(57)【要約】  Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が本明細書に記載の通りである、式Ｉａ又はＩｂを有する化合物は、Ｃ型肝炎ウィルスＮＳ５ｂポリメラーゼインヒビターである。ＨＣＶ感染を処置するため、ならびにＨＣＶ複製を阻害するための組成物及び方法が更に開示されている。
2009526808.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ又はＩｂ：
【化１】
2009526808.tif 000021
［式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＲ５、ＣＨ２ＣＯＲ５、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、ＮＲａＲｂ又はフェニルであり（ここで、前記フェニル環は、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）あるいはピリジニル−メチル（前記ピリジニルは場合によりハロゲンで置換されている）であり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）又は（ＣＨ２）２Ｘ（ＣＨ２）２（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲｃである）であり；
Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素又はＣ１−６アルキルである］の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物。
【請求項２】
化合物が式Ｉａの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１−６アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンであり；
Ｒ２がＮＲａＲｂであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒａ及びＲｂが、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がクロロであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒａ及びＲｂが、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がＣ１−６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２がＣ１−６アルキルであり、Ｒ３がＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＯＲ５であり、Ｒ５がＮＲｃＲｄである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２がＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＮＲａＲｂであり；
Ｒ３がＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ４がＣ１−６アルキルであり；
Ｒｃ及びＲｄが水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２がメチルであり、Ｒ３が４−Ｆ−ベンジルであり、Ｒ４がtert−Ｂｕである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が式Ｉｂの構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
化合物が、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、又は
Ｎ−［（Ｓ）−３−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，５，６，６−テトラオキソ−１，２，３，５，６，１１−ヘキサヒドロ−４−オキサ−６λ６−チア−２，１１−ジアザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−８−イル］−メタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１６】
請求項１に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物の抗ウィルス剤としての使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬の製造のための使用。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、ならびに少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の治療薬としての使用。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉａ又はＩｂの化合物、ならびに少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬の調製のための使用。
【請求項２０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための方法。
【請求項２１】
少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤を投与することを更に含む、請求項２０の方法。
【請求項２２】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を、少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルスポリメラーゼのインヒビターである、非ヌクレオシド化合物及びその特定の誘導体を提供する。これらの化合物は、ＲＮＡ依存性ＲＮＡウィルス性感染症の処置に有用である。それらは、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ＮＳ５Ｂポリメラーゼのインヒビターとして、ＨＣＶ複製のインヒビターとして、ならびにＣ型肝炎感染の処置に特に有用である。
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルスは、世界中で、慢性肝臓疾患の主な原因である（Boyer, N. et al. J. Hepatol. 2000 32:98-112）。ＨＣＶに感染した患者は、肝硬変と、引き続く肝細胞癌を発症するリスクがあり、それ故、ＨＣＶは肝臓移植の主要な適応である。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス（flaviviruses）、ペスチウイルス（pestiviruses）、及びＣ型肝炎ウイルスを含むヘパシウイルス（hapaceiviruses）属を含むフラビウイルス科（Flaviviridae）のウイルスの一員として分類されている（Rice, C. M., Flaviviridae: The viruses and their replication. In: Fields Virology, Editors: B. N. Fields, D. M. Knipe and P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., Chapter 30, 931-959, 1996）。ＨＣＶは、約９．４ｋｂのプラスセンスの１本鎖ＲＮＡゲノムを含むエンベロ−プウイルスである。ウイルスゲノムは、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）、約３０１１アミノ酸のポリタンパク質前駆体をコードする長いオープン・リーディング・フレーム、及び短い３’ＵＴＲからなる。５’ＵＴＲは、ＨＣＶゲノムの最も良く保存されている部分であり、ポリタンパク質翻訳の開始及び制御に重要である。
【０００４】
現在、限られた数の認められている治療法が、ＨＣＶ感染の処置に利用可能である。ＨＣＶの処置にアプローチする新規な及び従来の治療法、及びＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害が以下に概説されている：R. G. Gish, Serm. Liver Dis., 1999 19:5; Di Besceglie, A. M. and Bacon, B. R., Scientific American, October: 1999 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Theapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 2003 3(3):247-253; P. Hoffmann et al., Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002), Exp. Opin. Ther. Patents 2003 13(11):1707-1723; M. P. Walker et al., Promissing Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 2003 12(8):1269-1280; S. -L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 2002 1:867-881; J. Z. Wu and Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymeraze for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 2003 3(3):207-219。
【０００５】
リバビリン（１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボン酸アミド；Virazole（登録商標））は、合成の、非インターフェロン誘起性の、スペクトルの広い抗ウイルス性ヌクレオシド類縁体である。リバビリンは、フラビウイルス科を含むいくつかのＤＮＡ及びＲＮＡウイルスに対するin vitro活性を有する（Gray L. Davis. Gastroenterology 2000 118:S104-S114）。単剤療法において、リバビリンは、４０％の患者において、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常にまで減少させるが、ＨＣＶ−ＲＮＡの血清濃度を低下させない。リバビリンはまた、有意な毒性を示し、貧血を誘起することが知られている。ビラミジンは、肝細胞中で変換されるリバビリンのプロドラッグである。
【０００６】
インターフェロン類（ＩＦＮｓ）は、ほぼ１０年間、慢性肝炎の処置に利用されてきている。ＩＦＮｓは、ウイルス感染に応答して、免疫細胞により産生される糖タンパク質である。２種の別個の型のインターフェロンが認識されている：１型は、数種のインターフェロンα及び１種のインターフェロンβを包含し、２型はインターフェロンγを包含する。１型インターフェロンは、主に、感染された細胞により産生され、新たな感染から隣接する細胞を保護する。ＩＦＮｓは、ＨＣＶを含む多くのウイルスのウイルス複製を阻害し、Ｃ型肝炎感染に対する単独処置として使用される場合、ＩＦＮは、血清ＨＣＶ−ＲＮＡを検出不能な濃度にまで抑制する。更に、ＩＦＮは、血清アミノトランスフェラーゼ濃度を正常化する。残念ながら、ＩＦＮの効果は一時的である。治療の中止は、７０％の再発率をもたらし、１０〜１５％のみが、正常な血清アラニントランスフェラーゼ濃度を伴う持続したウイルス学的応答を示す（Davis, Luke-Bakaar、前出）。
【０００７】
初期のＩＦＮ療法の一つの限界は、血液からタンパク質が速やかに除去されることであった。ＩＦＮのポリエチレングリコール（ＰＥＧ）による化学的誘導体化は、かなり改善された薬物動態特性を有するタンパク質がもたらした。ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標）は、インターフェロンα−２ａと４０ｋＤの分岐モノメトキシＰＥＧのコンジュゲートであり、ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標）は、インターフェロンα−２ｂと１２ｋＤのモノメトキシＰＥＧのコンジュゲートである（B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 2002 24(9):13631383; A. Kozlowski and J. M. Harris, J. Control. Release, 2001 72:217-224）。
【０００８】
リバビリンとインターフェロンαとのＨＣＶの併用療法が、現在のところ、ＨＣＶの最適療法である。リバビリンとＰＥＧ−ＩＦＮ（後記）の組合せは、５４〜５６％の１型ＨＣＶの患者において、持続したウイルス応答をもたらす。ＳＶＲは、２型及び３型ＨＣＶに対して８０％にアプローチする（Walker、前出）。残念ながら、併用療法は、また、臨床的挑戦をもたらす副作用を生じる。うつ状態、インフルエンザのような症状及び皮膚反応が皮下ＩＦＮ−αに随伴し、溶血性貧血がリバビリンでの持続処置に随伴する。
【０００９】
