(57)【要約】  本発明によると、置換基が更に本出願、並びに、付属する実施態様に記載される更なる実施態様において定義される一般式（Ｉ）の化合物が提供される。本発明によると、種々のしっかんの治療のための、例えばＩＩ型糖尿病の治療のための医薬の調製のための本発明の化合物の使用も提供される。2009501198.tif 000279
2009501198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000274
［上式中、Ｒ１は、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、Ｃ２-８-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ２-６-アルキニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニルもしくは(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル) であり；
Ｒ２は、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくは縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、縮合Ｃ３-８-シクロアルキル-アリールオキシ、縮合ヘテロシクリル-アリールオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルク（alk）チオ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルスフファモイル、ジ(Ｃ１-６-アルキル)スフファモイル、Ｃ１-６-アルキルスルフィナモイルもしくはジ(Ｃ１-６-アルキル)スルフィナモイル；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６、又は、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基は、一緒になって基-Ｏ-(ＣＨ２)１−３-Ｏ-を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、一又は複数のハロゲンによりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリールを表し；
Ｒ２７は、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ（yhio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ（tio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｒ１５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ３８は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルであり；
Ａは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ、Ｃ１-６-アルキルアミノ、Ｃ１-６-アルキルスルフェニル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＳＣＮ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ１-６-アルケニルオキシ（alkenyoxy）、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、formyl、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１７から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分上でそれぞれが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-oxy-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、-Ｃ(Ｏ)-アリール、もしくは-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりシクロアルキル部分上でそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-アミノ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ３６Ｒ３７もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；
から独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの二つが一緒になって、Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよいＣ２-５-アルキレン架橋を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルから選択されてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；もしくは、
一又は複数のハロゲンによりそれぞれ置換されていてもよいカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルもしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、水素、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ１９及びＲ２０は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２１は、
・  Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル 、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル；
から選択され；
Ｒ２２及びＲ２３ は、水素、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)３Ｈ、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ２２  及びＲ２３は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する、三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ３６及びＲ３７は、 カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する、三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２４は、Ｒ２９から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれの環部分が置換されていてもよいハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)- Ｃ３-８-ヘテロシクリル -Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル-アリール、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８、もしくは-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８であり；
Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２８は、Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ２、もしくは-Ｎ(ＣＨ３)２により置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールであり；、
Ｒ２９は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ１-６-アルコキシ；
Ｒ３５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２である］
の化合物、並びに、その製薬学的に許容される酸もしくは塩基との任意の塩、又はラセミ混合物を含む任意の光学異性体もしくは光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ１-６-アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはフェニル-Ｃ１-６-アルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロプロピル-プロピル、シクロブチル-メチル、シクロブチル-エチル、シクロブチル-プロピル、シクロペンチル-メチル、シクロペンチル-エチル、シクロペンチル-プロピル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘプチル-メチル、シクロヘプチル-エチル、シクロヘプチル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、シクロヘプテニル-プロピル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ジヒドロ-１Ｈ-インドリル、ベンジル、フェネチル、フェニル-プロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル エテニル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ジヒドロ-１Ｈ-インドリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルもしくはＣ３-８-シクロアルケニルである請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３により置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３-メチルブチル、３,３-ジメチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、もしくはシクロペンチルエチルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいシクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｒ３０により置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
2009501198.tif 000275
［上式中、Ａ及びＲ３０は、請求項１のとおりに定義される］
である請求項１ないし１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、
・  ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、
・  フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、もしくはベンジルチオ；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、
・  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基が一緒になって、基-Ｏ-(ＣＨ２)１-３-Ｏ-を形成してもよい
請求項１ないし１４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１,-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロプロピル-プロポキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロブチル-プロポキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロペンチル-プロポキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、シクロヘキシル-プロポキシ、シクロヘプチル-メトキシ、シクロヘプチル-エトキシ、シクロヘプチル-プロポキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、ベンジルオキシもしくはシクロプロピル-メトキシからなる群から独立に選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくはＳ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す請求項１ないし２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくはＳ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-Ｃ(Ｏ)-メチル、-Ｃ(Ｏ)-エチル、-Ｃ(Ｏ)-プロピル、-Ｃ(Ｏ)-イソプロピル、-Ｃ(Ｏ)-ブチル、-Ｃ(Ｏ)-シクロペンチル、-Ｓ(Ｏ)２-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピルもしくはカルボキシ-ブチルを表す請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２７が、メチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２７が、メチル、エチル、もしくはプロピルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし３０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、シクロプロピル-メトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びＣ１-６-アルキルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環を形成する請求項１ないし３４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、もしくはＣ１-６-アルキルから選択される請求項１ないし３５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルもしくはエチルから選択される請求項１ないし３６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが、
2009501198.tif 000276
である請求項１ないし３７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが、
2009501198.tif 000277
である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、
2009501198.tif 000278
である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれがシクロアルキル部分上で置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、
・  Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、or  -Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３； 
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項１ないし４０の何れか一つに記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されているＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ,ブチルチオもしくは２-メチルプロピルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ３；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが、Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、イソプロピルチオ、エチルチオ、もしくは２-メチルプロピルチオから独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９が、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１から独立に選択される請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＢｒから選択されてもよい請求項１ないし４５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が独立して、ハロゲン、カルボキシ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし４６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３４が、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし４７の何れか一つに記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３４が、カルボキシである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１９及びＲ２０が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルを表すか；あるいは、Ｒ１９及びＲ２０が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成する請求項１ないし４９の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２１が、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから選択される請求項１ないし５０の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２２及びＲ２３が、Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５１の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３６及びＲ３７が、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５２の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２４が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし５３の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２５及びＲ２６が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５４の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２８が、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし５５の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである請求項１ないし５６の何れか一つに記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである請求項１ないし５７の何れか一つに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
〔発明の分野〕
この出願は、新規のウレア型グルコキナーゼ活性化剤及び種々の疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物で見つかっている４つのヘキソキナーゼのうちの一つである［Colowick, S. P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973］。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の第一段階、すなわち、グルコースからグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定的な細胞内局在を示し、基本的には膵β細胞及び肝実質細胞に存在する。さらに、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担うことが知られているこれらの二つの細胞種における、グルコース代謝の律速酵素である［Chipkin, S. R., Kelly, K. L.,及びRuderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan及びG. C. Wier, eds.), Lea及びFebiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994］。ＧＫが最大活性の半分を発揮するグルコース濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、より低い濃度（＜１ｍＭ）のグルコースで飽和する。したがって、炭水化物含有食の後の、空腹時レベル（５ｍＭ）から食後レベル（≒１０−１５ｍＭ）への血中グルコース濃度の増加につれて、ＧＫ経路を介したグルコースの流動が生じる［Printz, R. G., Magnuson, M. A.,及びGranner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier,及びD. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993］。これらの発見は、十年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M. D.及びMatschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年では、トランスジェニック動物での研究から、ＧＫは実際に全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしていることが確認されている。ＧＫを過剰発現する動物では耐糖（グルコース）能が改善される一方、ＧＫを発現しない動物は生後数日以内に重い糖尿病で死亡する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞でのＧＫを介してインスリン分泌の増加と連動し、肝細胞でのＧＫを介してグリコーゲン貯蔵の増加と恐らくはグルコース生産量の減少とに連動する。
【０００３】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能喪失変異により引き起こされるという発見からは、ＧＫはヒトでもグルコースセンサーとして機能することが示唆される（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら, Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトでのグルコース代謝の制御におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性の増加したＧＫの変異体を発現する患者を同定することによりもたらされた。これらの患者は、不適切な血漿インスリン値の上昇と関連する空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら, New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の変異はＩＩ型糖尿病の大部分の患者では見つからない一方、ＧＫを活性化し、それ故にＧＫセンサー系の感度を上昇させる化合物は、なお、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖の治療に有用であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流動量を増加させ、それはインスリン分泌の増加と連動するであろう。そのような薬剤は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であろう。幾つかのＧＫ活性化剤が知られており、例えば、米国特許出願２００４／００１４９６８号（Ｈｏｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）、国際公開第２００３／０５５４８２号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）及び国際公開第２００４／００２４８１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）を参照のこと。糖尿病は、特に糖尿病患者での血中グルコース値の上昇により表されるグルコース代謝の減少を特徴とする。内在的な欠陥により、糖尿病は二つの主要なグループに分類される：患者が膵腺でインスリン生産性β細胞を欠損した時に生じるＩ型糖尿病もしくはインスリン要求性糖尿病（ＩＤＤＭ）、及び、β細胞機能の減少並びに様々な他の異常性を有する患者において生じるＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病患者の大部分が、β細胞機能を刺激するスルホニルウレア類もしくは患者のインスリンに対する組織感受性を高める薬剤もしくはインスリンで治療される一方、Ｉ型糖尿病患者は現在はインスリンで治療されている。インスリンに対する組織感受性を高めるために適用される薬剤の中で、メトホルミンは代表例である。
たとえスルホニルウレア類がＮＩＤＤＭの治療に広く用いられるとしても、大部分の例ではこれは満足できるものではない：多くのＮＩＤＤＭ患者において、スルホニルウレア類は、十分に血糖値を正常化させるものではなく、それゆえに患者は、糖尿病合併症に陥る危険性が高い。同様に、多くの患者はスルホニルウレア類を用いた治療への応答能を徐々に失い、それ故に徐々にインスリン療法に移らざるを得ない。この経口血糖降下剤からインスリン療法への患者の移行は、大抵、ＮＩＤＤＭ患者中のβ細胞の消耗の原因となる。
【０００５】
糖尿病患者と同様に通常の対象においても、肝臓は低血糖を避けるためにグルコースを生産する。このグルコース生産は、グルカゴン貯蔵からのグルコースの放出もしくはグルコースのｄｅ  ｎｏｖｏ（新たな）細胞内合成である糖新生の何れかに由来するものである。しかしながら、ＩＩ型糖尿病において、肝臓のグルコース放出量はほとんど制御されず、増加し、一晩の絶食の後に二倍になり得る。さらに、これらの患者において、空腹時血清グルコース値の増加と肝臓グルコース生産速度の間に強い相関関係が存在する。同様に、もしその病気がインスリン療法により適切に制御されなければ、肝臓グルコース生産はＩ型糖尿病で増加することになる。現存する糖尿病の治療形態は十分な血糖値制御につながらず、それ故に満足できるものではないため、新規の治療的なアプローチが強く要求されている。
【０００６】
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化は、合衆国及び西欧での主な死因として認識されている。アテローム性動脈硬化及び閉塞性心疾患へとつながる病理的な一連の事象はよく知られている。この一連の事象の中で最も初期の段階は、頸動脈、冠状動脈及び大脳動脈及び大動脈での「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、基本的に平滑筋細胞及び動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージ中に見つかる脂質沈着の存在のために、色は黄色である。さらに、脂肪線条中で見つかる大部分のコレステロールは、順に、脂質で満たされ、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンに囲まれる内膜平滑筋細胞の蓄積からなる「繊維性プラーク」の発達の危険性を生じると想定されている。細胞に加えてマトリクスにより、細胞残屑のより深い沈着と細胞外脂質のより多くとをカバーする細胞線維膜が形成される。脂質は、主として遊離及びエステル化コレステロールである。繊維性プラークはゆっくりと形成され、そして、やがて、石灰化及び壊死する傾向にあり、それは、動脈閉塞、及び進行性アテローム性動脈硬化の特徴である壁在血栓症及び動脈筋痙縮になる傾向の原因である「複合病変」まで進行する。疫学的な証拠によると、アテローム性動脈硬化による心欠陥疾患(ＣＶＤ）を引き起こす第一危険因子として高脂血症が強く立証されている。近年、医学界の指導者達は、ＣＶＤの予防の重要なステップとして、血清コレステロール値、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを新たに強調している。「正常」の上限値は、従来評価されてきたよりも有意に低いことが、現在では知られている。結果として、西洋の大部分の人々が、特に危険性が高いと現在では理解されている。独立危険因子には、グルコース（糖）耐性、左心室肥大、高血圧及び男性であることが含まれる。少なくとも部分的にはこの人々における多独立危険因子の存在のために、心血管疾患は糖尿病患者の間では特に一般的である。一般の人々及び特に糖尿病患者における高脂血症の治療の成功は、それ故に、並外れた医学的重要性を有する。
【０００７】
高血圧（hypertension）（もしくは高血圧（high blood pressure））は、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫もしくは内分泌異常の様々な他の疾患の二次的症状としてヒト集団に生じる症状である。しかしながら、高血圧には、原因物質もしくは疾患が不明な多くの患者が存在することもまた証明されている。そのような「本態性」高血圧は、しばしば、例えば、肥満、糖尿病及び高トリグリセリド血症のような疾患と関連する一方、これらの疾患間の関係は解明されていない。さらに、多くの患者は、病気もしくは疾患の他の徴候が全く無いが、高血圧の症状を示す。
【０００８】
高血圧は、直接的に心不全、腎不全及び脳卒中（脳内出血）につながり得ることが知られている。これらの状態は、患者における短期の死亡原因となり得る。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患の進行に寄与し得る。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期の死亡へとつながらせ得る。
多くの因子が病気の発病に寄与していると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は知られていない。そのような因子には、ストレス、制御されていない感情、制御されていないホルモン放出（レニン、アンジオテンシン  アルドステロン系）、腎機能不全による過剰な塩及び水、血管の収縮につながる壁肥厚及び血管系の肥大、及び、遺伝的因子がある。
【０００９】
本態性高血圧の治療は、前述の因子を留意して行われている。そのため、広範囲のベータ−ブロッカー、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などが開発され、抗高血圧薬として販売されている。これらの化合物を利用した高血圧の治療は、例えば心不全、腎不全及び脳内出血のような短期間での死の予防において、有益であることが示されている。しかしながら、長期にわたる高血圧によるアテローム性動脈硬化もしくは心疾患の進行は未だ課題のままである。これによると、高血圧は減少されつつあっても、本態性高血圧の根本的な原因は、この治療の効き目がないことが示唆される。
【００１０】
高血圧は、血中インスリン値の上昇と関連し、高インスリン血として知られる状態である。主な作用がグルコース利用、タンパク質合成及び中性脂質の貯蔵の促進であるペプチドホルモンのインスリンは、とりわけ、血管細胞の増殖を促進し、腎ナトリウム貯留を増加させるようにも働く。これらの後者の機能は、グルコース値に影響を与えることなく達成され得るものであり、高血圧の原因として知られている。例えば、ナトリウム貯留は血液の体積を増加させる一方、末梢血管系の増殖は、末梢毛細血管の収縮を起こし得る。したがって、高インスリン血におけるインスリン値の低下により、高インスリン値により生じる異常血管増殖及び腎ナトリウム貯留を予防することができ、それ故に高血圧を緩和することができる。
【００１１】
心臓肥大は、突然死、心筋梗塞及びうっ血性心不全の進行の有意な危険因子である。これらの心臓での事象は、少なくとも部分的には、外来並びに手術期の環境で生じ得る虚血及び再かん流後の心筋の傷に対する感受性の増加によるものである。心筋の手術期における不利な影響、特に手術期の心筋梗塞を予防するかもしくは最小限にするという、まだ満たされていない医学的な必要性がある。心臓及び非心臓外科手術の双方が、心筋梗塞もしくは死の実質的な危険に結び付いている。非心臓外科手術を受けた７００万の患者の幾らかは危険性が高く、幾つかの系列では手術期の死及び重篤な心臓合併症の割合は２０−２５％と同等の高さであると考えられている。さらに、毎年、冠状動脈バイパス外科手術を受ける４０００００の患者のうち、５％に手術期の心筋梗塞が認められ、１−２％が死亡する。現在、手術期の心筋の虚血から心臓組織への損傷を減少させるか、もしくは、虚血症状に対する心臓の耐性を高めるこの領域の薬物療法は無い。そのような治療は、救命につながり、入院を減少させ、クオリティ・オブ・ライフ（生命の質）を上げ、高い危険性の患者の全体的な医療費を減少させるものとして期待されている。
【００１２】
肥満は、例えばアテローム性動脈硬化、高血圧及び糖尿病のような非常に一般的な多くの病気の進行に対する、よく知られた危険因子である。肥満体の人々の発生及びそれによるこれらの疾患も、先進工業世界全体で増加しつつある。運動、食事療法及び食物制限を除けば、効果的かつ許容可能に体重を減少させる説得力のある薬物治療は、現在、存在しない。しかしながら、肥満の治療及び／又は食欲制御の手段を見付けることは、不治で一般的な病気の危険因子としての間接的だが重要な作用のために、重要なことであるだろう。
【００１３】
肥満という用語は、脂肪組織の過剰という意味を含むものである。この文脈においては、肥満は、健康リスクを生じる任意の程度の過剰脂肪のとして最もよく表される。正常と肥満体の個体の間のカットオフは、概算するだけしかできないが、脂肪の増加につれて、肥満により生じる健康リスクは恐らく連続的に増加する。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍの研究によると、所望される体重を２０％過剰すると、明確に健康リスクが生じることが示された（Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974）。合衆国で、国立衛生研究所の肥満についてのコンセンサスパネルは、若年成人の８５パーセンタイルを越える、相対的な体重もしくはボディー・マス・インデックス（体格指数）（ＢＭＩ＝キログラム体重をメートル身長の二乗で除算したもの）での２０％の増加が健康リスクを生じるということに同意した。これらの基準を用いると、合衆国の成人男性の２０から３０パーセント及び成人女性の３０から４０パーセントが肥満体である。（NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985）。
【００１４】
軽い肥満でさえ、早死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢疾患及びある種の癌のリスクを増加させる。工業化された西洋世界では、肥満の有病率は、過去数十年間で有意に増加している。肥満の高い有病率とその健康上の影響のために、その予防と治療は、公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
【００１５】
エネルギー摂取が消費を越える時、過剰カロリーは脂肪組織に貯蔵され、そして、もしこの正の正味残高が長期にわたれば肥満が生じる、すなわち、体重のバランスには二つの要素があり、何れかの側（取り込みもしくは消費）での異常は肥満につながり得る。摂食行動の制御は、完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は、視床下部の別々の領域により制御される：視床下部の腹外側核の摂食中枢（ＶＬＨ）及び腹側正中視床下部の満腹中枢（ＶＭＨ）。大脳皮質は、摂食を刺激する正のシグナルを摂食中枢から受け、満腹中枢は摂食中枢に対する阻害刺激を送ることによりこの工程を調節する。幾つかの制御工程がこれらの視床下部中枢に影響し得る。満腹中枢は、食事の後の血漿グルコース及び／又はインスリンの増加により活性化され得る。食事により生じる胃拡張は、もう一つの考えられる阻害因子である。さらに、視床下部中枢はカテコールアミン類に感受性であり、ベータアドレナリン性刺激は摂食行動を阻害する。最終的には大脳皮質が摂食行動を制御し、摂食中枢から大脳皮質への刺激が唯一のインプットとなる。心理学的、社会的及び遺伝的因子もまた、食物摂取に影響する。
【００１６】
現在、多様な技法が生理的体重減少のために使用可能である。残念ながら、生理的体重減少は、最適化された治療上の目標ではない。むしろ、問題は、大部分の肥満体の患者たちが最終的には彼らの重量を取り戻すことである。体重減少を確立させ、及び／又は持続させるための効果的な手段は、今日の肥満治療における主な課題である。
【００１７】
〔発明の要旨〕
本発明によると、一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000003
［上式中、置換基は、以下に定義され、同様に、さらなる実施態様は添付した実施態様に記載される］
の化合物が提供される。
本発明によると、本発明の化合物の、種々の疾患の治療、例えばＩＩ型糖尿病の治療のための医薬の調製における使用もまた提供される。
【００１８】
〔定義〕
本明細書全体に与えられる構造式において、以下の用語は示された意味を有する：
ここで用いられる「置換されていてもよく（optionally substituted）」という用語は、置換されていてもよい部分が、無置換であるか、あるいは、一又は複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味するものである。問題とする部分が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
【００１９】
ここで用いられる「隣接する」という用語は、二つの原子もしくは可変原子（団）の相対的な位置に関するものであり、これらの二つの原子もしくは可変原子（団）は一つの結合を共有するか、あるいは、可変原子（団）が指定される時には一つの可変原子（団）がもう片方の前にくるかもしくは後にくるというものである。例えば、「原子Ｂに隣接する原子Ａ」とは、二つの原子Ａ及びＢが一つの結合を共有することを意味する。
【００２０】
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものである。
「ペルハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルもしくはトリヨードメチルを意味するものである。
この構造接頭辞：Ｃｘ−ｙ-アルキル、Ｃｘ−ｙ-アルケニル、Ｃｘ−ｙ-アルキニル、Ｃｘ−ｙ-シクロアリル（cycloalyl）もしくはＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃｘ−ｙ-アルケニル-などの使用は、ｘからｙ個の炭素原子を有する指定された型の基を指定するものである。
【００２１】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、一から十個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１ー８-アルキルもしくはＣ１ー６-アルキル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルキル基及びＣ１−６-アルキル基には、これに限られるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピルなどが含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−８-アルキル」という用語には、二級Ｃ３−８-アルキル及び三級Ｃ４−８-アルキルもまた含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−６-アルキル」には、二級Ｃ３−６-アルキル及び三級Ｃ４−６-アルキルもまた含まれる。
【００２２】
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルケニルもしくはＣ２−６-アルケニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニル基及びＣ２−６-アルケニル基には、これに限られるものではないが、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、ｉｓｏ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、５-ヘキセニルが含まれる。
【００２３】
ここで用いられる「アルキニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルキニルもしくはＣ２−６-アルキニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルキニル基及びＣ２−６-アルキニル基には、これに限られるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２,４-ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００２４】
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルキル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
【００２５】
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロペンテンなどが含まれる。
【００２６】
ここで用いられる「複素環（ヘテロサイクリック）」という用語もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、一又は二の追加のヘテロ原子もしくは窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される基を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-ヘテロシクリル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロシクリル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４-ジオキサニル、１,３-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
【００２７】
ここで用いられる「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、一又は二の追加のヘテロ原子もしくは窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される基を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ環状基、例えばＣ３−８-ヘテロ（hetereo）シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロ（hetreo）シクロアルケニル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプテン、２-ピロリン、３-ピロリン、２-ピラゾリン、イミダゾリン、４Ｈ-ピランなどが含まれる。
【００２８】
ここで用いられ、ここで相互に交換可能である「アルコキシ」もしくは「アルキルオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキル、例えばＣ１−８-アルコキシを与えるＣ１−８-アルキルである一価基ＲａＯ-、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシ基には、これに限られるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
【００２９】
ここで用いられる「アルケニルオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルケニル、例えばＣ２−８-アルケニルオキシを与えるＣ２−８-アルキルである一価基ＲａＯ-、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニルオキシ基には、これに限られるものではないが、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、２-メチル-プロペニルオキシ、ブテニルオキシなどが含まれる。
【００３０】
ここで用いられる「アルキルチオ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、硫黄原子からの自由な原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して連結される上述のアルキル基を含む直鎖もしくは分岐の一価基、例えば、Ｃ１−６-アルキルチオ、について言及するものである。典型的なＣ１−６-アルキルチオ基には、これに限られるものではないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
【００３１】
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキルである一価基ＲａＯＣ(Ｏ)-、例えばＣ１−８-アルコキシカルボニル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシカルボニル基には、これに限られるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、ｎ-ヘキソキシカルボニルなどが含まれる。
【００３２】
ここで用いられる「アリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、炭素環状芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものである。アリールとは、炭素環状系基の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、例えば５から７の環原子を有する芳香族環基、もしくは、例えば７から１８の環原子を有する芳香族環系基であって、窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、Ｎ−オキシド及び硫黄モノキシド及び硫黄ジオキシドが許容されるヘテロ原子置換体である芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものであり；例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリルなどである。ヘテロアリールとは、以下に列挙する複素環系の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
【００３３】
「アリール」及び「ヘテロアリール」の例には、これに限られるものではないが、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（１-ナフチル、２-ナフチル）、アントラセン（１-アントラセニル、２-アントラセニル、３-アントラセニル）、チオフェン（２-チエニル、３-チエニル）、フリル（２-フリル、３-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル）、ピラゾリル（１-ピラゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル）、イミダゾリル（１-イミダゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、５-イミダゾリル）、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル  １,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル）、オキサゾリル（２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-３-イル、イソオキサゾ-４-イル、イソオキサゾ（isooxaz）-５-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-３-イル、イソチアゾ-４-イル、イソチアズ（isothiaz）-５-イル）  チアゾリル（２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル）、ピリジル（２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル）、ピリミジニル（２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル）、キノリル（２-キノリル、３-キノリル、４-キノリル、５-キノリル、６-キノリル、７-キノリル、８-キノリル）、イソキノリル（１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル、５-イソキノリル、６-イソキノリル、７-イソキノリル、８-イソキノリル）、ベンゾ[ｂ]フラニル（２-ベンゾ[ｂ]フラニル、３-ベンゾ[ｂ]フラニル、４-ベンゾ[ｂ]フラニル、５-ベンゾ[ｂ]フラニル、６-ベンゾ[ｂ]フラニル、７-ベンゾ[ｂ]フラニル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル（２-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、３-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、４-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、５-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、６-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル）、７-（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル））、ベンゾ[ｂ]チオフェニル（ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェニル（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、インドリル（１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、４-インドリル、５-インドリル、６-インドリル、７-インドリル）、インダゾール（１-インダゾリル、３-インダゾリル、４-インダゾリル、５-インダゾリル、６-インダゾリル、７-インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１-ベンズイミダゾリル、２-ベンズイミダゾリル、４-ベンズイミダゾリル、５-ベンズイミダゾリル、６-ベンズイミダゾリル、７-ベンズイミダゾリル、８-ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（２-ベンズオキサゾリル、３-ベンズオキサゾリル、４-ベンズオキサゾリル、５-ベンズオキサゾリル、６-ベンズオキサゾリル、７-ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２-ベンゾチアゾリル、４-ベンゾチアゾリル、５-ベンゾチアゾリル、６-ベンゾチアゾリル、７-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１-カルバゾリル、２-カルバゾリル、３-カルバゾリル、４-カルバゾリル）、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、１０,１１-ジヒドロ−５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、ベンゾ[１,３]ジオキソール（２-ベンゾ[１,３]ジオキソール、４-ベンゾ[１,３]ジオキソール、５-ベンゾ[１,３]ジオキソール、６-ベンゾ[１,３]ジオキソール、７-ベンゾ[１,３]ジオキソール）、プリニル及びテトラゾリル（５-テトラゾリル、Ｎ-テトラゾリル）が含まれる。
本発明は、上述の環系の部分的もしくは完全に飽和なアナログにも関する。
【００３４】
以上で定義される用語の二以上が、例えば、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキルなどのように組合わせて用いられる時、最初に記述された基は、後に記述された基上の置換基であって、置換点すなわち分子の別の部分に付加する点は置換基の後側にあり、
例えば、
2009501198.tif 000004
であると理解されるべきである。
【００３５】
ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１-インダニル、２-インダニル、１-（１,２,３,４-テトラヒドロナフチル）、
2009501198.tif 000005
などが含まれる。
【００３６】
ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるヘテロアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｂ]ピリジン、５,６,７,８-テトラヒドロキノリン、５,６,７,８-テトラヒドロイソ（hydriso）キノリン、５,６,７,８-テトラヒドロキナゾリンなどが含まれる。
【００３７】
ここで用いられる「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフェニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＳＯ２-基について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ-について言及するものである。
【００３８】
ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＮＨ-基について言及するものである。
ここで用いられる「アシル」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のヘテロアリールである一価基ＲａＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基Ｒａ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アシルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基Ｒａ-Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
【００３９】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などもしくはそれらの接頭辞のルーツが、置換基の名前（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）の中に現れる時は常に、それらは、「アルキル」及び「アリール」について与えられた限定を含むものとして解されるべきである。
ここで用いられるように、「オキソ」という用語は、置換基=Ｏについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「メルカプト」という用語は、置換基-ＳＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「カルボキシ」という用語は、置換基-Ｃ(Ｏ)ＯＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「シアノ」という用語は、置換基-ＣＮについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「ニトロ」という用語は、置換基-ＮＯ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-ＳＯ２ＮＨ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルファニル」という用語は、置換基-Ｓ-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルフェニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルホニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)２−について言及するものとする。
【００４０】
ここで用いられるように、構造的な可変部分の指定の部分の「直接結合」という用語は、「直接結合」と解される可変部分の両側にある（前にある及び後ろにある）置換基を直接結合させることについて言及するものである。
ここで用いられる「低級」という用語は、一から六の炭素を有する基について言及するものであり、接頭辞Ｃｘ−６-により示されてもよい。したがって、低級アルキルはＣ１−６-アルキルと示されてもよく、低級アルキレンはＣ２−６-アルキレンと示されてもよい。
例えばＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃａ−ｂ-アルケニルのような基は、その基の付加点は最後に記述された基の部分中にあると指定するものとする。
【００４１】
