(57)【要約】本発明は、とりわけ、アルツハイマー病または他の認知症および軽度認識障害の治療または予防に用いるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩療法を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む経口剤形に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む組成物。
【請求項２】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するのに用いるためのロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む組成物。
【請求項３】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、安全かつ有効な量のロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を対象に投与することを含む方法。
【請求項４】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するための薬剤の調製におけるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の使用。
【請求項５】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい認識機能を改善する同時、個別または連続用途のためのロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩の組み合わせ。
【請求項６】
対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、請求項２記載の組成物、請求項３記載の方法、請求項４記載の使用または請求項５記載の組み合わせ。
【請求項７】
対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有していない、請求項２記載の組成物、請求項３記載の方法、請求項４記載の使用または請求項５記載の組み合わせ。
【請求項８】
対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、
ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし、次いで、
ｉｉ）安全かつ有効な量のロシグリタゾンまたはその塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物を該対象に投与する工程を含む方法。
【請求項９】
スクリーニング工程（ｉ）が、対象が単一配列のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有することを決定することに関与する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
スクリーニング工程（ｉ）が、対象がＡＰＯＥ４であることを決定することに関与する、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
対象が、ＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患しているかまたは罹患しやすい、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
対象が、アルツハイマー病に罹患しているかまたは罹患しやすい、請求項８〜１０のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の投与に対する対象の反応性を予測する補助としてＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象のスクリーニング方法であって、対象が０または１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定するスクリーニングを含む方法。
【請求項１４】
対象がＡＰＯＥ４であるかどうかを決定するための検査を含む請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
（ｉ）ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物ならびに（ｉｉ）ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合性ではない対象へのＰＰＡＲγアゴニスト（通常、医薬組成物の形態における）の投与を指導する説明書を含むキット。
【請求項１６】
ロシグリタゾンが、マレイン酸ロシグリタゾンの形態である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物、方法、使用、組み合わせ、キット。
【請求項１７】
ドネペジルが、塩酸ドネペジルの形態である、請求項１〜１５のいずれか１項記載の組成物、方法、使用、組み合わせまたはキット。
【請求項１８】
経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、吸入（各種の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミストを含む）、経皮（皮膚用パッチ剤を介することを含む）投与用に処方される請求項１、２、１６または１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
水性媒体を介して即効型に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む第１の組成物
水性媒体を介して放出調節型に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩を含む第２の組成物を含む経口剤形。
【請求項２０】
第１および第２の組成物が多重粒子である、請求項１９記載の経口剤形。
【請求項２１】
多重粒子が薬物含有ラクトース球形である、請求項２０記載の経口剤形。
【請求項２２】
第１の組成物を含む多重粒子がコーティングされておらす、第２の組成物を含む多重粒子が腸溶性膜を有する、請求項２０または請求項２１に記載の経口剤形。
【請求項２３】
多重粒子がカプセル中に充填される、請求項２０〜２２のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項２４】
第１および第２の組成物が、２種または複数の独立した層に配列される錠剤の形態を要する請求項１９記載の経口剤形。
【請求項２５】
第１および第２の組成物が、２種の独立した層に配列される請求項２４に記載の経口剤形。
【請求項２６】
即効型組成物がサッカロースを含む、請求項２４記載の経口剤形。
【請求項２７】
即効型組成物がラクトースを含み、ステアリン酸マグネシウムを含んでいてもよい、請求項２８記載の経口剤形。
【請求項２８】
放出調節が、遅延放出および／または持続放出を含む、請求項１９〜２７のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項２９】
第２の組成物が、錠剤処方の持続放出組成物を含む、請求項２４〜２７のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項３０】
第２の組成物が、半透膜でコーティングされた多重粒子の形態の持続放出組成物を含む、請求項２０〜２３のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項３１】
腸溶性膜でコーティングされる、請求項１９〜３０のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項３２】
請求項１９〜３０のいずれか一項に記載の経口投薬処方を含む浸食コアおよびコア周辺の浸食コーティングであって、ここで、浸食コーティングが、前記コーティングを介して実質上完全に広がるが、コアに浸透せず、使用環境からコアに伝達しない１または複数の開口部を含み、ここで、コアからロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩の放出が、実質的に予め決定されたｐＨ条件下にて前記開口部（複数でも可）およびコーティング浸食を介して生じるところの経口投薬処方。
【請求項３３】
コーティングの浸食がｐＨ依存性である、請求項３２記載の経口投薬処方。
【請求項３４】
浸食コーティングが腸溶性コーティングである、請求項３３に記載の経口剤形。
【請求項３５】
膜の開口部が、約０．１９〜約５０．３ｍｍ２の範囲内であり、０．５ｍｍ〜８ｍｍの範囲内の直径を有する円形開口部に相当する、請求項３２〜３４のいずれか記載の経口剤形。
【請求項３６】
コアが、第１および第２の組成物の個々の層を含み、コーティングが、第１の開口部が第１の組成物にアクセスでき、第２の開口部が第２の組成物にアクセスできるように配置された２個の開口部を有する、請求項３２〜３５のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項３７】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能の改善に用いるための請求項１９〜３６のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項３８】
軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、請求項１９〜３６のいずれか１項記載の経口剤形を対象に投与することを含む方法。
【請求項３９】
対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、
ｉ）対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし、次いで、
ｉｉ）請求項１９〜３６のいずれか１項記載の経口剤形を該対象に投与する工程を含む方法。
【請求項４２】
スクリーニング工程（ｉ）が、対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有することを決定することに関与する、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
スクリーニング工程（ｉ）が、対象がＡＰＯＥ４であることを決定することに関与する、請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
対象が、ＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患しているかまたは罹患しやすい、請求項３８〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４５】
対象が、アルツハイマー病に罹患しているかまたは罹患しやすい、請求項３８〜４３のいずれか１項記載の方法。
【請求項４６】
ロシグリタゾンがマレイン酸ロシグリタゾンの形態である、請求項１９〜３６のいずれか１項記載の経口剤形。
【請求項４７】
ドネペジルが塩酸ドネペジルの形態である、請求項１９〜３６のいずれか１項記載の経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、組成物、軽度認識機能障害、アルツハイマー病または他の認知症の治療または予防におけるその使用および組成物を用いる治療法または予防法に関する。特に、本発明は、コリンエステラーゼ阻害薬、特に、ドネペジルをＰＰＡＲγアゴニスト、特に、ロシグリタゾンと一緒に含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、バイエルン人アロイス・アルツハイマーによって１９０７年に最初に記載された。それは、進行性、消耗性疾患であり、認知症の最も一般的な原因である。典型的な症状には、記憶障害、認知機能障害、行動変化（偏執症、妄想、抑制の喪失を含む）および言語機能の低下が含まれる。病理学的に、ＡＤは、２種の異なる脳障害−老人班（ｎｅｕｒｉｔｉｃ  ｐｌａｑｕｅ）（時折、老人班（ｓｅｎｉｌｅ  ｐｌａｑｕｅ）として称される）および神経原繊維変化の存在によって伝統的に特徴付けられている。
【０００３】
老人班は、細胞外アミロイドβ−タンパク質（Ａβ）沈着であり、典型的には、線状体において、断面中約１０〜１５０μｍであり、軸索および樹状損傷に付随する。Ａβは、一連のセクレターゼによるアミロイド前駆タンパク（ＡＰＰ）の開裂によって形成される。４０残基ペプチドのＡβ４０は、細胞によって最大量で通常産生されるＡβの形態であるが、老人班中で見出された多くのＡβは、４２個のアミノ酸を含有する（Ａβ４２）。Ａβ４０はまた、プラークで局在化しているけれども、Ａβ４２は、Ａβ４０より著しく疎水性であるため、より凝集する傾向にある。老人班は、十分な期間（数ヶ月〜数年）かけて発症すると考えられている。アミロイド沈着の範囲と認識障害の間の相関関係が論点となっているけれども、プラークの形態におけるアミロイド沈着は、臨床症状の出現前に生じることが知られている。