抗ＨＣＶ療法としての多くの薬物開発用に可能性のある分子標的が現在、同定されており、ＮＳ２−ＮＳ３オートプロテアーゼ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＮＳ３ヘリカーゼ及びＮＳ５Ｂポリメラーゼが挙げられるが、これらに限定されない。ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、１本鎖の、ポジティブセンスのＲＮＡゲノムの複製に、絶対的に必要不可欠である。この酵素は、医化学者の間で、多大な興味が持たれている。
【００１０】
ヌクレオシドインヒビターは、連鎖停止剤として又はポリメラーゼに結合するヌクレオチドを阻害する競合的インヒビターとしてのいずれかとして作用することができる。連鎖停止剤として機能するためには、ヌクレオシド類縁体は、細胞に取り込まれなくてはならず、且つ、in vivoで三リン酸体に変換されて、ポリメラーゼヌクレオチド結合部位をめざして競合する必要がある。この三リン酸体への変換は、一般に、任意のヌクレオシドに対して追加的な構造的制限を付加する細胞キナーゼにより媒介される。更に、このことは、細胞に基づくアッセイに対して、ＨＣＶ複製のインヒビターとしてのヌクレオシドの直接的な評価を制限する。(J. A. Martin et al., U.S. Patent No. 6,846,810; C. Pierra et al., J. Med. Chem. 2006 49(22):6614-6620; J. W. Tomassini et al., Antimicrob. Agents and Chemother. 2005 49(5):2050; J. L. Clark et al., J. Med. Chem. 2005 48(17):2005)。
【００１１】
ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシドアロステリックインヒビターは、単独でならびにヌクレオシドインヒビター及びプロテアーゼインヒビターと組み合わせて、有効な治療剤であることが証明されている。数種の非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂインヒビターが記述されており、現在のところ、種々の開発段階にあり：ベンズイミダゾール類（H. Hashimoto et al., WO01/47833, H. Hashimoto et al., WO03/000254, P. L. Beaulieu et al., WO03/020240 A2; P. L. Beaulieu et al., US6,448,281 B1; P. L. Beaulieu et al., WO03/007945 A1）；インドール類（P. L. Beaulieu et al., WO03/0010141 A2）；ベンゾチアジアジン類、例えば１（D. Dhanak et al., WO01/85172 A1, filed 5/10/2001; D. Chai et al., WO2002098424, filed 6/7/2002, D. Dhanak et al., WO03/037262 A2, filed 10/28/2002; K. J. Duffy et al., WO03/099801 A1, filed 5/23/2003, M. G. Darcy et al. WO2003059356, filed 10/28/2002; D. Chai et al., WO2004052312, filed 6/24/2004, D. Chai et al., WO2004052313, filed 12/13/2003; D. M. Fitch et al., WO2004058150, filed 12/11/2003; D. K. Hutchinson et al. WO2005019191, filed 8/19/2004; J. K. Pratt et al. WO 2004/041818 A1, filed 10/31/2003); チオフェン類、例えば２（C. K. Chan et al. WO02/100851 A2）；ベンゾチオフェン類（D. C. Young and T. R. Bailey WO00/18231）；β−ケトピルバート類（S. Attamura et al. US6,492,423 B1, A. Attamura et al. WO00/06529）；ピリミジン類（C. Gardelli et al. WO02/06246 A1）；ピリミジンジオン類（T. R. Bailey and D. C. Young WO00/13708）；トリアジン類（K. -H. Chung et al. WO02/079187 A1）；ローダニン誘導体（T. R. Bailey and D. C.Young WO00/10573, J.C. Jean et al. WO01/77091 A2）；２，４−ジオキソピラン類（R. A. Love et al. EP256628 A2）；フェニルアラニン誘導体（M. Wang et al. J. Biol. Chem. 2003 278:2489-2495）が挙げられる。
【００１２】
【化２】
2009526808.tif 000003
【００１３】
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂを阻害する１，１−ジオキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル誘導体が、J. F. Blakeら、U. S. Publication No. 20060252785により開示されている。ＨＣＶ ＮＳ５Ｂを阻害する１，１−ジオキソ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−イルが、J. F. Blakeら、U. S. Publication No. 2006040927により開示されている。
【００１４】
本発明は、ＨＣＶポリメラーゼを阻害する新規な複素環化合物、治療上活性な物質としてのそのような化合物の使用、特に、ＨＣＶにより媒介される障害の処置用の抗ウィルス剤、ＨＣＶにより媒介される障害を前記化合物で処置するための方法、ならびに式Ｉａ又はＩｂ：
【００１５】
【化３】
2009526808.tif 000004
【００１６】
［式中、
Ｒ１はハロゲン、Ｃ１−３アルキル、ＣＯＲ５、ＣＨ２ＣＯＲ５、ＣＮ又はＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル、フェニル−Ｃ１−３アルキル、ＮＲａＲｂ又はフェニル（ここで、前記フェニル環は、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ，ハロゲン、ＮＲａＲｂ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）あるいはピリジニル−メチル（前記ピリジニルは場合によりハロゲンで置換されている）であり；
Ｒ４はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ５はＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、ＮＲｃＲｄであり；
Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）又は（ＣＨ２）２Ｘ（ＣＨ２）２（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＮＲｃである）であり；
Ｒｃ及びＲｄは独立して、水素又はＣ１−６アルキルである］の構造を有する前記化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、水和物及び溶媒和物を含有する医薬組成物を目的としている。
【００１７】
本発明の化合物は、ＨＣＶに感染した細胞中のＨＣＶポリメラーゼを阻害する上で更に有用である。
【００１８】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎが本明細書で上記と同義である、式Ｉａ又はＩｂの化合物が提供される。“本明細書で上記と同義である”という句は、明細書又は最も広い請求の範囲に提供されるとおり、各基について最も広い定義のことをいう。以下に提供される他の全ての実施態様において、各実施態様において存在することができ、かつ明確に定義されていない置換基は、明細書に提供される最も広い定義を留保する。
【００１９】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ，Ｘ及びｎが本明細書で上記と同義である、式Ｉａの化合物が提供される。
【００２０】
Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）あるいはピリジニル−メチル（前記ピリジニルは場合によりハロゲンで置換されている）であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ，Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である。本発明の別の実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ、ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２はＣ１−６アルキル又はＣ３−７シクロアルキルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、ハロゲン及びＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はクロロであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２４】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はハロゲンであり；Ｒ２はＮＲａＲｂであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ及びＸは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２５】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はクロロであり；Ｒ２はＮＲａＲｂであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒａ及びＲｂは、（ｉ）それぞれの場合に独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか、あるいは（ii）一緒になって（ＣＨ２）ｎ（ここで、ｎは４〜６である）であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ、Ｒｄ、及びＸは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２６】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２７】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１及びＲ２はＣ１−６アルキルであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６アルコキシからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２８】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［Ｒ１はＣＯＲ５であり；Ｒ５はＮＲｃＲｄであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００２９】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［式中、Ｒ１はＣＯＲ５であり；Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル又はＮＲａＲｂであり；Ｒ３はＣ１−６アルキル又はフェニル−Ｃ１−３アルキル（ここで、前記フェニルは、それぞれの場合にＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ＮＲａＲｂ，ニトロ及びシアノからなる群から独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）であり；Ｒ４はＣ１−６アルキルであり；Ｒ５はＮＲｃＲｄであり；Ｒｃ及びＲｄは水素であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００３０】
本発明の１つの実施態様において、式Ｉａ［Ｒ１はＣＯＲ５であり；Ｒ２はメチルであり；Ｒ３は４−Ｆ−ベンジルであり；Ｒ４はtert−ブチルであり；Ｒ５はＮＲｃＲｄであり；Ｒｃ及びＲｄは水素であり；Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式Ｉｂ［Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、ＨＣＶの処置用の下記の化合物が提供される：
【００３３】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド、
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド、又は
