(57)【要約】  本発明は、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ含有される作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値で、３０分間で放出させる、作用物質含有核を有する薬剤形を製造するための、アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル２５〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜７５質量％（この際、含有される陰イオン基の少なくとも４％は塩基によって中和されている）を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル２５〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜７５質量％（この際、含有される陰イオン基の少なくとも４％は塩基によって中和されている）を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーを、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ含有される作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値で、３０分間で放出させる、作用物質含有核を有する薬剤形を製造するために用いる使用。
【請求項２】
部分中和に使用される塩基は、高くとも１５０の分子量を有する、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はアンモニアを部分中和に使用する、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
部分中和度は４〜１０％である、請求項１又は３に記載の使用。
【請求項５】
含有される作用物質の少なくとも３０％が３０分間で放出され、かつ作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有する作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値は、非部分中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの、腸液又は人工腸液中での特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値より０．５〜１．５ｐＨ‐単位だけ下にある、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
部分中和度は１０より高く２０％までである、請求項１又は３に記載の使用。
【請求項７】
含有される作用物質の少なくとも３０％が３０分間で放出され、かつ作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有する作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値は、非部分中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの、腸液又は人工腸液中での特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値より１．５〜２．５ｐＨ‐単位だけ下にある、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
部分中和度は２０より高く４０％までである、請求項１又は３に記載の使用。
【請求項９】
含有される作用物質の少なくとも３０％が３０分間で放出され、かつ作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有する作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値は、非部分中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの、腸液又は人工腸液中での特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値より２．５〜３．５ｐＨ‐単位だけ下にある、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、メタクリル酸４０〜６０質量％のラジカル重合単位及びメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％を含む、請求項１から９までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
陰イオン（メタ）アクリレート‐コポリマーは、１０〜５０％の固体含量を有する水性分散液の形で使用される、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
被覆は、イオン側基を有しない又は非実質的な量でのみ有する他の被膜化ポリマー５０質量％までを含有する、請求項１から１１までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１３】
イオン側基を有しない又は非実質的な量でのみ有する他の被膜化ポリマーとしては、メチルメタクリレート及びエチルアクリレートを含むコポリマー（オイドラギット（登録商標）NE30D）、ポリビニルアルコール‐ポリエチレングリコール‐グラフト‐コポリマー（コリコート（登録商標）IR）、ポリビニルアセテート（PVAc、コリコート（登録商標）SR）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC、クルセル（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ファルマコート（登録商標）、メトセル（登録商標）、セピフィルム（登録商標）、ビスコントラン（登録商標）、オパドライ（登録商標））、ヒドロキシメチルエチルセルロース（HEMC）、エチルセルロース（EC、エトセル（登録商標）、アクアコート（登録商標）、スレリース（登録商標））、メチルセルロース（MC、ビスコントラン（登録商標）、チロプール（登録商標）、メトセル（登録商標））、セルロースエステル又は前記ポリマーの混合物である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
プロトンポンプ遮断剤、殊に、オメプラゾル、ランゾプラゾル、パントプラゾル、ラベプラゾル、ペルプラゾル、エソムプラゾル、テナトプラゾル、アナストロゾル、アリピプラゾル、ダプリプラゾル、ヒドロキシオメプラゾル、レミノプラゾル、及びパロキセチン、ピンドロル、レボキセチン、抗生物質、殊に、５‐アミノサリチル酸、スルファサラジン、ブデノシド、ナタマイシン、プレグルメタシン、スルファサラシン、ニトロフランチン、ジダノシン、非ステロイド抗リウマチ剤、殊に、アセチルサリチル酸、アセメタシン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ケトプロフェン、デキシケトプロフェン、インドメタシン、チアプロフェン酸、及び脂質降下剤、殊に、プラバスタチン、抗痙攣剤、殊に、バルプロイン酸又は抗高血圧剤、例えば、ラミプリル及びその塩が作用物質として含有されている、請求項１から１３までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
