(57)【要約】  本発明は、式（１）の化合物、ならびにそのような誘導体の調製のための方法、そのような誘導体の調製において使用される中間体、そのような誘導体を含有する組成物、およびそのような誘導体の使用に関する。本発明による化合物は、数多くの疾患、障害および状態において有用であり、具体的には、炎症性、アレルギー性および呼吸器の疾患、障害および状態において有用である。2009530364.tif 000169
2009530364.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）の化合物：
【化１】
2009530364.tif 000155
［式中、
Ａは、
【化２】
2009530364.tif 000156
（式中、＊は、ヒドロキシを有する炭素へのＡの結合点を表す）
から選択され、
Ｂは、
１）＊＊−（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−＊＊＊（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎは０〜９の整数であり、ｎ＋ｍは４〜９の間（４と９を含む）に含まれる）、
２）１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アルキレン、
３）下記式の基：
【化３】
2009530364.tif 000157
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒは２〜７の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｓ＋ｔは１〜６の間（１と６を含む）に含まれ、ｒ＋ｓ＋ｔは３〜８の間（３と８を含む）に含まれる）、
および
４）下記式の基：
【化４】
2009530364.tif 000158
から選択され、
上記式において、＊＊は隣接ＮＨ基へのＢの結合点を表し、＊＊＊は隣接フェニル基へのＢの結合点を表す］
およびその第四級アンモニウム塩、または適切な場合、それらの薬学的に許容できる塩、および／またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化体。
【請求項２】
ＢがＣ６〜Ｃ１２アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９または（ＣＨ２）１０から選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＯである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）４および（ＣＨ２）７−Ｏ−から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、下記式の基：
【化５】
2009530364.tif 000159
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ２がＯである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｂが、
【化６】
2009530364.tif 000160
から選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂが、
【化７】
2009530364.tif 000161
から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂが、式：
【化８】
2009530364.tif 000162
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂが、式：
【化９】
2009530364.tif 000163
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａが、式：
【化１０】
2009530364.tif 000164
である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（１０−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝デシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（７−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェノキシ｝ヘプチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−［（１Ｒ）−１−｛［ヒドロキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝ブチル）フェノール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミドスクシネート塩；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
およびその第四級アンモニウム塩、または適切な場合、それらの薬学的に許容できる塩、および／またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化体
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
式：
【化１１】
2009530364.tif 000165
（式中、Ｘは、アセテート、フマレート、メシレート、ブロミド、クロリド、スルフェート、Ｄ−タートレートおよびＬ−タートレート、またはキシナホエートである）
である、請求項１に記載の化合物の第四級アンモニウム塩。
【請求項１６】
式：
【化１２】
2009530364.tif 000166
（式中、Ｘはスクシネートである）
である、請求項１に記載の化合物の第四級アンモニウム塩。
【請求項１７】
少なくとも効果的な量の、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくは誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤および／または添加剤をさらに含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬品として使用される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物。
【請求項２０】
β２受容体およびＭ３受容体が関与する疾患、障害および状態の処置において使用される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物。
【請求項２１】
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、喘息、具体的には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境的要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または不顕性原因の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物またはウイルスの感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘息幼児症候群および細気管支炎からなる群から選択される一種である喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞および気腫、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、閉塞性または炎症性の気道疾患、具体的には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連またはＣＯＰＤ非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞によって特徴づけられるＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果としての気道活動過多の悪化、および肺高血圧に伴う気道疾患からなる群から選択される一種である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、気管支炎、具体的には、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、および小胞性気管支炎からなる群から選択される一種である気管支炎、
・急性肺傷害、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、気管支拡張症、具体的には、円柱状気管支拡症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞状気管支拡張症からなる群から選択される一種である気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態の処置において使用される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物。
【請求項２２】
β２アゴニスト活性およびＭ３アンタゴニスト活性の両方を有する薬物を製造するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物の使用。
【請求項２３】
請求項２１に記載の群から選択される疾患、障害および状態の処置のための薬物を製造するための、請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物の使用。
【請求項２４】
ヒトを包含する哺乳動物を処置する方法であって、前記哺乳動物を効果的な量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物により処置することを含む方法。
【請求項２５】
疾患、障害および状態が、請求項２１に記載の群から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１アンタゴニストおよびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去使用のためのα１−およびα２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬剤、
（ｅ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｆ）テオフィリン、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）ＣＯＸ阻害剤、非選択性および選択性の両方のＣＯＸ−１阻害剤またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｉ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｊ）経口グルココルチコステロイドおよび吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）コルチコイド受容体の解離型アゴニスト（ＤＡＧＲ）、
（ｌ）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｍ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
（ｎ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｏ）キニン−Ｂ１受容体アンタゴニストおよびキニン−Ｂ２受容体アンタゴニスト、
（ｐ）ＩｇＥ経路阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｑ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｒ）タキキニンＮＫ１受容体アンタゴニスト、タキキニンＮＫ２受容体アンタゴニストおよびタキキニンＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｓ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｔ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｕ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｖ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｗ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｘ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｙ）粘液溶解剤または鎮咳剤として分類され得る薬剤、
（ｚ）吸入コルチコステロイドに対する応答を高める薬剤、
（ａａ）気道にコロニーを形成し得る微生物に対して効果的な抗菌剤および抗ウイルス剤、
（ｂｂ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｃｃ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｄｄ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｅｅ）ケモカイン、
（ｆｆ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｇｇ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｈｈ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｉｉ）ナイアシン、および
（ｊｊ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子
から選択される他の治療剤（１つまたは複数）との組合せ。
【請求項２７】
下記式の化合物：
【化１３】
2009530364.tif 000167
［式中、
Ｂは請求項１で定義される通りであり、
Ｒａは水素または好適なヒドロキシ保護基を表し、
ＲｂおよびＲｃは、ＮとＲｂの間の結合、およびＮとＲｃの間の結合が、対応するアミンを与えるために容易に切断され得るような任意の好適な置換基を表し、
Ｂ２は、
・−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎ１は１〜７の整数であり、ｎ１＋ｍは２〜７の間（２と７を含む）に含まれる）、
・１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９アルキレン、または
・下記式の基：
【化１４】
2009530364.tif 000168
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒ１は１〜６の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔ１は１〜４の整数であり、ｓ＋ｔ１は１〜４の間（１と４を含む）に含まれ、ｒ１＋ｓ＋ｔ１は２〜５の間（２と５を含む）に含まれる）
から選択される］。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）の化合物：
【０００２】
【化１】
2009530364.tif 000003
（式中、ＡおよびＢは、下記において示される意味を有する）、
そのような誘導体を調製するための方法および中間体、そのような誘導体を含有する組成物、ならびにそのような誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
β２アドレナリン作動性アゴニストおよびコリン作動性ムスカリン様アンタゴニストは、ＣＯＰＤおよび喘息などの閉塞性呼吸器疾患を処置するための十分に確立された治療剤である。現在使用される吸入β２アゴニストには、サルブタモール（１日４回）およびテルブタリン（１日３回）などの短期間作用する薬剤とサルメテロールおよびホルモテロール（１日２回）などのより長く作用する薬剤の両方が含まれ、そのような吸入β２アゴニストは、気道平滑筋表面のアドレナリン作動性受容体を刺激することにより気管支拡張をもたらす。臨床において使用される吸入ムスカリン様アンタゴニストには、短期間作用する臭化イプラトロピウム（１日４回）、臭化オキシトロピウム（１日４回）、および長期間作用するチオトロピウム（毎日）が含まれる。ムスカリン様アンタゴニストは、気道平滑筋表面に存在するムスカリン様受容体に対するアセチルコリンの作用に主に拮抗することにより気道のコリン作動性緊張を阻害することによって気管支拡張をもたらす。いくつかの発表された研究では、吸入β２アゴニストを吸入ムスカリン様アンタゴニスト（短期間作用または長期間作用のいずれであろうとも）とともに閉塞性肺疾患の患者に混合投与することにより、いずれかの一方だけのクラスの薬剤を単独で服用する患者と比較して、肺機能、症状、および生活の質の対策における優れた改善がもたらされることが明らかにされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
今日までの研究は、一方だけの薬理作用の薬剤を用いた組合せ研究に限定されている。しかしながら、両方の薬理作用を１つの分子において組み合わせることは、このことにより、一方だけの薬剤と類似した治療指数を有する増大した気管支拡張剤効力、または優れた治療指数を有する類似した効力がもたらされ得るので、望ましいと考えられる。加えて、両方の薬理作用を１つの分子において組み合わせることは、抗炎症性薬剤との組合せの可能性を可能にし、したがって、１回だけの吸入器からの三重の治療をもたらすと考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、一般式（１）の化合物：
【０００６】
【化２】
2009530364.tif 000004
［式中、
Ａは、
【０００７】
【化３】
2009530364.tif 000005
（式中、＊は、ヒドロキシを有する炭素へのＡの結合点を表す）
から選択され、
Ｂは、
１）＊＊−（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−＊＊＊（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎは０〜９の整数であり、ｎ＋ｍは４〜９の間（４と９を含む）に含まれる）、
２）１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アルキレン、
３）下記式の基：
【０００８】
【化４】
2009530364.tif 000006
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒは２〜７の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔは０〜６の整数であり、ｓ＋ｔは１〜６の間（１と６を含む）に含まれ、ｒ＋ｓ＋ｔは３〜８の間（３と８を含む）に含まれる）、
および
４）下記式の基：
【０００９】
【化５】
2009530364.tif 000007
から選択され、
上記式において、＊＊は隣接ＮＨ基へのＢの結合点を表し、＊＊＊は隣接フェニル基へのＢの結合点を表す］
およびその第四級アンモニウム塩、または適切な場合、それらの薬学的に許容できる塩、および／またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化体
に関する。
【００１０】
式（１）の化合物は、吸入経路を介して投与されたときには特に、優れた効力を示すことによって、β２アドレナリン作動性受容体およびムスカリン様受容体が関与する疾患および／または状態を処置するために特に有用であるβ２アドレナリン作動性受容体アゴニストおよびムスカリン様受容体アンタゴニストである。
【００１１】
式（１）の化合物：
【００１２】
【化６】
2009530364.tif 000008
は、従来の手順を使用して、下記の例示的な方法などによって調製することができ、ただし、ＡおよびＢは、別途言及されない限り、式（１）の化合物について前記で定義される通りである。
【００１３】
式（１）のアミン誘導体は、式（２）のアミン：
【００１４】
【化７】
2009530364.tif 000009
（式中、Ｒａは水素または好適なヒドロキシ保護基、好ましくは、ベンジルを表す）
を、式（３）のブロミド：
【００１５】
【化８】
2009530364.tif 000010
（式中、Ａは、式（１）の化合物について上記で定義される通りである）
と反応させることによって調製することができる。好ましくは、Ａのヒドロキシ基は好適なヒドロキシル保護基により保護される。好ましいヒドロキシル保護基はベンジルである。
【００１６】
典型的な手順において、式（２）のアミンは、場合により、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下、８０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で１２時間〜４８時間、式（３）のブロミドと反応させる。保護基は、その後、酸素保護基を切断するための標準的な方法論、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法論を使用して除くことができる。
【００１７】
式（３）のブロミドは、ＷＯ２００５／０８０３２４、ＵＳ２００５／２２２１２８、ＷＯ２００４／０３２９２１、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＷＯ２００５／０９２８６１の方法に従って調製することができる。
【００１８】
式（２）のアミンは、式（４）の対応する保護されたアミン：
【００１９】
【化９】
2009530364.tif 000011
（式中、ＲｂおよびＲｃは、Ｎ原子とＲｂの間の結合、およびＮ原子とＲｃの間の結合が、窒素保護基を切断するための標準的な方法論、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法論を使用して式（２）の遊離アミンをもたらすように容易に切断することができるような任意の好適な置換基を表す）
から調製することができる。例えば、ＲｂおよびＲｃは、アリル、ベンジル、ｔ−ブチルカルバメートから選択することができ、または一緒になったとき、フタルイミドを形成する。好ましくは、ＲｂおよびＲｃがともにｔｅｒｔブチルカルバメートであり、またはＲｂがＨであり、Ｒｃがｔｅｒｔブチルカルバメートである。
【００２０】
式（４）のアミンは、Ｒａがベンジルであり、Ｂが、（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは０であり、ｍおよびＸ１は、式（１）の化合物について定義される通りである）、または下記式の基：
【００２１】
【化１０】
2009530364.tif 000012
（式中、ｔは０であり、ｒ、ｓおよびＸ２は、式（１）の化合物について定義される通りである）
から選択される場合には、式（５）の化合物：
【００２２】
【化１１】
2009530364.tif 000013
（式中、Ｘ３はＯまたはＳである）
を、式（６）の化合物：
【００２３】
【化１２】
2009530364.tif 000014
（式中、Ｂ１は（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍまたは下記式の基：
【００２４】
【化１３】
2009530364.tif 000015
である）
と反応させることによって調製することができる。
【００２５】
典型的な手順において、式（６）のアルコール化合物は最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下、６０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、式（５）の化合物と反応させる。
【００２６】
代替として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルを、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、２５℃〜６０℃の間に含まれる温度で２時間〜４時間用いることができる（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン）。
【００２７】
式（５）の化合物は、Ｘ３がＯである場合には、式（７）のアルデヒド：
【００２８】
【化１４】
2009530364.tif 000016
から調製することができる。
【００２９】
典型的な手順において、アルデヒド（７）は、溶媒または溶媒混合物（例えば、メタノール、水、アセトニトリル）の存在下、酸（例えば、硫酸）の存在下において、２５℃〜６０℃の間に含まれる温度で６時間〜２４時間、酸化剤（例えば、過酸化水素、メタ−クロロ過安息香酸）により処理する。
【００３０】
式（７）のアルデヒドはＷＯ２００５／０１２２２７の方法に従って調製することができる。
【００３１】
式（５）の化合物は、Ｘ３がＳである場合には、式（１３）のハライド：
【００３２】
【化１５】
2009530364.tif 000017
から調製することができる。
【００３３】
典型的な手順において、前記ハライド（１３）は、好適なパラジウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下においてトリイソプロピルシランチオールと反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜１６時間実施する。生成物のシリルチオエーテルは、その後、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して脱保護する。
【００３４】
式（１３）のアリールブロミドはＷＯ１９９４／１１３３７の方法に従って調製することができる。
【００３５】
式（６）のアルコール化合物は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して市販のアミンから調製することができる。
【００３６】
式（４）のアミンは、Ｂが、
・（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎは３〜９の整数であり、ｎ＋ｍは４〜９の間に含まれる）、
・１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アルキレン、
・下記式の基：
【００３７】
【化１６】
2009530364.tif 000018
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒは２〜７の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔは３〜６の整数であり、ｓ＋ｔは３〜６の間に含まれ、ｒ＋ｓ＋ｔは５〜８の間に含まれる）
から選択される場合には、式（８）のアミン：
【００３８】
【化１７】
2009530364.tif 000019
（式中、Ｂ２は、
・−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ１（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎ１は１〜７の整数であり、ｎ１＋ｍは２〜７の間に含まれる）、
・１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ９アルキレン、
・下記式の基：
【００３９】
【化１８】
2009530364.tif 000020
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒ１は１〜６の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔ１は１〜４の整数であり、ｓ＋ｔ１は１〜４の間に含まれ、ｒ１＋ｓ＋ｔ１は２〜５の間に含まれる）
である）
から調製することができる。
【００４０】
典型的な手順において、式（８）のアミンは、金属触媒（例えば、パラジウム担持炭素、酸化白金）を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン）の存在下、２０℃〜９０℃の間に含まれる温度で１時間〜６時間、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム；ギ酸、水素）とともに使用する水素化のために処理する。
【００４１】
式（８）のアミンは、以前に記載されるような式（７）のアルデヒドを、式（９）のホスホニウム塩：
【００４２】
【化１９】
2009530364.tif 000021
と反応させることによって調製することができる。
【００４３】
典型的な手順において、ホスホニウム塩（９）は、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム、ヘキサメチルジシラジド）により処理され、次いで、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）の存在下、アルデヒド（８）と反応させる。好ましくは、この反応は、５０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜２４時間実施する。
【００４４】
ホスホニウム塩（９）は、トリフェニルホスフィンを、式（１０）のブロミド：
【００４５】
【化２０】
2009530364.tif 000022
と反応させることによって調製することができる。
【００４６】
典型的な手順において、式（１０）のブロミドは、場合により、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）の存在下、トリフェニルホスフィンと反応させる。好ましくは、この反応は、５０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で１日間〜５日間実施する。
【００４７】
式（１０）のブロミドは、好適なアミンまたはアミン等価物を、式（１１）のジブロミド：
【００４８】
【化２１】
2009530364.tif 000023
と反応させることによって形成させることができる。
【００４９】
