(57)【要約】  真菌、酵母、細菌、又はウイルスが原因である疾患治療用の治療剤としてのベンゾキサボロール、ベンザザボロール、及びベンズチアボロールを含むホウ素誘導体の組成物及び使用方法、並びに前記治療剤及びその組成物の合成方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）から選択されるメンバである構造を有する化合物：
【化１】
2009536660.tif 000091
式中、
Ｂは、ホウ素であり；
ｑ１及びｑ２は、１〜３から独立して選択される整数であり；
ｑ３は、０〜４から選択される整数であり；
Ｍは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択されるメンバであり；
Ｍ１は、ハロゲン、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＯＣＨ３から選択されるメンバであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１ｃから選択されるメンバであり、
ここで、
Ｒ１ｃは、Ｈ及び置換又は非置換アルキルから選択されるメンバであり；
Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、及びＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＳＯ２ＮＨ２、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバであり；
Ｒ＊は、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、及び置換又は非置換ビニルから選択されるメンバであり、
ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化２】
2009536660.tif 000092
【化３】
2009536660.tif 000093
から選択されるメンバではなく、
ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化４】
2009536660.tif 000094
から選択されるメンバではなく、
ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化５】
2009536660.tif 000095
【化６】
2009536660.tif 000096
から選択されるメンバではなく；
式中、ｓは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバであり、
ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は、
【化７】
2009536660.tif 000097
から選択されるメンバではなく、
ただし、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化８】
2009536660.tif 000098
から選択されるメンバではない）。
【請求項２】
Ｒ＊は置換又は非置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記アリールは以下の構造を有する、請求項２に記載の化合物：
【化９】
2009536660.tif 000099
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバであり、
ここで、
ｔは、１、２及び３から選択されるメンバであり；
ｕは、０、１及び２から選択されるメンバであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバである）。
【請求項４】
Ｒ＊は置換又は非置換アリールアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記アリールアルキルは以下の構造を有する、請求項４に記載の化合物：
【化１０】
2009536660.tif 000100
（式中、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバであり、
ここで、
ｔは、１、２、及び３から選択される整数であり；
ｕは、０、１、及び２から選択されるメンバであり；
Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバであり、
Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバであり；
ｗは、１〜６から選択されるメンバである）。
【請求項６】
Ｒ＊は置換又は非置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記ヘテロアリールは、
【化１１】
2009536660.tif 000101
から選択されるメンバである構造を有する、請求項６に記載の化合物
（式中、
Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ１９、Ｏ、及びＳから選択されるメンバであり、
ここで、
Ｒ１９は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換アリールアルキルから選択されるメンバであり、
Ｙは、ＣＨ及びＮから選択されるメンバであり、
Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（ＣＨ２）ｗＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から独立して選択されるメンバであり、
ここで、
Ｒ２４及びＲ２５は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバであり；
ｖは、１、２、及び３から選択されるメンバであり；
ｗは、０、１、２、及び３から選択されるメンバである）。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容できる担体を含む組成物。
【請求項９】
（ａ）前記微生物を治療上有効な量の請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、微生物を死滅させる又は微生物の発育を阻害する方法。
【請求項１０】
（ａ）治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、真菌又は酵母が原因となる疾患をそれらに罹患した患者において治療する方法。
【請求項１１】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を動物に投与することを含む、動物における感染症を治療又は予防する方法。
【請求項１２】
（ａ）ウイルスを請求項１に記載の化合物と接触させることを含む、ウイルス増殖を阻害する方法。
【請求項１３】
（ａ）治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を対象者に投与することを含む、ウイルスが原因となる疾患に罹患した対象者を治療する方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を合成する方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の医薬製剤を合成する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００６年５月２日出願の米国仮特許出願第６０／８１３，６２３号明細書に対する優先権を主張するものであり、これらはあらゆる目的のために全体として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、選択的治療剤を有する新規な化合物及び組成物、そのような化合物の合成方法、これらの方法において用いられる合成中間体、及び医療が必要なヒト又はその他の哺乳動物に関する。
【０００３】
発明の背景
爪感染及び／又は爪周囲感染として知られる爪及び蹄の感染によって、皮膚科学に深刻な問題がもたらされている。これらの爪及び／又は爪周囲は、真菌、ウイルス、酵母、細菌及び寄生生物などの感染源によって発生し得る。こうした厄介な爪感染及び／又は爪周囲感染の一例に爪真菌症があるが、これは少なくとも１種の真菌によって引き起こされる。爪感染及び／又は爪周囲感染に対する現行の治療は一般に、３つのカテゴリ：薬物の全身投与；爪又は蹄の全部又は一部の外科的除去に次いで露出組織の局所治療；或いは、慣用的なクリーム剤、ローション剤、ゲル剤又は溶剤の局所塗布（これらの剤形を爪又は蹄上の場所に保つための被覆材の使用をしばしば含む）に分けられる。これらの手法にはいずれも、大きな欠点がある。以下の議論は、特に、爪及び／又は爪周囲の抗真菌感染に対する現行の治療に関連した欠点に関する。
【０００４】
爪真菌症の治療を目的とした長期にわたる抗真菌剤の全身（経口）投与では、爪床に治療効果を生むことが求められることが多い。例えば、抗真菌化合物であるケトコンゾール（ketoconzole）を用いた経口治療では一般に、有意な治療的有用性が達成されるまでに２００〜４００ｍｇ／日を６ヶ月投与する必要がある。このような長期の高用量全身療法は、重大な副作用を持つ場合がある。例えば、ケトコンゾールは、肝臓毒性作用があり、睾丸に対する副作用によって血中テストステロン濃度を低下させることが報告されている。このような長期療法、特に深刻な副作用を伴うものでは、患者のコンプライアンスも問題である。さらに、このタイプの長期経口療法は、蹄の真菌感染に苦しむウマや他の反芻動物の治療には適していない。したがって、非経口治療に伴う危険性がその使用に対する意欲を大きく損ない、かなりの患者がコンプライアンスから外れる。
【０００５】
爪全体又は爪の一部を外科的に除去した後、局所治療を行う方法にも深刻な欠点がある。外科手術に伴う痛みと不快感と、爪又は爪床の望ましくない美容上の見た目が、特に女性患者又は容貌に気を遣うで患者大きな問題となる。一般に、このタイプの治療はウマなどの反芻動物では現実的ではない。
【０００６】
局所療法にも大きな問題がある。クリーム剤、ローション剤、ゲル剤などの局所剤形は、治療上有効な期間にわたって薬剤を感染部位に密着させたままに保つことができない。製剤の吸収を高めることを意図して、薬剤リザーバーを適所に保つために被覆材が用いられている。しかしながら、被覆材は厚い上に扱いにくく、面倒で、一般には患者のコンプライアンス低下を招く。
【０００７】
親水性及び疎水性の局所用被膜形成抗真菌溶液も開発されている。これらの剤形では薬剤と爪との接触性が改善されるが、被膜は密閉性の高いものではない。真菌感染治療用の局所製剤では主に、爪を通して又は爪を介して薬剤を拡散させることにより標的部位（感染爪床）に送達させようとしている。
【０００８】
爪は、化学組成及び浸透性に関しては角質層よりも毛に近い。窒素が爪の主成分であり、このため爪はタンパク質様の性質となる。成熟した爪の脂質総含有量は０．１〜１．０％であるのに対し、角質層の脂質は約１０％ｗ／ｗである。爪は角質層よりも１００〜２００倍厚く、抗真菌性の薬剤に結合して保持することに極めて高い親和性と能力を持つ。結果として、薬剤が爪を介して標的部位に達することがほとんどなく、あったとしてもごくわずかである。こうした理由から、真菌感染に対する局所療法は、一般に有効ではない。
【０００９】
浸透（penetration）又は透過（permeation）促進物として知られる化合物は、薬理学的活性剤に対する皮膚又はその他の体膜の透過性を高めることが当該技術分野において既知である。透過性が高まると、薬剤が皮膚を通って透過し、血流に入る率が増す。浸透促進物は、製剤の皮膚への不透過性を克服するには功を奏している。しかしながら、皮膚の薄い角質層の層は約１０から１５細胞厚で、基底層から皮膚表面に移動している細胞によって自然に形成されるものであるため、爪よりも浸透が容易である。さらに、既知の浸透促進物は爪組織を介して薬剤が移動しやすくするのに有用であることは実証されていない。
【００１０】
８−ヒドロキシキノリンとアルキルベンゼンスルホン酸の金属キレートを含む細菌感染及び真菌感染を制御するための抗菌組成物は、微小細胞（micro-cell）の類脂質層に浸透する親油性基の能力を高めることから、有効であることが示されている。しかしながら、この化合物では、皮膚の角化層又は角質層を介して薬学的に活性な抗真菌薬を運ぶ能力が効果的には高まらない。米国特許第４，６０２，０１１号明細書（Westら、１９８６年７月２２日）；米国特許第４，７６６，１１３号明細書（Westら、１９８８年８月２３日）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、当該技術分野においては、爪を効果的に浸透することができる化合物に対する需要がある。また、当該技術分野においては、爪感染及び／又は爪周囲感染を効果的に治療できる化合物に対しても需要がある。本発明はこれらの需要並びに他の需要を対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
一態様において、本発明は、ホウ素を含有する治療化合物に関する。これらの化合物には、ベンゾキサボロール、ベンザザボロール、ベンズチアボロール、及び関連するアナログを包含する構造物が含まれる。
【００１３】
これらの化合物は、細菌、真菌、又はウイルス病因のいずれかを有する疾患の治療用に動物、最も好ましくはヒト、最も好ましくは、免疫学的に衰えた又は弱まった健康状態のヒトに投与することができる、医薬組成物としても提供される。
【００１４】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、本明細書中に開示されるような好ましい置換基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）によって与えられる構造を有するものである。
【００１５】
本発明は、これらの治療化合物及びその医薬組成物を調製する方法、並びに当該化合物を治療に用いる方法も提供する。本発明のこれらの化合物及び医薬組成物のキット及びパッケージングの実施形態も企図する。
【００１６】
本発明は、本明細書中に開示された化合物を用いた種々の病状を治療する方法にも関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義と略語
本明細書にて使用する略語は、通常、化学分野及び生物学分野における慣用的な意味を持つ。
【００１８】
本明細書で用いる「本発明の化合物」及び「本発明の方法で用いる例示としての化合物」は、互換的に用いられ、本明細書にて述べる化合物、並びにこれらの化合物の薬学的に許容される塩及びプロドラッグを示す。
【００１９】
置換基が左から右に書く慣用的な化学式で特定される場合、それらは右から左に構造を書いて得られる化学的に同一の置換基も等しく包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−も示すことを意図している。
【００２０】
本明細書で使用する「ポリ（poly）」という用語は、少なくとも２を意味する。例えば、多価金属イオンとは、価数が少なくとも２の金属イオンのことである。
【００２１】
「部分」とは、別の部分に結合した分子のラジカル（radical）を示す。
【００２２】
記号
【化１２】
2009536660.tif 000002
は、結合として用いられても、或いは結合に垂直に表示されても、この表示された部分が分子の残部に結合する点を示す。
【００２３】
「アルキル」という用語は、単独又は別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、直鎖若しくは分岐鎖又は環式炭化水素ラジカル又はこれらの組み合わせを意味し、それらは完全に飽和していてもよいし、一不飽和又は多価不飽和であってもよく、二価及び多価ラジカルを含んでいてもよく、表記の数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は１から１０個の炭素を意味する）。飽和炭化水素ラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、さらには、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの相同体及び異性体などの基が含まれるが、これに限定されるものではない。不飽和アルキル基とは、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例には、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、及びより高級の相同体及び異性体が含まれるが、これに限定されるものではない。「アルキル」という用語には、特に明記しないかぎり、「ヘテロアルキル」など、下記でより詳細に定義するアルキルの誘導体も含むことを意図している。炭化水素基に限定されるアルキル基を「ホモアルキル」と呼ぶ。
【００２４】
「アルキレン」という用語は、単独又は別の置換基の一部として、アルカン由来の二価ラジカルを意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例示として含まれるがこれに限定されるものではなく、下記において「ヘテロアルキレン」として述べる基をさらに含む。一般に、アルキル（又はアルキレン）基は１から２４個の炭素原子を有するが、本発明では１０個以下の炭素原子を有するものが好ましい。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」とは、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖のアルキル基又はアルキレン基である。
【００２５】
「アルコキシ」「アルキルアミノ」及び「アルキルチオ」（又はチオアルコキシ）という用語は、慣用的な意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基又は硫黄原子を介して分子の残部に結合したアルキル基を示す。
【００２６】
「ヘテロアルキル」という用語は、特に明記しないかぎり、単独又は他の用語との組み合わせで、規定数の炭素原子と、及び少なくとも１種のヘテロ原子とからなる、安定した直鎖若しくは分岐鎖又は環式炭化水素ラジカル又はこれらの組み合わせを意味する。例示としての実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択することができ、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子であるＢ、Ｏ、Ｎ及びＳは、ヘテロアルキル基内部のどの位置にあってもよいし、或いはアルキル基が分子の残部と結合する位置にあってもよい。具体例には、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれるが、これに限定されるものではない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３など、最大で２個までのヘテロ原子が連続していてもよい。同様に、「ヘテロアルキレン」という用語は、ヘテロアルキル由来の二価ラジカルを意味し、単独又は別の置換基の一部として、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−の例示があげられるがこれに限定されるものではない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は鎖の一方の端又は両端を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の式が書かれる方向が架橋基の向きを示すものではない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−と−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。
【００２７】
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独又は他の用語との組み合わせで、特に明記しないかぎり、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状のものを示す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子が、複素環が分子の残部に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例には、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これに限定されるものではない。ヘテロシクロアルキルの例には、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【００２８】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、単独又は別の置換基の一部として、特に明記しないかぎり、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意図したものである。例えば、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。
【００２９】
「アリール」という用語は、特に明記しないかぎり、単環であってもよいし、一緒に縮合又は共有結合した多環であってもよい（好ましくは１から３環）多価不飽和の芳香族置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、１から４個のヘテロ原子を含有するアリール基（又は環）を示す。例示としての実施形態において、ヘテロ原子は、Ｂ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択され、窒素原子及び硫黄原子は任意に酸化されてもよく、窒素原子は任意に四級化されてもよい。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル、及び６−キノリルが含まれる。上述したアリール及びヘテロアリール環系各々の置換基は、後述する許容可能な置換基の群から選択する。
【００３０】
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキルなど）との組み合わせで用いる場合、上記にて定義したアリール環とヘテロアリール環の両方を含む。よって、「アリールアルキル」という用語は、アルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）にアリール基が結合したラジカルを含むことを意図したものであり、該アルキル基には炭素原子（メチレン基など）が例えば酸素原子によって置換されたアルキル基が含まれる（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）。
【００３１】
上述の用語（「アルキル」「ヘテロアルキル」「アリール」及び「ヘテロアリール」など）は各々、表記のラジカルの置換された形態と非置換の形態の両方を含むことを意図したものである。各タイプのラジカルに好ましい置換基については後述する。
【００３２】
アルキル及びヘテロアルキルラジカル（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル，及びヘテロシクロアルケニルとしばしば称される基を含む）の置換基は、総称的に「アルキル基置換基」といい、０から（２ｍ’＋１）個の範囲にある数の、−ＯＲ’と、＝Ｏと、＝ＮＲ’と、＝Ｎ−ＯＲ’と、−ＮＲ’Ｒ’’と、−ＳＲ’と、−ハロゲンと、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＣＯ２Ｒ’と、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’と、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲＳＯ２Ｒ’と、−ＣＮと、−ＮＯ２と、から選択されるがこれに限定されるものではない種々の基のうちの１つ以上であることができる（ここで、ｍ’は、このようなラジカルの炭素原子の総数である）。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は各々、好ましくは独立に、水素、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール、置換又は非置換のアルキル、アルコキシ又はチオアルコキシ基、或いはアリールアルキル基を示す。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基が２つ以上存在する場合のこれらの各々と同様に、Ｒ基は各々独立に選択される。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合する場合、これらを窒素原子と連結させて５員環、６員環又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意図したものであるが、これに限定されるものではない。上述の置換基に関する説明から、当業者であれば、「アルキル」という用語は、ハロアルキル（−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３など）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）など、水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意図したものであることを理解できよう。
【００３３】
アルキルラジカルの場合で説明した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基の置換基を総称的に「アリール基置換基」という。置換基は、例えば、ゼロから芳香族環系の空きの原子価（open valence）の総数の範囲にある数の、ハロゲンと、−ＯＲ’と、＝Ｏと、＝ＮＲ’と、＝Ｎ−ＯＲ’と、−ＮＲ’Ｒ’’と、−ＳＲ’と、−ハロゲンと、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＣＯ２Ｒ’と、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’と、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’と、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’と、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’と、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’と、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’と、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’と、−ＮＲＳＯ２Ｒ’と、−ＣＮ及び−ＮＯ２と、−Ｒ’と、−Ｎ３と、−ＣＨ（Ｐｈ）２と、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシと、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルと、から選択される（ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは、水素と、置換又は非置換のアルキルと、置換又は非置換のヘテロアルキルと、置換又は非置換のアリールと、置換又は非置換のヘテロアリールと、から独立に選択される）。例えば、本発明の化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’ 、及びＲ’’’’基が２つ以上存在する場合のこれらの各々と同様に、Ｒ基は各々独立に選択される。
【００３４】
