(57)【要約】  粉末（２）をスプレー（３）として計量投与する計量投与器具（１）が開示される。計量投与器具は、ダクト（５）を有し、粉末を解凝集するガス圧力によって粉末はダクトを通って計量投与できる。ダクトは、方向転換部分（１２）のところで、少なくとも約９０°の角度がつけられると共に、（或いは）、二股部分（１５）のところで、２つの互いに逆の方向に方向転換され、その結果、粉末が固体表面（１４）に衝突して粉末の解凝集が生じるようになっている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
特に薬剤を含む粉末、又は、薬剤から成る粉末（２）を粉末微粒子を含むスプレー（３）として計量投与する計量投与器具（１）であって、前記計量投与器具（１）が、ダクト（５）を有し、前記粉末（２）を解凝集するガス圧力によって前記粉末が前記ダクトを通って計量投与できる、計量投与器具において、
前記ダクト（５）は、前記粉末（２）が固体表面（１４）に衝突して粉末の解凝集が生じるように方向転換部分（１２）のところで、少なくとも約９０°の角度がつけられると共に（或いは）二股部分（１５）のところで、２つの互いに逆の方向に方向転換されることを特徴とする、計量投与器具。
【請求項２】
前記ダクト（５）は、多数の方向転換部分（１２）を有することを特徴とする、請求項１記載の計量投与器具。
【請求項３】
前記ダクト（５）は、多数の二股部分（１５）を有することを特徴とする、請求項１又は２記載の計量投与器具。
【請求項４】
前記ダクト（５）は、前記粉末（２）を多数の固体表面又は表面部分（１４）に衝突させて粉末の解凝集が生じるように設計されていることを特徴とする、請求項１〜３のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項５】
前記ダクト（５）は、互いに逆方向に交互に曲げられると共に、（或いは）、角度がつけられていることを特徴とする、請求項１〜４のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項６】
前記ダクト（５）は、毛管であることを特徴とする、請求項１〜５のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項７】
前記ダクト（５）は、前記計量投与器具（１）のマウスピース（２０）内に直接延び出ていることを特徴とする、請求項１〜６のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項８】
前記ダクト（５）は、平らな断面を有し、好ましくは、前記平らな断面の最も長い辺（ｄ１）と最も短い辺（ｄ２）の比は、少なくとも２．０であることを特徴とする、請求項１〜７のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項９】
前記最も長い辺（ｄ１）は、０．５ｍｍから５ｍｍであり、好ましくは約１ｍｍから３ｍｍであると共に、（或いは）、前記最も短い辺（ｄ２）は、０．０５ｍｍから０．５ｍｍであり、好ましくは約０．０７ｍｍから０．２５ｍｍであると共に、（或いは）、前記平らな断面は、実質的に長円形であり、又は、長方形であることを特徴とする、請求項８記載の計量投与器具。
【請求項１０】
前記計量投与器具（１）は、前記粉末（２）を前記ダクト（５）中に押し込むと共に、（或いは）、前記粉末（２）を計量投与するための加圧ガス、特に、空気をもたらす手段を有することを特徴とする、請求項１〜９のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１１】
前記計量投与器具（１）は、加圧ガスをもたらす手段として空気ポンプ（７）を有し、前記空気ポンプ（７）は、好ましくは、手動で操作できることを特徴とする、請求項１〜１０のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１２】
前記計量投与器具（１）は、一回投与分の粉末（２）が入っており、又は、多数回投与分が次々に計量投与できるように、別々の多数回投与分の粉末（７）が入っている、好ましくは、交換可能な貯蔵器具（４）を受け入れ、又は、交換可能な貯蔵器具（４）を有するようになっていることを特徴とする、請求項１〜１１のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１３】
前記貯蔵器具（４）は、粉末（２）の各投与分が別個のダクト（５）又は出口（６）を通って計量投与されるように構成されていることを特徴とする、請求項１２記載の計量投与器具。
【請求項１４】
前記貯蔵器具（４）は、カートリッジ、ブリスタ、カプセル、又は、容器であることを特徴とする、請求項１２又は１３記載の計量投与器具。
【請求項１５】
前記計量投与器具（１）は、特に計量投与される粉末（２）の全質量流量を増大させるために粉末（２）の一回分を同時に計量投与する多数のダクト（５）を有することを特徴とする、請求項１〜１４のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１６】
前記計量投与器具（１）、及び（又は）、前記貯蔵器具（４）は、各投与分の粉末（２）が別個のダクト（５）、又は、未使用のダクト（５）を通って計量投与されるように構成されていることを特徴とする、請求項１〜１５のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１７】
前記計量投与器具（１）は、好ましくは、前記ダクト（５）の出口のところに設けられていて、前記スプレー（３）の伝搬速度を減速させる手段、特にディフューザ（１６）を有することを特徴とする、請求項１〜１６のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１８】
前記計量投与器具（１）は、前記粉末（２）を一段と解凝集すると共に、（或いは）、前記スプレー（３）の伝搬速度を減速すると共に、（或いは）、別々の粉末（２）を混合するために少なくとも２つの粉末ジェット（Ｐ）を衝突させる粉末ジェット衝突手段（１８）を有することを特徴とする、請求項１〜１７のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項１９】
前記粉末粒子の平均粒径は、前記粉末（２）が純粋薬剤、又は、薬剤のブレンドである場合、２μｍから７μｍであり、又は、前記粉末粒子の平均粒径は、前記粉末（２）がキャリヤ、例えば、ラクトースと少なくとも１種類の薬剤のブレンドである場合、２０μｍから３００μｍであることを特徴とする、請求項１〜１８のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【請求項２０】
前記計量投与器具（１）は、乾燥粉末吸入器であることを特徴とする、請求項１〜１９のうちいずれか一項に記載の計量投与器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前提部に記載された粉末を計量投与する計量投与装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
計量投与器具、特に吸入器を介して投与される薬剤は、呼吸系中の特定の部位を最適に標的とするようになっている。これら部位としては、鼻内通路、のど（咽頭）及び肺の中の種々の場所、例えば、気管支、細気管支及び肺胞領域が挙げられる。薬剤を標的領域に投与できるかどうかは、とりわけ、粒子の空気力学的サイズで決まる。現在理解されると考えられているように、空気力学的径が２μｍ未満の粒子は、肺の肺胞領域内に堆積するのに潜在的に最適であると考えられている。空気力学的径が２μｍから約５μｍの粒子は、細気管支又は気管支領域への投与に、より適している場合がある。空気力学的サイズの範囲が６μｍよりも大きく、より好ましくは１０μｍよりも大きな粒子は、喉頭領域、のど、又は、鼻内通路への投与に適している。
【０００３】
大抵の場合、高い吸入可能な割合及び高い投与効率を達成し、即ち、特に肺の中の所望の領域に達する割合を高くすることが望ましい。これは、種々の要因、特に生じたスプレーのプルーム（噴霧柱）の性状、例えばプルームの伝搬速度、粒子サイズ及びその分布状態、微小粒子の割合、ガスの割合等で決まる。本発明では、所望のスプレープルーム（噴煙柱）性状として、好ましくは、小さな粒子サイズ、直径が６μｍ以下の薬剤粒子の高い割合、低い伝搬速度、長いスプレー発生持続時間、及び（又は）、可能な吸入の長い持続時間、及び（又は）、或る特定の量の粉末を計量投与するのに必要な少量のガスが挙げられる。
