(57)【要約】  本発明は、励起磁場を発生する励起配線（１１、１３）と、励起磁場に反応して標識化粒子によって発生される磁場を検知する特にＧＭＲセンサー（１２）である磁気センサー素子と、を有する磁気センサーデバイスに関する。励起磁場は、そのスペクトル範囲が複数の周波数成分を有するように、正弦波でない形態で、特には矩形波として生成される。異なる磁気応答特性を有する磁気粒子群は、励起磁場の異なる周波数成分への反応に従って識別され得る。励起磁場、及びＧＭＲセンサー（１２）を駆動する検知電流は、好ましくは、リング変調器（２２、２４）を用いて生成される。さらに、センサー信号の復調のために、リング変調器（２７、２９）が用いられてもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁化粒子の検出用の磁気センサーデバイスであって：
−  励起磁場を発生する少なくとも１つの磁場発生器；
−  前記励起磁場に反応して前記粒子によって生成された反応磁場を記録する少なくとも１つの磁気センサー素子；
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起電流を前記磁場発生器に供給する励起電源ユニット；
を有する磁気センサーデバイス。
【請求項２】
記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出する評価ユニット、を有することを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項３】
前記励起電源ユニットは、好ましくは正弦波発振器である少なくとも２つの発振器を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項４】
前記励起電源ユニットは励起周波数ｆ１の矩形波の励起電流を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項５】
前記励起電源ユニットは、励起用リング変調器、励起用電流源、及び該リング変調器の出力に励起周波数ｆ１の励起電流を生じさせる励起用発振器を有し、前記リング変調器は、前記発振器によって制御され、且つ当該リング変調器の入力で前記電流源に結合されている、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項６】
前記励起用電流源は直流を供給し、且つ前記励起用発振器は励起周波数ｆ１の矩形波を供給する、ことを特徴とする請求項５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項７】
前記磁気センサー素子に検知周波数ｆ２の矩形波の検知電流を供給するセンサー電源ユニット、を有することを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項８】
検知用リング変調器、検知用電流源、及び該リング変調器の出力から前記磁気センサー素子に検知周波数ｆ２の検知電流を供給する検知用発振器を備えるセンサー電源ユニットを有し、前記リング変調器は、前記発振器によって制御され、且つ当該リング変調器の入力で前記電流源に結合されている、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項９】
前記検知用電流源は直流を供給し、且つ前記検知用発振器は検知周波数ｆ２の矩形波を供給する、ことを特徴とする請求項８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１０】
励起周波数ｆ１及び検知周波数ｆ２は、ｐ、ｑ及びｒを奇数の整数として、関係ｐ・ｆ２≠ｑ・ｆ１±ｒ・ｆ２を満たす、ことを特徴とする請求項４及び７、又は５及び８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１１】
励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２との比が、関係ｆ１：ｆ２∈［０．８；１．２］、関係ｆ１：ｆ２＞１、又は関係ｆ１：ｆ２∈［１０；１０００］の少なくとも１つを満たす、ことを特徴とする請求項４及び７、又は５及び８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１２】
前記励起用発振器及び前記検知用発振器は、共通の基準発振器によって駆動される、ことを特徴とする請求項４及び７、又は５及び８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１３】
前記磁気センサー素子は、ＧＭＲ素子、ＴＭＲ素子又はＡＭＲ素子のような磁気抵抗素子を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１４】
前記磁気センサー素子に結合され、且つ励起周波数ｆ１、検知周波数ｆ２、又は励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２との間の排他的論理和演算の結果によって駆動される、少なくとも１つの復調器を有する、ことを特徴とする請求項４及び７、又は５及び８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１５】
前記励起用発振器からの第１の制御信号によって制御され、且つ入力で前記磁気センサー素子の出力に結合された、第１の復調リング変調器を有する、ことを特徴とする請求項５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１６】
前記第１の制御信号は、前記励起用発振器の出力によって、あるいは前記励起用発振器の出力と、特に請求項８の検知用発振器である他の発振器の出力と、の間の排他的論理和演算によって決定される、ことを特徴とする請求項１５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１７】
前記第１の復調リング変調器の入力側及び／又は出力側に高域通過フィルタ又は低域通過フィルタを有する、ことを特徴とする請求項１５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１８】
前記第１の復調リング変調器の入力側及び／又は出力側に増幅器を有する、ことを特徴とする請求項１５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１９】
前記検知用発振器からの第２の制御信号によって制御され、且つ入力側で前記第１の復調リング変調器の出力に結合された、第２の復調リング変調器を有する、ことを特徴とする請求項８及び１５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項２０】