ここで用いられるように、「任意によって（あるいは、〜てもよい）」という用語は、続いて記載された事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味するものであり、起こる場合と、起こらない場合の双方の事象とを含むものである。
ここで用いられるように、「置換される（置換された）」という用語は、指名された一つの置換基もしくは複数の置換基による置換について言及するものであり、特に指示されない限り、複数の置換が許容される。
【００４２】
ここで用いられるように、「付加した（付加された）」もしくは「-」（例えば、足場（scaffold）へのカルボニル付加点を示す-Ｃ(Ｏ)Ｒ１１）とは、安定性の共有結合を表すものである。
ここで用いられるように、「含有」もしくは「含有する（含む）」とは、一又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮもしくはＮ-アルキルを有する上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルに沿った任意の位置でのインライン置換について言及するものであり、例えば-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３などを含む。
上記に定義される用語のあるものは、構造式中で複数回生じてもよいが、そのような場合、それぞれの用語は互いに独立して定義されるものとする。
【００４３】
ここで用いられるように、「溶媒和物」という用語は、不定の化学量論の溶質（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）と溶媒とにより形成される複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。溶媒は、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸であってもよい。
【００４４】
ここで用いられるように、「生分解性エステル」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりｉｎ  ｖｉｖｏで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、生分解性エステルは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ１−４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステル類が含まれる。
【００４５】
ここで用いられるように、「生分解性アミド」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりｉｎ  ｖｉｖｏで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のアミドである。その利点は、例えば、生分解性アミドは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００４６】
ここで用いられるように、「プロドラッグ」という用語には、生分解性アミド及び生分解性エステルが含まれ、ａ）そのようなプロドラッグにおける生分解性官能基が式（Ｉ）の化合物に含まれている化合物、及び、ｂ）ある官能基において生物学的に酸化もしくは還元され、式（Ｉ）の原薬を生じ得る化合物も含まれる。これらの官能基の例には、これに限られるものではないが、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ-ブチルなどが含まれる。
【００４７】
「薬理学的有効量」とは、研究者もしくは臨床医に求められている組織、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的な反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。この量は、治療的有効量で有り得る。「治療的有効量」とは、求められている動物もしくはヒトの治療的反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。
【００４８】
ここで用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、病気、疾患もしくは状態を治すという目的での、患者の管理及び世話を意味する。その用語は、患者が罹患しているある疾患の治療の全機能を含むことを意図するものであり、例えば、病気、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減する、病気を予防する、及び／又は、病気、疾患もしくは状態を治癒もしくは除くようなことを含むことを意図するものである。治療する患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００４９】
ここで用いられる「製薬学的に許容される塩」という用語は、製薬学的に許容される酸付加塩、製薬学的に許容される塩基付加塩、製薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩が含まれる。製薬学的に共用される無機もしくは有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に記載される製薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銅及びカルシウム塩が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン及びグアニジンが含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。
【００５０】
製薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物を、１から４当量の、例えば、ナトリウム  ヒドロキシド、ナトリウム  メトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのような塩基と、例えば、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、反応させることにより調製される。溶媒の混合液を用いてよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン（guandine）及びそれらの誘導体などを用いてもよい。あるいは、適用される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸  サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸及び酒石酸のような酸による、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中での処理により、調製される。溶媒の混合液を用いてもよい。
【００５１】
ここで用いられる「併用療法」、「併用された（併用される）」、「組み合わせて」などの用語は、本発明のグルコキナーゼ活性化化合物と別の活性薬剤とを含む単回の製薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれの活性薬剤の別々の製薬学的投与製剤での投与について言及するものである。別々の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物と別の活性薬剤は、実質的に同じ時間すなわち同時に、あるいは、別々の互い違いの時間すなわち連続的に、患者に投与することができる。異なる投与製剤で提供される場合、投与経路はそれぞれの薬剤について同じか、もしくは異なってよい。本発明の実施には、個々の製剤について知られる又は考えられる任意の投与経路が許容される。
【００５２】
〔発明の説明〕
実施態様１では、本発明により、一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000006
［上式中、Ｒ１は、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、Ｃ２-８-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ２-６-アルキニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニルもしくは(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル) であり；
Ｒ２は、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくは縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、縮合Ｃ３-８-シクロアルキル-アリールオキシ、縮合ヘテロシクリル-アリールオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルク（alk）チオ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルスフファモイル、ジ(Ｃ１-６-アルキル)スフファモイル、Ｃ１-６-アルキルスルフィナモイルもしくはジ(Ｃ１-６-アルキル)スルフィナモイル；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６、又は、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基は、一緒になって基-Ｏ-(ＣＨ２)１−３-Ｏ-を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、一又は複数のハロゲンによりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリールを表し；
Ｒ２７は、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ（yhio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ（tio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｒ１５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ３８は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルであり；
Ａは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいヘテロアリールであり；
ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ、Ｃ１-６-アルキルアミノ、Ｃ１-６-アルキルスルフェニル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＳＣＮ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ１-６-アルケニルオキシ（alkenyoxy）、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、formyl、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１７から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分上でそれぞれが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-oxy-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、-Ｃ(Ｏ)-アリール、もしくは-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりシクロアルキル部分上でそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-アミノ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ３６Ｒ３７もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；
から独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの二つが一緒になって、Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよいＣ２-５-アルキレン架橋を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルから選択されてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；もしくは、
一又は複数のハロゲンによりそれぞれ置換されていてもよいカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルもしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、水素、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ１９及びＲ２０は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２１は、
・  Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル 、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル；
から選択され；
Ｒ２２及びＲ２３ は、水素、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)３Ｈ、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ２２  及びＲ２３は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する、三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ３６及びＲ３７は、 カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する、三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２４は、Ｒ２９から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれの環部分が置換されていてもよいハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)- Ｃ３-８-ヘテロシクリル -Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル-アリール、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８、もしくは-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８であり；
Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２８は、Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ２、もしくは-Ｎ(ＣＨ３)２により置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールであり；、
Ｒ２９は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ１-６-アルコキシ；
Ｒ３５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２である］
の化合物、並びに、その製薬学的に許容される酸もしくは塩基との任意の塩、又はラセミ混合物を含む任意の光学異性体もしくは光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体が提供される。  
【００５３】
〔実施態様２〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである実施態様１に記載の化合物。
【００５４】
〔実施態様３〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである実施態様２に記載の化合物。
【００５５】
〔実施態様４〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ１-６-アルキルである実施態様３に記載の化合物。
【００５６】
〔実施態様５〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはフェニル-Ｃ１-６-アルキルである実施態様４に記載の化合物。
【００５７】
〔実施態様６〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロプロピル-プロピル、シクロブチル-メチル、シクロブチル-エチル、シクロブチル-プロピル、シクロペンチル-メチル、シクロペンチル-エチル、シクロペンチル-プロピル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘプチル-メチル、シクロヘプチル-エチル、シクロヘプチル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、シクロヘプテニル-プロピル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンジル、フェネチル、フェニル-プロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである実施態様５に記載の化合物。
【００５８】
〔実施態様７〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル、エテニル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである実施態様６に記載の化合物。
【００５９】
〔実施態様８〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルもしくは３-メチル-ブチルである実施態様７に記載の化合物。
【００６０】
〔実施態様９〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいベンジル、フェネチルもしくはフェニルプロピルである実施態様７に記載の化合物。
【００６１】
〔実施態様１０〕
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいフェニルである実施態様７に記載の化合物。
【００６２】
〔実施態様１１〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルもしくはＣ３-８-シクロアルケニルである実施態様１ないし１０の何れか一つに記載の化合物。
【００６３】
〔実施態様１２〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルである実施態様１１に記載の化合物。
【００６４】
〔実施態様１３〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルである実施態様１２に記載の化合物。
【００６５】
〔実施態様１４〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３-メチルブチル、３,３-ジメチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、もしくはエチルシクロペンチルである実施態様１１に記載の化合物。
【００６６】
〔実施態様１５〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいメチルシクロペンチルもしくはメチルシクロヘキシルである実施態様１４に記載の化合物。
【００６７】
〔実施態様１６〕
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいシクロヘキシルである実施態様１４に記載の化合物。
【００６８】
〔実施態様１７〕
2009501198.tif 000007
［上式中、Ａ及びＲ３０は実施態様１に定義されるとおりである］
である実施態様１ないし１６の何れか一つに記載の化合物。
【００６９】
〔実施態様１８〕
2009501198.tif 000008
［上式中、Ａ、Ｒ３及びＲ３０は実施態様１に定義されるとおりである］
である実施態様１ないし１６の何れか一つに記載の化合物。
【００７０】
〔実施態様１９〕
2009501198.tif 000009
［上式中、Ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ３０は実施態様１に定義されるとおりである］
である実施態様１ないし１６の何れか一つに記載の化合物。
【００７１】
〔実施態様２０〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、
・  ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、
・  フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、もしくはベンジルチオ；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、
・  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基が一緒になって、基-Ｏ-(ＣＨ２)１-３-Ｏ-を形成してもよい
実施態様１ないし１９の何れか一つに記載の化合物。
【００７２】
〔実施態様２１〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２０に記載の化合物。
【００７３】
〔実施態様２２〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１,-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２１に記載の化合物。
【００７４】
〔実施態様２３〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロプロピル-プロポキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロブチル-プロポキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロペンチル-プロポキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、シクロヘキシル-プロポキシ、シクロヘプチル-メトキシ、シクロヘプチル-エトキシ、シクロヘプチル-プロポキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２１に記載の化合物。
【００７５】
〔実施態様２４〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルメトキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２３に記載の化合物。
【００７６】
〔実施態様２５〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオからなる群から独立に選択される実施態様２４に記載の化合物。
【００７７】
〔実施態様２６〕
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいフェノキシ及びベンジルオキシからなる群から独立に選択される実施態様２５に記載の化合物。
〔実施態様２７〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくは-ＣＦ３からなる群から独立に選択される実施態様２５に記載の化合物。
【００７８】
〔実施態様２８〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、
・  ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、
・  フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、もしくはベンジルチオ；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、
・  Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２もしくはＲ３３から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基が、一緒になって基-Ｏ-(ＣＨ２)１-３-Ｏ-を形成してもよい
実施態様１ないし２７の何れか一つに記載の化合物。
【００７９】
〔実施態様２９〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェノキシ、フェニル、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２８に記載の化合物。
【００８０】
〔実施態様３０〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロプロピル-プロポキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロブチル-プロポキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロペンチル-プロポキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、シクロヘキシル-プロポキシ、シクロヘプチル-メトキシ、シクロヘプチル-エトキシ、シクロヘプチル-プロポキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される実施態様２８に記載の化合物。
【００８１】
〔実施態様３１〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシからなる群から独立に選択される実施態様３０に記載の化合物。
【００８２】
〔実施態様３２〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ベンジルオキシ、もしくはシクロプロピル-メトキシからなる群から独立に選択される実施態様３１に記載の化合物。
【００８３】
〔実施態様３３〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルもしくはエチルからなる群から独立に選択される実施態様３２に記載の化合物。
〔実施態様３４〕
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２ 及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいシクロペンチルもしくはシクロヘキシルからなる群から独立に選択される実施態様３２に記載の化合物。
【００８４】
〔実施態様３５〕
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す実施態様１ないし３４の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様３６〕
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す実施態様３５に記載の化合物。
【００８５】
〔実施態様３７〕
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-Ｃ(Ｏ)-メチル、-Ｃ(Ｏ)-エチル、-Ｃ(Ｏ)-プロピル、-Ｃ(Ｏ)-イソプロピル、-Ｃ(Ｏ)-ブチル、-Ｃ(Ｏ)-シクロペンチル、-Ｓ(Ｏ)２-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピルもしくはカルボキシ-ブチルを表す実施態様３５に記載の化合物。
【００８６】
〔実施態様３８〕
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし３７の何れか一つに記載の化合物。
【００８７】
〔実施態様３９〕
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである実施態様３８に記載の化合物。
【００８８】
〔実施態様４０〕
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリールである実施態様３９に記載の化合物。
【００８９】
〔実施態様４１〕
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである実施態様４０に記載の化合物。
【００９０】
〔実施態様４２〕
Ｒ２７が、メチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである実施態様４１に記載の化合物。
〔実施態様４３〕
Ｒ２７が、メチル、エチル、もしくはプロピルである実施態様４２に記載の化合物。
【００９１】
〔実施態様４４〕
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし４３の何れか一つに記載の化合物。
【００９２】
〔実施態様４５〕
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである実施態様４４に記載の化合物。
【００９３】
〔実施態様４６〕
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である実施態様４５に記載の化合物。
【００９４】
〔実施態様４７〕
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、シクロプロピル-メトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である実施態様４６に記載の化合物。
〔実施態様４８〕
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルもしくはエチルである実施態様４７に記載の化合物。
【００９５】
〔実施態様４９〕
Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びＣ１-６-アルキルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環を形成する実施態様１ないし４８の何れか一つに記載の化合物。
【００９６】
〔実施態様５０〕
Ｒ１５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、もしくはＣ１-６-アルキルから選択される実施態様１ないし４９の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様５１〕
Ｒ３８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルもしくはエチルである実施態様１ないし５０の何れか一つに記載の化合物。
【００９７】
〔実施態様５２〕
Ａが、
2009501198.tif 000010
である実施態様１ないし５１の何れか一つに記載の化合物。
【００９８】
〔実施態様５３〕
Ａが、
2009501198.tif 000011
である実施態様５２に記載の化合物。
【００９９】
〔実施態様５４〕
Ａが、
2009501198.tif 000012
である実施態様５３に記載の化合物。
【０１００】
〔実施態様５５〕
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれがシクロアルキル部分上で置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、
・  Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、or  -Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３； 
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている実施態様１ないし５４の何れか一つに記載の化合物。
【０１０１】
〔実施態様５６〕
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されているＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている実施態様５５に記載の化合物。
【０１０２】
〔実施態様５７〕
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ,ブチルチオもしくは２-メチルプロピルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている実施態様５６に記載の化合物。
【０１０３】
〔実施態様５８〕
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、イソプロピルチオ、エチルチオ、もしくは２-メチルプロピルチオ
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている実施態様５７に記載の化合物。
【０１０４】
〔実施態様５９〕
Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９が、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１から独立に選択される実施態様５７に記載の化合物。
〔実施態様６０〕
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＢｒから選択されてもよい実施態様１ないし５９の何れか一つに記載の化合物。
【０１０５】
〔実施態様６１〕
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が独立して、ハロゲン、カルボキシ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし６０の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様６２〕
Ｒ３４が、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし６１の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様６３〕
Ｒ３４が、カルボキシである実施態様６２に記載の化合物。
【０１０６】
〔実施態様６４〕
Ｒ１９及びＲ２０が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルを表すか；あるいは、Ｒ１９及びＲ２０が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成する実施態様１ないし６３の何れか一つに記載の化合物。
【０１０７】
〔実施態様６５〕
Ｒ２１が、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから選択される実施態様１ないし６４の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様６６〕
Ｒ２２及びＲ２３が、Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される実施態様１ないし６５の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様６７〕
Ｒ３６及びＲ３７が、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される実施態様１ないし６６の何れか一つに記載の化合物。
【０１０８】
〔実施態様６８〕
Ｒ２４が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし６７の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様６９〕
Ｒ２５及びＲ２６が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される実施態様１ないし６８の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様７０〕
Ｒ２８が、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである実施態様１ないし６９の何れか一つに記載の化合物。
〔実施態様７１〕
Ｒ２９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである実施態様１ないし７０の何れか一つに記載の化合物。
【０１０９】
〔実施態様７２〕
Ｒ３５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである実施態様１ないし７１の何れか一つに記載の化合物。
別の実施態様では、本発明によると、以下から選択される新規化合物が提供される：
[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
[２-(３-ブチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシル-３-(２,２-ジメチル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルメチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
[２-(３-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-エン-２-イルメチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシル-３-(２-シクロヘキシル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-プロピオン酸；
３-[２-(３-ブチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-プロピオン酸；
３-{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-ブチル-３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-シクロヘキシル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-シクロヘキシル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
２-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸；
３-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸；
(メチル-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-アミノ)-酢酸；
(Ｓ)-１-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-ｔｅｒｔ-ブチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-ｔｅｒｔ-ブチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-ｔｅｒｔ-ブトキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピルメトキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[ｔｒａｎｓ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-シクロヘキシル]-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-エトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピルメトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-ブチル-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３,３-ビス-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
{２-[３-ブチル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３,３-ビス-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}- プロピオン酸；
２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(４-フェノキシ-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
３-{２-[３-ブチル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-
プロピオン酸 ；
２-メチル-２-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
２-{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-カルボン酸 エチルエステル；
{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル；
２-メチル-２-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-酢酸；
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル；
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イル}-プロピオン酸 メチルエステル；
{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イル}-プロピオン酸；
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-イソプロポキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-シクロヘキシルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(２-エトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-イソ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(３-メトキシ-３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-イソ-プロポキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-ｔｅｒｔ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-シクロヘキシルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-イソ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸；
３-{２-[３-(３-メトキシ-３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-エトキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-メトキシ-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-ベンジルオキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(３-エトキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-[２-(２-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(１-フェニル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(２-シアノ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-クロロ-４-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-ｐ-トリル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-pentaフルオロフェニルメトキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(４-エトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-プロポキシ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-イソプロピル-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(２-メトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-イソプロピル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２,３-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２,６-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(４-メトキシ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(４-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(インダン-５-イルオキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(３,４-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(２,４-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(４-イソプロピル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(３-アセチルアミノ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(２-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(３-イソプロピル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[３-(ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イルオキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[３-(４-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[３-(３-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-[３-(２-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-[３-(４-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-({２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-メチル-アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミド；
(Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
(Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(３-カルバモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-(３-カルバモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(６-アセチルアミノ-ピリジン-３-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ペンチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロプロピルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３,３-ジメチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
[２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-エチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロブチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソプロピルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-[３-(アゼチジン-１-カルボニル)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 ；
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-トリフルオロメチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ｔｅｒｔ-ブチル-シクロヘキシルメチル)-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ベンジル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-シクロペンチルエチル)-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチルアミノ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-プロピオニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソブチリルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
(２-{３-[３-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸,
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸,
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-２-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}- 酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸；
２-{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(３-アセチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(１-アセチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
(２-{３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-スルホニル)-酢酸；
{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２-クロロ-４-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
２-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-メチル-２-{２-[３-[２-(２-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-メチル-２-(２-{３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-スルホニル)-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
２-メチル-２-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
{２-[３-[２-(４-エトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
２-メチル-２-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
２-{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-{２-[３-[２-(２-メチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-(２-{３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-[３-(２-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-[３-(３-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-[３-(４-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
３-{２-[３-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-[２-(４-エトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸；
{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
２-{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２-メチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
３-{２-[３-(２-ベンジルスルファニル-エチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-２,２-ジメチル-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
２,２-ジメチル-３-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸；
２-メチル-２-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド（uredo）]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸；
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-酢酸；
２-メチル-２-{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニルスルファニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-プロピオン酸；
もしくは、その製薬学的に許容される塩。
【０１１０】
別の実施態様では、本発明によると、製薬学的に許容される担体及び本発明の化合物もしくはその製薬学的に許容される塩を含む新規の製薬学的組成物が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、治療的有効量の本発明の化合物をその必要のある対象に投与することを含む新規のＩＩ型糖尿病の治療方法が提供される。
ある態様では、本発明によると、本発明に係る化合物の投与を含む低血糖の予防方法が提供される。
【０１１１】
別の態様では、本発明によると、本発明に係る化合物の、低血糖の予防のための医薬の製造のための使用が提供される。
別の態様では、本発明によると、高血糖、ＩＧＴ、インスリン抵抗性症候群Ｘ、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、脂質異常症、高血圧及び肥満からなる群から選択される適応症の治療に有用な薬剤であるここに記載される化合物が提供される。
【０１１２】
別の態様では、本発明によると、医薬としての使用のためのここに記載される化合物が提供される。
別の態様では、本発明によると、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、肥満の治療のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動制御のための、もしくは、例えばＧＬＰ−１のような、エンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、ここに記載される化合物が提供される。
【０１１３】
別の態様では、本発明によると、一又は複数の製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤と共に、少なくとも一つのここに記載される化合物を活性成分として含む製薬学的組成物が提供される。
別の実施態様では、そのような製薬学的組成物は、約０．０５ｍｇから約１０００ｍｇの、好ましくは約０．１ｍｇから約５００ｍｇの、特に好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇの本発明に係る化合物を含む、単位投与形態であってもよい。
