(57)【要約】  ｍＴＯＲ阻害剤およびＲａｆキナーゼ阻害剤を含む医薬組合せ剤、ならびにその使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする対象におけるがんを処置するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【請求項２】
処置を必要とする対象における腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【請求項３】
処置を必要とする対象における腫瘍退行、例えば（質量）減少のための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【請求項４】
処置を必要とする対象における腫瘍侵襲または腫瘍増殖に関連する症状を処置するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの方法で使用するための、Ｒａｆキナーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかの方法で使用する医薬組成物の製造に使用するための、Ｒａｆキナーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤。
【請求項７】
ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項８】
ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を含む、医薬組合せ剤。
【請求項９】
ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を含む、相乗的治療効果を生じる医薬組合せ剤。
【請求項１０】
ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質、さらに組合せ投与のための指示書を含む、医薬パッケージ。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【請求項１２】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、ｍＴＯＲ阻害剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【請求項１３】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤の治療的有用性を改善するための方法であって、治療上有効量のＲａｆキナーゼ阻害剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【請求項１４】
ｍＴＯＲ阻害剤の治療的有用性を改善するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物、例えば薬学的活性化合物の組合せに関する。
【発明の概要】
【０００２】
ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せが驚くべき活性、例えばがん処置における相乗的活性を示すことを見出した。
【０００３】
１つの局面において、本発明はｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せ剤を提供する。
【０００４】
ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せ剤を、本明細書において、「本明細書の組合せ剤」と称する。
【０００５】
ｍＴＯＲ阻害剤は細胞間ｍＴＯＲ（mammalian Target of Ranapamycin）を標的とする化合物である。ｍＴＯＲはホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（Ｐ１３−キナーゼ）に関連したキナーゼのファミリーメンバーである。ラパマイシン化合物と他のｍＴＯＲ阻害剤は、細胞間受容体ＦＫＢＰ１２（ＦＫ５０６−結合タンパク質１２）との複合体を介してｍＴＯＲ経路を阻害する。ｍＴＯＲは種々の異なる翻訳タンパク質、主として４Ｅ−ＰＢ１、Ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｐ７０Ｓ６キナーゼ１）およびｅＥＦ２のリン酸化状態を制御することによって、特定のｍＲＮＡの翻訳を調節する。
【０００６】
本発明のｍＴＯＲ阻害剤には、例えばStreptomyces hygroscopicusによって産生されるマクロライド抗生物質として知られているラパマイシン、およびラパマイシン誘導体、例えば４０位および／または１６位および／または３２位で置換されているラパマイシン、例えば式
【化１】
2009536632.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＣＨ３またはＣ３−６アルキニルであり、
Ｒ２はＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチル−プロパノイルまたはテトラゾリル、例えばテトラゾール−１−イルであり、そして
Ｘは＝Ｏ、（Ｈ、Ｈ）または（Ｈ、ＯＨ）である。ただし、Ｘが＝Ｏであり、Ｒ１がＣＨ３であるとき、Ｒ２はＨ以外である〕
の化合物が含まれる。
式Ｉの化合物においてＲ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるとき、式Ｉの化合物は生理的に加水分解可能なエステル、例えば−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−（Ｃ１−８）アルキルを含む。
【０００７】
式Ｉの化合物の代表例には、例えば４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシン（エベロリムスとしても知られている）、３２−デオキソラパマイシン、１６−Ｏ−置換ラパマイシン、例えば１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても知られている）、４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても知られている）、または４０−Ｏ−エトキシエチル−ラパマイシン（ビオリムス９としても知られている）が含まれる。
【０００８】
ｍＴＯＲ阻害剤は、例えばＷＯ９８０２４４１、ＷＯ０１１４３８７およびＷＯ０３６４３８３に記載のいわゆるラパログ、例えばＡＰ２３５７３、例えば４０−Ｏ−（ジメチルホスフィノイル）−ラパマイシン、ビオリムスＡ９とも称されるＷＯ２００５０４７２９５の実施例１に記載の化合物、およびＴＡＦＡ−９３の名で開示されている化合物を含む。
他のｍＴＯＲ阻害剤は、例えばＷＯ２００４１０１５８３、ＷＯ９２０５１７９、ＷＯ９４０２１３６、ＷＯ９４０２３８５、ＷＯ９６１３２７３に記載されている。
好ましくはｍＴＯＲ阻害剤には、ラパマイシン、式Ｉの化合物、および例えばラパログ、ＴＡＦＡ−９３、より好ましくはラパマイシン、式Ｉの化合物またはラパログが含まれる。
【０００９】
好ましい化合物は、例えばＷＯ９４０９０１０の実施例８に記載の４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシンである。
他の好ましい化合物は、３２−デオキソラパマイシンまたはＷＯ９６４１８０７に記載の１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシン、または例えばＷＯ９５１６６９１に記載の化合物である。
【００１０】
好ましいｍＴＯＲ阻害剤には、以下のものが含まれる：
ラパマイシン、および／または
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、および／または
１６−ペント−２−イニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−メチルプロパノエート］−ラパマイシン（ＣＣＩ７７９としても知られている）および／または
４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン（ＡＢＴ５７８としても知られている）、および／または
ＡＰ２３５７３、および／または
ビオリムスＡ９、例えばおよび／または
ＴＡＦＡ−９３の名で開示されている化合物
例えば
４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、および／または
３２−デオキソラパマイシン、および／または
ＣＣＩ７７９、および／または
ＡＢＴ５７８、および／または
ＡＰ２３５７３。
【００１１】
ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体を、適当に、例えば医薬組成物の形態で、例えばラパマイシンまたはラパマイシン誘導体、例えばエベロリムスについて既知の投与形態で例えば開示されているように投与することができ、例えば経口的に、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、例えば０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、０．７５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇまたは１０ｍｇの用量で、例えば（分散可能）錠剤の形態で投与することができ；例えば週間投与量には、処置する疾患に依存して７０ｍｇ以下、例えば３０ｍｇ〜７０ｍｇ、例えば３０ｍｇ〜５０ｍｇを含み得る。他のラパマイシン誘導体を同様の用量範囲で、例えば記載のような用量範囲で投与することができる。
【００１２】
Ｒａｆキナーゼファミリーは、Ｒａｆ−１としても知られているｃＲａｆ、ｂＲａｆおよびａＲａｆと称される３つのメンバーを有することが知られている。ｂＲａｆキナーゼは一般的に、試験した黒色腫細胞系の５９％を含むヒトがんにおける、様々な体細胞点突然変異の１つによって活性化されることが報告されている、例えばDavies et al., Nature, Vol. 417, pp. 949-954 (2002)参照。Ｒａｆキナーゼ阻害剤は、本明細書において使用するとき、Ｒａｆキナーゼの有効な阻害剤、とりわけｃＲａｆキナーゼ阻害剤ならびに野生型および変異型ｂＲａｆキナーゼ阻害剤、例えばＶ５９９Ｅ変異型ｂＲａｆキナーゼの阻害剤を含むことを意味する。
【００１３】
Ｒａｆキナーゼ阻害剤、例えば低分子化合物は既知である。例えば本明細書に記載ものを含むＲａｆキナーゼ阻害剤を、「本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤」とも称する。
【００１４】
好ましい本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤には、例えば化合物ＧＷ５０７４、ＢＡＹ４３−９００６、ＣＨＩＲ−２６５、およびＵＳ６９８７１１９（とりわけＢ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤と記載されている化合物）、ＷＯ９８０２２１０３、ＷＯ９９０３２４３６、ＷＯ２００６０８４０１５、ＷＯ２００６１２５１０１、ＷＯ２００７０２７８５５、ＷＯ２００５００４８６４、ＷＯ２００５０２８４４４、ＷＯ０３０８２２７２、ＷＯ２００５０３２５４８およびＷＯ２００７０３０３７７に定義の化合物、より好ましくはＷＯ２００５０２８４４４、ＷＯ０３０８２２７２、ＷＯ２００５０３２５４８およびＷＯ２００７０３０３７７に定義の化合物が含まれる。
【００１５】
とりわけ、本明細書に記載の特許文献の、あらゆる形態、例えば一般式に記載の形態、または１個の化合物として記載の形態、例えば遊離塩基形または塩形、溶媒和物形、多形、エステル、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、異性体混合物もしくは純粋な異性体、または互変異性体の化合物を意味し；そして記載の化合物の各群または記載の１個の化合物各々が、好ましい本発明のＲａｆキナーゼ阻害剤であり得る。さらにとりわけ、本明細書に記載の特許文献のいずれかにおけるあらゆる化合物群または１個の化合物の製造用法、医薬組成物および投与形態を意味する。本明細書に記載の特許文献の内容を、出典明示により本明細書の一部とする。
【００１６】
他の局面において、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤と、下記式の化合物であるＷＯ２００５０２８４４４に記載の化合物との組合せ剤を提供する：
式
【化２】
2009536632.tif 000003
〔式中、
ｎは０−２であり；
ｒは０から２であり、
ｍは０−４であり；
Ｊは非置換であるか、または１つまたは２つのＱで置換されており、ここでＪはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり、当該アリールは６−１４個の炭素原子を有する芳香族性基、例えばフェニル、ナフチル、フルオレニルおよびフェナントレニルであり；前記ヘテロアリールは４−１４個、とりわけ５−７個の環原子を有し、その１、２または３個の原子が独立してＮ、ＳおよびＯから選択される芳香族性基、例えばフリル、ピラニル、ピリジル、１，２−、１，３−および１，４−ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、オキサゾリル、キナゾリル、イミダゾリル、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、シノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、プリニル、チアントレニル、キサンテニル、アクリジニル、カルバゾリルおよびフェナジニルであり；前記シクロアルキルは３−８個、好ましくは５−６個の環原子を有する飽和環式基、例えばシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルであり；前記ヘテロシクロアルキルは３−８個、好ましくは５−６個の環原子を有し、その１、２または３個の原子が独立してＮ、ＳおよびＯから選択される飽和環式基、例えばピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、ピロリジニルおよびピラゾリジニルであり；
【００１７】
Ｑはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル，−ＯＲ２，−ＳＲ２，−Ｎ（Ｒ）Ｒ，−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ，−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２，−ＯＣＯＲ２，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２，−ＣＯ２Ｒ２，−ＮＲ−ＣＯＲ２，−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２，−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、例えば置換もしくは非置換イミダゾリル、および置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラゾリル、置換もしくは非置換テトラビドロピラニル、および置換もしくは非置換アゼチジニルＣ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ヘテロアリール−アリールから成る群から選択される、１または２個の炭素原子上の置換基であり；
ＲはＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミド、またはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ＹはＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、そして１個以上の基Ｚが存在するとき（ｍ≧２）、置換基Ｚは同一または異なっている〕
の化合物、または１個以上のＮ原子が酸素原子を担持している記載の化合物のＮ−オキシド；またはその薬学的に許容される塩；
【００１８】
例えば式
【化３】
2009536632.tif 000004
〔式中、ｒは０−２であり、
ｎは０−２であり；
ｍは０−４であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは各々ＣＨまたはＣＱであるか、または
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＡはＮであるか、または
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤはＮであるか、または
Ａ、Ｂ、ＤおよびＴは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥはＮであるか、または
Ａ、ＢおよびＤは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴはＮであるか、または
Ｂ、ＥおよびＴは各々ＣＨまたはＣＱでありＡおよびＤはＮであるか、または
Ａ、ＤおよびＴは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＢおよびＥはＮであるか、または
ＡおよびＤは各々ＣＨまたはＣＱであり、Ｂ、ＥおよびＴは各々Ｎであり；
Ｑはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｒ，−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）Ｒ２、シアノ、トリ−メチルシラニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、例えば置換もしくは非置換イミダゾリルおよび置換もしくは非置換ピリジニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、例えば置換もしくは非置換ピペリジニル、置換もしくは非置換ピペラゾリル、置換もしくは非置換テトラヒドロピラニルおよび置換もしくは非置換アゼチジニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ヘテロアリール−アリールから成る群から選択される、１または２個の炭素原子上の置換基であり；
ＲはＨ、低級アルキルまたは低級アルコキシ−アルキルであり；
Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは結合、Ｙ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミド、またはウレイレン、好ましくは−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−であり；
ＹはＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｚはアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニル、そして１個以上の基Ｚが存在するとき（ｍ≧２）、置換基Ｚは同一または異なっている〕
の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００１９】
