(57)【要約】  シナカルセット、（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミンの調製法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
シナカルセットの調製方法であって：
ａ）３−ブロモトリフルオロトルエンと以下の式Ｉのアリルアミン
【化１】
2009535350.tif 000012
とを、触媒及び少なくとも１つの塩基の存在下混合すること；
ｂ）当該混合物を加熱して、以下の式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基
【化２】
2009535350.tif 000013
を得ること；そして
ｃ）式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法。
【請求項２】
３−ブロモトリフルオロトルエンが、式Ｉのアリルアミンと混合する前に溶媒中に溶解される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記溶媒が１−メチル−２−ピロリジノン、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水の混合物である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
約３．５〜約５．０グラムの３−ブロモトリフルオロトルエンが溶媒１モルにつき溶解される、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉのアリルアミンが、３−ブロモトリフルオロトルエン１モル当たり約１〜約１．５モルの量で存在している、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉのアリルアミンが、３−ブロモトリフルオロトルエン１モル当たり約１．２モルの量で存在している、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ又は酢酸パラジウムを含んで成る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記触媒が、トリフェニルホスフィン又はトリ−（オルト−トリル）ホスフィンを更に含んで成る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記塩基がモノ−、ジ−、トリ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミン又はアルカリ金属である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記塩基がアルカリ金属塩基である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記塩基が炭酸カリウムである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記混合物が約８１℃〜１４５℃の温度で加熱される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記混合物が約３〜約２４時間加熱される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基が触媒の存在下水素で還元される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃ、二酸化白金、又はラネーニッケルである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記還元が、約５〜約２４時間実施される、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
水素が約１気圧〜約１０００ｐｓｉの圧力で存在している、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
シナカルセットの医薬として許容される塩の調製方法であって：
ａ）請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法によりシナカルセットを調製すること；及び
ｂ）当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセット塩に変換すること、
を含んで成る方法。
【請求項１９】
前記の医薬として許容される塩が塩酸塩である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
シナカルセットが、シナカルセットと塩化水素とを混合することで塩酸塩に変換される、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願についての相互参照
本出願は、本明細書で援用する２００６年５月１０日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９９，４４３号、及び２００６年４月２７日に出願された米国特許仮出願番号第６０／７９６，３１７号の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、シナカルセット、（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミンの調製方法を包含する。
【背景技術】
【０００３】
（Ｒ）−α−メチル−Ｎ−［３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル］−１−ナフタレンメタンアミン（「ＣＮＣ−塩基」、「シナカルセット塩基」又は「シナカルセット」）は、以下の式：
