(57)【要約】式(Ｉ)の化合物（ここで、Ｒ1は、水素またはメチルであり、 Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環であるか；あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環を形成し；Ｒは、水素または任意の置換基であり； 置換基Ｒを含むフェニル環は、１、２または３の任意の置換基により、任意に置換されていてもよく；Ａは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；および環Ａｒは、任意に置換されたフェニルであるか、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール環である）は、炎症性、自己免疫、呼吸性 またはアレルギー疾患の治療に有益なＣＲＴＨ２リガンドである。2009517417.tif 000045【選択図】なし
2009517417.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニルシクロプロピル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]フェノキシ]酢酸、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を除く、式（Ｉ）：
【化１】
2009517417.tif 000042
［式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環であり；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環を形成し；
Ｒは、水素または任意の置換基であり；
置換基Ｒを含むフェニル環は、１、２または３の任意の置換基により、任意に置換されていてもよく；
Ａは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
環Ａｒは、任意に置換されたフェニルであるか、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール環である］
の化合物またはその塩、その水和物または溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素またはメチルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2はシクロプロピルである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、水素またはメチルであり、Ｒ2が、式：
【化２】
2009517417.tif 000043
［式中、環は４〜６の環原子を含み、Ｘは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｃ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2−、−ＣＨ(シクロアルキル)、−ＣＨ(ＮＨ2)−、−Ｃ(ＣＨ3)(ＮＨ2)−、−ＣＨ(ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2)−、−ＣＨ(ＮＨ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)−、−ＣＨ(シクロアルコキシ)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｎ(シクロアルキル)−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＣＯ(ＯＣ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｏ−シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＣＨ2ＯＨ))−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−、−ＳＯ2Ｎ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−または−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−から選択される］
の基である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、(Ｎに隣接するとき)−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−または−ＣＯＮ(シクロアルキル)−である請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成している請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、式：
【化３】
2009517417.tif 000044
［式中、環は４〜６の環原子を含み、Ｘ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｃ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2−、−ＣＨ(シクロアルキル)、−ＣＨ(ＮＨ2)−、−ＣＭｅ(ＮＨ2)−、−ＣＨ(ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2)−、−ＣＨ(ＮＨ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)−、−ＣＨ(シクロアルキルオキシ)−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｎ(シクロアルキル)−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−、−ＳＯ2Ｎ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＯＣ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｏ−シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＣＨ2ＯＨ))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−または−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−から選択される］
の二価の環を形成している請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ1が、−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−または−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが、水素またはメチルである請求項１〜９のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−、(シクロアルキル)ＮＨＳＯ2−、ＮＨ2ＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＨＣＯ−または(シクロアルキル)ＮＨＣＯ−である請求項１〜１０のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１２】
環Ａｒが、任意に置換していてもよいフェニル、ピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニルまたはチアゾリルである請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１３】
Ａｒにおける任意の置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ＮＨ2ＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＨＣＯ−、(シクロアルキル)ＮＨＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−、(シクロアルキル)ＮＨＳＯ2−および(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−から選択される請求項１〜１２のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、ピリドン環またはピリジン Ｎ−オキシド環である請求項１〜１１のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒを含むフェニル環におけるいずれかの任意の置換基が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、フルオロＣ1〜Ｃ2アルキル、ジフルオロＣ1〜Ｃ2アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ1〜Ｃ3)−またはアリール(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)−から選択される請求項１〜１４のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか一つに記載の化合物を、医薬的に許容される担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
ＣＲＴＨ２レセプタ−活性のモジュレ−ションに応答する疾患の治療のための組成物の製造における、請求項１〜１６のいずれか一つに記載の化合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患を罹患している患者に対して、請求項１〜１７のいずれか一つに記載の化合物の有効量を投与することを含む、ＣＲＴＨ２レセプタ−活性のモジュレ−ションに応答する疾患の治療方法。
【請求項１９】
前記疾患が、プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）または１つ以上のその活性な代謝物の上昇値に関連するものである請求項１７に記載の使用または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記疾患が、炎症性、自己免疫、呼吸性またはアレルギー疾患である請求項１７に記載の使用または請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記疾患が、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻腔気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻茸、サルコイド−シス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピ−性皮膚炎、アルツハイマ−病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチントン舞踏病、前頭側頭認知症、レヴィ−小体痴呆、血管性痴呆、ギラン−バレ−症候群、慢性脱髄多発性神経根障害、多発性運動神経障害、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、中枢神経系(ＣＮＳ)損傷、片頭痛、脳卒中、関節リュウマチ、強直性脊椎炎、ベ−チェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性大腸炎、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エ−ラ−ス−ダンロス症候群（ＥＤＳ）、線維筋痛症、筋筋膜疼痛症、変形性関節症(ＯＡ)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライタ−症候群(反応性関節炎)、サルコイド−シス、強皮症、シェ−グレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発性動脈炎、ヴェ−ゲナ−肉芽腫症、筋炎(多発性皮膚筋炎)、痛風、アテロ−ム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球増加筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再潅流損傷、移植術後の同種移植拒絶および移植片耐宿主拒絶反応から選択される請求項１７に記載の使用または請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記疾患が、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻腔気管支炎から選択される請求項１７に記載の使用または請求項１８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＲＴＨ２レセプタ−(Ｔヘルパ−細胞２型上に発現される化学誘引物質レセプタ−相同分子(Chemoattractant Receptor−homologous molecule expressed on T Helper cells type ２)の活性のモジュレ−ションに応答する疾患、主に重要な炎症性の要素を有する疾患の治療におけるＣＲＴＨ２レセプタ−のリガンドである化合物のクラスの使用に関する。