【０００４】
神経原繊維変化は、通常、ＡＤ患者から核周囲細胞質のニューロン内で見出される。該変化は、らせん中に創傷がある繊維の対から形成される。これらの極めて不溶性の繊維は、異常に過リン酸化状態の微小管結合タンパク質タウからなることが知られている。変化の形成がＡβの段階的蓄積に対するニューロンによる反応であるとする証拠がいくつかある。
【０００５】
臨床上典型的なＡＤは、常染色体優性遺伝しうるが、疾患の最も多くの場合（約９０％）は散発性であると考えられている。より珍しい家族性ＡＤが、一般には、散発性ＡＤ（例えば、しばしば遅発性ＡＤまたはＬＯＡＤとしても知られている）よりかなり早い時期に存在することを除き、これらの二形態の疾患は、表現型の上では極めて類似性が高い。発現機序常染色体優性型（ＡＰＰ変異ならびにプレセニリン１および２遺伝子など）を特徴付ける情報が遅発性散発型のＡＤに関連していることをこの一般的表現型類似性は示唆する。一般には、家族性ＡＤはＡβの産生の増加に付随し、一方、散発性ＡＤは規則性Ａβ産生のクリアランス不全の結果でありうる。
【０００６】
散発性ＡＤに対する、年齢、低コレステロール濃度、高最大血圧、高グルコース濃度、高インスリン濃度、耐糖能異常およびアポリポタンパク質Ｅのｅ４対立遺伝子の存在を含む、多数の有力な要因が確認されている（Ｋｕｕｓｉｓｔｏ  Ｊら．ＢＭＪ  １９９７  ３１５：１０４５−１０４９）。
【０００７】
ＡＤに対するさらなる情報について、一般に、Ｓｅｌｋｏｅ  Ｄ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１  ８１（２）：７４１−７６６；Ｗａｔｓｏｎ  Ｇら．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３  １７（１）：２７−４５を参照。
【０００８】
軽度認識障害は、対象が、発症前基準日から検出可能である認識機能のわずかな障害を有するが、ＡＤの診断基準を満たすためにあまり重症でもない病態である。そのようなものとして、ＭＣＩは、正常に老化している対象の正常な認識機能と認知症の異常な認識機能の間の遷移状態として考えられうる。ＭＣＩは、検出される認知障害の種類に基づいてカテゴリーに分類されうる。記憶の喪失は、単に健忘性ＭＣＩの特徴を表し；一方、他の種類のＭＣＩは、記憶を含む多重認識領域の欠損、または単一、非記憶領域の欠損に関する。健忘性ＭＣＩからＡＤの進行の割合は、１年当たり１０−２０％にわたるコホート研究にて測定されている（より多くの情報については、Ｐｅｔｅｒｓｅｎら．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００１  ５８：１９８５−１９９２を参照）。
【０００９】
同様に認知障害を引き起こす他の認知症には、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症およびパーキンソン病に付随する認知症が含まれる。
【００１０】
アポリポタンパク質は、脳の発達、シナプス形成およびニューロン損傷への応答に付随する糖タンパク質である。アポリポタンパク質Ｅ（ＡｐｏＥ）は、血漿リポタンパク質の一のタンパク質成分である。単一遺伝子座で３種の対立遺伝子の生成物である、３種の主要なアイソフォームのＡｐｏＥ（すなわち、ＡｐｏＥ２、ＡｐｏＥ３およびＡｐｏＥ４）が存在する。したがって、個体は、ホモ接合型（ＡＰＯＥ２／２、ＡＰＯＥ３／３またはＡＰＯＥ４／４）またはヘテロ接合型（ＡＰＯＥ２／３、ＡＰＯＥ２／４またはＡＰＯＥ３／４）であってもよい。最も一般的な対立遺伝子は、白人個体群の約０．７８の対立遺伝子頻度を有する、ＡＰＯＥ３であり（Ｂａｌｅｓ  ＫＲら．Ｍｏｌ．Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００２  ２：３６３−３７５）、最も一般的な遺伝子型はＡＰＯＥ３／３である。
【００１１】
３種のアイソフォームのアミノ酸配列は、わずかな変化のみ示し、以下の表１にて要約される。
【表１】
2009508959.tif 000003
【００１２】
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の輸送とＡＤを発症する危険の間の関連性は、以前から知られており、文献にて十分に証明されている（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ＷＪら．ＰＮＡＳ  １９９３  ９０：１９７７−１９８１；Ｒｏｓｅｓ  ＡＤ  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  １９９６  ４７：３８７−４００）。しかしながら、ｅ４対立遺伝子の存在は、感受性因子であり、疾患を引き起こさないので、ＡＰＯＥ遺伝子型単独では、ＡＤに対する診断テストは十分ではない（Ｍａｙｅｕｘ  Ｒら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９９８  ３３８：５０６−５１１）。
【００１３】
２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する個体におけるＡＤの年齢調節リスクは、１種のＡＰＯＥ４対立遺伝子のみを有する個体の３倍を超えることが示されており、次いで、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない個体のほぼ３倍である（Ｃｏｒｄｅｒら．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９３  ２６１（５１２３）：９２１−３；Ｋｕｕｓｉｓｔｏ  Ｊら．ＢＭＪ  １９９４  ３０９：６３６−６３８）。他のＡＤ患者と比べて、ＡＰＯＥ４とホモ接合型である個体は、発症の低年齢化、増加したアミロイド量および減少したアセチルコリン濃度を示す。ＡＰＯＥ４対立遺伝子頻度は、民族個体群ごとに変化し、白人個体群において約０．１５であるが、ＡＤの患者において最大０．４であることを見出した（Ｓａｕｎｄｅｒｓら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９３  ４３（８）：１４６７−７２）。
【００１４】
３種の共通対立遺伝子で最も珍しい、ＡＰＯＥ２は、最も一般的なＡＰＯＥ３対立遺伝子に比べて保護効果を有することを示し、ＡＰＯＥ２対立遺伝子を有する個体は、一般に、ＡＰＯＥ２対立遺伝子を有しない個体より疾患の発症が遅いことを示す（Ｃｏｒｄｅｒら．Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １９９４  ７（２）：１８０−４；Ｂａｌｅｓ  ＫＲら．Ｍｏｌ  Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ  ２００２  ２：３６３−３７５）。ＡＰＯＥ２対立遺伝子頻度は、白人個体群において約０．０７であることを見出した。いったん可能性のあるＡＤの症状が存在すればＡＰＯＥ４状態が進行速度に関係しないとのより多くの近年のデータがある。
【００１５】
グルコース代謝は、中枢神経系内の細胞の機能において非常に重要である。地域特有である脳グルコース代謝の減少は、ＡＤの患者において証明されている（Ｒｅｉｍａｎ  ＥＭら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９６  ３３４：７５２−７５８；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，  ＧＥら．Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００２  １５９：７３８−７４５），ｂｏｔｈ  ｉｎ  ＬＯＡＤ  ａｎｄ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ＡＤ（Ｓｍａｌｌ  ＧＷら，ＰＮＡＳ  ２０００  ９７：６０３７−６０４２）。
【００１６】
地域特有パターンの減少した脳グルコース代謝は、１または２個のＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する個体において、臨床症状の発症の予測年齢より何年も前に見つけられうるので、ＡＤの危険性がある患者における脳グルコース代謝の減少は、ＡＰＯＥ状態に関連している（Ｒｅｉｍａｎ  ＥＭら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９６  ３３４：７５２−７５８；Ｒｏｓｓｏｒ  Ｍら，Ａｎｎａｌｓ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９９６  ７７２：４９−５６；Ｓｍａｌｌ  ＧＷら，ＰＮＡＳ  ２０００  ９７：６０３７−６０４２）。
【００１７】
インスリンはまた、末梢および中枢エネルギー代謝に非常に重要である。膵臓β細胞によって分泌され、血漿インスリンは、摂食および絶食の時期を介して血中グルコース濃度、インスリン感受性グルコーストランスポーターによって制御されるインスリン感受性組織のグルコース取り込みの割合を調節する働きをする。血中グルコースの増加は、インスリンの放出をもたらし、一方、血中グルコースの減少は、肝臓によって産生されるグルコースを増加する逆調節（ｃｏｕｎｔｅｒ−ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ）ホルモンの放出をもたらす。ＩＩ型糖尿病はグルコース取り込みを刺激し、肝グルコース産生（インスリン抵抗性として既知）を阻害する、減少したインスリン能ならびにインスリン抵抗性を代償する不十分なインスリン分泌反応に起因する。
【００１８】
インスリンは、インスリン受容体媒介輸送方法によって血液／脳関門を透過させる。インスリンの末梢濃度は、中枢神経系（ＣＮＳ）における濃度と一致する傾向にある、すなわち、増加した末梢インスリンは、増加したＣＮＳインスリンをもたらす。インスリンが、正常な記憶機能に関与すること、ならびにインスリン抵抗性および高インスリン血症などの末梢インスリン代謝における障害が、記憶に悪影響を及ぼうしうるとの根拠を示唆する。グルコース利用のインスリン促進増加は、神経伝達物質アセチルコリンの合成における主要な基質、アセチルＣｏＡの解糖生産をもたらしうる。アセチルコリン濃度の減少は、ＡＤの主要な特徴である。
【００１９】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）は、リガンド活性化転写因子のステロイド／甲状腺／レチノイド受容体スーパーファミリーのオーファン群である。ＰＰＡＲ−γは、独立遺伝子でコードされる密接に関連するＰＰＡＲのサブファミリーの一つである（Ｄｒｅｙｅｒ  Ｃら．Ｃｅｌｌ  １９９２  ６８：８７９−８８７；Ｓｃｈｍｉｄｔ  Ａら．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２  ６：１６３４−１６４１；Ｚｈｕら．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３  ２６８：２６８１７−２６８２０；Ｋｌｉｅｗｅｒ  ＳＡら．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４  ９１：７３５５−７３５９）。３種の哺乳類ＰＰＡＲが単離され、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δ（ＮＵＣ−１としても既知）と称されている。これらのＰＰＡＲは、ＰＰＡＲ応答エレメント（ＰＰＲＥ）と称される、ＤＮＡ配列エレメントに結合することによって標的遺伝子の発現を調節する。今まで、ＰＰＲＥは、脂質代謝を調節するタンパク質をコードし、ＰＰＡＲが、脂質生成シグナル伝達カスケードおよび脂質ホメオスタシスにて極めて重要な役割を果たすことを示す多数の遺伝子のエンハンサーとして特定されている（Ｋｅｌｌｅｒ  Ｈら．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｍｅｔ．１９９３  ４：２９１−２９６）。
【００２０】
