(57)【要約】【化１】2009515833.tif 000064  本発明は、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が本明細書で定義された通りである式（Ｉ）の新規な３−ピペリジン−４−イル−インドール誘導体及びその形態物、その製薬学的組成物ならびにＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態の処置、予防又は改善のためのＯＲＬ−１受容体モジュレーターとしての使用を目的とする。
2009515833.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2009515833.tif 000048
［式中、
式（Ｉ）における３位と４位の間の破線は場合により存在することができる二重結合に関する位置を示し；
ＸはＣＨ及びＮより成る群から選ばれ；
Ｒ１は水素又はそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロより成る群から選ばれる１、２、３又は４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、オキシ−Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル−ハロ、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は水素及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４は、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在する場合には１個の置換基であり、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在しない場合には２個の置換基であり、ここで各置換基はそれぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここでＣ１−８アルキルは場合によりそれぞれＣ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボニル−Ｃ１−８アルコキシより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物及びその形態物（ｆｏｒｍｓ）。
【請求項２】
ＸがＣＨである請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＮである請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が水素又はそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びニトロより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる請求項１の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である請求項１の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１−８アルキルである請求項１の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在する場合に、水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる１個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在しない場合に、それぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる２個の置換基である請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボニル−Ｃ１−８アルコキシより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
請求項１の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉａ）：
【化２】
2009515833.tif 000049
［式中、
Ｒ１は水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ３は水素及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はその形態物（ａ  ｆｏｒｍ）。
【請求項１４】
式（Ｉｂ）：
【化３】
2009515833.tif 000050
［式中、
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場
合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ４はそれぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる２個の置換基であり；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はその形態物。
【請求項１５】
式（Ｉｃ）：
【化４】
2009515833.tif 000051
［式中、
Ｒ１は水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はその形態物。
【請求項１６】
化合物がその単離された形態物である請求項１〜１５のいずれかの化合物。
【請求項１７】
化合物又はその形態物がＯＲＬ−１アゴニスト又はアンタゴニストである請求項１の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれかの化合物の有効量及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項１〜１６のいずれかの化合物及び製薬学的に許容され得る担体を混合する段階を含んでなる製薬学的組成物の調製方法。
【請求項２０】
化合物の有効量が１日当たり約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である請求項１８の製薬学的組成物。
【請求項２１】
【化５】
2009515833.tif 000052
（ａ）塩基の存在下で化合物Ａ１を化合物Ａ２と反応させて化合物Ａ３を与え、ここで塩基は化合物Ａ２の約１モル当量に等しいか又はそれより多い量で存在し；
【化６】
2009515833.tif 000053
（ｂ）化合物Ａ３を脱保護して化合物Ａ４を与え；
【化７】
2009515833.tif 000054
（ｃ）塩基の存在下で化合物Ａ４を化合物Ａ５と反応させて化合物Ａ６を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいか又はそれより多い量で存在し；そして
【化８】
2009515833.tif 000055
（ｄ）塩基の存在下で化合物Ａ６を化合物Ａ７と反応させて化合物Ａ８を与え、ここで塩基は化合物Ａ７の約１モル当量に等しいか又はそれより多い量で存在する
段階を含んでなる請求項１〜１６のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項２２】
【化９】
2009515833.tif 000056
（ａ）約１ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの範囲内の圧力を有する水素ブランケットの存在下に、約２０℃〜約６０℃の範囲内の温度で化合物Ａ３を反応させて化合物Ｂ１を与え；
（ｂ）化合物Ｂ１を脱保護して脱保護された化合物Ｂ１を与え；
（ｃ）脱保護された化合物Ｂ１を塩基の存在下で化合物Ａ５と反応させてＲ５置換された化合物Ｂ２を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在し；そして
（ｄ）Ｒ５置換された化合物Ｂ２を塩基の存在下で化合物Ａ７と反応させてＲ２置換された化合物Ｂ３を与え、ここで塩基は化合物Ａ７の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する
段階を含んでなる請求項１〜１６のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項２３】
【化１０】
2009515833.tif 000057
（ａ）塩基の存在下で化合物Ｃ１（ここでＲａは保護基又はＲ５である）を化合物Ｃ２と反応させて化合物Ｃ３を与え；そして
【化１１】
2009515833.tif 000058
（ｂ）化合物Ｃ３を化合物Ｃ４と反応させて化合物Ｃ５を与える
段階を含んでなる請求項１〜１６のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項２４】
【化１２】
2009515833.tif 000059
（ａ）塩基の存在下で化合物Ｄ１を無水物と反応させて化合物Ｄ２を与え；
【化１３】
2009515833.tif 000060
（ｂ）塩基の存在下で化合物Ｄ２をボラン化された試薬と反応させて化合物Ｄ３を与えるか；あるいは
（ｃ）化合物Ｄ２を触媒と反応させ、次いで生成物を還元して化合物Ｄ３を与え；
【化１４】
2009515833.tif 000061
（ｄ）塩基の存在下で化合物Ｄ３を無水物と反応させて化合物Ｄ４を与え；
【化１５】
2009515833.tif 000062
（ｅ）化合物Ｄ４を脱保護して脱保護された化合物Ｄ５を与え；そして
【化１６】
2009515833.tif 000063
（ｆ）塩基の存在下で化合物Ｄ５を化合物Ａ５反応させて化合物Ｄ６を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する
段階を含んでなる請求項１〜１６のいずれかの化合物の製造方法。
【請求項２５】
薬剤として用いるための請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態の処置、予防又は改善における使用のための薬剤の製造における請求項１の化合物の使用。
【請求項２７】
障害及び状態が不安、うつ病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質乱用、ニューロパシー性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、欲求（ｃｒａｖｉｎｇｓ）、糖尿病、不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動障害及びアルツハイマー病より成る群から選ばれる請求項２６の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本出願は、２００５年１０月２４日に申請された米国暫定特許出願第６０／７２９，７６６号明細書の利益を請求し、それは引用することによりその記載事項がその全体において且つすべての目的のために本明細書の内容となる。
【０００２】
本発明は、新規な３−ピペリジン−４−イル−インドール誘導体、それらを含有する製薬学的組成物ならびにＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態の処置、予防又は改善におけるそれらの使用を目的とする。
【背景技術】
【０００３】
ＯＲＬ−１（オーファンオピオイド受容体）Ｇ−タンパク質共役（Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ
ｃｏｕｐｌｅｄ）受容体は１９９４年に最初に報告され、古典的なオピオイド受容体：ＯＰ−１、ＯＰ−３及びＯＰ−２（それぞれデルタ、ミュー及びカッパ）とのその相同性に基づいて見出された。ノシセプチン受容体としても知られ、ＯＲＬ−１Ｇタンパク質共役受容体は、高い親和性でオピオイドリガンドに結合しない。ＯＲＬ−１のアミノ酸配列は、オピオイド受容体に全体的に４７％同一であり、貫膜ドメインにおいて６４％同一である（非特許文献１）。
【０００４】
ノシセプチンとして知られる内在性ＯＲＬ−１リガンドは高度に塩基性の１７アミノ酸ペプチドであり、１９９５年に組織抽出物から単離された。リガンドをマウス脳中に注入すると疼痛に対する感受性が向上したので、リガンドはノシセプチンと命名された。末端フェニルアラニン（Ｆ）及びグルタミン（Ｑ）残基がそれぞれＮ−及びＣ−末端上でペプチドにフランキングするので、リガンドはオーファニンＦＱ（ＯＦＱ）とも命名された（ＰＣＴ出願、特許文献１を参照されたい）。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体へのノシセプチン結合はｃＡＭＰ合成の阻害、電圧−ゲートカルシウムチャンネルの阻害及びカリウム伝導の活性化を引き起こす。ノシセプチンは多様な生体内薬理学的効果を生じ、それは時々、痛覚過敏及びモルヒネ−誘導無痛の阻害を含むオピオイドの効果に対抗する。ノシセプチン受容体が欠乏した突然変異マウスは、学習及び記憶の仕事においてより優れた性能を示す。これらの突然変異マウスは痛い刺激に対する正常な反応も有する。
【０００６】
ＯＲＬ−１受容体は、脳及び脊髄内を含んで人間の体全体に広く分布し／発現される。ＯＲＬ−１受容体は、脊髄の後角及び前角の両方の中に存在する。前駆体ＯＲＬ−１  ｍＲＮＡは後角の浅葉中で見出され、そこで侵害受容器の一次求心性線維が終わる。従って、ＯＲＬ−１は脊髄における侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）伝達において重要な役割を有する。最近の研究は、ノシセプチンがｉ．ｃ．ｖ．注入によりマウスに与えられると、痛覚過敏を誘導し且つ運動活動を低下させることを確証した（非特許文献２）。
【０００７】
従って、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態、例えばこれらに限られないが、不安、うつ病、パニック、痴呆、躁病、双極性障害、物質乱用、ニューロパシー性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、欲求（ｃｒａｖｉｎｇｓ）、糖尿病、不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥過活動障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病の処置、予防又は改善のため、認知又は記憶の向上のため、及び気分の安定化
のための小分子ＯＲＬ−１モジュレーターに対する必要性が残っている（非特許文献３）。
【０００８】
本明細書に記載されるある種の３−ピペリジン−４−イル−インドール中間化合物の製造のために、ＰＣＴ出願、特許文献２及び特許文献３に記載されている方法を用いた。
【特許文献１】国際公開第９７／０７２１２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２０２００１３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２０１４３１７号パンフレット
【非特許文献１】Ｎａｔｕｒｅ，３７７，１９９５年，５３２
【非特許文献２】Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１２９，２０００年，１２６１
【非特許文献３】Ｂｉｇｎａｎ  ＧＣ，Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ＰＪ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ  ＳＡ著，Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｔｏｗａｒｄｓ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ＯＲＬ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ，１５（４），２００５年，３５７−３８８
【発明の開示】
【０００９】
発明の概略
本発明は式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2009515833.tif 000003
【００１１】
の３−ピペリジン−４−イル−インドール誘導体及びその形態物（ｆｏｒｍｓ）を目的とし、式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
【００１２】
本発明のモジュレーター化合物は、ＯＲＬ−１受容体のアゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストとして有用である。式（Ｉ）の化合物は、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態の処置、予防又は改善のためのモジュレーターとして有用である。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、さらに、本発明のさらなる代表的な化合物の合成のために有用な中間体を含む。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者においてＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態を処置、予防又は改善するための
方法も目的とする。
【００１５】
発明の詳細な記述
本発明は、式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2009515833.tif 000004
【００１７】
［式中、
式（Ｉ）における３位と４位の間の破線は場合により存在することができる二重結合に関する位置を示し；
ＸはＣＨ及びＮより成る群から選ばれ；
Ｒ１は水素又はそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロより成る群から選ばれる１、２、３又は４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれＣ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、オキシ−Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、Ｃ１−８アルキル−ハロ、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；
Ｒ３は水素及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；
Ｒ４は、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在する場合には１個の置換基であり、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在しない場合には２個の置換基であり、ここで各置換基はそれぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８アシル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、ヘテロシクリル、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１もしくは２個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；且つ
ここでＣ１−８アルキルは場合によりそれぞれＣ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボニル−Ｃ１−８アルコキシより成る群
から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる］
の化合物及びその形態物を目的とする。
【００１８】
本発明の例は、製薬学的に許容され得る担体及び上記の化合物のいずれかを含んでなる製薬学的組成物である。本発明の例は、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することにより調製される製薬学的組成物である。本発明を例示するものは、上記の化合物のいずれか及び製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる製薬学的組成物の調製方法である。
【００１９】
本発明を例示するものは、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者においてＯＲＬ−１受容体により媒介される障害及び状態を処置、予防又は改善する方法である。
【００２０】
本発明の例は、上記の化合物のいずれか又は製薬学的組成物の治療的に有効な量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者において不安、うつ病、パニック、躁病、痴呆、双極性障害、物質乱用、ニューロパシー性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、欲求、糖尿病、不整脈、過敏性腸症候群、クローン病、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動障害、アルツハイマー病より成る群から選ばれる状態を処置、予防又は改善する、認知又は記憶を向上させるため、及び気分を安定化するための方法である。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の例は、ＸがＣＨである化合物を含む。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の例は、ＸがＮである化合物を含む。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ１が水素又はそれぞれＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ及びニトロより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基である化合物を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ１が水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基である化合物を含む。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ２が水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができる化合物を含む。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ３が水素である化合物を含む。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ３がＣ１−８アルキルである化合物を含む。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ４が、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在する場合に、水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる１個の置換基である化合物を含む。
