(57)【要約】式Ｉの置換アザスピロ誘導体を提供する。ただし、その変数は、本明細書で記載の通りである。このような化合物は、インビボまたはインビトロでヒスタミンＨ３受容体へのリガンド結合を調節するために用いることができ、ヒト、飼いならされたコンパニオンアニマルおよび家畜用動物の様々な中枢神経系（ＣＮＳ）の障害および他の障害を治療するのに特に有用である。本明細書で提供する化合物は、単独で投与することも、また他のＣＮＳ剤（１つまたは複数）の効果を高めるために１つ以上の他のＣＮＳ剤と併用することもできる。そうした障害を治療するための医薬組成物、および、その方法を提供し、また、そうしたリガンドを、ヒスタミンＨ３受容体を検出するため（例えば、受容体局在化の研究）に用いる方法も提供する。
2009536651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式を有することを特徴とする化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【化１】
2009536651.tif 000203
［式中、
Ｚは、ＣＨＲ３またはＮＲ４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、そのそれぞれが、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、したがって、Ｒ１は−ＣＯＯＨ基を含まず、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基を表わし、
Ｒ３は、
（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルであるか、あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−Ｘ−の基
であり、
Ｒ４は、
（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルであるか、あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−の基
であり、
Ｗは、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘは存在しないか、またはＮＨ、Ｓ、ＳＯ２もしくはＯであり、
各Ｒａは、独立に、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニルもしくはオキソ；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；または
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；
（ｂ）そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；および
（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されている縮合した部分的にまたは完全に飽和している５もしくは６員の環を形成する基
から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（６〜１０員のアリール）−Ｌ−、または（５〜１０員の複素環）−Ｌ−（Ｌは単一の共有結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｎは０、１もしくは２である）である）
である。］
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、ＺがＣＨＲ３であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３】
請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項４】
請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ３が、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項５】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、ＺがＮＲ４であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項７】
請求項２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ４が、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（Ｎ結合、５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化２】
2009536651.tif 000204
【化３】
2009536651.tif 000205
【化４】
2009536651.tif 000206
【化５】
2009536651.tif 000207
【化６】
2009536651.tif 000208
【化７】
2009536651.tif 000209
【化８】
2009536651.tif 000210
【化９】
2009536651.tif 000211
【化１０】
2009536651.tif 000212
【化１１】
2009536651.tif 000213
【化１２】
2009536651.tif 000214
【化１３】
2009536651.tif 000215
【化１４】
2009536651.tif 000216
【化１５】
2009536651.tif 000217
または
【化１６】
2009536651.tif 000218
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化１７】
2009536651.tif 000219
【化１８】
2009536651.tif 000220
【化１９】
2009536651.tif 000221
【化２０】
2009536651.tif 000222
【化２１】
2009536651.tif 000223
【化２２】
2009536651.tif 000224
【化２３】
2009536651.tif 000225
【化２４】
2009536651.tif 000226
【化２５】
2009536651.tif 000227
【化２６】
2009536651.tif 000228
【化２７】
2009536651.tif 000229
【化２８】
2009536651.tif 000230
【化２９】
2009536651.tif 000231
【化３０】
2009536651.tif 000232
【化３１】
2009536651.tif 000233
または
【化３２】
2009536651.tif 000234
（式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノまたはフェニルである）
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化３３】
2009536651.tif 000235
【化３４】
2009536651.tif 000236
【化３５】
2009536651.tif 000237
【化３６】
2009536651.tif 000238
【化３７】
2009536651.tif 000239
【化３８】
2009536651.tif 000240
【化３９】
2009536651.tif 000241
【化４０】
2009536651.tif 000242
【化４１】
2009536651.tif 000243
【化４２】
2009536651.tif 000244
【化４３】
2009536651.tif 000245
【化４４】
2009536651.tif 000246
【化４５】
2009536651.tif 000247
【化４６】
2009536651.tif 000248
【化４７】
2009536651.tif 000249
【化４８】
2009536651.tif 000250
【化４９】
2009536651.tif 000251
【化５０】
2009536651.tif 000252
【化５１】
2009536651.tif 000253
【化５２】
2009536651.tif 000254
【化５３】
2009536651.tif 000255
【化５４】
2009536651.tif 000256
【化５５】
2009536651.tif 000257
【化５６】
2009536651.tif 000258
【化５７】
2009536651.tif 000259
【化５８】
2009536651.tif 000260
または
【化５９】
2009536651.tif 000261
（式中、
Ａｒは、そのそれぞれが、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ９アルキル）アミノカルボニルまたは（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール；およびそのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；ならびに
（ｉｖ）それらが結合している原子と一緒になって、オキソまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている縮合した部分飽和の５もしくは６員環を形成する基
から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１１】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化６０】
2009536651.tif 000262
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、ＮおよびＣＲ７から独立に選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；または
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）
であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである）
を満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化６１】
2009536651.tif 000263
（式中、Ａ、ＢおよびＥは、独立に、ＣＨまたはＮである）
を満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１３】
請求項１１または請求項１２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ６が、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル；あるいは
（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）
であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１４】
請求項１１または請求項１２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ６が、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１５】
請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１６】
請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、各Ｒ２が、独立に、０個の置換基か、または１もしくは２個のメチル置換基を表すことを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１７】
次式を有することを特徴とする化合物または薬剤として許容されるその塩もしくは水和物。
【化６２】
2009536651.tif 000264
［式中、
Ｚは、ＣＨＲ３またはＮＲ４であり、
各ｍは、独立に、０、１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
各Ｒ２は、独立に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を表し、
Ｒ３は、
（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−Ｘ−の基
であり、
Ｒ４は、
（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−の基
であり、
Ｗは、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘは存在しないか、またはＮＨ、Ｓ、ＳＯ２もしくはＯであり、
各Ｒａは、独立に、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニルまたはオキソ；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、
（ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；および
（ｂ）それらが結合している原子と一緒になって、オキソまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている縮合した部分飽和の５もしくは６員環を形成する基
から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（６〜１０員のアリール）−Ｌ−、または（５〜１０員の複素環）−Ｌ−（Ｌは単一の共有結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｎは０、１もしくは２である）である）
である。］
【請求項１８】
請求項１７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化６３】
2009536651.tif 000265
【化６４】
2009536651.tif 000266
【化６５】
2009536651.tif 000267
または
【化６６】
2009536651.tif 000268
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項１９】
請求項１７または請求項１８に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ４が、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルであることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２０】
請求項１７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化６７】
2009536651.tif 000269
【化６８】
2009536651.tif 000270
【化６９】
2009536651.tif 000271
【化７０】
2009536651.tif 000272
【化７１】
2009536651.tif 000273
【化７２】
2009536651.tif 000274
【化７３】
2009536651.tif 000275
または
【化７４】
2009536651.tif 000276
（式中、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルで任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはフェニルである）
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２１】
請求項１７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化７５】
2009536651.tif 000277
【化７６】
2009536651.tif 000278
【化７７】
2009536651.tif 000279
【化７８】
2009536651.tif 000280
【化７９】
2009536651.tif 000281
【化８０】
2009536651.tif 000282
【化８１】
2009536651.tif 000283
または
【化８２】
2009536651.tif 000284
（式中、
Ａｒは、そのそれぞれが、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたは（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール；およびそのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；ならびに
（ｉｖ）それらが結合している原子と一緒になって、オキソまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている縮合した部分飽和の５もしくは６員環を形成する基
から独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである）
のうちの１つを満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２２】
請求項１７に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化８３】
2009536651.tif 000285
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、独立に、ＮおよびＣＲ７から選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；あるいは
（ｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルまたは５−もしくは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである）
を満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２３】
請求項２２に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が次式
【化８４】
2009536651.tif 000286
（式中、Ａ、ＢおよびＥは、独立に、ＣＨまたはＮである）
を満足することを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２４】
請求項２２または請求項２３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ６が、そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ４アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニルまたは（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−Ｃ（Ｏ）ｎ−（ｎは０または１である）であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２５】
請求項２２または請求項２３に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｒ６が、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２６】
請求項１から請求項２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて判定して、前記化合物が１マイクロモル以下のＫｉ値を示すことができることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２７】
請求項２６に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合のためのアッセイを用いて判定して、前記化合物が１００ナノモル以下のＫｉ値を示すことができることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項２８】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物またはその塩を、生理学的に許容される担体または賦形剤と合わせて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２８に記載の医薬組成物であって、注射液、エアロゾル、クリーム剤、ゲル剤、丸薬、カプセル剤、シロップ剤または経皮パッチとして製剤されることを特徴とする医薬組成物。
【請求項３０】
治療有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物を患者に投与し、それによって患者の状態を緩和することを含むことを特徴とする、患者におけるＨ３受容体調節に応答する状態の治療方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、前記化合物がＨ３受容体アンタゴニスト活性を示すことを特徴とする方法。
【請求項３２】
請求項３０に記載の方法であって、前記状態が、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、認知症、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、昼間の過度の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシ、睡眠時無呼吸、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、記憶障害、パーキンソン病、疲労または疲労関連障害であることを特徴とする方法。
【請求項３３】
請求項３０に記載の方法であって、前記状態が、肥満、摂食障害または糖尿病であることを特徴とする方法。
【請求項３４】
請求項３０に記載の方法であって、前記患者がヒトであることを特徴とする方法。
【請求項３５】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物がまたは塩が、放射能標識化されていることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【請求項３６】
（ａ）前記化合物のＨ３受容体との結合が可能な条件下で、試料を、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物またはその塩もしくは水和物と接触させるステップと、
（ｂ）Ｈ３受容体と結合した前記化合物のレベルを検出し、それによって試料中のＨ３受容体の存在または不存在を判定するステップと、
を含むことを特徴とする試料中のＨ３受容体の存在または不存在の判定方法。
【請求項３７】
請求項３６に記載の方法であって、前記化合物が放射能標識化されており、前記検出のステップが、
（ｉ）結合した化合物から、結合していない化合物を分離するステップと、
（ｉｉ）試料中の結合した化合物の存在または不存在を検出するステップと、
を含むことを特徴とする方法。
【請求項３８】
（ａ）容器中の請求項２８に記載の医薬組成物と、
（ｂ）患者のＨ３受容体調節に応答する状態を治療するための組成物を使用するための説明書と、
を含むことを特徴とする包装医薬品。
【請求項３９】
請求項２８に記載の包装医薬品であって、前記状態が、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、認知症、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、昼間の過度の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシ、睡眠時無呼吸、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、記憶障害、パーキンソン病、疲労、または疲労関連障害であることを特徴とする包装医薬品。
【請求項４０】
請求項２８に記載の包装医薬品であって、前記状態が、肥満、摂食障害または糖尿病であることを特徴とする包装医薬品。
【請求項４１】
Ｈ３受容体調節に応答する状態を治療する医薬品を製造するためであることを特徴とする請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物または塩の使用。
【請求項４２】
請求項４１に記載の使用であって、前記状態が、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、認知症、統合失調症、認知障害、てんかん、片頭痛、昼間の過度の眠気、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシ、睡眠時無呼吸、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、記憶障害、パーキンソン病、疲労、または疲労関連障害であることを特徴とする使用。
【請求項４３】
請求項４１に記載の使用であって、前記状態が、肥満、摂食障害または糖尿病であることを特徴とする使用。
【請求項４４】
請求項１に記載の化合物またはその塩もしくは水和物であって、前記化合物が以下の化合物
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］エタノン；
エチル  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンゾエート；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）安息香酸；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−｛４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）カルボニル］フェニル｝  エタノン；
１−｛４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）  スルホニル］フェニル｝  エタノン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ニコチン酸；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド；
６−［（３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデス−９−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド；
１−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］エタノン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル；
１−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝エタノン；
３−シクロブチル−９−（６−ピリミジン−５−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−｛４−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝エタノン；
８−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−８−イル）−３，４’−ビピリジン；
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
６−（８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−２−イル）−３，３’−ビピリジン；
２−シクロブチル−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−シクロブチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
３−シクロブチル−９−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン；
４−（９−シクロペンチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−ピラジン−２−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−ピリジン−３−イル  ピラジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］エタノン；
３−シクロブチル−９−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
５−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）インダン−１−オン；
メチル  ４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）メチル］ベンゾエート；
３−ベンゾイル−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）メチル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−［４’−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ビフェニル−４−イル］エタノン；
［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］（フェニル）メタノン；
ベンジル  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンゾエート；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−２−ナフチル］エタノン；
３−シクロブチル−９−キノリン−２−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−｛４−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝エタノン；
メチル  ４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］ベンゾエート；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
メチル  ４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゾエート；
３−シクロブチル−９−｛６−［３−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−フェニル｝−（２−メチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
３−シクロブチル−９−（４−ピペリジン−１−イルメチル−フェニル）−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−エチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［５−（アゼパン−１−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルニコチンアミド；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルニコチンアミド；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルニコチンアミド；
３−シクロブチル−９−（５−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−エチルニコチンアミド；
Ｎ−アリル−６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−プロピルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）ニコチンアミド；
Ｎ−ブチル−６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソブチルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−ペンチルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピルニコチンアミド；