ヨーロッパ特許第３０６２２８号は、ＩＩ型糖尿病の治療のインスリン増感剤として用いるためのチアゾリジンジオン誘導体である一群のＰＰＡＲ−γアゴニストを記載している。これらの化合物は、抗高血糖活性を有する。本明細書に記載の一の好ましい化合物は、化学名５−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオンとして知られ、一般名ロシグリタゾンを付与されている。マレイン酸塩を含む、該化合物の塩は、ＷＯ９４／０５６５９に記載されている。ヨーロッパ特許出願、公開番号：０００８２０３、０１３９４２１、００３２１２８、０４２８３１２、０４８９６６３、０１５５８４５、０２５７７８１、０２０８４２０、０１７７３５３、０３１９１８９、０３３２３３１、０３３２３３２、０５２８７３４、０５０８７４０；国際特許出願、公開番号：９２／１８５０１、９３／０２０７９、９３／２２４４５ならびに米国特許番号５１０４８８８および５４７８８５２はまた、特定のチアゾリジンジオンＰＰＡＲ−γアゴニストを開示している。５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（ピオグリタゾンとしても既知）、５−［４−［（１−メチルシクロヘキシル）メトキシ］ベンジル］チアゾリジン−２，４−ジオン（シグリタゾンとしても既知）、５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオン（トログリタゾンとしても既知）および５−［（２−ベンジル−２，３−ジヒドロベンゾピラン）−５−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン（エングリタゾンとしても既知）を含む、特定化合物について言及してもよい。
【００２１】
米国特許第６，２９４，５８０号（その開示は、出典明示により本明細書の一部とする）は、チアゾリジンジオン系化合物ではなく代わりにやはり、ＩＩ型糖尿病の治療におけるインスリン増感剤として有効であるチロシンのＯ−およびＮ−置換誘導体である一連のＰＰＡＲγアゴニストを記載している。一のかかる化合物は、化学名Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル］−Ｌ−チロシン（２（Ｓ）−（２−ベンゾイルフェニルアミノ）−３−｛４−［２−５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸、または一般名ファルグリタザルとしても既知）を有する。
【００２２】
脳グルコース代謝の障害は、ＡＤ期間中、およびＡＤの症状の臨床的発症前にＡＰＯＥ４担体に存在していることを多数の臨床的根拠は示唆する（Ｒｅｉｍａｎ  ＥＭら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９９６  ３３４：７５２−７５８；Ｒｏｓｓｏｒ  Ｍら，Ａｎｎａｌｓ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １９９６  ７７２：４９−５６；Ｓｍａｌｌ  ＧＷら，ＰＮＡＳ  ２０００  ９７：６０３７−６０４２）。
【００２３】
ＡＤを発症する危険性が、インスリン抵抗性に影響を及ぼしうることを収束する臨床的および疫学的根拠はまた示唆する。しかしながら、インスリン抵抗性とＡＤ間の関係の正確な性質は、複雑であり、今まで十分に理解されていない。
【００２４】
高インスリン血症は、ＡＤの危険因子として知られている。一の研究では、それは、ＡＰＯＥ遺伝型の独立であると著者によって結論付けられ（Ｋｕｕｓｉｓｔｏ  Ｊら．ＢＭＪ  １９９７  ３１５：１０４５−１０４９）、ここで、ＡＰＯＥ４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４−）を有しない高インスリン血症の高齢対象は、正常インスリン血症の対象における１．４％と比べて、高インスリン血症の対象にて７．５％のＡＤ有病率を有しており；一方、ＡＰＯＥ４対立遺伝子（ＡＰＯＥ４＋）を有する高インスリン血症の高齢対象は、正常インスリン血症の対象における７．１％に比べて、高インスリン血症の対象にて７．０％のＡＤ有病率を有していた。ＡＰＯＥ遺伝型とインスリン抵抗性間の因果関係を他の研究は示している（Ｗａｔｓｏｎ  Ｇら．ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２００３  １７（１）：２７−４５）。
【００２５】
例えば、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではなかった患者は、これらの患者におけるＡＤの発症にて考えられる要因を示す、インスリン代謝の異常を有し（特に、増加した血漿インスリン濃度）、一方、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型であった患者は、正常なインスリンの末梢濃度を証明した。両群は、非ＡＤ対象と比べて減少した脳脊髄液インスリン濃度を証明した（Ｃｒａｆｔ  Ｓら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９８  ５０：１６４−１６８）。さらに、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者は、ＡＰＯＥ４＋である患者に比べて、インスリン媒介グルコース処理の割合が減少した（Ｃｒａｆｔ  Ｓら．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  １９９９  ７０：１４６−１５２）。
【００２６】
記憶などの精神機能の適当な機能が必要であると十分に認められている。ＡＤ患者が、コリン作動性シグナル伝達の異常を有し、その範囲は、認識障害の濃度と相関することを多数の根拠は示している。ＡＤ研究の多数の態様と同様に、疾患の進行と観察されたコリン作動性機能障害間の因果関係は、完全に理解されていない。多数のコリンエステラーゼ阻害薬は、ＡＤの治療に用いるために承認された許容される程度の副作用を有する十分な有効性を証明しているにもかかわらず、今まで、ムスカリン性またはニコチン性アセチルコリン受容体に対するアゴニストの使用は、臨床的価値があることを証明していない、これらには、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、ガランタミン（Ｒｅｍｉｎｙｌ／Ｒａｄａｚｙｎｅ（登録商標））、リバスティグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標））およびドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））を含まれている。さらなる詳細については、例えば、Ｔｅｒｒｙ  ＡＶら．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３  ３０６（３）：８２１−８２７を参照。
【００２７】
３年で群の間に区別はなかったけれども、軽度認識障害（正常な老化と早期ＡＤ間の遷移状態）を有する個体におけるドネペジルの使用を調査する近年発表された研究において、ドネペジルは、投与の最初の１２ヵ月間患者がＡＤを発症する割合の減少を示した。さらに、最初の１２ヵ月で有意な効果が見られ、次いで、次の２４ヵ月でより急速な低下が見られた。プラセボに比べて個体群を治療する総合的目的の著しい相違は３年間観察されなかったけれども、１または２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子の保有者であった患者は、プラセボに比べてＡＤに進行する危険性が減少した（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  Ｒら．Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００５  ３５２：２３７９−２３８７）。
【００２８】
ＡＤの治療におけるインスリン抵抗性改善薬の使用は、すでに提示されている。国際特許出願ＷＯ９８／３９９６７は、チアゾリジンジオンなどの血清インスリン濃度を減少する薬剤を投与することによってＡＤの治療または予防する方法を開示している。国際特許出願ＷＯ９９／２５３４６は、アポトーシス阻害薬、例えば、ロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬を投与することによってＡＤおよびパーキンソン病を含む神経変性障害などのアポトーシスが介在する疾患の治療または予防する方法を開示している。国際特許出願ＷＯ００／３２１９０は、チアゾリジンジオン誘導体ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストを投与することによってＡＤの治療または予防する法を開示している。国際特許出願ＷＯ００／３５４３７は、チアゾリジンジオン誘導体ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善薬の投与によって減少した精神行動に罹患している対象における精神行動を改善する方法を開示している。
【００２９】
パーキンソン病モデルにおいて、チアゾリジンジオン誘導体（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンを含む）は、アセトアルデヒド（Ｊｕｎら（２００６）  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍ  ３４０，２２１−２２７）、ＭＰＴＰ（Ｄｅｈｍｅｒら（２００４）  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８８，４９４−５０１）および８−ＯＨＤＡ（Ｃｈｅｎら（２００４）  ＦＡＳＥＢ  １８，１１６２−１１６４）を含む様々な毒性傷害からドーパミン作動性細胞を保護しうることが証明されている。
【００３０】
ロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−γアゴニストおよびドネペジルなどのコリンエステラーゼ阻害薬は、両方ともに軽度認識障害およびＡＤの治療に用いると示されているけれども、それらを組み合わせて用いうることを先行技術のいずれにおいても示されていない。
【００３１】
したがって、本発明の最初の態様において、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または単体と一緒に含む組成物が提供される。
【００３２】
医薬上許容される希釈剤または担体が、物質の混合物、すなわち、１種または複数の医薬上許容される希釈剤または担体の組み合わせであってもよいことは事実上含まれている。
【００３３】
ＷＯ０３／０６１６４８は、インスリン抵抗性を減少させるためのおよびＩＩ型糖尿病を治療するためのドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の使用に関する。糖尿病の治療に用いられる他の薬剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と合してもよく、これらの他の薬剤には、インスリンおよびインスリン類似体；スルホニル尿素系、ビグアナイド系、α−グルコシダーゼ阻害薬、チアゾリジノン系、およびメグリチニド系などのＩＩ型糖尿病薬剤；ホスホジエステラーゼ阻害薬；コリン作動薬；酸化窒素供与体；抗酸化剤；およびグルタチオン増大化合物が含まれることを文献は教示する。ロシグリタゾンは、長いリストにおいて特定される薬物の一つであるけれども、ロシグリタゾンとアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の組み合わせが、提供されるリスト上の多数の他の薬剤の一つとの組み合わせより好ましいであろうとする示唆は存在しない。アセチルコリンエステラーゼ阻害薬を他の薬剤と組み合わせた例が存在しない。
【００３４】
ＷＯ２００５／０７４９１７は、ドネペジル、ガランタミンまたはタクリンなどのフェンセリン様化合物を用いて糖尿病または認識障害などの糖尿病に付随する病態に関する。フェンセリン様化合物が、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアナイド、チアゾリジンジオンまたはα−グルコシダーゼ阻害薬などの血糖降下薬と組み合わせて用いてもよいことが文書は教示する。またしても、別の薬物と組み合わせたフェンセリン様化合物の例は存在せず、かつ、ロシグリタゾンが、示される他の血糖降下薬のいずれよりも使用されているであろうとする示唆は存在しない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
先行技術と対照的に、本発明の組成物は、糖尿病の治療ではなく軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善することを意図としている。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
したがって、本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能の改善に用いるためのロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体と一緒に含む組成物を提供する。