典型的な手順において、式（１１）のジブロミドは、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）の存在下、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム）とともに好適なアミンまたはアミン等価物（例えば、フタルイミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルバメート）と反応させる。好ましくは、この反応は、２５℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜２４時間実施する。
【００５０】
ジブロミド（１１）は市販されている場合があり、または式（１２）のジアルコール：
【００５１】
【化２２】
2009530364.tif 000024
から、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な方法（例えば、トリフェニルホスフィン／四臭化炭素）を使用して形成させることができる。
【００５２】
式（１２）の化合物は市販されているか、または市販されている物質および標準的な方法を使用して当業者によって容易に調製することができる。
【００５３】
代替として、式（４）のアミンは、Ｂが、
・（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ（式中、Ｘ１はＯまたはＳであり、ｍは０〜９の整数であり、ｎは３〜９の整数であり、ｎ＋ｍは４〜９の間に含まれる）、
・１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アルキレン、
または
・下記式の基：
【００５４】
【化２３】
2009530364.tif 000025
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｒは２〜７の整数であり、ｓは０〜６の整数であり、ｔは３〜６の整数であり、ｓ＋ｔは３〜６の間（３と６を含む）に含まれ、ｒ＋ｓ＋ｔは５〜８の間（５と８を含む）に含まれる）
から選択される場合には、式（１３）のブロミド：
【００５５】
【化２４】
2009530364.tif 000026
を、式（１４）のアルケン：
【００５６】
【化２５】
2009530364.tif 000027
（式中、Ｂ２は、上記で定義される通りである）
と反応させることによって調製することができる。
【００５７】
典型的な手順において、式（１３）のアリールハライドは、好適なパラジウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下において式（１４）のアルケンと反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜１６時間実施する。
【００５８】
式（１３）のアリールブロミドはＷＯ１９９４／１１３３７の方法に従って調製することができる。
【００５９】
式（１４）のアミンは、式（１５）の市販のハライド：
【００６０】
【化２６】
2009530364.tif 000028
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
から調製することができる。典型的な手順において、ハライド（１５）は、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル）の存在下、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、ｎ−ブチルリチウム）とともに好適なアミンまたはアミン等価物（例えば、フタルイミド、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルバメート）と反応させる。好ましくは、この反応は、２５℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜２４時間実施する。
【００６１】
代替として、アミン（１４）が、式（１６）：
【００６２】
【化２７】
2009530364.tif 000029
（式中、Ｘ２はＯまたはＳであり、ｔ２は１〜４の整数である）
であるならば、これは、式（１７）の化合物：
【００６３】
【化２８】
2009530364.tif 000030
を、式（１８）の市販のハライド：
【００６４】
【化２９】
2009530364.tif 000031
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
と反応させることによって形成させることができる。
【００６５】
典型的な手順において、式（１７）の化合物は、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム）の存在下、０℃〜８０℃の間に含まれる温度で１時間〜４８時間、ハライド（１８）により処理する。
【００６６】
式（１７）の化合物は、Ｘ２がＯである場合には、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して市販の３−（２−アミノエチル）フェノールまたは４−（２−アミノエチル）フェノールから調製することができる。
【００６７】
式（１７）の化合物は、Ｘ２がＳである場合には、式（１７ａ）のハライド：
【００６８】
【化３０】
2009530364.tif 000032
（式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである）
から形成させることができる。
【００６９】
典型的な手順において、前記ハライド（１７ａ）は、好適なパラジウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下においてトリイソプロピルシランチオールと反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜１６時間実施する。生成物のシリルチオエーテルは、その後、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して脱保護する。
【００７０】
式（１７ａ）のハライドは、式（１７ｂ）の市販のハライド：
【００７１】
【化３１】
2009530364.tif 000033
から、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して調製することができる。
【００７２】
代替として、アミン（４）が、式（１９）：
【００７３】
【化３２】
2009530364.tif 000034
であるならば、このアミンは、式（１７）の化合物を、式（２０）の化合物：
【００７４】
【化３３】
2009530364.tif 000035
と反応させることによって形成させることができる。
【００７５】
典型的な手順において、式（２０）の化合物は最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下、６０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、式（１７）の化合物と反応させる。
【００７６】
代替として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルを、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、２５℃〜６０℃の間に含まれる温度で２時間〜４時間用いることができる（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン）。
【００７７】
式（２０）の化合物は、式（２１）のアルケン：
【００７８】
【化３４】
2009530364.tif 000036
から、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下における、６０℃〜１００℃の間に含まれる温度で４〜２４時間のホウ素化剤（例えば、ボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン）による反応、その後、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を伴う好適な溶媒または溶媒混合物（例えば、水、メタノール、テトラヒドロフラン）における過酸化水素による酸化によって形成させることができる。
【００７９】
式（２１）のアルケンは、好適なビニル化合物（例えば、ビニルトリブチルスタナン；カリウムビニルテトラフルオロボラート；２，４，６−トリビニルシクロボロキサンピリジン錯体）との反応によってアリールブロミド（１３）から形成させることができる。典型的な手順において、アリールハライド（１３）およびビニル化合物は、好適なパラジウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下において反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜１６時間実施する。
【００８０】
代替として、式（２０）の化合物は、式（３７）のエステル：
【００８１】
【化３５】
2009530364.tif 000037
から、好適な溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）の存在下における、０℃〜１００℃の間を含む温度での４時間〜２４時間の還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム、ホウ水素化リチウム）との反応によって形成させることができる。
【００８２】
式（３７）のエステルは、パラジウム触媒作用のもとでのｔｅｒｔ−ブチルアセテートのアニオンとの反応によって、本明細書において以前に記載されたように式（１３）のアリールブロミドから形成させることができる。典型的な手順において、アリールハライド（１３）およびそのようなエステルアニオンは、好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウムジベンジリデンアセテートまたは式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リチウムヘキサメチルジシラジド）の存在下において反応させる。好ましくは、この反応は、０℃〜１１０℃の間に含まれる温度で４時間〜１６時間実施する。
【００８３】
代替として、式（２）のアミンは、式（２２）の対応するニトリル：
【００８４】
【化３６】
2009530364.tif 000038
（式中、Ｂ２は、上記で定義される通りである）
から調製することができる。
【００８５】
典型的な手順において、式（２２）のニトリルは、金属触媒または触媒の組合せ（例えば、パラジウム担持炭素；酸化白金、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（登録商標））を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン）の存在下、２０℃〜９０℃の間に含まれる温度で１時間〜６時間、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、水素）とともに使用する水素化のために処理する。
【００８６】
式（２２）のニトリルは、アリールブロミド（１３）を、式（２３）のアルケン：
【００８７】
【化３７】
2009530364.tif 000039
と反応させることによって調製することができる。
【００８８】
典型的な手順において、式（１３）のアリールハライドは、好適なパラジウム触媒（例えば、式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下において式（１４）のアルケンと反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間を含む温度で４時間〜１６時間実施する。
【００８９】
式（２３）のアルケンは市販されている場合がある。
【００９０】
代替として、アルケン（２３）が、式（２４）：
【００９１】
【化３８】
2009530364.tif 000040
（式中、Ｘ３はＯまたはＳであり、
Ｂ４はＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは０〜９の整数である）であり、かつ、Ｂ５は（ＣＨ２）ｎ１（式中、ｎ１は１〜７の整数である）であり、ｎ１＋ｍは２〜７の間（２と７を含む）に含まれる）
であるか、または
Ｂ４は、下記式の基：
【００９２】
【化３９】
2009530364.tif 000041
（式中、ｒ１は１〜６の整数であり、ｓは０〜６の整数である）であり、かつ、Ｂ５は基（ＣＨ２）ｔ１（式中、ｔ１は１〜４の整数であり、ｓ＋ｔ１は１〜４の間（１と４を含む）に含まれ、ｒ１＋ｓ＋ｔ１は２〜５の間（２と５を含む）に含まれる）
であるならば、式（２４）の前記化合物は、式（２５）の化合物：
【００９３】
【化４０】
2009530364.tif 000042
を、式（２６）の化合物：
【００９４】
【化４１】
2009530364.tif 000043
と反応させることによって形成させることができる。
【００９５】
典型的な手順において、化合物（２５）または化合物（２６）の一方は最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、水、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）の存在下、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下、場合により、相間移動触媒（例えば、臭化テトラエチルアンモニウム）の存在下、２５℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、他方の化合物（２６）または化合物（２５）と反応させる。
【００９６】
式（２５）の化合物および式（２６）の化合物は市販されているか、または広く知られている手順を使用して容易に調製することができる。
【００９７】
代替として、式（２）のアミンは、式（３２）の対応するニトリル：
【００９８】
【化４２】
2009530364.tif 000044
（式中、Ｂ２は、上記で定義される通りである）
から調製することができる。
【００９９】
典型的な手順において、式（３２）のニトリルは、金属触媒または触媒の組合せ（例えば、パラジウム担持炭素；酸化白金、Ｒａｎｅｙ−Ｎｉｃｋｅｌ（登録商標））を、溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン）の存在下、２０℃〜９０℃の間に含まれる温度で１時間〜６時間、水素源（例えば、ギ酸アンモニウム、ギ酸、水素）とともに使用する水素化のために処理する。
【０１００】
式（３２）のニトリルは、アリールブロミド（１３）を、式（３３）のアルキン：
【０１０１】
【化４３】
2009530364.tif 000045
と反応させることによって調製することができる。
【０１０２】
典型的な手順において、式（１３）のアリールハライドは、好適なパラジウム触媒（例えば、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）または式Ｐｄ（ＯＡｃ）２／｛Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３｝２の酢酸パラジウム／トリ−オルト−トリルホスフィン）の存在下、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、ヘキサン）の存在下、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下において式（３３）のアルキンと反応させる。好ましくは、この反応は、７０℃〜１１０℃の間を含む温度で４時間〜１６時間実施する。
【０１０３】
式（３３）のアルキンは市販されている場合がある。
【０１０４】
代替として、アルキン（３３）が、式（３４）：
【０１０５】
【化４４】
2009530364.tif 000046
（式中、Ｘ３はＯまたはＳであり、
Ｂ４はＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ（式中、ｍは０〜９の整数である）であり、かつ、Ｂ５は（ＣＨ２）ｎ１（式中、ｎ１は１〜７の整数である）であり、ｎ１＋ｍは２〜７の間（２と７を含む）に含まれる）
であるか、または
Ｂ４は、下記式の基：
【０１０６】
【化４５】
2009530364.tif 000047
（式中、ｒ１は１〜６の整数であり、ｓは０〜６の整数である）であり、かつ、Ｂ５は基（ＣＨ２）ｔ１（式中、ｔ１は１〜４の整数であり、ｓ＋ｔ１は１〜４の間（１と４を含む）に含まれ、ｒ１＋ｓ＋ｔ１は２〜５の間（２と５を含む）に含まれる）
であるならば、式（３４）の前記化合物は、式（２５）の化合物：
【０１０７】
【化４６】
2009530364.tif 000048
を、式（３６）の化合物：
【０１０８】
【化４７】
2009530364.tif 000049
と反応させることによって形成させることができる。
【０１０９】
典型的な手順において、化合物（３５）または化合物（３６）の一方は最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、水、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）の存在下、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下、場合により、相間移動触媒（例えば、臭化テトラエチルアンモニウム）の存在下、２５℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、他方の化合物（３６）または化合物（３５）と反応させる。
【０１１０】
式（３５）の化合物および式（３６）の化合物は市販されているか、または広く知られている手順に従って容易に調製される。
【０１１１】
式（１）の化合物は、Ｂが、（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ（式中、ｎは１である）または下記式の基：
【０１１２】
【化４８】
2009530364.tif 000050
（式中、ｔは１である）
から選択される場合には、式（２７）のアミン：
【０１１３】
【化４９】
2009530364.tif 000051
（式中、Ｘ３、Ｂ１およびＲａは、上記で定義される通りである）
を式（３）のブロミドと反応させることによって調製することができる。
【０１１４】
典型的な手順において、式（２７）のアミンは、場合により、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム）の存在下、８０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で１２時間〜４８時間、式（３）のブロミドと反応させる。保護基は、その後、酸素保護基を切断するための標準的な方法論（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法論など）を使用して除くことができる。
【０１１５】
式（２７）のアミンは、式（２８）の対応する保護されたアミン：
【０１１６】
【化５０】
2009530364.tif 000052
（式中、ＲｂおよびＲｃは上記で定義される通りである）
から調製することができる。
【０１１７】
アミン（２８）は、アルコール（２９）：
【０１１８】
【化５１】
2009530364.tif 000053
を、式（３０）の化合物：
【０１１９】
【化５２】
2009530364.tif 000054
と反応させることによって調製することができる。
【０１２０】
典型的な手順において、式（２９）のアルコールは最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、水、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン）の存在下、好適な塩基（例えば、水酸化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム）の存在下、場合により、相間移動触媒（例えば、臭化テトラエチルアンモニウム）の存在下、２５℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、式（３０）の化合物と反応させる。
【０１２１】
式（２９）アルコールは式（７）のアルデヒドから調製することができる。典型的な手順において、アルデヒド（７）は、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、メタノール、トルエン）の存在下、０℃〜４０℃の間を含む温度で１時間〜２４時間、還元剤（例えば、ホウ水素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム）により処理する。
【０１２２】
式（３０）の化合物は、式（３１）の市販のアルコール：
【０１２３】
【化５３】
2009530364.tif 000055
から、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）の教本に見出される方法を使用して調製することができる。
【０１２４】
最後に、アミン（４）が、式（３８）：
【０１２５】
【化５４】
2009530364.tif 000056
であるならば、アミン（４）は、式（３９）の化合物：
【０１２６】
【化５５】
2009530364.tif 000057
を、式（２０）の化合物：
【０１２７】
【化５６】
2009530364.tif 000058
と反応させることによって形成させることができる。
【０１２８】
式（３９）の上記化合物は、ＷＯ９７／３４９０５に記載される方法に従って調製することができる。
【０１２９】
典型的な手順において、式（２０）の化合物は最初に、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル）の存在下、標準的な手順（例えば、トリフェニルホスフィン／ヨウ素；トリフェニルホスフィン／四臭化炭素；チオニルクロリド；メタンスルホニルクロリド／トリエチルアミン）を使用してハライド（例えば、ブロミド、クロリド、ヨージド）またはスルホネート（例えば、メシレート）に変換する。この生成物は、その後、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下、６０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、式（３９）の化合物と反応させる。
【０１３０】
代替として、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕプロトコルを、溶媒または溶媒混合物（例えば、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン）の存在下、２５℃〜６０℃の間に含まれる温度で２時間〜４時間用いることができる（例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィン）。
【０１３１】
式（１）の化合物の第四級アンモニウム塩には、下記式の化合物：
【０１３２】
【化５７】
2009530364.tif 000059
式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェネチルから選択され、Ｘ−は好適な対イオン、例えば、アセテート、メシレート、キシナホエート、タートレート、クロリド、ブロミド、ヨージド、スルフェート、ホスフェート、ニトレート、シトレート、メタンスルホネート、１個〜６個の炭素原子を有するカルボキシレート、２個〜６個の炭素原子を有するジカルボキシレート、マレエート、フマレートおよびベンゾアートである。他の許容できる第四級アンモニウム塩については、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、３３、２０１〜２１７（１９８６）を参照のこと。好ましくは、Ｘは、アセテート、フマレート、メシレート、ブロミド、クロリド、スルフェート、Ｄ−タートレートおよびＬ−タートレート、またはキシナホエートである。前記第四級アンモニウム塩は、式（４）の化合物を、溶媒または溶媒混合物（例えば、ジメチルスルホキシド、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、プロピオニトリル、アセトニトリル、ジクロロメタン）の存在下、場合により、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）の存在下、６０℃〜１２０℃の間に含まれる温度で４時間〜４８時間、アルキル化剤Ｒ１−Ｘ（式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ベンジルまたはフェネチルであり、Ｘは好適な脱離基である）（好ましいＲ１−Ｘ基はヨウ化メチルである）と反応させることによって調製することができる。式（４）の化合物の得られた第四級アンモニウム塩は、その後、式（１）の化合物の前記第四級アンモニウム塩を得るために、上記で開示されるように、脱保護し、式（３）のブロミドと反応させる。
【０１３３】
式（１）の化合物を調製する本明細書上記の方法の工程のいくつについては、反応することが望まれない潜在的な反応性機能を保護すること、および前記保護基を結果として切断することが必要である場合がある。そのような場合、任意の適合し得る保護基を使用することができる。具体的には、保護および脱保護の様々な方法（例えば、Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ａ．Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ、１９８１）によって記載される方法、またはＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ、Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、１９９４）によって記載される方法など）を使用することができる。
【０１３４】
前記の方法において使用される上記反応および新規な出発物質の調製はすべて、それらの実行または調製のための従来的および適切な試薬および反応条件であり、同様にまた、所望の生成物を単離するための様々な手順が、前記文献、ならびにこれに対する実施例および調製を参照して当業者には広く知られている。
【０１３５】
同様に、式（１）の化合物ならびにその調製のための中間体は、様々な広く知られている方法（例えば、結晶化またはクロマトグラフィーなど）に従って精製することができる。
【０１３６】
Ｂの好ましい定義は、本明細書下記において示される通りである。
【０１３７】
１つの実施形態によれば、Ｂが、１つまたは２つのＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１２アルキレンであるとき、（ＣＨ２）８、（ＣＨ２）９および（ＣＨ２）１０が好ましい。
【０１３８】
別の実施形態によれば、Ｂが式＊＊−（ＣＨ２）２−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｎ−＊＊＊であるとき、−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）３、−（ＣＨ２）６−Ｏ−（ＣＨ２）４および−（ＣＨ２）７−Ｏ−が好ましい。
【０１３９】
別の実施形態によれば、Ｂが、下記式の基：
【０１４０】
【化５８】
2009530364.tif 000060
であるとき、下記のものが好ましい：
【０１４１】
【化５９】
2009530364.tif 000061
【０１４２】
好ましくは、酸素がメタ位またはパラ位に存在する。より好ましくは、酸素がパラ位に存在する。
【０１４３】
別の実施形態によれば、Ｂが、下記式の基：
【０１４４】
【化６０】
2009530364.tif 000062
であるとき、その場合、パラ位における酸素が好ましい。
【０１４５】
式（１）の化合物の第四級アンモニウム塩もまた好ましい。好ましい第四級アンモニウム塩は、
【０１４６】
【化６１】
2009530364.tif 000063
（式中、Ｘは、アセテート、フマレート、メシレート、ブロミド、クロリド、スルフェート、Ｄ−タートレートおよびＬ−タートレート、またはキシナホエートである）
である。
【０１４７】
本発明の別の実施形態によれば、下記式の第四級アンモニウム塩：
【０１４８】
【化６２】
2009530364.tif 000064
（式中、Ｘはスクシネートである）
もまた好ましい。
【０１４９】
好ましくは、Ａは、下記式の基：
【０１５０】
【化６３】
2009530364.tif 000065
である。
【０１５１】
より好ましくは、Ａは、下記式の基：
【０１５２】
【化６４】
2009530364.tif 000066
である。
【０１５３】
本発明による特に好ましい化合物は、
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（１０−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝デシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（７−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェノキシ｝ヘプチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
５−［（１Ｒ）−１−｛［ヒドロキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド；
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝ブチル）フェノール；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミドスクシネート塩；および
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、
または適切な場合、それらの薬学的に許容できる塩、および／またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化体
である。
【０１５４】
本発明による最も好ましい化合物は、
