(57)【要約】  本発明は、磁気励磁導線（１１，１３）及び磁気センサー要素を含む磁気センサーデバイスに関する。例えば、励磁導線によって作られた励磁磁界（Ｂ1）に反応する磁性粒子（２）によって作られた磁気反応場（Ｂ2）を測定するためのＧＭＲセンサー（１２）に関する。磁気センサー要素（１２）を、校正用磁界（Ｂ3）で磁性粒子（２）を飽和することにより校正することができる。このように磁気センサー要素（１２）上の励磁磁界（Ｂ1）の直接（漏話）作用を、磁性粒子（２）のかく乱寄与無しに決定することができる。
2009535615.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査領域における磁性粒子を検出するための磁気センサーデバイスであって：
(a)  検査領域において励磁磁界を作り出すための少なくとも１つの励磁磁界発生器；
(b)  検査領域における磁性粒子の磁化特性を変えるのに少なくとも一時的には十分な大きさを有する校正用磁界を検査領域において作り出すための少なくとも１つの校正用磁界発生器；
(c)  励磁磁界及び/又は校正用磁界に反応して検査領域における磁性粒子により作り出された磁気反応場を測定するための少なくとも１つの磁気センサー要素；及び
(d)  励磁磁界及び/又は校正用磁界並びに磁性粒子が検査領域に存在する間の測定に基づいて磁気センサー要素を校正するための評価ユニット
を含むデバイス。
【請求項２】
検査領域における磁性粒子を検出するための方法であって：
(a)  少なくとも１つの励磁磁界発生器で検査領域において励磁磁界を作り出すステップ；
(b)  少なくとも１つの校正用磁界発生器で、検査領域における磁性粒子の磁化特性を変えるのに少なくとも一時的には十分な大きさを有する校正用磁界を検査領域に作り出すステップ；
(c)  少なくとも１つの磁気センサー要素を用いて、励磁磁界及び/又は校正用磁界に反応して検査領域における磁性粒子により作り出される磁気反応場を測定するステップ；及び
(d)  励磁磁界及び/又は校正用磁界並びに磁性粒子が検査領域に存在する間の測定に基づいて磁気センサー要素を校正するステップ
を含む方法。
【請求項３】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、検査領域における磁性粒子量が、校正用磁界が消失している間に為された測定に基づいて決定される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項４】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が繰り返し消失する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項５】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が磁性粒子を少なくとも一時的に飽和する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項６】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界が励磁周波数>0を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項７】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が校正周波数>0を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項８】
請求項７に記載の磁気センサーデバイス又は方法であって、励磁周波数が校正周波数と少なくとも大体同じ値を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項９】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、磁気センサー要素が、検知周波数>0で駆動される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、磁気センサー要素中の校正用磁界が前記要素の感度の良い方向に基本的に０に調節される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、測定信号成分が、磁気センサー要素中の校正用磁界が前記要素の感度の良い