(57)【要約】本発明は、第Ｘａ因子の阻害剤である、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグに関する。本発明は、そのような化合物を作製するのに用いられる中間体、そのような化合物を含む医薬組成物、好ましくない血栓症を特徴とする多くの病態を予防または治療する方法、ならびに血液サンプルの凝固を抑制する方法にも関する。本発明はまた、精製された形の化合物、化学的中間体、医薬組成物、ならびに治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療する方法をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物であって、
【化１】
2009536218.tif 000109
式中、Ｚは
【化２】
2009536218.tif 000110
からなる群から選択され、
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ１ａは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【化３】
2009536218.tif 000111
からなる群から選択され、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂはそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている、水素またはＣ１〜４アルキルであり、、
下付き文字ｎは０〜２の整数であり、
Ｒ５は、
【化４】
2009536218.tif 000112
【化５】
2009536218.tif 000113
からなる群から選択され、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ただし、Ｒ５が
【化６】
2009536218.tif 000114
である場合、該Ｒ５環の５位にはアルキル（または置換アルキル）置換基が存在することはできず、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、およびＲ９がＣ１〜４アルキルまたはＮＨ２であるＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択され、
Ｒ８は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
波線は分子の残りの部分への結合部を示す、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２は水素、メチル、‐Ｓ‐メチル、‐Ｓ（Ｏ）‐メチル、および‐Ｓ（Ｏ）２‐メチルからなる群から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３は水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６は水素またはフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【化７】
2009536218.tif 000115
からなる群から選択され、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
下付き文字ｎは０、１、または２であり、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂはそれぞれ独立して、ヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクリルで場合により置換されている、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
波線は分子の他の部分への結合部を示す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３、‐Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【化８】
2009536218.tif 000116
からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、
【化９】
2009536218.tif 000117
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化１０】
2009536218.tif 000118
を有する、請求項９に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ５は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている、
【化１１】
2009536218.tif 000119
であり、
下付き文字ｎは０、１、または２である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
式：
【化１２】
2009536218.tif 000120
を有する、請求項１１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ５は、
【化１３】
2009536218.tif 000121
からなる群から選択され、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
【化１４】
2009536218.tif 000122
【化１５】
2009536218.tif 000123
【化１６】
2009536218.tif 000124
からなる群から選択される式を有する、請求項１３に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ５は、
【化１７】
2009536218.tif 000125
であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択され、Ｒ９はＣ１〜４アルキルまたはアミノである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
【化１８】
2009536218.tif 000126
【化１９】
2009536218.tif 000127
からなる群から選択される式を有する、請求項１５に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項１７】
Ｚは、
【化２０】
2009536218.tif 000128
からなる群から選択され、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルであり、Ｒ１ａは水素またはメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｚは、
【化２１】
2009536218.tif 000129
である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化２２】
2009536218.tif 000130
を有する、請求項１８に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２０】
Ｚは、
【化２３】
2009536218.tif 000131
であり、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｚは、
【化２４】
2009536218.tif 000132
であり、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルであり、Ｒ１ａは水素またはメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
式：
【化２５】
2009536218.tif 000133
を有する、請求項２１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２３】
式：
【化２６】
2009536218.tif 000134
を有し、
式中、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４ａからなる群から独立して選択され、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【化２７】