本発明はまた、そのリガンドのクラスの新規なメンバ−及びそれらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＳＡＩＤ類として知られる非ステロイド性抗炎症化合物およびシクロオキシゲナ−ゼ(ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２)の阻害剤を含む抗炎症剤の多くのクラスが知られている。ベンゾイルフェニル酢酸および環の１つにおいてカルボキシメトキシ置換基を有するいくつかのベンゾフェノン誘導体が、抗炎症剤として確認されている(例えば、Khanumら、Bioorganic Chemistry、Vol ３２、No．４、２００４、２１１〜２２２頁、およびそこで引用されている参考文献を参照)。いくつかのｏ−フェニルカルバモイル−フェノキシ酢酸類およびｏ−ベンズアミド−フェノキシメチルテトラゾール類が、可能性のある抗炎症剤として報告されている(例えば、Drainら、J. Pharm. Pharmac.、１９７１、２３、８５７〜８６４、および同 １９７０、２２、６８４〜６９３を参照)。ＷＯ９９/１５５２０は、ペルオキシソ−ム増殖因子−活性化レセプタ−(ＰＰＡＲ)の阻害剤としての活性を有し、糖尿病、心疾患、および循環器疾患を含む種々の疾患状態における有用性を有する一群の化合物類のメンバ−として合成された、環の１つがカルボキシメトキシ置換基またはテトラゾリルメトキシ置換基を有する２、３のベンゾフェノン誘導体類を開示している。
【０００３】
ＣＲＴＨ２レセプタ−に結合したＧタンパク質の天然リガンドはプロスタグランジンＤ２である。その名が示すように、ＣＲＴＨ２は、Ｔヘルパ−細胞２型(Ｔｈ２細胞)上で発現するが、好酸球細胞および好塩基球細胞上で発現することも知られている。ＣＲＴＨ２レセプタ−に対するＰＧＤ２の結合の結果としての細胞活性化は、炎症メディエ−タの遊離を含む複雑な生物学的応答を生じる。したがって、ＰＧＤ２の上昇したレベルは、強力な炎症性の要素を有する多くの疾患、例えば喘息、鼻炎、およびアレルギーに関係する。したがって、ＣＲＴＨ２レセプタ−に対するＰＧＤ２の結合を遮断することは、このような疾患の治療のための有用な治療戦略である。
【０００４】
見かけ上、ＰＧＤ２のアンタゴニストとして作用するＣＲＴＨ２のいくつかの小分子リガンドは、例えば以下の公報：ＷＯ０３/０９７０４２、ＷＯ０３/０９７５９８、ＷＯ０３/０６６０４６、ＷＯ０３/０６６０４７、ＷＯ０３/１０１９６１、ＷＯ０３/１０１９８１、ＧＢ２３８８５４０、ＷＯ０４/０８９８８５およびＷＯ０５/０１８５２９に提案されているように、知られている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記公報のいくつかで言及されるＰＧＤ２アンタゴニスト化合物類の構造は、公知の抗炎症剤であり、現在ではＣＲＴＨ２に結合することが知られているインドメタシンのインド−ル核に関連する二環式または三環式の核環系を有する。
【０００６】
本発明は、単環式核の置換基が、ＣＲＴＨ２と相互作用し、ＣＲＴＨ２に結合するように選択され、かつ単環式核により配向されている、単環式核を有する化合物類のクラスの確認から生まれた。よって、本発明に関係する化合物類のクラスは、ＣＲＴＨ２活性をモジュレ−トすることができ、そのようなモジュレ−ションが有益である疾患、例えば喘息、アレルギー、および鼻炎の治療において有用である。
【０００７】
我々の同時継続国際出願ＰＣＴ/ＥＰ２００５/００５８８４は、式(ＩA)：
【化１】
2009517417.tif 000003
【０００８】
［式中、
Ａは、カルボキシル基−ＣＯＯＨまたはカルボキシルの生物学的等価体を表し；
Ａ1は、水素またはメチルであり；
環Ａｒ1は、任意に置換していてもよいフェニル環または五員もしくは六員の単環式へテロアリール環であり、ここでＡＡ1ＣＨＯ−およびＬ２は隣り合う環原子に連結し；
環Ａｒ2およびＡｒ3は、互いに独立して、フェニルまたは五員もしくは六員の単環式へテロアリール環、あるいはベンズに縮合したか、または五員もしくは六員の単環式へテロアリール環に縮合した五員または六員の炭素環式またはへテロ環式の環からなる二環系を表し、該環または環系は任意に置換していてもよく；
ｔは、０または１であり；
Ｌ２およびＬ３は、互いに独立して式−(Ａｌｋ1)m−(Ｚ)n−(Ａｌｋ2)p−の二価基を表し
【０００９】
(ここで、
ｍ、ｎおよびｐは、独立して０または１であり、
Ａｌｋ1およびＡｌｋ2は、独立して任意に置換していてもよい直鎖または分枝鎖のＣ1〜Ｃ3アルキレン基またはＣ2〜Ｃ3アルケニレン基であり、これら基は共存可能な−Ｏ−連結、−S−連結、またはＮR−連結(ここで、Ｒは水素またはC1〜Ｃ3アルキルである)を含有してもよく、
Ｚは−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｃ(＝Ｏ)−；−ＳＯ2−；−ＳＯ−；−ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＲ−、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ−、−ＮＲＣ(＝Ｏ)−、−ＮＲＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＲ−、−ＮＲＣ(＝ＮＲ)ＮＨ−、−ＮＨＣ(＝ＮＲ)ＮＲ−、−Ｃ(Ｒ)＝Ｎ−ＮＲ−、もしくは−ＮＲ−Ｎ＝Ｃ(Ｒ)−(ここで、Ｒは水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルである)；または二価の五員もしくは六員の単環式の炭素環基もしくはへテロ環基である)；
【００１０】
ただし、
(Ａ)  Ｌ２およびＬ３の合計の長さは、炭素原子１０の非分枝飽和鎖の長さを超えず；かつ
(Ｂ)  Ａｒ2が、任意に置換していてもよいフェニルである場合、Ｌ２は−Ｃ(＝Ｏ)−でも−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ−でも−ＮＲＣ(＝Ｏ)−でもなく；かつ
(Ｃ)  (ａ)  Ｌ２は結合手でなく、(ｂ)  Ｌ２中のｐは、ｎが１でありかつＺがアリールまたはへテロアリールである場合、０でなく；かつ
【００１１】
(Ｄ)  (ａ)  Ｌ２は、−Ｏ−でも、−ＳＯ2−でも、−ＮＲ−でも、−ＣＨＲXＲY−でも、−ＣＨ(ＲX)(ＯＲY)−(ここで、ＲXおよびＲYは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、もしくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであるか、または結合して環を形成する) でもなく、(ｂ)  ｐが１であり、かつｎが１であり、かつＺがアリールまたはへテロアリールである場合、Ａｌｋ2は、−ＣＨＲXＲY−でも−ＣＨ(ＲX)(ＯＲY)−(ここで、ＲXおよびＲYは、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、もしくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルであるか、または結合して環を形成する) でもない］
の化合物、またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物のＣＲＴＨ２レセプタ−活性のモジュレ−ションに応答する疾患の治療用組成物の製造における使用に関する。
【００１２】
前記のＰＣＴ/ＥＰ２００５/００５８８４号書類はまだ公開されていないので、該書類の明細書のコピ−を補遺として添付する。
【００１３】
本発明は、ＰＣＴ/ＥＰ２００５/００５８８４の化合物類の環Ａｒ1に対応するフェニル環に結合しているアリールメチルオキサジアゾリル基（該基は、以下に記すように、アリール環およびオキサジアゾール環との間の炭素原子上に特定の置換基を有する）を有する、ＰＣＴ/ＥＰ２００５/００５８８４のものに関する化合物類に関連している。
【００１４】
本発明によれば、[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニルシクロプロピル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]フェノキシ]酢酸、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を除く、式（Ｉ）：
【化２】
2009517417.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、
Ｒ2は、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環であり；
あるいはＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に置換されたシクロアルキルか、または４〜６の環原子を有する任意に置換された非芳香族複素環を形成し；
【００１６】
Ｒは、水素または任意の置換基であり；
置換基Ｒを含むフェニル環は、１、２または３の任意の置換基により、任意に置換されていてもよく；
Ａは、水素またはＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
環Ａｒは、任意に置換されたフェニルであるか、または５員もしくは６員の単環式ヘテロアリール環である］
の化合物または塩、その水和物または溶媒和物が提供される。
【００１７】
化合物[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニルシクロプロピル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]フェノキシ]酢酸(ならびにその塩、水和物および溶媒和物)は、上記の式(Ｉ) (ここで、Ａは水素であり、Ａｒはフェニルであり、Ｒは臭素であり、そしてＲ1およびＲ2は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する)を有する。この化合物は、ＰＣＴ/ＥＰ２００５/００５８８４に詳細に記載されているので、本発明の全態様から除かれる。
【００１８】
別の観点では、本発明は、ＣＲＴＨ２レセプタ−活性のモジュレ−ションに応答する疾患を罹患している患者の治療方法を提供し、それは、前記疾患を改善するのに有効な、上記で規定し、説明した化合物(Ｉ)の量を前記患者に投与することを含む。
【００１９】
特に、本発明に関する化合物は、プロスタグランジンＤ２(ＰＧＤ２)またはその１つ以上の活性な代謝物の上昇したレベルと関係する疾患の治療において有益である。
【００２０】
