(57)【要約】  １キログラムを超えた量で３−アミノピペリジンのキラル誘導体を製造することを含む、当該誘導体の製造方法が、本明細書中に記載される。  キラル  ３−アミノピペリジン誘導体は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤を合成するために用いられてもよい（Ｒ）−３−アミノピペリジン誘導体を含む。（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を、水素化アルミニウムリチウムで還元することで調製される。（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の、（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩または（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩から出発する調整もまた、記載される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
テトラヒドロフランを含む溶媒中で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩および（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に対して）１．０から２．５当量の水素化アルミニウムリチウムを含む反応混合物を形成する工程；
当該反応混合物を４５℃から７０℃の温度で（Ｒ）−３−アミノピペリジンを形成するのに十分な時間維持する工程；および
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を少なくとも９５％のエナンチオマー純度で形成するのに十分な条件下で、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを塩酸と反応させる工程
を含む（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を製造する方法。
【請求項２】
反応混合物中の溶媒がテトラヒドロフランである請求項１記載の方法。
【請求項３】
反応混合物が１．５から２．０当量の水素化アルミニウムリチウムを用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項４】
反応混合物が１．５から１．７当量の水素化アルミニウムリチウムを用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項５】
反応混合物が１．６当量の水素化アルミニウムリチウムを用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項６】
反応混合物が少なくとも１キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応混合物が少なくとも２キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項８】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９５％の光学純度を有する請求項１記載の方法。
【請求項９】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９７％の光学純度を有する請求項１記載の方法。
【請求項１０】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９８％の光学純度を有する請求項１記載の方法。
【請求項１１】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９９％の光学純度を有する請求項１記載の方法。
【請求項１２】
反応混合物が少なくとも１キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項１３】
反応混合物が少なくとも２キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項１４】
反応混合物が少なくとも４キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項１５】
反応混合物が少なくとも１０キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項１６】
反応混合物が少なくとも１００キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を用いて形成される請求項１記載の方法。
【請求項１７】
反応混合物が１５℃から３５℃の温度で形成される請求項１記載の方法。
【請求項１８】
反応混合物が２５℃から３５℃の温度で形成される請求項１記載の方法。
【請求項１９】
反応混合物が（Ｒ）−３−アミノピペリジン形成時に５５℃から６５℃の温度で維持される請求項１記載の方法。
【請求項２０】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が濾過を含む方法で単離される請求項１記載の方法。
【請求項２１】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が、
メタノールを含む溶媒中で、（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩および（（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩に対して）１．５から３当量のナトリウムメトキシドを含む混合物を形成する工程；
−１０℃から０℃の温度で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを形成するのに十分な時間当該混合物を維持する工程；
メタノールを含む溶媒中で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンおよび（（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンに対して）１．０から３．０当量の塩酸を含む混合物を形成する工程；および
０℃から２０℃の温度で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を形成するのに十分な時間当該混合物を維持する工程
を含む方法で形成される請求項１記載の方法。
【請求項２２】
（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を含む混合物が形成される溶媒が、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含む請求項１９記載の方法。
【請求項２３】
２．５から２．７当量のナトリウムメトキシドが混合物を形成するために用いられる請求項１９記載の方法。
【請求項２４】
２．６当量のナトリウムメトキシドが混合物を形成するために用いられる請求項１９記載の方法。
【請求項２５】
（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を含む混合物を形成する工程が、−１０℃から−５℃の温度で実施される請求項１９記載の方法。
【請求項２６】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを形成する工程が、−１０℃から−５℃の温度で実施される請求項１９記載の方法。
【請求項２７】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを塩酸と反応させる工程が５℃から１５℃の温度で実施される請求項１９記載の方法。
【請求項２８】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が濾過を含む方法で単離される請求項１９記載の方法。
【請求項２９】
（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩が、
メタノールを含む溶媒中で、（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩および（（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩に対して）１．５から２．５当量のアセチルクロリドを含む混合物を形成する工程；および
４５℃から６５℃の温度で、（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を形成するのに十分な時間当該混合物を維持する工程
を含む方法で合成される請求項１９記載の方法。
【請求項３０】
（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物が形成される溶媒がメタノールである請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
１．９から２．１当量のアセチルクロリドが（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物を形成するために用いられる請求項２７記載の方法。
【請求項３２】
２当量のアセチルクロリドが（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物を形成するために用いられる請求項２７記載の方法。
【請求項３３】
（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物が少なくとも１キログラムの（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む請求項２７記載の方法。
【請求項３４】
（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物を形成する工程が０℃から約１５℃の温度で実施される請求項２７記載の方法。
【請求項３５】
（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩を含む混合物を形成する工程が５℃から約１０℃の温度で実施される請求項２７記載の方法。
【請求項３６】
（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩の形成が５０℃から約６０℃の温度で実施される請求項２７記載の方法。
【請求項３７】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が少なくとも９５％の光学純度を有する請求項１９記載の方法。
【請求項３８】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が少なくとも９７％の光学純度を有する請求項１９記載の方法。
【請求項３９】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が少なくとも９８％の光学純度を有する請求項１９記載の方法。
【請求項４０】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が少なくとも９９％の光学純度を有する請求項１９記載の方法。
【請求項４１】
反応混合物が少なくとも１キログラムの（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を用いて形成される請求項１９記載の方法。
【請求項４２】
反応混合物が少なくとも２キログラムの（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を用いて形成される請求項１９記載の方法。
【請求項４３】
反応混合物が少なくとも４キログラムの（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を用いて形成される請求項１９記載の方法。
【請求項４４】
反応混合物が少なくとも１０キログラムの（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を用いて形成される請求項１９記載の方法。
【請求項４５】
反応混合物が少なくとも１００キログラムの（Ｒ）−メチル−２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を用いて形成される請求項１９記載の方法。
【請求項４６】
（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩をメタノールおよびアセチルクロリドとエステル化反応することによって、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を形成する工程、
アルコール中、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を金属アルコキシドを用いて環化反応し、次いでメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で塩酸と反応することによって、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を形成する工程、
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を少なくとも３５℃の温度でＴＨＦ中リチウムアルミニウムで還元する工程、および
（Ｒ）−３−アミノピペリジンを塩酸と反応させることによって、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を形成する工程
を含む（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を製造する方法。
【請求項４７】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９５％の光学純度を有する請求項４６記載の方法。
【請求項４８】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９７％の光学純度を有する請求項４６記載の方法。
【請求項４９】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９８％の光学純度を有する請求項４６記載の方法。
【請求項５０】
形成された（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が少なくとも９９％の光学純度を有する請求項４６記載の方法。
【請求項５１】
少なくとも１キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が形成される請求項４６記載の方法。
【請求項５２】
少なくとも２キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が形成される請求項４６記載の方法。
【請求項５３】
少なくとも４キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が形成される請求項４６記載の方法。
【請求項５４】
少なくとも１０キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が形成される請求項４６記載の方法。
【請求項５５】
少なくとも１００キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が形成される請求項４６記載の方法。
【請求項５６】
更に（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩をピリミジン誘導体と反応することを含む請求項１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
ピリミジン誘導体が式：
【化１】
2009531456.tif 000021
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｚ’は、脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］
の化合物を含む請求項５６記載の方法。
【請求項５８】
Ｚ’がハロである請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩とピリミジン誘導体を反応させる工程により、式：
【化２】
2009531456.tif 000022
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］
を含む化合物が形成されることを特徴とする、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩をピリミジン誘導体と反応させる工程により、
【化３】
2009531456.tif 000023
からなる群から選択される式を含む化合物が形成されることを特徴とする請求項５６〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩とピリミジン誘導体を反応させる工程によって、式：
【化４】
2009531456.tif 000024
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ’は、脱離基であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸ（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）であり；
Ｒ１は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］
を含む化合物が形成されることを特徴とする、請求項５６〜５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
Ｚ’がハロである、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩とピリミジン誘導体の反応により、式
