(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）：【化１】2009536609.tif 000048の化合物を提供し、該化合物はＣＥＴＰの阻害剤であり、したがってＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置のために使用できる。【選択図】なし
2009536609.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009536609.tif 000047
〔式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｖは、ＣまたはＮであり、ただし、ＶがＮであるとき、Ｒ４は水素であり；
Ｒ１は、それぞれが所望により、１個から３個のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルコキシまたは（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−であり；
ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれが所望により、１個から３個のアルキル、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンから選択される置換基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アルキル−であり；
ここで、Ｒ９は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−またはシクロアルキルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、アルキル、シクロアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、３員から８員環を形成するか；または、
Ｒ２は、所望により、１個から３個のアルキル、ヒドロキシ、アリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、カルボキシ、アミド、ＳＯ２ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−またはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、それぞれが、１個から２個のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、置換アリールまたはヘテロアリールであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ２−、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−またはヒドロキシであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１３）（Ｒ１４）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−アルキル−であり；Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、３員から８員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはアルコキシであるか；または、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである〕
で示される化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項２】
ＸおよびＹが、独立して、ＣＨまたはＮであり；ＶがＣまたはＮであり、ただし、ＶがＮであるとき、Ｒ４が水素であり；
Ｒ１が、それぞれが所望により、１個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（５−９）−員ヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、（５−９）員ヘテロアリール、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（５−９）員ヘテロシクリルまたは（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり、ここで、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−９）員ヘテロシクリルまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−、ヒドロキシまたは水素であり；
ここで、ＲａおよびＲｂが、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一体となって、所望により３員から８員環を形成するか；または
Ｒ２が、所望により、１個から２個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（５−９）員ヘテロアリール、カルボキシ、アミド、ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ハロゲンまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基により置換されている（５−９）員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ３が、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）−員ヘテロアリールであるか；または、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ハロゲン、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−またはヒドロキシであるか；または、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一体となって、所望により３員から８員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであるか；または、
Ｒ６が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）員ヘテロアリールである、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物。
【請求項３】
対象に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、対象におけるＣＥＴＰの活性を阻害する方法。
【請求項４】
対象におけるＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患を処置する方法であって、対象に治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法。
【請求項５】
障害または疾患が、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１の化合物および１種以上の、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤、および
（Ｘｉｉ）ＤＧＡＴ阻害剤
からなる群から選択される治療有効剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
薬剤として使用するための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
対象におけるＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置のための医薬組成物の製造のための請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
対象におけるＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の処置のための薬剤の製造のための請求項６または７に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2009536609.tif 000003
〔式中、
ＸおよびＹは、独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｖは、ＣまたはＮであり、ただし、ＶがＮであるとき、Ｒ４は水素であり；
Ｒ１は、それぞれが所望により、１個から３個のアルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ−、アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、アルカノイル、ヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、アルコキシカルボニル、アルカノイルまたはアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、ハロゲン、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−、アリール、アルコキシまたは（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−であり；
ここで、Ｒ７およびＲ８は、独立して、それぞれが所望により、１個から３個のアルキル、アルカノイル、ヒドロキシ、アルコキシまたはハロゲンから選択される置換基により置換されている、アルキル、シクロアルキル、アルカノイル、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−アルキル−であり；
ここで、Ｒ９は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−であり；
ここで、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−またはシクロアルキルであり；
ここで、ＲａおよびＲｂは、アルキル、シクロアルキル、アルカノイルまたはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、３員から８員環を形成するか；または、
Ｒ２は、所望により、１個から３個のアルキル、ヒドロキシ、アリール、アリール−アルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、カルボキシ、アミド、ＳＯ２ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−またはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基により置換されているヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−またはシクロアルキルであり；
Ｒ３は、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４は、それぞれが、１個から２個のハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、置換アリールまたはヘテロアリールであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル、アルキル−Ｓ−、アルキル−ＳＯ２−、アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−またはヒドロキシであるか；または、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、（Ｒ１１）（Ｒ１２）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１３）（Ｒ１４）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリール−アルキル−であり；Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、水素、アルキル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはアルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、所望により、３員から８員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたはアルコキシであるか；または、
Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである〕
で示される新規化合物、その薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
１つの態様において、本発明は、
ＸおよびＹが、独立して、ＣＨまたはＮであり；
ＶがＣまたはＮであり、ただし、ＶがＮであるとき、Ｒ４が水素であり；
Ｒ１が、それぞれが所望により、１個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、カルボキシ、チオール、シアノ、ＨＳＯ３−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルケニルオキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシカルボニル、カルバムイミドイル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、アミノ、Ｈ２Ｎ−ＳＯ２−、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（５−９）−員ヘテロシクリルから選択される置換基で置換されている、（５−９）員ヘテロアリール、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルであり；
Ｒ２が、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ハロゲン、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、（５−９）員ヘテロシクリルまたは（Ｒ７）（Ｒ８）Ｎ−であり、ここで、Ｒ７およびＲ８が、独立して、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−またはＲ９−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり、ここで、Ｒ９が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（５−９）員ヘテロシクリルまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｒａ）（Ｒｂ）Ｎ−、ヒドロキシまたは水素であり；
ここで、ＲａおよびＲｂが、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一体となって、所望により３員から８員環を形成するか；または
Ｒ２が、所望により、１個から２個の（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（５−９）員ヘテロアリール、カルボキシ、アミド、ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−、ハロゲンまたはＲ１０−Ｃ（Ｏ）−から選択される置換基により置換されている（５−９）員ヘテロシクリルであり、ここで、Ｒ１０が（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、ヒドロキシまたは水素であり；
Ｒ３が、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）員ヘテロアリールであり；
Ｒ４が、それぞれが所望により、１個から２個のハロゲン、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−から選択される置換基により置換されている、置換（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）−員ヘテロアリールであるか；または、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシ、ハロゲン、（５−９）員ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｓ−、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールオキシ、シアノ、ニトロ、ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−またはヒドロキシであるか；または、
