(57)【要約】  本発明は、式(I)【式１】2009501741.tif 000017の化合物およびその塩、それらの製造法、(とりわけ、システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3-および/またはUSP-2依存性)疾患の処置もしくはこれらの疾患に対する医薬組成物の製造のためのそれらの使用、化合物および/またはそれらの塩を該動物に投与することを含む、温血動物の処置法、および、とりわけ該化合物および/または塩を含む、疾患の処置のための医薬組成物に関する。
2009501741.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2009501741.tif 000015
［式中、
Xは、CH、CRまたはNであり;
Yは、水素またはC1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C1-C7-アルキルオキシ、C3-C10-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノ(上記で置換基Yとしてまたは置換基Yの一部を構成するとして記載の各C1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、アミノ、N-モノ-もしくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノ、ニトロまたはシアノにより置換される)であり;
Zは、Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために存在しないか、または、O-CH2またはNH-CH2であり;
Tは、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、フェニルもしくはナフチル-C1-C7-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C7-アルキル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C7-アルキル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C7-アルキルであり、ここで、記載の各アミノヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノでは、そのような基の一部を形成するか、またはそのような基である各イミノおよび/または各アミノは、独立して、非置換であるか、または1個もしくはアミノの場合には独立して2個の、C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換されており、他方はまた、これらの部分の1個であるか、または水素もしくはRであり;
各Rは、存在するならば、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルキルオキシ、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ、フェノキシ、ナフトキシ、C1-C7-アルカノイルオキシ、ハロ-C2-C7-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、非置換であるか、または、C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により、独立して、置換されるアミノ、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル、ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、N-モノ-またはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)カルバモイル、スルファモイル、N-モノ-または N,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)-スルファモイル、ニトロならびにシアノからなる群から選択され;
nは、0から4であり;そして
mは、0から4である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式I:
［式中、
Xが、CH、CRまたはNであり;
Yが、水素またはC1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C3-C8-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C4-アルキルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノであり;
Zが、(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)存在しないか、または、O-CH2またはNH-CH2であり;
Tが、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルまたはナフチル-C1-C4-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミノメチルまたはアミノエチル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミジノメチルまたはアミジノエチル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C4-アルキル、例えば、グアニジノメチルまたはグアニジノエチル(各アミノ、ヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノにおいて);
各Rが、存在するならば(すなわちnおよび/またはｍが、各々1から2、または、Xが、CRであるならば)、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C4-アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルオキシ、C2-C4-アルカノイルオキシ、非置換であるかもしくはC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される1個または2個の部分により、独立して、置換されるアミノであり;
nは、0から2、好ましくは、0または1であり;そして
mは、0から2、好ましくは、0または1である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式I:
［式中、
Xが、CHまたはNであり;
Yが、水素であり;
Zが、(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)存在しないか、または、O-CH2であり;
Tが、OまたはNHであり;
Raが、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり、そして、Rbが、水素であるか、または
Raが、水素であり、そして、Rbが、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり;そして
nおよびmの各々が、0である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリル;
4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-カルボニトリル;
N-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジン;
[4-(4'-アミノエチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリル;
4-[3-(4-アミノメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシ]-ピリミジン-2-カルボニトリル;および
4-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の、式Iの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
少なくとも請求項1から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体材料を含む、医薬組成物。
【請求項７】
処置すべき疾患が、1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節に応答する疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置における使用のための、請求項1から５のいずれか１項に記載の、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2、およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節、とりわけ、阻害に応答する疾患を患っている温血動物、とりわけ、ヒトの処置における使用のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2、およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節、とりわけ、阻害の処置またはそれらの処置に有用な医薬組成物の製造における、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
固形腫瘍(良性またはとりわけ、悪性型を含む)、とりわけ、肉腫、消化管間質腫瘍、精上皮腫、カルチノイド、マスト細胞腫瘍、肺癌、気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣内上皮性新生物、黒色腫、乳癌、神経芽腫、乳頭/濾胞甲状腺癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、2型多発性内分泌腺腫(MEN 2)、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成/腺腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫細胞、脳腫瘍、前立腺癌、悪性神経膠腫(gliomes)、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽腫、血管腫、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胃、直腸、膣、子宮頸、子宮内膜の癌腫、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍; 新生物、および他の過形成または増殖性疾患からなる群から選択される1個またはそれ以上の疾患の処置における、またはそれらの処置において有用な製造における、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
(とりわけ、不適当な)システインプロテアーゼ活性に依存するか、または、該システインプロテアーゼの調節、とりわけ、阻害に応答する疾患または障害、とりわけ、請求項11で言及した障害または疾患を処置する方法であって、請求項1から5のいずれか1項に記載の、予防上またはとりわけ、治療上有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、言及した疾患の1個またはそれ以上のために該処置を必要とする動物、とりわけ、温血動物、より特に、ヒトに投与することを含む、方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の式Iの化合物またはその塩の製造法であって、
式II
【化２】
2009501741.tif 000016
［式中、
Dは、脱離基であり、X、A、Z、T、T、Ra、Rb、mおよびnは、請求項1の式Iの化合物に関して定義した意味を有する。］
の化合物を、シアン化物導入試薬と反応させ、所望により、得られる式Iの化合物を式Iの異なる化合物に変換し、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Iの遊離化合物をその塩に変換し、および/または得られる式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離し;
ここで、式IIの任意の出発物質において、製造反応および/または変換反応に参加しない官能基は、保護形態で存在し得て、保護基を除去し、式Iの化合物を取得することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
システインプロテアーゼ阻害剤としての2−シアノ−ピリミジンおよび−トリアジン
発明の要約
本発明は、2−シアノ−ピリミジンおよび−トリアジン誘導体およびその塩、それらの製造法、(とりわけ、システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3-および/またはUSP-2依存性)疾患の処置もしくはこれらの疾患に対する医薬組成物の製造のためのそれらの使用、該化合物および/またはそれらの塩を該動物に投与することを含む、温血動物の処置法、および、とりわけ該化合物および/または塩を含む、疾患の処置のための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脱ユビキチン化酵素は、特に、ユビキチン由来基質を一般的な構造Ub-Lで切断するシステインヒドロラーゼのファミリーである。Ubは、ユビキチン(ユビキチニル)であり、(UbのC末端における)Lは、小さいチオールおよびアミンからUbまたは他のタンパク質の範囲にわたる任意の数の脱離基であり得る。UCH-L3は、脱ユビキチン化ヒドロラーゼのこのファミリーのメンバーの1つである。
【０００３】
ユビキチンは、高度に保存された小分子タンパク質であり(約8.6 kDa)、とりわけ、タンパク質を26Sプロテアーゼでの分解の標的とする役割に関して既知である。該タンパク質は、多くの細胞過程、とりわけ、細胞周期制御、癌タンパク質分解、受容体機能、アポトーシス、転写制御、ストレス応答、DNA修復、クロマチン構造の維持、シグナリング経路、抗原提示および異常タンパク質の分解に関与していることが報告されている。Ub-活性化酵素E1は、単量体ユビキチンを活性化することが既知であり、UbのC-末端でチオールエステル結合を形成する。次いで、Ub C-末端の、アクセプタータンパク質のリジン側鎖へのライゲーションが、E2(Ub-結合)およびE3(Ubリガーゼ)酵素ファミリーにより触媒される。標的タンパク質は、モノまたはポリユビキチン化され得る(後者は、例えば、25Sプロテアーゼによる分解の標的の場合に)。リジン側鎖に加えて、すべての既知Ub遺伝子は、UbがC-末端伸張を起こす融合タンパク質をコードしているので、Ub C-末端はまた、ペプチド結合中のα−アミノ基に結合していることが見出され得る。