【化５】
2009531456.tif 000025
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸ（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）であり；
Ｒ１は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換のまたは無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択され；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］
の化合物を含む生成物が与えられることを特徴とする、請求項５６、６１および６２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩とピリミジン誘導体の反応により、
【化６】
2009531456.tif 000026
からなる群から選択される化合物を含む生成物が与えられることを特徴とする、請求項５６および６１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
キラルピペリジン化合物の合成方法ならびに当該合成方法で生成されるキラルピペリジンが、本明細書中に記載される。また、キラルピペリジンからジペプチジルペプチダーゼ阻害剤を合成する方法が、本明細書中に記載される。
【背景技術】
【０００２】
薬剤は、しばしば１つ以上のキラル中心を有する。薬化学では、化合物のエナンチオマーが異なると、生物活性、安全性プロフィール、薬物速度論的特性および薬理学的特性が異なることが確認されている。それゆえ、最も有利な薬物特性を有する所定の化合物のエナンチオマーのみを投与できることが望ましい。従って、所定の薬剤を高いエナンチオマー純度で調製させる合成経路を有することが望ましい。加えて、その合成経路は、拡張可能で、再生産可能で、費用効率が高いことが要求される。
【発明の開示】
【０００３】
発明の概要
キラルピペリジン誘導体のＲ−およびＳ−体を含んでなるキラルピペリジン誘導体の合成方法および精製方法が、本明細書中に記載される。またキラルピペリジン誘導体の生成に用いられ得るキラル化合物の合成方法および精製方法も、本明細書中に記載される。一つの実施態様において、キラルピペリジン誘導体およびそれらの合成中間体が、１キログラムを超えた量で生成される。更なる、または代替の実施態様において、キラルピペリジン誘導体およびそれらの合成中間体が、高収率かつ高エナンチオマー純度で生成される。更なる、または代替の実施態様において、キラルピペリジン誘導体がジペプチジルペプチダーゼＩＶの阻害剤を生成するために用いられる。更なる、または代替の実施態様において、キラルピペリジン誘導体は３−アミノピペリジン  二塩酸塩である。本明細書に示すある一つの実施態様では、一例として化合物の１つのエナンチオマーが使用されているけれども、本明細書に示す方法、組成物および技術は、当該化合物の逆のエナンチオマーに対応するものと併用されてもよい。
【０００４】
一つの態様において、本発明は：
（ｉ）テトラヒドロフランを含む第一溶媒中の約１．０から約２．５当量の水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフランを含む第二溶媒中の１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンと、約１０℃から約４５℃の温度で混合する工程；
（ｉｉ）（Ｒ）−３−アミノピペリジンを形成するのに十分な時間、反応混合物を約４５℃から約７０℃の温度で加熱する工程、および
（ｉｉｉ）（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を形成するのに十分な条件下で、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを、塩酸と混合する工程による、
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成方法に関する。
【０００５】
他の実施態様では、第一溶媒および第二溶媒がテトラヒドロフランである。更なる、または代替の実施態様では、約１．５から約２．０当量の水素化アルミニウムリチウムが工程（ｉ）で加えられる。一方で、更なる、または代替の実施態様では、約１．６当量の水素化アルミニウムリチウムが工程（ｉ）で加えられる。他の実施態様では、工程（ｉ）で使用される（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の量が少なくとも約１キログラムである。更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）の温度が約２５℃から３５℃である。一方で、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の温度が約５５℃から約６５℃である。他の実施態様として、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩は濾過を含む方法で分離される。
【０００６】
更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩は：
（ｉ）メタノールを含む第一溶媒中の約１．５から約３当量のナトリウムメトキシドを、メタノールを含む第二溶媒中の約１当量の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩と、約−１０℃から０℃の温度で（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを形成するのに十分な時間混合する工程、および
（ｉｉ）メタノールを含む第三溶媒中の約１．０から約１．５当量の塩酸を、工程（ｉ）で得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンと、約０℃から約２０℃で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を形成するのに十分な時間混合する工程、
を包含してなる方法によって、合成される。
【０００７】
更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）の第一溶媒および第二溶媒のうちの１つがメタノールである。一方、この方法のまた更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の第三溶媒および第四溶媒の少なくとも１つが、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含む。更なる、または代替の実施態様でさえも、約２．６当量のナトリウムメトキシドが工程（ｉ）で添加される。更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）の温度が約−１０℃から約−５℃であり、一方更なる、または代替の実施態様では工程（ｉｉ）の温度が約５℃から約１５℃である。また更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が濾過を含む方法で分離される。
【０００８】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成に関する上記方法の更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩は：
（ｉ）メタノールを含む第一溶媒中の約１．５から約２．５当量のアセチルクロリドを、メタノールを含む第二溶媒中の約１当量の（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩と、約０℃から約１５℃の温度で混合する工程、および
（ｉｉ）反応混合物を約４５℃から約６５℃の温度で、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を形成するのに十分な時間加熱する工程、
を包含してなる方法により合成される。この方法の一つの実施態様では、第一溶媒および第二溶媒の少なくとも１つがメタノールである。この方法の更なる、または代替の実施態様では、約２．０当量のアセチルクロリドが工程（ｉ）で添加される。またこの方法の更なる、または代替の態様では、少なくとも約１キログラムの（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩が工程（ｉ）で添加される。この方法の更なる、または代替の態様では、工程（ｉ）の温度が約５℃から約１０℃であり、一方、この方法の更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉｉ）の温度は約５０℃から約６０℃である。
【０００９】
他の態様は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成方法である。その方法は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを濃塩酸と混合する工程を包含してなる方法であり、ここで、（Ｒ）−３−アミノピペリジンは：
（ｉ）テトラヒドロフラン中の約１．６当量の水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフラン中の約１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に、約３５℃の温度で加える工程、および
（ｉｉ）反応混合物を約５８℃から約６０℃の温度で加熱する工程、
を包含してなる方法で合成されるものである。この態様の一つの実施態様では、工程（ｉ）で使用される（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の量は少なくとも約４０００グラムである。更なる、または代替の態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が混合物の濾過によって得られる。この態様の他の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が：
（ｉ）メタノール中の約２．６当量の間のナトリウムメトキシドを、メタノール中の約１当量の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩に、約−１０℃から約−５℃の温度で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを形成するのに十分な時間加える工程、および
（ｉｉ）メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含む溶媒中の約１．０から約１．５当量のアセチルクロリドを、メタノールを含む溶媒中の、約１当量の工程（ｉ）で得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンに、約５℃から約１５℃の温度で加える工程、
を包含してなる方法で合成される。更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンが、反応混合物を濾過することで得られる。（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成方法の一つの実施態様では、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩が：
（ｉ）メタノール中の約２．０当量の間のアセチルクロリドを、メタノール中の約１当量の（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩に、約０℃から約１０℃の温度で加える工程、および
（ｉｉ）反応混合物を約５０℃から約６０℃の温度で加熱する工程、
を包含してなる方法で合成される。この方法の一つの実施態様では、溶媒がメタノールであり、一方この方法の更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）に使用される（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩の量が、少なくとも約１０００グラムである。
【００１０】
他の態様は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成方法であり、当該方法は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを濃塩酸と混合する工程を包含してなり； 
ここで（ａ）（Ｒ）−３−アミノピペリジンは：
（ｉａ）テトラヒドロフランを含む溶媒中の約１．０から約２．５当量の水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフランを含む溶媒中の約１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に、約１０℃から約４５℃の温度で加える工程、および
（ｉｉａ）反応混合物を約４５℃から約７０℃の温度で加熱する工程、
を包含してなる方法によって合成され；
（ｂ）工程（ｉ）で得られる（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩は：
（ｉｂ）メタノールを含む溶媒中の約１．５から約３当量のナトリウムメトキシドを、メタノールを含む溶媒中の約１当量の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩に、約−１０℃から約０℃の温度で加えて、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを合成する工程、および
（ｉｉｂ）メタノールを含む溶媒中の約１．０から約１．５当量の塩酸を、メタノールを含む溶媒中の工程（ｉ）で得られる約１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンに、約０℃から約２０℃の温度で加える工程、
を包含してなる方法によって合成され；そして
（ｃ）工程（ｉｂ）の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩が：
（ｉｃ）メタノールを含む溶媒中の約１．５から約２．５当量のアセチルクロリドを、メタノールを含む溶媒中の約１当量の（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩に、約０℃から約１５℃の温度で加える工程、および
（ｉｉｃ）混合反応物を約４５℃から約６５℃で加熱する工程、
を包含してなる方法によって合成される、
ことを含む。
【００１１】
この態様の一つの実施態様において、工程（ｉａ）の溶媒はテトラヒドロフランであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、約１．６当量の水素化アルミニウムリチウムが工程（ｉａ）で添加される。更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉａ）で使用される（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の量は、少なくとも約１０００グラムであり、一方で、また更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉａ）の温度が約３５℃である。この態様の一つの実施態様では、工程（ｉｉａ）の温度は約５８℃から約６０℃であり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が混合物を濾過することで得られる。更なる、または代替の実施態様では，工程（ｉｂ）の溶媒がメタノールであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉｂ）の溶媒はメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含む。更なる、または代替の実施態様においてさえも、約２．６当量のナトリウムメトキシドが工程（ｉｂ）で加えられ、一方で、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｂ）の温度が約−１０℃から約−５℃である。更なる、または代替の実施態様においても、工程（ｉｉｂ）の温度が約５℃から約１５℃である。更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンが反応混合物を濾過することで得られる。この態様の他の実施態様では、工程（１ｃ）の溶媒がメタノールであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、約２当量のアセチルクロリドが工程（ｉｃ）で加えられる。更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉｃ）の（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩の量が、少なくとも約１０００グラムである。更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｃ）の温度が約５℃から約１０℃であり、一方で更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉｃ）の温度が約５０℃から約６０℃である。
【００１２】
他の態様は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを濃塩酸と混合する工程を含んでなる、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成方法である。
ここで、（Ｒ）−３−アミノピペリジンは：
