(57)【要約】  グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な式Ｉのピリダジン化合物、この化合物の製造方法、この化合物を含む組成物およびこの化合物を用いる治療方法が開示される。式（Ｉ）において、  は単結合または二重結合を示し；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり；Ｒ１、Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、＝Ｏ（すなわちカルボニル基）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、メチル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルおよび芳香族基Ａｒからなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、飽和もしくは不飽和の５、６または７員のＣ結合炭素環または環員としての窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の別のヘテロ原子を有する複素環を形成しており、この縮合環は未置換であるか、互いに独立に下記で定義の基Ｒ４の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂなどであり、Ｒ４およびＲ５は明細書および特許請求の範囲で定義の通りである。2009501176.tif 000026
2009501176.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉの多環式ピリダジン化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩。
【化１】
2009501176.tif 000023
［式中、
−−−−は単結合または二重結合を示し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、メチル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルおよび芳香族基Ａｒ（Ａｒは、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは未置換であるか、１個の基Ｒ１ａを有している。）からなる群から選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、飽和もしくは不飽和の５、６または７員のＣ結合炭素環または環員としての窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の別のヘテロ原子を有する複素環を形成しており、この縮合環は未置換であるか、互いに独立に下記で定義の基Ｒ４の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシからなる群から選択され、最後に挙げた３個の基におけるフェニル基は未置換であることができるか、互いに独立に基Ｒ３ａ、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ３ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有しており；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシからなる群から選択され、最後に挙げた３個の基におけるフェニル基は未置換であることができるか、互いに独立に基Ｒ４ａ、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ４ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有しており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆからなる群から選択され；
Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、未置換であるかハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａは独立に、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、未置換であるかハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、または、Ｎと一体となって、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６もしくは７員の飽和または不飽和Ｎ複素環を形成していても良く；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルからなる群から選択され、フェニルは未置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルであり、フェニルは未置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、または、Ｎと一体となって、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６もしくは７員の飽和または不飽和Ｎ複素環を形成していても良く；
ただし、
ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、
３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび
３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オンを除く。］
【請求項２】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員のＣ結合炭素環または環員としての窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の別のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、縮合環は未置換であるか、互いに独立に請求項１で定義の基Ｒ４の群から選択される１、２または３個の置換基を有していても良い、式Ｉの請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一体となって、未置換であるか、互いに独立に請求項１で定義の基Ｒ４の群から選択される１または２個の置換基を有していても良い縮合ベンゼン環を形成している、式Ｉの請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素原子と一体となって、ピリジン、チオフェンおよびチアゾールから選択される縮合ヘテロ芳香族環を形成しており、この縮合ヘテロ芳香族は未置換であるか、互いに独立に請求項１で定義の基Ｒ４の群から選択される１または２個の置換基を有している、式Ｉの請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が非存在であるか、Ｒ４がハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルならびに環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ４ｂの群から選択される１、２または３個の置換基を有する、請求項２から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルならびに環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２または３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ３ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有する、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが基Ｎ−Ｒ５である、式Ｉの請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が水素である、式Ｉの請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ−Ａの請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物およびその化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化２】
2009501176.tif 000024
［式中、ｎは０または１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義の通りである。］
【請求項１０】
ＸがＯ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルおよび芳香族基Ａｒ（Ａｒはフェニルおよび５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは１個の基Ｒ４ｘを有し、Ｒ４ｘはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イル、場合により置換されていても良いフェニル基および環員としての１個の窒素原子および独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、場合による置換基がＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３または４個の基を含み；あるいはＲ１とＲ２が一体となって、１、２または３個の上記で定義の置換基Ｒ４ｘを有していても良い縮合、飽和または不飽和の５、６または７員のＣ結合炭素環または複素環を形成しており；
Ｒ３がＲ１について示した意味のいずれかを有する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＸがＮＨである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記式Ｉ−Ａ′の請求項１に記載の式Ｉの化合物および該化合物の生理的に耐容される酸付加塩。
【化３】
2009501176.tif 000025
［式中、
Ｒ３およびＲ４ｙは独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルならびに芳香族基Ａｒ（Ａｒは、フェニルおよび５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは１個の基Ｒｙを有し、Ｒｙは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イル、場合により置換されていても良いフェニル基および環員としての１個の窒素原子および独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、場合による置換基はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３または４個の基を含む。］
【請求項１３】
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−６−カルボン酸アミド、
２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，６，１０−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよび
これらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，９，１０−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−ブロモ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−ヨード−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−ビニル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−エチル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オンおよび
これらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
２−クロロ−７−（アゼチジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピロリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピペリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ホモピペリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オンおよび
これらの生理的に耐容される酸付加塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性のＩＣ５０レベルがＩＣ５０＜１μｍｏｌである請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
適宜に少なくとも一つの生理的に許容される担体または補助物質とともに、少なくとも一つの請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその化合物の生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
処置を必要とする被験者に対して、有効量の少なくとも一つの請求項１〜１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそれの生理的に耐容される酸付加塩を投与する段階を有する、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療方法。
【請求項２０】