例えば
ｒは０−２であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または
Ａ、Ｂ、ＴおよびＥは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＤはＮであるか、または
Ａ、ＢおよびＤは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴは各々Ｎであり；
Ｑはハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２，−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２、−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、アミノ、モノ−もしくはジ置換アミノから成る群から選択される、１または２個の炭素原子上の置換基であり；
ＲはＨまたは低級アルキルであり、
Ｒ２は置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
Ｘは−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙは、非置換であるか、またはアミノ；低級アルカノイルアミノ、ハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、ヒドロキシ；低級アルコキシ、フェニル−低級アルコキシおよびシアノ、または上記置換基の群に代えて、またはそれに加えて、低級アルケニル、Ｃ８−１２アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、低級アルカノイル、ハロ−低級アルキルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルメルカプト、ハロ−低級アルキルメルカプト、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルカンスルホニル、ハロ−低級アルカンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）および低級アルキレンジオキシから成る群から選択される１または２個の同一または異なっている置換基で置換されたフェニルであるか、または
Ｙはピリジルであり；そして
Ｚはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基であり、ここで各々の場合、フェニル基は非置換であるか、またはニトロもしくはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルもしくはカルバモイルでも置換されている、
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２０】
例えば、
ｒは０−２であり；
ｎは０または１であり；
ｍは０または１であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴはＮであるか、または
Ａ、ＢおよびＤは各々ＣＨまたはＣＱであり、ＥおよびＴは各々Ｎであり；
ＱはＡと、Ｄと、またはＡおよびＤと結合しており；そしてフッ素、塩素または臭素、メチル、エチル、プロピル；ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２−メトキシエトキシ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ、ヒドロキシイミノメチル、アセチル、ホルミル、メチルメルカプトまたはアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピル−もしくはＮ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオメトキシ）フェニル−アミノ、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、（２−メトキシエチル）メチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、スピラン、１−アゼチジニル、３−エトキシカルボニル−１−アゼチジニル、３−カルボキシ−１−アゼチジニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，３−オキサジニル、ジヒドロ−１，２，５−オキサチアジン−５（６Ｈ）−イル、テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）、３−（アセチル）−テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ、４−モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから選択され；
ＲはＨまたはメチルであり；
Ｘは−ＮＲ−、オキサまたはチアであり；
Ｙは非置換であるか、またはアミノ；アセチルアミノ；フッ素、塩素または臭素；ｔｅｒｔ−ブチル、メチル、エチルまたはプロピル；トリフルオロメチル；ヒドロキシ；メトキシ、エトキシ；ベンジルオキシ；シアノ、または（上記置換基の群に代えて、またはそれに加えて）エテニル、Ｃ６−１２アルコキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−メチル−カルバモイルまたはＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−カルバモイル、アセチル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエチルオキシ、エトキシカルボニル、メチルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシメチル、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ジヒドロキシボラ（−Ｂ（ＯＨ）２）、２−メチル−ピリミジン−４−イル、オキサゾール−５−イル、２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−ピラゾール−３−イル、２個の隣接した炭素原子と結合しているメチレンジオキシから選択される１または２個の同一または異なる置換基で置換されたフェニルであるか、または
Ｙはピリジル、２−、３−もしくは４−アミノフェニル、２−、３−もしくは４−アセチルアミノフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２，３−、２，４−、２，５−もしくは３，４−ジクロロフェニル、クロロ−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロアニリノ、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４−エチルフェニル、２−、３−もしくは４−プロピルフェニル、メチル−フルオロ−フェニル、２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２−、３−もしくは４−メトキシフェニル、２−、３−もしくは４−エトキシフェニル、メトキシ−クロロ−フェニル、２−、３−もしくは４−ベンジルオキシフェニル、２−、３−もしくは４−シアノフェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メチル−３−ヨードフェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−ブロモ−４−エチル−フェニルまたは３−クロロベンジルフェニルであり；そして
Ｚはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ−低級アルキルアミノ、フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキル−Ｎ−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルフェニルアミノ、低級アルカノイルアミノ、またはベンゾイルアミノおよびフェニル−低級アルコキシカルボニルアミノから成る群から選択される置換基であり、ここで各々の場合、フェニル基は非置換であるか、またはニトロもしくはアミノで、またはハロゲン、アミノ、Ｎ−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイルもしくはカルバモイルでも置換されている、
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２１】
例えば、
ｒが１であり；ｎが０であり；ｍが０であり；
Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴがＣＨまたはＣＱであり、ＡがＮであるか、または
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであり；
Ｑがフッ素、塩素、メチル、エチル、プロピル；アミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシフェニル）アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、テトラヒドロ−１−（２Ｈ）−ピリミジニル、３−（アセチル）テトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル、ピペラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル、４−（エトキシカルボニル）−１−ピペラジニル、４−アセチル−１−ピペラジニル、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニル、４−モルホリニル、３，５−ジメチルモルホリニルまたは２−フェニル−４−モルホリニルから成る群から選択される、１または２個の炭素原子上の置換基であり；
ＲがＨまたはメチルであり、
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが非置換であるか、またはフッ素、塩素、臭素；低級アルキル、トリフルオロメチルで置換されたフェニル；４−クロロフェニル、２−、３−もしくは４−メチルフェニル、４−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル；４−メチル−３−ヨードフェニル、３，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニルまたは３−ブロモ−４−エチル−フェニルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２２】
例えば、
ｒが１であり；ｎが０であり；ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨまたはＣＱであり、ＴがＮであり；
Ｑがアミノ、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ、２−シアノエチルアミノ、３−（メトキシフェニル）アミノ、３−（４−モルホリニル）プロピルアミノ、３−（ピリジニル）メチルアミノ、２−（２−ピリジニル）−エチルアミノ、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチルアミノ、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル−アミノ）、（メチルアミノスルホニル）アミノ、（メチルスルホニル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチルアミノ、（テトラヒドロ−３−フラニル）アミノ、（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）アミノ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミノ、ピペリジニル、４−（トリフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（ジフルオロメチル）−１−ピペリジニル、４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル、４−フェノキシ−１−ピペリジニル、４−シアノ−１−ピペリジニル、４−メトキシ−１−ピペリジニル、４−エトキシカルボニル−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル、４−カルボキシ−１−ピペリジニル、４−（アミノカルボニル）−１−ピペリジニル、４−メチルチオ−１−ピペリジニル、４−メチルスルホニル−１−ピペリジニルまたはモルホリニルから選択される、１個の炭素原子上の置換基であり；
ＲがＨであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；そして
Ｙが非置換であるか、または塩素、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、４−トリフルオロメトキシフェニルで置換されたフェニル；ナフチル；非置換であるか、または低級アルキルで置換されたシクロヘキシル、非置換であるか、または、ハロゲンもしくは低級アルキルで置換されたインドリルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２３】
例えば、
ｒが１であり；ｎが０であり；ｍが０であり；
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが各々ＣＨであり、ＴがＮであり；
Ｑがモルホリニルから選択される、１個の炭素原子上の置換基であり；
ＲがＨであり；Ｘが−ＮＨ−であり；そしてＹがｔｅｒｔ−ブチルまたはトリフルオロメチルで４位で置換されたフェニルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２４】
例えば
ｒが１であり；ｎが０であり；ｍが０であり；
Ａ、ＢおよびＤが各々ＣＨであり、ＥおよびＴが各々Ｎであり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙがｔｅｒｔ−ブチルで４位で置換されたフェニルであるフェニルであり；そしてＱがＤ上の２−ヒドロキシエチルアミノ置換基である；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２５】
例えば
ｎが０−２であり；
ｒが０−２であり；
ｍが０−４であり；
Ｊがインドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニルナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
Ｑがハロゲン、置換もしくは非置換低級アルキル、−ＯＲ２、−ＳＲ２、−ＮＲ２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−ＯＣＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ２Ｒ２、−ＮＲ−ＣＯＲ２，
−ＣＯＮ（Ｒ２）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２）２、シアノ、トリ−メチルシラニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクリル、アミノ、モノ−もしくは全置換アミノから成る群から選択される、二環式環系の一方または両方の環上の、そして二環式環系の一方または両方の環の１または２個の炭素原子上の置換基であり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
Ｒ２が置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、フェニル、−Ｃ１−４アルキル−アリール、−Ｃ１−４アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ１−４アルキル−ヘテロシクロアルキルであり；
ＸがＹ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；
ＹがＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；そして
Ｚがアミノ、モノ−もしくはジ置換アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、エステル化カルボキシ、アルカノイル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ，Ｎ−ジ−置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、スルホ、フェニルチオ、フェニル−低級アルキルチオ、アルキルフェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニル−低級アルキルスルフィニル、アルキルフェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、フェニル−低級アルカンスルホニルまたはアルキルフェニルスルホニルであり、そして１個以上の基Ｚが存在するとき（ｍ≧２）、置換基Ｚは同一または異なっている；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩、
【００２６】
例えば、
ｎが０であり；ｒが０であり；ｍが０であり；
Ｊがインドリル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、プリニル、シノリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、イソベンゾフラニル、ナフチリジニル、フタラジニル、クロメニルおよびプリニルから選択される二環式ヘテロ芳香環系であり；
ＲがＨまたは低級アルキルであり；
ＸがＹ、−Ｎ（Ｒ）−、オキサ、チオ、スルホン、スルホキシド、スルホンアミド、アミドまたはウレイレンであり；そして
ＹがＨ、低級アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルまたは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２７】
例えば、ｎが０であり；ｒが０であり；ｍが０であり；Ｊがイソキノリルであり；ＸがＮＨであり；そしてＹが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２８】
例えば、ｎが０であり；ｒが０であり；ｍが０であり；Ｊがキナゾリルであり；ＸがＮＨであり；そしてＹが４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００２９】
例えば、ｎが０であり；ｒが０であり；ｍが０であり；Ｊがイソキノリルであり；ＸがＮＨであり；そしてＹが２−ｔｅｒｔ−ブチル−ピリミジン−５−イルである；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、またはそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