作用物質として、プロトンポンプ遮断剤、及び被覆として、メタクリル酸４０〜６０質量％のラジカル重合単位及びエチルアクリレート６０〜４０質量％を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーを使用する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
作用物質として、アセチルサリチル酸、及び被覆として、メタクリル酸４０〜６０質量％のラジカル重合単位及びエチルアクリレート６０〜４０質量％を含む、２０より高く４０％までの部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーを使用する、請求項１から１４までのいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の範囲
本発明は、低められたｐＨ‐値で作用物質を放出する薬剤形を製造するための被覆として、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用に関する。
【０００２】
技術背景
ＥＰ００８８９５１Ａ２は、水中に分散された被覆剤による薬剤形の被覆法を記載している。粉末のカルボキシルキ基‐含有（（メタ）アクリレートコポリマーを分散液へ再分散させるために、カルボキシル基の部分中和が推奨される。酸性基の塩生成は、塩基との反応によって起きる。塩基として、アルカリ、例えば、苛性ソーダ溶液、苛性カリ溶液、ソーダ、苛性カリ、重炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム又はアンモニア又は生理学的に認容性のアミン、例えば、トリエタノールアミン又はトリス‐（ヒドロキシメチル）‐アミノメタンがこれに該当する。再分散に関して、コポリマー中に含まれるカルボキシル基の０．１〜１０質量％の中和度が有利である。
【０００３】
ＷＯ２００３／０７２０８７は、薬剤形及びその製法を記載している。薬剤形は、必要な場合には部分中和され得る陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている。陰イオンコポリマーの溶液を製造するために、通例、酸残基の部分的又は完全な中和が必要である。
【０００４】
陰イオンコポリマーは、例えば、徐々に水中１〜４０質量％の最終濃度で加入攪拌され、その際、塩基性物質、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウム又は有機塩基、例えば、トリエタノールアミンの添加によって部分的に又は完全に中和され得る。その製造の際に（部分）中和の目的のために塩基、例えば、ＮａＯＨが既に添加されているコポリマーの粉末を使用することも可能であり、従って、その粉末は既に（部分）中和されたポリマーである。溶液のｐＨ‐値は、通例、４以上、例えば、４〜約７の範囲である。
【０００５】
ＷＯ２００４／０９６１８５は、同様に、薬剤形及びその製法を記載している。その薬剤形は、ＷＯ２００３／０７２０８７のそれとは異なった、場合により部分的に中和され得る陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている。陰イオンコポリマーの溶液を製造するために、通例、酸残基の部分的又は完全な中和が必要である。陰イオンコポリマーは、例えば、徐々に水中１〜４０質量％の最終濃度で加入攪拌され、その際、塩基性物質、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウム又は有機塩基、例えば、トリエタノールアミンの添加によって部分的に又は完全に中和され得る。その製造の際に（部分）中和の目的のために塩基、例えば、ＮａＯＨが既に添加されているコポリマーの粉末を使用することも可能であり、従って、その粉末は既に（部分的）中和されたポリマーである。溶液のｐＨ‐値は、通例、４以上、例えば、４〜約７の範囲である。
【０００６】
課題及び解明
例えば、オイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）L、オイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）L100‐55、オイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）S又はオイドラギット（EUDRAGIT）（登録商標）FS型の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、薬剤形のための腸液可溶性被覆剤として公知である。モノマー組成によって、しかし殊に陰イオン基の含量によって、陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、腸液又は人工腸液中の特異的溶解‐ｐＨ‐値を特徴とする。ポリマー‐型によって、特異的溶解‐ｐＨ‐値又は特異的溶解開始のｐＨ‐値は、例えば、ｐＨ５．５〜７．５の範囲である。従って、被覆化薬剤形は、各陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーに特異的な溶解ｐＨ‐値以上で、含有の作用物質を放出する。従って、特異的溶解‐ｐＨ‐値は、作用物質放出の開始を特徴付ける。
【０００７】
当然、胃から十二指腸への移行範囲で、食物粥状物及びその中に含まれる胃酸のその影響によって、空腸まで続く予想不可能なｐＨ‐変化が生じ得る。従って、理論的には十二指腸で既に、ｐＨ‐値５．５又は６．０で、直ちに放出されるべきである作用物質が、生体内では未だ放出されないということが起こり、それというのも、食物摂取条件的に各状況におけるｐＨ‐値は、ポリマー被覆の特異的溶解‐ｐＨ‐値以下であるからである。
【０００８】
薬剤物質の急速かつ完全な作用については、その吸収力の故に、特に胃に接続する十二指腸が重要である。強力な運動機能を特徴とする小腸のこの範囲では、胃の内容物及び運動周期によって、ｐＨ‐値は２〜６で変動すると考えられる。十二指腸を通過する時間は短く、１５〜３０分間の範囲である。
【０００９】
多数の作用物質、例えば、鎮痛剤については、速やかな作用開始が十二指腸での早期吸収と同等に目的とされる。同時に、十分に可溶性でかつ（酸‐）安定性であり、従って、酸性環境での放出に理論的に好適である多数の作用物質がある。従って、十分な酸安定性を有する作用物質を含有し、その際、速やかな吸収が所望される薬剤形の被覆用にこれを使用するために、陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの特異的溶解‐ｐＨ‐値を、酸性範囲で前以て供給し得る場合が好都合である。
【００１０】
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーを、部分中和形で使用することが公知である。それによって、改善されたポリマー水溶性及びポリマー分散液の安定性が達成される。部分中和のための塩基として、通例、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、水酸化アンモニウム又は有機塩基、例えば、トリエタノールアミンのような物質が推奨される。酸性範囲で陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの特異的溶解‐ｐＨ‐値を合目的に降下させるための、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用は非公知である。
【００１１】
従って、試験管内及び生体内で、含有される作用物質の少なからぬ割合を、陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの特異的な溶解‐ｐＨ‐値の達成前に既に、比較的短い時間で放出することできる、陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆された薬剤形を製造することが課題としてあった。