前記医学的状態が神経変性障害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療のための医薬組成物を製造する上での請求項１から１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはそれの生理的に耐容される酸付加塩の使用。
【請求項２２】
前記医学的状態が神経変性障害である請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）を阻害する上で有用な新規なピリダジン化合物、その化合物の製造方法、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を用いる治療方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、分子量がそれぞれ５１および４７ｋＤａである２つのアイソフォームＧＳＫ−３αおよびＧＳＫ−３βによってコードされるセリン／トレオニンキナーゼである。これらは、そのキナーゼ触媒領域において９７％の配列類似性を共有している。ＧＳＫ−３αアイソフォームは、延長したグリシン豊富Ｎ末端尾部を有している。ＧＳＫ−３βの少量スプライス変異体が、キナーゼ領域内に１３アミノ酸挿入を有して確認されている（全体の約１５％で発現）。この変異体は、タウに対する活性が低かった。ＧＳＫ−３は、進化を通じて高度に保存されており、これまでのところ、キナーゼ領域において高い相同性で全ての哺乳動物で認められる。両方のアイソフォームが、脳を含む哺乳動物組織で遍在的に発現される。薬理的ＧＳＫ−３阻害薬は、これらアイソフォームの一方を選択的に阻害することはできない。
【０００３】
ＧＳＫ−３βは、代謝、分化および生存の制御において重要な役割を果たす。これは当初、グリコーゲンシンターゼをリン酸化することでそれを阻害することができる酵素として確認された。その後、ＧＳＫ−３βが、アルツハイマー病およびいくつかのタウパシーにおいて過リン酸化されていることも認められるエピトープでタウタンパク質をリン酸化する酵素であるタウタンパク質キナーゼ１（ＴＰＫ１）と同一であることが確認された。
【０００４】
興味深いことに、ＧＳＫ−３βのタンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）のリン酸化によって、キナーゼ活性喪失が生じ、この阻害が神経栄養素の効果の一部に介在する可能性があることが提案されている。さらに、β−カテニン（細胞生存に関与するタンパク質）のＧＳＫ−３βによるリン酸化によって、ユビキチニン化（ubiquitinilation）依存性プロテアソーム経路によるそれの分解が生じる。
【０００５】
従って、ＧＳＫ−３β活性の阻害によって神経栄養活性が生じ得るように思われる。ＧＳＫ−３βの非競合的阻害薬であるリチウムが一部のモデルで神経突起生成を強化し、さらにはＢｃｌ−２などの生存因子の誘発およびＰ５３およびＢａｘなどのプロアポトーシス因子の発現阻害によってニューロンの生存を増加させ得ることを示す証拠がある。
【０００６】
さらなる研究によって、β−アミロイドがＧＳＫ−３β活性を高め、タウタンパク質リン酸化を増加させることが明らかになっている。さらに、この過リン酸化ならびにβ−アミロイドの神経毒性効果は、塩化リチウムおよびＲＮＡでのＧＳＫ−３βアンチセンスによって遮断される。これらの所見を総合すると、ＧＳＫ−３βがアルツハイマー病における２つの主要な病理プロセスである異常ＡＰＰ（アミロイド前駆体タンパク質）プロセシングおよびタウタンパク質過リン酸化の間を連結させるものである可能性が示唆される。
【０００７】
これらの実験的所見は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物が神経病理的結果ならびにアルツハイマー病に関連する認知および注意欠陥ならびに他の急性および慢性神経変性疾患の治療において利用可能であることを示している。これらの神経変性疾患には、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性（frontotemporoparietal）認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などがあるが、それらに限定されるものではない。
【０００８】
ＧＳＫ−３βは、非インシュリン依存性糖尿病および肥満；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等の他の疾患の治療においても有用である可能性がある。
【０００９】
バースら（B. Barth et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 7(6), 1996, 300-312）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の阻害薬として有用な６−アルキル置換ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らは、中間体として窒素において置換されていないいくつかのピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわちピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンも記載している。
【００１０】
ハイニシュら（G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2000, 333, 231-240）は、相当するＮ−アルキル誘導体の合成における中間体として窒素において置換されていないピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、すなわち３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについて記載している。
【００１１】
オットら（I. Ott et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 4627-4630）は、腫瘍療法における多剤耐性調節剤として有用である６−アルキル置換ピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５−オン類について記載している。彼らはまた、中間体としての窒素において置換されていないいくつかのピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン類、例えば３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンについても記載している。
【００１２】
ハイニシュら（G. Heinisch et al., Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, S. 29-34およびHeterocycles 1997, 45, 673-682）は、特に３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オンについて記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明の要旨
本発明の目的は、ＧＳＫ−３β活性を調節する化合物、特にＧＳＫ−３βに対して阻害薬活性を有することから、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患、特に神経変性疾患の予防的および／または治療的処置のための組成物の有効成分として有用である化合物を提供することにある。より具体的には、その目的は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用な新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本明細書で定義の一般式Ｉのある種の多環式ピリダジン化合物が所望の活性を有することから、上記疾患の予防および／または治療が可能である組成物の有効成分として有用であることが認められた。従って本発明は、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされる疾患の治療方法であって、本明細書に記載の少なくとも一つの式Ｉの化合物またはそれの生理的に耐容される酸付加塩を、処置を必要とする被験者に対して投与する段階を有する方法に関するものである。
【００１５】
【化４】
2009501176.tif 000003
式中、
−−−−は単結合または二重結合を示し；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ５であり；
Ｒ１、Ｒ２は独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、＝Ｏ（すなわちカルボニル基）、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ハロゲン、メチル、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルおよび芳香族基Ａｒ（Ａｒは、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、Ａｒは未置換であるか、１個の基Ｒ１ａを有している。）からなる群から選択され、または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、飽和もしくは不飽和の５、６または７員のＣ結合炭素環または環員としての窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の別のヘテロ原子を有する複素環を形成しており、この縮合環は未置換であるか、互いに独立に下記で定義の基Ｒ４の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ；
Ｒ３は、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシからなる群から選択され、最後に挙げた３個の基におけるフェニル基は未置換であることができるか、互いに独立に基Ｒ３ａ、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ３ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有しており；
Ｒ４は、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルスルホニル、ベンジルオキシ、フェノキシからなる群から選択され、最後に挙げた３個の基におけるフェニル基は未置換であることができるか、互いに独立に基Ｒ４ａ、フェニルおよび環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有することができ、フェニルおよびヘテロ芳香族基は、互いに独立に未置換であるか、互いに独立に基Ｒ４ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有しており；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆからなる群から選択され；
Ｒ１ａは、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、未置換であるかハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ４ａは独立に、ハロゲン、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシＣ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルおよびホモピペリジン−１−イル、フェニル基または環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する芳香族５員もしくは６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、未置換であるかハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒａ、Ｒｂは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、または、Ｎと一体となって、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６もしくは７員の飽和または不飽和Ｎ複素環を形成していても良く；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルからなる群から選択され、フェニルは未置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フェニルであり、フェニルは未置換であるか、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１、２、３もしくは４個の基によって置換されており；
ＲｅおよびＲｆは独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシからなる群から選択され、または、Ｎと一体となって、環員としてのＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６もしくは７員の飽和または不飽和Ｎ複素環を形成していても良い。
【００１６】
本発明の化合物は、ＧＳＫ−３βの活性を調節する。特にこれらの化合物は、ＧＳＫ−３βに対する阻害薬活性を有する。従って本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物、特に阻害する化合物による治療に感受性の医学的障害の治療において有用である。
【００１７】
一般式Ｉの多環式ピリダジン化合物は、
ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２が一体となって縮合ベンゼン環を形成しており、Ｒ３が３位（すなわち、ピリダジン窒素に関してオルト）にある塩素である式Ｉの化合物）、３，８−ジクロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（Ｒ３がピリダジン環の３位にある塩素であり、ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２が一体となって三環核の８位（すなわち、Ｘに隣接する炭素原子に関してパラ）に塩素原子を有する縮合ベンゼン環を形成している式Ｉの化合物）、３−クロロ−８−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−トリフルオロメチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン（Ｒ３がピリダジン環の３位にある塩素であり、ＸがＯであり、Ｒ１およびＲ２が一体となって三環核の９位（すなわち、Ｘに隣接する炭素原子に関してパラ）にトリフルオロメチル基を有する縮合ベンゼン環を形成している式Ｉの化合物）、３−クロロ−８−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−９−メチルピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８−メトキシピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オン、３−クロロ−８，１０−ジメチルピリダジノベンゾ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾオキサゼピン−５（６Ｈ）−オンおよび３−クロロ−８−ニトロ−１１−プロピル−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン（ＸがＮ−プロピルであり、Ｒ１およびＲ２が一体となって三環核の８位（すなわち、Ｘに隣接する共通の炭素原子に関してパラ）におけるニトロ基を有する縮合ベンゼン環を形成しており、Ｒ３が３位（すなわち、ピリダジン窒素に関してオルト）にある塩素である式Ｉの化合物）以外は、報告されていない。
【００１８】
従って本発明は、すでに公知の化合物を除く、一般式Ｉの多環式ピリダジン化合物およびそれの薬理上許容される酸付加塩に関するものでもある。
【００１９】
本発明はまた、適宜に生理的に許容される担体および／または補助物質とともに少なくとも一つの式（Ｉ）の多環式ピリダジン化合物および／または少なくとも一つの（Ｉ）の生理的に耐容される酸付加塩を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００２０】
本発明は特に、処置を必要とする哺乳動物に対して有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する段階を有する、ＧＳＫ−３βの異常活性によって生じる神経変性疾患および前記疾患の治療方法に関するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明によれば、冒頭で言及した意味を有する一般式Ｉの化合物は、ＧＳＫ−３βに対する調節活性、特に阻害薬活性を有する。従って本発明の化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物、特に阻害する化合物による治療に対して感受性の医学的障害の治療において有用である。本明細書で使用される「治療」という用語は、予防的処置および治療的処置を含むものである。したがって、これらの化合物は、異常ＧＳＫ−３β活性によって生じる疾患、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患の治療を可能とする組成物を製造するための有効成分として有用である。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などの神経変性疾患の治療においても有用である。これらの化合物は、非インシュリン依存性糖尿病（ＩＩ型糖尿病など）および肥満；躁鬱病；統合失調症；脱毛症；乳癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、Ｔ細胞またはＢ細胞白血病およびいくつかのウィルス誘発腫瘍などの癌等のグリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物、特にこれを阻害する化合物による治療に対して感受性である他の医学的障害の治療においても有用である。
【００２２】
ある構成を有する式Ｉの化合物が異なる空間配置で存在し得るとき、例えばこれらが１以上の不斉中心、多置換の環もしくは二重結合を有する場合、あるいは異なる互変異体として存在し得るとき、エナンチオマー混合物、特にラセミ体、ジアステレオマー混合物および互変異体混合物を用いることも可能であるが、好ましくは式Ｉの化合物の個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体および／またはそれらの塩を用いることも可能である。
【００２３】
同様に、式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特に生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸類（メタンスルホン酸など）、芳香族スルホン酸類（ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸など）、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。他の利用可能な酸が、文献（Fortschritte der Arzneimittelforschung [Advances in drug research], Volume 10, pages 224 ff., Birkhauser Verlag, Basel and Stuttgart, 1966）に記載されている。
【００２４】
ハロゲンという用語のように、可変要素の上記定義で言及されている有機部分は、個々の基の構成員を個別に列記する総称である。接頭語であるＣｎ〜Ｃｍは、各場合において、その基における炭素原子の可能な数を示している。
【００２５】
ハロゲンという用語は、各場合で、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を指す。
【００２６】
Ｃ１〜Ｃ４アルキルは、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。アルキル基の例には、メチルやエチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ２〜Ｃ４−アルキルがある。Ｃ１〜Ｃ２アルキルはメチルまたはエチルであり、Ｃ１〜Ｃ３アルキルはその上にｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【００２７】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基である。例として、メチル、上記のＣ２〜Ｃ４アルキル、さらにはペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルなどがある。
【００２８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、フルオロメチル、ジフルオロ−メチル、トリフルオロメチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−２，２，２−トリフルオロエチル、１−（トリフルオロメチル）−１，２，２，２−テトラフルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどのように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキル）を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった直鎖または分岐のアルキル基である。
【００２９】
Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）を有し、酸素原子を介して分子の残りの部分に結合している直鎖または分岐のアルキル基である。例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、３−メチルブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、１，１−ジメチルプロポキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブチルオキシ、１，２−ジメチルブチルオキシ、１，３−ジメチルブチルオキシ、２，２−ジメチルブチルオキシ、２，３−ジメチルブチルオキシ、３，３−ジメチルブチルオキシ、１−エチルブチルオキシ、２−エチルブチルオキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシおよび１−エチル−２−メチルプロポキシなどがある。
【００３０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルコキシは、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個もしくは全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００３１】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチルまたは１−、２−もしくは３−ヒドロキシプロピルにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルキル）を有し、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００３２】
Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルコキシは、２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロピルオキシにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルコキシ）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ３ヒドロキシアルコキシ）を有し、１個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００３３】
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルは、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル、３−メトキシプロピル、３−エトキシプロピルなどにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子、詳細には１〜３個の炭素原子を有し、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００３４】
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシは、２−メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、３−エトキシプロポキシなどにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子、詳細には１〜３個の炭素原子を有し、１個の水素原子がＣ１〜Ｃ６−アルコキシ基によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００３５】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルは、アセチルおよびプロピオニルにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合した直鎖または分岐のアルキル基である。
【００３６】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルは、トリフルオロアセチルおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルでのように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルキルカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合しており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００３７】
Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニルおよびイソプロピルオキシカルボニルにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合した直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００３８】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニルは、フルオロメトキシカルボニル、トリフルオロメトキシカルボニルおよび２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニルにおけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ３アルコキシカルボニル）を有し、カルボニル基（ＣＯ）を介して分子の残りの部分に結合しており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルコキシ基である。
