(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、及びそれらを含む医薬組成物。
2009526005.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2009526005.tif 000021
｛式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリール、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ３は、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびハロゲン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４は、基（ａ）：
【化２】
2009526005.tif 000022
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎは、１，２、または３である｝
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、および−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびハロゲン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、基（ａ）［式中、
（ｉ）−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−ＣＲ２０−（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ２０は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルである）であり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−であるか；あるいは
（ｉｉ）ＡはＮであり、ＢはＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；あるいは
（ｉｉｉ）ＢはＮであり、ＡはＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり：
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４が、基（ａ）：
【化３】
2009526005.tif 000023
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎが、１，２、または３である、
請求項１記載の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、酸誘導体、式ＩＩ：
【化４】
2009526005.tif 000024
（式中、Ｒ４は、請求項１で定義されたとおりの意味を有し、Ｗは、ヒドロキシ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ、またはハロゲンである）
の化合物を、二級アミン誘導体、式ＩＩＩ：
【化５】
2009526005.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、請求項１で定義されたとおりの意味を有する）
の化合物と反応させ、場合により、得られた化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを含む方法。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、請求項７記載の医薬組成物。
【請求項９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物
【請求項１１】
請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防の方法。
【請求項１２】
ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１３】
新規な化合物、工程および方法、ならびに本明細書中で先に実質的に記載したそのような化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアミドおよびヘテロアレーン誘導体、それらの製造方法、医薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
より好ましくは、本発明は、第一の態様において、式Ｉ：
【０００３】
【化６】
2009526005.tif 000003
【０００４】
｛式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリール、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ３は、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびハロゲン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４は、基（ａ）：
【０００５】
【化７】
2009526005.tif 000004
【０００６】
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、もしくはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎは、１，２、または３である｝
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０００７】
Ｃ1〜Ｃ６アルキルの例として、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の一価の飽和脂肪族炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、および異性体のヘキシル類が挙げられる。
【０００８】
ハロゲンの例として、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。
【０００９】
ハロ−Ｃ1〜Ｃ６アルキルの例として、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、例えばフルオロまたはクロロに置き換えられた、上で定義したとおりのアルキル基、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、１，２，２，２−テトラフルオロ−１−トリフルオロメチル−エチル、ペンタフルオロエチル、およびクロロジフルオロメチルが挙げられる。
【００１０】
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルの例として、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。
【００１１】
アルケニルの例として、単独でまたは組み合わせて、オレフィン結合と６個までの、例えば４個までの炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の炭化水素基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびイソブテニルが挙げられる。
【００１２】
アリールの例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００１３】
ヘテロ環基は、飽和または不飽和であることができ、１個以上の追加のヘテロ環原子、例えば、窒素、酸素、または硫黄を含んでいてもよい。
【００１４】
フェニルおよびヘテロアリールは、飽和または不飽和部分と環形成して、ビシクロ基を形成してもよい。
【００１５】
不飽和ヘテロ環基の例として、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリル、例えば、アミノピリジニル、アミノピリダジニル、アミノピリミジニル、アミノチオフェニル、アミノピラゾリル、アミノチアゾリル、アミノイソチアゾリル、アミノイソオキサゾリル、例えば、２−アミノピリジン−３−イル、３−アミノピリジン−２−イル、４−アミノピリジン−３−イル、３−アミノピリジン−４−イル、３−アミノピリダジン−２−イル、４−アミノピリダジン−３−イル、５−アミノピリダジン−４−イル、３−アミノピリダジン−４−イル、４−アミノピリミジン−５−イル、５−アミノピリミジン−４−イル、５−アミノチアゾール−４−イル、５−アミノイソチアゾール−４−イルおよび３−アミノイソオキサゾール−４−イル、２−アミノチオフェン−３−イル、３−アミノチオフェン−２−イル、３−アミノチオフェン−４−イル、５−アミノピラゾール−４−イルのようなヘテロアリール基が挙げられ、非置換、またはハロゲン、アルキル、ハロゲンアルキル、シクロアルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく、そのシクロアルキルは非置換または１個以上の上記の置換基で再度置換されていてもよい。
【００１６】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および性質を保持し、生物学的にまたは他の面でも不適切ではないそれらの塩を指す。塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸）により、および有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）により形成される。また、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加して製造してもよい。無機塩基から誘導される塩は、非限定的に、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、非限定的に、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂などの塩が挙げられる。式Ｉの化合物は、双性イオンの形態で存在していてもよい。式Ｉで示される化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００１７】
式Ｉの化合物は、溶媒和、例えば水和されていてもよい。溶媒和は、製造工程の途中で実施することができるか、あるいは、例えば、最初は無水の式Ｉで示される化合物の吸湿性の結果として、起こってもよい（水和）。用語「薬学的に許容しうる塩」は、生理学的に許容しうる溶媒和物をも包含する。
【００１８】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物である。空間における原子の配列が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を、「鏡像異性体」または場合により光学異性体と呼ぶ。同一ではない置換基４個が結合した炭素原子を、「キラル中心」と呼ぶ。
【００１９】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ１が水素である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２０】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、および−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）から選択される１個以上の置換基で置換されているアリールである、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されているアリールである、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルであって、置換基が、３位もしくは４位にあるか、または置換基が、３位および４位にある、式Ｉの化合物を提供する。
【００２１】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ３が、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択されるヘテロアリールであり、そのヘテロアリールは、非置換であるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびハロゲン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されている、式Ｉの化合物を提供する。
【００２２】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−ＣＲ２０−（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ２０は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルである）であり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−ＣＲ２０−（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ２０は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルである）であり；Ｒ１０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであり；Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−ＣＲ２０−であり、ここで、Ｒ１８、Ｒ１９、およびＲ２０は、独立に、水素またはハロゲンであり；Ｒ１０は、水素であり；Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２３】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、およびＥの少なくとも一つは、Ｎである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２４】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＡはＮであり、ＢはＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンである］である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＡはＮであり、ＢはＣＲ１８であり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９であり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０であり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンである］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＡはＮであり、ＢはＣＲ１８であり、ここでＲ１８は、水素であり；Ｄは、ＣＲ１９であり、ここでＲ１９は、水素またはハロゲンであり；Ｅは、ＣＲ２０であり、ここでＲ２０は、水素またはハロゲンであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンである］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２５】
一つの実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＢはＮであり、ＡはＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＢはＮであり、ＡはＣＲ１７であり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９であり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０であり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。さらに他の実施態様において、本発明は、Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＢはＮであり、ＡはＣＲ１７であり、ここでＲ１７は、水素であり；Ｄは、ＣＲ１９であり、ここでＲ１９は、水素またはハロゲンであり；Ｅは、ＣＲ２０であり、ここでＲ２０は、水素またはハロゲンであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２６】