【００３０】
例えばＷＯ２００５０２８４４４に定義の実施例１から３０の化合物、または表２の化合物１から３３２、または表３の化合物１から５から選択される；
式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物、または例えばそのＮ−オキシドもしくは薬学的に許容される塩；
例えば、列記されている各１個の化合物が好ましい化合物であり得る；
【００３１】
例えば、式
【化４】
2009536632.tif 000005
の化合物の群から選択される化合物。
【００３２】
例えば本明細書に記載のｎ、ｍ、ｒ、Ｊ、Ｑ、Ｒ、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ｂ、Ｄ、ＥおよびＴの意味を含む式ＩＷＯ２００５０２８４４４または式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物の置換基の好ましい意味は、ＷＯ２００５０２８４４に定義されており、本明細書においてＷＯ２００５０２８４４を参照し；そしてＷＯ２００５０２８４４の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３３】
ＷＯ２００５０２８４４の化合物を、それを必要とする対象に、ＷＯ２００５０２８４４に記載の通りに投与することができる。体重約７０ｋｇの場合、式ＩＷＯ２００５０２８４４４または式ＩａＷＯ２００５０２８４４４の化合物の、約０．１ｇから約５ｇ、好ましくは約０．５ｇから約２ｇの１日用量を、それを必要とする対象に、例えばＷＯ２００５０２８４４に定義の医薬組成物の形態で投与することができる。ＷＯ２００５０２８４４をあらゆる局面において参照し；そしてＷＯ２００５０２８４４の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００３４】
他の局面において、本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤と下記式の化合物であるＷＯ０３０８２２７２またはＷＯ２００５０３２５４８に記載の化合物との組合せ剤を提供する：
式
【化５】
2009536632.tif 000006
〔式中、
Ｘ１およびＸ２は互いに独立して＝Ｎ−、−ＮＲ４−、−Ｏ−もしくは−Ｓ−から選択される；ただし、
Ｘ１が−ＮＲ４−、−Ｏ−または−Ｓ−であるとき、Ｘ２は−Ｎ−であるか、または
Ｘ２が−ＮＲ４−、−Ｏ−またはＳ−であるとき、Ｘ１は＝Ｎ−であり、Ｘ１およびＸ２のいずれもが＝Ｎ−ではなく；
ＹはＯまたはＳであり；
Ａ１は置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、またはヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ２は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＯまたはＨであり、そして
Ｒ２はＮＲ５Ｒ６またはヒドロキシルであるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；式中、点線は一重結合または二重結合を意味し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素、ヒドロキシル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはアルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；または
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し；そして
Ｒ７は水素または低級アルキルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００３５】
例えば、
−  ＸがＮＲ４であり、そして例えばＲ４が水素またはメチルであり；
−  ＹがＯであり；
−  Ａ１が置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−１−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−１−イル、ピペリジン−ｌ−イル、ピペリジン−ｌ−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル、ジアルキルアミノピロリジン−ｌ−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、および（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニル；
−  Ａ２が置換もしくは非置換ピリジルであり、
−  Ｒ１がＯであり、点線が一重または二重結合を意味し；
−  Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択され；
−  Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ３が低級アルコキシ；例えばメトキシであり、
−  Ｒ４が低級アルキル、例えばメチルであり；
−  Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６がメチルである；
式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物；
【００３６】
例えば、式
【化６】
2009536632.tif 000007
〔式中、
ＹがＯまたはＳであり；
Ａ１が置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ２が置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であるか；または
Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；式中、点線が一重または二重結合を意味し；
Ｒ３が水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４が水素または低級アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；または
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する〕
の化合物である、式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００３７】
例えば、
−  Ｒ４が水素であり、
−  Ｒ４がメチルであり、
−  ＹがＯであり、
−  Ａ１が置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−ｌ−イル、ピロリジン−ｌ−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル  フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−ｌ−イル、ピペリジン−ｌ−イル、ピペリジン−ｌ−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル，−２４５ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル、ジアルキルアミノピロリジン−ｌ−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、および（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから選択され；
−  Ａ２が置換もしくは非置換ピリジルであり；
−  Ｒ１がＯであり、点線が一重または二重結合を意味し；
−  Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
−  Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルであり；
−  Ｒ３が低級アルコキシ、例えばメトキシであり；
−  Ｒ４が低級アルキル、例えばメチルである；
式ＩＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物；
【００３８】
例えば、式
【化７】
2009536632.tif 000008
〔式中、
ＸはＮＲ４、ＯまたはＳであり、
Ａ１は置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ａ２は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＮＲ５Ｒ６であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、式中、点線は一重または二重結合を意味し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；または
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する〕
の化合物である、式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００３９】
例えば、
−  ＸがＮＲ４であり；
−  Ｒ４が水素であり；
−  Ｒ４がメチルであり；
−  Ａ１が置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−ｌ−イル、ピロリジン−ｌ−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−ｌ−イル、ピペリジン−ｌ−イル、ピペリジン−ｌ−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル、ジアルキルアミノピロリジン−ｌ−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、および（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群から選択され；
−  Ａ２が置換もしくは非置換ピリジルであり；
−  Ｒ１がＯであり、点線が一重または二重結合を意味し；
−  Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が水素、および置換もしくは非置換アルキル、全部：オキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択され：
−  Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し、
−  Ｒ３が低級アルコキシ、例えばメトキシであり；
−  Ｒ４が低級アルキル；例えばメチルであり；
−  Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＨであり、そしてＲ６がメチルである、式ＩＩＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物；
【００４０】
例えば、式
【化８】
2009536632.tif 000009
〔式中、
ＸはＮＲ４、ＯまたはＳであり；
ＹはＯまたはＳであり；
Ａ１は置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＮＲ５Ｒ６であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；式中、点線は一重または二重結合を意味し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は互いに独立して水素、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロ、およびヘテロアリールアルキルから選択されるか；または
Ｒ５とＲ６はそれらが結合している窒素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成する〕
の化合物である、式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００４１】
例えば、
−  ＸがＮＲ４であり；
−  Ｒ４が水素であり；
−  Ｒ４がメチルであり；
−  ＹがＯであり、
−  Ａ１が置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル？  Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル？  シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−ｌ−イル、ピロリジン−ｌ−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル２  イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−ｌ−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル、ジアルキルアミノピロリジン−ｌ−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、および（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群から選択され；
−  Ｒ１がＯであり、点線が一重または二重結合を意味し；
−  Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であり、Ｒ６が水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
−  Ｒ１とＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ３が低級アルコキシ、例えばメトキシであり；
−  Ｒ４が低級アルキル、例えばメチルであり；
−  Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルである；
式ＩＶＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物；
【００４２】
例えば、式
【化９】
2009536632.tif 000010
〔式中、
ＸはＮＲ４、ＯまたはＳであり；
Ａ１は置換もしくは非置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、多環式アリール、多環式アリールアルキル、ヘテロアリール、ビアリール、ヘテロアリールアリール、ヘテロアリールヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビアリールアルキル、ヘテロアリールアリールアルキルであり；
Ｒ１はＯであり、Ｒ２はＮＲ５であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；式中、点線は一重または二重結合を意味し；
Ｒ３は水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；
Ｒ４は水素または低級アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクリルおよびヘテロアリールアルキルから選択されるか；または
Ｒ５とＲ６は一体となって置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成する〕
の化合物である式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００４３】
例えば、
−  ＸがＮＲ４であり、
−  Ｒ４が水素であり、
−  Ｒ４がメチルであり、
−  Ａ１が置換もしくは非置換フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキル、ピリジルアルキル、ピリミジニルアルキル、ヘテロシクリルカルボニルフェニル、ヘテロシクリルフェニル、ヘテロシクリルアルキルフェニル、クロロフェニル、フルオロフェニル、ブロモフェニル、ヨードフェニル、ジハロフェニル、ニトロフェニル、４−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、アルキルベンゾエート、アルコキシフェニル、ジアルコキシフェニル、ジアルキルフェニル、トリアルキルフェニル、チオフェン、チオフェン−２−カルボキシレート、アルキルチオフェニル、トリフルオロメチルフェニル、アセチルフェニル、スルファモイルフェニル、ビフェニル、シクロヘキシルフェニル、フェニルオキシフェニル、ジアルキルアミノフェニル、アルキルブロモフェニル、アルキルクロロフェニル、アルキルフルオロフェニル、トリフルオロメチルクロロフェニル、トリフルオロメチルブロモフェニルインデニル、２，３−ジヒドロインデニル、テトラリニル、トリフルオロフェニル、（トリフルオロメチル）チオフェニル、アルコキシビフェニル、モルホリニル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−モルホリニルアルキル、ピペラジニルアルキル、シクロヘキシルアルキル、インドリル、２，３−ジヒドロインドリル、１−アセチル−２，３−ジヒドロインドリル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、ヒドロキシフェニル、ヒドロキシアルキルフェニル、ピロリジニル、ピロリジン−ｌ−イル、ピロリジン−ｌ−イルアルキル、４−アミノ（イミノ）メチルフェニル、イソオキサゾリル、インダゾリル、アダマンチル、ビシクロヘキシル、キヌクリジニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾリルフェニル、フェニルイミダゾリル、フタルアミド、ナフチル、ベンゾフェノン、アニリニル、アニソリル、キノリニル、キノリノニル、フェニルスルホニル、フェニルアルキルスルホニル、９Ｈ−フルオレン−ｌ−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルアルキル、シクロプロピル、シクロプロピルアルキル、ピリミジン−５−イルフェニル、キノリジニルフェニル、フラニル、フラニルフェニル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピロリジン−４−イルピリジニル、４−ジアゼパン−１−イル、ヒドロキシピロリジン−ｌ−イル、ジアルキルアミノピロリジン−ｌ−イル、１，４’−ビピペリジン−１’−イル、および（１，４’−ビピペリジン−１’−イルカルボニル）フェニルから成る群から選択され；
−  Ｒ１がＯであり、点線が一重または二重結合を意味し；
−  Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５が水素であり、そしてＲ６が水素、および置換もしくは非置換アルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミドアルキル、アシル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルオキシアルキルヘテロシクロおよびヘテロアリールアルキルから選択され；
−  Ｒ１とＲ２が置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基を形成し；