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−（式中、Ｔ及びＵは独立に、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０から３の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−（式中、Ａ及びＢは独立に、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１から４の整数である）で表される置換基で置換されていてもよい。このようにして形成された新たな環の単結合のうちの１つが、任意に、二重結合で置換されていてもよい。或いは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子の置換基のうちの２つが、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ−（ＣＲ’’Ｒ’’’）ｄ−（式中、ｓ及びｄは独立に、０から３の整数であり、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である）で表される置換基で置換されていてもよい。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、水素又は置換又は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから独立に選択される。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「環」とは、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール，又は置換又は非置換のヘテロアリールを意味する。環には縮合環部分を含む。環の原子数は、典型的には、環の員数によって決まる。例えば、「５員環から７員環」とは、５から７個の原子が環状の配置で存在することを意味する。環は任意に、ヘテロ原子を含んでいた。よって、「５員環から７員環」という用語には、例えばピリジニル及びピペリジニルを含む。「環」という用語はさらに、各「環」が独立に上記のごとく定義される２つ以上の「環」を含む環系も包含する。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素（Ｃ）及び水素（Ｈ）以外の原子を含む。具体例には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、ケイ素（Ｓｉ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）、アルミニウム（Ａｌ）、ホウ素（Ｂ）が含まれる。
【００３７】
「Ｒ」記号は、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のヘテロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のシクロアルキル及び置換又は非置換のヘテロシクロアルキル基と、から選択される置換基を示す一般的な略語である。
【００３８】
「有効」量の薬剤、製剤、又は浸透剤（permeant）とは、所望の局所作用又は全身作用を得られるだけの十分な量の活性剤を意味する。「局所的に有効な」「化粧上有効な」「薬学上有効な」又は「治療上有効な」量とは、所望の治療結果を発揮するのに必要な薬剤の量を示す。
【００３９】
「局所的に有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への適用時に、材料の活性成分の適用場所で局所的に或いは経皮通過の結果として全身に所望の薬理学的結果をもたらす材料を示す。
【００４０】
「化粧上有効な」とは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への適用時に、材料の活性成分の適用場所で局所的に所望の化粧上の結果をもたらす材料を示す。
【００４１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基に応じて比較的無毒の酸又は塩基を用いて調製される本発明の化合物の塩を含むことを意図したものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、中性の形のこのような化合物を、ニートで（neat）或いは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい塩基と接触させることで、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ又はマグネシウム塩或いは同様の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、中性の形のこのような化合物を、ニートで或いは好適な不活性溶媒中で、十分な量の望ましい酸と接触させることで、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（monohydrogencarbonic）、リン酸、一水素リン酸（monohydrogenphosphoric）、二水素リン酸（dihydrogenphosphoric）、硫酸、一水素硫酸（monohydrogensulfuric）、ヨウ化水素酸又は亜リン酸などの無機酸に由来するもの、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒の有機酸に由来する塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、並びにグルクロン酸又はガラクツロン酸などのような有機酸の塩（例えば、Berge et al., Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)を参照のこと）も含まれる。本発明の特定の具体的な化合物は、この化合物を塩基付加塩又は酸付加塩に変換できるようにする塩基性官能基と酸性官能基の両方を含有している。
【００４２】
中性の形態の化合物は、好ましくは、塩と塩基又は酸とを接触させ親化合物を慣用的な方法で単離することにより、再生される。化合物の親の形態は、極性溶媒での溶解性などのいくつかの物性で種々の塩の形態とは異なる。
【００４３】
塩の形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載の化合物又は錯体のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を起こして本発明の化合物となる。さらに、プロドラッグは、化学的又は生化学的な方法で、ex vivo環境にて本発明の化合物に変換可能である。
【００４４】
本発明の特定の化合物は、水和形態を含む、溶媒和形態並びに非溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に包含される。本発明のある種の化合物は、多結晶性又は非晶質の形態で存在してもよい。一般に、物理的な形態はいずれも、本発明で企図される用途に対して同等なものであり、これらも本発明の範囲に含むことを意図している。
【００４５】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）又は二重結合を有する。ラセミ酸塩、ジアステレオマー、幾何異性体及び個々の異性体は本発明の範囲に包含される。
【００４６】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する１つ以上の原子において、非天然の割合の原子アイソトープを含有するものであってもよい。例えば、化合物を、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性アイソトープで放射性標識してもよい。本発明の化合物の種々のアイソトープは、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲に包含されることを意図したものである。
【００４７】
「薬学的に許容されるキャリア」又は「薬学的に許容されるビヒクル」という用語は、本明細書に定義する有効量の活性剤を適切に送達し、活性剤の生物活性の有効性を妨げず、宿主又は患者にとって十分に無毒ないずれの製剤又はキャリア媒質も示す。代表的なキャリアには、水、油（植物油及び鉱油の両方）、クリーム基剤、ローション基剤、軟膏基剤などが含まれる。これらの基剤には、懸濁化剤、増粘剤、浸透促進剤などが含まれる。その配合については化粧及び局所用の製薬分野の当業者で既知である。キャリアに関する別の情報は、本明細書に援用する、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)に記載において見ることができる。
【００４８】
「薬学的に許容される局所用キャリア」と、これに相当する用語は、局所適用に適した本明細書にて上述したような薬学的に許容されるキャリアを示す。活性剤を懸濁又は溶解させることができ、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄に適用したときに無毒で非炎症性であるという特性を持つ不活性の液体又はクリームビヒクルが、薬学的に許容可能な局所用キャリアの一例である。この用語は特に、局所用化粧品での使用の認められたキャリア材料を包含することを意図したものである。
【００４９】
「薬学的に許容される添加剤」という用語は、薬剤分野で既知又は用いられ、活性剤の生物活性の有効性を過度に妨げず、宿主又は患者にとって十分に無毒な保存剤、抗酸化剤、香料、乳化剤、染料及び賦形剤を示す。局所用製剤の添加剤は、当該技術分野において既知であって、薬学的に許容されて上皮細胞又はその機能に悪影響を及ぼさない限りは局所用組成物に添加できるものである。さらに、これらの添加剤は、組成物の安定性を損なうものであるべきではない。例えば、不活性フィラー、抗刺激剤、粘着付与剤、賦形剤、香料、乳白剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定剤、界面活性剤、皮膚軟化剤、着色剤、保存剤、緩衝剤、他の透過促進剤、並びに当該技術分野において既知の局所用又は経皮送達製剤の他の慣用的な成分など。
【００５０】
「促進」、「浸透促進」、又は「透過促進」という用語は、薬剤が皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を介して透過する速度を高めるように、薬剤に対する皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の透過性が高まることに関する。例えば、動物又はヒトの皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を介する薬剤の拡散速度を拡散セル装置で測定することにより、このような促進剤を用いて得られる促進された透過を観察することができる。拡散セルについては、Merritt et al., J of Controlled Release, 1 (1984) pp. 161-162に記載されている。「透過促進剤」又は「浸透促進剤」という用語は、単独又は組み合わせで、薬剤に対する皮膚、爪、毛又は蹄の透過性を高めるように作用する作用剤又は作用剤の混合物を意図する。
【００５１】
「賦形剤」という用語は、所望の用途に有効な薬剤組成物を配合するのに用いられるキャリア、希釈剤及び／又はビヒクルを意味することが慣用的に知られている。
【００５２】
「局所投与」という用語は、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の外側表面を作用剤が通過して下側にある組織に到達するように、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の外側表面に製剤を適用することを示す。局所投与には、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄、或いは、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の生傷又は開放創に組成物を適用することが含まれる。医薬製剤の局所投与によって、皮膚及び周辺組織に作用剤を限定的に分散させることが可能であり、或いは、血流によって作用剤が治療部分から取り除かれるときにはこの作用剤を全身に分散させることができる。
【００５３】
「経皮送達」という用語は、組成物を局所投与又は他の形で適用した結果、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の障壁を通って作用剤が拡散することを示す。角質層が障壁として作用し、無傷の皮膚に浸透できる製剤はほとんどない。これとは対照的に、表皮及び真皮は多くの溶質に対して透過性であるため、削ったりそうでなければ角質層を取り除いたりして表皮を露出させた皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を介する薬剤の吸収はより簡単に起こる。経皮送達には、注射、或いは皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄又は粘膜の任意の部分を介するその他の送達、及び残りの部分を介した吸収又は透過が含まれる。薬学的に許容される適当なビヒクル中に活性剤を加えた後に皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄へ適用することにより、無傷の皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を介した吸収を促進することも可能である。控えめな（passive）局所投与であれば、皮膚軟化剤又は浸透促進剤と組み合わせで活性剤を治療部位に直接に適用することからなるものであってもよい。本明細書で使用する場合、経皮送達には、外皮すなわち皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を介して、或いは、これを通って透過することによる送達を含むことを意図している。
【００５４】
「微生物感染」という用語は、ウイルス、細菌、マイコバクテリア、真菌、及び寄生生物を含まれるがこれに限定されるものではない病原菌(infectious agents)による宿主組織のいずれの感染も示す（例えば、Harrison's Principles of Internal Medicine, pp. 93-98 (Wilson et al., eds., 12th ed. 1991); Williams et al., J. of Medicinal Chem. 42:1481-1485 (1999)（各々その内容全体を本明細書に援用する））などを参照のこと）。
【００５５】
本明細書で使用する「生物学的培地（biological medium）」は、in vitroとin vivoの両方の生物学的環境を示す。例示としてのin vitroの「生物学的培地」には、細胞培養、組織培養、ホモジネート、血漿、及び血液が含まれるが、これに限定されるものではない。in vivoでの適用は一般に、哺乳動物、好ましくはヒトで行われる。
【００５６】
ＭＩＣ又は最小発育阻止濃度（minimum inhibitory concentration）は、化合物が未処置の対照に対して９０％超の細胞発育(cell growth)を停止させる点である。
【００５７】
「阻害」及び「遮断」は、本明細書ではｔＲＮＡ合成酵素の修正ドメインの部分的又は完全な封鎖を示すものとして互換的に用いられる。
【００５８】
本発明は、新規なホウ素化合物及びこれらの分子を調製する方法を提供する。本発明は、薬物部分などの官能部分を含むアナログとしてのホウ素化合物及び前記アナログの使用方法をさらに提供する。
【００５９】
ＩＩ．本化合物
最初の実施態様において、本発明は、本明細書に記載された化合物である。例示としての実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）から選択されるメンバである構造を有する：
【化１３】
2009536660.tif 000003
式中、Ｂは、ホウ素である。ｑ１及びｑ２は、１〜３から独立して選択される整数である。ｑ３は、０〜４から選択される整数である。Ｍは、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３から選択されるメンバである。Ｍ１は、ハロゲン、−ＣＨ２ＯＨ、及び−ＯＣＨ３から選択されるメンバである。Ｘは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１ｃから選択されるメンバである。Ｒ１ｃは、Ｈ及び置換又は非置換アルキルから選択されるメンバである。Ｒ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、及びＲ５は、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＯ２、ＯＳＯ２ＯＨ、ＯＳＯ２ＮＨ２、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換ヘテロアリールから独立して選択されるメンバである。Ｒ＊は、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換ヘテロアリールアルキル、及び置換又は非置換ビニルから選択されるメンバである。
【００６０】
例示としての実施形態において、ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化１４】
2009536660.tif 000004
から選択されるメンバではない。
【００６１】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化１５】
2009536660.tif 000005
から選択されるメンバではない。
【００６２】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化１６】
2009536660.tif 000006
から選択されるメンバではない（式中、添字ｓは、１及び２から選択される整数である。Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバである。）。
【００６３】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は
【化１７】
2009536660.tif 000007
から選択されるメンバではない。
【００６４】
別の例示としての実施形態において、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化１８】
2009536660.tif 000008
から選択されるメンバではない。
【００６５】
別の例示としての実施形態において、Ｒ＊は置換又は非置換アリールである。別の例示としての実施形態において、アリールは、以下の構造を有する：
【化１９】
2009536660.tif 000009
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバである。添字ｔは、１、２、及び３から選択されるメンバである。添字ｕは、０、１、及び２から選択されるメンバである。Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバである。
【００６６】
別の例示としての実施形態において、Ｒ＊は、置換又は非置換アリールアルキルである。別の例示としての実施形態において、アリールアルキルは、以下の構造を有する：
【化２０】
2009536660.tif 000010
式中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、及びＲ１４は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバである。添字ｔは、１、２、及び３から選択される整数である。添字ｕは、０、１、及び２から選択されるメンバである。Ｒ２２及びＲ２３は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバである。Ｒ１５及びＲ１６は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、置換又は非置換アルキルオキシ、置換又は非置換アリールオキシ、置換又は非置換オキサゾリジン−２−イル、（ＣＨ２）ｔＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮ（アルキル）２、ＯＨ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｕＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−アルキル、及びＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（アルキル）２から独立して選択されるメンバである。添字ｗは、１〜６から選択されるメンバである。
【００６７】
別の例示としての実施形態において、Ｒ＊は置換又は非置換ヘテロアリールである。別の例示としての実施形態において、ヘテロアリールは、
【化２１】
2009536660.tif 000011
から選択されるメンバである構造を有する。Ｘは、ＣＨ＝ＣＨ、Ｎ＝ＣＨ、ＮＲ１９、Ｏ、及びＳから選択されるメンバである。Ｒ１９は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、及び置換又は非置換アリールアルキルから選択されるメンバである。Ｙは、ＣＨ及びＮから選択されるメンバである。Ｒ１７及びＲ１８は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換アリールアルキル、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（ＣＨ２）ｗＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３及びＮＯ２から独立して選択されるメンバである。Ｒ２４及びＲ２５は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバである。添字ｖは、１、２、及び３から選択されるメンバである。添字ｗは、０、１、２、及び３から選択されるメンバである。
【００６８】
別の例示としての実施形態において、Ｒ＊は、置換又は非置換ビニルである。別の例示としての実施形態において、ビニルは、次式による構造を有する：
【化２２】
2009536660.tif 000012
式中、Ｒ３１、Ｒ３２及びＲ３３は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、置換又は非置換ヘテロアルキル、置換又は非置換シクロアルキル、置換又は非置換ヘテロシクロアルキル、置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、置換又は非置換アリールアルキル、（ＣＨ２）ｖＯＨ、（ＣＨ２）ｗＮＲ２４Ｒ２５、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＨ２、Ｓ−アルキル、Ｓ−アリール、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−アリール、ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリール、ＳＯ３Ｈ、ＳＣＦ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ３、及びＮＯ２から独立して選択されるメンバである。Ｒ２４及びＲ２５は、水素、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アルカノイルから独立して選択されるメンバである。添字ｖは、１、２、及び３から選択されるメンバである。添字ｗは、０、１、２、及び３から選択されるメンバである。
【００６９】
例示としての実施形態において、Ｒ＊は
【化２３】
2009536660.tif 000013
【化２４】
2009536660.tif 000014
【化２５】
2009536660.tif 000015
から選択されるメンバである。
【００７０】
例示としての実施形態において、Ｒ＊は
【化２６】
2009536660.tif 000016
【化２７】
2009536660.tif 000017
【化２８】
2009536660.tif 000018
から選択されるメンバである。
【００７１】
例示としての実施形態において、式（Ｉ）でＭはＨ、Ｃｌ、又はＦであるか、或いは式（ＩＩ）でＭ１はＨ、Ｃｌ、又はＦであり、いずれの式でもＲ＊は
【化２９】
2009536660.tif 000019
【化３０】
2009536660.tif 000020
【化３１】
2009536660.tif 000021
から選択されるメンバである。
【００７２】
例示としての実施形態において、式（Ｉ）でＭはＦであり、次いで、Ｒ＊は
【化３２】
2009536660.tif 000022
【化３３】
2009536660.tif 000023
【化３４】
2009536660.tif 000024
から選択されるメンバである。
【００７３】
例示としての実施形態において、式（Ｉ）でＭはＦであり、次いで、Ｒ＊は
【化３５】
2009536660.tif 000025
【化３６】
2009536660.tif 000026
【化３７】
2009536660.tif 000027
から選択されるメンバである。
【００７４】
例示としての実施形態において、式（Ｉ）でＭがＦであり、次いで、Ｒ＊は
【化３８】
2009536660.tif 000028
【化３９】
2009536660.tif 000029
から選択されるメンバである。
【００７５】
例示としての実施形態において、式（Ｉ）でＭがＨであり、次いで、Ｒ＊は
【化４０】
2009536660.tif 000030
【化４１】
2009536660.tif 000031
から選択されるメンバである。
【００７６】
例示としての実施形態において、Ｍが式（Ｉ）でＨであり、次いで、Ｒ＊は
【化４２】
2009536660.tif 000032
【化４３】
2009536660.tif 000033
から選択されるメンバである。
【００７７】
例示としての実施形態において、Ｍが式（Ｉ）でＨであり、次いで、Ｒ＊は
【化４４】
2009536660.tif 000034
【化４５】
2009536660.tif 000035
から選択されるメンバである。
【００７８】
例示としての実施形態において、Ｍが式（Ｉ）でＣｌであり、次いで、Ｒ＊は
【化４６】
2009536660.tif 000036
【化４７】
2009536660.tif 000037
【化４８】
2009536660.tif 000038
から選択されるメンバである。
【００７９】
例示としての実施形態において、Ｍが式（Ｉ）でＣｌであり、次いで、Ｒ＊は
【化４９】
2009536660.tif 000039
【化５０】
2009536660.tif 000040
【化５１】
2009536660.tif 000041
から選択されるメンバである。
【００８０】
例示としての実施形態において、式（ＩＩ）でＭ１はＦであり、次いで、Ｒ＊は
【化５２】
2009536660.tif 000042
【化５３】
2009536660.tif 000043
【化５４】
2009536660.tif 000044
から選択されるメンバである。
【００８１】
例示としての実施形態において、式（ＩＩ）でＭ１はＦであり、次いで、Ｒ＊は
【化５５】
2009536660.tif 000045
【化５６】
2009536660.tif 000046
から選択されるメンバである。
【００８２】
例示としての実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アリールから独立して選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、置換又は非置換アルキル、及び置換又は非置換アリールから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、非置換アルキル、及び非置換フェニルから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、非置換アルキル、及び非置換フェニルから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、及びイソヘキシルから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、及びｔ−ブチルから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、メチル、エチル、及びプロピルから選択されるメンバである。例示としての実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、メチル、及びフェニルから選択されるメンバである。
