(57)【要約】  本発明は、３,５−置換ピペリジン化合物(これらの化合物は温血動物の診断および治療処置のため、特に、レニン活性に依存する疾病(＝障害)の処置のためのものである)；レニン活性に依存する疾病のための医薬製剤の製造を目的とするこの種の化合物の使用；レニン活性に依存する疾病の処置におけるこの種の化合物使用；３,５−置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤；ならびに／または３,５−置換ピペリジン化合物を投与することを含む処置方法；３,５−置換ピペリジン化合物の製造方法、および新規な中間体とその合成のための部分工程に関する。好ましい化合物(塩として存在してもよい)は、式Ｉ(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義された通りである)を有する。【化１】2009500436.tif 000233
2009500436.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2009500436.tif 000218
[式中、
Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ３は、水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルであって、
Ｒ４は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであるか；
あるいはＲ３とＲ４は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい３〜７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；そして
Ｔはメチレンまたはカルボニルである]
の化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであって、
Ｒ４が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい３〜７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；そして
Ｔがカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である、請求項１に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項３】
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであって、
Ｒ４が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルであるか；
あるいは、Ｒ３とＲ４は一緒になって、置換されていなくても置換されていてもよい３〜７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく；そして
Ｔがカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である、
請求項１または２に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項４】
一般表現が下記の意味：
「Ｃ１−Ｃ７−」は、最大７個まで(７を含む)、特に最大４個まで(４を含む)の炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝型(１回以上)または直鎖型であり、末端炭素または非末端炭素を介して結合している；
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである；
非置換もしくは置換アルキルは、直鎖型または１回、もしくは適当であれば１回を超える分枝型であるＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、非置換か、または下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリニル、キノリニルまたはインドリル｛各々、非置換か、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載される通り、例えば、ヒドロキシ、ハロ(クロロなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、シアノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)から独立に選択される１〜３個の置換基(substitutents)で置換されている｝から；下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル(各々、非置換か、または非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載される通り、特に４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)から；下記の通りの非置換もしくは置換アリール、特に、下記の通りの非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、インデニルまたはインダニルから；また、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ(alkthio)(トリフルオロメチルチオなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、��ェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ’−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノもしくは−アミノカルボニルオキシおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ’−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルアミノから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている；
ここで、前段に記載されている置換アルキルの置換基として、または置換基の一部として記載されているフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピリジルまたはインドリニルはいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、(次の−オキシ置換基は環窒素に結合していないのが好ましい)ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ(環窒素に結合していないのが好ましい)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の１以上で置換されており；極めて特に好ましい非置換もしくは置換アルキルは、フェニルメチル、２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル、２,２−ジフェニルエチル、２,２−ジフェニル−ｎ−ブチル、２,３−ジフェニル−ｎ−プロピル、ナフチルメチル、２−フェニル−２−ピリジルエチル、インドリルメチル、２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−２,２−ジフェニル−エチル、４−メチル−２−フェニル−ｎ−ペンチルまたは５−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−２−ジフェニルメチルペンチルであり、ここで、置換アルキルの置換基として記載されているフェニル、ナフチル、ピリジルまたはインドリルはいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ−アルカノイル、フェニル、ハロ、特に、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ��Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている；
非置換もしくは置換アルケニルは、Ｃ２−Ｃ２０−アルケニル、より好ましくは、１つ、または可能であれば１を超える二重結合を有するＣ２−Ｃ７−アルケニルであり、直鎖型または分枝型であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている；
非置換もしくは置換アルキニルは、Ｃ２−Ｃ２０−アルキニル、より好ましくは、１つ、または可能であれば１を超える三重結合を有するＣ２−Ｃ７−アルキニルであり、直鎖型または分枝型であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている；
非置換もしくは置換アリールは、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリール、特に、フェニル、インデニル、インダニルまたはナフチルであり、非置換か、または好ましくは下記：
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ｛式中、Ｃ０−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、非置換であっても、あるいは例えば置換アルキルに関して定義されたような１以上の部分、特に、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、ｒおよびｓは各々他とは独立に０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在する場合には他とは独立に、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ(ここで、Ｖは水素または上記で定義されたような非置換もしくは置換アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルである)か、あるいはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである｝の置換基；ここで、該置換基(substitutent)−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど)、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(アミノメチルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７ア���コキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(トリフルオロメチルチオなど)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである；
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル(特に、ヘテロシクリルに関して下記で定義される通りであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびテトラヒドロフラニルから選択される)、[フェニル−もしくはナフチル−もしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルもしくはヘテロシクリルもしくはトリハロ(特に、トリフルオロ)メトキシ]−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、フェニルまたはナフチルは好ましくは非置換か、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されており、ヘテロシクリルは下記で定義される通りであり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル)−オキシ、ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルもしくはフェニルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−カルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルもしくはフェニルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(非置換か、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の２つの隣接する環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルなど；
ここで、置換アリールの置換基として、または置換基の一部として記載されている(上の二段落の「式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈの置換基」から始まり「アミノスルホニル」で終わる箇所に記載されている)フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは好ましくは、ヘテロシクリルに関して定義される通りであり、より好ましくは、ピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)はいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ(特に、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されているか、あるいは好ましくは、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の１以上で置換されている
からなる群から独立に選択される１個以上、特に１〜３個の部分で置換されている；
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個、より好ましくは３〜１４個の環原子と、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とを有し、非置換か、または好ましくは、上記でアリールに関して記載された置換基(substitutents)ならびにオキソおよびチオキソから独立に選択される１個以上、例えば３個までの置換基(substitutents)で置換されている、不飽和、部分飽和または飽和の環構造を有する単環式もしくは二環式複素環式部分であり；好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは下記の部分：
【化２】
2009500436.tif 000219
【化３】
2009500436.tif 000220
【化４】
2009500436.tif 000221
【化５】
2009500436.tif 000222
【化６】
2009500436.tif 000223
【化７】
2009500436.tif 000224
【化８】
2009500436.tif 000225
【化９】
2009500436.tif 000226
から選択され、各場合において、Ｈが環原子と結合して存在している場合(この結合にはアステリスクが付き、個々のヘテロシクリル部分と分子の残部とをつないでいる)、そのＨは該結合と置き換わっていてもよく、さらに、存在する場合には、環原子と結合している１以上のさらなるＨは記載のように置換されていてもよく；非置換もしくは置換ヘテロシクリルとして極めて好ましいのは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニルであり、各々非置換か、または上記で置換アリールに関して記載されている置換基から独立に選択される１個以上、特に、１〜３個の置換基で、特には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ハロ、特に、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている；
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単環式もしくは二環式、より好ましくは単環式のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、１以上の二重結合および／または三重結合を含んでいてもよく、非置換か、または好ましくはアリールの置換基として上記されたもの、特にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される４個までの置換基で置換されている)、フェニル｛非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ハロ(クロロなど)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に、３個までの置換基で置換されている｝から、カルバモイルから、およびシアノから独立に選択される１個以上、例えば１〜４個の置換基(substitutents)で置換されており；非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ハロフェニル、カルバモイルおよびシアノから選択される４個までの部分で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが好ましい；
アシルは好ましくは、非置換もしくは置換アリール−カルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニルもしくは−スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニルもしくは−スルホニル、ホルミルまたは(非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルもしくは−スルホニル、または(特に、Ｎ、ＳまたはＯと結合している場合には)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルもしくは−アミノスルホニルであり、ただし、−オキシカルボニル結合部分は好ましくは、分子残部の窒素と結合しており；好ましいアシル部分は、非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個まで、例えば１または２個の部分で置換されているＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２−エチル−ブチリル、３−メチル−ブチリル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニル、３,３−ジメチル−ブチリル、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−アセチルまたは２−(Ｎ−アセチルアミノ)−４−メチル−ブチリル｝、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、例えば、４−メチル−ベンゾイル、または３,４−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または１個以上、特に３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基(substitutents)、例えば、３−フェニル−プロピオニル、２,２,−ジメチル−２−フェニルアセチルまたは３−エトキシフェニル−アセチルで置換されている)、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、例えば４個までの置換基で置換されている、例えば、シクロプロピルカルボニル、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、１−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニ���または１−シアノ−シクロプロピルカルボニルなど)、ベンゾ[ｂ]チオフェニルカルボニル(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニルなど)、テトラヒドロフラニルカルボニル(テトラヒドロフラン−２−カルボニルなど)、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルで置換されている)(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(フェニルメタンスルホニルなど)、または(非置換もしくは[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、ここで、１を超える置換基が存在する場合、これらの置換基は記載されているもの、例えば、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジクロロベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニルもしくは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルなど)、キノリン−スルホニル(キノリン−８−スルホニルなど)、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルなど)、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルなど)、ピリジン−スルホニル(ピリジン−３−スルホニルなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非��換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−および／またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニルなど)、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル(napthyl)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(メトキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたは２−(メトキシ)−エトキシカルボニルなど)、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニルなど)から独立に選択され；
かつ、Ｔはメチレン(ＣＨ２)または好ましくはカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である；
を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項５】
部分Ｔ−ＮＲ１Ｒ２とＮＲ３Ｒ４が中央のピペリジンに対してシス配置で結合している、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項６】
部分Ｔ−ＮＲ１Ｒ２とＮＲ３Ｒ４が中央のピペリジンに対してトランス配置で結合している、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項７】
下式ＩＡ：
【化１０】
2009500436.tif 000227
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物の化合物に関して請求項１から６のいずれか一項で定義された通りである)
で示される立体配置を有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項８】
下式ＩＢ：
【化１１】
2009500436.tif 000228
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物の化合物に関して請求項１から７のいずれか一項で定義された通りである)
で示される立体配置を有する、請求項５に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項９】
下式ＩＣ：
【化１２】
2009500436.tif 000229
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物の化合物に関して請求項１から８のいずれか一項で定義された通りである)
で示される立体配置を有する、請求項６に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項１０】
下式ＩＤ：
【化１３】
2009500436.tif 000230
(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉの化合物の化合物に関して請求項１から９のいずれか一項で定義された通りである)
で示される立体配置を有する、請求項６に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項１１】
Ｒ４が(ａ)〜(ｏ)：
(ａ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニル、
(ｂ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルカルボニル、
(ｃ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルカルボニル、
(ｄ)非置換もしくは置換アルキルカルボニル、
(ｅ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、
(ｆ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、
(ｇ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、
(ｈ)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、
(ｉ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルオキシカルボニル、
(ｊ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、
(ｋ)Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル、
(ｌ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリールスルホニル、
(ｍ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルスルホニル、
(ｎ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、
(ｏ)非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、および
−非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル
で示されるようなアシルからなる群から選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インデニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−ジ(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、以上にＲ２に関して記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており；
Ｒ４がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルは非置換か、またはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上(one or ore)、例えば３個までの部分で置換されている(特に、２−、３−または４−クロロフェニルメチル))、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個まで、例えば１または２個の部分で置換されている)、特に、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２−エチル−ブチリル、３−メチル−ブチリル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニル、３,３−ジメチル−ブチリル、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−アセチル、２−(Ｎ−アセチルアミノ)−４−メチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、特に、４−メチル−ベンゾイルまたは３,４−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または１個以上、特に３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、特に、３−フェニル−プロピオニル、２,２,−ジメチル−２−フェニルアセチルまたは３−エトキシフェニルアセチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(＝シクロアルカンカルボニル)(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、例えば４個までの置換基で置換されている)、特に、シクロプロピルカルボニル、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、１−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは１−シアノ−シクロプロピルカルボニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルカルボニル、特に、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、特に、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルで置換されている)(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、特に、フェニルメタンスルホニル、または(非置換もしくは[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、ここで、１を超える置換基が存在する場合には、それらの置換基は記載のもの、特に、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジクロロベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、特に、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、特に、キノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル、特に、２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、特に、５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル(ピリジン−３−スルホニルなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−および／またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル(napthyl)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルから独立に選択され；かつ
Ｔがカルボニルである、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩。
【請求項１３】
下記の名称：
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(キノリン−８−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ピリジン−３−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ベンゼンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[ビス−(３−クロロ−ベンジル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[３−(３−クロロ−フェニル)−ウレイド]−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(４−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[３−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−プロピル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−フェニル−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピル−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミド、
(３Ｓ,５Ｒ)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブチルカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−エチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−イソブチリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−((Ｓ)−２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
シクロプロパン−１,１−ジカルボン酸アミド((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−イソブチリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、
((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル、  ｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸エチル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[メチル−(トルエン−４−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(３−メトキシメチル−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−ブチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−ブチル]−アミド、
２,２−ジフェニル−３−｛[(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(４−メチル−２−フェニル−ペンチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンチル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド、
｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,３−ジフェニル−プロピル)−アミド、
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
｛(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド、
((３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]−オキサジン−６−イル]−アミド、
((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−アセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
Ｎ−((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−ニコチンアミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−シアノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−メチル−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオニルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｒ)−５−｛２−オキソ−２−[１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−シクロプロピル]−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−シクロヘキシルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−ｍ−トリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[ベンジル−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(ベンジル−シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(２,２−ジメチル−プロピオニル)−イソブチル−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ベンジル−１−イソブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[シクロプロピルメチル−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド、
((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[メチル−(１−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド、および
(３Ｒ,５Ｓ)−５−[メチル−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
を有する化合物群から選択される、請求項１〜３、４、５、６、７、８、９または１０のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)そのそれぞれの塩。
【請求項１４】
温血動物の診断または治療処置に用いるための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１５】
レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置における、請求項１４に記載の使用のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１６】
レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置のための医薬組成物の製造を目的とする、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１７】
レニンの活性に依存する疾病、特に高血圧症の処置のための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項１８】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩と少なくとも１種類の医薬上許容される担体材料とを含む、医薬組成物。
【請求項１９】
レニンの活性に依存する疾病の処置方法であって、そのような処置を必要とする温血動物、特にヒトに、医薬上有効量の、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、
ａ)Ｒ１が水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉの化合物の製造に関しては、式ＩＩ：
【化１４】
2009500436.tif 000231
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴは式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ＰＸは式Ｉの化合物に関して定義されたようなＲ１、保護基または結合樹脂であり、ＰＧは保護基である)
の化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ４−Ａ      (ＩＩＩ)
(式中、Ｒ４は請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、Ａは活性化ヒドロキシである)
の化合物と反応させること；または
ｂ)式ＩＶ：
【化１５】
2009500436.tif 000232
(式中、Ｔはメチレンまたは好ましくはカルボニルであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ３およびＲ４は請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
の化合物またはその活性化誘導体を式Ｖ：
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２      (Ｖ)
(式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
の化合物と反応させること；または
ｃ)Ｒ１が水素であり、Ｒ４がＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＴが請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りである、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製造に関しては、上記ａ)で示される式ＩＩの化合物を式ＶＩ：
Ｒ４＊−ＮＣＯ      (ＶＩ)
(式中、Ｒ４＊は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキルである)
の化合物と反応させること；または
ｄ)Ｒ１が水素であり、Ｒ４がメチレン基を介して結合した非置換もしくは置換アルキル(非置換もしくは置換アルキルのアルキルであってもよいし、あるいはその一部を形成していてもよい)であり、Ｒ２、Ｒ３およびＴは請求項１〜９のいずれか一項で式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉの化合物の製造に関しては、上記ａ)で示される式ＩＩの化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ４＊＊−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４＊＊＊      (ＶＩＩ)
(式中、炭素原子結合を有するＲ４＊＊およびＲ４＊＊＊は独立に、水素、または式ＶＩＩのオキソ(＝Ｏ)基を担持する炭素を介して結合している請求項１の化合物に関して示されたような非置換もしくは置換アルキル部分Ｒ４を完成する部分である)
のオキソ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させること、
および所望により、上記の方法のいずれか１以上の後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護形態を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、得られる式Ｉの塩を遊離化合物もしくは異なる塩へ変換すること、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体へ分離すること、
を含み、いずれの出発物質においても、記載されている特定の保護基の他、さらなる保護基が存在してもよく、対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で保護基または結合樹脂が除去される、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３,５−置換ピペリジン化合物、特にレニンの活性に依存する疾病(＝障害)の処置のための、温血動物の診断および治療処置に用いるためのこれらの化合物、レニンの活性に依存する疾病の処置を目的とする医薬製剤の製造のためのこの種の化合物の使用、レニンの活性に依存する疾病の措置におけるこの種の化合物の使用、３,５−置換ピペリジン化合物を含む医薬製剤、ならびに／または３,５−置換ピペリジン化合物を投与することを含む処置方法、３,５−置換ピペリジン化合物の製造方法、およびその合成のための新規な中間体および部分的工程に関する。
【発明の開示】
【０００２】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2009500436.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、水素、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｒ３は、水素、非置換もしくは置換アリールまたは非置換もしくは置換アルキルであり；、
Ｒ４は、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、またはアシルであり；
Ｔはメチレン(ＣＨ２)またはカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である]
の化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する。
【０００３】
本発明の化合物は、天然酵素レニンに対して阻害活性を示す。よって、式Ｉの化合物は、特に、以下に詳細に示す疾病から選択される１以上の障害または疾病の処置(この用語には予防も含まれる)に、特にこれらの疾病がレニン阻害によって調節する(さらに特に有益には影響を及ぼす)ことができる限り、使用することができる。
【０００４】
本発明の化合物ならびにそれらの使用および合成、出発物質および中間体などを記載するために用いる種々の用語の定義を以下に挙げる。これらの定義は本開示に用いられる１つの、あるいは１を超える、あるいは全ての一般表現または記号に置き換え、従って、本発明の好ましい態様をなすことにより、個々に、またはより大きな群の一部として特定の場合に限定されずに本明細書を通じて用いられる限り、それらの用語に当てはまる。
【０００５】
「低級」または「Ｃ１−Ｃ７−」とは、最大７個まで(７を含む)、特に最大４個まで(４を含む)の炭素原子を有する部分を定義し、該部分は分枝型(１回以上)または直鎖型であり、末端炭素または非末端炭素を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルもしくはｎ−ヘプチル、または好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００６】
ハロまたはハロゲンは好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、最も好ましくは、フルオロ、クロロまたはブロモである。そうではないことが明示または暗示されていなければ、ハロはまた、アルキル、アルカノイルなどの部分の１を超えるハロゲン置換基も示し得る(例えば、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチルの場合)。
【０００７】
非置換もしくは置換アルキルは、直鎖型または分枝型(１回、もしくは適当であれば１回を超える)であるＣ１−Ｃ２０−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、非置換か、または下記の通りの非置換もしくは置換ヘテロシクリル、特に、ピロリル、フラニル、チエニル(＝チオ−フェニル)、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキセチジニル、３−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキセチジニル、ピリジル、ピリミジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン−オニル、テトラヒドロ−ピラニル、１Ｈ−インダザニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、(より好ましくは)イソキノリニル、キノリニルまたは特にインドリル｛各々、非置換か、または非置換もしくは置換ヘテロシクリルに関して以下に記載される通り、例えば、ヒドロキシ、ハロ(クロロなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、シアノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)から独立に選択される１〜３個の置換基(substitutents)で置換されている｝から；下記の通りの非置換もしくは置換シクロアルキル、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル｛各々、非置換か、または非置換もしくは置換シクロアルキルに関して以下に記載される通り、特に４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている｝から；下記の通りの非置換もしくは置換アリール、特に、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、インデニルまたはインダニルから；また、Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニル−もしくはナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル(このヒドロキシは１位にはない)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルオキシ、ベンゾイル−もしくはナフトイルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルクチオ(alkthio)(トリフルオロメチルチオなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、フェニル−もしくはナフチルチオ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル(このヒドロキシは１位にはない)および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニルアミノ���カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、フェニル−もしくはナフチルオキシカルボニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチル−もしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル(このヒドロキシは１位にはない)および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルフェニル(−Ｓ−ＯＨ)、スルホニル(−Ｓ(＝Ｏ)−ＯＨ)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｓ(＝Ｏ)−)、フェニル−もしくはナフチルスルフィニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、フェニル−もしくはナフチルスルホニル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニル、Ｎ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ’−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル(このヒドロキシは１位にはない)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルアミノもしくは−アミノカルボニルオキシおよびＮ−モノ−、Ｎ’−モノ−、Ｎ,Ｎ−ジ−もしくはＮ,Ｎ,Ｎ’−トリ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルキル(このヒドロキシは１位にはない)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルアミノから選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている；
【０００８】
ここで、(前段に記載されている)置換アルキルの置換基として、または置換基の一部として記載されているフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、ピリジルまたはインドリニルはいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ、特にフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されており、あるいは好ましくは、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の１以上で置換されている。極めて特に好ましい非置換もしくは置換アルキルは(特にR2として、またはアシルＲ４の一部として)、フェニルメチル、２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル、２,２−ジフェニルエチル、２,２−ジフェニル−ｎ−ブチル、２,３−ジフェニル−ｎ−プロピル、ナフチルメチル、２−フェニル−２−ピリジルエチル、インドリルメチル、２−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル−２,２−ジフェニル−エチル、４−メチル−２−フェニル−ｎ−ペンチルまたは５−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−２−ジフェニルメチルペンチルであり、ここで、置換アルキルの置換基として記載されているフェニル、ナフチル、ピリジルまたはインドリルはいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ−アルカノイル、フェニル、ハロ、特に、クロロまたはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている(ここで、好ましくは、それを介して結合しているＯ、ハロまたはＳを含む上述の部分はいずれも環窒素とは結合していない)。
【０００９】
非置換もしくは置換アルケニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルケニル、より好ましくは、１つ、または可能であれば１を超える二重結合を有するＣ２−Ｃ７−アルケニルであり、直鎖型または分枝型(１回、または適当であれば１回を超える)であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている。活性水素を有する置換基(例えば、ヒドロキシまたはアミノ)は好ましくは、直接炭素と二重結合で結合している場合、平衡状態の互変異性体の形態で存在し、好ましくは、このような位置において、活性水素を有する置換基を避ける。
【００１０】
