(57)【要約】  本願は、アデノシン−５’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼのアクチベータとして有用な新規チアゾール誘導体、および該化合物を含有する医薬組成物を提供する。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物であるチアゾール誘導体、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物。
【化１】
2009500351.tif 000043
（ここで、
Ｒaは、ヒドロキシ、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリール、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）  パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリールから選択され；
Ｒbは、−ＯＲ1であり、ここでのＲ1は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
Ｂは、独立に、−ＣＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−Ｃ（ＣＨ3）2−、および−Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−から選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化する）。
【請求項２】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、前記化合物が次式（ＩＩ）を有し、
【化２】
2009500351.tif 000044
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒaは、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリールから選択され；
Ｒbは、−ＯＲ1であり、ここでのＲ1は、水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルである誘導体。
【請求項３】
請求項２に記載のチアゾール誘導体であって、Ｒaが（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキルである誘導体。
【請求項４】
請求項３に記載のチアゾール誘導体であって、Ｒaがトリフルオロメチルである誘導体。
【請求項５】
請求項４に記載のチアゾール誘導体であって、前記化合物が次式（ＩＩＩ）を有し、
【化３】
2009500351.tif 000045
ここで、Ｒ1が水素または（Ｃ1−Ｃ3）アルキルである誘導体。
【請求項６】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、Ｒaが下記構造を有するチアゾリルであり、
【化４】
2009500351.tif 000046
Ｒ2は、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリール、アリール、ハロアリール、および（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキルアリールから選択される誘導体。
【請求項７】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、Ｒａが、構造−ＮＲ3Ｒ4を有するヘテロシクロアルキルであり、ここでのＲ3およびＲ4は、−ＮＲ3Ｒ4基の窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル基を形成する誘導体。
【請求項８】
請求項７に記載のチアゾール誘導体であって、前記ヘテロシクロアルキル基がモルホリニルである誘導体。
【請求項９】
式（Ｉ）に従う請求項１に記載のチアゾール誘導体のエステルプロドラッグであって、Ｒ1が水素であるプロドラッグ。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）に従う請求項５に記載のチアゾール誘導体のエステルプロドラッグであって、Ｒ1が水素であるプロドラッグ。
【請求項１１】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化５】
2009500351.tif 000047
【請求項１２】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化６】
2009500351.tif 000048
【請求項１３】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化７】
2009500351.tif 000049
【請求項１４】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化８】
2009500351.tif 000050
【請求項１５】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化９】
2009500351.tif 000051
【請求項１６】
請求項１に記載のチアゾール誘導体であって、下記の構造を有する誘導体。
【化１０】
2009500351.tif 000052
【請求項１７】
次式（Ｉ）を有する化合物であるチアゾール誘導体、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物：
【化１１】
2009500351.tif 000053
ここで、
Ｒaは、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、構造−ＸＲcの基から選択され、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲcは水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、アリールまたは（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリールであり；
Ｒbは、−ＯＲ1であり、ここでのＲ1は水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
Ｂは、独立に、−ＣＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）−、および−Ｃ（ＣＨ3）2−、−Ｃ（ＣＨ3）（Ｃ2Ｈ5）−から選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化し；
該チアゾール誘導体は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能を有する。
【請求項１８】
請求項１７に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６筋骨格筋細胞における少なくとも約７５％〜９５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約６５％〜９５％である誘導体。
【請求項１９】
請求項１７に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％である誘導体。
【請求項２０】
請求項１７に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約８５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約８５％である誘導体。
【請求項２１】
請求項１７に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約９０％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約９０％である誘導体。
【請求項２２】
請求項１７に記載のチアゾール誘導体であって、前記化合物は次式（ＩＩ）を有する化合物：
【化１２】
2009500351.tif 000054
ここで、
Ｒaは、  フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、および構造−ＸＲcの基から選択され、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲcは水素、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）パーフルオロアルキル、アリール、または（Ｃ1−Ｃ5）アルキルアリールであり；