方向に基本的に０に調節される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界発生器及び/又は校正用磁界発生器が少なくとも１つの導線を含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界発生器及び校正用磁界発生器が少なくとも部分的に同じハードウエアにより実現されるという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界発生器が少なくとも１つのコイルを含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、センサーユニットが、ホールセンサー又はＧＭＲ，ＴＭＲ，若しくはＡＭＲ要素のような磁気抵抗要素を含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１６】
分子診断学、生物サンプル分析、及び/又は化学サンプル分析、特に小分子の検出のための請求項１に記載の磁気センサーデバイスの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの励磁磁界発生器及び少なくとも１つの磁気センサー要素を含む磁気センサーデバイスに関する。更に本発明は、そのような磁気センサーデバイスの使用及びそのような磁気センサーデバイスの磁性粒子を検出する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO  2005/010543  A1及びWO  2005/010542  A2から磁気センサーデバイスは、例えば、電磁ビーズとしてラベル付けされた（例えば生物学的）分子検出のための微少流体バイオセンサー中に使われる可能性があるものとして知られている。マイクロセンサーデバイスは、磁界を発生させる配線を含むセンサーユニットの配列及び磁化ビーズによって発生した漂遊磁界の検出のための巨大磁気抵抗装置（ＧＭＲ）とともに提供される。ＧＭＲの抵抗値は、センサーユニット近くのビーズの数を示す。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
前記の種類の磁気バイオセンサーに関する問題は、磁気抵抗要素の感度及び測定全体の効果的利得は、センサーの磁気的不安定性、外部磁界、経年変化、温度等のような制御不能パラメータに非常に敏感であるということである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
この状況に基づいて、磁気センサーデバイスの測定をセンサー利得中の変化に対して強くする方法を提供する事が、本発明の目的である。
【０００５】
この目的は、請求項１に従う磁気センサーデバイスにより、請求項２に従う方法により、且つ請求項１６による使用により達成される。好ましい実施態様は、従属請求項に開示される。
【０００６】
本発明による磁気センサーデバイスは、１検査領域において、例えば隣り合った試料室の磁性粒子を検出するために働く。この文脈において、“磁性粒子(magnetic  particle)”という術語は、磁界にさらされた時に磁化されうる如何なる種類の物質（分子、合成物及び特にナノ粒子）にも当てはまる。磁性粒子は、例えば人の実際の興味を惹く標的（target）分子のラベルとして役立てられる。磁気センサーデバイスは、以下の構成要素を含む：
a)  検査領域において励磁磁界を発生させる少なくとも１つの励磁磁界発生器
b)  検査領域において校正用磁界を発生させる少なくとも１つの校正用磁界発生器。その校正用磁界は、その検査領域に存在する磁性粒子の磁化の性質を変えるのに少なくとも一時的には十分な強さを持つ。
c)  励磁磁界及び/又は校正用磁界に反応して検査領域内の磁性粒子によって発生する（とりわけ）反応磁界を測定するための少なくとも１つの磁気センサー要素。
d)  前記要素の測定に基づいて磁気センサー要素を校正するための評価ユニット。そのユニット内には、磁性粒子が存在し、励磁磁界及び/又は校正用磁界が、前記測定中に検査領域内に広がる。その評価ユニットは、例えば、チップ上の回路により又は外部マイクロコンピュータにより実現されうる。
【０００７】
更に、本発明は次のステップを含む検査領域の磁性粒子を検出するための方法に関する：
a)  少なくとも１つの励磁磁界発生器で検査領域に励磁磁界を発生させるステップ。