【００１２】
この課題は、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ含有される作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値で、３０分間で放出させる、作用物質含有核を有する薬剤形を製造するための、アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル４０〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜６０質量％（この際、含有される陰イオン基の少なくとも４％は塩基によって中和されている）を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用によって解明される。
【００１３】
本発明の説明
本発明は、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ含有される作用物質の少なくとも３０、有利に少なくとも５０、特に少なくとも７０％を、作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０以下、殊に８以下、有利に５％以下を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値で、３０分間で放出させる、作用物質含有核を有する薬剤形を製造するための、アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル４０〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜６０質量％（この際、含有される陰イオン基の少なくとも４％、例えば、４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までは塩基によって中和されている）を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用に関する。作用物質放出は、各ｐＨ‐値で、USP28によって調べることができる（同様に、例参照）。
【００１４】
含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの中和によって、（メタ）アクリレートコポリマーの特異的溶解‐ｐＨ‐値は、中和度によって、ｐＨ‐値約０．５〜１．５、有利に１．５より高く２．５まで又は約２．５より高く３．５まで降下又は低下され得る。相応に低下されたｐＨ‐値における作用物質放出を保証するために、作用物質に応じて、好適な変数を選択することができる。
【００１５】
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマー
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、アクリル‐又はメタクリル酸のラジカル重合化Ｃ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル２５〜９５、有利に４０〜９５、殊に６０〜４０質量％及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー７５〜５、有利に６０〜５、殊に４０〜６０質量％を含む。
【００１６】
通例、前記の割合は全量１００質量％になる。しかし、付加的に、他のビニル系共重合可能なモノマー、例えば、ヒドロキシエチルメタクリレート又はヒドロキシエチルアクリレート０〜１０、例えば、１〜５質量％の範囲の少量が含有されていてよく、これが実質的特性の損傷又は変化を起こすことはない。他のビニル系共重合可能なモノマーが含有されていないことが有利である。
【００１７】
アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステルは、殊に、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルアクリレートである。
【００１８】
陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマーは、例えば、アクリル酸であり、メタクリル酸が有利である。
【００１９】
本発明の目的には、メタクリル酸４０〜６０質量％及びメチルメタクリレート６０〜４０質量％又はエチルアクリレート６０〜４０質量％を含む陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーが殊に有利である（オイドラギット（登録商標）L又はオイドラギット（登録商標）L100-55型）。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２０】
オイドラギット（登録商標）Lは、メチルメタクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を含むコポリマーである。腸液又は人工腸液中の特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値（特異的溶解‐ｐＨ‐値）は、ｐＨ６．０で示され得る。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２１】
オイドラギット（登録商標）L100-55は、エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を含むコポリマーである。オイドラギット（登録商標）L30D-55は、オイドラギット（登録商標）L100-55３０質量％を含有する分散液である。腸液又は人工腸液中の特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値（特異的溶解‐ｐＨ‐値）は、ｐＨ５．５で示され得る。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２２】
同様に、メタクリル酸２０〜４０質量％及びメチルメタクリレート８０〜６０質量％を含む陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーが好適である（オイドラギット（登録商標）S型）。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２３】
オイドラギット（登録商標）S100は、メタクリル酸３０質量％及びメチルメタクリレート７０質量％を含むコポリマーである。腸液又は人工腸液中の特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値（特異的溶解‐ｐＨ‐値）は、ｐＨ７．０で示され得る。
【００２４】
同様に、本発明の目的のために、メチルメタクリレート１０〜３０質量％、メチルアクリレート５０〜７０質量％及びメタクリル酸５〜１５質量％を含む（メタ）アクリレートコポリマーが好適である（オイドラギット（登録商標）FS、ＥＰ０７０４２０８Ｂ１参照）。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２５】
オイドラギット（登録商標）FS30Dは、メチルメタクリレート２５質量％、メチルアクリレート６５質量％及びメタクリル酸１０質量％を含むコポリマー３０質量％を含有する分散液である。腸液又は人工腸液中の特異的作用物質放出開始のｐＨ‐値（特異的溶解‐ｐＨ‐値）は、ｐＨ７．０で示され得る。
【００２６】
