(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）の大環状化合物、それらの合成、及びＨＣＶ感染を治療又は予防するためのそれらの使用に関する。2009503080.tif 000233
2009503080.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物
【化１】
2009503080.tif 000211
（式中、ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９又はテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、１ないし３個のハロで、場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨｅｔであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５ないし６員の飽和環であり、前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１ないし２個のＷ’置換基で、場合によって置換され；及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン又はＣ２−Ｃ１２アルケニレン又はＣ２−Ｃ１２アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で、場合によって置換され、Ｍの隣接する炭素原子上の２個の置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し、又はＭの同一炭素原子上の２つの置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
Ａは、Ｃ（Ｒ１１）又はＮであり；
Ｒ５がＨ以外である場合、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、又はＮ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５がＨである場合、Ｒ１１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、及びヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；及び前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し、；
又は、Ｒ５及びＲ１１は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を場合によって形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１ないし２個のＷ’置換基で、場合によって置換され、及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；
各Ｗは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、及び２個の隣接するＷ部分は、場合によって、これらげ結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し；
各Ｗ’は、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、２個の隣接するＷ’部分は、場合によって、これらが結合する原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
又は、Ｒ８及びＲ９は、場合によって、これらが結合した窒素原子とともに、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の更なる複素原子を含有する４ないし８員の単環式環を形成し；並びに
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）。
【請求項２】
化合物が、式ＩＩＩ：
【化２】
2009503080.tif 000212
の化合物である、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６である、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、ＣＯ２Ｈである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６である、請求項３の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６（Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。）である、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルである、請求項３の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、１ないし３個のハロ置換基で、場合によって置換された、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項７の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ７）２である、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が、Ｈ又はハロである、請求項９の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、アリール又はヘテロアリールである、請求項９の化合物。
【請求項１２】
Ｙが、Ｃ＝Ｏである、請求項９の化合物。
【請求項１３】
Ｚが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はＣ（Ｒ１０）２である、請求項１２の化合物。
【請求項１４】
Ｍが、置換されていないＣ４−Ｃ７アルキレン又は置換されていないＣ４−Ｃ７アルケニレンである、請求項１３の化合物。
【請求項１５】
ｎが１であり、及びＷが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＯＨ、ハロ、Ｎ（Ｒ７）２（Ｒ７は、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）である、請求項１４の化合物。
【請求項１６】
ＡがＮである、請求項１５の化合物。
【請求項１７】
ＡがＣ（Ｒ１１）であり、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ又はハロである、請求項１５の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｒ５が、Ｈであり、Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、ＷがＲ７又はＨであり、ＹがＣ（＝Ｏ）であり、ＺがＯであり、及びｎが１である、請求項１０の化合物。
【請求項１９】
Ｍが、
【化３】
2009503080.tif 000213
からなる群から選択される、請求項１８の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ５アルキルである、請求項１９の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルである、請求項２０の化合物。
【請求項２２】
化合物が、化合物ＩＩＩ−１ないしＩＩＩ−３８
【化４】
2009503080.tif 000214
2009503080.tif 000215
2009503080.tif 000216
2009503080.tif 000217
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２３】
化合物が、化合物ＩＩＩ−３９ないしＩＩＩ−１８７
【化５】
2009503080.tif 000218
2009503080.tif 000219
2009503080.tif 000220
2009503080.tif 000221
2009503080.tif 000222
2009503080.tif 000223
2009503080.tif 000224
2009503080.tif 000225
2009503080.tif 000226
2009503080.tif 000227
2009503080.tif 000228
2009503080.tif 000229
2009503080.tif 000230
2009503080.tif 000231
2009503080.tif 000232
からなる群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項２４】
化合物が、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸である、請求項１の化合物。
【請求項２５】
請求項１から２４の何れか一項の化合物の有効量と、及び医薬として許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、請求項２５の医薬組成物。
【請求項２７】
ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、請求項２６の医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害することを必要とする対象において、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ活性を阻害するための医薬の調製における、請求項１ないし２４の何れか一項の化合物の使用。
【請求項２９】
ＨＣＶによる感染を予防又は治療することを必要とする対象において、ＨＣＶによる感染を予防又は治療するための医薬の調製における、請求項１ないし２４の何れか一項の化合物の使用。
【請求項３０】
前記医薬が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される少なくとも１つの第二の治療剤をさらに含む、請求項２９の使用。
【請求項３１】
ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、請求項３０の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、それらの合成、及びＨＣＶ感染を治療又は予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界人口の２ないし１５％であると推測されている感染個体の相当数に、硬変症及び肝細胞癌等の慢性肝臓疾患を引き起こす健康上の主要な問題である。米国疾病対策センターによると、米国のみで、３９０万人の感染者が存在すると推定されており、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染した人数の約５倍である。世界保健機構によると、世界中で１億７千万人を超える感染者が存在し、少なくとも３００万ないし４００万の人が毎年感染している。一度感染すると、約２０％の人はウイルスを除去するが、残りは、生涯、ＨＣＶを保有する。慢性的に感染した個体のうち１０から２０％は、肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。ウイルス疾患は、汚染された血液及び血液製品、汚染された針によって非経口的に伝達されるか、又は性的に、及び感染した母親若しくは保菌者である母親から子孫へと垂直に伝達される。
【０００３】
ＨＣＶ感染に対する現行の治療は、組み換えインターフェロン−α単独又はヌクレオシド類縁体リバビリンと組み合わせた組み換えインターフェロン−αを用いた免疫療法に限定され、臨床的な有用性は限定的である。さらに、ＨＣＶに対しては確立されたワクチンが存在しない。したがって、慢性ＨＣＶ感染を効果的に撲滅する改善された治療剤に対する差し迫った必要性が存在する。ＨＣＶ感染の治療における現在の技術水準は、以下の参考文献：Ｂ．  Ｄｙｍｏｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｎｏｖｅｌ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  １１：７９−９６（２０００）；Ｈ．  Ｒｏｓｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ  ｆｏｒ  ｆｕｔｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｔｏｄａｙ，  ５：３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．  Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｅｖｏｌｖｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．，  １１：１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．  Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，  “Ｃａｎｄｉｄａｔｅ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ，”  Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ．  ４０：３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．  Ｌａｕｅｒ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．  Ｗａｌｋｅｒ，  “Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３４５：４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．  Ｄｙｍｏｃｋ，  “Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ．  ６：１３−４２（２００１）；ａｎｄ  Ｃ．  Ｃｒａｂｂ，  “Ｈａｒｄ−  Ｗｏｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  Ｓｐａｒｋ  Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ  ａｂｏｕｔ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）に論述されている。
【０００４】
ウイルスによってコードされた幾つかの酵素が、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）など、治療的な介入に対する標的の候補である。ＮＳ３プロテアーゼは、ＮＳ３タンパク質のＮ末端ドメイン中に位置しており、ＮＳ３／４Ａ部位での細胞内切断並びにＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ連結における下流の細胞間プロセッシングに必要とされるので、主要な薬物標的と考えられる。以前の研究は、米国特許出願ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に論述されているヘキサペプチド及びトリペプチドなど、ＮＳ３プロテアーゼを阻害する活性をある程度示すペプチドのクラスを同定した。本発明の目的は、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示すさらなる化合物を提供することである。
【発明の開示】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）の新規大環状化合物及び／又は医薬として許容されるその塩及び／又は水和物に関する。これらの化合物は、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造的３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染の症状の１つ又はそれ以上の予防又は治療において、他のＨＣＶ抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節物質、抗生物質又はワクチンとの組み合わせであるか否かを問わず、化合物又は医薬として許容されるそれらの塩及び／又は水和物（適切な場合）、又は医薬組成物成分のいずれかとして有用である。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩及び／又は水和物に関する。
【０００６】
【化６】
2009503080.tif 000003
【０００７】
式中、ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９又はテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、１ないし３個のハロで、場合によって置換されており；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨｅｔであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５ないし６員の飽和環であり、前記環は、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、並びに、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１ないし２個のＷ’置換基で、場合によって置換され；及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン又はＣ２−Ｃ１２アルケニレン又はＣ２−Ｃ１２アルキニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で、場合によって置換され、Ｍの隣接する炭素原子上の２個の置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し、又はＭの同一炭素原子上の２つの置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
Ａは、Ｃ（Ｒ１１）又はＮであり；
Ｒ５がＨ以外である場合、Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、又はＮ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５がＨである場合、Ｒ１１がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素または窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、及びヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；及び前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し、；
又は、Ｒ５及びＲ１１は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を場合によって形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、１ないし２個のＷ’置換基で、場合によって置換され、及び各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；
各Ｗは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、及び２個の隣接するＷ部分は、場合によって、これらげ結合している原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し；
各Ｗ’は、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、２個の隣接するＷ’部分は、場合によって、これらが結合する原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに、各ヘテロシクリルは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し；
又は、Ｒ８及びＲ９は、場合によって、これらが結合した窒素原子とともに、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の更なる複素原子を含有する４ないし８員の単環式環を形成し；並びに
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０００８】
本発明には、本発明の化合物を含有する医薬組成物及びこのような医薬組成物を調製する方法も含まれる。本発明には、さらに、ＨＣＶ感染の１つ又はそれ以上の症状を治療又は予防する方法が含まれる。
【０００９】
本発明の他の実施形態、態様及び特徴は、次の記述、実施例及び上述の特許請求の範囲にさらに記載されており、又は、次の記述、実施例及び上述の特許請求の範囲から自明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明には、上述の式Ｉの化合物及び医薬として許容されるその塩及び／又は水和物が含まれる。これらの化合物及び医薬として許容されるそれらの塩及び／又は水和物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えば、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤)である。本発明には、変数ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ、Ｚ、Ｍ、Ｗ、Ａ、Ｒ５及びＲ１１が式Ｉに関して定義されるとおりである、式ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ及びＩＩＩ−Ｂの化合物も含まれる。
【００１１】
【化７】
2009503080.tif 000004
【００１２】
本発明の第一の実施形態は、Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり、他の全ての変数が、最初に定義されるとおりである（すなわち、発明の要約に定義されるとおりである。）、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第一の実施形態の第一の態様において、Ｒ１は、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６であり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第一の態様の特徴において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、場合によって、１ないし２個のＷ’置換基で置換され、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第二の特徴において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は、シクロプロピルであり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第三の特徴において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は、フェニルであり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第四の特徴において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は、ベンジルであり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第一の態様の第五の特徴において、Ｒ１は、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルであり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第二の態様において、Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０であり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。第一の実施形態の第二の態様の特徴において、Ｒ１０は、ＣＯ２Ｈであり、他の全ての変数は、第一の実施形態において定義されるとおりである。
【００１３】
本発明の第二の実施形態は、Ｒ１がＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ８Ｒ９であり、他の全ての変数は、最初に定義されているとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第二の実施形態の第一の態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；及びＲ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ８及びＲ９の両者中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールは、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、前記シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールのうちの２個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；又はＲ８及びＲ９は、場合によって、これらが結合する窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の更なる複素原子を含有する４ないし８員の単環式環を形成し；並びに他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。
【００１４】
第二の実施形態の第二の態様において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ4アルキル）であり、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｒ８及びＲ９の両者中の前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールは、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各ヘテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びに前記シクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールの２個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；又は、Ｒ８及びＲ９は、場合によって、これらが結合する窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の更なる複素原子を含有する４ないし６員の単環式環を形成し、他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。
【００１５】
第二の実施形態の第二の態様の第一の特徴において、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、前記アルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で場合によって置換され；及びＲ９は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フェニル、又は−（ＣＨ２）１−２−フェニルであり、前記アルキル又はアルコキシは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で、場合によって置換されており；又は、Ｒ８及びＲ９は、場合によって、これらが結合する窒素原子とともに、Ｎ及びＯから選択される０ないし１個の更なる複素原子を含有する４ないし６員の単環式飽和環を形成し；並びに、他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第二の特徴において、Ｒ８は、メチルであり；及び他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第三の特徴において、Ｒ９は、メチル、メトキシ、エチル、ｉ−プロピル、フェニル又はベンジルであり；及び他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第四の特徴において、Ｒ８及びＲ９は、両者で、以下のもの
【００１６】
【化８】
2009503080.tif 000005
から選択される複素環を形成し；及び他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。第二の実施形態の第二の態様の第五の特徴において、Ｒ８は、メチルであり、及びＲ９は、メトキシであり；及び他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりである。
【００１７】
本発明の第三の実施形態は、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ２−Ｃ６アルケニルであり；及び、他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第三の実施形態の第一の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第三の実施形態の第二の態様において、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第三の実施形態の第二の態様の特徴において、Ｒ２は、ビニルであり；及び他の全ての変数は、第二の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第三の実施形態の第三の態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第三の実施形態の第三の態様の特徴において、Ｒ２は、ビニルであり；及び他の全ての変数は、第三の実施形態において定義されるとおりであるか、又は前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００１８】
本発明の第四の実施形態は、Ｒ３が、１ないし３ハロ置換基で場合によって置換された、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｈｅｔ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第四の実施形態の第一の態様において、Ｒ３は、１ないし３ハロ置換基で場合によって置換された、Ｃ５-Ｃ７シクロアルキル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第四の実施形態の第二の態様において、Ｒ３は、１ないし３ハロ置換基で場合によって置換された、Ｃ５-Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；及び他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第四の実施形態の第三の態様において、Ｒ３は、プロピル又はビニルであり；及び他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第四の実施形態の第三の態様の特徴において、Ｒ３は、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルであり；及び他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第四の実施形態の第四の態様において、Ｒ３は、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第四の実施形態の第五の態様において、Ｒ３は、ＣＨ２ＣＦ３又はＣＨ２ＣＨＦ２であり；及び、他の全ての変数は、第四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００１９】