非置換もしくは置換アルキニルは、好ましくはＣ２−Ｃ２０−アルキニル、より好ましくは、１つ、または可能であれば１を超える三重結合を有するＣ２−Ｃ７−アルキニルであり、直鎖型または分枝型(１回、または適当であれば１回を超える)であり、非置換か、または置換アルキルの置換基として記載されているものから、また非置換もしくは置換アリールから(各々好ましくは上記または下記の通り)選択される１個以上、例えば３個までの部分で置換されている。活性水素を有する置換基(例えば、ヒドロキシまたはアミノ)は好ましくは、直接炭素と三重結合で結合している場合、平衡状態の互変異性体の形態で存在し、好ましくは、このような位置において、活性水素を有する置換基を避ける。
【００１１】
非置換もしくは置換アリールは好ましくは、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリール、特に、フェニル、インデニル、インダニルまたはナフチルであり、非置換か、または好ましくは下記：
式−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈ(特にＲ２としての置換アリールまたは置換アリール−アルキルの場合)｛式中、Ｃ０−アルキレンは、結合アルキレンの代わりに結合が存在することを意味し、各場合においてアルキレンは直鎖型であっても分枝型であってもよく、非置換であっても、あるいは(好ましさの程度は低いが)例えば置換アルキルに関して定義されたような１以上の部分、特に、ハロ、特にフルオロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてもよく、ｒおよびｓは各々他とは独立に０または１であり、ＸおよびＹは各々、存在する場合には他とは独立に、−Ｏ−、−ＮＶ−、−Ｓ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＶ−ＣＯ−；−ＣＯ−ＮＶ−；−ＮＶ−ＳＯ２−、−ＳＯ２−ＮＶ；−ＮＶ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＶ−、−ＮＶ−ＳＯ２−ＮＶ−であり、ここで、Ｖは水素または上記で定義されたような非置換もしくは置換アルキル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルであるか、あるいはフェニル、ナフチル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである｝の置換基；ここで、該置換基(substitutent)−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−(Ｘ)ｒ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキレン)−(Ｙ)ｓ−(Ｃ０−Ｃ７−アルキレン)−Ｈは好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(３−メトキシプロピルまたは２−メトキシエチルなど)、ω−ヒドロキシ−Ｃ２−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニルオキシ−もしくはナフチルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(アミノメチルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−、フェニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−ＮＨ−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、��１−Ｃ７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(トリフルオロメトキシなど)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルオキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ(トリフルオロメチルチオなど)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルチオ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−および／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−)アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニルアミノ、カルボキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−カルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ−)モノ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルバモイルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルである；
【００１２】
Ｃ２−Ｃ７−アルケニル、Ｃ２−Ｃ７−アルキニル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクリル(特に、ヘテロシクリルに関して下記で定義される通りであり、好ましくは、ピロリル、フラニル、チエニル、ピリミジン−２,４−ジオン−１−、−３−もしくは−５−イルおよびテトラヒドロフラニルから選択される)、[フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリルもしくはトリハロ(特に、トリフルオロ)メトキシ]−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(ここで、フェニルまたはナフチルは好ましくは非置換か、または好ましくはＣ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはハロで置換されており、ヘテロシクリルは下記で定義される通りであり、好ましくはピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)、例えば、ベンジルもしくはナフチルメチル、テトラヒドロフラニル−もしくはテトラヒドロピラニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ベンゾイル−もしくはナフトイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−もしくはナフチル−もしくはヘテロシクリル)−スルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロシクリルもしくはフェニルもしくはナフチル)−オキシ、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリルカルボニル)−オキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルオキシ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−チオ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−チオ、ニトロ、アミノ、ジ−((ナフチルもしくはフェニルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ、(ベンゾイルもしくはナフトイルもしくはヘテロシクリル)−アミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−カルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−スルホニルアミノ(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アミノカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−オキシカルボニルアミノ、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルアミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、(Ｎ−)モノ−もしくは(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−ア��ノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくは(特に、単環式もしくは二環式)ヘテロシクリル)−オキシカルボニル、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、(Ｎ,Ｎ−)ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(ナフチルもしくはフェニルもしくはヘテロシクリル)−アミノカルボニル、シアノ、Ｃ１−Ｃ７−アルキレン(非置換か、または４個までのＣ１−Ｃ７−アルキル置換基で置換され、かつ、そのアリール部分の２つの隣接する環原子に結合している)、スルフェニル、スルフィニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−スルフィニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルフィニル、スルホニル、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−スルホニル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または好ましくは１個以上、特に１〜３個のＣ１−Ｃ７−アルキル部分で置換されている)、(フェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、スルファモイルおよびＮ−モノもしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル−、ナフチル、ヘテロシクリル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルなど；
【００１３】
ここで、上の二段落の１つに記載されている置換アリールの置換基として、または置換基の一部として記載されているフェニルもしくはナフチルもしくはヘテロシクリル(ヘテロシクリルは好ましくは、ヘテロシクリルに関して定義される通りであり、より好ましくは、ピロリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルおよびチエニルから選択される)はいずれも非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルケニル、Ｃ１−Ｃ７−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(トリフルオロメチルなど)、ハロ(特に、フルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨード)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルおよび／またはフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル)−アミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル(naphthyloxycabonyl)、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニル、シアノ、スルホニル、スルファモイル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノスルホニルおよびニトロからなる群から独立に選択される１個以上、好ましくは３個までの部分で置換されているか、あるいは好ましくは、好ましい置換基が記載されている場合には、これらの記載されている置換基の１以上で置換されている
からなる群から独立に選択される１個以上、特に１〜３個の部分で置換されている；
【００１４】
非置換もしくは置換ヘテロシクリルは、好ましくは３〜２２個(より好ましくは３〜１４個)の環原子と、窒素(＝Ｎ−、−ＮＨ−または置換−ＮＨ−)、酸素および硫黄(−Ｓ−、Ｓ(＝Ｏ)−またはＳ−(＝Ｏ)２−)から独立に選択される１個以上、好ましくは１〜４個のヘテロ原子とを有し、非置換か、または好ましくは、上記でアリールに関して記載された置換基(substitutents)(ここで好ましくは、ヘテロシクリルと結合しているＳ、Ｏまたはハロを含むこのような置換基は、環窒素を介して結合しない)ならびにオキソ(＝Ｏ)およびチオキソ(＝Ｓ)から独立に選択される１個以上、例えば３個までの置換基(substitutents)で置換されている、不飽和、部分飽和または飽和の環構造を有する単環式もしくは二環式複素環式部分である。好ましくは、非置換もしくは置換ヘテロシクリルは下記の部分：
【化２】
2009500436.tif 000004
【００１５】
【化３】
2009500436.tif 000005
【００１６】
【化４】
2009500436.tif 000006
【００１７】
【化５】
2009500436.tif 000007
【００１８】
【化６】
2009500436.tif 000008
【００１９】
【化７】
2009500436.tif 000009
【００２０】
【化８】
2009500436.tif 000010
【００２１】
【化９】
2009500436.tif 000011
から選択され、各場合において、Ｈが環原子と結合して存在している場合(この結合にはアステリスクが付き、個々のヘテロシクリル部分と分子の残部とをつないでいる)、そのＨは該結合と置き換わっていてもよく、さらに、存在する場合には、環原子と結合している１以上のさらなるＨは記載のように置換されていてもよい。非置換もしくは置換ヘテロシクリルとして極めて好ましいのは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、チオフェニル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニルまたは２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン−３(４Ｈ)−オニルであり、各々非置換か、または上記で置換アリールに関して記載されている置換基から独立に選択される１個以上、特に、１〜３個の置換基で、特には、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ハロ、特に、クロロもしくはブロモ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、フェノキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている。
【００２２】
非置換もしくは置換シクロアルキルは、好ましくは単環式もしくは二環式、より好ましくは単環式のＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり、１個以上の二重結合(例えば、シクロアルケニルの場合)および／または三重結合(例えば、シクロアルキニルの場合)を含んでいてもよく、非置換か、または好ましくはアリールの置換基として上記されたもの、特にＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキルから選択される４個までの置換基で置換されている)、フェニル｛非置換である、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、フェニル、ハロ(クロロなど)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７アルコキシ、フェノキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカンスルホニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に、３個までの置換基で置換されている｝から、カルバモイルから、およびシアノから独立に選択される１個以上、例えば１〜４個の置換基(substitutents)で置換されている。非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ハロフェニル、カルバモイルおよびシアノで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルが好ましい。
【００２３】
アシルは好ましくは、非置換もしくは置換アリール−カルボニル(アリール−Ｃ(＝Ｏ)−)もしくは−スルホニル(アリール−ＳＯ２−)、非置換もしくは置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル−Ｃ(＝Ｏ)−)もしくは−スルホニル(ヘテロシクリル−ＳＯ２−)、非置換もしくは置換シクロアルキルカルボニル(シクロアルキル−Ｃ(＝Ｏ)−)もしくは−スルホニル(シクロアルキル−ＳＯ２−)、ホルミルまたは(非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−カルボニルもしくは−スルホニル、または(特に、Ｎ、ＳまたはＯと結合している場合には)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリルオキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−オキシカルボニルまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルもしくは−アミノスルホニルであり、ただし、−オキシカルボニル結合部分は好ましくは、分子残部の窒素と結合している。好ましいアシル部分の例は、非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個まで、例えば１または２個の部分で置換されているＣ１−Ｃ７−アルカノイル、例えば、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２−エチル−ブチリル、３−メチル−ブチリル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニル、３,３−ジメチル−ブチリル、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−アセチルまたは２−(Ｎ−アセチルアミノ)−４−メチル−ブチリル｝、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルもしくはナフトイル、例えば、４−メチル−ベンゾイル、または３,４−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または１個以上、特に３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、例えば、３−フェニル−プロピオニル、２,２,−ジメチル−２−フェニルアセチルまたは３−エトキシフェニル−アセチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(＝シクロアルカンスルホニル)(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、例えば４個まで��置換基で置換されている)、例えば、シクロプロピルカルボニル、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、１−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは１−シアノ−シクロプロピルカルボニルなど)、ベンゾ[ｂ]チオフェニルカルボニル(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニルなど)、テトラヒドロフラニルカルボニル(テトラヒドロフラン−２−カルボニルなど、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルで置換されている)(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(メチルスルホニル(＝メタンスルホニル)など)、(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(フェニルメタンスルホニルなど)、または(非置換もしくは[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルであり、
【００２４】
ここで、１を超える置換基が存在する場合、これらの置換基は記載されているもの、例えば、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル(＝ベンゼンスルホニル)、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジクロロベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニルもしくは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルなど)、キノリン−スルホニル(キノリン−８−スルホニルなど)、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルなど)、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルなど)、ピリジン−スルホニル(ピリジン−３−スルホニルなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換またはＣ１−Ｃ７−アルキル−および／またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル(Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニルなど)、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル(napthyl)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(メトキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルまたは２−(メトキシ)−エトキシカルボニルなど)、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７��アルキルオキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニルなど)から独立に選択される。
【００２５】
Ｔはメチレン(ＣＨ２)、または好ましくはカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である。
【００２６】
以上および以下の全ての定義において、当業者ならば、過度の実験や努力を行わずとも、特に関連のあるもの(例えば、存在する場合には、例えば半減期が３０秒より長い、好ましくは１週間より長い医薬の製造に十分好適な化合物となるもの)、従って本特許請求の範囲に好ましく包含されるもの、そして化学的に実現可能な結合および置換(例えば、二重結合または三重結合の場合、互変異性を排除するために水素担持アミノ基またはヒドロキシ基などを排除することができる)、ならびに存在する場合には、特に平衡状態の互変異性型が包含されることが認識できよう。例えば、好ましくは、安定性または化学的実現可能性のために、直鎖において直接隣接する原子は好ましくは、十分安定な環構造などが存在する場合以外は、オキシとオキシ、チオとオキシ、オキシとチオまたはチオとチオからは選択されない。それらの一部であるＯ(例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシの場合)またはＳを介して結合する置換基(substitutents)は、例えば環の窒素には結合していないことが好ましい。
【００２７】
塩は、特に、式Ｉの化合物の医薬上許容される塩である。それらは、例えば水溶液中に４〜１０範囲のｐＨで、少なくとも部分的に解離した形態で存在し得る塩基性基または酸性基などの塩形成基が存在する場合に形成可能であり、あるいは特に固体、特に結晶形態で単離することができる。
【００２８】
このような塩は、例えば、塩基性窒素原子(例えば、イミノまたはアミノ)を有する式Ｉの化合物から、好ましくは、有機酸または無機酸を伴って酸付加塩、特に医薬上許容される塩として形成される。好適な無機酸としては、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸などのハロゲン酸がある。好適な有機酸としては、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸(グルタミン酸またはアスパラギン酸など)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはその他の有機プロトン酸(アスコルビン酸など)がある。
【００２９】
カルボキシまたはスルホニルなどの負電荷ラジカルが存在する場合には、例えば、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウム塩、またはアンモニア、もしくは第三級モノアミンなどの好適な有機アミン、例えば、トリエチルアミンもしくはトリ(２−ヒドロキシエチル)アミンとのアンモニウム塩といった金属またはアンモニウム塩、または複素環式塩基、例えば、Ｎ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ’−ジメチルピペラジンなどの塩基を伴って塩を形成することもできる。
【００３０】
塩基性基と酸性基が同じ分子に存在する場合、式Ｉの化合物は内部塩を形成することもできる。
【００３１】
単離または精製の目的では、医薬上許容されない塩、例えば、ピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療用としては、医薬上許容される塩または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば、医薬製剤中に含まれ)、従ってこれらが好ましい。
【００３２】
遊離型の化合物とそれらの塩の形態の化合物(例えば、化合物またはその塩の精製または同定において中間体として使用可能な塩を含む)の間の密接な関係を考えれば、以上および以下で「化合物」、「出発物質」および「中間体」、特に、式Ｉの化合物またはそれらの前駆体という場合には、その１以上の塩、または対応する遊離化合物とその１以上の塩の混合物も指すものと理解され、各々、適宜かつ便宜であり、そうではないことが明示されていない限り、式Ｉの化合物の溶媒和物、エステルもしくはアミドなどの代謝前駆体、またはこれらのいずれか１以上の塩も含むものとする。種々の結晶形も得ることができ、従ってそれも含まれる。
【００３３】
化合物、出発物質、中間体、塩、医薬製剤、疾病および障害などに対して複数形を用いる場合には、１つ(好ましい)または１を超える単一の化合物、塩、医薬製剤、疾病または障害などを意味するものとし、単数形または不定冠詞(「a」、「an」)を用いる場合には、複数(例えば、同じ化合物の、異なる立体配置異性体、例えば、ラセミ体の鏡像異性体なども)または好ましくは単数(１)を含むものとする。
【００３４】
本発明の化合物は、置換基の選択によって２つ以上の不斉中心を有する場合がある。好ましい絶対配置は本明細書に明示されている通りである。しかしながら、可能性のある単離または精製ジアステレオ異性体または鏡像異性体または幾何鏡像異性体、およびそれらの混合物、例えば、ラセミ体などの鏡像異性体の混合物はいずれも本発明に包含される。
【００３５】
上記のように、本発明の化合物はレニン活性の阻害剤であり、従って、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症および神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および／またはアルドステロン症、および／またはさらには認知障害(cognitive impairment)、アルツハイマー病、認知症(dementia)、不安状態および認知の障害(cognitive disorders)など、特に、(特に不適切な)レニン活性の阻害が必要とされる場合の処置に使用することができる。
【００３６】
「不適切な」レニン活性は好ましくは、レニンが、ある状況において高すぎる(例えば、調節不全、例えば遺伝子増幅または染色体再配列により過剰発現、または異常な遺伝子を発現するウイルスなどの微生物による感染、例えば誤った基質特異性をもたらす異常な活性、または例えば正常な量で産生される活性亢進レニン、レニン活性産物除去経路の活性が低すぎる場合、および／または高い基質濃度などによる)レニン活性を示し、かつ／または例えば高すぎるレニン活性によって、上記および下記の通りのレニン依存性疾病または障害をもたらす、または助長する場合の温血動物、特にヒトの状態に関する。このような不適切なレニン活性は例えば、正常な活性よりも高いもの、またはさらには、正常な活性または正常範囲よりも低いが、先行する、並行して起こる、および／または続いて起こるプロセス、例えば、シグナル伝達、他のプロセスに対する調節作用、高い基質濃度または産物濃度などにより、疾病または障害の直接的または間接的な助長または維持、および／または他のいずれかの方法で疾病または障害の発症および／または存在を助長する活性をもたらすものを含む。この不適切なレニン活性は、障害または疾病を助長する、並行する他の機構に依存する場合も依存しない場合もあり、かつ／または予防作用または治療作用はレニン阻害の他の機構を含んでも含まなくともよい。従って、「依存する」とは「とりわけ依存する」(特に、疾病または障害がまさに排他的にレニンだけに依存する場合)、好ましくは「主として依存する」、より好ましくは「本質的にそれだけに依存する」と解釈することができる。レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病はまた、単にレニン活性の変調に応答する、特にレニン阻害の場合には有益なように応答する(例えば、血圧の低下)ものであり得る。
【００３７】
レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病または障害が記載される場合(例えば、下段の「使用」の定義において)、また特に、式Ｉの化合物が診断または治療処置(好ましくは不適切なレニン活性に依存する疾病または障害の処置である)における使用に関して記載される場合には、これは好ましくは天然レニンおよび／またはその１以上の変更形態もしくは突然変異形態の不適切な活性に依存する１以上の疾病または障害のいずれをもさす。
【００３８】
下記または上記において、「使用」とは(動詞または名詞として)(式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩に使用、またはその使用の方法に関して)、適宜かつ便宜であり、そうではないことが記載されていない限り、これは(違ったこと、または文脈上違った読み取りをすべきことが示されていなければ)それぞれ(特に断りのない限り)本発明の以下の態様：レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病または障害に処置における使用；レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病または障害の処置において使用するための医薬組成物の製造を目的とする使用；レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病または障害の処置における式Ｉの１以上の化合物の使用方法；レニン活性に(特に不適切に)依存する疾病または障害の処置のための式Ｉの１以上の化合物を含む医薬製剤；および温血動物、特にヒトにおける疾病または障害、好ましくはレニン活性に(特に不適切に)依存する疾病の処置において用いるための式Ｉの１以上の化合物、のうちいずれか１以上を含む。
【００３９】
「処置」とは、該疾病または障害、特に上記または下記の１以上の疾病または障害の予防的処置(例えば、疾病または障害の発症の遅延または回避)または好ましくは治療的処置を指す(限定されるものではないが、発症および／または進行の抑制、遅延、待機、治癒、症状緩和、症状軽減、患者の状態の改善、レニン調節および／またはレニン阻害を含む)。
【００４０】
本発明の好ましい態様
下記の本発明の好ましい態様群は排他的なものとみなされるべきではなく、一般表現または記号をより具体的な定義に置き換えるために、化合物の一部を上記の定義を用いて相互交換したり交換したり、あるいは適当であれば省いたりすることができ、より具体的な各定義は、他のいずれのものとも独立に、他のより一般的な表現または記号の、１以上の他のより具体的な定義と独立に、または一緒に導入することができる。
【００４１】
本発明好ましくは、部分Ｔ−ＮＲ１Ｒ２とＮＲ３Ｒ４が、中央のピペリジンに対してシス配置で結合している(純粋な異性体またはそのシス異性体の混合物として)あるいはまた、これらの部分がトランス配置で結合している(純粋な異性体またはトランス異性体の混合物として)式Ｉの化合物に関する。
【００４２】
よって、本発明はより好ましくは、下式ＩＡ：
【化１０】
2009500436.tif 000012
で示される立体配置、あるいはまた、下式ＩＢ：
【化１１】
2009500436.tif 000013
で示される立体配置を有する、以上または以下で定義される式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する(式ＩＡおよび式ＩＢにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は上記または下記で式Ｉの化合物に関して定義される通りである)。
【００４３】
あるいは、また、より好ましくは、本発明は、下式ＩＣ：
【化１２】
2009500436.tif 000014
で示される立体配置、あるいはまた、下式ＩＤ：
【化１３】
2009500436.tif 000015
で示される立体配置を有する、以上または以下で定義される式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する(式ＩＣおよび式ＩＤにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ３およびＲ４は上記または下記で式Ｉの化合物に関して定義される通りである)。
【００４４】
第一の好ましい態様では、本発明は特に、
Ｒ１が水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ２が非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキルであり；
Ｒ３が水素または非置換もしくは置換アルキルであり；
Ｒ４が非置換もしくは置換アルキルまたはアシルであり；かつ
Ｔがカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である、
(ここで、好ましくは、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換アリールおよび／またはアシルは好ましい定義として上記で定義された通りである)
式Ｉの化合物または(好ましくは医薬上許容される)その塩に関する。
【００４５】
Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、
Ｒ２がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル,ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インデニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−ジ(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、以上にＲ２に関して記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており；
Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており；
【００４６】
Ｒ４がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルは非置換か、またはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上(one or ore)、例えば３個までの部分で置換されている(２−、３−または４−クロロフェニルメチルなど))、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個まで、例えば１または２個の部分で置換されている)、例えば、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２−エチル−ブチリル、３−メチル−ブチリル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニル、３,３−ジメチル−ブチリル、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−アセチル、２−(Ｎ−アセチルアミノ)−４−メチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、特に、４−メチル−ベンゾイルまたは３,４−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または１個以上、特に３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、例えば、３−フェニル−プロピオニル、２,２,−ジメチル−２−フェニルアセチルまたは３−エトキシフェニルアセチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(＝シクロアルカンカルボニル)(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、例えば４個までの置換基で置換されている)、例えば、シクロプロピルカルボニル、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、１−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは１−シアノ−シクロプロピルカルボニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルカルボニル、例えば、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、例えば、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルカノイル(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(メチルスルホニル(＝メタンスルホニル)など)、(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(フェニルメタンスルホニルなど)、または(非置換もしくは[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−スルホニルで置換されている｝であり、ここで、１を超える置換基が存在する場合には、それらの置換基は記載のもの、例えば、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル(＝ベンゼンスルホニル)、ナフタレ���−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジクロロベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルなど)、キノリン−スルホニル(キノリン−８−スルホニルなど)、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルなど)、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルなど)、ピリジン−スルホニル(ピリジン−３−スルホニルなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−および／またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル(napthyl)−アルキルおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル(メトキシエチルカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニルもしくは２−(メトキシ)−エトキシカルボニルなど)またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ベンジルオキシカルボニル)から独立に選択され；かつ
Ｔがカルボニルである、式Ｉの化合物が極めて好ましい。
【００４７】
Ｒ１に関する好ましい定義
好ましくは、Ｒ１は水素、非置換もしくは置換アルキルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル；より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００４８】
Ｒ１が非置換もしくは置換アルキルである場合、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチルまたはエチルなどである。
【００４９】
Ｒ１がシクロアルキルである場合、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、例えば好ましくは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６−シクロアルキルなど、最も好ましくは、シクロプロピルである。
【００５０】
Ｒ１がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、好ましくは、ベンジルである。Ｒ１がフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒ２は好ましくは、本明細書で定義されるようなフェニル置換アルキルを有する。
【００５１】
Ｒ２に関する好ましい定義
好ましくは、Ｒ２は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル、より好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インデニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(フェニル)−(ピリジル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、インドリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イル、(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ)−ジ(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル)−ジ−(フェニル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、Ｒ２に関して以上に記載された各フェニル、ナフチル、ピリジル、インドリルまたは４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン−イルは非置換か、または好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されている。
【００５２】
Ｔに関する好ましい定義
好ましくは、Ｔはカルボニル(Ｃ(＝Ｏ))である。
【００５３】
Ｒ３に関する好ましい定義
好ましくは、Ｒ３は水素または非置換もしくは置換アルキルであり；より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルであり、ここで、フェニルまたはシクロアルキルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルおよびシアノ、より好ましくは、水素、Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはフェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており、ここで、フェニルは非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個までの部分で置換されており、最も好ましくは、Ｒ３は水素、メチル、イソブチル、ベンジルまたは−ＣＨ２−シクロプロピルである。
【００５４】
最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
Ｒ３が非置換もしくは置換アルキルである場合、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキルである。このアルキル部分は本明細書に記載されているように、好ましくは、フェニルまたはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル(ここで、フェニルまたはシクロアルキルは非置換または置換である)で置換されていてもよい。
【００５５】
Ｒ３がフェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒ４は好ましくは非置換もしくは置換アルキル(フェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルなど)、またはアシル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニルなど)、または非置換もしくは置換シクロアルキル−カルボニルである。
【００５６】
Ｒ３がＣ１−Ｃ７−アルキルである場合、Ｒ４は好ましくは非置換もしくは置換アルキル(フェニル(pheny)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルなど)、またはアシル(Ｃ１−Ｃ７−アルキル−カルボニルなど)、非置換もしくは置換アリール−スルホニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−アミノカルボニルまたは非置換もしくは置換シクロアルキル−カルボニルである。
【００５７】
Ｒ４に関する好ましい定義
好ましくは、Ｒ４は非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたはアシル、例えば、非置換もしくは置換アルキルまたはアシル、さらに好ましくは、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、フェニルは非置換か、またはハロおよびＣ１−Ｃ７−アルコキシからなる群から独立に選択される１個以上(one or ore)、例えば３個までの部分で置換されている)、特に、２−、３−または４−クロロフェニルメチル)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(非置換か、またはヒドロキシ、アミノ、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノおよびＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノからなる群から独立に選択される１個以上、特に３個まで、例えば１または２個の部分で置換されている)、特に、アセチル、２−メチル−プロピオニル、２−エチル−ブチリル、３−メチル−ブチリル、３,３−ジメチル−ブチリル、２,２−ジメチル−プロピオニル、３,３−ジメチル−ブチリル、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニル、Ｎ,Ｎ−ジメチル−アミノ−アセチル、２−(Ｎ−アセチルアミノ)−４−メチル−ブチリル、非置換またはモノ−、ジ−もしくはトリ−(ハロ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ベンゾイルまたはナフトイル、特に、４−メチル−ベンゾイルまたは３,４−ジメトキシベンゾイル、フェニル−もしくはナフチル−Ｃ２−Ｃ７−アルカノイル(ここで、フェニルもしくはナフチルは非置換か、または１個以上、特に３個までのＣ１−Ｃ７−アルコキシ置換基(substitutents)で置換されている)、特に、３−フェニル−プロピオニル、２,２,−ジメチル−２−フェニルアセチルまたは３−エトキシフェニルアセチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルカルボニル(＝シクロアルカンカルボニル)(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイルおよびシアノからなる群から独立に選択される１個以上、例えば４個までの置換基で置換されている)、特に、シクロプロピルカルボニル、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロピルカルボニル、１−カルバモイル−シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたは１−シアノ−シクロプロピルカルボニル、ベンゾ[ｂ]チオフェニルカルボニル、特に、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル、テトラヒドロフラニルカルボニル、特に、テトラヒドロフラン−２−カルボニル、ピペリジニルカルボニル(非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルで置換されている)(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル(メチルスルホニルなど)、(フェニル−もしくはナフチル)−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、特に、フェニルメタンスルホニル、または(非置換もしくは[Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、フェニル−、ハロ−低級アルキル−、ハロ、オキソ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ−、フェノキシ−、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ−、Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル、シアノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキルスルホニル−]−(モノ−、ジ−もしくはトリ−)置換)(フェニル−もしくはナフチル)−ス���ホニルであり、ここで、１を超える置換基が存在する場合には、それらの置換基は記載のもの、特に、メタンスルホニル、フェニルメタンスルホニル、フェニルスルホニル、ナフタレン−１−スルホニル、ナフタレン−２−スルホニル、トルエン−４−スルホニル、４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル、ビフェニル−４−スルホニル、２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメチルスルホニル、４−クロロ−ベンゼンスルホニル、３−クロロ−ベンゼンスルホニル、２−クロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジクロロベンゼンスルホニル、３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル、３−メトキシ−ベンゼンスルホニル、４−メトキシ−ベンゼンスルホニル、２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル、２,４−ジメトキシベンゼンスルホニル、４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル、２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル、４−フェノキシ−ベンゼンスルホニル、４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニル、３−アセチル−ベンゼンスルホニル、４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニル、４−シアノ−ベンゼンスルホニル、３−シアノ−ベンゼンスルホニル、２−シアノ−ベンゼンスルホニルまたは４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル、ハロ−チオフェン−２−スルホニル、特に、５−クロロ−チオフェン−２−スルホニル、キノリン−スルホニル、特に、キノリン−８−スルホニル、(Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換チアゾール−スルホニル、特に、２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニル、(ハロおよび／またはＣ１−Ｃ７−アルキル)−置換ピラゾールスルホニル、特に、５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル、ピリジン−スルホニル(ピリジン−３−スルホニルなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、(非置換もしくはＣ１−Ｃ７−アルキル−および／またはハロ−置換)フェニルもしくはナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルもしくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル)−アミノカルボニル、特に、Ｃ１−Ｃ７−アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノカルボニル、Ｎ−フェニル−アミノカルボニル、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−アミノカルボニルもしくはフェニル−Ｃ１−Ｃ７アルキルアミノカルボニル、特に、Ｎ−ベンジル−アミノカルボニル、または(Ｃ１−Ｃ７−アルキル、フェニル、ナフチル、フェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／またはナフチル(napthyl)−Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−オキシカルボニル、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはイソブチルオキシカルボニル、またはフェニル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニルから独立に選択される。
【００５８】
第一の態様において、Ｒ４はアシルである。好ましい例は次の(ａ)〜(ｏ)からなる群から選択される。
(ａ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−カルボニル
このアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環のうちの一方は他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ(Ｃｌなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル、または非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ヘテロシクリル−ＣＨ２など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはＮ原子および／またはＯ原子を含む、好ましくは単環式５員もしくは６員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００５９】