b)  少なくとも１つの校正用磁界発生器で検査領域に校正用磁界を発生させるステップで、その磁界は、その検査領域内の磁性粒子の磁化の性質を変えるのに少なくとも一時的には十分な強さを持つ。
c)  少なくとも１つの磁気センサー要素で反応磁界を測定するステップで、その磁界は、励磁磁界及び/又は校正用磁界に反応して検査領域内の磁性粒子によって発生する。
d)  励磁磁界及び/又は校正用磁界並びに検査領域内の磁性粒子を用いた測定に基づいて磁気センサー要素を校正するステップ。
【０００８】
上記の磁気センサーデバイス及び方法は、検知されなければならない磁性粒子の磁化特性を変更できる校正用磁界を利用する。
【０００９】
これは、従って、前記粒子の励磁磁界に対する反応を変化させることができる。他方、励磁磁界発生器と磁気センサー要素との間での磁気漏話は、校正用磁界によって影響を受けない。
【００１０】
同じ励磁磁界であるが異なる複数の校正用磁界で為された測定値間の比較は、磁気漏話から来る寄与を推測することができる。この寄与は、検査領域に存在する粒子量（未知）から独立しているので、それを、センサー利得を決定するために使うことができる。
【００１１】
評価ユニットは、校正用磁界が検査領域において少なくとも大体消え去る時間の間に為された測定に基づいて検査領域中の磁性粒子の量を決定するのに任意的に適している可能性がある。検査領域に存在する磁気粒子量（又は、同種の粒子が関係しているのなら、それらの数）は、人が実際知りたがるパラメータである。もし校正用磁界がゼロなら、それは、励磁磁界のみで例によって決定されうる。対応する測定はしかしながらより高い精度に到達する。というのは校正用磁界をもって前の及び/又は次の測定に基づいて校正されうるからである。
【００１２】
もう１つの実施例において、校正用磁界は繰り返し消失する。校正用磁界によるかく乱無しの磁性粒子の前述の検出は、従って、繰り返される可能性があり、校正用磁界がゼロでない複数の中間時は、磁気センサー要素の校正の更新に使われうる。
【００１３】
本発明の好ましい実施例によれば、校正用磁界が非常に大きく選択されるので、それは、少なくとも一時的には、磁性粒子を飽和する。飽和の時間中、磁性粒子は、励磁磁界の変化に反応できなくて、それは、磁気センサー要素（即ち、磁気漏話）についてのこの励磁磁界の直接の効果を確認することができる。励磁磁界は好ましくは、ゼロでない励磁周波数を持ち、「周波数」という語は、周期的パターンの繰り返し周波数としてここで、そして、以下に理解される。励磁磁界のフーリエスペクトルは故に、他の周波数例えば、励磁周波数のより高い高調波付きの基本周波数として励磁周波数を含む。交流励磁磁界を使うことによりセンサー信号のスペクトル内のこの交流励磁磁界に起因した寄与が容易に検出できる。
【００１４】
更に校正用磁界は、ゼロでない校正周波数を持つことができる。校正用磁界は、例えば、方形波であって、周期的にゼロ値と非ゼロ値の間を切り替わり、又は、ゼロと「交互方向」との間を切り換える磁界である。校正周波数と前記励磁周波数は、同じである可能性もあり、違う可能性もある。
【００１５】
本発明のもう１つの実施例において、磁気センサー要素は、非ゼロ検知周波数で駆動される。そのような周波数によってセンサー信号における駆動動作の影響を検出することができ、信号スペクトル中のノイズに関し好ましくは人が興味を持つ信号構成成分を位置づけることができる。
【００１６】
励磁磁界発生器と校正用磁界発生器は、原理上は同じ構成要素例えば、センサーチップ上のワイヤでありえ；励磁磁界と校正用磁界が、対応する電流の重ね合わせによって作り出される可能性がある。この設計の問題はしかしながら、多くの場合では、磁性粒子の磁化特性の変化に必要な校正用磁界は、非常に大きくなければならないので、それらは又、磁気センサー要素の特性を大幅に変えてしまう。通常の測定即ち校正用磁界がない時そのままのセンサー特性を決定しなければならないので、これは望ましくない事である。本発明の好ましい実施例によれば、校正用磁界は、磁気センサー要素の検知方向に関し磁気センサー要素（より正確には、検知領域）の中で校正用磁界を最小にする（好ましくは本質的にゼロ）ように調整される。磁気センサー要素の「検知方向」とは、センサー要素が前記空間方向に平行な磁界ベクトルの要素に（のみ）関し最も敏感であることをいう。通常は、磁気センサー要素は、ただ１つの感度の良い方向を持ち、この方向に垂直な磁界の要素は実質的に敏感でない。校正用磁界は、好ましくは敏感でない方向に向いていることが望ましく、典型的には校正用磁界発生器は励磁磁界発生器とは異なることを要す。