【００８３】
例示としての実施形態において、本化合物は式（Ｉ）によるものであり、ｑ１は１である。例示としての実施形態において、本化合物は式（Ｉ）によるものであり、ｑ１は２である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩ）によるものであり、ｑ１は１である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩ）によるものであり、ｑ１は２である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩ）によるものであり、ｑ１は１であり、ｑ２は１である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩ）によるものであり、ｑ１は１であり、ｑ２は２である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩ）によるものであり、ｑ１は２であり、ｑ２は３である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩ）によるものであり、ｑ１は１であり、ｑ２は３である。例示としての実施形態において、本化合物は式（ＩＩＩ）によるものであり、ｑ３は０である。
【００８４】
例示としての実施形態において、本化合物は
【化５７】
2009536660.tif 000047
から選択されるメンバである構造である。
【００８５】
例示としての実施形態において、本化合物は
【化５８】
2009536660.tif 000048
から選択されるメンバである構造である。
【００８６】
例示としての実施形態において、本化合物は
【化５９】
2009536660.tif 000049
から選択されるメンバである構造である。
【００８７】
例示としての実施形態において、化合物は
【化６０】
2009536660.tif 000050
から選択されるメンバである構造である。
【００８８】
例示としての実施形態において、化合物は
【化６１】
2009536660.tif 000051
から選択されるメンバである構造である。
【００８９】
例示としての実施形態において、化合物は
【化６２】
2009536660.tif 000052
から選択されるメンバである構造である。
【００９０】
例示としての実施形態において、化合物は
【化６３】
2009536660.tif 000053
から選択されるメンバである構造である。
【００９１】
例示としての実施形態において、本化合物は
【化６４】
2009536660.tif 000054
である。
【００９２】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書に記載された化合物は、水との水和物、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコールとの溶媒和物、アンモニア、メチルアミン、エチルアミンなどのアミノ化合物との付加物、蟻酸、酢酸などの酸との付加物、エタノールアミン、キノリン、アミノ酸などとの複合体を形成することができる。
【００９３】
ホウ素含有小分子の調製
以下の例示としてのスキームは、本発明のホウ素含有分子の調製方法を例示する。これらの方法は、示した化合物の製造に限定するものではなく、本明細書に記載された化合物及び複合体などの種々の分子の調製に使用することができる。本発明の化合物は、スキームで明確に例示されたものではない方法によっても合成することができるが、十分に当業者の能力の範囲内である。本化合物は、容易に入手できる既知中間体材料を用いて調製することができる。
【００９４】
スキーム１で示すように、アリール、ヘテロアリール、又はビニル置換基を１位に保有するジヒドロベンゾキサボロール（９〜１５）を、２−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド（３）又は２−ブロモベンジルアルコール（４ａ）から出発して合成した。４ａ、ｂのヒドロキシ基をメトキシメチルエーテルとして保護し、５ａ、ｂを得た。化合物５を−７８℃においてブチルリチウムで処理し、形成されたアニオンを、対応するボロン酸及びエチレングリコールから調製されたボロン酸エチレングリコールエステル（７）によってトラップし、ボリン酸（８）を得た。化合物１１及び１５については、中間体５ｂをグリコールエステル６に変換し、これをグリニャール試薬と反応させて、８を得た。最後に、酸性条件化で保護基を除去し、遊離アルコールが自発的に環化して、標的化合物（９〜１５）を得た。
【化６５】
2009536660.tif 000055
【００９５】
スキーム２で示すようにして、１−ヒドロキシ−ジヒドロベンゾキサボロール（１９ｂ〜ｍ）を合成した。１６又は１７から調製した保護されたｏ−ブロモベンジルアルコール誘導体（１８）を対応するフェニルボロン酸に変換した。塩酸を用いてメトキシメチルエーテルを脱保護し、続いて自発的な環化により、標的化合物１９ｂ〜ｍが得られた（１９ｃ（Ｒｖ＝Ｍｅ）はラセミ体として調製された）。化合物がブチルリチウムに感受性の官能基（ニトリル基など）を有する場合、イン・サイチュー・トラップ法を適用した。Li, W., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394-5397。
【００９６】
３−フルオロ−ベンジルアルコール（２０）のオルト指向金属化（directed ortho-metallation）を介して、７−フルオロ誘導体（１９ｎ）を合成した（スキーム３）。Austin, P.W., PCT Int. Appl. WO 95/33754 (1995)。
【化６６】
2009536660.tif 000056
【化６７】
2009536660.tif 000057
【化６８】
2009536660.tif 000058
【００９７】
スキーム４に示すようにして、６員のベンゾキサボリンアナログを合成した。６−フルオロアナログでは、ベンズアルデヒド（３）をWittig反応に曝し、得られたエノールエーテルを加水分解して、フェニルアセトアルデヒド（２１ａ）を得た。カルボニル基を還元し、続いて得られたアルコールを保護することで、メトキシメチルエーテル（２２ａ）を得て、これを前述と同じ化学を用いて最終生成物２３ａ及び２４に変換した。非置換誘導体（２３ｂ）を市販の２−ブロモフェニルアセトアルデヒド（２１ｂ）から合成した。
【００９８】
これらの化合物の抗真菌活性を決定するために、爪甲真菌症の原因となる主要な皮膚糸状菌の紅色白癬菌（T. rubrum）及び毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）、並びに酵母及びカビのC・アルビカンス（C. albicans）及びA・フミガーツス（A. fumigatus）に対するそれらの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）をスクリーニングし、広域スペクトル活性について検査した。現在、爪甲真菌症の局所治療に使用されている抗真菌剤であるシクロピロックス（ciclopirox）を基準（reference）として用いた。
【００９９】
最初のリード化合物を１−フェニル−ジヒドロベンゾキサボロール（９ａ）とした（表１）。これは中程度の広域スペクトル活性を示し、ＭＩＣ値は４〜８μｇ／ｍＬの範囲であった。最初の改変の１つは、５−フルオロ基を挿入して、化合物９ｂを得たことであった。この置換により、被検した株に対する効力（potency）が２〜８倍に増加した。続いて、以下の合成したアナログのほとんどがこのフルオロ置換を含むものであった。
【表１】
2009536660.tif 000059
【０１００】
９の１−フェニル基を種々の置換に置き換えた効果を決定した。１−スチリル置換ジヒドロベンゾキサボロール１０ａ及び１０ｂは、それぞれ、被検したすべての真菌に対してリード９ａ及び９ｂとほぼ等しい活性となった（表１）。再び、Ｒｉ＝５−Ｆ（１０ｂ）の場合、効力が４〜８倍に改善した。９ｂの１−フェニル基を１−ビニル（１１）又は１−（フラン−３−イル）（１２）に置き換えることにより、活性が約２〜８倍減少した一方、１−（チオフェン−３−イル）（１３）又は１−（４−メチルチオフェン−３−イル）（１４）に置き換えることで、毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）を除く真菌に対してほぼ等しい活性となり、４〜８倍の減少となった（表１）。興味深いことに、９ｂの１−フェニル基を１−（ピリド−３−イル）（１５）に置き換えることで、非皮膚糸状菌株に対する選択性が示された。皮膚糸状菌である紅色白癬菌（T. rubrum）及び毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）に対する活性では１６〜６４倍の減少があったが、C・アルビカンス（C. albicans）に対する活性には何ら変化はなく、C・ネオフォルマンス（C. neoformans）及びA・フミガーツス（A. fumigatus）に対する活性では４倍の減少だけであった（表１）。
【０１０１】
親水性を向上させる別の改変において、９ａ及び９ｂの１−フェニル基を１−ヒドロキシ基に置き換えて、それぞれ１９ａ及び１９ｂを得た。化合物１９ａ及び１９ｂは、それぞれ９ａ及び９ｂより広域のスペクトルプロフィールを有することが証明された。それらは、C・ネオフォルマンス（C. neoformans）を除くすべての株に対してほぼ等しいＭＩＣ値を有し、１９ａ及び１９ｂは８倍の活性増加を示した（表１）。
【０１０２】
オキサボロール環に対する３−置換の効果を理解するための試みでは、３位にメチル基を加えて、化合物１９ｃを得た。しかしながら、この改変により、活性が８〜３２倍減少した（表１）。
【０１０３】
次いで、９ａ、９ｂ、及び１９ｂの５員のオキサボロールから対応する６員のオキサボリンに環のサイズを大きくし、それぞれ２３ａ、２３ｂ、及び２４を得た。これらの結果を表１に示す。１−フェニル置換オキサボリン２３ａでは、オキサボロール９ａより活性が約２倍だけ小さかった。対照的に、５−フルオロ−１−フェニルオキサボリン２３ｂでは、対応するオキサボロール９ｂより活性が４〜１６倍小さかった。最後に、１−ヒドロキシオキサボリン２４では、対応するオキサボロール１９ｂより活性が３２〜２５６倍小さかった。
【０１０４】
次に、１−フェニル環に対する置換の効果を決定するために１−フェニル−ジヒドロベンゾキサボロール骨格（９）に着目し、これらの具体例を表２に示す。前述の通り、すべての場合において、Ｒｉ＝Ｆの化合物は、Ｒｉ＝Ｈの化合物よりも効力が高い。リード化合物９ｂは、ほぼ等しい活性を示した３’−Ｃｌアナログ（９ｆ）でのみ最大の効力を保持した。
【０１０５】
最後の研究において、５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｂ）の種々のアナログを合成し、この骨格の構造−活性相関を決定した。この研究結果を表３に示す。最初に、５−Ｆ基を他の基に置き代えることで１９ｄ〜１９ｉを得て、この位置の最適な置換基を決定した。
【表２】
2009536660.tif 000060
【表３】
2009536660.tif 000061
【０１０６】
別の改変において、６位において第２のフルオロ基を加えることにより、１９ｋを得て、５−フルオロ置換基によって得られる追加の効力が効果的に補われる（offset）ことが見い出された。最後の改変において、フルオロ基をベンゾ環の周りの他の位置に移動するで化合物１９ｌ〜ｎを得て、フルオロ基の最適な位置が５位であることが見い出された。
【０１０７】
ＩＩＩ．微生物の発育を阻害する又は微生物を死滅する方法
別の実施態様において、本発明は、微生物を本明細書に記載された化合物と接触させることを含む、微生物の発育を阻害する方法若しくは微生物を死滅させる方法又はその両方の方法を提供する。例示としての実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）及び／又は（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）によるものである。例示としての実施形態において、ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化６９】
2009536660.tif 000062
から選択されるメンバではない。
【０１０８】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化７０】
2009536660.tif 000063
から選択されるメンバではない。
【０１０９】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化７１】
2009536660.tif 000064
から選択されるメンバではない（式中、添字ｓは、１及び２から選択される整数である。Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバである。）。
【０１１０】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は
【化７２】
2009536660.tif 000065
から選択されるメンバではない。
【０１１１】
別の例示としての実施形態において、ただし、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化７３】
2009536660.tif 000066
から選択されるメンバではない。
【０１１２】
微生物は、真菌と、酵母と、ウイルスと、細菌と、寄生生物とから選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、微生物が、動物の体内又は表面上にある。例示としての実施形態において、動物が、ヒトと、ウシと、シカと、トナカイと、ヤギと、ミツバチと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ラクダと、ヤクと、ゾウと、ダチョウと、カワウソと、ニワトリと、アヒルと、ガチョウと、ホロホロチョウと、ハトと、ハクチョウと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、動物がヒトである。
【０１１３】
例示としての実施形態において、微生物は、真菌及び酵母から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、真菌又は酵母は、カンジダ属（Candida）種と、白癬菌（Trichophyton）種と、小胞子菌（Microsporium）種と、アスペルギルス（Aspergillus）種と、クリプトコッカス（Cryptococcus）種と、ブラストミセス（Blastomyces）種と、コクシジオイデス（Cocciodiodes）種と、ヒストプラスマ（Histoplasma）種と、パラコクシジオイデス（Paracoccidiodes）種と、藻菌類（Phycomycetes）種と、マラセジア（Malassezia）種と、フザリウム（Fusarium）種と、表皮菌（Epidermophyton）種と、スキタリジウム（Scytalidium）種と、スコプラリオプシス（Scopulariopsis）種と、アルテルナリア（Alternaria）種と、ペニシリウム（Penicillium）種と、フィアロフォラ（Phialophora）種と、クモノスカビ（Rhizopus）種と、セドスポリウム（Scedosporium）種と、接合菌類（Zygomycetes）クラスと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、真菌又は酵母が、アスペルギルス・フミガーツス（Aspergilus fumigatus）（A. fumigatus）と、ブラストミセス・デルマティティディス（Blastomyces dermatitidis）と、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）（C. albicans、フルコナゾール感受性株とフルコナゾール耐性株の両方）と、カンジダ・グラブラタ（Candida glabrata）（C. glabrata）と、カンジダ・クルセイ（Candida krusei）（C. krusei）と、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）（C. neoformans）と、カンジダ・パラプシローシス（Candida parapsilosis）（C. parapsilosis）と、カンジダ・トロピカリス（Candida tropicalis）（C. tropicalis）と、コクシジオイデス・イミティス（Cocciodiodes immitis）と、有毛表皮糸状菌（Epidermophyton floccosum）（E. floccosum）と、フザリウム・ソラニ（Fusarium solani）（F. solani）と、ヒストプラスマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）と、マラセチア・フルフル（Malassezia furfur）（M. furfur）と、マラセチア・パチデルマティス（Malassezia pachydermatis）（M. pachydermatis）と、マラセチア・シンポジアリス（Malassezia sympodialis）（M. sympodialis）と、オードアン小胞子菌（Microsporum audouinii）（M. audouinii）と、イヌ小胞子菌（Microsporum canis）（M. canis）と、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）（M. gypseum）と、パラコクシジオイデス・ブラジリエンジス（Paracoccidiodes brasiliensis）及び藻菌類（Phycomycetes）種と、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）（T. mentagrophytes）と、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）（T. rubrum）と、トリコフィートン・トンスランス（Trichophyton tonsurans）（T. tonsurans）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、真菌又は酵母が、渦状白癬菌（Trichophyton concentricum）と、紫色白癬菌（T． violaceum）と、シェーンライン白癬菌（T． schoenleinii）と、Ｔ・ベルルコスム（T． verrucosum）と、Ｔ・ソウダネンス（T． soudanense）と、石膏状小胞子菌（Microsporum gypseum）と、Ｍ・エクイヌム（M． equinum）と、カンジダ・ギリエルモンディ（Candida guilliermondii）と、マラセチア・グロボーサ（Malassezia globosa）と、Ｍ・オブツセ（M． obtuse）と、Ｍ・レストリクタ（M． restricta）と、Ｍ・スルーフィアエ（M． slooffiae）と、黄色アスペルギルス（Aspergillus flavus）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、真菌又は酵母が、皮膚糸状菌と、���癬菌（Trichophyton）と、小胞子菌（Microsporum）と、表皮糸状菌（Epidermophyton）と、酵母様真菌から選択されるメンバである。
【０１１４】
例示としての実施形態において、微生物は細菌である。例示としての実施形態において、細菌はグラム陽性菌である。例示としての別の実施形態において、グラム陽性菌は、ブドウ球菌（Staphylococcus）種と、連鎖球菌（Streptococcus）種と、バチルス（Bacillus）種と、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種と、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオン酸菌（Propionibacterium）種）と、クロストリジウム（Clostridium）種と、放線菌（Actinomyces）種と、腸球菌（Enterococcus）種と、ストレプトマイセス（Streptomyces）種と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、細菌がグラム陰性菌である。例示としての別の実施形態において、グラム陰性菌が、アシネトバクター（Acinetobacter）種と、ナイセリア（Neisseria）種と、シュードモナス（Pseudomonas）種と、ブルセラ（Brucella）種と、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種と、ボルデテラ（Bordetella）種と、エシェリヒア（Escherichia）種と、赤痢菌（Shigelia）種と、エルジニア（Yersinia）種と、サルモネラ（Salmonella）種と、クレブシエラ（Klebsiella）種と、エンテロバクタ（Enterobacter）種と、ヘモフィルス（Haemophilus）種と、パスツレラ（Pasteurella）種と、ストレプトバシラス（Streptobacillus）種と、スピロヘータ（spirochetal）種と、カンピロバクター（Campylobacter）種と、ビブリオ（Vibrio）種と、ヘリコバクター（Helicobacter）種と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、細菌が、座瘡プロピオンバクテリウム（Propionibacterium acnes）と、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）と、表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）と、腐敗性ブドウ球菌（Staphylococcus saprophyticus）と、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）と、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）と、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）と、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）と、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faeciumと、炭疽菌（Bacillus anthracis）と、マイコバクテリウム・アビウム−イントラセルラー（Mycobacterium avium-intracellulare）と、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）と、アシネトバクター・バウマニー（Acinetobacter baumanii）と、ジフテリア菌（Corynebacterium diphtheria）と、ウェルチ菌（Clostridium perfringens）と、ボツリヌス菌（Clostridium botulinum）と、破傷風菌（Clostridium tetani）と、クロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）と、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）と、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）と、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）と、Legionella pneumophilaと、大腸菌（Escherichia coli）と、ペスト菌(Yersinia pestis)と、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)と、ヘリコバクターピロリ(Helicobacter pylori)と、カンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus）と、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）と、コレラ菌（Vibrio cholerae）と、腸炎ビブリオ（Vibrio parahemolyticus）と、Trepomena pallidumと、イスラエル放線菌（Actinomyces israelii）と、発疹チフスリケッチア（Rickettsia prowazekii）と、斑点熱リケッチア（Rickettsia rickettsii）と、トラコーマ・クラミジア（Chlamydia trachomatis）と、オウム病クラミジア（Chlamydia psittaci）と、ウシ流産菌（Brucella abortus）と、アグロバクテリウム・チュメファシエンス（Agrobacterium tumefaciens）と、野兎病菌（Francisella tularensis）と、から選択されるメンバで���る。
【０１１５】
例示としての実施形態において、微生物は、マイコバクテリウム（Mycobacterium）種を含む抗酸菌と、バチルス（Bacillus）種と、コリネバクテリウム（Corynebacterium）種（プロピオニバクテリウムとも呼ばれる）及びクロストリジウム（Clostridium）種を含む桿菌と、放線菌（Actinomyces）種及びストレプトマイセス（Streptomyces）種を含む糸状菌と、シュードモナス（Pseudomonas）種と、ブルセラ（Brucella）種と、アグロバクテリウム（Agrobacterium）種、ボルデテラ（Bordetella）種、エシェリヒア（Escherichia）種と、赤痢菌（Shigelia）種と、エルジニア（Yersinia）種と、サルモネラ（Salmonella）種と、クレブシエラ（Klebsiella）種と、エンテロバクター（Enterobacter）種と、ヘモフィルス（Haemophilus）種と、パスツレラ（Pasteurella）種と、ストレプトバシラス（Streptobacillus）種などの桿菌と、スピロヘータ（spirochetal）種と、カンピロバクター（Campylobacter）種と、ビブリオ（Vibrio）種と、ヘリコバクター（Helicobacter）種及びクラミジア（Chlamydia）種を含む細胞内細菌と、から選択されるメンバである細菌である。
【０１１６】
本発明は、放線菌症と、炭疽と、細菌性赤痢と、ボツリスムと、ブルセラ症と、蜂巣炎と、コレラと、結膜炎と、膀胱炎と、ジフテリアと、細菌性心内膜炎と、喉頭蓋炎と、壊疽と、胃腸炎と、鼻疽と、淋病と、レジオネラ症と、レプトスピラ症と、細菌性髄膜炎と、ペスト（plague）と、細菌性肺炎と、中耳炎と、産褥性敗血症と、腎盂腎炎と、リウマチ熱と、ロッキー山紅斑熱と、猩紅熱と、副鼻腔炎と、連鎖球菌性咽頭炎と、梅毒と、破傷風と、毒素性ショック症候群と、結核と、ツラレミアと、腸チフスと、発疹チフスと、百日咳とを含むが限定するものではない、動物及びヒトの両方の疾患の治療用の抗体として有用である。
【０１１７】