別の態様では、本発明によると、グルコキナーゼの活性を増加させるための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【０１１４】
別の態様では、本発明によると、代謝異常の治療のための、血糖を低下させるための、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、空腹時高血糖（ＩＦＧ）の治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、耐糖能障害（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動を制御するための、もしくはエンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。別の態様では、本発明によると、糖尿病性合併症を予防するためのＩ型糖尿病の補助療法のための医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【０１１５】
別の態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、医薬の製造のための、本発明に係る化合物の使用が提供される。
【０１１６】
更なる態様では、本発明によると、代謝異常の治療のための、血糖を低下させるための、高血糖の治療のための、ＩＧＴの治療のための、症候群Ｘの治療のための、空腹時高血糖（ＩＦＧ）の治療のための、ＩＩ型糖尿病の治療のための、Ｉ型糖尿病の治療のための、耐糖能障害（ＩＧＴ）のＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、非インスリン要求性ＩＩ型糖尿病のインスリン要求性ＩＩ型糖尿病への進行を遅らせるための、脂質異常症の治療のための、高脂血症の治療のための、高血圧の治療のための、肥満の治療もしくは予防のための、食物摂取を低下させるための、食欲制御のための、摂食行動を制御するための、もしくは、エンテロインクレチン（enteroincretin）の分泌を促進するための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
【０１１７】
更なる態様では、本発明によると、糖尿病性合併症を予防するためのＩ型糖尿病の補助療法のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
【０１１８】
更なる態様では、本発明によると、哺乳動物対象におけるベータ細胞の数及び／又は大きさを増加させるための、ベータ細胞の変性、特にベータ細胞のアポトーシスの治療のための、もしくは、機能性胃腸障害、特に過敏性腸症候群の治療のための、本発明に係る化合物もしくは上記の組成物の使用が提供される。
【０１１９】
別の実施態様では、本発明によると、グルコキナーゼ変異により引き起こされるグルコキナーゼ欠損媒介性の症状／疾患の治療が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、グルコキナーゼ欠損媒介性の症状／疾患が、若年発症成人型糖尿病、新生児糖尿病もしくは持続性新生児糖尿病である方法が提供される。
【０１２０】
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、クッシング症候群もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における糖尿病の進行を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１２１】
別の実施態様では、本発明によると、細小血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１２２】
別の実施態様では、本発明によると、耐糖能障害、妊娠糖尿病もしくはメタボリックシンドロームの症状を示す対象における大血管障害を予防もしくは改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を、単独もしくは抗高脂血症薬と組み合わせて治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１２３】
別の実施態様では、本発明によると、ベータ細胞の量及び機能の保持のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１２４】
別の実施態様では、本発明によると、アミロイドベータペプチド誘導性の細胞死を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１２５】
別の実施態様では、本発明によると、対象が獣医学的対象である方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、本発明に係る化合物が食物添加物として投与される方法が提供される。
【０１２６】
別の実施態様では、本発明によると、血糖の正常化から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、肝機能の改善から利益の得られる肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１２７】
別の実施態様では、本発明によると、重病の結果生じるか、もしくは治療的介入の結果としての、高血糖状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１２８】
別の実施態様では、本発明によると、癌のような重病の結果生じるか、もしくは、治療、例えば癌治療もしくはＨＩＶ治療の結果である、肝臓状態の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１２９】
別の実施態様では、本発明によると、インスリン要求性ＩＩ型糖尿病におけるインスリンの補助あるいは代替の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１３０】
別の実施態様では、本発明によると、リポジストロフィー（lipodistrophy）の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１３１】
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスから生じる肝不全の徴候の無い高血糖の治療のための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
別の実施態様では、本発明によると、重大な肉体的なストレスが多発外傷もしくは糖尿病性ケトアシドーシスである方法が提供される。
【０１３２】
別の実施態様では、本発明によると、アポトーシス性の肝障害を防止するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１３３】
別の実施態様では、本発明によると、低血糖を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１３４】
別の実施態様では、本発明によると、ベータ細胞の量及び機能を増加させるための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１３５】
別の実施態様では、本発明によると、Ｉ型糖尿病を予防するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１３６】
別の実施態様では、本発明によると、膵島移植手術を受けた患者におけるベータ細胞の量及び機能を保持する及び／又は増加させるための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１３７】
別の実施態様では、本発明によると、外科手術中もしくは後の糖制御を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１３８】
別の実施態様では、本発明によると、肝移植手術を受けた患者における肝機能及び／又は生存率を改善するための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。ここで、別の実施態様では、本発明によると、投与が移植手術の前、中もしくは後、あるいはそれらの任意の組み合わせで行われる方法が提供される。
【０１３９】
別の実施態様では、本発明によると、血糖の正常化を成すための方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、低血糖のリスクがより低減されて血糖の正常化が起こる方法が提供される。
【０１４０】
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性後期合併症を予防もしくは改善する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１４１】
別の実施態様では、本発明によると、Ｉ型もしくはＩＩ型糖尿病を治療する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含み、治療が体重の増加を起こさない方法が提供される。
【０１４２】
別の実施態様では、本発明によると、糖尿病性ケトアシドーシスを予防する方法であって、本発明に係る化合物もしくはその製薬学的な組成物を治療の必要のある対象に投与することを含む方法が提供される。
【０１４３】
〔併用療法〕
本発明の更なる態様では、一又は複数の更なる活性成分を適切な比率で組み合わされて、本化合物を投与する。そのような更なる活性剤は、抗糖尿病剤、抗高脂血症剤、抗肥満剤、抗高血圧剤及び糖尿病から生じるもしくは糖尿病と関連する合併症の治療剤から選択してよい。
【０１４４】
適する抗糖尿病剤には、インスリン、例えば出典明示によりここに援用される国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ)に開示されるもののようなＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）誘導体、並びに経口的に活性な血糖降下剤が含まれる。
【０１４５】
適する経口的に活性な血糖降下剤には、好ましくは、イミダゾリン類、スルホニルウレア類、ビグアナイド類、メグリチニド類、オキサジアゾリジンジオン類、チアゾリジンジオン類、インスリン抵抗性改善剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えば出典明示によりここに援用される国際公開第９７／２６２６５号、国際公開第９９／０３８６１号及び国際公開第００／３７４７４号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ)に開示されるもののようなカリウムチャンネル開口剤、例えばオルミチグリニド（ormitiglinide）のようなカリウムチャンネル開口剤、例えばナテグリニドもしくはＢＴＳ−６７５８２のようなカリウムチャンネル遮断剤などの、膵β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えば全てが出典明示によりここに援用される国際公開第９９／０１４２３号及び国際公開第００／３９０８８号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に開示されるもののようなグルカゴンアンタゴニスト、例えば出典明示によりここに援用される国際公開第００／４２０２６号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ及びＡｇｏｕｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．）に開示されるもののようなＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰａｓｅ（プロテインチロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込み調節剤、ＧＳＫ−３（グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３）阻害剤、例えば抗高脂血症剤及び抗脂血症剤のような脂質代謝を調節する化合物、食物摂取を低下させる化合物、及び、例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８もしくはＬＧ−１０６９のようなＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニストが含まれる。
【０１４６】
本発明のある実施態様では、本化合物は、スルホニルウレア、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、グリカジド（glicazide）もしくはグリブリドと組み合わせて投与される。
本発明のある実施態様では、本化合物は、ビグアナイド、例えば、メトホルミンと組み合わせて投与される。
本発明のある実施態様では、本化合物は、メグリチニド、例えば、レパグリニドもしくはセナグリニド／ナテグリニドと組み合わせて投与される。
【０１４７】
本発明のある実施態様では、本化合物は、チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善剤、例えば、トログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン（isaglitazone）、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７もしくはＴ１７４もしくは出典明示によりここに援用される国際公開第９７／４１０９７号（ＤＲＦ−２３４４）、国際公開第９７／４１１１９号、国際公開第９７／４１１２０号、国際公開第００／４１１２１号及び国際公開第９８／４５２９２号（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示される化合物と組み合わせて投与される。
【０１４８】
本発明のある実施態様では、本化合物は、例えば、ＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６、もしくは出典明示によりここに援用される国際公開第９９／１９３１３号（ＮＮ６２２／ＤＲＦ−２７２５）、国際公開第００／５０４１４号、国際公開第００／６３１９１号、国際公開第００／６３１９２号、国際公開第００／６３１９３号（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）及び国際公開第００／２３４２５号、国際公開第００／２３４１５号、国際公開第００／２３４５１号、国際公開第００／２３４４５号、国際公開第００／２３４１７号、国際公開第００／２３４１６号、国際公開第００／６３１５３号、国際公開第００／６３１９６号、国際公開第００／６３２０９号、国際公開第００／６３１９０号及び国際公開第００／６３１８９号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ)に開示される化合物のようなインスリン抵抗性改善剤と組み合わせて投与される。
【０１４９】
本発明のある実施態様では、本化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリタート、ミグリトールもしくはアカルボースと組み合わせて投与される。
本発明のある実施態様では、本化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、例えば国際公開第９７／０９０４０号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ)に記載される化合物と組み合わせて投与される。
【０１５０】
本発明のある実施態様では、本化合物は、膵β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド（glicazide）、ＢＴＳ-６７５８２もしくはレパグリニドと組み合わせて投与される。
本発明のある実施態様では、本化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与される。
【０１５１】
本発明のある実施態様では、本化合物は、抗高脂血症剤もしくは抗脂血症剤、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、プロブコールもしくはデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０１５２】
更に、本発明に係る化合物は、一又は複数の抗肥満剤もしくは食欲制御剤と組み合わせて投与されてよい。
そのような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカインアンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（ニューロペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ３（メラノコルチン３）アゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、例えば、ＣＬ−３１６２４３、ＡＪ−９６７７、ＧＷ−０６０４、ＬＹ３６２８８４、ＬＹ３７７２６７もしくはＡＺ−４０１４０のようなβ３アドレナリンアゴニスト、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラノサイト（melanocyte）凝集ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤（フルオキセチン、セロキサットもしくはシタロプラム）、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、例えばプロラクチンもしくは胎盤性ラクトゲンのような成長因子、成長ホルモン放出性化合物、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２もしくは３（脱共役タンパク質２もしくは３）調節剤、レプチンアゴニスト、ＤＡ（ドーパミン）アゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ調節剤、ＲＸＲ調節剤、ＴＲβアゴニスト、アドレナリン性ＣＮＳ刺激剤、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、例えば出典明示によりここに援用される国際公開第００／４２０２３号、国際公開第００／６３２０８号及び国際公開第００／６４８８４号に開示されるもののようなＨ３ヒスタミンアンタゴニスト、エキセジン−４、ＧＬＰ−１アゴニスト、毛様体神経栄養因子及びオキシントモジュリンからなる群から選択されてよい。更なる抗肥満剤は、ブロピオン（抗うつ剤）、トピラマート（抗痙攣剤）、エコピパム（ドーパミンＤ１／Ｄ５アンタゴニスト）及びナルトレキソン（オピオイドアンタゴニスト）である。
【０１５３】
本発明のある実施態様では、抗肥満剤はレプチンである。
本発明のある実施態様では、抗肥満剤は、セロトニン及びノルエピネフリン再取り込み阻害剤、例えばシブトラミンである。
本発明のある実施態様では、抗肥満剤は、リパーゼ阻害剤、例えばオルリスタットである。
本発明のある実施態様では、抗肥満剤は、アドレナリン性ＣＮＳ刺激剤、例えば、デキサンフェタミン、アンフェタミン、フェンテルアミン、マジンドール  フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、フェンフルラミンもしくはデキスフェンフルラミンである。
【０１５４】
更に、本発明の化合物は、一又は複数の抗高血圧剤と組み合わせて投与することができる。抗高血圧剤の例としては、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロール及びメトプロロールのようなβ遮断剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリル及びラミプリルのようなＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム及びベラパミルのようなカルシウムチャンネル遮断剤、及び例えばドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシン及びテラゾシンのようなα遮断剤が挙げられる。更には、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に言及される。
【０１５５】
本発明のある実施態様では、本発明に係る化合物は、インスリン、インスリン誘導体もしくはインスリンアナログと組み合わせて投与される。
本発明のある実施態様では、インスリンは、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイル-デス(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε−パルミトイル-デス(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイルヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-パルミトイルヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎε-ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ２８-Ｎε-パルミトイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-ミリストイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ３０-Ｎε-パルミトイル-ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(Ｎ-パルミトイル-γ-グルタミル)-デス(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(Ｎ−リトコリル（lithocholyl)-γ-グルタミル)-デス(Ｂ３０)ヒトインスリン、Ｂ２９-Ｎε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)-デス(Ｂ３０)ヒトインスリン及びＢ２９-Ｎε-(ω-カルボキシヘプタデカノイル)ヒトインスリンからなる群から選択されるインスリン誘導体である。
本発明の別の実施態様では、インスリン誘導体は、Ｂ２９-Ｎε-ミリストイル-デス(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
【０１５６】
本発明の更なる実施態様では、インスリンは、酸安定化インスリンである。酸安定化インスリンは、以下のアミノ酸残基置換のうちの一つを有するヒトインスリンのアナログから選択されてよい：
Ａ２１Ｇ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｋ、Ｂ２９Ｐ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ２８Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ３Ｋ、Ｂ２９Ｅ
Ａ２１Ｇ、ｄｅｓＢ２７
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｅ
Ａ２１Ｇ、Ｂ９Ｄ
Ａ２１Ｇ、Ｂ１０Ｅインスリン。
【０１５７】
本発明の更なる実施態様では、インスリンはインスリンアナログである。インスリンアナログは、
位置Ｂ２８がＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＶａｌもしくはＡｌａであって、位置Ｂ２９がＬｙｓもしくはＰｒｏであるアナログ；及び、
デス(Ｂ２８−Ｂ３０)、デス（Ｂ２７）もしくはデス(Ｂ３０)ヒトインスリン
からなる群から選択してよい。
【０１５８】
別の実施態様では、アナログは、位置Ｂ２８がＡｓｐもしくはＬｙｓであって、位置Ｂ２９がＬｙｓもしくはＰｒｏであるヒトインスリンのアナログである。
別の実施態様では、アナログは、デス(Ｂ３０)ヒトインスリンである。
別の実施態様では、インスリンアナログは、位置Ｂ２８がＡｓｐであるヒトインスリンのアナログである。
別の実施態様では、インスリンアナログは、位置Ｂ３がＬｙｓであって、位置Ｂ２９がＧｌｕもしくはＡｓｐであるアナログである。
【０１５９】
別の実施態様では、本発明の化合物と組み合わせて用いられるＧＬＰ−１誘導体は、ＧＬＰ−１（１−３７）、エキセジン−４（１−３９）、そのインスリン分泌促進性フラグメント、そのインスリン分泌促進性アナログ及びそのインスリン分泌促進性誘導体について言及するものである。ＧＬＰ−１（１−３７）のインスリン分泌促進性フラグメントは、配列全体をＧＬＰ−１（１−３７）の配列中に見出すことができ、かつ、少なくとも一つの末端アミノ酸が削除されたインスリン分泌促進性である。ＧＬＰ−１（１−３７）のインスリン分泌促進性フラグメントの例としては、ＧＬＰ−１（１−３７）の位置１−６のアミノ酸残基が削除されたＧＬＰ−１（７−３７）、及び、ＧＬＰ−１（７−３６）の位置１−６及び３７のアミノ酸残基が削除されたＧＬＰ−１（７−３６）が挙げられる。エキセジン−４（１−３９）のインスリン分泌促進性フラグメントの例としては、エキセジン−４（１−３８）及びエキセジン−４（１−３１）が挙げられる。化合物のインスリン分泌促進活性は、当分野で周知のｉｎ  ｖｉｖｏもしくはｉｎ  ｖｉｔｒｏのアッセイにより測定することができる。例えば、化合物を動物に投与し、時間をかけてインスリン濃度を測定してよい。ＧＬＰ−１（１−３７）及びエキセジン−４（１−３９）のインスリン分泌促進性アナログとは、前記アナログがインスリン分泌促進性であるか、もしくはインスリン分泌促進性化合物のプロドラッグであるかのどちらかであるという前提で、アミノ酸残基の一又は複数が他のアミノ酸残基と交換された、及び／又は、一又は複数のアミノ酸残基が削除された、及び／又は、一又は複数のアミノ酸残基が挿入されたそれぞれの分子について言及するものである。ＧＬＰ−１（１−３７）のインスリン分泌促進性アナログの例としては、例えば、位置８のアラニンがメチオニンに置換され、位置１から６のアミノ酸残基が欠失したＭｅｔ８−ＧＬＰ−１（７−３７）、及び、位置３４のバリンがアルギニンに置換され、位置１から６のアミノ酸残基が欠失したＡｒｇ３４-ＧＬＰ−１（７−３７）が挙げられる。エキセジン−４（１−３９）のインスリン分泌促進性アナログの例としては、位置２及び３のアミノ酸残基がそれぞれセリン及びアスパラギン酸で置換されたＳｅｒ２Ａｓｐ３-エキセジン−４（１−３９）が挙げられる（この特別なアナログは、当分野ではエキセジン−３としても知られる）。ＧＬＰ−１（１−３７）、エキセジン−４（１−３９）及びそれらのアナログの、インスリン分泌促進性誘導体は、当分野の技術者がこれらのペプチドの誘導体であるとみなすもの、すなわち、前記誘導体がインスリン分泌促進性であるか、もしくはインスリン分泌促進性化合物のプロドラッグであるかのどちらかであるという前提で、親ペプチド分子には存在しない少なくとも一つの置換を有するものである。置換基の例としては、アミド、炭化水素、アルキル基及び脂溶性置換基が挙げられる。ＧＬＰ−１（１−３７）、エキセジン−４（１−３９）及びそれらのアナログの、インスリン分泌促進性誘導体の例としては、ＧＬＰ−１（７−３６)-アミド、Ａｒｇ３４, Ｌｙｓ２６(Ｎε-(γ-Ｇｌｕ(Ｎε-ヘキサデカノイル)))-ＧＬＰ−１（７−３７）及びＴｙｒ���１-エキセジン−４（１−３１)-アミドが挙げられる。ＧＬＰ−１（１−３７）、エキセジン−４（１−３９）、それらのインスリン分泌促進性フラグメント、それらのインスリン分泌促進性アナログの更なる例は、国際公開第９８／０８８７１号、国際公開第９９／４３７０６号、米国特許第５４２４２８６号及び国際公開第００／０９６６６号に記載されている。
【０１６０】
本発明の別の態様では、本発明の化合物は、複数の上述の化合物、例えば、メトホルミン、及び例えばグリブリドのようなスルホニルウレア；スルホニルウレア及びアカルボース；ナテグリニド及びメトホルミン；アカルボース及びメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリン及びスルホニルウレア；インスリン及びメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニルウレア；インスリン及びトログリタゾン；インスリン及びロバスタチン；などと組合わせて投与される。
【０１６１】
本発明に係る化合物と、食事療法及び／又は運動、一又は複数の上述の化合物、及び任意によって一又は複数の他の活性成分、との任意の適切な組み合わせは、本発明の範囲内とみなされると解されるべきである。本発明のある実施態様では、本発明に係る製薬学的組成物は、例えば、本発明の化合物をメトホルミン及び例えばグリブリドスルホニルウレアと組み合わせて；本発明の化合物を、スルホニルウレア及びアカルボース；ナテグリニド及びメトホルミン；アカルボース及びメトホルミン；スルホニルウレア、メトホルミン及びトログリタゾン；インスリン及びスルホニルウレア；インスリン及びメトホルミン；インスリン、メトホルミン及びスルホニルウレア；インスリン及びトログリタゾン；インスリン及びロバスタチン；などと組合わせて含む。
【０１６２】
〔製薬学的組成物〕
本発明の化合物は、単独、又は製薬学的に許容される担体もしくは賦形剤との組み合わせで、単回投与もしくは複数回投与の何れかで投与されてよい。本発明に係る製薬学的組成物は、製薬学的に許容される担体もしくは希釈剤、並びに任意の他の公知の補助剤及び賦形剤と共に、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995に記載されるような通常の技術に従って、製剤化されてよい。
【０１６３】
製薬学的組成物は、特に、例えば、経口、経腸、経鼻、経肺、局所的に（バッカル及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、経膣及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の適する経路での投与のために製剤化されてよいが、経口経路が好ましい。好ましい経路は、治療する対象の一般的な状態及び年齢、治療する状態の性質及び選択される活性成分に依存するであろうことが理解されるであろう。
【０１６４】
経口投与のための製薬学的組成物には、例えば、硬もしくは軟カプセル、錠剤、トローチ、糖衣錠、丸剤、口内錠、散剤及び顆粒剤などの固体投与形態が含まれる。必要に応じて、それらは例えば腸溶コーティングなどのコーティングを用いて製造することができるか、あるいは、それらは、当業分野に周知の方法に従い、例えば、持続性または延長性の放出などのような活性成分の制御された放出を行うように製剤化することができる。
経口投与のための液体製剤には、溶液、エマルション、水性もしくは油性懸濁剤、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。
【０１６５】
非経口投与のための製薬学的組成物には、滅菌水性及び非水性の注射可能な溶液、分散系（disperision）、懸濁液もしくはエマルション、並びに、使用前に滅菌注射可能な溶液もしくは分散系に再構成される滅菌紛体が含まれる。デポの注射可能な製剤も本発明の範囲内であると考えられる。
他の適する投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、経皮パッチ、インプラントなどが含まれる。
【０１６６】
典型的な経口投与量は、１日当たり約０．００１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．０５から約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で、例えば１から３回の投与のような一又は複数回の投与で投与される。正確な投与量は、投与頻度及び投与方法、治療する対象の性別、年齢、体重及び一般的な状態、治療する状態の性質及び重症度、及び治療する任意の合併症、及び当分野の技術者にとって明らかな他の因子に依存するであろう。
【０１６７】
製剤は、便利なことに、当分野の技術者に公知の方法により、単位投与量形態で提供されてよい。例えば１日に１から３回のような、１日に一又は複数回の経口投与のための典型的な単位投与量形態は、０．０５から約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１から約５００ｍｇ、より好ましくは約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含んでよい。
例えば、静脈内、くも膜下腔内、筋肉内及び類似の投与のような非経口投与については、投与量は、典型的には、経口投与に用いられる投与量の約半分のオーダーである。
【０１６８】
本発明の化合物は、一般的には、遊離体もしくは製薬学的に許容されるその塩として利用される。例としては、遊離塩基を利用する化合物の酸付加塩、及び遊離酸を利用する化合物の塩基付加塩が挙げられる。「製薬学的に許容される塩」という用語は、一般的に、遊離塩基を適する有機もしくは無機酸と反応させるか、又は、酸を適する有機もしくは無機塩基と反応させることにより調製される、この発明の化合物の非毒性塩について言及するものである。
【０１６９】
本発明に係る化合物が遊離塩基を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液もしくは懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される酸で処理することにより、通常の方法で調製される。本発明に係る化合物が遊離酸を含む場合、そのような塩は、化合物の溶液または懸濁液を化学的に当量の製薬学的に許容される塩基で処理することにより、通常の方法で調製される。ヒドロキシ基をもつ化合物の生理学的に許容される塩には、例えばナトリウムもしくはアンモニウムイオンなどの適切な陽イオンと組み合わされた前記化合物の陰イオンが含まれる。製薬学的に許容されないその他の塩には、本発明の化合物の調製に有用であり得るものがあり、これらは本発明の更なる態様を形成する。
【０１７０】
非経口投与のためには、式（Ｉ）の新規化合物の、無菌水溶液、水性プロピレングリコール又はゴマもしくはピーナツ油溶液が用いられてよい。そのような水溶液は必要に応じて適切にバッファー化されるべきであり、希釈液は最初に十分な生理食塩水もしくはグルコースで等張にされる。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。用いられる無菌水性媒質は全て、当分野の技術者に公知の標準的な技法により容易に利用可能である。
【０１７１】
適する製薬学的な担体には、固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水溶液及び様々な有機溶媒が含まれる。固体担体の例としては、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ピーナツ油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水が挙げられる。同様に、担体もしくは希釈剤は、単独もしくはワックスと混合して、例えばグリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような当分野で公知の任意の持続性放出物質を含んでよい。本発明の新規化合物と製薬学的に許容される担体とを組み合わせて形成される製薬学的組成物は、開示される投与経路に適する様々な投与形態で容易に投与される。製剤は、薬学の分野での公知の方法により、単回投与形態で便利に提供されてもよい。
【０１７２】
経口投与に適する本発明の製剤は、例えばカプセルもしくは錠剤のような別々の単位であって、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むものとして提供されてもよく、そして、適する賦形剤を含んでもよい。更に、経口的に利用可能な製剤は、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体の、溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型エマルションであってよい。
【０１７３】
経口使用を意図する組成物は、任意の既知の方法により調製してよく、そのような組成物は、製薬学的に上品で口に合う製剤を提供するために、甘味料、香料、着色料及び保存料からなる群から選択される一又は複数の薬剤を含んでもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する非毒性で製薬学的に許容される賦形剤と混合されて、活性成分を含んでもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムのような不活性な希釈剤；顆粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチもしくはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンもしくはアカシア；潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクであってよい。錠剤はコートされなくてもよく、あるいは、消化管での崩壊及び吸収を遅らせ、それにより長期間に渡って持続性の作用をもたらすために既知の技術でコートされてもよい。例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレートのような時間遅延性物質が用いられてもよい。それらはまた、制御された放出のための浸透圧性の治療錠剤を形成するために、出典明示によりここに援用される米国特許第４３５６１０８号；第４１６６４５２号；及び第４２６５８７４号に記載される技術によりコートされてもよい。
【０１７４】
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合された硬ゼラチンカプセルとして作られてもよく、また、その中で活性成分が水もしくは油性媒体、例えばピーナツ油、液体パラフィンもしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセルとして作られてもよい。
【０１７５】
水性懸濁液には、活性化合物が、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合されて含まれてもよい。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム；拡散剤もしくは湿潤剤は、例えばレシチンのような自然発生的なリン脂質、又は、酸化アルキレンと脂肪酸の縮合物、例えばポリオキシエチレンステアレート、又は、酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又は、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液はまた、一又は複数の着色剤、一又は複数の香料、及び、例えばスクロースもしくはサッカリンのような一又は複数の甘味料を含んでもよい。
【０１７６】
油性懸濁液は、植物油、例えばピーナッツ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、又は、例えば液体パラフィンのような鉱油に、活性成分を懸濁させることにより製剤化されてよい。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜蝋、固形パラフィンもしくはセチルアルコールを含んでよい。例えば上述するような甘味料、及び香料が、味のよい経口製剤を提供するため加えられてよい。これらの組成物は、例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤を添加することにより保存されてよい。
【０１７７】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散もしくは湿潤剤、懸濁剤及び一又は複数の保存剤と混合された活性化合物を提供する。適する分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤はすでに上述したものにより例示される。付加的な賦形剤、例えば甘味料、香料、及び着色剤もまた存在してもよい。
【０１７８】
本発明の化合物を含む製薬学的組成物はまた、水中油型エマルションの形態であってよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油、又は、鉱油、例えば液体パラフィン、又はそれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、自然発生的なゴム、例えばアラビアゴムもしくはトラガカントゴム、自然発生的なリン脂質、例えばダイズ、レシチン、及び、脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、及び、前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。エマルションはまた、甘味料及び香料を含んでもよい。
【０１７９】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはスクロースと共に製剤化されてよい。そのような製剤はまた、粘滑剤、保存剤及び香料及び着色料を含んでもよい。製薬学的組成物は、無菌の注射用の水性もしくは油性懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、既知の方法により、上記の分散もしくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて製剤化されてよい。無菌注射製剤はまた、例えば１,３-ブタンジオール溶液のように、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射用溶液もしくは懸濁液でもあってよい。用いられ得る許容される媒体及び溶媒の中には、水、リンガー液、等張性塩化ナトリウム溶液が含まれる。更に、無菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁媒体として便利に用いられる。この目的のために、任意の無刺激性固定油はまた、合成モノ／ジグリセリドを用いてよい。更に、例えばオレイン酸のような脂肪酸は、注射用の製剤において使用され得る。
【０１８０】
組成物はまた、本発明の化合物の直腸投与のための座薬の形態であってもよい。これらの組成物は、常温で固体であるが直腸の温度では液体である適切な非刺激性賦形剤と、薬物とを混合することにより製剤でき、従って直腸で解け薬物を放出する。そのような材料は、例えばカカオ脂及びポリエチレングリコールを含む。
【０１８１】
局所的な使用のため、本発明の化合物を含む、クリーム、軟膏、ゼリー、懸濁溶液等が考えられる。この出願の目的のためには、局所適用には口内洗浄及びうがいが含まれる。
【０１８２】
本発明の化合物はまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルのようなリポソーム送達系の形態で投与されてもよい。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類のような様々なリン脂質から形成されてよい。
【０１８３】
更に、本発明の化合物の幾つかは、水もしくは一般的な有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。そのような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含される。
【０１８４】
従って、更なる実施態様では、本発明に係る化合物、又はその製薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ、及び一又は複数の製薬学的に許容される担体、賦形剤もしくは希釈剤を含む製薬学的組成物が提供される。
【０１８５】
固体担体が経口投与に用いられる場合、製剤は、錠剤化され、粉剤もしくはペレット形態で硬ゼラチンカプセル中に収められるか、又は、トローチもしくは菓子錠剤の形態であり得る。固体担体の量は変化に富むであろうが、大抵は約２５ｍｇから約１ｇであるだろう。液体担体が用いられる場合、製剤は、例えば水性もしくは非水性液体の懸濁液もしくは溶液のような、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセルもしくは無菌の注射液の形態であり得る。
【０１８６】
通常の錠剤化技術により調製され得る典型的錠剤は以下を含んでよい：
コア：
活性化合物（遊離化合物もしくはその塩として）    ５．０ｍｇ
Ｌａｃｔｏｓｕｍ  Ｐｈ．Ｅｕｒ．              ６７．８ｍｇ
微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ）              ３１．４ｍｇ
Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲＰ８８＊        １．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウムＰ  ｈ．Ｅｕｒ．          適量
コーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                約９ｍｇ
Ｍｙｗａｃｅｔｔ  ９−４０  Ｔ＊＊              約０．９ｍｇ
＊  ポラクリン（Ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウムＮＦ、崩壊錠、Ｒｏｈｍ及びＨａａｓ。
＊＊  フィルムコーティングのための可塑剤として用いられるアシル化モノグリセリド。
必要に応じて、本発明の製薬学的組成物は、本発明に係る化合物を、前述したような更なる活性物質との組み合わせて含んでよい。
【０１８７】
本発明によると、式（Ｉ）の化合物を製造する方法と共に、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体として有用な化合物の合成方法も提供される。化合物は、容易に利用可能な出発原料、試薬及び通常の合成手順を用いて、以下の反応スキーム（特記しない限り、全ての可変部分はすでに定義したとおりである）に従い、容易に製造することができる。これらの反応においては、細かい詳細には言及していないが、当分野の通常の技術者に自明の変形例を使用することも可能である。
【０１８８】
〔薬理学的方法〕
〔グルコキナーゼ活性アッセイ（Ｉ）〕
グルコキナーゼ活性は、グルコース６-リン酸デヒドロゲナーゼと組み合わせて分光学的にアッセイし、グルコキナーゼの化合物による活性化を測定する。最終アッセイは、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．１、５０ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのジチオスレイトール、０．６ｍＭのＮＡＤＰ、１ｍＭのＡＴＰ、０．１９５μＭのＧ−６−Ｐデヒドロゲナーゼ（ロシュ社より、１２７  ６７１）、１５ｎＭの組み換えヒトグルコキナーゼを含む。グルコキナーゼは、Ｎ末端ＨｉｓタグでＮ末端を欠損したヒト肝臓グルコキナーゼ（（Ｈｉｓ）８−ＶＥＱＩＬＡ……Ｑ４６６）であり、肝臓抽出ＧＫに匹敵する酵素活性を有する可溶性タンパク質としてＥ．ｃｏｌｉで発現される。
【０１８９】
Ｈｉｓタグ化ヒトグルコキナーゼ（ｈＧＫ）の精製は、以下のように行った：５０ｍｌのＥ．ｃｏｌｉ培養物からの細胞ペレットを、０．２５ｍｇ／ｍｌのリゾチーム及び５０μｇ／ｍｌのアジ化ナトリウムを加えた５ｍｌの抽出バッファーＡ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのメルカプトエタノール)中に再懸濁した。室温で５分放置後に、５ｍｌの抽出バッファーＢ（１．５ＭのＮａＣｌ、１００ｍＭのＣａＣｌ２、１００ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０２ｍｇ／ｍｌのＤＮａｓｅ１、プロテアーゼインヒビタータブレット(Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（登録商標）１６９７４９８）：２０ｍｌのバッファー当たり１錠）を添加した。その後、その抽出物を１５．０００ｇで３０分間遠心分離した。得られた上清を、Ｎｉ２＋で充填した１ｍｌの金属キレートアフィニティークロマトグラフィー（ＭＣＡＣ）カラムに添加した。このカラムを、２０ｍＭのイミダゾールを含む２倍容積のバッファーＡで洗浄し、続いて結合させたｈｉｓタグ化ｈＧＫを、バッファーＡ中２０から５００ｍＭのイミジダゾールの２０分間の勾配を用いて溶出する。フラクションをＳＤＳゲル電気泳動を用いて調べ、ｈＧＫ（ＭＷ：５２ＫＤａ）を含むフラクションをプールする。最後に、ゲル濾過工程を使用して、最終的な仕上げ及びバッファー交換を行う。ｈＧＫを含むフラクションをＳｕｐｅｒｄｅｘ７５（１６／６０）ゲル濾過カラムに添加し、バッファーＢ(２５ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのジチオスレイトール)で溶出する。この精製されたｈＧＫを、ＳＤＳゲル電気泳動及びＭＡＬＤＩ質量分析で調べ、最後に２０％グリセロールを加えてから凍結する。５０ｍｌのＥ．ｃｏｌｉ培養物からの収量は、一般的には、約２−３ｍｇの純度＞９０％のｈＧＫである。
【０１９０】
試験する化合物を、２．５％のＤＭＳＯ終濃度で、化合物の所望の濃度、例えば、１、５、１０、２５もしくは５０μＭを与えるのに十分な量でウェルに添加する。グルコースを添加して終濃度２、５、１０もしくは１５ｍＭとした後に、反応を開始させる。アッセイには、９６ウェルＵＶプレートを用い、用いる最終アッセイ容積は２００μＬ／ウェルである。プレートを２５℃で５分間インキュベートし、反応速度を、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘで３４０ｎｍで５分間、３０秒毎に測定した。それぞれの化合物についての結果は、酵素も化合物も無い「ブランク」を差し引いた後に、化合物の無いアッセイにおけるグルコキナーゼ酵素の活性化と比較して、グルコキナーゼ活性の活性化倍数として表す。実施例のそれぞれの化合物は、このアッセイでグルコキナーゼの活性化を示す。３０μＭ以下の濃度で、化合物の無いアッセイから得られる結果よりも１．５倍高いグルコキナーゼ活性を示す化合物は、グルコキナーゼの活性化剤であるとみなす。
化合物のグルコース感受性は、１０μＭの化合物濃度及び５及び１５ｍＭのグルコース濃度で測定される。
【０１９１】
〔グルコキナーゼ活性アッセイ（ＩＩ）〕
単離されたラット肝細胞におけるグリコーゲン蓄積の測定：
二段階灌流技術によって、不断（ad libitum）給餌されたラットから肝細胞を単離する。トリパンブルー排除により評価された細胞生存率は、常に８０％よりも大きい。４％ＦＣＳを含む基本培地（０．１μＭのデキサメタゾン、１００単位／ｍｌのペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン及び１ｎＭのインスリンを補充したＭｅｄｉｕｍ１９９（５．５ｍＭのグルコース））中３００００細胞／ウェルの細胞密度で、コラーゲンコートされた９６ウェルプレート上に細胞を蒔く。死細胞を除去するために、最初に播いてから１時間後に培地を基本培地に交換する。２４時間後に、培地を、９．５ｍＭのグルコース及び１０ｎＭのインスリンを補充した基本培地に換えてグリコーゲン合成を誘導し、次の日に実験を行う。予め加温した（３７℃）バッファーＡ（１１７．６ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８２ｍＭのＭｇ２ＳＯ４、１．５ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、９ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．１％ｗ／ｖのＨＡＳ及び２．２５ｍＭのＣａＣｌ２、３７℃でｐＨ７．４）で肝細胞を２回洗浄し、１５ｍＭのグルコースと、例えば１、５、１０、２５、５０もしくは１００μＭのような、増大する濃度の試験化合物とを含む１００μＬのバッファーＡの中で１８０分間インキュベートする。標準的な手順（Agius, L. et al, Biochem J. 266, 91-102 (1990)）を用いて、グリコーゲン含量を測定する。このアッセイに用いた時に、化合物の無いアッセイの結果と比較してグリコーゲン含量の有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
【０１９２】
〔グリコキナーゼ活性アッセイ（ＩＩＩ）〕
ＩＮＳ−１Ｅ細胞におけるグルコキナーゼ活性化剤によるインスリン分泌の刺激：
グルコース応答性のβ細胞株ＩＮＳ−１Ｅを、Asfari M et al., Endocrinology, 130, 167-178 (1992)に記載されるように培養する。その後、細胞を９６ウェル細胞培養プレートに播き、ウェル当たり約５×１０４細胞の密度まで増殖させる。グルコース濃度２．５から１５ｍＭのＫｒｅｂｓ  Ｒｉｎｇｅｒ  Ｈｅｐｅｓバッファー中において、例えば１、５、１０、２５、５０もしくは１００μＭの濃度のグルコキナーゼ活性化化合物を添加するかもしくは添加せずに、２時間インキュベートし、ＥＬＩＳＡによるインスリン濃度の測定のために上清を採取することにより（ｎ＝４）、グルコース依存性インスリン分泌の刺激を試験する。このアッセイに使用した時に、化合物の無いアッセイの結果と比較して、グルコース応答性のインスリン分泌において有意な増加を与える化合物を、このアッセイにおける活性を有するものとみなす。
【０１９３】
本発明を、その特定の好ましい実施形態を参照して記載及び例示してきたが、当分野の技術者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、これに種々の変更、修飾及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、グルコキナーゼ欠損媒介性の疾患を治療される哺乳類の応答性の変動の結果として、上記の好ましい投与量以外の有効投与量も、適用可能であり得る。同様に、観察される特定の薬理学的応答は、選択される特定の活性化合物、又は、製薬学的担体が存在するかどうか、並びに用いる製剤の種類及び投与様式に従って、そして、これに依存して、変化し得るものであり、その結果におけるこのような予期される変動もしくは差異は、本発明の目的及び実施に従うものと想定される。
【０１９４】
〔実施例〕
スキーム及び実施例で用いられる略記は、以下の通りである：
ｄ                  ＝  日
ｇ                  ＝  グラム
ｈ                  ＝  時間
ＭＨｚ                ＝  メガヘルツ
Ｌ                  ＝  リットル
Ｍ                  ＝  モル（濃度）
ｍｇ                ＝  ミリグラム
ｍｉｎ                ＝  分
ｍｌ                ＝  ミリリットル
ｍＭ                ＝  ミリモル（濃度）
ｍｍｏｌ              ＝  ミリモル
ｍｏｌ                ＝  モル
Ｎ                  ＝  規定
ｐｐｍ                ＝  百万分の一
ｉ．ｖ．              ＝  静脈注射
ｍ／ｚ                ＝  質量電荷比
ｍｐ                ＝  融点
ＭＳ                ＝  質量分析
ＨＰＬＣ              ＝  高圧液体クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ−ＭＳ            ＝  高圧液体クロマトグラフィー−質量分析
ＮＭＲ                ＝  核磁気共鳴分光分析
ｐ．ｏ．              ＝  経口
Ｒｔ                ＝  保持時間
ｒｔ                ＝  室温
ｓ．ｃ．              ＝  皮下
ＴＬＣ                ＝  薄層クロマトグラフィー
ＢｕＯＫ              ＝  ｔｅｒｔ-ブトキシドカリウム
Ｂｏｃ                ＝  ｔｅｒｔ-ブチルオキシ（Butylox）カルボニル
ＣＤＩ                ＝  カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ                ＝  １,８-ジアザビシクロ[５.４.０]-ウンデカ-７-エン
ＤＣＭ  (ＣＨ２Ｃｌ２）        ＝  ジクロロメタン、メチレンクロリド
ＤＨＯＢｔ              ＝  ３,４-ジヒドロ-３-ヒドロキシ-４-オキソ-１,２,３-ベンゾトリアジン
ＤＩＣ                ＝  １,３-ジイソプロピル  カルボジイミド
ＤＣＣ                ＝  １,３-ジシクロヘキシル  カルボジイミド
ＤＩＥＡ              ＝  Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＩＰＥＡ              ＝  Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ                ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルアセタミド
ＤＭＡＰ              ＝  ４-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ                ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＦ                ＝  Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ              ＝  Ｎ,Ｎ'-ジメチルプロピレンウレア、１,３-ジメチル-２-オキソヘキサヒドロピリミジン
ＥＤＡＣ              ＝  １-(３-ジメチルアミノプロピル)-３-エチル-カルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ２Ｏ              ＝  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ              ＝  酢酸エチル
ＨＭＰＡ              ＝  ヘキサメチルリン酸  トリアミド
