(57)【要約】本発明は一般的に５−ＨＴ４受容体モジュレータに関するものであり、とりわけこれらの化合物およびそれらの医薬組成物を、例えばアルツハイマー病、認識障害、うつ病および不安の処置のような、セロトニン作用に関連する生理的状態の処置、モジュレーションおよび／または予防に使用することに関するものである。本発明は、アルツハイマー病、記憶障害、認識障害、およびうつ病を処置、予防または治すための５−ＨＴ４モジュレータ、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニスト、および／またはＳＳＲＩ；およびコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む新しい組成物の使用に関連する。本発明は５−ＨＴ４モジュレータである第一化合物を特徴とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の第一化合物であって、
【化１】
2009515877.tif 000006
上記式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３または４であり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって置換または非置換ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジン、またはアゼチジン環を形成し；ｎは１、２、３、４、５または６であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する前記第一化合物；および薬学的に受容されるそれらの塩および／またはエステル；および
コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する第二化合物
を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルからなる群から選択される（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；Ｒ２およびＲ３が一緒になって置換または非置換ピペリジン（Ｎ−含有６員環）を形成し；ｎは３である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記分岐または非分岐ハロアルキル基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択されるハロゲン原子を含む、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記第一化合物が６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドまたは薬学的に受容されるその塩および／またはエステルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
前記第一化合物の量が約０．２５ｍｇ／ｋｇ未満の投与量を与えるのに十分な量である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第一化合物の量が０．０１ないし０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第二化合物がメトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）／ガランタミン（ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、ドネペジル、タクリン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、リバスチグミン、フェンセリン、メンタン、およびエプタスチグミン；または薬学的に受容されるそれらの塩および／またはエステルからなる群から選択される請求項１記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記第二化合物の量が約０．５ｍｇ／ｋｇ未満の投与量を与えるのに十分な量である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記第二化合物の量が０．１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アルツハイマー病または認識障害の処置を必要とする患者のアルツハイマー病または認識障害を処置する方法であって、
次式を有する第一化合物であって
【化２】
2009515877.tif 000007
上記式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３、または４であり；Ｒ２とＲ３とは一緒になって置換または非置換のピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジン、またはアゼチジン環を形成し、ｎは１、２、３、４、５または６であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する前記第一化合物；および薬学的に受容されるその塩またはエステル；および
コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、単独で投与された場合には記憶を実質的には強化しない量で存在する第二化合物
を含む治療を、それを必要とする患者に適用することを含む、方法。
【請求項１１】
記憶の強化を必要とする患者の記憶を強化する方法であって、
次式を有する第一化合物であって、
【化３】
2009515877.tif 000008
上記式中、Ｒ1は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３、または４であり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって置換または非置換のピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジン、またはアゼチジン環を形成し、ｎは１、２、３、４、５または６であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する前記第一化合物；および薬学的に受容されるその塩および／またはエステル；および
コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する第二化合物
を含む治療を前記処置を必要とする患者に適用することを含む、方法。
【請求項１２】
アルツハイマー病または認識障害の処置を必要とする患者のアルツハイマー病または認識障害を処置する方法であって、前記処置を必要とする患者を診断すること、および
次式を有する第一化合物であって、
【化４】
2009515877.tif 000009
上記式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリール環、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３、または４であり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって置換または非置換のピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジン、またはアゼチジン環を形成し、ｎは１、２、３、４、５または６であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する前記第一化合物；および薬学的に受容されるその塩および／またはエステル；および
コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する第二化合物
を含む治療を前記処置を必要とする患者に適用することを含む、方法。
【請求項１３】
記憶の強化を必要とする患者の記憶を強化する方法であって、処置を必要とする患者を診断すること、および
次式を有する第一化合物であって、
【化５】
2009515877.tif 000010
上記式中、Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３、または４であり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって置換または非置換のピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジン、またはアゼチジン環を形成し、ｎは１、２、３、４、５または６であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する前記第一化合物；および薬学的に受容されるその塩および／またはエステル；および
コリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、単独で投与された場合は記憶を実質的には強化しない量で存在する第二化合物
を含む治療を、前記処置を必要とする患者に適用することを含む、方法。
【請求項１４】
前記第一および第二化合物が一緒に投与される請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記第一および第二化合物が別々に投与される請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記第一化合物の量が約０．２５ｍｇ／ｋｇ未満の投与量を与えるのに十分な量である請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記第一化合物の量が０．０１ないし０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記第二化合物の量が約０．５ｍｇ／ｋｇ未満の投与量を与えるのに十分な量である請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記第二化合物の量が０．１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である請求項１０、１１、１２または１３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２００５年１１月１０日に出願された、米国特許出願第１１／２７１，０１９号の優先権の利益を主張する。本願は、同時係属中の、２００４年９月３０日に出願された米国特許出願第１０／９５５，４３４号および２００４年１０月７日に出願された米国特許出願第１０／９６０，７６９号を、本明細書中に参考として援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は概ね５−ＨＴ４受容体モジュレータ、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、アンタゴニストの分野、より詳細に言えば新しいチエノピリジノン化合物に関するものであり、特に、セロトニン作用に関連する生理的状態の処置、モジュレーションおよび／または予防などに、例えばアルツハイマー病、認識障害、うつ病および不安の処置にこれらの化合物を（アセチル）コリンエステラーゼ阻害剤と共に医薬組成物として使用することに関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