【０００４】
特に、本発明は、薬剤を肺に投与する乾燥粉末吸入器に関する。多くの乾燥粉末吸入器は、市場に出ており又は提案された。大きな２つの形式があり、即ち、受動式及び能動式が存在する。受動式吸入器では、粉末を解凝集して粉末を肺に移送するのに必要なエネルギーの全ては、ユーザ又は患者の呼吸によって得られる。能動式吸入器では、粉末を解凝集するのを助ける追加のエネルギー源が存在する。
【０００５】
大抵の粉末吸入器は、粉末が追加のエネルギー源の助け無しに患者により吸入される受動式のものである。受動式に吸入器に関する問題は、肺に実際に入る粉末の吸入可能なフラクション又は割合は、主として、患者の呼吸に依存している。粉末及びそれ故に吸入可能なフラクションの解凝集は、吸入器具を通る吸入空気の流量の関数であり、したがって、患者ごとに大幅なばらつきがある。
【０００６】
乾燥粉末吸入器は、一回投与型吸入器及び多数回投与型吸入に細分される。多数回投与型吸入器は、投与分が個々に貯蔵された予備計量型吸入器及び粉末投与分が吸入器内で計量される計量型吸入器に更に細分される。
【０００７】
多数回投与予備計量型吸入器は、個別の投与分が厳密な工場条件下で計量され、粉末が大気から極めて容易に隔離できるという利点を有している。多くの用途では、活性ダクト粉末は、キャリヤ、例えばラクトースと混ぜ合わされ、かかるキャリヤは、大気から水分を吸収する傾向があり、それにより、これらがくっつき合って解凝集するのが困難になる。
【０００８】
本発明は、特に、薬剤を含む粉末、又は、薬剤から成る粉末を計量投与する能動式でガス動力式の予備計量多数回投与又は一回投与器具に関する。
【０００９】
本発明の出発点をなす国際公開第９２／１２７９９（Ａ１）号パンフレットは、流体の流れを微細粒子サイズのスプレーの状態に変換する予備計量投与器具を開示しており、かかる器具では、環状の流れが、粉末で満たされたステムを通って、流れの成分相互間の剪断力により流れをスプレーの状態にばらばらにするのに十分なその流れ中の速度勾配により生じる。山形のダクトが、ステムの出口からスプレーヘッドの出口オリフィスまで延びている。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９２／１２７９９（Ａ１）号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
しかしながら、公知の器具は、粉末を解凝集したり所望の特性を備えたゆっくりとしたスプレープルームを生じさせたりするのには最適ではない。
【００１２】
本発明の目的は、粉末の良好な解凝集を行う改良型計量投与器具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
この目的は、請求項１に記載されている計量投与器具によって達成される。好ましい実施形態は、従属形式の請求項に記載されている内容である。
【００１４】
本発明の主要な一観点は、ダクトが、方向転換部分のところで少なくとも約９０°の角度がつけられると共に、（或いは）、二股部分のところで２つの互いに逆の方向に方向転換されて粉末が固体表面（衝突又は偏向表面）に衝突して粉末解凝集が生じるようにすることにある。表面又は壁に対する粉末粒子の衝突の結果として、粉末粒子の驚くほど良好な解凝集が生じる。その説明として言えることは、粉末粒子の衝突、又は、偏向により非常に大きな剪断力が生じるということである。本発明に従って衝突及び粉末解凝集のために方向転換部分、及び（又は）、二股部分を用いることは、先行技術においては認識されていなかった。
【００１５】
好ましい実施形態によれば、ダクトは、粉末の解凝集を一段と促進するために多数の方向転換部分、及び（又は）、多数の二股部分を有する。特に、ダクトは、粉末を粉末解凝集のために特に方向転換部分、及び（又は）、二股部分の付近でダクト壁の２つの固体表面、又は、多数の固体表面、又は、表面部分に衝突させるように設計されている。
【００１６】
好ましくは、ダクトは、互いに逆方向に交互に曲げられると共に、（或いは）、角度がつけられる。これにより、非常に良好な粉末解凝集が行われるコンパクトな設計を得ることができる。
【００１７】
好ましい実施形態によれば、ダクトは、毛管である。これにより、固体表面に対する粉末粒子の非常に効果的な衝突が生じ、かくして、良好な粉末解凝集が生じる。好ましくは、ダクトは、マウスピース入口のところに配置されると共に、（或いは）、ダクトの後ろに流れの絞りが無い状態でマウスピース内に出る。
【００１８】
好ましくは、ダクトは、平らな断面を有する。粉末は、加圧ガスによってダクト中に押し込められて粉末が解凝集すると共に粉末微粒子を含むスプレーが生じる。ダクトの平らな断面の最も長い辺と最も短い辺の比は、少なくとも２．０である。驚くべきことに、特に円形又は疑似円形ダクトによるよりも粉末の所与の容積又は質量の場合に少量のガスにより非常に良好な解凝集及びより細かい粒子を達成できる。この作用効果は、平らな断面が平べったくない断面の場合よりも断面積が所与の場合に長い周長（周囲長さ）を提供するということによって説明できる。この長い周長の結果として、ガス及び粉末と接触する広いダクト表面が得られ、その結果、断面積（水力直径）を変化させないで、即ち、流れ抵抗又は質量流量を著しくは変化させないで、高い剪断力に起因して良好な解凝集を達成することができる。
【００１９】
好ましくは、平らな断面の最も長い辺と最も短い辺の比は、３から５０であり、最も好ましくは約５から３０である。かくして、小さな粉末粒径を含むスプレーとしての良好な解凝集が行われた粉末の高い出力を比較的低いガス圧力、比較的低いガス量及び比較的低いガス流量によって達成することができる。計量投与器具は、高い吸入可能フラクションを含み、所望のスプレープルーム特性を備えたプルームの解凝集乾燥粉末を生じさせる。
【００２０】
微粉の平均粒径が５μｍ未満の場合、代表的には７５μｍ×１５００μｍの実質的に長方形のダクトが、良好に働くことが判明した。粉末の平均粒径が３０μｍを超えると、代表的には２００μｍ×１５００μｍのダクトが、良好に働く。非円形のダクトは、好ましくは、粉末の粒径に応じて２０μｍから１０００μｍの水力直径を有することが必要である。ダクトは、薬剤適合性のある任意の材料で作られるのが良く、かかる材料としては、プラスチック又は金属が挙げられる。２本以上の非円形ダクトを平行に用いられるのが良い。
【００２１】
ダクトは、好ましくは、長さが少なくとも５又は１０の水力直径を有し、好ましくは、１０から６０の水力直径を有する（水力直径は、断面積４つ分をダクト周長で除算して得られた比として定義される）。圧力が所与の場合、非円形ダクトが長ければ長いほど、患者に投与される粉末がそれだけ一層遅くなる。しかしながら、ダクトが長過ぎる場合、貯蔵・混合チャンバ内に速度を混合チャンバが空にならない程度まで減少させるのが良い。
【００２２】
特に、３００ｋＰａ未満のガス圧力により粉末をダクト中に押し込んで粉末を解凝集すると共に粒径が細かいスプレーを生じさせることが可能である。したがって、最適なスプレープルーム特性、特に、低い伝搬速度を発生することができる。
【００２３】
口の中及び上気道の中での粉末の衝突を最小限に抑えるためにガス及び粉末の出口速度を最小限に抑えることが有利である。しかしながら、出口速度が高ければ高いほど、粉末の破砕又は解凝集がそれだけ一層に良好になる。これに対する一解決策は、２本以上の衝突ダクト又は好ましくは３０°から１８０°であり、好ましくは９０°から１５０°の角度をなして衝突する粉末ジェットを用いることによりダクト出口のところにおけるガスと粉末の混合物の出口速度を遅くすることである。これは、本発明の別の観点である。特に、多数の、少なくとも２つの粉末スプレージェットを衝突させ、即ち、かかる粉末スプレージェットが互いに当たってスプレーの伝搬速度を減速させると共に、（或いは）、粉末を解凝集する。これは、上述した所望のスプレープルーム特性を支援する。変形例として、断面が増大するディフューザを用いてダクトの出口のところのガス及び粉末の流れを減速させても良い。
【００２４】