【００１７】
評価ユニットは、磁気センサー要素（より正確には検知領域）の内部の校正用磁界に直接起因する信号測定の構成要素を決定するのに任意的に用いられる可能性がある。この構成要素が最小になるように又は完全に取り去られるように、そのような決定は、校正用磁界特にその向きを調整するのに用いられ得る。このようにして、前記実施例の最適条件は、帰還手順で到達可能で、かつ保存され得る。（励磁/校正）磁界発生器は、多くの異なる方法で実現できる。好ましくは、少なくとも１つの導線を含み、それは、磁気センサーデバイスの基板の上又は中に配線することができる。
【００１８】
ある実施例において、励磁磁界発生器と校正用磁界発生器は、少なくとも部分的には同じハードウエアで実現され、例えば、チップ上の同じ集積導線によって実現される。校正用磁界発生器は、校正用磁界の外部発生のための少なくとも１つのコイルを含む。
【００１９】
磁気センサー要素は、特にホールセンサーによって、又は例えばＧＭＲ（巨大磁気抵抗装置）、ＴＭＲ（トンネル磁気抵抗装置）、又はＡＭＲ（異方性磁気抵抗装置）という磁気抵抗要素によって実現されうる。更に、励磁磁界発生器及び磁気センサー要素は、例えばＣＭＯＳ回路上の磁気抵抗要素を実現するための追加ステップとともにＣＭＯＳ技術を使って、集積回路として実現されうる。前記集積回路はまた、任意的に校正用磁界発生器及び/又は評価ユニットを含む。
【００２０】
本発明は、更に上記の分子診断学、生物サンプル分析、及び/又は化学サンプル分析、特に小さい分子の検出のための磁気センサーデバイスの使用に関する。分子診断学は、例えば、標的分子に直接又は間接的に付着している電磁ビーズの助けを得て達成できる。本発明のこれらの及び他の面は、以降に記述される実施例を参照することにより明らかとなるであろう。これらの実施例は、添付図面に記述される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
図１は、磁気相互作用粒子、例えば、試料室の超常磁性ビーズ２の検出用のバイオセンサーとしての特定用途における本発明による磁気センサーデバイス１０を示す。磁気抵抗バイオチップ又はバイオセンサーは、感度、特異性、統一性、使用容易、及び費用の観点から生体分子診断学の前途有望な性質を持つ。そのようなバイオチップの例は、WO2003/054566,  WO2003/054523,  WO2005/010542  A2,  WO2005/010543  A1,  及びWO2005/038911  A1に記述され、これらは、参照することにより本適用例に組み込まれる。バイオセンサーは、典型的には図１に示す種類のセンサーデバイス１０の配列（例えば、１００）からなり、このようにして溶液（例えば、血又は唾液）中の多くの異なる標的分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡ，アミノ酸、乱用薬物）の濃度を同時に測ることができる。１つの可能な結合スキームの例、いわゆるサンドイッチ分析において、これは標的分子が結合する第１抗体付き結合表面１４を提供することにより達成される。第２抗体を運ぶ超常磁性ビーズ２は、結合標的分子に付着することができる（解りやすくするために抗体と標的分子は図示せず）。センサーデバイス１０の励磁導線１１及び１３のうちの少なくとも１つを流れる電流I1は、励磁磁界B1を作り、それは、超常磁性ビーズ２を磁化する。超常磁性ビーズ２からの漂遊磁界B2は、センサーデバイス１０の巨大磁気抵抗装置(ＧＭＲ）１２の検知方向（ここではx方向）に面内磁化要素を導入し、それは、測定可能な抵抗変化をもたらす。この抵抗変化は、センサー電流Ｉ2と結果として生じる電圧降下uで決定される。
【００２２】
図３は、これに関連してＧＭＲ要素（即ち、ＧＭＲスタックの検知層）の検知方向と平行な磁界構成要素B1の機能としてのＧＭＲの抵抗Ｒを示す。その曲線の傾きは、磁気センサー要素１２の感度ＳＧＭＲに相当し、B1に依存する。不幸な事に感度ＳＧＭＲと測定の効果的利得（即ち、微分係数du/d  B1）は、制御不能なパラメータに敏感であり、例えば：
―  センサー内の磁気的不安定性による確率的感度変化；
―  外部印加磁界；
―  製造ばらつき；
―  経年効果；
―  温度；
―  例えば作動磁界からのメモリー効果；
―  電流源及び検出電子機器内の利得変化。
【００２３】