【００３７】
さらに、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む安全かつ有効な量の組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するための薬剤の調製におけるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の使用をさらに提供する。
【００３９】
本発明のさらなる態様は、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象の認識機能の改善における同時、個別または逐次用途のロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩の組合せを提供する。関連態様は、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、組み合わせて同時、個別または逐次用途のロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を前記対象に投与することを含む方法を提供する。関連態様は、軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するために組み合わせて同時、個別または逐次用途の医薬の製造におけるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
【００４０】
コリンエステラーゼ阻害薬での軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症の治療におけるＡＰＯＥ４対立遺伝子の効果に関する報告と矛盾している。ＡＤを有する患者をタクリンで治療する場合、非ＡＰＯＥ４保有者の８３％は認識機能の改善を示し、一方、ＡＰＯＥ４保有者の６０％は、３０週後変化がなかったかまたはより悪くなったことをＰｏｉｒｉｅｒら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（１９９５），９２，１２２６０−１２２６４）は教示する。
【００４１】
しかしながら、それらはＰＯＥ４対立遺伝子とドネペジル療法に対する無反応の間の関係を確認することはできないとＧｒｅｅｎｂｅｒｇら（Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，（２０００），５７，９４−９９）は述べ、ＡＰＯＥ遺伝子型はドネペジル治療に対する有意な反応に影響を及ぼさないことをＷｉｎｂｌａｄら（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ（２００１），５７，４８９−４９５）は教示する。
【００４２】
本願の最も早期な優先日前には、ＭＣＩ、ＡＤまたは他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善するロシグリタゾンなどのＰＰＡＲγアゴニストの使用が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない対象のみに利益を提供し、ＡＰＯＥ４対立遺伝子の非保有者である対象に最も利益を提供することを示す明確な根拠は存在していなかった。
【００４３】
しかしながら、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンが、有意に、ＡＰＯＥ４遺伝子とホモ接合型ではない患者の治療により有効であり、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない患者の治療に最も有効であることをこの度、本発明者らは示した。
【００４４】
したがって、本発明の組成物は、ＡＰＯＥ４とホモ接合型ではない患者に最も大きな利益を提供してもよく、上記の発明の態様において、対象が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型にならないように予め決定されていることが好ましい。対象は、例えば、ＡＰＯＥ４−になるように予め決定されていてもよい。
【００４５】
本発明の別の態様にしたがって、対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない、ＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象における認識機能を改善する方法であって、以下：
ｉ）対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないことを決定するために対象をスクリーニングし；次いで
ｉｉ）ロシグリタゾン又はその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む安全かつ有効な量の組成物を前記対象に投与する工程を含む方法が提供される。
【００４６】
スクリーニング法（ｉ）は、対象がＡＰＯＥ２またはＡＰＯＥ３対立遺伝子を有するかどうかの決定に関与しうる。
【００４７】
本発明の一の実施態様において、スクリーニング工程（ｉ）は、対象が単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有することを決定することに関する。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ４であると決定されうる。
【００４８】
本発明のより好ましい実施態様において、スクリーニング工程（ｉ）は、対象がＡＰＯＥ４−（すなわち、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない）であることを決定することに関する。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ３またはＡＰＯＥ２／ＡＰＯＥ３であると決定されうる。
【００４９】
例えば、対象は、ＭＣＩまたはＡＤに罹患しているかまたは罹患しやすくてもよい（例えば、罹患していてもよい）。本発明の一の実施態様において、対象はＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患している。本発明の別の実施態様において、対象は、アルツハイマー病に罹患している。本発明の別の実施態様において、対象は、ＭＣＩ（特に、健忘性ＭＣＩ）に罹患しやすい。本発明の別の実施態様において、対象は、アルツハイマー病に罹患しやすい。さらなる実施態様において、対象は、血管性認知症、レヴィー小体認知症、前頭側頭認知症またはパーキンソン病に付随する認知症などの他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい。
【００５０】
対象が、０または１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかを決定するスクリーニングを含む、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物の投与に対する対象の反応を予測する補助としてＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象をスクリーニングする方法がまた本発明にしたがって提供される。
【００５１】
該方法は、特に、対象がＡＰＯＥ４−であるかどうかを決定するスクリーニングを含んでいてもよい。
【００５２】
ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではない対象（例えば、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないと予め決定されている対象）に（ｉ）ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む組成物（ｉｉ）ＰＰＡＲγアゴニストの投与を指示する使用説明書（典型的には、医薬組成物の形態で）を含むキットがまた提供される。例えば、使用説明書は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型ではないＭＣＩ、アルツハイマー病または他の認知症に罹患しているかまたは罹患しやすい対象に組成物の投与を指示する。本発明の特定の態様によれば、対象は、ＡＰＯＥ４−である（例えば、対象は、任意のコピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないように予め決定されている）。
【００５３】
キットは、対象が、０、１または２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するかどうかを決定する１種または複数の試薬を所望により含んでいてもよい。かかる試薬は、典型的には、プローブ、プライマー、抗体およびその組合せからなる群より選択されていてもよい。
【００５４】
別法として、本発明の上記態様において、対象は、単一コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有していてもよく、あるいは決定されるかまたは保有するために予め決定されてもよい。例えば、対象は、ＡＰＯＥ３／ＡＰＯＥ４であると決定されるかまたは予め決定されていてもよい。
【００５５】
以下の実施例にて示されるように、本発明者らは、ＰＰＡＲγアゴニストであるロシグリタゾンが、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない軽度から中程度のＡＤを有する対象におけるプラセボに比べて認識機能の臨床上関連性のある改善をもたらすことを意外にも見出した。１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者が、ロシグリタゾンとの治療にて認識障害の安定化（すなわち、著しい改善でも低下でもない）を経験することを結果は示唆する。
【００５６】
低下が治療の結果または疾患の自然進行によるものであるかどうかは明らかではないけれども、ＡＰＯＥ４対立遺伝子とホモ接合型である患者は、ロシグリタゾンとの治療にて臨床的低下を経験しうることを結果は示唆する。
【００５７】
理論に制限されることなく、本発明者らは、本発明を合理化しようとした。一の理論によれば、アイソフォーム間のアミノ酸配列の相違は、そのタンパク質折り畳みの相違をもたらす。特に、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３は、１１２位のＣｙｓおよび６１位のＡｒｇの存在によって特徴付けられる。ＡｐｏＥ４は、１１２位のＡｒｇおよび６１位のＡｒｇの存在によって特徴付けられる。残基６１および１１２は、折り畳まれたタンパク質で相互作用し、Ａｒｇは正電荷であり、Ｃｙｓは負電荷であるので、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３タンパク質折り畳みは、ＡｐｏＥ４タンパク質折り畳みより該領域において密接である。ＡｐｏＥアイソフォームは細胞内分解を経験するけれども、アイソフォーム間の立体配座の相違の結果として、ＡｐｏＥ４は、高速速度の分解を経験すると考えられている。分解にてもたらされるフラグメントは、同時にミトコンドリア毒性を引き起こす脂質および受容体結合部位を有する。ＡｐｏＥ４フラグメントの脂質結合部位は、ＡｐｏＥ２またはＡｐｏＥ３フラグメントの部位より強い脂質の結合剤であるように思われる。したがって、ＡｐｏＥ４フラグメントは、ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３フラグメントより大きな範囲で結合し、ミトコンドリアを分裂させる；該分裂はまた、体細胞からシナプスのミトコンドリア輸送に影響を及ぼす。該分裂はまた、ＰＰＡＲγアゴニストとの治療の結果であるグルコースまたは乳酸塩基質の増加に対するミトコンドリア反応性の低下を示しうる。効果は、１コピーを有するものより２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する対象にて優れ、コピーを保有しないものより１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を有する対象に対し優れると期待されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
対象が、０、１または２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有するかどうかの前決定は、本明細書記載のＡＰＯＥ４スクリーニング法によって行われてもよい。
【００５９】
本発明の一の実施態様において、対象は、ＩＩ型糖尿病に罹患しているであろう。本発明の別の実施態様において、対象は、ＩＩ型糖尿病に罹患していないであろう。
