(57)【要約】  本開示は、神経新生を刺激するまたは増加させることによって、中枢および末梢神経系の疾患および状態を治療する方法を記述する。本開示は、新しい神経細胞の形成を刺激するまたは活性化させるための、アンジオテンシン活性の調節に基づく組成物および方法を含む。
2009536669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象または患者における、細胞変性、精神障害、細胞外傷および／または損傷、あるいは他の神経に関連する疾患に関係する神経系障害を治療する方法であって、当該方法が、上記対象または患者における上記障害において改善をもたらすために、アンジオテンシン活性調節剤を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記細胞変性に関連する神経系障害は、神経細胞変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性障害、虚血性障害、または、それらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記精神状態に関連する神経系障害は、精神神経障害、感情障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害(躁うつ病)、季節性気分(または感情)障害、統合失調症または他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、脳性麻痺,またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。請求項１に記載の方法。
【請求項４】
細胞外傷および／または損傷に関連する前記神経系障害は、神経外傷および損傷、手術関連の外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷,てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、環境有害物質に関連する脊髄損傷、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記神経に関連する疾患は、学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記精神状態は、うつ病を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記調節剤は、レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはアンジオテンシン受容体の拮抗薬、またはその組み合わせである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記うつ病は、前記対象または患者の、モルヒネ、アルコール、または薬物使用に起因する請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項１〜６、または８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記調節剤は、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、またはロサルタンである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記調節剤は、カンデサルタンである、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
神経性薬剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記神経性薬剤は、ムスカリン剤、ＰＤＥ阻害剤、またはＧＡＢＡ阻害剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＰＤＥは、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、またはＰＤＥ５である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記神経性薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
対象または患者に移植する細胞または組織を調製方法であって、当該細胞を、神経新生を刺激または増加させるために、アンジオテンシン活性調節剤に接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項１８】
細胞または組織における神経新生を刺激、または増加させる方法であって、当該細胞を、アンジオテンシン活性調節剤と一定量の神経性薬剤に接触させるステップを含む、前記方法。
【請求項１９】
前記細胞または組織は、動物の対象またはヒト患者中にある、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者は、神経新生を必要としている、または中枢あるいは末梢神経系の疾病、疾患、または傷害があると診断されている、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記神経性薬剤は、オピオイド、または非オピオイド神経性薬剤である、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記非オピオイド神経性薬剤は、ドーパミンまたはムスカリン受容体リガンドである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記神経新生は、神経系統に沿う、神経幹細胞(ＮＳＣ)の分化を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２４】
前記神経新生は、グリア系統に沿う、神経幹細胞(ＮＳＣ)の分化を含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２５】
前記オピオイドは、カッパオピオイド受容体拮抗剤である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記オピオイドは、カッパオピオイド受容体拮抗剤である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記オピオイドは、ＪＤＴｉｃ、ノルビナルトルフィミン、またはブプレノルフィンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記細胞または組織は、減少した細胞新生を示すか、または細胞新生を減少するか若しくは阻害する薬剤に晒されている、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２９】
前記神経新生を減少または阻害する薬剤はオピオイド受容体作動薬である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記オピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは他のアヘン剤である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象または患者は、一つ以上の薬物に対する、嗜癖または依存性を有する、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項３２】
前記神経性薬剤は、ムスカリン剤またはＧＡＢＡ阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＰＤＥは、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４、またはＰＤＥ５である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記調節剤は、アリスケリン、アラセプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラート、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ホシノプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ベナゼプリル、イミダプリル、モエキシプリル、またはトランドラプリルである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３５】
前記神経薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記調節剤は、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンであり、前記神経薬剤は、ＰＤＥ阻害剤である、請求項１８に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＰＤＥ阻害剤は、イブジラスト、エノキシモン、バルデナフィル、ろりぷらむ、またはテオフィリンである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記調節剤は、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンであり、前記神経性薬剤は、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、ヴぁルデナフィル、またはテオフィリンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項３９】
カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンを、イブジラスト、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンとの組み合わせで含む、組成物。
【請求項４０】
前記組み合わせが、単一の剤型を成す、請求項３９に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシン活性の調節を介して、神経新生を刺激または活性化することにより、中枢および末梢神経系の疾患および状態を治療する方法に関する。本発明は、アンジオテンシン活性を調節して、新しい神経細胞の形成を刺激または活性化させる薬剤の使用に基づく方法を含む。当該アンジオテンシン調節剤は、単独で、あるいは、他のアンジオテンシン調節剤、神経性の感作薬を含む神経薬剤、または抗アストロジェニック薬剤との組み合わせで使用することができる。
【０００２】
本出願は、２００６年５月９日に出願された米国仮特許出願第６０／７４６,８５９号に関し、全体が記載されるかのように参照によりそれら全体が本願明細書に組み込まれる。本出願は、また、２００６年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６０／８０７,５９４号、２００６年１０月２０日に出願された米国特許出願第１１／５５１,６６７号に関し、双方は共に、全体が記載されるかのように参照によりそれら全体が本願明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
神経新生は、動物およびヒトの脳における生命過程であり、それによって新しい神経細胞が生物の寿命を通じて継続的に産生される。新生細胞は、中枢神経系の機能細胞に分化し、脳内の既存の神経回路に取り入れることができる。神経新生は、哺乳類の脳の２つの領域、側脳室の脳室下帯(ｓｕｂｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｚｏｎｅ：ＳＶＺ)と海馬の歯状回において成人期を通じて持続することが知られている。これらの領域において、多分化能神経前駆細胞(ｎｅｕｒａｌ  ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ  ｃｅｌｌ：ＮＰＣ)は、新しい機能性ニューロンおよびグリア細胞を分裂および発生させ続ける(Ｇａｇｅ  ＭｏＩ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ.２０００  Ｍａｙ；５(３)：２６２-９を参照)。例えば、副腎摘除、自発運動、高密度環境、海馬依存性学習および抗うつ剤等、種々の要因が成人海馬神経新生を刺激し得ることが証明されている(Ｙｅｈｕｄａ.Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.１９８９  Ｊｕｌ；５３(１)：２４１-８、ｖａｎ  Ｐｒａａｇ.Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ.１９９９  Ｎｏｖ  ９；９６(２３)：  １３４２７-３１、Ｂｒｏｗｎ.Ｊ  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.２００３  Ｍａｙ；１７(１０)：２０４２-６、Ｇｏｕｌｄ.Ｓｃｉｅｎｃｅ.１９９９  Ｏｃｔ  １５；２８６(５４３９)：５４８-５２、Ｍａｌｂｅｒｇ.Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.２０００  Ｄｅｃ  １５；２０(２４)：９１０４-１０、Ｓａｎｔａｒｅｌｌｉ.Ｓｃｉｅｎｃｅ.２００３  Ａｕｇ  ８；３０１(５６３４)：８０５-９)。副腎ホルモン、ストレス、加齢および乱用薬物等の他の要因は、神経新生に悪影響を及ぼす(Ｃａｍｅｒｏｎ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ.１９９４  Ｊｕｌ；６１(２)：２０３-９、ＭｃＥｗｅｎ.Ｎｅｕｒｏｐｓｖｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ.１９９９  Ｏｃｔ；２１(４)：４７４-８４、Ｋｕｈｎ.Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.１９９６  Ｍａｒ  １５；１６(６)：２０２７-３３、Ｅｉｓｃｈ.Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ.２００４  Ｍａｒ；１６１(３)：４２６)。
【０００４】
レニンとアンジオテンシンは、レニン・アンジオテンシン系(ｒｅｎｉｎ-ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：ＲＡＳ)およびレニン・アンジオテンシン・アルドステロン系(ｒｅｎｉｎ-ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ-ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ：ＲＡＡＳ)の構成要素である。これらの２系統は、一般に、長期にわたる血圧、および体内の血液量の制御において機能すると考えられており、ＲＡＡＳは、部分的に、副腎皮質からのアルドステロンの放出を介して作用する。
【０００５】
これら双方の系統は、レニンおよびアンジオテンシンを共有し、そこで、レニンは、不活性のアンギオテンシノゲンをタンパク質分解的に開裂し、デカペプチド・アンジオテンシンＩ(ＡＩ)を形成する。次いで、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)がＡＩを開裂して、オクタペプチド・アンジオテンシンＩＩ(ＡＩＩ)を形成する。これらの二種のアンジオテンシンのうちＡＩＩが、より強力であることが見出されている。ＡＩＩは、血管収縮剤として作用し、血圧を上昇させ、血流を減少させる。ＡＩＩは、また、副腎皮質に作用し、アルドステロンを放出させる。それに続いて、アルドステロンは、腎臓で作用し、尿からの、ナトリウムおよび水の再吸収を引き起こす。これによって、血液中の液体量が増加する。
【０００６】
当該二系統は、血液が失われたり、血圧が低下した際に作動する。これらの系統の他の構成要素は、ＡＩＩ活性を媒介するＡＩＩ受容体である。アンジオテンシン受容体は、リガンドとしてＡＩＩに結合するＧタンパク質共役型の受容体である。この受容体のサブタイプには、ＡＴ1およびＡＴ2(双方ＡＩＩに結合する)、またＡＴ3およびＡＴ4が挙げられる。
【０００７】
双方の受容体およびＡＣＥは、高血圧症の治療操作の対象となっている。ＡＩＩ受容体拮抗薬(アンジオテンシン受容体遮断薬(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｅｒ：ＡＲＢ)、ＡＴ１受容体拮抗薬、またはサルタンとも呼ばれる)は、ＡＩＩとＡＩＩ受容体との相互作用を妨げることにより、ＡＩＩ活性を拮抗する。ＡＣＥ阻害剤は、ＡＩＩの形成を低減させるために用いられる。これに関するさらなる情報は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  ＧｉｌｍａｎによるＴｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ第９版(Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ,  ＭｃＧｒａｗ-Ｈｉｌｌ,１９９６)中の、Ｊａｃｋｓｏｎらの考察において得られる。
【０００８】
上記文書の引用は、前述いずれかが関連先行技術であると認めることを意図するものではない。日付に関する全ての記述またはこれらの文書内容に関する表記は、出願人が利用できる情報に基づくものであり、日付およびこれらの文書内容に関して、いかなる承認をも成すものではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
神経新生を刺激するまたは増加させることにより中枢および末梢神経系の疾患、状態または損傷を予防および治療するための組成物および方法を本明細書に開示する。該方法の態様および該組成物の活動は、神経系の疾病、障害、または疾患の場合に神経新生を増加または増強させることを含む。本発明の実施形態は、神経変性障害、脳もしくは中枢神経系を含む神経学的外傷および／またはそれらからの回復、うつ病、不安、精神病、学習および記憶障害、ならびに中枢および／または末梢神経系の虚血を治療する方法を含む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
一態様において、本発明は、神経新生を刺激するまたは増加させる方法を含む。該神経新生は、細胞または組織レベルであってもよい。該細胞または組織は、動物対象またはヒト、あるいは、体内または生体外環境に存在してもよい。一部の実施形態において、神経新生は、動物またはヒトの中枢または末梢神経系のもの等の神経系細胞または組織において刺激するまたは増加する。動物またはヒトの場合、該方法は、該動物またはヒト対象において存在するような神経系の１つ以上の疾患、障害、または状態に関連して実践されてもよい。したがって、本発明の実施形態は、ここに記載する一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を投与することにより、疾病、障害、あるいは、疾患を治療する組成または方法を含む。ある実施形態では、調節剤は、アルドステロン受容体、ＡＣＥ阻害剤、あるいはレンニン阻害剤である。他の実施形態では、調節剤は、アンジオテンシン受容体拮抗薬(アンジオテンシン受容体遮断薬(ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｌｏｃｋｅｒ：ＡＲＢ)、ＡＴ１受容体拮抗薬、またはサルタンとも呼ばれる)である。ある実施形態では、ＡＴ1、ＡＴ2、ＡＴ3、および／または、ＡＴ4受容体の拮抗薬が用いられる。
【００１１】
他の一態様において、本発明は、神経新生を増加させるためのアンジオテンシン活性調節剤として、化学物質あるいは生物学的実体を用いる方法を含む。ある実施形態では、調節剤として用いられる化学物質には、非制限の例として、アラセプリルまたはカプトプリル(Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）)のような、スルフヒドリル基(またはメルカプト基)を含有する薬剤が挙げられる。他の実施形態では、当該化学物質には、非限定の例として、エナラプリル(Ｖａｓｏｔｅｃ(商標)またはＲｅｎｉｔｅｃ(商標))あるいはエナラプリル活性体などのジカルボン酸塩含有の薬剤、ラミプリル(Ａｌｔａｃｅ(商標)またはＴｒｉｔａｃｅ（登録商標）またはＲａｍａｃｅ(商標))、キナプリル(Ａｃｃｕｐｒｉｌ(商標))、ペリンドプリル(Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）)あるいはペリンドプリルエルブミン(Ａｃｅｏｎ(商標))、およびリシノプリル(Ｌｉｓｏｄｕｒ(商標)またはＰｒｉｎｉｖｉｌ(商標)またはＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）)が挙げられる。さらなる実施形態では、当該化学物質は、フォシノプリル(Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）)などのホスホン酸塩(またはリン酸塩)含有薬剤である。アンジオテンシン活性調節剤のさらなる例には、ベナゼプリル(Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）)、イミダプリル、モエキシプリル(Ｕｎｉｖａｓｃ(商標))、およびトランドラプリル(Ｍａｖｉｋ(商標))が挙げられる。ある実施形態では、調節剤は、エステルなどの代替形態で投与される。そのような形態は、経口投与において、それに続く、より高活性の代謝物への変換により、バイオアベイラビリティを向上させる。
【００１２】
さらなる実施形態は、カソキニン(ｃａｓｏｋｉｎｉｎ)およびラクトキニン(ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎ(ｌａｃｔｏｋｉｎｉｎ)(カゼインおよびホエーの分解生成物)などの天然に発生する生物学的実体を含み、消化中にそれらの生成の必要性を除去するように投与することができる。他の非制限のアンジオテンシン受容体拮抗薬の実施形態には、カンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）またはＲａｔａｃａｎｄ(商標))、エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標）)、イルベサルタン(Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）またはＫａｒｖｅａ(商標)またはＡｖａｐｒｏ（登録商標）)、ロサルタン(Ｃｏｚａａｒ（登録商標）またはＨｙｚａａｒ（登録商標）)、オルメサルタン(Ｂｅｎｉｃａｒ(商標))、テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）またはＰｒｉｔｏｒ(商標))、およびバルサルタン(Ｖｉｏｖａｎ(商標))が挙げられる。本発明が、他の調節剤、ならびにＰＤＥ阻害剤のような、本書に記載される一つ以上の神経性薬剤との組み合わせの使用を含むことは言うまでもない。
【００１３】
他の一態様において、当該方法は、一つ以上の疾病、障害、あるいは疾患、またそれらの症状に罹患する患者を特定し、その患者に、本書に記述される少なくとも一つのアンジオテンシン活性調節剤を投与することが含まれる。非制限の例として、当該調節剤には、アラセプリル、カンデサルタン、テルミサルタン、エナラプリル、リシノプリル、および／または、カプトプリルが挙げられる。ある実施形態では、本発明は、対象を細胞新生の増加が必要な者として特定し、その対象に、本書に記載の一つ以上の調節剤を投与することを含む方法を提供する。他の実施形態において、当該対象は、ヒト患者等の患者である。
【００１４】
本発明は、さらに、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を、不十分な量の、または不適当なレベルの神経新生の影響を示す対象に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態において、該対象は、神経新生を減少または阻害する薬剤に影響されている対象であってもよい。神経新生の阻害剤の限定されない例としては、モルヒネ類似のμ受容体サブタイプ作動薬等のオピオイド受容体作動薬が挙げられる。関連する様態で、本発明は、一つ以上の調節剤を、神経新生を減少または阻害する薬剤に晒される対象または患者に投与するステップを提供する。ある実施形態では、該対象または人物は、モルヒネまたは  別のオピエートのような、別のオピオイド受容体作動薬を投与する直前であり、そのため神経新生を減少または阻害する直前である場合を含む。限定されない例は、対象が外科的処置に関連してモルヒネまたは他のオピエートを投与される前に、同時に、または後に、当該対象に１つ以上の調節剤を投与するステップを含む。
【００１５】
また、移植に適した神経幹細胞の集団を調製する方法が開示され、当該方法は、生体外の神経幹細胞(ＮＳＣ)の集団を培養するステップと、該培養した神経幹細胞を、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤と接触させるステップを含む。一部の実施形態において、該幹細胞は調製され、次いで、受容宿主動物またはヒトに移される。調製の制限されない例は、１)目視検査、マーカー、細胞集計により検出できる等、該細胞が神経新生を受けるまで、一つ以上の調節剤と接触させること、または２)該細胞が神経新生に対してまたは神経新生へ十分に刺激または誘導されるまで、１つ以上の調節剤と接触させること、を含む。かかる制限されない方法で調製された該細胞は対象に移植されてもよく、該対象への神経性薬剤、またはアンジオテンシン活性調節剤のほぼ同時、または事後投与を任意に伴う。該神経幹細胞は、生体外培養または細胞株の形式であってもよいが、一方、他の実施形態において、該細胞は、その後対象へ移植される組織の一部であってもよく、それは細胞形態に依存する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、アンジオテンシン活性調節剤を投与することによって対象における神経新生を、刺激または増加させる方法を含む。一部の実施形態において、該神経新生は、血管形成の刺激とともに発生し、新しい細胞が循環にアクセスすることを可能にする。
【００１７】
他の一態様において、本発明は、これに制限されないが、ＰＤＥ３、４、あるいは５、また、ＧＡＢＡ阻害剤などのＰＤＥ阻害剤のような神経性薬剤との組み合わせで、アンジオテンシン活性調節剤を使用することを含む。さらに、一部の組み合わせには、カンデサルタン、カプトプリル、またはテルミサルタンと、イブジラスト、エノキシモン、バクロフェン、ドネペジル、バルデナフィル、ロリプラム、またはテオフィリンとの組み合わせが挙げられる。さらに、薬剤の組み合わせは、１つの製剤で、または１つより多い製剤で同時または連続して投与することができる。
【００１８】
本発明のさらなる実施形態の詳細は、添付の図面および下記の説明において記述する。本発明の他の特徴、目標、および利点は、図面および詳細な説明、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、神経分化への神経性薬剤アラセプリルの効果を示す用量反応曲線である。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ＥＣ50は、陽性対照化合物に対する４.７μＭに対して、テスト細胞中１３μＭのアラセプリル濃度で観察された。
【００２０】
【図２】図２は、神経分化への神経性薬剤エナラプリルの効果を示す用量反応曲線である。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ＥＣ50は、陽性対照化合物の４.７μＭに対して、テスト細胞中０.５μＭのエナラプリル濃度で観察された。
【００２１】
【図３】図３は、神経分化への神経性薬剤リシノプリルの効果を示す用量反応曲線である。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ＥＣ50は、陽性対照化合物の４.７μＭに対して、テスト細胞中９.１μＭのリシノプリル濃度で観察された。
【００２２】
【図４】図４は、神経分化への神経性薬剤カプトプリルの効果を示す用量反応曲線である。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ＥＣ50は、陽性対照化合物の４.７μＭに対して、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度で観察された。
【００２３】
【図５】図５は、神経分化への神経性薬剤ロサルタンの効果を示す用量反応曲線である。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ＥＣ50は、陽性対照化合物の４.７μＭに対して、テスト細胞中０.９μＭのロサルタン濃度で観察された。
【００２４】
【図６】図６は、ヒト神経幹細胞の神経分化に対する、神経性薬剤ベナゼプリル(ＡＣＥ阻害剤)の効果を示す用量反応曲線である。当該薬剤を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。ベナゼプリルは、テスト細胞中、３.３μＭのＥＣ50で、ヒト神経幹細胞の神経分化を促進した。
【００２５】
【図７】図７は、ヒト神経幹細胞の神経分化に対する、神経性薬剤トランドラプリル(ＡＣＥ阻害剤)の効果を示す用量反応曲線である。当該薬剤を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。トランドラプリルは、テスト細胞中、約３５μＭのＥＣ50で、ヒト神経幹細胞の神経分化を促進した。
【００２６】
【図８】図８は、ヒト神経幹細胞の神経分化に対する、神経性薬剤カンデサルタン(アンジオテンシン受容体遮断薬)の効果を示す用量反応曲線である。当該薬剤を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。カンデサルタンは、テスト細胞中、約０.８４μＭのＥＣ50で、ヒト神経幹細胞の神経分化を促進した。
【００２７】
【図９】図９は、ヒト神経幹細胞の神経分化に対する、神経性薬剤テルミサルタン(アンジオテンシン受容体遮断薬)の効果を示す用量反応曲線である。当該薬剤を、０.００１μＭから３.１６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。テルミサルタンは、テスト細胞中、約０.０３μＭのＥＣ50で、ヒト神経幹細胞の神経分化を促進した。
【００２８】
【図１０】図１０は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤)とイブジラスト(ＰＤＥ阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、イブジラストを、０.０１μＭから１０.０μＭの範囲の濃度反応曲線(ＣＲＣ)で、カプトプリルを、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲のＣＲＣでテストした。組み合わせにおいては、イブジラストを、０.００３μＭから１０.０μＭの範囲のＣＲＣでテストし、各時点において、カプトプリルを３.１６倍高い濃度で加えた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.００３μＭイブジラストおよび０.０１μＭカプトプリルを反映している)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または６.２μＭのイブジラスト濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、０.１５μＭ濃度でのカプトプリルと０.０５μＭ濃度でのイブジラストの組み合わせで観察され、０.０５の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００２９】
【図１１】図１１は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とエノキシモン(ＰＤＥ-３阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、各化合物を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。組み合わせにおいては、当該化合物を、各時点において、同濃度で組み合わせた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.０１μＭカプトプリルおよび０.０１μＭエノキシモンから成っていた)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または６.８μＭのエノキシモン濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、各１.１μＭ濃度でのカプトプリルとエノキシモンの組み合わせで観察され、０.５の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３０】
【図１２】図１２は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カンデサルタン(アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体拮抗薬)とイブジラスト(ＰＤＥ阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、イブジラストを、０.０１μＭから１０.０μＭの範囲のＣＲＣで、カンデサルタンを、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲のＣＲＣでテストした。組み合わせにおいては、イブジラストを、０.００３μＭから１０.０μＭの範囲のＣＲＣでテストし、各時点において、カンデサルタンを３.１６倍高い濃度で加えた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.００３μＭイブジラストおよび０.０１μＭカンデサルタンを反映している)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中２.２μＭのカンデサルタン濃度または６.２μＭのイブジラスト濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、０.３５μＭ濃度でのカンデサルタンと０.１１μＭ濃度でのイブジラストの組み合わせで観察され、０.０７の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３１】
【図１３】図１３は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とバクロフェン(ＧＡＢＡ作動薬)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、各化合物を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。組み合わせにおいては、当該化合物を、各時点において、同濃度で組み合わせた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.０１μＭカプトプリルおよび０.０１μＭバクロフェンから成っていた)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または３.２μＭのバクロフェン濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、各１.３μＭ濃度でのカプトプリルとバクロフェンの組み合わせで観察され、０.８８の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３２】
【図１４】図１４は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とドネペジル(アセチルコリンエステラーゼ阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、各化合物を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。組み合わせにおいては、当該化合物を、各時点において、同濃度で組み合わせた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.０１μＭカプトプリルおよび０.０１μＭドネペジルから成っていた)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または２.０μＭのドネペジル濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、各０.１６μＭ濃度でのカプトプリルとドネペジルの組み合わせで観察され、０.１３の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３３】
【図１５】図１５は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とバルデナフィル(レビトラ、ＰＤＥ５阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、各化合物を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。組み合わせにおいては、当該化合物を、各時点において、同濃度で組み合わせた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.０１μＭカプトプリルおよび０.０１μＭバルデナフィルから成っていた)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または８.６μＭのバルデナフィル濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、各１.６μＭ濃度でのカプトプリルとバルデナフィルの組み合わせで観察され、０.６９の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３４】
【図１６】図１６は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤テルミサルタン(アンジオテンシンＩＩＡＴ１受容体拮抗薬)とロリプラム(ＰＤＥ４阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、テルミサルタンを、０.００１μＭから３.１６μＭの範囲の濃度反応曲線(ＣＲＣ)で、ロリプラムを、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲のＣＲＣでテストした。組み合わせにおいては、テルミサルタンを、０.００１μＭから３.１６μＭの範囲のＣＲＣでテストし、各時点において、ロリプラムを１０倍高い濃度で加えた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.００１μＭテルミサルタンおよび０.０１μＭロリプラムを反映している)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中０.０６μＭのテルミサルタン濃度または２.３μＭのロリプラム濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、０.０２７μＭ濃度でのテルミサルタンと０.２７μＭ濃度でのロリプラムの組み合わせで観察され、０.６２の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【００３５】
【図１７】図１７は、神経細胞分化に対する、神経性薬剤カプトプリル(ＡＣＥ阻害剤)とテオフィリン(ＰＤＥ阻害剤)の組み合わせの効果を、どちらか一方の薬剤単独使用の効果と比較して示す用量反応曲線である。独立して実施した場合、各化合物を、０.０１μＭから３１.６μＭの範囲の濃度反応曲線でテストした。組み合わせにおいては、当該化合物を、各時点において、同濃度で組み合わせた(例えば、組み合わせ曲線における最初の時点は０.０１μＭカプトプリルおよび０.０１μＭテオフィリンから成っていた)。データは、神経陽性対照の割合から基本培地値を減算した値として示される。単独で使用した場合、ＥＣ50は、テスト細胞中３.８μＭのカプトプリル濃度または１６.４μＭのテオフィリン濃度で観察された。組み合わせで使用した場合、ＥＣ50は、各０.２２μＭ濃度でのカプトプリルとテオフィリンの組み合わせで観察され、０.０７の相乗的組み合わせ指数をもたらした。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
「神経新生」は、生体内または生体外における神経系細胞の増殖、分化、移動および／または生存と本明細書に定義する。種々の実施形態において、神経系細胞は、成熟、胎児、もしくは胚神経幹細胞または細胞の集団である。細胞は、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置してもよい。また、細胞は、神経組織等の組織中にあってもよい。一部の実施形態において、神経系細胞は、成熟、胎児、もしくは胚前駆細胞、または幹細胞と前駆細胞の混合物を含む細胞の集団である。神経系細胞は、全ての脳幹細胞、全ての脳前駆細胞、および全ての脳前駆体細胞を含む。神経新生は、正常発生時に発生、ならびに疾患、損傷または本明細書に記述する治療等による治療的介入に続いて発生するような神経新生を含む。
【００３７】
「神経性薬剤」は、存在しない場合の、神経新生の量、程度、または性質と比較して、生体内もしくは生体外または体外の神経新生の量もしくは程度または性質を促進、刺激、あるいは増加させることができる化学または生物学的薬剤または試薬と本明細書に定義する。一部の実施形態において、神経性薬剤を用いた治療は、神経新生を検出または判断するために使用される方法の条件下で、薬剤が存在しない場合における神経新生の量、程度および／または性質と比較して、神経新生を少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約５００％以上促進させるのであれば、神経新生を増加させるとする。本明細書において、神経性薬剤は、ＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体拮抗薬のようなアンジオテンシン活性調節剤である。
【００３８】
「アストロジェニック」という用語は、生体内または体外における星状細胞の活性化、増殖、分化、移動および／または生存を言う「アストロジェネシス」との関連で定義する。星状細胞の制限されない例としては、星状細胞、活性化ミクログリア細胞、星状前駆体および強化細胞、ならびに星状前駆および由来細胞が挙げられる。一部の実施形態において、星状膠細胞は、成熟、胎児、もしくは胚星状膠細胞または星状膠細胞の集団である。星状膠細胞は、動物またはヒトの中枢神経系または他の場所に位置してもよい。星状膠細胞は、神経組織等の組織中にあってもよい。一部の実施形態において、星状膠細胞は、成熟、胎児、もしくは胚前駆細胞、または星状膠細胞に進化することができる幹および／または前駆細胞の混合物を含む細胞の集団である。アストロジェネシスは、正常発生時に発生、ならびに疾患、損傷または治療的介入に続いて発生するようなアストロジェネシスを含む。
【００３９】
本明細書において、「幹細胞」(または神経幹細胞(ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ：ＮＳＣ))という用語は、ニューロン、星状膠細胞、および／またはオリゴデンドロサイトへの自己再生および分化が可能な未分化細胞を言う。
【００４０】
本明細書において、「前駆細胞」(例えば、神経前駆細胞)という用語は、それ自体が幹細胞ではない幹細胞に由来する細胞を言う。一部の前駆細胞は、一つより多い細胞型に分化することが可能な子孫を生成することができる。
【００４１】
「アンジオテンシン受容体拮抗薬」は、アンジオテンシン受容体に結合し、他のＡＩＩ受容体サブタイプにおける拮抗薬活性よりも大きいか、または同様のＡＩＩ受容体活性を有するリガンドである。受容体サブタイプの非制限の例には、ＡＴ1およびＡＴ2(双方ＡＩＩに結合する)、ならびに、ＡＴ3およびＡＴ4が挙げられる。いくつかの実施形態において、一つのＡＩＩ受容体サブタイプにおける拮抗薬活性は、他のＡＩＩ受容体サブタイプにおける拮抗薬活性と、ほぼ同様であり得る。他の実施形態では、一つのＡＩＩ受容体サブタイプにおける拮抗薬活性は、他の受容体サブタイプにおける拮抗薬活性より、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、あるいは少なくとも５００％またはそれ以上高くなることにより、「選択的」となり得る。あるいは、ＡＩＩに関する拮抗薬活性は、一つの受容体サブタイプにおいて、一つ以上の他のサブタイプにおけるのと同様の活性を示し得る。いかなるＡＩＩ受容体サブタイプにおいても作動薬活性を示さない拮抗薬は、本発明の実践において、有利に用いることができる。
【００４２】
本発明は、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を細胞に接触させることにより、神経新生を増加させる組成および方法を含む。ＡＣＥ阻害剤などの本発明の調節剤の量は、治療を受ける対象に改善をもたらすか、あるいは、体外で検知可能な神経新生を効果的にもたらす量として選択できる。いくつかの実施形態では、当該量は、当該薬剤投与において見られる臨床副作用を最小限に留める量である。体内において使用される調節剤の量は、対象にとっての最大許容投与量よりも、約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、または、約１％かそれ以下だけ少ない量とすることができる。これは、ヒトなどにおいて臨床使用、あるいは試験されている各調節剤については、容易に決定することができる。
【００４３】
他の一実施形態では、本発明は、一つ以上のＡＩＩ受容体拮抗薬を、神経新生が発生するレベルで使用する組成および方法を含む。拮抗剤の量は、神経新生をもたらすのに有効な、いかなる量ともすることができる。ＡＩＩ受容体拮抗剤を細胞に接触させることによって神経細胞生成を増加させる方法において、当該細胞は、体外、または体内とすることができる。いくつかの実施形態において、当該細胞は、対象動物やヒトの組織あるいは臓器中に存在する。当該ＡＩＩ受容体拮抗剤は、本明細書で記述するＡＩＩ受容体選択性拮抗薬活性を有するいかなるものともすることができる。当該細胞は、直接の分化、または増殖、分化により、分化した神経あるいはグリア細胞をもたらすような、神経新生の能力を有する細胞である。本発明において用いられる他のＡＩＩ受容体拮抗剤化合物の代表的な、非制限の例は、以下に示す。
【００４４】
動物やヒトでの使用において、本発明は、細胞を、有効量のアンジオテンシン活性調節剤に接触させて、当該調節剤が不在の場合と比較して、神経新生を増加させる方法に関する。非制限の例は、動物やヒトへの当該調節剤の投与に見出される。そのような接触、または投与は、体外から、細胞あるいは組織に調節剤を供給することとして説明することもできる。
【００４５】
いくつかの実施形態において、「動物」または「動物対象」という用語は、霊長類、イヌ、またはネコ等の非ヒト哺乳類を言う。他の実施形態において、該用語は、家畜化される(例えば、家畜)、あるいはヒトの世話および／または管理を受ける(例えば、動物園の動物および他の展示用動物)動物を言う。他の制限されない例において、該用語は、イヌ、ネコ、トリ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、海産動物および哺乳類、ペンギン、シカ、エルク、ならびにキツネ等の反芻動物または肉食動物を言う。
【００４６】
本発明は、また、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤を投与することにより、中枢および／または、末梢神経系(それぞれ、ＣＮＳ、ＰＮＳと略される)の疾病、障害、および疾患を治療する方法に関する。本明細書で用いられる「治療する」という表現は、治療を受けている疾病、障害、または疾患、あるいは、治療を受けている疾病、障害、または疾患の症状の、予防、改善、緩和、および／または、除去、ならびに、客観的および／または主観的な基準で測定される全体的な健康の改善を含む。一部の実施形態では、治療するという用語は、中枢および末梢神経系の疾病、障害、または疾患の、またはそれらの進行によりもたらされる、望ましくない、あるいは有害な影響を拮抗、軽減、最小化、抑制、または停止させることを表すのに用いられる。他の実施形態では、当該治療法は、追加の神経新生が、非制限的な例として、傷害や疾病によって失われた細胞に置き換わり、それを補充し、あるいは、その細胞を増加させる場合に有利に使用することができる。
【００４７】
アンジオテンシン活性調節剤の量は、ここで記述されるような疾病状態の測定しうる緩和をもたらす任意の量であることができる。制限されない一例では、ハミルトン鬱病評価尺度(Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｓｃａｌｅ：ＨＡＭ-Ｄ)の点数の改善を用いて、対象の鬱病における測定可能な改善のレベルを(定量的に)測定、あるいは(定性的に)検知することができる。
【００４８】
本明細書に記述される方法を用いて治療することができる制限されない例には、異常行動、異常運動、運動亢進、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶症、離脱、隔離、記憶障害、感覚障害、認知障害、および緊張が挙げられる。異常行動の制限されない例としては、易刺激性、衝動制御不良、転導性、および攻撃性が挙げられる。
【００４９】
さらなる実施形態において、本明細書で使用されるアンジオテンシン薬剤は、アンジオテンシン薬剤と接触する際、神経原性の反応をもたらす仲介物質の保持力を生成、産生、安定化、または増加させることによって、観察可能な神経原性の反応を引き出す、本明細書で定義する神経新生調節剤を含む。本明細書では、「保持力を増加させる」もしくはその語句の変形、または「保持力」という用語は、仲介物質の分解を減少させること、または仲介物質の安定性を増加させることを言う。
【００５０】
一部の例において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、例えば、分子の相乗的活性および／または標的および／または特定の組織および／または細胞型に特異的に発現した活性に起因する、(より高用量で等の)個別の神経新生調節剤の使用に関連して、有効性の向上、より少ない副作用、より低い有効量、低い投薬頻度、または他の望ましい特質をもたらす。
【００５１】
「一つ以上の他の神経性薬剤とのアンジオテンシン薬剤の神経原性の組み合わせ」という用語は、神経新生調節剤の組み合わせを言う。一部の実施形態において、本明細書に提供される方法による神経原性の、または神経調節の組み合わせを投与することにより、組み合わせが存在しない場合と比較して、標的組織および／または細胞型における神経新生を少なくとも約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％以上調節する。さらなる実施形態において、神経新生は、少なくとも約９５％または少なくとも約９９％以上調節される。
【００５２】
神経調節の組み合わせは、細胞周期での神経系細胞の増殖、分裂、または進行を阻害するために使用されてもよい。あるいは、神経調節の組み合わせは、神経系細胞における生存および／または分化を刺激するために使用されてもよい。さらなる代替物として、神経調節の組み合わせは、星状膠細胞活性化および／またはアストロジェネシスもしくは星状膠細胞分化を阻害、低下、または阻止するために使用されてもよい。
【００５３】
「ＩＣ50」および「ＥＣ50」値は、神経新生または別の生理学的活性(例えば、受容体の活性)を最大レベルの半分までそれぞれ低下および促進させる一つ以上の他の神経性薬剤とアンジオテンシン薬剤の組み合わせにおける薬剤の濃度である。ＩＣ50およびＥＣ50値は、無細胞環境、細胞環境(例えば、細胞培養試験)、多細胞環境(例えば、組織または他の多細胞構造内)、および／または生体内を含む、種々の環境において試験することができる。一部の実施形態において、本明細書に開示される組み合わせまたは方法において一つ以上の神経新生調節剤は、約１０μＭ未満、約１μＭ未満、もしくは約０.１μＭ未満またはそれらより低いＩＣ50およびＥＣ50値を独立して有する。他の実施形態において、組み合わせの薬剤は、約５０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０.１ｎＭ未満またはそれらより低いＩＣ50およびＥＣ50を有する。
【００５４】
一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤とのアンジオテンシン薬剤の組み合わせにおける一つ以上の薬剤の選択性は、所望されない効果に対するＩＣ50／ＥＣ50値と比べて、所望される効果(例えば、神経新生の調節)に対するＩＣ50およびＥＣ50値比として独立して測定される。一部の実施形態において、組み合わせの「選択的」薬剤は、約１：２未満、約１：１０未満、約１：５０未満、または約１：１００未満の選択性を有する。一部の実施形態において、組み合わせの一つ以上の薬剤は、別の器官、組織および／または細胞型と比べて、一つ以上の器官、組織および／または細胞型において選択的活性を独立して呈する。例えば、一部の実施形態において、組み合わせの薬剤は、海馬(例えば、歯状回)、脳室下帯、および／または嗅球等の脳の神経原性の領域を選択的に調節する。
【００５５】
他の実施形態において、薬剤の組み合わせによる調節は、疾患または損傷の影響を受ける神経系細胞を含有する領域、疾患の影響または経過に付随する神経系細胞を含有する領域、または神経系細胞に有害である他の事象に影響を及ぼす神経系細胞を含有する領域内で発生する。かかる事象の制限されない例としては、脳卒中または領域の放射線療法が挙げられる。付加的な実施形態において、神経調節の組み合わせは、二つ以上の生理学的活性または標的分子を実質的に調節する一方、一つ以上の他の分子および／または活性に対して実質的に不活性である。
【００５６】
「認知機能」という用語は、情報収集および／または処理と、情報および／または考えの理解、推論、および／または応用と、考えおよび／または情報の抽出または詳述と、創造性、問題解決、おそらく直感の行為と、情報および／または考えの学習、知覚、および／または意識等の心理過程とに関連する動物またはヒト対象の心理過程に関する。心理過程は、信念、願望等と異なる。一部の実施形態において、認知機能は評価することができ、したがって、認知機能の一つ以上のテストまたはアッセイを介して任意に定義することができる。認知機能のテストまたはアッセイの制限されない例としては、ＣＡＮＴＡＢ(例えば、Ｆｒａｙら、“ＣＡＮＴＡＢ  ｂａｔｔｅｒｙ：ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ｕｔｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ.”Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｏｌ  Ｔｅｒａｔｏｌ.１９９６；１８(４)：４９９-５０４を参照)、Ｓｔｒｏｏｐ  Ｔｅｓｔ、Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  Ｄｉｇｉｔ  Ｓｐａｎ、またはＣｏｇＳｔａｔｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｔｅｓｔ(また、Ｄｅｈａｅｎｅら、“Ｒｅｗａｒｄ-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｌｅａｒｎｉｎｇ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｎｅｔｗｏｒｋｓ  ｆｏｒ  ｐｌａｎｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｍａｋｉｎｇ.”Ｐｒｏｇ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.２０００；１２６：２１７-２９；Ｉｖｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ.“Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔｉｎｇ  ｃｈａｎｇｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ＷＡＩＳ-ＩＩＩ／ＷＭＳ-ＩＩＩ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｍｐｌｅｓ.”Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ.２００１；１６(２)：１８３-９１；およびＷｅａｖｅｒら、“Ｍｉｌｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ  ｉｓ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｆｒｏｍ  ｎｏｒｍａｌ  ａｇｉｎｇ.”Ｂｒａｉｎ  Ｃｏｇｎ.２００６；６０(２)：１４６-５５を参照)が挙げられる。
【００５７】
アンジオテンシン薬剤
調節剤は、アリスキレンなどのレニン阻害剤であることができる。
【００５８】
本明細書において、提供される調節剤は、また、アラセプリル、カプトプリル(Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）)、ファンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリル、またはゾフェノプリル等のスルフヒドリル含有薬剤であることができる。
【００５９】
アラセプリル(１-(Ｄ-３-アセチルチオ-２-メチルプロパノイル)-Ｌ-プロリル-Ｌ-フェニルアラニンまたは１-［(Ｓ)-３-アセチルチオ-２-メチルプロパノイル］-Ｌ-プロリル-Ｌ-フェニルアラニンとしても知られる)は、ＣＡＳ登録番号(ＣＡＳ  ＲＮ)７４２５８-８６-９で参照される。本化合物は、例えば、Ｏｎｏｙａｍａら、Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ、３８(４)：４６２-８(１９８５))に記載されており、以下の構造式：
【化１】
2009536669.tif 000003
で表される。
【００６０】
カプトプリル、または、１-［(２Ｓ)-３メルカプト-２-メチルプロピオニル］-１-プロリン(またはＤ-３-メルカプト-２-メチルプロパノイル-Ｌ-プロリンまたは１-(２-メチル-３-スルファニル-プロパノイル)ピリリジン-２-カルボン酸)は、ＣＡＳ  ＲＮ６２５７１-８６-２で参照され、また、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,０４６,８８９号において開示されている。カプトプリルは、以下の構造式：
【化２】
2009536669.tif 000004
で表される。
【００６１】