Ｒbは−ＯＲ1であり、ここでのＲ1は水素または（Ｃ1−Ｃ8）アルキルであり；
該チアゾール誘導体はＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ能を有する誘導体。
【請求項２３】
請求項１９に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６筋骨格筋細胞における少なくとも約７５％〜９５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約６５％〜９５％である誘導体。
【請求項２４】
請求項１９に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％である誘導体。
【請求項２５】
請求項１９に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約８５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約８５％である誘導体。
【請求項２６】
請求項１９に記載のチアゾール誘導体であって、前記ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約９０％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約９０％である誘導体。
【請求項２７】
ヒトマまたは動物の患者においてＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる方法であって、前記患者に対して、請求項１７のチアゾール誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法。
【請求項２８】
請求項１の１以上のチアゾール誘導体、および１以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
請求項５の１以上のチアゾール誘導体、および１以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（分野）
本発明は、アデノシン−５’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼアクチベータである新規チアゾール誘導体、および斯かる化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【０００２】
（背景）
アデノシン−５’−一リン酸で活性化されるタンパク質キナーゼ（ＡＭＰ−活性化タンパク質キナーゼ）または（ＡＭＰＫ）アクチベータは、ヒトを含む哺乳動物の炭水化物および脂肪の代謝調節において重要な役割を果すと考えられている。ＡＭＰＫ活性化の正味の効果には、肝糖新生、肝臓におけるコレステロールおよびトリグリセリド合成の阻害、筋グルコース輸送およびインスリン感受性、並びに筋肉および肝臓における脂肪酸酸化の向上が含まれる。
【０００３】
（発明の概要）
一つの側面に従えば、本願は、次式（Ｉ）を有する化合物のチアゾール誘導体を提供するものであり、
【化１】
2009500351.tif 000002
前記化合物は遊離の種、および／またはその溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）  パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールから選択され；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｂは、独立に、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−から選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化する。
【０００４】
もう一つの側面において、本発明は、次式（ＩＩ）を有する化合物を提供するものであり、
【化２】
2009500351.tif 000003
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールから選択され；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【０００５】
もう一つの側面に従えば、本願はまた、次式（Ｉ）を有する化合物のチアゾール誘導体を提供するものであり、
【化３】
2009500351.tif 000004
前記化合物は遊離の種および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−ＸＲｃから選択され、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲｃは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールであり；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Bは、独立に、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−から選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化し；
該チアゾール誘導体は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）能を有する。
【０００６】
本願もう一つの側面は、次式（ＩＩ）を有する化合物を提供するものであり、
【化４】
2009500351.tif 000005
該化合物は遊離の種および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、および−ＸＲｃから選択され、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲｃは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールであり；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
該チアゾール誘導体は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）能を有する。
【０００７】
本願のもう一つの側面に従えば、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の新規チアゾール誘導体であって、該ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％〜９５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％〜９５％である誘導体を提供する。種々の実施形態および変形例が提供される。
【０００８】
もう一つの側面に従えば、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、該ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％である化合物を提供する。
【０００９】
もう一つの側面において、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、該ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約８５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約８５％である化合物を提供する。
【００１０】
もう一つの側面において、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、該ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ能が、Ｌ６骨格筋細胞における少なくとも約９５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約９５％である化合物を提供する。
【００１１】
本願のもう一つの側面は、次式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
【化５】
2009500351.tif 000006
ここで、Ｒ１は水素または  （Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００１２】
本願のもう一つの側面は、Ｒａが下記の構造を有するチアゾリルである式（Ｉ）の化合物を提供する：