前記第２の復調リング変調器の入力側に高域通過フィルタを有し、且つ／或いは前記第２の復調リング変調器の出力側に低域通過フィルタを有する、ことを特徴とする請求項１９に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項２１】
前記磁気センサー素子と前記第１の復調リング変調器との間に、前記検知用発振器によって制御される第３のリング変調器を有する、ことを特徴とする請求項８及び１５に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項２２】
磁化粒子を検出する方法であって：
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起磁場を発生する段階；及び
−  前記励起磁場に反応して前記粒子によって生成された反応磁場を記録する段階；
を有する方法。
【請求項２３】
記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分が抽出される、ことを特徴とする請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記個々の寄与分は、前記粒子群の既知のスペクトル挙動に基づいて、前記反応磁場の周波数スペクトルから抽出される、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記個々の寄与分は、個々の粒子群の応答を記述するモデル関数を前記記録された反応磁場にフィッティングすることによって抽出される、ことを特徴とする請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記モデル関数はフィッティングパラメータとして減衰時間を有する指数関数である、ことを特徴とする請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
請求項１乃至２１の何れかに記載の磁気センサーデバイスを用いた、分子診断方法、生体サンプル分析方法、又は化学的サンプル分析方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの磁場発生器、少なくとも1つの磁気センサー素子、及び電源ユニットを有する磁気センサーデバイスに関する。また、本発明は、上記磁気センサーデバイスの使用方法、及び異なる磁気特性を有する磁化粒子の検出方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１及び特許文献２から、例えば、電磁ビーズで標識化された例えば生体分子などの分子を検出する微小流体バイオセンサーにて使用され得る、マイクロセンサーデバイスが知られている。このマイクロセンサーデバイスは、交流の正弦波磁場の生成のための配線と、磁化された固定（immobilized）ビーズにより生成される漂遊磁界の検出のための巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）とを有するセンサーアレイを備える。そして、ＧＭＲの信号はセンサー付近のビーズの数を表す。
【０００３】
この種の磁気センサーデバイスを用いる測定の問題点は、磁化ビーズの磁気特性が分散され、磁化ビーズの数が磁気応答と一義的な関係を有さないことである。その結果、センサーの精度が低下してしまい得る。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況に鑑み、本発明は、異なる磁気特性を有する磁気粒子を正確に検出する手段を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この課題は、請求項１に従った磁気センサーデバイス、請求項２２に従った方法、及び請求項２７に従った使用方法によって達成される。好適な実施形態が従属請求項にて開示される。
【０００６】
本発明に従った磁気センサーデバイスは、磁化粒子の検出に役立ち、以下の要素群を有する：
−  検査領域の近傍に励起磁場を発生する少なくとも１つの磁場発生器。この磁場発生器は、例えば、マイクロセンサーの基板上の１つ又は複数の配線によって実現され得る。
−  励起磁場に反応して粒子によって生成された反応磁場を記録する少なくとも１つの磁気センサー素子。この磁気センサー素子は、特に、特許文献１又は２に記載された種類の磁気抵抗素子であってもよく、とりわけ、ＧＭＲ、ＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）、又はＡＭＲ（異方性磁気抵抗）としてもよい。更なる種類の磁気センサー素子も適用可能である。
−  その周波数スペクトル内に少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起電流を磁場発生器に供給する“励起電源ユニット”。
【０００７】
上述の磁気センサーデバイスは、少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起磁場を発生することを可能にし、故に、サンプルをそのスペクトル特性の異なる２つ以上の点で同時に測定することができる。測定されたセンサー信号は、故に、単純なＤＣ又は正弦波の励起磁場を用いる測定より多くの情報を有する。
【０００８】
本発明の更なる展開によれば、磁気センサーデバイスは、記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出する評価ユニット（例えば、アナログあるいはデジタルのオンチップ回路、又は外部デジタル処理ユニット）を有する。実際に、例えば標的分子の標識として使用される磁気粒子は、例えば不可避な製造公差のために、それらの磁気特性において等しくないことが分かっている。この評価ユニットは、観測された反応磁場を異なる粒子類に割り振ること、ひいては、存在する粒子の総数を一層正確に決定することを可能にする。総体的な磁気応答に含まれる個々の粒子群の寄与分を分離することは、更に、例えば異なる種類の標的分子に異なった標識付けを行うために、異なる磁気粒子が適宜使用されるときにも活用され得る。
【０００９】
励起電源ユニットは様々に実現され得る。一実施形態によれば、励起電源ユニットは、特に正弦波発振器である、２つのスペクトル成分を直接的に生成する少なくとも２つの発振器を有していてもよい。ここでは用語“発振器”は、非常に一般的な意味で、代わる代わるの、好ましくは周期的な、信号（例えば、電圧）をその出力に発生する要素を意味する。
【００１０】
他の一実施形態においては、励起電源ユニットは励起周波数ｆ１の矩形波の励起電流を生成するように適応される。ここで、この周波数は矩形波の周期性を記述する。矩形波の利点は、基本励起周波数の倍数の周波数群にスペクトル成分を含み、擬似的に全スペクトル範囲をカバーすることである。さらに、矩形波の励起磁場を印加することは、ＩＣの集積化を容易化する興味深い信号処理をもたらす。