Ｎ−［（Ｓ）−３−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，５，６，６−テトラオキソ−１，２，３，５，６，１１−ヘキサヒドロ−４−オキサ−６λ６−チア−２，１１−ジアザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−８−イル］−メタンスルホンアミド（Ｉｂ、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝tert−Ｂｕ、Ｒ４＝ｐ−Ｆ−ベンジル）。
【００３４】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは上記と同義である］の化合物の、治療上活性な化合物としての、特に抗ウィルス剤としての、またＣ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬の製造のための使用を提供する。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびに少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の治療薬としての使用を提供する。
【００３６】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびに少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患の処置用の医薬の調製のための使用を提供する。
【００３７】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびにインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子である免疫系モジュレーターの、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための治療薬としての使用を提供する。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびにインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子又はコロニー刺激因子である免疫系モジュレーターの、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための医薬の製造のための使用を提供する。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびにインターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンである免疫系モジュレーターの、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための治療薬としての使用を提供する。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびにＨＣＶプロテアーゼインヒビター、別のＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶプライマーゼインヒビター、ＨＣＶフュージョンインヒビターである少なくとも１種の他の抗ウィルス性化合物の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための治療薬としての使用を提供する。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびにＨＣＶプロテアーゼインヒビター、別のＨＣＶポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶヘリカーゼインヒビター、ＨＣＶプライマーゼインヒビター、ＨＣＶフュージョンインヒビターである少なくとも１種の他の抗ウィルス性化合物の、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための医薬の調製ための使用を提供する。
【００４２】
本発明の別の実施態様において、式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容しうる担体、希釈剤又は賦形剤に従った医薬組成物が提供される。
【００４３】
本発明の別の実施態様において、治療有効量の式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための方法が提供される。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、治療有効量の式Ｉａ又はＩｂ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｘ及びｎは本明細書で上記と同義である］の化合物、ならびに少なくとも１種の免疫系モジュレーター及び／又はＨＣＶの複製を阻害する少なくとも１種の抗ウィルス剤を、それを必要とする患者に同時投与することを含む、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）ウィルスにより引き起こされる疾患を処置するための方法が提供される。
【００４５】
本明細書において使用されるとき「a」又は「an」実体という句は、１つ以上のその実体のことをいう；例えば、a化合物とは、１種以上の化合物又は少なくとも１種の化合物のことをいう。このように、「a」（又は「an」）、「１種以上」、及び「少なくとも１種」という用語は、本明細書では互換的に使用することができる。
【００４６】
「本明細書で上記と同義」という句は、提供される最も広い定義のことをいい、それは通常明細書中に見出される。
【００４７】
本明細書において使用されるとき「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が、必ずしも起こらないこと、及びこの記述が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「場合により置換されている」は、この残基が、水素であっても置換基であってもよいことを意味する
【００４８】
本明細書において使用されるとき「Ｃ１−６−アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。アルキル基の例は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はフェニル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを含む。
【００４９】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」、又は「ヒドロキシアルキル」中のように、別の用語の後の接尾語として使用されるとき、これは、他の具体的に名付けられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基のことをいうものである。即ち、例えば、「フェニルアルキル」は、このフェニルアルキル残基の結合点がアルキレン基上にあるという了解の下で、Ｒ’Ｒ”−基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、本明細書と同義のアルキレン基である）を意味する。
【００５０】
したがって、用語「フェニルＣ１−６アルキル」は、Ｒ’Ｒ” 基（ここで、Ｒ’は、フェニル基であり、そしてＲ”は、１〜６個のメチレンを含むアルキレン鎖である）を意味する。
【００５１】
本明細書において使用されるとき「アルキレン」という用語は、特に断りない限り、１〜８個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基、又は３〜８個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基を意味する。アルキレン基の例は、特に限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、ブチレン、２−エチルブチレンを含む。
【００５２】
本明細書において使用されるとき「Ｃ３−７シクロアルキル」という用語は、３〜７個の炭素原子を含む飽和炭素環式環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを意味する。
【００５３】
「Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキル」という用語は、Ｒ’Ｒ”ラジカル（ここで、Ｒ’は、Ｃ３−７シクロアルキルであり、そしてＲ”は、本明細書と同義のＣ１−３アルキレンである）のことをいう。
【００５４】
本明細書において使用されるとき「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を意味する。
【００５５】
本明細書において使用されるとき「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互換性種として存在することができる。プロトン互変異性体（prototropic tautomers）は、２個の原子の間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に平衡状態で存在しており、個々の互変異性体を単離しようと試みても、通常はその化学及び物理特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。その平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒドとケトンでは、ケト型が優位であるが、一方、フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトン互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− Ｄ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− Ｄ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− Ｄ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体を含む。後者２つは、ヘテロアリール及び複素環において特にありふれており、そして本発明は、本化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００５７】
本明細書において使用されるとき、「組合せ」という用語は、治療投薬計画において、複数の薬剤を、同時点又は異なる時点で、薬剤の同時的又は連続的な投与により投与することに関する。
【００５８】
本明細書において使用されるとき、「化学的に誘導体化されたインターフェロン」という用語は、インターフェロンの物理的及び／又は薬物動態特性を変化させる、ポリマーに共有結合的に結合したインターフェロン分子に関する。そのようなポリマーの非限定的なリストとして、ポリアルキレンオキシドホモポリマー、例えばポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリオキシエチレン化ポリオール、それらの共重合体及びそれらのブロック共重合体（ただし、ブロック共重合体の水溶解度が維持されるという条件で）が挙げられる。当業者は、ポリマーとインターフェロンを結合させる多くのアプローチを知っている（例えば、A. Kozlowski and J. M. Harris J. Control. Release 2001 72(1-3):217-24を参照）。本特許で検討される化学的に誘導体化されたＩＦＮαの非限定的なリストは、PEG interferon-α-2a（PEGASYS（登録商標））及びPEG interferon-α-2b（PEGINTRON（登録商標））を含む。
【００５９】
本明細書において使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論又は非化学量論量の溶媒を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。好ましい溶媒は、揮発性で、非毒性であり、及び／又は痕跡量でのヒトへの投与が許容されるものである。
【００６０】
本明細書において使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有結合的な分子間力により結合した化学量論又は非化学量論量の水を更に含む、本発明の化合物又はその塩を意味する。
【００６１】
よく利用される略語は、以下を含む：アセチル（Ａｃ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、質量分析（ｍｓ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、テトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。接頭辞のノーマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第２級（sec−）、第３級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル残基と共に使用されるとき、これらの通例の意味を有する。（J. Rigaudy and D.P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００６２】