【００２９】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ４が、式（Ｉ）における３位と４位の間の二重結合が存在しない場合に、それぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる２個の置換基である化合物を含む。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ５が水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−８アルキル−ハロ、Ｃ１−８アルコキシ−ハロ、アリール、オキシ−アリール、ヘテロシクリル、オキシ−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル及びオキシ−Ｃ３−１４シクロアルキルより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキルは場合によりＣ１−８アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ及びカルボニル−Ｃ１−８アルコキシより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
化合物を含む。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ５が水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる
化合物を含む。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物の例は、式（Ｉａ）：
【００３３】
【化３】
2009515833.tif 000005
【００３４】
［式中、
Ｒ１は水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ３は水素及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘ
テロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは、場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はそのある形態物を含む。
【００３５】
式（Ｉａ）の化合物の例は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５が従属的に（ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ）：
【００３６】
【表１】
2009515833.tif 000006
【００３７】
から選ばれる化合物である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物の例は、式（Ｉｂ）：
【００３９】
【化４】
2009515833.tif 000007
【００４０】
［式中、
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；Ｒ４はそれぞれ水素、ヒドロキシ及びオキシ−Ｃ１−８アシルより成る群から選ばれる２個の置換基であり；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はそのある形態物を含む。
【００４１】
式（Ｉｂ）の化合物の例は、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５が従属的に：
【００４２】
【表２】
2009515833.tif 000008
【００４３】
から選ばれる化合物である。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の例は、式（Ｉｃ）：
【００４５】
【化５】
2009515833.tif 000009
【００４６】
［式中、
Ｒ１は水素又はそれぞれハロゲン及びシアノより成る群から選ばれる１、２、３もしくは４個の置換基であり；
Ｒ２は水素、Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキルより成る群から選ばれ；場合によりＣ１−８アルキル上でそれぞれアミノ、アミノ−Ｃ１−８アルキル、ヒドロキシ
、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、アリール、ヘテロシクリル及びオキシ−ヘテロシクリルより成る群から選ばれる１、２もしくは３個の置換基で置換されていることができ；そして
Ｒ５は水素、Ｃ１−８アルキル、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アシル−ヘテロシクリル、Ｃ３−１４シクロアルキル、Ｃ１−８アルキル−Ｃ３−１４シクロアルキル、カルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキル及びＣ１−８アルキル−アリールより成る群から選ばれ、
ここでカルボニル−Ｃ３−１４シクロアルキルは場合によりＣ３−１４シクロアルキル上で１個のＣ１−８アルキル置換基で置換されていることができ、且つ
ここでＣ１−８アルキル−アリールは場合によりアリール上でＣ１−８アルキル及びオキシ−アリールより成る群から選ばれる１個の置換基で置換されていることができる］
の化合物又はそのある形態物を含む。
【００４７】
式（Ｉｃ）の化合物の例は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５が従属的に：
【００４８】
【表３】
2009515833.tif 000010
【００４９】
から選ばれる化合物である。
【００５０】
式（Ｉ）の化合物の例は：
【００５１】
【化６】
2009515833.tif 000011
【００５２】
【化７】
2009515833.tif 000012
【００５３】
【化８】
2009515833.tif 000013
【００５４】
【化９】
2009515833.tif 000014
【００５５】
【化１０】
2009515833.tif 000015
【００５６】
【化１１】
2009515833.tif 000016
【００５７】
【化１２】
2009515833.tif 000017
【００５８】
【化１３】
2009515833.tif 000018
【００５９】
から選ばれる化合物を含む。
【００６０】
化学的定義
本明細書で用いられる場合、以下の用語は以下の意味を有する：
「Ｃ１−８アルキル」という用語は、単独で用いられてももしくは置換基の一部として用いられても、規定される数の炭素原子を有する飽和分枝鎖状もしくは直鎖状１価炭化水素基又はアルキルジイル連結基を意味し、ここで基は１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導され、アルキルジイル連結基は鎖中の２個の炭素原子のそれぞれからの１個の水素原子の除去により誘導される。「Ｃ１−８アルキル」という用語は、線状又は分枝鎖状配置における１〜８個の炭素原子を有する基を指す。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルなどが含まれるが、これらに限られない。態様には、例えばアルキル基、Ｃ１−８アルキル又はＣ１−４アルキルが含まれる。アルキル及びアルキルジイル基は、末端炭素原子を介してか又は鎖内の炭素原子を介してコア分子に結合することができる。類似して、利用できる原子価が許す場合には、いずれの数の可変置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ）もアルキル又はアルキルジイル基に結合することができる。
【００６１】
「Ｃ１−８アルコキシ」という用語は、単独で用いられてももしくは置換基の一部として用いられても、アルコール基のヒドロキシド酸素部分からの水素原子の除去により誘導されるアルキル又はアルキルジイルアルコール基を意味する。典型的な態様には、例えばアルコキシ基、Ｃ１−８アルコキシ又はＣ１−４アルコキシが含まれる。例えば「Ｃ１−８アルコキシ」は特定的に、基メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどを含む。上記の通り、アルコキシ基は類似してコア分子に結合し、且つ示される場合にはさらに置換されていることができる。
【００６２】
「Ｃ３−１４シクロアルキル」という用語は、単独で用いられてももしくは置換基の一部として用いられても、飽和もしくは部分的不飽和環状炭化水素環系を意味する。例にはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルキル、Ｃ５−１２シクロアルキル、Ｃ９−１３シクロアルキルなどが含まれる。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、フルオレニル、アセナフテニルなどが含まれるが、これらに限られない。
【００６３】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独で用いられてももしくは置換基の一部として用いられても、環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される飽和、部分的に不飽和又は完全に不飽和の環状環基を意味し、且つその中で１個もしくはそれより多い環炭素原子はＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２から選ばれるヘテロ原子である。態様には、環の１、２、３もしくは４個のメンバーが窒素原子であるか、又は環の０、１、２もしくは３個のメンバーが窒素原子であり、１個のメンバーが酸素もしくは硫黄原子である環が含まれる。
【００６４】
典型的な飽和もしくは部分的不飽和ヘテロシクリル基にはオキシラニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２−ピロリニル又は３−ピロリニルを含む）、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、２−イミダゾリニル（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルとも呼ばれる）、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、テトラゾリル、ピラン、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニル、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼパニル、テトラヒドロ−フリル、テトラヒドロ−チエニル、テトラヒドロ−ピラニル、テトラヒドロ−ピリダジニル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルとも呼ばれる）、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルなどが含まれ、これらに限られない。
【００６５】
典型的な完全に不飽和のヘテロシクリル基にはフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニルなどが含まれ、これらに限られない。
【００６６】
「アリール」という用語は、単独で用いられてももしくは置換基の一部として用いられても、環系の１個の炭素原子からの１個の水素原子の除去により誘導される完全に不飽和の環状環基を意味する。典型的なアリール基にはフェニル、ナフタレニル、インデニル、アズレニル、アントラセニル、ビフェニルなどが含まれ、これらに限られない。
【００６７】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−８アシルは式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる場合、アミノは式：−ＮＨ２の基を意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる場合、アミノ−Ｃ１−８アルキルは式：−ＮＨ−Ｃ１−８アルキル又はＮ（Ｃ１−８アルキル）２の基を意味する。
【００７０】
本明細書で用いられる場合、カルボニルは式：−Ｃ（Ｏ）−の連結基を意味する。
【００７１】
本明細書で用いられる場合、カルボニル−Ｃ１−８アルコキシは式：−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【００７２】
本明細書で用いられる場合、オキシ−アリール、オキシ−ヘテロシクリル及びオキシ−Ｃ３−８シクロアルキルはそれぞれ式：−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロシクリル又は−Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキルの基を意味する。
【００７３】
本明細書で用いられる場合、ハロゲン又はハロは基クロロ、ブロモ、フルオロ又はヨードを意味する。
【００７４】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−８アルキル−ハロは式：−Ｃ１−８アルキル（ハロ）１−３の基を意味し、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを含む。
【００７５】
本明細書で用いられる場合、Ｃ１−８アルコキシ−ハロは式：−Ｃ１−８アルコキシ（ハロ）１−３の基を意味し、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなどを含む。
【００７６】
本明細書で用いられる場合、オキシ−Ｃ１−８アシルは式：−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキルの基を意味する。
【００７７】
「置換された」という用語は、利用可能な原子価により許される量の置換基を用いて、基内の１個もしくはそれより多い水素原子を独立して置き換えることを意味する。
【００７８】
「従属的に選ばれる」という用語は、可変構造（ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｖａｒｉａｂｌｅｓ）が示される組み合わせにおいて規定されることを意味する。
【００７９】
一般に、本開示を通じてＩＵＰＡＣ命名規則が用いられる。
【００８０】
化合物の形態物
「形態物」及び「その形態物」という用語は、本発明の化合物が種々の塩、立体異性体、結晶、溶媒和物、エステル、プロドラッグ又は活性代謝産物形態で存在し得ることを意味する。本発明は、本質的に純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物及び互変異性体の形態における活性化合物を含むすべてのそのような化合物の形態物を包含する。
【００８１】
本発明の化合物は、製薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。薬剤における使用のために、本発明の化合物の「製薬学的に許容され得る塩」は、無毒性の酸性／アニオン性又は塩基性／カチオン性塩の形態を指す。
【００８２】
製薬学的に許容され得る酸性／アニオン性塩にはアセテート、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、ビカーボネート、ビタルタレート、ブロミド、カルシウムエデテート、カムシレート、カーボネート、クロリド、シトレート、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エシレート、フマレート、グリセプテート、グルコネート、グルタメート、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトエート、ヨーダイド、イセチオネート、ラクテート、ラクトビオネート、マレート、マレエート、マンデレート、メシレート、メチルブロミド、メチルナイトレート、メチルサルフェート、ムケート、ナプシレート、ナイトレート、パモエート、パントテネート、ホスフェート／ジホスフェート、ポリガラクツロネート、サリチレート、ステアレート、サブアセテート、スクシネート、サルフェート、タンネート、タルタレート、テオクレート、トシレート及びトリエチオダイド塩が含まれる。
【００８３】
有機又は無機酸にはヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、シュウ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸も含まれ、これらに限られない。
【００８４】
製薬学的に許容され得る塩基性／カチオン性塩はアルミニウム、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、アンモニア、ベンザチン、ｔ−ブチルアミン、カルシウム、カルシウムグルコネート、カルシウムヒドロキシド、クロロプロカイン、コリン、コリンビカーボネート、コリンクロリド、シクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、リチウム、ＬｉＯＭｅ、Ｌ−リシン、マグネシウム、メグルミン、ＮＨ３、ＮＨ４ＯＨ、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ピペリジン、カリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウムヒドロキシド（水性）、プロカイン、キニン、ナトリウム、ナトリウムカーボネート、ナトリウム−２−エチルヘキサノエート、ナトリウムヒドロキシド、トリエタノールアミン又は亜鉛を含み、これらに限られない。
【００８５】
本発明の化合物の製造方法のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の敏感なもしくは反応性の基を保護することが必要であるか及び／又は望ましいかも知れない。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されているもののような通常の保護基により達成され得る。当該技術分野において既知の方法を用い、続く簡便な段階に保護基を除去することができる。
【００８６】
本発明は、種々の異性体の化合物及びそれらの混合物を含む。「異性体」という用語は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的性質が異なる化合物を指す。そのような物質は同じ数及び種類の原子を有するが、構造において異なる。構造的相違は、構成における相違（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力における相違（立体異性体）であることができる。
【００８７】
「立体異性体」という用語は、それらの原子の空間的配置において異なる同じ構成の異性体を意味する。エナンチオマー及びジアステレオマーは、不斉的に置換された炭素原子がキラル中心として働く立体異性体である。
【００８８】
「キラル」という用語は、その鏡像の上に重ねることができない分子を意味し、対称の軸及び面又は中心がないことを意味する。「エナンチオマー」という用語は、互いの鏡像であるが、重ねることができない１対の分子種の１つを意味する。「ジアステレオマー」という用語は、鏡像として関連付けられない立体異性体を意味する。記号「Ｒ」及び「Ｓ」は、キラル炭素原子の回りの置換基の立体配置を示す。
【００８９】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」という用語は、等モル量の２つのエナンチオマー種の化合物を意味し、ここで化合物は光学活性がない。「光学活性」という用語は、キラル分子又はキラル分子の非−ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度を指す。
【００９０】
「幾何異性体」という用語は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環又は架橋二環式系に関する置換基原子の配向が異なる異性体を指す。炭素−炭素二重結合の各側上の置換基原子（Ｈ以外）はＥ又はＺ立体配置にあることができる。「Ｅ」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に関して反対側上にある。「Ｚ」立体配置において、置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側上に配向している。
【００９１】
異性体記述字（ｉｓｏｍｅｒｉｃ  ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒｓ）（「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」及び「Ｚ」）は、コア分子に対する原子の立体配置を示し、文献において定義された通りに用いられることが意図されている。
【００９２】
本発明の化合物を異性体−特異的合成により個々の異性体として製造することができるか、あるいは異性体混合物から分割することができる。通常の分割法は、光学的に活性な塩の形成のための光学的に活性な酸（又は塩基）を用いる異性体対の各異性体の遊離の塩基（又は遊離の酸）の組み合わせ（分別結晶化及び遊離の塩基の再生が続く）、適したキラル助剤との反応による異性体対のそれぞれの異性体のエステル又はアミドの形成（分別結晶化又はクロマトグラフィー分離及びキラル助剤の除去が続く）又は種々の周知のクロマトグラフィー法を用いる中間体又は最終的生成物の異性体混合物の分離を含む。
【００９３】
さらに、本発明の化合物は１種もしくはそれより多い多形相又は非晶質結晶形を有し得る。該形態物は本発明の範囲内に含まれる。さらに化合物のいくつかは、例えば水（すなわち水和物）又は通常の有機溶媒と溶媒和物を形成することができる。該溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。
【００９４】
治療的使用