例示としての実施形態において、微生物はウイルスである。例示としての実施形態において、ウイルスは、Ａ〜Ｂ型肝炎と、ヒトライノウイルスと、黄熱病ウイルスと、ヒト呼吸器コロナウイルスと、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）と、呼吸器合胞体ウイルスと、インフルエンザウイルスと、パラインフルエンザウイルス１〜４型と、ヒト免疫不全ウイルス１型（ＨＩＶ−１）と、ヒト免疫不全ウイルス２型（ＨＩＶ−２）と、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）と、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）と、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）と、水痘帯状疱疹ウイルスと、エプスタイン・バー（ＥＢＶ）と、ポリオウイルスと、コクサッキーウイルスと、エコーウイルスと、風疹ウイルスと、神経皮膚炎（neuroderma-tropic）ウイルスと、痘瘡ウイルスと、パポウイルス（papovirus）と、狂犬病ウイルスと、デングウイルスと、ウエストナイルウイルスと、ＳＡＲＳウイルスと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、ウイルスは、ピコルナウイルス科(picornaviridae)と、フラビウイルス科（flaviviridae）と、コロナウイルス科(coronaviridae)と、パラミクソウイルス科(paramyxoviridae)と、オルソミクソウイルス科(orthomyxoviridae)と、レトロウイルス科(retroviridae)と、ヘルペスウイルス科（herpesviridae）と、ヘパドナウイルス科（hepadnaviridae）と、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、ウイルスが、以下の表に含まれるウイルスから選択されるメンバである。
【表４】
2009536660.tif 000067
【表５】
2009536660.tif 000068
【表６】
2009536660.tif 000069
【０１１８】
例示としての別の実施形態において、微生物は寄生生物である。例示としての実施形態において、寄生生物は、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）と、三日熱マラリア原虫（P. vivax）と、卵形マラリア原虫（P. ovale）と、四日熱マラリア原虫（P. malariae）と、ネズミマラリア原虫（P. berghei）と、ドノバン・リーシュマニア（Leishmania donovani）と、小児リーシュマニア（L. infantum）と、シャーガス・リーシュマニア（L. chagasi）と、メキシコリーシュマニア（L. mexicana）と、アマゾン・リーシュマニア（L. amazonensis）と、ベネズエラ・リーシュマニア（L. venezuelensis）と、熱帯リーシュマニア（L. tropics）と、森林型熱帯リーシュマニア（L. major）と、小形リーシュマニア（L. minor）と、エチオピア・リーシュマニア（L. aethiopica）と、ブラジルリーシュマニア（L. Biana braziliensis）と、アマゾン・リーシュマニア（L. (V.) guyanensis）と、パナマ・リーシュマニア（L. (V.) panamensis）と、ペルー・リーシュマニア（L. (V.) peruviana）と、ローデシア・トリパノソーマ（Trypanosoma brucei rhodesiense）と、ガンビア・トリパノソーマ（T. brucei gambiense）と、クルーズ・トリパノソーマ（T. cruzi）と、ランブル鞭毛虫（Giardia intestinalis）と、ランブル鞭毛虫（G. lambda）と、トキソプラスマ（Toxoplasma gondii）と、赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）と、腟トリコモナス（Trichomonas vaginalis）と、ニューモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）と、クリプトスポリジウム・パルブム（Cryptosporidium parvum）と、から選択されるメンバである。
【０１１９】
ＩＶ．感染を治療又は予防する方法
別の態様では、本発明は、感染を治療又は予防する方法又は両方の方法を提供する。該方法は、前記感染を治療又は予防するのに十分な治療有効量の本明細書中に記載の化合物を動物に投与することを含む。例示としての実施形態において、本発明の化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）によるものである。例示としての実施形態において、ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化７４】
2009536660.tif 000070
から選択されるメンバではない。
【０１２０】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化７５】
2009536660.tif 000071
から選択されるメンバではない。
【０１２１】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化７６】
2009536660.tif 000072
【化７７】
2009536660.tif 000073
から選択されるメンバではない（式中、添字ｓは、１及び２から選択される整数である。Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバである。）。
【０１２２】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は
【化７８】
2009536660.tif 000074
から選択されるメンバではない。
【０１２３】
別の例示としての実施形態において、ただし、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化７９】
2009536660.tif 000075
から選択されるメンバではない。例示としての別の実施形態において、動物は、ヒトと、ウシと、シカと、トナカイと、ヤギと、ミツバチと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ラクダと、ヤクと、ゾウと、ダチョウと、カワウソと、ニワトリと、アヒルと、ガチョウと、ホロホロチョウと、ハトと、ハクチョウと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、動物はヒトである。例示としての別の実施形態において、動物は、ヒトと、ウシと、ヤギと、ブタと、ヒツジと、ウマと、雌ウシと、雄ウシと、イヌと、モルモットと、アレチネズミと、ウサギと、ネコと、ニワトリと、シチメンチョウと、から選択されるメンバである。例示としての別の実施形態において、感染は、全身感染と、皮膚感染と、爪感染又は爪周囲感染と、から選択されるメンバである。
【０１２４】
ＩＶ．ａ）爪感染及び／又は爪周囲感染を治療又は予防する方法
別の態様では、本発明は、爪感染及び／又は爪周囲感染を治療又は予防する方法を提供する。該方法は、前記感染を治療又は予防するのに十分な治療有効量の本発明に記載された化合物を動物に投与することを含む。例示としての別の実施形態において、該方法は、皮膚と、爪と、毛と、蹄と、鉤爪と、爪、毛、蹄及び鉤爪を囲む皮膚と、から選択されるメンバである部位において本発明の化合物を投与することを含む。
【０１２５】
ＩＶ．ａ）１）爪真菌症
爪真菌症は、酵母、皮膚糸状菌又は他のカビによって引き起こされる爪の疾患であり、爪の障害の約５０％をなす。足指爪の感染が爪真菌症の罹患率の約８０％を占めるのに対し、症例の約２０％で指の爪が罹患している。皮膚糸状菌は、特に足指爪での爪真菌症で爪板侵襲の最も多い原因である。皮膚糸状菌によって引き起こされる爪真菌症は爪白癬（Tinea unguium）と呼ばれる。紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）は最も多く単離される皮膚糸状菌であり、次が毛瘡白癬菌（T. mentagrophytes）である。最も一般的に見られる爪白癬は端部（distal）爪下の爪真菌症であり、下爪皮（指から離れた爪の遠位端の下にある厚い表皮）を介した主な進入部位から次第に進行して爪床と爪板が巻き込まれる。変色、爪甲剥離症、爪下の壊死組織片（debris）の蓄積及び爪板ジストロフィが該疾患の特徴である。該疾患は、被害者の生活の質に悪影響を及ぼし、被験者の不満は、爪の見苦しさや履き物を履いたときの不快感から二次細菌感染を含むさらに深刻な合併症にまで及ぶ。
【０１２６】
抗生物質（ナイスタチン及びアムホテリシンＢなど）、ミコナゾール、クロトリマゾール、フルコナゾール、エコナゾール及びスルコナゾールなどのイミダゾール抗真菌薬、アリルアミン誘導体テルビナフィン及びナフチフィンなどの非イミダゾール真菌薬、ベンジルアミンブテナフィンなどの経口及び局所使用を含む、真菌感染を治療するための多くの方法が既知である。
【０１２７】
しかしながら、爪真菌症は、ほとんどの治療に抵抗性があることが実証されている。爪真菌感染は、慣用的な局所治療薬が届きにくい部分に起こり、抗真菌剤が爪板に浸透して爪の下にある感染部位まで到達するのは容易ではない。よって、今まで爪真菌症の治療は抗真菌剤の経口投与によって行われてきた。しかしながら、このような薬剤の副作用、特にイトラコナゾール及びケトコナゾールなどのより効力のある抗真菌剤によって引き起こされる副作用の可能性ゆえに、これは明らかに望ましくない。これに代わる爪真菌症の治療方法は、爪を取り除いた後に局所的に有効な抗真菌薬で治療することである。このような治療方法も同じく望ましくない。全身用の抗真菌薬は長期にわたる使用を必要とし、重大な副作用の可能性がある。主に爪の塊に抗真菌薬が浸透しにくいことから、局所作用剤には通常はあまり利点がない。
【０１２８】
例示としての実施形態において、本発明は、爪真菌症を治療又は予防する方法を提供する。該方法は、爪真菌症を治療又は予防するのに十分な治療有効量の本発明の医薬製剤を動物に投与することを含む。例示としての別の実施形態において、この方法は、皮膚と、爪と、毛と、蹄と、鉤爪と、爪、毛、蹄及び鉤爪を囲む皮膚と、から選択されるメンバである部位に、本発明の医薬製剤を投与することを含む。
【０１２９】
ＩＶ．ａ）２）その他の爪感染及び爪周囲感染
例示としての実施形態において、本発明は、動物で爪感染又は爪周囲感染を治療又は予防する方法を提供する。該方法は、治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することで、爪感染又は爪周囲感染を治療又は予防することを含む。例示としての実施形態において、爪感染又は爪周囲感染は、緑爪と、爪周囲炎と、類丹毒と、爪縦裂症と、淋病と、プール肉芽腫と、幼虫移行症と、らい病と、伝染性深膿痂疹小結節（Orf nodule）と、搾乳者小結節と、ヘルペス性ひょう疽と、急性細菌性痕跡爪皮（acute bacterial perionyxis）と、慢性痕跡爪皮（chronic perionyxis）と、スポロトリクム症と、梅毒と、皮膚疣状結核と、野兎病と、スナノミ症と、爪囲・爪下疣贅と、帯状疱疹と、爪ジストロフィ（粗造爪）と、さらには、乾癬、膿疱性乾癬、円形脱毛症（alopecia aerata）、膿疱性不全角化症（parakeratosis pustulosa）、接触皮膚症（contact dermatosis）、ライター症候群、乾癬状肢端皮膚炎（psoriasiform acral dermatitis）、扁平苔癬、爪における特発性萎縮、光沢苔癬（lichin nitidus）、線状苔癬、炎症性線状疣贅状表皮母斑（ＩＬＶＥＮ）、脱毛症、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、後天性表皮水疱症、ダリエル病、毛孔性紅色粃糠疹、掌蹠角化症、接触性湿疹、多型紅斑、疥癬、バゼックス症候群、全身性強皮症、全身性紅斑性狼瘡、慢性紅斑性狼瘡、皮膚筋炎（dermatomyositus）などの爪に影響のある皮膚科学的な疾患と、から選択されるメンバである。
【０１３０】
爪及び爪周囲に適用する上で有用な本発明の化合物及び医薬製剤には、化粧分野、特に爪の不規則形、匙形爪、ボー線、爪甲縦線（longitudinal ridging）、嵌入爪甲を治療する上でも用途がある。
【０１３１】
例示としての実施形態において、感染は、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄、毛、耳、及び眼の感染であり、スポロトリクム症と、真菌性角膜炎と、伸展性眼真菌症（extension oculomycosis）と、内在性眼真菌症（endonenous oculomycosis）と、ロボ真菌症と、菌腫と、砂毛症と、癜風と、体部白癬と、股部白癬と、足部白癬と、白癬性毛瘡と、頭部白癬と、黒癬と、耳真菌症と、黄癬と、黒色真菌症と、渦状癬と、から選択されるメンバである。
【０１３２】
ＩＶ．ｂ）全身疾患を治療する方法
別の態様では、本発明は、全身疾患を治療する方法を提供する。該方法は、動物に本明細書中に記載の化合物を接触させることを含む。全身疾患治療薬の送達方法には、経口、静脈内、又は経皮であってもよい。
【０１３３】
例示としての実施形態において、感染が全身性であり、カンジダ症と、アスペルギルス症と、コクシジオイデス症と、クリプトコッカス症と、ヒストプラズマ症と、ブラストミセス症と、パラコクシジオイデス症と、接合真菌症と、フェオフィホ真菌症と、リノスポリジウム症から選択されるメンバである。
【０１３４】
ＩＶ．ｃ）ウイルスが関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、ウイルスが関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態において、該疾患は、Ａ型、Ｂ型、Ｃ型の肝炎と、黄熱病と、呼吸器合胞体と、インフルエンザと、ＡＩＤＳと、単純ヘルペスと、水疱と、水痘帯状疱疹と、エプスタイン・バー疾患と、から選択されるメンバである。
【０１３５】
ＩＶ．ｄ）寄生生物が関与する疾患を治療する方法
本発明の化合物は、寄生生物が関与する、動物とヒトの両方の疾患の治療に有用である。例示としての実施形態において、該疾患は、マラリアと、シャーガス病と、レーシュマニア症と、アフリカ睡眠病（ヒトアフリカトリパノソーマ症）と、ジアルジア症と、トキソプラズマ症と、アメーバ症と、クリプトスポリジウム症と、から選択されるメンバである。
【０１３６】
Ｖ．爪浸透方法
活性剤の蹄又は爪板への浸透の悪さ及び／又はケラチン（爪及び毛の主なタンパク質）との過剰な結合が、臨床試験に通らなかった市販のラッカー及び他の局所用治療薬において８％シクロピロクスｗ／ｗという効力（efficacy）の低さの理由であると考えられる。軽度の爪真菌症の事例では、病原体となる真菌が爪板だけにしか存在しない。中程度から重症の事例では、病原体となる真菌が爪板と爪床に存在する。感染が、爪床ではないではなく明らかに爪板からであれば、真菌の病原体は爪板を再感染することができる。したがって、爪真菌症を有効に治療するためには、爪板と爪床から感染をなくさなければならない。これをするために、活性剤が実質的に爪板及び爪床全体に浸透して散在しなければならない。
【０１３７】
感染部位全体に散在した後に活性剤が有効であるには、これが真菌病原体にとって生物利用可能でなければならず、薬剤が不活性となるほどにはケラチンと密に及び／又は優先的に結合できないと考えられる。
【０１３８】
爪板の形態学を理解することにより、爪板の浸透を容易にする活性剤のある種の物理化学的特性が示唆される。所望の物理化学的特性について隈なく説明する。本発明の被検化合物は、爪板に浸透でき、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）及び毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）並びに他の種に対して活性であった。さらに、５％ケラチン粉末の存在下、被検化合物は紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）に対しても活性である。
【０１３９】
別の実施態様において、本発明は、本明細書に記載された化合物を爪板の外側の層から爪床に送達する方法を提供する。例示としての実施形態において、本化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）による構造を有する。例示としての実施形態において、ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化８０】
2009536660.tif 000076
から選択されるメンバではない。
【０１４０】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化８１】
2009536660.tif 000077
から選択されるメンバではない。
【０１４１】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化８２】
2009536660.tif 000078
から選択されるメンバではない（式中、添字ｓは、１及び２から選択される整数である。Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバである。）。
【０１４２】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は
【化８３】
2009536660.tif 000079
から選択されるメンバではない。
【０１４３】
別の例示としての実施形態において、ただし、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化８４】
2009536660.tif 000080
から選択されるメンバではない。この方法は、細胞を爪に浸透するのに十分な条件下で爪板に浸透することができる化合物と接触させることを含む。本化合物は、約１００Ｄａから２００Ｄａの分子量を有する。該化合物は、約１．０から約２．６のｌｏｇＰ値も有する。該化合物はさらに、約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬのオクタノール／飽和水の水溶解性をさらに有し、それにより前記化合物を送達する。
【０１４４】
好ましい実施形態において、分子量、ｌｏｇ  Ｐ、及び水への溶解性などを含むがこれらに限定されるものではない化合物の爪板を介した移動について推測できる量によって説明される本発明の化合物の物理化学的特性は、爪板の実質的な浸透を得るのに有効である。
【０１４５】
分子量２００Ｄａ未満の化合物は、市販の爪真菌症治療薬よりも優れた方法で爪板に浸透する。本発明の一実施形態において、本化合物の分子量は１３０から２００である。本発明の別の実施形態において、本化合物の分子量は約１４０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態において、本化合物の分子量は約１７０から約２００Ｄａである。本発明の別の実施形態において、本化合物の分子量は約１５５から約１９０Ｄａである。本発明の別の実施形態において、本化合物の分子量は約１６５から約１８５Ｄａである。本発明の別の実施形態において、本化合物の分子量は約１４５から約１７０Ｄａである。さらに別の実施形態において、分子量は１５１．９３又は１６８．３９Ｄａのいずれかである。
【０１４６】
本発明の一実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約−３．５から約２．５である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．５である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約−１．０から約２．０である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約−０．５から約１．５である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約０．５から約２．５である。例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が約１．０から約２．５である。さらに例示としての別の実施形態において、本化合物のＬｏｇ  Ｐ値が１．９又は２．３である。
【０１４７】
Ｌｏｇ  Ｐ値が２．５未満であり、分子量２００Ｄａ未満であり、それでも爪板に浸透する化合物も本発明に企図される。
【０１４８】
本発明の一実施形態において、オクタノール飽和水における本化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の一実施形態において、本化合物の水溶解性が０．１ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、本化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、本化合物の水溶解性が約０．１ｍｇ／ｍＬから１ｍｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、本化合物の水溶解性が約５ｍｇ／ｍＬから１ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、本化合物の水溶解性が約１０ｍｇ／ｍＬから５００ｇ／ｍＬである。本発明の別の実施形態において、本化合物の水溶解性が約８０ｍｇ／ｍＬから２５０ｍｇ／ｍＬである。
【０１４９】
例示としての実施形態において、本発明は、Ｌｏｇ  Ｐ値が上述した範囲から選択され、分子量が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０１５０】
例示としての実施形態において、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０１５１】
例示としての実施形態において、本発明は、Ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０１５２】
例示としての実施形態において、本発明は、分子量が上述した範囲から選択され、Ｌｏｇ  Ｐが上述した範囲から選択され、水溶解性が上述した範囲から選択され、それでも爪板に浸透できる化合物を提供する。
【０１５３】
活性成分の爪への浸透は、製剤の極性によってもたらされてもよい。しかしながら、製剤の極性は、活性成分の分子量又はＬｏｇ  Ｐなどの他の要因ほどは爪への浸透に大きく影響するとは考えられない。浸透促進剤が製剤中に含まれていると、浸透促進剤を含有しない同様の製剤に比して活性剤の浸透が高まることが多い。
【０１５４】
最適な物理化学的特性を持つ分子のいくつかの例を以下の表にあげておく。
【表７】
2009536660.tif 000081
【０１５５】
以下の化合物３は、分子量がシクロピロクスに近く、シクロピロクスと同じように爪板にはほとんど浸透しない化合物の一例である。
【表８】
2009536660.tif 000082
【０１５６】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）によるものなどの本明細書に記載の化合物を含む局所用製剤は、総分子量が２００Ｄａ未満、Ｌｏｇ  Ｐが２．５未満であり、紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）に対する最小発育阻止濃度が５％ケラチンの存在下にも実質的に変化しない。
【０１５７】
本発明はさらに、哺乳動物で、皮膚糸状菌、白癬菌（Trichophyton）種、小胞子菌（Microsporum）種、又は表皮糸状菌（Epidermophyton）種、或いはカンジダ（Candida）種を含む酵母様真菌によって少なくとも一部仲介されるウイルス感染を治療する方法に関し、該方法は、薬学的に許容される希釈剤と治療有効量の本明細書に記載の化合物又は１種以上のこのような化合物の混合物とを含む医薬組成物を、前記ウイルス感染があると診断された或いは前記ウイルス感染を発症する危険性のある哺乳動物に投与することを含む。一実施形態において、感染は爪真菌症である。
【０１５８】
本発明で企図される化合物は、広域のスペクトル抗真菌活性を持ってもいてもよく、それ自体が他の皮膚の真菌感染に対する用途の候補となることがある。
【０１５９】
本発明のこの態様において提供される方法は、爪及び蹄の浸透、並びに爪及び爪周囲の症状の治療に有用である。
【０１６０】
さらなる議論並びにｌｏｇ  Ｐ、分子量、及び水溶解性を検査するためのアッセイは、本明細書に援用する米国特許出願番号第１１／３５７，６８７号及び第１１／５０５，５９１号に記載されている。
【０１６１】
ＶＩ．医薬製剤
【０１６２】
別の実施態様では、本発明は、（ａ）薬学的に許容できる賦形剤；及び（ｂ）本明細書中に記載の化合物を含む医薬製剤である。例示としての実施形態において、当該化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）（それらの塩を含む）による構造を有する。例示としての実施形態において、ただし、ＭがＦであるとき、Ｒ＊は
【化８５】
2009536660.tif 000083
から選択されるメンバではない。
【０１６３】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＣｌであるとき、Ｒ＊は
【化８６】
2009536660.tif 000084
から選択されるメンバではない。
【０１６４】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＨであるとき、Ｒ＊は
【化８７】
2009536660.tif 000085
から選択されるメンバではない（式中、添字ｓは、１及び２から選択される整数である。Ｒ３及びＲ４は、メチル及びエチルから独立して選択されるメンバである。）。
【０１６５】
別の例示としての実施形態において、ただし、ＭがＯＣＨ３であるとき、Ｒ＊は
【化８８】
2009536660.tif 000086
から選択されるメンバではない。
【０１６６】
別の例示としての実施形態において、ただし、Ｍ１がＦであるとき、Ｒ＊は
【化８９】
2009536660.tif 000087
から選択されるメンバではない。
【０１６７】
本発明の医薬製剤は、選択した投与経路に適合された様々な形態をとり得る。当業者であれば、本明細書に記載の化合物を取り入れた無毒の医薬製剤を調製するのに用いることのできる種々の合成方法論を認識するであろう。当業者であれば、水、エタノール、プロピレングリコール、鉱油、植物油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）など、本発明の化合物の溶媒和物を調製するのに用いることのできる薬学的に許容される無毒の溶媒を認識するであろう。
【０１６８】
本発明の組成物は、慣用的な無毒の薬学的に許容されるキャリア、アジュバント及びビヒクルを含有する製剤の投薬単位で、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーにより、又は直腸に投与できるものである。さらに、最適な投与方法は、方法の組み合わせであると理解されたい。丸剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤、舐剤、トローチ剤などの形での経口投与が特に好ましい。本明細書で使用される非経口という用語には、皮下注射、皮内、血管内（静脈内など）、筋肉内、脊髄、髄腔内注射若しくは同様の注射、又は融合技術が含まれる。
【０１６９】
本発明の化合物を含有する医薬製剤は、好ましくは、例えば錠剤、トローチ剤、舐剤、水性懸濁剤又は油性懸濁剤、分散可能な散剤又は顆粒剤、乳化剤、硬カプセル剤若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤、或いはエリキシル剤などの経口用途に好適な形態である。
【０１７０】
経口用途を意図した組成物は、医薬製剤製造の技術分野において既知である任意の方法で調製してもよく、このような組成物は、薬学的に優れた口当たりのよい製剤を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１種以上の作用剤を含んでいてもよい。錠剤には、錠剤の製造に適した薬学的に許容される無毒の賦形剤と混合して活性成分を含有させてもよい。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであってもよい。錠剤は、コーティングされていないものでもよいし、消化管での崩壊と吸収を遅らせるようにし、これによって長期間にわたる徐放を得るように既知の技術でコーティングをほどこしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