−  Ｒ３が低級アルコキシ、例えばメトキシであり；
−  Ｒ４が低級アルキル、例えばメチルであり；
−  Ｒ１がＯであり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメチルである
式ＩＶＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
【００４４】
例えば、
ＷＯ０３０８２２７２および／またはＷＯ２００５０３２５４８の、実施例１の化合物表１の化合物（化合物２から１０８）、実施例１０９の化合物、表２の化合物（化合物１１０から１１９）、実施例１２０（ａ＋ｂ）の化合物、表３の化合物（化合物１２１から３７１）、実施例３７２の化合物、表４の化合物（化合物３７３から４４８）、実施例４５０から４５１の化合物、表５の化合物（化合物４５２から４８１）、実施例４８２から４８９の化合物、表６の化合物（化合物４９０から６２６）、実施例６２７から６３８の化合物、表７の化合物（化合物６３９から６９８）、実施例６９９から７０４の化合物、表８の化合物（化合物７０５から７４６）、表９の化合物（化合物７４７から７８２）、実施例７８３から７８４の化合物、表１０の化合物（化合物７８５から８０２）、実施例８０３の化合物、表１１の化合物（化合物８０４から８１２）、実施例８１３から８１５の化合物、表１２の化合物（化合物８１６から８１９）、実施例８２０から８２２の化合物、表１３の化合物（化合物８２３から９８４）、実施例９８５から１０３６の化合物、表１４の化合物（化合物１０３７から１０９４ｂ）、および実施例１０９５から１１１５の化合物；ならびにＷＯ２００５０３２５４８の実施例１１１６から１１６３の化合物および表１６の化合物（化合物１１６４から１４００）から成る群から選択される、式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物、または例えば、ＷＯ０３０８２２７２および／またはＷＯ２００５０３２５４８に記載の、その薬学的に許容される塩、エステルもしくはプロドラッグ；
例えば、列記されている各１個の化合物が好ましい化合物であり得る；
【００４５】
例えば本明細書に記載の置換基Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ａ１、Ａ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６の意味を含む式ＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８、ＩＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８、ＩＩＩＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８、ＩＶＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８、またはＶＷＯ０３０８２２７２／ＷＯ２００５０３２５４８の化合物の置換基の好ましい意味は、ＷＯ０３０８２２７２および／またはＷＯ２００５０３２５４８に定義のとおりであり、そして本明細書においてＷＯ０３０８２２７２およびＷＯ２００５０３２５４８を参照し；ＷＯ０３０８２２７２およびＷＯ２００５０３２５４８の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４６】
ＷＯ０３０８２２７２および／またはＷＯ２００５０３２５４８の化合物を、例えばＷＯ０３０８２２７２またはＷＯ２００５０３２５４８に記載の医薬組成物の形態で、投与することができる。一般的に、それを必要とする対象に１回または分割投与量で投与される総１日投与量である治療上有効用量は、例えば０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１．０から３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するための分割された量を含んでいてもよい。
本明細書においてＷＯ０３０８２２７２およびＷＯ２００５０３２５４８をあらゆる局面で参照し；そしてＷＯ０３０８２２７２およびＷＯ２００５０３２５４８の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００４７】
他の局面において、本発明はｍＴＯＲ阻害剤と下記式の化合物であるＷＯ２００７０３０３７７に記載の化合物の組合せ剤を提供する：
式
【化１０】
2009536632.tif 000011
〔式中、
各Ｒ１は独立してヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、（Ｃ１−６アルキル）スルファニル、（Ｃ１−６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
Ｒ２はＣ１−６アルキルまたはハロ（Ｃ１−６アルキル）であり；
各Ｒ３は独立してハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルアミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ１−６アルコキシおよびハロ（Ｃ１−６アルコキシ）から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、または化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、
【００４８】
例えば、
−  各Ｒ１が独立してヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから選択され；
−  ａが１または２であり、少なくとも１個のＲ１がハロ（Ｃ１−６アルキル）であり、
−  少なくとも１個のＲ２がトリフルオロメチルであり；
−  Ｒ２がＣ１−６アルキル、例えばメチルまたはエチル、例えばメチルであり、
−  ｂが０であり、そしてＲ３が存在せず；
−  ｂが１であり、そしてＲ３がＣ１−６アルコキシ；例えばメトキシであり；
−  ｃが１または２であり、少なくとも１個のＲ４がハロ（Ｃ１−６アルキル）、例えばトリフルオロメチルである；
式ＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物
【００４９】
例えば、式
【化１１】
2009536632.tif 000012
〔式中、
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１−６アルキル）スルファニル、（Ｃ１−６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ３は独立してハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；
ａは１、２、３、４または５であり；
ｂは０、１、２または３であり；そして
ｃは１または２である〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、または化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである式ＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物；
【００５０】
例えば、式
【化１２】
2009536632.tif 000013
〔式中、
各Ｒ１は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、（Ｃ１−６アルキル）スルファニル、（Ｃ１−６アルキル）スルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ４は独立してヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、アミノカルボニル、カルボニトリル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、フェニルおよびヘテロアリールから選択され；
ここでＲ１およびＲ４は所望により、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
ａは１，２、３、４または５であり；そして
ｃは１または２である〕
の化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、または化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである式ＩＷＯ２００７０３０３７７または式ＩＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物；
【００５１】
例えば、
−  各Ｒ１が独立してヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群から選択され；そして例えばａが１または２であり、少なくとも１個のＲ１がハロ（Ｃ１−６アルキル）であり；例えばＲ１がトリフルオロメチルであり；
−  各Ｒ１が独立してヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群から選択され、そしてａが１であり；そして例えばＲ１がトリフルオロメチルであり；
−  各Ｒ１が独立して、ヒドロキシ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、ピペリジニル、Ｃ１−６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルおよびピリミジニルから成る群から選択され、ｃが１または２、例えば１であり、少なくとも１個のＲ４がハロ（Ｃ１−６アルキル）、例えばトリフルオロメチルである；
の化合物、または例えばその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、または化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである式ＩＩＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物；
【００５２】
例えば、
｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシｌｌ−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルフェニル）−アミン、
（２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（３−エチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イル−オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−クロロ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−エチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イル−オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１−メチル−５−｛２−［５−メチル−４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２イル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（１−メチル−５−｛２−｛５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピリジン−４−イルオキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２イル）アミン、
２−｛４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
（２−｛４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール、
２−｛４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−４−イル−オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛｛１−メチル−５−［２−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミン、
（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−ｌＨ−イミダゾール−２イル）−ピリジン４−イルオキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
［４−フルオロ−３−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−フェニル］−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−ブロモ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−フルオロ−３−イソプロピル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチルスルファニル−フェニル）−アミン、
（２−フルオロ−５−イソプロピル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−ピリジン−３−イル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
２−｛４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル、
（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−クロロ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−ピリジン−４−イル−フェニル）−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−｛２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン，
（３−エチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（４−フェニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−｛２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾ−イミダゾール−２−イル｝−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニル］−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
２−｛４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−［２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル、
（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛１−メチル−５−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２−クロロ−フェニル）−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（２，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（３，５−ジメトキシ−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（２−エチル−フェニル）−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イル−オキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（２−｛４−［２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
２−｛４−｛２−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
｛１−エチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−｛６−メトキシ−１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−アミン、
｛６−メトキシ−１−メチル−５−２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−（２−｛４−［１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノン、
｛１−エチル−５−［２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミン、
２−｛４−｛１−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イルオキシ］−ピリジン−２−イル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−｛１−メチル−５−［２−（５−トリフルオロｉｎエチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−５−トリフルオロメチル−フェノール、および
３−｛１−メチル−５−｛２−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピリジン−４−イルオキシ］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ｝−６−トリフルオロメチル−フェノール；
から成る群から選択される化合物、またはその互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグ、または化合物の薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、多形、エステル、代謝産物もしくはプロドラッグである式ＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物；
【００５３】
例えば
【化１３】
2009536632.tif 000014
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または式
【化１４】
2009536632.tif 000015
のその互変異性体もしくはその薬学的に許容される塩である式ＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物；
例えばＷＯ２００７０３０３７７の実施例１から１６、表１（化合物１７から５９ａ）、実施例６０、表２（化合物６１から６４）、および実施例７３から７５に記載の化合物。
【００５４】