本発明の第五の実施形態は、Ｒ５がＨ又はハロであり、他の全ての変数が、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第五の実施形態のある態様において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ又はＣｌであり；及び、他の全ての変数は、第五の実施形態において定義されるか又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第五の実施形態の別の態様において、Ｒ５は、Ｈであり；及び、他の全ての変数は、第五の実施形態において定義されるか又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２０】
本発明の第六の実施形態は、Ｒ５が、アリール又はヘテロアリールであり；アリールが、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールが、環状の炭素又は窒素を通じて結合する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに、前記アリール又はヘテロアリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；及び他の全ての変数は最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００２１】
第六の実施形態の第一の態様において、Ｒ５は、アリールであり、アリールは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で場合によって置換され；並びに、他の全ての変数は、第六の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第六の実施形態の第二の態様において、Ｒ５は、
【００２２】
【化９】
2009503080.tif 000006
であり；
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ１３、ＮＨＣＯＮＨＲ１３又はＮＨＣＯＯＲ１３であり；各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；及び、他の全ての変数は、第六の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第六の実施形態の第三の態様において、Ｒ５は、
【００２３】
【化１０】
2009503080.tif 000007
であり；Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＲ１３、ＮＨＣＯＮＨＲ１３又はＮＨＣＯＯＲ１３であり；各Ｒ１３は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；及び、他の全ての変数は、第六の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２４】
第六の実施形態の第四の態様において、Ｒ５は、置換されていないフェニルであり；及び、他の全ての変数は、第六の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２５】
本発明の第七の実施形態は、Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル又はヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル又はアルキルは、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で置換され；前記シクロアルキル又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基が、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；並びに、他の全ての変数が、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第七の実施形態の第一の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第七の実施形態の第一の態様の特徴において、Ｒ２は、メチルであり；及び、他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第七の実施形態の第二の態様において、Ｒ５が、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルが、環状の炭素又は窒素を通じて結合する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、前記ヘテロシクリル、シクロアルキル、又はアルキルは、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で、場合によって置換され；前記ヘテロシクリルの２個の隣接する置換基が、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；並びに、他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第七の実施形態の第二の態様の特徴において、Ｒ５は、Ｎ−モルフォリニルであり；及び他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第七の実施形態の第三の態様において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルであり、他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第七の実施形態の第三の態様の特徴において、Ｒ５は、ＣＦ３であり；及び他の全ての変数は、第七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２６】
本発明の第八の実施形態は、Ｒ５が、Ｎ（Ｒ７）２であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第八の実施形態のある態様において、Ｒ５が、Ｎ（Ｒ７）２であり；Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び、他の全ての変数は、第八の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２７】
本発明の第九の実施形態は、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシ又はハロであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ若しくはＩＩＩ−Ａの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第九の実施形態の第一の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第一の態様の特徴において、Ｒ１１は、メトキシであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第二の態様において、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第二の態様の特徴において、Ｒ１１は、メチルであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第三の態様において、Ｒ１１は、ハロ又はヒドロキシであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第三の態様の特徴において、Ｒ１１は、ＯＨ、Ｃｌ、又はＢｒであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第九の実施形態の第四の態様において、Ｒ１１は、Ｈであり；及び他の全ての変数は、第九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００２８】
本発明の第十の実施形態は、Ｒ５及びＲ１１が、両者で、１ないし２個の酸素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成し；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ若しくはＩＩＩ−Ａの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００２９】
本発明の第十一の実施形態は、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ７）２であり；Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ１０又はＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり；Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニル又はベンジルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式ＩＶ−Ａ若しくはＩＶ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００３０】
【化１１】
2009503080.tif 000008
【００３１】
本発明の第十二の実施形態は、Ｙが、Ｃ＝Ｏ又はＳＯ２であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第十二の実施形態のある態様において、Ｙは、Ｃ＝Ｏであり；及び他の全ての変数は、第十二の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである
本発明の第十三の実施形態は、Ｚが、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はＣ（Ｒ１０）２であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物であり、第十三の実施形態のある態様において、Ｚは、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ３）、又はＣＨ２であり；及び他の全ての変数は、第十三の実施形態において定義されるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００３２】
本発明の第十四の実施形態は、Ｍが、Ｃ１−Ｃ８アルキレン又はＣ２−Ｃ８アルケニレンであり、前記アルキレン又はアルケニレンが、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）又はアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）から選択される１又は２個の置換基で、場合によって置換され、他の全ての変数が、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第十四の実施形態の第一の態様において、Ｍは、置換されていないＣ１−Ｃ８アルキレン又は置換されていないＣ２−Ｃ８アルケニレンであり；及び他の全ての変数は、第十四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十四の実施形態の第二の態様において、Ｍは、置換されていないＣ４アルキレン又は置換されていないＣ４アルケニレンであり；及び他の全ての変数は、第十四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十四の実施形態の第三の態様において、Ｍは、置換されていないＣ５アルキレン又は置換されていないＣ５アルケニレンであり；及び他の全ての変数は、第十四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十四の実施形態の第四の態様において、Ｍは、置換されていないＣ６アルキレン又は置換されていないＣ６アルケニレンであり；及び他の全ての変数は、第十四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十四の実施形態の第五の態様において、Ｍは、置換されていないＣ７アルキレン又は置換されていないＣ７アルケニレンであり；及び他の全ての変数は、第十四の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十四の実施形態の第一の態様の特徴において、Ｍは、
【００３３】
【化１２】
2009503080.tif 000009
である。
【００３４】
本発明の第十五の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物であり、式中、ｎが１であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十五の実施形態のある態様において、Ｗは、式Ｉａ、ＩＩａ、ＩＩ−Ａａ、ＩＩ−Ｂａ、ＩＩＩａ、ＩＩＩ−Ａａ、ＩＩＩ−Ｂａ、ＩＶ−Ａａ及びＩＶ−Ｂａに示されるように、変数Ｍに対してオルトの位置にある。
【００３５】
【化１３】
2009503080.tif 000010
【００３６】
本発明の第十六の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物であり、式中、ｎが２であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十六の実施形態のある態様において、２個の隣接するＷ部分は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成する。第十六の実施形態の別の態様において、２個の隣接するＷ部分は、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５員の飽和環を形成する。
【００３７】
本発明の第十七の実施形態は、Ｗが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ７）２又はヘテロシクリルであり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第十七の実施形態の第一の態様において、Ｗは、Ｈであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第二の態様において、Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第二の態様の特徴において、Ｗは、メトキシであり；及び他の全ての変数は第十七の実施形態に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第三の態様において、Ｗは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、又はＮ（Ｒ７）２であり、Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第三の態様の特徴において、Ｗは、メチルであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第四の態様において、Ｗは、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）であり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第五の態様の特徴において、Ｗは、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣ（ＣＨ３）３、又はＯＣＨ（ＣＨ３）２であり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第六の態様において、Ｗは、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、又はヘテロシクリルであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十七の実施形態の第六の態様の特徴において、Ｗは、Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルであるＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ７）２、Ｒ７が、１個の複素原子Ｏ又はＳを有する５員のヘテロアリール、又はヘテロシクリルが、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個の複素原子を有する６員の飽和環であるヘテロシクリルであり；及び他の全ての変数は、第十七の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００３８】
本発明の第十八の実施形態は、化合物ＩＩＩ−１ないしＩＩＩ−３８の化合物からなる群から選択される化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００３９】
【化１４】
2009503080.tif 000011
2009503080.tif 000012
2009503080.tif 000013
2009503080.tif 000014
【００４０】
本発明の第十九の実施形態は、Ｒ１が、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、アリール、又はアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ２−Ｃ４アルケニルであり、Ｒ３が、１ないし３ハロ置換基で場合によって、置換されたＣ５−Ｃ６シクロアルキル又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ５が、Ｈ、ハロ、アリール、ヘテロアリール又はＮ（Ｒ７）２であり；及び他の全ての変数は、最初に定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである、式ＩＩＩの化合物、又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。第十九の実施形態の第一の態様において、Ｒ５は、Ｈであり；及び他の全ての変数は、第十九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十九の実施形態の第一の態様の特徴において、Ｒ３は、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル又はＣ３−Ｃ５アルキルであり；及び他の全ての変数は、第十九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十九の実施形態の第一の態様の別の特徴において、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ５シクロアルキルであり；及び他の全ての変数は、第十九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十九の実施形態の第二の態様において、Ｒ２は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルであり；Ｒ５は、Ｈであり、Ｒ６は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルであり、Ｗは、Ｒ７又はＨであり、Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｚは、Ｏであり、ｎは、１であり；及び他の全ての変数は、第十九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。第十九の実施形態の第三の態様において、Ｍは、
【００４１】
【化１５】
2009503080.tif 000015
からなる群から選択され、他の全ての変数は、第十九の実施形態において定義されるとおりであるか、又は、前述の実施形態の何れか１つに定義されるとおりである。
【００４２】
本発明の第二十の実施形態は、化合物ＩＩＩ−３９ないしＩＩＩ−１８７の化合物からなる群から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００４３】
【化１６】
2009503080.tif 000016
2009503080.tif 000017
2009503080.tif 000018
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2009503080.tif 000030
【００４４】
本発明の第二十一の実施形態は、式（Ｉ）
【００４５】
【化１７】
2009503080.tif 000031
【００４６】
（式中、
ｎは、１又は２であり；
Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＲ１０ＳＯ２ＮＲ８Ｒ９又はテトラゾリルであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキルは、場合によって、１ないし３ハロで置換され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はＨｅｔであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｈｅｔは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５ないし６員の飽和環であり、前記環は、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はアリール（Ｃ１−Ｃ８）アルキルであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、前記アルキル、シクロアルキル又はアリールは、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし３個の置換基で置換され；
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＣＯＮ（Ｒ１０）からなる群から選択される１ないし４個の置換基で置換され；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２つの隣接した置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルは、場合によって、１ないし２個のＷ置換基で置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；
Ｙは、Ｃ（＝Ｏ）、ＳＯ２、又はＣ（＝Ｎ−ＣＮ）であり；
Ｚは、Ｃ（Ｒ１０）２、Ｏ、又はＮ（Ｒ４）であり；
Ｍは、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン又はＣ２−Ｃ１２アルケニレン又はＣ２−Ｃ１２アルキニレンであり；前記アルキレン又はアルケニレンは、場合によって、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）及びアリール（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択される１、２又は３個の置換基で置換され、Ｍの隣接する炭素原子上の２個の置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員の環を形成し、又はＭの同一炭素原子上の２個の置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
Ａは、Ｃ（Ｒ１１）又はＮであり；
Ｒ５がＨ以外ある場合、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０又はＮ（Ｒ１０）２であり；
Ｒ５がＨである場合、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＲ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、並びにヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和非芳香環であり；並びに、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、アルキル又はアルコキシは、場合によって、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及びＣＯＮ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で置換され、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
又は、Ｒ５及びＲ１１は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成し；
各Ｒ７は、独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、１ないし２個のＷ’置換基で置換され、各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり、各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；
各Ｗは、独立に、Ｈ、ハロ、ＯＲ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＮ（Ｒ７）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ７）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ７、ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）２、ＮＨＣＯＯＲ７、ＮＨＣＯＮＨＲ７、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり、アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり、２個の隣接するＷ部分は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香、又は芳香環を形成し；
各Ｗ’は、独立に、ハロ、ＯＲ１０、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＳＲ１０、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮ（Ｒ１０）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｎ（Ｒ１０）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、ＮＨＣＯＯＲ１０、ＮＨＣＯＮＨＲ１０、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；アリールは、フェニル又はナフチルであり、ヘテロアリールは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり、ヘテロシクリルは、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の複素原子を有する５ないし７員の飽和又は不飽和の非芳香環であり；並びに、２個の隣接したＷ’部分は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の複素原子を有する５ないし６員の飽和、不飽和の非芳香又は芳香環を形成し；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択される１ないし４個の置換基で置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；並びに前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり、前記アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、場合によって、アリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）、ハロ、ＯＲ１０、ＳＲ１０、Ｎ（Ｒ１０）２、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＮＨＣＯＯＲ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＨＣＯＮＨＲ６、ＣＯ２Ｒ１０及びＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）からなる群から選択される１ないし４個の置換基で置換され；各アリールは、独立に、フェニル又はナフチルであり；各へテロアリールは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の複素原子を有する５又は６員の芳香環であり；各ヘテロシクリルは、独立に、環状の炭素又は窒素を通じて結合された、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、３又は４個の５ないし７員音飽和又は不飽和の非芳香環であり；前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルの２個の隣接する置換基は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし３個の複素原子を含有する３ないし６員環を形成し；
又は、Ｒ８及びＲ９は、場合によって、両者で、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０ないし２個の更なる複素原子を含有する４ないし８員の単環式環を形成し；
各Ｒ１０は、独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである。）
の化合物及び／又は医薬として許容されるその塩及び／又は水和物である。
【００４７】
本発明の第二十二の実施形態は、化合物ＩＩＩ−２３である化合物（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（｛［（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド［２，３−ｋ］［１，１０，３，６］ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル］カルボニル｝アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸）又は医薬として許容されるその塩若しくは水和物である。
【００４８】
本発明の他の実施形態には、以下のものが含まれる。
【００４９】
（ａ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量と医薬として許容される担体とを含む医薬組成物。
【００５０】
（ｂ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される第二の治療剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００５１】
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｂ）の医薬組成物。
【００５２】
（ｄ）（ｉ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物及び（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される第二の治療剤である医薬の組み合わせ。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂの化合物及び第二の治療剤は、各々、前記組み合わせを、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害するか、又はＨＣＶによる感染を治療若しくは予防するのに有効とする量で使用される。
【００５３】
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｄ）の組み合わせ。
【００５４】