【化６】
2009500351.tif 000007
ここで、Ｒ２はハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリール、アリール、ハロアリール、および（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキルアリールから選択される。
【００１３】
他の側面に従えば、本願はまた、ヒトまたは動物の患者においてＡＭＰで活性化されるタンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）を活性化させる方法、並びに本願の１以上のチアゾール誘導体、および１以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００１４】
更にもう一つの側面において、本願は、本願の１以上のチアゾール誘導体および１以上の医薬的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００１５】
（詳細な説明）
本願を説明するために、ここで一定の用語を以下の通りに定義する。
「化合物」の用語は、ユニークで同定可能な化学構造の分子を意味する。化合物は遊離種として存在してよい。また、該化合物の遊離種の形態は、種々の塩、通常は外部の酸または塩基との種々の塩の形態であってよい。
【００１６】
「誘導体」の用語は、遊離種形態の化合物およびその全ての塩について共通に使用される。こうして、特許請求の範囲の「式（Ｉ）の遊離種および／または該化合物の塩である誘導体」の語は、与えられた式の遊離種の化合物、および該与えられた式の化合物の全ての塩を包含する属を定義するために使用される。「および／または」の用語の使用は、与えられた化学構造の化合物について、「誘導体」に関する請求項が、遊離種の形態およびその全ての塩、並びに遊離種の形態および塩形態の混合物をカバーすることを意図したものである。「医薬的に許容可能な塩」の用語は、ヒトまたは動物の医薬製品における使用に適した塩を意味することを意図している。「医薬的に許容可能な」の用語の使用は、当該請求項を、身体外にのみ見出される物質（「誘導体」）に限定することを意図するものではない。
【００１７】
化合物を記載することにおいて、種々の基および置換基を指称するために、一定の命名法および用語法が全体を通して使用される。「Ｃｘ−Ｃｙ」の記載は、ｘ〜ｙ（両端の値を含む）の原子を含む炭素原子の鎖、または環状骨格を意味する。指定された範囲の炭素原子は、独立に、当該鎖または環状骨格における炭素原子の数、または当該鎖または骨格が含まれるより大きな置換基部分を意味してよい。例えば、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」の記載は、１および５を含む１〜５の炭素原子の炭素鎖を有するアルキル基を意味する。ここでの説明および特許請求の範囲に記載の基および置換基の炭素原子の鎖は、飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは不飽和であってよい。
【００１８】
「アルキル」の用語は、単独でまたはもう一つの基の一部としての何れで使用されるときも、炭素原子の鎖を含む基または置換基を意味する。非限定的な例において、「（Ｃ１−Ｃ５）アルキル」は、両端を含む１〜５の炭素原子を備えた炭素鎖を有するアルキル基を意味し、この炭素は飽和もしくは不飽和、直鎖もしくは分岐鎖、置換もしくは非置換であってよい。「パーフルオロアルキル」の用語は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキル基、例えばトリフルオロメチルを意味するために使用される。
【００１９】
「アリール」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときも、芳香族炭化水素から誘導された炭素環式芳香族基を意味する。アリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、ジフェニル、フルオロフェニル、メトキシエチルフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシオキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリル、キシリル、およびジメチルカルバミルフェニルが含まれる。ここに記載される化合物の「アリール」基は、炭素環式骨格上における１〜３の水素原子を置換基で独立に置換えることにより置換されてよく、該置換基にはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロゲン化  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアシル、および（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミド、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルコキシが含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
「ヘテロアリール」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときも、５〜１０の環原子を有し、そのうちの少なくとも一つの環原子がヘテロ原子（即ち、炭素原子ではない）である環式芳香族基を意味するために使用される。一例は、環構造の中に、Ｓ、ＯおよびＮから選択された１〜４のヘテロ原子が存在する場合である。この基は、環原子の何れかを介して当該分子の残部に結合されてよい。「ヘテロアリール」基の非限定的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、トリアジニル、イソインドリル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、フロピリジニル、ピロロピリミジニル、およびアザインドリルが含まれる。説明し且つ特許請求の範囲に記載した化合物のヘテロアリール基は、芳香族骨格の１〜３の水素原子を置換基で独立に置きかえることによって置換されてよく、この置換基にはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ハロゲン化  （Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ６）アシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシアシル、（Ｃ１−Ｃ６）アシルアミド、アリール、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリール、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル−アリール、およびハロアリールが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
「ハロアリール」の用語は、ハロゲン原子で置換されたアリール基を含んでなる基を指称するために用いられ、ここでのアリール基は上記で定義した通りであり、またハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指称するために使用される。このような基の一例はクロロフェニルである。アリール環上のハロゲン原子は、該環のオルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
【００２２】
「パーフルオロアルキルアリール」の用語は、パーフルオロアルキル基で置換されたアリール基を含んでなる基を指称するために使用され、アリール基およびパーフルオロアルキル基は上記で定義した通りである。斯かる基の一例は、トリフルオロメチルフェニルである。アリール環上のパーフルオロ基は、該環のオルト位、メタ位、またはパラ位に存在することができる。
【００２３】
１以上の末端アルキル炭素原子またはアリール環の環炭素原子が、１以上のカルボニル基で置換されるときに使用される「アシル」の用語は、特に、メチルカルボニルおよびエチルカルボニル等のようなモノアルキルカルボニル、ベンゾイル等のようなアリールカルボニルを包含する。
【００２４】