本発明の化合物は、以下に示され説明される例示的合成反応スキームに描かれる種々の方法により製造することができる。これらの化合物を調製するのに使用される出発物質及び試薬は、一般にはアルドリッチ化学（Aldrich Chemical Co.）のような供給業者から市販されているか、又は以下のような参考文献に記述されている手順により当業者には既知の方法によって調製される：Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes 1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法の単に説明を目的とするものであり、これらの合成反応スキームには種々の変更を加えることができ、そして本出願に含まれる開示を参照した当業者には、そのような変更が示唆されよう。
【００６３】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望ならば、特に限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む、従来法を使用して、単離及び精製することができる。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来手段を使用して特性決定することができる。
【００６４】
特に断りない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは不活性雰囲気下で大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、更に好ましくは約０℃〜約１２５℃の範囲の反応温度で、そして最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行われる。
【００６５】
以下のスキーム中の幾つかの化合物は、一般的な置換基で表されているが、当業者であれば、Ｒ基の性質が変化して、本発明で検討する種々の化合物を得ることができることを直ちに理解するだろう。更に、反応条件は典型的なもので、代替的な条件は周知である。以下の実施例の反応手順は、請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
【００６６】
【化４】
2009526808.tif 000005
【００６７】
（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−酢酸エチルエステル（１２ｂ）を、２−アミノ−５−ニトロ−チオフェノール（１１）及び３−クロロアセト酢酸エチル（１７）のアルキル化及び環化により調製して、［４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−（３Ｅ）−イリデン］−酢酸エチル（１２ａ）を得た。６−ニトロ−ベンゾチアゾール（１０；CAS Reg. No. 2942-06-5）を分解することにより、チオフェノール１１を調製した。チオール及びアミンのアルキル化を、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＰｈＨ、トルエン、クロロベンゼン、ＴＨＦ、ＰｈＨ／ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＣＮ又はスルホランのような溶媒又は溶媒の混合物中で、３−クロロアセト酢酸アルキルのようなアルキル化剤で、場合により第３級アミン有機塩基の存在下、又は無機塩基の存在下で、好都合には０〜１５０oＣの温度で、好ましくは０〜１００oＣの温度で、場合により実施する。反応条件下で中間体のアミノケトンの環化が自発的に起き、１２ａを得る。硫化物の、対応するスルホンへの酸化（１２ａ→１２ｂ）及びエチルエステルの加水分解（１２ｂ→１３）を、標準的プロトコルを使用して実施して、１３を得た。
【００６８】
４−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの構築を、２−（アルキル−（ヘテロ）アリール−アセチルアミノ）−アルカン酸エステルの塩基触媒分子内環化により達成した。環化は、テトラミン酸の固相合成に利用されてきた（J. Matthews and R. A. Rivero, J. Org. Chem. 1998 63(14):4808-4810）。必須のアミド１４を、１３とＮ−置換α−アミノ酸エステル１７ａとの縮合により調製した。当業者であれば、α位に種々の置換を有するアミノ酸が非常に入手しやすく、本発明の範囲内の化合物を調製するのに使用できることを理解するであろう。
【００６９】
１７ａのアシル化は、標準的な方法で行われる。そのようなアシル化は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液又はスルホランのような溶媒中、場合により無機又は有機塩基の存在下に、−２０〜２００℃の温度で、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で、対応するハロゲン化アシル又は酸無水物を用いて、好都合に実施される。典型的な有機塩基、例えば、第三級アミンは、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ及びピリジンを含むが、これらに限定されない。典型的な無機塩基は、Ｋ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
アシル化は、また、酸−活性化剤又は脱水剤、例えば、クロロギ酸イソブチル；ＤＩＰＥＡ又はＮＭＭのような塩基の存在下、場合によりＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド又はＴＢＴＵのような添加剤の存在下、ＥＤＣＩ又はＤＣＣのようなカルボジイミド；ＤＣＩ又はＮ，Ｎ’−チオニルジイミダゾール；或いはＰｈ３Ｐ／ＣＣｌ４の存在下、−２０〜２００℃の温度で、好ましくは−１０〜１００℃の温度で、遊離カルボン酸を用いて実施しうる。
【００７１】
ピロリジン環上でのＮ−置換は、１７ｂのアルキル化又は還元的アルキル化により導入することができる。これらのプロセスは、Ｎ−置換基の選択及び導入において重要な柔軟性を与える。還元的アミノ化は、好ましくは、複合金属水素化物、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はボラン／ピリジンの存在下に、好都合には１〜７のｐＨでか、あるいは水素を用い、水素化触媒の存在下、例えば、パラジウム／炭素の存在下に、１〜５バールの水素圧で、好ましくは、２０℃〜使用溶媒の沸点の間の温度で、アミンとカルボニル化合物を組み合わせることにより実施する。場合により、中間体のイミンの生成を促進するため、モレキュラーシーブ又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−i−Ｐｒ）4のような脱水剤を周囲温度で加える。反応後に慣用の方法で再度開裂される慣用の保護基で、潜在的な反応性基を、反応の間保護することも有益である。還元的アミノ化手順は、以下に概説されている：R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp. 47-54。
【００７２】
ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドで誘起される、１４の分子内環化は、４−ヒドロキシ−１−（３−メチルブチル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１５ａ）を与える。環化は、本明細書では、ナトリウムtert-ブトキシドで例示されているが、カリウムtert-ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（及び他のリチウムジアルキルアミド）、リチウムヘキサメチルジシラザン及び水素化ナトリウムを含む多種の強塩基を互換的に使用することができる。反応は、一般的に、ＴＨＦ、ジオキサン又はＤＭＥのようなエーテル系溶媒中で実施する。アルコール系溶媒中でのナトリウム又はカリウムアルコキシドもまた、環化に使用することができる。反応は、−７０〜６０℃で遂行することができる。
【００７３】
ニトロ基の還元（１５ａ→１５ｂ）及びスルホン化（１５ｂ→１５ｃ）を標準的プロトコルにより実施した。ニトロ基の還元について多くの手順が既知であり、当業者は適切な条件を容易に選択することが可能である。スルホニル化は、適切なアルキルスルホニルクロリドを用いて実施する。スルホニルクロリドは市販であるか、既知の手順により容易に調製される。チアジン環の塩素化を、塩素化剤としてトリフルオロメチルスルホニルクロリドを用いて遂行した（G. H. Hakimelahi and G. Just, Tetrahedron Lett. 1979 3643-44）。
【００７４】
チアジン環の２位の他の置換基を、２−クロロ部分と類似した求電子置換により導入した。求電子フッ素化のための試薬は記載されており（例えば、S. D. Taylor et al. Tetrahedron 1999 55:12431-12477を参照）、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いたチアジンの処理により、２−フルオロ化合物を得た。したがって、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、穏やかな酸性条件下で、チアジンをホルムアルデヒドと接触させることにより、２−メチル置換基を導入した。これらの条件下で、中間体のヒドロキシメチル化合物を、水素化物により、対応するメチル置換基に還元する。当業者は、その条件が、チアジン環と反応させるのに十分に求電子的な他のカルボニル化合物にも当てはまることを認識するであろう。スルホニルシアニド（例えば、ｐ−トルエンスルホニルシアニド）は、２個の潜在的求電子中心、すなわち並列した硫黄原子及びシアニド炭素原子を有している。実際には、シアニド炭素の方が求電子的で、求電子中心を用いた反応に付し（例えば、A. M. van Leusen and J. C. Jagt, Tetrahedron Lett. 1970 12:967-970を参照）、チアジンをｐ−トルエンスルホニルシアニドと接触させて、２−シアノ誘導体を得るが、それを、標準的手順を使用して、アミドに加水分解した。
【００７５】
本発明に包含され、本発明の範囲に入る、代表的化合物の例は、下記の表に提供される。後述のこれらの実施例及び調製法は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することができるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単にそれを例示及び代表するものと考えるべきである。
【００７６】
一般に、本出願において使用される命名法は、ＩＵＰＡＣの体系的命名の生成のためのバイルシュタイン研究所（Beilstein Institute）のコンピュータシステムである、オートノム（AUTONOM）（商標）v.4.0に基づく。描かれる構造とその構造に与えた名称の間に矛盾があれば、描かれる構造をより重視すべきである。更に、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は点線により示されないならば、この構造又は構造の一部は、その全ての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。これらの環系についての番号方式を以下の通り表１に示す。
【００７７】
【表１】
2009526808.tif 000006
2009526808.tif 000007
【００７８】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体に処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の剤形で行うことができる。本発明の化合物は、他の投与経路の中で、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内及び坐剤投与を含む、他の投与経路により投与するとき有効である。好ましい投与法は、一般に、好都合な１日用法用量（疾患の程度及び活性成分に対する患者の反応により調整することができる）を用いた経口投与である。
【００７９】
本発明の化合物、ならびにその薬学的に利用できる塩は、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位投与の剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、追加の活性化合物又は成分を伴うか又は伴わない、従来の割合の従来の成分からなるものであってよく、そして単位投与剤形は、利用すべき所期の１日用量範囲に見合う、任意の適切な有効量の活性成分を含むことができる。本医薬組成物は、経口使用のために、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体として、半固体として、粉末として、徐放製剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは充填カプセル剤のような液体として；あるいは直腸内又は膣内投与用の坐剤の剤形で；又は非経口使用のために無菌注射液の剤形で利用することができる。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含む。「製剤」又は「投与剤形」という用語は、活性化合物の固体及び液体処方の両方を含むことが意図されており、当業者であれば、活性成分が、標的臓器又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、種々の製剤として存在しうることを理解するであろう。
【００８０】
