(57)【要約】  本発明は、特定のピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体の代替品または‘プロドラッグ’としてのそれらの個々の親化合物のＮ−オキサイド、前記Ｎ−オキサイドを含有させた製薬学的組成物、それらの製造方法および組成物製造方法に関する。本発明は、式（ａ）【化１】2009535374.tif 000022［式中の記号は説明の中に示す意味を有する］で表される化合物のＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物に関し、その酸化されている窒素原子は、Ｒ５のピリジル環中の窒素原子またはピペリジン環（Ｚが炭素の時）中の窒素原子であるか或はピペラジン環（Ｚが窒素の時）中の窒素原子の中のいずれか１個であるか或はメチレン基によってＲ５に連結している窒素原子とＲ５のピリジル環中の窒素原子の両方であってもよい。本発明は、また、前記Ｎ−オキサイドおよび組成物の使用、特にドーパミン作動もしくはセロトニン作動系のいずれかの障害によって引き起こされる中枢神経系の疾患または病気、例えばパーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害などの治療で用いるに有用な薬剤を製造するための使用にも関する。
2009535374.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ａ）：
【化１】
2009535374.tif 000016
［式中、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの群のヘテロ原子を１−３個含有する環原子数が５−７の複素環式基を表し、
Ｒ１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはオキソ基でありかつｐは０、１または２であり、
Ｚは、炭素または窒素を表しかつ破線はＺが窒素の時には単結合でありそしてＺが炭素の時には単もしくは二重結合であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
ｎは、１または２の値を有し、
Ｒ５は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、これはメチレンブリッジに対してメタ位がＹ基で置換されており、かつ場合により（Ｒ６）ｑで置換されていてもよく、
Ｙは、フェニル、フラニルまたはチエニルでありかつこれらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルの群の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルでありかつｑは０、１、２または３である］
で表されるピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体のＮ−オキサイドであって、酸化されている窒素原子がＲ５のピリジル環中の窒素原子またはピペリジン環（Ｚが炭素の時）中の窒素原子であるか或はピペラジン環（Ｚが窒素の時）中の窒素原子の中のいずれか１個であるか或はメチレン基によってＲ５に連結している窒素原子とＲ５のピリジル環中の窒素原子の両方であってもよいＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物。
【請求項２】
３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンを実質的に含有しない請求項１記載のＮ−オキサイド。
【請求項３】
前記酸化されている窒素原子がＲ５のピリジル環中の窒素原子である請求項１記載のＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物。
【請求項４】
前記酸化されている窒素原子がメチレン基によってＲ５に連結している窒素である請求項１記載のＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物。
【請求項５】
式：
【化２】
2009535374.tif 000017
で表される１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］メチル］−ピペラジンである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンを実質的に含有しない請求項５記載の化合物。
【請求項７】
式：
【化３】
2009535374.tif 000018
で表される１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］−４−オキシド−ピペラジンである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンを実質的に含有しない請求項７記載の化合物。
【請求項９】
式：
【化４】
2009535374.tif 000019
で表される４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−１−［５−４−フルオロフェニル］−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−オキサイドである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジンを実質的に含有しない請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１−６のいずれか１項記載の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を含有して成る薬剤。
【請求項１２】
製薬学的に許容される担体および／または少なくとも１種の製薬学的に許容される補助物質以外に請求項１−１０のいずれか１項記載の少なくとも１種の化合物またはこれの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物を有効成分として薬理学的に有効な量で含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１３】
（ｉ）式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの薬理学的に許容される塩、水化物または溶媒和物および（ｉｉ）パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療する時に同時、個別または逐次的に用いるための別の治療薬を含有して成る組み合わせ製薬学的製剤。
【請求項１４】
前記他の治療薬がＳＬＶ３１３である請求項１３記載の組み合わせ製薬学的製剤。
【請求項１５】
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療するための請求項１−１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１６】
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１−１０のいずれか記載化合物の使用。
【請求項１７】
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害の治療を必要としているヒトまたは動物患者におけるそれを治療する方法であって、前記患者に請求項１記載の式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドを前記治療に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項１８】
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療する製薬学的組成物を製造するための請求項１３記載組み合わせ製剤の使用。
【請求項１９】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、一般式（ａ）で表される化合物に過酸化水素を用いた酸化を受けさせることで一般式（ａ＊）
【化５】
2009535374.tif 000020
［式中の記号は請求項１記載の意味を有する］
で表される化合物を生じさせることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１記載の化合物を製造する方法であって、一般式：
Ｈａｌ−ＣＨ２−Ｒ５
［式中、‘Ｈａｌ’はハロゲンを表しそしてＲ５は請求項１記載の意味を有する］
で表される化合物に酸化を好適には過酸化水素または過酸化水素またはメタクロロ過安息香酸のいずれかを用いて受けさせることでそれのＮ−オキサイドを生じさせた後にそれと一般式：
【化６】
2009535374.tif 000021
［式中の記号は請求項１記載の意味を有する］
