(57)【要約】  ２θ＝６．５８±０．２、８．５４＋０．２、１２．２８±０．２、および１９．６８±０．２において主ピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、結晶形態での（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸の半水和物を提供する。この結晶材料は、肝臓の糖質コルチコイド応答過剰に関係する状態の治療において有用である。
2009501175.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θ＝６．５８±０．２、８．５４±０．２、１２．２８±０．２、および１９．６８±０．２において主ピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、結晶形態での（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸の半水和物。
【請求項２】
１０．３４±０．２および１５．１０±０．２および１５．４６±０．２において有意なピークをさらに有するＸ線回折パターンを特徴とする、請求項１に記載の結晶材料。
【請求項３】
実質的に以下の主ピークを含むＸ線回折パターンを特徴とする、請求項２に記載の結晶材料。
2009501175.tif 000007
【請求項４】
７１±６℃での極大を伴う吸熱および２０４±６℃での極大を伴う吸熱の、２つの吸熱を示す示差走査熱量測定トレースを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶材料。
【請求項５】
存在する（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸の、少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的にすべてが、必要とする結晶形態である純度水準を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶材料。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料を調製する方法であって、（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸を、ニトロメタンを含む溶媒中に溶解させること、溶媒を蒸発させること、および得られる結晶を回収することを含む方法。
【請求項７】
請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料を調製する方法であって、（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸の、適当な溶媒溶液を調製すること、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶材料で、得られた溶液をシーディングすること、および次いでシーディング後に必要とする結晶材料が得られる条件で、さらなる溶媒を加えることによって再結晶を生じさせることを含む方法。
【請求項８】
前記溶媒が、アルコールあるいはケトンあるいは１種または複数種のアルコールおよび／またはケトンの混合物であり、前記必要とする結晶材料が、水を加えることによって再結晶される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
医薬として許容可能な担体とともに、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料を含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療方法に用いるための、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料、または請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
糖尿病、高血糖、高インスリン血症、不適切なグルコースクリアランス、肥満症、シンドロームＸ、高脂血症、糖尿病性高血圧、または肝臓の糖質コルチコイドレベルの上昇の治療に用いるための、請求項１０に記載の結晶材料または組成物。
【請求項１２】
糖尿病、肥満症またはシンドロームＸの治療に用いるための、請求項１１に記載の結晶材料または組成物。
【請求項１３】