更に、本発明の目的のために、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３４質量％、
メチルアクリレート２０〜６９質量％及び
エチルアクリレート０〜４０質量％及び／又は場合により
他のビニル系共重合可能なモノマー０〜１０質量％
から組成するコポリマー（ＷＯ２００３／０７２０８７参照）が好適であり、この際、コポリマーのガラス転移温度は、ＩＳＯ１１３５７‐２、項目３．３．３により、高々６０℃であるという条件を伴う。この（メタ）アクリレートコポリマーは、その良好な引裂伸張特性の故に、殊にペレットの錠剤への圧縮に好適である。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２７】
更に、本発明の目的のために、
メタクリル酸及び／又はアクリル酸２０〜３３質量％、
メチルアクリレート５〜３０質量％及び
エチルアクリレート２０〜４０質量％及び
ブチルメタクリレート１０より高く３０質量％まで及び
場合により
他のビニル系共重合可能なモノマー０〜１０質量％
（この際、モノマーの割合は全量１００質量％になる）
から組成するコポリマー（ＷＯ２００４／０９６１８５参照）が好適であり、この際、コポリマーのガラス転移温度は、ＩＳＯ１１３５７‐２、項目３．３．３（中点温度Ｔｍｇ）により、５５〜７０℃であるという条件を伴う。この型のコポリマーは、その良好な機械特性の故に、殊にペレットの錠剤への圧縮に好適である。含有される陰イオン基の少なくとも４％、有利に４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は有利に２０より高く４０％までの部分中和によって、中和度に応じて、特異的溶解‐ｐＨ‐値が約０．５〜３．５ｐＨ‐単位低下され得る。
【００２８】
前記のコポリマーは、殊に、
メタクリル酸又はアクリル酸（メタクリル酸が有利である）２０〜３３、有利に２５〜３２、特に有利に２８〜３１質量％、
メチルアクリレート５〜３０、有利に１０〜２８、特に有利に１５〜２５質量％、
エチルアクリレート２０〜４０、有利に２５〜３５、特に有利に１８〜２２質量％、及び
ブチルメタクリレート１０より高く３０まで、有利に１５〜２５、特に有利に１８〜２２質量％
のラジカル重合単位から組成し、この際、モノマー組成はコポリマーのガラス転移温度が５５〜７０℃、有利に５９〜６６、特に有利に６０〜６５℃であるように選択される。
【００２９】
特異的放出プロフィール又は放出部位の調整のために、前記のコポリマーの混合物を使用することもできる。
【００３０】
この際、ガラス転移温度とは、殊に、ＩＳＯ１１３５７‐２、項目３．３．３による中点温度Ｔｍｇが解される。測定は、軟化剤を添加せずに、残余モノマー含量（REMO）１００ｐｐｍ以下で、加熱率１０℃／分で、かつ窒素雰囲気下に行われる。
【００３１】
コポリマーは、前記の量範囲のモノマー、メタクリル酸、メチルアクリレート、エチルアクリレート及びブチルメタクリレートから、有利に実際に排他的に、９０、９５又は１００質量％まで成り立つ。
【００３２】
しかし付加的に、他のビニル系共重合可能なモノマー、例えば、メチルメタクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、ビニルピロリドン、ビニルマロン酸、スチロール、ビニルアルコール、ビニルアセテート及び／又はその誘導体０〜１０、例えば、１〜５質量％の範囲の少量が含有されていてよいが、これは実質的な特性を損傷すべきではない。
【００３３】
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの製造
陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの製造は、自体公知の方法で、モノマーのラジカル重合によって行われ得る（例えば、ＥＰ０７０４２０７Ａ２、ＥＰ０７０４２０８Ａ２、ＷＯ２００３／０７２０８７、ＷＯ２００４／０９６１８５参照）。コポリマーは、自体公知の方法で、例えば、ＤＥ‐Ｃ２１３５０７３に記載された方法によって、有利に陰イオン乳化剤が存在して、水相で、ラジカル乳化重合によって製造可能である。
【００３４】
共重合体は、ラジカル重合の慣例法により、連続的又は不連続的に（バッチ法）、ラジカル化開始剤及び場合により分子量の調整のための調整剤が存在して、物質で、溶液で、粒状重合によって又はエマルジョンで製造され得る。平均分子量ＭＷ（質量平均、例えば、溶液粘度の測定によって決定される）は、例えば、８００００〜１００００００（ｇ／モル）の範囲であってよい。水溶性重合開始剤及び（有利に陰イオン系の）乳化剤が存在する、水相での乳化重合が有利である。
【００３５】
物質重合の場合には、コポリマーは、固形で、破砕、押出し、粒化又は熱時破断によって得られ得る。
【００３６】
（メタ）アクリレートコポリマーは、自体公知の方法で、ラジカル物質‐、溶液‐、粒状‐又は乳化重合によって得られる。これらは、処理の前に、好適な粉砕‐、乾燥‐又は噴霧法により、本発明による粒度範囲で使用されるべきである。これは、押出されかつ冷却された顆粒押出物の簡単な破砕又は熱時破断によって行われる。
【００３７】
殊に、他の粉末又は液体との混合の場合には、粉末の使用が有利であり得る。粉末の製造のための好適な用具類は、当業者に慣例の、例えば、気流ミル、デスミル、ファンミルである。場合により、相応する篩分段階を包含することができる。工業的大量のための好適なミルは、例えば、約６バール超過圧で操作される向流ミル（Multi Nr. 4200）である。
【００３８】
部分中和
本発明は、アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル４０〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜６０質量％を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用に関し、この際、含有される陰イオン基の少なくとも８％、有利に８〜６０％又は１０より高く５０％まで、特に有利に１２〜４０、殊に１５より高く３５％までが塩基によって中和されている。
【００３９】
本発明による（メタ）アクリレートコポリマーの部分中和には、殊に、無機塩基、有利に高くとも１５０の分子量を有するものが好適である。殊に、例えば、苛性ソーダ溶液（NaOH）苛性カリ溶液（KOH）、水酸化アンモニウム又は有機塩基、例えば、トリエタノールアミン、ソーダ、苛性カリ、重炭酸ナトリウム、燐酸三ナトリウム、クエン酸三ナトリウム又はアンモニア又は生理学的に認容性のアミン、例えば、トリエタノールアミン又はトリス‐（ヒドロキシメチル）‐アミノメタンが好適である。NaOHが特に有利である。
【００４０】
前記物質の分子量は公知であり、又は分子中に存在する原子による原子量によって計算することができる。
【００４１】
１５０以上のMWを有する陽イオン有機塩基は不適当であり、又は本発明によって厳格に除外され、それというのも、それらは、本発明によらない他の方法で、作用物質放出特性に影響するからである。除外すべきものは、特に、例えば、３〜１００、有利に５〜２５単位の、ヒスチジン、アルギニン又はリシン、ポリ‐ヒスチジン、ポリ‐アルギニン、ポリ‐リシン、陽イオン又は両性イオン燐脂質、例えば、ホスファチジルコリン、リボヌクレオシド：ＲＮＡ中の発現に相応する、リボースの炭素原子１でのヒドロキシ官能基と塩基アデニン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシルの複素環アミノ官能基との縮合生成物；デスオキシリボヌクレオシド；ＤＮＡ中の発現に相応する、デスオキシリボースの炭素原子１でのヒドロキシ官能基と塩基アデニン、グアニン、シトシン、チミン又はウラシルの複素環アミノ官能基との縮合生成物；陽イオン界面活性補助物質又は乳化剤を含む塩基、例えば、ベンズアルコニウム（CAS RN : 8001 - 54 - 5）、ベンズエトニウム（CAS : 121 - 54 - 0）、セタルコニウム（CAS : 122 - 18 - ９）、セトリミド（CAS : 8044 - 71 - 1）、セトリモニウム（CAS: 57 - 09 - 0）、セチルピリジニウム（CAS: 123 - 03 - 5）、ステアラルコニウム（CAS : 122 - 19 - 0）、ジアリルジメチルアンモニウム（CAS : 230 - 993 - 8）を含む天然又は合成オリゴマー又はポリマーである。