Ｒ３およびＲ４が、独立して、（Ｒ１０）（Ｒ１１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ１２）（Ｒ１３）Ｎ−であり、ここで、Ｒ１０およびＲ１１が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール−（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−であり；Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−Ｃ（Ｏ）−または（Ｃ１−Ｃ７）アルキル−ＳＯ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３が、それらが結合している窒素と一体となって、所望により３員から８員環を形成し；
Ｒ５およびＲ６が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ７）ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルコキシであるか；または、
Ｒ６が、（Ｃ６−Ｃ１０）アリールまたは（５−９）員ヘテロアリールである、
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩；またはそれらの光学異性体；または光学異性体の混合物を提供する。
【０００３】
本明細書を解釈する目的のために、下記定義を適当なときはいつでも適用でき、単数形で使用されている用語は複数形も含み、逆も同様である。
【０００４】
本明細書で使用される、“アルキル”なる用語は完全飽和分岐または非分岐炭化水素部分を意味する。好ましくは、アルキルは１個から２０個の炭素原子、より好ましくは１個から１６個の炭素原子、１個から１０個の炭素原子、１個から７個の炭素原子または１個から４個の炭素原子を含む。アルキルの代表例は、限定はしないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。アルキル基が１個以上の不飽和結合を含むとき、それはアルケニル（二重結合）またはアルキニル（三重結合）基を意味することができる。
【０００５】
“アリール”なる用語は、環部に６−２０個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族性炭化水素基を意味する。好ましくは、アリールは（Ｃ６−Ｃ１０）アリールである。非限定の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルを含み、これらそれぞれは、所望により１−４個のアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−、アリール−Ｓ−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、カルバモイル、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒが、独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル−、ヘテロアリール−アルキル−などである。
【０００６】
さらに、本明細書で使用される、“アリール”なる用語は、単一の芳香環、または一緒に縮合しているか、共有結合しているか、もしくはメチレンまたはエチレン部分のような共通の基に結合している複数の芳香環であり得る芳香族性置換基を意味する。共通の結合する基は、また、ベンゾフェノンなどでのカルボニル、またはジフェニルエーテルなどでの酸素またはジフェニルアミンなどでの窒素であり得る。
【０００７】
本明細書で使用される、“アルコキシ”なる用語は、アルキル−Ｏ−を意味し、ここで、アルキルは上記に定義されている。アルコキシの典型的な例は、限定はしないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含む。好ましくは、アルコキシ基は、約１個−７個の、より好ましくは約１個−４個の炭素を有する。
【０００８】
本明細書で使用される、“アシル”なる用語は、カルボニル官能性を介して親構造に結合している、直鎖、分岐鎖または環状配置またはそれらの組合せの１個から１０個の炭素原子の基Ｒ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。このような基は、飽和または不飽和、および、脂肪族または芳香族性であってよい。好ましくは、アシル残基のＲは、アルキルまたはアルコキシまたはアリールまたはヘテロアリールである。また、好ましくは、アシル残基中の１個以上の炭素は、親構造への結合点がカルボニルを維持する限り、窒素、酸素または硫黄により置換され得る。例は、限定はしないが、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含む。低級アシルは、１個から４個の炭素を含むアシルを意味する。
【０００９】
本明細書で使用される、“アシルアミノ”なる用語は、アシル−ＮＨ−を意味し、ここで、“アシル”は本明細書に定義されている。
【００１０】
本明細書で使用される、“カルバモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−、アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、（アルキル）２ＮＣ（Ｏ）−、アリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール）−ＮＣ（Ｏ）−、ヘテロアリール−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（ヘテロアリール）−ＮＣ（Ｏ）−、アリール−アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−、アルキル（アリール−アルキル）−ＮＣ（Ｏ）−などを意味する。
【００１１】
本明細書で使用される、“スルホニル”なる用語は、Ｒが水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ−、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである、Ｒ−ＳＯ２−を意味する。
【００１２】
本明細書で使用される、“スルホンアミド”なる用語は、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、アリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）−などを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される、“アルコキシカルボニル”なる用語は、アルコキシ−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルコキシは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“アルカノイル”なる用語は、アルキル−Ｃ（Ｏ）−を意味し、ここで、アルキルは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“アルケニル”なる用語は、２個から２０個の炭素原子を有し、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。アルケニル基は、好ましくは約２個から８個の炭素原子を含む。
本明細書で使用される、“アルケニルオキシ”なる用語は、アルケニル−Ｏ−を意味し、ここで、アルケニルは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“シクロアルコキシ”なる用語は、シクロアルコキシ−Ｏ−を意味し、ここで、シクロアルキルは本明細書に定義されている。
本明細書で使用される、“カルバムイミドイル”なる用語は、Ｈ２ＮＣ（ＮＨ）−を意味する。
【００１４】
本明細書で使用される、“ヘテロシクリル”または“ヘテロシクロ”なる用語は、所望により置換された、完全飽和または不飽和の、芳香族性または非芳香族性環状基であって、例えば、少なくとも１つのヘテロ原子を少なくとも１つの炭素原子含有環に有する、４員から７員の単環式、７員から１２員の二環式または１０員から１５員の三環式環状系を意味する。ヘテロ原子を含むヘテロ環基のそれぞれの環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子（窒素および硫黄ヘテロ原子はまた、所望により酸化され得る）から選択される、１、２または３個のヘテロ原子を有し得る。ヘテロ環基はヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。
【００１５】
例示的な単環式ヘテロ環基は、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、１，１，４−トリオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−イルなどを含む。
【００１６】
例示的な二環式ヘテロ環基は、インドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（例えば、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］−ピリジニル］またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニル）、ジヒドロイソインドリル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イル、ジヒドロキナゾリニル（例えば、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニル）、フタラジニルなどを含む。
【００１７】
例示的な三環式ヘテロ環基は、カルバゾリル、ジベンゾアゼピニル、ジチエノアゼピニル、ベンズインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、カルボリニルなどを含む。
【００１８】
“ヘテロシクリル”なる用語は、さらに１、２または３個の下記からなる群から選択される置換基で置換されている本明細書で定義のヘテロ環式基を意味する：
（ａ）アルキル；
（ｂ）ヒドロキシ（または保護されたヒドロキシ）；
（ｃ）ハロ；
（ｄ）オキソ、すなわち＝Ｏ；
（ｅ）アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ；
（ｆ）アルコキシ；
（ｇ）シクロアルキル；
（ｈ）カルボキシ；
（ｉ）ヘテロシクロオキシ（ここで、ヘテロシクロオキシは酸素架橋を介して結合しているヘテロ環式基を意味する）；
（ｊ）アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−；
（ｋ）メルカプト；
（ｌ）ニトロ；
（ｍ）シアノ；
（ｎ）スルファモイルまたはスルホンアミド；
（ｏ）アリール；
（ｐ）アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｑ）アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−；
（ｒ）アリール−Ｓ−；
（ｓ）アリールオキシ；
（ｔ）アルキル−Ｓ−；
（ｕ）ホルミル、すなわちＨＣ（Ｏ）−；
（ｖ）カルバモイル；
（ｗ）アリール−アルキル−；および
（ｘ）アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されているアリール。
【００１９】
本明細書で使用される、“シクロアルキル”なる用語は、３−１２個の炭素原子の所望により置換されている飽和または不飽和単環式、二環式または三環式炭化水素基を意味し、これらそれぞれは１個以上のアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−、（アルキル）２Ｎ−、チオール、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどのような置換基により置換されていてもよい。典型的な単環式炭化水素基は、限定はしないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含む。典型的な二環式炭化水素基はボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどを含む。典型的な三環式炭化水素基はアダマンチルなどを含む。
【００２０】
本明細書で使用される、“スルファモイル”なる用語は、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２−、アルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、（アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２−、アリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アルキル（アリール）−ＮＳ（Ｏ）２−、（アリール）２ＮＳ（Ｏ）２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ（Ｏ）２−、アラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−、ヘテロアラルキル−ＮＨＳ（Ｏ）２−などを意味する。
【００２１】
本明細書で使用される、“アリールオキシ”なる用語は、−Ｏ−アリールおよび−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここで、アリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義されている。
【００２２】
本明細書で使用される、“ヘテロアリール”なる用語は、１個から８個のＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を有する５−１４員単環式−もしくは二環式−または縮合多環状−環系を意味する。好ましくは、ヘテロアリールは５−１０員環系である。典型的なヘテロアリール基は、２−もしくは３−チエニル、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−ピロリル、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソオキサゾリル、３−もしくは５−１，２，４−トリアゾリル、４−もしくは５−１，２、３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、３−もしくは４−ピリダジニル、３−、４−もしくは５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−もしくは５−ピリミジニルを含む。
【００２３】
