】
［１４］  ラパマイシンは、ＦＫ−５０６のように、ＦＫＢＰ−１２に結合することが知られている（Ｓｉｅｋｉｅｒｋａ，Ｊ．Ｊ．、Ｈｕｎｇ，Ｓ．Ｈ．Ｙ．、Ｐｏｅ，Ｍ．、Ｌｉｎ，Ｃ．Ｓ．、Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．、Ｎａｔｕｒｅ，１９８９，３４１，７５５−７５７、Ｈａｒｄｉｎｇ，Ｍ．Ｗ．、Ｇａｌａｔ，Ａ．、Ｕｅｈｌｉｎｇ，Ｄ．Ｅ．、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９８９，３４１，７５８−７６０、Ｄｕｍｏｎｔ，Ｆ．Ｊ．、Ｍｅｌｉｎｏ，Ｍ．Ｒ．、Ｓｔａｒｕｃｈ，Ｍ．Ｊ．、Ｋｏｐｒａｋ，Ｓ．Ｌ．、Ｆｉｓｃｈｅｒ，Ｐ．Ａ．、Ｓｉｇａｌ，Ｎ．Ｈ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，１４４，１４１８−１４２４、Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．、Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９１，２１，４３９−４４５、Ｆｒｅｔｚ，Ｈ．、Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．、Ｇａｌａｔ，Ａ．、Ｓｔａｎｄａｅｒｔ，Ｒ．Ｆ．、Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．、Ｂｕｒａｋｏｆｆ，Ｓ．Ｊ．、Ｂｉｅｒｅｒ，Ｂ．Ｅ．、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，１４０９−１４１１）。近年、ラパマイシン／ＦＫＢＰ−１２複合体が、ＦＫ−５０６／ＦＫＢＰ−１２複合体が抑制するタンパク質であるカルシニューリンと異なる、さらに別のタンパク質に結合することが発見されている（Ｂｒｏｗｎ，Ｅ．Ｊ．、Ａｌｂｅｒｓ，Ｍ．Ｗ．、Ｓｈｉｎ，Ｔ．Ｂ．、Ｉｃｈｉｋａｗａ，Ｋ．、Ｋｅｉｔｈ，Ｃ．Ｔ．、Ｌａｎｅ，Ｗ．Ｓ．、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，Ｓ．Ｌ．、Ｎａｔｕｒｅ  １９９４，３６９，７５６−７５８、Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．、Ｅｒｄｊｕｍｅｎｔ−Ｂｒｏｍａｇｅ，Ｈ．、Ｌｕｉ，Ｍ．、Ｔｅｍｐｅｓｔ，Ｐ．、Ｓｎｙｄｅｒ，Ｓ．Ｈ．、Ｃｅｌｌ，１９９４，７８，３５−４３）。
【００１４】
経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）は、１９７０年代にＡｎｄｒｅａｓ  Ｇｒｕｎｔｚｉｇにより開発された。最初のイヌの冠状血管拡張は、１９７５年９月２４日に実施され、ＰＴＣＡの使用を示す研究が、次の年に米国心臓協会の年次会合において公開された。その後まもなく、最初のヒト患者がスイスのチューリッヒで研究され、その後、最初の米国人患者が、サンフランシスコとニューヨークで研究された。この手法は、閉塞性冠動脈疾患の患者の治療に関してインターベンション心臓病学の実施方法を変えたが、この手法は、長期的な解決策とはならなかった。患者は、血管閉塞に伴う胸痛を一時的に軽減されるにすぎず、多くの場合手法を繰り返すことが必要になった。再狭窄病変が存在すると、この新しい手技の有用性が大きく制限されることが分かった。１９８０年代後半期、血管形成の後の血管開通を維持するためにステントが導入された。ステント留置術は、今日実施されている血管形成術の９０％に関わっている。ステントを導入する前には、再狭窄率は、バルーン血管形成術で治療された患者の３０％から５０％の範囲であった。ステント内再狭窄の拡張後の再発率は、選択された患者サブセットにおいて７０％と高いと思われるが、新規ステント留置の血管造影再狭窄率は約２０％である。ステントの留置により、再狭窄率が１５％から２０％の範囲に下がった。この割合は、純粋に機械的なステント留置で得られうる最もよい結果を表している可能性がある。再狭窄病変は、時間的経過と組織病理学的所見の両方におけるアテローム性動脈硬化症と際だって異なる、新生内膜過形成により主に引き起こされる。再狭窄は、新生内膜組織が血管腔上の著しく当たる、損傷した冠状動脈壁の治癒過程である。血管内小線源療法は、ステント内再狭窄病変に対し有効であるように見える。しかし、放射線には、実用性と費用の点で制限があり、また安全性と耐久性に関して長く続いている疑問点もある。
【００１５】
［１６］  そこで、再狭窄率を現在のレベルの少なくとも５０％下げることが望ましい。このような理由から、インターベンション用デバイス業界により薬物溶出性ステントの製造及び評価を行う主要な作業が進行中である。このようなデバイスは、周辺処置技術又は慢性経口薬物療法のいずれかの形態である、補助的療法をそのようなシステムが主に必要としないことから、成功するとすれば多数の利点を持つと思われる。
【００１６】
［１７］  外科又は他の関連する侵襲的薬物利用手法において、再狭窄の防止、血管若しくは内腔壁の支持又は補強、及び他の治療若しくは修復機能のために、血管、尿路、又は他の接近しにくい場所にステントデバイスを含むインターベンションコンポーネントを有する医療デバイスを挿入することは、長期間にわたる治療の通常の形態となっている。典型的には、このようなインターベンションコンポーネントは、血管カテーテル、又は類似の経管的デバイスを利用して対象とする位置に施され、これにより、ステントを対象とする位置に運び、その後、放出して膨張させるか、ｉｎ  ｓｉｔｕで膨張されるようにする。これらのデバイスは、一般的に、埋め込み部で接触する血管又は他の組織内に組み込まれうる恒久的埋め込み物として設計される。
【００１７】
［１８］  ステントを含む埋め込まれたインターベンションコンポーネントは、さらに、血栓溶解薬などの薬剤を運ぶために使用されてきた。Ｆｒｏｉｘの米国特許第５，１６３，９５２号では、ステントの材料自体を不活性なポリマー薬物担体として使用することにより薬剤を運ぶように形成されうる熱記憶膨張プラスチックステントデバイスを開示している。親水性（又は疎油性）薬物を含む薬物担持コーティングからの薬物溶出速度は通常、コーティングされたデバイスが体液又は血液に接触したとき、最初、非常に高速である。そこで、薬物送達ステントの今も続く問題は、損失及び全身性副作用を最小限に抑えつつ体内の標的部位における治療薬剤濃度を得ることである。いわゆる爆発的放出効果を低減する一技術では、例えば、米国特許第５，６０５，６９６号及び米国特許第５，４４７，７２４号において説明されているような、生物活性物質を含むコーティング層上にポロシゲンを含有する膜を付加することである。ポリマーは、さらに、例えば、米国特許第６，４１９，６９２号で教示されているように、薬物放出コーティングとしてステント上で使用される。米国特許第６，２８４，３０５号では、エラストマーオーバーコートが、ステントに設けられたアンダーコートからの生物活性物質の放出を制御する、エラストマーコーティングされた埋め込み物を説明している。米国特許第５，６２４，４１１号では、薬物の投与を制御するステント上の多孔質ポリマーを開示している。国際公開第０１８７３７２号パンフレットでは、ラパマイシンとデキサメタゾンを含む、薬物の組合せを担持させたポリマーでコーティングされたステントを説明している。Ｐｉｎｃｈｕｋは、米国特許第５，０９２，８７７号において、薬物の送達に伴うコーティングとともに使用することができるポリマー材料のステントを開示している。生体分解性又は生体吸収性ポリマーを使用する種類のデバイスを対象とする他の特許は、Ｔａｎｇらの米国特許第４，９１６，１９３号及びＭａｃＧｒｅｇｏｒの米国特許第４，９９４，０７１号を含む。Ｓａｈａｔｊｉａｎは、米国特許第５，３０４，１２１号において、ヒドロゲルポリマー及び事前選択薬物からなるステントに塗布されるコーティングを開示しており、可能な薬物としては、細胞増殖阻害剤及びヘパリンがある。溶媒内にポリマーコーティングが溶解され、その後蒸発する溶媒内に分散された治療物質を担持するコーティングされた血管内ステントを作る他の方法は、Ｂｅｒｇらの米国特許第５，４６４，６５０号で説明される。
【００１８】
［１９］  「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｄｅｓｉｇｎ−Ａ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ａｐｐｒｏａｃｈ：Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｖｅｎｏｕｓ  Ｃａｔｈｅｔｅｒｓ」、２２ｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｄｖａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（１９９０）のＭｉｃｈａｅｌ  Ｎ．Ｈｅｌｍｕｓによる記事は、ヘパリンを放出するポリマー／薬物／膜系に関係する。これらのポリマー／薬物／膜系では、２つの異なる層が機能する必要がある。Ｄｉｎｇらの米国特許第６，３５８，５５６号では、生物活性種が治癒コーティング内に組み込まれている生体安定疎水性エラストマーを使用してステントプロテーゼをコーティングする工程について説明している。これらのコーティングでは、ポリマーの量は、比較的多く、例えば、薬物担持コーティングの約７０％である。
【００１９】
［２０］  したがって、医療デバイスからの親水性有益薬剤送達の制御を改善する必要が依然としてあり、この医療デバイスにより、爆発的放出効果が低減され、何らかの疎水性コーティングに伴う副作用なしで有益薬剤の長時間にわたる送達が可能になる。さらに、２つ以上の有益薬剤の局所放出の制御が改善された医療デバイスも必要である。さらに、送達の直後若しくは送達の後まもなく１つ又は複数の有益薬剤を放出し、続いて長時間にわたって同じ又は他の有益薬剤を制御しつつ送達することができる医療デバイスが必要である。
【００２０】
［２１］  以前の薬剤溶出性ステントは、治療薬をもっぱらステント留置の部位のすぐ近くにある組織に送達するように形成されていた。この目的は、新生内膜形成を制御し、冠状動脈系の速やかな治癒を可能にすることであった。その結果、送達される１つ又は複数の多量の薬物が、ステント埋め込みの部位に隣接する血管組織内に存在するか、長時間ステント上に留まるか、又は血流内に放出される。装置のすぐ近くにない組織に有益薬剤を深く浸透させる薬剤及び装置に対する満たされていない要求がある。例えば、隣接する組織に薬物を送達するだけでなく、心筋を貫通し、薬物を治療上有益な投薬量だけ大きな組織塊に供給するステントからの薬物の送達は、特に魅力的である。
【００２１】
［発明の概要］
本発明は、親油性薬剤を送達するためのシステムであって、医療デバイスと、体腔に浸透することができる第１の親油性薬剤とを備え、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤が医療デバイスに付随し、第１の親油性薬剤／医療デバイスが前記体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤が対象体内の所望の領域に送達される、システムに関する。
【００２２】
本発明の別の態様は、隣接する疾病を治療及び／又は予防するか、又は体腔の開通性を維持するために医療デバイスを体腔内に留置することを含む、対象における開通性を改善する方法であって、医療デバイスを体腔内に準備するステップと、体腔に浸透することができる第１の親油性薬剤であって、移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、医療デバイスに付随する、第１の親油性薬剤を準備するステップと、第１の親油性薬剤／医療デバイスを体腔に隣接して留置するステップと、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象体内の所望の領域に送達するステップとを含む、方法に関する。
【００２３】
本発明のさらに別の態様は、医療デバイスに付随する治療有効量の第１の親油性薬剤を備える医療デバイスであって、第１の親油性薬剤が体腔に浸透することができ、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤／医療デバイスが対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象の所望の領域に送達することができる、医療デバイスに関する。
【００２４】
［２５］  本発明のさらに別の態様は、ステントに付随する治療有効量の第１の親油性薬剤を備えるステントであって、第１の親油性薬剤が体腔に浸透することができ、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤／ステントが対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象の所望の領域に送達することができる、ステントに関する。
【００２５】
［２６］  本発明の実施形態の目的は、より親水性が高い全身循環への薬物の喪失を最低限に抑えつつ血管壁中への薬物の摂取を増大させることである。
【００２６】
［２７］  本発明の実施形態のさらなる目的は、冠状動脈の経皮的インターベンションにおける再狭窄を減らす薬物送達システムを提供することである。
【００２７】
［２８］本発明の他の目的は、薬剤溶出性医療デバイス（ＤＥＳ、薬剤溶出性ステントを含む）の生体内薬物動態学に関する理解を深めることである。
【００２８】
［２９］  本発明の実施形態のさらに他の目的は、ラパマイシンよりも高い親油性を有する化合物を提供することである。
【００２９】
［３０］  本発明の実施形態のさらに他の目的は、動脈壁の組織細胞内への薬物輸送を改善し、薬物の組織貯留を改善することである。
【００３０】
［３１］  本発明の実施形態のさらに別の目的は、薬物を医療デバイスから隣接組織により深く浸透させ、より広い範囲にわたり分配させて、治療有効量の薬物の、対象の標的領域への送達を可能にすることである。
【００３１】
前記の概要及び以下の詳細な説明は、例示的であり、説明のみを目的としており、請求されている本発明を制約するものとしてみなされないことは理解されるであろう。本発明のさらなる利点は、付属の図面に概略が示され、添付の特許請求の範囲に記載されている以下の開示された実施形態の詳細な説明をよく読んだ後に明らかになるであろう。
【００３２】
［発明の実施形態の詳細な説明］
［６１］  本発明は、親油性薬剤を体腔に送達するための装置、方法、及び薬物送達システムに関する。本発明の一態様は、親油性薬剤を送達するためのシステムであって、医療デバイスと、体腔に浸透することができる第１の親油性薬剤とを備え、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤が医療デバイスに付随し、第１の親油性薬剤／医療デバイスが前記体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤が対象内の所望の領域に送達される、システムに関する。
【００３３】
［６２］  本発明の別の態様は、隣接する疾病を治療及び／又は予防するか、又は体腔の開通性を維持するために医療デバイスを体腔内に留置することを含む、対象における開通性を改善する方法であって、医療デバイスを体腔内に準備するステップと、体腔に浸透することができる第１の親油性薬剤であり、その移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、医療デバイスに付随する、親油性薬剤を準備するステップと、第１の親油性薬剤／医療デバイスを体腔に隣接して留置するステップと、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象体内の所望の領域に送達するステップとを含む、方法に関する。
【００３４】
本発明のさらに別の態様は、医療デバイスに付随する治療有効量の第１の親油性薬剤を備える医療デバイスであって、第１の親油性薬剤が体腔に浸透することができ、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤／医療デバイスが対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象体内の所望の領域に送達することができる、医療デバイスに関する。
【００３５】