【００４２】
分散液
部分中和された（メタ）アクリレート‐コポリマーは、例えば、１０〜５０‐％の固体含量を有する水性分散液の形で存在してよい。
【００４３】
部分中和された（メタ）アクリレート‐コポリマーは、例えば、分散液から噴霧乾燥によって得られた再分散可能な粉末の形で存在してよい。
【００４４】
分散液／部分中和
乳化重合体は、有利に１０‐〜５０‐質量％、殊に２０〜４０‐％の水生分散液の形で生成され、適用される。市販形としては、固体含量３０質量％が有利である。質量平均値ラテックス‐粒度（半径）は、通例、４０〜１００ｎｍ、有利に５０〜７０ｎｍであり、これは加工技術的に有利な粘度１０００mPa・s以下を保証する。粒度はレーザー回析によって、例えば、マスターサイザー（Mastersizer）2000（Fa. Malvern）を用いて測定することができる。
【００４５】
陰イオンコポリマーは、例えば、徐々に最終濃度１〜４０質量％で、水中に、その際、前記のように、部分的に本発明による塩基性物質、例えば、NaOHの添加によって攪拌加入される。その製造の際に既に、（部分）中和の目的のために、塩基、例えば、NaOHが添加されているコポリマーの粉末を使用することもでき、従って、粉末は既に（部分）中和されたポリマーである。溶液のｐＨ‐値は、通例、４以上、例えば、４〜約６の範囲である。この際、完全‐又は部分中和分散液のチャージと非中和分散液との混合物又は異なった部分中和度を有するチャージの混合物を処理し、前記の方法で更に加工することもでき、即ち、混合物を被覆に使用する又は先ず粉末に凍結乾燥又は噴霧乾燥させることができる。非中和ポリマーを含む粉末と相応する量の固体塩基との混合物も同様に可能であり、従って、中和は水中への再分散の際に初めて起きる。
【００４６】
分散は、例えば、自体公知の方法で噴霧乾燥又は凍結乾燥され、再分散可能な粉末の形で準備される（例えば、ＥＰ‐Ａ０２６２３２６参照）。選択的な方法は、凍結乾燥又は凝結及び押出機での水分の絞り出し、引き続きの粒化である（例えば、ＥＰ‐Ａ０６８３０２８参照）。
【００４７】
噴霧‐又は凍結乾燥され、かつ再分散された粉末を含むコポリマー‐分散液は、高められた剪断強度を有し得る。これは、殊に噴霧塗布の際に有利である。乳化剤の添加によって、剪断安定性は高められ得る。陰イオン乳化剤を０．１〜２質量％の量で含有することが有利である。乳化剤としてラウリル硫酸ナトリウムが特に有利である。
【００４８】
部分中和された（メタ）アクリレートコポリマーの使用。
【００４９】
部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーは、本発明により、作用物質含有核を有する薬剤形の製造のために使用され得て、これは部分中和された陰イオン（メタ）アクリレート‐コポリマーで被覆されていて、含有される作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定していて、かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０％未満を３０分間で放出させたｐＨ‐値で、３０分間で放出させる。
【００５０】
当業者には、USP 28による、殊にUSP 28 < 711 >パドル‐法（＝装置２）による放出試験が広く周知である。
【００５１】
作用物質放出は、USP 28、殊にUSP 28 - NF 23、一般章< 711 >、溶解、装置２（パドル）、方法< 724 > "遅延放出（腸被覆）商品‐一般的薬剤放出標準（Delayed Release(Enteric Coated)Articles - General General Drug Release Standard）"、方法Ｂ（１００Upm、３７℃）により、次の変化を伴って測定され得る：被覆薬剤形は、USP 28に従って、緩衝液中各々関連するｐＨ‐値で作用物質放出について試験される。試験媒体中の作用物質濃度は、作用物質に依り、例えば、測光法又はHPLC（高圧液体クロマトグラフィー（High Pressure Liquid Chromatography））により決定され得る。
【００５２】
他の被膜化ポリマーとの混合物
薬剤形の被覆は、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーに付加的に、イオン側基を有しない又は非実質的な量でのみ有する他の被膜化ポリマー５０まで、有利に３０まで、殊に２０質量％まで含有することができる。側基又はモノマー単位の、合計して５％以下、例えば、０．１〜５％以下がイオン基を含有する場合には、非実質的量のイオン側基がポリマー中に存在する。イオン側基を有しない又は非実質的な量でのみ有する他の被膜化ポリマーは次のものであってよい：メチルメタクリレート及びエチルアクリレートを含むコポリマー（オイドラギット（登録商標）NE30D）、ポリビニルアルコール‐ポリエチレングリコール‐グラフト‐コポリマー（コリコート（Kollicoat）（登録商標）IR）、ポリビニルアセテート（PVAc、コリコート（Kollicoat）（登録商標）SR）、ヒドロキシエチルセルロース（HEC、クルセル（Klucel）（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC、ファルマコート（Pharmacoat）（登録商標）、メトセル（Methocel）（登録商標）、セピフィルム（Sepifilm）（登録商標）、ビスコントラン（Viscontran）（登録商標）、オパドライ（Opadry）（登録商標）、ヒドロキシメチルエチルセルロース（HEMC）、エチルセルロース（EC、エトセル（Ethocel）（登録商標）、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）、スレリース（Surelease）（登録商標））、メチルセルロース（MC、ビスコントラン（Viscontran）（登録商標）、チロプール（Tylopur）（登録商標）、メトセル（Methocel）（登録商標））、セルロースエステル又は前記ポリマーの混合物。
【００５３】
補助物質
本発明による組成物に、有利にその製造の際に、核の構成のため及び被覆のための通例の添加物が添加される。基本的には当然、使用される全物質は毒物学的に懸念なく、かつ殊に、患者に危険なく薬剤中に使用されるべきである。
【００５４】
薬剤被覆又は被覆物中の慣例添加物の使用量及び使用は当業者に慣用である。慣例の添加物は、例えば、分離剤、顔料、安定剤、抗酸化剤、孔形成剤、浸透促進剤、光沢剤、芳香剤又は矯味剤であってよい。これらは加工助剤として用いられ、安全で再現可能な製法及び良好な長時間貯蔵を保証し、又はそれらは薬剤形中で付加的な有利な特性を達成すべきである。
【００５５】
軟化剤