一つの実施態様において、本発明は、ｎが１である、式Ｉの化合物を提供する。
【００２７】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり：
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４が、基（ａ）：
【００２８】
【化８】
2009526005.tif 000005
【００２９】
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、
Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎが、１，２、または３である、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３０】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、およびハロゲンであり；
Ｒ２が、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリール、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキルまたはフェニルである）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ４が、基（ａ）：
【００３１】
【化９】
2009526005.tif 000006
【００３２】
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、
Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎが、１，２、または３である、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３３】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり：
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ４が、基（ａ）［式中、−Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−は、−ＣＲ１７−ＣＲ１８−ＣＲ１９−ＣＲ２０−（式中、Ｒ１７、Ｒ１８、およびＲ２０は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルである）であり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＲ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎが、１，２、または３である、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３４】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり：
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＡはＮであり、ＢはＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンである］であり；
ｎが、１，２、または３である、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３５】
一つの実施態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ２が、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリールであり：
Ｒ３が、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、ピリジニル、チアゾリル、チオフェニル、インドリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、ベンゾフラニル、および４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ４が、基（ａ）［式中、ＢはＮであり、ＡはＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎが、１，２、または３である、式Ｉの化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００３６】
前記に加えて、本発明は、また、式Ｉ：
【００３７】
【化１０】
2009526005.tif 000007
【００３８】
｛式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシ、またはハロゲンであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル、非置換アリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、およびハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているアリール、−ＯＲ６（式中、Ｒ６は、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、またはフェニルである）、または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ９（式中、Ｒ９は、水素またはＣ1〜Ｃ６アルキルである）であり；
Ｒ３は、非置換ヘテロアリールであるか、またはハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ハロゲン−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、およびハロゲン−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルから選択される１個以上の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
Ｒ４は、基（ａ）：
【００３９】
【化１１】
2009526005.tif 000008
【００４０】
［式中、
Ａは、ＣＲ１７またはＮであり、ここでＲ１７は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｂは、ＣＲ１８またはＮであり、ここでＲ１８は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｄは、ＣＲ１９またはＮであり、ここでＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、またはフェニルであり；
Ｅは、ＣＲ２０またはＮであり、ここでＲ２０は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、ＣＯＲ（ここで、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ1〜Ｃ６アルコキシ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ1〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、またはフェニルであるか；または一緒になってＣ1〜Ｃ６アルキレンであるか；またはＡがＣＲ１７である場合、
Ｒ１１およびＲ１７は、一緒になって、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、または−Ｎ＝ＣＨ−である］であり；
ｎは、１，２、または３である｝
の化合物およびそのすべての薬学的に許容しうる塩の製造方法であって、
酸誘導体、式ＩＩ：
【００４１】
【化１２】
2009526005.tif 000009
【００４２】
（式中、Ｒ４は、上記の意味を有し、Ｗは、ヒドロキシ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ、またはハロゲン、例えばＣｌである）
の化合物を、二級アミン誘導体、式ＩＩＩ：
【００４３】
【化１３】
2009526005.tif 000010
【００４４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物と反応させることを含む方法を提供する。
【００４５】
この方法において、式ＩＩのカルボン酸（Ｗ＝ＯＨ）またはカルボン酸塩（Ｗ＝ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ）を使用する場合、標準的なペプチドカップリング試薬を、カップリング反応の前に酸を活性化するために適用することができる。典型的には、酸誘導体ＩＩ（Ｒ＝ＯＨ、ＯＬｉ、ＯＮａ、ＯＫ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）またはジクロロメタン（ＤＣＭ）等の不活性溶媒中で、適切な二級アミン誘導体ＩＩＩと共に、ＥＤＣもしくはＥＤＣ・ＨＣｌ、ＤＣＣ、ＨＢＴＵまたはＴＢＴＵ等のカップリング試薬と混合する。場合により、塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）および／または１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢＴ）を加えることができる。反応混合物を、約−３０℃〜約７０℃の温度（例えば、周囲温度）で、１〜２４時間撹拌する。
【００４６】
あるいは、酸塩化物（Ｗ＝Ｃｌ）を、標準的なプロトコルを用いて、二級アミン誘導体ＩＩＩと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００４７】
式ＩＩの酸誘導体は、市販されているか、または実施例の項に記載されているように調製することができる。
【００４８】
一般式ＩＩＩの二級アミンは、標準的な方法で合成することができる。それらは、以下に概括されているように合成しうる。
【００４９】
式ＩＩＩ：
【００５０】
【化１４】
2009526005.tif 000011
【００５１】
（式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３、およびｎは、上記の意味を有する）
の化合物は、ベンズアルデヒド誘導体、式ＩＶ：
【００５２】
【化１５】
2009526005.tif 000012
【００５３】
（式中、Ｒ３は、上で定義されたとおりである）
の化合物の、アミン、式Ｖ：
【００５４】
【化１６】
2009526005.tif 000013
【００５５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上で定義されたとおりである）
の化合物での還元的アミノ化により調製しうる。
【００５６】
必要な出発原料のアミンおよびアルデヒドは市販されているか、または標準的な方法を用いて、例えば、実施例の項に記載されているように合成される。
【００５７】
二級アミンＩＩＩは、あるいは、当該技術分野で既知の方法及び試薬を用いて、アミド誘導体、式ＶＩＩ：
【００５８】
【化１７】
2009526005.tif 000014
【００５９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、上で定義されたとおりである）
の化合物の還元により合成しうる。
【００６０】
アミド誘導体、式ＶＩＩの化合物は、酸誘導体、式ＶＩ：
【００６１】
【化１８】
2009526005.tif 000015
【００６２】
（式中、Ｒ３は、上で定義されたとおりである）
の化合物の、式Ｖの化合物とのカップリングにより入手しうる。
【００６３】
必要な出発原料の酸は、市販されているか、または標準的な方法を用いて、例えば、実施例の項に記載されているように合成される。
【００６４】
塩の形態は、当業者に公知の標準的な方法により製造される。
【００６５】
一般に、本出願で使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ体系的命名法の作成のためのバイルシュタイン研究所のコンピューターシステムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。
【００６６】
以下の略語が使用される：ＲＴ：室温；ＨＢＴＵ：ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
【００６７】
実施例１：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンゾフラン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
ＤＭＦ（５ml）中の５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸７２mg（０．３７mmol）およびベンゾフラン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン１１８mg（０．３７mmol）の溶液に、ＴＢＴＵ  １３１mg（０．４１mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１２６μl（０．７４mmol）を加えて、混合物を、一晩室温で撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌで、そして再度ブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン  ９：１）、黄色の油状物として標記化合物（１４５mg、７９％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）４９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
実施例２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物１２９mg（７７％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸６４mg（０．３３mmol）およびベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン１０９mg（０．３３mmol）から出発する無色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８７（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄｄ、Ｊ＝６．６および２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、Ｊ＝６．６および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【００６９】
実施例３：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５０mg（５１％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸３６mg（０．１９mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン６５mg（０．１９mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２３．２（Ｍ−Ｈ）−。
【００７０】
実施例４：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３３mg（４０％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２９mg（０．１５mmol）および（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン５７mg（０．１５mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