“ヘテロアリール”なる用語は、またヘテロ芳香環が１個以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上である基を意味する。非限定例は、限定はしないが、１−、２−、３−、５−、６−、７−、もしくは８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、１−、４−、５−、６−、７−もしくは８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−もしくは６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、２−、４−、６−もしくは７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−もしくは１０−フェナンスロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−もしくは９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくはｌ−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−もしくは１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−もしくはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル，２−、３−、５−、６−もしくは７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−もしくは８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−もしくは５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−もしくは５４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−もしくは８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−もしくは６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−もしくは９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０もしくは１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−もしくは７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−もしくは９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−もしくは１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］ベンザピニルを含む。典型的な縮合ヘテロアリール基は、限定はしないが、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリルを含む。
【００２４】
ヘテロアリール基は、単−、二−、三−または多環状、好ましくは単−、二−または三環式、より好ましくは単−または二環式であり得る。
本明細書で使用される、“ハロゲン”または“ハロ”なる用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
【００２５】
本明細書で使用される、“ハロアルキル”なる用語は、１個以上の本明細書に定義のとおりのハロ基により置換されている、本明細書に定義されているアルキルを意味する。好ましくは、ハロアルキルは、パーハロアルキルを含む、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを有することができる。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル基内に２個以上の同じ原子または異なるハロ基の組合せを有することができる。好ましくは、ポリハロアルキルは、１２個まで、１０個まで、または８個まで、または６個まで、または４個まで、または３個まで、または２個までのハロ基を含む。ハロアルキルの非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルを含む。パーハロアルキルは、全ての水素原子をハロ原子で置換されているアルキルを意味する。
【００２６】
本明細書で使用される、“異性体”なる用語は、同じ分子式を有する異なる化合物を意味する。また、本明細書で使用される、“光学異性体”なる用語は、得られる本発明の化合物に対して存在し得る様々な立体異性の立体配置を意味し、幾何異性体を含む。置換基はキラル中心の炭素原子に結合すると理解される。したがって、本発明は化合物のエナンチオマー、ジアステレオ異性体またはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いの鏡像を重ね合わせることができない一対の立体異性体である。１：１の一対のエナンチオマーの混合物が“ラセミ体”混合物である。該用語は適当なときラセミ混合物を示すために使用する。“ジアステレオ異性体”は少なくとも２個の不斉原子を有し、互いの鏡像を重ね合わせることができない立体異性体である。絶対立体化学はＣａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系にしたがって特定される。化合物が、純粋なエナンチオマーであるとき、それぞれのキラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定され得る。絶対的立体配置が未知である分離された化合物は、ナトリウムＤ線波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と示すことができる。本明細書に記載されている特定の化合物は、１個以上の不斉中心を含み、したがって、絶対立体化学の用語において、エナンチオマー、ジアステレオマー、および（Ｒ）−または（Ｓ）−として定義され得る他の立体異性体形態を生じ得る。本発明は、全てのこのような可能性のある異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間的混合物を含む）を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製できるか、または慣用の技術を使用して分離できる。化合物が二重結合を含むとき、置換基はＥまたはＺ立体配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はシス−またはトランス−立体配置を有し得る。すべての互変異性体形態が、また含むことを意図する。
【００２７】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される塩”なる用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩であり、生物学的にもその他でも有害でない塩を意味する。塩の非制限的な例は、本発明の化合物の非毒性、無機および有機塩基または酸付加塩を含む。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似の基の存在により、酸および／または塩基との塩を形成できる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸とで形成できる。塩を誘導し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩を誘導し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩を誘導し得る有機塩基は、例えば、一級、二級および三級アミン、天然に存在する置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含み、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンである。本発明の薬学的に許容される塩は、慣用の化学方法により親化合物、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形態と化学量論量の適当な塩基（例えば、水酸化、炭酸または重炭酸Ｎａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫなど）を反応させることによるか、またはこれらの化合物の遊離塩基形態と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。このような反応は、一般的に水もしくは有機溶媒または２つの混合物中で実施する。一般に、実施できるとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。さらなる適当な塩の一覧は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)（出典明示により本明細書に包含させる）で見ることができる。
【００２８】
本明細書で使用される、“薬学的に許容される担体”なる用語は、当業者に既知であるような、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬剤、安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑剤、甘味剤、香味剤、色素、これらの複数の物質および組合せ（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照、出典明示により本明細書に包含させる）を含む。慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療または医薬組成物におけるその使用が考慮される。
【００２９】
本発明の化合物の“治療有効量”なる用語は、対象の生物学的または薬学的応答を誘導するか、症状を改善するか、疾患の進行を減速もしくは遅延するか、または疾患を予防する等であろう本発明の化合物の量を意味する。好ましい態様において、“有効量”はＣＥＴＰの発現または活性を阻害するか、または減少させる量を意味する。
【００３０】
本明細書で使用される、“対象”なる用語は、動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象は、また、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サカナ、トリなどを意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
【００３１】
本明細書で使用される、“障害”または“疾患”なる用語は、なんらかの機能の混乱または異常；病的身体または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)参照。
【００３２】
本明細書で使用される、“阻害”または“阻害する”なる用語は、得られる状態、症状もしくは障害もしくは疾患の減少または抑制、または生物学的活性もしくは処理の基準活性における有意な減少を意味する。好ましくは、状態または症状または障害または疾患は、ＣＥＴＰ活性が介在するか、またはＣＥＴＰの阻害に応答する。
【００３３】
本明細書で使用される、すべての疾患または障害における“処置”または“処置する”なる用語は、１つの態様において、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の進行を阻止または減少する）ことを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、患者が認識していなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを意味する。さらなる他の態様において、“処置”または“処置する”は、物理的に（例えば、認識できる症状の安定）、生理学的に（例えば、物理的パラメーターの安定）のいずれか、または両方で、疾患または障害を調節することを意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”なる用語は、発症または疾患もしくは障害の進行または発達の予防または遅延を意味する。
【００３４】
本明細書で使用される、本発明において（とりわけ特許請求の範囲において）使用される単数表現および同様の用語は、本明細書に示されていないか、文脈で明らかな矛盾がない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。本明細書の値の範囲の列挙は、単に範囲内の個々それぞれの値を示す簡略した方法として使用することを意図する。本明細書に記載のない限り、それぞれの個々の値は、個々に本明細書に示されているのと同程度に明細書に包含される。本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書に示されているか、文脈で明らかな矛盾がない限り、任意の適当な順序で実施できる。本明細書で提供される、ありとあらゆる例または例示的用語（例えば“のような”）の使用は、単に本発明の理解をより容易にすることを意図し、他に請求されていない限り、特許請求の範囲を制限することを意図しない。明細書の用語は、本発明の実施に不可欠である請求されていない要素を示すと解釈すべきでない。
【００３５】
本発明の化合物のすべての不斉炭素原子で（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置が存在できる。不飽和結合を有する原子での置換基は、可能なとき、シス−（Ｚ）−またはトランス−（Ｅ）−形態で存在できる。したがって、本発明の化合物は、例えば、実質的に純粋な幾何（シスまたはトランス）異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体（アンチポード）、ラセミ体またはそれらの混合物またはそれらの混合物のような可能な異性体またはそれらの混合物の形態であり得る。
【００３６】
すべての得られる異性体混合物を、成分の物理化学的差異に基づき、純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により分離できる。
【００３７】
最終産物または中間体の得られたすべてのラセミ体を、光学的なアンチポードに、既知の方法により、例えば、光学的に活性な酸または塩基化合物により得たそのジアステレオ異性体塩を分離し、該光学的に活性な酸または塩基化合物を遊離することにより分割できる。特に、したがって、イミダゾリル部分を、本発明の化合物をそれらの光学アンチポードに、例えば、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸で形成される塩の分別結晶により分割するために使用できる。ラセミ体産物も、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、分割できる。
【００３８】
最後に、本発明の化合物を、遊離形、それらの塩またはそれらのプロドラッグ誘導体のいずれかで得られる。
【００３９】
塩基性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその酸付加塩、特に、構造のイミダゾリル部分との酸付加塩、好ましくはその薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸と形成される。適当な無機酸は、限定はしないが、塩酸、硫酸、リン酸または塩酸を含む。適当な有機酸は、限定はしないが、例えば、非置換またはハロゲンにより置換されている、例えば、（Ｃ１−４）アルカンカルボン酸、例えば、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えば、ヒドロキシカルボン酸、例えば、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えば、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホン酸、例えば、メタンスルホン酸；または非置換またはハロゲンにより置換されている、アリールスルホン酸を含む。好ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成される塩である。
【００４０】
酸性基が本発明の化合物中に存在するとき、該化合物はその薬学的に許容される塩基との塩に変換され得る。このような塩は、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；有機塩基とのアンモニウム塩、例えば、トリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩；アルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。塩は、有利にはエーテル性またはアルコール性溶媒、例えば、低級アルカノールの存在下で、慣用的方法を使用して形成され得る。後者の溶液から、塩をエーテル、例えばジエチルエーテルで沈澱させてもよい。得られた塩を、酸での処理により遊離化合物に変換し得る。これらまたは他の塩は、また、得られた化合物の精製のために使用され得る。
【００４１】
塩基性基および酸性基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は、また内部塩を形成し得る。
【００４２】
本発明は、また、インビボで本発明の化合物に変化する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、プロドラッグの対象への投与後、化学的にインビボで生理的作用、例えば、加水分解、代謝などを介して本発明の化合物に修飾される活性または不活性化合物である。プロドラッグの製造および使用に関する適合性および技術は当業者に既知である。プロドラッグは、概念的に生体前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグの２つの非限定的なカテゴリーに分けることができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)参照。一般に、生体前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性薬剤化合物と比較して低い活性を有し、１個以上の保護基を含み、そして代謝または加溶媒分解により活性型に変化する化合物である。活性薬剤型およびすべての放出代謝産物の両方は許容できる低い毒性であるべきである。一般的に、活性薬剤化合物の形成は下記型の１つである代謝過程または反応に関連する：