後江波本明細書に記載の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ａ、ｂおよびｃの意味を含む式ＩＷＯ２００７０３０３７７、ＩＩＷＯ２００７０３０３７７、または式ＩＩＩＷＯ２００７０３０３７７の化合物の置換基の好ましい意味は、ＷＯ２００７０３０３７７に定義のとおりであり、そして本明細書においてＷＯ２００７０３０３７７を参照し；ＷＯ２００７０３０３７７の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５５】
ＷＯ２００７０３０３７７の化合物を、例えばＷＯ２００７０３０３７７に記載の医薬組成物の形態で、投与することができる。一般的に、それを必要とする対象に１回または分割投与量で投与される総１日投与量である治療上有効用量は、例えば０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは１．０から３０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり得る。単位投与組成物は、１日用量を構成するための分割された量を含んでいてもよい。
本明細書においてＷＯ２００７０３０３７７をあらゆる局面で参照し；そしてＷＯ２００７０３０３７７の内容を出典明示により本明細書の一部とする。
【００５６】
本発明の組合せ剤は、がん、例えばあらゆるタイプのがんの処置において有用である。好ましくは本発明の組合せ剤は腫瘍、例えば膀胱がん、乳がん、結腸がん、腎臓がん、肝臓がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、胃がん、頸部がん、甲状腺がんおよび皮膚がんを含む癌腫；急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含むリンパ系造血性腫瘍；急性もしくは慢性骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を含む骨髄系造血性腫瘍；線維肉腫および横紋筋肉腫を含む間葉由来の腫瘍；ならびに黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫（tetratocarcinoma）、神経芽腫および神経膠腫を含む他の腫瘍の処置に用いることができる。
【００５７】
神経膠腫は、グリオーマ細胞から生じる中枢神経系（ＣＮＳ）原発性腫瘍の１タイプである。最も一般的な神経膠腫の発症部位は脳であるが、それらは脊髄またはＣＮＳの他の部位、例えば視神経にも作用し得る。
【００５８】
神経膠腫のタイプには、例えば下記のものが含まれる：
−  星細胞腫、これは星状細胞と呼ばれる脳細胞において出発して、脳のほとんどの部位に（そして時折脊髄において）発生し得る；それらはほとんどが脳の主要部分、大脳において発見される；
−  上衣腫、これは脳および脊髄を保護する特別の液体（脳脊髄液と呼ばれる）を製造し、貯蔵する脳の経路を裏打ちする細胞である、脳室上衣において開始する。それらは希少な神経膠腫であり、脳および脊柱のいずれにおいても発見することができるが、ほとんどが脳の主要部分、大脳において発見される：
−  乏突起神経膠腫、これは神経インパルスを伝達する細胞を補助し、栄養を付与するオリゴデンドロ細胞と呼ばれる脳細胞において開始する原発性脳腫瘍である。この腫瘍は通常大脳において発見される；
−  混合膠腫、これは星状細胞、上衣細胞および／またはオリゴデンドロ細胞を含む脳細胞の１つのタイプ以上の脳腫瘍である。混合膠腫の最も一般的な部位は脳の主な部位である大脳である。他の神経膠腫と同様に、それらは脳の他の部位に拡散し得る。
【００５９】
低グレード神経膠腫はゆっくりと増殖する。高グレード（悪性）神経膠腫はより速く増殖する。グレードＩＶ神経膠腫は、神経膠芽腫と呼ばれる。
【００６０】
様々な局面において、本発明は以下の態様を提供する：
１．１  処置を必要とする対象におけるがんを処置する方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
１．２  処置を必要とする対象における腫瘍の増殖を阻害するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
１．３  処置を必要とする対象における腫瘍退行、例えば（質量）減少のための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
１．４  処置を必要とする対象における腫瘍侵襲または腫瘍増殖に関連する症状を処置するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【００６１】
さらなる具体的または別の態様のシリーズにおいて、本発明はまた、以下の態様を提供する：
２．１  上記１．１から１．４のいずれかで定義の方法で使用するための、Ｒａｆキナーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤。
３．１  上記１．１から１．４のいずれかの方法で使用する医薬組成物の製造に使用するための、Ｒａｆキナーゼ阻害剤と組み合わせたｍＴＯＲ阻害剤。
４．１  ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せを、１種以上の薬学的に許容される希釈剤または担体、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑沢剤、糖または甘味剤、芳香剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調節のための塩および／またはバッファーと共に含む医薬組成物。
５．１  ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を含む、医薬組合せ剤。
５．２  ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を含む、相乗的治療効果を生じる医薬組合せ剤。
【００６２】
医薬組合せ剤は、本明細書において使用するとき、ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤が同一の製剤である固定された組合せ剤；ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤が別個の製剤で同じパッケージ中において、例えば共投与のための指示書と共に提供されるキット；およびｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤が別個に包装されているが、同時または逐次投与のための指示書が得られる自由な組合せ剤が含まれる。
【００６３】
１種以上のｍＴＯＲ阻害剤および１種以上のＲａｆキナーゼ阻害剤を組合せに使用することができる。しかし好ましくは、本発明の組合せ剤は１種のｍＴＯＲ阻害剤と１種のＲａｆキナーゼ阻害剤を含む。
【００６４】
さらなる局面において、本発明は以下の態様を提供する：
６．１  ｍＴＯＲ阻害剤である第１の薬剤物質と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質、さらに組合せ投与のための指示書を含む、医薬パッケージ。
６．２  ｍＴＯＲ阻害剤と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
６．３  Ｒａｆキナーゼ阻害剤と、ｍＴＯＲ阻害剤との組合せ投与のための指示書を含む医薬パッケージ。
【００６５】
本発明の組合せ剤は、相乗効果を生じる傾向がある。
【００６６】
他の局面において、本発明は以下の態様を提供する：
７．  Ｒａｆキナーゼ阻害剤の治療的有用性を改善するための方法であって、治療上有効量のＲａｆキナーゼ阻害剤と、ｍＴＯＲ阻害剤である第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含む方法。
８．  ｍＴＯＲ阻害剤の治療的有用性を改善するための方法であって、治療上有効量のｍＴＯＲ阻害剤と、Ｒａｆキナーゼ阻害剤である第２の薬剤物質を例えば同時または逐次的に共投与することを含む方法。
【００６７】
本発明によって提供される、例えば本発明によって提供されるあらゆる方法における組合せ剤（組成物）の有用性は、ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤のヒトがん細胞の増殖、移動および侵襲に作用する能力を測定することによって決定することができる。ｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せはいずれかの薬剤単独による以上にがん細胞系において細胞増殖を阻止することが示され得る。
同様の結果が、インビボ動物試験においても示され得る。
【００６８】
本発明の組合せ処置はさらに他のがん処置を組み合わせることができ、例えばｍＴＯＲ阻害剤とＲａｆキナーゼ阻害剤の組合せ処置に加えて、処置に有用であり得る他の薬剤物質を投与することができる。かかる他の薬剤には抗がん剤が含まれる。
【００６９】
他の局面において、本発明は以下の態様を提供する：
−  ｍＴＯＲ阻害剤またはＲａｆキナーゼ阻害剤以外の抗がん剤をさらに含む、本発明の医薬組合せ剤、組成物または医薬パッケージ。
−  ｍＴＯＲ阻害剤またはＲａｆキナーゼ阻害剤以外の抗がん剤をさらに用いることを含む、本発明の方法または使用。
【００７０】
本発明の組合せ剤との組合せにおいて有用であり得る抗がん剤には、例えば以下のものが含まれる：
ｉ．ステロイド；例えばプレドニゾン。
ｉｉ．アデノシンキナーゼ阻害剤；核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチドおよび核酸代謝を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えば７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン，５−ヨード−７−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られている５−ロドツベルシジン（lodotubercidin）。
ｉｉｉ．アジュバント；５−ＦＵ−ＴＳ結合を高進するもの、およびアルカリンホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばロイコボリン、レバミソール；およびがん化学療法において使用される他のアジュバント、例えばメスナ（Ｕｒｏｍｉｔｅｘａｎ（登録商標）、Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））。
【００７１】
ｉｖ．副腎皮質アンタゴニスト；副腎皮質の活性を標的とする、減少するまたは阻害し、そしてコルチコステロイドの末梢代謝を変化して１７−ヒドロキシコルチコステロイドを減少するもの、例えばミトタン。
ｖ．ＡＫＴ経路阻害剤；例えばタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られているＡｋｔを標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えば３Ｈ−ビス［１］ベンゾピラノ［３，４−ｂ：６’，５’−ｅ］ピラン−７（７ａＨ）−オン，１３，１３ａ−ジヒドロ−９，１０−ジメトキシ−３，３−ジメチル−,（７ａ、１３ａＳ）としても知られるデグエリン；および１，４，５，６，８−ペンタアザエースナフチレン−３−アミン，１，５−ジヒドロ−５−メチル−１−β−Ｄ−リボフラノシルとしても知られているトリシリビン；ＫＰ３７２−１（ＱＬＴ３９４）。
【００７２】
ｖｉ．アルキル化剤；ＤＮＡのアルキル化を引き起こしてＤＮＡ分子を破壊し、および二本鎖と架橋してＤＮＡ複製およびＲＮＡ転写に干渉するもの、例えばナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、イフォスファミド、メルファラン、エストラムスチン；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、フォテムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン（ストレプトゾシン、ＳＴＺ）、ＢＣＮＵ；Ｇｌｉａｄｅｌ；デカルバジン、例えば塩酸形のメクロレタミン、例えば塩酸形のプロカルバジン、チオテパ、テモゾロミド、窒素マスタード、ミトマイシン、アルトレタミン、ブスルファン、エストラムスチン、ウラムスチン。シクロホスファミドは例えば、シクロＳＴＩＮ（登録商標）の商標名で；そしてイフォスファミドはＨＯＬＯＸＡＮ（登録商標）として、テモゾロミドはＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）として、窒素マスタードはＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）として、エストラムスチンはＥＭＹＣＴ（登録商標）として、ストレプトゾシンはＺＡＮＯＳＡＲ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【００７３】
ｖｉｉ．血管新生阻害剤；新血管形成を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばメチオニンアミノペプチダーゼ−２（ＭｅｔＡＰ−２）、マクロファージ炎症性タンパク質−１（ＭＩＰ−１アルファ）、ＣＣＬ５、ＴＧＦ−ベータ、リポキシゲナーゼ、シクロオキシゲナーゼおよびトポイソメラーゼを標的とするもの、またはｐ２１、ｐ５３、ＣＤＫ２およびコラーゲン合成を間接的に標的とするもの、例えば２，４，６，８−デカテトラエンジオン酸モノ［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−５−メトキシ−４−［（２Ｒ，３Ｒ）−２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル］エステル，（２Ｅ，４Ｅ，６Ｅ，８Ｅ）−（９ＣＩ）としても知られているフマギリン；１，４−ナフタレンジオン，５，８−ジヒドロキシ−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−メチル−３−ペンテニル］−（９ＣＩ）としても知られているシコニン；安息香酸２−［［３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−２−プロペニル］アミノ］としても知られているトラニラスト；ウルソール酸；スラミン；ベンガミドまたはその誘導体、サリドマイド、ＴＮＰ−４７０。
【００７４】
ｖｉｉｉ．抗アンドロゲン剤；正常および悪性前立腺組織の増殖を刺激する副腎および睾丸臓器のアンドロゲン作用をブロックするもの、例えばニルタミド；ビカルタミド（ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標））、これは例えばＵＳ４６３６５０５に記載のとおりに製剤することができる。
【００７５】
ｉｘ．抗エストロゲン剤；エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの効果に拮抗するもの、例えばエストロゲン生産、すなわち基質のアンドロステンジオンおよびテストステロンのそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換するのを阻害する、アロマターゼインヒビター、
例えばアタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、アタメスタン、エキセメスタン、フォルメスタン、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、トレミフェン；ビカルタミド；フルタミド；タモキシフェン、タモキシフェンサイトレート；タモキシフェン；フルベストラント；ラロキシフェン、ラロキシフェンヒドロクロライド。タモキシフェンは例えば市販されている形態、例えばＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）で；そしてラロキシフェンヒドロクロライドはＥＶＩＳＴＡ（登録商標）として市販されている形態で投与することができる。フルベストラントはＵＳ４６５９５１６に記載されているとおりに製剤することができ、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）として市販されている。
ｘ．抗高カルシウム血症剤；高カルシウム血症の処置に使用するもの、例えばガリウム（ＩＩＩ）ナイトレート水和物；およびパミドロネートジナトリウム。
【００７６】
ｘｉ．代謝拮抗剤；ＤＮＡの合成を阻害または妨害して細胞死をもたらすもの。代謝拮抗剤の例には、ＤＮＡ脱メチル化剤および葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキサート、ペメトレキセド（ペルメトレキセド、Ａｌｉｍｔａ（登録商標））、ラルチトレキセド；プリン、例えば６−メルカプトプリン、クラドリビン、クロファラビン；フルダラビン、チオグアニン（チオグアニン）、６−チオグアニン、ネララビン（化合物５０６）、チアゾフリル（イノシンものホスフェートデヒドロゲナーゼおよびグアノシントリホスフェートプールを阻害する）、ペントスタチン（デオキシコフォルマイシン）；シタラビン；フレクスウリジン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、カペシタビン；ゲムシタビン；ゲムシタビンヒドロクロライド；ヒドロキシウレア（例えばＨｙｄｒｅａ（登録商標））；ＤＮＡ脱メチル化剤、例えば５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））およびデシタビン；フルオロメチレンデオキシシチジン（ＦｍｄＣ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、トロキサシチジン（Ｌ−アイソマーシチジンアナログ）、エダトレキサート；カペシタビンおよびゲムシタビンは、例えばＸＥＬＯＤＡ（登録商標）およびＧＥＭＺＡＲ（登録商標）のような市販の形態で投与することができるが、これらに限定されない。
ｘｉｉ．アポトーシス誘導剤；細胞死を導く細胞の通常の連続事象を誘導するもの、例えば選択的誘導性Ｘ架橋哺乳類アポトーシスタンパク質ＸＩＡＰの阻害剤、または例えば下方制御ＢＣＬ−ｘＬ；例えばエタノール、２−［［３−（２，３−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ］；ガンボギン酸；２，５−シクロヘキサジエン−１，４−ジオン，２，５−ジヒドロキシ−３−ウンデシルとしても知られているエムベリン；アルセン酸トリオキシド（ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標））。
【００７７】
ｘｉｉｉ．オーロラキナーゼ阻害剤；Ｇ２／Ｍチェックポイントから有糸分列チェックポイントおよび分裂後期までの全体の細胞サイクル後期を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばメタンイミドアミド、Ｎ’−［１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルとしても知られているビヌクレイン２。
ｘｉｖ．ブルートン（Bruton）チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；ヒトおよびマウスＢ細胞成長を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばテルレ酸（terreic acid）。