軟化剤として好適な物質は、通例、分子量１００〜２００００を有し、かつ分子中に１種以上の親水基、例えば、ヒドロキシル‐、エステル‐又はアミノ基を含有する。シトレート、フタレート、セバケート、ヒマシ油が好適である。好適な軟化剤の例は、クエン酸アルキルエステル、プロピレングリコール、グリセリンエステル、フタル酸アルキルエステル、セバシン酸アルキルエステル、スクロースエステル、ソルビタンエステル、ジエチルセバケート、ジブチルセバケート及びポリエチレングリコール４０００〜２００００である。有利な軟化剤は、トリブチルシトレート、トリエチルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、ジブチルセバケート及びジエチルセバケートである。使用量は、部分中和された（メタ）アクリレート‐コポリマーに対して、１〜３５、有利に５〜２５質量％である。
【００５６】
組成物への軟化剤の添加は、公知方法で、直接、水溶液中に又は混合物の熱的予備処理後に行われ得る。軟化剤の混合物を使用することもできる。
【００５７】
分離剤
分離剤は、通例、親油性を有し、通例、噴霧懸濁液に添加される。これらは被膜化間の核の凝集を回避する。滑石、ステアリン酸Ｍｇ又は‐Ｃａ、粉砕珪酸、カオリン又はＨＬＢ‐値３〜８を有する非イオン乳化剤を使用することが有利である。分離剤の常用量は、ポリマー又はポリマー混合物に対して、０．５〜１００質量％である。
【００５８】
顔料
顔料は被覆の着色に用いられる。
【００５９】
顔料は、（メタ）アクリレート‐コポリマー‐分散液に、例えば、加入攪拌によって直接添加されるか、又は別々に分散させて、次いで分散液に添加することもできる。常用量は、ポリマー又はポリマー混合物の質量に対して、例えば、２０〜４００質量％である。
【００６０】
これについて、例えば、次も参照される：ドイツ学術振興会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）、食品用色素（Farbstoff fuer Lebensmittel）、Harald Boldt KG, Boppard ( 1978 ) ;ドイツ食品評論（Deutsche Lebensmittelrundschau）74, Nr. 4, S. 156 (1978) ; 25. 08. 1980付け薬剤色素処方（Arzneimittelfarbstoffverordnung）AmFarbV。
【００６１】
好適な顔料は、例えば、酸化アルミニウム顔料又は酸化鉄顔料であってよい。例えば、イエローオレンジ、コチニールレッドラッカー、酸化アルミニウム又はアゾ色素をベースとする着色顔料、スルホン酸色素、イエローオレンジＳ（E110, C.l. 15985, FD & C Yellow 6）、インジゴカルミン（E132, C.l. 73015, FD & C Blue 2）、タルトラジン（E102, C.l. 19140, FD & C Yellow 5）、ポンソウ４Ｒ（E125, C.l. 16255, FD & C Cochineal red A）、キノリン黄（E104, C.l. 47005, FD & C Yellow 10）、エリスロシン（E127, C.l. 45430, FD & C Red 3）、アゾルビン（E122, C.l. 14720, FD & C Carmoisine）、アマランス（E123, C.l. 16185, FD & C Red 2）、ブリリアント酸緑（E142, C.l. 44090, FD & C Green S）が好適である。
【００６２】
前記の顔料Ｅ‐番号は、ＥＵ‐番号付けに関係する。これに関しては、" ドイツ学術振興会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）、食品用色素（Farbstoff fuer Lebensmittel）、Harald Boldt Verlag KG, Boppard ( 1978 ) ;ドイツ食品評論（Deutsche Lebensmittelrundschau）74, Nr. 4, S. 156 (1978); 25. 08. 1980付け薬剤色素処方（Arzneimittelfarbstoffverordnung）AmFarbVも参照される。FD & C‐番号は、米国食品医薬品局（U. S. Food and Administration (FDA) ）により、米国食品医薬品局、食品安全及び応用栄養センター、化粧品及び色素局：連邦規則コード‐表題２１色素添加規則８２部、公認臨時指定色素及び詳記リスト（ＣＦＲ２１ ８２部）（U. S. Food and Drug Administration, Center for Food Safety and Applied Nutrition, Office of Cosmetics and Colors: Code of Regulations - Title 21 Color Additive Regulations Part 82, Listing of Certified Provisionally Listed Colors and Specifications (CFR 21 Part 82））に記載されている食料、薬剤及び化粧品における許可に関係している。
【００６３】
使用に適応した薬剤形
本発明は、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ含有される作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定している（かつ非中和の陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されている相応する薬剤形が、含有作用物質の１０％未満を３０分間で放出させた）ｐＨ‐値で、３０分間で放出させる、作用物質含有核を有する薬剤形を製造するための、アクリル‐又はメタクリル酸のＣ１‐〜Ｃ４‐アルキルエステル４０〜９５質量％のラジカル重合単位及び陰イオン基を有する（メタ）アクリレート‐モノマー５〜６０質量％（この際、含有される陰イオン基の少なくとも４％、例えば、４〜４０％又は有利に４〜１０又は有利に１０より高く２０％まで又は２０より高く４０％までは塩基によって中和されている）を含む、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーの使用に関する。
【００６４】
薬剤形は、有利に、ポリマー被覆を、中和剤としてNaOHと共に軟化剤５〜２５質量％と組み合わせて含有することができる。
【００６５】
作用物質
使用に適応して、作用物質含有核を有する薬剤形が得られ、これは、部分中和された陰イオン（メタ）アクリレートコポリマーで被覆されていて、かつ得られる作用物質の少なくとも３０％を、作用物質が十分に可溶性で安定しているｐＨ‐値で３０分間に放出させる。
【００６６】
使用に適応した薬剤形は、例えば、ＮａＯＨで１５％まで部分中和されたオイドラギット（登録商標）L100-55（エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を含むコポリマー；特異的溶解‐ｐＨ‐値＝ｐＨ５．５）で被覆されていてよい（例Ｃ参照）。この場合には、ｐＨ４．０で既に、含有される作用物質の著しい量が放出される。従って、含有される作用物質は、ｐＨ４．０で十分に可溶性で、かつ安定であるべきであり、そうして意図される治療的効果が現われる。
【００６７】