カプトプリルに加えて、調節剤は、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,１２９,５７１号および４,１５４,９６０号においてＡＣＥ阻害剤として開示される、アミノ酸の置換アシル誘導体であることができる。
【００６２】
ファンチアプリル、またはレンチアプリルは、本明細書、および参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.１０：１３１(１９８３)にて開示される、もう一つのスルフヒドリル含有の調節剤である。本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ８０８３０-４２-８で参照され、以下の構造式：
【化３】
2009536669.tif 000005
で表される。
【００６３】
以下に示される他の異性体も、本明細書で開示されるアンジオテンシン活性調節剤として使用できる：
【化４】
2009536669.tif 000006
【００６４】
ピボプリル、または(Ｓ)Ｎ-シクロペンチル-Ｎ［３-２.２-ジメチル-１-オキソプロピル］チオ］-２-メチル-１-オキソプロピル］グリシンは、もう一つのスルフヒドリル含有のアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ８１０４５-５０-３で参照され、Ｓｕｈらによって論じられている(「Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ-ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ.  Ｎｅｗ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ)ｍｅｒｃａｐｔｏａｌｋａｎｏｌｙ)-ａｎｄ［ａｃｙｌｔｈｉｏ)ａｌｋａｎｏｙｌ］ｇｌｙｃｉｎｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ.」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.  ２８(１)：５７-６６,１９８５)。その構造は、以下に示される：
【化５】
2009536669.tif 000007
【００６５】
ピバロプリル、またはＲｈｃ３６５９またはＮ-シクロペンチル-Ｎ(３-((２.２-ジメチル-１-オキソプロピル)チオ)-２-メチル-１-オキソプロピル)グリシンは、ＣＡＳ  ＲＮｄ７６９６３-３９-８で参照される。本化合物は、以下に示される構造：
【化６】
2009536669.tif 000008
を有する。
【００６６】
ゾフェノプリルは、ＣＡＳ  ＲＮ８１８７２-１０-８で参照されるが、これは、本明細書で記述するＡＣＥとして使用する、関連するスルフヒドリル含有化合物の、ＣＡＳ登録番号７５１７６-３７-３で参照されるゾフェノプリラトに変換されるプロドラッグである。ヒト内での変換についての研究は、Ｄａｌ  Ｂｏらによって記載されている(「Ａｓｓａｙ  ｏｆ  ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌａｔ  ｂｙ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｒａｎｄｅｍ  ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ.」、Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｓｃｉ  Ａｐｐｌ.７４９(２)：２８７-９４,２０００)。本化合物は、以下に示される構造：
【化７】
2009536669.tif 000009
を有する。
【００６７】
その代謝物であるゾフェノプリラト(ＣＡＳ  ＲＮ７５１７６-３７-３)も、本明細書で記述されるアンジオテンシン活性調節剤として使用することができる。その構造は、以下に示される：
【化８】
2009536669.tif 000010
【００６８】
ほかの実施形態において、当該化学物質は、制限されない例として、エナラプリル(Ｖａｓｏｔｅｃ(商標)  またはＲｅｎｉｔｅｃ(商標))またはエナラプリラート、ラミプリル(Ａｌｔａｃｅ(商標)またはＴｒｉｔａｃｅ（登録商標）またはＲａｍａｃｅ(商標))、キナプリル(Ａｃｃｕｐｒｉｌ(商標))、ペリンドプリル(Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）)、リシノプリル(Ｌｉｓｏｄｕｒ(商標)またはＰｒｉｎｉｖｉｌ(商標)またはＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）)、ベナゼプリル、およびモエキシプリル(Ｕｎｉｖａｓｃ(商標))等が挙げられる、ジカルボン酸塩含有の薬剤である。
【００６９】
エナラプリル、または(Ｓ)-１-［Ｎ-［１-(エトキシカルボニル)-３-フェニルプロピル］１-アラニル］-１-プロリンまたは１-［２-(１-エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル)アミノプロパノイル］ピロロリジン-２-カルボン酸またはマレイン酸エナラプリルマレイン酸エナラプリルは、ＣＡＳ  ＲＮ７５８４７-７３-３、およびＰａｔｃｈｅｔｔら(Ｎａｔｕｒｅ  ２８８,２８０(１９８０))によって参照されている。本化合物は、以下の構造式：
【化９】
2009536669.tif 000011
で表される。
【００７０】
関連する代謝化合物はエナラプリラートと呼ばれ、ＣＡＳ  ＲＮ７６４２０-７２-９で参照されるが、この化合物も、本明細書で開示されるアンジオテンシン活性調節剤として用いることができる。本化合物物は、以下に示される構造：
【化１０】
2009536669.tif 000012
を有する。
【００７１】
ラミプリル、または４-［２-(１-エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル)アミノプロパノイル］-４-アザビシクロ［３.３.０］オクタン-３-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ８７３３３-１９-５で参照される。本化合物は、また、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,５８７,２５８号にも開示されている。その構造は、以下に示される：
【化１１】
2009536669.tif 000013
【００７２】
ラミプリラート(ＣＡＳ  ＲＮ８７２６９-９７-４)は、ラミプリルの代謝物であり、本化合物も、本明細書に記載されるアンジオテンシン活性調節剤として使用することができる。本調節剤の構造は、以下に示される：
【化１２】
2009536669.tif 000014
【００７３】
キナプリル、または２-［２-(１-エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル］アミノプロパノイル］-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン-３-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ８５４４１-６１-８で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,３４４,９４９号において開示されている。本化合物の構造は、以下に示される：
【化１３】
2009536669.tif 000015
【００７４】
キナプリラト(ＣＡＳ  ＲＮ８５４４１-６０-７または８２７６８-８５-２)は、キナプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化１４】
2009536669.tif 000016
ペリンドプリル、またはペリンドプリルエルブミンは、１-［２-(１-エトキシカルボニルブチルアミノ)プロパノイル］-２,３,３,ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロインドール-２-カルボン酸としても知られる。本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ８２８３４-１６-０によって参照され、以下に示す構造：
【化１５】
2009536669.tif 000017
を有する。
【００７５】
ペリンドプリラト(ＣＡＳ  ＲＮ９５１５３-３１-４)は、ペリンドプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化１６】
2009536669.tif 000018
【００７６】
リシノプリル(ＣＡＳ  ＲＮ７６５４７-９８-３)、または)(Ｓ)-１-(Ｎ2-１-(１-カルボキシ-３-フェニルプロピル)-Ｌ-リシル)-Ｌ-プロリンは、１-［６-アミノ-２-(１-カルボキシ-３-フェニル-プロピル)アミノ-ヘキサノイル］ピロロリジン-２-カルボン酸二水和物としても知られる(ＣＡＳ  ＲＮ８３９１５-８３-７)。本化合物の構造、およびその二水和物の構造が以下に示される：
【化１７】
2009536669.tif 000019
【００７７】
ベナゼプリル、または２-［４-(１-エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル)アミノ-５-オキソ-６-アザビシクロ［５.４.０］ウンデカ-７,９,１１-トリエン-６-イル］酢酸は、ＣＡＳ  ＲＮ８６５４１-７５-５で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,４１０,５２０号において開示されている。本化合物、およびその二水和物の構造は、以下に示される：
【化１８】
2009536669.tif 000020
【００７８】
ベナゼプリラート、またはＣｇｓ１４８３１(ＣＡＳ  ＲＮ８６５４１-７８-８)は、ベナゼプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化１９】
2009536669.tif 000021
【００７９】
モエキシプリル、または２-［２-［エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル］アミノ］プロパノイル］-６,７-ジメトキシ-３,４-ジヒドロ-１Ｈ-イソキノリン-３-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１０３７７５-１０-６で参照され、その構造は、以下に示される。
【化２０】
2009536669.tif 000022
【００８０】
モエキシプリラート(ＣＡＳ  ＲＮ１０３７７５-１４-０)は、モエキシプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化２１】
2009536669.tif 000023
【００８１】
非制限のアンジオテンシン受容体拮抗薬の実施形態には、カンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）またはＲａｔａｃａｎｄ(商標))、エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標）)、イルベサルタン(Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）またはＫａｒｖｅａ(商標)またはＡｖａｐｒｏ（登録商標）)、ロサルタン(Ｃｏｚａａｒ（登録商標）またはＨｙｚａａｒ（登録商標）)、オルメサルタン(Ｂｅｎｉｃａｒ(商標))、テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）またはＰｒｉｔｏｒ(商標))、およびバルサルタン(Ｖｉｏｖａｎ(商標))が挙げられる。
【００８２】
カンデサルタン、または２-エトキシ-３-［［４-［２-(２Ｈ-テトラゾル-５-イル)フェニル］フェニル］メチル］-３Ｈ-ベンゾイミダゾール-４-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１３９４８１-５９-７として参照される。カンデサルタンの構造は、以下に示される：
【化２２】
2009536669.tif 000024
【００８３】
エプロサルタン、または４-［２-ブチル-５-(２-カルボキシ-３-チオフェン-２-イル-プロプ-１-エニル)-イミダゾール-１-イル］メチル］安息香酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１３３４０-０１-４で参照され、以下の構造式：
【化２３】
2009536669.tif 000025
で表される。
【００８４】
イルベサルタン、または３-ブチル-２-［［４-［２-(２Ｈ-テトラゾル-５-イル)フェニル］フェニル］メチル］-２,４-ジアザスピロ［４.４］ノナ-３-エン-１-オンは、ＣＡＳ  ＲＮ１３８４０２-１１-６で参照される。イルベサルタンの構造は、以下に示される：
【化２４】
2009536669.tif 000026
【００８５】
ロサルタンは、［２-ブチル-５-クロロ-３-［［４-［２-(２Ｈ-テトラゾル-５-イル)フェニル］フェニル］メチル］-３Ｈ-イミダゾール-４-イル］メタノールまたは２-ブチル-４-クロロ-１-［ｐ-(Ｏ-１Ｈ-テトラゾル-５-イルフェニル)ベンジル］イミダゾール-５-メタノール一カリウム塩としても知られ、本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ１１４７９８-２６-４で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許５,１３８,０６９号において開示される。ロサルタンカリウム(ＣＡＳ  ＲＮ１２４７５０-９９-８)も本明細書に記載する調節剤として用いることができる。ロサルタンの構造は、以下に示される：
【化２５】
2009536669.tif 000027
【００８６】
オルメサルタン、または４-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２-プロピル-１-((２‘-(１Ｈ-テトラゾル-５-イル)(１,１'-ビフェニル)-４-イル)メチル)-１Ｈ-イミダゾール-５-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９-２４-７によって参照され、以下に示す構造：
【化２６】
2009536669.tif 000028
を有する。
【００８７】
オルメサルタンメドキソミル(ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９-６３-４)は、エステル加水分解でオルメサルタンに代謝分解されるが、本化合物も本明細書に記載どおり使用することができる。オルメサルタンメドキソミルの構造は、以下に示される：
【化２７】
2009536669.tif 000029
【００８８】
テルミサルタン、または２-［４-［［４-メチル-６-(１-メチルベンゾイミダゾール-２-イル)-２-プロピル-ベンゾイミダゾール-１-イル］メチル］フェニル］安息香酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１４４７０１-４８-４で参照され、以下に示す構造：
【化２８】
2009536669.tif 000030
を有する。
【００８９】
バルサルタン、または３-メチル-２-［ペンタノイル-［［４-［２-(２Ｈ-テトラゾル-５-イル)フェニル］フェニル］メチル］アミノ］-ブタン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ１３７８６２-５３-４で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許５,３９９,５７８号において開示される。バルサルタンは、以下に示す構造：
【化２９】
2009536669.tif 000031
を有する。
【００９０】
さらなる実施形態において、当該化学物質は、フォシノプリル(Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）)、ホシノプリラート、フォシノプリルナトリウム(ＣＡＳ  ＲＮ８８８８９-１４-９)、または構造上関連するＡＣＥ阻害剤などのホスホン酸塩含有(またはリン酸塩含有)薬剤である。フォシノプリル、または４-シクロヘキシル-１［２-(２-メチル-１-プロパノイルオキシ-プロポキシ)-(４-フェニルブチル)フォスフォリル］アセチル］-ピロリジン-２-カルボン酸は、ＣＡＳ  ＲＮ９８０４８-９７-６で参照され、参照することにより、完全に説明されたかのように、本明細書に組み込まれる、米国特許４,３３７,２０１号において開示される。フォシノプリルの構造は、以下によって表される：
【化３０】
2009536669.tif 000032
【００９１】
ホシノプリラート(ＣＡＳ  ＲＮ９５３９９-７１-６)は、フォシノプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化３１】
2009536669.tif 000033
【００９２】
イミダプリル、または(Ｓ)-３(Ｎ-((Ｓ)-１-エトキシカルボニル-３-フェニルプロピル)-Ｌ-アラニル)-１-メチル-２-オキソイミダゾリン-４-カルボン酸は、本明細書に記載の、使用できるもう一つのアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ８９３７１-３７-９で参照され、以下に示す構造：
【化３２】
2009536669.tif 000034
を有する。
【００９３】
イミダプリラート(ＣＡＳ  ＲＮ８９３７１-４４-８)は、イミダプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化３３】
2009536669.tif 000035
【００９４】
トランドラプリル、または１-［２-［(１-エトキシカルボニル-３-フェニル-プロピル)アミノ］プロパノイル］-２,３,３ａ,４,５,６,７,７ａ-オクタヒドロインドール-２-カルボン酸は、本明細書に記載の、使用できるもう一つのアンジオテンシン活性調節剤である。本化合物は、ＣＡＳ  ＲＮ８７６７９-３７-６で参照され、以下に示される：
【化３４】
2009536669.tif 000036
【００９５】
トランドラプリラトは、ＣＡＳ  ＲＮ８７６７９-７１-８または８３６０１-８６-９として参照される、トランドラプリルの代謝物で、本化合物も、本明細書に記載のアンジオテンシン活性調節剤として使用できる。本化合物の構造は以下に示される：
【化３５】
2009536669.tif 000037
【００９６】
一般
本明細書に記述する方法は、神経新生を促進、あるいは刺激するまたは増加させるのが有益である任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。本明細書に記述する方法の一焦点は、アンジオテンシン活性の調節を介して神経新生を刺激するまたは増加させることによって治療結果を達成することである。したがって、本明細書に記述する特定の方法は、神経新生を増加させることによって、治療の影響を受けやすい任意の疾患または状態を治療するために使用することができる。
【００９７】
一部の実施形態において、開示される方法は、生体内、体外、または生体外で神経新生を調節することに適用される。生体内の実施形態において、細胞は、対象動物またはヒトの組織または器官に存在してもよい。細胞の制限されない例は、例えば、分化、または分化と増殖の組み合わせにより、分化神経系細胞をもたらす神経新生可能なものを含む。本明細書に記述する神経新生は、異なる可能な系譜に沿った神経系細胞の分化を含む。一部の実施形態において、神経幹または前駆細胞の分化は、ニューロンを生成するために神経細胞系譜に沿う。他の実施形態において、分化は、神経およびグリア細胞系譜の両方に沿う。付加的な実施形態において、本開示は、グリア細胞系譜における一つ以上の細胞型を除く神経細胞系譜に沿った分化を含む。グリア細胞型の制限されない例は、オリゴデンドロサイトおよび放射状グリア細胞、ならびに「アストログリア細胞系」として報告されている星状膠細胞を含む。したがって、本開示の実施形態は、オリゴデンドロサイト、放射状グリア細胞、および星状膠細胞から選択される一つ以上の細胞型を除いた神経細胞系譜に沿った分化を含む。
【００９８】
動物またはヒトへの応用において、本開示は、薬剤または組み合わせが存在しない場合と比較して神経新生の増加をもたらすのに有効な量において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞を接触させる方法を含む。制限されない例は、動物またはヒトへの薬剤または組み合わせの投与である。また、かかる接触または投与は、細胞または組織に組み合わせを外因的に供給することとして記述されてもよい。
【００９９】
本開示の実施形態は、認知機能のレベル、減退または機能障害を治療または低減させる方法を含む。また、気分障害を治療する方法も含む。付加的な実施形態において、開示される方法で治療された疾患または状態は、疼痛および／または嗜癖に付随するが、既知の方法とは対照的に、開示される治療は、実質的に、神経新生を増加させることを通して行なわれる。さらなる限定されない例として、本明細書に記述する方法は、生体外の神経新生を増加させて、それに続いて、神経幹細胞、神経前駆細胞、および／または分化神経系細胞を含有する組成物を、疾患または状態を治療するために個人に投与することができるようにすることを含んでもよい。
【０１００】
さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、ニューロンおよび／またはグリア細胞を直接補充、置換、および／または追加することによって、疼痛、嗜癖、および／またはうつ病により特徴付けられる疾患の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および／または生存を向上、および／または神経変性状態にあるかかる細胞の損失を遅らせるまたは逆戻りさせる。
【０１０１】
方法が、神経系細胞をアンジオテンシン薬剤と接触させるステップを含む場合、結果は神経分化を増加させ得る。方法は、アンジオテンシン薬剤とともに組み合わせて使用される一つ以上の他の薬剤を介して、増殖、そして神経新生に対して神経系細胞を増強させるために使用されてもよい。したがって、本開示は、神経分化も増加させる一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の使用によって、細胞または組織における神経分化を維持する、安定させる、刺激するまたは増加させる方法を含む。方法は、細胞または組織における神経分化を維持する、安定させる、刺激するまたは増加させるために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞または組織を接触させるステップを含んでもよい。
【０１０２】
また、本開示は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と細胞または組織を接触させるステップを有する方法を含み、組み合わせは、神経系細胞における増殖または細胞分裂を刺激するまたは増加させる。神経増殖の増加は、一つ以上の他の神経性薬剤および／またはアンジオテンシン薬剤に起因してもよい。一部の例において、かかる組み合わせを含む方法は、神経系細胞の集団において神経新生(この場合神経分化および／または増殖の両方)を行うために使用されてもよい。一部の実施形態において、細胞または組織は、本明細書に記述するような動物対象またはヒト患者に存在する。限定されない例は、化学療法および／または放射線、または認知機能に有害な他の療法もしくは条件で治療されたヒト患者、またはてんかん、てんかんに付随する状態、またはてんかんに付随する発作を有すると診断されたヒト患者を含む。
【０１０３】
一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与は、別の薬剤、条件、または療法の前、後、または同時であってもよい。一部の実施形態において、全体的な組み合わせは、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤であってもよい。
【０１０４】
アンジオテンシン薬剤の使用
実施形態は、一つ以上の神経系細胞を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせた一つ以上のアンジオテンシン薬剤と接触させることによって、神経新生を調節する方法を含む。アンジオテンシン薬剤の、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせの量は、治療対象または体外の検出可能な神経新生の改善を生成するのに有効であるように選択されてもよい。一部の実施形態において、また、量は、対象への阻害剤の投与とともに見られる臨床的副作用を最小化するものでもある。
【０１０５】
認知機能
他の実施形態において、また認知機能の低下したレベルを比較する場合、本発明の方法は、対象または患者における低下した認知機能を向上または改善させるためのものであってもよい。方法は、認知機能を低下させる療法および／または条件に起因する認知機能の減退または減少を向上または改善させるために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を、対象または患者に投与するステップを含む。本開示の他の方法は、対象または患者の認知機能に影響を与えるまたは維持するための治療を含む。一部の実施形態において、認知機能の維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および／または条件が存在しない場合において対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。代替的実施形態において、維持または安定化は、認知機能を低下させる療法および／または条件の結果として対象または患者に見られるレベルまたはそれくらいであってもよい。
【０１０６】
さらなる実施形態において、また認知機能を低下させる療法および／または条件に起因する認知機能の低下したレベルを比較する場合、本発明の方法は、対象または患者における低下した認知機能の向上または改善させるためのものであってもよい。方法は、療法および／または条件に起因する認知機能の減退または減少を向上または改善させるために、アンジオテンシン薬剤を、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせを対象または患者に投与するステップを含む。投与するステップは、療法または条件との組み合わせであってもよい。
【０１０７】
これらの方法は、認知機能へのその効果を検出または判断するために、治療の投与前、投与中、および／または投与後に、対象または患者の認知機能を判定または測定することを任意に含む。したがって、一実施形態において、方法は、ｉ)認知機能を以前に判定された対象または患者を治療すること、ｉｉ)治療過程中または後に対象または患者の認知機能を再判定することを含んでもよい。判定は、アンジオテンシン薬剤、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせが存在しない場合に、対象または患者における対照または標準値(または範囲)と比較するために認知機能を測定してもよい。これは、認知機能の低下を軽減させる際に単独または組み合わせでのアンジオテンシン薬剤の有効性を判定するために使用することができる。
【０１０８】
気分障害
他の実施形態において、開示される方法は、本明細書に記述するような対象または患者の気分障害を緩和または軽減させるために使用してもよい。したがって、本開示は、かかる対象または患者の気分障害を治療する方法を含む。方法の制限されない例は、気分障害をもたらす療法および／または条件を伴う治療下にある対象または患者に、アンジオテンシン薬剤を、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせを投与するステップを有するものを含む。投与は、気分障害の改善を生成するのに効果的な任意の組み合わせおよび／または量を伴ってもよい。
【０１０９】
代表的および制限されない気分障害をここに記述する。気分障害の制限されない例としては、うつ病、不安、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、季節性気分(または感情)障害、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、攻撃性、非老年認知症、疼痛後うつ病、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１１０】
対象および患者の特定
本開示は、一つ以上の疾患、障害、もしくは状態、またはそれらの症状を羅患する個人の特定、および本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を対象または患者に投与することを含む方法を含む。一つ以上の疾病、障害、もしくは疾患、またはそれらの症状を有する対象または患者の特定は、当技術分野においては既知の任意の適当な手段を使用して当業者により行なうことができる。
【０１１１】
一部の実施形態において、神経新生調節を必要としている患者の特定は、ストレス、加齢、断眠、ホルモンの変化(例えば、思春期、妊娠、または加齢(例えば、閉経期)に関連するもの)、運動不足、環境刺激不足(例えば、社会的隔離)、糖尿病および乱用薬物(例えば、アルコール、特に常用、オピエートおよびオピオイド、精神刺激薬)を含むがこれらに限定されない神経新生を阻害することが知られている要因または状態に晒されたまたは晒される患者を特定することを含む。一部の例において、患者は、治療の標的とされる状態への一次薬物療法に無反応であると特定され(例えば、うつ病の治療のための抗うつ剤に無反応)、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、患者の反応性を向上させる方法において、随伴または事前の治療計画に投与される。
【０１１２】
他の実施形態において、方法または治療は、治療の標的とされる障害に対する一次薬物または療法、およびアンジオテンシン薬剤の組み合わせを、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせて投与することを含む。例えば、うつ病または関連する精神神経疾患の治療において、組み合わせは、電気ショック療法、モノアミン酸化酵素調節剤、および／またはセロトニンおよび／またはノルエピネフリン選択的再取り込み調節剤とともにまたは加えて投与される。
【０１１３】
付加的な実施形態において、神経新生調節を必要とする患者は、月経前症候群、産後うつ病、または妊娠に関連した疲労および／またはうつ病を羅患しており、治療は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の治療上有効な量を投与することを含む。いかなる特定の理論にとらわれず、本発明の理解を高めるために提示するが、エストロゲン等のステロイドホルモンのレベルは、妊娠中および後の月経周期時に増加し、かかるホルモンは神経新生への調節効果を発揮することができると考えられている。
【０１１４】
一部の実施形態において、患者は、アルコール、アンフェタミン、ＰＣＰ、コカイン、およびオピエートを含むがこれらに限定されないレクリエーショナルドラッグの使用者である。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、一部の乱用薬物は、神経新生への調節効果を有し、うつ病、不安および他の気分障害、ならびに認知、学習、および記憶の欠陥と関係があると考えられる。さらに、気分障害は、薬物乱用の原因／危険因子であり、薬物乱用は、気分障害の一般的な行動上の症状(例えば、自己治療)である。したがって、薬物乱用および気分障害は、互いに増強する場合があり、患者を、治療に無反応な双方の障害をを羅患させる。したがって、一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、薬物乱用および／または気分障害を羅患する患者を治療するためである。付加的な実施形態において、アンジオテンシン薬剤は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせて、抗うつ剤、統合失調症治療薬、気分安定剤、または患者が示す一つ以上の症状を治療することで知られる他の薬剤から選択される一つ以上の追加の薬剤との組み合わせで使用することができる。一部の実施形態において、アンジオテンシン薬剤は、両方の状態を羅患する患者の薬物乱用および／または気分障害の治療において、一つ以上の追加の薬剤との相乗的効果を発揮する。
【０１１５】
さらなる実施形態において、患者は、神経新生への調節効果を有する一つ以上の処方薬の投与が関与する、随伴または既存の治療計画で治療を受けている。例えば、一部の実施形態において、患者は、慢性疼痛を羅患し、一つ以上のオピエート／オピオイド薬物療法を処方され、および／またはＡＤＤ、ＡＤＨＤ、または関連疾患を羅患し、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）、デキセドリン、アデラール、または神経新生を阻害する同様の薬物療法等の精神刺激薬を処方されている。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、かかる薬物療法は、神経新生への調節効果に影響を与え、うつ病、不安および他の気分障害、ならびに認知、学習、および記憶の欠陥を導くと考えられている。したがって、一部の好適な実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、うつ病、不安、および／または他の気分障害を治療するために、および／または認知を改善するために、神経新生への調節効果に影響を与える薬物療法を現在処方されているまたは最近処方された患者に投与される。
【０１１６】
付加的な実施形態において、患者は、慢性疲労症候群、睡眠障害、運動不足(例えば、高齢者、虚弱質、または身体障害患者)、および／または環境刺激不足(例えば、社会的隔離)を羅患し、治療は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の治療上有効な量を投与することを含む。
【０１１７】
追加の実施形態において、患者は、神経変性、神経の損傷および／または神経の脱髄に関連する障害を有する、または発症する可能性が高い個人である。
【０１１８】
さらなる実施形態において、対象または患者は、神経新生と関連がある行動の検査中であるヒトおよび動物を含む。例示的なヒトおよび動物検査は、当業者には既知である。
【０１１９】
さらに付加的な実施形態において、神経新生調節を必要としている患者を特定することは、患者の集団もしくは分集団、または同じ疾患または状態を有する他の患者よりも、治療の影響をより受けやすい、および／または副作用を起こしにくい個人の患者を選択することを含む。一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた治療の影響を受けやすい患者を特定することは、運動、ホルモンまたは他の内生要因、および治療計画の一部として服用される薬を含むがこれらに限定されない、神経新生を向上させることで知られる要因に晒されている患者を特定することを含む。一部の実施形態において、将来の患者から細胞または組織の試料を採取し、試料から神経系細胞を単離および培養し、細胞の神経新生の程度または性質に対する組み合わせの効果を判断することによって、患者の分集団は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節の影響をより受けやすいと特定され、したがって、治療薬が神経新生への実質的な影響を有する患者の選択が可能となる。有利に、本開示の一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節を必要としている、または影響を受けやすい患者または患者の集団の選択は、同じまたは同様の化合物を使用する既知の方法よりも、治療の標的とされる疾患または状態のより有効な治療を可能にする。
【０１２０】
一部の実施形態において、患者は、中枢神経系病変等の中枢神経系外傷、発作(例えば、電気けいれん療法、てんかん発作)、放射線、化学療法および／または脳卒中または他の虚血性傷害を羅患している。任意の特定の理論にとらわれず、また本発明の理解を高めるために提示するが、一部の中枢神経系外傷／損傷は、神経幹細胞増殖の増加に繋がるが、結果として生じる神経系細胞は、側頭葉てんかん等の中枢神経系機能障害および／または疾患に繋がり得る異常な結合を形成すると考えられている。他の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、神経新生を刺激するために、中枢神経系外傷または損傷を羅患している、または羅患する危険性がある患者に投与される。有利に、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤で神経幹細胞の分化を刺激することにより、前駆細胞が既存の神経回路網へ効果的に移動または取り込まれるため、または不適当な増殖を遮断するために必要となるシグナル経路が活性化される。
【０１２１】
生体内および体外の神経新生の性質および／または程度を判定、神経新生の性質および／または程度における変化を検出、神経新生調節剤を特定、神経幹細胞を単離および培養、および移植または他の目的のために神経幹細胞を調製する方法は、例えば、米国仮出願第６０／６９７,９０５号、および米国公開第２００５／０００９７４２号および第２００５／０００９８４７号、第２００５００３２７０２号、第２００５／００３１５３８号、第２００５／０００４０４６号、第２００４／０２５４１５２号、第２００４／０２２９２９１号、ならびに第２００４／０１８５４２９号に開示され、これら全ては参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
【０１２２】
神経新生は、異なる可能な系譜に沿った神経系細胞の分化を含む。本発明のいくつかの実施形態において、神経幹または前駆細胞の分化は、任意に、星状膠細胞系譜に沿うことを除いて、神経および／またはグリア細胞系譜に沿う。
【０１２３】
本明細書に記述するアンジオテンシン活性調節剤は、当該調節剤の薬剤的に許容可能な塩、誘導体、プロドラッグ、および代謝物を含む。種々の薬剤の塩、誘導体、プロドラッグ、および代謝物を調製および投与する方法は、当技術分野において既知である。
【０１２４】
キラル中心を含有する本明細書に記述する化合物は、二つの鏡像異性体のラセミ混合物を有する組成物、ならびに他の鏡像異性体を実質的に含まない各鏡像異性体を独立して有する組成物を含む、当該化合物の全ての可能な立体異性体を含む。したがって、例えば、Ｒ鏡像異性体を実質的に含まない化合物のＳ鏡像異性体、またはＳ鏡像異性体を実質的に含まないＲ鏡像異性体を有する組成物を本明細書において検討する。命名された化合物が一つより多いキラル中心を含む場合、本開示の範囲は、ジアステレオマー間のさまざまな比率の混合物を有する組成物、ならびに一つ以上の他のジアステレオマーを実質的に含まない一つ以上のジアステレオマーを有する組成物も含む。「実質的に含まない」は、組成物が、２５％、１５％、１０％、８％、５％、３％未満、または１％未満の微量鏡像異性体またはジアステレオマーを含むことを意味する。種々の立体異性体を合成、単離、調製、および投与する方法は、当技術分野において既知である。
【０１２５】
本明細書で記述する方法は、神経新生を、促進させる、あるいは、それ以外の方法で刺激、増加させることが有益となる、いかなる疾病または疾患を治療するのにも用いることができる。本明細書で記述する一つの焦点は、神経新生を増加させることにより治療結果を得ることである。従って、本明細書で記述する、一部の方法は、神経新生を増加させることにより、治療しうる疾病または疾患を治療するのに使用できる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、治療している疾病あるいは疾患が、疼痛および／または依存症に関連しているが、既知の方法とは異なり、本発明の治療は、実質的に、神経新生を増加することにより行なわれる。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書に記述する方法は、生体外の神経新生を増加させて、それに続いて、神経幹細胞、神経前駆細胞、および／または分化神経系細胞を含有する組成物を、疾患または状態を治療するために個人に投与することができるようにすること含む。一部の実施形態において、本明細書に記述する方法は、ニューロンおよび／またはグリア細胞を直接補充、置換、および／または追加することによって、疼痛、依存症、および／またはうつ病により特徴付けられる疾病の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および／または生存を向上、および／または神経変性状態にあるかかる細胞の損失を遅らせるまたは逆戻りさせる。
【０１２７】
本明細書に記述する方法により治療可能な疾病および疾患の例は、これに制限されないが、老年性認知症、アルツハイマー病、記憶障害／記憶喪失、パーキンソン病、パーキンソン疾患、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、ルーゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソニズム認知症候群、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、先天性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイドレーガー症候群、およびレビー小体病などの神経変性障害を含む。
【０１２８】
また本発明は、細胞変性、精神状態、細胞外傷および／または損傷、あるいはその他の神経系疾患の治療も提供する。実践において、本発明は、任意の組み合わせでの一つ以上の中枢または末梢神経系疾患に苦しむ、または診断された対象または患者に適用することができる。診断は、これらの神経系疾患を他の状態から特定および／または区別する既知および通常の方法論を使用して、適当な技術分野における当業者によって行なうことができる。
【０１２９】
細胞変性に関連する神経系障害の制限されない例としては、神経変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性疾病、および虚血性障害が挙げられる。一部の実施形態において、虚血性障害は、酸素または血管形成の欠乏または不足を含み、制限されない例としては、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、多発梗塞性認知症が挙げられる。これらの疾患は、対象または患者において個別に存在する可能性があるが、本発明は、任意の組み合わせの一つより多いこれらの疾患に苦しむ、または診断された対象あるいは患者の治療も提供する。
【０１３０】
精神状態に関連する神経系障害の制限されない実施形態は、精神神経障害および感情障害を含む。本明細書では、感情障害は、制限されないが、うつ病、外傷後ストレス障害(ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＰＴＳＤ)、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害  (躁うつ病)、および季節性気分(または感情)障害等の気分の障害を言う。他の制限されない実施形態は、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、ならびに脳性麻痺を含む。
【０１３１】
細胞または組織外傷および／または損傷に関連する神経系障害の例は、神経学的外傷および損傷、手術関連の外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、ならびに環境有害物質に関連する脊髄損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１３２】
他の神経学的に関連する状態に関連する神経系疾患の制限されない例は、学習障害、記憶障害、加齢に伴う記憶障害(ａｇｅ-ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＡＡＭＩ)または加齢による記憶喪失、自閉症、学習または注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、ならびに側頭葉てんかんを含む。
【０１３３】
さらに、本発明は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経原性の効果に起因する疾患に対して対象または患者を治療するために、アンジオテンシン活性調節剤の適用を提供する。
【０１３４】
本発明の一部の実施形態において、対象または患者への、モルヒネ類似のオピエートまたは他のオピオイド受容体作動薬のような等のオピオイドベースの鎮痛剤の投与は、神経新生の減少または阻害をもたらす。本発明の調節剤をオピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤とともに投与することで、抗神経性の効果を低下させることとなる。限定されない一例は、(術後疼痛を治療するため等)手術後のオピオイド受容体作動薬と、本発明の調整剤との組み合わせを投与することである。
【０１３５】
したがって、本発明は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の投与を、本発明の調節剤と組み合わせることによって、対象または患者の術後疼痛を治療する方法を含む。鎮痛剤は、調節剤の前、同時、または後に投与されていてもよい。一部の例において、鎮痛剤またはオピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは別のオピエートである。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療法には、治療の標的とされる病状を治療するための十分な時間および濃度で、調節剤を哺乳動物に投与するステップが含まれる。本発明の方法は、神経退化、神経の損傷および／または神経の脱髄に関係する障害を有する、または発症すると思われる個人に対して適用可能である。一部の実施形態において、方法は、同じ疾病または疾患を有する他の患者よりも、治療の影響をより受けやすい、患者の集団もしくは分集団、またはおよび／または副作用を起こしにくい個人の患者を選択することを含む。例えば、一部の実施形態において、将来の患者から細胞または組織の試料を採取し、試料から神経系細胞を単離および培養し、細胞の神経新生の程度または性質に対する一つ以上の調節剤の効果を決定することによって、患者の分集団は、アンジオテンシン活性調節剤を用いた神経新生調節の影響をより受けやすいと特定され、したがって、治療薬が神経新生への実質的な影響を有する患者の選択が可能となる。有利に、本開示の一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を用いた神経新生調節を必要としている、または影響を受けやすい患者または患者の集団の選択は、同じまたは同様の化合物を使用する既知の方法よりも、治療の標的とされる疾病または疾患のより有効な治療を可能にする。
【０１３７】
移植
他の実施形態において、本明細書に記述する方法は、疾患または状態を治療するために、神経幹細胞、神経前駆細胞、および／または分化神経系細胞を含有する組成物がその後個人に投与されることができるように、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤で生体内または生体外の神経新生を調節することを含む。一部の実施形態において、治療方法は、神経新生を調節するために、神経幹細胞または前駆細胞を一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップと、治療を必要としている患者に細胞を移植するステップとを含む。幹および前駆細胞を移植する方法は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第５,９２８,９４７号、第５,８１７,７７３号、および第５,８００,５３９号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ０１／１７６５０７号および第ＷＯ０１／１７０２４３号に記載されており、これら全ては、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。一部の実施形態において、本明細書に記述する方法は、損傷したまたは機能障害性のニューロンを直接補充、置換、および／または追加することによって、疾患または状態の治療を可能にする。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、既存の神経系細胞の増殖および／または生存を向上させ、および／または神経変性のまたは他の状態にあるかかる細胞を遅らせるまたは逆戻りさせる。
【０１３８】
代替的実施形態において、治療方法は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触している生体内または生体外の神経系細胞を特定するステップ、産生するステップ、および／または繁殖させるステップ、ならびに細胞を対象に移植するステップを含む。別の実施形態において、治療方法は、神経新生または神経分化を刺激するために、前駆細胞の神経幹細胞を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップと、治療を必要としている患者に細胞を移植するステップとを含む。また、移植に適した神経幹細胞の集団を調製する方法も開示し、体外で神経幹細胞(ｎｅｕｒａｌ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ：ＮＳＣ)の集団を培養するステップと、培養した神経幹細胞を、本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と接触させるステップとを含む。本開示は、かかる治療した細胞を対象または患者へ移植することによって、本明細書に記述する疾患、障害、および状態を治療する方法をさらに含む。
【０１３９】
ほかの実施形態において、治療法方は、一つ以上のアンジオテンシン活性調節剤に接触した神経細胞を、体外で、特定、発生、および／または、増殖させ、当該細胞を、対象に移植するステップを含む。他の位置実施形態では、治療法方は、一つ以上の調節剤に、前駆細胞の神経幹細胞を接触させて神経新生を刺激し、治療を必要とする患者に移植するステップを含む。また、神経幹細胞の集団を調製する方法が開示され、その方法は、体外で神経幹細胞(ＮＳＣ)を培養するステップと、培養した神経幹細胞を、本明細書記載の少なくとも一つの調節剤と接触させるステップを含む。本発明は、さらに、対象あるいは患者にそのような細胞を移植することにより、本明細書で記述した疾病、障害、疾患を、治療する方法を含む。
【０１４０】
本明細書に記載した方法は、調節剤またはその医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含むことができる。概して、本発明に基づく、調節剤化合物の有効量とは、当該化合物が存在しない場合と比較すると、本明細書に記述したように使用する場合、治療の標的とされる対象における神経新生を刺激するまたは増加させるのに有効な量である。組成の有効量は、活性化合物の活動、対象の生理的特徴、治療される状態の性質、および投与経路および／または方法を含むがこれらに限定されない、種々の要因に基づいて異なり得る。本発明の方法は、典型的に、０.００１ｎｇ／ｋｇ／日から５００ｎｇ／ｋｇ／日の範囲、好ましくは、０.５ｎｇ／ｋｇ／日から２００ｎｇ／ｋｇ／日の範囲における薬剤の投与を含む。有利にも、本明細書に記述する方法は、副作用、投与量レベル、投与量頻度、治療期間、耐容性、および／または他の要因の低下を伴う状態の治療を可能にする。
【０１４１】
本明細書に記述する方法のいくつかの実施形態では、選択活性を有するアンジオテンシン活性調節剤を用いることにより、従来の治療と比較して、大幅に副作用の数、および／または、重度が少ない効果的な治療を可能にする。例えば、中枢神経系内での選択性を有するＡＩＩ受容体拮抗剤は、意図している組織、臓器外での受容体における活性に関与する副作用を手移転することができる。オピオイド受容体に対する活性を有する化合物を用いて中枢神経系および末梢神経系の多様な疾患を治療する、確立された治療方法は、限定されないが、発汗、下痢、顔面紅潮、高血圧、徐脈、気管支収縮、膀胱収縮、悪心、嘔吐、パーキンソニズム、および死亡リスクの増加を含む副作用を引き起こすことが知られている。一部の実施形態では、ここで記述する方法は、ある種の疾患の治療を、副作用を最少とする投与量で、行なうことを可能にする。
【０１４２】
所望の臨床結果によって、開示された調整剤または医薬組成物は、所望の効果を得るための適切ないかなる手段によっても投与される。様々な送達方法は、当技術分野で周知であり、対象または対象組織内にある神経幹細胞または前駆細胞へ薬剤を送達するために使用することができる。送達方法は、とりわけ、対象組織、化合物の性質(例えば、血液脳関門を渡るための安定性および能力)、および実験期間等の要因に依存する。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室等の神経形成領域に埋め込むことができる。また、化合物は、注射によって脳または脊柱の脳脊髄液、または眼に直接投与することができる。化合物は、末梢に投与し(静脈または皮下注射、または経口デリバリー等によって)、その後、血液脳関門を渡ることもできる。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、当該調節剤または医薬組成物は、それらが側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)および／または海馬の歯状回に接触できる方法で投与される。投与経路には、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与等の非経口がある。一般的に、鼻内投与として、これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入がある。
【０１４４】
一部の実施形態では、血液脳関門を通過、または迂回のいずれかを行うために、開示された組み合わせが投与される。因子を血液脳関門に通過させる方法は、当技術分野で周知であり、因子の大きさを最小にすること、通過を容易にする疎水性の因子を与えること、および、調節剤を、血液脳関門にわたって十分な透過性を有する担体分子と結合させること含む。場合によっては、化合物の組み合わせは、ポンプ装置と連結しているカテーテルを埋め込む外科手術によって投与可能である。ポンプ装置は、埋め込むことができ、体外に配置することもできる。調節剤の投与は、間欠脈で、または持続注入として行うことができる。脳の個別領域へ注入するための装置は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、当該組み合わせは、例えば、注射によって、脳室、黒質、線条体、青斑、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、および／または脊髄に局所的に投与される。中枢神経系および末梢神経系の疾病および疾患を治療するための医薬品を含む、医薬品を送達するための方法、組成物、装置は、当技術分野で周知である。
【０１４５】
一部の実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤を、任意で、他のＡＣｈＥ阻害剤、あるいは／またはほかの神経性薬剤組み合わせて、歯状回あるいは脳室下帯に送達または標的することで、同じあるは同様の化合物を用いることを含む既知の方法と比較して、効果を増加し、副作用を低減させることができる。
【０１４６】
対象および患者を治療する実施形態において、当該方法は、一つ以上の疾病、障害、または疾患、また、それらの症状に罹患する患者を特定し、本書で記載のとおり、ＡＣｈＥ阻害剤を、任意で、他のＡＣｈＥ阻害剤および／またはほかの神経性薬剤と組み合わせて投与することを含む。一つ以上の疾病、障害、または疾患、また、それらの症状に罹患する患者を特定することは、当業者にあらゆる既知の適切な方法を用いて可能である。
【０１４７】
さらなる実施形態において、当該方法は、神経新生の減少あるいは神経変性の増加を呈する細胞、組織、または対象を治療するために用いることができる。一部の場合には、当該細胞、組織、または対象は、神経新生を減少あるいは阻害する薬物に晒されたか、接触している。一つの限定しない例は、モルヒネまたは、神経新生を減少または阻害するほかの薬剤を投与されたヒトの対象である。他の薬剤の限定しない例には、アヘン剤および、μ受容体サブタイプ作動薬等のオピオイド受容体作動薬が挙げられる。
【０１４８】
従って、当該方法は、うつ病またはモルヒネや神経新生を減少または阻害する他の薬剤による禁断症状を有する、または診断された対象を治療するために使用されてもよい。これは、本明細書に開示するような、精神医学的特性のもの等のオピエートに依存しないうつ病を有する、または診断された対象の治療と異なる。さらなる実施形態において、当該方法は、モルヒネまたは他のオピエート等、一つ以上の薬物中毒または依存性を有する患者を治療するのに使用されてもよく、中毒または依存性は、神経新生の増加によって寛解または軽減される。
【０１４９】
うつ病を治療することを含む実施形態においては、当該方法は、任意に、一つ以上の抗うつ剤の使用をさらに含むことができる。従って、対象あるいは患者のうつ病治療において、当該方法は、当業者に既知の一つ以上の抗うつ剤を含むことができる。抗うつ剤の限定されない例として、フルオキセチン(Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）)、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン(Ｐａｘｉｌ（登録商標）)、およびセルトラリン(Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）)ＳＳＲＩ(選択的セロトニン再吸収阻害剤)、ならびに、Ｌｕｖｏｘ（登録商標）およびＳｅｒｏｚｏｎｅ(商標)、レドキセチン(Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）)およびアトモキセチン(Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）)等の選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤(ＳＮＲＩ)、ベンラファキシン(Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）)およびデュロキセチン(Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標）)等の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤(ＳＳＮＲＩ)、および、バクロフェン、デヒドロエピアンドロステロ(ＤＨＥＡ)、およびＤＨＥＡ硫酸(ＤＨＥＡＳ)のような薬剤など、既知の医薬品の活性成分が挙げられる。
【０１５０】