【０００４】
Ub C-末端でのタンパク質分解プロセッシングは、“脱ユビキチン化酵素”(DUBS)により触媒される。多くのDUBsが同定され、2つのファミリーに分類された:ユビキチン特異的プロテアーゼ(USPs)およびユビキチンC末端ヒドロラーゼ(UCHs)。
【０００５】
これらの酵素はすべて、UbのC-末端にあるペプチド結合を切断する。UCH-L3は、Ubから20残基までのペプチド鎖(extensions)を切断し、高い効率および低い配列優先性を有する。より大きい折りたたまれた鎖は切断されない。したがって、UCHは、小求核試薬を含む付加化合物からの活性化Ubの再生において、機能すると推定される。UCH-L3は、とりわけ、造血細胞に発現している。UCH-L3は、免疫学的または増殖性疾患、例えば、癌、とりわけ、固形腫瘍、例えば、結腸癌、肺癌などを含む、様々な障害に関与している。USP2ファミリーは、多くのアイソフォームを含む。UBP41は、最初、ニワトリで発見され、次いで、他のニワトリアイソフォームが発見され(UBP46、UBP52、UBP66)、すべては、酵素学的に活性なコア領域において強い配列類似性を示しており、一方で、それらは、N-またはC-末端伸張による差異を示している。様々なユビキチン化された(ubiquitinylated)試験基質は、これらの酵素により加水分解されることが示された。ヒトおよびマウスUSP2ホモログをコードしたDNA配列が同定された(Genbankを参照のこと)。ヒトUSP2に関しては、2個のアイソフォームが記載されている:長転写産物変異型1および短転写産物変異型2。異常なUSP機能は、癌および疾患を生じ得る。例えば、USP2aは、前立腺癌細胞で上昇し、酵素脂肪酸シンターゼの分解を生じるプロテアーゼを不活性化することが示された(脂肪酸シンターゼは、他の方法で腫瘍細胞が、アポトーシスに耐性を示し、非最適条件下でも生存するのを助ける)(例えば、FOCUS, April 16, 2004, Pat McCaffrey, News from Harvard Medical, Dental ＆ Public Health Schools, Research Briefs, http://focus.hms.Harvard.edu/2004/April16_2004/research_briefs.htmlを参照のこと)。hUBP 41は、多くの腫瘍細胞、例えば、乳房、子宮、卵巣、腎臓、大腸、胃、直腸および肺腫瘍細胞で、アップレギュレートまたはダウンレギュレートされていることが示された。
【０００６】
増殖性疾患および、例えば、シグナリングおよび/または代謝経路における制御の逸脱に依存した他の疾患は、ヒトおよび、また、他の温血動物における死の、非常に一般的な原因である。
【０００７】
したがって、薬学的に有利であり、および/または、とりわけ、新規作用機序により有効である新規阻害剤を利用することが、本発明により解決しようとする課題である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
発明の概略
下記に示した本発明の2−シアノ−ピリミジンおよび−トリアジン誘導体化合物が、とりわけ、システインプロテアーゼ、特に、UCH-L3および/またはUSP2に依存した疾患に関して、薬学的に有利な特性を有する新規クラスの化合物を提供することを、現在、発見した。
【０００９】
とりわけ、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2の活性を阻害する該分子の能力により、これらの化合物は、そのようなシステインプロテアーゼの活性に依存した様々な疾患、とりわけ、下記に詳細に言及した疾患の処置に役立つ。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、とりわけ、式I
【化１】
2009501741.tif 000003
［式中、
Xは、CH、CRまたはNであり;
Yは、水素またはC1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C1-C7-アルキルオキシ、C3-C10-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノ(上記で置換基Yとしてまたは置換基Yの一部を構成するとして記載の各C1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、アミノ、N-モノ-もしくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノ、ニトロまたはシアノにより置換される)であり;
Zは、存在しないか(その結果Zに結合する2個の結合が単結合を形成する、すなわち、-Z-は、単結合である)、または、O-CH2またはNH-CH2(各々(-R)nを有するフェニルに結合したOまたはN、(-R)mを有する環に結合したCH2で)であり;
Tは、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、フェニルもしくはナフチル-C1-C7-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C7-アルキル、例えば、アミノメチルまたはアミノエチル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C7-アルキル、例えば、グアニジノメチルまたはグアニジノエチル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C7-アルキルであり、ここで、記載の各アミノヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノでは、存在する各イミノおよび/または各アミノは、独立して、非置換であるか、または1個もしくはアミノの場合には独立して2個の、C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換されており、他方はまた、これらの部分の1個であるか、または水素もしくはRであり;
各Rは、存在するならば(すなわち、nおよび/またはｍが、各々1から4、または、Xが、CRであるならば)、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルキルオキシ、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ、フェノキシ、ナフトキシ、C1-C7-アルカノイルオキシ、ハロ-C2-C7-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、非置換であるか、または、C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により独立して置換されるアミノ、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル、ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、N-モノ-またはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)カルバモイル、スルファモイル、N-モノ-または N,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)-スルファモイル、ニトロならびにシアノからなる群から選択され;
nは、0から4であり;そして
mは、0から4である。］
で示される化合物または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩、に関する。
【００１１】
本発明はまた、とりわけ、より特に、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/もしくはUSP2ならびに/またはこれらの任意の1個もしくはそれ以上の、1個もしくはそれ以上の変えられた形態もしくは変異型に依存し、より特に、それらの調節、とりわけ、阻害に応答する疾患または障害の温血動物またはヒトの診断的または治療的処置における使用に関して、上記または下記で定義したとおりの式Iの化合物に関する。
【００１２】
本発明の他の態様は、上記または下記で定義したとおりの式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩、少なくとも1個の薬学的に許容される担体材料を含む医薬組成物に関する。
【００１３】
また本発明の他の態様は、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2からなる群から選択される1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、および/またはこれらの任意の1個またはそれ以上の、1個またはそれ以上の変えられた形態または変異型(とりわけ、不適当な活性)に依存した、疾患または障害の処置のための医薬組成物の製造における、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用;または、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2からなる群から選択される1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、および/またはこれらの任意の1個またはそれ以上の、1個またはそれ以上の変えられた形態または変異型(とりわけ、不適当な活性)に依存した、疾患の処置における該化合物の使用に関する。
【００１４】
本発明はまた、とりわけ、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2(とりわけ、不適当な活性)に依存した、および/または増殖性疾患に依存した、システインプロテアーゼを処置する方法に関し、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、温血動物、とりわけ、ヒトに投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、次の開示で見出し得る。
【００１６】
本発明の化合物およびそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するのに使用する様々な用語の定義を、下記に記載している。これらの定義は(本発明の開示により使用する、1個、2個以上またはあらゆる一般的な表現または記号により、したがって、本発明の好ましい態様を産生する)、好ましくは、それらが、他に、個々にまたは大集団の部分として、具体例で制限されていなければ、それらが、明細書中で使用されるとき、該用語に適用する。他の用語では:互いに独立して、より一般的な表現の1個またはそれ以上を、より具体的な定義により置換し得て、その結果、本発明の好ましい態様を生じる。
【００１７】
“低級”または“C1-C7-”なる用語は、最大7個までの炭素原子を有し、かつ含み、とりわけ、最大4個までの炭素原子を有し、かつ含む部分を定義し、該部分は、分枝鎖(1回またはそれ以上の回数)または直鎖であり、末端または非末端炭素に結合する。低級またはC1-C7-アルキルは、例えば、n-ペンチル、n-ヘキシルまたはn-ヘプチル、または好ましくは、C1-C4-アルキル、とりわけ、メチル、エチル、n-プロピル、sec-プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチルである。置換基が存在するとき(例えば、C3-C10-シクロアルキル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキルなど)、この置換基は、炭素鎖のいずれかに、より好ましくは、末端(“ω”-)炭素で結合し得る。
【００１８】
ハロまたはハロゲンは、他に定義がなければ、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。
【００１９】
C3-C10-シクロアルキルは、好ましくは、C3-C8-シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００２０】
Tは、好ましくは、OまたはNHである。
【００２１】
ハロ-C1-C7-アルキルは、1個またはそれ以上、例えば、3個までのハロ置換基を有する、C1-C7-(または、好ましくは、C1-C4)アルキル、例えば、トリフルオロメチルであり得る。
【００２２】
ハロ-C2-C7-アルカノイルオキシは、1個またはそれ以上、例えば、3個までのハロ置換基を有する、C2-C7-(または、好ましくは、C2-C4-)アルキル、例えば、トリフルオロアセチルであり得る。
【００２３】
C1-C7-アルコキシは、好ましくは、C1-C4-アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシである。
【００２４】
mは、好ましくは、0、1または2であり、より好ましくは、0(ゼロ)である。
【００２５】
nは、好ましくは、0、1または2であり、より好ましくは、0(ゼロ)である。
【００２６】
塩は、とりわけ、式Iの化合物の薬学的に許容される塩である。それらは、塩基性基または酸性基のような塩形成基が存在するときに形成でき、例えば、4から10のpH範囲で、水性環境中少なくとも部分的に解離された形で存在でき、または、とりわけ、固形で単離し得る。
【００２７】
そのような塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは、有機酸または無機酸との酸付加塩として、塩基性窒素原子を有する式Iの化合物から、とりわけ、薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えば、グルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン-もしくはエタン-スルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-もしくはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えば、アスコルビン酸である。
【００２８】
負に帯電したラジカル、例えば、カルボキシまたはスルホの存在下で、塩はまた、塩基と、例えば、金属またはアンモニウム塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは適当な有機アミン、例えば、三級モノアミン、例えば、トリエチルアミンまたはトリ(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環式塩基、例えば、N-エチル-ピペリジンまたはN,N'-ジメチルピペラジンとのアンモニウム塩を形成できる。