2009536218.tif 000135
からなる群から選択され、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、
Ｒ４ａまたはＲ４ｂはそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
下付き文字ｎは０〜２の整数であり、
波線は分子の残りの部分への結合部を示す、
請求項１に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２４】
Ｒ１はＣ２〜８アルキニルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
式：
【化２８】
2009536218.tif 000136
有する、請求項２４に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ。
【請求項２６】
Ｒ１はハロゲンである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
【化２９】
2009536218.tif 000137
【化３０】
2009536218.tif 000138
からなる群から選択される式を有する、請求項２３に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項２８】
Ｒ４は水素である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２９】
式：
【化３１】
2009536218.tif 000139
を有する、請求項２８に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグ。
【請求項３０】
分離された形態および精製された形態である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
薬学的に許容される賦形剤と請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物とを含む組成物。
【請求項３２】
好ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療するための方法であって、該哺乳動物に治療有効量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項３３】
前記病態は、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓性、血栓媒介性の脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、血液凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓又はその他の血管内カテーテル留置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント、または心臓弁のような器具の使用に関連する血栓性合併症、補綴具の取り付けを必要とする病態からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
血液サンプルの凝固を抑制するための方法であって、該サンプルを請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本願は、米国特許法第１１９（ｅ）条の下、２００７年１月５日に出願された米国仮特許出願第６０／８８３，６６７号、および２００６年５月５日に出願された米国仮特許出願第６０／７９７，９５４号の利益を請求し、その全体は本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、第Ｘａ因子の阻害剤として働く置換イミダゾール化合物に関する。本発明は、置換イミダゾール化合物を含む医薬組成物、ならびに好ましくない血栓症を特徴とする病態を治療するために、上記化合物または組成物を使用する方法にも関する。本発明は、本明細書で説明する化合物の作製方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
（現在の技術）
止血すなわち出血の抑制は、外科的手段によって、または血管収縮および凝固という生理学的特性によって生じる。本発明は、血液凝固と、血液凝固が外傷、炎症、病気、先天的欠陥、機能障害、またはその他の異常の後の哺乳動物の血液循環の正常な状態の維持に役立つ経路に特に関する。血小板および血液凝固ともに止血状態の回復および血栓症に関与するものの、凝固カスケードの特定の構成要素は、血栓症および止血における主要イベントである血小板凝集およびフィブリンの沈着に関連するプロセスの増幅および促進に主に関与する。
【０００４】
血塊形成はフィブリノゲンからフィブリンへの変換を伴い、このフィブリンは網目状に重合して外傷後の止血状態を回復する。血栓症においては同様のプロセスが血管の閉塞をもたらす。フィブリノゲンからフィブリンへの変換は、血液凝固カスケードの一連の反応の最終生成物であるトロンビンによって触媒される。トロンビンは血小板の活性化においても重要な役割を果たし、これにより動脈および静脈血流の両方の条件下での血栓症に寄与する。これらの理由から、トロンビンを効率的に調節することで血栓症の効率的な調節が可能であると想定されている。現在使用されている抗凝固剤の複数のクラスは直接的または間接的にトロンビンに作用する（すなわち非分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン様化合物、五糖類およびワルファリン）。トロンビン活性の直接的または間接的阻害は、臨床開発中の様々な抗凝固剤の目標でもある（非特許文献１にレビューが記載されている）。
【０００５】
トロンビンの前駆体であるプロトロンビンは、第Ｘａ因子によって活性酵素に変換される。局所で活性化された組織因子／第ＶＩＩａ因子よって仲介される第Ｘａ因子の生成は、第ＩＸａ因子／第ＶＩＩＩａ因子複合体によって増幅され、活性化された血小板上でのプロトロンビナーセの形成をもたらす。プロトロンビナーセ複合体の一部としての第Ｘａ因子は、血管内でのトロンビン形成の持続に関与する単独の酵素である。第Ｘａ因子は、その前駆体第Ｘ因子が活性化されたセリンプロテアーゼであり、カルシウムイオン結合性、γカルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）含有、ビタミンＫ依存性の血液凝固因子のメンバーである。フィブリノゲンやＰＡＲ受容体（プロテアーゼ活性化受容体、非特許文献２）を含む様々なタンパク質基質上で機能するトロンビンとは違い、第Ｘａ因子は単独の生理学的基質、すなわちプロトロンビンしか持たないようである。１分子の第Ｘａ因子が１０００分子を超えるトロンビンを生成し得ることから（非特許文献３）、トロンビンの形成を間接的に阻害する方法としての第Ｘａ因子の直接的な阻害は、効率的な抗凝固戦略となり得る。この主張は、トロンビン合成におけるプロトロンビナーゼの重要な役割と、プロトロンビナーゼの阻害が血小板凝集および凝固経路全体に大きな影響を与えるという事実に基づいている。
【０００６】
第ＶＩＩａ因子、第ＩＸａ因子、または第Ｘａ因子のような活性化プロテアーゼは、それらだけではタンパク質分解活性は弱い。しかし、これらがコファクター依存性、膜結合複合体に組み込まれると、それらの触媒効率は著しく増強される。この効果は第Ｘａ因子において最も劇的であり、効率は１０５倍に上昇する（非特許文献４）。血液中のチモーゲン濃度の高さ（プロトロンビン１．４マイクロモルに対し第Ｘ因子は１５０ナノモル）と活性化速度のため、抗凝固作用を得るためにはトロンビンよりも少ない量の第Ｘａ因子を阻害する必要がある。トロンビンと比較して第Ｘａ因子が治療標的として優れているという仮説は、深部静脈血栓症の予防に関する臨床試験においても間接的に証明されている。抗トロンビンＩＩＩ依存性第Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリヌクスがエノキサパリン（トロンビンと第Ｘａ因子両方を阻害する低分子量ヘパリン）よりも優れていることが整形外科手術の４試験において証明された（非特許文献５）。従って、第Ｘａ因子を選択的に阻害する化合物がｉｎ  ｖｉｔｒｏでの診断薬として、またはある種の血栓症への治療的投与に有用である可能性が示唆されており、例えば特許文献１を参照されたい。
【０００７】