ＨＯＢｔ              ＝  Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＡｔ              ＝  ７-アザ-１-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ、（ＬｉＡｌＨ４）      ＝  水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ                ＝  リチウム  ジイソプロピルアミド
ＭｅＣＮ              ＝  アセトニトリル
ＭｅＯＨ              ＝  メタノール
ＮＭＰ                ＝  Ｎ-メチルピロリジン-２-オン
ＮａＨ                ＝  水素化ナトリウム
ＮＨ２ＯＨ              ＝  ヒドロキシルアミン
ＰｙＢｒｏＰ            ＝  ブロモトリスピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロリン酸
ＴＥＡ（Ｅｔ３Ｎ）        ＝  トリエチルアミン
ＴＦＡ                ＝  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                ＝  テトラヒドロフラン
ＣＤＣｌ３              ＝  重水素化クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ              ＝  テトラ重水素化メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６          ＝  ヘキサ重水素化ジメチルスルホキシド
【０１９５】
〔ＨＰＬＣ−ＭＳ〕
溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ水溶液）中、１．５ｍｌ／分、６．７５分以内で５％から１００％の溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液）の勾配での溶出、温度２５℃を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｘ-ｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、３．０ｍｍｘ５０ｍｍ）を用い、ＲＰ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ検出器システムモデルＳＬ（ＭＷ０−３０００）及びＳ．Ｅ．Ｄ．Ｅ．Ｒ．ＥモデルＳｅｄｅｘ７５ＥＬＳ検出器システムに合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣ系（１１００デガッサー、１１００ポンプ、１１００インジェクター及び１１００ＤＡＤ）で行った。
【０１９６】
〔分取用ＨＰＬＣ〕
溶媒Ａ（０．０５％ＴＦＡ水溶液）中、４０ｍｌ／分、１５分以内で５％から９５％の溶媒Ｂ（０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液）の勾配での溶出、２１０ｎｍでの検出、温度は室温を用いたＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ（１０μｍ、３０ｍｍｘ１５０ｍｍ）を用い、ＲＰ精製をＧｉｌｓｏｎシステム（３Ｇｉｌｓｏｎ３０６ポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ１７０ＤＡＤ検出器及びＧｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラー）で行った。
プールした画分は、真空で蒸発させて乾燥させるか、アセトニトリルが除かれるまで真空で蒸発させ、その後、凍らせ、フリーズドライする。
【０１９７】
〔ＮＭＲ〕
プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ２００（２００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ３００（３００ＭＨｚ）及びＢｒｕｃｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ４００（４００ＭＨｚ）を用いて、テトラメチルシランを内標準として、常温で記録した。化学シフト（δ）は、ｐｐｍで与えられる。
【０１９８】
＜概要＞
以下の実施例及び基本手順は、明細書中及び合成スキーム中に見出される一般式（Ｉ）についての中間化合物及び最終生成物について言及するものである。以下の実施例を用い、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の調製を詳述する。時折、本発明の開示範囲に含まれるそれぞれの化合物に、記述されるようにその反応を適用できないこともある。当分野の技術者は、このようなことが起きる化合物を容易に認識するであろう。これらの場合、他の干渉する基の適切な保護、他の一般的な試薬への変更もしくは反応条件の一般的な変更といった当分野の技術者に既知の一般的な変更により、反応を成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書もしくは一般的な他所に開示された他の反応を、対応する本発明の化合物の調製に適用することもできる。全ての調製方法において、出発原料は、既知であるか、もしくは、類似の既知化合物の調製からの類推で当分野の技術者により調製され得るか、もしくは、ここに述べる基本手順ＡからＫにより調製され得る。
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又はＨＰＬＳ−ＭＳの何れかにより確認した。
【０１９９】
＜基本手順（Ａ）＞
Ｒ１、Ｒ２及びＡが式（Ｉ）について定義されるとおりである、本発明に係る式（Ｉａ）の化合物は、以下に概説するように調製することができる：
2009501198.tif 000013
＜ステップ１＞
Ａが式（Ｉ）について定義されるとおりであるアミノヘテロ環（ＮＨ２Ａ）（ＩＩＩ）は、標準的な文献上の手順（例えば国際公開第２００４／００２４８１号）を用いて、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ）、又は例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランもしくはＤＭＦのような溶媒中の当量のこれにより、アシルイミダゾニウム中間体へ変換することができる。Ｒ１及びＲ２が上記定義のとおりであるＲ１Ｒ２ＮＨ  （ＩＩ）での処理により、式（Ｉａ）の化合物が得られる。アミノヘテロ環（ＮＨ２Ａ）もしくは二級アミン(Ｒ１Ｒ２ＮＨ）は、商業的に利用可能な化合物であるか、又は、文献に記載された以下の手順で調製し得る化合物であるか、もしくは関係する実施例及び基本手順に記載されるようにして調製し得る化合物の何れかであり得る。
＜ステップ２＞
幾つかの場合には、ウレア形成の後に、Ｒ１、Ｒ２及びＡに最後に置換基を生じさせる方がより効率的であるかもしれない。実施例中で、式（Ｉａ）のＡの置換基がエステル官能基を含む場合、エステルの加水分解の標準的な条件を用いて、これを対応するカルボン酸に加水分解することができる。加水分解に適切な塩基は、ジオキサン、ＴＨＦ、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ及び水もしくはこれらの混合物のような溶媒中の、ＮａＯＨ及びＬｉＯＨもしくはこれらの相当物である。反応は、室温、あるいは温度を上昇させて行うことができる。
他の例は、基本手順Ｉ及びＪに記載される。
【０２００】
＜基本手順（Ｂ）＞
2009501198.tif 000014
基本手順（Ａ）に記載される所望されるアミン類Ｒ１Ｒ２ＮＨは、例えば、適する一級アミンと、ケトンもしくはアルデヒドとの還元的アミノ化反応により調製することができる。ＴＨＦ−ＭｅＯＨもしくは同様の溶媒中、モレキュラーシーブ（４Å）もしくは１０％酢酸の存在下、ＮａＢＨ３ＣＮもしくは還元剤としての適切なこれの相当物を用い、反応を行うことができる。一級アミン、ケトン及びアルデヒドは、商業的に利用可能な化合物であるか、又は、文献に記載された以下の手順で調製し得る化合物であるか、もしくは関係する実施例及び基本手順に記載されるようにして調製し得る化合物の何れかであり得る
【０２０１】
＜基本手順（Ｃ）＞
2009501198.tif 000015
４-オキソ-シクロヘキサノンカルボン酸メチルエステルのカルボニル基は、共沸で水を取り除いたベンゼン中、エチレングリコールを用いた反応により、ケタールとして保護することができる。その後、エステル基は、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムと反応させることができる。アルコールは、例えばテトラヒドロフランもしくはＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウム及び適切なハロゲン化アルキル（Ｒが適切な基であるＲ-Ｘ）を用いてアルキル化し得るか、あるいは、光延条件下で、アリール-もしくはヘテロアリール-エーテルに変換し得る（Mitsunobu, 1981, 1, 1-28）。標準的な酸性条件下での、インスリン受容体アンタゴニストの式の産物のケタール脱保護化によりケトンが得られ、それは、ヒドロキシルアミンと適切な塩基（例えば、酢酸ナトリウム）との処理により対応するオキシムへと変換することができる。エタノール中でのナトリウムを用いたオキシムの還元により、主要な異性体としてｔｒａｎｓ-アミンが得られ、必要に応じて、対応するＨＣｌ塩の再結晶により精製することができる。
【０２０２】
＜基本手順（Ｄ）＞
ｔｒａｎｓ-アルコキシメチルシクロヘキシルアミンなどの調製
2009501198.tif 000016
４-オキソ-シクロヘキサノンカルボン酸メチルエステルのカルボニル基は、共沸で水を取り除いたベンゼン中、エチレングリコールを用いた反応により、ケタールとして保護することができる。その後、エステル基は、例えば、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中、水素化リチウムアルミニウムと反応させることができる。アルコールは、例えばテトラヒドロフランもしくはＤＭＦなどの溶媒中で、水素化ナトリウム及び適切なハロゲン化アルキル（Ｒが本発明に従い定義される適切な基であるＲ-Ｘ）を用いてアルキル化し得るか、あるいは、光延条件下で、アリール-もしくはヘテロアリール-エーテルに変換し得る（Mitsunobu, 1981, 1, 1-28）。標準的な酸性条件下での、インスリン受容体アンタゴニストの式の産物のケタール脱保護化によりケトンが得られ、それは、ヒドロキシルアミンと適切な塩基（例えば、酢酸ナトリウム）との処理により対応するオキシムへと変換することができる。エタノール中でのナトリウムを用いたオキシムの還元により、主要な異性体としてｔｒａｎｓ-アミンが得られ、必要に応じて、対応するＨＣｌ塩の再結晶により精製することができる。
＜基本手順（Ｅ）＞
ｔｒａｎｓ-４-アルコキシ-シクロアルキル-アミンなどの調製
2009501198.tif 000017
２-(ｔｒａｎｓ-４-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-イソインドール-１,３-ジオン（Glennonら J. Med. Chem. 1996, 39, 1, 314-322）は、−１０から１２０℃の温度で、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦのような溶媒中、例えば、ＮａＨ、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、ＤＢＵなどの塩基を用いて、アルキル化剤Ｒ-ハライド類もしくはこれの相当物によりアルキル化することができる。室温もしくは温度を上昇させて、エタノール中、ヒドラジンを用いることにより、例えば、ｔｒａｎｓ-４-アルコキシ-シクロヘキシル-イソインドール-１,３-ジオンの脱保護化を達成することができる。適切なケトンと、例えば、シアノボロ水素化ナトリウムもしくはその相当物などの還元剤とによる還元的アミノ化を用いて、ｔｒａｎｓ-アルコキシ-シクロヘキシルアミンのアルキル化を達成することができる。ＴＨＦ、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨもしくはこれらの混合物のような溶媒中で、例えば、モレキュラーシーブもしくはＭｇＳＯ４のような脱水剤を用いて、又は酢酸の存在下で、反応を行うことができる。−１０から１２０℃の温度で反応を行うことができる。
【０２０３】
＜基本手順（Ｆ）＞
ｔｒａｎｓ-４-アルキル-シクロヘキシルアミン類などの調製
2009501198.tif 000018
４−置換シクロヘキサノン（置換基Ｒは適切な基である）は、温度を上昇させて、例えば水／ＭｅＯＨなどの混合溶媒中で、ヒドロキシルアミン塩酸塩、及び例えば酢酸ナトリウムなどの適切な塩基の処理により、対応するオキシムへと変換することができる。温度を上昇させて、エタノール中でナトリウムを用いたオキシムの還元により、例えば、主要な異性体としてｔｒａｎｓ-４-アルキル／アリール-シクロヘキシルアミンが得られ、必要に応じて、対応するＨＣｌ塩の再結晶により精製することもできる。
【０２０４】
＜基本手順（Ｇ）＞
アルキル-(ｔｒａｎｓ-４-アルキル-シクロヘキシル)-アミンなどの調製
2009501198.tif 000019
４-ｔｒａｎｓ-置換シクロヘキシルアミン（Ｒは本発明に従い定義される基）、塩酸を含むＤＭＦ、ＮＭＰ、ＭｅＣＮもしくは同様の溶媒の混合液に、炭酸カリウム、ＮaＯＨもしくはそのような塩基の相当物を加えた。アルキルハライド（Ｒ１は本発明に従い定義される基）を加え、反応混合液は反応が終結するまで過熱した。粗生成物を、続く反応のために用いることもでき、あるいは、更なる反応の前に精製をすることもできる。
【０２０５】
＜基本手順（Ｈ）＞
２-アミノ-チアゾール-５-スルホン酸アミド類の調製
2009501198.tif 000020
Ｒ１９及びＲ２０が式（Ｉ））について定義されるとおりであるアミンＮＨＲ１９Ｒ２０、保護化アミノ酸などの混合物を、例えば、ＤＣＭ中、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下、J. Am. Chem. Soc, 1947, 69, 2063に記載のように調製される２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニルクロリドと反応させる。ジオキサン／ＥｔＯＨ中、ＨＣｌの存在下、加熱することにより、中間体のＮ-脱アセチル化を達成し、所望のスルホンアミド-２-アミノチアゾールを得ることができる。
【０２０６】
＜基本手順（Ｉ）＞
2009501198.tif 000021
５-チオ置換アミノチアゾール-ウレア誘導体を、例えば、ｍ-クロロ過安息香酸を含むＤＣＭ、オキソン及びモントモリロナイトを含む水／ＤＣＭ、もしくは過酸化水素を含むＡｃＯＨ（J. Org. Chem. 1965, 2688-2691）と反応させて、対応するスルホニル誘導体を得ることができる。
【０２０７】
＜基本手順（Ｊ）＞
チアゾールメルカプト酢酸、プロピオン酸類などのアミドへの変換
2009501198.tif 000022
まず最初に、カルボン酸を、例えばジメチルホルムアミドのような溶媒中で、適切なアミドカップリング試薬、例えば、ＤＨＯＢｔ及びＥＤＡＣとさせる。一級もしくは二級アミンを、一当量の塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）と共に加え、ＨＰＬＣもしくはフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に、所望のアミドを得る。
【０２０８】
＜基本手順（Ｋ）＞
2009501198.tif 000023
{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸及び{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸の合成で述べたようにして調製されるヒドロキシプロピル-及びヒドロキシエチル誘導体を、メシルクロリド及びＤＩＰＥＡを含むＤＣＭで処理して、対応するメシラートを得ることができる。これを、チオール様のチオフェノール、例えば、フェニル-メタンチオールと、アセトン中、炭酸カリウムを塩基として用いて処理することができる。Ｂｏｃ基を除去した後に、基本手順（Ａ）に記載される方法を用い、アミンをカップリングさせて加水分解し、最終的なウレアチアゾールを得ることができる。
【０２０９】
実施例１ 
[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 
(基本手順(Ａ)及び(B))
2009501198.tif 000024
(還元的アミノ化: 
シクロヘキシルフェネチルアミンの調製.
フェネチルアミン (１２１ mg、１.０ mmol) in a ２:１ 混合液 of ＴＨＦ-ＭｅＯＨ (２ mL) was を加えた シクロヘキサノン(９８ mg、１.０ mmol)及びモレキュラ-シーブ(４■、８０ mg). 反応混合液は、 was 振とうさせた １時間 bｅforｅ ＮａＢＨ３ＣＮ (１２６ mg、２.０ mmol) was を加えた. 反応混合液は、 was 振とうさせた ２４時間 bｅforｅ it was 濾過し及び濾液を was を真空中で濃縮し、を得た中間体シクロヘキシルフェネチルアミン.
カップリング: 
の調製: (２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル 
５-ブロモ-２-アミノチアゾール (２５g、９６ mmol)及びK２ＣＯ３ (２６.５g、１９２ mmol) was をに懸濁し、 in DＭＦ (５０ mL)及び攪拌し、to ０℃. エチルチオグリコラート (１１.６ mL、９６ mmol) was を加えた １０分間. 反応混合液は、 was allowｅd to rｅach 室温及び攪拌し、for furthｅr １６時間. Ａddition of 水(１００ mL)及びＥｔＯＡｃ (１５０ mL). 有機相の分離 followｅd by 水相の抽出with ＥｔＯＡｃ (２x１００ mL).合わせた有機相を wｅrｅ で洗浄し、水溶液ＮaＨＣＯ３ (２０００ mL)、brinｅ (２x２００ mL)及び乾燥させ、(ＭgＳＯ４)、濾過し及びエバポレートした. 粗生成物をwas に溶解し、 in 少量のDＣＭ及びフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(IＳＣＯ ３３０ gシリカゲルカラム、溶出液Ａ: ヘプタン / B: ２% ＴEＡ in ＥｔＯＡｃ. 勾配 from ３０% B ->１００% B.)を得た５０-６５% 純度 (２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル 暗赤褐色のオイルとして. 
1H NMR (CDCl3): δ 7.16 (s, 1H), 5.45(bs, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.28 (t, 3H).
２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル (２１８ mg、１.０ mmol) in DＣＭ (２ mL) wasをに加え、 in sequence ＣＤＩ(１６２ mg、１.０ mmol)、ＤＭＡＰ(６ mg、０.０５mmol)及びＤＩＰＥＡ(１２９ mg、１.０ mmol)及びthe 混合液 wasを攪拌し、１時間 before it wasをに加え、 to 中間体シクロヘキシルフェネチルアミン. 反応混合液をwasを攪拌し、１６時間 before 揮発物を真空中で取り除いた. 
加水分解:
ＭｅＯＨ (１ mL) wasをに加え、 followed by ＮaＯＨ (０.５０ mL １０ Ｎ、５mmol)及びshaken １６時間 before the 混合液 wasでクエンチし、ＡcＯＨ (０.２８６ mL、５mmol)、whereupon ＭｅＯＨ (０,５mL)及びDＭＳＯ (０,５mL) wasをに加え、. Ｔhe 混合液 was分取用ＨＰＬＣで精製し、を得た１２０ mg (２９%) of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25(m, 4H), 7.24-7.19 (m, 1H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.5(s, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.85-2.75(m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.65-1.40 (m, 5H), 1.40-1.25(m, 2H), 1.18-1.05(m, 1H).
HPLC-MS: m/z = 420 (M+1), Rt = 2.1分
【０２１０】
実施例２ 
[２-(３-ブチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
2009501198.tif 000025
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ｎ-ブチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 1.8-1.0 (m, 14H), 0.89 (t, 3H).
HPLC-MS: m/z = 372, Rt = 2.0分
【０２１１】
実施例３ 
{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000026
[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸の合成について記載するようにして調製した、from ３-メチル-ブチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.28-3.18 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, 6H). 
HPLC-MS: m/z = 386, Rt = 2.1分
【０２１２】
実施例４ 
{２-[３-シクロヘキシル-３-(２,２-ジメチル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000027
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ３,３-ジメチル-プロピルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.08-1.85(m, 2H), 1.80-1.62 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.30-1.00 (m, 3H), 0.91 (s, 9H).
HPLC-MS: m/z = 386, Rt = 2.1分
【０２１３】
実施例５
{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000028
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ２-(１-シクロヘキセニル)-エチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.38-3.22 (m, 2H), 2.15-2.05(m, 2H), 2.0-1.9 (m, 4H), 1.80-1.00 (m, 12H)
HPLC-MS: m/z = 424, Rt = 2.3分
【０２１４】
実施例６ 
[２-(３-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イルメチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
2009501198.tif 000029
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ｃ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-２-イル-メチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.9-3.7 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.25(d, 2H), 2.20-1.95(m, 3H), 1.80-0.70 (m, 20H).
HPLC-MS: m/z = 424, Rt = 2.3分
【０２１５】
実施例７
[２-(３-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-エン-２-イルメチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
2009501198.tif 000030
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ｃ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタ-５-エン-２-イル-メチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (二つの異性体の混合物) δ 7.40 (s, 1H), 6.24-6.19 (m, 0.7H), 6.10-6.03 (m, 1.3H), 3.95-3.70 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.10-2.88 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.35-2.25(m, 1H), 1.87-1.00 (m, 11.3H), 0.65-0.55(m, 0.7H)
HPLC-MS: m/z = 422, Rt = 2.2分
【０２１６】
実施例８ 
{２-[３-シクロヘキシル-３-(２-シクロヘキシル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000031
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ２-シクロヘキシルエチル（ehyl）アミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 426 Rt = 2.4分
【０２１７】
実施例９ 
３-[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-プロピオン酸
2009501198.tif 000032
の調製３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル:
５-ブロモ-２-アミノチアゾール (２５g、９６ mmol) in DＭＦ (１５０ mL) wasをに加え、 K２ＣＯ３ (２６.５g、１９２ mmol)及びthe 混合液 wasで置換したＮ２５分間. Ｔhe 混合液 wasまで冷却し、０℃氷浴上で before ３-メルカプトプロピオン酸 エチルエステル (１２.９ g、９６ mmol) wasをに加え、 ３０分間にわたって滴下し、. 反応混合液をwasを攪拌し、１６時間 before water (４００ mL) wasをに加え、. Ｔhe aquous 混合液 wasをで抽出し、Ｅｔ２Ｏ (１ x ５００ mL、２ x ２５０ mL). 合わせた有機相をwasで洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ (３ x １５０ mL)、乾燥させ、 (ＭgＳＯ４). 溶媒は真空中で取り除き、暗色の残留物を得たwhich wasカラムクロマトグラフィーにより精製され、(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ-ヘプタン (１:１)). 溶媒は真空中で取り除き、を得た１１ g (４９%) of 所望の化合物.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.1 (s, 1H), 5.2 (bs, 2H), 4.2 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.3 (t, 3H). 
【０２１８】
３-[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-プロピオン酸 wasを、の合成について記載されるようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ２-フェネチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.45-7.15(m, 5H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.5(t, 2H), 1.8-1.0 (m, 10H) 
HPLC-MS: m/z = 386, Rt = 2.1分
【０２１９】
実施例１０ 
３-[２-(３-ブチル-３-シクロヘキシル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-プロピオン酸
2009501198.tif 000033
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ｎ-ブチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.2 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.80-1.00 (m, 14H), 0.89 (t, 3H)
HPLC-MS: m/z = 434, Rt = 2.2分
【０２２０】
実施例１１ 
３-{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000034
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ３-メチルブチルアミン、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.28-3.18 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 0.90 (d, 6H)
HPLC-MS: m/z = 400, Rt = 2.2分
【０２２１】
実施例１２ 
３-{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000035
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from フェニルアセトアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩 (prepared via the methode described in J. Med. Chem. 1971, vol 14, p. 610)及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25(m, 5H), 4.08-3.92 (m, 1H), 3.50-3.35(m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.82-2.72 (m, 2H), 1.80-0.95(m, 9H), 0.88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 448, Rt = 2.3分
【０２２２】
実施例１３ 
３-{２-[３-ブチル-３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000036
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ブチルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.90 (m, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.75-0.95(m, 13H), 0.92-0.82 (m, 6H)
HPLC-MS: m/z = 400, Rt = 2.3分
【０２２３】
実施例１４ 
３-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000037
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from イソバレルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-メチルシクロヘキシルアミン塩酸塩及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.2 (bs, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.25(m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.75(m, 2H), 2.00-1.00 (m, 13H), 0.95-0.87 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 414, Rt = 2.4分
【０２２４】
実施例１５
３-{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-シクロヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000038
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ２-(１-シクロヘキセニル)エチルアミン塩酸塩、シクロヘキサノン及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
HPLC-MS: m/z = 439, Rt = 2.5分
【０２２５】
実施例１６ 
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000039
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、イソバレルアルデヒド及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.95(m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.65-1.44 (m, 5H), 1.40-1.25(m, 3H), 1.14-1.00 (m, 2H), 0.92-0.84 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 435, Rt = 2.3分
【０２２６】
実施例１７ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000040
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、フェニルアセトアルデヒド及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35-7.25(m, 4H), 7.23-7.18 (m, 1H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.82-2.75(m, 2H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.30 (1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 400, Rt = 2.3分
【０２２７】
実施例１８ 
{２-[３-(２-シクロヘキサ-１-エニル-エチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000041
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、シクロヘキセン-１-イル-アセトアルデヒド (Prepared according to the procedure given in Oppolzer, W. et al. Tetrahedron, 1985, 41, 17, 3497-3509)及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.5(bs, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.12-2.05(m, 2H), 1.98-1.92 (m, 4H), 1.72-1.65(m, 2H), 1.64-1.45(m, 9H), 1.40-1.25(m, 2H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 438, Rt = 2.4分
【０２２８】
実施例１９ 
{２-[３-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000042
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、３-メチル-ブタ-２-エナール及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 5.12-5.05(m, 1H), 4.15-3.95(m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.32 (s, 2H), 1.80-1.70 (m, 3H), 1.70 (s, 6H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.40-1.24 (m, 2H), 1.20-1.05(m, 2H), 0.90 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 398, Rt = 2.1分
【０２２９】
実施例２０ 
３-{２-[３-(３-メチル-ブタ-２-エニル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000043
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、３-メチル-ブタ-２-エナール及び２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. Ｔhe塩酸塩 wasをに加え、 １当量のＤＩＰＥＡ反応前に. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 5.15-5.05(m, 1H), 3.92 (d, 2H), 3.05-2.95(m, 2H), 2.75-2.68 (t, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)1.60-1.40 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 3H), 0.91 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 412, Rt = 2.2分
【０２３０】
実施例２１ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
(基本手順(Ｆ)、(G)、(B)及び(Ａ、step ２))
2009501198.tif 000044
ｔｒａｎｓ-４-アルキル-シクロヘキシルアミン類の調製:
ナトリウム (４５g、１.９６ mol) was slowlyをに加え、 to a solution of ４-エチルシクロヘキサノンオキシム(３３ g、０.２３ mol) (prepared according to litt. R.O.Hutchins et al. J.Org. Chem. 60 (1995) 7396-7405)) in ９９.９ % エタノール (５００ mL) while keeping the temperature below ６５℃. 反応混合液をwas 還流温度に加熱し、１時間及びその後、を攪拌し、室温で for further １６時間. Ａ 混合液 of 水(５００ mL)及びエタノール (１００ mL) wasをに加え、及びthe 混合液 wasをで抽出し、 ジエチルエーテル(３ x ２５０ mL). 合わせた有機相をwasで洗浄し、 飽和食塩水(１５０ mL)、乾燥させ、 over anヒドロus magnesium sulphate及びevaporated to dryness. Ｔhe residue was dissolved in エタノール (１００ mL)、pＨ was adjusted to approx. ３ with ４ Ｎ ヒドロchloric acid (６０ mL)及びthe solution was evaporated to dryness in vacuoを得たcrude エチルシクロヘキシルアミン. Ｔhe product was purified by recrystallization from エタノール/acetonitrile (４:１)を得た４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシルアミン、ヒドロchloride as white crystalls. 
の調製アルキル-(ｔｒａｎｓ-４-アルキル-シクロヘキシル)-アミン:
Ｔo a 混合液 of ４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシルアミン、塩酸塩 (１.５g、９.２ mmol)、dry DＭＦ (４０ mL)、及びpotassium carbonate (３.７５g、２７.２ mmol) wasをに加え、 １-ブロモ-３-メチルブタン (１.１２５mL、９.４ mmol). Ｔhe 混合液 was heated at ５５℃ ２４時間、filtered、及びevaporated to dryness in vacuo after adjusting the pＨ to ３-４ by adding 水素クロリド in diエチル ether. Ｔhe crude product of (４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシル)-(３-メチルブチル)-アミン、塩酸塩 was used in the next step without further purification.
カップリング:
Ｔo a solution of (２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル (２００ mg、０.９２ mmol) in dry ＴＨＦ (２ mL) wasをに加え、 ＣＤＩ (１５２ mg、０.９２ mmol)及びＤＭＡＰ(５０ mg、０.０４６ mmol). Ｔhe 混合液 wasを攪拌し、室温で１時間 after which ４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシルアミン、塩酸塩 (２２０ mg、０.９４ mmol) in ＴＨＦ (３ mL)及びＤＩＰＥＡ(０.８３ mL、４.７７ mmol) wereをに加え、. Ｓtirring was continued overnight 室温で. 反応混合液をwas evaporated to dryness in vacuo及びpurified on silica gel (gradient、from ヘプタン:エチル acetate (９:１) to ヘプタン:エチル acetate (４:６))を得た８６ mg (yield: ２１ %) of エチル {２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-アセタート.
加水分解:
Ｔo a solution of エチル {２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチルシクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-アセタート (８６ mg、０.１９５mmol) in dioxan (１ mL) wasをに加え、 １ Ｎ sodium ヒドロxide (０.７５mL). Ｔhe 混合液 wasを攪拌し、for ４ h 室温で. ２ Ｎ ヒドロchloric acid (０.３８ mL) wasをに加え、及びthe 混合液 was evaporated partly in vacuo to remove dioxan Ｔhe residue wasを攪拌し、with water及び乾燥させ、 in vacuoを得たthe title compound as white crystals 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.55-1.40 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 3H), 1.18-1.05(m, 3H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (t, 3H)
HPLC-MS: m/z = 415, Rt = 2.4分
【０２３１】
実施例２２ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000045
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-フェネチルブロミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.20 (m, 6H), 3.51 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.57-1.49 (m, 2H), 1.25(m, 3H), 1.12 (m, 3H), 0.89 (t, 3H
HPLC-MS: m/z = 448, Rt = 2.4分
【０２３２】
実施例２３ 
{２-[３-(２-シクロヘキシル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000046
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-シクロヘキシルエチルブロミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 10H), 1.47 (m, 4H), 1.34 (m, 1H), 1.25-1.10 (m, 9H), 0.95(m, 2H), 0.89 (t, 3H);
HPLC-MS: m/z = 455, Rt = 2.7分
【０２３３】
実施例２４ 
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000047
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.61 (m, 2H), 1.45(m, 4H), 1.25(m, 4H), 1.12 (m, 2H), 0.97-0.89 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 429, Rt = 2.5分
【０２３４】
実施例２５
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000048
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-フェネチルブロミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.18 (m, 6H), 3.43 (broad s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.72 (m, 2H), 1.89 (m, 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 5H), 0.88 (m, 3H).
HPLC-MS: m/z = 463, Rt = 2.5分
【０２３５】
実施例２６ 
３-{２-[３-(２-シクロヘキシル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000049
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-シクロヘキシルエチルブロミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル. 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 6H), 1.50-1.42 (m, 4H), 1.28-1.10 (m, 10H), 0.98-0.86 (m, 6H)
HPLC-MS: m/z = 469, Rt = 2.8分
【０２３６】
実施例２７ 
２-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000050
の調製２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル:
２-アミノチアゾール (３５g、３５０ mmol)及びsodium チオcyanate (８９ g、１.０８ mol) in ＭｅＯＨ (４００ mL) wasを攪拌し、at -１０℃. Ｂｒo分e (１８.０ mL、３５０ mmol) dissolved in ＭｅＯＨ (１００ mL)飽和with with ＮaＢｒ was slowlyをに加え、 keeping the internal temperature between -１０及び０℃. Ａfter the addition the 混合液 wasを攪拌し、at ０℃ for ３ h及びthe reaction 混合液 was poured into ice 水(１５００ mL). Ａqueous ＮＨ４ＯＨ wasをに加え、 to pＨ ca ８.５causing precipitation of light yellow crystals which were isolated by filtration、washed with ice water及び乾燥させ、 in a vacuum ovenを得た３０ g (５５%) ５-チオシアナート-チアゾール-２-イルアミン as light yellow crystals.
Ｓtep ２:
In a ニトロgen atmosphere ５-チオシアナート-チアゾール-２-イルアミン (１０ g、６４ mmol) dissolved in ＭｅＯＨ (３００ mL) wasをに加え、 ２,３-ジヒドロキシ-１,４-ジチオール（thiol）ブタン (DＴＴ、９.８ g、６４ mmol)及びstirred 室温で１時間. Ｔhen ２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル (１３.６ g、７０ mmol)及びK２ＣＯ３ (１０.５g、７６ mmol) wasをに加え、及びthe reaction 混合液 wasを攪拌し、for further １６時間. Ａddition of 水(５００ mL)及びＥｔＯＡｃ (５００ mL). Ｓeparation of the organic phase followed by extraction of the aqueous phase with ＥｔＯＡｃ (２x３００ mL). 合わせた有機相をwereで洗浄し、 水(５００ mL)及び飽和食塩水(２x４００ mL)及び乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)、filtered及びevaporated. Ｔhe crude product was dissolved in 少量のDＣＭ及びpurified by flash chromathography (ヘプタン/ＥｔＯＡｃ ２:１ -> １:２). Ｆractions containing the product were pooled及びevaporated to a product (ca １４ g) containing impurities of DDＴ. Ｔhe crude product was dissolved in ジエチルエーテル(１００ mL)及びwashed with 水eight times. Ｔhe ether phase was 乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)、filtered及びevaporatedを得た８.４５g (５４%) of ９５% pure ２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル as light brown crystals. 
２-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸 wasを、の合成について記載されるようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05(s, 1H), 3.31 (m, 2H), 1.85(m, 4H), 1.67 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.51 (m, 4H), 1.23 (m, 3H), 1.12 (m, 3H), 0.94 (d, 6H), 0.89 (t, 3H)
HPLC-MS: m/z = 442, Rt = 2.5分
【０２３７】
実施例２８ 
２-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000051
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-フェネチルブロミド及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.21 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 3.54 (bs, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.87 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.54 (m, 2H), 1.25-1.20 (m, 4H), 1.13 (broad m, 2H), 0.89 (t, 3H)
HPLC-MS: m/z = 477, Rt = 2.6分
【０２３８】
実施例２９ 
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸
(基本手順(Ｈ) (B)及び(Ａ step ２))
2009501198.tif 000052
の調製２-アミノ-チアゾール-５-スルホン酸アミド類:
Ｓtep １. Ａ 混合液 of glycine エチルester塩酸塩 (１５mmol)、２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニルクロリド  (１２ mmol) (prepared as described in J. Ａm. Ｃhem. Ｓoc ６９、２０６３、１９４７)、ＤＩＰＥＡ(３５mmol) in DＣＭ (５０ mL) wasを攪拌し、室温で over night. Ａddition of water及び１Ｎ ＨＣｌ to pＨ ２ resulted in precipitation. Ｔhe precipitate was isolated by filtration、washed with water及び乾燥させ、を得た(２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-酢酸 エチルエステル (６４%) as crystals. Ｔhis was suspended inＥｔＯＨ (１５mL)及びadded ４Ｎ ＨＣｌ in dioxane (１５mL)及びheated for ４ h at ８０ oＣ及びその後、まで冷却し、room temperature. Ａddition of aqueous ＮaＨＣＯ３ to neutral pＨ. Ｔhe organic phase was isolated及びthe aqueous phase wasをで抽出し、 ＣＨ２Ｃｌ２、及びthe combined organic phases were 乾燥させ、及びconcentrated in vacuoを得た(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-酢酸 エチルエステル (８０%) as colourless crystals.
カップリング: 
Ａn equimolar 混合液 of １,１-カルボニルジイミダゾール、(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-酢酸 エチルエステル及びＤＭＡＰ(５mol% ) in ＴＨＦ was heated for ５h at ５０-６０ oＣ及びその後、まで冷却し、room temperature. Ｔhen (３-メチル-ブチル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-アミン (１ equivalent； prepared following the procedure described in the preparation of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸) wasをに加え、及びthe reaction isを攪拌し、overnight 室温で. 反応混合液をwas quenched with water. Ｔhe organic phase was isolated及びthe aqueous phase wasをで抽出し、 ＣＨ２Ｃｌ２、及びthe combined organic phases were 乾燥させ、及びconcentrated in vacuo. Ｔhe crude product was dissolved in ＭeＣＮ及びpurified using ＨPLＣ  to give {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 エチルエステル as crystals. 