（ｉ）テトラヒドロフランを含む溶媒中の少なくとも１４ｋｇの水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフランを含む溶媒中の少なくとも４ｋｇの（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に、約１０℃から約４５℃の温度で加える工程、および
（ｉｉ）反応混合物を約４５℃から約７０℃の温度で加熱する工程、
を包含してなる方法で合成される。この態様の一つの実施態様では、溶媒がテトラヒドロフランであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）の温度が約３５℃である。更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の温度が約５５℃から約６５℃であり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が混合物を濾過することで得られる。
【００１３】
この態様の一つの実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩は：
（ｉ）メタノールを含む溶媒中の少なくとも１４ｋｇのナトリウムメトキシドを、メタノールを含む溶媒中の少なくとも５ｋｇの（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩に、約−１０℃から約０℃の温度で加え、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを合成する工程、および
（ｉｉ）メタノールを含む溶媒中の約１．０から１．５当量の塩酸を、メタノールを含む溶媒中の工程（ｉ）で得られる約１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンに、約０℃から２０℃の温度で加える工程、
を包含してなる方法で合成される。（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成方法の更なる実施態様では、工程（ｉ）の溶媒はメタノールである。更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉｉ）の溶媒はメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含み、一方で、更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉ）の温度は約−１０℃から約−５℃である。また更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の温度は約５℃から約１５℃であり、一方で、更なる、または代替の実施態様においてさえも、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が反応混合物を濾過することで得られる。
【００１４】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の上記合成の一つの実施態様では、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩は：
（ｉ）メタノールを含む溶媒中の約１．５から約２．５当量のアセチルクロリドを、メタノールを含む溶媒中の少なくとも約５ｋｇの（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩に、約０℃から１５℃の温度で加える工程、および
（ｉｉ）反応混合物を約４５℃から約６５℃の温度で加熱する工程、
を包含してなるエステル化法によって合成される。この方法の一つの実施態様では、溶媒はメタノールであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、約２当量のアセチルクロリドが工程（ｉ）で加えられる。この方法の更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉ）の温度が約５℃から約１０℃であり、一方でまた、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の温度が約５０℃から約６０℃である。
【００１５】
他の態様は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを濃塩酸と混合する工程を含有してなる、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の下記合成方法である。
ここで、（Ｒ）−３−アミノピペリジンは：
（ｉ）テトラヒドロフランを含む溶媒中の約１．０から約２．５当量の水素化アルミニウムリチウムを、テトラヒドロフランを含む溶媒中の約１当量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に、５℃以上の温度で加える工程、および
（ｉｉ）反応混合物を３５℃以上の温度で加熱する工程、
を包含してなる方法によって合成されるものである。この態様の一つの実施態様では、溶媒がテトラヒドロフランであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、約１．６当量の水素化アルミニウムリチウムが工程（ｉ）で加えられる。更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）で使用される（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の量が、少なくとも約１キログラムであり、一方で、更なる、または代替の実施態様においてさえも、（Ｒ）−３−アミノピペリジンは減圧蒸留によって分離されない。
【００１６】
この態様の他の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩は：
（ｉ）メタノールを含む溶媒中の約１．５から約３当量の塩基（塩基はアニオン交換樹脂でない）を、メタノールを含む溶媒中の約１当量の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩に、約−１０℃から約０℃の温度で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを形成するのに十分な時間加える工程、および
（ｉｉ）メタノールを含む溶媒中の約１．０から約１．５当量の塩酸を、工程（ｉ）で得られる（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンにメタノールを含む溶媒中で、約０℃から約２０℃の温度で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を形成するのに十分な時間加える工程、
を包含してなる方法によって合成される。この方法の一つの実施態様において、工程（ｉ）の溶媒はメタノールであり、一方で、更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉｉ）の溶媒はメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびメタノールを含む。この方法の更なる、または代替の実施態様では、工程（ｉ）の温度が約−１０℃から約−５℃であり、一方で、更なる、または代替の実施態様においてさえも、工程（ｉｉ）の温度が約５℃から約１５℃である。またこの方法の更なる、または代替の実施態様では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が濾過を含む方法で分離される。
【００１７】
他の態様は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を製造する方法であって、ここで、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩は、（Ｒ）−３−アミノピペリジンの塩酸との反応によって形成されるものであり、そして（Ｒ）−３−アミノピペリジンは：
（ｉ）（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩のメタノールおよびアセチルクロリドとのエステル化反応による、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩の合成；
（ｉｉ）（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を金属アルコキシドとアルコール中で環化反応させることによる、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成、およびメチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中における塩酸との反応；および
（ｉｉｉ）ＴＨＦ中、少なくとも３５℃の温度における、リチウムアルミニウムを用いた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の還元、
を包含してなる方法によって合成される。この態様の一つの実施態様は、この方法を用いて製造される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩である。
【００１８】
他の態様においては、上記方法で製造される、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩のピリミジン誘導体との反応を包含する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の合成方法が挙げられる。この方法の一つの態様では、ピリミジン誘導体は下記式
【００１９】
【化１】
2009531456.tif 000002
【００２０】
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｚ’は、脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］に対応する構造を有する化合物を含んでなる。
【００２１】
更なる、または代替の実施態様では、Ｚ’はハロゲンであり、これはまた、ハロとして参照される。また更なる、または代替の実施態様では、上記方法で製造される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩のピリミジン誘導体との反応により、下記式
【００２２】
【化２】
2009531456.tif 000003
【００２３】
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］による構造を有する化合物を含んでなる生成物が提供される。
【００２４】
更なる、または代替の実施態様においては、上記方法で製造される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩のピリミジン誘導体との反応により、
【００２５】
【化３】
2009531456.tif 000004
【００２６】
からなる群から選択される化合物を含む生成物が提供される。
【００２７】
また、更なる、または代替の実施態様においては、ピリミジン誘導体は、式：
【００２８】
【化４】
2009531456.tif 000005
【００２９】
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ’は脱離基であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸであり（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）；
Ｒ１は水素であるか、それぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は水素であるか、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は水素であるか、それぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は水素であるか、それぞれ置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり（ここで、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］の化合物を含む。
【００３０】
これらの化合物の更なる、または代替の実施態様では、Ｚ’はハロゲンであり、これはまた、ハロとして言及される。また更なる、または代替の実施態様では、上記方法で製造される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩と、ピリミジン誘導体との反応により、下記式
【００３１】
【化５】
2009531456.tif 000006
【００３２】
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸであり（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）；
Ｒ１は、水素であるか、それぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であるか、それぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素であるか、それぞれ置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり（ここで、分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］による構造を有する化合物を含んでなる、生成物が提供される。
【００３３】
更なる、または代替の実施態様においてさえも、上記方法で製造される、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩とピリミジン誘導体との反応により、
【００３４】
【化６】
2009531456.tif 000007
【００３５】
からなる群から選択される化合物を含んでなる、生成物が提供される。
【００３６】
本明細書記載の方法および組成物のこれらの態様および他の態様は、以下の詳細な説明を参照することで明らかになるだろう。
【００３７】
用語について
他に言及されない限り、明細書および特許請求の範囲を含む本願で用いられる次の用語は以下の定義を意味する。明細書および添付した特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文中に明記されていない場合であっても、複数形を含むことに留意しなければならない。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ４ＴＨ  ＥＤ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参考文献に示されるだろう。他に言及されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組替ＤＮＡ技術および薬理学の定法が、当該技術分野の技術の範囲内で用いられる。
【００３８】
「脂環式」とは、非芳香族環構造を含んでなる部分を意味する。脂環式部分は、飽和、または、１、２もしくはそれ以上の二重結合または三重結合を有する部分的に不飽和の部分であり得る。また、脂環式部分は場合によっては、窒素、酸素および硫黄といったヘテロ原子を含んでもよい。窒素原子は、場合によっては四級化（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）されていても、酸化されてもよく、硫黄原子は、場合によっては酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、（Ｃ３−８）環（シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテンおよびシクロオクタジエンなど）を有する部分が挙げられるが、それらに制限されない。
【００３９】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖または分枝鎖配列によって特徴付けられる部分を意味し、飽和であるか、部分的に１、２またはそれ以上の二重結合もしくは三重結合により不飽和であり得る。
【００４０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−または−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を含む直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、「アルケニル」は、単独で、または別の基と共に表されて、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニルまたは（Ｃ２−３）アルケニルであり得る。あるいは、「アルケニル」は、単独で、または別の基と共に表されて、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニルまたは（Ｃ４）アルケニルであり得る。
【００４１】
「アルケニレン」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’それぞれ独立して水素または更なる置換基である））を有する直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル、などが挙げられる。特定の実施態様において、「アルケニレン」は、単独で、または別の基と共に表されて、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレンまたは（Ｃ２−３）アルケニレンであり得る。あるいは、「アルケニレン」は、単独で、または別の基と共に表されて、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレンまたは（Ｃ４）アルケニレンであり得る。
【００４２】
「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は置換されていてもよい。