（ｆ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害することを要する対象へ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【００５５】
（ｇ）ＨＣＶによる感染を予防又は治療することを要する対象へ、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【００５６】
（ｈ）式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される少なくとも１つの第二の治療剤の有効量と組み合わせて投与される、（ｇ）の方法。
【００５７】
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤及びＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス薬である、（ｈ）の方法。
【００５８】
（ｊ）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害することを要する対象へ、（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【００５９】
（ｋ）ＨＣＶによる感染を予防又は治療する方法を要する対象へ、（ａ）、（ｂ）、若しくは（ｃ）の医薬組成物又は（ｄ）若しくは（ｅ）の組み合わせを投与することを含む、前記方法。
【００６０】
本発明は、（ｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼの阻害若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染の予防若しくは治療において使用するための本発明の化合物、（ｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防若しくは治療するための医薬として使用するための本発明の化合物、又は（ｉｉｉ）（ａ）ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、若しくは（ｂ）ＨＣＶによる感染を予防若しくは治療するための医薬の調製において使用するための本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、場合によって、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節物質から選択される１つ又はそれ以上の第二の治療剤と組み合わせて使用することが可能である。
【００６１】
本発明のさらなる実施形態には、上記（ａ）から（ｋ）に示されている医薬組成物、組み合わせ及び方法並びに前パラグラフに示されている使用が含まれ、その中で使用されている本発明の化合物は、上記化合物の実施形態、態様、クラス、サブクラス又は側面の１つの化合物である。これらの実施形態の全てにおいて、化合物は、場合によって、適宜、医薬として許容される塩又は水和物の形態で使用され得る。
【００６２】
本明細書で使用されるように、「アルキル」という用語は、指定された範囲の数の炭素原子を有する、あらゆる直鎖又は分岐鎖アルキル基を表す。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体並びにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルの全てを表す。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とは、ｎ−、イソ−、セク−及びｔ−ブチル、ｎ−及びイソプロピル、エチル及びメチルを表す。
【００６３】
「ハロアルキル」という用語は、水素がハロゲンによって置換されたアルキル基を指す。用語「アルコキシ」とは、「アルキル−Ｏ−」基を指す。
【００６４】
「アルキレン」という用語は、指定された範囲の数の炭素原子を有する、あらゆる直鎖又は分岐鎖アルキレン基（あるいは、「アルカンジイル」）を指す。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」とは、Ｃ１ないしＣ６直鎖又は分岐鎖アルキレンの全てを指す。本発明に関して特に興味深いアルキレンのクラスは、−（ＣＨ２）１−６−であり、特に興味深いサブクラスには、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が含まれる。アルキレン−ＣＨ（ＣＨ３）−も興味深い。
【００６５】
「シクロアルキル」という用語は、指定された範囲の数の炭素原子を有するアルカン又はアルケンの全ての環を指す。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを指す。「シクロアルコキシ」という用語は、「シクロアルキル−Ｏ−」基を指す。
【００６６】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す（あるいは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。）。
【００６７】
特に記載がない限り、本明細書で引用される全ての範囲は両端を含む。例えば、「１個から３個までの複素原子」を含有すると記載されるヘテロアリール環は、前記環が１、２、又は３個の複素原子を含有できることを意味する。本明細書に引用される全ての範囲には、本明細書の範囲内で、前記範囲内のサブ範囲の全てが含まれることも理解されるべきである。複素原子Ｎ及びＳの酸化型も、本発明の範囲内に含まれる。
【００６８】
全ての構成体において、又は式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂにおいて、又は本発明の化合物を説明及び記載する他の全ての式において、全ての変数（例、Ｒ７及びＲ１０）が２回以上生じるとき、各発生に関するその定義は、他のあらゆる発生でのその定義とは独立している。又、置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生じる場合にのみ許容される。
【００６９】
特に記載がない限り、命名された置換基による置換は、このような環置換が、化学的に可能であり、安定した化合物を生じるのであれば、環中（例えば、アリール、複素芳香環又は飽和複素環）中の何れの原子上にも許容される。「安定な」化合物とは、調製及び単離可能な化合物であり、その構造及び特性が、本明細書に記載されている目的のために（例えば、対象への治療又は予防的投与）、化合物の使用を可能とするのに十分な期間にわたって実質的に変化しない状態を保ち、又は実質的に変化しない状態を保つようにすることが可能である。
【００７０】
「場合によって、両者で」指定された環を形成する「隣接する炭素原子上の」２個の置換基、及び「場合によって、両者で」指定された環を形成する「同一の炭素原子上の」２個の置換基という用語は、２個の置換基が、隣接する炭素原子の両者を包含する環を形成できるか、又は同一の炭素原子を包含する環を形成できることを意味する。例えば、以下に示される環１は、各々、隣接する炭素原子へ結合された２個の単一炭素置換基によって形成され、以下に示される環２は、同一の炭素原子へ結合された２個の単一炭素置換基によって形成される。
【００７１】
【化１８】
2009503080.tif 000032
【００７２】
置換基及び置換基のパターンの選択の結果として、本発明の化合物の特定のものは、不斉中心を有し得、立体異性体の混合物として、又は個々のジアステレオマー、又は鏡像異性体として存在し得る。これらの化合物の全ての異性体の形態は、単離されているか、又は混合物中に存在しているか否かを問わず、本発明の範囲内である。
【００７３】
当業者によって認識されるように、本発明の化合物の特定のものは、互変異性体として存在し得る。本発明において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの化合物という表記は、化合物そのものを表し、又はその互変異性体そのもののあらゆる１つを表し、又は２つ若しくはそれ以上の互変異性体の混合物を表す。
【００７４】
本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ（例えば、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ）の阻害及びＨＣＶによる感染の予防又は治療において有用である。例えば、本発明の化合物は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針刺し事故、又は手術中の患者の血液への曝露などの手段によって、ＨＣＶへの過去の曝露が疑われた後に、ＨＣＶによる感染を治療する上で有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの調製及び実施において有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物に対する優れたスクリーニングツールである酵素変異体を単離するために有用である。さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼに対する他の抗ウイルス薬の結合部位を、例えば競合的阻害によって確立又は決定する上で有用である。従って、本発明の化合物は、これらの目的のために販売されるべき商業用製剤である。
【００７６】
本発明の化合物は、医薬として許容される塩の形態で投与され得る。「医薬として許容される塩」という用語は、親化合物の効果を有し、及び生物学的に又はその他の点で望ましくないことがない（例えば、その服用者に対して毒性でなく、又はその他有害でない。）塩を指す。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を、塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の医薬として許容される酸の溶液と混合することによって形成され得る酸付加塩が含まれる。本発明の化合物の多くは、酸性部分を有し、その場合、医薬として許容されるその適切な塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム又はマグネシウム塩）及び第四級アンモニウム塩等の適切な有機リガンドで形成される塩が含まれ得る。また、酸（−ＣＯＯＨ）若しくはアルコール基が存在する場合、医薬として許容されるエステルは、化合物の溶解度又は加水分解特性を修飾するために使用することができる。
【００７７】
本発明の化合物に関する「投与」という用語及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている個体に与えることを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１つ又はそれ以上の他の活性剤（例えば、ＨＣＶ感染を治療するのに有用な抗ウイルス剤）と組み合わせて与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又は塩（又は水和物）と他の薬剤の同時付与及び順次付与を含むものと理解される。
【００７８】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定された成分を含む製剤、及び指定された成分を組み合わせることから直接的に又は間接的に生じる全ての製剤を包含するようものとする。
【００７９】
「医薬として許容される」によって、医薬組成物の成分が、互いに適合性を有さなければならず、その服用者に対して有害であってはならないことが意味される。
【００８０】
本明細書で使用される「対象」（あるいは「患者」として本明細書で指される。）という用語は、治療、観察又は実験の目的であった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。
【００８１】
本明細書で使用される「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって探求されている組織、系、動物又はヒトにおける生物学的又は医薬的反応を誘発する活性化合物又は薬物の量を意味する。ある実施形態において、有効量は、治療されている疾病又は疾患の症状の軽減のための「治療的有効量」である。別の実施形態において、有効量は、予防されている疾病又は疾患の症状の予防法のための「予防的有効量」である。前記用語には、本明細書において、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害することにより、求められている反応を誘発するのに十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含まれる。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合には、活性成分の量という表記は、化合物の遊離酸又は遊離の塩基形態を表す。
【００８２】
ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼを阻害し、及びＨＣＶ感染を予防又は治療するために、本発明の化合物は、場合によって塩又は水和物の形態で、活性因子の、当該因子の作用部位との接触を引き起こす全ての手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、個別の治療剤として、又は治療剤の組み合わせとして、医薬と組み合わせて使用するために利用可能な全ての慣用的手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、単独で投与することも可能であるが、典型的には、投与の選択された経路及び標準的な医薬的慣行に基づいて選択された医薬担体とともに投与される。本発明の化合物は、化合物の有効量と、及び医薬として許容される無毒の慣用担体、佐剤及びビヒクルとを含有する医薬組成物の単位剤形の形態で、例えば、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術など）、吸入スプレー又は直腸的に投与することが可能である。経口投与に適した液体調製物（例えば、懸濁液、シロップ、エリキシルなど）は、本分野で公知の技術に従って調製し、水、グリコール、油、アルコールなどの一般的な溶媒の何れも使用することが可能である。経口投与に適した固体調製物（例えば、粉末、丸薬、カプセル及び錠剤）は、本分野で公知の技術に従って調製し、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体賦形剤を使用することが可能である。非経口組成物は、本分野で公知の技術に従って調製することが可能であり、典型的には、担体として無菌水を使用し、場合によって、溶解補助剤などの他の成分を使用することが可能である。注射可能溶液は、本分野で公知の方法に従って調製することが可能であり、担体は、生理的食塩水溶液、グルコース溶液又は生理的食塩水とグルコースの混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物を調製する際に使用するのに適した方法及び前記組成物において使用するのに適した成分のさらなる記述は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  １９９０」に記載されている。
【００８３】
本発明の化合物は、単回投薬で、又は分割された投薬で、０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えば、ヒト）体重／日の投薬範囲で経口投与することが可能である。１つの好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。別の好ましい投薬範囲は、単回投薬で、又は分割された投薬で、経口で、０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。経口投与の場合、組成物は、治療されるべき患者への投薬量の症候的な調整のために、活性成分の１．０から５００ｍｇ、特に、１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセルの形態で提供することが可能である。具体的な患者に対する具体的な投薬レベル及び投薬の頻度は変動し得、使用されている具体的な化合物の活性、代謝安定性及びその化合物の作用の長さ、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、具体的な症状の重篤度並びに治療を受けている宿主など様々な因子に依存する。
【００８４】
上述のように、本発明は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼを阻害する方法、ＨＣＶ複製を阻害する方法、又は１つ若しくはそれ以上の治療薬と組み合わせた本発明の化合物並びに本発明の化合物と、ＨＣＶ抗ウイルス薬、免疫調節物質及び抗感染薬からなる群から選択される１つ若しくはそれ以上の治療薬とを含む医薬組成物で、ＨＣＶ感染を予防又は治療する方法にも関する。ＨＣＶに対して活性のあるこのような治療薬には、以下に限定されるものではないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンアルファ１、インターフェロンβ、インターフェロンα、ＰＥＧ化されたインターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαとリバビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロンαとリバビリンとの組み合わせ、インターフェロンαとレボビリンとの組み合わせ、ペグインターフェロンαとレボビリンとの組み合わせが含まれる。インターフェロンαには、以下に限定されるものではないが、（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロン等の）組換えインターフェロンα２ａ、ＰＥＧ化されたインターフェロンα２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから入手可能なイントロンＡインターフェロン等の）インターフェロンα２ｂ、ＰＥＧ化されたインターフェロンα２ｂ（ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（商標））、（インターフェロンアルファコン１等の）組換えコンセンサスインターフェロン、及び精製されたインターフェロンα製剤が含まれる。Ａｍｇｅｎの組換えコンセンサスインターフェロンは、商標名Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）を有する。レボビリンは、リバビリンと同様の免疫調節活性を示すリバビリンのＬ−鏡像異性体である。ビラミジンは、（ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与された）ＷＯ０１／６０３７９に開示されるリバビリンのアナログを表す。本発明の方法に従い、組み合わせの各成分は、治療期間中の異なる時点で別個に、又は分割された若しくは単独の組み合わせ形態で同時に投与することが可能である。
【００８５】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬物との組み合わせでも投与され得る。ＨＣＶＮＳ３セリンプロテアーゼは、重要なウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害に対する優れた標的であることが記載されている。ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質及び非基質の両者をベースとする阻害剤は、ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、英国特許第２３３７２６２号、ＷＯ０２／４８１１６、ＷＯ０２／４８１７２及び米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。
【００８６】
リバビリン、レボビリン、及びビラミジンは、細胞内酵素イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害を介してグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによって、抗ＨＣＶ効果を発揮し得る。ＩＭＰＤＨは、新規グアニンヌクレオチド生合成における生合成経路に関する律速酵素である。リバビリンは、細胞内で容易にリン酸化され、一リン酸塩誘導体は、ＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害は、ＨＣＶ複製の阻害剤の発見のための別の有用な標的である。それゆえ、本発明の化合物は、ＷＯ９７／４１２１１及び（Ｖｅｒｔｅｘへ付与された）ＷＯ０１／００６２２に開示される、ＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨの阻害剤、（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂへ付与された）ＷＯ００／２５７８０に開示されるもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤、又はミコフェノール酸モフェチルとの組み合わせでも投与され得る［Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ  ａｎｄ  Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎ，  ４４（Ｓｕｐｐｌ．）：１６５（１９９３）］。
【００８７】
ＨＣＶ感染の治療のため、本発明の化合物は、抗ウイルス薬アマンタジン（１−アミノアダマンタン）との組み合わせでも投与され得る［この薬物の包括的な記載に関しては、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ  Ｄｒｕｇ  Ｓｕｂｓ．  １２：１−３６（１９８３）参照］。
【００８８】
本発明の化合物は、その各々の内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｒ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’ｋｕｒｕ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２：１７５４−１７５９（１９９７）、Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，  ３６：７６１１−７６１４（１９９５）、米国特許第３，４８０，６１３号（１９６９年１１月２５日）、国際公開番号ＷＯ０１／９０１２１（２００１年１１月２９日）、国際公開番号ＷＯ０１／９２２８２（２００１年１２月６日）、及び国際公開番号ＷＯ０２／３２９２０（２００２年４月２５日）及び国際公開番号ＷＯ０４／００２９９９（２００４年１月８日）及び国際公開番号ＷＯ０４／００３０００（２００４年１月８日）及び国際公開番号ＷＯ０４／００２４２２（２００４年１月８日）に開示される抗ウイルス薬２’−Ｃ分岐鎖リボヌクレオシドによるＨＣＶ感染の治療のためにも組み合わせられ得る。このような２’−Ｃ分岐鎖リボヌクレオシドには、以下に限定されるものではないが、２’−Ｃ−メチル−シチジン、２’−Ｃ−メチル−ウリジン、２’−Ｃ−メチル−アデノシン、２’−Ｃ−メチル−グアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリン並びにリボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル及び５’−リン酸塩誘導体の、場合によって置換された対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが含まれる。
【００８９】
本発明の化合物は、その各々の内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐ．に付与されたＷＯ０２／５１４２５（２００２年７月４日）、ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、及びＰｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．に付与されたＷＯ０２／４８１６５（２００２年６月２０日）、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに付与されたＷＯ０１／６８６６３（２００１年９月２０日）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅに付与されたＷＯ０２／１８４０４（２００２年３月７日）、米国特許出願公開第２００２／００１９３６３号（２００２年２月１４日）、ＷＯ０２／１００４１５（２００２年１２月１９日）、ＷＯ０３／０２６５８９（２００３年４月３日）、ＷＯ０３／０２６６７５（２００３年４月３日）、ＷＯ０３／０９３２９０（２００３年１１月１３日）、米国特許出願公開第２００３／０２３６２１６号（２００３年１２月２５日）、米国特許出願公開第２００４／０００６００７号（２００４年１月８日）、ＷＯ０４／０１１４７８（２００４年２月５日）、ＷＯ０４／０１３３００（２００４年２月１２日）、米国特許出願公開第２００４／００６３６５８（２００４年４月１日）、及びＷＯ０４／０２８４８１（２００４年４月８日）に開示されるものなどの、抗ＨＣＶ特性を有する他のヌクレオシドによるＨＣＶ感染の治療のためにも組み合わせられ得る。
【００９０】
ＨＣＶ感染の治療のために、本発明の化合物は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬物との組み合わせでも投与され得る。組み合わせ療法として使用され得るこのようなＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、以下に限定されるものではないが、各々の内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる、ＷＯ０２／０５７２８７、米国特許第６，７７７，３９５号、ＷＯ０２／０５７４２５、米国特許出願公開第２００４／００６７９０１号、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２に開示されるものが含まれる。このような他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤には、以下に限定されるものではないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）及び２’−Ｆ−２’−ベータ−メチルシチジンが含まれる（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ，Ｌｔｄ．へ付与されたＷＯ２００５／００３１４７も参照）。
【００９１】
ある実施形態において、本ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と組み合わせて使用されるヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下の化合物、すなわち、４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸、４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロ��［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、及び対応する５’−三リン酸塩、又は医薬として許容されるそれらの塩から選択される。
【００９２】
本発明の化合物は、その各々の内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる、Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．へ付与されたＷＯ０１／７７０９１（２００１年１０月１８日）、Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．へ付与されたＷＯ０１／４７８８３（２００１年７月５日）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍへ付与されたＷＯ０２／０４４２５（２００２年１月１７日）、Ｉｓｔｉｔｕｔｏ  ｄｉ  Ｒｉｃｅｒｃｈｅ  ｄｉ  Ｂｉｏｌｏｇｉａ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｅ  Ｐ．Ａｎｇｅｌｅｔｔｉ  Ｓ．Ｐ．Ａ．へ付与されたＷＯ０２／０６２４６（２００２年１月２４日）、ＷＯ０２／２０４９７（２００２年３月３日）、Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ，Ｉｎｃ．へ付与されたＷＯ２００５／０１６９２７（特に、ＪＴＫ００３）に開示されるもの等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．）によるＨＣＶ感染の治療のためにも組み合わせられ得る。
【００９３】
ある実施形態において、本ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤との組み合わせで使用される非ヌクレオシドＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、次の化合物、すなわち、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ[２，１−ａ]［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル、（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸、１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド、３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン１１カルボン酸、ビス（トリフルオロ酢酸）Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウム、１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾキサゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−（２−モルフォリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド、１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸、１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸、１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸、１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸、及び医薬として許容されるそれらの塩から選択される。
【００９４】
上述の四環式インドールベースのＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、以下に概略されるように、方法ＡないしＥに従って取得することができ、異なる変数は、調製されるべき具体的な四環式インドールに従って選択され得る。
【００９５】
方法Ａ
【００９６】
【化１９】
2009503080.tif 000033
【００９７】
２−ブロモインドール中間体（公開された国際特許公開ＷＯ２００４０８７７１４に記載されているとおりに調製される。）は、連結部の元素Ｗ／Ｘの一方又は両方に、前駆体官能基Ｗ’／Ｘ’を導入するために、インドール窒素上において官能化された。Ｐｄによって媒介されるクロスカップリング法（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅなど）は、次いで、連結部の元素Ｚ／Ｙの一方又は両方に、前駆体官能基Ｚ’／Ｙ’を有するＣ２芳香族をもたらした。官能基の操作に続く閉環によって、四環系が得られた。次いで、エステル脱保護によって、Ｃ２芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
【００９８】
方法Ｂ
【００９９】
【化２０】
2009503080.tif 000034
【０１００】
適切な２−ハロ芳香族への連結部の結合後に、Ｐｄによって媒介される閉環が縮合四環系を与えた。次いで、エステル脱保護によって、Ｃ２芳香族がインドール窒素に連結された標的インドールカルボン酸が得られた。