脳のセロトニン様神経系は、それ自体種々の疾患、例えばアルツハイマー病、認識障害、不安、片頭痛および虚血発作などをおこす種々の生理的機能に影響を与えることが示されている。５−ＨＴ受容体モジュレータ、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニスト、および／または選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、例えばフルオキセチン、パロキセチン、フルボキサミン、セルトラリン、ロラゼパム、イミプラミン、シタロプラム、およびノルトリプチリンなどは上記疾患の処置にも、パーキンソン病を含める神経病理学的疾患の治療にも用いられる。それらは脳循環の調節にも介入し、片頭痛を抑制する有効な作用物質である。それらは卒中または脳虚血のような脳梗塞発生の諸結果（脳卒中）も適切に予防および抑制する。
【０００４】
５−ＨＴ４受容体は、アデニレートシクラーゼにポジティブに結合するＧ−蛋白に結合した７膜貫通（７ＴＭ）ドメインを有する受容体ファミリーの１メンバーである。５−ＨＴ４受容体は種々様々の組織、例えばヒト脳および齧歯類脳、ヒト、イヌ、ブタおよび齧歯類の消化管、およびブタおよびヒト心臓に存在する。哺乳動物の脳において、５−ＨＴ４受容体はドーパミン分泌に寄与し、アセチルコリン放出の加減によって学習および長期記憶を調節する。末梢組織においては５−ＨＴ４受容体は消化管運動、腸電解質分泌、コルチコステロイドの副腎分泌、膀胱収縮および心房収縮能を調節することが証明されている。
【０００５】
５−ＨＴ４受容体は次のような非常に多くの中枢性および末梢性疾患に関係している：心臓不整脈および神経変性疾患、およびより具体的にはアルツハイマー病、認識障害、過敏性大腸症候群、悪心、吐気、嘔吐、プロキネシア、胃食道逆流疾患、非潰瘍性消化不良、うつ病、不安、尿失禁、片頭痛、不整脈、心房細動、虚血発作、胃炎、胃内容排出異常、摂食障害、胃腸障害、便秘、勃起不全、および呼吸低下など。
【０００６】
５−ＨＴ４受容体モジュレータ、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストの開発は、中枢神経系において、パーキンソン病のような中枢ドーパミン作動系の異常に関連する神経精神病の処置のためにまたはアルツハイマー病患者に存在する記憶機能障害の処置のために治療的用途を有する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、アルツハイマー病、記憶障害、認識障害、およびうつ病を処置、予防または治すための５−ＨＴ４モジュレータ、例えばアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニスト、および／またはＳＳＲＩ；およびコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む新しい組成物の使用に関連する。本発明は５−ＨＴ４モジュレータである第一化合物を特徴とする；ある実施形態において、このような化合物は次の式を有する化合物であって
【０００８】
【化６】
2009515877.tif 000002
上記式中
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環式環；分岐または非分岐ハロアルキル、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環；または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環）であり、ｐは１、２、３または４であり；Ｒ２とＲ３とは一緒になって置換または非置換ピペリジン、ピロリジン、アゼパン、アジリジンまたはアゼチジン環を形成し；ｎは１、２、３、４、５または６である前記化合物；および薬学的に受容されるそれらの塩を含む。第一または第二化合物の量は、単独で投与した場合に記憶を実質的には強化しない量である。
【０００９】
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはイソブチルであり；Ｒ２およびＲ３は一緒になって置換または非置換ピペリジン（Ｎ−含有６員環）を形成し；ｎは３である。また別の実施形態において、分岐また非分岐ハロアルキル基は１個のハロゲン原子、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含む。組成物に使用するための特に有用な５−ＨＴ４化合物は６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドまたはそれらの薬学的に受容される塩および／またはエステルである。
【００１０】
一実施形態において、第一化合物の量は約０．２５ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．０１ないし０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分の量である。
【００１１】
また別の実施形態において、第一化合物は次式を有するものであって
【００１２】
【化７】
2009515877.tif 000003
上記式中
Ｒ１はメチルまたはイソプロピルであり；Ｒ２は任意に置換されたアルキル基、例えばエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、メチルシクロプロピル、イソプロパノール、フェニルエチルである化合物；およびそれらの薬物的に容認される塩および／またはエステルでよい。
【００１３】
また別の実施形態において、第一化合物は次の式であらわされ
【００１４】
【化８】
2009515877.tif 000004
上記式中
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）分岐または非分岐アルキルまたはアルケニル；（Ｃ１−Ｃ８）置換または非置換炭素環；置換または非置換アリールまたはヘテロアリール環；分岐または非分岐ハロアルキル（例えばＣＦ３、ＣＦ３−ＣＨ２、ＣＦ３−ＣＦ２−）、または置換または非置換（ＣＨ２）ｐ−アリールまたは（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール環であり、ここでｐは１、２、３または４であり；
Ｒ２は任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６）分岐または非分岐アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルヒドロキシ、アルキルアルコキシ、またはアルキルアシル基でよい。Ｒ２上の適切な置換基としては置換または非置換アリール；ヒドロキシル；（Ｃ１−Ｃ６）置換または非置換炭素環式環；置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルヒドロキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコキシ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアシル、置換または非置換（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアリールがある。
【００１５】
適切なＲ２基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃブチルなどである。
【００１６】
組合わせ治療に使用するために特に適した５−ＨＴ４化合物および本発明の組成物は２００４年９月３０日に出願された米国同時係属出願第１０／９５５，４３４号および２００４年１０月７日に出願された第１０／９６０，７６９号に開示されているのが見いだされる。
【００１７】
第二化合物、すなわちコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤はメトリフォネート、ネオスチグミン、フィドスチグミン、ピリドスチグミン、ガランタミン／ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎ／ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎ）、ドネペジル、タクリン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、リバスチグミン（エクセロン（Exelon））、フェンセリン、メンタン、またはエプタスチグミン；またはそれらの薬学的に受容される塩および／またはエステルでよい。
【００１８】
一実施形態において、第二化合物の量は約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である。
【００１９】
本発明は処置を必要とする患者のアルツハイマー病または認識障害を処置する方法も含む。この方法は、処置を必要とする患者（例えば処置が必要と診断された患者）に５−ＨＴ４モジュレータである第一化合物とコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼである第二化合物とを含む治療を行うことを含む。
【００２０】
ある実施形態において、第一化合物は上記のような式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩを有するものである。ある実施形態においてこの第一化合物の量は約０．２５ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．０１ないし０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量を与えるのに十分な量である。
【００２１】
第二化合物、すなわちコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤はメトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ガランタミン／ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ／ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、ドネペジル、タクリン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、フェンセリン、メンタン、またはエプタスチグミン；またはそれらの薬学的に受容される塩および／またはエステルでよい。