実施例５：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物１４７mg（８３％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸６８mg（０．３５mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン１１６mg（０．３５mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
実施例６：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物２２mg（１５％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５４mg（０．２８mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン９２mg（０．２８mmol）から出発するオフホワイト色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７３】
実施例７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５３mg（４６％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４２mg（０．２２mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン７６mg（０．２２mmol）から出発する白色の泡状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ：δ  ２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．１および３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｖｅｒｙ  ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．２９（ｍ、６Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【００７４】
実施例８：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７７mg（６３％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４５mg（０．２３mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン８１mg（０．２３mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
実施例９：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７３mg（６５％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４２mg（０．２１mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン７４mg（０．２１mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
実施例１０：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物２３mg（２６％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸３３mg（０．１７mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン５９mg（０．１７mmol）から出発する明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
実施例１１：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６３mg（６３％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸３６mg（０．１９mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン６７mg（０．１９mmol）から出発する無色の泡状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
実施例１２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５７mg（７４％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２７mg（０．１４mmol）および（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン５２mg（０．１４mmol）から出発する無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
実施例１３：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３９mg（６３％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸３２mg（０．１６mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン６３mg（０．１６mmol）から出発する無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
実施例１４：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物２７mg（６１％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸１６mg（０．０８mmol）および（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン３７mg（０．０８mmol）から出発する無色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８１】
実施例１５：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３５mg（４７％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２８mg（０．１４mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５０mg（０．１４mmol）から出発する無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
実施例１６：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３５mg（４９％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２４mg（０．１２mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５０mg（０．１２mmol）から出発する褐色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
実施例１７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物２８mg（３７％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２８mg（０．１４mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５０mg（０．１４mmol）から出発するオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
実施例１８：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物２６mg（３５％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２７mg（０．１４mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５０mg（０．１４mmol）から出発する無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
実施例１９：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物１９mg（２６％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２７mg（０．１４mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５０mg（０．１４mmol）から出発する無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
実施例２０：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物８７mg（５９％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５３mg（０．２７mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン１００mg（０．２７mmol）から出発するピンク色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
実施例２１：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３９mg（２３％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５３mg（０．２７mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン１００mg（０．２７mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
実施例２２：５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−エチルアミノ−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物３１mg（３８％）を、５−クロロ−２−エチルアミノ−安息香酸２９mg（０．１５mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５４mg（０．１５mmol）から出発する明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
実施例２３：５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物４２mg（５３％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸（ＷＯ９５３０６７６にしたがって合成された）２７mg（０．１５mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン５４mg（０．１５mmol）から出発する明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例２４：５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−Ｎ−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６８mg（５３％）を、５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−安息香酸４８mg（０．２３mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン８３mg（０．２３mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
実施例２５：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６７mg（６１％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４７mg（０．２４mmol）および（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン７０mg（０．２２mmol）から出発するピンク色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例２６：５−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７３mg（６８％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸４５mg（０．２４mmol）および（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン７０mg（０．２２mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例２７：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７３mg（６８％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４７mg（０．２４mmol）および（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例２８：５−クロロ−Ｎ−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物８４mg（７２％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸４５mg（０．２４mmol）および（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例２９：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６mg（１８％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸１３mg（０．０７mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミン２３mg（０．０６mmol）から出発する黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例３０：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物８１mg（６５％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５４mg（０．２８mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２５mmol）から出発する粘性のピンク色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例３１：５−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物１１０mg（９０％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸４７mg（０．２５mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２５mmol）から出発する粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例３２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６６mg（５６％）を、５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４７mg（０．２４mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する無色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
