(57)【要約】  リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の調製方法と、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療するため、その患者に、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多形に関して安定なリネゾリドの形態IVと、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項２】
上記賦形剤がポビドンである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
マンニトールを実質的に含まない、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
固体である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
錠剤またはカプセルの形態である、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
3ヶ月にわたって40℃かつ相対湿度75％に維持したとき、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が30％未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項７】
2ヶ月にわたって40℃かつ相対湿度75％に維持したとき、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が25％未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
1ヶ月にわたって40℃かつ相対湿度75％に維持したとき、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が20％未満である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVと、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
上記リネゾリドの形態IVが、多形に関して安定なリネゾリドの形態IVである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVと、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１２】
上記リネゾリドの形態IVが、多形に関して安定なリネゾリドの形態IVである、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リネゾリドの形態IVと、薬理学的に許容可能な賦形剤とを含んでいて、その薬理学的に許容可能な賦形剤が、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換を制限する賦形剤である医薬組成物。
【請求項１４】
リネゾリドの形態IIを実質的に含まない、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
上記賦形剤がポビドンである、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
マンニトールを実質的に含まない、請求項13に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
リネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法であって、エタノールを実質的に含まない顆粒化溶媒を用いてリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法。
【請求項１８】
上記リネゾリドの形態IVが、リネゾリドの形態IIを実質的に含まない、請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
上記顆粒化溶媒を、水とイソプロパノールからなるグループの中から選択する、請求項17に記載の方法。
【請求項２０】
薬理学的に許容可能な上記賦形剤がポビドンを含む、請求項17に記載の方法。
【請求項２１】
リネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法であって、ポビドンの存在下で、水、イソプロパノール、エタノールからなるグループの中から選択した顆粒化溶媒を用いてリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法。
【請求項２２】
上記リネゾリドの形態IVが、リネゾリドの形態IIを実質的に含まない、請求項21に記載の方法。
【請求項２３】
上記顆粒化溶媒が、エタノールが実質的に含まれいてない水を含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２４】
上記顆粒化溶媒が、エタノールが実質的に含まれていないイソプロパノールを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２５】
上記顆粒化溶媒が、ポビドンの存在下でエタノールを含む、請求項21に記載の方法。
【請求項２６】
リネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法であって、リネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と乾式顆粒化する操作を含む方法。
【請求項２７】
上記リネゾリドの形態IVが、リネゾリドの形態IIを実質的に含まない、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
薬理学的に許容可能な上記賦形剤がポビドンを含む、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
リネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法であって、リネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮する操作を含む方法。
【請求項３０】
上記リネゾリドの形態IVが、リネゾリドの形態IIを実質的に含まない、請求項29に記載の方法。
【請求項３１】
薬理学的に許容可能な上記賦形剤がポビドンを含む、請求項29に記載の方法。
【請求項３２】
リネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物の形成中にリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態IIに変換されるのを制限する方法、またはその医薬組成物の中でリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態IIに変換されるのを制限する方法であって、
i）エタノールを実質的に含まない顆粒化溶媒を用いて湿式顆粒化によって上記医薬組成物を調製する；
ii）顆粒化溶媒を用いて湿式顆粒化によって上記医薬組成物を調製するが、その調製中を通じ、ポビドンの存在下でその顆粒化溶媒をリネゾリドの形態IVと接触させる；
iii）上記医薬組成物の中にポビドンを含める；
iv）上記医薬組成物が糖アルコールを実質的に含まない状態に維持する
のうちの少なくとも1つの操作を含む方法。
【請求項３３】
エタノールを実質的に含まない顆粒化溶媒を用いて湿式顆粒化によって上記医薬組成物を調製する操作を含んでいて、その顆粒化溶媒を、水とイソプロパノールからなるグループの中から選択する、請求項32に記載の方法。
【請求項３４】
上記医薬組成物が糖アルコールを実質的に含まない状態に維持する操作を含んでいて、その糖アルコールがマンニトールである、請求項32に記載の方法。
【請求項３５】
上記医薬組成物が糖アルコールを実質的に含まない状態に維持する操作を含んでいて、その糖アルコールがマンニトールである、請求項17に記載の方法。
【請求項３６】
上記医薬組成物が糖アルコールを実質的に含まない状態に維持する操作を含んでいて、その糖アルコールがマンニトールである、請求項26に記載の方法。
【請求項３７】
上記医薬組成物が糖アルコールを実質的に含まない状態に維持する操作を含んでいて、その糖アルコールがマンニトールである、請求項29に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願の相互参照
【０００２】
本出願は、2005年7月20日に出願されたアメリカ合衆国仮出願第60/701,438号の利益を主張する。なおその内容は、この明細書に明示的に組み込まれているものとする。
【０００３】
本発明は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物に関する。
【０００４】
本発明は、リネゾリドの形態IIに実質的に再構成されることのないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物に関する。
【０００５】
本発明は、リネゾリドを調製して、リネゾリド（このリネゾリドは、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVである）を含む医薬組成物を得る方法と、通常はリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態IIに相互変換される可能性のある製造方法で製造したリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態IIに相互変換されるのを抑制する方法と、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物と、時間が経過してもリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態IIに実質的に変換されない安定な固体医薬組成物と、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療するため、その患者に、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法と、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療するため、その患者に、リネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
リネゾリドは、化学ではN-[[(5S)-3-[3-フルオロ-4-(4-モルホリニル)フェニル]-2-オキソ-5-オキサゾリジニル]メチル]アセトアミドであり、以下の化学構造を有する。
【０００７】
【化１】
2009501794.tif 000002
【０００８】
リネゾリドは抗菌剤である。
【０００９】
リネゾリドは、さまざまな結晶形態で存在することが知られている。リネゾリドの形態IIは、アメリカ合衆国特許第6,444,813号と第6,559,305号に記載されている。リネゾリドの形態IIは、そのX線粉末回折パターンとIRのピークによって特徴づけられる。リネゾリドの形態IIは、以下のピークを持つX線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１０】
【表１】
2009501794.tif 000003
【００１１】
リネゾリドの形態IIは、さまざまな溶媒（例えば水、酢酸エチル、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、トルエン、キシレン）の中で結晶化させることによって得られる。
【００１２】
リネゾリドの別の形態はリネゾリドの形態IVと呼ばれており、WO 2005/035530に記載されている（形態IIIと名づけられている）。このリネゾリドの形態IVは、X線粉末回折パターンのピークが、2θ=7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、29.9°にあることを特徴とする。リネゾリドの形態IVは、例えば、リネゾリドの形態IIを2〜12時間の期間にわたって約90℃を超える温度に加熱することによって得られる。
【００１３】
本出願のこのセクションで引用したどの参考文献であれ、そのような参考文献が本出願にとっての従来技術であることを意味すると考えてはならない。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物と、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００１５】
本発明は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物と、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法にも関する。
【００１６】
本発明は、多形に関して安定なリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物と、多形に関して安定なリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物の製造方法に関する。