哺乳動物での肝臓の糖質コルチコイド応答過剰に関係する状態を治療するための薬剤の製造における、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料または請求項９に記載の組成物の使用。
【請求項１４】
前記状態が、糖尿病、高血糖、高インスリン血症、不適切なグルコースクリアランス、肥満症、シンドロームＸ、高脂血症、糖尿病性高血圧、または肝臓の糖質コルチコイドレベルの上昇である、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の効果を選択的にアンタゴナイズする方法であって、治療上有効な量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料、または請求項９に記載の組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１６】
糖尿病、高血糖、高インスリン血症、不適切なグルコースクリアランス、肥満症、シンドロームＸ、高脂血症、糖尿病性高血圧、または肝臓の糖質コルチコイドレベルの上昇に対して、哺乳動物を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶材料、または請求項９に記載の組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された結晶材料、および肝臓の糖質コルチコイド応答過剰に関係する状態の治療における、その使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ２００４／０００８６９は、肝臓選択的糖質コルチコイド受容体アンタゴニストである、新規化合物に関する。実施例１では、（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸（その実施例では、（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１１β，１７α，）−１７−ヒドロキシ−３−オキソ−１７−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸と呼ばれている）の合成が記載されている。この化合物を、以下化合物Ｉと呼び、式、
【０００３】
【化１】
2009501175.tif 000003
を有する。残念ながら、化合物Ｉの合成は、かなり困難である。ＷＯ２００４／０００８６９の実施例１Ｊの方法は、アモルファス材料をもたらし、実施例１Ｓの方法は、吸湿性であまり安定ではない結晶形態をもたらす。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
化合物Ｉは、他の形態の同じ化合物と比較して、特定の改善された特性を有する、新規の結晶形態を有する半水和物の形態で合成できることが、現在では見出されてきた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
したがって、本発明は、２θ＝６．５８±０．２、８．５４±０．２、１２．２８±０．２、および１９．６８±０．２において主ピークを有するＸ線回折パターンを特徴とする、結晶形態での（３β，５β，７α，１２α）−７，１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［｛４−［１７β−ヒドロキシ−３−オキソ−１７α−プロプ−１−イニルエストラ−４，９−ジエン−１１β−イル］フェニル｝（メチル）アミノ］エトキシ｝コラン−２４−酸（化合物Ｉ）の半水和物を提供する。有意であるが、それほど顕著ではない他のピークが、１０．３４±０．２、１５．１０±０．２および１５．４６±０．２に見つかる場合がある。典型的な、全Ｘ線回折パターンを図１に示す。表１は、２０％より大きな強度を有するピークを示す。
【０００６】
【表１】
2009501175.tif 000004
【０００７】
本発明の新規結晶材料を特徴づける、追加の方法は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによるものである。通常、この材料は、７１±６℃での極大（および５１±６℃の外挿開始点）を伴う吸熱、および２０４±６℃でのさらに顕著な極大（および１９５±６℃の外挿開始点）を伴う吸熱の、２つの吸熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する。２つの典型的なＤＳＣトレースを、図２および３に示す。
【０００８】
当然ながら、任意のＸＲＤまたはＤＳＣパターンの正確な詳細は、いくつかの要因、例えば用いた装置および材料の純度に依存するだろう。
【０００９】