複数の第Ｘａ因子阻害剤が、吸血性生物由来のポリペプチドとしてだけでなく、大きなポリペプチドタイプの阻害剤ではない化合物として報告されている。さらなる第Ｘａ因子阻害剤には、小分子有機化合物、例えばアミジノ置換基を有する窒素含有へテロ環化合物が含まれ、本化合物の２つの官能基はその活性部位の２つの位置で第Ｘａ因子に結合できる。例えば、特許文献２には、末端Ｃ（＝ＮＨ）‐ＮＨ２基を有するピラゾール化合物の記載が、特許文献３には、直鎖または分岐鎖アルキレン、‐Ｃ（＝Ｏ）、または‐Ｓ（Ｏ）２架橋基を介してナフチル基と結合した、塩基性ラジカルによって置換されたベンズイミダゾール化合物の記載が、特許文献４には、カルボキサミドアルキレンアミノ架橋を介して３‐アミジノフェニル基と結合した４‐フェニル‐Ｎ‐アルキルアミジノ‐ピペリジンおよび４‐フェノキシ‐Ｎ‐アルキルアミジノ‐ピペリジン基を有する化合物の記載が、および特許文献５には、置換または未置換のスルホンアミドまたはカルボキサミド架橋基を介してアミジノナフチル基と結合した４‐フェノキシ‐Ｎ‐アルキルアミジノ‐ピペリジン基を有する化合物の記載がある。
【特許文献１】国際公開第９４／１３６９３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２８２６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９７／２１４７３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９９／１０３１６号パンフレット
【特許文献５】欧州特許第７９８２９５号明細書
【非特許文献１】Ｅｒｉｋｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｑｕｉｎｌａｎ，Ｄｒｕｇｓ  １１：１４１１‐１４２９，２００６
【非特許文献２】Ｃｏｕｇｈｌｉｎ，Ｊ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ３：１８００‐１８１４，２００５
【非特許文献３】Ｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ  １：１５０４‐１５１４，２００３
【非特許文献４】Ｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ  ７６（１）：１‐１６，１９９０
【非特許文献５】Ｔｕｒｐｉｅ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １６２（１６）：１８３３‐１８４０，２００２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
止血の調節、および血栓の形成ならびにトロンビンによって誘発される血管内のその他の病理学的プロセス、例えば再狭窄および炎症の予防および治療に用いる効果的な治療薬が必要とされている。特に、第Ｘａ因子またはその前駆体を選択的に阻害する化合物が依然として必要とされている。これまでに発見された化合物とは異なる結合基および官能基の組み合わせを有する化合物、特に、選択的にまたは優先的に第Ｘａ因子と結合する化合物が必要とされている。トロンビンよりも第Ｘａ因子に対する結合度が高い化合物、特に、良好なバイオアベイラビリティおよび／または溶解度を持つ化合物が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の簡単な要旨）
一態様では、本発明は下記の式
【００１０】
【化３２】
2009536218.tif 000002
を有する化合物を提供する。
【００１１】
式（Ｉ）中、記号Ｚは
【００１２】
【化３３】
2009536218.tif 000003
からなる群から選択される。
【００１３】
記号Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択される。記号Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００１４】
記号Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から独立して選択される。
【００１５】
記号Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【００１６】
【化３４】
2009536218.tif 000004
からなる群から独立して選択される部分を表し、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００１７】
記号Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている。下付き文字ｎは０〜２の整数である。
【００１８】
記号Ｒ５は、
【００１９】
【化３５】
2009536218.tif 000005
【００２０】
【化３６】
2009536218.tif 000006
からなる群から選択され、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ただし、Ｒ５が
【００２１】
【化３７】
2009536218.tif 000007
である場合、Ｒ５環の５位にはアルキル（または置換アルキル）置換基が存在することはできない。
【００２２】
驚くべきことに、少なくとも１つの環外結合（すなわち＝Ｏ、＝Ｎ‐Ｒ、＝Ｓ）を含み、窒素原子によって結合しているＲ５環基を加えると薬物速度論的特性が向上することが見出されている。
【００２３】
記号Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００２４】
記号Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、およびＲ９がＣ１〜４アルキルまたはアミノであるＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択される。
【００２５】
記号Ｒ８は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００２６】
波線は分子の他の部分への結合部を示す。
【００２７】
本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグも意図する。
【００２８】
本発明は、精製された形の化合物、化学的中間体、医薬組成物、ならびに治療有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与するステップを含む、望ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療する方法をさらに提供する。そのような病態には、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓性、血栓媒介性の脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、血液凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓又はその他の血管内カテーテル挿入、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント、または心臓弁のような器具の使用に関連する血栓性合併症、補綴具の取り付けを必要とする病態などが含まれるがこれらに限定されない。
【００２９】
本発明は、サンプルを本発明の化合物と接触させるステップを含む、血液サンプルの凝固を抑制する方法もさらに提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
１．略号および定義
語句“アルキル”は、別段の記載がない限り、それ自身または別の置換基の部分として、指定された数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する（すなわちＣ１〜８は１〜８個の炭素を意味する）。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ‐プロピル、イソプロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、イソブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｎ‐ヘキシル、ｎ‐ヘプチル、ｎ‐オクチルなどが含まれる。語句“アルケニル”は、１つ以上、好ましくは１つ〜３つの二重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。同様に、語句“アルキニル”は、１つ以上、好ましくは１つ〜３つの三重結合を有する不飽和アルキル基を意味する。そのような不飽和アルキル基の例には、ビニル、２‐プロペニル、クロチル、２‐イソペンテニル、２‐（ブタジエニル）、２，４‐ペンタジエニル、３‐（１，４‐ペンタジエニル）、エチニル、１‐および３‐プロピニル、３‐ブチニル、および高級同族体および異性体が含まれる。