実施例３３：５−クロロ−Ｎ−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６７mg（５７％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸４１mg（０．２２mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例３４：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７８mg（４８％）を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸６７mg（０．３２mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミン１００mg（０．３２mmol）から出発する橙色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例３５：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物８７mg（５７％）を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５８mg（０．２７mmol）および（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン１００mg（０．２７mmol）から出発する黄色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例３６：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物７２mg（４７％）を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸５８mg（０．２７mmol）および［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン１００mg（０．２７mmol）から出発する橙色のガム状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５６３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例３７：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例３８：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−２−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−５−メチルアミノ−イソニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例３９：Ｎ−（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸および（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例４０：Ｎ−（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸（J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 661にしたがって合成された）および（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例４１：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例４２：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。オフホワイト色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例４３：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例４４：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例４５：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例４６：Ｎ−（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸および（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例４７：Ｎ−（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸および（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）５０４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例４８：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明褐色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例４９：Ｎ−（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。明黄色のガム状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例５０：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸および（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミンから得た。白色の泡状物、ＭＳ（ＩＳＰ）４９８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例５１：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物４６mg（５１％）を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸３６mg（０．１７mmol）および（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン５８mg（０．１７mmol）から出発する明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例５２：Ｎ−（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５７mg（６７％）を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）安息香酸３１mg（０．１７mmol）および（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン５７mg（０．１７mmol）から出発する明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例５３：Ｎ−（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物６５mg（８５％）を、５−クロロ−２−メチルアミノ−ニコチン酸２８mg（０．１５mmol）および（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン５１mg（０．１５mmol）から出発する明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例５４：Ｎ−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−５−クロロ−２−メチルアミノ−Ｎ−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５８mg（３５％）を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）−安息香酸４２mg（０．２２mmol）および（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５１０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例５５：Ｎ−（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−５−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２−メチルアミノ−ベンズアミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物４５mg（２７％）を、５−クロロ−２−（メチルアミノ）−安息香酸４５mg（０．２４mmol）および（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２４mmol）から出発する粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例５６：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミドの調製
実施例１と同様に、標記化合物５４mg（３１％）を、５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸４８mg（０．２２mmol）および（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン８０mg（０．２２mmol）から出発する粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
式IIの化合物は、市販であるか、または既知の技術を応用することにより調製してもよい。
【０１２４】
式IIIの化合物は、市販であるか、または既知の技術を応用することにより調製してもよい。
【０１２５】
実施例Ｓ１：ベンゾフラン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
メタノール（４ml）中のベンゾフラン−２−カルバルデヒド１５０mg（１．０３mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン１９５mg（１．０３mmol）の溶液を、３時間加熱して還流した。次に、反応混合物を放置して室温に冷却して、水素化ホウ素ナトリウム５８mg（１．５４mmol）を加えた。混合物を一晩、加熱して還流した。室温に冷却後、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；ジクロロメタンおよびジクロロメタン／メタノール  ９５：５）。標記化合物を黄色の油状物として単離した（２４９mg、７６％）。ＭＳ（ＩＳＰ）３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例Ｓ２：５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の調製
ａ）  ２−ブロモ−４−クロロ−アニリン８．２６ｇ（４０mmol）を、０℃で、ジクロロメタン中の１Ｍ三塩化ホウ素溶液４４ml（４４mmol）に窒素下で滴下した。添加を完了後、１，２−ジクロロエタン２５mlを加えた。３０分間、室温で撹拌後、クロロアセトニトリル３ml（４８mmol）、三塩化アルミニウム５．９ｇ（４４mmol）および１，２−ジクロロエタン５５mlを加えた。７５℃で、ジクロロメタンを留去して、反応混合物を一晩、加熱して還流した。室温に冷却後、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液８０mlを滴下して、反応混合物を１時間８０℃に加熱した。次に、反応混合物を室温に冷却して濾過した。固体をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機層を水と飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発して、出発物質および１−（２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２−クロロエタノンの混合物が得られた。
【０１２７】
ｂ）  工程ａ）で得られた粗混合物を、９０％含水ジオキサンに溶解して、水素化ホウ素ナトリウム７５０mg（２０mmol）を分割して加えた。反応混合物を一晩、加熱して還流した。溶媒を蒸発し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で１回、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（１００ｇシリカゲル、ヘプタン／ジクロロメタン  ４：１）、黄色の結晶として７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール３．３７ｇ（３７％）が得られた。ＭＳ（ＥＩ）２２９．０（８０）、２３０．９（１００）、２３３．０（２５）（Ｍ）＋。
【０１２８】
ｃ）  ７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール１．１５ｇ（５mmol）をＴＨＦ３０mlに溶解した。−７５℃で、アルゴン下、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液９．４ml（１５mmol）を滴下した。添加を完了後、反応混合物を、５℃で３０分間撹拌し、−７５℃に冷却して、ドライアイス１０ｇを加えた。反応混合物を室温に温めて、１５分間撹拌した。それを水１００mlに注いで、酢酸エチルで２回抽出した。水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性にして、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して溶媒を蒸発した。残留物をヘキサンで処理して、１０分間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して乾燥して、白色の固体として５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸７００mg（７２％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）１９４．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１２９】
実施例Ｓ３：ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
ａ）  ＤＭＦ（８ml）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸３００mg（１．６８mmol）の溶液に、２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン３２０mg（１．６８mmol）およびＴＢＴＵ  ５９５mg（１．８５mmol）を加えた。１０分後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．４７ml（８．４２mmol）を加えて、反応混合物を一晩、室温で撹拌した。次に、水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、そして再度ブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン  ９：１）、白色の固体としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド５１５mg（８７％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