ｘｖ．カルシニューリン阻害剤；Ｔ細胞活性化経路を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばシクロプロパンカルボン酸，３−（２，２−ジクロロエテニル）−２，２−ジメチル−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているシペルメトリン；プロパンカルボン酸、３−（２，２−ジブロモエテニル）−２，２−ジメチル−（Ｓ）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステル，（１Ｒ，３Ｒ）としても知られているデルタメトリン；ベンゼン酢酸、４−クロロ−α−（１−メチルエチル）−シアノ（３−フェノキシフェニル）メチルエステルとしても知られているフェンバレレート；およびチルホスチン８；ただしシクロスポリンまたはＦＫ５０６を除く。
【００７８】
ｘｖｉ．ＣａＭキナーゼＩＩ阻害剤；ＣａＭキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；これはホスホリラーゼキナーゼ、ミオシン軽鎖キナーゼ、およびＣａＭキナーゼＩ−ＩＶを含む構造的に関連する酵素のファミリーを構成する；例えば５−イソキノリンスルホン酸、４−［（２Ｓ）−２−［（５−イソキノリニルスルホニル）メチルアミノ］−３−オキソ−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル］フェニルエステル（９ＣＩ）；ベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。
ｘｖｉｉ．ＣＤ４５チロシンホスファターゼ阻害剤；様々な炎症性および免疫障害の処置に有用である、Ｓｒｃファミリータンパク質チロシンキナーゼの脱リン酸化制御ｐＴｙｒ残基を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばホスホン酸、［［２−（４−ブロモフェノキシ）−５−ニトロフェニル］ヒドロキシメチル］。
ｘｖｉｉｉ．ＣＤＣ２５ホスファターゼ阻害剤；腫瘍において過剰に発現した脱リン酸サイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば１，４−ナフタレンジオン、２，３−ビス［（２−ヒドロエチル）チオ］。
【００７９】
ｘｉｘ．ＣＨＫキナーゼ阻害剤；抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−２の過剰発現を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばデブロモヒメニアルジシン（debromohymenialdisine）。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の標的はＣＨＫ１および／またはＣＨＫ２である。ＣＨＫキナーゼ阻害剤の例には、デブロモヒメニアルジシン（debromohymenialdisine）が含まれるが、これに限定されない。
ｘｘ．ゲニステイン、オロムシンおよび／またはチルホスチンを制御する調節薬剤；例えば４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン，７−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）として知られているダイドゼイン；イソ−オロモウシンおよびチルホスチン１。
ｘｘｉ．シクロオキシゲナーゼ阻害剤；例えばＣｏｘ−２阻害剤；酵素Ｃｏｘ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば１Ｈ−インドール−３−アセトアミド、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）；５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））、ロフェコキシブ（ＶＩＯＸＸ（登録商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブ；または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブ；およびセレコキシブ。
【００８０】
ｘｘｉｉｉ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；哺乳類細胞サイクルの制御に関与するサイクリン依存性キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＮ９−イソプロピル−オロモウシン（olomoucine）；オロモウシン；安息香酸、２−クロロ−４−［［２−［［（１Ｒ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル］アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−６−イル］アミノ］−（９ＣＩ）としても知られているプルバラノールＢ；ロアスコビチン；２Ｈ−インドール−２−オン，３−（１，３−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−インドール−２−イリデン）−１，３−ジヒドロ−としても知られているインジルビン；インドロ［３，２−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６（５Ｈ）−オン，９−ブロモ−７，１２−ジヒドロ−としても知られているケンパウロン；１−ブタノール、２−［［６−［（３−クロロフェニル）アミノ］−９−（１−メチルエチル）−９Ｈ−プリン−２−イル］アミノ］−３−メチル−（２Ｒ）−としても知られているプルバラノールＡ；インジルビン−３’−モノオキシム。細胞サイクル進行は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）およびサイクリンの活性化および続く不活性化を含む一連の連続事象によって制御される。Ｃｄｋは、活性ヘテロダイマー複合体をそれらの制御サブユニット、サイクリンと結合することによって形成するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の標的の例には、ＣＤＫ、ＡＨＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５、ＣＤＫ４／６、ＧＳＫ３ベータおよびＥＲＫが含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
ｘｘｉｖ．システインプロテアーゼ阻害剤；哺乳類細胞代謝回転およびアポトーシスに極めて重要な役割を果たすシステインプロテアーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば４−モルホリンカルボキサミド，Ｎ−［（１Ｓ）−３−フルオロ−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）プロピル］アミノ］−２−オキソ−１−（フェニルメチル）エチル］。
ｘｘｖ．ＤＮＡ挿入剤；ＤＮＡと結合してＤＮＡ、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばプリカマイシン、デクチノマイシン。
【００８２】
ｘｘｖｉ．ＤＮＡ螺旋崩壊剤；ＤＮＡ螺旋切断を引き起こして、ＤＮＡ合成を阻害、ＲＮＡおよびタンパク質合成を阻害するもの；例えばブレオマイシン。
ｘｘｖｉｉ．Ｅ３リガーゼ阻害剤；プロテアソームにおける分解のためにそれらをマーキングするユビキチン鎖のタンパク質への転移を阻害するＥ３リガーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＮ−（（３，３，３−トリフルオロ−２−トリフルオロメチル）プロピオニル）スルファニルアミド。
ｘｘｖｉｉｉ．内分泌系ホルモン；主に下垂体で作用することによってオスのホルモンの抑制（正味の影響はテストステロンの去勢レベルへの減少である）を引き起こし、メスにおいては卵巣エストロゲンおよびアンドロゲン合成を阻害するもの；例えばロイプロリド；メゲストロール、酢酸メゲストロール。
【００８３】
ｘｘｉｘ．上皮増殖因子ファミリー受容体チロシンキナーゼ（ホモまたはヘテロダイマーとしてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、（ＨＥＲ−２）、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドと結合する化合物、タンパク質または抗体、およびとりわけ、一般的かつ具体的に下記開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体：ＷＯ９７０２２６６、例えば実施例３９の化合物、ＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５７４７４９８、ＷＯ９８１０７６７、ＷＯ９７３００３４、ＷＯ９７４９６８８、ＷＯ９７３８９８３、およびとりわけ、ＷＯ９６３０３４７、例えばＣＰ３５８７７４と知られている化合物、ＷＯ９６３３９８０、例えばＺＤ１８３９と知られている化合物；およびＷＯ  ９５０３２８３、例えばＺＭ１０５１８０、Ｚｅｍａｂ（登録商標）と知られている化合物、例えば二重作用チロシンキナーゼ阻害剤（ＥｒｂＢ１およびＥｒｂＢ２）ラパチニブ（ＧＳＫ５７２０１６）、例えばラパチニブジトシレート；ＡＥＥ７８８、パニツズマブ、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ゲフチニブ、ＯＳＩ−７７４、ＣＩ１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、例えばＷＯ０３０１３５４１に開示のもの、エルロチニブ、ゲフィチニブ。エルロチニブは例えばＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）として、そしてゲフィチニブはＩＲＥＳＳＡ（登録商標）として、市販されている形態で投与することができる。上皮増殖因子受容体に対するヒトモノクローナル抗体には、ＡＢＸ−ＥＧＦＲが含まれる。
【００８４】
ｘｘｘ．ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；例えばザルツムマブ、チルホスチン２３、チルホスチン２５、チルホスチン４７、チルホスチン５１およびとりわけＡＧ８２５を含むＥＧＦＲキナーゼ阻害剤；２−プロペンアミド、２−シアノ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニル−（２Ｅ）；チルホスチンＡｇ１４７８；ラベンズスチンＡ；３−ピリジンアセトニトリル、α−［（３，５−ジクロロフェニル）メチレン］−、（αＺ）；ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、例えばチルホスチン４６、ＺＫ２２２５８４が含まれる。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤にはチルホスチン４６、ＳＵ１０１が含まれる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の標的には、グアニリルシクラーゼ（ＧＣ−Ｃ）、ＨＥＲ２、ＥＧＦＲ、ＰＴＫおよびチューブリンが含まれる。
【００８５】
ｘｘｘｉ．ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；Ｒａｓタンパク質を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばａ−ヒドロキシファルネシルホスホン酸；ブタン酸、２−［［（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ，３Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−アミノ−３−メルカプトプロピル］アミノ］−３−メチルペンチル］オキシ］−１−オキソ−３−フェニルプロピル］アミノ］−４−（メチルスルホニル）−，１−メチルエチルエステル、（２Ｓ）；マヌマイシンＡ；Ｌ−７４４，８３２またはＤＫ８Ｇ５５７、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、ＳＣＨ６６３３６（ロナファルニブ）、ＢＭＳ−２１４６６２、
ｘｘｘｉｉ．Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤；Ｆｌｋ−１チロシンキナーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば２−プロペンアミド、２−シアノ−３−［４−ヒドロキシ−３，５−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−（２Ｅ）。Ｆｌｋ−１キナーゼ阻害剤の標的には、ＫＤＲが含まれるが、これに限定されない。
【００８６】
ｘｘｘｉｉｉ．グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ３）を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばインジルビン−３’−モノオキシム。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３；タウタンパク質キナーゼＩ）、高度に保存され、偏在的に発現しているセリン／スレオニンタンパク質キナーゼが、多数の細胞プロセスのシグナル変換カスケードに関与する。タンパク質キナーゼは、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化、微小管凝集／解離、およびアポトーシスを含む様々な細胞機能アレイの制御に関与することが示されている。
【００８７】
ｘｘｘｉｖ．ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有するもの；例えばＷＯ０２２２５７７に記載の化合物、とりわけＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、およびそれらの薬学的に許容される塩；スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）；［４−（２−アミノ−フェニルカルバモイル）−ベンジル］−カルバミン酸ピリジン−３−イルメチルエステルおよびその誘導体；ブチル酸、ピロキサミド、トリコスタチンＡ、オキサムフラチン、アピシジン、デプシペプチド（ＦＫ２２８）；デプデシン；トラポキシン、環状テトラペプチド（シクロ−［プロピル−アリニル−アラニル２−アミノ−８−オキソ−９，１０−エポキシデカノイル］）としても知られているＨＣトキシン；フェニルブチレートナトリウム、スベロイルビス−ヒドロキサム酸；Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ  Ａ、ＢＭＳ−２７２７５、ピロキサミド、ＦＲ−９０１２２８、バルプロン酸、ＰＸＤ１０１、Ｓａｖｉｃｏｌ（登録商標）。
【００８８】
ｘｘｘｖ．ＨＳＰ９０阻害剤；ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；ＨＳＰ９０クライアントタンパク質をユビキチンプロテアーゼ経路を介して分解する、標的とする、減少するまたは阻害するもの。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばゲルダナマイシン誘導体；１７−アリルアミノ−ゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の他の例には、ゲルダナマイシン、１７−デメトキシ−１７−（２−プロペニルアミノ）が含まれる。ＨＳＰ９０阻害剤の潜在的な間接標的には、ＦＬＴ３、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＣＨＫ１、ＣＹＰ３Ａ５＊３および／またはＮＱ０１＊２が含まれる。ニロチニブはＢＣＲ−ＡＢＬチロシンキナーゼ阻害剤の例である。
【００８９】
ｘｘｘｖｉ．Ｉ−カッパＢ−アルファキナーゼ阻害剤（ＩＫＫ）；ＮＦ−カッパＢを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えば２−プロペンニトリル、３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−（２Ｅ）。
ｘｘｘｖｉｉ．インシュリン受容体チロシンキナーゼ阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ、微小管関連タンパク質、およびＳ６キナーゼの活性を調節するもの；例えばヒドロキシル−２−ナフタレニルメチルホスホン酸、ＬＹ２９４００２。
ｘｘｘｖｉｉｉ．ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）キナーゼ阻害剤；Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばピラゾールアントロンおよび／またはエピガロカテキンガラート。Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、セリン指向タンパク質キナーゼがリン酸化およびｃ−ＪｕｎおよびＡＴＦ２の活性化に関与し、そして代謝、増殖、細胞分化およびアポトーシス代謝における重要な役割を有する。ＪＮＫキナーゼ阻害剤の標的は、ＤＮＭＴが含まれるが、これに限定されない。
【００９０】
ｘｘｘｉｘ．微小管結合剤；有糸分列および中間期細胞機能に必須である微小管ネットワークの妨害によって作用するもの；例えばビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、硫酸ビンブラスチン；ビンクリスチン、硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；ビノレルビン；タキサン、例えばドセタキセル；パクリタキセル；ディスコデルモリド；コルヒチン、エポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはその誘導体。パクリタキセルはＴＡＸＯＬ（登録商標）として；ドセタキセルは例えばＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）；硫酸ビンブラスチンは例えばＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ  Ｒ．Ｐ（登録商標）；そして硫酸ビンクリスチンは例えばＦＡＲＭＩＳＴＩＮ（登録商標）として市販されている。また、パクリタキセルのガレヌス製剤およびパクリタキセルの様々な形態が含まれる。パクリタキセルのガレヌス形態には、塩酸ベタキソロールが含まれるが、これに限定されない。パクリタキセルの様々な投与形態には、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）として市販されているアルブミンナノパーティクルパクリタキセル；ＯＮＸＯＬ（登録商標）、ＣＹＴＯＴＡＸ（登録商標）が含まれる。ディスコデルモリドを例えばＵＳ５０１００９９に記載の通りに得ることができる。また、ＵＳ６１９４１８１、ＷＯ９８／０１２１、ＷＯ９８２５９２９、ＷＯ９８０８８４９、ＷＯ９９４３６５３、ＷＯ９８２２４６１およびＷＯ００３１２４７に記載のエポチロン誘導体を含むが、これらに限定されない。エポチロンＡおよび／またはＢがとりわけ好ましい。