Ｎ−シクロブチル−６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘプチルニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ニコチンアミド；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）ニコチンアミド；
３−シクロブチル−９−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［４−（アゼパン−１−イルカルボニル）フェニル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（チオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルカルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）カルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２−エチルピペリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−［４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルカルボニル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２−メチルブチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
Ｎ−アリル−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−プロピルベンズアミド；
Ｎ−ブチル−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソブチルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−ペンチルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−シクロブチル−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（ｓｅｃ−ブチル）−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロペンチルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（１−メチルブチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−シクロヘプチルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（２−エチルブチル）ベンズアミド；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−５，５’−ビピリミジン；
メチル  ４−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリミジン−５−イル］ベンゾエート；
１−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリミジン−５−イル］エタノン；
３−シクロブチル−９−（６−ピリジン−３−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−ピリジン−４−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリミジン−５−イル］−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−（５−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−エトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−ピリジン−４−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−ピリジン−２−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−ピラジン−２−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（１，３−チアゾール−２−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［４−（アゼパン−１−イルメチル）フェニル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［４−（チオモルホリン−４−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イルメチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−Ｎ−エチルプロパン−２−アミン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２−メチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン；
３−シクロブチル−９−｛４−［（２−エチルピペリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−Ｎ−エチルシクロヘキサンアミン；
３−シクロブチル−９−［４−（オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−｛［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−｛［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プロパン−２−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−２−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］プロプ−２−エン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］プロパン−１−アミン；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−Ｎ−（シクロプロピルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］ブタン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−２−メチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］ペンタン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−３−メチルブタン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］シクロプロパンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］シクロヘキサンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］プロパン−２−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］シクロブタンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］ブタン−２−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］シクロペンタンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］ペンタン−２−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］シクロヘプタンアミン；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）メタンアミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−２，２−ジメチルプロパン−１−アミン；
Ｎ−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］−２−エチルブタン−１−アミン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−メトキシ−１，３−チアゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
エチル  ４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
３−［５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−３−カルボキサミド；
３−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
２−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピペリジン−４−アミン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１’−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−１，４’−ビピペリジン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−４−アミン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルピロリジン−３−アミン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン；
１’−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−２−メチル−１，４’−ビピペリジン；
１’−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−４−メチル−１，４’−ビピペリジン；
２−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン；
３−シクロブチル−９−（５−ピロリジン−１−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−ピペリジン−１−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−モルホリン−４−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（２Ｒ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−ピリミジン−５−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３，３’−ビピリジン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３，４’−ビピリジン；
６’−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−２，３’−ビピリジン；
５−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−２，５’−ビピリミジン；
３−シクロブチル−９−［５−（モルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
Ｎ−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルプロパン−１，３−ジアミン；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジプロピルピペリジン−４−アミン；
３−シクロブチル−９−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（３−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（４−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
’３−シクロブチル−９−［６−（２−ナフチル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−イソプロピルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−イソプロピルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，４−ジメチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（４−ブチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，５−ジメチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−エチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−プロピルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−エチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−エトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−フェノキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［３−（メチルチオ）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（６−メトキシ−２−ナフチル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３−イソプロポキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−プロポキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，５−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，４−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−エトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラン−４−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−フェノキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，４−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，５−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（３，５−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，３−ジフルオロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（２−クロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，４−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，６−ジメトキシフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２−イソプロピルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，６−ジメチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（２，５−ジクロロフェニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェニル）ピリダジン−３−イル］−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（６−メシチルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−シクロブチル−９−｛６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−｛３−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝エタノン；
３−｛６−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛６−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−｛６−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−｛６−［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
エチル  ４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゾエート；
エチル  ３−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］ベンゾエート；
３−シクロブチル−９−（２−ピリジン−３−イルピリミジン−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（５−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（６−イソプロピル−２−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（３−ブロモフェニル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３−フルオロフェニル］エタノン；
３−シクロブチル−９−（６−ピリミジン−５−イルピリジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［５−（ピロリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−｛５−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−イソプロピル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
３−シクロブチル−９−｛５−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
１−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル］エタノン；
３−シクロブチル−９−［３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（３−ピリミジン−５−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンゾニトリル；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−２−メトキシフェニル］エタノン；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３−メトキシフェニル］エタノン；
Ｎ−メチル−４−［９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル］ベンズアミド；
４−（９−エチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］メタノール；
３−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリダジン−３−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（２−メチルシクロペンチル）−９−（６−ピラジン−２−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−エチル−９−（６−ピラジン−２−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３，３’−ビピリダジン；
Ｎ−メチル−４−［９−（２−メチルシクロペンチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル］ベンズアミド；
３−シクロブチル−９−（６−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−［６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル）ベンズアミド；
６−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−３−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−シクロブチル−９−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−イソプロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−シクロブチル−９−（５−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
６’−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチル−２，３’−ビピリジン−５−カルボキサミド；
３−シクロブチル−９−（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
７−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）フェニル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
７−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキサミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ，２−ジメチルベンズアミド；
２−クロロ−４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチル−１−ナフトアミド；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
３−シクロブチル−９−（４−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（５−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルピリジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
３−シクロブチル−９−（４−｛［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；
４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル）ベンジル］ピロリジン−２−オン；
６−［９−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデス−３−イル］−Ｎ−メチルニコチンアミド；
８−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
１−［６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−８−イル）ピリジン−３−イル］エタノン；
６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−８−イル）−６’−メトキシ−３，３’−ビピリジン；
２−シクロブチル−８−（６−ピリジン−４−イルピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
２−シクロブチル−８−［６−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリダジン−３−イル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
２−（６−クロロピリダジン−３−イル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
１−［６−（８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デス−２−イル）ピリジン−３−イル］エタノン；
８−シクロブチル−２−（６−ピリジン−３−イルピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−シクロブチル−２−（６−ピリジン−４−イルピリダジン−３−イル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；
８−シクロブチル−２−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；または
２−シクロブチル−８−（４−ピリジン−３−イルフェニル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
であることを特徴とする化合物またはその塩もしくは水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に置換アザスピロ誘導体に関し、ヒスタミンＨ３受容体調節に応答する状態を治療するためのそうした化合物の使用に関する。本発明はさらに、ヒスタミンＨ３受容体の検出および局在化のためのプローブとしての、そうした化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（関連出願）
本出願は、２００７年５月７日出願の米国特許出願第１１／７４５，４４８号および２００６年５月８日出願の米国仮出願第６０／７４６，６８０号に関する利益を請求するものである。その内容を本願に引用して援用する。
【０００３】
ホルモンおよび神経伝達物質は、しばしば、生体細胞の表面にある特異受容体タンパク質を介して様々な生物学的機能を調節する。これらの受容体の多くは、結合したグアノシン三リン酸結合タンパク質（Ｇタンパク質）の活性化によって細胞内シグナル伝達を行う。そうした受容体は、集合的にＧタンパク質結合受容体、すなわちＧＰＣＲと称される。細胞や臓器機能の調節におけるＧＰＣＲの重要な役割によって、新規な薬剤のための標的としてのこれらの受容体に注目が向けられている。
【０００４】
ヒスタミンは、特異的な細胞表面ＧＰＣＲを介して信号を送る多機能性化学伝達物質である。現在まで、４つのヒスタミン受容体サブタイプが特定されている。すなわちＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４である。ヒスタミンＨ３受容体は、主に中枢神経系において見られるシナプス前ＧＰＣＲである。より低いレベルではあるが、末梢神経系においても見られる。Ｈ３受容体をコード化する遺伝子は、ヒトを含む様々な有機体で報告されており（ローベンベルグ（Lovenberg）等（1999） Molecular Pharmacology 55:1101-07を参照されたい）、これらの遺伝子の選択的スプライシングは複数のイソ型をもたらすようである。ヒスタミンＨ３受容体は、その活性化が、脳中のニューロンからの神経伝達物質（ヒスタミン、アセチルコリン、ノルエピネフリンおよびグルタメートを含む）の放出の低下をもたらす自己受容体およびヘテロ受容体である。ヒスタミンＨ３受容体は、睡眠状態および覚醒状態、摂食ならびに記憶などのプロセスの調節に関与する。
【０００５】
ヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストは、覚醒状態の延長を誘発する脳ヒスタミンや他の神経伝達物質の合成および放出を増進させ、認知過程における改善、食物摂取の低下および前庭反射の正常化を誘発する。そうしたアンタゴニストは、例えば、アルツハイマ病、パーキンソン病、統合失調症、注意欠陥過活動性障害や注意力欠如障害を含む気分および注意力の変容、記憶障害および学習障害、認知障害（精神医学的病理における軽度の認識障害および認知障害など）、てんかん、片頭痛ならびに睡眠状態や覚醒状態の調節に付随する障害などの中枢神経系障害のための治療薬として、また、肥満、摂食障害、糖尿病、目まい、乗り物酔いおよびアレルギ性鼻炎などの状態の治療および予防に有用である。
【０００６】
【非特許文献１】ローベンベルグ（Lovenberg）等、Molecular Pharmacology、55:1101-07（1999）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、新規なＨ３受容体モジュレータが必要である。本発明は、この必要性に対処し、かつ、関連するその他の利点を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
特定の態様では、本発明は、式Ｉの置換アザスピロ誘導体ならびに薬剤として許容されるその化合物の塩、溶媒和物およびエステルを提供する。
【化１】
2009536651.tif 000003
式Ｉ
［式中、
Ｚは、ＣＨＲ３またはＮＲ４であり、
各ｍは、独立に、０、１、２または３であり、
Ｒ１は、そのそれぞれが任意選択で置換されており、かつ、そのそれぞれが、オキソ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルから独立に選択される０〜４個の置換基で好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルまたは（３〜８員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、したがってＲ１は−ＣＯＯＨ基を含まず、
各Ｒ２は、独立に、０〜４個の置換基を表し、存在する場合、好ましくはその置換基（１つまたは複数）はＣ１〜Ｃ３アルキルおよびＣ１〜Ｃ３ハロアルキルから独立に選択され、
Ｒ３は、
そのそれぞれが任意選択で置換されており、かつ、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−Ｘ−の基
であり、
Ｒ４は、
（ｉ）そのそれぞれが任意選択で置換されており、かつ、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−の基
であり、
Ｗは、そのそれぞれが任意選択で置換されており、かつ、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個または１〜４個の置換基で好ましくは置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６〜１０員のアリール、または５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｙは存在しないか、またはＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｘは存在しないか、またはＮＨ、Ｓ、ＳＯ２もしくはＯであり、
各Ｒａは、独立に、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニルまたはオキソ；
（ｉｉ）そのそれぞれが任意選択で置換されており、かつ、そのそれぞれが、ハロゲン、オキソ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシから独立に選択される０〜４個の置換基で好ましくは置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；あるいは
（ｉｉｉ）そのアリールまたは複素環のそれぞれが任意選択で置換されており、そのアリールまたは複素環のそれぞれが
（ａ）ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；
（ｂ）そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；および
（ｃ）それらが結合している原子と一緒になって、任意選択で置換された（例えば、オキソおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で）縮合した部分的にまたは完全に飽和している５もしくは６員の環を形成する基