【００２９】
塩基性基および酸性基が同じ分子内に存在するとき、式Iの化合物はまた、内部塩を形成し得る。
【００３０】
単離または精製目的のために、また、薬学的に許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療上の使用のために、薬学的に許容される塩または遊離化合物のみが使用され(そこでは、医薬組成物に含んで適用できる)、したがって、これらが好まれる。
【００３１】
遊離形と、それらの塩形(例えば、本化合物またはその塩の精製または同定において中間体として利用され得るそれらの塩も含む)の化合物間の緊密な関係の観点から、上記および下記の、とりわけ、式Iの化合物に対する、全ての“化合物”(また、出発物質および“中間体”を含む)の言及は、また、1個またはそれ以上のその塩または遊離化合物と1個またはそれ以上のその塩の混合物のことを言うものとして理解されるべきであり、その各々は、他に明確な言及がなければ、適当でありそして好都合である限り、また、何らかの溶媒和物、代謝前駆体、例えば、とりわけ、式Iの化合物のエステルまたはアミド、またはこれらの何れか1個またはそれ以上の塩を含むことを意図する。異なる結晶形および溶媒和物は、取得可能であり得て、次いで、また、とりわけ式Iの化合物の場合には含まれる。
【００３２】
複数形が、化合物、塩、医薬組成物、疾患、障害などで使用されるとき、これはまた、単一の化合物、塩、医薬組成物、疾患などを意味することを意図し、“a”または“an”を使用するときは、これは、不定冠詞または好ましくは、“一つ”を意味する。
【００３３】
ある場合には、本発明の化合物は、置換基に1個またはそれ以上の不斉中心を含み得るか、または、他の不斉を示すか(エナンチオマーを生じる)、または、あるいは、例えば、二以上の不斉中心もしくは二以上の他の型の不斉によるか、または、Z/E(または、シス-トランス)異性(ジアステレオマー)を可能にする環もしくは二重結合のために、2個以上の立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、2個またはそれ以上の該異性体混合物、例えば、エナンチオマー、とりわけ、ラセミ酸塩の混合物、および、好ましくは、精製異性体、とりわけ、精製エナンチオマーまたは鏡像異性的に富化された混合物の両方を含む。
【００３４】
上記したとおり、式Iの化合物は、有益な薬理学的特性を有する。とりわけ、それらは、(1個またはそれ以上の)システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2に依存した、(1個またはそれ以上の)疾患の処置に有用である。
【００３５】
“処置”または“治療”(とりわけ、システインプロテアーゼ、好ましくは、本明細書で言及するときは、UCH-L3および/またはUSP2に依存した疾患または障害の処置または治療を意味する)なる用語は、該疾患、とりわけ、下記で言及した任意の1個またはそれ以上の疾患の、予防的(例えば、疾患を発症させるか、または、そういう傾向があり得ることを示す、変異または変化が見られた患者の予防を含む)、または、好ましくは、治療的(非限定的に、苦痛緩和的、治癒的、症状軽減、症状減少、疾患または症状抑制、進行の遅延、システインプロテアーゼ制御および/またはシステインプロテアーゼ阻害を含む)処置のことを言う。
【００３６】
本明細書で使用するとき“治療の”なる用語は、(とりわけ無秩序な)システインプロテアーゼ活性を伴う進行中の症状の発現の処置における有効性を意味する。
【００３７】
“予防の”なる用語は、(とりわけ無秩序な)システインプロテアーゼ活性を伴う疾患の発病または再発の予防を意味する。
【００３８】
本明細書で使用するとき“進行の遅延”なる用語は、処置すべき疾患の前段階または早期段階にいる患者への活性化合物の投与を意味し、該患者は、例えば、相当する疾患の前形態が診断されているか、または、患者は、例えば、薬物療法の状態にあるか、事故に起因する状態にあり、その状態の下では、相当する疾患は進行し、例えば、処置なしでは転移(metastasation)が、予期され得る。
【００３９】
温血動物(または、患者)は、より好ましくは、ほ乳類、とりわけ、ヒトである。
【００４０】
次のまたは上記の“使用”なる用語に言及するとき(動詞または名詞として)(式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用と関連して)、これは(異なる指示または文脈により異なる指示がなければ)、各々、本発明の下記の態様の任意の1個またはそれ以上を含む(他に規定がなければ): 他に規定がなければ、適当な目的にかなったものとして、(とりわけ、無秩序な)システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2活性化依存性疾患の処置における使用、(とりわけ、無秩序な)システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2依存性疾患の処置における使用に関する医薬組成物の製造のための使用、(とりわけ、無秩序な)システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2依存性および/または増殖性疾患の処置における1個またはそれ以上の式Iの化合物の使用の方法、(とりわけ、無秩序な)該システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2依存性疾患の処置のための1個またはそれ以上の式Iの化合物を含む医薬組成物、および、(とりわけ、無秩序な)該システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2依存性疾患の処置における1個またはそれ以上の式Iの化合物。特に、したがって、処置すべき、故に式Iの化合物の“使用”のために好ましい疾患は、下記に言及した(とりわけ、無秩序な)システインプロテアーゼ、例えば、UCH-L3および/またはUSP2依存性疾患(ここで、本明細中、“依存した”を使用するあらゆる他の場所において、“ただ依存した”という意味だけではなく、“援助した”も意味し、また、疾患が、システインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2の調節、とりわけ、阻害に応答するとき、刺激を含む)、とりわけ、下記に言及した増殖性疾患から選択される。
【００４１】
システインプロテアーゼを言及するとき、これは、これらの何れか1個またはそれ以上の、1個またはそれ以上の変えられた形態または変異型またはアレル形(例えば、各原癌遺伝子の癌遺伝子への変換を生じるもの、例えば、構成的活性型変異型)を含む全ての型に関する。とりわけ、異常に高発現し、構成的に活性化している、または正常ではあるが、患者における他の制御メカニズムの特定の状況においては相対的に過剰に活性化している、および/または変異型を包含する。例えば、UCH-L3および/またはUSP2を言及するとき、これはまた、明記しないならば、正常で天然のこれらの酵素の中の何れか1個またはそれ以上の、1個またはそれ以上の変えられた形態または変異型を含み得る。
【００４２】
とりわけ、システインプロテアーゼの阻害剤としての、調節における本発明の化合物の有用性は、とりわけおよび系列的に(paradigmatically)、下記の試験系により証明し得る。
【００４３】
UCH-L3およびUSP-2の組み換え発現および精製
UCH-L3は、可溶型で大腸菌(E. coli)で発現する。最初の精製工程におけるGST-タグの使用は、高速で便利な精製を生じる。しかしながら、GSH含有溶出バッファーを用いたプロテアーゼの延長した暴露は、GSHによる活性側鎖システインの不活性化のために避けなければならない。この精製工程の後、タグと成熟タンパク質の間に、改変したトロンビン切断面を用いることにより除去する。最終精製工程(ゲルろ過)は、SDSポリアクリルアミドゲル電気泳動により判断したとおり、95%を超える純粋タンパク質を産生する。UCH-L3活性を含むフラクションをプールし、溶液を、−80℃で凍結貯蔵する。詳細には、UCH-L3(ポリメラーゼ連鎖反応により、GST-UCH-L3融合タンパク質をコードしたGenBank N27190のライブラリープラスミドから、pGEX-4T1 (Amersham)のEcoRI/XhoIサイトにサブクローン化する)の発現プラスミドを、100 μg/ml アンピシリンおよび34 μg/ml クロラムフェニコールを含むLB培地で培養した、大腸菌株BL21(DE3)pLysSに形質転換し、0.5 mM IPTGを用いて、0.5のOD600で誘導する。誘導の5時間後、細胞を、遠心により集菌する。すべての精製工程は、他に指示がなければ、4℃で行う。4-L大腸菌細胞培養からの細胞を、1% (w/v) PMSFおよび2 mM DTE を含むpH 7.3のPBSバッファーに再懸濁し、超音波処理(60% 振幅で4×30 s; Branson Digital Sonifier W-450D)により破砕する。ホモジネートを、75,000gで15分間遠心した後、上清を、PBSで平衡化したグルタチオン−セファロースカラム(GSTPrep(登録商標) FF 16/10; Amersham)に適用する(流速2 ml/分)。3倍のカラム量で洗浄後、UCH-L3を、10 mM GSHを補充したPBSを用いて、流速3 ml/分で溶出する。フラクションをSDS-PAGE (4-20%)により解析し、UCH-L3-含有フラクションをプールし、約10 mlまで濃縮する。濃縮後すぐに、該タンパク質へのGSHの延長した暴露を避けるために、試料を、PBSで平衡化したサイズ排除クロマトグラフィーカラム(Superdex 75(登録商標), HiLoad(登録商標) 26/60; Amersham)に適用する。GST-融合タグは、試料を1週間、10℃で、トロンビン(10 U/mg タンパク質)と共にインキュベートすることにより除去する。インキュベーション後、該試料を、グルタチオン−セファロースカラム(GSTPrep FF 16/10; Amersham)に適用し、残った未消化融合タンパク質を除去する。トロンビンを含む貫流液および成熟UCH-L3を、流速2.5 ml/分で、バッファーC (10 mM トリス、100 mM NaCl、pH 8.0)で平衡化したサイズ排除クロマトグラフィーカラム(Superdex 75(登録商標), HiLoad(登録商標) 26/60; Amersham)に適用する。UCH-L3-含有フラクションをプールし、液体窒素中に入れ、−80℃で貯蔵する。
【００４４】
ヒトUSP2発現プラスミド(pET24中に挿入されたFSMB00224ヒトUSP2遺伝子;コンストラクト番号: PlMB-0219_pET24a-hu USP-2 short-ST; Plasnova entry: NPL005152; Protrack Unique ID PP03-003234)を包含する大腸菌株BL21(DE3)pLysSを、30 μg/mlカナマイシンを含むLB培地で培養し、0.5 mM IPTGを用いて、0.5のOD600で誘導する。誘導の5 時間後、細胞を遠心により集菌する。すべての精製工程は、他に指示がなければ、4℃で行う。4リッターの大腸菌細胞培養からの細胞を、pH 8.0の50 mM トリス/HClバッファーで再懸濁し、超音波処理(60% 振幅で30 秒を4回; Branson Digital Sonifier W-450D)により破砕する。ホモジネートを、16500gで15分間遠心した後、上清を、バッファーA (10 mM トリス/HCL、100 mM NaCl、pH 8.0)で平衡化したStrep-Tactin(登録商標)カラム(16/10, IBA, Goettingen, Germany)に適用する(流速2 ml/分)。3倍のカラム量で洗浄後、USP2を、バッファーB(2,5 mM デチオビオチンを補充したバッファーA、pH 8.0)を用いて、流速3 ml/分で溶出する。フラクションをSDS-PAGE (4-20%)により解析し、USP2含有フラクションをプールし、約5 mlまで濃縮する。試料を、流速2.5 ml/分で、バッファーAで平衡化したサイズ排除クロマトグラフィーカラム(Superdex 75(登録商標), HiLoad(登録商標) 26/60; Amersham)に適用する。USP2含有フラクションをプールし、液体窒素中に入れ、−80℃で貯蔵する。
【００４５】
蛍光偏光アッセイ 
材料
アッセイ緩衝液:    75 mM トリス/HCl pH 7.5、150 mM NaCl、0.05 % (w/v) CHAPS、5                     mM DTE、1.5 mM EDTA
基質:              ユビキチン-TAMRA (ストック溶液 12.5 μM)
化合物:            DMSO中、ストック溶液 100mM
酵素:              ヒト組み換えUCH-L3(ストック溶液 70μM) 
ヒト組み換えUSP2触媒ドメイン(ストック溶液 14.6 μM)
フィルターセット:  535/595, TAMRA dichro (TECAN)
プレート:          Labsystems Microtiter、384-ウェル
【００４６】
方法
ヒトUCH-L3 (12 pM)またはUSP2 (4 nM)を、1 nMから100 μM (1/3 希釈)の範囲の、増加した濃度の式Iの化合物の非存在下または存在下で、室温で4時間、全量20μlのアッセイバッファーで、プレインキュベートする。酵素反応は、基質(10 μl)(最終濃度は、40nM)を加えることにより開始する。基質加水分解は、励起のために535 nm、発光のために595 nmに設定した蛍光偏光読み取り系(Fluoroskan Ascent)を用いてモニターする。蛍光偏光リーディングは、30秒毎に収集する(136分まで)。酵素活性における化合物の効果を、直線経時変化から取得する。明らかな阻害定数、IC50を、非線形回帰分析ソフトウェア(XLfit, Vers 2.0.9; ID Business Solution Ltd., Guildford, Surrey, UK)を用いて、阻害割合対阻害剤濃度のプロットから計算する。
【００４７】
ユビキチン-TAMRA基質に関するKM, kcat,およびkcat/KMの決定
KM値を、一定酵素濃度(5 pM- UCH-L3および 2nM-USP-2)および異なる基質濃度(0、10、20、40、80、150、250、500、750、1000 nM)で行った測定から取得する。基質濃度[S]が、酵素濃度よりも有意に高くなる条件下で、酵素速度vは、ミカエリス-メンテン式に従い、
【数１】
2009501741.tif 000004
ここで、vmax は、飽和基質濃度での最大速度である。式1は、測定した酵素速度対相当する基質濃度をプロットすることにより取得された曲線に適用され得て、非線形回帰適合によりKM および vmaxの値を生じる。
【００４８】
次いで、kcat 値を、
【数２】
2009501741.tif 000005