併用療法は対象あるいは患者の状態を改善するための、上記のうちの一つと、ＡＣｈＥ阻害剤と、任意で他のＡＣｈＥ阻害剤をおよび／または他の神経性薬剤との組み合わせであり得る。制限されない併用療法の例には、上記の薬剤の低い投与量を用い、単独で用いた際抗うつ剤によよってもたらされる副作用を低減する。例えば、ＡＣｈＥ阻害剤と併用して、フルオキセチンまたはパロキセチンまたはセルトラリンなどの抗うつ剤を、低減した、あるいは制限された投与量で、また、任意で、投与回数を減らして投与することができる。低減した投与量は、十分な抗うつ効果をもたらすため、抗うつ剤の副作用のみが低減され、あるいは、除去される。
【０１５１】
体重増加の治療、および／または、減量を誘発する際、ＡＣｈＥ阻害剤を、任意で他のＡＣｈＥ阻害剤および／または他の体重増加の治療、および／または、減量を誘発する薬剤と組み合わせて、用いることができる。制限されない他の体重増加の治療、および／または、減量を誘発する薬剤の例には、種々の市販されているダイエット薬が挙げられる。
【０１５２】
開示される実施例は、併用療法が含まれ、そこでは、ＡＣｈＥ阻害剤および一つ以上の他の化合物が、神経新生をもたらすために共に使用される。組み合わせて投与される場合、治療薬化合物は、同時、あるいは別の時間に連続して投与される、個別の組成として調製することができ、あるいは、治療薬化合物は、単一の組成として、与えることもできる。本発明は、投与の順序に限定されない。
【０１５３】
代替として、本開示は、ＡｃｈＥ阻害剤および別の神経性薬剤での治療が、約４８時間以上、約７２時間以上、約９６時間以上、約１２０時間以上、約１４４時間以上、約７日以上、約９日以上、約１１日以上、約１４日以上、約２１日以上、約２８日以上、約３５日以上、約４２日以上、約４９日以上、約５６日以上、約６３日以上、約７０日以上、約７７日以上、約１２週以上、約１６週以上、約２０週以上、または約２４週以上、またはそれ以上の期間にわたって行われる方法を含む。いくつかの実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤を投与することによる治療は、別の神経性薬剤の投与の少なくとも約１２時間、例えば、少なくとも約２４、または少なくとも約３６時間前に行われる。本開示のいくつかの実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤の投与の後に、他の神経性薬剤のみの投与がさらに行われてよい。他の実施形態では、ＡＣｈＥ阻害剤のみの投与がさらに行われてよい。
【０１５４】
オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤
さらに、開示される方法は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の抗神経原性の効果に起因する状態に対して対象または患者を治療するために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の適用を提供する。一部の実施形態において、対象または患者への、モルヒネ類似のオピエートまたは他のオピオイド受容体作動薬のような等のオピオイドベースの鎮痛剤の投与は、神経新生の減少または阻害をもたらす。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤をオピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤とともに投与することは、抗神経性の効果を低下させるだろう。限定されない一例は、(術後疼痛を治療するため等)手術後のオピオイド受容体作動薬とのそのような組み合わせの投与である。
【０１５５】
また、開示される実施形態は、オピエートまたはオピオイドベースの鎮痛剤の投与を、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤と組み合わせることによって、対象または患者の術後疼痛を治療する方法を含む。鎮痛剤は、組み合わせ前、同時、または後に投与されていてもよい。一部の例において、鎮痛剤またはオピオイド受容体作動薬は、モルヒネまたは別のオピエートである。
【０１５６】
他の開示される実施形態は、オピオイド受容体作動薬の使用に関与する他の例において神経新生の減少、または阻害を治療または阻止する方法を含む。方法は、本明細書に記述するような一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与を含む。制限されない例は、神経新生および薬物嗜癖、薬物更生、および／または嗜癖への逆戻りの防止を減少または阻害するオピオイド受容体作動薬を含有する例を含む。一部の実施形態において、オピオイド受容体作動薬は、モルヒネ、アヘンまたは別のオピエートである。
【０１５７】
さらなる実施形態において、本開示は、神経新生の減少または神経変性の増加を呈する細胞、組織、または対象を治療する方法を含む。一部の例において、細胞、組織、または対象は、神経新生を減少または阻害する薬剤に晒されるまたは接触する、または該薬剤に晒されているまたは接触している。制限されない一例は、モルヒネまたは神経新生を減少または阻害する他の薬剤を投与されたヒト対象である。他の薬剤の制限されない例としては、神経新生を阻害または減少させるμ受容体サブタイプ作動薬等のオピエートおよびオピオイド受容体作動薬が挙げられる。
【０１５８】
しがたって、付加的な実施形態において、方法は、うつ病またはモルヒネや神経新生を減少または阻害する他の薬剤による禁断症状を有する、または診断された対象を治療するために使用されてもよい。これは、本明細書に開示するような、精神医学的特性のもの等のオピエートに依存しないうつ病を有する、または診断された対象の治療と異なる。さらなる実施形態において、方法は、モルヒネまたは他のオピエート等、一つ以上の薬物中毒または依存性を有する患者を治療するのに使用されてもよく、中毒または依存性は、神経新生の増加によって寛解または軽減される。
【０１５９】
他の実施形態では神経性薬剤は、オピオイドまたは非オピオイド(オピオイド受容体とは無関係に作用する)剤であってよい。一部の場合には、神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体を拮抗する、または少なくとも一つのオピオイド受容体の逆作動剤である。オピオイド受容体拮抗薬または逆作動剤は、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的または選択的(または代替として非特異的または非選択的)であってよい。従って、拮抗薬は、ＯＰ1、ＯＰ2、およびＯＰ3(それぞれ、別名デルタまたはδ、カッパまたはκ、およびミューまたはμ)と特定される３つの周知のオピオイド受容体サブタイプのうちの二つ以上を拮抗するように非特異的または非選択的であってもよい。そのため、これらのサブタイプのうちの二つまたは３つすべてを拮抗するオピオイド、またはこれらのサブタイプのうちの二つまたは３つすべてに対して特異的または選択的な逆作動剤は、実施に際して、非ＡＣへＥ阻害剤として使用してよい。また限定されない例として、逆作動剤の拮抗薬は、カッパサブタイプ等の、３つのサブタイプのうちの一つに対して特異的または選択的であってよい。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される神経性薬剤は、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度および／または性質と比較して、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対する特定の条件で「選択的」活性(拮抗薬または逆作動剤の場合等)を有する。例えば、いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、一つ以上のサブタイプに対して拮抗薬作用を有し、他のサブタイプに対してかなり弱い作用を有する、または実質的に作用を有しない。別の例として、本明細書に記載される方法に使用される追加神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプでは作動剤として作用し、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプでは拮抗薬として作用してよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、カッパオピオイド受容体に対して活性を有するが、デルタおよびミュー受容体サブタイプの一つまたは両方に対してかなり低い活性を有する。他の実施形態では、神経性薬剤は、カッパおよびデルタサブタイプ等の二つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。限定されない例として、薬剤ナロキソンおよびナルトレキソンは、二つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、一つ以上のオピオイド拮抗薬の選択的活性によって、有効性の増加、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投薬頻度、または他の所望の特性がもたらされる。
【０１６１】
オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体または受容体サブタイプの一つ以上の特徴的反応を阻害できる薬剤である。限定されない例として、拮抗薬は、オピオイド受容体、受容体の作動剤または部分的作動剤(または他のリガンド)および／または下流シグナリング分子に競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害することができる。
【０１６２】
オピオイド受容体の常時活動を遮断または阻害できる逆作動剤を使用してもよい。逆作動剤は、オピオイド受容体および／または下流シグナリング分子を競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害してよい。開示された方法に使用する逆作動剤の限定されない例として、ＩＣＩ-１７４８６４(Ｎ,Ｎ-ジアリル-Ｔｙｒ-Ａｉｂ-Ａｉｂ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ)、ＲＴＩ-５９８９-１、ＲＴＩ-５９８９-２３、およびＲＴＩ-５９８９-２５(Ｚａｋｉら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒａｐ.２９８(３)：１０１５-１０２０、２００１参照)がある。
【０１６３】
血管形成を伴う神経新生
付加的な実施形態において、本開示は、対象または患者における血管形成の刺激とともに、対象または患者における神経新生を刺激するまたは増加させる方法を含む。副刺激は、循環系への増大したアクセスが可能な分化および／または増殖細胞を提供するために使用されてもよい。神経新生は、本明細書に記述するような、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤等でのアンジオテンシン受容体活性の調節によって行われる。血管形成の増加は、血管新生因子の投与または血管新生療法での治療を含む、当業者には既知の手段によって介在されてもよい。血管新生因子または条件の制限されない例としては、血管内皮成長因子(ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ：ＶＥＧＦ)、アンジオポイエチン-１または-２、エリスロポエチン、運動、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１６４】
したがって、一部の実施形態において、本開示は、ｉ)一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を投与するステップと、ｉｉ)一つ以上の血管新生因子を対象または患者に投与するステップとを有する方法を含む。他の実施形態において、本開示は、ｉ)一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を対象または患者に投与するステップとともに、ｉｉ)一つ以上の血管新生の状態で該対象または患者を治療するステップとを有する方法を含む。対象または患者は、本明細書に記述するようないずれであってもよい。
【０１６５】
対象または患者の同時治療は、制限されない例として一斉治療または連続治療を含む。連続治療の場合、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与は、血管新生因子または条件の投与前または後であってもよい。当然ながら、アンジオテンシン薬剤と一つ以上の他の神経性薬剤の組み合わせの場合、アンジオテンシン薬剤は、一つ以上の他の薬剤が、血管新生因子または条件の投与前または後に投与できるように、一つ以上の他の薬剤とは別に投与されてもよい。
【０１６６】
さらなる疾患および状態
本明細書に記述するように、開示される実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を投与することによって、中枢および／または末梢神経系(それぞれ、Ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＣＮＳおよびＰｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ：ＰＮＳ)の疾病、障害、または疾患を治療する方法を含む。本明細書で使用する「治療する」は、治療されている疾病、障害、または疾患、または治療されている一つ以上の疾病、障害、または疾患の予防、寛解、軽減および／または除去と、ならびに客観的および／または主観的基準により測定されるような患者の全般的な健康の改善とを含む。一部の実施形態において、治療するステップは、中枢および／または末梢神経系の疾病、障害、または疾患の所望されないもしくは有害な効果、または進行による効果を逆戻り、減弱、最小化、抑制、または停止させるために使用される。他の実施形態において、治療する方法は、制限されない例として、さらなる神経新生が、損傷または疾患のために失った細胞数を置換、補充、または増加する場合において、有利に使用されてもよい。
【０１６７】
一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、本明細書に記述するものと同様の病状の測定可能な軽減に繋がるいかなるものであってもよい。制限されない例として、うつ病のためのハミルトンうつ病尺度(ＨＡＭ-Ｄ)スコアにおける改善は、対象のうつ病の改善の測定可能なレベルを判断(定量的等)または検出(質的等)するために使用されてもよい。
【０１６８】
本明細書に記述する方法で治療することのできる症状の制限されない例としては、異常行動、異常運動、運動亢進、幻覚、急性妄想、闘争性、敵意、拒絶症、離脱、隔離、記憶障害、感覚障害、認知障害、および緊張が挙げられる。異常行動の制限されない例としては、易刺激性、衝動制御不良、転導性、および攻撃性が挙げられる。開示される方法での治療の成果は、治療が存在しない場合と比べ認知機能または能力の向上を含む。
【０１６９】
本明細書に記述する方法により治療可能な疾患および状態のさらなる例は、認知症(例えば、老年性認知症、記憶障害／記憶喪失、神経変性疾患に起因する認知症(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン疾患、ハンチントン病(ハンチントン舞踏病)、ルーゲーリック病、多発性硬化症、ピック病、パーキンソニズム認知症候群)、進行性皮質下神経膠症、進行性核上麻痺、視床変性症候群、先天性失語症、筋萎縮性側索硬化症、シャイドレーガー症候群、およびレビー小体病、血管状態(例えば、梗塞、出血、心障害)、混合型血管病およびアルツハイマー病、細菌性髄膜炎、クロイツフェルトヤコブ病、クッシング病)等の神経変性疾患および神経疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１７０】
また、開示される実施形態は、神経の損傷、細胞変性、精神状態、細胞(神経学的)外傷および／または損傷(例えば、硬膜下血腫または外傷性脳傷害)に関連する神経系疾患、有毒化学物質(例えば、重金属、アルコール、一部の薬物療法)、中枢神経系低酸素症、または他の神経学的に関連する状態の治療も提供する。実践において、開示される組成物および方法は、任意の組み合わせでの一つ以上の中枢または末梢神経系疾患に苦しむ、または診断された対象または患者に適用されてもよい。診断は、これらの神経系疾患を他の状態から特定および／または区別する既知および通常の方法論を使用して、適当な技術分野における当業者によって行われてもよい。
【０１７１】
細胞変性に関連する神経系疾患の制限されない例としては、神経変性疾患、神経幹細胞疾患、神経前駆細胞疾患、網膜の変性疾患、および虚血性疾患が挙げられる。一部の実施形態において、虚血性疾患は、酸素または血管形成の欠乏または不足を含み、制限されない例としては、脊髄虚血、虚血性脳卒中、脳梗塞、多発梗塞性認知症が挙げられる。これらの状態は、対象または患者において個別に存在する可能性があるが、開示される方法は、任意の組み合わせの一つより多いこれらの状態に苦しむ、または診断された対象あるいは患者の治療も提供する。
【０１７２】
精神状態に関連する神経系疾患の制限されない実施形態は、精神神経疾患および感情障害を含む。本明細書では、感情障害は、制限されないが、うつ病、外傷後ストレス障害(ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｓｔｒｅｓｓ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＰＴＳＤ)、軽躁病、パニック発作、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害  (躁うつ病)、および季節性気分(または感情)障害等の気分の障害を言う。他の制限されない実施形態は、統合失調症および他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群(例えば、パニック障害、恐怖症、適応障害、片頭痛)、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、薬物嗜癖、および薬剤性神経学的障害、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、ならびに脳性麻痺を含む。
【０１７３】
細胞または組織外傷および／または損傷に関連する神経系疾患の例は、神経学的外傷および損傷、手術関連の外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、ならびに環境有害物質に関連する脊髄損傷を含むが、これらに限定されない。
【０１７４】
他の神経学的に関連する状態に関連する神経系疾患の制限されない例は、学習障害、記憶障害、加齢に伴う記憶障害(ａｇｅ-ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＡＡＭＩ)または加齢による記憶喪失、自閉症、学習または注意欠陥障害(ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ｄｅｆｉｃｉｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＤ、または注意欠陥多動性障害(ａｔｔｅｎｔｉｏｎ-ｄｅｆｉｃｉｔ  ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＤＨＤ))、ナルコレプシー、睡眠障害および断眠(例えば、不眠、慢性疲労症候群)、認知障害、てんかん、てんかんに関連する損傷、ならびに側頭葉てんかんを含む。
【０１７５】
本明細書に記述する方法によって治療可能な疾患および状態の他の制限されない例は、ホルモンの変化(例えば、思春期、妊娠、または加齢(例えば、閉経期)に付随するうつ病および他の気分障害)と、運動不足(例えば、うつ病または高齢者、麻痺、もしくは身体障害患者における他の精神疾患)と、感染症(例えば、ＨＩＶ)と、遺伝子異常(ダウン症候群)と、代謝異常(例えば、ビタミンＢ１２または葉酸欠乏症)と、水頭症と、軽度認知機能障害(Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ：ＭＣＩ)、加齢に伴う認識衰退、および全身麻酔薬、化学療法、放射線治療、術後外傷、または治療的介入の使用に起因する記憶喪失を含む認知症から区別する記憶喪失と、末梢神経系(ＰＮＳ)神経障害(例えば、血管神経障害、糖尿病性神経障害、アミロイド神経障害等)、神経痛、腫瘍、ミエリン関連の疾患等を含むがこれらに限定されない末梢神経系(ＰＮＳ)の疾患と、を含むがこれらに限定されない。
【０１７６】
神経新生を増加させることによって有益に治療することができる他の状態は、当業者には既知である(例えば、米国公開第２００２０１０６７３１号、第２００５／０００９７４２号および第２００５／０００９８４７号、第２００５００３２７０２号、第２００５／００３１５３８号、第２００５／０００４０４６号、第２００４／０２５４１５２号、第２００４／０２２９２９１号、ならびに第２００４／０１８５４２９号を参照し、参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる)。
【０１７７】
製剤および用量
本開示の一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、少なくとも一つの薬剤的に許容可能な賦形剤を含む組成物の形態である。本明細書では、「薬剤的に許容可能な賦形剤」という用語は、薬学的適用に適しているとして本分野においては既知の任意の賦形剤を含む。適切な薬学的賦形剤および製剤は、当技術分野においては既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ(１９版)(Ｇｅｎａｒｒｏ編、１９９５)Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ.,Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ.)に記載されている。好ましくは、薬学的担体は、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与の目的とされる形態に基づいて選択される。薬剤的に許容可能な担体は、例えば、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤、軟化薬、保湿剤、増粘剤、シリコン、香料添加剤、および水を含んでもよい。
【０１７８】
一つ以上の他の神経性薬剤と、または別のアンジオテンシン薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、オブラートの形態、または製薬技術分野において既知の任意の他の形態で投与されてもよい。また、薬学的組成物は、徐放性形態で製剤されてもよい。徐放性組成物、腸溶コーティング等は当技術分野において既知である。あるいは、組成物は速放性製剤であってもよい。
【０１７９】
アンジオテンシン薬剤の組み合わせの、または一つ以上の他の神経性薬剤とのその組み合わせの量は、分化するように細胞を活性化または誘導すること等によって、神経新生のために神経系細胞の集団を増強または感作する量であってもよい。神経新生のための増強あるいは感作の程度は、本明細書に記述するような神経分化アッセイを含むがこれに限定されない、任意の適当な神経新生アッセイの組み合わせを用いて決定してもよい。一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の組み合わせの量は、組み合わせの一つの薬剤の最も高い量に基づき、量は、検出可能な体外の神経増殖を生成しないが、依然として神経新生、または組み合わせで使用する場合に、体外の神経新生の促進における有効性の測定可能な変化を生成する。
【０１８０】
また、本明細書で開示するように、記述した方法における一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の有効量は、組み合わせが存在しない場合と比較すると、本明細書に記述したように使用する場合、治療の標的とされる対象における神経新生を刺激するまたは増加させるのに有効な量である。単独または組み合わせのアンジオテンシン薬剤の有効量は、活性化合物の活動、対象の生理的特徴、治療される状態の性質、および投与経路および／または方法を含むがこれらに限定されない、種々の要因に基づいて異なってもよい。特定の化合物の一般的な投与量範囲は、中枢神経系疾病および疾患の動物モデルに基づいて、本明細書および参考文献に提供される。動物投与量のヒト投与当量を決定するための種々の換算係数、式および方法は、当技術分野において既知であり、例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｒｅｐｔｓ  ５０(４)：２１９(１９６６),Ｍｏｎｒｏら、Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ,２３：１８７-９８(１９９５),Ｂｏｘｅｎｂａｕｍ  ａｎｄ  Ｄｉｌｅａ,  Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.３５：９５７-９６６(１９９５)、およびＶｏｉｓｉｎ  ｅｔ  ａｌ.,Ｒｅｇ.Ｔｏｘｉｃｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ,１２(２)：１０７-１１６(１９９０)に開示され、参照により本願明細書に組み込まれる。
【０１８１】
開示される方法は、一般的に、約０.００１ｎｇ／ｋｇ／日から約２００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲において一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の投与を含有する。他の制限されない投与量は、約０.００１から約０.０１ｎｇ／ｋｇ／日、約０.０１から約０.１ｎｇ／ｋｇ／日、約０.１から約１ｎｇ／ｋｇ／日、約１から約１０ｎｇ／ｋｇ／日、約１０から約１００ｎｇ／ｋｇ／日、約１００ｎｇ／ｋｇ／日から約１μｇ／ｋｇ／日、約１から約２μｇ／ｋｇ／日、約２μｇ／ｋｇ／日から約０.０２ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０２から約０.２ｍｇ／ｋｇ／日、約０.２から約２ｍｇ／ｋｇ／日、約２から約２０ｍｇ／ｋｇ／日、または約２０から約２００ｍｇ／ｋｇ／日を含む。しかし、当業者により理解されるように、特定の状態を治療するために使用される、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の正確な投与量は、さまざまな要因により実践において異なる。したがって、本明細書に提供される投与量の指針は、実際の投与量範囲を限定するものではなく、むしろ個人の患者への投与量の経験的決定に有用な投与量を選択する点において、当業者へ助言を提供するものである。有利に、本明細書に記述する方法は、副作用、投与量レベル、投与量頻度、治療期間、安全性、耐容性、および／または他の要因の低下を伴う一つ以上の状態の治療を可能にする。しがたって、アンジオテンシン受容体活性を調節するためのアンジオテンシン薬剤に対する適切な投与量が当業者に既知の場合、本開示は、既知の投与量の約７５％、約５０％、約３３％、約２５％、約２０％、約１５％、約１０％、約５％、約２.５％、約１％、約０.５％、約０.２５％、約０.２％、約０.１％、約０.０５％、約０.０２５％、約０.０２％、約０.０１％、またはそれ未満の使用を含む。
【０１８２】
他の実施形態において、生体内で使用されるアンジオテンシン薬剤の量は、対象への最大耐量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、もしくは約１％またはそれ未満であり得、一つ以上の他の神経性薬剤が、アンジオテンシン薬剤との組み合わせで使用される場合を含む。これは、ヒト等において、臨床用途にあるまたは試験されている各ムスカリン性薬剤に対して容易に判断される。
【０１８３】
あるいは、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、上述の体外における検出可能な神経新生に基づいて試験された対象の改善を行うために効果的なように選択された量であってもよい。既知のアンジオテンシン薬剤の場合等の一部の実施形態において、量は、対象への薬剤の投与で見られる臨床的副作用を最小化させる量である。生体内で使用される薬剤の量は、対象への許容可能な副作用に従って、最大耐量の約５０％、約４５％、約４０％、約３５％、約３０％、約２５％、約２０％、約１８％、約１６％、約１４％、約１２％、約１０％、約８％、約６％、約４％、約２％、または約１％、またそれ未満であり得る。これは、各アンジオテンシン薬剤または本明細書に開示される組み合わせの他の薬剤ならびにヒト等において臨床用途にあるまたは試験されている薬剤に対して容易に判断される。
【０１８４】
他の実施形態において、本開示のアンジオテンシン薬剤との組み合わせでの追加の神経原性の感作薬の量は、感作薬が体外または生体内で単独で使用される場合には検出可能な神経新生を生成しないが、依然として神経新生を、またはアンジオテンシン薬剤との組み合わせで使用する場合に、神経新生の促進における有効性の測定可能な変化を生成する、最も高い量である。実施形態は、神経新生体外アッセイにおいて最も高レベルを生成する量を用いた際に見られる神経新生の量の約１％、約２％、約４％、約６％、約８％、約１０％、約１２％、約１４％、約１６％、約１８％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４０％、またそれ以上を含む。
【０１８５】
一部の実施形態において、量は、所望されるもしくは最小の検出可能な神経新生のレベルまたは有益な効果を産出するのに必要な最も低い量であってもよい。当然ながら、本明細書に開示される単独または組み合わせで投与されたアンジオテンシン薬剤は、薬学的組成物の形態であってもよい。
【０１８６】
本明細書に記述するように、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の量は、任意に低下したまたは最小化されたアストロジェネシスの量とともに、神経新生を行うのに有効ないかなる量であってもよい。本明細書に記述する制限されない例として、特定のアンジオテンシン薬剤単独の使用で観察されるアストロジェネシスのレベルは、アンジオテンシン薬剤がバクロフェン(もしくは同じ抗アストロジェネシス活性を有する他のＧＡＢＡ調節剤)またはメラトニン等の第２の薬剤との組み合わせで使用される場合に、低下または抑制することができる。この有益な効果は、神経新生を刺激するための薬剤の各組み合わせの能力とともに観察される。したがって、特定のアンジオテンシン薬剤は、アストロジェネシスを発生させることが観察されているが、バクロフェンおよびメラトニン等の第２の化合物とともにそれらを使用することにより、アストロジェネシスの全体的なレベルを抑制する手段を有利に提供する。
【０１８７】
したがって、本開示の方法は、細胞または細胞集団を、当該アンジオテンシン薬剤およびアンジオテンシン薬剤に起因するアストロジェネシスの量またはレベルを低下させるまたは抑制する第２の薬剤と接触させることによって、細胞または細胞集団におけるアストロジェネシスのレベルを減少させる方法をさらに含む。アストロジェネシスの低下または抑制は、第２の薬剤が存在しない場合におけるアストロジェネシスの量またはレベルと比較して容易に判断することができる。一部の実施形態において、第２の薬剤は、バクロフェンまたはメラトニンである。
【０１８８】
一部の実施形態において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の組み合わせの有効な神経新生調節量は、投与の特定の形態を使用して、標的分子または生理学的工過程の活性に対してＩＣ50またはＥＣ50のまたは越える標的組織内の濃度を達成するアンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)の量である。一部の場合において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、アンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)のＩＣ50またはＥＣ50の約１、約１.５、約２、約２.５、約５、約１０、約２０倍以上のピーク濃度を提供する方法または投与量で投与される。本明細書に記述するＩＣ50およびＥＣ50値ならびにアンジオテンシン薬剤および他の薬剤に対するバイオアベイラビリティデータは、当技術分野において既知であり、例えば、本明細書に引用される参考文献に記載されるか、または確立された方法を使用して容易に判断することができる。さらに、中枢神経系における血漿および細胞外液中の遊離化合物の濃度を決定する方法、また薬物動態特性は、当技術分野において既知であり、例えば、ｄｅ  Ｌａｎｇｅら、ＡＡＰＳ  Ｊｏｕｒｎａｌ,７(３)：５３２-５４３(２００５)に記載される。一部の実施形態において、本明細書に記述する一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤は、少なくも１日約１回、または１日約２回、または１日約３回以上の頻度で、少なくとも約３日、約５日、約７日、約１０日、約１４日、または約２１日、または約４週間、または約２ヶ月、または約４ヶ月、または約６ヶ月、または約８ヶ月、または約１０ヶ月、または約１年、または約２年、または約４年、または約６年以上の期間の間、組み合わせまたは一緒に使用される別々の薬剤として投与される。
【０１８９】
他の実施形態において、有効な神経新生調節量は、毒性が殆ど、または全く無く、ＥＤ50(対象の５０％において薬理学的に有効な用量)を含む、器官、組織、細胞、および／または他の関心領域中のアンジオテンシン薬剤(または組み合わせの各薬剤)の濃度を生成する用量である。神経新生の調節に対するＩＣ50およびＥＣ50値は、参照により組み込まれる２００６年７月７日出願のＰＣＴ出願米国０６／０２６６７７に記載される方法を使用して、または当技術分野において既知の他の方法で決定することができる。一部の実施形態において、神経新生の調節に対するＩＣ50またはＥＣ50濃度は、非標的分子および／または生理学的過程でのアンジオテンシン薬剤  および／または他の薬剤の活性に対するＩＣ50またはＥＣ50濃度よりも大幅に低い。
【０１９０】
本明細書に記述する一部の方法において、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤の適用は、既存の治療と比較して、重大な副作用が大幅に少ないおよび／または殆ど無い有効な治療を可能にすることができる。一部の実施形態において、アンジオテンシン薬剤と一つ以上のさらなる神経性薬剤との組み合わせ療法は、独立して投与した場合にまたは他の治療と比べて、治療量以下の投与量になるような投与量の組み合わせを投与することを可能にする。他の実施形態において、薬剤の組み合わせでの各薬剤は、より多い量で生じるものよりもより少ないおよび／または低い重度の副作用をもたらす量で存在することができる。したがって、神経性薬剤の組み合わせた効果は、全体的により少ないおよび／または低い重度の副作用を呈する一方で、所望される神経原性の活性を提供する。さらなる実施形態において、本明細書に記述する方法は、同じまたは同様の化合物での治療が、例えば用量を制限する副作用、毒性、および／または他の要因に起因して既知の方法を使用する場合に効果のない、特定の状態の治療を可能にする。
【０１９１】
投与経路
記載されるように、本開示の方法は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤を細胞へ接触させること、またはそのような薬剤や組み合わせを対象に投与することを含む。いくつかの実施形態は、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせた、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、またはスマトリプタン等の一つのアンジオテンシン剤の使用を含む。他の実施形態では、ブスピロン、タンドスピロン、アゼセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、モサプリド、シサプリド、およびスマトリプタン等の、二つ以上の薬剤の組み合わせが、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせて使用される。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される治療法には、治療の標的とされる病状を治療するための十分な時間および濃度で、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン薬剤を哺乳動物に投与するステップが含まれる。開示された方法は、神経退化、神経の損傷および／または神経の脱髄に関係する障害を有する、または発症すると思われる個人に対して適用可能である。
【０１９３】
所望の臨床結果によって、開示された薬剤または医薬組成物は、所望の効果を得るための適切ないかなる手段によっても投与される。様々な送達方法は、当技術分野で周知であり、対象または対象組織内にある神経幹細胞または前駆細胞へ薬剤を送達するために使用することができる。送達方法は、とりわけ、対象組織、化合物の性質(例えば、血液脳関門を渡るための安定性および能力)、および実験または治療の期間等の要因に依存する。例えば、浸透圧ミニポンプは、側脳室等の神経形成領域に埋め込むことができる。また、化合物は、注射によって脳または脊柱の脳脊髄液、または眼に直接投与することができる。化合物は、末梢に投与し(静脈または皮下注射、または経口デリバリー等によって)、その後、血液脳関門を渡ることもできる。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、開示された薬剤または医薬組成物は、それらが側脳室の脳室下帯(ＳＶＺ)および／または海馬の歯状回に接触できる方法で投与される。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤を歯状回または脳室下帯等の神経形成領域へ送達する、または標的とすることは、同一または同様の化合物の投与を含む周知の方法と比較して、有効性を高め、副作用を減少させる可能性がある。投与経路には、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口(例えば、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、および直腸投与等の非経口がある。一般的に、鼻内投与として、これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入がある。
【０１９５】
他の実施形態では、血液脳関門を通過、または迂回のいずれかを行うために、一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤の組み合わせが投与される。因子を血液脳関門に通過させる方法は、当技術分野で周知であり、因子の大きさを最小にすること、通過を容易にする疎水性の因子を与えること、血液脳関門にわたって十分な透過性を有する担体分子との結合を含む。場合によっては、薬剤または薬剤の組み合わせは、ポンプ装置と連結しているカテーテルを埋め込む外科手術によって投与可能である。ポンプ装置は、埋め込むことができ、体外に配置することもできる。一つ以上の他の神経性薬剤と任意に組み合わせたアンジオテンシン剤の投与は、間欠脈で、または持続注入として行うことができる。脳の個別領域へ注入するための装置は、当技術分野で周知である。特定の実施形態では、当該組み合わせは、例えば、注射によって、脳室、黒質、線条体、青斑、マイネルト基底核、大脳脚橋核、大脳皮質、および／または脊髄に局所的に投与される。中枢神経系および末梢神経系の疾病および疾患を治療するための医薬品を含む、医薬品を送達するための方法、組成物、装置は、当技術分野で周知である。
【０１９６】
いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤および／または組み合わせた他の薬剤は、腸上皮の横断を容易にするために修正される。例えば、いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤または他の薬剤は、腸上皮をわたって活発に輸送され、体循環および／または中枢神経系において活性薬剤に代謝されるプロドラッグである。
【０１９７】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤および／または組み合わせた他の薬剤は、標的ドメインに接合し、キメラの医薬品を形成して、標的ドメインは、血液脳関門の通過を容易にし(上述のように)、および／または中枢神経系において一つ以上の分子標的に結合する。いくつかの実施形態では、標的ドメインは、対象組織、器官、および／または細胞上、またはごく接近して、特異的に発現または表示された標的に結合する。時には、標的は、歯状回および／またはＳＶＺ等、脳の神経形成領域に選択的に分布される。例えば、いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤および／または他の薬剤の組み合わせは、脂肪酸であるドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)と接合または複合し、それは、容易に血液脳関門に渡って輸送され、中枢神経系の細胞に取り込まれる。
【０１９８】
代表的な病状および薬剤
本開示は、うつ病および他の神経疾患および病状を治療するための方法を含む。いくつかの実施形態では、方法は、アンジオテンシン剤および抗うつ剤と報告された一つ以上の薬剤の組み合わせた使用を含んでよい。そのため、方法は、アンジオテンシン剤および  当業者に周知の一つ以上の報告された抗うつ剤での治療を含む。当該薬剤の限定されない例として、フルオキセチン(Ｐｒｏｚａｃ（登録商標）、例えば、米国特許第４,３１４,０８１号および第４,１９４,００９号に記載)、シタロプラム(Ｃｅｌｅｘａ（登録商標）、例えば、米国特許第４,１３６,１９３号に記載)、エスシタロプラム(Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標）、例えば、米国特許第４,１３６,１９３号に記載)、フルボキサミン(例えば、米国特許第４,０８５,２２５号に記載)またはフルボキサミンマレイン酸(ＣＡＳ  ＲＮ：６１７１８-８２-９)およびＬｕｖｏｘ（登録商標）、パロキセチン(Ｐａｘｉｌ（登録商標）、例えば、米国特許第３,９１２,７４３号および第４,００７,１９６号に記載)、またはセルトラリン(Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標）、例えば、米国特許第４,５３６,５１８号に記載)、またはアラプロクラート等のＳＳＲＩ(選択的セロトニン再吸収阻害剤)、化合物ネファゾドン(Ｓｅｒｏｚｏｎｅ(商標)、例えば、米国特許第４,３３８,３１７号に記載)、レドキセチン(Ｅｄｒｏｎａｘ（登録商標）)、アトモキセチン(Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）)、ミルナシプラン(例えば、米国特許第４,４７８,８３６号に記載)、シブトラミンまたはその１級アミン代謝産物(ＢＴＳ５４  ５０５)、アモキサピン、またはマプロチリン等の選択的ノルエピネフリン再吸収阻害剤(ＳＮＲＩ)、ベンラファキシン(Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）、例えば、米国特許第４,７６１,５０１号に記載)、およびその報告された代謝産物、デスベンラファキシン、またはデュロキセチン(Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標）、例えば、米国特許第４,９５６,３８８号に記載)等の選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再吸収阻害剤(ＳＳＮＲＩ)、ＤＯＶ１０２,６７７(Ｐｏｐｉｋら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ『Ｔｒｉｐｌｅ』Ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｕｐｔａｋｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,  ＤＯＶ１０２,６７７.」Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ.２００６  Ａｐｒ  ２５；Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ参照)、ＤＯＶ２１６,３０３(Ｂｅｅｒ,ｅｔ  ａｌ.「ＤＯＶ２１６,３０３,  ａ  『ｔｒｉｐｌｅ』  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｓａｆｅｔｙ,ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ,ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅ.」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００４  ４４(１２)：１３６０-７参照)、ＤＯＶ２１,９４７((＋)-１-(３,４-ジクロロフェニル)-３-アザビシクロ-(３.１.０)ヘキサン塩酸塩)、Ｓｋｏｌｎｉｃｋら、「Ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ-ｌｉｋｅ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＤＯＶ２１,９４７：ａ  『ｔｒｉｐｌｅ』  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ.」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００３  ４６１(２-３)：９９-１０４参照)、ＮＳ-２３３０またはテソフェンシン(ＣＡＳ  ＲＮ４０２８５６-４２-２)、またはＮＳ２３５９(ＣＡＳ  ＲＮ８４３６６０-５４-８)、および、デヒドロエピアンドロステロ(ＤＨＥＡ)、およびＤＨＥＡ硫酸(ＤＨＥＡＳ)、ＣＰ-１２２,７２１(ＣＡＳ  ＲＮ１４５７４２-２８-５)のような薬剤等のセロトニン、ノルアドレナリン、ドーパミンの「トリプル吸収阻害剤」がある。
【０１９９】
当該薬剤のさらなる限定されない例として、クロミプラミン、ドスレピンまたはドチエピン、ロフェプラミン(例えば、米国特許第４,１７２,０７４号に記載)、トリミプラミン、プロトリプチリン、アミトリプチリン、デシプラミン(例えば、米国特許第３,４５４,５５４号に記載)、ドキセピン、イミプラミン、またはノルトリプチリン等の三環式化合物、デキストロアンフェタミおよびメチルフェニデート等の精神刺激薬、セレギリン(Ｅｍｓａｍ（登録商標）)等のＭＡＯ阻害剤、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＸ５１６(またはＡｍｐａｌｅｘ（登録商標）、ＣＡＳ  ＲＮ：１５４２３５-８３-３)、ＣＸ５４６(または１-(１,４-ベンゾジオキサン-６-イルカルボニル)ピペリジン)、およびＣＸ６１４(ＣＡＳ  ＲＮ１９１７４４-１３-５)等のアンパカイン、ＳＳＲ１４９４１５((２Ｓ,４Ｒ)-１-［５-クロロ-１-［(２,４-ジメトキシフェニル)スルホニル］-３-(２-メトキシ-フェニル)-２-オキソ-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-３-イル］-４-ヒドロキシ-Ｎ,Ｎ-ジメチル-２-ピロリジンカルボキサミド)、［１-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),２-Ｏ-エチルチロシン,４-バリン］アルギニンバソプレシン(ｄ(ＣＨ2)5［Ｔｙｒ(Ｅｔ2)］ＶＡＶＰ(ＷＫ１-１)、９-デスグリシン［１-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),２-Ｏ-エチルチロシン,４-バリン］アルギニンバソプレシンデスＧｌｙ９ｄ(ＣＨ2)5  ［Ｔｙｒ(Ｅｔ2)］-ＶＡＶＰ(ＷＫ３-６)、または９-デスグリシン［１-(ベータ-メルカプト-ベータ,ベータ-シクロペンタムエチレンプロピオン酸),２-Ｄ-(Ｏ-エチル)チロシン,４-バリン］アルギニンバソプレシンデスＧｌｙ９ｄ(ＣＨ2)5［Ｄ-Ｔｙｒ(Ｅｔ2)］ＶＡＶＰ(ＡＯ  ３-２１)等のＶ１ｂ拮抗薬、ＣＰ-１５４,５２６(Ｓｃｈｕｌｚら、「ＣＰ-１５４,５２６：ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ.１９９６  ９３(１９)：１０４７７-８２に記載される構造)、ＮＢＩ３０７７５(別名Ｒ１２１９１９または２,５-ジメチル-３-(６-ジメチル-４-メチルピリジン-３-イル)-７-ジプロピルアミノピラゾロ［１,５-ａ］ピリミジン)、アストレシン(ＣＡＳ  ＲＮ１７０８０９-５１-５)、またはＢｏｎｋら、「Ｎｏｖｅｌ  ｈｉｇｈ-ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｐｈｏｔｏ  ａｃｔｉｖａｂｌｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ-ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ(ＣＲＦ)」Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.２６７：３０１７-３０２４(２０００)に記載されるその光活性化可能な類似体、またはＡＡＧ５６１(Ｎｏｖａｒｔｉｓ製)等のコルチコトロピン放出因子受容体(ＣＲＦ)Ｒ拮抗薬、３,５-ジメトキシ-Ｎ-(１-(ナフタレン-２-イルメチル)ピペリジン-４-イル)ベンズアミドまたは(Ｒ)-３,５-ジメトキシ-Ｎ-(１-(ナフタレン-２-イルメチル)-ピロリジン-３-イル)ベンズアミド(Ｋｉｍら、「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４-ａｍｉｎｏｐｅｐｅｒｉｄｉｎｅｓ  ａｎｄ  ３-ａｍｉｎｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔ  ＭＣＨ-��１  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ.」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ.２００６  Ｊｕｌ  ２９参照、両者とも［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］)等のメラニン凝集ホルモン(ＭＣＨ)拮抗薬、または米国特許第７,０４５,６３６号または米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１７１０９８号に記載されるいかなるＭＣＨ拮抗薬がある。
【０２００】
当該薬剤のさらに限定されない例として、ミルタザピン(例えば、米国特許第４,０６２,８４８号に記載、ＣＡＳ  ＲＮ６１３３７-６７-５参照、別名Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標）、またはＣＡＳ  ＲＮ８５６５０-５２-８参照)、ミアンセリン(例えば、米国特許第３,５３４,０４１号に記載)、またはセチプチリン等の四環性化合物がある。
【０２０１】
当該薬剤のさらに限定されない例として、アゴメラチン(ＣＡＳ  ＲＮ１３８１１２-７６-２)、ピンドロール(ＣＡＳ  ＲＮ１３５２３-８６-９)、アンタラーミン(ＣＡＳ  ＲＮ１５７２８４-９６-３)、ミフェプリストン(ＣＡＳ  ＲＮ８４３７１-６５-３)、ネミフィチド(ＣＡＳ  ＲＮ１７３２４０-１５-８)またはネミフィチドジトリフルタート(ＣＡＳ  ＲＮ２０４９９２-０９-６)、ＹＫＰ-１０ＡまたはＲ２２８０６０(ＣＡＳ  ＲＮ５６１０６９-２３-６)、トラゾドン(ＣＡＳ  ＲＮ１９７９４-９３-５)、ブプロピオン(ＣＡＳ  ＲＮ３４８４１-３９-９または３４９１１-５５-２)またはブプロピオン塩酸塩(またはＷｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標）  、ＣＡＳ  ＲＮ３１６７７-９３  -７)およびその報告された代謝産物ラダファキシン(ＣＡＳ  ＲＮ１９２３７４-１４-４)、ＮＳ２３５９(ＣＡＳ  ＲＮ８４３６６０-５４-８)、Ｏｒｇ３４５１７(ＣＡＳ  ＲＮ１８９０３５-０７-２)、Ｏｒｇ３４８５０(ＣＡＳ  ＲＮ１６２６０７-８４-３)、ビラゾドン(ＣＡＳ  ＲＮ１６３５２１-１２-８)、ＣＰ-１２２,７２１(ＣＡＳ  ＲＮ１４５７４２-２８-５)、ジェピロン(ＣＡＳ  ＲＮ８３９２８-７６-１)、ＳＲ５８６１１(Ｍｉｚｕｎｏら、「Ｔｈｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｅｔａ(３)-ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｃａｕｓｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ-ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅｓ  １  ａｎｄ  ２  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  Ｇ(ｓ)-ｂｕｔ  ｎｏｔ  Ｓ(ｉ)-ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ３Ｔ３-Ｌ１  ａｄｉｐｏｃｙｔｅｓ.」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２０００  ４０４(１-２)：６３-８参照)、サレズタントまたはＳＲ４８９６８(ＣＡＳ  ＲＮ１４２００１-６３-６)、ＰＲＸ-０００２３(Ｎ-｛３-［４-(４-シクロヘキシルメタンスルホニルアミノブチル)ピペラジン-１-イル］フェニル｝アセトアミド、Ｂｅｃｋｅｒら、「Ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ３Ｄ  ｍｏｄｅｌ-ｄｒｉｖｅｎ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ,  ｐｏｔｅｎｔ,ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｍｉｄｏｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ  ５-ＨＴ１Ａ  ａｇｏｎｉｓｔ(ＰＲＸ-０００２３)ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｎｘｉｅｔｙ  ａｎｄ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ.」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２００６  ４９(１１)：３１１６-３５参照)、ベスティピタント(またはＧＷ５９７５９９、ＣＡＳ  ＲＮ３３４４７６-４６-９)、ＯＰＣ-１４５２３またはＶＰＩ-０１３(Ｂｅｒｍａｃｋら、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ  ＯＰＣ-１４５２３  ［１-［３-［４-(３-ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌ)-１-ｐｉｐｅｒａｚｙｎｙｌ］ｐｒｏｐｙｌ］-５-ｍｅｔｈｏｘｙ-３,４-ｄｉｈｙｄｒｏ-２-ｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｅ  ｍｅｎｏｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ］  ａ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｓｉｇｍａ  ａｎｄ  ５-ＨＴ１Ａ  ｌｉｇａｎｄ：ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｏｒｓａｌ  ｒａｐｈｅ  ｎｕｃｌｅｕｓ.」Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.２００４  ３１０(２)：５７８-８３参照)、カソピタントまたはＧＷ６７９７６９(ＣＡＳ  ＲＮ８５２３９３-１４-７)、エルザソナンま���はＣＰ-４４８,１８７(ＣＡＳ  ＲＮ３６１３４３-１９-３)、ＧＷ８２３２９６(米国特許出願公開第ＵＳ２００５／０１１９２４８号参照)、デルセミンまたはＮＰＳ１５０６(ＣＡＳ  ＲＮ１８６４９５-４９-８)、またはオシナプロン(ＣＡＳ  ＲＮ９６６０４-２１-６)がある。
【０２０２】
当該薬剤のさらに追加の限定されない例として、Ｃｏｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＣＸ７１７、Ｆａｂｒｅ-Ｋｒａｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ.製のＴＧＢＡ０１ＡＤ(セロトニン再吸収阻害剤、５-ＨＴ２作動剤、５-ＨＴ１Ａ作動剤、および５-ＨＴ１Ｄ作動剤)、Ｏｒｇａｎｏｎ製のＯＲＧ４２０(ＮａＳＳＡ(ノルアドレナリン／特定のセロトニン抗うつ剤))、Ｐｆｉｚｅｒ製のＣＰ-３１６,３１１(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｂｒｉｓｔｏｌ-Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製のＢＭＳ-５６２０８６(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＧＷ８７６００８(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ.,Ｌｔｄ.製のＯＮＯ-２３３３Ｍｓ(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｊａｎｓｓｅｎ(Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ)ａｎｄ  Ｔａｉｓｈｏ製のＪＮＪ-１９５６７４７０またはＴＳ-０４１(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ１２５５４３またはＳＳＲ１２６３７４(ＣＲＦ１拮抗薬)、Ｌｕ  ＡＡ２１００４およびＬｕ  ＡＡ２４５３０(両者ともＨ.Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  Ａ／Ｓ製)Ｓｅｐｒａｃｏｒ  Ｉｎｃ.製のＳＥＰ-２２５２８９、Ｎｅｕｒｏ３ｄ製のＮＤ７００１(ＰＤＥ２阻害剤)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ４１１２９８またはＳＳＲ１０１０１０(脂肪酸アミドヒドロラーゼ、またはＦＡＡＨ、阻害剤)、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製の１６３０９０(混合セロトニン受容体阻害剤)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ２４１５８６(ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＡＲ１０２２７９(ＮＫ２受容体拮抗薬)、ＳＫ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  (Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ)製のＹＫＰ５８１、Ｒｏｃｈｅ製のＲ１５７６(ＧＰＣＲ調節剤)、またはＮｅｕｒｏ３ｄ製のＮＤ１２５１(ＰＤＥ４阻害剤)がある。