本発明の新規結晶材料を、この明細書全体を通して形態１と呼ぶこととする。
【００１０】
形態１は、存在する化合物Ｉの少なくとも９０％、特に少なくとも９５％、最も好ましくは実質的にすべてが形態１である純度水準で、本発明によって提供されることが好ましい。
【００１１】
化合物Ｉ自体は、ＷＯ２００４／０００８６９の実施例１に記載されているように、または以下に説明する方法によって合成することができる。次いで、形態１と異なる物理的構造を有する、得られた化合物Ｉは、化合物Ｉ（形態１ではない）を適当な溶媒、例えばニトロメタン中に溶解させることを含む方法によって、形態１に変換することができる。したがって、本発明は、化合物Ｉを、ニトロメタンを含む溶媒中に溶解させること、溶媒を蒸発させること、および得られた形態１の結晶を回収することを含む、形態１の化合物Ｉを調製する方法も提供する。最大収量は、ニトロメタンを徐々に蒸発させる場合に得られる。一度形態１の結晶が得られると、化合物Ｉの適当な溶媒溶液を調製し、形態１の結晶を含む得られた溶液をシーディングし、次いでシーディング後に形態１が得られる条件で、さらなる溶媒を加えることによって再結晶を生じさせることによって、さらなる形態１を得ることができる。
【００１２】
この状況における適当な溶媒として、極性溶媒、例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、またはその混合物、例えばメタノール／エタノール混合物などのアルコール、およびケトン、例えばアセトンが挙げられ、水を加えることによって、この溶媒から、形態１を再結晶することができる。
【００１３】
形態１と対照的に、形態２と呼ばれ、ＷＯ２００４／０００８６９の実施例１Ｓで調製された無水和物である、別の結晶形態は、２θ＝６．２８±０．２、１２．６０±０．２、１４．９０±０．２、１６．０８±０．２、および１７．７２±０．２における、追加の有意であるが、より低強度のピークとともに、１２．００±０．２、１３．６０±０．２、および１５．３４±０．２においてＸ線回折主ピークを有する。形態２の典型的な全Ｘ線回折パターンを図３に示す。表２は、２０％より大きな強度を有するピークを一覧にしている。
【００１４】
【表２】
2009501175.tif 000005
【００１５】
通常、形態２は、１６６±６℃での極大（および１５７±６℃の外挿開始点）を伴う１つの発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する。形態２の典型的なＤＳＣトレースを、図５に示す。アモルファスの化合物Ｉは、１５７±６℃での極大（および１４９±６℃の外挿開始点）を伴う１つの発熱を示すＤＳＣサーモグラムを有する。アモルファスの化合物Ｉの典型的なＤＳＣトレースを、図６に示す。
【００１６】
形態１は、いくつかの有利な特性を有することが判明しており、特に、比較的高い融点および低い溶解性を有し、それによって溶液調合物における望ましくない沈殿を回避している。重要なことに、これは、ＷＯ２００４／０００８６９の実施例１Ｓの既知の結晶形態およびアモルファス形態とも比較して、改善された安定性および低い吸湿性を有する。
【００１７】
本発明は、医薬として許容可能な担体とともに、形態１を含む医薬組成物も提供する。この医薬組成物は、例えば、ヒトまたは他の哺乳動物用に製剤化し、経口的、直腸内、非経口的、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または液滴による）、口腔内に、または経口もしくは経鼻噴霧として、ヒトまたは他の哺乳動物に投与することができる。固体もしくは液体形態での経口投与用、注射剤用、または直腸投与用に製剤化することが好ましい。医薬組成物の適当な形態および投与方法には、ＷＯ２００４／０００８６９に記載されているものが含まれる。
【００１８】
本発明による医薬組成物は、１種または複数種の他の治療剤も含むことができる。併用療法に用いるのに適した化合物は、ＷＯ２００４／０００８６９に列挙されている。
【００１９】
本発明の結晶材料は、肝臓の糖質コルチコイド受容体の効果をアンタゴナイズすることによって、哺乳動物での肝臓の糖質コルチコイド応答過剰に関係する状態を治療するために用いることができる。このような状態として、糖尿病（特にＩＩ型糖尿病）、高血糖、高インスリン血症、不適切なグルコースクリアランス、肥満症、シンドロームＸ、高脂血症、糖尿病性高血圧または肝臓の糖質コルチコイドレベルの上昇が挙げられる。糖尿病、肥満症またはシンドロームＸの治療に特に有用である。したがって、本発明は、治療に用いるための本発明の結晶材料、またはそれを含有する医薬組成物、哺乳動物での肝臓の糖質コルチコイド応答過剰に関係する状態を治療するための薬剤の製造における、そのような結晶材料または組成物の使用、および治療上有効な量の、本発明による結晶材料またはそれを含有する医薬組成物を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物での糖質コルチコイド受容体の効果を選択的にアンタゴナイズする方法も提供する。
