(57)【要約】本発明は、ＨＣＶ阻害化合物、そのような化合物を含む組成物、およびそのような化合物の投与を包含する治療方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。別の実施形態において、本発明は、細胞内の治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明はより特に、肝臓細胞において高い濃度のホスホネート分子を達成することに関する。そのような効果的な標的化は、種々の治療処方物および治療手順に適用可能であり得る。2009501724.tif 000149
2009501724.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化１】
2009501724.tif 000131
【化２】
2009501724.tif 000132
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物は該化合物のエナンチオマーを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｋ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｌ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結される（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、もしくは三置換され得るフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数１】
2009501724.tif 000133
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である、
化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式Ｉ
【化３】
2009501724.tif 000134
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であり、該化合物は該化合物のエナンチオマーを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｍ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｎ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結される（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、もしくは三置換され得るフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数２】
2009501724.tif 000135
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である、
化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩ
【化４】
2009501724.tif 000136
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、該化合物は該化合物のエナンチオマーを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｏ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｐ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結される（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、もしくは三置換され得るフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｌ１は、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数３】
2009501724.tif 000137
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である、
化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＩＩ
【化５】
2009501724.tif 000138
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであり、該化合物は該化合物のエナンチオマーを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｑ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｒ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結される（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、もしくは三置換され得るフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数４】
2009501724.tif 000139
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である、
化合物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物であって、該化合物は、式ＩＶ：
【化６】
2009501724.tif 000140
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグであり、該化合物は該化合物のエナンチオマーを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｓ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｔ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであって、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結される（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであって、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、もしくは三置換され得るフェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数５】
2009501724.tif 000141
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である、
化合物。
【請求項６】
【化７】
2009501724.tif 000142
からなる群から選択される化合物。
【請求項７】
式Ｉ
【化８】
2009501724.tif 000143
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数６】
2009501724.tif 000144
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここでそれぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である、
化合物。
【請求項８】
式ＩＩ
【化９】
2009501724.tif 000145
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｌ１は、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数７】
2009501724.tif 000146
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここでそれぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である、
化合物。
【請求項９】
式ＩＩＩ
【化１０】
2009501724.tif 000147
の化合物、または該化合物の薬学的に受容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該アルキル、該シクロアルキル、および該アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
該アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
該シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、該Ｏ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、該ヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、該フェニル基および該ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【数８】
2009501724.tif 000148
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここでそれぞれは、必要に応じて−Ｒ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である、
化合物。
【請求項１０】
本明細書中に記載される新規の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも一種の薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項１２】
ＨＣＶに関連した障害の処置における使用のための請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ヌクレオシドアナログをさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
インターフェロンまたはペグ化インターフェロンをさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１４に記載の薬学的組成物であって、前記ヌクレオシドアナログが、リバビリン、ビラミジンレボビリン（ｖｉｒａｍｉｄｉｎｅ  ｌｅｖｏｉｒｉｎ）、Ｌ−ヌクレオシド、およびイサトリビン（ｉｓａｔｏｒｉｂｉｎｅ）から選択され、そして、前記インターフェロンが、α−インターフェロンまたはペグ化インターフェロンである、薬学的組成物。
【請求項１６】
Ｃ型肝炎に関連した障害を処置する方法であって、該方法が、治療有効量の請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を含む薬学的組成物を、個体に投与する工程を包含する、方法。
【請求項１７】
医学的治療における使用のための請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
哺乳動物において、Ｃ型肝炎に関連した障害を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の優先権）
本出願は、２００５年７月１４日に出願された米国仮出願第６０／６９９，０９６号から、２００５年７月１８日に出願された米国仮出願第６０／７００，５５９号への優先権を主張している。これらの仮出願の各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
薬剤および他の物質の、標的細胞および標的組織への送達の改善は、長年にわたって注目に値する研究の的であった。生物学的に活性な分子を、インビボおよびインビトロの双方で細胞へと導入するための効果的な方法を開発するために、多くの試みが行われてきたが、どの試みも完全に満足のいくものではないことが判明した。阻害薬剤と細胞内標的との会合を最適化する一方、例えば、隣接した細胞へのその薬剤の細胞内再分布を最小にすることは、しばしば困難であるか、または非効率的である。
【０００３】
現在、患者に非経口的に投与されるたいていの物質は、標的化されておらず、不必要な、そしてしばしば望ましくない、身体の細胞および組織へのその物質の全身性送達をもたらす。これは、有害な薬剤副作用をもたらし得、しばしば投与され得る薬剤（例えば、グルココルチコイドおよび他の抗炎症性薬剤）の用量を制限する。比較すると、薬剤の経口投与は、便利かつ経済的な投与方法として一般的に認識されるが、経口投与は、（ａ）望ましくない全身性分布をもたらす、細胞および組織障壁（例えば、血液／脳、上皮、細胞膜）を通した薬剤の摂取、または（ｂ）胃腸管内の薬剤の一時的な滞留のいずれかをもたらし得る。したがって、組織および細胞へ物質を特異的に標的化するための方法を開発することが大きな目標となってきた。そのような処置の利益は、そのような物質の他の細胞および組織（例えば、非感染細胞）への不適切な送達の全身的な生理学的効果を回避することを含む。
【０００４】
Ｃ型肝炎は、肝臓病により特徴付けられる肝臓の慢性的なウイルス性疾患として認識される。肝臓を標的化する薬剤は、幅広く使用され、有効性を示したが、毒性および他の副作用は、それらの有用性を制限した。
【０００５】
ＨＣＶの存在、非存在、または量を決定することができる評価方法は、インビビターの探索、ならびにＨＣＶの存在の診断において、実用的である。
【０００６】
ＨＣＶのインヒビターは、ＨＣＶによる感染の確立および進行を制限するために、そしてＨＣＶに対する診断的評価において有用である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
一般的に、新規のＨＣＶ治療物質に対する必要性が存在する。特定の物質は、阻害特性または薬物動態学的特性（例えば、ウイルス耐性の発達に対して高められた活性、改善された経口バイオアベイラビリティ、より大きな効力、またはインビボでの延長された半減期）を改善した可能性がある。特定の化合物は、より軽度の副作用、より複雑でない投与計画を有し得るか、または経口で活性であり得る。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
一つの実施形態において、本発明は、ＨＣＶの阻害のために有用であるか、またはＨＣＶに対する治療活性を有する化合物、組成物、および方法を提供する。したがって、一つの実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶ：
【０００９】
【化１１】
2009501724.tif 000003
【００１０】
【化１２】
2009501724.tif 000004
の化合物（それらのエナンチオマーを含む）または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ａ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｂ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【００１１】
【数９】
2009501724.tif 000005
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３）（Ｒ３）またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である。
【００１２】
別の実施形態において、本発明は、細胞内の治療化合物の蓄積または保持に関する。本発明はより特に、肝臓細胞において高い濃度のホスホネート分子を達成することに関する。そのような効果的な標的化は、種々の治療処方物および治療手順に適用可能であり得る。
【００１３】
本発明の組成物は、通常少なくとも一つのホスホネート基を有する抗ウイルス性化合物を含む。したがって、一つの実施形態において、本発明は、一つ以上のホスホネート基に連結される本発明の化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
（定義）
他に述べられない限り、次の用語および句は、本明細書中で用いられる場合、以下の意味を有することが意図される：
商用名が本明細書中で用いられる場合、出願人は、商用名の生成物およびその商用名の生成物の活性な薬学的成分（単数または複数）を独立して含むことを意図する。
【００１５】
「バイオアベイラビリティ」は、薬学的に活性な物質が、その物質の身体への導入の後、標的組織に利用可能になる度合いである。薬学的に活性な物質のバイオアベイラビリティの増進は、所定の用量に対して、より多くの薬学的に活性な物質が、標的化される組織の部位で利用可能であるため、患者に対してより有効かつ有用な処置を提供し得る。
【００１６】
用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合するリン、２）ヘテロ原子に二重結合するリン、３）ヘテロ原子に単結合するリン、および４）別のヘテロ原子に単結合するリンを含む分子内の官能基または官能部分を含み、ここで、各へテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」はまた、上で記載されるリンと同じ酸化状態のリンを含む官能基または官能部分、ならびに、ある化合物から分離し得、その結果その化合物が、そのような特性を有するリンを保持するプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を含む。例えば、用語「ホスホネート」、および「ホスホネート基」は、ホスホン酸、ホスホン酸モノエステル、ホスホン酸ジエステル、ホスホン酸アミデート、およびホスホンチオエート官能基を含む。本発明の一つの特定の実施形態において、用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合するリン、２）酸素に二重結合するリン、３）酸素に単結合するリン、および４）別の酸素に単結合するリンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびに、ある化合物から分離し得、その結果その化合物が、そのような特性を有するリンを保持するプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を含む。本発明の別の特定の実施形態において、用語「ホスホネート」および「ホスホネート基」は、１）炭素に単結合するリン、２）酸素に二重結合するリン、３）酸素または窒素に単結合するリン、および４）別の酸素または窒素に単結合するリンを含む分子内の官能基または官能部分、ならびに、ある化合物から分離し得、その結果その化合物が、そのような特性を有するリンを保持するプロドラッグ部分を含む官能基または官能部分を含む。
【００１７】
用語「ＰＲＴ」は、本明細書中で定義される用語「プロドラッグ部分」および「保護基」から選択される。
【００１８】
用語「プロドラッグ」は、本明細書中で用いられる場合、生物学的系へ投与される場合、自発的な化学反応（単数または複数）、酵素で触媒された化学反応（単数または複数）、光分解、および／または代謝性化学反応（単数または複数）の結果として、薬剤物質（すなわち、活性成分）を生成する任意の化合物のことをいう。したがって、プロドラッグは、治療活性化合物の共有結合修復されたアナログまたは潜在的形態（ｌａｔｅｎｔ  ｆｏｒｍ）である。
【００１９】
「プロドラッグ部分」は、加水分解、酵素的切断、または他のいくつかのプロセスにより、細胞内で、全身的に、代謝の間、活性な阻害物質から分離する不安定な官能基のことをいう（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈａｎｓ，「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｉｎ  Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（１９９１），Ｐ．Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｄｓ．Ｈａｒｗｏｏｄ  ＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐｐ．１１３−１９１）。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物との酵素活性化メカニズムが可能である酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）が挙げられるが、それらに限定されない。プロドラッグ部分は、薬物送達、バイオアベイラビリティ、および有効性を最適にするための溶解度、吸収作用、ならびに脂質親和性を増進することに役立ち得る。プロドラッグ部分は、活性な代謝産物または薬物それ自体を含み得る。
【００２０】
例示的なプロドラッグ部分としては、加水分解に敏感であるか、または不安定であるアシルオキシメチルエステル−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、およびアシルオキシメチルカーボネート−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ９（ここでＲ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ２０アリール、または置換Ｃ６〜Ｃ２０アリールである）が挙げられる。アシルオキシアルキルエステルは、カルボン酸のためのプロドラッグストラテジーとして最初は用いられ、次にＦａｒｑｕｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｄ．７２：３２４；また、米国特許第４８１６５７０号、同第４９６８７８８号、同第５６６３１５９号、および同第５７９２７５６号により、ホスフェートおよびホスホネートに適用された。次に、アシルオキシアルキルエステルは、細胞膜にわたってホスホン酸を送達し、そして経口でのバイオアベイラビリティを増進するために用いられた。アシルオキシアルキルエステルの近い変異体である、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（カーボネート）はまた、本発明の組み合わせの化合物において、プロドラッグ部分として、経口でのバイオアベイラビリティを増進し得る。例示的なアシルオキシメチルエステルは、ピバロイルオキシメトキシ、（ＰＯＭ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３である。例示的なアシルオキシメチルカーボネートプロドラッグ部分は、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３である。
【００２１】
ホスホネート基は、ホスホネートプロドラッグ部分であり得る。そのプロドラッグ基は、加水分解に敏感であり得る（例えば、ピバロイルオキシメチルカーボネート（ＰＯＣ）基またはＰＯＭ基（しかし、それらに限定されない））。あるいは、そのプロドラッグ基は、酵素的増強切断（ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｃｌｅａｖａｇｅ）に敏感であり得る（例えば、乳酸エステル、またはホスホンアミデート−エステル基）。
【００２２】
リン基のアリールエステル、特にフェニルエステルは、経口でのバイオアベイラビリティを増進すると報告される（Ｄｅ  Ｌｏｍｂａｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：４９８）。オルト位にホスフェートを有する、カルボン酸エステルを含むフェニルエステルもまた記載されている（Ｋｈａｍｎｅｉ  ａｎｄ  Ｔｏｒｒｅｎｃｅ，（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４１０９−４１１５）。ベンジルエステルは、親となるホスホン酸を生成することが報告される。いくつかの場合において、オルト位置またはパラ位置での置換基は、加水分解を加速させ得る。アシル化フェノールまたはアルキル化フェノールを有するベンジルアナログは、酵素（例えば、エステラーゼ、オキシダーゼなど）の作用を通して、フェノール化合物を生成し得、次にベンジルＣ−Ｏ結合での切断を受け、リン酸およびキノンメチド中間体を生成する。このクラスのプロドラッグの例は、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｌｄｎ  Ｔｒａｎｓ．ＩＩ  ２３４５；Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１により記載される。さらに他のベンジルプロドラッグは、ベンジルメチレンに結合する基を含むカルボン酸エステルを含めて記載されている（Ｇｌａｚｉｅｒ  ＷＯ  ９１／１９７２１）。チオを含むプロドラッグは、ホスホネート薬剤の細胞内送達に対して有用であると報告される。これらのプロエステルは、チオール基がアシル基でエステル化されるか、または別のチオール基と合わされてジスルフィド結合を形成するかのいずれかであるエチルチオール基を含む。そのジスルフィドの脱エステル化または還元は、遊離チオ中間体を生成し、それは次にホスホン酸とエピスルフィドへと分解する（Ｐｕｅｃｈ  ｅｔ  ａｌ．  （１９９３）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ．，２２：１５５−１７４；Ｂｅｎｚａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４９５８）。環状ホスフェートエステルはまた、リンを含む化合物のプロドラッグとして記載されている（Ｅｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，米国特許第６３１２６６２号）。
【００２３】
「保護基」は、官能基の特性もしくは全体としての化合物の特性を遮蔽する（ｍａｓｋ）か、または変更するその化合物の部分のことをいう。保護／脱保護のための化学的保護基およびストラテジーは、当該分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１を参照のこと。保護基は、特定の基の反応性を遮蔽するために、そして所望の化学反応（例えば、指示される方法および計画される方法で化学結合を作製および破壊する）の有効性を補助するために、しばしば用いられる。化合物の官能基の保護は、その保護される官能基の反応性に加えて、他の物理的特性（例えば、極性、親油性（疎水性））、ならびに一般的な分析ツールにより測定され得る他の特性を変更する。化学的に保護された中間体は、それ自身が生物学的に活性であるか、または不活性であり得る。
【００２４】
保護された化合物はまた、インビトロおよびインビボでの特性（例えば、細胞膜を通る移動、および酵素的分解または金属イオン封鎖作用（ｓｅｑｕｅｓｔｒａｔｉｏｎ）への耐性）を変更、そしていくつかの場合において最適化して発現し得る。この役割において、意図された治療効果を有する保護された化合物は、プロドラッグと言及され得る。保護基の別の機能は、親となる薬剤をプロドラッグに変換することであり、それにより、その親となる薬剤は、インビボでのそのプロドラッグの変換時に放出される。活性なプロドラッグは、その親となる薬剤よりも効率的に吸収され得るため、プロドラッグは、その親となる薬剤よりも大きな効用をインビボで有し得る。保護基は、インビトロ（化学的中間体の場合）、またはインビボ（プロドラッグの場合）のいずれかで除去される。化学的中間体の場合、脱保護の後、生じる生成物（例えば、アルコール）は、生理学的に受容可能であることは特に重要ではない（しかし、その生成物が薬理学的に無害である場合、一般的により好ましい）。
【００２５】
本発明のいずれかの化合物に対する任意の言及はまた、その生理学的に受容可能な塩に対する言及を含む。本発明の化合物の生理学的に受容可能な塩の例としては、適切な塩基（例えば、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニアおよびＮＸ４＋（ここでＸは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである））から誘導される塩が挙げられる。水素原子またはアミノ基の生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸（例えば、酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸）；有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）；ならびに無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、およびスルファミン酸）の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の生理学的に受容可能な塩としては、Ｎａ＋およびＮＸ４＋（ここで、Ｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から独立して選択される）のような適切なカチオンと組み合わせた上記化合物のアニオンが挙げられる。
【００２６】
治療的使用のために、本発明の化合物の活性な成分の塩は、生理学的に受容可能である（すなわち、それらは、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導される）。しかしながら、生理学的に受容可能でない酸または塩基の塩もまた、例えば、生理学的に受容可能な化合物の調製または精製における使用を見出し得る。すべての塩は、生理学的に受容可能な酸または塩基から誘導されようとなかろうと、本発明の範囲内にある。
【００２７】
「アルキル」は、ノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子、または環式炭素原子を含むＣ１〜Ｃ１８炭化水素である。例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（１−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３である。
【００２８】
「アルケニル」は、少なくとも一つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合）を有するノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子、または環式炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンチル（−Ｃ５Ｈ７）、および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２９】
「アルキニル」は、少なくとも一つの不飽和部位（すなわち、炭素−炭素、ｓｐ三重結合）を有するノルマル炭素原子、第二級炭素原子、第三級炭素原子、または環式炭素原子を含むＣ２〜Ｃ１８炭化水素である。例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３０】
「アルキレン」は、１個〜１８個の炭素原子の、そして親となるアルカンの同じであるか、または二つの異なる炭素原子からの二つの水素原子の除去により誘導される二つの一価のラジカル中心を有する飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことをいう。代表的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３１】
「アルケニレン」は、２個〜１８個の炭素原子の、そして親となるアルケンの同じであるか、または二つの異なる炭素原子からの二つの水素原子の除去により誘導される二つの一価のラジカル中心を有する不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことをいう。代表的なアルケニレン基としては、１，２−エチレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３２】
「アルキニレン」は、２個〜１８個の炭素原子の、そして親となるアルキンの同じであるか、または二つの異なる炭素原子からの二つの水素原子の除去により誘導される二つの一価のラジカル中心を有する不飽和の、分枝鎖または直鎖または環状の炭化水素ラジカルのことをいう。代表的なアルキニレンラジカルとしては、アセチレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）、および４−ペンチニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ−）が挙げられるが、それらに限定されない。
【００３３】
「アリール」は、親となる芳香族の環系の単一の炭素原子からの一つの水素原子の除去により誘導される６個〜２０個の炭素原子の一価の芳香族炭化水素ラジカルを意味する。代表的なアリール基としては、ベンゼン、置換されたベンゼン、ナフタレン、アントラセン、ビフェニル、などから誘導されるラジカルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００３４】
「アリールアルキル」は、炭素原子（代表的に、末端炭素原子、またはｓｐ３炭素原子）に結合する水素原子のうちの一つが、アリールラジカルと置換される非環式のアルキルラジカルのことをいう。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、ナフタレンメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イルなどが挙げられるが、それらに限定されない。アリールアルキル基は、６個〜２０個の炭素原子を含み、例えば、アリールアルキル基のアルキル部分（アルカニル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含む）は１個〜６個の炭素原子であり、そしてアリール部分は５個〜１４個の炭素原子である。
【００３５】
「置換されたアルキル」、「置換されたアリール」、および「置換されたアリールアルキル」は、それぞれ、一つまたは一つより多い水素原子が水素でない置換基でそれぞれ独立して選択されるアルキル、アリール、およびアリールアルキルを意味する。代表的な置換基としては、
【００３６】
【数１０】
2009501724.tif 000006
が挙げられるが、それらに限定されない（ここで、各Ｘは、独立してハロゲン：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり；そして各Ｒは独立して、−Ｈ、アルキル、アリール、複素環、保護基、またはプロドラッグ部分である）。アルキレン基、アルケニレン基、およびアルキニレン基もまた同様に置換され得る。
【００３７】
「複素環」は、本明細書中で用いられる場合、Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌｅｏ  Ａ．；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６８）、特に１、３、４、６、７、および９章；Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ａ  Ｓｅｒｉｅｓ  ｏｆ  Ｍｏｎｏｇｒａｐｈｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９５０年から現在）、特に１３、１４、１６、１９、および２８巻；ならびにＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９６０）８２：５５６６に記載されるこれらの複素環を、一例として含むが、それらに限定されない。本発明の一つの特定の実施形態において、「複素環」は、本明細書中で定義される「炭素環」を含み、ここで、一個または一個より多い（例えば、１個、２個、３個、または４個）炭素原子は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ）で置換されている。
【００３８】
複素環の例としては、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル（ピペリジル）、チアゾリル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄で酸化されたテトラヒドロチオフェニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタフェニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、２−ピロリドニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゾシニル、トリアジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、チエニル、チアントレニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、キサンテニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ｌＨ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノクサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、ファノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、イサチノイルおよびビス−テトラヒドロフラニル：
【００３９】
【化１３】
2009501724.tif 000007
が一例として挙げられるが、それらに限定されない。
【００４０】