【００４３】
１．酸化反応、例えば、アルコール、カルボニルおよび酸機能の酸化、脂肪族炭素のヒドロキシル化、脂環式炭素原子のヒドロキシル化、芳香族性炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素−含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素および硫黄の酸化、酸化Ｎ−脱アルキル化、酸化Ｏ−およびＳ−脱アルキル化、酸化脱アミノ化、ならびに他の酸化反応。
２．還元反応、例えば、カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素−含有官能基の還元および他の還元反応。
３．酸化状態における変化しない反応、例えば、エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素一重結合の加水分解、非芳香族性ヘテロ環の加水分解、多重結合での水和および脱水、脱水反応による新たな原子結合、加水分解脱ハロゲン化、ハロゲン化水素分子の除去および他のこのような反応。
【００４４】
担体プロドラッグは輸送部分を含む、例えば、吸収および／または作用部位への局所的輸送を改良する薬剤化合物である。このような担体プロドラッグに関して望ましくは、薬剤部分と輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性または薬剤化合物より低い活性であり、そしてすべての放出輸送部分が許容できる非毒性である。輸送部分が吸収を増強することを意図するプロドラッグにおいて、一般的に輸送部分の放出は迅速であるべきである。他の場合、持続放出を提供する部分、例えば、特定のポリマーまたは他の部分、例えば、シクロデキストリンを利用することが望ましい、Cheng et al., US20040077595, application Ser. No. 10/656,838参照（出典明示により本明細書に包含させる）。このような担体プロドラッグは、しばしば、経口投与薬剤に対して有利である。担体プロドラッグは、例えば、１種以上の下記特性を改良するために使用できる：親油性の増加、薬理学的効果の持続時間の増加、部位特異性の増加、毒性および副作用の減少、および／または薬剤製剤の改良（例えば、安定性、水溶解性、望ましくない感覚刺激または生理学特性の抑制）。例えば、親油性はヒドロキシル基と親油性カルボン酸、またはカルボン酸基とアルコール、例えば、脂肪族アルコールのエステル化により増加できる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001。
【００４５】
典型的なプロドラッグは、例えば、遊離カルボン酸ならびにチオール、アルコールまたはフェノールのＳ−アシルおよびＯ−アシル（ここで、アシルは本明細書に定義のとおりの意味を有する）誘導体のエステルである。好ましくは、当分野で慣用に使用されている、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸に変換できる薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、モノ−もしくはジ−置換低級アルキルエステル、例えば、ω−（アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル）−低級アルキルエステル、α−（低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル）−低級アルキルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステルなどである。加えて、アミンはがエステラーゼによりインビボで開裂し遊離薬剤およびホルムアルデヒドを放出するアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体でマスクされている（Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)）。さらに、酸性ＮＨ基を含む薬剤、例えば、イミダゾール、イミド、インドールなどが、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている（Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)）。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルでマスクされる。ＥＰ０３９，０５１（Sloan and Little）はマンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を記載している。
【００４６】
本化合物、その塩形態の化合物およびプロドラッグの間の密接な関係を考慮して、本発明の化合物は、適当および便利なとき、対応する本発明の化合物のプロドラッグも意味すると理解すべきである。
【００４７】
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形で得ることができるか、またはそれらの結晶化のために使用した他の溶媒を含んでいてよい。
【００４８】
本発明の化合物は、価値ある薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、コレステリールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）に対する阻害剤として有用である。ＣＥＴＰは７４ＫＤのグリコペプチドであり、肝臓により分泌され、血漿中の様々なリポタンパク質間の脂質の転送を促進するための重要な働き手である。ＣＥＴＰの第１の機能は、リポタンパク質間のコレステリールエステル（ＣＥ）およびトリグリセリドの再配分である。Assmann, G et al., “HDL cholesterol and protective factors in atherosclerosis,” Circulation, 109: 1118-1114 (2004)参照。血漿中の多数のトリグリセリドはＶＬＤＬに由来し、多数のＣＥをレシチン：コレステロールアシルトランスフェラーゼにより触媒される反応において、ＨＤＬ粒子で形成されるため、ＣＥＴＰの活性がトリグリセリドのＶＬＤＬからＬＤＬおよびＨＤＬへの正味の物質転送ならびにＣＥのＨＤＬからＶＬＤＬおよびＬＤＬへの正味の物質転送を生じる。したがって、ＣＥＴＰは、ＨＤＬ−Ｃレベルを減少、ＬＤＬ−コレステリル（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを増加およびＨＤＬおよびＬＤＬ粒子サイズを減少させる可能性があり、ＣＥＴＰの阻害は、ＨＤＬ−コレステリル（ＨＤＬ−Ｃ）を上げるための治療的戦略であり、リポタンパク質プロファイルにおいて有利に影響し、そして心血管疾患の危険性を減少させる。したがって、ＣＥＴＰ阻害剤としての本発明の化合物は、ＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置するために有用である。本発明の化合物で処置できる障害、状態および疾患は、限定はしないが、脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満、感染症または住血吸虫属の胚形成卵または内毒素血症などを含む。
【００４９】
さらに、本発明は、
−薬剤として使用するための上記本発明の化合物；
−ＣＥＴＰが介在する、または、ＣＥＴＰの阻害に応答する、障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための上記本発明の化合物の使用
−脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための医薬組成物の製造のための上記本発明の化合物の使用
を提供する。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物は下記の部に記載されている製造法により製造できる。
一般に、式（Ｉ）の化合物は、下記の一般製造法およびスキームにしたがって製造できる。
一般製造法Ａ
【化２】
2009536609.tif 000004
化合物Ａ−５の合成は、市販の２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（ＣＡＳ：３６４０４−８８−３）から出発して、スキームＡに示される製造法にしたがって実施できる。出発物質を適当な溶媒、例えば、トルエン中で塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３およびＮａ２ＣＯ３を使用して適当に置換されたアミンと反応させ、化合物Ａ−１を得る。得られた化合物Ａ−１を適当な溶媒、例えば、ＭｅＯＨ中の還元剤、例えば、ＮａＢＨ４と反応させ、化合物Ａ−２を得る。化合物Ａ−２を次に、適当な溶媒、例えば、トルエン中でＭｓＣｌおよび塩基、例えば、ｉＰｒ２ＥｔＮで処理後、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で塩基、例えば、ＫＯｔＢｕを使用して適当に置換されたアミンと縮合し、化合物Ａ−３を得る。化合物Ａ−４をＮ−ハロゲノスクシンイミドによる化合物Ａ−３のハロゲン化により得ることができる。
【００５１】
化合物Ａ−４を、適当な溶媒、例えば、トルエンおよびＥｔＯＨ中で塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕおよびＮａ２ＣＯ３の存在下で、Ｐｄ触媒とリガンド、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２およびＦｉｂｒｅＣａｔ（登録商標）１００１（ＣＡＳ：４５７６４５−０５−５）を使用して、適当に置換されたボロン酸またはエステルとカップリングし、化合物Ａ−５を得る。あるいは、化合物Ａ−５を、上記反応と同様のＰｄ介在カップリング反応を介して、化合物Ａ−６ならびに対応する適当に置換されたハロ芳香族性およびヘテロ芳香族性誘導体から製造できる。
【００５２】
一般製造法Ｂ
【化３】
2009536609.tif 000005
化合物Ａ−４を、適当な溶媒、例えば、トルエン中で塩基、例えば、ＮａＯｔＢｕの存在下で、Ｐｄ触媒とリガンド、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３と２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（ＣＡＳ：２２４３１１−５１−７）またはｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）を使用して、適当に置換されたアミンおよびエステルとカップリングできる。
化合物Ａ−４を、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で、Ｐｄ触媒とリガンド、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３とトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（ＣＡＳ：６１６３−５８−２）を使用して、適当に置換されたアルケンで、または、ＣｕＩおよび塩基、例えば、Ｅｔ３ＮおよびｉＰｒ２ＮＨの存在下で、Ｐｄ触媒とリガンド、例えば、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用して、適当に置換されたアルキンで変換できる。化合物Ａ−４を、また、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でＰｄ触媒、例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２を使用して、適当に置換されたグリニャール試薬でカップリングし、化合物Ａ−５を得ることができる。
【００５３】
一般製造法Ｃ
【化４】
2009536609.tif 000006
上記スキームＣに示すとおり、化合物Ａ−４を適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中でＣｕＣＮと反応させ、化合物Ｃ−１を得ることができる。得られた化合物Ｃ−１を適当な溶媒系、例えば、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中で塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨおよびＫＯＨで加水分解し、化合物Ｃ−２を得ることができる。化合物Ｃ−２を次に、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中でヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールおよび塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で、カップリング試薬、例えば、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを使用して、適当に置換されたアミンと縮合し、化合物Ａ−５を得ることができる。
【００５４】
一般製造法Ｄ
【化５】
2009536609.tif 000007
化合物Ａ−３をＨ２ＳＯ４中でＨＮＯ３（発煙）で処理し、化合物Ｄ−１を得る。化合物Ｄ−１のニトロ基をＨ２雰囲気下でＰｄ触媒を使用して還元し、化合物Ｄ−２を得ることができる。得られた化合物Ｄ−２を次に、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で塩基、例えば、Ｅｔ３Ｎの存在下で、適当に置換された酸クロライドまたはスルホニルクロライドと縮合し、化合物Ｄ−３またはＡ−５を得ることができる。化合物Ａ−５を、適当な溶媒、例えば、ＤＭＦ中で塩基、例えば、ＮａＨの存在下で、適当に置換されたハロゲン化アルキルでの化合物Ｄ−３のアルキル化により得ることができる。
【００５５】
一般製造法Ｅ
【化６】
2009536609.tif 000008
化合物Ａ−６を、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で酸化剤、例えば、Ｈ２Ｏ２を使用して、化合物Ｅ−１または化合物Ａ−５に変換できる。化合物Ｅ−１のアルキル化を、適当な溶媒、例えば、アセトン中で塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、適当に置換されたハロゲン化アルキルで実施し、化合物Ａ−５を得ることができる。化合物Ａ−４を、Ｐｄ介在反応を介して、適当に置換されたチオールで化合物Ｅ−２または化合物Ａ−５に変換できる。得られた化合物Ｅ−２を、適当な溶媒、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２中で酸化剤、例えば、ｍ−ＣＰＢＡと反応させ、化合物Ａ−５を得る。
【００５６】
得られたラセミ体およびジアステレオマー混合物を、成分の物理化学的差異に基づく既知の方法、例えば、分別結晶またはキラル固定相を使用するキラルクロマトグラフィーもしくはＨＰＬＣ分離で、純粋な異性体またはラセミ体に分離できる。得られたラセミ体をさらに、既知の方法、例えば、適当な微生物の補助でキラル吸着剤でのクロマトグラフィーで光学的に活性な溶媒からの再結晶、例えば、キラルクラウンエーテルを使用して、包接化合物の形成を介する特異的な固定化酵素で、錯体であるエナンチオマーのみの開裂、または、例えば、塩基性の最終物質のラセミ体の光学的に活性な酸、例えば、カルボン酸、例えば、酒石酸またはリンゴ酸、またはスルホン酸、例えば、カンファースルホン酸との反応によるジアステレオマー塩への変換、および、この方法で得られたジアステレオマー混合物の、例えば、異なる溶解性に基づいて、所望のエナンチオマーが適当な薬剤の作用で遊離し得るジアステレオマーへの分離により、光学的なアンチポードに分割できる。さらに活性なエナンチオマーを有利に単離する。
【００５７】
本明細書に記載の方法で本発明の化合物に変換する出発化合物および中間体において、存在するアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基のような官能基は、所望により、調製用有機化学において一般的な慣用の保護基で保護する。保護されたアミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基は、緩和な条件下で、分子骨格が破壊されるかまたは他の望ましくない副次反応が起こることなく、遊離アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基に変換できるものである。