更に寄生的磁気的容量性の漏話のための内部補償技術は、ＧＭＲ感度が変化するとき失敗する。
【００２４】
上記問題を解決するためここに提案されたアプローチは、センサー近くのビーズの存在により校正用磁界が殆ど影響されないように、センサーに校正用磁界を印加することによりバイオセンサーシステムの効果的利得を決定しようと試みる。同時に、被印加磁界は、いまだビード検出プロセスを可能にする。
【００２５】
前記概念の実現のために、図１の磁気センサーデバイス１０は、少なくとも１つの校正用磁界B3（図２を比較）を作るための外部コイル１５並びに励磁導線１１，１３及びＧＭＲセンサー１２が結線されている評価ユニット１６を含む。その評価ユニットは、センサーデバイス１０の基板に集積しているアナログ又はデジタル回路によって及び/又は適切なソフトウエアの付いた外部デジタル処理ユニット（例えば、ワークステーション）により実現可能である。外部コイル１５に加えて又は、に代えて校正用磁界を作るための手段は又、センサーチップの上に位置することができる。
【００２６】
実際の生化学反応の間にＧＭＲを含む検出システムの利得が校正できるように、基本的概念は、磁気作用によって磁気ビーズ２を凍結又は飽和することである。
【００２７】
図４は、磁気ビーズが曝される（示されたヒステリシスは存在するか又はしない）磁界Ｂに依存する磁気ビーズ２の磁化μを図示する。もし磁界Ｂがある限度を超えると磁化μは飽和することが見て取れる。ビーズのそのような飽和磁界の標準値は、１０−１００ｍＴである。
【００２８】
これと比較して、磁気抵抗センサー（図３を比較せよ）の飽和磁界は、磁界がセンサーの感度の良いｘ方向に印加されたときのみ約１０ｍＴ（８０００Ａ/ｍ）でありうる。センサーの飽和を避けるためにＧＭＲセンサー１２の感度の良い方向に本質的に直角（即ち図２のｚ方向）である校正用磁界B3は、それ故に磁気ビーズ２を飽和するために印加される。これは、磁気ビーズ２の磁気反応を除去するので、検出システムの総利得は、生化学反応の進行中にＧＭＲセンサー１２に向かう磁界生成導線１１，１３からの磁気漏話を測定することにより校正されうる。生化学測定中にバイオセンサーは、交互にビーズを測定し、ＧＭＲセンサーを含む検出を校正する。このようにして励磁電流Ｉ1及びセンサー電流Ｉ2の変動も又、補償されるということに注意を要する。
【００２９】
以下により詳細な校正の分析及び測定手順が与えられる。それは、測定されたＧＭＲ電圧信号uに始まる：
【００３０】
【数１】
2009535615.tif 000003
で
u  ＝センサー電流Ｉ2がＧＭＲを流れるときにＧＭＲを通した測定電圧
Ｒ  ＝ＧＭＲの動作抵抗
Ｒ0  ＝ＧＭＲの静抵抗
Ｉ1  ＝周波数ｆ1の励磁電流
Ｉ2  ＝周波数ｆ2のセンサー電流
ｇ  ＝g(t)=(未知、変数)利得（図３の直線部での動作を仮定）
【００３１】
【数２】
2009535615.tif 000004
α  ＝寄生容量性及び誘導性漏話に関した定数
磁界成分
【００３２】
【数３】
2009535615.tif 000005
は、次式に従うB1、B2、B3を含む。
【００３３】
【数４】
2009535615.tif 000006
a              ＝磁気漏話に関する定数
ｂ              ＝ビード反応に関する定数
ｃ              ＝校正用磁界に関する定数
Ｎ＝Ｎ（ｔ）    ＝(未知、変数)ビーズ数
μ（Ｉ1、B3）  ＝ビーズの磁化
B3              ＝周波数ｆ3の校正用磁界
【００３４】
（１）式と（２）式を組み合わせて以下の（３）式を得る：
U＝[Ｒ0＋ｇ・（a・Ｉ1＋ｂ・Ｎ・μ（Ｉ1、B3）＋ｃ・B3）]・Ｉ2＋α・Ｉ1  （３）
【００３５】
Ｉ1、Ｉ2及びB3は、各々特性周波数ｆ1、ｆ2及びｆ3を有するので、個々の被加数は、適切な復調周波数で復調することにより被測定電圧uから分離することができる。以下の更なる分析においては、ｆ1>0及びｆ2>0と仮定する。
【００３６】
測定中、B3が消滅し、μがＩ1と比例する：μ（Ｉ1、B3）＝０  適切な周波数（ｆ1±ｆ2）での式（３）の復調は、以下の数量で表される。
【００３７】
ｇ・（a＋ｂ・Ｎ・ｄ）・Ｉ1.0・Ｉ2.0                                  （４）
ｄ      ＝定数
Ｉ1.0    ＝（定数、既知）励磁電流Ｉ1の振幅
Ｉ2.0    ＝（定数、既知）センサー電流Ｉ2の振幅