(ｂ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルカルボニル
このヘテロシクリル部分の好ましい例は、単環式環または二環式環である。３〜１４員、より好ましくは５〜１１員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型の環構造または芳香環構造であり得る。ヘテロシクリル部分は好ましくは、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される１、２または３個、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む５員環または６員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、特に、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルまたはピリジル、あるいは好ましくは少なくとも１つの窒素原子および／またはＳ原子を含む９員〜１１員の二環式環構造、特に、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチオペニル(benzothiopenyl)、より好ましくはベンゾチオペニル(benzothiopenyl)である。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ヘテロシクリル−ＣＨ２など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはＮおよび／またはＯ原子を含む、好ましくは単環式５員または６員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニル、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、シアノ、またはピリジルである。最も好ましくは、このヘテロシクリル部分は非置換か、または上記のような一置換である。
【００６０】
(ｃ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルカルボニル
このシクロアルキル部分の好ましい例は、単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換であっても非置換であってもよい。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は、本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリルまたは非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ヘテロシクリル−ＣＨ２など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはＮ原子および／またはＯ原子を含む、好ましくは単環式５員または６員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはモルホリニル、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、およびシアノであり、これにより、好適なフェニル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノがあり、最も好ましくは、シクロアルキルは非置換か、またはカルバモイル、シアノ、ピリジル、テトラゾリルもしくはフェニルにより置換されている。
【００６１】
(ｄ)非置換もしくは置換アルキルカルボニル
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい、分枝型または直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝型アルキル(イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなど)、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピル、１,２−ジメチル−プロピル、１−エチル−２−メチル−プロピル、または３−メチル−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくは、メチル、エチルまたはｎ−プロピルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換、より好ましくは一置換である。このアルキル部分の好適な置換基は、本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル(ＣＯＮＨＭｅなど)、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノ(ＮＭｅ２など)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ＣＯＯＭｅなど)、シアノ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ヘテロシクリル−ＣＨ２など)であり、これにより、各場合においてこのヘテロシクリル部分は、好ましくはＮ原子および／またはＯ原子を含む、好ましくは単環式５員または６員のヘテロシクリル、例えば、テトラヒドロフラニルもしくはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピリジル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルであり、これにより、好適なフェニルまたはヘテロシクリル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルが挙げられ、これにより、好適なアミノ置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくはＣ１−Ｃ７−アルキルが挙げられる。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換か、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、非置換もしくは置換フェニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、ピリジルオキシまたはＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノで一置換されている。
【００６２】
(ｅ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、アリールアルキルはアリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特に、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。このアルキル部分は、特にアリールアルキルがアリール−ＣＨ２−またはアリール−ＣＨ２ＣＨ２−である場合、置換されていてもよく、好ましくは、一置換されていてもよい。好ましい置換基の例としては、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルが挙げられる。
【００６３】
このアリール部分の好ましい例は、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールであり、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルまたはナフチルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換である。特に、フェニルは好ましくは非置換、一置換、二置換または三置換であり、ナフチルは好ましくは非置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、このアリール部分は非置換か、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換フェニル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノおよび／またはハロで置換されている。
【００６４】
(ｆ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、ヘテロシクリルアルキルはヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、より好ましくは、ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキル、特に、ヘテロシクリル−ＣＨ２−、ヘテロシクリル−ＣＨ２ＣＨ２−またはヘテロシクリル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくは、ヘテロシクリル−ＣＨ２−である。ヘテロシクリル部分の好ましい例は、単環式環または二環式環である。３〜１４員環構造、より好ましくは５〜１１員環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型または芳香族であり、特に単環式部分が意図される場合には芳香環または飽和環であり、あるいは特に二環式部分が意図される場合には芳香環構造または部分飽和環構造であり、特にこれにより、これらの環の一方は芳香族であり、他方は飽和型または部分飽和型である。このヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む５員または６員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル；あるいは好ましくは少なくとも１つの窒素原子および／または酸素原子を含む９〜１１員の二環式環構造、特に、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、クロマニル、２Ｈ−クロメニル、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オニル、ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル、４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル、３ａ,４,５,６,７,７ａ−ヘキサヒドロ−ベンゾ[ｄ]イソキサゾリル、１,４,５,６,−テトラヒドロ−シクロペンタピラゾリル、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]ジオキセピニル、ベンゾフラニル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたは３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジニル、より好ましくは、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニルまたはベンゾオキサゾリル、最も好ましくは、テトラヒドロピラニルまたはピリジルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、シアノ、より好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。好適なフェニル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−ア��キル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換か、または−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで一置換されている。
【００６５】
(ｇ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルカルボニル
好ましくは、シクロアルキルアルキルはシクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、より好ましくは、シクロアルキル−Ｃ１−４アルキル、特に、シクロアルキル−ＣＨ２−、シクロアルキル−ＣＨ２ＣＨ２−またはシクロアルキル−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２−、最も好ましくは、シクロアルキル−ＣＨ２−である。このアルキル部分は、シクロアルキル部分が結合している炭素上を含め、置換、好ましくは一置換されていてもよい。好ましい置換基の例としては、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシルが挙げられる。シクロアルキル部分の好ましい例は単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換であっても非置換であってもよい。Ｃ３−シクロアルキルは好ましくは非置換であり、Ｃ５およびＣ６−シクロアルキルは好ましくは非置換または置換である。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、例えば−ＮＨＣＯＭｅ、−ＮＨＣＯＥｔまたは−ＮＨＣＯＣＨＣＨ３)２など、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、アミノ、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。
【００６６】
(ｈ)非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい分枝型または直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピルなどである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換であり、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル(ＣＯＮＨＭｅなど)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ＣＯＯＭｅなど)、およびシアノであり、これにより、好適なフェニル置換基またはナフチル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルが挙げられ、これにより、好適なアミノ置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、フェニルまたはシクロプロピル、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキルが挙げられる。最も好ましくは、アルキル部分は非置換であるか、または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルで一置換されている。
【００６７】
(ｉ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルオキシカルボニル
このヘテロシクリル部分の好ましい例は単環式環または二環式環である。３〜１４員、より好ましくは５〜１１員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型または芳香族、特に単環式部分が意図される場合には芳香族または飽和型、より好ましくは飽和環、あるいは特に二環式部分が意図される場合には芳香環構造または部分飽和環構造であり得、特にこれにより、これらの環の一方は芳香族であり、他方は飽和型または部分飽和型である。このテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む５員環または６員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、より好ましくは、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは、フェニル、−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはＣ３−Ｃ８−シクロアルキルである。好適なフェニル置換基およびシクロアルキル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、このヘテロシクリル部分は非置換である。
【００６８】
(ｊ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル
好ましくは、アリールアルキルはアリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特に、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。アリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。
【００６９】
(ｋ)Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよび／または非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル
この非置換もしくは置換アルキルアミノカルボニルのアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい、分枝型または直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換であり、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−二置換アミノカルボニル(ＣＯＮＨＭｅなど)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ＣＯＯＭｅなど)、およびシアノである。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換である。
【００７０】
この非置換もしくは置換アリールアミノカルボニルのアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ(Ｃｌなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。最も好ましいアリールは非置換か、またはＣｌで置換されている。
【００７１】
この非置換もしくは置換シクロアルキルアミノカルボニルのシクロアルキル部分の好ましい例は、単環式環、好ましくはＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、より好ましくはＣ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６およびＣ７−シクロアルキル、最も好ましくはＣ６−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換もしくは非置換、好ましくは非置換である。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換フェニル、ナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヒドロキシである。最も好ましくは、シクロアルキルは非置換である。
【００７２】
好ましくは、この非置換もしくは置換アリールアルキルアミノカルボニルのアリールアルキル部分はアリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特に、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。アリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニルもしくはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノ、より好ましくは、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルまたはハロである。
【００７３】
このアミノカルボニル基はＮ−モノ−(非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキル、非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、または非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであるのが好ましい。
【００７４】
(ｌ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリールスルホニル
このアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニルまたはナフチル、より好ましくは、フェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルまたはイソプロピルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ(ＯＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ(フェニル−ＣＨ２−Ｏ−など)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｍｅなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｍｅなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニル(−Ｓ(Ｏ)２Ｍｅなど)、および／またはシアノ、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル−アミノ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル−スルホニルおよび／またはシアノである。
【００７５】
(ｍ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルスルホニル
このヘテロシクリル部分の好ましい例は単環式環または二環式環である。３〜１４員、より好ましくは５〜１１員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型の環構造、または芳香環構造であり得る。ヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＳまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または硫黄原子を含む５員または６員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、チアゾリル、またはチオフェニル、特に、チオフェニル、チアゾリル、ピリジルまたはピラゾリル、あるいは好ましくは少なくとも１つの窒素原子および／またはＳ原子を含む９〜１１員の二環式環構造、特に、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ベンゾフラニル、キノリニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチオフェニル、より好ましくは、キノリニルが挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、ハロ(Ｃｌなど)、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(ＮＨＣ(Ｏ)Ｍｅなど)、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノ、最も好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、シアノ、またはピリジルである。最も好ましくは、ヘテロシクリル部分は非置換か、またはＣ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、および／またはＣ１−Ｃ７−アルカノイルアミノで置換されている。
【００７６】
(ｎ)非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル
好ましくは、アリールアルキルはアリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特に、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。このアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは、一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、アリールは非置換である。
【００７７】
(ｏ)非置換もしくは置換Ｃ１−Ｃ７−アルキルスルホニル
このアルキル部分の好ましい例は、置換であっても非置換であってもよい分枝型または直鎖型Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。一態様では、このアルキル部分は分枝アルキル、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、２,２−ジメチル−プロピルおよび１,２−ジメチル−プロピル、最も好ましくはｔｅｒｔ−ブチルである。別の態様では、このアルキル部分は直鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたはｎ−ペンチル、好ましくは、メチルまたはエチルである。アルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換、二置換または三置換、より好ましくは一置換である。アルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、アミノカルボニル、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−置換アミノカルボニル(ＣＯＮＨＭｅなど)、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシカルボニル(ＣＯＯＭｅなど)、およびシアノである。最も好ましくは、このアルキル部分は非置換である。
【００７８】
第二の態様では、Ｒ４は非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキルである。
【００７９】
好ましくは、アリールアルキルはアリール−Ｃ１−６アルキル、より好ましくはアリール−Ｃ１−４アルキル、特に、アリール−ＣＨ２−、アリール−ＣＨ２ＣＨ２−、アリール−ＣＨ(ＣＨ３)−、アリール−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)−またはアリール−ＣＨ(ＣＨ２ＣＨ３)−、最も好ましくはアリール−ＣＨ２−である。このアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換、二置換または三置換である。一態様では、フェニルは好ましくは非置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＣＦ３など)、ハロ(ＣｌまたはＦなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ(−ＮＨＣＯＭｅなど)、カルボキシル、およびシアノである。アリールアルキルカルボニルのアリール部分上のフェニル置換基およびナフチル置換基の好適な置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられる。最も好ましくは、アリールは非置換である。
【００８０】
第三の態様では、Ｒ４は非置換もしくは置換単環式もしくは二環式シクロアルキルである。
【００８１】
このシクロアルキル部分の好ましい例は単環式環、好ましくは、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、より好ましくは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６−シクロアルキル、最も好ましくはＣ６−シクロアルキルである。このシクロアルキル部分は置換であっても非置換であってもよい。シクロアルキル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。シクロアルキル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニルもしくはナフチル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミノ、カルボキシル、およびシアノであり、これにより、好適なフェニル置換基としては、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ、ヒドロキシルおよびアミノが挙げられ、最も好ましくはシクロアルキルは非置換である。
【００８２】
第四の態様では、Ｒ４は非置換もしくは置換単環式もしくは二環式アリールである。
【００８３】
このアリール部分の好ましい例としては、６〜２２個の炭素原子を有する単環式もしくは二環式アリールが挙げられ、これにより、この二環式アリールの環の一方は、他の芳香環、特に、フェニル、インダニル、インデニル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチルまたはナフチル、より好ましくはフェニルと縮合した部分飽和環または完全飽和環であり得る。アリール部分が置換されている場合、好ましくは一置換または二置換である。好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ＯＭｅなど)、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ(Ｃｌなど)、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ７−アルキレン−Ｏ−アルキル(Ｏ−Ｃ３Ｈ６ＯＣＨ３など)、ヒドロキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキルオキシ、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。最も好ましくは、アリールは非置換である。
【００８４】
第五の態様では、Ｒ４は非置換もしくは置換単環式もしくは二環式ヘテロシクリルである。
【００８５】
このヘテロシクリル部分の好ましい例は単環式環または二環式環である。３〜１４員、より好ましくは５〜１１員の環構造が好ましい。このヘテロシクリル部分は飽和型、部分飽和型の環構造、または芳香環構造であり得る。このヘテロシクリル部分は、Ｏ、ＮまたはＳ、より好ましくはＯまたはＮから選択される、好ましくは１、２または３個、より好ましくは１または２個のヘテロ原子を有する。特に好ましい例としては、好ましくは窒素原子または酸素原子を含む５員または６員環、特に、ピロリジニル、オキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、ピロリル、ピペリジル、フラニル、ピリミジル、ピリジル、ピラジニル、イソキサゾリル、ピロリジン−２−オニル、テトラヒドロフラニル、またはテトラヒドロピラニル、特に、ピリミジルまたはピリジル、あるいは好ましくは少なくとも１つの窒素原子および／またはＳ原子を含む９〜１１員の二環式環構造、特に、インドリル、２,３−ジヒドロ−ベンゾ[１,４]ジオキシニル、ベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ[１,２,５]オキサジアゾリル、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチオペニル(benzothiopenyl)、より好ましくは、ベンゾチオペニル(benzothiopenyl)が挙げられる。ヘテロシクリル部分が置換されている場合、好ましくは一置換である。ヘテロシクリル部分の好適な置換基は本明細書に定義される通りであり、好ましくは、−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(メチルなど)、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル(アセチルなど)、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチルオキシ、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のフェニル−もしくはナフチル−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、非置換もしくは置換、好ましくは非置換のＣ３−Ｃ８−シクロアルキル(シクロプロピルなど)、ニトロ、アミノ、アミノ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、カルボキシル、およびシアノである。最も好ましくは、このヘテロシクリル部分は非置換か、上記のように例えばハロで一置換されている。
【００８６】
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、本明細書に記載されるように窒素含有環を形成してもよく、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は一緒になってピロリジン、イミダゾリジンまたはピペリジン環(非置換または置換であり、好ましくはオキソ部分を含み得る)を形成する。この環が置換されている場合、好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびシアノから選択される４個までの部分で置換されている。好ましくは、この環は非置換である。
【００８７】
本発明の、特に式Ｉの化合物および／またはその塩の特定の態様を実施例で示す。従って、本発明は、極めて好ましい態様において、実施例で示される化合物から選択される式Ｉの化合物またはその塩、ならびに本発明に従うその使用に関する。
【００８８】
製造方法
式Ｉの化合物またはその塩は、他の化合物に関して基本的に当技術分野で公知の方法と同様にして製造されるので、新規の式Ｉの化合物に関して、その方法は、好ましくは一般に、
ａ)Ｒ１が水素であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＴが以上または以下で式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉの化合物(ただし、好ましくは、Ｒ４は、Ｎ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニル以外の本明細書に記載の意味の１つを有する)の製造に関しては、式ＩＩ：
【化１４】
2009500436.tif 000016
(式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴは式Ｉの化合物に関して定義された通りであり、ＰＸは式Ｉの化合物に関して定義されたようなＲ１、保護基または結合樹脂であり、ＰＧは保護基である)
の化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ４−Ａ      (ＩＩＩ)
(式中、Ｒ４は以上または以下で式Ｉの化合物に関して定義される通りであり、Ａは活性化ヒドロキシである)
の化合物と反応させること；または
【００８９】
ｂ)式ＩＶ：
【化１５】
2009500436.tif 000017
(式中、Ｔはメチレンまたは好ましくはカルボニルであり、ＰＧは保護基であり、Ｒ３およびＲ４は式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
の化合物または(好ましくは)その活性化誘導体を式Ｖ：
Ｒ１−ＮＨ−Ｒ２      (Ｖ)
(式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉの化合物に関して定義された通りである)
の化合物と反応させること；または
【００９０】
ｃ)Ｒ１が水素であり、Ｒ４がＮ−モノ−もしくはＮ,Ｎ−ジ−(非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキル)−アミノカルボニルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＴが以上または以下で式Ｉの化合物に関して定義される通りである、式Ｉの化合物の製造に関しては、上記ａ)で示される式ＩＩの化合物を式ＶＩ：
Ｒ４＊−ＮＣＯ      (ＶＩ)
(式中、Ｒ４＊は非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換ヘテロシクリル、非置換もしくは置換シクロアルキルまたは非置換もしくは置換アルキルである)
の化合物と反応させること；または
【００９１】
ｄ)Ｒ１が水素であり、Ｒ４がメチレン基を介して結合した非置換もしくは置換アルキル(非置換もしくは置換アルキルのアルキルであってもよいし、あるいはその一部を形成していてもよい)であり、Ｒ２、Ｒ３およびＴは以上または以下で式Ｉの化合物に関して定義された通りである式Ｉの化合物の製造に関しては、上記ａ)で示される式ＩＩの化合物を式ＶＩＩ：
Ｒ４＊＊−Ｃ(＝Ｏ)Ｒ４＊＊＊      (ＶＩＩ)
(式中、炭素原子結合を有するＲ４＊＊およびＲ４＊＊＊は独立に、水素、または式ＶＩＩのオキソ(＝Ｏ)基を担持する炭素を介して結合している非置換もしくは置換アルキル部分Ｒ４を完成する部分である)
のオキソ化合物と還元的アミノ化の条件下で反応させること、
および所望により、上記の方法のいずれか１以上の後に、得られる式Ｉの化合物またはその保護形態を異なる式Ｉの化合物へ変換すること、得られる式Ｉの塩を遊離化合物もしくは異なる塩へ変換すること、得られる式Ｉの遊離化合物をその塩へ変換すること、および／または得られる式Ｉの化合物の異性体混合物を個々の異性体へ分離すること
｛ここで、いずれの出発物質(特に式ＩＩ〜式ＶＩＩのもの)においても、記載されている特定の保護基の他、さらなる保護基が存在してもよく、対応する式Ｉの化合物またはその塩を得るために、適当な段階で保護基または結合樹脂が除去される｝による、特に本明細書の例示的実施例に記載されているような、または本発明の例示的実施例に記載されている方法と類似する、類似の方法またはその変形形態として少なくとも新規なものである。
【００９２】
好ましい反応条件
上記反応の成分置換および変換の好ましい反応条件は次の通りである(または実施例で用いる方法もしくは本明細書に記載の方法と類似のものである)。
ａ)の反応では、反応条件および反応物は慣例のものであり、例えば、好ましくは次の通りであり得る。式ＩＩＩの活性化ヒドロキシＡは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロゲンであり得、あるいはＲ４がアシル以外の本明細書でＲ４に関して定義されるような部分である場合には、トルオルスルホニルオキシまたはメタンスルホニルオキシなどの、酸素を介して結合したスルホン酸の部分であり得、あるいはＲ４がアシル部分である場合には、この活性化ヒドロキシは、酸素を介して結合した有機炭酸またはスルホン酸(従って好ましくは、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルは同じ酸の対称無水物または混合無水物またはアシル部分を形成し、従って対称無水物を形成する)の部分、ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルもしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性化エステルを完成する部分であり得、あるいはこの活性化ヒドロキシは、例えば、式ＩＩおよびＩＩＩの化合物を、好適な溶媒、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化合物炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアミノピリジン、塩化メチレン、または２種類以上のこのような溶媒の混合物と接触させること、および好適な塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリン、および式ＩＩＩの酸の反応性誘導体がｉｎ  ｓｉｔｕで形成される場合には、式ＩＩＩの炭酸の好ましい反応性誘導体をｉｎ  ｓｉｔｕ形成する好適なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)、ＨＯＡｔ単独、４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド(ＤＭＴ−ＭＭ)、無水プロピルホスホン酸、または１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミン(＝１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン)を添加することにより、対応するヒドロキシからｉｎ  ｓｉｔｕ形成することもできる。他の数種の可能性のあるカップリング剤に関する総説としては、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。
【００９３】
好ましくは、式ＩＩＩのＡは、クロロまたはブロモなどのハロである。この反応混合物を好ましくは、およそ−２０〜６０℃の間、特に、０℃〜５０℃の間、例えば、室温〜４０℃の間の温度で攪拌する。溶媒は慣例の溶媒、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン,ジメチルアミノピリジン、塩化メチレン、または２種類のこのような溶媒の混合物であり、好適な塩基、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)またはＮ−メチルモルホリンを加えるのが好ましい。この反応は例えば窒素またはアルゴンなどの不活性ガス下で行えばよい。
【００９４】
保護基ＰＸは、低級アルコキシカルボニルまたは例えば下記「一般法の条件」に記載されている標準的な教本から推測されるような他の保護基など、慣例のアミノ保護基から選択することができる。式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物を反応させた後の、このような保護基の除去は、例えば、先ほど挙げた標準的な教本に記載されているような慣例の条件下で行うことができる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルは、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒中、慣例の温度、例えば０〜５０℃の範囲の温度、例えば室温で、塩酸などの酸と反応させるか、あるいは２,６−ルチジンの存在下、塩化メチレンなどの適当な溶媒中でＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ(ＣＨ３)３などを用いることで(この場合の温度も先ほど記載したものと同じ温度範囲であり得る)除去することができる。
【００９５】
ＰＸが樹脂である場合、これは適当であり、式ＩＩの化合物の残部または得られる式Ｉの保護化合物の残部がそれに対して可逆性に(すなわち、分子の残部が除去できる)結合する全ての樹脂も含まれ、可能な樹脂の中でも、適当な連結基、例えば、−ＣＨ２−Ｎ(ＣＨ３)−Ｃ(＝Ｏ)−(ＣＨ２)４−Ｏ−(３,５−ジメトキシフェニル−４−メチレンまたは−ＣＨ２−Ｏ−(ＣＨ２)２−Ｏ−(３,５−ジメトキシフェニル−４−メチレンを介しての結合が可能なポリスチレン系樹脂が特に好ましく、最後のメチレンは式ＩＩの窒素に結合し、左手のＣＨ２はポリスチレンなどの樹脂マトリックスと結合している。その後、この部分ＰＸの除去は好ましくは、有機強酸、例えばトリフルオロ酢酸などの酸の存在下、例えば、室温など、０〜５０℃の適当な温度で行うことができる。
【００９６】
保護基または樹脂ＰＸの除去の前または後または除去と同時に、保護基ＰＧ(および存在する場合には、他の保護基も)、例えば、「一般法の条件」で示されている標準的な教本に記載されているものから選択される適当な条件下で除去することができる。例えば、保護基９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルオキシカルボニルは、Ｎ,Ｎ−ジ(Ｃ１−Ｃ７−アルキル)−Ｃ１−Ｃ７−アルカノイルアミド、例えば、ジメチルアセトアミドなどの適当な溶媒中、例えば０〜５０℃、例えば室温などの慣例の温度で、ピペリジンなどの好適な第二級窒素塩基と反応させることにより除去することができ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのＣ１−Ｃ７−アルコキシカルボニルは、ジオキサンまたは塩化メチレンなどの好適な溶媒中、例えば０〜５０℃、例えば室温などの慣例の温度で、塩酸などの酸と反応させることにより、あるいは、２,６−ルチジンの存在下、塩化メチレンなどの適当な溶媒中でＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ(ＣＨ３)３などを用いることで(この場合の温度も先ほど記載したものと同じ温度範囲であり得る)除去することができる。
【００９７】
このように、ＰＧを含む保護基および保護基ＰＸまたは樹脂ＰＸの除去により、式Ｉの化合物またはその塩が得られる。
ｂ)の反応は好ましくは慣例の縮合または置換条件下で行う。
【００９８】
Ｔがカルボニルである式ＩＶの化合物の場合(すなわち、式ＩＶの化合物が炭酸である)、この反応は好ましくは式ＩＶの化合物の活性化誘導体を用いて行う。式ＩＶの酸の活性化誘導体としては、反応性エステル(ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＨＯＢＴ)、ペンタフルオロフェニル、４−ニトロフェニルまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル)、酸ハロゲニド(酸塩化物または酸臭化物)または反応性無水物(低級アルカン酸または対称無水物との混合無水物など)が好ましい。反応性炭酸誘導体はまた、好ましくはｉｎ  ｓｉｔｕ形成させることもできる。この反応は式ＩＶおよびＶの化合物を好適な溶媒、例えば、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチレン、アセトニトリルまたは２種類以上のこのような溶媒の混合物に溶かすこと、および好適な塩基、例えば、トリエチルアミン,ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ)またはＮ−メチルモルホリン、および式ＩＶの酸の反応性誘導体がｉｎ  ｓｉｔｕ形成される場合には、式ＩＶの炭酸の好ましい反応性誘導体を形成する好適なカップリング剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(ＤＣＣ／ＨＯＢＴ)；ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(ＢＯＰＣｌ)；Ｏ−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＰＴＵ)；Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)；(ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ)−トリピロリジノホスホニウム−ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド／ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは／１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＥＤＣ／ＨＯＢＴまたはＥＤＣ／ＨＯＡｔ)、ＨＯＡｔ単独、４−(４,６−ジメトキシ−１,３,５−トリアジン−２−イル)−４−メチルモルホリニウムクロリド(ＤＭＴ−ＭＭ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)、プロピルホスホン酸無水物または１−クロロ−２−メチル−プロペニル)−ジメチルアミン(＝１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチル−１−プロペニルアミン)を加えることにより行う。他の数種の可能性のあるカップリング剤に関する総説としては、例えば、Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463参照。この反応はおよそ−２０〜５０℃の間、特に、０℃〜３０℃の間、例えば０℃〜室温の間の温度で行うことができる。この反応は不活性ガス、例えば、窒素またはアルゴン下で行えばよい。
【００９９】
Ｔがメチレンである式ＩＶの化合物の場合、活性化誘導体においてＯＨ基は好ましくは、例えばクロロ、ブロモもしくはヨードなどのハロ、またはトシルオキシもしくはメタンスルホンイルオキシなどの有機スルホニルオキシといった脱離基により置換されている。その後、式Ｖの化合物との反応は、求核置換の標準的条件下で行うのが好ましい。
【０１００】
その後の保護基ＰＧおよび／または他の保護基の除去は、いずれの場合でも、ａ)または「一般法の条件」に記載されているように行うことができる。
【０１０１】
ｃ)の式ＩＩの化合物と式ＶＩのイソシアネートとの反応は、類似の反応に関して当技術分野で公知の慣例の反応条件下で行うことができる。例えば、この反応は、１,２−ジクロロエタンまたは塩化メチレンなどの適当な溶媒中、塩基、例えばピリジンなどの第三級窒素塩基の存在下、例えば、２０℃〜反応混合物の還流温度、例えば室温〜８０℃の温度で行えばよい。
【０１０２】
その後、保護基ＰＸ、樹脂ＰＸ、保護基ＰＧおよび／または他の保護基の除去は、いずれの場合でも、ａ)または「一般法の条件」に記載されているように行うことができる。  
【０１０３】
ｄ)の反応は一段階で、または、まず、対応するケトイミンまたはアルジミンを形成した後、式Ｉのアミンへと還元することにより行うことができる。最初の場合では、この還元的アミノ化は好ましくは還元的アミノ化の慣例の条件下、水素などの適当な水素化剤の存在下、触媒または複合水素化物、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適当な溶媒、例えば塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素中、および所望により例えば酢酸などの炭酸中、例えば、−１０℃〜５０℃、例えば、０℃〜室温の好ましい温度で行うことができる。後の場合では、まず、対応するアルドイミンまたはケトイミンを得るための式ＩＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応(好ましくは式ＩＩにおいてＰＸは樹脂である)は、例えば、オルトギ酸トリメチルなどのオルトギ酸トリ低級アルキルおよび／または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素といった慣例の溶媒中で行い、温度は例えば０〜５０℃の範囲、例えば室温であってよく、その後、得られたアルドイミンまたはケトイミン中間体を単離した後、または単離せずに(樹脂としてのＰＸの場合には、樹脂を洗浄した後)、対応する式Ｉのアミンを得る還元(reducetion)下、例えば適当な溶媒、例えば、メタノールなどのアルコール、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸などの炭酸、またはその２種類以上の混合物中、適当な水素化物質、例えばボラン−ピリジン複合体などの適当な複合水素化物の存在下でさらに反応させることができ、これらの反応温度は例えば０〜５０℃の範囲、例えば室温であり得る。
【０１０４】
炭素原子結合を有する式ＶＩＩの化合物のＲ４＊＊およびＲ４＊＊＊は独立に水素であるか、または式ＶＩＩにおいてオキソ(＝Ｏ)基を有する炭素を介して結合した非置換もしくは置換アルキル部分Ｒ４を完成する部分は、部分Ｒ４＊＊とＲ４＊＊＊が反応中にそれらの間の炭素と一緒になって、中央の炭素を介して結合している非置換もしくは置換アルキル部分Ｒ４を形成し、従ってこれはＲ４＊＊、Ｒ４＊＊＊および水素と、それと分子の残部を結ぶ結合を有する(すなわち、Ｒ４は式Ｒ４＊＊−ＣＨ(Ｒ４＊＊＊)の部分]である。従って、この部分はメチル(各Ｒ４＊＊およびＲ４＊＊＊＝Ｈ)または他の非置換アルキルまたは置換アルキルである。
【０１０５】
その後、保護基ＰＸ、樹脂ＰＸ、保護基ＰＧおよび／または他の保護基はいずれの場合でも、方法ａ)に記載されているように行うことができる。
【０１０６】
所望による反応および変換
式Ｉの化合物、または直接上記手順のいずれか１つに従って、または新たな保護基(明示されていなくても同様に、変換のための出発物質続いて含める)を導入した後に得られるその保護形態は、必要であれば保護基を除去した後、既知の手順に従って式Ｉの異なる化合物に変換することができる。
【０１０７】
式Ｉの化合物においてＲ１が水素である場合、これを、式ＸＶＩＩ：
Ｒ１＊−Ｑ      (ＸＶＩＩ)
[式中、Ｒ１＊は、水素以外の式Ｉの化合物のＲ１と同様の定義であり、Ｑは脱離基であるか(例えば、好ましくは、クロロなどのハロから、トルオルスルホニルオキシなどの非置換もしくは置換アリール−スルホニルオキシから、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシなどの非置換もしくは置換アルキルスルホニルオキシから選択され、この反応は例えば、アルカリ金属炭酸塩および／またはアルカリ金属炭酸水素塩(炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムおよび／または炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム(ＮａＨＣＯ３またはＫＨＣＯ３)などの弱酸のアルカリ金属塩といった塩基の存在下、好適な溶媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ジオキサンおよび／またはＨ２Ｏ中、−２０〜５０℃、例えば、−５〜３０℃の間の好ましい温度で行う)、またはＱは−ＣＨＯであり(従って、式ＩＶの化合物はアルデヒドである)、従って、Ｒ１＊はメチレン基を含む部分Ｒ１の相補的部分である(式Ｒ１＊−ＣＨ２−のＲ１基となる)]
の化合物と、次のような還元的アミノ化条件下で反応させることにより、Ｒ１が式Ｉの化合物で示される水素以外の意味を有する対応する化合物に変換することができる。この反応は好ましくは、還元的アミノ化の慣例の条件下、例えば、水素などの適当な水素化剤の存在下、触媒または水素化物混合物、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、好適な溶媒、例えば、塩化メチレンまたは１,２,−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、および所望により、例えば酢酸などの炭酸中、−１０℃〜５０℃、例えば、０℃〜室温の間の好ましい温度で行う。
【０１０８】
Ｒ３が水素である式Ｉの化合物において、非置換もしくは置換アルキルＲ３は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＴが式Ｉの化合物に関して定義される通りである式Ｉの化合物を式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ３−Ｑ
(式中、Ｒ３は非置換もしくは置換アルキルであり、Ｑは式ＸＶＩＩの化合物に関して定義される通りである)
の化合物と反応させることにより導入することができる。これらの反応条件は好ましくは前段で式ＸＶＩＩの化合物の反応に関して記載されている通りである。この反応は好ましくは、中央のピペリジン環の窒素に保護基が存在する状態で、すなわち、Ｒ３が水素である(後で除去される)保護形態の式Ｉの化合物を用いて行う。
【０１０９】
場合によっては、この変換は好ましくは、保護形態の式Ｉの化合物を用いて行い、その後の保護基の除去は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との縮合反応に関して上記されたように、また、下記「一般法の条件」に記載されるように行うことができ、対応する式Ｉの化合物が得られる。