「アルキルアリール」の用語は、アリール基、および該アリール基を当該分子の残部に結合する炭素鎖を含んでなる基、例えばベンジル基を意味するために使用される。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」の用語は、単独でまたは置換基の一部としての何れで使用されるときにも、５〜１０の環原子を有し、その少なくとも一つの環原子がヘテロ原子、即ち炭素以外の原子である環状の非芳香族基を指称するために使用される。一例は、Ｓ、Ｏ、およびＮから選択される１〜４のヘテロ原子が環構造の中に存在する場合である。ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル、ピペラジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、キノリジニル、キヌクリジニル、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デシル、１，４−ジオキサスピロ［４．４］ノニル、１，４−ジオキサスピロ［４．３］オクチル、および１，４−ジオキサスピロ［４．２］ヘプチルである。
【００２６】
Ｒ２およびＲ３により形成される５員または６員のヘテロシクロアルキル基の例は、モルホリン環、およびチオモルホリン環等である。
【００２７】
特に断らない限り、分子中の特定の場所における何れかの置換基または変数の定義は、当該分子の他の場所におけるその定義から独立であることが意図されている。本願の化合物上の置換基および置換パターンは、化学的に安定で且つ当該技術において既知の技術によって容易に合成できる化合物を提供するように、当業者によって選択され得ることが理解される。
【００２８】
所望により、ある基は、一般的にまたはより具体的に言及される可能性がある。例えば、一つの炭素−炭素二重結合を備えた炭素鎖を含む基は、所望により、アルキルまたはアルケニルとして記述されてよい。もう一つの非限定的な例として、クロロ置換基を備えた炭素鎖を含む基は、所望により、アルキルまたはハロゲン化アルキルとして記述されてよい。
【００２９】
「組成物」は、一つの化合物または化合物の混合物を含有してよい。「医薬組成物」は、斯かる組成物が投与される患者において生理学的応答を生じさせる上で有用な、または潜在的に有用な何れかの組成物である。賦形剤に関して「医薬的に許容可能な」の用語は、ヒトまたは動物の医薬製品における使用のために一般的に適した非毒性の物質を定義するために使用される。
【００３０】
本明細書におけるＡＭＰＫアクチベータ能パーセンテージは、既に知られたＡＭＰＫアクチベータであるメトホルミンに対して計算される。このパーセンテージは、２ｍＭ濃度でのメトホルミンについて得られた値を１００％と看做すことにより、２μＭ〜１０μＭの範囲の濃度で得られた値をメトホルミンのそれに関して正規化することにより得られる。しかし、ＡＭＰＫ活性化能パーセンテージはまた、他の既知のＡＭＰＫアクチベータに関しても計算することができる。
【００３１】
一つの実施形態において、本願は、次式（Ｉ）を有する化合物を提供するものであり：
【化７】
2009500351.tif 000008
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリール、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール、または−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールから選択され；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｂは、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−から独立に選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化する。
【００３２】
もう一つの実施形態において、本願は、次式（ＩＩ）を有する化合物を提供するものであり、
【化８】
2009500351.tif 000009
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アシル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルアリールオキシ、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、−Ｓ−アリール  ｏｒ  −Ｓ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールから選択され；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は、水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。
【００３３】
もう一つの実施形態において、本願は、次式（Ｉ）を有する化合物を提供するものであり、
【化９】
2009500351.tif 000010
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、フルオロ、クロロ、ブロモ、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、および−ＸＲｃから選択され、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲｃは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールであり；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
Ｂは、独立に、−ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、および−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）−から選択され；
ｍは、両端を含む０〜２の間で変化し；
該チアゾール誘導体は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）能を有する。
【００３４】
もう一つの実施形態において、本願は、次式（Ｉ）を有する化合物を提供するものであり、
【化１０】
2009500351.tif 000011
該化合物は遊離の種、および／または医薬的に許容可能なその塩、または溶媒和物もしくは水和物であり、ここで、
Ｒａは、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、および構造−ＸＲｃの基であり、ここでのＸは酸素または硫黄であり、またＲｃは水素、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、アリールまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリールであり；
Ｒｂは、−ＯＲ１であり、ここでのＲ１は水素または（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；
該チアゾール誘導体は、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）能を有する。
【００３５】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、ＡＭＰＫ能がＬ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％〜９５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％〜９５％である化合物を提供する。
【００３６】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、ＡＭＰＫ能がＬ６骨格筋細胞における少なくとも約７５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約６５％である化合物を提供する。
【００３７】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、ＡＭＰＫ能がＬ６骨格筋細胞における少なくとも約８５％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約８５％である化合物を提供する。
【００３８】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、ＡＭＰＫ能を有する式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物であって、ＡＭＰＫ能がＬ６骨格筋細胞における少なくとも約９０％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ肝細胞における少なくとも約９０％である化合物を提供する。