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド；
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミドスクシネート塩；および
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；
または適切な場合、それらの薬学的に許容できる塩、および／またはその異性体、互変異性体、溶媒和物もしくは同位体変化体
である。
【０１５５】
式（１）の化合物およびその第四級アンモニウム塩の薬学的に許容できる塩には、その酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【０１５６】
好適な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩の塩が含まれる。
【０１５７】
好適な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の各塩が含まれる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩もまた形成され得る。
【０１５８】
好適な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、ドイツ、２００２）を参照のこと。
【０１５９】
式（１）の化合物およびその第四級アンモニウム塩の薬学的に許容できる塩は３つの方法のうちの１つまたは複数によって調製することができる：
（ｉ）式（１）の化合物を所望の酸または塩基と反応させることによって；
（ｉｉ）所望の酸または塩基を使用して、酸または塩基に不安定な保護基を式（１）の化合物の好適な前駆体から除くことによって、または好適な環状の前駆体、例えば、ラクトンまたはラクタムを開環することによって；または
（ｉｉｉ）式（１）の化合物の１つの塩を、適切な酸もしくは塩との反応により、または好適なイオン交換カラムにより別の塩に変換することによって。
【０１６０】
３つの反応のすべてが、典型的には、溶液において実施される。得られる塩を沈殿させ、ろ過によって集めることができ、または溶媒のエバポレーションによって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されているから、ほとんどイオン化されていないまで変化し得る。
【０１６１】
本発明の化合物は非溶媒和形態および溶媒和形態の両方で存在する場合がある。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、化学量論的量の１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えば、エタノールとを含む分子複合体を表すために本明細書中では使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いられる。
【０１６２】
本発明の範囲には、様々な複合体、例えば、クラスレート、すなわち、上記の溶媒和物とは対照的に、薬物およびホストが化学量論的量または非化学量論的量で存在する薬物−ホスト包接複合体などが含まれる。同様に、化学量論的量または非化学量論的量で存在し得る２つ以上の有機成分および／または無機成分を含有する薬物の複合体も含まれる。得られる複合体はイオン化し得るか、または一部がイオン化し得るか、またはイオン化しない場合がある。そのような複合体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照のこと。
【０１６３】
以降、式（１）の化合物に対する参照のすべてが、その塩、溶媒和物および複合体に対する参照、ならびにその塩の溶媒和物および複合体に対する参照を包含する。
【０１６４】
本発明の化合物には、そのすべての多形体および晶癖体を包含する本明細書中前記で定義されるような式（１）の化合物、本明細書中下記で定義されるようなそのプロドラッグおよび異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を包含する）、ならびに式（１）の同位体標識された化合物が含まれる。
【０１６５】
示されたように、式（１）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」もまた本発明の範囲内である。したがって、自身が薬理学的活性をほとんどまたは全く有しない場合がある式（１）の化合物のある種の誘導体を、体内または体表面に投与されたときには、例えば、加水分解による切断によって、所望の活性を有する式（１）の化合物に変換することができる。そのような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するさらなる情報が、‘Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ’、第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、および‘Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ’、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）に見出され得る。
【０１６６】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（１）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載されるような「プロ成分」として当業者には知られているある種の成分により置換することによって製造することができる。
【０１６７】
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式（１）の化合物がメチル基を含有する場合には、そのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；
（ｉｉ）式（１）の化合物がアルコキシ基を含有する場合には、そのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；
（ｉｉｉ）式（１）の化合物が第三級アミノ基を含有する場合には、その第二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）；
（ｉｖ）式（１）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合には、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）；
（ｖ）式（１）の化合物がフェニル成分を含有する場合には、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）；および
（ｖｉ）式（１）の化合物がアミド基を含有する場合には、そのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→ＣＯＯＨ）
が含まれる。
【０１６８】
前記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基のさらなる例が上記の参考文献に見出され得る。
【０１６９】
そのうえ、式（１）のいくつかの化合物は自身が、式（１）の他の化合物のプロドラッグとして作用する場合がある。
【０１７０】
本発明の範囲内にはまた、式（１）の化合物の代謝産物、すなわち、薬物が投与されたときに体内で形成される化合物が含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、
（ｉ）式（１）の化合物が第二級アミノ基を含有する場合には、その第一級誘導体（−ＮＨＲ１→−ＮＨ２）、および
（ｉｉ）式（１）の化合物がフェニル成分を含有する場合には、そのフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）
が含まれる。
【０１７１】
本発明の範囲内には、異性現象の２つ以上のタイプを示す化合物を含めて、式（１）の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態、ならびにそれらの１つまたは複数の混合物が含まれる。対イオンが光学活性、例えば、ｄ−ラクタートまたはｌ−リシンまたはラセミ、例えば、ｄｌ−タルトラートまたはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩もまた含まれる。
【０１７２】
ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体を、当業者には広く知られている従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化によって分離することができる。
【０１７３】
個々のエナンチオマーを調製／単離するための従来の技術には、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えば、キラルな高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。
【０１７４】
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）は、好適な光学活性化合物、例えば、アルコールと反応させることができ、または式（１）の化合物が酸性成分もしくは塩基成分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物をクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって分離することができ、ジアステレオマーの一方または両方を、当業者には広く知られている手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換することができる。
【０１７５】
本発明のキラルな化合物（およびそのキラルな前駆体）は、体積比で０％〜５０％のイソプロパノール、典型的には２％〜２０％および体積比で０％〜５％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマーが富化された形態で得ることができる。溶出液の濃縮により、富化された混合物が得られる。
【０１７６】
立体異性のコングロメラートを、当業者には知られている従来の技術によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照のこと。
【０１７７】
本発明には、１つまたは複数の原子が、同じ原子番号を有し、しかし、自然界において優勢である原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置換される、式（１）のすべての薬学的に許容できる同位体標識された化合物が含まれる。
【０１７８】
本発明の化合物に含まれるために好適な同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体ならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が含まれる。
【０１７９】
式（１）のある種の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を取り込む化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらの容易な取り込みおよび即座の検出手段の点から見て、この目的のために特に有用である。
【０１８０】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したインビボ半減期または低下した投薬量要求から生じるある種の治療的利点をもたらす場合があり、したがって、いくつかの状況では好ましい場合がある。
【０１８１】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子を放出する同位体による置換は、基質の受容体占有を調べるための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
【０１８２】
式（１）の同位体標識された化合物は一般には、適切な同位体標識された試薬を、以前に用いられた標識されていない試薬の代わりに使用して、当業者には知られている従来の技術によって、または付随する実施例および調製において記載される方法と類似する方法によって調製することができる。
【０１８３】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得る溶媒和物、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
【０１８４】
式（１）の化合物、それらの医薬的に許容できる塩および／または誘導体は、β２受容体のアゴニスト作用およびムスカリン様受容体のアンタゴニスト作用が利益を誘導することができる数多くの障害、具体的には、アレルギー性気道疾患および非アレルギー性気道疾患の治療および予防のために好適である有益な薬学的に活性な化合物である。
【０１８５】
薬学的使用のために意図される本発明の化合物は結晶性製造物または非晶質製造物として投与することができる。それらは、例えば、沈殿化、結晶化、冷凍乾燥、スプレー乾燥または蒸発乾燥などの方法によって固体栓子、粉末または薄膜として得ることができる。マイクロ波乾燥または高周波乾燥をこの目的のために使用することができる。
【０１８６】
薬学的使用のために意図される本発明の化合物は、単独で、または本発明の１つもしくは複数の他の化合物との組合せで、または１つもしくは複数の他の薬物との組合せで（またはこれらの任意の組合せで）投与することができる。一般に、薬学的使用のために意図される本発明の化合物は、１つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤との連携での配合物として投与される。用語「賦形剤」は、本発明の化合物ではない任意の成分を表すために本明細書中では使用される。賦形剤の選択は、具体的な投与様式、溶解性および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに投薬形態物の性質などの要因に大きく依存する。
【０１８７】
本発明の化合物を送達するために好適な医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかである。そのような組成物およびそれらの調製方法が、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’の第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）に見出され得る。
【０１８８】
本発明の化合物は経口投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように飲み込むことを伴う場合があり、または化合物が口から直接に血流に入る口内投与もしくは舌下投与が用いられる場合がある。
【０１８９】
経口投与のために好適な配合物には、固体配合物、例えば、錠剤、粒状物、液体または粉末を含有するカプセル、トローチ剤（液体充填を包含する）、咀嚼錠、マルチ粒状物およびナノ粒状物、ゲル、固体溶液、リポソーム、薄膜、オブュール、スプレー物、ならびに液体配合物が含まれる。
【０１９０】
液体配合物には、懸濁物、溶液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような配合物は、ソフトカプセルまたはハードカプセルにおける充填剤として用いることができ、典型的には、キャリア（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適なオイルなど）と、１つまたは複数の乳化剤および／または懸濁化剤とを含むことができる。液体配合物はまた、固体物の再構成によって、例えば、小袋剤からの調製することができる。
【０１９１】
本発明の化合物はまた、速く溶解し、速く崩壊する投薬形態物、例えば、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ（２００１）によって、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６に記載される投薬形態物において使用することができる。
【０１９２】
錠剤の投薬形態物については、用量に依存して、薬物が投薬形態物の１重量％から８０重量％までを構成する場合があり、より典型的には、投薬形態物の５重量％から５０重量％までを構成する場合がある。
【０１９３】
薬物に加えて、錠剤は一般に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶セルロース、低級アルキル置換されたヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般に、崩壊剤は投薬形態物の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を占める。
【０１９４】
バインダーが、凝集性を錠剤配合物に付与するために一般に使用される。好適なバインダーには、微結晶セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。錠剤はまた、希釈剤を含有することができ、例えば、ラクトース（一水和物、スプレー乾燥された一水和物、および無水物など）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶セルロース、デンプンおよび二塩基性リン酸カルシウム二水和物などを含有することができる。
【０１９５】
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルバート８０などの表面活性剤ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含むことができる。存在するとき、表面活性剤は錠剤の０．２重量％〜５重量％を占めることができ、流動促進剤は錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることができる。
【０１９６】
錠剤はまた、一般には滑剤を含有し、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムと、ラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などを含有する。滑剤は一般には、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１９７】
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、矯味矯臭剤、保存剤および味覚遮蔽剤が含まれる。
【０１９８】
例示的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％のバインダー、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、および約０．２５重量％〜約１０重量％の滑剤を含有する。
【０１９９】
錠剤配合物は、錠剤を形成するために、直接に、またはローラーによって圧縮することができる。錠剤配合物または配合物の構成部分は、代替として、錠剤化の前に、湿式造粒、乾式造粒もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押出しすることができる。最終的な配合物は１つまたは複数の層を含むことができ、被覆または非被覆である場合がある。最終的な配合物はカプセル化することさえできる。
【０２００】
錠剤の配合が、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（第１巻）（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）において議論される。
【０２０１】
ヒト使用または獣医学使用のための消費可能な経口用薄膜は典型的には、迅速な溶解性または粘膜接着性を有することができ、また、典型的には、式（１）の化合物、薄膜形成ポリマー、バインダー、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調節剤および溶媒を含むしなやかな水溶性または水膨潤性の薄い薄膜状の投薬形態物である。この配合物のいくつかの成分が２つ以上の機能を果たす場合がある。
【０２０２】
式（１）の化合物は水溶性または不溶性である場合がある。水溶性化合物が典型的には溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を占める。あまり可溶性でない化合物が組成物のより大きな割合を含む場合があり、典型的には溶質の８８重量％までを占める場合がある。代替として、式（１）の化合物は多粒子ビーズの形態である場合がある。
【０２０３】
薄膜形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質または合成ヒドロコロイドから選択することができ、典型的には０．０１重量％〜９９重量％の範囲で存在し、より典型的には３０重量％〜８０重量％の範囲で存在する。
【０２０４】
他の可能な成分には、酸化防止剤、着色剤、風味剤および風味強化剤、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（オイルを包含する）、皮膚軟化剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに味覚遮蔽剤が含まれる。
【０２０５】
本発明による薄膜は典型的には、剥離可能な支持用の担体または紙に被覆された薄い水性薄膜の蒸発乾燥によって調製される。これは、乾燥用のオーブンもしくはトンネルにおいて、典型的には、組み合わされたコータードライヤーにおいて、または冷凍乾燥もしくは真空処理によって行うことができる。
【０２０６】
経口投与用の固体配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が含まれる。
【０２０７】
本発明の目的のための好適な調節放出配合物が米国特許第６，１０６，８６４号に記載される。他の好適な放出技術、例えば、高エネルギー分散物ならびに浸透圧粒子および被覆粒子の詳細が、Ｖｅｒｍａ他（２００１）によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）１〜１４に見出され得る。制御放出を達成するための咀嚼ガムの使用がＷＯ００／３５２９８に記載される。
【０２０８】
本発明の化合物はまた、血流内に、筋肉内に、または内部器官内に直接に投与することができる。非経口投与のための好適な手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、クモ膜下、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与のための好適なデバイスには、針注射器（マイクロ針注射器を包含する）、針なし注射器および注入技術が含まれる。
【０２０９】
非経口用配合物は典型的には、塩、炭水化物および緩衝化剤（好ましくは、３〜９のｐＨにするための緩衝化剤）などの賦形剤を含有することができる水溶液であり、しかし、いくつかの適用については、非経口用配合物は、より好適には、無菌の非水性溶液として、または無菌のパイロジェン非含有水などの好適なビヒクルと併せて使用されるための乾燥された形態として配合される場合がある。
【０２１０】
例えば、凍結乾燥による無菌条件下での非経口用配合物の調製を、当業者には広く知られている標準的な製薬技術を使用して容易に達成することができる。
【０２１１】
非経口用溶液の調製において使用される式（１）の化合物の溶解性を、溶解性強化剤の取り込みなどの適切な配合技術の使用によって増大させることができる。
【０２１２】
非経口投与用の配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が含まれる。したがって、本発明の化合物は、活性な化合物の調節放出をもたらす埋め込まれたデポー剤として投与するための固体、半固体またはチオキソトロピー液体として配合することができる。そのような配合物の例には、薬物被覆ステントおよびポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）ミクロスフェアが含まれる。
【０２１３】
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に局所投与、すなわち、皮膚投与または経皮投与することができる。この目的のための典型的な配合物には、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、フォーム、薄膜、皮膚パッチ、ウェーハ、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏およびミクロエマルションが含まれる。リポソームもまた使用することができる。典型的なキャリアには、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。浸透強化剤を取り込むことができる。例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、８８（１０）、９５５〜９５８（１９９９年１０月）を参照のこと。
【０２１４】
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオン導入法、フォノフォレシス、ソノフォレシスおよびマイクロニードル注入またはニードルレス注入（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｔ（商標）など）による送達が含まれる。
【０２１５】
局所投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が含まれる。
【０２１６】
本発明の化合物はまた、典型的には（単独で、または例えば、ラクトースとの乾燥配合物での混合物として、または例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）乾燥粉末の形態で乾燥粉末吸入器から、または好適な噴射剤（例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンまたは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなど）の使用を伴って、もしくは、そのような使用を伴うことなく、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かいミストを生じさせるために電気流体力学を使用するアトマイザー）もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー物として、鼻腔内に、または吸入によって投与することができる。鼻腔内使用のために、粉末は生体接着性の薬剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０２１７】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性剤を分散させるか、活性剤を溶解するか、もしくは、活性剤の放出を延ばすための好適な代替剤、溶媒としての噴射剤、および場合によりソルビタントリオレアート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含む本発明の化合物の溶液または懸濁物を含有する。
【０２１８】
乾燥粉末配合物または懸濁配合物における使用の前に、薬物製造物は、吸入による送達のために好適なサイズ、典型的には５ミクロン未満に微粉化される。これは任意の適切な粉砕方法によって達成することができ、例えば、スパイラルジェット粉砕、流動床ジェット粉砕、ナノ粒子を形成するための超臨界加工、高圧均質化またはスプレー乾燥などによって達成することができる。
【０２１９】
吸入器または吹き入れ器において使用されるカプセル（これは、例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから作製される）、ブリスターおよびカートリッジを、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤ならびにｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改善剤の粉末混合物を含有するように配合することができる。ラクトースは無水または一水和物の形態であってもよく、好ましくは後者である。他の好適な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
【０２２０】
細かいミストを生じさせるために電気流体力学を使用するアトマイザーにおいて使用される好適な溶液配合物は、１回の作動あたり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有することができ、作動体積は１μｌから１００μｌまで変化し得る。典型的な配合物は、式（１）の化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代わりの溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２１】
メントールおよびレボメントールなどの好適な香料またはサッカリンまたはサッカリンナトリウムなどの甘味剤を、吸入投与／鼻腔内投与のために意図される本発明のそのような配合物に加えることができる。
【０２２２】
吸入投与／鼻腔内投与のための配合物は、例えば、ＰＧＬＡを使用して、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が含まれる。
【０２２３】
乾燥粉末吸入器およびエアロゾルの場合、投薬量単位が、計量された一定量を送達するバルブによって決定される。本発明による単位量は、典型的には、式（１）の化合物の０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する計量された一定用量または「一吹き」を投与するために整えられる。１日総用量は典型的には、１回の服用量で投与することができるか、またはより通常的には、１日を通してのいくつかの分割された服用量として投与することができる０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲である。
【０２２４】
式（１）の化合物は、吸入による投与のために特に好適である。
