(57)【要約】式（Ｉ）で表される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ヒトを含む動物におけるＡｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＢＩｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋｌ、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、ＩＧＦ−ＩＲ、Ｒｏｎ、ＭｅｔおよびＫＤＲキナーゼのうちの少なくとも１つの阻害剤であり、癌などの種々の疾患および症状を処置および／または予防するためのものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2009531274.tif 000146
［式中Ｃｙは、
【化２】
2009531274.tif 000147
であり、
Ｚは、ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−（ヘタリール）であり、前記アルキル、ヘテロシクリルまたはヘタリールのいずれも１〜６個の独立したハロゲン、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）または−Ｃ０−６アルキルで場合により置換され、または
Ｚは
【化３】
2009531274.tif 000148
であり、式中波線の結合はいずれも、ピペラジンまたはモルホリン部分における場合以外、１〜６個の独立したハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０−６アルキル置換基で場合により置換される結合点であり、前記ピペラジンまたはモルホリン部分は、１〜６個のＣ０−６アルキル置換基で場合により置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−、Ｏ、Ｓ、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、＞Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキル、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは結合であり、
Ｒ１は、アリール、ヘタリールまたはヘテロシクリルであり、１〜６個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル）（Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル），−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、アリール、ヘタリールまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されており、またはアリール、ヘタリールまたはヘテロシクリル環からの結合を用いてオキソ（＝Ｏ）で場合により置換され、前記置換基のいずれも１〜６個の独立したハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０−６アルキルでさらに場合により置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、アジドであり、前記アルキル基のいずれもハロゲンで場合により置換されることができ、
Ｒ４は、水素、Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ０−６アルキル−Ｏ−ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘタリール基のいずれも独立して１〜６個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）またはＣ０−６アルキルで場合により置換されることができ、
Ｒ５は、水素、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）であり、前記アルキル基のいずれもハロゲンで場合により置換されることができる。］
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｃｙが、
【化４】
2009531274.tif 000149
である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−である、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が水素であり、
Ｃｙが、
【化５】
2009531274.tif 000150
であり、
Ｙが、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｚが、−ＣＯ２ｔＢｕ、−ＣＯＮＨｔＢｕ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
【化６】
2009531274.tif 000151
または２−チアゾリルである、請求項１または５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
下記式により表される請求項１に記載の化合物
【化７】
2009531274.tif 000152
［式中、
Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、−ＯｔＢｕ、−ＮＨｔＢｕ、−Ｎ（ＣＨ３）２または
【化８】
2009531274.tif 000153
であり、
Ｒｌは、下表
【表１】
2009531274.tif 000154
2009531274.tif 000155
2009531274.tif 000156
2009531274.tif 000157
から選択される。］
またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項８】
下記式により表される請求項１に記載の化合物
【化９】
2009531274.tif 000158
［式中、
Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘ’は、場合より置換されたヘテロアリールであり、
Ｒ１は、下表
【表２】
2009531274.tif 000159
2009531274.tif 000160
2009531274.tif 000161
2009531274.tif 000162
から選択される。］
またはその立体異性体または薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｙが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ３がハロゲンである、請求項１または９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｃｙが、
【化１０】
2009531274.tif 000163
である、請求項１、９または１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−である、請求項１、１０または１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｃｙが
【化１１】
2009531274.tif 000164
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−である、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下表
【表３】
2009531274.tif 000165
2009531274.tif 000166
2009531274.tif 000167
2009531274.tif 000168
2009531274.tif 000169
2009531274.tif 000170
2009531274.tif 000171
2009531274.tif 000172
2009531274.tif 000173
2009531274.tif 000174
2009531274.tif 000175
2009531274.tif 000176
2009531274.tif 000177
2009531274.tif 000178
2009531274.tif 000179
2009531274.tif 000180
から選択される請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｓ）−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（２，２，４−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（２，２，５−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（３，４，５−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）］ピリジン−２−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（ｌ−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−オキサゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−アミン；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−メチル−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−メチル−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−（イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ’−ピリジン−ｌ−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−ｌ−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（キノリン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Η−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２；，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノエタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−エチル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
｛４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−ジメチルアミノ−１−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノン；
１−４−［４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
２−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル］−エタノン；
４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ｌ−４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
ｌ−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
ｌ−４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−メチルピペリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（（Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン；
から成る化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が下表から選択され、波線の結合がＹと連結する、請求項１に記載の化合物
【表４】
2009531274.tif 000181
2009531274.tif 000182
2009531274.tif 000183
2009531274.tif 000184
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｚは下表から選択され、点線はＣｙに連結する、請求項１に記載の化合物
【表５】
2009531274.tif 000185
2009531274.tif 000186
2009531274.tif 000187
2009531274.tif 000188
2009531274.tif 000189
またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至１８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、およびＡＶＡＳＴＩＮ、ＩＲＥＳＳＡ、ＴＡＲＣＥＶＡ、ＥＲＢＩＴＵＸまたはシスプラチンのうちの少なくとも１つを含む組成物。
【請求項２０】
肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌または血液癌の処置方法であって、その処置を必要とする対象に、有効量の請求項１乃至１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本発明は、新規のピロロピリジン化合物、その塩およびこれらを含む組成物に関する。具体的には、本発明は、ヒトを含む動物において、Ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋｌ、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｒｏｎ、ＭｅｔおよびＫＤＲキナーゼのうちの少なくとも１つの活性を阻害し、癌などの種々の疾患および症状を処置および／または予防する新規の置換ピロロピリジン化合物に関する。
【０００２】
細胞は、分裂または運動性のシグナルを停止できないと、不適切に移動、分裂することがある。これはシグナルがアクチン系で変化する制御蛋白質とメッセンジャーの複雑なシステムに誤りがあったときに発生しうる。かかる制御因子の１つに、癌原遺伝子蛋白質Ａｂ１のチロシンキナーゼがある。これは白血病を含む癌に関与する。従って、Ａｂ１の阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００３】
Ａｕｒｏｒａキナーゼファミリーは、染色体の分離の調節因子の１つであり、中心体と紡錘体の構造と機能を制御している。その一員であるＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼは、腫瘍形成への関与を示してきた。これは染色体のホットスポットである２０ｑ１３に位置し、しばしば結腸癌、卵巣癌、乳癌、および膵臓癌など様々なヒトの癌で増幅される。Ａｕｒｏｒａ−Ａキナーゼの過剰発現だけで、正常な２倍体上皮細胞に異数性を引き起こすには十分であると考えられる。ＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるＡｕｒｏｒａ−Ａキナーゼの過剰発現は、中心体の異数性に繋がる。従って、Ａｕｒｏｒａ−Ａの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００４】
活性化したＢｌｋの変異型を発現するマウスは、生後間もなく重度の単クローン性リンパ腫を形成し、死に至る。従って、Ｂｌｋが細胞増殖を調節すると思われる。さらに、Ｂｌｋアンチセンスを用いた実験から、Ｂｌｋキナーゼが成長阻害およびアポトーシスに関連すると考えられる。（Ｘ．Ｙａｏ  ａｎｄ  Ｄ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０：７９４６−７９５０（１９９３））。従って、Ｂｌｋの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００５】
Ｃ−Ｒａｆは、細胞外シグナル制御キナーゼであり、Ｒａｓの下流エフェクターである。これはアポトーシスを抑制し細胞分化を調節する働きをする。その結果、過剰発現は、アポトーシスの不当な抑制また抑制されない細胞分化に繋がる可能性がある。従って、ｃ−Ｒａｆの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００６】
細胞質チロシンキナーゼｃＳＲＣまたはｃ−Ｓｒｃは、シグナル伝達経路に関与し、乳癌細胞株で上昇する。同様に、Ｓｒｃは細胞の成長および形質転換の調節に関与する。従って、ＳｒｃまたはｃＳＲＣの過剰発現は、過剰な増殖に繋がる。従って、ＳｒｃまたはｃＳＲＣの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００７】
蛋白質キナーゼｃに関連するキナーゼ２またはＰＲＫ２は、細胞骨格形成をもたらす。これはＰＤＫ１依存性のＡｋｔ活性化促進に関与することにより、細胞周期の進行、細胞成長、細胞生存、細胞運動性および粘着性、ｍＲＮＡの蛋白質への翻訳および血管新生を調整してきた。従って、ＰＲＫ２の阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００８】
ＦＧＦＲ３およびＴｉｅ−２は、腫瘍の血管新生の重要な伝達物質であると考えられる受容体チロシンキナーゼである。例えばＦＧＦＲ３変異は、膀胱癌細胞に見られることが多い。Ｔｉｅ−２は、血管の内側を覆う細胞に見られる蛋白質受容体である。腫瘍細胞が分泌する成長因子によって活性化されると、Ｔｉｅ２は、血管細胞壁が分かれて新しい毛細血管を成長させるよう誘発する。従って、ＦＧＦＲ３またはＴｉｅ−２の阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【０００９】
「血管内皮細胞成長因子受容体３」またはＶＥＧＦＲ−３としても知られるＦｌｔ３は、血管新生にとって重要な血管発生を援助すると考えられている。従って、Ｆｌｔ３の阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【００１０】
Ｌｃｋおよびｆｙｎは、乳癌および結腸癌を含む癌に関与するＳｒｃキナーゼである。従って、Ｌｃｋの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【００１１】
Ｍｅｋ１は、乳癌、結腸癌、および卵巣癌を含む多くの癌に大きく関与するＲａｓ経路に存在するキナーゼである。従って、Ｍｅｋｌの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【００１２】
ＰＤＫ−１は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢシグナル経路を活性化させるキナーゼであるが、これはしばしばＥＧＦＲ経路から外れて分離している。特にＰＤＫ−１リン酸化ステップは、ＰＫＢの活性化に不可欠である（Ｄ．Ｒ．Ａｌｅｓｓｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，７：２６１−２６９（１９９７））。さらに、ＰＤＫ−１は、ＰＫＡ、リボソームｐ９０  Ｓ６キナーゼ（ＲＳＫ）、ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）、血清およびグルココルチコイド活性型キナーゼ（ＳＧＫ）、ＰＫＣ関連キナーゼ−２（ＰＲＫ−２）、およびＭＳＫ−１など、他の癌遺伝子のキナーゼを活性化させる（Ｒ．Ｍ．Ｂｉｏｎｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３７２：１−１３（２００３））。従って、ＰＤＫ−１が複数の発癌経路を調節するため、ＰＤＫ−１の阻害は、グリア芽腫、メラノーマ、前立腺、子宮内膜癌、胸部、卵巣、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む癌と腫瘍の処置に複合的に有効となりうる。従って、ＰＤＫ−１を阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１３】
ＧＳＫ３βキナーゼは、乳癌、卵巣癌、膵臓癌および前立腺癌などの癌において大きな役割を果たすと考えられている。従って、ＧＳＫ３βを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１４】
細胞分裂は、細胞外部および内部からのシグナル経路に関与している。シグナルは経路を移動し、細胞周期制御遺伝子の種々の活性を調節する。癌細胞は、このようなシグナル経路と制御遺伝子の間違った調節によって、不適切なあるいは非制御の細胞分裂を引き起こす。癌遺伝子（細胞に増殖するようシグナルを送る蛋白質）の過剰発現は、かかる間違った調節の１つである。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）は、脳腫瘍、乳癌、胃腸癌、肺癌、卵巣癌および前立腺癌などの癌で過剰発現したかかる癌遺伝子の１つである。癌に対する使用のために研究されている選択的なＥＧＦＲ阻害剤がある。例えば、４−アニリノキナゾリン化合物ＴａｒｃｅｖａＴＭは、ＥＧＦＲキナーゼのみを強力に阻害するが、ＥＧＦＲとヘテロ二量体化するであろう他の受容体キナーゼのシグナル伝達を阻害しうる。それでもなお、ＥＧＦＲを阻害する他の化合物が求められている。
【００１５】
セリン／トレオニンキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋは、細胞成長を制御する一経路の末端に存在し、子宮腫瘍、腺癌、骨髄腫および前立腺癌を含む多くの腫瘍において活性化されることがよくある。従って、ｐ７０Ｓ６Ｋを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１６】
ＢＭＸは、インターロイキン−６誘導性の前立腺癌細胞の分化に関与しているチロシンキナーゼである。これはＥＧＦ誘導性の乳癌細胞アポトーシスに関与し、および粒状細胞および骨髄性白血病、加えて他の癌で発現する。従って、ＢＭＸを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１７】
血清およびグルココルチコイド誘導型蛋白質キナーゼ（「ＳＧＫ」）は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における下流標的であり、乳癌や前立腺癌などの癌に関与すると考えられている。従って、ＳＧＫを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１８】
Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性蛋白質キナーゼＩＩ（「ＣａＭＫＩＩ」）は、グリオーマにおけるＦａｓ媒介性のシグナルを間接的に調整する。従って、ＣａＭＫ  ＩＩの阻害は、グリオーマの処置に有効となりうる（Ｂａｏ  Ｆｅｎｇ  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７８：７０４３−７０５０（２００３）参照）。従って、ＣａＭＫＩＩを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００１９】
ＫＤＲやＴｉｅ−２など、内皮細胞特異的な受容体蛋白質チロシンキナーゼは、血管新生過程を媒介し、それにより癌や不適切な血管化を伴う他の疾患（例：糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症による脈絡膜血管新生、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、幼児血管腫）の進行の支持に関与する。従って、ＫＤＲを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００２０】
ＲＯＮ（ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ  ｄ’ｏｒｉｇｉｎｅ  ｎａｔａｉｓ）は、ＭＥＴ癌原遺伝子ファミリーに属する受容体チロシンキナーゼである。ＲＯＮの阻害により、増殖を低下させ、アポトーシスを誘導し、細胞転移に影響を与えることが示されてきた。密接に関連するＭＥＴファミリーのメンバーの阻害は、細胞運動性、増殖および転移を減少させうる。従って、ＲＯＮおよび／またはその関連ファミリーのＭＥＴの阻害剤を明らかにすることが望ましい。
【００２１】
ＩＧＦ−１Ｒ（Ｉ型インスリン様成長因子受容体）は、細胞の分裂、発生および代謝に重要な役割を果し、およびその活性化状態において、発癌およびアポトーシスの抑制に関与する。ＩＧＦ−１Ｒは、多数の癌細胞株において過剰発現することが知られている（ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は、末端肥大症および前立腺癌に関連している。）。対照的に、ＩＧＦ−１Ｒ発現の下方制御は、腫瘍形成の阻害、腫瘍細胞のアポトーシスの増加に繋がることが示されてきている。従って、ＩＧＦ−１Ｒを阻害する化合物を明らかにすることが望ましい。
【００２２】
国際特許公開番号ＷＯ  ０４／００９６００には、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−ヘテロシクリアルキル−３−スルホニルアザインドールまたはアザインダゾール誘導体について記載されている。国際特許公開番号ＷＯ  ０３／１０１９９０には、５−ヒドロキシトリプタミン−６リガンドとしての１−（アミノアルキル）−３−スルホニルアザインドールについて記載されている。
【００２３】