ｂ）  ＴＨＦ中１０mlのベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド３６４mg（１．０４mmol）の溶液を、ＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１モル溶液５．２mlに０℃で滴下した。反応混合物を３０分間、室温で撹拌して、次に一晩、加熱して還流した。次に、６Ｎ  ＨＣｌ  ２mlを、周囲温度で非常に注意深く加えて、混合物を再度加熱して、２時間還流した。室温に冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８−９に調整して、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。残留物の最終精製により（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール  ９５：５）、オフホワイト色の固体としてベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン１１３mg（３２％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）３３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例Ｓ４：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１）と同様に、標記化合物９１mg（９２％）を、６，７−ジメチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（J. Org. Chem. 2000, 43, 2929-2937にしたがって合成された）４９mg（０．２８mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン５４mg（０．２８mmol）から出発する明黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３２】
実施例Ｓ５：（５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ１）と同様に、標記化合物８７mg（９３％）を、５，７−ジクロロ−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド（Eur. J. Org. Chem. 1996, 31, 449-460にしたがって合成された）５１mg（０．２４mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン４５mg（０．２４mmol）から出発する橙色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、２Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６９５（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．３６（ｍ、４Ｈ）。
【０１３３】
実施例Ｓ６：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
ａ）  ＤＭＦ（１ml）中の２−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド１００mg（０．７３mmol）の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシ−エタン１０９μl（０．９２mmol）および炭酸カリウム１１２mg（０．８１mmol）を加えた。反応混合物を９０分間加熱して還流した。次に、水を室温で加えて、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、黄色の油状物として２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド（１５４mg、９３％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、６Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝８．４および２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）。
【０１３４】
ｂ）  ２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−５−メチル−ベンズアルデヒド１５４mg（０．６９mmol）を、トリフルオロ酢酸に溶解して、反応混合物を１５分間加熱して還流した。室温に冷却後、エーテルを加えて、混合物を水および１０％ＫＨＣＯ３水溶液で洗浄した。次に、有機層を乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；酢酸エチル／シクロヘキサン  ４：１）、褐色の油状物として５−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド７６mg（４８％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４７（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、３Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０１３５】
ｃ）  実施例Ｓ１）と同様に、５−メチル−ベンゾフラン−２−カルバルデヒド１１１mg（０．６９mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン１４４mg（０．７６mmol）を反応させて、明褐色の油状物として［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン２０６mg（８９％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）。
【０１３６】
実施例Ｓ７：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
ａ）  四塩化スズ１０９μl（０．９３mmol）およびトリ−ｎ−ブチルアミン８８２μl（３．７０mmol）を、トルエン（１２ml）中の３−メチル−フェノール１．０ｇ（９．２５mmol）の溶液に加えて、混合物を３０分間、室温で撹拌した。次に、パラホルムアルデヒド６１１ｇを加えて、得られた混合物を１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、水（４０ml）を加えて、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整した。この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；エーテル／シクロヘキサン  １：１５）、無色の結晶として２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド１３１mg（１０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３８（ｓ、３Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、９．８３（ｓ、１Ｈ）、１１．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０１３７】
ｂ）  実施例Ｓ６（工程ａ〜ｃ）と同様に、２−ヒドロキシ−４−メチル−ベンズアルデヒド１３１mg（０．９６mmol）を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン２０４mg（０．４９mmol）に変換した。生成物を褐色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、５Ｈ）。
【０１３８】
実施例Ｓ８：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１）と同様に、標記化合物７６mg（２５％）を、５−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（J. Chem. Soc.(C) 1970, 1013-1016）１５０mg（０．８５mmol）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン１７８mg（０．９４mmol）から出発する黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１３９】
実施例Ｓ９：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ６（工程ａ〜ｃ）と同様に、５−エチル−２−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド３１６mg（２．１１mmol）を、標記化合物２４０mgに変換した。化合物を黄色の液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．２および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）。
【０１４０】
実施例Ｓ１０：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，６−ジメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ６（工程ａ〜ｃ）と同様に、２−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ベンズアルデヒド３１８mg（２．１２mmol）を、標記化合物３０５mgに変換した。化合物を橙色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４１】
実施例Ｓ１１：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ７（工程ａ〜ｂ）と同様に、３−エチル−フェノール５００mg（４．０９mmol）を、標記化合物１３５mgに変換した。化合物を明黄色の液体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０−２．８０（ｍ、４Ｈ）、２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０および１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１４２】
実施例Ｓ１２：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−プロピル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ７（工程ａ〜ｂ）と同様に、４−プロピル−フェノール５００mg（３．６７mmol）を、標記化合物１４６mgに変換した。化合物を黄色の油状物として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ０．９５（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６（ｓｅｘｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．２および２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．４および１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１４３】
実施例Ｓ１３：（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
ａ）  ＤＭＦ（７ml）中の４−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド６００mg（３．２３mmol）の溶液に、炭酸カリウム５５９mg（４．０４mmol）およびチオグリコール酸メチル２９４μl（３．２３mmol）を、０℃で加えた。反応混合物を３０分間、０℃で、次に２４時間、室温で撹拌した。次に、混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾過により回収して、酢酸エチルに溶解した。溶液を乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、白色の固体として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル６３０mg（８６％）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  ３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝８．６および１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０１４４】
ｂ）  ＴＨＦ（５ml）中の６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル６３０mg（２．７８mmol）の溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ−溶液６．９５mlを加えて、反応混合物を室温で４時間撹拌した。次に、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２−３に調整して、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、白色の固体として６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸５７９mg（９８％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）２１１．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４５】
ｃ）  実施例Ｓ３（工程ａ〜ｂ）と同様に、６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸１３９mg（０．６５mmol）を、（６−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン５２mg（０．１４mmol）に変換した。生成物を無色の液体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例Ｓ１４：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミンの調製
ａ）  ＴＨＦ（３ml）中の２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸６００mg（２．９１mmol）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３−ＴＨＦ錯体の１モル溶液５．８２mlを０℃で滴下した。反応混合物を１８時間、室温で撹拌した後、水を加えて、還元剤を過剰に崩壊させた。次に、２Ｎ  ＮａＯＨ−溶液１５mlを加えて、混合物を３０分間撹拌した。次に、エーテル（１０ml）を加えて、水相を分離した。有機相の揮発性溶媒を除去して、残りの残留物を水相と合わせた。次に、水相のｐＨを０℃で注意深く希酢酸を加えて６−７に調整して、混合物をエーテルで抽出した。次に、合わせた抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、明黄色の油状物として粗２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェノール（純度〜８０％）６４９mg（９３％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）１９１．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４７】