一例として、炭素が結合する複素環は、ピリジンの位置２、３、４、５もしくは６で、ピリダジンの位置３、４、５もしくは６で、ピリミジンの位置２、４、５もしくは６で、ピラジンの位置２、３、５もしくは６で、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロールまたはテトラヒドロピロールの位置２、３、４もしくは５で、オキサゾール、イミダゾールまたはチアゾールの位置２、４もしくは５で、イソオキサゾール、ピラゾール、またはイソチアゾールの位置３、４もしくは５で、アジリジンの位置２もしくは３で、アゼチジンの位置２、３もしくは４で、キノリンの位置２、３、４、５、６、７もしくは８で、あるいは、イソキノリンの位置１、３、４、５、６、７もしくは８で結合されるが、それらに限定されない。さらにより代表的に、炭素が結合する複素環としては、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、５−ピリジル、６−ピリジル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、５−ピリダジニル、６−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピラジニル、５−ピラジニル、６−ピラジニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、または５−チアゾリルが挙げられる。
【００４１】
一例として、窒素が結合する複素環は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリジン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾール、の位置１で、イソインドールまたはイソインドリンの位置２で、モルホリンの位置４で、そしてカルバゾール、またはβ−カルボリンの位置９で結合されるがそれらに限定されない。さらにより代表的に、窒素が結合する複素環としては、１−アジリジル、１−アゼテジル、１−ピロリル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、および１−ピペリジニルが挙げられる。
【００４２】
「炭素環」は、単環式の場合３個〜７個の炭素原子、二環式の場合７個〜１２個の炭素原子、多環式の場合２０個までの炭素原子を有する飽和であるか、不飽和であるか、または芳香族の環のことをいう。単環式の炭素環は３個〜６個の環原子を有し、さらにより代表的に５個または６個の環原子を有する。二環式の炭素環は７個〜１２個の環原子を有する（例えば、ビシクロ[４，５]、[５，５]、[５，６]、もしくは[６，６]系として配置される）か、あるいは、ビシクロ[５，６]もしくは[６，６]系として配置される９個または１０個の環原子を有する。単環式の炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキシル−１−エニル、１−シクロヘキシル−２−エニル、１−シクロヘキシル−３−エニル、フェニル、スピリル、およびナフチルが挙げられる。
【００４３】
「リンカー」または「リンク（ｌｉｎｋ）」は、共有結合、またはホスホネート基を薬剤に共有結合させる原子の鎖もしくは基を含む化学的部分のことをいう。リンカーとしては、置換基Ａ１およびＡ３の位置が挙げられ、それらは、アルキルオキシの繰り返し単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ）およびアルキルアミノの繰り返し単位（例えば、ポリエチレンアミノ、ＪｅｆｆａｍｉｎｅＴＭ）；ならびに二塩基酸のエステルおよびアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート、およびカプロアミドが挙げられる）のような部分を含む。
【００４４】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重なり合うことができない特性を有する分子のことをいう。一方、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重なり合うことができる分子のことをいう。
【００４５】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関しては異なる化合物のことをいう。
【００４６】
「ジアステレオマー」は、二つまたは二つより多いキラリティを有する立体異性体のことをいい、それらの分子は、互いの鏡像ではない。ジアステレオマーは異なる物理的特性（例えば、融点、沸点、分光特性、および反応性）を有する。ジアステレオマーの混合物は、高性能分析手順（例えば、電気泳動およびクロマトグラフィー）下で分離され得る。
【００４７】
「エナンチオマー」は、互いの鏡像と重なりあうことが出来ない化合物の二つの立体異性体のことをいう。
【００４８】
用語「処置」または「処置する」（それが、疾患または状態に関する度合いまで）は、その疾患または状態の発生を妨げ、その疾患または状態を阻害し、その疾患または状態を排除し、そして／あるいは、一種または一種より多いその疾患または状態の症状を和らげる工程を包含する。
【００４９】
本明細書中で用いられる立体異性体の定義および慣習は、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに一般的にしたがう。多くの有機化合物は、光学的に活性な形態で存在する（すなわち、それらは平面偏光面を回転する能力を有する）。光学的に活性な化合物を記載する場合、接頭辞ＤおよびＬ、またはＲおよびＳは、そのキラル中心（単数または複数）の周りの分子の正確な立体配置を示すために用いられる。接頭辞ｄおよびｌ、または（＋）および（−）は、化合物による平面偏光の回転の証拠を示すために用いられ、（−）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄと接頭辞をつけた化合物は、右旋性である。所定の化学構造に対して、これらの立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーと言及され得、そしてそのような異性体の混合物は、しばしばエナンチオマー混合物と呼ばれる。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ体と言及され、これは、化学反応中にもしくは化学的プロセスにおいて、立体選択性または立体特異性が存在しない場合、起こり得る。用語「ラセミ混合物」または「ラセミ体」は、光学活性を欠く、二種のエナンチオマーの等モルの混合物のことをいう。
【００５０】
（保護基）
本発明の文脈において、保護基は、プロドラッグ部分および化学的保護基を含む。
【００５１】
保護基は、入手可能であり、一般的に公知で、一般的に使用され、そして合成手順（すなわち、本発明の化合物を調製するための経路または方法）の間、その保護された基との副反応を妨害するために必要に応じて用いられる。たいていの場合、どの基を保護するか、いつ保護するかの決定、および化学的保護基「ＰＧ」の性質は、保護される反応の化学（例えば、酸性、塩基性、酸化性、還元性または他の条件）および意図される合成の方向に依存する。ＰＧ基は、化合物が多数のＰＧで置換される場合、同じである必要はなく、一般的に同じではない。一般的に、ＰＧは、官能基（例えば、カルボキシル基、ヒドロキシル基、チオ基、またはアミノ基）を保護するために用いられ、したがって、副反応を妨害するか、そうでなければ合成の効率を促進させる。遊離で、脱保護された基を生成するための脱保護のオーダーは、合成の意図される方向、および遭遇する反応条件に依存し、当業者により決定される任意のオーダーで起こり得る。
【００５２】
本発明の化合物の種々の官能基は脱保護され得る。例えば、−ＯＨ基（ヒドロキシル、カルボン酸、ホスホン酸、または他の官能基であろうと）のための保護基は、「エーテルまたはエステル形成基」を含む。エーテルまたはエステル形成基は、本明細書中に示される合成スキームにおける化学的保護基として作用することができる。しかしながら、当業者により理解されるように、いくつかのヒドロキシル保護基およびチオ保護基は、エーテル形成基でもエステル形成基でもなく、以下で考察されるようにアミドとともに含まれる。
【００５３】
非常に多くのヒドロキシル保護基およびアミド形成基、ならびに対応する化学的切断反応は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１，ＩＳＢＮ  ０−４７１−６２３０１−６）（「Ｇｒｅｅｎｅ」）に記載される。Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｊ．；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４）も参照のこと（その全体は、本明細書中で参考として援用される）。特に第１章、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ：Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，ｐａｇｅｓ１−２０、第２章、Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ２１−９４、第３章、Ｄｉｏｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ９５−１１７、第４章、Ｃａｒｂｏｘｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ１１８−１５４、第５章、Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ，ｐａｇｅｓ１５５−１８４。カルボン酸、ホスホン酸、ホスホネート、スルホン酸に対する保護基、および酸に対する他の保護基は、以下に示されるＧｒｅｅｎを参照のこと。そのような基は、一例として、エステル、アミド、ヒドラジドなどを含むが、それらに限定されない。
【００５４】
（エーテルおよびエステル形成保護基）
エーテル形成基としては：（１）ホスホネートエステル形成基（例えば、ホスホンアミドエステル、ホスホロチオエートエステル、ホスホネートエステル、およびホスホン−ビス−アミデート）；（２）カルボキシルエステル形成基、ならびに（３）硫黄エステル形成基（例えば、スルホネート、スルフェート、およびスルフィネート）が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物のホスホネート部分は、プロドラッグ部分であっても、なくてもよい（すなわち、加水分解的または酵素的切断もしくは修飾を受けやすくても、そうでなくてもよい）。特定のホスホネート部分は、たいていの、またはほぼすべての代謝条件下で、安定である。例えば、アルキル基が二個または二個より多い炭素を有するジアルキルホスホネートは、遅い速度の加水分解のために、インビボでかなりの安定性を有し得る。
【００５６】
ホスホネートプロドラッグ部分の文脈内で、多数の構造的に多様なプロドラッグが、ホホスホン酸に対して記載されており（Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｒｏｓｓ  ｉｎ  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ３４：１１２−１４７（１９９７）、それらは本発明の範囲内に含まれる。例示的なホスホネートエステル形成基は、式：
【００５７】
【化１４】
2009501724.tif 000008
を有するサブ構造Ａ３中のフェニル炭素環であり、
ここで、Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；ｍ１は１、２、３、４、５、６、７、または８であり、上記フェニル炭素環は、０個〜３個のＲ２基で置換される。Ｙ１がＯである場合、乳酸エステルが形成され、そしてＹ１がＮ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、Ｎ（Ｎ（Ｒ２）２である場合、ホスホンアミデートエステルが生じる。
【００５８】
エステルを形成する役割において、保護基は、任意の酸性基（一例として、−ＣＯ２Ｈ基または−Ｃ（Ｓ）ＯＨ基（それらに限定されない））に代表的に結合され、それにより−ＣＯ２Ｒｘ（Ｒｘは本明細書中に定義される）をもたらす。また、Ｒｘは例えば、ＷＯ９５／０７９２０の列挙されたエステル基を含む。
【００５９】
保護基の例としては、以下：
Ｃ３〜Ｃ１２複素環（上に記載される）またはＣ３〜Ｃ１２アリール。これらの芳香族基は必要に応じて、多環式または単環式である。例としては、フェニル、スピリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−チエニル、３−チエニル、２−イミダゾール、４−イミダゾール、２−、４−、および５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、２−、４−、および５−チアゾリル、３−、４−、および５−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−、２−、３−、および４−ピリジニル、ならびに１−、２−、４−、および５−ピリミジニルが挙げられ、
ハロ、Ｒ１、Ｒ１−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、カルボキシ、カルボキシエステル、チオール、チオエステル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルまたはＣ２〜Ｃ１２アルキニルで置換された、Ｃ３〜Ｃ１２複素環またはＣ３〜Ｃ１２アリール。そのような基としては、２−、３−、および４−アルコキシフェニル（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、２−、３−、および４−メトキシフェニル、２−、３−、および４−エトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジエトキシフェニル、２−および３−カルボエトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル、２−および３−エトキシ−６−ヒドロキシフェニル、２−、３−、および４−Ｏ−アセチルフェニル、２−、３−、および４−ジメチルアミノフェニル、２−、３−、および４−メチルメルカプトフェニル、２−、３−、および４−ハロフェニル（２−、３−、および４−フルオロフェニル、ならびに２−、３−、および４−クロロフェニルを含む）、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジメチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ビスカルボキシエチルフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジメトキシフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、および３，５−ジハロフェニル（２，４−ジフルオロフェニルならびに３，５−ジフルオロフェニルを含む）、２−、３−、および４−ハロアルキルフェニル（１個〜５個のハロゲン原子、４−トリフルオロメチルフェニルを含むＣ１−Ｃ１２アルキル）、２−、３−、および４−シアノフェニル、２−、３−、および４−ニトロフェニル、２−、３−、および４−ハロアルキルベンジル（１個〜５個のハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ１２アルキル（４−トリフルオロメチルベンジル、ならびに２−、３−、および４−トリクロロメチルフェニル、ならびに２−、３−、および４−トリクロロメチルフェニルを含む））、４−Ｎ−メチルピペリジニル、３−Ｎ−メチルピペリジニル、１−エチルピペラジニル、ベンジル、アルキルサリチルフェニル（Ｃ１−Ｃ４アルキル、２−、３−、および４−エチルサリチルフェニルを含む）、２−、３−、および４−アセチルフェニル、１，８−ジヒドロキシナフチル（−Ｃ１０Ｈ６−ＯＨ）およびアリールオキシエチル［Ｃ６〜Ｃ９アリール（フェノキシエチルを含む）］、２，２’−ジヒドロキシビフェニル、２−、３−、および４−Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノフェノール、−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、トリメトキシベンジル、トリエトキシベンジル、２−アルキルピリジニル（Ｃ１〜４アルキル）；
【００６０】
【化１５】
2009501724.tif 000009
；２−カルボキシフェニルのＣ４〜Ｃ８エステル；ならびに、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（メトキシおよびエトキシを含む）、シアノ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル（１個〜６個のハロゲン原子；−ＣＨ２ＣＣｌ３を含む）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（メチルおよびエチルを含む）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、またはＣ２〜Ｃ１２アルキニルから選択される３個〜５個のハロゲン原子、または１個〜２個の原子もしくは基により、アリール部分において置換された、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−Ｃ３〜Ｃ６アリール（ベンジル、−ＣＨ２−ピロリル、−ＣＨ２−チエニル、−ＣＨ２−イミダゾリル、−ＣＨ２−オキサゾリル、−ＣＨ２−イソオキサゾリル、−ＣＨ２−チアゾリル、−ＣＨ２−イソチアゾリル、−ＣＨ２−ピラゾリル、−ＣＨ２−ピリジニル、および−ＣＨ２−ピリミジニルを含む）；アルコキシエチル[−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（メトキシエチル）を含むＣ１〜Ｃ６アルキル]；アリールに対して上に示されるいずれかの基（特にＯＨ）により、または１個〜３個のハロ原子（
【００６１】
【化１６−１】
2009501724.tif 000010
を含む）で置換されたアルキル；
【００６２】
【化１６−２】
2009501724.tif 000011
；−Ｎ−２−プロピルモルホリノ、２，３−ジヒドロ−６−ヒドロキシインデン、セサモール（ｓｅｓａｍｏｌ）、カテコールモノエステル、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）（Ｒ１）、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ１）、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）−ＣＨ２（ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｒ１）、コレステリル、エノールピルベート（ＨＯＯＣ−Ｃ（＝ＣＨ２）−）、グリセロール；
５個〜６個の炭素のモノサッカリド、ジサッカリド、またはオリゴサッカリド（３個〜９個のモノサッカリド残基）；
トリグリセリドのグリセリル酸素を通して、本明細書中の親化合物のアシルに連結するα−Ｄ−β−ジグリセリド（ここで、グリセリド脂質を含む脂肪酸は、一般的に天然に存在する飽和または不飽和のＣ６〜２６、Ｃ６〜１８、またはＣ６〜１０脂肪酸（例えば、リノール酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、リノレン酸などの脂肪酸）である）；
リン脂質のホスフェートを通して、カルボキシル基に連結するリン脂質；
フタリジル（Ｃｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏ．（１９７４）５（６）：６７０−６７１）の図１に示される）；
環状カーボネート（例えば、（５−Ｒｄ−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル（Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８４）３２（６）２２４１−２２４８）、ここでＲｄはＲ１、Ｒ４、またはアリールであり；ならびに
【００６３】
【化１７】
2009501724.tif 000012
が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物のヒドロキシル基は、ＷＯ９４／２１６０４に開示される基ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶのうちの一つで、またはイソプロピルで必要に応じて置換される。
【００６５】
表Ａは、例えば、酸素を介して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−基または−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２基に結合され得る保護基エステル部分の例を列挙する。数個のアミデートもまた示され、それらは直接−Ｃ（Ｏ）−または−Ｐ（Ｏ）２に結合される。構造１〜５、８〜１０、および１６、１７、１９〜２２のエステルは、遊離ヒドロキシルを有する本明細書中の化合物を、対応するハライド（塩化物または塩化アシルなど）およびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−モルホリンカルボキサミジン（または別の塩基（例えば、ＤＢＵ、トリエチルアミン、ＣＳＣＯ３、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど））と、ＤＭＦ（または他の溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＮ−メチルピロリドン））中で反応させることにより合成される。保護される化合物がホスホネートである場合、構造５〜７、１１、１２、２１および２３〜２６のエステルは、アルコールまたはアルコキシド塩（または、１３、１４または１５のような化合物の場合、対応するアミン）の、モノクロロホスホネートまたはジクロロホスホネート（または別の活性化ホスホネート）との反応により合成される。
【００６６】
【化１８】
2009501724.tif 000013
＃キラル中心は、（Ｒ）、（Ｓ）、またはラセミ体である。
【００６７】
本明細書中での使用のために適切な他のエステルは、ＥＰ６３２０４８に記載される。
【００６８】
保護基はまた、
【００６９】
【化１９】
2009501724.tif 000014
あるいは、構造−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５）Ｏ（（ＣＯ）Ｒ３７）または−ＣＨ（Ｒ１もしくはＷ５Ｘ（ＣＯ）ＯＲ３８）（酸性基の酸素に連結される）（ここで、Ｒ３７およびＲ３８は、アルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基である）のアルキル−アシルオキシアルキル基もしくはアリール−アシルオキシアルキル基のような「プロファンクショナリティ（ｐｒｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を形成する「二重エステル」を含む（米国特許第４９６８７８８号参照のこと）。Ｒ３７およびＲ３８はしばしば、バルキー（ｂｕｌｋｙ）基（例えば、分枝鎖のアルキル、オルト置換アリール、メタ置換アリール、またはそれらの組み合わせ（１個〜６個の炭素原子のノルマル、第二級、イソ−、および第三級アルキルを含む）である。例は、ピバロイルオキシメチル基である。これらは、経口投与のためのプロドラッグとともに特に用いられる。そのような有用な保護基の例は、アルキルアシルオキシメチルエステルおよびそれらの誘導体（
【００７０】
【化２０】
2009501724.tif 000015
を含む）である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、保護された酸性基は、酸性基のエステルであり、そしてヒドロキシを含む官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）の残基である。他の実施形態において、アミノ化合物が、酸官能性を保護するために用いられる。適切なヒドロキシルまたはアミノを含む官能性を有する残基は、上に示されるか、またはＷＯ９５／０７９２０において見出される。特に関心を引くものは、アミノ酸、アミノ酸エステル、ポリペプチド、またはアリールアルコールの残基である。代表的なアミノ酸、ポリペプチド、およびカルボキシルでエステル化されたアミノ酸残基は、Ｌ１基またはＬ２基として、ＷＯ９５／０７９２０の１１〜１８頁および関連する本文に記載される。ＷＯ９５／０７９２０は、ホスホン酸のアミデートを明確に教示するが、そのようなアミデートは、本明細書中に示される酸性基のいずれかで形成され、そのアミノ酸残基は、ＷＯ９５／０７９２０に示される。
【００７２】
酸性の官能基を保護するための代表的なエステルはまた、ＷＯ９５／０７９２０に記載され、同じエステルが、’９２０刊行物のホスホネートとともに、本明細書中の酸性基で形成され得ることが再度理解される。代表的なエステル基は、少なくともＷＯ９５／０７９２０の８９〜９３頁（Ｒ３１またはＲ３５の下で）、１０５頁の表、および２１〜２３頁（Ｒとして）で定義される。特に関心を引くものは、非置換のアリール（例えば、フェニルまたはアリールアルキル（例えば、ベンジル））、あるいはヒドロキシ−、ハロ−、アルコキシ−、カルボキシ−、および／もしくはアルキルエステルカルボキシ−で置換されたアリールまたはアリールアルキル、特にフェニル、オルト−エトキシフェニル、もしくはＣ１〜Ｃ４アルキルエステルカルボキシフェニル（サリチレートＣ１〜Ｃ１２アルキルエステル）である。
【００７３】
保護された酸性基は、特にＷＯ９５／０７９２０のエステルまたはアミドを用いる場合、特に経口投与のためのプロドラッグとして有用である。しかしながら、本発明の化合物が、経口経路により、効率的に投与されるために、酸性基が保護されることは不可欠ではない。保護された基を有する本発明の化合物（特にアミノ酸アミデートまたは置換および非置換のアリールエステル）が、全身に投与されるか、あるいは経口で投与される場合、それらはインビボで加水分解し、遊離酸を生成することができる。
【００７４】
一つまたは一つより多い酸性ヒドロキシルが保護される。一つより多い酸性ヒドロキシルが保護される場合、同じであるか、または異なる保護基が用いられる（すなわち、エステルは同じであっても、異なっていてもよく、あるいは混合されたアミデートおよびエステルが用いられ得る）。
【００７５】
Ｇｒｅｅｎｅ（１４〜１１８頁）に記載される代表的なヒドロキシ保護基としては、置換されたメチルおよびアルキルエステル、置換されたベンジルエステル、シリルエーテル、スルホン酸エステルを含むエステル、ならびにカーボネートが挙げられる。例えば：
エーテル（メチル、ｔ−ブチル、アリル）；
置換されたメチルエーテル（メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、（４−メトキシフェノキシ）メチル、グアヤコールメチル、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル、シルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロプチオピラニル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド、１−[（２−クロロ−４−メチル）フェニル]−４−メトキシピペリジン−４−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル；
置換されたエチルエーテル（１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、
ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル；
置換されたベンジルエステル（ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリル、Ｎ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’、−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリ（４，５−ジクロロフタリミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリ（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンジルオキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−フェニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイシソチアゾリル、Ｓ，Ｓ−ジオキシド）；
シリルエーテル（トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンゾイルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル）；
エステル（ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、ｐ−ポリ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、４−オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート（メシトエート））；
カ−ボネート（メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エチル、イソブチル、ビニル、アリル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４，−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチル、メチルジチオカ−ボネート）；
補助切断を伴う基（２−ヨードベンゾエート、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、２−ホルミルベンゼンスルホネート、２−（メチルチオメトキシ）エチルカ−ボネート、４−（メチルチオメトキシ）ブチレート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート）；種々のエステル（２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセトエート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート（チグロエート）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−ポリ−ベンゾエート、α−ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミデート、Ｎ−フェニルカルバマート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート）；および
スルホネート（スルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、トシレート）。
【００７６】
代表的な１，２−ジオール保護基（したがって、一般的に二つのＯＨ基は、一緒になって保護官能基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）である）は、Ｇｒｅｅｎｅの１１８〜１４２頁に記載され、そして環状アセタールおよびケタール（メチレン、エチリデン、１−ｔ−ブチルエチリデン、１−フェニルエチリデン、（４−メトキシフェニル）エチリデン、２，２，２−トリクロロエチリデン、アセトニド（イソプロピリデン）、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロヘプチリデン、ベンジリデン、ｐ−メトキシベンジリデン、２，４−ジメトキシベンジリデン、３，４−ジメトキシベンジリデン、２−ニトロベンジリデン）；環状オルトエステル（メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、１−メトキシエチリデン、１−エトキシエチリデン、１，２−ジメトキシエチリデン、α―メトキシベンジリデン、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデン）；シリル誘導体（ジ−ｔ−ブチルシリレン基、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）、およびテトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン）、環状カーボネート、環状ボロネート、エチルボロネート、ならびにフェニルボロネートを含む。
【００７７】
より代表的に、１，２−ジオール保護基としては、表Ｂに示されるもの、さらにより代表的には、エポキシド、アセトニド、環状ケタール、およびアリールアセタールが挙げられる。
【００７８】
【化２１】
2009501724.tif 000016
ここで、Ｒ９は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００７９】
（アミノ保護基）
保護基の別のセットとしては、３１５〜３８５頁でＧｒｅｅｎｅにより記載される代表的なアミノ保護基のいずれかが挙げられる。それらとしては：
カルバマート（メチルおよびエチル、９−フルオロメチル、９（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、２，７−ジ−ｔ−ブチル−[９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）]メチル、４−メトキシフェナシル）；
置換エチル：（２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−フェニルエチル、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ハロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル、１，１−ジメチル−２，２、２−トリクロロエチル、１−メチル−１（４−ビフェニル）エチル、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル、２−（２’−ピリジルおよび４’−ピリジル）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル、１−アダマンチル、ビニル、アリル、１−イソプロピラリル、シンナミル、４−ニトロシンナミル、８−キノリル、Ｎ−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル、９−アントリルメチル、ジフェニルメチル）；
補助切断を伴う基（２−メチルチオエチル、２−メチルスルホニルエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、［２−（１，３−ジチアニル）］メチル、４−メチルチオフェニル、２，４−ジメチルチオフェニル、２−ホスホニオエチル、２−トリフェニルホスホニオイソプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、５−ベンズイソキサゾリルメチル、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル）；
光分解可能な基（ｍ−ニトロフェニル、３，５−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジル、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチル）；尿素型誘導体（フェノチアジニル−（１０）−カルボニル、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル）；
種々のカルバマート（ｔ−アミル、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、ｐ−デシロキシベンジル、ジイソプロピルメチル、２，２−ジメトキシカルボニルビニル、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジル、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピル、１，１−ジメチルプロピニル、ジ（２−ピリジル）メチル、２−フラニルメチル、２−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１−メチル−１−シクロプロピルメチル、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチル、１−メチル−１−フェニルエチル、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチル、フェニル、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジル、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニル、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル）；
アミド（Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイル、Ｎ−ｐ−フェニルベンゾイル）；