国際特許公開番号ＷＯ  ０５／０６２７９５には、ｃ−Ｒｅｔキナーゼドメインの結晶構造、およびアザインドール修飾因子のデザインと合成の代用物について記載されている。国際特許公開番号ＷＯ  ０４／０９９２０５には、Ｊａｎｕｓキナーゼ３（ＪＡＫ３キナーゼ）阻害剤としてのアザインドール化合物、およびその製剤、中間体、医薬組成物について記載されている。国際特許公開番号ＷＯ  ０４／０３２８７４には、ｐ３８キナーゼの阻害剤としてのアザインドール誘導体の製剤について記載されている。
【００２４】
米国特許第６，２３２，３２０号および第６，５７９，８８２号、国際特許公開番号ＷＯ  ００／７５１４５および９９／６２９０８には、細胞粘着を抑制する抗炎症性化合物について記載されている。
【００２５】
国際特許公開番号ＷＯ  ００／４４７２８および米国特許第６，５４１，４８１号および第６，２８４，７６４号には、抗癌剤として有用な置換二環式誘導体について記載されている。
【００２６】
国際特許公開番号ＷＯ  ９９／０７７０３および米国特許第６，１８７，７７８号には、神経ペプチドＹ受容体拮抗物質としての４−アミノピロール（３，２−ｄ）ピリミジンについて記載されている。日本特許第３１１９７５８号には、潰瘍阻害剤としてのアザインドールの製剤および処方剤について記載されている。国際特許公開番号ＷＯ  ０１／４７９２２、ＷＯ  ０３／０００６８８および米国特許第６，７７０，６４３号および第６，８９７，２０７号には、蛋白質キナーゼ阻害剤としてのアザインドールの製剤について記載されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
上述の抗癌化合物は、当分野に多大に貢献してきたが、より優れた選択性または有効性を有する、毒性が低いまたは副作用が少ない抗癌薬を改良する必要性は依然として存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
(発明の要旨)
式（Ｉ）で表される化合物
【００２９】
【化１２】
2009531274.tif 000002
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩は、ヒトを含む動物におけるＡｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＢＩｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋｌ、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｏｎ、Ｍｅｔ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＫＤＲキナーゼのうちの少なくとも１つの阻害剤であり、癌などの種々の疾患および症状を処置および／または予防する。
【００３０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００３１】
【化１３】
2009531274.tif 000003
［式中、Ｃｙは、
【００３２】
【化１４】
2009531274.tif 000004
であり、
Ｚは、ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６−アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ０−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）または−Ｓ（Ｏ）２−（ヘタリール）であり、アルキル、ヘテロシクリルまたはヘタリールのいずれも１〜６個の独立したハロゲン、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）または−Ｃ０−６アルキルで場合により置換され、または
Ｚは、
【００３３】
【化１５】
2009531274.tif 000005
であり、式中波線の結合はいずれも、ピペラジンまたはモルホリン部分における場合以外、１〜６個の独立したハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、またはＣ０−６アルキル置換基で場合により置換される結合点であり、ピペラジンまたはモルホリン部分は、１〜６個のＣ０−６アルキル置換基で場合により置換され、
Ｙは、−Ｃ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−Ｃ１−６アルキル−、Ｏ、Ｓ、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、＞Ｎ−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキル、＞Ｎ−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルまたは結合であり、
Ｒ１は、アリール、ヘタリールまたはヘテロシクリルであり、１〜６個の独立したハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ３−１０シクロアルキル、−ハロＣ１−６アルキル、−Ｃ２−６アルキニル、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル）（Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｏ−Ｃ０−６アルキル−（ヘタリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、アリール、ヘタリールまたはヘテロシクリル置換基で場合により置換されており、またはアリール、ヘタリールまたはヘテロシクリル環からの結合を用いてオキソ（＝Ｏ）で場合により置換され、置換基のいずれも１〜６個の独立したハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）またはＣ０−６アルキルでさらに場合により置換され、
Ｒ３は、水素、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、アジドであり、アルキル基のいずれもハロゲンで場合により置換され、
Ｒ４は、水素、Ｃ０−６アルキル、ハロゲン、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−アリール、Ｃ０−６アルキル−Ｏ−ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−アリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−ヘタリール、−Ｃ０−６アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−シクロアルキル、アリール、ヘタリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、アルキル、アリール、シクロアルキルまたはヘタリール基のいずれも独立して１〜６個のハロゲン、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘタリール）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（ヘテロシクリル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（シクロアルキル）またはＣ０−６アルキルで場合により置換されることができ、
Ｒ５は、水素、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ０−６アルキル−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）であり、アルキル基のいずれもハロゲンで場合により置換されることができる。］
【００３４】
Ｒ３は、Ｈであることが好ましい。
【００３５】
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであることが好ましい。
【００３６】
Ｃｙは、
【００３７】
【化１６】
2009531274.tif 000006
であることが好ましい。
【００３８】
Ｙは、−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であることが好ましい。
【００３９】
Ｒ１の例には、以下の基が含まれるが、これらに限定されない（式中、波線の結合はＹに連結される。）。
【００４０】
【表６】
2009531274.tif 000007
2009531274.tif 000008
2009531274.tif 000009
2009531274.tif 000010
【００４１】
Ｚの例には、以下の基が含まれるが、これらに限定されない（式中、点線はＣｙに連結される。）。
【００４２】
【表７】
2009531274.tif 000011
2009531274.tif 000012
2009531274.tif 000013
2009531274.tif 000014
2009531274.tif 000015
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の分子量は、８００未満であることが好ましく、６００未満であることがさらに好ましい。
【００４４】
第１の態様において、本発明は、Ｒ３が水素であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４５】
第１の態様の１つの実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｃｙが
【００４６】
【化１７】
2009531274.tif 000016
であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４７】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、Ｒ３が水素であり、Ｃｙが
【００４８】
【化１８】
2009531274.tif 000017
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００４９】
第１の態様のさらなる実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｃｙが
【００５０】
【化１９】
2009531274.tif 000018
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５１】
第１の態様のさらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｃｙが
【００５２】
【化２０】
2009531274.tif 000019
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、Ｚが−ＣＯ２ｔＢｕ、−ＣＯＮＨｔＢｕ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
【００５３】
【化２１】
2009531274.tif 000020
または２−チアゾリルであり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００５４】
第２の態様において、本発明は、以下の式により表される化合物またはその立体異性体または薬学的に許容される塩に関する。
【００５５】
【化２２】
2009531274.tif 000021
（式中、
Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、−ＯｔＢｕ、−ＮＨｔＢｕ、−Ｎ（ＣＨ３）２、または
【００５６】
【化２３】
2009531274.tif 000022
であり、
Ｒ１は、下表から選択される。）
【００５７】
【表８】
2009531274.tif 000023
2009531274.tif 000024
2009531274.tif 000025
【００５８】
第３の態様において、本発明は、以下の式により表される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩に関する。
【００５９】
【化２４】
2009531274.tif 000026
（式中、
Ｒ２は、−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−（Ｃ０−６アルキル）（Ｃ０−６アルキル）、−Ｃ２−６アルキル−Ｏ−Ｃ０−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ０−６アルキルまたは−Ｃ２−６アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘ’は、場合により置換されるヘテロアリールであり、
Ｒ１は、下表から選択される。）
【００６０】
【表９】
2009531274.tif 000027
2009531274.tif 000028
2009531274.tif 000029
【００６１】
第４の態様において、本発明は、Ｙが−Ｏ−であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６２】
第５の態様において、本発明は、Ｒ３がハロゲンであり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６３】
第５の態様の１つの実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロゲンであり、Ｃｙが
【００６４】
【化２５】
2009531274.tif 000030
であり、他の可変因子が上記の通りである（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６５】
第５の態様の別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロゲンであり、Ｃｙが
【００６６】
【化２６】
2009531274.tif 000031
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６７】
第５の態様のさらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ３がハロゲンであり、Ｒ４およびＲ５が水素であり、Ｃｙが
【００６８】
【化２７】
2009531274.tif 000032
であり、Ｙが−Ｎ（Ｃ０−６アルキル）−であり、他の可変因子が上記の通りである式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【００６９】
本発明の化合物には、以下が含まれる。
【００７０】
【表１０】
2009531274.tif 000033
2009531274.tif 000034
2009531274.tif 000035
2009531274.tif 000036
2009531274.tif 000037
2009531274.tif 000038
2009531274.tif 000039
2009531274.tif 000040
2009531274.tif 000041
2009531274.tif 000042
2009531274.tif 000043
2009531274.tif 000044
2009531274.tif 000045
2009531274.tif 000046
2009531274.tif 000047
2009531274.tif 000048
【００７１】
可変因子の好ましい基は、各可変因子について別々に上記に一般的に記載されているが、本発明の好ましい化合物には、各可変因子について、式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の可変因子が、好ましい、より好ましい、最も好ましい基から、特にまたは具体的に記載されている基から選択されるものが含まれる。従って、本発明は、好ましい、より好ましい、最も好ましい、特におよび具体的に記載されている基のあらゆる組み合わせを含むものとする。
【００７２】
本発明の化合物は、以下を含む。
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（４−フルオロ−３−チアゾール−５−イルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルアゼチジン−３−イルオキシ）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（４−メチルピペラジン−ｌ−イルメチル）−フェニルアミノ］−ｌＨ：−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロｒ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（１−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチル−２，５−ジヒドロ−ｌＨ−ピロール−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｓ）−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−４−｛４−［４−フルオロ−３−（ｌ−メチルピロリジン−３−イル）−フェニルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（２，２，４−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（２，２，５−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（３，４，５−トリメチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−ｌ−イル）−メタノン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ）］ピリジン−２−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（ｌ−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−アミン；
ベンゾチアゾール−６−イル−［６−（１−オキサゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−アミン；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルアミノ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，２−α］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−フェニルイミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−［３−（２−カルバモイルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−｛４−［３−（２−アセチルアミノエチル）−イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ］−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−ジメチルアミノメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−メチル−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−アミノメチル−１Ｈ−メチル−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（７−（２−ジメチルアミノメチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（１−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−７−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−（イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−１，１−ジメチルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−ピロリジン−ｌ−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（ｌ−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸（１，１−ジメチル−２−モルホリン−４−イルエチル）−アミド；
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４−［４−（キノリン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Η−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジン−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（３−メチル−３Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−メタノン；
（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−｛４−［４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−メタノン；
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２；，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−メタノン；
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン；
１−｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノエタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−エチル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
｛４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
２−ジメチルアミノ−１−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノン；
１−４−［４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
２−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル］−エタノン；
４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド；
４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ｌ−４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
ｌ−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
ｌ−４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン；
４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ｄｊメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−メチルピペリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（（Ｓ）−ｌ−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メタノン；
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン；
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミン。
【００７３】
ここで使用される「アルキル」および接頭辞「ａｌｋ」が付いた他の基（例えば、アルコキシ、アルカニル、アルケニル、アルキニルなど）は、特に記載がない限り、直鎖状もしくは分枝状またはこれらの組み合わせであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよび同様の基がある。「アルケニル」、「アルキニル」および同様の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素不飽和結合を有する炭素鎖を含む
【００７４】
ここで使用される例えば「Ｃ０−４アルキル」とは、０〜４個の炭素、つまり０、１、２、３または４個の炭素を直鎖または分枝構造で有するアルキルを意味して使用されている。炭素を有さないアルキルは、アルキルが末端基の場合には水素である。炭素を有さないアルキルは、アルキルが架橋（連結）基である場合には直接結合である。
【００７５】
ここで使用される、窒素原子の前の記号「＞」は、同じ原子に対してではない２つの結合を指す（窒素との二重結合でない。）。
【００７６】
「シクロアルキル」および「炭素環式環」という用語は、ヘテロ原子を有さず、単環、二環および三環式の飽和炭素環、さらに縮合系および架橋系を含む炭素環を意味する。かかる縮合環系は、ベンゼン環など部分的または完全に不飽和の１個の環を含んで、ベンゾ縮合炭素環など縮合環系を形成してもよい。シクロアルキルは、スピロ縮合環系のような縮合環系を含む。シクロアルキルおよび炭素環の例には、Ｃ３−１０シクロアルキル基、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ３−８シクロアルキル基、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンなどがある。