【０１０１】
方法Ｃ
【０１０２】
【化２１】
2009503080.tif 000035
【０１０３】
Ｐｄにより媒介されるクロスカップリング法（Ｓｕｚｕｋｉ、Ｓｔｉｌｌｅ等）を介して、最初に、Ｃ２芳香族化合物を導入した。次に、連結部を構築し、インドール窒素上への環化は最終的に環を閉じる。次に、エステルの脱保護が、標的のインドールカルボン酸を生じ、Ｃ２芳香族化合物は、インドール窒素へ結合した。
【０１０４】
方法Ｄ
【０１０５】
【化２２】
2009503080.tif 000036
【０１０６】
方法ＡないしＣから生じる縮合四環式中間体は、エステル脱保護の前に、連結部中に官能性の操作を受けた後、目標のＣ２連結されたインドールカルボン酸を生じた。
【０１０７】
方法Ｅ
【０１０８】
【化２３】
2009503080.tif 000037
【０１０９】
方法ＡからＤから得られるＣ２−連結されたインドールカルボン酸は、カルボキシラート官能基の操作を通じてさらに誘導体化されて、カルボキシラート置換又はカルボキサミドを有する化合物を与える。上記合成順序の何れかの間に、関連する分子の何れかの上に存在する感受性又は反応性基を保護することが必要であり、及び／又は望ましい場合があり得る。これは、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ｅｄ．  Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  １９７３；ａｎｄ  Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  １９９９」に記載されているものなど、慣用の保護基を用いて達成し得る。保護基は、本分野で公知の方法を用いて、都合の良い後続の段階で除去し得る。
【０１１０】
本発明の化合物のＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は、本分野で公知のアッセイを用いて検査され得る。１つのこのようなアッセイは、実施例９に記載されているように、ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は、例えば、国際特許公開ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤として有用な化合物は、５０μＭ未満、より好ましくは１０μＭ未満、及びさらに好ましくは１００ｎＭ未満のＫｉを有する。
【実施例】
【０１１１】
本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂの化合物を作製するための方法も含む。本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用の合成手順を用いて、以下の反応スキーム及び実施例又はその改変に従って、容易に調製することが可能である。これらの反応において、それ自体、当業者に公知であるが、より詳しく挙げられていない変形物を用いることも可能である。さらに、本発明の化合物を調製するための他の方法は、以下の反応スキーム及び実施例に照らして、当業者に自明である。別段の記載がなければ、全ての変数は、上に定義されているとおりである。以下の反応スキーム及び実施例は、本発明及びその実施を例示するためのものに過ぎない。実施例は、本発明の範囲又は精神に対する限定として解釈すべきでない。
【０１１２】
合成の一般的説明：
一般スキーム１、２及び３で示すとおり、本発明の化合物を合成し得る。
【０１１３】
【化２４】
2009503080.tif 000038
【０１１４】
スキーム１（ｍ＝０−９）は、代表的な分子の合成を示している。適切に保護された４−ヒドロキシプロリン誘導体（例えば、カルバマート保護の窒素）をカリウムｔ−ブトキシド又は同等の試薬と反応させることができ、次いで、適切に置換されたクロロイソキノリンと反応させることができる。その後、酸を適切なアルコール溶媒中の酸とエステル化できる。また、これらの条件では、プロリンの窒素におけるＢＯＣ保護基も除去する。
【０１１５】
スキーム２は、アミノ酸部分を含有するオレフィンの合成を説明している。ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵその他といった広範囲にわたる業界周知のペプチド結合剤を用いてオレフィンカルボン酸を結合することにより、酸官能基をエステルとして保護する（例えば、Ｒ＝メチル）アミノ酸（市販又は業界周知の方法により容易に調製可能）をアミドＡに変換できる。スルホンアミドＢの調製は、スカベンジャーとしてアミン塩基を伴う有機溶媒（例：ＴＨＦ）中の適切なスルホニルクロリドとの反応により達成できる。尿素誘導体Ｃは、アミノエステルをカルボニルジイミダゾールなどの試薬と反応させ、中間体イソシアナート（Ｃａｔａｌａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ０３／０６２１９２）を形成し、続いてアミン含有の２つ目のオレフィンを添加することにより調製し得る。或いは、ホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンをカルボニルジイミダゾールの代わりに使用し得る。シアノグアニジン誘導体Ｄは、アミノ酸エステルを有機溶媒中のジフェニルＣ−シアノカルボンイミダートと反応させ、続いてアミン含有の２つ目のオレフィンを添加することにより調製できる。カルバマート誘導体Ｅは、アルコール含有のオレフィンを有機溶媒中のカルボニルジイミダゾール（或いは、ホスゲン、トリホスゲン又はジホスゲン）と反応させ、続いてアミノエステルを添加することにより調製し得る。
【０１１６】
【化２５】
2009503080.tif 000039
【０１１７】
アミンの官能化に続き、様々な業界周知の塩基性条件下において（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、エステルを加水分解できる。
【０１１８】
当業者に周知の様々な方法により（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第三版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９９）、プロリン部分におけるカルバマート保護基の脱保護化を実施し得る。本発明の化合物合成を完了するにあたり、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、ＴＢＴＵなどの広範囲なペプチド結合試薬を通してアミノ酸誘導体をプロリン誘導体に結合できる（スキーム１を参照）。ブロミド及びヨージドなどのハロゲン置換基のパラジウム触媒反応により、アルケニル官能基をこの段階において導入し得ることができ、又はビニルもしくはアリルトリアルキルスズなどの有機金属試薬とのトリフラートといった他の官能基を導入し得る。次いで、この目的の参考文献の様々な触媒を使用するオレフィン複分解によりマクロ環化を達成する。この段階において、環化複分解で生成されるオレフィン結合を任意に水素化して飽和結合をもたらすことが可能で、又はシクロプロパン化などの他の方法で官能化し得る。次いで、プロリンエステルを塩基性条件下において加水分解し、シクロプロピルアミノ酸エステルと結合する（分子の適切なアルケニル又はアルキルシクロプロパン部分を前述どおり調製でき（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ６，３２３，１８０）、更なる塩基性加水分解段階において、最終化合物を提供可能である。また、プロリンエステルも加水分解可能で、適切に官能化されるシクロプロピルアミノ酸アシルスルホンアミド（Ｗａｎｇ  Ｘ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．ＷＯ２００３／０９９２７４に従って調製可能）に直接結合し、最終化合物を提供できる。
【０１１９】
スキーム３（Ｖは、例えばクロロなどのハロゲンである。）に従って、３−置換されたイソキノリン又は２−置換されたキナゾリンを伴う分子を調製し得る。スキーム１で示す順路と同様の配列において、適切に置換された３−ハロゲンイソキノリン又は２−ハロゲンキナゾリンを用いることができる。最後の追加段階において、Ｒ５基を置換反応又は金属媒介カップリング反応により導入できる。
【０１２０】
【化２６】
2009503080.tif 000040
【０１２１】
オレフィン複分解触媒は、次のルテニウム基種を含む：Ｆ：Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，９６０６；Ｇ：Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．１９９９，１２１，７９１；Ｈ：Ｓｃｈｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．１９９９，１，９５３；Ｈｏｖｅｙｄａ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ２００２／０１０７１３８；Ｋ：Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８２７５。環化複分解におけるこれらの触媒の有用性は、文献周知である（例：Ｔｒｎｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｕｂｂｓ，  Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２００１，３４，１８）。
【０１２２】
【化２７】
2009503080.tif 000041
【０１２３】
略語一覧
ＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
Ｂｒｏｓｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ    ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ＣＨ３ＣＮ    アセトニトリル
ＤＡＢＣＯ    １，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ        ジクロロエタン
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ      トリエチルアミン
Ｅｔ２Ｏ      ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＨＡＴＵ      Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢｒ        臭化水素酸
ＨＣｌ        塩酸
ＨＯＡｃ      酢酸
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＬｉＯＨ      水酸化リチウム
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭｇＳＯ４    硫酸マグネシウム
Ｎａ２ＳＯ４    硫酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３    重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ      水酸化ナトリウム
ＮＨ４Ｃｌ    塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ    水酸化アンモニウム
Ｎｌｅ        ノルロイシン
Ｐｄ／Ｃ      パラジウム担持炭素
ＰｈＭｅ      トルエン
ＰＰｈ３      トリフェニルホスフィン
ＲＴ          室温
ＴＢＡＦ      テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ      Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
【０１２４】
中間体の合成：
中間体Ａの合成
【０１２５】
【表１】
2009503080.tif 000042
【０１２６】
中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１２７】
【化２８】
2009503080.tif 000043
【０１２８】
段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロピル）カルバマート
【０１２９】
【化２９】
2009503080.tif 000044
【０１３０】
水素化容器にｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）カルバマート（１６４ｇ、０．５０ｍｏｌ）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ，ＵＳ６，９９５，１７４）及び５％Ｒｕ／Ｃ（乾燥、７．５重量％、１２．４ｇ）のメタノール（１０００ｍＬ）スラリーを装入し、攪拌設定した。容器を窒素下（２０ｐｓｉｇ）に置き、大気圧への通気を三回行い、残留酸素を除去した。次いで、容器を水素下に置いた（５０ｐｓｉｇ）。２０時間後、容器は大気圧への通気を行った。その後、反応スラリーを反応物から移し、ソルカフロック（３４グラム、メタノール１００ｍＬで湿潤）を通してろ過し、透明な薄茶色の溶液を収得した。ソルカフロックをメタノール（２００ｍＬ×２）ですすいだ。合わせたメタノール溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物を白い固体（１５３ｇ）として収得した。粗生成物を酢酸エチル（８００ｍＬ）中でスラリー化し、４０℃に温め、３０分間寝かせた。次いで、溶液にシードし、３０分間寝かせ、ヘプタン（５００ｍＬ）を、添加漏斗を通して３０分間にわたり添加した。部分的に結晶化した固体を室温に冷まし、一晩寝かせ、その後、追加のヘプタン（５００ｍＬ）を添加した。１時間後、追加のヘプタン（２５０ｍＬ）を添加漏斗を通して加え、白いスラリーを１時間寝かせた。溶液をろ過し、固体をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、４：１）ですすぎ、減圧下で乾燥させ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロピル）カルバマート（１２５．９ｇ）を得た。
【０１３１】
段階２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（中間体Ａ３）
【０１３２】
【化３０】
2009503080.tif 000045
【０１３３】
ＤＣＭ（１２００ｍＬ）中における上記の段階１からの生成物（９２ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＨＣｌを１０分間溶液に発泡し、冷却浴を取り除き、反応混合物を２時間攪拌した。窒素を５分間反応混合物に発泡し、揮発物を蒸発した。残留物をＤＣＭ（×３）で共沸し、オフホワイトの粉末（７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋算出＝２３３、検出２３３。
【０１３４】
中間体  Ａ３
（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリドの別途調製及び名称：
【０１３５】
【化３１】
2009503080.tif 000046
【０１３６】
水素バルーンにより提供される水素雰囲気下において、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロパンアミニウムクロリド（０．０５ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びパラジウム担持炭素（１０重量％、０．０１ｇ）の混合物を激しく１時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド（０．０４５ｇ、収率８９％）を得た。
【０１３７】
中間体Ｂの調製
中間体Ｂ１の調製：Ｎ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン
【０１３８】
【化３２】
2009503080.tif 000047
【０１３９】
０℃にて、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１−ペンテン−４−オール（０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（１．７９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、３０分間攪拌した。次いで、Ｌ−ノルロイシン
メチルエステルヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃に加熱して、１５分間攪拌した。冷却すると、反応混合物をエチルエーテルで希釈し、水で二回洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出はヘキサン中１０〜９０％酢酸エチル）、メチルＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン２．１ｇ（７４％）を透明の油状物として得た。
【０１４０】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチルＮ−[（ペンタ−４−エニルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ノルロイシナート（８．５０ｇ、３３．０３ｍｍｏｌ）の攪拌した溶液へ、１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。この反応溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３へと酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水５０ｍＬ、塩水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物７．０９ｇ（８８％）を透明の油状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４に対する算出：２４４]。
【０１４１】
中間体Ｂ２の（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−{[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]アミノ}ブタン酸の調製
【０１４２】
【化３３】
2009503080.tif 000048
【０１４３】
ジオキサン１６０ｍＬ中の４−ペンテン−１−オール（７．２２ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１１．３ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（９．８５ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を滴下した。生じた白色の懸濁液を０℃で５分間攪拌し、次いで２５℃へ１時間にわたり温めた。懸濁液を氷浴で０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ（７６．２ｍＬ）及びＬ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（１０．０ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温め、１８時間攪拌した。ジオキサンを真空除去し、反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１２に塩基性化した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、次いで６Ｎ  ＨＣｌでｐＨ〜１へと酸性化した。水層をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、化合物を褐色の油状物（１３．７ｇ、収率７３．９％）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１２Ｈ２２ＮＯ４に対する算出：２４４]。
【０１４４】
適切なアミノ酸及びアルコールを用いることによる（２Ｓ）−３，３−ジメチル−２−{[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]アミノ}ブタン酸（Ｂ２）の調製又は適切なアルコール及びアミノエステルの用いることによるＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン（Ｂ１）の調製で説明される化学特性を使用し、次のカルマバート中間体（Ｂ３〜Ｂ４９）を調製した。
【０１４５】
【表２】
2009503080.tif 000049
2009503080.tif 000050
2009503080.tif 000051
2009503080.tif 000052
2009503080.tif 000053
2009503080.tif 000054
2009503080.tif 000055
【０１４６】
中間体Ｂ５０：Ｎ−{[（１，１−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ]カルボニル}−Ｌ−バリン
【０１４７】
【化３４】
2009503080.tif 000056
【０１４８】
段階１：メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリナート
【０１４９】
【化３５】
2009503080.tif 000057
【０１５０】
Ｌ−バリンメチルエステルヒドロクロリド（１０．０ｇ、５９．９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３００ｍＬ）及びピリジン（１９．３ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）の混合物を氷／塩浴中で冷却し、トルエン（３５．６ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）中における２０％ホスゲンの溶液を滴下し、この添加の際、反応温度を５℃以下に維持した。白い懸濁液を生じ、１．５時間後、反応混合物を氷冷の１Ｍ塩酸中に注ぎ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。混合した有機相を塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発した。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン９５／酢酸エチル５）により、表題化合物を無色の油状物（６．４３ｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ３．９４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１５１】
段階２：メチルＮ−{[（１，１−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ]カルボニル}−Ｌ−バリナート
【０１５２】
【化３６】
2009503080.tif 000058
【０１５３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２−メチルヘキス−５−エン−２−アミン[Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４１（５）８５５−８６３]（２．００ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）へ、メチルＮ−（オキソメチレン）−Ｌ−バリナート（２．８０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応混合物を蒸発し、表題化合物を固体として取得し、ヘキサンで粉砕して、ろ過により単離した（２．７１ｇ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．４。
【０１５４】
段階３：Ｎ−{[（１，１−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ]カルボニル}−Ｌ−バリン（中間体Ｂ５０）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−{[（１，１−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ]カルボニル}−Ｌ−バリン（２．９４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）へ、１Ｍ水酸化リチウム（５４ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下において、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、２時間加熱還流し、室温に冷まして、蒸発によりＴＨＦを除去した。その後、水を添加し、混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。水層を１Ｍ塩酸で酸性化し、ＤＣＭ（３×７０ｍＬ）で抽出した。混合した有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を抽出して、表題化合物を白い泡状物（２．２５ｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．３。
【０１５５】
適切なアミノ酸及びアミンを用いることによるＮ−{[（１，１−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）アミノ]カルボニル}−Ｌ−バリン（中間体Ｂ５０に記載どおり）の調製で説明される化学特性を使用し、次の尿素中間体（Ｂ５１〜Ｂ５２）を調製した。
【０１５６】
【表３】
2009503080.tif 000059
【０１５７】
中間体Ｂ５３：Ｎ−ヘプタ−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン
【０１５８】
【化３７】
2009503080.tif 000060
【０１５９】
段階１：メチルＮ−ヘプタ−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリナート
【０１６０】
【化３８】
2009503080.tif 000061
【０１６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＬ−ｔｅｒｔ−ロイシンメチルエステル（１．００ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、６−ヘプテン酸（１．０６ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．５８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｔ（１．２３ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を水（３×３０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。５〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で残留物をクロマトグラフにかけ、表題生成物（１．４２ｇ、８１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２５６．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１４Ｈ２６ＮＯ３に対する算出：２５６．２]。
【０１６２】
段階２：Ｎ−ヘプタ−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリン（中間体Ｂ５３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）中のメチルＮ−ヘプタ−６−エノイル−３−メチル−Ｌ−バリナート（１．４０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）の溶液を２２℃で２時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。混合したＥｔＯＡｃ層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題生成物（１．１２ｇ、８４％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４２．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１３Ｈ２４ＮＯ３に対する算出：２４２．２]。
【０１６３】
中間体Ｃの調製
中間体Ｃ１：エチル（４Ｒ）−４―[（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド
【０１６４】
【化３９】
2009503080.tif 000062
【０１６５】
段階１：（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸
【０１６６】
【化４０】
2009503080.tif 000063
【０１６７】
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシベンゼン（Ｌ．Ａ．Ｈａｓｖｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ、ＵＳ２００４／０２５４１５９、実施例５７Ｂ）（３３．４５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、アクリル酸（９．６１ｇ、１３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３７．２ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（７１９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に４０分間加熱し、室温に冷まして、１Ｍ  ＨＣｌ２．４Ｌ中に注いだ。３０分間の攪拌後、固体をろ過し、ＥｔＯＨ（２３０ｍＬ）中で加熱還流して、室温に冷まし、一晩攪拌した。固体をろ過し、１：１ＥｔＯＨ  ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物を得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５７．０。
【０１６８】
段階２：７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
【０１６９】
【化４１】
2009503080.tif 000064
【０１７０】
段階１の生成物である[（２Ｅ）−３−（４−ブロモ−３−メトキシフェニル）アクリル酸]の一部（１２．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）をベンゼンで共沸し、ベンゼン（９４ｍＬ）中で懸濁した。トリエチルアミン（９．４９ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（１０．４８ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をシリカのパッドを通してろ過し、トルエン〜１Ｌで溶出し、揮発物を蒸発し、残留物をジフェニルメタン（９４ｍＬ）中で再懸濁して、混合物を３時間加熱還流した（内部温度２５０℃）。反応混合物を室温に冷まし、一晩攪拌して、ろ過し、固体をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して、褐色の固体（７．４ｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２５４．１。
【０１７１】
段階３：７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン
【０１７２】
【化４２】
2009503080.tif 000065
【０１７３】