ｂ）  ２−ヒドロキシメチル−５−トリフルオロメチル−フェノール６４９mg（工程ａで得られた）の溶液に、二酸化マンガン２ｇを加えて、混合物を室温で１６時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーにより精製した（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル  ４：１）。２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを明黄色の固体として単離した（２９２mg、５７％）。ＭＳ（ＩＳＰ）１８９．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０１４８】
ｃ）  実施例Ｓ６（工程ａ〜ｃ）と同様に、２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド２２０mg（１．１６mmol）を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−ベンゾフラン−２−イルメチル）−アミン２７５mgに変換した。化合物を暗褐色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例Ｓ１５：（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ１３）と同様に、５−クロロ−２−ニトロ−ベンズアルデヒド６００mg（３．２３mmol）を、標記化合物７６mgに変換した。化合物をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例Ｓ１６：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
ａ）  トリクロロエチレン５ml中のＤＭＦ４４６μl（５．８０mmol）の溶液に、４℃で、オキシ塩化リン４４９μl（４．９０mmol）を加えた。次に、混合物を放置して室温に温めて、トリクロロエチレン５ml中の３−メチル−シクロヘキサノン５００mg（４．４６mmol）の溶液を滴下した。４時間、６０℃に加熱後、反応混合物を室温に冷却して、冷酢酸ナトリウム溶液１０mlを加えた。有機層を分離して、水相をジクロロメタンで抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、明黄色の油状物として粗２−クロロ−４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド７６９mg（２−クロロ−６−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド１０％を含有する）が得られた。
【０１５１】
ｂ）  工程ａ）において得られた粗２−クロロ−４−メチル−シクロヘキサ−１−エンカルバルデヒド７６９mgを、ＤＭＦ（１０ml）に溶解した。次に、炭酸カリウム８３７mg（６．０６mmol）およびチオグリコール酸メチル４４０μl（４．８５mmol）を加えて、混合物を１６時間、１００℃に加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で除去した。残りの残留物に水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を５０％塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、暗褐色の油状物として６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル７０４mg（４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル１０％を含有する）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
ｃ）  ＴＨＦ（５ml）とメタノール（２ml）の混合物中の６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（工程ｂで得られた）７０４mgの溶液に、１Ｎ  ＬｉＯＨ  ８．３７mlを加えて、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、２Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨを２に調整して、懸濁液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。次に、残りの残留物を熱ジクロロメタンから結晶化により精製して、褐色の固体として６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸５７４mg（８７％）を得た。ＭＳ（ＩＳＰ）１９５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１５３】
ｄ）  実施例Ｓ２（工程ａ〜ｂ）と同様に、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸２２８mg（１．１６mmol）を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン２９８mg（０．７６mmol）に変換した。生成物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例Ｓ１７：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、３−（トリフルオロメチル）−シクロヘキサノン５００mg（３．０１mmol）を、標記化合物２４６mgに変換した。化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例Ｓ１８：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、４−メチル−シクロヘキサノン５００mg（４．４６mmol）を、標記化合物２３２mgに変換した。化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例Ｓ１９：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、４−エチル−シクロヘキサノン５００mg（３．９６mmol）を、標記化合物２６４mgに変換した。化合物を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例Ｓ２０：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、４，４−ジメチル−シクロヘキサノン５００mg（３．９６mmol）を、標記化合物２２７mgに変換した。化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例Ｓ２１：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６−エチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、３−エチル−シクロヘキサノン５００mg（３．９６mmol）を、標記化合物１８９mgに変換した。化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例Ｓ２２：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミンの調製
実施例Ｓ１６）と同様に、３，３−ジメチル−シクロヘキサノン５００mg（３．９６mmol）を、標記化合物１４４mgに変換した。化合物を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例Ｓ２３：５−クロロ−２−エチルアミノ−安息香酸の調製
ａ）  ＤＭＦ（２０ml）中の６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン１ｇ（５．０６mmol）の溶液に、０℃で水素化ナトリウム２６５mg（鉱油中に５５％）を注意深く加えた。この混合物を３０分間、室温で撹拌して、次にヨウ化エチル１．１８ml（７．５９mmol）を加えた。１６時間、室温で撹拌を続けて、次に、水を加えて、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。残りの残留物をヘプタンから結晶化により精製して、オフホワイト色の固体として６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン６８２mg（６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  １．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、Ｊ＝９．１および２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）
【０１６１】
ｂ）  ６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン１５０mg（０．６７mmol）を２Ｎ  ＫＯＨ  １．３３mlに懸濁して、混合物を２時間、９５℃に加熱した。室温に冷却後、１Ｎ  ＨＣｌを注意深く加えてｐＨを５−６に調整した。次に、沈殿物を濾別し、水で洗浄して乾燥して、黄色の固体として５−クロロ−２−エチルアミノ−安息香酸９３mg（７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  １．１３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄｄ、Ｊ＝９．１および２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６２】
実施例Ｓ２４：５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−安息香酸の調製
２−アミノ−５−クロロ安息香酸５００mg（２．９１mmol）を、メタノール（２５ml）に溶解して、次に、３Aモルシーブ、酢酸１．６７mlおよび（１−エトキシ−シクロプロポキシ）−トリメチル−シラン２．３４ml（１１．６６mmol）を加えた。混合物を３０分間、室温で撹拌し、次にシアノ水素化ホウ素ナトリウム９１６mg（１４．５７mmol）を加えて、反応混合物を１６時間、加熱して還流した。
室温に冷却後、固体を濾別して、揮発物を減圧下で除去した。残りの残留物を酢酸エチルに溶解して、この溶液を１Ｎ  ＨＣｌとブラインで洗浄して、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮して、黄色の固体として粗５−クロロ−２−シクロプロピルアミノ−安息香酸３１２mgを得て、それをさらに精製しないでさらなる反応に使用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：δ  ０．４６（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１３．０６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
実施例Ｓ２５：（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン（実施例Ｓ２２）と同様に調製して、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例Ｓ２６：（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン（実施例Ｓ２２）と同様に調製して、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例Ｓ２７：［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミンの調製
ａ）  臭素１．７１ｇ（１０．７mmol）を、−１０℃で、メタノール（１０ml）中の４，４−ジメチル−シクロヘキサノン１．３５ｇ（１０．７mmol）の溶液に一度に加えた。次に、反応混合物を、１０分間−１０℃で、３０分間０℃で、そして最終的には８時間室温で撹拌した。次に、反応を水（５ml）を加えてクエンチして、一晩室温で撹拌した。さらに水を加えて（２０ml）、沈殿物の形態に導き、それを濾過により回収した。橙色の固体として得られた粗２−ブロモ−４，４−ジメチル−シクロヘキサノン（１．７２ｇ、７８％）を、さらに精製しないで次の反応工程に使用した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ  １．０９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｔ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．３および６．１および２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｄｄ、Ｊ＝１２．９および５．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１６６】
ｂ）  エタノール（１０ml）中の粗２−ブロモ−４，４−ジメチル−シクロヘキサノン１．６９ｇ（８．２４mmol）（工程ａで得られた）の溶液に、チオオキサム酸エチル１．５６ｇ（８．２４mmol）を０℃で加えて、次に、反応混合物を２．５時間加熱して還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して、残りの残留物に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えた。この混合物をジクロロメタンで抽出して、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル；１００％ヘプタン〜ヘプタン／酢酸エチル  ５：１）、黄色の油状物として６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２３７mg（１２％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）２４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ｃ）  １Ｎ  水酸化リチウム溶液１．３７mlを、ＴＨＦ（１ml）中の６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２３５mg（０．９８mmol）の溶液に加えて、混合物を室温で２．５時間撹拌した。次に、全ての揮発物を減圧下で除去して、黄色の固体として６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸のリチウム塩２３０mg（９２％）が得られた。
【０１６８】
ｄ）  実施例Ｓ２（工程ａ〜ｂ）と同様に、６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−カルボン酸のリチウム塩２３０mg（０．９８mmol）を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（６，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール−２−イルメチル）−アミン２３mg（０．０６mmol）に変換した。生成物を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例Ｓ２８：（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン（実施例Ｓ２０）と同様に調製して、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例Ｓ２９：（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−（５，５−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル）−アミン（実施例Ｓ２０）と同様に調製して、黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例Ｓ３０：５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸の調製