そのような疾患の例は、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、アレルギー性鼻腔気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、鼻茸、サルコイド−シス、農夫肺、肺線維症、嚢胞性線維症、慢性咳、結膜炎、アトピ−性皮膚炎、アルツハイマ−病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ痴呆複合症、ハンチントン舞踏病、前頭側頭認知症、レヴィ−小体痴呆、血管性痴呆、ギラン−バレ−症候群、慢性脱髄多発性神経根障害、多発性運動神経障害、神経叢障害、多発性硬化症、脳脊髄炎、全脳炎、小脳変性症および脳脊髄炎、中枢神経系(ＣＮＳ)損傷、片頭痛、脳卒中、関節リュウマチ、強直性脊椎炎、ベ−チェット病、滑液包炎、手根管症候群、炎症性大腸炎、クロ−ン病、潰瘍性大腸炎、皮膚筋炎、エ−ラ−ス−ダンロス症候群(ＥＤＳ)、線維筋痛症、筋筋膜疼痛症、変形性関節症(ＯＡ)、骨壊死、乾癬性関節炎、ライタ−症候群 (反応性関節炎)、サルコイド−シス、強皮症、シェ−グレン症候群、軟組織疾患、スティル病、腱炎、結節性多発性動脈炎、ヴェ−ゲナ−肉芽腫症、筋炎(多発性皮膚筋炎)、痛風、アテロ−ム性動脈硬化症、紅斑性狼瘡、全身性紅斑性狼瘡(ＳＬＥ)、Ｉ型糖尿病、腎炎症候群、糸球体腎炎、急性および慢性腎不全、好酸球増加筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、敗血症、敗血症性ショック、心臓の虚血性再潅流損傷、移植術後の同種移植拒絶および移植片耐宿主拒絶反応を含む。
【００２１】
しかしながら、本発明に関する化合物は、第一に、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群およびアレルギー性鼻腔気管支炎の治療のために価値がある。
【００２２】
本明細書で用いられている用語「(Ｃa〜Ｃb)アルキル」(ここで、ａおよびｂは整数である)は、ａ〜ｂの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。したがって、例えば、ａが１であり、ｂが６であるとき、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２３】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、炭素原子３〜８を有する単環の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
本明細書で用いられている非限定的用語「アリール」は、単環、二環または三環の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接結合した２つの単環の炭素環式芳香族環を有する基を含む。このような基の例示は、フェニル、ビフェニル、およびナフチルである。
【００２４】
本明細書で用いられている非限定的用語「へテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のへテロ原子を含有する単環、二環または三環の芳香族基をいい、共有結合により直接結合されている２つのこのような単環式環または１つのこのような単環式環および１つの単環式アリール環を有する基を含む。このような基の例は、チエニル、ベンズチエニル、フリル、ベンズフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンズチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンズトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００２５】
本明細書で用いられている非限定的用語「へテロシクリル(heterocyclyl)」または「へテロ環式(heterocyclic)」は、上記で定義した「へテロアリール」を含み、加えてＳ、ＮおよびＯから選択される１以上のへテロ原子を含有する単環、二環または三環の非芳香族基も意味し、別の同様な単環式非芳香族基に共有結合しているか、または単環の炭素環式基に共有結合している１以上のこのようなへテロ原子を含有する単環式非芳香族基からなる群をいう。このような基の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンズフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００２６】
存在する文脈において特に明記しない限り、本明細書中で任意の部分に対して適用される用語「置換(されている)」は、４つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味する。共存可能な置換基の各々は、独立して、例えば、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、メルカプト、メルカプト(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル、(Ｃ1〜Ｃ6)アルキルチオ、(フルオロ、ブロモ、およびクロロを含む)ハロ、完全にもしくは部分的にフッ素化された(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルもしくは(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシもしくは(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオ、ニトロ、ニトリル(−ＣＮ)、オキソ、フェニル、フェノキシ、−ＣＯＯＲA、−ＣＯＲA、−ＯＣＯＲA、−ＳＯ2ＲA、−ＣＯＮＲAＲB、−ＳＯ2ＮＲAＲB、−ＮＲAＲB、ＯＣＯＮＲAＲB、−ＮＲBＣＯＲA、−ＮＲBＣＯＯＲA、−ＮＲBＳＯ2ＯＲAまたは−ＮＲAＣＯＮＲAＲB(ここで、ＲAおよびＲBは独立して水素または(Ｃ1〜Ｃ6)アルキル基であり、ＲAおよびＲBが同じＮ原子に連結している場合には、ＲAおよびＲBはその窒素と一緒になって環式アミノ環を形成し得る)であり得る。置換基がフェニルまたはフェノキシである場合、そのフェニル環は、それ自体が上記置換基(フェニルまたはフェノキシを除く)のいずれかで置換されていてもよい。「任意置換基」は、前記の置換基群のうちの１つであり得る。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「塩」は、塩基付加、酸付加および第四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、塩基、例えばアンモニウムヒドロキシド；アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム；アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム；有機塩基、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス(ヒドロキシメチル)アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと、(医薬的に許容され得る塩を含む)塩を形成することができる。塩基性である化合物(Ｉ)は、無機酸(例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、またはリン酸など)および有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、酪酸、およびマンデル酸など)と、医薬的に許容され得る塩を含む塩を形成することができる。
【００２８】
不斉原子の存在または回転制限のために１以上の立体異性体形態で存在し得る、本発明に関する化合物は、各キラル中心でＲもしくはＳの立体配置を有する多くの立体異性体、または各キラル軸でＲもしくはＳの立体配置を有するアトロプ異性体として存在することができる。本発明は、このようなエナンチオマ−およびジアステレオ異性体並びにそれらの混合物の全てを包含する。
【００２９】
本発明に係る化合物(Ｉ)のプロドラッグ、例えばエステルの使用もまた、本発明の一部である。
本発明の上記の観点に従う使用のためには、化合物(Ｉ)において、以下の構造的特徴が任意の共存可能な組合せで存在し得る：
【００３０】
Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2が任意に置換されたシクロアルキルである場合には、Ｒ2は、例えば、任意に置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得；
【００３１】
Ｒ1が水素またはメチルであり、Ｒ2が任意に置換された環原子４〜６を有する非芳香族複素環である場合には、Ｒ2環基は、例えば、式：
【化３】
2009517417.tif 000005
【００３２】
［式中、環は４〜６の環原子を含みＸは、−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｃ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2−、−ＣＨ(シクロアルキル)、−ＣＨ(ＮＨ2)−、−Ｃ(ＣＨ3)(ＮＨ2)−、−ＣＨ(ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2)−、−ＣＨ(ＮＨ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)−、−ＣＨ(シクロアルコキシ)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｎ(シクロアルキル)−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＣＯ(ＯＣ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｏ−シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＣＨ2ＯＨ))−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−、−ＳＯ2Ｎ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−または−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−から選択される］
であり得る。
【００３３】
前記のＸに対する選択肢のうち、以下の：−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−および−ＣＯＮ(シクロアルキル)−が、現在好ましい。
【００３４】
Ｘに対する前記の選択肢のうち、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基が存在する場合には、メチルがよく好まれ、シクロアルキル基が存在する場合には、シクロプロピルがよく好まれる。
本発明の化合物において、Ｒ1が水素またはメチルである場合、基Ｒ2の具体例は、本明細書の実施例の化合物に存在するものを含む。
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に置換されたシクロアルキル環を形成している場合、その環は、例えば、任意に置換されたクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
【００３５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって任意に置換された、環原子４〜６を有する非芳香族複素環を形成している場合、その環は、例えば、式：
【化４】
2009517417.tif 000006
【００３６】