【０１７１】
経口用途の製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどの不活性固体希釈剤と活性成分とが混合されている硬質のゼラチンカプセルとして、或いは、例えば落花生油、流動パラフィン又はオリーブ油などの油又は水の媒質と活性成分とが混合されている軟質のゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
【０１７２】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤との混合で活性材料を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガムトラガント及びガムアカシア、分散剤又は湿潤剤があげられ、これらは天然に発生するホスファチド、例えば、レシチンであってもよいし、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸と酸化アルキレンの縮合物、或いは例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどのエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、或いは、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなど、脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、或いは、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンなど、脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物であってもよい。水性懸濁剤は、１種以上の保存剤、例えばエチル又はｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上の着香剤、１種以上の甘味剤（スクロース又はサッカリン）などを含んでいてもよい。
【０１７３】
例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はヤシ油などの植物油或いは流動パラフィンなどの鉱油に活性成分を懸濁させて、油性懸濁剤を配合してもよい。油性懸濁剤は、例えば蜜ろう、硬質パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤を含むものであってよい。上述したものなどの甘味剤及び着香剤を加えて口当たりのよい経口用製剤を得るようにしてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの添加によって保存される。
【０１７４】
水を加えて水性懸濁剤を調製するのに適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合物で活性成分を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤については、一例を上述したとおりである。別の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤、及び着色剤が存在してもよい。
【０１７５】
本発明の医薬製剤は、水中油型乳剤及び油中水型乳剤の形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油又は落花生油などの植物油、或いは例えば流動パラフィンなどの鉱油、或いはこれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、例えばガムアカシア又はガムトラガントなどの天然に発生するガム；例えばダイズ、レシチン、エステル、或いは、脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステル；無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン；例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどの前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物などであってもよい。乳剤に甘味剤及び着香剤を含ませるようにしてもよい。
【０１７６】
シロップ剤及びエリキシル剤を、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化してもよい。このような製剤は、粘滑剤、保存剤、着香剤、及び着色剤を含有するものであってもよい。医薬製剤は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術で製剤化できる。無菌の注射可能な製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液などとして、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶剤又は懸濁剤であってもよい。使用できる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油が溶媒又は懸濁化媒質として慣用的に用いられている。この目的のため、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含むどの銘柄の固定油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能なものを調製する上での用途がある。
【０１７７】
本発明の組成物を、薬剤の直腸投与用などの坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温では液体になるために直腸で溶けて薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することにより、調製可能である。このような材料は、カカオバター及びポリエチレングリコールである。
【０１７８】
或いは、無菌の媒質中で組成物を非経口的に投与することができる。使用されるビヒクル及び濃度によって、薬剤をビヒクルに懸濁させるか、或いは溶解させることができる。有利なことに、局所麻酔薬、保存剤、及び緩衝化剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることもできる。
【０１７９】
非ヒト動物への投与については、治療用化合物を含有する組成物を動物の飼料又は飲料水に加えてもよい。また、動物が食餌で適切な量の化合物を摂取するように、動物の飼料及び飲料水製品を配合すると好都合である。飼料又は飲料水に加えるための予めの混合として組成物中に化合物を含ませておくとさらに都合がよいであろう。さらに、ヒト用の食物又は飲料サプリメントに組成物を添加することもできる。
【０１８０】
上述した症状の治療には、体重１キログラムあたり１日量で約５ｍｇから約２５０ｍｇ、より好ましくは体重１キログラムあたり１日量で約２５ｍｇから約１５０ｍｇの投与レベルが有用である。単一の剤形を製造するためにキャリア材料と合わせることのできる活性成分の量は、治療対象となる症状及び特定の投与形式によって異なる。単一の剤形（dosage unit form）は一般に、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含む。本組成物は、投与方法に依存して、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性成分を含有してもよく、
【０１８１】
投与頻度は、使用する化合物及び治療対象となる特定の疾患に応じて変えてもよい。しかしながら、ほとんどの障害の治療では、１日４回以下の投与計画が好ましい。しかしながら、任意の特定の患者のための特定の投薬レベルは、使用する具体的な化合物、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路と排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度を含む種々の要因に拠ることは理解されている。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない少量の投与量で始める。その後、少しづつ増大させることにより、このような条件下において最適な効果に達するまで、投与量を増していく。好都合には、所望する場合、１日投与量の全体を分けて、１日の間に数回投与してもよい。
【０１８２】
好ましい本発明の化合物は、経口用バイオアベイラビリティ、低い毒性、低い血清タンパク質結合、望ましいin vitro及びin vivoでの半減期を含むがこれに限定されるものではない望ましい薬理学的特性を持つ。ＣＮＳ障害の治療に使用する化合物では血液脳関門への浸透が必要であるのに対し、末梢障害の治療に用いる低い脳濃度（brain level）の化合物が好ましいことが多い。
【０１８３】
アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。培養した肝細胞に対する毒性を用いて、化合物の毒性を予測してもよい。ヒトでの化合物の血液脳関門の浸透は、化合物を静脈内注射される実験動物の脳濃度から予測できることがある。
【０１８４】
血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイは、Oravcova, et al. (J. Chrom. B, 677, 1-27 (1996))の概説に記載されている。
【０１８５】
化合物の半減期は化合物の投与頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gieschen (Drug Metabolism and Disposition, 26: 1120-1127 (1998))に記載されているように、ミクロソームの半減期のアッセイで予測できる。
【０１８６】
治療に用いるのに必要な組成物の量は、選択する特定の化合物だけでなく、投与経路、治療される症状の性質、患者の年齢と状態によっても変わり、最終的には担当内科医又は臨床医の判断にゆだねることになる。
【０１８７】
抗菌薬、抗真菌薬、及び抗マイコプラズマ剤（antimycoplasmal agent）を送達するための例示としての手順は、Rogersらによって発行された米国特許第５，０４１，５６７号及び国際特許出願第ＥＰ９４／０２５５２（ＷＯ９５／０５３８４）号（それらの文献の内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。概して、阻害剤を送達するための本発明の方法では、薬剤を送達するための当該技術分野で認められたプロトコルを利用し、実質的な手順の改変は、単に、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書中に記載された化合物の阻害剤を当該技術分野で認められたプロトコルにおける薬物に代えて用いることである。同様に、例えば細胞培養の細菌異物混入レベルを削減又は減少させるために培地中の細胞を処理するための特許請求の範囲に記載された組成物の使用方法では、当該技術分野で認められたプロトコルを利用し、実質的な手順の改変は、単に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書中に記載された化合物を当該技術分野で認められたプロトコルで使用される薬剤に代えて用いることである。
【０１８８】
ＶＩＩ．ａ）局所用製剤
好ましい実施形態において、本発明の方法を本明細書に記載の化合物の局所適用によって使用することができる。
【０１８９】
本発明の組成物は、ポリマー、増粘剤、緩衝剤、中和剤、キレート化剤、保存剤、界面活性剤又は乳化剤、抗酸化剤、蝋又は油剤、皮膚軟化剤、日焼け止め剤、溶媒又は混合溶媒系を含むがこれに限定されるものではない、液体又は半固体ビヒクルを含む。溶媒又は混合溶媒系は、主に薬剤の溶解を担うため、構成にとって重要である。最適な溶媒又は混合溶媒系は、製剤に貧溶媒を加える場合であっても臨床的に関連する濃度の薬剤を溶液中に維持することができる。本発明において有用な局所用組成物は、多岐にわたる製品タイプに製造できる。一例として、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、粘着剤（sticks）、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、泡剤（foams）、ムース剤（mousses）、及び洗浄剤が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの製品タイプは、粒子、ナノ粒子、リポソームを含むがこれに限定されるものではない、複数タイプのキャリア系を含むことができる。所望する場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加することもできる。製剤化及び投与技術については、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに見いだすことができる。製剤は、体内の所望の標的部位への送達を最大限にするように選択することができる。
【０１９０】
ローション剤は、摩擦なしで皮膚、爪、毛、鉤爪、又は蹄の表面に塗布される製剤であり、一般に、微粉砕した固体、ワックス、又は液体が中に分散された液体又は半液体の製剤である。ローション剤は、一般に、よりよい分散を成すための懸濁化剤と、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの皮膚、爪、毛、鉤爪、又は蹄と接触した状態で活性剤を局在及び保持するのに有用な化合物とを含有することになる。
【０１９１】
本発明による送達用の活性剤を含有するクリーム剤は、粘性の液体又は半固体乳剤であり、水中油型又は油中水型のいずれかである。クリーム基剤（cream bases）は水で洗浄可能であり、油相と、乳化剤と、水相とを含む。油相は一般に、ワセリン又は脂肪族アルコール（セチルアルコール又はステアリルアルコールなど）からなる。水相は、必ずしもそうとはかぎらないが、通常は油相よりも容積が多く、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyに説明されているように、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性又は両性の界面活性剤である。
【０１９２】
本発明に関連して、ゲル製剤も用いることができる。局所用医薬製剤の分野で働いている人であれば理解している通り、ゲルは半固体である。単相ゲルは、一般に水性であるが溶媒又は溶媒のブレンドであってもよいキャリアの液体全体に実質的に均一に分散された有機巨大分子を含有する。
【０１９３】
軟膏剤は半固体製剤であり、典型的にはワセリン又は他の石油系誘導体を主成分とする。当業者であれば理解している通り、用いる具体的な軟膏基剤（ointment base）は、特定の製剤用に選択された活性剤のための最適な送達が得られるようなものであり、好ましくは、他の所望の特性、例えば皮膚軟化作用なども得られるようなものである。他のキャリア又はビヒクルと同様に、軟膏基剤も、不活性かつ安定で、刺激がなく、非感作のもの（nonsensitized）でなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995)の第１３９９〜１４０４ページに説明されているように、軟膏基剤は、油脂性基剤、乳化可能な基剤、乳濁基剤、水溶性基剤の４つのクラスに分けられる。油性の軟膏剤基剤には、例えば、植物油、動物の脂肪、石油から得られる半固体炭化水素が含まれる。乳化可能な軟膏基剤は、吸収性軟膏剤基剤しても知られており、水をほとんど含有しないかまったく含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリン、及び親水性ワセリンを含む。乳濁液の軟膏剤基剤は、油中水型（W／O）乳濁液又は水中油型（O／W）乳濁液のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、及びステアリン酸を含む。好ましい水溶性の軟膏基剤は、種々の分子量のポリエチレングリコールから調製される。繰り返すが、上掲のRemington: The Science and Practice of Pharmacyを参照すれば、さらに情報を得ることができる。
【０１９４】
本発明の有用な製剤は、スプレー剤も包含する。スプレー剤は、一般に、皮膚や爪、毛、鉤爪、又は蹄に噴霧して送達させることができる水溶液及び／又はアルコール溶液中に活性剤を提供する。このようなスプレー剤には、送達後に投与部位で活性剤溶液の濃縮が得られるように製剤化されたものが含まれる。例えば、スプレー剤溶液は、主に、薬剤又は活性剤を溶解させておくことができるアルコール又は他の同様の揮発性物質の液体からなる。皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄への送達時、キャリアが蒸発し、投与部位に濃縮された活性剤が残る。
【０１９５】
局所用医薬組成物は、好適な固体又はゲル相キャリアを含んでいてもよい。このようなキャリアの例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、スターチ、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールなどのポリマーが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０１９６】
局所用医薬組成物は、水中油型又は油中水型の混合及び懸濁化を促進又は容易にする作用剤である好適な乳化剤を含んでいてもよい。本明細書で使用する乳化剤は、単一の乳化剤からなるものであってもよく、非イオン性、アニオン性、カチオン性、又は両性の界面活性剤又は２種類以上の界面活性剤のブレンドであってもよい。本明細書で使用するのに好ましいのは、非イオン性又はアニオン性の乳化剤である。このような界面活性剤は、“McCutcheon’s Detergent and Emulsifiers,” North American Edition, 1980 Annual published by the McCutcheon Division, MC Publishing Company, 175 Rock Road, Glen Rock, N.J. 07452, USAに記載されている。
【０１９７】
本明細書で用いるのに好ましいのは、セテアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、乳化蝋、モノステアリン酸グリセリルなどの高分子量のアルコールである。他の例として、ジステアリン酸エチレングリコール、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン（SPAN 60）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、モノパルミチン酸ソルビタン、ジオレイン酸スクロース、ステアリン酸スクロース（CRODESTA F-160）、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（BRIJ 30）、ポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテル（BRIJ 72）、ポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテル（BRIJ 721）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Myrj 45）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 60）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 80）、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（TWEEN 20）、オレイン酸ナトリウムが含まれる。外用の乳剤ではコレステロール及びコレステロール誘導体を用いてｗ／ｏ乳剤を促進することもできる。
【０１９８】
特に好適な非イオン性乳化剤は、Paul L. Lindner in “Emulsions and  Emulsion”, edited by Kenneth Lissant, published by Dekker, New York, N.Y., 1974, pages 188-190に記載されている方法で決定した場合に、親水性親油性バランス（ＨＬＢ）がｗ／ｏ系で約３から６、ｏ／ｗ系で８から１８のものである。本明細書で用いるのに一層好ましいのが、ＨＬＢが約８から約１８の系となる１種以上の非イオン性界面活性剤である。
【０１９９】
このような非イオン性乳化剤の例には、ＨＬＢが４．９のポリオキシエチレン（２）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 72」、ＨＬＢが１５．５のポリオキシエチレン（２１）ステアリルエーテルの商品名「BRIJ 721」、ＨＬＢが９．７のポリオキシエチレンラウリルエーテルの商品名「Brij 30」、ＨＬＢが８．０の乳化蝋の商品名「Polawax」、ＨＬＢが４．７のモノステアリン酸ソルビタンの商品名「Span 60」、ＨＬＢが１４．５のステアリン酸スクロースの商品名「Crodesta F-160」が含まれるが、これに限定されるものではない。これらの材料はいずれも、Ruger Chemicals Inc.; Croda; ICI Americas, Inc.; Spectrum Chemicals及びBASFから入手可能である。本発明の局所用製剤が少なくとも１種の乳化剤を含有する場合、それぞれの乳化剤は、約０．５から約２．５ｗｔ％、好ましくは０．５から２．０％、より好ましくは１．０％又は１．８％の量で存在する。好ましくは、乳化剤は、ステアレス（steareth）21（約１．８％）とステアレス2（約１．０％）との混合物を含む。
【０２００】
局所用医薬組成物は、好適な皮膚軟化剤を含んでいてもよい。皮膚軟化剤は、皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄の乾燥の予防又は緩和のため及び保護のために用いられる材料である。有用な皮膚軟化剤には、セチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールなどが含まれるが、これに限定されるものではない。多岐にわたる好適な皮膚軟化剤が既知であり、本明細書で使用可能である。例えば、Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972)、並びにDecknerらに付与された１９９０年４月２４日発行の米国特許第４，９１９，９３４号明細書（いずれも全体を本明細書に援用する）を参照のこと。これらの材料は、Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)から入手可能である。
【０２０１】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の皮膚軟化剤を含有する場合、それぞれの皮膚軟化剤は、約０．１から１５％、好ましくは０．１から約３．０、より好ましくは０．５、１．０、又は２．５ｗｔ％の量で存在する。好ましくは、皮膚軟化剤は、１／５／２比のセチルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ステアリルアルコールの混合物である。皮膚軟化剤は、１／２比のセチルアルコールとステアリルアルコールとの混合物であってもよい。
【０２０２】
本発明のこの実施態様によれば、校正ドメイン阻害剤を薬学的に許容される担体中に入れ、既知の薬物送達方法に従って校正ドメイン阻害剤を受容対象者(好ましくはヒト)に送達する。抗菌薬、抗真菌薬、及び抗マイコプラズマ剤を送達するための例示としての手順は、Rogersらによって発行された米国特許第５，０４１，５６７号及び国際特許出願第ＥＰ９４／０２５５２（ＷＯ９５／０５３８４）号（それらの文献の内容全体を本明細書に援用する）に記載されている。概して、阻害剤を送達するための本発明の方法では、薬剤を送達するための当該技術分野で認められたプロトコルを利用し、実質的な手順の改変は、単に、例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書中に記載された化合物の阻害剤を当該技術分野で認められたプロトコルにおける薬物に代えて用いることである。同様に、例えば細胞培養の細菌の混入レベルを削減又は減少させるために培地中の細胞を処理するための特許請求の範囲に記載された組成物の使用方法では、抗菌剤で細胞培養物を処理するための当該技術分野で認められたプロトコルを利用し、実質的な手順の改変は、単に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書中に記載された化合物を当該技術分野で認められたプロトコルで使用される薬剤に代えて用いていることである。
【０２０３】
局所用医薬組成物は、酸化を阻害することが知られている物質である好適な抗酸化剤を含んでいてもよい。本発明によって用いるのに適した抗酸化剤には、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸パルミチン酸エステル（ascorbic palmitate）、ブチル化ヒドロキシアニソール、２，４，５−トリヒドロキシブチロフェノン、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、エリソルビン酸、グアヤク脂、没食子酸プロピル、チオジプロピオン酸、チオジプロピオン酸ジラウリル、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン、ビタミンＥなどのトコフェロールなどが含まれるが、これに限定されるものではない（これらの化合物の薬学的に許容される塩及びエステルを含む）。好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、これらの薬学的に許容される塩若しくはエステル、又はこれらの混合物である。最も好ましくは、抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエンである。これらの材料は、Ruger Chemical Co, (Irvington, NJ)から入手可能である。
【０２０４】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の抗酸化剤を含有する場合、存在する抗酸化剤の総量は、約０．００１から０．５ｗｔ％、好ましくは０．０５から約０．５ｗｔ％、より好ましくは０．１％である。
【０２０５】
局所用医薬組成物は、好適な保存剤を含んでいてもよい。保存剤は、抗菌剤として作用するよう医薬製剤に添加される化合物である。有効かつ非経口製剤で許容されるような当該技術分野で既知の保存剤は、塩化ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、クロロヘキシジン、フェノール、ｍ−クレゾール、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ｏ−クレゾール、ｐ−クレソール、クロロクレソール、硝酸フェニル水銀、チメロサール、安息香酸、及びこれらの種々の混合物である。例えば、Wallhausser, K.-H., Develop. Biol. Standard, 24:9-28 (1974) (S. Krager, Basel)を参照のこと。好ましくは、保存剤は、メチルパラベンと、プロピルパラベンと、これらの混合物と、から選択される。これらの材料はInolex Chemical Co (Philadelphia, PA)又はSpectrum Chemicalsから入手可能である。