【００７７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００７８】
「カルバモイル」という用語は、特に記載がない限り、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を指す。
【００７９】
「アリール」という用語は、化学者には周知である。好ましいアリール基は、フェニルおよびナフチルであり、フェニルがより好ましい。
【００８０】
「ヘタリール」という用語は、化学者には周知である。この用語は、酸素、硫黄および窒素から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、酸素と硫黄は隣り合わない、５または６員のヘテロアリール環を含む。かかるヘテロアリール環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびトリアジニルがある。「ヘタリール」という用語は、ベンゼン環など部分的または完全に不飽和の縮合炭素環系を有するヘタリール環を含み、ベンゾ縮合したヘタリールを形成する。例えば、ベンズイミダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、キノリン、イソキノリン、キノキサリンなどがある。「ヘタリール」という用語は、環の結合部に場合により窒素原子を有する縮合５−６、５−５、６−６員環系も含む。かかるヘタリール環の例には、ピロロピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，ｌ−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジニルなどがあるが、これらに限定されない。ヘタリール基は、適切な場合、それらの炭素原子またはヘテロ原子を介して別の基に付着してもよい。例えば、ピロールは、窒素原子で、あるいは任意の炭素原子で連結することができる。
【００８１】
特に明記しない限り、「複素環式環」、「ヘテロシクリル」および「複素環」という用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜１０員（例えば５員）の飽和または部分的飽和環に相当し、またこれらを含む。硫黄および酸素のヘテロ原子は、直接お互いに付着していない。環中のいずれの窒素ヘテロ原子も、Ｃ１−４アルキルで任意に置換され得る。複素環の例には、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、チアゾリジン、オキサゾリジン、オキサゼチジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イソチアゾリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、アゼピン、１，４−ジアザピン、アゾカン、［１，３］ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどがある。複素環の別の例としては、硫黄含有環の酸化型がある。従って、テトラヒドロチオフェン−１−オキシド、テトラヒドロチオフェン−１、１−ジオキシド、チオモルホリン−１−オキシド、チオモルホリン−１、１−ジオキシド、テトラヒドロチオピラン−１−オキシド、テトラヒドロチオピラン−１，１−ジオキシド、チアゾリジン−１−オキシド、およびチアゾリジン−１，１−ジオキシドも複素環とみなされる。「複素環式」という用語は、縮合環系も含み、ベンゼン環などの部分的または完全に不飽和の炭素環も含み、ベンゾ縮合複素環を形成することができる。例えば、３，４−ジヒドロ−１，４−複素環ベンゾジオキシン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、インドリンなどがある。
【００８２】
ここに記載される化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでよく、それによりジアステレオマーおよび光学異性体を生じることができる。本発明は、かかる全ての可能なジアステレオマーおよびこれらのラセミ混合物、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、全ての可能な幾何異性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩を含む。上記の式（Ｉ）は、特定の位置での明確な空間的配置を示さずに表されている。本発明は、式（Ｉ）の全ての立体異性体およびそれらの薬学的に許容される塩を含む。さらに、立体異性体の混合物また単離した特定の立体異性体も本発明に含まれる。かかる化合物を調製するために用いる合成手順の過程において、あるいは当業者に既知のラセミ化またはエピマー化手順を用いる際、かかる手順による生成物は、立体異性体の混合物であり得る。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の互変異性体が存在する場合、本発明は、特に明示されない限り、可能なあらゆる互変異性体およびそれらの薬学的に許容される塩ならびにそれらの混合物を含む。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物とその薬学的に許容される塩が、溶媒和物の形態または多形相で存在する場合、本発明は、可能なあらゆる溶媒和物および多形相を含む。溶媒和物を形成する溶媒のタイプは、溶媒が薬理学的に許容される限り、特に限定されない。例えば、水、エタノール、プロパノール、アセトンなどが使用できる。
【００８５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体との組み合わせから成る医薬組成物も包含する。
【００８６】
好ましくは、この組成物は、薬学的に許容される担体とおよび毒性のない治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。
【００８７】
さらに、この好ましい実施形態の範囲内で、本発明は、グリコーゲンホスホリラーゼを阻害することによって、糖尿病、高血糖症、高コレステロール血症、高インスリン血症、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症または組織虚血（心筋虚血など）の予防的または治療的処置を行い、疾患を処置する医薬組成物を包含し、これは、薬学的に許容される担体とおよび毒性のない治療的有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含む。
【００８８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性塩基または酸から調製した塩を指す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から簡便に調製できる。かかる無機塩基に由来する塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（ｉｃおよびｏｕｓ）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛および同様の塩がある。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、第１級、第２級および第３級アミンの塩、加えて環状アミンおよび天然および合成置換アミンなどの置換アミンが含まれる。塩を形成できる他の薬学的に許容される有機非毒性塩基には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機酸および有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の酸から簡便に調製できる。かかる酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンチオール酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物は、医療用途を目的としているため、実質的に純粋な形態で提供することが望ましい。これは例えば、純度６０％以上などであり、純度７５％以上がより適切で、純度９８％以上が特に適切である（％は、重量／重量による。）。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とおよび場合により他の治療成分またはアジュバントとを含む。この組成物は、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む。）投与に適したものを含むが、所定のいかなる症例でも、最適な経路は、その被投与者および有効成分が投与される症状の性質と重症度による。この組成物は、経口投与に適したものが好ましい。この医薬組成物は、単位剤形で簡便に提供することができ、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。
【００９２】
実際には、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、従来の医薬配合技術により、緊密な混合物中の有効成分として、医薬担体と混合することができる。担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む）など、投与したい製剤の形態によって、多様な形態をとることができる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれ既定量の有効成分を含有する、カプセル、小袋または錠剤など、経口投与に適した個別単位として提供できる。さらに、この組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性懸濁液として、非水液体として、水中油型乳剤としてまたは油中水型乳濁液として提供できる。上記の一般的な剤形に加え、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、放出制御手段および／または送達装置を用いて投与することもできる。この組成物は、任意の製薬方法で調製することができる。一般に、かかる方法には、有効成分を１つ以上の必要成分を構成する担体に結合させるステップが含まれる。一般に、この組成物は、有効成分を液体担体または微粉化した固体担体、またはその両方に均一かつ密接に混合することにより調製する。その後、生成物は、所望の体裁に簡便に成型できる。
【００９３】
従って、本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体とおよび式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含み得る。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は１つ以上の他の治療効果のある化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含ませることもできる。
【００９４】
使用する医薬担体は、例えば、固体、液体または気体であってよい。固体担体の例には、乳糖、テラアルバ、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸がある。液体担体の例には、砂糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水がある。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００９５】
経口剤形用の組成物を調製する際、任意の便利な薬品媒体を使用してもよい。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存料、着色剤などを用いて、懸濁液、エリキシルおよび溶液などの経口液体製剤を形成してもよく、でんぷん、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いて、粉末、カプセルおよび錠剤などの経口固体製剤を形成してもよい。錠剤およびカプセルは、その投与の簡易性から、固体医薬担体を使用する経口投薬単位として好ましい。場合により、標準的な水性または非水性技術により、錠剤を被覆してもよい。
【００９６】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により１つ以上の副成分またはアジュバントとともに、圧縮または成形により調製することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性または分散剤と混合した有効成分を粉末または顆粒などの自由流動形態に圧縮して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作成できる。錠剤はそれぞれ約０．０５ｍｇ〜約５ｇの有効成分を含有することが好ましく、小袋またはカプセルもそれぞれ約０．０５ｍｇ〜約５ｇの有効成分を含有することが好ましい。
【００９７】
例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの有効剤を含有し、適切で都合のよい量の担体材料と調合し得、担体材料は組成物全体の約５〜９５％と様々でよい。単位剤形は、一般に約ｌｍｇ〜約２ｇ、通常２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇの有効成分を含有する。
【００９８】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、有効化合物の水溶液または水懸濁液として調製できる。例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含んでよい。分散液も、グリセロール中に、液体ポリエチレングリコール中におよびこれらを油に加えた混合物中に調製できる。さらに、有害な微生物の増殖を防止するために、保存料を含んでもよい。
【００９９】
注射への使用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液または分散液が含まれる。さらに、この組成物は、かかる滅菌注射溶液または分散液を即時調製するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終的な注射時の形態は、滅菌状態でなくてはならず、容易に注入するために効率的な液体でなくてはならない。医薬組成物は、製造および保管条件下で安定でなくてはならない。従って、好ましくは、細菌や真菌などの微生物による汚染に対して保護するべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物性油脂およびこれらの適切な混合物を含有する溶媒または分散媒であってよい。
【０１００】
本発明の医薬組成物は、例えばエアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、散布剤など、局所使用に適した形態とすることができる。さらに、この組成物は、経皮装置での使用に適した形態とすることもできる。これらの処方剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して、従来の加工方法によって調製できる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料と水を約５ｗｔ％〜約１０ｗｔ％の化合物と混合して調製し、所望の硬度のクリームまたは軟膏を作成する。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体の直腸投与に適した形態とすることができる。混合物が単位用量の坐薬を形成することが望ましい。適切な担体には、ココアバターや、当技術分野で一般に使用されている他の材料が含まれる。この坐薬は、まず組成物を軟化あるいは溶解した担体に混合し、その後型に入れて冷却、成形することにより、簡便に形成することができる。
【０１０２】
前述の担体成分に加え、上記の製剤処方は、適切な場合、１つ以上の追加担体成分を含んでもよく、これらには希釈剤、緩衝液、香味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存料（抗酸化剤を含む）などが含まれる。さらに、処方剤を対象とする受容者の血液と等張にするために、別のアジュバントを含んでもよい。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または液体の濃縮形態に調製してもよい。
【０１０３】
一般に、上記に示した症状の処置には、１日およそ０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重、または患者１人につき１日約０．５ｍｇ〜約７ｇの投与量レベルが有用である。例えば、肺癌は、１日約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、または患者１人につき１日約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物を投与することで、効果的に処置することができる。同様に、乳癌は、１日約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、または患者１人につき１日約０．５ｍｇ〜約３．５ｇの化合物を投与することで、効果的に処置することができる。
【０１０４】
しかし、あらゆる個々の患者に対する特定の用量レベルは、年齢、体重、相対的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、併用薬物および処置中の個々の疾患の重症度など、様々な要因によることを理解すべきである。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｏｎ、Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１ＲまたはＫＤＲキナーゼが関与する疾患または症状の処置に用いることができる。
【０１０６】
従って、本発明は、Ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｏｎ、Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１Ｒ、またはＫＤＲキナーゼが関与する疾患または症状の処置のための方法も提供する。この方法は、この処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１０７】
Ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋｌ、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、Ｔｉｅ−２、Ｒｏｎ、Ｍｅｔ、ＩＧＦ−１ＲまたはＫＤＲキナーゼが関与する疾患または症状には、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌および白血病が含まれる。
【０１０８】
本発明は、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌または血液癌の処置のための方法も提供する。この方法は、この処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１０９】
本発明は、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌または白血病を有するヒトにおいて、かかる癌を処置するための方法も提供する。この方法は、この処置を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１１０】
本発明は、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌、または血液癌の処置のための方法も提供する。この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。
【０１１１】
本発明は、上述の症状の処置における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法も提供する。
【０１１２】
本発明は、上述の症状の処置のための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用法も提供する。
【０１１３】
本発明の方法において、「処置」という用語は、治療的および予防的処置の両方を含む。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で投与しても、他の１つ以上の治療効果のある化合物と組み合わせて投与してもよい。他の治療効果のある化合物は、式（Ｉ）の化合物と同じ疾患または症状の処置のためのものあっても、異なる疾患または症状の処置のためのものであってもよい。治療効果のある化合物は、同時に、逐次的に、あるいは別個に投与してよい。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物は、肺癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、頭部癌、頸部癌または血液癌の処置に有効な他の化合物とともに投与してもよい。これには、例えばＡＶＡＳＴＩＮ、ＩＲＥＳＳＡ、ＴＡＲＣＥＶＡ、ＥＲＢＩＴＵＸまたはシスプラチンが含まれる。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物は、ＡＶＡＳＴＩＮ、ＩＲＥＳＳＡ、ＴＡＲＣＥＶＡ、ＥＲＢＩＴＵＸまたはシスプラチンと組み合わせて投与してよい。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物は、既知のキナーゼ阻害剤と比較して有利な特性を示しうる。例えば、この化合物は溶解度が高いため、より高い吸収性とバイオアベイラビリティを示す。さらに、式（Ｉ）の化合物は、さらなる有利な特性を示しうる。この特性には、例えばシトクロムＰ４５０酵素の阻害を軽減することがあり、このことは既知のキナーゼ阻害剤よりも有害な薬物間相互作用を発生させる可能性が低いことを意味する。
【０１１８】
実験
スキーム１〜スキーム５および実例および続く中間体は、本発明の化合物をどのように合成するかを示しており、決して本発明を限定するものではない。
【０１１９】
以下の略称が使用されている。
ＮＭＲ                        核磁気共鳴
ＬＣ／ＭＳまたはＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィ質量分析
ＬＤＡ                        リチウムジイソプロピルアミド
ＤＣＭ                        ジクロロメタン
ＴＨＦ                        テトラヒドロフラン
ＭｅＣＮ                      アセトニトリル
ＤＭＳＯ                      ジメチルスルホキシド
ＢＯＣ                        ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＭＦ                        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＰＳ−ＤＩＥＡ                ポリマー担持ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ          １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド
ＨＯＢｔ                      １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ                      ４−ジメチルアミノピリジン
ＴＬＣ                        薄層クロマトグラフィ
Ｍｉｎまたはｍｉｎｓ          分
Ｈｒ、ｈｒｓまたはｈ        時間
ＲＴ、ｒｔまたはｒ．ｔ      室温
ＲｔまたはｔＲ                保持時間
ＮＢＳ                        Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＴＢＴＵ                      ０−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＤＩＰＥＡ                    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＭＳ                          質量
ＨＰＬＣ                      高速液体クロマトグラフィ
【０１２０】
化学的性質の説明
【０１２１】
【化２８】
2009531274.tif 000049
【０１２２】
式Ｉ−Ａの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｃｙが
【０１２３】
【化２９】
2009531274.tif 000050
であり、Ｙ、Ｒ１およびＺが式Ｉの化合物についての上記の定義と同じである式Ｉの化合物に等しい。
【０１２４】
【化３０】
2009531274.tif 000051
【０１２５】
式Ｉ−Ｂの化合物は、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｃｙが
【０１２６】
【化３１】
2009531274.tif 000052
であり、ＹＲ１がＮＲ１Ｒ２であり、Ｒｌ、Ｒ２およびＺが、式Ｉの化合物について上記に定義された通りである式Ｉの化合物と等しい。
【０１２７】
スキーム１は、式Ｉ−Ａの化合物をどのように合成できるかを記載している。