【０２２５】
本発明の化合物は、例えば、坐薬、膣坐薬または浣腸剤の形態で、直腸または膣に投与することができる。カカオ脂が従来からの坐薬基剤であり、しかし、様々な代替物を適切に使用することができる。
【０２２６】
直腸／膣投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出およびプログラム化放出が含まれる。
【０２２７】
本発明の化合物はまた、典型的には、等張性のｐＨ調節された無菌の生理的食塩水における微粉化懸濁物または溶液の滴剤の形態で眼または耳に直接に投与することができる。眼投与および耳投与のために好適な他の配合物には、軟膏、生分解性（例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）インプラントおよび非生分解性（例えば、シリコーン）インプラント、ウェーハ、レンズおよび粒状物または小胞システム、例えば、ニオソーム（ｎｉｏｓｏｍｅ）またはリポソームが含まれる。ポリマー、例えば、架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースまたはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に取り込むことができる。そのような配合物はまた、イオン導入法によって送達することができる。
【０２２８】
眼／耳投与のための配合物は、即時放出および／または調節放出であるように配合することができる。調節放出配合物には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的化放出またはプログラム化放出が含まれる。
【０２２９】
本発明の化合物は、上記の投与様式のいずれかにおける使用のためのその溶解性、溶解速度、味覚遮蔽、生物学的利用能および／または安定性を改善するために、シクロデキストリンおよびその好適な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性の高分子実体と組み合わせることができる。
【０２３０】
例えば、薬物−シクロデキストリン複合体は、ほとんどの投薬形態物および投与経路について一般に有用であることが見出される。包接複合体および非包接複合体の両方を使用することができる。薬物との直接的な複合体化に対する代替として、シクロデキストリンは、補助的な添加剤として、すなわち、キャリア、希釈剤または溶解剤として使用することができる。これらの目的のために、最も一般に使用されるのが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンであり、それらの例が、ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８に見出され得る。
【０２３１】
活性な化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を処置するという目的のために投与することが望ましい場合があるので、そのうちの少なくとも１つが本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物が、これらの組成物の同時投与のために好適なキットの形態で都合よく組み合わされ得ることは本発明の範囲内である。
【０２３２】
したがって、本発明のキットは、その少なくとも１つが本発明による式（１）の化合物を含有する２つ以上の別個の医薬組成物と、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパケットなど、前記組成物を個々に保持するための手段とを含む。そのようなキットの一例が、錠剤およびカプセルなどの包装のために使用される見慣れたブリスターパックである。
【０２３３】
本発明のキットは、異なる投薬形態物を、例えば、非経口的に投与するために、または個々の組成物を異なる投薬間隔で投与するために、または個々の組成物を相互に用量設定するために特に好適である。服薬順守を助けるために、キットは典型的には、投与のための説明書を含み、また、キットには、いわゆる記憶補助物が提供される場合がある。
【０２３４】
ヒト患者への投与のために、本発明の化合物の１日総用量は、当然のことではあるが、投与様式に依存して、典型的には０．００１ｍｇ〜５０００ｍｇの範囲にある。例えば、静脈内１日用量は０．００１ｍｇ〜４０ｍｇを必要とし得るだけである。１日総用量を単回用量または分割用量で投与することができ、また、１日総用量は、医師の裁量で、本明細書中に示される典型的な範囲から外れる場合がある。
【０２３５】
これらの投薬量は、約６５ｋｇ〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、体重がこの範囲から外れる対象、例えば、幼児および高齢者についての用量を容易に決定することができる。
【０２３６】
疑念を避けるために、「処置」に対する本明細書中での参照は、治療的処置、待機的処置および予防的処置への参照を包含する。
【０２３７】
本発明の別の実施形態によれば、式（１）の化合物またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物はまた、いくつかの特に所望される治療的最終結果を得るために、これらに限定されないが、（ｉ）気管支収縮、（ｉｉ）炎症、（ｉｉｉ）アレルギー、（ｉｖ）組織破壊、（ｖ）息切れ、咳などの徴候および症状を包含する、病態生理学的に関連した様々な疾患プロセスの処置などを得るために患者に同時投与される１つまたは複数のさらなる治療剤との組合せとして使用することができる。そのような第２およびそれ以上のさらなる治療剤はまた、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物、またはこの分野で知られている１つもしくは複数のβ２アゴニスト、ムスカリン様アンタゴニスト、もしくは、β２アゴニストおよびムスカリン様アンタゴニストとして活性な化合物である場合がある。より典型的には、そのような第２およびそれ以上のさらなる治療剤は治療剤の異なるクラスから選択される。
【０２３８】
本明細書中で使用される場合、用語「同時投与」、用語「同時投与される」および用語「との組合せで」は、式（１）の化合物および１つまたは複数の他の治療剤に関しては、下記のことを意味することが意図され、また、下記のことをまさに示し、下記のことをまさに包含する：
・式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療剤（１つまたは複数）のそのような組合せを、処置を必要としている患者に同時に投与すること（ただし、このときには、そのような成分は、前記成分を実質的に同時に前記患者に放出する単一の投薬形態物に一緒に配合される）、
・式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療剤（１つまたは複数）のそのような組合せを、処置を必要としている患者に実質的に同時に投与すること（ただし、このときには、そのような成分は、前記患者によって実質的に同時に服用される個々の投薬形態物に互いに別個に配合され、その結果、前記成分が実質的に同時に前記患者に放出される）、
・式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療剤（１つまたは複数）のそのような組合せを、処置を必要としている患者に逐次的に投与すること（ただし、このときには、そのような成分は、それぞれの投与の間における有意な時間間隔により前記患者によって連続した時間で服用される個々の投薬形態物に互いに別個に配合され、その結果、前記成分が実質的に異なる時間で前記患者に放出される）、および
・式（１）の化合物（１つまたは複数）および治療剤（１つまたは複数）のそのような組合せを、処置を必要としている患者に逐次的に投与すること（ただし、このときには、そのような成分は、前記成分を制御された様式で放出する単一の投薬形態物に一緒に配合され、その結果、前記成分が、前記患者によって、同じ時間および／または異なる時間で、同時に、連続的に、および／または重なり合って投与される）、
この場合、それぞれの部分を同じ経路または異なる経路のいずれかによって投与することができる。
【０２３９】
式（１）の化合物（１つまたは複数）またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物との組合せで使用することができる他の治療剤の好適な例には、下記が含まれるが、決してこれらに限定されない：
（ａ）５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１アンタゴニストおよびＨ３アンタゴニストを包含するヒスタミン受容体アンタゴニスト、
（ｄ）うっ血除去使用のためのα１−およびα２−アドレナリン作動性受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経様作用薬剤、
（ｅ）ＰＤＥ阻害剤、例えば、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤およびＰＤＥ５阻害剤、
（ｆ）テオフィリン、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）ＣＯＸ阻害剤、非選択性および選択性の両方のＣＯＸ−１阻害剤またはＣＯＸ−２阻害剤（ＮＳＡＩＤ）、
（ｉ）プロスタグランジン受容体アンタゴニストおよびプロスタグランジンシンターゼ阻害剤、
（ｊ）経口グルココルチコステロイドおよび吸入グルココルチコステロイド、
（ｋ）コルチコイド受容体の解離型アゴニスト（ＤＡＧＲ）、
（ｌ）内因性の炎症性実体に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｍ）抗腫瘍壊死因子（抗ＴＮＦ−α）剤、
（ｎ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを包含する接着分子阻害剤、
（ｏ）キニン−Ｂ１受容体アンタゴニストおよびキニン−Ｂ２受容体アンタゴニスト、
（ｐ）ＩｇＥ経路阻害剤およびシクロスポリンを包含する免疫抑制剤、
（ｑ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、
（ｒ）タキキニンＮＫ１受容体アンタゴニスト、タキキニンＮＫ２受容体アンタゴニストおよびタキキニンＮＫ３受容体アンタゴニスト、
（ｓ）エラスターゼ阻害剤などのプロテアーゼ阻害剤、
（ｔ）アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストおよびアデノシンＡ２ｂアンタゴニスト、
（ｕ）ウロキナーゼの阻害剤、
（ｖ）Ｄ２アゴニストなどのドーパミン受容体に作用する化合物、
（ｗ）ＩＫＫ阻害剤などのＮＦκβ経路の調節剤、
（ｘ）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、
（ｙ）粘液溶解剤または鎮咳剤として分類され得る薬剤、
（ｚ）吸入コルチコステロイドに対する応答を高める薬剤、
（ａａ）気道にコロニーを形成し得る微生物に対して効果的な抗菌剤および抗ウイルス剤、
（ｂｂ）ＨＤＡＣ阻害剤、
（ｃｃ）ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、
（ｄｄ）インテグリンアンタゴニスト、
（ｅｅ）ケモカイン、
（ｆｆ）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）遮断剤または上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）阻害剤、
（ｇｇ）Ｐ２Ｙ２アゴニストおよび他のヌクレオチド受容体アゴニスト、
（ｈｈ）トロンボキサンの阻害剤、
（ｉｉ）ナイアシン、および
（ｊｊ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭおよびＥＬＡＭを包含する接着因子。
【０２４０】
本発明によれば、式（１）の化合物と、
・Ｈ３アンタゴニスト、
・ＰＤＥ４阻害剤、
・経口グルココルチコステロイドおよび吸入グルココルチコステロイド、
・コルチコイド受容体の解離型アゴニスト（ＤＡＧＲ）、
・アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、
・ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＰＩ３キナーゼ、ＪＡＫキナーゼ、ｓｙｋキナーゼ、ＥＧＦＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路の調節剤、または
・ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４およびＬＴＥ４のアンタゴニストを包含するロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＲＡ）
との組合せが好ましい。
【０２４１】
本発明によれば、式（１）の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオナート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオナート、シクレソニド、モメタゾンフロアートおよびモメタゾンフロアート一水和物を包含するグルココルチコステロイドとの組合せ、具体的には、低下した全身的副作用を有する吸入グルココルチコステロイドとの組合せがさらに好ましい。
【０２４２】
処置に対する本明細書中での参照のすべてが、治療的処置、待機的処置および予防的処置を包含することを理解しなければならない。
【０２４３】
式（１）の化合物は、β２受容体およびコリン作動性ムスカリン様受容体と相互作用する能力を有しており、それにより、β２受容体およびムスカリン様受容体がすべての哺乳動物の生理学において果たす不可欠な役割のために、下記でさらに記載されるように、広範囲の治療的適用を有する。
【０２４４】
したがって、本発明のさらなる態様は、β２受容体および／またはムスカリン様受容体が関与する疾患、障害および状態の処置において使用される式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物に関する。より詳細には、本発明はまた、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、喘息、具体的には、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ媒介喘息、気管支喘息、特発性喘息、真性喘息、病態生理学的障害によって引き起こされる内因性喘息、環境的要因によって引き起こされる外因性喘息、原因不明または不顕性原因の特発性喘息、非アトピー性喘息、気管支喘息、気腫性喘息、運動誘発喘息、アレルゲン誘発喘息、冷気誘発喘息、職業性喘息、細菌、真菌、原生動物またはウイルスの感染によって引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発喘息、喘息幼児（ｗｈｅｅｚｙ  ｉｎｆａｎｔ）症候群および細気管支炎からなる群から選択される一種である喘息、
・慢性または急性の気管支収縮、慢性気管支炎、小気道閉塞および気腫、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、閉塞性または炎症性の気道疾患、特具体的には、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤ関連またはＣＯＰＤ非関連の肺気腫または呼吸困難、不可逆性の進行性気道閉塞によって特徴づけられるＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療の結果としての気道活動過多の悪化、および肺高血圧に伴う気道疾患からなる群から選択される一種である閉塞性または炎症性の気道疾患、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、気管支炎、具体的には、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキジン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、増殖性気管支炎、ブドウ球菌または連鎖球菌による気管支炎、および小胞性気管支炎からなる群から選択される一種である気管支炎、
・急性肺傷害、
・どのようなタイプ、病因または病理発生であれ、気管支拡張症、具体的には、円柱状気管支拡症、小嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、細気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および小胞状気管支拡張症からなる群から選択される一種である気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害および状態の処置において使用される式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物に関する。
【０２４５】
本発明のさらにさらなる態様はまた、β２アゴニスト活性およびＭ３アンタゴニスト活性を有する薬物を製造するための、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物の使用に関する。具体的には、本発明は、β２受容体およびＭ３受容体を伴う疾患および／または状態、具体的には、上記で列挙された疾患および／または状態を処置するための薬物を製造するための、式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物の使用に関する。
【０２４６】
結果として、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物を、効果的な量の式（１）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、誘導体もしくは組成物により処置するための特に注目すべき方法を提供する。より正確には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において、β２受容体およびＭ３受容体を伴うβ２媒介の疾患および／または状態、具体的には、上記で列挙された疾患および／または状態を処置するための特に注目すべき方法であって、効果的な量の式（１）の化合物、その薬学的に許容できる塩および／または誘導体を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２４７】
下記の実施例は式（１）の化合物の調製を例示する：
【０２４８】
（調製１）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドカルボネート
【０２４９】
【化６５】
2009530364.tif 000067
水素化ナトリウム（オイルにおける６０％分散物の１．３１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルバメート（６．５０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に一度に加えた。反応液を０℃で５分間撹拌し、その後、室温で３０分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、１，９−ジブロモノナン（８．６０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、反応液を室温に加温し、３日間撹拌した。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を注意深く加え、有機層を分離し、水相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）により洗浄し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、透明なオイルを得た。このオイルを、ジエチルエーテル：ヘキサン（１０／９０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た（５．８０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．３０（１０Ｈ，ｍ）、１．５０（２０Ｈ，ｍ）、１．８３（２Ｈ，ｍ）、３．４２（２Ｈ，ｔ）、３．５８（２Ｈ，ｔ）ｐｐｍ。
【０２５０】
（調製２）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−イル］イミドジカルボネート
【０２５１】
【化６６】
2009530364.tif 000068
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９−ブロモノニル）イミドカルボネート（調製１、１．８０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２．００ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０ｍｌ）に溶解し、還流下で４８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を真空下で８ｍｌに減らした。反応液を還流下で１２時間加熱し、反応液を室温に冷却した。溶媒を真空下で除き、中間体のホホニウム塩をガム状物として得た。このガム状物（１．７０ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下においてテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサンにおける２．５Ｍ溶液の０．９０ｍｌ、２．２５ｍｍｏｌ）を滴下により加えて、有機溶液を得て、その後、この溶液を０℃に加温し、４５分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］ベンズアルデヒド（これはＷＯ２００５／０１２２２７に従って調製された。３２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下により加え、反応液を−７８℃で１０分間撹拌した。反応液を室温に加温し、１２時間撹拌し、その後、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０／１０／１．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色のガム状物として得た（１４０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７５５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
（調製３）
１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−アミン
【０２５３】
【化６７】
2009530364.tif 000069
塩酸（ジエチルエーテルにおける２Ｍ溶液の１０．０ｍｌ）を、窒素雰囲気下、ジクロロメタン（５ｍｌ）におけるジ−ｔｅｒｔ−ブチル［１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−イル］イミドジカルボネート（調製２、４５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の室温での撹拌溶液に一度に加えた。反応液を２時間撹拌し、溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、水（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０／１０／１．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（１８０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（調製４）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−｛［１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−イル］アミノ｝−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２５５】
【化６８】
2009530364.tif 000070
１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−アミン（調製３、１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。１８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）において９０℃で１２時間加熱した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／２．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（調製５）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（アリルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０２５７】
【化６９】
2009530364.tif 000071
臭化アリル（２．１０ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）を、室温で、炭酸カリウム（４．４０ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（これはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、６４、１０７４に従って調製された。５．００ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に懸濁した懸濁物に一度に加えた。反応液を１２時間撹拌し、溶媒を真空下で除いた。ジエチルエーテル（５０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、透明なオイルを得た。このオイルを、酢酸エチル：ペンタン（２５／７５、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の固体として得た（３．８０ｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２（９Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、４．５８（３Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ）、５．４０（１Ｈ，ｄｄ）、６．１０（１Ｈ，ｍ）、６．８４（２Ｈ，ｄ）、７．１０（２Ｈ，ｄ）ｐｐｍ。
【０２５８】
（調製６）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート
【０２５９】
【化７０】
2009530364.tif 000072
（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（これはＷＯ１９９４／１１３３７に従って調製された。８００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（アリルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製５、９２４ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４３５ｕｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、アセトニトリル（１０ｍｌ）において９０℃で１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（３０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）に注いだ。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０／１０／１．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（４７５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
（調製７）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０２６１】
【化７１】
2009530364.tif 000073
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（２Ｅ）−３−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝プロプ−２−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート（調製６、４７５ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を加えた。反応液を５０ｐｓｉの水素のもとで４時間、４０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いて、表題化合物をガラス状物として得た（４００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
（調製８）
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］プロピル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０２６３】
【化７２】
2009530364.tif 000074