で表される化合物のカップリングを、好適にはその混合物を穏やかな塩基性条件、例えば炭酸カリウムなどの存在下の極性溶媒、例えば２−ブタノンなど中で還流温度に加熱することで起こさせる方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
向精神薬であるピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体が特許文献１に開示されている。この特許文献１にはとりわけドーパミン−Ｄ２受容体拮抗薬およびセロトニン５−ＨＴ１Ａ  受容体作動薬である３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン化合物（またＳＬＶ３１３としても認識）が臨床試験において非定型抗精神病薬であるとして開示されている。ＳＬＶ３１３の主代謝産物の１つはそれのピリジン−Ｎ−オキサイドであることがヒト代謝検定で明らかになった。このことは驚くべきことであった、と言うのは、毒物学的研究では前記化合物をラットおよびイヌに投与した時にそれのＮ−オキサイドが血漿中に存在することを立証することができなかったからである。ＳＬＶ３１３のピペラジン−Ｎ−オキサイドは前記化合物の代謝産物として毒物学的研究で用いられたヒトにも動物種のいずれにも検出されなかった。
【０００２】
【化１】
2009535374.tif 000003
【０００３】
３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−ピリジン、
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］メチル］−ピペラジン
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］−４−オキシド−ピペラジン
（それぞれＳＬＶ３１３、これのピリジン−Ｎ−オキサイドおよびこれのピペラジン−Ｎ−オキサイド）
Ｎ−オキサイドが知られるようになったのは１８９４年からである。現在では、Ｎ−オキサイドがいろいろな第三級アミンの代謝産物でありかつまた多くの場合それは第三級アミンとこれのＮ−脱アルキル類似体の間の中間体でもあることは非常に良く知られている。全部ではないが大部分の第三級アミンである薬剤はＮ−オキサイドを生じる。これはほんの少しであるが挙げるとすると例えばモルヒネ、イミプラミン、プロマジン、シンナリジンおよびニコチンの場合に生じる。Ｎ−オキサイド化が起こる場合、それは痕跡量からほぼ定量的変換に及んで多様である。ある種のＮ−オキサイドはこれらの相当する第三級アミンより効力があることが示された。それの最も有名な例は、精神医学および総合内科で最も頻繁に用いられる薬剤の１つであるクロルジアゼポシキド（Ｌｉｂｒｉｕｍ(R)）である。しかしながら、より多くの様々なケースでは、Ｎ−オキサイドの方がそれらの相当する第三級アミンよりも効力が低いことが確認され、最も一般的には、Ｎ−オキサイド化は代謝不活性化であると見なされている。Ｎ−オキサイドはヒトの体内で化学的手段によって容易に還元を受けて相当する第三級アミンになるが、それが起こる度合は多様である。ある種のＮ−オキサイドは還元による変換をほぼ定量的に受けて相当する第三級アミンになり、そして他の場合の変換は単に痕跡的反応であるか或は全く起こらないことさえある（非特許文献１）。このように、Ｎ−オキサイドおよびこれらの相当する第三級アミンの生成は予測不能である。Ｎ−オキサイドが生じた場合、それらは相当する第三級アミンより高い活性を示すか、低い活性を示すか或は完全に不活性であることさえある。Ｎ−オキサイドは還元されて相当する第三級アミンになるか或はならないこともあり得る。そのような反応が起こる場合のそれは単に痕跡量であるか或はほぼ定量的であり得る。
【０００４】
パラケルスス（Ｐａｒａｃｅｌｓｕｓ）（‘Ｓｏｌａ  ｄｏｓｉｓ  ｆａｃｉｔ  ｖｅｎｅｎｕｍ’）以来、薬剤が示す治療的効果ばかりでなく毒性効果も関連する標的部位の所のそれらの濃度に関係していることは一般に受け入れられている。一般的に言って標的部位の所の濃度の入手は容易ではないことから、関連した薬剤濃度の近似値として血漿中濃度が用いられる。薬剤開発中、効力が現れる下限または範囲および副作用が現れ始める上限範囲を示す適切な血漿中濃度の枠を限定することが行われる。理想的な場合として、その２つの濃度がすごく離れていると、薬剤を有効かつ副作用が生じないような様式で投与するのが容易になる。現実には、事態はほとんど理想的ではなく、大部分の薬剤が副作用を示す。多くの場合、副作用の発生をピーク血漿中濃度の方が副作用が生じる下限濃度より高いことと関連させることができる。ＳＬＶ３１３を標準的な調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）として経口投与した時に生じるピーク血漿中濃度が結果としてある種の望ましくない副作用をもたらす。それが起こったことは、経口投与した後に観察されるピーク血漿中濃度を考慮すると極めて予想外のことであった、と言うのは、毒物学的研究で用いた動物種のいずれにもそれが起こらなかったからである。そのような問題は特殊な投与計画を用いるか或はＳＬＶ３１３の複雑な徐放製剤を用いることで克服可能である。別の解決方法は、ずっと好ましい薬物動態（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ）プロファイルを示すにも拘らず同じ薬理学的プロファイルを示す異なる化合物を用いる方法であり得る。
【０００５】
【特許文献１】ＥＰ  ０  ９０８  ４５８
【非特許文献１】Ｂｉｃｋｅｌ，Ｍ．Ｈ．，：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９
【発明の開示】
【０００６】
発明の説明
ＳＬＶ３１３またはこれの類似物のピリジン−Ｎ−オキサイドはインビトロでそれらの親化合物とほぼ等しい効力を示しかつまたインビボでも投与経路に応じてそれらは前記化合物に関して開示されている治療的可能性と同じ可能性を示す（ＥＰ  ０  ９０８  ４５８）。ピペラジンまたはピペリジン環を有する第三級Ｎ原子を酸化させることで生じさせたＮ−オキサイドはインビトロで実質的に不活性である。しかしながら、それらを経口投与するとそれらはプロドラッグとして働く、即ちそれらは急速にそれらの親化合物に変化する。
【０００７】
本発明は、一般式（ａ）：
【０００８】
【化２】
2009535374.tif 000004
【０００９】
［式中、
Ａは、Ｏ、ＮおよびＳの群のヘテロ原子を１−３個含有する環原子数が５−７の複素環式基を表し、
Ｒ１は、水素またはフルオロであり、
Ｒ２は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシまたはオキソ基でありかつｐは０、１または２であり、
Ｚは、炭素または窒素を表しかつ破線はＺが窒素の時には単結合でありそしてＺが炭素の時には単もしくは二重結合であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素またはＣ１−４−アルキルであり、
ｎは、１または２の値を有し、
Ｒ５は、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであり、これはメチレンブリッジに対してメタ位がＹ基で置換されており、かつ場合により（Ｒ６）ｑで置換されていてもよく、
Ｙは、フェニル、フラニルまたはチエニルでありかつこれらの基はヒドロキシ、ハロゲン、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−４−アルキル、シアノ、アミノカルボニル、モノ−またはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノカルボニルの群の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシまたはＣ１−４−アルキルでありかつｑは０、１、２または３である］
で表される化合物のＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物に関し、ここで、その酸化されている窒素原子は、Ｒ５のピリジル環中の窒素原子またはピペリジン環（Ｚが炭素の時）中の窒素原子であるか或はピペラジン環（Ｚが窒素の時）中の窒素原子の中のいずれか１個であるか或はメチレン基によってＲ５に連結している窒素原子とＲ５のピリジル環中の窒素原子の両方であってもよい。本発明のＮ−オキサイドは３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］−メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリジンを実質的に含有しない可能性がある。
【００１０】
本発明は、式（ａ）で表される化合物のラセミ体、ジアステレオマー混合物および個々の立体異性体ばかりでなくそれらの水化物および溶媒和物にも関する。製薬学的に許容される塩を当技術分野で良く知られている標準的な方法を用いて得ることができ、例えば本発明の化合物を適切な酸、例えば無機酸または有機酸などと混合することで得ることができる。