【０１１０】
少なくとも１つの塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、それ自体公知の方法で製造することができる。例えば、酸基を有する式Ｉの化合物の塩は、例えば、これらの化合物を、金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩で、あるいは有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、例えば、水酸化、炭酸もしくは炭酸水素ナトリウムまたはカリウムなどの対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩で、あるいは対応するカルシウム化合物で、あるいはアンモニアまたは好適な有機アミンで処理することにより形成することができ、化学量論量またはやや過剰量の塩形成剤を用いるのが好ましい。式Ｉの化合物の酸付加塩は、例えば、これらの化合物を酸または好適な陰イオン交換試薬で処理することによるなどの慣例法に得られる。酸性および塩基性の塩形成基を含む式Ｉの化合物の内部塩、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基は、例えば、酸付加塩などの塩を、例えば弱塩基で、またはイオン交換樹脂で処理することにより等電点まで中和することで形成することができる。
【０１１１】
式Ｉの化合物の塩は、慣例の方法で遊離化合物に変換することができ、金属塩およびアンモニウム塩は例えば好適な酸で処理することにより、また、酸付加塩は例えば好適な塩基性剤で処理することにより変換することができる。両場合とも、好適なイオン交換樹脂を使用してもよい。
【０１１２】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオマー混合物は、好適な分離法により、それ自体公知の方法で対応する異性体へと分離することができる。ジアステレオマー混合物は例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分液、および同様の手順により、それらの個々のジアステレオマーへと分離することができる。この分離は出発化合物の一方のレベルで行ってもよいし、あるいは式Ｉの化合物それ自体で行ってもよい。鏡像異性体は、例えば鏡像異性体的に純粋なキラル酸による塩形成などのジアステレオマー塩の形成により、あるいは例えばキラル配位子を持つクロマトグラフィー支持体を用いるＨＰＬＣなどのクロマトグラフィーにより、分離することができる。
【０１１３】
中間体および最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分液法、(再)結晶などの標準的な方法に従って後処理および／または精製することができる。
【０１１４】
出発物質
次の出発物質(この用語には中間体も含む)およびそれらの合成の説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｔ、Ｒ１＊、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４＊＊、Ｒ４＊＊＊、ＰＧ、ＰＸ、ＡおよびＱは、直接的にまたは文脈によりそうではないことが示されない限り、個々の出発物質または中間体に関する上記または実施例で示される意味を有する。特に記載されない限り、対応する反応工程においてその反応が望まれない官能基を保護するために適当な段階で保護基を導入および除去することができ、保護基の採用、それらの導入および除去方法は上記または下記、例えば「一般法の条件」に記載されている通りである。当業者ならば、保護基が有用または必要であるかどうか、およびどの保護基が有用または必要であるかが容易に判断できよう。
【０１１５】
ＰＸが結合樹脂、保護基または式Ｉの化合物に関して定義されるようなＲ１である式ＩＩの化合物は例えば、式ＶＩＩＩ：
【化１６】
2009500436.tif 000018
(式中、Ｒ３＊はＲ３または保護基である)
の化合物またはその反応性誘導体を縮合条件下で式ＩＸ：
Ｒ２−ＮＨ−ＰＸ      (ＩＸ)
の化合物と反応させることにより製造することができる。
【０１１６】
この縮合反応の反応条件および式ＶＩＩＩの炭酸の反応性誘導体は好ましくは、Ｔがカルボニルである式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物とのその反応に関して上記の方法ｂ)で記載されたものと類似のものであり得る。
【０１１７】
その後、Ｔがメチレンである式ＩＩの対応する化合物は、得られるＴがカルボニルである式ＩＩの化合物の還元によって得ることができる。例えば、このカルボニルは、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフランなどのエーテル中、室温〜反応混合物の還流温度または１４０〜１５０℃の間の好適な温度で、必要な特異性の適当な複合水素化物、特にボランジメチルスルフィド複合体で処理することにより対応するメチレンへと還元することができる。
【０１１８】
得られる式Ｘ：
【化１７】
2009500436.tif 000019
(式中、Ｒ３＊は保護基である)
の化合物における、その後の保護基Ｒ３＊の除去は、上記反応ａ)、また、下記「一般法の条件」のように行うことができ、Ｒ３が水素である式ＩＩの対応する化合物が得られる。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＲ３＊は、上記製造法ａ)に記載のような条件下でＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ(ＣＨ３)３／２,６−ルチジンと反応させることにより除去することができる。
【０１１９】
Ｒ３＊が部分Ｒ４(除去されないｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル(tert-butoxycarbbonyl)など)に相当する場合、得られるこのような式ＩＩの化合物がすでに式Ｉの化合物である場合もある。
【０１２０】
式ＶＩＩＩの化合物は例えば、対応する塩、例えば式ＸＩ：
【化１８】
2009500436.tif 000020
(式中、Ｒ３＊は式ＶＩＩＩの化合物に関して定義された通りである)
のアンモニウム塩から、この塩を保護基ＰＧの導入下で、例えば、０〜５０℃の範囲の温度、例えば室温で、水、テトラヒドロフランまたはこのような溶媒の混合物などの好適な溶媒中、塩基、例えば、炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭素塩および／または炭酸水素の存在下で、保護基ＰＧを形成する炭酸の活性形態、例えばＮ−(９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)−スクシンイミドなどの「９−フルオレニルメトキシ炭酸」の活性形態から保護基を導入することで、対応する式ＶＩＩＩの保護化合物へ変換することができる。
【０１２１】
式ＸＩの塩化合物は例えば、式ＸＩＩ：
【化１９】
2009500436.tif 000021
のニコチン酸誘導体を、例えば０〜５０℃の温度、例えば室温で、水などの水性溶媒中、水酸化アンモニウムの存在下、酸化ロジウム(ＩＩＩ)／酸化白金(ＩＶ)(西村の触媒)などの適当な触媒の存在下、例えば水素などの適当な試薬の存在下で還元させることにより得ることができる。
【０１２２】
ＰＸが部分ＰＸ＊−ＣＨ２である(すなわち、樹脂、保護基または式Ｉの化合物に関して定義されるようなＲ１の形態の部分ＰＸであり、いずれの場合もメチレン基を含む、およびメチレン基を結合している)式ＩＸの化合物は例えば、式ＸＩＩＩ：
ＰＸ＊−ＣＨＯ      (ＸＩＩＩ)
(式中、ＰＸ＊は先ほど定義した式ＰＸ＊−ＣＨ２の部分ＰＸを完成する残基である)
の化合物を還元的アミノ化条件下で式ＸＩＶ：
Ｒ２−ＮＨ２      (ＸＩＶ)
(式中、Ｒ２は式Ｉの化合物に関して定義される通りである)
の化合物と反応させることにより製造することができ、この反応は好ましくは、−１０℃〜５０℃、例えば０℃〜室温の間の好ましい温度で、好適な溶媒、例えば塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、および所望により例えば酢酸などの炭酸中、触媒または複合水素化物、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、水素などの適当な水素化剤の存在下での還元的アミノ化の慣例条件下、例えば、アルドイミンの形成およびその直接還元下で行うことができるか、あるいは別工程で、最初のアルドイミンの形成とその後の(このアルドイミンを単離して、または単離を行わない)その式ＩＸのアミンへの還元で行うこともでき、この第２の場合では、まず、式ＸＩＩＩの化合物と式ＸＩＶの化合物との間の、アルドイミンへの反応(ここで、好ましくは式ＸＩＩＩにおいてＰＸ＊は樹脂である)は、例えば、慣例の溶媒、例えばオルトギ酸トリメチルなどのオルトギ酸トリ低級アルキル、および／または塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素中で行い、その温度は０〜８０℃、例えば室温〜６０℃の間の温度であってよく、次に、得られたアルドイミン中間体を、単離した後、または単離せずに(樹脂としてのＰＸ＊の場合には、例えばその樹脂を洗浄した後)、例えば適当な溶媒、例えばメタノールなどのアルコール、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、および酢酸などの炭酸、またはその２種類以上の混合物中、例えば、適当な水素化物質、例えばボラン−ピリジン複合体などの適当な複合水素化物の存在下で、対応する式ＩＸのアミンを得る還元下でさらに反応させることができ、その反応温度は例えば０〜５０℃の間、例えば室温であり得る。
【０１２３】
式ＸＩＩＩの化合物およびそれらの製造のいくつかの例を、以下の例、特にＰＸが樹脂である形態でも示す。他の匹敵する式ＸＩＩＩの化合物も、これらの例に記載されているものと同様に製造することができる。
【０１２４】
Ｔがカルボニルである式ＩＶの化合物は例えば、Ｒ３＊が保護基である上記のような式ＶＩＩＩの化合物から保護基を、例えば、上記ａ)または「一般法の条件」に記載されている条件下、例えば、０〜５０℃の温度、例えば室温で、例えばジオキサンなどの適当な溶媒中、塩酸などの酸の存在下、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを除去することにより製造することができる。式ＶＩＩＩの化合物のＲ３＊が式Ｉで定義された部分Ｒ３である場合、この保護基を除去する必要はない。
【０１２５】
Ｔがメチレンである式ＩＶの化合物は式ＶＩＩＩの化合物から、−２０〜４０℃の間の好ましい温度で、例えばテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中、例えばボランジメチルスルフィドなどの適当な複合水素化物の存在下でカルボキシ官能基を還元することにより製造することができ、対応するヒドロキシメチレン化合物が得られる。
【０１２６】
上の二段落の反応の結果として式ＸＶＩ：
【化２０】
2009500436.tif 000022
の化合物が得られ、次にこれを方法ａ)に記載されているものに匹敵する条件下で上記の方法ａ)で示されたように式ＩＩＩの化合物と反応させて、対応する式ＩＶの化合物を得ることができる。
【０１２７】
Ｒ３が水素である式ＩＶの化合物では、水素は、式ＸＶＩＩＩ：
Ｒ３−Ｑ
(式中、Ｒ３は非置換もしくは置換アルキルであり、Ｑは上記で式ＸＶＩＩの化合物に関して定義された通りである)の化合物と反応させることにより、本明細書に定義されるような非置換もしくは置換アルキルＲ３で置換することができる。これらの反応条件は好ましくは、上記で式Ｉの化合物の変換において式ＸＶＩＩの化合物の反応に関して記載された通りである。
【０１２８】
出発物質のいずれかに異性体(例えば、ジアステレオマー、鏡像異性体)が存在する場合、それらは適当な段階で標準的な手順に従って分離することができる。
【０１２９】
他の出発物質、例えば、式ＩＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩまたはＸＶＩＩの化合物、それらの合成またはそれらの合成に対する類似法は当技術分野で公知であり、市販されており、かつ／またはそれらは実施例から同様に見出すことができ、あるいは誘導することができる。
【０１３０】
一般法の条件
一般に次のものは(可能であれば)以上および以下に記載される全ての方法に当てはまるが、上記または下記に明示される反応条件が好ましい。
以上および以下に記載されるいずれの反応においても、適当であれば、または所望であれば、特に明示されていなくとも、ある反応に関与することを意図しない官能基を保護するために保護基を用いてもよく、それらの保護基は適当な、または所望の段階で導入および／または除去することができる。従って、本明細書において保護および／または脱保護について明示されずに反応が記載される場合でも可能であれば、保護基の使用を含む反応が含まれる。
【０１３１】
本開示の範囲内で、特に断りのない限り、式Ｉの特定の目的最終生成物の成分でない、容易に除去可能な基だけが「保護基」と呼ばれる。このような保護基による官能基の保護、保護基それ自体、ならびにそれらの導入および除去に適当な反応は、例えば、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974などの標準的な参考文献に記載されている。保護基の特徴は、例えば可溶媒分解、還元、光分解により、あるいは生理条件下で(例えば、酵素切断により)容易に(すなわち、望まない二次反応が起こらずに)除去できるということである。
【０１３２】
上記の方法の全工程は、それ自体公知の、好ましくは明示されている反応条件下、溶媒または希釈剤、好ましくは用いる薬剤に対して不活性でありそれらを溶解させる溶媒または希釈剤の不在下、または慣例的には存在下、反応の性質および／または反応物の性質に応じて触媒、縮合または中和剤、例えばイオン交換体、例えばＨ＋型などの陽イオン交換体の不在下または存在下、低温、常温または高温、例えば、約−１００℃〜約１９０℃、好ましくは、およそ−８０℃〜およそ１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度にて、大気圧下または密閉容器内で、適当であれば加圧下、および／または例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下などの不活性雰囲気下で行うことができる。
【０１３３】
いずれの特定の反応にも好適な溶媒が選択される溶媒としては、明示されているもの、例えば、水、エステル(低級アルキル−低級アルカノエートなど、例えば酢酸エチル)、エーテル(脂肪族エーテルなど、例えば、ジエチルエーテル)、または環状エーテル(例えば、テトラヒドロフランまたはジオキサンなど)、液体芳香族炭化水素(ベンゼンまたはトルエンなど)、アルコール(メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールなど)、ニトリル(アセトニトリルなど)、ハロゲン化炭化水素(塩化メチレンまたはクロロホルムなど)、酸アミド(ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなど)、塩基(複素環式窒素塩基など、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン)、無水カルボン酸(無水低級アルカン酸など、例えば無水酢酸)、環状、直鎖または分枝炭化水素(シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなど)、あるいはこれらの混合物、これらの方法の記載に特に断りのない限りは例えば水溶液が挙げられる。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分液による後処理においても使用可能である。
【０１３４】
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として得られる化合物が出発物質として用いられ、残りの工程が行われる、またはそれらの反応条件下で出発物質が形成されるか、または例えば保護形態もしくは塩の形態などの誘導体の形態で用いられるか、または本発明の方法により得られる化合物がそれらの方法条件下で生成され、さらにｉｎ  ｓｉｔｕ処理される方法形態に関する。本発明の方法では、出発物質は好ましいものとして記載されている式Ｉの化合物が得られるものを用いるのが好ましい。実施例に記載されているものと同一または類似の反応条件が特に好ましい。本発明はまた、本明細書に記載の新規な出発化合物および中間体、特に、式Ｉの新規な化合物または本明細書に好ましいものとして記載されている式Ｉの化合物をもたらすものに関する。
【０１３５】
医薬使用、医薬製剤および方法
上記のように、式Ｉの化合物はレニン活性の阻害剤であり、よって、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症および神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および／またはアルドステロン症、および／またはさらには認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害などに使用することができる。少なくとも処置する疾病の一成分としての高血圧症が特に好ましく、高血圧症は単独で、または１以上の(特に記載されている)他の疾病と組み合わせて処置(予防的におよび／または治療的に)することができる。
【０１３６】
本発明はさらに、治療上有効な量の式Ｉの薬理学的に有効な化合物を単独で、または１以上の医薬上許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は、レニン活性を阻害するため、およびレニン活性に(特に不適切に)関与する症状の処置のための、経口投与もしくは直腸投与などの腸管投与、経皮投与および非経口投与に好適なものである。このような症状としては、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症、神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および／またはアルドステロン症、および／またはさらには認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害などが挙げられる。高血圧症を含む疾病が特に好ましく、より特には高血圧症それ自体であり、医薬組成物による処置またはその合成のための式Ｉの化合物の使用は予防上および／または(好ましくは)治療上有用である。
【０１３８】
よって、式Ｉの薬理学的に有効な化合物は、その有効量を腸管適用または非経口適用に好適な賦形剤または担体とともに、または混合された医薬組成物の製造に使用することができる。有効成分を、
ａ)希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ)滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤としてはまた
ｃ)結合剤、例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ)崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；および／または
ｅ)吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤
とともに含む錠剤およびゼラチンカプセル剤が好ましい。
【０１３９】
注射組成物は好ましくは、等張水溶液または懸濁液であり、坐剤は脂肪エマルションまたは懸濁液から製造するのが有利である。
【０１４０】
該組成物は滅菌可能であり、かつ／または保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩および／またはバッファーなどのアジュバンを含み得る。さらに、これらの組成物はまた、他の治療上有益な物質も含み得る。該組成物は従来の混合、造粒またはコーティング法に従って製造され、約０.１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の有効成分を含む。
【０１４１】
経皮適用に好適な製剤としては、治療上有効な量の本発明の化合物を担体とともに含む。有利な担体としては、宿主の皮膚の通過を助ける吸収性の薬理学上許容される溶媒が挙げられる。特徴的には、経皮デバイスは裏打ち部材、所望により担体とともに化合物を含有するリザーバー、所望により長時間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に化合物を送達する速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段を含む包帯の形態である。
【０１４２】
よって、本発明は、レニン活性が介在する症状、好ましくは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症、神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および／またはアルドステロン症、および／またはさらには認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害の処置のために上記された医薬組成物ならびにそれらの使用方法を提供する。
【０１４３】
これらの医薬組成物は治療上有効な量の、本明細書に定義される式Ｉの化合物を単独または別の治療薬(例えば、各々当技術分野で報告されているような有効治療用量で)と組み合わせて含み得る。このような治療薬としては、
ａ)インスリン、インスリン誘導体およびミメティクスなどの抗糖尿病薬；インスリン分泌促進薬、例えばグリピジド(Glipizide)、グリブリド(glyburide)およびアマリール(Amaryl)などのスルホニル尿素；インスリン向性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニド(nateglinide)およびレパグリニド(repaglinide)などのメグリチニド類(meglitinides)；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)リガンド；ＰＴＰ−１１２などのタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ(ＰＴＰ−１Ｂ)阻害剤；ＳＢ−５１７９５５、ＳＢ−４１９５０５２、ＳＢ−２１６７６３、ＮＮ−５７−０５４４１およびＮＮ−５７−０５４４５などのＧＳＫ３(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３)阻害剤；ＧＷ−０７９１およびＡＧＮ−１９４２０４などのＲＸＲリガンド；Ｔ−１０９５などのナトリウム依存性グルコース共輸送体阻害剤；ＢＡＹ  Ｒ３４０１などのグリコーゲンホスホリラーゼＡ阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド；アカルボース(acarbose)などのα−グルコシダーゼ阻害剤；ＧＬＰ−１(グルカゴン様ペプチド−１)；エキセンジン(Exendin)−４およびＧＬＰ−１ミメティクスなどのＧＬＰ−１類似体；およびＬＡＦ２３７などのＤＰＰＩＶ(ジペプチジルペプチダーゼＩＶ)阻害剤；
【０１４４】
ｂ)３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル補酵素Ａ(ＨＭＧ−ＣｏＡ)レダクターゼ阻害剤などの抗高脂血症薬、例えば、ロバスタチン(lovastatin)、ピタバスタチン(pitavastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、ネバスタチン(mevastatin)、ベロスタチン(velostatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、アトルバスタチン(atorvastatin)、ロスバスタチン(rosuvastatin)およびリバスタチン(rivastatin)；スクアレンシンターゼ阻害剤；ＦＸＲ(ファルネソイドＸ受容体)およびＬＸＲ(肝Ｘ受容体)リガンド；コレスチラミン；フィブラート；ニコチン酸およびアスピリン；
ｃ)オルリスタット(orlistat)などの抗肥満薬；および
【０１４５】
ｄ)抗高血圧薬、例えば、エタクリン酸、フロセミド(furosemide)およびトルセミド(torsemide)などのループ利尿薬；ベナゼプリル(benazepril)、カプトプリル(captopril)、エナラプリル(enalapril)、フォシノプリル(fosinopril)、リシノプリル(lisinopril)、モエキシプリル(moexipril)、ペリノドプリル(perinodopril)、キナプリル(quinapril)、ラミプリル(ramipril)およびトランドラプリル(trandolapril)などのアンギオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤；ジゴキシンなどのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼ膜ポンプの阻害剤；ニュートラレンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤；オマパトリラット(omapatrilat)、サムパトリラット(sampatrilat)およびファシドトリル(fasidotril)などのＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤；カンデサルタン(candesartan)、エプロサルタン(eprosartan)、イルベサルタン(irbesartan)、ロサルタン(losartan)、テルミサルタン(telmisartan)およびバルサルタン(valsartan)、特に、バルサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；アセブトロール(acebutolol)、アテノロール(atenolol)、ベタキソロール(betaxolol)、ビソプロロール(bisoprolol)、メトプロロール(metoprolol)、ナドロール(nadolol)、プロプラノロール(propranolol)、ソタロール(sotalol)およびチモロール(timolol)などのβ−アドレナリン受容体遮断薬；ジゴキシン(digoxin)、ドブタミン(dobutamine)およびミルリノン(milrinone)などの変力薬；アムロジピン(amlodipine)、ベプリジル(bepridil)、ジルチアゼム(diltiazem)、フェロジピン(felodipine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニフェジピン(nifedipine)、ニソルジピン(nisoldipine)およびベラパミル(verapamil)などのカルシウムチャネル遮断薬；アルドステロン受容体アンタゴニスト；およびアルドステロンシンターゼ阻害剤
が挙げられる。
【０１４６】
他の特定の抗糖尿病性化合物はPatel Mona in Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12(4), 623-633の図１〜７(出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。式Ｉの化合物は他の有効成分と同時に、他の有効成分の前または後に、同じまたは異なる投与経路で個別に、または同じ医薬製剤で一緒に投与することができる。
【０１４７】
コード番号、一般名または商標により識別される治療薬の構造は標準的な概論「The Merck Index」、また、例えばPatents International(例えば、IMS World Publications)などのデータベースの最新版から入手することができる。
【０１４８】
よって、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物を単独でまたは好ましくは上記のような抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬および抗高血圧症薬、最も好ましくは抗糖尿病薬、抗高血圧症薬および抗高血圧症薬から選択される、治療上有効な量の別の治療薬と組み合わせて含む医薬製品または組成物を提供する。
本発明はさらに、薬剤として使用するための上記のような医薬組成物に関する。
【０１４９】
本発明はさらに、(特に不適切な)レニン活性が介在する症状、好ましくは、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、不安定冠動脈症候群、うっ血性心不全、心肥大、心臓繊維症、心筋梗塞後心筋症、不安定冠動脈症候群、拡張機能障害、慢性腎疾患、肝繊維症、糖尿病性合併症(腎症、血管症および神経障害など)、冠動脈血管疾患、血管形成術後再狭窄、眼内圧の上昇、緑内障、異常な血管成長および／またはアルドステロン症、および／またはさらには認知障害、アルツハイマー、認知症、不安状態および認知の障害などの処置のための薬剤の製造を目的とする上記のような医薬組成物または組合せの使用に関する。
【０１５０】
よって、本発明はまた、薬剤として使用するための式Ｉの化合物、(特に不適切な)レニン活性が介在する症状の予防および／または処置のための医薬組成物の製造を目的とする式Ｉの化合物の使用、ならびに式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を医薬上許容される希釈剤または担体物質とともに含む、(特に不適切な)レニン活性が介在する症状において用いるための医薬組成物に関する。
【０１５１】
本発明はさらに、(特に不適切に)レニン活性が介在する症状の予防および／または処置方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物をこのような処置を必要とする温血動物、特にヒトに投与することを含む、そのような処置を必要とする方法を提供する。
【０１５２】
約５０〜７０ｋｇの哺乳類のための単位用量は、約１ｍｇ〜１０００ｍｇの間、有利には約５〜６００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。有効化合物の治療上有効な量は、温血動物の種(特に哺乳類、より特にはヒト)、体重、齢および個々の症状、投与形態、ならびに含まれる化合物によって異なる。
【０１５３】
以上によれば、本発明はまた、例えば本明細書に定義されるいずれかの方法で使用するための、好ましくは抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬または抗高血圧薬から選択される少なくとも別の治療薬を含む少なくとも１種類の医薬組成物と並行にまたは順次に用いられる、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を含む治療組合せを含む医薬製品、例えばキット、複数パーツのキットも提供する。このキットはその投与に関する説明書を含んでもよい。
【０１５４】
同様に、本発明は、(ｉ)本発明の式Ｉの化合物を含む医薬組成物；および(ｉｉ)抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬、抗高血圧薬から選択される化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物を、成分(ｉ)〜(ｉｉ)の２つの個別単位の形態で含む複数パーツのキットを提供する。
【０１５５】
同様に、本発明は、治療上有効な量の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩、および少なくとも第二の薬剤物質の併用投与(例えば同時または順次)を含む、上記で定義される方法を提供し、該第二の薬剤物質は好ましくは、例えば上記で示したような抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬または抗高血圧薬である。
【０１５６】
好ましくは、本発明の化合物を、それを必要とする哺乳類に投与する。
好ましくは、本発明の化合物は、(特に不適切に)レニン活性の調節に応答する疾病、特に上記の特定の１以上の疾病の処置に用いられる。
【０１５７】
最後に、本発明は、式Ｉの化合物を治療上有効な量の抗糖尿病薬、抗高脂血症薬、抗肥満薬または抗高血圧薬と組み合わせて投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１５８】
最終的に、本発明は、式Ｉの化合物を本明細書に記載される医薬組成物の形態で投与することを含む方法または使用を提供する。
【０１５９】
上記の特性は、有利には哺乳類、例えば、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、サルまたは単離された器官、組織およびその調製物を用いて、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ試験において証明することができる。該化合物は溶液、例えば好ましくは水溶液の形態でｉｎ  ｖｉｔｒｏ適用可能であり、例えば懸濁液または水溶液として、腸管、非経口、有利には静脈内のいずれかでｉｎ  ｖｉｖｏ適用することもできる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける濃度レベルは約１０−３モル濃度〜１０−１０モル濃度の範囲であり得る。ｉｎ  ｖｉｖｏにおける治療上有効な量は投与経路によって約０.００１〜５００ｍｇ／ｋｇｍの間、好ましくは約０.１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
【０１６０】
上記のように、本発明の化合物は酵素阻害特性を有する。特に、本発明の化合物は天然酵素レニンの作用を阻害する。レニンは腎臓から血液へ移行し、そこでアンギオテンシノーゲンの切断を果たし、デカペプチドであるアンギオテンシンＩを放出し、これは次に肺、腎臓および他の器官で切断されてオクタペプチドであるアンギオテンシンＩＩとなる。このオクタペプチドは、動脈の血管収縮により直接的に、かつ、副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離することにより間接的に血圧を上昇させ、細胞外液量の増加を伴い、この増加がアンギオテンシンＩＩの作用に寄与し得る。レニンの酵素活性の阻害剤はアンギオテンシンＩの形成の減少をもたらし、結果として、少量のアンギオテンシンＩＩしか生成されない。この活性ペプチドホルモンの濃度低下が、レニン阻害剤の降圧作用の直接的原因である。
【０１６１】
レニン阻害剤の作用は、とりわけｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験により実験的に証明することができ、アンギオテンシンＩの形成の低下は種々の系(ヒト血漿、合成または天然レニン基質とともに精製ヒトレニン)で測定される。
【０１６２】
とりわけ、次のｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験が使用できる：
７.５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的な方法を用いて精製したもの)を、種々の濃度の試験化合物とともに、室温で１時間、０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を終濃度２μＭまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長３５０ｎｍおよび発光波長５００ｎｍで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害％からＩＣ５０値を算出する(蛍光共鳴エネルギー移動ＦＲＥＴアッセイ)。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１６３】
あるいは、０.５ｎＭ濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的な方法を用いて精製したもの)を、種々の濃度の試験化合物とともに、３７℃で２時間、０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０５％ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌバッファー、ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｒｇ−Ｇｌｕ(ＥＤＡＮＳ)−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ＿Ｈｉｓ＿Ｔｈｒ−Ｌｙｓ(ＤＡＢＣＹＬ)−Ａｒｇ９を終濃度４μＭまで加え、蛍光の増強をマイクロプレートスペクトロフルオリメーターにて励起波長３４０ｎｍおよび発光波長４８５ｎｍで記録する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害％からＩＣ５０値を算出する(蛍光共鳴エネルギー移動ＦＲＥＴアッセイ)。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１６４】
別のアッセイでは、０.８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的な方法を用いて精製したもの)で刺激したヒト血漿を、種々の濃度の試験化合物とともに、３７℃で２時間、０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を終濃度２.５μＭまで加える。過剰量のブロッキング阻害剤を加えることで酵素反応を停止させる。この反応の生成物をキャピラリー電気泳動で分離し、波長５０５ｎＭでの分光光度測定により定量する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害％からＩＣ５０値を算出する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１６５】
別のアッセイでは、０.８ｎＭ濃度の組換えヒトレニン(チャイニーズハムスター卵巣細胞で発現させ、標準的な方法を用いて精製したもの)を種々の濃度の試験化合物とともに、３７℃で２時間、０.０５Ｍ  ＮａＣｌ、０.５ｍＭ  ＥＤＴＡおよび０.０２５％(ｗ／ｖ)ＣＨＡＰＳを含有する０.１Ｍ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７.４中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ａｃ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ａｓｎ−Ｌｙｓ−[ＤＹ−５０５−Ｘ５]を終濃度２.５μＭまで加える。過剰量のブロッキング阻害剤を加えることで酵素反応を停止させる。この反応の生成物をキャピラリー電気泳動で分離し、波長５０５ｎＭでの分光光度測定により定量する。試験化合物濃度の関数としてのレニン活性の阻害％からＩＣ５０値を算出する。このアッセイにおいて、式Ｉの化合物は好ましくは１ｎＭ〜２０μＭの範囲のＩＣ５０値を示し得る。
【０１６６】
塩欠乏の動物において、レニン阻害剤は血圧の低下をもたらす。ヒトレニンは他種のレニンとは異なる場合がある。ヒトレニンの阻害剤を試験するためには、ヒトレニンと霊長類レニンは酵素活性領域が実質的に相同であることから、霊長類、例えばマーモセット(Callithrix jacchus)使用することができる。とりわけ、次のｉｎ  ｖｉｖｏ試験を使用することができる。
【０１６７】
式Ｉの化合物は文献に記載されているように霊長類でｉｎ  ｖｉｖｏ試験を行うことができる(例えば、Schnell CR et al. Measurement of blood pressure and heart rate by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Am J Physiol 264 (Heart Circ Physiol 33). 1993: 1509-1516;またはSchnell CR et al. Measurement of blood pressure, heart rate, body temperature, ECG and activity by telemetry in conscious, unrestrained marmosets. Proceedings of the fifth FELASA symposium: Welfare and Science. Eds BRIGHTON. 1993を参照)。
【０１６８】
以下の実施例は、本発明の好ましい態様を示すとともに、その範囲を限定することなく、本発明を説明するために提供する。
【実施例】
【０１６９】
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を示す助けとなる。
【０１７０】
省略形
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
(Ｂｏｃ)２Ｏ      二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
セライト          セライト(登録商標)は珪藻土に基づく濾材である(Celite Corporationの商標)
ＤＩＰＥＡ        Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＤＭＡ            Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ          ４−(Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ)−ピリジン
ＤＭＦ            Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｆｍｏｃ          ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｈ                時間
ＨＡＴＵ          Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ          Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＭ−Ｎ          International Sorbent Technology Ltd.製のアイソリュートソルベント
ｍＬ              ミリリットル
ＭＳ              質量分析
ＰＳ              ポリスチレン樹脂
ＲＴ              室温
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
トシル            パラ−トルエンスルホニル
ｔＲ              保持時間
温度はセ氏℃で測定する。特に断りのない限り、反応は室温で行う。
【０１７１】
ＴＬＣ条件：ＴＬＣのＲｆ値は５×１０ｃｍのＴＬＣプレート、シリカゲルＦ２５４(Merck, Darmstadt, Germany)で測定する。
【０１７２】
スキーム１：
【化２１】
2009500436.tif 000023
【０１７３】
出発物質１：５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジン−３−カルボキシラート、アンモニウム塩
【化２２】
2009500436.tif 000024
蒸留Ｈ２Ｏ(４４５ｍＬ)および２５％ＮＨ４ＯＨ溶液(１２５ｍＬ)中、５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ニコチン酸(３１.８ｇ、０.１３３ｍｏｌ)、西村の触媒[酸化Ｒｈ(ＩＩＩ)／酸化Ｐｔ(ＩＶ)水和物](６.３７ｇ)の混合物を、Ｈ２下、室温で６５時間振盪する。もう一度触媒(６.３７ｇ)を追加した後、浸透を２５時間続ける。この反応混合物をセライトで濾過し、真空蒸発させ、標題化合物を白色粉末として得る。ＭＳ：２４５.１[Ｍ＋Ｈ]＋
【０１７４】
出発物質２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよび(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
【化２３】
2009500436.tif 000025
５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ピペリジン−３−カルボキシレート、アンモニウム塩(３１.７６ｇ、０.１２２ｍｏｌ)、ＮａＨＣＯ３(１０.２２ｇ、０.１２２ｍｏｌ)、蒸留Ｈ２Ｏ(１４５ｍＬ)およびテトラヒドロフラン(２９０ｍＬ)の攪拌混合物に、Ｎ−(９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ)−スクシンイミド(４９.２５ｇ、０.１４６ｍｏｌ)を数回に分けて加える。この反応混合物を室温で２２時間攪拌した後、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を加えることでｐＨ値を６に調整する。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。この残渣を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させ、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルを白色粉末として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：６.６４分。ＭＳについては、サンプルをＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２で１０分間処理する。ＭＳ：３６７.０[Ｍ＋Ｈ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２]＋
【０１７５】
この濾液はシスおよびトランス異性体の約１：１混合物からなる。
これらの異性体を分取ＨＰＬＣ(Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  Ｃ１８、４０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ３６分)により分離し、上記の(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−シス−異性体の他に、トランス異性体(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルを白色粉末として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：６.５８分
【０１７６】
出発物質３Ａ：ポリマー結合(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(２,２−ジフェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(樹脂１)
【化２４】
2009500436.tif 000026
Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン樹脂(２６３.５ｇ、５４０ｍｍｏｌ)をジメチルアセトアミドで２回洗浄し、溶媒を排出する。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(１２０.５ｇ、８９２ｍｍｏｌ)、５−(４−ホルミル−３,５−ジメトキシフェノキシ)ペンタン酸(２２９ｇ、８１１ｍｍｏｌ)および１,３−ジイソプロピルカルボジイミド(１１２.６ｇ、８９２ｍｍｏｌ)およびジメチルアセトアミド(１.８５Ｌ)の混合物を室温で３０分間攪拌した後、含水樹脂にＮ−エチルジイソプロピルアミン(１５２.７ｍＬ、８９２ｍｍｏｌ)ともに加える。この懸濁液を室温で２時間、さらに５０℃で１６時間攪拌する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ(２回)、Ｈ２Ｏ(２回)、ＤＭＡ(１回)、ＴＨＦ(２回)、ＣＨ２Ｃｌ２(４回)、ＣＨ３ＯＨ(２回)で洗浄し、４０℃で真空乾燥させる。
【０１７７】
得られた樹脂の一部(１６.０ｇ；１４.０ｍｍｏｌ)をオルトギ酸トリメチル(２×１５０ｍＬ)で２回洗浄する。この含水樹脂にオルトギ酸トリメチル(７０ｍＬ)中、２,２−ジフェニルエチルアミン(１２.６ｇ、６４ｍｍｏｌ)を加え、この懸濁液を室温で２０時間振盪する。樹脂を濾別し、オルトギ酸トリメチル(２回)およびＣＨ２Ｃｌ２(４回)で洗浄する。この含水樹脂に、ＣＨ２Ｃｌ２(７０ｍＬ)、ＣＨ３ＯＨ(２.６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ)およびＣＨ３ＣＯＯＨ(３.６６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ)中、ボラン−ピリジン複合体(８ｍＬ、６４ｍｍｏｌ)の溶液を加え、この懸濁液を２時間振盪する。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２(２回)；ＤＭＡ(２回)；Ｈ２Ｏ(１回)；ＣＨ３ＯＨ(２回)；ＴＨＦ(１回)；ＣＨ２Ｃｌ２(２回)；ＣＨ３ＯＨ(２回)で洗浄し、真空乾燥させる。
【０１７８】
得られた樹脂の一部(５ｇ、３.７５ｍｍｏｌ)をＤＭＡで膨潤させ、溶媒を排出する。ＤＭＡ(３０ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(３.５ｇ、７.５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(２.５７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)およびＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)(２.８５ｇ、７.５ｍｍｏｌ)の混合物を時々振盪しながら室温で２０分間予め活性化し、含水樹脂に加える。この懸濁液を室温で１６時間振盪し、樹脂を濾別し、ＤＭＡ(３回)、ＣＨ３ＯＨ(３回)およびＣＨ２Ｃｌ２(４回)で洗浄し、５０℃で真空乾燥させる。
【０１７９】
ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ(ＣＨ３)３(９ｍＬ、４９.８ｍｍｏｌ)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)中、２,６−ルチジン(８.６ｍＬ、７３.８ｍｍｏｌ)の溶液を加える。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で１００ｍＬに希釈する。新しく調製したこの溶液の５０ｍＬ部を上記の最後の工程から得られた樹脂(６ｇ、３.３６ｍｍｏｌ)に加え、この懸濁液を室温で３０分間振盪する。液体を排出し、残渣をこの切断溶液(５０ｍＬ)を追加して処理する。３０分間振盪した後、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２(２回)、ＤＭＡ、ＣＨ３ＯＨ(３回、交互)およびＣＨ２Ｃｌ２(５回)で洗浄し、真空乾燥させ、標題化合物を得る。
【０１８０】
Ｎ−メチルアミノメチルポリスチレン樹脂は次のようにして調製する。−２０℃未満に維持した液体メチルアミンにクロロメチルスチレン共重合体(メリフィールド樹脂)を加える(メチルアミン１０ｍｌ当たり樹脂約１ｇ)。この懸濁液を室温で１４時間、耐圧瓶内で振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ(２回)、Ｈ２Ｏ(２回)、ＤＭＡ(１回)、ＣＨ３ＯＨ(２回)、ＣＨ２Ｃｌ２(３回)、ＣＨ３ＯＨ(２回)で洗浄し、真空乾燥させる。
【０１８１】
出発物質３Ｂ：ポリマー結合(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(２,２−ジフェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよび(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−(２,２−ジフェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(樹脂２)
【化２５】
2009500436.tif 000027
標題樹脂は、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルと(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルの１：１混合物を用い、実施例３Ａに記載のものと同様にして製造する。
【０１８２】
出発物質４：ポリマー結合(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[(ナフタレン−１−イルメチル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化２６】
2009500436.tif 000028
標題化合物は、２,２−ジフェニルエチルアミンの代わりに１−ナフタレンメチルアミンを用い、実施例３Ａに記載のものと同様にして製造する。
【０１８３】
出発物質５：ポリマー結合(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−(２,２−ジフェニル−エチルカルバモイル)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(樹脂３)
【化２７】
2009500436.tif 000029
２−(３,５−ジメトキシ−４−ホルミルフェノキシ)エトキシメチルポリスチレン(１０.０ｇ、９ｍｍｏｌ)を、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のオルトギ酸トリメチル溶液(２×１５０ｍＬ)で２回洗浄する。この含水樹脂に、ＣＨ２Ｃｌ２中３０％のオルトギ酸トリメチル溶液(３０ｍＬ)中、２,２−ジフェニルエチルアミン(８.８８ｇ、４５ｍｍｏｌ)の混合物を加え、この懸濁液を６０℃で１４時間振盪する。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２中１０％オルトギ酸トリメチル溶液で洗浄する。この含水樹脂に、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)中、ボラン−ピリジン複合体(４.５５ｍＬ、〜４０ｍｍｏｌ)、ＣＨ３ＯＨ(１.８３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ)およびＣＨ３ＣＯＯＨ(２.５７ｍＬ、４５ｍｍｏｌ)の溶液を加え、この懸濁液を２時間振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ、５％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液(２回、交互)、Ｈ２Ｏ(２回)、ＴＨＦ(２回)、２％ＮＨ４ＯＨ水溶液(２回)、ＣＨ３ＯＨ(２回)、ＴＨＦ(２回)、ＣＨ２Ｃｌ２(３回)で洗浄し、乾燥させる。
【０１８４】
得られた樹脂(１１ｇ、８.２５ｍｍｏｌ)をＤＭＡで膨潤させ、溶媒を排出する。ＤＭＡ(５０ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(７.７ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(５.６５ｍＬ、３３ｍｍｏｌ)およびＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)(７.２４ｇ、１７.５ｍｍｏｌ)の混合物を時々振盪しながら室温で２０分間予め活性化させ、この含水樹脂に加える。この懸濁液を室温で１８時間振盪し、樹脂を濾別し、ＤＭＡで洗浄する。半量の酸、カップリング試薬およびＤＩＰＥＡを用いてもう一度カップリングを行う。６時間後、樹脂を濾別し、ＤＭＡ(２回)、ＣＨ３ＯＨ、ＴＨＦ(３回、交互)、ＣＨ２Ｃｌ２(３回)で洗浄し、乾燥させる。