【００３１】
語句“シクロアルキル”は、指定された数の環原子を有し（例えばＣ３〜６シクロアルキル）、環の頂点間が完全に飽和している炭化水素環を意味する。語句“シクロアルケニル”は、環の頂点間に少なくとも１つのアルケニル不飽和部位を有するシクロアルキル基を意味する。語句“シクロアルキニル”は、環の頂点間に少なくとも１つのアルキニル不飽和部位を有するシクロアルキル基を意味する。Ｃ３〜５シクロアルキル‐アルキルのように“シクロアルキル”が“アルキル”と組み合わせて使用される場合、シクロアルキル部分は記載された数の炭素原子を有するものであり（例えば３個〜５個の炭素原子）、一方でアルキル部分は１〜３個の炭素原子を有するアルキレン部分（例えば‐ＣＨ２‐、‐ＣＨ２ＣＨ２‐、または‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐）である。
【００３２】
語句“アルキレン”は、それ自身または別の置換基の部分として、‐ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２‐に示されるような、アルカンに由来する二価のラジカルを意味する。一般的には、１つのアルキル（またはアルキレン）基は１〜２４個の炭素原子を含み、１０以下の炭素原子を有する基が本発明では好ましい。“低級アルキル”または“低級アルキレン”は、鎖長が短いアルキルまたはアルキレン基であり、通常は４個以下の炭素原子を有する。
【００３３】
別段の記載がない限り、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、およびアルキレンは、１つ以上の、例えば１〜５個の水素原子が、＝Ｏ、＝Ｓ、アシル（‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ）、アシルオキシ（‐Ｏ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｒ）、アルコキシ、アルコキシアミノ（‐ＮＨ‐Ｏ‐アルキル）、ヒドロキシアミノ（‐ＮＨ‐ＯＨ）、アミノ、置換アミノ、例えば水素の１つ以上が別の適切な基で場合により置換されていてもよい‐ＮＨ２、例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノからなる群から独立して選択される置換基によって置換されている、またはアミノ基が環状アミン、アリール、ヘテロシクリル、アジド（‐Ｎ３）、カルボキシル（‐Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコキシカルボニル（‐Ｃ（Ｏ）‐Ｏ‐アルキル）、アミド（‐Ｃ（Ｏ）‐アミノ）、シアノ（‐ＣＮ）、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、スルホニルアミノ（‐Ｎ（Ｒ）‐Ｓ（Ｏ）２‐ＯＲ）、アミノスルホニル（‐Ｓ（Ｏ）２‐アミノ）、スルファニル（‐Ｓ‐Ｒ）、スルフィニル（‐Ｓ（Ｏ）‐Ｒ）、スルホニル（‐Ｓ（Ｏ）２‐Ｒ）、およびスルホン酸（‐Ｓ（Ｏ）２‐ＯＨ）であってよく、それぞれのＲは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環であってよい、置換されたまたは未置換の基を意味する。
【００３４】
語句“アルコキシ”、“アルキルアミノ”、および“アルキルチオ”（またはチオアルコキシ）はそれらの従来の意味で用いられ、酸素原子（‐Ｏ‐アルキル）、アミノ基、または硫黄原子（‐Ｓ‐アルキル）を介して分子の残りの部分に結合しているアルキル基をそれぞれ意味する。さらに、ジアルキルアミノ基（‐ＮＲａＲｂまたはその変化形として与えられ、ＲａおよびＲｂは独立してアルキルまたは置換アルキルである）に関しては、アルキル部分は同一または異なっていてもよく、それらが結合して、それぞれが結合している窒素原子とともに３〜７員環を形成することもできる。従って、‐ＮＲａＲｂとして表される基は、３〜６個の炭素原子と、場合によりさらにヘテロ原子、例えばＯ、Ｓ、およびＮを有する環状アミンを含むものであり、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニルなどを含むがこれらに限定されない。
【００３５】
語句“ハロ”または“ハロゲン”は、別段の記載がない限り、それ自身または別の置換基の部分として、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。さらに、“ハロアルキル”のような語句は、許容される最大数のハロゲンのモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものである。例えば、“Ｃ１〜８ハロアルキル”は、トリフルオロメチル、２，２，２‐トリフルオロエチル、４‐クロロブチル、３‐ブロモプロピルなどを含むものである。
【００３６】
語句“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”は‐ＯＨ基を意味する。
【００３７】
語句“アリール”は、別段の記載がない限り、６〜１４個の炭素原子を含む多価不飽和、芳香族、炭化水素基であり、単環、または互いに縮合または共有結合した多環（最大三環）であってよい。語句“ヘテロアリール”は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜５個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）を意味し、窒素および硫黄原子は場合により酸化されており、窒素原子（１つまたは複数）は場合により四級化されている。ヘテロアリール基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りの部分に結合でき、５〜１０個の炭素原子を含み得る。アリール基の限定されない例には、フェニル、ナフチル、およびビフェニルが含まれ、ヘテロアリール基の限定されない例には、１‐ピロリル、２‐ピロリル、３‐ピロリル、１‐ピラゾリル、３‐ピラゾリル、２‐イミダゾリル、４‐イミダゾリル、ピラジニル、２‐オキサゾリル、４‐オキサゾリル、５‐オキサゾリル、３‐イソオキサゾリル、４‐イソオキサゾリル、５‐イソオキサゾリル、２‐チアゾリル、４‐チアゾリル、５‐チアゾリル、２‐フリル、３‐フリル、２‐チエニル、３‐チエニル、２‐ピリジル、３‐ピリジル、４‐ピリジル、２‐ピリミジル、４‐ピリミジル、５‐ベンゾチアゾリル、プリニル、２‐ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、５‐インドリル、１‐イソキノリル、５‐イソキノリル、２‐キノキサリニル、５‐キノキサリニル、３‐キノリル、および６‐キノリルが含まれる。もし具体的な記載がない場合は、上記のアリールおよびヘテロアリール環系のそれぞれの置換基は、下記に記載する許容される置換基の群から選択される。
【００３８】
簡潔にするために、他の語句と組み合わせて使用される場合の語句“アリール”（例えばアリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）は、上記で定めたアリールおよびヘテロアリールの両方を含む。故に、語句“アリールアルキル”は、アリール基がアルキル基と結合したラジカル（例えばベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）を含むものである。
【００３９】
語句“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”または“ヘテロサイクリック”は、少なくとも１つの硫黄、窒素、または酸素へテロ原子含む飽和または不飽和非芳香族環基を意味する。各へテロ環は、結合可能な任意の環炭素またはヘテロ原子の位置で結合できる。各へテロ環は１つ以上の環を有してよい。複数の環が存在する場合、それらは縮合している、または共有結合していてもよい。各へテロ環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（一般的には１〜５個のヘテロ原子）を含んでいなければならない。好ましくは、これらの基は１〜１０個の炭素原子、０〜５個の窒素原子、０〜２個の硫黄原子、および０〜２個の酸素原子を含む。より好ましくは、これらの基は０〜３個の窒素原子、０〜１個の硫黄原子、および０〜１個の酸素原子を含む。