任意のガスを用いることができる。例えば、液化ガス、例えばＨＦＡ１３４ａ及びＨＦＡ２２７を用いることができる。かかる器具では、ガスは、粉末リザーバへの連結手段を備えた計量弁を収容した加圧キャニスタ内に貯蔵される。変形例として、ピストンシリンダ装置、ベロー又は任意他のガスポンプを用いて、例えば、大気を加圧しても良い。かかる器具では、ユーザ又は患者は、使用に先立って計量投与器具の準備又はプライミングを行う必要がある。一回投与型器具の場合、圧縮空気入りのあらかじめ加圧されたキャニスタを用いるのが良い。
【００２５】
貯蔵チャンバ（リザーバ）、及び（又は）、混合チャンバを完全に空にするのに必要なガスの量は、粉末の容積又は質量で決まる。粉末の質量が０．１ｍｇから５０ｍｇの場合、０．２ｍｇから３００ｍｇのガスの量が必要である。例えば、平均粒径が４μｍの５ｍｇの粉末では、空気の質量が約２０ｍｇから６０ｍｇの場合、１００ｋＰａから２００ｋＰａの圧縮空気が１０ｃｍ3から２０ｃｍ3が必要である。粗い粉末の場合、解凝集に必要なエネルギーが少ないので、代表的には１００ｋＰａゲージ圧を下回る低い圧力状態で必要なガスの量は少ない。
【００２６】
全ての粉末を追い出すのに必要な貯蔵チャンバ（リザーバ）、及び、オプションとしての混合チャンバの容積は、粉末の容積又は質量で決まる。かかる容積は、好ましくは、粉末の投与量に応じて０．００２ｃｍ3から０．２ｃｍ3であることが必要である。粉末の投与量が多ければ多いほど、リザーバ・混合チャンバは、それだけ一層大きいことが必要である。例えば、粉末投与量が５ｍｇの場合、完全な混合を行うためには０．０１５ｃｍ3から０．０３ｃｍ3の容積が必要である。好ましくは、チャンバ容積（貯蔵チャンバの容積及びオプションとしての混合チャンバの容積）と粉末容積の比は、１．２から４であるべきである。
【００２７】
リザーバは、好ましくは、鋭利な縁（エッジ）を備えていない円筒形のものであることが必要である。その理由は、これらの鋭利な縁は、粉末堆積物を引き寄せる場合があるからである。１つ又は複数のガス入口は、好ましくは、ガスがチャンバ表面の全てを掃過して粉末がチャンバ表面上に堆積するのを阻止するように位置決めされるべきである。好ましくは、入口は、出口から見て最も遠くに位置するチャンバ端、即ち、非円形ダクトの近くに位置されるべきである。リザーバ及び混合チャンバの入口及び出口の相対位置は、ガス粉末混合物がチャンバ内に乱流による渦を形成して解凝集を最大にし、又は、スムーズな非乱流がチャンバ内で達成されるような仕方で設定されるのが良い。
【００２８】
好ましくは、非円形ダクト後の表面積は、上述の表面への粉末の付着又は損失を極力少なくするよう最小限に抑えられる。本発明は、吸入後に器具内に保持される粉末が殆ど無く又は全く無く、しかもそれ故に計量された質量と投与された（送り出された）質量がほぼ同じであるという利点を有する。
【００２９】
好ましくは、粉末は、３００ｋＰａ未満という比較的低いガス圧力によりダクト又はノズル等中に押し込まれ、それにより、粉末が解凝集されると共に、（或いは）、スプレーが生じる。実験結果の示すところによれば、かかる低い圧力は、良好な解凝集を達成するのに十分であり、しかも、ゆっくりとしたスプレーを達成するのに最適である。
【００３０】
本発明の別の観点、利点及び特徴は、特許請求の範囲の記載及び好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
図中、同一の参照符号は、同一又は類似のコンポーネントについて使用されており、この場合、同一の性状、又は、類似の性状、特徴又は利点は、たとえ繰り返しの説明が省かれていても実現され、又は、達成され、或いは、実現可能であり、又は、達成可能である。さらに、互いに異なる実施形態の特徴及び観点を任意所望の仕方で組み合わせることができると共に、（或いは）、粉末を所望どおりに計量投与する他の計量投与器具、又は、計量投与する方法に使用できる。
【００３２】
図１は、本発明の計量投与器具１を概略部分断面図で、又、例示目的で縮尺通りではない状態で示している。計量投与器具１は、特にガス作動式である。好ましくは、計量投与器具１は、ユーザ又は患者（図示せず）用の吸入器、特に乾燥粉末吸入器である。
【００３３】
計量投与器具１は、粉末２を計量投与するように設計されており、かかる粉末は、特に、少なくとも１種類の粉末を含み、又は、少なくとも１種類の薬剤から成る。粉末２は、純粋な薬剤であっても良く、少なくとも２種類の薬剤の混合物であっても良い。加うるに、粉末２は、少なくとも１つの他の物質、特にキャリヤ、例えばラクトースを含むのが良い。
【００３４】
好ましくは、粉末粒子の平均直径は、約２μｍから７μｍであり、特に６μｍ以下である。これは、特に、粉末２が、例えば、ラクトースのようなキャリヤを全く含んでいない場合に当てはまる。
【００３５】
粉末２がキャリヤ、例えばラクトース、及び、少なくとも１種類の薬剤を含んでいる場合、粉末２は、粒径が２０μｍから３００μｍであり、特に約３０μｍから６０μｍであるのが良い。しかしながら、以下に詳細に説明する解凝集の結果として、この場合であっても、例えば約１０μｍ以下の小さな粒径を有するスプレー３が得られる。特に、解凝集中、薬剤をキャリヤから分離することができ、従って、計量投与器具を吸入器として用いた場合、主として粒径が約２μｍから６μｍという小さい粒径に起因して薬剤が吸入され、大きなキャリヤは、嚥下されることになる。代替的に、又は、追加的に、キャリヤの破砕又は割れが、解凝集中に可能である。
【００３６】
上述すると共に後述する上記直径は、大部分の中程度の空気力学的径として理解されるのが良く、且つ（或いは）、スプレー３の粒子の粒径又はフラクションに当てはめ可能である。
【００３７】
図１は、粉末２をスプレー３として計量投与する際の計量投与器具１を非常に概略的に示している。スプレー３は、微粒子（粉末粒子）を含み、即ち、好ましくは、６μｍ以下の細かい粒径を有する。特に、スプレー３は、上述した所望のスプレープルーム特性を有する。
【００３８】
計量投与器具１は、粉末２を貯蔵する貯蔵器具４を受け入れるようになっており、又は、粉末２を貯蔵する貯蔵器具４を有するようになっている。貯蔵器具４は、計量投与器具１に組み込まれるのが良く、又は、計量投与器具１の一部をなすのが良い。変形例として、貯蔵器具４は、計量投与器具１内に挿入でき、又は、計量投与器具１に連結でき、オプションとして交換できる別個の部品、特に容器、カートリッジ、ブリスタ等であっても良い。
【００３９】
計量投与器具１又は貯蔵器具４は、好ましくは、ダクト５を有し、粉末２は、粉末２を解凝集すると共に、（或いは）、スプレー３を形成するためにダクト５を通って計量投与される。
【００４０】
ダクト５は、好ましくは出口６のところに設けられたノズル又は絞り（図示せず）を有するのが良い。
【００４１】
計量投与器具１は、好ましくは加圧ガスを用いて粉末２をダクト５中に押し込んで粉末２を解凝集すると共に、（或いは）、細かい粒径のスプレー３を生じさせる。好ましくは、計量投与器具１は、加圧ガスをもたらす手段、この実施形態では、好ましくは、取っ手又はアクチュエータ８によって指示されているように作動でき、又は、手動で操作できる空気ポンプを有する。具体的に言えば、空気ポンプ７は、ベローズから成り、又は、ベローズによって形成される。しかしながら、空気ポンプは、ピストンシリンダ装置であっても良い。空気ポンプ７に代えて、加圧ガスをもたらす手段は、計量投与器具１に動力を及ぼし、即ち、粉末２を所望通りに計量投与するための加圧又は液化ガスを収容したカプセル、容器等であっても良い。
【００４２】
空気ポンプ７は、３００ｋＰａ未満のガス圧力、特に約５０ｋＰａから２００ｋＰａのガス圧力を提供することができる。これは、好ましくは、計量投与器具１を作動させるのに十分である。液化ガス又は加圧ガスの入った容器を用いる場合、ガス圧力の範囲は、１００ｋＰａから約７００ｋＰａの場合がある。この場合、ガスを貯蔵器具４、特に、その貯蔵チャンバ１０内に供給する前に、例えば、調節又は制御手段９によって、この圧力を好ましい圧力範囲まで減少させ、又は、抑制するのが良い。オプションとしての調節又は制御手段９は、特に、ガス流量、及び（又は）、ガス圧力を調節し、絞り（抑制し）、且つ（或いは）、制御する弁、フローレストリクタ（制流子）、毛管等である。
【００４３】