【００２２】
ある実施形態において、第二化合物の量は約０．５ｍｇ／ｋｇ未満、例えば０．１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である。
【００２３】
本発明は患者の記憶を（必要ならば）強化する方法も含む。この方法は必要とする患者（例えば処置が必要と診断された患者など）に５−ＨＴ４モジュレータである第一化合物とコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含む第二化合物を含む治療を行うことを含む。第一または第二化合物の量は、単独で投与した場合は記憶を実質的には強化しない量である。
【００２４】
ある実施形態において、第一化合物は上記のように式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩであらわされる。ある実施形態において、第一化合物の量は約０．２５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．０１ないし０．２５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である。
【００２５】
第二化合物、すなわちコリンエステラーゼまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤はメトリフォネート、ネオスチグミン、フィゾスチグミン、ピリドスチグミン、ガランタミン／ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ／ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎｅ）、ドネペジル、タクリン、アンベノニウム、デマルカリウム、エドロフォニウム、リバスチグミン（エクセロン（登録商標））、フェンセリン、メンタンまたはエプタスチグミン；またはそれらの薬学的に受容される塩／エステルでよい。
【００２６】
ある実施形態において、第二化合物の量は約０．５ｍｇ／ｋｇ、例えば０．１ないし０．５ｍｇ／ｋｇの投与量を提供するのに十分な量である。
【００２７】
第一および第二化合物は一緒に、または別々に投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本発明の特徴およびその他の詳細は、添付の図面を参照してより詳細に説明され、請求項に指示される。本明細書に記載される特定の実施形態は説明のために示されるものであって、本発明を制限するものではない。本発明の主な特徴は、本発明の範囲から逸脱することなく種々の実施形態において実施できることは当然である。全ての部分およびパーセントは別途記載がない限り重量である。
【００２９】
定義
便宜上、本明細書、実施例および添付の請求項に用いた幾つかの用語をここに集める。
【００３０】
“５−ＨＴ受容体モジュレータ”または“５−ＨＴモジュレータ”は５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４、５ＨＴ５、５ＨＴ６または５ＨＴ７受容体に効果を有する化合物を含み、これらの化合物には各受容体タイプのサブタイプ、例えば５−５−ＨＴ１Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥまたはＦ；５−ＨＴ２Ａ、ＢまたはＣ；５−ＨＴ４ａ、ｂ、ｃ、ｄまたはｅ；および５−ＨＴ５ＡまたはＢも含まれる。
【００３１】
５−ＨＴモジュレータはアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストでよい。
【００３２】
“処置する”は状態、病気、障害などの改善につながる何らかの効果、例えば緩和、軽減、調節、または除去などを含む。
【００３３】
“アルキル”は飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど）、分岐鎖アルキル基（イソプロピル、テント−ブチル、イソブチルなど）、シクロアルキル（例えば脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。“アルキル”はさらに、炭化水素主鎖炭素原子の１個以上を置換した酸素、窒素、硫黄または燐原子を有するアルキル基も含む。ある実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキルはその主鎖に６個以下の炭素原子を有し（例えば直鎖ではＣ１−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）、より好ましくは４個以下の炭素原子を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはそれらの環構造に３から８個までの炭素原子を有し、より好ましくはその環構造に５または６個の炭素原子を有する。“Ｃ１−Ｃ６”は１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を含む。
【００３４】
用語“アルキル”は“非置換アルキル”および“置換アルキル”も含む。後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換した置換基を有するアルキル部分を言う。このような置換基には、例えばアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアン、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアン、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分などがある。
【００３５】
シクロアルキルは例えば上記の置換基でさらに置換することもできる。“アルキルアリール”または“アラルキル”部分はアリールで置換されたアルキルである（例えばフェニルメチル（ベンジル））。“アルキル”は天然および非天然アミノ酸の側鎖も含む。
【００３６】
“アリール”は芳香性を有する基を含む。これらには５−および６−員“非共役”環または単環、ゼロから４個までのヘテロ原子を含むことができる芳香族基、並びに少なくとも１つの芳香環を有する“共役”、または多環式系などが含まれる。アリール基の例としてはベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、タゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラチン、ピリダジン、およびピリミジンなどが含まれる。さらに、用語“アリール”は多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナプトリジン、インドール、ベンゾフラン、プルメ、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“複素環式芳香族”と呼ばれることもある。芳香環は環の１つ以上の位置を上記のような基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアラアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分などで置換できる。アリール基は芳香族ではない脂環式またはヘテロ環と融合または架橋し、多環系（例えばテトラリン、メチレンジオキシエニル）を形成することもできる。
【００３７】
“アルケニル”は、長さおよび可能な置換において上記のアルキルに類似しているが、少なくとも１つの二重結合を含む不飽和脂肪族基である。例えば、用語“アルケニル”は直鎖アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル）、分岐鎖アルケニル基、シクロアルケニル（例えば脂環式）基（例えばシクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。用語“アルケニル”はさらに、炭化水素主鎖の１つ以上の炭素を置換した酸素、窒素、硫黄または燐原子を含むアルケニル基を含む。ある実施形態において、直鎖または分岐鎖アルケニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。同様に、シクロアルケニル基はそれらの環構造に３から８個までの炭素原子を有し、より好ましくは環構造に５または６個の炭素を有する。用語“Ｃ２−Ｃ６”は２ないし６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００３８】
用語“アルケニル”は“非置換アルケニル”および“置換アルケニル両方を含む。後者は１個以上の炭化水素主鎖炭素原子上の水素を置換した置換基を有するアルケニル部分を言う。このような置換基は例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００３９】
“アルキニル”は、長さおよび可能な置換において上記のアルキルに類似しているが、少なくとも１つの三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。例えば“アルキニル”は直鎖アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど）、分岐鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。用語“アルキニル”はさらに、１つ以上の炭化水素主鎖炭素を置換している酸素、窒素、硫黄または燐原子を有するアルキニル基を含む。ある実施形態において、直鎖または分岐鎖アルキニル基はその主鎖に６個以下の炭素原子を有する（例えば、直鎖ではＣ２−Ｃ６、分岐鎖ではＣ３−Ｃ６）。用語“Ｃ２−Ｃ６”は２ないし６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００４０】
用語“アルキニル”は“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”も両方含む。後者は１つ以上の炭化水素主鎖炭素原子上の水素を置換した置換基を有するアルキニル部分を言う。このような置換基は例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。
【００４１】
炭素数が別途明記されていない限り、“低級アルキル”は上記のようなアルキル基であって、１個ないし１０個、より好ましくは１個ないし６個の炭素原子をその主鎖構造に有するアルキル基を含む。“低級アルケニル”および“低級アルキニル”は例えば２−５炭素原子の鎖長を有する。
【００４２】