【化１】
2009535350.tif 000002
を有し、ＣＡＳ登録番号は２２６２５６−５６−０である。この分子は、シナカルセット塩酸塩、Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ・ＨＣｌの遊離塩基型である。塩酸シナカルセット（「ＣＮＣ−ＨＣｌ」）は分子量が３９３．９であり、そしてＣＡＳ登録番号が３６４７８２−３４−３である。ＣＮＣ−ＨＣｌは、ＳＥＮＳＩＰＡＲ（登録商標）として市販されており、ＦＤＡによって認可されたカルシウムミメティクスとして知られた化合物群の最初の薬である。
【０００４】
カルシウムミメティクスは、カルシウム受容体を活性化することで副甲状腺ホルモン（「ＰＴＨ」）の分泌を軽減する経口活性小分子群である。ＰＴＨの分泌は、通常カルシウム感知受容体によって制御される。カルシウムミメティクス剤は、この受容体のカルシウムに対する感度を増大させて、副甲状腺ホルモンの放出を阻害し、そして副甲状腺ホルモン量を数時間内に低下させる。カルシウムミメティクスは、副甲状腺機能亢進症という、副甲状腺上のカルシウム受容体が血流中のカルシウムに適切に反応できない場合に生じるＰＴＨの過剰分泌を特徴とする症状を治療するために使用される。ＰＴＨ量の増大は、二次性副甲状腺機能亢進症の指標であり、カルシウム及びリンの代謝の変化、骨痛、骨折、及び心血管系死亡リスクの増大、と関連している。
【０００５】
ＣＮＣ−ＨＣｌは、慢性腎臓病で透析を受けている患者の二次性副甲状腺機能亢進症の治療に承認されている。ＣＮＣ−ＨＣｌによる治療は、ＰＴＨの血清レベル並びに、血中のカルシウム及びリンの量の尺度である、カルシウム／リンイオンの生成物の血清レベルを低下させる。
【０００６】
米国特許第６，０１１，０６８号は、カルシウム受容体−活性分子、例えば、シナカルセットの一般的構造を有するもの、を開示している。米国特許第６，２１１，２４４号（「２４４号特許」）は、シナカルセットに関連するカルシウム受容体−活性化合物及び当該化合物の調製方法を開示している。２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピルアミンと１−アセチルナフタレンとをチタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下反応させて、シナカルセットに相当するイミンを生成し、続いてエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理し、そしてラセミ体のシナカルセットを光学液体クロマトグラフィーにより分離することで所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームのとおり生成され得る：
【化２】
2009535350.tif 000003
【０００７】
しかしながら、この方法は、可燃性で且つ高度に毒性のある試薬、例えばチタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール又はメタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの使用を伴っていた。
【０００８】
２４４号特許で開示されている別の方法では、シナカルセットは、以下のスキームに従い、３−トリフルオロメチルシンナモニトリルを水素化ジイソブチルアルミニウムで処理し、続いて、中間体のアルミニウム−イミン錯体を（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンで処理し、そして中間体のイミンをエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、製造されうる：
【化３】
2009535350.tif 000004
【０００９】
この方法における３−トリフルオロメチルシンナモニトリル前駆体の合成は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335にのみ開示されている。この方法は利用可能ではあるが、Ａｌ［ｉＢｕ］は極めて引火性があるため、理想的なものではない。
【００１０】
同様に、２４４号特許、並びにDRUGS OF THE FUTURE (2002) 27 (9):831で開示されている方法を用いて、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチルアミンと３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドとを、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下で反応させて、続いてエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムで処理することで、所望のシナカルセット鏡像異性体が以下のスキームにより調製されうる：
【化４】
2009535350.tif 000005
【００１１】
しかしながら、上述した方法は、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド及びエタノール性のシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような、極めて引火性があり、取り扱いが困難で、且つ毒性のある試薬の使用を必要とする。更に、ＣＮＣ−塩基前駆体である、３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオンアルデヒドについて知られている唯一の合成経路は、Tetrahedron Letters (2004) 45:8335に開示されており、そして以下のスキーム：