【００１１】
本発明に従う好適な化合物は、酸化されている窒素原子がＲ５のピリジル環中の窒素原子である式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイド、即ち式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドである‘ピリジンＮ−オキサイド’およびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物である。
【００１２】
また、酸化されている窒素原子がメチレン基によってＲ５に連結している窒素である式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドおよびこれらの互変異性体、立体異性体、薬理学的に許容される塩、水化物および溶媒和物も好適である。
【００１３】
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］メチル］−ピペラジン、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］−４−オキシド−ピペラジンおよび４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−１−［５−４−フルオロ−フェニル］−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−オキサイドが最も好適であり、これらはそれぞれ３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（ＳＬＶ３１３）の‘ピリジンＮ−オキサイド’、‘ピペラジンＮ−オキサイド’および‘ビス−Ｎ−オキサイド’であり、式：
【００１４】
【化３】
2009535374.tif 000005
【００１５】
で表される。
【００１６】
一般式（ａ）で表される本発明の化合物のＮ−オキサイドばかりでなくこれらの薬理学的に許容される塩は、ドーパミン−Ｄ２受容体拮抗作用および５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用を示す。それらはパーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害の治療で用いるに有用である。
【００１７】
本発明はまた下記も包含する：
式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される担体を含有して成っていて例えばドーパミン−Ｄ２受容体に拮抗作用を及ぼしそして／または５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化させることによって治療可能な障害または疾患などを治療するための製薬学的組成物；
ドーパミン−Ｄ２受容体に拮抗作用を及ぼしそして／または５−ＨＴ１Ａ受容体を活性化させることによって治療可能な障害または疾患の治療を必要としている哺乳動物に式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る治療方法；
例えばパーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害から成る群より選択される障害または疾患などを治療するための製薬学的組成物；
本明細書に示す障害から成る群より選択される障害または疾患の治療を必要としている哺乳動物に式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る治療方法；
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療するための式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物；
パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害の治療を必要としている患者に式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る治療方法。
【００１８】
本発明は、また、薬剤を製造する目的で式（ａ）に従う化合物のＮ−オキサイドまたはこれの塩を用いることも提供する。
【００１９】
本発明は更に組み合わせ療法にも関し、ここでは、本発明の化合物もしくはこれの製薬学的に許容される塩または本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物もしくは調合物をその示した疾患の中の１つ以上を治療する目的で別の治療薬１種または２種以上と同時または逐次的にか或は組み合わせ製剤として投与する。そのような他の治療薬１種または２種以上の投与は本発明の化合物を投与する前、投与すると同時または投与した後に実施可能である。
【００２０】
本発明は、また、パーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害を治療するための化合物、製薬学的組成物、キットおよび方法も提供し、この方法は、前記治療を必要としている患者に式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩を投与することを含んで成る。
【００２１】
本発明の化合物は、ドーパミン−Ｄ２受容体拮抗作用および５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用を有する。本発明の化合物が（拮抗）作動作用を示すことの立証を例えば本明細書に記述するか或は当技術分野で公知の検定法の１つ以上を用いることなどで容易に実施する。
【００２２】
本発明は、また、本発明の化合物を製造する方法および本方法で用いる中間体も提供する。
【００２３】
本発明の化合物は不斉中心を１個以上含有する可能性があり、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。
【００２４】
本分子は、いろいろな置換基の性質に応じて追加的不斉中心を持つ可能性がある。そのような不斉中心の各々によって個別に２種類の光学異性体がもたらされる。そのような可能な光学異性体およびジアステレオマーは全部、混合物としてかつ高純度もしくはある程度の純度の化合物として本発明に属する。本発明は本化合物のそのような異性体形態物の全部を包含する。式（ａ）は、前記種類の化合物の構造を好適な立体化学を伴わせないで示したものである。そのようなジアステレオマーの個々の合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、当技術分野で公知のように、当技術分野に開示されている方法を適切に修飾することで達成可能である。それらが示す絶対的立体化学の測定は、結晶性生成物または結晶性中間体（必要ならば絶対配置が既知の不斉中心を含有する反応体を用いた誘導体化を受けさせておく）のＸ線結晶学を用いて実施可能である。本化合物のラセミ混合物に当技術分野で良く知られている方法、例えば化合物のラセミ混合物を鏡像異性体的に高純度の化合物とカップリングさせてジアステレオマー混合物を生じさせた後に個々のジアステレオマーを標準的方法、例えば分別結晶化またはクロマトグラフィーなどで分離することなどによる分離を受けさせることで個々の鏡像異性体を得ることができる。そのカッ
プリングはしばしば鏡像異性体的に高純度の酸もしくは塩基、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることを包含する。次に、そのジアステレオマー誘導体に付加させておいたキラル残基を開裂させることでそれを高純度の鏡像異性体に変化させてもよい。また、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー方法を利用して本化合物のラセミ混合物に分離を直接受けさせることも可能であり、そのような方法は当技術分野で良く知られている。別法として、光学的に高純度の出発材料または配置が既知の反応体を用いた立体選択的合成を当技術分野で良く知られている方法を用いて実施することで化合物のいずれかの鏡像異性体を得ることも可能である。
【００２５】
また、式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩のシスおよびトランス異性体も本発明に属し、このことはまた式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩の互変異性体のＮ−オキサイドにも当てはまる。
【００２６】
本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形として存在する可能性があり：このように、そのような形態物も本発明に属することを意図する。加うるに、本化合物の数種は水と一緒に溶媒和物（即ち水化物）を形成するか或は通常の有機溶媒と一緒に溶媒和物を形成する可能性もある。そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に入る。