【００９１】
ｘｌ．マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−［［［３−（４−クロロフェニル）−２−プロペニル］メチル］アミノ］メチル］フェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ。マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼは、様々な細胞外刺激に応答して活性化され、細胞表面から核へのシグナル伝達を仲介するタンパク質セリン／スレオニンキナーゼのグループである。それらは、炎症、アポトーシス性細胞死、発がん遺伝子形性、腫瘍細胞侵襲および転移を含む様々な生理的および病的細胞現象を制御する。
【００９２】
ｘｌｉ．ＭＤＭ２阻害剤；ＭＤＭ２とｐ５３腫瘍サプレッサーの相互作用を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばトランス−４−ヨード，４’−ボラニル−カルコン。
ｘｌｉｉ．ＭＥＫ阻害剤；ＭＡＰキナーゼＭＥＫのキナーゼ活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばソラフェニブ、例えばＮｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブトシレート）、ブタンジニトリル、ビス［アミノ［２−アミノフェニル）チオ］メチレン］。ＭＥＫ阻害剤の標的には、ＥＲＫが含まれるが、これに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の間接的な標的には、サイクリンＤ１が含まれるが、これに限定されない。
【００９３】
ｘｌｉｉｉ：マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰ）阻害剤；ポリペプチド結合の加水分解を選択的に触媒するプロテアーゼ酵素のクラス（腫瘍周辺の組織構造の喪失を促進し、腫瘍増殖、血管新生および転移を促進する酵素ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含む）を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばブタンジアミド、Ｎ−４−ヒドロキシ−Ｎ１−［（１Ｓ）−１−［［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］カルボニル］−２−メチルプロピル］−２−ペンチル−、（２Ｒ）−（９ＣＩ）としても知られているアクチノニン；エピガロカテキンガラート；コラーゲンペプチド模倣物、および非ペプチド模倣阻害剤；テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤、バチマスタト；およびその経口的に生物利用可能なアナログ、マリマスタト、プリノマスタト，メタスタト、ネオバスタト、タノマスタト、ＴＡＡ２１１、ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ１２−９５６６、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６。ＭＭＰ阻害剤の標的には、ポリペプチドデホルミラーゼが含まれるが、これに限定されない。
【００９４】
ｘｌｉｖ．ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；神経増殖因子依存性ｐ１４０ｃ−ｔｒｋチロシンリン酸化反応を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばチルホスチンＡＧ８７９。ＮＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＨＥＲ２、ＦＬＫ１、ＦＡＫ、ＴｒｋＡ、および／またはＴｒｋＣが含まれるが、これらに限定されない。間接的標的はＲＡＦ１の発現を阻害する。
ｘｌｖ．ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤を含むｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤；ＭＡＰＫファミリーのメンバーであるｐ３８−ＭＡＰＫを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばフェノール、４−［４−（４−フルオロフェニル）−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］。ＳＡＰＫ２／ｐ３８キナーゼ阻害剤の例には、ベンズアミド、３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−［（４−ヒドロキシベンゾイル）アミノ］−４−メチルフェニル］が含まれるが、これに限定されない。ＭＡＰＫファミリーのメンバーは、チロシンおよびスレオニン残基のリン酸化によって活性化されるセリン／スレオニンキナーゼである。このキナーゼは、様々な細胞ストレスおよび炎症性刺激によってリン酸化および活性化され、アポトーシスおよび炎症性応答のような重要な細胞応答の制御に関与すると考えられている。
【００９５】
ｘｌｖｉ．ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤；Ｔ細胞発生および活性化に重要なリンパ特異的ｓｒｃファミリーチロシンキナーゼである、ｐ５６チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば２−アントラセンカルボキシアルデヒド，９，１０−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１メトキシ−９，１０−ジオキソ、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ４６としても知られているダムナカンタール（damnacanthal）。ｐ５６チロシンキナーゼ阻害剤の標的は、Ｌｃｋである。ＬｃｋはＣＤ４、ＣＤ８およびＩＬ−２受容体のベータ鎖の細胞質ドメインに関係し、ＴＣＲ介在性Ｔ細胞活性化の初期段階に関与すると考えられているが、これに限定されない。
【００９６】
ｘｌｖｉｉ．ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ（ＰＤＧＦＲファミリーの一部）の活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的とする、減少するまたは阻害するもの、とりわけｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害するもの。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（例えばチルホスチンＡＧ１２９６；チルホスチン９；１，３−ブタジエン−１，１，３−トリカルボニトリル，２−アミノ−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）；Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＭＬＮ５１８）の標的の例には、ＰＤＧＦＲ、ＦＬＴ３および／またはｃ−ＫＩＴが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤＧＦは細胞増殖、走化性、および正常細胞における生存の制御、ならびにがん、アテローム性動脈硬化症、および繊維性疾患のような様々な疾患状態において重要な役割を果たしている。ＰＤＧＦファミリーは二量体アイソフォーム（ＰＤＧＦ−ＡＡ、ＰＤＧＦ−ＢＢ、ＰＤＧＦ−ＡＢ、ＰＤＧＦ−ＣＣ、およびＰＤＧＦ−ＤＤ）を構成し、これは２個の受容体チロシンキナーゼと異なって結合することによって細胞硬化を発揮する。ＰＤＧＦＲ−αおよびＰＤＧＦＲ−βはそれぞれ１７０および１８０ｋＤａの分子量を有する。
【００９７】
ｘｌｖｉｉｉ．ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤；ＰＩ  ３キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば３Ｈ−フロ［４，３，２−ｄｅ］インデノ［４，５−ｈ］−２−ベンゾピラン−３，６，９−トリオン，１１−（アセチルオキシ）−１，６ｂ，７，８，９ａ，１０，１１，１１ｂ−オクタヒドロ−１−（メトキシメチル）−９ａ，１１ｂ−ジメチル−，（１Ｓ，６ｂＲ，９ａＳ，１１Ｒ，１１ｂＲ）−（９ＣＩ）としても知られているウォルトマンニン（wortmannin）；８−フェニル−２−（モルホリン−４−イル）−クロメン−４−オン；クエルセチン、クエルセチン２水和物。ＰＩ  ３キナーゼ活性は、インシュリン、血小板由来増殖因子、インシュリン様増Ｓｈ区因子、上皮増殖因子、コロニー刺激因子および肝細胞増殖因子を含むホルモンおよび増殖因子に応答して増加し、そして細胞増殖および形質転換に関連するプロセスに関与することが示されている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｐｉ３Ｋが含まれるが、これに限定されない。
【００９８】
ｘｌｉｘ．ホスファターゼ阻害剤；ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばカンタリド酸；カンタリジン；およびＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。ホスファターゼはホスホリル基を除去し、元の脱リン酸化状態にタンパク質を復元する。したがって、リン酸化−脱リン酸サイクルは分子の「オン−オフ」スイッチと見なすことができる。
【００９９】
ｌ．プラチナ薬剤；プラチナを含み、ストランド内およびストランド間にＤＮＡ分子の架橋を形成することによってＤＮＡ合成を阻害するもの；例えばカルボプラチン；シスプラチン；オキサリプラチン；シスプラチナム；サトラプラチンおよびプラチナ薬剤、例えばＺＤ０４７３、ＢＢＲ３４６４。カルボプラチンは例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴ（登録商標）として；そしてオキサリプラチンはＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）として、例えば市販されている形態で投与することができる。
【０１００】
ｌｉ．ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤ならびにチロシンホスファターゼ阻害剤を含むタンパク質ホスファターゼ阻害剤；タンパク質ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するもの。ＰＰ１およびＰＰ２Ａ阻害剤の例には、カンタリド酸および／またはカンタリジンが含まれる。チロシンホスファターゼ阻害剤の例には、Ｌ−Ｐ−ブロモテトラミソールオキサレート；２（５Ｈ）−フラノン４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−（１−オキソヘキサデシル）−，（５Ｒ）；およびベンジルホスホン酸が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０１】
「ＰＰ１およびＰＰ２阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。ＰＰ１を含むＩ型ホスファターゼは、阻害剤−１（Ｉ−１）および阻害剤−２（Ｉ−２）として知られている２個の熱安定タンパク質によって阻害され得る。それらは、ホスホリラーゼキナーゼのサブユニットを優先的に脱リン酸化する。ＩＩ型ホスファターゼはホスファターゼのクラス、自発的に活性な（ＰＰ２Ａ）、ＣＡ２＋依存性（ＰＰ２Ｂ）、およびＭｇ２＋依存性（ＰＰ２Ｃ）に分けられる。
【０１０２】
「チロシンホスファターゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、チロシンホスファターゼを標的とする、減少するまたは阻害するものに関する。タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は比較的最近ホスファターゼファミリーに加えられている。それらはタンパク質のリン酸化チロシン残基からリン酸基を除去する。ＰＴＰは様々な構造的特徴を示し、細胞増殖、分化、細胞接着および運動性、ならびに細胞骨格機能に重要な役割を果たしている。チロシンホスファターゼの標的の例には、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、ヘパラナーゼ、ＰＴＰアーゼ、および／またはプロスタト酸ホスファターゼを含むが、これらに限定されない。
【０１０３】
ｌｉｉ．ＰＫＣ阻害剤およびＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤：「ＰＫＣ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質キナーゼおよびそのアイソザイムを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。偏在性リン脂質依存性酵素であるタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）は、細胞増殖、分化およびアポトーシスに関係するシグナル伝達に関与する。ＰＫＣ阻害剤の標的の例には、ＭＡＰＫおよび／またはＮＦ−カッパＢが含まれるが、これらに限定されない。ＰＫＣ阻害剤の例には、１−Ｈ−ピロロ−２，５−ジオン，３−［１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）；ビスインドリルマレイミドＩＸ；４−オクタデセン−１，３−ジオール，２−アミノ−，（２Ｓ，３Ｒ，４Ｅ）−（９ＣＩ）として知られているスフィンゴシン；９，１３−エポキシ−１Ｈ，９Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｇｈ：３’，２’，１’−ｌｍ］ピロロ［３，４−ｊ］［１，７］ベンゾジアゾニン−１−オンとして知られているスタウロスポリン、例えばＥＰ０２９６１１０に記載されているスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；２，３，１０，１１，１２，１３−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−９−メチル−１１−（メチルアミノ）−，（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ）−（９ＣＩ）；チルホスチン５１；およびフェナントロ［１，１０，９，８−ｏｐｑｒａ］ペリレン−７，１４−ジオン，１，３，４，６，８，１３−ヘキサヒドロキシ−１０，１１−ジメチル−，立体異性体（６ＣＩ，７ＣＩ，８ＣＩ，９ＣＩ）としても知られているハイペリシン、ＵＣＮ−０１，サフィンゴル、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン；ルモフォシン；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６が含まれるが、これらに限定されない。「ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＰＫＣのデルタアイソザイムを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。デルタアイソザイムは常套のＰＫＣアイソザイムであり、Ｃａ２＋依存性である。ＰＫＣデルタキナーゼ阻害剤の例には、２−プロペン−１−オン，１−［６−［（３−アセチル−２，４，６−トリヒドロキシ−５−メチルフェニル）メチル］−５，７−ジヒドロキシ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル］−３−フェニル−（２Ｅ）としても知られているＲｏｔｔｌｅｒｉｎが含まれるが、これに限定されない。
【０１０４】
ｌｉｉｉ．ポリアミン合成阻害剤；ポリアミンスペルミジンを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば（−）−２−ジフルオロメチルオルニチンとしても知られているＤＭＦＯ；Ｎ１，Ｎ１２−ジエチルスペルミン４ＨＣｌ。ポリアミンスペルミジンおよびスペルミンは細胞増殖にとって極めて重要であるが、それらの正確なメカニズムは不明である。腫瘍細胞は、生合成酵素の活性上昇および上昇したポリアミンプールを反映した、変化したポリアミンホメオスタシスを有する。
【０１０５】
ｌｉｖ．プロテオソーム阻害剤；プロテアソームを標的とする、減少するまたは阻害するもの、例えばアクラシノマイシンＡ；グリオトキシン；ＰＳ−３４１；ＭＬＮ３４１；ブルテゾミブ；ベルケード。プロテオソーム阻害剤の標的の例には、Ｏ（２）（−）−産生ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＮＦ−カッパＢ、および／またはファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルトランスフェラーゼＩが含まれるが、これらに限定されない。
ｌｖ．ＰＴＰ１Ｂ阻害剤；タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤であるＰＴＰ１Ｂを標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばＬ−ロイシンアミド、Ｎ−［４−（２−カルボキシエテニル）ベンゾイル］グリシル−Ｌ−α−グルタミル−（Ｅ）。
ｌｖｉ．ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤を含むタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤；およびＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤；
【０１０６】
「タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、タンパク質チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、移動および生存の制御に重要な役割を果たしている。それらは受容体ＰＴＫと非受容体ＰＴＫに分類される。受容体ＰＴＫは膜貫通セグメントを有する１個のポリペプチド鎖を含む。このセグメントの細胞外末端は高親和性リガンド結合ドメインを含むが、細胞質末端は触媒核および制御配列を含む。チロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ブルートンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）、ＪＡＫ２、ＥＲＫ1/2、ＰＤＧＦＲ、および／またはＦＬＴ３が含まれるが、これらに限定されない。間接的標的の例には、ＴＮＦアルファ、ＮＯ、ＰＧＥ２、ＩＲＡＫ、ｉＮＯ、ＩＣＡＭ−１、および／またはＥ−セレクチンが含まれるが、これらに限定されない。チロシンキナーゼ阻害剤の例には、チルホスチンＡＧ１２６；チルホスチンＡｇ１２８８；チルホスチンＡｇ１２９５；ゲルダナマイシン；およびゲニステインが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