［式中、環は４〜６の環原子を含みＸ1は、−ＣＨ2−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｃ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2−、−ＣＨ(シクロアルキル)、−ＣＨ(ＮＨ2)−、−ＣＭｅ(ＮＨ2)−、−ＣＨ(ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2)−、−ＣＨ(ＮＨ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＣＯ(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−ＣＨ(ＮＨＳＯ2(シクロアルキル))−、−ＣＨ(ＯＨ)−、−ＣＨ(Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)−、−ＣＨ(シクロアルキルオキシ)−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−Ｎ(シクロアルキル)−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1−Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＳＯ2Ｎ(Ｃ1〜Ｃ6アルキル)−、−ＳＯ2Ｎ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＯＣ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｏ−シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(ＣＨ2ＯＨ))−、 −Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−または−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−から選択される］
であり得る。
【００３７】
前記のＸ1に対する選択肢のうち、以下の：−ＣＨ2−、−ＳＯ2−、−Ｏ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)−、−ＣＯＮ(シクロアルキル)−、−Ｎ(ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−、−Ｎ(ＳＯ2(シクロアルキル))−、−Ｎ(ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル))−および−Ｎ(ＣＯ(シクロアルキル))−が、現在好ましい。
【００３８】
Ｘ1に対する前記の選択肢のうち、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基が存在する場合には、メチルがよく好まれ、シクロアルキル基が存在する場合には、シクロプロピルがよく好まれる。
【００３９】
本発明の化合物において、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環を形成している場合、そのような環の具体例は、本明細書の実施例の化合物に存在するものを含む。
【００４０】
Ａは、水素、メチル、エチル、ｎ−またはイソプロピルであり得る。現在好ましいのは、Ａが、水素またはメチルである化合物である。
【００４１】
Ｒは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、シクロアルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキルメルカプト、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−、(シクロアルキル)ＮＨＳＯ2−、ＮＨ2ＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＨＣＯ−および(シクロアルキル)ＮＨＣＯ−から選択される置換基である。
【００４２】
付表１(APPENDIX １)の化合物の環Ａｒ2に対応する環Ａｒ1は、例えば、そこに記載されているか、または付表１の例示された化合物に存在するＡｒ2基のいずれかであり得る。したがって、本Ａｒ基は、例えば、任意に置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジル、ジアゾリル、オキサゾリル、トリアジニル、キノリニル、ピロリル、フラニルまたはチアゾリルであり得る。
【００４３】
同様に、Ａｒにおける任意の置換基は、例えば、付表１の例示されている化合物に記載されているか、または存在する任意のＡｒ2のいずれかであり得る。したがって、本環Ａｒにおける任意の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、(Ｃ1〜Ｃ3)アルキル、トリフルオロメチル、(Ｃ1〜Ｃ3)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、ジメチルアミノ、シアノ、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−および (Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−から選択され得る。
【００４４】
式(Ｉ)の本化合物におけるＲを含むフェニル環は、付表１の化合物の環Ａｒ1に対応し、付表１の例示されている化合物に記載されているか、または存在する任意のＡｒ1置換基のいずれかは、また本発明の化合物のＲ含有フェニル環にも存在し得る。したがって、そのような任意の置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＳＯ2−、ＮＨ2ＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＳＯ2−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＳＯ2−、ＮＨ2ＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)ＮＨＣＯ−、(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)2ＮＨＣＯ−、(シクロアルキル)ＮＨＣＯ−、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、アリールオキシ、アリール(Ｃ1〜Ｃ6)−またはアリール(Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ)−から選択され得る。
【００４５】
本発明は、また上記の式(Ｉ)の化合物に属する化合物を、医薬的に許容されるキャリヤーと共に含有する医薬組成物も含む。
【００４６】
組成物
上記のように、本発明に関する化合物は、ＣＲＴＨ２活性をモジュレートすることができ、そのようなモジュレーションが有用である疾患の治療において有益である。このような疾患の例は上記で言及され、喘息、アレルギー、および鼻炎を含む。
【００４７】
任意の特定の患者に関する具体的用量レベルは、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与の時期、投与経路、排泄経路、薬物の組合せ、治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存すると理解される。最適用量レベルおよび投薬頻度は、製薬分野において要求されるような臨床試験により決定される。
【００４８】
本発明に関する化合物は、その薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与のために製造されてもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉体、顆粒、ロゼンジ、液体またはゲル調製物、例えば、経口用、局所用、または滅菌の非経口用の溶液または懸濁液の形態であり得る。経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であり得、従来の賦形剤、例えば結着剤、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポリビニル−ピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、またはグリシン；打錠滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、バレイショデンプン；または許容され得る湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；を含有してもよい。錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされてもよい。経口液体調製物は、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であっても、使用前に水または他の適切な媒体で再構成する乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、従来の添加物、例えば、懸濁剤
【００４９】
(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、食用硬化油脂)、乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアラビアゴム)、非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール)、防腐剤(例えば、メチルもしくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、またはソルビン酸)、および所望であれば従来の矯味矯臭剤または着色剤を含有してもよい。
【００５０】
皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローション、または軟膏に作られてもよい。薬物のために使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、当該分野において周知の従来の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
【００５１】
眼への局所適用のためには、薬物は、適切な水性または非水性の媒体の溶液または懸濁液に作られてもよい。添加剤、例えば緩衝液(例えば、ナトリウムメタビサルファイトまたはエデト酸二ナトリウム)、殺菌剤および殺真菌剤を含む防腐剤(例えば、酢酸または硝酸水銀フェニル、塩化ベンザルコニウム、またはクロルヘキシジン)、および増粘剤(例えば、ハイプロメロース(hypromellose))もまた含まれてもよい。
【００５２】
薬物はまた、吸入用に、例えば、鼻スプレー、乾燥粉体、またはエアロゾル吸入剤として製剤化されてもよい。
【００５３】
活性成分はまた、滅菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用する媒体および濃度に依存して、薬物は媒体に懸濁または溶解できる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤、および緩衝化剤を媒体に溶解することができる。
【００５４】
本発明に係る化合物は単独で、または主要な炎症性の要素を有する疾患の治療に使用される他の薬物との組合せ治療の一部として投与され得る。喘息、鼻炎、およびアレルギー性気道症候群の場合には、このような薬物として、コルチコステロイド、長期作用性の吸入βアゴニスト、クロモリン、ネドクロミル、テオフィリン、ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、抗ヒスタミン剤、および抗コリン作用剤(例えばイプラトロピウム)が挙げられ、この薬物はしばしば、鼻スプレー、乾燥粉体、またはエアロゾル吸入剤として投与される。
【００５５】
関節炎および関連する炎症性疾患の場合、他の公知の薬物としては、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤ(非ステロイド性抗炎症薬−従来のプロスタグランジン合成阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、サリチラート)、およびＤＭＡＲＤ(疾患修飾抗リウマチ薬、例えばメトトレキサート、スルファサラジン、金、シクロスポリン)が挙げられる。
【００５６】
合成経路
本発明に係る化合物(Ｉ)の構成には複数の合成ストラテジーが存在するが、その全てが合成有機化学者に公知の既知の化学に基づく。よって、式(Ｉ)に従う化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知である手順に従って合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March、「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C. Larock、「H および book of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R. Katritzky、「Synthesis」、「Acc. Chem. Res.」、「Chem. Rev」に見出されるか、あるいは一次文献ソースから標準的なオンライン文献検索により特定されるかまたは「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような二次文献ソースから見出される総説論文である