【００３８】
式（４）において、未知の磁気漏話成分g・a及び利得ｇ＝ｇ（ｔ）の未知の時間的変化は、人が興味を持つビーズの数Ｎの正確な決定を妨げる。これらの問題はしかしながら、B3≠０である間の追加の校正測定で扱うことができる。これらの校正のためにｆ3に関し３つの場合に区別することができる：
１．ケース：校正用磁界B3が、振幅B3.0かつ周波数ｆ3＝０の直流磁界である場合：
校正の間、B3.0が非常に大きいのでμ（Ｉ1、B3.0）＝μsatがＩ1とは独立である。適切な周波数（ｆ1±ｆ2）での式（３）の復調は、磁気漏話成分である
ｇ・a・Ｉ1.0・Ｉ2.0                                                    （５）
という数量で表される。（４）式に従い、測定値から磁気漏話成分を引くと、
ｇ（ｔ）・ｂ・Ｎ（ｔ）・ｄ・Ｉ1.0・Ｉ2.0                              （６）
を得、これは、人が興味を持つビーズの数Ｎ、時間変化利得ｇ（ｔ）及びある定数を含む。如何なる利得ｇ（ｔ）の時間的変化もしかし、校正結果（５）を時間をかけて観察することにより検出することができ、かつこのようにこれらの変化は、測定結果（６）におけるＮ（ｔ）（人はこれが知りたい）の変化から区別することができる。
２．ケース：校正用磁界B3が、周波数ｆ3≠ｆ1で２つの値±B3.0の間を振動する矩形波磁界である場合：
この場合には磁化μは、Ｉ1とは独立のμ（Ｉ1、±B3.0）＝μsatに従い同じ周波数ｆ3で変化する。ｆ3≠ｆ1なので、式（３）を、ケース１の場合の如く適切な周波数（ｆ1±ｆ2）で（５）項を得るために復調することができる。更なる分析は、ケース１と同様である。
３．ケース：校正用磁界B3が、周波数ｆ3＝ｆ1で２つの値±B3.0の間を振動する矩形波磁界である場合：
この場合には磁化μは、式（３）中の磁気漏話成分a・Ｉ1と同じ周波数ｆ1で±μsatの間で変化する。適切な周波数（ｆ1±ｆ2）での式（３）の復調は、次式（７）で表される数量をもたらす。
【００３９】
ｇ・（a・Ｉ1.0＋ｂ・Ｎ・μsat）・Ｉ2.0                                （７）
式（４）と（７）を組み合わせて
ｇ（ｔ）・ｂ・Ｎ（ｔ）・（μsat―ｄ）・Ｉ1.0・Ｉ2.0                  （８）
を得る。これは、定数ｄを定数（μsat―ｄ）で置き換えたことを除き、（６）式と類似している。この測定結果の更なる分析は、しかしケース１と同様に進行できる。
【００４０】
上記の分析において校正用磁界B3.0は常にビーズ２を飽和する±B3.0の大きさを有する。校正用磁界B3はしかし同様に、そのような大きさB3.0とゼロ値の間を振動する。この場合に、周波数ｆ3でビーズは、飽和領域と感度の良い領域の間をさっと通り、それは一種の磁場ゲーティング方法として見ることができる。上記に分析された場合のようにこれは、より高い高調波信号（第２及び第３）及び各混合信号（高調波ｆ1、ｆ2及びｆ3間の混合）を作る。信号成分は、各々センサー応答及び磁気粒子の存在に対して固有である。
【００４１】
周波数ｆ3での磁気抵抗信号は、印加された校正用磁界B3の方向、例えば、面外方向（図２のｚ方向）に合わせるために任意に使うことができる。
【００４２】
記述されたアプローチの修正において、ビーズは、完全には飽和しないが、それらの非線形磁気特性を横切って移動する。この手段は、効果的にビーズの磁気応答及び全検出利得を変える。例えばその利得が磁界を印加することにより２倍減少する時、磁界無しの検出利得は、利得の差を観察する事により校正することができる。この方法は、良く校正されたビード磁化変化を要する。
【００４３】
更にもう１つの実施例において磁気ビーズは、例えば磁気残留、保持力、又は、磁気異方性により導入されたヒステリシス特性を持つ。好ましくは垂直（図１，２のｚ方向）校正用磁界を印加する事により、ビーズの動作点は、感度の良い領域（内ループ）と感度不良領域（飽和領域）の間を移動する。この実施例の実施に必要な磁界は、典型的には前述の実施例に必要な磁界よりも小さい。これは、小さい校正用磁界が、ビードを直線領域から飽和領域に移動する事ができるからである。例として一定磁界（永久磁石）は、必要な磁界変化（外部コイルにより引き起こされる）が小さく（低消費電力、小コイル等）なるようにヒステリシスを有する磁気ビーズのバイアスとして機能することができる。
【００４４】