加水分解: 
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 エチルエステル was dissolved in ＭｅＯＨ及びtreated with １５equivalents of １Ｎ ＮaＯＨ for ２ days 室温で. ＭｅＯＨ was removed by evaporation. Ａddition of １Ｎ ＨＣｌ to pＨ<１ caused precipitation. Ｔhe precipitate was isolated by filtration、washed with water及び乾燥させ、を得た{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 as crystals.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+2 dr DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 6.68 (br t, 1H), 4.00 (br s, 1H), 3.74 (d, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.80-1.08 (m, 12H), 0.95(d, 6H), 0.91 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 447, Rt = 2.13分
【０２３９】
実施例３０ 
３-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸
2009501198.tif 000053
Prepared as described for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 using the appropriate アミノ ester in Ｓtep １.
1H NMR (400 MHz, CDCl3+2dr DMSO) δ 7.80 (s, 1H), 6.38 (br t, 1H), 3.99 (br s, 1H), 3.28-3.21 (m, 4H), 2.55(t, 2H), 1.80-1.07 (m, 12H), 0.97 (d, 6H), 0.92 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 461, Rt = 2.13分
【０２４０】
実施例３１ 
(メチル-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-アミノ)-酢酸
2009501198.tif 000054
Prepared as described for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 using the appropriate アミノ ester in Ｓtep １.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 3.97 (br t, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.26 (br t, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.73-1.01 (m, 12H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (d, 3H).
HPLC-MS: m/z = 461, Rt = 2.24分
【０２４１】
実施例３２ 
(Ｓ)-１-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸
2009501198.tif 000055
Prepared as described for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 using the appropriate アミノ ester in Ｓtep １.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75(br s, 1H), 11.4 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 4.02 (dd, 1H), 3.97 (br t, 1H), 3.45-3.39 (m, 1H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.05-1.02 (m, 16H), 0.90 (d, 6H), 0.88 (d,3H).
HPLC-MS: m/z = 487, Rt = 2.27分
【０２４２】
実施例３３ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000056
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 3.95(bs, 1H), 3.32( s 2H), 3.27(m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.65(m, 1H), 1.48 (m, 4H), 1.25(m, 2H), 0.98 (m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.87 (s, 9H).
HPLC-MS: m/z = 442, Rt = 2.5分
【０２４３】
実施例３４ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000057
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 4.02 (broad s, 1H), 3.31( s 2H), 3.27(m, 2H), 1.81 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 5H), 1.23 (m, 2H), 1.05(m, 1H), 0.94 (d, 6H), 0.88 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 428, Rt = 2.5分
【０２４４】
実施例３５
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000058
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 3.65(broad s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (broad m, 2H), 2.72 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.62 (m, 1H), 1.44 (m, 3H), 1.31 (m, 1H), 0.98 (m, 2H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (s, 9H)
HPLC-MS: m/z = 456, Rt = 2.6分
【０２４５】
実施例３６ 
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000059
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-イソプロピル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、１-ブロモ-３-メチルブタン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25(s, 1H), 3.65(broad s, 1H), 3.21 (m, 2H), 2.99 (broad m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.45(m, 4H), 1.27 (m, 1H), 1.04 (m, 1H), 0.93 (d, 6H), 0.89 (s, 9H).
HPLC-MS: m/z = 442, Rt = 2.5分
【０２４６】
実施例３７ 
{２-[３-(４-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000060
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using ３-フェニルプロピオンアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.32-7.25(m, 5H), 4.10-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.3-3.2 (m, 2H), 2.59 (t, 2H), 1.95-0.95(m, 11H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 448 (M+1)
【０２４７】
実施例３８ 
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(ｔｒａｎｓ-４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
(基本手順(E)、(Ａ)及び(B))
2009501198.tif 000061
General synthesis of ｔｒａｎｓ-４-アルコキシ-シクロヘキシルアミン intermediates:
Ｔrans ４-アミノシクロhexanol (２５g、０.２２ mol) dissolved in 水(３５０ mL) wasをに加え、 potassium carbonate (３.０ g、０.０２２ mol)及びＮ-カルボエトキシフタルイミド (４７.６ g、０.２２ mol)及びthe reaction 混合液 wasを攪拌し、１６時間. Ｔhe white precipitate was filtered off、washed with water及び乾燥させ、を得た３７.７ g (７１%) of ｔｒａｎｓ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-isoインドール-１,３-ジone (J. Ｍed. Ｃhem. １９９６、３９、３１４-３２２ ).
Ｔo a solution of ｔｒａｎｓ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)-イソインドール-１,３-ジone (１３ g、５３ mmol) in dry DＭＦ (５０ mL) wasをに加え、 molecular sieves (４■、６ mL). Ｔhe 混合液 wasを攪拌し、for ３０分 at rt. ＮaＨ (５.３ g ６０% in oil、１３２.５mmol) wasで洗浄し、 hexanes before it wasをに加え、 in portions to the reaction 混合液. Ｔhe 混合液 wasを攪拌し、for ３０分 before プロピルブロミド (４８.１ mL、５３０ mmol) wasをに加え、. 反応混合液をwasを攪拌し、１６時間 before the reaction 混合液 was filtered. Ｔhe filtrate wasをに加え、 水(１００ mL)及びextracted withＥｔ２Ｏ (２５０ mL). Ｔhe organic phase wasで洗浄し、 飽和食塩水(３ x ５０ mL)及び乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)及びthe solvent was removed in vacuo. Ｔhe crude product wasカラムクロマトグラフィーにより精製され、(silica gel、ヘプタン-ＥｔＯＡｃ (４:１). Ｔhe first b及びwas collectedを得た６.６ g (４３%) of ｔｒａｎｓ-２-(４-プロピルオキシシクロヘキシル)-イソインドール-１,３-ジone.
1H-NMR (CDCl3): 7.8 (s, 2H), 7.7 (s, 2H), 4.15(m, 1H), 3.45(t, 2H), 3.35(m, 1H), 2.3 (m, 2H), 2.15(m, 2H), 1.8 (m, 2H), 1.6 (h, 2H), 1.37 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)
Ｈydrazine hydrate (１.７６ g、５５mmol) wasをに加え、 to a solution of ｔｒａｎｓ-２-(４-プロピルオキシシクロヘキシル)-イソインドール-１,３-ジone (７.９０ g、２７.５mmol) in absoluteＥｔＯＨ (１００ mL). Ｔhe reaction wasを攪拌し、at ５０℃ for ３h before the reaction 混合液 was filtered. 溶媒は真空中で取り除き、及びEt２Ｏ (２５０ mL) wasをに加え、 after stirring for ３０分 the solid was filtered off及びthe filtrate wasをに加え、 １５０ mL １ Ｎ ＨＣｌ、the phases were separated及びthe aquous phase wasで洗浄し、Ｅｔ２Ｏ (１５０ mL) before １０ Ｎ ＮaＯＨ wasをに加え、 (until pＨ =１１-１２). Ｔhe aquous phase wasをで抽出し、 ＥｔＯＡｃ (２００ mL + ２ x １００ mL)及びthe organic fractions were collected及び乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)を得た３.１１ g (７２%) of ｔｒａｎｓ-４-プロポキシ-シクロヘキシルアミン.
1H-NMR (CDCl3): 3.4 (t, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.7 (m, 1H), 2.0 (m, 2H), 1.85(m, 2H), 1.55(h, 2H), 1.4-1.1 (m, 4H), 0.9 (t, 3H).
(還元的アミノ化、coupling及びヒドロlysis):
{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 wasを、の合成について記載されるようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using isovaleraldehyd、ｔｒａｎｓ-４-プロポキシ-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.1-3.9 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.7-1.2 (m, 13H), 0.90 (d, 6H), 0.87 (t, 3H). 
HPLC-MS: m/z = 444 (M+1)
【０２４８】
実施例３９ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-ｔeｒｔ-ブトキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000062
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-ｔeｒｔ-ブトキシ-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.38 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.5-3.3 (m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 1.8-1.2 (m, 11H), 1.15(s, 9H), 0.90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 458 (M+1)
【０２４９】
実施例４０ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピルメトキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000063
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピルmetオキシ-シクロヘキシルアミン (prepared in accordance with the general method given for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸)及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-1.90 (m, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.23 (d, 2H), 3.25-3.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.70-1.15(m, 9H), 1.0-0.9 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.18-0.10 (m, 2H). 
HPLC-MS: m/z = 456 (M+1)
【０２５０】
実施例４１ 
{２-[３-[ｔｒａｎｓ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-シクロヘキシル]-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000064
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-(２-メトキシ-エトキシ)-シクロヘキシルアミン (prepared in accordance with the general method given for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸)及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.85(m, 1H), 3.05-3.38 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.25(s, 3H), 3.28-3.15(m, 3H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.65-1.15(m, 10H), 0.90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 460 (M+1)
【０２５１】
実施例４２ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-ベンジルオキシ-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000065
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-ベンジルオキシ-シクロヘキシルアミン (prepared in accordance with the general method given for the preparation of {２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-プロポキシ-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸)及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.38-7.23 (m, 5H), 4.50 (s, 2H); 4.05-3.95(m, 1H); 3.48 (s, 2H), 3.40-3.25(s, 1H), 3.25-3.15(m, 2H); 2.12-2.02 (m, 2H), 1.70-1.28 (m, 9H), 0.88 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 492 (M+1)
【０２５２】
実施例４３ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
(基本手順(D)、(Ａ)及び(B))
2009501198.tif 000066
trans-４-アルコキシメチル-シクロヘキシル アミンの調製:
４-カルボキシメチルシクロヘキサノン(２１ g)、エチレングリコール（１９ｇ）及びベンゼン（２５０ｍL)の混合物をDean Stark azeotropic removal of waterを用いて、２０時間環流温度で加熱した。溶液を冷却後、ニ炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥及び濃縮させた。次いで、粗ケタールをジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中に取り込み、水酸化アルミニウムリチウム（７ｇ）を添加した。混合物を終夜攪拌し、次いで、水（２０ｍＬ）、１０％水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を注意深く添加した。次いで、硫酸ナトリウム（３０ｇ）を添加し、混合物を２０分間攪拌させた。濾過により不溶性物質を除去し、有機相を真空中で濃縮させて、(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-メタノール(２１g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.20-1.80, (m, 10H), 3.45(d, 2H), 3.95(s, 4H)
【０２５３】
氷浴中のテトラヒドロフラン（３００ｍL）中の(１,４-ジオキサ-スピロ[４.５]デカ-８-イル)-メタノール（１０ｇ）に、水酸化ナトリウム（ ３.６ g 、６０%鉱物油中）を添加し、混合物を３０分間攪拌させた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のヨウ化メチル７．８ｍＬを滴下し、室温で徐々に温めて終夜反応させた。水（２０ｍＬ）を添加し、反応混合物を部分的に濃縮し、次いで、水（２０ｍL）とジエチルエーテル（３００ｍL）の間で分配させた。有機相を単離し、乾燥および真空中で濃縮させた。粗生成物をテトラヒドロフラン（２５０ｍL）中に取り込み、３NＨＣＬ水溶液４０ｍＬを添加した。反応物を室温で２時間攪拌させ、部分的に濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー(４ ヘキサン:１  酢酸エチル) により精製して、４-メトキシメチル-シクロヘキサノン４.９ g.を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55(m, 2H), 1.98-2.15(m, 3H), 2.20-2.45(m, 4H), (d, 2H), 3.36 (d, 4H), 3.31 (s. 3H). 
【０２５４】
水(１２５mL) 及びメタノール (２５mL)中の４-メトキシメチル-シクロヘキサノン(５g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩 (４.７ g)、及び酢酸ナトリウム(５.６ g)の混合物を、１８時間６０度で加熱した。エーテルを添加し、有機相を単離し、飽和二炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥及び真空濃縮させた。エタノールを添加し、次いで、ナトリウム（８ｇ）を滴下した。次いで、混合物を１．５時間６５℃まで加熱し、氷浴で冷却し、水（１０ｍＬ）を注意深く加えた。反応混合物を部分的に濃縮し、水（３０ｍＬ）を添加し、水相をジエチルエーテルで抽出及び濃縮して、粗生成物を得た。
Addition of ６Ｎ ＨＣｌ afforded the corresponding ＨＣｌ salt which was recrystallised from acetonitrileを得たｔｒａｎｓ-４-メトキシメチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩 (３ g).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.90-1.15(m, 2H), 1.20-1.37 (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 1H), 1.73 (d, 2H), 1.95(d, 2H), 2.80-2.95(m, 1H), 3.12 (d, 2H), 3.22 (s. 3H), 8.21 (s, 3H). 
【０２５５】
(還元的アミノ化、coupling及びヒドロlysis):
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 wasを、の合成について記載されるようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using、ｔｒａｎｓ-４-メトキシメチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.02-3.95(m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.13 (d, 2H), 1.80-1.30 (m, 10H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.90 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 430 (M+1)
【０２５６】
実施例４４ 
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-エトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000067
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-エトキシメチル-シクロヘキシルアミン (prepared in accordance with the general method given for the preparation of {２-[３-(４-メトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 )及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.38 (q, 2H), 3.26-3.15(m, 2H), 3.18 (d, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.30 (m, 9H), 1.10 (t, 3H), 0.90 (d, 6H)
HPLC-MS: m/z = 444 (M+1)
【０２５７】
実施例４５
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピルメトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000068
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ｔｒａｎｓ-４-シクロプロピル-メトキシメチル-シクロヘキシルアミン (prepared in accordance with the general method given for the preparation of {２-[３-(４-メトキシメチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 )及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.50 (m, 6H)1.85-0.95(m, 13H), 0.90 (d, 6H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.20-0.10 (m, 2H)
HPLC-MS: m/z = 470 (M+1)
【０２５８】
実施例４６ 
{２-[３-ブチル-３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000069
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using butyraldehyd、ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.25-3.15(m, 2H), 1.75-0.95(m, 13H), 0.93-0.81 (m, 6H)
HPLC-MS: m/z = 386 (M+1)
【０２５９】
実施例４７ 
{２-[３,３-ビス-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000070
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、３-メチルブチルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.40-3.20 (m, 4H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.42-1.33 (m, 4H), 0.90 (d, 12H).
HPLC-MS: m/z = 374 (M+1)
【０２６０】
実施例４８ 
{２-[３-ブチル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000071
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ブチルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 3.48 (s, 2H); 3.35-3.2 (m, 4H), 1.60-1.20 (m, 7H), 0.92-0.82 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 360 (M+1)
【０２６１】
実施例４９ 
３-{２-[３,３-ビス-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}- プロピオン酸
2009501198.tif 000072
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、３-メチル-ブチルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (s, 1H), 3.40-3.28 (m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 4H), 0.89 (d, 6H).
HPLC-MS: m/z = 388 (M+1)
【０２６２】
実施例５０ 
２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000073
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、２-ブロモエトキシbenzene及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.25(m. 3H), 6.97-6.88 (m, 3H), 4.11 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 3.27 (s, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.56 (m, 2H), 1.25-1,10 (m, 7H), 0.88 (m, 4H).
HPLC-MS: m/z = 464 (M+1)
【０２６３】
実施例５１ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(４-フェノキシ-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000074
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-エチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩、４-ブロモブトキシbenzene及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.23 (m, 3H), 6.95-6.85(m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.87-1.75(m, 8H), 1.50 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.88 (t, 3H).
HPLC-MS: m/z = 514 (M+1)
【０２６４】
実施例５２ 
３-{２-[３-ブチル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-
プロピオン酸 
2009501198.tif 000075
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 using イソバルアルデヒド、ブチルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.39 (s, 1H), 3.80-3.25(m, 4H), 2.84 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 1.60-1.20 (7H), 0.95-0.84 (m, 9H).
HPLC-MS: m/z = 374 (M+1)
【０２６５】
実施例５３ 
２-メチル-２-{２-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000076
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.75-1.25(m, 10H), 1.39 (s, 6H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.90 (d, 6H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 428
【０２６６】
実施例５４ 
２-{２-[３-シクロヘキシル-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000077
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from シクロhexanone、３-メチルブチルアミン及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 13H), 1.40 (s, 6H)
HPLC-MS: m/z = 415
【０２６７】
実施例５５
５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-カルボン酸 エチルエステル
2009501198.tif 000078
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び５-アミノ-[１,３,４]チアジアゾール-２-カルボン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 383
【０２６８】
実施例５６ 
{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル
2009501198.tif 000079
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び(５-アミノ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 429
【０２６９】
実施例５７ 
２-メチル-２-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000080
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び(２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 429
【０２７０】
実施例５８ 
{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000081
Prepared by ヒドロlysis of {５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル described for the synthesis of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸.
HPLC-MS: m/z = 401
【０２７１】
実施例５９ 
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル
2009501198.tif 000082
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び３-(５-アミノ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル
HPLC-MS: m/z = 443
【０２７２】
実施例６０ 
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イル}-プロピオン酸 メチルエステル
2009501198.tif 000083
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸、from ４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン、イソバルアルデヒド及び３-(５-アミノ-[１,３,４]チアジアゾール-２-イル)-プロピオン酸 メチルエステル
HPLC-MS: m/z = 397
【０２７３】
実施例６１ 
{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000084
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 from (１,３-ジメチル-ブチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38 (s, 1H), 3.68-3.55(m, 1H), 3.50-3.20 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 1.80-0.95(m, 15H), 0.92-0.80 (m, 9H)
HPLC-MS: m/z = 415
【０２７４】
(１,３-ジメチル-ブチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミンの調製:
無水ＭｅＯＨ中の４-trans-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩 (３.７４、２４.９６ mmol) に、ＮaＯＨ (１.０ g、２４.９６ mmol)、次いで、イソブチルメチルケトン (２.５g、２４.９６ mmol)を添加し、反応混合物を３０分間攪拌してから、氷酢酸 (１５mL)、及びＰｄ／Ｃ (１０%、３７５mg)を添加した。反応混合物を、１８時間Ｈ２（１ａｔｍ）下室温で攪拌させてから、イソブチルメチルケトン (１.２５g、１２.４８ mmol) を添加した。次いで、反応物を７２時間Ｈ２下で攪拌させた後、セルライトのパッドを介して濾過した。濾過物を真空中で濃縮させた。有機相をジエチルエーテル及び飽和ニ炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中１ＮＨＣＬを加えて酸性化させた。沈澱生成物を濾過して収集し、２９ｇの(１,３-ジメチル-ブチル)-(４-trans-メチル-シクロヘキシル)-アミンを得た。
【０２７５】
実施例６２ 
２-{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000085
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 from (１,３-ジメチル-ブチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン及び(２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35(s, 1H), 3.60-3.10 (m, 2H), 1.72-0.95(m, 15H), 1.38 (s, 6H), 0.92-0.82 (m, 9H)
HPLC-MS: m/z = 443
【０２７６】
実施例６３ 
３-{２-[３-(１,３-ジメチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000086
の合成について記載するようにして調製した[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 from (１,３-ジメチル-ブチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.35(s, 1H), 2.83 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.75-0.95(m, 15H), 0.91-0.82 (m, 9H)
HPLC-MS: m/z = 429
【０２７７】
実施例６４ 
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000087
Prepared by ヒドロlysis of ３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル as described for the preparation of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
HPLC-MS: m/z = 415
【０２７８】
実施例６５
３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000088
Prepared by ヒドロlysis of ３-{５-[３-(３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-１,３,４-チアジアゾール-２-イル}-プロピオン酸 メチルエステル as described for the preparation of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
HPLC-MS: m/z = 383
【０２７９】
実施例６６ 
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000089
氷浴上で冷却されたＤＣＭ(５mL) 中の２-ベンジルオキシエタノール (３０５mg、２.０ mmol) 及びDIPEA (０.６９ mL、４.０ mmol)溶液に、塩化メシル (０.１９ mL、２.５mmol)を添加した。反応混合物を１５分攪拌した後氷浴から取り除いた。更に４５分攪拌した後、反応混合物をＨＣｌ (０.１ Ｎ、５mL)水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタン (２ x ５mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(ＭgＳＯ４)、濾過及び真空中で濃縮させた。残留物をアセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解した後、ＤＩＰＥＡ(０.３４ mL、２.０ mmol) 及び４-trans-メチル-シクロヘキシルアミン (２２６ mg、２.０ mmol)を添加した。反応混合物を１８時間環流させた後、揮発成分を真空除去した。残留物をテトラヒドロフラン（２ｍL）に溶解し、(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル (６５５mg、３.０ mmol)、カルボニルジイミダゾール (４８７ mg、３.０ mmol) 及び４-(ジメチルアミノ)ピリジン(１２ mg、０.１ mmol)を添加した。反応混合物を２時間攪拌させた後、揮発成分を真空除去した。 残留物をメタノール（２．５ｍＬ）及びＮａＯＨ(２Ｎ、５mL,１０ mmol)中に溶解させた。混合物を２時間攪拌させてから、ＨＣｌ (１ mL、conc.) を添加した。溶媒を真空除去した後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾過物を分取ＨＰＬＣ上で精製して、２３０ｍｇの{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.57-3.44 (m, 6H), 1.73-1.45(m, 6H), 1.35-1.25(m, 1H), 1.10-0.95(m, 1H), 0.86 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 465
【０２８０】
実施例６７ 
{２-[３-(２-イソプロポキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000090
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-イソプロポキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 4.0-3.84 (m, 1H), 3.70-3.20 (m, 7H), 1.80-0.93 (m, 18H) (with the following distinct signal: 1.12 (d, 6H)), 0.86 (d, 3H) 
HPLC-MS: m/z = 417
【０２８１】
実施例６８ 
{２-[３-(２-ｔeｒｔ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000091
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-ｔeｒｔ-ブトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 3.92 (t, 1H), 3.53-3.33 (m, 6H), 1.75-1.25(m, 7H), 1.19 (s, 9H), 1.10-0.95(m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 431
【０２８２】
実施例６９ 
{２-[３-(２-シクロヘキシルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000092
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-シクロヘキシルオキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 457
【０２８３】
実施例７０ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000093
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 525
【０２８４】
実施例７１ 
{２-[３-(２-エトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000094
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-エトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 403
【０２８５】
実施例７２ 
{２-[３-(２-イソ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000095
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-イソブトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 431
【０２８６】
実施例７３ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000096
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,２,２-トリフルオロエトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 457
【０２８７】
実施例７４ 
{２-[３-(３-メトキシ-３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000097
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-メトキシ-３-メチルbutaｎ-１-オール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 (s, 1H), 4.04-3.91 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.47-3.27 (m, 4H), 3.26-3.16 (m, 3H), 1.75-0.95(m, 15H), (with following distinct signal: 1.13 (s, 6H)), 0.87 (d, 3H) 
HPLC-MS: m/z = 431
【０２８８】
実施例７５
３-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000098
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-ベンジルオキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル
HPLC-MS: m/z = 479
【０２８９】
実施例７６ 
３-{２-[３-(２-イソ-プロポキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000099
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-イソ-プロポキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 431
【０２９０】
実施例７７ 
３-{２-[３-(２-ｔeｒｔ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000100
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-ｔeｒｔ-ブトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 445
【０２９１】
実施例７８ 
３-{２-[３-(２-シクロヘキシルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000101
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-シクロヘキシルオキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 471
【０２９２】
実施例７９ 
３-(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸
2009501198.tif 000102
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,２,２-トリフルオロ-１-トリフルオロメチル-エトキシ)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン and. (２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 539
【０２９３】
実施例８０ 
３-{２-[３-(２-イソ-ブトキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000103
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-イソブトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 444
【０２９４】
実施例８１ 
３-(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,２,２-トリフルオロ-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸
2009501198.tif 000104
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,２,２-トリフルオロエトキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 471
【０２９５】
実施例８２ 
３-{２-[３-(３-メトキシ-３-メチル-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000105
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-メトキシ-３-メチルbutaｎ-１-オール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 445
【０２９６】
実施例８３ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000106
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フェノキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 451
【０２９７】
実施例８４ 
{２-[３-(３-エトキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000107
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-エトキシpropanol、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 417
【０２９８】
実施例８５
{２-[３-(３-メトキシ-ブチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000108
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-メトキシ-butaｎ-１-オール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 417
【０２９９】
実施例８６ 
{２-[３-(３-ベンジルオキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000109
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-ベンジルオキシpropanol、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 479
【０３００】
実施例８７ 
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェノキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000110
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フェノキシエタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 465
【０３０１】
実施例８８ 
３-{２-[３-(３-エトキシ-プロピル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000111
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-エトキシpropanol、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 431
【０３０２】
実施例８９ 
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000112
ベンジルオキシacetone (０.５０ g、３.０ mmol)及び４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン (０.３１３ g、２.７９ mmol) in ＴＨＦ-ＭｅＯＨ (５０ mL、２:１)及びＡcＯＨ (５mL) wasをに加え、 sodium シアノborohydride (０.２６ g、４.１５mmol) in small portions over １５分. 反応混合液をwasを攪拌し、１６時間 before the solvent was removed in vacuo. Ｔhe residue was divided betweenＥｔ２Ｏ (１５０ mL)及びaqueous ＮaＯＨ (１０ Ｍ、５０ mL). Ｔhe aqueous phase was extracted twice withＥｔ２Ｏ (１００ mL)、及びthe combined organic extracts were 乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)、filtered及び乾燥させ、 in vacuoを得た(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン.