【００３９】
本願のもう一つの実施形態は、Ｒａが（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキルである式（ＩＩ）の化合物を提供する。
もう一つの実施形態において、本願は、Ｒａがトリフルオロメチルである式（ＩＩ）のチアゾール誘導体を提供する。
【００４０】
本願のもう一つの実施形態は、次式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
【化１１】
2009500351.tif 000012
ここで、Ｒ１は水素または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
本願のもう一つの実施形態は、Ｒａがチアゾリルである式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４１】
もう一つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、Raが下記構造を有するチアゾリルであり、
【化１２】
2009500351.tif 000013
ここでのＲ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、（Ｃ１−Ｃ５）アルキルアリール、アリール、ハロアリール、および（Ｃ１−Ｃ５）パーフルオロアルキルアリールから選択される化合物を提供する。
【００４２】
本願のもう一つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒａが、構造−ＮＲ３Ｒ４を有するヘテロシクロアルキルであり、ここでのＲ３およびＲ４は、−ＮＲ３Ｒ４基の窒素原子と一緒になって、５員または６員のヘテロシクロアルキル環を形成し、該環は任意に、酸素、硫黄または窒素から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含んでよい化合物を提供する。
本願のもう一つの実施形態は、前記へテロシクロアルキル基がモルホリニルである、式（Ｉ）の化合物を照行今日する。
【００４３】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１３】
2009500351.tif 000014
【００４４】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１４】
2009500351.tif 000015
【００４５】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１５】
2009500351.tif 000016
【００４６】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１６】
2009500351.tif 000017
【００４７】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１７】
2009500351.tif 000018
【００４８】
本願のもう一つの実施形態は、下記の構造を有する式（Ｉ）のチアゾール誘導体を提供する：
【化１８】
2009500351.tif 000019
【００４９】
もう一つの実施形態によれば、本願は、ＡＭＰキナーゼ活性化能を有する式（Ｉ）の新規チアゾール誘導体を提供する。
【００５０】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、式（Ｉ）の新規チアゾール誘導体であって、Ｌ６筋骨格筋細胞における少なくとも約７５％〜９０％で、且つＨｅｐ−Ｇ２ヘパトーマ筋肉細胞における少なくとも約６５％〜９０％のＡＭＰキナーゼ活性化能を有する誘導体を提供する。
【００５１】
本発明のもう一つの実施形態は、ヒトマまたは動物の患者においてＡＭＰＫを活性化させる方法であって、前記患者に対して、式（Ｉ）の化合物のチアゾール誘導体の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。
【００５２】
本発明のもう一つの実施形態は、医薬的に適切なキャリアと組合せて、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物を含有してなる医薬組成物を提供する。
【００５３】
本願のもう一つの実施形態は、式（Ｉ）の１以上のチアゾール誘導体と、１以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５４】
本願のもう一つの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物の１以上のチアゾール誘導体と、１以上の医薬的に許容可能な賦形剤とを含有する医薬組成物を提供する。
【００５５】
もう一つの実施形態に従えば、本願は、式（Ｉ）の化合物の遊離の種、および／または医薬的に許容可能な塩であるチアゾール誘導体を提供する。
【００５６】
式（Ｉ）の特定の例には下記のものが含まれるが、これらに限定されない：
【化１９】
2009500351.tif 000020
【化２０】
2009500351.tif 000021
【化２１】
2009500351.tif 000022
【００５７】
式（Ｉ）の化合物は、以下の調製スキームに示した方法で、または他の既知の手段によって調製されてよい。
【００５８】
こうして、調製された式（Ｉ）の化合物は、高度に精製された興味ある生成物を得るために、溶媒抽出、濃縮、中和、濾過、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、および再結晶化を含むがこれらに限定されない既知の手段によって、反応混合物から単離および精製されてよい。
【００５９】
本願の化合物およびその塩は、その置換基の基本骨格または種類に起因した特徴を利用した、種々の合成方法を適用することにより製造することができる。代表的な製造方法を以下で説明する。全ての他の記号は先に定義した通りである。
プロセス１
【化２２】
2009500351.tif 000023
【００６０】
式（Ｉａ）の化合物は、チオホスゲン、ピリジン、および溶媒の存在において、式（Ｉｂ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義された通りである。この反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、並びにこれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−１０℃〜約４５℃の温度で実施することができる。反応の持続は、約５分〜約３時間の範囲の期間、例えば約３０分間維持することができる。
【００６１】
式（Ｉｂ）の化合物は、アンモニアまたはアンモニア水溶液および溶媒の存在において、式（Ｉｃ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応において使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約１０℃〜約６５℃の温度で実施することができる。反応の持続は、約１時間〜約１０時間の範囲の期間、例えば約６時間維持することができる。
【００６２】
式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物を、溶媒の存在において式（Ｉｄ）の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、Ｒ１は、１〜５の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはｎ−ブチルが含まれる。他の記号は先に定義した通りである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約４０℃〜約１５０℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約６時間〜約１８時間の範囲の期間、例えば約１２時間維持することができる。
【００６３】
式（Ｉｅ）の化合物の加水分解は、式（Ｉｆ）の化合物を与え、ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この加水分解は、酸または塩基の存在において、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等の塩基の存在において実行することができる。該反応は、約２５℃〜約７５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約２５分〜約３時間の範囲の期間、例えば約４５分間維持することができる。