【００２０】
任意の個々の場合において必要とされる用量レベルは、投与経路および治療中の状態の重症度を含めて、様々な要因に依存するだろう。一般に、１日当たり、体重１キログラム当たり、約０．１から５０、さらに好ましくは約１から約１０ｍｇの化合物Ｉの用量レベルで、好ましくは経口的に患者に投与される。必要に応じて、有効日用量は、投与の目的で複数用量、例えば１日当たり２から４回の別々の用量に分割することができる。
【００２１】
添付の図面を参照して本発明を説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
以下の実施例は、本発明を例示する。２ｋＷの標準焦点Ｘ線管およびペルチェ冷却ゲルマニウム固体検出器を装備し、Ｘ線管および検出器の両方に中分解能のソーラースリットを有する、θ／θ回折計（ＸＤＳ２０００型、Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、粉末Ｘ線回折を行った。線源は、４０〜４５ｋＶおよび３０〜４０ｍＡで動作する銅フィラメントＸ線管であった。コランダム標準を分析することによって、装置のアラインメントを検査した。この装置は、ＤＭＳＮＴソフトウェア（Ｓｃｉｎｔａｇ  Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いてコンピュータ制御した。データ解析には、ＭＤＩ  Ｊａｄｅ  ７  ＸＲＤ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｏｎｇ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（バージョン７．０．８、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｄａｔａ  Ｉｎｃ．、Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ）を用いた。形態１および２の典型的なＸＲＤを、図１および４に示し、形態１および２、およびアモルファス材料の典型的なＤＳＣトレースを、図３、５および６に示す。
【００２３】
実施例１（比較）：結晶形態２およびアモルファス形態の化合物Ｉの調製
Ａ．結晶形態２
Ａ．１  方法１
【化２】
2009501175.tif 000006
【００２４】
ＷＯ２００４／０００８６９に記載されたように調製した、化合物Ｉのメチルエステルである、上記に示した化合物１０（１７．２８ｇｍｓ、２０．０ｍｍｏｌ、９１％の化学的効力、したがって１５．７２グラム、１８．２ｍｍｏｌ）を、オーバーヘッドメカニカルスターラー、熱電対、および静的Ｎ２バブラーを装備した５００ｍｌの三口丸底フラスコ中に装入した。反応容器を、Ｎ２で３回徐々に真空パージした。次いで、ＥｔＯＨ（１７３ｍＬ）を加えることによって、最終生成物前物質を溶解させた。この溶液を、Ｎ２で３回真空パージし、反応過程の間中、静的Ｎ２バブラー下に維持した。得られた溶液を＋５℃に冷却し、内部温度＜７℃に維持する速度で、３Ｎ  ＫＯＨ（３３．３ｍＬ）で処理した。この反応物を、ＨＰＬＣで判断して、１０およびそのエチルエステル類似体の合計の残りが＜０．６％になるまで、＋５℃で撹拌させた。この反応混合物を、内部温度＜１０℃に維持しながら、３Ｎ  ＨＣｌ（３３．３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）によって中和した（最終ｐＨは、０．２ｍＬの３Ｎ  ＫＯＨで４．６３から４．８７に調節した）。反応混合物は、３Ｎ  ＨＣｌの添加後、２〜３分後に結晶化した。この反応混合物を周囲温度に加温させた。
【００２５】
偏光顕微鏡法では板状結晶を示し、これはＸＲＤによって形態２であることが示された。
【００２６】
Ａ．２  方法２
２０℃で、上記に示した化合物１０（１．８５ｋｇ）をエタノール（１４．８Ｌ）中に溶解させた。この溶液を、カートリッジフィルターを通して濾過し、エタノール（３．７Ｌ）で洗浄した。この溶液を５℃に冷却し、水酸化カリウム（０．６９ｋｇ）を脱塩水（３．４Ｌ）中に溶解させることによって調製した水酸化カリウム水溶液を加えた。得られた混合物を、５℃で２４時間撹拌した。