【００５８】
保護基を挿入する目的は、所望の化学的変換を行うために使用する条件下で、反応成分との望ましくない反応から官能基を守るためである。特定の反応のための保護基の必要性および選択は、当業者に既知であり、保護すべき官能基の性質(ヒドロキシ基、アミノ基など)、該置換基がその一部である分子の構造および安定性、および反応条件に依存する。
【００５９】
これらの条件に合う既知の保護基それらの挿入および除去は、例えば、McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY (1973);およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)に記載されている。
【００６０】
上記の反応は、標準法にしたがって、好ましくは試薬に不活性であり、それらの溶媒である希釈剤、触媒、縮合剤または他の試薬各々の存在下または非存在下および／または不活性雰囲気中、低温、室温または高温、好ましくは使用する溶媒の沸点または付近で、および大気圧または超大気圧で行う。好ましい溶媒、触媒および反応条件は、下記の説明的実施例に明示する。
【００６１】
本発明は、さらに、任意の段階で得られる中間体生成物を出発物質として使用して残りの段階を行うか、または出発物質を反応条件下インサイチュで製造するか、または反応成分をその塩または光学的に純粋なアンチポードの形で使用する、本発明の方法のすべての変法を含む。
【００６２】
本発明の化合物および中間体はまた一般的にそれ自体既知の方法にしたがい互いに変換できる。
【００６３】
他の局面において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、例えば、経口投与、非経腸投与および経直腸投与などのような特定の投与形路に対して処方できる。加えて、本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形態、または、溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で製造され得る。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば滅菌に付す、および／または慣用の不活性希釈剤、平滑剤または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
【００６４】
好ましくは、医薬組成物は、該活性成分を
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤に関してはまた
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または起沸性混合物；および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤と一緒に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は、当分野で既知の方法にしたがって、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングのいずれかであってよい。
【００６５】
経口投与用の適当な組成物は、有効量の錠剤、トローチ、水性もしくは油性懸濁液、分散粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップ剤またはエリキシル剤の形態の本発明の化合物を含む。経口使用用組成物は医薬組成物の製造のための当分野で既知のなんらかの方法で製造し、このような組成物は、薬学的に上品な口当たりの良い製剤を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１種以上の薬剤を含み得る。錠剤は活性成分と錠剤の製造のために適当である非毒性の薬学的に許容される賦形剤を一緒に含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、コーンデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクを含む。錠剤は非被覆であるか、または胃腸管における分解および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたって持続作用を提供するために既知の技術により被覆されている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を使用できる。経口使用用製剤は、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル、または、活性成分を水または油媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセルとして保存できる。
【００６６】
注射用組成物は、好ましくは水性等張性溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造する。該組成物は滅菌してよくおよび／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤また乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤のような、アジュバントを含んでいてよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値のある物質を含んでいてよい。該組成物は、各々慣用の混合、造粒または被覆方法にしたがい製造し、約０．１−７５％、好ましくは約１−５０％の本活性成分を含む。
【００６７】
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。有利な担体は、宿主の皮膚を通した移動を助ける、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、本化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、所望により、化合物を宿主の皮膚に制御されたおよび予定された速度で長期間にわたり送達するための速度制御バリア、および、皮膚にデバイスを固定させるための手段を含む、バンデージの形である。
【００６８】
例えば、皮膚および眼への局所投与用の適当な組成物は、水性溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは、例えば、エアロゾルにより送達するスプレー製剤などを含む。このような局所送達系は、特に皮膚適用、例えば、皮膚癌の処置、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防使用に対して適当である。したがって、これらは特に化粧品を含む局所的使用に適当であり、当分野で既知の製剤である。このようなものは可溶化剤、安定化剤、張性増強剤、緩衝剤および防腐剤を含み得る。
【００６９】
本発明は、さらに、水がいくつかの化合物の分解を促進するので、活性成分として本発明の化合物を含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。例えば、水の添加（例えば、５％）が、長期の保存寿命または製剤の安定性のような特性を測定するための長期保存をシミュレートする方法として、広く医薬分野で受け入れられている。例えば、Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80参照。事実、水および加熱はいくつかの化合物の分解を加速する。したがって、製剤における水の効果は、水分および／または湿気が製造、処理、パッケージング、保存、出荷、および製剤の使用中に通常不可避であるため、重要な意味を有し得る。
【００７０】
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または少ない低い水分を含む成分および少ない水分または少ない湿気条件を使用して製造できる。製造、パッケージング、および／または保存中に水分および／または湿気との実質的な接触が予想されるとき、ラクトースおよび一級または二級アミンを含む少なくとも１種の活性成分を含む医薬組成物および投与形態が好ましくは無水である。
【００７１】
無水医薬組成物はその無水状態を維持するように製造および保存されるべきである。したがって、無水組成物は、好ましくは水への暴露を防止するため既知の物質を使用して、適当な形式的なキットに包含されるように包装される。適当な包装の例は、限定はしないが、密閉ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスター・パックおよびストリップ・パックを含む。
【００７２】
本発明は、さらに、活性成分としての本発明の化合物が崩壊する割合を減少させる１種以上の薬剤を含む、医薬組成物および投与形態を提供する。本明細書で“安定剤”と称されるこのような薬剤は、限定はしないが、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝液または塩緩衝液などを含む。
【００７３】
本発明は、同様に、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物各々またはその薬学的に許容される塩とさらなる活性成分の組合せに関する。
【００７４】
組合せは、例えば：
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｉｖ）カルシウムチャネルブロッカーまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖ）アルドステロン合成酵素阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉ）アルドステロンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｖｉｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩、
（ｉｘ）レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
（ｘ）利尿剤またはその薬学的に許容される塩、および、
（ｘｉ）ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤
からなる群から選択される活性成分と製造できる。
【００７５】
アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはその薬学的に許容される塩は、アンギオテンシンＩＩ受容体のＡＴ１−受容体サブタイプに結合するが、受容体の活性化を生じない活性成分であると理解する。ＡＴ１受容体阻害の結果として、これらのアンタゴニストは、例えば、抗高血圧として、またはうっ血性心不全処置するために使用できる。
【００７６】
ＡＴ１受容体アンタゴニスト群は異なる構造特性を有する化合物を含み、本質的に好ましいのは非ペプチド化合物である。例えば、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、サプリサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、下記式の名称Ｅ−１４７７の化合物
【化７】
2009536609.tif 000009
下記式の名称ＳＣ−５２４５８の化合物
【化８】
2009536609.tif 000010
および下記式の名称ＺＤ−８７３１の化合物
【化９】
2009536609.tif 000011
からなる群から選択される化合物、
または、それぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００７７】
好ましいＡＴ１−受容体アンタゴニストは、市販されている薬剤であり、もっとも好ましくはバルサルタンまたはその薬学的に許容される塩である。
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（□−ヒドロキシ−□−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中のコレステロールを含む脂質濃度を低下するために使用できる活性薬剤であると理解する。
【００７８】
ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチンおよびベロスタチンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００７９】
好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、もっとも好ましくはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
いわゆるＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）でのアンギオテンシンＩのアンギオテンシンＩＩへの酵素分解の妨害は、血圧の調節に対して成功した変法であり、したがって、また、うっ血性心不全の処置のために治療方法で利用できる。
【００８０】
ＡＣＥ阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリレート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリルおよびトランドラプリルからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている薬剤であり、もっとも好ましくはベナゼプリルおよびエナラプリルである。
【００８１】
ＣＣＢ群は、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えば、ジルチアゼム型およびベラパミル型のＣＣＢを含む。
該組合せにおいて有用であるＣＣＢは、好ましくは、アムロジピン、フェロジピン、リョシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンからなる群から選択される典型的なＤＨＰ、好ましくはフルナジリン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガルパミル、ミベフラジル、アニパミル、ティアパミルおよびベラパミルからなる群から選択される典型的な非ＤＨＰ化合物、およびそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。全てのこれらのＣＣＢが、例えば、抗高血圧、抗狭心症または抗不整脈剤として、治療的に使用される。
【００８２】
好ましいＣＣＢは、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または、例えばある種のＣＣＢによっては、それらの薬学的に許容される塩を含む。とりわけＤＨＰとして好ましいものは、アムロジピンまたはその薬学的に許容される塩、とりわけベシル酸塩である。とりわけ好ましい典型的な非ＤＨＰは、ベラパミルまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ塩酸塩である。
【００８３】
アルドステロン合成酵素阻害剤は、コルチコステロンのヒドロキシル化によりコルチコステロンを１８−ＯＨ−コルチコステロンに変換し、１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、そして１８−ＯＨ−コルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素である。アルドステロン合成酵素阻害剤群は高血圧および原発性アルドステロン症の処置のために使用されることが既知であり、ステロイド性および非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤の両方を含み、後者が特に好ましい。
【００８４】
好ましいのは市販のアルドステロン合成酵素阻害剤または保健機関により承認されたアルドステロン合成酵素阻害剤である。
アルドステロン合成酵素阻害剤群は、異なる構造特性を有する化合物を含む。例えば、非ステロイドアロマターゼ阻害剤、アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）−エナンチオマーを含む）、ならびにステロイドアロマターゼ阻害剤、エキセメスタンからなる群から選択される化合物、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００８５】
もっとも好ましい非ステロイド性アルドステロン合成酵素阻害剤は、式
【化１０】
2009536609.tif 000012