から独立に選択される０〜３個の置換基で好ましくは置換されている（６〜１０員のアリール）−Ｌ−、または（５〜１０員の複素環）−Ｌ−（Ｌは、単一の共有結合、Ｏ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）または（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（ｎは０、１もしくは２である）である）
である。］
【０００９】
特定の態様では、本明細書で提供する置換アザスピロ誘導体は、ヒスタミンＨ３受容体、好ましくはヒトＨ３受容体において、ヒスタミン誘発Ｈ３受容体ＧＴＰ結合アッセイを使用して測定して、４マイクロモル、１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル以下のＫｉを示すヒスタミンＨ３受容体モジュレータである。
【００１０】
特定の態様では、本明細書で提供する化合物を、検出可能なマーカで標識化する（例えば、放射性標識化するかフルオレセイン結合させる）。
【００１１】
他の態様では、本発明は、生理学的に許容される担体または賦形剤と合わせて本明細書で提供される、少なくとも１つの置換アザスピロ誘導体を含む医薬組成物をさらに提供する。
【００１２】
他の態様では、Ｈ３受容体を発現する細胞（例えば、神経細胞）を、少なくとも１つの本明細書で記載のＨ３受容体モジュレータと接触させることを含む、Ｈ３受容体活性を調節するための方法を提供する。そうした接触は、インビボまたはインビトロで行うことができ、これは一般に、インビトロでＨ３受容体ＧＴＰ結合を変えるのに十分な化合物濃度を使用して実施される（例えば、本明細書の実施例７または実施例８で示すアッセイを用いて）。
【００１３】
本発明は、患者に治療有効量の少なくとも１つのＨ３受容体モジュレータを投与することを含む、患者におけるＨ３受容体調節に応答する状態を治療するための方法をさらに提供する。そうした状態には、例えば、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、認知症、統合失調症、認知障害（軽度認識障害を含む）、てんかん、片頭痛、昼間の過度の眠気（ＥＤＳ）および交代勤務睡眠障害、時差ぼけ、ナルコレプシ、睡眠時無呼吸などの関連障害、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、アルツハイマ病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、糖尿病、疲労および睡眠／疲労障害などの疲労関連障害、閉経前後のホルモン変化に起因する睡眠障害、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症関連疲労ならびに化学療法誘発疲労が含まれる。
【００１４】
他の態様では、本発明は、（ａ）Ｈ３受容体モジュレータとＨ３受容体の結合が許容される条件下で、試料を本明細書で記載のＨ３受容体モジュレータと接触させるステップと、（ｂ）Ｈ３受容体と結合したＨ３モジュレータのレベルを検出するステップを含む、試料中のＨ３受容体の存在または不存在を判断するための方法を提供する。
【００１５】
本発明は、（ａ）容器中の本明細書で記載の医薬組成物と、（ｂ）本明細書で述べる状態などのＨ３受容体調節に応答する１つ以上の状態を治療する組成物を使用するための説明書を含む包装医薬品も提供する。
【００１６】
さらに他の態様では、本発明は、中間体を含む本明細書で開示する化合物を調製するための方法を提供する。
【００１７】
本発明の上記および他の態様は、以下の詳細な説明を参照すれば明らかになろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上述したように、本発明は、置換アザスピロ誘導体を提供する。そうした化合物は、インビトロまたはインビボで、様々な関連でＨ３受容体活性を調節するために用いることができる。
【００１９】
＜用語＞
本明細書では一般に標準的な命名法を用いて化合物を説明する。不斉中心を有する化合物については、（別段の指定のない限り）光学異性体およびその混合物のすべてが包含されることを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ型およびＥ型で出現することができ、別段の指定のない限り、その化合物のすべての異性体が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、言及された化合物は、どの特定の１つの互変異性体にも限定されず、すべての互変異性型を包含するものとする。具体的な化合物は、本明細書では変数（例えば、Ｒ１、Ｘ、ｎ）を含む一般式を用いて記述される。別段の指定のない限り、そうした式中の変数は、他のどの変数からも独立に定義され、式中に２回以上出現するどの変数も、各出現において独立に定義されるものとする。
【００２０】
本明細書で用いる「置換アザスピロ誘導体」という語句は、任意の鏡像異性体、ラセミ化合物および立体異性体、ならびにそうした化合物の薬剤として許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）およびエステルを含む式Ｉのすべての化合物を包含する。
【００２１】
本明細書で言及される化合物の「薬剤として許容される塩」は、過度の毒性または発癌性を有しておらず、好ましくは炎症、アレルギ反応または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトまたは動物の組織と接触して用いるのに適した酸または塩基の塩である。そうした塩には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸および有機酸の塩、ならびに、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。塩の形成に使用するための薬剤として許容される具体的なアニオンには、これらに限定されないが、酢酸、２−アセトキシ安息香酸、アスコルビン酸、安息香酸、重炭酸、ブロミド、エデト酸カルシウム、炭酸、クロリド、クエン酸、ジヒドロクロリド、二リン酸、ジ酒石酸、エデト酸、エストラート（エチルコハク酸）、ギ酸、フマル酸、グルセプテート、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌ  ａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、アイオダイド、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムカート、ナプシラート、硝酸、パモン酸、パントテン酸、酢酸フェニル、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、塩基性酢酸塩、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、ベシラート（ベンゼンスルホン酸）、カムシラート（カンファースルホン酸）、エジシラート（エタン−１，２−ジスルホン酸）、エシラート（エタンスルホン酸）２−ヒドロキシエチルスルホネート、メシラート（メタンスルホン酸）、トリフラート（トリフルオロメタンスルホン酸）およびトシラート（ｐ−トルエンスルホン酸）を含むスルホン酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラートならびにトリエチオジドが含まれる。同様に、塩の形成に使用するための薬剤として許容されるカチオンには、これらに限定されないが、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、ならびにアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛などの金属が含まれる。当業者は、本明細書で提供する化合物のための他の薬剤として許容される塩を理解されよう。一般に、薬剤として許容される酸または塩基の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。簡単に言えば、そうした塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基の形態物を水の中もしくは有機溶媒中またはこの２つの混合液中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水溶媒を使用することが好ましい。
【００２２】
本明細書で提供する各化合物は、必ずというわけではないが、溶媒和物（例えば、水和物）または非共有結合錯体として製剤することができることは明らかであろう。さらに、様々な結晶形および多形体も本発明の範囲内である。本明細書では、参照する式の化合物のプロドラッグも提供する。「プロドラッグ」は、本明細書で提供する化合物の構造的要件を完全に満たすものではないが、患者への投与の後にインビボで改変されて、本明細書で提供する式の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供する化合物のアシル化誘導体であってよい。プロドラッグは、哺乳動物対象に投与されると、ヒドロキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が切断されてそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基を生成する任意の基と結合している化合物を含む。プロドラッグの例には、これらに限定されないが、本明細書で提供する化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸および安息香酸誘導体が含まれる。本明細書で提供する化合物のプロドラッグは、その改変体がインビボで切断されて親化合物を生成するような仕方で、化合物中にある官能基を改変することによって調製することができる。
【００２３】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖および分鎖の飽和脂肪族炭化水素を指す。アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシルおよび３−メチルペンチルなどの１〜８個炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、１〜６個炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）および１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）を有する基が含まれる。「Ｃ０〜Ｃ４アルキル」という用語は、単一の共有結合（Ｃ０）または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。Ｃ１〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、単一の共有結合または１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基である。
【００２５】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分鎖のアルケン基を指す。アルケニル基には、エテニル、アリルまたはイソプロペニルなどの２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルおよびＣ２〜Ｃ４アルケニル基が含まれる。「アルキニル」という用語は、１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有し、そのうちの少なくとも１つが三重結合である直鎖および分鎖のアルキン基を指す。アルキニル基には、２〜８個、２〜６個または２〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルおよびＣ２〜Ｃ４アルキニル基が含まれる。
【００２６】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、デカヒドロ−ナフタレニル、オクタヒドロ−インデニルおよびシクロヘキセニルなどの上記のものの部分的に飽和した変形体などの、すべての環メンバが炭素である１つ以上の飽和および／または部分的に飽和した環を含む基である。シクロアルキル基は、芳香環または複素環を含まない。「（Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ４アルキル」は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
【００２７】
本明細書で用いる「アルコキシ」は、酸素橋かけを介して結合されたアルキル基を意味する。アルコキシ基には、１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシ基が含まれる。メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシおよび３−メチルペントキシは、具体的なアルコキシ基である。同様に、「アルキルチオ」という用語は、イオウ橋かけを介して結合されたアルキル基を指す。
【００２８】
本明細書で用いる「オキソ」という用語は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）を生成させる、炭素原子の酸素置換基を指す。非芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ２−の−Ｃ（＝Ｏ）−への転換をもたらす。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、−ＣＨ−を−Ｃ（＝Ｏ）−に転換させ、これは芳香族性の喪失をもたらすことができる。
【００２９】
本明細書で用いる「アルカノイル」という用語は、炭素原子が直鎖または分鎖のアルキル配置となっており、結合がカルボニル基の炭素を介したものであるアシル基（例えば、−（Ｃ＝Ｏ）−アルキル）を指す。アルカノイル基は、表示された数の炭素原子を有し、そのカルボニル炭素は、表示された数の炭素原子に含まれている。例えば、Ｃ２アルカノイル基は、式−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３を有するアセチル基であり、「Ｃ１アルカノイル」という用語は、−（Ｃ＝Ｏ）Ｈを指す。アルカノイル基には、例えば１〜８個、１〜６個または１〜４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルおよびＣ１〜Ｃ４アルカノイル基が含まれる。
【００３０】
「アルカノン」は、炭素原子が直鎖または分鎖のアルキル配置となっているケトン基である。「Ｃ３〜Ｃ８アルカノン」、「Ｃ３〜Ｃ６アルカノン」および「Ｃ３〜Ｃ４アルカノン」は３〜８個、６または４個の炭素原子をそれぞれ有するアルカノンを指す。例としては、Ｃ３アルカノン基は、構造式−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ＣＨ３を有する。
【００３１】
同様に、「アルキルエーテル」という用語は、直鎖または分鎖エーテル置換基（すなわち、アルコキシ基で置換されたアルキル基）を指す。アルキルエーテル基には、２〜８個、６または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ２〜Ｃ８アルキルエーテル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテルおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテル基が含まれる。Ｃ２アルキルエーテルは、構造式−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３を有する。
【００３２】
「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル（−（Ｃ＝Ｏ）−）橋かけを介して結合されたアルコキシ基（すなわち、一般構造式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルを有する基）を指す。アルコキシカルボニル基には、その基のアルキル部分中に、１〜８個、６または４個の炭素原子をそれぞれ有するＣ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６およびＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基が含まれる（すなわち、ケト橋かけの炭素は、炭素原子の表示された数には含まれない）。「Ｃ１アルコキシカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ３を指し、Ｃ３アルコキシカルボニルは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）２ＣＨ３または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ）（ＣＨ３）２を表す。
【００３３】
「アルキルスルホニル」という用語は、イオウ原子が結合点である式−（ＳＯ２）−アルキルを指す。アルキルスルホニル基には、そのそれぞれがアルキル基中に表示された数の炭素原子を有するＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびＣ１〜Ｃ４アルキルスルホニル基が含まれる。
【００３４】
「アミノスルホニル」という用語は、イオウ原子が結合点である式−（ＳＯ２）−ＮＨ２の基を指す。「モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル」という用語は、イオウ原子が結合点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ６アルキルであり、他方のＲが水素であるか、または独立に選択されたＣ１〜Ｃ６アルキルである式−（ＳＯ２）−ＮＲ２を満たす基を指す。
【００３５】
「アミノカルボニル」という用語は、アミド基（すなわち、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２）を指す。「モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル」という用語は、カルボニルが結合点であり、一方のＲがＣ１〜Ｃ８アルキルであり、他方のＲが水素であるか、または独立に選択されたＣ１〜Ｃ８アルキルである式−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ）２の基を指す。
【００３６】
「アルキルアミノ」という用語は、各アルキルが、独立に、アルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から選択される一般構造式−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する第二または第三アミンを指す。そうした基には、例えば、各Ｃ１〜Ｃ８アルキルが同じであっても異なっていてもよいモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基、ならびにモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ基、およびモノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ基が含まれる。
【００３７】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、各アルキルがアルキル、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基から独立に選択されるアルキレン基（すなわち、一般構造式−アルキレン−ＮＨ−アルキルまたは−アルキレン−Ｎ（アルキル）（アルキル）を有する基）を介して連結されたアルキルアミノ基を指す。アルキルアミノアルキル基には、例えば、モノ−およびジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ１〜Ｃ４アルキルが含まれる。「モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノＣ０〜Ｃ４アルキル」という用語は、単一の共有結合またはＣ１〜Ｃ４アルキレン基を介して連結されたモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ基を指す。以下は代表的なアルキルアミノアルキル基である。
【００３８】
【化２】
2009536651.tif 000004
【化３】
2009536651.tif 000005
【化４】
2009536651.tif 000006
【化５】
2009536651.tif 000007
【化６】
2009536651.tif 000008
【００３９】
「アルキルアミノ」および「アルキルアミノアルキル」という用語で用いる「アルキル」の定義は、シクロアルキルおよび（シクロアルキル）アルキル基（例えば、（Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ６アルキル）を含めて、すべての他のアルキル含有基に対して用いられる「アルキル」の定義とは異なることは明らかであろう。
【００４０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００４１】
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基である（例えば、「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル」基は、１〜４個の炭素原子を有する）。ハロアルキル基の例には、これらに限定されないが、モノ−、ジ−またはトリ−フルオロメチル；モノ−、ジ−またはトリ−クロロメチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−フルオロエチル；モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−クロロエチル；および１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチルが含まれる。典型的なハロアルキル基は、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルである。「ハロアルコキシ」という用語は、酸素橋かけを介して結合された上記定義のハロアルキル基を指す。「Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ」基は、１〜４個の炭素原子を有する。
【００４２】
２つの文字間または２つの記号間にあるもの以外のダッシュ記号（「−」）は、置換基のための結合点を示すために用いられている。例えば、−ＣＯＯＨは炭素原子を介して結合される。
【００４３】
本明細書で用いる「ヘテロ原子」は、酸素、イオウまたは窒素である。
【００４４】
「炭素環」または「炭素環基」は、完全に炭素−炭素結合によって形成された少なくとも１つの環（本明細書では炭素環と称する）を含み、複素環を含まない。具体的な代表的炭素環は、上記したシクロアルキルである。他の炭素環は、アリール（すなわち、少なくとも１つの芳香環を含む）である。
【００４５】
「複素環」または「複素環基」は、１〜３個の縮合環、懸垂環またはスピロ環を有し、そのうちの少なくとも１つは、複素環である（すなわち、１個以上の環原子は、Ｏ、ＳおよびＮから独立に選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は、炭素である）。存在する場合、他の環は複素環であっても炭素環であってもよい。一般に、複素環は、１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、特定の実施形態では、各複素環は、環当たり１または２個のヘテロ原子を有する。各複素環は、一般に４〜８員の環（４員または５〜７員の環を有する環は特定の実施形態で言及される）を含み、縮合環、懸垂環またはスピロ環を含む複素環は、一般に９〜１４員の環を含む。特定の複素環は、環メンバとしてイオウ原子を含み、特定の実施形態では、イオウ原子は、酸化されてＳＯまたはＳＯ２となっている。複素環は、示したような様々な置換基で任意選択で置換されていてよい。別段の指定のない限り、複素環は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、各環は飽和しているか、または部分的に飽和している）であるか、またはヘテロアリール基（すなわち、基の中の少なくとも１つの環は芳香族である）であってよく、任意の環原子を介して結合されていてよい。ただし、安定した化合物が得られるものとする。窒素結合（Ｎ結合）複素環は、環窒素原子において単一の共有結合によって連結されている。必ずというわけではないが、他のヘテロ原子が存在してもよい。
【００４６】
具体的な複素環基には、例えば、アクリジニル、アゼパニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリルカルバゾリル、ベンズテトラゾリル、ＮＨ-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラヒドロフラニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、イソキノリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドイミダゾリル、ピリドオキサゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チエニル、チオフェニル、チオモルホリニル、およびそのイオウ原子が酸化されている変形体、トリアジニル、キサンテニルならびに１〜４個の上記の置換基で置換されている上記のもののいずれかが含まれる。
【００４７】
具体的な複素環は、５〜１０員のヘテロアリール基、５または６員のヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジルおよびピリダジニル）、または９〜１０員のヘテロアリール基であり、そのそれぞれは、上述したように置換されていてよい。９〜１０員のヘテロアリール基は２つの縮合環を含み、その少なくとも１つはヘテロ原子を含み、少なくとも１つは芳香族であり、好ましくは両方の環が芳香族である。そうした代表的な基には、例えばキノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル、ピリドイミダゾリルおよびピリドピラジニルが含まれる。他の複素環は、３、４、５、６、７、８、９または１０員環を含む、上記のような飽和または部分的に飽和した複素環である３〜１０員のヘテロシクロアルキル基である。
【００４８】
本明細書で参照する他の複素環は、５〜１０員のＮ結合ヘテロシクロアルキル基である。そうした基は、結合点で環窒素原子を含む。必ずというわけではないが、他の環メンバはヘテロ原子であってよいことは明らかであろう。そうした具体的な基は、単一の共有結合またはカルボニルリンカを介して結合されており、このような部分を「（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−」と称する。式中ｐは０または１である。そうした基は上述したように置換されていてよい。その代表的なそうした基には、例えば
【化７】
2009536651.tif 000009
【化８】
2009536651.tif 000010
【化９】
2009536651.tif 000011
および
【化１０】
2009536651.tif 000012
が含まれる。他のそうした基は、「（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」で表わされる。このような基においては、Ｎ結合複素環は、単一の共有結合またはメチレンもしくはエチレンリンカを介して結合されている。置換されている場合、そうした基は、複素環上またはメチレンもしくはエチレンリンカ上で置換されていてよい。メチレンリンカをオキソ基で置換すると、カルボニルリンカで結合されたＮ結合複素環（そうした基はオキソで任意選択で置換された場合の「（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル」の範囲内である）が得られることは明らかであろう。
【００４９】
本明細書で用いる「置換基」は、対象の分子内の原子と共有結合している分子部分を指す。例えば「環置換基」は、環メンバである原子（好ましくは炭素または窒素原子）と共有結合しているハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書で論じる他の基などの部分であってよい。「置換」という用語は、指定された原子の原子価を超えないで、かつ置換によって化学的に安定した化合物（すなわち、単離し、特性評価し、かつ生物学的活性を試験することができる化合物）が得られるように、分子構造中の水素原子を上記置換基で置き換えることを指す。
【００５０】
「任意選択で置換されて」いる基は、置換されていないか、または１つ以上の可能な位置、一般に１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの位置において水素以外によって、１つ以上の適切な基（それは同じであっても異なっていてもよい）によって置換されている。任意選択の置換は、「０〜Ｘ個の置換基で置換された」（Ｘは可能な置換基の最大個数である）という語句によっても示される。特定の任意選択で置換された基は、０〜２、３または４個の独立に選択された置換基で置換されている（すなわち、置換されていないか、または示した最大数までの置換基で置換されている）。他の任意選択で置換された基は、少なくとも１つの置換基（例えば、１〜２、３または４個の独立に選択された置換基で置換されている）で置換されている。
【００５１】
別段の指定のない限り、本明細書で用いる「Ｈ３受容体」という用語は、ヒトＨ３受容体（例えば、米国特許第６，１３６，５５９号を参照されたい）、他の哺乳動物に見られるＨ３受容体、および米国特許第２００６／０１８８９６０号として公開されている米国特許出願第１１／３５５，７１１号に配列番号８として提供されているキメラＨ３受容体を含むＨ３機能を保持するキメラ受容体を含む任意のヒスタミンＨ３サブタイプ受容体を指す。
【００５２】
「Ｈ３受容体モジュレータ」は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合を調節する化合物である。Ｈ３受容体モジュレータは、Ｈ３受容体アゴニストであってもアンタゴニストであってもよい。Ｈ３受容体でのＫｉが４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル未満である場合、Ｈ３受容体モジュレータは「高親和性」で結合する。Ｈ３受容体ＧＴＰ結合に対する効果を評価するための代表的なアッセイを、本明細書の実施例７および８に示す。
【００５３】
別段の指定のない限り、本明細書で用いる「ＩＣ５０」および「ＥＣ５０」という用語は、実施例７に記載のアッセイを用いて得られる値を指す。
【００５４】
Ｈ３受容体モジュレータは、Ｈ３受容体アゴニスト刺激ＧＴＰ結合を検出可能な程度に阻害する（例えば、実施例７に示す代表的なアッセイを用いて）場合、「アンタゴニスト」とみなされる。一般に、このようなアンタゴニストは、４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル未満のＩＣ５０値でそうしたＧＴＰ結合を阻害する。Ｈ３受容体アンタゴニストには、ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストが含まれる。
【００５５】
Ｈ３受容体の「インバースアゴニスト」は、添加アゴニストの不存在下で、Ｈ３受容体のＧＴＰ結合活性をその定常活性レベルより下に低下させる化合物である。Ｈ３受容体のインバースアゴニストは、アゴニストの存在下でその活性を阻害することもできる。Ｈ３受容体の定常活性、ならびにＨ３受容体アンタゴニストの存在に起因するＨ３受容体ＧＴＰ結合活性の低下は、実施例７または実施例８に示すアッセイを用いて測定することができる。
【００５６】
Ｈ３受容体の「ニュートラルアンタゴニスト」は、Ｈ３受容体アゴニストの活性は阻害するが、受容体の定常活性はそれほど変化させない（すなわち、アゴニストの不存在下で実施される実施例７または実施例８のアッセイにおいて、Ｈ３受容体活性を、せいぜい１０％、好ましくはせいぜい５％、より好ましくはせいぜい２％しか低下させず、最も好ましくは活性の低下が検出されない）化合物である。定常活性は、添加ヒスタミンまたは任意の他のアゴニストの不存在下、さらには任意の試験化合物の不存在下でのアッセイで観察されるＧＴＰ結合のレベルである。Ｈ３受容体のニュートラルアンタゴニストは、必ずというわけではないが、アゴニストのＨ３受容体との結合を阻害する。
【００５７】