【００６０】
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の有無を決定するための対象の診断スクリーニングの製法は、文献にて十分に立証され、当業者の能力の範囲内である。
【００６１】
ＡＰＯＥ４対立遺伝子の欠失は、対立遺伝子の存在を示す試験における陰性結果によって直接的に、あるいは、間接的に、例えば、ＡＰＯＥ２およびＡＰＯＥ３対立遺伝子の存在を示す（その結果、ＡＰＯＥ４対立遺伝子が存在する可能性を除外する）試験の陽性結果によって決定されてもよい。
【００６２】
スクリーニング方法は、等電点電気泳動法、免疫学的方法、免疫化学的方法またはシークエンス法などの多数の手法に基づいていてもよい（ＡｐｏＥタンパク質自体かそれをコードする核酸のいずれか）。特定の方法は、制限断片酵素またはＴａｑＭａｎプライマーを用いるＰＣＲに基づく方法を含む。
【００６３】
免疫学的方法は、アイソフォームの特定の抗体の使用によるＡｐｏＥアイソフォームの検出に関する。しかしながら、免疫学的検出方法は、結果の信頼性に影響を及ぼしうる、抗体交差反応性に関する問題によって阻止されうる。
【００６４】
免疫化学的方法は、国際特許出願ＷＯ９４／０９１５５（付与された特許ＥＰ０６２５２１２、ＪＰ０３２６５５７７およびＵＳ５５０８１６７に関連する）に記載のものを含み、ＡＤの診断についてＡｐｏＥ４の存否を検出する方法を開示する。ＷＯ９４／０９１５５に開示されるＡｐｏＥ４の存否を検出する方法はまた、本発明の実施に用いられる。簡単に言えば、対象からの試料（例えば、血液試料）は、特に、スルフヒドリル基と反応するように設計された固体担体と接触される。次いで、液体試料は、固体担体から分離され、適当な担体の使用によってＡｐｏＥの存在を試験される。対象がＡＰＯＥ４対立遺伝子の担体であることを分離された試料におけるＡｐｏＥ４の存在は示す。ＡｐｏＥ２およびＡｐｏＥ３とは異なり、ＡｐｏＥ４タンパク質は任意のシステイン残基を含有しないので、固体担体上で反応および固定化しない。個体がＡｐｏＥ４＋であることを固体担体に通した後の液体試料における非結合ＡｐｏＥの存在は示し；個体がＡｐｏＥ４−であることを固体担体に通した後の液体試料におけるＡｐｏＥ免疫活性の不存在は示す。ＡｐｏＥアイソフォームの免疫学的分化を必要としないので、抗体特異性の問題は、主に該手法によって否定される。
【００６５】
配列アプローチは、対象からのＡｐｏＥタンパク質またはＡｐｏＥをコードするＤＮＡのいずれかの単離および精製、一般的手法によるアミノ酸またはＤＮＡ配列の決定、および結果と異なる対立遺伝子についての既知のアミノ酸またはＤＮＡ配列との比較に関する。
【００６６】
ＡＰＯＥ遺伝型を決定する好ましい方法は、ＰＣＲに基づく方法−一部のＡＰＯＥ遺伝子の一次ＰＣＲ、次いで、対立遺伝子を識別するＤＮＡ置換を認識する制限酵素による消化およびゲル電気泳動を用いることまたは最も一般には、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲを用いることに関する。特に、ＡＰＯＥ遺伝子型決定は、確立されたＴａｑｍａｎプロトコル、対立遺伝子特異的蛍光プローブとの５’−ヌクレアーゼアッセイに依存する蛍光検出システムを用いて実施されうる。そのプローブが鋳型に結合する場合、これらのプローブのみ蛍光を発する。該方法は、Ｍａｃｌｅｏｄら．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００１  ３１（７）：５７０−３に記載される。ＡＰＯＥ遺伝子型を決定する市販用製品は、ＬａｂＣｏｒｐ社およびＡｔｈｅｎａ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ社から入手可能である。
【００６７】
患者における認識機能の改善は、１種または複数の確立された方法、例えば、ＡＤＡＳ−ｃｏｇおよび／またはＣＩＢＩＣ＋および／またはＤＡＤ法によって決定されうる（その各々の詳細は、本明細書の他の部分に記載され、関連文献は、出典明示によりその全体を本明細書の一部とする）。好ましい方法は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇである。適当には、ＡＤＡＳ−ｃｏｇの改善は、２４週の治療期間かけて少なくとも１点、特に、少なくとも２点である。
【００６８】
別の可能な方法は、Ｂｕｓｃｈｋｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔｅｓｔである（Ｇｒｏｂｅｒ  Ｅら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９８８  ３８：９００−９０３）。
【００６９】
「認識機能の改善」によって、治療を受けていない個体に比べて時間の経過とともに薬物治療による認識治療の改善が表される。認知症（例えば、ＡＤ）患者は、典型的には、時間とともに認識機能が低下するので、「認識機能の改善」は、低下の遅延または阻止ならびに完全な改善を包含する。実施例２に示されるように、認識機能の完全な改善は、本発明を実施する好ましい方法に由来しているように思われる。
【００７０】
ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩が、医薬上許容される溶媒和物の形態で存在しうることは当業者には明らかであろう。
【００７１】
適当な溶媒和物には、水和物が含まれる。
【００７２】
ロシグリタゾンおよびドネペジルの適当な医薬上許容される塩には、有機および無機酸または塩基と形成されるものが含まれる。
【００７３】
医薬上許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、コハク酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アリールスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸またはナフタレンジスルホン酸）、サリチル酸、グルタル酸、グルコン酸、トリカルバリル酸、桂皮酸、置換桂皮酸（例えば、フェニル、メチル、メトキシまたはハロ置換桂皮酸、４−メチルおよび４−メトキシ桂皮酸を含む）、アスコルビン酸、オレイン酸、ナフトエ酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、ナフタレンアクリル酸（例えば、ナフタレン−２−アクリル酸）、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−または４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−フェニル安息香酸、ベンゼンアクリル酸（例えば、１，４−ベンゼンジアクリル酸）およびイセチオン酸から形成されたものが含まれる。
【００７４】
医薬上許容される塩付加塩には、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基との塩が含まれる。
【００７５】
独立してまたは組み合わせて、ロシグリタゾンがマレイン酸ロシグリタゾンの形態であって、ドネペジルが塩酸ドネペジルの形態であることが特に好ましい。
【００７６】
ドネペジルおよびその塩はまた、複数の多型で存在してもよく、これらの形態のいずれかは、本発明に用いられてもよい。
【００７７】
最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態に依存しうるけれども、適当な処方には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、吸入（多種の定量加圧エアロゾル、噴霧器または吸入器によって生じうる微粒子ダストまたはミスト）、経皮（例えば、皮膚用パッチを介して）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与用のものが含まれる。処方は、好都合なことに、単位剤形で存在し、薬学分野にて既知な方法のいずれかで調製されうる。全ての方法は、活性成分を１種または複数の副成分を構成する担体に関連させる工程を含む。一般には、処方は、液体担体または微粉化固体担体あるいは両方と活性成分を関連させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の処方に成形することにより均一かつ密接に調製される。
【００７８】
経口投与に適当な本発明に用いる処方は、所定の量の活性成分を各々含有するカプセル剤、カプセル（ｃａｃｈｅｔｓ）または錠剤などの不連続単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体の液剤または懸濁剤として；あるいは、水中油型液体乳剤または油中水型液体乳剤として存在しうる。活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして存在しうる。
【００７９】
錠剤は、１種または複数の副成分と所望により、圧縮または成形することにより製造されうる。圧縮錠は、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と所望により混合された、粉末または顆粒などの自由流動性形態の活性成分を適当な機械で圧縮することにより調製されうる。成形錠は、不活性液体希釈剤で浸した粉末化化合物の混合物を適当な機械で成型することにより製造されうる。錠剤は、所望により、コーティングされてもよくまたは分割されてもよく、その中に叙放もしくは制御放出または持続放出の活性成分を提供するように処方されてもよい。
【００８０】
非経口投与用処方には、処方を対象であるレシピエントの血液と等張にする抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有しうる水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含みうる水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方は、単回量または多回量容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルで存在していてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば、セイラインまたは注射用水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）条件で保存してもよい。要時注射溶液および懸濁液は、そのように前述された滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されうる。
【００８１】
吸入による肺への局所デリバリー用ドライパウダー組成物は、インヘラーまたは吸入器で用いるために、例えば、カプセルおよび例えば、ゼラチンの薬包、または例えば、層状アルミホイルのブリスターに含まれうる。粉末混合物処方は、一般に、本発明の化合物および単糖類、二糖類または多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）などの適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。
【００８２】
吸入による肺への局所デリバリー用スプレー組成物は、例えば、適当な液化高圧ガスの使用とともに、水性溶液または懸濁液としてあるいは定量インヘラーなどの加圧パックからデリバリーされるエアロゾルとして処方されうる。吸入に適当なエアロゾル組成物は、懸濁液または溶液のどちらかであることができ、一般に、別の治療上活性な成分および適当な高圧ガス、例えば、フッ化炭素または水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を所望により組み合わせて式（Ｉ）で示される化合物を含有する。二酸化炭素または他の適当な気体はまた、高圧ガスとして用いられうる。エアロゾル組成物は、遊離な賦形剤であってもよくまたは界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレクチンおよび共溶媒、例えば、エタノールなどの当該分野にて既知な付加的な処方賦形剤を所望により含有していてもよい。加圧処方は、一般には、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉められた容器（例えば、アルミニウム容器）で保持され、吸口が備わっている作動装置に適合されるであろう。
【００８３】