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)中、ＣＦ３ＳＯ３Ｓｉ(ＣＨ３)３(１８.７５ｍＬ、１０３.８ｍｍｏｌ)の溶液に、２,６−ルチジン(１７.９ｍＬ、１５３.８ｍｍｏｌ)を加える。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で１００ｍＬまで希釈する。新しく調製したこの溶液５０ｍＬ部を上記の樹脂(１４.７ｇ、８.２ｍｍｏｌ)に加え、この懸濁液を室温で３０分間振盪する。液体を排出し、残渣をこの切断溶液(５０ｍＬ)を追加して処理する。３０分間振盪した後、樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２(２回)、ＤＭＡ、ＣＨ３ＯＨ(３回、交互)およびＣＨ２Ｃｌ２(５回)で洗浄し、乾燥させ、標題化合物を得る。
【０１８６】
実施例１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２８】
2009500436.tif 000030
樹脂１(出発物質３Ａ)(３ｇ、１.７７ｍｍｏｌ)に、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)、ピリジン(３.５５ｍＬ、４４ｍｍｏｌ)およびＤＭＡＰ(２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(１５ｍＬ)中、４−トルエンスルホニルクロリド(７.６２ｇ、４０ｍｍｏｌ)の混合物を順次加える。この反応混合物を室温で４０時間振盪させる。このようにして得られた樹脂を濾別し、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ１：１(３回)、ＣＨ３ＯＨ(３回)、ＴＨＦ(２回)、ＣＨ２Ｃｌ２(４回)で洗浄する。
【０１８７】
Ｆｍｏｃ基は、この含水樹脂を室温で１５分間、新しく調製したＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液(２０ｍＬ)とともに振盪することにより除去する。濾過後、新鮮なＤＭＡ／ピペリジン溶液を用い、この手順を４回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＣＨ３ＯＨ(交互、２回)、次いでＴＨＦ(２回)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４回)で順次洗浄する。
【０１８８】
ポリマーから化合物を切断するため、得られた含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(２０ｍＬ)とともに１５分間振盪した後、濾別する。この酸により処理を、そのたび毎に新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸混合物(２０ｍＬ)を用いて２回繰り返す。
【０１８９】
得られた酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム２５０×４０ｍｍ、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／３０分、流速６０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：４７７.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２１分。
【０１９０】
この２つの鏡像異性体はキラルカラム(Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ)で分離することができる。
【０１９１】
実施例２：(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化２９】
2009500436.tif 000031
標題化合物は、樹脂２(出発物質３Ｂ)および４−トルエンスルホニルクロリドを用い、実施例１に記載のものと同様にして製造する。ＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸(８：２)で切断した後、酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム２５０×４０ｍｍ、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／３０分、流速６０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物(３Ｒ＊,５Ｒ＊)および対応する(３Ｓ＊,５Ｒ＊)異性体を得る。ＭＳ：４７７.９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３３分。
【０１９２】
実施例３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３０】
2009500436.tif 000032
樹脂３(出発物質５)(３０ｍｇ、７７μｍｏｌ)、ＣＨ２Ｃｌ２(１.５ｍＬ)、ピリジン(１３７μＬ、１.７ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(９.５ｍｇ、７７μｍｏｌ)および４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(３２０ｍｇ、１.５５ｍｍｏｌ)の懸濁液を４０℃で４０時間振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ１：１(３回)、ＣＨ３ＯＨ(３回)、ＴＨＦ(２回)およびＤＭＡ(４回)で洗浄する。Ｆｍｏｃ基は、この含水樹脂を室温で１５分間、新しく調製したＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液(１ｍＬ)とともに振盪することにより除去する。濾過後、新鮮なＤＭＡ／ピペリジン溶液を用い、この手順を４回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＣＨ３ＯＨ(交互、２回)、次いでＴＨＦ(２回)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４回)で順次洗浄する。ポリマーから化合物を切断するため、この含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)とともに１５分間振盪した後、濾別する。新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸混合物(１ｍＬ)を用いて、この処理をもう一度繰り返す。得られた酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：４９４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９７分。
【０１９３】
実施例４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(５−クロロ−チオフェン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３１】
2009500436.tif 000033
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０４.４[Ｍ＋Ｈ]＋
ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４２分。
【０１９４】
実施例５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(キノリン−８−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３２】
2009500436.tif 000034
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにキノリン−８−スルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０９分。
【０１９５】
実施例６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−フェニルメタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３３】
2009500436.tif 000035
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにフェニル−メタンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７８.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２３分。
【０１９６】
実施例７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３４】
2009500436.tif 000036
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４４分。
【０１９７】
実施例８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３５】
2009500436.tif 000037
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４３分。
【０１９８】
実施例９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３６】
2009500436.tif 000038
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２５分。
【０１９９】
実施例１０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ナフタレン−１−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３７】
2009500436.tif 000039
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに１−ナフタレンスルホニルクロリドを用い、実施例８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４８分。
【０２００】
実施例１１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３８】
2009500436.tif 000040
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−メチルスルホニルベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９４分。
【０２０１】
実施例１２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化３９】
2009500436.tif 000041
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４８.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７９分。
【０２０２】
実施例１３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−イソプロピル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４０】
2009500436.tif 000042
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０６.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７４分。
【０２０３】
実施例１４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４１】
2009500436.tif 000043
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４０２.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.５６分。
【０２０４】
実施例１５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−アセチルアミノ−４−メチル−チアゾール−５−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４２】
2009500436.tif 000044
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−アセトアミド−４−メチル−５−チアゾールスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７９分。
【０２０５】
実施例１６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４３】
2009500436.tif 000045
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに５−クロロ−１,３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを用い、実施例２に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９４分。
【０２０６】
実施例１７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４４】
2009500436.tif 000046
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５００.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３３分。
【０２０７】
実施例１８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４５】
2009500436.tif 000047
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−(２−オキソ−プロピル)−ベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２０.０／５２１.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０７分。
【０２０８】
実施例１９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４６】
2009500436.tif 000048
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例２に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０３分。
【０２０９】
実施例２０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,６−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４７】
2009500436.tif 000049
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,６−ジフルオロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５００.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０２分。
【０２１０】
実施例２１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４８】
2009500436.tif 000050
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８９.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０１分。
【０２１１】
実施例２２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化４９】
2009500436.tif 000051
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−メトキシベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９４.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１１分。
【０２１２】
実施例２３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５０】
2009500436.tif 000052
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３７分。
【０２１３】
実施例２４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−アセチルアミノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５１】
2009500436.tif 000053
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６０分。
【０２１４】
実施例２５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ピリジン−３−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５２】
2009500436.tif 000054
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにピリジン−３−スルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.５４分。
【０２１５】
実施例２６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５３】
2009500436.tif 000055
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.５３分。
【０２１６】
実施例２７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ビフェニル−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５４】
2009500436.tif 000056
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにビフェニル−４−スルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４０.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.８２分。
【０２１７】
実施例２８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−シアノ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５５】
2009500436.tif 000057
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−シアノベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８９.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２０分。
【０２１８】
実施例２９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５６】
2009500436.tif 000058
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.４／５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７８分。
【０２１９】
実施例３０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,５−ジメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５７】
2009500436.tif 000059
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２５分。
【０２２０】
実施例３１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５８】
2009500436.tif 000060
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに４−フェノキシベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５６.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.９０分。
【０２２１】
実施例３２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化５９】
2009500436.tif 000061
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.４／５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.５８分。
【０２２２】
実施例３３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６０】
2009500436.tif 000062
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３,５−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.４／５３４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７６分。
【０２２３】
実施例３４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ベンゼンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６１】
2009500436.tif 000063
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１６分。
【０２２４】
実施例３５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６２】
2009500436.tif 000064
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.４／５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.６５分。
【０２２５】
実施例３６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(ナフタレン−２−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６３】
2009500436.tif 000065
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりにナフタレン−２−スルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.５９分。
【０２２６】
実施例３７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,３−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６４】
2009500436.tif 000066
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２,３−ジクロロベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３２.４／５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.６２分。
【０２２７】
実施例３８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６５】
2009500436.tif 000067
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに２−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(ＷＯ０２／０８９７４９参照)を用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７３分。
【０２２８】
実施例３９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アセチル−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６６】
2009500436.tif 000068
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−アセチルベンゼンスルホニルクロリドを用い、実施例３に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０６.２.[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０１分。
【０２２９】
スキーム２
【化６７】
2009500436.tif 000069
【０２３０】
実施例４０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[ビス−(３−クロロ−ベンジル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸(ナフタレン−１−イルメチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６８】
2009500436.tif 000070
樹脂１(出発物質３Ａ、２００ｍｇ、０.１１ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２で２回洗浄し、溶媒を排出する。この含水樹脂にＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)、次いで３−クロロベンズアルデヒド(１１３μＬ、１ｍｍｏｌ)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ)を加える。この懸濁液を室温で２０時間振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＨ２Ｏ(交互)、次いでＣＨ３ＯＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した後、真空乾燥させる。得られた樹脂をＤＭＡで膨潤させ、溶媒排出する。この含水樹脂にＤＭＡ／ピペリジン８：２混合物(２ｍＬ)を加え、この懸濁液を１０分間振盪する。濾過後、この樹脂を新鮮なＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液とともに振盪する。この切断手順を８回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡ、ＣＨ３ＯＨおよびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄する。ポリマーから化合物を切断するため、この含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(３ｍＬ)とともに２０分間振盪した後、濾別する。新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸混合物(３ｍＬ)を用い、この酸による処理を繰り返す。２回分の濾液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム１９×５０、２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／３０分、流速１０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：５３２.３／５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；４０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍＬ／分)：３.６９分。
【０２３１】
実施例４１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(４−メチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化６９】
2009500436.tif 000071
樹脂３(出発物質５)(１８０ｍｇ、１０６μｍｏｌ)、ＣＨ２Ｃｌ２(１.５ｍＬ)、ピリジン(１８８μＬ、２.３３ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(１３ｍｇ、１０６μｍｏｌ)の懸濁液に、ｐ−トルイルクロリド(２１０ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を４０℃で４０時間振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ１：１(３回)、ＣＨ３ＯＨ(３回)、ＴＨＦ(２回)およびＤＭＡ(４回)で洗浄する。Ｆｍｏｃ基は、この含水樹脂を室温で１５分間、新しく調製したＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液(１ｍＬ)とともに振盪することにより除去する。濾過後、新鮮なＤＭＡ／ピペリジン溶液を用い、この手順を４回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＣＨ３ＯＨ(交互、２回)、次いでＴＨＦ(２回)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４回)で順次洗浄する。ポリマーから化合物を切断するため、この含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)とともに１５分間振盪した後、濾別する。この酸処理を、新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)を用いて繰り返す。得られた酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：４４２.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１８分。
【０２３２】
実施例４２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７０】
2009500436.tif 000072
オルトギ酸トリメチル／ＣＨ２Ｃｌ２３：７(１.５ｍＬ)の混合物中、樹脂３(出発物質５)(１８０ｍｇ、１０６μｍｏｌ)の懸濁液に、２−クロロベンズアルデヒド(５９.６μＬ、０.５３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を６０℃で４０時間振盪する。樹脂を濾別した後、オルトギ酸トリメチル／ＣＨ２Ｃｌ２(１：９)で３回洗浄する。この含水樹脂に、ＣＨ２Ｃｌ２(１.４ｍＬ)中、ボラン−ピリジン複合体(５３.５μＬ、〜０.４５ｍｍｏｌ)、ＣＨ３ＯＨ(２１.５μＬ、０.５３ｍｍｏｌ)およびＣＨ３ＣＯＯＨ(３０.３μＬ、０.５３ｍｍｏｌ)の混合物を加え、この懸濁液を２時間振盪する。樹脂を濾別し、ＤＭＡ、５％ＣＨ３ＣＯＯＨ水溶液(２回、交互)、Ｈ２Ｏ(２回)、ＴＨＦ(２回)、２％ＮＨ４ＯＨ水溶液(２回)、ＣＨ３ＯＨ(２回)、ＴＨＦ(２回)およびＤＭＡ(４回)で洗浄する。Ｆｍｏｃ基は、この含水樹脂を室温で１５分間、新しく調製したＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液(１ｍＬ)とともに振盪することにより除去する。濾過後、新鮮なＤＭＡ／ピペリジン溶液を用い、この手順を４回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＣＨ３ＯＨ(交互、２回)、次いでＴＨＦ(２回)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４回)で順次洗浄する。ポリマーから化合物を切断するため、この含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)とともに１５分間振盪した後、濾別する。この酸処理を、新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)を用いてもう一度繰り返す。得られた酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：４４８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４７分。
【０２３３】
実施例４３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンジルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７１】
2009500436.tif 000073
標題化合物は、２−クロロベンズアルデヒドの代わりに３−クロロベンズアルデヒドを持ち、実施例４２に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４４８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６５分。
【０２３４】
実施例４４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[３−(３−クロロ−フェニル)−ウレイド]−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７２】
2009500436.tif 000074
樹脂３(出発物質５)(１８０ｍｇ、１０６μｍｏｌ)、１,２−ジクロロエタン(１.５ｍＬ)およびピリジン(１７μＬ、０.２１ｍｍｏｌ)の懸濁液に、３−クロロフェニルイソシアネート(６４.１μＬ、０.５３ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を７５℃で２４時間振盪する。樹脂を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２(２回)、ＤＭＡ／Ｈ２Ｏ１：１(３回)、ＣＨ３ＯＨ(３回)、ＴＨＦ(２回)およびＤＭＡ(４回)で洗浄する。Ｆｍｏｃ基は、この含水樹脂を室温で１５分間、新しく調製したＤＭＡ／ピペリジン８：２溶液(１ｍＬ)とともに振盪することにより除去する。濾過後、新鮮なＤＭＡ／ピペリジン溶液を用い、この手順を４回繰り返す。樹脂を濾別し、ＤＭＡおよびＣＨ３ＯＨ(交互、２回)、次いでＴＨＦ(２回)、次いでＣＨ２Ｃｌ２(４回)で順次洗浄する。ポリマーから化合物を切断するため、この含水樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)とともに１５分間振盪した後、濾別する。この酸処理を、新鮮なＣＨ２Ｃｌ２／９５％トリフルオロ酢酸８：２混合物(１ｍＬ)を用いてもう一度繰り返す。得られた酸性溶液を合わせ、真空蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を真空蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：４７７.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４１分。
【０２３５】
スキーム３
【化７３】
2009500436.tif 000075
【０２３６】
実施例４５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７４】
2009500436.tif 000076
ピリジン(４ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１９０ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１６６ｍｇ、０.４０ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を０℃で１５分間攪拌する。５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(８２ｍｇ、０.３６５ｍｍｏｌ)を添加した後、０℃で５時間攪拌を続ける。２Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応をクエンチし、この酸性混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮し、非晶質固体を得る。ＣＨ２Ｃｌ２中この化合物の溶液に、ピペリジン(０.８１５ｍＬ、８.２５ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１時間攪拌する。真空蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：４７０.５[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：３.７４分。
【０２３７】
これらの出発物質は次のように製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルヒドロクロリド
ジオキサン(２５ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(４.７ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)(上記出発物質１を参照)の混合物に、ＨＣｌ(ジオキサン中４Ｍ、２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。ヘキサン(５０ｍＬ)を加え、結晶を濾別し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させ、白色固体として標題化合物を得る。ＭＳ：３６７.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４８分。
【０２３８】
Ｂ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルヒドロクロリド(９.６７ｇ、２４ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(Ｈ２Ｏ５０ｍＬ中、４.９８ｇ、３６ｍｍｏｌ)、ＫＨＣＯ３(Ｈ２Ｏ３６ｍＬ中、３.６ｇ、３６ｍｍｏｌ)、およびジオキサン(８５ｍＬ)の攪拌氷冷混合物に、０〜５℃の温度で４−トルエンスルホニルクロリド(５.０３ｇ、２６.４ｍｍｏｌ)を数回に分けて加える。この温度で１時間攪拌を続ける。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化する。水相を酢酸エチルで３回抽出する。ブラインで洗浄した後、合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：５２１.１[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６６分。
【０２３９】
実施例４６：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７５】
2009500436.tif 000077
標題化合物は、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンの代わりに２−フェニル−２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７９.５[Ｍ−Ｈ]−；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：２.３９分。
【０２４０】
実施例４７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロピルメチル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化７６】
2009500436.tif 000078
標題化合物は、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンの代わりにＣ−[１−(４−クロロ−フェニル)−シクロプロピル]−メチルアミンを、また、カップリング工程では用いピリジンの代わりにＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ／Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの混合物を用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８２.３／４８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１３分。
【０２４１】
実施例４８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド
【化７７】
2009500436.tif 000079
標題化合物は、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンの代わりに２−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミンおよびフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ)による精製を用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：３.４２分。
【０２４２】
実施例４９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(４−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド
【化７８】
2009500436.tif 000080
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ１：１(３ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(２０８.２ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(１８２ｍｇ、０.４４ｍｍｏｌ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(２７.４μＬ、０.１６ｍｍｏｌ)の氷冷混合物を１０分間攪拌する。２−[２−(４−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミン(１１９.８ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ)を加えた後、氷浴を取り外し、室温で１４時間攪拌を続ける。この反応混合物を酢酸エチルと１０％Ｋ２ＣＯ３溶液とで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣を新しく調製したＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１混合物(５ｍＬ)とともに１時間攪拌し、蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ／２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＮａ２ＣＯ３で処理し、真空下でＣＨ３ＣＮを除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物をややベージュがかった非晶質固体として得る。ＭＳ：５８０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.６１分。
【０２４３】
２−[２−(４−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミンと呼ばれる出発物質は次のようにして製造する。
ａ)４％濃アンモニア水を含有するエタノール(７ｍｌ)中、[２−(３−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(０.５１ｇ、１.７３ｍｍｏｌ)の溶液を、ラネーニッケル(０.５ｇ)の存在下、室温で６時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。ＭＳ：３００.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４４分。
【０２４４】
ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２(１０ｍｌ)中、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−ブトキシ)−ベンゼン(１.０５ｇ、３.８８ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(１.０６ｇ、４.６６ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、青酸トリメチルシリル(１.９４ｍｌ、１９.４ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物をマイクロ波反応器にて１００℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、有機液をＮａＨＣＯ３水溶液(１０％)および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９７：３(０.５Ｌ)、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５)により精製し、[２−(３−メトキシ−ブトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリルを得る。ＭＳ：２９６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.６１分。
【０２４５】
ｃ)アセトニトリル(３５ｍｌ)中、２−ベンジルフェノール(０.９０ｇ、４.８９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３(０.８１ｇ、５.８６ｍｍｏｌ)およびトルエン−４−スルホン酸４−メトキシ−ブチルエステル(１.５１ｇ、５.８６ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を一晩還流し、室温まで冷却した後に濾過し、その後、蒸発させる。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、有機相を１Ｍ  ＮａＯＨ(５０ｍｌ)、水およびブラインで順次洗浄する。合わせた有機液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡＣ９３：３)により精製し、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−ブトキシ)−ベンゼンを得る。ＭＳ：２７１.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：６.２５分。
【０２４６】
スキーム４
【化７９】
2009500436.tif 000081
【０２４７】
実施例５０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(ビフェニル−２−イルメチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８０】
2009500436.tif 000082
下記のＡで得られる残渣の小画分(４０ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)をピリジン(０.５ｍＬ)に溶かす。この溶液を２℃まで冷却し、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートで処理し、２℃で１時間攪拌する。得られた混合物を、ピリジン(０.４ｍＬ)中、２−フェニルベンジルアミン(１８.３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)の予冷溶液に加える。この反応混合物を４℃で１４時間攪拌し、通気下で蒸発させ、この残渣をＣＨ２Ｃｌ２とともに２回蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２(２ｍＬ)に溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(２ｍＬ)で予め処理した３ｍＬ  ＨＭ−Ｎカートリッジ(アイソリュート)にのせる。化合物をＣＨ２Ｃｌ２(２×６ｍＬ)で溶出させる。有機層を蒸発させ、室温で乾燥させる。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２／トリフルオロ酢酸(１：１)溶液を加え、この混合物を室温で１時間振盪し、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速３０ｍｌ／分)により精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：４６４.２.[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：３.３６分。
【０２４８】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１１ｇ、２１.１ｍｍｏｌ)(実施例４５Ｂ参照)、ピペリジン(６２.６ｍＬ、６３３ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(１７０ｍＬ)の混合物を室温で１時間攪拌する。この溶液を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１０％ＫＨＣＯ３水溶液とで分液する。分離後、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度洗浄する。合わせた有機層を１０％ＫＨＣＯ３溶液で抽出する。ＫＨＣＯ３溶液の総量：１７０ｍｌ(１０％溶液)。合わせた水溶液をジオキサン(１７０ｍＬ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(２７.３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ)で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌する。Ｋ２ＣＯ３溶液(１０％、５０ｍＬ)を加えた後、混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで２回洗浄し、水層を１０％ＮａＨＳＯ４溶液でｐＨ２までゆっくり酸性化する。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて残渣を得る。
【０２４９】
実施例５１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[３−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−プロピル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８１】
2009500436.tif 000083
標題化合物は、２−フェニルベンジルアミンの代わりに３−(４−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−プロピルアミンを用い、実施例５０に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：３.４９分。
【０２５０】
実施例５２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド
【化８２】
2009500436.tif 000084
標題化合物は、２−(４−クロロ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１２.１／５１４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８(Merck KGaA, Darmstadt, Germany)；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０５分。
【０２５１】
実施例５３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−フェニル−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８３】
2009500436.tif 000085
標題化合物は、２−フェニルベンジルアミンの代わりに２−フェニル−ビシクロ[３.３.１]ノン−９−イルアミンを用い、実施例５０に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９６.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：３.７９分。
【０２５２】
スキーム５
【化８４】
2009500436.tif 000086
【０２５３】
実施例５４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピル−アミド
【化８５】
2009500436.tif 000087
ピリジン(３ｍＬ)中、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピル−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(２０９.３ｍｇ、０.３７ｍｍｏｌ)の氷冷混合物に、４−ジメチルアミノピリジン(１２.７ｍｇ、０.１０４ｍｍｏｌ)および３−クロロベンゼンスルホニルクロリド(２１０.５μＬ、１.４７６ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１４時間攪拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、得られた水層を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、Ｆｍｏｃ保護形態または標題化合物を白色非晶質固体として得る。保護基を除去するため、粗化合物を新しく調製したＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(５ｍＬ)とともに室温で１時間攪拌する。この反応混合物を真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：４８２.２／４８４.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２１分。