【００２７】
式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれらの製薬学的に許容される塩に同位体標識を付けた化合物も本発明の範囲内に入り、それらには、式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドにＰＥＴまたはＳＰＥＣＴで検出可能なように同位体標識を付けておいたＮ−オキサイドが含まれる。同じことが式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドに［１３Ｃ］−、［１４Ｃ］−、［３Ｈ］−、［１８Ｆ］−、［１２５Ｉ］−または他の同位体が豊富に存在する原子による標識を付けておいたＮ−オキサイドにも当てはまり、これらは受容体結合または代謝検定で用いるに適する。
【００２８】
特定のピリジルメチルピペラジンおよび−ピペリジン誘導体のＮ−オキサイド代謝産物がそれらの個々の親化合物の代替品としてか或は‘プロドラッグ’として有用であることを見つけだすことができれば、そのような化合物を作用期間が長くかつ強い副作用プロファイルをもたらすピーク血漿中濃度が低いと言った臨床的利点を有する代替品として用いることが可能になる。このように、本発明のいくつかの態様では、親化合物である３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（ＳＬＶ−３１３）を実質的に含有しない本発明の化合物を提供することができる。実質的に含有しないは、本発明の化合物が３−［［４−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（ＳＬＶ−３１３）を不純物として含有する量が約５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、１％、０．５％未満であるか或は検出限界以内で含有しないことを意味する。ＳＬＶ−３１３のＮ−オキサイドを含有していてＳＬＶ−３１３を実質的に含有しない製薬学的組成物は本発明に従う組成物であると考える。
【００２９】
化学および他の用語の定義
用語‘アルキル’は直鎖または分枝飽和炭化水素基を指す。‘Ｃ１−３−アルキル’はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを意味し、そして‘Ｃ１−４−アルキル’は‘メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチルまたは２−メチル−ｎ−プロピル’を意味する。‘ハロ’または‘ハロゲン’はクロロ、フルオロ、ブロモまたはヨードを意味し；‘ヘテロアルキル、複素芳香’などに示す如き‘ヘテロ（複素）’はＮ、ＯまたはＳ原子を１個以上含有することを意味する。‘ヘテロアルキル’には、ヘテロ原子がいずれかの位置に存在するアルキル基が含まれ、こ
のように、Ｎ−結合、Ｏ−結合またはＳ−結合アルキル基が含まれる。用語”オキシ”、“チオ”および“カルボ”を別の基の一部として本明細書で用いる場合、これらはそれぞれ２個の基の間のリンカー、例えばヒドロキシル、オキシアルキル、チオアルキル、カルボキシアルキルなどとして働く酸素原子、硫黄原子およびカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を指す。用語“アミノ”を本明細書で単独または別の基の一部として用いる場合、これは末端に存在するか或は他の２個の基の間のリンカーのいずれであってもよい窒素原子を指し、この基は第一級、第二級または第三級（それぞれ、２個の水素原子が窒素原子と結合、１個の水素原子が窒素原子と結合、窒素原子に水素原子が結合していない）アミンであってもよい。
【００３０】
置換基を言及する場合の用語“独立して”は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそれらが互いに同じか或は異なってもよいことを意味する。説明をより簡潔にする目的で本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による修飾を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘らず本明細書に示す全ての量は実際に示す値を指すことを意味しかつまた当技術分野の通常の技術を基にして妥当に推測されるであろう前記所定値の近似値（前記所定値の実験および／または測定条件が原因の近似値を包含）も指すことを意味すると理解する。本明細書の説明および請求項の全体に渡って、言葉“含んで成る”およびこの言葉の変形、例えば“含んで成っている”および“含有して成る”は、他の添加剤、成分、整数または段階などを排除することを意図するものでない。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、指定材料を前以て決めていた量および比率で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で一緒にすることで直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含する。この用語が製薬学的組成物に関係する場合、この用語は、１種以上の有効成分および任意の担体（不活性な材料を包含）を含有して成る製品ばかりでなくいずれか２種以上の材料を一緒にするか、複合させるか或は凝集させるか、或は１種以上の材料を解離させるか、或は１種以上の材料が示す他の種類の反応または相互作用によって直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含する。製薬学的組成物の調製を一般に有効成分を液状担体または微細な固体状担体または両方と均一かつ密に関連させた後に必要ならばその生成物を成形して所望の調合物を生じさせることで実施する。そのような製薬学的組成物に含有させる活性のある目的化合物の量は病気の進行または状態に所望の効果をもたらすに充分な量である。従って、本発明の製薬学的組成物には、本発明の化合物と製薬学的に許容される担体を混合することで作られた如何なる組成物も含まれる。
【００３１】
本出願の文脈の範囲内で、用語‘組み合わせ製剤’には、真の組み合わせ［これは式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩と他の薬剤がある種の調合物、例えば錠剤または注射液など中で物理的に組み合わされていることを意味する］ばかりでなく‘パーツで出来ているキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）’［これには式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドまたはこれの製薬学的に許容される塩とＳＬＶ３１３または他の薬剤が個別の剤形として使用説明書に加えて場合により成分である化合物の投与に関するコンプライアンスを助長するさらなる手段、例えばラベルまたは図などと一緒に入っている］の両方が含まれる。真の組み合わせの場合、定義による薬物療法は同時である。‘パーツで出来ているキット’の内容物の投与は同時またはいろいろな時間的間隔を置いて実施可能である。治療を同時に行うか或は逐次的に行うかは、用いる他の薬剤の特性、作用開始および持続期間の如き特性、血漿中濃度、排泄などばかりでなく個々の患者の病気、それの状態および特徴などに依存するであろう。
【００３２】
“製薬学的に許容される”は、担体、希釈剤または賦形剤が当該調合物に入っている他の材料に適合しかつそれの受益者に有害であってはならないことを意味する。投与量（ｄｏｓｅ）：本発明の化合物がドーパミン−Ｄ２および５−ＨＴ１Ａ受容体に対して示す親和性の測定を以下に記述する如く実施した。式（ａ）で表される所定化合物が示す測定結