【００４３】
「アルキル」それ自体は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基であって、炭素原子鎖を有し、場合により１つまたはそれ以上の炭素原子が、酸素（「オキサアルキル」参照）、カルボニル基（「オキソアルキル」参照）、硫黄（「チオアルキル」参照）、および／または窒素（「アザアルキル」参照）と置換される、脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルとしては、炭素原子数１〜６の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ビニル、アリル、１−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチルアリル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルなど）が挙げられる。他の基と共に示されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルなど）とは、示された原子数を有する直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の二価の脂肪族基を意味するか、または、いかなる原子も示されていない場合には、結合を意味する（例えば、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルとしては、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−チエニルメチル、２−ピリジニルメチルなどが挙げられる）。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アルキル」は、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキルまたは（Ｃ１−３）アルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アルキル」は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキルまたは（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００４４】
他に示されない限り、「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、二価の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが、典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが挙げられる。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アルキレン」は、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレンまたは（Ｃ１−３）アルキレンであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アルキレン」は、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレンまたは（Ｃ３）アルキレンであり得る。
【００４５】
「アルキリデン」は、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の脂肪族基であって、二重結合で親分子と結合する脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデンおよび（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは鎖内の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）などが挙げられる。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アルキリデン」は、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデンまたは（Ｃ１−３）アルキリデンであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アルキリデン」は、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデンまたは（Ｃ３）アルキリデンであり得る。
【００４６】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは水素または更なる置換基である））を含む、直鎖または分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アルキニル」は、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニルまたは（Ｃ２−３）アルキニルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アルキニル」は、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニルまたは（Ｃ４）アルキニルであり得る。
【００４７】
「アルキニレン」は、１つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））を有する、直鎖または分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチレン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイルなどが挙げられる。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アルキニレン」は、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレンまたは（Ｃ２−３）アルキニレンであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アルキニレン」は、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレンまたは（Ｃ４）アルキニレンであり得る。
【００４８】
「アミノ」は、２個の更なる置換基（例えば、水素原子または炭素原子が窒素原子に結合している）を有する窒素部分を意味する。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２などが挙げられる。任意に、２個の置換基が窒素原子と共に環を形成してもよい。他に言及されない限り、アミノ部分を含む本発明の化合物は、保護されたそれらの誘導体を含んでいてもよい。アミノ部分の好適な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
【００４９】
「アミノアルキル」は、１つまたはそれ以上の置換または無置換の窒素原子（−Ｎ−）がアルキルの炭素原子間に存在する以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ２−６）アミノアルキルとは、２から６個の炭素および炭素原子間に存在する１つまたはそれ以上の窒素原子からなる鎖のことをいう。
【００５０】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例、トリなど）が挙げられる。
【００５１】
「芳香族」は、構成原子が不飽和の環系を構成し、当該環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつ、全π電子が４ｎ＋２と等しい部分を意味する。芳香族環は、環原子が炭素原子だけであってもよいし、炭素原子および非炭素原子を含むことも可能である（「ヘテロアリール」参照）。
【００５２】
「アリール」は、単環式構造、または多環式構造を意味し、それぞれの環は芳香族環であるか、１つまたはそれ以上の環と縮合している場合には、芳香族環構造を形成する。１つまたはそれ以上の環原子が炭素でない場合（例、Ｎ、Ｓ）は、アリールは、ヘテロアリールである。（ＣＸ）アリールおよび（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは、環内の炭素原子数を示す。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「アリール」は、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリールまたは（Ｃ５−７）アリールであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「アリール」は、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリールまたは（Ｃ１０）アリールであり得る。
【００５３】
「アザアルキル」は、アルキル鎖を形成する１つまたはそれ以上の炭素原子が置換または無置換の窒素原子（−ＮＲ−または−ＮＲＲ’（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である））で置換される以外は、上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１から１０個の炭素および１つまたはそれ以上の窒素原子からなる鎖のことをいう。
【００５４】
「ビシクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の、縮合した、スピロのまたは架橋した二環式環構造を意味する。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキルまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキルまたは（Ｃ１０）ビシクロアルキルであり得る。
【００５５】
「ビシクロアリール」は、縮合した、スピロのまたは架橋した二環式構造を意味し、ここで、構造を含んでなる少なくとも１個の環は芳香族である。（ＣＸ）ビシクロアリールおよび（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ＸおよびＹは二環式構造内の炭素原子数を示し、２つの環は直接環に結合している。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリールまたは（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリールまたは（Ｃ１０）ビシクロアリールであり得る。
【００５６】
「架橋している環（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」および「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、本明細書で用いる場合、別の環と結合して、二環式構造または多環式構造を有する化合物を形成する環のことをいい、両方の環に共通する２個の環原子は互いに直接結合されることはない。架橋環を有する一般的な化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。二環式系の一方または両方の環は、ヘテロ原子を含むこともできる。
【００５７】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である）を意味する。
【００５８】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５９】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボニル基は、種々の置換基で更に置換されて、酸、酸ハロゲン化物、アルデヒド、アミド、エステルおよびケトンを含む様々なカルボニル基を形成してもよいことに留意すべきである。
【００６０】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基および／または−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明の化合物は、保護されたそれらの誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換された誘導体）を含み得ることに留意すべきである。カルボキシ部分に対する適切な保護基の例としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００６１】
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００６２】
「シクロアルキル」は、芳香族でない、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式環構造を意味する。（ＣＸ）シクロアルキルおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環構造内の炭素原子数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル、オキソシクロヘキシル、ジオキソシクロヘキシル、チオシクロヘキシル、２−オキソビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イルなどが挙げられる。特定の実施態様では、単独で、または別の基と共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキルまたは（Ｃ５−７）シクロアルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキルまたは（Ｃ１０）シクロアルキルであり得る。
【００６３】
「シクロアルキレン」は、二価の、飽和または部分的に不飽和の、単環式、二環式または多環式環構造を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレンおよび（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ＸおよびＹは環構造上の炭素原子数を示す。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレンまたは（Ｃ５−７）シクロアルキレンであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレンまたは（Ｃ１０）シクロアルキレンであり得る。
【００６４】
「疾患」は、具体的には、動物またはその一部のあらゆる不健康な状態を含み、これらの動物に適用される医学的または獣医学的治療によって引き起こされ得るか、またはそれに付随し得る不健康な状態（即ち、このような治療の「副作用」）を含む。
【００６５】
「縮合環」は、本明細書で用いる場合、別の環と結合して、二環式構造を有する化合物を形成する環を意味し、ここで、両方の環に共通する環原子は互いに直接結合している。一般的な縮合環の非制限的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリンなどが挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和または部分的に不飽和の、炭素環、ヘテロ環、芳香族、ヘテロ芳香族などであり得る。
【００６６】
「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。
【００６７】
「ヘテロアルキル」は、本願で定義される場合、アルキル鎖内の１つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子であるようなアルキルを意味する。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、へテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、へテロ（Ｃ１−５）アルキル、へテロ（Ｃ１−３）アルキルまたはヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、へテロ（Ｃ２）アルキルまたはヘテロ（Ｃ３）アルキルであり得る。
【００６８】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、単環式、二環式または多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、５または６個の環原子を有する芳香族環基が挙げられ、ここで、少なくとも１個の環原子はヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるが、これに限定されない。窒素原子は場合により四級化（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）されていてもよく、硫黄原子は場合により酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾールおよびテトラゾールから誘導される置換基が挙げられるが、これらに限られない。また、「ヘテロアリール」としては、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環および別の単環式ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル環からなる群から独立して選択される１つまたは２つの環と縮合している、二員環または三員環も挙げられるが、これらに限られない。これらの二環式または三環式ヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジン、ピリド［１，２−ａ］インドールおよび２（１Ｈ）−ピリジノンから誘導されるものが挙げられるが、これらに限られない。二環式または三環式ヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、またはそれが縮合している、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基もしくはヘテロシクロアルキル基のどちらかを介して、親分子と結合し得る。本発明のヘテロアリール基は、置換または無置換であり得る。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、へテロ（Ｃ２−１３）アリール、へテロ（Ｃ２−６）アリール、へテロ（Ｃ３−９）アリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）アリールであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ３）アリール、へテロ（Ｃ４）アリール、へテロ（Ｃ５）アリール、へテロ（Ｃ６）アリール、へテロ（Ｃ７）アリール、へテロ（Ｃ８）アリールまたはヘテロ（Ｃ９）アリールであり得る。