ＧＭＲセンサーの感度sＧＭＲは、好ましくはビーズの励磁が行われるのと同じ周波数領域内で測定される。これは、信号対雑音比ＳＮＲ（1/fノイズの影響を減らすため、小電流、低電圧）及び一貫したビード測定のためという理由からである。
【００４５】
本発明は、超常磁性ナノ粒子の集積した励磁に基づくバイオセンサーに関する図の中で説明されているが、それは又、ＡＭＲ及びＴＭＲのような他の磁気抵抗センサー中に応用でき、及び外部励磁法と組み合わせて応用することもできる。更に本発明は又、磁気抵抗要素（例えば、ホイートストーンブリッジ又は半ホイートストーンブリッジ）の他の機器構成又は種々の増幅器及びセンサー電流手段に応用することができる。
【００４６】
本発明のもう１つの異なった実施例では、例えば集積導線中の低デューティーサイクル、高振幅電流（散逸を制限するため）により校正用磁界を内部に作ることができる。それらは、この場合双機能的に動作する励磁導線か又は別の導線である可能性がある。好ましくはセンサーに校正用磁界を作り出している内部導線からの電磁漏話は、この実施例では例えば前記導線及びセンサーの中心軸の垂直（ｚ方向）整列により最小化される。
【００４７】
最後に本発明中の術語「含む」は、他の要素又はステップを排除せず、複数の可能性を排除せず、かつ単一のプロセッサー又は他のユニットは数種の手段の機能を遂行できる事が指摘される。本発明は、ありとあらゆる新しい特徴及びそれらの組み合わせ中に存在する。更に特許請求の範囲中の参照記号は、請求の範囲を制限しない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】測定中の本発明による磁気センサーデバイスを図示する。
【図２】校正中の図１の磁気センサーデバイスを図示する。
【図３】適用磁界に依存中のＧＭＲセンサーの抵抗を示す。
【図４】磁性粒子の磁化のふるまいを示す。
【図１】
2009535615.tif 000007
【図２】
2009535615.tif 000008
【図３】
2009535615.tif 000009
【図４】
2009535615.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月28日(2008.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検査領域における磁性粒子を検出するための磁気センサーデバイスであって：
(a)  検査領域において励磁磁界を作り出すための少なくとも１つの励磁磁界発生器；
(b)  校正用磁界を検査領域において作り出すための少なくとも１つの校正用磁界発生器；
(c)  励磁磁界に反応して検査領域における磁性粒子により作り出された磁気反応場を測定するための励磁磁界発生器とは別に位置する少なくとも１つの磁気センサー要素；及び
(d)  励磁磁界及び/又は校正用磁界及び磁性粒子が検査領域に存在する間の測定に基づいて磁気センサー要素を校正するための評価ユニット
を含むデバイス。
【請求項２】
検査領域における磁性粒子を検出するための方法であって：
(a)  少なくとも１つの励磁磁界発生器で検査領域において励磁磁界を作り出すステップ；
(b)  少なくとも１つの校正用磁界発生器で検査領域に校正用磁界を作り出すステップ；
(c)  励磁磁界発生器とは別に位置する少なくとも１つの磁気センサー要素を用いて、励磁磁界に反応して検査領域における磁性粒子により作り出される磁気反応場を測定するステップ；及び
(d)  励磁磁界及び/又は校正用磁界並びに磁性粒子が検査領域に存在する間の測定に基づいて磁気センサー要素を校正するステップ
を含む方法。
【請求項３】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、検査領域における磁性粒子量が、校正用磁界が消失している間に為された測定に基づいて決定される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項４】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が繰り返し消失する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項５】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が磁性粒子を少なくとも一時的に飽和する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項６】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界が励磁周波数>0を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項７】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界が校正周波数>0を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項８】