【００３９】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、アセトアミド（アセチルアミノ）（ＣＨ３ＣＯＮＨ−）およびプロピオンアミド（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯＮＨ−）におけるように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）を有し、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００４０】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノは、トリフルオロアセチルアミノおよび３，３，３−トリフルオロプロピオニルアミノでのように、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）、詳細には１〜３個の炭素原子（＝フッ素化Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニルアミノ）を有し、水素原子のうちの１個がカルボニルアミノ基（ＣＯ−ＮＨ−）によって置き換わっており、残りの水素原子のうちの少なくとも１個、例えば１、２、３もしくは４個の水素がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキル基である。
【００４１】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される。）（またはそれぞれＣ１〜Ｃ６−アルキルスルフィニルもしくはＣ１〜Ｃ６−アルキルスルホニル）は、アルキル基におけるいずれかの結合で硫黄原子を介して（またはそれぞれ、アルキルスルフィニルの場合にはＳ（Ｏ）Ｏ、もしくはアルキルスルホニルの場合にはＳ（Ｏ）２Ｏ）分子の残りの部分に結合した１〜６個の炭素原子、例えば１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐のアルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオの例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオおよびｎ−ブチルチオなどがある。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルフィニルの例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルおよびｎ−ブチルスルフィニルなどがある。Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｎ−ブチルスルホニルなどがある。
【００４２】
フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ（フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルスルファニルとも称される。）は、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルチオ基である。フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルフィニルは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルスルフィニル基である。フッ素化Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルは、１〜６個、特に１〜４個の炭素原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている直鎖または分岐のアルキルスルホニル基である。
【００４３】
Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有する脂環式基である。シクロアルキル基は、未置換であることができるか、１、２、３または４個のＣ１〜Ｃ４アルキル基、好ましくはメチル基を有することができる。１−メチルシクロプロピルまたは１−メチルシクロブチルでのように、１個のアルキル基が好ましくはシクロアルキル基の１位にある。同様に、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよび１−メチルシクロプロピルなどの３〜４個のＣ原子を有する脂環式基である。
【００４４】
フッ素化Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルは、１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、（Ｓ）−および（Ｒ）−２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、ペンタフルオロシクロプロピル、１−フルオロシクロブチル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、２，２−ジフルオロシクロブチル、３，３−ジフルオロシクロブチル、１，２−ジフルオロシクロブチル、１，３−ジフルオロシクロブチル、２，３−ジフルオロシクロブチル、２，４−ジフルオロシクロブチルまたは１，２，２−トリフルオロシクロブチルでのように、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどの３〜６個のＣ原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わった脂環式基である。
【００４５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有する単一不飽和炭化水素基であり、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）などである。Ｃ３〜Ｃ６−アルケニルは特にアリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イル、メタリル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、１−メチルブト−２−エン−１−イルまたは２−エチルプロプ−２−エン−１−イルである。
【００４６】
フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、１−フルオロビニル、２−フルオロビニル、２，２−フルオロビニル、３，３，３−フルオロプロペニル、１，１−ジフルオロ−２−プロペニル、１−フルオロ−２−プロペニルなどにおけるように２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっている単一不飽和炭化水素基である。
【００４７】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、Ｃ−Ｃ−三重結合および２、３、４、５または６個のＣ原子を有する炭化水素基であり、例えばエチニル、プロパルギル、（２−プロピン−１−イル）、１−プロピン−１−イル、２−ブチン−１−イル１−メチル−２−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、２−ヘキシン−１−イルなどがある。
【００４８】
Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンは、メチレン、エチレン、１，２−および１，３−プロピレン、１，４−ブチレンなどのような、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する炭化水素架橋基である。
【００４９】
５員もしくは６員のヘテロ芳香族基の例には、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、ピラジニル、３−または４−ピリダジニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、３−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、３−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−イミダゾリル、２−または５−［１，３，４］オキサジアゾリル、４−または５−［１，２，３］オキサジアゾリル、３−または５−［１，２，４］オキサジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、２−または５−［１，３，４］チアジアゾリル、４−または５−［１，２，３］チアジアゾリル、３−または５−［１，２，４］チアジアゾリル１Ｈ−、２Ｈ−または３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル、２Ｈ−トリアゾール−３−イル、１Ｈ−、２Ｈ−または４Ｈ−１，２，４−トリアゾリルおよび１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリルなどがある。縮合飽和または不飽和５員、６員または７員炭素環の例には、シクロペンタノ、１，２−シクロペンテノ、２，３−シクロペンテノ、３，４シクロペンテノ、シクロヘキサノ、１，２−シクロヘキセノ、２，３−シクロヘキセノ、３，４−シクロヘキセノ、１，２−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、２，３−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、３，４−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、４，５−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、５，６−シクロヘキサ−１，３−ジエノ、１，２−シクロヘキサ−１，４−ジエノ、１，２−シクロヘキサ−１，４−ジエノ、シクロヘプタノ、１，２−シクロヘプテノ、２，３−シクロヘプテノ、３，４−シクロヘプテノ、１，２−シクロ−１，３−ヘプタジエノおよびベンゼノ（ベンゾ）などがある。
【００５０】
縮合飽和または不飽和５員、６員または７員複素環（基Ｒａとして）の例には、飽和または不飽和、芳香族または非芳香族の複素環などがある。従って例としては、チエノ、フラノ、ピロロ、ピラゾロ、イミダゾゾロ、１，２，３−トリアゾロ、オキサゾロ、チアゾロ、イソオキサゾロ、イソチアゾロ、ピリジノ、ピリミジノ、ピリダジノなどの縮合５員もしくは６員のヘテロ芳香族基ならびにジおよびテトラヒドロフラノ、ピロリノ、ピロリジノ、オキソピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、イミダゾリノ、イミダゾリジノ、オキサゾリノ、オキサゾリジノ、２−オキソ−オキサゾリジノ、イソオキサゾリノ、イソオキサゾリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、オキサノ、１，４−ジオキサノなどの５員、６員または７員飽和またはモノ不飽和複素環などがある。
【００５１】
ＲａおよびＲｂ（同様に、ＲｅおよびＲｆ）がＮと一体となって、４員、５員、６員または７員環を形成している場合、この種の基の例には、上記で定義のものを別として、少なくとも１個のＮ原子を環員として含む５員もしくは６員のヘテロ芳香族基、アゼチジン−１−イル、アゼチン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、オキサゾリン−１−イル、オキサゾリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イルなどがある。
【００５２】
本発明の第１の実施形態は、
ＸがＯ、ＮＨまたはＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
Ｒ１およびＲ２が独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルおよび芳香族基Ａｒ（Ａｒは、フェニルおよび５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される。）からなる群から選択され、Ａｒは１個の基Ｒ４ｘを有し、基Ｒ４ｘはＣ２〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イル、場合により置換されていても良いフェニル基および環員としての１個の窒素原子および独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員または６員Ｃ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、場合による置換基がＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３または４個の基を含み；またはＲ１とＲ２が一体となって、１、２または３個の上記で定義の置換基Ｒ４ｘを有していても良い縮合、飽和または不飽和の５、６または７員のＣ結合炭素環または複素環を形成しており；
Ｒ３がＲ１について示した意味のいずれかを有する、式Ｉの化合物に関するものである。
【００５３】
この実施形態の化合物の中では、ＸがＮＨであるものが好ましい。
【００５４】
第２の実施形態は、第１の実施形態の化合物とは異なる式Ｉの化合物、すなわち基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３のうちの少なくとも１個がこの第１の実施形態においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３に関して示した意味と異なるものである、または、ＸがＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは異なるものである化合物に関するものである。例えば、第２の実施形態は、Ｒ１およびＲ２が縮合、飽和または不飽和の５、６または７員Ｃ結合炭素環または前記基Ｒ４ｘとは異なる１、２または３個の置換基Ｒ４を有する複素環を形成している本明細書で定義の式Ｉの化合物に関するものである。第２の実施形態は、ＸがＯ、ＮＨおよびＮ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルとは異なる本明細書で定義の式Ｉの化合物に関するものでもある。
【００５５】
別の好ましい実施形態は、下記式Ｉ−Ａ′の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００５６】
【化５】
2009501176.tif 000004
式中、