本明細書において使用されるとき「賦形剤」という用語は、一般に安全で非毒性であり、生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用な化合物のことをいい、ヒトの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容しうる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般には、所期の投与経路及び標準的な製剤基準に照らして選択される、１種以上の適切な医薬品賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されよう。
【００８１】
活性成分の「薬学的に許容しうる塩」の形態はまた、初めに、非塩の形態では存在しなかった望まれる薬物動態特性を活性成分に与えることができ、そして体内でのその治療活性に関して活性成分の薬力学に前向きな影響さえ及ぼしうる。化合物の「薬学的に許容しうる塩」という句は、薬学的に許容しうるものであり、かつ親化合物の望まれる薬理活性を持つ塩を意味する。このような塩は、以下を含む：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等のような無機酸により形成された；又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸のような有機酸により形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物内に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン又はアルミニウムイオンに置き換えられた場合；又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンのような有機塩基と配位結合した場合に形成される塩。薬学的に許容しうる塩への全ての言及は、同じ酸付加塩の、本明細書と同義の溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形体）を包含することを理解されたい。
【００８２】
固形製剤は、粉剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存料、錠剤の崩壊剤、又はカプセル材料としても作用してもよい、１種以上の物質であってよい。粉剤では、担体は一般に、微粉化固体であり、微粉化活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は、一般には必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合して、所望の形状とサイズに圧縮される。適切な担体は、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などを含む。固形製剤は、活性成分の他に、着色料、香味料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでもよい。
【００８３】
乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を含む液体製剤もまた、経口投与に適している。これらは、使用の直前に液体製剤に変換されることが意図される固形製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴムのような乳化剤を含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解して、適切な着色料、香味料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉化活性成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤のような粘性材料と共に水に分散させることにより、調製することができる。
【００８４】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に処方することができ、そしてアンプル、プレフィルド・シリンジ、少容量輸液にした単位投与剤形として、又は保存料を加えた複数回投与用容器に入れて提示することができる。本組成物は、懸濁液、溶液、又は油性もしくは水性ビヒクル中のエマルション、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、そして保存料、湿潤剤、乳化剤又は懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような医薬品添加物を含むことができる。あるいは、活性成分は、無菌固体の無菌単離により、又は使用前の適切なビヒクル（例えば、発熱物質を含まない無菌水）による構成用の溶液から凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【００８５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に処方することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ロウを最初に溶融し、例えば、撹拌によって活性成分を均質に分散させる。この溶融均質混合物を次に好都合なサイズの鋳型に注ぎ入れ、冷却させ、凝固させる。
【００８６】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方することができる。活性成分の他に、当該分野において適切であることが知られている担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト、フォーム又はスプレー。
【００８７】
所望であれば、活性成分の徐放又は放出制御投与に適合した、腸溶性コーティングを施した処方を調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要なとき、及び治療計画の患者コンプライアンスが決定的に重要なときに有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚接着性固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（Azone）（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と合わせることができる。徐放性送達システムは、手術又は注入によって皮下層へと皮下挿入される。皮下インプラントは、脂溶性膜、例えば、シリコーンゴム、又は生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸中に本化合物を封入する。
【００８８】
適切な処方は、医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示範囲内で本処方を変更することによって、本発明の組成物を不安定にしたり、その治療活性を損なったりすることなく、特定の投与経路用の多くの処方を提供することができよう。
【００８９】
本化合物の水又は他のビヒクルへの可溶性を高めるためのこれらの修飾は、例えば、軽微な修飾（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができるが、これらは、十分に当該分野の通常の技術の範囲内である。また、患者が最大の有益な効果を得られるよう本化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び用法用量を変更することも、当該分野の通常の技術の範囲内である。
【００９０】
本明細書において使用されるとき「治療有効量」という用語は、ある個人の疾患の症状を軽減させるのに必要な量を意味する。この用量は、各具体的症例における個々の要求に合わせて調整されよう。この投与量は、処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び全般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与経路及び投与剤形、ならびに担当医の優先傾向及び経験のような、多くの要因に応じて、広い範囲内で変化させることができる。経口投与には、１日あたり約０．０１〜約１００mg/kg体重の１日用量が単剤療法及び／又は併用療法において適切であろう。好ましい１日用量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、更に好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、そして最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与には、用量範囲は、１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。この１日用量は、単回用量として、又は分割用量にして、典型的には１日あたり１〜５回用量の間で投与することができる。一般には、処置は、化合物の最適用量より少ない用量から開始する。その後、個々の患者にとって最適効果が得られるまで、少しずつ用量を増やす。本明細書に記載される疾患を処置するのに通常の技術を持つ者であれば、過度の実験をすることなく、自身の認識、経験及び本出願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【００９１】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、別の抗ウイルス剤（リバビリン、ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼインヒビター、別のＨＣＶ非ヌクレオシドポリメラーゼインヒビター、ＨＣＶプロテアーゼインヒビター、インターフェロン又は化学的に誘導体化されたインターフェロンなど）と併用して投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩が、別の抗ウイルス剤と併用して投与されるとき、その活性は、親化合物よりも増大しうる。この処置が併用療法であるとき、このような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に対して同時に、又は連続して行うことができる。よって本明細書において使用されるとき「同時投与」とは、同時点又は異なる時点での薬剤の投与を含む。２剤以上の同時点の投与は、２種以上の活性成分を含む単一の処方により、又は単一活性薬剤を含む２種以上の投与剤形の実質的な同時投与により達成できる。
【００９２】
本明細書における処置への言及は、現在の症状の治療と同様に予防にも及ぶことが理解されよう。更には、本明細書において使用されるとき、ＨＣＶ感染の「処置」はまた、ＨＣＶ感染に合併するか、又はこれが介在する疾患又は症状、あるいはこれらの臨床症状の治療又は予防も含む。
【００９３】
一般に、本発明の化合物、及び場合により１種以上の更なる抗ウィルス剤の治療有効量は、ウィルス量を減少させるか、あるいは治療に対する持続的なウィルス応答を達成する有効量である。ウィルス量に加え、持続的な応答についての有用な指標は、特に限定されないが、肝線維症、血清トランスアミラーゼ濃度の上昇及び肝臓内の壊死性炎症活性を含む。例示的であり、限定的であることを意図するものではないが、マーカーの一つの一般的な例は、血清アラニントランスアミラーゼ（ＡＬＴ）であり、それは標準的な臨床分析により測定される。本発明の幾つかの実施態様においては、効果的な治療計画が、ＡＬＴ濃度を約４５IU/mL血清未満に減少させる。
【００９４】
本製剤は、好ましくは単位投与剤形にされる。このような剤形において、本製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に細分される。この単位投与剤形は、パッケージ化製剤（そのパッケージは、パック入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル入り粉剤のような、離散量の製剤を含む）であってよい。また、この単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又はトローチ剤それ自体であってもよく、あるいはこれらのいずれかの適切な数をパッケージ型にしたものであってもよい。
【００９５】
以下の実施例では、本発明の範囲内の化合物の調製法及び生物学的評価を説明する。以下のこれらの実施例及び調製法は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるように提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではなく、単に本発明を例示及び代表するものと考えるべきである。
【００９６】
実施例１
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−９；スキーム１を参照）
工程１及び２
ＥｔＯＨ（５００mL）中の６−ニトロベンゾチアゾール（１０、１０．２ｇ、５７mmol）の溶液に、ＫＯＨ（７．０ｇ、１２５mmol）を加えた。反応物を１５分間加熱還流し、次に０℃に冷却した。クロロアセト酢酸エチル（９．３ｇ、５７mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５００mL）に注ぎ、得られた固体を回収した。固体をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１２ａ  ０．６１g（７０％）を得た: LCMS RT 3.48分, M+H.