好ましくは、本明細書及び特許請求の範囲に記載された全ての圧力値は、ゲージ圧、即ち圧力差である。全ての圧力値は、ガス貯蔵手段、例えば、加圧ガス又は液化ガス入りの容器内の圧力、又は、空気ポンプ７によりもたらされる圧力に関し、或いは、チャンバ１０、及び（又は）、ダクト５内で働く圧力に関する。
【００４４】
計量投与器具１又は貯蔵器具４は、好ましくは、一回の計量投与作業で計量投与されるべき一回投与分の粉末２を収容した少なくとも１つの貯蔵チャンバ１０を有している。
【００４５】
計量投与のため、ガスを圧力下でガス供給源又は入口１１等を介して、貯蔵チャンバ１０・粉末２に供給する。好ましくは、入口１１は、加圧ガスをもたらす手段、即ち、特に空気ポンプ７、又は、調節、若しくは、制御手段９に連結され、又は、連結可能である。ガスは、貯蔵チャンバ１０内にそれぞれの流れを生じさせて少なくとも本質的に全ての粉末２をダクト５中に押し込む。
【００４６】
ガスが貯蔵チャンバ１０に供給されると、パウダー２のそれぞれの投与分がガスと共に計量投与され、即ちガスと混合された状態でダクト５中に押し込まれ、そして、図１に示すようにスプレー３として放出される。
【００４７】
好ましくは、貯蔵器具４、特にチャンバ１０は、鋭利な縁、コーナ部等を備えておらず、滑らかな輪郭を有しており、その結果、ガスは、チャンバ表面を全て掃過して粉末２がかかるチャンバ表面上に堆積するのを阻止すると共に、パウダー２の完全な放出を保証し、又は、パウダー２の完全な放出を可能にすることができるようになっている。特に、ガス入口１１は、軸方向又は出口方向に関してダクト５と反対側に配置されている。
【００４８】
貯蔵器具４は、一回分の投与のための貯蔵チャンバ１０を１つしか備えなくても良く、この場合、貯蔵器具４は、一回投与専用であり、又は、貯蔵器具４は、多数の貯蔵キャビティ１０を有しても良く、かくして、次々に計量投与できる粉末２の多数の投与分を収容しても良い。
【００４９】
計量投与器具１により、特に空気ポンプ７によりもたらされるガス供給源は、好ましくは、計量投与操作が必要な場合に一時的にのみ、任意適当な仕方で、それぞれの貯蔵器具４又は貯蔵チャンバ１、特に、それぞれのガス入口１１に結合可能である。例えば、穿通要素、結合要素等を押して、特に、かかる要素をそれぞれの密封要素、ダイヤフラム、メンブレン、壁部分等に挿通させて開き、又は、それぞれの貯蔵チャンバ１０へのガス供給を可能にすることにより、ガス入口１１・それぞれの貯蔵チャンバ１０に流体結合するのが良い。
【００５０】
図２は、図１の拡大断面図、特に、図１に記載された計量投与器具１のダクト設計の拡大断面図である。この場合、ダクト５は、少なくとも１つの方向転換部分１２のところで少なくとも約９０°の角度がつけられている。この実施形態では、ダクトは、多数の方向転換部分１２を有する。
【００５１】
ダクト５にその入口１３のところで流入した粉末２は、図２に示すように各方向転換部分１２のところで固体表面（衝突領域）１４に衝突する。この実施形態では、ダクト５は、互いに逆方向に交互に曲げられると共に、（或いは）、好ましくは、角度がつけられている。ダクト５は、図１及び図２の実施形態では、全部で６つの衝突箇所又は領域１４を有している。ダクト５は、好ましくは、各方向転換部分１２のところで約９０°の角度がつけられている。
【００５２】
図３では、ダクト５は、好ましくは、蛇行状パターンを辿っている。しかしながら、他の設計、特に、折り曲げ設計も可能である。
【００５３】
粉末２の解凝集は、好ましくは、粉末２が、好ましくは、細いダクト５、又は、平らなダクト５を流通して解凝集されることにより支援され、又は、一段と促進される。
【００５４】
図３は、本発明の計量投与器具１のダクト５の他の実施形態を示している。この場合、ダクト５は、追加的に、又は、代替的に、粉末２のリザーバ（貯蔵チャンバ１０）として用いられる。この場合、別個の貯蔵チャンバ１０、又は、追加の貯蔵チャンバ１０は不要である。その代わり、ダクト５は、ガスと粉末２の十分な混合を可能にするよう設定されており、粉末２の十分な解凝集を達成することができる。
【００５５】
好ましくは、ダクト５の入口１３に隣接して位置する第１の部分は、貯蔵チャンバ１０を形成すると共に、（或いは）、粉末２で満たされる。
【００５６】
図３の実施形態では、１０個の方向転換部分１２、及び、かくして、１０個の衝突箇所又は固体表面１４が形成されている。
【００５７】
図４は、好ましくは、ジグザグ状のダクト形状、又は、互い違いのダクト形状をした別の実施形態を示している。この場合、ダクト５は、少なくとも２つの方向転換部分１２を有し、ダクト５は、９０°よりも大きな角度がつけられ、特に１３５°よりも大きな角度がつけられ、好ましくは、約１５０°の角度がつけられており、その結果、非常に良好な粉末解凝集が得られる。
【００５８】
図５は、本発明の計量投与器具１のダクト５の別の実施形態を示している。この場合、ダクト５は、二股部分１５のところで２つの互いに逆の方向に分けられ、その結果、粉末２は、２つの固体表面１４に当たって粉末の解凝集が行われるようになっている。具体的に言えば、ダクト４は、２つの別々の枝路又はダクト５ａ，５ｂに分けられ又は枝分かれしている。各枝路５ａ，５ｂは、上述したような方向転換部分１２を有している。具体的に言えば、２つの枝路５ａ，５ｂの出口方向は、図５の実施形態では本質的に互いに平行である。しかしながら、他のダクト、又は、出口形態も可能である。
【００５９】
図５の実施形態では、粉末粒子が当たり、かくして、解凝集が起こる３つの衝突箇所１４が形成されている。
【００６０】
図６は、同様な実施形態を示している。この場合、ダクト枝路５ａ，５ｂは、それぞれの方向転換部分１２のところで９０°よりも大きな角度がつけられ、次に、互いに逆方向に曲げられて出口方向が互いに角度をなし、又は、傾斜すると共に、（或いは）、ディフューザ１６が出口速度を減速するためにダクト、又は、チャネル５の出口６のところ、又は、この中に形成されている。
【００６１】
図７は、ダクト５の枝路５ａ，５ｂが図５の実施形態と類似した少なくとも実質的に互いに平行な出口方向で、しかしながら、互いに近接した状態で出る別の実施形態を示している。
【００６２】
図８は、ダクト５の２つの枝路５ａ，５ｂが出口６のところで互いに接合された別の類似の実施形態を示している。図９は、図８に類似した別の実施形態を示しており、この場合、ディフューザ１６は、枝路５ａ，５ｂの共通出口６のところに形成されている。
【００６３】
図１０は、本発明の計量投与器具１のダクト５の別の実施形態を示している。この場合、ダクト５は、実質的に、図８の２つのダクト構造体を繰り返したものである。相互連結部１７は、第１のダクト構造体の出口、及び、第２のダクト構造体の入口を形成し、かかる出口と入口は、連続して連結されている。
【００６４】
この実施形態では、ダクト５は、多数の、即ち、少なくとも２つの二股部分５を有し、ダクト５は、２つの方向に分けられ、好ましくは、正反対の方向に分けられ、又は、分割されている。
【００６５】
注目されなければならないこととして、互いに異なるダクト構造体、及び（又は）、ダクト構造体の互いに異なる特徴を任意適当な仕方で組み合わせることができる。
【００６６】
図１１は、速度を減速させる手段を備えた別のダクト構造体を概略断面図で示しており、前記手段は、多数の粉末ジェットスプレー衝突手段１８を形成する。前記手段１８は、図１に示すように互いに衝突し、又は、互いに当たる多数の、少なくとも２つの粉末スプレージェットＰを形成する。この実施形態では、ダクト５は、２つの部分５ａ，５ｂに分かれ、これら部分５ａ，５ｂは、開口部、又は、出口６が互いに対して傾けられて部分５ａ，５ｂから噴出する粉末ジェットＰが互いに対して傾けられて衝突するように設計されている。例えば、図１１に示すように、ダクト５の少なくとも２つの部分５ａ，５ｂを形成するために分流器１９、又は、任意の案内手段を流路中に設けるのが良い。
【００６７】
粉末ジェットＰ相互間の衝突角度αは、３０°から１８０°であり、好ましくは、少なくとも９０°であり、特に約９０°から１５０°である。粉末ジェットＰの衝突の結果として、スプレー３の速度が減少すると共に、（或いは）、粉末２の解凝集が生じると共に、（或いは）、キャリヤからの薬剤粒子の分離が生じると共に、（或いは）、スプレー３の良好な集束が得られる。これら作用効果は、衝突角αで決まる。衝突角αが大きいと、その結果、作用効果が良好になる。液体ジェットとは対照的に、衝突角αが９０°以上であることが可能であり、且つ、好ましい。これら角度は、以下の実施形態にも当てはまる。