オキシ塩化リン（３０ｍＬ）中の段階２からの生成物である（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１（２Ｈ）−オン）（４．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流し、室温に冷まして、揮発物を蒸発し、残留物を３Ｍ  ＮａＯＨ及びＤＣＭ間で分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発し、固体をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で粉砕して、ろ過し、固体（３．７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋２７４．０。
【０１７４】
段階４：エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（中間体Ｃ１）
表題化合物を段階３の生成物である（７−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン）から調製し、実施例１０の段階１の方法を用いた。ＬＲＭＳ  ＥＳＩ＋（Ｍ＋Ｈ）＋３９５．０。
【０１７５】
中間体Ｃ２：メチル（４Ｒ）−４−[（６−ブロモキナゾリン−４−イル）]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド
【０１７６】
【化４３】
2009503080.tif 000066
【０１７７】
段階１：４−ヒドロキシ−６−ブロモキナゾリン
【０１７８】
【化４４】
2009503080.tif 000067
【０１７９】
ブロモアントラニル酸（１２．０ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及び酢酸ホルムアミジン（２９．２ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を酢酸（９６ｍＬ）中で混合し、２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮して、酢酸を除去し、水（５００ｍＬ）中に注いだ。反応混合物を０．５時間攪拌し、生じた固体をろ過した。固体を空気乾燥させ、褐色の固体（１２．０ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋２２５．０。
【０１８０】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−[（６−ブロモキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０１８１】
【化４５】
2009503080.tif 000068
【０１８２】
０℃にて、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−シス−ヒドロキシプロリンメチルエステル（２．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−６−ブロモキナゾリン（１．８４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５７ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．９８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。混合した水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出し、混合したＥｔＯＡｃ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油状物に濃縮した。２５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカ上で、油状物をクロマトグラフにかけ、表題化合物（３．４６ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．２。
【０１８３】
段階３：メチル（４Ｒ）−[（６−ブロモキナゾリン−４−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（中間体Ｃ２）
０℃にて、ジオキサン（８０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−[（６−ブロモキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３．４６ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、無水ＨＣｌ（ｇ）を３０分間にわたり取り込んだ。反応をＨＰＬＣ／ＭＳにより完了した。反応混合物を濃縮し、生じた固体をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で共沸して、表題化合物（３．０ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５２．２。
【０１８４】
中間体Ｃ３：エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド
【０１８５】
【化４６】
2009503080.tif 000069
【０１８６】
段階１：７−ブロモ−１−クロロイソキノリン２−オキシド
【０１８７】
【化４７】
2009503080.tif 000070
【０１８８】
０℃にて、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（４．０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｍＣＰＢＡ（〜７７％、７．４６ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈して、１Ｎ  ＮａＯＨ及び塩水で洗浄した。ＤＣＭ抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、５〜１５％アセトン／ＤＣＭで溶出するシリカ上でクロマトグラフにかけ、表題化合物（１．４３ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５８．０。
【０１８９】
段階２：７−ブロモ−１，３−ジクロロイソキノリン
【０１９０】
【化４８】
2009503080.tif 000071
【０１９１】
７−ブロモ−１−クロロイソキノリン２−オキシド（１．４３ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、氷／水の混合物（５００ｇ）上へと注ぎ、１時間攪拌して、１０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを１０．０に調節した。混合物をクロロホルム（２×１００ｍＬ）で抽出し、クロロホルム抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物（１．４０ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７６．０。
【０１９２】
段階３：エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（中間体Ｃ３）
実施例１０の段階１の方法に従って、エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−３−クロロイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリドを７−ブロモ−１，３−ジクロロイソキノリンから調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９９．１。
【０１９３】
中間体Ｃ４：メチル（４Ｒ）−４−{[７−（アリルオキシ）イソキノリン−１−イル]オキシ}−Ｌ−プロリナート
【０１９４】
【化４９】
2009503080.tif 000072
【０１９５】
段階１：１−クロロイソキノリン−７−オール
【０１９６】
【化５０】
2009503080.tif 000073
【０１９７】
窒素下において、７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（２．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭアダクト（０．３３７ｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４０ｍＬ）中で混合し、油浴内で２４時間１００℃にて加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＡＯｃ（１００ｍＬ）で希釈して、１０％ＫＨＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、油状物に濃縮した。油状物をアセトン（１００ｍＬ）中で溶解し、水（２０ｍＬ）中のオキソン（５．０７ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を２分間にわたり添加した。反応混合物を１０分間攪拌し、重硫酸ナトリウム水溶液で希釈して、更に２０分間攪拌し、次いで濃縮してアセトンを除去した。生じた混合物をろ過し、表題化合物（１．４ｇ）を取得し、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８０．１。
【０１９８】
段階２：７−（アリルオキシ）−１−クロロイソキノリン
【０１９９】
【化５１】
2009503080.tif 000074
【０２００】
１−クロロイソキノリン−７−オール（４．８７ｇｍ、２０．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６．６３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）中で混合し、２分間攪拌した。アリルブロミド（１．７６ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、攪拌した。有機抽出物を除去し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、油状物０．８５ｇを取得し、冷凍庫での保存において凝固した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２０．１。
【０２０１】
段階３：メチル（４Ｒ）−４−{[７−（アリルオキシ）イソキノリン−１−イル]オキシ}−Ｌ−プロリナート（中間体Ｃ４）
７−（アリルオキシ）−１−クロロイソキノリンを使用し、中間体Ｃ４を実施例１０の段階１の方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２９．３。
【０２０２】
中間体Ｄの調製
中間体Ｄ１：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０２０３】
【化５２】
2009503080.tif 000075
【０２０４】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２０５】
【化５３】
2009503080.tif 000076
【０２０６】
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（１２０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（３ｍＬ）中で溶解し、続いて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３７ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び触媒のベンゾイルペルオキシド（４ｍｇ）を添加した。反応混合物をＮ２下で３時間加熱還流し、冷却して、濃縮し、生じた残留物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中１０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い泡状物（１１３ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７１６．４。
【０２０７】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（中間体Ｄ１）
窒素下において、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階１からの生成物（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（０．０９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  カリウムｔ−ブトキシドを添加し、反応混合物を３０分間攪拌し、次いでカリウムｔ−ブトキシドの残り分（０．０３ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間攪拌し、水で希釈して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、Ｅｔ２Ｏから共沸し、粗製の表題化合物を濃い黄色の固体（３６ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０８．４。
【０２０８】
中間体Ｄ２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０２０９】
【化５４】
2009503080.tif 000077
【０２１０】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２１１】
【化５５】
2009503080.tif 000078
【０２１２】
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１１、段階１）を使用し、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを中間体Ｄ１の段階１の方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．５。
【０２１３】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（中間体Ｄ２）
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の段階１からの生成物（７８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で６時間加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｎ、０．５２８ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、生じた残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（×２）間で分配した。有機層を混合し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、表題化合物を白い泡状物（６８ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．３。
【０２１４】
中間体Ｄ３：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−ヒドロキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２１５】
【化５６】
2009503080.tif 000079
【０２１６】
アセトン（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１５−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ２、段階１）（８９ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の硝酸銀（３８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を暗中にて１６時間攪拌し、ろ過して、濃縮し、生じた残留物をＤＣＭ及びＨ２Ｏ（×３）間で分配した。混合した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中１５〜６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い泡状物（３７ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．８。
【０２１７】
中間体Ｄ４：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９，１５−トリオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２１８】
【化５７】
2009503080.tif 000080
【０２１９】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１５−ヒドロキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ３）（７０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰＣＣ（４１ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌して、ろ過し、濃縮して、生じた残留物をシリカゲル上で精製し（ＤＣＭ中０〜５％アセトン）、表題化合物を白い固体（５９ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２６．５。
【０２２０】
中間体Ｄ５：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−（トリフルオロメチル）−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２２１】
【化５８】
2009503080.tif 000081
【０２２２】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチルフルオロスルホニルジフルオロアセタート（０．０１５ｍＬ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ内において、混合物を１５０℃に１０分間加熱し、冷却して、ろ過し、濃縮して、生じた残留物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い固体（２０ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．５。
【０２２３】
中間体Ｄ６：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−シアノ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２２４】
【化５９】
2009503080.tif 000082
【０２２５】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（７５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、シアン化銅（Ｉ）（３２ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加し、密閉管中において、混合物を１５０℃に４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３（×３）間で分配した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生じた粗製物質をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中１０％〜５０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い泡状物（４０ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３７．４。
【０２２６】
中間体Ｄ７：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−エチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２２７】
【化６０】
2009503080.tif 000083
【０２２８】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−ビニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２２９】
【化６１】
2009503080.tif 000084
【０２３０】
トルエン（２ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（９０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液ヘ、窒素を３０分間発泡した。トリブチル（ビニル）スズ（０．０４９ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間加熱還流した。冷却した反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中１０％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を透明の油状物（５８ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．５。
【０２３１】
段階２：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−エチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ７）
エタノール（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−ビニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（５８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％炭素担持パラジウム触媒（２０ｍｇ）を添加した。反応混合物を水素バルーン下に置き、１６時間攪拌した。反応混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物を白い泡状物（４６ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．５。
【０２３２】
中間体Ｄ８：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２３３】
【化６２】
2009503080.tif 000085
【０２３４】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−ヨード−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２３５】
【化６３】
2009503080.tif 000086
【０２３６】
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１５、段階１）を使用し、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−ヨード−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを実施例１３の段階１の方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７８．３。
【０２３７】
段階２：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ８）
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−ヨード−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを使用し、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−２２−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ８）を中間体Ｄ７の方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．３。
【０２３８】
中間体Ｄ９：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０２３９】
【化６４】
2009503080.tif 000087
【０２４０】
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（１９５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中３０％、０．１７ｍＬ、０．９１８ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ内において、反応混合物を１００℃に２０分間加熱し、冷却して、水酸化ナトリウム（１Ｎ、１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（×３）間で分配した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．４。
【０２４１】
中間体Ｄ１０：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０２４２】
【化６５】
2009503080.tif 000088
【０２４３】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２４４】
【化６６】
2009503080.tif 000089
【０２４５】
実施例１４の段階１〜３の方法を使用して段階１における中間体Ｂ８を用い、続いて実施例１５の段階１で提供される方法に従った水素化により、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３８．４。
【０２４６】
段階２：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２４７】
【化６７】
2009503080.tif 000090
【０２４８】
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを使用し、実施例１３の段階１の方法に従って、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６４．４。
【０２４９】
段階３：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（中間体Ｄ１０）
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを使用し、中間体Ｄ１０を中間体Ｄ９の方法に従って調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．４。
【０２５０】
中間体Ｄ１１：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヒドロキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０２５１】
【化６８】
2009503080.tif 000091
【０２５２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（中間体Ｄ９）（５３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、−７８℃にて、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間攪拌して、次いで室温にゆっくりと温め、１時間攪拌した。反応混合物を数滴のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで反応停止し、その後、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（×３）間で分配した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物を灰色の固体（３３ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５００．３。
【０２５３】
中間体Ｄ１２：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−エトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２５４】
【化６９】
2009503080.tif 000092
【０２５５】
段階１：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヒドロキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２５６】
【化７０】
2009503080.tif 000093
【０２５７】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−メトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸（中間体Ｄ９）（５３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液へ、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３１ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて添加し、反応混合物を１時間攪拌した。ゆっくりと室温に温め、１時間攪拌した。反応物を過剰ＭｅＯＨで反応停止し、次いで濃縮した。生じた残留物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ間で分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。混合した有機物を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物を灰色の固体（３３ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４．３。
【０２５８】
段階２：メチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−エトキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ１２）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヒドロキシ−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（２５４ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨードエタン（０．０７９ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ)及びＤＢＵ（０．１８５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ間で分配した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生じた粗化合物をシリカゲル上で精製し（勾配溶出はヘキサン中の１５％〜３５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い泡状物（８２ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．３。
【０２５９】