【００２７】
３３％塩酸水溶液（１．２０ｋｇ）を脱塩水（２．６Ｌ）で希釈することによって調製した塩酸水溶液を加えることによって、ｐＨを４．７に調節した。この混合物を、３０分間撹拌し、ｐＨを確認し、混合物を２０℃に加熱し、化合物Ｉの結晶（２ｇ）を加えた。この懸濁液を４０℃に加熱し、この温度で３時間撹拌した。この懸濁液を２０℃に冷却し、１７時間撹拌した。生成物を濾過し、脱塩水（１．２Ｌ）とエタノール（１．２Ｌ）の混合物で洗浄し、水（７×２．２Ｌ）で洗浄し、脱塩水（０．６Ｌ）とエタノール（０．６Ｌ）の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、Ｔｊａｃｋｅｔ＝５０℃で２０時間乾燥させた。形態２の収率は、約６４％（１．１７ｋｇ）であった。
【００２８】
Ｂ．アモルファス形態
上記に示した化合物１０をＴＨＦ（５．２ｇ／ｇ（１０））に溶解させた。この溶液を、１０℃に冷却し、１Ｎ  ＬｉＯＨ（３当量）で処理した。得られたスラリーを、１時間にわたって２５℃に加温させ、ＨＰＬＣ分析によって１０が０．５％未満になるのが観察されるまで撹拌した（６時間）。この反応混合物を、ＭＴＢＥ（９．３ｇ／ｇ（１０））で希釈し、１ＭのＨ３ＰＯ４（１当量／当量（ＬｉＯＨ））で中和した。この混合物を、分液漏斗中に注ぎ、底部の水層を除去した。上部の有機層を、１０％ＮａＣｌ（１２．２ｇ／ｇ（１０））で２回洗浄した。次いでこの上部の有機層を、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（５．２３ｇ／ｇ（１０）、次いで０．６ｇ／ｇ（１０））で抽出した。生成物を含有する水層を混合し、水（１７ｇ／ｇ（１０））で希釈し、撹拌しながら真空にかけることによって、混合物の重量が、約２６ｇ／ｇ（１０）になるまで全量の残留有機溶媒を除去した（１時間）。激しく撹拌しながら、得られた濃厚懸濁液のｐＨを、１．００ＭのＨＣｌを徐々に加えることによって５に調節した。得られたゲル状固体を、濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ  １）を通して濾過し、水（１．２ｇ／ｇ（１０））で２回洗浄した。生成物を、乾燥用トレーに移し、Ｎ２ブリードとともに真空オーブン内で、Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｃｈｅｒ測定器で測定して含水量が＜５ｗｔ％になるまで６５℃で乾燥させた（７２時間）。最終生成物であるアモルファスの化合物Ｉは、８９％の効力調整収率に対して、効力１００．６％で１４９．６５ｇの重量であった。
【００２９】
実施例２：形態１の調製
４ｍＬのバイアル中に、１００ｍｇのアモルファスの化合物Ｉを入れ、１．０ｍＬのニトロメタンを加えた。このバイアルを、１分間６０℃に加熱し、約５分にわたって室温に冷却した。固体を濾別し、１ｍＬのニトロメタンで４回洗浄した。濾液は、静置させ、周囲温度で７日にわたって徐々に蒸発させた（約２．５ｍＬ除かれた。（〜２Ｘ濃縮）。微細針状晶が、フラスコの側部に観察された。一部の針状晶をこすり取り、ＸＲＤおよびＤＳＣによって形態１と見なした。
【００３０】
実施例３：シーディングによる形態１の調製
上記実施例１Ａで調製した形態２の結晶材料（１．１４ｋｇ）を、イソプロパノールで変性させたエタノール（５．７Ｌ）に加えた。この懸濁液を、２０℃で撹拌し、少量の上記実施例２で調製した形態１（１ｇ）を加えた。この懸濁液を、１時間撹拌し、脱塩水を１時間にわたって加え、懸濁液を２時間撹拌した。
【００３１】
黄色の懸濁液は、クリーム色の懸濁液に変化した。生成物を濾過し、脱塩水（１．０Ｌ）とイソプロパノールで変性させたエタノール（１．５Ｌ）の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、Ｔｊａｃｋｅｔ＝５０℃で６３時間乾燥させた。収率≒９２．１％（１．０５ｋｇ）。形態１を、ＨＰＬＣで測定した９８．１％の純度で、半水和物の形態で得た。
【００３２】
実施例４：シーディングによる形態１の別の調製
熱電対、オーバーヘッドメカニカルスターラーアセンブリー、および静的Ｎ２バブラーを装備した２５０ｍｌの三口丸底フラスコ内で、上記実施例１Ａで調製した形態２の化合物Ｉの結晶（１２．０ｇ）を、エタノール（６０ｍＬ）中でスラリーにした。形態１の結晶（１０ｍｇ）をフラスコに加え、１時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を１時間にわたって徐々に加え、次いでこのフラスコを周囲温度で２時間撹拌した。得られたスラリーは、偏光顕微鏡法およびＮＭＲにより、形態１の化合物Ｉの微細結晶であることが示された。