“アシル”はアシルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および部分を含む。“置換アシール”は、水素原子の１個以上が例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分によって置換されているアシル基を含む。
【００４３】
“アシルアミノ”はアシル部分がアミノ基に結合している部分を含む。例えばこの用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００４４】
“アルコキシアルキル”、“アルキルアミノアルキル”および“チオアルコキシアルキル”は上記のようなアルキル基であって、１つ以上の炭化水素主鎖炭素原子を置換した酸素、窒素または硫黄原子をさらに含む上記アルキル基を含む。
【００４５】
用語“アルコキシ”は酸素原子に共有結合している置換および非置換アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシ基を含む。置換アルコキシ基の例はハロゲン化アルコキシ基を含む。これらアルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族またはヘテロ芳香族部分のような基で置換できる。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、非制限的に、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、およびトリクロロメトキシなどがある。
【００４６】
用語“ヘテロシクリル”または“ヘテロ環基”は閉鎖環構造、例えば１個以上のヘテロ原子を含む３ないし１０、または４ないし７員環を含む。ヘテロシクリル基は飽和していても不飽和でもよく、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノンなど、スルタム、スルトンなどを含む。ヘテロ環は１つ以上の位置において、上記のような置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アチド、ヘテロシクリル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分などで置換されていてもよい。
【００４７】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”は、硫黄原子に二重結合で結合する炭素を含む化合物および部分を含む。
【００４８】
用語“エーテル”は２つの異なる炭素原子またはヘテロ原子に結合する酸素を含む化合物または部分を含む。例えばこの用語は“アルコキシアルキル”を含む。アルコキシアルキルは、別のアルキル基に共有結合している酸素に共有結合するアルキル、アルケニル、またはアルキニル基を言う。
【００４９】
用語“エステル”はカルボニル基の炭素に結合している酸素原子に結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分を含む。用語“エステル”はメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上に定義したものである。
【００５０】
用語“チオエーテル”は２つの異なる炭素またはヘテロ原子に結合した硫黄原子を含む化合物および部分を含む。チオエーテルの例は非制限的に、アルクチオアルキル、アルクチオアルケニル、およびアルクチオアルキニルを含む。用語“アルクチオアルキル”はアルキル基に結合している硫黄原子にアルキル、アルケニル、またはアルキニル基が結合していると有する化合物を含む。同様に用語“アルクチオアルケニル”および“アルクチオアルキニル”は、アルキニル基に共有結合した硫黄原子にアルキル、アルケニルまたはアルキニル基が結合している化合物または部分を言う。
【００５１】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を含む。
【００５２】
用語“ハロゲン”はフッ素、臭素、塩素、ヨウ素などを含む。用語“ペルハロゲネーテド”は一般に全ての水素がハロゲン原子によって置換されている部分を言う。
【００５３】
“ヘテロ原子”は炭素または水素以外の任意の元素の原子を含む。ヘテロ原子の例は窒素、酸素、硫黄および燐などである。
【００５４】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことは注目される。よって、別途記載がない限りこのような不斉から生ずる異性体（例えば全てのエナンチオマーおよびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれることは当然である。このような異性体は実質的に純粋な形で典型的分離法によっておよび立体化学的にコントロールされた合成によって得ることができる。さらに、本出願において述べられるこれらの構造およびその他の化合物および部分は、それらの全ての互変異性体も含む。アルケンは適切ならばＥ−またはＺ−幾何異性体を含むことができる。
【００５５】
“組合わせ治療”（または“共治療”）は本発明の５−ＨＴモジュレータおよび少なくとも１つの第二の作用物質との投与を含む。上記第二の作用物質はこれら治療薬剤の共作用から有益な効果を得ることを目的とする特異的処置療法の一部である。上記組合わせの有益な効果は、非制限的に、治療薬の上記組合わせから生ずる薬力学的または薬物動態的共作用を含む。これらの治療薬の組合わせ投与は一般的には決められた期間（選択された組合わせに応じて一般的には分、時間、日または週）行われる。“組合わせ治療”は、一般的にではないが、２種類以上のこれら治療薬の投与を別々のモノテラピー治療の部分として含み、これが偶発的および任意に本発明の組合わせとなるものである。“組合わせ治療”は、これら治療薬を逐次的に、すなわち各治療薬を異なる時間に投与することも、これら治療薬または少なくとも２種類の治療薬を実質的に同時投与することも含むものとする。実質的同時投与は、例えば各治療薬を固定比で含む単カプセルでまたは治療薬の各々について複数の単カプセルで投与することによって実現できる。
【００５６】
各治療薬の連続的投与または実質的同時投与は、非制限的に経口、静脈内、筋肉内経路および粘膜組織からの直接吸収などを含む任意の経路によって行われる。治療薬は同じ経路または異なる経路によって投与できる。例えば選択された組合わせの第一治療薬は静脈注射によって投与され、一方その組合わせのその他の治療薬は経口投与するというやり方でもよい。或いは、例えば全ての治療薬を経口投与してもよいし、全ての治療薬を静脈注射によって投与してもよい。治療薬を投与する順序は厳密ではない。“組合わせ治療”はその他の生物学的活性成分および非薬剤治療（例えば手術または放射線治療）とさらに組み合わせた上記のような治療薬の投与も含む。
【００５７】
組合わせ治療がさらに非薬剤処置を含む場合、治療薬と非薬剤処置との組合わせの共作用によって有益な効果が得られるように、その非薬剤処置を任意の適切な時に行うことができる。例えば、適切な症例において、一時的に数日または数週間も非薬剤処置が上記治療薬の投与から除外された場合でもまだ有益な効果が得られる。
【００５８】
本明細書に用いられる“アニオン基”は、生理的ｐＨでマイナスに帯電している基を言う。好ましいアニオン基はカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルフィネート、スルファメート、テトラゾリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、またはホスホロチオエートまたはそれらの機能的同等物を含む。アニオン基の“機能的同等物”はビオイソステア、例えばカルボキシレート基のビオイソステアを含むものとする。ビオイソステアは典型的ビオイソステリック同等物および非典型的ビオイソステリック同等物を両方含む。典型的および非典型的ビオイソステアは当業者には公知である（例えばＳｉｌｅｒｍａｎ，Ｒ．Ｂ．Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．：ＳａｎＤｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２，ｐｐ１９−２３）。特に好ましいアニオン基はカルボキシレートである。
【００５９】
用語“複素環式基”は、環の１つ以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、または酸素または硫黄である閉鎖環構造を含むものとする。複素環式基は飽和または不飽和でよく、ピロールおよびフランのような複素環式基は芳香族特性を有することがある。それらはキノリンおよびイソキノリンのような融合環構造を含む。複素環式基のその他の例はピリジンおよびプリンを含む。複素環式基は１つ以上の構成原子が例えばハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノ、低級アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されてもよい。
【００６０】
本発明の化合物は一般に胃腸疾患、心臓血管病およびＣＮＳ疾患の処置または予防に用いることができる。それらは過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）の処置に、特にＩＢＳの下痢の面に効く可能性がある。すなわちこれらの化合物は腸ニューロンの活性化によって腸運動を刺激する５−ＨＴの能力を阻止する。ＩＢＳの動物モデルでは、これは排便速度の低下として便利に測定できる。それらは、ＩＢＳと関係することが多い尿失禁の処置においても利用できる可能性がある。それらは、上部腸運動と関連するようなその他の胃腸疾患にも、および鎮吐剤としても使用できるかも知れない。特に、それらは胃食道逆流性疾患および消化不良の悪気および胃症状の処置に使用できる。鎮吐活性は公知の細胞傷害性薬剤／放射線誘起性嘔吐の動物モデルにおいて確認されている。
【００６１】
本発明の化合物およびその他の薬学的活性物質は患者に同時に、逐次的にまたは組合わせて投与することができる。本発明の組合わせを用いるとき、本発明の化合物とその他の薬学的に活性な物質とは、同一の薬学的に受容される担体中に存在してもよく、したがって同時に投与されることは理解される。それらは一般的経口投与形のように、同時に摂取される別々の医薬用担体に含まれていてもよい。用語“組み合わせ”はさらにそれら化合物が別々の投与形で提供され、逐次的に投与される場合にも使われる。
【００６２】
本発明の化合物はこのような処置を必要とする患者（動物およびヒト）に最適薬学的効果をもたらすような投与量が投与される。任意の特別の用途に使用するために必要な用量は患者ごとに、選択される特定の化合物または組成物だけではなく、投与経路、処置すべき状態の性質、患者の年齢および状態、同時に投与される薬または患者に適用されている特殊の食事療法、および当業者は理解しているその他の要因によっても変化し、適切な投与量は最終的には主治医の判断による。