【０１２８】
【化３２】
2009531274.tif 000053
【０１２９】
式ＩＩの化合物は、文献（例：Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ａ  ２００３，１０７（１０），１４５９−１４７１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  ｌ，１９７４，（１９），２２７０−２２７４）に記載された方法によって調製できる。典型的な反応条件下で、ベンゼンスルホニル基を典型的な溶媒中で典型的な塩基およびスルホン化試薬に導入し、式ＩＩＩの化合物を得る。典型的な試薬と溶媒には、ＤＭＦまたはＴＫＦ中の水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシなどのアルコキシド（ＮａＯＨ水溶液と塩化メチレンを含有する二相系）が含まれるが、これらに限定されない。典型的なスルホン化試薬には、例えば塩化ベンゼンスルホニル、または対応する無水物がある。典型的な条件には、−２０℃からＲＴ、大気圧下、等モル量の塩基とスルホン化試薬（ただし必要であればより多い量が使用できる）を用いる条件が含まれるが、これらに限定されない。式ＩＩＩの化合物を典型的なメタル化／ヨウ素化条件下でヨウ素化し、式ＩＶの化合物を得ることができる。典型的な条件としては、ＬＤＡまたはＬｉＴＭＰなどのリチウムアミド塩基を、ＴＨＦ、２−メチル−ＴＨＦ、ＤＭＥなどのエーテル系溶媒溶液（場合により脂肪族または芳香族炭化水素などのほかの溶媒を含有する。）中の式ＩＩＩの化合物を約−７８℃から約０℃に冷却したものに添加し、得られた種をＩ２、ＩＣｌまたはＮ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素源と反応させることが含まれるが、これに限定されない。式Ｖの化合物は、約−１０℃から約４０℃の典型的な反応温度にて、式ＩＶの化合物を、ＭｅＯＨなどのアルコール系溶媒中でＮａＯＨなどの塩基と反応させることによって調製できる。式ＶＩＩＩの化合物は、当業者に周知の典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、パラジウム媒介により式ＶＩのボロン酸と結合させることによって調製できる。示されているピナコールボロン酸の代わりに、他のボロン酸エステルまたは遊離ボロン酸を用いてもよいことは明らかである。さらに、ＶＩの対応するトリアルキルスズ誘導体（例えばピナコールボロン酸の代わりに、Ｂｕ３Ｓｎ−を有する化合物）を典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング条件下での反応を使用して、式Ｖの化合物から式ＶＩＩＩの化合物を調製することもできる。典型的な塩素置換条件下で、式ＶＩＩＩの化合物の塩化物をＨＹＲ１で置換すると、式Ｉ−Ａの化合物が得られる。あるいは、ステップの順序を逆にし、まず、典型的な塩素置換条件下で式Ｖの化合物をＨＹＲ１と反応させて式Ｉの化合物Ｘを得てから、上記の典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、式ＶＩのボロン酸とパラジウム媒介によるカップリングを行い、式Ｉの化合物−Ａを得てもよい。
【０１３０】
有利であると思われる場合は、類似の反応条件下で、塩素置換とＳｕｚｕｋｉカップリングの後に、ベンゼンスルホニル基の除去を行ってもよい。当業者は、ベンゼンスルホニル基の代わりに他の基を用いてメタル化／ヨウ素化反応を行なってもよいことを理解する。例としては、トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルがあるが、これらに限定されない。さらに、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への反応で、例えば臭素、ＣＢｒ４またはＮＢＳを用いて、それ以外は同じ条件下で、ヨウ素の代わりに臭素を導入して、得られた化合物を上記と同様の方法で反応させてもよい。
【０１３１】
さらに、置換基Ｚを操作することが望ましく、スキーム２には、Ｚ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物をこの目的のためにどのように使用できるかを記載している。
【０１３２】
【化３３】
2009531274.tif 000054
【０１３３】
式Ｉ−Ａ−Ｂｏｃの化合物は、典型的な溶媒中でＨＣｌと反応させて、式Ｉ−Ａ−Ｈの塩酸塩を得ることができる。典型的な溶媒には、ジオキサン、ＭｅＯＨ、および水があるが、これらに限定されない。式Ｉ−Ａ−Ｈの化合物は、上記の例に記載の条件下で、酸、無水物、酸ハロゲン化物、クロロギ酸エステル、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化スルファモイル、スルホン無水物などと反応させて、式Ｉ−Ａの化合物を得ることができる。あるいは、式ＶＩＩＩ−Ｂｏｃの化合物は、上述のようにＨＣｌと反応させて、式Ｘの塩酸塩を得ることができる。式ＶＩＩＩの化合物を生成するために、上述のようにＺ置換基を導入した後、ＨＹＲ１で塩素置換を行なうことによって、式Ｉ−Ａの化合物が得られる。
【０１３４】
当業者は、ＨＣｌ以外の酸を用いて、式ＶＩＩＩ−ＢｏｃおよびＩ−Ａ−Ｂｏｃの化合物のＢｏｃ基を除去することができることを理解する。
【０１３５】
ＨＹＲ１がＨＮＲ１Ｒ２と等しい場合、当業者は、スキーム３に示されるＶＩＩＩからＩ−Ｂ、またＶＩＩＩ−ＢｏｃからＩ−Ｂ−Ｂｏｃへの変換に、多様な典型的な反応条件、典型的な溶媒、および典型的な添加物が使用できることを理解する。
【０１３６】
【化３４】
2009531274.tif 000055
【０１３７】
一般に、ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ−Ｂｏｃは、適切な溶媒中で、ＨＮＲ１Ｒ２と反応させる。典型的な溶媒には、ＨＣｌおよびＴＦＡなどを添加したトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）などのアルコールがあるが、これらに限定されない。反応は、典型的には約４０℃から約１５０℃で実施される。反応温度が反応混合物の沸点よりも高い場合、高圧反応装置を使用すべきである。あるいは、当業者に周知の典型的な遷移金属媒介による塩素置換条件を使用することもできる。これらの条件は、典型的には、適切な溶媒中での、ＶＩＩＩまたはＶＩＩＩ−Ｂｏｃと、ＨＮＲ１Ｒ２、遷移金属化合物、適切なリガンドおよび塩基との反応を伴う。典型的な溶媒には、ジオキサンおよびＤＭＦがあるが、これらに限定されない。典型的な触媒には、Ｐｄ２ｄｂａ３および酢酸パラジウムがあるが、これらに限定されない。典型的なリガンドには、ＢＩＮＡＰおよびｄｐｐｆがあるが、これらに限定されない。反応は、典型的には、約９０℃から約１５０℃で実施する。
【０１３８】
当業者は、特に酸性添加物か使用される場合、Ｂｏｃ基を部分的あるいは完全に同時に除去することにより、式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物が、単独で得られるあるいは式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物として得られることを理解する。式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物を得たい場合、式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物を含有する反応混合物（単独あるいは式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物として）が、単離の必要なく、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで直接処理され得る。式Ｉ−Ｂ−Ｈの化合物の混合物を得たい場合、式Ｉ−Ｂ−Ｂｏｃの化合物との混合物を適切な酸で直接処理し、Ｂｏｃ基を完全に除去することができる。
【０１３９】
一部の例では、式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物は、市販のものを利用し、あるいは文献に記載の手順に従って合成する。どちらも可能でない場合、式ＨＮＲ１Ｒ２の化合物は、本願の実験の項に記載の手順によって合成した。
【０１４０】
【化３５】
2009531274.tif 000056
【０１４１】
式Ｉ−Ｃの化合物は、Ｒ３がＢｒであり、Ｒ４およびＲ５がＨであり、Ｃｙが
【０１４２】
【化３６】
2009531274.tif 000057
であり、ＹＲ１がＮＲ１Ｒ２であり、Ｒ１、Ｒ２およびＺが上記に定義された通りである式Ｉの化合物に等しい。
【０１４３】
下記のスキーム４には、式Ｉ−Ｃの化合物がどのように合成できるかを記載している。
【０１４４】
【化３７】
2009531274.tif 000058
【０１４５】
式ＸＩＩの化合物は、文献で知られ、公表されている手順（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４，４５，２３１７−２３１９）に従って調製できる。この手順では、式ＸＩの化合物のＴＨＦ溶液を約−７８℃でｓｅｃ−ＢｕＬｉで処理し、四臭化炭素などの求電子性の臭素源と反応させる。トリイソプロピルシリル基を除去して、式ＸＩＩＩの化合物を得るための典型的な条件には、アルコール系溶媒中でのフッ化テトラブチルアンモニウムによるまたＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４などの酸による処理があるが、これらに限定されない。式ＸＩＶの化合物は、式ＩＩの化合物から式ＩＩＩの化合物への変換について上述したように、式ＸＩＩＩの化合物から得ることができる。式ＸＶの化合物は、式ＩＩＩの化合物から式ＩＶの化合物への変換について上述したように、式ＸＩＶの化合物から得ることができる。式ＸＶＩの化合物は、典型的な反応条件下、典型的な溶媒中で、式ＸＶの化合物をＨＮＲ１Ｒ２と反応させることによって得られる。典型的な溶媒には、ＨＣｌやＴＦＡなどを添加したトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）などのアルコールがあるが、これらに限定されない。反応は、典型的には約４０℃から約１２０℃で実施される。反応温度が反応混合物の沸点よりも高い場合、高圧反応装置を使用すべきである。式ＩＶの化合物から式Ｖの化合物への変換について上述したような条件下で、式ＸＶＩの化合物のベンゼンスルホニル基を除去し、式ＸＶＩＩの化合物を得ることができる。次に、当業者に周知の典型的なＳｕｚｕｋｉ条件下で、式ＶＩのボロン酸とのパラジウム媒介によるカップリングを行なうことにより、式ＸＶＩＩの化合物をから式Ｉ−Ｃの化合物を調製できる。示されているピナコールボロン酸の代わりに、他のボロン酸エステルまたは遊離ボロン酸を使用してもよいことは明らかである。さらに、ＶＩの対応するトリアルキルスズ誘導体（例えばピナコールボロン酸の代わりに、Ｂｕ３Ｓｎ−を有する化合物）を典型的なＳｔｉｌｌｅカップリング条件下で反応させて、式ＸＶＩの化合物から式ＸＶＩＩの化合物を調製することもできる。あるいは、上記の条件下で、まず式ＸＶの化合物のベンゼンスルホニル基を除去して式ＸＶＩＩＩの化合物を得てから、式ＶＩのボロン酸とのカップリングを行なって式ＸＸの化合物を得、ＨＮＲ１Ｒ２で塩素置換して式Ｉ−Ｃの化合物を得ることもできる。
【０１４６】
当業者は、ベンゼンスルホニル基の代わりに他の基を用いて、メタル化／ヨウ素化反応（ＸＩＶ−＞ＸＶ）を行なってもよいことを理解する。例として、トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルがあるが、これらに限定されない。さらに、ＺがＢｏｃである場合、上記の条件下での式ＸＸの化合物の塩素置換は、Ｂｏｃ基の除去をもたらし、式ＸＩＸの化合物（式中、Ｚ＝Ｈ）が得られる。かかる化合物は、リエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理することによって式ＸＩＸの化合物（式中、Ｚ＝Ｂｏｃ）を得る、あるいは他の適当な試薬で処理して所望のＺ置換基を導入することができる。
【０１４７】
置換基Ｚをさらに操作することが望ましい場合もあり、スキーム５には、Ｚ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である化合物をこの目的のためにどのように使用できるかを記載している。
【０１４８】
【化３８】
2009531274.tif 000059
【０１４９】
式ＸＸ−ＢｏｃまたはＩ−Ｃ−Ｂｏｃの化合物を典型的な溶媒中でＨＣｌと反応させ、式ＸＸ−ＨまたはＩ−Ｃ−Ｈの塩酸塩をそれぞれ得ることができる。典型的な溶媒には、ジオキサン、ＭｅＯＨおよび水があるが、これらに限定されない。式ＸＸ−ＨまたはＩ−Ｃ−Ｈの化合物は、実施例に記載の条件下で、酸、無水物、酸ハロゲン化物、クロロギ酸エステル、ハロゲン化カルバモイル、ハロゲン化スルホニル、ハロゲン化スルファモイル、スルホン無水物などと反応させて、式ＸＸまたはＩ−Ｃの化合物をそれぞれ得ることができる。当業者は、ＨＣｌ以外の酸を使用して、式ＸＸ−ＢｏｃおよびＩ−Ｃ−Ｂｏｃの化合物のＢｏｃ基を除去できることを理解する。
【０１５０】
スキーム４および５にて式Ｉ−Ｃの化合物（式中、Ｒ３＝Ｂｒ）について概説した方法を適用し、通常程度の技量を用いて、求電子性の臭素源の代わりに他の求電子剤を用いることによって、本発明の範囲内の他のＲ３基を有する化合物を調製することができる。例としては、Ｒ３がＦであるときＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｒ３がＣｌであるときヘキサクロロエタン、Ｒ３がＮ３であるときトシルアジド、Ｒ３がＯＨであるときカンファースルホニルオキサジリジンまたはＴｉ（ｉＯＰｒ）４ｌＢｕＯＯＬｉがあるが、これらに限定されない。
【０１５１】
場合により、以下のうちの一過程において修飾された官能基と同一の置換基または同じ反応性を有する置換基は、所望の生成物を得るためにまた望ましくない副反応を避けるために、保護とその後の脱保護を行わなければならないことが、当業者には明らかである。あるいは、本発明中に記載された別の過程を採用して、競合する官能基を避けてもよい。適切な保護基とその付加および除去方法は、以下の参考文献に見られ得る。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０１５２】
実験概説
全ての融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ  ＩＩ装置で測定し、修正は行なわなかった。市販の無水溶媒とＨＰＬＣグレードの溶媒をさらに精製せずに使用した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、ＴＭＳまたは残留溶媒のピークを内部標準として、ＶａｒｉａｎまたはＢｒｕｋｅｒの機器で記録した（１Ｈ  には４００ＭＨｚ、１３Ｃ  には１００．６ＭＨｚ）。線位置および多重項はｐｐｍ（δ）で表され、カップリング定数（Ｊ）は絶対値としてヘルツで表された。一方、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおける多重度は、以下のように省略した。ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｕｉｎｔ（五重項）、ｍ（多重項）、ｍｃ（集中した多重項）、ｂｒ（幅広）、ＡＡ’ＢＢ’。１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルにおけるシグナルの多重度は、ＤＥＰＴ１３５パルスシーケンスを用いて測定し、以下のように省略した。＋（ＣＨまたはＣＨ３）、−（ＣＨ２）、Ｃｑｕａｒｔ（Ｃ）。ＬＣ／ＭＳ分析は、Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ１１００に付属のＧｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーおよびＧｉｌｓｏｎ  ８１９オートインジェクター、およびＭｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ２０００マススペクトロメータを用いて実施した。ＸＴＥＲＲＡ  ＭＳ  Ｃ１８  ５μ  ４．６ｘ５０ｍｍカラムを、検出は２５４ｎｍ、エレクトロスプレーイオン化はポジティブモードで使用した。質量に基づいた精製（ＭＤＰ）には、Ｗａｔｅｒｓ／ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ２０００システムを用いた。
【０１５３】
下表は、移動相グラジエント（溶媒Ａ：アセトニトリル、溶媒Ｂ：０．０１％ギ酸ＨＰＬＣ水溶液）、および分析ＨＰＬＣプログラムの流速を示している。
【０１５４】
【表１１】
2009531274.tif 000060
2009531274.tif 000061
【０１５５】
実施例および中間体の合成
以下の実施例１〜２は、Ｒ３がＢｒである式Ｉの化合物である。
【実施例１】
【０１５６】
４−［５−ブロモ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１５７】
【化３９】
2009531274.tif 000062
【０１５８】
（５−ブロモ−２−ヨード−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（ｌＨ−インダゾール−５−イル）−アミン（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１．６ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）の混合物に脱気したＤＭＦ（３ｍＬ）と水（０．７５ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。反応物に水を加えて濾過した。沈殿物を水洗し、濾液をＤＣＭで抽出した。沈殿物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（９：１）に溶解し、ＤＣＭ抽出物と混合し、蒸発させた。溶離剤として８％のメタノールを含むＤＣＭを使用し、分取ＴＬＣによって粗生成物を精製し、固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｂｓ，１Ｈ）、５．１６（ｂｓ，１Ｈ）、３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．００−２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１０．８９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６３分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１５９】
（５−ブロモ−２−ヨード−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−（ｌＨ−インダゾール−５−イル）−アミン
【０１６０】
【化４０】
2009531274.tif 000063
【０１６１】
リフルオロエタノール（６ｍＬ）中の、ｌ−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６０ｍｇ、ｌ．０ｍｍｏｌ）との混合物のスラリーに、トリフルオロ酢酸（０．０４１ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）とインダゾール（２６６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を封管中、１２０℃で４日間加熱した。追加のインダゾール（６７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２日目と３日目の２回、反応物に加えた。反応物を室温に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、減圧下で蒸発させて乾燥させた。得られた残渣をメタノール：ＤＣＭ（１：１）混合物と共に粉砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、７０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９６：４で溶出］で精製し、得られた生成物を４：１メタノール：ＤＣＭ混合物と共に粉砕し、濾過した。得られた沈殿物を真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た。カラムからの低極性画分を合わせ、蒸発させ、残渣をメタノール（２ｍＬ）中で３Ｎ  ＮａＯＨと共に３０分間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えてクエンチした。水（１０ｍＬ）を加えて濾過し、さらに表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．６３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５８分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１６２】
ｌ−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２ｒ３−ｂ］ピリジン
【０１６３】
【化４１】
2009531274.tif 000064
【０１６４】
ｌ−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５８５ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（１１．６ｍＬ、１．５Ｍ溶液、１７．３９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ素（４．８５４ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に加えた溶液を加え、−７８℃でさらに２時間攪拌を継続した。反応物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭ（４ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、７０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル１００：０→９９：２で溶出］によって精製し、表題化合物の混合物を得た。１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９８．５８（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．１９分（ＺＱ２０００、非極性１５分）。５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ６２４．４１（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝７．５８分（ＺＱ２０００、非極性１５分）。
【０１６５】
１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１６６】
【化４２】
2009531274.tif 000065
【０１６７】
５−ブロモ−４−クロロピロロピリジン（２４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（３９ｍｇ、ｌ．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（２２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻し、４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル１００：０→９５：０５で溶出］によって精製し、無色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６−８．１９（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ，Ｈ）、７．４９−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７２．８５（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．３９分（ＺＱ２０００、非極性７分）。
【０１６８】
５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１６９】
【化４３】
2009531274.tif 000066
【０１７０】
５−ブロモ−４−クロロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．１ｇ、?ｌ４．０ｍｍｏｌ；原料はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２００４，４５，２３１７−２３１９に従って調製）のＩＰＡ（２５０ｍＬ）中の０℃の溶液に２Ｎ  Ｈ２ＳＯ４（２５ｍＬ）を加え、混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。ＩＰＡを３５℃で蒸発させ、残渣に水を加え、２Ｎ  ＮａＯＨで中和した。形成した沈殿物を濾過し、水洗したあとヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３３．０１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．５１分（ＺＱ２０００、極性１５分）。
【実施例２】
【０１７１】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７２】
【化４４】
2009531274.tif 000067