【００５７】
とりわけ、本発明の化合物は、以下の３段落および以下の実施例に要約した一般的なルートにおいて記載した方法により、または付表１の化合物に関して一般的に記載した方法により合成され得る。
【００５８】
通常、式(Ｉ)のオキサジアゾール核は、アミドオキシム類と、任意に置換されたメチル ベンゾエート類との縮合により形成される。酸性側鎖は、例えば、ブロモアセテートまたは２−ブロモプロピオネート エステル類を用い、フェノールの塩基性触媒作用を利用した置換により、それに続くエステルのアルカリ加水分解により導入される。Ｒ１およびＲ２基は、市販の出発物質で入手可能であるか、または塩基性触媒作用を利用する求核置換反応を活用するニトリルの段階において導入されるか、あるいはＲ1およびＲ2は、オキサジアゾールシステムの組立て後に導入される。
【００５９】
【化５】
2009517417.tif 000007
【００６０】
環状窒素環を含むＲ2基は、標準の酸化条件により得られ、例えば、還元的アルキル化により得られる、対応するケトンから導入され得る。任意のケトンは、合成の初期段階において、ケタールのような保護された形態で導入され得る。代わりに、Ｒ2基は、説明されているように塩素、臭素、メシルまたはトシルのような脱離基Ｌｇを含有する対応する化合物の求核置換により導入され得る。任意の脱離基は、合成の早期段階における保護された形態で、例えば、オキサジアゾールへのニトリルの変換に先立つアセタールとして保護されているシアノヒドリンから導入され得る。もう一つのアプローチは、Ａｒ部分を含む好適な有機金属種により感応化されているオキサジアゾール上のアルデヒド基を利用し、生じるヒドロキシ基の窒素含有環への変換が続く。
【００６１】
【化６】
2009517417.tif 000008
【００６２】
Ｒ1およびＲ2は、通常の環に隣接するＲ1およびＲ2を有する化合物は、例えば、Ｌｇが塩素、臭素、メシルまたはトシルのような脱離基を意味し、Ｐｇが、必要とされるときに窒素に対するｔ−Ｂｏｃのような保護基を意味する以下の戦略により導入され得る。脱保護の後、Ｘ1基は、標準の反応、例えば、二級アミンであるＸ1に対して、塩化スルホニルまたは塩化アシルを用いるアルキル化またはアシル化により、さらに処理され、アルキルアミン類、スルホンアミド類またはカルボキシアミド類を、それぞれ生じる。
【００６３】
【化７】
2009517417.tif 000009
【００６４】
以下の実施例は、本発明が関する化合物の製造を説明する。
一般的説明：
マイクロ波化学はPersonal Chemistry Emrys Optimizerにおいて実施した。ＮＭＲスペクトルはBruker Avance AMX ３００MHz装置で得た。ＬＣ/ＭＳはAgilent １１００−シリーズの装置で実施した。ＬＣ/ＭＳ法は以下のとおりである：Ａｎ１０ｐ８：カラム：ＸTerra ＭＳ Ｃ１８；流量：１.０ｍＬ/分；グラジエント：０〜５分：水中１５〜１００％ＭｅＣＮ、５〜７.５分：１００％ＭｅＣＮ；調整剤：５ｍＭギ酸アンモニウム；ＭＳ−イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ(ネガティブ)。ＴＦＡ２０ｐ５：カラム：Gemini ５μ Ｃ１８ ５０x２.００ｍｍ；流量：１.２ｍＬ/分；グラジエント：０〜３.５分：水中１０〜９５％ ＭｅＣＮ、３.５〜４.５分：９５％ＭｅＣＮ；調整剤：０.１％ ＴＦＡ；ＭＳ−イオン化モード：ＡＰＩ−ＥＳ(ポジティブ)。
【００６５】
一般的な合成経路Ｉ
【化８】
2009517417.tif 000010
【００６６】
一般的な合成経路ＩＩ
【化９】
2009517417.tif 000011
【００６７】
一般的な合成経路ＩＩＩ
【化１０】
2009517417.tif 000012
【００６８】
一般的手順１(ＧＰ１) 
アミドオキシム類の合成
ナトリウム(１.２５mmol)を乾燥メタノール (１ml)に加え、溶液Ａを得た。ヒドロキシルアミン 塩酸塩(１.２mmol)を乾燥メタノール(１mL)に溶解し、溶液Ｂを得た。溶液ＡおよびＢを混合し、氷浴中で冷却してろ過した。次いで、溶液にニトリル(１ mmol)を加え、室温で、一夜反応混合物を撹拌した。真空中で、溶媒を留去して対応するアミドオキシムを得た。この化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン：１/２)で精製して、またはさらに精製せずに用いた。
【００６９】
一般的手順２(ＧＰ２) 
アミドオキシム類の合成
９６ ％エタノール５０ mlに、ニトリル(１０mmol)および水中の５０％ヒドロキシルアミン(４０mmol)を加えた。この混合物を、２時間加熱還流した。冷却後、真空中で溶媒を留去し、水を加え、その混合物を析出物が生じるまで撹拌した。この析出物をろ過し、真空中で乾燥した。
【００７０】
一般的手順３(ＧＰ３) 
オキサジアゾール類の合成
ナトリウム(３.３ mmol)の乾燥エタノール溶液(１０ mL)に、引き続きアミドオキシム(１.１５mmol)、モレキュラーシーブ(１g)およびメチル ベンゾエート(１ mmol)を加えた。還流下に１２時間撹拌後、反応混合物を冷却し、セライトパッドを通してろ過した。そのセライトパッドをメタノールおよびＣＨ2Ｃl2で洗浄した。真空中で溶媒を留去し、残渣を、水を用いて撹拌した。析出物をろ取し、乾燥して対応するオキサジアゾールを得た。この化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘプタン：１/２)で精製して、またはさらに精製せずに用いた。
【００７１】
一般的手順４(ＧＰ４)：
フェノールのアルキル化
アセトン (１ mL)中のフェノール(０.５ mmol)を、エチル ブロモアセテート(８５ mg、０.５ mmol)またはエチル ２−ブロモプロピオネート(９１ mg、０.５ mmol)またはエチル−２−(トリフルオロメチルスルホニル)プロピオネート(１２５ mg、０.５ mmol)およびＫ2ＣＯ3(７５ mg、０.５４ mmol)に加え、この反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。付いて、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相 を食塩水で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ4)し、濃縮した。生成物は、直接使うか、またはＭｅＯＨからの再結晶により、もしくはフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【００７２】
一般的手順５(ＧＰ５)：
エステルの加水分解  
ＴＨＦ(０.５mL)中のエステル(０.１０mmol)に、水(０.５mL)中のＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ(６.３mg、０.１５mmol)を加えた。反応物を室温で＞２時間撹拌し、ｐＨ＜１になるまで３％ ＨＣｌを加え、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濃縮して生成物を得た。
【００７３】
一般的手順６(ＧＰ６)：
シクロプロピルの合成
５０ ％水酸化ナトリウム 水溶液(１０ ml)中のフェニルアセトニトリル(２０mmol)および塩化トリエチルベンジルアンモニウム(２ mmol)に、１−ブロモ−２−クロロエタン(３０mmol)をゆっくり加えた。この混合物を１２時間還流した。冷却後、この混合物を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空中で減らし、フラッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：４)により精製した。
【００７４】
一般的手順７(ＧＰ７)：
Ｂｏｃ保護基の除去
Ｂｏｃ保護化合物(２.６ mmol)を、ジクロロメタン(１５ml)中の１０％ ＴＦＡ中、室温で１２時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、真空中でジクロロメタンを留去した。残渣を、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空中で減らし、フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１：１)により精製した。
【００７５】
一般的手順８(ＧＰ８)：
ＲＣＯＣｌまたはＲＳＯ2Ｃｌを用いるピペリジン窒素のアルキル化
ジクロロメタン (５ ml)中のピペリジン(０.３ mmol)およびトリエチルアミン(０.３３mmol)の冷却(０℃)した混合物に、酸クロライドまたは塩化スルホニル(０.３３mmol)を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去した。残渣を、水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空中で減らし、フラッシュクロマトグラフィー (ＥｔＯＡｃ：ヘプタン、１：１)により精製するか、またはさらに精製せずに用いた。
【００７６】
一般的手順９(ＧＰ９)：
ピペリジン窒素の還元的アルキル化
ジクロロメタン (８ ml)中のピペリジン(０.２mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(０.９ mmol)の混合物に、３７ ％ホルムアルデヒド(０.９ mmol)を加えた。この反応混合物を、室温で一夜撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、化合物をジクロロメタンで抽出した。
有機相を乾燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、真空中で減らし、さらに精製せずに用いた。
【００７７】
中間体の製造
ＩＭ１
【化１１】
2009517417.tif 000013
【００７８】
４−[５−(５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
ＧＰ２、ＧＰ３ およびＧＰ４に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび４−シアノ−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルから、標記の化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.２２分、ｍ/ｚ ５６６ [Ｍ＋Ｈ]-。
【００７９】
ＩＭ２
【化１２】
2009517417.tif 000014
[４−ブロモ−２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸エチル エステル
ＧＰ７に従って、中間体ＩＭ１から、標記の化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.１９４分、ｍ/ｚ ５０２ [Ｍ＋Ｈ]-。
【００８０】
ＩＭ３
【化１３】
2009517417.tif 000015
４−[５−(５−ブロモ−２−エトキシカルボニルメトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステル
ＧＰ２、ＧＰ３およびＧＰ４に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび４−シアノ−４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル エステルから、標記の化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.７５分、ｍ/ｚ ６２８[Ｍ＋Ｎａ].