【００６３】
適切な投与量レベルは一般に約０．００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、それが単回または複数回投与される。好ましくは投与量レベルは約０．０１ないし約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。例えば、中枢神経系疾患の処置または予防において適切な投与量レベルは約０．００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．００５ないし５ｍｇ／ｋｇ／日、特に好ましくは約０．０１ないし１ｍｇ／ｋｇ／日である。化合物を１日１ないし４回投与することができ、１日１回または２回がより好ましい。
【００６４】
ある処置における使用に必要な本発明の化合物の量は、選択される特定の化合物または組成物だけでなく投与経路、処置すべき状態の性質、および患者の年齢および状態によって変化し、最終的には主治医の判断によってきまる。
【００６５】
本発明の組成物および組合わせ治療は、安定剤、担体を含める種々の薬学的賦形剤および／または本明細書に記載されるカプセル処方と組み合わせて投与される。
【００６６】
本発明の水性組成物は薬学的に受容される担体または媒体に溶解または分散された本発明の化合物の有効量を含む。
【００６７】
“薬学的または薬理学的に容認される”とは、動物またはヒトに適正に投与された際に不都合なアレルギー反応またはその他の厄介な反応を起こさない分子および組成物を含む。“薬学的に受容される担体”は任意のおよびすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためのこのような媒体および作用物質の使用は当業者には公知である。任意の一般的媒体または作用物質が活性成分と不和合である場合を除けば、上記治療組成物中におけるその使用は考慮される。
【００６８】
ヒトに投与するためには、製剤はＦＤＡオフィス・オブ・バイオロジックス標準によって要求されるように、無菌性、無パイロジェン性、全般的安全性および純度標準に合格しなければならない。
【００６９】
本発明の組成物および組合わせ治療は一般に非経口投与のために処方される、例えば静脈内、筋肉内、皮下、病変部内注射のために、または腹腔内注射のためにも処方される。本発明の組成物または活性成分または活性構成成分を含む水性組成物の製法は本開示により当業者には明らかである。典型的にはこのような組成物は注射できる液体溶液または懸濁液として調製される。注射する前に液体を添加して溶液または懸濁液を調製するように適切に使用できる固体形も作ることができる。これら製剤は乳化することもできる。
【００７０】
注射用に適する薬学的形には無菌水性溶液または分散液；ゴマ油、ピーナツ油または水性プロピレングリコール；および無菌注射溶液または分散液を注射直前に調製するための無菌粉末などが含まれる。全ての場合にこの形は無菌でなければならず、容易に注射器に使える程度に流体でなければならない。それは製造および保存条件下で安定でなければならず、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して防御されていなければならない。
【００７１】
遊離塩基または薬理学的に容認される塩としての活性化合物の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と適切に混合した水で調製できる。分散体もグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物中に、および油中に調製できる。一般的保存および使用条件下ではこれらの製剤は保存料を含み、微生物の増殖を阻止する。
【００７２】
本発明の治療的または薬理学的組成物は、一般的に、薬学的に受容される媒体中に溶解または分散された組合わせ治療の成分の有効量を含む。薬学的に受容される媒体または担体は任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張性および吸収遅延剤などを含む。薬学的活性物質のためにこのような媒体および作用物質を使用することは当業者には公知である。補助的活性成分も本発明の治療組成物に組み込むことができる。
【００７３】
薬学的または薬理学的組成物の製法は、本開示により当業者には明らかである。一般的にはこのような組成物は液体溶液または懸濁液の形の注射剤として；注射直前に液体に挿入して適切に溶液または懸濁液にすることができる固体形；経口投与のための錠剤またはその他の固体として；定時放出カプセルとして；またはクリーム、ローション、口内洗浄剤、吸入剤など現在使用されるその他の任意の形に再調製することができる。
【００７４】
無菌注射溶液は、必要量の活性化合物を必要に応じてその他の種々の上記成分と共に適切な溶媒に挿入し、濾過滅菌するというやり方で調製される。一般的に分散体の調製は、種々の滅菌された活性成分を、塩基性分散メジウムとその他の必要な上記成分とを含む無菌媒体に挿入するというやり方で行われる。無菌注射溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい製法は真空乾燥および凍結乾燥法である。これらの方法により活性成分プラス任意の付加的所望成分の粉末が、あらかじめ滅菌濾過されたこれらの溶液から生成する。
【００７５】
筋肉内注射のためのより濃い、または高濃度の溶液の製法も考慮される。これに関しては、ＤＭＳＯを溶媒として使用することが好ましい。なぜならばこれは極めて速やかな浸透を起こし、小さい領域に高濃度の活性成分または作用物質を運搬するからである。
【００７６】
手術部位の特定領域を清浄にするために、外科医、医師またはヘルスケアワーカーによる、食塩水をベースとする洗浄剤のような滅菌組成物の使用も特に有用である。本発明による治療組成物は口内洗浄剤の形に、または抗菌剤と組合わせて再構成することもできる。吸入形も考えられる。本発明の治療組成物はクリームおよびローションのような局所的投与に適した形にも作ることができる。
【００７７】
そのような溶液に適切に使用できる保存料には塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、チメロサールなどがある。適切な緩衝剤は硼酸、炭酸水素ナトリウムおよびカリウム、硼酸ナトリウムおよびカリウム、炭酸ナトリウムおよびカリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどを、ｐＨを約ｐＨ６ないしｐＨ８、より好ましくは約ｐＨ７ないしｐＨ７．５に維持するのに十分な量で含む。
【００７８】
適切なトーヌス剤はデキストラン４０、デキストラン７０、デキストロース、グリセリン、塩化カリウム、プロピレングリコール、塩化ナトリウムなどであり、例えば眼科用液の塩化ナトリウム等量は０．９プラスマイナス０．２％の範囲である。適切な抗酸化剤および安定剤には硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウム、チオ尿素などがある。適切な湿潤剤および清澄剤にはポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポロキサマー２８２およびチロキサポルがある。適切な増粘剤にはデキストラン４０、デキストラン７０、ゼラチン、グリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ラノリン、メチルセルロース、ペトロラタム、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースなどがある。
【００７９】
処方されると、治療薬は、その投与組成物に適する方法で、薬理的に有効な量が投与される。組成物は上記の注射溶液の形など種々の投与形で容易に投与されるが、薬剤放出カプセルなども用いることができる。これに関連して、投与する活性成分の量および組成物の容量は治療すべきホスト動物に左右される。投与に必要な活性成分の正確な量は現場の医者の判断によって決まり、各個人に特異的である。
【００８０】
活性化合物を分散させるために必要な組成物は最小量を用いるのが普通である。適切な投与体系も種々様々であるが、最初に化合物を投与し、その結果をモニターし、その後調節された容量を間隔を置いて与えるのが一般的である。例えば非経口投与では適切に緩衝された、必要ならば等張の水溶液を調製し、これを静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内に投与する。１回の投与量を等張ＮａＣｌ溶液１ｍｌに溶解し、皮下注入液１０００ｍｌに加えるかまたは提案の注入部位に注射することができる（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐａｇｅ  １０３５−１０３８および１５７０−１５８０を参照）。
【００８１】
ある実施形態において、活性化合物は経口投与される。これは消化酵素による蛋白分解に一般的に抵抗するかまたは抵抗性にされた作用物質について考えられる。このような化合物は化学的に設計または修飾された作用物質；右旋性ペプチド；およびペプチダーゼおよびリパーゼ分解を避けるためにペプチドおよびリパーゼを適時に放出するカプセルを含むと考えられる。
【００８２】
薬学的に受容される塩は酸付加塩を含み、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸またはホスホン酸のような無機酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、フマル酸、琥珀酸、メシル酸、マンデル酸、琥珀酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタール酸、α−グリセロリン酸、グルコース−１−リン酸などの有機酸で形成されるものを含む。遊離カルボキシル基で形成される塩は例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、または水酸化鉄のような無機塩基およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも誘導できる。薬学的に受容される塩のその他の例は式（Ｉ）の化合物の第四級誘導体、例えば化合物Ｒｘ−Ｔによって四級化された化合物などであり、ここでＲｘはＣ１−Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ５−Ｃ７シクロアルキルであり、Ｔはある酸のアニオンに相当するラジカルである。Ｒの適切な例はメチル、エチルおよびｎ−およびｉｓｏ−プロピル；およびベンジルおよびフェネチルである。Ｔの適切な例はハリド、例えば塩化物、臭化物またはヨウ化物を含む。薬学的に受容される塩のまた別の例はＮ−オキシドのような内部塩も含む。
【００８３】