【００１７】
“多形に関して純粋”、“多形に関して安定”、“実質的に含ま（れてい）ない”という用語の定義を以下に与える。以下に示すように、多形に関して安定なリネゾリドの形態IVの安定性は、ある期間にわたって25℃かつ相対湿度60％にしたときの安定性、またはある期間にわたって40℃かつ相対湿度75％にしたときの安定性として定義することができる。安定性は、ある期間（3ヶ月間が好ましい）にわたって40℃かつ相対湿度75％にしたときの安定性として定義されることが好ましい。多形に関して安定なリネゾリドは、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVであることが好ましい。多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVには、リネゾリドの他の多形形態が実質的に含まれていないこと（すなわち20％未満含まれていること）が好ましく、リネゾリドの形態IIが20％未満含まれていることがより好ましい。本発明のさらに別のあらゆる実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVに関して説明するが、より広い定義にも同様に適用できる。
【００１８】
一実施態様では、医薬組成物は固体である。一実施態様では、医薬組成物は錠剤の形態である。一実施態様では、医薬組成物はカプセルの形態である。
【００１９】
一実施態様では、医薬組成物はポビドンを含んでいる。
【００２０】
一実施態様では、医薬組成物は糖アルコールを実質的に含んでいない。
【００２１】
一実施態様では、医薬組成物はマンニトールを実質的に含んでいない。
【００２２】
一実施態様では、医薬組成物は湿式顆粒化によって調製される。別の一実施態様では、医薬組成物は乾式顆粒化によって調製される。別の一実施態様では、医薬組成物は直接圧縮によって調製される。
【００２３】
本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、ポビドンの存在下で、水、イソプロパノール、エタノールからなるグループの中から選択した顆粒化溶媒を用いてリネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法に関する。
【００２４】
本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法に関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IVを、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤ならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法に関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。
【００２５】
一実施態様では、医薬組成物を乾式顆粒化によって調製する。本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IVを、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤と乾式顆粒化することによってその医薬組成物を調製する方法に関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IVを、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤ならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と乾式顆粒化することによってその医薬組成物を調製する方法に関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。
【００２６】
別の一実施態様では、医薬組成物を直接圧縮によって調製する。本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮する操作を含む方法に関する。一実施態様では、賦形剤は、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤である。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する薬理学的に許容可能な賦形剤ならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮する操作を含む方法に関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量を制限する賦形剤は、ポビドンである。
【００２７】
本発明はさらに、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療する方法であって、その患者に、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法にも関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物は、本発明の方法に従って調製される。一実施態様では、リネゾリドに反応する疾患は、細菌感染症である。
【００２８】
本発明はさらに、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療する方法であって、その患者に、リネゾリドの形態IVとポビドンを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法にも関する。一実施態様では、リネゾリドに反応する疾患は、細菌感染症である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法に関する。
【００３０】
この明細書では、“リネゾリドの形態IV”という用語は、WO 2005/035530（このWO 2005/035530では形態IIIと呼ばれている）（その内容は、その全体がこの明細書に組み込まれているものとする）に開示されているリネゾリドの多形形態を意味する。WO 2005/035530には、本発明で利用するリネゾリドのこの形態をいかにして調製するかが記載されている。
【００３１】