合親和性を用いて理論的最低有効投与量を推定することができる。当該化合物の濃度が測定Ｋｉ−値の２倍に相当する時、その化合物が受容体のほぼ１００％を占めるであろう。生物学的利用能が理想的であると仮定して、その濃度を患者１ｋｇ当たりの化合物のｍｇに変換することで理論的最低有効投与量を得る。薬物動態、薬物力学および他の考慮によって実際に投与する量をより高い値または低い値に変更することも可能である。投与すべき化合物の量は、関連する適応症、患者の年齢、体重および性に依存するが、医者はその量を決定することができるであろう。その投与量は好適には０．０１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であろう。典型的な１日当たりの有効成分投与量は幅広範囲に渡って多様であり、いろいろな要因、例えば関連する適応症、投与経路、患者の年齢、体重および性などに依存し、医者は投与量を決定することができるであろう。経口および非経口投薬量は一般に総有効成分が１日当たり０．１から１，０００ｍｇの範囲内の量であろう。本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、本発明の組成物を投与することによって治療可能な疾患を治療または予防する治療薬量を指す。その量は組織系、動物またはヒトに検出可能な治療的、予防的または改善反応が現れるに充分な量である。そのような効果には、例えば本明細書に示す疾患の治療および予防などが含まれ得る。ある被験体に有効な正確な量は、その被験体の大きさおよび健康状態、治療すべき疾患の性質および度合、治療を施す医者（研究者、獣医、医師または他の臨床医）の推奨および投与の目的で選択した療法または療法の組み合わせに依存するであろう。このように、正確な有効量を前以て指定するのは有効ではない。用語“製薬学的に許容される塩”は、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび下位の動物（ｌｏｗｅｒ  ａｎｉｍａｌｓ）の組織に過度の毒性、刺激、アレルギー反応などをもたらすことなく接触させるに適しかつ妥当な利益／危険比に相応する塩を指す。製薬学的に許容される塩は当技術分野で良く知られている。それらの調製は本発明の化合物を最終的に単離および精製する時点でインシトゥで実施可能であるか或はそれらを製薬学的に許容される無毒の塩基もしくは酸（無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を包含）と反応させることで個別に調製可能である。本明細書で用いる如き用語“治療”は、哺乳動物、好適にはヒトの疾患または病気の治療のいずれかを指し、それには（１）病気にかかり易いがまだ病気にかかっていると診断されていない被験体が病気または疾患にかからないようにすること、（２）病気または疾患を抑制、即ちそれの進行を阻止すること、（３）病気または疾患を和らげる、即ち疾患の退行を引き起こすこと、または（４）病気の症状をなくすことが含まれる。本明細書で用いる如き用語”薬物療法”にヒトまたは他の哺乳動物に対して生体内または生体外で実施する予防、診断または治療的療法を包含させることを意図する。本明細書で用いる如き用語“被験体”は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
【００３３】
実施例
【実施例１】
【００３４】
分析方法
液クロ−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）
ＬＣ−ＭＳ装置には２個のＰｅｒｋｉｎ  ｅｌｍｅｒシリーズ２００ミクロポンプが備わっている。前記ポンプは、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーに連結している５０μｌのＴ字形混合装置によって互いに連結している。この方法は下記の如くである：
ステップ      総時間        流量（μｌ／分）    Ａ（％）      Ｂ（％）
０            ０            ２０００            ９５          ５
１            １．８        ２０００            ０            １００
２            ２．５        ２０００            ０            １００
３            ２．７        ２０００            ９５          ５
４            ３．０        ２０００            ９５          ５
Ａ＝ＨＣＯＯＨが０．０２５％でＮＨ４ＨＣＯＯが１０ミリモルの水（ｐＨ＝＋／−３）が１００％
Ｂ＝ＨＣＯＯＨが０．０２５％のＡＣＮが１００％
【００３５】
前記オートサンプラーには２μｌの注入用ループが備わっている。前記オートサンプラーは３μｍの粒子が入っているＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８  ３０＊４．６ｍｍカラムに連結している。前記カラムはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００カラムオーブンで４０℃の温度に自動調節されている。前記カラムは２．７μｌのフローセルが備わっているＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒシリーズ２００  ＵＶメーターに連結している。波長を２５４ｎｍに設定する。前記ＵＶメーターはＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ質量分析装置に連結している。その質量分析装置は下記のパラメーターを有する：走査範囲：１５０−９００ａ．ｍ．ｕ．；極性：正；走査様式：プロファイル；解像度Ｑ１：ＵＮＩＴ；ステップサイズ：０．１０ａ．ｍ．ｕ．；１走査当たりの時間：０．５００秒；ＮＥＢ：１０；ＣＵＲ：１０；ＩＳ：５２００；ＴＥＭ：３２５；ＤＦ：３０；ＦＰ：２２５およびＥＰ：１０。光散乱検出器がＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０に連結している。その光散乱検出器はＳｅｄｅｒｅ  Ｓｅｄｅｘ  ５５であり、それを５０℃および３バールのＮ２下で操作する。その装置全体をＧ３  ｐｏｗｅｒｍａｃで制御する。
【実施例２】
【００３６】
具体的化合物の合成
具体的化合物（これらの合成を以下に記述する）は本発明をより詳細に更に例証することを意図したものであり、従って、決して本発明の範囲を制限するとして見なされるべきでない。本明細書および本明細書に開示する発明の実施を考慮することで本発明の他の態様が当技術分野の技術者に明らかになるであろう。従って、本明細書および実施例は単に例として見なされるべきであることを意図する。
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］メチル］−ピペラジン、化合物１、ＳＬＶ３１３の‘ピリジンＮ−オキサイド’
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］−メチル］−ピペラジン（１）の合成の概略をスキーム１に示す。ピリフェンクロライド（ｐｙｒｉｆｅｎｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２）にＮ−酸化を受けさせることでピリフェン−クロライド−Ｎ−オキサイド（３）を生じさせ、それとエルトプラジン（ｅｌｔｏｐｒａｚｉｎｅ）（４）のカップリングを起こさせることで意図したＮ−オキサイドを生じさせる：
【００３７】
【化４】
2009535374.tif 000006
【００３８】
段階１：Ｈ２Ｏ２を用いたピリフェンクロライド（２）の酸化：
４．６６ｇ（２１．０ミリモル）の３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（ピリフェンクロライド、（２）、ＥＰ  ０  ９０８  ４５８に記述されているようにして得ることができる）と７０ｍｌの酢酸と６ｍｌの３５％  Ｈ２Ｏ２の混合物を７０℃に加熱する。９５時間の反応後に３５％のＨ２Ｏ２を更に２ｍｌ加える。撹拌を７０℃で更に２３時間実施した後、３５％のＨ２Ｏ２を追加的に２ｍｌの量で加える。その反応混合物を７０℃で更に一晩撹拌する。その反応混合物に濃縮をロータリーエバポレーターを用いて受けさせることで褐色の油を得る。その残留物を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解させる。５０ｍｌの１０％炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、層分離を起こさせる。その有機層にそれぞれ１００ｍｌのジクロロメタンそして５０ｍｌのジクロロメタンを用いた抽出を受けさせる。その有機層を一緒にして、それに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて減圧下で受けさせる。粗生成物にＰｒｅｐＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、１０／９０％のアセトニトリル／水から９０／１０％のアセトニトリル／水（ＨＣＯＯＨを０．１％含有）に至る溶離剤勾配］を用いた精製を受けさせることで相当するＮ−オキサイド（３）を１．４８ｇ（２９ミリモル、３０％の収率）得る。
【００３９】
段階１ａ：メタクロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）を用いたピリフェンクロライド（２）の酸化
１．１１ｇのｍＣＰＢＡを２０ｍｌのＤＣＭに入れて撹拌する。１．０ｇのピリフェンクロライド（２）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解させた後、その黄色の溶液を前記ｍ−ＣＰＢＡの溶液に室温で撹拌しながら加える。その透明な黄色溶液を９０分間撹拌した後、更に０．５５ｇのｍ−ＣＰＢＡを加える。撹拌を更に１時間継続した後、２５ｍｌの水および１ｇのＮａＨＣＯ３を加えて、その反応混合物を１０分間撹拌する。層分離を起こさせた後、１０ｍｌの水および２ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを加える。撹拌後に層分離を起こさせた後、その水層にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせる。その有機層を一緒にして水で洗浄した後、濃縮乾固させることで相当するＮ−オキサイドをオレンジ色の固体として０．９８ｇ（９１％  ｃ／ｃ）得る。