上記担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散メジウムでもよい。正しい流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合は要求される粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持できる。微生物の作用は種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって阻止できる。多くの場合、砂糖または塩化ナトリウムなどの等張剤を含むのが好ましい。注射用組成物の吸収を長引かせるために、吸収を遅らせる作用物質、例えばアルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどを上記組成物に使用することができる。
【００８４】
無菌注射用溶液は、活性化合物の必要量を上記の種々のその他成分と共に適切な溶媒に挿入し、その後濾過滅菌することによって調製される。一般的に分散体は、滅菌された種々の活性成分を、塩基性分散メジウムと上に列挙されたものからのその他の必要な成分とを含む無菌媒体に挿入することによって調製される。無菌注射用溶液の調製に使う無菌粉末の場合、好ましい調製法は真空乾燥および凍結乾燥法である。これらの方法により上記活性成分プラス付加的所望成分の粉末が、あらかじめ滅菌濾過したそれらの溶液から得られる。
【００８５】
直接注射するためのより濃い、または高度に濃縮された溶液の調製も考慮される。その場合溶媒としてＤＭＳＯを使用すると、極めて速い浸透が起こり、高濃度の活性成分が小領域に運搬されると考えられる。
【００８６】
処方された溶液はその投与組成物に適した方法で、治療的に有効な量が投与される。これら組成物は種々の投与形、例えば上記のような注射用溶液の形で容易に投与でき、薬剤放出カプセルなども使用できる。
【００８７】
例えば水溶液で非経口投与する場合、その溶液は必要ならば適切に緩衝されなければならず、希釈液は先ず最初に十分な食塩水またはグルコースで等張にしておく。これらの特殊の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適する。これに関連して、使用できる滅菌水性メジウムは本開示により当業者には明らかである。
【００８８】
静脈内または筋肉内注射などの非経口投与のために処方された化合物に加えて、その他の薬学的に受容される形は例えば経口投与用錠剤またはその他の固体；リポソーム処方；定時放出カプセル；およびクリームなど現在使用されているその他の任意の形を含む。
【００８９】
その他の投与法に適した付加的組成物には坐薬がある。坐薬では、伝統的結合剤および担体は例えばポリアルキレングリコールまたはトリグリセリドを含む；そのような坐薬は活性成分を０．５％ないし１０％、より好ましくは１％ないし２％含む混合物から形成される。
【００９０】
経口処方物は例えば医薬品級のマンニット、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど、普通に用いられる賦形剤を含む。これらの組成物は溶液、錠剤、ピル、カプセル、徐放性組成物または粉末の形をとる。
【００９１】
幾つかの明確な実施形態において、経口医薬組成物は不活性希釈剤または同化可能の食べられる担体を含み、またはそれらは硬または軟シェルゼラチンカプセルに封入され、または錠剤に圧縮され、または直接食物に組込まれることもある。経口治療投与のために、活性化合物は賦形剤と共に組み込まれ、摂取可能の錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファーなどの形で使用することができる。このような組成物および製剤は少なくとも０．１％の活性化合物を含まなければならない。上記組成物および製剤のパーセントはもちろん種々様々であり、単位重量の約２ないし約７５％が好都合であり、２５−６０％がより好ましい。このような治療的に有用な組成物の活性化合物の量は適切な投与量が得られるような量である。
【００９２】
錠剤、トローチ、ピル、カプセルなどは次のものも含むことができる：トラガントガム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；ジカルシウムホスフェートのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑剤；スクロース、ラクトースまたはサッカリンのような甘味料、またはペパミント、冬緑油、またはチェリーの香りのような芳香剤。投与単位の形がカプセルである場合、それは上記タイプの物質に加えて液体担体を含むことができる。種々のその他の物質がコーティングとして存在してもよく、さもなくば投与単位の物理的形を変えることもできる。例えば、錠剤、ピルまたはカプセルはシェラック、砂糖またはその両方でコーティングされてもよい。エリキシルのシロップは、活性化合物スクロースを甘味料として、メチルおよびプロピルパラベンを保存料として含むことができ、色素および芳香剤、例えばチェリーまたはオレンジの香りなどを含むことができる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、活性成分として本発明の化合物を一種類以上含み、それと共に外用、経腸または非経口投与に適した有機または無機担体を含む、固形、半固形または液体形の医薬製剤の形で用いられる。上記活性成分は例えば、通常の無毒性の薬学的に受容される担体と共に錠剤、ペレット、カプセル、坐薬および使用に適した任意のその他の形に配合される。使用できる担体は水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニット、澱粉ペースト、三珪酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイドシリカ、馬鈴薯澱粉、尿素および製剤の製造に適切に使用される固形、半固形または液体形のその他の担体であり、そのほかに補助的に安定剤、増粘剤および着色料および香料を用いることができる。活性な対象化合物は、病気の経過または状態に所望の効果を十分与える量で上記医薬組成物中に含まれる。
【００９４】
錠剤のような固形組成物を調製するためには、主要な活性成分を薬学的担体、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはガムのような一般的錠剤化成分および水のようなその他の薬学的希釈剤と混合し、本発明の化合物または無毒性の薬学的に受容されるその塩の均質混合物を含む固形の予備的処方組成物を形成する。これらの予備的処方組成物に関して均質であると言う場合、それは活性成分がその組成物全体に一様に分散し、その組成物が錠剤、ピルおよびカプセルのような等しく効果的な単位投与形に容易に再分割できることを意味する。この固形の予備的処方組成物はその後、本発明の活性成分を０．１ないし約５００ｍｇを含む上記タイプの単位投与形に再分割される。新規の組成物の錠剤またはピルはコーティングされるか、またはそれ以外に配合され、持続性作用という利点を有する投与形を提供することができる。例えばその錠剤またはピルは内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、後者は前者を包囲する形をとる。これら２成分は腸溶層によって分離され、その腸溶層は胃における分解に抵抗するように作用し、内部成分を無傷で十二指腸に送ることができ、または内部成分の放出を遅らせることができる。種々の物質をそのような腸溶層またはコーティングに使用することができる。そのような物質としては多数のポリマー酸およびポリマー酸とシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物を含む。
【００９５】
本発明の組成物が経口または注射によって投与するために組込まれる液体形は水溶液、適した芳香のあるシロップ、水性または油性懸濁液、および綿実油、ゴマ油、ココナツ油またはピーナツ油のような容認できる油との、または静脈内使用に適した溶解剤または乳化剤、並びにエリキシルおよび同様な医薬用担体とのエマルションを含む。水性懸濁液のための適切な分散剤または懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばトラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンなどがある。
【００９６】
吸入用または吹き込み用組成物としては、薬学的に受容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、および粉末が含まれる。液体または固体組成物は上に示したような適切な薬学的に受容される賦形剤を含むことができる。局所的または全身効果を得るために組成物を口または鼻呼吸経路によって投与するのが好ましい。好ましくは滅菌した薬学的に受容される溶媒中の組成物を不活性ガスを使用して噴霧することができる。噴霧溶液は噴霧デバイスから直接吸入してもよいし、噴霧デバイスがフェースマスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられていてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は組成物を適したやり方で運搬するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に投与できる。
【００９７】
上記の臨床的状態および病気を処置するために、本発明の化合物は、一般的な無毒性の薬学的に受容される担体、アジュバントおよび媒体を含む投与量単位処方物を経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸に投与できる。本明細書に使用される用語、非経口的は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。
【００９８】
本発明に使用される５−ＨＴ４化合物は米国特許出願第１０／９５５，４３４号に示されるように作られる。これは参考としてそのまま本明細書に組込まれる。
【実施例】
【００９９】
実施例１
この実施例は部分５−ＨＴ４受容体アゴニストである６，７−ジヒドロ−４−ヒドロキシー７−イソプロピル−６−オキソ−Ｎ−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害物質である臭化水素ガランタミン（両方とも最適量以下）を含む組合わせ治療が、記憶向上を決定する判断基準である遅延自発的交替行動を高めることを示す。
【０１００】