【００１１】
励起電源ユニットは、とりわけ、“励起用”リング変調器、“励起用”電流源（必ずしもそうである必要はないが、場合により定電流源）、及び“励起用”発振器を有していてもよい。ここで、用語“励起用”は、該当する要素が励起用の電源ユニットに属することを指し示す。励起電源ユニットは、励起周波数ｆ１の交流励起電流を磁場発生器に供給する。この励起電流は励起用のリング変調器（以下では、“ＲＭ”と略すこともある）の出力から流れ出る。また、このＲＭは、励起用発振器によって制御され、且つ該ＲＭの入力で励起用電流源に結合されている。リング変調器ＲＭ（又は“チョッパ”）は、信号変換（ＡＤＣ及びＤＡＣ）及び電信の分野から周知の回路であり、エレクトロニクスの標準的な教科書に記載されている（例えば、Tietze、Schenk、「Halbleiter-Schaltungstechnik」、Springer  Verlag、第11版、第1.4.5章）。リング変調器は、入力周波数の信号を受信する入力と、制御周波数の制御信号を受信する制御入力と、出力電流又は電圧を提供する出力とを有し、出力信号は、入力信号と制御信号との混合物、特には積、である。励起電流の生成にリング変調器を用いることにより、上述の磁気センサーデバイスは、特には非正弦波的に励起周波数で周期的に変化する励起磁場である、異なる特性の励起磁場を発生することができる。
【００１２】
上述の実施形態の更なる展開によれば、励起用電流源は直流を供給し、励起用発振器は励起周波数ｆ１の矩形波を制御信号として供給する。結果として、励起用ＲＭの出力における励起電流も、励起周波数の矩形波となる。
【００１３】
励起電源ユニットの上述の設計も、変更すべきところは変更して、センサー側で実現されてもよい。故に、磁気センサーデバイスは、場合により、磁気センサー素子に検知周波数ｆ２の矩形波の検知電流を供給する“センサー電源ユニット”を有していてもよい。
【００１４】
また、センサー電源ユニットは、“検知用”リング変調器、“検知用”電流源（必ずしもそうである必要はないが、場合により定電流源）、及び“検知用”発振器を有していてもよい。ここで、用語“検知用”は、該当する要素が検知用の電源ユニットに属することを指し示す。センサー電源ユニットは、磁気センサー素子に、検知周波数ｆ２の交流検知電流を供給し、この検知電流は検知用ＲＭの出力から流れ出る。このＲＭは、検知用発振器によって制御され、該ＲＭの入力で検知用電流源に結合されている。
【００１５】
検知用電流源は、場合により、直流を供給してもよく、検知用発振器は検知周波数の矩形波を制御信号として供給してもよい。結果として、検知用ＲＭの出力における検知電流も矩形波となる。
【００１６】
上述の様々な実施形態の励起周波数ｆ１及び検知周波数ｆ２は、ｐ、ｑ及びｒを任意の奇数の整数として、好ましくは、関係ｐ・ｆ２≠ｑ・ｆ１±ｒ・ｆ２を満たす。このような選択は、磁気信号に含まれる検知電流からの高調波成分が排除されるという利点を有する。
【００１７】
励起周波数ｆ１は必要に応じて検知周波数ｆ２より高くてもよく、特に、比ｆ１：ｆ２は１０と１０００との間の範囲であってもよい。
【００１８】
他の一実施形態においては、励起周波数ｆ１及び検知周波数ｆ２は互いに接近するように選択され、特に、比ｆ１：ｆ２は０．８と１．２との間の範囲とし得る。
【００１９】
励起用発振器及び検知用発振器は、好ましくは、励起周波数と検知周波数との間の位相ドリフトを最小化するために共通の基準発振器によって駆動される。
【００２０】
本発明の更なる展開によれば、磁気センサーデバイスは、磁気センサー素子に（直接的あるいは間接的に）結合され、且つ励起周波数ｆ１、検知周波数ｆ２、又は励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２との間の排他的論理和演算の結果によって駆動される、少なくとも１つの復調器を有する。排他的論理和演算の使用は、特に、ＩＣ設計との関連で有利である。
【００２１】
この実施形態の特定の一実現例において、磁気センサーデバイスは、励起用発振器からの第１の制御信号によって制御され、且つ入力で磁気センサー素子の出力に結合された、第１の“復調”ＲＭ（リング変調器）を有する。第１の復調ＲＭは、ダイナミックレンジの問題を回避するために、センサー信号を増幅することなく直接的に復調することを可能にする。
【００２２】
この実施形態において、第１の制御信号は好ましくは、励起用発振器の出力によって決定される（すなわち、第１の制御信号は励起用ＲＭの制御信号に等しい）。代替的に、第１の制御信号は、励起用発振器の出力と、特に検知用発振器である他の発振器の出力との間の排他的論理和（ＸＯＲ）演算によって決定されてもよい。これら２つの選択肢を利用する様々な処理回路については、図面を参照して詳細に後述する。第１の復調ＲＭの一般的な作用は、励起磁場に関連するセンサー信号内の成分群を分離することである。
【００２３】
第１の復調ＲＭを備える磁気センサーデバイスは、好ましくは、該ＲＭの入力側及び／又は出力側に高域通過フィルタ又は低域通過フィルタを有する。これらのフィルタにより、不所望な信号成分がセンサー信号から除去され得る。“入力側”での高域通過フィルタの適用とは、このフィルタを磁気センサー素子と第１の復調ＲＭとの間の何処かに挿入することを意味する。すなわち、磁気センサー素子と第１の復調ＲＭとの間には、その他の要素が存在していてもよい。同様に、出力側の低域通過フィルタは、第１の復調ＲＭの出力端子に直接的に結合されていてもよいし、間接的に結合されていてもよい。
【００２４】
第１の復調ＲＭを備える磁気センサーデバイスは、更に、該ＲＭの入力側及び／又は出力側に増幅器を有していてもよい。この増幅器は好ましくは、信号品質を可能な限り低下させないように低雑音増幅器である。
【００２５】
本発明の更なる展開によれば、磁気センサーデバイスは、検知用発振器からの第２の制御信号によって制御され且つ入力で第１の復調ＲＭの出力に（直接的あるいは間接的に）結合された第２の復調ＲＭを有する。第２の復調ＲＭの適用は、前処理されたセンサー信号から、所望の測定信号をＤＣ成分として抽出することを可能にする。
【００２６】
この実施形態においては、必要に応じて、不所望な信号成分を抑制するために、第２の復調ＲＭの入力側に高域通過フィルタが、且つ／或いは第２の復調ＲＭの出力側に低域通過フィルタが存在していてもよい。
【００２７】
本発明の他の一実施形態に従って、磁気センサーデバイスは、磁気センサー素子と第１の復調ＲＭとの間に、検知用発振器によって制御される第３のリング変調器を有する。第３のＲＭは、センサー信号の更なる処理に先立って、センサー信号に含まれる検知周波数の位置の大きいベースバンド成分を除去することを可能にする。
【００２８】