中間体Ｄ１３：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−（メチルスルホニル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２６０】
【化７１】
2009503080.tif 000094
【０２６１】
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ナトリウムメタンスルフィナート（１０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅（Ｉ）トルエン錯体（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（１ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を添加した。密閉管内において、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱し、冷却して、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏ間で分配した。有機層をＨ２Ｏ（２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中２５％〜６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い固体（２３ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．３。
【０２６２】
中間体Ｄ１４：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−（メチルチオ）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２６３】
【化７２】
2009503080.tif 000095
【０２６４】
ピリジン（１ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１３、段階１）（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジメチルジスルフィド（０．００４ｍＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び銅粉剤（１ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、密閉管内において、混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ間で分配し、層を分離した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ（２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製の表題化合物を黄色の油状物として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．４。
【０２６５】
中間体Ｄ１５：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−（トリフルオロメトキシ）−３，４，６，７，８，９，１２，１３，−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２６６】
【化７３】
2009503080.tif 000096
【０２６７】
中間体Ｃ１の方法に従って、段階１における４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼンを使用し、続いて、実施例１４の段階１〜３の方法に従って、段階１における中間体Ｂ２を使用し、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−２２−（トリフルオロメトキシ）−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９６．３。
【０２６８】
中間体Ｄ１６：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２６９】
【化７４】
2009503080.tif 000097
【０２７０】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２７１】
【化７５】
2009503080.tif 000098
【０２７２】
実施例１４の段階１〜３の方法を使用して段階１における中間体Ｂ４を用い、続いて実施例１５の段階１の水素化の方法により、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４０．３。
【０２７３】
段階２：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−ヨード−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２７４】
【化７６】
2009503080.tif 000099
【０２７５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（０．５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロメタンスルホン酸（０．１６５ｍＬ、１．８５３ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２０８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２下において１６時間攪拌した。追加分のＮＩＳ（２０８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を更に２４時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、ＤＣＭ（２×）で抽出した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。生じた粗化合物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中２０％〜４０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を白い泡状物（１７０ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６．４。
【０２７６】
段階３：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（中間体Ｄ１６）
中間体Ｄ７の段階１及び２の方法を使用し、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−ヨード−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを用いて、エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−１９−エチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートを調製した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６８．４。
【０２７７】
（実施例１）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１）
【０２７８】
【化７７】
2009503080.tif 000100
【０２７９】
段階１：エチル（４Ｒ）−４−[７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド
【０２８０】
【化７８】
2009503080.tif 000101
【０２８１】
室温にて、ＤＭＳＯ１００ｍＬ中のトランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（４．８３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（７．０３ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１７℃に冷まして、７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５．０６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に温めて、一晩攪拌した。反応混合物を氷冷の１０％クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチルで分配した。有機層をクエン酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。混合した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を暗色の固体に蒸発した。固体をエタノール（１２０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却して、溶液が飽和されるまでＨＣｌを発泡した。次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、揮発物を減圧下において蒸発した。残りの固体をエタノール（４×１００ｍＬ）で共沸し、灰色の固体１１．９５ｇ（＞１００％粗製）を取得し、次の段階で直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３に対する算出：３６５]。
【０２８２】
段階２：エチル−Ｎ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−１−ノルロイシル−（４Ｒ）−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナート
【０２８３】
【化７９】
2009503080.tif 000102
【０２８４】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の粗製エチル（４Ｒ）−４−[７−ブロモイソキノリン−１−イル]オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（４ｇ、〜１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ノルロイシン（中間体Ｂ１）（４．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．９ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（５．１３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水及び酢酸間で分配した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、所望の生成物（３．３ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９０[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ３Ｏ６に対する算出：５９０]。
【０２８５】
段階３：エチルＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−１−ノルロイシル−（４Ｒ）−４−[（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナート
【０２８６】
【化８０】
2009503080.tif 000103
【０２８７】
段階２からのブロミド（６２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）をトルエン５ｍＬ中で溶解し、窒素を１５分間発泡した。トリブチルビニルスズ（０．０３７ｍＬ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において１００℃に加熱した。５時間後、反応を完了し、揮発物を蒸発して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明の油状物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ３Ｏ６に対する算出：５３８]。
【０２８８】
段階４：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０２８９】
【化８１】
2009503080.tif 000104
【０２９０】
段階３からのオレフィン（４０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（１０ｍＬ）中で溶解し、窒素を溶液中に１５分間発泡した。ジクロロ（５−クロロ−２−イソプロポキシベンジリデン）（１，３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン）ルテニウム（Ｚｈａｎルテニウムメタセシス触媒ＲＣ−３０１、Ｚｈａｎ  Ｃａｔａｌｙｓｔ  Ｉ（３５ページでＪとして示すとおり）、ＲＣ−３０１、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃の油浴中で２時間加熱し、その後、反応を完了した。揮発物を蒸発し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物（２４ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ６に対する算出：５１０]。
【０２９１】
段階５：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階４からのエステル（２４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中で溶解し、水中のＬｉＯＨ（０．５ｍＬ中の５ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ分析が反応の完了を示し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を固体に蒸発した。固体をＤＭＦ（２ｍＬ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（中間体Ａ２）（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ６，３２３，１８０及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ０３／０９９２７４）（（４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）中で溶解し、ＴＢＴＵ（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接的に精製し、白い泡状物を生成して、ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）及びエタノール（０．２５ｍＬ）中で溶解し、水中のＬｉＯＨ（０．２５ｍＬ中４．５ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を４０℃に２時間加熱し、室温に冷まして、３Ｍ  ＨＣｌ（０．０６ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９１[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ３９Ｎ４Ｏ７に対する算出：５９１]。
【０２９２】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２）
【０２９３】
【化８２】
2009503080.tif 000105
【０２９４】
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の実施例１の段階４に記載どおり調製したオレフィン（１８０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の溶液を１０％Ｐｄ／Ｃで処理し、水素バルーン下において１８時間水素化した。触媒をろ過により除去し、ろ液を蒸発して、油状物を得た。油状物を実施例１の段階５に記載どおり処理し、表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４０Ｎ４Ｏ７に対する算出：５９３]。
【０２９５】
（実施例３）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５，１６−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３）
【０２９６】
【化８３】
2009503080.tif 000106
【０２９７】
カップリング段階において、（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルヒドロクロリドの代わりに（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（中間体Ａ１）（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ０３／０９９２７４）を使用することにより、表題化合物を実施例２に記載どおり調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４５Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６９６]。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）δ９，２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．１及び１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．３及び１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７及び３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｍ，１Ｈ），１．１２−１．４０（ｍ，１０Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
【０２９８】
（実施例４）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（フェニルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−４）
【０２９９】
【化８４】
2009503080.tif 000107
【０３００】
段階１：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリジン[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
【０３０１】
【化８５】
2009503080.tif 000108
【０３０２】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のエチルエステル（実施例２からの最初の水素化生成物）（４００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、水酸化リチウム（１５５ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２４時間攪拌する。反応物を冷却し、真空濃縮して、テトラヒドロフラン及びエタノールを除去し、３Ｎ  ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で希釈した。反応物を３０分間攪拌し、生じた固体をろ過して、水（１ｍＬ）で洗浄した。固体を空気乾燥させ、表題化合物を白い固体（０．４４ｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４１Ｎ４Ｏ７に対する算出：５９３]。
【０３０３】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（フェニルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリジン[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
【０３０４】
【化８６】
2009503080.tif 000109
【０３０５】
窒素下において、ＤＭＦ（０．３４ｍＬ）中の段階１からの酸（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液へ、カルボニルジイミダゾール（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２時間攪拌した。ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を４０℃で一晩攪拌した。反応物を逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、生じた生成物を真空濃縮して、表題化合物を白い固体（１８ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３２[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７３２]。
【０３０６】
（実施例５）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（２−メチルフェニルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−７−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリジン[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−５）
【０３０７】
【化８７】
2009503080.tif 000110
【０３０８】
ベンゼンスルホンアミドの代わりに２−メチルフェニルスルホンアミドを使用し、表題化合物を実施例４と同様の方法で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ４８Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７４６]。
【０３０９】
（実施例６）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（メチルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−６）
【０３１０】
【化８８】
2009503080.tif 000111
【０３１１】
ベンゼンスルホンアミドの代わりにメタンスルホンアミドを使用し、表題化合物を実施例４と同様の方法で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６７０[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６７０]。
【０３１２】
（実施例７）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（エチルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−７）
【０３１３】
【化８９】
2009503080.tif 000112
【０３１４】
ベンゼンスルホンアミドの代わりにエタンスルホンアミドを使用し、表題化合物を実施例４と同様の方法で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６８４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６８４]。
【０３１５】
（実施例８）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（ｔ−ブチルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−８）
【０３１６】
【化９０】
2009503080.tif 000113
【０３１７】
ベンゼンスルホンアミドの代わりにｔ−ブチルスルホンアミドを使用し、表題化合物を実施例４と同様の方法で調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７１２[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３６Ｈ５０Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７１２]。
【０３１８】
（実施例９）
ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼの時間分解蛍光（ＴＲＦ）アッセイ
５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１０ｍＭ  ＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ８０００を含有した最終容量が１００μｌのアッセイバッファー中において、ＮＳ３プロテアーゼのＴＲＦアッセイを実行した。ＮＳ３プロテアーゼを様々な濃度の阻害薬で１０〜３０分間予備インキュベートした。アッセイのペプチド基質は、Ａｃ−Ｃ（Ｅｕ）−ＤＤＭＥＥ−Ａｂｕ−[ＣＯＯ]−ＸＳＡＫ（ＱＳＹ７）−ＮＨ２であり、Ｅｕはユウロピウム標識グループで、Ａｂｕは２−ヒドロキシプロパン酸（Ｘ）とのエステル結合を結びつける１−アミノブタン酸である。ＮＳ３プロテアーゼ活性によるペプチドの加水分解は、蛍光体の失活剤からの分離において起こり、蛍光の増大をもたらす。プロテアーゼ活性は、ＴＲＦペプチド基質を添加することにより開始された（最終濃度５０〜１００ｎＭ）。１時間後、反応物を室温にてｐＨ５．５の５００ｍＭ  ＭＥＳ１００μｌで反応停止した。５０〜４００μｓの遅延を伴う励起３４０ｎｍ及び発光６１５ｎｍにおいて、生成物の蛍光をＶｉｃｔｏｒ  Ｖ２又はＦｕｓｉｏｎ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  ａｎｄ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）のどちらかを使用して検出した。異なる酵素型の試験濃度をシグナル対バックグランド比１０〜３０を用いて選択した。阻害定数は、４パラメータフィットを用いて出した。
【０３１９】
上記のＮＳ３プロテアーゼのＴＲＦアッセイにおいて、化合物ＩＩＩ−１及びＩＩＩ−３〜ＩＩＩ−９、ＩＩＩ−１０、ＩＩＩ−１２、ＩＩＩ−１４、ＩＩＩ−１５、ＩＩＩ−２０、ＩＩＩ−２３、ＩＩＩ−２４、ＩＩＩ−２５、ＩＩＩ−２８、ＩＩＩ−２９、ＩＩＩ−３１、ＩＩＩ−３２、ＩＩＩ−３４、ＩＩＩ−３７、ＩＩＩ−３８、ＩＩＩ−３９〜ＩＩＩ−４６及びＩＩＩ−４８〜ＩＩＩ−１８５が、１００ｎＭ未満のＫｉ値を有すると、検査された。
【０３２０】
（実施例１０）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−２３）
【０３２１】
【化９１】
2009503080.tif 000114
【０３２２】
段階１：エチル（４Ｒ）−４−[７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド
【０３２３】
【化９２】
2009503080.tif 000115
【０３２４】
室温にて、ＤＭＳＯ１００ｍＬ中のトランス４−ヒドロキシＬ−ＢＯＣ−プロリン（４．８３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（７．０３ｇ、６２．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１７℃に冷まして、７−ブロモ−１−クロロイソキノリン（５．０６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を室温に温め、一晩攪拌した。反応混合物を氷冷の１０％クエン酸溶液で反応停止し、酢酸エチルで分配した。有機層をクエン酸水溶液、水及び塩水で洗浄し、水相を酢酸エチルで逆抽出した。混合した有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を暗色の固体に蒸発した。固体をエタノール（１２０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却して、溶液が飽和されるまで溶液にＨＣｌを発泡した。次いで、反応混合物を室温で４８時間攪拌し、揮発物を減圧下で蒸発した。残りの固体をエタノール（４×１００ｍＬ）で共沸し、灰色の固体１１．９５ｇ（＞１００％粗製）を取得して、次の段階で直接使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ１６Ｈ１８ＢｒＮ２Ｏ３に対する算出：３６５]。
【０３２５】
段階２：エチルＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−１−ｔｅｒｔ−ブチル−（４Ｒ）−４−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナート
【０３２６】
【化９３】
2009503080.tif 000116
【０３２７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の粗製のエチル（４Ｒ）−４−[７−ブロモイソキノリン−１−イル]オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（１．０３ｇ、〜２．６ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（中間体Ｂ２）（０．４４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（１．２５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、水及び酢酸エチル間で分配した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフにより精製し（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、所望の生成物（０．９ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９０[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ３Ｏ６に対する算出：５９０]。
【０３２８】
段階３：エチルＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン−（４Ｒ）−４−[（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナート
【０３２９】
【化９４】
2009503080.tif 000117
【０３３０】
段階２からのブロミド（０．９０ｇｍ、１．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中で溶解し、窒素を１５分間発泡した。トリブチルビニルスズ（０．５４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７８．０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において１００℃に加熱した。３時間後、反応を完了し、揮発物を蒸発して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明の油状物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３８[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３０Ｈ４０Ｎ３Ｏ６に対する算出：５３８]。
【０３３１】
段階４：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０３３２】
【化９５】
2009503080.tif 000118
【０３３３】