非受容体チロシンキナーゼには、Ｓｒｃ、Ｔｅｃ、ＪＡＫ、Ｆｅｓ、Ａｂｌ、ＦＡＫ、Ｃｓｋ、およびＳｙｋファミリーのメンバーが含まれる。それらは細胞質および核に局在している。それらは異なるキナーゼ制御、基質リン酸化および機能を示す。これらのキナーゼの脱制御は、様々なヒト疾患ともリンクしている。
【０１０８】
「ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ＳＲＣを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。ＳＲＣファミリーチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，１−（１，１−ジメチルエチル）−３−（１−ナフタレニル）としても知られているＰＰ１；および１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン，３−（４−クロロフェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）としても知られているＰＰ２が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０９】
「Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｓｙｋを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の標的の例には、Ｓｙｋ、ＳＴＡＴ３、および／またはＳＴＡＴ５が含まれるが、これらに限定されない。Ｓｙｋチロシンキナーゼ阻害剤の例には、１，２−ベンゼンジオール，４−［（１Ｅ）−２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）エテニル］としても知られているピセアタンノール（piceatannol）が含まれるが、これに限定されない。
【０１１０】
「Ｊａｎｕｓ（ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３）チロシンキナーゼ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、ジャヌス（janus）チロシンキナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する化合物に関する。Ｊａｎｕｓチロシンキナーゼ阻害剤は、抗血栓、抗アレルギーおよび免疫抑制特性を有する抗白血病薬剤を示す。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の標的には、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＳＴＡＴ３が含まれるが、これらに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の間接的な標的には、ＣＤＫ２が含まれるが、これに限定されない。ＪＡＫ−２および／またはＪＡＫ−３チロシンキナーゼ阻害剤の例には、Ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ＡＧ４９０；および２−ナフチルビニルケトンが含まれるが、これらに限定されない。
ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合生成物の活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物には、例えばＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；またはＮＳＣ６８０４１０が含まれる。
【０１１１】
ｌｖｉｉ．レチノイド；レチノイド依存性受容体を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えばイソトレチノイン、トレチノイン、アリトレチノリン、ベキサロテン、例えばレチノイン酸応答要素とＤＮＡにおいて相互作用する薬剤、例えばイソトレチノイン（１３−シス−レチノイン酸）。
ｌｖｉｉｉ．ＲＮＡポリメラーゼＩＩ伸長阻害剤；ＣＨＯ細胞におけるインシュリン刺激性核および細胞質ｐ７０Ｓ６キナーゼを標的とする、減少するまたは阻害する；カゼインキナーゼＩＩに依存性であり得るＲＮＡポリメラーゼＩＩ転写を標的とする、減少させるまたは阻害するもの；およびウシ卵母細胞において卵核胞崩壊を標的とする、減少するまたは阻害するもの；例えば５，６−ジクロロ−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルベンゾイミダゾール。
【０１１２】
ｌｖｉｘ．セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼを阻害するもの；例えば２−アミノプリン。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の標的の例には、ｄｓＲＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＰＫＲ）が含まれるが、これに限定されない。セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の間接的な標的の例には、ＭＣＰ−１、ＮＦ−カッパＢ、ｅｌＦ２アルファ、ＣＯＸ２、ＲＡＮＴＥ、ＩＬ８、ＣＹＰ２Ａ５、ＩＧＦ−１、ＣＹＰ２Ｂ１、ＣＹＰ２Ｂ２、ＣＹＰ２Ｈ１、ＡＬＡＳ−１、ＨＩＦ−１、エリスロポイエチン、および／またはＣＹＰ１Ａ１が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
ｌｘ．ステロール生合成阻害剤；コレステロールのようなステロールの生合成を阻害するもの；例えばテルビナジン。ステロール生合成阻害剤の標的の例には、スクアレンエポキシダーゼ、およびＣＹＰ２Ｄ６が含まれるが、これらに限定されない。ステロール生合成阻害剤の例には、テルビナジンが含まれるが、これに限定されない。
【０１１４】
ｌｘｉ．トポイソメラーゼ阻害剤；トポイソメラーゼＩ阻害剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤を含む。トポイソメラーゼＩ阻害剤の例には、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテカンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシン結合ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９１７８０４の化合物Ａ１）；１０−ヒドロキシカンプトテシン、例えばその酢酸塩；イダルビシン、例えばその塩酸塩；イリノテカン、例えばその塩酸塩；エトポシド；テニポシド；トポテカン、トポテカン塩酸塩；ドキソルビシン；エピルビシン、塩酸エピルビシン；ミトキサントロン、例えば塩酸ミトキサントロン；ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、バルルビシン、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）が含まれるが、これらに限定されない。イリノテカンは例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。トポテカンは例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）の商品名で、例えば市販されている形態で投与することができる。「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」なる用語は、本明細書において使用するとき、アントラサイクリン、例えばリポソーム製剤を含むドキソルビシン、例えばＣＡＥＬＹＸ（登録商標）、リポソーム製剤を含むダウノルビシン、例えばＤＡＵＮＯＳＯＭＥ（登録商標）、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン；アントラキノンミトキサントロンおよびロソキサントロン；およびポドフィロトキシンエトポシドおよびテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。エトポシドはＥＴＯＰＯＰＨＯＳ（登録商標）として；テニポシドはＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬ（登録商標）として；ドキソルビシンはＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮ（登録商標）またはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）として；エピルビシンはＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）として；イダルビシンはＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）として；そしてミトキサントロンはＮＯＶＡＮＴＲＯＮ（登録商標）として、市販されている。
【０１１５】
ｌｘｉｉ．ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤；正常および病的血管新生の調節に関与する既知の血管形成増殖因子およびサイトカインを標的とする、減少するおよび／または阻害するもの。ＶＥＧＦファミリー（ＶＥＧＦ−Ａ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ）およびそれらの対応する受容体チロシンキナーゼ［ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（Ｆｌｋ−１、ＫＤＲ）、およびＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）］は、血管形成およびリンパ管形成プロセスの多くの局面で極めて重要かつ必須の役割を果たしている。ＶＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤の例には、３−（４−ジメチルアミノベンジリデニル）−２−インドリノンが含まれる。ＶＥＧＦＲの活性を標的とする、減少するまたは阻害する化合物は、とりわけＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害する、ＶＥＧＦ受容体を阻害する、もしくはＶＥＧＦと結合する化合物、タンパク質または抗体であり、そしてとりわけ、ＷＯ９８３５９５８に一般的かつ具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体、例えば１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩、またはＷＯ０００９４９５、ＷＯ００２７８２０、ＷＯ００５９５０９、ＷＯ９８１１２２３、ＷＯ００２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に記載のもの；例えばM. Prewett et al の Cancer Research 59 (1999) 5209-5218、F. Yuan et al の Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dec. 1996、Z. Zhu et al の Cancer Res. 58,1998, 3209-3214、および J. Mordenti et al の Toxicologic Pathology, Vol. 27, no. 1, pp 14-21,1999に記載のもの；ＷＯ００３７５０２およびＷＯ９４１０２０２に記載のもの；M. S. O’Reilly et al の Cell 79, 1994, 315-328に記載のアンギオスタチン；M. S. O’Reilly et al の Cell 88, 1997, 277-285に記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４（バンデタニブ）；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ＡＺＤ２１７１（Ｒｅｃｅｎｔｉｎ（登録商標））；または抗ＶＥＧＦ抗体、例えば抗ＶＥＧＦ−アルファ抗体タニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばＲｈｕＭａｂ（ベバシズマブ、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））である。抗体とは、無傷のモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の無傷の抗体から形成される多特異的な抗体、および記載の生物学的活性を示す程度の長さの抗体フラグメントを意味する。ＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤の例には、例えばアクシチニブが含まれる。
【０１１６】
ｌｘｉｉｉ．ゴナドレリンアゴニスト、例えばアバレリクス、ゴセレリン、酢酸ゴセレリン、
ｌｘｉｖ．細胞分化プロセスを誘導する化合物、例えばレチノイン酸、アルファ−、ガンマ−もしくは８−トコフェロール、またはアルファ−、ガンマ−または８−トコトリエノール。
【０１１７】
ｌｘｖ．ビスホスホネート、例えばエトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸。
ｌｘｖｉ．ヘパラン硫酸分解を阻止するヘパラナーゼ阻害剤、例えばＰＩ−８８、
ｌｘｖｉｉ．生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンアルファ、
ｌｘｖｉｉｉ．テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン、
ｌｘｉｘ．メディエーター、例えばカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの阻害剤、例えばエンタカポン、
ｌｘｘ：キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）の阻害剤、例えばイスピネシブ
【０１１８】
ｌｘｘｉ．ソマトスタチンまたはソマトスタチンアナログ、例えばオクトレオチド（Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）またはＳａｎｄｏｓｔａｔｉｎ  ＬＡＲ（登録商標））。
ｌｘｘｉｉ．成長ホルモン受容体アンタゴニスト、例えばペグビソマント、フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチムまたはインターフェロンアルファ：
ｌｘｘｉｉｉ．例えば白血病（ＡＭＬ）処置に有用なモノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、リツキシマブ／Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ゲムツズマブ、（オゾガミシン、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））、エプラツズマブ。
ｌｘｘｉｖ．細胞毒性（cytoxic）抗新生物薬、例えばアルトレタミン、アムサクリン、アスパルギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））、ペグアスパルガーゼ（ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））、デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、マソプロコール。
ｌｘｘｖ．ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えばアナグレリド（Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇｒｉｄ（登録商標））。
ｌｘｘｖｉ．がんワクチン、例えばＭＤＸ−１３７９。
【０１１９】
ｌｘｘｖｉｉ．免疫抑制性モノクローナル抗体、例えば白血球受容体またはそれらのリガンドに対するモノクローナル抗体、
例えばＣＤ２０、例えばリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、１１１Ｉｎまたは９０Ｙと結合したイブリツモマブ・チウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、１３１Ｉトシツムマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））、オファツムマブ、オクレリズマブ、ｈＡ２０（Immunomedics）、
ＣＤ２２、例えばエプラツズマブ、イノチズマブ・オゾガミシン（ＣＭＣ５４４）、ＣＡＴ−３８８８、
ＣＤ３３、例えばゲムツズマブ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標）、
ＣＤ５２、例えばアレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ−Ｉ（登録商標））、
ＣＤ１１ａ、例えばエファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））、
ＣＤ３、例えばビシルズマブ、
【０１２０】
ｌｘｘｖｉｉｉ．癌胎児性抗原（ＣＥＡ）に対する抗体、例えばラペツズマブ、例えばラペツズマブ−イットリウム９０、ＫＳＢ−３０３、ＭＦＥＣＰ１、ＭＦＥ−２３、
ｌｘｘｉｘ．メディエーター、例えば腫瘍増殖および血管新生に関連した複数受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばスニチニブ（ＳＵ１１２４８）、
ｌｘｘｘ．合成非ステロイド性エストロゲン、例えばジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ、Ｓｔｉｌｂｏｅｓｔｒｏｌ（登録商標））、
【０１２１】
ｌｘｘｘｉ．ＣＴＬＡ４の細胞外ドメインもしくはその変異体の少なくとも一部を有する組換え結合分子、または抗ＣＬＡ４剤、例えば非ＣＴＬＡ４タンパク質と結合したＣＴＬＡ４もしくはその変異体の少なくとも細胞外部分、例えばＣＴＬＡ４Ｉｇ（例えばＡＴＣＣ  ６８６２９）またはその変異体は、ＬＥＡ２９Ｙ（ベラタセプト）を含むが、これに限定されない；抗ＣＴＬＡ４剤は、イピリムマブ、チシリムマブを含むが、これらに限定されない。
【０１２２】
ｌｘｘｘｉｉ．インテグリン受容体阻害剤におけるアルファＶｂｅｔａ３およびアルファＶｂｅｔａ５、例えばシレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）
ｌｘｘｘｉｉｉ．Ｒａｆキナーゼ阻害剤の組合せパートナーとしてＷＯ２００７０３０３７７に記載の組合せパートナー。
【０１２３】
がん処置は放射線療法と関与し得る。がん処置はまた、ビタミンもしくはビタミン誘導体（例えばＬｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））処置と関与し得る。
【国際調査報告】
2009536632.tif 000016
2009536632.tif 000017
2009536632.tif 000018
2009536632.tif 000019