【０２０３】
他の実施形態では、方法は、アンジオテンシン剤および抗精神病剤として報告された一つ以上の薬剤の組み合わせの使用を含んでよい。組み合わせの成員として、報告された抗精神病剤の限定されない例には、オランザピン、クエチアピン(Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）)、クロザピン(ＣＡＳ  ＲＮ５７８６-２１-０)またはその代謝産物ＡＣＰ-１０４(Ｎ-デスメチルクロザピンまたはノルクロザピン、ＣＡＳ  ＲＮ６１０４-７１-８)、レセルピン、アリピプラゾール、リスペリドン、ジプラシドン、セルチンドール、トラゾドン、パリペリドン(ＣＡＳ  ＲＮ１４４５９８-７５-４)、ミフェプリストン(ＣＡＳ  ＲＮ８４３７１-６５-３)、ビフェプルノクスまたはＤＵ-１２７０９０(ＣＡＳ  ＲＮ３５０９９２-１０-８)、アセナピンまたはＯＲＧ５２２２(ＣＡＳ  ＲＮ６５５７６-４５-６)、イロペリドン(ＣＡＳ  ＲＮ１３３４５４-４７-４)、オカペリドン(ＣＡＳ  ＲＮ１２９０２９-２３-８)、ＳＬＶ３０８(ＣＡＳ  ＲＮ２６９７１８-８３-４)、エスリカルバゼピンまたはＧＰ４７７７９(ＣＡＳ  ＲＮ２９３３１-９２-８)、Ｏｒｇ３４５１７(ＣＡＳ  ＲＮ１８９０３５-０７-２)、ＯＲＧ３４８５０(ＣＡＳ  ＲＮ１６２６０７-８４-３)、Ｏｒｇ２４４４８(ＣＡＳ  ＲＮ２１１７３５-７６-１)、ルラシドン(ＣＡＳ  ＲＮ３６７５１４-８７-２)、ブロナンセリンまたはロナセン(ＣＡＳ  ＲＮ１３２８１０-１０-７)、タルネタントまたはＳＢ-２２３４１２(ＣＡＳ  ＲＮ１７４６３６-３２-９)、内因性膵臓ホルモンであるセクレチン(ＣＡＳ  ＲＮ１３９３-２５-５)またはヒトセクレチン(ＣＡＳ  ＲＮ１０８１５３-７４-８)、ＡＢＴ０８９(ＣＡＳ  ＲＮ１６１４１７-０３-４)、ＳＳＲ５０４７３４(Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ「Ｇｌｙｃｉｎｅ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ.」Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ,２００６  １：４３-５３に記載される化合物１３参照)、ＭＥＭ３４５４(Ｍａｚｕｒｏｖら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ７  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ.」Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２００６  １３(１３)：１５６７-８４参照)、パパベリン(ＣＡＳ  ＲＮ５８-７４-２)またはパパベリン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ６１-２５-６)、パリペリドン(ＣＡＳ  ＲＮ１４４５９８-７５-４)、トリフルオペラジン(ＣＡＳ  ＲＮ１１７-８９-５)、またはトリフルオペラジン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ４４０-１７-５)等のホスホジエステラーゼ１０Ａ(ＰＤＥ１０Ａ)阻害剤がある。
【０２０４】
当該薬剤のさらなる限定されない例として、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロルプロマジン、パーフェナジン、チオリダジン、ハロペリドール、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ピモジド、またはチオチキセン、ＳＳＲ１４６９７７(Ｅｍｏｎｄｓ-Ａｌｔら、「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  ＳＳＲ１４６９７７,  ａ  ｎｅｗ  ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｎｐｅｐｔｉｄｅ  ｔａｃｈｙｋｉｎｉｎ  ＮＫ３  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ.」Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００２  ８０(５)：４８２-８参照)、ＳＳＲ１８１５０７((３-エキソ)-８-ベンゾイル-Ｎ-［［(２ｓ)７-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-１-イル］メチル］-８-アザビシクロ［３.２.１］オクタン-３-メタンアミン一塩酸塩)、またはＳＬＶ３１３(１-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ［１,４］ジオキシン-５-イル)-４-［５-(４-フルオロフェニル)-ピリジン-３-イルメチル］-ピペラジン)がある。
【０２０５】
当該薬剤のさらに限定されない例として、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ製のＬｕ-３５-１３８(Ｄ４／５-ＨＴ拮抗薬)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＡＶＥ１６２５(ＣＢ１拮抗薬)、Ｓｏｌｖａｙ製のＳＬＶ３１０,３１３(５-ＨＴ２Ａ拮抗薬)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ１８１５０７(Ｄ２／５-ＨＴ２拮抗薬)、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製のＧＷ０７０３４(５-ＨＴ６拮抗薬)またはＧＷ７７３８１２(Ｄ２,５-ＨＴ拮抗薬)、ＳＫ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＹＫＰ１５３８、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ１２５０４７(シグマ受容体拮抗薬)、Ｍｅｍｏｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＭＥＭ１００３(Ｌ型カルシウムチャネル調節剤)、Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎのＪＮＪ-１７３０５６００(ＧＬＹＴ１阻害剤)、Ｘｙｔｉｓ製のＸＹ２４０１(グリシン部位特異的ＮＭＤＡ調節剤)、Ｐｆｉｚｅｒ製のＰＮＵ１７０４１３、Ｆｏｒｒｅｓｔ製ＲＧＨ-１８８(Ｄ２、Ｄ３拮抗薬)、Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓ製のＳＳＲ１８０７１１(アルファ７ニコチン性アセチルコリン受容体部分的作動剤)またはＳＳＲ１０３８００(ＧＬＹＴ１(１型グリシン輸送体)阻害剤)またはＳＳＲ２４１５８６(ＮＫ３拮抗薬)がある。
【０２０６】
他の開示された実施形態では、報告された抗精神病剤は、統合失調症を治療するために使用されるものでよい。アンジオテンシン剤との組み合わせの一つとして、報告された統合失調症の薬剤の限定されない例として、モリンドン塩酸塩(ＭＯＢＡＮ(商標))およびＴＣ-１８２７(Ｂｏｈｍｅら、「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＣ-１８２７,ａ  ｎｏｖｅｌ  ｂｒａｉｎ  α４β２  ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｗｉｔｈ  ｐｒｏ-ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ.」Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００４  ６２(１)：２６-４０参照)がある。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、方法は、体重増加、メタボリック症候群、または肥満の治療、および／または体重減少を引き起こす、または体重増加を防止する治療のために報告された、アンジオテンシン剤および一つ以上の薬剤の組み合わせの使用を含んでよい。報告された薬剤の限定されない例として、市販または臨床的に利用可能な様々な痩せ薬を含む。いくつかの実施形態では、報告された薬剤は、オルリスタット(ＣＡＳ  ＲＮ９６８２９-５８-２)、シブトラミン(ＣＡＳ  ＲＮ１０６６５０-５６-０)またはシブトラミン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ８４４８５-００-７)、フェンテルミン(ＣＡＳ  ＲＮ１２２-０９-８)またはフェンテルミン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１１９７-２１-３)、ジエチルプロピオンまたはアンフェプラモン(ＣＡＳ  ＲＮ９０-８４-６)またはジエチルプロピオン塩酸塩、ベンズフェタミン(ＣＡＳ  ＲＮ１５６-０８-１)またはベンズフェタミン塩酸塩、フェンジメトラジン(ＣＡＳ  ＲＮ６３４-０３-７または２１７８４-３０-５)またはフェンジメトラジン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１７１４０-９８-６)またはフェンジメトラジン酒石酸、リモナバント(ＣＡＳ  ＲＮ１６８２７３-０６-１)、ブプロピオン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ：３１６７７-９３-７)、トピラマート(ＣＡＳ  ＲＮ９７２４０-７９-４)、ゾニサミド(ＣＡＳ  ＲＮ６８２９１-９７-４)、またはＡＰＤ-３５６(ＣＡＳ  ＲＮ８４６５８９-９８-８)である。
【０２０８】
他の限定されない実施形態では、薬剤は、フェンフルラミンまたはＰｏｎｄｉｍｉｎ(商標)(ＣＡＳ  ＲＮ４５８-２４-２)、デクスフェンフルラミンまたはＲｅｄｕｘ(商標)(ＣＡＳ  ＲＮ３２３９-４４-９)、またはレボフェンフルラミン(ＣＡＳ  ＲＮ３７５７７-２４-５)、またはその組み合わせ、またはフェンテルミンとの組み合わせであってよい。限定されない例として、フェンフルラミンおよびフェンテルミン(または「フェン-フェン」)の組み合わせ、およびデクスフェンフルラミンおよびフェンテルミン(または「デクスフェン-フェン」)の組み合わせがある。
【０２０９】
併用療法は、対象または患者の病状を改善するため、本明細書に記載されるようにアンジオテンシン剤との上述の併用療法の一つであってよい。併用療法の限定されない例は、低用量の上述の追加薬剤、またはその組み合わせの使用を含み、それは薬剤または組み合わせが単独で使用される場合に発生する副作用を低減させる。例えば、フルオキセチンまたはパロキセチンまたはセルトラリンのような抗うつ剤は、アンジオテンシン剤と組み合わせて、減量または制限された量で、任意に投与頻度も減らして投与されてよい。
【０２１０】
同様に、フェンフルラミンおよびフェンテルミン、またはフェンテルミンおよびデクスフェンフルラミンの組み合わせは、アンジオテンシン剤と組み合わせて、減量または制限された量で、任意に投与頻度も減らして投与されてよい。減量または頻度の減少により、組み合わせの副作用を低減または排除する可能性がある。
【０２１１】
本明細書に開示される病状を治療するための代替の薬剤との組み合わせの肯定的な詳述(前述および後述)を踏まえ、本開示は、一つ以上の代替の薬剤または一つ以上の種類の代替の薬剤の明確な除外を伴う実施形態を含む。当業者に認識されるように、複数の代替の薬剤(または薬剤の種別)のすべての説明は、一つ以上の代替物の除外または一つ以上の種別の除外とともに残る部分等の可能性のある代替物のサブセットを必然的に含み、説明する。
【０２１２】
代表的な組み合わせ
本明細書に記載されるように、本開示は、神経新生をもたらすために、一つ以上の他の神経性薬剤と組み合わせたアンジオテンシン剤が使用される併用療法を含む。組み合わせて投与される場合、治療用化合物は、同時または順次に異なる時間で投与され、別々の組成物として処方でき、または治療用化合物は、単一の組成物として投与することができる。本開示の方法は、投与の順序に限定されない。
【０２１３】
代替として、本開示は、アンジオテンシン剤および別の神経性薬剤での治療が、約４８時間以上、約７２時間以上、約９６時間以上、約１２０時間以上、約１４４時間以上、約７日以上、約９日以上、約１１日以上、約１４日以上、約２１日以上、約２８日以上、約３５日以上、約４２日以上、約４９日以上、約５６日以上、約６３日以上、約７０日以上、約７７日以上、約１２週以上、約１６週以上、約２０週以上、または約２４週以上、またはそれ以上の期間にわたって行われる方法を含む。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤を投与することによる治療は、別の神経性薬剤の投与の少なくとも約１２時間、例えば、少なくとも約２４、または少なくとも約３６時間前に行われる。本開示のいくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤の投与の後に、他の神経性薬剤のみの投与がさらに行われてよい。他の実施形態では、アンジオテンシン剤のみの投与がさらに行われてよい。
【０２１４】
時には、アンジオテンシン剤および一つ以上の追加薬剤での併用療法によって、有効性、安全性、治療指数、および／または忍容性の増強および／または副作用(頻度、重症度、または他の態様)、投与量レベル、投与頻度、および／または治療期間の減少が生じる。本明細書に記載される組み合わせにおいて有用な化合物は、上記および下記に記載される。化合物に関連する構造、合成過程、安全性プロフィール、生物活性データ、生物活性を決定する方法、医薬品、および投与方法は、当技術分野で周知であり、および／または引用文献に記載され、そのすべては参照することにより本明細書に組み込まれる。アンジオテンシン剤と組み合わせて投与される化合物の用量は、例えば、ヒトにおいて確立された薬理的用量の範囲内の用量、または、確立されたヒト用量の一部、例えば、確立されたヒト用量の７０％、５０％、３０％、１０％、またはそれより少ない量あってよい。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせる神経性薬剤は、報告されたオピオイドまたは非オピオイド(オピオイド受容体とは無関係に作用する)剤であってよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、拮抗する一つ以上のオピオイド受容体、または少なくとも一つのオピオイド受容体の逆作動剤として報告されるものである。オピオイド受容体拮抗薬または逆作動剤は、オピオイド受容体サブタイプに対して特異的または選択的(または代替として非特異的または非選択的)であってよい。拮抗薬は、ＯＰ1、ＯＰ2、およびＯＰ3(それぞれ、別名デルタまたはδ、カッパまたはκ、およびミューまたはμ)と特定される３つの周知のオピオイド受容体サブタイプのうちの二つ以上を拮抗ように非特異的または非選択的であってもよい。そのため、これらのサブタイプのうちの二つまたは３つすべてを拮抗するオピオイド、またはこれらのサブタイプのうちの二つまたは３つすべてに対して特異的または選択的な逆作動剤は、実施に際して、神経性薬剤として使用してよい。また限定されない例として、逆作動剤の拮抗薬は、カッパサブタイプ等の、３つのサブタイプのうちの一つに対して特異的または選択的であってよい。
【０２１６】
報告されたオピオイド拮抗薬の限定されない例として、ナルトリンドール、ナロキソン、ナロキセン、ナルトレキソン、ＪＤＴｉｃ(登録番号７８５８３５-７９-２、別名３-イソキノリンカルボキサミド、１,２,３,４-テトラヒドロ-７-ヒドロキシ-Ｎ-［(１Ｓ)-１-［［(３Ｒ,４Ｒ)-４-(３-ヒドロキシフェニル)-３,４-ジメチル-１-ピペリジンイル］メチル］-２-メチルプロピル］-二塩酸塩、(３Ｒ)-(９ＣＩ))、ノルビナルトルフィミン、およびブプレノルフィンがある。いくつかの実施形態では、ＵＳ２００２０１３２８２８号、米国特許第６,５５９,１５９号、および／またはＷＯ２００２／０５３５３３号に記載される報告された選択的カッパオピオイド受容体拮抗薬化合物が使用されてよい。これらの３  文献のすべては、完全に説明するように、参照することにより本明細書に含まれる。当該報告された拮抗薬のさらに限定されない例として、米国特許第６,９００,２２８号に記載される化合物(参照することにより本明細書に組み込まれる)である、Ｂｅｎｎｅｔｔら、(２００２)Ｊ  Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４５：５６１７-５６１９)に記載されるアロディン(Ａｃ［Ｐｈｅ(１,２,３),Ａｒｇ(４),ｄ-Ａｌａ(８)］Ｄｙｎ  Ａ-(１-１１)ＮＨ(２)、およびＢｅｎｎｅｔｔら、２００５)Ｊ  Ｐｅｐｔ  Ｒｅｓ.６５(３)：３２２-３２に記載される、アロディンの活性類似体であるアルビモパンがある。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法に使用される神経性薬剤は、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプに対する活性の程度および／または性質と比較して、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対する特定の条件で「選択的」活性(拮抗薬または逆作動剤の場合等)を有する。例えば、いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、一つ以上のサブタイプに対して拮抗薬作用を有し、他のサブタイプに対してかなり弱い作用を有する、または実質的に作用を有しない。別の例として、本明細書に記載される方法に使用される追加神経性薬剤は、一つ以上のオピオイド受容体サブタイプでは作動剤として作用し、一つ以上の他のオピオイド受容体サブタイプでは拮抗薬として作用してよい。いくつかの実施形態では、神経性薬剤は、カッパオピオイド受容体に対して活性を有するが、デルタおよびミュー受容体サブタイプの一つまたは両方に対してかなり低い活性を有する。他の実施形態では、神経性薬剤は、カッパおよびデルタサブタイプ等の二つのオピオイド受容体サブタイプに対して活性を有する。限定されない例として、薬剤ナロキソンおよびナルトレキソンは、二つ以上のオピオイド受容体サブタイプに対して非選択的拮抗薬活性を有する。特定の実施形態では、一つ以上のオピオイド拮抗薬の選択的活性によって、有効性の増加、より少ない副作用、より少ない有効量、より少ない投薬頻度、または他の所望の特性がもたらされる。
【０２１８】
オピオイド受容体拮抗薬は、オピオイド受容体または受容体サブタイプの一つ以上の特徴的反応を阻害できる薬剤である。限定されない例として、拮抗薬は、オピオイド受容体、受容体の作動剤または部分的作動剤(または他のリガンド)および／または下流シグナリング分子に競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害することができる。
【０２１９】
オピオイド受容体の常時活動を遮断または阻害できる逆作動剤を使用してもよい。逆作動剤は、オピオイド受容体および／または下流シグナリング分子を競合的または非競合的に結合し、受容体の機能を阻害してよい。開示された方法に使用する逆作動剤の限定されない例として、ＩＣＩ-１７４８６４(Ｎ,Ｎ-ジアリル-Ｔｙｒ-Ａｉｂ-Ａｉｂ-Ｐｈｅ-Ｌｅｕ)、ＲＴＩ-５９８９-１、ＲＴＩ-５９８９-２３、およびＲＴＩ-５９８９-２５(Ｚａｋｉら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒａｐ.２９８(３)：１０１５-１０２０、２００１参照)がある。
【０２２０】
本開示のさらなる実施形態は、アセチルコリンまたはアンドロゲン受容体の報告された調節剤等の追加薬剤とアンジオテンシン剤との組み合わせを含む。限定されない例として、アンドロゲン受容体作動剤、デヒドロエピアンドロステロン(ＤＨＥＡ)およびＤＨＥＡ硫酸(ＤＨＥＡＳ)がある。
【０２２１】
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼの報告された阻害剤等の酵素阻害剤であってよい。当該阻害剤の限定されない例として、アトルバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ１３４５２３-００-５)、セリバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ１４５５９９-８６-６)、クリルバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ１２０５５１-５９-９)、フルバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ９３９５７-５４-１)およびフルバスタチンナトリウム(ＣＡＳ  ＲＮ９３９５７-５５-２)、シンバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ７９９０２-６３-９)、ロバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ７５３３０-７５-５)、プラバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ８１０９３-３７-０)またはプラバスタチンナトリウム、ロスバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ２８７７１４-４１-４)、およびシンバスタチン(ＣＡＳ  ＲＮ７９９０２-６３-９)がある。一つ以上の当該阻害剤を含有する製剤も組み合わせて使用してよい。限定されない例として、Ａｄｖｉｃｏｒ（登録商標）(持続放出性ナイアシン含有製剤)またはＡｌｔｏｃｏｒ(商標)(持続放出性製剤)等のロバスタチンを含有する製剤、およびＶｙｔｏｒｉｎ（登録商標）(シンバスタチンとエゼチミブの組み合わせ)等のシンバスタチンを含有する製剤がある。
【０２２２】
他の限定されない実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたＲｈｏキナーゼ阻害剤であってよい。当該阻害剤の限定されない例として、ファスジル(ＣＡＳ  ＲＮ１０３７４５-３９-７)、ファスジル塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１０５６２８-０７-７)、ヒドロキシファスジルであるファスジルの代謝産物(Ｓｈｉｍｏｋａｗａら、「Ｒｈｏ-ｋｉｎａｓｅ-ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｍｙｏｓｉｎ  ｌｉｇｈｔ  ｃｈａｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａ  ｓｗｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｙ  ｓｐａｓｍ.」Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ.１９９９  ４３：１０２９-１０３９参照)、Ｙ２７６３２(ＣＡＳ  ＲＮ１３８３８１-４５-０)、(Ｓ)-ヘキサヒドロ-１-(４-エテニルイソキノリン-５-スルホニル)-２-メチル-１Ｈ-１,４-ジアゼピン、(Ｓ)-ヘキサヒドロ-４-グリシル-２-メチル-１-(４-メチルイソキノリン-５-スルホニル)-１Ｈ-１,４-ジアゼピン、または(Ｓ)-(＋)-２-メチル-１-［(４-メチル-５-イソキノリン)スルホニル］-ホモピペラジン(別名Ｈ-１１５２Ｐ、Ｓａｓａｋｉら、「Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈｏ-ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ(Ｓ)-(＋)-２-ｍｅｔｈｙｌ-１-［(４-ｍｅｔｈｙｌ-５-ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅ)ｓｕｌｆｏｎｙｌ］-ｈｏｍｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｏｂｉｎｇ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｆｏｒ  Ｐｈｏ-ｋｉｎａｓｅ-ｉｎｖｏｌｖｅｄ  ｐａｔｈｗａｙ.」Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ.２００２  ９３(２-３)：２２５-３２参照)等のそのファスジル類似体、または米国特許第６,９０６,０６１号に記載される置換イソキノリンスルホンアミド化合物がある。
【０２２３】
さらに、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたＧＳＫ-３阻害剤または調節剤であってよい。いくつかの限定されない実施形態では、報告されたＧＳＫ３-ベータ調節剤は、アルスターパウロン、ケンパウロン(９-ブロモ-７,１２-ジヒドロインドロ［３,２-ｄ］［１］ベンズアゼピン-６(５Ｈ)-オン)、グエンパウロン(Ｋｎｏｃｋａｅｒｔら、「Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｏｆ  Ｐａｕｌｌｏｎｅｓ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｎ  ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ.」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ.２００２  ２７７(２８)：２５４９３-５０１参照)、アザケンパウロン(Ｋｕｎｉｃｋら、「１-Ａｚａｋｅｎｐａｕｌｌｏｎｅ  ｉｓ  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ-３  ｂｅｔａ.」Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ.２００４  １４(２)：４１３-６参照)、または米国公開第２００３０１８１４３９号、国際公開ＷＯ０１／６０３７４号、Ｌｅｏｓｔら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.２６７：５９８３-５９９４(２０００)、Ｋｕｎｉｃｋら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.；４７(１)：２２-３６(２００４)、またはＳｈｕｌｔｓ,ｅｔ  ａｌ.,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４２：２９０９-２９１９(１９９９)に記載される化合物等のパウロン、リチウムまたはその誘導体(例えば、米国特許第１,８７３,７３２号、第３,８１４,８１２号、および第４,３０１,１７６号に記載される化合物)、カルバマゼピン、バルプロ酸またはその誘導体(例えば、バルプロエート、またはＷｅｒｓｔｕｃｋら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ.,１４(２２)：５４６５-７(２００４)に記載される化合物)、ラモトリジン、ＳＬ７６００２(プロガビド)、ガバペンチン、チアガビン、またはビガバトリン等の抗けいれん剤、マレイミドまたはＲｏ３１-８２２０、ＳＢ-２１６７６３、ＳＢ-４１０１１１、ＳＢ-４９５０５２、またはＳＢ-４１５２８６等の関連化合物、または、例えば、米国特許第６,７１９,５２０号、米国公開第２００４００１００３１号、国際公開ＷＯ-２００４０７２０６２号、ＷＯ-０３０８２８５９号、ＷＯ-０３１０４２２２号、ＷＯ-０３１０３６６３号、ＷＯ-０３０９５４５２号、ＷＯ-２００５０００８３６号、ＷＯ００２１９２７号、ＷＯ-０３０７６３９８号、ＷＯ-０００２１９２７号、ＷＯ-０００３８６７５号、またはＷＯ-０３０７６４４２号、またはＣｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ  ７：７９３(２０００)に記載される化合物、ピリジンまたはピリミジン誘導体、または関連化合物(５-インドツベルシジ、ＧＩ１７９１８６Ｘ、ＧＷ７８４７５２ＸおよびＧＷ７８４７７５Ｘ、および、例えば、米国特許第６４８９３４４号、第６４１７１８５号、および第６１５３６１８号、米国公開第２００５０１７１０９４号、および第２００３０１３０２８９号、欧州特許ＥＰ-０１４５４９０８号、ＥＰ-０１４５４９１０号、ＥＰ-０１２９５８８４号、ＥＰ-０１２９５８８５号、およびＥＰ-０１４６００７６号、ＥＰ-０１４５４９００号、国際公開ＷＯ０１／７０６８３号、ＷＯ０１／７０７２９号、ＷＯ０１／７０７２８号、ＷＯ０１／７０７２７号、ＷＯ０１／７０７２６号、ＷＯ０１／７０７２５号、ＷＯ-００２１８３８５号、ＷＯ-００２１８３８６号、ＷＯ-０３０７２５７９号、ＷＯ-０３０７２５８０号、ＷＯ-０３０２７１１５号、ＷＯ-０３０２７１１６号、ＷＯ-２００４０７８７６０号、ＷＯ-２００５０３７８００号、ＷＯ-２００４０２６８８１号、ＷＯ-０３０７６４３７号、ＷＯ-０３０２９２２３号、ＷＯ-２００４０９８６０７号、ＷＯ-２００５０２６１５５号、ＷＯ-２００５０２６１５９号、ＷＯ-２００５０２５５６７号、ＷＯ-０３０７０７３０号、ＷＯ-０３０７０７２９号、ＷＯ-２００５０１９２１８号、ＷＯ-２００５０１９２１９号、ＷＯ-２００４０１３１４０号、ＷＯ-２００４０８０９７７号、ＷＯ-２００４０２６２２９号、ＷＯ-２００４０２２５６１号、ＷＯ-０３０８０６１６号、ＷＯ-０３０８０６０９号、ＷＯ-０３０５１８４７号、ＷＯ-２００４００９６０２号、ＷＯ-２００４００９５９６号、ＷＯ-２００４００９５９７号、ＷＯ-０３０４５９４９号、ＷＯ-０３０６８７７３号、ＷＯ-０３０８０６１７号、ＷＯ９９／６５８９７号、ＷＯ００／１８７５８号、ＷＯ０３０７０７３号、ＷＯ-００２２０４９５号、ＷＯ-２００４０４３９５３号、ＷＯ-２００４０５６３６８号、ＷＯ-２００５０１２２９８号、ＷＯ-２００５０１２２６２号、ＷＯ-２００５０４２５２５号、ＷＯ-２００５００５４３８号、ＷＯ-２００４００９５６２号、ＷＯ-０３０３７８７７号、ＷＯ-０３０３７８６９号、ＷＯ-０３０３７８９１号、ＷＯ-０５０１２３０７号、ＷＯ-０５０１２３０４号およびＷＯ９８／１６５２８号、およびＭａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ  ２９９：１２３-８(１９９４)に記載される化合物等)、Ａｌｏｉｓｉｎｅ  Ａ(商標)(７-ｎ-ブチル-６-(４-ヒドロキシフェニル)［５Ｈ］ピロロ［２,３-ｂ］ピラジン)または国際公開ＷＯ-００１４４２０６号、ＷＯ０１４４２４６号、またはＷＯ-２００５０３５５３２号に記載される化合物等のピラジン誘導体、ＴＤＺＤ-８(ベンジル-２-メチル-１,２,４-チアジアゾリジン-３,５-ジオン)、ＯＴＤＺＴ(４-ジベンジル-５-オキソチアジアゾリジン-３-チオ)等のチアジアゾールまたはチアゾール、または例えば、米国特許第６６４５９９０号または第６７６２１７９、米国公開第２００１００３９２７５号、国際公開ＷＯ０１／５６５６７号、ＷＯ-０３０１１８４３号、ＷＯ-０３００４４７８号、またはＷＯ-０３０８９４１９号、またはＭｅｔｔｅｙ,Ｙ.ら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４６,２２２(２００３)に記載される関連化合物、ＴＷＳ１１９またはＤｉｎｇら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ.,１００(１３)：７６３２-７(２００３)に記載される関連化合物、国際公開第ＷＯ-０３０５３３３０号、ＷＯ-０３０５３４４４号、ＷＯ-０３０５５８７７号、ＷＯ-０３０５５４９２号、ＷＯ-０３０８２８５３号、またはＷＯ-２００５０２７８２３号に記載される化合物等のインドール誘導体、米国特許第６７２７２５１号、第６６９６４５２号、第６６６４２４７号、第６６６０７３号、第６６５６９３９号、第６６５３３０１号、第６６５３３００号、第６６３８９２６号、第６６１３７７６号、または第６６１０６７７号、または国際公開ＷＯ-２００���００２５５２号、ＷＯ-２００５００２５７６号、またはＷＯ-２００５０１２２５６号に記載される化合物等のピラジンまたはピラゾール誘導体、米国特許第６７１９５２０号、第６,４９８,１７６号、第６,８００,６３２号、または第６,８７２,７３７号、米国公開第２００５０１３７２０１号、第２００５０１７６７１３号、第２００５０００４１２５号、第２００４００１００３１号、第２００３０１０５０７５号、第２００３０００８８６６号、第２００１００４４４３６号、第２００４０１３８２７３号、または第２００４０２１４９２８号、国際公開ＷＯ９９／２１８５９号、ＷＯ-００２１０１５８号、ＷＯ-０５０５１９１９号、ＷＯ-００２３２８９６号、ＷＯ-２００４０４６１１７号、ＷＯ-２００４１０６３４３号、ＷＯ-００２１０１４１号、ＷＯ-００２１８３４６号、ＷＯ００／２１９２７号、ＷＯ０１／８１３４５号、ＷＯ０１／７４７７１号、ＷＯ０５／０２８４７５号、ＷＯ０１／０９１０６号、ＷＯ００／２１９２７号、ＷＯ０１／４１７６８号、ＷＯ００／１７１８４号、ＷＯ０４／０３７７９１号、ＷＯ-０４０６５３７０号、ＷＯ０１／３７８１９号、ＷＯ０１／４２２２４号、ＷＯ０１／８５６８５号、ＷＯ０４／０７２０６３号、ＷＯ-２００４０８５４３９号、ＷＯ-２００５０００３０３号、ＷＯ-２００５０００３０４号、またはＷＯ９９／４７５２２号、またはＮａｅｒｕｍ,Ｌ.ら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１２,１５２５(２００２)に記載される化合物、ＣＰ-７９０４９、ＧＩ１７９１８６Ｘ、ＧＷ７８４７５２Ｘ、ＧＷ７８４７７５Ｘ、ＡＺＤ-１０８０、ＡＲ-０１４４１８、ＳＮ-８９１４、ＳＮ-３７２８、ＯＴＤＺＴ、Ａｌｏｉｓｉｎｅ(商標)  Ａ、ＴＷＳ１１９、ＣＨＩＲ９８０２３、ＣＨＩＲ９９０２１、ＣＨＩＲ９８０１４、ＣＨＩＲ９８０２３、５-インドツベルシジ、Ｒｏ３１-８２２０、ＳＢ-２１６７６３、ＳＢ-４１０１１１、ＳＢ-４９５０５２、ＳＢ-４１５２８６、アルスターパウロン、ケンパウロン、グエンパウロン、ＬＹ２９４００２、ワートマンニン、シルデナフィル、ＣＴ９８０１４、ＣＴ-９９０２５、フラボペリドル、またはＬ８０３-ｍｔｓである。
【０２２４】
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたグルタミン酸塩調節剤または代謝型グルタミン酸塩(ｍＧｌｕ)受容体調節剤であってよい。いくつかの実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節剤は、一つ以上のグループII受容体(ｍＧｌｕ2および／またはｍＧｌｕ3)に対して活性を有するグループII調節剤であってよい。実施形態は、グループII調節剤がグループII作動剤であるものを含む。グループII作動剤の限定されない例として次のものがある。(ｉ)グループＩおよびII受容体では十分な活性を有する広域ｍＧｌｕ作動剤である(１Ｓ,３Ｒ)-１-アミノシクロペンタン-１,３-ジカルボン酸(ＡｃＰＤ)、(ｉｉ)Ｍｏｎｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４２(６)：１０２７-４０(１９９９)に記載される(-)-２-チア-４-アミノビシクロ-ヘキサン-４,６-ジカルボン酸塩(ＬＹ３８９７９５)、(ｉｉｉ)米国特許第２００４０１０２５２１号およびＰｅｌｌｉｃｃｉａｒｉら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３９,２２５９-２２６９(１９９６)に記載される化合物、および(ｉｖ)以下に記載されるグループII特異的調節剤。
【０２２５】
報告されたグループII拮抗薬の限定されない例として、次のものがある。(ｉ)Ｊａｎｅら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３４：８５１-８５６(１９９５)に記載される(ＲＳ)-アルファ-メチル-４-スルホノフェニルグリシン(ＭＳＰＧ)、(ＲＳ)-アルファ-メチル-４-ホスホノフェニルグリシン(ＭＰＰＧ)、および(ＲＳ)-アルファ-メチル-４-テトラゾリルフェニルグリシン(ＭＴＰＧ)等のフェニルグリシン類似体、(ｉｉ)Ｏ'Ｎｅｉｌｌら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ.,４５(５)：５６５-７４(２００３)に記載されるＬＹ３６６４５７、(ｉｉｉ)米国出願第２００５００４９２４３号、第２００５０１１９３４５号および第２００３０１５７６４７号に記載される化合物、および(ｉｖ)以下に記載されるグループII特異的調節剤。
【０２２６】
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、他のｍＧｌｕサブタイプ(グループＩおよびIII )では実質的に活性を有しない条件でｍＧｌｕ2および／またはｍＧｌｕ3を調節できるグループII選択的調節剤である。グループII選択的調節剤の例として、Ｍｏｎｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０,５２８-５３７(１９９７)、Ｓｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ.,３６,１-１１(１９９７)(例えば、１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸塩)、およびＳｃｈｏｅｐｐ,Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.,２４,４３９(１９９４)に記載される化合物がある。
【０２２７】
報告されたグループII選択的作動剤の限定されない例として、次のものがある。(ｉ)Ｊｏｈｎｓｏｎｅｔら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ.Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ,３０(１)：２７-３３(２００２)およびＢｏｎｄら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ８：１４６３-１４６６(１９９７)に記載され、経口投与の後に全身的に活性となる(例えば、Ｇｒｉｌｌｏｎら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ.(Ｂｅｒｌ),１６８：４４６-４５４(２００３))、(＋)-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸(ＬＹ３５４７４０)、(ｉｉ)Ｍｏｎｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４２：１０２７-１０４０(１９９９)および米国特許第５,６８８,８２６号に記載される(-)-２-オキサ-４-アミノビシクロヘキサン-４,６-ジカルボン酸(ＬＹ３７９２６８)。ＬＹ３７９２６８は、血液脳関門にわたって容易に透過し、体外でヒトｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲のＥＣ50値を有する(例えば、約１０ｎＭ以下、または約５ｎＭ以下)、(ｉｉｉ)Ｍｏｎｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３９：２９９０(１９９６)およびＳｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,３８：１４３１(１９９９)に記載される(２Ｒ,４Ｒ)-４-アミノピロリジン-２,４-ジカルボン酸塩((２Ｒ,４Ｒ)-ＡＰＤＣ)、(ｉｖ)ＳＣｈｏｅｐｐ,Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.Ｉｎｔ.,２４：４３９(１９９４)に記載される(１Ｓ,３Ｓ)-１-アミノシクロペンタン-１,３-ジカルボン酸((１Ｓ、３Ｓ)-ＡＣＰＤ)、(ｖ)Ｈｏｗｓｏｎ  ａｎｄ  Ｊａｎｅ,Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,１３９,１４７-１５５(２００３)に記載される(２Ｒ,４Ｒ)-４-アミノピロリジン-２,４-ジカルボン酸((２Ｒ,４Ｒ)-ＡＰＤＣ)、(ｖｉ)Ｂｒａｂｅｔ,ｅｔ  ａｌ.,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１０４３-１０５１(１９９８)に記載される(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ)-２-(カルボキシシクロプロピル)-グリシン(Ｌ-ＣＣＧ-Ｉ)、(ｖｉｉ)Ｈａｙａｓｈｉら、Ｎａｔｕｒｅ,３６６,６８７-６９０(１９９３)に記載される(２Ｓ,２'Ｒ,３'Ｒ)-２-(２',３'-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(ＤＣＧ-ＩＶ)、(ｖｉｉｉ)Ｍｏｎｎ,ｅｔ  ａｌ.,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０,５２８(１９９７)およびＳｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ.,３６,１(１９９７)に記載される１Ｓ,２Ｓ,５Ｒ,６Ｓ-２-アミノビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸塩、および(ｉｘ)米国特許第２００４０００２４７８号、米国特許第６,２０４,２９２号、第６,３３３,４２８号、第５,７５０,５６６号および第６,４９８,１８０号、およびＢｏｎｄら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ  ８：１４６３-１４６６(１９９７)に記載される化合物。
【０２２８】
本明細書に記載される方法に有用な報告されたグループII選択的拮抗薬の限定されない例として、例えば、Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ３７：１-１２(１９９８)およびＭｏｎｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４２：１０２７-１０４０(１９９９)に記載される競合的拮抗薬(２Ｓ)-２-アミノ-２-(１Ｓ,２Ｓ-２-カルボキシシクロプロプ-１-イル)-３-(キサント-９-イル)プロパン酸(ＬＹ３４１４９５)がある。ＬＹ３４１４９５は、血液脳関門にわたって容易に透過し、ヒトのクローンｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3受容体に対して低ナノモル範囲のＩＣ50値を有する(例えば、約１０ｎＭ以下、または約５ｎＭ以下)。ＬＹ３４１４９５は、グループＩおよびグループIII 受容体と比較して、低濃度では(例えば、ナノモル範囲)グループII受容体に対して高い選択性を有するが、ＬＹ３４１４９５はまた、高濃度では(例えば、１μＭ以上)ｍＧｌｕ2/3に加えて、ｍＧｌｕ7およびｍＧｌｕ8に対しても拮抗薬活性を有する。ＬＹ３４１４９５は、ＫＡ、ＡＭＰＡ、およびＮＭＤＡ  ｉＧｌｕ受容体に対して実質的に活性を有する。
【０２２９】
報告されたグループII選択的拮抗薬のさらなる限定されない例として、化学名で示される、および／または引用文献に記載される次の化合物がある。(ｉ)α-メチル-Ｌ-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(ＣＣＧ)、(ｉｉ)(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-メチル-２-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(ＭＣＣＧ)、(ｉｉｉ)Ｎａｋａｚａｔｏら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４７(１８)：４５７０-８７(２００４)に記載される(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｒ)-２-アミノ-３-(３,４-ジクロロベンジルオキシ)-６フルオロビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸(ＭＧＳ００３９)、(ｉｖ)ｎ-ヘキシル、ｎ-ヘプチル、ｎ-オクチル、５-メチルブチル、またはＭＧＳ００３９の６-メチルペンチルエステルプロドラッグ、(ｖ)ＭＧＳ０２１０(３-(３,４-ジクロロベンジルオキシ)-２-アミノ-６-フルオロビシクロヘキサン-２,６-ジカルボン酸ｎ-ヘプチルエステル)、(ｖｉ)Ｍａら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.,７：１１９５(１９９７)に記載される(ＲＳ)-１-アミノ-５-ホスホノインダン-１-カルボン酸(ＡＰＩＣＡ)、(ｖｉｉ)Ｔｈｏｍａｓ,ｅｔ  ａｌ.,Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１１７：７ＯＰ(１９９６)に記載される(２Ｓ)-エチルグルタミン酸(ＥＧＬＵ)、(ｖｉｉｉ)(２Ｓ,１'Ｓ,２'Ｓ,３'Ｒ)-２-(２'-カルボキシ-３'-フェニルシクロプロピル)グリシン(ＰＣＣＧ-ＩＶ)、および(ix)米国特許第６,１０７,３４２号および米国出願第２００４０００６１１４号に記載される化合物。ＡＰＩＣＡは、ｍＧｌｕＲ2およびｍＧｌｕＲ3に対して約３０μＭのＩＣ50値を有し、ｍＭ以下の濃度ではグループＩまたはグループIII 受容体に対して明らかな活性を有しない。
【０２３０】
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII選択的調節剤は、ｍＧｌｕ3(ｍＧｌｕ2選択的)では実質的に活性を有しない条件でｍＧｌｕ2の活性を調節でき、逆もまた同様(ｍＧｌｕ3選択的)のサブタイプ選択的調節剤である。サブタイプ選択的調節剤の限定されない例として、米国特許第６,３７６,５３２号(ｍＧｌｕ2選択的作動剤)および米国出願第２００４０００２４７８号(ｍＧｌｕ3選択的作動剤)に記載される化合物がある。サブタイプ選択的調節剤のさらなる限定されない例として、以下に記載される調節剤等のアロステリックなｍＧｌｕ  受容体調節剤(ｍＧｌｕ2およびｍＧｌｕ3)およびＮＡＡＧ関連化合物(ｍＧｌｕ3)がある。
【０２３１】
他の限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、グループII受容体に加えて、グループＩおよび／またはグループIII 受容体で活性を有する化合物であるが、一つ以上のｍＧｌｕ受容体サブタイプに対して選択性を有する。当該化合物の限定されない例として、次のものがある。(ｉ)Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.１９：２６７-２７１(１９９６)、Ｎａｋａｇａｗａら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１８４,２０５(１９９０)、Ｈａｙａｓｈｉら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１０７,５３９(１９９２)、およびＳｃｈｏｅｐｐら、Ｎｅｕｒｏｃｈａｍ.,６３.,ｐａｇｅ  ７６９-７７２(１９９４)に記載される(２Ｓ,３Ｓ,４Ｓ)-２-(カルボキシシクロプロピル)グリシン(Ｌ-ＣＣＧ-Ｉ)(グループＩ／グループII作動剤)、(ｉｉ)(Ｓ)-４-カルボキシ-３-ヒドロキシフェニルグリシン(４Ｃ3ＨＰＧ)(グループII作動剤／グループＩ競合的拮抗薬)、(iii )ガンマ-カルボキシ-Ｌ-グルタミン酸(ＧＬＡ)(グループII拮抗薬／グループIII 部分的作動剤／拮抗薬)、(ｉｖ)Ｏｈｆｕｎｅｅｔら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.,３：１５(１９９３)に記載される(２Ｓ,２'Ｒ,３'Ｒ)-２-(２,３-ジカルボキシシクロプロピル)グリシン(ＤＣＧ-ＩＶ)(グループII作動剤／グループIII 拮抗薬)、(ｖ)Ｅａｔｏｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,２４４：１９５(１９９３)、Ｃｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ,ＴｉＰＳ,１５：３３３(１９９４)、およびＪｏｌｙら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.,１５：３９７０(１９９５)に記載される(ＲＳ)-ａ-メチル-４-カルボキシフェニルグリシン(ＭＣＰＧ)(グループＩ／グループII競合的拮抗薬)、および(ｖｉ)米国特許第５,９１６,９２０号、第５,６８８,８２６号、第５,９４５,４１７号、第５,９５８,９６０号、第６,１４３,７８３号、第６,２６８,５０７号、第６,２８４,７８５号に記載されるグループII／III 調節剤。
【０２３２】
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節剤は、実質的に(Ｒ)-ＭＣＰＧを有しない(Ｓ)-ＭＣＰＧ(グループＩ／グループII競合的拮抗薬(ＲＳ)-ＭＣＰＧの活性異性体)を含む。(Ｓ)-ＭＣＰＧは、例えば、Ｓｅｋｉｙａｍａら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１１７：１４９３(１９９６)およびＣｏｌｌｉｎｇｒｉｄｇｅ  ａｎｄ  Ｗａｔｋｉｎｓ,ＴｉＰＳ,１５：３３３(１９９４)に記載される。
【０２３３】
本明細書に開示される方法で有用な報告されたｍＧｌｕ調節剤のさらなる限定されない例として、米国特許第６,９５６,０４９号、第６,８２５,２１１号、第５,４７３,０７７号、第５,９１２,２４８号、第６,０５４,４４８号、および第５,５００,４２０号、米国出願第２００４００７７５９９号、第２００４０１４７４８２号、第２００４０１０２５２１号、第２００３０１９９５３３号、および第２００５０２３４０４８号、および国際公開出願ＷＯ９７／１９０４９号、ＷＯ９８／００３９１号、およびＥＰ０８７０７６０号に記載される化合物がある。
【０２３４】
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたｍＧｌｕ受容体調節剤は、Ｎ-アセチルアスパルチルグルタミン酸(ＮＡＡＧ)のプロドラッグ、代謝産物、または他の誘導体であり、Ｗｒｏｂｌｅｗｓｋａら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈａｍ.,６９(１)：１７４-１８１(１９９７)に記載される、ｍＧｌｕＲ3受容体に対して高度選択的作動剤である、哺乳類の中枢神経系におけるペプチド性神経伝達物質である。他の実施形態では、ｍＧｌｕ調節剤は、ＮＡＡＧからＮ-アセチル-アスパラギン酸およびグルタミン酸塩への加水分解を触媒する、酵素Ｎ-アセチル化-アルファ-結合-酸性ジペプチダーゼ(ＮＡＡＬＡＤａｓｅ)の阻害剤等の、内因性ＮＡＡＧレベルを調節する化合物である。ＮＡＡＬＡＤａｓｅ阻害剤には、Ｓｌｕｓｈｅｒら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.,５(１２)：１３９６-４０２(１９９９)に記載される２-ＰＭＰＡ(２-(ホスホノメチル)ペンタン二酸)、およびＪ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３９：６１９(１９９６)、米国公開第２００４０００２４７８号、および米国特許第６,３１３,１５９号、第６,４７９,４７０号、および第６,５２８,４９９号に記載される化合物がある。いくつかの実施形態では、ｍＧｌｕ調節剤は、ｍＧｌｕ3選択的拮抗薬、ベータＮＡＡＧである。
【０２３５】
報告されたグルタミン酸塩調節剤のさらなる限定されない例として、メマンチン(ＣＡＳ  ＲＮ１９９８２-０８-２)、メマンチン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ４１１００-５２-１)、およびリルゾール(ＣＡＳ  ＲＮ１７４４-２２-５)がある。
【０２３６】
いくつかの限定されない実施形態では、報告されたグループII調節剤は、グループＩおよび／またはグループIII ｍＧｌｕ受容体に対して活性を有すると報告された一つ以上の追加化合物と組み合わせて投与される。例えば、場合によっては、方法は、少なくとも一つのグループＩ受容体および少なくとも一つのグループIIｍＧｌｕ受容体の活性を調節することを含む(例えば、本明細書に記載される化合物で)。グループＩ受容体の活性の調節で有用な化合物には、次のものがある。(ｉ)Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３６：２７０６(１９９３)およびＭａｎａｈａｎ-Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎｅｕｒｏｓｉｅｎｃｅ,７２：９９９(１９９６)に記載されるトランス-アゼチジン-２,４,-ジカルボン酸(ｔＡＤＡ)、(ｉｉ)Ｉｔｏら、ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ  ３：１０１３(１９９２)に記載される(ＲＳ)-３,５-ジヒドロキシフェニルグリシン(ＤＨＰＧ)、またはＢａｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.５：２２３(１９９５)に記載される、実質的に(Ｒ)-ＤＨＰＧを有しない(Ｓ)-ＤＨＰＧから成る組成物、(ｉｉｉ)Ｂｉｒｓｅら、Ｎｅｕｒｏｓｉｅｎｃｅ  ５２：４８１(１９９３)に記載される(ＲＳ)-３-ヒドロキシフェニルグリシン、または例えば、Ｈａｙａｓｈｉら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.,１４：３３７０(１９９４)に記載される、実質的に(Ｒ)-３-ヒドロキシフェニルグリシンを有しない(Ｓ)-３-ヒドロキシフェニルグリシンから成る組成物、および(ｉｖ)Ｐｏｒｔｅｒら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１０６：５０９(１９９２)に記載される(Ｓ)-ホモキスカル酸。
【０２３７】
報告されたグループＩ調節剤のさらなる限定されない例として、次のものがある。(ｉ)Ｂｒａｂｅｔ,ｅｔ  ａｌ.,Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,３４,８９５-９０３、１９９５に記載される(ＲＳ)-３,５-ジヒドロキシフェニルグリシン等のグループＩ作動剤、(ｉｉ)(Ｓ)-４-カルボキシ-３-ヒドロキシフェニルグリシン、７-(ヒドロキシイミノ)シクロプロパ-β-クロメン-１α-カルボン酸塩エチルエステル、(ＲＳ)-１-アミノインダン-１,５-ジカルボン酸(ＡＩＤＡ)、２-メチル-６(フェニルエチニル)ピリジン(ＭＰＥＰ)、２-メチル-６-(２-フェニルエテニル)ピリジン(ＳＩＢ-１８９３)、６-メチル-２-(フェニルアゾ)-３-ピリジノール(ＳＩＢ-１７５７)、(Ｓα-アミノ-４-カルボキシ-２-メチルベンゼン酢酸、米国特許第６,５８６,４２２号、第５,７８３,５７５号、第５,８４３,９８８号、第５,５３６,７２１号、第６,４２９,２０７号、第５,６９６,１４８号、および第６,２１８,３８５号、および米国公開第２００３０１０９５０４号、第２００３００１３７１５号、第２００５０１５４０２７号、第２００５０００４１３０号、第２００５０２０９２７３号、第２００５０１９７３６１号、および第２００４００８２５９２号に記載される化合物等のグループＩ拮抗薬、(ｉｉｉ)(ＲＳ)-２-クロロ-５-ヒドロキシフェニルグリシン(ＣＨＰＧ)等のｍＧｌｕ5選択的作動剤、および(ｉｖ)２-メチル-６-(フェニルエチニル)-ピリジン(ＭＰＥＰ)、および米国特許第６,６６０,７５３号、および米国公開第２００３０１９５１３９号、第２００４０２２９９１７号、第２００５０１５３９８６号、第２００５００８５５１４号、第２００５００６５３４０号、第２００５００２６９６３号、第２００５００２０５８５号、および第２００４０２５９９１７号に記載される化合物等のｍＧｌｕ5選択的拮抗薬。
【０２３８】
グループIII 受容体を調節すると報告された化合物の限定されない例として、次のものがある。(ｉ)Ｋｎｏｐｆｅｌら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３８,１４１７-１４２６(１９９５)に記載される(Ｌ)-２-アミノ-４-ホスホノ酪酸(Ｌ-ＡＰ４)、および(Ｓ)-２-アミノ-２-メチル-４-ホスホノブタン酸等のグループIII 選択的作動剤、(ｉｉ)(ＲＳ)-α-シクロプロピル-４-ホスホノフェニルグリシン、(ＲＳ)-α-メチルセリン-Ｏ-リン酸(ＭＳＯＰ)、および米国特許第２００３０１０９５０４号に記載される化合物等のグループIII 選択的拮抗薬(ＲＳ)-α-シクロプロピル-４-ホスホノフェニルグリシン、および(ｉｉｉ)(１Ｓ,３Ｒ,４Ｓ)-１-アミノシクロペンタン-１,２,４-トリカルボン酸(ＡＣＰＴ-Ｉ)。
【０２３９】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたアルファ-アミノ-３-ヒドロキシ-５-メチル-４-イソオキサゾールプロピオン酸(ＡＭＰＡ)調節剤であってよい。限定されない例として、ＣＸ-５１６またはアンパレックス(ＣＡＳ  ＲＮ１５４２３５-８３-３)、Ｏｒｇ-２４４４８(ＣＡＳ  ＲＮ２１１７３５-７６-１)、ＬＹ４５１３９５(２-プロパンスルホンアミド、Ｎ-［(２Ｒ)-２-［４'-［２-［メチルスルホニル］アミノ］エチル］［１,１'-ビフェニル］-４-イル］プロピル］-)、ＬＹ-４５０１０８(Ｊｈｅｅら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ-ｄｏｓｅ  ｐｌａｓｍａ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＬＹ４５０１０８  ａｎｄ  ＬＹ４５１３９５(ＡＭＰＡ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｔｏｒｓ)  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ  ｉｎ  ｈｅａｌｔｈｙ  ｈｕｍａｎ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ.」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００６  ４６(４)：４２４-３２参照)、およびＣＸ７１７がある。報告された拮抗薬のさらなる例として、イラムパネル(ＣＡＳ  ＲＮ２０６２６０-３３-５)およびＥ-２００７がある。