【００４０】
規模をより大きくして合成を下記の如く進行させる：
１９２ｇ（０．７４５モル）の３−（クロロメチル）−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（２）を一塩酸塩として１ｌのＤＣＭに入れて懸濁させる。１４０ｇのＮａＨＣＯ３を加えた後、２リットルの水を１５分かけて加える。２３９ｇのｍＣＰＢＡ（１．２５当量）を１３５０ｍｌのＤＣＭに入れて撹拌した後、その溶液を前記ＤＣＭ／水中のピ
リフェンクロライド懸濁液に２０分かけて滴下する。その透明な黄色溶液を９０分間撹拌する。層分離を起こさせる。その水層に３３５ｍｌのＤＣＭを用いた抽出を受けさせる。その有機層を一緒にして、それに１６７５ｍｌの水と６７０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨの混合物を用いた抽出を受けさせる。層分離を起こさせた後、その水層に６７０ｍｌのＤＣＭを用いた抽出を受けさせる。蒸留で約２．４ｌのＤＣＭを除去する。２．７ｌのＭｔＢＥ（メチル−ｔ−ブチルエーテル）を加えると結果として生成物が結晶化する。２．５ｌのＤＣＭ／ＭｔＢＥ混合物を留出させる。その混合物を５℃になるまで３０分かけて冷却した後、その温度で３０分間撹拌する。固体状材料を濾過で単離することで白色結晶性の相当するＮ−オキサイドを１６１ｇ（９１％）得る。
【００４１】
段階２：ピリフェンクロライド  Ｎ−オキサイド（３）とエルトプラジン（ｅｌｔｏｐｒａｚｉｎｅ）（４）のカップリング：
１．４８ｇ（６．２３ミリモル）のピリフェンクロライド  Ｎ−オキサイド（３）と１．６３ｇ（１．０当量）のエルトプラジン．ＨＣｌ（４）［ＥＰ  ０  １８９  ６１２に記述されているようにして得ることができる］と１．０４ｇ（１．２当量）の炭酸カリウムと２７．５ｍｌの２−ブタノンの懸濁液に１．５ｍｌの水を加える。その混合物を還流（７４℃）に２０時間加熱する。室温に冷却した後、２７．５ｍｌの水を加える。あらゆる材料が溶解する。層分離を起こさせる。その水層に４５ｍｌの２−ブタノンを用いた抽出を２回受けさせた後、その有機層を一緒にして３０ｍｌの水で洗浄する。その有機層を一緒にして、それに濃縮をロータリーエバポレーターを用いて受けさせる。粗生成物にＰｒｅｐＨＰＬＣ［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−３カラム、１０／９０％のアセトニトリル／水から９０／１０％のアセトニトリル／水（ＨＣＯＯＨが０．１％）に至る溶離剤勾配］を用いた精製を受けさせることで相当するＳＬＶ３１３−Ｎ−オキサイド：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］−メチル］−ピペラジン（融点（ＤＳＣ）：１７１℃）を１．８３ｇ（４．３４ミリモル、７０％の収率）得る。
【００４２】
規模をより大きくして合成を下記の如く進行させる：
１５５ｇ（６５２ミリモル）のＮ−オキサイド３と１６７．５ｇ（１当量）のエルトプラジン．ＨＣｌ（４）と１０８．２ｇ（７８１ミリモル）の粉末状炭酸カリウムと２．５ｌの２−ブタノンの懸濁液を撹拌しながらこれに１５５ｍｌの水を加える。その混合物を３時間還流（７６℃）させる。その混合物を約５０℃に冷却した後、それに５００ｍｌの水を用いた抽出を前記温度で３回受けさせる。その水層を一緒にして、それに２００ｍｌのＭＥＫを用いた抽出を受けさせる。その有機層を一緒にした後、１．６ｌの２−ブタノンを留出させる。その混合物を０℃に冷却する。その溶液に種晶を３５℃で添加する。その結果として生じた懸濁液を０℃で３０分間撹拌する。その固体状材料を濾過で単離することで粗ＳＬＶ３１３−Ｎ−オキサイドを２５７．３ｇ（９４％）得る。４８０ｇの前記粗Ｎ−オキサイドに３．５ｌのＥｔＯＡｃを用いた再結晶化を受けさせることで１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］−メチル］−ピペラジン（化合物１）（融点（ＤＳＣ）：１７１℃）を４０４ｇ（８４％）得る。
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］−４−オキシド−ピペラジン、化合物２、ＳＬＶ３１３の‘ピペラジン−Ｎ−オキサイド’
【００４３】
【化５】
2009535374.tif 000007
【００４４】
４．４ｇ（１０ミリモル）の一塩酸１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］ピペラジン（ＳＬＶ３１３．ＨＣｌ、１）を２５ｍｌのＤＣＭに入れて懸濁させる。５％の重炭酸ナトリウム溶液を４２ｍｌ加える。３．０８ｇ（１．２５当量）のｍＣＰＢＡを２０ｍｌのＤＣＭに溶解させる。その溶液を前記ＤＣＭ／水中のＳＬＶ３１３懸濁液に撹拌しながら１分かけて加える。その混合物を室温で２．５時間撹拌する。層分離を起こさせる。その水層に１０ｍｌのＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせる。その有機層を一緒にして、それに２５ｍｌの水そして１０ｍｌの２Ｎ  ＮａＯＨを用いた抽出を受けさせる。その有機層に濃縮乾固を受けさせる。粗生成物（２．８３ｇ）に結晶化を４０ｍｌのアセトニトリルを用いて受けさせる。固体状材料を濾過で単離する。乾燥（５０℃、真空）後に１．６３ｇ（３９％）の白色１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−３−ピリジニル］−メチル］−４−オキシド−ピペラジン、化合物２を得る。融点（ＤＳＣ）：１８１°−１８２℃。
【００４５】
４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−１−［５−４−フルオロフェニル］−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−オキサイド、化合物３、ＳＬＶ３１３のビス−Ｎ−オキサイド’
【００４６】
【化６】
2009535374.tif 000008
【００４７】
０．５ｇ（１．１９ミリモル）の１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−４−［［５−（４−フルオロフェニル）−１−オキシド−３−ピリジニル］−メチル］−ピペラジン、即ちＳＬＶ３１３の‘ピリジンＮ−オキサイド’を４０ｍｌのアセトンに入れて懸濁させた。０．３２ｇ（１．８５ミリモル）のｍＣＰＢＡを加えた
。その透明な溶液を室温で３０分間撹拌した。その混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＭＡ  １）で精製することで０．２６ｇ（５０％）の４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル−１−［５−４−フルオロフェニル］−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−オキサイド、化合物３を得た。融点：１７０−１７３℃。
【００４８】
同様にして、式（ａ）で表される他の化合物のＮ−オキサイドも合成可能である。
【００４９】
個々の合成手順の選択は当技術分野の技術者に公知の要因、例えば官能基と用いる反応体の適合性、保護基、触媒、活性化およびカップリング用反応体を用いる可能性および生じさせた最終的化合物に存在する最終的な構造的特徴などに依存する。
【実施例３】
【００５０】
動物検定で用いる配合
経口（ｐ．ｏ．）投与の場合：必要量（０．５−５ｍｇ）の固体状試験化合物をガラス管に入れて、これにガラスビードをいくつか加え、そして渦巻き撹拌を２分間実施することで固体を粉砕した。水中１％のメチルセルロース溶液を１ｍｌおよびＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（Ｌｕｔｒｏｌ  Ｆ６８）を２％（体積／体積）加えた後、渦巻き撹拌を１０分間実施することで化合物を懸濁させた。ｐＨを７に調整した。超音波浴を用いて前記懸濁液中に残存する粒子を更に懸濁させた。
静脈内（ｉ．ｖ．）投与の場合：化合物を生理学的食塩水（０．９％のＮａＣｌ）に溶解させた後、ｐＨを７に調整した。
【実施例４】
【００５１】
薬理学的方法
神経伝達物質受容体に対するインビトロ親和性：以下にまとめる結合データは、充分に文書化された標準的手順を用いたＣＥＲＥＰ（１２８、ｒｕｅ  Ｄａｎｔｏｎ、９２５００  Ｒｕｅｉｌ−Ｍａｌｍａｉｓｏｎ、フランス）またはＳｏｌｖａｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｂ．Ｖ．（Ｃ．Ｊ．ｖａｎ  Ｈｏｕｔｅｎｌａａｎ  ３６、１３８１