【００４０】
ヘテロ環およびヘテロアリール基の限定されない例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、モルホリン‐３‐オン、ピペラジン‐２‐オン、ピリジン‐２‐オン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、１，２，３‐トリアゾール、１，２，４‐トリアゾール、１，３，４‐オキサジアゾール、１，３，４‐チアジアゾール、１，２，４‐オキサジアゾール、１，２，４‐チアジアゾール、ピラゾール‐５‐オン、ピロリジン‐２，５‐ジオン、イミダゾリジン‐２，４‐ジオン、ピロリジン、ピロール、フラン、チオフェンなどが含まれる。
【００４１】
語句“ヘテロシクロアルキル”は、アルキレン‐ヘテロ環基を意味し、へテロ環とアルキレンは両方とも上記で定めた通りである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、上記の語句（例えば“アリール”や“ヘテロアリール”）は、示されたラジカルの置換または未置換の形の両方を含む。それぞれの種類のラジカルに好ましい置換基は下記に記載する。簡潔にするために、語句アリールおよびヘテロアリールは下記に示すように置換または未置換の形を意味する。
【００４３】
アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環基の置換基は様々であり、通常は０から環系上の結合可能な原子価の総数までの範囲の数の‐ハロゲン、‐ＯＲ’、‐ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、‐ＮＲ’Ｒ’’、‐ＳＲ’、‐Ｒ’、‐ＣＮ、‐ＮＯ２、‐ＣＯ２Ｒ’、‐ＣＯＮＲ’Ｒ’’、‐Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、‐ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、‐ＮＲ’‐Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、‐ＮＨ‐Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、‐ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、‐ＮＨ‐Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、‐ＮＲ’Ｓ（Ｏ）２Ｒ’’、‐Ｎ３、パーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、およびパーフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択され、およびＲ’、Ｒ’’、およびＲ’’’は、水素、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、未置換アリールおよびヘテロアリール、（未置換アリール）‐Ｃ１〜４アルキル、および未置換アリールオキシ‐Ｃ１〜４アルキルから独立して選択される。その他の適切な置換基には、１〜４個の炭素原子からなるアルキレン鎖によって環原子に結合する上記のアリール置換基のそれぞれが含まれる。この置換基の群は、場合により置換されたフェニルの置換基を説明するのにも用いられる。
【００４４】
アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式‐Ｔ‐Ｃ（Ｏ）‐（ＣＨ２）ｑ‐Ｕ‐の置換基で場合により置換されていてもよく、式中、ＴおよびＵは独立して‐ＮＨ‐、‐Ｏ‐、‐ＣＨ２‐、または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式‐Ａ‐（ＣＨ２）ｒ‐Ｂ‐の置換基で場合により置換されていてもよく、式中ＡおよびＢは独立して‐ＣＨ２‐、‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐、または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。そのように形成された新しい環の単結合の１つは、場合により二重結合に置換されてもよい。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接する原子上の２つの置換基は、式‐（ＣＨ２）ｓ‐Ｘ‐（ＣＨ２）ｔ‐の置換基で場合により置換されていてもよく、式中ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは‐Ｏ‐、‐ＮＲ’‐、‐Ｓ‐、‐Ｓ（Ｏ）‐、‐Ｓ（Ｏ）２‐、または‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐である。‐ＮＲ’‐および‐Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’‐内の置換基Ｒ’は、水素または未置換Ｃ１〜６アルキルから選択される。
【００４５】
“アミノ”は、‐ＮＨ２基を意味し、さらに別段の記載がない限り、“置換アミノ”も意味する。
【００４６】
“置換アミノ”は、‐ＮＲ’Ｒ’’基を意味し、式中、Ｒ’とＲ’’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環、‐ＳＯ２‐アルキル、‐ＳＯ２‐アルケニル、‐ＳＯ２‐シクロアルキル、‐ＳＯ２‐シクロアルケニル、‐ＳＯ２‐アリール、‐ＳＯ２‐ヘテロアリール、および‐ＳＯ２‐ヘテロ環からなる群から独立して選択され、また式中、Ｒ’とＲ’’が両方とも水素ではない場合に、Ｒ’とＲ’’はそれらに結合している窒素とともに場合により連結してヘテロ環または置換へテロ環基を形成し、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロ環は本明細書で定義される通りである。Ｒ’が水素でＲ’’がアルキルのとき、置換アミノ基は本明細書において時にアルキルアミノと呼ばれる。Ｒ’とＲ’’がアルキルのとき、置換アミノ基は本明細書において時にジアルキルアミノと呼ばれる。一置換アミノに関しては、両方ではなくＲ’またはＲ’’のいずれかが水素であることを意味する。二置換アミノを意味する場合、Ｒ’、Ｒ’’は両方とも水素ではないことを意味する。
【００４７】
“カルボニル”は、二価の基‐Ｃ（Ｏ）‐を意味し、‐Ｃ（＝Ｏ）‐に等しい。
【００４８】
“シアノ”は、基‐ＣＮを意味する。
【００４９】
“オキソ”は、原子（＝Ｏ）または（‐Ｏ−）を意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合、語句“ヘテロ原子”は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）を含むものである。
【００５１】