十分な可溶性とは、工業手引（Guidance for Industry）"米国保健及び社会貢献部局‐食品医薬品局‐医薬品評価及び調査センター（CDER）、2000年8月、BPシステムによる生物薬学的分類に基づく即時‐放出固体経口投与形のための生体内生物有効性および生物等価研究の放棄"II.A節‐可溶性（Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate - Release Solid Oral Dosage Forms on a Biopharmaceutics Classification "by U. S. Department of Health and Human Services - Food and Drug Administration - Center for Drug Evaluation and Research CDER), Augst 2000, BP System" Abschnitt II.A - Solubility）により、薬剤用量は、その絶対量に無関係で、各々関連するｐＨ‐値を有する緩衝液２５０ｍｌ中で溶解することが解される。関連するｐＨ‐値は、前記の例では４．０である。可溶性の測定は、IIIA節中の方法に従って行うことが有利である。
【００６８】
十分な安定性とは、含有される作用物質が、各々関連のｐＨ‐値を有する緩衝液に、３７℃で２時間以上、少なくとも９０、有利に少なくとも９５％の割合まで治療的に有効で又は化学的に無変化で留まっている場合が解され、この際、場合により分解された又は治療的に無効な成分は非毒性又は非認容性であるべきである。ｐＨ‐依存の安定性は、化学的‐物理的分析により、及び試験管内又は生体内研究により試験され得る。多数の慣例作用物質については、相応するデータが既に存在している。アセチル‐サリチル酸は、例えば、ｐＨ４．０で十分に可溶性で、安定である。
【００６９】
本発明の目的のために好適な作用物質は、例えば、その市販形が胃液耐性被覆を有する作用物質であり、それというのも、作用物質はｐＨ１．２では不溶性かつ不安定であるが、約ｐＨ３．０以上では十分に可溶性で、安定であることが知られているからである。本発明の有利な作用は、殊に、特に速やかな作用が示されている作用物質で現われる。
【００７０】
そのような潜在的に好適な作用物質の選択は、例えば、次のものであってよい：プロトンポンプ遮断剤、殊に、オメプラゾル（Pmeprazol）、ランゾプラゾル（Lanzoprazol）、パントプラゾル（Pantoprazoru）、ラベプラゾル（Rabeprazol）、ペルプラゾル（Perprazol）、エソムプラゾル（Esomprazol）、テナトプラゾル（Tenatoprazol）、アナストロゾル（Anastrozol）、アリピプラゾル（Aripiprazol）、ダプリプラゾル（Dapriprazol）、ヒドロキシオメプラゾル、レミノプラゾル（Leminoprazol）、及びパロキセチン（Paroxetin）、ピンドロル（Pindolol）、レボキセチン（Reboxetin）、抗生物質、殊に、５‐アミノサリチル酸、スルファサラジン（Sulfasalazin）、ブデノシド（Budenosid）、ナタマイシン（Natamycin）、プレグルメタシン（Preglumetacin）、スルファサラシン（Sulfasalacin）、ニトロフランチン（Nitrofurantin）、ジダノシン（Didanosin）、非ステロイド抗リウマチ剤、殊に、アセチルサリチル酸、アセメタシン（Acemetacin）、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン（Naproxen）、ケトプロフェン、デキシケトプロフェン（Dexketoprofen）、インドメタシン、チアプロフェン酸、及び脂質降下剤、殊に、プラバスタチン（Pravastatin）、抗痙攣剤、殊に、バルプロイン酸又は抗高血圧剤、例えば、ラミプリル（Ramipril）及びその塩。
【００７１】
更に、酵素‐、蛋白質‐又はペプチド‐作用物質、例えば、次のものが挙げられる：ブロメライン（Bromelain）、パンクレアチン又はトリプシン、インスリン、ヒト成長ホルモン（hGH）、コルバプラチン（Corbaplatin）、イントロン（Intron）Ａ、カルシトニン（Calcitonin）、クロマリン（Cromalyn）、インターフェロン、カルシトニン、顆粒細胞コロニー刺激因子（G‐CSF）、インターロイキン、キニン、副甲状腺ホルモン、グルカゴン、プロ‐ソマトスタチン、ソマトスタチン、デチレリックス（Detirelix）、セトロレリックス（Cetrorelix）、バソプレシン、１‐デアミノシステイン‐８‐Ｄ‐アルギニン‐バソプレシン、酢酸ロイプロリド又は、草又は他の植物、例えば、ライ麦、小麦、大麦、燕麦、バミューダ草、錫草、カエデ、ニレ、オーク、プラタナス、ポプラ、スギ、錫草、アザミから得られた抗原、IgG、特異的ワクチン又はモノクローナル抗体、ペプチドホルモン、免疫変調蛋白質、抗原又は抗体。
【００７２】
本発明が有利に使用され得る他の作用物質は次のものである：オリゴヌクレオチド又は該当範囲のpKa‐値を有する陰イオン作用物質。
【００７３】
使用に適応した薬剤形の製法
使用に適応した薬剤形は、自体公知の方法で、製薬学的に通例の方法、例えば、直接圧縮、乾燥‐、湿潤‐又は半融粒状物の圧縮、押出し及び引続いての丸剤化、湿潤又は乾燥粒化又は直接的ペレット化又は作用物質を含まない球状物又は中性核（剤核）又は作用物質含有の粒子上への粉末の結合によって（パウダー積層）及び噴霧法でのポリマー被覆の塗被によって又は渦動層粒化によって製造される。
【００７４】
被覆の層厚は、放出ｐＨ‐値への実質的な影響を与えずに、広い範囲に渡っている。通例の塗被量は、核表面積１ｃｍ２当たり、４〜１０ｍｇ／ポリマーである。
【００７５】
多粒子薬剤形の製造
本発明は、使用すべきコポリマーが充填剤とのペレットの圧縮の際に、高い圧力に耐えるので、多粒子薬剤形の製造にも好適である。
【００７６】
製薬学的に通例の結合剤と作用物質含有の粒子との圧縮による多粒子薬剤形の製造は、例えば、Beckert et al. (1996), "腸溶被覆ペレットの崩壊錠剤への圧縮（Compression of enteric-coated pellets to disintegrating tablets)"International Jounal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23 及びＷＯ９６／０１６２４に詳説されている。
【００７７】
作用物質含有ペレットは、積層法により作用物質を塗被することにより製造される。そのために、作用物質を他の補助物質（分離剤、場合により軟化剤）と一緒に均一にして、結合剤中に溶かし、又は懸濁させる。渦動層法により、液体をプラセボーペレット又は他の好適な担体物質上に塗被することができ、この際、溶解剤又は懸濁剤を蒸発させる（文献：International Journal of Pharmaceutics 143, S. 13 - 23）。製法後に、乾燥段階を続けることができる。作用物質は数段階で塗被され得る。
【００７８】
数種の作用物質、例えば、アセチルサリチル酸は、作用物質結晶の形で市販されていて、作用物質含有ペレットの代わりにこの形で使用され得る。
【００７９】
作用物質含有ペレット上の被膜は、通例、渦動層装置で塗被される。処方例は、本出願中に説明されている。被膜化剤は、通例、軟化剤及び分離剤と好適な方法により混合される。この際、被膜化剤は、溶液又は懸濁液として存在していてよい。被膜化のための補助物質は、同様に溶解又は懸濁されていてよい。有機性又は水性溶解剤又は分散剤を使用することができる。分散液の安定化のために、付加的に安定剤を使用することができる（例：ポリソルベート（Polysorbat）８０又は他の好適な乳化剤又は安定剤）。
【００８０】
分離剤の例は、グリセロールモノステアレート又は他の好適な脂肪酸誘導体、珪酸誘導体又は滑石である。軟化剤の例は、プロピレングリコール、フタレート、ポリエチレングリコール、セバケート又はシトレート、及び他の文献に記載された物質である。
【００８１】