ＣＰ  Ｗｅｅｓｐ、オランダ）のいずれかで得たデータであった。例えば、ドーパミン−Ｄ２および５−ＨＴ１Ａ受容体に対する親和性の測定をそれぞれＣｒｅｅｓｅ（１９９７）およびＧｏｚｌａｎ（１９８３）が記述したようにして実施した。
【００５２】
ヒトＤ２受容体および５−ＨＴ１Ａ受容体の所のインビトロ（拮抗）作動作用の測定をそれらのクローン化受容体を発現するＣＨＯ細胞株が生じるアデニレートシクラーゼの生成に関してそれぞれＳｏｌｏｍｏｎ（１９７４）およびＷｅｉｓｓ（１９８５）が記述した方法に従って実施した。
【００５３】
下唇収縮：セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用に関するインビボ動物モデルを用いた測定をＢｅｒｅｎｄｓｅｎ（１９８９）が記述した方法に従って実施した；マウスにおけるアポモルヒネ誘発よじ登り挙動：ドーパミン−Ｄ２受容体拮抗作用に関するインビボ動物モデルを用いた測定をＣｏｓｔａｌｌ（１９７８）が記述した方法に従って実施した。
【００５４】
一般式（ａ）で表される化合物の本発明のＮ−オキサイドばかりでなくこれらの薬理学的に許容される塩は親化合物の代替物またはプロドラッグであり、ドーパミン−Ｄ２受容体拮抗作用に加えて５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用を有する。それらはドーパミン作動もしくはセロトニン作動系のいずれかの障害によって引き起こされる中枢神経系の疾患または病気、例えばパーキンソン病、攻撃性、不安障害、自閉症、めまい、鬱病、認知または記憶障害、特に統合失調症および他の精神病性障害などの治療で用いるに有用である。
【実施例５】
【００５５】
薬理学的試験結果
【００５６】
【表１】
2009535374.tif 000009
【００５７】
ＳＬＶ３１３とこれのピリジンＮ−オキサイドが示す薬理学的プロファイルはインビト
ロばかりでなくインビボも明らかに同じである。ピペラジンＮ−オキサイドは前記化合物に比べてインビトロではほぼ不活性であるが、インビボでは等しい効力を示す。原型的プロドラッグ。
【００５８】
ＳＬＶ３１３およびこれのピリジンＮ−オキサイドを個別にマウス（各時間点毎に３匹の動物）に投与（静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．）のいずれか）した後、それらの血液をＬＣ−ＭＳ（この上に示した方法を参照）でＳＬＶ３１３およびこれのピリジンＮ−オキサイドの両方に関して分析した。データの平均（ｎ＝３）を取り、そして表２にまとめた。
【００５９】
【表２】
2009535374.tif 000010
【００６０】
ＳＬＶ３１３をマウスに投与（ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．）した時にそれが代謝を受けてそれのピリジンＮ−オキサイドになる度合は僅かである。それの濃度が親化合物の濃度の
１−２％を超えることはない。Ｎ−オキサイド自身を投与した時にそれが還元を受けて親化合物になる度合は非常に僅かのみである（１％未満）。
【００６１】
マウスを用いた時、ピリジンＮ−オキサイドはＳＬＶ３１３のプロドラッグではなく代替物である。
【００６２】
ＳＬＶ３１３およびこれのピペラジンＮ−オキサイドを個別にマウス（各時間点毎に３匹の動物）に投与（静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．）のいずれか）した後、それらの血液をＬＣ−ＭＳ（この上に示した方法を参照）でＳＬＶ３１３およびこれのピペラジンＮ−オキサイドの両方に関して分析した。データの平均（ｎ＝３）を取り、そして表３にまとめた。
【００６３】
【表３】
2009535374.tif 000011
【００６４】
ＳＬＶ３１３をマウスに投与（ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．）した時、それが代謝を受けてそれのピペラジン−Ｎ−オキサイドになることはない。ピペラジン−Ｎ−オキサイド自身を投与した時、３０分以内にそれの血漿中濃度が親分子のそれ以上になる。ピペラジン−Ｎ−オキサイドは明らかにＳＬＶ３１３のプロドラッグである。
【００６５】
ＳＬＶ３１３およびこれのピペラジンＮ−オキサイドを個別にマウス（各時間点毎に３匹の動物）に投与（静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．）のいずれか）した後、それらの脳をＬＣ−ＭＳ（この上に示した方法を参照）でＳＬＶ３１３およびこれのピペラジンＮ−オキサイドの両方に関して分析した。データの平均（ｎ＝３）を取り、そして表４にまとめた。
【００６６】
【表４】
2009535374.tif 000012
【００６７】
ピペラジン−Ｎ−オキサイドをマウスに投与（ｉ．ｖ．またはｐ．ｏ．）した時、それを脳内に検出することはほとんどできないが、親化合物ＳＬＶ３１３が存在するのは明らかである。
【００６８】
分布容積
分布容積（ＶＤ）（また‘見かけ分布容積’としても知られる）は、薬剤を経口または非経口投与した後にそれが体全体に渡って分布する度合を量化する目的で用いられる薬理学的用語である。それは観察される濃度をもたらす量の薬剤が中に均一に分布するに必要な容積であるとして定義される（Ｗｉｄｍａｒｋ、１９１９）。
【００６９】
マウスにおいてＳＬＶ３１３およびこれのピリジンＮ−オキサイドが示す分布容積の測定を当技術分野で良く知られている標準的方法を用いて実施した：
【００７０】
【表５】
2009535374.tif 000013
【００７１】
この上に示したデータは、ＳＬＶ３１３が示した分布容積の方がそれのピリジンＮ−オキサイドが示したそれよりも５倍大きいことを直接的に示している。
【００７２】
分布容積は生理学的容積ではなく、むしろ、体内の総薬剤量と血漿中濃度の間の比率である。分布容積は種全体に渡って大体同じであることが一般に受け入れられており、それは、実験室動物を用いて測定した時にヒトに対する良好な予測値をもたらすパラメーターになる。
【００７３】
体重が７０ｋｇの平均的ヒトに関して計算した値である３５０Ｌはヒトの体の容積よりもずっと大きく、このことは、その化合物が組織の中に広範に分布していて血漿中に残存する濃度は低いはずであることを示している。ＳＬＶ３１３のピリジンＮ−オキサイドの場合、体重が７０ｋｇのヒトに関して計算した分布容積は７０Ｌであり、このことは、分布が主に全体として体内水に限定されていることを示している。
【００７４】
分配係数
ＳＬＶ３１３およびこれのＮ−オキサイドが示す分配係数（ｌｏｇ  Ｐ）の計算および測定（ｐＨ７．０）を当技術分野で良く知られている方法を用いて実施した。
【００７５】
【表６】
2009535374.tif 000014
【００７６】
明らかに、ＳＬＶ３１３のＮ−オキサイドが示す親油性の方がそれらの親化合物が示すそれよりも低い。ＳＬＶ３１３およびこれのＮ−オキサイドを等しい量で経口投与した時、そのＮ−オキサイドが血流の中に入る速度の方がＳＬＶ３１３のそれよりも遅くかつそれらのピーク濃度の方がＳＬＶ３１３の場合に観察されるそれよりも低いであろう。
【００７７】
以下のスキームに本発明：ＳＬＶ３１３のいろいろなＮ−オキサイド、即ち式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドを例示する。‘ピペラジンＮ−オキサイド’は代謝産物として存在せず、インビトロでは実質的に不活性であるが、それを経口投与すると急速に還元されて親分子であるＳＬＶ３１３になる。‘ピリジンＮ−オキサイド’は、ヒトにおいて代謝産物であり、親化合物が示す薬理学的プロファイルに密に合致するプロファイルを示す。それは有効な代謝産物である。
【００７８】
【化７】
2009535374.tif 000015
【００７９】
ＳＬＶ３１３−ビス−Ｎ−オキサイド（ピリジンＮ−オキサイドの‘ピペラジンＮ−オキサイド’）も同様にインビトロでは不活性であったが、それが示す効力は相当する親分子、即ちピリジンＮ−オキサイドが示す効力と同様であることを確認することができる。その‘ビス−Ｎ−オキサイド’は有効な代謝産物のプロドラッグである。
【実施例６】
【００８０】
製薬学的製剤  
式（ａ）で表される化合物のＮ−オキサイドを臨床で用いる場合、それらを製薬学的組成物に構築するが、それらは本発明の重要で新規な態様である、と言うのは、それらに本化合物、より詳細には本明細書に開示する具体的な化合物を含有させるからである。使用可能な種類の製薬学的組成物には、これらに限定するものでないが、錠剤、かみ砕くことができる錠剤、カプセル（ミクロカプセルを包含）、溶液、非経口溶液、軟膏（クリームおよびゲル）、座薬、懸濁液、および本明細書に開示するか或は本明細書および当技術分野における一般的な知識から当技術分野の技術者に明らかである他の種類の製薬学的組成物が含まれる。本組成物を経口、静脈内、皮下、気管、気管支、鼻内、肺、経皮、口腔、直腸、非経口または他の投与方法で用いる。本製薬学的製剤に式（ａ）で表される化合物の少なくとも１種のＮ−オキサイドを製薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤および／または担体と混ざり合っている状態で含有させる。本有効成分の総量を適切には製剤の