本発明のさらに別の態様は、ステントに付随する治療有効量の第１の親油性薬剤を備えるステントであって、第１の親油性薬剤が体腔に浸透することができ、第１の親油性薬剤の移動係数が少なくとも約５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の量であり、第１の親油性薬剤／ステントが対象の体腔に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤を対象体内の所望の領域に送達することができる、ステントに関する。
【００３６】
定義
本明細書及び添付の請求項で使用されているように、単数形で表されている用語（“ａ”、“ａｎ”、及び“ｔｈｅ”）は、明示的に、また明確に、１つの指示対象に制限されていない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本明細書で使用されている「薬剤」という用語は、「少なくとも１つの薬剤」、「化合物」、又は「少なくとも１つの化合物」と同義であり、少なくとも１つの薬物若しくはコドラッグ、又はそのプロドラッグを意味する。
【００３７】
本明細書で使用されている「有益薬剤」という用語は、好適な医療デバイスから送達されたときに治療上有益な効果を発揮する薬剤を意味する。本明細書で使用されている「有益薬剤」は、有益な若しくは有用な結果をもたらす、化合物、化合物の混合物、又は化合物からなる組成物を指す。有益薬剤は、ポリマー、マーカー、例えば放射線不透過性色素若しくは粒子であるか、又は医薬品及び治療薬を含む薬物、或いは制限することなく無機又は有機薬物を含む薬剤であることができる。薬剤又は薬物は、非荷電性分子、分子錯体の成分、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、及びサリチル酸塩などの薬学的に許容される塩などのさまざまな形態のものとすることができる。
【００３８】
［６８］  不溶性の薬剤又は薬物は、その水溶性誘導体の形態で使用され、溶質としての有効な機能を果たすことができ、装置から放出されると、酵素により変換され、身体のｐＨ、又は代謝過程により、生物学的に活性な形態に加水分解される。それに加えて、薬剤又は薬物製剤は、溶液、分散液、ペースト、粒子、顆粒、乳剤、懸濁液、粉末などのさまざまな知られている形態をとりうる。薬物又は薬剤は、必要に応じて、ポリマー又は溶媒と混合することも、しないこともできる。
【００３９】
［６９］  例示することを目的とし、また制限することなく、薬物又は薬剤は、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、血栓溶解薬、抗増殖剤、抗炎症剤、過形成を抑制する薬剤、平滑筋増殖の阻害剤、抗生物質、増殖因子阻害剤、又は細胞接着阻害剤を含むことができる。他の薬物又は薬剤は、限定はしないが、抗悪性腫瘍薬、抗有糸分裂薬、抗フィブリン剤、抗酸化薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、放射線不透過性物質、ウイルスベクター、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進剤、細胞接着促進剤、核酸、モノクローナル抗体、血糖降下薬、脂質低下薬、タンパク質、赤血球生成促進に有用な薬剤、血管形成剤、及びこれらの組合せを含む。
【００４０】
このような抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、及び血栓溶解剤の例としては、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヘパリン様物質、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、ヴァプリプロスト（ｖａｐｒｉｐｒｏｓｔ）、プロスタサイクリン及びプロスタサイクリン類似体、デキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン（合成抗トロンビン剤）、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ（血小板細胞膜受容体拮抗薬抗体）、組換え型ヒルジン、及びＢｉｏｇｅｎ，Ｉｎｃ．社（マサチューセッツ州ケンブリッジ所在）のＡｎｇｉｏｍａｘ（商標）などのトロンビン阻害剤、並びにウロキナーゼ、例えばＡｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（イリノイ州ノースシカゴ所在）のＡｂｂｏｋｉｎａｓｅ（商標）、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．の組換え型ウロキナーゼ及びプロウロキナーゼ、組織プラスミノゲン活性化因子（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ（カリフォルニア州サウスサンフランシスコ所在）のＡｌｔｅｐｌａｓｅ（商標））及びテネクテプラーゼ（ＴＮＫ−ｔＰＡ）などの血栓溶解薬がある。
【００４１】
このような細胞増殖抑制剤又は抗増殖剤の例としては、ラパマイシン及びその類似体として例えばエベロリムス、ゾタロリムス、つまり、３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン；２３，２７−エポキシ−３Ｈピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、タクロリムス及びピメクロリムス、アンジオペプチン、カプトプリルなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．（コネチカット州スタンフォード所在）のＣａｐｏｔｅｎ（登録商標）及びＣａｐｏｚｉｄｅ（登録商標）、シラザプリル又はリシノプリル、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ホワイトハウスステーション所在）のＰｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）及びＰｒｉｎｚｉｄｅ（登録商標）、ニフェジピン、アムロジピン、シルニジピン、レルカニジピン、ベニジピン、トリフルペラジン、ジルチアゼム及びベラパミルなどのカルシウムチャネル遮断薬、線維芽細胞増殖因子拮抗薬、魚油（オメガ３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、例えば、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州ホワイトハウスステーション所在）のＭｅｖａｃｏｒ（登録商標）がある。それに加えて、エトポシド及びトポテカンなどのトポイソメラーゼ阻害剤、さらにはタモキシフェンなどの抗エストロゲン剤を使用することができる。
【００４２】
［７２］  そのような抗炎症薬の例としては、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、ブデゾニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、及びヒドロコルチゾンなどのコルヒチン及びグルココルチコイドがある。非ステロイド系抗炎症剤としては、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、ジクロフェナク、ジフルニサル、アセトミノフェン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ジクロフェナク、ケトロラク、メクロフェナム酸、ピロキシカム、及びフェニルブタゾンがある。
【００４３】
［７３］  そのような抗悪性腫瘍薬の例としては、アルトレタミン、ベンダムシン、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ホテムスチン、イホスファミド、ロムスチン、ニムスチン、プレドニムスチン、及びトレオスルフィンを含むアルキル化薬、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．（コネチカット州スタンフォード所在）のＴＡＸＯＬ（登録商標）、ドセタキセル、例えば、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｓ．Ａ．（ドイツ、フランクフルト所在）のＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を含む抗有糸分裂薬、メトトレキサート、メルカプトプリン、ペントスタチン、トリメトレキサート、ゲムシタビン、アザチオプリン、及びフルオロウラシルを含む代謝拮抗物質、並びに抗生物質、例えば塩酸ドキソルビシン、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ（ニュージャージー州ピーパック所在）のＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、及びマイトマイシン、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏ．（コネチカット州スタンフォード所在）のＭｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標）、エストラジオールを含む内皮細胞回復を促進する薬剤がある。
【００４４】
［７４］  本出願で使用することができる追加の薬物としては、ＲＰＲ−１０１５１１Ａなどのチロシンキナーゼの阻害剤、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（イリノイ州ノースシカゴ所在）のＴｒｉｃｏｒ（商標）（フェノフィブラート）などのＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、一般式Ｃ２９Ｈ３８Ｎ２Ｏ６ＣｌＨ及び下記構造式
［７５］
【化２】
2009530031.tif 000004
を有するアトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）を含む、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（イリノイ州ノースシカゴ所在）によるエンドセリン受容体アンタゴニスト、一般式Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３ＮＯ８Ｓを有し、また下記構造式
【化３】
2009530031.tif 000005
を有する、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．（イリノイ州ノースシカゴ所在）によるＡＢＴ−５１８などのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、ペルミロラストカリウムニトロプルシドなどの抗アレルギー剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤、スラミン、セロトニン阻害剤、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン、及び一酸化窒素がある。
【００４５】
少なくとも１つの有益薬剤が本発明において使用される場合、この有益薬剤は、限定はしないが、抗潰瘍薬／抗逆流薬、及び制嘔吐薬／制吐薬のうちの少なくとも１つ、並びにそれらの任意の組合せを含む。少なくとも１つの有益薬剤が本発明において使用される場合、この有益薬剤は、限定はしないが、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、テストステロン、プロゲステロン、シクロスポリンＡ、カルベジオール、ビンデシン、葉酸、トロンボスポンジン模倣剤、エストラジオール、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン及びプロドラッグ、類似体、誘導体、並びにこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む。
【００４６】
［８０］  上記の有益薬剤は、予防特性及び治療特性を有することで知られているが、それらの物質又は薬剤は、例として取りあげられており、制限することを意図していない。さらに、現在利用可能な、又は開発される可能性のある他の有益薬剤は、本発明の実施形態と併用する場合についても同様に利用できる。
【００４７】
［８１］  「生体適合性のある」及び「生体適合性」という用語は、本明細書で使用される場合、当技術分野で認知されている用語であり、指示対象が、それ自体宿主（例えば、動物又はヒト）に対し有毒であることはなく、また宿主体内で毒性濃度で副産物（例えば、モノマー若しくはオリゴマーサブユニット又は他の副産物）を生成したり、炎症若しくは刺激を引き起こしたり、又は免疫反応を誘発したりする速度で分解することも(分解する場合)ないことを意味する。任意の対象体組成物が、生体適合性ありとみなされるのに１００％の純度を有する必要はない。したがって、対象体組成物は、例えば、本明細書に記載のポリマー及び他の材料及び賦形剤を含め、生体適合性のある薬剤の９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、又はさらに少ないパーセントを占め、それでも生体適合性であってよい。
【００４８】
［８２］  「予防」という用語は、当技術分野で認知されており、局所再発（例えば、痛み）を含む状態、癌を含む疾患、心不全又は任意の他の病状を含む症候群に関連して使用される場合に、当技術分野でよく理解されており、また組成物を投与しない対象に対して、対象の病状の症状の頻度を低減する、又はその症状の発現を遅らせる組成物の投与を含む。したがって、癌の予防は、例えば、未治療対照群に対して、予防的処置を受ける患者群における検出可能な癌性増殖の数を減らすこと、及び／又は治療群における検出可能な癌性増殖の出現を、未治療対照群に対し、例えば統計的及び／又は臨床的に有意な期間だけ遅らせることを含む。感染の予防は、例えば、未治療対照群に対する治療群における感染の診断数を低減すること、及び／又は未治療対照群と比較して治療群における感染の症状の発現を遅らせることを含む。痛みの防止は、例えば、未治療対照群に対する治療群内の対象が経験する痛覚の程度を低減するか、又はそれとは別に、痛覚を遅らせることを含む。
【００４９】
「ポリマー」という用語は、天然であろうと合成であろうと、ランダム、交互、ブロック、グラフト、ブランチ、架橋、ブレンド、ブレンドの組成物、及びこれらの変更形態を含む、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを包含する重合反応の生成物を含むことが意図されている。ポリマーは、真溶液中、飽和、又は粒子として懸濁、又は有益薬剤中の過飽和の状態で存在しうる。ポリマーは、生体適合性、又は生体分解性であってよい。例示することを目的とし、限定することなく、ポリマー材料は、ＭＰＣを２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ＬＭＡをメタクリル酸ラウリル、ＨＰＭＡをメタクリル酸ヒドロキシプロピル、ＴＳＭＡをメタクリル酸トリメトキシシリルプロピルとするポリ（ＭＰＣｗ：ＬＭＡｘ：ＨＰＭＡｙ：ＴＳＭＡｚ）などのペンダントホスホリルコリン基を含む高分子を含むホスホリルコリン結合高分子、ポリカプロラクトン、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリカーボネートウレタンを含むポリウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、ポリシロキサン及び置換ポリシロキサンを含むシリコーン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、及びこれらの組合せを含む。他の好適なポリマーの限定されない例として、一般に熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム及びポリアミドエラストマー、並びにアクリルポリマーとその誘導体、ナイロン、ポリエステル、及びエポキシを含む生体安定プラスチック材料がある。他のポリマーは、Ｂｏｗｅｒｓらの米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号、及びＴａｙｌｏｒらの米国特許第６，０８３，２５７号において開示されているようなペンダントホスホリル基を含み、米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号では、ホスホリルコリンポリマー（ＰＣ−１０３６及びＰＣ−２１２６を含む）を教示しており、これらの文献はすべて参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