本明細書で用いる「Ｈ３受容体アゴニスト」は、受容体の活性を受容体の定常活性レベルより高くする化合物である。Ｈ３受容体アゴニスト活性は、実施例７および実施例８に示す代表的なアッセイを用いて特定することができる。一般に、そうしたアゴニストは、実施例７に示すアッセイで４マイクロモル未満、好ましくは１マイクロモル、５００ナノモル、１００ナノモル、５０ナノモルまたは１０ナノモル未満のＥＣ５０値を有する。試験化合物によってもたらされたＧＴＰ結合活性が、ヒスタミンのそれと同じレベルを得た場合、それは完全アゴニストと定義される。試験化合物によってもたらされたＧＴＰ結合活性のレベルが、ベースラインは超えるがヒスタミンによって得られたレベルより低い場合、それは部分アゴニストと定義される。本明細書で提供する好ましいアンタゴニスト化合物は、そうした条件下でＧＴＰ結合活性を、ベースラインを超えて１０％以下、好ましくは５％以下、最も好ましくは２％以下しか高めない。
【００５８】
「治療有効量」（または用量）は、患者に投与して、認識できる利益を患者にもたらす（例えば、治療される状態からの検出可能な緩和を提供する）量である。その状態の特徴のうちの１つ以上の症状の緩和を含むそうした緩和は、適切な任意の基準を用いて検出することができる。治療有効量または用量は一般に、インビトロでＨ３受容体ＧＴＰ結合を変えるのに十分な体液（血液、血漿、血清、ＣＳＦ、滑液、リンパ液、細胞間質液、涙または尿など）中の化合物濃度をもたらす。
【００５９】
「患者」は、本明細書で提供する化合物または薬剤として許容されるその塩を用いて治療を受ける任意の個体である。患者には、ヒト、ならびにコンパニオンアニマル（例えば、イヌおよびネコ）および家畜などの他の動物が含まれる。患者は、Ｈ３受容体調節に応答する状態の１つ以上の症状に罹っていても、また、そうした症状（１つまたは複数）に罹っていなくてもよい（例えば、治療は予防的であってもよい）。
【００６０】
＜置換アザスピロ誘導体＞
上述したように、本発明は、式Ｉの置換アザスピロ誘導体を提供する。特定の態様では、そうした化合物は、以下で論じるようなヒトおよび動物患者の治療処置を含む様々な関連で使用できるＨ３受容体モジュレータである。Ｈ３受容体モジュレータは、インビトロでのアッセイ（例えば、受容体活性のアッセイ）においても、またＨ３受容体の検出および局在化のためのプローブとしても用いることができる。
【００６１】
式Ｉの特定の置換アザスピロ誘導体では、Ｚは、ＣＨＲ３である。式Ｉの他の置換アザスピロ誘導体では、Ｚは、ＮＲ４である。Ｒ３およびＲ４基には、例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルが含まれる。他の代表的なＲ３およびＲ４には、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される０〜３個（または１〜３個）の置換基で置換されているフェニルおよび５または６員のヘテロアリール基、そのヘテロシクロアルキル、フェニルまたはヘテロアリールのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（Ｎ結合、５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、フェニルおよび５または６員のヘテロアリールが含まれる。特定のＲ３およびＲ４基は本明細書では、式Ｗ−Ｙ−Ｘ−またはＷ−Ｙ−の基として表わされる。式Ｗ−Ｙ−Ｘ−の基において、Ｘが存在する場合、結合はＸ部分を介しており、Ｘが存在せずＹが存在する場合、結合はＹ部分を介しており、ＸとＹがどちらも存在しない場合、Ｗは単一の共有結合を介して結合していることは明らかであろう。同様に、式Ｗ−Ｙ−の基において、Ｙが存在する場合、結合はＹ部分を介しており、Ｙが存在しない場合、Ｗは単一の共有結合を介して結合している。
【００６２】
上述したように、各変数「ｍ」は、０、１、２および３から独立に選択される。特定の実施形態では、各「ｍ」は、スピロ核を有する各環、すなわち、
【化１１】
2009536651.tif 000013
が５員、６員または７員環を含むように選択される。そうした具体的な置換アザスピロ誘導体は、式Ｉａ〜Ｉｅｅの１つ以上をさらに満足する。
【００６３】
【化１２】
2009536651.tif 000014
式Ｉａ
【化１３】
2009536651.tif 000015
式Ｉｂ
【化１４】
2009536651.tif 000016
式Ｉｃ
【化１５】
2009536651.tif 000017
式Ｉｄ
【化１６】
2009536651.tif 000018
式Ｉｅ
【化１７】
2009536651.tif 000019
式Ｉｆ
【化１８】
2009536651.tif 000020
式Ｉｇ
【化１９】
2009536651.tif 000021
式Ｉｈ
【化２０】
2009536651.tif 000022
式Ｉｉ
【化２１】
2009536651.tif 000023
式Ｉｊ
【化２２】
2009536651.tif 000024
式Ｉｋ
【化２３】
2009536651.tif 000025
式Ｉｌ
【化２４】
2009536651.tif 000026
式Ｉｍ
【化２５】
2009536651.tif 000027
式Ｉｎ
【化２６】
2009536651.tif 000028
式Ｉｏ
【化２７】
2009536651.tif 000029
式Ｉｐ
【化２８】
2009536651.tif 000030
式Ｉｑ
【化２９】
2009536651.tif 000031
式Ｉｒ
【化３０】
2009536651.tif 000032
式Ｉｓ
【化３１】
2009536651.tif 000033
式Ｉｔ
【化３２】
2009536651.tif 000034
式Ｉｕ
【化３３】
2009536651.tif 000035
式Ｉｖ
【化３４】
2009536651.tif 000036
式Ｉｗ
【化３５】
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式Ｉｘ
【化３６】
2009536651.tif 000038
式Ｉｙ
【化３７】
2009536651.tif 000039
式Ｉｚ
【化３８】
2009536651.tif 000040
式Ｉａａ
【化３９】
2009536651.tif 000041
式Ｉｂｂ
【化４０】
2009536651.tif 000042
式Ｉｃｃ
【化４１】
2009536651.tif 000043
式Ｉｄｄ
【化４２】
2009536651.tif 000044
式Ｉｅｅ
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはフェニルである。）
【００６４】
他の実施形態では、式Ｉの置換アザスピロ誘導体は、式Ｉｆｆ〜Ｉｆｆｆのいずれか１つをさらに満足する。
【００６５】
【化４３】
2009536651.tif 000045
式Ｉｆｆ
【化４４】
2009536651.tif 000046
式Ｉｇｇ
【化４５】
2009536651.tif 000047
式Ｉｈｈ
【化４６】
2009536651.tif 000048
式Ｉｉｉ
【化４７】
2009536651.tif 000049
式Ｉｊｊ
【化４８】
2009536651.tif 000050
式Ｉｋｋ
【化４９】
2009536651.tif 000051
式Ｉｌｌ
【化５０】
2009536651.tif 000052
式Ｉｍｍ
【化５１】
2009536651.tif 000053
式Ｉｎｎ
【化５２】
2009536651.tif 000054
式Ｉｏｏ
【化５３】
2009536651.tif 000055
式Ｉｐｐ
【化５４】
2009536651.tif 000056
式Ｉｑｑ
【化５５】
2009536651.tif 000057
式Ｉｒｒ
【化５６】
2009536651.tif 000058
式Ｉｓｓ
【化５７】
2009536651.tif 000059
式Ｉｔｔ
【化５８】
2009536651.tif 000060
式Ｉｕｕ
【化５９】
2009536651.tif 000061
式Ｉｖｖ
【化６０】
2009536651.tif 000062
式Ｉｗｗ
【化６１】
2009536651.tif 000063
式Ｉｘｘ
【化６２】
2009536651.tif 000064
式Ｉｙｙ
【化６３】
2009536651.tif 000065
式Ｉｚｚ
【化６４】
2009536651.tif 000066
式Ｉａａａ
【化６５】
2009536651.tif 000067
式Ｉｂｂｂ
【化６６】
2009536651.tif 000068
式Ｉｃｃｃ
【化６７】
2009536651.tif 000069
式Ｉｄｄｄ
【化６８】
2009536651.tif 000070
式Ｉｅｅｅ
【化６９】
2009536651.tif 000071
式Ｉｆｆｆ
（式中、Ａｒは、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルであり、そのそれぞれは、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたは（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）そのそれぞれがＲａで任意選択で置換されているフェニルまたは５−もしくは６員のヘテロアリール（特定の実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される）；およびそのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）、ならびに
（ｉｖ）それに結合している原子と一緒になって、オキソまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている縮合した部分的に飽和の５もしくは６員の環を形成する基、
から独立に選択される０〜３個の置換基（または１〜３個の置換基、例えば１または２個の置換基）で置換されている。）
【００６６】
特定のそうした化合物では、Ａｒはそのそれぞれが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立に選択される０〜２個の置換基で置換されているモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたは（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−で置換されているフェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリールである。代表的なそうしたＮ結合ヘテロシクロアルキル基には、例えば、そのそれぞれが任意選択で置換されているピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アザパニル、ジヒドロピリジニル、ピロリジニルおよびオクタヒドロイソキノリニルが含まれる。
【００６７】
式Ｉの特定の置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩをさらに満足する。
【００６８】
【化７０】
2009536651.tif 000072
式ＩＩ
（式中、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、ＮおよびＣＲ７から独立に選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；または
（ｉｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、ならびに、
そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。）
【００６９】
式ＩＩの特定の置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩａをさらに満足する。
【００７０】
【化７１】
2009536651.tif 000073
式ＩＩａ
（式中、Ａ、ＢおよびＥは、独立に、ＣＨまたはＮであり、残りの変数は式ＩＩと同様である。）
【００７１】
上記の特定の置換アザスピロ誘導体では、Ｒ１はＣ３〜Ｃ６アルキル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００７２】
式Ｉの特定の置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩＩをさらに満足する。
【００７３】
【化７２】
2009536651.tif 000074
式ＩＩＩ
（式中、Ｚは、ＣＨＲ３またはＮＲ４であり、
各ｍは、独立に、０、１または２であり、
Ｒ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、
各Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから独立に選択される０〜２個の置換基を独立に表し、
Ｒ３は、（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノスルホニル；あるいは（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−Ｘ−の基であり、
Ｒ４は、（ｉ）そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニル；あるいは（ｉｉ）式Ｗ−Ｙ−の基であり、
Ｗは、そのそれぞれが、Ｒａから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、６〜１０員のアリールまたは５〜１０員のヘテロアリールであり、
Ｙ、Ｘおよび各Ｒａは式Ｉについて記載の通りである。）
【００７４】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｄの１つ以上のをさらに満足する。
【００７５】
【化７３】
2009536651.tif 000075
式ＩＩＩａ
【化７４】
2009536651.tif 000076
式ＩＩＩｂ
【化７５】
2009536651.tif 000077
式ＩＩＩｃ
【化７６】
2009536651.tif 000078
式ＩＩＩｄ
（式中、式ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃおよびＩＩＩｄの特定の置換アザスピロ誘導体では、Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ４アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。）
【００７６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩの置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩＩｅ〜ＩＩＩｌの１つ以上のをさらに満足する。
【００７７】
【化７７】
2009536651.tif 000079
式ＩＩＩｅ
【化７８】
2009536651.tif 000080
式ＩＩＩｆ
【化７９】
2009536651.tif 000081
式ＩＩＩｇ
【化８０】
2009536651.tif 000082
式ＩＩＩｈ
【化８１】
2009536651.tif 000083
式ＩＩＩｉ
【化８２】
2009536651.tif 000084
式ＩＩＩｊ
【化８３】
2009536651.tif 000085
式ＩＩＩｋ
【化８４】
2009536651.tif 000086
式ＩＩＩｌ
（式中、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルで任意選択で置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノまたはフェニルである。）
【００７８】
他の実施形態では、式ＩＩＩの置換アザスピロ誘導体は、式ＩＩＩｍ〜ＩＩＩｐの１つ以上のをさらに満足する。
【００７９】
【化８５】
2009536651.tif 000087
式ＩＩＩｍ
【化８６】
2009536651.tif 000088
式ＩＩＩｎ
【化８７】
2009536651.tif 000089
式ＩＩＩｏ
【化８８】
2009536651.tif 000090
式ＩＩＩｐ
（式中、Ａｒは、そのそれぞれが、
（ｉ）ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ２〜Ｃ８アルキルエーテルまたはＣ１〜Ｃ８ハロアルキル；
（ｉｉ）そのそれぞれが、ヒドロキシ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよびＣ２〜Ｃ６アルキルエーテルから独立に選択される０〜４個の置換基で置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルまたは（Ｎ結合、５〜１０員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル；
（ｉｉｉ）そのそれぞれがＲａで任意選択で置換されたフェニルまたは５−もしくは６員のヘテロアリール（特定の実施形態では、各Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される）；およびそのヘテロシクロアルキルが、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）；ならびに
（ｉｖ）それに結合している原子と一緒になって、オキソまたはＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換されている縮合した部分的に飽和の５もしくは６員の環を形成する基、
から独立に選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキルである。）
【００８０】
式ＩＩＩの特定の置換アザスピロ誘導体は、式ＩＶをさらに満足する。
【００８１】
【化８９】
2009536651.tif 000091
式ＩＶ
（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、ＮおよびＣＲ７から独立に選択され、
Ｒ６は、
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキルエーテル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルおよびモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニル；または
（ｉｉ）そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルＣ０〜Ｃ２アルキルまたは（５または６員のヘテロアリール）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）であり、
各Ｒ７は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノカルボニルである。）
【００８２】
式ＩＶの特定の置換アザスピロ誘導体は、式ＩＶａをさらに満足する。
【００８３】
【化９０】
2009536651.tif 000092
式ＩＶａ
（式中、Ａ、ＢおよびＥは、独立に、ＣＨまたはＮである。）
【００８４】
上記の特定の置換アザスピロ誘導体では、各Ｒ２は、独立に、０個の置換基または１もしくは２個のメチル置換基を表す。
【００８５】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶまたはＩＶａの特定の置換アザスピロ誘導体では、Ｒ６は、（ｉ）Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルまたはＣ１〜Ｃ８アルキルスルホニル；または、（ｉｉ）ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）である。式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＶまたはＩＶａの他の置換アザスピロ誘導体では、Ｒ６は、そのそれぞれが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）アミノカルボニルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている（５〜７員のヘテロシクロアルキル）Ｃ０〜Ｃ２アルキル、フェニルまたは５−もしくは６員のヘテロアリール、ならびに、そのヘテロシクロアルキルが、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびＣ２〜Ｃ４アルキルエーテルから独立に選択される０〜３個の置換基で置換されている（５〜１０員、Ｎ結合ヘテロシクロアルキル）−（ＣＯ）ｐ−（ｐは０または１である）である。
【００８６】
本明細書で提供する代表的な置換アザスピロ誘導体には、これらに限定されないが、実施例１〜３で具体的に説明するものが含まれる。本明細書で述べる具体的な化合物は代表的なものだけであり、本発明の範囲を限定しようとするものではないことは明らかであろう。さらに、上述したように、本発明のすべての化合物は、その遊離の酸もしくは塩基または薬剤として許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）もしくはエステルとして存在することができる。
【００８７】
特定の態様では、提供される化合物は、Ｈ３受容体ＧＴＰ結合についてのアッセイを用いて判定されるＨ３受容体モジュレータである。本明細書での「ヒスタミン誘発Ｈ３受容体ＧＴＰ結合アッセイ」という表現は、加えられたアゴニストの存在下または不存在下で実施することができる実施例７および８で提供されるインビトロでの両方のＧＴＰ結合アッセイも指すものとする。簡単に言えば、Ｈ３受容体アゴニスト刺激ＧＴＰ結合を評価するために、Ｈ３受容体標本を、Ｈ３受容体アゴニスト（例えば、ヒスタミンまたはＲ−α−メチルヒスタミンなどのその類似物）、標識化された（例えば、３５Ｓ）ＧＴＰおよび標識化されていない試験化合物でインキュベートする。本明細書で提供するアッセイでは、用いるＨ３受容体は、好ましくは哺乳動物のＨ３受容体（例えば、ヒトまたはラットＨ３受容体、好ましくはヒトＨ３受容体）、より好ましくは米国特許第２００６／０１８８９６０号として公開されている米国特許出願第１１／３５５，７１１号の配列番号８に提供されている配列を有する受容体などのキメラヒトＨ３受容体である。Ｈ３受容体は、組み換えで発現されていても天然に発現されていてもよい。Ｈ３受容体標本は、例えば、組み換えでＨ３受容体を発現する細胞からの膜画分であってよい。Ｈ３受容体モジュレータでのインキュベーションは、その化合物の不存在下で結合された標識の量に対して、Ｈ３受容体標本に結合した標識の量の減少または増加をもたらす。
【００８８】
上述したように、特定の実施形態では、Ｈ３受容体アンタゴニストである化合物が好ましい。アゴニスト接触細胞がＨ３受容体アンタゴニストである化合物と接触した場合、その応答は、試験化合物の不存在下でアゴニストと接触した細胞と比べて、好ましくは少なくとも２０％、より好ましくは少なくとも５０％、さらにより好ましくは少なくとも８０％低減される。本明細書で提供するＨ３受容体アンタゴニストのＩＣ５０は、好ましくは４マイクロモル未満、１マイクロモル未満、５００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満または１０ｎＭ未満である。特定の実施形態では、本明細書で提供するＨ３受容体アンタゴニストは、ＩＣ５０に等しい化合物濃度での実施例７のアッセイにおいて、検出可能なアゴニスト活性を示さない。特定の好ましいアンタゴニストは、ＩＣ５０より１００倍高い化合物濃度でのアッセイにおいて、検出可能なアゴニスト活性を示さない。
【００８９】
特定の実施形態では、本明細書で提供する好ましいＨ３受容体モジュレータは、非鎮静性である。言い換えれば、最少治療有効用量の２倍のＨ３受容体モジュレータの用量で、一時的だけの鎮静作用（すなわち、治療効果が持続する時間のせいぜい１／２しか持続しない）しか引き起こさないか、または鎮静作用の動物モデルアッセイにおいて（フィッツジェラルド（ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ）等（1988） Toxicology 49（2-3）:433-9に記載の方法を用いて）、好ましくは統計的に有意な鎮静作用を示さない。最少治療有効用量の５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００倍のいずれの用量でも統計的に有意な鎮静作用をもたらさないことが好ましい。
【００９０】
望むなら、本明細書で提供するＨ３受容体モジュレータは、これらに限定されないが、経口での生物学的利用能（好ましい化合物は、１４０ｍｇ／ｋｇ未満、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ未満、さらに、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ未満の経口用量で化合物の治療有効濃度が達成される程度に経口で生物学的利用能がある）、毒性（治療有効量を対象に投与した場合、好ましいＨ３受容体モジュレータは非毒性である）、副作用（好ましいＨ３受容体モジュレータは、治療有効量の化合物を対象に投与した場合、プラシーボと同等の副作用しかもたらさない）、血清タンパク質結合ならびにインビトロおよびインビボでの半減期（好ましいＨ３受容体モジュレータは、１日に４回（Ｑ．Ｉ．Ｄ．）の投薬、好ましくは１日に３回（Ｔ．Ｉ．Ｄ．）の投薬、より好ましくは１日に２回（Ｂ．Ｉ．Ｄ．）の投薬、最も好ましくは１日に１回の投薬を可能にするインビボでの半減期を示す）を含む特定の薬理学的特性を評価することができる。さらに、特定のＨ３受容体モジュレータについては、血液脳関門を差次的に透過すること（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）が望ましい。これらの特性を評価し、かつ特定の用途のための優れた化合物を識別するためには、当業界で周知の常用のアッセイを用いることができる。例えば、生物学的利用能を予測するのに使用されるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単分子層を含むヒトの腸細胞単分子層貫通輸送が含まれる。ヒトにおける化合物の血液脳関門の透過は、その化合物を与えられた（例えば、静脈内で）実験用動物中の化合物の脳中濃度から予測することができる。血清タンパク質結合は、アルブミン結合アッセイまたは全血清結合アッセイで予測することができる。化合物のインビトロでの半減期は、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０６／０８９０７６の実施例８に記載されているミクロソーム半減期のアッセイから予測することができる。
【００９１】
上述したように、本明細書で提供する好ましい化合物は非毒性のものである。一般に、本明細書で用いる「非毒性」という用語は、相対的な意味で理解されるべきであり、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与するのに米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）により承認されているか、または、確立された基準を踏まえていて、哺乳動物（好ましくはヒト）に投与するためのＦＤＡによる承認を受け易い任意の物質を指すものとする。さらに、特に好ましい非毒性化合物は、以下の基準、すなわち、（１）細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しないこと、（２）心臓ＱＴ間隔を著しく延長しないこと、（３）肝腫大を実質的に引き起こさないこと、または（４）肝臓酵素の放出を実質的に引き起こさないことの１つ以上を概ね満たすものである。
【００９２】
本明細書で用いる細胞のＡＴＰ産生を実質的に阻害しない化合物は、ＰＣＴ出願番号ＷＯ０６／０８９０７６の実施例９に示されている基準を満たす化合物である。言い換えれば、その実施例９で記載されているように、１００μＭのそうした化合物で処理された細胞は、非処理細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも５０％のＡＴＰレベルを示す。特に好ましい実施形態では、そうした細胞は、非処理細胞で検出されたＡＴＰレベルの少なくとも８０％のＡＴＰレベルを示す。
【００９３】
心臓ＱＴ間隔を実質的に延長しない化合物は、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいて、その化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度をもたらす用量を投与しても、統計的に有意な心臓ＱＴ間隔の延長（心電図記録法で測定して）をもたらさない化合物である。特定の好ましい実施形態では、非経口または経口で投与して０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇの用量で、統計的に有意な心臓ＱＴ間隔の延長をもたらさない。「統計的に有意な」という用語は、スチューデントＴ検定などの統計的有意性の標準的なパラメトリックアッセイを用いて測定して、ｐ＜０．１レベル、より好ましくはｐ＜０．０５レベルの有意性で対照からの差異をもたらすことを意味する。
【００９４】
化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度をもたらす用量で５〜１０日間、実験用齧歯動物（例えば、マウスまたはラット）を毎日治療して、肝臓と体重の重量比が、対応対照よりせいぜい１００％しか増加していない結果が得られる場合、化合物は実質的な肝腫大を引き起こしていないことになる。特に好ましい実施形態では、そうした用量は、対応対照よりせいぜい７５％または５０％を超える肝腫大しか引き起こさない。非齧歯動物哺乳動物（例えば、イヌ）を用いた場合、そうした用量は、対応する未処置対照より、５０％を超えて肝臓と体重の重量比の増大をもたらすべきではなく、好ましくはせいぜい２５％以下、より好ましくはせいぜい１０％以下のその増大とすべきである。そうしたアッセイの好ましい用量は、非経口または経口で投与される、０．０１、０．０５．０．１、０．５、１、５、１０、４０または５０ｍｇ／ｋｇを含む。
【００９５】
同様に、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい血清濃度をもたらす最少用量の２倍の投与で、実験用齧歯動物でのＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、対応するニセ処置（ｍｏｃｋ−ｔｒｅａｔｅｄ）対照より１００％を超えて高めない場合、化合物は、肝臓酵素の実質的な放出を促進していないことになる。特に好ましい実施形態では、そうした用量は、ＡＬＴ、ＬＤＨまたはＡＳＴの血清レベルを、対応対照より７５％または５０％を超えて高めない。あるいは、インビトロでの肝細胞アッセイにおいて、Ｈ３受容体モジュレータは、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度（インビトロで肝細胞と接触し、インキュベートされる培地または他のそうした溶液中で）が、対応ニセ処置対照細胞からの媒体中に見られるベースラインレベルを超えて、そうした任意の肝臓酵素の検出可能な放出を培地中にもたらさない場合、肝臓酵素の実質的な放出を促進していないことになる。特に好ましい実施形態では、化合物濃度が、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０の５倍、好ましくは１０倍である場合に、ベースラインレベルを超える培地中へのそうした肝臓酵素の検出可能な放出が全く認められない。
【００９６】
他の実施形態では、特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度で、ＣＹＰ１Ａ２活性、ＣＹＰ２Ａ６活性、ＣＹＰ２Ｃ９活性、ＣＹＰ２Ｃ１９活性、ＣＹＰ２Ｄ６活性、ＣＹＰ２Ｅ１活性またはＣＹＰ３Ａ４活性などのミクロソームのシトクロムＰ４５０酵素活性を実質的に阻害しないか、または誘発しない。
【００９７】
特定の好ましい化合物は、化合物のＥＣ５０またはＩＣ５０に等しい濃度で、染色体異常誘発性ではない（例えば、マウス赤血球前駆体細胞小核アッセイ、エイムス（Ａｍｅｓ）小核アッセイ、スパイラル小核アッセイなどを用いて測定して）。他の実施形態では、特定の好ましいＨ３受容体モジュレータは、そうした濃度で姉妹染色分体交換を誘発しない（例えば、チャイニーズハムスター卵巣細胞において）。
【００９８】
以下でさらに詳細に論じるように、検出のために、本明細書で提供するＨ３受容体モジュレータを同位体標識化すなわち放射能標識化することができる。例えば、化合物は、自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する同一元素の原子で置き換えられた１個以上の原子を有することができる。本明細書で提供する化合物中に存在することができる同位体の例には、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などの重い同位体を用いた置換によって、より高い代謝的安定性をもたらす治療上のある種の利点、例えばインビボで半減期の増大または必要用量の低減をもたらすことができ、したがってこれは状況によっては好ましいことがある。