の塩酸ファドロゾール（米国特許４６１７３０７および４８８９８６１）の（＋）−エナンチオマーである。
好ましいステロイドアルドステロンアンタゴニストは、式
【化１１】
2009536609.tif 000013
のエプレレノンまたはスピロノラクトンである。
【００８６】
好ましいデュアルアンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリレート（ｃｆ．ＥＰ６２９６２７）、ファシドトリルまたはファシドトリレート、または適当なとき、それぞれの薬学的に許容される塩である。
好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン（ｃｆ．ＥＰ５２６７０８Ａ）、さらに、テゾセンタン（ｃｆ．ＷＯ９６／１９４５９）、またはそれぞれの場合において、それぞれの薬学的に許容される塩である。
【００８７】
レニン阻害剤は、例えば、非ペプチドレニン阻害剤、例えば、化学的に２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ｄｉ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして定義される式
【化１２】
2009536609.tif 000014
の化合物である。この典型的なものは、具体的にＥＰ６７８５０３Ａに記載されている。とりわけ好ましくは、それらのヘミフマレート塩である。
【００８８】
利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロサリドンからなる群から選択されるチアジド誘導体である。もっとも好ましくはヒドロクロロチアジドである。
ＡｐｏＡ−Ｉ模倣剤は、例えば、とりわけ式Ｄ−Ｗ−Ｆ−Ｋ−Ａ−Ｆ−Ｙ−Ｄ−Ｋ−Ｖ−Ａ−Ｅ−Ｋ−Ｆ−Ｋ−Ｅ−Ａ−ＦのＤ４Ｆペプチドである。
【００８９】
好ましくは、本発明の組合せにしたがって複合治療有効量の活性剤を、同時にまたは任意の順番で連続に、別々にまたは固定された組合せで投与できる。
【００９０】
一般名または商標名により特定される活性化剤の構造は、標準概論“Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ”の現版またはデータベース、例えば、ＩＭＳ  ＬｉｆｅＣｙｃｌｅ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得ることができる。対応するそれらの内容は、出典明示により本明細書の一部とする。当業者は、容易にこれらの参考文献に基づいて活性成分を同定でき、そして同様に製造し、インビトロおよびインビボ両方の標準試験モデルにおいて、医薬適応および特徴を試験できる。
【００９１】
さらに、上記組合せは同時の、別々のまたは連続の投与（使用）を介して対象に投与できる。同時の投与（使用）は、２種以上の活性成分で１個の固定された組合せの形態で、または独立して製剤される２種以上の化合物を同時に投与することにより実施できる。連続の投与（使用）は、好ましくは組合せの１種（または１種以上）の化合物または活性成分をある時点で、他の化合物または活性成分を異なる時点で投与すること、すなわち、長期間ずらす様式で、好ましくは組合せが独立して単一の化合物を投与するよりも有効性を示す（とりわけ相乗効果を示す）ように投与することを意味する。別々の投与（使用）は、好ましくは異なる時点で互いに独立して組合せの化合物または活性成分を投与すること、好ましくは２種の化合物が両方の化合物の測定できる血中濃度の重複が重複する様式で（同時に）存在しないように投与することを意味する。
【００９２】
また、２種以上の連続した、別々の、および同時の投与の組合せは、好ましくは組合せ化合物−薬剤は、組合せ化合物−薬剤をそれらの治療効果において相互作用が見ることができないくらい大きい時間間隔で独立して使用するときに見られる効果を超える複合治療効果を示すこと、とりわけ好ましくは相乗効果を示すことが可能である。
【００９３】
さらに、本発明は、以下を提供する：
−薬剤として使用するための本発明の医薬組成物または組合せ；
−ＣＥＴＰが介在する、またはＣＥＴＰの阻害に応答する障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用；
−脂質異常症、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、末梢血管障害、脂質異常症、高ベータリポタンパク血、低アルファリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心疾患、冠状動脈性心臓病、冠動脈疾患、冠血管疾患、狭心症、虚血、心臓虚血、血栓症、心臓の心筋梗塞、例えば、心筋梗塞、卒中、末梢血管障害、再かん流傷害、血管形成術再狭窄、高血圧、うっ血性心不全、糖尿病、例えば、ＩＩ型糖尿病、糖尿病性血管合併症、肥満または内毒素血症などから選択される障害または疾患の進行の遅延および／または処置のための本発明の医薬組成物または組合せの使用。
【００９４】
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０−７０ｋｇの対象に対して約１−１０００ｍｇの活性成分、好ましくは約５−５００ｍｇの活性成分の単位用量であり得る。化合物、医薬組成物またはそれらの組合せの治療有効用量は、対象の種、体重、年齢および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはそれらの重症度に依存する。医師、臨床医または獣医は容易に障害または疾患の進行の予防、処置または阻害のために必要なそれぞれの活性成分の有効量を決定できる。
【００９５】
上記用量特性は、インビトロおよびインビボ試験で、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サルまたは単離した臓器、組織およびそれらの調製物を使用して証明できる。本発明の化合物を、インビトロで溶液、例えば、好ましくは水溶液の形態で、および、インビボで経腸的、非経腸的いずれかで、有利には、静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用できる。インビトロの用量は約１０−３モルから１０−９モル濃度の範囲であり得る。インビボの治療有効量は、投与経路に依存して、約０．１−５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１−１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
【００９６】
本発明の化合物のＣＥＴＰ阻害効果を、当分野で既知の試験モデルまたはアッセイを使用することにより測定できる。例えば、ＥＰ１１１５６９５Ｂ１（この内容を出典明示により本明細書に包含させる）はインビトロおよびインビボ両方でのＣＥＴＰ活性アッセイを記載している。特に、以下のアッセイを使用する。
【００９７】
インビトロおよびインビボでのＣＥＴＰ活性を検出するため、ヒトの前アポリポタンパク質ＡＩ（ｐｒｏ−ａｐｏＡＩ）およびドナーマイクロエマルジョンを下記のとおりに製造する。ヒトのｐｒｏ−ａｐｏＡＩのｃＤＮＡ（ＮＣＢＩアクセッション番号：ＮＭ＿００００３９）をヒトの肝臓Ｑｕｉｃｋ−ＣｌｏｎｅＴＭｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、ＣＡ）からクローニングし、細菌発現のためにｐＥＴ２８ａベクター（Novagen, Germany）に挿入する。ＢＬ−２１Ｇｏｌｄ（ＤＥ３）（Strategene, CA）においてＮ−末端で６×Ｈｉｓ−タグを有する融合タンパク質として発現したタンパク質をＨｉＴｒａｐ  Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ（GE Healthcare, CT）を使用して精製する。ドナー粒子としてマイクロエマルジョンを含むＰｒｏ−ａｐｏＡＩを以下の以前の報告（J. Biol. Chem., 280:14918-22）で製造する。トレオレイン酸グリセリル（６２．５ｎｇ、Ｓｉｇｍａ、ＭＯ）、３−ｓｎ−ホスファチジルコリン（５８３ｎｇ、和光純薬工業、日本）およびコレステリルＢＯＤＩＰＹ（登録商標）ＦＬ  Ｃ１２（２５０ｎｇ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＣＡ）を１ｍＬのクロロホルムに溶解する。溶液を蒸発させ、次に残った溶媒を１時間以上、真空除去する。乾燥させた脂質混合物を５００μＬのアッセイバッファー（１５０ｍＭのＮａＣｌおよび２ｍＭのＥＤＴＡを含む５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４））に溶解し、５０℃でマイクロチップ（MICROSONTM ULTRASONIC CELL DISRUPTOR, Misonix, Farmingdale, NY）で出力００６で２分超音波処理する。超音波処理後、溶液を４０℃に冷却し、１００μｇのヒトのｐｒｏ−ａｐｏＡＩに加え、出力００４で５分４０℃で超音波処理する。ドナー分子として溶液、ＢＯＤＩＰＹ−ＣＥマイクロエマルジョンである溶液を、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターを介する濾過後、４℃で保存する。
【００９８】
インビトロでＣＥＴＰ活性を検出するため、健康体のヒトのＥＤＴＡ血漿サンプルをNew Drug Development Research Center, Incから購入する。ドナー溶液をアッセイバッファーでのドナーマイクロエマルジョンの希釈により製造する。ヒトの血漿（５０μＬ）、アッセイバッファー（３５μＬ）およびジメチルスルホキシド（１μＬ）に溶解した試験化合物を半域黒色平底９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加える。反応を各ウェルへのドナー溶液（１４μＬ）の添加により開始する。蛍光強度を３０分ごとに３７℃で励起波長４８５ｎｍおよび発光波長５３５ｎｍで測定する。ＣＥＴＰ活性（ＦＩ／分）を３０から９０分の蛍光強度の変化として定義する。ＩＣ５０値をＯｒｉｇｉｎソフトウェア、バージョン７．５  ＳＲ３を使用して、記号方程式（Ｙ＝Bottom＋（Top）−Bottom／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾Hill slope）により得る。
【００９９】
ハムスターにおいてＨＤＬ−コレステロール濃度に対する化合物の効果を、いくつかの変法を有する以前に報告された方法（Eur. J. Phamacol., 466 (2003) 147-154）により研究する。簡潔に、雄シリアンハムスター（ＳＬＣ、静岡、日本）に高コレステロール規定食を２週間与える。次に、動物に５％のメチルセルロース溶液中で懸濁した化合物を個々に投与する。ＨＤＬ−コレステロール濃度を、１３％のポリエチレングリコール６０００を有するアポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）−含有リポタンパク質の沈殿後、市販のキット（和光純薬工業、日本）を使用して測定する。
【０１００】
エキソビボでＣＥＴＰ活性を検出するため、ヘパリン血漿サンプルを化合物処理ハムスターから製造する。ドナー溶液をアッセイバッファーでのドナーマイクロエマルジョンの希釈により製造する。ハムスター血漿（５０μＬ）およびドナー溶液（１０μＬ）を半域黒色平底９６ウェルプレートのそれぞれのウェルに加える。次に蛍光強度を１５分ごとに３７℃で励起波長４８５ｎｍおよび放出波長５３５ｎｍで測定する。ＣＥＴＰ活性（ＦＩ／分）を３０から９０分の蛍光強度の変化として定義する。化合物の有効性をビヒクル処理ハムスター血漿においてＣＥＴＰ活性の阻害％として計算する。
【０１０１】
表１  化合物の阻害活性
【表１】
2009536609.tif 000015
【０１０２】
略語
Ａｃ：アセチル
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｄｐｐｆ：１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：２−プロパノール
ｉＰｒ：イソプロピル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシルアミド
ｍｉｎ：分
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔｏｌ：トリル
【実施例】
【０１０３】
実施例
以下の実施例は本発明を説明することを意図し、それらに限定して解釈されるものではない。温度は摂氏である。他に記載のない限り、すべての蒸発は減圧条件で、好ましくは約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇ（＝２０−１３３ｍｂａｒ）の間で実施する。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準的な分析方法、たとえば微量分析および分光学的特徴、たとえばＭＳ、ＩＲおよびＮＭＲにより確認する。使われる略語は当該技術分野において慣用のものである。下記実施例の化合物が、ＣＥＴＰに対して約０．１ｎＭから約１００，０．００ｎＭの範囲におけるＩＣ５０値を有することを見いだした。
【０１０４】
実施例１：３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（２−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化１３】
2009536609.tif 000016
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１．７ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−ブロモチオフェン（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ  ＣＡＳ：３０３１９−０５−２）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（７５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ；９８％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋１］＋、保持時間２．１２分。
【０１０５】
実施例２：［３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミン
【化１４】
2009536609.tif 000017
ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１．２ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１５６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＦｉｂｒｅ  Ｃａｔ（登録商標）１００１（７７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４５７６４５−０５−５）の混合物を８０℃で一晩加熱する。室温に冷却後、反応混合物を濾過する。Ｈ２Ｏを混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。濾液をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、［３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４−メチルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（９３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ；３９％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．１２分。
【０１０６】
実施例３：以下の化合物を実施例１−２の製造法にしたがって製造する。
【表２】
2009536609.tif 000018
【０１０７】
実施例４：（５’−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化１５】
2009536609.tif 000019