【０２０６】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の保存剤を含有する場合、存在する保存剤の総量は約０．０１から約０．５ｗｔ％、好ましくは約０．１から０．５％、より好ましくは約０．０３から約０．１５である。好ましくは、保存剤は、５／１比のメチルパラベンとプロピルバラベンの混合物である。アルコールを保存剤として利用する場合、その量は、通常、１５から２０％である。
【０２０７】
局所用医薬組成物は、脂質二重層とクロスしない金属陽イオンと錯体を形成するための好適なキレート化剤を含んでいてもよい。好適なキレート化剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、エチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、及び８−アミノ−２−［（２−アミノ−５−メチルフェノキシ）メチル］−６−メトキシキノリン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸、テトラカリウム塩（QUIN-2）が含まれる。好ましくは、キレート化剤はＥＤＴＡ及びクエン酸である。これらの材料は、Spectrum Chemicalsから入手可能である。
【０２０８】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種のキレート化剤を含有する場合、存在するキレート化剤の総量は約０．００５％から２．０重量％、好ましくは約０．０５％から約０．５ｗｔ％、より好ましくは約０．１重量％である。
【０２０９】
局所用医薬組成物は、製剤のｐＨを薬学的に許容される範囲に調整するのに用いられる好適な中和剤を含んでいてもよい。中和剤の例には、トロラミン、トロメタミン、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び酢酸が含まれるが、これに限定されるものではない。このような材料は、Spectrum Chemicals (Gardena, CA)から入手可能である。
【０２１０】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の中和剤を含有する場合、存在する中和剤の総量は約０．１ｗｔから約１０ｗｔ％、好ましくは０．１ｗｔ％から約５．０ｗｔ％、より好ましくは約１．０ｗｔ％である。中和剤は、一般に、製剤を所望のｐＨにするのに必要な適宜の量で添加される。
【０２１１】
局所用医薬組成物は、好適な増粘剤を含んでいてもよい。これらの成分は、作用剤とポリマーとの相互作用によってポリマー含有溶液の粘度を高めることのできる拡散可能な化合物である。CARBOPOL ULTREZ 10を増粘剤として用いることができる。これらの材料は、Noveon Chemicals, Cleveland, OHから入手可能である。
【０２１２】
本発明の局所用製剤が少なくとも１種の増粘剤を含有する場合、存在する増粘剤の総量は約０．２５％から約５．０重量％、好ましくは約０．２５％から約１．０ｗｔ％、より好ましくは約０．４％から約０．６重量％である。
【０２１３】
局所用医薬組成物は、好適な爪浸透促進剤を含んでいてもよい。爪浸透促進剤の例には、メルカプタン化合物、亜硫酸塩及び重亜硫酸塩、角質溶解薬及び界面活性剤がある。本発明で用いるのに適した爪浸透促進剤が、Malhotra et al., J. Pharm. Sci., 91:2, 312-323 (2002)（その全体を本明細書に援用する）に詳細に記載されている。
【０２１４】
局所用医薬組成物は、１種以上の好適な溶媒を含んでいてもよい。固体物質（溶質）が液体物質（溶媒）に溶解する能力は、溶質と溶媒の物性に左右される。溶質と溶媒が似たような物性を持つ場合、溶媒に対する溶質の溶解性が最大になる。これは、「似たもの同士は溶解される」という従来の理解につながる。溶媒は、一方では非極性の脂溶性油として、他方では極性の親水性溶媒として特徴付けできるものである。油性の溶媒はファン・デル・ワールス相互作用によって他の非極性物質を溶解させ、水や他の親水性溶媒はイオン相互作用、双極子相互作用又は水素結合相互作用によって極性物質を溶解させる。溶媒はいずれも、最も極性の低い、すなわちデカンなどの炭化水素から、最も極性の高い溶媒である水まで、連続して列挙できるものである。溶質は、溶媒と同等の極性を持つときに溶媒への溶解性が最大になる。よって、水への溶解性が最も低い薬剤の場合、これよりも極性の低い溶媒を用いると溶解性が改善され、極性が溶質とほぼ等しい溶媒で溶解性が最大になる。ほとんどの薬剤は中間の極性を持つため、水よりもかなり極性が低いプロピレングリコール又はエタノールなどの溶媒への溶解性が最大になる。薬剤の水に対する溶解性（例えば０．１％（ｗ／ｗ））よりもプロピレングリコールに対する溶解性（例えば８％（ｗ／ｗ））のほうが高い場合、プロピレングリコールに水を加えると、純粋なプロピレングリコールを用いる場合よりもその溶媒混合物への薬剤溶解性の最大量が少なくなる。優れた溶媒に貧溶媒を加えると、その優れた溶媒での最大溶解性に比してブレンドの最大溶解性が低くなる。
【０２１５】
局所用製剤に化合物を取り入れる場合、選択した溶媒及び／又はキャリアへの活性成分の溶解性によって製剤中の活性成分の濃度を制限することができる。非脂溶性の薬剤は一般に、薬学的に許容される溶媒及び／又はキャリアに対して極めて低い溶解性を示す。例えば、本発明におけるいくつかの化合物の水に対する溶解性は０．０００２５％ｗｔ／ｗｔ未満である。本発明における同じ化合物の溶解性を、プロピレングリコール又はミリスチン酸イソプロピルのいずれかに対して約２％ｗｔ／ｗｔ未満にすることができる。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物を溶解させるのに使用する溶媒は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）である。本製剤に有用な本発明における化合物は、ＤＧＭＥに対して約１０％ｗｔ／ｗｔから約２５％ｗｔ／ｗｔの溶解性を持つと考えられている。別の実施形態において、ＤＧＭＥ水共溶媒系を用いて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）の化合物などの本明細書に記載された化合物を溶解させる。水を加えるとＤＧＭＥの溶媒容量が低下する。しかしながら、約０．１％から約５％ｗｔ／ｗｔの活性成分という所望の濃度を維持するようにＤＧＭＥ／水共溶媒系を設計することができる。好ましくは、活性成分は、そのままで塗布できる局所用製剤中に約０．５％から約３％ｗｔ／ｗｔで存在し、より好ましくは約１％ｗｔ／ｗｔで存在する。ＤＧＭＥは水よりも揮発性が低いため、塗布した際に局所用製剤が揮発すると、クリーム製剤に活性剤が溶解しやすくなる。このように溶解性が高まることで、皮膚、爪、毛、鉤爪、又は蹄の表面で沈殿する薬剤によって引き起こされるバイオアベイラビリティ減少の尤度が低下する。
【０２１６】
局所投与に適しているか、化粧用途に適したローションなどの液体の形態は、緩衝液、懸濁剤及び分配剤（dispensing agent）、増粘剤、浸透促進剤などを含む好適な水性又は非水性ビヒクルを含んでいてもよい。クリーム又はペーストなどの固体の形態は、例えば、以下の成分のいずれを含んでいてもよい。界面活性剤を用いる場合の基剤としての水、油、アルコール又はグリース、ポリエチレングリコールなどのポリマー、増粘剤、固体など。液体又は固体の製剤は、リポソーム、ミクロソーム、マイクロスポンジなどの送達促進技術を含んでいてもよい。
【０２１７】
また、治療薬を含有する固体の疎水性ポリマーの半透過性マトリクスなどの徐放系を用いて化合物を送達させることができる。種々の徐放材料が構築されており、当業者で既知である。
【０２１８】
本発明を実施する際の局所治療計画には、皮膚、爪、毛、鉤爪、又は蹄の適用部位に１日１回から数回にわたって直接に組成物を適用することを含む。
【０２１９】
本発明の製剤は、細菌感染、ざ瘡、炎症などに関連する状態又は症状を治療、軽減、又は予防するのに利用可能なものである。
【０２２０】
例示としての実施形態において、医薬製剤は、単純溶液を含む。例示としての実施形態において、単純溶液にはアルコールが含まれる。例示としての実施形態において、単純溶液はアルコールと水を含む。例示としての実施形態において、アルコールは、エタノール、エチレングリコール、プロパノール、ポリプロピレングリコール、イソプロパノール又はブタノールである。例示としての別の実施形態において、単純溶液は、約１０％のポリプロピレングリコール及び約９０％のエタノールと、約２０％のポリプロピレングリコール及び約８０％のエタノールと、約３０％のポリプロピレングリコール及び約７０％のエタノールと、約４０％のポリプロピレングリコール及び約６０％のエタノールと、約５０％のポリプロピレングリコール及び約５０％のエタノールと、約６０％のポリプロピレングリコール及び約４０％のエタノールと、約７０％のポリプロピレングリコール及び約３０％のエタノールと、約８０％のポリプロピレングリコール及び約２０％のエタノールと、約９０％のポリプロピレングリコール及び約１０％のエタノールと、から選択されるメンバである。
【０２２１】
例示としての実施形態において、医薬製剤はラッカーである。ラッカーの製造についての情報に関しては、上掲のRemingtonの資料を参照のこと。
【０２２２】
例示としての実施形態において、本化合物は、約０．５％から約１５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約０．１％から約１２．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約１％から約１０％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約１％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約０．５％から約５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約０．５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約５％から約７．５％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約２％から約８％の濃度で前記医薬製剤に存在する。例示としての実施形態において、本化合物は、約４％から約９％の濃度で前記医薬製剤に存在する。
【０２２３】
ＶＩ．ｂ）別の活性剤
以下、本発明の局所用医薬製剤に添加可能な化粧品及び製剤の例をあげておく。以下の作用剤は、既知化合物であり、容易に商業入手可能である。
【０２２４】
抗炎症薬には、ビサボロール、メンソレータム、ダプソン、アロエ、ヒドロコルチゾンなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２５】
ビタミンには、ビタミンＢ、ビタミンＥ、ビタミンＡ、ビタミンＤなどや、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどのビタミン誘導体が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２６】
老化防止剤には、ナイアシンアミド、レチノール、及びレチノイド誘導体、ＡＨＡ、アスコルビン酸、リポ酸、コエンザイムＱ１０、β−ヒドロキシ酸、サリチル酸、銅結合ペプチド、ジメチルアミノエチル（ＤＡＥＡ）などが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２７】
日焼け止め製剤及び／又は日焼け緩和剤には、ＰＡＢＡ、ホホバ、アロエ、パジマート−Ｏ、メトキシ桂皮酸塩、プロキサミンＨＣｌ、リドカインなどが含まれるが、これに限定されるものではない。サンレスタンニング作用剤には、ジヒドロキシアセトン（ＤＨＡ）が含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２８】
乾癬治療剤及び／又はざ瘡治療剤には、サリチル酸、ベンゾイルパーオキサイド、コールタール、硫化セレン、酸化亜鉛、ピリチオン（亜鉛及び／又はナトリウム）、タザロテン、カルシポトリエン、トレチノイン、アダパレンなどが含まれるが、これに限定されるものではない。
【０２２９】
角化を制御又は調節するのに有効な作用剤には、限定的ではなく、トレチノイン、タザロテン、及びアダパレンがある。
【０２３０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び／又は（ＩＩＩ）のものなど、本明細書に記載された化合物／活性剤と、任意にこれらの別の作用剤を少なくとも１種とを含む組成物を、局所投与する。最初の適用時には、本発明の化合物及び他の活性剤が作用して皮膚、爪、毛、鉤爪又は蹄を治療する。或いは、局所的に適用される活性剤のうちのいずれかを、経皮経路で全身送達させてもよい。
【０２３１】
このような組成物では、例えば抗炎症剤、ビタミン、老化防止剤、日焼け止め製剤、及び／又はざ瘡治療剤などの化粧上又は薬学上有効な別の作用剤は、通常、微量成分（約０．００１％から約２０重量％又は好ましくは約０．０１％から約１０重量％）であり、残りが種々のビヒクル又はキャリアと所望の投与形態にする助けとなる加工助剤である。
【０２３２】
ＶＩ．ｃ）試験
本局所用製剤で用いるのに好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を持つことになる。このような特性として、毒性の低さ、血清タンパク質結合率の低さ、望ましいin vitro及びin vivo半減期が含まれるが、これに限定されるものではない。アッセイを用いてこれらの望ましい薬理学的特性を予測することができる。バイオアベイラビリティの予測に用いるアッセイには、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜を含むヒトの腸の細胞単層膜を通る輸送を含む。血清タンパク質結合率は、アルブミン結合アッセイで予測できる。このようなアッセイについては、Oravcova et al. (J. Chromat. B677: 1-27 (1996))の概説に記載されている。化合物の半減期は化合物の投薬頻度に反比例する。化合物のin vitroでの半減期は、Kuhnz and Gleschen (Drug Metabolism and Disposition, 26: 1120-1127 (1998))に記載されているようにしてミクロソーム半減期のアッセイで予測できる。
【０２３３】
このような化合物の毒性及び治療有効性を、ＬＤ５０（個体群の５０％で致死量）とＥＤ５０（個体群の５０％で治療上有効）を求める手法など、細胞培養又は実験動物における標準的な薬学的手法で求めることができる。毒性と治療効果との間の用量比が治療係数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表される。治療係数の大きい化合物が好ましい。ヒトでの場合の投薬量の範囲で処方する際に、これらの細胞培養アッセイ及び動物実験で得られたデータを利用することができる。このような化合物の投薬量は、毒性がわずかであるかまったくないＥＤ５０を含む循環濃度範囲内であることが好ましい。投薬量は、使用する剤形や利用する投与経路に応じてこの範囲内で変動することができる。厳密な処方、投与経路及び投与量については、患者の状態に照らして個々の医師が選択できる（例えば、Fingl et al., 1975, in “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Ch. 1, p. 1を参照のこと）。
【０２３４】
ＶＩ．ｄ）投与
本明細書に開示するように、本発明の方法に用いられるいずれの化合物についても、最初に細胞培養アッセイから治療上有効な用量を推定することができる。例えば、細胞培養で求めたＥＣ５０（５０％増加の有効用量）を含む循環濃度範囲を達成する用量すなわち、細菌細胞の発育の半値幅阻害（half-maximal inhibition）を達成する被検化合物濃度を動物モデルで決めることができる。このような情報を利用すれば、ヒトでの有効用量をより一層正確に求めることができる。
【０２３５】
通常、本明細書に記載の方法により及び本明細書に記載の中間体から調製される本化合物は、同様の有用性に資する作用剤の容認された任意の投与形式により、治療上又は化粧上有効な量で投与される。しかしながら、任意の特定患者の具体的な投与量レベルが、用いる具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄速度、薬剤の組み合わせ、治療を受ける特定の疾患の重症度、処方医師の判断を含む様々な要因に左右されることは、理解できよう。この薬剤は、１日１回から２回投与可能であり、或いは、１日最大３回又は４回まで投与可能である。
【０２３６】
投与量及び投与間隔を個々に調節して、細菌細胞の発育阻害効果を維持するのに十分な活性部分の血漿濃度を得ることができる。通常の患者の投与量は、全身投与の場合で、０．１から１０００ｍｇ／日、好ましくは、１〜５００ｍｇ／日、より好ましくは１０〜２００ｍｇ／日、なお一層好ましくは１００〜２００ｍｇ／日の範囲である。患者の体の表面積に関して言えば、通常の投与量は５０〜９１ｍｇ／ｍ２／日の範囲である。
【０２３７】
製剤中の本化合物の量は、当業者が用いるあらゆる範囲内で変動することができる。一般に、製剤は、製剤の総量に対して重量パーセント（ｗｔ％）ベースで、約０．０１〜１０ｗｔ％の薬剤を含有し、残りが１つ以上の好適な薬剤用賦形剤である。好ましくは、化合物は約０．１〜３．０ｗｔ％の濃度で存在し、より好ましくは、約１．０ｗｔ％の濃度で存在する。
【０２３８】
以下、実施例を参照して本発明についてさらに説明する。実施例は、本発明の範囲を定義又は限定することを意図したものではない。
【実施例】
【０２３９】
実施例
概要：融点はＭｅｌ−Ｔｅｍｐ−ＩＩ融点測定器を用いて得たものであり、訂正はしていない。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｏｘｆｏｒｄ  ３００（３００ＭＨｚ）分光計（Varian）で記録した。質量スペクトルは、ＡＰＩ  ３０００（Applied Biosystems）で決定した。ＨＰＬＣによる純度（相対領域）は、ＰｒｏＳｔａｒ  Ｍｏｄｅｌ  ３３０（ＰＤＡ検出器、Varian）、Ｍｏｄｅｌ  ２１０（ポンプ、Varian）、及びＢｅｔａＢａｓｉｃ−１８４．６×１５０ｍｍカラム（Thermo Electron Corporation)を用い、２２０ｎｍにて１０分間にわたる０．０１％  Ｈ３ＰＯ４中の０〜１００％  ＭｅＣＮ、続いてさらに１０分間の１００％  ＭｅＣＮの直線勾配により決定した。
【０２４０】
実施例1
ＣＢＯ及びＣＢＥの前駆体
１．１  ２−ブロモ−５−フルオロ−［１−（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン（５ｂ）
ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中の３（６２．０ｇ，２９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．５７ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、溶媒を減圧下で除去して半分の体積とした。混合物をＥｔＯＡｃ及び水に注いだ。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると４ｂが得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。ＣＨ２Ｃｌ２中の４ｂ（６０．８ｇ，２９３ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（６１ｍＬ，０．３５ｍｏｌ）の溶液にクロロメチルメチルエーテル（２７ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、５ｂ（７３．２ｇ，quant）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４１】
１．２  ２−ブロモ−［１−（メトキシメトキシ）メチル］ベンゼン（５ａ）
この化合物を化合物５ｂと同じ様式で２−ブロモベンジルアルコールから作製し、精製することなく次の工程で用いた。
【０２４２】
１．３  ２−［４−フルオロ−２−［（メトキシメトキシ）メチル］フェニル］−［１，３，２］ジオキサボロラン（６）
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５ｂ（１６．２ｇ，６５．１ｍｍｏｌ）の溶液にｓｅｃ−ＢｕＬｉ（１．４Ｍ，５６ｍＬ）及び（ＭｅＯ）３Ｂ（１４．５ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、−７８℃で添加し、混合物を室温に温め、２時間攪拌した。水及び１Ｎ  ＮａＯＨを混合物に添加し、これをＥｔ２Ｏで洗浄した。次いで、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去するとボロン酸が得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。トルエン（３００ｍＬ）中のボロン酸の溶液にエチレングリコール（３．２９ｇ，５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを用いて３時間還流した。溶媒を減圧下で除去すると、６（１２．１ｇ，７７％）が得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｓ，４Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４３】
１．４  ２−（３−クロロフェニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｂ；Ｒｉｉｉ＝３−Ｃｌ−Ｐｈ）
３−クロロフェニルボロン酸（３．０４１ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ７５ｍＬに溶解した。エチレングリコール（１．３２ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１８時間還流した。溶液を冷却し、ＴＨＦを減圧下で除去すると、７ｂ（３．５５ｇ，１００％）が褐色のオイルとして得られ、これを冷蔵庫中で冷却して固体化した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．３９（ｓ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２４４】
化合物７ａ及び７ｃ〜ｋを７ｂと同様の様式で合成した。
１．５  ２−フェニル［１，３，２］ジオキサボロラン（７ａ；Ｒｉｉｉ＝Ｐｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．３０（ｓ，４Ｈ），７．３５−７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６８−７．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４５】
１．６  ２−（４−クロロフェニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｃ；Ｒｉｉｉ＝４−Ｃｌ−Ｐｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．３８（ｓ，４Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４６】
１．７  ２−（３−フルオロフェニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｄ；Ｒｉｉｉ＝３−Ｆ−Ｐｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）４．３９（ｓ，４Ｈ），７．１−７．２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４７】
１．８  ２−（４−フルオロフェニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｅ；Ｒｉｉｉ＝４−Ｆ−Ｐｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．２９（ｓ，４Ｈ），７．１７−７．２３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７１−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２４８】
１．９  ２−（３−メチルフェニル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｆ；Ｒｉｉｉ＝３−Ｍｅ−Ｐｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，４Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
【０２４９】
１．１０  ２−スチリル［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｈ；Ｒｉｉｉ＝スチリル）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．２０（ｓ，４Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５０】
１．１１  ２−（チオフェン−３−イル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｊ；Ｒｉｉｉ＝チオフェン−３−イル）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．２７（ｓ，４Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５１】
１．１２  ２−（４−メチルチオフェン−３−イル）［１，３，２］ジオキサボロラン（７ｋ；Ｒｉｉｉ＝４−メチルチオフェン−３−イル）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），７．１３−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５２】
実施例２
ＣＢＥ
２．１  １−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２，１−ベンゾキサボロール（９ｆ）
化合物５ｂ（１．０６ｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥ＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、−７８℃に冷却した。ｔｅｒｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，５．３ｍＬ）をゆっくりと溶液に添加した。−７８℃で１０分間攪拌した後、乾燥ＴＨＦ１０ｍＬ中の化合物７ｂ（７６４ｍｇ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をさらに０．５時間攪拌した。次いで、溶液を室温まで温め、１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＨ２Ｏ４０ｍｌ及びジエチルエーテル８０ｍＬ間で分配した。溶液を激しく数分間攪拌し、次いで６Ｎ  ＨＣｌで中和した（ｐＨ７）。有機相を分離し、水溶液をエーテル（２×８０ｍＬ）で再び抽出した。エーテル抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させると、粗製の８ｆ（１．２２ｇ）が黄色のオイルとして得られ、これを精製することなく次の工程で用いた。化合物８ｆ（７００ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４６ｍＬ及び濃ＨＣｌ４ｍＬに溶解した。溶液を室温で１２時間攪拌した。次いで、水（１０ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。これにより懸濁液となった。沈殿物を真空下でろ過し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでヘキサン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、化合物９ｆ（３３４ｍｇ，５９％）が白色の固体として得られた：融点１１２−１１４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．１５（ｓ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４７．０８，２４９．０３（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度：９７．１％；分析値（Ｃ１３Ｈ９ＢＣｌＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２５３】