吸入による投与用薬剤は、望ましくは、制御粒子を有する。気管支系に吸入のための最適粒径は、通常、１−１０ｕｍ、好ましくは、２−５ｕｍである。末梢気道を達するように吸入される場合、２０ｕｍを超える大きさを有する粒子は、一般には、大きすぎる。これらの粒径を達成するために、製造されるような活性成分の粒子は、一般法によって、例えば、微細化（ｍｉｃｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ）によって縮小された大きさであってもよい。所望のフラクションは、空気分級またはふるいによって分離されていてもよい。好ましくは、粒子は結晶であろう。ラクトースなどの希釈剤／賦形剤が用いられる場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明中の吸入された薬剤よりかなり大きいであろう。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、最大８５％のラクトース粒子が６０−９０ｕｍのＭＭＤを有し、少なくとも１５％が１５ｕｍ未満のＭＭＤを有するであろう、粉砕ラクトースとして存在するであろう。
【００８４】
鼻腔内スプレーは、増粘剤、緩衝塩または酸もしくはｐＨを調節するアルカリ、等張調節剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して水性または非水性ビヒクルで処方されうる。
【００８５】
噴霧化による吸入用液剤は、酸もしくはアルカリ、緩衝塩、等張調節剤または抗菌剤などの薬剤を添加して水性ビヒクルで処方されうる。それらは、濾過またはオートクレーブで加熱により滅菌されうるか、または非滅菌製剤として損際しうる。
【００８６】
直腸投与用処方は、ココアバターまたはポリエチレン・グリコールなどの通常の担体を有する坐薬として存在してもよい。
【００８７】
口、例えば、口腔または舌下の局所投与用処方には、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバー主成分の活性成分を含むドロップ、ならびにグリセリンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの主成分の活性成分を含むトローチが含まれる。
【００８８】
特に上記の成分に加えて、本発明の処方が、問題になっている処方の種類を考慮して当該分野にて一般的な他の薬剤を含まれうる、例えば、経口投与に適当なものには、香料添加物が含まれうることは分かるであろう。
【００８９】
組成物は経口投与用に処方されることが好ましい。
【００９０】
ロシグリタゾンおよびドネペジル両方を含む組成物を処方する場合に生じる一の問題は、２種の薬物が大きく異なる薬物動態的特徴を有することである。ロシグリタゾンの最適な薬物動態プロファイルを得るために、即効型剤形中に処方される薬剤は、時折、１日２回対象に投与される。改良剤形が、ＷＯ２００５／０１３９３５に記載のものなどを提供するならば、薬剤は１日１回のみ投与する必要がある。２種の異なる活性成分を含有するコアを含むロシグリタゾンの処方、即効型処方および放出調節処方を該書類は教示する。錠剤は、コーティング、例えば、エチルセルロースによって囲まれ、そのホールは、一から即効型デポーおよび一から放出調節デポーを貫通する。配置は、最適な薬物動態プロファイルを得るロシグリタゾンの非常に制御された放出を確保する。
【００９１】
一方、ドネペジルは、ロシグリタゾンに対し異なる薬物動態的特徴を有し、一般には、１日１回の用法・用量を達成するために放出調節型処方を提供する必要はない。
【００９２】
ロシグリタゾンおよびドネペジル両方を含有する任意の経口処方は、特に、１日１回剤形を必要とするならば、許容される薬物動態的プロファイルを両薬物に達成することを確保するように設計されるであろうことをこのことは意味する。
【００９３】
意外にも、ロシグリタゾンの放出プロファイルに実質的に影響を及ぼすことなく、ドネペジルが即効型処方に含まれるＷＯ２００５／０１３９３５のものと同様の処方を製造する可能性があると本発明者らは考えている。かかる処方は、本発明のさらなる態様を形成する。
【００９４】
したがって、本発明のさらに別の態様において、
水性媒体を介して即効型に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む第１の組成物；および
水性媒体を介して放出調節用に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩を含む第２の組成物
を含む経口剤形が提供される。
【００９５】
「放出調節」なる語は、所望の薬物動態的プロファイルを生産するように設計されている組成物を意味し、単独または任意の組合せの遅延パルス製剤および徐放性製剤を含む。しかしながら、一般には、第２の組成物は、遅延放出と所望により合わせた持続放出用に処方される。
【００９６】
経口剤形は、例えば、第１および第２の組成物が、２または複数の分離層、好ましくは二層に配列される錠剤の形をとっていてもよい。
【００９７】
別法として、第１および第２の組成物は、多重粒子であってもよい。
【００９８】
多重粒子には、薬物コーティングまたは薬物含有ノンパレル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）基質、例えば、ラクトーススフィアーが含まれる。
【００９９】
経口剤形が多重粒子を含む場合、第１の組成物のものは、一般には、コーティングされていないか、または非機能性被膜を有するであろう、一方、第２の組成物のものは、通常、腸溶性被膜などの機能性被膜を有するであろう。該実施態様において、第１の組成物は、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩両方を含有するかまたはそれでコーティングされるビーズを含んでいてもよく、あるいは、ロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩を含有するかまたはそれでコーティングされるビーズならびにドネペジルおよびその医薬上許容される塩を含有するかまたはそれでコーティングされるビーズの混合物を含んでいてもよい。該実施態様の多重粒子は、カプセルに充填されていてもよい。
【０１００】
即効型組成物が錠剤形態である場合、適当な希釈剤には、サッカロース、例えば、ラクトースおよびマルトースが含まれる。より適当には、組成物は、主に、ステアリン酸マグネシウムなどの他の処方補助剤を所望により添加した、ラクトースである。
【０１０１】
別法として、上記されるように、即効型組成物は、ロシグリタゾンまたは医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を即時作用させるようにコーティングされていない多重粒子の形態であってもよい。
【０１０２】
遅延放出は、好都合なことに、腸溶性処方などの胃抵抗性処方の使用によって得られ、胃抵抗性ポリマーでコーティングされた、多重粒子スフィアーなどの多重粒子を含んでいてもよい。適当な胃抵抗性ポリマーは、当該分野にて既知であり、例えば、ＷＯ２００５／０１３９３５に記載される。それらには、メタクリル樹脂、酢酸セルロース、カルボマー、酢酸フタル酸ポリビニルおよびフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのポリマーが含まれる。
【０１０３】
持続放出は、最大２６時間、適当には４〜２４時間、より好ましくは１２〜２４時間かけて活性剤の放出を提供する。
【０１０４】
持続放出は、典型的には、持続放出マトリックス、通常錠剤の形態において、非崩壊または浸食マトリックスの使用によって提供される。
【０１０５】
持続放出マトリックスは、錠剤処方であってもよい。適当な非崩壊マトリックス錠剤処方は当該分野にて既知であり、例えば、錠剤中の１種または複数のメタクリン酸樹脂、酢酸セルロース、カルボマーおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの一部として提供される。
【０１０６】
別法として、持続放出は、エチルセルロースポリマーなどの半透膜でコーティングされた（上記される）多重粒子の提供によって達成されうる。
【０１０７】
上記の経口剤形は、腸溶性膜でコーティングされていてもよく、したがって、本発明のさらに別の態様において、浸食コアおよびコア周辺の浸食コーティングを含む経口剤形が提供され、ここで、コアは、
水性媒体を介して即効型に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩およびドネペジルまたはその医薬上許容される塩を含む第１の組成物；ならびに
水性媒体を介して持続放出用に処方されるロシグリタゾンまたはその医薬上許容される塩を含む第２の組成物を含む。
【０１０８】
浸食コーティングは、前記コーティングを通して実質上完全に伸長しているが、コアを貫通しておらず、使用環境からコアへ伝達する１個または複数の開口部をさらに含んでいてもよく、ここで、コアからロシグリタゾンおよびドネペジルの放出は、実質上前記開口部（複数でも可）からおよび所定のｐＨ条件下でのコーティングの浸食によって生じる。
【０１０９】
コアは、第１および第２の組成物の各々の単層を含んでいてもよい。
【０１１０】
コーティングの浸食が、ｐＨ依存性であり、部分的または全体的に分解するか、浸透性となるかあるいは流動体をコアに接触させるために環境流動体を介して溶解しうることが好ましい。好ましくは、浸食コーティングは腸溶性コーティングである、すなわち、それは溶解され、好ましくはｐＨ４．５より大きく、より好ましくはｐＨ４．５〜８および最も好ましくはｐＨ５〜７の範囲である、規定された、所定のｐＨ閾値を有する。
【０１１１】
ｐＨ依存性浸食コーティング物質として用いるのに適当な物質およびその混合物は、既知であり、例えば、ＷＯ２００５／０１３９３５に記載される。特に、適当な腸溶性物質には、メタクリン酸ポリマーおよび共重合体、例えば、商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０で販売されるものに基づくものが含まれる。
【０１１２】
被膜の典型的な大きさの開口部としても、ＷＯ２００５／０１３９３５に記載される。一般には、それらは、約０．１９〜約５０．３ｍｍ２の範囲であり、０．５ｍｍ〜８ｍｍ、好ましくは２ｍｍ〜４ｍｍの範囲の直径を有する円形開口部に相当する。開口部（複数でも可）の大きさは、錠剤の全体サイズおよび所望の放出速度に依存するであろう。開口部（複数でも可）は任意の形状を有していてもよいが、円形状、例えば、実質上円形または楕円形は、一般には、好ましい。
【０１１３】
開口部は、ＷＯ２００５／０１３９３５に記載の方法によって、例えば、機械的ビットもしくはレーザービームを用いてまたはパンチで穴を開けることによって形成されうる。別法として、開口部（複数でも可）は、増孔剤、すなわち、コーティングの微細孔を作るために胃で溶解するであろう物質を含有するコーティングを形成することによりインサイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で形成されうる。
【０１１４】
開口部（複数でも可）は、全表面領域の０．２５〜７０％、より典型的には１０−７０％を含みうる。
【０１１５】
コーティングは、１、２個または複数の開口部で提供されてもよく、コアが第１および第２の組成物の分離層を含む場合、２個の開口部を有する実施態様は特に適当である。この場合において、コアおよびコーティングは、第１の開口部は第１の組成物にアクセス可能であって、第２の開口部は第２の組成物にアクセス可能であるように配置されうる。
【０１１６】
コア物質に対する保護として、投与前に開口部を介する汚染を阻止するために、開口部（複数でも可）の形成後コアまたは剤形のいずれかに標準密封コーティングを提供することが好ましいであろう。
【０１１７】
上記の剤形は、ロシグリタゾンおよびドネペジルを合した１日１回剤形が可能となるように両薬剤の血漿濃度を、２４時間最適濃度に維持する方法で放出させるであろう。
【０１１８】
すでに上記のように、ロシグリタゾンがＡＰＯＥ４とホモ接合型ではない対象、特に、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有しない対象の治療に最も有効であることを本発明者らは示している。
【０１１９】
したがって、ロシグリタゾンおよびドネペジルの組合せについての上記使用および方法は、本発明の該態様の特定の経口剤形に等しく適用する。
【０１２０】
ロシグリタゾンおよびドネペジルが共処方されることは好ましいけれども、別法として、同時にまたは連続して分離組成物に投与されうることが好ましい。典型的には、ロシグリタゾンおよびドネペジルが同時に投与されない場合、それらは、重複した期間治療上有効な血漿濃度を有する時間内に投与される。適当には、ロシグリタゾンがドネペジルを含有しない組成物で投与される場合、１日１回投与用に処方される。各活性成分が１日１回投与用に投与される場合、各活性成分は毎日服用されるのに十分であろう。
【０１２１】