［８４］  本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、生体内で、例えば、血中での加水分解によって上記の式の親化合物に変換される化合物を指す。詳細な説明が、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズのＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ．」、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に掲載されており、両方とも参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
［８５］  本明細書で使用されている「対象」という用語は、限定はしないが、ヒト、ブタ、イヌ、サル、ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、ネズミ、ハツカネズミ、及びテンジクネズミを含む、任意の温血動物及び哺乳類を指す。
【００５２】
［８６］  「治療」という用語は、当技術分野で認知されている用語であり、疾患、障害及び／又は状態にかかりやすいが、それを患っているという診断がまだなされていない動物に疾患、障害又は状態が発生するのを防止することと、疾患、障害又は状態を阻止すること、例えば、その進行を遅らせることと、疾患、障害、又は状態を軽減すること、例えば、疾患、障害及び／又は状態の回復をもたらすことを含む。疾患又は状態を治療することは、鎮痛薬の投与により、たとえそのような薬剤で疼痛の原因が治療されないとしても対象の疼痛を治療することなど、根本の病態生理が影響を受けないとしても特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を寛解することを含む。
【００５３】
以下は、上記の態様の実施形態の実用的な、また予言的な実施例であり、決して制限することを意図していない。ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）、ラパマイシン、シロリムス（ｓｉｌｏｉｌｕｍｓ、ラパマイシン）、バイオリムスＡ−９、エベロリムス、パクリタキセル、デキサメタゾン、及びエストラジオールは、すべて、冠状動脈の経皮的インターベンションにおいて再狭窄を低減する薬物溶出性ステントでの使用について提案されている。局所薬物送達及び組織内取り込みは、薬物溶解性及び親油性に依存するので、これらの化合物に対する正確な物理化学的特徴を決定する研究を行った。薬物分子（結晶形と非晶形の両方）の溶解度及び親油度（ＬｏｇＰ）を決定した。これらの研究の結果、薬物溶出性ステントの生体内薬物動態学の理解が進む。
【００５４】
さまざまな薬物の溶解度及び分配係数を決定する方法
「溶解度」は、医薬品化学で使用される標準的尺度に基づく。オクタノール−水分配係数（Ｐ）は、１−オクタノールとＨ２Ｏの混合物中の化合物分配の比である。ＬｏｇＰは、分配係数の１０を底とする対数である。
【００５５】
【数１】
2009530031.tif 000006
【００５６】
ＬｏｇＰ値が約１よりも大きい化合物は、親油性とみなされる（Ｈ２Ｏに比べて１−オクタノールの溶解度が大きい）。さまざまなコンピュータ化プロトコルを使用して、ＬｏｇＰ値の計算推定値を求めることができる。このようなコンピュータプログラムの１つに、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０がある。ＬｏｇＰ係数を計算するために、クリッペンのフラグメンテーション法（Ｃｒｉｐｐｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．１９８７，２７，２１）を使用することができる。
【００５７】
［９２］  溶解度及び分配係数の研究に、振盪フラスコ法を使用した。この両方の方法について最適な条件を評価するために、予備分析を行った。分配係数法では、薬物を有機相（ｎ−オクタノール）中に溶解させ、次いで、緩衝用水を加えて、有機相から薬物を抽出した。最後に、両方の相中の薬物濃度は、薬物化合物の分配係数により決定される平衡状態に到達する。溶解度試験に関して、初期評価を実施して、飽和溶液からの薬物粒子の全分離を確認し、実験装置による薬物の吸着を避けた。複数の平衡時間（２時間から最大５日までの間）で測定を実施した。実証済みのＨＰＬＣ法により、すべての薬物化合物の濃度のアッセイを実行した。
【００５８】
［９３］  分配係数（オクタノール／水）の測定の際に、それぞれの試験に対する最適な薬物濃度、及び分配平衡を確定するための適切な時間を決定するために予備研究を行った。すべての実験は、２つの異なる検体を使用し、複数の薬物ロットで実施された。
【００５９】
［９４］  結果は、図２０に示されている（ＤＥＳ＝薬物溶出性ステント）。薬物間の分配係数の違いは４００倍を超える。これらの結果から、「リムス」薬物のゾタロリムスとラパマイシンは、試験された群の中で最も親油性の高い化合物であることが分かった。これらのうち、ゾタロリムスの親油性は、ラパマイシンの２倍を超える。これらの実験の結果から、ＺｏＭａｘｘ（商標）冠状動脈薬物溶出性ステント（Ａｂｂｏｔｔ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｉｎｃ．）から送達する現在の臨床試験におけるラパマイシン類似体であるゾタロリムスは、非晶質ラパマイシンに比べて水にかなり溶けにくく、試験されたすべてのＤＥＳ薬物のうち最も親油性が高いことが分かる。この特性は、ゾタロリムスが血管壁に優先的に取り込まれ、より親水性の高い全身循環への薬物の損失が最低限に抑えられることを示唆している。親油性は、動脈壁の組織細胞中への薬物輸送を改善し、薬物の組織貯留を改善する。
【００６０】
ＤＥＳ中の薬物送達は、理想的には、優勢な組織内取り込みで生じるが、薬物は、さらに、血液中にも分配される。その結果、高い水溶解度は、局所薬物生体利用性にマイナスの影響を及ぼしうる。親油度及び溶解度が、ＤＥＳ薬物送達において制御因子であると、上記試験により決定されている。
【００６１】
大半の薬物溶出性ステントは、ポリマーマトリクス中で混合される非晶質薬物を有するが、バルクＤＥＳ薬物は、非晶形又は結晶形のいずれかの中に存在する。そこで、非晶形及び結晶形の両方についてＤＥＳ薬物に関する溶解度データを調べた。ラパマイシンは、非晶質又は結晶質のいずれかとすることができ、ゾタロリムスは、非晶質であり、パクリタキセルは、２つの結晶形を有することが分かった。非晶質ＤＥＳ薬物の水溶解度は、昇順に、パクリタキセル、ゾタロリムス、ラパマイシン、及びデキサメタゾン（結晶質）である。
【００６２】
移動係数τは、ＰをＳで除算した値として定義することができるが、ただし、Ｐは、分配係数であり、Ｓは、図２１に示されているように、平衡水溶解度（μｇ／ｍｌ）に等しい。これらの研究から、研究されたＤＥＳ薬物に対する移動係数は、ゾタロリムス＞＞パクリタキセル＞＞ラパマイシン＞デキサメタゾンの順であることが実証されている。Ｓが薬物の非晶形の平衡水溶解度に等しい場合も可能であった。
【００６３】
本発明の態様は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤をさらに備え、医療デバイスは、薬学的に許容される担体又は賦形剤に付随される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体又は賦形剤は、ポリマーである。他の実施形態では、薬学的に許容される担体又は賦形剤は、薬剤である。ポリマーが薬学的に許容される担体又は賦形剤として使用される場合、第１の親油性薬剤の送達機序は、ポリマー水和反応とそれに続く第１の親油性薬剤の溶解を含み、その後、第１の親油性薬剤は、体腔内に送達される。他の送達機序は、体腔への第１の親油性薬剤の溶出速度を制御する第１の親油性薬剤／ポリマーマトリクスを含む。
【００６４】
［９９］  本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１つの第２の親油性薬剤、少なくとも１つの親油性プロドラッグ、少なくとも１つの有益薬剤、少なくとも１つの親油性浸透促進剤、及びこれらの組合せのうちの少なくとも１つをさらに備える。親油性浸透促進剤が使用されるいくつかの実施形態では、この浸透促進剤は、医薬品である。
【００６５】
［１００］  本発明のさらなる実施形態は、虚血又は梗塞心臓組織の面積又は範囲を縮小するために心筋壁に薬物送達をもたらすことである。この目的のために使用される薬剤の例は、限定はしないが、カルシウムチャネル遮断薬（ニフェジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、及びベラパミル）、交感神経β遮断薬（ナドロール、メトプロロール、プロプラノロール、アテノロール、及びエスモロール）、並びに硝酸塩（ニトログリセリン及び硝酸イソソルビド）を含む。本発明のさらに別の実施形態は、心不全の治療における心筋の収縮性を改善するために心筋壁の運動不足又は運動不能領域に薬物を送達することである。薬物の例は、カルベジオールに限定することなく、非選択的β及びα受容体遮断特性を持つアドレナリンアンタゴニスト、ジギタリスなどの強心配糖体、及びレボシメンダンなどのカルシウム感受性増強薬を含む。マトリクスメタロプロテイナーゼ（バチミスタット、プリノマスタット、マリミスタット、及びＡＢＴ−５１８）又はマクロライド系抗生物質アジスロマイシンの阻害剤などの、不安定プラークを安定化させるための薬剤の送達も、行うことができる。限定はしないが、尿道を含む、体腔の開通性を維持するために、アルキル化薬及び代謝拮抗物質などの化学療法薬剤の送達を利用することができる。
【００６６】
［１０１］  体腔又は所望の標的領域に送達される第１の親油性薬剤の集積（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）は、治療有効量である。第２の親油性薬剤が使用される場合、第１の親油性薬剤と組み合わせた第２の親油性薬剤の集積は、治療有効量で体腔内又は所望の標的領域内に送達される。
【００６７】
本発明で使用される場合、第１の親油性薬剤及び／又は第２の親油性薬剤ゾタロリムスは、以下の構造を有する。
【００６８】
【化４】
2009530031.tif 000007
【００６９】
本願明細書における体腔は、限定はしないが、動脈又は静脈の血管壁を含む。他の実施形態では、体腔は、限定はしないが、血管壁、冠状動脈、食道管腔、又は尿道のうちの少なくとも１つを含む。例えば、第１の親油性薬剤／医療デバイスは、体腔（冠状動脈）に隣接して留置され、治療有効量の第１の親油性薬剤は、前記冠状動脈内に送達され、薬物送達システム内の心膜嚢内に拡散される。諸実施形態では、本発明は、心筋への親油性薬剤の実質的に一様な薬物送達をもたらし、及び／又は対象の血管疾患の治療及び／又は予防に使用できる。諸実施形態では、親油性薬剤は、心外膜及び／又は心膜嚢に連続的に送達される。
【００７０】
［１０６］  第１の親油性薬剤の諸実施形態は、２０，０００を超える分配係数を有する薬剤を含む。本発明の諸実施形態では、第１の親油性薬剤は、少なくとも約１０，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を含む。他の実施形態では、第１の親油性薬剤は、少なくとも約１５，０００（μｇ／ｍＬ）−１の移動係数を含む。第１の親油性薬剤の諸実施形態は、図２４に示されているように、少なくとも約４．３のＬｏｇＰを有する化合物を含む。第１の親油性薬剤は、２０，０００Ｐを超える分配係数を含み、親油性薬剤は、約３０μｇ／ｍｌ未満の溶解度を含む。諸実施形態では、第１の親油性薬剤は非晶質である。
【００７１】
［１０７］  図２２は、ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントにより、薬物溶出によるウサギの組織中の薬物濃度を比較するウサギ研究結果である。第１の親油性薬剤を血管組織内に送達する投薬量は、最大約５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの範囲である。他の実施形態では、第１の親油性薬剤を血管組織内に送達する投薬量は、約５日から最大約１５日までの期間にわたって約１５μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの範囲である。０日から１５日までの間のどの時点においても、コンパレータＣｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントは、１０μｇ／ｇよりも高いラパマイシン濃度に達する。さらに他の実施形態では、第１の親油性薬剤を血管組織内に送達する投薬量は、１５日から最大約２８日までの期間にわたって約５μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの範囲である。さらに他の実施形態では、第１の親油性薬剤を送達する投薬量は、２８日の時点において比較Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントの送達投薬量の５倍を常に超える。
【００７２】
図２３は、ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントについての、ウサギの血液中の薬物濃度を比較する同じウサギ研究からのものである。Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステントから溶出されたラパマイシンの血中濃度は、ＺｏＭａｘｘ（商標）ステントから溶出されたゾタロリムスの血中濃度に比べて一貫して著しく高い。
【００７３】
図２５は、ブタモデルにおいてＺｏＭａｘｘ（商標）ステントから溶出されたゾタロリムスの血中濃度、肝臓中濃度、腎臓中濃度、動脈中濃度、及び心筋中濃度を示すグラフである。かなりの濃度のゾタロリムスが、２８日までのすべての期間においてステント留置部に隣接する動脈組織に送達される。意外なことに、ゾタロリムスは、遠位の心筋、ステント留置されていない心筋、及び下部の心筋、並びにステント留置されていない遠位の冠状動脈においても治療上有意な濃度に達し、実験の続く２８日間ずっとそれらの濃度を維持する。
【００７４】
本発明の諸実施形態では、医療デバイスは、限定はしないが、血管内医療デバイスを含む。諸実施形態では、医療デバイスは、対象の血管系内で使用される、ステント、薬物送達カテーテル、グラフト、及び薬物送達バルーンのうちの少なくとも１つを含む冠動脈内医療デバイスを含む。医療デバイスがステントである場合、このステントは、末梢血管ステント、末梢血管冠状動脈ステント、分解可能冠状動脈ステント、分解不可能冠状動脈ステント、自己拡張ステント、バルーン拡張ステント、及び食道ステントを含む。他の実施形態では、医療デバイスは、限定はしないが、動静脈グラフト、バイパスグラフト、ペニス整形、血管移植及びグラフト、静脈内カテーテル、小口径グラフト、人工肺カテーテル、電気生理学カテーテル、骨ピン、縫合糸アンカー、血圧及びステントグラフトカテーテル、乳房インプラント、良性前立腺過形成及び前立腺癌インプラント、骨修復／強化デバイス、乳房インプラント、整形外科用関節インプラント、人工歯根、埋め込まれた薬物注入管、腫瘍インプラント、疼痛処理インプラント、神経学的カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、カテーテルカフ、血管アクセスカテーテル、泌尿器カテーテル／インプラント、アテローム切除カテーテル、凝血塊採取カテーテル、ＰＴＡカテーテル、ＰＴＣＡカテーテル、探り針（血管及び非血管）、薬物注入カテーテル、血管造影用カテーテル、血液透析カテーテル、神経血管バルーンカテーテル、胸腔吸引ドレナージカテーテル、電気生理学カテーテル、脳卒中治療カテーテル、膿瘍ドレナージカテーテル、胆道ドレナージ製品、透析カテーテル、中心静脈アクセスカテーテル、及びパレンタルフィーディングカテーテルのうちの少なくとも１つを含む。
【００７５】