【０２４０】
組み合わせを使用するための報告されたＡＭＰＡ受容体拮抗薬のさらに限定されない例として、ＹＭ９０Ｋ(ＣＡＳ  ＲＮ１５４１６４-３０-４)、ＹＭ８７２またはゾナンパネル(ＣＡＳ  ＲＮ２１０２４５-８０-０)、ＮＢＱＸ(または２,３-ジオキソ-６-ニトロ-７-スルファモイルベンゾ(ｆ)キノキサリン、ＣＡＳ  ＲＮ１１８８７６-５８-７)、ＰＮＱＸ(１,４,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-９-メチル-６-ニトロピリド［３,４-ｆ］キノキサリン-２,３-ジオン)、およびＺＫ２００７７５(［１,２,３,４-テトラヒドロ-７-モルホリニル-２,３-ジオキソ-６-(フルオロメチル)キノキサリン-１-イル］メチルホスホン酸塩)がある。
【０２４１】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたムスカリン様作用剤であってよい。報告されたムスカリン様作用剤の限定されない例として、ミラメリン(ＣＩ-９７９)、または米国特許第４,７８６,６４８号、第５,３６２,８６０号、第５,４２４,３０１号、第５,６５０,１７４号、第４,７１０,５０８号、第５,３１４,９０１号、第５,３５６,９１４号、または第５,３５６,９１２号に記載される構造または機能的に関連のある化合物、またはキサノメリン、または米国特許第５,０４１,４５５号、第５,０４３,３４５号、または第５,２６０,３１４号に記載される構造または機能的に関連のある化合物等のムスカリン作動剤がある。
【０２４２】
他の限定されない例として、アルバメリン(ＬＵ２５-１０９)または米国特許第６,２９７,２６２号、第４,８６６,０７７号、ＲＥ３６,３７４号、第４,９２５,８５８号、ＰＣＴ公開ＷＯ９７／１７０７４号、またはＭｏｌｔｚｅｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.１９９４  Ｎｏｖ  ２５,３７(２４)：４０８５-９９に記載される機能または構造的に関連のある化合物等のムスカリン様作用剤、２,８-ジメチル-３-メチレン-１-オキサ-８-アザスピロ［４.５］デカン(ＹＭ-７９６)またはＹＭ-９５４、または米国特許第４,９４０,７９５号、ＲＥ３４,６５３号、第４,９９６,２１０号、第５,０４１,５４９号、第５,４０３,９３１号、または第５,４１２,０９６号、またはＷａｎｉｂｕｃｈｉら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１８７,４７９-４８６(１９９０)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、セビメリン(ＡＦ１０２Ｂ)、または米国特許第４,８５５,２９０号、第５,３４０,８２１号、第５,５８０,８８０号(Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ)、または第４,９８１,８５８号(ＡＦ１０２Ｂの光学異性体)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、サブコメリン(ＳＢ２０２０２６)、または米国特許第５,２７８,１７０号、ＲＥ３５,５９３号、第６,４６８,５６０号、第５,７７３,６１９号、第５,８０８,０７５号、第５,５４５,７４０号、第５,５３４,５２２号、または第６,５９６,８６９号、米国特許第公開第２００２／０１２７２７１号、第２００３／０１２９２４６号、第２００２／０１５０６１８号、第２００１／００１８０７４号、第２００３／０１５７１６９号、または第２００１／０００３５８８号、Ｂｒｏｍｉｄｇｅら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.１９；４０(２６)：４２６５-８０(１９９７)、またはＨａｒｒｉｅｓｅｔら、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊ.Ｐｈａｒｍ.,１２４,４０９-４１５(１９９８)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、タルサクリジン(ＷＡＬ２０１４ＦＵ)、または米国特許第５,４５１,５８７号、第５,２８６,８６４号、第５,５０８,４０５号、第５,４５１,５８７号、第５,２８６,８６４号、第５,５０８,４０５号、または第５,１３７,８９５号、またはＰｈａｒｍａｃｏｌ.Ｔｏｘｉｃｏｌ,７８,５９-６８(１９９６)に記載される機能または構造的に関連のある化合物、またはテトラ(エチレングリコール)(４-メトキシ-１,２,５-チアジアゾール-３-イル)［３-(１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリド-III -イル)-１,２,５-チアジアゾール-４-イル］エーテル、またはＣａｏ,ｅｔ  ａｌ.(「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  １-ｍｅｔｈｙｌ-１,２,５,６-ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｙｌ-１,２,５-Ｔｔｈｉａｄｉｚａｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ.」Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４６(２０)：４２７３-４２８６,２００３)に記載されるように１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジル-１,２,５-チアジアゾール誘導体と機能または構造的に関連のある化合物等の１-メチル-１,２,５,６-テトラヒドロピリジル-１,２,５-チアジアゾール誘導体がある。
【０２４３】
さらに追加の限定されない例として、ベスピルジン、ＳＲ-４６５５９、Ｌ-６８９,６６０、Ｓ-９９７７-２、ＡＦ-１０２、チオピロカルピン、またはクロザピンの類似体の薬剤的に許容可能な塩、エステル、アミド、またはプロドラッグ型等のクロザピンの類似体、またはジアリール［ａ,ｄ］シクロヘプテンのアミノ置換型等のジアリール［ａ,ｄ］シクロヘプテン、またはクロザピンの代謝産物であると報告されているＮ-デスメチルクロザピン、またはＵＳ２００５／０１９２２６８号またはＷＯ０５／６３２５４号に記載される類似体または関連化合物がある。
【０２４４】
他の実施形態では、ムスカリン様作用剤は、５５-ＬＨ-３Ｂ、５５-ＬＨ-２５Ａ、５５-ＬＨ-３０Ｂ、５５-ＬＨ-４-１Ａ、４０-ＬＨ-６７、５５-ＬＨ-１５Ａ、５５-ＬＨ-１６Ｂ、５５-ＬＨ-ｌ  １Ｃ、５５-ＬＨ-３１Ａ、５５-ＬＨ-４６、５５-ＬＨ-４７、５５-ＬＨ-４-３Ａから選択されたｍ1受容体作動剤、またはＵＳ２００５／０１３０９６１号またはＷＯ０４／０８７１５８号に記載されるこれらの作動剤の一つ以上に機能または構造的に関連のある化合物である。
【０２４５】
さらなる実施形態では、ムスカリン様作用剤は、ベンゾイミダゾリジノン誘導体、または米国特許第６,９５１,８４９号、ＵＳ２００３／０１００５４５号、ＷＯ０４／０８９９４２号、またはＷＯ０３／０２８６５０号に記載される機能または構造的に関連のある化合物、スピロアザシクリック化合物、または１-オキサ-３,８-ジアザ-スピロ［４,５］デカン-II-オンのような機能または構造的に関連のある関連化合物または米国特許第６,９１１,４５２号またはＷＯ０３／０５７６９８号に記載される化合物、またはテトラヒドロキノリン類似体、またはＵＳ２００３／０１７６４１８号、ＵＳ２００５／０２０９２２６号、またはＷＯ０３／０５７６７２号に記載される機能または構造的に関連のある化合物である。
【０２４６】
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告されたＨＤＡＣ阻害剤である。「ＨＤＡＣ」という用語は、ヒストンのＮ末端にあるリジン残基のイプシロンアミノ基からアセチル基を除去する酵素群の、いずれか一つを言及する。ＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンデアセチラーゼによって媒介されるヒストンの脱アセチル化を阻害、減少、またはそうでなければ調節できる化合物を言及する。報告されたＨＤＡＣ阻害剤の限定されない例として、酪酸、フェニル酪酸(ＰＢ)、４-フェニル酪酸(４-ＰＢＡ)、ピバロイルオキシメチル酪酸(Ｐｉｖａｎｅｘ、ＡＮ-９)、イソ吉草酸、吉草酸塩、バルプロエート、バルプロ酸、プロピオン酸、ブチルアミドアミド、イソブチルアミドアミド、フェニル酢酸塩、３-ブロモプロピオン酸、またはトリブチルアミジン等の短鎖脂肪酸、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)、トリコスタチンＡ(ＴＳＡ)、トリコスタチンＣ(ＴＳＣ)、サリチルヒドロキサム酸、オキサムフラチン、スベリンビスヒドロキサム酸(ＳＢＨＡ)、ｍ-カルボキシ-ケイ皮酸ビスヒドロキサム酸(ＣＢＨＡ)、ピロキサミ(ＣＡＳ  ＲＮ３８２１８０-１７-８)、ジエチルビス-(ペンタムエチレン-Ｎ,Ｎ-ジメチルカルボキサミド)  マロン酸(ＥＭＢＡ)、アゼラインビスヒドロキサム酸(ＡＢＨＡ)、アゼライン-１-ヒドロキサム酸-９-アニリド(ＡＡＨＡ)、６-(３-クロロフェニルウレイド)カルポイックヒドロキサム酸、またはＡ-１６１９０６等の、ヒドロキシアミド酸基を有する化合物、デプシペプチド(ＦＫ２２８)、ＦＲ２２５４９７、トラポキシンＡ、アピシジン、クラミドシン、またはＨＣ-トキシン等の環状テトラペプチド、ＭＳ-２７５、デプデシン、スルホンアミドアニリド(例えば、ジアリルスルフィド)、ＢＬ１５２１、クルクミン(ディフェルロイルメタン)、ＣＩ-９９４(Ｎ-アセチルジナリン)、スピルコスタチンＡ、スクリプタイド、カルバマゼピン(ＣＢＺ)、または関連化合物等のベンズアミド、環状テトラペプチド基およびヒドロキサム酸基(当該化合物の例は、米国特許第６,８３３,３８４号および第６,５５２,０６５号に記載される)から成る化合物、ベンズアミド基およびヒドロキサム酸基から成る化合物(当該化合物の例は、Ｒｙｕ,ｅｔら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ.２００５  Ｊｕｌ  ９(ｅｐｕｂ)、Ｐｌｕｍｂｅｔ  ａｌ.,Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ.,２(８)：７２１-８(２００３)、Ｒａｇｎｏら、,Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ,４７(６)：１３５１-９(２００４)、Ｍａｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４７(５)：１０９８-１０９(２００４)、Ｍａｉｅｔら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４６(４)：５１２-２４(２００３)、Ｍａｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４５(９)：１７７８-８４(２００２)、Ｍａｓｓａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４４(１３)：２０６９-７２(２００１)、Ｍａｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４８(９)：３３４４-５３(２００５)、およびＭａｉら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ,４６(２３)：４８２６-９(２００３)に記載される)、米国特許第６,８９７,２２０号、第６,８８８,０２７号、第５,３６９,１０８号、第６,５４１,６６１号、第６,７２０,４４５号、第６,５６２,９９５号、第６,７７７,２１７号、または第６,３８７,６７３号、または米国特許公開第２００５０１７１３４７号、第２００５０��６５０１６号、第２００５０１５９４７０号、第２００５０１４３３８５号、第２００５０１３７２３４号、第２００５０１３７２３２号、第２００５０１１９２５０号、第２００５０１１３３７３号、第２００５０１０７４４５号、第２００５０１０７３８４号、第２００５００９６４６８号、第２００５００８５５１５号、第２００５００３２８３１号、第２００５００１４８３９号、第２００４０２６６７６９号、第２００４０２５４２２０号、第２００４０２２９８８９号、第２００４０１９８８３０号、第２００４０１４２９５３号、第２００４０１０６５９９号、第２００４００９２５９８号、第２００４００７７７２６号、第２００４００７７６９８号、第２００４００５３９６０号、第２００３０１８７０２７号、第２００２０１７７５９４号、第２００２０１６１０４５号、第２００２０１１９９９６号、第２００２０１１５８２６号、第２００２０１０３１９２号、または第２００２００６５２８２号に記載される化合物、ＦＫ２２８、ＡＮ-９、ＭＳ-２７５、ＣＩ-９９４、ＳＡＨＡ、Ｇ２Ｍ-７７７、ＰＸＤ-１０１、ＬＢＨ-５８９、ＭＧＣＤ-０１０３、ＭＫ０６８３、フェニル酪酸ナトリウム、ＣＲＡ-０２４７８１、およびその誘導体、塩、代謝産物、プロドラッグ、および立体異性体、および一つ以上のＨＤＡＣＳの転写および／または翻訳を阻害する分子がある。
【０２４７】
さらなる限定されない例として、ＯＮＯ-２５０６またはアルンド酸(ＣＡＳ  ＲＮ１８５５１７-２１-９)から選択された報告されたＨＤａｃ阻害剤、ＭＧＣＤ０１０３(Ｇｅｌｍｏｎら、「Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  (ＨＤＡＣ)  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＭＧＣＤ０１０３  ｇｉｖｅｎ  ｅｉｔｈｅｒ  ｄａｉｌｙ  ｏｒ  ３ｘ  ｗｅｅｋｌｙ  ｆｏｒ  １４  ｄａｙｓ  ｅｖｅｒｙ  ３  ｗｅｅｋｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  (ｐｔｓ)  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ.」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ,  ２００５  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ.２３(１６Ｓ,  Ｊｕｎｅ  １  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ),２００５：３１４７およびＫａｌｉｔａら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＭＧＣＤ０１０３,  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｉｓｏｔｙｐｅ-ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  (ＨＤＡＣ)  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ,  ｏｎ  ＨＤＡＣ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  (ＰＴｓ)  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ  ｏｒ  ｎｏｎ-Ｈｏｄｇｋｉｎ'ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  (ＮＨＬ)」Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ,２００５  ＡＳＣＯ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ.２３(１６Ｓ,  Ｐａｒｔ  Ｉ  ｏｆ  ＩＩ,  Ｊｕｎｅ  １  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ),２００５：９６３１参照)、「Ｅｎｈａｎｃｅｄ  Ｉｓｏｔｙｐｅ-Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  Ｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ＨＤＡＣ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ」(抜粋番号４７２５)と題された広告で、ワシントンＤＣで開催された第９７回米国癌学会(ＡＡＣＲ)の年次総会で提示されたベンズアミドＨＤａｃ阻害剤の報告されたチオフェニル誘導体、および米国特許第６,５４１,６６１号に記載される、報告されたＨＤａｃ阻害剤、ＳＡＨＡまたはボリノスタット(ＣＡＳ  ＲＮ１４９６４７-７８-９)、ＰＸＤ１０１またはＰＸＤ１０１またはＰＸ１０５６８４(ＣＡＳ  ＲＮ４１４８６４-００-９)、ＣＩ-９９４またはタセジナリン(ＣＡＳ  ＲＮ１１２５２２-６４-２)、ＭＳ-２７５(ＣＡＳ  ＲＮ２０９７８３-８０-２)、またはＷＯ２００５／１０８３６７で報告された阻害剤がある。
【０２４８】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、受容体量(例えば、直接ＧＡＢＡ受容体と結合することによる)で、転写および／または翻訳段階(例えば、ＧＡＢＡ受容体遺伝子発現を妨げることによる)で、および／または他の方法によって(例えば、ＧＡＢＡ受容体のリガンドまたはエフェクターと結合する、またはＧＡＢＡ受容体活性を直接または間接的に調節する薬剤の活性を調節することによる)、ＧＡＢＡ受容体活性を調節する報告されたＧＡＢＡ調節剤である。本明細書に記載される方法で有用なＧＡＢＡ-Ａ受容体調節剤の限定されない例として、ＷＯ９９／２５３５３号、およびＷＯ９８／０４５６０号に記載される誘導体等のチアゾロフタラジン誘導体、ＷＯ９９／００３９１号に記載される類似体等の三環式ピラゾロ-ピリダジノン類似体、第５,６３７,６１７号に記載されるもの等のフェナメート、ＷＯ９９／３７６４９号、ＷＯ９９／３７６４８号、およびＷＯ９９／３７６４４号に記載される誘導体等のトリアゾロ-ピリダジン誘導体、ＷＯ９９／４８８９２号に記載される誘導体等のピラゾロ-ピリジン誘導体、ＷＯ９９／４３６６１号および第５,７２３,４６２号に記載される誘導体等のニコチン性誘導体、第３,２４２,１９０号に記載されるムシモール、チオムシモール、および化合物、バクロフェンおよび第３,４７１,５４８号に公開される化合物、ファクロフェン、キスカルアミン、ＺＡＰＡ、ザレプロン、ＴＨＩＰ、イミダゾール-４-酢酸(ＩＭＡ)、(＋)-ビククリン、ガバリノールアミド、イソグビカイン、３-アミノプロパンスルホン酸、ピペリジン-４-スルホン酸、４,５,６,７-テトラヒドロ-［５,４-ｃ］-ピリジン-３-オル、ＳＲ９５５３１、ＲＵ５３１５、ＣＧＰ５５８４５、ＣＧＰ３５３４８、ＦＧ８０９４、ＳＣＨ５０９１１、ＮＧ２-７３、ＮＧＤ-９６-３、Ｂｏｗｅｒｙら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,５７；４３５(１９７６)に記載されるプリクロトキシンおよび他のビシクロリン酸がある。
【０２４９】
ＧＡＢＡ-Ａ調節剤のさらなる限定されない例として、第６,５０３,９２５号、第６,２１８,５４７号、第６,３９９,６０４号、第６,６４６,１２４号、第６,５１５,１４０号、第６,４５１,８０９号、第６,４４８,２５９号、第６,４４８,２４６号、第６,４２３,７１１号、第６,４１４,１４７号、第６,３９９,６０４号、第６,３８０,２０９号、第６,３５３,１０９号、第６,２９７,２５６号、第６,２９７,２５２号、第６,２６８,４９６号、第６,２１１,３６５号、第６,１６６,２０３号、第６,１７７,５６９号、第６,１９４,４２７号、第６,１５６,８９８号、第６,１４３,７６０号、第６,１２７,３９５号、第６,１０３,９０３号、第６,１０３,７３１号、第６,７２３,７３５号、第６,４７９,５０６号、第６,４７６,０３０号、第６,３３７,３３１号、第６,７３０,６７６号、第６,７３０,６８１号、第６,８２８,３２２号、第６,８７２,７２０号、第６,６９９,８５９号、第６,６９６,４４４号、第６,６１７,３２６号、第６,６０８,０６２号、第６,５７９,８７５号、第６,５４１,４８４号、第６,５００,８２８号、第６,３５５,７９８号、第６,３３３,３３６号、第６,３１９,９２４号、第６,３０３,６０５号、第６,３０３,５９７号、第６,２９１,４６０号、第６,２５５,３０５号、第６,１３３,２５５号、第６,８７２,７３１号、第６,９００,２１５号、第６,６４２,２２９号、第６,５９３,３２５号、第６,９１４,０６０号、第６,９１４,０６３号、第６,９１４,０６５号、第６,９３６,６０８号、第６,５３４,５０５号、第６,４２６,３４３号、第６,３１３,１２５  号、第６,３１０,２０３号、第６,２００,９７５号、第６,０７１,９０９号、第５,９２２,７２４号、第６,０９６,８８７号、第６,０８０,８７３号、第６,０１３,７９９号、第５,９３６,０９５号、第５,９２５,７７０号、第５,９１０,５９０号、第５,９０８,９３２号、第５,８４９,９２７号、第５,８４０,８８８号、第５,８１７,８１３号、第５,８０４,６８６号、第５,７９２,７６６号、第５,７５０,７０２号、第５,７４４,６０３号、第５,７４４,６０２号、第５,７２３,４６２号、第５,６９６,２６０号、第５,６９３,８０１号、第５,６７７,３０９号、第５,６６８,２８３号、第５,６３７,７２５号、第５,６３７,７２４号、第５,６２５,０６３号、第５,６１０,２９９号、第５,６０８,０７９号、第５,６０６,０５９号、第５,６０４,２３５号、第５,５８５,４９０号、第５,５１０,４８０号、第５,４８４,９４４号、第５,４７３,０７３号、第５,４６３,０５４号、第５,４５１,５８５号、第５,４２６,１８６号、第５,３６７,０７７号、第５,３２８,９１２号、第５,３２６,８６８号、第５,３１２,８２２号、第５,３０６,８１９号、第５,２８６,８６０号、第５,２６６,６９８号、第５,２４３,０４９号、第５,２１６,１５９号、第５,２１２,３１０号、第５,１８５,４４６号、第５,１８５,４４６号、第５,１８２,２９０号、第５,１３０,４３０号、第５,０９５,０１５号、第２００５００１４９３９号、第２００４０１７１６３３号、第２００５０１６５０４８号、第２００５０１６５０２３号、第２００４０２５９８１８号、および第２００４０１９２６９２号に記載される化合物がある。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ-Ａ調節剤は、サブユニット選択的調節剤である。アルファ１サブユニットに対して特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、アルピデムおよびゾルピデムがある。アルファ２および／またはアルファ３サブユニットに対して特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、第６,７３０,６８１号、第６,８２８,３２２号、第６,８７２,７２０号、第６,６９９,８５９号、第６,６９６,４４４号、第６,６１７,３２６号、第６,６０８,０６２号、第６,５７９,８７５号、第６,５４１,４８４号、第６,５００,８２８号、第６,３５５,７９８号、第６,３３３,３３６号、第６,３１９,９２４号、第６,３０３,６０５号、第６,３０３,５９７号、第６,２９１,４６０号、第６,２５５,３０５号、第６,１３３,２５５号、第６,９００,２１５号、第６,６４２,２２９号、第６,５９３,３２５号、および第６,９１４,０６３号に記載される化合物がある。アルファ２、アルファ３および／またはアルファ５サブユニットに対して特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、第６,７３０,６７６号および第６,９３６,６０８号に記載される化合物がある。アルファ５サブユニットに対して特異性を有するＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、第６,５３４,５０５号、第６,４２６,３４３号、第６,３１３,１２５  号、第６,３１０,２０３号、第６,２００,９７５号および第６,３９９,６０４号に記載される化合物がある。さらなる限定されないサブユニット選択的ＧＡＢＡ-Ａ調節剤には、Ｓｑｕｉｒｅｓら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｂｅｈａｖ.,１０：８２５(１９７９)に記載されるＣＬ２１８,８７２および関連化合物、およびＮｉｅｌｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ,２８６：６０６(１９８０)に記載されるベータ-カルボリン-３-カルボン酸エステルがある。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ-Ａ受容体調節剤は、報告されたアロステリックな調節剤である。様々な実施形態では、アロステリック調節剤は、効力、最大作用、親和性、および／または他のＧＡＢＡ調節剤への反応性等、標的ＧＡＢＡ受容体にあるＧＡＢＡの活性の一つ以上の態様を調節する。いくつかの実施形態では、アロステリック調節剤は、ＧＡＢＡの効果を増強(例えば、肯定的アロステリックな調節剤)、および／またはＧＡＢＡの効果を低減させる(例えば、逆作動剤)。ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、アルプラゾラム、ベンタゼパム、ブレタゼニル、ブロマゼパム、ブロチゾラム、カンナゼパム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、シノラゼパム、クロチアゼパム、クロキサゾラム、クロザピン、デロラゼパム、ジアゼパム、ジベンゼピン、ジポタシウムクロラゼパト、ジバプロン、エスタゾラム、エチル-ロファゾパト、エチゾラム、フルジアゼパム、フルマゼニル、フルニトラゼパム、フルラゼパム１ＨＣｌ、フルトプラゼパム、ハラゼパム、ハロキサゾラム、イミダゼニル、ケタゾラム、ロラゼパム、ロプラゾラム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メタクラゼパム、メキソゾラム、ミダゾラム-ＨＣｌ、ナバネジル、ニメタゼパム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム-タゼパム、オキサゾラム、ピナゼパム、プラゼパム、カゼパム、サルマゼニル、スリクロン、テマゼパム、テトラゼパム、トフィソパム、トリアゾラム、ザレプロン、ゾレゼパム、ゾルピデム、ゾルピクロン、およびゾピエロンがある。
【０２５２】
ベンゾジアゼピンＧＡＢＡ-Ａ調節剤のさらなる限定されない例として、Ｒｏ１５-４５１３、ＣＬ２１８８７２、ＣＧＳ８２１６、ＣＧＳ９８９５、ＰＫ９０８４、Ｕ-９３６３１、ベータ-ＣＣＭ、ベータ-ＣＣＢ、ベータ-ＣＣＰ、Ｒｏ１９-８０２２、ＣＧＳ２０６２５、ＮＮＣ１４-０５９０、Ｒｕ３３-２０３、５-アミノ-１-ブロモウラシル、ＧＹＫＩ-５２３２２、ＦＧ  ８２０５、Ｒｏ１９-４６０３、ＺＧ-６３、ＲＷＪ４６７７１、ＳＸ-３２２８、およびＬ-６５５,０７８、ＷＯｎｇら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０９：３１９-３２５(１９９５)に記載されるＮＮＣ１４-０５７８、ＮＮＣ１４-８１９８、および追加化合物、Ｙａｓｕｍａｔｓｕら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １１１：１１７０-１１７８(１９９４)に記載されるＹ-２３６８４および追加化合物、および米国特許第４,５１３,１３５号に記載される化合物が挙げられる。
【０２５３】
バルビツール酸系催眠薬またはバルビツール酸誘導体ＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、フェノバルビタール、ペントバルビタール、ペントバルビタール、プリミドン、バルベキサクロン、ジプロピル  バルビツール酸、ユーナルコン、ヘキソバルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、Ｎａ-メトヘキシタール、２,４,６(１Ｈ,３Ｈ,５)-ピリミジントリオン、セクブタバルビタールおよび／またはチオペンタールがある。
【０２５４】
神経ステロイドＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、アルファキサロン、アロテトラヒドロデオキシコルチコステロン、テトラヒドロデオキシコルチコステロン、エストロゲン、プロゲステロン３-ベータ-ヒドロキシアンドロスト-５-エン-１７-オン-３-硫酸、デヒドロエピアンドロステロン、エルタノロン、エチニルエストラジオール、５-プレグネン-３-ベータ-オル-２０-オン-硫酸、５ａ-プレグネン-３α-オル-２０-オン(５ＰＧ)、アロプレグナノロン、プレグナノロン、および第５,９３９,５４５号、第５,９２５,６３０号、第６,２７７,８３８号、第６,１４３,７３６号、ＲＥ３５,５１７号、第５,９２５,６３０号、第５,５９１,７３３号、第５,２３２,９１７号、第２００５０１７６９７６号、ＷＯ９６１１６０７６号、ＷＯ９８／０５３３７号、ＷＯ９５／２１６１７号、ＷＯ９４／２７６０８号、ＷＯ９３／１８０５３号、ＷＯ９３／０５７８６号、ＷＯ９３／０３７３２号、ＷＯ９１１１６８９７号、ＥＰ０１０３８８８０号、およびＨａｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３６,３９５６-３９６７(１９９３)、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０,１６６８-１６８１(１９９７)、Ｈｏｇｅｎｋａｍｐら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０,６１-７２(１９９７)、Ｕｐａｓａｎｉら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,４０,７３-８４(１９９７)、Ｍａｊｅｗｓｋａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３２：１００４-１００７(１９８６)、Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.２４１：３４６-３５３(１９８７)、Ｇｅｅら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１３６：４１９-４２３(１９８７)およびＢｉｒｔｒａｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.,５６１,１５７-１６１(１９９１)に記載されるステロイド誘導体および代謝産物がある。
【０２５５】
ベータ-カルボリンＧＡＢＡ-Ａ調節剤の限定されない例として、アベカルニル、３,４-ジヒドロ-ベータ-カルボリン、ゲドカルニル、１-メチル-１-ビニル-２,３,４-トリヒドロ-ベータ-カルボリン-３-カルボン酸、６-メトキシ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン、Ｎ-ＢＯＣ-Ｌ-１,２,３,４-テトラヒドロ-ベータ-カルボリン-３-カルボン酸、トリプトリン、ピノリン、メトキシハルマラン、テトラヒドロ-ベータ-カルボリン(ＴＨＢＣ)、１-メチル-ＴＨＢＣ、６-メトキシ-ＴＨＢＣ、６-ヒドロキシ-ＴＨＢＣ、６-メトキシハルマラン、ノルハルマラン、３,４-ジヒドロ-ベータ-カルボリン、およびＮｉｅｌｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ,２８６：６０６(１９８０)に記載される化合物がある。
【０２５６】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、ＧＡＢＡ-Ｂ受容体活性を調節する。本明細書に記載される方法に有用な報告されたＧＡＢＡ-Ｂ受容体調節剤の限定されない例として、ＣＧＰ３６７４２、ＣＧＰ-６４２１３、ＣＧＰ５６９９９Ａ、ＣＧＰ５４４３３Ａ、ＣＧＰ３６７４２、ＳＣＨ５０９１１、ＣＧＰ７９３０、ＣＧＰ１３５０１、第３,４７１,５４８号に記載されるバクロフェンおよび化合物、サクロフェン、ファクロフェン、２-ヒドロキシサクロフェン、ＳＫＦ９７５４１、Ｏｌｐｅら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１８７,２７(１９９０)に記載されるＣＧＰ３５３４８および関連化合物、Ｈｉｌｌｓら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１０２,ｐｐ.５-６(１９９１)に記載されるホスフィン酸誘導体、および第４,６５６,２９８号、第５,９２９,２３６号、ＥＰ０４６３９６９号、ＥＰ０３５６１２８号、Ｋａｕｐｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６８：２３９(１９９７)、Ｋａｒｌａら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４２(１１)：２０５３-９(１９９２)、Ａｎｓａｒら、Ｔｈｅｒａｐｉｅ,５４(５)：６５１-８(１９９９)、およびＣａｓｔｅｌｌｉら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,４４６(１-３)：１-５(２００２)に記載される化合物がある。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、ＧＡＢＡ-Ｃ受容体活性を調節する。本明細書に記載される方法に有用な報告された報告されたＧＡＢＡ-Ｃ受容体調節剤の限定されない例として、シス-アミノクロトン酸(ＣＡＣＡ)、Ｐ４ＭＰＡ、ＰＰＡおよびＳＥＰＩ等の１,２,５,６-テトラヒドロピリジン-４-イルメチルホスフィン酸(ＴＰＭＰＡ)および関連化合物、２-メチル-ＴＡＣＡ、(＋／-)-ＴＡＭＰ、第３,２４２,１９０号に記載されるムシモールおよび化合物、ＺＡＰＡ、アザ-ＴＨＩＰ等のＴＨＩＰおよび関連類似体、プリコトロキシン、イミダゾール-４-酢酸(ＩＭＡ)、およびＣＧＰ３６７４２がある。
【０２５８】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(ＧＡＤ)の活性を調節する。
【０２５９】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、ＧＡＢＡトランスアミナーゼ(ＧＴＡ)を調節する。ＧＴＡ調節剤の限定されない例として、ＧＡＢＡ類似体ビガバトリンおよび第３,９６０,９２７号に記載される化合物がある。
【０２６０】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、細胞外領域からのＧＡＢＡの再取り込み、および／または輸送を調節する。他の実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、ＧＡＢＡ輸送体、ＧＡＴ-１、ＧＡＴ-２、ＧＡＴ-３  および／またはＢＧＴ-１の活性を調節する。ＧＡＢＡ再取り込みおよび／または輸送調節剤の限定されない例として、ニペコチン酸およびＣＩ９６６、ＳＫＦ８９９７６Ａ、ＴＡＣＡ、スチリペントール、チアガビンおよび第５,０１０,０９０号に記載されるＧＡＴ-Ｉ  阻害剤等の関連誘導体(Ｐ７５)、第４,３８３,９９９号に記載される(Ｒ)-１-(４,４-ジフェニル-３-ブテニル)-３-ピペリジンカルボン酸および関連化合物、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３６,(１９９３)１７１６-１７２５に記載される(Ｒ)-１-［４,４-ビス(３-メチル-２-チエニル)-３-ブテニル］-３-ピペリジンカルボン酸および関連化合物、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ-Ｌａｒｓｅｎ,Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ＆Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３１,１０５-１２１(１９８０)に記載されるグバシンおよび関連化合物、および第６,９０６,１７７号およびＡＩｉ,Ｆ.Ｅ.ら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８５,２８,６５３-６６０に記載される化合物がある。ＧＡＢＡ再吸収阻害剤を検出するための方法は、当技術分野で周知であり、例えば、第６,９０６,１７７号、第６,２２５,１１５号、第４,３８３,９９９号、ＡＩｉ,Ｆ.Ｅ.ら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９８５,２８,６５３-６６０に記載される。
【０２６１】
いくつかの実施形態では、ＧＡＢＡ調節剤は、例えば、第３,１２１,０７６号および第３,１１６,２０３号に記載されるベンゾジアゼピンクロナゼパム、例えば、第３,３７１,０８５号、第３,１０９,８４３号、および第３,１３６,８１５号に記載されるベンゾジアゼピンジアゼパム、例えば、第４,２８０,９５７号に記載される短時間作用型ジアゼパム誘導体ミダゾラム、例えば、第４,３１６,８３９号に記載されるイミダゾジアゼピンフルマゼニル、例えば、第３,２９６,２４９号に記載されるベンゾジアゼピンロラゼパム、例えば、Ｑｕｉｒｋら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９６,３５,１３３１、Ｓｕｒら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９９８,５４,９２８、およびＳｕｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.１９９９,８２２,２６５に記載されるベンゾジアゼピンＬ-６５５７０８、ＧＡＢＡ-Ａ受容体にあるベンゾジアゼピン部位を結合させる、例えば、第３,８６２,１４９号および第４,２２０,６４６号に開示されるベンゾジアゼピンガビトリル、ゾピクロン、例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.,３１１(２)：５４７-５９(２００４)、第４,５２１,４２２号および第４,９００,８３６号に記載されるようなＧＡＢＡ-Ａ増強剤強剤インジプロン、例えば、第４,７９４,１８５号およびＥＰ５０５６３号に記載されるゾルピデム、例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.,２５３(１)：３３４-４３(１９９０)に記載されるアベカルニル、例えば、Ｃｈｅｂｉｂら、Ｃｌｉｎ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.１９９９,２６,９３７-９４０、Ｌｅｉｎｅｋｕｇｅｌ,ｅｔ  ａｌ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.１９９５,４８７,３１９-２９、およびＷｈｉｔｅ,ｅｔ  ａｌ.,Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈａｍ.１９８３,４０(６),１７０１-８に記載されるＧＡＢＡ-Ａ作動剤イソグバシン、例えば、第４,２７８,６７６号およびＫｒｏｇｓｇａａｒｄ-Ｌａｒｓｅｎ,Ａｃｔａ.Ｃｈｅｍ.Ｓｃａｎｄ.１９７７,３１,５８４に記載されるＧＡＢＡ-Ａ作動剤ガボクサドール(ＴＨＩＰ)、例えば、第３,２４２,１９０号および第３,３９７,２０９号に記載されるＧＡＢＡ-Ａ作動剤ムシモール、例えば、Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.,３６(１)：２７６-８５(１９８１)に記載されるＧＡＢＡ-Ａ逆作動剤ベータ-ＣＣＰ、例えば、第４,３７０,３３８号およびＥＰ５０,５５１号に記載されるＧＡＢＡ-Ａ増強剤強剤リルゾール、例えば、Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３８  ３２９７(１９９５)、Ｈｏｓｋｉｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.２００４,３６５(１),４８-５３およびＨｕｅら、Ｊ.Ｉｎｓｅｃｔ  Ｐｈｙｓｉｏｌ.１９９７,４３(１２),１１２５-１１３１に記載されるＧＡＢＡ-Ｂ作動剤およびＧＡＢＡ-Ｃ拮抗薬ＳＫＦ９７５４１、例えば、米国特許第３,４７１,５４８号に記載されるＧＡＢＡ-Ｂ作動剤バクロフェン、例えば、Ｕｌｌｏｏｒら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｏｌ.２００４,９１(４),１８２２-３１に記載されるＧＡＢＡ-Ｃ作動剤シス-４-アミノクロトン酸(ＣＡＣＡ)、例えば、Ｋｅｒｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.１９８７,４０５,１５０、Ｋａｒｌｓｓｏｎら、Ｅｕｒ.Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９８８,１４８,４８５、およびＨａｓｕｏ,Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  Ｎｅｕｒｏｓ���ｉ.Ｌｅｔｔ.１９８８,８６,７７に記載されるＧＡＢＡ-Ａ拮抗薬ファクロフェン、例えば、Ｓｔｅｌｌら、Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.２００２,２２(１０)、ＲＣ２２３、Ｗｅｒｍｕｔｈら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３０  ２３９(１９８７)、およびＬｕｄｄｅｎｓ  ａｎｄ  Ｋｏｒｐｉ,Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.１５：６９５７(１９９５)に記載されるＧＡＢＡ-Ａ拮抗薬ＳＲ９５５３１、例えば、ＧｒｏｅｎｅＷＯｕｄ,Ｊ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.１９３６,１９９、Ｏｌｓｅｎら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.１０２：２８３(１９７６)およびＨａＷＯｒｔｈ,ｅｔ  ａｌ.Ｎａｔｕｒｅ  １９５０,１６５,５２９に記載されるＧＡＢＡ-Ａ拮抗薬ビククリン、Ｏｌｐｅ,ｅｔ  ａｌ.Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９９０,１８７,２７、Ｈａｏ,ｅｔ  ａｌ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.１９９４,１８２,２９９、およびＦｒｏｅｓｔｌ,ｅｔ  ａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍ.１９９６,８,１２７に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＣＧＰ３５３４８、例えば、Ｌｉｎｇｅｎｈｏｅｈｌ,Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｃｏｍｍ.１９９３,３,４９に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＣＧＰ４６３８１、例えば、Ｌａｎｚａ,ｅｔ  ａｌ.Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９９３,２３７,１９１、Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍ.１９９６,８,１２７、Ｂｏｎａｎｎｏら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９９８,３６２,１４３、およびＬｉｂｒｉら、Ｎａｕｎｙｎ-Ｓｃｈｍｉｅｄ.Ａｒｃｈ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９９８,３５８,１６８に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＣＧＰ５２４３２、Ｂｒｕｇｇｅｒら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９９３,２３５,１５３、Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍ.１９９６,８,１２７、およびＫａｕｐｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９８,３９６,６８３に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＣＧＰ５４６２６、例えば、Ｄａｖｉｅｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９３,３２,１０７１、Ｆｒｏｅｓｔｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍ.１９９６,８,１２７、およびＤｅｉｓｚ,Ｎｅｕｒｏｓｉｅｎｃｅ  １９９９,９３,１２４１に記載されるＧＡＢＡ-受容体拮抗薬である選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＣＧＰ５５８４５、例えば、Ｂｏｗｅｒｙ,ＴｉＰＳ,１９８９,１０,４０１、およびＫｅｒｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ.１９８８,９２(１)：９２-６に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬サクロフェン、例えば、Ｋｅｒｒら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.１９８８,９２,９２、およびＣｕｒｔｉｓら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.１９８８,９２,９７に記載されるＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬２-ヒドロキシサクロフェン、例えば、Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ８：３０５９-３０６４(１９９８)、Ｂｏｌｓｅｒら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.１９９６,２７４,１３９３、Ｈｏｓｆｏｒｄら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.１９９６,２７４,１３９９、およびＯｎｇら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１９９８,３６２,３５に記載されるＧＡＢＡ-Ｂ拮抗薬ＳＣＨ５０,９１１、例えば、Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ.Ｂｕｌｌ.２００４,６３(２),９１-７、Ｍｕｒａｔａら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.６：２０７３(１９９６)、およびＲａｇｏｚｚｉｎｏら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.５０：１０２４(１９９６)に記載される選択的ＧＡＢＡ-Ｃ拮抗薬ＴＰＭＰＡ、プレガバリン［(Ｓ)-(＋)-３-イソブチルガバ］またはガバペンチン［１-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸］等のＧＡＢＡ誘導体である。ガバペンチンは、例えば、米国特許第４,０２４,１７５号に記載され、体内でＧＡＢＡに、および／または薬剤的に活性を有する体内ＧＡＢＡ誘導体に代謝される脂溶性ＧＡＢＡ作動剤プロガビドである。プロガビドは、例えば、米国特許第４,０９４,９９２号および第４,３６１,５８３号に記載され、例えば、米国特許第５,０１０,０９０号およびＡｎｄｅｒｓｅｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.１９９３,３６,１７１６に記載されるＧＡＴ１阻害剤チアガビン、例えば、米国特許第４,６９９,９２７号およびＣａｒｒａｚら、Ｔｈｅｒａｐｉｅ,１９６５,２０,４１９に記載されるＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤バルプロ酸(２-プロピルペンタン酸またはジスプロピル酢酸)、例えば、米国特許第３,９６０,９２７号に記載されるＧＡＢＡトランスアミナーゼ阻害剤ビガバトリン、または例えば、米国特許第４,５１３,００６号に記載されるトピラマートである。
【０２６２】
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告された抗てんかん剤である神経性感作物質であってよい。当該薬剤の限定されない例として、カルバマゼピンまたはテグレトール(ＣＡＳ  ＲＮ２９８-４６-４)、クロナゼパム(ＣＡＳ  ＲＮ１６２２-６１-３)、ＢＰＡまたは３-(ｐ-ブロノフェニル)アラニン(ＣＡＳ  ＲＮ９０５８０-６４-６)、ガバペンチンまたはニューロンチン(ＣＡＳ  ＲＮ６０１４２-９６-３)、フェニトイン(ＣＡＳ  ＲＮ５７-４１-０)、トピラマート、ラモトリジンまたはラミクタル(ＣＡＳ  ＲＮ８４０５７-８４-１)、フェノバルビタール(ＣＡＳ  ＲＮ５０-０６-６)、オクスカルバゼピン(ＣＡＳ  ＲＮ２８７２１-０７-５)、プリミドン(ＣＡＳ  ＲＮ１２５-３３-７)、エトスクシミド(ＣＡＳ  ＲＮ７７-６７-８)、レベチラセタム(ＣＡＳ  ＲＮ１０２７６７-２８-２)、ゾニサミド、チアガビン(ＣＡＳ  ＲＮ１１５１０３-５４-３)、デパコートまたはジバルプロエクスナトリウム(ＣＡＳ  ＲＮ７６５８４-７０-８)、フェルバメート(ＮａチャネルおよびＮＭＤＡ受容体拮抗薬)、またはプレガバリン(ＣＡＳ  ＲＮ１４８５５３-５０-８)がある。
【０２６３】
さらなる実施形態では、神経性感作物質は、ドーパミン受容体の報告された直接または間接調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、間接ドーパミン作動剤のメチルフェニデート(ＣＡＳ  ＲＮ１１３-４５-１)またはメチルフェニデート塩酸塩(別名Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）  ＣＡＳ  ＲＮ２９８-５９-９)、アンフェタミン(ＣＡＳ  ＲＮ３００-６２-９)およびメタンフェタミン(ＣＡＳ  ＲＮ５３７-４６-２)、および直接的ドーパミン作動剤のスマニロール(ＣＡＳ  ＲＮ１７９３８６-４３-７)、ロプリニロール(ＣＡＳ  ＲＮ９１３７４-２１-９)、およびロチゴチン(ＣＡＳ  ＲＮ９９７５５-５９-６)がある。さらなる限定されない例として、７-ＯＨ-ＤＰＡＴ、クインピロール、ハロペリドール、またはクロザピンがある。
【０２６４】
さらなる限定されない例として、ブロモクリプチン(ＣＡＳ  ＲＮ２５６１４-０３-３)、アドロゴリド(ＣＡＳ  ＲＮ１７１７５２-５６-０)、プラミペキソール(ＣＡＳ  ＲＮ１０４６３２-２６-０)、ロピニロール(ＣＡＳ  ＲＮ９１３７４-２１-９)、アポモルヒネ(ＣＡＳ  ＲＮ５８-００-４)またはアポモルヒネ塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ３１４-１９-２)、リスリド(ＣＡＳ  ＲＮ１８０１６-８０-３)、シベナデト塩酸塩またはビオザン(ＣＡＳ  ＲＮ１５４１８９-２４-９)、Ｌ-ＤＯＰＡまたはレボドパ(ＣＡＳ  ＲＮ５９-９２-７)、メレボドパ(ＣＡＳ  ＲＮ７１０１-５１-１)、エチレボドパ(ＣＡＳ  ＲＮ３７１７８-３７-３)、タリペキソール塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ３６０８５-７３-１)またはタリペキソール(ＣＡＳ  ＲＮ１０１６２６-７０-４)、ノロミロール(ＣＡＳ  ＲＮ９００６０-４２-７)、キネロラン(ＣＡＳ  ＲＮ９７４６６-９０-５)、ペルゴリド(ＣＡＳ  ＲＮ６６１０４-２２-１)、フェノルドパム(ＣＡＳ  ＲＮ６７２２７-５６-９)、カルモキシロール(ＣＡＳ  ＲＮ９８３２３-８３-２)、テルグリド(ＣＡＳ  ＲＮ３７６８６-８４-３)、カベルゴリン(ＣＡＳ  ＲＮ８１４０９-９０-７)、キナゴリド(ＣＡＳ  ＲＮ８７０５６-７８-８)またはキナゴリド塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ９４４２４-５０-７)、スマニロール、ドカルパミン(ＣＡＳ  ＲＮ７４６３９-４０-０)、ＳＬＶ-３０８または２(３Ｈ)-ベンゾキサゾロン、７-(４-メチル-１-ピペラジニル)-一塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ２６９７１８-８３-４)、アリピプラゾール(ＣＡＳ  ＲＮ１２９７２２-１２-９)、ビフェプルノクス、リスデクスアンフェタミン(ＣＡＳ  ＲＮ６０８１３７-３３-３)、サフィナミド(ＣＡＳ  ＲＮ１３３８６５-８９-１)、またはアデラールまたはアムフェタミン(ＣＡＳ  ＲＮ３００-６２-９)がある。
【０２６５】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、報告されたナトリウムとカルシウムの二重チャネル調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、サフィナミドおよびゾニサミドがある。さらなる限定されない例として、エネカジン(ＣＡＳ  ＲＮ２５９５２５-０１-４)、レボセモチアジル(ＣＡＳ  ＲＮ１１６４７６-１６-５)、ビサラミル(ＣＡＳ  ＲＮ８９１９４-７７-４)、ＳＬ-３４.０８２９(米国特許第６,８９７,３０５号参照)、リファリジン(ＣＡＳ  ＲＮ１１９５１４-６６-８)、ＪＴＶ-５１９(４-［３-(４-ベンジルピペリジン-１-イル)プロピオニル］-７-メトキシ-２,３,４,５-テトラヒドロ-１,４-ベンゾチアゼピン一塩酸塩)、およびデラプリルがある。
【０２６６】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、アムロジピン(ＣＡＳ  ＲＮ８８１５０-４２-９)またはアムロジピンマレイン酸(ＣＡＳ  ＲＮ８８１５０-４７-４)、ニフェジピン(ＣＡＳ  ＲＮ２１８２９-２５-４)、ＭＥＭ-１００３(ＣＡＳ  ＲＮ、Ｒｏｓｅら、「Ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ＭＥＭ１００３,  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒ,  ｉｎ  ｄｅｌａｙ  ａｎｄ  ｔｒａｃｅ  ｅｙｅｂｌｉｎｋ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ  ｉｎ  ｏｌｄｅｒ  ｒａｂｂｉｔｓ.」Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ.２００６  Ａｐｒ  １６,［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］参照)、イスラジピン(ＣＡＳ  ＲＮ７５６９５-９３-１)、フェロジピン(ＣＡＳ  ＲＮ７２５０９-７６-３、３,５-ピリジンジカルボン酸、１,４-ジヒドロ-４-(２,３-ジクロロフェニル)-２,６-ジメチル-エチルメチルエステル)またはフェロジピン(ＣＡＳ  ＲＮ８６１８９-６９-７、３,５-ピリジンジカルボン酸、４-(２,３-ジクロロフェニル)-１,４-ジヒドロ-２,６-ジメチル-、エチルメチルエステル、(＋-)-)、レミルジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１２５７２９-２９-５または９４７３９-２９-４)、クレビジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１６６４３２-２８-６または１６７２２１-７１-８)、ベラパミル(ＣＡＳ  ＲＮ５２-５３-９)、ジコノチド(ＣＡＳ  ＲＮ１０７４５２-８９-１)、モナテピルマレイン酸(ＣＡＳ  ＲＮ１３２０４６-０６-１)、マニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ８９２２６-５０-６)、フルニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１３８６６１-０３-７)、ニトレンジピン(ＣＡＳ  ＲＮ３９５６２-７０-４)、ロペラミド(ＣＡＳ  ＲＮ５３１７９-１１-６)、アミアダロン(ＣＡＳ  ＲＮ１９５１-２５-３)、ベプリジル(ＣＡＳ  ＲＮ６４７０６-５４-３)、ジルチアゼム(ＣＡＳ  ＲＮ４２３９９-４１-７)、ニモジピン(ＣＡＳ  ＲＮ６６０８５-５９-４)、ラモトリジン、シンナリジン(ＣＡＳ  ＲＮ２９８-５７-７)、ラシピジン(ＣＡＳ  ＲＮ１０３８９０-７８-４)、ニルバジピン(ＣＡＳ  ＲＮ７５５３０-６８-６)、ドタリジン(ＣＡＳ  ＲＮ８４６２５-５９-２)、シルニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１３２２０３-７０-４)、オキソジピン(ＣＡＳ  ＲＮ９０７２９-４１-２)、アラニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ８６７８０-９０-７)、アニパミル(ＣＡＳ  ＲＮ８３２００-１０-６)、イペノキサゾン(ＣＡＳ  ＲＮ１０４４５４-７１-９)、エフォニジピン塩酸塩またはＮＺ１０５(ＣＡＳ  ＲＮ１１１０１１-５３-１)またはエフォニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１１１０１１-６３-３)、テミベリン(ＣＡＳ  ＲＮ１７３３２４-９４-２)、プラニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ９９５２２-７９-９)、ドプロピジル(ＣＡＳ  ＲＮ７９７００-６１-１)、レルカニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１００４２７-２６-７)、テロジリン(ＣＡＳ  ＲＮ１５７９３-４０-５)、ファントファロン(ＣＡＳ  ＲＮ１１４４３２-１３-２)、アゼルニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１２３５２４-５２-７)、ミベフラジル(ＣＡＳ  ＲＮ１１６６４４-５３-２)またはミベフラジルジ塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１１６６６６-６３-８)、ＳＢ-２３７３７６(Ｘｕら、「Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ＳＢ-２３７３７６：  ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉａｒｒｈｙｔｈｍｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｗｉｔｈ  ｄｕａｌ  ｐｏｔｔａｓｉｕｍ  ａｎｄ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｃｈ���ｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｃｔｉｏｎ.」Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００３  ４１(３)：４１４-２１参照)、ＢＲＬ-３２８７２(ＣＡＳ  ＲＮ１１３２４１-４７-７)、Ｓ-２１５０(  Ｉｓｈｉｂａｓｈｉら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｓ-２１５０,ａｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｃａｌｃｉｕｍ-ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ａｌｐｈａ１-ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｎｔｉｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｄｒｕｇ,ｉｎ  ｒａｔｓ.」Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２０００  ５２(３)：２７３-８０参照)、ニソルジピン(ＣＡＳ  ＲＮ６３６７５-７２-９)、セモチアジル(ＣＡＳ  ＲＮ１１６４７６-１３-２)、パロニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ９６５１５-７３-０)またはパロニジピン塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ９６５１５-７４-１)、ＳＬ-８７.０４９５(米国特許第６,８９７,３０５号参照)、ＹＭ４３０(４(((Ｓ)-２-ヒドロキシ-３-フェノキシプロピル)アミノ)ブチルメチル２,６-ジメチル-((Ｓ)-４-(ｍ-ニトロフェニル))-１,４-ジヒドロピリジン-３,５-ジカルボン酸塩)、バルニジピン(ＣＡＳ  ＲＮ１０４７１３-７５-９)、およびＡＭ３３６またはＣＶＩＤ(Ａｄａｍｓら、「Ｏｍｅｇａ-Ｃｏｎｏｔｏｘｉｎ  ＣＶＩＤ  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｖｏｌｔａｇｅ-ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｗｉｔｈ  Ｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ  Ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｐｒｅｇａｎｇｌｉｏｎｉｃ  Ｎｅｒｖｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｌｓ」Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２７８(６)：４０５７-４０６２,２００３参照)等の報告されたカルシウムチャネル拮抗薬であってよい。さらなる限定されない例は、ＮＭＥＤ-１６０である。