本発明は更に、磁化粒子を検出する方法に関する。当該方法は以下の段階を有する：
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起磁場を発生する段階。この励起磁場は、特に、励起周波数ｆ１（ｆ１は、周波数スペクトルにおいて一連のスペクトル成分をもたらす矩形波の周期性を記述する）を有する矩形波の特徴を有し得る。
−  励起磁場に反応して粒子によって生成された反応磁場を記録する段階。
【００２９】
更なる展開において、この方法は、記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出することを有する。
【００３０】
この方法は、２つ以上のフーリエ周波数成分を有する励起磁場の適用により、観測された反応磁場を異なる粒子類に割り振ること、ひいては、存在する粒子の総数を一層正確に決定することを可能にする。総体的な磁気応答に含まれる個々の粒子群の寄与分を分離することは、更に、例えば異なる種類の標的分子に異なった標識付けを行うために、異なる磁気粒子が適宜使用されるときにも活用され得る。
【００３１】
個々の粒子群の寄与分を抽出することは様々な手法で行われ得る。第１の選択肢によれば、個々の寄与分は、粒子群の既知のスペクトル挙動に基づいて、反応磁場のスペクトルから抽出される。別の１つの手法においては、個々の粒子群の応答を記述する時変モデル関数が、記録された反応磁場にフィッティングされる。このとき、最新技術で知られた様々なフィッティング手法が適用され得る。モデル関数は、特に、（１つの）フィッティングパラメータとして減衰時間を有する指数関数としてもよい。
【００３２】
本発明は更に、上述の磁気センサーデバイスを、分子診断、生体サンプル分析、又は化学的サンプル分析に使用することに関する。分子診断は、例えば、標的分子に直接的あるいは間接的に取り付けられた磁気ビーズを用いて達成され得る。
【００３３】
本発明の上記態様及びその他の態様は、以下にて説明される実施形態を参照することにより明らかになる。これらの実施形態は添付の図面を用いて例として説明されるものである。図面において、似通った参照符号は同一あるいは類似の要素を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
図１は、例えばサンプルチャンバー内の超常磁性ビーズ２、２’等、磁気的に相互作用する粒子を検出するためのバイオセンサーとしての特定用途における、本発明に従ったマイクロエレクトロニクス磁気センサーデバイス１０を例示している。磁気抵抗バイオチップ又はバイオセンサーは、感度、選択性（specificity）、集積化、使いやすさ、及びコストの点で、生体分子診断に有望な特性を有する。このようなバイオチップの例は、先述の特許文献１及び２、並びに国際公開第２００３／０５４５２３号及び第２００５／０３８９１１号に記載されている。なお、これらの文献は参照することにより本出願に組み込まれる。
【００３５】
バイオセンサーは、典型的に、図１に示された種類の（例えば１００個の）センサーデバイス１０のアレイで構成され、故に、溶液（例えば、血液又は唾液）内の多数の異なる標的分子１、１’（例えば、蛋白質、ＤＮＡ、アミノ酸、乱用薬物）の集合を同時に測定し得る。これは、考え得る結合（binding）スキームの一例である所謂“サンドイッチ分析”においては、標的分子１、１’が結合し得る第１の抗体３、３’を備える結合表面１４を設けることによって達成される。そして、第２の抗体４、４’を担持する超常磁性ビーズ２、２’が、結合した標的分子１、１’に付着する。センサー１０の励起配線１１及び１３に流れる電流が、超常磁性ビーズ２、２’を磁化する磁場Ｂを発生する。超常磁性ビーズ２、２’からの漂遊磁場Ｂ’が、センサーデバイス１０のＧＭＲ１２に面内磁化を導入し、それにより測定可能な抵抗変化がもたらされる。
【００３６】
磁気センサーデバイス１０は、該センサーデバイスの表面あるいは表面付近の測定対象粒子の磁気特性を検出することに基づく如何なる好適なセンサーデバイスであってもよい。故に、磁気センサーデバイス１０は、コイル、磁気抵抗センサー、磁気制限（magneto-restrictive）センサー、ホールセンサー、平面型ホールセンサー、フラックスゲート（flux  gate）センサー、ＳＱＵＩＤ（半導体超伝導量子干渉デバイス）、磁気共鳴センサー、ＧＭＲ（巨大磁気抵抗）、又は磁場によって作動されるその他のセンサーとして明示される。所与の例においては、磁気センサーデバイス１０はＧＭＲ（巨大磁気抵抗）を有する。
【００３７】
図１に示されるように、異なる特性（例えば、異なる大きさ）のビーズ２、２’は、分子４、４’を介して、センサーデバイス表面１４の同一あるいは異なる受容体３、３’に結び付けられた異なる標的分子１、１’に結合され得る。
【００３８】
図１は更に、磁気センサーデバイス１０の取り得る積層構成を示しており、第１の下部層Ａ１は信号処理手段（図示せず）を有している。中間パッシベーション層Ａ２により隔てられて、上述のセンサー要素１１、１２、１３が上部層Ａ３内に位置している。このような信号処理手段の頂部へのセンサー素子の配置は、帯域幅を制限する不所望の寄生成分の影響を抑制しながら、高度な集積化を達成するために適用される。上述のように、バイオセンサーチップは、同一チップ上での複数の生物学的測定を実現するよう、信号処理ユニットに接続された複数のセンサーデバイスを有し得る。チップ面積を縮小するため、これらのセンサーデバイスは多重化によって共通の信号処理部を共有し得る。また、信号処理ユニットは電力消費を削減するために時系列モードで動作してもよい。
【００３９】
上述の種類の磁気センサーデバイスに関する問題の１つは、磁気ビーズの磁気特性が分散され、固定ビーズの数が磁気応答と一義的な関係を有さないことである。その結果、センサーの精度が低下してしまい得る。また、異なる生体界面及び異なる磁気特性を有する磁気ビーズ群を用いることによって、単一のＧＭＲで複数の異なる標的分子を検出することが有利となり得る。故に、同一センサー上の様々なビーズからの応答を識別するために、知的な検出機構が必要とされる。最後に、ＩＣ設計において、励起、検知及び復調に矩形波信号を用いることが望ましい。矩形波信号は生成が容易であり、複雑なフィルタリングを回避するからである。
【００４０】
上述の課題を解決するための包括的な概念は、正弦波ではない励起磁場を印加し、観測された信号から個々のビーズの応答を計算することである。これは、例えば再磁化時間及びネール緩和時間といったビーズの動的な磁気特性は、（ｉ）プロセス公差、及び（ｉｉ）複数の目的のために意図的に加えられる差異、によって異なるという認識に基づく。
【００４１】
この基本概念に係る第１の具体的な実施形態において、励起配線１１、１３は矩形波の励起磁場Ｂを発生する。ビーズ２、２’の異なる動特性に起因して、複合的な読み出し信号が得られ、この信号が周波数領域で分析される。