式（Ｉ）の化合物はＯＲＬ−１受容体のモジュレーターであり、約５０μＭもしくはそれ未満、約２５μＭもしくはそれ未満、約１５μＭもしくはそれ未満、約１０μＭもしくはそれ未満、約５μＭもしくはそれ未満、約１μＭもしくはそれ未満、約０．５μＭもしくはそれ未満、約０．２５μＭもしくはそれ未満あるいは約０．１μＭもしくはそれ未満の範囲内のＩＣ５０（５０％阻害濃度）又はＥＣ５０（５０％有効濃度）を有する。
【００９５】
従って本発明のモジュレーター化合物は、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害又は状態の処置、予防もしくは改善のために、ＯＲＬ−１受容体のアゴニスト、逆アゴニスト又はアンタゴニストとして有用である。
【００９６】
本発明は、受容体を１種もしくはそれより多い化合物と接触させることを含んでなる、ＯＲＬ−１受容体活性を媒介するための式（Ｉ）の化合物の使用方法を含む。
【００９７】
本発明はさらに、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的組成物の有効量を患者に投与することを含んでなる、必要のある患者においてＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態を処置、予防もしくは改善するための方法を目的とする。
【００９８】
方法の例は、薬剤の形態で式（Ｉ）の化合物又はその組成物の有効量を患者に投与することを含む。結局、本発明は薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用を包含する。
【００９９】
方法の例は、マーカーとしての式（Ｉ）の化合物の使用を含み、ここで化合物は放射性リガンド（ジューテリウム、トリチウムなどから選ばれる）のようなリガンドで標識される。
【０１００】
本発明は、前記の方法のいずれかにおいて挙げられた障害又は状態のいずれかの処置、予防又は改善用の薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用を含む。
【０１０１】
「処置、予防又は改善」という用語は、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害又は状態の根絶を助長するか、その進行を妨げるか、又はその停止（ｓｔａｓｉｓ）を促進することを含み、これらに限られない。
【０１０２】
前記の方法は、本発明の化合物が、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態、例えばこれらに限られないが不安、うつ病、パニック、痴呆、躁病、双極性障害、物質乱用、ニューロパシー性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、片頭痛、喘息、咳、精神病、精神分裂病、てんかん、高血圧、肥満、摂食障害、欲求、糖尿病、不整脈、過敏性腸症候群、クローン病
、尿失禁、副腎障害、注意欠陥障害、注意欠陥過活動障害又はアルツハイマー病の処置、予防又は改善のために治療的に有用であり、且つさらに認知又は記憶の向上のため、及び気分の安定化のために有用であることを意図している（ｃｏｎｔｅｍｐｌａｔｅ）。
【０１０３】
本発明の方法に関し、「投与する」という用語は、特定的に開示される化合物あるいはある種の本化合物に関して特定的に開示されていなくても、明らかに本発明の範囲内に含まれる化合物又はそのプロドラッグを用いて本明細書に記載される障害又は状態を処置、改善又は予防するための手段を指す。
【０１０４】
そのような方法は、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物又はその組成物もしくは薬剤の有効量を、治療の経過の間の異なる時点に、又は組み合わされた形態で同時に予防的もしくは治療的に投与することを含む。予防的投与を、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害又は状態に特徴的な症状が現れる前に行い、疾患又は障害を予防するか、あるいはまたその進行を遅らせることができる。従って本発明はすべてのそのような同時又は交互処置の管理を包含すると理解されるべきであり、「投与する」という用語はそれに従って解釈されるべきである。
【０１０５】
「プロドラッグ」という用語は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容され得る形態物の代謝前駆体を指す。一般にプロドラッグは化合物の官能基誘導体であり、それは患者に投与される時には不活性であり得るが、生体内で容易に活性な代謝産物化合物に転換され得る。
【０１０６】
「活性代謝産物」という用語は、製薬学的に許容され得、且つ有効である化合物の代謝産物を指す。適したプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための通常の方法は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。
【０１０７】
本明細書で用いられる「患者」という用語は、処置、観察又は実験の対象であり、且つＯＲＬ−１受容体が媒介する障害又は状態あるいはＯＲＬ−１受容体が媒介する活性に関連する障害又は状態を発現する危険にある（又は発現し易い）患者、例えば動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくは人間を指す。
【０１０８】
「有効量」という用語は、組織系、動物又は人間において研究者、獣医、医師又は他の臨床医が求めている生物学的又は医学的反応（例えばＯＲＬ−１受容体の活性の調節）を引き出す化合物又は組成物の量を指し、反応には処置されている障害又は状態の症状の処置、予防又は改善が含まれる。
【０１０９】
そのような方法において例となる式（Ｉ）の化合物の有効量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１１０】
「組成物」という用語は、本発明の化合物を含有する製品（ｐｒｏｄｕｃｔ）、例えば規定される量における規定される成分ならびに規定される量における規定される成分のそのような組み合わせから直接又は間接的に生ずるいずれかの生成物を含んでなる製品を指す。
【０１１１】
「薬剤」という用語は、ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害又は状態の処置、予防又は改善における使用のための生成物を指す。
【０１１２】
「製薬学的に許容され得る」という用語は、本発明の組成物又は薬剤の調製における使用に十分な純度及び質のものであり、且つ適切に動物又は人間に投与される場合に不利な
、アレルギー性の、又は他の困った反応を生じない分子本質（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ）及び組成物を指す。人間における使用（臨床的及び店頭）ならびに獣医学的使用の両方は等しく本発明の範囲内に含まれるので、製薬学的に許容され得る調剤は人間における使用又は獣医学的使用のための組成物又は薬剤を含む。
【０１１３】
製薬学的組成物
本発明の例は、１種もしくはそれより多い式（Ｉ）の化合物及び／又は１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得るその形態物ならびに１種もしくはそれより多い製薬学的に許容され得る賦形剤の混合物を含んでなる製薬学的組成物を含む。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物に関する製薬学的に許容され得る形態物は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容され得る塩、エステル、プロドラッグ又は活性代謝産物を含む。
【０１１５】
本発明に従う製薬学的組成物は、式Ｉの化合物の代わりにかもしくはそれに加えて、式Ｉの化合物の製薬学的に許容され得る塩あるいはそのような化合物もしくは塩のプロドラッグ又は製薬学的に活性な代謝産物を活性成分として含むことができる。
【０１１６】
本発明はさらに、１種もしくはそれより多い本化合物及び場合により製薬学的に許容され得る担体を混合することを含んでなる組成物又は薬剤の調製方法の使用を含み；且つそのような方法から得られる組成物又は薬剤を含む。意図されている方法は、通常の及び通常でない製薬学的方法の両方を含む。
【０１１７】
組成物又は薬剤は、静脈内（ボーラス及び輸液の両方）、経口的、鼻的、経皮的、閉塞（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）を伴うか又は伴わない局所的ならびに腹膜内、皮下、筋肉内、腫瘍内又は非経口的注入を含むがこれらに限られない投与の様式を実施するための多様な形態をとることができる。
【０１１８】
組成物又は薬剤は、経口的、非経口的、鼻内、舌下又は直腸的あるいは吸入又は吹入による投与のために；錠剤、丸薬、カプセル、粉剤、顆粒剤、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁剤、計量エアゾール又は液体スプレー、滴剤、アンプル、自動−注入装置又は座薬のような投薬単位にあることができる。
【０１１９】
経口的投与に適した組成物又は薬剤には、丸薬、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ即時放出型、時間調節放出型及び徐放性調剤を含む）、顆粒剤及び粉剤のような固体形態物；ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のような液体形態物が含まれる。
【０１２０】
非経口的投与のために有用な形態物には無菌の溶液、乳剤及び懸濁剤が含まれる。さらに組成物又は薬剤を、適した鼻内ビヒクルの局所的使用を介して鼻内形態で、又は例えば当該技術分野における通常の熟練者に周知の形態の経皮的皮膚パッチを用いて経皮的経路を介して投与することができる。
【０１２１】
有利には、式（Ｉ）の化合物を１日に１回の投薬量において投与することができるか、あるいは１日の全投薬量を１日に２、３又は４回の分割された投薬量において投与することができる。あるいはまた、組成物又は薬剤は週に１回又は月に１回の投与に適した形態で存在することができ；例えば活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩を適応させて、筋肉内注入のためのデポ剤を与えることができる。
【０１２２】
組成物又は薬剤を含有する投薬形態物（錠剤、カプセル、粉剤、注入剤、座薬、こさじ一杯など）は、上記の通りに治療的又は予防的に有効であるのに必要な有効量の活性成分
を含有する。
【０１２３】
組成物又は薬剤は、約０．００１ｍｇ〜約５０００ｍｇ（好ましくは約０．００１〜約５００ｍｇ）の活性化合物又はそのプロドラッグを含有することができ、必要のある患者に関して選ばれる投与の様式に適したいずれの形態に構成されることもできる。意図される有効量は１日当たり体重のｋｇにつき約０．００１ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であることができる。好ましくは、範囲は１日当たり体重のｋｇにつき約０．００３〜約１００ｍｇである。最も好ましくは、範囲は１日当たり体重のｋｇにつき約０．００５〜約１５ｍｇである。組成物又は薬剤を１日当たり約１〜約５回の投薬管理に従って投与することができる。
【０１２４】
経口的投与のために、組成物又は薬剤は、好ましくは処置されるべき患者への投薬量の症状的調整のために、例えば０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０及び５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤又はカプセルの形態にある。
【０１２５】
最適投薬量は、処置されている特定の患者に関連する因子（例えば年令、体重、食事及び投与の時間）、処置されている状態の重度、用いられている化合物、投与の様式及び調製物の濃度に依存して変るであろう。毎日の投与又は周期後投薬（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）の使用を採用することができる。
【０１２６】
合成法
本発明の代表的な化合物を下記に記載する一般的な合成スキームに従って合成することができ、続く特定の合成実施例においてさらに特定的に例示する。一般的なスキーム及び特定の実施例は例として与えられ；本発明は表現される化学反応及び条件により制限されるとみなされるべきではない。
【０１２７】
示される場合を除いて、スキーム及び実施例中で用いられる出発材料及び中間体は、十分に当該技術分野に詳しい人間の通常の熟練内の既知の方法により製造される。実施例の反応のいずれかにおいて得られる収率を最適化する試みは成されなかった。当該技術分野における熟練者は、材料、溶媒、試薬、反応条件などにおける慣例的な変動を介して、そのような収率をいかにして向上させるかも知っているであろう。
【０１２８】
当該技術分野における熟練者には、与えられる反応のために多様な溶媒又はその混合物を用いることができることならびに特定の溶媒又は溶媒系の開示は、本発明の化合物の製造方法への可能な慣例的な変動の範囲への制限として働くように意図されてはいないことがわかるであろう。
【０１２９】
いずれかの特定の合成実施例において合成生成物が「残留物」として記載される場合、用語の使用。「残留物」という用語は、反応生成物が単離される物理的状態の記述への制限として意図されてもおらず、例えば固体、油、泡、ゴム、シロップなどを含み得ることが当該技術分野における通常の熟練者に理解されるであろう。
【０１３０】
本発明の記述において用いられる用語は通常用いられ、且つ当該技術分野における熟練者に既知である。本明細書で用いられる場合、以下の略語は示される意味を有する：
略語                                意味                                        
ＢＯＣ又はＢｏｃ                    ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−
ＣＢｚ                              ベンジルオキシカルボニル（Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−）
ＤＣＣ                              Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                              ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ              ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ                              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                            ジメチルスルホキシド
ＥＧＴＡ                            エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミ
ノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ酢酸
Ｆｍｏｃ                            ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＡＴＵ                            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）
−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ                            １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＫＯ−ｔ−Ｂｕ                      カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＨＭＤＳ                        リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ                        ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３                ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド
ＮＡＨ                              水素化アルミニウムナトリウム
ＮＭＰ                              Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＭｅＯＮａ                          ナトリウムメトキシド
ＴＥＡ                              トリエチルアミン
ＴＦＡ                              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                              テトラヒドロフラン
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ又はＴｒｉｓ−Ｃｌ  トリス［ヒドロキシメチル］アミノメチルヒドロ
クロリド
【０１３１】
スキームＡ
式（Ｉ）の代表的な化合物をスキームＡの方法に従って製造することができる。
【０１３２】
【化１４】
2009515833.tif 000019
【０１３３】
化合物Ａ１を塩基（例えばＫＯＨ、ＮａＯＨなど）の存在下で、化合物Ａ２の溶液（ここでＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中においてＰＧは適した窒素保護基、例えばＢｏｃ、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルなどである）と反応させて化合物Ａ３を与え、ここで塩基は化合物Ａ２の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１３４】
【化１５】
2009515833.tif 000020
【０１３５】
化合物Ａ３を当該技術分野における熟練者に既知の方法を用いて脱保護し、化合物Ａ４を与えることができる。例えばＰＧがＢｏｃである場合、化合物Ａ３を酸（例えばＴＦＡ、ＨＣｌなど）と反応させる。
【０１３６】
【化１６】
2009515833.tif 000021
【０１３７】
化合物Ａ４を塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で化合物Ａ５の溶液（ここでＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような有機溶媒中においてＺは適した離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである）と反応させ、化合物Ａ６を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１３８】
例えばＲ５−Ｚがアルデヒド又はケトンである場合、化合物Ａ４を還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＢＨ３）ＣＮなど）の存在下で化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ａ６を与える。
【０１３９】
例えばＲ５−Ｚがカルボン酸又は酸塩化物である場合、化合物Ａ４をカップリング剤（例えばＨＡＴＵ、ＤＣＣなど）の存在下で化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ａ６を与える。
【０１４０】
【化１７】
2009515833.tif 000022
【０１４１】
化合物Ａ６を塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で化合物Ａ７の溶液（ここでＴＨＦ、ＮＭＰ、ＤＭＦなどのような有機溶媒中においてＹは適した離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである）と反応させて化合物Ａ８を与え、ここで塩基は化合物Ａ７の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１４２】
スキームＢ
式（Ｉ）の代表的な化合物をスキームＢの方法に従って製造することができる。
【０１４３】
【化１８】
2009515833.tif 000023
【０１４４】
化合物Ａ３の溶液（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのような有機溶媒中）を、約１ｐｓｉ〜約６０ｐｓｉの範囲内の圧力を有する水素ブランケットの存在下に、約２０℃〜約６０℃の範囲内の温度において触媒（例えばＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ２など）と反応させて化合物Ｂ１を与える。
【０１４５】
スキームＡの方法を用いて化合物Ｂ１を脱保護し、塩基の存在下で化合物Ａ５の溶液と反応させてＲ５置換された化合物Ｂ２を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１４６】
スキームＡの方法を用い、化合物Ｂ２を塩基（例えばＮａＨ、ＫＨ、ナトリウムトリメチルシリルアミド、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳなど）の存在下で化合物Ａ７の溶液と反応させてＲ２置換された化合物Ｂ３を与え、ここで塩基は化合物Ａ７の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１４７】
スキームＣ
式（Ｉ）の代表的な化合物をスキームＣの方法に従って製造することができる。
【０１４８】
【化１９】
2009515833.tif 000024
【０１４９】
化合物Ｃ１（ここでＲａはＰＧ又はＲ５である）を塩基（例えばＮａＨ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＭＤＳ、ＬｉＨＭＤＳなど）の存在下で化合物Ｃ２の溶液（ここ
でＮＭＰ、ＤＭＦ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中においてＷは適した離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである）と反応させて化合物Ｃ３を与える。