この明細書では、“固体剤形”という用語は、固体である剤形、すなわち液体ではない剤形を意味し、錠剤、カプセル、糖衣壽剤、フィルム・コーティング錠剤、腸溶性錠剤、多数回用圧縮錠剤、徐放性錠剤、発泡錠剤、座薬、バッカル錠剤、舌下錠剤などがある（A. Gennaro（編）、『Remington The Science and Practice of Pharmacy』、第20版（“レミントン”）、フィラデルフィア薬学・科学大学、2000年（その内容は参考としてこの明細書に明示的に組み込まれているものとする）、858〜856ページを参照のこと）。この明細書では、“固体剤形”という用語に、リネゾリドの形態IVの懸濁液も含まれる。この明細書では、“懸濁液”という用語は、細かく分割された不溶性材料が液体媒体の中に懸濁された状態で含まれる分散液を意味する（レミントン、317ページを参照）。
【００３２】
この明細書では、“賦形剤”または“薬理学的に許容可能な賦形剤”という用語は、医薬組成物に含まれる活性成分以外の成分を意味する（レミントン、860ページを参照）。賦形剤としては、希釈剤（医薬組成物の量を増やす不活性な物質）、結合剤（粉末材料に接着特性を与えるのに用いる物質）、潤滑剤（材料がダイまたはパンチに接着するのを防ぐ、および／または粒子間の摩擦を減らす、および／または錠剤をダイの空洞から取り出しやすくする、および／または粉末混合物の流速を向上させる物質）、流動促進剤（粉末の流動特性を改善する物質）、崩壊剤（投与後に錠剤の分解または崩壊を促進する物質）、着色剤（剤形に色を付ける物質）、香味剤（剤形に香りを付ける物質）などがある（レミントン、860〜863ページを参照）。適切な賦形剤としては、レミントンに記載されているものが挙げられる（レミントン、860〜863ページを参照）。
【００３３】
この明細書では、“ポビドン”という用語は、ポリビニルピロリドンを意味する。
【００３４】
この明細書では、“実質的に含ま（れてい）ない”という表現は、20％を超えないことを意味する。したがって“リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IV”という表現は、20％以下のリネゾリドの形態IIを含むリネゾリドの形態IVを意味する。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、15％以下のリネゾリドの形態IIを含んでいる。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、10％以下のリネゾリドの形態IIを含んでいる。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、5％以下のリネゾリドの形態IIを含んでいる。
【００３５】
この明細書では、“多形に関して純粋な化合物”という表現は、ある化合物の多形が、実質的にその化合物の他の多形やアモルファスな化合物を含んでいないことを意味する。したがって“多形に関して純粋なリネゾリドの形態IV”という表現は、リネゾリドの形態IVが、リネゾリドの他の多形とアモルファスなリネゾリドを実質的に含んでいないことを意味する。一実施態様では、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVは、20％以下のリネゾリドの他の多形とアモルファスなリネゾリドを含んでいる。一実施態様では、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVは、15％以下のリネゾリドの他の多形とアモルファスなリネゾリドを含んでいる。一実施態様では、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVは、10％以下のリネゾリドの他の多形とアモルファスなリネゾリドを含んでいる。一実施態様では、多形に関して純粋なリネゾリドの形態IVは、5％以下のリネゾリドの他の多形とアモルファスなリネゾリドを含んでいる。
【００３６】
この明細書では、“多形に関して安定なリネゾリドの形態IV”という表現は、3ヶ月にわたって25℃／相対湿度60％で保管したときにリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が10％以下であるリネゾリドの形態IVを意味する。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、6ヶ月にわたって25℃／相対湿度60％で保管したときにリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が10％以下である。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、3ヶ月にわたって40℃／相対湿度75％で保管したときにリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が30％以下である。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、3ヶ月にわたって40℃／相対湿度75％で保管したときにリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が25％以下である。一実施態様では、リネゾリドの形態IVは、3ヶ月にわたって40℃／相対湿度75％で保管したときにリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が20％以下である。
【００３７】
この明細書では、“湿式顆粒化”という用語は、活性成分と他の賦形剤の混合物に結合剤をその結合剤の溶液として添加する操作を含む錠剤製造法を意味する。この方法は、当業者によく知られている（レミントン、865〜868ページを参照）。一般に、湿式顆粒化には、活性成分（ここではリネゾリド）を1種類以上の固体賦形剤（例えば希釈剤や崩壊剤）と混合して粉末混合物を得るステップと；その粉末混合物を、顆粒化溶媒を用いて、または結合剤を顆粒化溶媒に溶かした溶液を用いて湿潤化し、湿った塊を得るステップと；その湿った塊を篩にかけるステップと；その湿った塊を乾燥させて乾燥した塊を得るステップと；その乾燥した塊を篩にかけて顆粒を得るステップと；その顆粒を固体剤形（例えばカプセルや錠剤）にするステップが含まれる（レミントン、865〜868ページを参照）。
【００３８】
この明細書では、“乾式顆粒化”という用語は、湿式顆粒化で必要とされる顆粒化溶媒の使用と乾燥状態で篩にかけるステップがない錠剤製造法を意味する。この方法は、当業者によく知られている（レミントン、869ページを参照）。一般に、乾式顆粒化には、重量計測ステップと、混合ステップと、スラグ化または圧縮するステップと、乾燥ステップと、潤滑ステップと、圧縮ステップが含まれる（レミントン、869ページを参照）。
【００３９】
この明細書では、“直接的圧縮”という用語は、粉末材料から、材料そのものの性質を変化させることなく錠剤を直接圧縮する錠剤製造法を意味する。この方法は、当業者によく知られている（レミントン、869〜870ページを参照）。
【００４０】