【００６４】
式（Ｉｆ）の化合物は、ＮＨ２−Ｒｃの存在において、式（Ｉｇ）の化合物に変換された。ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはこれらの混合物から選択することができる。該反応は、約２５℃〜約７５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約１時間〜約５時間の範囲の期間、例えば約２時間維持することができる。
【００６５】
プロセス２
【化２３】
2009500351.tif 000024
式（Ｉａ）の化合物は、チオホスゲンおよびピリジンの存在において、式（Ｉｂ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約５分〜約２時間の範囲の期間、例えば約３０分間維持することができる。
【００６６】
式（Ｉｂ）の化合物は、アンモニアおよびアンモニア水溶液の存在において、式（Ｉｃ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約１時間〜約１０時間の範囲の期間、例えば約６時間だけ維持することができる。
【００６７】
式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物を、式（Ｉｄ）の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、Ｒ１は、１〜５の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはｎ−ブチルが含まれ、他の記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約１時間〜約１０時間の範囲の期間、例えば約６時間維持することができる。
【００６８】
式（Ｉｅ）の化合物の加水分解は、式（Ｉｆ）の化合物を与え、ここでの全ての記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この加水分解は、酸または塩基の存在において、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在において実行することができる。該反応は、約２５℃〜約６５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約２５分〜約２時間の範囲の期間、例えば約４５分間維持することができる。
【００６９】
プロセス３
【化２４】
2009500351.tif 000025
式（Ｉａ）の化合物は、チオホスゲンおよびピリジンの存在において、式（Ｉｂ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約−１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約５分〜約２時間の範囲の期間、例えば約３０分間維持することができる。
【００７０】
式（Ｉｂ）の化合物は、アンモニアおよびアンモニア水溶液の存在において、式（Ｉｃ）の化合物へと変換された。ここでの全ての記号は先に定義したとおりである。反応に使用される溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。該反応は、約１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約１時間〜約１０時間の範囲の期間、例えば約６時間維持することができる。
【００７１】
式（Ｉｅ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物を、式（Ｉｄ）の化合物と反応させることにより得られた。ここで、Ｘは脱離基、例えばハロゲン原子、ｐ−トルエンスルホネート、メタンスルホネート、またはトリフルオロメタンスルホネート等を表し、Ｒ１は、１〜５の炭素原子を有するアルキルから選択され、ここでの非限定的例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピルまたはｎ−ブチルが含まれる。他の記号は先に定義した通りである。反応に使用する溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ピリジン、クロロホルム、テトラクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、ブタノール、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、および水等、またはそれらの混合物から選択することができる。この反応は、約１０℃〜約４５℃の温度で行なうことができる。反応の持続は、約１時間〜約１０時間の範囲の期間、例えば約６時間維持することができる。
【００７２】
以下の実施例および実験手順は単なる説明であり、本願の化合物は、如何なる場合にも以下の実施形態によって限定されない。当業者は、種々の変更により、以下の実施例においてだけでなく、本明細書の特許請求の範囲において最大限に本願を実施することができ、このような変更は本明細書の特許請求の範囲に含まれるものである。
【実施例１】
【００７３】
［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸の合成
【化２５】
2009500351.tif 000026
【００７４】
工程（ｉ）：  １−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼンの調製
【化２６】
2009500351.tif 000027
チオホスゲン（５ｍＬ）を、０℃において、ジクロロメタン（２リットル）中の４−トリフルオロメチルフェニルアミン（１０グラム）およびピリジン（１２．５ｍＬ）の撹拌された溶液の中に少しずつ添加した。同じ温度で３０分間、反応を維持した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、硫酸銅の飽和溶液、続いて水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルのカラムに通すことにより更に精製して純粋な生成物（１１グラム）を得た。
融点：４５〜４７℃
ＭＳ：２０４（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  ７．６２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、２９２５、２０９９、１６５４、１３２７、１１２６、１０６７．
【００７５】
工程（ｉｉ）：  （４−トリフルオロメチルフェニル）チオ尿素の調製
【化２７】
2009500351.tif 000028
工程（ｉ）で得られた１−イソチオシアナト−４−トリフルオロメチルベンゼン（５グラム）のアセトン（１０ｍＬ）中の溶液を、撹拌されたアンモニア水に加えた。この溶液を約２５〜３５℃で約６時間撹拌した。得られた固体を濾過および乾燥して、更なる反応のために使用した。
融点：１３６〜１３９℃
ＭＳ：２２１（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｂｒ  ｍ、６Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ−１）：  ３４５８、３２８２、３１８４、１６２８、１５２４、１３２５、１１２２．
【００７６】
工程（ｉｉｉ）：  ［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステルの調製
【化２８】
2009500351.tif 000029
【００７７】
４−クロロ−３−オキソ−酪酸エチルエステルを、工程（ｉｉ）で得られた（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素（３グラム）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に添加し、約１２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過および乾燥して、純粋な生成物（４．１グラム）を得た。
融点：１７２〜１７５℃
ＭＳ：３３１（Ｍ＋＋１）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １０．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、２９２４、１７３０、１６０８、１５６９、１３２７、１１９６、１１３１．
【００７８】
工程（ｉＶ）：  ［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸の調製