【０２５４】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ジメチルアセトアミド(２.５ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(２３３.３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、(２−クロロベンジル)−シクロプロピルアミン(９９.９ｍｇ、０.５５ｍｍｏｌ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(６８５μＬ、４ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(ＤＭＦ中〜５０％、４８０μＬ、〜０.７５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＮａ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：６３０.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：８.２４分。
【０２５５】
Ｂ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピル−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[(２−クロロ−ベンジル)−シクロプロピルカルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１８６ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ)およびＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２時間攪拌する。この混合物を蒸発させ、残渣を乾燥させ、標題化合物がベージュ色の非晶質固体として得る。ＭＳ：５３０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.０２分。
【０２５６】
実施例５５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド
【化８６】
2009500436.tif 000088
標題化合物は、２−(クロロベンジル)−シクロプロピルアミンの代わりにシクロプロピル−(２,２−ジフェニル−エチル)−アミンを用い、実施例５４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７２分。
【０２５７】
実施例５６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８７】
2009500436.tif 000089
標題化合物は、２−(クロロベンジル)−シクロプロピルアミンの代わりにベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミンを用い、実施例５４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.１７分。
【０２５８】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミン
標題化合物は、３−メチル−２−フェニル−ブチルアミンおよびベンズアルデヒドから製造する。ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)中、３−メチル−２−フェニル−ブチルアミン(１.３ｇ、８ｍｍｏｌ)およびベンズアルデヒド(０.８１ｍＬ、８ｍｍｏｌ)の溶液を室温で２０分間攪拌する。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.５２ｇ、１１.３ｍｍｏｌ)、次いで酢酸(０.４６ｍＬ、８ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で１６時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることでクエンチする。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製し、ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミンを無色の油状物として得る。ＭＳ：２５４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０３分。
【０２５９】
実施例５７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチル]−アミド
【化８８】
2009500436.tif 000090
標題化合物は、２,２−ビス−(４−メトキシ−フェニル)−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７７分。
【０２６０】
実施例５８：(３Ｓ,５Ｒ)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化８９】
2009500436.tif 000091
標題化合物は、２−(クロロベンジル)−シクロプロピルアミンの代わりに２,２−ジフェニルエチルアミン、および(３Ｓ,５Ｒ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルを用い、実施例５４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.０５％ＴＦＡ  ６分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３４分。
【０２６１】
スキーム６
【化９０】
2009500436.tif 000092
【０２６２】
実施例５９：｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９１】
2009500436.tif 000093
ＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１混合物(５ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１０５.２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)の溶液を室温で１.５時間攪拌する。この反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：４８０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.０５分。
【０２６３】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−[ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−カルバモイル]−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ジメチルアセトアミド(６ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(４６６.５ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミン(２７９ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１.３７ｍＬ、８ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(ＤＭＦ中〜５０％、０.９５ｍＬ、〜１.５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を室温で７時間攪拌し、真空蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で２回洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製する。合わせた純粋な画分を蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：７０２.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：８.８７分。
【０２６４】
実施例５９Ａで用いるアミンは次のようにして製造する。
Ｂ.ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミン
３−メチル−２−フェニル−ブチルアミン(１.３ｇ、８ｍｍｏｌ)、ベンズアルデヒド(２７１μＬ、２.６６ｍｍｏｌ)およびＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)の混合物を室温で２０分間攪拌する。ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８４０ｍｇ、３.９６ｍｍｏｌ)および酢酸(１５４μＬ、２.６９ｍｍｏｌ)を加える。２時間後、上記で示したものと同量のベンズアルデヒド、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸をもう一度加える。４時間後、この手順を繰り返す。室温で１６時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、ＣＨ２Ｃｌ２層を除去し、水相を新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)により精製する。合わせた純粋な画分を蒸発させ、標題化合物を無色の油状物として得る。ＭＳ：２５４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０３分。
【０２６５】
実施例６０：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化９２】
2009500436.tif 000094
標題化合物は、ベンジル−(３−メチル−２−フェニル−ブチル)−アミンの代わりにシクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミンを用い、実施例５９に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１５分。
【０２６６】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミン
標題化合物は、次のようにして製造する。ジメチルアセトアミド(６０ｍＬ)中、インドール−３−カルボキシアルデヒド(４.１８ｇ、２８.８ｍｍｏｌ)およびＮａＨ(油中５５〜６５％、１.３８ｇ、〜３１ｍｍｏｌ)の混合物を７０℃で３０分間攪拌する。室温まで冷却した後、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(７.７５ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)およびヨウ化カリウム(５.２７ｇ、３１.７ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を４０℃で２時間攪拌した後、真空蒸発させ、残渣をＨ２Ｏと酢酸エチルとで分液する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させる。残渣のフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル)を行い、純粋な画分を蒸発させ、１−置換インドールを橙色の油状物として得る。この中間体(１.１４７ｇ、６.８ｍｍｏｌ)、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)およびシクロプロピルアミン(１.６ｍＬ、２２.８ｍｍｏｌ)の混合物を室温で２０分間攪拌する。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(２.１４ｇ、９.６ｍｍｏｌ)および酢酸(０.３９ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ)を加えた後、この反応混合物を室温で１６時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えることによりこの反応をクエンチする。有機層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミンを黄色油状物として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.２３分。
【０２６７】
出発物質６：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化９３】
2009500436.tif 000095
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍｌ)中、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(実施例５９Ａに記載のものと同様にしてシクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミンから製造)(１.２ｇ、１.７ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷溶液に、２,６−ルチジン(０.７９ｍＬ、６.８ｍｍｏｌ)を加えた後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(０.９２ｍＬ、５.１ｍｍｏｌ)を滴下する。冷却浴を取り外し、この混合物を室温で２.５時間攪拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させて標題化合物を褐色固体として得、これをそれ以上精製せずに次の工程に用いる。ＭＳ：６０７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.０５分。
【０２６８】
スキーム７
【化９４】
2009500436.tif 000096
【０２６９】
実施例６１：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸２,２−ジメチル−プロピルエステル
【化９５】
2009500436.tif 000097
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１２１.４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)(出発物質６)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１７１.２μＬ、１ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(１０ｍｇ)の混合物に、ネオペンチルクロロホルメート(５２.１μＬ、０.３５ｍｍｏｌ)を加える。室温で１４時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(５ｍＬ)とともに２時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を黄色がかった固体として得る。ＭＳ：４９９.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４５分。
【０２７０】
実施例６２：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル
【化９６】
2009500436.tif 000098
標題化合物は、イソブチルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８５.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２９分。
【０２７１】
実施例６３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化９７】
2009500436.tif 000099
標題化合物は、ピバロイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６９.６[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０２７２】
実施例６４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化９８】
2009500436.tif 000100
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８３.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０２分。
【０２７３】
実施例６５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブチルカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化９９】
2009500436.tif 000101
標題化合物は、シクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７９分。
【０２７４】
実施例６６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１００】
2009500436.tif 000102
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(９１ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)、ジクロロエタン(２ｍＬ)およびベンジルイソシアネート(１８.４μＬ、０.１５ｍｍｏｌ)の混合物を５０℃で１４時間振盪する。ベンジルイソシアネート(９.２μＬ、０.０７５ｍｍｏｌ)を追加し、６０℃で５時間振盪を続ける。この混合物を真空蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(５ｍＬ)とともに２時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を黄色樹脂として得る。ＭＳ：５１８.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０５分。
【０２７５】
実施例６７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−シクロヘキシル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０１】
2009500436.tif 000103
標題化合物は、シクロヘキシルイソシアネートを用い、実施例６６に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１０.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１５分。
【０２７６】
実施例６８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０２】
2009500436.tif 000104
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用い、実施例６６に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８４.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｃ１８カラム；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９４分。
【０２７７】
実施例６９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[２−(３−メトキシ−フェニル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０３】
2009500436.tif 000105
標題化合物は、３−メトキシフェニルアセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３３.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１０分。
【０２７８】
実施例７０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０４】
2009500436.tif 000106
標題化合物は、ベンゾ[ｂ]チオフェン−２−カルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４８分。
【０２７９】
実施例７１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ベンゾイルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０５】
2009500436.tif 000107
標題化合物は、ベンゾイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８９.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９９分。
【０２８０】
実施例７２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−アセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０６】
2009500436.tif 000108
標題化合物は、アセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４２７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.３３分。
【０２８１】
実施例７３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０７】
2009500436.tif 000109
標題化合物は、３,４−ジメトキシベンゾイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.８９分。
【０２８２】
実施例７４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０８】
2009500436.tif 000110
標題化合物は、３−フェニルプロピオニルクロリド(3-pheny-propionyl chloride)を用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１７分。
【０２８３】
実施例７５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロヘキサンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１０９】
2009500436.tif 000111
標題化合物は、シクロヘキサンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９５.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２２分。
【０２８４】
実施例７６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１０】
2009500436.tif 000112
標題化合物は、イソバレリルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９１分。
【０２８５】
実施例７７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−エチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１１】
2009500436.tif 000113
標題化合物は、２−エチルブチリルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８３.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０５分。
【０２８６】
実施例７８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１２】
2009500436.tif 000114
ＣＨ２Ｃｌ２(３ｍＬ)中、２,２,３,３−テトラメチル−シクロプロパンカルボン酸(５０ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)(１４５ｍｇ、０.３５ｍｍｏｌ)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(１７１μＬ、１ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１０分間攪拌する。(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１２１.４ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)(出発物質６)を加えた後、１４時間攪拌を続ける。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(５ｍＬ)とともに２時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を黄色がかった固体として得る。ＭＳ：５０９.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.６８分。
【０２８７】
実施例７９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１３】
2009500436.tif 000115
標題化合物は、テトラヒドロ−フラン−２−カルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８３.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６１分。
【０２８８】
実施例８０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−イソブチリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１４】
2009500436.tif 000116
標題化合物は、イソブチリルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４５５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７５分。
【０２８９】
実施例８１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１５】
2009500436.tif 000117
標題化合物は、シクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４５３.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６０分。
【０２９０】
実施例８２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−メトキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１６】
2009500436.tif 000118
標題化合物は、メトキシ−アセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４５７.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４３分。
【０２９１】
実施例８３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−メチル−２−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１７】
2009500436.tif 000119
標題化合物は、２−メチル−２−フェニル−プロピオン酸を用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４２分。
【０２９２】
実施例８４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−((Ｓ)−２−アセチルアミノ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１８】
2009500436.tif 000120
標題化合物は、Ｎ−アセチル−Ｌ−ロイシンを用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４０.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７１分および４.７９分(ジアステレオマー混合物)。
【０２９３】
実施例８５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１１９】
2009500436.tif 000121
標題化合物は、１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.３１分。
【０２９４】
実施例８６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１２０】
2009500436.tif 000122
標題化合物は、Ｎ,Ｎ−ジメチルグリシンを用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：３.８８分。
【０２９５】
実施例８７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１２１】
2009500436.tif 000123
標題化合物は、３−ヒドロキシ−２,２−ジメチル−プロピオン酸を用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.５９分。
【０２９６】
実施例８８：シクロプロパン−１,１−ジカルボン酸アミド((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−アミド
【化１２２】
2009500436.tif 000124
標題化合物は、１−カルバモイル−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.２３分。
【０２９７】
実施例８９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１２３】
2009500436.tif 000125
標題化合物は、１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸を用い、実施例７８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６９分。
【０２９８】
実施例９０：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１２４】
2009500436.tif 000126
標題化合物は、ベンジルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：５１９.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３９分。
【０２９９】
実施例９１：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１２５】
2009500436.tif 000127
標題化合物は、２−メトキシエチルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４８７.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.６８分。
【０３００】
実施例９２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド
【化１２６】
2009500436.tif 000128
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリドおよびピバロイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２９分。
【０３０１】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ１：１混合物(２０ｍｌ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(１.７８ｇ、３.８２ｍｍｏｌ)、ＨＣＴＵ(１.７５ｇ、４.２３ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(２６５.３μｌ、１.５５ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１０分間攪拌する。５℃まで冷却した後、[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン(１.０４ｇ、３.８６ｍｍｏｌ)を一度に加える。氷浴を取り外し、この混合物を室温で１４時間攪拌する。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液で２回洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。このようにして得られた粗油状物をＨＣｌ(２−プロパノール中５Ｍ、１２ｍｌ、６０ｍｍｏｌ)とともに１時間攪拌した後、蒸発させ、標題化合物を黄色油状物として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.３１分。
【０３０２】
Ｂ.[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミン
ＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフラン(１：１；５０ｍｌ)中、４−クロロ−３−ヒドロキシ安息香酸(５ｇ、２９ｍｍｏｌ)およびチオニルクロリド(３１ｍｌ、０.４３ｍｏｌ)の混合物を５０℃で２時間攪拌する。この反応混合物を真空蒸発させる。ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍｌ)を加えた後、この混合物を５℃まで冷却し、１時間かけてシクロプロピルアミン(８.１ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ)を滴下して処理する。冷却浴を取り外し、この反応物を室温で１４時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、溶媒の一部を真空下で除去する。このようにして形成された結晶を濾別し、乾燥させ、４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−ベンズアミドを白色結晶として得る。ＭＳ：２１２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.１２分。このアミド(４.６ｇ、２１.７ｍｍｏｌ)にＤＭＡ(５０ｍｌ)、次いでＫ２ＣＯ３(４.８ｇ、３４.７ｍｍｏｌ)およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(６.８９ｇ、２８.２ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を１４０℃で１４時間攪拌し、ＤＭＡを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させて４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドを褐色油状物として得、これは室温で維持すると結晶化する。ＭＳ：２８４.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３１分。この粗中間体(３ｇ、１０.６ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(２８ｍｌ)で希釈し、この混合物を攪拌し、−１０℃まで冷却し、Ｎ２下で１時間かけてボランテトラヒドロフラン複合体溶液(テトラヒドロフラン中〜１Ｍ、３１.８ｍｌ、３１.８ｍｍｏｌ)で滴下処理する。−１０℃で８０分間、さらに室温で１４時間攪拌を続ける。反応をＨ２Ｏでクエンチし、２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、２Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。このようにして採取したボラン複合体をメタノール(４０ｍｌ)で処理し、還流温度で６時間維持する。メタノールを留去し、残渣を１Ｎ  ＨＣｌとともに１０分間攪拌する。この混合物を１Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミンを黄色油状物として得る。ＭＳ：２７０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４３分。
【０３０３】
実施例９３：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１２７】
2009500436.tif 000129
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９２Ａ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４１分。
【０３０４】
実施例９４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロプロパンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１２８】
2009500436.tif 000130
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９２Ａ)およびシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、Ｋ２ＣＯ３を加えずに純粋な画分を蒸発させる。ＭＳ：４６４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９５分。
【０３０５】
実施例９５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド
【化１２９】
2009500436.tif 000131
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９２Ａ)およびシクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７８.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９７分。
【０３０６】
実施例９６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−イソブチリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド
【化１３０】
2009500436.tif 000132
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９２Ａ)およびイソブチリルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０４分。
【０３０７】
実施例９７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１３１】
2009500436.tif 000133
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛[４−クロロ−３−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−シクロプロピル−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９２Ａ)およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用い、実施例９８に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、Ｋ２ＣＯ３を加えずに純粋な画分を蒸発させる。ＭＳ：４９５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３２分。
【０３０８】
実施例９８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド
【化１３２】
2009500436.tif 000134
(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(１１０ｍｇ、０.１７３ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート(４０μｌ、０.３５ｍｍｏｌ)、ＤＩＰＥＡ(３４.２μｌ、０.２ｍｍｏｌ)および１,２−ジクロロエタン(２ｍｌ)の混合物を５０℃で１４時間振盪する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(５ｍＬ)とともに１時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を無色の樹脂として得る。ＭＳ：４７５.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１４分。
【０３０９】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド
標題化合物は、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミンを用い、実施例９２に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５９８.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.３５分。
【０３１０】
Ｂ.シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミン
標題化合物は、３−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸から出発し、実施例９２Ｂに記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：２５０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.２９分。
【０３１１】
実施例９９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド
【化１３３】
2009500436.tif 000135
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９８Ａ)およびベンジルイソシアネートを用い、実施例９８に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０９.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２２分。
【０３１２】
実施例１００：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル
【化１３４】
2009500436.tif 000136
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９８Ａ)およびイソブチルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７６.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４０分。
【０３１３】
実施例１０１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド
【化１３５】
2009500436.tif 000137
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９８Ａ)およびピバロイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４６０.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０７分。
【０３１４】
実施例１０２：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−アミド
【化１３６】
2009500436.tif 000138
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−(３−メトキシ−プロポキシ)−４−メチル−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例９８Ａ)およびシクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４５８.７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.８８分。
【０３１５】
実施例１０３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１３７】
2009500436.tif 000139
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネートを用い、実施例９８に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：４９１.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７５分。
【０３１６】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド
標題化合物は、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミンを用い、実施例９２Ａに記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：６１４.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.８０分。
【０３１７】
Ｂ.シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
ＤＭＡ(６０ｍｌ)中、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸メチルエステル(４.７１ｇ、２５.９ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(５.７２ｇ、４１.４ｍｍｏｌ)およびトルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(８.１８ｇ、３３.５ｍｍｏｌ)の混合物を１４０℃で１４時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルとＨ２Ｏとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、粗３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステルを得る。ＭＳ：２５５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.１２分。３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(６.９４ｇ、２７.３ｍｍｏｌ)、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２５ｍｌ、１２５ｍｍｏｌ)およびメタノール(５０ｍｌ)の混合物を５０℃で１時間攪拌する。メタノールを蒸発させ、残渣を２Ｎ  ＨＣｌと酢酸エチルとで分液する。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、粗３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸を得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９７分。ＣＨ２Ｃｌ２／テトラヒドロフラン(１：１；３０ｍｌ)中、３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸(６.５５ｇ、２７.３ｍｍｏｌ)、チオニルクロリド(１９.８ｍｌ、２７３ｍｍｏｌ)の混合物を４５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を真空蒸発させる。ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)を加えた後、この混合物を５℃まで冷却し、シクロプロピルアミンで滴下処理する。冷却浴を取り外し、この反応物を室温で１４時間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミドを得る。ＭＳ：２８０.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７９分。Ｎ−シクロプロピル−３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアミド(７.９２ｇ、２８.４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)で希釈し、この混合物を攪拌し、−１０℃まで冷却し、Ｎ２下で１時間かけてボランテトラヒドロフラン複合体溶液(テトラヒドロフラン中〜１Ｍ、８５.２ｍｌ、８５.２ｍｍｏｌ)で滴下処理する。冷却浴を取り外し、室温で１４時間攪拌を続ける。反応をＨ２Ｏでクエンチし、４Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。このようにして採取したボラン複合体をメタノール(６０ｍｌ)で処理し、還流温度で５時間維持する。メタノールを留去し、残渣を４Ｎ  ＨＣｌとともに数分間攪拌する。この混合物を４Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、シ���ロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミンを褐色油状物として得る。ＭＳ：２６６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：３.８５分。
【０３１８】
実施例１０４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ベンジル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１３８】
2009500436.tif 000140
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)およびベンジルイソシアネートを用い、実施例９８に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：５２５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.８６分。
【０３１９】
実施例１０５：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸イソブチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
【化１３９】
2009500436.tif 000141
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)およびソブチルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：４９２.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０５分。
【０３２０】
実施例１０６：((３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４０】
2009500436.tif 000142
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０１分。
【０３２１】
実施例１０７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１４１】
2009500436.tif 000143
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)およびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：４９０.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.８１分。
【０３２２】
実施例１０８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１４２】
2009500436.tif 000144
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)およびシクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：４７４.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.５３分。
【０３２３】
実施例１０９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１４３】
2009500436.tif 000145
標題化合物は、(３Ｒ＊５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(実施例１０３Ａ)およびピバロイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。分取ＨＰＬＣ後、蒸発の前に画分を塩基性化しない。ＭＳ：４７６.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７２分。
【０３２４】
実施例１１０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド
【化１４４】
2009500436.tif 000146
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；ヒドロクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４０.５／４４２.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２８分。
【０３２５】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；ヒドロクロリド