【０１５０】
【化２０】
2009515833.tif 000025
【０１５１】
化合物Ｃ３を化合物Ｃ４の溶液（メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、ＴＨＦなどのような有機溶媒中）と反応させて化合物Ｃ５を与える。
【０１５２】
スキームＤ
式（Ｉ）の代表的な化合物をスキームＤの方法に従って製造することができる。
【０１５３】
【化２１】
2009515833.tif 000026
【０１５４】
化合物Ｄ１の溶液（ここでＤＣＭ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中においてＰＧ１は適した窒素保護基である）を塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）の存在下で無水物（例えばＢｏｃ、ＣＢｚ、Ｆｍｏｃ、ベンズヒドリル、トリフェニルメチル、４−メトキシベンジル、ベンゾイルなど）と反応させて化合物Ｄ２（ここでＰＧ２は適した窒素保護基である）を与える。
【０１５５】
【化２２】
2009515833.tif 000027
【０１５６】
化合物Ｄ２の溶液（ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどのような有機溶媒中）を塩基（例えば水酸化ナトリウム／過酸化水素、水酸化カリウム、オキソン、水など）の存在下でボラン化された試薬（例えばボランジメチルスルフィド、ボラン−ＴＨＦ錯体、水素化ホウ素ナトリウム／三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレートなど）と反応させ、化合物Ｄ３（ここでＲ４は存在する）を与える。
【０１５７】
あるいはまた、化合物Ｄ２の溶液（ｔ−ＢｕＯＨ／水などのような有機溶媒中）を触媒（例えば四酸化オスミウムなど）と反応させ、次いで還元剤の溶液（例えばＥｔＯＨ、ＭｅＯＨなどのような有機溶媒中のラネイニッケルなど）を用いて還元し、化合物Ｄ３を与える。
【０１５８】
【化２３】
2009515833.tif 000028
【０１５９】
化合物Ｄ３の溶液（ＤＣＭ、ＴＨＦなどのような有機溶媒中）を塩基（例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど）の存在下で無水物（例えば無水酢酸、イソ酪酸無水物、安息香酸無水物など）と反応させて化合物Ｄ４（ここでＯ−ＰＧ３部分はＲ４と同一空間に広がり（ｃｏｅｘｔｅｎｓｉｖｅ）、且つここでＰＧ３は適した酸素保護基である）を与える。
【０１６０】
【化２４】
2009515833.tif 000029
【０１６１】
当該技術分野における熟練者に既知の方法を用いて化合物Ｄ４を脱保護し、化合物Ｄ５を与えることができる。例えばＰＧ１及びＰＧ２のいずれか又は両方がＢｏｃである場合、化合物Ｄ４を酸（例えばＴＦＡ、ＨＣｌなど）と反応させる。
【０１６２】
【化２５】
2009515833.tif 000030
【０１６３】
スキームＡの方法を用い、化合物Ｄ５を塩基（例えばＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ピリジン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で化合物Ａ５の溶液（ここでＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどのような有機溶媒中においてＺは適した離脱基、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレートなどである）と反応させて化合物Ｄ６を与え、ここで塩基は化合物Ａ５の約１モル当量に等しいかもしくはそれより多い量で存在する。
【０１６４】
例えばＲ５−Ｚがアルデヒド又はケトンである場合、化合物Ｄ５を還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、Ｎａ（ＢＨ３）ＣＮなど）の存在下で化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ｄ６を与える。
【０１６５】
例えばＲ５−Ｚがカルボン酸又は酸塩化物である場合、化合物Ｄ５をカップリング剤（例えばＨＡＴＵ、ＤＣＣなど）の存在下で化合物Ａ５の溶液と反応させて化合物Ｄ６を与える。
【０１６６】
【化２６】
2009515833.tif 000031
【０１６７】
化合物Ｄ６を当該技術分野における熟練者に既知の方法を用いて脱保護し、化合物Ｄ７を与えることができる。例えばＰＧ３保護基がアシルである場合、化合物Ｄ６を塩基（例えばＭｅＯＮａ、ＮａＯＨなど）と反応させる。
【０１６８】
以下の実施例は本発明の理解を助けるために示され、前記の請求項において示された本発明をいかようにも制限することは意図されておらず、そのようにみなされるべきではない。
【実施例】
【０１６９】
実施例１
５−フルオロ−３−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１）
【０１７０】
【化２７】
2009515833.tif 000032
【０１７１】
５−フルオロ−１Ｈ−インドール化合物１ａ（５．０ｇ，３６．９ミリモル）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（１４．７４ｇ，７３．９ミリモル）をメタノール中に溶解した。窒素雰囲気下で水酸化カリウム（８．３ｇ，１４８ミリモル）を加え、混合物を１６時間加熱還流した。次いで反応混合物を氷水及びメタノール／ＤＣＭ（１０／９０）を用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗泡を与えた。粗泡を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｃを固体として与えた。
【０１７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３９Ｈｚ  ＆  １０．２５Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ  ＆  ８．８Ｈｚ），７．２１−７．２０  １Ｈ，ｍ），６．９９−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．６５（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５４（１Ｈ，ｍ），１．５（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３９．２（ＭＮａ）＋。
【０１７３】
【化２８】
2009515833.tif 000033
【０１７４】
化合物１ｃを無水エタノール（１０５ｍＬ）中に溶解し、混合物を、触媒として二酸化白金（０．９ｇ）を用いてＰａｒｒ器において水素化した（Ｈ２，６０ｐｓｉ）。２４時間後、セライトのパッドを介して反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｄを固体として与えた。
【０１７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２８−
７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０−６．９９（１Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９３−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．０２−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５７（２Ｈ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３７．４（ＭＮａ）＋。
【０１７６】
【化２９】
2009515833.tif 000034
【０１７７】
化合物１ｄ（４．０ｇ，１２．５６ミリモル）を乾燥塩化メチレン（６０ｍＬ）中に溶解した。０℃でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加え、混合物を０℃で２時間攪拌した。次いで反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液及びＤＣＭを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて、５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｅを泡として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９．１（ＭＨ）＋
【０１７８】
【化３０】
2009515833.tif 000035
【０１７９】
化合物１ｅ（０．１２ｇ，０．５５ミリモル）及びナフタレン−１−カルバルデヒド化合物１ｆ（０．１０３ｇ，０．６６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）及び乾燥１，２−ジクロロエタン（１．０ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（０．１７４ｇ，０．８２ミリモル）を、窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及びＤＣＭを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（２．０％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物１を泡として与えた。
【０１８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８６−７．７７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４−６．８９（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．０９−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．０−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．１（ＭＨ）＋。
【０１８１】
実施例２
５−フルオロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物２）
実施例１の方法に従い、８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物２ａを用いて表題化合物を製造し、化合物２を固体として与えた。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ  ＆  ７．９８Ｈｚ），７．７１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．２２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９３−６．８８（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．０１−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．４（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３．２（ＭＨ）＋。
【０１８３】
実施例３
３−（１−シクロオクチルメチル）−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物３）
実施例１の方法に従い、シクロオクタンカルバルデヒド化合物３ａ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１，５７（６），９８１−９８６）を用いて表題化合物を製造し、化合物３をゴムとして与えた。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），６．９４−６．８９（１Ｈ，ｍ），３．０−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．１５−１．９７（６Ｈ，ｍ），１．８４−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２７−１．１８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４３．２（ＭＨ）＋。
【０１８５】
実施例４
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物４）
アセナフテン−１−オール化合物４ａ（８８ミリモル）をジエチルエテール（１５０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。次いで三臭化リン（３．２ｍＬ，３５ミリモル）を窒素雰囲気下でゆっくり加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃に冷却した。反応混合物を水及びジエチルエーテルを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂを黄色の固体として与えた。
【０１８６】
化合物４ｂ（０．２５８ｇ，１．１ミリモル）及び５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｅ（０．１２１ｇ，０．５５ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．２３ｇ，１．６６ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、混合物を窒素雰囲気下に４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３．５％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物４を固体として与えた。
【０１８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０１（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．８９（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．０５−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．２（ＭＨ）＋。
【０１８８】
実施例５
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１−ベンジル−６−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５）
１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ（０．０５７ｇ，０．２４ミリモル）及び１−ベンジル−６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物５ａ（０．０４ｇ，０．１２ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．０５１ｇ，０．３７ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、混合物を窒素雰囲気下に４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物５を固体として与えた。
【０１８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．０８−７．０１（３Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），４．９８−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９６−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５５（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．６９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．１（ＭＨ）＋。
【０１９０】
実施例６
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール（化合物６）
１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ（０．０７６ｇ，０．３３ミリモル）及び５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物６ａ（０．０４１ｇ，０．１６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．０５１ｇ，０．３７ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、混合物を窒素雰囲気下に４５℃で１８時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物６を固体として与えた。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．８９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ  ＆  ８．５０Ｈｚ），４．９６−４．９４（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．３５（２，ｍ），３．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２１Ｈｚ），２．９４−２．９１（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．５４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０１．２（ＭＨ）＋。
【０１９２】
実施例７
１−ベンジル−６−クロロ−３−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物７）
実施例１の方法に従い、ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物１ｆ及び１−ベンジル−６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物５ａを用いて表題化合物を製造し、化合物７を固体として与えた。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ），７．８６−７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．５５−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．３２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），７．０７−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｓ），３．０８−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２６−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５．１（ＭＨ）＋。
【０１９４】
実施例８
１−ベンジル−６−クロロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物８）
実施例１の方法に従い、８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物２ａ及び１−ベンジル−６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物５ａを用いて表題化合物を製造し、化合物８を油として与えた。
【０１９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．８０Ｈｚ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），７．４１−７．２５（６Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），７．０７−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．１３（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．５８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７９．１（ＭＨ）＋。
【０１９６】
実施例９
１−ベンジル−６−クロロ−３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物９）
実施例１の方法に従い、シクロオクタンカルバルデヒド化合物３ａ及び１−ベンジル−６−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物５ａを用いて表題化合物を製造し、化合物９を油として与えた。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ），７．３３−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０８−７．０２（３Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），３．０１−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．８７−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２８−１．１９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．２（ＭＨ）＋。
【０１９８】
実施例１０
５−クロロ−２−メチル−３−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１０）