【化２９】
2009500351.tif 000030
【００７９】
工程（ｉｉｉ）で得られた［２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸エチルエステル（４グラム）を、最小のメタノール中に溶解させ、１０％水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）を添加し、約２５〜３５℃で約４５分間撹拌した。次いで、この反応混合物を水で希釈し、飽和クエン酸水溶液で中和した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して生成物（３．２グラム）を得た。
【００８０】
融点：１６９〜１７１℃
ＭＳ：３０３（Ｍ＋＋１）、２５９（Ｍ＋−ＣＯ２）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １２．３３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．５６（ｂｒ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、１Ｈ）；  ＩＲ（ｃｍ−１）：３００１、１６８７、１４３５．
【００８１】
下記の表１に記載した実施例１−ａ〜実施例１−ｒの化合物を、実施例１において説明したようにして調製した。
表１
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるＲａ、Ｒｂ、Ｂおよびｍについての種々の基／値を定義することによって得られた：
【表１】
2009500351.tif 000031
【表２】
2009500351.tif 000032
【表３】
2009500351.tif 000033
【表４】
2009500351.tif 000034
【表５】
2009500351.tif 000035
【００８２】
（実施例（１−ｓ））
［２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸
【化３０】
2009500351.tif 000036
【００８３】
実施例１−ｆで得られた［２−（４−ベンジルオキシ−フェニルアミノ）−チアゾール−４−イル］−酢酸（１．０グラム）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）中に溶解し、約１時間還流させた。トリフルオロ酢酸を減圧において除去し、生成物をエタノールから結晶化させた。
融点：１５０〜１５２℃
ＭＳ：２５１（Ｍ＋＋１）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．４０（ｂｒ、１Ｈ）、９．７９（ｂｒ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３３（９ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）．
ＩＲ（ｃｍ−１）：３１１４、２７５０、１６２９、１３７０．
【００８４】
（実施例２）
２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−チアゾール−４−カルボン酸の調製
【化３１】
2009500351.tif 000037
【００８５】
３−ブロモ−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（０．５９ｍＬ）を、実施例１の工程（ｉｉ）で得られた（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオ尿素（１グラム）のエタノール（２０ｍＬ）中懸濁液に添加し、約１２時間還流させた。この反応混合物を冷却し、得られた固体を濾過し、最小量のエタノール中に溶解させた。１０％の水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、約２５〜３５℃で約１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、飽和クエン酸溶液で酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して生成物を得た（０．６５グラム）。
融点：２５５〜２５９℃
ＭＳ：２８８（Ｍ＋）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  １２．３（ｂｒ、１Ｈ）、１０．８（ｓ、１Ｈ）、７．９−７．８（ｍ、３Ｈ）、７．７−７．６（ｍ、２Ｈ）；
ＩＲ（ｃｍ−１）：３４４２、１７２２、１３３１．
【００８６】
下記の表２に与えられた例２−ａ〜２−ｄの化合物を、実施例２に記載した方法に従って調製した。
表２
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるＲａ、Ｒｂ、およびｍについての種々の基／値を定義することによって得られた：
【表６】
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【表７】
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【００８７】
下記の表３に与えられた実施例３−ａ〜実施例３−ｅの化合物は、適切な出発材料を利用することによって、実施例１に記載した方法に従って調製された。
【００８８】
表３
下記の表に与えられた例は、下記一般式におけるＲａ、Ｒｂ、Ｂおよびｍについての種々の基／値を定義することによって得られた：
【表８】
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【表９】
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表中の記号は下記の意味を有する：
Ｅｘ−  実施例番号を意味する；
データ−  物理化学的性質を意味する；
ＮＭＲ−  核磁気共鳴スペクトルである；
ＭＳ−  質量スペクトルである；
ＩＲ−  赤外線スペクトロスコピー；
ｉＰｒ−  イソプロピルである。
【００８９】
本願の医薬的に許容可能な塩には、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が含まれる。
【００９０】
無機塩基との塩の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩およびアンモニウム塩が含まれるが、これらに限定されない。有機塩基との塩の例には、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、およびＮ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンを用いて形成された塩が含まれる。無機酸との塩の例には、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、およびリン酸を用いて形成されるものが含まれるが、これらに限定されない。有機酸との塩の例には、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、蓚酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸を用いて形成されるものが含まれる。塩基性アミノ酸との塩の例には、アルギニン、リジンおよびオルニチンを用いて形成されるものが含まれる。酸性アミノ酸との塩の理想的な例には、アスパラギン酸およびグルタミン酸を用いて形成されるものが含まれる。
【００９１】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、インビボの生理学的条件下において、酵素および胃酸等の作用により、式（Ｉ）の化合物に変換することができる化合物を意味する。詳細に言えば、例えば（ａ）酵素的酸化、還元および／または加水分解、または（ｂ）胃酸による加水分解を介して式（Ｉ）の化合物に変換できる化合物である。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの例には、次のものが含まれる：
（Ａ）  式（Ｉ）の化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化、またはリン酸化されるときに得られる化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、またはｔｅｒｔ−ブチル化されるときに得られるもの；