Ｒ３およびＲ４ｙは独立に、Ｈ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ハロゲン、Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ４−アルケニル、ホルミル、Ｃ１〜Ｃ３−アルキルカルボニルならびにフェニルおよび５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択される芳香族基Ａｒからなる群から選択され、Ａｒは１個の基Ｒｙを有し、基ＲｙはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ２〜Ｃ６−アルコキシ、ＮＲｅＲｆ、１−アジリジニル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イル、場合により置換されていても良いフェニル基および環員としての１個の窒素原子および独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を含む芳香族５員もしくは６員のＣ結合ヘテロ芳香族基からなる群から選択され、場合による置換基はＨ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択される１、２、３または４個の基を含む。
【００５７】
本発明による治療方法での使用に関して、Ｘが部分Ｎ−Ｒ５であり、Ｒ５が本明細書で定義の通りである式Ｉの化合物が好ましい。特に、Ｒ５はＨ、Ｃ（Ｏ）−Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）−ＯＲｄおよびＣ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆから選択され、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは本明細書で定義の通りである。特に、Ｒｃは水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；Ｒｄは特にＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ＲｅおよびＲｆは好ましくは水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択される、または、ＮＲｅＲｆが一体でピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イルまたはモルホリン−１−イルである。特に好ましいものは、Ｒ５がＨである化合物、すなわちＸがＮＨである化合物である。
【００５８】
ＸがＯである式Ｉの化合物も好ましい。
【００５９】
本発明による治療方法における使用に関して、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合、飽和または不飽和５員または６員のＣ結合の炭素環または環員としての窒素、酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１もしくは２個の別のヘテロ原子を含む複素環を形成しており、この縮合環は置換されていないまたは互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４の群から選択される１、２または３個の置換基、特に１または２個の置換基を有していても良い式Ｉの化合物が好ましい。これらの化合物の中で、特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって縮合ベンゼン環を形成しており、この縮合環はそれが未置換であるか互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４の群から選択される１個または２個の置換基を有することができる式Ｉの化合物である。より好ましいものは、下記式Ｉ−Ａの化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
【００６０】
【化６】
2009501176.tif 000005
式中、ｎは０、１または２、特に０または１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立にその意味のいずれかを有する。より好ましいものは、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。式中における番号は、三環式核の位置を示すものである。その番号割り当ては、Ｉ−Ａの三環式核を３，４，５，１０−テトラアザジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテノン構造と見なした場合の命名法に基づいたものである。同様に、その番号割り当て法を、式Ｉ−Ｂ．１、Ｉ−Ｂ．２、Ｉ−Ｂ．３、Ｉ−Ｂ．４、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ．１、Ｉ−Ｆ．２、Ｉ−Ｆ．３およびＩ−Ｆ．４の化合物にも適用することができる。
【００６１】
Ｒ１およびＲ２はこれらが結合している炭素原子と一体となって縮合ヘテロ芳香族環を形成している化合物の中では、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、未置換であるか互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４の群から選択される１個もしくは２個の置換基を有する縮合ピリジン環を形成している式Ｉの化合物が特に好ましい。より好ましいものは、下記式Ｉ−Ｂ．１、Ｉ−Ｂ．２、Ｉ−Ｂ．３およびＩ−Ｂ．４の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
【００６２】
【化７】
2009501176.tif 000006
式中、ｎは０、１または２、特に０または１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立にその意味のいずれかを有する。より好ましいものは、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。
【００６３】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって、縮合チオフェン環、特に２，３−ｂ−または４，５−ｂ−縮合チオフェン環を形成しており、このチオフェン環は未置換であるか互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４の群から選択される１個もしくは２個の置換基を有する式Ｉの化合物である。より好ましいものは、下記式Ｉ−Ｃ．１およびＩ−Ｃ．２の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩である。
【００６４】
【化８】
2009501176.tif 000007
式中、ｎは０、１または２、特に０または１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立に好ましい意味のいずれかを有する。より好ましいものは、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。
【００６５】
特に好ましいものは、Ｒ１およびＲ２がそれらが結合している炭素原子と一体となって、未置換であるか互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４の群から選択される１個の置換基を有する縮合チアゾール環を形成している式Ｉの化合物もある。これらの中では、下記式Ｉ−Ｃ．１およびＩ−Ｄ．２の化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩が特に好ましい。
【００６６】
【化９】
2009501176.tif 000008
式中、ｎは０または１であり、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立にその意味のいずれかを有する。より好ましいものは、Ｒ５が水素である式Ｉの化合物である。
【００６７】
下記式Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ．１、Ｉ−Ｆ．２、Ｉ−Ｆ．３、Ｉ−Ｆ．４、Ｉ−Ｇ．１、Ｉ−Ｇ．２、Ｉ−Ｈ．１およびＩ−Ｈ．２の化合物およびそれらの生理的に耐容される酸付加塩も好ましい。
【００６８】
【化１０】
2009501176.tif 000009
式中、ｎは０、１または２、特に０または１であり、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立に好ましい意味のいずれかを有する。
【００６９】
好ましいものは、Ｒ３が水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルならびに環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択され、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、置換されていなくまたは互いに独立に基Ｒ３ｂの群から選択される１、２または３個の置換基を有する式Ｉの化合物（同様に式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ．１、Ｉ−Ｂ．２、Ｉ−Ｂ．３、Ｉ−Ｂ．４、ＩＣ．１、Ｉ−Ｃ．２、Ｉ−Ｄ．１、Ｉ−Ｄ．２、Ｉ−Ｅ、Ｉ−Ｆ．１、Ｉ−Ｆ．２、Ｉ−Ｆ．３、Ｉ−Ｆ．４、Ｉ−Ｇ．１、Ｉ−Ｇ．２、Ｉ−Ｈ．１およびＩ−Ｈ．２の化合物）である。
【００７０】
好ましい実施形態において、Ｒ３が水素以外である場合、Ｒ３は好ましくは、ピリダジン環の窒素原子に隣接する炭素原子にある。
【００７１】
Ｒ３は特に好ましくは、水素、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ホモピペリジン−１−イルあるいはフェニル、２−、３−もしくは４−ピリジル、オキサゾール−２−イル、チアゾール−２−イルまたは２−または３−チエニルから選択される（ヘテロ）芳香族基であり、このヘテロ芳香族基は未置換であるか、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルおよびフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシから選択される１個もしくは２個の基によって置換されている。
【００７２】
Ｒ１およびＲ２がこれらが結合している炭素原子と一体となって縮合環を形成している化合物の中では、縮合環が未置換（すなわち、Ｒ４が非存在である）であるか、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルオキシカルボニル、フッ素化Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｅＲｆ、ＮＲａＲｂ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン、Ｏ−ＮＲａＲｂ、フェニルならびに環員としての１個の窒素原子および環員としての独立にＯ、ＳおよびＮから選択される０、１、２もしくは３個の別のヘテロ原子を有する５員もしくは６員のＣ結合もしくはＮ結合ヘテロ芳香族基の群から選択される、１、２または３個、特に１または２個、より好ましくは１個の基Ｒ４を有しており、フェニルおよびヘテロ芳香族基は互いに独立に、未置換であるか互いに独立に本明細書で定義の基Ｒ４ｂの群から選択される１、２もしくは３個の置換基を有するものが好ましい。
【００７３】
特に、Ｒ４は水素であるか、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはホモピペリジン−１−イル；アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イルなどの、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を、窒素原子は別として、有することができる４、５、６もしくは７員の飽和Ｎ結合複素環から選択される。
【００７４】
本発明の特定の好ましい実施形態は、ｎが１であり、Ｒ４が７位にある式Ｉ−Ａの化合物に関するものである。この実施形態において、Ｒ４が、好ましくは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、ＣＨ２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはホモピペリジン−１−イル；アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルおよびホモピペリジン−１−イルなどの、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を、窒素原子は別として、有することができる４、５、６もしくは７員飽和Ｎ結合複素環から選択される。
【００７５】
存在する場合、可変要素Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立に下記の意味を有する。
【００７６】
ＲａおよびＲｂは好ましくは、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか、ＮＲａＲｂがアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはホモピペリジン−１−イルなどの、環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６もしくは７員飽和Ｎ複素環であり；
Ｒｃは、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｄは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
ＲｅおよびＲｆは好ましくは、水素およびＣ１〜Ｃ４−アルキルから選択されるか、ＮＲｅＲｆがアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−１−イルまたはホモピペリジン−１−イルなどの環員としてＯ、ＳおよびＮから選択される１個の別のヘテロ原子を有していても良い４、５、６または７員飽和Ｎ複素環である。
【００７７】