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製７、４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテルにおける２Ｍ溶液の１０ｍｌ）を０℃で撹拌溶液に加えた。３時間後、溶媒を真空下で除き、酢酸エチル（２０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層をジクロロメタン：メタノール（９０：１０（体積比）、２０ｍｌで２回）により洗浄し、有機層を一緒にし、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／２．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（１３５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（調製９）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２６５】
【化７３】
2009530364.tif 000075
４−｛３−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］プロピル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製８、１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。１４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）において９０℃で２４時間加熱した。酢酸エチル（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）により洗浄し、一緒にした有機層をブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／２．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（１０１ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
（調製１０）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０２６７】
【化７４】
2009530364.tif 000076
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製９、１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（６８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を加えた。撹拌された反応液を９０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のガラス状物として得た（９８ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
（調製１１）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（３Ｅ）−４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート
【０２６９】
【化７５】
2009530364.tif 000077
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（これはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、６４、１０７４に従って調製された。１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、その後、４−ブロモブト−１−エン（０．５１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。５時間後、室温に冷却し、その後、さらなる量の炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブト−１−エン（０．５１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に再び加熱した。１８時間後、室温に冷却し、その後、さらなる量の炭酸カリウム（６９８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブト−１−エン（０．５１ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に再び加熱した。さらに５時間後、室温に冷却し、その後、さらなる量の炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）および４−ブロモブト−１−エン（０．２５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に再び加熱した。一晩撹拌したままにし、その後、室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ペンタン／酢酸エチル（８０／２０、体積比）により溶出するシリカゲルのでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。上記の反応を繰り返して、１．１ｇの中間体を得た。この中間体をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（これはＷＯ９４１１３３７に従って調製された。１．２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（７６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍｌ、４．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンガスの流れにより脱気した。二酢酸パラジウム（２８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に加熱した。５時間後、室温に冷却し、一晩撹拌したままにした。混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で除いた。水を加え、酢酸エチルにより抽出し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９６／４／０．４に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物として得た（１．４５ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（調製１２）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０２７１】
【化７６】
2009530364.tif 000078
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（３Ｅ）−４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート（調製１１、７２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、１８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、次いで、ギ酸アンモニウム（５２９ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５分間加熱し、その後、７５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７／３／０．３から９４／６／０．６に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（４６０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（調製１３）
４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩
【０２７３】
【化７７】
2009530364.tif 000079
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製１２、４５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、塩化水素（ジエチルエーテルにおける２Ｍ、６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、その後、エタノール（１ｍｌ）を加えた。３日後、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色の泡状物として得た（４２０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５０３［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］＋。
【０２７４】
（調製１４）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２７５】
【化７８】
2009530364.tif 000080
４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩（調製１３、４２０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。３７５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２４５ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１２１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に加え、９０℃に３０分間加熱し、室温で４８時間放置し、水を加え、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７／３／０．３から９２／８／０．８に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（２０７ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（調製１５）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０２７７】
【化７９】
2009530364.tif 000081
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製１４、２００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、その後、ギ酸アンモニウム（７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に５分間加熱し、その後、７５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を白色の泡状物として得た（１９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（調製１６）
４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０２７９】
【化８０】
2009530364.tif 000082
４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］ベンズアルデヒド（これはＷＯ２００５０１２２２７に従って調製された。１ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍｌ）に溶解し、硫酸（２Ｍ、６ｍｌ）、次いで、過酸化水素（３０重量％水溶液、２ｍｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。混合物を水およびジエチルエーテルの間で分配し、有機層を分離し、飽和亜硫酸ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（２４／１／０．１から２３／２／０．２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の泡状物として得た（５６０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
（調製１７）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプチル）イミドジカルボネート
【０２８１】
【化８１】
2009530364.tif 000083
４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製１６、１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解されたｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモヘプチル）カルバメート（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９４、１３７、ｐ２５３７〜２５５１に従って調製された；１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃に加熱した。２．５時間後、炭酸セシウム（７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、さらに１０分後、ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモヘプチル）カルバメート（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、炭酸セシウム（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモヘプチル）カルバメート（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間の後、混合物を室温に冷却し、３日間撹拌し、その後、水およびブラインを加え、混合物を酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物として得た（２２０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
（調製１８）
７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプタン−１−アミンビス塩酸塩
【０２８３】
【化８２】
2009530364.tif 000084
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプチル）イミドジカルボネート（調製１７、２２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍｌ）に溶解し、その後、塩化水素（ジエチルエーテルにおける２Ｍ溶液、６ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、エタノール（１ｍｌ）を加え、一晩放置した。溶媒を真空下で除いて、表題化合物を淡褐色の泡状物として得た（１９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５３１［Ｍ（遊離塩基）＋Ｈ］＋。
【０２８４】
（調製１９）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−［（７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２８５】
【化８３】
2009530364.tif 000085
７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプタン−１−アミンビス塩酸塩（調製１８、１９０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。１６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１０６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に加え、９０℃に２４時間加熱し、その後、室温で一晩放置し、水およびブラインを加え、酢酸エチルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９２／８／０．８に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガム状物として得た（１００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８６】
（調製２０）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（７−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェノキシ｝ヘプチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０２８７】
【化８４】
2009530364.tif 000086
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−［（７−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノキシ｝ヘプチル）アミノ］−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製１９、９６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、その後、ギ酸アンモニウム（６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃に１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣を、（微量のメタノールを含有する）ジクロロメタンに溶解し、水により洗浄し（ブラインを、分離を助けるために加えた）、有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を白色の泡状物として得た（６８ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
（調製２１）
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０２８９】
【化８５】
2009530364.tif 000087
２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エタノール（これはＷＯ９８４３９４２に従って調製された。３９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３４４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（２６５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（これはＷＯ２００４／０２０４１５に従って調製された。３１１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を一晩撹拌した。塩化水素（ジエチルエーテルにおける４Ｍ、５ｍｌ）を加え、３日間撹拌したままにし、その後、塩酸（２Ｍ、５ｍｌ）を加え、１時間後、混合物をジエチルエーテルにより洗浄し、２Ｎ水酸化ナトリウムにより塩基性にし、ジエチルエーテルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（２４２／８／０．８から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た（１００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
（調製２２）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０２９１】
【化８６】
2009530364.tif 000088
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（調製２１、９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。８６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４２ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２．５ｍｌ）に加え、２４時間にわたって加熱還流し、その後、室温に冷却し、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（２４２／８／０．８から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（７８ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
（調製２３）
６−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）ヘキサンニトリル
【０２９３】
【化８７】
2009530364.tif 000089
６−ブロモカプロニトリル（１．１９ｍｌ、９．００ｍｍｏｌ）および３−ブテン−１−オール（９４６ｕｌ、１１．０ｍｍｏｌ）を、水（６ｍｌ）およびジクロロメタン（２ｍｌ）における水酸化カリウム（６．１６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）および臭化テトラ−ブチルアンモニウム（４３４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応液を室温で４日間撹拌し、その後、ジエチルエーテルにより洗浄した（５０ｍｌで２回）。一緒にした有機層を水により洗浄し（３０ｍｌで３回）、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た（１．４８ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
（調製２４）
６−｛［（３Ｅ）−４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］オキシ｝ヘキサンニトリル
【０２９５】
【化８８】
2009530364.tif 000090
（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（ＷＯ９４１１３３７、１．２１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、６−（ブト−３−エン−１−イルオキシ）ヘキサンニトリル（調製２３、７０８ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６４ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびトリ（ｏ−トリル）ホスフィン（１４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌された反応液を窒素雰囲気下において９０℃で１２時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（９６０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９６】
（調製２５）
６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキサンニトリル
【０２９７】
【化８９】
2009530364.tif 000091
６−｛［（３Ｅ）−４−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ブト−３−エン−１−イル］オキシ｝ヘキサンニトリル（調製２４、９３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．９０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム担持炭素（１９０ｍｇ）を加えた。反応液を還流下で１時間加熱し、室温に冷却し、反応液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、ろ液の溶媒を真空下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た（７８３ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
（調製２６）
４−｛４−［（６−アミノヘキシル）オキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０２９９】
【化９０】
2009530364.tif 000092
６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキサンニトリル（調製２５、７８３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル（１００ｍｇ）を加えた。反応液を、４０℃で１８時間、６０ｐｓｉ下で水素化し、室温に冷却し、反応液をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、ろ液の溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０／１０／１．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（５０６ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
（調製２７）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０１】
【化９１】
2009530364.tif 000093
４−｛４−［（６−アミノヘキシル）オキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製２６、１５３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。１５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（１０４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（３ｍｌ）において９０℃で２４時間加熱した。反応液を室温に冷却し、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、ブライン（３０ｍｌ）により洗浄し、乾燥した（硫酸マグネシウム）。溶媒を真空下で除き、オイルを、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８５／１５／１．５、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（１３０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ９１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０２】
（調製２８）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０３０３】
【化９２】
2009530364.tif 000094
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製２７、５３０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ギ酸アンモニウム（７００ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を加えた。反応液を還流下で１２時間加熱し、室温に冷却し、さらなるギ酸アンモニウム（６００ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）および１０％水酸化パラジウム担持炭素（６０ｍｇ）を加えた。反応液を還流下で３時間加熱し、室温に冷却し、さらなる１０％水酸化パラジウム担持炭素（６０ｍｇ）を加えた。反応液を還流下で３時間加熱し、室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過した。ろ液の溶媒を真空下で除き、オイルを、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／２．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（４２０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ８２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
（調製２９）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ホルムアミド
【０３０５】
【化９３】
2009530364.tif 000095
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝ホルムアミド（これはＵＳ２００５／２１５５９０に従って調製された。５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩（調製１３、７４５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５５０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（８ｍｌ）に加え、９０℃に加熱し、一晩撹拌したままにした。その後、さらなる４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製１３、５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃でさらに２４時間撹拌した。冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、次いで、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９６：４：０．４から９２：８：０．８に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（４００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