【００９９】
＜置換アザスピロ誘導体の調製＞
本明細書で提供する置換アザスピロ誘導体は一般に、標準的合成方法を用いて調製することができる。スキームおよび実施例において示す出発原料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏｒｐ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）などの供給メーカから市販されているか、または確立された手順を用いて市販の前駆体から合成することができる。例としては、有機合成化学の技術分野で周知の合成方法、または当業界で理解されているようなその変更方法と合わせて、以下のスキームのいずれかに示されているものと類似の合成経路を用いることができる。以下のスキームでの各変数は、本明細書で提供する置換アザスピロ誘導体の説明と一致する基を指す。
【０１００】
以下のスキームにおいて、また本明細書のほかのところで用いる具体的な略語は以下の通りである。
ＢＯＰ                ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｂｕ                  ブチル
ＣＤＩ                Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
δ                    化学シフト
ＤＣＣ                ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＭＣ                ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＭＥ                １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ              １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ                  酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール
Ｅｑ．                当量
ＨＰＬＣ              高圧液体クロマトグラフィ
ｈｒ                  時間
Ｈｚ                  ヘルツ
ＬＡＨ                リチウムアルミニウムヒドリド
ＬＣＭＳ              液体クロマトグラフィ／質量分析
ＭＳ                  質量分析
（Ｍ＋１）            質量＋１
ｍＣＰＢＡ            ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                  メチル
ＭｅＯＨ              メタノール
ｍｉｎ                分
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ          ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３      トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＴＬＣ              分取薄層クロマトグラフィ
ｒｔ                  室温
ｔ−ｂｕ−ＸＰｈｏｓ  ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴｆＯ                トリフルオロメタンスルホネート
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィ
【０１０１】
［スキーム１］
【化９１】
2009536651.tif 000093
【０１０２】
スキーム１に式３の化合物の合成法を示す。１（基本的には、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１１９４０に記載のようにして調製）を、アルキルハライドでアルキル化するか、またはそれを還元的アミノ化条件下でケトンまたはアルデヒドと反応させて、２を得る。活性炭担持の水酸化パラジウムの存在下での２の水素化分解によって、３を得る。
【０１０３】
［スキーム２］
【化９２】
2009536651.tif 000094
【０１０４】
スキーム２に式６および１０の化合物の合成法を示す。４（ｍ＝１である場合、基本的には、Bioorg. Med. Chem. Lett.（1998）8:1851-56に記載のようにして調製し、ｍ＝０である場合、基本的には、欧州特許第００４１７６３１Ａ２号に記載のようにして調製）を、アルキルハライドでアルキル化するか、またはそれを、還元的アミノ化条件を用いてケトンまたはアルデヒドと反応させて、５を得る。活性炭担持の水酸化パラジウムの存在下での５の水素化分解によって、６を得る。あるいは、４をＢｏｃ保護し、続いて、活性炭担持の水酸化パラジウムを用いた標準的水素化分解によりベンジル基を除去して、８を得る。８をアルキルハライドでアルキル化するか、またはそれを、還元的アミノ化条件を用いてケトンまたはアルデヒドと反応させて、９を得る。これをトリフルオロ酢酸で処理して、１０を生成させる。
【０１０５】
［スキーム３］
【化９３】
2009536651.tif 000095
【０１０６】
スキーム３に式１５および１９の化合物の合成法を示す。クロロホルム中で１１（基本的には、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１１９４０に記載のようにして調製）をアジ化水素酸と反応させて、スピロアミド１２を得る。これをＬＡＨで還元して、スピロアミン１３にする。基本的には、６および１０の調製のためのスキーム２で記載のようにして、１３からそれぞれ１５および１９を調製する。
【０１０７】
［スキーム４］
【化９４】
2009536651.tif 000096
【０１０８】
スキーム４に式２７および３１の化合物の合成法を示す。２０（基本的には、J. Med. Chem.（2004）47:497-508に記載のようにして調製）とエチルシアノアセテートの縮合によって、２１を生成し、これをエタノール／水中のシアン化カリウムと加熱し、続いて塩酸で加水分解して、二塩基酸２３を得る。二塩基酸２３をＤＣＣで処理し、続いて、得られた環状無水物と４−メトキシベンジルアミンを反応させ、無水酢酸中の酢酸ナトリウムで処理して、イミド２４を得る。イミド２４をＢＨ３−ＴＨＦ錯体で還元し、続いて硝酸セリウムアンモニウムを用いて４−メトキシベンジル基を除去して、２５を得る。２５からの２７および３１の調製は、基本的にはスキーム２と同様にして実施する。
【０１０９】
［スキーム５］
【化９５】
2009536651.tif 000097
【０１１０】
スキーム５に式３４および３８の化合物の合成法を示す。３２は、基本的には、ＰＣＴ国際特許出願番号ＷＯ２００５／０９７７９５に記載のようにして、調製する。スキーム２に記載したのと同様の手順を用いて、３２から３４および３８を調製する。
【０１１１】
［スキーム６］
【化９６】
2009536651.tif 000098
【０１１２】
スキーム６に式４０の化合物の合成法を示す。３９（基本的には、J. Med. Chem.（1990）33:2270-2275に記載のようにして調製）を、アルキルハライドでアルキル化するか、または還元的アミノ化条件下でケトンまたはアルデヒドと反応させて、４０を得る。
【０１１３】
［スキーム７］
【化９７】
2009536651.tif 000099
【０１１４】
スキーム７に式４３〜４６の化合物の合成法を示す。４１をスキーム１〜６と同様にして調製する（３、６、１０、１５、１９、２７、３１、３４、３８および４０と表す）。アリールハライド４２を用いて４１に求核置換反応またはＰｄ触媒カップリング反応を施して、４３を得る（バックワード（Ｂｕｃｋｗａｒｄ）等（1996） J. Org. Chem.61:7240）。ＢＯＰまたはＤＭＣなどの標準的カップリング剤を用いた適切な酸との４１の反応によって、４４を得る。４１をアリールスルホニルクロリドでスルホニル化して、４６を得る。４１を臭化ベンジルでアルキル化するか、または還元的アミノ化条件下でアリールアルデヒドと反応させて、４５を得る。あるいは、スキーム１〜６と同様にして調製した４７に、上記と同様の反応を施して、８〜５１をそれぞれ得る。適切な条件下での４８〜５１の脱保護によって、５２〜５５をそれぞれ得る。これをアルキルハライドでアルキル化するか、または還元的アミノ化条件下でケトンまたはアルデヒドと反応させて、４３〜４６をそれぞれ得る。
【０１１５】
［スキーム８］
【化９８】
2009536651.tif 000100
【０１１６】
スキーム８に式５９の化合物の合成法を示す。５６（基本的には、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１１９４０に記載のようにして調製）を、アルキルハライドでアルキル化するか、または還元的アミノ化条件下でケトンまたはアルデヒドと反応させて、ケトン５７を得る。これをＮａＢＨ４で還元して、アルコール５８を得る。５８をＤＭＳＯ中のＮａＨで処理し、続いて、高温でアリールハライドと反応させて、５９を得る。
【０１１７】
［スキーム９］
【化９９】
2009536651.tif 000101
【０１１８】
スキーム９に式６３の化合物の合成法を示す。６０（基本的には、ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１１９４０に記載のようにして調製）を、アルキルハライドでアルキル化するか、または還元的アミノ化条件下でケトンまたはアルデヒドと反応させて、６１を得る。６１の加水分解によって、６２を生成し、これをＢＯＰまたはＤＭＣなどの標準的カップリング試薬を用いてアミンと反応させて、６３を得る。
【０１１９】
［スキーム１０］
【化１００】
2009536651.tif 000102
【０１２０】
スキーム１０に式６７および７０の化合物の合成法を示す。塩基の存在下で、４１をベンジル４−フルオロベンゾエート６４と反応させて、６５を得る。加水分解または水素化分解条件下での脱ベンジル化（Ｒ＝ベンジルである場合）によって、６６を得、これをＢＯＰまたはＤＭＣなどの標準的カップリング剤を用いてアミンと反応させて、６７を得る。６７をＬＡＨで還元して、７０を得る。あるいは、塩基の存在下で、４１を４−フルオロベンズアルデヒド６８と反応させて、６９を得る。これを還元的アミノ化条件下でアミンと反応させて、７０を得る。
【０１２１】
［スキーム１１］
【化１０１】
2009536651.tif 000103
【０１２２】
スキーム１１に式７３の化合物の合成法を示す。５７をトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ、塩基で後処理して、７１を生成し、これをアリールボロン酸またはアリールトリブチルすずとカップリングさせて、７２を得る。７２を、活性炭担持のパラジウム触媒の存在下、水素で還元して、７３を得る。
【０１２３】
［スキーム１２］
【化１０２】
2009536651.tif 000104
【０１２４】
スキーム１２に式７６の化合物の合成法を示す。アリールまたはヘテロアリールジハライド７４を用いて、４１に求核的置換またはＰｄ触媒カップリング反応（例えば、バックワード（Ｂｕｃｋｗａｒｄ）等（1996）J. Org. Chem.61:7240）を施して、７５を得る。７５を、ナトリウムアルコキシド、ナトリウムチオアルコキシド、Ｓｕｚｕｋｉ条件下でのボロン酸、Ｓｔｉｌｌｅ条件下での有機スズ、または、Ｎｅｇａｓｈｉ条件下での有機亜鉛試薬などの有機金属試薬と反応させて、７６を得る。あるいは、７５を、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒および塩基としての酢酸カリウムの存在下で、ビス（ピナコラト）ジボランとカップリングさせて、７７に転換させ、これをＳｕｚｕｋｉカップリングなどのパラジウム触媒カップリングによって、ビアリール７６（Ｒ６＝Ａｒまたはヘテロアリール）にする。
【０１２５】
特定の実施形態では、本明細書で提供する置換アザスピロ誘導体は、１個以上の不斉炭素原子を含むことができ、したがって、異なる立体異性体で存在することができる。そうした形態は、例えば、ラセミ化合物または光学的に活性な形態であってよい。上述したように、すべての立体異性体は、本発明に包含される。それでも、単一の鏡像異性体（すなわち、光学的に活性な形態）を得ることが望ましい。単一の鏡像異性体を調製するための標準的方法には、不斉合成およびラセミ化合物の分割が含まれる。ラセミ化合物の分割は、分割剤の存在下での結晶化、または、例えばキラルＨＰＬＣカラムを用いたクロマトグラフィなどの従来の方法によって実施することができる。
【０１２６】
置換アザスピロ誘導体は、少なくとも１つの放射性同位体原子を含む前駆体を用いて、その合成を実施することによって放射能標識化することができる。各放射性同位体は、好ましくは炭素（例えば、１４Ｃ）、水素（例えば、３Ｈ）、イオウ（例えば、３５Ｓ）またはヨウ素（例えば、１２５Ｉ）である。三重水素で標識化された化合物は、トリチウム化酢酸中での白金触媒による交換、トリチウム化したトリフルオロ酢酸中での酸触媒による交換、または、その化合物を基体として使用する三重水素ガスを用いた不均一触媒による交換によって、触媒反応により調製することもできる。さらに、特定の前駆体に適宜、三重水素ガスを用いた三重水素−ハロゲン交換、不飽和結合の三重水素ガス還元、またはナトリウムボロトリチドを用いた還元を施すことができる。放射能で標識化された化合物の調製は、放射能標識化プローブ化合物の特注合成を専門とした放射性同位体の供給業者に好都合に実施させることができる。
【０１２７】
＜医薬組成物＞
本発明は、本明細書で提供する１つ以上の化合物と一緒に、少なくとも１つの生理学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、補助剤、ポリペプチドもしくはグリシンなどのアミノ酸、酸化防止剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤またはグルタチオンおよび／または保存剤を含むことができる。好ましい医薬組成物は、ヒトまたは他の動物（例えば、イヌまたはネコなどのコンパニオンアニマル）への経口送達用に製剤される。さらに、他の活性成分を、（必ずというわけではないが）本明細書で提供する医薬組成物に含めることができる。
【０１２８】
医薬組成物は、例えば、吸入（例えば、経鼻または経口で）、局所、経口、経鼻、経直腸または非経口投与を含む適切な任意の投与方式のために製剤することができる。本明細書で用いる非経口という用語には、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄内、頭蓋内、髄腔内および腹腔内注射、ならびに任意の同様の注射または注入による手法が含まれる。特定の実施形態では、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。そうした形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、薬用キャンデ、水性懸濁剤または油性懸濁剤、分散性粉剤または顆粒、乳剤、硬カプセル剤または軟カプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤が含まれる。さらに他の実施形態では、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤することができる。
【０１２９】
経口使用のための組成物は、魅力的でかつ口当たりのよい調剤を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および／または保存剤などの１つ以上の成分をさらに含むことができる。錠剤は、錠剤の製造に適した生理学的に許容される賦形剤との混合物で活性成分を含む。そうした賦形剤には、例えば、錠剤化する材料のバルク重量を増大させるための不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）、使用環境下での崩壊速度を変える顆粒化剤および崩壊剤（例えば、トウモロコシでんぷん、でんぷん誘導体、アルギン酸およびカルボキシメチルセルロースの塩）、粉末状物質（１つまたは複数）に粘着性を付与する結合剤（例えば、でんぷん、ゼラチン、アカシアならびにスクロース、グルコース、デキストロースおよびラクトースなどの糖類）ならびに滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸またはタルク）が含まれる。錠剤は、乾式顆粒化、直接圧縮および湿式顆粒化を含む標準的技術を用いて形成させることができる。錠剤は、コーティングされていなくても、また、周知の技術でコーティングされていてもよい。
【０１３０】
経口使用のための製剤は、活性成分が不活性の固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が水媒体または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合された軟質ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１３１】
水性懸濁剤は、懸濁化剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム）；および分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然由来のホスファチド、ポリオキシエチレンステアレートなどのアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、またはポリエチレンソルビタンモノオレエートなどのエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物）などの１種以上の適切な賦形剤と混合されて、活性材料（１つまたは複数）を含む。水性懸濁剤は、エチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートなどの１種以上の保存剤、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、およびスクロースまたはサッカリンなどの１種以上の甘味剤も含むことができる。
【０１３２】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナツオイル）または流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させて製剤することができる。油性懸濁剤は、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含むことができる。口当たりのよい経口調剤を提供するために、甘味剤および／または香味剤を加えることができる。そうした懸濁剤は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えて保存することができる。
【０１３３】
水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉剤および顆粒は、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤および１種以上の保存剤と混合して提供される。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記に挙げたものですでに例示されている。甘味剤、香味剤および着色剤などの他の賦形剤も存在してよい。
【０１３４】
医薬組成物は、水中油型乳剤として製剤することもできる。油相は、植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）、鉱油（例えば、流動パラフィン）またはその混合物であってよい。適切な乳化剤には、天然由来のゴム（例えば、アカシアゴムまたはトラガカントゴム）、天然由来のホスファチド（例えば、大豆レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル）、無水物（例えば、ソルビタンモノオレエート）、ならびに脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）が含まれる。乳剤は１種以上の甘味剤および／または香味剤も含むことができる。
【０１３５】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて製剤することができる。そうした製剤は、１種以上の粘滑剤、保存剤、香味剤および／または着色剤も含むことができる。
【０１３６】
医薬組成物は、滅菌した注射用の水性または油性の懸濁液として調製することができる。使用される媒体および濃度に応じて、活性成分（１つまたは複数）を媒体中に懸濁しても、それに溶解してもよい。そうした組成物は、上記したような適切な分散剤、湿潤剤および／または懸濁化剤を用いて当業界で周知のようにして製剤することができる。使用可能な媒体および溶媒は、水、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、滅菌した固定油を用いることができる。そのためには、合成のモノ−もしくはジグリセリド類を含む任意の固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用組成物の調製に用いられ、局所麻酔剤などの補助剤、保存剤および／または緩衝剤を、媒体に溶解させることができる。
【０１３７】
医薬組成物は、坐薬の形態（例えば、直腸投与用）で調製することもできる。そうした組成物は、薬物を、通常の温度では固体であるが体温では液体であり、したがって体内で溶融して薬物を放出することになる適切な非刺激性賦形剤と混合して調製することができる。適切な賦形剤には、例えばココアバターおよびポリエチレングリコール類が含まれる。
【０１３８】
吸入用の組成物は一般に、液剤、乾燥粉末として投与することができる懸濁剤または乳剤、あるいは通常の噴射剤（例えば、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン）を用いたエアロゾルの形態で提供することができる。
【０１３９】
医薬組成物を、所定の速度で放出するように製剤することができる。即時放出は、例えば舌下投与（すなわち、活性成分（１つまたは複数）が、消化管を通してではなく、舌の下の血管を通して急速に吸収される仕方での口による投与）によって実施することができる。制御放出製剤（すなわち、投与に続く活性成分（１つまたは複数）の放出を減速させ、かつ／または遅延させるカプセル、錠剤またはコーティング錠剤などの製剤）は、例えば、経口、経直腸または皮下埋め込みもしくは標的部位での埋め込みによって投与することができる。一般に、制御放出製剤は、消化管（または埋め込み部位）における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長い時間幅にわたる遅延作用または持続作用を提供するマトリックスおよび／またはコーティングを含む。制御放出製剤の１つのタイプは、持続放出製剤であり、そこでは、少なくとも１つの活性成分は、ある時間幅にわたって一定の速度で連続的に放出される。治療薬は、少なくとも４時間、好ましくは少なくとも８時間、より好ましくは少なくとも１２時間の時間幅にわたって、血液（例えば、血漿）濃度が、治療範囲内ではあるが毒性レベルより低い濃度に維持された速度で放出されることが好ましい。そうした製剤は一般に、周知の技術を用いて調製することができ、例えば経口、経直腸または皮下埋め込みあるいは所望の標的部位での埋め込みによって投与することができる。そうした製剤で使用するための担体は、生体適合性であり、また生分解性であってよい。その製剤は、比較的一定したレベルのＨ３受容体モジュレータの放出をもたらすことが好ましい。持続放出製剤中に含まれるＨ３受容体モジュレータの量は、例えば、埋め込みの部位、放出の速度および期待される放出期間、ならびに治療または予防処置を受ける状態の特徴に依存する。
【０１４０】
制御放出は、それ自体が放出速度を変えるマトリックス材料と活性成分（１つまたは複数）を一緒にすることによって、かつ／または制御放出コーティングを使用することによって実現することができる。放出速度は、（ａ）コーティングの厚さまたは組成物を変える、（ｂ）コーティング物中への可塑剤の添加量または添加の仕方を変える、（ｃ）放出改変剤などの追加の成分を含める、（ｄ）マトリックスの組成、粒径または粒子形状を変える、および（ｅ）コーティングによって１つ以上の通路を提供することを含む当業界で周知の方法を用いて変えることができる。持続放出製剤中に含めるＨ３受容体モジュレータの量は、例えば、投与方法（例えば、埋め込みの部位）、放出の速度および期待される放出期間、ならびに治療または予防処置を受ける状態の特徴に依存する。
【０１４１】
それ自体が制御放出機能の作用をするか、または作用しないマトリックス材料は一般に、活性成分（１つまたは複数）を支持する任意の材料である。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。剤形（例えば、錠剤）を作製する前に、活性成分（１つまたは複数）をマトリックス材料と混ぜることができる。代替的に、またはそれに加えて、活性成分（１つまたは複数）を、マトリックス材料を含む粒子、顆粒、球体、ミクロスフェア、ビーズまたはペレットの表面上にコーティングすることができる。そうしたコーティングは、活性成分（１つまたは複数）を水または他の適切な溶媒に溶解し、それを噴霧することによるなどの従来手段によって行うことができる。任意選択で、コーティングする前に他の成分が加えられる（例えば、活性成分（１つまたは複数）のマトリックス材料への結合を助けるか、または溶液を着色するために）。次いで、制御放出コーティングを施す前に、マトリックスをバリア剤でコーティングすることができる。望むなら、多重コーティングしたマトリックス単位をカプセル化して最終剤形にすることができる。
【０１４２】
特定の実施形態では、制御放出は、制御放出コーティング（すなわち水性媒体中で、制御された速度での活性成分（１つまたは複数）の放出を可能にするコーティング）を用いることによって達成される。制御放出コーティングは、滑らかで、色素および他の添加剤を支持することができ、非毒性で不活性であり不粘着性である強い連続した膜でなければならない。Ｈ３受容体モジュレータの放出を調節するコーティングには、ｐＨ非依存性コーティング、ｐＨ依存性コーティング（Ｈ３受容体モジュレータを胃の中で放出させるのに用いることができる）および腸溶コーティング（損なわれないで胃を通過して小腸に達し、そこでコーティングは溶解し、内容物は体内に吸収されるように製剤することができる）が含まれる。多重コーティングを用いることができる（例えば、その用量の一部を胃の中で放出させ、一部を消化管に沿ってさらに放出するようにすることができる）ことが明らかであろう。例えば、活性成分（１つまたは複数）の一部を、腸溶コーティングでコーティングし、それによって胃の中で放出させるが、マトリックスコア中の活性成分（１つまたは複数）の残りを腸溶コーティングで保護し、さらに下流の消化管で放出させる。ｐＨ依存性コーティングには、例えばシェラック、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸エステルコポリマおよびゼインが含まれる。
【０１４３】
特定の実施形態では、コーティングは、投与に続く、ゲル化剤の水和を遅らせるのに効果的な量で好ましくは用いられる疎水性材料である。適切な疎水性材料には、アルキルセルロース類（例えば、エチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、セルロースエーテル類、セルロースエステル類、アクリルポリマ（例えば、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマ、メチルメタクリレートコポリマ、エトキシエチルメタクリレート類、シアノエチルメタクリレート、メタクリル酸アルカミドコポリマ、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、アンモニオメタクリレートコポリマ、アミノアルキルメタクリレートコポリマ、ポリ（メタクリル酸無水物）およびグリシジルメタクリレートコポリマ）および上記混合物が含まれる。エチルセルロースの代表的な水性分散剤には、例えば、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（登録商標）（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）およびＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（登録商標）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗｅｓｔ  Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）が含まれる。これらはどちらも、製造業者の取扱説明書にしたがって、基材に塗布することができる。代表的なアクリルポリマには、例えば、種々のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）ポリマが含まれる。これは、製造業者の取扱説明書にしたがって、所望の放出特性に応じて、単独でも組み合わせても使用することができる。
【０１４４】
疎水性材料の水性分散剤を含むコーティングの物理的特性は、１種以上の可塑剤を加えることによって改善することができる。アルキルセルロース類に適した可塑剤には、例えば、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチルおよびトリアセチンが含まれる。アクリルポリマに適した可塑剤には、例えば、クエン酸トリエチルおよびクエン酸トリブチルなどのクエン酸エステル類、フタル酸ジブチル、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、フタル酸ジエチル、キャスターオイルならびにトリアセチンが含まれる。
【０１４５】
制御放出コーティングは通常、水性分散剤の形態で噴霧させるなどの従来の技術を用いて塗布される。望むなら、コーティングは、活性成分の放出を容易にするための細孔またはチャンネルを含むことができる。細孔およびチャンネルは、使用環境で、コーティング物から溶解するか抽出されるか、または浸出する有機物または無機物を加えることを含む、周知の方法で作製することができる。具体的な細孔形成材料には、ヒドロキシアルキルセルロース類（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）などの親水性ポリマ、セルロースエーテル類、合成の水溶性ポリマ（例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドンおよびポリエチレンオキシド）、水溶性ポリデキストロース、単糖類および多糖類およびアルカリ金属塩が含まれる。あるいはまた、さらに、制御放出コーティングは、米国特許第３，８４５，７７０号、同第４，０３４，７５８号、同第４，０７７，４０７号、同第４，０８８，８６４号、同第４，７８３，３３７号および同第５，０７１，６０７号に記載のものなどの方法によって形成させることができる１つ以上の開口部を含むことができる。制御放出は、従来の技術（例えば、米国特許第４，６６８，２３２号を参照されたい）を用いた経皮パッチの使用によっても実施することができる。
【０１４６】
制御放出製剤およびその成分の他の例は、例えば、米国特許第４，５７２，８３３号、同第４，５８７，１１７号、同第４，６０６，９０９号、同第４，６１０，８７０号、同第４，６８４，５１６号、同第４，７７７，０４９号、同第４，９９４，２７６号、同第４，９９６，０５８号、同第５，１２８，１４３号、同第５，２０２，１２８号、同第５，３７６，３８４号、同第５，３８４，１３３号、同第５，４４５，８２９号、同第５，５１０，１１９号、同第５，６１８，５６０号、同第５，６４３，６０４号、同第５，８９１，４７４号、同第５，９５８，４５６号、同第６，０３９，９８０号、同第６，１４３，３５３号、同第６，１２６，９６９号、同第６，１５６，３４２号、同第６，１９７，３４７号、同第６，３８７，３９４号、同第６，３９９，０９６号、同第６，４３７，０００号、同第６，４４７，７９６号、同第６，４７５，４９３号、同第６，４９１，９５０号、同第６，５２４，６１５号、同第６，８３８，０９４号、同第６，９０５，７０９号、同第６，９２３，９８４号、同第６，９２３，９８８号および同第６，９１１，２１７号に記載されている。そのそれぞれを、制御放出剤形の作製の教示のために本願に引用して援用する。