ジメチルアセトアミド(３０ｍｌ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(２.３３ｇ、５ｍｍｏｌ)、シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミン(ＷＯ０３／０９３２６７参照)(１.１２ｇ、５.２ｍｍｏｌ)おおびＮ−エチルジイソプロピルアミン(６.８５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(ＤＭＦ中〜５０％、４.８ｍｌ、〜７.５ｍｍｏｌ)を加える。室温で１４時間攪拌した後、ＤＭＡを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液とで分液する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ−Ｐａｃｋ、Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍｌ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣を２−プロパノール中ＨＣｌ(５Ｎ、１０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ)とともに攪拌し、蒸発させ、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.２２分。
【０３２６】
実施例１１１：｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸２−メトキシ−エチルエステル
【化１４５】
2009500436.tif 000147
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；ヒドロクロリドおよび２−メトキシエチルクロロホルメートを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４４４.２／４４６.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７４分。
【０３２７】
実施例１１２：｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１４６】
2009500436.tif 000148
ジメチルアセトアミド(５０ｍｌ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(５.０ｇ、１０.７ｍｍｏｌ)、シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミン(ＣＡＳ  ６２５４３７−３８−９)(４.４１ｇ、１１.８ｍｍｏｌ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(１４.７ｍｌ、８５.７ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(ＤＭＦ中〜５０％、１０ｍｌ、〜１６ｍｍｏｌ)を加える。室温で１４時間攪拌した後、残渣を酢酸エチルと１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液とで分液する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空蒸発させる。残渣の一部(３６５ｍｇ、０.５８ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン混合物(４：１；１０ｍｌ)で処理し、室温で１時間攪拌する。次に、この反応混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：４０２.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  １０分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７７分。
【０３２８】
実施例１１３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３,３−ジメチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１４７】
2009500436.tif 000149
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；ヒドロクロリドおよびｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４００.６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｄｕｒ  １００；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  １０分、流速１.５ｍｌ／分)：８.６分。
【０３２９】
出発物質：
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；ヒドロクロリド
この出発物質は、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよびシクロプロピル−(２,３−ジメチル−ベンジル)−アミンを用い、実施例１１０Ａに記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２４.５[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０３３０】
出発物質２Ａおよび２Ｂ：鏡像異性体的に純粋な出発物質
ラセミ(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(出発物質２参照)を、ｎ−ヘキサン／エタノール８：２(０.１％ＴＦＡ含有)を用いＣｈｉｒａｌ  ＯＪカラムでその鏡像異性体へと分離する。このようにして、(３Ｒ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよび(３Ｓ,５Ｒ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルが得られる。
溶出の早いピーク(ピーク１)：ｔＲ(Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ；８０％ｎ−ヘキサン＋０.１％ＴＦＡ／２０％エタノール＋０.１％ＴＦＡ  ３０分、流速１ｍｌ／分)：９.０６分。
旋光度：[ａ]Ｄ２５°＝−８.２(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)
ピーク２：ｔＲ(Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ；８０％ｎ−ヘキサン＋０.１％ＴＦＡ／２０％エタノール＋０.１％ＴＦＡ  ３０分、流速１ｍｌ／分)：１９.６６分。
旋光度：[ａ]Ｄ２５°＝＋７.４(ｃ＝１.０、ＣＨ３ＯＨ)
【０３３１】
実施例１１４：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１４８】
2009500436.tif 000150
ＣＨ２Ｃｌ２(８ｍｌ)中、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(３７４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(５０３μｌ、２.９４ｍｍｏｌ)および４−ジメチルアミノピリジン(３１ｍｇ)の攪拌混合物に、ピバロイルクロリド(１２６μｌ、１.０２ｍｍｏｌ)を加える。室温で１４時間攪拌した後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。有機層を１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(６ｍｌ)とともに１時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍｌ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を黄色がかった樹脂として得る。ＭＳ：４６９.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０３分。
【０３３２】
出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ１：１混合物(６ｍｌ)中、(３Ｒ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(実施例１１４、ピーク２)(４０１ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)、ＨＣＴＵ(３５６ｍｇ、０.８６ｍｍｏｌ)およびＤＩＰＥＡ(５９.９μｌ、０.３５ｍｍｏｌ)の混合物を５℃で１０分間攪拌する。シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミン(２４２ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)を一度に加え、氷浴を取り外し、この混合物を室温で１４時間攪拌する。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液で２回洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。この残渣にＣＨ２Ｃｌ２(６ｍｌ)を加え、新しく調製したＣＨ２Ｃｌ２(６ｍｌ)中、２,６−ルチジン(５０８μｌ、４.３６ｍｍｏｌ)およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(５９１μｌ、３.２７ｍｍｏｌ)の溶液を５分かけて滴下する。この混合物を室温で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、標題化合物を褐色油状物として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：６０７.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：６.０７分。
【０３３３】
実施例１１５：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化１４９】
2009500436.tif 000151
(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１１５Ａ)(３７４ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)、ジクロロエタン(５ｍＬ)およびｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート(１４２μｌ、１.２４ｍｍｏｌ)の混合物を５０℃で１４時間振盪する。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１溶液(６ｍｌ)とともに１時間攪拌し、この混合物を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分をＫ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を黄色樹脂として得る。ＭＳ：４８４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０５分。
【０３３４】
実施例１１６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸エチル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１５０】
2009500436.tif 000152
標題化合物は、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛エチル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩およびピバロイルクロリドを用い、実施例６１に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７５.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：４.２９分。
【０３３５】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−アミノ−５−｛エチル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、トリフルオロ酢酸塩
標題化合物は、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステルおよび６−エチルアミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンを用い、実施例９２Ａに記載のものと同様にして製造する。この生成物を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍｌ／分)により精製する；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４７分。
【０３３６】
Ｂ.６−エチルアミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
ＤＭＡ(３０ｍｌ)中、６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(５ｇ、２５.８ｍｍｏｌ)およびＮａＨ(オイルで湿らせ〜６０％、９１１ｍｇ、〜２３ｍｍｏｌ)の混合物を５℃で３０分間攪拌する。ＤＭＡ(１０ｍｌ)中、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(６.８７ｇ、２８.１ｍｍｏｌ)、次いでヨウ化カリウム(４.６７ｇ、２８.１ｍｍｏｌ)を加える。氷浴を取り外し、この混合物を６０℃で３時間攪拌する。溶媒を真空下で留去し、残渣をＨ２Ｏと酢酸エチルとで分液する。有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を蒸発させる。粗生成物の一部(５ｇ、１８.８ｍｍｏｌ)を酢酸(５０ｍｌ)と酢酸エチル(５０ｍｌ)の混合物に溶かす。この溶液を、５％酢酸水溶液(５０ｍｌ)中、Ｆｅ粉(６ｇ、１０７ｍｍｏｌ)の懸濁液に滴下する。得られた混合物を７０℃で５時間維持する。室温まで冷却した後、Ｆｅ粉を濾去し、濾液をＨ２Ｏで希釈する。水層を酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。残渣をカラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ１００：０〜８０：２０)により精製し、６−アミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オンを暗褐色油状物として得る。ＭＳ：２３７.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：２.６６分。この中間体の一部(１ｇ、４.２ｍｍｏｌ)をメタノール(１５ｍｌ)で希釈する。アセトアルデヒド(１６６μｌ、２.９４ｍｍｏｌ)、酢酸(４８０μｌ、８.４ｍｍｏｌ)およびＮａＢＨ３ＣＮ(３９６ｍｇ、６.３ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で１.５時間攪拌し、５％ＫＨＳＯ４溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。カラムクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ)により精製し、標題化合物を紫色の油状物として得る。ＭＳ：２６５.３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：３.４１分。
【０３３７】
実施例１１７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[メチル−(トルエン−４−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−エチル)−アミド、トリフルオロ酢酸塩
【化１５１】
2009500436.tif 000153
ピリジン(１ｍｌ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[メチル−(トルエン−４−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０ｍｇ、０.０９７ｍｍｏｌ)およびＨＣＴＵ(４４ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１５分間攪拌する。２,２−ジフェニルエチルアミン(２１ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で２時間攪拌する。この反応を、１０％ＨＣｌを加えることによりクエンチし、水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、溶媒を留去する。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１ｍｌ)中、ＴＦＡ(０.９６５ｍｌ)とともに１時間攪拌した後、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣ(ＳｕｎＦｉｒｅ；２０〜７０％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  １０分、流速３０ｍｌ／分)により精製し、標題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４９２.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ７分、流速１.５ｍｌ／分)：３.６２分。
【０３３８】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[メチル−(トルエン−４−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＡ(３ｍｌ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例５０Ａ)(１５０ｍｇ、０.３７６ｍｍｏｌ)、Ｋ２ＣＯ３(０.５２ｇ、３.７６ｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(０.２３４ｍｌ、３.７６ｍｍｏｌ)の混合物を、密閉容器にて８０℃で１４時間振盪する。ＮａＨＳＯ４水溶液を加え、この混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機層を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−[メチル−(トルエン−４−スルホニル)−アミノ]−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルを得る。このエステル(１６０ｍｇ、０.３７５ｍｍｏｌ)、エタノール(４ｍｌ)および１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液(１.８８ｍｌ、１.８８ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１４時間攪拌する。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機層を廃棄し、水相を１０％ＮａＨＳＯ４溶液でｐＨ２まで酸性化し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出液を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：４１３.４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ７分、流速１.５ｍｌ／分)：４.３１分。
【０３３９】
実施例１１８：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチル)−アミド
【化１５２】
2009500436.tif 000154
標題化合物は、２−シクロヘキシル−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２６分。
【０３４０】
実施例１１９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(３−メトキシメチル−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド
【化１５３】
2009500436.tif 000155
標題化合物は、２−(３−メトキシメチル−フェニル)−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.７７分。
【０３４１】
出発２−(３−メトキシメチル−フェニル)−２−フェニル−エチルアミンは次のようにして製造する。
ａ)４％濃アンモニア水を含有するエタノール(１０ｍｌ)中、(３−メトキシメチル−フェニル)−フェニル−アセトニトリル(０.５０ｇ、２.１１ｍｍｏｌ)の溶液をラネーニッケル(０.２ｇ)の存在下、室温で２２時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／濃ＮＨ３９５：５：０.５)により精製し、標題生成物を得る。ＭＳ：２４２.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.１６分。
【０３４２】
実施例１２０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,２−ジフェニル−ブチル)−アミド
【化１５４】
2009500436.tif 000156
標題化合物は、２,２−ジフェニル−ブチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１１分。
【０３４３】
実施例１２１：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−ブチル]−アミド
【化１５５】
2009500436.tif 000157
標題化合物は、２−(４−クロロ−フェニル)−３−メチル−ブチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７８.１／４８０.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０２分。
【０３４４】
実施例１２２：２,２−ジフェニル−３−｛[(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボニル]−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル
【化１５６】
2009500436.tif 000158
標題化合物は、３−アミノ−２,２−ジフェニル−プロピオン酸エチルエステルヒドロクロリドを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９６分。
【０３４５】
実施例１２３：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(４−メチル−２−フェニル−ペンチル)−アミド
【化１５７】
2009500436.tif 000159
標題化合物は、４−メチル−２−フェニル−ペンチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４５８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９８分。
【０３４６】
実施例１２４：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド
【化１５８】
2009500436.tif 000160
標題化合物は、２−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５６６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９７分。
【０３４７】
この出発物質２−[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミンは次のようにして製造する。
ａ)４％濃アンモニア水を含有するエタノール(３０ｍｌ)中、[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(１.８５ｇ、６.５８ｍｍｏｌ)の溶液を、ラネーニッケル(１.８５ｇ)の存在下、室温で８時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。ＭＳ：２８６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.３３分。
【０３４８】
ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍｌ)中、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼン(４.００ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(４.２５ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、青酸トリメチルシリル(７.７４ｇ、７８.０ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物をマイクロ波反応器にて１００℃で１時間加熱する。室温まで冷却した後、有機液をＮａＨＣＯ３水溶液(１０％)および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９７：３(１Ｌ)、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５)により精製し、[２−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリルを得る。ＭＳ：２８２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.４３分。
【０３４９】
ｃ)アセトニトリル(７０ｍｌ)中、２−ベンジルフェノール(３.００ｇ、１６.２ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３(３.３８ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)および３−ブロモプロピルメチルエーテル(３.７４ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を一晩還流し、室温まで冷却した後に濾過し、その後、濾液を蒸発させる。この残渣をＥｔＯＡｃに取り、有機相を０.５Ｍ  ＮａＯＨ(１００ｍｌ)、水およびブラインで順次洗浄する。合わせた有機液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡＣ９３：３)により精製し、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンゼンを得る。ＭＳ：２５７.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：６.００分。
【０３５０】
実施例１２５：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸[２−(２−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチル]−アミド
【化１５９】
2009500436.tif 000161
標題化合物は、２−(２−メトキシ−フェニル)−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.８４分。
【０３５１】
実施例１２６：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンチル)−アミド
【化１６０】
2009500436.tif 000162
標題化合物は、５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３５分。
【０３５２】
この出発物質５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンチルアミンは次のようにして製造する。
ａ)４％濃アンモニア水を含有するエタノール(２５ｍｌ)中、５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンタンニトリル(１.５０ｇ、５.６５ｍｍｏｌ)の溶液を、ラネーニッケル(２.０ｇ)の存在下、室温で２０時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発し、標題生成物を得る。ＭＳ：２７０.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.４６分。
【０３５３】
ｂ)０℃にて、ＤＭＦ(５０ｍｌ)中、ＮａＨ(油中６０％；１.８６ｇ、４６.６ｍｍｏｌ)の攪拌混合物に、ＤＭＦ(１０ｍｌ)中、ジフェニルアセトニトリル(３.００ｇ、１５.５ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。この混合物を室温で３０分間攪拌した後、０℃まで冷却し、その後、ＤＭＦ(１０ｍｌ)中、３−ブロモプロピルメチルエーテル(３.５６ｇ、２３.３ｍｍｏｌ)の溶液を滴下する。この混合物を室温で３０分間、その後８０℃で１５分間攪拌する。室温まで冷却した後、この混合物を氷水に注ぎ、その後、水相を水で２回抽出する。有機相を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２)により精製し、５−メトキシ−２,２−ジフェニル−ペンタンニトリルを得る。ＭＳ：２６６.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.５３分。
【０３５４】
実施例１２７：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸｛２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチル｝−アミド
【化１６１】
2009500436.tif 000163
標題化合物は、２−[２−(２−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.１３分。
【０３５５】
この出発物質２−[２−(３−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−２−フェニル−エチルアミンは次のようにして製造する。
ａ)４％濃アンモニア水を含有するエタノール(２５ｍｌ)中、[２−(３−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリル(１.４６ｇ、５.４６ｍｍｏｌ)の溶液を、ラネーニッケル(１.４６ｇ)の存在下、室温で６時間水素化する。この混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した後、合わせた濾液を蒸発させ、標題生成物を得る。ＭＳ：２７２.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.３７分。
【０３５６】
ｂ)ＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍｌ)中、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−エトキシ)−ベンゼン(２.８０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)および２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノン(３.１５ｇ、１３.９ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、青酸トリメチルシリル(５.７３ｇ、５７.８ｍｍｏｌ)を加え、この反応混合物をマイクロ波反応器にて１００℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、有機液をＮａＨＣＯ３水溶液(１０％)および水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮する。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９７：３(１Ｌ)、次いでヘキサン／ＥｔＯＡｃ８５：１５)により精製し、[２−(３−メトキシ−エトキシ)−フェニル]−フェニル−アセトニトリルを得る。ＭＳ：２６８.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.２５分。
【０３５７】
ｃ)アセトニトリル(７０ｍｌ)中、２−ベンジルフェノール(３.００ｇ、１６.３ｍｍｏｌ)の攪拌溶液に、無水Ｋ２ＣＯ３(３.３８ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)および２−ブロモプロピルメチルエーテル(３.４０ｇ、２４.４ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を一晩還流し、室温まで冷却した後に濾過し、その後、濾液を蒸発させる。この残渣をＥｔＯＡｃに取り、有機相を０.５Ｍ  ＮａＯＨ(１００ｍｌ)、水およびブラインで順次洗浄する。合わせた有機液を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、蒸発させる。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡＣ９３：３)により精製し、１−ベンジル−２−(３−メトキシ−エトキシ)−ベンゼンを得る。ＭＳ：２４３.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  Ｒ１８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７３分。
【０３５８】
実施例１２８：｛(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６２】
2009500436.tif 000164
ＣＨ２Ｃｌ２(７ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(３００ｍｇ、０.６４３ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、１−メチル−２−ピロリドン中、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンの２Ｍ溶液(１６１μＬ、０.３２２ｍｍｏｌ)、次いで、ＣＨ３ＣＮ(７ｍＬ)中、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)(２９２ｍｇ、０.７０７ｍｍｏｌ)の溶液を加える。１５分後、シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミン(１３９ｍｇ、０.６４３ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を０℃で１５分間、さらに室温で１４時間攪拌する。溶媒を真空蒸発させた後、残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液、２ＭＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン９６：４)により精製する。この粗生成物の一部(５０ｍｇ、０.０７５ｍｍｏｌ)をＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)に溶かし、ピペリジン(０.２２２ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ)で処理し、室温で１時間攪拌する。真空蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を無色の泡沫として得る。ＭＳ：４４２.２／４４４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分、流速１.５ｍｌ／分)：５.０８分。
【０３５９】
実施例１２９：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸(２,３−ジフェニル−プロピル)−アミド
【化１６３】
2009500436.tif 000165
標題化合物は、４−トルエンスルホニルクロリドの代わりに３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド、およびアミン成分として２,３−ジフェニル−プロピルアミンを用い、実施例４５に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１２.２／５１４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２.５分  流速１.５ｍｌ／分)：６.２４分。
【０３６０】
実施例１３０：(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(トルエン−４−スルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド
【化１６４】
2009500436.tif 000166
標題化合物は、縮合工程のためにＯ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)、およびアミン成分としてシクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミンを用い、実施例５４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４９６.０／４９８.０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ  ＲＰ８；１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、流速１.５ｍｌ／分)：４.９０分。
【０３６１】
実施例１３１：｛(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６５】
2009500436.tif 000167
ジメチルアセトアミド(３ｍＬ)中、(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(２３３ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)、シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミン(１１２ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)およびＮ−エチルジイソプロピルアミン(６８５μＬ、４ｍｍｏｌ)の攪拌氷冷混合物に、無水プロピルホスホン酸溶液(ＤＭＦ中〜５０％、０.４８ｍＬ、〜０.７５ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で１４時間攪拌する。溶媒を真空蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、２０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−[シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−カルバモイル]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルを無色の油状物として得る。ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速１.５ｍｌ／分)：８.４５分。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１(５ｍＬ)に溶かし、室温で１時間攪拌する。真空蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、３０分、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を無色の樹脂として得る。ＭＳ：４４２.３／４４４.２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.５８分。
【０３６２】
実施例１３２：(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミド
【化１６６】
2009500436.tif 000168
標題化合物は、シクロプロピル−(２,３−ジクロロ−ベンジル)−アミンを用い、実施例５４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１６.２／５１８.１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.７４分。
【０３６３】
実施例１３３：((３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１６７】
2009500436.tif 000169
ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ１：１(２ｍＬ)中、(３Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(９３.３ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)、Ｏ−(１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＣＴＵ)(９１ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルアミン(１７.１μＬ、０.１ｍｍｏｌ)の氷冷混合物を１０分間攪拌する。ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＮ１：１(１ｍＬ)中、シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミン(５１.７ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を室温で１４時間攪拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈し、Ｋ２ＣＯ３溶液で２回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。この粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ピペリジン４：１(５ｍＬ)で処理し、室温で１時間攪拌する。真空蒸発させた後、残渣を分取ＨＰＬＣ(ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  Ｃ１８、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ、流速２０ｍＬ／分)により精製する。合わせた純粋な画分を固体Ｋ２ＣＯ３で処理し、ＣＨ３ＣＮを真空下で除去し、残った水相をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させ、標題化合物を得る。ＭＳ：４８５.５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  Ｃ１８；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ８分、流速１.５ｍｌ／分)：５.３３分。
【０３６４】
スキーム８
【化１６８】
2009500436.tif 000170
【０３６５】
実施例１３４：(３Ｒ,５Ｓ)−５−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１６９】
2009500436.tif 000171
(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(９０ｍｇ、０.１２ｍｍｏｌ)を室温で１時間、４ＮＨＣｌ／ＡｃＯＥｔ(２ｍＬ)で処理した後、蒸発させる。蒸発させた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)に溶かす。０℃にて、この溶液にフェニルアセチルクロリド(２０.４ｍｇ、０.１３２ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(３２ｍｇ、０.２６４ｍｍｏｌ)を加え、４０分間攪拌する。１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた後、この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させる(ＭｇＳＯ４)。真空濃縮し、蒸発させた残渣をＴＨＦ(１ｍＬ)に溶かす。この溶液にＤＢＵ(９ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ)およびＮ−(２−メルカプトエチル)アミノエチルポリスチレン(２.１ｍｍｏｌ／ｇ、２８６ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を加え、室温で１時間攪拌する。この反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＴＨＦで洗浄する。真空濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：５４９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.７８分。
【０３６６】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−フェニルアセチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
０℃にて、ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中、(３Ｒ,５Ｓ)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１,３−ジカルボン酸１−(９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル)エステル(３３８ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)の溶液に、イソブチルクロロホルメート(０.１ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ)およびＥｔ３Ｎ(０.１ｍＬ、０.７９ｍｍｏｌ)を加える。同じ温度で１時間攪拌した後、得られた沈殿を濾別し、濾液を濃縮する。蒸発させた残渣をＴＨＦ(５ｍｌ)に溶かし、室温で６−シクロプロピルアミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(２００ｍｇ、０.６６ｍｍｏｌ)およびＭｇＢｒ２・ＯＥｔ２(１８９ｍｇ、０.７３ｍｍｏｌ)を加える。２時間攪拌した後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄する。有機層を乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：７５３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：４.７７分。
【０３６７】
実施例１３４Ａで用いるアミンは次のようにして製造する。
Ｂ.６−シクロプロピルアミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン
室温で、ＤＭＦ(６６０ｍｌ)中、２−アミノ−４−ニトロ−フェノール(８２.５ｇ、０.５４ｍｏｌ)の溶液を２−ブロモイソ酪酸エチル(１６０ｍｌ、１.０７ｍｏｌ)およびＫＦ(１２４.７ｇ、２.１５ｍｏｌ)で処理し、同じ温度で１時間攪拌し、６０℃まで温め、４８時間攪拌する。この混合物をＨ２Ｏ(３５００ｍｌ)に注いだ後、得られた沈殿を濾取し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで数回ずつ洗浄し、２,２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(８４.８ｇ、７１％)を黄色固体として得る。Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１)０.４２。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.48 (s), 7.16 (d, J = 9.0), 6.42 (d, J = 0.4), 8.00 (dd, J = 9.0, 0.4). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) 167.7 (s), 147.5 (s), 142.0 (s), 128.0 (s), 119.2 (d), 117.3 (d), 110.3 (d), 78.9 (s), 23.7 (2q).
【０３６８】
０℃にて、ＤＭＦ(７２０ｍｌ)中、２,２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(３５.８ｇ、０.１６１ｍｏｌ)および１−メトキシ−３−(ｐ−トルエンスルホニルオキシ)プロパン(４７.６ｇ、０.１９５ｍｏｌ)の溶液をＫＩ(５.４９ｇ、３３.１ｍｍｏｌ)で処理する。６０％のＮａＨ(７.８０ｇ、０.１９５ｍｏｌ)を１０分かけて加えた後、この混合物を０℃で３０分間攪拌し、６０℃まで温め、１４時間攪拌し、Ｈ２Ｏ(３５００ｍｌ)で処理する。この混合物をＥｔＯＡｃ(３×４００ｍｌ)およびＥｔ２Ｏ(３×４００ｍｌ)で抽出した後、合わせた有機層をＨ２Ｏ(２×２５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー(２０００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２)により、４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(３９.０ｇ、８２％)を黄色油状物として得る。Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５：２)０.４５。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.55 (s), 1.91 - 2.02 (m, 2 H), 3.36 (s), 3.43 (t, J = 6.0), 4.07 (t, J = 6.0), 7.04 (d, J = 9.0), 7.93 (dd, J = 9.0, 0.4), 8.09 (d, J = 0.4). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 167.6 (s), 148.9 (s), 143.0 (s), 129.5 (s), 119.8 (d), 117.7 (d), 110.4 (d), 78.9 (s), 69.4 (t), 58.7 (q), 39.7 (t), 27.5 (t), 23.7 (2q).
【０３６９】
室温で、４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−６−ニトロ−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(９.７６ｇ、３３.２ｍｍｏｌ)のエタノール溶液(８０ｍｌ)をＨ２Ｏ(８０ｍｌ)、ＮＨ４Ｃｌ(３.５８ｇ、６６.９ｍｍｏｌ)、および粉末Ｚｎ(１０.９７ｇ、０.１７ｍｏｌ)で処理し、８０℃まで加熱し、還流下で２時間攪拌し、室温まで冷却し、セライトパッドで濾過する。このケークをＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄した後、合わせた濾液の両層を分離する。水層を５Ｎ  ＮａＯＨ(６.０ｍｌ)で処理してｐＨ９〜１０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２(３×１００ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(１００ｍｌ)およびブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー(２５０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン３：１)により、６−アミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(９.２３ｇ、９９％)を褐色油状物として得る。Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ２：１)０.３４。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.39 (s), 1.80-1.91 (m, 2 H), 3.28 (s), 3.35 (t, J = 8.0), 3.44 (br. s), 3.88 (t, J = 9.0), 6.23 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.33 (d, J = 0.4), 6.68 (d, J = 9.0).
【０３７０】
室温で、６−アミノ−４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−３−オン(４.１３ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(３３ｍｌ)をＡｃＯＨ(８.３ｍｌ)および[(１−エトキシシクロプロピル)(1-ethoxycycopropyl)−オキシ]トリメチルシラン(３.１ｍｌ、１５.６ｍｍｏｌ)で処理し、７０℃まで温め、還流下で１.５時間攪拌する。同じ温度で、この混合物にＮａＢＨ３ＣＮ(１.１０ｇ、１７.５ｍｍｏｌ)のメタノール溶液(５.５ｍｌ)を５分かけて滴下し、得られた混合物を還流下、７０℃で２時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ｍｌ)および５Ｎ  ＮａＯＨ(５０ｍｌ)で処理する。両層を分離した後、水層をＣＨ２Ｃｌ２(３×３０ｍｌ)で抽出する。合わせた有機層をブライン(５０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる。ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー(２００ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２)により、標題化合物(３.０３ｇ、６４％)を淡黄色固体として得る。Ｒｆ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３：２)０.４８。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.47 - 0.54 (m, 2 H), 0.68 - 0.73 (m, 2 H), 1.55 (s), 1.88 - 1.96 (m, 2 H), 2.36 -  2.43 (m, 1 H), 3.34 (s), 3.44 (t, J = 6.0), 3.97 (t, J = 9.0), 4.09 (br. s), 6.45 (dd, J = 9.0, 0.4), 6.53 (d, J = 0.4), 6.80 (d, J = 9.0). 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 169.2 (s), 144.3 (s), 135.5 (s), 129.6 (s), 118.1 (d), 107.9 (d), 99.9 (d), 77.2 (s), 70.1 (t), 58.7 (q), 39.2 (t), 27.6 (t), 25.7 (d), 23.6 (2q), 7.3 (2t).