（調製３０）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
【０３０７】
【化９４】
2009530364.tif 000096
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェニル｝ホルムアミド（調製２９、４００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５７０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（６０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）において混合し、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、さらなるギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を加え、加熱を７０℃でさらに１時間続けた。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（５００ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を加え、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色の固体として得た（２８０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０８】
（調製３１）
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３０９】
【化９５】
2009530364.tif 000097
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（これはＷＯ２００５／０９２８６１に従って調製された。５３０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩（調製１３、６５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５５０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（８ｍｌ）に加え、９０℃に加熱し、一晩撹拌したままにした。冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から９４／６／０．６に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（４０６ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
（調製３２）
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３１１】
【化９６】
2009530364.tif 000098
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３１、４０６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５６０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（６０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）において混合し、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、さらなるギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（３０ｍｇ）を加え、加熱を７０℃でさらに１時間続けた。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（５６０ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（６０ｍｇ）を加え、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色の固体として得た（３０５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１２】
（調製３３）
４−｛４−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０３１３】
【化９７】
2009530364.tif 000099
｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（これはＵＳ２００５／２２２１２８に従って調製された。５７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩（調製１３、７４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５４４ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（８ｍｌ）に加え、９０℃に加熱し、一晩撹拌したままにした。冷却後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に、次いで、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００：０：０から９４：６：０．６に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（７２０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１４】
（調製３４）
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール
【０３１５】
【化９８】
2009530364.tif 000100
４−｛４−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製３３、７２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（９６０ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（１１０ｍｇ）をメタノール（８ｍｌ）において混合し、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、さらなるギ酸アンモニウム（３００ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（３０ｍｇ）を加え、加熱を７０℃でさらに１時間続けた。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（９００ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）を加え、窒素下において７０℃で１時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣を酢酸エチル（２５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブライン（１５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を灰白色の泡状物として得た（５５５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１６】
（調製３５）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート
【０３１７】
【化９９】
2009530364.tif 000101
３−（２−アミノエチル）フェノール塩酸塩（３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．０２ｍｌ、４３．２ｍｍｏｌ）を水（１５ｍｌ）および１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．５２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２日間撹拌した。その後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）および塩化水素（２Ｍ水溶液、１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、次いで、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を透明なガム状物として得た（４．４２ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ２６０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３１８】
（調製３６）
２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート
【０３１９】
【化１００】
2009530364.tif 000102
２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エタノール（これはＷＯ１９９８／４３９４２に従って調製された。１．０ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍｌ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。その後、溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．４２ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌した後、混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）により希釈し、水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た（１．５６ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
（調製３７）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０３２１】
【化１０１】
2009530364.tif 000103
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（調製３５、１．７ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５．０ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（調製３６、１．５６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）において撹拌し、６０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（２５０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、水（１００ｍｌで３回）、ブライン（１５０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から９０／１０／１．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（１．３ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２２】
（調製３８）
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０３２３】
【化１０２】
2009530364.tif 000104
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製３７、１．３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジオキサンにおいて４Ｍ）を加えた。混合物を窒素下において室温で３時間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）および水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）に溶解し、水層を分離し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）により抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物をオイルとして得た（８８０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２４】
（調製３９）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド
【０３２５】
【化１０３】
2009530364.tif 000105
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（調製３８、３４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１７５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。２７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（５ｍｌ）に加え、窒素下おいて１００℃で一晩撹拌した。反応液を冷却し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から８５／１５／１．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（２５７ｍｇ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ９９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２６】
（調製４０）
｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール
【０３２７】
【化１０４】
2009530364.tif 000106
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［３−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（調製３８、４７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１２０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（２４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）および｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール（これはＷＯ２００４／０３２９２１に従って調製された。３２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、窒素下、プロピオニトリルにおいて１００℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から８５／１５／１．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を褐色のガラス状物として得た（４５０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
（調製４１）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０３２９】
【化１０５】
2009530364.tif 000107
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（これはＷＯ１９９８／４３９４２に従って調製された。３．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．１ｇ、７．３ｍｍｏｌ）および２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（調製３６、１．５６ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）において撹拌し、１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（８０ｍｌ）および酢酸エチル（８０ｍｌ）を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）、ブライン（４０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から９０／１０／１．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（３．４ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
（調製４２）
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩
【０３３１】
【化１０６】
2009530364.tif 000108
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製４１、３．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジオキサンにおける４Ｍ、２６ｍｌ）により処理した。室温で４時間撹拌した後、溶媒を真空下で除いた。残渣をジクロロメタンからの２回の共沸処理に供して、表題化合物を褐色の固体として得た（３）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３２】
（調製４３）
（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン
【０３３３】
【化１０７】
2009530364.tif 000109
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩（調製４２、６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエトキシ｝（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（これはＵＳ２００５／２２２１２８に従って調製された。５００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１０ｍｌ）に加え、窒素下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（７５ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２５ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（３４６ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  １０１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
（調製４４）
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール
【０３３５】
【化１０８】
2009530364.tif 000110
（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛２−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［３，５−ビス（ベンジルオキシ）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］エチル｝フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（調製４３、３４６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３８０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（４３ｍｇ）を加えた。その後、撹拌された反応液を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。その後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のガラス状物として得た（１７４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
（調製４５）
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝ホルムアミド
【０３３７】
【化１０９】
2009530364.tif 000111
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝ホルムアミド（これはＵＳ２００５／２１５５９０に従って調製された。４４０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩（調製４２、６００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１６０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４８０ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１０ｍｌ）に加え、窒素下において１００℃で２４時間撹拌した。その後、混合物を冷却し、水（７５ｍｌ）および酢酸エチル（７５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（１７４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３８】
（調製４６）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
【０３３９】
【化１１０】
2009530364.tif 000112
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝ホルムアミド（調製４５、１７４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２３０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（２６ｍｇ）を加えた。その後、撹拌された反応液を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。その後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のガラス状物として得た（１８０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
（調製４７）
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３４１】
【化１１１】
2009530364.tif 000113
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩（調製４２、８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（これはＷＯ２００５／０９２８６１に従って調製された。６１５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６３０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）をプロピオニトリル（１５ｍｌ）に加え、窒素下において１００℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水（１００ｍｌ）、次いで、ブライン（５０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（２９７ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４２】
（調製４８）
｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール
【０３４３】
【化１１２】
2009530364.tif 000114
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製４１、８３０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を塩酸（１，４−ジオキサンにおける４Ｍ溶液の８ｍｌ）により処理し、室温で一晩撹拌し、溶媒を真空下で除いた。残渣をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール（Ｓａｌｉ特許、５６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３６８ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃に加熱し、一晩撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加え、水層を分離し、酢酸エチルにより洗浄し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９２．５／７．５／１、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（２８０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４４】
（調製４９）
４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０３４５】
【化１１３】
2009530364.tif 000115
｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール（調製４８、２８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応液を、室温で１８時間、４０ｐｓｉ下で水素化し、室温に冷却し、反応液をＣｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液の溶媒を真空下で除いて、表題化合物をガム状物として得た（２３５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４６】
（調製５０）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオクト−７−エン−１−イルイミドジカルボネート
【０３４７】
【化１１４】
2009530364.tif 000116
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）における水素化ナトリウム（オイルにおける６０％分散物の８４０ｍｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルバメート（４．５６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４０分間撹拌した後、８−ブロモオクト−１−エン（３．５０ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、水、次いで、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジエチルエーテル：ペンタン（１／９９から６／９４に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を透明なオイルとして得た（５．５１ｇ）。
【０３４８】
（調製５１）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｅ）−８−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝オクト−７−エン−１−イル］イミドジカルボネート
【０３４９】
【化１１５】
2009530364.tif 000117
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルオクト−７−エン−１−イルイミドジカルボネート（調製４８、６４９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（これはＷＯ１９９４／１１３３７に従って調製された。５６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィン（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に加え、混合物を９０℃に加熱し、窒素下で一晩撹拌したままにした。混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から９６／４／０．４に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をオイルとして得た（５３０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５０】
（調製５２）
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）イミドジカルボネート