自発的交替試験においてはラットに迷路の全てのアームを自由に探索させる。あるアームに入ると甘いシリアル片にありつくというような、明白な陽性強化は行わない。この試験はラットに備わっている探索行動を利用する。特に、その試験は迷路中の限られた数のアームを探索する際に、最も長い期間入っていないアームを選択するというラットの習性を利用する（Ｄｅｍｂｅｒ  ＆  Ｆｏｗｌｅｒ，１９５８）。ラットが最も長い期間入っていないアームを選択するためには、ラットは直前に入ったアームを記憶していなければならない。したがってこの試験は短期記憶またはワーキングメモリコンポーネントに関係する。幾つかのこれまでの研究も、中枢記憶コンポーネントに関する課題が中隔海馬のコリン作動性活性に依存し、コリン作動性活性の変化が記憶行動を変化させることを証明している（例えばＣｈａｎｇ  ＆  Ｇｏｌｄ，２００４）。
【０１０１】
対象
試験時の体重が３２５ないし３７５グラムの雄ロング−エバンス・ラット（チャールズリバー社、インディアナポリス、ＩＮ）を全実験に用いた。対象は、室温を調節したプラスチックケージ中で、１２時間明暗サイクル（８：００ｈに明るくする）で個々に飼育された。ラットには試験前２４時間を除いて餌および水を自由に摂取させた。試験前２４時間からは餌が約１２グラムに制限された。実験は、試験研究および訓練用脊椎動物の利用およびケアのための米国政府の法律にしたがって行われた。
【０１０２】
装置
遅延自発的交替行動を０．６ｃｍ太さのブラックプラスチックで作られた４本のアームの十字迷路で試験した。迷路を床から７５ｃｍのテーブルの上に置いた。迷路の各アームは長さ５５ｃｍ、幅１０ｃｍとし、壁の高さは１５ｃｍとした。
【０１０３】
【化９】
2009515877.tif 000005
遅延自発的交替および薬剤注射法
この試験に使用する全てのラットはナイーブとした。試験の３０分前に化合物Ａ（０．０３、０．１、１、５または１０ｍｇ／ｋｇ）、臭化水素酸ガランタミン（０．３または２．５ｍｇ／ｋｇ）、これら２化合物の組合わせ（化合物Ａ０．０３ｍｇ／ｋｇおよびガランタミン０．３ｍｇ／ｋｇ、化合物Ａ０．１ｍｇ／ｋｇおよびガランタミン０．３ｍｇ／ｋｇ、または化合物Ａ０．０３ｍｇ／ｋｇおよびガランタミン２．５ｍｇ／ｋｇ）、または媒体（５％ＤＭＳＯ／滅菌水）を２０ｉ．ｐ．注射した。自発的交替課題の遅延バージョンでは、ラット２５匹に自由にアームを選択させたが、選択した後、そのラットをそのアームに３０秒間閉じ込めた。３０秒間遅延後、ブロックを解除し、ラットを自由にし、別の選択ができるようにした。試験は１５分間続けられた。１１以上の選択を行わなかったラットは分析から除外した。各群のラット数は、媒体群（ｎ＝１５）および化合物Ａ０．０３ｍｇ／ｋｇおよびガランタミン２．５ｍｇ／ｋｇの組合わせ群（ｎ＝５）以外は、６匹であった。
【０１０４】
データ分析
次の交替行動を本課題の各バージョンで点数をつけた：
４／４交替：ラットは４選択コースで各アームに１回入らなければならなかった。ラットが４選択系列中４本の異なるアームに入ることに成功した回数を用いて交替スコアを計算した。
【０１０５】
全選択数：全選択数を分析し、各薬剤が活性レベルを変化させているかどうかについて判断した。
【０１０６】
分散分析を用いて、依存性測定値に対する処置の全体的効果があるかどうかを測定した。全体的処置効果の場合、フィッシャーの最小有意差（ＬＳＤ）ｐｏｓｔ−ｈｏｓテストを用いて、いずれかの薬剤が媒体に対して有意差を示すかどうかを検定した。
【０１０７】
結果
遅延自発的交替
遅延自発的交替試験において、媒体対照の行動は偶然行動に近かった（図１参照）。化合物Ａによる処置は自発的交替行動を用量依存的に高めた。さらに、臭化水素酸ガランタミンも交替スコアを用量依存的に改善した。分析の結果は、処置が交替スコアに有意な効果を与えることを示した、Ｆ（１０、６２）＝４．９６４、ｐ＜０．００１。フィッシャーの最小有意差ｐｏｓｔ−ｈｏｓ試験は、媒体対照に比較して、化合物Ａ（１、５、および１０ｍｇ／ｋｇ）および臭化水素酸ガランタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）が遅延交替スコアを有意に増加させることを示した（ｐ’ｓ＜０．００１）。さらに、化合物Ａ０．０３ｍｇ／ｋｇと臭化水素酸ガランタミン０.３または２．５ｍｇ／ｋｇとの組合わせは、媒体対照のそれに比較して遅延交替スコアを有意に高めた（ｐ’ｓ＜０．００１）。しかし化合物Ａ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）／ガランタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）組合わせによる処置は、ガランタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）だけの処置に比べて遅延自発的交替行動に影響を与えなかった（ｐ＞０．０５）。化合物Ａ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）／ガランタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）群にはスコアに二通りの分布があり、２匹のラットは６５％より大きいスコアを示し、その他の３匹は４０％よりわずかに小さいスコアを示した。
【０１０８】
遅延自発的交替におけるアーム選択
遅延自発的交替におけるアーム選択数からの結果を図２に示す。群のアーム選択の平均数は１４．６から２０．５の範囲であった。アーム選択数に対して薬剤は全体的効果を示した、Ｆ（１０．６２）＝３．１５９、ｐ＜０．０１。Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ試験は、０．０３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ群だけが媒体と有意に異なることを明らかにした。
【０１０９】
結論
化合物Ａは１から１０ｍｇ／ｋｇまでの広い用量範囲にわたって自発的交替行動を容易にする。この場合臭化水素酸ガランタミンは２．５ｍｇ／ｋｇの用量では行動を高めたが、０．３ｍｇ／ｋｇでは高めなかった。さらに、最適以下の用量の化合物Ａおよび臭化水素酸ガランタミンの組み合わせも記憶向上に導いた、例えば０．３ｍｇ／ｋｇの臭化水素酸ガランタミンと０．０３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａとの組合わせは遅延自発的交替課題の行動を改善した。
【０１１０】
少量の化合物Ａ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）と２．５ｍｇ／ｋｇの臭化水素酸ガランタミンとを組み合わせた場合、ガランタミン２．５ｍｇ／ｋｇだけの処置に比べて遅延自発的交替行動をさらに高めるわけではなかった。しかし上記のように、５匹中２匹のラットは、ガランタミン（２．５ｍｇ／ｋｇ）処置群のものよりもスコアに向上がみられた。化合物Ａおよび／またはガランタミンの用量を少し変え、組み合わせて用いれば、化合物Ａと組み合わせたガランタミンの効果がさらに確実に増すことが観察される可能性はある。
【０１１１】
単独で投与された化合物Ａ（０．０３ｍｇ／ｋｇ）はアーム選択数を有意に増加した。これまでの研究からは、ある薬理学的処置により自発的交替課題におけるアーム選択数が増加または減少することがあるかも知れないが、アーム選択数と自発的交替行動との間には関連性がないことがわかっている。この実験の場合もそうである。アーム選択数の増加にもかかわらず、０．０３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは自発的交替行動を媒体対照のそれと比較して増加も減少もさせなかった。研究結果が示しているのは、むしろ、少量の化合物Ａを少量のガランタミンと組み合わせた場合、ワーキングメモリを強化することである。
【０１１２】
実施例２
この実施例は、化合物Ａとガランタミンとの組合わせの適量以下の用量は空間記憶を強化することを証明するものである。
【０１１３】
対象
試験時に３５０ないし４００グラムの体重を有する雄ロング−エバンス・ラットを全実験に使用した。温度調節をした室のプラスチックケージ中で１２時間明暗サイクル（７：００ｈに明るくする）で、対象を個々に飼育した。ラットには試験前の２４時間を除き、自由に餌および水を摂取させた。試験前２４時間からは、餌が約１２ｇに制限された。実験は試験、研究および訓練用脊椎動物の利用およびケアのための米国政府の法律にしたがって行われた。
【０１１４】
装置
遅延自発的交替試験を０．６ｃｍ太さのブラックプラスチックから作られた４本のアームの十字迷路で行った。迷路は床上７５ｃｍのテーブル上に置かれた。迷路の各アームは長さ５５ｃｍ、幅１０ｃｍとし、壁の高さは１５ｃｍとした。
【０１１５】
遅延自発的交替および薬剤注射法
試験のこのバージョンのために使用する全てのラットはナイーブとした。試験前３０分間、ラットは媒体（５％ＤＭＳＯ／滅菌水）、化合物Ａ０．３ｍｇ／ｋｇ、ガランタミン０．３または２．５ｍｇ／ｋｇ、または化合物Ａ（０．１ｍｇ／ｋｇ）／ガランタミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の組合わせ、化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ）／ガランタミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）の組合わせ、化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ）／ガランタミン（０．１ｍｇ／ｋｇ）の組合わせの注射を１回受けた。ラットは試験前５分間は試験室に置かれた。遅延バージョンでは、ラットは自由にアームを選択することが許されたが、選択した後、そのラットをそのアームに３０秒間閉じ込めた。試験系列は１５分間続いた。１１以上選択をしなかったラットは分析から除外された。各群のラット数は４−１３匹であった。
【０１１６】
データ分析
試験の各バージョンについて次の交替行動に点数をつけた：
４／４交替：ラットは４選択コースにおいて各アームに１回入らなければならなかった。ラットが４選択系列中に４本の異なるアームに入ることに成功した回数を用いて交替スコアを計算した。
【０１１７】
全選択数：全選択数を分析し、各薬剤が活性レベルを変えるかどうかについて判断した。
【０１１８】
媒体対照は約２５％の交替スコアを有した。０．３ｍｇ／ｋｇのガランタミンによる処置は媒体対照のそれに類似の交替スコアを生じた。これに対して、２．５ｍｇ／ｋｇのガランタミン処置は遅延交替行動を約５０％に高めた。０．３ｍｇ／ｋｇの化合物Ａは遅延交替をわずかに増加し、４０％に近い交替スコアをもたらした。化合物Ａ０．３ｍｇ／ｋｇと組合わせた０．１または０．３ｍｇ／ｋｇのガランタミンは、化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ）だけによる処置と比較して交替スコアに影響を与えなかった。遅延自発的交替に対する影響が認められない用量であるガランタミン０．３ｍｇ／ｋｇと化合物Ａ０．１ｍｇ／ｋｇとの組合わせは、媒体対照のそれに比べて遅延交替スコアを高める（〜４０％）。