として定義し、ここで、[Eo]は、全体の酵素濃度である。
【表１】
2009501741.tif 000006
【００４９】
使用する略称は、下記を表している:
LB培地: Luria-Bertani Medium; IPTG = イソプロピル-β-ガラクトピラノシド; Strep-Tactin(登録商標) = Strep-tag IIに結合する人工ストレプトアビジン; CHAPS = 3-[(3-クロラミドプロピル)ジメチルアンモニオ)-プロパンスルホン酸; DTE =ジチオスレイトール; TAMRA = テトラメチルローダミン; PMSF −フェニルメチルスルホニルフルオライド; PBS−リン酸緩衝生理食塩水; DMSO−ジメチルスルホキシド。
【００５０】
これらの試験系で、式Ｉの化合物は、好ましくは、UCH-L3の阻害のために、100 nMから50 μM、より好ましくは、100 nMから10 μMの範囲での、USP2の阻害のために、100 nMから100 μM、より好ましくは、100 nMから50 μMでの、明らかな阻害定数、IC50を示す。
【００５１】
腫瘍成長の阻害剤としての式Iの化合物の効率は、様々なインビボモデルを用いて証明し得る。そのような型のモデルを用いて、試験したとき、式Iの化合物を用いた腫瘍成長の阻害を示すことが可能である。
【００５２】
システインプロテアーゼ調節(とりわけ、阻害)特性および/または考え得る未知の他のメカニズムの観点では、下記で言及したものを含む様々な増殖性疾患および/または(とりわけ、不適当な)システインプロテアーゼ活性に依存した疾患の処置における本化合物の使用が、可能である。
【００５３】
例えば、本発明の化合物は、異なる(とりわけ、原発、または派生した)固形腫瘍(良性またはとりわけ、悪性型を含む)、例えば、肉腫(例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫または軟部肉腫、例えば、皮膚線維肉腫隆起)、消化管間質腫瘍(GIST)、精上皮腫、カルチノイド、マスト細胞腫瘍、肺癌、例えば、小細胞または大細胞肺癌、気管支癌、例えば、小細胞気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣内上皮性新生物、黒色腫、乳癌、神経芽腫、乳頭/濾胞甲状腺癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、2型多発性内分泌腺腫(MEN 2)、褐色細胞腫、甲状腺癌、例えば、甲状腺髄様癌、副甲状腺過形成/腺腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、脳腫瘍、前立腺癌(または、腺癌および骨転移を含む)、悪性神経膠腫(gliomes)(未分化星状細胞腫/膠芽細胞腫)、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌(とりわけ、胃腫瘍)直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、例えば、新生物を含む頭頸部の扁平上皮癌、とりわけ、上皮性形質の扁平上皮癌(例えば、乳癌、悪性腎硬化の場合の);またはさらなる他の過形成もしくは増殖性疾患の処置に使用し得る。
【００５４】
さらに、それらは、無瘢痕創傷治癒における補助として、ならびに、しみおよび接触性皮膚炎の処置のための免疫抑制剤として有用であり得る。
【００５５】
製造工程
式Iの化合物は、他の化合物に関して、一般的に当業者に既知である方法と同様の方法で製造し得て、その結果、式Iの新規化合物に関しては、該工程が、類似工程として新規であり、好ましくは、式II
【化２】
2009501741.tif 000007
［式中、
Dは、脱離基であり、X、A、Z、T、T、Ra、Rb、mおよびnは、上記の式Iの化合物に関して定義した意味を有する。］
の化合物を、シアン化物導入試薬と反応させ、所望により、得られる式Iの化合物を式Iの異なる化合物に変換し、得られる式Iの化合物の塩を遊離化合物または異なる塩に変換し、得られる式Iの遊離化合物をその塩に変換し、および/または得られる式Iの化合物の異性体の混合物を個々の異性体に分離することにより;
ここで、式IIの任意の出発物質において、製造反応および/または変換反応に参加しない官能基は、保護形態で存在し得て、保護基を除去し、式Iの化合物を取得する。
【００５６】
式IIの化合物における脱離基Dは、好ましくは、ハロ、より好ましくは、クロロである。シアン化物導入試薬は、好ましくは、金属シアン化物、例えば、アルカリ金属シアン化物、例えば、シアン化ナトリウムまたはシアン化カリウムである。反応は、好ましくは、触媒、例えば、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)の存在下で起こる。
【００５７】
反応は、好ましくは、溶媒または溶媒混合物、例えば、水および/またはジメチルスルホキシド、例えば、0℃から50℃の範囲の温度、例えば、0℃から25℃の範囲の低温で起こる。
【００５８】
保護基が、生じた式Iの保護化合物に存在するとき、この保護基は、次に、例えば、当業者に既知の手順、および、例えば、“一般的な工程条件”で下記に記載の標準的なテキストに記載された手順にしたがって除去される。例えば、アミノまたはイミノ保護基としてのtert-ブトキシカルボニルは、酸、例えば、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を用いた処理により、例えば、0℃から50℃、例えば、0℃から25℃の範囲の温度で除去し得る。
【００５９】
所望による反応および変換
上記の手順にしたがって直接に得た式Iの化合物、または、保護基を再び導入した後に得られる式Iの化合物(これは、特に言及しなかったとしても、同様に次の変換のための出発物質として含まれる）、または、その保護形態は、既知の手順に従い、異なる式Iの化合物に変換でき、必要であれば後に保護基の除去が続く。
【００６０】
例えば、式Iの化合物(遊離形または保護形)において(式中、窒素は、水素原子と存在し、例えば、T＝NHの場合には、Yは、アミノであるか、または、RaもしくはRbが、アミノもしくはイミノであるか、または、それらを含む)、上記または下記に記載した相当する置換基は、慣習的な反応条件下での、相当するハロゲン化物、例えば、アイオダイド、ブロマイドまたはクロライドとの反応により導入し得る。
【００６１】
カルボキシ基、例えば、式IのRは、慣習的な縮合およびエステル化条件下、相当するアルコールを用いた反応により、フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル基の相当するC1-C7-アルコキシカルボニルに変換し得る。
【００６２】
式Iの化合物の塩は、慣習的な方法で遊離化合物に変換し得て;金属およびアンモニウム塩は、例えば、適当な酸を用いた処理により変換し得て、酸付加塩は、例えば、適当な塩基性剤を用いた処理により変換し得る。両方の場合において、適当なイオン交換体を使用し得る。
【００６３】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマーの混合物を、適当な分離法により、それ自体が既知の方法で、それらの相当する異性体に分離し得る。例えば、ジアステレオマー混合物を、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の手順により、それらの個々のジアステレオマーに分離し得る。この分離は、出発化合物1個のレベルでまたは式Iの化合物自身で起こり得る。エナンチオマーは、ジアステレオマー塩の形成、例えば、エナンチオマー-純粋キラル酸を用いた塩形成またはクロマトグラフィー、例えば、HPLC(キラルリガンドと共にクロマトグラフィー基質を用いる)により分離し得る。
【００６４】
中間体および最終生成物を、標準的な方法、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化などを用いた方法にしたがって、後処理し、および/または、精製し得る。
【００６５】
出発物質
式Iの化合物、例えば、式IIの化合物に関する中間体を含む出発物質を、例えば、当業者に既知の方法にしたがって、実施例に記載した方法または実施例に記載したものと類似した方法にしたがって製造し得て、および/または、それらは既知であるか、または商業的に利用可能である。
【００６６】
出発物質および中間体およびそれらの合成の次の記載において、X、A、Z、T、T、Ra、Rb、mおよびnは、直接または文脈により他に示されていなければ、式Iの化合物に関して上記したとおりの、または、各出発物質もしくは中間体に関して実施例で記載したとおりの意味を有する。保護基は、特に言及がなければ、相当する反応工程においてその反応を望まない官能基を保護するために、適当な工程で導入および除去し得て、用いる保護基、それらの導入およびそれらの除去に関する方法は、上記または下記に記載されたとおりであり、例えば、“一般的な工程条件”に言及した引用に記載されている。当業者は、容易に、保護基を使用するか、または必要であるか、およびどの保護基を使用するか、または必要であるかを決定できる。
【００６７】
式II［式中、Zは、O-CH2またはNH-CH2(および他の記号は、式IIの化合物に関して示された意味を有する)である。］の出発物質を、例えば、式III
【化３】
2009501741.tif 000008
［式中、Gは、OまたはNHであり、Dおよび他の記号は、式IIの化合物に関して定義したとおりである。］
のヒドロキシ化合物を、式IV
【化４】
2009501741.tif 000009
［式中、Eは、離核性基であり、他の記号は、式IIの化合物に関して定義したとおりである。］
の化合物と反応させることにより製造し得る。反応は、好ましくは、塩基、とりわけ、アルカリ金属炭酸塩、より特には、炭酸セシウムの存在下で起こり、とりわけ、GはO、または、例えば、GがNHであるならば、窒素塩基、例えば、三級窒素塩基、例えば、トリエチルアミンである。離核性基Eは、好ましくは、ハロ、例えば、クロロ、ブロモもしくはヨードである。反応は、好ましくは、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、および四級アンモニウム塩、例えば、テトラブチルアンモニウムアイオダイドで起こり、温度は、例えば、0℃から50℃の範囲、例えば、ほぼ室温であり得る。
【００６８】
式III(式中、Tは、OまたはNQである。)の化合物を、例えば、式V
【化５】
2009501741.tif 000010
［式中、Dは、脱離基のために定義したとおりであり(2個のDが同一であることを必要としないとき)、そして、他の記号は、式IIの化合物に関して定義したとおりである。］
の化合物を、式VI
【化６】
2009501741.tif 000011
［式中、Tは、温度が、例えば、−10℃から50℃、例えば、0℃から25℃で、適当な溶媒または溶媒化合物、例えば、水および/またはアセトン中、塩基、例えば、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば、水酸化ナトリウムの存在下、NQまたはOである。］
の化合物と反応させることにより製造し得る。
【００６９】
式II(式中、Zは、存在せず(すなわち、-Z-は、単結合である式IIのビフェニル化合物)、Tは、OまたはNQであり、他の記号は、式IIの化合物に関して定義したとおりである。)の出発物質は、例えば、上記で特定および定義したとおりの式Vの化合物を、式VII
【化７】
2009501741.tif 000012
［式中、
Tは、OまたはNQであり、Zは、存在せず(-Z-が単結合であることを意味している)、そして、他の記号は、式IまたはIIの化合物に関して定義したとおりである。］
の化合物と、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、好ましくは、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドおよび/またはアセトニトリル中、例えば、−10℃から50℃、例えば、0℃から25℃の範囲の温度で、反応させることにより製造し得る。
【００７０】
式VIIの化合物を、例えば、式VIII
【化８】
2009501741.tif 000013
［式中、Tおよび他の記号は、式IIまたは式Iの化合物に関して定義したとおりである。］
のボロン酸を、式IX
【化９】
2009501741.tif 000014
［式中、
Haloは、ハロゲン、例えば、クロロまたはブロモであり、そして、他の記号は、式IIまたは式Iの化合物に関して定義したとおりである。］
の化合物と、高温、例えば、50℃から反応混合物の沸点まで、例えば、90℃から100℃(例えば、マイクロ波加熱下)で、適当な溶媒または溶媒混合物、例えば、水および/またはジオキサン中、塩基、例えば、アルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムおよび触媒、例えば、パラジウム(II)アセテート、およびトリ-シクロヘキシルホスフィンの存在下において反応させることにより製造し得る。
【００７１】
式II(式中、Raおよび/またはRb、とりわけ、RaまたはRbは、アミジノである。)の化合物を、式II(式中、式Iの化合物に関して定義したとおりの水素またはR以外のRaまたはRbの代わりに、シアノ基がRaおよび/またはRb、とりわけ、RaまたはRbの位置に存在する。)の化合物の類似体から製造し得る。シアノ基のアミジノ基への変換は、とりわけ、最初に、アルコール、例えば、ヒドロキシ-C1-C7-アルカン、例えば、エタノールの存在下、さらなる溶媒、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムの非存在または存在下、酸、例えば、塩酸の存在下、例えば、−10℃から50℃、例えば、0℃から5℃の温度で、相当するイミドエステルを形成し、次いで、得られたアンモニアまたはN-モノ-もしくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)-アミン(好ましくは、相当するアンモニウム塩、例えば、ハロゲン化物、例えば、クロライド)との生じたイミドエステルの単離をして、または単離せずに、適当な溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール中、例えば、−10℃から50℃、例えば、0℃から25℃の範囲の温度で、式II(式中、Raおよび/またはRbは、アミジノまたはN-モノ-もしくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-もしくはナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)-アミジノ)の相当するアミジノ化合物を形成することによる慣習的な条件下を必要とし得る。
【００７２】