【０１７３】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミンと５−ブロモ−４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０１ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）の混合物（５５：４５）に、トリエチルアミン（８３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（４７ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として４％のメタノールを加えたＤＣＭを用いて、分取ＴＬＣにより残渣を精製し、４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと表題化合物の混合物を得た。４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｂ，１Ｈ）、５．５１（ｓ，１Ｈ）、４．９０−４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，１Ｈ）、２．１７−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２７．８４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３０分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１７４】
ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン
【０１７５】
【化４５】
2009531274.tif 000068
【０１７６】
トリフルオロエタノール（９ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のスラリーに、トリフルオロ酢酸（０．１１２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）と６−ベンゾチアゾールアミン（５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とを加え、反応物を封管中、１２０℃で６日間加熱した。追加の６−ベンゾチアゾールアミン（３９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を３日目と５日目の２回、反応混合物に加えた。反応物を室温に冷却し、メタノール（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１ｍＬ）を加え、減圧下で蒸発させて乾燥させた。残渣をメタノール：ＤＣＭ（１：１）混合物と共に粉砕し、濾過した。濾液を蒸発させ、２５％のメタノールを加えたＤＣＭを用いて、分取ＴＬＣにより粗生成物を精製し、ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミンと、５−ブロモ−４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンとの混合物をベージュ色の固体として得た。ベンゾチアゾール−６−イル−［５−ブロモ−２（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２１．１９（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２分（ＺＱ２０００、極性５分）。５−ブロモ−４−クロロ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１３．８５（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１７７】
４−（５−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１７８】
【化４６】
2009531274.tif 000069
【０１７９】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気したジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）を加え、混合物を５時間加熱還流した。反応物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解して濾過した。ＤＣＭ濾液を蒸発させ、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９９．５：０．５で溶出］によって精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１３．８４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．９５分（ＺＱ２０００、非極性１５分）。
【０１８０】
５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０１８１】
【化４７】
2009531274.tif 000070
【０１８２】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと、５−ブロモ−４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ｉｏｄｏベンゼンスルホニル）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）との４：６混合物に、３Ｎ  ＮａＯＨを加えたメタノール（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（２ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、水（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過した。得られた沈殿物を水洗し（３ｘ１０ｍＬ）、続いてヘキサン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝８．２１（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３５８．７５（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝５．６８分（ＺＱ２０００、非極性１５分）。
【０１８３】
以下の例３〜６９は、Ｒ３がＨである式Ｉの化合物である。
【実施例３】
【０１８４】
４−［４＝（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イルモルホリン−４−イルメタノン
【０１８５】
【化４８】
2009531274.tif 000071
【０１８６】
乾燥ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−［４−ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）との０℃の混合物に、４−クロロカルボニルモルホリン（４９．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５０ｇカートリッジ、ＤＣＭ／メタノールで溶出］によって精製し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１１．６３（ｓ，１Ｈ）、９．２４（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｓ，１Ｈ）、６．４０（ｂ，１Ｈ）、３．９４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．１４−３．１８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６１．１０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【実施例４】
【０１８７】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０１８８】
【化４９】
2009531274.tif 000072
【０１８９】
乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）に加えた、４−［４−ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（１６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２９ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）との０℃の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。ＤＭＦを蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５０ｇカートリッジ、ＤＣＭ／メタノールで溶出］によって反応物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ΝＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．０、１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８、２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｓ，１Ｈ）、６．２４（ｂ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，１Ｈ）、４．０４−４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８−２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４７．１４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１９０】
ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
【０１９１】
【化５０】
2009531274.tif 000073
【０１９２】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７５ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩化水素の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＬＣにより反応の完了が示された。形成された黄色固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４８．１２（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５０および１．６５分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【実施例５】
【０１９３】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９４】
【化５１】
2009531274.tif 000074
【０１９５】
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８３４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ｌ，３−ベンゾチアゾール−６−アミン（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（４６７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２２１ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌの混合物に、脱気したジオキサン（５０ｍＬ）を加え、反応物を５時間還流させた。反応物をを蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、７０ｇカートリッジ、メタノールを加えたＤＣＭ（０→５％）で溶出］によって残渣を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｂ，１Ｈ）、４．１０−４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４８．０８（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３２分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０１９６】
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０１９７】
【化５２】
2009531274.tif 000075
【０１９８】
４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７４４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３８ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム（１８８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気したジオキサン（３０ｍＬ）と水（７．５Ｌ）を加え、混合物を一晩加熱還流した。反応物を減圧下で蒸発させ、水を加え、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ＤＣＭ：メタノール１００：０→９８：２で溶出］によって、得られた粗生成物を精製し、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．１０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．７３分。
【０１９９】
４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２００】
【化５３】
2009531274.tif 000076
【０２０１】
４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３４ｇ、６．１３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液に、５Ｍ水酸化ナトリウムを加えたメタノール（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分攪拌した。水（３００ｍＬ）を加えた後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、形成された沈殿物を濾過し、水とヘキサンで洗浄し、乾燥させて表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７８．９４（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．２６分。
【０２０２】
ｌ−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−２−ヨード−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０３】
【化５４】
2009531274.tif 000077
【０２０４】
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０００ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２５ｍＬ）中の−７８℃の溶液に、ＬＤＡ（１７ｍＬ、１．５Ｍ溶液、２５．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。ヨウ素（８．６７０ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を加え、混合物を−７８℃で４時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応物をクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層はＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、１００ｇカートリッジ、ＤＣＭで溶出］によって、粗生成物を精製し、４−クロロ−２−ヨード−１−（２−ヨードベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−２−ヨード−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、１．５：１の比率の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４４．６６（１００）［Ｍ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．０１分（ＺＱ２０００、極性５分）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１８．７４（１００）［Ｍ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．８５分。
【０２０５】
１−ベンゼンスルホニル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２０６】
【化５５】
2009531274.tif 000078
【０２０７】
４−クロロピロロピリジン（５．０ｇ、３２．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の０℃の溶液に、水素化ナトリウム（１．１７９ｇ、４９．１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５分間攪拌した。塩化ベンゼンスルホニル（６．９４５ｇ、３９．３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応物をクエンチし、ＴＨＦ層を分離した。水層は、ＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、７０ｇ／１５０ｍＬカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル１００：０→９２：０８で溶出］によって、得られた粗生成物を精製し、無色固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９３．０２（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５６分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【実施例６】
【０２０８】
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０２０９】
【化５６】
2009531274.tif 000079
【０２１０】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との乾燥ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の０℃の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に戻し、一晩攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５０ｇカートリッジ、ＤＣＭ／メタノールで溶出］と、続いて取ＴＬＣ（８％メタノールを加えたＤＣＭを溶離剤として使用）によって反応物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．００（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２，０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４１（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｂ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，１Ｈ）、４．０１−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｂｓ，２Ｈ）、２．５４−２．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０．２１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０９分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【０２１１】
（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩
【０２１２】
【化５７】
2009531274.tif 000080
【０２１３】
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と４Ｍ塩化水素との１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の混合物を室温で３時間攪拌した。形成された固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、トルエンを用いた共沸脱水の後、真空で乾燥させ、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３１．２１（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．４５および０．４８分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【実施例７】
【０２１４】
４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２１５】
【化５８】
2009531274.tif 000081
【０２１６】
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、５−アミノインダゾールｅ（９６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１１２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、脱気したＤＭＦ（７ｍＬ）を加え、反応物を１５０℃で一晩加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５０ｇカートリッジ、ＤＣＭ／メタノールで溶出］と、続いて溶離剤として７％メタノールを加えたＤＣＭを用いた分取ＴＬＣによって残渣を精製し、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３１（ｂ，１Ｈ）、６．１４（ｂ，１Ｈ）、４．０４−４．０７（ｍ，Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．６１（ｍ，Ｈ）、２．４５−２．４７（ｍ，Ｈ）、１．８８−２．１２（ｍ，Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．１６（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２５分（ＺＱ２０００、極性５分）。
【実施例８】
【０２１７】
｛４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２１８】
【化５９】
2009531274.tif 000082
【０２１９】
ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル−］−アミン三塩酸塩（５１．８ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃に冷却後、４−メチル−１−ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩（２４．９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、その後ＭｅＯＨを加えてクエンチし、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ［Ｊｏｎｅｓ  ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ、５ｇ／２５ｍＬ、１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２→７Ν  ＮＨ３（ＭｅＯＨ）：ＣＨ２Ｃｌ２２％→５％で溶出］によって、粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で濃縮させ、ＣＨ２Ｃｌ２中で粉砕し、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、２．４７−２．５３（ｍ，不明瞭，２Ｈ）、３．１７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．３９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，−ＮＨ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．５５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，−ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７４．０３（３５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例９】