【００４２】
図２は、励起周波数ｆ１を有する矩形波の励起電流Ｉ１と、それに関するフーリエ周波数スペクトルＩ１＊とを示している。スペクトルＩ１＊は、励起周波数ｆ１の奇数倍の周波数に高調波を有する。
【００４３】
図３は、異なる動的磁気特性を有する３つの磁気ビーズ群２、２’、２”に関する３つの異なる周波数応答カーブを概略的に示す。３つのビーズ２、２’、２”の混合体が図２に従った矩形波の励起磁場に晒される場合、個々の粒子応答の合計である複合的な周波数スペクトルが生成される。ＧＭＲセンサー１２から得られるこの総体的な読み出し信号を図４に示す。異なるビーズ群の個々の寄与分が別々の矢印によって指し示されている。また、図３の周波数応答カーブは、破線で重ね合わせて、図４に挿入されている。
【００４４】
図示された具体例においては、各ビーズ群２、２’、２”の寄与分は、先ず、最も高い周波数の信号成分を生成するビーズ群２”からの応答を測定することによって得られる。読み出し信号がビーズ群２”によって影響されるのみである５ｆ１で開始すると、ビーズ群２”の寄与分を計算することができ、それを残りの読み出し信号から減算することが可能である。その後、ビーズ群２’の応答を計算することができる。最後に、個々のビーズ応答の全てが得られる。基本周波数ｆ１は、例えば、小さい方のビーズ群の励起のためのＨＦ信号を一層多く生成するようにｆ１を一層高く選定すること等によって、各ビーズ種の最適な励起（ＳＮＲ）を達成するように変えられてもよい。
【００４５】
異なるビーズ群の寄与分を分離するための代替的な手法は、時間領域での分析に基づき得る。この場合、個々のビーズ応答は、異なる減衰時間を有する指数関数群によって総体的な応答を時間の関数としてフィッティングすることにより、時間領域で計算される。いわゆる超指数関数の線形結合：
【００４６】
【数１】
2009530602.tif 000002
において線形係数ｃｉ及び減衰時間ｄｉをフィッティングするために、最小二乗適合のような標準的なアルゴリズムが文献にて利用可能である。（例えば、H.B.Nielsen、「Separable  NonLinear  Least  Squares」、報告IMM-REP-2001-01、デンマーク工科大学（ＤＴＵ）数学モデル科、2000年、http://www2.imm.dtu.dk/~hbn/publ/を参照。）
例えば、総体的な合計信号ｙ（ｔ）のデータ点群（ｔ１，ｙ１）、・・・、（ｔｍ，ｙｍ）が与えられるとすると、この信号は、数式（１）に従って、多数の非線形関数ｆｉ（ｔ）＝ｅｘｐ（−ｔ／ｄｉ）の線形結合Ｆ（ｔ）によって再構成される。そして、アルゴリズムの目的は、信号ｙ（ｔ）と近似Ｆ（ｔ）との間の誤差Ｅが何らかの基準に従って上記のデータ点群で最小になるようなパラメータｃｉ及びｄｉを見出すことである。例えば、平均二乗誤差基準が考慮される場合、誤差Ｅは：
【００４７】
【数２】
2009530602.tif 000003
のように計算される。
【００４８】
この最適化問題を解くことには、幾つかの既知の数学アルゴリズムが適用可能である。一例は、マルクワルト反復（Marquardt  iteration）法又はリーベンベルグ−マルクワルト（Levenberg-Marquardt）法である。しかしながら、異なる減衰時間を有する一組の指数関数を含む超指数関数をフィッティングする如何なる他の数学的手法も同様に用いられ得る。
【００４９】
図５−９は、図１に示したような磁気センサーデバイスの処理回路の、様々な好適フロントエンド・アーキテクチャを示す。これらのアーキテクチャは全て、信号生成用のリング変調器（チョッパ）及び復調器を用いる。これらのリング変調器（ＲＭと略す）は信号変換（ＡＤＣ及びＤＡＣ）及び電信の分野から周知である。意図は、ダイナミックレンジの問題を回避するために、ＧＭＲセンサー１２のセンサー信号を増幅することなく直接的に復調することであり、この概念の成否は、ノイズ、オフセット及び不要波（スプリアス）成分に関するリング変調器の品質に依存する。
【００５０】
図５に示す第１の具体的なアーキテクチャにおいては、励起配線１１、１３を流れる励起電流Ｉ１は“励起用ＲＭ”２２の出力によって生成される。ＲＭ２２は、その入力側でＤＣ電流源２１に、そして、その制御入力で周波数ｆ１の発振器４１に接続されており、ＲＭ２２、電流源２１及び発振器４１は対応する励起電源ユニットを構成している。同様に、ＧＭＲセンサー１２を流れる検知電流Ｉ２は、“検知用ＲＭ”２４を用いて周波数ｆ２でＤＣ電流源２３をチョッピングすることによって生成される。周波数ｆ２は検知用の発振器４２によって生成され、ＲＭ２４、電流源２３及び発振器４２は対応するセンサー電源ユニットを構成している。元のＧＭＲ電圧ｕＧＭＲの周波数スペクトルを、回路の下に描かれたグラフＡに示す。この周波数スペクトルは、ｍ及びｋを奇数の整数として、周波数ｍ・ｆ２、ｋ・ｆ１、及びｋ・ｆ１±ｍ・ｆ２の直線から成る。このスペクトルの成分ｍ・ｆ２は、矩形波のセンサー電流Ｉ２によって、静的なＧＭＲ抵抗とセンサー電流との積として発生される。成分ｋ・ｆ１（周波数ｆ１の励起電流及びその奇数高調波）は、この時点で、（容量的及び誘導的な）寄生クロストークによって存在する。磁気信号は、この信号の側波帯として、すなわち、ｋ・ｆ１±ｍ・ｆ２の位置に現れる。始点付きの短い矢印は復調周波数成分を指し示す。ＧＭＲ電圧ｕＧＭＲは、ＧＭＲセンサー１２の右側に図示され且つ以下にて詳細に説明される要素群を有する“評価ユニット”にて更に処理される。
【００５１】
ＧＭＲ電圧ｕＧＭＲは、最初に、発振器４１（又は周波数ｆ１の別の発振器）によって制御される第１の復調ＲＭ２６によって復調される。ＲＭ２６の出力をグラフＢの周波数スペクトルに示す。第１の復調段階により、ｋ・ｆ１の周りの直線群はＤＣにシフトされている。ＤＣはｆ１に相当し、周波数ｋ・ｆ２の高調波は磁気信号に相当する
そして、ＲＭ２６の出力は、低域通過フィルタ（ＬＰＦ）２７及び低雑音増幅器（ＬＮＡ）２８を通され、最終的に、発振器４２（又は周波数ｆ２の別の発振器）によって制御される第２の復調ＲＭ２９によって復調される。第２のＲＭ２９の最終的な出力をグラフＣに示す。周波数ｆ２での第２の復調段階を適用したことにより、グラフＢの周波数ｋ・ｆ２の高調波群はＤＣにシフトされている。同時に、グラフＢのＤＣの項はｋ・ｆ２にシフトされている。
【００５２】
周波数ｆ１及びｆ２での連続した復調段階の後、所望の磁気信号がＤＣに現れ（グラフＣ）、故に、ＤＣの項を低域通過フィルタリングすることによって取得される。必要に応じて、第１の復調ＲＭ２６の前に（破線で示した）低雑音増幅器（ＬＮＡ）２５が付加され得る。
【００５３】