作用物質含有及び腸溶性コポリマー‐層の間に、分離層を塗被することができ、これは作用物質及び被覆物質の分離に、相互作用の回避目的のために用いられる。この層は、不活性被膜化剤（例えば、HPMC、HPC又は（メタ）アクリル酸コポリマー）又は、例えば、滑石又は他の好適な製薬学的物質を含むことができる。同様に、被膜化剤及び滑石又は他の類似物質を含む混合物を使用することができる。
【００８２】
被覆粒子を含む錠剤の製造のための混合物は、ペレットと錠剤化のための好適な結合剤との混合、必要な場合には、崩壊促進物質の添加及び必要な場合には、催滑剤の添加によって調合される。混合は好適な機械中で行われ得る。被覆粒子に損傷を引き起こす混合機、例えば、鋤歯付き混合機は不適当である。好適な短時間の崩壊を達成するために、被覆粒子への補助物質の添加の際に特別な順序を必要とすることができる。被覆粒子と催滑剤又は離型剤ステアリン酸マグネシウムとの予備混合によって、その表面を疎水性化させ、そうして付着を回避することができる。
【００８３】
錠剤化に好適な混合物は、崩壊助剤、例えば、コリドンＣＬ通例３〜１５質量％及び催滑剤及び離型剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、例えば、０．１〜１質量％を含有する。結合剤割合は、被覆粒子の要求割合により決められる。
【００８４】
典型的な結合剤は、例えば、セラクトース（Cellactose）（登録商標）、微晶性セルロース、燐酸カルシウム、ルディプレス（Ludipress）（登録商標）、乳糖又は他の好適な糖、硫酸カルシウム又は澱粉誘導体である。僅少な嵩密度を有する物質が有利である。
【００８５】
典型的な崩壊助剤（砕解剤）は、網状結合澱粉‐又はセルロース誘導体、及び網状結合ポリビニルピロリドンである。同様に、セルロース誘導体が好適である。好適な結合剤の選択によって、崩壊助剤の使用を省略することができる。
【００８６】
典型的な催滑剤及び離型剤は、ステアリン酸マグネシウム又は他の好適な脂肪酸の塩又はこの目的のために文献に挙げられた物質（例えば、ラウリン酸、ステアリン酸カルシウム、滑石等）である。好適な機械（例えば、外部催滑装置を有する打錠機）又は好適な成形装置の使用で、混合物中の催滑剤及び離型剤の使用を省略することができる。
【００８７】
混合物に、場合により、流動性改善のための助剤を添加することができる（例えば、高分散性珪酸誘導体、滑石等）。
【００８８】
錠剤化は、通例の打錠機、偏心‐又は回転打錠機上で、プレス圧５〜４０ｋＮ、有利に１０〜２０ｋＮの範囲で行なうことができる。打錠機は外部催滑系統を備えていてよい。場合により、マトリックス充填を攪拌翼によって回避するマトリックス充填のための特別な系統を使用することができる。
【００８９】
被覆の層厚は、放出ｐＨ‐値への実質的な影響を与えずに、広い範囲に渡っている。通例の塗被量は、核表面積１ｃｍ２当たり、４〜１０ｍｇ／ポリマーである。
【００９０】
使用に適応した薬剤形のための他の製法
塗被法は、有機性溶液からの噴霧塗被により、又は有利に水性分散液からの噴霧塗被により、溶融により又は直接的粉末塗被により行われる。この際、実施には、一様で無孔の被覆が生じることが決定的である。
【００９１】
公知技術水準による塗被法、例えば、Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang,"被覆薬剤形（Ueberzogene Arzneiformen）"Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, Kap 7, S. 165 - 196参照。
【００９２】
適用のために、関連特性、要求試験及び薬局方中の詳記が挙げられる。
【００９３】
詳細は、慣例の綱要書、例えば、次のものから引用することができる：
−  Voigt, R.(1984): 製薬学的技術の綱要書（Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie）; Verlag Chemie Weinheim - Beerfield Beach/Florida - Basel.
−  Sucker, H., Fuchs, P., Speiser, P.: 製薬学的技術（Pharmazeutische Technologie）, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1991), 特に１５及び１６章, S.626 - 642.
−  Gennaro, A., R. (著者), レミントンの製薬学的科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）, Mack Publishing Co., Easton Pennsylvania (1985), ８８章, S. 1567 - 1573.
−  List, P. H. (1982): 薬剤形学（Arzneiformenlehre）, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart.
上層
もう1種の、有利に水溶性のポリマー及び他の機能、例えば、着色又は付着回避を保証する補助物質、例えば、顔料及び／又は分離剤を含む外側上層（トップコート）を塗被することも可能である。
【００９４】
分離層
作用物質含有及び腸溶性コポリマー‐層の間に分離層（サブコート）が塗被されていてよく、これは、作用物質及び被覆物質の分離に、相互作用を回避する目的のために用いられる。この層は、不活性被膜化剤（例えば、HPMC、HPC又は（メタ）アクリル酸‐コポリマー）又は、例えば、滑石又は他の好適な製薬学的物質を含むことができる。同様に、被膜化剤及び滑石又は類似物質を含む組成物を使用することができる。
【００９５】
例
３０％の分散液（オイドラギット（登録商標）L30D-55）を含むオイドラギット（登録商標）L100-55（エチルアクリレート５０質量％及びメタクリル酸５０質量％を含むコポリマー）での被覆。特異的溶解‐ｐＨ‐値＝ｐＨ５．５。ＮａＯＨでの部分中和。
【００９６】
例Ａ〜Ｄにおいて、テオフィリン顆粒、粒度０．５〜０．８ｍｍに、生成物温度３０〜３５℃で、非中和ポリマーを、及び様々に部分中和されたポリマーを、渦動層装置中で被覆させた。ポリマー塗被は、全例において、核質量に対して、１８〜２５質量％であった。
【００９７】
【表１】
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【００９８】
例Ｂ、Ｃ及びＤにおいて、例Ａと相違して、オイドラギットL30D-55のカルボキシル基の４．４、１５又は３０％を中和するために、１N  NaOHを相応する量で添加した。噴霧塗被後に、粒子を窯床上４０℃で２時間乾燥させた。
【００９９】
ＵＳＰ２８＜７１１＞パドル‐法（＝装置２）によるテオフィリン‐ペレットの放出試験
被覆テオフィリン‐粒子を、ＵＳＰ２８＜７１１＞パドル‐法（＝装置２）により１００Upmで試験した。
【０１００】
引き続き、作用物質放出を、ＵＳＰ２８により、次の緩衝成分（表１）を用いて、一定のｐＨ‐値で試験した。３０分間後の作用物質放出を、分光法により測定した（表２参照）。
【０１０１】
【表２】
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【０１０２】
例Ａ：本発明に依らない。例Ａは、本発明による例Ｂ、Ｃ及びＤの比較として用いられる。
【０１０３】
オイドラギット（登録商標）L30D-55：特異的溶解‐ｐＨ‐値＝ｐＨ５．５
【表３】
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【国際調査報告】
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