式II、III、IV、V、VI、VII、VIIIまたはIXの出発材料のすべては、所望により、または必要ならば、これらの式の化合物の各反応に参加することを意図しない官能基において保護基を有し、該保護基は、式Iの最終生成物からおよび/または任意の他の適当な中間工程で除去し得る。保護基、例えば、アミノ基を保護するためのtert-ブトキシカルボニルの導入および除去は、また、慣習的な条件下、例えば、“一般的な工程条件”に引用した標準的なテキストに記載されたとおりの条件下で起こり、そこに記載された保護基は、適当に使用し得る。例えば、tert-ブトキシカルボニルアミノ保護基の導入は、塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下、溶媒または溶媒混合物中、例えば、テトラヒドロフランおよび/または水、例えば、0℃から50℃の温度で、tert-ブトキシ炭酸無水物を用いて起こり得る。
【００７３】
他の出発物質、例えば、式IIまたは式III(式中、Tは、CH2である。)、式V、式VI、式VIII、式IXの出発物質および他のものは、当業者に既知であり、商業的に利用可能であり、および/または、既知もしくは標準的な手順、例えば、実施例と類似した手順または実施例に記載した方法にしたがって、製造し得る。
【００７４】
一般的な工程条件
以下は、一般に、上記および下記で言及したすべての工程に適用するが、特に上記または下記で言及した反応条件が好ましい:
【００７５】
上記および下記で言及した反応のすべてで、保護基を、特に言及していなかったとしても、特定の反応に参加することを意図しない官能基を保護するのに適当であるか、または望むならば、使用でき、それらの保護基は、適当なまたは望む段階で導入および/または除去し得る。したがって、保護および/または脱保護について特に言及していない反応を本明細書で記載しているときには、保護基の使用を含む反応を可能であれば含む。
【００７６】
この開示の範囲内において、文脈で他に指示がなければ、特定の望む式Iの目的生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみを、“保護基”と呼ぶ。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、および、それらの除去のために適当な反応は、例えば、標準的な参考資料、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、それらが、容易に(すなわち、望まない二次反応の出現なしに)、例えば、加溶媒分解、還元、光分解または生理学的条件下(例えば、酵素的切断)により除去され得るということである。
【００７７】
すべての上記で言及した工程段階は、慣習的に、溶媒または希釈剤、好ましくは、使用する試薬に対して不活性であり、かつ、それらを溶解する溶媒または希釈剤の非存在または存在下、触媒、濃縮剤または中和剤、例えば、イオン交換体、例えば、陽イオン交換体、例えば、H＋形態の非存在または存在下、低下した、標準のまたは上昇した温度、例えば、約−100 ℃から約190℃、好ましくは、およそ−80℃からおよそ150℃、例えば、−80から−60℃、室温、−20℃から40 ℃または還流温度での反応および/または反応物の性質に依存して、大気圧下または密閉容器中、適当であれば、圧力下および/または不活性雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素雰囲気下で、それ自体が既知の、好ましくは、特に記載した反応条件下で行い得る。
【００７８】
任意の特定の反応に関して適当なそれらの溶媒が選択され得る溶媒は、該工程の記載に他に指示がなければ、特に言及したもの、または、例えば、水、エステル、例えば、低級アルキル-低級アルカノエート、例えば、酢酸エチル、エーテル、例えば、脂肪族エーテル、例えば、ジエチルエーテル、または環状エーテル、例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えば、ベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、または1-もしくは2-プロパノール、ニトリル、例えば、アセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えば、ヘテロ環式窒素塩基、例えば、ピリジンまたはN-メチルピロリジン-2-オン、カルボン酸無水物、例えば、低級アルカン酸無水物、例えば、酢酸無水物、環状、直鎖または分枝炭化水素、例えば、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、またはこれらの混合物、例えば、水性溶液を含む。そのような溶媒混合物は、また、例えば、クロマトグラフィーまたは分配による後処理に使用し得る。
【００７９】
中間体および最終生成物を、標準的な方法、例えば、クロマトグラフィー法、分配法、(再)結晶化、蒸留(標準または減圧下)、水蒸気蒸留などを用いた方法にしたがって、後処理し、および/または、精製し得る。
【００８０】
本発明はまた、工程の何れかの段階における中間体として得られる化合物を、出発物質として使用し、残りの工程段階を行うか、または、出発物質を反応条件下で形成するか、もしくは、誘導体の形態、例えば、保護形態または塩形で使用するか、または、本発明に記載した工程により得られる化合物を加工条件下で産生し、さらにインサイチュで加工する、該工程のそれらの形態に関する。本発明の工程において、それらの出発物質は、好ましくは、好ましいものとして記載した式Iの化合物を生じる出発物質を使用する。特に好ましいのは、実施例で言及したものと同一または類似の反応条件である。本発明はまた、新規中間体およびその塩(塩形成基が存在するとき)およびそれらの合成に関する。
【００８１】
本発明に記載した好ましい態様
下記の好ましい態様ならびに上記および下記のより一般的な範囲の態様では、任意の1個もしくはそれ以上、またはすべての一般的な表現は、上記および下記で提供した、相当するより特異的な定義で置き換えることが可能であり、したがって、本発明のより強い好ましい態様を与える。
【００８２】
本発明は、とりわけ、式I
［式中、
Xが、CH、CRまたはNであり;
Yが、水素またはC1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C3-C8-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C4-アルキルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノであり;
Zが、存在しないか(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)、または、O-CH2またはNH-CH2であり;
Tが、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルまたはナフチル-C1-C4-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミノメチルまたはアミノエチル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミジノメチルまたはアミジノエチル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C4-アルキル、例えば、グアニジノメチルまたはグアニジノエチル(各アミノ、ヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノにおいて);
各Rは、存在するならば(すなわち、nおよび/またはｍが、各々1から2、または、Xが、CRであるならば)、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C4-アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルオキシ、C2-C4-アルカノイルオキシ、非置換であるかもしくはC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される1個または2個の部分により、独立して、置換されるアミノであり;
nは、0から2、好ましくは、0または1であり;そして
mは、0から2、好ましくは、0または1である。］
の化合物または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
【００８３】
本発明は、非常にとりわけ、式I
［式中、
Xが、CHまたはNであり;
Yが、水素であり;
Zが、存在しないか(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)、またはO-CH2であり;
Tが、OまたはNHであり;
Raが、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり、Rbが、水素であり、または
Raが、水素であり、Rbは、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり;そして
各nおよびmが、0である。］
の化合物または(好ましくは、薬学的に許容される)その塩に関する。
【００８４】
とりわけ好ましいのは、式Iの化合物、または(とりわけ、薬学的に許容される)その塩、実施例で言及した新規出発材料および新規工程である。
【００８５】
医薬組成物
本発明はまた、式Iの化合物を含む医薬組成物、治療的(本発明のより広い局面では、また、予防的)処置における式Iの化合物の使用または(とりわけ不適当な)システインプロテアーゼ活性に依存するか、もしくは、そのようなシステインプロテアーゼの調節、とりわけ、阻害に応答する疾患または障害、とりわけ、上記で好適として言及した障害または疾患の処置法、該使用のための化合物および、とりわけ、該使用のための医薬組成物およびそれらの製造に関する。より一般には、医薬組成物は、式Iの化合物の場合に有用であり、また、それらの塩形(とりわけ、薬学的に許容される塩形)で存在し得て、したがって、本発明の一態様である。
【００８６】
薬理学的に活性な式Iの化合物は、例えば、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、有効成分として一緒に含むか、または1個またはそれ以上の(例えば、無機または有機、固体または液体の)薬学的に許容される担体(担体材料)との混合剤で含む、医薬組成物の製造のために存在し得るか、または使用し得る。
【００８７】
本発明はまた、システインプロテアーゼ活性の調節、とりわけ、阻害に応答する疾患の処置(これは、本発明の広い局面では、また、予防(＝予防)を含む)に関する、温血動物、とりわけ、ヒト(または、温血動物、とりわけ、ヒト由来の細胞もしくは細胞株、例えば、リンパ球)への投与に適当な、医薬組成物に関し、好ましくは、少なくとも1個の薬学的に許容される担体と一緒に、該疾患に対して有効な量での式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
【００８８】
本発明に記載した医薬組成物は、温血動物(とりわけ、ヒト)への、経腸、例えば、経鼻、直腸もしくは経口、または非経腸、例えば、関節内、皮下、筋肉内または静脈内投与に関するものであり、薬理学的な有効成分の薬学的有効量を単独でまたは相当量の薬学的に許容される担体と一緒になって含む。有効成分の用量は、温血動物の種、体重、年齢および個体の条件、個体の薬物動態データ、処置される疾患および投与形態に依存する。
【００８９】
本発明はまた、システインプロテアーゼの(とりわけ、不適当な)活性に依存した疾患の阻害に応答する疾患を処置する方法に関し、予防的またはとりわけ治療的有効量の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩を、言及した1個またはそれ以上の疾患のためにそのような処置を必要とする動物、とりわけ、温血動物、例えば、ヒトに投与することを含む。
【００９０】
温血動物、例えば、体重約70 kgのヒトに投与する式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の用量は、1日に1人あたり、好ましくは、およそ3 mgからおよそ10 g、より好ましくは、およそ10 mgからおよそ1.5 g、最も好ましくは、約100 mgから約1000 mgであり、例えば、同じサイズであり得る1-3の単回投与に分割する。通常、子供は、成人用量の半分を受ける。
【００９１】
医薬組成物は、およそ1%からおよそ96%、好ましくは、およそ20%からおよそ95%の有効成分を含む。本発明に記載した医薬組成物は、例えば、単位用量形で、例えば、アンプル、バイアル、座薬、糖衣錠、錠剤またはカプセルの形態であり得る。
【００９２】
本発明の医薬組成物は、それ自体が既知の方法、例えば、慣用的な溶解、凍結乾燥、混合、造粒または糖衣工程の手段により製造する。
【００９３】
有効成分の溶液、およびまたは、懸濁液、およびとりわけ、等張水性溶液または懸濁液を好ましくは使用し、例えば、有効成分を、単独でまたは担体、例えば、マンニトールと一緒に含む凍結乾燥組成物の場合に、このような溶液または懸濁液を使用前に製造することが可能である。医薬組成物は、滅菌され得て、および/または、賦形剤、例えば、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および/または乳化剤、可溶化剤、浸透圧を制御するための塩および/または緩衝液を含み得て、それ自体既知の方法で、例えば、慣用的な溶解または凍結乾燥工程により製造される。該溶液または懸濁液は、増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルピロリドンまたはゼラチンを含み得る。
【００９４】
油中の懸濁液は、油構成要素として、注射目的のために慣習的な植物合成または準合成油を含む。それ自体、とりわけ、酸構成要素として、8個から22個の炭素原子、とりわけ、12個から22個の炭素原子を有する長鎖脂肪酸、例えば、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸または相当する不飽和酸、例えば、オレイン酸、エライジン酸、エルカ酸、ブラシジン酸もしくはリノール酸(所望により、抗酸化剤、例えば、ビタミンE、β-カロテンもしくは3,5-ジ-tert-ブチル-4-ヒドロキシトルエンの添加と共に)を含む脂肪酸エステルが言及され得る。それらの脂肪酸エステルのアルコール構成要素は、最大6個の炭素原子を有し、モノ-またはポリ-ヒドロキシ、例えば、モノ-、ジ-もしくはトリ-ヒドロキシ、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールもしくはペンタノールまたはその異性体であるが、とりわけ、グリコールおよびグリセロールである。したがって、脂肪酸エステルの下記の例を言及する:オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、“Labrafil M 2375”(トリオレイン酸ポリオキシエチレングリセロール、Gattefosse, Paris)、“Miglyol 812”(C8からC12の鎖長を有する飽和脂肪酸のトリグリセリド、Huels AG, Germany)であるが、とりわけ、植物油、例えば、綿実油、アーモンド油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、ダイズ油および落花生油である。