ロシグリタゾン（例えば、マレイン酸ロシグリタゾンとして）の適当な日用量は、典型的には、０．０１ｍｇ〜１２ｍｇの範囲であろう（例えば、１日２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇ）。
【０１２２】
８ｍｇ以上の日用量、例えば、８ｍｇは、特に適当でありうる。ＰＯＥ４ヘテロ接合体に関する本発明の出願の文脈において、ロシグリタゾンの高用量の投与（例えば、４ｍｇ以上、例えば、４ｍｇまたは８ｍｇ）は有効であるように思われるであろう。
【０１２３】
ドネペジル（例えば、塩酸ドネペジルとして）の適当な日用量は、典型的には、２−５ｍｇ、例えば、５ｍｇまたは１０ｍｇであろう。
【０１２４】
したがって、本発明に記載の適当な剤形は、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのロシグリタゾン（例えば、マレイン酸ロシグリタゾンとして）および５ｍｇまたは１０ｍｇのドネペジル（例えば、塩酸ドネペジルとして）を含有しうる。
【０１２５】
本発明の薬剤の組合せが、予防ならびに（より適当には）軽度認識障害、アルツハイマー病または他の認知症に罹患している対象の治療における使用を見出しうることが分かるであろう。
【０１２６】
本発明は、これから、実施例および図面に関してさらに記載されるであろう：
【０１２７】
図１は、実施例２の包括解析個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
【０１２８】
図２は、治療計画およびＡＰＯＥ対立遺伝子状態によって実施例２の遺伝子型個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
【０１２９】
図３は、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ」）およびＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ」）個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。
【実施例】
【０１３０】
実施例１および２は、マレイン酸ロシグリタゾンを含有する処方に関し、ロシグリタゾンとの治療が、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者において最も有効であって、ＡＰＯＥ４とホモ接合型である患者において少なくとも治療効果を有することを証明する。
【０１３１】
実施例３は、ドネペジルと組み合わせたロシグリタゾンを含有する多種の処方に関する。
【０１３２】
実施例１−マレイン酸ロシグリタゾン持続放出錠剤の調製
【０１３３】
２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾン（マレイン酸塩の形態で）を含有する持続放出性錠剤は、ＷＯ０５／０１３９３５に記載の方法（本明細書の実施例３に対応する）にしたがって調製された。
【０１３４】
（ａ）２ｍｇロシグリタゾン持続放出性錠剤
コアは、２００ｍｇの７ｍｍの通常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成された。
【表２】
2009508959.tif 000004
【０１３５】
【表３】
2009508959.tif 000005
【０１３６】
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
【０１３７】
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
【０１３８】
最終錠剤は、２ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に０．７５ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に１．２５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
【０１３９】
（ｂ）４ｍｇロシグリタゾン持続放出性錠剤
コアを、２００ｍｇの７ｍｍの正常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成した。
【表４】
2009508959.tif 000006
【０１４０】
【表５】
2009508959.tif 000007
【０１４１】
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
【０１４２】
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
【０１４３】
最終錠剤は、４ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に１．５ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に２．５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
【０１４４】
（ｃ）８ｍｇマレイン酸ロシグリタゾン持続放出性錠剤
コアは、２００ｍｇの７ｍｍの通常の凹面二層錠（５０ｍｇの即効型層および１５０ｍｇの放出調節層）を形成するために圧縮によって以下の組成物から形成された。
【表６】
2009508959.tif 000008
【０１４５】
【表７】
2009508959.tif 000009
【０１４６】
錠剤コアを、２１７．３ｍｇの総重量にｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングした。
【０１４７】
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
【０１４８】
最終錠剤は、８ｍｇロシグリタゾン−即効型層中に３ｍｇロシグリタゾンおよび放出調節層中に５ｍｇロシグリタゾンを含有した。
【０１４９】
実施例２−アルツハイマー病患者のＡＤＡＳ−ｃｏｇおよびＣＩＢＩＣ＋におけるＰＰＡＲγアゴニスト（マレイン酸ロシグリタゾン）治療の効果
【０１５０】
方法
全包括解析（ＩＴＴ）個体群の分析は、４つの治療計画の一つに無作為に割り当てられた５１１の対象で行われた。遺伝子型決定分析は、ＩＴＴ個体群の６３％（３２３／５１１）で行われた。
【０１５１】
軽度から中程度ＡＤと診断されていた年齢５０−８５歳の白人男性および女性を含んだ患者個体群は、研究を逆に害しうる薬物療法を受けていなかったか（例えば、ＰＰＡＲγアゴニストまたは一般的ＡＤ薬剤）あるいは他の潜在的に不利益な疾患を有していた（例えば、糖尿病または主要な精神疾患）。
【０１５２】
患者は、プラセボまたは１日１回提供される持続放出型ロシグリタゾンの３種の投与濃度（実施例１に記載の２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ錠）の一つのいずれかを投与された。患者は、認識アルツハイマー病評価スケール（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ；さらなる情報については、Ｒｏｓｅｎ  ＷＧら．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９８４  １４１：１３５６−１３６４を参照）およびＣｌｉｎｉｃｉａｎ’ｓ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ  ｗｉｔｈ  ｃａｒｅｇｉｖｅｒ  ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＣＩＢＩＣ＋；さらなる情報については、Ｋｎｏｐｍａｎ  ＤＳら．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  １９９４  ４４：２３１５−２３２１を参照）を用いて観察され；ならびに、二次評価は、研究の開始日（基準日）および研究期間中（治療の８，１６および２４週後）に認知症の障害評価（ＤＡＤ、さらなる情報については、Ｇｅｌｉｎａｓ  Ｌら．Ａｍ  Ｊ  Ｏｃｃｕｐ  Ｔｈｅｒ  １９９９  ５３：４７１−８１を参照）および神経精神症状評価試験（ＮＰＩ、さらなる情報については、Ｃｕｍｍｉｎｇｓら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４，２３０８−２３１４を参照）を用いて行われた。
【０１５３】
ＡＰＯＥ遺伝子型は、下記のＭｃＬｅｏｄら２００１のＴａｑＭａｎ  ＰＣＲに基づく方法を用いて決定された。
【０１５４】
全統計学は、時系列データでの欠測に最直前のデータを補完すること（ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）測定を反映する。
【０１５５】
表８および９は、治療計画による遺伝型および全ＩＴＴ個体群の年齢および性別の詳細を要約する。
【表８】
2009508959.tif 000010
【０１５６】
【表９】
2009508959.tif 000011
【０１５７】
結果
注目すべきは、ＡＤＡＳ−ｃｏｇの場合において、より高いスコアが低下した認識機能を示すことである。したがって、基準日から研究期間中の負の変化は改善を示し、基準日からの正の変化は低下を示す。同様に、負の治療差異は、治療がプラセボに比べて改善をもたらしたことを示し、正の治療差異は、治療がプラセボに比べて低下をもたらしたことを示す。
【０１５８】
より高いＣＩＢＩＣ＋スコアは、臨床的改善を意味する４を超えないスコアおよび臨床的低下を意味する４を超えるスコアを有するより高い濃度の低下を示す。したがって、負のＣＩＢＩＣ＋治療差異は、治療がプラセボに比べて改善をもたらしたことを示し、正の治療差異は、治療がプラセボに比べて低下をもたらしたことを示す。
【０１５９】
ＩＴＴ個体群
表１０は、基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化およびＩＴＴ個体群の各４つの治療計画の２４週の試験後のＣＩＢＩＣ＋結果を説明する。図１は、研究期間中のＩＴＴ個体群の基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す（分析には、基準スコア、国、ミニ精神状態試験スクリーニングおよび基準肥満度指数の効果の調節が含まれる）。
【０１６０】
表１０および図１のＡＤＡＳ−ｃｏｇデータは、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンを用いる治療の結果として臨床的改善（すなわち、基準日からの負の変化）の傾向をサポートする。どの時点でも、全体として分析される個体群の最終的改善がある。しかしながら、ＡＤ患者におけるロシグリタゾン治療の効果の統計分析は、この傾向が統計上有意でないことを示す。ＣＩＢＩＣ＋結果は、２４週で治療群とプラセボ間の区別できる相違をもたらさなかった。
【表１０】
2009508959.tif 000012
【０１６１】
遺伝子型個体群
（２種の付加的な対象の導入に影響を及ぼす）表１１および表１１ａは、遺伝子型個体群におけるＡＰＯＥ４対立遺伝子決定の結果を示す。治療計画は、ＡＰＯＥ４対立遺伝子決定前に割り当てられるにもかかわらず、あまり一般的ではない表現型の一部はいつくかの群を示すけれども（例えば、ＡＰＯＥ４ホモ接合体の大部分は、８ｍｇロシグリタゾン治療群である）、一般に、統計的平均化の結果として様々な群間では表現型の優れた分布がある。
【０１６２】
【表１１】
2009508959.tif 000013
【０１６３】
【表１２】
2009508959.tif 000014
【０１６４】
ＡＰＯＥ対立遺伝子状態および治療計画による２４週の研究後のＡＤＡＳ−ｃｏｇの変化の分析は、以下の表１２に示される。
【０１６５】
ＡＰＯＥ保有状態と基準日から２４週のＡＤＡＳ−ｃｏｇ全スコア変化の間の相互作用の予測的に定義された試験（ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｔｅｓｔ）は、有意であった（Ｐ＝０．０１９４）。改善がプラセボに比べて最も高い８ｍｇのロシグリタゾン用量での治療によるものということが証明されている（Ｐ＝０．０２７）、ＰＰＡＲγアゴニストのロシグリタゾンでの治療の結果として認識機能の改善の一般的傾向を、２４週後のＡＰＯＥ４−（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないもの）患者が示したことをその後の探索試験は明らかにした。
【０１６６】
ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（単一ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、はっきりとした傾向を示さない。２ｍｇロシグリタゾンを投与している群では低下しているけれども、４ｍｇおよび８ｍｇ両方の用法はほとんど変化を示さず、２４週の治療後個々に有意である点がない。