段階３からのオレフィン（１．０ｇｍ、１．８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）中で溶解し、窒素を溶液へ３０分間発泡した。脱気したジクロロメタン中で溶解したビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−リリデンルテニウムジクロリド（Ｎｅｏｌｙｓｔ  Ｍ１触媒、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、ＣＡＳ＃２５０２２０−３６−１）（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を３０分にわたり添加し、反応物を２４時間又は完了するまで攪拌した。揮発物を蒸発し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（２０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物（０．７３ｇｍ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１０[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３６Ｎ３Ｏ６に対する算出：５１０]。
【０３３４】
段階５：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
段階４からのエステル（０．７３ｇｍ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、水中のＬｉＯＨ（１０ｍＬ中２５７ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ分析が完全な反応を示し、３Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加して、混合物を固体に蒸発した。固体を酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中で溶解し（ｐＨ〜２．０）、酢酸エチル層を分離して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、泡状物に濃縮した。泡状物をジクロロメタン（４０ｍＬ）中で溶解し、シクロプロパンスルホン酸（１−（Ｒ）−アミノ−２−（Ｓ）−ビニル−シクロプロパンカルボニル）−アミドヒドロクロリド塩（Ａ１）（０．４１９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）（Ｌｌｉｎａｓ−Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ  ＵＳ０３／１５７５５及びＷａｎｇ  ｅｔ  ａｌ  ＷＯ０３／０９９２７４）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（０．０８７ｇｍ、０．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６５ｇｍ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、所望の生成物を固体として収得した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４４Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６９４]。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．４０（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６及び１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５及び２．９Ｈｚ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０３３５】
（実施例１１）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−９）
【０３３６】
【化９６】
2009503080.tif 000119
【０３３７】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０３３８】
【化９７】
2009503080.tif 000120
【０３３９】
実施例１０の段階４からのエステル（５１２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を窒素で脱気した酢酸エチル（４０ｍＬ）中で溶解し、１０％パラジウム担持炭素（５０ｍｇ）を添加した。次いで、混合物を水素で３回パージし、水素バルーン下において２４時間攪拌した。反応物をろ過し、真空濃縮して、化合物（４９３ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１２[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ３Ｏ６に対する算出：５１２]。
【０３４０】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
表題化合物を実施例１０の段階５の調製と同様の方法で調製し、段階１からのエステルを用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６９６]。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２及び２．９Ｈｚ），３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４２】
（実施例１２）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３７）
【０３４３】
【化９８】
2009503080.tif 000121
【０３４４】
表題化合物を実施例１０の段階５の調製と同様の方法で調製し、（１Ｒ，２Ｒ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−エチルシクロプロパンアミニウムクロリド（中間体Ａ３）を用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４６Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６９６]。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｐｐｍ）（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３及び１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，３Ｈ），３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７及び３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．００−１．１５（ｍ，５Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３４５】
（実施例１３）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３８）
【０３４６】
【化９９】
2009503080.tif 000122
【０３４７】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０３４８】
【化１００】
2009503080.tif 000123
【０３４９】
実施例１１の段階１からのエステル（０．７９ｇｍ、１．５５ｍｍｏｌ）をトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）中で溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．９０ｇｍ、４．０ｍｍｏｌ）を４時間にわたり４回に分けて添加した。反応物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液の冷混合物中に注いだ。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液及び塩水で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、溶媒を蒸発して、粗製の油状物を収得した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（１０〜５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、表題化合物（０．７６ｇｍ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２８Ｈ３７ＩＮ３Ｏ６に対する算出：６３８]。
【０３５０】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
表題化合物を実施例１０の段階５の調製と同様の方法で調製し、段階１からのエステルを用いた。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２２[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４５ＩＮ５Ｏ８Ｓに対する算出：８２２]。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．２及び１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７及び３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｍ，４Ｈ），１．０９（ｍ，２Ｈ）及び１．０６（ｓ，９Ｈ）。
【０３５１】
（実施例１４）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３９）
【０３５２】
【化１０１】
2009503080.tif 000124
【０３５３】
段階１：エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−１−[（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）アセチル]−Ｌ−プロリナート
【０３５４】
【化１０２】
2009503080.tif 000125
【０３５５】
室温にて、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のエチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（実施例１、段階１）（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−シクロペンチル（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）酢酸（中間体Ｂ２４）（３５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＡＴＵ（７１０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗生成物をシリカ上で精製し（勾配溶出、ヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物５２６ｍｇ（６７％）を収得した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３０．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４１ＢｒＮ３Ｏ６に対する算出：６３０．２]。
【０３５６】
段階２：エチル（４Ｒ）−１−[（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）アセチル]−４−[（７−ビニルイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナート
【０３５７】
【化１０３】
2009503080.tif 000126
【０３５８】
エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−１−[（２Ｓ）−２−シクロペンチル−２−（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）アセチル]−Ｌ−プロリナート（５２６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中で溶解し、窒素を１５分間発泡した。カリウムビニルトリフルオロボラート（１６８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びジクロロ[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ]フェロセン]パラジウム（ＩＩ）ＤＣＭアダクト（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素下において加熱還流した。１５時間後、反応を完了し、揮発物を蒸発して、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（勾配溶出、１０〜７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、透明の油状物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３３Ｈ４４Ｎ３Ｏ６に対する算出：５７８．３]。
【０３５９】
段階３：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０３６０】
【化１０４】
2009503080.tif 000127
【０３６１】
脱気した（窒素を３０分間発泡）ＤＣＥ（２５０ｍＬ）中の段階２からの生成物（４１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｚｈａｎ  １Ｂ触媒（Ｚｈａｎ触媒１Ｂ、ＲＣ−３０３、Ｚａｎｎａｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ．）（５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２雰囲気下において７０℃で攪拌した。３時間後、反応を完了し、真空濃縮した。その後、粗生成物をシリカ上で直接精製し（勾配溶出、ヘキサン中５％〜７５％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物３２５ｍｇ（８３％）を収得した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５０．４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４０Ｎ３Ｏ６に対する算出：５５０．３]。
【０３６２】
段階４：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボン酸
【０３６３】
【化１０５】
2009503080.tif 000128
【０３６４】
室温にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の段階３からの生成物（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＬｉＯＨ（１Ｍ、２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（×４）間で分配した。混合した有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空濃縮して、表題化合物１４４ｍｇ（９５％）を生成し、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２２．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ２９Ｈ３６Ｎ３Ｏ６に対する算出：５２２．３]。
【０３６５】
段階５：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３９）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の段階４からの生成物（１４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（中間体Ａ１）（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。完全変換後（１５時間）、反応混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し（勾配溶出、０．１５％ＴＦＡ／水中３０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ）、表題化合物１２２ｍｇ（５９％）を白い粉末として収得した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１６（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．２０（ｍ，５Ｈ），１．１５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３４．４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ４８Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７３４．３]。
【０３６６】
（実施例１５）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−４０）
【０３６７】
【化１０６】
2009503080.tif 000129
【０３６８】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０３６９】
【化１０７】
2009503080.tif 000130
【０３７０】
室温にて、ＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中のエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１４、段階３）（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。次いで、Ｈ２バルーンを反応フラスコへ装着し、フラスコを迅速に排気し、Ｈ２で充填した。７時間後、反応混合物をセライトを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、表題化合物１４７ｍｇ（９２％）を取得して、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３１Ｈ４２Ｎ３Ｏ６Ｓに対する算出：５５２．３]。
【０３７１】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−４０）
実施例１４の段階４及び５の方法を使用し、表題化合物をエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロペンチル−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｓｅｐ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２７（ｍ，４Ｈ），１．０７（ｍ，４Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３６．４[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３８Ｈ５０Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７３６．３]。
【０３７２】
適切な方法並びに（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−ビニルシクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド（中間体Ａ１）及び（２Ｓ）−シクロペンチル（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）酢酸（中間体Ｂ２４）の代わりに適切なＡ中間体及びＢ中間体を使用することにより、次の化合物を調製した。
【０３７３】
【表４】
2009503080.tif 000131
2009503080.tif 000132
2009503080.tif 000133
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2009503080.tif 000161
2009503080.tif 000162
【０３７４】
適切な方法及び適切なＡ中間体、Ｂ中間体及びＣ中間体を使用することにより、次の化合物を調製した。
【０３７５】
【表５】
2009503080.tif 000163
2009503080.tif 000164
2009503080.tif 000165
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2009503080.tif 000170
2009503080.tif 000171
2009503080.tif 000172
【０３７６】
適切な方法及び適切なＡ中間体、Ｂ中間体及びＤ中間体を使用することにより、次の化合物を調製した。
【０３７７】
【表６】
2009503080.tif 000173
2009503080.tif 000174
2009503080.tif 000175
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2009503080.tif 000180
【０３７８】
（実施例１５９）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２０−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７２）
【０３７９】
【化１０８】
2009503080.tif 000181
【０３８０】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２０−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（実施例１２９、ＩＩＩ−３１）（２５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液へ、フェニルボロン酸（５．６ｍｇ、０．０４４７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物へ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６ｍｇ、０．００１７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２０ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７０．６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ４８Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７７０．３]。
【０３８１】
（実施例１６０）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２０−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（エチルアミノ）カルボニル]−２−ビニルシクロプロピル}−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７３）
【０３８２】
【化１０９】
2009503080.tif 000182
【０３８３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−２０−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（実施例１２９、ＩＩＩ−３１）（２０ｍｇ、０．０２７５ｍｍｏｌ）の溶液へ、４０％メチルアミン水溶液を添加し、マイクロ波反応器内において、混合物を１８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物２ｍｇを泡状物として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３８．５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３３Ｈ４１ＣＩＮ５Ｏ６に対する算出：６３８．３]。
【０３８４】
（実施例１６１）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−２２−フェニル−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７４）
【０３８５】
【化１１０】
2009503080.tif 000183
【０３８６】
トルエン（１ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−２２−ヨード−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−３８）（実施例１３）（１７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を入れた密閉管へ、フェニルボロン酸（３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（０．０２１ｍＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄して、有機物を乾燥させ、黄色の油状物に濃縮した。生じた油状物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を黄色の固体（５ｍｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７２．７[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４１Ｈ５０Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：７７２．３]。
【０３８７】
（実施例１６２）
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−８，９，１２，１３，１４，１５，１６，１９，２０−デカヒドロ−７Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１７５）
【０３８８】
【化１１１】
2009503080.tif 000184
【０３８９】
段階１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（トリメチルシリル）エチル]（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０３９０】
【化１１２】
2009503080.tif 000185
【０３９１】
０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＯＨの１Ｍ溶液（６．１２ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で２時間攪拌した。この時点で、ＴＬＣ（１００％Ｅｔ２Ｏ）が、出発物質の完全消費及び更なる極性化合物の生成（ＫＭｎＯ４染色）を示した。次いで、ＴＨＦを真空除去し、水層のｐＨを１Ｎ  ＨＣｌを用いて２〜３に調節した。その後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。ＬＣ−ＭＳは、主要生成物が所望の質量を有することを示した。次いで、粗製化合物をＰｈＭｅ（３０ｍＬ）中で取り出し、Ｏ−２−トリメチルシリル−Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルイソ尿素（Ｔ．Ｅｉｃｈｅｒ，Ｍ．Ｏｔｔ，Ａ．Ｓｐｅｉｃｈｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９６、７５５−７６２）（１．９９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２時間還流した。この時点で、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、混合物をろ過した。次いで、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカ上で精製し（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキス）、表題化合物（１．２３ｇ）を収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３２．２。
【０３９２】
段階２：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（トリメチルシリル）エチル]（２Ｓ，４Ｓ）−４−[（２−クロロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０３９３】
【化１１３】
2009503080.tif 000186
【０３９４】
トルエン（２５ｍＬ）中の段階１からの生成物（１．０２ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロ−６−ヨードキナゾリン（１．０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）（Ｍ．Ｃ．Ｖｅｎｕｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２１３６−２１４５）の溶液へ、６０％水素化ナトリウム（６００ｍｇ、過剰）を添加し、反応混合物を室温で４５分間攪拌した。反応混合物を氷冷したｐＨ５．２のクエン酸緩衝液及びＥｔＯＡｃ間で慎重に分配した。有機層を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（０〜３０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、表題化合物（１．６１ｇ）を得た。
【０３９５】
段階３：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（トリメチルシリル）エチル]（２Ｓ，４Ｓ）−４−[（２−クロロ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
【０３９６】
【化１１４】
2009503080.tif 000187
【０３９７】
実施例１の段階３に記載どおり、表題化合物を１−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（トリメチルシリル）エチル]（２Ｓ，４Ｓ）−４−[（２−クロロ−６−ヨードキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラートから調製した。
【０３９８】
段階４：２−（トリメチルシリル）エチルＮ−[（ペンタ−４−エン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−バリル−（４Ｒ）−４−{[２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−６−ビニルキナゾリン−４−イル]オキシ}−Ｌ−プロリナート
【０３９９】
【化１１５】
2009503080.tif 000188
【０４００】