化合物９ａ〜ｅ、９ｇ〜ｊ、１０ａ，ｂ、及び１２〜１５を９ｆと同様の様式で合成した。
【０２５４】
２．１  １，３−ジヒドロ−１−フェニル−２，１−ベンゾキサボロール（９ａ）
無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．４１（ｓ，２Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，６Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  観測されず；ＨＰＬＣ純度：９５．５％。
【０２５５】
２．２  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−フェニル−２，１−ベンゾキサボロール（９ｂ）
融点９０−９９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３７（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄｔ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９５．１％。
【０２５６】
２．３  １−（３−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾキサボロール（９ｃ）
無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２６（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．７７−７．８６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  観測されず；ＨＰＬＣ純度：９６．０％；分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＢＣｌＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２５７】
２．４  １，３−ジヒドロ−１−（３−フルオロフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｄ）
無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９３−７．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  観測されず；ＨＰＬＣ純度：９８．３％；分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２５８】
２．５  １，３−ジヒドロ−１−（４−フルオロフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｅ）
融点５３−５５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３７（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．５５（ｍ，２Ｈ），８．１１−８．１６（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／観測されず；ＨＰＬＣ純度：９９．３％；分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２５９】
２．６  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−フルオロフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｇ）
融点８０−８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／観測されず；ＨＰＬＣ純度：９８．５％；分析値（Ｃ１３Ｈ９ＢＦ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０２６０】
２．７  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｈ）
融点７５−７７℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３３（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．１４（ｍ，３Ｈ）．；ＥＳＩ−ＭＳｍ／観測されず；ＨＰＬＣ純度：９９．０％；分析値（Ｃ１３Ｈ９ＢＦ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０２６１】
２．８  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（３−メチルフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｉ）
融点４８−４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３７（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．８％；分析値（Ｃ１４Ｈ１２ＢＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２６２】
２．９  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メチルフェニル）−２，１−ベンゾキサボロール（９ｊ）
融点４８−４９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３６（ｓ，３Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，５．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．９％；分析値（Ｃ１４Ｈ１２ＢＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２６３】
２．１０  １，３−ジヒドロ−１−スチリル−２，１−ベンゾキサボロール（１０ａ）
融点５７−５９℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．５％；分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＯ  ０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０２６４】
２．１１  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−スチリル−２，１−ベンゾキサボロール（１０ｂ）
融点８４−８６℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔｄ，Ｊ＝２．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．２，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９９．１％；分析値（Ｃ１３Ｈ１０ＢＦＯ）Ｃ，Ｈ。
【０２６５】
２．１２  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（フラン−３−イル）−２，１−ベンゾキサボロール（１２）
無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３４（ｓ，２Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．４０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９６．９％；分析値（Ｃ１１Ｈ８ＢＦＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２６６】
２．１３  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（チオフェン−３−イル）−２，１−ベンゾキサボロール（１３）
融点３３−３５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．３３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｍ，２Ｈ），８．１７−８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１９（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９７．８％；分析値（Ｃ１１Ｈ８ＢＦＯＳ）Ｃ，Ｈ。
【０２６７】
２．１４  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−（４−メチルチオフェン−３−イル）−２，１−ベンゾキサボロール（１４）
融点５１−５３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．４６（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１４−８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．４９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：１００％；分析値（Ｃ１２Ｈ１０ＢＦＯＳ）Ｃ，Ｈ。
【０２６８】
２．１５  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ビニル−２，１−ベンゾキサボロール（１１）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物５ｂ（２．０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、ペンタン中の１．７Ｍ溶液としてのｔｅｒｔ−ブチルリチウム（９．９ｍＬ，１６．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。−７８℃で３０分間攪拌した後、ビニルボロン酸のジブチルエステルを滴下して添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで最高で室温まで温め、一晩攪拌した。濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（９：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１１（３８３ｍｇ，３０％）が黄ばんだオイルとして得られた；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．２７（ｓ，２Ｈ），６．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度：９８．７％；分析値（Ｃ９Ｈ８ＢＦＯ  ０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０２６９】
２．１６  ３−（１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２，１−ベンゾキサボロール−１−イル）ピリジン（１５）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（７３１ｍｇ，４．６３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ；２．３ｍＬ）を窒素雰囲気下、室温で添加し、混合物を１時間攪拌した。混合物にＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物６（１．１１ｇ，４．６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、ｐＨを１Ｎ  ＨＣｌで７に調整した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流した。ｐＨをＮａＨＣＯ３水溶液で７に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏから再結晶化すると、化合物１５（７６ｍｇ，７．７％）が得られた：融点２１０−２１２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．９４（ｓ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）：ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値（Ｃ１２Ｈ９ＢＦＮＯ  ０．６Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ，Ｎ．
【０２７０】
実施例３
ＣＢＯの前駆体
３．１  ２−ブロモ−５−フルオロ−［１−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（１８ｃ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物３（４．２３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＭｇＢｒ（ＴＨＦ中１．４ｍｏｌ／Ｌ；１８ｍＬ）を窒素雰囲気下、−７８℃で添加し、混合物を室温まで温めながら２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の残渣（４．６２ｇ）の溶液にｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１８ｃ（４．９７ｇ，２工程９４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）１．４３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
３．２  ２−ブロモ−５−クロロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｄ）
無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ安息香酸（５．４９ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下でＢＨ３  ＴＨＦ溶液（１．０Ｍ，５５ｍＬ）を０℃で滴下して添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を冷浴で冷却し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して添加して過剰のＢＨ３を分解した。得られた混合物を泡が放出しなくなるまで攪拌し、次いで１０％ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を水（２００ｍＬ）と混合し、ＥｔＯＡｃで抽出した。回転蒸発から得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、２−ブロモ−５−クロロベンジルアルコールが白色の固体として得られた（４．５８ｇ，８８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．５９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７２】
上で得られた２−ブロモ−５−クロロベンジルアルコールをＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、冷浴で０℃に冷却した。この溶液に窒素下でｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（５．４ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．０ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水、次いで塩水で洗浄した。回転蒸発後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、１８ｄ（４．６７ｇ，８５％）が無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）３．３０（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７３】
３．３  ４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）トルエン（１８ｅ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で２−ブロモ−５−メチル安息香酸から作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．２７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
３．４  ２−ブロモ−５−メトキシ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｇ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸から作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．３０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７５】
３．５  ２−ブロモ−１，５−ビス（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｈ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で４−ブロモ−１，３−フタル酸から作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７６】
３．６  ２−ブロモ−４，５−ジフルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｋ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で２−ブロモ−４，５−ジフルオロ安息香酸から作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４２（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，２Ｈ）。
【０２７７】
３．７  ２−ブロモ−６−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｌ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸から作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ）３．４３（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７８】
３．８  ２−ブロモ−４−フルオロ−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｍ）
この化合物を化合物１８ｄと同じ様式で２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸から作製し、精製することなく次の工程で用いた。
【０２７９】
３．９  ４−ブロモ−３−（メトキシメトキシメチル）ベンゾニトリル（１８ｆ）
四塩化炭素（２００ｍＬ）中の１７（１０．０ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（８．８１ｇ，４９．５ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（４１４ｍｇ，５ｍｏｌ％）を添加し、混合物を３時間還流した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）及び酢酸ナトリウム（２０．５ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にメタノール（１５０ｍＬ）及び１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して３分の１の体積とした。水及び塩酸を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、続いてジクロロメタンで粉砕すると、２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコール（４．６３ｇ，全４４％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９ｈｚ，２Ｈ），５．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８０】
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−シアノベンジルアルコール（４．５９ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（５．６ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）及びクロロメチルメチルエーテル（２．３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１８ｆ（４．０８ｇ，７１％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４３（ｓ，３Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８１】
３．１０  ２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−１−（メトキシメトキシメチル）ベンゼン（１８ｉ）
この化合物を化合物５ｂと同じ様式で２−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから作製し、精製することなく次の工程で用いた。
【０２８２】
３．１１  １−ブロモ−２−（メトキシメトキシメチル）ナフタレン（１８ｊ）
この化合物を化合物５ｂと同じ様式で１−ブロモナフトアルデヒドから作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．４２（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），７．５−７．７（ｍ，３Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８３】
３．１２  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ａ）
この化合物をLancaster Synthesisから購入した。
【０２８４】
３．１３  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｂ）
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の５ｂ（７３．２ｇ，２９３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ；２００ｍＬ）を４５分にわたって、窒素雰囲気下、−７８℃で添加した。アニオンが沈殿した。５分後、（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ（７６．０ｍＬ，３３０ｍｍｏｌ）を１０分にわたって添加し、混合物を１．５時間にわたって室温まで温めた。水及び６Ｎ  ＨＣｌ（５５ｍＬ）を添加し、溶媒を減圧下で除去して２分の１の体積とした。混合物を酢酸エチル及び水に注いだ。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。テトラヒドロフラン（３６０ｍＬ）中の残渣の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（９０ｍＬ）を添加し、混合物を３０℃で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去して２分の１の体積とした。混合物を酢酸エチル及び水に注いだ。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をｉ−Ｐｒ２Ｏ／ヘキサンで処理すると、１９ｂ（２６．９ｇ，６０％）が白色の粉末として得られた：融点１１８−１２０℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９７．８％；分析値（Ｃ７Ｈ６ＢＦＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２８５】
３．１４  １，３−ジヒドロ−５−フルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−２，１−ベンゾキサボロラン（１９ｃ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｃから作製した：融点７２−７６℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），５．１７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９５．２％；分析値（Ｃ８Ｈ９ＢＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２８６】
３．１５  ５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｄ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｄから作製した：融点１４２−１４４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９６（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６７（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９９．０％；分析値（Ｃ７Ｈ６ＢＣｌＯ２・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０２８７】
３．１６  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メチル−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｅ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｅから作製した：融点１２４−１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．３３（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １４７（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９９．０％；分析値（Ｃ８Ｈ９ＢＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２８８】