【０１６７】
ＡＰＯＥ４ホモ接合体（２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、ロシグリタゾン治療の結果としてＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの比較的大きな正の変化を示す。試料番号は小さいけれども、該低下が、２４週の治療後の全３つの投与濃度の治療による（未調整Ｐ＜０．０５）とするいくつかの証拠があった。しかしながら、治療の結果として臨床的低下の範囲は、投与濃度の増加に伴って減少する。治療群の臨床的低下がロシグリタゾンによるかまたはアルツハイマー病の自然的進行によるかどうか明らかではない。
【表１３】
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【０１６８】
図２は、治療計画およびＡＰＯＥ対立遺伝子状態（一緒に示されている１または２種のＡＰＯＥ４対立遺伝子の担体）によって分析される個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。図３は、ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ  Ｅ４＋」によって示される）上のデータは、ＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ  Ｅ４＋」によって示される）上のデータから分離されている。
【０１６９】
ロシグリタゾン治療の結果として認識改善の明確な傾向は、特に、ＡＰＯＥ４−個体において明らかである。どの時点でも（８、１６および２４週）、プラセボ群は、認識機能の継続的低下を示し、一方、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのＰＰＡＲγアゴニストで治療される群は、著しい改善を示す。
【０１７０】
ＡＰＯＥ４＋個体に関する状況は、あまり明確ではない。治療の８週後、プラセボを投与する群は、認識機能のわずかな低下を示すが、ロシグリタゾン（２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇ）を投与する全ての群は、わずかな改善を示す。治療の１６週後、４ｍｇおよび８ｍｇでの治療は同一またはより良い臨床状態を示すけれども、プラセボを投与する群は、認識機能の継続的低下を示す。２ｍｇロシグリタゾンでの治療は、プラセボより大きな低下を示す。最後に、治療の２４週後、プラセボを投与するＡＰＯＥ４保因者の大きく滑驚くべき改善が観察される。この明らかな改善は、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの予想外かつ大きな改善を有する少数の対象に影響しうる。全３種のロシグリタゾン治療群は、臨床的低下が終わり、この時点でプラセボ群の著しい改善の結果として、ロシグリタゾン治療は、プラセボと比較して臨床的低下を示すように思われる。いくつかのＡＰＯＥ４＋群にて観察される臨床的低下はＡＤの自然の臨床経過による可能性がある。
【０１７１】
図３は、ＡＰＯＥ４ホモ接合体の結果から分離されたＡＰＯＥ４ヘテロ接合体の結果を示す。ＡＰＯＥ４ホモ接合体の数は少ないけれども、全ＡＰＯＥ４ホモ接合体は、臨床的低下を経験したロシグリタゾンで治療するのに対し、高用量のロシグリタゾン（４、８ｍｇ）を投与したＡＰＯＥ４ヘテロ接合体は、研究期間ほぼ基準のままであることが見られうる。
【０１７２】
認知症の障害評価（ＤＡＤ）試験（Ｇｅｌｉｎａｓ  Ｌら．Ａｍ  Ｊ  Ｏｃｃｕｐ  Ｔｈｅｒ  １９９９  ５３：４７１−８１）を用いて同様の結果を示した。２４週のＡＰＯＥ４保因状態とＤＡＤスコア間相互作用の予測的に定義された試験は有意であった（Ｐ＝０．００６）。次の試験は、定性的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同様の結果のパターンを証明した：すなわち、ＡＰＯＥ４−対象は、ＤＡＤ上の改善を証明し、一方、ＡＰＯＥ４＋対象は、改善を証明しなかった。
【０１７３】
神経精神症状評価（ＮＰＩ）試験を用いて同様の結果が示された（Ｃｕｍｍｉｎｇｓら（１９９４）Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ４４，２３０８−２３１４）。２４週のＡＰＯＥ４保因状態とＮＰＩスコア間相互作用の予測的に定義された試験は有意であった（Ｐ＝０．０８６）。次の試験は、定性的に、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇと同様の結果のパターンを証明した：すなわち、ＡＰＯＥ４−対象は、ＮＰＩ上の改善を証明し、一方、ＡＰＯＥ４＋対象は、改善を証明しなかった。
【０１７４】
（付加的な対象を考慮する最新の分析である）表１３および表１３ａは、ＡＰＯＥ４対立遺伝子状態および治療計画によって分離される、２４週後のＣＩＢＩＣ＋結果を示す。治療とＡＰＯＥ４コピー間相互作用の証拠は存在しなかったので、亜群間の下記の差異は、差動効果よりむしろ確率的誤差に起因しやすい。
【０１７５】
ＡＰＯＥ４−（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しないもの）患者全員が、２ｍｇのロシグリタゾンで治療される群で観察される最も大きな改善とともに、２４週かけてわずかな改善を示す（未調整Ｐ＝０．０５２）。
【０１７６】
ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（単一ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）は、２ｍｇのロシグリタゾンで治療される群の低下を示す（Ｐ＝０．０５６）。（比較は、予備解析の有意性に近づかないけれども）４ｍｇのロシグリタゾンを投与する群においてより小さな低下を示し、８ｍｇのロシグリタゾンを投与する群においてわずかな改善が見られる。
【０１７７】
改善の範囲は治療用量で減少したけれども、ＡＰＯＥ４ホモ接合体（ＡＰＯＥ４対立遺伝子を有するもの）全て、プラセボに比べて２４週間治療上ＣＩＢＩＣ＋のわずかな改善を示す。
【表１４】
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【０１７８】
【表１５】
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【０１７９】
考察
ロシグリタゾンに対するＰＰＡＲγを用いるＡＤ患者の治療が、全体としてＩＴＴ個体群の全面的改善への非統計的に重大な動向をもたらすことを実施例２の結果は示す。
【０１８０】
試験された個体群において、８ｍｇロシグリタゾン上のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇで測定されるような）認識障害の根拠が存在した。８ｍｇロシグリタゾン上のＡＰＯＥ４対立遺伝子を有しない患者の２４週のプラセボからの平均的変化は、−２．８６、Ｐ＝０．０２７であった。
【０１８１】
試験される個体群において、ＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇによって測定されるような）治療上の認識改善の根拠は存在しなかった。しかしながら、２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者と１コピーを保有する患者の分離は、１コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における著しい傾向（例えば、認識機能の起こり得る安定化）を伴わない（しかしながら、ロシグリタゾンに対する反応よりむしろ疾患の自然的進行に起因しうる）２コピーのＡＰＯＥ４対立遺伝子を保有する患者における（ＡＤＡＳ−ｃｏｇによって測定されるような）最も大きな認識衰退を示唆する。
【０１８２】
実施例３−ロシグリタゾン（例えば、マレイン酸塩として）およびドネペジル（例えば、塩酸塩として）を含有する経口剤形
処方Ａ
処方Ａは、表１４で示される即効型層および放出調節層を含む二層錠コアを有する。次いで、該錠剤をコーティングし、（ＷＯ２００５／０１３９３５に記載の手法と同様の手法で）ＤｉｆｆＣＯＲＥ錠剤を形成するために穴を開けた。
【表１６】
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【０１８３】
錠剤コアは、ｐＨ５．５で可溶なＨＰＭＣ保護被膜およびポリメタクリン酸樹脂でコーティングされた。
【０１８４】
直径３．０ｍｍの開口部は、コアの表面を露出させるためにコーティングされたコアの各二層の第１表面のコーティングに穴を開けられた。
【０１８５】
最終錠剤は、即効型層中５ｍｇまたは１０ｍｇのいずれかのドネペジルと一緒に、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのロシグリタゾン（各々、即効型層中０．７５ｍｇ、１．５ｍｇまたは３ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節層中１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのロシグリタゾン）を含有した。
【０１８６】
処方Ｂ
処方Ｂは、腸溶性マトリックス制御二層錠である。
【０１８７】
以下の表１５において、ドネペジルは、可能な強度の組み合わせの範囲に対する錠剤の即効型層の一部となっている：
【０１８８】
【表１７】
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【０１８９】
最終錠剤は、即効型層中５ｍｇまたは１０ｍｇのいずれかのドネペジルと一緒に、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇのロシグリタゾン（各々、即効型層中０．７５ｍｇ、１．５ｍｇまたは３ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節層中１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのロシグリタゾン）を含有した。
【０１９０】
処方Ｃ
処方Ｃは、カプセルに充填された薬物コーティングされたペレットを含む。カプセルは、即効型ロシグリタゾン、即効型ドネペジルおよび腸溶性コーティングされたロシグリタゾンペレットからなる混合物で充填される。ペレット処方は、表１６に示される：
【表１８】
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【０１９１】
ロシグリタゾンおよびドネペジルの即効型ペレットは、ＨＰＭＣ保護被膜でコーティングされた。保護被膜ペレットの一部は、ｐＨ５．５で可溶なポリメタクリン酸樹脂で腸溶性コーティングされた。
【０１９２】
最終カプセルは、即効型ペレット中５ｍｇまたは１０ｍｇいずれかのドネペジルと一緒に、２ｍｇ、４ｍｇまたは８ｍｇロシグリタゾン（各々、即効型ペレット中０．７５ｍｇ、１．５ｍｇまたは３ｍｇのロシグリタゾンおよび放出調節ペレット中１．２５ｍｇ、２．５ｍｇまたは５ｍｇのロシグリタゾン）を含有した。
【０１９３】
特許および特許出願を含む、本出願において言及される全ての刊行物は、できる限り出典明示により本明細書の一部とする。
明細書および特許請求の範囲において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「ｃｏｍｐｒｉｓｅ」なる語、ならびに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などのバリエーションは、規定された整数、工程、整数の群または工程の群を含むが、他の整数、工程、整数の群または工程の群を除外しないという意味を含むと理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１９４】
【図１】実施例２の包括解析個体群おける基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
【図２】治療計画およびＡＰＯＥ対立遺伝子状態によって実施例２の遺伝子型個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化を示す。
【図３】ＡＰＯＥ４ヘテロ接合体（「Ｈｅｔ」）およびＡＰＯＥ４ホモ接合体（「Ｈｏｍｏ」）個体群における基準日からのモデル修正ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のプロットを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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