補助切断を伴うアミド（Ｎ−ｏ−ニトロフェニルアセチル、Ｎ−ｏ−ニトロフェノキシアセチル、Ｎ−アセトアセチル、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセチル、Ｎ−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロピオニル、Ｎ−３−（ｏ−ニトロフェニル）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロピオニル、Ｎ−４−クロロブチリル、Ｎ−３−メチル−３−ニトロブチリル、Ｎ−ｏ−ニトロシンナモイル、Ｎ−アセチルメチオニン、Ｎ−ｏ−ニトロベンゾイル．Ｎ−ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンゾイル、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン）；
環状イミド誘導体：（Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシノイル、Ｎ−２，３−ジフェニルマレオイル、Ｎ−２，５−ジメチルピロリル、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３−５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドニル）；
Ｎ−アルキルおよびＮ−アリールアミン：（Ｎ−メチル、Ｎ−アリル、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、Ｎ−３−アセトキシプロピル、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジル、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチル、Ｎ−５−ジベンゾスベリル、Ｎ−トリフェニルメチル、Ｎ−（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル、Ｎ−９−フェニルフルオレニル、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレン、Ｎ−フェロセニルメチル、Ｎ−２−ピコリルアミンＮ’−オキシド）；
イミン誘導体（Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレン、Ｎ−ベンジリデン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデン（ｂｅｎｙｌｉｄｅｎｅ）、Ｎ−ジフェニルメチレン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレン、Ｎ，（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデン、Ｎ−サリチリデン、Ｎ−５−クロロサリチリデン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレン、Ｎ−シクロヘキシリデン）；
エナミン誘導体（Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル））；
Ｎ−金属誘導体（Ｎ−ホウ素誘導体．Ｎ−ジフェニルホウ酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロムまたはタングステン）］カルベニル、Ｎ−銅またはＮ−亜鉛キレート）；
Ｎ−Ｎ誘導体（Ｎ−ニトロ、Ｎ−ニトロソ、Ｎ−オキシド）；
Ｎ−Ｐ誘導体（Ｎ−ジフェニルホスフィニル、Ｎ−ジメチルチオホスフィニル、Ｎ−ジフェニルチオホスフィニル、Ｎ−ジアルキルホスホリル、Ｎ−ジベンジルホスホリル、Ｎ−ジフェニルホスホリル）；
Ｎ−Ｓｉ誘導体、Ｎ−Ｓ誘導体、およびＮ−スルフェニル誘導体（Ｎ−ベンゼンスルフェニル、Ｎ−ｏ−ニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２，４−ジニトロベンゼンスルフェニル、Ｎ−ペンタクロロベンゼンスルフェニル、Ｎ−２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェニル、Ｎ−トリフェニルメチルスルフェニル、Ｎ−３−ニトロピリジンスルフェニル）；およびＮ−スルホニル誘導体（Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル、Ｎ−ベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−ペンタメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，３，５，６，−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−４−メトキシベンゼンスルホニル、Ｎ−２，４，６−トリメチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホニル、Ｎ−２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホニル、Ｎ−メタンスルホニル、Ｎ−β−トリメチルシリルエタン（ｓｉｌｙｅｔｈａｎｅ）スルホニル、Ｎ−９−アントラセンスルホニル、Ｎ−４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホニル、Ｎ−ベンジルスルホニル、Ｎ−トリフルオロメチルスルホニル、Ｎ−フェナシルスルホニル）が挙げられる。
【００８０】
より代表的には、保護されたアミノ基としては、カルバマートおよびアミド、さらにより代表的には、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１または−Ｎ＝ＣＲ１Ｎ（Ｒ１）２が挙げられる。アミノまたは−ＮＨ（Ｒ５）のためのプロドラッグとしても有用である別の保護基は：
【００８１】
【化２２−１】
2009501724.tif 000017
である。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３９：４８０−４８６を参照のこと。
【００８２】
（アミノ酸およびポリペプチド保護基および結合体）
本発明の化合物のアミノ酸またはポリペプチド保護基は、構造Ｒ１５ＮＨＣＨ（Ｒ１６）Ｃ（Ｏ）−を有し、ここでＲ１５はＨ、アミノ酸、またはポリペプチド残基、あるいはＲ５であり、そして、Ｒ１６は以下に定義される。
【００８３】
Ｒ１６は、アミノ、カルボキシル、アミド、カルボキシルエステル、ヒドロキシ、Ｃ６〜Ｃ７アリール、グアニジニル、イミダゾリル、インドリル、スルフヒドリル、スルホキシド、および／またはアルキルホスフェートで置換された低級アルキルまたはＣ１〜Ｃ６低級アルキルである。Ｒ１０はまた、アミノ酸α−Ｎと一緒になって、プロリン残基（Ｒ１０＝−（ＣＨ２）３−）を形成する。しかしながら、Ｒ１０は、一般的に天然に存在するアミノ酸の側基（例えば、
【００８４】
【化２２−２】
2009501724.tif 000018
）である。Ｒ１０はまた、１−グアニジノプロプ−３−イル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、イミダゾール−４−イル、インドール−３−イル、メトキシフェニルおよびエトキシフェニルを含む。
【００８５】
保護基の別のセットとしては、アミノ含有化合物、特に、アミノ酸、ポリペプチド、保護基−ＮＨＳＯ２Ｒ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）２、ＮＨ２または−ＮＨ（Ｒ）（Ｈ）の残基が挙げられ、それにより、例えば、カルボン酸は、このアミンと反応され（すなわち、カップリングされ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２のようにアミドを形成する。ホスホン酸は、このアミンと反応され、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）（ＮＲ２）のように、ホスホンアミデートを形成し得る。
【００８６】
一般に、アミノ酸は、構造Ｒ１７Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ１６）ＮＨ−を有し、ここで、Ｒ１７は、−ＯＨ、−ＯＲ、アミノ酸またはポリペプチド残基である。アミノ酸は、約１０００ＭＷ未満のオーダーの低分子量化合物であり、少なくとも１個のアミノまたはイミノ基および少なくとも１個のカルボキシル基を含有する。一般に、アミノ酸は、自然界で見出される（すなわち、生物学的物質（例えば、細菌または他の微生物、植物、動物またはヒト）中で検出され得る）。適当なアミノ酸は、代表的に、アルファアミノ酸、すなわち、単一の置換または非置換アルファ炭素原子により、１個のカルボキシル基の炭素原子から分離される１個のアミノまたはイミノ窒素原子で特徴付けられる化合物である。特に関心を引くものは、疎水性残基（例えば、モノ−アルキルまたはジ−アルキルまたはアリールアミノ酸、シクロアルキルアミノ酸など）である。これらの残基は、親となる薬剤の分配係数を高めることにより、細胞の浸透性に寄与する。代表的に、その残基は、スルフヒドリルまたはグアニジノ置換基を含まない。
【００８７】
天然に存在するアミノ酸残基は、植物、動物または微生物において天然に見出される残基（特に、それらのタンパク質）である。ポリペプチドは、最も代表的には、このような天然に存在するアミノ酸残基で実質的に構成される。これらのアミノ酸は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リシン、ヒドロキシリシン、アルギニン、ヒスチジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、アスパラギン、グルタミンおよびヒドロキシプロリンである。さらに、非天然アミノ酸（例えば、バラニン、フェニルグリシンおよびホモアルギニン）もまた、含まれる。通例遭遇する遺伝子コード化されていないアミノ酸もまた、本発明で使用され得る。本発明で使用される全てのアミノ酸は、Ｄ−またはＬ−光学異性体のいずれかであり得る。さらに、他の擬似ペプチド（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）もまた、本発明で有用である。一般的な概説については、Ｓｐａｔｏｌａ，Ａ．Ｆ．，ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ，Ｂ．Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｄｓ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐ．２６７（１９８３）を参照のこと。
【００８８】
保護基が、単一のアミノ酸残基またはポリペプチドである場合、それらは、本発明の化合物における置換基Ａ１、Ａ２またはＡ３のＲ３にて必要に応じて置換される。これらの結合体は、アミノ酸（または、例えば、ポリペプチドのＣ−末端アミノ酸）のカルボキシル基の間でアミド結合を形成することにより、生成される。同様に、結合体は、Ｒ３とアミノ酸またはポリペプチドのアミノ基との間で、形成される。一般に、本明細書中で記載される場合、親分子中の任意の部位のうちの一つのみがアミノ酸でアミド化されるが、一つより多い許容部位でアミノ酸を導入することは、本発明の範囲内である。通常、Ｒ３のカルボキシル基は、アミノ酸でアミド化される。一般に、このアミノ酸のα−アミノ基もしくはα−カルボキシル基またはポリペプチドの末端アミノ基もしくはカルボキシル基は、この親官能基に結合され、すなわち、このアミノ酸側鎖のカルボキシル基またはアミノ基は、一般に、この親化合物とアミド結合を形成するためには使用されない（しかし、これらの基は、以下でさらに記載されるように、結合体の合成中に保護される必要があり得る）。
【００８９】
アミノ酸またはポリペプチドのカルボキシを含む側鎖に関して、このカルボキシル基は、必要に応じて、例えば、Ｒ１によりブロックされるか、Ｒ５でエステル化されるか、またはアミド化されることが理解される。同様に、アミノ側鎖Ｒ１６は、必要に応じて、Ｒ１でブロックされるか、またはＲ５で置換される。
【００９０】
側鎖アミノ基またはカルボキシル基との、そのようなエステルまたはアミド結合は、その親分子とのエステルまたはアミドのように、必要に応じて、酸性（ｐＨ＜３）または塩基性（ｐＨ＞１０）条件下にて、インビボまたはインビトロで、加水分解可能である。あるいは、それらは、ヒトの胃腸管で実質的に安定であるが、血液または細胞内環境において、酵素的に加水分解される。そのエステルまたはアミノ酸またはポリペプチドアミデートはまた、遊離のアミノ基またはカルボキシル基を含有する親分子を調製するための中間体として、有用である。その親化合物の遊離酸または遊離塩基は、例えば、通常の加水分解手順により、本発明のエステルまたはアミノ酸またはポリペプチド結合体から容易に形成される。
【００９１】
アミノ酸残基が１個または１個より多いキラル中心を含むとき、そのＤ、Ｌ、メソ、スレオまたはエリスロ（適当な場合）ラセミ体、スケールメート（ｓｃａｌｅｍａｔｅ）のいずれか、またはそれらの混合物が使用され得る。一般に、（アミドが、遊離酸または遊離アミンに対する化学中間体として使用される場合のように）中間体が非酵素的に加水分解される場合、Ｄ異性体が有用である。他方、Ｌ異性体は、非酵素的加水分解および酵素的加水分解の両方に感受性があり得、そして胃腸管内のアミノ酸またはジペプチジル輸送系で、より効率的に輸送されるため、より用途が広い。
【００９２】
残基がＲｘまたはＲｙで表される適当なアミノ酸の例として、以下：
グリシン；
アミノポリカルボン酸（例えば、アスパラギン酸、β−ヒドロキシアスパラギン酸、グルタミン酸、β−ヒドロキシグルタミン酸、β−メチルアスパラギン酸、β−メチルグルタミン酸、β，β−ジメチルアスパラギン酸、γ−ヒドロキシグルタミン酸、β，γ−ジヒドロキシグルタミン酸、β−フェニルグルタミン酸、γ−メチレングルタミン酸、３−アミノアジピン酸、２−アミノピメリン酸、２−アミノスベリン酸および２−アミノセバシン酸；
アミノ酸アミド（例えば、グルタミンおよびアスパラギン）；
ポリアミノ−または多塩基性−モノカルボン酸（例えば、アルギニン、リシン、β−アミノアラニン、γ−アミノブチリン、オルニチン、シトルリン、ホモアルギニン、ホモシトルリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシンおよびジアミノ酪酸；
他の塩基性アミノ酸残基（例えば、ヒスチジン）；
ジアミノジカルボン酸（例えば、α、α’−ジアミノコハク酸、α、α’−ジアミノグルタル酸、α、α’−ジアミノアジピン酸、α、α’−ジアミノピメリン酸、α、α’−ジアミノ−β−ヒドロキシピメリン酸、α、α’−ジアミノスベリン酸、α、α’−ジアミノアゼライン酸およびα、α’−ジアミノセバシン酸；
イミノ酸（例えば、プロリン、ヒドロキシプロリン、アロヒドロキシプロリン、γ−メチルプロリン、ピペコリン酸、５−ヒドロキシピペコリン酸およびアゼチジン−２−カルボン酸）；
モノ−アルキルまたはジ−アルキル（代表的には、分枝鎖のＣ１〜Ｃ８またはノルマルＣ１〜Ｃ８）アミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、アリルグリシン、ブチリン、ノルバリン、ノルロイシン、ヘプチリン、α−メチルセリン、α−アミノ−α−メチル−γ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−δ−ヒドロキシ吉草酸、α−アミノ−α−メチル−ε−ヒドロキシカプロン酸、イソバリン、α−メチルグルタミン酸、α−アミノイソ酪酸、α−アミノジエチル酢酸、α−アミノジイソプロピル酢酸、α−アミノジ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソブチル酢酸、α−アミノジ−ｎ−ブチル酢酸、α−アミノエチルイソプロピル酢酸、α−アミノ−ｎ−プロピル酢酸、α−アミノジイソアミル酢酸（ａｍｉｎｏｄｉｉｓｏａｍｙａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、α−メチルアスパラギン酸、α−メチルグルタミン酸、１−アミノシクロプロパン−１−カルボン酸、イソロイシン、アロイソロイシン、第三級ロイシン、β−メチルトリプトファンおよびα−アミノ−β−エチル−β−フェニルプロピオン酸；
β−フェニルセリニル；
脂肪族α−アミノ−β−ヒドロキシ酸（例えば、セリン、β−ヒドロキシロイシン、β−ヒドロキシノルロイシン、β−ヒドロキシノルバリンおよびα−アミノ−β−ヒドロキシステアリン酸）；
α−アミノ、α−、γ−、δ−またはε−ヒドロキシ酸（例えば、ホモセリン、δ−ヒドロキシノルバリン、γ−ヒドロキシノルバリンおよびε−ヒドロキシノルロイシン残基）；カナビンおよびカナリン；γ−ヒドロキシオルニチン；
２−ヘキソサミン酸（例えば、Ｄ−グルコサミン酸またはＤ−ガラクトサミン酸）；
α−アミノ−β−チオール（例えば、ペニシラミン、β−チオールノルバリンまたはβ−チオブチリン）；
他の硫黄含有アミノ酸残基（システイン；ホモシスチン、β−フェニルメチオニン、メチオニン、Ｓ−アリル−Ｌ−システインスルホキシド、２−チオールヒスチジン、シスタチオニン、およびシステインまたはホモシステインのチオールエーテル）；
フェニルアラニン、トリプトファンおよび環置換α−アミノ酸（例えば、フェニル−またはシクロヘキシルアミノ酸、α−アミノフェニル酢酸、α−アミノシクロヘキシル酢酸およびα−アミノ−β−シクロヘキシルプロピオン酸）；フェニルアラニンアナログおよび誘導体（これは、アリール、低級アルキル、ヒドロキシ、グアニジノ、オキシアルキルエーテル、ニトロ、硫黄またはハロ−置換フェニルを含む）（例えば、チロシン、メチルチロシンおよびｏ−クロロ−、ｐ−クロロ−、３，４−ジクロロ、ｏ−、ｍ−またはｐ−メチル−、２，４，６−トリメチル−、２−エトキシ−５−ニトロ−、２−ヒドロキシ−５−ニトロ−およびｐ−ニトロ−フェニルアラニン）；フリル−、チエニル−、ピリジル−、ピリミジニル−、プリニル−またはナフチル−アラニン；およびトリプトファンアナログおよび誘導体（キヌレニン、３−ヒドロキシキヌレニン、２−ヒドロキシトリプトファンおよび４−カルボキシトリプトファンを含む）；
α−アミノ置換アミノ酸（サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｎ−ベンジルグリシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−ベンジルアラニン、Ｎ−メチルフェニルアラニン、Ｎ−ベンジルフェニルアラニン、Ｎ−メチルバリンおよびＮ−ベンジルバリンを含む）；ならびに
α−ヒドロキシおよび置換α−ヒドロキシアミノ酸（セリン、スレオニン、アロスレオニン、ホスホセリンおよびホスホスレオニンを含む）
が挙げられる。
【００９３】
ポリペプチドは、アミノ酸のポリマーであり、ここで、１個のアミノ酸モノマーのカルボキシル基は、アミド結合により、隣のアミノ酸モノマーのアミノまたはイミノ基に結合している。ポリペプチドとしては、ジヘプチド、低分子量ポリペプチド（約１５００〜５０００ＭＷ）およびタンパク質が挙げられる。タンパク質は、３個、５個、１０個、５０個、７５個、１００個またはそれより多い残基を必要に応じて含有し、そして適切には、ヒト、動物、植物または微生物のタンパク質と実質的に配列が相同である。それらとしては、酵素（例えば、ハイドロゲンペルオキシダーゼ）ならびに、免疫原（例えば、ＫＬＨ、または任意の種類の抗体またはタンパク質（それに対して、免疫応答を高めることが望まれる）が挙げられる。このポリペプチドの性質および正体は、広範囲に変化し得る。
【００９４】
ポリペプチドアミデートは、そのポリペプチド（投与される動物において、免疫原性ではない場合）または本発明の化合物の残部上のエピトープのいずれかに対して、抗体を惹起する際に、免疫原として有用である。
【００９５】
親となる非ペプチジル化合物へ結合可能な抗体が、例えば、親化合物の分析または製造において、混合物から親化合物を分離するために使用される。親化合物およびポリペプチドの結合体は、一般に、密接な同種の動物においてそのポリペプチドよりも免疫原性であり、従って、そのポリペプチドに対する抗体の惹起を促進するために、そのポリペプチドをより免疫原性にする。したがって、そのポリペプチドまたはタンパク質は、抗体を惹起するために代表的に使用される動物（例えば、ウサギ、マウス、ウマ、またはラット）において、免疫原性である必要はなくてもよいが、最終生成物の結合体は、このような動物のうちの少なくとも１種において、免疫原性であるべきである。このポリペプチドは、酸性ヘテロ原子に隣接する第１の残基と第２の残基との間のペプチド結合に、ペプチド分解酵素切断部位を必要に応じて含む。そのような切断部位は、酵素認識構造（例えば、ペプチド分解酵素により認識される残基の特定の配列）と隣接する。
【００９６】
本発明のポリペプチド結合体を分解するためのペプチド分解酵素は、周知であり、特に、カルボキシペプチダーゼが挙げられる。Ｃ末端残基を除去することによりポリペプチドを消化するカルボキシペプチダーゼは、特定のＣ末端配列に対して多くの場合特異的である。そのような酵素および一般的なそれらの基質要件は、周知である。例えば、ジペプチド（所定の残基対および遊離カルボキシ末端を有する）が、そのα−アミノ基を通して、本明細書中の化合物のリン原子または炭素原子に共有結合される。Ｗ１がホスホネートである実施形態において、このペプチドが適切なペプチド分解酵素によって切断されて、近接したアミノ酸残基のカルボキシルが残り、そのホスホノアミデート結合が自己触媒切断されると予想される。
【００９７】
適切なジペプチジル基（その１文字コードにより示される）は、
【００９８】
【化２３】
2009501724.tif 000019
である。
【００９９】
トリペプチド残基もまた、保護基として有用である。ホスホネートが保護される場合、配列−Ｘ４−ｐｒｏ−Ｘ５−（ここで、Ｘ４は、任意のアミノ酸残基であり、Ｘ５は、アミノ酸残基、プロリンのカルボキシルエステル、または水素である）が、管腔内カルボキシペプチダーゼによって切断されて、遊離カルボキシルを有するＸ４を生成し、これは、次いで、そのホスホノアミデート結合を自己触媒切断すると予想される。Ｘ５のカルボキシ基は、ベンジルを用いて必要に応じてエステル化される。
【０１００】
ジペプチド種またはトリペプチド種は、公知の輸送特性、および／またはペプチダーゼに対する感受性（それらは、腸粘膜細胞型または他の細胞型への輸送に影響を与え得る）に基づいて、選択され得る。α−アミノ基を欠くジペプチドおよびトリペプチドは、腸粘膜細胞の刷子縁膜において見出されるペプチド輸送体の輸送基質である（Ｂａｉ，Ｊ．Ｐ．Ｆ．，（１９９２）Ｐｈａｒｍ  Ｒｅｓ．９：９６９〜９７８）。したがって、輸送コンピテントペプチドは、アミデート化合物のバイオアベイラビリティーを増進するために使用され得る。Ｄ配置の一つまたは一つより多いアミノ酸を有するジペプチドまたはトリペプチドもまた、ペプチド輸送に適合し、そして本発明のアミデート化合物において使用され得る。Ｄ配置のアミノ酸は、刷子縁に共通するプロテアーゼ（例えば、アミノペプチダーゼＮ）による加水分解に対するジペプチドまたはトリペプチドの感受性を低減するために、使用され得る。さらに、ジペプチドまたはトリペプチドは、あるいは、腸の管腔において見出されるプロテアーゼによる加水分解に対するそれらの相対的抵抗性に基づいて、選択される。例えば、ａｓｐおよび／またはｇｌｕを欠くトリペプチドもしくはポリペプチドは、アミノペプチダーゼＡに対しての良好ではない（ｐｏｏｒ）基質であり、疎水性アミノ酸（ｌｅｕ、ｔｙｒ、ｐｈｅ、ｖａｌ、ｔｒｐ）のＮ末端側のアミノ酸残基を欠くジペプチドまたはトリペプチドは、エンドペプチダーゼに対しての良好ではない基質であり、そして遊離カルボキシル末端から２番目の位置でｐｒｏ残基を欠くペプチドは、カルボキシペプチダーゼＰに対しての良好ではない基質である。同様の考察はまた、細胞質ゾルペプチダーゼ、腎臓ペプチダーゼ、肝臓ペプチダーゼ、血清ペプチダーゼ、または他のペプチダーゼによる加水分解に対して、比較的抵抗性を示すかまたは比較的感受性を示すかのいずれかであるペプチドの選択に適用され得る。そのようなわずかに切断されるポリペプチドのアミデートは、免疫原であるか、または免疫原を調製するためにタンパク質への結合のために有用である。
【０１０１】
（発明の特定の実施形態）
ラジカル、置換基および範囲に対して記載される特定の値ならびに、本明細書中に記載される本発明の特定の実施形態は、例示するためにすぎない；それらは、他の規定される値も、規定される範囲内の他の値も排除するものではない。
【０１０２】
本発明の一つの特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１０３】
【化２４】
2009501724.tif 000020
である。
【０１０４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１０５】
【化２５】
2009501724.tif 000021
である。
【０１０６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１０７】
【化２６】
2009501724.tif 000022
である。
【０１０８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１０９】
【化２７】
2009501724.tif 000023
である。
【０１１０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１１１】
【化２８】
2009501724.tif 000024
であり；そして、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５ａは、０個〜１個のＲ２基で独立して置換される。Ｍ１２ａに対する特定の値は、１である。
【０１１２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１１３】
【化２９】
2009501724.tif 000025
である。
【０１１４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１１５】
【化３０】
2009501724.tif 000026
である。
【０１１６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１１７】
【化３１】
2009501724.tif 000027
であり、ここで、Ｗ５ａは、０個〜１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である。
【０１１８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１１９】
【化３２】
2009501724.tif 000028
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１２０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１２１】
【化３３】
2009501724.tif 000029
であり、ここで、Ｗ５ａは、０個〜１個のＲ２基で独立して置換される炭素環である。
【０１２２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１２３】
【化３４】
2009501724.tif 000030
であり、ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、０個〜１個のＲ２基で独立して置換される。
【０１２４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ１は式：
【０１２５】
【化３５】
2009501724.tif 000031
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１２６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は式：
【０１２７】
【化３６】
2009501724.tif 000032
である。
【０１２８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は式：
【０１２９】
【化３７】
2009501724.tif 000033
である。
【０１３０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
【０１３１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは０であり、Ｙ２は結合であり、そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であり、１個、２個もしくは３個のＲ２基で必要に応じて、そして独立して置換される。
【０１３２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は式：
【０１３３】
【化３８】
2009501724.tif 000034
であり、ここで、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であり、１個、２個もしくは３個のＲ２基で必要に応じて、そして独立して置換される。
【０１３４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ａは１である。
【０１３５】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は、フェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジル、ピリジル、および置換ピリジルから選択される。
【０１３６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は式：
【０１３７】
【化３９】
2009501724.tif 000035
である。
【０１３８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ２は式：
【０１３９】
【化４０】
2009501724.tif 000036
である。
【０１４０】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｂは１である。
【０１４１】
本発明の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１４２】
【化４１】
2009501724.tif 000037
である。
【０１４３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１４４】
【化４２】
2009501724.tif 000038
である。
【０１４５】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１４６】
【化４３】
2009501724.tif 000039
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１４７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１４８】
【化４４】
2009501724.tif 000040
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１４９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１５０】
【化４５】
2009501724.tif 000041
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１５１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１５２】
【化４６】
2009501724.tif 000042
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１５３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｍ１２ｄは１である。
【０１５４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１５５】
【化４７】
2009501724.tif 000043
である。
【０１５６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１５７】
【化４８】
2009501724.tif 000044
である。
【０１５８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｗ５は炭素環である。
【０１５９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１６０】
【化４９】
2009501724.tif 000045
である。
【０１６１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｗ５はフェニルである。
【０１６２】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１６３】
【化５０】
2009501724.tif 000046
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒｘ）またはＳである。
【０１６４】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１６５】
【化５１】
2009501724.tif 000047
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）である。
【０１６６】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１６７】
【化５２】
2009501724.tif 000048
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そしてＭ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１６８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【０１６９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１７０】
【化５３】
2009501724.tif 000049
であり、ここで、フェニル炭素環は、０個、１個、２個、または３個のＲ２基で置換される。
【０１７１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１７２】
【化５４】
2009501724.tif 000050
である。
【０１７３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１７４】
【化５５】
2009501724.tif 000051
である。
【０１７５】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１７６】
【化５６】
2009501724.tif 000052
である。
【０１７７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１７８】
【化５７】
2009501724.tif 000053
である。
【０１７９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１８０】
【化５８】
2009501724.tif 000054
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１８１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１８２】
【化５９】
2009501724.tif 000055
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１８３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１８４】
【化６０】
2009501724.tif 000056
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８５】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１８６】
【化６１】
2009501724.tif 000057
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１８７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１８８】
【化６２】
2009501724.tif 000058
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０１８９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１９０】
【化６３】
2009501724.tif 000059
である。
【０１９１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１９２】
【化６４】
2009501724.tif 000060
である。
【０１９３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１９４】
【化６５】
2009501724.tif 000061
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）またはＳである。
【０１９５】
発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１９６】
【化６６】
2009501724.tif 000062