【００６８】
ダクト５は、好ましくは、図１１に示す実施形態では、貯蔵チャンバ１０に少なくとも接線方向に連結される。好ましくは、ダクト５は、円筒形チャンバ１４の一方の軸方向端部のところで混合チャンバ１０に連結され、ガス入口１１は、チャンバ１０の他方の軸方向端部に連結されている。特に、ガス入口１１は又、貯蔵チャンバ１０に接線方向に連結されており、ガスに流入するとスワールが生じ、スワール方向は、ダクト５を通るガスと粉末２の混合物の放出を支援し、スワール方向は、スワールの回転方向に接線方向に繋がっている。
【００６９】
図１２は、粉末ジェット衝突手段１８の別の実施形態を概略断面図で示している。この場合、２本又は３本以上のダクト５は、傾斜部分、又は、出口部分５ｃを有し、これらの傾斜部分、又は、出口部分は、前記出口部分５ｃから噴出された粉末ジェットＰが互いに衝突するように、互いに対して傾けられている。
【００７０】
図１１及び図１２の実施形態は、３つ以上の粉末ジェットＰを衝突させるのにも適している。例えば、図面の平面に垂直な断面平面にほぼ同じ構造を設け、その結果、４つの出口方向及び粉末ジェットＰがコーヌス（conus）の表面上に配置されるようにすることが可能である。しかしながら、同様な作用効果を有する多くの他の構造が可能である。
【００７１】
追記されなければならないこととして、ダクト部分５ａ〜５ｃの断面は、好ましくは必ずしも長方形、又は、平らな形である必要はなく、任意適当な断面形状を取ることができる。
【００７２】
好ましくは、ガス入口１１又はガス供給部は、ダクト５又は出口６よりも小さな断面積を有し、したがって、ガス流量は、計量投与中、出口側によってではなく、即ち、ダクト５又は出口６によってではなく、入口によって定められるようになる。この場合、ガスと粉末２の混合物は、比較的低いガス圧力によりダクト５、及び（又は）、任意他の適当な出口、例えば、出口６中に押し込まれ、ガス流量は、この段階の間、少なくとも主としてガス入口１１又はガス入口１１の上流側の任意他の絞りの断面によって制御される。ダクト５、及び（又は）、出口６を通って粉末２を放出するガス圧力が比較的低いので、スプレー３の低い放出速度、及び、かくして、低い伝搬速度を達成することができる。加うるに、スプレー３の伝搬速度を減速させる手段、具体的には、粉末ジェット衝突手段１８を用いると、スプレー３の伝搬速度を一段と減少させることができる。
【００７３】
好ましくは、スプレー３の平均速度（出口・マウスピースから１０ｃｍ離れたところで測定した平均速度）は、２ｍ／ｓ未満であり、特に１ｍ／ｓ未満である。好ましくは、スプレー３の平均持続時間は、少なくとも０．２秒又は０．３秒であり、特に約０．５秒から２秒である。
【００７４】
好ましくは、ダクト５は、平らな（内側）断面を有する。図１３ａから図１３ｃは、ダクト５の潜在的に取り得る断面を示している。図１３ａは、実質的に長方形の断面を示している。図１３ｂは、２つの湾曲した部分により互いに連結された２つの互いに反対側の真っ直ぐな側部を有する平らな断面を示している。図１３ｃは、長円形又は楕円形の断面を示している。
【００７５】
本発明では、断面は、断面の最も長い辺、又は、側部ｄ１と最も短い辺、又は、側部ｄ２の比が少なくとも２．０である場合、平らなものであると考えられる。好ましくは、比は、３から５０であり、特に約５から７０である。図６に示す断面は、縮尺通りではないことが指摘される。
【００７６】
最も長い辺ｄ１は、好ましくは、０．５ｍｍから５ｍｍ、特に１ｍｍから３ｍｍである。最も好ましくは、最も長い辺ｄ１と細かい粒径（望ましい粒径）（スプレー３の粉末粒子又は薬剤粒子の大部分の平均直径）は、５００未満であり、好ましくは、３００未満であり、特に約３０から３００である。
【００７７】
最も短い辺ｄ２は、好ましくは、０．０５ｍｍから０．５ｍｍであり、特に約０．０７ｍｍから０．２５ｍｍである。最も好ましくは、最も短い辺ｄ２と細かい粒径（望ましい粒径）（スプレー３の粉末粒子又は薬剤粒子の大部分の平均直径）は、５０未満、好ましくは３０未満であり、特に約３から２０である。
【００７８】
ダクト５の長さは、好ましくは、平らな断面の長さを意味している。かくして、ダクト５は、大きな長さを有し、即ち、他の断面形状、及び（又は）、大きな断面積を有する別の部分を有するのが良く、その結果、ガスと粉末２の混合物に対するこれら他の部分の影響は、平らな断面を有するダクト５の部分と比較して、低い。しかしながら、平らな断面の断面積、及び（又は）、形状は、ダクト５の長さ（平らな断面を有する部分）全体にわたって様々であって良い。かくして、ダクト５の断面領域は、入口から出口までテーパし、或いは、この逆の関係が成り立つことが可能である。
【００７９】
最も好ましくは、ダクト５は、断面積が一定であり、即ち、直径、及び（又は）、形状が一定の平らな断面の少なくとも一部分を有する。
【００８０】
ダクト５の長さ、即ち、平らな断面を有する部分は、３ｍｍから８０ｍｍであり、特に５ｍｍから１５ｍｍであるのが良い。好ましくは、ダクト長さは、ダクト５の平均水力直径に合わされており、したがって、ダクト５の長さと平均水力直径の比は、少なくとも５であり、特に約１０であり、好ましくは２０から６０以上であり、この場合、水力直径は、断面積４つ分をダクト周長で除算して得られた比として定義される。
【００８１】
好ましくは円形又は円筒形若しくは円錐形のチャンバ１０の直径は、粉末２の各投与分の容積又は質量で決まる。一回分の投与量は、例えば１ｍｇから２ｍｇ（キャリヤの無い純粋薬剤）であり、又は、２ｍｇから１０ｍｇ（薬剤とキャリヤ、特にラクトースのブレンド）であるのが良い。第１の場合、直径の範囲は、好ましくは、１．５ｍｍから２．５ｍｍである。第２の場合、直径の範囲は、好ましくは、２ｍｍから５ｍｍである。好ましくは、ダクト５の断面は、同様に様々である。例えば、最も短い辺ｄ２は、第１の場合では約０．０７ｍｍから０．１ｍｍであり、第２の場合では約０．１５ｍｍから０．２５ｍｍである。大きい方の（内側の）辺ｄ１は、粉末のサイズ又は粒径には、それほど強く依存しない。好ましくは、大きい方の辺は、第１の場合では約１ｍｍから２ｍｍであり、第２の場合では約１ｍｍから３ｍｍである。
【００８２】
ダクト５の平均水力直径は、好ましくは、１ｍｍ未満であり、特に０．１ｍｍから０．６ｍｍである。
【００８３】
好ましくは、ダクト５は、カバーを備えた平らな溝により成形されると共に、（或いは）、形成される。
【００８４】
計量投与器具１又は貯蔵器具４は、粉末２の一回分を同時に投与し、特に、計量投与された粉末２の全質量流量又は出力を増大させて所望の投与量が所望通りに、且つ（或いは）、必要に応じて十分に短い時間で放出でき、又は、投与できるようにする多数の出口５を有するのが良い。
【００８５】
図１４は、計量投与器具１の別の実施形態を非常に概略的な断面図で示している。この実施形態では、貯蔵器具４は、好ましくは、多数の貯蔵キャビティを備えた円板上のカートリッジ、容器、ブリスタ等である。貯蔵器具４を段階的に回転させ、又は、割送りすることができ、その結果、粉末２を貯蔵キャビティ１０から次々に投与することができるようになっている。この実施形態では、ガスを軸方向に供給するのが良く、ガスと粉末２の混合物を特にユーザ又は患者（図示せず）のためのマウスピース２０内に半径方向に計量投与するのが良い。好ましくは、粉末２は少なくとも１つのダクト５、及び（又は）、出口６を介して直接マウスピース２０内に投与される。最も好ましくは、ダクト５・出口６は、マウスピース２０内に配置され、特に、マウスピース２０の開口部に関して引っ込んだ状態で配置される。これは、好ましくは、図１及び図２に示す計量投与器具１についても当てはまる。
【００８６】
注目されなければならないこととして、本発明、具体的には計量投与器具１、及び（又は）、貯蔵器具４は、１種類の薬剤、複数種類の薬剤のブレンド、又は、少なくとも２種類又は３種類の別々の薬剤を計量投与するために使用できる。後者の場合、別々の薬剤を別々の貯蔵チャンバ１０内に貯蔵し、計量投与操作中、薬剤を共通混合チャンバ内かこれらのそれぞれの貯蔵チャンバ１０内かのいずれかの中でガスと混合する。さらに、別々の薬剤を共通のダクト５、若しくは、出口６、又は、別々のダクト５、若しくは、出口６を通って放出することができる。後者の場合、別々の薬剤は、別々のダクト５・出口６を出た後に、又は、マウスピース３１内で、若しくは、任意の他の適当な（追加の）混合チャンバ内で混合されることになる。また、別々の薬剤の粉末ジェットを衝突させることにより別々の薬剤を混合することが可能である。別々の薬剤を計量投与するため、共通のガス供給源若しくはガスを加圧させる手段、例えば、空気ポンプ７、又は、別々のガス供給源・加圧ガスを提供する手段を用いることが可能である。