【００９７】
工程３
アセトン（２５０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の１２ａ（２２ｇ、８１mmol）の溶液に、ＨＣＯ２Ｈ（３７ｇ、８１０mmol）を加えた。混合物を、氷浴を使用して１０℃に冷却した。激しく撹拌しながら、ＫＭｎＯ４（３２ｇ、２００mmol）をゆっくりと加えた。反応物を、攪拌しながら２時間かけて室温に温めた。溶媒を減圧下で除去した。水（２００mL）及びＥｔＯＡｃ（２００mL）を加えた。混合物を濾過し、固体を水及びＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、有機物を分離した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭでトリチュレートし、得られた固体を濾過して、１２ｂ  ８．３ｇ（３４％）を得た: LCMS RT 3.15分, M+H.
【００９８】
工程４
ＭｅＯＨ（１００mL）中の１２ｂ（３．０ｇ、１０mmol）の懸濁液に、１Ｎ  ＮａＯＨ（１００mL）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、１Ｎ  ＨＣｌを加えて残留物を酸性化した。固体を回収し、水及びＥｔＯＡｃで洗浄して、１３  ２．４ｇ（８．５mmol）を得た:  LCMS RT 1.87分.
【００９９】
工程５
ＤＭＦ（１０mL）中の１３（１．０ｇ、３．５mmol）、１７ａ（１．２ｇ、３．５mmol）の溶液に、ＤＣＣ（０．４４ｇ、３．５mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１００mL）を加え、得られた固体を回収した。固体を水で洗浄し、次にＥｔＯＡｃに溶解した。ＥｔＯＡｃ溶液をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、揮発性溶媒を減圧下で除去して、１４  ２．１ｇ（３．５mmol）を得た: LCMS RT 3.6分, M-H.
【０１００】
工程６
ＥｔＯＨ（５０mL）中の１４（２．１ｇ、３．５mmol）及びtert−ＢｕＯＮａ（８５０mg、８．８mmol）の混合物を６０℃で４時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物が酸性になるまで反応物をクエンチした。得られた固体を回収し、１Ｎ  ＨＣｌ（５０mL）で洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（１００mL）に取り、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去して、１５ａ  １．８ｇ（１００％）を得た: LCMS RT 2.9分, M-H.
【０１０１】
工程７
１５ａ（１．８ｇ、３．５mmol）の混合物をＥｔＯＨ（５０mL）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％Degussa型、２５０mg）を加えた。混合物をＨ２バルーン下で６時間激しく撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。残留物をＤＣＭ／へキサンでトリチュレートして、１５ｂ  ０．９００g（５１％）を得た: LCMS 2.9分, M-H.
【０１０２】
工程８
０℃に冷却したピリジン（５mL）中の１５ｂ（１５０mg、０．３０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（６９mg、０．６０mmol）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、混合物を酸性にした。生成物をＥｔ２Ｏに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、１５ｃ  ０．１１０ｇ（６３％）を得た：LCMS 2.61分, M-H.
【０１０３】
工程９
０℃に冷却したピリジン（５mL）中の１５ｃ（１１０mg、０．２mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホニルクロリド（２９mg、０．１７mmol）をＤＣＥ中の１M溶液として加えた。１．５分後、１Ｎ  ＨＣｌを加えて、反応混合物が酸性になるまで、反応物をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、I−９  ４４mg（３８％）を得た：LCMS 3.67分, M-H.
【０１０４】
工程１０
ＨＯＡｃ（１０mL）を含有するＤＣＭ（９０mL）中のＯ（t−Ｂｕ）−t−ブチルグリシンＨＣｌ（１７ｂ、２．０ｇ、８．９mmol）の溶液に、３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．１０ｇ、１３．４mmol）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。ＤＣＭを減圧下で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で除去して、１７ｂ  ２．２ｇ（７５％）を得た：LCMS RT 3.13分, M+H.
【０１０５】
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては同様に調製して、I−１０  ３２mg（４１％）を得た：LCMS RT 3.78分, M-H.
【０１０６】
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては同様に調製して、I−１１  ５２mg（３８％）を得た：LCMS RT 3.80分, M-H.
【０１０７】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−メチル−４−フルオロベンズアルデヒドで置き換えたことを除いては、I−９について記載した通りに調製して、I−６  ５８mg（４６％）を得た：LCMS RT 3.66分, M-H.
【０１０８】
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては、Ｉ−６について記載した通りに調製して、Ｉ−７  ４８mg（４３％）を得た：LCMS RT 3.61分, M-H.
【０１０９】
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをシクロプロピルスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては、Ｉ−６について記載した通りに調製して、Ｉ−８  ４８mg（４３％）を得た：LCMS RT 3.61分, M-H.
【０１１０】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−３  ６８mg（４６％）を得た：LCMS RT 3.53分, M-H.
【０１１１】
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては、Ｉ−３について記載した通りに調製して、Ｉ−４  ５０mg（４７％）を得た：LCMS RT  3.62分, M-H.
【０１１２】
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては、Ｉ−３について記載した通りに調製して、Ｉ−５  ５０mg（４７％）を得た：LCMS RT  3.62分, M-H.
【０１１３】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−メチル−ブタナールで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−２  ４０mg（２９％）を得た：LCMS RT 3.99分, M+H.
【０１１４】
エタンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをエタンスルホニルクロリドで置き換えたことを除いては、Ｉ−２について記載した通りに調製して、Ｉ−１２  ２３mg（２２％）を得た：LCMS RT 3.82分, M-H.
【０１１５】
シクロプロパンスルホン酸｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−アミドを、工程８においてメタンスルホニルクロリドをシクロプロパンスルホン酸で置き換えたことを除いては、Ｉ−２について記載した通りに調製して、Ｉ−２２  ４０mg（３３％）を得た：LCMS RT 3.87分, M-H.
【０１１６】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをシクロペンチルアセトアルデヒドで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−１５  ６５mg（３８％）を得た：LCMS RT 3.96分, M-H.
【０１１７】
Ｎ−［３−（（Ｓ）−１−ベンジル−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−１４  ４４mg（２１％）を得た：LCMS RT 3.52分, M-H.
【０１１８】
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−クロロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒドで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−１６  ４４mg（３６％）を得た：LCMS RT 3.41分, M-H.
【０１１９】
５−tert−ブチル−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルメチル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メタンスルホニル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンを、工程１０において３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒドを５−フルオロピコリンアルデヒドで置き換えたことを除いては、Ｉ−９について記載した通りに調製して、Ｉ−１３  ８０mg（４７％）を得た：LCMS RT 3.45分, M+H.
【０１２０】
実施例２
５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−メタンスルホニル−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン （I−１）
【０１２１】
【化５】
2009526808.tif 000008
【０１２２】
５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−３−（７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２０）を、工程１０において３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを４−フルオロ−ベンズアルデヒドで置き換えたことを除いては、１５ａ（スキーム１、工程１〜６及び１０）を調製するために使用したシーケンスにより調製した。
【０１２３】
工程１
ＭｅＣＮ（５０mL）中の２０（０．４２ｇ、０．８６mmol）及びホルムアルデヒド（水中３７％、０．７０ｇ、８．６mmol）の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ、４．３mmol）を加えた。この混合物を室温で１５分間撹拌した。ＨＯＡｃを滴下して、ｐＨを４に調製した。１５分後、１Ｎ  ＨＣｌ（２０mL）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ブライン（５０mL）を加え、生成物をエーテルに抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、ＤＣＭ、次に５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、２１ａ  １７５mg（４１％）を得た： LCMS RT 3.16分, M-H.
【０１２４】
工程２
２１ａ（０．１７５ｇ、０．３５mmol）、ＥｔＯＨ（５０mL）及びラネーニッケル（スラリー、１mL）の混合物をＨ２バルーン下で２時間激しく撹拌した。混合物を、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製した。溶離剤をＤＣＭ／へキサンでトリチュレートして、２２ｂ  ８０mg（４８％）を得た: LCMS 3.7分, M+H.