【０１４７】
本明細書で提供する化合物は、上記の投与方式に加えるか、またはそれと組み合わせて、食品または飲料用水（例えば、コンパニオンアニマル（イヌおよびネコなど）および家畜を含むヒト以外の動物への投与のための）に好都合に加えることができる。動物飼料および飲料用水組成物は、食事と一緒に適切な量の組成物を動物が摂るように製剤することができる。組成物を、飼料または飲料用水に加えるためのプレミックスとして提供するのも好都合である。
【０１４８】
本明細書で提供する化合物は一般に、上記したように、投与して治療有効量を提供するレベルで医薬組成物中に存在する。約０．１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／ヒト患者／日）の範囲の投薬レベルを提供する剤形が好ましい。単一の剤形を作製するために、担体材料と混合することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および具体的な投与の方式によって変わることになる。投薬単位剤形は一般に、約０．１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇの活性成分を含む。しかし、任意の特定の患者のための最適用量は、使用する具体的な化合物の活性、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与の時間および経路；排せつ速度；薬物併用などの任意の同時処置；ならびに治療を受ける具体的な疾患の種類および重篤度を含む様々な因子に依存することになることを理解されよう。最適投薬量は、当業界で周知の通常の試験および手順を用いて確立することができる。
【０１４９】
医薬組成物は、本明細書で具体的に言及した状態（例えば、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、認知障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシ、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、アルツハイマ病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害または糖尿病）を含むＨ３受容体調節に応答する状態を治療するために包装したものにすることができる。包装医薬品は、治療有効量の少なくとも１つの本明細書で記載のＨ３受容体モジュレータを含む１つ以上の投薬単位と、収納された組成物が、患者のＨ３受容体調節に応答する状態を治療するために用いられるものであることを示す説明書（例えば、ラベル表示）を保持する容器を含む。
使用方法
【０１５０】
本明細書で提供するＨ３受容体モジュレータは、インビトロとインビボの両方で、様々な関連でのＨ３受容体の活性および／または活性化を変えるために用いることができる。特定の態様では、Ｈ３受容体モジュレータは、Ｈ３受容体活性をインビトロまたはインビボで阻害するか、または増進させる（好ましくは阻害する）ために用いることができる。一般に、そうした方法は、水溶液中で、かつＨ３受容体モジュレータ（１つまたは複数）のＨ３受容体へのその外の結合に適切な条件下で、Ｈ３受容体を本明細書で提供する１つ以上のＨ３受容体モジュレータと接触させるステップを含む。Ｈ３受容体モジュレータ（１つまたは複数）は通常、インビトロでＨ３受容体のＧＴＰ結合活性を変えるのに十分な濃度（実施例７で示すアッセイを用いて）で存在する。Ｈ３受容体は、溶液中もしくは懸濁液中（例えば、単離膜または細胞調製物）、または培養細胞中もしくは分離細胞中に存在させることができる。特定の実施形態では、Ｈ３受容体は患者中に存在し（例えば、ニューロン細胞によって発現）、その水溶液は体液である。１つ以上のＨ３受容体モジュレータを、患者の少なくとも１つの体液中に１マイクロモル以下；好ましくは５００ナノモル以下；より好ましくは１００ナノモル以下、５０ナノモル以下、２０ナノモル以下、１０ナノモル以下の治療有効濃度で各Ｈ３受容体モジュレータが存在するように患者に投与することが好ましい。例えば、そうした化合物は、２０ｍｇ／ｋｇ体重未満、好ましくは５ｍｇ／ｋｇ未満、場合によっては１ｍｇ／ｋｇ未満の用量で投与することができる。インビボでのＨ３受容体活性の調節は、本明細書で提供する１つ以上のＨ３受容体モジュレータで治療される患者の症状（例えば、記憶または注意力）を変えるのを検出することによって評価することができる。
【０１５１】
本発明はさらに、Ｈ３受容体調節に応答する状態を治療するための方法を提供する。本発明の関連では、「治療」という用語は、疾患を改変する治療および対症的治療の両方を包含するものであり、そのどちらも予防的であるか（すなわち、症状が出始める前に、症状の重篤さを防止、遅延または低減するために）または治療的（すなわち、症状が出始めた後で、症状の重篤を低減し、かつ／またはその期間を短くするために）である。局所的に存在するＨ３受容体リガンドの量に関係なくＨ３受容体の適切な活性によって特徴づけられるか、かつ／または、Ｈ３受容体活性の調節がその状態または症状の緩和をもたらす場合、その状態は「Ｈ３受容体調節に応答している」ことになる。そうした状態は、当業界で確立されている基準を用いて診断し、かつ監視することができる。患者にはヒト、飼いならされたコンパニオンアニマルおよび家畜が含まれ、投薬量は上記したようなものである。
【０１５２】
Ｈ３受容体調節に応答する状態には、例えば、
アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心筋梗塞症、冠状動脈性心臓および脳卒中を含む循環器疾患；
癌（例えば、子宮内膜腺癌、乳癌、前立腺癌および結腸癌、皮膚癌、甲状腺髄様癌および黒色腫）；
耐糖能異常、脂質異常症、および糖尿病（例えば、非インスリン依存性糖尿病（真性））を含む代謝性疾患；
骨関節炎、アレルギ（例えば、アレルギ性鼻炎）ならびに炎症を含む免疫状態および障害；
鼻詰まり、上気道アレルギ反応、ぜんそくおよび慢性閉塞性肺疾患を含む呼吸器状態；
ナルコレプシ、時差ぼけ、睡眠時無呼吸、および睡眠障害、例えば昼間の過度の眠気（ＥＤＳ）（例えば、交代勤務睡眠障害）、不眠症（例えば、一次性不眠）、特発性過眠症、概日リズム睡眠障害、睡眠異常ＮＯＳ、悪夢障害、夜驚症を含む睡眠時異常行動、うつ病に続く睡眠障害、不安神経症および／または他の精神障害および物質誘発性誘発睡眠障害を含む、睡眠の調節および寝られない状態すなわち覚醒および覚醒状態に付随する障害；
摂食障害（例えば、多食症、過食症および食欲不振）および肥満；
胆嚢疾患、潰瘍、消化管の運動過剰および運動低下ならびに過敏性腸症候群を含む消化器系および胃腸障害；
中枢神経系の活動亢進および活動低下、片頭痛、てんかん、発作、けいれん、気分障害、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、双極性障害、うつ病、躁病、強迫性障害、統合失調症、片頭痛、目まい、乗り物酔い、認知症、認知障害（例えば、軽度認識障害などの精神医学的障害での）、学習障害、記憶障害（例えば、加齢性記憶機能障害）、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマ病および他の神経変性障害、依存症（例えば、薬物乱用による）、神経性炎症およびトゥレットシンドロームを含むＣＮＳ障害；
睡眠／疲労障害、閉経前後のホルモン変化に起因する睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症関連疲労ならびに化学療法誘発疲労などの疲労および疲労関連障害；
前庭機能障害（例えば、メニエール病、目まいおよび乗り物酔い）；
疼痛（例えば、炎症性疼痛または神経因性疼痛）およびかゆみ；
敗血症性ショック；ならびに
緑内障が含まれる。
【０１５３】
Ｈ３受容体モジュレータは、さらに、認識能力を高めるのに用いることができる。
【０１５４】
特定の実施形態では、本明細書で提供する化合物は、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、認知障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシ、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、アルツハイマ病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、糖尿病、睡眠／疲労障害、閉経前後のホルモン変化に起因する睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症関連疲労ならびに化学療法誘発疲労などの疲労および疲労関連障害を治療するために用いることができる。治療レジメンは、使用する化合物および治療する具体的な状態に応じて変えることができる。しかし、ほとんどの障害の治療について、投与の頻度は日に４回以下が好ましい。一般に、日に２回の投薬レジメンが好ましく、日に１回が特に好ましい。しかし、特定の患者に対する具体的な用量レベルおよび治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時環、投与経路および排出速度、薬物併用ならびに治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子依存することになることを理解されよう。一般に、効果的な治療提供するのに十分な最少用量の使用が好ましい。治療または防止しようとする状態に適した医学的または獣医学的基準を用いて、治療有効性について、通常、患者をモニタすることができる。
【０１５５】
他の態様では、本明細書で提供するＨ３受容体モジュレータは、上記したようなＨ３受容体調節に応答する状態の治療のための併用療法において用いることができる。そうした併用療法においては、Ｈ３受容体モジュレータをＨ３受容体モジュレータではない第２の治療薬と共に患者に投与される。Ｈ３受容体モジュレータと第２の治療薬は、同一医薬組成物中に存在しても、また、どちらかの順番で別個に投与してもよい。必ずというわけではないが、追加の治療薬を投与することもできることは明らかであろう。
【０１５６】
そうした併用療法に適した第２の治療薬には、例えば、抗肥満薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、抗うつ剤、抗精神病剤および抗炎症薬が含まれる。特定の併用では、第２の治療薬は、注意力欠如障害または注意欠陥過活動性障害を治療するための化合物、抗精神病薬または抗肥満薬である。
【０１５７】
ヒスタミンＨ１受容体モジュレータは、第２の治療薬の１つの部類を代表する。Ｈ１受容体モジュレータとの併用を、例えば、アルツハイマ病、炎症性疾患およびアレルギ状態の治療に用いることができる。代表的なＨ１受容体アンタゴニストには、例えばロラタジン（ＣＬＡＲＩＴＩＮ（商標））、デスロラタジン（ＣＬＡＲＩＮＥＸ（商標））、フェキソフェナジン（ＡＬＬＥＧＲＡ（商標））およびセチリジン（ＺＹＲＴＥＣ（商標））が含まれる。他のＨ１受容体アンタゴニストには、エバスチン、ミゾラスチン、アクリバスチン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デクスクロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、レボカバスチン、プロメタジンおよびトリペレナミンが含まれる。
【０１５８】
併用療法で用いるための抗肥満治療薬には、例えば、レプチン、レプチン受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、メラノコルチン受容体３（ＭＣ３）アゴニスト、メラノコルチン受容体４（ＭＣ４）アゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモン（ＭＳＨ）アゴニスト、コカインおよびアンフェタミン調節転写（ＣＡＲＴ）アゴニスト、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害剤、成長ホルモン分泌促進剤、β−３アドレナリン作動性アゴニスト、５ＨＴ−２アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、神経ペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、コレシストキニン（ＣＣＫ）アゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、セロトニン（５ＨＴ）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、リモナバンなどのＣＢ１アンタゴニスト、成長ホルモン、プロラクチンまたは胎盤性ラクトゲンなどの成長因子、成長ホルモン放出化合物、サイロトロピン（ＴＲＨ）アゴニスト、脱共役タンパク質２または３（ＵＣＰ２または３）モジュレータ、ドーパミンアゴニスト、抗高脂血薬（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールまたはデキストロチロキシン）などの脂質代謝を改変する薬剤、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）モジュレータ、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）モジュレータ、ＴＲ−βアゴニスト、アグチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、ナルトレキソンなどのオピオイドアンタゴニスト、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、毛様体神経栄養因子、コルチコトロピン放出因子結合タンパク質（ＣＲＦＢＰ）アンタゴニストおよび／またはコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アゴニストが含まれる。そうした代表的な薬剤には、例えば、シブトラミン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、アンフェタミン、オーリスタット、マジンドール、フェンテルミン、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フルオキセチン、ブプロピオン、トピラメートおよびエコピパムが含まれる。
【０１５９】
併用療法で用いるための降圧治療薬には、例えば、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールなどのβブロッカ、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルなどのアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルなどのカルシウムチャンネルブロッカ、ドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンなどのα−ブロッカ、ならびにロサルタンなどのアンジオテンシン受容体ブロッカが含まれる。
【０１６０】
併用療法で用いるためのＣＮＳ活性剤には、これらに限定されないが、例えば以下のものが含まれる：不安神経症、うつ病、気分障害または統合失調症のためのセロトニン受容体（例えば、５−ＨＴ１Ａ）アゴニストおよびアンタゴニスト、ニューロキニン受容体アンタゴニスト、ＧＡＢＡ作動薬、およびコルチコトロピン放出因子受容体（ＣＲＦ１）アンタゴニスト；睡眠障害のためのメラトニン受容体アゴニスト；ならびにアルツハイマ認知症などの神経変性障害のためのニコチンアゴニスト、ムスカリン様作用薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびドーパミン受容体アゴニストである。例えば、そうした併用療法は、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）または非選択的セロトニン、ドーパミンおよび／またはノルエピネフリン再摂取阻害剤を含むことができる。そうした薬剤には、例えば、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、アミトリプチリン、セロザットおよびシタロプラムが含まれる。認知障害のための併用療法で用いられる代表的な薬剤には、ＧＡＢＡ作動薬が含まれる。
【０１６１】
併用療法に適した他の治療薬には、例えば、コリン作動性伝達（例えば、５−ＨＴ６アンタゴニスト）を改変する薬剤、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストおよびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が含まれる。
【０１６２】
そうした併用療法において、Ｈ３受容体モジュレータに適した用量は、一般に、上記したようなものである。他の治療薬の用量および投与方法は、例えば、Physician's Desk Referenceにおける製造業者の取扱説明書を参考にすることができる。特定の実施形態では、Ｈ３受容体モジュレータの第２の治療薬との同時投与は、治療効果をもたらすのに必要な第２の治療薬の投薬量を低減させる結果となる（すなわち、最少治療有効量の減少）。したがって、併用法または併用治療法における第２の治療薬の投薬量は、Ｈ３受容体モジュレータの同時投与なしで第２の治療薬を投与するのに製造業者が助言している最大用量より少ないことが好ましい。より好ましくは、この投薬量は、Ｈ３受容体モジュレータの同時投与なしで投与する場合に製造業者が助言している最大用量の３／４未満、より好ましくは１／２未満、非常に好ましくは１／４未満であり、最も好ましくは、用量はその最大用量の１０％未満である。所望の効果を実現するのに必要なその組合せのうちのＨ３受容体モジュレータ成分（１つまたは複数）の投薬量は、同じように、組合せの他の治療成分（１つまたは複数）の投薬量および効能の影響を受けることが明らかであろう。
【０１６３】
特定の好ましい実施形態では、Ｈ３受容体モジュレータの他の治療薬（１つまたは複数）との同時投与は、包装物内の別個の容器中か、または１つ以上のＨ３受容体モジュレータと１つ以上の他の治療薬との混合物として同一容器中のいずれかで、１つ以上のＨ３受容体モジュレータと１つ以上の他の治療薬を同じ包装物中に包装することによって行うことができる。好ましい混合物は、経口投与用に製剤される（例えば、丸薬、カプセル、錠剤などとして）。特定の実施形態では、包装物中に、注意力欠如障害、注意欠陥過活動性障害、統合失調症、認知障害（軽度認識障害など）、てんかん、片頭痛、ナルコレプシ、アレルギ性鼻炎、目まい、乗り物酔い、アルツハイマ病などの記憶障害、パーキンソン病、肥満、摂食障害、糖尿病、睡眠／疲労障害、閉経前後のホルモン変化に起因する睡眠機能障害、パーキンソン病関連疲労、多発性硬化症関連疲労ならびに化学療法誘発疲労などの疲労、および疲労関連障害を治療するために、１つ以上のＨ３受容体モジュレータと１つ以上の他の治療薬を一緒にとることを示す表示を含む標識を含む。
【０１６４】
別の態様では、本発明は、インビトロおよびインビボでの、本明細書で提供する化合物の様々な非薬剤的用途を提供する。例えば、このような化合物を標識化してＨ３受容体の検出および局在化（細胞標本または組織切片、その標本または画分などの試料における）のためのプローブとして使用することができる。さらに、適切な反応基（アリールカルボニル、ニトロまたはアジド基など）を含む本明細書で提供する化合物は、受容体結合部位の光親和性標識化での研究に用いることができる。さらに、本明細書で提供する化合物は、受容体活性のアッセイでの陽性対照として、Ｈ３受容体に結合する候補薬剤の能力を判定するための標準品として、または陽電子放出型断層撮影（ＰＥＴ）画像化法もしくは単一光子放出型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）用の放射性トレーサとして使用することができる。そうした方法は、生体中のＨ３受容体を特性評価するのに使用することができる。例えば、Ｈ３受容体モジュレータを、様々な周知の技術のいずれかを用いて標識化し（例えば、本明細書で記載の三重水素などの放射性核種を用いて放射能標識化し）、適切なインキュベーション時間、試料でインキュベートすることができる（例えば、結合の時間的経過をまずアッセイすることによって判定される）。インキュベーションに続いて、非結合化合物を除去し（例えば、洗浄により）、使用した標識に適した任意の方法を用いて結合した化合物を検出する（例えば、放射能標識化された化合物のためのオートラジオグラフィまたはシンチレーション計数法；発光基および蛍光基を検出するために分光法を用いることができる）。対照として、標識化化合物、および、より多い量（例えば、１０倍多い）の非標識化化合物を含む対応試料を同じ仕方で処理することができる。試験試料中に、検出可能な標識量が対照中より多く残留していることは、試料中にＨ３受容体が存在していることを示している。培養細胞または組織試料におけるＨ３受容体の受容体オートラジオグラフィ（受容体マッピング）を含む検出アッセイは、Kuhar in sections 8.1.1 to 8.1.9 of Current Protocols in Pharmacology（1998）John Wiley & Sons, New Yorkに記載されているようにして実施することができる。
【０１６５】
本明細書で提供する化合物は、様々な周知の細胞分離法において用いることもできる。例えば、Ｈ３受容体モジュレータを、インビトロで固定化し、それによってＨ３受容体を単離する（例えば、受容体発現細胞を単離する）親和性リガンドとして使用するために、組織培養プレートまたは他の支持体の内面に結合させることができる。好ましい一実施形態では、フルオレセインなどの蛍光マーカと結合したＨ３受容体モジュレータを細胞と接触させ、次いでそれを蛍光活性化細胞分類法（ＦＡＣＳ）で分析する（または単離する）。
【０１６６】
本明細書で提供するＨ３受容体モジュレータはさらに、Ｈ３受容体と結合する他の薬剤を特定するためのアッセイで使用することができる。一般に、そうしたアッセイは、結合した標識化Ｈ３受容体モジュレータが試験化合物で置き換えられている標準的競合結合アッセイである。簡単に言えば、そうしたアッセイは、（ａ）Ｈ３受容体モジュレータのＨ３受容体との結合を可能にする条件下で、Ｈ３受容体を本明細書で記載の放射能標識化されたＨ３受容体モジュレータと接触させ、それによって結合した標識化Ｈ３受容体モジュレータを生成させるステップと、（ｂ）試験薬剤の不存在下で、結合した標識化Ｈ３受容体モジュレータの量に対応するシグナルを検出するステップと、（ｃ）結合した標識化Ｈ３受容体モジュレータを試験薬剤と接触させるステップと、（ｄ）試験薬剤の存在下で、結合した標識化Ｈ３受容体モジュレータの量に対応するシグナルを検出するステップと、（ｅ）ステップ（ｂ）で検出されたシグナルに対する、ステップ（ｄ）で検出されたシグナルの減少を検出するステップとによって実施される。
【０１６７】
例として以下の実施例を示すが、これらは限定的なものではない。別段の指定のない限り、すべての試薬および溶媒は標準的市販のグレードのものであり、これをさらに精製することなく使用する。通常の改変方法を用いて、出発原料を変え、追加のステップを用いて本明細書で提供する他の化合物を作製することができる。
【実施例】
【０１６８】
以下の実施例における質量分析データは、Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）、Ｗａｔｅｒｓ９９６フォトダイオードアレイ検出器（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）およびＧｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラ（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｉｎｃ．；Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を備えるＭｉｃｒｏｍａｓｓ飛行時間測定（Ｔｉｍｅ−ｏｆ−Ｆｌｉｇｈｔ）ＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を用いて、陽イオンモードで得た電気スプレイＭＳである。データ採取および分析のために、ＯｐｅｎＬｙｎｘ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｓｅｒｖｅｒ（商標）、ＯｐｅｎＬｙｎｘ（商標）およびＡｕｔｏＬｙｎｘ（商標）プロセッシングを有するＭａｓｓＬｙｎｘ（商標）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）バージョン４．０ソフトウェアを使用する。
【０１６９】
メソッド１、２および３では、ＭＳ条件は以下の通りである：キャピラリ電圧＝３．５ｋＶ；コーン電圧＝３０Ｖ、脱溶媒和およびソース温度＝それぞれ３５０℃および１２０℃；質量範囲＝０．２２秒の走査時間および０．０５秒のインタースキャンディレイで１８１〜７５０。
【０１７０】
メソッド４では、ＭＳ条件は以下の通りである：キャピラリ電圧＝３．２ｋＶ；コーン電圧＝２５Ｖ、脱溶媒和およびソース温度＝それぞれ３００℃および１００℃；質量範囲＝０．２２秒の走査時間および０．０５秒のインタースキャンディレイで１００〜７００。
【０１７１】
分析は、以下の手順のうちの１つを用いて実施する。
【０１７２】
メソッド１：容積１マイクロリットルの試料を３０×４．６ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μ、カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に注入し、６ｍｌ／分の流速で２相直線勾配を用いて溶出させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸収カウントを用いて検出する。溶離条件は：移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ（０．０２５％の水酸化アンモニウムを含む）；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ（０．０２５％の水酸化アンモニウムを含む）である。以下の勾配を用いる：０〜０．５分で５〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分まで保持、１．２１分で５％Ｂに戻す。注入と注入のサイクルは２．１５分間である。
【０１７３】
メソッド２：容積１マイクロリットルの試料を、５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、６ｍｌ／分の流速で２相直線勾配を用いて溶出させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸収カウントを用いて検出する。溶離条件は：移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ（０．０５％のＴＦＡを含む）；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ（０．０２５％のＴＦＡを含む）である。以下の勾配を用いる：０〜０．５分で５〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分まで保持、１．２１分で５％Ｂに戻す。注入と注入のサイクルは２．１５分間である。
【０１７４】
メソッド３：容積１マイクロリットルの試料を、５０×４．６ｍｍ  Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ−１８ｅカラム（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）に注入し、６ｍｌ／分の流速で２相直線勾配を用いて溶出させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸収カウントを用いて検出する。溶離条件は：移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ（０．０５％のＴＦＡを含む）；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ（０．０２５％のＴＦＡを含む）である。以下の勾配を用いる：０〜０．５分で１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分まで保持、１．２１分間で１０％Ｂに戻す。注入と注入のサイクルは２．１５分間である。
【０１７５】
メソッド４：容積１マイクロリットルの試料を、３０×４．６ｍｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｃ１８、５μ、カラム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．；Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に注入し、６ｍｌ／分の流速で２相直線勾配を用いて溶出させる。試料は、２２０〜３４０ｎｍのＵＶ範囲にわたる全吸収カウントを用いて検出する。溶離条件は：移動相Ａ−９５％水、５％ＭｅＯＨ（０．０２５％の水酸化アンモニウムを含む）；移動相Ｂ−５％水、９５％ＭｅＯＨ（０．０２５％の水酸化アンモニウムを含む）である。以下の勾配を用いる：０〜０．５分で１０〜１００％Ｂ、１００％Ｂで１．２分まで保持、１．２１分で１０％Ｂに戻す。注入と注入のサイクルは２．１５分間である。
【０１７６】
別段の指定のない限り、ＭＳデータはＭ＋１で表わす。化合物１〜３５は１マイクロモル未満である、実施例７のアッセイでのＫｉを示す。
【０１７７】
（実施例１）
＜代表的な置換アザスピロ誘導体の調製＞
［Ａ．  １−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）フェニル］エタノン（化合物１）］
【化１０３】
2009536651.tif 000105
【０１７８】
ステップ１．  ９−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン；−１，５−ジカルボニトリル
【化１０４】
2009536651.tif 000106
エチルシアノアセテート（０．２モル）と１−ベンジル−４−ピペリドン（０．１モル）の溶液を、０℃で撹拌しながらＭｅＯＨ中の８０ｍｌの７Ｎ  ＮＨ３に加える。その溶液を冷蔵庫に２日間保存し、沈殿物をろ過し、冷ＭｅＯＨで洗浄して乾燥する。塩を２００ｍｌの熱水で処理し、沸騰懸濁液を２Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍｌ）で酸性化する。得られた溶液を室温に冷却して黄色沈殿物を得、これをろ過して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）323.05。
【０１７９】
ステップ２．  ９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン；−２，４−ジオン
【化１０５】
2009536651.tif 000107
６５％Ｈ２ＳＯ４（３９ｍＬ）中の９−ベンジル−２，４−ジオキソ−３，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン−１，５−ジカルボニトリル（６０ミリモル）の混合物を２時間還流させる。溶液を０℃に冷却し、１０Ｎ  ＮａＯＨで中和してｐＨを約８にする。溶液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して標記化合物を得る。1H NMR （CDCl3）  δ 8.01 （1H, s）, 7.22-7.34 （5H, m）, 3.52 （2H, s）, 2.52 （4H, s）, 2.41-2.51 （4H, m）, 1.59 （4H, t）.
【０１８０】
ステップ３．  ３−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１０６】
2009536651.tif 000108
エーテル（３０ｍｌ）中の９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−２，４−ジオン（２４．６ミリモル）の溶液に、１Ｍ  ＬＡＨ（７４ｍＬ）を加える。得られた混合物を８時間還流加熱する。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍｌ）を徐々に加える。１時間撹拌後、混合物をろ過する。ろ液をＮａ２ＳＯ４で乾燥してろ過し、溶媒を除去して標記化合物を得る。1H NMR （CDCl3） δ 7.23-7.31 （5H, m）, 3.49 （2H, s）, 2.77 （4H, t）, 2.38 （4H, t）, 1.69 （1H, s）, 1.52 （4H, t）, 1.41 （4H, t）.