【０２６７】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される神経性薬剤は、メラトニン受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例として、メラトニン受容体作動剤メラトニン、ＬＹ-１５６７３５(ＣＡＳ  ＲＮ１１８７０２-１１-７)、アゴメラチン(ＣＡＳ  ＲＮ１３８１１２-７６-２)、６-クロロメラトニン(ＣＡＳ  ＲＮ６３７６２-７４-３)、ラメルテオン(ＣＡＳ  ＲＮ１９６５９７-２６-９)、２-メチル-６,７-ジクロロメラトニン(ＣＡＳ  ＲＮ１０４５１３-２９-３)、およびＭＬ２３(ＣＡＳ  ＲＮ１０８９２９-０３-９)がある。
【０２６８】
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、メラノコルチン受容体の報告された調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、メラノタンII(ＣＡＳ  ＲＮ１２１０６２-０８-６)、ＰＴ-１４１またはブレメラノチド(ＣＡＳ  ＲＮ１８９６９１-０６-３)、ＨＰ-２２８(Ｇｅｔｔｉｎｇら、「Ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ＨＰ２２８  ｄｉｓｐｌａｙｓ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄａｍａｇｅ.」Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００６  Ｊａｎ  ２４参照)、またはＡｃｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ａ／ＳからのＡＰ２１４から選択されたメラノコルチン受容体作動剤がある。
【０２６９】
さらなる実施形態として、アンジオテンシン剤と、アンジオテンシンII受容体等にあるアンジオテンシンII機能の報告された調節剤との組み合わせがある。いくつかの実施形態では、アンジオテンシン剤と使用される神経性感作物質は、アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)の報告された阻害剤、またはアリスキレン等のレンニン阻害剤であってよい。当該報告された阻害剤の限定されない例として、アラセプリル、カプトプリル(Ｃａｐｏｔｅｎ（登録商標）)、ファンチアプリル、ピボプリル、ピバロプリル、またはゾフェノプリル等のスルフヒドリル含有(またはメルカプト含有)薬剤、エナラプリル(Ｖａｓｏｔｅｃ(商標)  またはＲｅｎｉｔｅｃ(商標))またはエナラプリラト、ラミプリル(Ａｌｔａｃｅ(商標)またはＴｒｉｔａｃｅ（登録商標）またはＲａｍａｃｅ(商標))、キナプリル(Ａｃｃｕｐｒｉｌ(商標))またはキナプリル塩酸塩、ペリンドプリル(Ｃｏｖｅｒｓｙｌ（登録商標）)またはペリンドプリルエルブミン(Ａｃｅｏｎ(商標))、リシノプリル(Ｌｉｓｏｄｕｒ(商標)またはＰｒｉｎｉｖｉｌ(商標)またはＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）)等のジカルボン酸塩含有薬剤、フォシノプリル(Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）)、フォシノプリラト、フォシノプリルナトリウム(ＣＡＳ  ＲＮ８８８８９-１４-９)、ベナゼプリル(Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）)またはベナゼプリル塩酸塩、イミダプリルまたはイミダプリル塩酸塩、モエキシプリル(Ｕｎｉｖａｓｃ(商標))、またはトランドラプリル(Ｍａｖｉｋ(商標))等のホスホン酸塩含有(またはリン酸含有)薬剤がある。他の実施形態では、調節剤は、生物学的利用能を増加させるエステルの形で経口投与によって投与され、その後、より強力な活性を有する代謝産物へ変換される。
【０２７０】
さらなる実施形態として、消化過程における形成の必要性を未然に防ぐために投与されてよいカソキニンおよびラクトキニン(カゼインおよび乳清の分解産物)等の、自然発生する報告されたアンジオテンシンII調節物質がある。報告されたアンジオテンシン受容体拮抗薬のさらなる限定されない実施形態には、カンデサルタン(Ａｔａｃａｎｄ（登録商標）またはＲａｔａｃａｎｄ(商標)、１３９４８１-５９-７)またはカンデサルタンシレキセチル、エプロサルタン(Ｔｅｖｅｔｅｎ（登録商標）)またはエプロサルタンメシラート、イルベサルタン(Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）またはＫａｒｖｅａ(商標)またはＡｖａｐｒｏ（登録商標）)、ロサルタン(Ｃｏｚａａｒ（登録商標）またはＨｙｚａａｒ（登録商標）)、オルメサルタン(Ｂｅｎｉｃａｒ(商標)、ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９-２４-７)またはオルメサルタンメドキソミル(ＣＡＳ  ＲＮ１４４６８９-６３-４)、テルミサルタン(Ｍｉｃａｒｄｉｓ（登録商標）またはＰｒｉｔｏｒ(商標))、またはバルサルタン(Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）)がある。
【０２７１】
組み合わせて使用されてよい報告されたアンジオテンシン調節剤のさらなる限定されない例として、ナテグリニドまたはスターリックス(ＣＡＳ  ＲＮ１０５８１６-０４-４)、タソサルタンまたはその代謝産物であるエノルタソサルタン、オマパトリラット(ＣＡＳ  ＲＮ１６７３０５-００-２)、またはナテグリニドとバルサルタン、アモルジピンとベナゼプリル(ロトレル１０-４０またはロトレル５-４０)、またはデラプリルとマニジピン(ＣＨＦ１５２１)との組み合わせがある。
【０２７２】
また、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、限定されない例として、一つ以上のモノアミン神経伝達物質(本明細書において「モノアミン」と称される)または微量アミン(ＴＡ)等の他の生体アミンによって媒介された神経伝達を調節する報告された化合物(または「モノアミン調節剤」)であってよい。ＴＡは、古典的生体アミンと構造的に関連のある、内因性の中枢神経系活性アミンである(例えば、ノルエピネフリン、ドーパミン(４-(２-アミノエチル)ベンゼン-１,２-ジオル)、および／またはセロトニン(５-ヒドロキシトリプタミン(５-ＨＴ)、またはその代謝産物、前駆体、プロドラッグ、または類似体)。そのため、本開示の方法は、アンジオテンシン剤と組み合わせた一つ以上の報告されたＴＡの投与を含む。さらなる中枢神経系活性モノアミン受容体調節剤は、当技術分野で周知であり、例えば、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ,１２版(１９９６)に記載される。
【０２７３】
特定の食品生産物、例えば、チョコレート、チーズ、およびワインは、ＴＡおよび／またはＴＡ関連化合物の重要な食事源も提供することができる。構成的要因として有用な哺乳類のＴＡの限定されない例には、これらに限定されないが、トリプタミン、ｐ-チラミン、ｍ-チラミン、オクトパミン、シネフリンまたはβ-フェニルエチルアミン(β-ＰＥＡ)がある。さらなる有用なＴＡ関連化合物として、これらに限定されないが、５-ヒドロキシトリプタミン、アンフェタミン、ブフォテニン、５-メトキシトリプタミン、ジヒドロメトキシトリプタミン、フェニレフリン、またはその代謝産物、前駆体、プロドラッグ、または類似体がある。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、構成的要因は、生体アミンまたは微量アミン関連受容体(ＴＡＡＲ)のリガンド、および／またはＴＡの一つ以上の生物学的効果を媒介する薬剤である。ＴＡは、古典的生体アミン受容体と相同性を有するＧタンパク質共役受容体(ＴＡＡＲ１-ＴＡＡＲ９)群から成るＴＡＡＲという多数の独特の受容体に結合し、およびそれらを活性化することが分かっている。例えば、ＴＡＡＲ１は、チラミンおよびβ-ＰＥＡの両方によって活性化される。
【０２７５】
そのため、限定されない実施形態として、構成的要因が、哺乳類の中枢神経系において重要な神経修飾物質の役割を有すると示され、海馬の比較的高レベルな位置で発見された(例えば、Ｔａｇａら、Ｂｉｏｍｅｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ.,３(３)：１１８-２０(１９８９))β-ＰＥＡであり、β-ＰＥＡ前駆体Ｌ-フェニルアラニン、β-ＰＥＡ代謝産物β-フェニル酢酸(β-ＰＡＡ)、またはβ-ＰＥＡ類似体メチルフェニデート、アンフェタミン、および関連化合物等の、β-ＰＥＡの代謝産物、プロドラッグ、前駆体、または他の類似体である、方法および組み合わせ組成物がある。
【０２７６】
ほとんどのＴＡおよびモノアミンは、例えば、それらの細胞外代謝が急速なため、半減期が短い(例えば、約３０秒未満)。そのため、本開示の実施形態は、モノアミン代謝を阻害することによって一つ以上のモノアミンの細胞外濃度を増加させるモノアミン「代謝調節剤」の使用を含む。いくつかの実施形態では、代謝調節剤は、モノアミンの細胞外分解を不活性種に触媒する酵素モノアミンオキシダーゼ(ＭＡＯ)の阻害剤である。イソ型ＭＡＯ-Ａおよび／またはＭＡＯ-Ｂは、ＴＡ代謝に主要経路を提供する。そのため、いくつかの実施形態では、ＴＡレベルは、ＭＡＯ-Ａおよび／またはＭＡＯ-Ｂの活性を調節することによって制御される。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるようにアンジオテンシン剤と組み合わせたＭＡＯ-Ａおよび／またはＭＡＯ-Ｂの阻害剤を投与することによって、内因性ＴＡレベルが上昇する(そしてＴＡシグナル伝達は強化される)。
【０２７７】
モノアミンオキシダーゼ(ＭＡＯ)の報告された阻害剤の限定されない例として、５-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)(５-ＨＴ)およびノルエピネフリン(ＮＥ)を選択的に決定するＭＡＯ-Ａイソ型および／またはフェニルエチルアミン(ＰＥＡ)およびベンジルアミンを選択的に決定するＭＡＯ-Ｂイソ型の報告された阻害剤(ＭＡＯ-ＡおよびＭＡＯ-Ｂの両方とも、ドーパミン(ＤＡ)を代謝する)がある。様々な実施形態では、ＭＡＯ阻害剤は、不可逆的または可逆的であってよく(例えば、ＭＡＯ-Ａ(ＲＩＭＡ)の可逆的阻害剤)、ＭＡＯ-Ａおよび／またはＭＡＯ-Ｂに対する様々な効力を有する可能性がある(例えば、非選択的二重阻害剤またはイソ型選択的阻害剤)。本明細書に記載される方法において有用なＭＡＯ阻害剤の限定されない例として、クロルジリン、Ｌ-デプレニル、イソカルボキサジド(Ｍａｒｐｌａｎ(商標))、アヤフアスカ、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、モクロベミド(Ａｕｒｏｒｉｘ（登録商標）)、フェネルジン(Ｎａｒｄｉｌ（登録商標）)、トラニルシプロミン(Ｐａｒｎａｔｅ(商標))(フェネルジンの同属)、トロキサトン、レボ-デプレニル(Ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ(商標))、ハルマラ、ＲＩＭＡ(例えば、Ｄａ  Ｐｒａｄａら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２４８：４００-４１４(１９８９)に記載されるモクロベミド、ブロファロミン、およびＣｕｒｅｔら、Ｊ  Ａｆｆｅｃｔ  Ｄｉｓｏｒｄ  ５１：２８７-３０３(１９９８))に記載されるベフロキサトン、Ａｎｎ.Ｎｅｕｒｏｌ.,４０(１)：９９-１０７(１９９６)に記載されるラザベミド(Ｒｏ１９  ６３２７)、およびＡｕｂｉｎら、Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.,３１０：１１７１-１１８２(２００４)に記載されるＳＬ２５.１１３１がある。
【０２７８】
さらなる実施形態では、モノアミン調節剤は、モノアミンをシナプス間隙および／または他の細胞外領域から離すための輸送を阻害することによって細胞外モノアミン値を増加させる「吸収阻害剤」である。いくつかの実施形態では、モノアミン調節剤は、一つ以上の他のモノアミンと比較して、一つ以上のモノアミンの吸収を選択的／優先的に阻害する可能性があるモノアミン吸収阻害剤である。「吸収阻害剤」という用語は、モノアミンの輸送(例えば、吸収阻害剤)および／または輸送タンパク質(例えば、ドーパミン輸送体(ＤＡＴ)、ＮＥ輸送体(ＮＥＴ)、５-ＨＴ輸送体(ＳＥＲＴ)、および／または神経外モノアミン輸送体(ＥＭＴ))によるモノアミン基質の結合(例えば、吸収遮断薬)および／または細胞外モノアミンの除去を媒介する他の分子を阻害する化合物を含む。モノアミン吸収阻害剤は、通常、例えば、Ｋｏｅ,Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.１９９：６４９-６６１(１９７６)に記載されるように、特定のモノアミンに対する効力で分類される。しかしながら、一つ以上のモノアミンに対して活性を有するものとしての化合物の言及は、体内で調節されたモノアミンを含まない、または含むことを目的とせず、むしろ、本明細書に記載される療法で使用するために化合物を選択する際の、熟練した療法士に対する一般的ガイダンスである。
【０２７９】
本明細書に開示されるように、アンジオテンシン剤と組み合わせて、またはアンジオテンシン剤を使用した方法で使用される生体アミン調節剤に関する実施形態では、調節剤は、次のものであってよい。(ｉ)ブプロピオン(例えば、米国特許第３,８１９,７０６号および第３,８８５,０４６号)、または(Ｓ,Ｓ)-ヒドロキシブプロピオン(例えば、米国特許第６,３４２,４９６号)等のノルエピネフリンおよびドーパミン再吸収阻害剤、(ｉｉ)メジホキサミン、アミネプチン(例えば、米国特許第３,７５８,５２８号および第３,８２１,２４９号)、Ａｎｄｅｒｓｅｎ,Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ,１６６：４９３-５０４(１９８９)に記載されるＧＢＲ１２９０９、ＧＢＲ１２７８３およびＧＢＲ１３０６９等の選択的ドーパミン再吸収阻害剤、または(ｉｉｉ)例えば、シナプス前の受容体(例えば、自己受容体、ヘテロ受容体)を調節し、モノアミンの凝縮(例えば、小胞形成)および／または放出(例えば、小胞融合および放出)を調節し、および／またはモノアミン放出を調節することによって、シナプス前の部位からの生体アミン等のモノアミンの放出を刺激するモノアミン「リリーサー」。有利にも、モノアミンリリーサーは、シナプス前ニューロンの活性とは無関係にシナプス間隙または他の細胞外領域内で一つ以上のモノアミン値を増加させる方法を提供する。
【０２８０】
本明細書に記載される組み合わせにおいて有用なモノアミンリリーサーとして、フェンフルラミンまたはｐ-クロロアンフェタミン(ＰＣＡ)またはドーパミン、ノルエピネフリン、およびセロトニン放出化合物アミネプチン(例えば、米国特許第３,７５８,５２８号および第３,８２１,２４９号)がある。
【０２８１】
アンジオテンシン剤と併用される薬剤は、報告されたホスホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害剤であってよい。いくつかの実施形態では、ＰＤＥ活性の報告された阻害剤には、ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥの阻害剤がある。本明細書に記載される方法において有用なｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の限定されない例として、米国特許第５,６６５,７５４号、ＵＳ２００４０１５２７５４号またはＵＳ２００４００２３９４５号に開示される化合物等のピロリジノン、米国特許第６,７４７,０３５号または第６,８２８,３１５号、ＷＯ９７／４９７０２号またはＷＯ９７／４２１７４号に開示される化合物等のキナゾリノン、キサンチン誘導体、米国特許第６,４１０,５４７号または第６,０９０,８１７号、またはＷＯ９７／２２５８５号に開示される化合物等のフェニルピリジン、ＷＯ９７／３６９０５号に開示される化合物等のジアゼピン誘導体、米国特許第５,６９３,６５９号またはＷＯ９６／００２１５号に開示される化合物等のオキシム誘導体、米国特許第５,８１７,６７０号、第６,７４０,６６２号、第６,１３６,８２１号、第６,３３１,５４８号、第６,２９７,２４８号、第６,５４１,４８０号、第６,６４２,２５０号、または第６,９００,２０５号、またはＴｒｉｆｉｌｉｅｆｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,３０１(１)：２４１-２４８(２００２)、またはＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４３(４)：６７５-８２(２０００)に記載される化合物等のナフチリジン、米国特許第５,９０２,８２４号、第６,２１１,２０３号、第６,５１４,９９６号、第６,７１６,９８７号、第６,３７６,５３５号、第６,０８０,７８２号、または第６,０５４,４７５号、またはＥＰ８１９６８８号、ＥＰ６８５４７９号、またはＰｅｒｒｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.９：３２３-３２６(１９９９)に開示される化合物等のベンゾフラン、米国特許第６,１９１,１３８号、第６,１２１,２７９号、または第６,１２７,３７８号に開示されるもの等のフェナントリジン、米国特許第６,１６６,０４１号または第６,３７６,４８５号に開示されるもの等のベンゾオキサゾール、米国特許第６,２２８,８５９号に開示される化合物等のプリン誘導体、米国特許第５,９８１,５２７号または第５,７１２,２９８号、またはＷＯ９５／０１３３８号、ＷＯ９７／４８６９７またはＡｓｈｔｏｎら、Ｊ.Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：１６９６-１７０３(１９９４)に開示される化合物等のベンズアミド、米国特許第６,２９７,２６４号、第５,８６６,５９３,６５号、第５,８５９,０３４号、第６,２４５,７７４号、第６,１９７,７９２号、第６,０８０,７９０号、第６,０７７,８５４号、第５,９６２,４８３号、第５,６７４,８８０号、第５,７８６,３５４号、第５,７３９,１４４号、第５,７７６,９５８号、第５,７９８,３７３号、第５,８９１,８９６号、第５,８４９,７７０号、第５,５５０,１３７号、第５,３４０,８２７号、第５,７８０,４７８号、第５,７８０,４７７号、または第５,６３３,２５７号、またはＷＯ９５／３５２８３号に開示される置換フェニル化合物、米国特許第５,８７７,１９０号に開示されるもの等の置換ビフェニル化合物、または米国特許第６,８００,６２５号またはＷＯ９８／１４４３２号に記載される化合物等のキノリノンがある。
【０２８２】
本明細書に記載される方法において有用な報告されたｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤のさらなる限定されない例として、米国特許第６,８１８,６５１号、第６,７３７,４３６号、第６,６１３,７７８号、第６,６１７,３５７号、第６,１４６,８７６号、第６,８３８,５５９号、第６,８８４,８００号、第６,７１６,９８７号、第６,５１４,９９６号、第６,３７６,５３５号、第６,７４０,６５５号、第６,５５９,１６８号、第６,０６９,１５１号、第６,３６５,５８５号、第６,３１３,１１６号、第６,２４５,７７４号、第６,０１１,０３７号、第６,１２７,３６３号、第６,３０３,７８９号、第６,３１６,４７２号、第６,３４８,６０２号、第６,３３１,５４３号、第６,３３３,３５４号、第５,４９１,１４７号、第５,６０８,０７０号、第５,６２２,９７７号、第５,５８０,８８８号、第６,６８０,３３６号、第６,５６９,８９０号、第６,５６９,８８５号、第６,５００,８５６号、第６,４８６,１８６号、第６,４５８,７８７号、第６,４５５,５６２号、第６,４４４,６７１号、第６,４２３,７１０号、第６,３７６,４８９号、第６,３７２,７７７号、第６,３６２,２１３号、第６,３１３,１５６号、第６,２９４,５６１号、第６,２５８,８４３号、第６,２５８,８３３号、第６,１２１,２７９号、第６,０４３,２６３号、ＲＥ３８,６２４号、第６,２９７,２５７号、第６,２５１,９２３号、第６,６１３,７９４号、第６,４０７,１０８号、第６,１０７,２９５号、第６,１０３,７１８号、第６,４７９,４９４号、第６,６０２,８９０号、第６,５４５,１５８号、第６,５４５,０２５号、第６,４９８,１６０号、第６,７４３,８０２号、第６,７８７,５５４号、第６,８２８,３３３号、第６,８６９,９４５号、第６,８９４,０４１号、第６,９２４,２９２号、第６,９４９,５７３号、第６,９５３,８１０号、第６,１５６,７５３号、第５,９７２,９２７号、第５,９６２,４９２号、第５,８１４,６５１号、第５,７２３,４６０号、第５,７１６,９６７号、第５,６８６,４３４号、第５,５０２,０７２号、第５,１１６,８３７号、第５,０９１,４３１号、第４,６７０,４３４号、第４,４９０,３７１号、第５,７１０,１６０号、第５,７１０,１７０号、第６,３８４,２３６号、または第３,９４１,７８５号、またはＵＳ２００５０１１９２２５号、ＵＳ２００５００２６９１３号、ＵＳ２００５００５９６８６号、ＵＳ２００４０１３８２７９号、ＵＳ２００５０２２２１３８号、ＵＳ２００４０２１４８４３号、ＵＳ２００４０１０６６３１号、ＵＳ２００３００４５５５７号、ＵＳ２００２０１９８１９８号、ＵＳ２００３０１６２８０２号、ＵＳ２００３００９２９０８号、ＵＳ２００３０１０４９７４号、ＵＳ２００３０１００５７１号、ＵＳ２００３００９２７２１号、ＵＳ２００５０１４８６０４号、ＷＯ９９／６５８８０号、ＷＯ００／２６２０１号、ＷＯ９８／０６７０４号、ＷＯ００／５９８９０号、ＷＯ９９０７７０４号、ＷＯ９４２２８５２号、ＷＯ９８／２０００７号、ＷＯ０２／０９６４２３号、ＷＯ９８／１８７９６号、ＷＯ９８／０２４４０号、ＷＯ０２／０９６４６３号、ＷＯ９７／４４３３７号、ＷＯ９７／４４０３６号、ＷＯ９７／４４３２２号、ＥＰ０７６３５３４号、Ａｏｋｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.,２９５(１)：２５５-��０(２０００)、Ｄｅｌ  Ｐｉａｚら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３５、４６３-４８０(２０００)、またはＢａｒｎｅｔｔｅら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍｕｎ.８：６５-７３(１９９７)に記載される化合物がある。
【０２８３】
いくつかの実施形態では、報告されたｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤は、シロミラスト(ＳＢ-２０７４９９)、フィラミナスト、チベネラスト(ＬＹ-１８６６５５)、イブジラスト、ピクラミラスト(ＲＰ７３４０１)、ドキソフィリン、シパムフィリン(ＨＥＰ-６８８)、アチゾラム(ＣＰ-８０６３３)、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、メソプラム(ＺＫ-１１７１３７)、ザルダベリン、ビンポセチン、ロリプラム(ＺＫ-６２７１１)、アロフィリン(ＬＡＳ-３１０２５)、ロフルミラスト(ＢＹ-２１７)、プマフェントリン(ＢＹ-３４３)、デンブフィリン、ＥＨＮＡ、ミルリノン、シグアゾダン、ザプリナスト、トラフェントリン、イスブフィリン、ＩＢＭＸ、１Ｃ-４８５、ジフィリン、ベロリリン、バミフィリン、ペントキシフィリン、エンプロフィリン、リリミラスト(ＢＡＹ１９-８００４)、フィラミナスト(ＷＡＹ-ＰＤＡ-６４１)、ベナフェントリン、トレキンジン、ニトロカゾン、シロストアミド、ベスナリノン、ピロキシモン、エノキシモン、アムリノン、オルプリノン、イマゾダンまたは５-メチル-イマゾダン、インゾリダン、アナグレリド、カルバゼラン、アムピゾン、エモラダン、モタピゾン、フタラノゾール、リキサジノン(ＲＳ８２８５６)、カジノン、ベモランダン(ＲＷＪ２２８６７)、アジベンダン(ＢＭ１４,４７８)、ピモベンダン(ＭＣＩ-１５４)、サテリノン(ＢＤＦ８６３４)、テトミラスト(ＯＰＣ-６５３５)、ベンザフェントリン、スルマゾール(ＡＲＬ１１５)、レビジノン、３４９-Ｕ-８５、ＡＨ-２１-１３２、ＡＴＺ-１９９３、ＡＷＤ-１２-３４３、ＡＷＤ-１２-２８１、ＡＷＤ-１２-２３２、ＢＲＬ５０４８１、ＣＣ-７０８５、ＣＤＣ-８０１、ＣＤＣ-９９８、ＣＤＰ-８４０、ＣＨ-４２２、ＣＨ-６７３、ＣＨ-９２８、ＣＨ-３６９７、ＣＨ-３４４２、ＣＨ-２８７４、ＣＨ-４１３９、キロサイエンス２４５４１２、ＣＩ-９３０、ＣＩ-１０１８、ＣＩ-１０４４、ＣＩ-１１１８、ＣＰ-３５３１６４、ＣＰ-７７０５９、ＣＰ-１４６５２３、ＣＰ-２９３３２１、ＣＰ-２２０６２９、ＣＴ-２４５０、ＣＴ-２８２０、ＣＴ-３８８３、ＣＴ-５２１０、Ｄ-４４１８、Ｄ-２２８８８、Ｅ-４０２１、ＥＭＤ-５４６２２、ＥＭＤ-５３９９８、ＥＭＤ-５７０３３、ＧＦ-２４８、ＧＷ-３６００、ＩＣ-４８５、ＩＣＩ６３１９７、ＩＣＩ１５３,１１０、ＩＰＬ-４０８８、ＫＦ-１９５１４、ＫＷ-４４９０、Ｌ-７８７２５８、Ｌ-８２６１４１、Ｌ-７９１９４３、ＬＹ１８１５１２、ＮＣＳ-６１３、ＮＭ-７０２、ＮＳＰ-１５３、ＮＳＰ-３０６、ＮＳＰ-３０７、Ｏｒｇ-３００２９、Ｏｒｇ-２０２４１、Ｏｒｇ-９７３１、ＯＲＧ９９３５、ＰＤ-１６８７８７、ＰＤ-１９０７４９、ＰＤ-１９００３６、ＰＤＢ-０９３、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ３７１、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、Ｒｏ-２０-１７２４、ＲＰＲ-１３２２９４、ＲＰＲ-１１７６５８Ａ、ＲＰＲ-１１４５９７、ＲＰＲ-１２２８１８、ＲＰＲ-１３２７０３、ＲＳ-１７５９７、ＲＳ-２５３４４、ＲＳ-１４２０３、ＳＣＡ  ４０、Ｓｃｈ-３５１５９１、ＳＤＺ-ＩＳＱ-８４４、ＳＤＺ-ＭＫＳ-４９２、ＳＫＦ９４１２０、ＳＫＦ-９５６５４、ＳＫＦ-１０７８０６、ＳＫＦ９６２３１、Ｔ-４４０、Ｔ-２５８５、ＷＡＹ-１２６１２０、ＷＡＹ-１２２��３１、ＷＡＹ-１２７０９３Ｂ、ＷＩＮ-６３２９１、ＷＩＮ-６２５８２、Ｖ-１１２９４Ａ、ＶＭＸ５５４、ＶＭＸ５６５、ＸＴ-０４４、ＸＴ-６１１、Ｙ-５９０、ＹＭ-５８８９７、ＹＭ-９７６、ＺＫ-６２７１１、メチル３-［６-(２Ｈ-３,４,５,６-テトラヒドロピラン-２-イルオキシ)-２-(３-チエニルカルボニル)ベンゾ［ｂ］フラン-３-イル］プロピオン酸、４-［４-メトキシ-３-(５-フェニルペンチルオキシ)フェニル］-２-メチル安息香酸、メチル  ３-｛２-［(４-クロロフェニル)カルボニル］-６-ヒドロキシベンゾ［ｂ］フラン-３-イル｝プロピオン酸、(Ｒ＊,Ｒ＊)-(±)-メチル３-アセチル-４-［３-(シクロペンチルオキシ)-４-メトキシフェニル］-３-メチル-１-ピロリジンカルボン酸塩、または４-(３-ブロモフェニル)-１-エチル-７-メチルヒドロピリジノ［２,３-ｂ］ピリジン-２-オンである。
【０２８４】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害剤は、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に開示される組み合わせおよび方法において使用するためのｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤の限定されない例として、米国特許第６,６７７,３３５号、第６,４５８,９５１号、第６,２５１,９０４号、第６,７８７,５４８号、第５,２９４,６１２号、第５,２５０,５３４号、または第６,４６９,０１２号、ＷＯ９４／２８９０２号、ＷＯ９６／１６６５７号、ＥＰ０７０２５５５号、およびＥｄｄａｈｉｂｉ,Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１２５(４)：６８１-６８８(１９８８)に記載される化合物等のピリミジンまたはピリミジノン誘導体、米国特許第４,４６０,７６５号に開示される化合物等のグリセオール酸誘導体、Ｕｋｉｔａ,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４２(７)：１２９３-１３０５(１９９９)に記載されるもの等の１-アリルナフタレンリグナン、４-［［３',４'-(メチレンジオキシ)ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン)または米国特許第３,９３２,４０７号または第４,１４６,７１８号、またはＲＥ３１,６１７号に記載される化合物等のキナゾリン誘導体、米国特許第６,６８６,３４９号、第６,６３５,６３８号、第６,８１８,６４６号、ＵＳ２００５０１１３４０２号に記載されるもの等のピロロキノロンまたはピロロピリジノン、米国特許第６,４９２,３５８号、第６,４６２,０４７号、第６,８２１,９７５号、第６,３０６,８７０号、第６,１１７,８８１号、第６,０４３,２５２号、または第３,８１９,６３１号、ＵＳ２００３０１６６６４１号、ＷＯ９７／４３２８７号、Ｄａｕｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４６(２１)：４５３３-４２(２００３)、またはＤａｕｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,９；４６(２１)：４５２５-３２(２００３)に開示される化合物等のカルボリン誘導体、米国特許第６,１３０,３３３号、第６,５６６,３６０号、第６,３６２,１７８号、または第６,５８２,３５１号、ＵＳ２００５００７０５４１号、またはＵＳ２００４００６７９４５号に開示される化合物等のイミダゾ誘導体、または米国特許第６,８２５,１９７号、第５,７１９,２８３号、第６,９４３,１６６号、第５,９８１,５２７号、第６,５７６,６４４号、第５,８５９,００９号、第６,９４３,２５３号、第６,８６４,２５３号、第５,８６９,５１６号、第５,４８８,０５５号、第６,１４０,３２９号、第５,８５９,００６号、または第６,１４３,７７７号、ＷＯ９６／１６６４４号、ＷＯ０１／１９８０２号、ＷＯ９６／２６９４０号、Ｄｕｎｎ,Ｏｒｇ.Ｐｒｏｃ.Ｒｅｓ.Ｄｅｖ.,９：８８-９７(２００５)、またはＢｉら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ,１１(１８)：２４６１-４(２００１)に記載される化合物がある。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組み合わせおよび方法において使用されるＰＤＥ阻害剤は、カフェインである。いくつかの実施形態では、該カフェインは、アンジオテンシン剤から成る製剤で投与される。他の実施形態では、該カフェインは、アンジオテンシン剤と同時に投与される。代替の実施形態では、該カフェインは、コーヒー、茶、または清涼飲料等のカフェイン含有飲料より低いまたは高い製剤、用量、または濃度で投与される。さらなる実施形態では、該カフェインは、これらに限定されないが、非経口(例えば、静脈内、皮内、皮下、吸入)、経皮(局所)、経粘膜、直腸、または鼻腔内(これらに限定されないが、鼻粘膜、気管および細気管支へ組成物を送達するためのエアロゾル懸濁液の吸入を含む)投与を含む非口径手段によって投与される。本開示は、カフェインまたはアンジオテンシン剤と組み合わせて使用するための別の一つ以上の記載された薬剤を明白に除外した実施形態を含む。
【０２８６】
さらなる代替の実施形態では、該カフェインは、通常、本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用する前に、カフェインとともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から分離したもの等の遊離形である。他の実施形態では、該カフェインは、通常、カフェインとともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から完全または部分的に精製される。カフェインとともに見いだされる分子または巨大分子の例示的な事例として、植物または植物部位、動物または動物部位、および食品または飲料製品がある。
【０２８７】
報告されたＰＤＥ１阻害剤の限定されない例として、ＩＢＭＸ、ビンポセチン、ＭＭＰＸ、ＫＳ-５０５ａ、ＳＣＨ-５１８６６、Ｗ-７、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３７１、ＰＬＸ７８８、フェノチアジン、または米国特許第４,８６１,８９１号に記載される化合物がある。
【０２８８】
ＰＤＥ２阻害剤の限定されない例として、ＥＨＮＡ、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、Ｂｏｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,４７(７)：１０８１-９２(２００４)に記載されるＢａｙ６０-７５５０または関連化合物、またはＵＳ２００２０１３２７５４号に記載される化合物がある。
【０２８９】
報告されたＰＤＥ３阻害剤の限定されない例として、シロストアミド、シロスタゾール、ベスナリノン、またはＯＰＣ３９１１等のジヒドロキノリノン化合物、ピロキシモンまたはエノキシモン等のイミダゾロン、ミルリノン、アムリノンまたはオルプリノン等のビピリジン、イマゾダンまたは５-メチル-イマゾダン等のイミダゾール、インドリダン等のピリダジノン、ＬＹ１８１５１２(Ｋｏｍａｓら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｃａｒｄｉｏｔｏｎｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ  ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｆｒｏｍ  ｃａｎｉｎｅ  ｖａｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｎｄ  ｓｏｎｏａｔｒｉａｌ-ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ.」Ｊ  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.１９８９  １４(２)：２１３-２０参照)、イブジラスト、イソマゾール、モタピゾン、フタラゾノール、トレキンジン、リキサジノン(ＲＳ８２８５６)、Ｙ-５９０、ＳＫＦ９４１２０、カジノン、ＩＣＩ１５３,１１０、ベモランダン(ＲＷＪ２２８６７)、シグアゾダン(ＳＫ＆Ｆ９４８３６)、アジベンダン(ＢＭ１４,４７８)、ピモベンダン(ＵＤ-ＣＧ１１５、ＭＣＩ-１５４)、ベンザリノン(ＢＤＦ８６３４)、ＮＳＰ-１５３、ザルダベリン、キナゾリン、ベンザフェントリン、スルマゾール(ＡＲＬ１１５)、ＯＲＧ９９３５、ＣＩ-９３０、ＳＫＦ-９５６５４、ＳＤＺ-ＭＫＳ-４９２、３４９-Ｕ-８５、ＥＭＤ-５３９９８、ＥＭＤ-５７０３３、ＮＳＰ-３０６、ＮＳＰ-３０７、レビジノン、ＮＭ-７０２、ＷＩＮ-６２５８２、ＡＴＺ-１９９３、ＷＩＮ-６３２９１、ＺＫ-６２７１１、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、ＰＬＸ９３９、アナグレリド、カルバゼラン、アンピゾン、エモラダン、または第６,１５６,７５３号に開示される化合物がある。
【０２９０】
報告されたＰＤＥ４阻害剤の限定されない例として、米国特許第５,６６５,７５４号、ＵＳ２００４０１５２７５４号またはＵＳ２００４００２３９４５号に開示される化合物等のピロリジノン、米国特許第６,７４７,０３５号または第６,８２８,３１５号、ＷＯ９７／４９７０２号またはＷＯ９７／４２１７４号に開示される化合物等のキナゾリノン、キサンチン誘導体、米国特許第６,４１０,５４７号または第６,０９０,８１７号またはＷＯ９７／２２５８５号に開示される化合物等のフェニルピリジン、ＷＯ９７／３６９０５号に開示される化合物等のジアゼピン誘導体、米国特許第５,６９３,６５９号またはＷＯ９６／００２１５号に開示される化合物等のオキシム誘導体、米国特許第５,８１７,６７０号、第６,７４０,６６２号、第６,１３６,８２１号、第６,３３１,５４８号、第６,２９７,２４８号、第６,５４１,４８０号、第６,６４２,２５０号、または第６,９００,２０５号、Ｔｒｉｆｉｌｉｅｆｆら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,３０１(１)：２４１-２４８(２００２)またはＨｅｒｓｐｅｒｇｅｒら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４３(４)：６７５-８２(２０００)に記載される化合物等のナフチリジン、米国特許第５,９０２,８２４号、第６,２１１,２０３号、第６,５１４,９９６号、第６,７１６,９８７号、第６,３７６,５３５号、第６,０８０,７８２号、または第６,０５４,４７５号、ＥＰ８１９６８８号、ＥＰ６８５４７９号、またはＰｅｒｒｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.９：３２３-３２６(１９９９)に開示される化合物等のベンゾフラン、米国特許第６,１９１,１３８号、第６,１２１,２７９号、または第６,１２７,３７８号に開示されるもの等のフェナントリジン、米国特許第６,１６６,０４１号または第６,３７６,４８５号に開示されるもの等のベンゾオキサゾール、米国特許第６,２２８,８５９号に開示される化合物等のプリン誘導体、米国特許第５,９８１,５２７号または第５,７１２,２９８号、ＷＯ９５／０１３３８号、ＷＯ９７／４８６９７号、またはＡｓｈｔｏｎら、Ｊ.Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ３７：１６９６-１７０３(１９９４)に記載される化合物等のベンズアミド、米国特許第６,２９７,２６４号、第５,８６６,５９３,６５号、第５,８５９,０３４号、第６,２４５,７７４号、第６,１９７,７９２号、第６,０８０,７９０号、第６,０７７,８５４号、第５,９６２,４８３号、第５,６７４,８８０号、第５,７８６,３５４号、第５,７３９,１４４号、第５,７７６,９５８号、第５,７９８,３７３号、第５,８９１,８９６号、第５,８４９,７７０号、第５,５５０,１３７号、第５,３４０,８２７号、第５,７８０,４７８号、第５,７８０,４７７号、または第５,６３３,２５７号、またはＷＯ９５／３５２８３号に開示される化合物等の置換フェニル化合物、米国特許第５,８７７,１９０号に開示されるもの等の置換ビフェニル化合物、または米国特許第６,８００,６２５号またはＷＯ９８／１４４３２号に記載される化合物等のキノリノンがある。
【０２９１】
本明細書に記載される方法において有用な報告されたＰＤＥ４阻害剤のさらなる例として、米国特許第６,７１６,９８７号、第６,５１４,９９６号、第６,３７６,５３５号、第６,７４０,６５５号、第６,５５９,１６８号、第６,０６９,１５１号、第６,３６５,５８５号、第６,３１３,１１６号、第６,２４５,７７４号、第６,０１１,０３７号、第６,１２７,３６３号、第６,３０３,７８９号、第６,３１６,４７２号、第６,３４８,６０２号、第６,３３１,５４３号、第６,３３３,３５４号、第５,４９１,１４７号、第５,６０８,０７０号、第５,６２２,９７７号、第５,５８０,８８８号、第６,６８０,３３６号、第６,５６９,８９０号、第６,５６９,８８５号、第６,５００,８５６号、第６,４８６,１８６号、第６,４５８,７８７号、第６,４５５,５６２号、第６,４４４,６７１号、第６,４２３,７１０号、第６,３７６,４８９号、第６,３７２,７７７号、第６,３６２,２１３号、第６,３１３,１５６号、第６,２９４,５６１号、第６,２５８,８４３号、第６,２５８,８３３号、第６,１２１,２７９号、第６,０４３,２６３号、ＲＥ３８,６２４号、第６,２９７,２５７号、第６,２５１,９２３号、第６,６１３,７９４号、第６,４０７,１０８号、第６,１０７,２９５号、第６,１０３,７１８号、第６,４７９,４９４号、第６,６０２,８９０号、第６,５４５,１５８号、第６,５４５,０２５号、第６,４９８,１６０号、第６,７４３,８０２号、第６,７８７,５５４号、第６,８２８,３３３号、第６,８６９,９４５号、第６,８９４,０４１号、第６,９２４,２９２号、第６,９４９,５７３号、第６,９５３,８１０号、第５,９７２,９２７号、第５,９６２,４９２号、第５,８１４,６５１号、第５,７２３,４６０号、第５,７１６,９６７号、第５,６８６,４３４号、第５,５０２,０７２号、第５,１１６,８３７号、第５,０９１,４３１号、第４,６７０,４３４号、第４,４９０,３７１号、第５,７１０,１６０号、第５,７１０,１７０号、第６,３８４,２３６号、または第３,９４１,７８５号、ＵＳ２００５０１１９２２５号、ＵＳ２００５００２６９１３号、ＷＯ９９／６５８８０号、ＷＯ００／２６２０１号、ＷＯ９８／０６７０４号、ＷＯ００／５９８９０号、ＷＯ９９０７７０４号、ＷＯ９４２２８５２号、ＷＯ９８／２０００７号、ＷＯ０２／０９６４２３号、ＷＯ９８／１８７９６号、ＷＯ９８／０２４４０号、ＷＯ０２／０９６４６３号、ＷＯ９７／４４３３７号、ＷＯ９７／４４０３６号、ＷＯ９７／４４３２２号、ＥＰ０７６３５３４号、Ａｏｋｉら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.,２９５(１)：２５５-６０(２０００)、Ｄｅｌ  Ｐｉａｚら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３５；４６３-４８０(２０００)、またはＢａｒｎｅｔｔｅら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｒｅｖ.Ｃｏｍｍｕｎ.８：６５-７３(１９９７)に開示される化合物がある。
【０２９２】
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたＰＤＥ５阻害剤の限定されない例として、米国特許第６,６７７,３３５号、第６,４５８,９５１号、第６,２５１,９０４号、第６,７８７,５４８号、第５,２９４,６１２号、第５,２５０,５３４号、または第６,４６９,０１２号、ＷＯ９４／２８９０２号、ＷＯ９６／１６６５７号、ＥＰ０７０２５５５号、またはＥｄｄａｈｉｂｉ,Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,１２５(４)：６８１-６８８(１９８８)に記載される化合物等のピリミジンまたはピリミジノン誘導体、米国特許第４,４６０,７６５号に開示される化合物等のグリセオール酸誘導体、Ｕｋｉｔａ,Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.４２(７)：１２９３-１３０５(１９９９)に記載されるもの等の１-アリルナフタレンリグナン、４-［［３',４'-(メチレンジオキシ)ベンジル］アミノ］-６-メトキシキナゾリン)または米国特許第３,９３２,４０７号または第４,１４６,７１８号、またはＲＥ３１,６１７号に記載される化合物等のキナゾリン誘導体、米国特許第６,６８６,３４９号、第６,６３５,６３８号、または第６,８１８,６４６号、ＵＳ２００５０１１３４０２号に記載されるもの等のピロロキノロンまたはピロロピリジノン、米国特許第６,４９２,３５８号、第６,４６２,０４７号、第６,８２１,９７５号、第６,３０６,８７０号、第６,１１７,８８１号、第６,０４３,２５２号、または第３,８１９,６３１号、ＵＳ２００３０１６６６４１号、ＷＯ９７／４３２８７号、Ｄａｕｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４６(２１)：４５３３-４２(２００３)、およびＤａｕｇａｎら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,９；４６(２１)：４５２５-３２(２００３)に記載される化合物等のカルボリン誘導体、米国特許第６,１３０,３３３号、第６,５６６,３６０号、第６,３６２,１７８号、または第６,５８２,３５１号、ＵＳ２００５００７０５４１号、またはＵＳ２００４００６７９４５号に開示される化合物等のイミダゾ誘導体、または米国特許第６,８２５,１９７号、第６,９４３,１６６号、第５,９８１,５２７号、第６,５７６,６４４号、第５,８５９,００９号、第６,９４３,２５３号、第６,８６４,２５３号、第５,８６９,５１６号、第５,４８８,０５５号、第６,１４０,３２９号、第５,８５９,００６号、または第６,１４３,７７７号、ＷＯ９６／１６６４４号、ＷＯ０１／１９８０２号、ＷＯ９６／２６９４０号、Ｄｕｎｎ,Ｏｒｇ.Ｐｒｏｃ.Ｒｅｓ.Ｄｅｖ.,９：８８-９７(２００５)、またはＢｉら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ,１１(１８)：２４６１-４(２００１)に記載される化合物がある。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ５阻害剤は、ザプリナスト、ＭＹ-５４４５、ジピリダモール、ビンポセチン、ＦＲ２２９９３４、１-メチル-３-イソブチル-８-(メチルアミノ)キサンチン、フラズロシリン、Ｓｃｈ-５１８６６、Ｅ４０２１、ＧＦ-１９６９６０、ＩＣ-３５１、Ｔ-１０３２、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ＤＭＰＰＯ、ＲＸ-ＲＡ-６９、ＫＴ-７３４、ＳＫＦ-９６２３１、ＥＲ-２１３５５、ＢＦ／ＧＰ-３８５、ＮＭ-７０２、ＰＬＸ６５０、ＰＬＸ１３４、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、またはベスナリノンである。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ５阻害剤は、米国特許第５,３４６,９０１号、第５,２５０,５３４号、または第６,４６９,０１２号に開示されるシルデナフィルまたは関連化合物、米国特許第５,８５９,００６号、第６,１４０,３２９号、第６,８２１,９７５号、または第６,９４３,１６６号に開示されるタダラフィルまたは関連化合物、または米国特許第６,３６２,１７８号に開示されるバルデナフィルまたは関連化合物である。
【０２９５】
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたＰＤＥ６阻害剤の限定されない例として、ジピリダモールまたはザプリナストがある。
【０２９６】
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において使用するための報告されたＰＤＥ７阻害剤の限定されない例として、ＢＲＬ５０４８１、ＰＬＸ３６９、ＰＬＸ７８８、または米国特許第６,８１８,６５１号、第６,７３７,４３６号、第６,６１３,７７８号、第６,６１７,３５７号、第６,１４６,８７６号、第６,８３８,５５９号、または第６,８８４,８００号、ＵＳ２００５００５９６８６号、ＵＳ２００４０１３８２７９号、ＵＳ２００５０２２２１３８号、ＵＳ２００４０２１４８４３号、ＵＳ２００４０１０６６３１号、ＵＳ２００３００４５５５７号、ＵＳ２００２０１９８１９８号、ＵＳ２００３０１６２８０２号、ＵＳ２００３００９２９０８号、ＵＳ２００３０１０４９７４号、ＵＳ２００３０１００５７１号、ＵＳ２００３００９２７２１号、またはＵＳ２００５０１４８６０４号に記載される化合物がある。
【０２９７】
ＰＤＥ８活性の報告された阻害剤の限定されない例として、ジピリダモールがある。
【０２９８】
本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な報告されたＰＤＥ９阻害剤の限定されない例として、ＳＣＨ-５１８６６、ＩＢＭＸ、またはＢＡＹ７３-６６９１がある。
【０２９９】
ＰＤＥ１０阻害剤の限定されない例として、シルデナフィル、ＳＣＨ-５１８６６、パパベリン、ザプリナスト、ジピリダモール、Ｅ４０２１、ビンポセチン、ＥＨＮＡ、ミルリノン、ロリプラム、ＰＬＸ１０７、または米国特許第６,９３０,１１４号、ＵＳ２００４０１３８２４９号、またはＵＳ２００４０２４９１４８号に記載される化合物がある。
【０３００】
ＰＤＥ１１阻害剤の限定されない例として、ＷＯ９５１９９７８号に記載されるＩＣ-３５１または関連化合物、ＷＯ９３０７１２４号に記載されるＥ４０２１または関連化合物、ＥＰ５７９４９６号に記載されるＵＫ-２３５,１８７または関連化合物、ＰＬＸ７８８、ザプリナスト、ジピリダモール、またはＵＳ２００４０１０６６３１号またはＭａｗら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ.２００３  Ａｐｒ  １７；１３(８)：１４２５-８に記載される化合物がある。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害剤は、米国特許第５,０９１,４３１号、第５,０８１,２４２号、第５,０６６,６５３号、第５,０１０,０８６号、第４,９７１,９７２号、第４,９６３,５６１号、第４,９４３,５７３号、第４,９０６,６２８号、第４,８６１,８９１号、第４,７７５,６７４号、第４,７６６,１１８号、第４,７６１,４１６号、第４,７３９,０５６号、第４,７２１,７８４号、第４,７０１,４５９号、第４,６７０,４３４号、第４,６６３,３２０号、第４,６４２,３４５号、第４,５９３,０２９号、第４,５６４,６１９号、第４,４９０,３７１号、第４,４８９,０７８号、第４,４０４,３８０号、第４,３７０,３２８号、第４,３６６,１５６号、第４,２９８,７３４号、第４,２８９,７７２号、ＲＥ３０,５１１号、第４,１８８,３９１号、第４,１２３,５３４号、第４,１０７,３０９号、第４,１０７,３０７号、第４,０９６,２５７号、第４,０９３,６１７号、第４,０５１,２３６号、または４,０３６,８４０号に記載される化合物である。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害剤は、二重特異的ＰＤＥを阻害する。本明細書に記載される組み合わせ、または方法において有用な二重特異的ＰＤＥ阻害剤の限定されない例として、本明細書に記載されるｃＡＭＰ特異的またはｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ阻害剤、ＭＭＰＸ、ＫＳ-５０５ａ、Ｗ-７、フェノチアジン、Ｂｏｅｓｓら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ,４７(７)：１０８１-９２(２００４)に記載されるＢａｙ６０-７５５０または関連化合物、ＥＰ５７９４９６号に記載されるＵＫ-２３５,１８７または関連化合物、または米国特許第６,９３０,１１４号または第４,８６１,８９１号、ＵＳ２００２０１３２７５４号、ＵＳ２００４０１３８２４９号、ＵＳ２００４０２４９１４８号、ＵＳ２００４０１０６６３１号、ＷＯ９５１９９７号、またはＭａｗら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ.２００３  Ａｐｒ  １７；１３(８)：１４２５-８に記載される化合物がある。
【０３０３】
いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害剤は、他のＰＤＥイソ酵素と比較して、二つのＰＤＥイソ酵素に対して実質的により活性を有している二重選択性を提示する。例えば、いくつかの実施形態では、報告されたＰＤＥ阻害剤は、ＵＳ２００３０１０４９７４号に記載される化合物等のＰＤＥ４／ＰＤＥ７二重阻害剤、ザルダベリン、トラフェントリン、ベナフェントリン、トレキンジン、Ｏｒｇ-３００２９、Ｌ-６８６３９８、ＳＤＺ-ＩＳＱ-８４４、Ｏｒｇ-２０２４１、ＥＭＤ-５４６２２、または米国特許第５,５２１,１８７号、または第６,３０６,８６９号に記載される化合物等のＰＤＥ３／ＰＤＥ二重４阻害剤、またはＫＦ１９５１４(５-フェニル-３-(３-ピリジル)メチル-３Ｈ-イミダゾ［４,５-ｃ］［１,８］ナフチリジン-４(５Ｈ)-オン)等のＰＤＥ１／ＰＤＥ二重４阻害剤である。
【０３０４】
さらに、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、報告された神経ステロイドであってよい。当該神経ステロイドの限定されない例として、アロプレグナノロンおよびアロプレグナノロンがある。
【０３０５】
また、神経性感作物質は、一般的に、報告された非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)または抗炎症機序標的薬剤であってよい。報告されたＮＳＡＩＤの限定されない例として、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、ナプロキセン、またはアスピリン等のシクロオキシゲナーゼ阻害剤がある。アンジオテンシン剤と組み合わせて使用するためのさらなる限定されない例として、ロフェコキシブ、メロキシカム、ピロキシカム、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブ、エトドラク、ニメスリド、アセメタシン、ブフェキサマク、ジフルニサル、エテンザミド、エトフェナメート、フロブフェン、イソキシカム、ケブゾン、ロナゾラク、メクロフェンアミド酸、メタミゾール、モフェブタゾン、ニフルム酸、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、フェニジン、プロパセタモール、プロピフェナゾン、サリチルアミド、テノキシカム、チアプロフェン酸、オキサプロジン、ロルノキシカム、ナブメトン、ミノサイクリン、ベノリレート、アロキシプリン、サルサラート、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェノブフェン、ベノキサプロフェン、スプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、ジクロフェナク、ケトロラク、フェンクロフェナク、スリンダク、トルメチン、キシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、フルフェンアミド酸またはメフェンアミド酸がある。
【０３０６】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、片頭痛を治療するために報告された薬剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、アルモトリプタンまたはアルモトリプタンリンゴ酸塩、ナラトリプタンまたはナラトリプタン塩酸塩、リザトリプタンまたはリザトリプタン安息香酸、スマトリプタンまたはスマトリプタンコハク酸、ゾルミトリプタンまたはゾルミトリプタン、フロバトリプタンまたはフロバトリプタンコハク酸、またはエレトリプタンまたはエレトリプタン臭化水素酸塩等のトリプタンがある。本開示の実施形態は、生命にかかわるセロトニン症候群を引き起こす、トリプタンとＳＳＲＩまたはＳＮＲＩとの組み合わせを除外してよい。
【０３０７】