{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 was その後、 prepared using the procedure described for the synthesis of [２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 from (２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.37-7.22m, 5H), 4.5(s, 2H), 4.0-3.4 (m, 4H), 1.90-1.48 (m, 6H), 1.39-1.22 (m, 4H), 1.15-0.97 (2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 478
【０３０３】
実施例９０ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000113
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-フェノキシpropanol、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 464
【０３０４】
実施例９１ 
３-{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000114
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-１-メチル-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ベンジルoacetone、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 492
【０３０５】
実施例９２ 
３-{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-フェノキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000115
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-フェノキシpropanol、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 478
【０３０６】
実施例９３ 
{２-[３-[２-(２-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000116
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２-クロロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.22 (m, 5H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 3.93 (t, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.60-1.44 (m, 4H), 1.38-1.22 (m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 468
【０３０７】
実施例９４ 
{２-[３-[２-(３-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000117
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３-クロロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.42-7.22 (m, 4H), 4.05-3.95(m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.15-1.00 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 468
【０３０８】
実施例９５
{２-[３-[２-(４-クロロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000118
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-クロロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 4H), 4.07-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.35(m, 2H), 2.79 (t, 2H), 1.72-1.658M, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.12-0.90 (m, 2H)0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 469
【０３０９】
実施例９６ 
{２-[３-[２-(２-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000119
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２-メトキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45(s, 1H), 7.28-7.18 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.92-6.85(m, 1H), 4.08-3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.80-2.74 (m, 2H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.40-1.25(m, 1H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.89 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 464
【０３１０】
実施例９７ 
{２-[３-[２-(３-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000120
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３-メトキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.19 (m, 2H), 6.90-6.82 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.45(m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.28-1.09 (m, 2H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 464
【０３１１】
実施例９８ 
{２-[３-[２-(４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000121
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-メトキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.20-3.90 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.40-1.05(m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 464
【０３１２】
実施例９９ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(１-フェニル-エトキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000122
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(１-フェニル-エトキシ)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H), 4.43 (q, 1H), 4.20-4.00 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 1.78-1.56 (m, 4H), 1.48 (d, 3H)1.43-1.00 (m, 5H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 478
【０３１３】
実施例１００ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチルスルファニル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000123
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-trifuoroメチルチオ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73-7.68 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.71-1.46 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.96 (m, 2H), 0.86 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 564
【０３１４】
実施例１０１ 
{２-[３-[２-(２-シアノ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000124
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-シアノ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.81 (m, 1H), 7.70-7.59 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.46 (m, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.95(m, 2H), 0.86 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 489
【０３１５】
実施例１０２ 
{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000125
４-trans-メチル-シクロヘキシルアミン塩酸塩 (１３.９ g、９３ mmol) 及び炭酸カリウム(２５.６ g、１８６ mmol)のアセトニトリル（１００ｍL）環流溶液に、２-(ベンジルオキシ)-エチルブロミド (２０ g、９３ mmol)アセトニトリル(５０ mL)溶液を、３０分以上かけて添加した。混合物を２時間濃縮してから、室温まで放置してすぐにジ-tert-ブチル-二炭酸塩(１Ｍ、ＴＨＦ、９３ mL)を添加した。反応混合物を１８時間室温で攪拌した後、揮発物を真空除去した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１００ｍL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳｏ４）させ、濾過及び真空中で濃縮さえた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタンからヘプタン中１０％ＥｔＯＡＣ）により精製して、２３．７ｇの(２-ベンジルオキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルを得た。
これをabs.エタノール（２５０ｍ）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．０ｇ）を添加した。反応混合物を４時間室温でＨ２下で攪拌した後、セルライトのパッドを介して濾過し、次いで真空中で濃縮して、１７．５ｇの(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルを得た。
DＭＦ (１０ｍＬ)中の(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-trans-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (５００ mg、１.９４ mmol) 及び４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド (５００ mg、２.３３ mmol) に、ＮaＨ (６０%鉱物油中、１５５mg、３.８９ mmol)を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合物をヘキサン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の間で分配（注意！）させた。水相をヘキサン（５０ｍＬ）で二回抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥（ＭｇＳｏ４）させ、真空中で濃縮させた。残留物をジクロロメタ（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物中で、２時間攪拌させた後、揮発成分を真空除去した。残留物を、prep.ＨＰＬＣにより精製して、５００ｍｇのf [２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミンを得た。
[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸の合成について記載されたようにして、[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-アミン 及び５-アミノ-[１,３,４]チアジアゾール-２-カルボン酸 エチルエステルから、{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-trans-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.22 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.55-7-48 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.65(s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.45(m, 6H), 1.38-1.18 (m, 1H), 1.10-0.95(m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 550
【０３１６】
実施例１０３ 
{２-[３-[２-(４-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000126
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-フルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.22 (m, 3H), 7.02-6.95(m, 2H), 4.15-3.80 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.92-2.83 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.43-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 452
【０３１７】
実施例１０４ 
{２-[３-[２-(２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000127
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フルオロ-６-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 550
【０３１８】
実施例１０５
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-フェニル-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000128
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フェニル-プロパン-１-オール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.12 (m, 6H), 3.85-3.70 (m, 1H), 3.65-3.55(m, 1H), 3.35(s, 2H), 3.30-3.08 (m, 2H), 1.80-1.00 (m, 12H, with following distinct signal; 1.31 (d, 3H)), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 448
【０３１９】
実施例１０６
{２-[３-[２-(２-クロロ-４-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000129
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-クロロ-４-フルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.48-7.40 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.98-1.47 (m, 8H), 1.37-1.20 (m, 2H), 1.11 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 517
【０３２０】
実施例１０７
{２-[３-[２-(３,４-ジメトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000130
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３,４-ジメトキシ-フェニル-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.82-6.76 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.44 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 494
【０３２１】
実施例１０８ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-ｐ-トリル-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000131
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-メチル-フェニル-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H); 7.11 (d, 2H), 4.3-3.8 (m, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.87-1.72 (m, 4H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 448
【０３２２】
実施例１０９ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(２-pentaフルオロフェニルメトキシ-エチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000132
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using １,２,３,４,５-pentaフルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 554
【０３２３】
実施例１１０ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000133
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-トリフルオロメチル-フェニル-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.50-3.42 (m, 2H), 2.92-2.85(m, 2H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.40-1.25(m, 1H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 502
【０３２４】
実施例１１１ 
{２-[３-[２-(４-エトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000134
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-エトキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.85(d, 2H), 4.03-3.92 (m, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.59 (m, 4H), 1.39-1.28 (m, 4H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 478
【０３２５】
実施例１１２ 
{２-[３-[２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000135
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-イソプロポキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.57 (h, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.73-2.65(m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.39-1.29 (m, 1H), 1.25(d, 6H), 1.12-1.00 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 492
【０３２６】
実施例１１３ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-プロポキシ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000136
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(４-プロポキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.88 (t, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.75-2.67 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.62-1.48 (m, 4H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.13-1.00 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 492
【０３２７】
実施例１１４ 
{２-[３-[２-(２-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000137
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２-フルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.06-3.94 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.38-1.22 (m,1H), 1.13-0.97 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 452
【０３２８】
実施例１１５
{２-[３-[２-(３-フルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000138
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３-フルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMDO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 1H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 1.73-1.65(m, 2H), 1.62-1.50 (m, 4H), 1.42-1.29 (m, 1H), 1.15-0.98 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 452
【０３２９】
実施例１１６ 
{２-[３-[２-(４-イソプロピル-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000139
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３-イソプロピル-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H)7.22-7.15(m, 4H), 4.03-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.45-3.35(m, 2H), 2.85(h, 1H), 2.78-2.70 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.39-1.26 (m, 1H), 1.18 (d, 6H), 1.13-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 476
【０３３０】
実施例１１７ 
{２-[３-[２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000140
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (s, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.12-7.00 (m, 2H), 4.04-3.93 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.43-3.32 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 4H), 1.42-1.28 (m, 1H), 1.12-0.98 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 489
【０３３１】
実施例１１８ 
{２-[３-[２-(３-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000141
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-フルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.18-7.05(m, 3H), 4.55(s, 2H), 3.99-3.85(m, 1H), 3.60-3.45(m, 6H with to following distinct signal (3.49 (s, 2H))
HPLC-MS: m/z = 482
【０３３２】
実施例１１９ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000142
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70-7.52 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.98-3.86 m, 1H), 3.62-3.55(m, 2H), 3.55-33.48 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.72-1.62 (m , 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.40-1.22 (m, 1H), 1.11-0.96 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 532
【０３３３】
実施例１２０ 
{２-[３-[２-(４-メタンスルホニル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000143
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-メチルスルホニル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 532
【０３３４】
実施例１２１ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000144
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 532
【０３３５】
実施例１２２ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000145
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74-7.18 (m, 2H), 7.68-7.58 (m, 1H),, 7.53-7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H)3.57-3.49 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.97 (m, 2H), 0.87 (sd, 3H)
HPLC-MS: m/z = 532
【０３３６】
実施例１２３ 
{２-[３-[２-(２-メトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000146
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-メトキシ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.8-3.4 (m, 9H, with the following distinct signals; 3.72 (s)及び3.50 (s)), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.62-1.42 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 2H), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 494
【０３３７】
実施例１２４ 
{２-[３-[２-(４-ｔeｒｔ-ブチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000147
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-ｔeｒｔ-ブチリル（butbyl）-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 520
【０３３８】
実施例１２５
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(４-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000148
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-トリフルオロメトキシ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 548
【０３３９】
実施例１２６ 
{２-[３-[２-(２,４-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000149
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２,４-ジフルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 500
【０３４０】
実施例１２７ 
{２-[３-[２-(４-イソプロピル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000150
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-イソプロピル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 4H), 4.49 (s, 2H), 3.98-3.35(M, 1H), 3.6-3.3 (m, 4H with the following distinct signal; 3.50 (s, 2H), 2.87 (h, 1H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.60-1.39 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 1H), 1.19 (d, 6H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.85(d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 506
【０３４１】
実施例１２８ 
{２-[３-[２-(４-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000151
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ４-フルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 482
【０３４２】
実施例１２９ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３-トリフルオロメトキシ-ベンジルオキシ)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000152
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ３-トリフルオロメチル-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50-6.17 (m, 5H, with the following distinct signal; 7.40 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.99-3.85(m, 1H), 3.60-3.55(m, 2H), 3.55-3.45(m, 4H with the following distinct signal; 3.49 (s, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.63-1.45(m, 4H), 1.39-1.22 (m, 1H), 1.10-0.95(m, 2H), 0.78 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 548
【０３４３】
実施例１３０ 
{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000153
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48-7.30 (m, 3H, with the following distinct signal; 7.40 (s, 1H)), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 4H, with the following distinct signal 3.49 (s, 2H)), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.62-1.38 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 1H), 1.10-0.94 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 482
【０３４４】
実施例１３１ 
{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000154
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-クロロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ 7.52-7.49(m, 1H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.50-3.50 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 1.73-1.46 (m, 6H), 1.40-1.20 (m, 1H), 1.12-0.95(m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 499
【０３４５】
実施例１３２ 
{２-[３-[２-(２,３-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000155
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２,３-ジフルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42-7.12 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 3.98-3.85(m, 1H), 3.62-3.30 (m, 6H ) with the following distinct signal: 3.47 (s)), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.62-1.20 (m, 5H), 1.12-0.95(m, 2H), 0.88 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 500
【０３４６】
実施例１３３ 
{２-[３-[２-(２,６-ジフルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000156
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２,６-ジフルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 500
【０３４７】
実施例１３４ 
{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000157
アセトニトリル（５０ｍL）中、４-Trans-メチル-シクロヘキシルアミン (６.６５g、４４.４ mmol) 及び炭酸カリウム (１２.３ g、８８.８ mmol)を加熱した後、３０分以上アセトニトリル（２５ｍL）中(３-ブロモ-プロポキシメチル)-ベンゼン (１０.２ g、４４.４ mmol)の溶液で環流させた。反応混合物を２時間環流させてから溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテル（１００ｍL）と水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、５０ｍＬ）の間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空中で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル１：１）を用いて精製し、８．４ｇの (３-ベンジルオキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-アミンを得た。これに、ビス-tert-ブジル-二炭酸塩（３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加し、反応混合物を１８時間室温で攪拌させた後、溶媒を真空除去した。残留物をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）中に溶解し、水（２×１００ｍL）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び真空中で濃縮させて、１０.６ gの(３-ベンジルオキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステルを得た。次いで、これをエタノール（１００ｍL）中に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ）を添加した。反応混合物を４時間Ｈ２（１ａｔｍ）下で攪拌させた。反応混合物をセルライトのパッドを介して濾過し、真空中で濃縮させて、７.９ gの (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸ｔeｒｔ-ブチルエステルを得た。
ＴＨＦ中の２-メチル-フェノール (１４７ mg、１.３６ mmol)、トリフェニルホスフィンポリスチレン(０.６７ g、３ mmol/g) 及びジエチルアザジカルボキシレート(DEAD) (２６１ mg、１.５mmol)を、１６時間室温で攪拌させた後、固体を濾過した。トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌させてから、水酸化ナトリウム（１０％、５ｍＬ）を添加した。混合物をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過紙、溶媒を真空中で除去して、 (４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-アミンを得た。
[２-(３-シクロヘキシル-３-フェネチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸の合成について記載された手順を用いて、(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-アミン 及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル から、{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸を調製した。
HPLC-MS: m/z = 478
【０３４８】
実施例１３５
{２-[３-[３-(４-メトキシ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000158
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-メトキシ-フェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 494
【０３４９】
実施例１３６ 
{２-[３-[３-(４-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000159
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-フルオロ-フェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 482
【０３５０】
実施例１３７ 
{２-[３-[３-(インダン-５-イルオキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000160
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-o-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、インダン-５-オール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 504
【０３５１】
実施例１３８ 
{２-[３-[３-(３,４-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000161
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、３,４-ジフルオロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 500
【０３５２】
実施例１３９ 
{２-[３-[３-(２,４-ジフルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000162
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、２,４-ジフルオロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 500
【０３５３】
実施例１４０ 
{２-[３-[３-(４-ｔeｒｔ-ブチル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000163
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-ｔeｒｔ-ブチルフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 520
【０３５４】
実施例１４１ 
{２-[３-[３-(４-イソプロピル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000164
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-イソ-プロピルフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 506
【０３５５】
実施例１４２ 
{２-[３-[３-(３-アセチルアミノ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000165
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、３-アセチルアミノフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 521
【０３５６】
実施例１４３ 
{２-[３-[３-(２-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000166
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、２-フルオロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (bs, 1H), 7.25-7.09 (m, 3H), 6.97-6.90 (m, 1H), 4.09 (t, 2H), 4.05-3.93 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.42-3.32 (m, 2H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.73-1.44 (m, 6H), 1.35-1.21 (m, 1H), 1.12-0.97 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 482
【０３５７】
実施例１４４ 
{２-[３-[３-(３-イソプロピル-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000167
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、２-イソ-プロポキシフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 506
【０３５８】
実施例１４５
{２-[３-[３-(ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イルオキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000168
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-オール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 508
【０３５９】
実施例１４６ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[３-(４-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000169
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-トリフルオロメトキシフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 548
【０３６０】
実施例１４７ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[３-(３-トリフルオロメトキシ-フェノキシ)-プロピル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000170
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、３-トリフルオロメトキシフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 548
【０３６１】
実施例１４８ 
{２-[３-[３-(３-フルオロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000171
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、３-フルオロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 482
【０３６２】
実施例１４９ 
３-{２-[３-[３-(２-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000172
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、２-クロロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 1H), 4.10 (t, 2H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.45-3.38 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 2.02-1.93 (m, 2H), 1.71-1.46 (6H), 1.35-1.25(m, 1H), 1.11-0.97 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 512
【０３６３】
実施例１５０ 
３-{２-[３-[３-(４-クロロ-フェノキシ)-プロピル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000173
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-(３-ｏ-トリルオキシ-プロピル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using (３-ヒドロキシ-プロピル)-(４-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル、４-クロロフェノール及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 7.32 (d, 2H)), 6.98 (d, 2H), 4.01 (t, 2H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.47-3.27 (m, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.73-1.42 (m, 6H), 1.38-1.22 (1H), 1.12-0.96 (m, 2H), 0.87 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 512
【０３６４】
実施例１５１
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸
2009501198.tif 000174
(一般手順 (A) 及び(B))
第二級アミンの調製:
５０ｍｌのＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１））中に、シクロペンチルメチル-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-アミン３,４-ジフルオロアニリン (１８．５mmol)を溶解した調製物に、シクロペンタンカルボアルデヒド (２０,４ mmol) 及び３Åmolsieves (５g)を添加し、室温で３０分攪拌させた。次いで、ＮａＮＨ３ＣＮ (３７,１ mmol = ２ eqv.)を添加し、反応混合物を、濾過する前に、室温で１３時間攪拌し、濾過物を真空で濃縮し、粗シクロペンチルメチル-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-アミンを得た。
カップリング：
無水トルエン（１０ｍL）中 (２-アミノ-チアゾール-４-イル)-酢酸 エチルエステル (１.０ mmol) 及びシクロペンチルメチル-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-アミン (１.０ mmol)の溶液に、ＣＤＩ (１.５mmol) 及びDＭAP (０.０５mmol)を添加した。混合物を３時間６０℃で攪拌し、ついで、真空で蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲル（勾配、ヘプタン：酢酸エチル（１０：１）からヘプタン：酢酸エチル（３：１））上で精製し、{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸 エチルエステルを得た。
加水分解: 
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸 エチルエステル(０.５mmol)を、ジオキサン（２ｍL）に溶解させ、１時間室温で１ＮＮａＯＨ（２ｍＬ）にて処理した。ジオキサンを蒸発により除去した。沈澱が生じるｐＨ１まで、１ＮＨＣｌの添加。沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、乾燥させ、結晶として表題の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.42-7.53 (m, 1H), 7.11-7.22 (m, 1H), 6.75(s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.51-1.65(m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 396, Rt = 1.9分
【０３６５】
実施例１５２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000175
(２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステルの調製:
ＤＭＦ (５０ mL)中に、５-ブロモ-２-アミノチアゾール (２５g、９６ mmol) 及びK２ＣＯ３ (２６.５g、１９２ mmol)を懸濁させ０℃で攪拌させた。チオグリコール酸エチル (１１.６ mL、９６ mmol)を１０分間添加した。反応混合物を室温まで放置し、更に１３時間攪拌させた。水（１００ｍL）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）の添加。有機相の分離に続く、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）による水相の抽出。合わせた有機相を、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ３３０ｇシリカカラム、溶離液Ａ：ヘプタン／Ｂ：ＥｔＯＡｃ中２％ＴＥＡ。勾配３０％Ｂ-> １００％Ｂ）により精製して、暗赤褐色油状として、５０−６０％の純粋な(２-アミノチアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸エチルエステルを得た。
1H NMR (CDCl3): δ 7.16 (s, 1H), 5.45(bs, 2H), 4.26 (q, 2H), 3.39 (s, 2H), 1.28 (t, 3H).
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸の合成に記載されたのと同様の方法を用いて、３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド 及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.を使用して、{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸エチルエステルを経て、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.44-7.55(m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.14-7.23 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 428, Rt = 2.5分
【０３６６】
実施例１５３
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000176
２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステルの調製:
ステップ１:
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の２-アミノチアゾール (３５ｇ、３５０ ｍｍｏｌ) 及びチオシアン酸ナトリウム (８９ g、１.０８ｍｏｌl)を−１０℃で攪拌させた。ＮａＢｒで飽和されたＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解された臭素(１８.０ｍＬ、３５０ ｍｍｏｌl) を、内部温度を−１０℃と０℃の間に保ちながら、ゆっくり添加した。添加後、混合物を３時間０℃で攪拌させ、反応混合物を氷水（１５００ｍL）の中へ注いだ。濾過によって単離された淡黄色結晶の沈澱が生じる計算上ｐH８．５までＮＨ４ＯＨ水溶液を添加し、氷水で洗浄し真空オーブンで乾燥させて、淡黄色結晶として、を３０ g (５５%)の臭素５-チオシアナート-チアゾール-２-イルアミンを得た。
ステップ２:
窒素雰囲気下、 ＭｅＯＨ (３００ mL)中に溶解させた５-チオシアナート-チアゾール-２-イルアミン (１０ g、６４ mmol) を、２,３-ジヒドロキシ-１,４-ジチオール（thiol）ブタン (DＴＴ、９.８ g、６４ mmol) を添加し、１時間半室温で攪拌させた。次いで、
２-ブロモ-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル (１３.６ g、７０ mmol) 及びK２ＣＯ３ (１０.５g、７６ mmol) を添加し、反応混合物を更に１３時間攪拌させた。水（５００ｍL）及びＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加。有機相の分離に続く、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）による水相の抽出。合わせた有機相を水（５００ｍＬ）とブライン（２×４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させた。粗生成物を少量のＤＣＭに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２：１-> １:２）により精製した。生成物を含むフラクションをプールし、ＤＤＴの不純物を含む生成物を蒸発させた。この生成物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）中に溶解し、数回水で洗浄した。エーテル相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過及び蒸発させ、淡茶色結晶として、 ８．４５ｇ（５４％）の９５%純粋な２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステルを得た。
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸について記載されたように同様の方法を用いて、３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド 及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステルを使用して、２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステルを経て、表題化合物を調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.46-7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.12-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 456, Rt = 2.2分
【０３６７】
実施例１５４
２-({２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-メチル-アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミド
2009501198.tif 000177
の調製２-[(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-メチル-アミノ]-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミド:
２-[(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-メチル-アミノ]-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミドの調製:
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＮ,Ｎ-ジエチル-２-メチルアミノ-アセタミド (１２ mmol)、２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニルクロリド (１２ mmol) (J. Am. Ｃhem. Ｓoc ６９、２０６３、１９４７に記載されるように調製された)、ＤＩＰＥＡ (１５mmol) の混合物を、室温にて終夜攪拌した。 反応混合物をＤＣＭ(５０ mL) で希釈し、１０% ＮaＨＳＯ４水溶液、水 及びブラインで洗浄し、乾燥及び濃縮して、淡黄結晶として、２-[(２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニル)-メチル-アミノ]-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミド (５９%)を得た。これをＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させて、ジオキサン（１０ｍＬ）中８ＮＨＣｌを添加し、８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、及び真空で濃縮して、無色結晶として、塩酸塩として２-[(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-メチル-アミノ]-Ｎ,Ｎ-ジエチル-アセタミドを得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 7.73 (s, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.07-7.21 (m, 1H), 3.95(s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.30-3.43 (m, 3H), 2.91 (s, 3H), 1.98-2.11 (m, 1H), 1.49-1.76 (m, 3H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.24 (t, 3H), 1.11 (t, 3H), 0.81-0.95(m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 544, Rt = 2.2分
【０３６８】
実施例１５５
(Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸
2009501198.tif 000178
(基本手順(Ａ)、(B)及び(Ｈ))
Ｓtep １. 
Ａ 混合液 of L-proline メチルester塩酸塩 (１５mmol)、２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニルクロリド  (１２ mmol) (prepared as described in J. Ａm. Ｃhem. Ｓoc ６９、２０６３、１９４７)、ＤＩＰＥＡ(３５mmol) in DＣＭ (５０ mL) wasを攪拌し、室温で over night. Ａddition of water及び１Ｎ ＨＣｌ to pＨ ２. Isolation of the organic phase which wasで洗浄し、 water及びbrine、乾燥させ、及びconcentratedを得た(Ｓ)-１-(２-アセチルアミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル as brown crystals. Ｔhese were suspended inＥｔＯＨ (１５mL)及びadded ４Ｎ ＨＣｌ in dioxane (１５mL)及びheated for ３Ｈ at ８０ oＣ及びその後、まで冷却し、room temperature. Ａddition of aqueous ＮaＨＣＯ３ to neutral pＨ. Ｔhe organic phase was isolated及びthe aqueous phase wasをで抽出し、 ＣＨ２Ｃｌ２、及びthe combined organic phases were 乾燥させ、及びconcentrated in vacuoを得た(Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル as colourless crystals.
Ｔhe title compound was prepared via (Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.92 (s, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.19-7.29 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.38-3.46 (m, 1H), 3.17-3.25(m, 1H), 1.80-2.06 (m, 3H), 1.52-1.72 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.11-1.22 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 515, Rt = 2.1分
【０３６９】
実施例１５６
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸
2009501198.tif 000179
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-酢酸 エチルエステル the latter prepared in a similar manner as (Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.25(t, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48-7.59 (m, 1H), 7.16-7.27 (m, 1H), 3.69 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.53-1.65(m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 475, Rt = 1.9分
【０３７０】
実施例１５７
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸
2009501198.tif 000180
Ｔhe title compound was prepared via ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド及び３-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 エチルエステル  the latter prepared in a similar manner as (Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.84 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 3.69 (d, 1H), 2.97-3.04 (m, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.54-1.65(m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 489, Rt = 1.9分
【０３７１】
実施例１５８
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸
2009501198.tif 000181
(基本手順(Ｃ)及び(Ａ))
の調製secondary アミン:
の調製シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミンＳtep １: 
４-(メタンsulonyl)アニリン塩酸塩 (１９ mmol) suspended in ２５mL ofＥｔ２Ｏ wasをに加え、Ｅｔ３Ｎ (４８ mmol)及びその後、 a solution シクロペンタンカルボニルクロリド (１９ mmol) in ２５mL ofＥｔ２Ｏ wasをに加え、 dropwise during in １０分. 反応混合液をwasを攪拌し、for ３h at ＲＴ及びその後、 diluted with ＥｔＯＡｃ (１００ mL)で洗浄し、 １Ｎ aq ＨＣｌ、water及びaq sat ＮaＨＣＯ３. Ｔhe organic phase was 乾燥させ、及びconcentrated in vacuoを得たcrude シクロペンタンカルボン酸 (４-メタンスルホニル-フェニル)-アミド which was used without further purification.  
Ｓtep ２: 
In a ニトロgen atmosphere a solution of シクロペンタンカルボン酸 (４-メタンスルホニル-フェニル)-アミド (１０ mmol) in ＴＨＦ (２０ mL) wasをに加え、 a solution of １Ｍ BＨ３ in ＴＨＦ (２０ mL). Ｔhe 混合液 was refluxed for ３Ｈ及びcooled to ＲＴ. Ａddition of １０ mL of ＭｅＯＨ followed by reflux for １５分. Ｔhe 混合液 was cooled及びadded 水(１００ mL)及びＥｔＯＡｃ (２００ mL). Ｔhe organic phase was isolated及びwashed with １Ｎ ＮaＯＨ、water及びbrine、乾燥させ、 (ＭgＳＯ４)、filtered及びconcentrated in vacuo to afford シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン as a yellow solid.
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸 エチルエステル employing the coupling及びヒドロlysis protocol used for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-４-イル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.25(s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.11-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 438, Rt = 1.6分
【０３７２】
実施例１５９
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000182
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 470, Rt = 1.7分
【０３７３】
実施例１６０
２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000183
Ｔhe title compound was prepared via ２-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.26 (s, 3H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.37-1.48 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 498, Rt = 1.9分
【０３７４】
実施例１６１
(Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸
2009501198.tif 000184
Ｔhe title compound was prepared via (Ｓ)-１-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニル}-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び(Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95(d, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 3H), 3.18-3.25(m, 1H), 1.80-2.08 (m, 3H), 1.65-1.76 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 557, Rt = 1.8分
【０３７５】
実施例１６２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸
2009501198.tif 000185
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-酢酸 エチルエステル the latter prepared in a similar manner as (Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95(d, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.89-2.02 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 517, Rt = 1.6分
【０３７６】
実施例１６３
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸
2009501198.tif 000186
Ｔhe title compound was prepared via ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-スルホニルアミノ}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び３-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニルアミノ)-プロピオン酸 エチルエステル  the latter prepared in a similar manner as (Ｓ)-１-(２-アミノ-チアゾール-５-スルホニル)-ピロリジン-２-カルボン酸 メチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.95(d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 3.82 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.97-3.05(m, 1H), 2.41 (t, 1H), 1.89-2.03 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 531, Rt = 1.6分
【０３７７】
実施例１６４
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000187
の調製３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル:
５-ブロモ-２-アミノチアゾール (２５g、９６ mmol) in DＭＦ (１５０ mL) wasをに加え、 K２ＣＯ３ (２６.５g、１９２ mmol)及びthe 混合液 wasで置換したＮ２５分間. Ｔhe 混合液 wasまで冷却し、０℃氷浴上で before ３-メルカプトプロピオン酸 エチルエステル (１２.９ g、９６ mmol) wasをに加え、 ３０分間にわたって滴下し、. 反応混合液をwasを攪拌し、for １３Ｈours before 水(４００ mL) wasをに加え、. Ｔhe aquous 混合液 wasをで抽出し、Ｅｔ２Ｏ (１ x ５００ mL、２ x ２５０ mL). 合わせた有機相をwasで洗浄し、飽和ＮＨ４Ｃｌ (３ x １５０ mL)、乾燥させ、 (ＭgＳＯ４). 溶媒は真空中で取り除き、を得た暗色の残留物which wasカラムクロマトグラフィーにより精製され、(ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ-ヘプタン (１:１)). 溶媒は真空中で取り除き、を得た１１ g (４９%) of ３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.1 (s, 1H), 5.2 (bs, 2H), 4.2 (q, 2H), 2.8 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 1.3 (t, 3H). 
Ｔhe title compound was prepared via ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３,４-ジフルオロアニリン、シクロペンタンカルボアルデヒド及び３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.43-7.55(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.15-7.22 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.85(t, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 422, Rt = 2.1分
【０３７８】
実施例１６５
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000188
Ｔhe title compound was prepared via ３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-メタンスルホニル-フェニル)-アミン及び３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.86 (t, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.52-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 484, Rt = 1.8分
【０３７９】
実施例１６６
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000189
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.06 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.41-1.50 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 449, Rt = 1.7分
【０３８０】
実施例１６７
３-{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000190
Ｔhe title compound was prepared via ３-{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び３-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-プロピオン酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.07 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 2.85(t, 1H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: m/z = 463, Rt = 1.8分
【０３８１】
実施例１６８
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000191
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.48 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 3H), 3.65-3.77 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.40-1.48 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,77分.
【０３８２】
実施例１６９
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000192
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-ジメチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-Ｎ,Ｎ-ジメチル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.44-7.51 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 3.72 (d, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.85(t, 1H), (2.46-2.55, m, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.36-1.49 (m, 1H), 1.07-1.28 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 477, Rt = 1,82分
【０３８３】
実施例１７０
{２-[３-(３-カルバモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000193
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-カルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.05(s, 1H), 7.79-7.85(m, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), (3.33-3.4 m,2H), 3.49 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 435, Rt = 1,65分
【０３８４】
実施例１７１
３-{２-[３-(３-カルバモイル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000194
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-カルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.04 (s, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.35(s, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.85(t, 1H), (2.45-2.55, m, 2H), 1.88-2.01 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.09-1.27 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 449, Rt = 1,71分.,
【０３８５】
実施例１７２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000195
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-Ｎ-メチル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.49 (d, 1H), 7.77-7.81 (m, 1H), 7.75(s, 1H), 7.42-7.53 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.79 (d, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.11-1.23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 449, Rt = 1,71分
【０３８６】
実施例１７３
３-{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸
2009501198.tif 000196
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-プロピオン酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-Ｎ-メチル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.47-8.53 (m, 1H), 7.77-7.83 (m, 1H), 7.75-7.77 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 3.73 (d, 1H), 2.85(t, 1H), 2.79 (d, 3H), 2.46-2.50 (m, 2H), 1.89-1.98 (m, 1H), 1.50-1.64 (m, 3H), 1.40-1.46 (m, 1H), 1.09-1.25(m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,78分
【０３８７】
実施例１７４
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000197
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
HPLC-MS: M/Z = 460, 2,15分.
【０３８８】
実施例１７５
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000198
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-スフファモイル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.82 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36-7.40 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 471, Rt = 1,63分
【０３８９】
実施例１７６
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000199
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-フルオロ-３-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.73-7.77 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.55(t, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 478, Rt = 2,19分
【０３９０】
実施例１７７
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000200
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.76 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 457, Rt = 2,18分.,
【０３９１】
実施例１７８
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000201
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37-7.46 (m, 3H), 3.71 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 476, Rt = 2,16分
【０３９２】
実施例１７９
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000202
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-スフファモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-スフファモイル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.68-7.76 (m, 1H), 7.57-7.62 (m, 1H), 7.50-7.55(m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.75(d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.95(s, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 471, Rt = 1,63分
【０３９３】
実施例１８０
[２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
2009501198.tif 000203
Ｔhe title compound was prepared via [２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロペンチルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-シクロヘキシルメチル-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.36 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 436, Rt = 1,96分.
【０３９４】
実施例１８１
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000204
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.53 (t, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.51-1.62 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.10-1.21 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 476, Rt = 2,20分
【０３９５】
実施例１８２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000205
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.10 (d, 1H), 7.65(dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-2.00 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.25(m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 423, Rt = 1,83分
【０３９６】
実施例１８３
{２-[３-(６-アセチルアミノ-ピリジン-３-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000206
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(６-アセチルアミノ-ピリジン-３-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-[５-(シクロペンチルメチル-アミノ)-ピリジン-２-イル]-アセタミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.63 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.91-2.00 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 1,55分 
【０３９７】
実施例１８４
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ペンチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000207
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ペンチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、pentanal及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05(s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.95(d, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.41-1.49 (m, 1H), 1.20-1.30 (m, 3H), 0.83 (t, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,70分
【０３９８】
実施例１８５
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000208
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、シクロヘキシルカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,80分
【０３９９】
実施例１８６
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000209
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３-メチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、３-メチルbutanal及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05(s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.95(d, 1H), 3.64-3.72 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.31-1.39 (m, 1H), 0.85(d, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,68分
【０４００】
実施例１８７
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000210
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ヘキシル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、hexanal及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05(s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.94 (d, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.19-1.29 (m, 3H), 0.80-0.87 (m, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 451, Rt = 1,83分.,
【０４０１】
実施例１８８
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロプロピルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000211
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-シクロプロピルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、シクロpropanecarboxaldehyde及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05(s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.55(d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 0.91-1.00 (m, 1H), 0.36-0.42 (m, 1H), 0.09-0.15(m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 421, Rt = 1,47分.,
【０４０２】
実施例１８９
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３,３-ジメチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000212
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-(３,３-ジメチル-ブチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-アセタミド、３,３-ジメチルブチルアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.05(s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45(s, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 6.95(d, 1H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.35-1.44 (m, 1H), 0.87 (s, 9 H).
HPLC-MS: M/Z = 451, Rt = 1,76分 
【０４０３】
実施例１９０
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000213
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロヘキシルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45-7.55(m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.54-1.69 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.05-1.13 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 442, Rt = 2,16分.,
【０４０４】
実施例１９１
[２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸
2009501198.tif 000214
Ｔhe title compound was prepared via [２-(３-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-３-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-チアゾール-５-イルスルファニル]-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-シクロヘキシルメチル-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.36 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.76 (dd, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.48 (s, 1H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.35-1.46 (m, 1H), 1.06-1.17 (m, 3H), 0.87-0.97 (m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 2,08分
【０４０５】
実施例１９２
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000215
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロヘキシルメチル-(６-メトキシ-ピリジン-３-イル)-アミン  及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.09 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.54 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.55-1.71 (m, 3H), 1.34-1.45(m, 1H), 1.06-1.17 (m, 3H), 0.86-0.97 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 437, Rt = 1,96分.,
【０４０６】
実施例１９３
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-エチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000216
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-エチルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-Ｎ-エチル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.53 (t, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.14-1.23 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,75分.
【０４０７】
実施例１９４
{２-[３-シクロブチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000217
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-cyclブチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロブチルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.42-7.51 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 3.75(d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H), 1.55-1.65(m, 1H).
HPLC-MS: M/Z = 414, Rt = 1,96分
【０４０８】
実施例１９５
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソプロピルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000218
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソプロピルカルバモイル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ３-(シクロペンチルエチル-アミノ)-Ｎ-イソプロピル-ベンズアミド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.26 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.05-4.16 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.18-1.24 (m, 1H), 1.17 (d, 3H)
HPLC-MS: M/Z = 477, Rt = 1,86分.,
【０４０９】
実施例１９６
(２-{３-[３-(アゼチジン-１-カルボニル)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000219
Ｔhe title compound was prepared via (２-{３-[３-(アゼチジン-１-カルボニル)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using アゼチジン-１-イル-[３-(シクロペンチルメチル-アミノ)-フェニル]-メタノン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.47-7.55(m, 3H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.27-4.34 (t, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.21-2.29 (m, 1H), 1.89-1.97 (m, 1H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.12-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 475, Rt = 1,74分
【０４１０】
実施例１９７
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 
2009501198.tif 000220
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸  エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ４-メチル-シクロヘキシルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,29分
【０４１１】
実施例１９８
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-トリフルオロメチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000221
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-トリフルオロメチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸  エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ４-トリフルオロメチル-シクロヘキシルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.51-7.58 (m, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 1.65-1.73 (m, 1H), 1.39-1.64 (m, 8 H)
HPLC-MS: M/Z = 510, Rt = 2,20分
【０４１２】
実施例１９９
{２-[３-(４-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシルメチル)-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000222
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-(４-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸  エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ４-ｔeｒｔ-ブチル-シクロヘキシルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: M/Z = 498, Rt = 2,59分.
【０４１３】
実施例２００
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000223
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２,３,４-トリフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: M/Z = 446, Rt = 2,59分.
【０４１４】
実施例２０１
{２-[３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000224
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-クロロ-４-フルオロ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.62 (dd, 1H), 7.45(t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.93 (ddd, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.11-1.21 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 444, Rt = 2,28分.,
【０４１５】
実施例２０２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000225
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45-7.52 (m, 1H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H) HPLC-MS: M/Z = 367, Rt = 2,14分
【０４１６】
実施例２０３
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000226
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２,３-ジクロロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.65(dd, 1H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.97 (ddd, 1H), 1.51-1.70 (m, 3H), 1.41-1.51 (m, 1H), 1.12-1.27 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 460, Rt = 2,31分.