［１１１］  さらに他の実施形態において、医療デバイスは、限定はしないが、動脈又は静脈のペースメーカー、血管グラフト、括約筋デバイス、尿道デバイス、膀胱デバイス、腎臓デバイス、胃腸及び吻合デバイス、椎間板、止血用障壁、留め具、外科用ステープル／縫合糸／ネジ／プレート／ワイヤ／クリップ、グルコースセンサー、血液酸素付加装置配管、血液酸素付加装置膜、血液バッグ、バースコントロール／ＩＵＤ及び関連する妊娠調節デバイス、軟骨修復デバイス、整形外科骨折修復部品、組織接着剤、組織シーラント、組織用足場、ＣＳＦシャント、歯科骨折修復デバイス、硝子体内薬物送達デバイス、神経再生導管、電気刺激用リード、脊椎／整形外科的修復デバイス、創傷被覆材、塞栓保護フィルタ、腹部大動脈瘤グラフト及びデバイス、神経動脈瘤治療コイル、血液透析デバイス、子宮出血パッチ、吻合閉鎖、体外診断薬、動脈瘤除外デバイス、神経パッチ、大静脈フィルタ、泌尿器拡張器、内視鏡外科及び創傷排液、外科組織抽出装置、遷移シース及び拡張器、冠状動脈及び末梢血管ガイドワイヤ、循環支援システム、中耳腔換気用チューブ、脳脊髄液シャント、除細動器リード、経皮的閉鎖デバイス、ドレナージチューブ、気管支チューブ、血管コイル、血管保護デバイス、血管フィルタ及び遠位支持デバイス並びに塞栓フィルタ／封じ込め補助デバイスを含む血管インターベンションデバイス、ＡＶアクセスグラフト、並びに外科用タンポン、薬物送達カプセル、並びに心臓弁のうちの少なくとも１つを含む。例えば、第１の親油性薬剤／医療デバイスは、体腔（動脈、静脈、又はグラフト）に隣接して置かれ、治療有効量の第１の親油性薬剤が、前記動脈、静脈、又はグラフト内に送達され、薬物送達システム内の心膜嚢内に拡散される。いくつかの実施形態では、本発明は、心筋への親油性薬剤の実質的に一様な薬物送達を行い、及び／又は対象の血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。医療デバイスは、対象体内に永久的又は一時的に埋め込まれる。
【００７６】
本発明によれば、患者体内への有益薬剤の送達を制御する水和阻害剤に付随する有益薬剤を担持させたインターベンションコンポーネントを有する医療デバイスが実現される。本明細書で使用されているように、「医療デバイス」は、広い意味で、患者体内に投入される任意のデバイスを指す。一実施形態では、本発明は、心臓、血管、又は他の管腔内疾病の治療及び予防のため有益薬剤を調節しつつ送達する医療デバイスを対象とする。この医療デバイスは、管腔内送達又は埋め込みに適している。
【００７７】
当技術分野で知られているように、このようなデバイスは、１つ又は複数のインターベンションコンポーネントを備えることができる。例示するために、また制限することなく、このような医療デバイスの例は、ステント、グラフト、ステント−グラフト、弁、フィルタ、コイル、ステープル、縫合糸、ガイドワイヤ、カテーテル、カテーテルバルーンなどを含む。一実施形態では、インターベンションコンポーネントは、送達を目的とする第１の断面寸法、及び投入後の第２の断面寸法を有するインターベンションコンポーネントであり、当技術分野でよく知られているように、バルーン拡張投入技術を含む知られている機械的技術、或いは電気的若しくは熱による作動、又は自己膨張投入技術により投入されうる。例えば、本明細書で具現化されているように、ステント、ステント−グラフト又は類似のインターベンションコンポーネントの代表的な実施形態が、Ｐａｌｍａｚの米国特許第４，７３３，６６５号、Ｒｏｕｂｉｎらの米国特許第６，１０６，５４８号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏの米国特許第４，５８０，５６８号、Ｐｅｎｎらの米国特許第５，７５５，７７１号、Ｂｏｒｇｈｉの米国特許第６，０３３，４３４号において開示されており、すべて参照により本明細書に組み込まれる。しかし、インターベンションコンポーネントは、有益薬剤を担持させることができる埋め込み可能、又は投入可能なインターベンションコンポーネントの任意のタイプとすることができることに留意されたい。
【００７８】
［１１４］  インターベンションコンポーネントは、有益薬剤の担持中に膨張又は収縮状態にありうる。インターベンションコンポーネントの基本構造は、実質的にどのような構造でもよく、またインターベンションコンポーネントは、限定はしないが、ステンレス鋼、「ＭＰ３５Ｎ」、「ＭＰ２０Ｎ」、エラスティナイト（ニチノール）、タンタル、ニッケル−チタン合金、白金−イリジウム合金、クロム−コバルト合金、金、マグネシウム、ポリマー、セラミック、組織、又はこれらの組合せを含む、好適な任意の材料で構成されうる。「ＭＰ３５Ｎ」及び「ＭＰ２０Ｎ」は、Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｐｒｅｓｓ  Ｓｔｅｅｌ  Ｃｏ．（ペンシルバニア州ジェンキンタウン所在）から入手可能なコバルト、ニッケル、クロム、及びモリブデンの合金の市販名であると理解される。「ＭＰ３５Ｎ」は、コバルト３５％、ニッケル３５％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。「ＭＰ２０Ｎ」は、コバルト５０％、ニッケル２０％、クロム２０％、及びモリブデン１０％からなる。同様に、インターベンションコンポーネントは、生体吸収性又は生体安定性ポリマーから作ることができる。いくつかの実施形態では、インターベンションコンポーネントの表面は、多孔質又は不浸透性であるか、或いは当技術分野で知られているように有益薬剤を中に保持することを目的として中に形成された１つ又は複数の貯留層若しくは空洞を含む。
【００７９】
インターベンションコンポーネントは、当技術分野で知られている任意の数の方法を使用して製造されうる。例えば、インターベンションコンポーネントは、レーザー、放電フライス加工、化学エッチング、又は他の知られている技術を使用して機械加工された中空若しくは成形チューブで製造できる。それとは別に、インターベンションコンポーネントは、当技術分野で知られているようにシートから製造されるか、又はワイヤ若しくはフィラメント構造で形成されうる。
【００８０】
本発明によれば、インターベンションコンポーネントは、患者体内に投入されたときにインターベンションコンポーネントから送達される有益薬剤を担持される。本明細書で使用されている「有益薬剤」は、一般に、患者に有益な若しくは有用な結果をもたらす、任意の化合物、化合物の混合物、又は化合物からなる組成物を指す。有益薬剤は、第１のＬｏｇＰ値を有する。
【００８１】
「ＬｏｇＰ」の記号「Ｐ」は、化学物質の計算された分配係数であり、これは、化合物が二相オクタノール−水系内のオクタノール相と水相との間で自己分配される方法の一尺度であり、したがって、いくつかの種類の生物活性の指標である。特に、Ｐは、オクタノール相内の化合物の濃度（単位はモル／リットル）の無限希釈における水相内の化合物の濃度に対する比である。溶解度は、通常、分配係数ＬｏｇＰの１０を底とする対数として表される。ＬｏｇＰ及びそれを計算する方法は、当業者によく知られている。ＬｏｇＰ値は、（Ｈａｎｓｃｈ  Ｃ．及びＬｅｏ  Ａ．「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７９）において説明されている方法により計算できる。本明細書で開示されているような「比較的低い親水性」又は「比較的大きい親水性」であるという特性は、ＬｏｇＰ値の計算に応じて決定される。ＬｏｇＰに対する測定方法及び精度考慮事項に関する説明は、参照により本明細書に組み込まれているＳａｎｇｓｔｅｒ，Ｊ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ，１８，１１１１，１９８９に掲載されている。ＬｏｇＰ値は、Ｈａｎｓｃｈ  Ｃ．及びＬｅｏ  Ａ．「Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ」、Ｗｉｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７９において説明されている方法により計算することもできる。ＬｏｇＰの他の説明は、参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｃｋａｙ，Ｄ．、Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．、及びＭａ，Ｋ．Ｃ．「Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｆａｔｅ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ」、Ｌｅｗｉｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ／ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，１９９２、Ｓｈｉｕ，Ｗ．Ｙ．及びＭａｃｋａｙ，Ｄ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｆ．Ｄａｔａ，１５，９１１，１９８６、Ｐｉｎｓｕｗａｎ，Ｓ．、Ｌｉ，Ｌ．、及びＹａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｓ．Ｈ．、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ，４０，６２３，１９９５、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２０，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８５、Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  Ｄａｔａ  Ｓｅｒｉｅｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３８，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８５、Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．Ｍ．、Ｇｈｏｄｂａｎｅ，Ｓ．、Ｗａｓｉｋ，Ｓ．Ｐ．、Ｔｅｗａｒｉ，Ｙ．Ｂ．、及びＭａｒｔｉｒｅ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｄａｔａ，２９，１８４，１９８４に掲載されている。ＬｏｇＰは、有機物質の生物学的効果の相関を求めるために広く使用されているパラメータである。これは、水と１−オクタノールが一定の温度で平衡状態にあり、物質が、水に富んだ相とオクタノールに富んだ相との間に分配される二相系の特性である。
【００８２】
一般に、化合物又は薬剤のＬｏｇＰ値が大きいほど、化合物又は薬剤の親水性は低くなる。また、より大きいＬｏｇＰ値を有する化合物又は薬剤（つまり、「親水性が比較的低い薬剤」）は、より小さいＬｏｇＰ値を有する第２の化合物又は薬剤（つまり、「親水性が比較的高い薬剤」）の水和を阻害することが分かっている。そこで、本発明の実施形態によれば、親水性が比較的低い薬剤を、有益薬剤としてインターベンションコンポーネントから送達される、親水性が比較的高い有益薬剤の水和阻害剤として使用することができるが、ただし、水和阻害剤は、有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きいＬｏｇＰ値を有する。いくつかの実施形態では、水和阻害剤のＬｏｇＰ値は、有益薬剤よりも少なくとも０．１単位だけ大きく、有益薬剤よりも少なくとも０．５単位だけ大きい。特に、また本発明の一実施形態では、有益薬剤のＬｏｇＰ値は、４．５単位よりも小さく、より好ましくは、３．０単位よりも小さい。「ＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ」、３ｒｄ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００を参照のこと。ただし、化合物は、有益薬剤のＬｏｇＰ値が所定の水和阻害剤のＬｏｇＰ値よりも小さい場合に、本発明のいくつかの実施形態により所定の有益薬剤の溶出の水和阻害剤として使用されることが可能である。当業者は、ＬｏｇＰ値及びよく知られているその計算方法を熟知しているけれども、例示を目的として、また限定することなく、表１は、本発明のいくつかの実施形態とともに使用するいくつかの好適な有益薬剤に対するＬｏｇＰ値の代表的なまとめである。
【００８３】
［１１９］
［１２０］
【表１】
2009530031.tif 000008
【００８４】
インターベンションコンポーネントの送達のためのさまざまな好適な有益薬剤がよく知られている。例えば、限定はしないが、ＬｏｇＰ値を有するさまざまな好適な有益薬剤は、例えば、放射線不透過性色素又は粒子などのマーカー、例えば、医薬品及び治療薬などの薬物、並びに限定することなく無機又は有機薬物を含む。薬剤又は薬物は、分子錯体の成分、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、及びサリチル酸塩などの薬理学的に許容される塩など、さまざまな形態のものとすることができる。
【００８５】
例示することを目的として、限定することなく、薬物又は薬剤は、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、抗脂肪剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞粘着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン剤、抗酸化薬、抗悪性腫瘍薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進剤、プロドラッグ、及びこれらの組合せを含む。他の有益薬剤は、限定はしないが、医薬品として有用なペプチド又は細胞内の対象とする遺伝子を制御するために使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドをエンコードする核酸を含む。
【００８６】
［１２４］  対象とする特定の有益薬剤の例は、インドメタシン、サリチル酸フェニル、β−エストラジオール、ビンブラスチン、ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）、テストステロン、プロゲステロン、パクリタキセル、シクロスポリンＡ、ビンクリスチン、カルベジオール、ビンデシン、ジピリダモール、メトトレキサート、葉酸、トロンボスポンジン模倣剤、エストラジオール、デキサメタゾン、メトリザミド、イオパミドール、イオヘキソール、イオプロミド、イオビトリドール、イオメプロール、イオペントール、イオベルソール、イオキシラン、イオジキサノール、イオトロラン、及びこれらのプロドラッグ、類似体、誘導体、又は組合せを含む。有益薬剤は、溶液、分散液、ペースト、粒子、顆粒、乳剤、懸濁液、粉末などのさまざまな当技術分野で知られている形態をとりうる。有益薬剤は、典型的には、混合物として水和阻害剤に付随するが、後述のように有益薬剤が水和阻害剤として使用される場合に、オーバーコート又は層を含む、独立した用途として関連付けられうる。
【００８７】
［１２５］  前記の有益薬剤は、予防特性及び治療特性を有することでよく知られているが、それらの物質又は薬剤は、例として取りあげられており、限定されない。さらに、現在利用可能な、又は開発される可能性のある好適なＬｏｇＰ値を持つ他の有益薬剤は、本発明とともに用いる場合についても同様に利用できる。
【００８８】
さらに、本発明のいくつかの実施形態によれば、有効な量の水和阻害剤は、インターベンションコンポーネントからの送達を制御するためにインターベンションコンポーネントから送達される有益薬剤に付随される。本明細書で使用されているような「水和阻害剤」という用語は、ＬｏｇＰ値が有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きい好適な化合物又は薬剤などを指す。したがって、水和阻害剤は、有益薬剤に比べて親水性が比較的低く、付随する水和阻害剤なしで有益薬剤がインターベンションコンポーネントから送達される速度を遅らせるか、抑制するか、又は他の何らかの形で維持することにより有益薬剤の送達を制御する。インターベンションコンポーネントからの有益薬剤の送達は、溶出、拡散、溶解、浸透、又は他の生体内輸送機序を含む、知られているさまざまな機序により引き起こされる。
【００８９】
一般に、「有効な量」の水和阻害剤とは、インターベンションコンポーネントから送達される有益薬剤の水和を阻害するのに十分な量のことを意味する。例えば、光学的接触角の尺度として水和を決定することはよく知られており、約３０°の接触角は、親水性化合物であることを示し、約５０°を超える接触角は、疎水性化合物であることを示す。光学的接触角及びそれを計算する方法は、標準的な評価方法を使用することで当業者によく知られており、参照により本明細書に組み込まれている「ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５３８（Ｓｙｂｉｌ  Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，２ｎｄ  ｅｄ．１９９３）及び「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、２５６−７及び２９４−５（Ａｒｔｈｕｒ  Ｏｓｏｌ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄｓ．，１６ｔｈ  ｅｄ．１９８０）において開示されている。そのようなものとして、有効な量の水和阻害剤は、水和阻害剤と関連する有益薬剤の光学的接触角を少なくとも約５０°及び少なくとも約７０°にシフトするのに十分な量であると認識されている。