【０３５１】
【化１１６】
2009530364.tif 000118
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（７Ｅ）−８−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝オクト−７−エン−１−イル］イミドジカルボネート（調製５１、５３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、７０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を透明なオイルとして得た（３４０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５２】
（調製５３）
４−（８−アミノオクチル）−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０３５３】
【化１１７】
2009530364.tif 000119
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）イミドジカルボネート（調製５２、３４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテルにおける２Ｍ溶液の５．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の混合物に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を黄色のオイルとして得た（１７０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５４】
（調製５４）
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］エチル｝フェニル］メタンスルホンアミド
【０３５５】
【化１１８】
2009530364.tif 000120
４−（８−アミノオクチル）−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製５３、１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。１９１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍｌ）において９０℃で一晩加熱した。酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色のオイルとして得た（９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５６】
（調製５５）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３５７】
【化１１９】
2009530364.tif 000121
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］エチル｝フェニル］メタンスルホンアミド（調製５４、９０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）において混合し、７０℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を集め、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９１／９／０．９に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得て、表題化合物をガラス状物として得た（８２ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
（調製５６）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート
【０３５９】
【化１２０】
2009530364.tif 000122
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバメート（これはＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９、６４、１０７４に従って調製された。１．０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（８ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分後、５−ブロモペント−１−エン（０．９９ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で一晩撹拌した。
【０３６０】
室温に冷却した後、水を加え、ジエチルエーテルにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を白色の固体として得た（１．２ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０３６１】
（調製５７）
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（４Ｅ）−５−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート
【０３６２】
【化１２１】
2009530364.tif 000123
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）フェニル］エチル｝カルバメート（調製５６、１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、（３Ｒ）−３−［２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモフェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミン（これはＷＯ９４１１３３７に従って調製された。１．９ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２ｍｌ）において混合し、アルゴンにより脱気し、９０℃に５時間加熱した。反応液を室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌでろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣を水および酢酸エチルに溶解し、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の泡状物として得た（２．５ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
（調製５８）
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）カルバメート
【０３６４】
【化１２２】
2009530364.tif 000124
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−｛［（４Ｅ）−５−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝ペント−４−エン−１−イル］オキシ｝フェニル）エチル］カルバメート（調製５７、２．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解し、水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、６００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（２．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を冷却し、ａｒｂｏｃｅｌでろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（１．６６ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６５】
（調製５９）
４−｛５−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ペンチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩
【０３６６】
【化１２３】
2009530364.tif 000125
ｔｅｒｔ−ブチル（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）カルバメート（調製５８、１．６６ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）に溶解し、塩酸（ジエチルエーテルにおける２Ｍ溶液の１２ｍｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をジクロロメタンに溶解し、溶媒を真空下で再び除いて、表題化合物を黄色の泡状物として得た（１．６ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
（調製６０）
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝フェニル］メタンスルホンアミド
【０３６８】
【化１２４】
2009530364.tif 000126
４−｛５−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ペンチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールビス塩酸塩（調製５９、４００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により塩基性にし、その後、ジクロロメタンにより抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣をジメチルスルホキシド（０．３ｍｌ）に溶解し、Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（これはＷＯ２００５／０８０３２４に従って調製された。４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、密封された反応器において８０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、ジクロロメタンにより抽出し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（３７０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６９】
（調製６１）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３７０】
【化１２５】
2009530364.tif 000127
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝フェニル］メタンスルホンアミド（調製６０、３５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（２５０ｍｇ）を加え、９０℃に１時間加熱した。その後、反応混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌでろ過し、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を無色のオイルとして得た（２５０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
（調製６２）
４−｛４−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール
【０３７２】
【化１２６】
2009530364.tif 000128
４−｛４−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノールｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝カルバメートビス塩酸塩（調製１３、１．３０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンの混合物に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール（これはＷＯ２００４／０３２９２１に従って調製された。１．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５７０ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を加え、８５℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、溶媒を真空下で除き、残渣をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解し、水（２０ｍｌで２回）、次いで、ブライン（２０ｍｌ）により洗浄し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／１から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（３８８ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
（調製６３）
４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【０３７４】
【化１２７】
2009530364.tif 000129
４−｛４−［４−（２−｛［（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］アミノ｝エチル）フェノキシ］ブチル｝−２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェノール（調製６２、３８８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２８０ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（５８ｍｇ）を加えた。撹拌された反応液を８５℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、さらなるギ酸アンモニウム（１４０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を加え、混合物を８５℃で３時間撹拌した。その後、反応混合物を冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、ろ液を集め、溶媒を真空下で除いて、表題化合物をガラス状物として得た（３１１ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
（調製６４）
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］−１，１−ジメチルエチル｝カルバメート
【０３７６】
【化１２８】
2009530364.tif 000130
ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，１−ジメチルエチル］カルバメート（これはＷＯ１９９７／３４９０５に従って調製された。１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（６７０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エチルメタンスルホネート（調製３６、２．４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１８ｍｌ）において混合し、１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、その後、水層を分離し、さらなる酢酸エチルにより抽出した（１００ｍｌで２回）。その後、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／１、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、適切な分画物を単離し、溶媒を真空下で除いた。残渣を最少量の酢酸エチルに溶解し、ペンタン（１００ｍｌ）を加えた。その後、有機層をＮａＯＨ水溶液により洗浄し（１Ｎ、１５０ｍｌで２回）、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いて、表題化合物をオイルとして得た（１．７２ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７７】
（調製６５）
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩
【０３７８】
【化１２９】
2009530364.tif 000131
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝カルバメート（調製６４、１．７２ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を塩酸（ジオキサンにおける４Ｍ、１５ｍｌ）により処理した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空下で除いて、表題化合物を無色の泡状物として得た（１．６０ｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
（調製６６）
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３８０】
【化１３０】
2009530364.tif 000132
（３Ｒ）−３−［５−｛２−［４−（２−アミノ−２−メチルプロピル）フェノキシ］エチル｝−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−ＮＮ−ジイソプロピル−３−フェニルプロパン−１−アミンビス塩酸塩（調製６５、５５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（これはＷＯ２００５／０９２８６１に従って調製された。４０５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２４４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍｌ）に加え、窒素下において９０℃で２０時間撹拌した。混合物を冷却し、溶媒を真空下で除いた。その後、残渣を水（４０ｍｌ）およびジクロロメタン（４０ｍｌ）の間で分配し、層を分離し、水層をさらなるジクロロメタン（４０ｍｌ）により抽出した。一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５から８０／２０／２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（１００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ９９９［Ｍ−Ｈ］−。
【０３８１】
（調製６７）
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３８２】
【化１３１】
2009530364.tif 000133
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製６６、３７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２３４ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）において混合し、窒素雰囲気下で８５℃に一晩加熱した。その後、反応混合物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）でろ過し、ろ液の溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７．５／２．５／０．２５から９５／５／０．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（１６０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
（実施例１）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（１０−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝デシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３８４】
【化１３２】
2009530364.tif 000134
水酸化パラジウム（１０％担持炭素、２０ｍｇ）を、室温で、メタノール（１０ｍｌ）におけるギ酸アンモニウム（３４４ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−｛［１０−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝デク−９−エン−１−イル］アミノ｝−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製４、９０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応液を還流下で１時間加熱し、室温に冷却し、Ａｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過した。ろ液を集め、溶媒を真空下で除いて、Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（１０−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝デシル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミドを残留ギ酸アンモニウムとの混合物として得た。ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ８１１［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（８８ｕｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応液を１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／２．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（３５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
（実施例２）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８６】
【化１３３】
2009530364.tif 000135
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（３−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝プロポキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド（調製１０、９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（９５ｕｌ、０．５８ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応液を２４時間撹拌し、溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いて、灰白色の固体を得た。この固体をメタノール（１ｍｌ）に溶解し、過剰のジイソプロピルエーテルにより沈殿させ、固体をろ過によって集めて、表題化合物を白色の固体として得た（１６ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
（実施例３）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０３８８】
【化１３４】
2009530364.tif 000136
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド（調製１５、１９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリヒドロフルオリド（０．２ｍｌ、１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。２９時間後、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）および８８０アンモニア（５ｍｌ）の混合物を加え、１５分後、ブラインを加え、有機層を分離し、乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、溶媒を真空下で除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から９２／８／０．８に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の泡状物として得た（９０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８９】
（実施例４）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（７−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェノキシ｝ヘプチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３９０】
【化１３５】
2009530364.tif 000137
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（７−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェノキシ｝ヘプチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（調製２０、６８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリヒドロフルオリド（７１μｌ、０．４３ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。１８時間後、メタノール（４ｍｌ）および８８０アンモニア（８ｍｌ）の混合物を加え、１５分後、溶媒を真空下で除いた。残渣をジクロロメタンに溶解し、溶媒を真空下で再び除き、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７／３／０．３から８８／１２／１．２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
（実施例５）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０３９２】
【化１３６】
2009530364.tif 000138
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製２２、７８ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（２００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を加え、還流するまで加熱し、その後、水酸化パラジウム（２０重量％担持炭素、５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、３０分後、反応液を室温に冷却し、混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（商標）でろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミントリヒドロフルオリド（５９μｌ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、１滴のメタノールを加えた後、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣を１：１のメタノール／８８０アンモニアに溶解し、溶媒を真空下で除いた。この操作を４回繰り返した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（２３０／２０／２から９０／１０／１に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（２８ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９３】
（実施例６）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０３９４】
【化１３７】
2009530364.tif 000139
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［６−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）ヘキシル］アミノ｝エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド（調製２８、４２０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（４１５ｕｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌し、溶媒を真空下で除き、残渣をメタノール（１ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を真空下で除き、残渣をメタノール（１ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を真空下で除いた。得られたオイルを、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８９／１１／１．１、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（２６ｍｇ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ  ７１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