【０４１７】
実施例２０４
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000227
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-フルオロ-４-メトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37 (s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.12-1.22 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 304, Rt = 2,11分.,
【０４１８】
実施例２０５
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ベンジル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000228
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-ベンジル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (３-アセチルアミノ-フェニル)-ベンジルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.99 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)
HPLC-MS: M/Z = 457, Rt = 1.64分.,
【０４１９】
実施例２０６
{２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000229
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-フェニル)-３-フェネチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (３-アセチルアミノ-フェニル)-フェネチルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: M/Z = 471, Rt = 1.82分.
【０４２０】
実施例２０７
{２-[３-(２-シクロペンチルエチル)-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000230
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルエチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルエチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.43-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.66-1.76 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 442, Rt = 2,31分.
【０４２１】
実施例２０８
{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000231
Ｔhe title compound was prepared via {{２-[３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル-(３,４-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45-7.55(m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 3.58 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.59-1.69 (m, 3H), 1.18-1.39 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.73-0.84 (m, 3H)
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,39分
【０４２２】
実施例２０９
{２-[３-(３-アセチルアミノ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000232
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチルアミノ-４-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-４-フルオロ-フェニル)-アセタミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.85(s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.96 (ddd, 1H), 1.52-1.65(m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.24 (m, 1H) 
HPLC-MS: M/Z = 467, Rt = 1,74分
【０４２３】
実施例２１０
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-プロピオニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000233
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-プロピオニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-propionアミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.01 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.32 (q, 1H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.07 (t, 3H)
HPLC-MS: M/Z = 463, Rt = 1,82分.
【０４２４】
実施例２１１
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソブチリルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000234
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-イソブチリルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-イソブチルアミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.96 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.54-2.62 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.15-1.27 (m, 1H), 1.09 (d, 3H)
HPLC-MS: M/Z = 477, Rt = 1,92分.
【０４２５】
実施例２１２
(２-{３-[３-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000235
Ｔhe title compound was prepared via (２-{３-[３-(シクロペンタンカルボニル-アミノ)-フェニル]-３-シクロペンチルメチル-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンタンカルボン酸 (３-アミノ-フェニル)-アミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.00 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.77 (dq, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.78-1.89 (m, 1H), 1.65-1.71 (m, 3H), 1.53-1.62 (m, 3H), 1.40-1.49 (m, 1H), 1.14-1.25(m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 503, Rt = 2,09分
【０４２６】
実施例２１３
{２-[３-(ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000236
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-( ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル)-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ｔｒａｎｓ-４-メチル-シクロヘキシルメチル-(２,３,４-トリフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31-7.43 (m, 3H), 3.55(d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.65(t, 3H), 1.20-1.38 (m, 1H), 0.87-0.99 (m, 1H), 0.83 (d, 3H), 0.74-0.86 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 474, Rt = 2,41分.,
【０４２７】
実施例２１４
{２-[３-シクロヘキシルメチル-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000237
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(シクロヘキシルメチル)-３-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (メチル-シクロヘキシルメチル-(２,３,４-トリフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31-7.44 (m, 3H), 3.55(d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.56-1.70 (m, 3H), 1.34-1.47 (m, 1H), 1.06-1.20 (m, 3H), 0.85-1.00 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 460, Rt = 2,32分.,
【０４２８】
実施例２１５
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000238
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(シクロヘキシルメチル)-３-(２,３-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (メチル-シクロヘキシルメチル-(２,３-ジフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.35-7.46 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.09-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 427, Rt = 2,07分
【０４２９】
実施例２１６
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000239
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(シクロヘキシルメチル)-３-(４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (メチル-シクロヘキシルメチル-(４-メトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.36 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 422, Rt = 2,03分.
【０４３０】
実施例２１７
{２-[３-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000240
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(シクロヘキシルメチル)-３-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using (メチル-シクロヘキシルメチル-(３-クロロ-４-メトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,16分.
【０４３１】
実施例２１８
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000241
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using ２,２-ジフルオロ-ベンゾ[１,３]ジオキソl-５-イル-シクロヘキシルメチル-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.15(dd, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.54-1.65(m, 3H), 1.40-1.52 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 472, Rt = 2,24分.
【０４３２】
実施例２１９
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000242
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メタンスルホニルアミノ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using Ｎ-(３-アミノ-フェニル)-メタンスルホンアミド、シクロペンタンカルボアルデヒド及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.84 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.65(d, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.91-2.02 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 485, Rt = 1,78分
【０４３３】
実施例２２０
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000243
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,４,６-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２,４,６-トリフルオロフェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.31-7.41 (m, 3H), 3.35-3.61 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 446, Rt = 2,06分
【０４３４】
実施例２２１
{２-[３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000244
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-クロロ-２-フルオロ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.53-7.62 (m, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.51 (s, 1H), 1.87-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.42-1.50 (m, 1H), 1.12-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 444, Rt = 2,11分
【０４３５】
実施例２２２
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000245
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-フルオロ-３-メトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.84-6.90 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.54-1.65(m, 3H), 1.40-1.51 (m, 1H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 440, Rt = 2,02分.
【０４３６】
実施例２２３
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000246
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２,３-ジフルオロ-４-メトキシ -フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (s, 1H), 7.17-7.25(m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.61 (d, 1H), 3.50 (s, 1H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.52-1.64 (m, 3H), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.13-1.23 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 458, Rt = 2,07分.
【０４３７】
実施例２２４
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000247
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(４-イソプロポキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-イソプロポキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.36 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.57-4.66 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.49 (s, 1H), 1.88-1.99 (m, 1H), 1.51-1.65(m, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.29 (d, 3H), 1.13-1.24 (m, 1H)
HPLC-MS: M/Z = 450, Rt = 2,18分.
【０４３８】
実施例２２５
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-２-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000248
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-フルオロ-２-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-フルオロ-２-メチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.36 (s, 1H), 7.26 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.74 - 3.86 (m, 1H), 3.49 (s, 2 H), 3.35- 3.43 (m, 1H), 2.04 (d, 3 H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 1.53 - 1.65(m, 4 H), 1.41 - 1.51 (m, 2 H), 1.14 - 1.26 (m, 2 H)
HPLC-MS: M/Z = 424, Rt = 2,10分.
【０４３９】
実施例２２６
{２-[３-(３-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000249
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-クロロ-２-メトキシ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.47-7.51 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.23-7.27 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.53-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.11-1.22 (m, 2H) 
HPLC-MS: M/Z = 456, Rt = 2,15分.
【０４４０】
実施例２２７
{２-[３-(３-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000250
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-クロロ-２-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-クロロ-２-メチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.45(d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 3.78-3.87 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.15(s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.53-1.65(m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H) 
HPLC-MS: M/Z = 439, Rt = 2,23分.
【０４４１】
実施例２２８
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000251
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２-フルオロ-３-メチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.37 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 3.62 (d, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.26 (d, 3H), 1.88-1.98 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.13-1.24 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 424, Rt = 2,12分.
【０４４２】
実施例２２９ 
{２-[３-[２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}- 酢酸
2009501198.tif 000252
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３,４-ジフルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.32 (s, 1H), 7.20-6.94 (m, 3H), 4.18-3.81 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.93-2.78 (m, 2H), 1.87-1.68 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 470
【０４４３】
実施例２３０ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸
2009501198.tif 000253
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(３,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.30 (s, 1H), 7.03-6.85(m, 2H), 4.14-3.77 (m, 1H), 3.51-3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.91-2.78 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.42-1.10 (m, 3H), 0.92 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 488
【０４４４】
実施例２３１ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 
2009501198.tif 000254
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,４,５-トリフルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 488
【０４４５】
実施例２３２ 
(２-{３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-３-[２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エチル]-ウレイド}-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 
2009501198.tif 000255
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-(２-ベンジルオキシ-エチル)-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-(２,３,４-トリフルオロ-フェニル)-エタノール、４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシルアミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-酢酸 エチルエステル.
HPLC-MS: m/z = 488
【０４４６】
実施例２３３ 
２-{２-[３-[２-(２-クロロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸 
2009501198.tif 000256
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-クロロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.53-7.49 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.65-3.57 (m, 2H), 3.56-3.49 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.36-1.22 (m, 1H), 1.11-0.95(m, 2H), 0.86 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 526
【０４４７】
実施例２３４ 
２-{２-[３-[２-(２-フルオロ-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-２-メチル-プロピオン酸
2009501198.tif 000257
の合成について記載するようにして調製した{２-[３-[２-(４-フルオロ-２-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-エチル]-３-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 using ２-フルオロ-ベンジルブロミド、(２-ヒドロキシ-エチル)-(４-ｔｒａｎｓ-メチル-シクロヘキシル)-カルバミン酸 ｔeｒｔ-ブチルエステル及び２-(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル)-２-メチル-プロピオン酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.48-7.42 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 2H), 3.52-3.45(m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H), 1.61-1.45(m, 4H), 1.39 (s, 6H), 1.36-1.23 (m, 1H), 1.10-0.95(m, 2H), 0.86 (d, 3H)
HPLC-MS: m/z = 510
【０４４８】
実施例２３５
{２-[３-(２-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000258
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(２-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２-クロロ-３-フルオロ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.67 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 425, Rt = 1.82分.
【０４４９】
実施例２３６
{２-[３-(３-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000259
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-ブロモ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.55(t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.30-7.39 (m, 3H), 3.71 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.52-1.63 (m, 4H), 1.40-1.49 (m, 2H), 1.12-1.20 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 470, Rt = 2.19分.
【０４５０】
実施例２３７
{２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000260
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(４-ブロモ-２-フルオロ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.67 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 3.63 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 488, Rt = 2.25分.
【０４５１】
実施例２３８
{２-[３-(２-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000261
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(２-ブロモ-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(２-ブロモ-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.71-7.76 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.28-7.39 (m, 2H), 3.83-3.99 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.21-3.32 (m, 1H), 1.93-2.04 (m, 1H), 1.52-1.71 (m, 4H), 1.41-1.51 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 470, Rt = 2.18分.
【０４５２】
実施例２３９
{２-[３-シクロペンチルメチル-３-(３-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000262
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-メトキシ-５-トリフルオロメチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.38 (s, 1H), 7.23 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 2H), 3.85(s, 3H), 3.74 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 1.89-1.99 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.12-1.23 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 490, Rt = 2.39分.
【０４５３】
実施例２４０
{２-[３-(３-アセチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000263
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(３-アセチル-フェニル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステルin a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using シクロペンチルメチル-(３-アセチル-フェニル)-アミン及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.86-7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 3.75(d, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.88-2.00 (m, 1H), 1.51-1.64 (m, 4H), 1.38-1.50 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H)
HPLC-MS: M/Z = 434, Rt = 2.08分.
【０４５４】
実施例２４１
{２-[３-(１-アセチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸
2009501198.tif 000264
Ｔhe title compound was prepared via {２-[３-(１-アセチル-２,３-ジヒドロ-１Ｈ-インドール-６-イル)-３-シクロペンチルメチル-ウレイド]-チアゾール-５-イルスルファニル}-酢酸 エチルエステル in a similar manner as described for the synthesis of {２-[３-シクロペンチルメチル-３-(４-メタンスルホニル-フェニル)-ウレイド]-チアゾール-４-イル}-酢酸、using １-[６-(シクロペンチルメチル-アミノ)-２,３-ジヒドロ-インドール-１-イル]-ethanone及び(２-アミノ-チアゾール-５-イルスルファニル) 酢酸 エチルエステル
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.92 (d, 1H), 7.35(s, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.14 (t, 2H), 3.63 (d, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.16 (t, 2H), 2.16 (s, 3 H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.51-1.65(m, 4 H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.14-1.24 (m, 2H).
HPLC-MS: M/Z = 475, Rt = 1.82分.
【０４５５】
実施例２４２
本発明にかかる更なる化合物
本発明にかかる更なる化合物の非限定的な例を表１に挙げる。本発明の一般式（Ｉ）の化合物Ａａ−Ｂｘの調製は、表１において各化合物のために示されるような一又は複数の記述された方法Ｉ−Ｋに従って行ってもよい。時には、該反応は、本発明の記載された範囲内に含まれる各化合物について記載された通りには適用されなくともよい。これが生じる化合物は、当業者に容易に認識されるであろう。これらの場合、反応は当業者に公知である慣習的な変更によって、例えば、 妨害基の適切な保護によって、他の従来の試薬への変更によって、又は反応条件のありふれた変更によって成功裏に行うことができる。全ての調製方法において、全ての出発物質は公知であり、又は、類似公知化合物の調製と同様に当業者によって、又は、ここに記載される一般的な手順ＡからＫによって調製されうる。
【０４５６】
2009501198.tif 000265
2009501198.tif 000266
2009501198.tif 000267
2009501198.tif 000268
2009501198.tif 000269
2009501198.tif 000270
2009501198.tif 000271
2009501198.tif 000272
2009501198.tif 000273
【誤訳訂正書】
【提出日】平成20年4月4日(2008.4.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000280
［上式中、Ｒ１は、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、Ｃ２-８-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ２-６-アルキニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニルもしくは(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル)であり；
Ｒ２は、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくは縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、
・  ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、縮合Ｃ３-８-シクロアルキル-アリールオキシ、縮合ヘテロシクリル-アリールオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルク（alk）チオ、ヘテロアリール-Ｃ３-６-アルケニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキル、ジ-(Ｃ１-６-アルキル)アミノ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルスフファモイル、ジ(Ｃ１-６-アルキル)スフファモイル、Ｃ１-６-アルキルスルフィナモイルもしくはジ(Ｃ１-６-アルキル)スルフィナモイル；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、あるいは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６、又は、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基は、一緒になって基-Ｏ-(ＣＨ２)１−３-Ｏ-を形成し；
Ｒ１０及びＲ１１は独立して、水素、一又は複数のハロゲンによりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＯＨ、-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリールを表し；
Ｒ２７は、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ２-６-アルケニル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１-Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｓ(Ｏ)２-ＮＨ-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１２は、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ（yhio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ（tio）、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルチオ、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ１３及びＲ１４は、水素、Ｒ１５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、もしくはヘテロアリールからなる群から独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ１５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ３８は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルであり；
Ａは、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９から独立に選択される少なくとも一つの置換基により置換されているヘテロアリールであって；
ここで、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９は、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ、Ｃ１-６-アルキルアミノ、Ｃ１-６-アルキルスルフェニル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)-Ｒ２１、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  カルボキシ、ニトロ、ヒドロキシ、-ＳＣＮ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ１-６-アルケニルオキシ（alkenyoxy）、Ｃ２-６-アルケニルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、ホルミル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１７から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分上でそれぞれが置換されていてもよいヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルコキシ、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキルチオ、ヘテロアリール-チオ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-オキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、-Ｃ(Ｏ)-アリール、もしくは-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりシクロアルキル部分上でそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリルチオ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-アミノ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ２-６-アルケニル-ＮＲ３６Ｒ３７もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-ＮＲ２２Ｒ２３、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；
から独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの二つが一緒になって、Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよいＣ２-５-アルキレン架橋を形成してもよく；
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９は、ハロゲンもしくはＣ１-６-アルキルから選択されてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-ＮＲ１９Ｒ２０、-ＮＨＳ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨＳ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｃ(Ｏ)ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２Ｃ１-６-アルキル、-Ｓ(Ｏ)２ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ２ＣＦ３もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１９Ｒ２０であり；
Ｒ３４は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；もしくは、
一又は複数のハロゲンによりそれぞれ置換されていてもよいカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルもしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルであり；
Ｒ１９及びＲ２０は独立して、水素、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表すか、あるいは、
Ｒ１９及びＲ２０は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２１は、
・  Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル 、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルアミノ-Ｃ１-６-アルキルもしくはヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基によりアリールもしくはヘテロアリール部分が置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル；
から選択され；
Ｒ２２及びＲ２３ は、水素、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)３Ｈ、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ２２及びＲ２３は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ３６及びＲ３７は、 カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ３６及びＲ３７は、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成し；
Ｒ２４は、Ｒ２９から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれの環部分が置換されていてもよいハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、ヒドロキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、-Ｃ(Ｏ)-アリール、-Ｃ(Ｏ)-ヘテロアリール、-Ｃ(Ｏ)- Ｃ３-８-ヘテロシクリル -Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-ヘテロシクリル、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル-アリール、-ＮＨ-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８、もしくは-Ｓ(Ｏ)２Ｒ２８であり；
Ｒ２５及びＲ２６は独立して、Ｃ１-６-アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２であり；
Ｒ２８は、Ｃ１-６-アルキル、-ＮＨ２、もしくは-Ｎ(ＣＨ３)２により置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリールであり；、
Ｒ２９は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、もしくはＣ１-６-アルコキシであり；
Ｒ３５は、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ、-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、-ＣＦ３、-Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２である］
の化合物、並びに、その製薬学的に許容される酸もしくは塩基との任意の塩、又はラセミ混合物を含む任意の光学異性体もしくは光学異性体の混合物、又は任意の互変異性体。
【請求項２】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ２-６-アルケニルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはアリール-Ｃ１-６-アルキルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、もしくはフェニル-Ｃ１-６-アルキルである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル-メチル、シクロプロピル-エチル、シクロプロピル-プロピル、シクロブチル-メチル、シクロブチル-エチル、シクロブチル-プロピル、シクロペンチル-メチル、シクロペンチル-エチル、シクロペンチル-プロピル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘプチル-メチル、シクロヘプチル-エチル、シクロヘプチル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、シクロヘプテニル-プロピル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ジヒドロ-１Ｈ-インドリル、ベンジル、フェネチル、フェニル-プロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、３-メチル-ブチル、２,２-ジメチルプロピル、１,３,-ジメチルブチル、イソプロピル、３-メチル-ブタ-２-エニル エテニル、シクロヘキシル-メチル、シクロヘキシル-エチル、シクロヘキシル-プロピル、シクロヘキセニル-メチル、シクロヘキセニル-エチル、シクロヘキセニル-プロピル、シクロヘプテニル-メチル、シクロヘプテニル-エチル、フェニル、ピリジニル、ベンゾ[１,３]ジオキソリル、ジヒドロ-１Ｈ-インドリル、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル-メチルもしくはビシクロ[２.２.１]ヘプチル-メチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルもしくはＣ３-８-シクロアルケニルである請求項１ないし７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３によりそれぞれが置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-８-アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、一又は複数の置換基Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３により置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、３-メチルブチル、３,３-ジメチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、もしくはシクロペンチルエチルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、Ｒ３０によりそれぞれが置換されていてもよいシクロペンチルメチルもしくはシクロヘキシルメチルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、Ｒ３０により置換されていてもよいシクロヘキシルである請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
2009501198.tif 000281
［上式中、Ａ及びＲ３０は、請求項１のとおりに定義される］
である請求項１ないし１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、
・  ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３；又は、
・  -ＮＲ１０Ｒ１１；又は、
・  Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、
・  フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、もしくはベンジルチオ；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４；
からなる群から独立に選択されるか、又は、
・  Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６から選択され、同一もしくは隣接の原子に付加する二つの置換基が一緒になって、基-Ｏ-(ＣＨ２)１-３-Ｏ-を形成してもよい
請求項１ないし１４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、フェニル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１,-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ１-６-アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルチオ、ベンジルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルコキシ、もしくはＣ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロプロピル-プロポキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロブチル-プロポキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロペンチル-プロポキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、シクロヘキシル-プロポキシ、シクロヘプチル-メトキシ、シクロヘプチル-エトキシ、シクロヘプチル-プロポキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、インダニルオキシ、ベンゾ[１,３]ジオキソリルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルチオもしくはベンジルチオ；又は、-ＮＲ１０Ｒ１１、-Ｃ(Ｏ)-Ｒ２７、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２７、-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ１３Ｒ１４、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１３Ｒ１４からなる群から独立に選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔeｒｔ-ブトキシ、ベンジルオキシもしくはシクロプロピル-メトキシからなる群から独立に選択される請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくはＳ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す請求項１ないし２１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル、-Ｃ(Ｏ)-Ｃ３-８-シクロアルキル、もしくはＳ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルを表す請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１０及びＲ１１が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、-Ｃ(Ｏ)-メチル、-Ｃ(Ｏ)-エチル、-Ｃ(Ｏ)-プロピル、-Ｃ(Ｏ)-イソプロピル、-Ｃ(Ｏ)-ブチル、-Ｃ(Ｏ)-シクロペンチル、-Ｓ(Ｏ)２-メチル、カルボキシ-エチル、カルボキシ-プロピルもしくはカルボキシ-ブチルを表す請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０ＨＮ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ１-６-アルキル、Ｒ１０Ｒ１１Ｎ-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキル、もしくはＲ１０Ｒ１１Ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキルである請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、アリール、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ-Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくはヘテロアリールである請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２７が、Ｒ１２から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２７が、メチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、２,２,２-トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、イミダゾール、もしくはチアゾールである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２７が、メチル、エチル、もしくはプロピルである請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ２-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、アリール-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルケニルオキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし３０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１２が、Ｒ３８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいハロゲン、-ＣＦ３、-ＣＮ、Ｃ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-８-シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アリール-Ｃ１-６-アルコキシ、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルコキシ、もしくはＣ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルコキシ；又は、ＮＲ１０Ｒ１１、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｃ１-６-アルキルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、シクロプロピル-メトキシ、シクロプロピル-エトキシ、シクロブチル-メトキシ、シクロブチル-エトキシ、シクロペンチル-メトキシ、シクロペンチル-エトキシ、シクロヘキシル-メトキシ、シクロヘキシル-エトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１２が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、-ＣＦ３、-ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔeｒｔ-ブチル、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、シクロプロピル-メトキシ、-ＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ３、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＣＨ３である請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１３及びＲ１４が、水素及びＣ１-６-アルキルから独立に選択されるか；あるいは、Ｒ１３及びＲ１４が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環を形成する請求項１ないし３４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ヒドロキシ、カルボキシ、-ＣＦ３、もしくはＣ１-６-アルキルから選択される請求項１ないし３５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ３８が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチルもしくはエチルである請求項１ないし３６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａが、