【化５】
2009535350.tif 000006
において、相当の経皮酸誘導体の二重結合を還元し、続いて、カルボン酸部分を相当のアルコールへと還元し、これをＳｗｅｒｎ酸化によってアルデヒドに酸化することが説明しており、環境に優しくない試薬で且つ不安定な試薬、例えば塩化オキサリル及びジメチルスルホキシドが使用されている。
【００１２】
従って、当業界では、ＣＮＣ−塩基及びその塩、好ましくはより環境に優しい塩酸塩の調製のための改良法についての要求が存在している。本発明はそのような代替案を提供するものである。
【００１３】
本発明の概要
１つの態様において、本発明は、シナカルセットの調製方法であって：（ａ）３−ブロモトリフルオロトルエンと以下の式Ｉのアリルアミン
【化６】
2009535350.tif 000007
とを、触媒及び少なくとも１つの塩基の存在下混合すること；（ｂ）当該混合物を加熱して、以下の式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基
【化７】
2009535350.tif 000008
を得ること；そして
（ｃ）式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセットを得ること、
を含んで成る方法を包含している。
【００１４】
別の態様において、本発明は、シナカルセットの医薬として許容される塩を調製する方法であって：（ａ）シナカルセットを上述の方法で調製すること；及び（ｂ）当該シナカルセットを医薬として許容されるシナカルセット塩に変換すること、を含んで成る方法、を包含する。
【００１５】
本発明の詳細な説明
本発明は、シナカルセット塩基を調製するための改良法を提供することで、従来技術の上記欠点に対処するものである。本方法は、以下の一般的なスキームによって例示される：
【化８】
2009535350.tif 000009
【００１６】
本方法は：（ａ）３−ブロモトリフルオロトルエン（「３−ＢｒＴＦＴ」）と以下の式Ｉのアリルアミン
【化９】
2009535350.tif 000010
とを、触媒及び少なくとも１つの塩基の存在下混合すること；（ｂ）当該混合物を加熱して、以下の式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基
【化１０】
2009535350.tif 000011
を得ること；そして
（ｃ）式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基を還元してシナカルセット塩基を得ること、
を含んで成る方法を包含している。
【００１７】
典型的に、３−ＢｒＴＦＴは、これを溶解する任意の溶媒中、溶液の形態で提供される。好ましくは、当該溶媒は、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、アセトニトリル、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はＤＭＦと水の混合物である。典型的に、当該溶液は３−ＢｒＴＦＴを溶媒１モル当たり約３．５〜約５．０ｇの濃度で含む。
【００１８】
典型的に、式Ｉのアリルアミンは、３−ＢｒＴＦＴ１モル当たり約１〜約１．５モルの量で存在している。好ましくは、式Ｉのアリルアミンは、３−ＢｒＴＦＴ１モル当たり約１．２モルの量で存在している。
【００１９】
触媒は、Ｈｅｃｋカップリング反応に適した任意の触媒、例えばパラジウム／カーボン（Ｐｄ／Ｃ）の押出物又は粉末型、あるいは酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］であってもよい。好ましくは、触媒は、パラジウム／カーボンであり、より好ましくは粉末型のパラジウム／カーボンである。触媒は、約２０〜５０重量％の水に存在していてもよい。好ましくは、パラジウム／カーボン又は酢酸パラジウム［Ｐｄ（ＯＡｃ）2］に加え、トリフェニルホスフィン又はトリ−（オルト−トリル）ホスフィンを触媒量で添加してもよい。
【００２０】
塩基は、Ｈｅｃｋカップリング反応の間に形成される臭化水素を中和することができる任意の塩基であってもよい。適当な塩基として、限定しないが、モノ−、ジ−、トリ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミン及びアルカリ金属塩基がある。より具体的な例として、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＫＯＡｃ、ＮａＯＡｃ、及びトリアルキルアミン、例えばＥｔ3Ｎ（「ＴＥＡ」）及びＢｕ3Ｎ（「ＴＢＡ」）がある。好ましくは、当該塩基は、アルカリ金属塩基であり、より好ましくは炭酸カリウムである。当業者であれば、幾つかの塩基、例えば場合によっては炭酸カリウムのために、無水窒素雰囲気を使用して、高湿度条件を避けることを理解することに注目すべきである。
【００２１】
典型的に、前記混合物は、約８１℃〜１４５℃の温度で加熱される。典型的に、当該混合物は、式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基の反応混合物を得るために、約３〜約２４時間加熱される。
【００２２】
典型的に、ステップ（ｃ）の前に、式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基を含む反応混合物は、冷却され、そして残留塩及び触媒は反応混合物から濾過される。続いて濾過ケーキを洗浄し、そして溶媒を減圧下ろ液から除去することで、粗製の、式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基が得られる。