約０．１％（重量／重量）から約９５％（重量／重量）、適切には０．５％から５０％（重量／重量）、好適には１％から２５％（重量／重量）の範囲内にする。
【００８１】
本発明の化合物を補助物質、例えば液状または固体状の粉末材料、例えば製薬学的に通常の液状または固体状充填材および増量剤など、溶媒、乳化剤、滑剤、香味料、着色剤および／または緩衝剤物質などを用いて通常方法で投与に適した形態にしてもよい。頻繁に用いられる補助物質には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトールおよび他の糖または糖アルコール、タルク、乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、アミロペクチン、セルロースおよびこれの誘導体、動物性および植物性油、例えば魚肝油、ヒマワリ、落花生またはゴム油など、ポリエチレングリコールおよび溶媒、例えば無菌水および一価もしくは多価アルコール、例えばグリセロールなどばかりでなく崩壊剤および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびポリエチレングリコールワックスなどが含まれる。次に、その混合物を加工して顆粒にするか或は圧縮して錠剤にしてもよい。
【００８２】
本有効成分を混合して製剤を生じさせる前に個別に他の不活性材料と前以て混合しておいてもよい。また、本有効成分を不活性な材料と混合して製剤を生じさせる前にそれらを互いに混合しておくことも可能である。
【００８３】
軟質ゼラチン製カプセルの調製は、カプセルに本発明の有効成分、植物油、脂肪または軟質ゼラチン製カプセルに適した他の媒体の混合物を入れることで実施可能である。硬質ゼラチン製カプセルには本有効成分の顆粒を入れてもよい。硬質ゼラチン製カプセルにまた本有効成分を固体粉末状の材料、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、コーンスターチ、アミロペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンなどと一緒に入れることも可能である。直腸投与用投薬単位の調製は、（ｉ）本有効成分が中性の脂肪基材と混ざり合っている状態で入っている座薬の形態、（ｉｉ）本有効成分が植物油、パラフィン油または直腸用ゼラチン製カプセルに適した他の媒体と混ざり合っている状態で入っている直腸用ゼラチン製カプセルの形態、（ｉｉｉ）既製ミクロエネマの形態、または（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒で再構成させる乾燥ミクロエネマ製剤の形態として実施可能である。
【００８４】
液状製剤の調製はシロップ、エリキシル、濃滴または懸濁液、例えば本有効成分が入っている溶液または懸濁液の形態として実施可能であり、その残りを例えば糖または糖アルコールおよびエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールの混合物で構成させてもよい。必要ならば、そのような液状製剤に着色剤、香味剤、防腐剤、サッカリンおよびカルボキシメチルセルロースまたは他の増粘剤を入れることも可能である。液状製剤の調製をまた使用前に適切な溶媒で再構成させる乾燥粉末の形態として実施することも可能である。非経口投与用溶液の調製は、本発明の製剤を製薬学的に許容される溶媒に入れることで生じさせた溶液として実施可能である。その溶液にまた安定化成分、防腐剤および／または緩衝成分を入れることも可能である。非経口投与用溶液の調製をまた使用前に適切な溶媒を用いて再構成させる乾燥製剤として実施することも可能である。
【００８５】
本発明に従い、また、薬物療法で用いる目的で本発明の製薬学的組成物に含める材料の中の１種以上を充填しておいた容器を１個以上含有して成る製剤および‘パーツで出来ているキット’も提供する。前記容器１個以上と一緒に使用説明書または薬剤製品の生産、使用または販売を規制する政府当局が規定する形態の注意書き（この注意書きには政府当局がヒトまたは獣医学的投与の目的で生産、使用または販売を認可したことが示されている）の如きいろいろな資料を存在させてもよい。ドーパミン−Ｄ２受容体に対する拮抗作用および／または５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化が要求または必要とされている疾患を治療
する時に用いられる薬剤を製造する時に本発明の製剤を用いること、そしてドーパミン−Ｄ２受容体に対する拮抗作用および／または５−ＨＴ１Ａ受容体の活性化が要求または必要とされている疾患に苦しんでいるか或はかかり易い患者に式（ａ）で表される化合物の少なくとも１種のＮ−オキサイドをそのまま治療的に有効な総量でか或はプロドラッグの場合には投与後に有効な量で投与することを含んで成る薬物療法。
【００８６】
文献
Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ他，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３３，８２１−８２７，１９８９．
Ｂｉｃｋｅｌ，Ｍ．Ｈ．，：“Ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｎ−ｏｘｉｄｅｓ”，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖｉｅｗｓ，２１（４），３２５−３５５，１９６９．
Ｃｏｓｔａｌｌ，Ｂ．，Ｎａｙｌｏｒ，Ｒ．Ｊ．およびＮｏｈｒｉａ，Ｖ．，‘Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｙｐｉｃａｌ  ａｎｄ  ａｔｙｐｉｃａｌ
ａｇｅｎｔｓ  ｏｎ  ｔｗｏ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ’，Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，６３：３８１−３８２，１９７８．
Ｃｒｅｅｓｅ  Ｉ，Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ＲおよびＳｎｙｄｅｒ  Ｓ．Ｈ．，‘［３Ｈ］−Ｓｐｉｒｏｐｅｒｉｄｏｌ  ｌａｂｅｌｓ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｐｉｔｕｉｔａｒｙ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ’，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，４６，３７７−３８１，１９９７
Ｇｏｚｌａｎ  Ｈ，Ｅｌ  Ｍｅｓｔｉｋａｗｙ  Ｓ．，Ｐｉｃｈａｔ  Ｌ．，Ｇｌｏｗｉｎｓｋｙ  Ｊ．およびＨａｍｏｎ，Ｍ．，“Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｎｅｗ  ｌｉｇａｎｄ  ３Ｈ−ＰＡＴ”，Ｎａｔｕｒｅ，３０５，１４０−１４２，１９８３．
Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｙ．，Ｌａｎｄｏｓ，Ｃ．，Ｒｏｄｂｅｌｌ，Ｍ．，“Ａ  ｈｉｇｈｌｙ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅ  ａｓｓａｙ”，Ａｎａｌ
Ｂｉｏｃｈｅｍ，５８，５４１−５４８，１９７４  
Ｗｅｉｓｓ，Ｓ．，Ｓｅｂｂｅｎ，Ｍ．およびＢｏｃｋａｅｒｔ，Ｊ．Ｊ．，‘Ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ−ｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｃｕｌｔｕｒｅ’，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ，
４５，８６９−８７４，１９８５．
Ｗｉｄｍａｒｋ，Ｅ．Ｐ．Ｍ．，‘Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｎａｒｃｏｔｉｃｓ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅｓ”，Ａｃｔａ  Ｍｅｄ．Ｓｃａｎｄ．，５２，８７−１６４，１９１９．
引用した特許および特許出願：
ＥＰ  ０  １８９  ６１２．
ＥＰ  ０  ９０８  ４５８．
【国際調査報告】
2009535374.tif 000023
2009535374.tif 000024