【００８１】
ＩＭ４
【化１４】
2009517417.tif 000016
(４−ブロモ−２−[３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−ピペリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸エチル エステル
ＧＰ７に従って、中間体 ＩＭ３から標記の化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.３分、ｍ/ｚ ５０６ [Ｍ＋Ｈ]-。
【００８２】
ＩＭ５
【化１５】
2009517417.tif 000017
(１,１−ジオキソ−１ラムダ*６*−チオモルホリン−４−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル
以下のようにして、４−フルオロ−ベンズアルデヒドおよびチオモルホリン １,１−ジオキシドから、標記の化合物を製造した。
１ＮのHＣl水溶液(１８.６４ ml、１８.６４ mmol)中のチオモルホリン １,１−ジオキシド (２.５２g、１８.６４ mmol)に、シアン化ナトリウム(０.８２２g、１６.７８ mmol)を加えた。シアン化ナトリウムの溶解後、４−フルオロ−ベンズアルデヒド (１ml、９.３２ mmol)のアセトニトリル溶液(３８ ml)を滴下した。反応混合物を、室温で３日間撹拌した。真空中で溶媒を留去し、水を加えた。この混合物を〜１０分間撹拌し、白色沈殿をろ取し、水洗し、真空中で乾燥して標記の化合物(１.７４g、６.４８mmol、７０％)を得た。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.０１分、ｍ/ｚ ２６９ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)：δ ３.１２ (m、８H)、４.９４ (s、１H)、７.１６ (t、２H)、７.５３ (dd、２H)。
【実施例】
【００８３】
D１
【化１６】
2009517417.tif 000018
[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニルシクロプロピル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]フェノキシ]酢酸
ＧＰ１、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ−安息香酸  メチルエステルおよび１−フェニル−１−シクロプロパンカルボニトリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ａｎ１０ｎ８) Ｒｔ.２.７５６ ｍ/ｚ ４１３.４ [M−H]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−ｄ6)： δ ０.９２ (m、２H)、１.１１ (m、２H)、４.３８ (s、２H)、６.６３−６.６６ (d、１H)、６.７９−６.８８ (m、３H)、６.９３−６.９５ (m、２H)、７.２５−７.２９ (dd、１H)、７.５０−７.５１ (d、１H)。
【００８４】
Ｄ２
【化１７】
2009517417.tif 000019
[２−[３−(１−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−４−ブロモ−フェノキシ]−酢酸
以下のようにして、D５および無水酢酸から、標記化合物を製造した。
無水酢酸 (０.５ml)中の実施例D５ (０.０４mmol)の懸濁液を、５０℃で１時間加熱した。真空中で溶媒を留去し、無色のゴム質を得た。水を加え、この混合物を、微細な沈殿物を形成するまで激しく撹拌した。この沈殿物をろ取し、水洗し、真空中で乾燥して標記化合物を得た。
ＬＣ/ＭＳ (ａｎ１０ｐ８.ｎ) Ｒｔ ２.５０７分、ｍ/ｚ  ５００ [M−H]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.０ (s、３H)、１.９５−２.３ (m、２H)、２.６−２.７ (m、２H)、２.８−２.９ (m、１H)、３.２−３.３ (m、１H)、３.７５−３.８５ (m、１H)、４.１５−４.３ (m、１H)、４.９ (s、３H)、７.１５−７.１９ (d、１H)、７.２１−７.２８ (１H)、７.３１−７.４３ (m、４H)、７.７５−７.８１(dd、１H)、８.０５−８.０７(d、１H)。
【００８５】
D３
【化１８】
2009517417.tif 000020
[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニル−シクロヘキシル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ１、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび１−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリルから標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ａｎ１０ｐ８.ｍ) Ｒｔ ３.２１分、ｍ/ｚ ４５７ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.３−１.７ (m、６H)、２.０−２.１ (m、２H)、２.５−２.６ (m、２H )、４.９ (m、２H)、７.１３−７.２５ (m、２H )、７.２８−７.４１(m、４H) 、７.７４−７.８０ (dd、１H )、８.００−８.０３ (d、１H)。
【００８６】
D４
【化１９】
2009517417.tif 000021
[４−ブロモ−２−[３−(モルホリン−４−イル−フェニル−メチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ１、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよびモルホリン−４−イル−フェニル−アセトニトリルから標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ａｎ１０ｎ８.m) Ｒｔ ２.３９分、ｍ/ｚ ４７４ [M−H]-； 1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.９ (s、１H)、２.３−２.５ (m、３H)、３.６ (s、４H)、４.８５ (s、１H)、４.９ (s、２H)、７.１３−７.２ (d、１H)、７.２７−７.４５ (m、４H)、７.５−７.６ (m、２H)、７.７５−７.８３ (d、１H)、８.０５−８.１ (s、１H)。
【００８７】
Ｄ５
【化２０】
2009517417.tif 000022
[４−ブロモ−２−[３−(４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
以下のようにして、中間体ＩＭ２および水素化リチウムから、標記化合物を製造した。
ＴＨＦ(０.５ mL)中のエステル(０.１０ mmol)に、水 (０.５ mL)中のＬｉＯＨ.Ｈ2Ｏ (６.３ mg、０.１５ mmol)を加えた。この反応物を室温で＞２時間撹拌し、HＣl水溶液を、析出物が生じるまで加えた。沈殿物をろ取し、真空中で乾燥して標記化合物を得た。
ＬＣ/ＭＳ (ａｎ１０ｎ８.m) Ｒｔ ２.３３分、ｍ/ｚ ４５８ [M−H]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.３  (m、２H)、２.８ (m、２H)、２.９５ (m、２H)、３.２ (m、２H)、４.４ (s、２H)、６.９ (s、１H)、７.３ (m、１H)、７.４ (m、４H)、７.６５ (d、１H)、８.０(s、１H)。
【００８８】
Ｄ６
【化２１】
2009517417.tif 000023
(４−ブロモ−２−[３−[１−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ６、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび１−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.０９分、ｍ/ｚ ４３６ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.４５ (m、２H)、１.６５ (m、２H)、４.９ (s、２H)、７.１−７.２ (m、３H)、７.４−７.５５ (m、２H)、７.８ (dd、１H)、８.０ (d、１H)。
【００８９】
Ｄ７
【化２２】
2009517417.tif 000024
[４−ブロモ−２−[３−(４−フェニル−１−プロピオニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化プロピオニルから標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.７８分、ｍ/ｚ ５１４ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ０.９５−１.０ (t、３H)、２.０−２.２ (m、２H)、２.３−２.４ (m、２H)、２.５５−２.７０ (m、２H)、２.８−２.９５(m、１H)、３.１５−３.３(m、１H)、３.７５−３.９ (m、１H)、４.１５−４.３ (m、１H)、４.８５ (s、２H)、７.１３−７.１８ (d、１H)、７.２−７.２８ (m、１H)、７.３１−７.４３ (m、４H)、７.７４−７.８０ (dd、１H)、８.０３−８.０６ (d、１H)。
【００９０】
Ｄ８
【化２３】
2009517417.tif 000025
[４−ブロモ−２−[３−(１−イソブチリル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化イソブチリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.９４７分、ｍ/ｚ ５２８ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ０.９５ １.０５(m、６H)、１.９５−２.０２ (m、２H)、２.６−２.７５ (m、２H)、２.８−２.９５ (m、２H)、３.２−３.３ (m、１H)、３.８５−３.９５ (m、１H)、４.２−４.３ (m、１H)、４.８５ (s、２H)、７.１−７.１７ (d、１H)、７.２−７.２８ (m、１H)、７.３１−７.４４ (m、４H)、７.７３−７.７８ (dd、１H)、８.５(d、１H)。
【００９１】
Ｄ９
【化２４】
2009517417.tif 000026