語句“薬学的に許容される塩”は、本明細書で説明される化合物上に認められる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基を使用して調製される活性化合物の塩を含むものである。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態をそのままで、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることで塩基添加塩が得られる。薬学的に許容される無機塩基から得られる塩の例には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。薬学的に許容される有機塩基から得られる塩には、一級、二級、三級アミンが含まれ、これには置換アミン、環状アミン、天然型アミンなど、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’‐ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐エチルモルホリン、Ｎ‐エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドゥバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態をそのままで、または適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることで酸添加塩が得られる。薬学的に許容される酸添加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、リン酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、硫酸水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｏｎｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から得られたものだけでなく、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的毒性のない有機酸から得られる塩が含まれる。さらに含まれるのは、アルギナートのようなアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸塩である（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１‐１９を参照）。本発明のある特定の化合物は、塩基または酸添加塩のいずれかへの化合物の変換が可能であるような、塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【００５２】
従来の方法で塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を分離することで化合物の中性形態を再形成してもよい。化合物の親形態は、ある物理的特性、例えば極性溶媒中での溶解度などにおいて各種の塩形態とは異なっているが、本発明に関してはその他の点において塩と化合物の親形態は同等である。
【００５３】
塩形態に加えて、本発明はエステルの形態の化合物を提供する。例えば、本発明の化合物中に存在するカルボン酸（‐ＣＯＯＨ）またはアルコール基の場合、カルボン酸誘導体、例えばメチル、エチル、またはピバロイルオキシメチルの薬学的に許容されるエステル、またはアルコールのアシル誘導体、例えば酢酸エステルまたはマレイン酸エステルが利用可能である。本発明は、持続放出型製剤、またはプロドラッグ製剤として使用するために、溶解度または加水分解特性を修飾するのに用いられる、当該技術分野で既知のエステルおよびアシル基を含む。
【００５４】
塩の形態に加えて、本発明はプロドラッグの形態の化合物を提供する。本明細書で説明する化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的に変化して本発明の化合物をもたらす化合物である。さらに、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法を使用してプロドラッグを本発明の化合物に変換することができる。例えば、適切な酵素または化学試薬を使用した経皮貼布のリザーバー内に含有させて、プロドラッグを本発明の化合物に徐々に変換することができる。
【００５５】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態だけでなく、水和形態を含む溶媒和形態としても存在することができる。通常は、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲に含まれるよう意図される。本発明のある化合物は、複数の結晶性または非結晶性形態として存在していてもよい。通常は、本発明によって意図される使用に関しては全ての物理的形態は同等であり、本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００５６】
本発明のある化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、および個々の異性体（例えば別々のエナンチオマー）は、全て本発明の範囲内に含まれるよう意図される。本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１個以上の位置において不自然な割合の原子の同位元素を含んでよい。例えば化合物は、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素‐１２５（１２５Ｉ）、または炭素‐１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で放射性標識されていてもよい。放射能を持つかどうかにかかわらず、本発明の化合物の全ての同位体変化形は本発明の範囲内に含まれるよう意図される。
【００５７】
２．発明の実施形態
ａ．化合物
一態様では、本発明は下記の式
【００５８】
【化３８】
2009536218.tif 000008
を有する化合物を提供する。
【００５９】
式（Ｉ）中、記号Ｚは
【００６０】
【化３９】
2009536218.tif 000009
からなる群から選択される。
【００６１】
記号Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択される。記号Ｒ１ａは、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００６２】
記号Ｒ２および記号Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から独立して選択される。
【００６３】
記号Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【００６４】
【化４０】
2009536218.tif 000010
からなる群から独立して選択される部分を表し、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている。
【００６５】
記号Ｒ４ａまたはＲ４ｂは、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基で場合により置換されている。
【００６６】
下付き文字ｎは０〜２の整数である。
【００６７】
記号Ｒ５は、
【００６８】
【化４１】
2009536218.tif 000011
【００６９】
【化４２】
2009536218.tif 000012
からなる群から選択され、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、‐ＮＨ‐、Ｃ（Ｏ）‐Ｃ１〜８アルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、ただし、Ｒ５が
【００７０】
【化４３】
2009536218.tif 000013
である場合、Ｒ５環の５位にはアルキル（または置換アルキル）置換基が存在することはできない。
【００７１】
【化４４】
2009536218.tif 000014
として上記で示される構造は、シス型およびトランス型異性体、すなわち、
【００７２】
【化４５】
2009536218.tif 000015
の両方を含む。
【００７３】
記号Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００７４】
記号Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、およびＲ９がＣ１〜４アルキルまたはアミノであるＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択される。
【００７５】
記号Ｒ８は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００７６】
波線は分子の他の部分への結合部を示す。本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグも意図する。
【００７７】