【０１２５】
工程３
ピリジン（５mL）中の２２ｂ（８０mg、０．１７mmol）の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（３９mg、０．３４mmol）を加えた。０℃で３０分間攪拌した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（３０mL）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物が酸性になるまで、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。生成物をＥｔ２Ｏに抽出した。有機物をブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。生成物を、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１  ６７mg（７２％）を得た：LCMS 2.11分, M-H.
【０１２６】
実施例３
Ｎ−［３−（５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−イソブチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミド（I−３１）
【０１２７】
【化６】
2009526808.tif 000009
【０１２８】
５−tert−ブチル−１−イソブチル−４−メチル−３−（２−メチル−７−ニトロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２５）を、工程１０において３−クロロ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドを３−メチルブタナールで置き換えたことを除いては、１５ａ（スキーム１、工程１〜６及び１０）を調製するために使用したシーケンスにより調製した。
【０１２９】
Ｎ−［３−（５−tert−ブチル−１−イソブチル−４−メチル−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−メチル−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル］−メタンスルホンアミドを、工程１において２０を２５で置き換えたことを除いては、Ｉ−１（実施例２）について記載した通りに調製して、Ｉ−３１  ３０mg（３２％）を得た：LCMS RT 4.37分, M+H.
【０１３０】
実施例４
Ｎ−｛３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−フルオロ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（I−１８）
【０１３１】
【化７】
2009526808.tif 000010
【０１３２】
ＤＣＭ（２mL）及びＥｔＯＨ（１mL）中の２８（１００mg、０．１８２mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２６mg、０．９１mmol）及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（５７mg、０．１８２mmol）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、得られた混合物をＥｔＯＡｃに抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。生成物を、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１８  １１mg（１１％）を得た： LCMS RT 3.64分, M-H.
【０１３３】
実施例５
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（I−２３）
【０１３４】
【化８】
2009526808.tif 000011
【０１３５】
２−シアノ置換チアジンを、２位において非置換の対応するチアジンを利用して調製した。これらの前駆体を、工程９を省略したことを除いては、スキーム１に記載した通り、また実施例１に例示した通りに調製した。適切なＮ−ピロリドン置換基を、実施例１の工程１０中の還元的アミノ化において適切なアルデヒドを使用することにより導入した。
【０１３６】
０℃に冷却したピリジン（５mL）中の２７（１９０mg、０．３３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルシアニド（９０mg、０．５０mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（５０mL）の飽和溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。粗生成物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２３  ６６mg（３３％）を得た：LCMS RT 2.64分, M+H.
【０１３７】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、同様にして、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メトキシ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝４−Ｆ−３−ＭｅＯ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２）から調製して、Ｉ−２４  ３５mg（２４％）を得た：LCMS RT 2.51分, M-H.
【０１３８】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、同様にして、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝４−Ｆ−Ｃ６Ｈ４ＣＨ２）から調製して、Ｉ−１９  ８０mg（５９％）を得た：LCMS RT 2.42分, M-H.
【０１３９】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝４−Ｆ−３−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ３ＣＨ２）から調製して、Ｉ−２５  １４mg（１３％）を得た：LCMS RT 3.44分, M+H.
【０１４０】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝Ｍｅ２ＣＨ（ＣＨ２）２）から調製して、Ｉ−２６  ２８mg（２７％）を得た：LCMS RT 2.48分, M-H.
【０１４１】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（２−シクロプロピル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝ｃ−Ｃ３Ｈ５−（ＣＨ２）２）から調製して、Ｉ−２７  ７８mg（４９％）を得た：LCMS RT 2.40分, M+H.
【０１４２】
Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−２−シアノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミドを、Ｎ−｛３−［５−tert−ブチル−１−（２−シクロペンチル−エチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−７−イル｝−メタンスルホンアミド（１５ｃ、Ｒ３＝ｃ−Ｃ５Ｈ９−（ＣＨ２）２）から調製して、Ｉ−２８  ２７mg（１６％）を得た：LCMS RT 2.71分, M-H.
【０１４３】
実施例６
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−４−ヒドロキシ−１−（３−メチル−ブチル）−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミド（I−２９）
【０１４４】
【化９】
2009526808.tif 000012
【０１４５】
Ｉ−２６（２１７mg、０．４０mmol）、１Ｎ  ＨＣｌ（５０mL）及びＴＨＦ（１０mL）の溶液を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、有機相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。生成物を、２．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２９  ３２mg（１５％）を得た：LCMS RT 3.40分, M+H.
【０１４６】
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−ベンジル）−４−メトキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミドを、同様にして、Ｉ−１９から調製して、Ｉ−２１  １５mg（２９％）を得た：LCMS RT 3.30分, M+H.
【０１４７】
３−［（Ｓ）−５−tert−ブチル−１−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル］−７−メタンスルホニルアミノ−１，１−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジン−２−カルボン酸アミドを、同様にして、Ｉ−２６から調製して、Ｉ−３０  １４mg（１３％）を得た：LCMS RT 3.44分, M+H.
【０１４８】
実施例７
Ｎ−［（Ｓ）−３−tert−ブチル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−１，５，６，６−テトラオキソ−１，２，３，５，６，１１−ヘキサヒドロ−４−オキサ−６λ６−チア−２，１１−ジアザ−シクロペンタ［ａ］アントラセン−８−イル］−メタンスルホンアミド（I−３２）
【０１４９】
【化１０】
2009526808.tif 000013
【０１５０】
ＴＨＦ（４mL）及び水（４mL）中のＩ−１９（２００mg、０．３５７mmol）の溶液に、６M  ＨＣｌ（０．２mL）を加えた。混合物を５０℃に１５時間加熱し、室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、酸を中和した。生成物をＤＣＭに抽出した。有機物抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で蒸発した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートして、Ｉ−３２  １６０mg（８０％）を得た：LCMS RT 3.04分. M-H.