【０１８１】
ステップ４．  ３−ベンジル−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１０７】
2009536651.tif 000109
３−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（６．１４ミリモル）を０℃でＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２．５％酢酸に溶解し、シクロブタノン（９．２１ミリモル）を滴下しながら処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．２１ミリモル）を分割添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。一緒にした抽出物を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）=299.19;RT=1.26分。
【０１８２】
ステップ５．  ３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１０８】
2009536651.tif 000110
３−ベンジル−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。水酸化パラジウム（０．５ｇ、活性炭粉末に２０％担持、水分約６０％）を加え、混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で終夜撹拌する。反応混合物をセライト（ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を得る。
【０１８３】
ステップ６．  １−［４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）フェニル］エタノン（化合物１）
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．２５ミリモル）の溶液に、１−（４−フルオロ−フェニル）−エタノン（０．２５ミリモル）および炭酸カリウム（０．２５ミリモル）を加える。得られた混合物１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.84 （2H, d）, 6.83 （2H, d）, 3.32 （4H, t）, 2.70-2.74 （1H, m）, 2.50 （3H, s）, 2.31 （4H, m）, 1.84-2.10 （4H, m）, 1.50-1.80 （10H, m）.  LC-MS（メソッド３）=327.12;RT=1.1分。
【０１８４】
［Ｂ．  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物４）］
【化１０９】
2009536651.tif 000111
【０１８５】
ステップ１．  エチル４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ベンゾエート（化合物２）
【化１１０】
2009536651.tif 000112
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１．７３ミリモル）の溶液に、エチル４−フルオロベンゾエート（１．７３ミリモル）および炭酸カリウム（１．７３ミリモル）を加える。得られた混合物を１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.88 （2H, d）, 6.83 （2H, d）, 4.31 （2H, q）, 3.28 （4H, t）, 2.63-2.74 （1H, m）, 2.28 （4H, m）, 1.84-2.10 （4H, m）, 1.50-1.80 （10H, m）, 1.35 （3H, t）.  LC-MS（メソッド３）=357.13;RT=1.18分。
【０１８６】
ステップ２．  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）安息香酸（化合物３）
【化１１１】
2009536651.tif 000113
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ベンゾエート（０．６ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ（１ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。有機溶媒を蒸発させ、残留物を酸性化してｐＨ＝４〜５にする。固形物を集め、真空下で乾燥して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=329.16;RT=0.96。
【０１８７】
ステップ３．  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物４）
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）安息香酸（０．１５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、０．５ｍＬ）中のメチルアミンの溶液およびＢＯＰ（０．１８ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残留物をＥＡ（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍＬ×３）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.65 （2H, d）, 6.85 （2H, d）, 5.99 （1H, m）, 3.25 （4H, t）, 2.97 （3H, d）,  2.63-2.74 （1H, m）, 2.28 （4H, m）, 1.84-2.10 （4H, m）, 1.50-1.80 （10H, m）.  LC-MS（メソッド３）=342.18;RT=0.61分。
【０１８８】
［Ｃ．  １−｛４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）カルボニル］フェニル｝エタノン（化合物５）］
【化１１２】
2009536651.tif 000114
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−アセチル安息香酸（０．４ミリモル）の溶液に、３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．４ミリモル）およびＢＯＰ（０．４７ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残留物をＥＡ（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍＬ×３）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.95 （2H, d）, 7.44 （2H, d）, 3.69 （2H, m）, 3.27 （2H, m）, 2.59-2.70 （4H, m）, 2.25 （4H, m）, 1.84-2.10 （4H, m）, 1.37-1.80 （10H, m）.  LC-MS（メソッド３）=355.12;RT=1.02。
【０１８９】
［Ｄ．  １−｛４−［（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）スルホニル］フェニル｝エタノン（化合物６）］
【化１１３】
2009536651.tif 000115
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−アセチルベンゼンスルホニルクロリド（０．２ミリモル）の溶液に、３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．２ミリモル）およびＴＥＡ（０．２５ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍＬ×２）とブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.06 （2H, d）, 7.83 （2H, d）, 2.98 （4H, m）, 2.59-2.70 （4H, m）, 2.17 （4H, m）, 1.95 （2H, m）, 1.82 （2H, m）, 1.52-1.64 （6H, m）, 1.37 （4H, m）.  LC-MS（メソッド３）391.11;RT=0.98分。
【０１９０】
［Ｅ．  ６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物８）］
【化１１４】
2009536651.tif 000116
【０１９１】
ステップ１．  ベンジル６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチネート
【化１１５】
2009536651.tif 000117
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４．８ミリモル）の溶液に、ベンジル６−クロロニコチネート（４．８ミリモル）および炭酸カリウム（４．８ミリモル）を加える。得られた混合物１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して生成物を白色固体として得る。
【０１９２】
ステップ２．  ６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチン酸（化合物７）
【化１１６】
2009536651.tif 000118
ＥｔＯＨ中のベンジル６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチネート（４ミリモル）の溶液に、触媒量の１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃを加える。混合物を５０ｐｓｉで終夜水素化する。混合物をセライトでろ過しＭｅＯＨで洗浄する。溶媒を除去して標記生成物を得る。LC-MS（メソッド１）=330.12;RT=0.97分。
【０１９３】
ステップ３．  ６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物８）
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチン酸（０．１５ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ（２Ｍ、０．５ｍＬ）中のメチルアミンの溶液およびＢＯＰ（０．１８ミリモル）を加える。得られた混合物を室温で終夜撹拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残留物をＥＡ（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍＬ×３）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.84 （1H, d）, 8.07 （1H, dd）, 6.58 （1H, d）, 3.61 （4H, m）, 3.05 （1H, m）, 2.66 （4H, m）, 2.61 （3H, d）, 2.39 （2H, m）, 2.10 （2H, m）, 1.74 （4H, m）, 1.57 （4H, m）.  LC-MS（メソッド３）=343.12;RT=0.33分。
【０１９４】
（実施例２）
＜他の代表的な置換アザスピロ誘導体の調製＞
［Ａ．  ６−［（３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物９）］
【化１１７】
2009536651.tif 000119
【０１９５】
ステップ１．  ３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
【化１１８】
2009536651.tif 000120
このスピロ環状エノンを、基本的にはＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ９７／１１９４０に記載のようにして、ベンジル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレートから合成する。
【０１９６】
ステップ２．  ３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン
【化１１９】
2009536651.tif 000121
３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（７．６ミリモル）を０℃でＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２．５％酢酸に溶解し、シクロブタノン（２２．８ミリモル）を滴下しながら処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２２．８ミリモル）を分割添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。
【０１９７】
ステップ３．  ３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オール
【化１２０】
2009536651.tif 000122
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オン（０．４５ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．１ｇ）を分割添加する。混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を除去する。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解する。混合物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて標記化合物を得る。
【０１９８】
ステップ４．  ６−［（３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）オキシ］−Ｎ−メチルニコチンアミド（化合物９）
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の３−シクロブチル−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−オール（０．４４ミリモル）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中に６５％分散、０．８ミリモル）を加える。３０分後、６−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（０．２６ミリモル）を加え、反応混合物を１２０℃まで終夜加熱する。反応液を室温に冷却し、次いでＥＡと水に分配させる。ＥＡ層を分離し、水層をＥＡで抽出する。一緒にした有機層を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）ろ過する。真空下で混合物を濃縮し、残留物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。ＭＳ（メソッド１）：358.2。
【０１９９】
［Ｂ．  １−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン（化合物１０）］
【化１２１】
2009536651.tif 000123
【０２００】
ステップ１．  ３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン
【化１２２】
2009536651.tif 000124
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．６２ミリモル）の溶液に、２−クロロ−５−ブロモピリジン（０．９４ミリモル）および炭酸カリウム（０．７ミリモル）を加える。得られた混合物を１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。
【０２０１】
ステップ２．  １−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エタノン（化合物１０）
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（５−ブロモピリジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５，５］ウンデカン（２５ｍｇ、０．０７ミリモル）、アセチルフェニルボロン酸（１４ｍｇ、０．０８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（５．５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（２０ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。1H NMR （CDCl3） δ 8.48 （d, 1H）, 7.99 （d, 2H）, 7.72 （dd, 1H）, 7.60 （d, 2H）,  6.70 （d, 1H）, 3.62-3.55 （m, 4H）, 2.82 （m, 1H）, 2.62 （s, 3H）, 2.37 （m, 4H）, 2.04 （m, 4H）, 1.80-1.56 （m, 10H）.  LC-MS（メソッド３）=404.24;RT=1.08分。
【０２０２】
［Ｃ．  ３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１２）］
【化１２３】
2009536651.tif 000125
【０２０３】
ステップ１．  ３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１１）
【化１２４】
2009536651.tif 000126
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ニコチン酸（０．６１ミリモル）の溶液に、２−メチルピロリジン（０．７２ミリモル）、ＴＥＡ（１．６ミリモル）およびＤＭＣ（１．２ミリモル）を加える。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌する。ＤＣＭを蒸発させる。残留物をＥＡ（２０ｍｌ）に溶解し、水（５ｍＬ×３）とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.36 （1H, d）, 7.67 （1H, dd）, 6.58 （1H, d）, 4.25 （1H, m）, 3.55 （4H, m）, 2.68-2.80 （1H, m）, 2.31 （4H, m）, 2.20-1.80 （8H, d）, 1.78-1.50 （12H, m）, 1.27 （3H, m）.  LC-MS（メソッド３）=397.32;RT=1.01分。
【０２０４】
ステップ２．  ３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１２）
エーテル中の３−シクロブチル−９−｛５−［（２−メチルピロリジン−１−イル）カルボニル］ピリジン−２−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．１ミリモル）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１ｍｌ）の溶液を加える。得られた混合物を３時間還流加熱する。混合物を室温に冷却し、水でクエンチする。混合物をセライトろ過し、エーテルで洗浄する。ろ液をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を除去する。残留物をＰＴＬＣで精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）=383.18;RT=1.26分。
【０２０５】
［Ｄ．  ３−シクロブチル−９−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１３）］
【化１２５】
2009536651.tif 000127
【０２０６】
ステップ１．  ４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル−ベンズアルデヒド
【化１２６】
2009536651.tif 000128
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２．９５ミリモル）の溶液に、エチル４−フルオロベンズアルデヒド（２ミリモル）および炭酸カリウム（３ミリモル）を加える。得られた混合物を１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。
【０２０７】
ステップ２．  ３−シクロブチル−９−｛４−［（２−メチルピロリジン−１−イル）メチル］フェニル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１３）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル−ベンズアルデヒド（０．１７ミリモル）、２−メチルピロリジン（０．２５ミリモル）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．２５ミリモル）の混合物を室温で終夜撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去する。残留物をＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド４）=382.22;RT=1.32分。
【０２０８】
［Ｅ．  ３−シクロブチル−９−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１５）］
【化１２７】
2009536651.tif 000129
【０２０９】
ステップ１．  ３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１４）
【化１２８】
2009536651.tif 000130
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３．５５ミリモル）の溶液に、３，６−ジクロロピリダジン（３．５５ミリモル）および炭酸カリウム（３．６ミリモル）を加える。得られた混合物１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。LC-MS（メソッド３）=321.26;RT=0.79分。
【０２１０】
ステップ２．  ３−シクロブチル−９−（６−メトキシピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１５）
メタノール（３ｍｌ）中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．１２ミリモル）とナトリウムメトキシド（０．５ｍｌ、メタノール中に２５重量％）の混合物を密封管中、１００ｏＣで終夜加熱する。冷却後、粗製混合物を減圧下で蒸発させる。水（５ｍｌ）を加え、無機相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。LC-MS（メソッド１）=317.12;RT=1.15分。
【０２１１】
［Ｆ．  ３−シクロブチル−９−［６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１７）］
【化１２９】
2009536651.tif 000131
【０２１２】
ステップ１．  ３−シクロブチル−９−［６−（メチルチオ）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１６）
【化１３０】
2009536651.tif 000132
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．３１ミリモル）とナトリウムチオメトキシド（１．４ミリモル）の混合物を密封管中、１００℃で終夜加熱する。冷却後、粗製混合物を減圧下で蒸発させる。水（５ｍｌ）を加え、無機相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。LC-MS（メソッド３）=333.29;RT=0.44分。
【０２１３】
ステップ２．  ３−シクロブチル−９−［６−（メチルスルホニル）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物１７）
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の３−シクロブチル−９−［６−（メチルチオ）ピリダジン−３−イル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．１３ミリモル）の混合物に、ｍＣＰＢＡ（０．３４ミリモル）を加える。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＮａＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去し、残留物をＰＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ＝１００：５：５）で精製して標記化合物を白色固体として得る。LC-MS（メソッド３）=365.17;RT=0.94分。
【０２１４】
［Ｇ．  １−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ピリダジン−３−イル］エタノン（化合物１８）］
【化１３１】
2009536651.tif 000133
トルエン（５ｍｌ）中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．３１ミリモル）、トリブチル（１−エトキシ−ビニル）すずおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ）の混合物を密封管中、１３０℃で終夜加熱する。冷却後、粗製混合物を減圧下で蒸発させる。１Ｍ  ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱する。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、無機相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=329.31;RT=0.79分。
【０２１５】
［Ｈ．  ６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ピリダジン−３−カルボニトリル（化合物１９）］
【化１３２】
2009536651.tif 000134
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．１２ミリモル）、シアン化亜鉛（０．１９ミリモル）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３ｍｇ）およびＤＰＰＦ（３ｍｇ）の混合物を密封管中、１１５℃で終夜加熱する。冷却後、粗製混合物を減圧下で蒸発させる。水（１０ｍｌ）を加え、無機相をＤＣＭ（３×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=312.22;RT=0.94分。
【０２１６】
［Ｉ．  １−｛４−［６−（９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）ピリダジン−３−イル］フェニル｝エタノン（化合物２０）］
【化１３３】
2009536651.tif 000135
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）、アセチルフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１５ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（６２ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=405.23;RT=0.99分。
【０２１７】
［Ｊ．  ３−シクロブチル−９−（６−ピリミジン−５−イルピリダジン−３−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２１）］
【化１３４】
2009536651.tif 000136
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３０ｍｇ、０．０９ミリモル）、ピリミジン−５−ボロン酸（２０ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（３５ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=365.22;RT=0.56分。
【０２１８】
［Ｋ．  ３−シクロブチル−９−｛６−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピリダジン−３−イル｝−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２２）］
【化１３５】
2009536651.tif 000137
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１９ｍｇ、０．０６ミリモル）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１２ｍｇ、０．０６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（１３ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=441.19;RT=0.94分。
【０２１９】
［Ｌ．  １−｛４−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝エタノン（化合物２４）］
【化１３６】
2009536651.tif 000138
【０２２０】
ステップ１．  ３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物２３）
【化１３７】
2009536651.tif 000139
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２．４ミリモル）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（３．６３ミリモル）および炭酸カリウム（３．６ミリモル）を加える。得られた混合物１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=365.13;RT=1.12分。
【０２２１】
ステップ２．  １−｛４−［２−（９−シクロブチル−３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−ピリミジン−５−イル］フェニル｝エタノン（化合物２４）
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，３−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４２ｍｇ、０．１２ミリモル）、アセチルフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．１９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（２０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４０ｍｇ）の混合物を、８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）=405.24;RT=1.13分。
【０２２２】
［Ｍ．  ６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３，４’−ビピリジン（化合物２６）］
【化１３８】
2009536651.tif 000140
【０２２３】
ステップ１．  ８−ベンジル−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【化１３９】
2009536651.tif 000141
８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（６．１４ｇ、２６．７ミリモル）を０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＴＥＡ（６．８４ｍＬ）に溶解し、シクロブタノン（２．６０ｍＬ、３４．７ミリモル）を滴下しながら処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４８ｇ、４０．０６ミリモル）を分割添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物を水とブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:285.3。
【０２２４】
ステップ２．  ２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【化１４０】
2009536651.tif 000142
８−ベンジル−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（７．００ｇ、２４．６ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解する。水酸化パラジウム（１．０ｇ、活性炭粉末に２０％担持、水分約６０％）を加え、混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で終夜撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:195.3。
【０２２５】
ステップ３．  ８−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物２５）
【化１４１】
2009536651.tif 000143
無水ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１．００ｇ、５．１５ミリモル）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．０９ｇ、５．６６ミリモル）および炭酸カリウム（１．４２ｇ、１０．３ミリモル）を加える。得られた混合物を１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥＡ中に５％ＴＥＡ）で精製して所望の生成物を得る。LC-MS（メソッド３）:350.11.RT=0.97分。
【０２２６】
ステップ４．  ６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３，４’−ビピリジン（化合物２６）
ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中の８−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ、０．１７ミリモル）、４−ピリジルボロン酸（５３ｍｇ、０．４３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（２０ｍｇ、０．０１７）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）の混合物を１００℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。残留物をＤＣＭに溶解し、ＳＣＸ（イオン交換）カラムに通す。カラムをまずＥＡ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄し（廃棄する）、次にＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄し、これを採取する。溶媒を除去し、粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン／アセトン［２：１］中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.61（2H, d）, 8.51 （1H, d）, 7.75 （1H, dd）, 7.43 （2H, d）, 6.74 （1H, d）, 3.67-3.58 （4H, m）, 3.17 （1H, m）, 2.89 （2H, m）, 2.70 （2H, m）, 2.28 （2H, m）, 2.12 （2H, m）, 1.89 （2H, m）, 1.76 （6H, m）; LC-MS（メソッド１）:349.20.  RT = 1.19分。
【０２２７】
［Ｎ．  ６−（８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−３，３’−ビピリジン（化合物２８）］
【化１４２】
2009536651.tif 000144
【０２２８】
ステップ１．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化１４３】
2009536651.tif 000145
無水ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（１６．７ｇ、７２．５ミリモル）の溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１５．８ｇ、７２．４５ミリモル）を加える。反応混合物を室温で終夜撹拌する。有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:331.2。
【０２２９】
ステップ２．  ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化１４４】
2009536651.tif 000146
ｔｅｒｔ−ブチル−８−ベンジル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（１０．０ｇ、３０．３ミリモル）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解する。水酸化パラジウム（１．０ｇ、活性炭粉末に２０％担持、水分約６０％）を加え、混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で終夜撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:241.3。
【０２３０】
ステップ３．  ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート
【化１４５】
2009536651.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（７．２１ｇ、３０．０ミリモル）を０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＴＥＡ（７．６９ｍＬ）に溶解し、シクロブタノン（２．９２ｍＬ、３８．９ミリモル）を滴下しながら処理する。混合物を３０分間撹拌し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．５３ｇ、４．５６ミリモル）を分割添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出する。一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:295.4。
【０２３１】
ステップ４．  ８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【化１４６】
2009536651.tif 000148
ｔｅｒｔ−ブチル８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシレート（８．２３ｇ、２７．９ミリモル）をジオキサン（１００ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌに溶解する。混合物を室温で３時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去して標記化合物のジヒドロクロリド塩を得る。この粗製塩をアセトニトリル（２００ｍＬ）とＫ２ＣＯ３（１９．３ｇ、１４０ミリモル）の混合物に溶解する。混合物を室温で２時間撹拌する。混合物をセライトろ過して無機塩を除去し、溶液を真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:195.3。
【０２３２】
ステップ５．  ２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物２７）
【化１４７】
2009536651.tif 000149
２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを、８−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製について上記したのと基本的に同様にして、出発原料として８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用いて合成する。LC-MS（メソッド３）:350.18;RT=0.46分。
【０２３３】
ステップ６．  ６−（８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−３，３’−ビピリジン（化合物２８）
【化１４８】
2009536651.tif 000150
６−（８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−２−イル）−３，３’−ビピリジンを、６−（２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−３，４’−ビピリジンの調製について上記したのと基本的に同様にして、出発原料として２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンおよび３−ピリジルボロン酸を用いて合成する。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.77 （1H, dd）, 8.52 （1H, dd）, 8.40 （1H, d） 7.79 （1H, dd）, 7.68 （1H, dd）, 7.34 （1H, dd）, 6.45 （1H, d）, 3.56-3.41 （4H, m）, 2.85 （2H, m） 2.76 （1H, m）, 2.49 （2H, m）, 2.26 （2H, m）, 2.07-1.89 （6H, m）, 1.76 （4H, m）; LC-MS（メソッド１）:349.17;RT= 1.16分。