一実施態様では、医薬組成物は錠剤の形態である。
【００４１】
一実施態様では、医薬組成物はカプセルの形態である。
【００４２】
一実施態様では、調製方法は、水、イソプロパノール、ポビドンが存在しているエタノール、イソプロパノールと混合した水からなるグループの中から選択した顆粒化溶媒を用いてリネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化するステップを含んでいる。
【００４３】
一実施態様では、顆粒化溶媒は、エタノールを実質的に含んでいない。
【００４４】
一実施態様では、溶媒は水を含んでいる。一実施態様では、溶媒は、第2の溶媒を実質的に含まない水である。一実施態様では、溶媒は水である。
【００４５】
一実施態様では、溶媒は、ポビドンが存在しているエタノールである。
【００４６】
一実施態様では、溶媒は、イソプロパノールと混合した水である。
【００４７】
一実施態様では、溶媒はイソプロパノールを含んでいる。一実施態様では、溶媒は、第2の溶媒を実質的に含まないイソプロパノールである。一実施態様では、溶媒はイソプロパノールである。
【００４８】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、2種類以上の薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化する。
【００４９】
一実施態様では、ポビドンが薬理学的に許容可能な賦形剤である。
【００５０】
エタノールまたはイソプロパノールと混合した水は、水とエタノールまたはイソプロパノールの混合物であって、約25重量％を超える水を含むものを意味する。水の量は約35重量％を超えることが好ましく、約40重量％を超えることがより好ましく、約50重量％を超えることが最も好ましい。
【００５１】
顆粒化溶媒として（ポビドンなしで）一般的な顆粒化溶媒であるエタノールを用いてリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤を湿式顆粒化することによってリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を調製すると、得られる医薬組成物にはかなりの量のリネゾリドの形態IIが含まれること、あるいは得られる医薬組成物は完全にリネゾリドの形態IIに変換されることが観察された。
【００５２】
ポビドンの存在下で水、イソプロパノール、エタノールのいずれかを用いてリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤を湿式顆粒化して医薬組成物を形成することにより、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が制限される、あるいはリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIに変換されなくさえなる。この明細書では、“制限される”という用語は、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量が、顆粒化溶媒として（ポビドンなしで）エタノールを用いてリネゾリドの形態IVと薬理学的に許容可能な賦形剤を湿式顆粒化することによって医薬組成物を調製した場合にリネゾリドの形態IIに変換される可能性のあるリネゾリドの形態IVの量よりも少ないことを意味する。
【００５３】
本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、エタノールを実質的に含まない湿潤化溶媒を用いてリネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と湿式顆粒化する操作を含む方法にも関する。
【００５４】
一実施態様では、ポビドンが薬理学的に許容可能な賦形剤である。
【００５５】
出願人は、理論に囚われることを望んでいないため、室温においてはリネゾリドの形態IVがリネゾリドの形態II以上に熱力学的に安定ではないことを指摘する。固体のリネゾリドの形態IVは室温において熱力学的に安定だが、すなわち（少なくとも3ヶ月の期間にわたって25℃〜40℃の温度で）リネゾリドの形態IIに変換されないが、われわれは、リネゾリドの形態IVを溶媒（特にエタノール）と接触させると、室温で容易にリネゾリドの形態II（すなわち熱力学的により安定な形態のリネゾリド）に変換されることを観察した。そのためリネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む医薬組成物を調製することは難しい。
【００５６】
本発明の一実施態様は、製造中に液体を使用することなく、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVからなる医薬組成物を製造する方法に関する。
【００５７】
リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換は、リネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と乾式顆粒化することによっても制限できることも観察された。したがって本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と乾式顆粒化する操作を含む方法にも関する。
【００５８】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを2種類以上の賦形剤と乾式顆粒化する。
【００５９】
一実施態様では、ポビドンが賦形剤である。
【００６０】
リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換は、リネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と直接圧縮することによっても制限できることが観察された。したがって本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを薬理学的に許容可能な賦形剤と混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮する操作を含む方法にも関する。
【００６１】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを2種類以上の薬理学的に許容可能な賦形剤と混合して混合物にした後、その混合物を直接圧縮する。
【００６２】
一実施態様では、ポビドンが賦形剤である。
【００６３】