【０１５１】
実施例３０
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ＲＮＡ ポリメラーゼ活性
ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ ５７０ｎ−ＢＫの酵素活性は、放射能標識ヌクレオチド一リン酸の酸不溶性ＲＮＡ生成物への取り込みとして測定する。取り込まれていない放射能標識基質を濾過により除去し、シンチラント（Scintillant）を、放射能標識ＲＮＡ生成物を含む洗浄し乾燥したフィルタープレートに加える。シンチラントにより発生する光は、反応の終点で、ＮＳ５Ｂ ５７０ｎ−ＢＫにより発生したＲＮＡ生成物の量に比例する。
【０１５２】
ＨＣＶ ＢＫ株、遺伝子型１ｂ（ＮＳ５Ｂ ５７０ｎ−ＢＫ）由来の、Ｎ−末端がヒスチジンで標識されたＨＣＶポリメラーゼは、完全長ＨＣＶポリメラーゼに対してＣ−末端で２１アミノ酸の欠失を含み、大腸菌株Ｍ１５から精製した。Ｔａｑプロモーター発現カセットの下流の、ＨＣＶ ＢＫ株のアミノ酸残基２４２１−２９９９をコードする配列（GenBank受託番号M58335）を含む構築物を、プラスミド構築物に挿入した。プラスミド構築物を、大腸菌において形質転換させ、コロニーを接種し、３７℃で１００μg／mLアンピシリンを追加したTerrificブロス（Tartoff and Hobbs）１０Ｌ中で一晩増殖させた。光学密度が１．５〜３．５ＯＤ600の間に達したときに、タンパク質発現を、１mMイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を加えて誘導し、次に培養物を２２℃で１６〜１８時間インキュベートした。ＮＳ５Ｂ ５７０ｎ−ＢＫを、引き続くＮｉ−ＮＴＡ、ＳＰ−セファロースＨＰ及びSuperdex 75樹脂上でのカラムクロマトグラフィーを含む３工程プロトコルを使用して、均一になるように精製した。
【０１５３】
酵素反応物各５０μｌには、８：４μg／mLポリＡ：オリゴＵ１６（テンプレート：プライマー）、２００nM ＮＳ５Ｂ ５７０ｎ−ＢＫ酵素、トリチル化ＵＴＰ（Perkin-Elmer catalog no. TRK-412；比活性：３０〜６０Ｃｉ／mmol；ストック溶液濃度７．５×１０−５M〜２０．６×１０−６M）２．１μＣｉ、ＡＴＰ、ＣＴＰ及びＧＴＰ  １μM、トリス−ＨＣｌ ｐＨ８．０  ４０mM、ＮａＣｌ  ２〜４０mM、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）４mM、ＭｇＣｌ２  ４mM、及びＤＭＳＯに連続的に希釈した化合物５μlを含ませた。反応混合物を、ＭＡＤＶＮ０Ｂ９６ウエルフィルタープレート（Millipore Co.）中に集め、３０℃で２時間インキュベートした。反応を１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸を加えて停止し、４℃で４０分間インキュベートした。反応物を濾過し、６反応容積の１０％（ｖ／ｖ）トリクロロ酢酸、２反応容積の７０％（ｖ／ｖ）のエタノールで洗浄し、自然乾燥し、各反応ウエルにシンチラント（Microscint 20, Perkin-Elmer）２５μlを加えた。
【０１５４】
シンチラントから発光された光の量を、Topcount（登録商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer、エネルギー範囲：低、効率モード：ノーマル、カウント時間：１分、バックグランド減算：なし、クロストーク減少：オフ）で１分あたりのカウント（ＣＰＭ）に変換した。
【０１５５】
データをGraphPad（登録商標）Prism（登録商標）及び／又はMicrosoft（登録商標）Excel（登録商標）で分析した。酵素不存在下の反応を、バックグランド信号を決定するために使用し、それを酵素反応物から差し引いた。陽性対照反応を化合物不存在下に行い、これから、バックグランドを補正した活性を１００％ポリメラーゼ活性として設定した。全てのデータを、陽性対照の百分率として表した。酵素で触媒されたＲＮＡ合成速度が５０％減少する化合物濃度（ＩＣ50）は、式（ｉ）を、
【０１５６】
【数１】
2009526808.tif 000014
【０１５７】
データにフィッティングさせることにより計算した。式中、「Ｙ」は相対酵素活性（％）に対応し、「％ Min」は飽和化合物濃度における残存相対酵素活性、「％ Max」は、陽性対照と比較した最大相対酵素活性、Ｘは化合物濃度に対応し、「Ｓ」はヒル係数（又は傾き）である。代表的なデータは表２中に存在する（後記）。
【０１５８】
実施例３１
Renillaルシフェラーゼアッセイ
このアッセイは、式Ｉの化合物のＨＣＶ ＲＮＡ複製を阻害する能力、従って、ＨＣＶ感染の処置に対するそれらの潜在的有用性を測定するものである。アッセイは、細胞内ＨＣＶレプリコンＲＮＡ濃度に対する簡単な読み出しとしてのレポーターを利用する。Renillaルシフェラーゼ遺伝子を、内部リボソームエントリー部位（IRES）配列の直後の、レプリコン構築物ＮＫ５．１の第１オープン・リーディング・フレームに導入し（N. Krieger et al., J. Virol. 2001 75(10):4614）、次いで、口蹄疫ウイルス由来の自己開裂ペプチド２Ａを介してネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（NPTII）遺伝子と融合させた（Ryan & Drew, EMBO Vol 13:928-933）。In vitro転写の後、ＲＮＡを、ヒトヘパトーマＨｕｈ７細胞にエレクトロポレートし、Ｇ４１８抵抗性コロニーを単離し、展開した。安定的に選択された細胞系２２０９−２３は、複製ＨＣＶサブゲノムＲＮＡを含み、レプリコンにより発現されたRenillaルシフェラーゼの活性は、細胞中のそのＲＮＡ濃度を反映する。化学化合物の抗ウイルス活性と細胞毒性を並行して測定して、観察した活性が、減少した細胞増殖によるものでないことを確認するために、アッセイは、１枚は不透明白色であり、１枚は透明な、２枚のプレートで行った。
【０１５９】
５％ウシ胎仔血清（FCS, GibcoBRL cat.no. 10106-169）を含むダルベッコＭＥＭ（GibcoBRL cat no. 31966-021）中で培養されたRenillaルシフェラーゼＨＣＶレプリコン細胞（２２０９−２３）は、９６ウエルプレートに、１ウエルあたり５０００細胞で蒔き、一晩インキュベートした。２４時間後、生育培地中の種々の希釈度の化学化合物を細胞に加え、次に、３７℃で３日間更にインキュベートした。インキュベーション時間の終わりに、白色プレート中の細胞を採取し、ルシフェラーゼ活性を、二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ系（Promega cat no. E1960）を使用することにより測定した。以下のパラグラフに記載の全ての試薬は、製造者のキットに含まれており、試薬の調製は、製造者の指示に従った。細胞を１ウエルごとにリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．０）（ＰＢＳ）２００μlで２回洗浄し、１×受動的溶解緩衝液（passive lysis buffer）２５μlで溶解した後、室温で２０分間インキュベートした。ＬＡＲＩＩ試薬１００μlを各々のウエルに加えた。その後、プレートをＬＢ９６Ｖマイクロプレートルミノメーター（MicroLumatPlus, Berthold）に挿入し、Stop & Glo（登録商標）試薬１００μlを各々のウエルに注入し、シグナルを、２秒遅れの、１０秒測定プログラムを使用して測定した。ＩＣ５０（非処理細胞の対照値に対してレプリコン濃度を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度）を、ルシフェラーゼ活性の減少百分率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０１６０】
Roche Diagnostic（cat no. 1644807）からのＷＳＴ−１試薬を、細胞毒性アッセイに使用した。ＷＳＴ−１試薬１０μlを、ブランクとしての培地のみを含有するウエルを含む各ウエルに加えた。その後、細胞を３７℃で１〜１．５時間インキュベートし、ＯＤ値を、４５０nmで９６ウエルプレートリーダーにより測定した（６５０nmでの参照フィルター）。再度、ＣＣ５0（非処理細胞の対照値に対して細胞増殖を５０％減少させるのに必要な薬物の濃度）を、ＷＳＴ−１値の減少百分率対薬物濃度のプロットから算出することができる。
【０１６１】
【表２】
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【０１６２】
実施例３２
幾つかのルートを介する投与のための目的化合物の医薬組成物を、この実施例に記載したように調製した。
【０１６３】
【表３】
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【０１６４】
成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するカプセルに調剤する。１カプセルが１日用量のほぼ全てとなる。
【０１６５】
【表４】
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【０１６６】
成分を合わせ、メタノールのような溶媒を使用して粒状にする。次に配合物を乾燥し、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。
【０１６７】
【表５】
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【０１６８】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。
【０１６９】
【表６】
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【０１７０】
活性成分を注射用水の一部に溶解する。次に塩化ナトリウムの十分な量を撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りで溶液の重量にして、０．２μ膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。
【０１７１】
【表７】
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【０１７２】
成分を一緒に溶融し、蒸気浴で混合し、全重量２．５ｇを含有する型に注ぐ。
【０１７３】
前記の明細書又は特許請求の範囲に開示された特徴は、必要に応じて、開示された機能を果たすための特定の形態又は手段、或いは開示された結果を得るための手順又は方法を表わしているが、このような特徴を個々に、又は任意に組み合わせて、その多様な形態において発明を実現させるために利用することができる。
【０１７４】
前記の発明は、明確にし、理解されることを目的として、例示及び実施例に詳細に記載されている。変更及び変形を添付の請求項の範囲内で実施してもよいことが、当業者には明白であろう。したがって、上記の記載は、例示的であり制限的ではないことを意図していることが理解される。したがって、本発明の範囲は、上記の記載に関して決定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲に関して、そのような特許請求の範囲が享有できる権利の同等物の包括的範囲と共に決定されるべきである。
【０１７５】
本出願において引用した全ての特許、特許出願書及び出版物は、各個々の特許、特許出願書又は出版物が各々に意味するのと同一の範囲において、それぞれその全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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