他の限定されない例として、ジヒドロエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミンメシラート、エルゴタミンまたはエルゴタミン酒石酸、ジクロフェナクまたはジクロフェナクカリウムまたはジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、ジバルプロエクスまたはジバルプロエクスナトリウム、プロプラノロールまたはプロプラノロール塩酸塩、ベラパミル、メチセルギド(ＣＡＳ  ＲＮ３６１-３７-５)、メトクロプラミド、プロクロルペラジン(ＣＡＳ  ＲＮ５８-３８-８)、アセトアミノフェン、トピラマート、ＧＷ２７４１５０(［２-［(１-イミノエチル)アミノ］エチル］-Ｌ-ホモシステイン)、またはガナキサロン(ＣＡＳ  ＲＮ３８３９８-３２-２)等の麦角誘導体がある。
【０３０８】
さらなる限定されない例として、セレコキシブ等のＣＯＸ-２阻害剤がある。
【０３０９】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた神経性薬剤は、核ホルモン受容体の報告された調節剤であってよい。核ホルモン受容体は、場合によっては細胞シグナル経路の一部として、遺伝子発現を制御するためのリガンド相互作用によって活性化する。報告された調節剤の限定されない例には、ジヒドロテストステロン等のジヒドロテストステロン作動剤、ＬＧ１２１０７１(４-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-６-(トリフルオロメチル)-８-ピリドノ［５,６-ｇ］-キノリン)等の２-キノロン、米国特許第６,０１７,９２４号に記載される非ステロイド性作動剤または部分的作動化合物、ＬＧＤ２２２６(ＷＯ０１／１６１０８号、ＷＯ０１／１６１３３号、ＷＯ０１／１６１３９号、およびＲｏｓｅｎら、「Ｎｏｖｅｌ,ｎｏｎ-ｓｔｅｒｏｉｄａｌ,ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  (ＳＡＲＭｓ)  ｗｉｔｈ  ａｎａｂｏｌｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｂｏｎｅ  ａｎｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｐｒｏｆｉｌｅ.」Ｊ  Ｍｕｓｃｕｌｏｓｋｅｌｅｔ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｒａｃｔ.２００２  ２(３)：２２２-４参照)、またはＬＧＤ２９４１(Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ.とＴＡＰＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ.との共同制作による)がある。
【０３１０】
報告された調節剤のさらなる限定されない例として、アンダリン、オスタリン、プロスタリン、またはアンドロムスチン(すべてＧＴｘ,Ｉｎｃ.より)等の選択的アンドロゲン受容体調節剤(ＳＡＲＭ)、ＧＴｘ-００７(米国特許第６,４９２,５５４号)等のビカルタミドまたはビカルタミド誘導体、または米国特許第６,４９２,５５４号に記載されるＳＡＲＭがある。
【０３１１】
報告された調節剤のさらに限定されない例として、シプロテロン、ビカルタミド、フルタミド、またはニルタミド等のアンドロゲン受容体拮抗薬、以下の構造で示されるＬＧ１２０９０７等の２-キノロン：
【化３６】
2009536669.tif 000038
または以下の構造で示される誘導体化合物：
【化３７】
2009536669.tif 000039
(Ａｌｌａｎら、「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄｓ」Ｎｕｃｌ  Ｒｅｃｅｐｔ  Ｓｉｇｎａｌ  ２００３；１：ｅ００９参照)、Ｍｉｙａｃｈｉら、(「Ｐｏｔｅｎｔ  ｎｏｖｅｌ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｄｒｏｇｅｎ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｈｔｈａｌｉｍｉｄｅ  ｓｋｅｌｅｔｏｎ.」Ｂｉｏｏｒｇ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.Ｌｅｔｔ.１９９７  ７：１４８３-１４８８)に記載されるような調節剤等のフタルアミド、オサテロンまたはオサテロン酢酸、ヒドロキシフルタミド、または米国特許第６,０１７,９２４号に記載される非ステロイド性拮抗薬がある。
【０３１２】
報告された調節剤の他の限定されない例として、オールトランスレチノイン酸(Ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ(商標))等のレチノイン酸受容体作動剤、イソトレチノイン(１３-シス-レチノイン酸)、９-シスレチノイン酸、ベキサロテン、ＴＡＣ-１０１(４-［３,５-ビス(トリメチルシリル  ベンズアミド］安息香酸)、ＡＣ-２６１０６６(Ｌｕｎｄら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ,  ｏｒａｌｌｙ  ａｖａｉｌａｂｌｅ,  ａｎｄ  ｉｓｏｆｏｒｍ-ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｅｔａ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ.」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２００５  ４８(２４)：７５１７-９参照)、ＬＧＤ１５５０((２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)-３-メチル-７-(３,５-ジ-テル-ブチルフェン-イル)オクタトリエノイク酸)、Ｅ６０６０(Ｅ６０６０［４-｛５-［７-フルオロ-４-(トリフルオロメチル)ベンゾ［ｂ］フラン-２-イル］-１Ｈ-２-ピロリル｝安息香酸］、Ｓｃｈａｐｉｒａら、によって記載されるような作動剤１または２(「Ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ.」ＢＭＣ  Ｓｔｒｕｃｔ  Ｂｉｏｌ.２００１；１：１(Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｏｎｌｉｎｅ  ２００１  Ｊｕｎｅ  ４)、ここで  「作動剤１は、Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入された(カタログ番号：１Ｇ-４３３Ｓ)。作動剤２は、Ｓｉｇｍａ-Ａｌｄｒｉｃｈから購入された(Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｏｆ  ｒａｒｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ.カタログ番号：Ｓ０８５０３-１」)、ＡＧＮ１９０１２１(ＣＡＳ  ＲＮ：１３２０３２-６７-８)、ＡＧＮ１９０１６８(またはタザロテンまたはＣＡＳ  ＲＮ１１８２９２-４０-３)、またはその代謝産物ＡＧＮ１９０２９９(ＣＡＳ  ＲＮ１１８２９２-４１-４)等の合成アセチレンレチノイン酸、エトレチナート、アシトレチン、ＡＧＮ１９００７３(ＣＡＳ  １３２０３２-６８-９)、またはＡＧＮ１９００８９(または３-ピリジンカルボン酸、６-(４-(２,６,６-トリメチル-１-シクロヘキセン-１-イル)-３-ブテン-１-イニル)-、エチルエステルまたはＣＡＳ  ＲＮ１１６６２７-７３-７)等のアセチレンレチノアートがある。
【０３１３】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用するための追加薬剤は、チロキシン、トリ-イオドチロニン、またはレボチロキシンから選択された報告された調節剤であってよい。
【０３１４】
また追加薬剤は、カルシトリオールまたはＭａら、(「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｃａｌｃｅｍｉｃ,  ｔｉｓｓｕｅ-ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ,  ｎｏｎｓｅｃｏｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ.」Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ.２００６  １１６(４)：８９２-９０４)またはＭｏｌｎａｒら、(「Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｌｌｙ  ｍｏｄｕｌｅｔｅ  ｔｈｅ  ｖｏｌｕｍｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｉｇａｎｄ-ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｃｋｅｔ.」Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ.２００６  ２８１(１５)：１０５１６-２６)またはＭｉｌｌｉｋｅｎら、(「ＥＢ１０８９,  ａ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ,  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒａｔｅ  ｉｎ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｈｏｒｍｏｎｅ-ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍａｍｍａｒｙ  ｃａｎｃｅｒ.」Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ.２００５  ２２９(２)：２０５-１５)またはＹｅｅら、(「Ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ.」Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２００５  ５(８)：７６１-７８)またはＡｄａｃｈｉら、「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｙ  ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ  ａｃｅｔａｔｅ,  ａ  ｂｉｌｅ  ａｃｉｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ.」Ｊ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ.２００５  ４６(１)：４６-５７)に記載される化合物等のビタミンＤ(１,２５-ジヒドロキシビタミンＤ3)受容体調節剤である。
【０３１５】
さらに、追加薬剤は、メチルプレドニゾロンまたはそのプロドラッグであるメチルプレドニゾロンスレプタナート、ＰＩ-１０２０(ＮＣＸ-１０２０またはブデソニド-２１-ニトロキシ安息香酸メチル)、フランカルボン酸フルチカゾン、ＧＷ-２１５８６４、ベータメタゾン吉草酸塩、ベクロメタゾン、プレドニゾロン、またはＢＶＴ-３４９８(ＡＭＧ-３１１)等の報告されたコルチゾール受容体調節剤であってよい。
【０３１６】
また追加薬剤は、スピロノラクトンまたはエプレレノン等の報告されたアルドステロン(または電解質コルチコイド)受容体調節剤であってよい。
【０３１７】
他の実施形態では、追加薬剤は、アソプリスニル(ＣＡＳ  ＲＮ１９９３９６-７６-４)、メソプロゲスチンまたは  Ｊ１０４２、Ｊ９５６、メドロキシプロゲステロン酢酸(ＭＰＡ)、Ｒ５０２０、タナプロゲト、トリメゲストン、プロゲステロン、ノルゲストメト、酢酸メレンゲストロール酢酸、ミフェプリストン、オナプリストン、ＺＫ１３７３１６、ＺＫ２３０２１１(Ｆｕｈｒｍａｎｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ,  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｏｔｅｎｔ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ.」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２０００  ４３(２６)：５０１０-６参照)、またはＳｐｉｔｚ「Ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：  ａｎ  ｏｖｅｒｖｉｅｗ.」Ｓｔｅｒｏｉｄｓ  ２００３  ６８(１０-１３)：９８１-９３に記載される化合物等の報告されたプロゲステロン受容体調節剤であってよい。
【０３１８】
さらなる実施形態では、追加薬剤は、次のものであってよい。報告されたｉ)ムラグリタザール、テサグリタザール、レグリタザール、ＧＷ-４０９５４４(Ｘｕら、「Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ-ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.」Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ.２００１  ９８(２４)：１３９１９-２４参照)、またはＤＲＬ１１６０５(Ｄｒ.Ｒｅｄｄｙ'ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)作動剤、ｉｉ)クロフィブレート、シプロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、ＤＲＦ-１０９４５(Ｄｒ.Ｒｅｄｄｙ'ｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動剤、ｉｉｉ)ＧＷ５０１５１６(ＣＡＳ  ＲＮ３１７３１８-７０-０)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ作動剤、またはｉｖ)ヒドロキシオクタデカジエン酸(ＨＯＤＥ)等のペルオキシソーム増殖因子活性化ガンマ受容体作動剤、ｖ)１５-デオキシ-デルタ１２,１４-プロスタグランジンＪ２等のプロスタグランジン誘導体、ピオグリタゾン、トログリタゾン等のチアゾリジンジオン(グリタゾン)、ロシグリタゾンまたはロシグリタゾンマレイン酸、シグリタゾン、バラグリタゾンまたはＤＲＦ-２５９３、ＡＭＧ１３１(Ａｍｇｅｎより)、またはＧ１２６２５７０(Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅより)である。さらなる実施形態では、ＰＰＡＲリガンドは、Ｔ００７０９０７(ＣＡＳ  ＲＮ３１３５１６-６６-４)またはＧＷ９６６２(ＣＡＳ  ＲＮ２２９７８-２５-２)等のＰＰＡＲγ拮抗薬である。
【０３１９】
さらなる実施形態では、追加薬剤は、「オーファン」核ホルモン受容体の報告された調節剤であってよい。実施形態には、米国特許第６,９２４,３１１号に記載される化合物等の肝臓Ｘ受容体の報告された調節剤、Ｍａｌｏｎｅｙら、(「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｏｒｐｈａｎ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＦＸＲ.」Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.２０００  ４３(１６)：２９７１-４)に記載されるようなＧＷ４０６４等のファルネソイドＸ受容体、ＲＸＲ受容体、１,４-ビス［２-(３,５-ジクロロピリジルオキシ)］ベンゼン(ＴＣＰＯＢＯＰ)等のＣＡＲ受容体、またはＳＲ-１２８１３(テトラ-エチル２-(３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシフェニル)エテニル-１,１-ビスホスホン酸塩)等のＰＸＲ受容体がある。
【０３２０】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、エチルエイコサペンタエン酸またはエチル-ＥＰＡ(別名５,８,１１,１４,１７-エイコサペンタエン酸エチルエステルまたはミラキシオン、ＣＡＳ  ＲＮ８６２２７-４７-６)、ドコサヘキサエン酸(ＤＨＡ)、またはレチノイド酸薬である。さらなる限定されない例として、該薬剤は、ＤＨＡとＥＰＡとの組み合わせであるオマコル、またはイデベノン(ＣＡＳ  ＲＮ５８１８６-２７-９)であってよい。
【０３２１】
さらなる実施形態では、報告された向知性化合物は、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤として使用されてよい。当該化合物の限定されない例として、ピラセタム(Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ（登録商標）)、アニラセタム、オキシラセタム、プラムイラセタム、ピリチノール(Ｅｎｅｒｂｏｌ(商標))、メシル酸エルゴロイド(Ｈｙｄｅｒｇｉｎｅ（登録商標）)、ガランタミンまたはガランタミン臭化水素酸塩、セレギリン、セントロフェノキシン(Ｌｕｃｉｄｒｉｌ（登録商標）)、デスモプレシン(ＤＤＡＶＰ)、ニセルゴリン、ビンポセチン、ピカミロン、バソプレッシン、ミラセミド、ＦＫ-９６０、ＦＫ-９６２、レベチラセタム、ニフィラセタム、またはヒューペルジンＡ(ＣＡＳ  ＲＮ：１０２５１８-７９-６)がある。
【０３２２】
当該化合物のさらなる限定されない例として、アナプソス(ＣＡＳ  ＲＮ７５９１９-６５-２)、ネブラセタム(ＣＡＳ  ＲＮ９７２０５-３４-０または１１６０４１-１３-５)、メトリホナート、エンサクリン(またはＣＡＳ  ＲＮ１５５７７３-５９-４またはＫＡ-６７２)またはエンサクリンＨＣｌ、ロカン(ＣＡＳ  ＲＮ１２２９３３-５７-７またはＥＧｂ７６１)、ＡＣ-３９３３(５-(３-メトキシフェニル)-３-(５-メチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン)またはそのヒドロキシル化代謝産物ＳＸ-５７４５(３-(５-ヒドロキシメチル-１,２,４-オキサジアゾール-３-イル)-５-(３-メトキシフェニル)-２-オキソ-１,２-ジヒドロ-１,６-ナフチリジン)、ＪＴＰ-２９４２(ＣＡＳ  ＲＮ１４８１５２-７７-６)、サベルゾール(ＣＡＳ  ＲＮ１０４３８３-１７-７)、ラドスチギル(ＣＡＳ  ＲＮ２０９３９４-２７-４)、コリンアルフォスセラート(ＣＡＳ  ＲＮ２８３１９-７７-９またはＧｌｉａｔｉｌｉｎ(商標))、ジメボン(ＣＡＳ  ＲＮ３６１３-７３-８)、トラミプロベンザ(ＣＡＳ  ＲＮ３６８７-１８-１)、オミガピル(ＣＡＳ  ＲＮ１８１２９６-８４-４)、セバラセタム(ＣＡＳ  ＲＮ１１３９５７-０９-８)、ファソラセタム(ＣＡＳ  ＲＮ１１０９５８-１９-５)、ＰＤ-１５１８３２(Ｊａｅｎら、「Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｕｂｔｙｐｅ-ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ａｇｏｎｉｓｔ  ＰＤ１５１８３２.」Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ.１９９５  ５６(１１-１２)：８４５-５２参照)、ビンコナート(ＣＡＳ  ＲＮ７０７０４-０３-９)、Ｈａｒｖｅｙ  (「Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ.２７-２８  Ｊｕｎｅ  ２００５,Ｌｏｎｄｏｎ,ＵＫ.」ＩＤｒｕｇｓ.２００５  ８(９)：７１９-２１)に記載されるようなＰＹＭ-５００２８、ＰＹＭ-５００２８(Ｃｏｇａｎｅ)またはＰＹＭ-５００１８(Ｍｙｏｇａｎｅ)、ＳＲ-４６５５９Ａ(３-［Ｎ-(２  ジエチル-アミノ-２-メチルプロピル)-６-フェニル-５-プロピル)、ジヒドロエルゴクリスチン(ＣＡＳ  ＲＮ１７４７９-１９-５)、ダベロチン(ＣＡＳ  ＲＮ１１８９７６-３８-８)、ザナペジル(ＣＡＳ  ＲＮ１４２８５２-５０-４)がある。
【０３２３】
さらに限定されない例として、ＮＢＩ-１１３(Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ,Ｉｎｃ.より)、ＮＤＤ-０９４(Ｎｏｖａｒｔｉｓより)、Ｐ-５８またはＰ５８(Ｐｆｉｚｅｒより)、またはＳＲ-５７６６７(Ｓａｎｏｆｉ-Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏより)がある。
【０３２４】
また、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ニコチン性受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例には、ニコチン、アセチルコリン、カルバミルコリン、エピバチジン、ＡＢＴ-４１８(イソクサゾール部分がニコチンのピリジル基を置換しているニコチンと構造的に類似した)、エピボキシジン(エピバチジンおよびＡＢＴ-４１８の両方の成分を有する構造的類似体)、ＡＢＴ-５９４(エピバチジンのアゼチジン類似体)、ロベリン、以下の式で示されるＳＳＲ-５９１８１３：
【化３８】
2009536669.tif 000040
またはＳＩＢ-１５０８(アルチニクリン)がある。
【０３２５】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたアロマターゼ阻害剤である。報告されたアロマターゼ阻害剤には、これらに限定されないが、非ステロイド性またはステロイド性薬剤がある。ヘム補欠分子グループを介してアロマターゼを阻害する前者の限定されない例として、アナストロゾール(Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）)、レトロゾール(Ｆｅｍａｒａ（登録商標）)、またはボロゾール(Ｒｉｖｉｓｏｒ(商標))がある。アロマターゼを不活性化するステロイド性アロマターゼ阻害剤ＡＩの限定されない例として、これらに限定されないが、エキセメスタン(Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）)、アンドロステジオン、またはフォルメスタン(Ｌｅｎｔａｒｏｎ（登録商標）)がある。
【０３２６】
本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用するための報告されたアロマターゼのさらなる限定されない例として、アミノグルテチミド、４-アンドロステン-３,６,１７-トリオン(または「６-ＯＸＯ」)、またはゾレドロン酸またはＺｏｍｅｔａ（登録商標）(ＣＡＳ  ＲＮ１１８０７２-９３-８)がある。
【０３２７】
さらなる実施形態は、アンジオテンシン剤の組み合わせを含み、報告された選択的エストロゲン受容体調節剤(ＳＥＲＭ)は、本明細書に記載されるように使用されてよい。限定されない例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、クロミフェン、バゾドキシフェン、アルゾキシフェン、またはラソフォキシフェンがある。さらなる限定されない例として、センチュロマン、クロミフェン、またはドロロキシフェン等のステロイド拮抗薬または部分的作動剤がある。
【０３２８】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤の組み合わせ、および報告されたカンナビノイド受容体調節剤は、本明細書に記載されるように使用されてよい。限定されない例には、合成カンナビノイド、内因性カンナビノイド、または天然カンナビノイドがある。いくつかの実施形態では、報告されたカンナビノイド受容体調節剤は、リモナバント(ＳＲ１４１７１６またはアコンプリア)、ナビロン、レボナントラドール、マリノール、またはサティベックス(ＴＨＣおよびＣＢＤの両方を含有する抽出物)である。内因性カンナビノイドの限定されない例として、アラキドニルエタノールアミン(アナンドアミド)、ドコサテトラエニルエタノールアミドまたはホモ-γ-リノエニルエタノールアミド等のアナンドアミド類似体、非カンナビ様パルミトイルエタノールアミンまたはオレオイルエタノールアミン等のＮ-アシルエタノールアミン信号脂肪、または２-アラキドニルグリセロールがある。天然カンナビノイドの限定されない例として、テトラヒドロカンナビノール(ＴＨＣ)、カンナビジオール(ＣＢＤ)、カンナビノール(ＣＢＮ)、カンナビゲロール(ＣＢＧ)、カンナビクロメン(ＣＢＣ)、カンナビシクロル(ＣＢＬ)、カンナビバロル(ＣＢＶ)、テトラヒドロカンナビバリン(ＴＨＣＶ)、カンナビジバリン(ＣＢＤＶ)、カンナビクロメバリン(ＣＢＣＶ)、カンナビゲロバリン(ＣＢＧＶ)、またはカンナビゲロールモノエチルエーテル(ＣＢＧＭ)がある。
【０３２９】
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせて使用される薬剤は、報告されたＦＡＡＨ(脂肪酸アミドヒドロラーゼ)阻害剤である。報告された阻害剤の限定されない例として、ＵＲＢ５９７(３'-カルバモイル-ビフェニル-３-イル-シクロヘキシルカルバミン酸塩)、ＣＡＹ１０４０１(ｌ-オキサゾロ［４,５-ｂ］ピリジン-２-イル-９-オクタデシル-１-オン)、ＯＬ-１３５(ｌ-オキソ-ｌ［５-(２-ピリジル)-２-イル］-７-フェニルヘプタン)、アナンドアミド(ＣＡＳ  ＲＮ９４４２１-６８-８)、ＡＡ-５-ＨＴ(Ｂｉｓｏｇｎｏら、「Ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｌａｓｅ.」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ.１９９８  ２４８(３)：５１５-２２参照)、１-オクタンスルホニルフッ化物、またはＤｉ  Ｍａｒｚｏら、(「Ａ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｓｔｕｄｙ  ｏｎ  ａｒｖａｎｉｌ,  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃａｎｎｉｂｉｎｏｉｄ  ａｎｄ  ｖａｎｉｌｌｏｉｄ  ｈｙｂｒｉｄ.」Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.２００２  ３００(３)：９８４-９１)に記載されるＯ-２１４２または別のアルバニル誘導体ＦＡＡＨ阻害剤がある。
【０３３０】
さらに限定されない例には、ＳＳＲ４１１２９８(Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓより)、ＪＮＪ２８６１４１１８(Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎより)、またはＳＳＲ１０１０１０(Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓより)がある。
【０３３１】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、酸化窒素機能の報告された調節剤であってよい。一つの限定されない例は、シルデナフィル(Ｖｉａｇｒａ（登録商標）)である。
【０３３２】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、プロラクチンの報告された調節剤またはプロラクチン調節剤であってよい。
【０３３３】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、限定されない例としてリバビリンおよびアマンタジンを有する報告された抗ウイルス剤である。
【０３３４】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、天然産物の成分、または当該細分の誘導体であってよい。いくつかの実施形態では、該成分またはその誘導体は、通常、本明細書に開示されるような組み合わせ、または方法において使用される前に、該成分または誘導体とともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から離れたもの等の遊離形である。他の実施形態では、該成分または誘導体は、通常、該成分または誘導体とともに見いだされる一つ以上の分子または巨大分子から完全または部分的に精製される。本明細書に記載されるような成分または誘導体とともに発見された分子または巨大分子の模範的な事例には、植物または植物部位、動物または動物部位、および食品または飲料製品がある。
【０３３５】
当該成分の限定されない例として、葉酸、かんきつ類フラボノイド等のフラボノイド、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、またはイソラムネチン等のフラボノール、ルテオリンまたはアピゲニン等のフラボン、ヘスペレチン、ナリンゲニン、またはエリオジクチオール等のフラバノン、(＋)-カテキン、(＋)-ガロカテキン、(-)-エピカテキン、(-)-エピガロカテキン、(-)-エピカテキン３-ガラート、(-)-エピガロカテキン３-ガラート、テアフラビン、テアフラビン３-ガラート、テアフラビン３'-ガラート、テアフラビン３,３'ジガラート、テアルビジン、またはプロアントシアニジン等のフラバン-３-オル(単肢、二量体、または高分子フラバノールを含む)、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、またはペツニジン等のアントシアニジン、ダイゼイン、ゲニステイン、またはグリシタイン等のイソフラボン、フラボピリドール、キサントフモール等のプレニル化カルコン、イソキサントフモール等のプレニル化フラバノン、カルコナリンゲニン等の非プレニル化カルコン、ナリンゲニン等の非プレニル化フラバノン、レスベラトロル、または抗酸化栄養補助食品(ダークチョコレートまたは未加工または粗製チョコレート等のチョコレートに存在するもの等)がある。
【０３３６】
さらなる限定されない例には、フラボ配糖体またはテルペン等のイチョウの成分がある。いくつかの実施形態では、該成分は、フラボノールまたはフラボン配糖体、またはケルセチンまたはケンペロール配糖体、またはルチン等のフラバノイド、またはギンゴライドＡ、Ｂ、ＣまたはＭ、またはビロバライド等のテルペノイドである。
【０３３７】
さらに限定されない例として、ＵＳ２００５／２４５６０１ＡＡ号、ＵＳ２００２／０１８８０７ＡＡ号、ＵＳ２００３／１８０４０６ＡＡ号、ＵＳ２００２／０８６８３３ＡＡ号、ＵＳ２００４／０２３６１２３号、ＷＯ９８０９５３３号、またはＷＯ９９４５７８８号に記載されるような、フラバノール、または関連オリゴマー、またはポリフェノールである成分、ＵＳ２００５／１７１０２９ＡＡ号に記載されるようなプロシアニジンまたはその誘導体またはポリフェノール、ＵＳ２００３／１０４０７５ＡＡ号に記載されるようなＬ-アルギニンと任意に組み合わせたプロシアニジン、ＵＳ２００５／０３１７６２ＡＡ号に記載されるような低脂肪ココア抽出物、ＵＳ２００２／１０７２９２ＡＡ号に記載されるような、脂溶性生物活性化合物を含有する組成物、ＵＳ２００２／００４５２３ＡＡ号に記載されるような、一つ以上のポリフェノールまたはプロシアニジンを含有するもの等のココア抽出物、米国特許第５,１３９,８０２号または第５,１３０,１５４号に記載されるような酸化茶葉の抽出物、ＷＯ２００２／０２４００２号に記載されるような保健食品がある。
【０３３８】
もちろん、単独または本明細書に記載されるような組み合わせにおいて上記の成分から成る組成物は、本開示に含まれる。
【０３３９】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、カルシトニンまたはオーファンペプチド'ＰＨＭ-２７(Ｍａら、「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ｎｏｖｅｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ／ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ：  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＨＭ-２７  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ.」Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.２００４  ６７(７)：１２７９-８４参照)等の報告されたカルシトニン受容体作動剤であってよい。さらに限定されない例は、Ｋｅｍｉａ,Ｉｎｃからの作動剤である。
【０３４０】
代替の実施形態では、該薬剤は、副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン受容体の調節剤等の副甲状腺ホルモン活性の報告された調節剤であってよい。
【０３４１】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、Ｎ-アセチルシステインまたはアセチルシステイン、ジスフェントンナトリウム(またはＣＡＳ  ＲＮ１６８０２１-７９-２またはセロビベ)、アクチビン(ＣＡＳ  ＲＮ１０４６２５-４８-１)、セレン、Ｌ-メチオニン、アルファ、ガンマ、ベータ、またはデルタ、または混合トコフェロール、アルファリポ酸、コエンザイムＱ、ベンゾイミダゾール、安息香酸、ジピリダモール、グルコサミン、ＩＲＦＩ-０１６(２(２,３-ジヒドロ-５-アセトキシ-４,６,７-トリメチルベンソフラニル)酢酸)、Ｌ-カルノシン、Ｌ-ヒスチジン、グリシン、フラボコキシド(またはＬＩＭＢＲＥＬ(商標)、任意にカテキン(３,３',４',５,７-ペンタヒドロキシフラバン(２Ｒ,３Ｓ型)を有するバイカリン)、および／またはその立体異性体、マソプロコール(ＣＡＳ  ＲＮ２７６８６-８４-６)、メスナ(ＣＡＳ  ＲＮ１９７６７-４５-４)、プロブコール(ＣＡＳ  ＲＮ２３２８８-４９-５)、シリビン(ＣＡＳ  ＲＮ２２８８８-７０-６)、ソルビニル(ＣＡＳ  ＲＮ６８３６７-５２-２)、スペルミン、タンゲレチン(ＣＡＳ  ＲＮ４８１-５３-８)、ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、プロピルガラート(ＰＧ)、第三-ブチル-ヒイドロキノン(ＴＢＨＱ)、ノルジヒドログアイアレチック酸(ＣＡＳ  ＲＮ５００-３８-９)、アスタキサンチン(ＣＡＳ  ＲＮ４７２-６１-７)、または抗酸化物質フラボノイド等の報告された抗酸化物質であってよい。
【０３４２】
さらなる限定されない例として、ビタミンＡ(レチノール)またはＣ(アスコルビン酸)またはＥ(トコトリエノールおよび／またはトコフェロールを含む)等のビタミン、コエンザイムＱ１０(ＣｏＱ１０)、マンガニーズ、またはメラトニン等のビタミン共同因子またはミネラル、リコピン、ルテイン、アルファ-カロチン、ベータ-カロチン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、またはカンタキサンチン等のカロテノイドテルペノイド、ユージノール等の非カロテノイドテルペノイド、フラボノイドポリフェノール(またはバイオフラボノイド)、レスベラトロル、プテロスチルベン(レスベラトロルのメトキシル化類似体)、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、プロアントシアニジン、またはタンニン等のフラボノール、ケルセチン、ルチン、ルテオリン、アピゲニン、またはタンゲリチン等のフラボン、ヘスペレチンまたはその代謝産物ヘスペリジン、ナリンゲニンまたはその前駆体ナリンギン、またはエリオジクチオール等のフラバノン、カテキン、ガロカテキン、エピカテキンまたはそのガラート型、エピガロカテキンまたはそのガラート型、テアフラビンまたはそのガラート型、またはテアルビジン等のフラバン-３-オル(アントシアニジン)、ゲニステイン、ダイゼイン、またはグリシタイン等のイソフラボンフィトエストロゲン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、またはペツニジン等のアントシアニン、エラグ酸、没食子酸、サリチル酸、ロスマリン酸、ケイ皮酸またはフェルラ酸等のその誘導体、クロロゲン酸、チコリ酸、ガロタンニン、またはエラギタンニン等のフェノール酸またはそのエステル、クルクミン等の非フラボノイドフェノール酸、アントキサンチン、ベータシアニン、クエン酸、尿酸、Ｒ-α-リポ酸、またはシリマリンがある。
【０３４３】
さらに限定されない例には、１-(カルボキシメチルチオ)テトラデカン、２,２,５,７,８-ペンタメチル-１-ヒドロキシクロマン、２,２,６,６-テトラメチル-４-ピペリジノール-Ｎ-オキシル、２,５-ジ-ｔ-ブチルヒドロキノン、２-ｔ-ブチルヒドロキノン、３,４-ジヒドロキシフェニルエタノール、３-ヒドロキシピリジン、３-ヒドロキシタモキシフェン、４-クマル酸、４-ヒドロキシアニソール、４-ヒドロキシフェニルエタノール、４-メチルカテコール、５,６,７,８-テトラヒドロビオプテリン、６,６'-メチレンビス(２,２-ジメチル-４-ｍエタンスルホン酸-１,２-ジヒドロキノリン)、６-ヒドロキシ-２、５,７,８-テトラメチルクロマン-２-カルボン酸、６-メチル-２-エチル-３-ヒドロキシピリジン、６-Ｏ-パルミトイルアスコルビン酸、アセトバニロン、アクテオシド、アクトベジン、アリシン、硫化アリル、アルファ-ペンチル-３-(２-キノリニルメトキシ)ベンゼンメタノール、アルファ-トコフェロール酢酸、アポリポタンパク質Ａ-ＩＶ、ベメチル、ボルジン、ブシラミン、カルシウムクエン酸、カンタキサンチン、クロセチン、ジアリル三硫化物、ジカルビン、ジヒドロリポ酸、ジメフォスフォン、エブセレン、エファモル、エンケファリン-Ｌｅｕ、Ａｌａ(２)-Ａｒｇ(６)-、エルゴチオネイン、エスクレチン、必須３０３フォルテ、エトニウム、エトフィリンクロフィブレート、フェノザン、グラウシン、Ｈ２９０-５１、ヒスチジル-プロリンジケトピペラジン、ヒドロキノン、ヒポタウリン、イデベノン、インドール-３-カルビノール、イソアスコルビン酸、コウジ酸、ラシジピン、ロドキサミドトロメタミン、メキシドル、モリン、Ｎ,Ｎ'-ジフェニル-４-フェニレンジアミン、Ｎ-イソプロピル-Ｎ-フェニル-４-フェニレンジアミン、Ｎ-モノアセチルシスチン、ニカラベン、ニコチノイル-ＧＡＢＡ、ニテカポン、ニトロキシル、ノビレチン、オキシメタシル、ｐ-ｔ-ブチル  カテコール、フェニドン、プラミペキソール、プロアントシアニジン、プロシアニジン、プロリンジチオカルバミン酸塩、プロピルガラート、プルプロガリン、ピロリジンチオカーバメート、レバミピド、レチノール  パルミチン酸、サルビン、亜セレン酸、セサミン、セサモール、セレン酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、テアフラビン、チアゾリジン-４-カルボン酸、チリラザド、トコフェリルキノン、トコトリエノール、アルファ、トコトリエノール、トリシクロデカン-９-イル-キサントゲン酸塩、ウコン抽出物、Ｕ７４３８９Ｆ、Ｕ７４５００Ａ、Ｕ７８５１７Ｆ、ユビキノン９、バニリン、ビンポセチン、キシロメタゾリン、ゼタカロチン、ジラスコルブ、ジンクチオイン、またはゾニサミドがある。
【０３４４】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ノルエピネフリン受容体の報告された調節剤であってよい。限定されない例として、アトモキセチン(Ｓｔｒａｔｔｅｒａ（登録商標）)、タルスプラム、トモキセチン、ノルトリプチリン、ニソキセチン、レボキセチン(例えば、米国特許第４,２２９,４４９号に記載)、またはトモキセチン(例えば、米国特許第４,３１４,０８１号に記載)等のノルエピネフリン再吸収阻害剤、またはベータアドレナリン作動剤等の直接作動剤がある。
【０３４５】
さらなる限定されない例として、エチレフリンまたはクロニジン(ＣＡＳ  ＲＮ４２０５-９０-７)、ヨヒンビン、ミルタザピン、アチパメゾール、カルベジロール等のα２-アドレナリン受容体(またはα２アドレナリン受容体)の報告された作動剤等のアルファアドレナリン作動剤、デクスメデトミジンまたはデクスメデトミジン塩酸塩、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、リダミジン、テトラメチルピラジン、チザニジンまたはチザニジン塩酸塩、アプラクロニジン、ビトルテロールメシラート、ブリモニジンまたはブリモニジン酒石酸、ジピベフリン(体内でエピネフリンに変換された)、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドパ、αメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリンまたはＤ(-)エフェドリン、一つまたは二つ、３つまたは４つのエフェドリンの光学活性型の混合物、ＣＨＦ１０３５またはノロミロール塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１３８５３１-５１-８)、またはロフェキシジン(ＣＡＳ  ＲＮ３１０３６-８０-３)がある。
【０３４６】
代替の限定されない例として、ヨヒンビン(ＣＡＳ  ＲＮ１４６-４８-５)またはヨヒンビン塩酸塩、イダゾキサン、フルパロキサン、ミルタザピン、アチパメゾール、またはＲＸ７８１０９４(Ｅｌｌｉｏｔｔら、「Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｐｒｅ  ａｎｄ  ｐｏｓｔｊｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｌｐｈａ  ２-ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍａｎ：  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ＲＸ７８１０９４,  ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ  １  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ.」Ｊ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  Ｓｕｐｐｌ.１９８３  １(２)：１０９-１１参照)等のα２-アドレナリン受容体の報告された拮抗薬等のアドレナリン拮抗薬がある。
【０３４７】
他の限定されない実施形態には、シラゾリン、モダフィニル、エルゴタミン、メタラミノール、メトキサミン、ミドドリン(ミドドリンのデグリシン酸塩化によって形成された主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ)、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、またはプソイドエフェドリン等のα１-アドレナリン受容体の報告された調節剤がある。
【０３４８】
さらに限定されない実施形態として、アルブタミン、ベフノロール、シマテロール、ヒゲナミン、イソクスプリン、メトキシフェナミン、オキシフェドリン、ラクトパミン、トレトキノール、またはＴＱ-１０１６(ＴｈｅｒａＱｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ,ＬＬＣより)等のベータアドレナリン受容体の報告された調節剤、またはプレナルテロール、Ｒｏ３６３、またはザモテロール等の報告されたβ１-アドレナリン受容体調節剤、またはドブタミン等の報告されたβ１-アドレナリン受容体作動剤がある。
【０３４９】
また、報告された調節剤は、レボサルブタモール(ＣＡＳ  ＲＮ３４３９１-０４-３)、メタプロテレノール、ＭＮ-２２１またはＫＵＲ-１２４６((-)-ビス(２-｛［(２Ｓ)-２-(｛(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)フェニル］エチル｝アミノ)-１,２,３、４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ｝-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)一硫酸またはビス(２-［［(２Ｓ)-２-(［(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)-フェニル］エチル］アミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ］-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)硫酸またはＣＡＳ  ＲＮ１９４７８５-３１-４)、ナイリドリン、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リトドリン、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、テルブタリン、ツロブテロール、ジンテロールまたはブロモアセチルアルプレノロールメンタン、またはアルブテロール、アルブテロール硫酸、サルブタモール(ＣＡＳ  ＲＮ３５７６３-２６-９)、クレンブテロール、ブロキサテロール、ドペキサミン、フォルモテロール、フォルモテロールフマル酸、イソエタリン、レブアルブテロール酒石酸ヒドロフルオロアルカン、またはマブテロール等の報告されたβ２-アドレナリン受容体作動剤等のβ２-アドレナリン受容体の調節剤であってよい。
【０３５０】
さらなる限定されない実施形態として、ＡＪ-９６７７またはＴＡＫ６７７(［３-［(２Ｒ)-［［(２Ｒ)-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］-１Ｈ-インドール-７-イルオキシ］酢酸)等のβ３-アドレナリン受容体の報告された調節剤、またはＳＲ５８６１１Ａ(Ｓｉｍｉａｎｄら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ,２１９：１９３-２０１(１９９２)に記載される)、ＢＲＬ２６８３０Ａ、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ＣＬ３１６２４３またはＩＣＩＤ７１１４等の報告されたβ３-アドレナリン受容体作動剤がある。
【０３５１】
さらに代替の実施形態として、エピネフリンまたはエフェドリン等の報告された非選択的アルファおよびベータアドレナリン受容体作動剤、カルベジロール等の報告された非選択的アルファおよびベータアドレナリン受容体拮抗薬、イソプロテレノール等のβ１およびβ２アドレナリン受容体作動剤、またはＣＧＰ１２１７７、フェノテロール、またはヘキソプレナリン等のβ１およびβ２アドレナリン受容体拮抗薬がある。
【０３５２】
報告されたアドレナリン作動剤の限定されない例として、アルブテロール、アルブテロール硫酸、サルブタモール(ＣＡＳ  ＲＮ３５７６３-２６-９)、クレンブテロール、アドラフィニル、およびＳＲ５８６１１Ａ(Ｓｉｍｉａｎｄら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ,２１９：１９３-２０１(１９９２)に記載される)、クロニジン(ＣＡＳ  ＲＮ４２０５-９０-７)、ヨヒンビン(ＣＡＳ  ＲＮ１４６-４８-５)またはヨヒンビン塩酸塩、アルブタミン、ベフノロール、ＢＲＬ２６８３０Ａ、ＢＲＬ３５１３５、ＢＲＬ３７３４４、ブロモアセチルアルプレノロールメンタン、ブロキサテロール、カルベジロール、ＣＧＰ１２１７７、シマテロール、シラゾリン、ＣＬ３１６２４３、クレンブテロール、デノパミン、デクスメデトミジンまたはデクスメデトミジン塩酸塩、ドブタミン、ドペキサミン、エフェドリン、エピネフリン、エチレフリン、フェノテロール、フォルモテロール、フォルモテロールフマル酸、ヘキソプレナリン、ヒゲナミン、ＩＣＩＤ７１１４、イソエタリン、イソプロテレノール、イソクスプリン、レブアルブテロール酒石酸ヒドロフルオロアルカン、リダミジン、マブテロール、メトキシフェナミン、モダフィニル、ナイリドリン、オルシプレナリン、オキシフェドリン、ピルブテロール、プレナルテロール、プロカテロール、ラクトパミン、レプロテロール、リトドリン、ｒｏ３６３、サルメテロール、キシナホ酸サルメテロール、テルブタリン、テトラメチルピラジン、チザニジンまたはチザニジン塩酸塩、トレトキノール、ツロブテロール、ザモテロール、またはジンテロールがある。さらなる限定されない例には、アプラクロニジン、ビトルテロールメシラート、ブリモニジンまたはブリモニジン酒石酸、ジピベフリン(体内でエピネフリンに変換される)、エピネフリン、エルゴタミン、グアナベンズ、グアンファシン、メタプロテレノール、メタラミノール、メトキサミン、メチルドパ、ミドドリン(ミドドリンのデグリシン酸塩化によって形成された主要代謝産物デスグリミドドリンに代謝されるプロドラッグ)、オキシメタゾリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、アルファメチルノルアドレナリン、ミバゼロール、天然エフェドリンまたはＤ(-)エフェドリン、一つまたは二つ、３つまたは４つのエフェドリンの光学活性型の混合物、ＣＨＦ１０３５またはノロミロール塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ１３８５３１-５１-８)、ＡＪ-９６７７またはＴＡＫ６７７((３-((２Ｒ)-(((２Ｒ)-(３-クロロフェニル)-２-ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］-１Ｈ-インドール-７-イルオキシ］酢酸)、ＭＮ-２２１またはＫＵＲ-１２４６((-)-ビス(２-｛［(２Ｓ)-２-(｛(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)  フェニル］エチル｝アミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ｝-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)一硫酸またはビス(２-［［(２Ｓ)-２-(［(２Ｒ)-２-ヒドロキシ-２-［４-ヒドロキシ-３-(２-ヒドロキシエチル)-フェニル］エチル］アミノ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフタレン-７-イル］オキシ］-Ｎ,Ｎ-ジメチルアセトアミド)硫酸またはＣＡＳ  ＲＮ１９４７８５-３１-４)、レボサルブタモール(ＣＡＳ  ＲＮ３４３９１-０４-３)、ロフェキシジン(ＣＡＳ  ＲＮ３１０３６-８０-３)またはＴＱ-１０１６(ＴｈｅｒａＱｕｅｓｔ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ,ＬＬＣより)がある。
【０３５３】
さらなる実施形態では、イダゾキサンまたはフルパロキサン等の報告されたアドレナリン拮抗薬は、本明細書に記載される向知性薬剤と組み合わせた薬剤として使用されてよい。
【０３５４】
さらなる実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、カルボニックアンヒドラーゼの報告された調節剤であってよい。当該薬剤の限定されない例として、アセタゾールアミド、ベンゼンスルホンアミド、ベンゾルアミド、ブリンゾールアミド、ジクロルフェンアミド、ドルゾラミドまたはドルゾラミドＨＣｌ、エトキシゾールアミド、フルルビプロフェン、マフェニド、メタゾールアミド、セゾールアミド、ゾニサミド、ベンドロフルメチアジド、ベンツチアジド、クロロチアジド、シクロチアジド、ダンシルアミド、ジアゾキシド、エチナメート、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メルクリ安息香酸、メチクロチアジド、トリクロロメタジド、アムロジピン、シアナミド、またはベンゼンスルホンアミドがある。当該薬剤のさらなる限定されない例には、(４Ｓ-トランス)-４-(エチルアミノ)-５,６-ジヒドロ-６-メチル-４Ｈ-チエノ(２,３-Ｂ)チオピラン-２-スルホンアミド-７,７-ジオキサイド、(４Ｓ-トランス)-４-(メチルアミノ)-５,６-ジヒドロ-６-メチル-４Ｈ-チエノ(２,３-Ｂ)チオピラン-２-スルホンアミド-７,７-ジオキサイド、(Ｒ)-Ｎ-(３-インドール-１-イル-２-メチル-プロピル)-４-スルファモイル-ベンズアミド、(Ｓ)-Ｎ-(３-インドール-１-イル-２-メチル-プロピル)-４-スルファモイル-ベンズアミド、１,２,４-トリアゾール、１-メチル-３-オキソ-１,３-ジヒドロ-ベンゾ［Ｃ］イソチアゾール-５-スルホン酸アミド、２,６-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、３,５-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、３-メルクリ-４-アミノベンゼンスルホンアミド、３-ニトロ-４-(２-オキソ-ピロリジン-１-イル)-ベンゼンスルホンアミド、Ａ-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,３,４-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,４,６-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,４-ジフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(２,５-ジフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、Ａ-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(３,４,５-トリフルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、４-(アミノスルホニル)-Ｎ-［(４-フルオロフェニル)メチル］-ベンズアミド、４-(ヒドロキシ水銀)安息香酸、Ａ-フルオロベンゼンスルホンアミド、４-メチルイミダゾール、４-スルホンアミド-［１-(４-アミノブタン)］ベンズアミド、４-スルホンアミド-［４-(チオメチルアミノブタン)］ベンズアミド、５-アセトアミド-１,３,４-チアジアゾール-２-スルホンアミド、６-オキソ-８,９,１０,１１-テトラヒドロ-７Ｈ-シクロヘプタ［ｃ］［１］ベンゾピラン-３-Ｏ-スルファミン酸塩、(４-スルファモイル-フェニル)-チオカルバミド酸Ｏ-(２-チオフェン-３-イル-エチル)エステル、(Ｒ)-４-エチルアミノ-３,４-ジヒドロ-２-(２-メチルエチル)-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１、１-ジオキサイド、３,４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-(２-チエニルメチル)-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１、１-ジオキサイド、３,４-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-２-(４-メトキシフェニル)-２Ｈ-チエノ  ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキサイド、Ｎ-［(４-メトキシフェニル)メチル］２,５-チオフェンジスルホンアミド、２-(３-メトキシフェニル)-２Ｈ-チエノ-［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルフィンアミド１,１-ジオキサイド、(Ｒ)-３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキサイド、(Ｓ)-３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-４-メチルアミノ-２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキサイド、３,４-ジヒドロ-２-(３-メトキシフェニル)-２Ｈ-チエノ-［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド-１,１-ジオキサイド、［２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド,２-(３-ヒドロキシフェニル)-３-(４-モルホリニル)-,１,１-ジオキサイド］、［２Ｈ-チエノ［３,２-Ｅ］-１,２-チアジン-６-スルホンアミド,２-(３-メトキシフェニル)-３-(４-モルホリニル)-,１,１-ジオキサイド］、アミノジ(エチルオキシ)エチルアミノカルボニルベンゼンスルホンアミド、Ｎ-(２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド、Ｎ-(２,６-ジフルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド、Ｎ-(２-フルオロ-ベンジル)-４-スルファモイル-ベンズアミド、Ｎ-(２-チエニルメチル)-２,５-チオフェンジスルホンアミド、Ｎ-［２-(１Ｈ-インドール-５-イル)-ブチル］-４-スルファモイル-ベンズアミド、Ｎ-ベンジル-４-スルファモイル-ベンズアミド、またはスルファミド酸２,３-Ｏ-(１-メチルエチリデン)-４,５-Ｏ-スルホニル-ベータ-フルクトピラノースエステルがある。
【０３５５】
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、フロプロプリオン等のカテコール-Ｏ-メチルトランスフェラーゼ(ＣＯＭＴ)、またはトルカポン(ＣＡＳ  ＲＮ１３４３０８-１３-７)、ニテカポン(ＣＡＳ  ＲＮ１１６３１３-９４-１)、またはエンタカポン(ＣＡＳ  ＲＮ１１６３１４-６７-１または１３０９２９-５７-６)等のＣＯＭＴ阻害剤の報告された調節剤であってよい。
【０３５６】
さらに追加的な実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、シクロパミン、ジェルビン、エゼチミブ、リガデノソン(ＣＡＳ  ＲＮ３１３３４８-２７-５、またはＣＶＴ-３１４６)、米国特許第６,６８３,１９２号に記載され、米国特許第７,０６０,４５０号で同定された化合物、または米国特許第６,５５２,０１６号に記載されるＣＵＲ-６１４１４または別の化合物等のヘッジホッグ経路またはシグナル伝達活性の報告された調節剤であってよい。
【０３５７】
他の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、ミコフェノール酸またはミコフェノール酸モフェチル(ＣＡＳ  ＲＮ１２８７９４-９４-５)等のＩＭＰＤＨの報告された調節剤であってよい。
【０３５８】