顆粒化溶媒としてエタノールを用いて湿式顆粒化によって医薬組成物を調製する場合でさえ、“形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤”と呼ぶ特別な賦形剤が、リネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換を制限することも観察された。したがって本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤と混合する操作を含む方法にも関する。この明細書では、“制限”という用語は、リネゾリドの形態IIに変換されるリネゾリドの形態IVの量が、形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤なしで医薬組成物を調製した場合にリネゾリドの形態IIに変換される可能性のあるリネゾリドの形態IVの量よりも少ないことを意味する。
【００６４】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤ならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と混合して混合物にする。
【００６５】
本発明の一実施態様は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤と混合して混合物にし、顆粒化溶媒としてエタノールを含む溶媒を用いてその混合物を湿式顆粒化する操作を含む方法に関する。一実施態様では、顆粒化溶媒はエタノールである。
【００６６】
形態IVのリネゾリドを維持する賦形剤の一例はポビドンである。したがって本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を調製する方法であって、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVをポビドンと混合する操作を含む方法にも関する。
【００６７】
一実施態様では、本発明の方法は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVと、ポビドンと、少なくとも1種類の他の薬理学的に許容可能な賦形剤を混合する操作を含んでいる。
【００６８】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVとポビドンを湿式顆粒化することにより、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVをポビドンと混合する。一実施態様では、顆粒化溶媒はエタノールである。一実施態様では、顆粒化溶媒は、水と混合したエタノールである。一実施態様では、顆粒化溶媒はイソプロパノールである。一実施態様では、顆粒化溶媒は、水と混合したイソプロパノールである。一実施態様では、顆粒化溶媒は水である。
【００６９】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVと、ポビドンと、少なくとも1種類の他の薬理学的に許容可能な賦形剤を湿式顆粒化によって混合する。
【００７０】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを乾式顆粒化によってポビドンと混合する。
【００７１】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、ポビドンならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と乾式顆粒化によって混合する。
【００７２】
一実施態様では、医薬組成物は、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVとポビドンを混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮することによって得られる。
【００７３】
一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを、ポビドンならびに少なくとも1種類の他の賦形剤と混合して混合物にし、その混合物を直接圧縮する。
【００７４】
本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物にも関する。
【００７５】
本発明はさらに、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVとポビドンを含む固体医薬組成物にも関する。
【００７６】
一実施態様では、医薬組成物は錠剤である。一実施態様では、医薬組成物はカプセルである。固体医薬組成物は、当業者によく知られた方法を利用して製造される（レミントン、858〜893ページを参照）。
【００７７】
本発明はさらに、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療する方法であって、その患者に、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法にも関する。一実施態様では、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む固体医薬組成物は、本発明の方法に従って調製される。一実施態様では、リネゾリドに反応する疾患は、細菌感染症である。
【００７８】
本発明はさらに、ある患者のリネゾリドに反応する疾患を治療する方法であって、その患者に、リネゾリドの形態IVとポビドンを含む固体医薬組成物を投与する操作を含む方法にも関する。一実施態様では、リネゾリドに反応する疾患は、細菌感染症である。
【００７９】
本発明に関する上記の各実施態様において、組成物は糖アルコール（例えばマンニトール）を実質的に含んでいないことが好ましい。
【実施例】
【００８０】
リネゾリドの形態IVを300mg含む錠剤の形態になったさまざまな医薬組成物を、湿式顆粒化、乾式顆粒化、直接圧縮いずれかの方法によって調製した。
【００８１】
実施例１〜４
方法 - 湿式顆粒化
【００８２】
顆粒化溶液 - 精製水
【００８３】
手続き：
1．パートIの諸成分を混合する。
2．ステップ1からの混合物に顆粒化溶液（精製水）を添加して顆粒を形成する。
3．ステップ2からの顆粒を乾燥させて粉砕する。
4．ステップ3からの粉砕した顆粒にパートIIとパートIIIからの諸成分を添加して混合し、最終混合物を得る。
5．最終混合物を圧縮して錠剤にする。
【００８４】
【表２】
2009501794.tif 000004
【００８５】
実施例５〜８
方法 - 湿式顆粒化
【００８６】
顆粒化溶液 - エタノール
【００８７】
手続き：
1．パートIの諸成分を混合する。
2．ステップ1からの混合物に顆粒化溶液（エタノール）を添加して顆粒を形成する。
3．ステップ2からの顆粒を乾燥させて粉砕する。