【０２２０】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２２１】
【化６０】
2009531274.tif 000083
【０２２２】
ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（９８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（３３．１ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した後、ＭｅＯＨを加えてクエンチし、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ［０．５’’ｘ１０’’カラム、純粋ＤＣＭ→ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２２％→５％→６％で溶出］によって、粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で濃縮させた。残渣をＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の５％溶液に溶解し、３回水洗し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させ、黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．４５−２．５４（ｍ，不明瞭，２Ｈ）、２．７７（ｓ，６Ｈ）、３．３６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，−ＮＨ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．５６（ｓ，−ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１９．１３（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１０】
【０２２３】
４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ＝ピリジン−１−イル−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２２４】
【化６１】
2009531274.tif 000084
【０２２５】
ベンゾチアゾール−６−イル−［２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン三塩酸塩（８０．８ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、０．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃に冷却後、４−シクロペンチルピペラジン−１−塩化カルボニル（５６．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）の混合液を加えた。反応物を０℃で１時間攪拌した後、ＮＨ３をＭｅＯＨに加えた７Ν溶液を加えてクエンチし、真空中で濃縮させた。シリカゲルクロマトグラフィ［０．５’’ｘ１０’’カラム、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２１％→１０％で溶出］によって、粗生成物を精製した。生成物を含む画分を合わせ、真空中で濃縮させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、２回水洗し、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮させ、黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ，ＤＭＳＯ−Ｊ６）：δ＝１．１８−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．３９−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、２．４４−２．５５（ｍ，不明瞭，２Ｈ）、３．１６（ｓ，ｂｒ，４Ｈ）、３．３９（ｔ，不明瞭，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、６．３９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｓ，１Ｈ）、９．２２（ｓ，１Ｈ）、１１．５４（ｓ，−ＮＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２８．１８（５）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１１】
【０２２６】
一般的手順Ａ：１−［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−２−ジメチルアミノエタノン（０．０９ｍｍｏｌ）と（置換）アニリン（０．１０ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（０．５ｍＬ）とＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の攪拌混合物に、ＡｌＣｌ３（２４ｍｇ、２当量）を加えた。混合物を９５℃に加熱し、同温度で４〜６時間攪拌した。反応物をＴＬＣとＬＣ−ＭＳでモニターした。ＴＬＣが変換の完了を示した後、混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を加えてクエンチし、ＣＨＣｌ３（３〜４回）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨを加えたＤＣＭ）によって精製し、所望の生成物を得た。
【実施例１２】
【０２２７】
２−ジメチルアミノ−１−｛４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−エタノン
【０２２８】
【化６２】
2009531274.tif 000085
【０２２９】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４００．２０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１３】
【０２３０】
ｌ−｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−２−ジメチルアミノエタノン
【０２３１】
【化６３】
2009531274.tif 000086
【０２３２】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４７０．０３（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１４】
【０２３３】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン
【０２３４】
【化６４】
2009531274.tif 000087
【０２３５】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４８３．９９（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１５】
【０２３６】
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド
【０２３７】
【化６５】
2009531274.tif 000088
【０２３８】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４２７．９５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１６】
【０２３９】
４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド
【０２４０】
【化６６】
2009531274.tif 000089
【０２４１】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６４．１７（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４６６．１３（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１７】
【０２４２】
｛４−［４−（４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン
【０２４３】
【化６７】
2009531274.tif 000090
【０２４４】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２０．１３（ＭＨ＋，３ＳＣ１）、５２２．１９（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１８】
【０２４５】
例１８：４−［４−（４−クロロ−３−エチル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−カルボン酸ジメチルアミド
【０２４６】
【化６８】
2009531274.tif 000091
【０２４７】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．１５（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４５６．１５（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例１９】
【０２４８】
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−メタノン
【０２４９】
【化６９】
2009531274.tif 000092
【０２５０】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．１８（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４９８．１８（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２０】
【０２５１】
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸エチル−メチル−アミド
【０２５２】
【化７０】
2009531274.tif 000093
【０２５３】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．１４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４４２．１１（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２１】
【０２５４】
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ：−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２５５】
【化７１】
2009531274.tif 000094
【０２５６】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２５．９６（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４２７．９６（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．２６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２２】
【０２５７】
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２５８】
【化７２】
2009531274.tif 000095
【０２５９】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５４９．９４（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、５５１．８６（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２３】
【０２６０】
４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０２６１】
【化７３】
2009531274.tif 000096
【０２６２】
一般的手順Ａにより調製。収率：３５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ３，４００ＭＨｚ）：δ＝０．６２−０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．９６−１．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８８（ｓ，６Ｈ）、３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、４．００（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，２Ｈ）、６．２７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．４９−６．５４（ｍ，２Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６６．１５（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４６８．１７（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２４】
【０２６３】
｛４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２６４】
【化７４】
2009531274.tif 000097
【０２６５】
一般的手順Ａにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２１．２０（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、５２３．１６：（ＭＨ＋，３７ＣＩ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２５】
【０２６６】
一般的手順Ｂ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン化合物（０．２７７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（５２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物に、窒素雰囲気下、アニリン（０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間〜３日間加熱還流した。反応完了後、反応混合物を室温まで冷却し、メタノール：ジクロロメタン（２：１、５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させた。残渣をシリカクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得た。
【実施例２６】
【０２６７】
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２６８】
【化７５】
2009531274.tif 000098
【０２６９】
一般的手順Ｂにより調製。収率：８９％。融点：２２４〜２２５℃。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．４２（ｓ，９Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，２Ｈ）、６．４０（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．６０（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ，ｓ，ＮＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋）。
【実施例２７】
【０２７０】
（４−メチルピペラジン−１−イル）−［４−（４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−メタノン
【０２７１】
【化７６】
2009531274.tif 000099
【０２７２】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．０１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．６６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２８】
【０２７３】
４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０２７４】
【化７７】
2009531274.tif 000100
【０２７５】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．９５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例２９】
【０２７６】
｛４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２７７】
【化７８】
2009531274.tif 000101
【０２７８】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５．９５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３０】
【０２７９】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２８０】
【化７９】
2009531274.tif 000102
【０２８１】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６９．２３（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４７１．１７（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３１】
【０２８２】
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２８３】
【化８０】
2009531274.tif 000103
【０２８４】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．１８（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４８３．２０（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３２】
【０２８５】
ｌ−４−［４−（ベンゾチアゾール−６−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０２８６】
【化８１】
2009531274.tif 000104
【０２８７】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３３．１３（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５４、１．７３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３３】
【０２８８】
２−ジメチルアミノ−１−４−［４−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノン
【０２８９】
【化８２】
2009531274.tif 000105
【０２９０】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．９４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４３、１．６４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３４】
【０２９１】
１−４−［４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０２９２】
【化８３】
2009531274.tif 000106
【０２９３】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３５．９６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３５】
【０２９４】
２−ジメチルアミノ−１−［４−（４−フェニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エタノン
【０２９５】
【化８４】
2009531274.tif 000107
【０２９６】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．９８（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４３、１．６１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３６】
【０２９７】
４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０２９８】
【化８５】
2009531274.tif 000108
【０２９９】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６０．９６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３７】
【０３００】
４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルアミド
【０３０１】
【化８６】
2009531274.tif 000109
【０３０２】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４１．９６（ＭＨ４）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３８】
【０３０３】
｛４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３０４】
【化８７】
2009531274.tif 000110
【０３０５】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４１．０１、４４２．０２［ＭＨ＋Ｊ。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例３９】
【０３０６】
４−［４−（３−エチニルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド
【０３０７】
【化８８】
2009531274.tif 000111
【０３０８】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１４．２７および４１４．２９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４５および３．３４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４０】
【０３０９】
｛４−［４−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）−ｌＨ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３１０】
【化８９】
2009531274.tif 000112
【０３１１】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．９６［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４１】
【０３１２】
｛４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３１３】
【化９０】
2009531274.tif 000113
【０３１４】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５６．９９［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９および１．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４２】
【０３１５】
｛４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３１６】
【化９１】
2009531274.tif 000114
【０３１７】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．０１［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４３】