３．１７  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−メトキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｇ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｇから作製した：融点１０２−１０４℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．７７（ｓ，３Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度１００％；分析値（Ｃ８Ｈ９ＢＯ３）Ｃ，Ｈ。
【０２８９】
３．１８  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｈ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｈから作製した：融点１２４−１２８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．５３（ｄ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６３（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度１００％。
【０２９０】
３．１９  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−５−トリフルオロメトキシ−ベンゾキサボロール（１９ｉ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｉから作製した：融点１１３−１１８ｏＣ；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０５（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度１００％。
【０２９１】
３．２０  １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ナフト［２，１−ｄ］オキサボロール（１９ｊ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｊから作製した：融点１３９−１４３℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０９（ｓ，２Ｈ），７．５９−７．４７（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １８５（Ｍ＋Ｈ）＋；分析値（Ｃ１１Ｈ９ＢＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２９２】
３．２１  １，３−ジヒドロ−４−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｌ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８Ｌから作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）５．０６（ｓ，２Ｈ），７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９８．７％；分析値（Ｃ７Ｈ６ＢＦＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２９３】
３．２２  １，３−ジヒドロ−６−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロール（１９ｍ）
この化合物を化合物１９ｂと同じ様式で１８ｍから作製した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９５（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．４６（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度１００％；分析値（Ｃ７Ｈ６ＢＦＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２９４】
３．２３  ５，６−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロラン（１９ｋ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１８ｋ（２．９７ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）及び（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ（２．８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（１．６ｍｏｌ／Ｌｉｎヘキサン；７．５ｍＬ）を３０分間にわたって、窒素雰囲気下、−７８℃で添加し、混合物を室温まで温めながら２時間攪拌した。反応物を２Ｎ  ＨＣｌを用いてクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の残渣の溶液に６Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ／ｉ−Ｐｒ２Ｏからの再結晶化により、１９ｋ（１．１４ｇ，６０％）が白色の粉末として得られた：融点１３４−１４０℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９４（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６９（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９６．６％；分析値（Ｃ７Ｈ５ＢＦ２Ｏ２）Ｃ，Ｈ。
【０２９５】
３．２４  ５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロラン（１９ｆ）
この化合物を化合物１９ｋと同じ様式で１８ｆから作製した：融点９８−１０１℃．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ（ｐｐｍ）５．０３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５８（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９７．７％。
【０２９６】
３．２５  １，３−ジヒドロ−７−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，１−ベンゾキサボロラン（１９ｎ）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２０（２．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）及びＴＭＥＤＡ（５．７０ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ）溶液に１．４Ｍ溶液としてのｓｅｃ−ブチルリチウム（２５ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、（ｉ−ＰｒＯ）３Ｂ（８．１０ｍＬ，３５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を最高で室温まで非常にゆっくりと温め、次いで一晩攪拌した。水を添加し、ｐＨを１２に調整し、次いでこれをエチルエーテルで洗浄した。水相を６Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化し、次いでエチルエーテルで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、１９ｎ（２７０ｍｇ）が白色の固体として得られた：融点１２０−１２４℃．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．９９（ｓ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝５．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １５１（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９７．４％；分析値（Ｃ８Ｈ６ＢＮＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０２９７】
実施例４
ベンゾキサボリン
４．１  ２−ブロモ−５−フルオロフェニルアセトアルデヒド（２１ａ）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の化合物３（４．２３ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）、（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８．４９ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８３ｇ，２４．０ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応物を６Ｎ塩酸でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水で２回及び塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。この残渣にテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）及び６Ｎ塩酸を添加し、混合物を８時間加熱還流した。水を添加し、混合物をエーテルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去すると、２１ａ（３．６０ｇ，８３％）が得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．８６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９８】
４．２  １−ブロモ−４−フルオロ−２−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（２２ａ）
メタノール（４０ｍＬ）中の２１ａ（３．６０ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６４０ｍｇ，１６．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣にジクロロメタン（５０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）、及びクロロメチルメチルエーテル（１．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物をクロロホルムで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製すると、２２ａ（２．９９ｇ，２工程６８％）が無色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９９】
４．３  １−ブロモ−２−［２−（メトキシメトキシ）エチル］ベンゼン（２２ｂ）
この化合物を２２ａと同様の様式で２１ｂから合成し、精製することなく次の工程で用いた。
【０３００】
４．４  ６−フルオロ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾキサボリン（２３ａ）
この化合物を化合物９ｆと同様の様式で２２ａ及び７ａから合成した：無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）３．０２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９−７．１（ｍ，２Ｈ），７．４−７．６（ｍ，３Ｈ），７．８−７．９（ｍ，３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣ純度９５．３％；分析値（Ｃ１４Ｈ１２ＢＦＯ・０．１Ｈ２Ｏ）Ｃ，Ｈ。
【０３０１】
４．５  １−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾキサボリン（２３ｂ）
この化合物を化合物９ｆと同様の様式で２２ｂ及び７ａから合成した：無色のオイル；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．９４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３−７．５（ｍ，４Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／観測されず；ＨＰＬＣ純度９６．０％；分析値（Ｃ１４Ｈ１３ＢＯ）Ｃ．Ｈ。
【０３０２】
４．６  ６−フルオロ−１−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，１−ベンゾキサボリン（２４）
この化合物を化合物１９ｂと同様の様式で２２ａから合成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）、続いてペンタンで粉砕して、２４が白色の粉末として得られた：融点７７−８２℃；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）２．８６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０−７．１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  １６５（Ｍ−Ｈ）−；ＨＰＬＣ純度９９．０％；分析値（Ｃ８Ｈ８ＢＦＯ２）Ｃ，Ｈ。
【０３０３】
実施例５
真菌に対する最小発育阻止濃度(MIC)の決定
紅色白癬菌（Trichophyton rubrum）、毛瘡白癬菌（Trichophyton mentagrophytes）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、クリプトコックス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、及びアスペルギルス・フミガートゥス（Aspergillus fumigatus）に対するＭＩＣ試験はすべて、以下の酵母及び糸状菌の抗菌試験のための米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）ガイドラインに従って決定したｉ，ｉｉ。
【０３０４】
簡潔に述べると、化合物をＤＭＳＯに溶解し、滅菌水中で希釈して、作用保存液（working stock）を得た。被検化合物の２倍連続希釈液を９６ウェルプレート中で調製した。プレートに真菌懸濁液で植菌し、酵母では０．５〜２．５×１０３細胞／ｍＬ又は糸状菌では０．４〜５×１０４ＣＦＵ／ｍＬの最終の接種物サイズが得られ、次いで３５℃で２４〜１６８時間インキュベーションした。ＤＭＳＯの最終濃度は５％を上回らなかった。ＭＩＣは、薬物なしの対照と比較して９０％超の発育の減少をもたらす最低濃度と定義した。
i.  Pfaller MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A, Ghannoum MA, Gosey LL, Odds FC, Rex JH, Rinaldi MG, Sheehan DJ, Walsh TJ, Warnock DW. NCCLS publication M27-A2 − Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Yeasts; Approved Standard − Second Edition. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 15).
ii.  Pfaller MA, Chaturvedi V, Espinel-Ingroff A, Ghannoum MA, Gosey LL, Odds FC, Rex JH, Rinaldi MG, Sheehan DJ, Walsh TJ, Warnock DW. NCCLS publication M38-A − Reference Method for Broth Dilution Antifungal Susceptibility Testing of Filamentous Fungi; Approved Standard. Wayne, PA: NCCLS; 2002 (Vol. 22, No. 16).
【表９】
2009536660.tif 000088
【表１０】
2009536660.tif 000089
【０３０５】
本出願におけるすべての文献及び参照（特許を含む）の開示は、本明細書に援用される。
【０３０６】
本発明の手順を行うために、特定の緩衝液、培地、試薬、細胞、培養条件等は、限定するものではなく、議論される特定のコンテクストに興味又は重要性があると当業者が認めるすべての関連する材料を含むように読み取るものであることを意図すると当然に理解する。例えば、ある緩衝系又は培地を別のものに置き換えることで、同じではないが類似の結果をなお達成することがしばしば可能である。当業者は、本明細書に開示された方法及び手順の使用の目的に最も望ましく役に立つであろうそのような置き換えが過度の実験をせずに可能となるような系及び方法について十分な知識を有するであろう。
【０３０７】
以下の非限定的な実施例において、本発明をより詳細に記載する。これらの方法及び実施例は本明細書に記載した実施形態に本発明を限定するものではなく、他の実施形態及び使用は疑いなく当業者に示唆されていると理解すべきである。
【０３０８】
米国臨床検査標準委員会（ＮＣＣＬＳ）によるガイドライン及び手順(例えば、NCCLS資料M7-A3, 1993 - Antimicrobial Susceptibility Testing)により、本発明の化合物をその抗菌活性について評価する。
ＭＩＣ決定のプロトコル
ＭＩＣ決定の有用なプロトコルは、以下の通りである。
１．約２．５ｍｇの被検化合物の重さを測り、凍結保存バイアル（cryovials）に入れた。
２．分相応に、試料に添加することにより、５ｍｇ／ｍｌの保存溶液を作製した。
３．分相応に、５ｍｇ／ｍｌの保存溶液を用い、かつ、滅菌希釈水を添加することにより、２５６μｇ／ｍｌの作用溶液を作製した。
４．以下のように９６ウェルプレートをブロス及び化合物で充填するように、Ｂｅｃｋｍａｎ２０００自動ワークステーションをプログラミングした：
−  １００μｌの適切なブロスをカラム１〜１１に添加した。
−  ２００μｌの適切なブロスをカラム１２添加した。
−  ２５６μｇ／ｍｌの作用溶液における１００μｌの化合物をカラム１に添加した（１列あたり１化合物）。
−  ２倍連続希釈をカラム１〜１０で行った。
−  カラム１１を発育対照として用いた。
５．１０種の生物パネルを８０℃で保存された保存バイアルから平板培養し、３４℃で２４時間インキュベーションした。次いで、該生物を継代培養し、３４℃で２４時間インキュベーションした。
−  ６２０ｎｍの波長での０．０９〜０．１１の吸光度が得られるように、まず接種物を滅菌蒸留水中に調製した。
−  １／１００希釈を適切なブロスに対して行った。
−  生物を含む１００μｌのブロスをカラム１〜１１に添加した。
−  カラム１２をブランクの対照として用いた。
６．完了した９６ウェルプレートを３４℃で２４時間インキュベーションした。次いで、Ｂｅｃｋｍａｎ自動プレート読み取り装置を用い、６５０ｎｍの波長で９６ウェルプレートを読み取った。発育対照（カラム１１）及びブランクの対照（カラム１２）を伴った計算により、ＭＩＣを決定した。
【０３０９】
計算
Ｂｉｏｍｅｋ自動プレート読み取り装置からの吸光度の読み取りを用いて、各被検ウェルの阻害パーセント（percent inhibition）を決定した。用いた式は以下の通りである。
阻害％＝［１−（ＡＢＳ被検−ＡＢＳブランク）／（ＡＢＳ平均の発育−ＡＢＳブランク）］×１００％
ＡＢＳ被検：被検ウェルの吸光度
ＡＢＳブランク：被検ウェルと同じ列におけるブランクウェルの吸光度（カラム１２）
ＡＢＳｍ平均の発育：発育対照ウェルの平均吸光度（カラム１１）
【０３１０】
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、阻害パーセントが８０％以上である化合物の最低濃度で認定する。
【０３１１】
これらの手順を用いて、１ｍｌあたりのマイクログラムとして表される値を用いたＭＩＣ（最小発育阻止濃度）として、表１に示される化合物１０〜１９について代表的な微生物学的データを得る。
【０３１２】
前述のガイドライン及び手順により、抗ウイルス活性について本発明の化合物を評価する。
【０３１３】
抗ウイルスの決定プロトコル
７日目にアッセイが終わることを可能とするために用いたＨｅＬａ細胞を用いて、黄熱病（ＹＦＶ）抗ウイルスアッセイを行った。ＨｅＬａ細胞をＴ−７５フラスコ中に通過させた。アッセイの前日に、細胞をトリプシン処理し、ペレット化し、計数し、９６ウェル平底組織培養プレートの組織培地での１×１０４／ウェルに１ウェルあたり１００μｌの体積で再懸濁させた。細胞の平板培養後１日して、ウェルを洗浄し、当該培地を一連の半ｌｏｇ（half-log）での培地中に希釈された種々の濃度の被検化合物を含む完全培地（２％血清）に換えた。１７Ｄ株ＹＦＶウイルスの予めタイター測定した（pretitered）アリコートを各実験の直前に冷蔵庫（−８０℃）から取り除いた。各ウェルに添加されたウイルス量が感染後７日で完全に細胞を死滅させるように、ウイルスを組織培地中に希釈した。
【０３１４】
ＨｅｐＧ２  ２．１５抗ウイルス評価アッセイ−ＨＢＶ  ａｙｗ１株を産生するＨｅｐＧ２  ２．２．１５細胞を、２％ウシ胎児血清を含むＤＭＥＭ培地を有する２．５×１０４／ウェルの濃度の９６ウェルコラーゲン被膜マイクトタイタープレート中で平板培養した。細胞の平板培養後１日して、ウェルを洗浄し、当該培地を一連の半ｌｏｇでの培地中に希釈された被検化合物を含む完全培地に換えた。
【０３１５】
正対照化合物であるラミブジン（lamivudine）を最初に添加後３日して、培地を、新たに希釈した化合物を含む新鮮な培地に１回換えた。Ｖｍａｘプレート読み取り装置（Molecular Devices、カリフォルニア州サニーベール）を用い、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６（登録商標）試薬（Promega、ウィスコンシン州マジソン）を用いて製造元のプロトコルに従い、細胞生存能（vaibility）を決定した。代謝が活性な細胞のミトコンドリア酵素により混合物を代謝し、可溶性のホルマザン生成物にすることで、細胞数の早い定量分析が可能となる。培地を取り除き、１００μｌの新鮮な培地及び１０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６に換えた。プレートを３７℃で４時間再びインキュベーションし、４９０ｎｍ及び６５０ｎｍにおいてMolecular Devices社のＶｍａｘプレート読み取り装置で分光光度の読み取りを行った。化合物なしの対照と比較される化合物で処理したウェルの細胞生存パーセントを社内コンピュータプログラムを用いて計算し、該プログラムにより、各薬物濃度でのウイルス細胞傷害性効果の減少パーセント及び細胞数を対照の値について比較してグラフ化した。該プログラムにより、細胞変性効果を５０％減少させる薬物の発育阻止濃度（ＩＣ５０）及び５０％の細胞を死滅させる毒性濃度（ＴＣ５０）が内挿して得られる。
【化９０】
2009536660.tif 000090
【０３１６】
安定したルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを含む新規なＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンであるＥＴ細胞系（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）を用いた。レプリコンの組成を上に図示する（Krieger, N., V. Lohmann, and R. Bartenschlager. 2001. Enhancement of hepatitis C virus RNA replicon replication by cell culture-adaptive mutations.  J. Virol. 75:4614-4624）。ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン  ＥＴは、ホタルルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）、ユビキチン（Ｕｂｉｑ）、及びネオマイシンホスホトランスフェラーゼ（Ｎｅｏ）融合タンパク質の生成を推進するＨＣＶ（５’）の５’ＮＴＲ（ＩＲＥＳ）を含む。ユビキチンの開裂により、ＬＵＣ及びＮｅｏ遺伝子が放出される。ＥＭＣＶ  ＩＲＥＳ要素（Ｅ−Ｉ）によって、ＨＣＶ構造タンパク質ＮＳ３−ＮＳ５の翻訳が制御される。
【０３１７】
ＮＳ３タンパク質がＨＣＶポリタンパク質を開裂し、ＨＣＶ複製に必要な成熟ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、及びＮＳ５Ｂポリタンパクが放出する。ＨＣＶの真正（authentic）３’ＮＴＲは、レプリコンの３’末端にある。ＬＵＣレポーターは、ＨＣＶ複製の間接的な尺度として用いる。ＬＵＣレポーターの活性はＨＣＶ  ＲＮＡレベルに正比例し、正対照の抗ウイルス化合物はＬＵＣ又はＲＮＡ終点（endpoint）のいずれかを用いて比較可能に挙動する。ＬＵＣ終点の使用はＨＣＶ  ＲＮＡより経済的であり、化合物ライブラリーをスクリーニングするためのハイスループット用途に用いることができる。
【０３１８】
ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン抗ウイルス評価アッセイで、それぞれ、５倍の半ｌｏｇ濃度（での化合物の効果が調べられる。ヒトインターフェロンアルファ−２ｂは、各実施において正対照化合物として含まれる。細胞数（細胞毒性）又は抗ウイルス活性の分析に用いられる９６ウェルプレート中でＥＴ系のサブコンフルエント（subconfluent）培養物を平板培養し、次の日に薬物を適切なウェルに添加する。細胞が未だサブコンフルエントである７２時間後において、細胞を処理する。化合物のＩＣ５０及びＩＣ９０の値は、ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコン由来のＬＵＣ活性として或いはＴａｑＭａｎ  ＲＴ−ＰＣＲを用いたＨＣＶ  ＲＮＡとして評価されるＨＣＶ  ＲＮＡレベルから得る。化合物のＴＣ５０及びＴＣ９０の値は、ＬＵＣアッセイシステムを用いる場合、細胞数及び細胞毒性の指標として比色アッセイを用いて計算される一方で、ＴａｑＭａｎ  ＲＴＰＣＲによって決定されたリボゾーム（ｒＲＮＡ）レベルは、ＲＮＡベースのアッセイにおける細胞数の指標として用いられる。化合物のＴ１５０及びＴ１９０の値は、表計算ソフトから計算する。
【０３１９】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のものにすぎず、これを踏まえて当業者には種々の改変又は変更が示唆されるが、いずれも本出願の主旨及び範囲（purview）並びに添付の特許請求の範囲に包含されるものであると理解されたい。本明細書に引用した刊行物、特許明細書、特許出願明細書はいずれも、あらゆる目的で本明細書に援用される。
【国際調査報告】
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