【００３３】
このスラリーを濾過し、６０／４０のエタノール／水で３回（毎回１５ｍＬ）洗浄し、得られた湿ったケーキを、Ｎ２でパージしながら５０℃で１０日間乾燥させた。単離したオフホワイトの結晶固体の重量は、１０．９２ｇであった。（９１％の回収率、１００％の定められた化学的効力で、標準試料に対して調整した９８．３％の純度。
【００３４】
実施例５：シーディングによる形態１の別の調製
Ａ．形態１の調製。形態２の化合物Ｉの結晶（３．００ｋｇ）を、イソプロパノールで変性させたエタノール（１５．０Ｌ）に加え、この混合物を、溶解するまで７８℃に加熱した。この溶液を、４０℃に冷却し、形態１（３ｇ）をシーディングして、結晶化を行った。この懸濁液を１時間で２０℃に冷却し、２０℃で１時間撹拌した。脱塩水（１０．０Ｌ）を、１時間で加え、この懸濁液を２時間撹拌した。生成物を、遠心分離し、脱塩水（２．６Ｌ）とイソプロパノールで変性させたエタノール（３．９Ｌ）の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、Ｔｊａｃｋｅｔ＝５０℃で１６時間乾燥させた。形態１の収率：≒８７％（２．６３ｋｇ）。
【００３５】
Ｂ．形態１の再結晶。上述したように調製した形態１の結晶（２．６２ｋｇ）を、イソプロパノールで変性させたエタノール（１１．８Ｌ）に加え、この混合物を、溶解するまで７８℃に加熱した。この溶液を、カートリッジフィルターで濾過し、フィルターを、イソプロパノールで変性させたエタノール（１．３Ｌ）ですすいだ。この溶液を４０℃に冷却し、形態１の結晶（２ｇ）をシーディングして、結晶化を行った。この懸濁液を１時間で２０℃に冷却し、２０℃で１時間撹拌した。脱塩水（８．７Ｌ）を、１時間にわたって加え、この懸濁液を１７時間撹拌した。生成物を、遠心分離し、脱塩水（２．３Ｌ）とイソプロパノールで変性させたエタノール（３．４Ｌ）の混合物で洗浄した。湿ったケーキを、Ｔｊａｃｋｅｔ＝５０℃で２４時間乾燥させた。収率≒９５％（２．４８ｋｇ）。
【００３６】
実施例６：安定性研究
化合物Ｉの３つの試料を、小さな段ボール箱中の２重のポリエチレン袋内に別々に梱包し、これを加速条件下（４０℃／７５％の残留湿度）の安定チャンバ内に保管した。試料１は、１０ｇの結晶形態１であり、試料２は、上記実施例１Ｂに説明したように調製した２ｇのアモルファス生成物であり、試料３は、上記実施例１Ａに説明したように作製した２ｇの結晶形態２であった。
【００３７】
試料に対して、不純物プロファイル、水分含量、および結晶形態を測定し、次いで、試料１について約３カ月後、ならびに試料２および３について２カ月後に再び測定した。
【００３８】
不純物プロファイルは、ＨＰＬＣによって測定した。試料１の全体的な純度は、３カ月後に変化しなかったが、不純物プロファイルは、わずかに変化した。試料２の全体的な純度は、わずかに減少した（９７．３％の代わりに９６．７）。試料３については、この現象は、より明らかであり、純度は、９３．２から９０．７％に著しく減少した。
【００３９】
カールフィッシャー分析を用いて、水分含量を測定した。試料１は、わずかな水の取り込みを示し、試料２は、著しい増加（５％の水分、最初の無水生成物から）を示した。試料３は、中間的な性質を示した。
【００４０】
得られた示差走査熱量測定サーモグラムによると、試料１は、３カ月の試験期間にわたって、結晶形態の変化を示さなかった。
【００４１】
これらの実験は、形態１の化合物Ｉが、他の形態の化合物Ｉよりも、加速条件下で安定であることを示す。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】形態１のＸＲＤである。
【図２】形態１の示差走査熱量測定トレースである。
【図３】形態１の示差走査熱量測定トレースである。
【図４】形態２のＸＲＤである。
【図５】形態２の示差走査熱量測定トレースである。
【図６】アモルファスの化合物Ｉの示差走査熱量測定トレースである。
【図１】
2009501175.tif 000008
【図２】
2009501175.tif 000009
【図３】
2009501175.tif 000010
【図４】
2009501175.tif 000011
【図５】
2009501175.tif 000012
【図６】
2009501175.tif 000013
【国際調査報告】
2009501175.tif 000014
2009501175.tif 000015
2009501175.tif 000016