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして、Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０１９７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０１９８】
【化６７】
2009501724.tif 000063
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０１９９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２００】
【化６８】
2009501724.tif 000064
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）であり；そして、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０１】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２０２】
【化６９】
2009501724.tif 000065
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒ２）である。
【０２０３】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２０４】
【化７０】
2009501724.tif 000066
であり、ここで、Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（Ｒｘ）であり；そして、Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０５】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２０６】
【化７１】
2009501724.tif 000067
であり、ここで、フェニル炭素環は、０個、１個、２個、または３個のＲ２基で置換される。
【０２０７】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２０８】
【化７２】
2009501724.tif 000068
であり、ここで、フェニル炭素環は、０個、１個、２個、または３個のＲ２基で置換される。
【０２０９】
本発明の別の特定の実施形態において、Ａ３は式：
【０２１０】
【化７３】
2009501724.tif 000069
である。
【０２１１】
本発明の特定の実施形態において、Ａ０は式：
【０２１２】
【化７４】
2009501724.tif 000070
であり、各Ｒは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２１３】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは、独立してＨ、Ｒ１、Ｗ３、保護基、または式：
【０２１４】
【化７５】
2009501724.tif 000071
であり、ここで：
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ１は、独立してＨまたは１個〜１８個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ１、Ｒ３、またはＲ４であり、ここで各Ｒ４は、０個〜３個のＲ３基で独立して置換されるか、あるいは炭素原子、２個のＲ２基と一緒になって、３個〜８個の環を形成し、そしてその環は、０個〜３個のＲ３基で置換され得；
ここで、Ｒ３は、本明細書中に定義される通りである。
【０２１５】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２１６】
【化７６】
2009501724.tif 000072
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２１７】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２１８】
【化７７】
2009501724.tif 000073
であり、ここで、Ｙ１ａは、ＯまたはＳであり；そしてＹ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）である。
【０２１９】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２２０】
【化７８】
2009501724.tif 000074
である。
【０２２１】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｙは、水素または１個〜１０個の炭素原子のアルキルである。
【０２２２】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２２３】
【化７９】
2009501724.tif 000075
である。
【０２２４】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２２５】
【化８０】
2009501724.tif 000076
である。
【０２２６】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２２７】
【化８１】
2009501724.tif 000077
である。
【０２２８】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ１は、ＯまたはＳである。
【０２２９】
本発明の特定の実施形態において、Ｙ２は、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）またはＳである。
【０２３０】
本発明の特定の実施形態において、Ｒｘは式：
【０２３１】
【化８２】
2009501724.tif 000078
であり、ここで：
ｍ１ａ、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、ｍ１ｄ、ｍ１ｅは、独立して０または１であり；
ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり；
ＲｙはＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
ここで、Ｗ３、Ｒ２、Ｙ１、およびＹ２は、本明細書中に定義される通りであり；
但し：
ｍ１ａ、ｍ１２ｃ、およびｍ１ｄが０である場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、およびｍ１ｅは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１２ｃが０であり、そしてｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃは０であり；
ｍ１ａおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１２ｃが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃおよびｍ１ｅのうち少なくとも一つは０であり；
ｍ１ａが０であり、ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂは０であり；
ｍ１２ｃおよびｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａが０でない場合、ｍ１ｂ、ｍ１ｃ、およびｍ１ｅのうち少なくとも一つは０であり
ｍ１２ｃが０であり、ｍ１ａおよびｍ１ｄが０でない場合、ｍ１ｂおよびｍ１ｃのうち少なくとも一つは０であり；そして
ｍ１ｄが０であり、そしてｍ１ａおよびｍ１２ｃが０でない場合、ｍ１ｃおよびｍ１ｅのうち少なくとも一つは０である。
【０２３２】
本発明の化合物において、Ｗ３炭素環、Ｗ３複素環は、０個〜３個のＲ２基で独立して置換され得る。Ｗ５は、単環式もしくは二環式の炭素環または複素環を含む飽和であるか、不飽和であるか、または芳香族の環であり得る。Ｗ５は、３個〜１０個の環原子（例えば、３個〜７個の環原子）を有し得る。Ｗ５環は、３個の環原子を有する場合、飽和され、４個の環原子を有する場合、飽和または一不飽和され、５個の環原子を有する場合、一不飽和または二不飽和され、そして６個の環原子を有する場合、飽和されるか、一不飽和もしくは二不飽和されるか、または芳香族である。
【０２３３】
Ｗ５複素環は、３個〜７個の環原子（２個〜６個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子）を有する単環式、または７個〜１０個の環原子（４個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、Ｐ、およびＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子）を有する単環式であり得る。Ｗ５単環式複素環は、３個〜６個の環原子（２個〜５個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）；あるいは５個〜６個の環原子（３個〜５個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有し得る。Ｗ５二環式複素環は、ビシクロ[４，５]系、[５，５]系、[５，６]系、または[６，６]系として配置される７個〜１０個の環原子（６個〜９個の炭素原子、ならびにＮ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）；ビシクロ[５，６]系、または[６，６]系として配置される９個〜１０個の環原子（８個〜９個の炭素原子、ならびにＮおよびＳから選択される１個〜２個のヘテロ原子）を有する。Ｗ５複素環は、安定な共有結合により、炭素、窒素、硫黄、または他の原子を通してＹ２に結合され得る。
【０２３４】
Ｗ５複素環としては、例えば、ピリジル、ジヒドロピリジル異性体、ピペリジン、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ｓ−トリアジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフラニル、チエニル、およびピロリルが挙げられる。Ｗ５はまた、
【０２３５】
【化８３】
2009501724.tif 000079
のような例を含むが、それらに限定されない。
【０２３６】
Ｗ５炭素環および複素環は、上に定義されるように０個〜３個のＲ２基で独立して置換され得る。例えば、置換されたＷ５炭素環としては：
【０２３７】
【化８４】
2009501724.tif 000080
が挙げられる。
【０２３８】
置換されたフェニル炭素環の例としては：
【０２３９】
【化８５】
2009501724.tif 000081
が挙げられる。
【０２４０】
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【０２４１】
【化８６】
2009501724.tif 000082
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは、
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、あるいはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環または複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２４２】
【数１１】
2009501724.tif 000083
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
一方、それぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【０２４３】
別の特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【０２４４】
【化８７】
2009501724.tif 000084
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは、
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣもしくはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｌ１は、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、あるいはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環または複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２４５】
【数１２】
2009501724.tif 000085
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
一方、それぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である。
【０２４６】
別の特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【０２４７】
【化８８】
2009501724.tif 000086
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは、
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得；
Ｒ３は、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣもしくはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、あるいはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環または複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２４８】
【数１３】
2009501724.tif 000087
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
一方、それぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【０２４９】
別の特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ
【０２５０】
【化８９】
2009501724.tif 000088
の化合物（そのエナンチオマーを含む）、またはその薬学的に受容可能な塩、もしくは溶媒和物を提供し、
ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｃ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｄ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２５１】
【数１４】
2009501724.tif 000089
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【０２５２】
別の特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ
【０２５３】
【化９０】
2009501724.tif 000090
の化合物（そのエナンチオマーを含む）、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｅ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｆ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｌ１は、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２５４】
【数１５】
2009501724.tif 000091
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６であり；
ｒは、１〜２であり；そして
ｑは、１〜１０である。
【０２５５】
別の特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ
【０２５６】
【化９１】
2009501724.tif 000092
の化合物（そのエナンチオマーを含む）、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｇ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｈ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２５７】
【数１６】
2009501724.tif 000093
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；そして
ｍは、０〜６である。
【０２５８】
別の特定の実施形態において、本発明は、式ＩＶ
【０２５９】
【化９２】
2009501724.tif 000094
の化合物（そのエナンチオマーを含む）、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供し、
ここで、
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、
ｉ）−Ｃ（Ｙ１）（Ａ３）
ｊ）（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキル、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
ｃ）フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ヘテロアリール、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、ＰＲＴ、Ｈ、または（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、ＰＲＴ、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０２６０】
【数１７】
2009501724.tif 000095
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここで各Ａ３は、必要に応じて−Ｒ１で置換された、１個〜４個の−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ｙ１は、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｒ２）、Ｎ（ＯＲ２）、またはＮ（Ｎ（Ｒ２））２であり;
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｍは、０〜６である。
【０２６１】
（連結基またはリンカー）
本発明は、直接的に（例えば、共有結合を通して）、または連結基（すなわち、リンカー）を通してのいずれかで、一つまたは一つより多いホスホネート基に必要に応じて連結されるＨＣＶ阻害化合物を含む結合体を提供する。そのリンカーの性質は、治療物質として機能する化合物を含むホスフェートの能力を妨害しない限り、重要ではない。そのホスホネートまたはそのリンカーは、水素またはその化合物の任意の部分を除去することにより、その化合物上の任意の合成的に実行可能な位置にて、その化合物（例えば、式Ａの化合物）に連結されて、そのホスホネートまたはそのリンカーの結合のための開放原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｔ）を提供し得る。
【０２６２】
本発明の一つの実施形態において、上記連結基またはリンカー（「Ｌ」と示され得る）は、本明細書中に定義されるＡ０基、Ａ１基、Ａ２基、もしくはＷ３基のすべて、またはある部分を含み得る。
【０２６３】
本発明の別の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、約２０ダルトン〜約４００ダルトンの分子量を有する。
【０２６４】
本発明の別の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約３００オングストロームの長さを有する。
【０２６５】
本発明の別の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、約５オングストローム〜約２００オングストロームの長さで、薬剤およびＰ（＝Ｙ１）残基を分離させる。
【０２６６】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、２個〜２５個の炭素原子を有する、二価の、分枝鎖または非分枝鎖の、飽和または不飽和の、炭化水素鎖であり、ここで、１個または１個より多い（例えば、１個、２個、３個または４個）その炭素原子は、（−Ｏ−）で必要に応じて置換され、そして、その鎖は、炭素上で、１個または１個より多い（例えば、１個、２個、３個または４個）の置換基で必要に応じて置換され、その置換基は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロアリールオキシから選択される。
【０２６７】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、式Ｗ−Ａであり、ここで、Ａは、（Ｃ１〜Ｃ２４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ２４）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリールまたはそれらの組合せであり、ここで、Ｗは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−または直接結合であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２６８】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、ペプチドから形成される二価ラジカルである。
【０２６９】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、アミノ酸から形成される二価ラジカルである。
【０２７０】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ−Ｌ−アスパラギン酸、ポリ−Ｌ−ヒスチジン、ポリ−Ｌ−オルニチン、ポリ−Ｌ−セリン、ポリ−Ｌ−スレオニン、ポリ−Ｌ−チロシン、ポリ−Ｌ−ロイシン、ポリ−Ｌ−リシン−Ｌ−フェニルアラニン、ポリ−Ｌ−リシンまたはポリ−Ｌ−リシン−Ｌ−チロシンから形成される二価ラジカルである。
【０２７１】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、式Ｗ−（ＣＨ２）ｎであり、ここで、ｎは、約１〜約１０であり；そしてＷは、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、または直接結合であり；ここで、各Ｒは、独立して、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０２７２】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、メチレン、エチレンまたはプロピレンである。
【０２７３】
本発明の他の実施形態において、上記連結基またはリンカーは、そのリンカーの炭素原子を通して、ホスホネート基に結合される。
【０２７４】
（細胞内標的化）
本発明の化合物のホスホネート基は、作用の所望の部位（すなわち、細胞内部）に到達した後に段階的に、インビボで切断し得る。細胞内部の一つの作用メカニズムは、負に帯電した「固定化（ｌｏｃｋｅｄ−ｉｎ）」中間体を提供するための（例えば、エステラーゼによる）最初の切断を伴い得る。従って、本発明の化合物において末端エステル基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）の切断は、負に帯電した「固定化」中間体を放出する不安定な中間体を提供する。
【０２７５】
細胞内部を通過した後、上記ホスホネートまたはプロドラッグ化合物の細胞内酵素切断または修飾は、「捕捉（ｔｒａｐｐｉｎｇ）」メカニズムにより切断または修飾された化合物の細胞内蓄積をもたらし得る。次に、その切断または修飾された化合物は、その細胞から抜け出す速度を、ホスホネートプロドラッグとして侵入する速度と比較して減少させる、電荷、極性の有意な変化、または他の物理的特性の変化によって、その細胞中に「固定化」され得る。治療効果を達成する他のメカニズムもまた、作動可能であり得る。本発明のホスホネートプロドラッグ化合物を有する酵素活性化メカニズムが可能である酵素としては、アミダーゼ、エステラーゼ、微生物酵素、ホスホリパーゼ、コリンエステラーゼ、およびホスファターゼが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７６】
前述のことから、本発明にしたがって、多くの異なる薬剤が誘導体化され得ることが明らかである。多数のそのような薬剤は、本明細書中で明確に言及される。しかしながら、本発明にしたがって誘導体化のための薬剤のファミリーおよびそれらの特定のメンバーの考察は、網羅的であると意図されず、単に例示的であると意図されることが理解されるべきである。
【０２７７】
（ＨＣＶ阻害化合物）
本発明の化合物は、ＨＣＶ阻害活性を有する化合物を含む。本発明の化合物は、１個または１個より多い（例えば、１個、２個、３個または４個）のホスホネート基（これらは、プロドラッグ部分であり得る）を必要に応じて有する。
【０２７８】
用語「ＨＣＶ阻害化合物」は、ＨＣＶを阻害する化合物を含む。
【０２７９】
代表的に、本発明の化合物は、約４００ａｍｕ〜約１０，０００ａｍｕの分子量を有し；本発明の特定の実施形態において、化合物は、約５０００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は、約２５００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は、約１０００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は、約８００ａｍｕ未満の分子量を有し；本発明の別の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量を有し；そして本発明の別の特定の実施形態において、化合物は、約６００ａｍｕ未満の分子量および約４００ａｍｕより多い分子量を有する。
【０２８０】
本発明の化合物はまた、約５未満のｌｏｇＤ（極性）を代表的に有する。一つの実施形態において、本発明は、約４未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の一つの実施形態において、本発明は、約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の一つの実施形態において、本発明は、約−５より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供し；別の一つの実施形態において、本発明は、約−３より高いｌｏｇＤを有する化合物を提供し；そして別の一つの実施形態において、本発明は、約０より高く約３未満のｌｏｇＤを有する化合物を提供する。
【０２８１】
本発明の化合物内で選択される置換基は、再帰的な（ｒｅｃｕｒｓｉｖｅ）程度まで存在している。この文脈において、「再帰置換基」は、ある置換基がそれ自体の別の例を列挙し得ることを意味する。そのような置換基の再帰的な性質のために、理論的には、任意の所定の実施形態において、多数の置換基が存在し得る。例えば、Ｒｘは、Ｒｙ置換基を含有する。Ｒｙは、Ｒ２であり得、これは、次に、Ｒ３でとなり得る。Ｒ３がＲ３ｃであるように選択される場合、Ｒｘの第二の例が選択され得る。薬化学の分野の当業者は、このような置換基の全数が、意図される化合物の所望の特性により合理的に制限されることを理解する。このような特性の一例として、物理的特性（例えば、分子量、溶解度またはｌｏｇＰ）、適用特性（例えば、意図される標的に対する活性）および実用特性（例えば、合成の容易さ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０２８２】
限定ではなく一例として、特定の実施形態において、Ｗ３、ＲｙおよびＲ３は全て、再帰置換基である。代表的に、これらの各々は、所定の実施形態において、２０回、１９回、１８回、１７回、１６回、１５回、１４回、１３回、１２回、１１回、１０回、９回、８回、７回、６回、５回、４回、３回、２回、１回、または０回、独立して出現し得る。より代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、１２回またはそれより少ない回数で、独立して出現し得る。なおもより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０回〜８回出現し、Ｒｙは、０回〜６回出現し、そしてＲ３は、０回〜１０回出現する。さらにより代表的には、所定の実施形態において、Ｗ３は、０回〜６回存在し、Ｒｙは、０回〜４回存在し、Ｒ３は、０回〜８回出現する。
【０２８３】
再帰置換基は、本発明の意図される局面である。薬化学分野の当業者は、そのような置換基の汎用性（ｖｅｒｓａｔｉｌｉｔｙ）を理解する。再帰置換基が、本発明の一つの実施形態において存在する程度まで、その全数は、上に示されるように決定される。
【０２８４】
本明細書中に記載される化合物が、一個より多い同一の指定される基（例えば、「Ｒ１」または「Ｒ６ａ」）で置換される場合は、その基は同じであっても、異なっていてもよい（すなわち、各々の基は独立して選択される）ことが理解される。波線は、隣接する基、部分、または原子への二重結合の結合部位を示す。
【０２８５】
本発明の一つの実施形態において、化合物は、単離された形態および精製された形態である。一般的に、用語「単離および精製された」は、その化合物が実質的に生物学的物質（例えば、血液、組織、細胞など）を含まないことを意味する。本発明の特定の一つの実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体は、少なくとも約５０重量％生物学的物質を含まないことを意味し；別の特定の実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体は、少なくとも約７５重量％生物学的物質を含まないことを意味し；別の特定の実施形態において、本発明の化合物または結合体は、少なくとも約９０重量％生物学的物質を含まないことを意味し；別の特定の実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体は、少なくとも約９５重量％生物学的物質を含まないことを意味し；そして、別の実施形態において、この用語は、本発明の化合物または結合体は、少なくとも約９９重量％生物学的物質を含まないことを意味する。他の特定の実施形態では、本発明は、合成的に調製された（例えば、生体外で（ｅｘ  ｖｉｖｏ））本発明の化合物または結合体を提供する。
【０２８６】
（細胞蓄積）
一つの実施形態において、本発明は、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）において蓄積することのできる化合物を提供する。ＰＢＭＣとは、円形の白血球および単球を有する血液細胞のことをいう。生理学的にＰＢＭＣは、感染に対するメカニズムの不可欠な成分である。ＰＢＭＣは、正常で健康なドナーまたは軟膜のヘパリン化全血液から、標準的な密度勾配遠心分離によって単離され得、そして界面から収集され得、（例えば、リン酸緩衝化生理食塩水で）洗浄され得、そして凍結培地中に保存され得る。ＰＢＭＣは、マルチウェルプレートで培養され得る。培養の種々の時点で、上清が評価のために取り除かれ得るか、または細胞が収集かつ分析され得るかのいずれかである（Ｓｍｉｔｈ  Ｒ．ら、（２００３）Ｂｌｏｏｄ  １０２（７）：２５３２−２５４０）。本実施形態の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグをさらに含み得る。より代表的には、そのホスホネートまたはホスホネートプロドラッグは、本明細書中に記載される構造Ａ３を有し得る。
【０２８７】
代表的に、本発明の化合物は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないその化合物のアナログと比較した場合に、ヒトＰＢＭＣにおける化合物またはその化合物の細胞内代謝産物の細胞内半減期の改善を示す。代表的には、半減期は、少なくとも約５０％、より代表的には少なくとも５０〜１００％の範囲で、さらにより代表的には少なくとも約１００％、なおもより代表的には約１００％よりも大きく改善される。
【０２８８】
本発明の一つの実施形態において、ヒトＰＢＭＣにおける化合物の代謝産物の細胞内半減期は、ホスホネートまたはホスホネートプロドラッグを有さないその化合物のアナログと比較した場合に、改善されている。そのような実施形態において、代謝産物は細胞内で生成され得る（例えば、ヒトＰＢＭＣ内で生成され得る）。その代謝産物は、ヒトＰＢＭＣ内のホスホネートプロドラッグの切断の生成物であり得る。そのホスホネートプロドラッグは、分割されて、生理学的ｐＨで少なくとも１価の負の電荷を有する代謝産物を形成し得る。そのホスホネートプロドラッグは、ヒトＰＢＭＣ内で酵素的に分割されて、Ｐ−ＯＨ形態の少なくとも１つの活性水素原子を有するホスホネートを形成し得る。
【０２８９】
（立体異性体）
本発明の化合物は、キラル中心（例えば、キラル炭素またはリン原子）を有し得る。したがって、本発明の化合物は、全ての立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアトロプ異性体を含む）のラセミ混合物を含む。さらに、本発明の化合物は、任意のまたは全ての非対称のキラル原子で、富化または分割された光学異性体を含む。言い換えれば、その記述から明らかなキラル中心は、そのキラル異性体またはラセミ混合物として、提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに単離または合成された個々の光学異性体（これらは、それらの鏡像異性体のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない）は、全て本発明の範囲内にある。そのラセミ混合物は、周知の技術（例えば、光学活性補助物（例えば、酸または塩基）を用いて形成されるジアステレオマー塩の分離、続いて光学活性物質へと戻す変換）により、それらの個々の実質的に光学的に純粋な異性体に分離される。たいていの場合、所望の光学異性体は、所望の出発物質の適切な立体異性体で開始して、立体特異的な反応により合成される。
【０２９０】
本発明の化合物はまた、特定の場合において、互変異性体として存在し得る。一つのみの非局在化共鳴構造が描写され得るものの、このような形状の全ては、本発明の範囲内であると意図される。例えば、エン−アミン互変異性体は、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系に対して存在し得、それらの可能な全ての互変異性体の形態は、本発明の範囲内にある。
【０２９１】
（塩および水和物）
本発明の組成物は、本明細書中の化合物の塩（特に、薬学的に受容可能な無毒性塩（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｋ＋、Ｃａ＋２およびＭｇ＋２を含む））を必要に応じて含む。そのような塩は、適当なカチオン（例えば、アルカリイオンおよびアルカリ土類金属イオンまたはアンモニウムおよび四級アミノイオン）と酸アニオン部分（代表的に、カルボン酸）との組み合わせにより誘導されるものを含み得る。水溶性塩が望まれる場合、一価の塩が好ましい。
【０２９２】
金属塩は、代表的には、金属水酸化物を本発明の化合物と反応させることにより、調製される。この方法で調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。溶解性がより低い金属塩は、適当な金属化合物を加えることにより、溶解性がより高い塩の溶液から沈殿され得る。
【０２９３】
さらに、塩は、特定の有機酸および無機酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸）の、塩基中心（代表的には、アミン）への、または酸性基への、酸付加から形成され得る。最終的に、本明細書中の組成物は、非イオン化形態で、および両性イオン形態で、ならびに水和物中のような化学量論的な量の水と組み合わせて、本発明の化合物を含むことが理解されるべきである。
【０２９４】
一種または一種より多いアミノ酸を有する親化合物の塩もまた、本発明の範囲内にある。上に記載される任意のアミノ酸（特に、タンパク質成分として見出される天然に存在するアミノ酸）が適当であるが、このアミノ酸は、代表的には、塩基性基または酸性基を有する側鎖を有するもの（例えば、リシン、アルギニンまたはグルタミン酸）、あるいは中性基を有する側鎖を有するもの（例えば、グリシン、セリン、スレオニン、アラニン、イソロイシンまたはロイシン）である。
【０２９５】
（ＨＣＶの阻害方法）
本発明の別の局面は、ＨＣＶの活性を阻害する方法に関し、この方法は、ＨＣＶを含むと疑われる試料を、本発明の組成物で処置する工程を包含する。
【０２９６】