ａ）  ４−クロロ−３−フルオロ−フェニルアミン１０ｇ（６８．７mmol）を、ジクロロメタン３８mlに溶解して、水（１１０ml）中の重炭酸ナトリウム６．８２ｇ（７２．１mmol）の溶液で処理した。室温で、クロロギ酸メチル８ml（１０３mmol）を、２５分にわたって滴下した（温度を２２℃から２８℃に上昇させた）。１．５時間、室温で撹拌後、反応混合物をジクロロメタン（１００ml）で希釈した。相分離後、有機層をブライン（４５ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してヘキサン（１４０ml）で希釈した。次に、ジクロロメタンを減圧下で除去して、得られた懸濁液を濾過して、白色の粉末として（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル１３ｇ（９２％）を導いた。ＭＳ（ＥＩ）２０３．１（Ｍ）＋。
【０１７２】
ｂ）  （４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル５．３４ｇ（２６．２mmol）を、アセトニトリル（５０ml）に溶解して、窒素下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド６．４９ｇ（２８．８５mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸０．２３ml（２．６２mmol）で処理して、室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液５０mlに注いで、酢酸エチルで２回抽出した。次に、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮して、暗青色の粉末として（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル８．２ｇ（９５％）を導いた。ＭＳ（ＥＩ）３２８．９（Ｍ）＋。
【０１７３】
ｃ）  Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２  １５３mg（０．２２mmol）およびＣｕＩ  ４２mg（０．２２mmol）を、トリエチルアミン４０mlにアルゴン下で溶解して、混合物を２０分間加熱して還流した。次に、反応混合物を０℃に冷却して、（４−クロロ−５−フルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸メチルエステル７．２ｇ（２１mmol）を加えた。１０分室温で撹拌後、エチニルトリメチルシラン３．４５ml（２４．９mmol）を滴下して（発熱、温度を１８℃から３３℃に上昇させた）、反応混合物を１時間室温で撹拌した。次に、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１８０mlと氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に、有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残りの粗物質（ｃａ  ２１mmol）を、ＴＨＦ（２００ml）に溶解して、室温でフッ化テトラブチルアンモニウム４３．３ml（４３．３mmol）（ＴＨＦ中に１Ｍ）で処理した。室温で５分撹拌後、反応混合物をアルゴン下で１時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷却して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を水（５５ml）で処理し、１０分間撹拌して、最終的に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ml）、飽和重炭酸ナトリウム（５０ml）、ブライン（５０ml）で順次洗浄して、最終的に硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残りの残留物をヘキサン（２００ml）で懸濁して、混合物を加熱して還流し、次に５℃に冷却して、固体を濾過により回収して、明褐色の固体として５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール３．１５ｇ（８５％）を導いた。ＭＳ（ＥＩ）１６９．１（Ｍ）＋。
【０１７４】
ｄ）  ＴＨＦ３５mlを−７５℃に冷却して、ヘキサン中の１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム溶液１９．０５ml（３０．５mmol）をアルゴン下で加えた。次に、ＴＨＦ（９ml）中の５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール２．３５ｇ（１３．７mmol）の溶液を、１５分間かけて滴下した（温度を−７０〜−７５℃の間で維持した）。この温度でさらに５分撹拌後、ＴＨＦ（１５ml）中のカリウムtert−ブチラート３．７ｇの溶液を、１０分にわたって加えた（温度を−７０〜−７５℃の間で維持した）。次に、得られた褐色の溶液を、２時間同じ温度で撹拌して、大過剰の固体ＣＯ２で処理した。次に、温度を７５分にわたって１０℃に上昇させて、反応混合物に水（３０ml）を加えた。有機層の分離後、水層をエーテルで抽出して、濃ＨＣｌで処理してｐＨを１に調整した。次に、得られた懸濁液を濾過して、固体を水で洗浄して、高減圧で乾燥した。残りの残留物をヘキサン／エーテル  ９：１  １０ml中に懸濁して、１５分間撹拌し、濾別し、同じ溶媒混合物５mlで洗浄して、高減圧で乾燥して、明褐色の固体として５−クロロ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸２．２ｇ（７５％）を導いた。ＭＳ：２１２．２（Ｍ−Ｈ）−
【０１７５】
実施例Ｓ３１：２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸の調製
ａ）  ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中に１．６Ｍ、６．７８ml、１０．８mmol）を、−７８℃で、ＴＨＦ（４０ml）中の（６−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル（ＷＯ２００５００２５７７にしたがって合成した；２．００ｇ、５．４３mmol）の溶液に加えた。１５分後、溶液を炭酸ガスで１５分間パージして、次に放置して室温に達した。反応混合物をヘキサンと水に分配して、有機層を１％アンモニア水溶液で抽出した。合わせた水層をヘキサン／酢酸エチル  １：１で洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを４に設定した。沈殿物を濾過により回収して、水で洗浄して、５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−イソニコチン酸（１．２８ｇ、８３％）が得られた。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
ｂ）  ５−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−２−クロロ−イソニコチン酸（１．０４ｇ、３．６３mmol）を、クーゲルロール装置内で１０分間、２４０℃で加熱することにより２−クロロ−５−メチルアミノ−イソニコチン酸（６２５mg、９２％）に変換した。黄色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例Ｓ３２：（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ１と同様に、標記化合物を、６−tert−ブチル−ピリジン−３−カルバルデヒド（J. Med. Chem. 2005, 48, 71-90にしたがって合成した）および２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例Ｓ３３：（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ１と同様に、標記化合物を、６−tert−ブチル−ピリジン−３−カルバルデヒドおよび２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例Ｓ３４：（６−tert−ブチル−ピリジン−３−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ１と同様に、標記化合物を、６−tert−ブチル−ピリジン−３−カルバルデヒドおよび２−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例Ｓ３５：（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
ａ）  水酸化カリウム（２Ｍ水溶液、０．９８ml、１．９６mmol）を、室温で、ＴＨＦ（２．６ml）中の５−tert−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（J. Org. Chem. 1998, 63, 7840-7850にしたがって合成した；１８９mg、０．９８mmol）の溶液に加えて、次に、２時間撹拌後、反応混合物を蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１２ml）に取り、次に２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミン（２０４mg、１．０７mmol）、４−メチル−モルホリン（２９７mg、２．９３mmol）、およびＨＢＴＵ（５５６mg、１．４７mmol）の添加後、反応混合物を室温で１６時間撹拌して、次に、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により５−tert−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（２００mg、５８％）を生成した。白色の固体、ＭＳ（ＩＳＰ）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ｂ）  水素化ジイソブチルアルミニウム（ＴＨＦ中に１Ｍ溶液、０．４０mL、０．４０mmol）を、ＴＨＦ（２ml）中の５−tert−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミド（１９５mg、０．５５５mmol）の溶液に０℃で滴下して、次に１５分後、反応を、注意深く水を加えて停止した。反応混合物を、酢酸エチルと１Ｍ酒石酸ナトリウムカリウム水溶液に分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥して（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル  １：１、次にジクロロメタン／メタノール  ９：１）により、（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−アミン（１２８mg、６８％）が得られた。黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例Ｓ３６：（５−tert−ブチル−ピリジン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ３５と同様に、標記化合物を、５−tert−ブチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルおよび２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンから得た。明黄色の油状物、ＭＳ（ＩＳＰ）：３３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例Ｓ３７：（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
実施例Ｓ３（工程ａ〜ｂ）と同様に、５−tert−ブチル−チオフェン−２−カルボン酸３００mg（１．６３mmol）を、（５−tert−ブチル−チオフェン−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン４８３mg（１．４２mmol）に変換した。生成物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例Ｓ３８：（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミンの調製
ａ）  エタノール１５ml中のブロモピナコロン１．８ｇ（１０．０５mmol）の溶液に、チオオキサム酸エチル１．４１ｇ（１０．０５mmol）を、０℃で加えた。次に、混合物を１．５時間、加熱し還流して、室温に冷却後、反応混合物を濃縮した。次に、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液を加えて、混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮して、黄色の油状物として４−tert−ブチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル２．１ｇ（９８％）が得られた。ＭＳ（ＩＳＰ）２１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
ｂ）  ４−tert−ブチル−チアゾール−２−カルボン酸エチルエステル６４０mg（３．００mmol）を、ＴＨＦ  １．５mlに溶解して、１Ｎ  ＬｉＯＨ溶液４．５mlを加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、全ての揮発物を除去して、４−tert−ブチル−チアゾール−２−カルボン酸のリチウム塩を含有する残留物を、さらに精製しないで次の反応工程に使用した。ＭＳ（ＩＳＰ）１８４．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８６】
ｃ）  実施例Ｓ３（工程ａ〜ｂ）と同様に、工程ｂ）で得られた４−tert−ブチル−チアゾール−２−カルボン酸のリチウム塩３４５mgを、（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−アミン３１５mg（０．９２mmol）に変換した。生成物を粘性の黄色の油状物として得た。
【０１８７】
実施例Ｓ３９：（４−tert−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−［２−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−アミンの調製
標記化合物を、実施例Ｓ３８と同様に調製して、粘性の黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）３０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例Ｓ４０：５−クロロ−２−メチルアミノ−安息香酸の調製
標記化合物を、実施例Ｓ２３と同様に調製して、黄色の固体として得た。ＭＳ（ＩＳＰ）１８３．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０１８９】
式Ｉで示される化合物は、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）阻害剤である。
【０１９０】
アテローム硬化症およびそれに関連する冠動脈性心臓疾患は、工業化された世界における死亡の第一原因である。冠動脈性心臓疾患を発症するリスクは、特定の血漿脂質レベルに強く相関することが示されている。脂質は、リポ蛋白質により血中を輸送される。リポ蛋白質の一般構造は、中性脂質（トリグリセリドおよびコレステロールエステル）の核および極性脂質（リン脂質および非エステル化コレステロール）の外皮である。核の脂質含量が異なる、３つの異なる種類の血漿リポ蛋白質：コレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）；同じくコレステリルエステル（ＣＥ）が豊富な高比重リポ蛋白質（ＨＤＬ）；およびトリグリセリド（ＴＧ）が豊富な超低比重リポ蛋白質（ＶＬＤＬ）が存在する。その異なるリポ蛋白質は、異なる浮遊密度または寸法に基づいて分離することができる。