2009501198.tif 000282
である請求項１ないし３７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａが、
2009501198.tif 000283
である請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａが、
2009501198.tif 000284
である請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ、Ｃ３-６-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ１９Ｒ２０、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-６-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキルチオ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキル；又は、
・  Ｒ１８から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれがシクロアルキル部分上で置換されていてもよいＣ３-８-シクロアルキルもしくはＣ３-８-シクロアルキルチオ；又は、
・  Ｒ２５から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ３６Ｒ３７、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ３６Ｒ３７；又は、
・  Ｒ２６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれ置換されていてもよい-Ｃ１-６-アルキル-Ｃ(Ｏ)ＮＲ３６Ｒ３７、もしくは-Ｃ１-６-アルキル-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-６-アルキル-ＮＲ２２Ｒ２３； 
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項１ないし４０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されているＣ１-６-アルキル、Ｃ１-６-アルキルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)(Ｃ１-６-アルキル)-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  Ｒ１６から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよい-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキル；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａが、
・  Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ,ブチルチオもしくは２-メチルプロピルチオ；又は、
・  -Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１、-Ｓ(Ｏ)２-ＮＲ１９Ｒ２０、もしくは-Ｓ(Ｏ)２-Ｎ(Ｒ１９)-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-ＮＲ２２Ｒ２３；又は、
・  -Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣＨ２ＣＨ３；
から独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａが、Ｒ３４から独立に選択される一又は複数の置換基によりそれぞれが置換されていてもよいメチルチオ、イソプロピルチオ、エチルチオ、もしくは２-メチルプロピルチオから独立に選択される置換基Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９の少なくとも一つにより置換されている請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７、Ｒ８もしくはＲ９が、-Ｓ(Ｏ)２-Ｒ２１から独立に選択される請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうちの複数がＡ上に存在する場合、追加のＲ７、Ｒ８及びＲ９が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、Ｃｌ、Ｆ、もしくはＢｒから選択されてもよい請求項１ないし４５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８が独立して、ハロゲン、カルボキシ、もしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし４６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ３４が、カルボキシ、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキル、もしくは-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし４７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ３４が、カルボキシである請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１９及びＲ２０が独立して、水素、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルを表すか；あるいは、Ｒ１９及びＲ２０が、それらの付加する窒素と一緒になって、前記窒素原子を有する三から八員環複素環であって、Ｒ２４から独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される一又は二の更なるヘテロ原子を含有していてもよい複素環を形成する請求項１ないし４９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２１が、Ｃ１-６-アルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから選択される請求項１ないし５０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２２及びＲ２３が、Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ３６及びＲ３７が、カルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ２４が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし５３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ２５及びＲ２６が、カルボキシもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルから独立に選択される請求項１ないし５４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２８が、Ｃ１-６-アルキル、カルボキシ-Ｃ３-８-シクロアルキルもしくはカルボキシ-Ｃ１-６-アルキルである請求項１ないし５５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２９が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである請求項１ないし５６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ３５が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒもしくはカルボキシである請求項１ないし５７の何れか一項に記載の化合物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【発明の開示】
【０００１】
〔発明の分野〕
この出願は、新規のウレア型グルコキナーゼ活性化剤及び種々の疾患の治療におけるその使用に関する。
【０００２】
〔発明の背景〕
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物で見つかっている４つのヘキソキナーゼのうちの一つである［Colowick, S. P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed.) Academic Press, New York, N.Y., pages 1-48, 1973］。ヘキソキナーゼは、グルコースの代謝の第一段階、すなわち、グルコースからグルコース−６−リン酸への変換を触媒する。グルコキナーゼは、限定的な細胞内局在を示し、基本的には膵β細胞及び肝実質細胞に存在する。さらに、ＧＫは、全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を担うことが知られているこれらの二つの細胞種における、グルコース代謝の律速酵素である［Chipkin, S. R., Kelly, K. L.,及びRuderman, N. B. in Joslin's Diabetes (C. R. Khan及びG. C. Wier, eds.), Lea及びFebiger, Philadelphia, Pa., pages 97-115, 1994］。ＧＫが最大活性の半分を発揮するグルコース濃度は、約８ｍＭである。他の３つのヘキソキナーゼは、より低い濃度（＜１ｍＭ）のグルコースで飽和する。したがって、炭水化物含有食の後の、空腹時レベル（５ｍＭ）から食後レベル（≒１０−１５ｍＭ）への血中グルコース濃度の増加につれて、ＧＫ経路を介したグルコースの流動が生じる［Printz, R. G., Magnuson, M. A.,及びGranner, D. K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R. E. Olson, D. M. Bier,及びD. B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, Calif., pages 463-496, 1993］。これらの発見は、十年以上前に、ＧＫがβ細胞及び肝細胞におけるグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与した（Meglasson, M. D.及びMatschinsky, F. M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年では、トランスジェニック動物での研究から、ＧＫは実際に全身のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしていることが確認されている。ＧＫを過剰発現する動物では耐糖（グルコース）能が改善される一方、ＧＫを発現しない動物は生後数日以内に重い糖尿病で死亡する（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A.ら, Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F.ら, FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース暴露の増加は、β細胞でのＧＫを介してインスリン分泌の増加と連動し、肝細胞でのＧＫを介してグリコーゲン貯蔵の増加と恐らくはグルコース生産量の減少とに連動する。
【０００３】
ＩＩ型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能喪失変異により引き起こされるという発見からは、ＧＫはヒトでもグルコースセンサーとして機能することが示唆される（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L.ら, Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトでのグルコース代謝の制御におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性の増加したＧＫの変異体を発現する患者を同定することによりもたらされた。これらの患者は、不適切な血漿インスリン値の上昇と関連する空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M.ら, New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の変異はＩＩ型糖尿病の大部分の患者では見つからない一方、ＧＫを活性化し、それ故にＧＫセンサー系の感度を上昇させる化合物は、なお、全てのＩＩ型糖尿病に特徴的な高血糖の治療に有用であろう。グルコキナーゼ活性化剤は、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流動量を増加させ、それはインスリン分泌の増加と連動するであろう。そのような薬剤は、ＩＩ型糖尿病の治療に有用であろう。幾つかのＧＫ活性化剤が知られており、例えば、米国特許出願２００４／００１４９６８号（Ｈｏｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  Ｉｎｃ．）、国際公開第２００３／０５５４８２号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）及び国際公開第２００４／００２４８１号（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ  Ａ／Ｓ）を参照のこと。
【０００４】
糖尿病は、特に糖尿病患者での血中グルコース値の上昇により表されるグルコース代謝の減少を特徴とする。内在的な欠陥により、糖尿病は二つの主要なグループに分類される：患者が膵腺でインスリン生産性β細胞を欠損した時に生じるＩ型糖尿病もしくはインスリン要求性糖尿病（ＩＤＤＭ）、及び、β細胞機能の減少並びに様々な他の異常性を有する患者において生じるＩＩ型糖尿病もしくはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）。
ＩＩ型糖尿病患者の大部分が、β細胞機能を刺激するスルホニルウレア類もしくは患者のインスリンに対する組織感受性を高める薬剤もしくはインスリンで治療される一方、Ｉ型糖尿病患者は現在はインスリンで治療されている。インスリンに対する組織感受性を高めるために適用される薬剤の中で、メトホルミンは代表例である。
【０００５】
たとえスルホニルウレア類がＮＩＤＤＭの治療に広く用いられるとしても、大部分の例ではこれは満足できるものではない：多くのＮＩＤＤＭ患者において、スルホニルウレア類は、十分に血糖値を正常化させるものではなく、それゆえに患者は、糖尿病合併症に陥る危険性が高い。同様に、多くの患者はスルホニルウレア類を用いた治療への応答能を徐々に失い、それ故に徐々にインスリン療法に移らざるを得ない。この経口血糖降下剤からインスリン療法への患者の移行は、大抵、ＮＩＤＤＭ患者中のβ細胞の消耗の原因となる。
【０００６】
糖尿病患者と同様に通常の対象においても、肝臓は低血糖を避けるためにグルコースを生産する。このグルコース生産は、グルカゴン貯蔵からのグルコースの放出もしくはグルコースのｄｅ  ｎｏｖｏ（新たな）細胞内合成である糖新生の何れかに由来するものである。しかしながら、ＩＩ型糖尿病において、肝臓のグルコース放出量はほとんど制御されず、増加し、一晩の絶食の後に二倍になり得る。さらに、これらの患者において、空腹時血清グルコース値の増加と肝臓グルコース生産速度の間に強い相関関係が存在する。同様に、もしその病気がインスリン療法により適切に制御されなければ、肝臓グルコース生産はＩ型糖尿病で増加することになる。現存する糖尿病の治療形態は十分な血糖値制御につながらず、それ故に満足できるものではないため、新規の治療的なアプローチが強く要求されている。
【０００７】
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化は、合衆国及び西欧での主な死因として認識されている。アテローム性動脈硬化及び閉塞性心疾患へとつながる病理的な一連の事象はよく知られている。この一連の事象の中で最も初期の段階は、頸動脈、冠状動脈及び大脳動脈及び大動脈での「脂肪線条」の形成である。これらの病変は、基本的に平滑筋細胞及び動脈及び大動脈の内膜層のマクロファージ中に見つかる脂質沈着の存在のために、色は黄色である。さらに、脂肪線条中で見つかる大部分のコレステロールは、順に、脂質で満たされ、細胞外脂質、コラーゲン、エラスチン及びプロテオグリカンに囲まれる内膜平滑筋細胞の蓄積からなる「繊維性プラーク」の発達の危険性を生じると想定されている。細胞に加えてマトリクスにより、細胞残屑のより深い沈着と細胞外脂質のより多くとをカバーする細胞線維膜が形成される。脂質は、主として遊離及びエステル化コレステロールである。繊維性プラークはゆっくりと形成され、そして、やがて、石灰化及び壊死する傾向にあり、それは、動脈閉塞、及び進行性アテローム性動脈硬化の特徴である壁在血栓症及び動脈筋痙縮になる傾向の原因である「複合病変」まで進行する。疫学的な証拠によると、アテローム性動脈硬化による心欠陥疾患(ＣＶＤ）を引き起こす第一危険因子として高脂血症が強く立証されている。近年、医学界の指導者達は、ＣＶＤの予防の重要なステップとして、血清コレステロール値、特に低密度リポタンパク質コレステロールを低下させることを新たに強調している。「正常」の上限値は、従来評価されてきたよりも有意に低いことが、現在では知られている。結果として、西洋の大部分の人々が、特に危険性が高いと現在では理解されている。独立危険因子には、グルコース（糖）耐性、左心室肥大、高血圧及び男性であることが含まれる。少なくとも部分的にはこの人々における多独立危険因子の存在のために、心血管疾患は糖尿病患者の間では特に一般的である。一般の人々及び特に糖尿病患者における高脂血症の治療の成功は、それ故に、並外れた医学的重要性を有する。
【０００８】
高血圧（hypertension）（もしくは高血圧（high blood pressure））は、例えば、腎動脈狭窄、褐色細胞腫もしくは内分泌異常の様々な他の疾患の二次的症状としてヒト集団に生じる症状である。しかしながら、高血圧には、原因物質もしくは疾患が不明な多くの患者が存在することもまた証明されている。そのような「本態性」高血圧は、しばしば、例えば、肥満、糖尿病及び高トリグリセリド血症のような疾患と関連する一方、これらの疾患間の関係は解明されていない。さらに、多くの患者は、病気もしくは疾患の他の徴候が全く無いが、高血圧の症状を示す。
【０００９】
高血圧は、直接的に心不全、腎不全及び脳卒中（脳内出血）につながり得ることが知られている。これらの状態は、患者における短期の死亡原因となり得る。高血圧はまた、アテローム性動脈硬化及び冠状動脈疾患の進行に寄与し得る。これらの状態は、徐々に患者を弱らせ、長期の死亡へとつながらせ得る。
多くの因子が病気の発病に寄与していると考えられているが、本態性高血圧の正確な原因は知られていない。そのような因子には、ストレス、制御されていない感情、制御されていないホルモン放出（レニン、アンジオテンシン  アルドステロン系）、腎機能不全による過剰な塩及び水、血管の収縮につながる壁肥厚及び血管系の肥大、及び、遺伝的因子がある。
【００１０】
本態性高血圧の治療は、前述の因子に留意して行われている。そのため、広範囲のベータ−ブロッカー、血管収縮剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤などが開発され、抗高血圧薬として販売されている。これらの化合物を利用した高血圧の治療は、例えば心不全、腎不全及び脳内出血のような短期間での死の予防において、有益であることが示されている。しかしながら、長期にわたる高血圧によるアテローム性動脈硬化もしくは心疾患の進行は未だ課題のままである。これによると、高血圧は減少されつつあっても、本態性高血圧の根本的な原因は、この治療の効き目がないことが示唆される。
【００１１】
高血圧は、血中インスリン値の上昇と関連し、高インスリン血として知られる状態である。主な作用がグルコース利用、タンパク質合成及び中性脂質の貯蔵の促進であるペプチドホルモンのインスリンは、とりわけ、血管細胞の増殖を促進し、腎ナトリウム貯留を増加させるようにも働く。これらの後者の機能は、グルコース値に影響を与えることなく達成され得るものであり、高血圧の原因として知られている。例えば、ナトリウム貯留は血液の体積を増加させる一方、末梢血管系の増殖は、末梢毛細血管の収縮を起こし得る。したがって、高インスリン血におけるインスリン値の低下により、高インスリン値により生じる異常血管増殖及び腎ナトリウム貯留を予防することができ、それ故に高血圧を緩和することができる。
【００１２】
心臓肥大は、突然死、心筋梗塞及びうっ血性心不全の進行の有意な危険因子である。これらの心臓での事象は、少なくとも部分的には、外来並びに手術期の環境で生じ得る虚血及び再かん流後の心筋の傷に対する感受性の増加によるものである。心筋の手術期における不利な影響、特に手術期の心筋梗塞を予防するかもしくは最小限にするという、まだ満たされていない医学的な必要性がある。心臓及び非心臓外科手術の双方が、心筋梗塞もしくは死の実質的な危険に結び付いている。非心臓外科手術を受けた７００万の患者の幾らかは危険性が高く、幾つかの系列では手術期の死及び重篤な心臓合併症の割合は２０−２５％と同等の高さであると考えられている。さらに、毎年、冠状動脈バイパス外科手術を受ける４０００００の患者のうち、５％に手術期の心筋梗塞が認められ、１−２％が死亡する。現在、手術期の心筋の虚血から心臓組織への損傷を減少させるか、もしくは、虚血症状に対する心臓の耐性を高めるこの領域の薬物療法は無い。そのような治療は、救命につながり、入院を減少させ、クオリティ・オブ・ライフ（生命の質）を上げ、高い危険性の患者の全体的な医療費を減少させるものとして期待されている。
【００１３】
肥満は、例えばアテローム性動脈硬化、高血圧及び糖尿病のような非常に一般的な多くの病気の進行に対する、よく知られた危険因子である。肥満体の人々の発生及びそれによるこれらの疾患も、先進工業世界全体で増加しつつある。運動、食事療法及び食物制限を除けば、効果的かつ許容可能に体重を減少させる説得力のある薬物治療は、現在、存在しない。しかしながら、肥満の治療及び／又は食欲制御の手段を見付けることは、不治で一般的な病気の危険因子としての間接的だが重要な作用のために、重要なことであるだろう。
【００１４】
肥満という用語は、脂肪組織の過剰という意味を含むものである。この文脈においては、肥満は、健康リスクを生じる任意の程度の過剰脂肪のとして最もよく表される。正常と肥満体の個体の間のカットオフは、概算するだけしかできないが、脂肪の増加につれて、肥満により生じる健康リスクは恐らく連続的に増加する。Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍの研究によると、所望される体重を２０％過剰すると、明確に健康リスクが生じることが示された（Mann GV N. Engl. J. Med 291: 226, 1974）。合衆国で、国立衛生研究所の肥満についてのコンセンサスパネルは、若年成人の８５パーセンタイルを越える、相対的な体重もしくはボディー・マス・インデックス（体格指数）（ＢＭＩ＝キログラム体重をメートル身長の二乗で除算したもの）での２０％の増加が健康リスクを生じるということに同意した。これらの基準を用いると、合衆国の成人男性の２０から３０パーセント及び成人女性の３０から４０パーセントが肥満体である。（NIH, Ann Intern Med 103: 147, 1985）。
【００１５】
軽い肥満でさえ、早死に、糖尿病、高血圧、アテローム性動脈硬化、胆嚢疾患及びある種の癌のリスクを増加させる。工業化された西洋世界では、肥満の有病率は、過去数十年間で有意に増加している。肥満の高い有病率とその健康上の影響のために、その予防と治療は、公衆衛生上の高い優先事項であるべきである。
【００１６】
エネルギー摂取が消費を越える時、過剰カロリーは脂肪組織に貯蔵され、そして、もしこの正の正味残高が長期にわたれば肥満が生じる、すなわち、体重のバランスには二つの要素があり、何れかの側（取り込みもしくは消費）での異常は肥満につながり得る。摂食行動の制御は、完全には理解されていない。ある程度まで、食欲は、視床下部の別々の領域により制御される：視床下部の腹外側核の摂食中枢（ＶＬＨ）及び腹側正中視床下部の満腹中枢（ＶＭＨ）。大脳皮質は、摂食を刺激する正のシグナルを摂食中枢から受け、満腹中枢は摂食中枢に対する阻害刺激を送ることによりこの工程を調節する。幾つかの制御工程がこれらの視床下部中枢に影響し得る。満腹中枢は、食事の後の血漿グルコース及び／又はインスリンの増加により活性化され得る。食事により生じる胃拡張は、もう一つの考えられる阻害因子である。さらに、視床下部中枢はカテコールアミン類に感受性であり、ベータアドレナリン性刺激は摂食行動を阻害する。最終的には大脳皮質が摂食行動を制御し、摂食中枢から大脳皮質への刺激が唯一のインプットとなる。心理学的、社会的及び遺伝的因子もまた、食物摂取に影響する。
【００１７】
現在、多様な技法が生理的体重減少のために使用可能である。残念ながら、生理的体重減少は、最適化された治療上の目標ではない。むしろ、問題は、大部分の肥満体の患者たちが最終的には彼らの重量を取り戻すことである。体重減少を確立させ、及び／又は持続させるための効果的な手段は、今日の肥満治療における主な課題である。
【００１８】
〔発明の要旨〕
本発明によると、一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000285
［上式中、置換基は、以下に定義され、同様に、さらなる実施態様は添付した実施態様に記載される］
の化合物が提供される。
本発明によると、本発明の化合物の、種々の疾患の治療、例えばＩＩ型糖尿病の治療のための医薬の調製における使用もまた提供される。
【００１９】
〔定義〕
本明細書全体に与えられる構造式において、以下の用語は示された意味を有する：
ここで用いられる「置換されていてもよく（optionally substituted）」という用語は、置換されていてもよい部分が、無置換であるか、あるいは、一又は複数の特定の置換基により置換されているかのどちらかであることを意味するものである。問題とする部分が複数の置換基により置換されている時、置換基は同じでもよく、異なっていてもよい。
【００２０】
ここで用いられる「隣接する」という用語は、二つの原子もしくは可変原子（団）の相対的な位置に関するものであり、これらの二つの原子もしくは可変原子（団）は一つの結合を共有するか、あるいは、可変原子（団）が指定される時には一つの可変原子（団）がもう片方の前にくるかもしくは後にくるというものである。例えば、「原子Ｂに隣接する原子Ａ」とは、二つの原子Ａ及びＢが一つの結合を共有することを意味する。
【００２１】
「ハロゲン」もしくは「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を意味するものである。
「ペルハロメチル」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルもしくはトリヨードメチルを意味するものである。
この構造接頭辞：Ｃｘ−ｙ-アルキル、Ｃｘ−ｙ-アルケニル、Ｃｘ−ｙ-アルキニル、Ｃｘ−ｙ-シクロアリル（cycloalyl）もしくはＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃｘ−ｙ-アルケニル-などの使用は、ｘからｙ個の炭素原子を有する指定された型の基を指定するものである。
【００２２】
ここで用いられる「アルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、一から十個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖の一価飽和炭化水素基、例えば、Ｃ１−８-アルキルもしくはＣ１−６-アルキル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルキル基及びＣ１−６-アルキル基には、これに限られるものではないが、例えば、メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｓｅｃ-ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、２-メチルブチル、３-メチルブチル、４-メチルペンチル、ネオペンチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、１,２-ジメチルプロピル、２,２-ジメチルプロピル、１,２,２-トリメチルプロピルなどが含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−８-アルキル」という用語には、二級Ｃ３−８-アルキル及び三級Ｃ４−８-アルキルもまた含まれる。ここで用いられる「Ｃ１−６-アルキル」には、二級Ｃ３−６-アルキル及び三級Ｃ４−６-アルキルもまた含まれる。
【００２３】
ここで用いられる「アルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素二重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルケニルもしくはＣ２−６-アルケニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニル基及びＣ２−６-アルケニル基には、これに限られるものではないが、ビニル、１-プロペニル、２-プロペニル、ｉｓｏ-プロペニル、１,３-ブタジエニル、１-ブテニル、２-ブテニル、３-ブテニル、２-メチル-１-プロペニル、１-ペンテニル、２-ペンテニル、３-ペンテニル、４-ペンテニル、３-メチル-２-ブテニル、１-ヘキセニル、２-ヘキセニル、３-ヘキセニル、２,４-ヘキサジエニル、５-ヘキセニルが含まれる。
【００２４】
ここで用いられる「アルキニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、二から十個の炭素原子と少なくとも一つの炭素−炭素三重結合とを含む直鎖もしくは分岐鎖の一価炭化水素基、例えば、Ｃ２−８-アルキニルもしくはＣ２−６-アルキニル、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルキニル基及びＣ２−６-アルキニル基には、これに限られるものではないが、エチニル、１-プロピニル、２-プロピニル、１-ブチニル、２-ブチニル、３-ブチニル、１-ペンチニル、２-ペンチニル、３-ペンチニル、４-ペンチニル、１-ヘキシニル、２-ヘキシニル、３-ヘキシニル、５-ヘキシニル、２,４-ヘキサジイニルなどが含まれる。
【００２５】
ここで用いられる「シクロアルキル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルキル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチルなどが含まれる。
【００２６】
ここで用いられる「シクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-シクロアルキル基には、これに限られるものではないが、シクロヘキセン、シクロヘプテン及びシクロペンテンなどが含まれる。
【００２７】
ここで用いられる「複素環（ヘテロサイクリック）」という用語もしくは「ヘテロシクリル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される一又は二の追加のヘテロ原子もしくは基を有する飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ炭素環状基、例えばＣ３−８-ヘテロシクリル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロシクリル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１,４-ジオキサニル、１,３-ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが含まれる。
【００２８】
ここで用いられる「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、三から十二個の炭素原子を有し、かつ、窒素、酸素、硫黄、ＳＯもしくはＳＯ２から選択される一又は二の追加のヘテロ原子もしくは基を有する非芳香族性不飽和モノ-、ビ-,もしくはトリ環状基、例えばＣ３−８-ヘテロ（hetereo）シクロアルケニル、について言及するものである。典型的なＣ３−８-ヘテロ（hetreo）シクロアルケニル基には、これに限られるものではないが、テトラヒドロピリジン、アザシクロヘプテン、２-ピロリン、３-ピロリン、２-ピラゾリン、イミダゾリン、４Ｈ-ピランなどが含まれる。
【００２９】
ここで用いられ、ここで相互に交換可能である「アルコキシ」もしくは「アルキルオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキル、例えばＣ１−８-アルコキシを与えるＣ１−８-アルキルである一価基ＲａＯ-、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシ基には、これに限られるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ-プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ-ブトキシ、ｔｅｒｔ-ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシなどが含まれる。
【００３０】
ここで用いられる「アルケニルオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルケニル、例えばＣ２−８-アルケニルオキシを与えるＣ２−８-アルキルである一価基ＲａＯ-、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニルオキシ基には、これに限られるものではないが、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、２-メチル-プロペニルオキシ、ブテニルオキシなどが含まれる。
【００３１】
ここで用いられる「アルケニルチオ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルケニル、例えばＣ２−８-アルケニルチオを与えるＣ２−８-アルキルである一価基ＲａＳ-、について言及するものである。典型的なＣ２−８-アルケニルオキシ基には、これに限られるものではないが、ビニルチオ、プロペニルチオ、２-メチル-プロペニルチオ、などが含まれる。
【００３２】
ここで用いられる「アルキルチオ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、硫黄原子からの自由な原子価結合を有する二価の硫黄原子を介して連結される上述のアルキル基を含む直鎖もしくは分岐の一価基、例えば、Ｃ１−６-アルキルチオ、について言及するものである。典型的なＣ１−６-アルキルチオ基には、これに限られるものではないが、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなどが含まれる。
【００３３】
ここで用いられる「アルコキシカルボニル」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のように定義されるアルキルである一価基ＲａＯＣ(Ｏ)-、例えばＣ１−８-アルコキシカルボニル、について言及するものである。典型的なＣ１−８-アルコキシカルボニル基には、これに限られるものではないが、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ-ブトキシカルボニル、ｓｅｃ-ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニル、３-メチルブトキシカルボニル、ｎ-ヘキソキシカルボニルなどが含まれる。
【００３４】
ここで用いられる「アリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、炭素環状芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものである。アリールとは、炭素環状系基の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリール」という用語は、単独もしくは組み合わせて、例えば５から７の環原子を有する芳香族環基、もしくは、例えば７から１８の環原子を有する芳香族環系基であって、窒素、酸素もしくは硫黄ヘテロ原子から選択される一又は複数のヘテロ原子を含み、Ｎ−オキシド及び硫黄モノキシド及び硫黄ジオキシドが許容されるヘテロ原子置換体である芳香族環基もしくは芳香族環系基について言及するものであり；例えば、フラニル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル及びインダゾリルなどである。ヘテロアリールとは、以下に列挙する複素環系の部分的な水素化誘導体も含むことを意図するものである。
【００３５】
「アリール」及び「ヘテロアリール」の例には、これに限られるものではないが、フェニル、ビフェニル、インデン、フルオレン、ナフチル（１-ナフチル、２-ナフチル）、アントラセン（１-アントラセニル、２-アントラセニル、３-アントラセニル）、チオフェン（２-チエニル、３-チエニル）、フリル（２-フリル、３-フリル）、インドリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、キナゾリン、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、チアゾリル、ピロリル（１-ピロリル、２-ピロリル、３-ピロリル）、ピラゾリル（１-ピラゾリル、３-ピラゾリル、４-ピラゾリル、５-ピラゾリル）、イミダゾリル（１-イミダゾリル、２-イミダゾリル、４-イミダゾリル、５-イミダゾリル）、トリアゾリル（１,２,３-トリアゾール-１-イル、１,２,３-トリアゾール-４-イル  １,２,３-トリアゾール-５-イル、１,２,４-トリアゾール-３-イル、１,２,４-トリアゾール-５-イル）、オキサゾリル（２-オキサゾリル、４-オキサゾリル、５-オキサゾリル）、イソオキサゾリル（イソオキサゾ-３-イル、イソオキサゾ-４-イル、イソオキサゾ（isooxaz）-５-イル）、イソチアゾリル（イソチアゾ-３-イル、イソチアゾ-４-イル、イソチアズ（isothiaz）-５-イル）  チアゾリル（２-チアゾリル、４-チアゾリル、５-チアゾリル）、ピリジル（２-ピリジル、３-ピリジル、４-ピリジル）、ピリミジニル（２-ピリミジニル、４-ピリミジニル、５-ピリミジニル、６-ピリミジニル）、ピラジニル、ピリダジニル（３-ピリダジニル、４-ピリダジニル、５-ピリダジニル）、キノリル（２-キノリル、３-キノリル、４-キノリル、５-キノリル、６-キノリル、７-キノリル、８-キノリル）、イソキノリル（１-イソキノリル、３-イソキノリル、４-イソキノリル、５-イソキノリル、６-イソキノリル、７-イソキノリル、８-イソキノリル）、ベンゾ[ｂ]フラニル（２-ベンゾ[ｂ]フラニル、３-ベンゾ[ｂ]フラニル、４-ベンゾ[ｂ]フラニル、５-ベンゾ[ｂ]フラニル、６-ベンゾ[ｂ]フラニル、７-ベンゾ[ｂ]フラニル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル（２-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、３-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、４-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、５-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、６-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)、７-(２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]フラニル)）、ベンゾ[ｂ]チオフェニル（ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェニル（２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-２-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-３-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-４-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-５-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-６-イル、２,３-ジヒドロ-ベンゾ[ｂ]チオフェン-７-イル）、インドリル（１-インドリル、２-インドリル、３-インドリル、４-インドリル、５-インドリル、６-インドリル、７-インドリル）、インダゾール（１-インダゾリル、３-インダゾリル、４-インダゾリル、５-インダゾリル、６-インダゾリル、７-インダゾリル）、ベンズイミダゾリル（１-ベンズイミダゾリル、２-ベンズイミダゾリル、４-ベンズイミダゾリル、５-ベンズイミダゾリル、６-ベンズイミダゾリル、７-ベンズイミダゾリル、８-ベンズイミダゾリル）、ベンズオキサゾリル（２-ベンズオキサゾリル、３-ベンズオキサゾリル、４-ベンズオキサゾリル、５-ベンズオキサゾリル、６-ベンズオキサゾリル、７-ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（２-ベンゾチアゾリル、４-ベンゾチアゾリル、５-ベンゾチアゾリル、６-ベンゾチアゾリル、７-ベンゾチアゾリル）、カルバゾリル（１-カルバゾリル、２-カルバゾリル、３-カルバゾリル、４-カルバゾリル）、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン（１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-１-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-２-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-３-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-４-イル、１０,１１-ジヒドロ-５Ｈ-ジベンズ[ｂ,ｆ]アゼピン-５-イル）、ベンゾ[１,３]ジオキソール（２-ベンゾ[１,３]ジオキソール、４-ベンゾ[１,３]ジオキソール、５-ベンゾ[１,３]ジオキソール、６-ベンゾ[１,３]ジオキソール、７-ベンゾ[１,３]ジオキソール）、プリニル及びテトラゾリル（５-テトラゾリル、Ｎ-テトラゾリル）が含まれる。
本発明は、上述の環系の部分的もしくは完全に飽和なアナログにも関する。
【００３６】
以上で定義される用語の二以上が、例えば、アリール-アルキル、ヘテロアリール-アルキル、シクロアルキル-Ｃ１−６-アルキルなどのように組合わせて用いられる時、最初に記述された基は、後に記述された基上の置換基であって、置換点すなわち分子の別の部分に付加する点は置換基の後側にあり、
例えば、
2009501198.tif 000286
であると理解されるべきである。
【００３７】
ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合アリールシクロアルキル」の例には、１-インダニル、２-インダニル、１-(１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)、
2009501198.tif 000287
などが含まれる。
【００３８】
ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」という用語は、上記で定義され、指示される数の炭素原子を有するシクロアルキル基と縮合した上記に定義されるヘテロアリール基であって、アリール及びシクロアルキル基は二つの原子を共有し、シクロアルキル基が置換点である基について言及するものである。ここで用いられる「縮合ヘテロアリールシクロアルキル」の例には、６,７-ジヒドロ-５Ｈ-シクロペンタ[ｂ]ピリジン、５,６,７,８-テトラヒドロキノリン、５,６,７,８-テトラヒドロイソ（hydriso）キノリン、５,６,７,８-テトラヒドロキナゾリンなどが含まれる。
【００３９】
ここで用いられる「アルキルスルファニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフェニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＳ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルホニル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＳＯ２-基について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルファモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ２-について言及するものである。
ここで用いられる「アルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａが上記のアルキルである基ＲａＮＨＳＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「ジアルキルスルフィナモイル」という用語は、Ｒａ及びＲｂが上記のアルキルである基ＲａＲｂＮＳＯ-について言及するものである。
【００４０】
ここで用いられる「アルキルアミノ」という用語は、Ｒａが上記のアルキルであるＲａＮＨ-基について言及するものである。
ここで用いられる「アシル」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアリールオキシ」という用語は、単独もしくは組み合わせて、Ｒａが上記のヘテロアリールである一価基ＲａＯ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシカルボニル」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基Ｒａ-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-について言及するものである。
ここで用いられる「アシルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはヘテロシクリルである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アリールオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基Ｒａ-Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「アロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
ここで用いられる「ヘテロアロイルオキシ」という用語は、Ｒａが上記のヘテロアリールである基ＲａＣ(Ｏ)Ｏ-について言及するものである。
【００４１】
「アルキル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」などもしくはそれらの接頭辞のルーツが、置換基の名前（例えばアリールアルコキシアリールオキシ）の中に現れる時は常に、それらは、「アルキル」及び「アリール」について与えられた限定を含むものとして解されるべきである。
ここで用いられるように、「オキソ」という用語は、置換基=Ｏについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「メルカプト」という用語は、置換基-ＳＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「カルボキシ」という用語は、置換基-Ｃ(Ｏ)ＯＨについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「シアノ」という用語は、置換基-ＣＮについて言及するものとする。
ここで用いられるように、「ニトロ」という用語は、置換基-ＮＯ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「アミノスルホニル」という用語は、置換基-ＳＯ２ＮＨ２について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルファニル」という用語は、置換基-Ｓ-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルフェニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)-について言及するものとする。
ここで用いられるように、「スルホニル」という用語は、置換基-Ｓ(Ｏ)２−について言及するものとする。
【００４２】
ここで用いられるように、構造的な可変部分の指定の部分の「直接結合」という用語は、「直接結合」と解される可変部分の両側にある（前にある及び後ろにある）置換基を直接結合させることについて言及するものである。
ここで用いられる「低級」という用語は、一から六の炭素を有する基について言及するものであり、接頭辞Ｃｘ−６-により示されてもよい。したがって、低級アルキルはＣ１−６-アルキルと示されてもよく、低級アルキレンはＣ２−６-アルキレンと示されてもよい。
例えばＣｘ−ｙ-シクロアルキル-Ｃａ−ｂ-アルケニルのような基は、その基の付加点は最後に記述された基の部分中にあると指定するものとする。
【００４３】
ここで用いられるように、「任意によって（あるいは、〜てもよい）」という用語は、続いて記載された事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味するものであり、起こる場合と、起こらない場合の双方の事象とを含むものである。
ここで用いられるように、「置換される（置換された）」という用語は、指名された一つの置換基もしくは複数の置換基による置換について言及するものであり、特に指示されない限り、複数の置換が許容される。
【００４４】
ここで用いられるように、「付加した（付加された）」もしくは「-」（例えば、足場（scaffold）へのカルボニル付加点を示す-Ｃ(Ｏ)Ｒ１１）とは、安定性の共有結合を表すものである。
ここで用いられるように、「含有」もしくは「含有する（含む）」とは、一又は複数の任意のＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮもしくはＮ-アルキルを有する上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキルに沿った任意の位置でのインライン置換について言及するものであり、例えば-ＣＨ２-Ｏ-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＳＯ２-ＣＨ２-、-ＣＨ２-ＮＨ-ＣＨ３などを含む。
上記に定義される用語のあるものは、構造式中で複数回生じてもよいが、そのような場合、それぞれの用語は互いに独立して定義されるものとする。
【００４５】
ここで用いられるように、「溶媒和物」という用語は、不定の化学量論の溶質（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）と溶媒とにより形成される複合体である。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げてはならない。溶媒は、例えば、水、エタノール、もしくは酢酸であってもよい。
【００４６】
ここで用いられるように、「生分解性エステル」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりｉｎ  ｖｉｖｏで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のエステルである。その利点は、例えば、生分解性エステルは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルエステル（例えば、Ｃ１−４）、低級アシルオキシアルキルエステル、低級アルコキシアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル及びコリンエステル類が含まれる。
【００４７】
ここで用いられるように、「生分解性アミド」という用語は、ａ）親基質の生物学的活性を阻害しないが、その基質に、例えば、作用の持続、作用の発現などのようなｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質を与える、あるいは、ｂ）生物学的に不活性であるが、対象によりｉｎ  ｖｉｖｏで容易に生物学的に活性な主成分に変換される、のどちらかである原薬（この発明においては、式（Ｉ）の化合物）のアミドである。その利点は、例えば、生分解性アミドは経口的に消化管から吸収され、血漿中で（Ｉ）へと変換されることである。そのような数多くの例が当技術分野では知られており、一例として、低級アルキルアミド、α-アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが含まれる。
【００４８】
ここで用いられるように、「プロドラッグ」という用語には、生分解性アミド及び生分解性エステルが含まれ、ａ）そのようなプロドラッグにおける生分解性官能基が式（Ｉ）の化合物に含まれている化合物、及び、ｂ）ある官能基において生物学的に酸化もしくは還元され、式（Ｉ）の原薬を生じ得る化合物も含まれる。これらの官能基の例には、これに限られるものではないが、１,４-ジヒドロピリジン、Ｎ-アルキルカルボニル-１,４-ジヒドロピリジン、１,４-シクロヘキサジエン、ｔｅｒｔ-ブチルなどが含まれる。
【００４９】
「薬理学的有効量」とは、研究者もしくは臨床医に求められている組織、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的な反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。この量は、治療的有効量で有り得る。「治療的有効量」とは、求められている動物もしくはヒトの治療的反応を引き出す薬もしくは製薬学的薬剤の量を意味するものとする。
【００５０】
ここで用いられる「治療」及び「治療する」という用語は、病気、疾患もしくは状態を治すという目的での、患者の管理及び世話を意味する。その用語は、患者が罹患しているある疾患の治療の全機能を含むことを意図するものであり、例えば、病気、疾患もしくは状態の進行を遅らせる、症状もしくは合併症を緩和もしくは軽減する、病気を予防する、及び／又は、病気、疾患もしくは状態を治癒もしくは除くようなことを含むことを意図するものである。治療する患者は、好ましくは哺乳類、特にヒトである。
【００５１】
ここで用いられる「製薬学的に許容される塩」という用語は、製薬学的に許容される酸付加塩、製薬学的に許容される塩基付加塩、製薬学的に許容される金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸並びに有機酸塩が含まれる。適切な無機酸の代表例には、塩酸、臭素酸、ヨウ素酸、リン酸、硫酸及び硝酸が含まれる。適切な有機酸の代表例には、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩及びケトグルタル酸塩が含まれる。製薬学的に共用される無機もしくは有機酸付加塩の更なる例には、出典明示によりここに援用されるJ. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に記載される製薬学的に許容される塩が含まれる。金属塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、銅及びカルシウム塩が含まれる。アミン及び有機アミンの例には、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ,Ｎ’-ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ-ベンジルフェニルエチルアミン、Ｎ-メチル-Ｄ-グルカミン及びグアニジンが含まれる。カチオン性アミノ酸の例には、リジン、アルギニン及びヒスチジンが含まれる。
【００５２】
製薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物を、１から４当量の、例えば、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウムｔ-ブトキシド、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムのような塩基と、例えば、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔ-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどの溶媒中で、反応させることにより調製される。溶媒の混合液を用いてよい。例えば、リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジン（guandine）及びそれらの誘導体などを用いてもよい。あるいは、適用される酸付加塩は、例えば、塩酸、臭素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸  サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸及び酒石酸のような酸による、例えば、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどの溶媒中での処理により、調製される。溶媒の混合液を用いてもよい。
【００５３】
ここで用いられる「併用療法」、「併用された（併用される）」、「組み合わせて」などの用語は、本発明のグルコキナーゼ活性化化合物と別の活性薬剤とを含む単回の製薬学的投与製剤の投与、並びに、それぞれの活性薬剤の別々の製薬学的投与製剤での投与について言及するものである。別々の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物と別の活性薬剤は、実質的に同じ時間すなわち同時に、あるいは、別々の互い違いの時間すなわち連続的に、患者に投与することができる。異なる投与製剤で提供される場合、投与経路はそれぞれの薬剤について同じか、もしくは異なってよい。本発明の実施には、個々の製剤について知られる又は考えられる任意の投与経路が許容される。
【００５４】
〔発明の説明〕
実施態様１では、本発明により、一般式（Ｉ）
2009501198.tif 000288
［上式中、Ｒ１は、一又は複数の置換基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６によりそれぞれが置換されていてもよいＣ１-８-アルキル、Ｃ２-８-アルケニル、Ｃ２-８-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルキル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-シクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクリル-Ｃ２-６-アルキニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ１-６-アルキル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルケニル、Ｃ３-８-ヘテロシクロアルケニル-Ｃ２-６-アルキニル、アリール-Ｃ１-６-アルキル、アリール-Ｃ２-６-アルケニル、アリール-Ｃ２-６-アルキニル、ヘテロアリール-Ｃ１-６-アルキル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルケニル、ヘテロアリール-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルケニル、(縮合アリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ２-６-アルキニル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ３-８-シクロアルキル)-Ｃ１-６-アルキル、(縮合ヘテロアリール-Ｃ