存在する場合、可変要素Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒｄ、Ｒ４ｂは独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシの意味を有する。式Ｉの特に好ましい化合物は、下記式Ｉ−Ａａの化合物およびそれらの酸付加塩である。
【００７８】
【化１１】
2009501176.tif 000010
式中、ｎは０、１または２、特に０または１であり、Ｒ３およびＲ４は本明細書で定義の通りであり、特に互いに独立に好ましい意味のいずれかを有する。特に好ましい化合物Ｉ−Ａａの例は、Ｒ３および（Ｒ４）ｎが下記の表１の列に示したものである化合物である。
【００７９】
【表１】
2009501176.tif 000011
2009501176.tif 000012
【００８０】
式Ｉの化合物の特に好ましい例には、
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−６−カルボン酸アミド（＝３−クロロ−１０−カルボキサミドピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オン）、
２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（＝３−クロロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オン）、
５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（＝ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オン）、
２−クロロ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（＝３−クロロ−８−ニトロピリダジノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアジピン−５−オン）、
２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，６，１０−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（＝３−クロロ−８−ニトロピリダジノ［３，４−ｂ］−ピリド［２，３−ｆ］−ジアジピン−５−オン）、
８−クロロ−５，１０−ジヒドロ−１，５，６，７，１１−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１０−オン（＝２−２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，９，１０−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン）、
２−ブロモ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−ヨード−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−ビニル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−エチル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（アゼチジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピロリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピペリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ピペラジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（モルホリン−４−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オン、
２−クロロ−７−（ホモピペリジン−１−イル）−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］−シクロヘプテン−１１−オンならびに
これらの生理的に耐容される酸付加塩などがある。
【００８１】
本発明の化合物は、当業者であれば熟知している通常の技術に類似する方法により製造することができる。特に、式Ｉの化合物は、下記の図式に従って製造することができる。
【００８２】
【化１２】
2009501176.tif 000013
図式１において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記で定義の通りであり、ＸはＯ、ＳまたはＮＨである。−―−−は単結合または二重結合を示す。
【００８３】
アミンＩＩは、カルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の存在下に３−クロロピリダジン−４−カルボン酸ＩＩＩとの反応によってアシル化することができる。この反応は好ましくは、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの塩基性溶媒の存在下に行う。この反応は通常、４０〜１２０℃の温度で行う。アミドＩＶを、酢酸などの酸性溶媒中で加熱することで環化させて、多環式ピリダジン化合物Ｉを得ることができる。Ｒ３がハロゲンである場合、水素雰囲気下でのパラジウム−炭素の使用などの標準的な接触水素化手順によって、ハロゲン基の還元を行って、脱ハロゲン化生成物Ｉを得ることができる。Ｒ３がハロゲンである場合、有機化学の標準的方法に従い、ハロピリダジン化合物Ｉを、スズキカップリング法によって相当するアルキルまたはアリール誘導体に、スティルまたはヘックの方法によって相当するアルケニル誘導体に、ブッフバルトまたはハートウィッグの方法によって相当するアミノ誘導体に変換することができる。
【００８４】
ＸがＮＨである一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物は、図式２に描いた経路に従って製造することができる。
【００８５】
【化１３】
2009501176.tif 000014
図式２において、ｎ、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。
【００８６】
置換１，２−ジアミノベンゼン化合物Ｖは、カルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の存在下に３−クロロピリダジン−４−カルボン酸ＩＩＩと反応させることでアシル化することができる。この反応は好ましくは、ピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの塩基性溶媒の存在下に行う。この反応は通常、４０〜１２０℃の温度で行う。アミドＶＩを、酢酸などの酸性溶媒中で加熱することで環化させて、三環式ピリダジン化合物Ｉ−Ａを得ることができる。
【００８７】
ＸがＯまたはＳである一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物は、図式３に描いた経路に従って製造することができる。
【００８８】
【化１４】
2009501176.tif 000015
図式３において、ｎ、Ｒ３およびＲ４は上記で定義の通りである。
【００８９】
アニリンＶＩＩを、上記の図式２に記載の手順に従って３−クロロピリダジン−４−カルボン酸ＩＩＩと反応させることでアミノ位で選択的にアシル化することにより、アミドＶＩＩＩを得ることができる。得られたアミドＶＩＩＩは、ＮａＨなどの塩基存在下にジオキサンなどの好適な溶媒中で４０〜１２０℃に加熱することで環化させて、三環式生成物Ｉ−Ａを得ることができる。関係する方法は、文献（Ott et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 4627）に記載されている。
【００９０】
ＸがＮＲ５であり、Ｒ５が水素以外の示された意味を有する一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物は、図式４に描いた経路に従って製造することができる。
【００９１】
【化１５】
2009501176.tif 000016
図式４において、ｎ、Ｒ３、Ｒ４は上記で定義の通りであり、Ｈａｌはハロゲンである。
【００９２】
ハロアニリンＩＸは、ピリジンなどの塩基性溶媒中で４０〜１２０℃まで加熱することにより、あるいは塩化メチレンなどの溶媒中でトリエチルアミンと反応させることにより、カルボニルジイミダゾールなどの好適なカップリング剤の存在下にクロロピリダジン−４−カルボン酸ＩＩＩと反応させることで、アミノ位でアシル化することができる。得られたアミドＸは、ジオキサンなどの好適な溶媒中で適切な１級アミンＮＨ２Ｒ５を加え、次にＮａＨなどの塩基の存在下にジオキサンのような好適な溶媒中で生成物を４０〜１２０℃まで加熱することで環化させて、三環式アミノ生成物Ｉ−Ａを得ることができる。関連する方法が文献（Heinisch et al., Archiv der Pharmazie 1997, 330(1/2), 29-34）に記載されている。
【００９３】
Ｒ３がアルキル、アルケニル、アリールまたはＮＲａＲｂである一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物は、図式５に描いた経路に従って製造することができる。
【００９４】
【化１６】
2009501176.tif 000017
図式５において、ｎ、ＸおよびＲ４は上記で定義の通りである。
【００９５】
クロロ置換ピリダジンＩ−Ａは、それぞれ臭化水素酸またはヨウ化水素酸の存在下に加熱することで、相当するブロモまたはヨード類縁体Ｉ−Ａに変換することができる。次に、得られたブロモまたはヨード誘導体Ｉ−Ａを、当業界で公知であって、文献（例えば、A. Suzuki, N. Miyaura, Chemical Reviews, 1995, 95, 2457-2483, C. -W. Huang, M. Shanmugasundaram, H. -M. Chang, C. -H. Cheng, Tetrahedron, 2003, 59, 3635-3641 , S. P. H. Mee, V. Lee, J. E. Baldwin, Angew. Chem., 2004, 116, 1152-1156, N. Marion, E. C. Ecarnot, O. Navarro, D. Amoroso, A. Bell, S. P. Nolan, J. Org. Chem., 2006, 71, 3816-3821）に記載の有機化学の標準的方法に従い、スズキカップリング法によって相当するアルキルまたはアリール誘導体Ｉ−Ａに、スティルまたはヘック法によって相当するアルケニル誘導体に、ブッフバルトまたはハートウィッグの方法によって相当するアミノ誘導体に変換することができる。
【００９６】
Ｒ３がアルキルである一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物も、図式６に描いた経路に従って製造することができる。
【００９７】
【化１７】
2009501176.tif 000018
図式６において、ｎ、ＸおよびＲ４は上記で定義の通りである。
【００９８】
図式５に記載の方法に従って得ることができるアルケニル誘導体Ｉ−Ａは、メタノールなどの好適な溶媒中にて水素雰囲気下でＰｄ−Ｃなどの好適な触媒によって還元することで、相当する飽和アルキル誘導体に変換することができる。
【００９９】
Ｒ３が水素である一般式Ｉ−Ａの三環式ピリダジン化合物は、図式７に描いた経路に従って製造することができる。
【０１００】
【化１８】
2009501176.tif 000019
図式７において、ｎ、ＸおよびＲ４は上記で定義の通りである。Ｒ３はハロゲンである。
【０１０１】
Ｒ３がハロゲンである一般式Ｉ−Ａの化合物は、水素雰囲気下にパラジウム炭素を使用する等の標準的な接触水素化手順に従ってハロゲン基を還元することで、Ｒ３が水素である化合物Ｉ−Ａに変換することによって、脱ハロゲン化生成物Ｉ−Ａを得ることができる。
【０１０２】
例として、実施例１、２および３を製造するのに用いられる合成を、図式８および９に示している。
【０１０３】
【化１９】
2009501176.tif 000020
【０１０４】
ベンゾフラン−１，３−ジオン２は、無水酢酸などの溶媒中で加熱することで、二酸１から製造することができる。アミド３は、ベンゾフラン−１，３−ジオン２を濃アンモニア水溶液で処理することで製造することができる。遊離酸４は、塩酸などの好適な強酸水溶液で処理することで得られる。アミド化合物４のアミノ化合物５への変換は、臭素およびＫＯＨなどの強塩基水溶液との反応と、それに続く塩酸などの強酸水溶液との反応によって行うことができる。カルボン酸５は、塩化チオニルなどの好適な塩素化剤との反応と、それに続く濃アンモニア水溶液での処理によってアミド６に変換することができる。ニトロ基の還元は、水素雰囲気下でのパラジウム炭素の使用等の標準的な接触水素化手順で行うことができる。１，２−ジアミン７は、塩酸との反応によって、より安定な塩酸塩に変換することで保存することが可能である。１，２−ジアミン７は、ピリジンなどの塩基性溶媒中で４０〜１２０℃まで加熱することで、カルボニルジイミダゾールなどのカップリング剤の存在下に３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸と反応させることによって、１−アミノ位で選択的にアシル化することができる。アミド９は、酢酸などの酸性溶媒中で加熱することによって環化して、三環式生成物１０を得ることができる。
【０１０５】
【化２０】
2009501176.tif 000021
図式９において、ｎ、Ｒ３およびＲ４は上記で示した意味を有する。
【０１０６】
置換１，２−ジアミン１１は、ピリジンなどの塩基性溶媒中にて４０〜１２０℃まで加熱することで、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのカップリング剤の存在下に３−クロロピリダジン−４−カルボン酸と反応させることによってアシル化することができる。アミド１２は、酢酸などの酸性溶媒中で加熱することで環化して、三環式生成物１３を得ることができる。水素雰囲気下でのパラジウム炭素の使用などの標準的な接触水素化手順によってハロゲン基の還元を行って、脱ハロゲン化生成物１４を得ることができる。