【００２３】
あるいは、このようにして得られた式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基は、ステップ（ｃ）の前に抽出することで、前記反応混合物から回収してもよい。好ましくは、不飽和シナカルセット塩基は、Ｃ4-8エーテル、Ｃ3-6エステル、Ｃ5-8環式、芳香族及び脂肪族の炭化水素並びにそれらの混合物、から成る群から選択される溶媒を用いて、反応混合物から抽出される。より好ましくは、溶媒は酢酸エチル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、トルエン又はそれらの混合物である。
【００２４】
上記方法のいずれかによって得られた式ＩＩの不飽和シナカルセットは続いて還元され、それによってシナカルセット塩基が得られる。好ましくは、式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基は、接触水素化によって（すなわち、触媒の存在下で水素を用いて）還元される。
【００２５】
接触水素化は、当業者に知られた任意の方法によって実施してもよい。例えば、不飽和シナカルセット塩基は、低級アルコール、すなわち、Ｃ1−Ｃ4脂肪族、直鎖又は分枝鎖アルコール中で溶解してもよく、そしてＰｄ／Ｃ又はＰｔＯ2（アダム触媒）あるいはラネーニッケルのような触媒の存在下Ｈ2圧に曝露してもよい。Ｐｄ／Ｃ又はＰｔＯ2が使用される場合、Ｈ2圧は通常１気圧である。ラネーニッケルが使用される場合、Ｈ2圧は中程度に高い（〜１０００ｐｓｉ）。通常、水素化は、シナカルセット塩基を得るために約５〜約２４時間の間実施される。
【００２６】
任意に、得られたシナカルセット塩基は、当業者に知られた任意の方法で、医薬として許容される塩へと変換してもよい。医薬として許容される好ましい塩は、塩酸塩である。塩酸塩は、限定しないが、シナカルセット塩基を塩化水素と反応させることを含む方法によって調製されうる。典型的に、シナカルセット塩基を有機溶媒中で溶解し、そして塩化水素の水溶液又はガスと混合することで、シナカルセット塩酸塩が得られる。好ましくは、当該有機溶媒はエタノール、トルエン、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（「ＭＴＢＥ」）である。
【００２７】
このように、特定の好ましい態様及び代表例を参照して本発明を説明してきたが、当業者は、本願明細書に開示されているような本発明の精神及び範囲を逸脱せずに、説明し、例示した発明に改良を加えるであろう。本発明の理解を助けるために実施例を記載するが、本実施例に限定されるものではなく、何らその範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本実施例は、常用されている方法を詳細に説明していない。かかる方法は当業者にとって周知であり、多数の刊行物に記載のものである。本明細書で引用する全ての刊行物は、それらの全体が援用される。
【実施例】
【００２８】
実施例１：シナカルセット塩基の調製
ａ．ステップ１：式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基の調製
マグネットスターラー、温度計、ガス注入アダプター及び還流冷却器を備えた５００ｍｌの三つ首フラスコにＮ2を流し、そして３−ＢｒＴＦＴ（０．１５モル、３３．８ｇ）、式Ｉのアリルアミン（０．１８モル）、Ｋ2ＣＯ3（１４．６ｇ）、ＮＭＰ（１２０ｍｌ）、及びＰｄ／Ｃ（２％）（７．５×１０-4モル、４．０ｇ）を充填する。生じた反応混合物に１５分間Ｎ2を流し、そして１４０℃で３時間加熱する。反応混合物を続いて室温に冷却し、そして残留触媒及び塩を濾過する。濾過ケーキを１０ｍｌのＮＭＰで洗浄する。溶媒を減圧下（１２ｍｍＨｇ）加熱しながら（８７℃）濾液から除去することで、粗製の式ＩＩの不飽和シナカルセットが得られる。
【００２９】
ｂ．ステップ２：シナカルセット塩基を得るための式ＩＩの不飽和シナカルセット塩基の還元
ステップ１で生成した粗製不飽和ＣＮＣ塩基を無水エタノール（不飽和ＣＮＣ塩基１ｇ当たり５倍量）に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（出発材料の１０％ｗ／ｗ）の存在下で１６時間室温で水素化する（１気圧のＨ2）。続いて、触媒を濾過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させることで、シナカルセット塩基が得られる。
【００３０】
実施例２：シナカルセット塩基からシナカルセット塩酸塩への変換
シナカルセット塩基を無水エタノール（シナカルセット塩基１ｇ当たり４倍量）中に溶解する。続いて、１ＮのＨＣｌ（１．５当量）を滴下する。得られた混合物を室温で２０時間加熱することで、沈殿が得られる。生成物を濾過することで単離し、水で洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【００３１】
実施例３：シナカルセット塩基からシナカルセット塩酸塩への変換
シナカルセット塩基をＭＴＢＥ（シナカルセット１ｇ当たり２０倍量）中に溶解する。続いて、ＨＣｌガス（２当量）で溶液を室温で泡立てる。得られたスラリーを２時間室温で攪拌する。生成物を濾過することで単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、そして真空オーブン内で５０℃で２４時間乾燥させることで、シナカルセット塩酸塩が得られる。
【国際調査報告】
2009535350.tif 000014
2009535350.tif 000015
2009535350.tif 000016