さらに追加の実施形態では、アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤は、シグマ-１およびシグマ-２を含む、シグマ受容体の報告された調節剤であってよい。当該調節剤の限定されない例として、(＋)-ペンタゾシン、ＳＫＦ１０,０４７(Ｎ-アリルノルメタゾシン)、または１,３-ジ-Ｏ-トリルグアニジン(ＤＴＧ)等のシグマ-１および／またはシグマ-２受容体の作動剤がある。さらなる限定されない例には、ＳＰＤ-４７３(Ｓｈｉｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより)、当該分野で周知のシグマ調節活性を有する分子(例えば、Ｂｏｗｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖｅｔｉａｅ  ７４：２１１-２１８(２０００)参照)、米国特許第５,４８９,７０９号、第６,１４７,０６３号、第５,２９８,６５７号、第６,０８７,３４６号、第５,５７４,０７０号、第５,５０２,２５５号、第４,７０９,０９４号、第５,４７８,８６３号、第５,３８５,９４６号、第５,３１２,８４０号、または第５,０９３,５２５号、ＷＯ９０１４０６７号に記載されるもの等のグアニジン誘導体、ハロペリドール、リムカゾール、パーフェナジン、フルフェナジン、(-)-ブタクラモール、アセトフェナジン、トリフルオペラジン、モリンドン、ピモジド、チオリダジン、クロルプロマジンおよびトリフルプロマジン、ＢＭＹ１４８０２、ＢＭＹ１３９８０、レモキシプリド、チオスピロン、シヌペロン(ＨＲ３７５)、またはＷＹ４７３８４等の、一つ以上のシグマ受容体にある活性を有する抗精神病薬がある。
【０３５９】
さらなる限定されない例として、イグメシン、米国公開第２００３０１７１３４７号に開示されるＢＤ１００８および関連化合物、ｄｅ  Ｃｏｓｔａら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３２(８)：１９９６-２００２(１９８９)に記載されるＵ５０４８８および関連化合物のシス異性体、Ｕ１０１９５８、ＳＫＦ１０,０４７、アポモルヒネ、Ｏｓｈｉｒｏら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４３(２)：１７７-８９(２０００)に記載されるＯＰＣ-１４５２３および関連化合物、ＰＣＰ等のアリルシクロヘキサミン、デキストラールオーファン等の(＋)-モルフィナン、(＋)-３-ＰＰＰおよびＯＨＢＱ等のフェニルピペリジン、プロゲステロンおよびデスオキシコルチコステロン等の神経ステロイド、ブチロフェノン、ＢＤ６１４、またはＰＲＸ-０００２３がある。さらに追加の限定されない例には、米国特許第６,９０８,９１４号、第６,８７２,７１６号、第５,１６９,８５５号、５,第５６１,１３５号、第５,３９５,８４１号、第４,９２９,７３４号、第５,０６１,７２８号、第５,７３１,３０７号、第５,０８６,０５４号、第５,１５８,９４７号、第５,１１６,９９５号、第５,１４９,８１７号、第５,１０９,００２号、第５,１６２,３４１号、第４,９５６,３６８号、第４,８３１,０３１号、または第４,９５７,９１６号、米国公開第２００５０１３２４２９号、第２００５０１０７４３２号、第２００５００３８０１１号、第２００３０１０５０７９号、第２００３０１７１３５５号、第２００３０２１２０９４号、または第２００４００１９０６０号、欧州特許ＥＰ５０３  ４１１号、ＥＰ３６２  ００１-Ａ１号、またはＥＰ４６１  ９８６号、国際公開ＷＯ９２／１４４６４号、ＷＯ９３／０９０９４号、ＷＯ９２／２２５５４号、ＷＯ９５／１５９４８号、ＷＯ９２／１８１２７号、９１／０６２９７号、ＷＯ０１／０２３８０号、ＷＯ９１／１８８６８号、またはＷＯ９３／００３１３号、またはＲｕｓｓｅｌｌｅｔ  ａｌ.,Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,３５(１１)：２０２５-３３(１９９２)またはＣｈａｍｂｅｒｓら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,３５(１１)：２０３３-９(１９９２)に記載される化合物がある。
【０３６０】
さらに限定されない例として、ＩＰＡＧ(１-(４-ヨードフェニル)-３-(２-アダマンチル)グアニジン)、Ｐｒｅ-０８４、カルベタペンタン、４-ＩＢＰ、Ｍｉｄｄｌｅｍｉｓｓら、Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ.,１０２：１５３(１９９１)に記載されるＬ-６８７,３８４および関連化合物、Ｂｏｗｅｎら、Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ.,２６２(１)：３２-４０(１９９２))に記載されるＢＤ７３７および関連化合物、Ｏｓｈｉｒｏら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,４３(２)：１７７-８９(２０００)に記載されるＯＰＣ-１４５２３または関連化合物等のシグマ-１作動剤、イグメシン、(＋)-ペンタゾシンおよび(＋)-エチルケトシクラゾシン等の(＋)-ベンゾモルファン、米国特許第５,７３６,５４６号またはＭａｔｓｕｎｏら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,３０６(１-３)：２７１-９(１９９６)に記載されるＳＡ-４５０３または関連化合物、ＳＫ＆Ｆ１００４７、またはイフェンプロジル等のシグマ-１選択的作動剤、ハロペリドール、ＣＢ６４Ｄ、ＣＢ１８４を含む(＋)-５,８-二置換モルファン７-オン、またはＢｏｗｅｎら、Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.,２７８：２５７-２６０(１９９５)またはＢｅｒｔｈａら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.３８：４７７６-４７８５(１９９５)に記載される関連化合物等のシグマ-２作動剤、または１-(４-フルオロフェニル)-３-［４-［３-(４-フルオロフェニル)-８-アザビシクロ［３.２.１］オクト-２-エン-８-イル］-１-ブチル］-１Ｈ-インドール、Ｌｕ２８-１７９、Ｌｕ２９-２５３または米国特許第５,６６５,７２５号または第６,８４４,３５２号、米国公開第２００５０１７１１３５号、国際特許公開第ＷＯ９２／２２５５４号またはＷＯ９９／２４４３６号、Ｍｏｌｔｚｅｎら、Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２６；３８(１１)：２００９-１７(１９９５)またはＰｅｒｒｅｇａａｒｄら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.,２６；３８(１１)：１９９８-２００８(１９９５)に開示される関連化合物等のシグマ-２選択的作動剤がある。
【０３６１】
代替の限定されない例として、ＢＤ-１０４７(Ｎ(-)［２-(３,４-ジクロロフェニル)エチル］-Ｎ-メチル-２-(ジメチルアミノ)エチルアミン)、ＢＤ-１０６３(１(-)［２-(３,４-ジクロロフェニル)エチル］-４-メチルピペラジン)、リムカゾール、ハロペリドール、ＢＤ-１０４７、ＢＤ-１０６３、ＢＭＹ１４８０２、ＤｕＰ７３４、ＮＥ-１００、ＡＣ９１５、またはＲ-(＋)-３-ＰＰＰ等のシグマ-１拮抗薬がある。特定の限定されない例には、フルオキセチン、フルボキサミン、シタロプラム、セルタリン、クロルジリン、イミプラミン、イグメシン、オピプラモール、シラメシン、ＳＬ８２.０７１５、リムカゾール、ＤｕＰ７３４、ＢＭＹ１４８０２、ＳＡ４５０３、ＯＰＣ  １４５２３、パナマシン、またはＰＲＸ-０００２３がある。
【０３６２】
アンジオテンシン剤と組み合わせた薬剤の他の限定されない例には、アカンプロセート(ＣＡＳ  ＲＮ７７３３７-７６-９)、限定されない例としてＬＩＦ、ＥＧＦ、ＦＧＦ、ｂＦＧＦまたはＶＥＧＦ等の成長因子、オクトレオチド(ＣＡＳ  ＲＮ８３１５０-７６-９)、限定されない例としてケタミン、ＤＴＧ、(＋)-ペンタゾシン、ＤＨＥＡ、Ｌｕ２８-１７９(１'-［４-［１-(４-フルオロフェニル)-１Ｈ-インドール-３-イル］-１-ブチル］-スピロ［イソベンゾフラン-１(３Ｈ)、４'-ピペリジン］)、ＢＤ１００８(ＣＡＳ  ＲＮ１３８３５６-０８-８)、ＡＣＥＡ１０２１(リコスチネルまたはＣＡＳ  ＲＮ１５３５０４-８１-５)、ＧＶ１５０５２６Ａ(ガベスチネルまたはＣＡＳ  ＲＮ１５３４３６-２２-７)、セルトラリン、クロルジリン、またはメマンチン等のＮＭＤＡ調節剤、またはメトホルミンがある。
【０３６３】
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、ブスピロン(ブスパー)等の５ＴＨ１ａ受容体作動薬として報告されているものである。いくつかの実施形態では、報告されている５ＨＴ１ａ受容体作動薬は、限定されないが、タンドスピロン、ゲピロン、およびイプサピロン等のアザピロンである。制限されない、さらなる報告された５ＨＴ１ａ受容体作動薬には、フレシノクサン(ＣＡＳ  ＲＮ９８２０６-１０-１)、ＭＤＬ７２８３２塩化水素、Ｕ-９２０１６Ａ、(＋)-ＵＨ３０１、Ｆ１３７１４、Ｆ１３６４０,６-ヒドロキシ-ブスピロン(米国２００３／００９８５１参照)、アダタンセリン、ブスピロン-サッカリド(ＷＯ  ００／１２０６７参照)、または８-ヒドロキシ-２-ジプロプリァミノトテラリン(８-ＯＨＤＰＡＴ)が挙げられる。
【０３６４】
更なる制限されない５ＴＨ１ａ受容体作動薬の例には、以下が挙げられる。
ＯＰＣ-１４５２３  (１-［３-［４-(３-クロロフェニル)-１-ピペラジニル］プロピル］-５-メトキシ-３,４-ジヒドロ-２［１Ｈ］-キノリノンモノメタンスルホナート)、ＢＭＳ-１８１１００またはＢＭＹ  １４８０２  (ＣＡＳ  ＲＮ１０５５６５-５６-８)、フリバンセリン(ＣＡＳ  ＲＮ  １６７９３３-０７-５)、レピノタン(ＣＡＳ  ＲＮ  １４４９８０-２９-０)、レソピトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３２４４９-４６-８)、ピクロゾタン(ＣＡＳ  ＲＮ  １８２４１５-０９-４)、アリピプラゾル、Ｏｒｇ-１３０１１  (１-(４-トリフルオロメチル-２-ピリジニル)-４-［４-［２-オキソ-１-ピロリジニル］ブチル］ピペラジン  (Ｅ)-２-ブテン二酸)、ＳＤＺ-ＭＡＲ-３２７  (Ｃｈｒｉｓｔｉａｎら、「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ,  ＳＤＺ  ＭＡＲ  ３２７」  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ.  １９９８  １(１)：２４３-７)、ＭＫＣ-２４２  ((Ｓ)-５-［３-［(１,４-ベンゾジオキサン-２-イルメチル)アミの］プロポキシ］-１,３-ベンゾジオキソールＨＣｌ)、ビラゾドン、サリゾタン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １７７９７５-０８-５)、ロキシンドール(ＣＡＳ  ＲＮ  １１２１９２-０４-８)または、ロキシンドールメタンスルホナート  (ＣＡＳ  ＲＮ  １１９７４２-１３-１)、アルネスピロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３８２９８-７９-０)、ブロメルグリド  (ＣＡＳ  ＲＮ  ８３４５５-４８-５)、キサリブロデン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３５３５４-０２-８)、マザペルチンこはく酸塩  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３４２０８-１８-７)  または  マザペルチン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３４２０８-１７-６)、ＰＲＸ-０００２３、Ｆ-１３６４０  ((３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-［４-フルオロ-４-［［(５-メチル-ピリジン-２-イルメチル)-アミノ］エチル］ピペリジン-１-イル］メタノ、フマル酸塩)；  エプタピロン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １７９７５６-８５-５)、ジプラシドン(ＣＡＳ  ＲＮ  １４６９３９-２７-７)、スネピトロン(Ｂｅｃｋｅｒら、「Ｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ-ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  Ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｉｎ  ３Ｄ」  ＰＮＡＳ  ２００４  １０１(３１)：１１３０４-１１３０９)  ウメスピロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １０７７３６-９８-１)、ＳＬＶ-３０８、ビフェプルノクス、およびザロスピロン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １１４２９８-１８-９)。
【０３６５】
加えて、さらなる制限しない例には、ＡＰ-５２１  (ＡｓａｈｉＫａｓｅｉによる部分作動薬)  およびＤｕ-１２３０１５  (Ｓｏｌｖａｙによる)が挙げられる。
【０３６６】
代替的に、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、報告されている、５ＨＴ４受容体作動薬(あるいは、部分作動薬)であることができる。いくつかの実施形態では、報告されている５ＨＴ４受容体作動薬、または部分作動薬は、非制限の例として、シサプリドなどの置換ベンズアミド、単独または組み合わせでのシサプリド光学異性体((＋)シサプリドおよび(-)シサプリド)、モサプリド、およびレンザプリドが挙げられる。他の実施形態では、化学物質は、プルカロプリドのようなベンゾフラン誘導体である。さらなる実施形態は、テガセロドまたはベンジミダゾロンのようなインドールを含む。５ＨＴ４受容体作動薬または部分作動薬として報告されている非制限の化学物質には、ザコプリド(ＣＡＳ  ＲＮ  ９０１８２-９２-６)、ＳＣ-５３１１６  (ＣＡＳ  ＲＮ  １４１１９６-９９-８)、およびそのラセミ化合物であるＳＣ-４９５１８  (ＣＡＳ  ＲＮ  １４６３８８-５７-０)、ＢＩＭＵ１  (ＣＡＳ  ＲＮ  １２７５９５-４３-１)、ＴＳ-９５１  (ＣＡＳ  ＲＮ  １７４４８６-３９-６)あるいは、ＭＬ１０３０２  ＣＡＳ  ＲＮ  １４８８６８-５５-７)が挙げられる。更なる非制限の化学物質には、メトクロプラミド、５-メチルオキシトリプタミン、ＲＳ６７５０６、２-［１-(４-ピペロニル)ピペラジニル］ベンゾチアゾール、ＲＳ６６３３１、ＢＩＭＵ８、ＳＢ  ２０５１４９  (レンザプリドのｎ-ブチル４級類似物質)、または、Ｂｕｃｈｈｅｉｔｒが説明するインドールカルバジミダミドが挙げられる  (「Ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ５-ＨＴ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ.  ２.  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ-ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｄｏｌｅ  ｃａｒｂａｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ａｇｏｎｉｓｔｓ.」  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.  (１９９５)  ３８(１３)：２３３１-８)。さらに追加の非制限の例には、以下が挙げられる。ノルシサプリド  (ＣＡＳ  ＲＮ  １０２６７１-０４-５)(シサプリドの代謝物)、モサプリドクエン酸塩、テガセロドのマレイン酸塩型(ＣＡＳ  ＲＮ  １８９１８８-５７-６)、ザクロプリド塩化水素  (ＣＡＳ  ＲＮ  ９９６１７-３４-２)、メザコプリド  (ＣＡＳ  ＲＮ  ８９６１３-７７-４)、ＳＫ-９５１  ((＋-)-４-アミノ-Ｎ-(２-(１-アザビシクロ(３.３.０)オクタン-５-イル)エチル)-５-クロロ-２,３-ジヒドロ-２-メチルベンゾ(ｂ)フラン-７-カルボキサミドヘミフマル酸)、ＡＴＩ-７５０５,  ａ  ｃｉｓａｐｒｉｄｅ  ａｎａｌｏｇ  ｆｒｏｍ  ＡＲＹｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのシサプリド類似物質、ＳＤＺ-２１６-４５４(選択的な５ＨＴ４受容体作動薬で、濃度依存様態で、ｃＡＭＰ生成を刺激する。(ｓｅｅ  Ｍａｒｋｓｔｅｉｎら、「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５-ＨＴ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ  ｃｏｕｐｌｅｄ  ｔｏ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ.」 Ｎａｕｎｙｎ  Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  (１９９９)  ３５９(６)：４５４-９)、ＳＣ-５４７５０またはアミノメチルラザアザマンタン、Ｙ-３６９１２または、Ｓｏｎｄａらの開示による４-アミノ-Ｎ-［１-［３-(ベンジルスルホニル)プロピル］ピペリジン-４-イルメチル］-５-クロロ-２-メトキシベンズアミド  (「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｂｅｎｚａｍｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ４  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ.」  Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.  (２００４)  １２(１０)：２７３７-４７)、Ｈａｇａらにより報告された、ＴＫＳ１５９または４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［(２Ｓ,４Ｓ)-１-エチル-２-ヒドロキシメチル-４-ピロリジニル］ベンズアミド(「Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＴＫＳ１５９,  ａ  ｎｏｖｅｌ  ５-ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ４  ａｇｏｎｉｓｔ,  ｏｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｄｏｇｓ.」、ＲＳ６７３３３または１-(４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシフェニル)-３-(１-ｎ-ブチル-４-ピペリジニル)-１-プロパノン、Ｔａｚａｗａ(２００２)  らによって報告されたＫＤＲ-５１６９または４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-［１-(３-フルオロ-４-メトキシベンジル)ピペリジン-４-イル］-２-(２-ヒドロシトキシ)ベンズアミド塩化水素二水和物、「ＫＤＲ-５１６９,  ａ  ｎｅｗ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ,  ｅｎｈａｎｃｅｓ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ａｎｄ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ａｎｄ  ｒａｔｓ.」  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ４３４(３)：１６９-７６)、ＳＬ６５.０１５５または５-(８-アミノ-７-クロロ-２,３-ジヒドロ-１,４-ベンゾジオキシン-５-イル)-３-［１-(２-フェニルエチル)-４-ピペラジニル］-１,３,４-オキサジアゾル-２(３Ｈ)-オン 一塩酸塩、およびＹ-３４９５９または４-アミノ-５-クロロ-２-メトキシ-Ｎ-［１-［５-(１-メチルリンドール-３-イルカルボニルアミノ)ペンチル］ピペラリジン-４-イルメチル］ベンズアミド。
【０３６７】
アンジオテンシン薬剤との併用として報告されている５ＨＴ４受容体作動薬および部分作動薬の制限されない例には、以下が挙げられる。メトクロプラミド(ＣＡＳ  ＲＮ  ３６４-６２-５)、５-メトキシトリプタミン  (ＣＡＳ  ＲＮ  ６０８-０７-１)、ＲＳ６７５０６  (ＣＡＳ  ＲＮ  １６８９８６-６１-６),  ２-［１-(４-ピペロニル)ピペラジニル］ベンゾチアゾール(ＣＡＳ  ＲＮ  １５５１０６-７３-３)、ＲＳ６６３３１  (Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｎｅｒｖｏｕｓ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ  Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  Ｍｅｍｏｒｙ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ.」(２０００)  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２９５(２)：４３８-４４６参照)、ＢＩＭＵ８  (エンド-Ｎ-８-メチル-８-アザビシクロロ［３.２.１］オクト-３-イル)-２,３-デヒドロ-２-オキソ-３-(プロプ-２-イル)-１Ｈ-ベンジミド-アゾール-１-カルボキサミド)またはＳＢ  ２０５１４９  (レンザプリドのｎ-ブチル４級類似物質)。メトクロプラミド二塩酸塩  (ＣＡＳ  ＲＮ  ２５７６-８４-３)、メトクロプラミド二塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ  ５５８１-４５-３)または  メトクロプラミド二塩酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ  ７２３２-２１-５あるいは５４１４３-５７-６)などのメトクロプラミドに関連する化合物を本明細書で記述する組み合わせ、または方法で使用することができる。
【０３６８】
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された５ＨＴ３受容体拮抗薬であることができる。アザセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １２３０３９-９９-６)、オンダンセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  ９９６１４-０２-５)  または  オンダンセとロン塩化水素(ＣＡＳ  ＲＮ  ９９６１４-０１-４)、シランセトロン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １２０６３５-７４-７)、アロキシまたは  パロノセトロン  塩化水素  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３５７２９-６２-３),パレノセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３５７２９-６１-２または１３５７２９-５６-５)、シスプラチン(ＣＡＳ  ＲＮ  １５６６３-２７-１)、ロトロネックスまたはアロセトロン塩化水素  (ＣＡＳ  ＲＮ  １２２８５２-６９-１)、アンゼメットまたはドラセトロンメシラート(ＣＡＳ  ＲＮ  １１５９５６-１３-３)、ザコプリドまたは  Ｒ-ザコプリド、Ｅ-３６２０  (［３(Ｓ)-エンド］-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-(８-メチル--  ８-アザビシクロ［３.２.１-］オクト-３-イル-２［(１-メチル-２-ブチニル)オキシ］ベンズアミド)または  Ｅ-３６２０  ＨＣｌ  (３(Ｓ)-エンド-４-アミノ-５-クロロ-Ｎ-(８-メチル-  ８-  アザビシクロ  ［３.２.１］  オクト-  ３-イル)-２-(１-メチル-２-ブチニル)オキシ)-ベンズアミド-ＨＣｌ)；  ＹＭ  ０６０または  ラモセルトン  塩化水素(ＣＡＳ  ＲＮ  １３２９０７-７２-３)、ＤＤＰ  ２２５  またはＭＣＩ  ２２５  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３５９９１-４８-９)のような、米国特許６,８４６,８２３号に記載されるチエノ［２,３-ｄ］ピリミジン誘導体拮抗剤、マリノルまたはドロナビノル(ＣＡＳ  ＲＮ  １９７２-０８-３)、またはＬａｃ  Ｈｙｄｒｉｎ  または乳酸アンモニウム  (ＣＡＳ  ＲＮ  ５１５-９８-０)、キトリル  または  グラニセトロン塩化水素  (ＣＡＳ  ＲＮ  １０７００７-９９-８)、ベメセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  ４０７９６-９７-２)、トロピセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  ８９５６５-６８-４)、ザトセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １２３４８２-２２-４)、ミリセトロン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３５９０５-８９-４)またはミリセトロンマレイン酸塩  (ＣＡＳ  ＲＮ  １４８６１１-７５-０)または  レンザプリド(ＣＡＳ  ＲＮ  １１２７２７-８０-７)。
【０３６９】
さらに、アンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された５ＨＴ２Ａ／２Ｃ受容体拮抗薬であることができる。ケンタセリン  (ＣＡＳ  ＲＮ  ７４０５０-９８-９)または、ケンタセリン酒石酸塩；  リスペリドン  オランザピン、アダタンセリン(ＣＡＳ  ＲＮ  １２７２６６-５６-２)、リタンセリン(ＣＡＳ  ＲＮ  ８７０５１-４３-２)、エトペリドン、ネファゾドン、デラムシクラン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １２０４４４-７１-５)、ジオデンまたはジプラシドン塩化水素(ＣＡＳ  ＲＮ  １３８９８２-６７-９)、ゼルドックス  またはジプラしドンまたはジプラシドン塩化水素、ＥＭＤ  ２８１０１４  (７-［４-［２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル］-ピペラジン-１-カルボニル］-１Ｈ-インドール-３-カルボニトリル  ＨＣｌ)；  ＭＤＬ  １００９０７またはＭ１００９０７  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３９２９０-６５-６)、エフェくソール  ＸＲ  (Ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅの製剤)、ゾマリルまたはイロぺリドン  クエチアピン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １１１９７４-６９-７)  または、クエチアピンフマル酸塩(ＣＡＳ  ＲＮ  １１１９７４-７２-２)またはセロクエル  ＳＢ  ２２８３５７またはＳＢ  ２４３２１３  (Ｂｒｏｍｉｄｇｅら「Ｂｉａｒｙｌｃａｒｂａｍｏｙｌｉｎｄｏｌｉｎｅｓ  ａｒｅ  ｎｏｖｅｌ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ５-ＨＴ(２Ｃ)  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ５-ｍｅｔｈｙｌ-１-［［２-［(２-ｍｅｔｈｙｌ-３-ｐｙｒｉｄｙｌ)ｏｘｙ］-  ５-ｐｙｒｉｄｙｌ］ｃａｒｂａｍｏｙｌ］-６-ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｉｎｅ  (ＳＢ-２４３２１３)  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ／ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ  ａｇｅｎｔ.)  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ.  ２０００  ４３(６)：１１２３-３４、ＳＢ  ２２０４５３また  とナベルサット(ＣＡＳ  ＲＮ  １７５０１３-８４-０)、セルチンドール(ＣＡＳ  ＲＮ  １０６５１６-２４-９)、エプリバンセリン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３０５７９-７５-８)または  エプリバンセリンフマル酸塩  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３０５８０-０２-８)、ルバザドン塩化水素(ＣＡＳ  ＲＮ  １６１１７８-１０-５)、シプロヘプタジン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １２９-０３-３)、ピゾチリン、または  ピゾチフェン(ＣＡＳ  ＲＮ  １５５７４-９６-６)、メスレルジン(ＣＡＳ  ＲＮ  ６４７９５-３５-３)、イリンダロン(ＣＡＳ  ＲＮ  ９６４７８-４３-２)、ＭＤＬ  １１９３９  (ＣＡＳ  ＲＮ  １０７７０３-７８-６)；  またはプルバンセリン(ＣＡＳ  ＲＮ  ４４３１４４-２６-１。
【０３７０】
さらなる限定しない調節剤の例には、ｍ-クロロフェニルピペラジンのような報告された５-ＨＴ２Ｃ作動薬、または部分作動薬または、ＡＣＰ  １０３  (ＣＡＳ  ＲＮ：  ８６８８５５-０７-６)、ＡＰＤ１２５  (Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手)、ＡＶＥ  ８４８８  (Ｓａｎｏｆｉ-Ａｖｅｎｔｉｓより入手)  あるいは、ＴＧＷＯＯＡＤ／ＡＡ(Ｆａｂｒｅ  Ｋｒａｍｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより入手)のような、５-ＨＴ２Ａ受容体逆作動薬が挙げられる。
【０３７１】
さらに、さアンジオテンシン薬剤と共に使用する薬剤は、以下に挙げるような、報告された５ＨＴ６受容体拮抗薬であることができる。ＳＢ-３５７１３４  (Ｎ-(２,５-ジブロモ-３-フルオロフェニル)-４-メトキシ-３-ピペラジン-１-イルベンゼンスルホアミド)、ＳＢ-２７１０４６  (５-クロロ-Ｎ-(４-メトキシ-３-(ピペラジン-１-イル)フェニル)-３-メチルベンゾ［ｂ］チオフェン-２-スルホアミド)、Ｒｏ  ０４-０６７９０  (Ｎ-(２,６-ビス(メチルアミノ)ピリミジン-４-イル)-４-アミノベンゼンスフホアミド)、Ｒｏ  ６３-０５６３  (４-アミノ-Ｎ-(２,６ビス-メチルアミノ-イリジン-４-イル)-ベンゼンスルホアミド)、クロザピン  またはその代謝物であるＮ-デスメチルクロザピン、オランザピン  (ＣＡＳ  ＲＮ  １３２５３９-０６-１、フルペルラピン(ＣＡＳ  ＲＮ  ６７１２１-７６-０)、セロクエル(クエチアピン  またはクエチアピンフマル酸塩、クロミプラミン(ＣＡＳ  ＲＮ  ３０３-４９-１、アミトリピティリン(ＣＡＳ  ＲＮ５０-４８-６)ドキセピン(ＣＡＳ  ＲＮ  １６６８-１９-５)、ノルトリプチリン(ＣＡＳ  ＲＮ  ７２-６９-５)、５-メトキシトリプタミン  (ＣＡＳ  ＲＮ  ６０８-０７-１)、ブロモクリプチン(ＣＡＳ  ＲＮ  ２５６１４-０３-３)、オクトクロテピン(ＣＡＳ  ＲＮ  １３４４８-２２-１)、クロルプロマジン  (ＣＡＳ  ＲＮ  ５０-５３-３)；ロキサピン(ＣＡＳ  ＲＮ  １９７７-１０-２)、フルフェナジン(ＣＡＳ  ＲＮ  ６９-２３-８)または  ＧＳＫ  ７４２４５７(Ｄａｖｉｄ  Ｗｉｔｔｙにより提示、「Ｅａｒｌｙ  Ｏｐｔｉｍｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ：  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ５-ＨＴ６  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ７４２４５７」  ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ａｔ  ＳＣＩｐｈａｒｍ  ２００６,  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ,  １６  Ｍａｙ  ２００６)。
【０３７２】
非制限の追加例として、報告された５ＨＴ６調節剤は以下であることができる。ＳＢ-２５８５８５  (４-インド-Ｎ-［４-メトキシ-３-(４-メチル-ピペラジン-１-イル)-フェニル］-ベンゼンスルホアミド)、ＰＲＸ  ０７０３４  (Ｐｒｅｄｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓより)または、Ｅ-６８０１(６-クロロ-Ｎ-(３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-インドール-５-イルイミダゾ［２,１-ｂ］チアゾール-５-スルホアミド)または、Ｅ-６８３７  (５-クロロ-Ｎ-(３-(２-(ジメチルアミノ)エチル)-１Ｈ-インドール-５-イル)ナフタレン-２-スルホアミド)等の部分作動薬。
【０３７３】
本発明を概して説明したが、同じものは、実例として記載され、特別の定めのない限り、開示された発明を限定するものではない以下の実施例を参照することによって、より容易に理解される。
【実施例】
【０３７４】
実施例１：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するアラセプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、ＰＣＴ出願ＵＳ０６／０２６６７７号(完全に説明するように、参照することにより本明細書に含まれる)に記載されるように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度の５アラセプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３７５】
結果は図１に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、アラセプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３７６】
実施例２：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するエナラプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、実施例１に記載されるように、各濃度のエナラプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３７７】
結果は図２に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、エナラプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３７８】
実施例３：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するリシノプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、実施例１に記載されるように、各濃度のリシノプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３７９】
結果は図３に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、リシノプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３８０】
実施例４：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するカプトプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、実施例１に記載されるように、各濃度のカプトプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３８１】
結果は図４に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、カプトプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３８２】
実施例５：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するロサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、実施例１に記載されるように、各濃度のロサルタン(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３８３】
結果は図５に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、ロサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３８４】
実施例６：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するベナゼプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のベナゼプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３８５】
結果は図６に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、ベナゼプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３８６】
実施例７：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するトランドラプリルの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のトランドラプリル(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３８７】
結果は図７に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、トランドラプリルが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３８８】
実施例８：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するカンデサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のカンデサルタン(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３８９】
結果は図８に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、カンデサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３９０】
実施例９：ヒト神経幹細胞の神経分化に対するテルミサルタンの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)を、上に記載するように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテルミサルタン(試験化合物)で処理し、ＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は神経分化のために使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照としての役割を果たした。
【０３９１】
結果は図９に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経分化の用量反応曲線を示す。ニューロンの陽性対照の用量反応曲線が、参考として含まれる。データは、ニューロンの陽性対照に対する割合として提示する。データは、テルミサルタンが神経分化を促進したことを示唆する。
【０３９２】
実施例１０：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとイブジラストの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０３９３】
結果は、図１０に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。イブジラストとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、イブジラストまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、イブジラストとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０３９４】
実施例１１：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとエノキシモンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のエノキシモンおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０３９５】
結果は、図１１に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。エノキシモンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、エノキシモンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、エノキシモンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０３９６】
実施例１２：ヒト神経幹細胞の分化に対する、イブジラストとカンデサルタンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のイブジラストおよび／またはカンデサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０３９７】
結果は、図１２に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。イブジラストとカンデサルタンとの組み合わせの濃度反応曲線を、イブジラストまたはカンデサルタン単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、イブジラストとカンデサルタンとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０３９８】
実施例１３：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとバクロフェンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバクロフェンおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０３９９】
結果は、図１３に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、バクロフェンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０４００】
実施例１４：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとドネペジルの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のドネペジルおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０４０１】
結果は、図１４に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バクロフェンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、ドネペジルまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、ドネペジルとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０４０２】
実施例１５：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとバルデナフィルの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のバルデナフィルおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０４０３】
結果は、図１５に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。バルデナフィルとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、バルデナフィルまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、バルデナフィルとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０４０４】
実施例１６：ヒト神経幹細胞の分化に対する、テルミサルタンとロリプラムの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のロリプラムおよび／またはテルミサルタン(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０４０５】
結果は、図１６に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。ロリプラムとテルミサルタンとの組み合わせの濃度反応曲線を、ロリプラムまたはテルミサルタン単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、ロリプラムとテルミサルタンとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０４０６】
実施例１７：相乗効果の判定
相乗効果の存在は、併用指数(ＣＩ)を使用して判定した。ＥＣ50に基づいたＣＩを使用して、一対の化合物を組み合わせた場合に相加、相乗(相加以上)、または拮抗効果を有するかを判定した。ＣＩは、薬物間相互作用の性質の定量的尺度であり、両化合物をそれぞれ単独で試験した場合のＥＣ50と、各化合物を組み合わせて試験した場合のＥＣ50を比較する。併用指数(ＣＩ)は、以下の式：
【数１】
2009536669.tif 000041
と等しい。
【０４０７】
式中、Ｃ１およびＣ２は、それぞれ第一及び第二の化合物の濃度であり、組み合わせて試験する場合に神経分化において５０％活性をもたらし、ＩＣ１およびＩＣ２は、各化合物の濃度であり、単独で試験する場合に５０％活性をもたらす。１未満のＣＩは、相乗効果の存在を示唆し、ＣＩが１の場合、相加効果を示唆し、ＣＩが１より大きい場合、両化合物間の拮抗作用を示唆する。
【０４０８】
本明細書に記載されるように、アンジオテンシン剤と追加薬剤との組み合わせの限定されない例は、相乗活性をもたらすとみられる。典型的な結果を以下の表に示す。
【表１】
2009536669.tif 000042
【０４０９】
これらの各組み合わせに対して、ＣＩが１未満であるため、両化合物は、神経分化において相乗効果を有する。上記は、両化合物に対する比較のポイントとしてのＥＣ50の選択に基づく。比較は、使用したポイントによって限定されず、ＥＣ20、ＥＣ30、ＥＣ40、ＥＣ60、ＥＣ70、ＥＣ80、またはそれ以上、それ以下、またはこれらのポイントの間にある他のＥＣ値等の別のポイントで同じ比較を行ってよい。
【０４１０】
実施例１８：ヒト神経幹細胞の分化に対する、カプトプリルとテオフィリンの組み合わせの効果
ヒト神経幹細胞(ｈＮＳＣ)は、上述のように、単層で単離して培養し、平板にし、各濃度のテオフィリンおよび／またはカプトプリル(試験化合物)で処理し、神経分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体、または星状細胞の分化を検出するためのＴＵＪ-１抗体で染色した。陽性対照を有するマイトジェンがない試験培地は、神経分化に使用し、それとともに、成長因子のない基本培地は、陰性対照として使用した。
【０４１１】
結果は、図１７に示し、背景培地の値を差し引いた後の神経細胞の分化の濃度反応曲線を示す。テオフィリンとカプトプリルとの組み合わせの濃度反応曲線を、テオフィリンまたはカプトプリル単独の濃度反応曲線とともに示す。データは、神経細胞の陽性対照に対する割合として提示する。データは、いずれの薬剤単独と比較して、テオフィリンとカプトプリルとの組み合わせが、神経分化を相乗的に促進したことを示唆する。
【０４１２】
特許、特許出願、および公報を含む、本明細書に挙げるすべての参照文献は、過去に具体的に含まれている、または含まれていないに関わらず、参照することにより本明細書に含まれる。
【０４１３】
これで本即時開示を完全に記載したが、当業者は、同じものが本開示の精神と範囲から逸脱することなく、過度の実験を行うことなく、広範囲の同等のパラメータ、濃度、および条件内で行われることを認識する。
【０４１４】
本開示がその特定の実施形態に関連して記載されたが、当然のことながら、さらに修正可能である。本出願は、概して、開示された原理に従い、本開示のいかなる変化、使用、または適応を、その範囲に含むことを意図しており、それには、本開示が関連する当技術分野で周知の慣行または慣例の範囲内で行なわれる、あるいは、以上説明する本質的特徴に適用されるような本開示からの当逸脱が含まれる。
【図１】
2009536669.tif 000043
【図２】
2009536669.tif 000044
【図３】
2009536669.tif 000045
【図４】
2009536669.tif 000046
【図５】
2009536669.tif 000047
【図６】
2009536669.tif 000048
【図７】
2009536669.tif 000049
【図８】
2009536669.tif 000050
【図９】
2009536669.tif 000051
【図１０】
2009536669.tif 000052
【図１１】
2009536669.tif 000053
【図１２】
2009536669.tif 000054
【図１３】
2009536669.tif 000055
【図１４】
2009536669.tif 000056
【図１５】
2009536669.tif 000057
【図１６】
2009536669.tif 000058
【図１７】
2009536669.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月2日(2009.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象または患者における、細胞変性、精神障害、細胞外傷および／または損傷、あるいは他の神経に関連する疾患に関係する神経系障害を治療するためのアンジオテンシン活性調節剤であって、当該調節剤が、レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはアンジオテンシン受容体の拮抗薬、またはその組み合わせである、前記調節剤。
【請求項２】
前記細胞変性に関連する神経系障害が、神経細胞変性障害、神経幹細胞障害、神経前駆細胞障害、網膜の変性障害、虚血性障害、又はそれらの組み合わせであり、
前記精神状態に関連する神経系障害が、精神神経障害、感情障害、うつ病、軽躁病、パニック発作、不安症、過剰爽快、双極性うつ病、双極性障害(躁うつ病)、季節性気分(または感情)障害、統合失調症及び他の精神病、滑脳症症候群、不安症候群、不安障害、恐怖症、ストレスおよび関連症候群、認知機能障害、攻撃性、薬物およびアルコール乱用、強迫性行動症候群、境界性人格障害、非老年認知症、疼痛後うつ病、産後うつ病、脳性麻痺、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、又はそれらの組み合わせであり、
細胞外傷および／または損傷に関連する前記神経系障害は、神経外傷及び／又は損傷、手術関連の外傷および／または損傷、網膜損傷および外傷、てんかんに関連する損傷、脊髄損傷、脳傷害、脳外科手術、外傷性脳傷害、脊髄損傷に関連する外傷、癌治療に関連する脳傷害、癌治療に関連する脊髄損傷、感染症に関連する脳傷害、炎症に関連する脳傷害、感染症に関連する脊髄損傷、炎症に関連する脊髄損傷、環境有害物質に関連する脳傷害、環境有害物質に関連する脊髄損傷、またはそれらの組み合わせであり、そして
前記神経に関連する疾患は、学習障害、記憶障害、自閉症、注意欠陥障害、ナルコレプシー、睡眠障害、認知障害、てんかん、側頭葉てんかん、またはそれらの組み合わせである、請求項１に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項３】
前記精神状態が、うつ病または心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む、請求項２に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項４】
前記うつ病が、前記対象又は患者によるモルヒネ、アルコール、又は薬物使用に起因する、請求項３に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項５】
前記レニン阻害剤が、アリスケリンであり；前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、又はトランドラプリルであり；前記アンジオテンシン受容体の拮抗薬が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、又はバルサルタンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項６】
神経性薬剤をさらに含む、請求項１に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項７】
前記調節剤が、レニン阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体の拮抗薬、又はそれらの組み合わせであり；そして前記神経性薬剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ムスカリン剤、またはＧＡＢＡ阻害剤である、請求項６に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項８】
前記レニン阻害剤が、アリスケリンであり；前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、アラセプリル、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、エナラプリラト、ホシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、又はトランドラプリルであり；前記アンジオテンシン受容体の拮抗薬が、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、又はバルサルタンであり；前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルであり；前記ムスカリン剤がミラメリンであり、そして前記ＧＡＢＡ阻害剤がバクロフェンである、請求項７に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項９】
前記調節剤が、レニン阻害剤であり；そして前記神経薬がＰＤＥ阻害剤である、請求項６に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項１０】
前記ＰＤＥ阻害剤が、非選択的ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、又はＰＤＥ５阻害剤である、請求項９に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項１１】
前記レニン阻害剤が、アリスケリンであり；前記非選択的ＰＤＥ阻害剤が、イブジラスト又はテオフィリンであり；前記ＰＤＥ３阻害剤が、エノキシモンであり；前記ＰＤＥ４阻害剤がロリプラムであり；そして前記ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項１０に記載のアンジオテンシン活性の調節剤。
【請求項１２】
ＧＡＢＡ阻害剤又はアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせたアンジオテンシン受容体の拮抗薬又はアンジオテンシン変換酵素阻害剤を含む組成物。
【請求項１３】
前記アンジオテンシン受容体の拮抗薬が、カンデサルタン又はテルミサルタンであり；前記アンジオテンシン変換酵素阻害剤が、カプトプリルであり；前記ＧＡＢＡ阻害剤がバクロフェンであり；そして前記アセチルコリンエステラーゼ阻害剤がドネペジルである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
非選択的ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、又はＰＤＥ５阻害剤と組み合わせたレニン阻害剤を含む組成物。
【請求項１５】
前記レニン阻害剤が、アリスケリンであり；前記非選択的ＰＤＥ阻害剤が、イブジラスト又はテオピリンであり；前記ＰＤＥ３阻害剤がエノキシモンであり；前記ＰＤＥ４阻害剤がロリプラムであり；そして前記ＰＤＥ５阻害剤がバルデナフィルである、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組み合わせが、単一の剤型を成す、請求項１２又は１４に記載の組成物。
【国際調査報告】
2009536669.tif 000060
2009536669.tif 000061
2009536669.tif 000062
2009536669.tif 000063
2009536669.tif 000064
2009536669.tif 000065
2009536669.tif 000066
2009536669.tif 000067