上記の式は本発明の数多くの特定の実施形態である。実施形態の１群では、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は水素である。実施形態の１群において、Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＣＯＲ４ａ、ＣＯ２Ｒ４ａ、ＣＯＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＮ、およびＳ（Ｏ）２ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される。実施形態の１群では、Ｒ２は水素、メチル、‐Ｓ‐メチル、‐Ｓ（Ｏ）‐メチル、および−Ｓ（Ｏ）２‐メチルからなる群から選択される。実施形態の１群では、Ｒ３は水素またはメチルである。実施形態の１群では、Ｒ６は水素またはフルオロである。実施形態の１群では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【００７８】
【化４６】
2009536218.tif 000016
からなる群から選択され、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ４ａまたはＲ４ｂはそれぞれ、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、これらはヒドロキシル、アルコキシ、またはヘテロシクリルで場合により置換されており、波線は分子の他の部分への結合部を示す。下付き文字ｎは０、１、および２である。
【００７９】
一実施形態では、Ｒ４は、水素、ヒドロキシル、フルオロ、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＨ、‐Ｃ（Ｏ）２ＣＨ３、‐Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、‐ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、
【００８０】
【化４７】
2009536218.tif 000017
からなる群から選択される。
【００８１】
実施形態の別の群では、Ｒ５は、ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換された
【００８２】
【化４８】
2009536218.tif 000018
である。
【００８３】
別の実施形態では、本発明は、式：
【００８４】
【化４９】
2009536218.tif 000019
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを意図する。
【００８５】
実施形態の別の群では、Ｒ５は
【００８６】
【化５０】
2009536218.tif 000020
であり、
ハロゲン、アミノ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されたており、
下付き文字ｎは０、１、または２である。
【００８７】
別の実施形態では、本発明は、式：
【００８８】
【化５１】
2009536218.tif 000021
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを意図する。
【００８９】
実施形態の別の群では、Ｒ５は、
【００９０】
【化５２】
2009536218.tif 000022
からなる群から選択され、これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、‐ＮＨ‐Ｃ（Ｏ）‐Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ８は水素またはＣ１〜４アルキルである。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、
【００９２】
【化５３】
2009536218.tif 000023
【００９３】
【化５４】
2009536218.tif 000024
【００９４】
【化５５】
2009536218.tif 000025
からなる群から選択される式、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを有する化合物を意図する。
【００９５】
実施形態の１つの群では、Ｒ５は、
【００９６】
【化５６】
2009536218.tif 000026
であり、式中、Ｒ７は、水素、Ｃ１〜４アルキル、シアノ、場合により置換されたフェニル、およびＣ（Ｏ）Ｒ９からなる群から選択される。Ｒ９はＣ１〜４アルキルまたはアミノである。
【００９７】
それらの実施形態では、本発明は
【００９８】
【化５７】
2009536218.tif 000027
【００９９】
【化５８】
2009536218.tif 000028
から選択される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを含む。
【０１００】
実施形態の１つの群では、Ｚは
【０１０１】
【化５９】
2009536218.tif 000029
からなる群から選択され、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルであり、Ｒ１ａは水素またはメチルである。
【０１０２】
実施形態の別の群では、Ｚは
【０１０３】
【化６０】
2009536218.tif 000030
である。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、式：
【０１０５】
【化６１】
2009536218.tif 000031
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを意図する。
【０１０６】
実施形態の別の群では、Ｚは
【０１０７】
【化６２】
2009536218.tif 000032
であり、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルである。
【０１０８】
実施形態の別の群では、Ｚは
【０１０９】
【化６３】
2009536218.tif 000033
であり、Ｒ１はハロゲンまたはＣ２〜８アルキニルであり、Ｒ１ａは水素またはメチルである。
【０１１０】
本発明は、式：
【０１１１】
【化６４】
2009536218.tif 000034
を有する化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを意図する。
【０１１２】
実施形態の別の群では、上記化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグは以下の式
【０１１３】
【化６５】
2009536218.tif 000035
を有し、
式（ＩＩ）を参照すると、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、およびＣ２〜８アルキニルからなる群から選択され、Ｒ２およびＲ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、およびＳ（Ｏ）２Ｒ４ａからなる群から独立して選択され、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲ４ａ、ＳＲ４ａ、Ｓ（Ｏ）Ｒ４ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４ａ、ＮＲ４ａＲ４ｂ、ＣＯ２Ｒ４ａ、
【０１１４】
【化６６】
2009536218.tif 000036
からなる群から選択され、
これらの環系のそれぞれは、ハロゲン、アミノ、オキソ、Ｃ１〜８アルキル、Ｃ１〜８ハロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリール‐Ｃ１〜４アルキルからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されており、Ｒ４ａまたはＲ４ｂはそれぞれ、独立して水素またはＣ１〜４アルキルであり、これらは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、ヘテロシクリル、オキソ、アミノ、およびカルボキシルからなる群から選択される１〜２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ６は、水素、ハロゲン、およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、下付き文字ｎは０〜２の整数であり、波線は分子の他の部分への結合部を示す。
【０１１５】
実施形態の別の群では、Ｒ１はＣ２〜８アルキニルである。
【０１１６】
別の実施形態では、化合物は、式：
【０１１７】
【化６７】