【０１１９】
多量のガランタミン（例えば２．５ｍｇ／ｋｇ）は遅延自発的交替を高めるが、最適以下の量のガランタミン（０．３ｍｇ／ｋｇ）および化合物Ａ（０．１ｍｇ／ｋｇ）を一緒に投与すると空間記憶が強化される。
【０１２０】
実施例３
この実施例は、遅延自発的交替中のラットにおける海馬アセチルコリンレベルに対する非常に多量の化合物Ａの影響を示す。
【０１２１】
対象
試験時の体重が３５０ないし４００グラムである雄ロング−エバンス・ラット（チャールスリバー  ラボラトリーズ、インデイアナポリス、ＩＮ）を全ての実験に用いた。対象を温度調節した室のプラスチックケージに、１２時間明暗サイクル（７：００ｈに明るくする）で個々に飼育した。ラットには試験前の２４時間を除き、自由に餌および水を摂取させた。試験前２４時間からは、餌が約１２ｇに制限された。実験は、試験、研究および訓練用脊椎動物の利用およびケアのための米国政府の法律にしたがって行われた。
【０１２２】
装置
遅延自発的交替試験は０．６ｃｍ太さのブラックプラスチックから作られた４本のアームの十字迷路で試験した。迷路は床上７５ｃｍのテーブル上に置かれた。迷路の各アームは長さ５５ｃｍ、幅１０ｃｍとし、壁の高さは１５ｃｍとした。
【０１２３】
手術
各ラットは腹側海馬にカニューレを移植する定位手術を受けた。１匹のラットに先ず硫酸アトロピン（０．２ｍＬ；２５０ｇｇ／ｍＬ溶液、ｉ．ｐ．）を注射した。１０分後、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を全身麻酔として投与した。ラットをその後定位フレーム内に置き、正中−矢状切開を行った。各ラットに１０ｍｍガイドカニューレ（ＣＭＡミクロ透析）をブレグマに対して５．２後部、正中線に対して５．２±後方、および頭蓋表面に対して３．７前方の定位座標軸に移植した。４個の宝石スクリューをこのカニューレを取り囲む頭蓋内に置き、歯科用アクリルで定位置に固定した。手術後、ラットに食塩水３ｃｃを投与した（ｓ．ｃ．）。各ラットには、普通のラット食に戻る前の１日だけ、すりつぶしたラット食と砂糖とを水中で混合したものを与えた。
【０１２４】
ミクロ透析法
試験前日に、ラットを大きいプラスチックボール内に置き、ミクロ透析プローブを上記カニューレに３分間挿入し、詰まらないようにした。試験日に、３ｍｍ透析プローブ（ＣＭＡ）をガイドカニューレによって海馬に挿入した。透析プローブは、石英スイベル（インステック）に結合したポリエチレン管、付加的長さの管、そして注入ポンプ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）に連結した。プローブを人工的脳脊髄液で１．５ｇＬ／ｍｉｎの速度で連続的に潅流した。この脳脊髄液は１２８ｍＭのＮａＣｌ、２．５ｍＭのＫＣｌ、１．３ｍＭのＣａＣｌ２、２．１ＭＭのＭ９０２、０．９ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、２．０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、１．０ｍＭデキストロースからなり、ＮａＯＨによってｐＨ７．４に調節された。透析液中のアセチルコリンレベルを確実に検出するために、可逆的アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、臭化ネオスチグミン（０．１ｇＭ）を人工的脳脊髄液に加えた。
【０１２５】
薬剤注射、および遅延操作を伴う自発的交替
試験日に、ミクロ透析プローブをラットの海馬に挿入し、そのラットを大きいプラスチックボール中に置いた。試験前の脳組織と潅流溶液とを平衡させるために最初の６０分間は潅流液を分析しなかった。その後サンプルを８分間隔で集めた。３つのベースラインサンプルを集め、その後ラットに化合物Ａ（１または５ｍｇ／ｋｇ）または媒体（５％ＤＭＳＯ／滅菌水）をｉ．ｐ．注射した。注射容量は５ｍｌ／ｋｇであった。このようにしてラットはそれらの体重に応じて１．５〜２．０ｍｌの注射を受けた。４つの追加的ベースライン・サンプルを集め、その後ラットを迷路に置き、自発的交替試験を開始した。
【０１２６】
こうして薬剤または媒体の投与後３２分経ってから試験系列を開始する。自発的交替パラダイムのこのバージョンにおいて、ラットは自由にアームを選択することができたが、選択した後、ラットはそのアームに３０秒間閉じ込められた。その後そのブロックを解除し、ラットに自由に別の選択をさせた。試験系列は１６分間続き、その時間中に２つのミクロ透析サンプルを集めた。より多い選択をしなかったラットは分析から除外した。各群のラット数は７である。
【０１２７】
薬剤注射および休息条件法
休息条件測定の場合の操作法は、ラットが迷路上に置かれないこと以外は行動試験法と同じであった。
【０１２８】
アセチルコリン分析試験
電気化学的に検出する高速液体クロマトグラフィーを用いてサンプル（１０μＬ）のアセチルコリンを分析試験した。アセチルコリンおよびコリンを分離するためにサンプルをマイクロボア分析カラム上に載せた。分離後、アセチルコリンエステラーゼおよびコリンオキシダーゼを含む酵素的ポストカラム反応器においてアセチルコリンはコリンと酢酸塩に、コリンはベタインと過酸化水素とに変換した。アセチルコリンおよびコリンはさらに分解して理論量の過酸化水素を生成した。過酸化水素は分解し、ホースラディッシュペルオキシダーゼでコーティングされたガラス炭素ワイヤー電極＋１００ｍＶ  対  Ａｇ／Ａｇ基準電極によって検出された。５０ｍＭのＮａ２ＨＰＯ４、０．３ｍＭのＥＤＴＡおよび０．００５％ＰｒｏＣｌｉｎからなる移動相は、溶媒運搬装置によって速度１００ｇＵｍｉｎで運搬された。
【０１２９】
統計分析
下記の交替行動のスコアを測定した：
４／４交替：ラットは４選択コース中に各アームに１回入らなければならなかった。ラットが４選択系列中に４本の異なるアームに入ることに成功した回数を用いて交替スコアを計算した。
【０１３０】
全選択数：全選択数も分析し、各薬剤が活性レベルを変化させているかどうかについて判断した。
【０１３１】
ミクロ透析データは、生データを薬剤投与前ベースライン産生パーセントに変換することによって分析された。ベースライン産生は、各対象の最初の３サンプルの平均値から計算した。
【０１３２】
分散分析試験を用いて、依存性測定値に対して処置の全体的影響があるかどうかを確認した。主要な効果が有意であった場合はｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析を用いた。
【０１３３】
結果
遅延自発的交替
遅延自発的交替試験において、媒体対照は４／４基準に基づく偶然行動に近かった（２２％）。化合物Ａによる処置は１ｍｇ／ｋｇ量でも５ｍｇ／ｋｇ量でも遅延自発的交替行動を約４５％に高める。自発的交替スコアの群間差は有意であった、Ｆ（２、２０）＝１２．３０、ｐ＜０．０１。Ｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析の結果は、化合物Ａでは媒体対照に比較して交替スコアが有意に大きいことを示した（ｐ’ｓ＜０．０１）。
【０１３４】
遅延自発的交替におけるアーム選択
アーム選択の群間平均数は１１−２２の範囲であった。アーム選択数の群間差は統計的に有意ではなかった、Ｆ（２、２０）＝０．１４、ｐ＞０．０５。
【０１３５】
遅延自発的交替中のアセチルコリン産生
海馬におけるアセチルコリン流出は、ｐｏｓｔ−ｄｒｕｇベースライン中、媒体および化合物Ａ１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇの投与を受けているラットにおいて同様なレベルであったが、産生量は化合物Ａを投与したラットの方が一貫して高かった。遅延自発的交替の最初の８分には、アセチルコリン流出は対照ラットの基礎レベルより約３５％増加し、２薬剤群における基礎レベルより約６５％増加した。最後の数分ではアセチルコリン産生は対照ラットの基礎レベルより６０パーセント増加し、両薬剤群では約１１０％増加した。反復測定値の分散分析の結果は、時間に関する主要な効果、Ｆ（８、１６０）＝６６．３２、ｐ＜０．０１、および有意な時間-処置相互作用、Ｆ（１６、１６０）＝１．９１、ｐ＜０．０５があることを明らかにした。時間×処置相互作用のｐｏｓｔ−ｈｏｃ分析は、処置の最後の８分間の海馬ＡＣｈ産生が化合物Ａ処置群では媒体対照のそれに比較して有意に大きいことを示した（ｐ＜０．０５）。
【０１３６】
休息状態におけるアセチルコリン産生
海馬におけるアセチルコリン産生は媒体または化合物Ａ１ｍｇ／ｋｇまたは５ｍｇ／ｋｇを投与されたラットでは差がなかった。注射直後には全ての群においてＡＣｈ産生のわずかな増加があり、それは徐々に同様の速度でベースラインレベルに戻った。化合物Ａによる自発的交替行動の増加は海馬アセチルコリン産生の増加を伴った。海馬ＡＣｈ産生に与える化合物Ａの影響は、遅延自発的交替だけにあらわれた。この試験そのものが、対照における海馬ＡＣｈ産生を高めた。遅延自発的交替中の海馬ＡＣｈ産生の増加は化合物Ａによる処置によって増強された。休息状態では化合物Ａは海馬ＡＣｈ産生に何ら影響を与えなかった。研究結果は、海馬のコリン作動系に関連する条件下では化合物Ａが海馬ＡＣｈ産生を調節することを示唆している。
【０１３７】
化合物Ａの投与による遅延自発的交替行動の促進は、アセチルコリン放出増加を示す現在のデータと共に、この処置がコリン作動性活性の増加によって短期記憶またはワーキングメモリプロセスを強化することを示唆する。
【０１３８】
同等物
当業者は日常的実験だけを用いてここに記載の特異的方法に匹敵する多数の同等物を理解し、または確かめることができる。このような同等物は本発明の範囲内と考えられ、次の請求項に含まれる。本発明において種々の置換、変化および変更は請求項によって明確にされるように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われる。その他の局面、利益および変更は本発明の範囲内である。本明細書全体に記載されているすべての参照、発行ずみ特許および公開特許出願は参考として本明細書に組み込まれる。これらの特許、出願およびその他の文献の適切な成分、プロセスおよび方法をこれらの発明および実施形態のために選択できる。
【図面の簡単な説明】
【０１３９】
【図１】図１は、本発明による組合わせ治療をラットに対して行った実施例１から得られたデータを示す。平均交替スコアは、４連続選択においてラットが異なる４本のアームに入るのに成功した回数、または５連続選択において異なる４本のアームに入るのに成功した回数のパーセントとしてあらわされる。
【図２】図２は、実施例１からのデータ、すなわち１５分遅れの自発的交替期間中のアーム選択（ａｒｍ  ｅｎｔｒｙ）の平均数をあらわす。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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