本発明の組成物は、ＨＣＶのインヒビターとして作用し得るか、そのようなインヒビターの中間体として作用し得るか、または以下に記載される他の有用性を有し得る。そのインヒビターは、肝臓の表面上または空洞内の位置に結合する。肝臓中に結合する組成物は、種々の程度の可逆性で、結合し得る。実質的に非可逆的に結合する化合物は、本発明のこの方法における使用のための理想的な候補である。一旦、標識されると、実質的に非可逆的に結合する組成物は、ＨＣＶの検出のためのプローブとして、有用である。したがって、本発明は、ＨＣＶを含むと疑われる試料中で、ＮＳ３を検出する方法に関し、その方法は、ＨＣＶを含むと疑われる試料を、標識に結合した本発明の化合物を含む組成物で処理する工程；および、その試料の、その標識の活性への効果を観察する工程を包含する。適当な標識は、診断分野で周知であり、これらには、遊離ラジカル、蛍光体、放射性同位体、酵素、化学発光基および色原体が挙げられる。本明細書中の化合物は、官能基（例えば、ヒドロキシルまたはアミノ）を使用して、慣例的な方法で、標識される。
【０２９７】
本発明の文脈内で、ＨＣＶを含むと疑われる試料としては、天然または人工の物質（例えば、生体（ｌｉｖｉｎｇ  ｏｒｇａｎｉｓｍ）；組織または細胞培養物；生物学的試料（例えば、生物学的物質の試料（例えば、血液、血清、尿、脳髄液、涙、痰、唾液、組織試料など））；実験室試料；食物、水または空気試料；生製品（ｂｉｏｐｒｏｄｕｃｔ）試料（例えば、組織抽出物（特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え型細胞））などが挙げられる。代表的には、その試料はＨＣＶを含むと疑われる。試料は、水および有機溶媒／水混合物を含めた任意の媒体中に含まれ得る。試料は、生体（例えば、ヒト）および人工物質（例えば、細胞培養物）を含む。
【０２９８】
本発明の処理工程は、本発明の組成物を上記試料に加える工程を包含するか、またはその組成物の前駆体をその試料に加える工程を包含する。その添加工程は、上に記載される任意の投与方法を包含する。
【０２９９】
所望の場合、上記組成物を適用後のＨＣＶ活性は、ＨＣＶ活性を検出する直接方法および間接方法を含む任意の方法により、観察され得る。ＨＣＶ活性を決定する定量方法、定性方法および半定量方法が全て意図される。代表的には、上に記載されるスクリーニング方法のうちの一つが適用されるが、しかしながら、他の任意の方法（例えば、生体の生理学的特性の観察）もまた、適用可能である。
【０３００】
多くの生体は、ＨＣＶを含有する。本発明の化合物は、動物またはヒトにおけるＨＣＶ活性化に関連する状態の処置または予防に有用である。
【０３０１】
しかしながら、ＨＣＶを阻害することのできる化合物をスクリーニングする際に、酵素アッセイの結果は、細胞培養アッセイと相関を示し得ないことに留意すべきである。したがって、細胞ベースのアッセイが、主なスクリーニングツールであるべきである。
【０３０２】
（ＨＣＶインヒビターのためのスクリーニング）
本発明の組成物は、酵素活性を評価するための従来の技術のいずれかにより、ＨＣＶに対する阻害活性に対してスクリーニングされる。本発明の文脈内で、典型的に、組成物は、インビトロでのＨＣＶの阻害に対してまずスクリーニングされ、次に阻害活性を示す組成物は、インビボでの活性に対してスクリーニングされる。約５×１０−６Ｍ未満、代表的に約１×１０−７Ｍ未満、好ましくは約５×１０−８Ｍ未満のインビトロＫｉ（阻害定数）を有する組成物は、インビボでの使用のために好ましい。
【０３０３】
有用なインビトロスクリーニングが詳細に記載される。
【０３０４】
（薬学的処方物）
本発明の化合物は慣例的なキャリアおよび賦形剤で処方され、それらは、通常の実施にしたがって選択される。錠剤は、賦形剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、充填剤、結合剤などを含む。水性の処方物は、滅菌形態で調製され、経口投与以外による送達のために意図される場合、一般的に等張性である。すべての処方物は、賦形剤（例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６）で示されるもの）を必要に応じて含む。賦形剤としては、アスコルビン酸、および他の抗酸化剤、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、炭化水素（例えば、デキストリン）、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などが挙げられる。処方物のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜約１０である。
【０３０５】
活性成分が単独で投与されることは可能であるが、それらを薬学的処方物として提供することも好まれ得る。動物およびヒトの両方の使用のための本発明の処方物は、一種またはそれより多い受容可能なキャリアおよび必要に応じて、他の治療成分と共に、少なくとも一種の活性成分（上で定義される）を有する。キャリア（単数または複数）は、その処方物の他の成分と適合であり、そしてレシピエントに生理学的に無害であるという意味で、「受容可能」でなければならない。
【０３０６】
処方物は、前述の投与方法に対して適切なものを含む。処方物は、単位投与形態で慣例的に提供され得、調剤分野で周知の任意の方法で、調製され得る。技術および処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）で一般的に見出される。そのような方法は、その活性成分を、一種または一種より多い副成分（ａｃｃｅｓｓｏｒｙ  ｉｎｇｒｉｄｉｅｎｔ）を構成するキャリアと会合させる工程を包含する。一般に、処方物は、その活性成分を液体キャリアもしくは細かく分割された固体キャリア、またはそれらの両方と均一かつ密接に会合させることにより、そして、必要である場合、その生成物を成形することにより、調製される。
【０３０７】
経口投与のために適当な本発明の処方物は、別々の単位（例えば、カプセル剤、カシェ剤または錠剤（各々は、所定量の活性成分を含む））として；散剤または顆粒剤として；水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型の液体エマルジョンまたは油中水型の液体エマルジョンとして、提供され得る。その活性成分はまた、大型丸剤、舐剤またはパスタ剤として、投与され得る。
【０３０８】
錠剤は、必要に応じて一種または一種より多い副成分を用いて、圧縮するか、またはすりこむことにより、製造され得る。圧縮錠剤は、適当な機械中で、流通形態の活性成分（例えば、粉末または顆粒剤（これらは、必要に応じて、結合剤、潤沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合される））を圧縮することにより、調製され得る。すりこみ錠剤は、適当な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿り気が与えられた粉末化活性成分の混合物をすりこむことにより、作製され得る。この錠剤は、必要に応じて、被覆または刻印（ｓｃｏｒｅ）され得、そして必要に応じて、そこから活性成分の持続放出（ｓｌｏｗ  ｒｅｌｅａｓｅ）または制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）を提供するように処方される。
【０３０９】
目または他の外部組織（例えば、口および皮膚）への投与のために、処方物は、局所軟膏またはクリームとして好ましくは適用され、それらは、活性成分（単数または複数）を、例えば、０．０７５〜２０重量％（０．１重量％単位の０．１％〜２０％の範囲（例えば、０．６重量％、０．７重量％など））、好ましくは、０．２〜１５重量％、最も好ましくは、０．５〜１０重量％の量で、含む。軟膏で処方される場合、活性成分は、パラフィン基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかとともに使用され得る。あるいは、これらの活性成分は、水中油型のクリーム基剤を有するクリーム中で、処方され得る。
【０３１０】
所望の場合、上記クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０重量％の多価アルコール（すなわち、二つまたは二つより多いヒドロキシル基を有するアルコール（例えば、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ  ４００を含む）ならびにそれらの混合物））を含み得る。その局所的処方物は、皮膚もしくは他の患部を経る活性成分の吸収または浸透を高める化合物を好ましくは含み得る。このような皮膚浸透性エンハンサーの例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連するアナログが挙げられる。
【０３１１】
本発明のエマルジョンの油相は、公知の方法で、公知の成分から構成され得る。この相は、単に、乳化剤（それ以外にも、排出機能促進剤として公知である）を含み得るが、それは、望ましくは、脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方を有する少なくとも一種の乳化剤の混合物を含む。好ましくは、安定剤として作用する親油性乳化剤とともに、親水性乳化剤が含まれる。油および脂肪の両方を含むこともまた、好ましい。その乳化剤（単数または複数）は、安定剤（単数または複数）とともにまたはその安定剤なしで、一緒に、いわゆる乳化ろうを構成し、そのろうは、油および脂肪と一緒になって、いわゆる乳化軟膏基剤を構成し、これは、クリーム処方物の油性分散相を形成する。
【０３１２】
本発明の処方物で使用するのに適当な排出機能促進剤およびエマルジョン安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレートおよびラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
【０３１３】
処方物のために適当な油または脂肪の選択は、所望の美的特性を達成することに基づいている。上記クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器からの漏れを避けるのに適当な稠度を有する脂肪分が多くなく（ｎｏｎ−ｇｒｅａｓｙ）、非汚染性の、そして洗浄可能な製品であるべきである。直鎖もしくは分枝鎖の一塩基または二塩基のアルキルエステル（例えば、ジ−イソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、またはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして公知である分枝鎖エステルの混合物）が使用され得、最後の三つが、好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に依存して、単独で使用され得るか、または併用され得る。あるいは、融点の高い脂質（例えば、白色軟質パラフィンおよび／もしくは液状パラフィンまたは他の鉱油）が用いられる。
【０３１４】
本発明にしたがう薬学的処方物は、一種または一種より多い薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を、本発明の一種または一種より多い化合物とともに、そして必要に応じて他の治療剤とともに含む。活性成分を含む薬学的処方物は、意図される投与方法のために適切な任意の形態であり得る。例えば、経口的使用のために使用される場合、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散し得る散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質カプセル剤もしくは軟質カプセル剤、シロップ、またはエリキシルが調製され得る。経口での使用のための組成物は、薬学的組成物の製造についての当該技術分野で公知の任意の方法にしたがって調製され得、そのような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤を含む一種または一種より多い物質を含み得る。錠剤は、無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤（これらは、錠剤の製造に適切である）と混合して活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウムもしくは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム）；顆粒剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシのデンプンまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、セルロース、微結晶セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアカシア）；ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。錠剤は、被覆されなくてもよいし、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために公知の技術（微小被包を含む）により被覆されてもよく、それにより、長期間にわたる持続作用が提供される。例えば、徐放性物質（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）は、単独で、またはろうとともに、使用され得る。
【０３１５】
経口の使用のための処方物はまた、硬質のゼラチンカプセル剤（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟ゼラチンカプセル剤（ここで、その活性成分は、水または油性媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
【０３１６】
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造のために適切な賦形剤と混合して、活性物質を含む。そのような賦形剤としては、懸濁化剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴム）；分散剤または湿潤剤（例えば、天然に生じるホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール無水物から誘導される部分的なエステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が挙げられる。その水性懸濁液はまた、一種または一種より多い保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル）、一種または一種より多い着色剤、一種または一種より多い矯味矯臭剤、および一種または一種より多い甘味剤（例えば、スクロースもしくはサッカリン）を含有し得る。
【０３１７】
油性懸濁液は、上記活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）中に懸濁させることにより、処方され得る。その油性懸濁液はまた、増粘剤（蜜ろう、硬質のパラフィンまたはセチルアルコール）を含み得る。甘味剤（例えば、上に示されるもの）および矯味矯臭剤が、美味な経口での調製物を提供するために、加えられ得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により保存され得る。
【０３１８】
水の添加による水性懸濁液の調製のために適切な、本発明の分散し得る散剤および顆粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および一種または一種より多い保存剤と混合した活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に開示されるものにより、例示される。さらなる賦形剤（例えば、甘味料、矯味矯臭剤および着色剤）もまた、存在し得る。
【０３１９】
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型のエマルジョンの形状であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油もしくは落花生油）、鉱油（例えば、液状パラフィン）、またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に生じるホスファチド（例えば、大豆レシチン、脂肪酸とへキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））が挙げられる。エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含有し得る。シロップおよびエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロース）とともに処方され得る。そのような処方物また、粘滑剤、保存剤、矯味矯臭剤または着色剤を含有し得る。
【０３２０】
本発明の薬学的組成物はまた、滅菌注射可能調製物（例えば、滅菌注射可能な水性または油性の懸濁液）の形態であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって処方され得る。その滅菌注射可能調製物はまた、無毒性の非経口で受容可能な希釈剤もしくは溶媒中の、滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得るか、または凍結乾燥された粉末として調製され得る。受容可能なビヒクルおよび溶媒の中で、水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が用いられ得る。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として、慣例的に使用され得る。この目的のために、任意の無菌の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが挙げられる）が使用され得る。さらに、脂肪酸（例えば、オレイン酸）は、注射可能物の調製において同様に使用され得る。
【０３２１】
キャリア物質と合わされ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に依存して、変化する。例えば、ヒトへの経口投与のために意図される徐放性処方物（ｔｉｍｅ−ｒｅｌｅａｓｅｄ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、適切かつ好都合な量のキャリア物質（これは、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）の範囲であり得る）と調合される、約１〜１０００ｍｇの活性物質を含み得る。薬学的組成物は、投与のために、容易に測定可能な量を提供するために調製され得る。例えば、静脈内注入のために意図される水溶液は、適切な容量の注入が約３０ｍＬ／時間の速度で起こり得るように、溶液１ミリリットルあたり、約３〜約５００μｇの活性成分を含み得る。
【０３２２】
眼への投与のために適切な処方物としては、点眼剤が挙げられ、ここで、上記活性成分は、適切なキャリア（特に、その活性成分のための水性溶媒）中に溶解または懸濁される。その活性成分は、好ましくは、このような処方物中に、０．５〜２０重量％、好都合に０．５〜１０重量％、特に約１．５重量％の濃度で、存在している。
【０３２３】
口内局所投与のために適切な処方物としては、ロゼンジ（味付け基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｅ）（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に上記活性成分を含む）；錠剤（不活性基剤（例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア）中に活性成分を含む）およびうがい薬（適切な液体キャリア中に活性成分を含む）が挙げられる。
【０３２４】
直腸投与のための処方物は、適切な基剤（例えば、ココアバターまたはサリチレートを含む）を用いて、坐剤として提供され得る。
【０３２５】
肺内投与または鼻内投与のために適切な処方物は、例えば、０．１〜５００ミクロン（粒径が、例えば、０．５、１、３０、３５ミクロンのようなミクロン単位の、０．１ミクロン〜５００ミクロンの範囲を含む）の範囲の粒径を有し、これは、鼻内経路を通る迅速な吸入により、または肺胞嚢に到達するような口からの吸入により、投与される。適切な処方物としては、上記活性成分の水性または油性溶液が挙げられる。エアロゾルまたは乾燥粉末投与のために適切な処方物は、慣例的な方法にしたがって調製され得、そして他の治療剤（例えば、ＨＣＶ活性に関連する状態の処置または予防において現在まで用いられる化合物）とともに、送達され得る。
【０３２６】
膣内投与のために適切な処方物としては、当該技術分野で公知の適切なキャリアを含む活性成分に加えて、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡または噴霧処方物が挙げられる。
【０３２７】
非経口投与のために適切な処方物には、水性および非水性の滅菌注射溶液が挙げられ、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質（これは、処方物を意図されるレシピエントの血液と等張性にする）；および水性および非水性滅菌懸濁液（これは、懸濁剤および増粘剤を含み得る）を含有し得る。
【０３２８】
処方物は、一日用量または複数回用量の容器（例えば、密封したアンプルおよびバイアル）で提供され、そして凍結乾燥（ｆｒｅｅ  ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存され得、使用直前に、滅菌液状キャリア（例えば、注射用の水）を加えることのみを必要とする。即席注射溶液および懸濁液は、前述のような滅菌粉末、顆粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投与処方物は、本明細書中の上で説明されるように、一日用量または単位一日副用量の活性成分またはそれらの適切な画分を含む。
【０３２９】
上で特に言及される成分に加えて、本発明の処方物は、当該処方物の型と関連する、当該技術分野で慣例的な他の物質を含み得、例えば、経口投与のために適切なものは、矯味矯臭剤を含み得ることが理解されるべきである。
【０３３０】
本発明は、さらに、獣医用組成物を提供し、これは、それのための獣医用キャリアとともに、上に定義される少なくとも一種の活性成分を含有する。
【０３３１】
獣医用キャリアとは、上記組成物を投与する目的のために有用な物質であり、そして、固形、液体またはガス状物質であり得、その他の点では、獣医学分野で不活性または受容可能であり、活性成分と適合である。これらの獣医用組成物は、経口経路、非経口経路、または任意の他の所望の経路により、投与され得る。
【０３３２】
本発明の化合物はまた、より少ない頻度の投与を可能にするか、または活性成分の薬物動態または毒性プロフィールを改善させるために、活性成分の制御放出を提供するように処方され得る。したがって、本発明はまた、持続または制御放出のために処方される一種または一種より多い本発明の化合物を含む組成物を提供した。
【０３３３】
活性成分の有効用量は、処置される状態の性質、毒性、化合物を予防的（低用量）に使用するかどうか、送達方法、および薬学的処方物に少なくとも依存し、そして慣例的な用量増大研究を用いる臨床医により、決定される。その用量は、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇであると予想され得る。代表的には、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇである。より代表的には、体重１ｋｇ当たり一日につき約０．０５ｍｇ〜約０．５ｍｇである。例えば、約７０ｋｇの体重の成人のための一日候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、５ｍｇ〜５００ｍｇであり、そして単回用量または複数回用量の形態をとり得る。
【０３３４】
（投与経路）
本発明の一種または一種より多い化合物（本明細書中で、活性成分と言及される）は、処置される状態に対して適切な任意の経路により投与される。適切な経路としては、経口経路、直腸経路、鼻内経路、局所的経路（頬内経路、舌下経路が挙げられる）、膣内経路、ならびに非経口経路（皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路、鞘内経路、および硬膜外経路が挙げられる）などが挙げられる。好ましい投与経路は、例えばレシピエントの状態とともに変化し得る。本発明の化合物の利点は、それらが、経口的に生物学的利用可能であり、経口的に投与され得ることである。
【０３３５】
（併用療法）
本発明の組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。そのような組み合わせは、処置される状態、成分の交差反応性およびその組み合わせの薬理特性に基づいて、選択される。
【０３３６】
患者への同時投与または連続的投与のために単位投与形態で、本発明の任意の化合物と一種または一種より多い他の活性成分とを組み合わせることもまた可能である。その併用療法は、同時または連続的レジメンで、投与され得る。連続的に投与される場合、その組み合わせは、二回または二回より多く投与され得る。
【０３３７】
上記併用療法は、「相乗作用」および「相乗作用的効果」を提供し得る（すなわち、活性成分を一緒に用いる場合に達成される効果は、その化合物を別々に用いて得られる効果の合計よりも大きい）。相乗作用的効果は、活性成分が：（１）同時に処方され、そして併用処方において、同時に投与もしくは送達される場合；（２）別々の処方物として、交互にまたは同時に送達される場合；あるいは（３）いくつかの他のレジメンにより、達成され得る。交互療法で送達される場合、相乗作用的効果は、化合物を連続的に（例えば、別々の錠剤、丸薬またはカプセル剤で）または別々の注射器における異なる注射により投与または送達される場合、達成され得る。一般に、交互療法中にて、各活性成分の有効投与量が、連続的に（すなわち、続いて）投与されるのに対して、併用療法では、二種または二種より多い有効投与量が一緒に投与される。
【０３３８】
（本発明の化合物の代謝産物）
本明細書中で記述した化合物のインビボ代謝産物もまた、本発明の範囲内にある。そのような産物は、主に酵素的プロセスにより、投与される化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を、その代謝産物が生成するのに十分な期間にわたって、哺乳動物と接触させる工程を包含するプロセスにより産生される化合物を含む。そのような産物は、代表的には、本発明の放射標識された（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物を調製し、それを動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、サルまたはヒト）に検出可能用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより高い用量）で非経口的に投与し、代謝を起こすのに十分な時間（代表的には、約３０秒〜３０時間）を与え、そして尿、血液または他の生物学的試料からその変換産物を単離することにより、同定される。これらの産物は、標識される（他のものは、代謝産物内に生存しているエピトープを結合することができる抗体の使用により、単離される）ので、容易に単離される。その代謝産物の構造は、慣例的な方法（例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析）により決定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に周知の慣例的な薬剤代謝研究と同じ方法で行われる。この変換産物は、他の方法ではインビボで見出されない限り、それ自体がＨＣＶ阻害活性を有さなくても、本発明の化合物の治療的な投与のための診断的なアッセイにおいて有用である。
【０３３９】
代理胃腸管分泌物中の化合物の安定性を決定するための方策および方法は公知である。３７℃で１時間のインキュベーション時に約５０モル％未満の保護基が代理腸液または代理胃液中で脱保護される場合、化合物は本明細書で胃腸管中で安定と規定される。その化合物は、胃腸管に対して安定であるからといって、ｉｎ  ｖｉｖｏで加水分解され得ないことを意味しない。本発明のホスホネートプロドラッグは、代表的には、消化器系で安定であるが、消化管の管腔、肝臓、もしくは他の代謝器官、または一般に細胞内で、親薬剤へと実質的に加水分解される。
【０３４０】
（本発明の化合物を作製する代表的な方法）
本発明はまた、本発明の組成物を作製する方法に関する。これらの組成物は、適用可能な有機合成技術のいずれかにより、調製される。そのような技術の多くは、当該技術分野で周知である。しかしながら、これらの公知技術の多くは：「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ），Ｖｏｌ．１，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７１；Ｖｏｌ．２，Ｉａｎ  Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓｈｕｙｅｎ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ，１９７４；Ｖｏｌ．３，Ｌｏｕｉｓ  Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ  ａｎｄ  Ｌｅｒｏｙ  Ｗａｄｅ，１９７７；Ｖｏｌ．４，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，ｊｒ．，１９８０；Ｖｏｌ．５，Ｌｅｒｏｙ  Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，１９８４；およびＶｏｌ．６，Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｂ．Ｓｍｉｔｈ；ならびにＭａｒｃｈ，Ｊ．，「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ」、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８５），「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ  ９  Ｖｏｌｕｍｅｓ」、Ｂａｒｒｙ  Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９３年  ｐｒｉｎｔｉｎｇ）で詳しく述べられている。
【０３４１】
本発明の組成物の調製のための多数の例示的な方法が、以下に提供される。これらの方法は、そのような調製物の性質を例示するために意図され、適用可能な方法の範囲を限定するために意図されない。
【０３４２】
一般に、温度、反応時間、溶媒、後処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）手順などのような反応条件は、行われる特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。参考文献で引用される物質は、本明細書中で引用される物質とともに、このような条件の詳細な記載を含む。代表的には、その温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒〜１０日である。後処理は、代表的には、任意の未反応試薬をクエンチし、続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含む層を分離する工程からなる。
【０３４３】
酸化反応および還元反応は、室温に近い温度（約２０℃）で代表的に行われ、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、還元反応については代表的に非プロトン性であり、そして酸化反応についてはプロトン性であっても、非プロトン性であってもよい。反応時間は、所望の変換を達成するように調節される。
【０３４４】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で代表的に行われるが、非平衡で動力学的に制御される縮合については、低下した温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（動力学的に制御される反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０３４５】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該分野で一般的であり、そして適用可能である場合に、適用される。
【０３４６】
（スキームおよび実施例）
これらの例示的な方法の一般的な局面が、以下、そして実施例において記載される。以下のプロセスのそれぞれは、次のプロセスにおける使用の前に、必要に応じて分離、単離、および／または精製される。
【０３４７】
一般に、温度、反応時間、溶媒、後処理手順などのような反応条件は、行われる特定の反応について当該技術分野で一般的なものである。参考文献で引用される物質は、本明細書中で引用される物質とともに、このような条件の詳細な記載を含む。代表的には、その温度は、−１００℃〜２００℃であり、溶媒は、非プロトン性またはプロトン性であり、そして反応時間は、１０秒〜１０日である。後処理は、代表的には、任意の未反応試薬をクエンチし、続いて、水／有機層系の間で分配し（抽出）、そして生成物を含む層を分離する工程からなる。
【０３４８】
酸化反応および還元反応は、室温に近い温度（約２０℃）で代表的に行われ、水素化金属の還元については、しばしば、その温度は、０℃〜−１００℃まで低下され、溶媒は、還元反応については代表的に非プロトン性であり、そして酸化反応についてはプロトン性であっても、非プロトン性であってもよい。反応時間は、所望の変換を達成するように調節される。
【０３４９】
縮合反応は、典型的には、室温に近い温度で代表的に行われるが、非平衡で動力学的に制御される縮合については、低下した温度（０℃〜−１００℃）もまた一般的である。溶媒は、プロトン性（平衡化反応で一般的である）または非プロトン性（動力学的に制御される反応で一般的である）のいずれかであり得る。
【０３５０】
標準的な合成技術（例えば、反応副生成物の共沸除去および無水反応条件（例えば、不活性ガス環境）の使用）は、当該分野で一般的であり、そして適用可能である場合に、適用される。
【０３５１】
用語「処理した（ｔｒｅａｔｅｄ）」、「処理する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、および「処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」などは、化学合成反応と組み合わせて用いられる場合、接触、混和、反応させること、接触させること、ならびに、一種または一種より多い化学単位を一種または一種より多い化学単位に変換するような方法で処理されることを示すための当該分野で一般的な他の用語を意味する。これは、「化合物１を化合物２で処理する」は、「化合物１を化合物２と反応させる」、「化合物１と化合物２と接触させる」、「化合物１を化合物２と反応させる」、ならびに、化合物１を化合物２で「処理した」、「反応させた（ｒｅａｃｔｅｄ）」、「反応させた（ａｌｌｏｗｅｄ  ｔｏ  ｒｅａｃｔ）」などのことを合理的に示すための有機合成の分野で一般的な他の表現と、同義であることを意味する。例えば、処理することは、有機化合物が反応される合理的かつ通常の方法を示す。別に示されない限り、通常の濃度（０．０１Ｍ〜１０Ｍ、代表的には０．１Ｍ〜１Ｍ）、温度（−１００℃〜２５０℃、代表的には−７８℃〜１５０℃、より代表的には−７８℃〜１００℃、さらにより代表的には０℃〜１００℃）、反応容器（代表的には、ガラス、プラスチック、金属）、溶媒、圧力、雰囲気（代表的には、酸素および水に感受性を示さない反応については空気、または酸素もしくは水に感受性を示す反応については窒素もしくはアルゴン）などが意図される。有機合成分野で公知の類似の反応の知識は、所与のプロセスにおいて「処理」のための条件および装置を選択する際に用いられる。特に、有機合成分野の当業者は、当該分野における知識に基づいて、記載されるプロセスの化学反応を首尾よく行うことが合理的に期待される条件および装置を選択する。
【０３５２】
各例示的スキームの改変および実施例における改変（以下、「例示的スキーム」）により、特定の例示的物質の生成物の種々のアナログの生成をもたらす。適切な有機合成方法が記載される上記に引用される引用文は、そのような改変に適用可能である。
【０３５３】
各例示的スキームにおいて、反応生成物を互いに分離すること、および／または出発物質から分離することは、好都合であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物を、当該分野で一般的な技術によって所望の均質性の程度まで分離および／または精製する（以下、「分離する」）。代表的には、そのような分離は、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、任意の多数の方法（例えば、逆相および順相クロマトグラフィー；サイズ排除クロマトグラフィー；イオン交換クロマトグラフィー；高速、中速、および低速の液体クロマトグラフィー法および装置；小規模分析クロマトグラフィー；疑似移動床（ＳＭＢ）クロマトグラフィー、および分取薄層またはシックレイヤー（ｔｈｉｃｋ  ｌａｙｅｒ）クロマトグラフィーが挙げられる）、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィー技術が含まれる）を含み得る。
【０３５４】
別のクラスの分離方法は、所望の生成物に結合するかそうでなければ分離可能にするように選択された試薬、未反応の出発物質、または反応副生成物などを有する混合物の処理を伴う。そのような試薬としては、活性炭、モルキュラーシーブ、またはイオン交換媒体などの吸収剤が含まれる。あるいは、試薬は、塩基性物質の場合、酸であり得、酸性物質の場合、塩基であり得、結合試薬（例えば、抗体、結合タンパク質）、選択的キレート剤（例えば、クラウンエーテル）、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）などであり得る。