【０１９１】
心臓血管疾患を発症するリスクに対しては、高レベルのＬＤＬ−コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）とトリグリセリドは正の相関があるが、高レベルのＨＤＬ−コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）は負の相関がある。
【０１９２】
血漿リポ蛋白質代謝は、肝臓と他の組織との間のコレステロールの流出として記載することができる。ＬＤＬ経路は、ＶＬＤＬが肝臓から分泌され、ＬＤＬによってコレステロールを組織に送達することに対応する。ＬＤＬ異化の変化により、過剰なコレステロールが血管壁に取り込まれて、泡沫細胞およびアテローム性硬化が形成され得る。逆の経路は、末梢組織から遊離コレステロールがＨＤＬにより移動してコレステロールを肝臓に送達し、最終的に胆汁と共に排泄させることである。ヒトにおいては、コレステリルエステル（ＣＥ）のかなりの部分は、ＨＤＬからＶＬＤＬ、ＬＤＬ経路に転送される。この転送は、７０，０００ダルトンの血漿糖蛋白質のコレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）を介して行われる。
【０１９３】
ＣＥＴＰ欠損に関連するＣＥＴＰ遺伝子の突然変異は、高レベル（＞６０mg/dL）のＨＤＬ−コレステロールおよび低い心臓血管リスクを特徴とする。そのような所見は、ＣＥＴＰ阻害を有効な治療方法として強く支持して論じている、ウサギにおける薬理学的に仲介されたＣＥＴＰ阻害の研究と一致している［Le Goff et al., Pharmacology & Therapeutics 101: 17-38 (2004); Okamoto et al., Nature 406: 203-207 (2000)］。
【０１９４】
完全に満足のいくＨＤＬ上昇治療は存在しない。ナイアシンは、ＨＤＬを有意に増加させることができるが、服薬遵守を低くする重大な忍容性の問題がある。フィブラートおよびＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＤＬ−コレステロールを軽度にしか上昇させない（−１０〜１２％）。その結果、血漿ＨＤＬレベルを有意に上昇させることができる良好な忍容性の薬剤に対する、顕著な未対処の医療的なニードが存在する。ＣＥＴＰ活性の正味の結果は、ＨＤＬ−Ｃの低下、およびＬＤＬ−Ｃの上昇である。リポ蛋白質プロファイルに対するこの作用は、特に、脂質プロファイルで冠動脈性心臓疾患のリスクが高い対象者において、アテローム誘発性（pro-atherogenic）になると考えられる。したがって、ＣＥＴＰ活性を阻害することにより、この関係をより低いリスクの方向に転換し、最終的に冠動脈性心臓疾患および関連の死亡から防御する可能性がある。
【０１９５】
このため、ＣＥＴＰ阻害剤は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症の治療および／または予防用の医薬として有用である。
【０１９６】
さらに、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物と併用してもよく、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤である。
【０１９７】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防用の医薬としての使用が好ましい。
【０１９８】
したがって、本発明は、上で定義された化合物ならびに薬学的に許容され得る担体および／または佐剤を含む医薬組成物にも関する。
【０１９９】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特にＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、上で定義された化合物に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。
【０２００】
他の実施態様において、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防の方法に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防の方法が好ましい。
【０２０１】
本発明は、さらに、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
【０２０２】
加えて、本発明は、ＣＥＴＰが仲介する疾患の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用に関する。そのような疾患の例は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症である。脂質代謝異常の治療および／または予防のための医薬を製造するための、上で定義された式Ｉで示される化合物の使用が好ましい。
【０２０３】
加えて、ＣＥＴＰ阻害剤は、別の化合物との併用に有用であり、この化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤である。
【０２０４】
それゆえ本発明は、上で定義された式Ｉで示される化合物を、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤、ならびに薬学的に許容しうる担体および／または佐剤と共に含む医薬組成物にも関する。
【０２０５】
さらに、本発明は、アテローム性硬化症、末梢血管疾患、脂質代謝異常、高βリポ蛋白血症、低αリポ蛋白血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心臓血管障害、狭心症、虚血、虚血性心疾患、卒中、心筋梗塞、再灌流障害、血管形成術後再狭窄、高血圧、および糖尿病、肥満または内毒血症の血管合併症などの疾患の治療および／または予防のために、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、ＰＰＡＲ活性化剤、胆汁酸再取り込み阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、フィブラート、ナイアシン、イオン交換樹脂、抗酸化剤、ＡＣＡＴ阻害剤、または胆汁酸封鎖剤と組み合わせての、上で定義された式Ｉの化合物の使用、ならびに対応する医薬の製造のためのそのような組み合わせの使用に関する。
【０２０６】
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的性質を有する。具体的には、本発明の化合物が、コレステリルエステル転送蛋白質（ＣＥＴＰ）の阻害剤であることが見出された。
【０２０７】
以下の試験は、式Ｉの化合物の活性を測定するために実施した。
【０２０８】
ＣＥＴＰ阻害剤の活性は、緩衝液アッセイシステムを用いて測定した。部分精製したＣＥＴＰは、放射線標識コレステリルエステルをＨＤＬドナー粒子からビオチン標識ＬＤＬ受容体粒子に転送した。ストレプトアビジン結合シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズを添加することにより、反応を停止させた。これらのビーズがビオチン化受容体粒子を捕捉し、転送された放射線活性を測定した。アッセイシステムは、購入して、製造業者（Amersham Biosciences）の注意書きに従って実施した。化合物の阻害活性は、ドナーおよび受容体粒子と共にＣＥＴＰを含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０２０９】
次いで、ＣＥＴＰの供給源がヒトリポ蛋白質欠乏血清（ＬＰＤＳ）であったこと以外は上記と同様であるアッセイを使用して、化合物の活性を血漿の存在下で測定した。化合物の阻害活性は、化合物以外のアッセイ成分を全て含む陽性対照活性のパーセンテージとして測定した。ＩＣ50値を測定するために、化合物の連続希釈法を実施した。
【０２１０】
後者のアッセイ条件下で、本発明の化合物は、約１nM〜約１００μM、例えば約１nM〜約１μM、例えば約１nM〜約２００nMの範囲内のＩＣ50値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択化合物の測定値を示す。
【０２１１】
【表１】
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【０２１２】
式Ｉの化合物のインビボ活性を、以下のプロトコルを用いてハムスターで測定した。
標準食を摂取している雄ゴールデンシリアハムスター（６週齢、１００〜１３０ｇ）に、午前に、適切な賦形剤を用いた強制経口投与により化合物を摂取させ、２時間後にイソフルラン麻酔下に、後眼窩出血により、また７時間後に動物を屠殺して採血した。低速遠心法を用いて血液から血漿を分離し、血漿中のＣＥＴＰ活性を、希釈した血漿がＬＰＤＳに取って代わったこと以外は上記と同様に放射線ＣＥＴＰ活性アッセイを使用して測定した。インビボＣＥＴＰ阻害は、プラセボ処置動物の血漿ＣＥＴＰ活性と比較した、処置動物の血漿に残留するＣＥＴＰ活性として表した。
【０２１３】
化合物を７日間毎日投与した後に、血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性をハムスターで測定することができる。雄ハムスターを３〜４日間順化させて、１日あたり餌１０ｇおよび水１０ｇで作製したペーストとして飼料を摂取させる。その後、化合物をこのペーストに混合して、適量の化合物を含むものを分割して７日間毎朝与える。あるいは、化合物を適切な賦形剤を用いた強制経口投与により与える。化合物処置の前に後眼窩出血により採血し、また処置の終了時に屠殺した動物から採血する。低速遠心法により血漿を血液から分離し、また選択した臓器（例えば、肝臓、脂肪、脳など）を採取する。比色酵素アッセイ（Roche Diagnostic GmbH, Mannheim, Germany）を用いて、総コレステロール、ＨＤＬ−コレステロール、ＬＤＬ−コレステロール、およびトリグリセリドを測定することにより、血漿脂質レベルに対する化合物の作用を測定する。例えば、SMART（商標）システム（Pharmacia）を用いたスーパーポーズ−６カラムでのサイズ排除クロマトグラフィーを利用して、ＨＤＬ−Ｃ、ＬＤＬ−ＣおよびＶＬＤＬ−Ｃを定量する。各ピークに対するガウス分布を推定し、非線形最少二乗法曲線適合法を用いて曲線下面積を計算して、リポ蛋白質分布を計算する。血漿試料を用いて、上記のようにＣＥＴＰ活性をも定量する。血漿および選択した組織（例えば、肝臓、脂肪、心臓、筋肉および脳）中の化合物の濃度をも測定する。
【０２１４】
血漿脂質レベルの調節における化合物の有効性は、コレステロール／脂肪摂取ハムスターでも測定することができる。プロトコルは、動物を１０％（w/w）飽和脂肪および０．０５％（w/w）コレステロールを加えた飼料で飼育したこと以外は、上記のものと同一である。動物は、化合物投与の開始前２週間はこの高脂肪食を摂取し、試験期間をとおしてこの飼料を摂取し続けた。処置前２週間で、血漿コレステロールおよびトリグリセリドレベルが上昇し、ＬＤＬ−Ｃおよびトリグリセリドの低下をよりうまく評価することができた。
【０２１５】
ＨＤＬ−Ｃを急激に上昇させるその能力における化合物の有効性は、カニクイザルで評価することができる。動物を、標準的な霊長類用の維持飼料で飼育した。化合物を適切な賦形剤と配合し、強制経口投与により動物に投与する。化合物投与前と投与後数回（通常は３０分、１ｈ、２ｈ、４ｈ、７ｈ、および２４ｈ）、採血する。低速遠心法により血液から血漿を分離し、ＣＥＴＰ活性および血漿脂質を定量した。この単回投与の後のＨＤＬ−Ｃ上昇を測定することにより、化合物の能力および有効性を評価することができる。そのような薬物動態モデルにおいて、薬理学的効果の速度論と共にその程度を評価することができる。
【０２１６】
式Ｉの化合物ならびにそれらの薬学的に許容しうる塩およびエステルは、例えば、経腸投与、非経口投与、または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射剤または輸液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリーム、またはオイルの形態で）投与することができる。
【０２１７】
医薬製剤の製造は、式Ｉの上記の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、適切な非毒性で不活性な治療適合性固体または液体担体材料、および所望ならば、通常の医薬助剤と共に生薬投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実施することができる。
【０２１８】
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料でもある。すなわち、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤用の担体材料として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は必要ではない）。液剤およびシロップ剤の製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖などである。注射剤用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、および半液体または液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
【０２１９】
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬助剤として考慮される。
【０２２０】
式Ｉの化合物の投与量は、制御される疾患、患者の年齢および個々の状態、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動しうるが、当然のことながら、個々の特定の症例の各要件に適合させる。成人患者では、一日用量約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgが考慮される。投与量に応じて、一日用量を複数の用量単位で投与することが簡便である。
【０２２１】
医薬製剤は、簡便には、式Ｉの化合物を約０．１〜５００mg、例えば０．５〜１００mg含む。
【０２２２】
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしながら、それらは、発明の範囲を一切限定するものではない。
【０２２３】
実施例Ａ：フィルムコーティング錠剤
【表２】
2009526005.tif 000017
【０２２４】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの核を得る。上記フィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２２５】
実施例Ｂ：カプセル剤
【表３】
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【０２２６】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２２７】
実施例Ｃ：注射剤
【表４】
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【０２２８】
実施例Ｄ：軟ゼラチンカプセル剤
【表５】
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【０２２９】
活性成分を、他の成分の温かい溶融物に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【国際調査報告】
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