4．ステップ3からの粉砕した顆粒にパートIIとパートIIIからの諸成分を添加して混合し、最終混合物を得る。
5．最終混合物を圧縮して錠剤にする。
【００８８】
【表３】
2009501794.tif 000005
【００８９】
実施例９〜１２
方法 - 直接圧縮
【００９０】
手続き：
1．パートIの諸成分を混合する。
2．ステップ1からの混合物にステアリン酸マグネシウムを添加して混合し、最終混合物を得る。
3．ステップ2からの最終混合物を圧縮して錠剤にする。
【００９１】
【表４】
2009501794.tif 000006
【００９２】
実施例１３〜１４
方法 - 乾式顆粒化
【００９３】
手続き：
1．パートIとパートIIの諸成分を混合する。
2．ステップ1からの混合物を圧縮して錠剤（スラグ）にする。
3．ステップ2からの錠剤を粉砕し、パートIIIとパートIVの諸成分を添加してよく混合し、最終混合物を得る。
4．ステップ3からの最終混合物を圧縮して錠剤にする。
【００９４】
【表５】
2009501794.tif 000007
【００９５】
実施例１５〜１８
方法 - 湿式顆粒化
【００９６】
顆粒化溶液- 以下の表を参照
【００９７】
手続き：
1．パートIの諸成分を混合する。
2．顆粒化溶液を添加して混合し、顆粒を形成する。
3．ステップ2からの湿った顆粒を乾燥させて粉砕する。
4．ステップ3からの粉砕した顆粒にパートIIとパートIIIの諸成分を添加して混合し、最終混合物を得る。
5．ステップ4からの最終混合物を圧縮して錠剤にする。
【００９８】
【表６】
2009501794.tif 000008
【００９９】
それぞれの医薬組成物の多形含有量をX線粉末回折（“XRD”）によって決定した。XRD回折図は、Cu管と固体検出器を備えるシンタグX線粉末回折計のモデルX'TRAを用いて取得した。円形のゼロ・バックグラウンドを有する円形の標準アルミニウム・サンプル・ホルダをサンプリングするため、水晶板を用いた。以下の走査パラメータを使用した：規則的な走査、すなわち2θ=2〜40°、連続走査、速度は3.00°/分。
【０１００】
図1は、リネゾリドの形態IVのXRD回折図である。図2は、リネゾリドの形態IIのXRD回折図である。
【０１０１】
リネゾリドの形態IIのXRD回折図における特徴的なピークは、2θ=約7.1±0.2、9.6±0.2、14.2±0.2、16.9±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、23.6±0.2°の位置に見られる。
【０１０２】
リネゾリドの形態IVのXRD回折図における特徴的なピークは、2θ=約7.4±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.8±0.2、15.2±0.2、15.4±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、18.0±0.2、18.5±0.2、18.8±0.2、21.0±0.2、22.3±0.2、29.7±0.2°の位置に見られる。
【０１０３】
図3〜図20は、調製した上記の医薬組成物のXRD回折図である。リネゾリドの形態IIとリネゾリドの形態IVのXRDにおける特徴的なピークを知ることにより、それぞれの医薬組成物に含まれるリネゾリドの結晶形態を明らかにすることができる。医薬組成物のXRD回折図には、その医薬組成物に含まれているリネゾリドと賦形剤からのピークが含まれる。医薬組成物のXRD回折図のどのピークが賦形剤によるものであるかを知ることにより、リネゾリドによるピークを同定し、したがって医薬組成物に含まれているリネゾリドがリネゾリドの形態IVであるかリネゾリドの形態IIであるかを明らかにすることができる。医薬組成物のXRD回折図において上に示したリネゾリドの形態IIまたはリネゾリドの形態IVの特徴的なピークをすべて同定することは（例えば賦形剤のピークがリネゾリドからのピークを邪魔したり、賦形剤のピークがリネゾリドからのピークと重なったりするために）できないであろうが、当業者であれば、リネゾリドの形態IVまたはリネゾリドの形態IIに対応する十分な数のピークを同定し、医薬組成物に含まれるリネゾリドの特徴がリネゾリドの形態IVであるかリネゾリドの形態IIであるかを明らかにすることができよう。一般に、ある医薬組成物のXRD回折図のピークが2θ=7.4、9.4、13.6、18.0、21.0（±0.2）°に現われると、その医薬組成物の中に存在するリネゾリドがリネゾリドの形態IVであることを示すのに十分である。同様に、ある医薬組成物のXRD回折図のピークが2θ=14.2、21.7、23.6（±0.2）°に現われると、その医薬組成物の中に存在するリネゾリドが、リネゾリドの形態IVに加えてリネゾリドの形態IIであることを示すのに十分である。しかし使用する賦形剤が異なると、選択する特別なピークが異なってくる可能性がある。
【０１０４】
錠剤などの医薬組成物に含まれる多形を同定して定量するのに当業者によく知られているX線粉末回折以外の方法も利用することができる。他の代表的な方法として、固体NMR法や赤外分光法などがある。
【０１０５】
表6に、製造時の各医薬組成物に含まれるリネゾリドの結晶形態をまとめてある。
【０１０６】
【表７】
2009501794.tif 000009
【０１０７】
表7に、錠剤のX線回折図で検出された活性成分のピークをまとめてある。
【０１０８】
【表８】
2009501794.tif 000010
【０１０９】
どの製剤も、多形の組成に関係なく、起こった形態IVから形態IIへの変換が10％以下であるという意味で、25℃／相対湿度60％で6ヶ月または3ヶ月にわたって極めて安定であった（表8を参照）。
【０１１０】
【表９】
2009501794.tif 000011
【０１１１】
本発明の方法に従い、ポビドンの存在下で、水、イソプロパノール、エタノールのいずれかを用いて湿式顆粒化で調製したあらゆる固体医薬組成物は、以下の基準に従うと40℃／相対湿度75％において安定である（表9と10を参照）。
【０１１２】
3ヶ月後にリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が30％以下である（実施例4、7、9、11、15、17、18）。
【０１１３】
2ヶ月後にリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が25％以下である（実施例4、7、9、11、12、15、17、18）。
【０１１４】
1ヶ月後にリネゾリドの形態IVからリネゾリドの形態IIへの変換が20％以下である（実施例7、9、10、11、15、17、18）。
【０１１５】
【表１０】
2009501794.tif 000012
【０１１６】