実施例１の方法に従い、ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物１ｆ及び５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物６ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１０を油として与えた。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７−８．３５（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．６３−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８５Ｈｚ  ＆  ８．５０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｂｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．２５−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１０（４Ｈ，ｍ），１．７１−１．５７（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９．２（ＭＨ）＋。
【０２００】
実施例１１
５−クロロ−２−メチル−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物１１）
実施例１の方法に従い、８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物２ａ及び５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物６ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１１を油として与えた。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ
＆  ７．８Ｈｚ），７．７３−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ），７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．１５−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ  ＆  ８．５Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．１７（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．０２（２Ｈ，ｍ），２．７７−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．０４（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０３．２（ＭＨ）＋。
【０２０２】
実施例１２
５−クロロ−３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−２−メチル−１Ｈ−インドール（化合物１２）
実施例１の方法に従い、シクロオクタンカルバルデヒド化合物３ａ及び５−クロロ−２−メチル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物６ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１２を油として与えた。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ  ＆  ８．５０Ｈｚ），３．０３−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．６１（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．４９（１５Ｈ，ｍ），１．３０−１．２０（２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３．４（ＭＨ）＋。
【０２０４】
実施例１３
７−クロロ−３−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１３）
実施例１の方法に従い、ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物１ｆ及び７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１３ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１３を泡として与えた。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ），７．５５−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），６．９９−６．９６（１Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７２（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７３．２（ＭＨ）＋。
【０２０６】
実施例１４
７−クロロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール（化合物１４）
実施例１の方法に従い、８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物２ａ及び７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１３ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１４を泡として与えた。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｂｓ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．４２−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），７．０３−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．０１−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．８１（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９．２（ＭＨ）＋。
【０２０８】
実施例１５
７−クロロ−３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物１５）
実施例１の方法に従い、シクロオクタンカルバルデヒド化合物３ａ及び７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１３ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１５を油として与えた。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２５（１Ｈ，ｂｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．１８−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．０８−６．９９（２Ｈ，ｍ），３．００−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．１６−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．８７−１．４４（１７Ｈ，ｍ），１．２８−１．２１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９．２（ＭＨ）＋。
【０２１０】
実施例１６
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−７−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物１６）
実施例４の方法に従い、１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ及び７−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１３ａを用いて表題化合物を製造し、化合物１６を泡として与えた。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（１Ｈ，ｂｓ），７．７３−７．６７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０５−６．９７（２Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），２．９８−２．９３（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０３−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．７４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７．１（ＭＨ）＋。
【０２１２】
実施例１７
（１Ｓ）−３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール（化合物１７）
３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール化合物３（０．０８７ｇ，０．２５４ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。窒素雰囲気下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％，０．０１２ｇ，０．３０ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。（２Ｒ）−（−）−グリシジル−３−ニトロベンゼン化合物１７ａ（０．０７９ｇ，０．３０ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下に０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物１７を泡として与えた。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９７−６．９２（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ  ＆  １５．３０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ  ＆  １５．３０Ｈｚ），３．２６−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．２６−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．８３−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２７−１．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９．３（ＭＨ）＋。
【０２１４】
実施例１８
（１Ｓ）−５−フルオロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール（化合物１８）
実施例１７の方法に従い、５−フルオロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−インドール化合物２を用いて表題化合物を製造し、化合物１８をゴムとして与えた。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ  ＆  ７．９９Ｈｚ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ  ＆  １５．３０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ  ＆  １５．３０Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．２０（１Ｈ，ｍ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．００−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．９２（１Ｈ，ｍ），１．７４−１．６４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２９．３（ＭＨ）＋。
【０２１６】
実施例１９
（１Ｒ）−１−［３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−インドール−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール（化合物１９）
（１Ｓ）−３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−５−フルオロ−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物１７（０．０１２ｇ，０．０３０ミリモル）をメチルアルコール（１ｍＬ）中に溶解した。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中の２．０Ｍジメチルアミンの溶液を加え、混合物を加圧フラスコ中で４５℃において１２時間攪拌した。次いで溶媒を真空中で蒸発させ、粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３．０％のメタノール中のアンモニア２．０Ｍ／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物１９を泡として与えた。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６−７．２３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），６．９５−６．９０（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．００（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．３１−１．９８（１５Ｈ，ｍ），１．８４−１．４５（１５Ｈ，ｍ），１．２８−１．２１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．３（ＭＨ）＋。
【０２１８】
実施例２０
（１Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３−｛５−フルオロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−プロパン−２−オール（化合物２０）
実施例１９の方法に従い、（１Ｓ）−５−フルオロ−３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物１８を用いて表題化合物を製造し、化合物２０をゴムとして与えた。
【０２１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ  ＆  ８．０３Ｈｚ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３２（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９４−６．８８（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．９９−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈ，ｓ），３．００−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．１４（１１Ｈ，ｍ），１．９７−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７４．２（ＭＮａ）＋。
【０２２０】
実施例２１
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４７）
４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２１）
【０２２１】
【化３１】
2009515833.tif 000036
【０２２２】
実施例１の方法に従い、６−フルオロ−１Ｈ−インドール化合物２１ａを用いて表題化合物を製造し、化合物４７を与えた。
【０２２３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ  ＆  ８．８０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ  ＆  ９．４０Ｈｚ），６．９５−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１３−４．１２（２Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０．１（ＭＮａ）＋。
【０２２４】
【化３２】
2009515833.tif 000037
【０２２５】
実施例１の方法に従い、化合物４７を用いて表題化合物を製造し、化合物２１を固体として与えた。
【０２２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ  ＆  ８．７０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ  ＆  ９．６０Ｈｚ），６．９２−６．８３（１Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．９９−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１．１（ＭＮａ）＋。
【０２２７】
実施例２２
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物２２）
実施例４の方法に従い、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２１を用いて表題化合物を製造し、化合物２２を泡として与えた。
【０２２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５４−７．４４（４Ｈ，ｍ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ  ＆  ９．６０Ｈｚ），６．９４−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．８８−６．８１（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），２．９８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１．１（ＭＨ）＋。
【０２２９】
実施例２３
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−インドール−１−イル］−３−アミノ−プロパン−２−オール（化合物２３）
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール化合物２２（０．０７ｇ，０．１９ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。窒素雰囲気下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％，０．００９ｇ，０．２３ミリモル）を加え、混合物を０℃で３０分間攪拌した。（２Ｒ）−（−）−グリシジル−
３−ニトロベンゼン化合物１７ａ（０．０６ｇ，０．２５ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下に０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物２３ａを泡として与えた。
【０２３０】
化合物２３ａ（０．０２０ｇ，０．０４６ミリモル）をメチルアルコール／エチルアルコールの混合物（１／１ｍＬ）中に溶解した。濃水酸化アンモニウム（０．３ｍＬ）を加え、混合物を加圧フラスコ中で５０℃において１２時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与え、それを半−調製的逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０を用いてアセトニトリル中の０．５％ＴＦＡ／水中の０．５％ＴＦＡ，１００ｘ２０ｍｍ  ＩＤ  カラム）を介して精製し、化合物２３を泡として与えた。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．０１−６．９８（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７８（１Ｈ，ｍ），５．００−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．０４−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ），２．９７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．０４−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７５（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４４．１（ＭＨ）＋。
【０２３２】
実施例２４
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−インドール−１−イル］−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（化合物２４）