【０３１８】
ｌ−４−［４−（４−クロロ−３−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０３１９】
【化９２】
2009531274.tif 000115
【０３２０】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．００［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４４】
【０３２１】
１−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０３２２】
【化９３】
2009531274.tif 000116
【０３２３】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２８．００［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４５】
【０３２４】
１−４−［４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０３２５】
【化９４】
2009531274.tif 000117
【０３２６】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２０．０５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．５０および１．７１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４６】
【０３２７】
１−４−［４−（２，３−ジヒドロインドール−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−２−ジメチルアミノエタノン
【０３２８】
【化９５】
2009531274.tif 000118
【０３２９】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．９８［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４７】
【０３３０】
２−ジメチルアミノ−１−４−［４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エタノン
【０３３１】
【化９６】
2009531274.tif 000119
【０３３２】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１５．９５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４２および１．５２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４８】
【０３３３】
４−［４−（４−ＣｈＩｏｒｏ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３３４】
【化９７】
2009531274.tif 000120
【０３３５】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５０．１７：ｍ／（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４５２．１４（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例４９】
【０３３６】
４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３３７】
【化９８】
2009531274.tif 000121
【０３３８】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．１８（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４４２．１１（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５０】
【０３３９】
４−［４−（４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド
【０３４０】
【化９９】
2009531274.tif 000122
【０３４１】
一般的手順Ｂにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６６．１６（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、４６８．０８（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５１】
【０３４２】
一般的手順Ｃ：小型バイアルに、アミン（０．１１７ｍｍｏｌ）、酸（０．１２８ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１０２ｍＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）および攪拌子を投入した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の変換完了が示された。反応混合物に水（３０ｍＬ）を加え、濾過により沈殿物を焼結ガラスフリットに回収した。粗生成物を５ｍＬの水で３回洗浄してから、ＭｅＯＨ／ジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得た。
【実施例５２】
【０３４３】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン
【０３４４】
【化１００】
2009531274.tif 000123
【０３４５】
一般的手順Ｃにより調製。収率：２８．２％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，２．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０−６．１２（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．４１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５３】
【０３４６】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−２−イル−メタノン
【０３４７】
【化１０１】
2009531274.tif 000124
【０３４８】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．１０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５４】
【０３４９】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−ｌ−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−２−イル−メタノン
【０３５０】
【化１０２】
2009531274.tif 000125
【０３５１】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．１０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５５】
【０３５２】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン
【０３５３】
【化１０３】
2009531274.tif 000126
【０３５４】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．３９（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５６】
【０３５５】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−メタノン
【０３５６】
【化１０４】
2009531274.tif 000127
【０３５７】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．３９（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５７】
【０３５８】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（１−メチルピペリジン−２−イル）−メタノン
【０３５９】
【化１０５】
2009531274.tif 000128
【０３６０】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１０．４１（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５８】
【０３６１】
｛４−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン
【０３６２】
【化１０６】
2009531274.tif 000129
【０３６３】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９６．４０（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例５９】
【０３６４】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（ｌ−メチルピペリジン−２−イル）−メタノン
【０３６５】
【化１０７】
2009531274.tif 000130
【０３６６】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６８．３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６０】
【０３６７】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（（Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル）−メタノン
【０３６８】
【化１０８】
2009531274.tif 000131
【０３６９】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．３６（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性５分）。
【実施例６１】
【０３７０】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−メタノン
【０３７１】
【化１０９】
2009531274.tif 000132
【０３７２】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０３分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６２】
【０３７３】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メタノン
【０３７４】
【化１１０】
2009531274.tif 000133
【０３７５】
一般的手順Ｃにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．３４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．００分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６３】
【０３７６】
一般的手順Ｄ：小型バイアルに、アミン（０．２４９ｍｍｏｌ）、カルバモイルクロライド（０．２５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３〜５当量）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および攪拌子を投入した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、出発物質の変換完了が示された。反応混合物に水（４０ｍＬ）を加え、濾過により沈殿物を回収した。沈殿物をＭｅＯＨ／ジクロロメタン（１０：１）に溶解し、４Ｎ  ＨＣｌ中に抽出した。分離した水溶液に、３Ｍ  ＮａＯＨを加えてｐＨ＝１３とし、微細沈殿を形成した。遊離塩基生成物をＥｔ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０：１）中に抽出し、５０ｍＬの水で洗浄した。有機化合物を分離し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得た。
【実施例６４】
【０３７７】
｛４−［４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３７８】
【化１１１】
2009531274.tif 000134
【０３７９】
一般的手順Ｄにより調製。収率：２５％。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．９６（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ）、６．７４−６．７３（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｓｂ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．５９（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９５．４４（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６５】
【０３８０】
｛４−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル｝−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３８１】
【化１１２】
2009531274.tif 000135
【０３８２】
一般的手順Ｄにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２３．４５（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６６】
【０３８３】
４−クロロ−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンビス−塩酸塩
【０３８４】
【化１１３】
2009531274.tif 000136
【０３８５】
塩化カルシウム保護管と低温温度計を装備した三口丸底フラスコ（１Ｌ）にｔｅｒｔ−ブチル４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ（２Ｈ）−ピリジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、４８ｍｍｏｌ）を装入した。乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）を加え、混合物を−５〜０℃に冷却した。攪拌中のスラリーに、９．９Ｍ  ＨＣｌとジオキサン（７３ｍＬ、７１８ｍｍｏｌ）の−５〜０℃の混合物をシリンジで添加した。攪拌は同温度で２〜３時間、その後室温で一晩継続した。薄層クロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨを加えたジクロロメタン）により、出発物質の変換完了が示された。得られた黄色結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄し、５０℃の真空オーブンで乾燥させ、黄色固体（１４．２ｇ、９６．６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝２．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【実施例６７】
【０３８６】
［４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）−メタノン
【０３８７】
【化１１４】
2009531274.tif 000137
【０３８８】
４−クロロ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．００ｇ、０．００３２６ｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２．９５ｇ、０．０２２８ｍｏｌ）とのＤＭＦ（６ｍＬ）中の混合物に、４−メチルピペラジン−１−カルボニルクロリド塩酸塩（１．３０ｇ、０．００６５２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、真空下で濃縮させた。得られた個体をクロロメタンに溶解し、水洗した。このジクロロメタン溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、所望の生成物１．０ｇを得た（収率：８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３６０．１２（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、３６２．０８（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．１２ｍｉｎ（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例６８】
【０３８９】
４−（４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ（２Ｈ）ピリジン−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキシアミド
【０３９０】
【化１１５】
2009531274.tif 000138
【０３９１】
オーブンで乾燥させた三口丸底フラスコ（２５０ｍＬ）に、４−クロロ−２−（ｌ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンビス−塩酸塩（２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を装入し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．２４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）を装入した。混合物を−２〜０℃で１０分間攪拌し、スラリーを得た。このスラリーにＮ，Ｎ−塩化ジメチルカルバミル（０．６２６ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくり添加し、得られた懸濁液を同温度で６時間攪拌した。この時点で、反応が均一となった。攪拌は一晩継続した。ＴＬＣ（１％ＭｅＯＨをジクロロメタンに加え、トリエチルアミン一滴を添加）により、出発物質の変換完了が示された。高真空下でＤＭＦ溶媒を除去した。残渣に氷冷水を加えた。混合物を数分間攪拌し、濾過した。このように得られた生成物は純粋であり、真空オーブンに入れ、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させ、白色固体１．８ｇを得た（収率：９０％）。融点：１９０−１９１℃。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ＝２．７５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，６Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、−６．４２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ），７．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、８．２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ）、１１．８（ｂｒ，ｓ，ＮＨ）。ＭＳ：ｍ／ｚ：３０５（Ｍ＋ｌ）。
【実施例６９】
【０３９２】
Ｎ−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−アミントリ−塩酸塩
【０３９３】
【化１１６】
2009531274.tif 000139
【０３９４】
低温温度計と塩化カルシウム保護管を装備した三口丸底フラスコ（５００ｍＬ）に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ（２Ｈ）ピリジン−１−カルボキシレート（１１．２６ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ）を装入し、乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えた。得られたスラリーを−５〜−２℃に冷却し、４Ｍ  ＨＣｌを加えたジオキサン（１６０ｍＬ、２５当量）を３０分間かけてシリンジで添加した。初期に反応が均一になった。０℃で２時間、室温で一晩攪拌した後、反応混合物は濃厚スラリーとなった。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ、１０％ＭｅＯＨを加えたジクロロメタン）により、出発物質の変換完了が示された。反応混合物を氷水浴で冷却し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、続いてヘキサンで洗浄した。ウェットケーキを５０℃の真空オーブンに入れ、Ｐ２Ｏ５上で一晩乾燥させ、所望の生成物の淡黄色結晶を得た（９．９ｇ、収率：８５．６％）。融点：２７６℃（分解）。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，３００ＭＨｚ）：δ＝１．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．３７（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ：３６９（Ｍ＋ｌ）。
【実施例７０】
【０３９５】
Ｓ−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシフェニルアミン
【０３９６】
【化１１７】
2009531274.tif 000140
【０３９７】
ＮＢＳ（０．５８２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−メトキシフェニルアミン（０．４６８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の−７８℃の溶液に添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間、続いて室温で２時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンに溶解し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３５．９９：ｍ／（ＭＨ＋，３５Ｃｌ，７９Ｂｒ）、２３９．９３：ｍ／（ＭＨ＋，３７Ｃｌ，８１Ｂｒ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例７１】
【０３９８】
４＝クロロ−３−メトキシ−５−メチルフェニルアミン
【０３９９】
【化１１８】
2009531274.tif 000141
【０４００】
一般的手順Ｅ：３−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシフェニルアミン（０．３００ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３８６ｇ、２．７９ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０４４５ｇ、０．０６３４ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（０．０９１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中の溶液を脱気してから、１００℃で４時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物をジクロロメタンに溶解し、水洗し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン：ΕｔＯＡｃ＝２：１）により精製し、所望の生成物０．１６ｇを得た（収率：７３％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝２．２０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、６．０７（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７２．１４：ｍ／（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、１７４．０８：ｍ／（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例７２】
【０４０１】
４−クロロ−３−エチル−５−メトキシフェニルアミン
【０４０２】
【化１１９】
2009531274.tif 000142
【０４０３】
一般的手順Ｅにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８６．１３：ｍ／（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、１８８．０８：ｍ／（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例７３】