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の１−ｔｅｒｔ−ブチル２−[２−（トリメチルシリル）エチル]（２Ｓ，４Ｓ）−４−[（２−クロロ−６−ビニルキナゾリン−４−イル）オキシ]ピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（４９５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、塩化水素を３０分間発泡した。次いで、窒素を５分間発泡し、溶媒を蒸発して、残留物をＥｔＯＡｃ（×３）で共沸した。残留物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で溶解し、ＤＩＰＥＡ（４７９μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ３（３０７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（４７２ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ｐＨ５．２のクエン酸緩衝液及びＥｔＯＡｃ間で分配した。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカ上のクロマトグラフィーにより精製し（５〜５０％ＥｔＯＡｃ  ヘキサン）、表題化合物（４７９ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０２．３。
【０４０１】
段階５：２−（トリメチルシリル）エチル（７Ｅ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（１Ｈ，１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）-１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−９Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−カルボキシラート
【０４０２】
【化１１６】
2009503080.tif 000189
【０４０３】
表題化合物を段階４の生成物から調製し、実施例１の段階４の方法を使用した。
【０４０４】
段階６：２−（トリメチルシリル）エチル（７Ｅ，１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−オクタヒドロ−９Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−カルボキシラート：
【０４０５】
【化１１７】
2009503080.tif 000190
【０４０６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中における段階４からの生成物（１３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミンの溶液を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）中における追加分の２．０Ｍジメチルアミンを添加し、反応物を更に１８時間攪拌した。反応混合物を油状物に濃縮し、ジクロロメタン−５％アセトン／ジクロロメタンの勾配溶出を用いてシリカ上でクロマトグラフにかけ、表題化合物を油状物（９２ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２．４。
【０４０７】
段階７：２−（トリメチルシリル）エチル（１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−デカヒドロ−７Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−カルボキシラート
【０４０８】
【化１１８】
2009503080.tif 000191
【０４０９】
窒素下において、酢酸エチル（２０ｍＬ）中の段階５からの油状物（９２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％パラジウム担持炭素（２０ｍｇ）を添加し、混合物を水素下において（１ａｔｍ）１８時間攪拌した。反応混合物をろ過し、真空濃縮して、生成物を油状物（９２ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１４．３。
【０４１０】
段階８：（１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−デカヒドロ−７Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−カルボン酸
【０４１１】
【化１１９】
2009503080.tif 000192
【０４１２】
窒素下において、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の段階６からの油状物（９２ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ（０．９ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドの溶液を添加した。反応混合物を０．５時間攪拌し、次いで真空濃縮して、油状物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１４。
【０４１３】
段階９：エチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−デカヒドロ−７Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラート
【０４１４】
【化１２０】
2009503080.tif 000193
【０４１５】
段階７からの油状物をＤＭＦ（２ｍＬ）及びジイソプロピルアミン（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）中で溶解し、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ビニル−２−アミノシクロプロピルカルボン酸エチルエステルヒドロクロリド（中間体Ａ２）（４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＴＢＴＵ（３６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ５．２のクエン酸（１０ｍＬ）、１０％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、油状物を取得し、シリカ上でクロマトグラフにかけて（３０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）、表題化合物を油状物（４５ｍｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５１．４。
【０４１６】
段階１０：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（１５Ｓ，１８Ｓ，２０Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−１５−イソプロピル−１３，１６−ジオキソ−８，９，１０，１１，１３，１４，１５，１６，１９，２０−デカヒドロ−７Ｈ，１８Ｈ−４，６−（エタンジイリデン）−１７，２０−メタノピリミド[４，５−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−１８−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸（ＩＩＩ−１７５）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の段階８からの油状物（４５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、水（０．４ｍＬ）中の水酸化リチウム（１６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を４０℃で８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ塩酸（０．７ｍＬ）で希釈し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を泡状物（４５ｍｇ）として濃縮後に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５及び１．９Ｈｚ），７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．２５（ｍ，１Ｈ），５．８４（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．８及び１．５Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３及び１．７Ｈｚ），４．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），４．６６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．１７（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒｓ，６Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６及び８．８Ｈｚ），２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２３．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３２Ｈ４３Ｎ６Ｏ７に対する算出：６２３．３]。
【０４１７】
適切な方法及び適切なＡ中間体及びＢ中間体を使用することにより、次の化合物を調製した。
【０４１８】
【表７】
2009503080.tif 000194
【０４１９】
（実施例１６５）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（ジメチルアミノ）スルホニル]アミノ}カルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７８）
【０４２０】
【化１２１】
2009503080.tif 000195
【０４２１】
段階１：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸
【０４２２】
【化１２２】
2009503080.tif 000196
【０４２３】
エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（実施例１０、段階４）（０．７３ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中で溶解し、水中のＬｉＯＨ（１０ｍＬ中の２５７ｍｇ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後、ＨＰＬＣ分析が完全な反応を示し、３Ｍ  ＨＣｌ（５．０ｍＬ）を添加し、混合物を固体に蒸発した。固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）間で分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、泡状物に濃縮し、更なる精製を行わずして使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９１．５。
【０４２４】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（ジメチルアミノ）スルホニル]アミノ}カルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７８）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の段階１からの生成物（１００ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファミド（８４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４８ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８３ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）ヘ、ＤＢＵ（０．１１５ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５分間攪拌した。ＨＡＴＵ（７０．８ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１８時間攪拌した。追加のＨＡＴＵ（１５ｍｇ）を添加し、混合物を更に３時間攪拌した。次いで、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物６５ｍｇを泡状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６２（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７及び８．３Ｈｚ），７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．３６（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８及び１７．１Ｈｚ），５．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８及び１０．３Ｈｚ），４．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．４８（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，６Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９７．５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３４Ｈ４５Ｎ６Ｏ８Ｓに対する算出：６９７．３]。
【０４２５】
（実施例１６６）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（ピペリジン−１−イルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１７９）
【０４２６】
【化１２３】
2009503080.tif 000197
【０４２７】
実施例１６６を実施例１６５の方法に従って調製し、段階２におけるピペリジン−１−スルホンアミドを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３７．５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３７Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓに対する算出：７３７．３]。
【０４２８】
（実施例１６７）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ，１４Ｅ）−Ｎ−{（１Ｒ，２Ｓ）−１−[（{[ベンジル（メチル）アミノ]スルホニル}アミノ）カルボニル]−２−ビニルシクロプロピル}−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８０）
【０４２９】
【化１２４】
2009503080.tif 000198
【０４３０】
実施例１６７を実施例１６５の方法に従って調製し、段階２におけるＮ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファミドを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７３．６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ４９Ｎ６Ｏ８Ｓに対する算出：７７３．３]。
【０４３１】
（実施例１６８）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−[（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（ジメチルアミノ）スルホニル]アミノ}カルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８１）
【０４３２】
【化１２５】
2009503080.tif 000199
【０４３３】
段階１：エチル（１Ｒ，２Ｓ）−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラート
【０４３４】
【化１２６】
2009503080.tif 000200
【０４３５】
エチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラートを実施例１５の方法を用いて調製し、中間体Ａ２、Ｂ２３及びＣ１を使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０５．６。
【０４３６】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−[（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（ジメチルアミノ）スルホニル]アミノ}カルボニル）−２−ビニルシクロプロピル]−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド
実施例１６８を実施例１６５の方法に従って調製し、段階１におけるエチル（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２３−メトキシ−１２，１２−ジメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１０，１１，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−イル]カルボニル}アミノ）−２−ビニルシクロプロパンカルボキシラートを使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８３．６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３９Ｈ５５Ｎ６Ｏ９Ｓに対する算出：７８３．４]。
【０４３７】
（実施例１６９）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２２−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−[（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８２）
【０４３８】
【化１２７】
2009503080.tif 000201
【０４３９】
段階１：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２２−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（ＩＩＩ−１８６）及びエチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１７，２２−ジブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート（ＩＩＩ−１８７）
【０４４０】
【化１２８】
2009503080.tif 000202
【０４４１】
化合物ＩＩＩ−１８６及びＩＩＩ−１８７を実施例１３の段階１で提供される方法に従って調製し、Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用した。モノ臭素化及びジ臭素化化合物を逆相ＨＰＬＣにより分離した。ＩＩＩ−１８６：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９０．４。ＩＩＩ−１８７：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６８．３。
【０４４２】
段階２：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−２２−ブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−エタンジイリデン−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８２）
実施例１６９をＩＩＩ−１８６から調製し、実施例１４の段階４及び５の方法を使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７７４．５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４５ＢｒＮ５Ｏ８Ｓに対する算出：７７４．２]。
【０４４３】
（実施例１７０）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−１７，２２−ジブロモ−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４，１５−デカヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８３）
【０４４４】
【化１２９】
2009503080.tif 000203
【０４４５】
表題化合物をＩＩＩ−１８７から調製し、実施理恵１４の段階４及び５の方法を使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２．５[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４４Ｂｒ２Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：８５２．１]。
【０４４６】
（実施例１７１）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル]−２２−メトキシ−１２，１２，１４−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ−１５，１７−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８４）
【０４４７】
【化１３０】
2009503080.tif 000204
【０４４８】
段階１：エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ]−１−[（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）アセチル]−Ｌ−プロリナート
【０４４９】
【化１３１】
2009503080.tif 000205
【０４５０】
エチル（４Ｒ）−４−[（７−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−１−イル）オキシ]−１−[（２Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−（{[（２，２−ジメチルペンタ−４−エン−１−イル）オキシ]カルボニル}アミノ）アセチル]−Ｌ−プロリナートを実施例１４の段階１で提供される方法に従って調製し、中間体Ｂ２３及びＣ１を使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７４．３。
【０４５１】
段階２：エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−２２−メトキシ−１２，１２−ジメチル−１４−メチレン−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，１５，１７−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−カルボキシラート
【０４５２】
【化１３２】
2009503080.tif 000206
【０４５３】
エタノール（１０ｍＬ）中で溶解した段階１からの生成物（４４８ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）及び[１，１’−ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９０℃に加熱した。１時間後、追加の触媒（５ｍｇ）を添加し、反応混合物を９０℃で更に１８時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、シリカ上でクロマトグラフにかけ（２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、不純生成物を得た。分取ＨＰＬＣの精製により、表題化合物（１４０ｍｇ）を泡状物として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．５。
【０４５４】
段階３：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−２２−メトキシ−１２，１２，１４−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，１５，１７−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８４）
実施例１４の段階４及び５で提供される方法に従い、段階５における中間体Ａ１を使用して、（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−シクロヘキシル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−２２−メトキシ−１２，１２，１４−トリメチル−６，９−ジオキソ−３，４，６，７，８，９，１２，１３，１４−デカヒドロ−２Ｈ，１５，１７−エテノ−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロオクタデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８４）を段階２からの生成物より調製した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７８０．６[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ４０Ｈ５３Ｎ５Ｏ９Ｓに対する算出：７８０．４]。
【０４５５】
（実施例１７２）
（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−１４，１５−ジデヒドロ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８５）
【０４５６】
【化１３３】
2009503080.tif 000207
【０４５７】
段階１：１，２−ピロリジンジカルボン酸，４−[（７−ブロモ−１−イソキノリニル）オキシ]−，１−（１，１−ジメチルエチル）２−エチルエステル，（２Ｓ,４Ｒ)−
【０４５８】
【化１３４】
2009503080.tif 000208
【０４５９】
室温にて、ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１．１４ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（２．０８ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）及び（４Ｒ）−４−[（７−ブロモイソキノリン−１−イル）オキシ]−Ｌ−プロリナートヒドロクロリド（実施例１０、段階１）（１．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、溶液を１Ｎ  ＨＣｌで抽出した。有機層をＫ２ＣＯ３上で乾燥させ、溶媒を真空除去した。粗製物質をシリカゲル上で精製し（勾配溶出はヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を泡状物（１．７３ｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋算出＝４６５．１、検出４６５．２。
【０４６０】
段階２：Ｎ−（{[５−（１−{[（３Ｒ，５Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（エトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル]オキシ}イソキノリン−７−イル）ペンタ−４−イン−１−イル]オキシ}カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン
【０４６１】
【化１３５】
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【０４６２】
脱気したＴＨＦ（１０ｍＬ）及びピロリジン（１０ｍＬ）中の段階１からの生成物の一部（０．９４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）へ、中間体Ｂ１１、３−メチル−Ｎ−[（ペンタ−４−イン−１−イルオキシ）カルボニル]−Ｌ−バリン（０．８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃に２時間加熱した。その後、混合物を水及びＥｔＯＡｃの混合物中に注ぎ、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで〜１に調節した。続いて、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発した。粗生成物をシリカゲル上で精製し（ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を泡状物（１．２ｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋算出＝６２６．３、検出６２６．４。
【０４６３】
段階３：７−エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−１４，１５−ジデヒドロ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート
【０４６４】
【化１３６】
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【０４６５】
段階２からの生成物の一部（０．９３ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）へ、ＨＣｌ／ジオキサン（３７ｍＬ、４Ｍ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間攪拌し、次いで、溶媒を真空除去した。その後、ＤＩＥＡ（１．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とともに、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を混合物へ添加した。２０時間後、溶媒を真空除去し、粗生成物をシリカゲル上で精製し（勾配溶出はヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）、表題化合物を泡状物（０．１１ｇ）として収得した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋算出＝５０８．３、検出５０８．４。
【０４６６】
段階４：（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−{[（シクロプロピルスルホニル）アミノ]カルボニル}−２−ビニルシクロプロピル）−６，９−ジオキソ−１４，１５−ジデヒドロ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキサミド（ＩＩＩ−１８５）
表題化合物を７−エチル（２Ｒ，４Ｓ，７Ｓ）−７−ｔｅｒｔ−ブチル−６，９−ジオキソ−１４，１５−ジデヒドロ−３，４，６，７，８，９，１２，１３−オクタヒドロ−２Ｈ，１１Ｈ−１６，１８−（エタンジイリデン）−２，５−メタノピリド[２，３−ｋ][１，１０，３，６]ジオキサジアザシクロノナデシン−４−カルボキシラート及び中間体Ａ１から調製し、実施例１４の段階４及び５の方法を使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９２．３[（Ｍ＋Ｈ）＋；Ｃ３５Ｈ４２Ｎ５Ｏ８Ｓに対する算出：６９２．３]。
【国際調査報告】
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