【００６９】
「ヘテロ原子」は、炭素原子でない原子のことをいう。ヘテロ原子の特定の例としては、窒素、酸素および硫黄が挙げられるが、これらに限られない。
【００７０】
「ヘテロ原子部分」としては、当該部分が結合している原子が炭素でない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）２−（Ｒは水素または更なる置換基である）が挙げられる。
【００７１】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本願で定義されたようなビシクロアルキルであって、環の１つまたはそれ以上の原子がヘテロ原子であるようなものを意味する。例えば、本願で用いるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルなどが挙げられるが、これらに限られない。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、へテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであり得る。
【００７２】
「ヘテロビシクロアリール」は、本願で定義される場合、１つまたはそれ以上の環上の原子がヘテロ原子であるようなビシクロアリールを意味する。例えば、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールとしては、本願で用いられる場合、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられるが、これらに限られない。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、へテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、へテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリールまたはヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであり得る。
【００７３】
「ヘテロシクロアルキル」は、本願で定義される場合、環を形成する１つまたはそれ以上の原子がＮ、ＯまたはＳから独立して選択されるヘテロ原子であるような、シクロアルキルを意味する。ヘテロシクロアルキルの非制限的な例としては、ピペリジル、４−モルホニル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニルなどが挙げられる。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、へテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、へテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、へテロ（Ｃ５−９）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、へテロ（Ｃ３）シクロアルキル、へテロ（Ｃ４）シクロアルキル、へテロ（Ｃ５）シクロアルキル、へテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキルまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであり得る。
【００７４】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本願で定義される場合、１つまたはそれ以上の環員炭素原子がヘテロ原子に置換されたシクロアルキレンを意味する。特定の実施態様において、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレンまたはへテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであり得る。あるいは、単独で、または別の基と共に表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、へテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレンまたはヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであり得る。
【００７５】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７６】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基および／または−Ｃ（＝ＮＲ’）−基（ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して水素または更なる置換基である）を意味する。
【００７７】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の性質または結合順序が異なるか、あるいはその原子の空間配置が異なる化合物を意味する。原子の空間配置が異なる異性体のことを「立体異性体」という。互いが鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「エナンチオマー」といい、「光学異性体」という場合もある。４個の異なる置換基と結合している炭素原子を「キラル中心」という。１個のキラル中心をもつ化合物は、対掌的なキラリティを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマーの混合物を「ラセミ混合物」という。１つ以上のキラル中心をもつ化合物は、２ｎ−１個（ｎはキラル中心の数）のエナンチオマー対を有する。１つ以上のキラル中心をもつ化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。１個のキラル中心が存在する場合、立体異性体はキラル中心の絶対配置により特徴付けられる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置のことをいう。エナンチオマーは、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−配列則で記載される。立体化学命名法の慣習、立体化学の決定に関する方法および立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例、“Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｒｃｈ，  Ｊｅｒｒｙ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２参照）。
【００７８】
「脱離基」は、合成有機化学で慣習的に関連する意味をもつ置換基、即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換される原子または基を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）、アルキル（例、メチルおよびエチル）、スルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ（ｔｅｔｒａｈａｌｏｐｈｏｓｐｈｏｘｙ）、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが挙げられるが、これらに限られない。
【００７９】
２個の他の部分間の「Ｘ原子分離を与える部分」および「Ｘ原子分離を与えるリンカー」は、２個の他の部分を直接結合している原子鎖がＸ原子の長さであることを意味する。Ｘが範囲で示される場合（例、Ｘ１−Ｘ２）、原子鎖は長さにおいて少なくともＸ１原子であり、Ｘ２原子以下である。原子鎖は、例えば、炭素原子、窒素原子、硫黄原子および酸素原子を含む原子と組み合わせて形成され得ることが理解されるべきである。更に、それぞれの原子は、任意に１つまたはそれ以上の置換基と許容される原子価で結合してもよい。更に、原子鎖は環の部分を形成し得る。従って、一つの実施態様において、２個の他の部分（ＲおよびＲ’）間のＸ原子分離を与える部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’（各Ｌは、ＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２などからなる群から独立して選択され、２つまたはそれ以上のＲ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’およびＲ’’’’’のいくつかは、共に置換または無置換の環を形成し得る）で表すことができる。
【００８０】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００８１】
「オキサアルキル」は、上で定義したようなアルキルであって、アルキル鎖を形成する１つ以上の炭素原子が酸素原子（−Ｏ−または−ＯＲ（ここでＲは水素または更なる置換基である））で置換されたアルキルを意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１から１０個の炭素および１つまたはそれ以上の酸素原子を含む鎖のことをいう。
【００８２】
「オキソアルキル」は、上で定義したようなアルキルであって、アルキル鎖を形成する１つまたはそれ以上の炭素原子がカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここでＲは水素または更なる置換基である））と置換されたアルキルを意味する。カルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸または酸ハロゲン化物であってもよい。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１から１０個の炭素原子および１つまたはそれ以上のカルボニル基を含む鎖のことをいう。
【００８３】
「オキシ」は、−Ｏ−基または−ＯＲ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。従ってオキシ基は、種々の置換基で更に置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシまたはカルボニルオキシを含む異なるオキシ基を形成してもよいことに留意すべきである。
【００８４】
「医薬的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般的に安全であり、無毒性であり、そして生物学的にもその他の点でも望ましく、かつ獣医学的用途と同様にヒトの医学的用途のために許容される組成物を包含する。
【００８５】
「医薬的に許容される塩」とは、上で定義したように、医薬的に許容され、かつ所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸と形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などといった有機酸と形成された酸付加塩を含む。
【００８６】
医薬的に許容される塩としてはまた、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応できる場合に形成され得る塩基付加塩類が挙げれる。許容される無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容される有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどが挙げられる。
【００８７】
「多環式環」としては、二環式および多環式環が挙げられる。多環式環を包含してなる個々の環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る。
【００８８】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。また、プロドラッグそれ自体は、所定の標的タンパク質に対する活性を有していてもよいし、または有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与されてもよい。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る好適なエステルとしては、アセテート、シトレート、乳酸、酒石酸、マロン酸、シュウ酸、サリチル酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチジン酸、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファメート、キナ酸、アミノ酸のエステルなどが挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボで加水分解されてアミン化合物に変換されるアミドとして投与されてもよい。
【００８９】
「保護された誘導体」は、反応性部位（単数または複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であるか、またはそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。好適な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  １９９９に見受けられ得る。
【００９０】
「環」および「環構造」は、炭素環系またはヘテロ環系を意味し、芳香族系および非芳香族系を包含する。当該系は、単環式、二環式または多環式系であり得る。更に、二環式系および多環式系において、多環式環を包含してなる個々の環は、縮合環、スピロ環または架橋環であり得る。
【００９１】
「対象」および「患者」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカなど）および非哺乳動物（例、鳥類など）が挙げられる。
【００９２】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解および水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素的または化学的手段によって、水素原子に変換可能なあらゆる基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニルなどといった加水分解性基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチルなどが挙げられる。オキシカルボニルを有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニルなどが挙げられる。好適なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基自体および保護基で保護されているアミノ酸残基が挙げられる。好適なアミノ酸残基としては、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）およびβ−Ａｌａの残基が挙げられるが、これらに限られない。好適な保護基の例としては、アシル基（例、ホルミルおよびアセチル）、アリールメチルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む、ペプチド合成で典型的に用いられる保護基が挙げられる。好適なペプチド残基としては、２から５個の、好ましくは２から３個の上記アミノ酸残基を含んでなるペプチド残基が挙げられる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ［ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−］、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−ＭｅｔおよびＡｌａ−Ｌｅｕのようなペプチド残基が挙げられるが、これらに限られない。これらのアミノ酸残基またはペプチド残基は、Ｄ−体、Ｌ−体またはそれらの混合物の立体化学配置で存在し得る。更に、当該アミノ酸残基またはペプチド残基は、不斉炭素原子を有してもよい。不斉炭素原子を有するアミノ酸残基の好適な例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ＴｈｒおよびＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基としては、不斉炭素原子を有する１つまたはそれ以上の構成アミノ酸残基を持つ、ペプチド残基が挙げられ��。アミノ酸保護基の好適な例としては、アシル基（例、ホルミルおよびアセチル）、アリールメチルオキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルおよびｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）、ｔ−ブトキシカルボニル基［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］などを含む、ペプチド合成で典型的に用いられる保護基が挙げられる。「インビボで水素に変換可能」な置換基の他の例としては、還元的に除去可能な、水素化分解できる基が挙げられる。還元的に除去可能な、水素化分解できる基の好適な例としては、アリールスルホニル基（例、ｏ−トルエンスルホニル）；フェニルまたはベンジルオキシで置換されたメチル基（例、ベンジル、トリチルおよびベンジルオキシメチル）；アリールメトキシカルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニルおよびｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル）；およびハロゲノエトキシカルボニル基（例、β，β，β−トリクロロエトキシカルボニルおよびβ−ヨードエトキシカルボニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９３】