【０３７１】
実施例１３５：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−フェノキシ−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７０】
2009500436.tif 000172
標題化合物は、フェノキシアセチルクロリドを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５６５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.８７分。
【０３７２】
実施例１３６：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７１】
2009500436.tif 000173
標題化合物は、酸成分として１−フェニル−１−シクロプロピルカルボン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ (商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.０２分。
【０３７３】
実施例１３７：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７２】
2009500436.tif 000174
標題化合物は、酸成分としてＤＬ−ロイシン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.６４、２.７４分。
【０３７４】
実施例１３８：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−３−フェニル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７３】
2009500436.tif 000175
標題化合物は、酸成分としてＤＬ−フェニル乳酸ならびに、アシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.７０、２.８１分。
【０３７５】
実施例１３９：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７４】
2009500436.tif 000176
標題化合物は、酸成分としてＤＬ−バリック酸(DL-valic acid)、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.４９、２.９３分。
【０３７６】
実施例１４０：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７５】
2009500436.tif 000177
標題化合物は、酸成分として[(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル)オキシ]−酢酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.４６分。
【０３７７】
実施例１４１：((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
【化１７６】
2009500436.tif 000178
標題化合物は、カルボノクロリド酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステルを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５９９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.５３分。
【０３７８】
実施例１４２：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]−オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７７】
2009500436.tif 000179
標題化合物は、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−(２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルのＦｍｏｃ脱保護により、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.４３、２.６１分。
【０３７９】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−(２−ヒドロキシメチル−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
室温で、ＣＨ２Ｃｌ２中、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−[３−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブチリルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルの溶液にＢＦ３  Ｅｔ２Ｏを加えた後、この混合物を室温で攪拌する。１.５時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ(１０ｍＬ)で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２(２０ｍＬ)で抽出する。この有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液(１０ｍＬ)、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を白色非晶質物質として得る。ＭＳ：７６７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：１.５５分。
【０３８０】
Ｂ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−[３−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−ブチリルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
標題化合物は、酸成分として３−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−酪酸およびアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：８６７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：５.２１分。
【０３８１】
Ｃ.３−メチル−２−(２−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−酪酸
−７８℃にて、ＴＨＦ(５０ｍＬ)中、３−メチル酪酸エチルエステル(１.３ｇ、１０ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬＤＡ溶液(ＴＨＦ／ヘカン／エチルベンゼン中２Ｍ、６ｍｍｏｌ)を滴下し、この混合物を−７８℃で攪拌する。０.５時間後、−７８℃でこの反応混合物に(２−クロロメトキシエチル)トリメチルシラン(２.６５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を２時間０℃まで温めた後、１００ｍＬの５％ＫＨＳＯ４水溶液を加えてクエンチし、Ｅｔ２Ｏ(２００ｍＬ)で抽出する。有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。この残渣とＭｅＯＨ１ＭのＮａＯＨ水溶液の混合物を７０℃で攪拌する。７０℃で５時間後、この反応混合物を５％ＫＨＳＯ４水溶液(１００ｍＬ)でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ(２００ｍＬ)で抽出する。有機相をＨ２Ｏ、およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を得る。
【０３８２】
実施例１４３：((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化１７８】
2009500436.tif 000180
標題化合物は、実施例１３４ＡのＦｍｏｃ脱保護により、実施例１３４に記載のようにして製造する。ＭＳ：５９９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.７０分。
【０３８３】
実施例１４４：(３Ｒ,５Ｓ)−５−アセチルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１７９】
2009500436.tif 000181
標題化合物は、無水酢酸を用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.３３分。
【０３８４】
実施例１４５：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(ピリジン−３−イルオキシ)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８０】
2009500436.tif 000182
標題化合物は、酸成分として(ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５６６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.２４分。
【０３８５】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸
(ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６０ｍｇ、０.２９ｍｍｏｌ)とジオキサン中ＨＣｌ(４Ｍ、２ｍＬ)の混合物を室温で１時間攪拌する。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物を得る。ＭＳ：１５４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：０.４０分。
【０３８６】
Ｂ.(ピリジン−３−イルオキシ)−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ(２０ｍＬ)中、ｔ−ブチルブロモアセテート(２ｇ、１０ｍｍｏｌ)、３−ヒドロキシピリジン(１.５ｇ、１５ｍｍｏｌ)、およびＫ２ＣＯ３(２.９ｇ、２１ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で攪拌する。０.５時間後、この反応混合物を室温で冷却し、Ｈ２Ｏで希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：２１０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：１.８５分。
【０３８７】
実施例１４６：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８１】
2009500436.tif 000183
標題化合物は、酸成分として(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.７８分。
【０３８８】
実施例１４７：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ヒドロキシ−３−メチル−ブチリルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８２】
2009500436.tif 000184
標題化合物は、酸成分として３−ヒドロキシ−３−メチル−酪酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.４６分。
【０３８９】
実施例１４８：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８３】
2009500436.tif 000185
標題化合物は、酸成分としてテトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.４８分。
【０３９０】
実施例１４９：Ｎ−((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−ニコチンアミド
【化１８４】
2009500436.tif 000186
標題化合物は、酸成分としてニコチン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.４１分。
【０３９１】
実施例１５０：(３Ｒ,５Ｓ)−５−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８５】
2009500436.tif 000187
標題化合物は、メタンスルホニルクロリドを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５０９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.４４分。
【０３９２】
実施例１５１：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２,２−ジメチル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８６】
2009500436.tif 000188
標題化合物は、ピバロイルクロリドを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５１５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.５４分。
【０３９３】
実施例１５２：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８７】
2009500436.tif 000189
標題化合物は、酸成分として１−シアノ−シクロプロパンカルボン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.５４分。
【０３９４】
実施例１５３：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８８】
2009500436.tif 000190
標題化合物は、酸成分として４−メチル−ペンタン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.８７分。
【０３９５】
実施例１５４：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−シアノ−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１８９】
2009500436.tif 000191
標題化合物は、酸成分として１−シアノ−シクロペンタンカルボン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５２[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.６０分。
【０３９６】
実施例１５５：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アセチルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９０】
2009500436.tif 000192
標題化合物は、酸成分として(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.３５分。
【０３９７】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸
−７８℃にて、ＴＨＦ(６０ｍＬ)中、酢酸エチル(２.３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＴＨＦ中、リチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ溶液(２４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ)を加える。同じ温度で１時間攪拌した後、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン(１.９ｍＬ、２０ｍｍｏｌ)を滴下し、この反応混合物を２時間かけて室温まで温める。この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過して粗生成物を得る。０℃にて、１,４−ジオキサン(５ｍＬ)およびＨ２Ｏ(５ｍＬ)中、(４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸エチルエステル(１.８５ｇ)の溶液に、水酸化リチウム(２３５ｍｇ、９.８ｍｍｏｌ)を加える。室温で７時間攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過して粗生成物を得る。この材料を精製せずに次の工程に用いる。
【０３９８】
実施例１５６：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタノイルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９１】
2009500436.tif 000193
標題化合物は、酸成分として４−ヒドロキシ−４−メチル−ペンタン酸(Bioorganic & Medicinal Chemistry (2005), 13(24), 6693-6702)、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.４１分。
【０３９９】
実施例１５７：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９２】
2009500436.tif 000194
標題化合物は、酸成分として４−シアノ−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸(ＷＯ２００５０５８８６０)、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５６８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.５３分。
【０４００】
実施例１５８：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[２−メチル−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオニルアミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９３】
2009500436.tif 000195
標題化合物は、アシル化工程のために２−メチル−２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオン酸クロリド(対応するカルボン酸から得られたもの、ＷＯ２００５０７０８７０)を用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５８４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.６６分。
【０４０１】
実施例１５９：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−プロピオニルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９４】
2009500436.tif 000196
標題化合物は、酸成分として２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオン酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.５６分。
【０４０２】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオン酸
−７８℃にて、５０ｍＬのＴＨＦ中、(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸エチルエステル(２.０ｇ、１１.６ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬＤＡ(１.０Ｍ、１７.４ｍＬ、３４.８ｍｍｏｌ)を滴下する。この溶液を０.５時間攪拌し、ＨＭＰＡ(３.２ｍＬ、９.３ｍｍｏｌ)およびＭｅＩ(４.９４ｇ、３４.８ｍｍｏｌ)で処理する。この反応混合物を同じ温度で０.５時間、さらに０℃で５時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテル(２×４０ｍＬ)で２回抽出する。有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空濃縮すると、１.８ｇの２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−プロピオン酸エチルエステルが得られ、これをそれ以上精製せずに加水分解する。ジオキサン−水(４ｍＬ／２ｍＬ)中、この粗エステル(５００ｍｇ、２.６８ｍｍｏｌ)および５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液(２.６８ｍＬ、１３.４ｍｍｏｌ)を６０℃で２時間加熱する。この溶液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、エーテルで抽出する。エーテル層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空濃縮すると、４００ｍｇの標題化合物が得られる。ＭＳ：１５９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.２７分。
【０４０３】
実施例１６０：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９５】
2009500436.tif 000197
標題化合物は、１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸成分、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.２４分。
【０４０４】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボン酸
５０％ＮａＯＨ水溶液(５ｍＬ)中、ピリジン−４−イル−酢酸(９３０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ)および１−ブロモ−２−クロロエタン(７５０ｍｇ、９.０ｍｍｏｌ)の混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(６８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)を加える。この溶液を６０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌する。室温まで冷却した後、水層を除去し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、標題化合物を得る。この材料を精製せずに次の工程で用いる。
【０４０５】
実施例１６１：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−４−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９６】
2009500436.tif 000198
標題化合物は、４−ピリジン−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸成分、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：６２０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％  ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.２６分。
【０４０６】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.４−ピリジン−４−イル−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸
５０％ＮａＯＨ水溶液(５ｍＬ)中、ピリジン−４−イル−酢酸(９３０ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ)およびビス−(２−クロロエチル)エーテル(１.１ｍＬ、９.０ｍｍｏｌ)の混合物に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(６８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)を加える。この溶液を６０℃まで加熱し、この温度で２時間攪拌する。室温まで冷却した後、水層を除去し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で中和し、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、標題化合物を得る。この材料を精製せずに次の工程に用いる。
【０４０７】
実施例１６２：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９７】
2009500436.tif 000199
標題化合物は、酸成分として１−ピリジン−２−イル−シクロペンタンカルボン酸(ＷＯ２００２０１４２７７)、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：６０４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ、５０×４.６ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.２３分。
【０４０８】
実施例１６３：(３Ｒ,５Ｒ)−５−｛２−オキソ−２−[１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)−シクロプロピル]−エチル｝−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化１９８】
2009500436.tif 000200
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−｛[１−(２Ｈ−テトラｏｌ−５−イル)−シクロプロパン−カルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(８９ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＢＵ(１１ｍｇ、０.０１０７ｍｍｏｌ)およびＮ−(２−メルカプトエチル)アミノエチルポリスチレン(２.１ｍｍｏｌ／ｇ、３４０ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)を加え、室温で１時間攪拌する。この反応混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦで洗浄する。真空濃縮し、シリカ−ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：５６７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ、５０×４.６ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.２７分。
【０４０９】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−｛[１−(２Ｈ−テトラオール−５−イル)−シクロプロパンカルボニル]−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
マイクロ波バイアルに(３Ｓ,５Ｒ)−３−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(８０ｍｇ、０.１０７ｍｍｏｌ)、アジドトリメチルシラン(０.０６ｍＬ、０.６４５ｍｍｏｌ)、酸化ジブチルスズ(ＩＶ)(２.６ｍｇ、０.０１１ｍｍｏｌ)およびＤＭＥ(２ｍＬ)を仕込む。この反応混合物をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波にて１５０℃で２０分間加熱する。この混合物を室温まで冷却した後、この混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色非晶質として得る。ＭＳ：７８９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ、５０×４.６ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：３.９０分。
【０４１０】
Ｂ.(３Ｓ,５Ｒ)−３−[(１−シアノ−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
０℃にて、ＤＭＦ(１０ｍＬ)中、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(１００ｍｇ、０.１５２ｍｍｏｌ)および１−シアノ−シクロ−プロパンカルボン酸(２０ｍｇ、０.１８２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＥＤＣ−ＨＣｌ(４５ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ)、ＨＯＡｔ(３１ｍｇ、０.２２７ｍｍｏｌ)およびジイソプロピルエチルアミン(diisopropylethy amine)(０.０４ｍＬ、０.２２７ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を室温で１４時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を白色固体として得る。ＭＳ：７４６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ、５０×４.６ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.１４分。
【０４１１】
スキーム９
【化１９９】
2009500436.tif 000201
【０４１２】
実施例１６４：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−シクロヘキシルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド
【化２００】
2009500436.tif 000202
ＭｅＯＨ中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４２ｍｇ、０.０８５ｍｍｏｌ)、シクロヘキサノン(８.４ｍｇ、０.０８６ｍｍｏｌ)、および酢酸(０.０２５ｍＬ、０.４４ｍｍｏｌ)の混合物を室温で１時間攪拌する。得られた混合物にＮａＢＨ３ＣＮ(６ｍｇ、０.０９５ｍｍｏｌ)を加え、この混合物を３時間攪拌する。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して所望のアミンを得、これを室温で１.５時間、４Ｎ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(１ｍＬ)で処理する。真空濃縮し、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：４７３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.３８分。
【０４１３】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中、シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン(１.１８ｇ、４.４５ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(０.６８ｍＬ、４.９０ｍｍｏｌ)の溶液に、２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０７ｇ、４.１９ｍｍｏｌ)を加える。２時間攪拌した後、この溶媒全体を濃縮する。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ＫＨＳＯ４、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。室温にて、トルエン(５ｍＬ)中、この残渣の一部(６７３ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)の溶液に、トリエチルアミン(０.２ｍＬ、１.４４ｍｍｏｌ)およびＤＰＰＡ(０.３１ｍＬ、１.４３ｍｍｏｌ)を加える。４０分間攪拌した後、ＴＭＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ(０.９ｍＬ、６.３１ｍｍｏｌ)を加える。この反応混合物を２時間還流させる。ＥｔＯＡｃで希釈した後、この混合物をＫＨＳＯ４水溶液、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望のカルバメート(３３２ｍｇ、０.５２２ｍｍｏｌ)を得、これを５０℃で２.５時間、ＴＨＦ(５ｍＬ)中のＴＢＡＦ(４１０ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌ)で処理する。ＥｔＯＡｃで希釈した後、この混合物を水(２回)およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標題化合物を淡黄色油状物として得る。ＭＳ：４９１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １分、流速０.５ｍｌ／分)：１.６７分。
【０４１４】
実施例１６４Ａで用いるアミンは次のようにして製造する。
Ｂ.３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル
Ｎ２下で、ＤＭＦ(３５０ｍＬ)中、３−メトキシ−５−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル(２３.２ｇ、１２７ｍｍｏｌ)、トルエン−４−スルホン酸３−メトキシ−プロピルエステル(４０.７ｇ、１６７ｍｍｏｌ)およびＫＩ(２.２３ｇ、１３.４ｍｍｏｌ)の混合物に、Ｋ２ＣＯ３(５３.１ｇ、３８４ｍｍｏｌ)を加える。６０℃で１７時間攪拌した後、この反応混合物にＨ２Ｏを加え、Ｅｔ２Ｏで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物を無色の油状物として得る。ＭＳ：２５５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：３.８０分。
【０４１５】
Ｃ.[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール
ＴＨＦ(１１０ｍＬ)中、３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−安息香酸メチルエステル(５ｇ、１９.７ｍｍｏｌ)およびＬＡＨ(５２８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ)の混合物をＮ２下０℃で３時間攪拌する。Ｈ２Ｏを加えた後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、乾燥させる(Ｎａ２ＳＯ４)。減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを行い、標題化合物を無色の油状物として得る。ＭＳ：２２７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.８５分。
【０４１６】
Ｄ.３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド
標題化合物は、トルエン中、[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−フェニル]−メタノール(４.２０ｇ、１８.６ｍｍｏｌ)を室温にて１２時間、ＭｎＯ２で酸化することにより合成する。黄色油状物；ＭＳ：２２５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：３.５９分。
【０４１７】
Ｅ.シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミン
標題化合物は、実施例１５２の手順と同様にして、シクロプロピルアミン(８５５ｍｇ、１５.０ｍｍｏｌ)を用い、３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンズアルデヒド(２.５０ｇ、１１.１ｍｍｏｌ)の還元的アミノ化を行うことにより合成する。黄色油状物；ＭＳ：２６６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ−ＡＭ  ５０×４.６ｍｍ；５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  ２分、流速２.０ｍｌ／分)：２.４８分。
【０４１８】
実施例１６４Ａで用いる環状無水物は次のようにして製造する。
Ｆ.ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル
ＭｅＯＨ(１５ｍＬ)中、３,５−ピリジンジカルボン酸(１.５ｇ、６３ｍｍｏｌ)および濃Ｈ２ＳＯ４(０.９ｍＬ)をマイクロ波オーブンにて１２０℃で２時間加熱する。溶媒を蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とで分液する。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：１９６[Ｍ＋Ｈ]＋.  ＴＬＣ、Ｒｆ(酢酸エチル／ヘキサン１：１)＝０.５６。
【０４１９】
Ｇ.ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル
ＭｅＯＨ(２００ｍＬ)中、ピリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル(５.３ｇ、２７ｍｍｏｌ)およびＲｈ／ＰｔＯ２(０.５ｇ)を一晩、水素下で攪拌する。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させると、褐色油状物が残る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２０２[Ｍ＋Ｈ]＋
【０４２０】
Ｈ.ピペリジン−１,３,５−ｔｒｉカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(５５ｍＬ)中、ピペリジン−３,５−ジカルボン酸ジメチルエステル(５.４ｇ、２６.８ｍｍｏｌ)の溶液をＢｏｃ２Ｏ(６.４ｇ、２９.５ｍｍｏｌ)で処理し、この反応物を室温で一晩攪拌する。０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で反応をクエンチし、有機相を０.１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄する。合わせた水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ(９／１)で２回抽出した後、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させる。得られた残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)により精製し、標題化合物を黄色固体として得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：３０２[Ｍ＋Ｈ]＋.  ＴＬＣ、Ｒｆ(ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５：５)＝０.５。
【０４２１】
Ｉ.ピペリジン−１,３,５−三カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ／水(４：１、１２０ｍＬ)中、ピペリジン−１,３,５−三カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３,５−ジメチルエステル(６.８ｇ、２２.５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(９.４ｇ、６８ｍｍｏｌ)を加える。この反応物を一晩、還流下で攪拌する。ＭｅＯＨを蒸発させ、残渣をジクロロメタン(dicholoromethane)および１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、淡黄色固体を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７４[Ｍ＋Ｈ]＋。
【０４２２】
Ｊ.２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水酢酸(２０ｍＬ)中、ピペリジン−１,３,５−三カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１ｇ、３.６ｍｍｏｌ)の懸濁液を２時間、還流下で加熱する。この反応混合物をトルエンとともに３回蒸発させた後、室温で一晩真空乾燥させ、黄色固体を得る。ＭＳ(ＬＣ−ＭＳ)：２７８[Ｍ＋Ｎａ]＋。
【０４２３】
実施例１６５：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−ｍ−トリルアミノ−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド
【化２０１】
2009500436.tif 000203
トルエン(０.６ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４０ｍｇ、０.０８１ｍｍｏｌ)、３−ブロモトルエン(１６ｍｇ、０.０９４ｍｍｏｌ)、(ｒａｃ)−２,２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１’−ビナフタレン(３.８ｍｇ、０.００６ｍｍｏｌ)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)(３.８ｍｇ、０.００４ｍｍｏｌ)、および炭酸セシウム(３２ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ)の混合物を１１０℃で３６時間加熱する。この混合物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して所望のアミンを得、これを室温にて１時間、４Ｎ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサン(１ｍＬ)で処理する。真空濃縮し、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：４８１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.０７分。
【０４２４】
実施例１６６：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−アミド
【化２０２】
2009500436.tif 000204
ＤＭＦ(０.５ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[３−メトキシ−５−(３−メトキシ−プロポキシ)−ベンジル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０ｍｇ、０.１０ｍｍｏｌ)の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(２６μＬ、０.１５ｍｍｏｌ)および４,６−ジクロロピリミジン(２３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ)を加える。１６時間攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏ(３０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ(およそ１：１、６０ｍＬ)で抽出する。有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。この溶液を濾過し、溶媒を真空蒸発させる。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｂｏｃ保護された標題化合物を得る。ＭＳ：６０４(Ｃｌ３５)[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.８８分。このＢｏｃ保護された化合物を４Ｎ  ＨＣｌ−１,４−ジオキサンで処理し、標題化合物を白色非晶質固体として得る。ＭＳ：５０４(Ｃｌ３５)[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.６６分。
【０４２５】
実施例１６７：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(６−クロロ−ピリミジン−４−イルアミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０３】
2009500436.tif 000205
標題化合物は、実施例１５４に記載のものと同様に、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４,６−ジクロロピリミジンを用い、その後、ＴＭＳＯＴｆおよび２,６−ルチジンを用いてＢｏｃを脱保護して製造する。ＭＳ：４９７(Ｃｌ３５)[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.７７分。
【０４２６】
この出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物は、シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミンおよび２,４−ジオキソ−３−オキサ−７−アザ−ビシクロ[３.３.１]ノナン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用い、実施例１５２Ａに記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：４８５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.０９分。
【０４２７】
実施例１６８：(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−５−(２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０４】
2009500436.tif 000206
標題化合物は、ＴＭＳＯＴｆおよび２,６−ルチジンを用いて(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(２−アミノ−エチルアミノ)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを脱保護することにより製造する。ＭＳ：２４６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：４.５４分。
【０４２８】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−(２−アミノ−エチルアミノ)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ中、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)およびヒドラジン一水和物(１８μＬ、０.３７ｍｍｏｌ)の混合物を６０℃で攪拌する。６時間後、この反応混合物を室温まで冷却する。この溶液をセライトパッドで濾過し、溶媒を真空蒸発させ、標題化合物を黄色物質として得る。ＭＳ：５２８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.９３分。
【０４２９】
Ｂ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチルアミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、ＤＭＦ(１ｍＬ)中、(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−[[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)の溶液に、チオグリコール酸(１０４  μＬ、１.５ｍｍｏｌ)およびＤＢＵ(２２４μＬ、１.５ｍｍｏｌ)を加える。２.５時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２(５０ｍＬ)で抽出する。有機相をＨ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：６５８[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.６０分。
【０４３０】
Ｃ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−[[２−(１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル)−エチル]−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、ＴＨＦ中、３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００ｍｇ、０.６０ｍｍｏｌ)、２−(２−ヒドロキシエチル)イソインドール−１,３−ジオン(１７１ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)、およびＰＰｈ３(３１５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の溶液に、ＤＥＡＤ(２０８ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を加えた後、この混合物を６０℃で攪拌する。１３時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ(２０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で抽出する。有機相を５％ＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色非晶質物質として得る。ＭＳ：８４３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：４.４１分。
【０４３１】
Ｄ.(３Ｒ＊,５Ｓ＊)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２(１ｍＬ)中、(３Ｓ＊,５Ｒ＊)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４００ｍｇ、０.８３ｍｍｏｌ)の溶液に、ピリジン(１ｍＬ)およびｏ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(２７４ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)を加えた後、この混合物を室温で攪拌する。２０時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ(３０ｍＬ)でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(１００ｍＬ)で抽出する。有機層を５％ＫＨＳＯ４水溶液、Ｈ２Ｏ、およびブラインで順次洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を褐色非晶質物質として得る。ＭＳ：６７０[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：４.１４分。
【０４３２】
スキーム１０
【化２０５】
2009500436.tif 000207
【０４３３】
実施例１６９：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[ベンジル−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０６】
2009500436.tif 000208
ＣＨ２Ｃｌ２中、(３Ｓ,５Ｒ)−３−ベンジルアミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(６８.５ｍｇ、０.０９８ｍｍｏｌ)の溶液をｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(４０.２μＬ、０.２３５ｍｍｏｌ)およびピバロイルクロリド(２３.９μＬ、０.１９６ｍｍｏｌ)で処理する。この溶液を室温で１８時間攪拌する。ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ(２０μＬ、０.１２ｍｍｏｌ)およびピバロイルクロリド(１２μＬ、０.０９５ｍｍｏｌ)を追加し、９時間攪拌を続ける。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨＣＯ３とで分液し、有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をＴＨＦ／ピペリジン(５：１)(６ｍＬ)に溶かし、この溶液を室温で２.５時間攪拌した後、真空濃縮する。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：５５９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.４０分。
【０４３４】
実施例１７０：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(ベンジル−シクロブタンカルボニル−アミノ)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０７】
2009500436.tif 000209
標題化合物は、(３Ｓ,５Ｒ)−３−ベンジルアミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよびシクロブタンカルボニルクロリドを用い、実施例１３４に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５５７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.３４分。
【０４３５】
実施例１７１：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[(２,２−ジメチル−プロピオニル)−イソブチル−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０８】
2009500436.tif 000210
標題化合物は、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−イソブチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよびピバロイルクロリドを用い、実施例？？？に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.２９分。
【０４３６】
実施例１７２：(３Ｒ,５Ｓ)−５−(３−ベンジル−１−イソブチル−ウレイド)−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２０９】
2009500436.tif 000211
標題化合物は、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−イソブチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよびベンジルイソシアネートを用い、実施例？？？に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７４[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.３４分。
【０４３７】
実施例１７３：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[シクロプロピルメチル−(２,２−ジメチル−プロピオニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−アミド
【化２１０】
2009500436.tif 000212
標題化合物は、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよびピバロイルクロリドを用い、実施例？？？に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５２３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.２４分。
【０４３８】
実施例１７４：((３Ｓ,５Ｒ)−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−３−イル)−シクロプロピルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２１１】
2009500436.tif 000213
標題化合物は、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルおよび二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例？？？に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５３９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.４６分。
【０４３９】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｓ,５Ｒ)−３−ベンジルアミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｂ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−イソブチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
Ｃ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−５−(シクロプロピルメチル−アミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２中、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[１−(３−メトキシ−プロピル)−１Ｈ−インドール−３−イルメチル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(１４５ｍｇ、０.２０５ｍｍｏｌ)の溶液を対応するアルデヒド(０.２０５ｍｍｏｌ)で処理し、室温で１０分間攪拌した後、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(８７ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)を加える。この混合物を８８時間攪拌し、ＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＮａＨＣＯ３とで分液する。有機層を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。
【０４４０】
Ａ.ＭＳ：６９７[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：４.０６分。
Ｂ.ＭＳ：６６３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.９８分。
Ｃ.ＭＳ：６６１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.８８分。
【０４４１】
スキーム１１
【化２１２】
2009500436.tif 000214
【０４４２】
実施例１７５：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[メチル−(１−フェニル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化２１３】
2009500436.tif 000215
０℃にて、ＤＭＦ(２ｍＬ)中、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１０ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ)および１−フェニル−１−シクロプロパンカルボン酸(４０ｍｇ、０.２４ｍｍｏｌ)の混合物に、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ(６０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)およびＨＯＡｔ(４０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)を加える。室温で一晩攪拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈する。この混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、(３Ｒ,５Ｓ)−３−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イルカルバモイル]−５−[(１−フェニルシクロプロパンカルボニル)−アミノ]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色非晶質として得、これを１,４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ(３ｍＬ)で処理する。この溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得る。ＭＳ：５８９[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.０１分。
【０４４３】
これらの出発物質は次のようにして製造する。
Ａ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−メチルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温にて、ＤＭＦ(５ｍＬ)中、(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５５０ｍｇ、０.７８ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードメタン(８１μＬ、０.９４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(３２０ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ)を加える。一晩攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過し、粗生成物を得る。室温にて、ＤＭＦ(３ｍＬ)中、この粗生成物の溶液に、チオグリコール酸(１６０μＬ、２.３ｍｍｏｌ)およびＬｉＯＨ(９３ｍｇ、３.９ｍｍｏｌ)を加える。４時間攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮し、シリカゲルで濾過し、標題化合物を得る。ＭＳ：５４５[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.０５分。
【０４４４】
Ｂ.(３Ｒ,５Ｓ)−３−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−５−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ(５ｍＬ／５ｍＬ)中、(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド(１.０ｇ、１.５ｍｍｏｌ)の溶液に、２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(４００ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)、重炭酸ナトリウム(４８０ｍｇ、４.５ｍｍｏｌ)を加える。この温度で２時間攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。減圧下で濃縮精製し、シリカゲルで濾過し、粗物質を得る。室温にて、ＤＭＦ(１０ｍＬ)中、この粗生成物(１.２ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)に、ＫＦ(４３６ｍｇ、７.５ｍｍｏｌ)、Ｅｔ３Ｎ(０.４１ｍＬ、３.０ｍｍｏｌ)、およびＢｏｃ２Ｏ(３９３ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ)を加える。室温で１８時間攪拌した後、この反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させる。カラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得る。ＭＳ：７１６[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.９４分。
【０４４５】
Ｃ.(３Ｓ,５Ｒ)−３−アミノ−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロリド
(３Ｓ,５Ｒ)−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−｛シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−カルバモイル｝−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル(３.０ｇ、４.０ｍｍｏｌ)を１,４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ(１５ｍＬ)で処理する。この溶液を減圧下で濃縮し、標題化合物を黄色粉末として得る。ＭＳ：６５３[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：３.４６分。
【０４４６】
実施例１７６：(３Ｒ,５Ｓ)−５−[メチル−(２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル)−アミノ]−ピペリジン−３−カルボン酸シクロプロピル−[４−(３−メトキシ−プロピル)−２,２−ジメチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル]−アミド
【化２１４】
2009500436.tif 000216
標題化合物は、酸成分として(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−酢酸、ならびにアシル化工程のためにＥＤＣＩおよびＨＯＡｔを用い、実施例？？？(ｉｗａｓａｋｉ)に記載のものと同様にして製造する。ＭＳ：５７１[Ｍ＋Ｈ]＋；ｔＲ(ＨＰＬＣ、ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ(商標)ＢＥＨ  Ｃ１８  １.７μｍ、５０×２.１ｍｍ；５％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ０.５分、次いで５〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ＋０.１％ＴＦＡ  ５分、次いで１００％ＣＨ３ＣＮ＋０.１％ＴＦＡ  １.５分、流速０.５ｍｌ／分)：２.５１分。
【０４４７】
実施例１７７：軟カプセル
有効成分として、前記実施例のいずれか１つに記載された式Ｉの化合物のいずれか１つを０.０５ｇずつ含む５０００個のゼラチン軟カプセルを次のようにして製造する。
組成
有効成分            ２５０ｇ
ラウログリコール    ２リットル
製造法：粉砕した有効成分をＬａｕｒｏｇｌｙｋｏｌ(登録商標)(ラウリン酸プロピレングリコール、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁させ、粒径約１〜３μｍとなるように湿式粉砕器で粉砕する。次に、カプセル充填機を用いて、この混合物を０.４１９ｇずつゼラチン軟カプセルに導入する。
【０４４８】
実施例１７８：式Ｉの化合物を含む錠剤
有効成分として、前記実施例のいずれか１つの式Ｉの化合物のいずれか１つを１００ｇ含む錠剤を、以下のような組成で、標準的な手順に従って製造する。
組成
【表１】
2009500436.tif 000217
製造法：有効成分を担体物質と混合し、打錠機(Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫＯ、打錠径１０ｍｍ)で打錠する。
Ａｖｉｃｅｌ(登録商標)は微晶質セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。ＰＶＰＰＸＬは架橋型のポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Ａｅｒｏｓｉｌ(登録商標)は二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【国際調査報告】
2009500436.tif 000234
2009500436.tif 000235
2009500436.tif 000236
2009500436.tif 000237