（実施例７）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
【０３９６】
【化１３８】
2009530364.tif 000140
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（調製３０、２８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２９ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および８８０アンモニア（６ｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、次いで、ブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から８８／１２／１．２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰白色の固体として得た（７４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９７】
（実施例８）
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０３９８】
【化１３９】
2009530364.tif 000141
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製３２、３０５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．３０ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および８８０アンモニア（６ｍｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、次いで、ブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から８８／１２／１．２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（９９ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
（実施例９）
５−［（１Ｒ）−１−｛［ヒドロキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール
【０４００】
【化１４０】
2009530364.tif 000142
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール（調製３４、５５５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．５９ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。その後、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）および８８０アンモニア（６ｍｌ）を加え、混合物を２０分間撹拌し、その後、有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、次いで、ブライン（１０ｍｌ）により洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から８８／１２／１．２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（５４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０１】
（実施例１０）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド
【０４０２】
【化１４１】
2009530364.tif 000143
Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタンスルホンアミド（調製３９、２５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３２５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（３６ｍｇ）を加えた。撹拌された反応液を９０℃で加熱し、２時間後、さらなるギ酸アンモニウム（３２５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（３６ｍｇ）を加え、混合物を９０℃でさらに２時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除き、その後、エタノール（２０ｍｌ）、ギ酸アンモニウム（３２５ｍｇ、５．１５ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（３６ｍｇ）を加え、混合物を９０℃にさらに２時間加熱した。冷却後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２５ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。これを繰り返し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から８０／２０／２．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジイソプロピルエーテルにおける粉砕の後、表題化合物を白色の固体として得た（５２ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
（実施例１１）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛３−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール
【０４０４】
【化１４２】
2009530364.tif 000144
｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［３−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］フェニル｝メタノール（調製４０、４５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（６１０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（６８ｍｇ）をエタノールにおいて９０℃で３０分間撹拌した。さらなるギ酸アンモニウム（６１０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（７０ｍｇ）を加え、混合物を９０℃でさらに３０分間撹拌した。混合物を室温に冷却し、一晩撹拌し、その後、さらなるギ酸アンモニウム（６１０ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（７０ｍｇ）を加え、その後、９０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。メタノール（１０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．４７ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除き、残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。これを繰り返し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９９／１／０．１から８０／２０／２．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ジイソプロピルエーテルとともに粉砕した後、表題化合物を白色の固体として得た（９５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
（実施例１２）
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］ベンゼン−１，３−ジオール
【０４０６】
【化１４３】
2009530364.tif 000145
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゼン−１，３−ジオール（調製４４、１７４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．２３ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。これを繰り返した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５から８０／２０／２．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を泡状物として得た（８３ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
（実施例１３）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド
【０４０８】
【化１４４】
2009530364.tif 000146
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−ヒドロキシフェニル｝ホルムアミド（調製４６、１８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．１８ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。これを繰り返した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から８０／２０／２．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガム状物として得た（６９ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０９】
（実施例１４）
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４１０】
【化１４５】
2009530364.tif 000147
８−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛４−（ベンジルオキシ）−３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］フェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル］キノリン−２（１Ｈ）−オン（調製４７、２９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（３８０ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）および２０％水酸化パラジウム担持炭素（４３ｍｇ）を加えた。その後、撹拌された反応液を９０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をろ過し、溶媒を真空下で除いた。その後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、その後、乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。その後、残渣をメタノール（１０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（０．３０ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩撹拌し、その後、溶媒を真空下で除いた。残渣をメタノール（２０ｍｌ）および８８０アンモニア（２ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。これを繰り返し、残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９８／２／０．２から８０／２０／２．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の泡状物として得た（１３７ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
（実施例１５）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（２−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝エチル）フェノール
【０４１２】
【化１４６】
2009530364.tif 000148
４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製４９、２３５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．９ｍｌ）および水（１．４ｍｌ）に溶解し、フッ化アンモニウム（１１２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱し、一晩撹拌し、室温に冷却し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。水層を分離し、酢酸エチルにより抽出し、一緒にした有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（８０／２０／１．０、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（５５ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
（実施例１６）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０４１４】
【化１４７】
2009530364.tif 000149
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（８−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝オクチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（調製５５、７４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（９０μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。反応液を１２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除き、残渣をメタノール（１０ｍｌ）および８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９７／３／０．３から８５／１５／１．５に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（３４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
（実施例１７）
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化１４８】
2009530364.tif 000150
Ｎ−（５−｛（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−［（２−｛４−［（５−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ペンチル）オキシ］フェニル｝エチル）アミノ］エチル｝−２−ヒドロキシフェニル）メタンスルホンアミド（調製６１、２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）およびメタノール（０．５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミントリヒドロフルオリド（１．０ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を３日間撹拌し、溶媒を真空下で除いた。残渣を８８０アンモニア（１ｍｌ）に溶解し、溶媒を減圧下で除き、これを３回繰り返した。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９５／５／０．５、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の泡状物として得た（１００ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１７】
（実施例１８）
２−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−（４−｛４−［２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］フェノキシ｝ブトキシ）フェノール
【０４１８】
【化１４９】
2009530364.tif 000151
４−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（４−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝ブトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（調製６３、３１１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）に溶解し、フッ化アンモニウム（１３２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除いた。残渣を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（１００／０／０から９０／１０／１．０に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（８４ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
（実施例１９）
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミドスクシネート塩
【０４２０】
【化１５０】
2009530364.tif 000152
Ｎ−｛５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］エチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−ヒドロキシフェニル｝メタンスルホンアミド（実施例５、２０００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍｌ）に溶解し、水（２ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）におけるコハク酸（３３６ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で撹拌溶液に一度に加えた。さらなる水を、塩が、以前に単離された塩の小さい結晶が接種されたガム状物として現れるまで加えた。混合物を一晩放置し、結晶化を助けるために時々撹拌した。５日後、固体をろ過し、真空下で乾燥して、表題化合物を白色の結晶性固体として得た（２３３６ｍｇ、ｍ．ｐ．１４８〜１５０℃）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２１】
（実施例２０）
５−［（１Ｒ）−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
【０４２２】
【化１５１】
2009530364.tif 000153
５−［（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（｛２−［４−（２−｛３−［（１Ｒ）−３−（ジイソプロピルアミノ）−１−フェニルプロピル］−４−ヒドロキシフェニル｝エトキシ）フェニル］−１１−ジメチルエチル｝アミノ）エチル］−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（調製６７、１６０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）に溶解し、フッ化アンモニウム（７４０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を４０℃に加熱し、窒素雰囲気下で２１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除いた。残渣をトルエンからの共沸処理に供し、次いで、ジクロロメタンからの共沸処理に供して、白色の固体を得た。この固体を、ジクロロメタン：メタノール：８８０アンモニア（９０／１０／１から８０／２０／２に、体積比）により溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物をガラス状物として得た（１９ｍｇ）。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ  ７０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
ｈＭ３受容体を発現するＣＨＯ細胞における全細胞β−ラクタマーゼレポーターアッセイを使用するアンタゴニスト活性の機能的評価
細胞培養
ヒトのムスカリン様Ｍ３受容体を組換え発現するＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞をＮＦＡＴ＿β−Ｌａｃ＿Ｚｅｏプラスミドによりトランスフェクションした。細胞を、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、３２４３０−０２７）が補充され、１０％のＦＣＳ（ウシ胎児血清；Ｓｉｇｍａ、Ｆ−７５２４）、１ｎＭのピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ、Ｓ−８６３６）、ＮＥＡＡ（非必須アミノ酸；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１１１４０−０３５）および２００μｇ／ｍｌのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｒ２５０−０１）を含有する、Ｇｌｕｔａｍａｘ−１を伴うＤＭＥＭにおいて成長させた。
【０４２４】
ｈＭ３β−Ｌａｃアッセイプロトコル
細胞を、細胞が８０％〜９０％のコンフルエンシーに達したとき、酵素非含有の細胞解離溶液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１３１５１−０１４）を使用してアッセイのために集め、細胞解離溶液を、５％のＣＯ２を含有する雰囲気で、３７℃で５分間、細胞とインキュベーションした。剥離細胞を加温された成長培地に集め、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ＰＢＳ（リン酸緩衝溶液；Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１４１９０−０９４）で洗浄し、ちょうど記載されたように再び遠心分離した。細胞を成長培地（組成は上記の通りである）に２×１０５細胞／ｍｌで再懸濁した。この細胞懸濁物の２０μｌを３８４ウエルの黒色透明底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ  Ｏｎｅ、７８１０９１−ＰＦ１）の各ウエルに加えた。使用されたアッセイ緩衝液は、０．０５％のＰｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ、９００３−１１−６）および２．５％のＤＭＳＯが補充されたＰＢＳであった。ムスカリン様Ｍ３受容体のシグナル伝達を、細胞と３７℃／５％ＣＯ２で４時間インキュベーションされた８０ｎＭのカルバミルコリン（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｎ２４０−９）を使用して刺激し、Ｔｅｃａｎ  ＳｐｅｃｔｒａＦｌｕｏｒ＋プレートリーダー（λ、励起：４０５ｎｍ、放射：４５０ｎｍおよび５０３ｎｍ）を使用してインキュベーション期間終了時にモニターした。試験化合物を４時間のインキュベーション期間の開始時にアッセイに加え、化合物の活性が、カルバミルコリンにより誘導されるシグナルの濃度依存的阻害として測定された。阻害曲線をプロットし、ＩＣ５０値を、４パラメーターのシグモイド近似を使用して求め、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正を使用してＫｉ値に変換し、また、アッセイにおけるカルバミルコリンについてのＫＤ値に変換した。
【０４２５】
ｈＢ２受容体を発現するＣＨＯ細胞における全細胞ルシフェラーゼレポーターアッセイを使用するアゴニスト能およびアゴニスト効力の機能的評価
細胞培養
ヒトのアドレナリン作動性Ｂ２受容体を組換え発現し、ルシフェラーゼ酵素レポーター遺伝子によりトランスフェクションされたＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｓｉｇｍａ、Ｆ０３９２１）、１０μｇ／ｍｌのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｎ２７７６９８）、０．５ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｇ４１８（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７０３４）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ６４２１）から構成される成長培地において維持した。細胞は、無菌条件下、５％のＣＯ２を含有する雰囲気で、３７℃で保たれた。
【０４２６】
ｈＢ２ルシフェラーゼアッセイプロトコル
細胞を、細胞が８０％〜９０％のコンフルエンシーに達したとき、酵素非含有の細胞解離溶液（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、１３１５１−０１４）を使用してアッセイのために集め、細胞解離溶液を、５％のＣＯ２を含有する雰囲気で、３７℃で５分間、細胞とインキュベーションした。剥離細胞を加温された成長培地（上記で記載された組成）で集め、１×１０６細胞／ｍｌの生細胞濃度を与えるように、アッセイ培地（１％のウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｓｉｇｍａ、Ｆ０３９２１）、１０μｇ／ｍｌのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｎ２７７６９８）、０．５ｍｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ  Ｇ４１８（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７０３４）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１３）を含有するＦ１２：ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ、Ｄ６４２１））に再懸濁した。この懸濁物の１０μｌを、組織培養処理された低容量の３８４ウエルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ、７８８０７３）の各ウエルに加え、プレートを、５％のＣＯ２を含有する雰囲気で、３７℃で２時間インキュベーションした。試験化合物の濃度範囲が、０．０５％のｐｌｕｒｏｎｉｃ−Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ、Ｐ２４４３）および２．５％のＤＭＳＯを含有するリン酸緩衝溶液において調製された。各試験濃度の２μｌが適切な３８４プレートウエルに加えられ、インキュベーターにさらに４時間戻された。インキュベーション期間が終了したとき、４μｌのＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ試薬（Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｅ２５２０））を各ウエルに加え、プレートを、６６０ｎｍのフィルターを使用してＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ  Ｐｌａｔｅリーダー（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で直ちに読み取った。濃度影響曲線をプロットし、ＥＣ５０値を、自社製のデータ分析プログラムを使用する４パラメーターのシグモイド近似を使用して求めた。イソプレナリンを参照標準物としてすべてのアッセイで使用した。
【０４２７】
実施例１〜実施例２０を、本明細書上記で開示されたアッセイに従って試験し、下記の結果が得られた：
【０４２８】
【表１】
2009530364.tif 000154
【国際調査報告】
2009530364.tif 000170
2009530364.tif 000171
2009530364.tif 000172