【００８７】
以下において、本発明の作用効果を示す２つの実施例について説明する。
【００８８】
（実施例１）：９０．０重量％のラクトース２００、９．７重量％の微小ラクトース及び０．３重量％のチオトロピウムのブレンドを用いた。ラクトース２００の平均粒子直径は、約４５μｍであり、微小ラクトースの平均粒子直径は、約４μｍであり、チオトロピウムの平均粒子直径は、約４μｍであった。約５．５ｍｇのブレンドを粉末２として貯蔵及び混合チャンバ１０内に入れた。かかる貯蔵及び混合チャンバは、直径が３ｍｍであり、軸方向長さが３ｍｍの実質的に円筒形の形をしていた。５ｍｌ（5ミリリットル）の圧縮空気を入口オリフィスが０．５ｍｍのガス入口からゲージ圧力が約１００ｋＰａの状態でチャンバ１０内に送り込んだ。粉末２を最も短い辺が約０．１８ｍｍであり、最も長い辺が約１．５ｍｍの実質的に長方形断面のダクト５経由で計量投与した。ダクト５は、２つのダクト部分５ａ，５ｂ（具体的には図１１に示されている）に分けられ、各部分は、最も短い辺が約０．１８ｍｍであり、最も長い辺が約０．７５ｍｍの実質的に長方形の断面を有していた。部分５ａ，５ｂを含むダクト５の全長は、約８ｍｍであった。その結果として、計量された質量の１００％、即ち、チャンバ１０内の粉末２の全てが投与された。直径の平均値と大部分の平均微小フラクションのうちの約５０％を３０ｌ（30リットル）／分と６０ｌ（60リットル）／分の両方でアンダーソン・カスケード・インパクタ（Anderson Cascade Impactor）によって測定した。
【００８９】
（実施例２）：平均粒子直径が４μｍのフェノテロールを約１．５ｍｇ粉末２として貯蔵及び混合チャンバ１０内に入れ、かかる貯蔵及び混合チャンバは、直径が２ｍｍ、軸方向長さが２ｍｍの実質的に円筒形の形をしていた。５ｍｌ（5ミリリットル）の圧縮空気を入口オリフィスが０．５ｍｍのガス入口からゲージ圧力が約１５０ｋＰａの状態でチャンバ１０内に送り込んだ。粉末２を最も短い辺が約０．０７５ｍｍであり、最も長い辺が約１．５ｍｍの実質的に長方形断面のダクト５経由で計量投与した。ダクト５は、２つのダクト部分５ａ，５ｂ（具体的には図１１に示されている）に分けられ、各部分は、最も短い辺が約０．０７５ｍｍであり、最も長い辺が約０．７５ｍｍの実質的に長方形の断面を有していた。部分５ａ，５ｂを含むダクト５の全長は、約８ｍｍであった。その結果として、計量された質量の１００％、即ち、チャンバ１０内の粉末２の全てが投与された。直径の平均値と大部分の平均微小フラクションのうちの約４５％を３０ｌ（30リットル）／分と６０ｌ（60リットル）／分の両方でアンダーソン・カスケード・インパクタによって測定した。
【００９０】
粉末２又は薬剤は、以下の物質、又は、これら物質の任意の混合物のうちの任意の１つを含むのが良い。粉末２又は薬剤は、好ましくは、以下の群から選択された追加の薬理学的に有効な物質又は物質の混合物を含んでも良い。
【００９１】
抗コリン作動薬：
抗コリン作動薬は、好ましくは、チオトロピウム、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、フルトロピウムブロミド、イプラトロピウムブロミド、グリコピロニウム塩、トロスピウムクロリド、トルテロジン、２，２−ジフェニルプロピオンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、２，２−ジフェニルプロピオンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド、２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノルエステル−メトブロミド、３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジルアシッドトロペノールエステル−メトブロミド、３，３′，４，４′−テトラフルオロベンジルアシッドスコピンエステル−メトブロミド、４，４′−ジフルオロベンジルアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、４，４′−ジフルオロベンジルアシッドスコピンエステル−メトブロミド、３，３′−ジフルオロベンジルアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、３，３′−ジフルオロベンジルアシッドスコピンエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−フルオロ−フルオレン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、９−フルオロ−フルオレン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、９−メチル−フルオレン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−メチル−フルオレン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、ベンジルアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、２，２−ジフェニルプロピオンアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボンアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、９−メチル−フルオレン−９−カルボンアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、９−メチル−キサンテン−９−カルボンアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボンアシッドシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、４，４′−ジフルオロベンジルアシッドメチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、９−メチル−キサンテン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、９−メチル−キサンテン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−エチル−キサンテン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボンアシッドトロペノルエステル−メトブロミド、９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボンアシッドスコピンエステル−メトブロミド、並びに、オプションとして、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、及び、オプションとして薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、その水和物が挙げられる。
【００９２】
ベータ−交換神経興奮薬：