「置換または無置換」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって、水素置換基のみから構成されてもよいこと（無置換）、あるいは、所定の部分の名称によって他のように特定されていない、利用可能な原子価にわたって非水素置換基を１つ以上さらに含んでいてもよいこと（置換）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般的に、非水素置換基は、置換されることが明記された所定の部分の１つの原子に結合し得る任意の置換基であってもよい。置換基の例としては、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル，芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキルおよびオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限られない。それぞれは、また、場合によって置換または無置換であってもよい。一つの特定の実施態様において、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限られない。更に、置換基はそれ自体、更なる置換基で置換されていてもよい。一つの特定の実施態様において、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限られない。
【００９４】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基および／または−ＳＯ−Ｒ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルフィニル基は、種々の置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステルおよびスルホキシドを含む様々なスルフィニル基を形成し得ることに留意すべきである。
【００９５】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基および／または−ＳＯ２−Ｒ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。スルホニル基は、種々の置換基で更に置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステルおよびスルホンを含む様々なスルホニル基を形成し得ることに留意する。
【００９６】
「治療有効量」は、ある疾患を治療するために動物に投与した場合に、当該疾患の治療を達成するのに有効な十分な量を意味する。
【００９７】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を表し、−ＳＲ、−Ｓ−および＝Ｓを含んでなる基が挙げられるが、これらに限られない。
【００９８】
「チオアルキル」は、アルキル鎖を形成する１つまたはそれ以上の炭素原子が硫黄原子（−Ｓ−または−Ｓ−Ｒ（Ｒは水素または更なる置換基である））で置換される以外は上で定義したようなアルキルを意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルは、１から１０個の炭素および１つ以上の硫黄原子を含む鎖のことをいう。
【００９９】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−基および／または−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基（Ｒは水素または更なる置換基である）を意味する。チオカルボニル基は、種々の置換基で更に置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステルおよびチオケトンを含む様々なチオカルボニル基を形成し得ることに留意すべきである。
【０１００】
「治療」または「治療する」は、本発明化合物のいずれの投与をも意味し：
【０１０１】
（１）当該疾患にかかりやすくなっていてもよいが、その疾患の病理または症候をまだ経験していない、または示していない動物における、疾患の発生の予防、
【０１０２】
（２）当該疾患の病理または症候を経験している、または示している動物における、その疾患の阻害（即ち、病理および／または症候の更なる進行の停止）、あるいは
【０１０３】
（３）当該疾患の病理または症候を経験している、または示している動物における、その疾患の改善（即ち、病理および／または症候の逆転）、
を含む。
【０１０４】
本明細書の全ての定義に関して、明記した置換基以外に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドとして解釈されるべきであることに留意すべきである。よって、Ｃ１アルキルは、１個の炭素原子が存在することを示すが、炭素原子上の置換基が何であるかを示すものではない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）と同様に−ＣＲＲ’Ｒ’’（Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、それぞれ独立して水素、または炭素原子に結合する原子がヘテロ原子である更なる置換基、あるいはシアノであってもよい）を含む。従って、例えばＣＦ３、ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノなどといった用語は、ジアルキルアミノなどを含む。
【０１０５】
本明細書で用いるとき、本明細書記載の方法、スキームおよび実施例で用いられる記号および定義は、公知技術文献（例、ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）で用いられるものと一致している。他に記載されない限り、Ｌ−立体配置と推定されるアミノ酸残基を命名するために、標準的な１文字または３文字（ｔｈｅｅ−ｌｅｔｔｅｒ）の略記法が、一般的に用いられる。他に記載されない限り、全ての出発原料は、市販品を入手し、更に精製することなく用いた。特に、下記の略語は実施例および明細書全体を通して用いられ得る：ｇ（グラム）；Ｌ（リットル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｉｎ（分）；ｈ（時間）；ＲＴ（外気温）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ａｃ（アセチル）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＭＴＢＥ（メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）。そして、他に言及されない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で示す。
【０１０６】
本明細書記載の方法および組成物の他の対象、特徴および利点は、下記の詳細な説明で明らかになるだろう。しかしながら、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な改良および変更ができることが、詳細な説明から当業者に明らかであるので、詳細な説明および特定の実施例は、特定の実施態様を示す一方で、説明の目的だけに記載されていると理解されるべきである。特許、特許出願および刊行物を含む本明細書で引用される全ての参考文献は、全体を参照することにより本明細書中に援用されるものである。
【０１０７】
発明の詳細な説明
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＩＵＢＭＢ酵素命名法  ＥＣ．３．４．１４．５）は、ＤＰＰ４、ＤＰ４、ＤＡＰ−ＩＶ、ＦＡＰβ、アデノシンデアミナーゼ複合化タンパク質２、アデノシンデアミナーゼ結合タンパク質（ＡＤＡｂｐ）、ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；Ｘａａ−Ｐｒｏ−ジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｇｌｙ−Ｐｒｏナフチルアミダーゼ；ｐｏｓｔプロリンジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；リンパ球抗原ＣＤ２６；グリコプロテインＧＰ１１０；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；グリシルプロリンアミノペプチダーゼ；Ｘ−プロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ｐｅｐＸ；白血球抗原ＣＤ２６；グリシルプロリルジペプチジルアミノペプチダーゼ；ジペプチジル−ペプチドヒドロラーゼ；グリシルプロリルアミノペプチダーゼ；ジペプチジルアミノペプチダーゼＩＶ；ＤＰＰ  ＩＶ／ＣＤ２６；アミノアシル−プロピルジペプチジルアミノペプチダーゼ；Ｔ細胞トリガー分子Ｔｐ１０３；およびＸ−ＰＤＡＰを含む、多岐に渡る名称で文献中に言及されている、ＩＩ型膜タンパク質である。ジペプチジルペプチダーゼＩＶは、本明細書では「ＤＰＰ−ＩＶ」と呼ぶ。
【０１０８】
ＤＰＰ−ＩＶは、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチドを、ポリペプチドおよびタンパク質のアミノ末端（Ｎ−末端）から除去する、非古典的なセリンアミノジペプチダーゼである。Ｘ−Ｇｌｙ型またはＸ−Ｓｅｒ型のジペプチドのＤＰＰ−ＩＶ依存性の緩慢な放出もまた、いくつかの天然ペプチドで報告されている。
【０１０９】
ＤＰＰ−ＩＶは、インビボにおいて内因性ペプチド（ＧＬＰ−ｌ（７−３６）、グルカゴン）の代謝的な開裂に関与し、またインビトロで他の種々のペプチド（ＧＨＲＨ、ＮＰＹ、ＧＬＰ−２、ＶＩＰ）に対するタンパク質分解活性を有することが立証されている。ＤＰＰ−ＩＶは、種々の異なる組織（腸、肝臓、肺、腎臓および胎盤）の上皮および内皮細胞上に構成的に発現され、また体液にも見出されている。ＤＰＰ−ＩＶはまた、循環するＴ−リンパ球上にも発現し、細胞表面抗原ＣＤ−２６と同義であることが示されている。
【０１１０】
ＤＰＰ−ＩＶは、阻害による対象内のＤＰＰ−ＩＶの活性低下が、これらの疾患状態を治療に導くために用いられ得るような、いくつかの異なる疾患の病理および／または症候に寄与すると考えられている。当該ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いて治療または予防されてもよい様々な状態または疾患の例としては、糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性脂質代謝異常（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｄｉｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、耐糖能障害（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖値障害（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、食欲抑制、肥満症、種々の癌（乳癌、肺癌および前立腺癌を含む）、臓器移植拒絶反応；自己免疫疾患（例、炎症性腸疾患、多発性硬化症およびリウマチ性関節炎）、エイズ、皮膚疾患（例、乾せん、リウマチ性関節炎（ＲＡ）および扁平苔癬）、不妊症および無月経症が挙げられるが、これらに限られない。
【０１１１】
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、様々なサイトカイン（刺激した造血細胞）、増殖因子およびニューロペプチドの開裂を調製するために用いられてもよい。例えば、そのような状態は、例えば癌の化学療法および／または放射線療法の結果、免疫抑制されている患者にしばしば起こる。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、成長ホルモン放出因子におけるＮ−末端のＴｙｒ−Ａｌａ開裂を防ぐか、または減少させ得る。従って、これらの阻害剤は、成長ホルモン欠乏症が原因の低身長（低身長症）の治療や、ＧＨ−依存性の組織増殖または組織再生を促進するために用いてもよい。更に、ニューロペプチドの開裂に関連する疾患状態にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を用いて対処してもよいし、それゆえＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、神経障害の調節または正常化に有用であり得る。
【０１１２】
腫瘍学的表示のためには、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、所望しない、無制御な細胞増殖を阻害するために、他の薬剤と併用されてもよい。そのようなＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と併用されてもよい他の抗細胞増殖剤の例としては、レチノイド酸およびその誘導体、２−メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮＴＭタンパク質、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼＩの組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル、血小板第４因子、プロタミン硫酸塩（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニの甲羅から製造される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ−ｐｇ）、スタウロスポリン、マトリックス代謝の修飾薬（例えば、プロリン類似体（（ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（ＬＡＣＡ））、シスヒドロキシプロリン、ｄ，ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、ｂｅｔａ．−アミノプロピオニトリルフマレート、４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、チンプ−３、キモスタチン（ｃｈｙｍｏｓｔａｔｉｎ）、ｂｅｔａ．−シクロデキストリンテトラデカサルフェート、エポネマイシン（ｅｐｏｎｅｍｙｃｉｎ）が挙げられる）；フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ−ペニシラミン（ＣＤＰＴ）、ｂｅｔａ．−１−抗コラゲナーゼ血清、ａｌｐｈａ．２−抗プラスミン、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ−２−カルボキシフェニル−４−クロロアントラニル酸（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウムまたは「ＣＣＡ」、サリドマイド；血管新生ステロイド（ａｎｇｏｓｔａｔｉｃ  ｓｔｅｒｏｉｄ）、ＢＢ９４といったカルボキシアミノイミダゾール；メタロプロテイナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限られない。用いられてもよい他の抗血管新生剤としては、血管新生増殖因子（ｂＦＧＦ、ａＦＧＦ、ＦＧＦ−５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ−Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ−１／Ａｎｇ−２）に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体が挙げられる。Ｆｅｒｒａｒａ  Ｎ．  ａｎｄ  Ａｌｉｔａｌｏ，  Ｋ．  “Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”  （１９９９）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：１３５９−１３６４。
【０１１３】
一つのクラスのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、式（Ｉ）
【０１１４】
【化７】
2009531456.tif 000008
【０１１５】