【００９５】
注射用または輸液用組成物は、滅菌条件下、慣習的な方法で製造し;同じことはまた、組成物をアンプルまたはバイアルに導入し、容器を密閉することに適用される。
【００９６】
経口投与のための医薬組成物は、有効成分を固体担体と結合し、所望により、生じた混合物を造粒し、所望によりまたは必要ならば、適当な賦形剤の添加後、混合物を、錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得ることができる。また、それらを、有効成分が定量で拡散または放出する、プラスチック担体に組み込むことも可能である。
【００９７】
適当な担体は、とりわけ、増量剤、例えば、糖、例えば、ラクトース、サッカロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物および/またはリン酸カルシウム、例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、および結合剤、例えば、例えば、トウモロコシ、小麦、米またはジャガイモデンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび/またはポリビニルピロリドン、および/または、所望により、崩壊剤、例えば、上記で言及したデンプン、および/または、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、アルギン酸またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムである。賦形剤は、とりわけ、流動調節剤および滑剤、例えば、ケイ酸、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアに、適当な、所望により、腸溶性のコーティングを施してよく、とりわけ、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/またはチタンジオキシドを含み得る濃縮糖溶液、または適当な有機溶媒中のコーティング溶液、または、腸溶性コーティングの製造のために、適当なセルロース調製物、例えば、エチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。カプセルは、ゼラチンからなる乾燥充填カプセルならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールからなる軟密閉カプセルである。乾燥充填カプセルは、顆粒の形態で、例えば、増量剤、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、および/または流動促進剤、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムと共に(所望により、安定化剤と共に)、有効成分を含み得る。軟カプセルでは、有効成分を、好ましくは、適当な油賦形剤、例えば、脂肪油、パラフィン油または液体ポリエチレングリコールで溶解し、または懸濁し、それはまた、安定化剤および/または抗生物質を添加することも可能である。染料または色素を、錠剤または糖衣状被覆またはカプセル外被に、例えば、同定目的にためにまたは有効成分の異なる量を示すために添加し得る。
【００９８】
式Iの化合物はまた、処置される疾患に対して活性な他の薬剤、とりわけ、抗増殖性剤との組合せで、有利に使用し得る。そのような抗増殖性剤は、非限定的に、アロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン; トポイソメラーゼ I 阻害剤; トポイソメラーゼ II 阻害剤; 微小管活性化剤; アルキル化剤; ヒストンデアセチラーゼ阻害剤; 細胞分化過程を誘導する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP阻害剤; mTOR阻害剤; 抗新生物 代謝拮抗剤; 白金化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/減少させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物; ゴナドレリンアゴニスト; 抗アンドロゲン; メチオニンアミノペプチターゼ阻害剤; ビスホスホネート; 生物学的応答修飾因子; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras癌遺伝子アイソフォームの阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置において使用される薬剤; Flt-3の活性を標的とし、減少させ、または阻害する化合物; Hsp90阻害剤; およびテモゾロマイド (TEMODAL(登録商標))を含む。
【００９９】
コード番号、一般名または商標により同定し得る活性な薬剤の構造は、標準的な概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えば、Patents International (例えば、IMS World Publications)から取得し得る。
【０１００】
式Iの化合物との組合せで使用され得る上記で言及した化合物は、例えば、上記で引用した文献のような文献に記載されたとおりに、製造および投与し得る。
【０１０１】
式Iの化合物はまた、既知の治療工程、例えば、ホルモンの投与、放射線および/または手術との組合せで役立つように使用し得る。
【０１０２】
“組合せ”により、1個の単位用量形での組合せまたは組合せ投与のための複数パーツのキットを意味し、そこでは、式Iの化合物および組合せパートナーを、独立して、とりわけ、該組合せパートナーが、協調的、例えば、相乗的効果を示すことを可能にするように、同時に、または別々に、または、その任意の組合せを表す投与計画を使用することにより投与し得る。例えば、組合せはまた、少なくとも1個の式Iの化合物および1個またはそれ以上の他の組合せパートナー、例えば、上記で言及した抗増殖性剤から選択したものの、同時、連続および/または独立した投与を可能にする、複数パーツのキット、すなわち、製品の形態で存在し得る。
【実施例】
【０１０３】
実施例
下記実施例は本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものではない。
温度はセルシウス度で測定する。他に指示がなければ、反応は室温で行う。
【０１０４】
下記の略称を使用する:
AcOH      酢酸
aq.       水性
塩水      室温で飽和した塩化ナトリウム溶液
DABCO     1,4-ジアザビシクロ-[2.2.2]-オクタン
DCM       ジクロロメタン
DMF       N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO      ジメチルスルホキシド
d6-DMSO   過重水素化DMSO
ES        電気スプレイ
ESI       電気スプレイイオン化
EtOAc     酢酸エチル
h         時間(複数もある)
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
MeOH      メタノール
min       分(複数もある)
MS        質量分析
NMR       核磁気共鳴
Rf        先端値の比率
rt        室温
TFA       トリフルオロアセテート
tRet       保持時間
【０１０５】
温度に言及しないときは、反応は室温で行う。
【０１０６】
下記の商標を使用する:
Nucleosil = Nucleosil(登録商標)、HPLCカラム充填材に関するMacherey & Nagel, Dueren, Germanyの商標
EXTUBE = EXTUBE(登録商標)、液体-液体抽出カートリッジに関するVarian, Inc., Palo Alto, Californiaの商標
Lichroprep = LiChroprep(登録商標)、Merck KGaA, Darmstadt, Germany(クロマトグラフィーカラム充填に関する)
【０１０７】
薄層クロマトグラフィー(TLC)条件: 
溶離剤先端が移動した距離に対する各物質が移動した距離の割合を示すRf 値は、下記に示した溶媒系を用いた薄層クロマトグラフィーにより、シリカゲル薄層プレート5×10 cm TLC プレート、シリカゲルF254 (Merck, Darmstadt, Germany)で決定される。
【０１０８】
解析HPLC条件:
系1
5分間、直線勾配20-100% CH3CN (0.1%TFA)およびH2O (0.1% TFA)、次いで、1.5分間、100% CH3CN (0.1%TFA); 215 nmで検出、流速1 mL/分、30℃。カラム: Nucleosil 100-3 C18HD (70×4.0mm)。
【０１０９】
実施例1: 4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリルのギ酸との塩
ギ酸(0.154 ml)中、[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(10 mg)の溶液を、室温で1時間、撹拌する。この溶液を、減圧下で濃縮する。残留油状物をジエチルエーテルで処理し、ギ酸との塩として4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリルの結晶を取得する。
MS (ESI+): 303 [M+Na]; Rf: (DCM/MeOH = 9/1,1%NH3aq.): 0.45; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):delta = 8.88 (d,1H); 8.36 (s,1H);7.75 - 7.50 (m,8H); 7.32 (d,1H); 3.85 (s,2H). 
【０１１０】
出発物質を下記のとおり調製する:
工程1.1: (3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-メチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
(4-ブロモ-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(600 mg)、3-ヒドロキシベンゼン-ボロン酸(373 mg)、炭酸ナトリウム (333 mg)、パラジウム (II)アセテート(10 mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (13 mg)の混合物を、マイクロ波条件下、90℃で230分間、維持する。混合物を、室温まで冷却し、EtOAc (200 ml)でEXTUBE抽出カラムを通してろ過する。ろ液を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカ(90 g)でシクロヘキサン/EtOAC 95:5から70:30で精製して、純粋(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4-メチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 322 [M+Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.28.
【０１１１】
工程1.2: [3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル
DMF (10 ml)中、(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (435 mg)、2,4-ジクロロピリミジン (221 mg)および炭酸カリウム (295 mg)の混合物を、室温で20時間、撹拌する。この混合物を、塩水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、生じた粗生成物を、シリカ (90 g)でシクロヘキサン/EtOAc 80/20で精製し、純粋[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 434 [M+Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.30.
【０１１２】
工程1.3: [3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル
水 (0.4 ml)およびDMSO (2 ml)中、[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル (161 mg)、シアン化カリウム (76 mg)および1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン (13 mg)の混合物を、5℃で4時間、維持する。この混合物を、pH 4 - 5までAcOHで酸性化し、塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカ (15 g)でシクロヘキサン/EtOAc = 5/1で精製し、純粋[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 425 [M + Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.27.
【０１１３】
実施例2: 4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-カルボニトリルのギ酸との塩
ギ酸(1 ml)中、[3'-(4-シアノ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(43 mg)の溶液を、5℃で4.5時間、撹拌する。この溶液を、減圧下で濃縮する。残留油状物をジエチルエーテルで処理し、4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-カルボニトリルのギ酸との塩の結晶を取得する。
MS (ESI+): 303 [M + H]; Rf : (DCM/MeOH = 9/1, 1% NH3aq.): 0.33; 1H-NMR (300 MHz, d6-DMSO):delta = 8.88 (s,1H); 8.28 (s,1H); 7.92 (s,br,1H); 7.65 - 7.4 (m,7H); 3.98 (s,2H).