【０３５５】
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。例えば、蒸留および昇華における沸点および分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の存在もしくは非存在、ならびに多相抽出における酸性および塩基性媒体の安定性など。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【０３５６】
単一の立体異性体（例えば、その立体異性体を実質的に含まない鏡像異性体）を、光学的に活性な分割物質を使用するジアステレオマーの形成などの方法を用いるラセミ混合物の分割によって得られ得る（Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２）Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．，（１９７５）Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３：（３）２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、任意の適切な方法（（１）キラル化合物を用いるイオン性のジアステレオマー塩の形成、および分別結晶または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬を用いるジアステレオマー化合物の形成、そのジアステレオマーの分離、および純粋な立体異性体への変換、ならびに（３）キラル条件下での実質的に純粋な、または富化された立体異性体の直接的な分離が挙げられる）によって分離および単離され得る。
【０３５７】
方法（１）の下で、ジアステレオマー塩は、鏡像異性的に純粋なキラル塩基（例えば、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、およびα−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）など）の、酸性官能性を有する非対称化合物（例えば、カルボン酸およびスルホン酸など）との反応によって形成され得る。ジアステレオマー塩は、分別結晶またはイオンクロマトグラフィーにより分離するために誘導され得る。アミノ化合物の光学異性体の分離のための、キラルなカルボン酸またはスルホン酸（例えば、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、または乳酸）の添加は、ジアステレオマー塩の形成をもたらし得る。
【０３５８】
あるいは、方法（２）により、分割される基質は、キラル化合物の１つのエナンチオマーと反応されてジアステレオマー対を形成する（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．（１９９４）Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，ｐ．３２２）。ジアステレオマー化合物は、非対称化合物を、鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬（例えば、メンチル誘導体など）と反応させることにより形成され得、続いてジアステレオマーの分離および加水分解により、鏡像異性体的に富化された遊離キサンテンが生成され得る。光学純度を決定する方法は、ラセミ混合物のキラルエスエル（例えば、メンチルエステル（例えば、塩基存在下での（−）クロロ蟻酸メンチルなど）またはＭｏｓｈｅｒエステル、α−メトキシ−α（トリフルオロメチル）フェニルアセテートなどの（Ｊａｃｏｂ  ＩＩＩ．（１９８２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４７：４１６５））を作製する工程および２つのアトロプ異性体のジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析する工程を包含する。アトロプ異性体化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性体ナフチルイソキノリンの分離方法にしたがう順相および逆相クロマトグラフィーにより、分離および単離され得る（Ｈｏｙｅ，Ｔ．，ＷＯ  ９６／１５１１１）。方法（３）により、２つのエナンチオマーのラセミ混合物は、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって分離され得る（Ｃｈｉｒａｌ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ（１９８９）Ｗ．Ｊ．Ｌｏｕｇｈ，Ｅｄ．Ｃｈａｐｍａｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｏｋａｍｏｔｏ，（１９９０）Ｊ．ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．５１３：３７５−３７８）。富化または精製されたエナンチオマーは、非対称炭素原子を有する他のキラル分子を区別するために用いられる方法（旋光および円偏光二色性など）により区別され得る。
【０３５９】
（実施例の一般的なセクション）
本発明の化合物の調製のための、多数の例示的な方法が、本明細書中（例えば、以下の実施例中）に提供される。これらの方法は、そのような調製物の性質を例示するために意図され、適用可能な方法の範囲を制限するために意図されるものではない。本発明の特定の化合物は、本発明の他の化合物の調製のための中間体として使用され得る。例えば、本発明の種々のホスホネート化合物の相互変換が以下に例示される。
【０３６０】
（ホスホネートＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２、Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）およびＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２の相互変換）
以下のスキーム３２〜３８は、一般構造Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２（ここで、Ｒ１基は、同じであっても、異なっていてもよい）のホスホネートエステルの調製を記述する。ホスホネートエステルまたはそれの前駆体に結合したＲ１基は、確立された化学変換を使用して、変化され得る。ホスホネートの相互変換反応が、スキームＳ３２で説明される。スキーム３２におけるＲ基は、本発明の化合物またはそれの前駆体のいずれかにおいて、基礎構造（ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）（すなわち、薬剤「骨格」）を表し、それに、置換基であるリンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２が結合している。合成経路においてホスホネート相互変換が行われる時点で、Ｒにおける特定の官能基が保護され得る。所定のホスホネート変換のために使用される方法は、置換基Ｒ１の性質、およびホスホネート基が結合される基質の性質に依存している。ホスホネートエステルの調製および加水分解は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．９ｆｆで記述される。
【０３６１】
一般的に、ホスホネートエステルの合成は、求核性アミンまたはアルコールを、対応する活性化ホスホネート求電子性前駆体とカップリングさせることにより達成され得る。例えば、ヌクレオシドの５’−ヒドロキシ上へのクロロホスホネート付加は、ヌクレオシドホスフェートモノエステルの調製のための周知の方法である。その活性化前駆体は、種々の周知の方法により調製され得る。上記プロドラッグの合成のために有用なクロロホスホネートは、置換１，３−プロパンジオールから調製される（Ｗｉｓｓｎｅｒら、（１９９２）Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．３５：１６５０）。クロロホスホネートは、対応するクロロホスホランの酸化により、作製され（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、（１９８４）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４９：１３０４）、これは、置換基ジオールの三塩化リンとの反応により得られる。あるいは、そのクロロホスホネート物質は、置換１，３−ジオールをオキシ塩化リンで処理することにより、作製される（Ｐａｔｏｉｓら、（１９９０）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１５７７）。クロロホスホネート種はまた、対応する環状ホスファイトから、ｉｎ  ｓｉｔｕで生成され得（Ｓｉｌｖｅｒｂｕｒｇら、（１９９６）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，３７：７７１−７７４）、これは、次に、クロロホスホランまたはホスホルアミデート中間体のいずれかから作製され得る）。ピロホスフェートまたはリン酸のいずれかから調製されるホスホロフルオリデート中間体はまた、環状プロドラッグの調製において、前駆体として作用し得る（Ｗａｔａｎａｂｅら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔ．，２９：５７６３−６６）。
【０３６２】
本発明のホスホネートプロドラッグはまた、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ，（１９８１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１；Ｃａｍｐｂｅｌｌ，（１９９２）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５７：６３３１）による遊離酸、ならびに他の酸カップリング試薬から調製され得、その酸カップリング試薬としては、カルボジイミド（Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（１９９４）Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．５９：１８５３；Ｃａｓａｒａら、（１９９２）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２：１４５；Ｏｈａｓｈｉら、（１９８８）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２９：１１８９）、およびベンゾトリアゾリルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム塩（Ｃａｍｐａｇｎｅら、（１９９３）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，３４：６７４３）が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３６３】
ハロゲン化アリールは、ホスファイト誘導体とのＮｉ＋２触媒反応を受けて、ホスホン酸アリール含有化合物が得られる（Ｂａｌｔｈａｚａｒら（１９８０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４５：５４２５）。ホスホネートはまた、パラジウム触媒の存在下で、芳香族トリフラートを用いて、クロロホスホネートから調製され得る（Ｐｅｔｒａｋｉｓら、（１９８７）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９：２８３１；Ｌｕら、（１９８７）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７２６）。他の方法において、ホスホン酸アリールエステルは、アニオン転位条件下で、リン酸アリールから調製される（Ｍｅｌｖｉｎ（１９８１）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２２：３３７５；Ｃａｓｔｅｅｌら、（１９９１）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，６９１）。環状ホスホン酸アルキルのアルカリ金属誘導体を有するＮ−アルコキシアリール塩は、ヘテロアリール−２−ホスホネートリンカーの一般的な合成を提供する（Ｒｅｄｍｏｒｅ（１９７０）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５：４１１４）。これらの上述の方法はまた、Ｗ５基が複素環である化合物に拡大され得る。ホスホネートの環状−１，３−プロパニルプロドラッグはまた、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、カップリング試薬（例えば、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））を使用して、ホスホン二塩基酸および置換プロパン−１，３−ジオールから合成される。他のカルボジイミドをベースとするカプリング試薬（例えば、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド）、または水溶性試薬である、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）はまた、環状ホスホネートプロドラッグの合成のために用いられ得る。
【０３６４】
ホスホネートジエステルＳ３２．１の、対応するホスホネートモノエステルＳ３２．２への変換（スキーム３２、反応１）は、多数の方法により達成される。例えば、エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アラルキル基（例えば、ベンジル）である）は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９９５），６０：２９４６に記述されるように、第三級有機塩基（例えば、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）またはキヌクリジン）との反応により、モノエステル化合物Ｓ３２．２に変換される。その反応は、不活性炭化水素溶媒（例  えば、トルエンまたはキシレン）中にて、約１１０℃で行われる。ジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリール基（例えば、フェニル）またはアルケニル基（例えば、アリル）である）の、モノエステルＳ３２．２への変換は、エステルＳ３２．１の塩基（例えば、アセトニトリル中の水酸化ナトリウム水溶液またはテトラヒドロフラン水溶液中の水酸化リチウム）を用いる処理により、達成される。ホスホネートジエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１基のうちの一方は、アラルキル（例えば、ベンジル）であり、そして他方は、アルキルである）は、例えば、パラジウム炭素触媒を用いる水素化により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルキルである）に変換される。Ｒ１基の両方がアルケニル（例えば、アリル）であるホスホネートジエステルは、例えば、アリルカルボキシレートの開裂ためのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９７３）３８：３２２４に記載される手順を使用することにより、必要に応じてジアザビシクロオクタンの存在下にて、還流で、エタノール水溶液中で、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）との処理により、モノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１はアルケニルである）に変換される。
。  ホスホネートジエステルＳ３２．１またはホスホネートモノエステルＳ３２．２の対応するホスホン酸Ｓ３２．３（スキーム３２、反応２および３）への変換は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，７３９，（１９７９）に記載されるように、そのジエステルまたはそのモノエステルの臭化トリメチルシリルとの反応により、達成され得る。その反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中において、必要に応じてシリル化剤（例えば、ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド）の存在下で、室温で行われる。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アラルキル（例えば、ベンジル）である）は、パラジウム触媒による水素化により、またはエーテル性溶媒（例えば、ジオキサン）中で、塩化水素との処理により、対応するホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。ホスホネートモノエステルＳ３２．２（ここで、Ｒ１は、アルケニル（例えば、アリル）である）は、例えば、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．，６８：６１８，（１９８５）に記載される手順を用いて、水性有機溶媒（例えば、１５％水性アセトニトリルまたは水性エタノール）中にて、Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒との反応により、ホスホン酸Ｓ３２．３に変換される。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、ベンジルである）のパラジウムで触媒される水素化分解は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２４：４３４，（１９５９）に記載される。ホスホネートエステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、フェニルである）の白金で触媒される水素化分解は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７８：２３３６，（１９５６）に記載される。
【０３６５】
ホスホネートモノエステルＳ３２．２のホスホネートジエステルＳ３２．１への変換（スキーム３２、反応４）（ここで、新たに導入されたＲ１基は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルである）は、カップリング物質の存在下で、基質Ｓ３２．２がヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される多数の反応により、達成される。代表的には、第二のホスホネートエステル基は、最初に導入されたホスホネートエステル基とは異なり（すなわち、Ｒ１に続いてＲ２が導入され、ここで、Ｒ１およびＲ２の各々は、アルキル、アラルキル、ハロアルキル（例えば、クロロエチル）またはアラルキルであり（スキーム３２、反応４ａ））、それにより、Ｓ３２．２は、Ｓ３２．１ａに変換される。適当なカップリング物質は、カルボキシレートエステルを調製するために使用されるものであり、それらとしては、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドであって、この場合、反応は、塩基性有機溶媒（例えば、ピリジン）中で好ましくは行われる）、または（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢＯＰ，Ｓｉｇｍａ）（この場合、反応は、第三級有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、極性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で行われる）、またはアルドリチオール−２（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（この場合、反応は、トリアリールホスフィン（例えば、トノフェニルホスフィン）の存在下で、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で行われる）が挙げられる。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２のジエステルＳ３２．１への変換は、上に記載されるように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の使用により、達成される。その基質は、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応される。あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、そのモノエステルとハライドＲ１Ｂｒ（ここで、Ｒ１は、アルケニルまたはアラルキルである）との反応により、ホスホネートジエステルＳ３２．１に変換され、ここで、導入されたＲ１基は、アルケニルまたはアラルキルである。そのアルキル化反応は、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル）中で行われる。あるいは、そのホスホネートモノエステルは、二段階手順で、そのホスホネートジエステルに変換される。第一段階では、ホスホネートモノエステルＳ３２．２は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により、クロロアナログＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌに変換され、そしてそのように得られた生成物、ＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）Ｃｌは、次に、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨと反応されて、ホスホネートジエステルＳ３２．１をもたらす。
【０３６６】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２は、成分Ｒ１ＯＨまたはＲ１Ｂｒの１モル割合のみが使用されること以外は、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１の調製のために上に記述される方法により、ホスホネートモノエステルＲＰ（Ｏ）（ＯＲ１）（ＯＨ）（スキーム３２、反応５）に変換される。ホスホン酸ジアルキルは、Ｑｕａｓｔら（１９７４）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ４９０；Ｓｔｏｗｅｌｌら（１９９０）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３２６１；ＵＳ  ５６６３１５９の方法に従って、調製され得る。
【０３６７】
ホスホン酸Ｒ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２Ｓ３２．３は、カップリング剤（Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびトリフェニルホスフィン）の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ１ＯＨとのカップリング反応により、ホスホネートジエステルＲ−リンク−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１）２Ｓ３２．１（スキーム３２、反応６）に変換される。その反応は、塩基性溶媒（例えば、ピリジン）中で行われる。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、ピリジン中、約７０℃で、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドを用いるカップリング反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アリールである）に変換される。あるいは、ホスホン酸Ｓ３２．３は、アルキル化反応により、ホスホン酸エステルＳ３２．１（ここで、Ｒ１は、アルケニルである）に変換される。そのホスホン酸は、極性有機溶媒（例えば、アセトニトリル溶液）中、還流温度で、塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で、臭化アルケニルＲ１Ｂｒと反応されて、ホスホン酸エステルＳ３２．１をもたらす。
【０３６８】
（スキーム３２）
【０３６９】
【化９３】
2009501724.tif 000096
（ホスホン酸カルバマートの調製）
ホスホン酸エステルは、カルバマート結合を含み得る。カルバマートの調製は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，ｅｄ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ，１９９５，Ｖｏｌ．６，ｐ．４１６ｆｆおよびＯｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ｂｙ  Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒ  ａｎｄ  Ｗ．Ｋａｒｏ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８６，ｐ．２６０ｆｆに記載される。そのカルバモイル基は、Ｅｌｌｉｓ，ＵＳ  ２００２／０１０３３７８  Ａ１およびＨａｊｉｍａ，ＵＳ  ６０１８０４９の教示を含む当該技術分野で公知の方法に従って、水酸基の反応により、形成され得る。
【０３７０】
スキーム３３は、上記カルバマート結合が合成される種々の方法を説明する。スキーム３３に示されるように、カルバマートを生成する一般的な反応において、アルコールＳ３３．１は、本明細書中に記述されるように、活性化誘導体Ｓ３３．２に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど）である。次いで、活性化誘導体Ｓ３３．２は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバマート生成物Ｓ３３．４をもたらす。スキーム３３の例１〜７は、一般的な反応が行われる方法を記述する。例８〜１０は、カルバマートの調製のための代替的な反応を説明する。
【０３７１】
スキーム３３、例１は、アルコールＳ３３．５のクロロホルミル誘導体を使用するカルバマートの調製を説明する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、不活性溶媒（例えば、トルエン）中、約０℃で、ホスゲンと反応されるか、またはＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．６，７１５，１９８８に記載されるように、等量の試薬（例えば、トリクロロメトキシクロロホルマート）と反応されて、クロロホルマートＳ３３．６をもたらす。次に、後者の化合物は、有機塩基または無機塩基の存在下で、アミン成分Ｓ３３．３と反応されて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。例えば、クロロホルミル化合物Ｓ３３．６は、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．３，１６７，１９６５に記載されるように、水混和性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、水酸化ナトリウム水溶液の存在下で、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバマートＳ３３．７を生成する。あるいは、その反応は、ジクロロメタン中で、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン）の存在下で、行われる。
【０３７２】
スキーム３３、例２は、クロロホルマート化合物Ｓ３３．６のイミダゾールとの反応（それにより、イミダゾリジドＳ３３．８が生成する）を記述する。次に、そのイミダゾリジド生成物は、アミンＳ３３．３と反応されて、カルバマートＳ３３．７を生成する。そのイミダゾリジドの調製は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中、０℃で行われ、そしてそのカルバマートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，３５７に記載されるように、類似の溶媒中、室温で、必要に応じて、塩基（例えば、ジメチルアミノピリジン）の存在下で、行われる。
【０３７３】
スキーム３３、例３は、クロロホルマートＳ３３．６の活性化ヒドロキシル化合物Ｒ”ＯＨとの反応（それにより混合された炭酸エステルＳ３３．１０が生成される）を記述する。その反応は、不活性有機溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタン）中、塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下で行われる。ヒドロキシル成分Ｒ”ＯＨは、スキーム３３で示される化合物Ｓ３３．１９〜Ｓ３３．２４および類似化合物の基から選択される。例えば、成分Ｒ”ＯＨがヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０またはペンタクロロフェノールＳ３３．２１である場合、混合されたカーボネートＳ３３．１０は、Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８２，６０，９７６に記載されるように、エーテル性溶媒中、ジシクロヘキシルアミンの存在下で、そのクロロホルマートのヒドロキシル化合物との反応により、得られる。成分Ｒ”ＯＨがペンタフルオロフェノールＳ３３．２２または２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３である類似の反応は、Ｓｙｎ．，１９８６，３０３，ａｎｄ  Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８，４６８，１９８５に記載されるように、エーテル性溶媒中、トリエチルアミンの存在下で行われる。
【０３７４】
スキーム３３、例４は、アルキルオキシカルボニルイミダゾールＳ３３．８が使用されるカルバマートの調製を説明する。この手順において、アルコールＳ３３．５は、等モル量のカルボニルジイミダゾールＳ３３．１１と反応されて、中間体Ｓ３３．８が調製される。その反応は、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン）中で行われる。次に、アシルオキシイミダゾールＳ３３．８は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。その反応は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４２，２００１，５２２７に記載されるように、非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で行われて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。
【０３７５】
スキーム３３、例５は、中間体アルコキシカルボニルベンズトリアゾールＳ３３．１３によるカルバマートの調製を説明する。この手順において、アルコールＲＯＨは、室温で、等モル量のベンズトリアゾールカルボニルクロリドＳ３３．１２と反応されて、アルコキシカルボニル生成物Ｓ３３．１３をもたらす。その反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、有機溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン）中、第三級有機アミン（例えば、トリエチルアミン）の存在下で行われる。次に、その生成物は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。その反応は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９７７，７０４に記載されるように、トルエンまたはエタノール中、室温〜約８０℃で行われる。
【０３７６】
スキーム３３、例６は、カルバマートの調製を説明し、ここで、カーボネート（Ｒ”Ｏ）２ＣＯ、Ｓ３３．１４は、アルコールＳ３３．５と反応されて、中間体アルキルオキシカルボニルＳ３３．１５をもたらす。次に、後者の試薬は、アミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。試薬Ｓ３３．１５がヒドロキシベンズトリアゾールＳ３３．１９から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９３，９０８に記載され；試薬Ｓ３３．１５がＮ−ヒドロキシスクシンイミドＳ３３．２０から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９２，２７８１に記載され；試薬Ｓ３３．１５が２−ヒドロキシピリジンＳ３３．２３から誘導される手順は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，４２５１に記載され；試薬Ｓ３３．１５が４−ニトロフェノールＳ３３．２４から誘導される手順は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９９３，１０３に記載される。等モル量のアルコールＲＯＨとカーボネートＳ３３．１４との間の反応は、不活性有機溶媒中、室温で行われる。
【０３７７】
スキーム３３、例７は、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６からのカルバマートの調製を説明する。この手順において、クロロギ酸アルキルＳ３３．６は、アジド（例えば、アジ化ナトリウム）と反応されて、アルコキシカルボニルアジドＳ３３．１６をもたらす。次に、後者の化合物は、等モル量のアミンＲ’ＮＨ２と反応されて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。その反応は、例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，１９８２，４０４に記載されるように、極性非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド）中、室温で行われる。
【０３７８】
スキーム３３、例８は、アルコールＲＯＨとアミンＳ３３．１７のクロロホルミル誘導体との間の反応によるカルバマートの調製を説明する。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４７に記載される）において、反応物は、室温で、非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下にて、合わせられて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。
【０３７９】
スキーム３３、例９は、アルコールＲＯＨとイソシアネートＳ３３．１８との間の反応によるカルバマートの調製を説明する。この手順（これは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒ．Ｂ．Ｗａｇｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．Ｚｏｏｋ，Ｗｉｌｅｙ，１９５３，ｐ．６４５に記載される）において、反応物は、非プロトン性溶媒（例えば、エーテルまたはジクロロメタンなど）中、室温で合わせられて、カルバマートＳ３３．７をもたらす。
【０３８０】
スキーム３３、例１０は、アルコールＲＯＨとアミンＲ’ＮＨ２との間の反応によるカルバマートの調製を説明する。この手順（これは、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９７２，３７３で記述されている）において、反応物は、非プロトン性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、第三級塩基（例えば、トリエチルアミン）およびセレンの存在下にて、室温で合わせられる。その溶液に一酸化炭素が通され、反応が進行して、カルバマートＳ３３．７をもたらす。
【０３８１】
（スキーム３３．カルバマートの調製）
一般的反応
【０３８２】
【化９４】
2009501724.tif 000097
例
【０３８３】
【化９５】
2009501724.tif 000098
【０３８４】
【化９６】
2009501724.tif 000099
（カルボアルコキシ置換ホスホネートビスアミデート、モノアミデート、ジエステルおよびモノエステルの調製）
ホスホン酸をアミデートおよびエステルに変換する多数の方法が利用可能である。ある群の方法において、このホスホン酸は、単離され、活性化された中間体（例えば、塩化ホスホリル）に変換されるか、またはアミンまたはヒドロキシ化合物との反応のためにその場で（ｉｎ  ｓｉｔｕ）活性化されるかのいずれかである。
【０３８５】