【０２３４】
［Ｏ．  ２−シクロブチル−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ−［４．５］デカン（化合物２９）］
【化１４９】
2009536651.tif 000151
【０２３５】
ステップ１．  ８−（４−ブロモフェニル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【化１５０】
2009536651.tif 000152
密封管中で、２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（３０７ｍｇ、１．５８ミリモル）、１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（８９３ｍｇ、３．１６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７７２ｍｇ、２．３７ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３６ｍｇ、０．０３９５ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（４９ｍｇ、０．０７９ミリモル）を無水トルエン（８ｍＬ）に溶解させる。窒素で混合物を脱ガスし、１２０℃で終夜加熱する。冷却し、セライトでろ過し、ＥＡで洗浄する。ろ液を蒸発させ、粗残留物を６Ｎ  ＨＣｌに溶解する。水溶液をＥＡ（２×２５ｍＬ）で洗浄する。水性部分を１０Ｎ  ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出液を一緒にして乾燥し、蒸発させて標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:349.2。
【０２３６】
ステップ２．  ２−シクロブチル−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物２９）
ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中の８−（４−ブロモフェニル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（５６ｍｇ、０．１６ミリモル）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２，−ドキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１８ｍｇ、０．０１６）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）の混合物を、１００℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。残留物をＤＣＭに溶解し、それをＳＣＸ（イオン交換）カラムに通す。カラムをまずＥＡ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄し（廃棄する）、次にＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄し、これを採取する。溶媒を除去し、粗生成物をＰＴＬＣ（ヘキサン／アセトン［２：１］中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.68 （1H, s）, 7.52 （1H, s）, 7.35 （2H, d）, 6.93 （2H, d）, 3.92 （3H, s）, 3.15 （4H, t）, 3.05 （1H, m）, 2.66 （2H, t）, 2.50 （2H, m）, 2.04-2.01 （4H, m）, 1.78-1.72 （8H, m）.  LC-MS（メソッド３）:351.27;RT=0.91分。
【０２３７】
［Ｐ．  ８−シクロブチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物３０）］
【化１５１】
2009536651.tif 000153
【０２３８】
ステップ１．  ２−（４−ブロモフェニル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン
【化１５２】
2009536651.tif 000154
２−（４−ブロモフェニル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを、８−（４−ブロモフェニル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製について上記したのと基本的に同様にして、出発原料として８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用いて合成する。LC-MS（メソッド１）:349.2。
【０２３９】
ステップ２．  ８−シクロブチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン（化合物３０）
８−シクロブチル−２−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを、２−シクロブチル−８−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製について上記したのと基本的に同様にして、出発原料として２−（４−ブロモフェニル）−８−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンを用いて合成する。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.66 （1H, s）, 7.48 （1H, s）, 7.33 （2H, d）, 6.54 （2H, d）, 3.92-3.90 （7H, m）, 3.36 （2H, t）, 3.16 （2H, s）, 2.86 （1H, m） 2.56 （2H, m）, 2.40 （2H, m）, 2.05-2.01 （2H, m）, 1.88 （2H, t）, 1.78-1.72 （4H, m）. LC-MS（メソッド３）:351.27;RT=1.11分。
【０２４０】
［Ｑ．  ３−シクロブチル−９−（４−イミダゾ［１，２−Ａ］ピリミジン−６−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ−［５．５］ウンデカン（化合物３１）］
【化１５３】
2009536651.tif 000155
【０２４１】
ステップ１．  ３−（４−ブロモフェニル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１５４】
2009536651.tif 000156
３−（４−ブロモフェニル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを、８−（４−ブロモフェニル）−２−シクロブチル−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカンの調製について上記したのと基本的に同様にして、出発原料として３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンを用いて合成する。LC-MS（メソッド１）:363.3。
【０２４２】
ステップ２．  ３−シクロブチル−９−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１５５】
2009536651.tif 000157
密封管中で、３−（４−ブロモフェニル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（７４５ｍｇ、２．０５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５７３ｇ、２．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ・ＣＨＣｌ３（５１ｍｇ、０．０６１５ミリモル）およびＫＯＡｃ（６０４ｍｇ、６．１５ミリモル）を、無水ジオキサン（１５ｍｌ）に溶解させる。窒素で混合物を５分間脱ガスする。管を密封し、８５℃で終夜加熱する。冷却し、セライトでろ過する。セライト床をＥＡで洗浄する。これを濃縮し、粗生成物を、ＥＡ／ＴＥＡ（９５：５）で溶出させてシリカゲルクロマトグラフィにかけて標記化合物を得る。LC-MS（メソッド１）:411.4。
【０２４３】
ステップ３．  ３−シクロブチル−９−（４−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルフェニル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物３１）
ジオキサン（４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の中の３−シクロブチル−９−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（６０ｍｇ、０．１５ミリモル）、６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン（３５ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（１８ｍｇ、０．０１５）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ）の混合物を、１００℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出する。一緒にした有機層を直接ＳＣＸ（イオン交換）カラムにかける。カラムをまずＥＡで洗浄し（廃棄する）、次にＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄し、これを採取する。溶媒を除去し、粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ［９５：５］中の５％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 8.79 （1H, d）, 8.50 （1H, d）, 7.82 （1H, d）, 7.56 （1H, d）, 7.46 （2H, d）, 7.03 （2H, d）, 3.74-3.24 （4H, m）, 2.93 （1H, m）, 2.56-2.45 （4H, m）, 2.12-2.09 （2H, m）, 1.8-1.67 （12H, m）. LC-MS（メソッド１）:402.13;RT=1.2分。
【０２４４】
［Ｒ．  ３−シクロブチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］−ウンデカン（化合物３２）］
【化１５６】
2009536651.tif 000158
密封管中で、３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（１００ｍｇ、０．４８ミリモル）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２２ｍｇ、０．５８ミリモル）、ＫＯｔ−Ｂｕ（１０８ｍｇ、０．９６ミリモル）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ、０．０１２ミリモル）およびｔ−Ｂｕ−ＸＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２４ミリモル）を、無水トルエン（５ｍＬ）に溶解させる。窒素で混合物を脱ガスし、１２０℃で終夜加熱する。冷却し、ＥＡと水に分配させる。有機抽出液を直接ＳＣＸ（イオン交換）カラムにかける。カラムをまずＥＡ／ＭｅＯＨ（９５：５）で洗浄し（廃棄する）、次にＥＡ／ＭｅＯＨ／ＴＥＡ（９０：１０：１０）で洗浄し、これを採取する。溶媒を除去し、粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ／ＭｅＯＨ［９０：１０］中の１０％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。1H NMR （300 MHz, CDCl3） δ 7.80 （1H, s）, 7.32 （1H, d）, 7.27 （1H, d）, 7.08 （1H, dd）, 3.80 （3H, s）, 3.15-3.11 （4H, m）, 2.93 （1H, m）, 2.56-2.45 （4H, m）, 2.32-2.09 （2H, m）, 1.8-1.67 （12H, m）; LC-MS（メソッド３）:339.36;RT=0.36分。
【０２４５】
［Ｓ．  ４−（９−シクロペンチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物３３）］
【化１５７】
2009536651.tif 000159
【０２４６】
ステップ１．  ４−（９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５８】
2009536651.tif 000160
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（３．３ミリモル）の溶液に、４−フルオロ−Ｎ−メチルベンザミド（３．９ミリモル）および炭酸カリウム（３．９ミリモル）を加える。得られた混合物を１４０℃で２日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を白色固体として得る。
【０２４７】
ステップ２．  ４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１５９】
2009536651.tif 000161
４−（９−ベンジル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（２．６ミリモル）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）に溶解する。水酸化パラジウム（０．５ｇ、活性炭粉末に２０％担持、水分約６０％）を加え、混合物を水素（５０ｐｓｉ）雰囲気下、室温で終夜撹拌する。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を真空下で濃縮して標記化合物を得る。
【０２４８】
ステップ３．  ４−（９−シクロペンチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（化合物３３）
４−（３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド（０．１７ミリモル）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２．５％酢酸に溶解し、シクロブタノン（０．２６ミリモル）を滴下しながら処理する。混合物を３０分間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２６ミリモル）を分割添加する。反応混合物を室温で終夜撹拌し、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出する。一緒にした抽出物を水で洗浄し次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）:356.37;RT=0.97分。
【０２４９】
［Ｔ．  ３−シクロブチル−９−（５−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物３５）］
【化１６０】
2009536651.tif 000162
【０２５０】
ステップ１．  ３−シクロブチル−９−ピラジン−２−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物３４）
【化１６１】
2009536651.tif 000163
無水ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（２．４９ミリモル）の溶液に、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（２．９６ミリモル）および炭酸カリウム（３．０ミリモル）を加える。得られた混合物１２０℃で終夜加熱する。反応混合物を室温に冷却し、これを冷水（１０ｍＬ）に注加し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）:287.28;RT=0.85分。
【０２５１】
ステップ２．  ３−（５−ブロモピラジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン
【化１６２】
2009536651.tif 000164
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３−シクロブチル−９−ピラジン−２−イル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（０．５１ミリモル）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．１ｇ）およびＮＢＳ（０．５６ミリモル）を加える。混合物を室温で終夜撹拌する。反応混合物を水に注加し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出する。一緒にした有機層を水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗生成物をＰＴＬＣ（ＥＡ中の４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。
【０２５２】
ステップ３．  ３−シクロブチル−９−（５−ピリジン−３−イルピラジン−２−イル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（化合物３５）
ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の中の３−（５−ブロモピラジン−２−イル）−９−シクロブチル−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）、３−ピリジルボロン酸（４０ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ）４（２０ｍｇ）およびＮａ２ＣＯ３（４０ｍｇ）の混合物を８０℃で終夜加熱する。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出する。一緒にした有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空下で溶媒を除去して粗生成物を得る。これをＰＴＬＣ（ＥＡ中に４％ＴＥＡ）で精製して標記化合物を得る。LC-MS（メソッド３）:364.29;RT=0.95分。
【０２５３】
（実施例３）
＜他の代表的な置換アザスピロ誘導体の調製＞
上記方法を用いて、表Ｉ〜ＩＶの化合物を調製する。いくつかの場合、容易にわかる合成上の改変および／または追加のステップを用いる。表Ｉ〜ＩＩＩに挙げるすべての化合物は、１マイクロモル未満である、実施例７のアッセイでのＫｉを有する。括弧内に示す方法を用いて得られた測定分子量（Ｍ＋１として表わす）を表Ｉ〜ＩＩＩの「ＭＳ」という見出しの欄に示す。保持時間（ＲＴ）の単位は分である。
【０２５４】
【表１】
2009536651.tif 000165
【０２５５】
【表２】
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【０２５６】
【表３】
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【０２５７】
【表４】
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【０２５８】
【表５】
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【０２５９】
【表６】
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【０２６０】
【表７】
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【０２６１】
【表８】
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【０２６２】
【表９】
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【０２６３】
【表１０】
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【０２６４】
【表１１】
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【０２６５】
【表１２】
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【０２６６】
【表１３】
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【０２６７】
【表１４】
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【０２６８】
【表１５】
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【０２６９】
【表１６】
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【０２７０】
【表１７】
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【０２７１】
【表１８】
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【０２７２】
【表１９】
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【０２７３】
【表２０】
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【０２７４】
【表２１】
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【０２７５】
【表２２】
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【０２７６】
【表２３】
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【０２７７】
【表２４】
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【０２７８】
【表２５】
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【０２７９】
【表２６】
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【０２８０】
【表２７】
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【０２８１】
【表２８】
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【０２８２】
【表２９】
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【０２８３】
【表３０】
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【０２８４】
【表３１】
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【０２８５】
【表３２】
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【０２８６】
【表３３】
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【０２８７】
【表３４】
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【０２８８】
【表３５】
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【０２８９】
【表３６】
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【０２９０】
【表３７】
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【０２９１】
【表３８】
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【０２９２】
（実施例４）
＜キメラヒトＨ３受容体の調製＞
ヒトＨ３受容体からのキメラＨ３受容体ｃＤＮＡを、３つのｃＤＮＡ断片：（１）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ５’断片；（２）ヒトＨ３受容体ｃＤＮＡ３’断片；および（３）ラットＧαｉ２ｃＤＮＡ断片から産生させる。それぞれは、米国特許第２００６／０１８８９６０号として公開されている米国特許出願番号１１／３５５，７１１の実施例１に記述されている適切な重複リンカ配列を含む。米国特許第２００６／０１８８９６０号の配列番号７に提供されている配列を有し、米国特許第２００６／０１８８９６０号の配列番号８に提供されている配列を有するポリペプチドをコード化する、キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現コンストラクトの調製法の教示について、これを本願に引用して援用する。
【０２９３】
（実施例５）
＜キメラヒトＨ３受容体バキュロウイルス調製物および感染＞
キメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２バキュロウイルス発現ベクタを、ＢＡＣＵＬＯＧＯＬＤ  ＤＮＡ（ＢＤ  ＰＨＡＲＭＩＮＧＥＮ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と共にＳｆ９細胞に同時形質移入する。形質移入して３日後、Ｓｆ９細胞培養上清を採取する。組み換えウイルス含有上清を、グレース（Ｇｒａｃｅ）塩と４．１ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｎ、３．３ｇ／Ｌ  ＬＡＨ、３．３ｇ／Ｌの限外ろ過した酵母抽出物、および１０％の熱不活性化したウシ胎仔血清（以下「昆虫培地」）を補充したヒンク（Ｈｉｎｋ）ＴＮＭ−ＦＨ昆虫培地（ｉｎｓｅｃｔ  ｍｅｄｉｕｍ）（ＪＲＨ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＫａｎｓａｓＣｉｔｙ，ＫＳ）で連続希釈し、組み換えプラークについてプラークアッセイをする。４日後、組み換えプラークを選択し、増幅のために１ｍｌの昆虫培地へ採取する。各１ｍｌ容積の組み換えバキュロウイルス（継代０）を用いて、５ｍｌの昆虫培地中に２×１０６のＳｆ９細胞を含む、別のＴ２５フラスコに感染させる。２７℃で５日間インキュベーションした後、継代１の接種材料として使用するために、上清培地をＴ２５感染のそれぞれから採取する。
【０２９４】
７つの組み換えバキュロウイルスクローンのうちの２つを、増幅の第２ラウンド用に選択し、１ｍｌの継代１ストックを用いて、２つのＴ１７５フラスコに分割した、１００ｍｌの昆虫培地の１×１０８細胞を感染させる。感染から４８時間後、各１００ｍｌ調製物から継代２培地を採取し、プラークアッセイにかけてウイルス力価を判定する。増幅の第２ラウンドからの細胞沈殿物（ｃｅｌｌ  ｐｅｌｌｅｔ）を、以下に示すようにして、アフィニティ結合によりアッセイして、組み換え受容体の発現を確認する。次いで、０．１の感染多重度を用いて増幅の第３ラウンドを開始して、１リットルのＳｆ９細胞を感染させる。感染から４０時間後、上清培地を採取して、継代３バキュロウイルスストックを得る。
【０２９５】
残留する細胞沈殿物について、デマルチノ（ＤｅＭａｒｔｉｎｏ）等（1994） J. Biol. Chem. 269（20）:14446-50 （１４４４７頁の結合アッセイの、その教示について、これを本願に引用して援用する）の手順を以下のように適合させて使用して、アフィニティ結合についてのアッセイを行う。放射性リガンドは、０．４０〜４０ｎＭの［３Ｈ］−Ｎ−（ａ）メチルヒスタミン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）の範囲であり、アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４、５０ｍＭトリス、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．１ｍＭバシトラシン（ｂａｃｉｔｒａｃｉｎ）および１００ＫＩＵ／ｍｌアプロチニンを含む。ＧＦ／Ｃ  ＷＨＡＴＭＡＮフィルタ（使用する前に１．０％ポリエチレンイミンに２時間予浸させる）を用いてろ過する。フィルタをＢＳＡ、バシトラシンまたはアプロチニンを含まない５ｍｌの冷アッセイ緩衝液で３回洗浄し、１２〜１６時間空気乾燥する。フィルタに保持された放射能をβシンチレーションカウンタで測定する。
【０２９６】
継代３バキュロウイルスストックの力価をプラークアッセイにより決定し、感染多重度、インキュベーション経時変化の結合アッセイ実験を実施して、最適受容体発現のための条件を決定する。最大で１リットルのＳｆ９細胞感染培養におけるキメラヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２発現のためには、０．５の感染多重度と７２時間のインキュベーション期間が好ましい感染パラメータである。
【０２９７】
対数期Ｓｆ９細胞（ＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ）を組み換えバキュロウイルスの１つ以上のストックで感染させ、続いて昆虫培地において２７℃で  培養する。感染を、ヒトＨ３受容体−ラットＧαｉ２の発現を方向づけるウイルスを、３つのＧ−タンパク質サブユニット−発現ウイルスストック、すなわち、１）ラットＧαｉ２Ｇ−タンパク質コード化ウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ＃Ｖ５Ｊ００８）、２）ウシβ１Ｇ−タンパク質コード化ウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ＃Ｖ５Ｈ０１２）および３）ヒトγ２Ｇ−タンパク質コード化ウイルスストック（ＢＩＯＳＩＧＮＡＬ＃Ｖ６Ｂ００３）と組み合わせて用いて実施する。これらのストックはＢＩＯＳＩＧＮＡＬ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｎｔｒｅａｌから入手できる。
【０２９８】
感染は、０．５：１．０：０．５：０．５の感染多重度で実施するのが好都合である。感染して７２時間後、トリパンブルー色素排除により、細胞懸濁液の一定分量を用いて生存能を分析する。目視でブルー色素が認められない場合、Ｓｆ９細胞を遠心分離（３０００ｒｐｍ／１０分／４℃）により採取する。
【０２９９】
（実施例６）
＜キメラヒトＨ３受容体細胞膜調製物＞
実施例５と同様にして得られたＳｆ９細胞沈殿物を、均質化緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２５０ｍＭスクロース、０．５μｇ／ｍｌロイペプチン、２μｇ／ｍｌアプロチニン、２００μＭ  ＰＭＳＦ、および２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）に再懸濁し、ＰＯＬＹＴＲＯＮ  ＰＴ１０−３５ホモジナイザ（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ  ＡＧ，Ｌｕｃｅｒｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ；セッティング５で３０秒間）を用いて均質化する。ホモジネートを遠心分離（５３６×ｇ／１０分、４℃）にかけて、細胞核と壊れていない細胞とを沈澱させる。膜を含む上清を清浄な遠心分離管にデカントし、遠心分離にかけて（４８，０００×ｇ／３０分、４℃）、得られた沈殿物を３０ｍｌ均質化緩衝液に再懸濁させる。この遠心分離と再懸濁のステップを２回繰り返す。最終沈殿物を、５ｍＭ  ＥＤＴＡを含む氷冷ダルベッコＰＢＳに再懸濁させ、放射性リガンド結合または機能応答アッセイで使用するまで、−８０℃で一定分量を冷凍保存する。得られた膜画分（以下「Ｐ２膜」と称する）のタンパク質濃度は、Ｂｒａｄｆｏｒｄタンパク質アッセイ（ＢＩＯ−ＲＡＤ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用いて測定するのが好都合である。この測定によって、１リットルの細胞培養液から一般に１００〜１５０ｍｇの合計膜タンパク質が得られる。
【０３００】
（実施例７）
＜キメラヒトＨ３受容体ＧＴＰ結合アッセイ＞
この実施例は、アゴニスト刺激ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合（「ＧＴＰ結合」）活性を評価するための代表的なアッセイ法を示すものである。このようなＧＴＰ結合活性は、Ｈ３アンタゴニストを特定し、ニュートラルアンタゴニスト化合物を、インバースアゴニスト活性を有するものから分化するのに用いることができる。このアゴニスト刺激ＧＴＰ結合活性は、アンタゴニスト化合物によって媒介される部分的アゴニズムを検出するのに用いることもできる。このアッセイで分析された化合物を以下「試験化合物」と称することにする。
【０３０１】
４つの独立したバキュロウイルスストック（そのうちの１つはキメラヒトＨ３受容体の発現を方向づけ、３つは、ヘテロ三量体Ｇ−タンパク質の３つのサブユニットのそれぞれの発現を方向づける）を用いて、上記したＳｆ９細胞の培養物を感染させる。上記のようにしてＰ２膜を作製し、ＧＴＰ結合で測定して、受容体／Ｇ−タンパク質−α−β−γの組合せ（１つまたは複数）が機能応答をもたらすことを確認するために、Ｐ２膜上のアゴニスト刺激ＧＴＰ結合を、アゴニストとしてヒスタミン（Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を用いて評価する。Ｐ２膜を、加圧型細胞破砕装置（Ｄｏｕｎｃｅ  ｈｏｍｏｇｅｎｅｉｚａｔｉｏｎ）（密な乳棒（ｔｉｇｈｔ  ｐｅｓｔｌｅ））を用いて、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌアプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌサポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）中に再懸濁させ、３５μｇタンパク質／反応管の濃度でアッセイ管に加える。１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度でヒスタミンの用量を増大させて加えた後、１２５ｐＭ  ＧＴＰ−γ３５Ｓ（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ；Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を加えて反応を開始させる。最終アッセイ容積は０．２０ｍｌとする。競合実験において、放射能標識化されていない試験化合物を、１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲の濃度で１μＭのヒスタミンと共に個別の反応物に加えて０．２０ｍｌの最終容積にする。
【０３０２】
ニュートラルアンタゴニストは、固有のアゴニスト活性を実質的に有していないアンタゴニストであり、ヒスタミン刺激ＧＴＰ結合活性をベースラインレベルの方（しかしそれ以下ではない）へ低下させる試験化合物を含むものである。これに対し、添加ヒスタミンの不存在下、インバースアゴニストは、受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースラインより下に低下させる。このアッセイにおける添加ヒスタミンの不存在下での、化合物によるベースラインを超えるＧＴＰ結合活性の増大は、アゴニスト活性を実証している。
【０３０３】
室温で６０分間インキュベーションした後、ＷＨＡＴＭＡＮ  ＧＦ／Ｃフィルタ（洗浄用緩衝液、０．１％ＢＳＡ中に予浸させる）で真空ろ過して反応を終了させ、続いて氷冷した洗浄用の緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。受容体結合（それによって膜結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓの量を、好ましくは洗浄フィルタの液体シンチレーション分光分析で、フィルタ結合放射能を測定して決定する。非特異的結合を１０μＭの標識化されていないＧＴＰ−γＳを含む平行アッセイで測定する。一般にそれは５％未満の全結合を示す。データは、ベース（ベースライン）を超えた部分の割合％で表わす。ＧＴＰ結合実験の結果を、ＳＩＧＭＡＰＬＯＴソフトウェア（ＳＰＳＳ  Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用いて解析する。ＩＣ５０値はカレイドグラフ（Ｋａｌｅｉｄｏｇｒａｐｈ）（Ｓｙｎｅｒｇｙ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｒｅａｄｉｎｇ，ＰＡ）を用いた用量応答曲線の非直線回帰分析によって算出する。
【０３０４】
あるいは、データを以下のようにして解析する。まず、他の実験ウェルのそれぞれについて検出された結合放射能から、陰性対照ウェル（アゴニストなし）からの平均結合放射能を減ずる。次に、陽性対照ウェル（アゴニストウェル）について平均結合放射能を算出する。次いで、試験した各化合物の阻害率（％）を、次式を用いて計算する。
阻害率％＝１００−１００×（試験ウェル中の結合放射能／アゴニストウェル中の結合放射能）
【０３０５】
阻害率％のデータを試験化合物濃度の関数としてプロットし、試験化合物ＩＣ５０を、直線回帰を用いて決定する。ここで、ｘはｌｎ（試験化合物の濃度）であり、ｙはｌｎ（阻害率％／（１００−阻害率％））である。９０％を超える、または１５％未満の阻害率％を有するデータは除外し、回帰分析には含めない。ＩＣ５０は、ｅ（−切片／傾き）である。
【０３０６】
算出されたＩＣ５０値を、Cheng-Prusoff correction（チェン（Ｃｈｅｎｇ）およびプロソフ（Ｐｒｕｓｏｆｆ）（1973）Biochem. Pharmacol.22（23）:3099-3108）を用いてＫｉ値に変換する。したがって、以下の式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＥＣ５０）を用いる。式中、［Ｌ］はＧＴＰ結合アッセイでのヒスタミン濃度であり、ＥＣ５０は、１０−１０Ｍ〜１０−６Ｍの範囲のヒスタミン濃度を用いた用量応答曲線で測定して５０％の応答もたらすヒスタミン濃度である。
【０３０７】
試験化合物のアゴニストまたはインバースアゴニスト活性を評価するために、このアッセイを、添加ヒスタミンの不存在下で実施し、ＥＣ５０値を同様の計算により決定する。このＥＣ５０は５０％の応答をもたらす試験化合物濃度である。
【０３０８】
（実施例８）
＜キメラヒトＨ３受容体スクリーニング：ＧＴＰ結合アッセイ＞
この実施例は、ヒスタミン刺激ＧＴＰ−γ３５Ｓ結合の阻害を評価するための代表的なスクリーニングアッセイを示すものである。そうしたＧＴＰ結合活性は、Ｈ３アンタゴニストおよびインバースアゴニストを用いて特定することができる。このアッセイで分析する化合物を本明細書では「試験化合物」と称し、アンタゴニストおよびインバースアゴニストの最初の特定は、４μＭの試験化合物濃度を用いて実施する。
【０３０９】
４つの独立したバキュロウイルスストック（そのうちの１つはキメラヒトＨ３受容体の発現を方向づけ、３つはヘテロ三量体Ｇ−タンパク質の３つのサブユニットのそれぞれの発現を方向づける）を用いて、上記したＳｆ９細胞の培養物を感染させる。上記のようにしてＰ２膜を作製し、加圧型細胞破砕装置（密な乳棒）を用いて、ＧＴＰ結合アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．２ｍｇ／ｍｌバシトラシン、０．０２ｍｇ／ｍｌアプロチニン、０．０１ｍｇ／ｍｌサポニン、１０μＭ  ＧＤＰ）中に再懸濁させ、３５μｇタンパク質／反応管の濃度でアッセイ管に加える。放射能標識化されていない試験化合物を、４μＭの範囲の濃度で、１μＭヒスタミン（アゴニスト）と共に個別の反応物に加える。１２５ｐＭ  ＧＴＰ−γ３５Ｓを加えて反応を開始させ、最終アッセイ容積を０．２０ｍｌにする。
【０３１０】
室温で６０分間インキュベーションした後、ＧＦ／Ｃフィルタ（５０ｍＭトリス、ｐＨ  ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ＋０．１％ＢＳＡ中に予浸させる）で真空ろ過して反応を終了させ、続いて氷冷した洗浄用の緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．４、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ）で洗浄する。受容体結合（それによって膜結合した）ＧＴＰ−γ３５Ｓを、好ましくは洗浄フィルタの液体シンチレーション分光分析で、結合放射能を測定して決定する。非特異的結合を１０ｕＭのＧＴＰ−γＳで測定する。一般にそれは５％未満の全結合を示す。非特異的結を減じた後、データを１μＭヒスタミンシグナルの阻害率％で表わす。
【０３１１】
ニュートラルアンタゴニストは、ヒスタミン刺激ＧＴＰ結合活性をベースラインレベルの方（しかしそれ以下ではない）へ低下させる試験化合物である。これに対し、添加ヒスタミンの不存在下、インバースアゴニストは受容体含有膜のＧＴＰ結合活性をベースラインより下に低下させる。このアッセイにおいて、添加ヒスタミンの不存在下で、ベースラインを超えてＧＴＰ結合活性を増大させる試験化合物は、すべてアゴニスト活性を有していると定義される。
【国際調査報告】
2009536651.tif 000287
2009536651.tif 000288
2009536651.tif 000289
2009536651.tif 000290