請求項７に記載の磁気センサーデバイス又は方法であって、励磁周波数が校正周波数と少なくとも大体同じ値を有する特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項９】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、磁気センサー要素が、検知周波数>0で駆動される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、磁気センサー要素中の校正用磁界が前記要素の感度の良い方向に基本的に０に調節される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１１】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、測定信号成分が、磁気センサー要素中の校正用磁界が前記要素の感度の良い方向に基本的に０に調節される特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界発生器及び/又は校正用磁界発生器が少なくとも１つの導線を含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１３】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、励磁磁界発生器及び校正用磁界発生器が少なくとも部分的に同じハードウエアにより実現されるという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、校正用磁界発生器が少なくとも１つのコイルを含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１５】
請求項１に記載の磁気センサーデバイス又は請求項２に記載の方法であって、センサーユニットが、ホールセンサー又はＧＭＲ，ＴＭＲ，若しくはＡＭＲ要素のような磁気抵抗要素を含むという特徴を有するデバイス又は方法。
【請求項１６】
分子診断学、生物サンプル分析、及び/又は化学サンプル分析、特に小分子の検出のための請求項１に記載の磁気センサーデバイスの使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つの励磁磁界発生器及び少なくとも１つの磁気センサー要素を含む磁気センサーデバイスに関する。更に本発明は、そのような磁気センサーデバイスの使用及びそのような磁気センサーデバイスの磁性粒子を検出する方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
米国特許４，４９５，４６５は、ロープ内の第１磁束を誘導する事により鋼鉄のワイヤロープ又は類似の強磁性体の一体性をチェックする装置に関する。ロープの欠陥の可能性は、ロープの外から検出できる第１磁束の不規則性を引き起こす。ロープの外側の磁束の測定中、局所磁束は、検知領域において、反対に方向付けされた第２磁束を印加することにより約ゼロ（０）にまで減少する。
WO  2005/010543  A1及びWO  2005/010542  A2から磁気センサーデバイスは、例えば、電磁ビーズとしてラベル付けされた（例えば生物学的）分子検出のための微少流体バイオセンサー中に使われる可能性があるものとして知られている。マイクロセンサーデバイスは、磁界を発生させる配線を含むセンサーユニットの配列及び磁化ビーズによって発生した漂遊磁界の検出のための巨大磁気抵抗装置（ＧＭＲ）とともに提供される。ＧＭＲの抵抗値は、センサーユニット近くのビーズの数を示す。
【国際調査報告】
2009535615.tif 000011
2009535615.tif 000012
2009535615.tif 000013