(４−ブロモ−２−[３−[１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−シクロプロピル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ６、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび１−(２,４−ジクロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.４８３分、ｍ/ｚ ４８５ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.４−１.５ (m、２H)、１.７−１.８(m、２H)、４.６ (s、２H)、７.０−７.０４ (d、１H)、７.４４−７.４９ (dd、１H)、７.５８−７.６２ (d、１H)、７.６６−７.６８ (d、１H)、７.６９−７.７５ (dd、１H)、７.９６−７.９９ (d、１H)。
【００９２】
Ｄ１０
【化２５】
2009517417.tif 000027
[４−ブロモ−２−[３−(１−メタンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化メタンスルホニルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.７２５分、ｍ/ｚ ５３８ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.２−２.３ (m、２H)、２.７−３.０(m、７H)、３.５−３.６ (m、２H)、４.９(s、２H)、７.１４−７.１９ (d、１H)、７.２１−７.２９ (m、１H)、７.３２−７.４４ (m、４H)、７.７５−７.８０ (dd、１H)、８.０５−８.０８ (d、１H)。
【００９３】
Ｄ１１
【化２６】
2009517417.tif 000028
[４−ブロモ−２−[３−(１−メチル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ９およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２およびホルムアルデヒドから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ(ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ １.８４９分、ｍ/ｚ ４７４[Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.２５−２.４ (m、５H)、２.５ (m、２H)、２.６５−２.７５ (m、２H)、２.９５−３.０５(m、２H)、４.７ (s、２H)、７.０３−７.１ (d、１H)、７.２−７.２９ (m、１H)、７.３−７.４５(m、４H)、７.６７−７.７３ (dd、１H)、８.０１−８.０４(d、１H)。
【００９４】
Ｄ１２
【化２７】
2009517417.tif 000029
[４−ブロモ−２−[３−(１−シクロプロパンカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化シクロプロパンカルボニルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.８２分、ｍ/ｚ５２８ [Ｍ＋Ｈ]-； 1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ０.６８−０.７０ (m、４H)、２.００−２.２７ (m、２H)、２.７２ (m、２H)、３.１ (m、１H)、４.０８ (m、１H)、４.１８ (m、２H)、４.９１ (s、２H)、７.１５−７.１８ (d、１H)、７.２５−７.２７(m、１H)、７.３２−７.４２ (m、４H)、X (７.７６−７.８０(dd、１H)、８.０５−８.０６ (d、１H)。
【００９５】
Ｄ１３
【化２８】
2009517417.tif 000030
(４−ブロモ−２−[３−[１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−シクロプロピル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ６、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび１−(２,６−ジクロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.３１３分、ｍ/ｚ ４８５ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.５４−１.５８ (m、２H)、１.９３−１.９８ (m、２H)、４.８９ (s、２H)、７.１５−７.１９ (d、１H)、７.３９−７.５５ (m、２H)、７.７７−７.８１  (dd、１H)、８.０４−８.０５  (d、１H)。
【００９６】
Ｄ１４
【化２９】
2009517417.tif 000031
[４−ブロモ−２−[３−(１−フェニル−シクロブチル)−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ６、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび１−フェニル−シクロブタンカルボニトリルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (an１０p.８.m) Ｒｔ ２.９０分、ｍ/ｚ ４２９ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ １.９７ (m、１H)、２.０８ (m、１H)、２.６８−２.７２ (m、２H)、２.８７ (m、２H)、４.９０ (s、２H)、７.１４−７.１７ (d、１H)、７.２２−７.２６ (m、１H)、７.３５−７.３６ (m、４H)、７.７５−７.７９ (dd、１H)、８.００−８.０２ (d、１H)、１３.１７ (s、１H)。
【００９７】
Ｄ１５
【化３０】
2009517417.tif 000032
[４−ブロモ−２−[３−(１−シクロプロパンスルホニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル)−[１,２,４] オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ]−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化シクロプロパンスルホニルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.９分、ｍ/ｚ ５６４ [Ｍ＋Ｈ]-； 1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ０.９８ (m、４H) 、２.２ (m、２H)、２.５６ (m、１H)、２.７５ (m、２H)、３.０４ (m、２H)、３.５８ (m、２H)、４.９ (s、２H)、７.１５−７.１８ (d、１H)、７.２５−７.２８ (m、１H)、７.３３−７.４２ (m、４H)、７.７７−７.７８ (dd、１H)、８.０６−８.０７ (d、１H)、１３.２ (s、１H)。
【００９８】
Ｄ１６
【化３１】
2009517417.tif 000033
４−[５−(５−ブロモ−２−カルボキシメトキシ−フェニル)−[１,２,４]オキサジアゾール−３−イル]−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 メチルエステル
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２およびメチルクロロホルメートから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.８分、ｍ/ｚ ５１６ [Ｍ＋Ｈ]-； 1H ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.１ (m、２H)、２.６５ (m、２H)、３.０８ (m、２H)、３.６ (s、３H)、３.９ (m、２H)、４.９ (s、２H)、７.１５−７.１９ (d、１H)、７.２１−７.２８ (m、１H)、７.３−７.４２ (m、４H)、７.７６−７.８１ (dd、１H)、８.３０−８.５０ (d、１H)。
【００９９】
Ｄ１７
【化３２】
2009517417.tif 000034
(２−[３−[１−(２−アセトキシ−アセチル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−４−ブロモ−フェノキシ)−酢酸
以下のようにして、D５および塩化アセトキシアセチルから、標記化合物を製造した。
テトラヒドロフラン(１０ml)中のD５ (２３０mg、０.５ mmol)、アセトキシアセチルクロリド (１２０μl、１.１ mmol)およびトリエチルアミン (１６０μl、１.１ mmol)の混合物を、０℃で２時間、アルゴン雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよび水との間で分配した。相を分離し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤：ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ：１０/１)で分離し、標記化合物(４１mg、０.０７ mmol、１５％)を得た。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.５分、ｍ/ｚ ５６０[Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.０ (m、４H)、２.２５ (m、１H)、２.６５ (m２H)、２.９ (m、１H)、３.３ (m、１H)、３.７ (m、１H)、４.１５ (m、１H)、４.４２ (s、２H)、４.８ (d、２H)、６.９５−６.９９ (d、１H)、７.１２−７.２８ (m、１H)、７.３１−７.４１ (m、４H)、７.６５−７.７１ (dd、１H)、７.９８−８.００ (d、１H)。
【０１００】
Ｄ１８
【化３３】
2009517417.tif 000035
(４−ブロモ−２−[３−[１−(２−ヒドロキシ−アセチル)−４−フェニル−ピペリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ２および塩化アセトキシアセチルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.４分、ｍ/ｚ ５１６ [Ｍ＋Ｈ]-。
【０１０１】
Ｄ１９
【化３４】
2009517417.tif 000036
(４−ブロモ−２−[３−[４−(４−フルオロ−フェニル)−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ８およびＧＰ５に従って、中間体ＩＭ４および 塩化メタンスルホニルから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.８分、ｍ/ｚ ５５６ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＤＭＳＯ)： δ ２.３５ (m、２H)、２.７−３.０ (m７H)、３.５５ (m、２H)、４.９ (s、２H)、７.１４−７.２２ (m、３H)、７.４２−７.５０ (m、２H)、７.７７−７.８２ (dd、１H)、８.０８−８.０９ (d、１H)。