トルエン（１．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（２７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（６．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：２２４３１１−５１−７）の混合物を８０℃で２時間加熱する。シリカゲルを反応混合物に加える。濾過後、濾液を減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、（５’−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−６’−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；５４％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０４分。
【０１０８】
実施例５：１−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンの合成
【化１６】
2009536609.tif 000020
ジオキサン（１．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（２８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）および２−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１６１２６５−０３−８）の混合物を１００℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃでＣｅｒｉｔｅ（登録商標）を介して濾過する。濾液を塩水で洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、１−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オンを薄い黄色の油状物として得る（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ；９％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２５［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９９分。
【０１０９】
実施例６：３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチル−Ｎ＊５＊−イソブチルピリジン−２，５−ジアミンの合成
【化１７】
2009536609.tif 000021
トルエン（１．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびｒａｃ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：９８３２７−８７−８）の混合物を１００℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃでＣｅｒｉｔｅ（登録商標）を介して濾過する。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチル−Ｎ＊５＊−イソブチルピリジン−２，５−ジアミンを薄い黄色の油状物として得る（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ；３８％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０６分。
【０１１０】
実施例７：以下の化合物を実施例４−６の製造法にしたがって製造する。
【表３】
2009536609.tif 000022
【０１１１】
実施例８：（Ｅ）−３−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチルエステルの合成
【化１８】
2009536609.tif 000023
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチルエステル（４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ｏ−トリル）ホスフィン（８．０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：６１６３−５８−２）の混合物を９０℃で一晩加熱する。反応混合物を室温に冷却する。Ｈ２Ｏの添加後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、（Ｅ）−３−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アクリル酸メチルエステルを黄色の油状物として得る（３２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ；２０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２６［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．１３分。
【０１１２】
実施例９：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−５−トリメチルシラニルエチニルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化１９】
2009536609.tif 000024
Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１５５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱する。反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＨ（１．０ｍＬ）を加える。８０℃で８時間撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に室温で加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−５−トリメチルシラニルエチニルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを無色の油状物として得る（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；７０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３８［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．４８分。
【０１１３】
実施例１０：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−メチル｝−５−エチニル−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化２０】
2009536609.tif 000025
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミノ］メチル｝−５−トリメチルシラニルエチニルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（９６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１９ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加える。室温で５分撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−メチル｝−５−エチニル−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを無色の油状物として得る（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ；＞９９％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６６［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．３０分。
【０１１４】
実施例１１：５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチノニトリルの合成
【化２１】
2009536609.tif 000026
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１２時間加熱する。室温に冷却後、２８％のＮＨ３溶液を反応混合物に加える。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチノニトリルを無色の油状物として得る（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ；７３％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５６７［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．４３分。
【０１１５】
実施例１２：５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチン酸の合成
【化２２】
2009536609.tif 000027
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中の５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチノニトリル（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２ＭのＬｉＯＨ（１．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で５時間加熱する。室温に冷却後、反応混合物を１ＭのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮し、５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチン酸を薄い黄色の油状物として得る（５８ｍｇ、０．０９９、９９％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０９分。
【０１１６】
実施例１３：５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドの合成
【化２３】
2009536609.tif 000028
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ニコチン酸（３０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、メチルアミンヒドロクロライド（１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌する。濾過後、濾液残渣を逆相分取により精製し、５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミドを薄い黄色の油状物として得る（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ；５０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９９分。
【０１１７】
実施例１４：以下の化合物を実施例１４の製造法にしたがって製造する。
【表４】
2009536609.tif 000029
【０１１８】
実施例１５：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化２４】
2009536609.tif 000030
Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に発煙ＨＮＯ３（２３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。同じ温度で０．５時間撹拌後、発煙ＨＮＯ３（７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を再び０℃で加える。反応混合物を室温まで温め、同じ温度で１時間撹拌する。反応混合物を氷冷Ｈ２Ｏに注ぎ、８ＭのＮａＯＨ溶液により塩基状態にする。抽出したＥｔＯＡｃ層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（７３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、６９％）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．４５分。
【０１１９】
実施例１６：３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチルピリジン−２，５−ジアミンの合成
【化２５】
2009536609.tif 000031
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、３．０ｍＬ）中のＰｄ活性化炭素エチレンジアミン複合体（１００ｍｇ、０．０３３〜０．０６１ｍｍｏｌ、３．５〜６．５％Ｐｄ、和光純薬工業）を有する（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチル−ベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ニトロ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（３６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下で室温で８時間撹拌する。濾過後、濾液残渣を逆相分取により精製し、３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチルピリジン−２，５−ジアミンを薄い黄色の油状物として得る（２８０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ；８３％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５７［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９７分。
【０１２０】
実施例１７：Ｎ−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
【化２６】
2009536609.tif 000032
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチルピリジン−２，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸無水物（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌する。少量のＨ２Ｏの添加後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、Ｎ−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アセトアミドを薄い黄色の油状物として得る（２３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ；２１％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５９９［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９４分。
【０１２１】
実施例１８：Ｎ−［５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
【化２７】
2009536609.tif 000033
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アセトアミド（１９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（６０％の油懸濁液、１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温まで温める。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチする。得られた残渣を逆相分取により精製し、Ｎ−［５−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］アセトアミドを薄い黄色の油状物として得る（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ；６５％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０３分。