代替的な一実施形態においては、第２の復調後の低域通過フィルタリングを排除するため、第２の復調段階の前に、グラフＢからＤＣ成分を除去する高域通過フィルタリングが行われる（図５の上側の挿絵を参照）。この場合に得られる出力信号をグラフＣ’に示す。
【００５４】
図６に示す第２の型のアーキテクチャにおいては、センサー信号ｕＧＭＲの残りの処理回路の前に、高域通過フィルタ（例えば、ＬＮＡの入力抵抗とともに一次の高域通過フィルタを形成するキャパシタ３１）が付加される。故に、フロントエンドのダイナミックレンジが制限され、復調に先立つ増幅を可能にする。この場合、図５の低域通過フィルタ２７は省略され得る。しかしながら、その他の要素は図５と同一であるので再度は説明しない。様々な箇所Ａ、Ｂ及びＣにおける処理されたＧＭＲ信号ｕＧＭＲの周波数スペクトルを、回路の下に描いたグラフに示す。第２の復調段階の前にＨＦ成分を除去するために、更なる低域通過フィルタ（グラフＢ内の破線）が使用されてもよい。
【００５５】
変形例として、この場合も、第２の復調ＲＭ２９の前に、第１の復調後のＤＣ成分を除去する周波数ｆ２の高域通過フィルタ３０が挿入されてもよい。この高域通過フィルタが上述の更なる低域通過フィルタと組み合わされる場合、ｆ２及び高調波を通過させる帯域通過フィルタが得られる。
【００５６】
図７に示す第３の型のアーキテクチャは、第１の復調ＲＭ２６において必要とされる復調周波数を発振器４３内で周波数ｆ１及びｆ２の排他的論理和（ＸＯＲ）によって生成することによる、ＤＣへの直接的な変換を有する。その他の要素は、存在するならば、図５及び６と同一であるので再度は説明しない。箇所Ａ及びＣにおける処理されたＧＭＲ信号ｕＧＭＲの周波数スペクトルを、回路の下に描いたグラフに示す。
【００５７】
図８に示す第４の型のアーキテクチャにおいては、（第３の）ＲＭ３２を用いて周波数ｆ２でＧＭＲ電圧ｕＧＭＲをチョッピングすることによって、検知周波数ｆ２の大きいベースバンド成分が増幅に先立って除去される。これは、ＤＣ阻止手段（例えば、キャパシタ３１）によって完全に除去され得る、あるいはバイアスとして使用され得るＤＣに、ベースバンドが混合されるという大きい利点を有する。その他の要素は、存在するならば、図５、６及び７と同一であるので再度は説明しない。箇所Ａ−Ｄにおける処理されたＧＭＲ信号ｕＧＭＲの周波数スペクトルを、回路の下に描いたグラフに示す。
【００５８】
所望の磁気信号に直交してはいるが、磁気信号における電流検知周波数ｆ２からの高調波成分を排除することが望ましい。従って、関係：
ｐ・ｆ２≠ｑ・ｆ１±ｒ・ｆ２
が成り立つべきである。ただし、ｐ、ｑ及びｒは奇数の整数である。
【００５９】
好ましくは、ｆ１及びｆ２は同一の基準クロックに由来し、ｆ１＝ｆｒｅｆ／ｎ、且つｆ２＝ｆｒｅｆ／ｍである。これにより、上述の制約は、
ｐ／ｍ≠ｑ／ｎ±ｒ／ｍ  ⇒  ｐ≠ｑ・ｍ／ｎ±ｒ
となる。これは、ｐ、ｑ及びｒは奇数の整数であるので、２ｍ／ｎを整数値になるように選定することにより容易に満たされる。ｍ＝１０，０５０、ｎ＝１００、且つｆｒｅｆ＝１０ＭＨｚの場合、周波数ｆ１＝１００ｋＨｚ及びｆ２＝９９５Ｈｚが発生される。
【００６０】
図９に示す第５の型のアーキテクチャにおいては、励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２とは互いに接近している。低周波数の差分周波数Δｆ＝｜ｆ２−ｆ１｜が増幅され、同期的に検出される。このとき、ＧＭＲセンサー１２の直後の第１の低域通過フィルタ３４が、それに続くＬＮＡ２５のダイナミックレンジを制限する働きをする。さらに、増幅器２５の後の第２の低域通過フィルタ３５が増幅器のＨＦノイズを除去する。その他の要素は、存在するならば、図５−８と同一であるので再度は説明しない。箇所Ａ−Ｃにおける処理されたＧＭＲ信号ｕＧＭＲの周波数スペクトルを、回路の下に描いたグラフに示す。
【００６１】
上述のアーキテクチャ群において、必要とされる制御信号ｆ１、ｆ２及び（ｆ１  ｘｏｒ  ｆ２）は好ましくはデジタルで生成される。また、電流Ｉ１及び／又はＩ２の一方に非矩形波の信号を使用することも本発明に含まれる。その場合、最適なＳＮＲを達成するために、復調スペクトルはそれに従って適応されなければならない。さらに、波形にスルー（slew）レートの制限を課すことは、信号のＨＦ成分を変化させ、実施を容易にし得る。
【００６２】
上述の磁気センサーデバイスの利点は以下である。
−  ビーズの周波数応答及び時間応答をビーズ群の間で識別することにより、単一のＧＭＲセンサーにビーズを多重化することが可能；
−  複雑なフィルタリングが不要であること、２つの周波数のみが生成されればよいこと等から、システム統合が容易；
−  フィルタの遮断周波数を変化させることなく動作周波数を変化させ得ること等から、完全にトランスパレントで同期化されたシステムとなる；
−  信号を含む全ての周波数成分を復調することによるＳＮＲの最適化。
【００６３】
なお、最後に、本願において、用語“有する”はその他の要素又は段階を排除するものではない。また、用語“或る”は複数であることを排除するものではない。さらに、単一のプロセッサ又はその他のユニットが複数の手段の機能を果たしてもよい。本発明は、新規の特徴の各々及び全て、並びに、特徴群の組み合わせの各々及び組み合わせにある。また、請求項中の参照符号はその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【図面の簡単な説明】
【００６４】
【図１】本発明に従った磁気センサーデバイスを概略的に示す図である。
【図２】矩形波状の励起電流及びその周波数スペクトルを示す図である。
【図３】異なる大きさの３つの磁気粒子の周波数応答を示す図である。
【図４】異なる大きさの磁気ビーズが存在するときにＧＭＲセンサーから得られる総体的な読み出し信号を示す図である。
【図５】本発明に従った磁気センサーデバイス用の処理回路の第１の設計と、様々な段階での処理信号の周波数スペクトルとを示す図である。
【図６】処理要素の前に高域通過フィルタが挿入された、図５の設計の変形例を示す図である。
【図７】復調周波数が排他的論理和関数によって生成される、図６の設計の変形例を示す図である。
【図８】元のセンサー信号をフィルタリングするために第３のＲＭが使用される、図６の設計の変形例を示す図である。
【図９】励起周波数と検知周波数とが互いに接近している、図７の設計の変形例を示す図である。
【図１】
2009530602.tif 000004
【図２】
2009530602.tif 000005
【図３】
2009530602.tif 000006
【図４】
2009530602.tif 000007
【図５】
2009530602.tif 000008
【図６】
2009530602.tif 000009
【図７】
2009530602.tif 000010
【図８】
2009530602.tif 000011
【図９】