【０１１４】
出発物質を下記のとおり調製する:
工程2.1: [3'-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル
アセトニトリル (1.5 ml)中、(3'-アミノ-ビフェニル-4−イルメチル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (48 mg), 2,4-ジクロロトリアジン (20 mg)と炭酸ナトリウムの混合物を、0℃で7時間、撹拌する。この混合物をろ過し、分取HPLCにより精製する(Nucleosil 100-10 C18カラム上、80/20から0/100までの、水、0.1% TFA / アセトニトリル、0.1% TFAの勾配)。生成物を含むフラクションを、炭酸ナトリウムで塩基性化し、濃縮し、EtOAc(80 ml)でEXTUBE抽出カラムを介してろ過する。ろ液を濃縮し、純粋[3'-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを得る。
MS (ESI-): 410 (M - H); Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.31.
【０１１５】
工程2.2: [3'-(4-シアノ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル
水 (0.3 ml)および DMSO (1.3 ml)中、[3'-(4-クロロ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル (55 mg), シアン化カリウム (22 mg)と1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン(4 mg)の混合物を、5℃で1.5時間、撹拌する。この化合物を、3滴のAcOHで酸性化し、塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで3回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカ(4g)でシクロヘキサン/EtOAc = 4/1で精製し、純粋[3'-(4-シアノ-[1,3,5]トリアジン-2−イルアミノ)-ビフェニル-4−イルメチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 425 [M + Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.33.
【０１１６】
実施例3: N-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジンのトリフルオロ酢酸との塩
水 (0.2 ml)およびDMSO (1 ml)中、N-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジン (66 mg)、シアン化カリウム (35 mg)および1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン (6 mg)の混合物を、室温で2.5時間、撹拌する。この混合物を、pH 4 - 5までトリフルオロ酢酸で酸性化し、分取HPLCで精製する(Nucleosil 100-10 C18カラム上、80/20から0/100までの、水、0.1% TFA / アセトニトリル、0.1% TFAの勾配)。生成物を含むフラクションを凍結乾燥し、N-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジンのトリフルオロ酢酸塩を得る。
MS (ESI+): 331 [M + H]; Rf: (EtOAc/AcOH = 10/1): 0.22. 
【０１１７】
工程3.1: N-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)グアニジン
水 (1.2 ml)およびジオキサン (5.7 ml)中、4-クロロフェニルグアニジンカーボネート (644 mg)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2−イル)フェノール (373 mg)、炭酸ナトリウム (495 mg)、パラジウム (II)アセテート(14 mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (19 mg)の混合物を、マイクロ波条件下、100℃で200分間、維持する。混合物を室温まで冷却し、pH 10.5まで1 N NaOHで塩基性化し、EtOAcで4回抽出する。複合有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を乾燥させ、粗N-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)グアニジンを提供する。
MS (ESI+): 228 [M+H]
【０１１８】
工程3.2: N-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジン
DMF (8 ml)中、N-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)グアニジン (550 mg)、2,4-ジクロロピリミジン (146 mg)および炭酸カリウム (196 mg)の混合物を、室温で20時間、撹拌する。この混合物を、分取HPLCで精製する(Nucleosil 100-10 C18カラム上、80/20から0/100までの、水、0.1% TFA / アセトニトリル、0.1% TFAの勾配)。精製物を含むフラクションを、pH 8まで1 N NaOHで塩基性化し、減圧下、蒸発乾固し、粗N-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジンを提供する。
MS (ESI+): 340 [M+H].
【０１１９】
実施例4: [4-(4'-アミノエチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリルのギ酸との塩
ギ酸 (0.35 ml)中、{2-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル(38 mg)の溶液を、室温で1時間、撹拌する。この溶液を、減圧下で濃縮する。残留油状物を、ジエチルエーテルで処理し、ギ酸との塩として4-(4'-アミノエチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリルの結晶を取得する。
MS (ESI+): 317 [M+Na]; Rf: (DCM/MeOH = 9/1,1%NH3aq.): 0.36; 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO):delta = 8.88 (d,1H); 8.36 (s,1H);7.70 - 7.30 (m,9H); 3.06 (m,2H); 2.92 (m,2H). 
【０１２０】
出発物質を下記のとおり調製する:
工程4.1: [2-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル
水 (3 ml)およびジオキサン (12 ml)中、[2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル (500 mg)、3-ヒドロキシベンゼンボロン酸 (296 mg)、炭酸ナトリウム (265 mg)、パラジウム (II)アセテート(7 mg)およびトリシクロヘキシルホスフィン (10 mg)の混合物を、マイクロ波条件下、90℃で180分間、維持する。混合物を室温まで冷却し、EtOAc ( 200 ml)を用いたEXTUBE抽出カラム (Varian)を介して、ろ過する。ろ液を濃縮し、生じた粗生成物を、シリカ (150g)でシクロヘキサン /EtOAc 5/1で精製し、純粋[2-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 336 [M+Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.28.
【０１２１】
工程4.2: {2-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル
DMF (10 ml)中、[2-(3'-ヒドロキシ-ビフェニル-4−イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチル エステル (552 mg)、2,4-ジクロロピリミジン (189 mg)および炭酸カリウム (252 mg)の混合物を、室温で20時間、撹拌する。この混合物を塩水でクエンチし、EtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、生じた粗生成物を、シリカ (60 g)でシクロヘキサン/EtOAc 80/20で精製し、純粋{2-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 448 [M+Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.35.
【０１２２】
工程4.3: {2-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル
水 (0.4 ml)およびDMSO (2 ml)中、{2-[3'-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル(150 mg)、シアン化カリウム (76 mg)および1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン (13 mg)の混合物を、5℃で4時間、維持する。この混合物を、pH 4 - 5までAcOHで酸性化し、塩水でクエンチし、ジエチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、シリカ (15 g)でシクロヘキサン/EtOAc = 5/1で精製し、純粋{2-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-ビフェニル-4−イル]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチル エステルを得る。
MS (ESI+): 439 [M + Na]; Rf: (EtOAc/ヘキサン = 1/2): 0.26.
【０１２３】
実施例5: 4-[3-(4-アミノメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシ]-ピリミジン-2-カルボニトリルのギ酸との塩
{4-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル (68 mg; 0.157 mmol) (実施例5;工程5.3を参照のこと)を、アルゴン雰囲気下、ギ酸 (1.5 mL)に室温で溶解し、65分間、撹拌する。反応混合物から、減圧下、室温で溶媒を除去する。残留物をジオキサンに(20 mL)溶解し、凍結乾燥し、ギ酸塩として表題化合物を得る; ES-MS [M+H]+;m/z= 333 (M+H)+; HPLC: AtRet = 3.49分 (系1)。
【０１２４】
出発物質を、下記のとおり調製する:
工程5.1: 3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノール
水酸化ナトリウム (1.68 g;粉末98%純度; 40 mmol)を水 (30 mL)に溶解し、0℃まで冷却し、ベンゼン-1,3-ジオール (4.4 g; 40 mmol)で処理する。15分以内に、アセトン (50 mL)に溶解した2,4-ジクロロピリミジン (5.95 g; 40 mmol)を、滴下し、5℃以下に反応温度を維持する。0℃で15分後、氷浴を除去し、さらに17.5時間、反応を撹拌で維持する。沈殿をろ取後、溶媒を、減圧下で取り除く。油状残渣をEtOAcに溶解し、重炭酸ナトリウム溶液 (10%)、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。ろ過後、粗生成物を油状物として単離し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し(CH2Cl2 / MeOH ; 0-5%で溶出する)、固体として工程5.1の表題化合物を得る; ES-MS: [M+H]+;m/z= 223; Rf (CH2Cl2 / MeOH 9:1) = 0.57; HPLC: AtRet = 3.50 分。
【０１２５】
工程5.2: {4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル
アルゴン雰囲気下、3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノール (177 mg; 0.8 mmol; Stage 5.1)をDMF (4 mL)に溶解し、次いで、Cs2CO3 (1.30 g; 4.0 mmol)を添加し、20分間、撹拌し続ける。(4-クロロメチル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル (203 mg; 0.8 mmol)およびテトラブチル アンモニウム アイオダイド (20 mg)を添加し、反応を、さらに1時間50分間続ける。反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/EtOAc 80:20で溶出する)、油状物として工程5.2の表題化合物を得る; ES-MS: [M+H]+;m/z= 442; Rf (ヘキサン/EtOAc 1:1) = 0.50; HPLC: AtRet = 5.29分。
【０１２６】
工程5.3: {4-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル
{4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンジル}-カルバミン酸tert-ブチル エステル (126 mg; 0.285 mmol; 工程5.2)、DABCO (16 mg; 0.143 mmol)およびKCN (38 mg; 0.584 mmol)を、アルゴン条件下、室温で、DMSO/水 4:1 ( 4 mL)に溶解する。20分後、より多くのDABCO (16 mg)を添加し、反応を、全体で1時間50分間続ける。反応混合物を塩水に注ぎ、EtOAcに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥させる(Na2SO4)。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/EtOAc 80:20で溶出する)、油状物として工程5.3の表題化合物を得る; ES-MS: [M-H]- ;m/z= 431; Rf (ヘキサン/EtOAc 1:1) = 0.45; HPLC: AtRet = 5.19 分。
【０１２７】
実施例6: 4-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジンのTFAとの塩
アルゴン雰囲気下、4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン (46 mg; 0.13 mmol; 工程6.2)を、DMF/水 5:1 (1.2 mL)に溶解し、次いで、DABCO (7 mg; 0.065 mmol)およびKCN (17 mg; 0.267 mmol)を、室温で添加する。室温で3.5時間撹拌後、反応混合物を、希酢酸を用いてpH 6に調製し、粗混合物を、逆相シリカのカラムクロマトグラフィーで精製し(Lichroprep RP18; 15-25 μm)、H2O (0.1% TFA)、次いで、H2O/アセトニトリル (40/60) (両方0.1%TFA)で溶出する。溶液の濃縮後、表題化合物を、TFA塩として凍結乾燥により単離する; ES-MS: [M+H]+;m/z= 346; HPLC: AtRet = 3.44 分。
【０１２８】
出発物質を、下記の通り調製する:
工程6.1: 4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル
表題化合物を、(4-クロロメチル-ベンジル)-カルバミン酸の代わりに4-クロロメチル-ベンゾニトリルを用いて、実施例5;工程5.2で記載したとおり調製する。表題化合物: ES-MS: [M+H]+;m/z= 338; Rf (ヘキサン/EtOAc 1:1) = 0.43; HPLC: AtRet = 4.98分。
【０１２９】