【０１２２】
実施例１９：Ｎ−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミドの合成
【化２８】
2009536609.tif 000034
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−Ｎ＊２＊−シクロペンチルメチル−Ｎ＊２＊−エチルピリジン−２，５−ジアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロライド（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を同じ温度で６時間撹拌する。少量のＨ２Ｏの添加後、反応混合物を減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、Ｎ−［５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−イル］メタンスルホンアミドを薄い黄色の油状物として得る（３２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ；２８％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６３５［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０５分。
【０１２３】
実施例２０：５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−オールの合成
【化２９】
2009536609.tif 000035
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミン（５９３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ２（０．０８２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、３５％の溶液）を室温で加える。同じ温度で一晩撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。ＣＨ２Ｃｌ２層を減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−オールを薄い黄色の油状物として得る（２９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ；６０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５５８［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９１分。
【０１２４】
実施例２１：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−エトキシピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３０】
2009536609.tif 000036
アセトン（２．０ｍＬ）中の薄い黄色の油状物としての５−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−６−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−オール（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液にヨードエタン（２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加える。５０℃で一晩撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏで処理する。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−エトキシピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（５３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ；４５％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０５分。
【０１２５】
実施例２２：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３１】
2009536609.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中の３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミン（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（９４ｍｇ、０．９２ｍｏｌ）およびモレキュラー・シーブ４Åの混合物を室温で一晩撹拌する。Ｈ２Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加後、分離した有機層を減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを得る。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．２３分。
【０１２６】
実施例２３：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３２】
2009536609.tif 000038
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムチオメトキシド（１４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を１００℃で４時間加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。濾液を逆相分取シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−フェノキシ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（３．０ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ；２．２％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８８［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．１２分。
【０１２７】
実施例２４：３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３３】
2009536609.tif 000039
ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の上記実施例２４の粗溶液（１００ｍｇ）にｍ−ＣＰＢＡ（３５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。室温で３時間撹拌後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を反応混合物に加える。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣を逆相分取により精製し、３−｛［（３，５−ビス−トリフルオロメチルベンジル）−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−メタンスルホニルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：６２０［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．３３分。
【０１２８】
実施例２５：以下の化合物を実施例２１−２５の製造法にしたがって製造する
【表５】
2009536609.tif 000040
【０１２９】
実施例２６：（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−エチルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３４】
2009536609.tif 000041
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１５２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液にエチルマグネシウムブロマイド（０．８６ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中０．８６Ｍ）を０℃で加える。８０℃で３時間撹拌後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−エチルピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（４２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ；３０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５７０［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．０１分。
【０１３０】
実施例２７：以下の化合物を実施例２６の製造法にしたがって製造する
【表６】
2009536609.tif 000042
【０１３１】
一般ＵＰＬＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８、１．７μＭ
移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）
【０１３２】
実施例２９、出発物質の製造は以下のとおりに実施できる
１）２−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒドの合成
【化３５】
2009536609.tif 000043
トルエン中のシクロペンチルメチルエチルアミン（２．７ｇ、１９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：４４９２−３７−９）および２−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（３．０ｇ、２４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：３６４０４−８８−３）およびＫ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で２４時間加熱する。濾過および減圧下濃縮後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒドを薄い黄色の油状物として得る（３．５ｇ、１５ｍｍｏｌ、７９％の収率）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．６４分。
【０１３３】
２）（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３６】
2009536609.tif 000044
ＭｅＯＨ中の２−（シクロペンチルメチルエチルアミノ）ピリジン−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を室温で加える。同じ温度で１時間撹拌後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液によりクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、トルエンで減圧下濃縮する。トルエン中の得られた残渣、メタンスルホニルクロライド（２８５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピル−エチルアミン（３６１ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌する。氷冷ＮａＨＣＯ３溶液を加えた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。抽出した有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣を、あらかじめ−５℃で０．５時間で製造したＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミン（６８３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２５６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に加える。同じ温度で２．５時間撹拌後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出した有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（８３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、７１％の収率）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５４２［Ｍ＋１］＋、保持時間：１．９３分。
【０１３４】
３）（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモ−ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３７】
2009536609.tif 000045
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（３８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で加える。同じ温度で１時間撹拌後、反応混合物を室温まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈する。抽出した有機層を洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、８１％）ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：６１９［Ｍ＋１］＋、保持時間：２．４７分。
【０１３５】
４）３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミンの合成
【化３８】
2009536609.tif 000046
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の（３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−ブロモピリジン−２−イル）シクロペンチルメチルエチルアミン（７１６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（４４０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（９４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱する。室温に冷却後、Ｈ２Ｏを反応混合物に加える。混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮する。得られた残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−｛［（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］メチル｝−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロペンチルメチルエチルアミンを薄い黄色の油状物として得る（７５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ；９８％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：５８６［Ｍ−８２］＋、保持時間：１．８７分。
【国際調査報告】
2009536609.tif 000049
2009536609.tif 000050
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