2009530602.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成20年9月17日(2008.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁化粒子の検出用の磁気センサーデバイスであって：
−  励起磁場を発生する少なくとも１つの磁場発生器；
−  前記励起磁場に反応して前記粒子によって生成された反応磁場を記録する少なくとも１つの磁気センサー素子；
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起電流を前記磁場発生器に供給する励起電源ユニット；
−  記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出する評価ユニット；
を有する磁気センサーデバイス。
【請求項２】
磁化粒子の検出用の磁気センサーデバイスであって：
−  励起磁場を発生する少なくとも１つの磁場発生器；
−  前記励起磁場に反応して前記粒子によって生成された反応磁場を記録する少なくとも１つの磁気センサー素子；
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する、励起周波数ｆ１の矩形波の励起電流を前記磁場発生器に供給する励起電源ユニット；
−  検知周波数ｆ２の矩形波の検知電流を前記磁気センサー素子に供給するセンサー電源ユニット；
−  前記磁気センサー素子に結合され、且つ励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２との間の排他的論理和演算の結果によって駆動される、少なくとも１つの復調器；
を有する磁気センサーデバイス。
【請求項３】
前記励起電源ユニットは、励起用リング変調器、励起用電流源、及び該リング変調器の出力に励起周波数ｆ１の励起電流を生じさせる励起用発振器を有し、前記リング変調器は、前記発振器によって制御され、且つ当該リング変調器の入力で前記電流源に結合されている、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項４】
検知用リング変調器、検知用電流源、及び該リング変調器の出力から前記磁気センサー素子に検知周波数ｆ２の検知電流を供給する検知用発振器を備えるセンサー電源ユニットを有し、前記リング変調器は、前記発振器によって制御され、且つ当該リング変調器の入力で前記電流源に結合されている、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項５】
前記検知用電流源は直流を供給し、且つ前記検知用発振器は検知周波数ｆ２の矩形波を供給する、ことを特徴とする請求項４に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項６】
励起周波数ｆ１及び検知周波数ｆ２は、ｐ、ｑ及びｒを奇数の整数として、関係ｐ・ｆ２≠ｑ・ｆ１±ｒ・ｆ２を満たす、ことを特徴とする請求項２乃至４の何れか一項に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項７】
励起周波数ｆ１と検知周波数ｆ２との比が、関係ｆ１：ｆ２∈［０．８；１．２］、関係ｆ１：ｆ２＞１、又は関係ｆ１：ｆ２∈［１０；１０００］の少なくとも１つを満たす、ことを特徴とする請求項２乃至４の何れか一項に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項８】
前記磁気センサー素子は、ＧＭＲ素子、ＴＭＲ素子又はＡＭＲ素子のような磁気抵抗素子を有する、ことを特徴とする請求項１に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項９】
前記検知用発振器からの第２の制御信号によって制御され、且つ入力側で前記第１の復調リング変調器の出力に結合された、第２の復調リング変調器を有する、ことを特徴とする請求項８に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１０】
前記第２の復調リング変調器の入力側に高域通過フィルタを有し、且つ／或いは前記第２の復調リング変調器の出力側に低域通過フィルタを有する、ことを特徴とする請求項９に記載の磁気センサーデバイス。
【請求項１１】
磁化粒子を検出する方法であって：
−  少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起磁場を発生する段階；及び
−  前記励起磁場に反応して前記粒子によって生成された反応磁場を記録する段階；
−  記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出する段階；
を有する方法。
【請求項１２】
前記個々の寄与分は、前記粒子群の既知のスペクトル挙動に基づいて、前記反応磁場の周波数スペクトルから抽出される、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記個々の寄与分は、個々の粒子群の応答を記述するモデル関数を前記記録された反応磁場にフィッティングすることによって抽出される、ことを特徴とする請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記モデル関数はフィッティングパラメータとして減衰時間を有する指数関数である、ことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１０の何れかに記載の磁気センサーデバイスを用いた、分子診断方法、生体サンプル分析方法、又は化学的サンプル分析方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
特許文献１は、励起磁場を発生する配線を駆動するために正弦波信号が使用される磁気バイオセンサーを開示している。
特許文献２は、ホールセンサーを用いて、正弦波磁場で励起される磁気ビーズを検出することを開示している。
非特許文献１は、磁気ビーズが正弦波磁場で励起される、ＧＭＲ素子を備えた磁気バイオセンサーに関する。
特許文献３は、少なくとも２つの周波数で磁場を用いてビーズを磁気的に励起することを開示している。出力信号内でこれらの周波数の線形結合が、適切なフィルタによって抽出される。異なる周波数は、異なる種類の磁気ビーズを識別するためではなく、ビーズに起因する信号をその他の干渉から識別するために使用される。故に、磁気ビーズの量のみが決定される。
特許文献４は、磁気粒子を励起するＤＣ磁場を発生するために永久磁石を使用し、磁気粒子をホールセンサーによって検出することを開示している。
特許文献５は、磁気ビーズを有するサンプルを正弦波磁場内に置き、粒子の反応を測定することを提案している。