【０１０２】
Ｄ２０
【化３５】
2009517417.tif 000037
(４−ブロモ−２−[３−[(１,１−ジオキソ−１ラムダ*６*−チオモルホリン−４−イル)−(４−フルオロ−フェニル)−メチル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−酢酸
ＧＰ１、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステルおよび中間体ＩＭ５から、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ２.６２分、ｍ/ｚ ５４０ [Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)： δ ３.１２ (m、８H)、４.７８ (s、２H)、５.１４ (s、１H)、６.９７ (d、１H)、７.１０ (t、２H)、７.４８ (dd、２H)、７.７４ (dd、１H)、８.２３ (s、１H)。
【０１０３】
Ｄ２１
【化３６】
2009517417.tif 000038
(S)−２−(４−ブロモ−２−[３−[１−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロピル]−[１,２,４]オキサジアゾール−５−イル]−フェノキシ)−プロピオン酸
ＧＰ６、ＧＰ２、ＧＰ３、ＧＰ４およびＧＰ５に従って、５−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸 メチルエステル、１−(４−フルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルおよびエチル (Ｒ)−２−(トリフルオロメチルスルホニル)プロピオネートから、標記化合物を製造した。
ＬＣ/ＭＳ (ｔｆａ２０ｐ５.ｍ) Ｒｔ ３.２０分、ｍ/ｚ ４４７[Ｍ＋Ｈ]-； 1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)： δ ,１.３６−１.３８ (m、２H)、１.６１−１.６５ (m、２H)、１.６９−１.７２ (d、３H)、３.６５−３.６７ (m、１H)、６.８８−６.９１ (d、１H)、６.９６−７.０１ (m、２H)、７.３７−７.４１ (m、２H)、７.６０−７.６３ (dd、１H)、８.０６−８.０７ (d、１H)。
【０１０４】
生物学的アッセイ
材料および方法
ｃＤＮＡ構築物の作製/起源。
ヒトＣＲＴＨ２レセプターのコード配列(genbank accession no NM ００４７７８)をヒト海馬ｃＤＮＡライブラリからＰＣＲにより増幅し、５'ＨｉｎｄＩＩＩおよび３'ＥｃｏＲＩを介してｐｃＤＮＡ３.１(＋)発現ベクター(invitrogen)中に挿入した。ＣＲＴＨ２-Renillaルシフェラーゼ(ＣＲＴＨ２-Rluc)融合タンパク質を生じさせるために、停止コドンを有さないＣＲＴＨ２コード配列およびRlucをＰＣＲにより増幅し、インフレームで融合し、ｐｃＤＮＡ３.１(＋)Ｚｅｏ発現ベクター(invitrogen)中にサブクローニングした。Ｎ末端にＧＦＰ2のタグを付加したヒトβ-アレスチン２(β-arr2)(βarr2-GFP2)およびRenillaルシフェラーゼは、BioSignal Packard Inc(Montreal，Canada)から購入した。この構築物の配列同一性は、制限エンドヌクレアーゼ消化物およびABI Prism (Applied Biosystems，Foster City，CA)での両方向での配列決定により検証した。
【０１０５】
細胞培養およびトランスフェクション。
ＣＯＳ−７細胞を、1０％胎仔ウシ血清、1００単位/mlのペニシリン、1０００μg/mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)１８８５で増殖させ、1０％ＣＯ2雰囲気下で３７℃に維持した。ＨＥＫ2９３細胞を、1０％(v/v)熱不活化胎仔ウシ血清(ＨＩＦＣＳ)、２mM Glutamax(商標)-Ｉ、１％非必須アミノ酸(NEAA)、１％ピルビン酸ナトリウムおよび1０μg/mlゲンタマイシンを補充した最小必須培地(MEM)において維持した。結合実験には、クロロキン(Holstら、2００1により記載されるように)を加えてリン酸カルシウム-DNA共沈法を用いてＣＲＴＨ２レセプターでＣＯＳ７細胞を一過性にトランスフェクトした。機能的な生物発光共鳴エネルギー転移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer)(BRET)アッセイを実施するため、βａｒｒ２−ＧＦＰ2およびCRTH2-Rlucを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞クローンを作製した(CRTH2-HEK293細胞)。
【０１０６】
結合アッセイ。
トランスフェクションの24時間後、ＣＯＳ−７細胞を30,000細胞/ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種した。次いで、約１８〜２４時間後に、ＨＢＳＳ(GIBCO)および１０mM HEPESからなる結合緩衝液中で０.１nM [3Ｈ]ＰＧＤ２(NEN、１７２Ci/mmol)を用いて、全細胞についての競合結合実験を実施した。競合リガンドを、１％(v/v)の最終インキュベーション容量に一定に維持したＤＭＳＯに希釈した。総結合および非特異結合を、１０μMのＰＧＤ２の存在下および非存在下で決定した。結合反応を４℃にて３時間ルーチンで行い、氷冷結合緩衝液での２回の洗浄(各１００μL)で終了した。放射活性を、Microscint 20内での一晩のインキュベーションの後に、TOPCOUNTER(Packard)での液体シンチレーションカウントにより決定した。安定なＨＥＫ２９３細胞を30,000細胞/ウェルの密度で播種し、１８〜２４時間後に結合アッセイを基本的にはＣＯＳ７細胞について上記したように実施した。決定は二重(in duplicates)に行った。
【０１０７】
ＢＲＥＴアッセイ。
機能的なＢＲＥＴアッセイを、ヒトＣＲＴＨ２−ＲｌｕｃおよびＧＦＰ2−β−ａｒｒ２を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞について実施した。ＢＲＥＴアッセイにおける使用の前に、細胞を脱着させ、1０００mg/L Ｌ-グルコースを含むＤ−ＰＢＳに２×1０6細胞/mLの密度で再懸濁した。DeepBlueC(商標)を、1０００mg/L L-グルコースを含むＤ−ＰＢＳ中に５０μMに希釈した(光感受性)。1００μLの細胞懸濁液を96ウェルマイクロプレート(white OptiPlate)のウェルに移し、Mithras LB ９４０装置(BERTHOLD TECHNOLOGIES，Bad Wildbad，Germany)内に置いた。次いで、１２μL/ウェルのアゴニストをインジェクター１により注入し、1０μL/ウェルのDeepBlueC(商標)をインジェクター２により同時に注入した。注入の５秒後、ウェルからの光出力を4００nmおよび５１５nmで順次測定し、レセプター−Rlucによる発光(4００nm)に対するＧＦＰ2−β−ａｒｒ２による蛍光発光(５１５nm)の比によりＢＲＥTシグナル(ｍＢＲＥＴ比)を算出した。アンタゴニストを加えた後、マイクロプレートをMithras LB ９４０内に置き、１５分間インキュベートし、その後アゴニストおよびDeepBlueC(商標)を加えた。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイ中、最終ＤＭＳＯ濃度を１％で一定に維持した。
【０１０８】
ヒト好酸球形状変化アッセイ。
Ｇｒａｚ大学の倫理委員会により許可され、以前に記載されたような(Bohmら、２００4)プロトコルに従って、健康なボランティアから血液を採取した。多形核白血球の調製物(好酸球および好中球を含有)を、クエン酸付加した全血のデキストラン沈降およびHistopaqueグラジエントにより調製した。得られる細胞を洗浄し、アッセイ緩衝液(０.１％ＢＳＡ、１０mM ＨＥＰＥＳおよび１０mMグルコースを補充したＣａ2+/Ｍｇ2+を有するＰＢＳ(pH７.４)を含んでなる)に５×1０6細胞/mLで再懸濁した。細胞をアンタゴニストまたはビヒクル(ＰＢＳ又はＤＭＳO)と1０分間３７℃にてインキュベートし、次いで種々の濃度のアゴニスト(ＰＧＤ２またはエオタキシン(eotaxin))で４分間３７℃にて刺激した。反応を停止させるため、サンプルを氷に移し、２５０μLの固定液で固定した。サンプルを直ぐにFACSCaliburフローサイトメータ(Becton Dickinson)で分析し、好酸球をＦＬ−１チャネルおよびＦＬ−２チャネルにおいて自己蛍光に従い同定した。形状変化応答を、アンタゴニストの非存在下でのＰＧＤ２またはエオタキシンに対する最大応答の百分率として定量化した。
【０１０９】
材料
組織培養培地および試薬は、Gibco invitrogen corporation(Breda，オランダ)から購入した。ＰＧＤ２はCaymanから入手し、[3Ｈ]ＰＧＤ２はNENから入手した。
【０１１０】
データ分析
曲線分析は、GraphPadPrism software ３.０(Graphpad Prism Inc.，サンディエゴ、USA)で実施し、ＩＣ50値はアンタゴニストの効力の尺度として算出した。
【０１１１】
参考文献
Holst B，Hastrup H，Raffetseder U，Martini L，Schwartz TW，Two active molecular phenotypes of the tachykinin NK1 receptor revealed by G-protein fusions and mutagenesis，J Biol Chem．２００1 Jun ８；２７６(２３)：１９７９３−９．Epub ２００１ Feb ２２。
【０１１２】
生物学的データ：
化合物は、下記のレセプター結合アッセイおよび機能的アンタゴニストアッセイで試験し、それらのＩＣ50値を評価した。化合物は３群に分けた：
Ａ：  ＩＣ50値が、０.５μM未満
Ｂ：  ＩＣ50値が、０.５μM〜５μM
Ｃ：  ＩＣ50値が、５μMより高い
【０１１３】
上記で合成した化合物に対する生物学的テスト結果を表１に示す。
【化３７】
2009517417.tif 000039
【０１１４】
【表１−１】
2009517417.tif 000040
【表１−２】
2009517417.tif 000041
【国際調査報告】
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2009517417.tif 000047
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