ホスホン酸の塩化ホスホリルへの変換は、塩化チオニルとの反応により（例えば、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ，１９８３，５３，４８０，Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載される）、または塩化オキサリルとの反応により（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９４，１１６，３２５１またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，５９，６１４４に記載される）、または五塩化リンとの反応により（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２で記載される）、達成される。次に、生じた塩化ホスホリルは、塩基の存在下で、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステル生成物をもたらす。
【０３８６】
ホスホン酸は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載されるように、カルボニルジイミダゾールとの反応により、活性化イミダゾリル誘導体に変換される。活性化スルホニルオキシ誘導体は、ホスホン酸の、塩化トリクロロメチルスルホニルまたは塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により得られる（これはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．（１９９６）７８５７またはＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：６６３に記載される）。次に、活性化されたスルホニルオキシ誘導体は、アミンまたはヒドロキシ化合物と反応されて、アミデートまたはエステルをもたらす。
【０３８７】
あるいは、そのホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、ジイミドカップリング物質の存在下で、合わせられる。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのカップリング反応によるホスホン酸アミデートおよびエステルの調製は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９９１）３１２またはＣｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．（１９８７）５２：２７９２に記載される。ホスホン酸の活性化およびカップリングのためのエチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドの使用は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（２００１）４２：８８４１またはＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ＆Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（２０００）１９：１８８５に記載される。
【０３８８】
ホスホン酸からアミデートおよびエステルを調製するための多数のさらなるカップリング試薬が記載されている。その物質としては、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ならびにＰＹＢＯＰおよびＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，５２１４およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：３８４２に記載される）、メシチレン−２−スルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＭＳＮＴ）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９６）３９：４９５８に記載される）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９８４）４９：１１５８に記載される）、１−（２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル−３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（ＴＰＳＮＴ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（１９９８）８：１０１３に記載される）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢｒｏＰ）（Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，（１９９６）３７：３９９７に記載される）、２−クロロ−５，５−ジメチル−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホスフィナン（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ  １９９５，１４，８７１に記載される）、およびクロロリン酸ジフェニル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８８，３１，１３０５に記載される）が挙げられる。
【０３８９】
ホスホン酸は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、アミデートおよびエステルに変換され、ここで、そのホスホン酸およびアミンまたはヒドロキシ反応物は、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、合わせられる。その手順は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，６４３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，４０，３８４２に記載される。
【０３９０】
ホスホン酸エステルはまた、適切な塩基の存在下で、ホスホン酸とハロ化合物との間の反応により、得られる。その方法は、例えば、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６、またはＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．，Ｉ，１９９３，１９，２３０３，またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２、またはＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００２，４３，１１６１に記載される。
【０３９１】
スキーム３４〜３７は、ホスホネートエステルおよびホスホン酸の、カルボアルコキシ置換ホスホンビスアミデートへの変換（スキーム３４）、ホスホンアミデートへの変換（スキーム３５）、ホスホネートモノエステルへの変換（スキーム３６）およびホスホネートジエステル（スキーム３７）への変換を説明する。スキーム３８は、ｇｅｍ−ジアルキルアミノホスホネート試薬の合成を説明する。
【０３９２】
スキーム３４は、ホスホネートジエステルＳ３４．１のホスホンビスアミデートＳ３４．５への変換のための種々の方法を説明する。ジエステルＳ３４．１（前述のように調製される）は、モノエステルＳ３４．２またはホスホン酸Ｓ３４．６のいずれかに加水分解される。これらの変換のために用いられる方法は、上に記載される。モノエステルＳ３４．２は、アミノエステルＳ３４．９との反応により、モノアミデートＳ３４．３へと変換され、ここで、Ｒ２基は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ４ｂ基は、二価アルキレン部分（例えば、ＣＨＣＨ３、ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）、ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）など）、または天然もしくは修飾アミノ酸中に存在している側鎖基であり；そしてＲ５ｂ基は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）；Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、フェニルまたは置換フェニル）；あるいはＣ６〜Ｃ２０アリールアルキル（例えば、ベンジルまたはベンズヒドリル）である。その反応物は、必要に応じて活性化剤（例えば、ヒドロキシベンズトリアゾール）の存在下で（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（１９５７）７９：３５７５に記載される）、カップリング物質（例えば、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド））の存在下で、合わされて、アミデート生成物Ｓ３４．３を生成する。そのアミデート形成反応はまた、カップリング物質（例えば、ＢＯＰ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）６０：５２１４に記載される）、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ、ＰＹＢＯＰ、およびアミドおよびエステルの調製のために用いられる類似のカップリング物質）の存在下で行われる。あるいは、反応物Ｓ３４．２およびＳ３４．９は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応により、モノアミデートＳ３４．３に変換される。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によるアミデートの調製は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９５）３８：２７４２に記載される。等モル量のその反応物質は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で、合わせられる。そのように得られたモノアミデートエステルＳ３４．３は、次に、アミデートホスホン酸Ｓ３４．４に変換される。その加水分解反応に使用される条件は、前述のように、Ｒ１基の性質に依存する。次に、ホスホン酸アミデートＳ３４．４は、上述のように、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．５を生成する（ここで、それらのアミノ置換基は、同一でも異なっていてもよい）。あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ２，Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．９）で同時に処理され得る。次に、生じたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０３９３】
スキーム３４
【０３９４】
【化９７】
2009501724.tif 000100
この手順の一例は、スキーム３４、例１に示される。この手順において、ホスホン酸ジベンジルＳ３４．１４は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，６０，２９４６に記載されるように、トルエン中、還流で、ジアザビシクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）と反応されて、ホスホン酸モノベンジルＳ３４．１５をもたらす。次に、その生成物は、ピリジン中、等モル量のアラニン酸エチルＳ３４．１６およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、アミデート生成物Ｓ３４．１７をもたらす。次に、ベンジル基が、例えば、パラジウム触媒による水素化分解によって除去されて、一塩基酸生成物Ｓ３４．１８をもたらす（これは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０（２３）：３８４２によると、不安定であり得る）。次に、この化合物Ｓ３４．１８は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，２７４２に記載されるように、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応で、ロイシン酸エチルＳ３４．１９、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２０をもたらす。
【０３９５】
上の手順を使用するが、ロイシン酸エチルＳ３４．１９またはアラニン酸エチルＳ３４．１６の代わりに異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３９６】
あるいは、ホスホン酸Ｓ３４．６は、上に記載されるカップリング反応の使用により、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。その反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５中に存在する窒素関連置換基は、同一である）または２段階（この場合、この窒素関連置換基は、異なり得る）で行われる。
【０３９７】
上記方法の一例は、スキーム３４、例２に示される。この手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，１０６３に記載されるように、ピリジン溶液中で、過剰のフェニルアラニン酸エチルＳ３４．２１およびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２２が得られる。
【０３９８】
上の手順を使用するが、フェニルアラニン酸エチルの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０３９９】
さらなる代替として、ホスホン酸Ｓ３４．６は、モノまたはビス−活性化誘導体Ｓ３４．７に変換され、ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾリル、トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキシなど）である。ホスホン酸の塩化物Ｓ３４．７（Ｌｖ＝Ｃｌ）への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ，ｅｄｓ，Ｗｉｌｅｙ，１９７６，ｐ．１７に記載されるように、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなどとの反応により行われる。ホスホン酸のモノイミダゾリドＳ３４．７（Ｌｖ＝イミダゾリル）への変換は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載される。あるいは、そのホスホン酸は、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１０，１８８５に記載されるように、塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により活性化される。次に、その活性化された生成物は、塩基の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５が得られる。この反応は、１段階（この場合、生成物Ｓ３４．５中に存在する窒素置換基は、同じである）、または中間体Ｓ３４．１１を介する２段階（この場合、その窒素置換基は、異なり得る）で行われる。
【０４００】
これらの方法の例は、スキーム３４、例３および５に示される。スキーム３４、例３に説明される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｚｈ．Ｏｂｓｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍ．，１９５８，２８，１０６３に記載されるように、１０モル当量の塩化チオニルと反応されて、ジクロロ化合物Ｓ３４．２３が得られる。次に、その生成物は、還流温度で、極性非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）中、そして塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、セリン酸ブチルＳ３４．２４と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．２５をもたらす。
【０４０１】
上の手順を使用するが、セリン酸ブチルＳ３４．２４の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０２】
スキーム３４、例５に説明される手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１９９１，３１２に記載されるように、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．Ｓ３２が得られる。次に、その生成物は、アセトニトリル溶液中、室温で、１モル当量のアラニン酸エチルＳ３４．３３と反応されて、一置換生成物Ｓ３４．Ｓ３４を生成する。次に、後者の化合物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、活性化中間体Ｓ３４．３５が生成し、次に、この生成物は、同じ条件下で、Ｎ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３６が得られる。
【０４０３】
上の手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３４．３３またはＮ−メチルアラニン酸エチルＳ３４．３３ａの代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０４】
中間体モノアミデートＳ３４．３はまた、上に記載される手順を使用して、最初にモノエステルを活性化誘導体Ｓ３４．８（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、ハロ、イミダゾリルなど））に変換することにより、モノエステルＳ３４．２から調製される。次に、生成物Ｓ３４．８は、塩基（例えば、ピリジン）の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、中間体モノアミデート生成物Ｓ３４．３が得られる。次に、後者の化合物は、上に記載されるように、Ｒ１基を除去することにより、そして、その生成物をアミノエステルＳ３４．９とカップリングさせることにより、ビスアミデートＳ３４．５に変換される。
【０４０５】
この手順の一例（ここで、上記ホスホン酸は、クロロ誘導体Ｓ３４．２６への変換により、活性化される）は、スキーム３４、例４に示される。この手順において、ホスホン酸モノベンジルエステルＳ３４．１５は、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ．，１９９４，３５，４０９７に記載されるように、ジクロロメタン中、塩化チオニルと反応されて、塩化ホスホリルＳ３４．２６をもたらす。次に、その生成物は、アセトニトリル溶液中、室温で、１モル当量の３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３４．２８を生成する。後者の化合物は、酢酸エチル中、５％パラジウム炭素触媒で水素化されて、一塩基酸生成物Ｓ３４．２９を生成する。その生成物は、テトラヒドロフラン中、等モル量のアラニン酸ブチルＳ３４．３０、トリフェニルホスフィン、ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリエチルアミンとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング手順に供されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３１が得られる。
【０４０６】
上の手順を使用するが、３−アミノ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３４．２７またはアラニン酸ブチルＳ３４．３０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４０７】
活性化ホスホン酸誘導体Ｓ３４．７はまた、ジアミノ化合物Ｓ３４．１０を介して、ビスアミデートＳ３４．５へと変換される。アンモニアとの反応による、活性化ホスホン酸誘導体（例えば、塩化ホスホリル）の対応するアミノアナログＳ３４．１０への変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｇ．Ｍ．Ｋｏｓｏｌａｐｏｆｆ，Ｌ．Ｍａｅｉｒ著、Ｗｉｌｅｙ，１９７６に記載される。次に、ビスアミノ化合物Ｓ３４．１０は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中、塩基（例えば、４，４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）または炭酸カリウム）の存在下で、高温でハロエステルＳ３４．１２（Ｈａｌ＝ハロゲン、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と反応されて、ビスアミデートＳ３４．５を生成する。あるいは、Ｓ３４．６は、２種の異なるアミノエステル試薬（すなわち、Ｒ４ｂまたはＲ５ｂが異なるＳ３４．１２）で同時に処理され得る。次に、生じたビスアミデート生成物Ｓ３４．５の混合物は、例えば、クロマトグラフィーにより、分離可能であり得る。
【０４０８】
この手順の一例は、スキーム３４、例６に示される。この方法において、ジクロロホスホネートＳ３４．２３は、アンモニアと反応されて、ジアミドＳ３４．３７をもたらす。この反応は、水溶液、アルコール水溶液またはアルコール溶液中、還流温度で行われる。次に、生じたジアミノ化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で、そして必要に応じて触媒量のヨウ化カリウムの存在下で、極性有機溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン）中、約１５０℃で、２モル当量の２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８と反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．３９をもたらす。
【０４０９】
上の手順を使用するが、２−ブロモ−３−メチル酪酸エチルＳ３４．３８の代わりに、異なるハロエステルＳ３４．１２を使用する場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。
【０４１０】
スキーム３４に示される手順はまた、ビスアミデートの調製に適用可能であり、ここで、そのアミノエステル部分は、異なる官能基を取り込む。スキーム３４、例７は、チロシンから誘導されるビスアミデートの調製を説明する。この手順において、モノイミダゾリドＳ３４．３２は、例５に記載されるように、チロシン酸プロピルＳ３４．４０と反応されて、モノアミデートＳ３４．４１を生成する。この生成物は、カルボニルジイミダゾールと反応されて、イミダゾリドＳ３４．４２が得られ、この物質は、さらなるモル当量のチロシン酸プロピルと反応されて、ビスアミデート生成物Ｓ３４．４３を生成する。
【０４１１】
上の手順を使用するが、チロシン酸プロピルＳ３４．４０の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を用いる場合、対応する生成物Ｓ３４．５が得られる。上の手順の２段階で使用されるアミノエステルは、同じであっても異なっていてもよく、その結果、同一または異なるアミノ置換基を有するビスアミデートが調製される。
【０４１２】
スキーム３５は、ホスホネートモノアミデートの調製のための方法を説明する。
【０４１３】
一つの手順において、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、活性化誘導体Ｓ３４．８へと変換される。次にこの化合物は、上に記載されるように、塩基の存在下で、アミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノアミデート生成物Ｓ３５．１をもたらす。
【０４１４】
上記手順は、スキーム３５、例１に説明される。この方法において、ホスホン酸モノフェニルＳ３５．７は、Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ．，１９８３，３２，３６７に記載されるように、例えば、塩化チオニルと反応されて、クロロ生成物Ｓ３５．８が得られる。次に、その生成物は、スキーム３４に記載されるように、アラニン酸エチルＳ３と反応されて、アミデートＳ３５．１０を生成する。
【０４１５】
上の手順を使用するが、アラニン酸エチルＳ３５．９の代わりに、異なるアミノエステルＳ３４．９を使用する場合、対応する生成物Ｓ３５．１が得られる。
【０４１６】
あるいは、ホスホネートモノエステルＳ３４．１は、スキーム３４に記載されるように、アミノエステルＳ３４．９とカップリングされて、アミデートＳ３３５．１を生成する。必要である場合、次に、Ｒ１置換基は、初期開裂により変化されて、ホスホン酸Ｓ３５．２をもたらす。この変換の手順は、Ｒ１基の性質に依存しており、そして上に記載される。次に、そのホスホン酸は、アミンおよびホスホン酸のカップリングについてスキーム３４に記載される同じカップリング手順（カルボジイミド、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２、ＰＹＢＯＰ、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応など）を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨ（ここで、Ｒ３基は、アリール、複素環、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキルなどである）との反応により、エステルアミデート生成物Ｓ３５．３に変換される。
【０４１７】
【化９８】
2009501724.tif 000101
【０４１８】
【化９９】
2009501724.tif 000102
【０４１９】
【化１００】
2009501724.tif 000103
この方法の例は、スキーム３５、例２および３に示される。例２に示される順序において、ホスホン酸モノベンジルＳ３５．１１は、上に記載される方法のうちの１つを使用して、アラニン酸エチルとの反応により、モノアミデートＳ３５．１２へと変換される。次に、そのベンジル基は、酢酸エチル溶液中、５％パラジウム炭素触媒での接触水素化により除去されて、ホスホン酸アミデートＳ３５．１３をもたらす。次に、その生成物は、例えば、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２００１，４２，８８４１に記載されるように、ジクロロメタン溶液中で、等モル量の１−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドおよびトリフルオロエタノールＳ３５．１４と室温で反応されて、アミデートエステルＳ３５．１５を生成する。
【０４２０】
スキーム３５、例３で示される順序において、モノアミデートＳ３５．１３は、テトラヒドロフラン溶液中で、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６と室温でカップリングされて、アミデートエステル生成物Ｓ３５．１７を生成する。
【０４２１】
上の手順を使用するが、アラニン酸エチル生成物Ｓ３５．１２の代わりに、異なる一塩基酸Ｓ３５．２を使用ある場合、そして、トリフルオロエタノールＳ３５．１４または４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジンＳ３５．１６の代わりに、異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを使用する場合、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４２２】
あるいは、活性化ホスホネートエステルＳ３４．８は、アンモニアと反応されて、アミデートＳ３５．４を生成する。次に、その生成物は、スキーム３４に記載されるように、塩基の存在下にて、ハロエステルＳ３５．５と反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．６を生成する。適宜、Ｒ１基の性質は、上に記載される手順を使用して変化され、生成物Ｓ３５．３が得られる。この方法は、スキーム３５、例４に説明される。この順序において、モノフェニルホスホリルクロリドＳ３５．１８は、スキーム３４に記載されるように、アンモニアと反応されて、アミノ生成物Ｓ３５．１９を生成する。次に、この物質は、Ｎ−メチルピロリジノン溶液中、１７０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０および炭酸カリウムと反応されて、アミデート生成物Ｓ３５．２１をもたらす。
【０４２３】
これらの手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸ブチルＳ３５．２０の代わりに、異なるハロエステルＳ３５．５を使用する場合、対応する生成物Ｓ３５．６が得られる。
【０４２４】
モノアミデート生成物Ｓ３５．３はまた、二重に活性化されたホスホネート誘導体Ｓ３４．７から調製される。この手順において（その例は、Ｓｙｎｌｅｔｔ．，１９９８，１，７３に記載される）、中間体Ｓ３４．７は、限定量のアミノエステルＳ３４．９と反応されて、モノ置換生成物Ｓ３４．１１が得られる。次に、後者の化合物は、極性有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中で、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、モノアミデートエステルＳ３５．３を生成する。
【０４２５】
上記方法は、スキーム３５、例５に説明される。この方法において、二塩化ホスホリルＳ３５．２２は、ジクロロメタン溶液中、１モル当量のＮ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３およびジメチルアミノピリジンと反応されて、モノアミデートＳ３５．２４を生成する。次に、その生成物は、炭酸カリウムを含むジメチルホルムアミド中で、フェノールＳ３５．２５と反応されて、エステルアミデート生成物Ｓ３５．２６を生成する。
【０４２６】
これらの手順を使用するが、Ｎ−メチルチロシン酸エチルＳ３５．２３またはフェノールＳ３５．２５の代わりに、アミノエステルＳ３４．９および／またはヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いる場合、対応する生成物Ｓ３５．３が得られる。
【０４２７】
【化１０１】
2009501724.tif 000104
【０４２８】
【化１０２】
2009501724.tif 000105
スキーム３６は、カルボアルコキシ置換ホスホネートジエステルの調製のための方法を説明し、ここで、そのエステル基のうちの１個は、カルボアルコキシ置換基を取り込む。
【０４２９】
一つの手順において、ホスホネートモノエステルＳ３４．１（これは、上に記載されるように調製される）は、上に記載される方法のうちの１つを用いて、ヒドロキシエステルＳ３６．１（ここで、Ｒ４ｂ基およびＲ５ｂ基は、スキーム３４に記載されるとおりである）とカップリングされる。例えば、等モル量のその反応物質は、カルボジイミド（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド）の存在下でカップリングされ（Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９６３，６０９に記載される）、そして必要に応じて、ジメチルアミノピリジンの存在下で（Ｔｅｔ．，１９９９，５５，１２９９７に記載される）カップリングされる。その反応は、不活性溶媒中、室温で行われる。
【０４３０】
上記手順は、スキーム３６、例１で説明される。この方法において、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、ジクロロメタン溶液中、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０とカップリングされて、ホスホネート混合ジエステルＳ３６．１１が生成する。
【０４３１】
この手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３６．１０の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３３．１を使用する場合、対応する生成物Ｓ３３．２が得られる。
【０４３２】
ホスホネートモノエステルＳ３４．１の混合ジエステルＳ３６．２への変換はまた、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００１，６４３に記載されるように、ヒドロキシエステルＳ３６．１とのＭｉｔｓｕｎｏｂｕカップリング反応により、達成される。この方法において、反応物３４．１およびＳ３６．１は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中、トリアリールホスフィンおよびジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下で合わせられて、混合ジエステルＳ３６．２が得られる。Ｒ１置換基は、前述の方法を使用して、開裂により変化され、一塩基酸生成物Ｓ３６．３をもたらす。次に、その生成物は、例えば、上に記載される方法を使用して、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨとカップリングされて、ジエステル生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４３３】
上記手順は、スキーム３６、例２で説明される。この方法において、ホスホン酸モノアリルＳ３６．１２は、テトラヒドロフラン溶液中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下で、乳酸エチルＳ３６．１３とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１４が得られる。その生成物は、前述のように、アセトニトリル中で、トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロライド（Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ触媒）と反応されて、アリル基を除去し、そして一塩基酸生成物Ｓ３６．１５を生成する。次に、後者の化合物は、ピリジン溶液中、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、室温で、１モル当量の３−ヒドロキシピリジンＳ３６．１６とカップリングされて、混合ジエステルＳ３６．１７を生成する。
【０４３４】
上の手順を使用するが、乳酸エチルＳ３６．１３または３−ヒドロキシピリジンの代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１および／または異なるヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨを用いる場合、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４３５】
混合ジエステルＳ３６．２はまた、活性化モノエステルＳ３６．５の中間体（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｃｙ）を介して、モノエステルＳ３４．１から得られる。この手順において、モノエステルＳ３４．１は、五塩化リンとの反応により（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，３２９に記載される）、あるいは塩化チオニルもしくは塩化オキサリル（Ｌｖ＝Ｃｌ）、またはピリジン中の塩化トリイソプロピルベンゼンスルホニルとの反応により（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，２０００，１９，１８８５に記載される）、あるいはカルボニルジイミダゾールとの反応により（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，１２８４に記載される）、活性化化合物Ｓ３６．５に変換される。次に、生じた活性化モノエステルは、上に記載されるように、ヒドロキシエステルＳ３６．１と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２を生成する。
【０４３６】
上記手順は、スキーム３６、例３で説明される。この順序において、ホスホン酸モノフェニルＳ３６．９は、アセトニトリル溶液中、７０℃で、１０当量の塩化チオニルと反応され、塩化ホスホリルＳ３６．１９を生成する。次に、その生成物は、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中で、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０と反応されて、混合ジエステルＳ３６．２１が得られる。
【０４３７】
上の手順を使用するが、４−カルバモイル−２−ヒドロキシ酪酸エチルＳ３６．２０に代えて、異なるヒドロキシエステルＳ３６．１を使用する場合、対応する生成物Ｓ３６．２が得られる。
【０４３８】