【００９０】
例示することを目的とし、また限定はしないが、水和阻害剤は、有益薬剤（マーカーを含む）、ポリマー材料、添加剤、及びその組合せを含む。第２の「有益薬剤」が水和阻害剤として使用される場合、第２の有益薬剤のＬｏｇＰ値は、第１の有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きくなければならない。このような有益剤水和阻害剤の例は、抗酸化薬、抗血栓剤、抗凝血剤、抗血小板薬、抗脂肪剤、血栓溶解剤、抗増殖剤、抗炎症薬、過形成を阻害する薬剤、平滑筋細胞阻害剤、抗生物質、成長因子阻害剤、細胞接着阻害剤、細胞粘着促進剤、抗有糸分裂薬、抗フィブリン剤、抗酸化薬、抗悪性腫瘍薬、内皮細胞回復を促進する薬剤、抗アレルギー物質、ウイルスベクター、核酸、モノクローナル抗体、アンチセンス化合物、オリゴヌクレオチド、細胞透過促進剤、放射線不透過性薬剤マーカー、及びこれらの組合せを含む。
【００９１】
［１２９］  水和阻害剤として有用な特定の有益薬剤の限定されない例は、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブラート、カルベジオール、タキソテール、タクロリムス、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ゾタロリムス、ＡＢＴ−６２７及び類似体、誘導体、又はこれらの組合せを含む。ＡＢＴ−６２７の化学構造式は、
［１３０］
【化５】
2009530031.tif 000009
であり、ゾタロリムスの化学構造式は、
【化６】
2009530031.tif 000010
である。
【００９２】
ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の詳細な説明は、２００２年９月１０日に出願されたＰＣＴ／０２／２８７７６で、ゾタロリムスの詳細な説明は、米国特許第６，０１５，８１５号及び第６，３２９，３８６号に掲載されており、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる。
【００９３】
水和阻害剤は、混合物として有益薬剤に付随しているけれども、代替実施形態では、水和阻害剤が、第２の有益薬剤であり、水和阻害剤は、第１の有益薬剤の少なくとも一部を覆うオーバーコート又は封入層として付随しうる。
【００９４】
［１３６］  水和阻害剤として好適なポリマー材料は、典型的には、天然であろうと合成であろうと、ランダム、交互、ブロック、グラフト、ブランチ、架橋、ブレンド、ブレンドの組成物、及びこれらの変更形態を含む、ホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを包含する重合反応の生成物である。ポリマーは、真溶液中、飽和、又は粒子として懸濁、又は有益薬剤中の過飽和の状態で存在しうる。ポリマーは、生体適合性、また生体分解性であってよい。
【００９５】
［１３７］  そのようなポリマー材料のいくつかの例は、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）、Ｐａｒｙｌａｓｔ（登録商標）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生体安定プラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ、及びこれらの誘導体又は組合せを含む。
【００９６】
［１３８］  一実施形態では、ポリマー材料は、双性イオンペンダント基を有する。いくつかの実施形態では、ポリマーは、参照により全体が本明細書にそれぞれ組み込まれている、Ｂｏｗｅｒｓらの米国特許第５，７０５，５８３号及び第６，０９０，９０１号、並びにＴａｙｌｏｒらの米国特許第６，０８３，２５７号で開示されているホスホリルコリンである。
【００９７】
上記のように、有益薬剤は、有益薬剤とポリマーの混合物を含むことができる。本発明の方法によれば、第１の有益薬剤は、有益薬剤混合物中の特定の有益薬剤の送達速度をもたらすポリマーの濃度を有する有益薬剤−ポリマー混合物に対応しうる。例えば、より高いポリマー濃度を有する有益薬剤−ポリマー混合物だと、管腔内の有益薬剤の送達速度が遅くなる。対照的に、より低いポリマー濃度を有する有益薬剤−ポリマー混合物だと、有益薬剤の送達速度が速くなる。送達速度は、さらに、水和阻害剤のＬｏｇＰ値と有益薬剤のＬｏｇＰ値との差の影響を受ける。例えば、一般に、ＬｏｇＰ値間の差が大きいほど、水和阻害剤を使用しない有益薬剤と比較して有益薬剤の送達速度の遅延が大きくなる。
【００９８】
水和阻害剤として好適な添加剤の例は、可塑性剤、低分子、及び油を含む。添加剤は、制限されることなく化合物、ポリマー、及び混合物から引き出される。ポリマーコーティングを有するインターベンションデバイスと併用される場合、添加剤は、多くの場合、ポリマーコーティングを通じて分散することができ、対照ポリマーコーティングと比較すると、膨張時間の増大として経験的に特徴付けられるように、水溶液と接触してポリマーコーティングが水和するのが実際により困難になる。
【００９９】
添加剤の特定の限定されない例は、ニトロフェニルオクチルエーテル、セバシン酸ビスエチルヘキシル、フタル酸ジイソドデシル、Ｎ−メチルピロリドン、リノレン酸、リノール酸、ステアリン酸、オレイン酸、及びこれらの組合せを含む。
【０１００】
水和阻害剤を、さまざまな従来技術のいずれかで、有益薬剤に付随させることができる。本明細書で具現化され、またすでに述べられているように、これは、水和阻害剤を化合物の混合物として有益薬剤に付随させることである。混合物は、溶液、懸濁液、固体散在、気相蒸着、又は任意の物理的組合せを含む、さまざまな形態の物理的組合せにより得られる。
【０１０１】
［１４３］  本発明の追加の態様は、インターベンションコンポーネント上の有益薬剤の担持を促進させるためにポリマー材料の基層の使用を含む。本発明のこの態様は、有益薬剤が単独又は好適な結合剤などと組み合わせて担持するのが難しいか、又は適当でない場合に特に重要である。
【０１０２】
［１４４］  本発明でコーティングが使用される場合、コーティングは、治療薬、つまり薬物が実質的に可溶性である任意のポリマー材料を含むことができる。コーティングの目的は、治療薬の制御放出媒体として、又は損傷部位に送達される治療薬用の貯蔵層として使用されることである。コーティングは、ポリマーであってよく、またさらに、親水性、疎水性、生体分解性、又は非生体分解性とすることができる。ポリマーコーティングの材料は、ポリカルボン酸、セルロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、並びに前記の混合物及びコポリマーからなる群から選択されうる。ポリウレタン分散液（ＢＡＹＨＹＤＲＯＬなど）及びアクリル酸ラテックス分散液を含むポリマー分散液から調製されたコーティングも、本発明のいくつかの実施形態の治療薬と併用されうる。
【０１０３】
［１４５］  本発明で使用されうる生体分解性ポリマーは、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（ＤＬ−乳酸）、ポリカプロラクトン、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリグリコリド、ポリ（ジアキサノン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリオルトエステルを含むポリマー；ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリヒドロキシ（ブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリグリコリド−ｃｏ−トリメチレンカーボネートを含むコポリマー；ポリアンヒドリド；ポリホスホエステル；ポリホスホエステルウレタン；ポリアミノ酸；ポリシアノアクリレート；フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、及びヒアルロン酸を含む生体分子；並びに前記の混合物を含む。本発明で使用するのに好適な生体安定材料は、ポリウレタン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリアミド、ポリカプロラクタム、ポリイミド、ポリ塩化ビニル、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール、アクリルポリマー及びコポリマー、ポリアクリロニトリル、ビニルモノマーとオレフィンとのポリスチレンコポリマー（スチレンアクリロニトリルコポリマー、エチレンメチルメタクリル酸コポリマー、エチレン酢酸ビニルを含む）、ポリエーテル、レーヨン、セルロース誘導体（酢酸セルロース、硝酸セルロース、プロピオン酸セルロースなどを含む）、パリレン及びその誘導体、並びに前記の混合物及びコポリマーを含むポリマーを含む。
【０１０４】
本発明によりコーティングが施される医療デバイスは、コーティングが塗布される表面を調製するために事前処理されうる。例えば、ステンレス鋼製ステントは、コーティング（例えば、アンダーコート）が施される前に電解研磨されうる。有用な医療デバイスは、ＮＩＴＩＮＯＬ合金、ＴＲＩＰＬＥＸ（ステンレス鋼／タンタル／ステンレス層）、又はコバルトクロム合金から形成されうる。コーティングは、適宜、ポリマー材料、例えば、ホスホリルコリン、ポリカプロラクトン、ポリ−ＤＬ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリ（グリコール酸）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、シアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ポリイミノカーボネート、及び脂肪族ポリカーボネート、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）ブランドのポリ−パラ−キシリレン（ＳＣＳＣｏｏｋｓｏｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ（インディアナ州インディアナポリス所在）から入手可能）、Ｐａｒｙｌ  ＡＳＴ（商標）ブランドの生体適合誘電性ポリマー（米国特許第５，３５５，８３２号及び第５，４４７，７９９号、ＡＳＴ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（マサチューセッツ州ビルリカ所在）から市販されている）、ポリウレタン、ポリカーボネートウレタン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、エチレン酢酸ビニル、エチレンビニルアルコール、シリコーンポリシロキサン、置換ポリシロキサン、ポリエチレンオキシド、ポリブチレンテレフタレート−ｃｏ−ＰＥＧ、ＰＣＬ−ｃｏ−ＰＥＧ（つまり、ポリカプロラクトン−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ＰＬＡ−ｃｏ−ＰＥＧ（つまり、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリアクリルアミド、熱可塑性エラストマー、ポリオレフィンエラストマー、ＥＰＤＭゴム、ポリアミドエラストマー、生体安定プラスチック、アクリルポリマー、ナイロン、ポリエステル、エポキシ、及びこれらの誘導体又はブレンド（例えば、ＰＬＬＡ−ホスホリルコリン）を含む。
【０１０５】
［１４７］  本明細書で開示されている実施形態では、必要ならば、生体適合性材料から作られた多孔質又は生体分解性膜若しくは層を、徐放するように有益薬剤上にコーティングすることができる。それとは別に、中に有益薬剤を保持することができる好適なベースコーティングを、プロテーゼの表面上に一様に塗布することができ、次いで、本発明のいくつかの実施形態に従って、ベースコーティングの選択された部分に有益薬剤を担持することができる。局所面密度を大きくすることを意図されている単位表面領域上により多い量の有益薬剤を担持し、局所面密度を低くすることを意図されている単位表面領域上により少ない量の有益薬剤を担持することができる。
【０１０６】
［１４８］  本発明のさらに他の実施形態では、有益薬剤をプロテーゼの表面に直接塗布することができる。一般に、結合剤又は類似の成分を使用することで、十分な接着を保証することができる。例えば、このコーティング技術は、有益薬剤と好適な結合剤又はポリマーとを混ぜ合わせてコーティング混合物を形成することを含むことができ、次いでプロテーゼの表面にコーティングされる。コーティング混合物は、必要に応じて有益薬剤の濃度を上げ下げして調製され、次いで、適宜、プロテーゼの選択された部分に塗布される。
【０１０７】
上記のように、有益薬剤は、薬物／ポリマー混合物を含む、ポリマー内のインターベンションコンポーネントに施されうる。混合物中のポリマーの量は、薬物の量と比較して少ない。例えば、ポリマーは、薬物の量の約１０％としてよい。これらの実施形態では、ポリマーは、インターベンションデバイス上で薬物を処理若しくは担持するのを助長するか、又は保持を高めるが、薬物の水和を実質的に阻害する効果がない量である。上述のような好適なＬｏｇＰの水和阻害剤が存在することは、この環境における薬物の送達に対し大きな影響を持つ。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施形態によれば、第１及び第２の有益薬剤は、それぞれの有益薬剤中の特定の薬物の異なる放出速度をもたらすポリマーの異なる濃度を有する薬物−ポリマー混合物に対応しうる。例えば、高いポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物だと、管腔内の薬物の放出速度が遅くなる。対照的に、低いポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物だと、薬物の放出速度が速くなる。それとは別に、異なる放出速度をもたらす異なるポリマー濃度を有する薬物−ポリマー混合物を用意するのではなく、異なるポリマー又は他の結合剤内に有益薬剤を分注することも可能であり、その場合、特定のポリマー又は結合剤は、異なる速度で有益薬剤を必ず送達させる異なる拡散率又は親和性を有する。そこで、本発明によれば、複数の有益薬剤は、その活性に適した速度で放出され、本発明のプロテーゼは、所望の速度でプロテーゼを流出する複数の有益薬剤を有する。
【０１０９】
［１５１］  例えば、アニオン性治療薬のより高い親和性を有するカチオン性ホスホリルコリンは、ブレンドされ、第１の有益薬剤として分散され、親油性ホスホリルコリンは、それぞれ異なる放出速度をもたらす第２の有益薬剤として親油性薬物とブレンドされうる。
【０１１０】
［１５２］  以下でさらに詳しく説明されるように、有益薬剤及び水和阻害剤は、１つ又は複数のコーティング層内の医療デバイスに塗布することができる。例えば、交互に並ぶ層は、複数の有益薬剤の送達を制御するために使用できる。有益薬剤は、単独、又は好適な水和阻害剤と組み合わせて医療デバイスに施すことができる。本発明で使用するのに適しているコーティングは、限定はしないが、好適な機械的特性を有し、有益薬剤が実質的に溶解しうる、任意の生体適合性ポリマー材料を含む。
【０１１１】
［１５３］  噴霧、ディッピング、又はスパッタリングなどの従来のコーティング技術もまた、プロテーゼの表面に有益薬剤をコーティングするのに使用することができ、適切に実行された場合に、所望の結果をもたらしうる。このような技術を使用することで、有益薬剤が担持される場所及び量を制御する知られているマスキング又は抽出技術を使用することが望ましいか、又は必要であると思われる。
【０１１２】
［１５４］  本発明のいくつかの実施形態によれば、有益薬剤は、直接、コンポーネント上に担持されうるか（例えば、ピペット操作で）、又はそれとは別に、有益薬剤は、コンポーネントの表面に施される基材層上に担持される（例えば、ディップ担持）。例えば、限定はしないが、結合剤又は好適なポリマーなどのベースコーティングは、インターベンションコンポーネントの選択された表面に施される。必要ならば、コンポーネント表面にパターンを形成することができる。次いで、有益薬剤が、基材のパターンに直接塗布される。そのため、本発明によれば、有益薬剤は、意図された使用又は用途に適した速度で送達されうる。