ベータ−交換神経興奮薬は、好ましくは、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロクサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ホルモテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、インダクテロール、イソエタリン、イソプレナリン、レボサルブタモル、マブテロール、メルアドリン、メタプロテレノール、オルチプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン、サルメテロール、サルメファモル、ソテレノット、スルホンテロール、チアラミド、テルブタリン、トルブテロール、ＣＨＦ−１０３５、ＨＯＫＵ−８１、ＫＵＬ−１２４８、３−（４−｛６−［２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシロキシ｝−ブチル）−ベンゾルスルホナミド、５−［２−（５，６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、４−ヒドロキシ−７−［２−｛［２−｛［３−（２−フェニルエトキシ）プロピル］スルホニル｝エチル］−アミノ｝エチル］−２（３Ｈ）−ベンゾチアゾロン、１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［３−（４−メトキシベンジル−アミノ）−４−ヒドロキシフェニル］−２−［４−（１−ベンジミダゾリル）−２−メチル−２−ブチルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−８−イル］−２−［３−（４−ｎ−ブチロキシフェニル）−２−メチル−２−プロピルアミノ］エタノール、１−［２Ｈ−５−ヒドロキシ−３−オキソ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン８−イル］−２−｛４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−トリアゾル−３−イル］−２−メチル−２−ブチルアミノ｝エタノール、５−ヒドロキシ−８−（１−ヒドロキシ−２−イソプロピルアミノブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３−（４Ｈ）−オン、１−（４−アミノ−３−クロロ−５−トリフルオルメチルフェニル）−２−ター−ブチルアミノ）エタノール及び１−（４−エトキシカルボニルアミノ−３−シアノ−５−フルオロフェニル）−２−（ター−ブチルアミノ）エタノール、並びに、オプションとして、これらのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、並びに、オプションとして、これらの薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、水和物の形態の中から選択される。
【００９３】
ステロイド：
ステロイドは、好ましくは、プレドニソロン、プレドニソン、ブチキソコルトプロピオネート、ＲＰＲ−１０６５４１、フルニソリド、ベクロメタソン、トリアムシノロン、ブデソニド、フルチカソン、モメタソン、シクレソニド、ロフレポニド、ＳＴ−１２６、デキサメタソン、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオンアシッド（Ｓ）−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオンアシッド（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−３Ｓ−イル）エステル及びエチプレドノール−ジクロロアセテート（ＢＮＰ−１６６）、並びに、オプションとして、これらのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、並びに、オプションとして、これらの薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、水和物の形態の中から選択される。
【００９４】
ＰＤＥＩＶ阻害薬：
ＰＤＥＩＶ阻害薬は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィルリン、ロフルミラスト、アリフロ（チロミラスト）、ＣＰ−３２５，３６６、ＢＹ３４３、Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１）、ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンザミド、ＮＣＳ−６１３、プマフェンチン、（−）ｐ−［（４ａＲ*，１０ｂＳ*］）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンザミド、（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［３−シクロペンチロキシ］−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン、３−（シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ′−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−炭素酸］、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピル−メトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オル］、（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチロキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセテート、（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチロキシ］−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリドン］アセテート、ＣＤＰ８４０、ベイ（Ｂａｙ）−１９８００４、Ｄ−４４１８、ＰＤ−１６８７８７、Ｔ−４４０、Ｔ２５８５、アロフィルリン、アチゾラン、Ｖ−１１２９４Ａ、Ｃ１−１０１８、ＣＤＣ−８０１、ＣＤＣ−３０５２、Ｄ−２２８８８、ＹＭ−５８９９７、Ｚ−１５３７０、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、及び、９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（ター−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン、並びに、オプションとして、これらのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、並びに、オプションとして、これらの薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、水和物の形態の中から選択される。
【００９５】
ＬＴＤ４拮抗薬：
ＬＴＤ４拮抗薬は、好ましくは、モンテルカスト、１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸、１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチレチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン−酢酸、プランルカスト、ザフィルルカスト、［２−［［２−（４−ター−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸、ＭＣＣ−８４７（ＺＤ−３５２３）、ＭＮ−００１、ＭＥＮ−９１５０７（ＬＭ−１５０７）、ＶＵＦ−５０７８、ＶＵＦ−Ｋ−８７０７及びＬ−７３３３２１、並びに、オプションとして、これらのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、並びに、オプションとして、これらの薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、水和物の形態の中から選択される。
【００９６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬：
ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬は、好ましくは、セツキマブ（cetuximab ）、トラスツズマブ（trastuzumab ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ、マブ（Mab ）ＩＣＲ−６２、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォニン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−２−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６，７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５，５−ジメチル−２−オキソ−モルフォリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルフォリン���４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メタネスルフォニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛トランス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタネスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（シス−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛シス−４−［（モルフォリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナ���リン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタネスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミノ］−６−｛１−［Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ］カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−メタネスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［シス−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［トランス−４−（Ｎ−メタネスルフォニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（トランス−４−｛Ｎ−［（モルフォリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２，２−ジメチル−６−オキソ−モルフォリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタネスルフォニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、及び、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、並びに、オプションとして、これらのラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態、並び���、オプションとして、これらの薬理学的に容認できる酸添加塩、及び、水和物の形態の中から選択される。
【００９７】
さらに、化合物は、ベータミメティック（betamimetic(s)）、バッカクアルカロイド誘導体、トリプタン、ＣＧＲＰ拮抗薬、ホスホジエステラーゼＶ阻害薬、オプションとして、ラセミ化合物、エナンチオマー、又は、ジアステレオマーの形態、及び、オプションとして、薬理学的に許容できる酸追加塩、及び、その水和物の群から選択されたものであっても良い。
【００９８】
薬理学的に容認できる酸を含む酸添加塩は、例えば、ヒドロクロリド（塩酸塩）、ヒドロブロミド（臭化水素酸塩）、ヒドリオジド（沃化水素酸）、ヒドロスルフェート（重硫酸塩）、ヒドロホスフェート、ヒドロメタンスルホネート、ヒドロニトレート、ヒドロマレアート、ヒドロアセテート、ヒドロベンゾエート、ヒドロシトレート、ヒドロフマレート、ヒドロタルトレート、ヒドロオキサレート、ヒドロスクシネート、ヒドロベンゾエート及びヒドロ−ｐ−トルオルスルホネート、好ましくは、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロスルフェート、ヒドロホスフェート、ヒドロフマレート及びヒドロメタンスルホネートである。
【００９９】
抗アレルギー薬として、クロモグリク酸二ナトリウム、ネドクロミルが挙げられる。
【０１００】
アルカロイドの誘導体として、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミンが挙げられる。
【０１０１】
さらに、欧州特許第１，００３，４７８号明細書に開示されているように、吸入可能な巨大分子を薬理学的に有効な物質として使用できる。
【０１０２】
吸入目的のため、上述した薬理学的に有効な物質を含む薬剤、薬剤調合物、及び、これらの混合物を用いることができると共に、これらの薬理学的に有効な物質、塩、エステル、並びに、これらの薬理学的に有効な物質、塩、エステルの組合せを用いることが可能である。
【０１０３】
さらに、欧州特許第１，００３，４７８号明細書に開示されているように、吸入可能な巨大分子を薬理学的に有効な物質として使用できる。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】本発明の一実施形態としての計量投与器具の概略断面図である。
【図２】図１の計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図３】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図４】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図５】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図６】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図７】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図８】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図９】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図１０】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図１１】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図１２】別の実施形態としての計量投与器具のダクトの概略断面図である。
【図１３ａ】一断面を備えたダクトの断面図である。
【図１３ｂ】別の断面を備えたダクトの断面図である。
【図１３ｃ】別の断面を備えたダクトの断面図である。
【図１４】別の実施形態としての計量投与器具の概略断面図である。
【図１】
2009533104.tif 000003
【図２】
2009533104.tif 000004
【図３】
2009533104.tif 000005
【図４】
2009533104.tif 000006
【図５】
2009533104.tif 000007
【図６】
2009533104.tif 000008
【図７】
2009533104.tif 000009
【図８】
2009533104.tif 000010
【図９】
2009533104.tif 000011
【図１０】
2009533104.tif 000012
【図１１】
2009533104.tif 000013
【図１２】
2009533104.tif 000014
【図１３ａ】
2009533104.tif 000015
【図１３ｂ】
2009533104.tif 000016
【図１３ｃ】
2009533104.tif 000017
【図１４】
2009533104.tif 000018
【国際調査報告】
2009533104.tif 000019
2009533104.tif 000020
2009533104.tif 000021
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