（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物２３ａ（０．０２０ｇ，０．０４６ミリモル）をメチルアルコール（１ｍＬ）中に溶解した。ＭｅＯＨ中の２．０Ｍメチルアミンの溶液（０．３ｍＬ）を加え、混合物を加圧フラスコ中で５０℃において１２時間攪拌した。次いで溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。粗油を半−調製的逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  Ｊ’Ｓｐｈｅｒｅ  ＯＤＳ−Ｈ８０を用いてアセトニトリル中の０．５％ＴＦＡ／水中の０．５％ＴＦＡ，１００ｘ２０ｍｍ  ＩＤ  カラム）を介して精製し、化合物２４を泡として与えた。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ  ＆  １０．００Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７８（１Ｈ，ｍ），４．９８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），４．０２−３．９８（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），３．０８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．５８−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．００−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８．１（ＭＨ）＋。
【０２３４】
実施例２５
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フ
ルオロ−インドール−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール（化合物２５）
実施例２４の方法に従い、（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−６−フルオロ−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物２３ａ及びＭｅＯＨ中の２．０Ｍジメチルアミンを用いて表題化合物を製造し、化合物２５を泡として与えた。
【０２３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ  ＆  １０．１０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），６．８５−６．７８（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．０４−３．９３（３Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ），３．０４−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９２−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．０１−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９１−１．８３（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２．２（ＭＨ）＋。
【０２３６】
実施例２６
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（化合物２６）
実施例１の方法に従い、１Ｈ−インドール化合物２６ａを用いて表題化合物を製造し、化合物２６を固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０１（ＭＨ）＋
【０２３７】
実施例２７
６−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（化合物２７）
実施例１の方法に従い、４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物２１を用いて表題化合物を製造し、化合物２７を固体として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９．１２（ＭＨ）＋
【０２３８】
実施例２８
１−ベンジル−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（化合物２８）
ＰＣＴ出願国際公開第０２０２００１３号パンフレット及び国際公開第０２０１４３１７号パンフレットに記載されている方法を用い、化合物２８を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ２９１（ＭＨ）＋
【０２３９】
実施例２９
５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール（化合物２９）
実施例１の方法及び５−クロロ−１Ｈ−インドール化合物２９ａの使用は、化合物２９を与えた（ＰＣＴ出願国際公開第０２０２００１３号パンフレット及び国際公開第０２０１４３１７号パンフレットに記載されている通り）。ＭＳ  ｍ／ｚ２３５（ＭＨ）＋
【０２４０】
実施例３０
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３０）
ＰＣＴ出願国際公開第０２０２００１３号パンフレット及び国際公開第０２０１４３１７号パンフレットに記載されている方法を用い、化合物３０を製造した。ＭＳ  ｍ／ｚ２０２（Ｍ＋Ｈ）
【０２４１】
実施例３１
３−［１−（８−メチル−ナフタレン−１−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３１）
実施例１の方法に従い、８−メチル−ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物２ａ及び
３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０を用いて表題化合物を製造し、化合物３１を固体として与えた。
【０２４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９０Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），７．７２−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．０Ｈｚ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０５−９．９９（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），３．１３（３Ｈ，ｓ），３．０１−２．９８（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．６９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６．３（ＭＨ）＋。
【０２４３】
実施例３２
３−（１−シクロオクチルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３２）
実施例１の方法に従い、シクロオクタンカルバルデヒド化合物３ａ及び３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０を用いて表題化合物を製造し、化合物３２を固体として与えた。
【０２４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），７．０６−６．９９（２Ｈ，ｍ），２．９９−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．１３−１．９７（６Ｈ，ｍ），１．８５−１．４４（１５Ｈ，ｍ），１．２６−１．２１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２６．３（ＭＨ）＋。
【０２４５】
実施例３３
３−（１−ナフタレン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３３）
実施例１の方法に従い、ナフタレン−１−カルバルデヒド化合物１ｆ及び３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０を用いて表題化合物を製造し、化合物３３を固体として与えた。
【０２４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），８．２７−８．２６（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ．Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．５５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．０５−６．００（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），３．０９−３．０７（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７６（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２．１（ＭＨ）＋。
【０２４７】
実施例３４
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３４）
実施例４の方法に従い、１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ及び３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０を用いて表題化合物を製造し、化合物３４を固体として与えた。
【０２４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．３８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ４．６５Ｈｚ），７．９５−７．９３（１Ｈ，ｍ
），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ），７．５７−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９７（１Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．３９−３．３６（２Ｈ，ｍ），２．９６−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．３１（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４．３（ＭＨ）＋。
【０２４９】
実施例３５
１−アセナフテン−１−イル−３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３５）
１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ（０．９７２ｇ，４．１８ミリモル）及び３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０（０．４２０ｇ，２．０８ミリモル）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解した。炭酸カリウム（０．８６５ｇ，６．２６ミリモル）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、混合物を窒素雰囲気下に４０℃において２０時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３．０％のメタノール中のアンモニア２．０Ｍ／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物３５を油として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０６．２（ＭＨ）＋
【０２５０】
実施例３６
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３６）
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３４（０．０４７ｇ，０．１３ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解した。窒素雰囲気下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％，０．００６４ｇ，０．１６ミリモル）を混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いでヨウ化メチル（０．０２８ｇ，０．２０ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（４．５％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物３６をゴムとして与えた。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ  ＆  ７．８６Ｈｚ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．５５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７２Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），４．９９−４．９６（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．４６（２Ｈ，ｍ），２．９８−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．７６（４Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．３（ＭＨ）＋。
【０２５２】
実施例３７
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物３７）
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３４（０．０５２ｇ，０．１４６ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ
）中に溶解した。窒素雰囲気下に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％，０．００７ｇ，０．１７５ミリモル）を混合物に加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで２−（２−ブロモ−エトキシ）−テトラヒドロ−ピラン（０．０４０ｇ，０．１９ミリモル）を加えた。混合物を窒素雰囲気下に０℃で１時間、次いで室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（４％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物３７をゴムとして与えた。
【０２５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ），７．７１−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ），７．５５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ  ＆  ７．８０Ｈｚ），４．９９−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．５２−４．３８（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．００（１Ｈ，ｍ），３．７５−３．６９（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．４７−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２９（１Ｈ，ｍ），２．００−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．６７−１．４１（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２．４（ＭＨ）＋。
【０２５４】
実施例３８
２−［３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−エタノール（化合物３８）
３−（１−アセナフテン−１−イル−ピペリジン−４−イル）−１−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３７（０．０４３ｇ，０．０９ミリモル）をメタノール（２．５ｍＬ）中に溶解し、１．０Ｎ  ＨＣｌ水溶液（０．４ｍＬ）を室温で加えた。混合物を室温で１時間及び６０℃で１０分間攪拌し、次いで炭酸ナトリウムの飽和水溶液を用いて中和した。反応混合物を水及びＤＣＭを用いて分配した。Ｎａ２ＳＯ４を用いて有機層を乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（７％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物３８をゴムとして与えた。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ  ＆  ４．７７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ  ＆  ７．８９Ｈｚ），７．７２−７．６８（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ），７．５５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ  ＆  ８．２０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），７．０３−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），４．９９−４．９６（１Ｈ，ｍ），４．３６−４．３１（２Ｈ，ｍ），４．０３−３．９９（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．４５（２Ｈ，ｍ），２．９７−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．５６（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．２９（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．７５（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９８．３（ＭＨ）＋。
【０２５６】
実施例３９
（３Ｓ）−３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物４１）
酢酸  （４Ｓ）−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−イルエステル（化合物６０）
実施例１の方法を用い、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ，２５．４ミリモル）及び４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｂ（４．２ｇ，２１．０８ミリモル）をメタノール（６０ｍＬ）中に溶解した。水酸化カリウム（３．５６ｇ，６３．４４ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を氷水及びメタノール／ＤＣＭ（１０／９０）を用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物３９ａを固体として与えた。
【０２５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ  ＆  ８．００Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ  ＆  ７．９８Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１５−４．１４（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６７（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３００．１（ＭＨ）＋。
【０２５８】
【化３３】
2009515833.tif 000038
【０２５９】
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の化合物３９ａ（１．０ｇ，３．３４ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（１．０１ｇ，１０．０２ミリモル）を加え、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．６ｇ，７．３４ミリモル）及びジメチルアミノピリジン（０．４９ｇ，４．０ミリモル）を窒素雰囲気下に０℃において加えた。混合物を０℃で１５分間、次いで室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＤＣＭを用いて分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物３９ｂを泡として与えた。
【０２６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４８Ｈｚ  ＆  ４．７５Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ  ＆  ７．９８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７８Ｈｚ  ＆  ７．９８Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．１４−４．１３（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．６６（２Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００．１（ＭＨ）＋。
【０２６１】
【化３４】
2009515833.tif 000039
【０２６２】