【０１０７】
別段の断りがない限り、上記の反応は通常、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で溶媒中で行う。あるいは、反応に必要な活性化エネルギーを、マイクロ波を用いて反応混合物に導入することができ、そのマイクロ波の何らかが特に遷移金属が触媒する反応の場合に有用であることがわかっている（マイクロ波を用いる反応に関しては、Tetrahedron 2001, 57, p. 9199 ff. p. 9225 ff.および一般には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy (Ed.), Wiley-VCH 2002を参照する）。
【０１０８】
化合物Ｉの酸付加塩は一般的な方法で、適切な場合には例えばメタノール、エタノールまたはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチルなどのエステルのような有機溶媒中の溶液で、遊離塩基を相当する酸と混合することで製造される。
【０１０９】
本発明による式Ｉの化合物（同様に、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ．１、Ｉ−Ｂ．２、Ｉ−Ｂ．３、Ｉ−Ｂ．４、ＩＣ．１、Ｉ−Ｃ．２、Ｉ−Ｄ．１およびＩ−Ｄ．２の化合物）は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する活性を調節する能力を有する。特に、式Ｉの化合物（同様に、式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ．１、Ｉ−Ｂ．２、Ｉ−Ｂ．３、Ｉ−Ｂ．４、ＩＣ．１、Ｉ−Ｃ．２、Ｉ−Ｄ．１およびＩ−Ｄ．２の化合物）は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３βに対する阻害薬活性を有する。式Ｉの化合物の中では、低濃度で効果的阻害を行うものが好ましい。特に、ＩＣ５０＜１μｍｏｌのレベル、より好ましくはＩＣ５０＜０．５μｍｏｌのレベル、特に好ましくはＩＣ５０＜０．２μｍｏｌのレベル、最も好ましくはＩＣ５０＜０．１μｍｏｌのレベルでグリコーゲンシンターゼキナーゼ３βを阻害する式Ｉの化合物が好ましい。
【０１１０】
従って、本発明による式Ｉの化合物およびそれの生理的に耐容される酸付加塩は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３β活性を調節する化合物による治療に対して感受性である医学的障害の治療において有用である。上記のように、異常ＧＳＫ−３β活性によって引き起こされることから、式Ｉの化合物および／またはそれの酸付加塩を供給することで治療可能な疾患には、特にアルツハイマー病などの神経変性疾患などがある。さらに本発明の化合物は、パーキンソン病、タウパシー（例：前側頭頭頂性認知症、大脳皮質基底核変性症、ピック病、進行性核上麻痺）および血管性認知症などの他の認知症；急性脳梗塞および他の外傷；脳血管障害（例：加齢に伴う黄斑変性）；脳および脊髄の外傷；末梢神経障害；網膜症および緑内障などの他の神経変性疾患の治療においても有用である。
【０１１１】
本発明の意味の範囲内で、治療には、特に再発予防または相予防としての防止的処置（予防）、ならびに急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不良の治療も含まれる。治療は、例えば症状の抑制として、対症的なものであることができる。これは短期間で行うことができたり、中期的に行うことができたり、あるいは例えば維持療法の文脈でのように長期的治療であることができる。治療の文脈において、式Ｉの化合物の本発明による使用には方法が関与する。この方法においては、一般に医療上の実務および獣医的実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を、処置を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、繁殖動物または家畜に投与する。そのような処置が適応であるか、およびどの形態でそれを行うべきかは、個別の症例によって決まるものであって、存在する徴候、症状および／または機能不良、特定の徴候、症状および／または機能不良を生じる危険性ならびに他の要素を考慮した医学的評価（診断）に従うものである。
【０１１２】
一般的に治療は、単回投与または反復での連日投与によって行い、適切な場合には、他の活性化合物または活性化合物含有製剤と一緒にまたは交互に投与することで、経口投与の場合には好ましくは約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与の場合には約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量を処置を受ける個体に与えるようにする。
【０１１３】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にヒト、繁殖動物または家畜を治療するための医薬組成物の製造に関するものである。したがって、これらのリガンドは、通常少なくとも一つの本発明による化合物および適切な場合には他の活性化合物と共に製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口投与、直腸投与、経皮投与、皮下投与、静脈投与、筋肉投与または経鼻投与することができる。
【０１１４】
好適な医薬製剤の例には、粉剤、粒剤、錠剤（特にフィルム錠）、ロゼンジ剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、カプセル（例：硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル）、坐剤もしくは膣医薬製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは硬膏剤などの半固体医薬製剤；ならびに液剤、乳濁液（特に水中油乳濁液）、懸濁液（例えばローション）、注射製剤および注入製剤および点眼液および点耳液などの液体医薬製剤がある。埋込放出機器も、本発明による阻害薬を投与する上で使用可能である。さらに、リポソームまたはミクロスフィアを用いることも可能である。
【０１１５】
組成物を製造する場合、本発明による化合物を、適宜に１以上の賦形剤と混合するか、それで希釈する。賦形剤は、活性化合物用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１１６】
好適な賦形剤は、専門家による医薬モノグラフに挙げられている。さらに製剤は、流動促進剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；コーティング補助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；矯味薬；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；拡散促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪化（refatting）剤および過脂肪化（overfatting）剤；軟膏、クリームまたはオイル用の原料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤またはコーティング剤などの錠剤補助剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ剤；可塑剤；および白色鉱油などの製薬上許容される担体または一般的な補助物質を含むことができる。この点において製剤は、文献（例えば、Fiedler, HP., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclopedia of auxiliary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996）に記載の専門家の知識に基づいたものである。
【０１１７】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであって、本発明を限定するものではない。
【０１１８】
これらの化合物の特性決定は、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚ  ＮＭＲ装置（Bruker AVANCE）でのｄ６−ジメチルスルホキシドまたはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲによって、または通常はＣ１８材料に関する急勾配でのＨＰＬＣ−ＭＳによって記録される質量分析（エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モード）によって、または融点のいずれかによって行った。
【０１１９】
磁気核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分率（ｐｐｍ）で表した化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムでのシフトの相対面積は、分子中の特定の官能型における水素原子数に相当する。多重度についてのシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓｂｒ）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ）および多重線（ｍ）として示される。
【実施例】
【０１２０】
製造例
実施例１：２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロ−ヘプテン−６−カルボン酸アミド
４−ニトロ−２−ベンゾフラン−１，３−ジオン（２）
３−ニトロフタル酸４７４．８ｇ（２．２５ｍｏｌ）の無水酢酸（４５０ｍＬ）溶液を、還流下に１時間攪拌した。溶液をゆっくり冷却して８０℃とした。次に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）１０００ｍＬを手早く加え、溶液を冷却して１５℃とした。得られた固体を単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空乾燥機で４０℃にて乾燥した。収率：８８．８％。
【０１２１】
２−（アミノカルボニル）−３−ニトロ安息香酸×ＮＨ３（３）
アンモニア（濃水溶液）５８０ｍＬに、２の化合物４００ｇ（２．０７ｍｏｌ）を加えた。昇温させて６０℃とし、混合物を１時間攪拌した。エタノール２００ｍＬを加えた後、混合物を冷却して５℃とした。得られた固体を単離し、ＭＴＢＥで洗浄し、４０℃の真空乾燥機で乾燥させた。収率：８１．６％。
【０１２２】
２−（アミノカルボニル）−３−ニトロ安息香酸（４）
３の化合物７６７ｇ（３．３８ｍｏｌ）の水（１６００ｍＬ）溶液に３８℃で、３２％塩酸３９０ｍＬを加えた。昇温させて５５℃とした。水１０００ｍＬを加えて、粘度の低い液体を得た。混合物を冷却して１５℃とし、得られた固体を単離し、水２０００ｍＬで洗浄し、ＫＯＨ上で６０℃の真空乾燥機で乾燥させた。収率：９７％。
【０１２３】
２−アミノ−３−ニトロ安息香酸（５）
ＫＯＨ  ２２８．６ｇの水（５００ｍＬ）溶液に、氷１５００ｇを加えた。−１０℃で、臭素７２．７ｇをゆっくり加えた。添加完了後、混合物を１０分間攪拌し、４の化合物９４．６ｇ（０．４５ｍＬ）を加えた。混合物を−１０℃で１５分間、６５℃で１時間攪拌した。５０〜５５℃で、３２％塩酸２６０ｍＬを加えた。色が黄色に変化した。混合物を冷却して２５℃とした後、固体を単離し、水３０００ｍＬで洗浄し、ＫＯＨ上で６０℃の真空乾燥機で乾燥させた。収率：９８．８％。
【０１２４】
２−アミノ−３−ニトロベンズアミド（６）
酸（５）１００ｇ（０．５５ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６００ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１ｍＬ）溶液に、塩化チオニル１３１ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を還流下に４時間、室温で１２時間攪拌した。混合物を濃縮して３００ｍＬとし、氷１５００ｇおよびアンモニア１５００ｍＬの混合物に加えた。混合物を５℃で３時間攪拌した。得られた結晶を１０℃で単離し、水、イソプロパノール１００ｍＬおよびＭＴＢＥ  １００ｍＬで洗浄し、５０℃の真空乾燥機で乾燥させた。トルエン／ＭＴＢＥ（３／１）からの再結晶。収率：６８％。
【０１２５】
２，３−ジアミノベンズアミド（７）
６の化合物２０６ｇ（１．１４ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／活性炭２０．６ｇのＴＨＦ（８２４ｍＬ）およびメタノール（８２４ｍＬ）中混合物を、２０〜４８℃で２４時間かけて総量で６当量の水素（１３０リットル）で水素化した。混合物を濾過し、溶媒を留去した。
【０１２６】
２，３−ジアミノベンズアミド×２ＨＣｌ（８）
メタノール（７２１ｍＬ）中の７の化合物および活性炭５１．５ｇの懸濁液を１時間攪拌した。濾過後、２０％ＨＣｌのイソプロパノール溶液５１８．８ｇを濾液に加えた。発熱反応の間、温度が４２℃まで上昇した。その混合物を冷却して０〜５℃とした。得られた固体を単離し、メタノールおよびアセトンで洗浄し、真空乾燥機にて４０℃で乾燥させた。収率：８９％。
【０１２７】
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイルフェニル）−アミド（９）
３，６−ジクロロピリダジン−４−カルボン酸（１．１５ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．９７ｇ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液を室温で２時間攪拌した。２，３−ジアミノベンズアミド（１．３０ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）のピリジン（２５ｍＬ）溶液を加え、溶液を５０℃で４時間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と水との間で分配し、有機層を分離し、脱水し、濾過し、濃縮して生成物を得た。