【０４０４】
４−クロロ−３−シクロプロピル−５−メトキシ−フェニルアミン
【０４０５】
【化１２０】
2009531274.tif 000143
【０４０６】
一般的手順Ｅにより調製。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９８．３７：ｍ／（ＭＨ＋，３ＳＣ１）、２００．３７（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．０７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【実施例７４】
【０４０７】
４−（５−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール
【０４０８】
【化１２１】
2009531274.tif 000144
【０４０９】
一般的手順Ｅにより調製。生成物は次のステップで直接使用。
【実施例７５】
【０４１０】
４−クロロ−３−エチニル−５−メトキシフェニルアミン
【０４１１】
【化１２２】
2009531274.tif 000145
【０４１２】
４−（５−アミノ−２−クロロ−３−メトキシフェニル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．３０２ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）とＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、微粉末化した水酸化ナトリウム（０．４３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、シリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製し、所望の生成物を得た。例７３からの全収率は、３０％であった。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８２．１２：ｍ／（ＭＨ＋，３５Ｃｌ）、１８４．１５：ｍ／（ＭＨ＋，３７Ｃｌ）。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．９２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性５分）。
【０４１３】
生体内活性
以下のアッセイに記載されているキナーゼは、ＫＤＲアッセイのためのものを除き全て組換え体であり、Ｕｐｓｔａｔｅ（Ｄｕｎｄｅｅ，ＵＫ）で作成された。アッセイは、定められたＡＴＰまたは１００μＭＡＴＰに対する見かけのＫｍの１５μＭ以内で行なった。各酵素について、１Ｕの活性は、ＡＴＰ最終濃度１００μＭを用いて、３０℃で１分間に１ｎｍｏｌのリン酸塩を所定のキナーゼに適した基質への取り込みと定義した。
【０４１４】
アッセイのＡＴＰ濃度は、個々のキナーゼについて、本文に記載している。
【０４１５】
Ａｂ１（ヒト）−４５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ａｂ１（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４１６】
Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ヒト）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ａｕｒｏｒａ−Ａ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２００μＭ  ＬＲＲＡＳＬＧ（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、５０ｍＭ  リン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４１７】
Ｂｌｋ（マウス）−１２０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ｂｌｋ（ｍ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、０．１％β−メルカプトエタノール、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４１８】
Ｂｍｘ（ヒト）−４５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ｂｍｘ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４１９】
ＣａＭＫＩＩ（ラット）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＣａＭＫＪＩ（ｒ）（５〜１０ｍＵ）を４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＣａＣｌ２、３０μｇ／ｍＬカルモジュリン、３０μＭ  ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｒｎｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２０】
ｃ−ＲＡＦ（ヒト）−４５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ｃ−ＲＡＦ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．６６ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に、温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２１】
ｃＳＲＣ（ヒト）−２００μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ｃＳＲＣ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２２】
ＥＧＦＲ（ヒト）−１０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＥＧＦＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２３】
ＦＧＦＲ３（ヒト）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＦＧＦＲ３（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  ＭｎＣｌ２、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。反応物１０μＬをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２４】
Ｆｌｔ３（ヒト）−２００μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ｆｌｔ３（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｒｎＭ  ＥＤＴＡ、５０μＭ  ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２５】
ＧＳＫ３β（ヒト）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＧＳＫ３β（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２０μＭ  ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱＳ（ｐ）ＥＤＥＥＥ（リンＧＳ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、５０ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２６】
Ｌｃｋ（ヒト）−９０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ｌｃｋ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、２５０μＭ  ＫＶＥＫＩＧＥＧＴＹＧＶＶＹＫ（Ｃｄｃ２ペプチド）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２７】
ＭＥＫｌ（ヒト）−１０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＭＥＫｌ（ｈ）（ｌ−５ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％β−メルカプトエタノール、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１μＭ不活性ＭＡＰＫ２（ｍ）、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび低温のＡＴＰ（必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰを添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、この温置混合物を用いて、ＭＡＰＫ２（ｍ）アッセイを開始する。２５μＬの最終反応液量で、ＭＡＰＫ２（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．０２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍＬミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２８】
ＰＤＫｌ（ヒト）−１０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＰＤＫ１（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００μＭ  ＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ（ＰＤＫｔｉｄｅ）、０．１％β−メルカプトエタノール、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４２９】
ＰＲＫ２（ヒト）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＰＲＫ２（ｈ）（５〜１０ｍＵ）を５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％β−メルカプトエタノール、３０μＭ  ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４３０】
ｐ７０Ｓ６Ｋ（ヒト）−１５μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ｐ７０Ｓ６Ｋ（ｈ）（５−１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、１００μＭ  ＫＫＲＮＲＴＬＴＶ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４３１】
ＳＧＫ（ヒト）−９０μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、ＳＧＫ（ｈ）（５−１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、３０μＭ  ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧＫＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＰ３０フィルターマット上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４３２】
Ｔｉｅ２（ヒト）−２００μＭ  ＡＴＰ：２５μＬの最終反応液量で、Ｔｉｅ２（ｈ）（５−１０ｍＵ）を８ｍＭ  ＭＯＰＳ（ｐＨ７．０）、０．２ｍＭＥＤＴＡ、０．５ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬ  ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じた濃度）と共に温置する。ＭｇＡＴＰ混合物を添加して、反応を開始する。室温での４０分間の温置後、３％リン酸溶液５μＬを添加して、反応を停止する。その後、反応物１０μＬをＦｉｌｔｅｒｍａｔ  Ａ上に移し、７５ｍＭリン酸中で５分間３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄した後、乾燥させ、シンチレーション計数を実施する。
【０４３３】
ＫＤＲ（ヒト）−１８μＭ  ＡＴＰ：９６ウェルプレートを０．５μｇ／７５μＬ／ウェルのｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）で一晩コートした。５０μＬ／ウェルの５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２４ｍＭ  ＭｇＣ１２、および１８μＭ  ＡＴＰ±化合物を添加する。アッセイ緩衝液で希釈した３０μＬ（５ｎｇ）ＫＤＲ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ）を添加して、反応を開始する。室温での３０分間の温置後、プレートを洗浄し、ｐＹ−２０  ＨＲＰ複合抗体を加えた後、ＡＢＴＳ試薬（ＫＰＬ）で発色させ、４０５ｎｍでの吸光度を検出することによって、リン酸化チロシンを検出する。
【０４３４】
当業者は、前述のものの代わりに他のアッセイフォーマットを使用してもよいことを理解する。例えば、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ａｓｓａｙ）技術を後述のキナーゼに用いた。アッセイのＡＴＰ濃度は、個々のキナーゼについて、本文に記載している。
【０４３５】
ＫＤＲ（ヒト）−１００μＭ  ＡＴＰ：所望の濃度でＡＴＰを含有する反応混合物９μＬ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４ｎｇ／ｍＬ）、および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩をアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）に加えたものを、１μｌの化合物（あるいは媒体対照、通常はＤＭＳＯ）と同様に、３８４ウェルプレートのウェルに添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％濃度に調整する。ＫＤＲを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、および０．３ｍＭ  ＥＧＴＡ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で６０分間温置する。弱い照明下、５μＬのＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２００に希釈）をウェルに添加する。その後、プレートを４時間温置し、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４３６】
ＩＧＦ−１Ｒ（ヒト）−１００μＭ  ＡＴＰ：所望の濃度でＡＴＰを含有する反応混合物９μＬ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４ｎｇ／ｍＬ）、および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩を加えたアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）を、１μｌの化合物（あるいは媒体対照、通常はＤＭＳＯ）と同様に、３８４ウェルプレートのウェルに添加する。ＤＭＳＯ濃度は１％濃度に調整する。ＩＧＦ−１Ｒを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．３ｍＭ  ＥＧＴＡ、６ｍＭ  ＤＴＴ、および０．００３％ＢＳＡ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で６０分間温置する。弱い照明下、５μＬのＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２００に希釈）をウェルに添加する。その後、プレートを４時間温置し、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４３７】
ＲＯＮ（ヒト）−ＡＴＰのＫｍ：２００ｎｇ／μＬビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、０．３３４ｍＭバナジウム酸塩、およびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）でこの酵素に最適にした所望の濃度のＡＴＰを含む３８４ウェルのアッセイにおいて、ＲＯＮアッセイを実施する。所望の化合物を最終濃度１％ＤＭＳＯに添加し、対照は媒体のＤＭＳＯのみとする。ＲＯＮを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．３ｍＭ  ＥＧＴＡ、ＩｍＭ  ＤＴＴ、および０．００３％ＢＳＡ）で最適濃度（ロット単位で）に希釈する。酵素を添加して反応を開始し、室温で３０分間温置する。弱い照明下、適量のＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２６０に希釈）をウェルに添加する。１時間温置したプレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４３８】
Ｍｅｔ（ヒト）−ＡＴＰのＫｍ：２００ｎｇ／μＬビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）、０．３３４ｍＭバナジウム酸塩、およびアッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）でこの酵素に最適にした所望の濃度のＡＴＰを含む３８４ウェルのアッセイにおいて、ＭＥＴアッセイを実施する。所望の化合物を最終濃度１％ＤＭＳＯに添加し、対照は媒体のＤＭＳＯのみとする。ＭＥＴを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１％グリセロール、０．０３％Ｂｒｉｊ３５、０．２４ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．００３％ＢＳＡ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈する。酵素を添加して反応を開始し、室温で６０分間温置する。弱い照明下、適量のＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、４００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２６０に希釈）をウェルに添加する。１時間温置したプレートをＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４３９】
ＥＧＦＲ（ヒト）−４μＭ  ＡＴＰ：３８４ウェルプレートのウェルに、１μＬの化合物（あるいは媒体対照、通常はＤＭＳＯ；ＤＭＳＯ濃度は、１％濃度に調整）を添加し、続いて６９．４ｍＭ  ＮａＣｌ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４．５ｎｇ／ｍＬ）、および９μＬの反応混合物（アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）で所望の濃度に希釈したＡＴＰを添加したもので、６９．４ｍＭ  ＮａＣｌ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４．５ｎｇ／ｍＬ）、および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩を含む）を添加する。ＥＧＦＲを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７，４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．３％Ｂｒｉｊ３５、および０．３ｍＭ  ＥＧＴＡ）とＳｔａｂｌｅｃｏａｔ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈し、３ｍＭ濃度となるようＤＴＴも添加する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で２０分間温置する。弱い照明下、５μＬのＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２００に希釈）をウェルに添加する。その後、プレートを４時間温置し、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４４０】
ＥＧＦＲ（ヒト）−１００μＭ  ＡＴＰ：３８４ウェルプレートのウェルに、１μＬの化合物（あるいは媒体対照、通常はＤＭＳＯ；ＤＭＳＯ濃度は、１％濃度に調整）を添加し、続いて９μｌの反応混合物（アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および１％グリセロール）で所望の濃度に希釈したＡＴＰを添加したもので、６９．４ｍＭ  ＮａＣｌ、ビオチン化ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（８４．５ｎｇ／ｍＬ）、および０．３３４ｍＭバナジウム酸塩を含む）を添加する。ＥＧＦＲを酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７，４）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１％グリセロール、０．３％Ｂｒｉｊ３５、および０．３ｍＭ  ＥＧＴＡ）とＳｔａｂｌｅｃｏａｔ（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ）で最適濃度（ロット単位で最適化）に希釈し、３ｍＭ濃度となるようＤＴＴも添加する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を室温で６０分間温置する。弱い照明下、５μＬのＰＴ６６ドナーおよびアクセプタービーズ（製造者の提供するものを２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ＝７．５）、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３％ＢＳ緩衝液で１：２００に希釈）をウェルに添加する。その後、プレートを４時間温置し、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４４１】
ＰＤＫ−１（ヒト）−１００μＭ  ＡＴＰ：３８４ウェルプレートのウェルに、１μＬの化合物（あるいは媒体対照、通常はＤＭＳＯ；ＤＭＳＯ濃度は、１％濃度に調整）を添加し、続いて９μｌの反応混合物（アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍＬウシγグロブリン、２ｍＭ  ＤＴＴ）で所望の濃度に希釈したＡＴＰを添加したもので、ビオチン化ペプチド基質（８３．５ｎＭ）を含む）を添加する。ＰＤＫ−１（Ｕｐｓｔａｔｅ製、２００ｎｇ／μＬ）を酵素希釈緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１ｍｇ／ｍｌウシγグロブリン、２ｍＭ  ＤＴＴ）で１：２５０００に希釈する。その後、この溶液５μＬをウェルに添加し、完成した反応混合物を遮光して室温で２時間温置する。２．５μＬ／ウェルの停止緩衝液（２００ｍＭ  ＥＤＴＡを加えた２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／２００ｎＭ  ＮａＣｌ）を添加し、混合物遮光して室温で１時間温置する。２．５μＬ／ウェルの抗体／ビーズ複合体（製造者の提供するものを抗体は１：１２５０に希釈、ドナーおよびアクセプタービーズは１：２００に希釈）を添加する。その後、プレートを遮光して室温で２時間温置し、ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔプレートリーダーで読み取る。
【０４４２】
ＰＤＫ−１（ヒト）−４．５μＭ  ＡＴＰ：ＡＴＰ濃度が異なる以外は、同様の手順。
【０４４３】
例１〜６９は、Ａｂ１、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、Ｂｌｋ、ｃ−Ｒａｆ、ｃＳＲＣ、Ｓｒｃ、ＰＲＫ２、ＦＧＦＲ３、Ｆｌｔ３、Ｌｃｋ、Ｍｅｋ１、ＰＤＫ−１、ＧＳＫ３β、ＥＧＦＲ、ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＢＭＸ、ＳＧＫ、ＣａＭＫＩＩ、ＩＧＦ−１Ｒ、Ｔｉｅ−２、Ｒｏｎ、ＭｅｔおよびＫＤＲキナーゼのうちの少なくとも１つを、３０μＭで５０％阻害を上回るＩＣ５０で阻害する。測定されたＩＣ５０が１０μＭ未満であることは有利であり、ＩＣ５０が５μＭであればさらに有利である。ＩＣ５０が０．５μＭ未満であることはよりさらに有利であり、ＩＣ５０が０．０５μＭであれば、それよりもさらに有利である。
【国際調査報告】
2009531274.tif 000190
2009531274.tif 000191
2009531274.tif 000192