化合物３９ｂ（０．２５ｇ，０．６２５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、ボラン−メチルスルフィド錯体（１０Ｍ溶液の１２５μＬ，１．２５ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）及び過酸化水素（水中の３０重量％溶液の０．２４ｍＬ）で処理した。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを用いて分配した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物４１をゴムとして与えた。
【０２６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ７．８６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），４．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．７９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．８３−２．７０（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．６７（９Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８．０（ＭＨ）＋。
【０２６４】
【化３５】
2009515833.tif 000040
【０２６５】
化合物４１（０．２ｇ，０．４８ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）及び乾燥ピリジン（２ｍＬ）中に溶解した。無水酢酸（０．４９ｇ，４．７９ミリモル）及びジメチルアミ
ノピリジンの結晶を０℃で加えた。混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで水及びＤＣＭを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（１％メタノール／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、３−（３−アセトキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物３９ｃを与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６０．２（ＭＨ）＋
【０２６６】
【化３６】
2009515833.tif 000041
【０２６７】
化合物３９ｃ（０．０４ｇ，０．０８７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間及び室温で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びＤＣＭを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて化合物６０をゴムとして与えた。
【０２６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３０Ｈｚ  ＆  ４．７０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３９Ｈｚ  ＆  ７．８８Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ  ＆  ７．８７Ｈｚ），４．９６−４．９０（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ  ＆  １２．０１Ｈｚ），３．１９−３．０４（２Ｈ，ｍ），２．７９−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．０２−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．７９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０．１（ＭＨ）＋。
【０２６９】
実施例４０
酢酸  １−アセナフテン−１−イル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−イルエステル（化合物３９）
実施例４の方法に従い、３−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物６０及び１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂを用いて表題化合物を製造し、化合物３９をゴムの形態におけるジアステレオ異性体混合物として与えた。
【０２７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４５（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ），７．２２−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５５−７．５１（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０５−７．０８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ  ＆  ７．８０Ｈｚ），５．１６−５．０６（２Ｈ，ｍ），５．０１−４．９８（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．４３（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．０１−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９５−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．９０Ｈｚ），２．３６−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１０Ｈｚ），２．０９−１．９６（４Ｈ，ｍ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１２．１（ＭＨ）＋。
【０２７１】
実施例４１
１−アセナフテン−１−イル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−オール（化合物４０）
酢酸  １−アセナフテン−１−イル−４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−３−イルエステル化合物３９（０．０４７ｇ，０．１１４ミリモル）を乾燥メタノール（３ｍＬ）中に溶解した。ナトリウムメトキシドの溶液（ＭｅＯＨ中のＭｅＯＮａの０．５Ｍ溶液の２３０μＬ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで真空中で濃縮し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液及びＤＣＭを用いて分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて化合物４０をゴムの形態におけるジアステレオ異性体混合物として与えた。
【０２７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１４−８．１２（４Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ），７．６６−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４８−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｓ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ  ＆  ７．４０Ｈｚ），５．０４−４．９９（２Ｈ，ｍ），３．９６−３．９０（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．８１（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．１４−３．１０（１Ｈ，ｍ），２．９８−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．８７−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．５４（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．９６−１．８８（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０．２（ＭＨ）＋。
【０２７３】
実施例４２
３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１Ｈ−インドール（化合物４２）
【０２７４】
【化３７】
2009515833.tif 000042
【０２７５】
実施例１の方法及び５−イソシアノ−１Ｈ−インドール化合物４２ａの使用は、４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４２ｂを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ３２４（Ｍ＋Ｈ）
【０２７６】
【化３８】
2009515833.tif 000043
【０２７７】
実施例１の方法及び４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｄの代わりに化合物４２ｂを用い、３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル化合物４２ｃを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ２２４（Ｍ＋Ｈ）
実施例４の方法に従い、化合物４２ｃ及び１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂを用いて表題化合物を製造し、化合物４２を与えた。
【０２７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２２（１Ｈ，ｓ），７．７９−１．６４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．８６−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．３５−３．２３（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７６．２（ＭＨ）＋。
【０２７９】
実施例４３
（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール（化合物４３）
実施例１７の方法に従い、３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１Ｈ−インドール化合物４２を用いて表題化合物を製造し、化合物４３を油として与えた。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５７−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），４．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ  ＆  １５．３０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６０Ｈｚ，５．７０Ｈｚ  ＆  １５．３Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ），３．３３−３．２４（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．５６−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．４３（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２．３（ＭＨ）＋。
【０２８１】
実施例４４
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−インドール−１−イル］−３−アミノ−プロパン−２−オール（化合物４４）
実施例２３の方法に従い、（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物４３及びＥｔＯＨ中の２．０Ｍ水酸化アンモニウムを用いて表題化合物を製造し、化合物４４を油として与えた。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５５−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４１−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０９−５．０８（１Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２０Ｈｚ  ＆  １５．００Ｈｚ），４．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ  ＆  １４．６５Ｈｚ），３．８８−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．３２−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．９０−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．６７（１Ｈ，ｍ），２．５６−２．４９（３Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｂｒ  ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４９．２（ＭＨ）＋。
【０２８３】
実施例４５
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−インドール−１−イル］−３−メチルアミノ−プロパン−２−オール（化合物４５）
実施例２４の方法に従い、（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物４３及びＭｅＯＨ中の２．０Ｍメチルアミンを用いて表題化合物を製造し、化合物４５を油として与えた。
【０２８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．６０−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ），４．２３−４．１７（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．００−３．９３（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．３３−３．２７（１Ｈ，ｍ），２．８１−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），２．４６−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６３．２（ＭＨ）＋。
【０２８５】
実施例４６
（１Ｒ）−１−［３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−インドール−１−イル］−３−ジメチルアミノ−プロパン−２−オール（化合物４６）
実施例２５の方法に従い、（１Ｓ）−３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−イソシアノ−１−オキシラニルメチル−１Ｈ−インドール化合物４３及びＭｅＯＨ中の２．０Ｍジメチルアミンを用いて表題化合物を製造し、化合物４６を油として与えた。
【０２８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５８
−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．７０Ｈｚ  ＆  １４．５０Ｈｚ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ  ＆  １４．５０Ｈｚ），４．００−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．４８（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．６５（１Ｈ，ｍ），２．６２−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．２２−２．２０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７．１（ＭＨ）＋。
【０２８７】
実施例４７
６−フルオロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物４８）
実施例１の方法に従い、５−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物１ｅの代わりに４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４７を用いて表題化合物を製造し、化合物４８を固体として与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ２１７（ＭＨ）＋
【０２８８】
実施例４８
３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物４９）
実施例４の方法に従い、１−ブロモ−アセナフテン化合物４ｂ及び４−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物４７を用いて表題化合物を製造し、化合物４９を油として与えた。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．７８−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），７．５７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ  ＆  ９．９０Ｈｚ），６．８９−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．０６−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．４１−３．３９（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．６１−２．５６（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６９．１（ＭＨ）＋。
【０２９０】
実施例４９
３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１−エチル−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（化合物５０）
実施例３６の方法に従い、ヨウ化エチル及び３−（１−アセナフテン−１−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−フルオロ−１Ｈ−インドール化合物４９を用いて表題化合物を製造し、化合物５０を油として与えた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７．１（ＭＨ）＋
【０２９１】
実施例５０
３−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５１）
実施例１の方法及び５−クロロ−１Ｈ−インドール化合物２９ａの使用は、４−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５０ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ３３３（ＭＨ）＋
実施例１の方法及び４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｄの代わりに化合物５０ａを用い、５−クロロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イン
ドール化合物５０ｂを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ２３３（ＭＨ）＋
実施例１の方法に従い、化合物５０ｂ及びベンズアルデヒド化合物５０ｃを用いて表題化合物を製造し、化合物５１を与えた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１０Ｈｚ  ＆  ８．１０Ｈｚ），６．１４−６．１２（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．５５（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２３．０（ＭＨ）＋。
【０２９３】
実施例５１
３−（１−シクロヘキシルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５２）
実施例１の方法に従い、シクロヘキサンカルボン酸を用いて表題化合物を製造し、化合物５２を固体として与えた。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４３Ｈｚ  ＆  ４．７５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），３．７６−３．７３（１Ｈ，ｍ），３．００−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ），２．０７−１．９７（４Ｈ，ｍ），１．８８−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．５３−１．５１（１Ｈ，ｍ），１．２６−１．１５（３Ｈ，ｍ），０．９４−０．８８（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９８．１（ＭＨ）＋。
【０２９５】
実施例５２
３−（１−ヘキシル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５３）
実施例１の方法に従い、ヘキサナールを用いて表題化合物を製造し、化合物５３を固体として与えた。