【０１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ６．５３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６２（ｔ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
２−クロロ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−６−カルボン酸アミド（１０）
３，６−ジクロロ−ピリダジン−４−カルボン酸（２−アミノ−３−カルバモイル−フェニル）−アミド（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の酢酸（ＡｃＯＨ）（２５ｍＬ）溶液を１００℃で１時間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３との間で分配し、有機層を分離し、脱水し、濾過し、濃縮して、生成物を褐色固体として得た（２２７ｍｇ、５１％）。
【０１３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．４５（ｔ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１４．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３１】
実施例２：２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例１に記載の方法によって製造した。
【０１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４７（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３３】
実施例３：５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例２からの生成物（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ−Ｃ（１０％、１０ｍｇ）を加えた。反応液を水素（１気圧）下に４時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、溶液を濃縮して残留物を得て、それをクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ、４：１）によって精製して、生成物を白色固体として得た（１２ｍｇ、２８％）。
【０１３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、１２．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、１３．４３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２１３（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３５】
実施例４：２−クロロ−８−ニトロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例１に記載の方法によって製造した。収率：３１％。
【０１３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３７】
実施例５：２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，６，１０−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例１に記載の方法によって製造した。収率：３３％。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、１４．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１３９】
実施例６（比較例）：１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−カルボン酸アミド
実施例１に記載の方法によって製造した。収率：６２％。
【０１４０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２５４（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４１】
実施例７：８−クロロ−５，１０−ジヒドロ−１，５，６，７，１１−ペンタアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例１に記載の方法によって製造した。収率：３７％。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ６．９５（ｔ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、１４．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４８（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４３】
実施例８：２−ブロモ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例２からの２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（４００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ（１０ｍＬ、４７％水溶液）に加え、１００℃で６３時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＮａＯＨ（１Ｍ）で希釈した。得られた沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃおよび水で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１７０ｍｇ、３６％）。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、１３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２９１．０、２９３．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４５】
実施例９：２−ヨード−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例８について記載の方法により、ＨＩ（５７％水溶液）を用いて製造した。収率：３１％。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）δ７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、１３．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ３３９．０（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４７】
実施例１０：２−ビニル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例２からの２−クロロ−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（１５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチル（ビニル）スズ（２３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、次にトリフェニルホスフィン（４．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃で１５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ９０％塩化メチレン）によって直接精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４７ｍｇ、３３％）。
【０１４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）異性体：δ５．４３（ｍ、０．５Ｈ）、５．６３（ｍ、０．５Ｈ）、６．０１（ｍ、０．５Ｈ）、６．１０（ｍ、０．５Ｈ）、６．４３（ｍ、０．５Ｈ）、６．７０（ｍ、０．５Ｈ）、７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、１３．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２３９．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１４９】
実施例１１：２−エチル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン
実施例１０からの２−ビニル−５，１０−ジヒドロ−３，４，５，１０−テトラアザ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン−１１−オン（４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（１０％）５ｍｇのメタノール（５０ｍＬ）溶液を、１気圧の水素下にて７０分間攪拌した。濾過および溶媒留去による乾固によって、標題化合物を淡黄色固体として得た（４１ｍｇ、８７％）。
【０１５０】
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ２４１．１（Ｍ＋Ｈ＋、１００％）。
【０１５１】
本発明による化合物は、ＧＳＫ−３に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１μＭ、非常に多くの場合＜１００ｎＭ）、複数のキナーゼ標的に対して良好な選択性を示した。
【０１５２】
方法−生化学的ｈＧＳＫ−３βアッセイ
化合物について、ヒトグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β（ｈＧＳＫ−３β）を阻害してビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥをリン酸化する能力を調べた。化合物を、０．５μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ、１０μＭ  ＡＴＰ、０．０１２５Ｕ  ｈＧＳＫ−３β（Upstate cell signaling solutions）および１μＭ基質（ビオチン−ＹＲＲＡＡＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤＥＥＥ）とともに、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００７５％Ｔｒｉｔｏｎ、２％ＤＭＳＯ中にて（総容量５０μＬ）、室温で３０分間温置した。等容量の１００ｍＭ  ＥＤＴＡ、４Ｍ  ＮａＣｌを加えることで温置を停止した。この混合物８０μＬを、ストレプトアビジンを被覆したフラッシュプレート（Flashplate、Perkin Elmer）に加えた。洗浄段階後、３３Ｐの取り込みを、マイクロベータ（MicroBeta）マイクロプレート液体シンチレーションカウンタ（Perkin Elmer）で定量した。グラフパッド・プリズム（GrahPad Prism）で異なる濃度で得られたカウントにＳ字形用量−応答曲線を適合させることでＩＣ５０値を求めた。
【０１５３】
方法−β−カテニンレポーター遺伝子アッセイ
化合物について、ＬＥＦ／ＴＣＦ（Ｔ細胞因子）レポーター遺伝子アッセイでのβ−カテニン調節遺伝子転写を調節する能力を調べた。ＳＹ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽細胞腫細胞を、チミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流のＴＣＦ結合部位の３つのコピー２組を含む８０ｎｇ／ウェルのＴＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Upstate cell signaling solutions）またはチミジンキナーゼ最小プロモーターおよびホタルルシフェラーゼ読み取り枠の上流の突然変異ＴＣＦ結合部位の３つのコピーを含む８０ｎｇ／ウェルのＦＯＰＦＬＡＳＨプラスミド（Upstate cell signaling solutions）で一時的に形質移入した。さらに、単純疱疹ウイルスチミジンキナーゼプロモーターを含む２０ｎｇ／ウェルのｐＲＬ−ＴＫプラスミド（Promega）で全ての細胞を一時的に形質移入することで、低ないし中等度のレニラルシフェラーゼ発現のレベルを得た。形質移入培地を、被験物質を含む血清を含まない培地に交換し、３７℃で２４時間温置した。温置を停止し、指示に従ってデュアル・グロ（DualGlo）ルシフェラーゼアッセイ（Promega）を用いて定量し、フェラスター（Pherastar）リーダー（BMG）で定量した。
【０１５４】
ホタルルシフェラーゼ活性を、ウェル当たりレニラルシフェラーゼ活性について正規化した。その後、正規化したＴＯＰＦＬＡＳＨ応答を、正規化したＦＯＰＦＬＡＳＨ応答と比較することで、ＬＥＦ／ＴＣＦ特異的シグナルを得た。最大応答は、正規化されたＴＯＰＦＬＡＳＨシグナルとＦＯＰＦＬＡＳＨシグナルの間の比の最大値である。グラフパッド・プリズムを用いて、Ｓ字形用量−応答曲線を適合させた。
【０１５５】
結合試験の結果は、下記の表に示してある。
【０１５６】
【表２】
2009501176.tif 000022
【国際調査報告】
2009501176.tif 000027
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