（Ｂ）  式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化されるときに得られる化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化、またはテトラヒドロピラニル化されるときに得られるもの；および
（Ｃ）  式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基がエステル化またはアミド化されるときに得られる化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、またはメチルアミド化されるときに得られるもの。これらの化合物は、既知の方法で、式（Ｉ）の化合物から調製されてよい。
【００９３】
本願の化合物は、ＡＭＰキナーゼのアクチベータとして有用である。ＡＭＰＫ系は、メトホルミンのような既知の抗糖尿病化合物の可能な標的である。過剰な、または医薬アクチベータによるＡＭＰＫ信号伝達系の増大した動員は、有益な効果を有する可能性がある。ＡＭＰＫのインビボでの活性化は、重大で有益な効果を有すると期待される。肝臓においては、糖新生酵素の減少した発現が肝臓グルコース出力を低下させて、全体のグルコースホメオスタシスを改善するであろうと思われる。更に、脂質代謝におけるキー酵素の直接の阻害および／または低下した発現は、減少した脂肪酸およびコレステロール合成、並びに増大した脂肪酸酸化の両方を導くと予想される。骨格筋におけるＡＭＰＫの刺激は、グルコース摂取および脂肪酸酸化を増大させて、グルコースホメオスタシスの改善をもたらすと予想される。また、筋細胞内トリグリセリド蓄積の減少によって、刺激は改善されたインスリン作用を導くであろうと期待される。
【００９４】
式（Ｉ）の化合物のＡＭＰＫ活性化能が、細胞に基づくＥＬＩＳＡアプローチを使用して評価された。Ｌ６骨格筋およびＨｅｐＧ２ヘパトーマ肝細胞を、種々の濃度での薬物添加に先立って４８時間培養した。２４時間後に細胞を固定し、ｐ−ＡＭＰＫ特異的抗体を使用した標準のプロトコールに従って、ＥＬＩＳＡプレートを発生させた。
【００９５】
＜ＥＬＩＳＡ試験＞
ＨｅｐＧ２およびＬ６のような種々の細胞株を、グリセロールストック（ＡＴＣＣ）から再検討した。これらの細胞を、培地（ＤＭＥＭ＋１０％牛胎児血清）を含むＴ７５培養フラスコ中で維持した。７０％〜８０％の集密度に達したときに、該細胞を、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＣＳ培地中の１０×１０３細胞／ウエルの密度で９６ウエルのプレートに播種した。次いで、このプレートを５％ＣＯ２と共に、３７℃で４８時間インキュベートした。種々の濃度の薬物をＤＭＳＯ中で調製し、培地を用いて必要な濃度に希釈し、５％ＣＯ２と共に３７℃で２４時間インキュベートした。細胞を、２５〜３５℃においてＰＢＳ中の４％ホルムアルデヒドで３０分間固定し、０．１％トリトンＸ−１００を含有するＰＢＳで３回洗浄した。内因性ペルオキシダーゼを、ＰＢＳ−Ｔ中の０．６％Ｈ２Ｏ２で３０分間クエンチし、次いでＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。次いで、ＰＢＳ−Ｔ中の１０％ＦＳＣで細胞を１時間ブロックした。この細胞を、５％ＢＳＡを含む種々の濃度の一次抗体と共に４℃で８〜１２時間インキュベートし、続いて５分間に亘りＰＢＳ−Ｔで３回洗浄し、二次抗体（ＰＢＳ−Ｔ中の５％ＢＳＡとの１：５００ＨＲＰ複合体）と共に、２５〜３５℃で１時間インキュベートした。この細胞を５分間に亘ってＰＢＳ−Ｔで３回およびＰＢＳで２回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ／Ｈ２Ｏ２発色剤溶液と共に１５分間インキュベートした。５０μＬの１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４で反応を停止させた。次いで、ＥＬＩＳＡプレートリーダを使用して、４６０ｎＭでプレートを読取った。
種々の化合物についてのＡＭＰＫ活性化能パーセンテージが、下記の表に与えられている（ＡＭＰＫ活性化能パーセンテージは、２ｍＭ濃度のメトホルミンについて得られた活性化能を１００％と看做すことによって、１０μＭ濃度で得られた値をメトホルミンの値に関して正規化することにより得られた）。
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【００９６】
本発明の医薬組成物は混合により調製され、経口投与、非経腸的投与、または局所的投与のために適切に適合され、またそのようなものとしての錠剤、カプセル、経口液製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、トローチ、再構成可能な粉末、注射可能および注入可能な溶液もしくは懸濁液、座薬および経皮装置の形態であってよい。
【００９７】
本願のチアゾール誘導体の溶媒和物は、従来の方法によって、例えば、該チアゾール誘導体を水、メタノール、およびエタノール等のような溶媒の中に溶解させることによって調製されてよい。
【００９８】
本願のチアゾール誘導体の水和物は、ある段階において水の存在を必要とする；水は、当該プロセスにおいて共溶媒として添加されてよい。しかし、大気中の水分に曝しながら反応を行うことによって、または非無水溶媒を使用することによって、水和物形成のために充分な水を与えることも可能である。
【００９９】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、通常は単位投与量形態で与えられ、また結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、風味剤、および湿潤剤のような従来の賦形剤を含有する。錠剤は、当該技術で既知の方法に従ってコーティングされてよい。
【０１００】
使用に適した充填材には、セルロース、マンニトール、乳糖および同様の物質が含まれる。適切な崩壊剤には、澱粉、ポリビニルピロリドン、および澱粉グリコール酸ナトリウムのような澱粉誘導体が含まれる。適切な潤滑剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウムが含まれる。適切な医薬的に許容可能な湿潤剤には、ラウリルトルエンスルホン酸ナトリウムが含まれる。
【０１０１】
固形の経口組成物は、混合、充填、および錠剤化等のような従来の方法によって調製されてよい。多量の充分剤を用いて活性物質をこれら組成物の全体に分布させるために、反復混合操作を使用してよい。勿論、このような操作は当該技術において慣用的なものである。
【０１０２】
経口液体製剤は、例えば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシールであってよく、或いは、水もしくは他の適切な担体を用いて使用前に再構成するための乾燥製品として調製されてもよい。このような液剤は、従来の添加剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、もしくは水素化された食用脂肪のような懸濁剤；例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシアのような乳化剤；例えばアーモンド油、分画されたココナツ油、グリセリン、プロピレングリコールのエステル等の油性エステル、またはエチルアルコールのような非水性担体（食用油を含み得る）；保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸もしくはソルビン酸メチルもしくはプロピル；所望であれば従来の風味剤もしくは着色剤を含有してよい。
【０１０３】
非経腸的投与のために、本願の化合物および滅菌担体を含有する液体単位投与量形態が調製される。該化合物は、担体および濃度に応じて、懸濁または溶解されることができる。非経腸的溶液は、通常、活性化合物を担体中に溶解し、フィルター滅菌した後に適切な瓶またはアンプルに充填し、および密封することによって調製される。有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤のようなアジュバントもまた、当該担体中に溶解されてよい。安定性を向上させるために、当該組成物を瓶の中に充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。
【０１０４】
非経腸的懸濁液は、活性化合物が担体中に溶解される代りに懸濁され、また滅菌担体中に懸濁される前にエチレンオキシドへの露出によって滅菌されることを除き、実質的に同じ方法で調製される。有利には、活性化合物の均一な分布を促進するために、表面活性剤または湿潤剤が当該組成物中に含められる。
【国際調査報告】
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