【０１１３】
説明及び例示を目的として、限定することなく、本発明によるインターベンションデバイスの例示的な実施形態が図１〜７に示されている。本発明の一態様によれば、図１に示されているように、インターベンションデバイスは、ステントストラット１０を有する、ステント５である。一実施形態では、ステント５の形態のインターベンションデバイスは、有益薬物が担持されるホスホリルコリンのベースコーティングを有する。図３Ａは、ＰＣポリマーのみをコーティングしたステント５が留置された血管セグメントの断面図であり、図３Ｂは、ポリマーに薬物を加えたものをコーティングしたステント５が留置された血管セグメントの断面図である。本発明の異なる実施形態をさらに例示するために、図１のステント５のステントストラット１０の断面図が、図４〜７に示されている。本発明の一実施形態では、図４に示されているように、ステントストラット１０は、混合物として水和阻害剤１２に付随している有益薬剤１１の層を担持している。本明細書に具現化されているように、この混合物は、必要なときに投薬量を増やして片側に厚く、ステントストラット１０上に担持される。しかし、図に示されていない他の実施形態では、有益薬剤１１及び水和阻害剤１２は、インターベンションコンポーネントの表面上に所望の配置で全体を通して均等に、又は選択的に担持されうる。図５に示されているように、本発明の他の実施形態では、ステントストラット１０は、水和阻害剤２２として作用する第２の有益薬剤の層で覆われている、有益薬剤１１の層を担持している。本発明のさらに他の実施形態では、図６に示されているように、ステントストラット１０は、ポリマー材料３１、好ましくはホスホリルコリンの基層を有しており、ポリマー材料は、混合物として水和阻害剤１２に付随している有益薬剤３２を担持される。図７は、ステントストラット１０が、有益薬剤３２を担持したポリマー材料３１の基層を有し、第２の有益薬剤のコーティングが、第１の有益薬剤の送達を制御する水和阻害剤２２として作用する本発明のさらに他の実施形態を示している。
【０１１４】
［１５６］  さらに、図８の断面図から分かるように本発明の異なる実施形態において、ステントストラット１０は、第２の有益薬剤／水和阻害剤の層１２Ａ及び１２Ｂと交互に並ぶ第１の有益薬剤の層１１Ａ、１１Ｂ、及び１１Ｃを有する。この実施形態によれば、層１１Ｃからの第１の有益薬剤、例えば、エストラジオールは、初期バーストで溶出する。層１２Ｂ内の第２の有益薬剤／水和阻害剤、例えば、ゾタロリムスは、層１１Ｂからの第１の有益薬剤の溶出を制御する。そこで、第２の有益薬剤／水和阻害剤のＬｏｇＰ値は、本発明の原理により、第１の有益薬剤のＬｏｇＰ値よりも大きい。同様に、層１２Ａ内の第２の有益薬剤／水和阻害剤は、層１１Ａ内の第１の有益薬剤の溶出を制御する。層１２Ａ及び１２Ｂは、第２の有益薬剤／水和阻害剤とともに第１の有益薬剤の中期及び後期の送達を可能にする。選択された有益薬剤に応じて、層１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、１２Ａ、及び１２Ｂは、適宜、インターベンション用装置上の有益薬剤の処理又は保持を促進するポリマー担体又は結合剤又は他の添加剤を含むことができる。
【０１１５】
［１５７］  当業者であれば理解するように、この実施形態のさまざまな変更形態は、治療される病状、選択された有益薬剤の数及び同一性、送達の所望の順序、及び他の要因に応じて、可能である。例えば、層１１Ａ、１１Ｂ、及び１１Ｃは、同じ有益薬剤を含む必要はない。それぞれ、異なる有益薬剤を含むか、又は２つが同じ有益薬剤を含み、第３が他の有益薬剤を含むことができる。同様に、層１２Ａ及び１２Ｂは、同じ有益薬剤を含む必要はない。ここには示されていないけれども、なおいっそう複雑な変更形態も、本明細書で開示されている原理を使用して当業者により形成されうる。例えば、表面単球を処理するエストラジオールの比較的早期の送達並びに組織単球及びマクロファージを処理するデキサメタゾンの遅延送達を行うことが望ましい場合がある。
【０１１６】
本発明の一実施形態では、水和阻害剤は、４．５単位よりも大きいＬｏｇＰ値を有し、有益薬剤は、３単位よりも小さいＬｏｇＰ値を有する。このようにして、水和阻害剤は、疎水性の低い有益薬剤に対する水障壁として作用し、これにより、有益薬剤の放出速度を下げる。例えば、限定はしないが、疎水性の低い有益薬剤は、ＡＢＴ  ６２０  ｛１−メチル−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド｝、ＡＢＴ  ６２７、ＡＢＴ  ５１８  ｛［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−Ｎ−［１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソール−４−イル）−２−［［４−［４−（トリフルオロ−メトキシ）−フェノキシ］フェニル］スルホニル］エチル］−Ｎ−ヒドロキシホルムアミド｝、デキサメタゾンなどとすることができ、また水和阻害剤は、フェノフィブラート、Ｔｒｉｃｏｒ（商標）又は３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−テトラゾール−１−イル）シクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン、２３，２７エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンチン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントンとすることができる。
【０１１７】
インターベンションコンポーネントは、中に少なくとも１つの貯蔵層又は空洞を備えることができる。本発明の他の態様によれば、これらの貯蔵層又は空洞の１つ又は複数は、親水性のより高い第１の有益薬剤を担持し、次いで、第２の疎水性のより高い有益薬剤は、上述の方法で空洞又は貯蔵層内の第１の有益薬剤上に担持できる。
【０１１８】
［６０］  本発明の他の実施形態では、インターベンションデバイスは、第３の有益薬剤を備えることができる。第３の有益薬剤は、上で開示されている有益薬剤のいずれでもよい。一実施形態では、第３の有益薬剤は、第２の有益薬剤を覆い、第３の有益薬剤は、第３の有益薬剤を高速に放出するために第２のＬｏｇＰ値よりも小さいＬｏｇＰ値を有する。この実施形態では、第３の有益薬剤は、第１と同じであってよく、したがって、有益薬剤は、埋め込みの後即座に放出され、続いて有益薬剤の制御放出が行われる。
【０１１９】
［６１］  本発明は、さらに、有益薬剤の制御送達を行う医療デバイスを製造するための方法も提示する。この方法は、患者体内に投入されるインターベンションコンポーネントを準備するステップと、そこからの送達のためインターベンションコンポーネントに、第１のＬｏｇＰ値を有する有益薬剤を担持するステップと、第１のＬｏｇＰ値よりも大きい第２のＬｏｇＰ値を有する有効な量の水和阻害剤を有益薬剤に付随させてインターベンションコンポーネントからの有益薬剤の送達を制御するステップとを含む。
【０１２０】
［６２］  有益薬剤をインターベンションコンポーネントの表面に担持し、有益薬剤の制御された局所面密度を提供するために多数の方法を使用できる。例えば、インターベンションコンポーネントは、単独で、又は水和阻害剤と組み合わせて、有益薬剤を含浸、又は充てんした細孔又は貯蔵層を備えるように構成することができる。これらの細孔は、インターベンションデバイスの長さに沿って所望の局所面密度パターンに従い中に含まれている有益薬剤の量に対応するか、若しくは制限するようなサイズであるか、又は相隔てて並べられることがあり、そこでは、より大きな局所面密度を持つことを意図されているそのような部分において細孔を大きくするか、又は間隔密度を高くする。
【０１２１】
［６３］  本発明のさまざまな実施形態によれば、有益薬剤は、直接、インターベンションコンポーネント上に直接担持されうるか、又はそれとは別に、有益薬剤は、インターベンションコンポーネントの少なくとも一部に施される基材層上に担持される。例えば、限定はしないが、結合剤又は好適なポリマーを含むベースコーティングは、インターベンションコンポーネント表面上に所望のパターンが形成されるようにインターベンションコンポーネントの選択された表面に施される。次いで、有益薬剤及び水和阻害剤が、基材のパターンに直接塗布される。一般に、「制御された面密度」は、インターベンションコンポーネントの単位表面積に対する、重量又は体積による、有益薬剤若しくは有益薬剤及び水和阻害剤の混合物の知られている、又は所定の量を意味するものと理解される。本発明の一態様では、所望のパターンは、所望の制御された局所面密度に対応する。例えば、より大きな局所面密度の有益薬剤を有することが意図されているインターベンションデバイスの部分にはより多量の基材層が施され、より低い局所面密度の有益薬剤を有することが意図されているインターベンションデバイスの部分にはより少量の基材が施される。本発明のさらに他の実施形態では、有益薬剤をインターベンションコンポーネントの表面に直接塗布することができる。
【０１２２】
噴霧、ディッピング、又はスパッタリングなどの従来のコーティング技術も、インターベンションコンポーネントの表面上に有益薬剤をコーティングするのに使用することができ、適切に実行された場合に、所望の結果をもたらしうる。このような技術を使用することで、有益薬剤が担持される場所及び量を制御する知られているマスキング又は抽出技術を使用することが望ましいか、又は必要であると思われる。参照によりそれぞれ本明細書に組み込まれている、２００１年９月１０日に出願された米国特許出願第０９／９５０，３０７号、米国特許第６，３２９，３８６号及び第６，０１５，８１５号、並びに２００３年３月１０日に出願された「Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｅｖｉｃｅ  Ｈａｖｉｎｇ  ａ  Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ」という表題の米国特許仮出願を参照のこと。
【０１２３】
［１６５］  本発明のさらに他の態様では、本明細書に記載の有益薬剤は、ポリマー化合物でコーティングされたインターベンションコンポーネントに施すことができる。インターベンションコンポーネントのポリマーコーティングに化合物又は薬物を取り込むことは、十分な期間（例えば、５分間など）、化合物又は薬物を含む溶液中にポリマーコーティングされたインターベンションコンポーネントを浸して、次いで、コーティングされたインターベンションコンポーネントを、好ましくは空気乾燥で、十分な期間（例えば、３０分間など）、乾燥させることにより実行できる。次いで、化合物又は薬物を含むポリマーコーティングされたインターベンションコンポーネントを、例えばバルーンカテーテルから投入することにより冠状血管に送達することができる。
【０１２４】
［１６６］  他の実施形態では、有益薬剤及び水和阻害剤は、それぞれの液滴が制御された軌跡を描く離散液滴で有益薬剤を分注することができる分注要素を有する液体ディスペンサーによりインターベンションコンポーネントの表面上に「プリント」される。特に、有益薬剤又は混合物は、分注経路に沿ってラスター形式により分注要素からインターベンションコンポーネントの所定部分へ選択的に分注される。有利には、液体ジェッティング技術を使用して、有益薬剤及び水和阻害剤などの材料を、体積を制御しつつ、制御された場所の基板に蒸着することができる。それぞれが参照により本明細書に組み込まれている、すべて２００２年１１月７日に出願された、米国仮特許出願第６０／４２４，５７５号、第６０／４２４，５７７号、第６０／４２４，６０７号、第６０／４２４，５７４号、及び第６０／４２４，５７６号を参照のこと。
【０１２５】
［１６７］  さらに、本発明によれば、インターベンションコンポーネント上に担持された第１の有益薬剤は、第１の局所面密度を有し、インターベンションコンポーネント上に担持された第２の有益薬剤は、第２の局所面密度を有する。本明細書で使用されているように、「面密度」は、インターベンションコンポーネントの選択された部分の単位表面積当たりの有益薬剤の量を指す。「局所面密度」は、インターベンションコンポーネントの局所表面積当たりの有益薬剤の投薬量を指す。第１の有益薬剤の局所面密度及び第２の有益薬剤の局所面密度は、局所面密度の階段状変化を規定するためにそれぞれの部分にわたって一様であるか、又は局所面密度の勾配を規定するためにインターベンションコンポーネントの選択された部分にわたって可変であってよい。そこで、インターベンションコンポーネントの本体の選択された部分に沿って変化する局所面密度を有する有益薬剤を少なくとも部分的に担持したインターベンションコンポーネントを有する医療デバイスが提供される。
【０１２６】
本発明によれば、局所面密度は、有益薬剤がインターベンションコンポーネントに沿って選択された位置に担持される相対速度を変えることにより変化させることができる。この目的のために、有益薬剤の液滴がインターベンションコンポーネントへの分注経路の単位長に沿って施される頻度を変化させる。それとは別に、分注要素とインターベンションコンポーネントとの間の相対的移動を変えることにより、有益薬剤を担持する相対速度を変化させることができる。有益薬剤を担持する相対的速度を変化させる他の代替方法では、分注要素から分注される液滴１滴当たりの有益薬剤の量を変化させる。インターベンションコンポーネント上に担持される有益薬剤の局所面密度を変化させる他の代替方法は、有益薬剤と結合材とを混合することと、有益薬剤と結合剤との比を変化させることとを含む。それとは別に、有益薬剤の可変局所面密度を得るためにインターベンションコンポーネントに施される有益薬剤と結合剤の混合物の量を変えることができる。しかし、当技術分野で知られている有益薬剤の局所面密度を変化させる他の方法も使用できる。
【０１２７】
本発明の他の実施形態によれば、インターベンションコンポーネントの第１の表面は、複数の相互接続構造部材により定められる。したがって、第１の表面は、構造部材の第１の選択された集まり、例えば、コネクタ部材を含むことができ、第２の表面は、構造部材の第２の選択された集まり、例えば、インターベンションコンポーネントの周りに延在したリング形状要素を含むことができる。
【０１２８】
［１７０］  本発明の他の特徴は、上述のインターベンションコンポーネントの選択された部分に基材の層を施すことを含む。有益薬剤又は水和阻害剤との混合物が、上述の方法に従って基材層上に担持される。基材層は、インターベンションコンポーネント上に有益薬剤を担持するためのパターンを定めることができる。
【０１２９】
［１７１］  本発明は、例示することを目的とし、限定することなく、実現される、以下で述べる実施例によりさらに理解される。
［１７２］
【実施例】
【０１３０】
［１７３］  実施例１．有益薬剤の溶出実験
［１７４］  Ｉ．ＰＣ１０３６によるクーポンのコーティング
［１７５］  実験を行う前に、コーティングされたステンレス鋼クーポンを用意した。これらのクーポンは３１６Ｌ電解研磨ステンレス鋼ディスク（直径１０ｍｍ）である。このサイズが選ばれたのは、クーポンの片側の表面積が、１５ｍｍオープンセルＢｉｏｄｉｖＹｓｉｏステントの表面積に似ているからである。クーポンは、クーポンの片側のマークを引っかいて、コーティングされないクーポンの側を示すことにより用意され、次いでクリーニングされた。クリーニングは、クーポンがジクロロメチレン中で３分間、エタノール中で３分間超音波処理される２段階工程であった。クーポンを室温で乾燥させた。エタノール中でホスホリルコリンポリマーＰＣ１０３６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｌｔｄ．（英国、ファーナム、サリー所在）の製品）の濾過された２０ｍｇ／ｍＬの溶液を使用してクーポンの片側をコーティングした。気密注射筒を使用して２０μＬのＰＣ溶液をクーポン上に置いて、表面全体がコーティングされるが、ただし、クーポンの側面にこぼれないようにする。クーポンは、最初に空気乾燥させ、次いで、１６時間にわたって７０℃で硬化させた。次いで、＜２５ＫＧｙでγ線照射のために送った。結果として得られるＰＣコーティング厚さは、図９Ａ〜Ｂにグラフで表されているように、ステントの太さに近く、所望の担持薬剤投与量を受け入れるのに十分な厚さであった。図９Ａ〜Ｂは、電解研磨されたステンレス鋼ディスク上のＰＣコーティング２０を有する、コーティングされたステンレス鋼クーポン３０の上面及び側面図である。
【０１３１】