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２、およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］の構造を有する化合物である。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ、医薬的に許容される塩および溶媒和物もまた、本明細書中に記載される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物としては、（Ｒ）−３−アミノピペリジニル部分が挙げられ、これは、本明細書中に記載の方法を用いて製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、米国特許公開公報番号２００５／００７０５３５、２００５／００７０５３０、２００５／００７０７０６、２００５／００６５１４８、２００５／００７０５３１および２００５／００７５３３０、ならびにＰＣＴ公開公報番号ＷＯ  ２００５／０１６９１１に記載される方法で合成されてもよく、それらの開示は、それらの全体を参照することにより本明細書中に援用されるものである。例えば、式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン二塩酸塩を適当なピリミジン誘導体と反応させることによって製造されてもよい。一つの実施態様において、適当なピリミジン誘導体には、構造：
【０１１７】
【化８】
2009531456.tif 000009
【０１１８】
［式中：
Ｑは、ＣＯ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ４からなる群から選択され；
Ｚ’は、脱離基であり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ置換または無置換の、水素、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、アルケン、アルキン、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、イミン基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ４は、それぞれ置換または無置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリール、ヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の０〜６原子分離を与えるリンカーであり；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］を有する化合物が含まれる。
【０１１９】
ある実施態様において、Ｚ’はハロである。更なる、または代替の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は下記方法で製造される：
【０１２０】
【化９】
2009531456.tif 000010
【０１２１】
上記のこの例で示されるＲ２、Ｒ３およびＲ２２Ｘ基を変更することによって、様々な異なったＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が合成され得る。
【０１２２】
例として、本明細書中に記載の方法で製造される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩は、下記のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤
【０１２３】
【化１０】
2009531456.tif 000011
【０１２４】
の合成に用いられ得る。
【０１２５】
他のクラスのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、式（ＩＩ）を有する化合物である、
【０１２６】
【化１１】
2009531456.tif 000012
【０１２７】
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸであり（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）；
Ｒ１は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり（分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］を有する化合物である。
【０１２８】
式（ＩＩ）の化合物としては、（Ｒ）−３−アミノピペリジニル部分が挙げられ、これは、本明細書中に記載の方法を用いて製造され得る。式（ＩＩ）の化合物は、米国特許出願番号１１／０８０，９９２（出願日２００５年３月１５日）およびＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０４／４２２０９（国際出願日２００４年１２月１５日）に記載の方法で合成されてもよく、これらの開示は、全体を参照することにより本明細書に援用される。例えば、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を、適当なピリミジン誘導体と反応させることで製造してもよい。一つの実施態様において、適当なピリミジン誘導体は、構造：
【０１２９】
【化１２】
2009531456.tif 000013
【０１３０】
［式中：
Ｍ０は、−Ｃ−ＬＸ、ＮまたはＣＲ４であり；
Ｚ’は、脱離基であり；
Ｑ１およびＱ２は、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ、ＳＯ２およびＣ＝ＮＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ０は、Ｒ１または−ＬＸであり（但し、Ｒ０およびＭ０の一方だけが−ＬＸである）；
Ｒ１は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ４は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、ハロ、ペルハロ（Ｃ１−１０）アルキル、アミノ、シアノ、チオ、（Ｃ１−１０）アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル基、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択され；
Ｒ９は、水素であるか、あるいはそれぞれ置換または無置換の、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ビシクロアリールおよびヘテロビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｌは、ＸとＬが結合する環との間の１、２または３原子分離を与えるリンカーであり（分離を与えるリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される）；そして
Ｘは、それぞれ置換または無置換の、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリール、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルケニル、アルキニル、カルボニル基、シアノ、イミノ基、スルホニル基およびスルフィニル基からなる群から選択される］を有する化合物を含む。
【０１３１】
更なる実施態様において、Ｚ’はハロである。更なる、または代替の実施態様において、式（ＩＩ）の化合物は、下記方法：
【０１３２】
【化１３】
2009531456.tif 000014
【０１３３】
で製造される。
【０１３４】
一例として、本明細書中に記載の方法で合成される（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を、適当なピリミジン誘導体と反応させて、
【０１３５】
【化１４】
2009531456.tif 000015
【０１３６】
から選択されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が製造される。
【０１３７】
上記で表される式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物は、（Ｒ）−３−アミノピペリジニル部分を所有するのだが、本明細書中に記載の方法および技術を用いて、対掌的なエナンチオマー立体配置を有する化合物を製造してもよい。即ち、（Ｒ）−３−アミノピペリジニル部分を（Ｓ）−３−アミノピペリジニル部分に置換してもよい。そのようなものとして、（Ｒ）−３−アミノピペリジニル部分に代わって、（Ｓ）−３−アミノピペリジニル部分が置換されている式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物もまた、本明細書中に記載の方法、組成物および技術に包含されている。
【０１３８】
本明細書中に記載の種々の方法を用いて合成することができる、追加のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、米国特許公開公報番号２００５／０００４１１７、２００４／０２５９８７０、２００４／０２４２５６８および２００４／０２４２５６６に見い出すことができ、それらの開示は全体を参照することにより本明細書中に援用される。
【０１３９】
（Ｒ）−３−アミノピペリジン化合物の合成
本明細書中に記載の方法によって、キラル精製技術の必要性が最小限にされ、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９７％、好ましくは少なくとも９８％および好ましくは少なくとも９９％の収率で、鏡像異性的に純粋な（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩が得られる。更に本明細書中に記載の方法は、容易に利用可能な試薬および技術を利用するが、これは、少量、大量いずれの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の製造のためにも拡大縮小可能である。更に本明細書中に記載の方法は、少なくとも約１キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩、少なくとも約２キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩、少なくとも約４キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩、少なくとも約１０キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩または少なくとも約１００キログラムの（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を製造するために用いられ得る。更に本明細書中に記載の方法は、薬物および医薬製品の規制当局の許可が必要な良好な製造プラクティスの下、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の製造に関して、再現性が良好で、信頼性に足り、かつ適用し易いものである。
【０１４０】
本明細書中に記載の３−アミノピペリジンの鏡像体過剰率を更に改善する必要があるならば、異なる立体異性体の混合物を分割および／または分離する、当該技術分野で公知の、種々の方法が用いられてもよい。例えば、化合物のラセミ混合物は、任意の活性分割剤と反応させて、ジアステレオ異性体の対を形成してもよい。その後ジアステレオマーは、光学的に純粋なエナンチオマーを回収するために、分離されてもよい。また、解離性の複合体は、エナンチオマー（例、結晶性のジアステレオ異性体の塩）を分割するために用いられてもよい。ジアステレオマーは、通常十分に、異なる物性（例、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、これらの相違を有効に利用して容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、キラルクロマトグラフィーによって、または溶解度の違いに基づく分離／分割技術によって分離され得る。その後、光学的に純粋なエナンチオマーが、分割剤とともに、ラセミ化をもたらさない任意の実用的手段によって回収される。ラセミ混合物から化合物の立体異性体を分割するために用いられ得る手法のより詳細な説明は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．  Ｗｉｌｅｎ，  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  （１９８１）に見い出すことができ、これらは全体を参照することにより本明細書中に援用される。
【０１４１】
一例として（Ｒ）−３−アミノピペリジンの合成を利用した、キラル  ３−アミノピペリジンを合成する代表的な方法を下記のスキーム１に示す。
反応スキーム１
【０１４２】
【化１５】
2009531456.tif 000016
【０１４３】
反応スキーム１の第一工程は、アミノ酸をアミノアシルクロリドに変換できる試薬を用いて変換することによって、（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩（Ｄ−オルニチンとしても知られる）をエステル化することを含む。一つの実施態様において、アセチルクロリドが当該変換に用いられるが、他の適当な試薬が用いられてもよい。この変換に従って、アルコールをアミノアシルクロライドと反応させ、所望のエステルを形成させる。種々のアルコールを本工程で用いて、対応するエステルを得てもよい。そのようなアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ペンタノールおよびヘキサノールが挙げられるが、これらに限られない。例において、エステル化の工程には、（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩とアルコールを共に混合する工程、ＲＴ以下（一例として約０℃から約１５℃までの温度）まで冷却し、続いてＲＴ以下（一例として約０℃から約１５℃までの温度）の温度で約１．５から約２．５当量のアセチルクロリドを加える工程を含む。次いで、得られる混合物を加熱（一例として約４５℃から約６５℃の温度で）し、得られるエステルは単離、精製してもよく、後の合成工程で単離、精製せずに用いてもよい。本エステル化工程のための非制限のアプローチは、（Ｒ）−２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩をメタノールに溶解し、混合物を約５℃から約１０℃まで冷却することである。次いで、約２．０当量のアセチルクロリドを約５℃から約１０℃の温度に維持しながら制御可能に加えた。アセチルクロリドの添加が完了したら、反応が完結またはほぼ完結するまで混合物を約５０℃から６０℃の間の温度に加熱し、測定技術（一例として１Ｈ  ＮＭＲ分光法）で決定した。次いで、得られたメチルエステル、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩（Ｄ−オルニチンメチルエステル  二塩酸塩としても知られる）を、単離、精製してもよく、後の合成工程で単離、精製せずに用いてもよい。本エステル化方法は、２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩の誘導体、２，５−ジアミノペンタン酸  塩酸塩の（Ｓ）−エナンチオマーおよびその誘導体と、ＨＣｌ以外の酸付加塩および当該化合物の保護された型とが併用されてもよい。
【０１４４】
反応スキーム１の第一工程で形成されるエステルは、反応スキーム１の工程２で示されるように、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の形成に用いられる。反応スキーム１の工程２で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩が、反応スキーム１の第一工程で形成されるエステルの環化反応によって形成され、続いて塩が形成される。環化することによって（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンが形成されるが、これは、アルコールにエステルを溶解し、約０℃以下の温度（一例として、約−１０℃から約０℃の温度で）まで混合物を冷却し、次いで約１．５から３．０当量の金属アルコキシドを約０℃以下の温度（一例として、約−１０℃から約０℃の温度で）でゆっくりと加えることによって形成される。あるいは、あらゆる類似の、非樹脂性アニオン供給原料が用いられてもよい。
【０１４５】
環化反応に続いて、有機溶媒中の約１．０から約１．５当量の酸を、約０℃から約２０℃の温度で加え、対応する（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン塩を形成する。酸を有機溶媒に加えることで、有機溶媒中の酸を形成してもよいし、あるいは、酸をｉｎ  ｓｉｔｕで形成してもよい。例えば、アセチルクロリドをＭｅＯＨのＭＴＢＥ溶液に加えて、１Ｍ  ＨＣｌのＭＴＢＥ溶液を形成してもよい。用いられる有機溶媒は、得られる塩の溶解性が低く、濾過して単離できるような沈殿を容易に生じるものである。適当な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸と形成される酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（ｔａｒｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などといった有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。
【０１４６】