表9の結果から、実施例1、2、3、16の組成物では形態IVから形態IIへの変換が検出できないことがわかる。
【０１１７】
【表１１】
2009501794.tif 000013
【０１１８】
水またはイソプロパノールを用いて湿式顆粒化によって調製した製剤では、存在する賦形剤に関係なく、時間が経過しても形態IVが保存されていると考えられる（実施例1、2、3、16）。
【０１１９】
また、実施例9、11、12、13、15、17、18の製剤、すなわち乾式顆粒化による製剤と、水以外の溶媒を用いた製剤と、水とそれ以外の溶媒を組み合わせて用いた製剤では、ポビドン（“PVP”）の存在によって多形の変換に対する安定性が促進されると考えられる。
【０１２０】
上に説明した実験の結果から、以下のことがわかる。
【０１２１】
リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む製剤を得る上で、水またはイソプロパノールを用いた湿式顆粒化は、エタノールを用いた湿式顆粒化よりも優れている。
【０１２２】
リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IVを含む製剤を得る上で、ポビドンを含むエタノールを用いた湿式顆粒化は、ポビドンなしでエタノールを用いた湿式顆粒化よりも優れている。
【０１２３】
ポビドンは、形態IVから形態IIへの変換が起こりやすい条件下（例えばエタノールの存在下）でさえ、形態IVから形態IIへの変換を抑制する。ポビドンをポビドン溶液として組成物に添加することによってポビドンを含む製剤を調製することは、固体ポビドンを他の賦形剤と混合することよりも優れている。
【０１２４】
好ましいことに、湿式顆粒化により、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IV製剤が提供される。
【０１２５】
好ましいことに、乾式顆粒化により、リネゾリドの形態IIが実質的に含まれていないリネゾリドの形態IV製剤が提供される。
【０１２６】
好ましいことに、賦形剤として糖アルコール（特にマンニトール）を使用せずに済む。乾式顆粒化においてさえ、賦形剤として糖アルコール（特にマンニトール）を使用せずに済む。
【０１２７】
本発明が、本発明のいくつかの側面を説明することを目的として実施例に開示した特別な実施態様の範囲に限定されることはなく、機能的に同等なあらゆる実施態様も本発明の範囲に含まれる。実際、当業者には、この明細書に示して説明した実施態様に加え、本発明のさまざまな変形が明らかであろうし、それらは添付の請求項の範囲に含まれるものとする。
【０１２８】
多数の参考文献を引用したが、その全開示内容が参考としてこの明細書に組み込まれているものとする。
【図面の簡単な説明】
【０１２９】
【図１】リネゾリドの形態IVのXRD回折図である。
【図２】リネゾリドの形態IIのXRD回折図である。
【図３】実施例1で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図４】実施例2で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図５】実施例3で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図６】実施例4で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図７】実施例5で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図８】実施例6で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図９】実施例7で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１０】実施例8で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１１】実施例9で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１２】実施例10で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１３】実施例11で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１４】実施例12で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１５】実施例13で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１６】実施例14で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１７】実施例15で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１８】実施例16で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１９】実施例17で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図２０】実施例18で調製したリネゾリド医薬組成物のXRD回折図である。
【図１】
2009501794.tif 000014
【図２】
2009501794.tif 000015
【図３】
2009501794.tif 000016
【図４】
2009501794.tif 000017
【図５】
2009501794.tif 000018
【図６】
2009501794.tif 000019
【図７】
2009501794.tif 000020
【図８】
2009501794.tif 000021
【図９】
2009501794.tif 000022
【図１０】
2009501794.tif 000023
【図１１】
2009501794.tif 000024
【図１２】
2009501794.tif 000025
【図１３】
2009501794.tif 000026
【図１４】
2009501794.tif 000027
【図１５】
2009501794.tif 000028
【図１６】
2009501794.tif 000029
【図１７】
2009501794.tif 000030
【図１８】
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【図１９】
2009501794.tif 000032
【図２０】
2009501794.tif 000033
【国際調査報告】
2009501794.tif 000034
2009501794.tif 000035