ＩＩ．対象とする薬物によるクーポンの担持
これらの実験において、有益薬剤をクーポンに担持し、溶出プロフィルを調べた。一般に、以下のような手順である。１２個のＰＣコーティングされたクーポンにそれぞれの薬物を担持させた。薬物の溶液は、１００％エタノール中で通常５．０ｍｇ／ｍＬであり、使用前に０．４５μｍのフィルタで濾過された。
【０１３２】
薬物溶液で担持する前に、クーポンの重量を測定した。１００μｇの薬物を担持するために、クーポンのＰＣコーティングされた側の中心に、（例えば、ピペットで取って）溶液２０μＬを置いた。蓋を閉じた状態でクーポンを３０分間バイアル瓶内に入れて、薬物をコーティングに浸透させた。蓋を外して、さらに９０分かけてクーポンを乾燥させた。クーポンが完全に乾燥したことを確認するために、クーポンの重量を測定し、１５分後、そのクーポンの重量を３度目に測定した。クーポンの２つの重量が同じであった場合、クーポンは乾燥しているとみなされた。担持された乾燥クーポンを冷蔵庫に保管して、光から保護した。
【０１３３】
ＩＩＩ．クーポンからの薬物抽出
薬物毎に、６個のクーポンを使用して、上記の手順により担持された薬物の総量を評価した。これらのクーポンを５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸漬して、１時間かけて超音波処理した。ＨＰＬＣにより抽出溶液中の薬物の濃度を分析した。
【０１３４】
［１８１］  後述の溶出実験の終わりに、これらのクーポンを溶出溶媒から取り出して、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸漬して、１時間かけて超音波処理した。これらのバイアル瓶中の薬物の濃度は、溶出実験の終わりにクーポンに残っていた薬物の量を示していた。
【０１３５】
［１８２］  ＩＶ．溶出工程
［１８３］  それぞれの薬物の６つのコーティングされたクーポンを溶出実験に使用した。これらのクーポンを個別に、コーティング側を上にして、小さな金属カップ内に入れて、クーポンを保持し、それぞれの時点において新しいバイアル瓶に移動させた。これらのクーポンは、通常、ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水１０ｍＬを入れたバイアル瓶内に置いた。バイアル瓶をオービタルシェーカー内に保管し、１００ｒｐｍの水平振盪を少なくとも３０分間、３７℃の温度で行ってから、クーポンを挿入し、所望の温度で溶液を平衡状態にした。表２に示されているように、少なくとも９つの異なる時点が観察された。所望の時間が経過した後、クーポンホルダを持ち上げて、排出を行った。次いで、次の時点に対応する予熱されているバイアル瓶内に置いた。この手順は、所定の時間が経過するまで続けた。その時点で、クーポンは、前に概要を述べたように薬物抽出工程に通された。ＨＰＬＣにより溶出試料中の薬物の量を決定した。
【０１３６】
［１８４］  親水性が比較的小さい有益薬剤／水和阻害剤の親水性の比較的大きい有益薬剤（つまり、複合薬）に対する効果を示すために、複数の異なる担持手順を調べた。特に、ゾタロリムス及びデキサメタゾンの組合せについて、以下を調べた。
【０１３７】
【表２】
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【０１３８】
図１０、１１、１２、１３、及び１４は、本発明による水和阻害剤の親水性の比較的高い有益薬剤の溶出に対する効果を示している。図１０〜１３では、クーポンに薬物が塗布され、図１４では、ステントがコーティングされた。
【０１３９】
図１０では、図に示されている６時間溶出プロフィルは、有益薬剤がフェノフィブラートであり、水和阻害剤がゾタロリムスである場合である。上述のように溶出が実行された。曲線Ａは、ゾタロリムス単独の溶出プロフィルである。曲線Ｂ及びＣは、それぞれ、ゾタロリムスと組み合わせた、及び単独での、フェノフィブラートに対するプロファイルである。曲線Ｂは、６時間後、フェノフィブラートの約７％のみが、クーポンから放出されたことを示している。曲線ＢとＣを比較すると分かるように、フェノフィブラートの放出は、ゾタロリムスの存在により著しく低減された。
【０１４０】
図１１は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の６時間溶出プロファイルを示している。曲線Ａ及びＣは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下及び単独での、ＡＢＴ−６２７の溶出プロファイルである。曲線Ｂは、同じ条件の下でのゾタロリムスの溶出を示している。曲線ＡとＣを比較すると、親水性の比較的大きいＡＢＴ−６２７の溶出速度は、親水性の比較的小さいゾタロリムスの存在下では遅くなることが分かる。６時間後、ゾタロリムスの非存在下（曲線Ａ）の５０％と比較して、ゾタロリムスの存在下（曲線Ｃ）では１０％よりもかなり少ない量のＡＢＴ−６２７が放出された。
【０１４１】
［１９３］  図１２は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤ジピリダモールの６時間溶出プロファイルを示している。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下及び単独での、ジピリダモールの溶出プロファイルである。曲線Ｃは、同じ条件の下でのＡＢＴ  ５７８の溶出プロファイルを示している。曲線ＡとＢを比較すると分かるように、ゾタロリムス及びジピリダモールでコーティングされたクーポンから放出されるジピリダモールの量は、ゾタロリムスの非存在下のほぼ９０％と比較して、６時間後に約５２％にすぎない。
【０１４２】
［１９４］  図１３は、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示している。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、単独及びゾタロリムスの存在下での、デキサメタゾンの溶出プロファイルである。曲線Ｃ及びＤ（重ね合わされている）は、同じ条件の下で、それぞれ、単独及びデキサメタゾンの存在下での、ゾタロリムスの溶出プロファイルである。曲線ＡとＢを比較すると分かるように、デキサメタゾン及びゾタロリムスを含むクーポン上に残っているデキサメタゾンの量は、ゾタロリムスがまったく存在していなかったクーポン上のわずか２５％と比較して、ほぼ７０％であった。
【０１４３】
［１９５］  図１４は、ＰＣコーティングステント上の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示している。担持は、ディップ担持により実行された、つまり、ステントを、一方又は両方の薬物を含む溶液に浸漬させ、次いで、乾燥させた。曲線Ａ及びＢは、それぞれ、ゾタロリムスの存在下及び単独での、デキサメタゾンの溶出プロファイルである。曲線Ｃ及びＤは、それぞれ、デキサメタゾンの存在下及び単独での、ゾタロリムスの溶出プロファイルである。曲線ＡとＢを比較すると分かるように、２４時間後には、ゾタロリムス及びデキサメタゾンを含むステントからデキサメタゾンはほとんど放出されなかったけれども、コーティング中にゾタロリムスが一切存在していないステントからは約４０％のデキサメタゾンが放出された。
【０１４４】
実施例２．ステントからのデキサメタゾンの溶出実験
Ｉ．ＰＣ１０３６によるステントのコーティング
実験を行う前に、コーティングされたステントを用意した。これらは、３．０ｍｍ×１５ｍｍの３１６Ｌ電解研磨ステンレス鋼ステントであった。エタノール中ホスホリルコリンポリマーＰＣ１０３６（Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｌｅｓ  Ｌｔｄ．（英国、ファーナム、サリー所在）の製品）の濾過された２０ｍｇ／ｍＬの溶液を使用してそれぞれのステントを噴霧コーティングした。ステントを、最初に空気乾燥させ、次いで、１６時間にわたって７０℃で硬化させた。次いで、＜２５ＫＧｙでγ線照射のために送った。
【０１４５】
ＩＩ．対象とする薬物によるステントの担持
これらの実験において、有益薬剤をステント内に担持し、溶出プロフィルを調べた。一般に、以下のような手順であった。複数のＰＣコーティングされたステントにそれぞれの薬物複合溶液を担持させた。これらの薬物の溶液は、通常、１００％エタノール中、ゾタロリムス２〜２０ｍｇ／ｍＬ及びデキサメタゾン１０．０ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、膜形成を高めるためにこの溶液に約１０％のＰＣ１０３６を加えた。
【０１４６】
薬物溶液で担持する前に、ステントの重量を測定した。それぞれの薬物約１０μｇ／ｍＬを担持するために、ゾタロリムス及びデキサメタゾンを等量含む溶液を、制御しつつ、ステント上に噴霧した。ステントを乾かしてから、ステントの重量を再度測定し、全薬物負荷を決定した。担持された乾燥ステントを冷蔵庫に保管して、光から保護した。
【０１４７】
［２０２］  ＩＩＩ．ステントからの薬物抽出
［２０３］  薬物毎に、３個のステントを使用して、上記の手順により担持された薬物の総量を評価した。これらのステントを５０％エタノール、５０％水の溶液６ｍＬに浸漬して、２０分かけて超音波処理した。ＨＰＬＣにより抽出溶液中の薬物の濃度を分析した。
【０１４８】
［２０４］  後述の加速溶出実験の終わりに、これらのステントを溶解溶媒から取り出して、５０％エタノール、５０％水の溶液５ｍＬに浸漬して、２０分かけて超音波処理した。これらのバイアル瓶中の薬物の濃度は、加速溶出実験の終わりにステントに残っていた薬物の量を示していた。このようにして、薬物抽出量が測定された。
【０１４９】
［２０５］  ＩＶ．加速溶出工程
［２０６］  溶解溶媒としてｐＨ４に緩衝されたポリエチレングリコール６６０の水溶液を使用する溶解研究においてホスホリルコリン（ＰＣ）コーティング金属ステント（上述）から溶出されたゾタロリムス及びデキサメタゾンの量を決定するためにＨＰＬＣ法が開発された。この方法は、選択された時点、典型的には２４時間の期間に、３７℃でステントから溶解溶媒中に溶出された薬物の量を決定するために使用される。この高速の生体外溶出試験は、製造工程に関する品質検査及びステントからの薬物溶出を制御する因子を理解するための高速の信頼性の高いリサーチツールとして使用することが意図されている。
【０１５０】
［２０７］  それぞれの複合薬比の２つのコーティングされたステントを加速溶出実験に使用した。ステントを個別に、３７℃の溶解溶媒５００ｍＬが入っている溶解槽装置の１リットルの容器内に落とした。溶解槽攪拌へらを５０ｒｐｍで操作した。複数の時点で試料を引くようにオートサンプラーをプログラムした（表４）。この手順は、所定の時間が経過するまで続けた。その時点で、ステントは、前に概要を述べたように薬物抽出工程に通された。ＨＰＬＣにより溶出試料中の薬物の量を決定した。
【０１５１】
親水性が比較的小さい有益薬剤／水和阻害剤の親水性の比較的大きい有益薬剤（つまり、複合薬）に対する効果を示すために、複数の異なる担持比を調べた。特に、ゾタロリムス／デキサメタゾン（ゾタロリムス／デックス（ｄｅｘ））の組合せに対し、以下の表３に示されている比及び担持溶液濃度で以下を調べた。
【０１５２】
【表３】
2009530031.tif 000012
【０１５３】
［２１１］
［２１２］
［２１３］
［２１４］
［２１５］
［２１６］
［２１７］
［２１８］
【表４】
2009530031.tif 000013
【０１５４】
図１５は、本発明による水和阻害剤の、親水性の比較的高い有益薬剤の、例えばステントからの溶出に対する効果を示している。
【０１５５】
特に、図１５は、異なる比の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの加速溶出プロファイル（例えば、上述の技術により生成される）を示している。曲線Ａ及びＢは、デキサメタゾンの加速溶出プロフィルである。プロットの表から分かるように、デキサメタゾンの量は、ゾタロリムスよりも多い。曲線Ｃ及びＤは、デキサメタゾンに対する加速溶出プロフィルを示している。これらの曲線では、ゾタロリムス対デキサメタゾンの比は、１：１及び２：１に増大する。曲線ＡからＤを比較すると分かるように、デキサメタゾン溶出は、ゾタロリムスの濃度が増大するとともに次第に遅くなって行く。したがって、ゾタロリムス／デキサメタゾンコーティングステント上に残っているデキサメタゾンの量は、ゾタロリムス対デキサメタゾンの比が増大すると増える。
【０１５６】
したがって、ゾタロリムスは、親水性の大きいデキサメタゾンに対する溶出阻害剤として作用し、さらに、このことは親水性の比較的小さい有益薬剤は、親水性の比較的大きい薬剤の水和阻害剤として作用しうるという結論を支持するものである。
【０１５７】
実施例３．ゾタロリムスの存在下でデキサメタゾンの分解からの保護
Ｉ．デキサメタゾン／ゾタロリムス／ＰＣコーティングステント
これらの実験において、有益薬剤をステント上に担持し、２つの薬物の安定性を調べた。一般に、以下のような手順であった。複数のＰＣコーティングされたステントに溶液からのそれぞれの複合薬を担持させた。これらの薬物の溶液は、通常、１００％エタノール中、ゾタロリムス２〜２０ｍｇ／ｍＬ及びデキサメタゾン１０．０ｍｇ／ｍＬの範囲にあり、膜形成を高めるためにこの溶液に約１０％のＰＣ１０３６を加えた。
【０１５８】
薬物溶液で担持させる前に、ステントの重量を測定した。それぞれの薬物約１０μｇ／ｍＬを担持させるために、ゾタロリムス及びデキサメタゾンを等量含む溶液を、制御しつつ、ステント上に噴霧した。ステントを乾かしてから、ステントの重量を再度測定し、全薬物負荷を決定した。担持された乾燥ステントを冷蔵庫に保管して、光から保護した。
【０１５９】
［２２６］  ＩＩ．ステントのＥＴＯ殺菌
［２２７］  薬物担持の後、ステントをカテーテルバルーン上に圧着し、ＥＴＯ（エチレンオキシド）殺菌用の医療用製品タイベックパウチ内にパッケージした。ＥＴＯ殺菌工程は、医療デバイス業界では製品安全性を保証するための標準である。ＥＴＯ工程は、微生物及び胞子を確実に殺すために高湿度、高温環境において実行された。
【０１６０】
［２２８］  ＩＩＩ．ステントからの薬物抽出
［２２９］  薬物毎に、複数のステントを使用して、上記の手順により担持された薬物の純度及び安定度を評価した。これらのステントを５０％エタノール、５０％水の溶液６ｍＬに浸漬して、２０分かけて超音波処理した。ＨＰＬＣにより抽出溶液中の薬物の分解物関連不純物の濃度及び存在を分析した。
【０１６１】
［２３０］  図１６は、デキサメタゾンのみを担持したステントのクロマトグラム及び１対１の比でデキサメタゾンとゾタロリムスの両方を担持したステントのクロマトグラムのオーバーレイを示している。図から分かるように、デキサメタゾンのみのコーティング中のデキサメタゾンは、８．３、１１．３、及び２１．８分に少なくとも３つの不純物ピークを発生するＥＴＯ殺菌環境において分解した。対照的に、この同じ高湿度環境においてゾタロリムスと組み合わせて担持させたデキサメタゾンは、分解しなかった。デキサメタゾンのみコーティングしたステントに見られる不純物ピークは、存在せず、またクロマトグラム中に明白な不純物ピークもなかった。
【０１６２】
［２３１］  したがって、この図は、ゾタロリムスが親水性の大きいデキサメタゾンに対する水和阻害剤として作用すること、またこの阻害作用が親水性の小さい薬物ゾタロリムスの存在下で親水性の大きい薬物デキサメタゾンを安定化する効果を有することを示している。
【０１６３】
本発明の化合物の調製
本発明の実施形態の化合物及び工程は、本発明の化合物を調製できる方法を例示する以下の合成スキームと併せるとよく理解できる。
【０１６４】
本発明の化合物は、さまざまな合成経路により調製されうる。代表的な手順をスキーム１に示す。
【０１６５】
［２３８］
【化７】
2009530031.tif 000014
［２３９］
【０１６６】
［２４０］  スキーム１に示されているように、ラパマイシンのＣ−４２ヒドロキシルをトリフルオロメタンスルホン酸又はフルオロスルホン酸離脱基に転換することでＡを得た。２，６−ルチジンなどのヒンダード非求核性塩基、又は好ましくは、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でテトラゾールによる離脱基の置換の結果、エピマーＢ及びＣが得られたが、これらは、フラッシュカラムクロマトグラフィにより分離され、精製された。
【０１６７】
［２４１］  合成方法
［２４２］  前記は、本発明の化合物を調製できる方法を示し、添付の請求項に定められているような本発明の範囲を制限することを意図していない、以下の実施例を参照することでよりよく理解できる。
【０１６８】