混合ホスホネートジエステルはまた、Ｒ３Ｏ基の中間体Ｓ３６．３への取り込み（ここで、そのヒドロキシエステル部分は、既に取り込まれている）のための代替経路により、得られる。この手順において、一塩基酸中間体Ｓ３６．３は、先に記述したように、活性化誘導体Ｓ３６．６（ここで、Ｌｖは、脱離基（例えば、クロロ、イミダゾールなどである））へと変換される。次に、その活性化中間体は、塩基の存在下で、ヒドロキシ化合物Ｒ３ＯＨと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．４を生成する。
【０４３９】
上記方法は、スキーム３６、例４で説明される。この順序において、ホスホネート一塩基酸Ｓ３６．２２は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，４６４８に記載されるように、コリジンを含むテトラヒドロフラン中で、塩化トリクロロメタンスルホニルと反応されて、トリクロロメタンスルホニルオキシ生成物Ｓ３６．２３を生成する。その化合物は、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４と反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２５を生成する。
【０４４０】
上の手順を使用するが、３−（モルホリノメチル）フェノールＳ３６．２４の代わりに、異なるアルコールＲ３ＯＨを使用する場合、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４４１】
ホスホネートエステルＳ３６．４はまた、モノエステルＳ３４．１に対して実行されるアルキル化反応により得られる。一塩基酸Ｓ３４．１とハロエステルＳ３６．７との間の反応は、極性溶媒中、塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミン（Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載される）またはトリエチルアミン（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，１３７２に記載される）の存在下で行われるか、あるいは非極性溶媒（例えば、ベンゼン）中、１８−クラウン−６の存在下で（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，１９９５，２５，３５６５に記載される）行われる。
【０４４２】
上記方法は、スキーム３６、例５で説明される。この手順において、一塩基酸Ｓ３６．２６は、ジメチルホルムアミド中、８０℃で、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、混合ジエステル生成物Ｓ３６．２８をもたらす。
【０４４３】
上の手順を使用するが、２−ブロモ−３−フェニルプロピオン酸エチルＳ３６．２７の代わりに、異なるハロエステルＳ３６．７を使用する場合、対応する生成物Ｓ３６．４が得られる。
【０４４４】
【化１０３】
2009501724.tif 000106
【０４４５】
【化１０４】
2009501724.tif 000107
【０４４６】
【化１０５】
2009501724.tif 000108
スキーム３７は、ホスホネートジエステルを調製する方法を説明し、ここで、エステル置換基の両方は、カルボアルコキシ基を取り込む。
【０４４７】
その化合物は、ホスホン酸Ｓ３４．６から、直接的または間接的に調製される。一つの選択では、そのホスホン酸は、スキーム３４〜３６で先に記載される条件（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは類似の試薬を使用するカップリング反応）を使用して、またはＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下にて、ヒドロキシエステルＳ３７．２とカップリングされ、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、そのエステル置換基は、同一である）をもたらす。
【０４４８】
この方法は、スキーム３７、例１で説明される。この手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、Ａｌｄｒｉｔｈｉｏｌ−２およびトリフェニルホスフィンの存在下で、ピリジン中、約７０℃で３モル当量の乳酸ブチルＳ３７．５と反応されて、ジエステルＳ３７．６をもたらす。
【０４４９】
上の手順を使用するが、乳酸ブチルＳ３７．５の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を使用する場合、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５０】
あるいは、ジエステルＳ３７．３は、ホスホン酸Ｓ３４．６をハロエステルＳ３７．１でアルキル化することにより、得られる。そのアルキル化反応は、エステルＳ３６．４の調製についてスキーム３６に記載される通りに行われる。
【０４５１】
この方法は、スキーム３７、例２で説明される。この手順において、ホスホン酸Ｓ３４．６は、ジメチルホルムアミド中、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，５９，１０５６に記載されるように、約８０℃で過剰の３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７およびジイソプロピルエチルアミンと反応されて、ジエステルＳ３７．８を生成する。
【０４５２】
上の手順を使用するが、３−ブロモ−２−メチルプロピオン酸エチルＳ３７．７の代わりに、異なるハロエステルＳ３７．１を使用する場合、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５３】
ジエステルＳ３７．３はまた、ホスホン酸の活性化誘導体Ｓ３４．７の、ヒドロキシエステルＳ３７．２との置換反応により得られる。その置換反応は、極性溶媒中で、適当な塩基の存在下で、スキーム３６に記載される通りに行われる。その置換反応は、過剰のヒドロキシエステルの存在下で行われ、ジエステル生成物Ｓ３７．３（ここで、そのエステル置換基は、同一である）をもたらすか、あるいは限定された量の異なるヒドロキシエステルと連続的に反応されて、ジエステルＳ３７．３（ここで、そのエステル置換基は、異なる）が調製される。
【０４５４】
上記方法は、スキーム３７、例３および４で説明される。例３に示されるように、二塩化ホスホリルＳ３５．２２は、炭酸カリウムを含むテトラヒドロフラン中で、３モル当量の３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１０が得られる。
【０４５５】
上の手順を使用するが、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピオン酸エチルＳ３７．９の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２を用いる場合、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５６】
スキーム３７、例４は、等モル量の二塩化ホスホリルＳ３５．２２および２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１との間の置換反応（それによりモノエステル生成物Ｓ３７．１２が生成する）を記述する。この反応は、アセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下で、７０℃で行われる。次に、生成物Ｓ３７．１２は、同じ条件下で、１モル当量の乳酸エチルＳ３７．１３と反応されて、ジエステル生成物Ｓ３７．１４が得られる。
【０４５７】
上の手順を使用するが、２−メチル−３−ヒドロキシプロピオン酸エチルＳ３７．１１および乳酸エチルＳ３７．１３の代わりに、異なるヒドロキシエステルＳ３７．２との連続反応を用いる場合、対応する生成物Ｓ３７．３が得られる。
【０４５８】
【化１０６】
2009501724.tif 000109
【０４５９】
【化１０７】
2009501724.tif 000110
２，２−ジメチル−２−アミノエチルホスホン酸中間体は、スキーム５の経路により、調製され得る。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドのアセトンとの縮合により、スルフィニルイミンＳ３８．１１が得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，１２）。Ｓ３８．１１へのジメチルメチルホスホン酸リチウムの付加は、Ｓ３８．１２をもたらす。Ｓ３８．１２を酸性メタノール分解すると、アミンＳ３８．１３を提供する。アミンのＣｂｚ基での保護、およびメチル基の除去は、ホスホン酸Ｓ３８．１４を生成し、これは、先に報告した方法を使用して、所望のＳ３８．１５（スキーム３８ａ）に変換され得る。化合物Ｓ３８．１４の代替的な合成もまた、スキーム３８ｂで示される。商業的に入手可能な２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールは、文献の方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９２，５７，５８１３；Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．１９９７，８，８９３）に従って、アジリジンＳ３８．１６に変換される。ホスファイトのアジリジン開環により、Ｓ３８．１７が得られる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８０，２１，１６２３）。Ｓ３８．１７の再保護は、Ｓ３８．１４をもたらす。
【０４６０】
【化１０８】
2009501724.tif 000111
別の実施形態において、本発明は、結合体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、その結合体は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物である。
【０４６１】
（例示的な実施形態）
本発明の例示的な実施形態は、一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ：
【０４６２】
【化１０９】
2009501724.tif 000112
【０４６３】
【化１１０】
2009501724.tif 000113
の化合物（そのエナンチオマーを含む）、またはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含み、ここで：
Ｒ１は、一つまたは一つより多いＡ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ハロアルキル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２−から独立して選択され、；
Ｒ２は、（Ｃ２−１０）アルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、または（Ｃ１−４）アルキル−（Ｃ３−７）シクロアルキルであり、
ここで、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、（Ｃ１−３）アルキルで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記アルキル、上記シクロアルキル、および上記アルキル−シクロアルキルは、ヒドロキシおよびＯ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換もしくは二置換され得るか、または、
上記アルキル基のそれぞれは、ハロゲンで一置換、二置換、もしくは三置換され得るか、または、
上記シクロアルキル基のそれぞれは、５員、６員、もしくは７員であり、互いに直接連結されない一個または二個の−ＣＨ２−基は−Ｏ−で置換され得、このＯ原子が、少なくとも二個のＣ原子を介してＲ２が結合しているＮ原子に連結されるか、あるいは
Ｒ２は、フェニル、（Ｃ１−３）アルキル−フェニル、ヘテロアリール、または（Ｃ１−３）アルキル−ヘテロアリールであり、
ここで、そのヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個〜３個のへテロ原子を有する５員または６員の基であり、上記フェニル基および上記ヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−４）アルキル、Ｓ−（Ｃ１−４）アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ（（Ｃ１−４）アルキル）、および−Ｎ（（Ｃ１−４）アルキル）２、−ＣＯＮＨ２および−ＣＯＮＨ−（Ｃ１−４）アルキルから選択される置換基で一置換、二置換、または三置換され得る；
から選択され、
Ｒ３は、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキルであり；
Ｌは、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｌ１は、一つまたは一つより多いＡ３でそれぞれ必要に応じて置換されたＣ、Ｏ、ＳまたはＮから独立して選択され、但し、連続するＮは３個以下であり；
Ｚは、Ａ３で必要に応じて置換されたＯ、Ｓ、Ｃ、またはＮであり；
Ｚ２ａは、Ｈ、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルキニルであり、ここで任意の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、もしくはＮから選択されるヘテロ原子で置換され得るか、またはＺ２ａは、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ１もしくは任意のＡ３とともに炭素環もしくは複素環を必要に応じて形成し；
Ｚ２ｂは、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、（Ｃ２−８）アルキニルであり;
Ｑ１は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２−８）アルケニル、または（Ｃ２−８）アルキニルであり；
Ａ３は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨ−、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミド、イミド、イミノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、シクロアルキル、ニトロ、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、複素環、ヘテロアリール、
【０４６４】
【数１８】
2009501724.tif 000114
−（ＣＨ２）ｍ−複素環、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｍｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドから独立して選択され、
ここでそれぞれは、必要に応じてＲ１で置換された、−Ｒ１、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＡ２）（Ｎ（Ａ２）２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（ＯＡ２）、−Ｐ（Ｏ）（Ａ２）（Ｎ（Ａ２）２）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｎ（Ａ２）２）（Ｎ（Ａ２）２）、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、炭素環、複素環、アラルキル、アリールスルホンアミド、アリールアルキルスルホンアミド、アリールオキシスルホンアミド、アリールオキシアルキルスルホンアミド、アリールオキシアリールスルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アルキルオキシスルホンアミド、アルキルオキシアルキルスルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ複素環、−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＣ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、またはアルコキシアリールスルホンアミドで必要に応じて置換され得るか、あるいは、
Ａ３は、任意の他のＡ３またはＱ１ともに炭素環もしくは複素環を形成し；
Ａ２は、Ａ３で必要に応じて置換された、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミノ、アミノ酸、アルコキシ、アリールオキシ、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、またはアリールスルホンアミドから独立して選択され；
ｒは、１〜２であり；
ｍは、０〜６であり；そして
ｑは、１〜１０である。
【０４６５】
本発明は
【０４６６】
【化１１１】
2009501724.tif 000115
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０４６７】
本発明は、有効量の本発明の化合物または結合体、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を、薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物を提供する。
【０４６８】
本発明はまた、薬剤化合物の細胞蓄積および保持を向上させる方法に関し、したがって、それらの治療的価値および診断的価値を改善させ、一つまたは一つより多いホスホネート基を上記化合物に連結させる工程を包含する。
【０４６９】
本発明は、ＨＣＶを阻害する方法を提供し、その方法は、ＨＣＶ活性に関連する状態に苦しむ哺乳動物に、ＨＣＶを阻害するための有効量の本発明の化合物を提供する工程を包含する。
【０４７０】
本発明はまた、医学的治療における使用のための（好ましくは、ＨＣＶの阻害における使用、またはＨＣＶ活性に関連する状態の阻害における使用のための）本発明の化合物、ならびに、ＨＣＶの阻害、または哺乳動物におけるＨＣＶ活性に関連する状態の処置のために有用な医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０４７１】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するために有用な、本明細書中に開示されるプロセスおよび新規の中間体を提供する。本発明の化合物の一部は、本発明の他の化合物を調製するために有用である。
【０４７２】
別の局面において、本発明は試料中のＨＣＶ活性を阻害する方法を提供し、その方法は、その試料を本発明の化合物または結合体で処置する工程を包含する。
【０４７３】
（例示的な実施形態の詳細な説明）
本発明の特定の実施形態について、参考文献は今や詳細に作製され、その例は付随する構造および式において説明される。本発明は、数多くの実施形態と連結して記載されるが、それらは、本発明の実施形態に対する本発明を制限するために意図されないことが理解される。一方、本発明は、すべての代替、改変、および等価物を網羅し、それらは実施形態により定義されるように、本発明の範囲内に包含され得る。
【０４７４】
本発明は、次の非限定的な実施例により説明される：
【実施例】
【０４７５】
（実施例１０８：化合物１０８の調製）
【０４７６】
【化１１２】
2009501724.tif 000116
工程１．Ｈ２Ｏ（２８ｍＬ）中のＮａ２ＳＯ３（６ｇ、４８ｍｍｏｌ）の溶液に、６−ブロモ−１−ヘキセン（５．４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を４時間にわたって加熱還流した。その反応混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で抽出した。水相を白色の固形物となるまでエバポレートし、真空下で２時間にわたって１３０℃で乾燥させた。生じた白色の固形物を、４時間にわたって１３０℃でＰＯＣｌ３（４０ｍＬ）を用いて処理した。溶媒をエバポレートし、乾燥させた。残渣をＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中に採り、０℃まで冷却した。この溶液にＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮＨ３（１００ｍＬ、２８％）水溶液を滴下した。添加後、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加え、そして二つの相を分離した。有機相をＨ２Ｏ（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物を、溶媒のエバポレーション後に収集した。
【０４７７】
【化１１３】
2009501724.tif 000117
工程２．室温で撹拌したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の酸（２．０ｇ、８．８ｍｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間にわたって６５℃まで加熱した。ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中スルホンアミド（２．６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液、続いてＤＢＵ（２．０ｍＬ）を加えた。添加後、反応混物を１４時間にわたって６５℃で加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。その乾燥物質を濾過し、溶媒をエバポレートした。残渣を、ＳｉＯ２カラム（１０−２０−３５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１．１ｇ）を得た。
【０４７８】
【化１１４】
2009501724.tif 000118
工程３．ＣＨ２Ｃｌ２（１３０ｍＬ）中の出発物質（２１０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液を、緩やかな流れのＮ２で、４０分間にわたって脱ガスした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒（Ｇ１、９３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間にわたって脱ガスした。次に反応混合物６５℃で６時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣をＳｉＯ２カラム（２０−３５−４５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（４０ｍｇ、１９％）を得た。
【０４７９】
【化１１５】
2009501724.tif 000119
工程４．ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の環状アシルスルホンアミド（１００ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＰｈＭｅと３回共沸した。粗製のＴＦＡ塩を、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥物質を濾過し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、化合物１０８を黄色の固形物（１５ｍｇ、１１％）として得た。
【０４８０】
【化１１６】
2009501724.tif 000120
（実施例１０９：化合物１０９の調製）
【０４８１】
【化１１７】
2009501724.tif 000121
工程１．実施例１０８を参照のこと。
【０４８２】
【化１１８】
2009501724.tif 000122
工程２．ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の出発物質（９８２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、緩やかな流れのＮ２で、４０分間にわたって脱ガスした。Ｇｒｕｂｂｓ触媒（Ｇ３１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、そして３０分間にわたって脱ガスした。次に反応混合物６５℃で２４時間にわたって加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、溶媒をエバポレートした。残渣をＳｉＯ２カラム（２０−３５−４５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（５１０ｍｇ、５６％）を得た。
【０４８３】
【化１１９】
2009501724.tif 000123
【０４８４】
【化１２０】
2009501724.tif 000124
工程３．ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の環状アシルスルホンアミド（９２ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＰｈＭｅと３回共沸した。粗製のＴＦＡ塩をＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に酸（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（６２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥物質を濾過し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、化合物１０９を黄色の固形物（３８ｍｇ、１６％）として得た。
【０４８５】
【化１２１】
2009501724.tif 000125
（実施例１１０：化合物１１０の調製）
【０４８６】
【化１２２】
2009501724.tif 000126
工程１．ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の環状アシルスルホンアミド（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルヒドラジド（１．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。次に、反応フラスコを、前もって熱した６５℃の油浴中に置いた。Ｅｔ３Ｎ（３８８ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残渣をＳｉＯ２カラム（２０−３５−４５％、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、所望の生成物（１６２ｍｇ、７０％）を得た。
【０４８７】
【化１２３】
2009501724.tif 000127
工程２．ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）中の環状アシルスルホンアミド（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＰｈＭｅと３回共沸した。粗製のＴＦＡ塩をＤＭＦ（２．０ｍＬ）で希釈し、この溶液に酸（２１７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（８９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１４時間にわたって撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥物質を濾過し、溶媒をエバポレートした。粗生成物をＨＰＬＣで精製し、黄色の固形物（３９ｍｇ、１６％）を得た。
【０４８８】
【化１２４】
2009501724.tif 000128
（生物学的アッセイの詳細）
（プロテアーゼインヒビターの評価）
（ＮＳ３酵素的有効性：）
精製されたＮＳ３プロテアーゼをＮＳ４Ａと複合体を形成させ、次に化合物の連続希釈物でインキュベートする（ＤＭＳＯを溶媒として使用）。反応を、二重標識ペプチド基質の添加により始め、生じた蛍光速度の増加を測定する。速度データの非線形回帰を行い、ＩＣ５０を計算する。遺伝子型１ｂプロテアーゼに対して、まず活性を測定する。遺伝子型１ｂに対して得られる有効性に依存して、さらなる遺伝子型（１ａ、２ａ、３）および／またはプロテアーゼインヒビター耐性酵素（Ｄ１６８Ｙ、Ｄ１６８Ｖ、またはＡ１５６Ｔ変異体）が試験され得る。ＢＩＬＮ−２０６１を、全アッセイの間コントロールとして使用する。代表的な化合物をこのアッセイで評価し、それらが約１μｍ未満のＩＣ５０を有することを見出した。
【０４８９】
（レプリコンの有効性および細胞毒性：）
Ｈｕｈ−ｌｕｃ細胞（Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ’ｓ  Ｉ３８９ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＮＳ３−３’／ＥＴ遺伝子型１ｂレプリコンを安定的に複製）を、化合物の連続希釈物で７２時間にわたって処理する（ＤＭＳＯを溶媒として使用）。レプリコンコピー数を、生物発光により測定し、非線形回帰を行い、ＥＣ５０を計算する。同じ薬剤希釈物で処理される平行するプレートを、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ細胞生存  能力アッセイを用いて細胞毒性について測定する。１ｂレプリコンに対して達成される有効性に依存して、化合物は、遺伝子型１ａレプリコンおよび／またはインヒビター耐性レプリコン（これは、Ｄ１６８ＹまたはＡ１５６Ｔ変異体をコードする）に対して試験され得る。ＢＩＬＮ−２０６１を、全アッセイの間コントロールとして使用する。
【０４９０】
（血清タンパク質のレプリコン有効性への効果）
レプリコンアッセイを、生理学的濃度のヒト血清アルブミン（４０ｍｇ／ｍｌ）または
【０４９１】
【化１２５−１】
2009501724.tif 000129
酸糖タンパク（１ｍｇ／ｍｌ）で補充した正常細胞培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）中で行う。ヒト血清タンパク質の存在下でのＥＣ５０を、正常培地中のＥＣ５０と比較して、有効性の倍数変化を決定する。
【０４９２】
（酵素的選択性：）
哺乳動物のプロテアーゼ（ブタ膵臓エラスターゼ、ヒト白血球エラスターゼ、プロテアーゼ３、およびカテプシンＤを含む）の阻害を、各酵素に対するそれぞれの基質についてのＫｍで測定する。各酵素についてのＩＣ５０を、ＮＳ３  １ｂプロテアーゼで得られたＩＣ５０と比較し、選択性を計算する。本発明の代表的な化合物は活性を示した。
【０４９３】
（ＭＴ−４細胞毒性：）
ＭＴ４細胞を、５日間の期間にわたって、化合物の連続希釈物で処理する。細胞の生存能力を、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイを用いて、処理期間の最後に測定し、そして非線形回帰を行い、ＣＣ５０を計算する。
【０４９４】
（ＥＣ５０で細胞と結合する化合物の濃度）
Ｈｕｈ−ｌｕｃ培地を、ＥＣ５０と等しい濃度で、化合物でインキュベートする。複数の時点（０〜７２時間）で、細胞を２×冷培地で洗浄し、そして８５％アセトニトリルで抽出し；各時点の培地の試料もまた抽出する。細胞および培地抽出物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析し、各画分における化合物のモル濃度を決定する。本発明の代表的な化合物は活性を示した。
【０４９５】
（溶解度および安定性）
溶解度は、１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液のアリコートを採取し、試験培地溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７．４、および０．１Ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ１．５）中、１００μＭの最終濃度で、ＤＭＳＯ総濃度が１％となるように、化合物を調製する。その試験培地溶液を室温でインキュベートし、１時間にわたって振とうする。次に、その溶液を遠心分離し、回収した上清を、ＨＰＬＣ／ＵＶでアッセイする。溶解度を、規定される試験溶液中で検出される化合物の量を、同じ濃度でＤＭＳＯ中で検出される量と比較することで計算する。３７℃で１時間、ＰＢＳでのインキュベーション後の化合物の安定性もまた決定する。
【０４９６】
（冷凍保存したヒト、イヌ、およびラット肝細胞における安定性：）
各化合物を、３７℃で肝細胞懸濁液（１００μＬ、８０，０００細胞／ウェル）中で、１時間までインキュベートする。冷凍保存した肝細胞を、血清を含まないインキュベーション培地中で再構成する。その懸濁液を、９６ウェルプレート（５０μＬ／ウェル）に移す。その化合物をインキュベーション培地中、２μＭまで希釈し、次に、肝細胞懸濁液を加えて、インキュベーションを開始する。試料を、インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後、および６０分後に採取し、反応を９０％アセトニトリル／１０％水中の０．３％蟻酸からなる混合物でクエンチする。各試料中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。肝細胞懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを単相指数関数にフィットさせることで決定する。そのデータをまた、内因性の肝細胞クリアランスおよび／または総肝クリアランスを表すためにスケールアップする。
【０４９７】
（ヒト、イヌ、およびラットからの肝Ｓ９画分における安定性）
各細胞を、１時間までＳ９懸濁液（５００μＬ、３ｍｇタンパク質／ｍＬ）中で３７℃でインキュベートする（ｎ＝３）。化合物をＳ９懸濁液に加え、インキュベーションを開始する。試料を、インキュベーションの開始から０分後、１０分後、３０分後、および６０分後に採取する。各試料中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて分析する。Ｓ９懸濁液中の化合物の消失半減期を、濃度−時間データを単相指数関数にフィットさせることで決定する。
【０４９８】
（Ｃａｃｏ−２透過性：）
化合物を、契約サービス（ｃｏｎｔｒａｃｔ  ｓｅｒｖｉｃｅ）を介してアッセイする（Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｅｘｔｏｎ，ＰＡ）。化合物を契約者に盲検様式で契約者に提供する。順方向（ＡからＢへ）および逆方向（ＢからＡへ）の双方の透過性を測定する。１２ウェルＣｏｓｔｅｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（登録商標）プレート内の、コラーゲンで被覆された、微小孔の、ポリカーボネート膜上でコンフルエントになるまで、Ｃａｃｏ−２単層を成長させる。化合物を順方向の透過性（ＡからＢへ）に対して先端側に投与し、逆方向の透過性（ＢからＡへ）に対して基底外側に投与する。細胞を３７℃で湿潤インキュベータ中、５％ＣＯ２でインキュベートする。インキュベーションの開始時、およびインキュベーションから１時間後、２時間後に、２００μＬのアリコートを容器のチャンバーから採取し、新鮮なアッセイ緩衝液と取り替える。各試料中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。見かけの透過性、Ｐａｐｐを計算する。
【０４９９】
（血漿タンパク質結合：）
血漿タンパク質結合を、平衡透析により測定する。各化合物を２μＭの最終濃度で、ブランクの血漿に加える（ｓｐｉｋｅ）。加えられた血漿およびリン酸緩衝液を、組み立てた透析セルの反対側に置き、３７℃の水浴中でゆっくりと回転させる。インキュベーションの最後に、血漿およびリン酸緩衝液中の化合物の濃度を決定する。非結合百分率を、次の方程式を用いて計算する。
【０５００】
【化１２５−２】
2009501724.tif 000130
ここで、ＣｆおよびＣｂは、それぞれ、透析後の緩衝液濃度および血漿濃度として決定される、遊離および結合濃度である。
【０５０１】
（ＣＹＰ４５０プロフィーリング）
各化合物を、５個の組換え型ヒトＣＹＰ４５０酵素（ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、およびＣＹＰ２Ｃ１９を含む）のそれぞれで、ＮＡＤＰＨの存在下および非存在下でインキュベートする。連続する試料を、インキュベーションの開始時、およびインキュベーションの開始から５分後、１５分後、３０分後、４５分後、および６０分後に、インキュベーション混合物から採取する。そのインキュベーション混合物中の化合物の濃度を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで決定する。各時点でのインキュベーションの後に残留する化合物の百分率を、インキュベーションの開始時の抽出試料と比較することで計算する。
【０５０２】
（ラット、イヌ、サル、およびヒト血漿における安定性）
化合物を、３７℃で血漿（ラット、イヌ、サル、およびヒト）中で、２時間までインキュベートする。１μｇ／ｍＬおよび１０μｇ／ｍＬの最終濃度で、化合物を血漿に加える。アリコートを、化合物の添加から０分後、５分後、１５分後、３０分後、６０分後、および１２０分後に採取する。各時点での化合物および主要な代謝産物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより測定する。
【国際調査報告】
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