工程6.2: 4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン
4-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル (169 mg; 0.5 mmol;実施例6; 工程6.1)を、CHCl3 (5 mL)およびEtOH (0.5 mL)に溶解し、0℃まで冷却する。この温度で、HCLガスを、20分の間、穏やかにバブリングする。反応混合物を、4-5℃で72時間、維持する。その後、ペンタン (10 mL)を添加し、0℃で1時間、撹拌し続ける。上清をデカンテーションにより除去し、残渣(中間生成物)を、MeOH (2 mL)に懸濁する。0℃で、NH3 (MeOHの2M 溶液、0.375 mL; 0.75 mmol)およびNH4Cl (27 mg; 0.5 mmol)を添加し、混合物を、室温で5時間15分、撹拌する。さらにNH3 (MeOHの2M 溶液、0.375 mL; 0.75 mmol)およびジエチルエーテルを添加する。減圧下で溶媒の除去後、残留物をEtOAc/水に溶解し、水および塩水で抽出し、乾燥させる(Na2SO4)。ろ過後、減圧下で溶媒を除去し、少量の表題化合物を遊離塩基として得る。生成物の大部分は水性相に存在するので、後者を凍結乾燥し、残留物を逆相シリカで2回精製し(Lichroprep RP18; 15-25 μm)、H2O /アセトニトリル (0 → 43%) (両方0.1%TFA)で溶出する。溶液の濃縮後、表題化合物をTFA 塩として、凍結乾燥により単離する; ES-MS: [M+H]+;m/z= 355; HPLC: AtRet = 3.43 分。
【０１３０】
実施例7: 3-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジンのTFAとの塩
表題化合物を、4-アナログの代わりに3-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン (工程7.2)を用いて、実施例6で記載したとおり調製する。表題化合物を、TFA塩として単離する: ES-MS: [M+H]+;m/z= 346; HPLC: AtRet = 3.43 分。
【０１３１】
出発物質を、下記のとおり調製する:
工程7.1: 3-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル
表題化合物を、(4-クロロメチル-ベンジル)-カルバミン酸の代わりに3-ブロモメチル-ベンゾニトリルを用いて、実施例5;工程 5.2で記載したとおり調製する。表題化合物を取得する: ES-MS: [M+H]+;m/z= 338; Rf (EtOAc) = 0.44; HPLC: AtRet = 4.96 分。
【０１３２】
工程7.2: 3-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン
表題化合物を、4-アナログの代わりに3-[3-(2-クロロ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンゾニトリル (実施例7;工程7.1)を用いて、実施例6;工程 6.2で記載したとおり調製する。表題化合物をTFA 塩として取得する: ES-MS: [M+H]+;m/z= 355; HPLC: AtRet = 3.41 分。
【０１３３】
実施例8:乾燥充填カプセル
前実施例で言及した式Iの化合物のうち1つの0.25 g を有効成分として含む5000個のカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分                  1250 g
タルカム                  180 g
小麦デンプン              120 g
ステアリン酸マグネシウム  80 g
ラクトース                20 g
製造工程:言及した物質を、粉砕し、0.6 mmメッシュサイズのふるいにかける。カプセル充填機を用いて、混合物を0.33 gずつ、ゼラチンカプセルに導入する。
【０１３４】
実施例9:軟カプセル
前実施例で言及した式Iの化合物のうち1つの0.05 g を有効成分として含む5000個の軟ゼラチンカプセルを、下記のとおり製造する:
組成物
有効成分    250 g
PEG 400     1 リットル
Tween 80    1 リットル
製造工程:活性成分を粉砕し、PEG 400 (およそ380からおよそ420のMr を有するポリエチレングリコール、Fluka, Switzerland)およびTween(登録商標)80 (Fluka, Switzerlandにより提供された、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、Atlas Chem. Ind. Inc., USA)に懸濁し、湿式粉砕機でおよそ1から3 μmの粒子サイズまですりつぶす。次いで、カプセル充填機を用いて、混合物を0.43 gずつ、軟ゼラチンカプセルに導入する。
【手続補正書】
【提出日】平成20年5月30日(2008.5.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2009501741.tif 000018
［式中、
Xは、CH、CRまたはNであり;
Yは、水素またはC1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C1-C7-アルキルオキシ、C3-C10-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノ(上記で置換基Yとしてまたは置換基Yの一部を構成するとして記載の各C1-C7-アルキルおよびC3-C10-シクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、アミノ、N-モノ-もしくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノ、ニトロまたはシアノにより置換される)であり;
Zは、Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために存在しないか、または、O-CH2またはNH-CH2であり;
Tは、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキル、C3-C10-シクロアルキル、フェニルもしくはナフチル-C1-C7-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C7-アルキル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C7-アルキル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C7-アルキルであり、ここで、記載の各アミノヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノでは、そのような基の一部を形成するか、またはそのような基である各イミノおよび/または各アミノは、独立して、非置換であるか、または1個もしくはアミノの場合には独立して2個の、C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される部分で置換されており、他方はまた、これらの部分の1個であるか、または水素もしくはRであり;
各Rは、存在するならば、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル、ナフチル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C7-アルキルオキシ、フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ、フェノキシ、ナフトキシ、C1-C7-アルカノイルオキシ、ハロ-C2-C7-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、非置換であるか、または、C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよびC3-C10-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により、独立して、置換されるアミノ、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル、ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、C3-C10-シクロアルコキシカルボニル、カルバモイル、N-モノ-またはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C1-C7-アルカノイル、ベンゾイル、ナフトイル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)カルバモイル、スルファモイル、N-モノ-または N,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、C3-C10-シクロアルキルおよび/またはC3-C10-シクロアルキル)-スルファモイル、ニトロならびにシアノからなる群から選択され;
nは、0から4であり;そして
mは、0から4である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の式I:
［式中、
Xが、CH、CRまたはNであり;
Yが、水素またはC1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C1-C4-アルキルオキシ、C3-C8-シクロアルキルオキシまたは非置換であるかもしくはC1-C4-アルキルおよびC3-C8-シクロアルキルからなる群から選択される1個または2個の部分により置換されるアミノであり;
Zが、(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)存在しないか、または、O-CH2またはNH-CH2であり;
Tが、CH2、OまたはNQ(式中、Qは、水素、C1-C4-アルキル、C3-C8-シクロアルキル、C3-C8-シクロアルキル、フェニルまたはナフチル-C1-C4-アルキルである)であり;
少なくともRaおよびRbの一方が、アミノ、アミノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミノメチルまたはアミノエチル、ヒドラジノ、アミジノ、アミジノ-C1-C4-アルキル、例えば、アミジノメチルまたはアミジノエチル、グアニジノまたはグアニジノ-C1-C4-アルキル、例えば、グアニジノメチルまたはグアニジノエチル(各アミノ、ヒドラジノ、アミジノまたはグアニジノにおいて);
各Rが、存在するならば(すなわちnおよび/またはｍが、各々1から2、または、Xが、CRであるならば)、他から独立して、式Iの相当する環で水素を置換し、C1-C4-アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1-C4-アルキルオキシ、C2-C4-アルカノイルオキシ、非置換であるかもしくはC1-C4-アルキル、フェニル-C1-C4-アルキル、カルボキシ、C1-C4-アルコキシカルボニル、カルバモイル、スルファモイル、ニトロおよびシアノからなる群から選択される1個または2個の部分により、独立して、置換されるアミノであり;
nは、0から2、好ましくは、0または1であり;そして
mは、0から2、好ましくは、0または1である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項３】
請求項１に記載の式I:
［式中、
Xが、CHまたはNであり;
Yが、水素であり;
Zが、(Zに結合する2個の結合が単結合を形成するために)存在しないか、または、O-CH2であり;
Tが、OまたはNHであり;
Raが、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり、そして、Rbが、水素であるか、または
Raが、水素であり、そして、Rbが、アミノメチル、2-アミノエチル、アミジノまたはグアニジノであり;そして
nおよびmの各々が、0である。］
で示される化合物またはその塩。
【請求項４】
4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリル;
4-(4'-アミノメチル-ビフェニル-3−イルアミノ)-[1,3,5]トリアジン-2-カルボニトリル;
N-[3'-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)ビフェニル-4−イル]-グアニジン;
[4-(4'-アミノエチル-ビフェニル-3−イルオキシ)-ピリミジン-2-カルボニトリル;
4-[3-(4-アミノメチル-ベンジルオキシ)-フェノキシ]-ピリミジン-2-カルボニトリル;および
4-[3-(2-シアノ-ピリミジン-4−イルオキシ)-フェノキシメチル]-ベンズアミジン、
からなる群から選択される、請求項１に記載の式Iの化合物またはその塩。
【請求項５】
請求項１から４のいずれか１項に記載の、式Iの化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
少なくとも請求項1から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩および薬学的に許容される担体材料を含む、医薬組成物。
【請求項７】
処置すべき疾患が、1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節に応答する疾患である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
温血動物、とりわけヒトの診断または治療処置における使用のための、請求項1から５のいずれか１項に記載の、式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2、およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節、とりわけ、阻害に応答する疾患を患っている温血動物、とりわけ、ヒトの処置における使用のための、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
1個またはそれ以上のシステインプロテアーゼ、とりわけ、UCH-L3および/またはUSP2、およびその異常型、例えば、変異型、またはアレル変異型の調節、とりわけ、阻害の処置またはそれらの処置に有用な医薬組成物の製造における、請求項１から５のいずれか１項に記載の式Iの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項１１】
固形腫瘍(良性またはとりわけ、悪性型を含む)、とりわけ、肉腫、消化管間質腫瘍、精上皮腫、カルチノイド、マスト細胞腫瘍、肺癌、気管支癌、精上皮腫、未分化胚細胞腫、精巣内上皮性新生物、黒色腫、乳癌、神経芽腫、乳頭/濾胞甲状腺癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、2型多発性内分泌腺腫(MEN 2)、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成/腺腫、乳癌、大腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、膠芽腫細胞、脳腫瘍、前立腺癌、悪性神経膠腫(gliomes)、膵臓癌、悪性胸膜中皮腫、血管芽腫、血管腫、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胃、直腸、膣、子宮頸、子宮内膜の癌腫、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍; 新生物、および他の過形成または増殖性疾患からなる群から選択される1個またはそれ以上の疾患の処置における、またはそれらの処置において有用な製造における、請求項10に記載の使用。
【請求項１２】
(とりわけ、不適当な)システインプロテアーゼ活性に依存するか、または、該システインプロテアーゼの調節、とりわけ、阻害に応答する疾患または障害、とりわけ、請求項11で言及した障害または疾患を処置する方法であって、請求項1から5のいずれか1項に記載の、予防上またはとりわけ、治療上有効量の式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩を、言及した疾患の1個またはそれ以上のために該処置を必要とする動物、とりわけ、温血動物、より特に、ヒトに投与することを含む、方法。
【国際調査報告】
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