実施例１
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性の小さい異性体）
実施例１Ａ
窒素雰囲気下、−７８℃の温度のジクロロメタン（０．６ｍＬ）中のラパマイシン（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、２，６−ルチジン（５３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ、４．３ｅｑ．）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３７μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後１５分間攪拌し、室温に温めて、ジエチルエーテルを使用してシリカゲル（６ｍＬ）のパッドに通して溶出した。トリフラートを含む分画をプールし、濃縮して、示された化合物を琥珀色の発泡体として得た。
【０１６９】
実施例１Ｂ
４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性の小さい異性体）
酢酸イソプロピル（０．３ｍＬ）中の実施例１Ａの溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（８７Ｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−テトラゾール（３５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で順次処理し、その後１８時間攪拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）とエーテル（１０ｍＬ）とに分けた。有機物を塩水（１０ｍＬ）で洗い、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。この有機物を濃縮し、ヘキサン（１０ｍＬ）、ヘキサン：エーテル（４：１（１０ｍＬ）、３：１（１０ｍＬ）、２：１（１０ｍＬ）、１：１（１０ｍＬ））、エーテル（３０ｍＬ）、ヘキサン：アセトン（１：１（３０ｍＬ））で溶出するシリカゲル（３．５ｇ、７０〜２３０メッシュ）上のクロマトグラフィにより精製された粘着性のある黄色固体を得た。異性体の１つをエーテル分画中に集めた。
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）；
【０１７０】
実施例２
［２５２］  ４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性の大きい異性体）
［２５３］  実施例２Ａ
［２５４］  ４２−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（極性の大きい異性体）
［２５５］  実施例１Ｂのヘキサン：アセトン（１：１）移動相を使用してクロマトグラフィカラムからゆっくり移動するバンドを回収して、目的の化合物を得た。
［２５６］  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ  ９６６（Ｍ）−
【０１７１】
［２５７］  生物活性の生体外アッセイ
［２５８］  本発明の化合物の免疫抑制剤活性をラパマイシン及び２つのラパマイシン類似体：４０−エピ−Ｎ−［２’−ピリドン］−ラパマイシン及び４０−エピ−Ｎ−［４’−ピリドン］−ラパマイシンと比較した。この活性は、Ｋｉｎｏ，Ｔ．ら、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＸＴＸ（５）：３６−３９，Ｓｕｐｐｌ．６（１９８７）において説明されているヒト混合リンパ球反応（ＭＬＲ）アッセイを使用して決定された。このアッセイの結果は、本発明の化合物が、表１に示されているように、ナノモル濃度で有効な免疫調節薬であることを示している。
【０１７２】
［２５９］
［２６０］
［２６１］
［２６２］
［２６３］
【表５】
2009530031.tif 000015
【０１７３】
実施例１及び実施例２の薬物動態学的挙動は、以下の、カニクイザルに単一の２．５ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で特徴付けられた（群毎にｎ＝３）。それぞれの化合物を、水媒体に２０％エタノール：３０％プロピレングリコール：２％クレモホールＥＬ：４８％デキストロースを溶かした５％水溶液２．５ｍｇ／ｍＬとして調製した。１ｍＬ／ｋｇの静脈内投薬をサルの伏在静脈内にゆっくりボーラス投与した（約１〜２分）。投薬前と、投薬してから０．１（ＩＶのみ）、０．２５、０．５、１、１．５、２、４、６、９、１２、２４、及び３０時間後にそれぞれの動物の大腿動脈又は静脈から血液試料を採取した。ＥＤＴＡ温存試料を完全に混合して、抽出し、その後分析した。
【０１７４】
血液のアリコート（１．０ｍＬ）を内部標準を含む２０％メタノール水溶液（０．５ｍＬ）で溶血した。酢酸エチルとヘキサン（１：１（ｖ／ｖ）、６．０ｍＬ）の混合物を使用して溶血した試料を抽出した。室温の窒素の流れを用いて有機物層を蒸発させ、乾燥させた。試料を、メタノール：水（１：１、１５０μＬ）中で再構成した。逆相ＨＰＬＣをＵＶ検出とともに使用して汚染物質から表題化合物（５０μＬ注入）を分離した。実験中、試料を低温（４℃）に保持した。それぞれの研究からのすべての試料をＨＰＬＣ上の単一バッチとして分析した。
【０１７５】
実施例１、実施例２、及び内部標準の曲線下の領域（ＡＵＣ）の測定は、Ｓｃｉｅｘ  ＭａｃＱｕａｎ（商標）のソフトウェアを使用して決定された。スパイクのある血液標準のピーク面積比（親薬物／内部標準）からこの比と理論的濃度との最小二乗回帰を使用して較正曲線を導いた。この方法は、推定定量限界が０．１ｎｇ／ｍＬである標準曲線（相関＞０．９９）の範囲にわたって両方の化合物に対し直線的であった。最大血液濃度（ＣＭＡＸ）と最大血液濃度に達する時間（ＴＭＡＸ）を観察された血液濃度−時間データから直接読み取った。ＣＳＴＲＩＰを使用して血液濃度データに多重指数曲線フィッティングを適用し、薬物動態パラメータの推定値を得た。ＮＯＮＬＩＮ  ８４を使用して、推定パラメータをさらに決定した。血液−時間プロファイルに対する直線台形規則を使用して、投薬後の０からｔ時間（血液濃度測定可能最終時点）までの間の血液濃度−時間曲線の下の面積（ＡＵＣ０−ｔ）を計算した。残りの面積を無限大に外挿し、これを最終測定血中濃度（Ｃｔ）を最終消失速度定数（β）で割った値として決定し、ＡＵＣ０−ｔに加えて、曲線の下の総面積（ＡＵＣ０−ｔ）を得た。
【０１７６】
［２６７］  図１及び表２に示されているように、実施例１及び実施例２は両方とも、ラパマイシンと比べたときに驚くほどかなり短い最終消失半減期（ｔ１／２）を有していた。したがって、本発明の化合物のみ、十分な効能（表１）と短い最終半減期（表２）の両方をもたらす。
【０１７７】
［２６８］
【表６】
2009530031.tif 000016
【０１７８】
［２６９］  本発明は、実際に推定されたさまざまな特定の実施形態又は変更形態に関して説明され、開示され、例示され、示されているが、本発明の範囲は、限定されることを意図されておらず、また限定されるものとみなされるべきでもなく、本明細書の教示により示唆されうるような他の修正形態又は実施形態は、特に添付の請求項の広さと範囲に収まるときには特に留保される。
【図面の簡単な説明】
【０１７９】
【図１】図１は、本発明の実施形態による、例示的なインターベンションデバイス（ステント）の側面図である。
【図２】図２は、本発明のいくつかの実施形態による、本発明で使用するのに好適なＰＣコーティング（ホスホリルコリンコーティング）されたステントを示す側面図である。
【図３】図３Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、ポリマーのみをコーティングしたステントが留置された血管セグメントの断面図である。図３Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、ポリマーと薬物とをコーティングしたステントが留置された血管セグメントの断面図である。
【図４】図４は、本発明のいくつかの実施形態による、有益薬剤と水和阻害剤の混合物の層を有するステントストラットの断面図である。
【図５】図５は、本発明のいくつかの実施形態による、有益薬剤の第１の層と、水和阻害剤として作用する第２の有益薬剤の第２の層とを有するステントストラットの断面図である。
【図６】図６は、本発明のいくつかの実施形態による、有益薬剤及び水和阻害剤の混合物を担持したポリマー材料の基層を有するステントストラットの断面図である。
【図７】図７は、本発明のいくつかの実施形態による、有益薬剤を担持したポリマー材料の基層と水和阻害剤として作用する第２の有益薬剤の第２の層を有するステントストラットの断面図である。
【図８】図８は、本発明のいくつかの実施形態による、第１の有益薬剤の層と第２の有益薬剤／水和阻害剤の層とが交互に重なるステントストラットの断面図である。
【図９】図９Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、薬物担持クーポンの上面図である。図９Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、薬物担持クーポンの側面図である。
【図１０】図１０は、本発明のいくつかの実施形態による、有益薬剤フェノフィブラート及び水和阻害剤ゾタロリムス（ＡＢＴ−５７８）の６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１１】図１１は、本発明のいくつかの実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤ＡＢＴ−６２７（アトラセンタン）の６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１２】図１２は、本発明のいくつかの実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤ジピリダモールの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１３】図１３は、本発明のいくつかの実施形態による、水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１４】図１４は、本発明のいくつかの実施形態による、ＰＣコーティングステント上の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの６時間溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１５】図１５は、本発明のいくつかの実施形態による、異なるゾタロリムス対デキサメタゾンの比の水和阻害剤ゾタロリムスの存在下における有益薬剤デキサメタゾンの加速溶出プロファイルを示すグラフである。
【図１６】図１６は、本発明の実施形態による、デキサメタゾンのみを担持したステントからのクロマトグラム及び１対１の比でデキサメタゾンとゾタロリムスの両方を担持したステントからのクロマトグラムのオーバーレイを示す図である。
【図１７】図１７は、本発明のいくつかの実施形態による、サルに投薬したテトラゾール含有ラパマイシン類似体の血液濃度±ＳＥＭ（ｎ＝３）を示す図である。
【図１８】図１８は、本発明のいくつかの実施形態による、本発明で使用するのに好適なステントを示す側面図である。
【図１９】図１９Ａは、本発明のいくつかの実施形態による、ポリマーのみをコーティングしたステントが留置された血管セグメントの断面図である。                図１９Ｂは、本発明のいくつかの実施形態による、ポリマーと薬物とをコーティングしたステントが留置された血管セグメントの断面図である。
【図２０】図２０は、本発明の実施形態による、薬物溶出性デバイスで使用されるさまざまな薬物の分配係数及び溶解度を示すグラフである。
【図２１】図２１は、本発明の実施形態による、薬物溶出性デバイスで使用されるさまざまな薬物の移動係数を示すグラフである。
【図２２】図２２は、本発明の実施形態による、２８日間にわたるウサギ組織中の薬物濃度の量（ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステント）を示すグラフである。
【図２３】図２３は、本発明の実施形態による、２８日間にわたるウサギ血液中の薬物濃度の量（ＺｏＭａｘｘ（商標）ステント対Ｃｙｐｈｅｒ（登録商標）ステント）を示すグラフである。
【図２４】図２４は、本発明のいくつかの実施形態による、さまざまな薬物化合物のＬｏｇＰ値を示すグラフである。
【図２５】図２５は、本発明のいくつかの実施形態による、ゾタロリムスを使用してブタに実施した実験の結果を示し、ゾタロリムスの血液、肝臓、腎臓、動脈、及び心筋中の濃度を示すグラフである。
【図１】
2009530031.tif 000019
【図２】
2009530031.tif 000020
【図３】
2009530031.tif 000021
【図４】
2009530031.tif 000022
【図５】
2009530031.tif 000023
【図６】
2009530031.tif 000024
【図７】
2009530031.tif 000025
【図８】
2009530031.tif 000026
【図９Ａ】
2009530031.tif 000027
【図９Ｂ】
2009530031.tif 000028
【図１０】
2009530031.tif 000029
【図１１】
2009530031.tif 000030
【図１２】
2009530031.tif 000031
【図１３】
2009530031.tif 000032
【図１４】
2009530031.tif 000033
【図１５】
2009530031.tif 000034
【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2009530031.tif 000037
【図１９】
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【図２０】
2009530031.tif 000039
【図２１】
2009530031.tif 000040
【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2009530031.tif 000044
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月18日(2009.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４２】
前記第２の親油性薬剤は、以下の構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項１３に記載のデバイス。
【化１】
2009530031.tif 000045
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８０】
前記第２の親油性薬剤は、以下の構造を有するゾタロリムスのうちの少なくとも１つである、請求項５６に記載のステント。
【化２】
2009530031.tif 000046
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
【化４】
2009530031.tif 000047
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
［１２９］  水和阻害剤として有用な特定の有益薬剤の限定されない例は、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、ピメクロリムス、エベロリムス、フェノフィブラート、カルベジオール、タキソテール、タクロリムス、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ビタミンＥ、ダナゾール、プロブコール、トコフェロール、トコトリエノール、ゾタロリムス、ＡＢＴ−６２７及び類似体、誘導体、又はこれらの組合せを含む。ＡＢＴ−６２７の化学構造式は、
［１３０］
【化５】
2009530031.tif 000048
であり、ゾタロリムスの化学構造式は、
【化６】
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である。
【国際調査報告】
2009530031.tif 000050
2009530031.tif 000051
2009530031.tif 000052