【０２９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ  ＆  ４．７５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），３．０８−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．８１−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．３９−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．００（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．２５（６Ｈ，ｍ），０．９１−０．８７（３Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８６．０（ＭＨ）＋。
【０２９７】
実施例５３
３−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５４）
実施例１の方法に従い、シクロプロパンカルバルデヒドを用いて表題化合物を製造し、化合物５４を固体として与えた。
【０２９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ  ＆  ４．７５Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ  ＆  ７．８５Ｈｚ），３．２３−３．２０（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７６（１Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ），２．２２−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．８３（２Ｈ，ｍ），０．９５−０．８９（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．５１（２Ｈ，ｍ），０．１５−０．１１（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５６．０（ＭＨ）＋。
【０２９９】
実施例５４
３−［１−（４−フェノキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（化合物５５）
実施例１の方法に従い、４−フェノキシ−ベンズアルデヒド化合物５４ａを用いて表題化合物を製造し、化合物５５を固体として与えた。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１５Ｈｚ  ＆  ４．６０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ），７．３５−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．１１−６．９６（７Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．０４−３．０１（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０２−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．８９−１．８０（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８４．０（ＭＨ）＋。
【０３０１】
実施例５５
２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン（化合物５６）
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−酢酸（０．０１７５ｇ，０．０９７ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中に懸濁させた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ塩（０．０２０５ｇ，０．１０７ミリモル）及びＨＯＢＴ（０．０１７１ｇ，０．１２６ミリモル）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物３０（０．０２９ｇ，０．０９７ミリモル）の溶液を窒素雰囲気下で加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で４日間攪拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを用いて反応混合物を分配した。有機層を０．５Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥し、次いで濾過し、真空中で蒸発させて粗油を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（５％のメタノール中のアンモニア２．０Ｍ／ＤＣＭ）を介して粗油を精製し、化合物５６を固体として与えた。
【０３０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２０Ｈｚ  ＆  ７．８８Ｈｚ），７．０７−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ），６．７７−６．７０（２Ｈ，ｍ），５．９３（２Ｈ，ｓ），４．８０−４．７７（２Ｈ，ｍ），４．０１−３．９７（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．２０−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．０５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．０６−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．５２−１．４１（１Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６３．９（ＭＨ）＋。
【０３０３】
実施例５６
３−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール（化合物５７）
実施例１の方法に従い、５−クロロ−３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール化合物２９及びベンズアルデヒド化合物５０ｃを用いて表題化合物を製造し、化合物５７を固体として与えた。
【０３０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ），７．３７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ  ＆  ８．６０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．０３−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．０１−１．９８（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２４．９（ＭＨ）＋。
【０３０５】
実施例５７
７−クロロ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（化合物５８）
実施例１の方法及び７−クロロ−１Ｈ−インドール化合物２９ａの使用は、４−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物５７ａを与えた。ＭＳ  ｍ／ｚ３３３（ＭＨ）＋
実施例１の方法に従い、４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル化合物１ｄの代わりに化合物５７ａを用いて表題化合物を製造し、化合物５８を与えた。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．１２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ），７．１９−７．１２（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９４（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．３１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．０２−２．９９（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．６６−２．５９（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．４９（２Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３４．９（ＭＨ）＋。
【０３０７】
実施例５８
（４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキシル）−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン（化合物５９）
実施例５５の方法に従い、４−ｔｅｒｔ−ブチル−シクロヘキサンカルボン酸化合物５８ａを用いて表題化合物を製造し、化合物５９をゴムとして与えた。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６９（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．００Ｈｚ  ＆  ７．９０Ｈｚ），７．０９−７．０６（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．７８（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．０４（１Ｈ，ｍ），３．２３−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．０９−３．０２（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．４８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．５４（１１Ｈ，ｍ），０．８６（９Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６８．１（ＭＨ）＋。
【０３０９】
生物学的実施例
ＯＲＬ−１受容体が媒介する障害及び状態の処置、予防又は改善における化合物の能力及びそれらの使用を、以下の方法を用いて決定する。
【０３１０】
実施例１
ＯＲＬ−１、デルタ、カッパ又はミュー受容体を発現する細胞の生産
ノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１，ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃ＡＦ３４８３２３）又はオピオイド受容体サブタイプ：デルタ（δ，ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｕ０７８８２）、カッパ（κ，ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｕ１７２９８）及びミュー（μ，ヒトｍＲＮＡ  ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｌ２９３０１）のいずれかを用いてＨＥＫ２９３細胞をトランスフェクションする。用いられるベクターはｐＣｉ−ｎｅｏ（Ｇ４１８選択）である。ＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔ．＃１１６６８−０１９）を用い、以下の方法を用いてトランスフェクションを行なう。
【０３１１】
トランスフェクションの前日、ウェル当たり２Ｘ１０５個の細胞を、０．５ｍＬの通常の生育倍地（ＭＥＭ＋ＥＢＳＳ＋ＮＥＡＡ＋１０％ＢＣＳ）中で２４ウェルプレートに接種する。各受容体のために２個のウェルを準備し、そのそれぞれ１個は対応する標準である。
【０３１２】
トランスフェクションされた各ウェルに関し、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ  Ｒｅｄｕｃｅｄ
Ｓｅｒｕｍ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃａｔ．＃５１９８５−０３４）を用いてＤＮＡ（０．８μｇ）を希釈する（合計体積５０μＬ）。
【０３１３】
トランスフェクションされた各ウェルに関し、希釈されたＤＮＡ倍地にＬｉｐｏｆｅｃｔＡＭＩＮＥ  ２０００（ＬＦ２０００）（２μＬ）を加え、混合物を室温で５分間インキュベーションする。希釈されたＤＮＡ及びＬＦ２０００を合わせ、室温で２０分間インキュベーションする。各ウェルから生育倍地を吸引し、ＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ（１ｍＬ）で置き換える。ＤＮＡ−ＬＦ２０００複合体（１００μＬ）を各ウェルに加え、穏やかに渦動させて混合する。プレートを５％ＣＯ２ブランケット下で３７℃において５時間インキュベーションする。それぞれのトランスフェクションされたウェルからＯＰＴＩ−ＭＥＭ  Ｉ倍地を吸引し、生育倍地（１ｍＬ）で置き換える。プレートをインキュベーターに２４時間戻す。ウェルをトリプシン処理し、細胞を１００ｍｍの組織培養皿（ウェル当たり２個の皿）に加える。皿を２４時間インキュベーションし、次いで各皿から倍地を吸引し、４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）選択抗生物質を含有する生育倍地で置き換える。３〜４日毎にプレートを読む。
【０３１４】
約３週間内に明瞭なコロニーが現れる。１週間後、皿当たり約１００個のコロニーからの４８個を、選択培地（ウェル当たり１ｍＬ）を含有する２個の２４ウェルプレートの各ウェルに継代培養する。
【０３１５】
密集ウェルを６ウェルプレート、次いでＴ２５フラスコ及びＴ７５フラスコに拡大する。劣った生育パターンを示す細胞系を除去する。各細胞系から膜を調製し、受容体結合アッセイにより受容体活性を決定する。
放射性標識されたＯＲＬ−１リガンドの親和性の測定のためのアッセイ
ノシセプチン受容体結合アッセイは、ＨＥＫ２９３細胞膜上のヒトノシセプチン受容体（ＯＲＬ−１）への１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチン（２２００Ｃｉ／ミリモル，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）の結合を測定する。
【０３１６】
ＨＥＫ２９３細胞膜（用いられる緩衝液が５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＧＴＡの混合物であることを除いてＰｕｌｉｔｏ，ＶＬ，ｅｔ  ａｌ．著，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９４，２０００年，２２４−２２９に記載された通りに調製される）を、ＰＥＩ処理されたＷＧＡ  ＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ）に、結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．８、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＧＴＡ）中でウェル当たり１μｇにおいて加える。１２５Ｉ−Ｔｙｒ１４−ノシセプチンを０．５ｎＭの最終的な濃度で加え、結合緩衝液を用いて体積を５０μＬに調整する。プレートを室温で２時間インキュベーションし、反応液を吸引し、ウェルを結合緩衝液（２００μＬ）で２回洗浄し、次いで結合緩衝液（２００μＬ）で満たす。次いでプレートを密閉し、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ  Ｃｏｕｎｔ上でカウントして、膜に結合した放射性を決定する。
【０３１７】
各試験化合物に関し、いくつかの濃度において全結合（％Ｉｎｈ）を測定し、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウェアを用いてＩＣ５０（結合の５０％が阻害される濃度）を決定した。
【０３１８】
本発明の代表的な化合物に関するＯＲＬ−１受容体結合活性の結果を表１に示す。
【０３１９】
【表４】
2009515833.tif 000044
【０３２０】
実施例２
濾過結合アッセイ：ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体
細胞膜及び放射性標識リガンドを適切に選択し且つ置き換えて、実施例１の方法に類似して調製し、以下のアッセイを用いてＯＲＬ−１、デルタ、カッパ及びミューオピオイド受容体への代表的な試験化合物の結合を測定する。
【０３２１】
デルタ（δ）オピオイド受容体への試験化合物の結合の決定のために、用いられる細胞膜及びリガンドは、それぞれ２Ｄ４細胞系の膜（ウェル当たり５μｇ）及び１：１０００の比率のＤＰＤＰＥ−Ｈ３リガンドである。
【０３２２】
ミュー（μ）オピオイド受容体への試験化合物の結合の決定のために、用いられる細胞膜及びリガンドは、それぞれ１Ｄ４細胞系の膜（ウェル当たり１０μｇ）及び１：１００
０の比率のＤａｍｇｏ−Ｈ３リガンドである。
【０３２３】
カッパ（κ）オピオイド受容体への試験化合物の結合の決定のために、用いられる細胞膜及びリガンドは、それぞれ２Ｃ２細胞系の膜（ウェル当たり５μｇ）及び１：１０００の比率のＵ６９５９３−Ｈ３リガンドである。
【０３２４】
膜及びリガンドの両方を希釈して、ウェル当たりそれぞれ２５μＬの添加量（ａｄｄｉｔｉｏｎ）が送達されるようにする。膜及びリガンドの両方をＯＲＬ−１緩衝液（１Ｘ）（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び１ｍＭ  ＥＧＴＡの混合物）中で希釈する。各試験化合物を、１００％  ＤＭＳＯを用いて１００μＭ〜１０ｐＭの範囲内の濃度に希釈する。
【０３２５】
希釈された試験化合物（１μＬ）、細胞膜（２５μＬ）及び所望通りのミュー、デルタ、カッパ又はＯＲＬ−１オピオイド受容体のために標識されたリガンド（２５μＬ）を９６ウェルプレートの各ウェルに加える。
【０３２６】
プレートを回転振盪器上で室温において２時間インキュベーションし、次いでＦｉｌｔｅｒｍａｔｅ  １９６装置（Ｐａｃｋａｒｄ）において、０．０３％ポリエチレンイミン中であらかじめ湿らされたＧＦ／Ｃ  Ｆｉｌｔｅｒｐｌａｔｅｓ上で濾過する。次いでプレートを濾過装置においてＯＲＬ−１緩衝液を用いて６回洗浄し、真空炉中で５０℃の温度において１時間乾燥する。
【０３２７】
各ウェルにＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ２０（Ｐａｃｋａｒｄ）（２５μＬ）を加えて結合した放射性を可溶化し、次いで各ウェルをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔにおいて、試験されている特定の放射性リガンド／オピオイド受容体に関して最適化されたカウンティングパラメーターを用い、ウェル当たり１分間カウントする。各反応において結合した放射性リガンドの量（パーセントにおける）を、最大結合（阻害なし）のためにＤＭＳＯを用いる標準に対して計算する。曲線を適合させ（ｆｉｔｔｅｄ）、Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｚｍソフトウェア（ｖ３．０）を用いてＩＣ５０を決定する。
【０３２８】
ミュー、カッパ及びデルタオピオイド受容体への結合に関して試験された本発明の代表的な化合物に関する結果を表２に挙げる。
【０３２９】
【表５】
2009515833.tif 000045
【０３３０】
【表６】
2009515833.tif 000046
【０３３１】
実施例３
ＯＲＬ−１カルシウムフラックス機能性アッセイ
カルシウムフラックスアッセイ、ＯＲＬ−１受容体を過剰発現するＨＥＫ−２９３細胞系及びＧｑｉ５  Ｇタンパク質（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて試験化合物の機能性アゴニスト又はアンタゴニスト活性を検定する。
【０３３２】
アッセイから２日前にＨＥＫ−２９３細胞をプレート化する。アッセイの時点に、倍地（５０μＬ）中の細胞を色素（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）（５０μＬ）と一緒に３７℃で１時間インキュベーションする。指示される最終的な濃度の２−倍においてＨａｎｋ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中で希釈された試験化合物（１００μＬ）を加える。ＦＬＩＰＲ３８４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用い、１秒間隔で１分間、次いで３秒間隔で１分間、読取りを行なう。指示される最終的な濃度の５−倍におけるノシセプチン（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍｓ，ＳＡ）（５０μＬ）を加え、試験化合物の場合に行なわれたと同じ間隔で読取りを行なう。
【０３３３】
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ６．０を用いてデータを処理し、ＧｒａｐｈＰａｄ
Ｐｒｉｓｍ  ３．０を用いてＥＣ５０値を決定する。機能性アゴニスト化合物に関し、試験化合物の添加後に得られる最初のカルシウムシグナルからＥＣ５０を決定する。機能性アンタゴニスト化合物に関し、続くノシセプチンペプチドの添加から得られるシグナルから、パーセント阻害又はＩＣ５０を決定する。
【０３３４】
試験された本発明の代表的な化合物に関する結果を表３に挙げる。
【０３３５】
【表７】
2009515833.tif 000047
【０３３６】
実施例４
経口用組成物の特定の態様として、適した微粉砕されたラクトースを用いて化合物３４（１００ｍｇ）を調製し、サイズＯ硬質ゲルカプセルを満たすのに十分な約５８０ｍｇ〜約５９０ｍｇの合計量を与える。
【０３３７】
前記の明細書は本発明の原理を記載し、例示の目的で実施例が与えられているが、本発明の実施は前記の請求項及びそれらの同等事項の範囲内に含まれる通常の変更、応用及び／又は修正のすべてを包含することが理解されるであろう。