反応スキーム１の工程２の非制限のアプローチは、（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩をメタノールに溶解し、約−１０℃から約−５℃まで溶液を冷却し、続いて約−１０℃から約−５℃の温度で、約２．６当量のナトリウムメトキシドを制御しながら加えるものである。次いでこの反応混合物を、約−１０℃から約−５℃の温度に維持しながら、反応が完結またはほぼ完結するまで撹拌する。反応の完結は一例として、１Ｈ  ＮＭＲ分光法のような測定技術によって決定される。完結時に、約５℃から約１５℃の温度に維持しながら、１Ｍ  ＨＣｌのＭＴＢＥ溶液を加えることによって、生じた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を得てもよい。ＨＣｌ付加塩を溶液から沈殿させ、簡易な濾過で単離してもよい。ＨＣｌ付加塩は、更に（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩を製造するために用いてもよい。このような環化方法および酸付加塩形成方法は、２，５−ジアミノペンタン酸の他のエステル、そのようなエステルの他の酸付加塩、そのようなエステルおよび酸付加塩の（Ｓ）−エナンチオマー、そのエステルおよび酸付加塩の他の誘導体、ならびにそれらの保護された型と併用され得る。
【０１４７】
次の反応工程で用いる前に、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを塩に変換することで、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩の合成が容易になる。例えば、そのような塩を使用することによって、蒸留工程や、本明細書中に記載したような簡易な濾過と比較した特別な機器を必要とした、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを単離、精製する必要性が除去される。一例として、そのような蒸留方法には、減圧蒸留を含んでもよく、簡易濾過よりも更に複雑性を有するものであり得る。濾過システムの利用とは対照的に、本明細書中に記載したように、減圧蒸留には効率的に蒸留されるまで正確な減圧および正確な温度を維持することが要求される。
【０１４８】
本明細書中に記載の方法は、一連の連続反応において、複数のキログラム量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩を製造するために用いられてもよい。これに関して、本明細書中に記載の方法では、少量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン（１０グラム未満）の生産に限られるアニオン交換樹脂を使用しない。更に、本明細書中に記載の方法では樹脂の再生（および／または廃棄）は必要ではない。
【０１４９】
反応スキーム１の第三工程では、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を還元剤で還元して、（Ｒ）−３−アミノピペリジンを形成させる。約１．０から約２．５当量の還元剤を、溶媒中の（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩に約１０℃から約４５℃の温度でゆっくりと加える。還元剤の添加完了時に、得られた混合物を約４５℃から７０℃の温度で加熱する。反応スキーム１の工程３の非制限のアプローチは、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩をＴＨＦに溶解し、混合物を約２５℃から約３５℃に冷却し、続いてＴＨＦ中、約１．６当量の水素化アルミニウムリチウムを制御しながら加えるものである。次いで、この反応混合物を、反応が完結またはほぼ完結するまで、約５５℃から約６５℃で加熱する。反応が完結したことは、ＴＬＣ分析のような測定技術によって決定される。
【０１５０】
得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジンを、続いてＨＣｌで処理し（反応スキーム１の第四工程）、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を得る。形成され得る他の塩としては、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などといった無機酸と形成される酸付加塩；および酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（ｔａｒｔａｔｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などといった有機酸と形成される酸付加塩が挙げられる。（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩は、後にＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の合成に用いるために、濾過して単離してもよい。
【０１５１】
このような還元方法および酸付加物の形成方法は、３−アミノピペリジン−２−オンの他の誘導体、３−アミノピペリジン−２−オンおよびその誘導体の他の酸付加塩、３−アミノピペリジン−２−オン、その誘導体およびその酸付加塩の（Ｓ）−エナンチオマーと併用されてもよいし、それと同様にそれらの保護された型と併用されてもよい。
【０１５２】
発明の効果
本明細書中に記載されるように、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩を得るために用いられる合成方法は、有益な特徴を有している。第一に、工程２および４の生成物の塩型を産生および利用することで、合成方法を有意に単純化できる。それは、簡易な濾過技術を用いて生成物を単離、精製すること、それゆえ、特別な機器を必要とする蒸留方法を含む、より複雑な方法で生成物を精製する必要がなくなることによる。第二に、本明細書中に記載の合成方法は、容易に入手できるＤ−オルニチンから、大量の（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩を費用的に効率の良い方法で得るために用いることができる。第三に、本明細書中に記載の合成方法は、溶液をベースとしたものであり、界面ベースの反応（例、イオン交換樹脂）ではない。界面化学的促進反応（ｓｕｒｆａｃｅ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ−ｄｒｉｖｅｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）のためには、所望の生成物を再現性よく合成することを確実にするために、界面の状態／反応性がそれぞれの使用に再現性よく生産／再生されている必要がある。更に、界面ベースの反応は、高い価格、貯蔵、および廃棄関係の理由で、キログラム量の生成物を製造するのに実用的ではない。更に、本明細書中で開示した合成方法は、界面の再現性に依存することがないので、大量の生成物が再現性よく合成される。第四に、本明細書中に記載の合成方法は、原料において最初に存在する立体化学を保持する。従って、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩は、低いエナンチオマー純度の３−アミノピペリジン  塩酸塩の混合物を更に精製、分割する必要がなく、様々なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の合成に直接用いられ得る。
【実施例】
【０１５３】
以下の実施例で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  塩酸塩および反応スキーム１に記載の様々な中間体化合物の合成方法を説明する。本実施例は説明のためだけに示され、本明細書で示される特許請求の範囲の範囲を限定するものではない。更に、一貫して記載されるように、以下の方法は当該化合物の他のエナンチオマー、誘導体、酸付加塩およびエステルと併用されてもよく、同様にそれらの保護形態と併用されてもよい。
【０１５４】
実施例１
Ｄ−オルニチンメチルエステル  塩酸塩（（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩）の合成
【０１５５】
【化１６】
2009531456.tif 000017
【０１５６】
還流冷却器、温度プローブおよび付加漏斗またはヘッドカラムを備えた、清潔で乾燥したジャケット付き反応容器に、窒素ガスを１５分間封入した後、反応容器に５０００ｇのＤ−オルニチン  塩酸塩および２５Ｌのメタノールを加えた。次いで、反応容器を５〜１０℃に冷却した。バッチを５〜１０℃にした時点で、４．２Ｌのアセチルクロリド（４７００ｇ、６０ｍｏｌ）を、反応容器の温度を５から２０℃の間で上昇させ、次いでその温度に維持しながら、付加漏斗を用いてゆっくりと３時間かけて加えた。添加完了時点で、バッチを５０〜６０℃まで加熱し、スラリーが均一溶液になるまで３時間その温度で撹拌した。反応が完結するまで、反応の進行を１Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いてモニターした。反応が完結した時点で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成に備えて、混合物を−１０から−５℃まで冷却した。生成物の（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩は、単離せずに反応容器に残した。
【０１５７】
実施例２
（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成
【０１５８】
【化１７】
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【０１５９】
実施例１で合成された（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を単離することなく、実施例１のものと同じ反応容器を用いて、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の合成を続けた。（Ｒ）−メチル  ２，５−ジアミノペンタノエート  二塩酸塩を含む溶液を、−１０から−５℃まで冷却し、１６，５７１ｇのナトリウムメトキシド（２５重量％ＭｅＯＨ溶液、１５Ｌ、６６ｍｏｌ）を、添加している間、−１０から−０℃（ｂｅｔｗｅｅｎ−１０−０℃）の温度に維持しながら、３時間かけて付加漏斗を用いて加えた。反応混合物のｐＨを、加える間ｐＨが１０を超えないようにチェックした。ナトリウムメトキシドを加える間に、濃い白色スラリーが形成された。添加完了後、混合物を−１０から０℃の温度で１．５時間撹拌し、反応が明らかに完結するまで、１Ｈ  ＮＭＲ分光法を用いて反応の進行をモニターした。反応が明らかに完結した時に、１０から２５℃の温度に維持しながら、４０ＬのＭＴＢＥを混合物に加えた。３０分後、当該混合物をＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを用いてセライト濾過し、当該フィルターを５ＬのＭＴＢＥおよび５Ｌのメタノールの１：１混合溶液で洗浄した。得られた濾液を、ロータバップバスの温度を約３０℃に維持しながら、元の濾液の体積の２０％まで、ロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンを含む溶液を、塩である（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩（下記参照）の合成に備えて、清潔で乾燥した反応容器に移し、５から１０℃まで冷却した。
【０１６０】
１Ｍ  ＨＣｌのＭＴＢＥ溶液の調製および（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オンとの反応
【０１６１】
第二の反応容器を、３０ＬのＭＴＢＥおよび３Ｌのメタノールで満たし、次いで２．３Ｌのアセチルクロリド（２６００ｇ、３３ｍｏｌ）を、２時間かけて、１５から２５℃の温度に維持しながら加えた。（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン溶液を含む反応容器を５から１０℃の温度まで冷却し、ＭＴＢＥ、メタノールおよびアセチルクロリドを含む反応容器から、塩酸溶液をゆっくり加えることによって、当該溶液のｐＨをｐＨ４〜５の間に調製した。温度を５から１５℃に維持し、ＨＣｌ溶液を加える間ｐＨをずっとモニターした。次いで３８ＬのＭＴＢＥを、温度を５から１５℃に維持しながら混合物に加え、当該混合物を６０分間撹拌した。得られた塩を溶液から沈殿させて、スラリーを作成し、それを１０から２５℃で３０〜６０分間撹拌した。後で、得られた塩をＨａｓｔｅｌｌｏｙ  Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターを用いて濾過し、１３ＬのＭＴＢＥで洗浄した。得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩は、次いで真空乾燥機中、２０〜２５℃で一定重量まで乾燥し、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）を用いて分析した。生成物の光学純度は、モッシャーの酸クロリド（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ  ａｃｉｄ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）で誘導体化することによって決定した。
【０１６２】
実施例３
（Ｒ）−３−アミノピペリジンの合成
【０１６３】
【化１８】
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【０１６４】
実施例２で得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩の４０００ｇを、窒素ガスを１５分間封入した、清潔で乾燥したジャケット付き反応容器に加えた。また、当該反応容器に、ｓｙｌｔｈｅｒｍ還流冷却器、温度プローブおよび付加漏斗を備え付けた。また、クライゼンアダプター（Ｃｌａｉｓｅｎ  ａｄａｐｔｏｒ）をコンデンサーの上部に取り付け、窒素封入口を一方のポートに取り付け、排出口を他方のポートに取り付けた。次いで、６０ＬのＴＨＦを、反応容器に窒素ガスを封入している間、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−２−オン  塩酸塩を含む反応容器に加えた。その後、１７Ｌの２．４Ｍ水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡＨ）のＴＨＦ溶液を、付加漏斗を用い、２．２時間かけて滴下した。本添加工程中、温度を３５℃以下に維持した。添加完了後、得られた不均一な混合物を５８〜６０℃で加熱し、１．２時間撹拌した。１時間後この温度で、反応が明らかに完結するまで、反応の進行をＴＬＣ（５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２または６０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、Ｉ２染色またはニンヒドリン染色）を用いて試験した。反応完結後、混合物を２０〜２５℃まで一晩かけて冷却した後、０〜５℃で冷却した。一方、１２ＬのＤＩ水を、注意深く反応容器に設置した清潔な付加漏斗に加えた。ＤＩ水を加える前に反応容器に窒素を封入し、加える間一定の窒素雰囲気を維持した。ＤＩ水をバッチの温度が５０℃以下に維持されるような速度で滴下しながら、混合物を撹拌した。水の添加完了と同時に、２０Ｌのメタノールを、付加漏斗を用いて１０分かけて混合物に加え、温度を４５〜５０℃で維持しながら、バッチを４５分間撹拌した。次いで、混合物を３５〜４５℃まで冷却し、得られたスラリーを清潔なフィルター（グラスまたはヌッチェ）を用いてセライト濾過した後、１５ＬのＴＨＦ（全量４０Ｌ）で２回洗浄した。その後、生成物である（Ｒ）−３−アミノピペリジンを含む混合濾液を塩形成工程（実施例４）に備えて反応容器に戻し、当該混合物を０〜１０℃まで冷却した。
【０１６５】
実施例４
（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成
【０１６６】
【化１９】
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【０１６７】
実施例３で合成された（Ｒ）−３−アミノピペリジンを含む混合物を、（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の合成に備えて、反応容器に戻し、混合物を０〜１０℃まで冷却した。この温度に達すると同時に、温度を１５〜２５℃に維持しながら、５．２Ｌの濃ＨＣｌを付加漏斗を通してゆっくりと加えた。二相性混合物を濃縮し、残った水をアルコール試薬（２Ｘ３６Ｌ）で共沸して除去し、最小限のアルコール量（４〜５Ｌ）で希釈した。残ったＴＨＦ内容物を、容認できるレベル（＜５％）に達するまで、１Ｈ  ＮＭＲでモニターした。エタノール溶液に残存しているＴＨＦの量が、１Ｈ  ＮＭＲによる決定で５％未満であった場合は、エタノール溶液をジャケット付き反応容器に戻し、２５〜３０℃まで冷却した。溶液の温度が２５〜３０℃になった後、混合物を３０℃以下の温度で撹拌しながら、３０Ｌのアセトニトリルを反応容器にゆっくりと加えた。得られた混合物を０〜５℃まで冷却し、１時間撹拌した。（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩を、アセトニトリルを加えながら溶液から沈殿させた。その後、得られたスラリーをＨａｓｔｅｌｌｏｙフィルターで濾過し、得られた（Ｒ）−３−アミノピペリジン  二塩酸塩の固体を２０〜３５℃で減圧乾燥し、１Ｈ、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）、キラルＨＰＬＣおよびカールフィッシャー分析を用いて分析した。
【０１６８】
本明細書中に記載された実施例および実施態様は、単に説明を目的としているものであって、当業者に示される様々な修飾または変更は、本願の精神および範囲内にあり、また添付した特許請求の範囲の範囲に包含される。本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、あらゆる目的のために、これを参考にすることにより本明細書中に援用される。 
【国際調査報告】
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