特許文献６は、磁気ビーズが正弦波磁場で励起されることを開示している。ビーズの磁気飽和のため、反応信号はより高い高調波を含み、それが検出される。検知領域を流れるビーズ数を得るために検出イベントがカウントされる。
特許文献７には、例えば正弦波又は矩形波の交流磁場で磁気ビーズが励起される装置が記載されている。ビーズの応答が測定されるが、異なる種類の磁気ビーズに関して評価は行われていない。
非特許文献２は、ＧＭＲのバイオセンサーでの使用についての基礎研究に関する。実際の磁気ビーズの代わりに磁気チップ（tip）の存在が試験され、そのため、交流磁場を発生する磁場発生器は存在していない。
非特許文献３は、スピンバルブセンサーにおける磁気ビーズの検出を開示している。ビーズは正弦波の外部磁場で磁化される。
特許文献８及び特許文献９から、例えば、電磁ビーズで標識化された例えば生体分子などの分子を検出する微小流体バイオセンサーにて使用され得る、マイクロセンサーデバイスが知られている。このマイクロセンサーデバイスは、交流の正弦波磁場の生成のための配線と、磁化された固定（immobilized）ビーズにより生成される漂遊磁界の検出のための巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）とを有するセンサーアレイを備える。そして、ＧＭＲの信号はセンサー付近のビーズの数を表す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
この種の磁気センサーデバイスを用いる測定の問題点は、磁化ビーズの磁気特性が分散され、磁化ビーズの数が磁気応答と一義的な関係を有さないことである。その結果、センサーの精度が低下してしまい得る。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１０５０３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／１０２５４６号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願公開第１２６２７６６号明細書
【特許文献４】国際公開第０２／０６７００４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第８９／０２０８３号パンフレット
【特許文献６】独国特許出願公開第１０１３７６６５号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００１／０５２７６９号明細書
【特許文献８】国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０１０５４２号パンフレット
【非特許文献１】Baselt等、「BIOSENSORS  ＆  BIOELECTRONICS」、ELSEVIER  SCIENCE  PUBLISHERS、英国、1998年、第13巻、第7-8号、p.731-739
【非特許文献２】Wood等、SENSORS  AND  ACTUATORS  A、ELSEVIER  SEQUOIA  S.A.、ローザンヌ、2005年、第120巻、第1号、p.1-6
【非特許文献３】Li  Guanxiong等、JOURNAL  OF  APPLIED  PHYSICS、米国物理学会、2003年、第93巻、第10号、p.7557-7559
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
この課題は、請求項１に従った磁気センサーデバイス、請求項１１に従った方法、及び請求項１５に従った使用方法によって達成される。好適な実施形態が従属請求項にて開示される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明に従った磁気センサーデバイスは、磁化粒子の検出に役立ち、以下の要素群を有する：
−  検査領域の近傍に励起磁場を発生する少なくとも１つの磁場発生器。この磁場発生器は、例えば、マイクロセンサーの基板上の１つ又は複数の配線によって実現され得る。
−  励起磁場に反応して粒子によって生成された反応磁場を記録する少なくとも１つの磁気センサー素子。この磁気センサー素子は、特に、特許文献８又は９に記載された種類の磁気抵抗素子であってもよく、とりわけ、ＧＭＲ、ＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）、又はＡＭＲ（異方性磁気抵抗）としてもよい。更なる種類の磁気センサー素子も適用可能である。
−  その周波数スペクトル内に少なくとも２つのスペクトル成分を有する励起電流を磁場発生器に供給する“励起電源ユニット”。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
この磁気センサーデバイスは更に、記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出する評価ユニット（例えば、アナログあるいはデジタルのオンチップ回路、又は外部デジタル処理ユニット）を有する。実際に、例えば標的分子の標識として使用される磁気粒子は、例えば不可避な製造公差のために、それらの磁気特性において等しくないことが分かっている。この評価ユニットは、観測された反応磁場を異なる粒子類に割り振ること、ひいては、存在する粒子の総数を一層正確に決定することを可能にする。総体的な磁気応答に含まれる個々の粒子群の寄与分を分離することは、更に、例えば異なる種類の標的分子に異なった標識付けを行うために、異なる磁気粒子が適宜使用されるときにも活用され得る。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
この方法は更に、記録された反応磁場から、異なる特性を有する粒子群の個々の寄与分を抽出することを有する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
図１は、例えばサンプルチャンバー内の超常磁性ビーズ２、２’等、磁気的に相互作用する粒子を検出するためのバイオセンサーとしての特定用途における、本発明に従ったマイクロエレクトロニクス磁気センサーデバイス１０を例示している。磁気抵抗バイオチップ又はバイオセンサーは、感度、選択性（specificity）、集積化、使いやすさ、及びコストの点で、生体分子診断に有望な特性を有する。このようなバイオチップの例は、先述の特許文献８及び９、並びに国際公開第２００３／０５４５２３号及び第２００５／０３８９１１号に記載されている。なお、これらの文献は参照することにより本出願に組み込まれる。
【国際調査報告】
2009530602.tif 000013
2009530602.tif 000014
2009530602.tif 000015
2009530602.tif 000016