2009536218.tif 000037
を有し、本発明はその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグを意図する。
【０１１８】
実施形態の別の群では、Ｒ１はハロゲンである。
別の実施形態では、化合物は、
【０１１９】
【化６８】
2009536218.tif 000038
【０１２０】
【化６９】
2009536218.tif 000039
【０１２１】
【化７０】
2009536218.tif 000040
およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグからなる群から選択される。
【０１２２】
実施形態の別の群では、Ｒ４は水素である。
【０１２３】
別の実施形態では、上記化合物およびその薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグは、式：
【０１２４】
【化７１】
2009536218.tif 000041
を有する。
【０１２５】
実施形態の別の群では、本発明の化合物は分離された形態および精製された形態である。
【０１２６】
本発明の範囲では、下記の実施例で示される化合物は、それらの薬学的に許容される塩、エステル、およびプロドラッグと同様にそれぞれ好ましい実施形態である。式（Ｉ）の化合物の好ましい実施例には、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐オキソモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピラジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（６‐オキソピリダジン‐１（６Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソ‐６‐メチルピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐オキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，１‐ジオキソ‐３‐オキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，３‐ジオキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソ‐テトラヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２，５‐ジオキソピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルスルホニル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルスルフィニル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐チオモルホリノフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（１，１‐ジオキソ‐チオモルホリン‐４‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（３‐オキソピペラジン‐１‐イル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２‐ヒドロキシエチルアミノ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐メトキシカルボニル‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐チオキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐６‐カルボキサミド、
５‐エチニル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（シアノイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（メチルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（アセチルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
４‐クロロ‐１‐メチル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐１‐メチル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，１‐ジオキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メトキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アミノ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アミノ‐５‐フルオロ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アセトアミド‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（２‐ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルチオ）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルスルホニル）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン−１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルスルフィニル）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐オキソピラジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐エチル‐２，３‐ジオキソピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（カルバモイルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐メチル‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（５‐メチル‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルフィニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルフィニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２‐メトキシエトキシ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
（Ｒ）‐５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
（Ｓ）‐５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２，３‐ジヒドロキシプロポキシ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２‐ヒドロキシピリジン‐４‐イル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（６‐ヒドロキシピリジン‐３‐イル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
Ｎ‐（（１‐（２‐（６‐アミノピリジン‐３‐イル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（６‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド、および
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（６‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミドが含まれる。
【０１２７】
上記に列挙した好ましい、より好ましい、最も好ましい化合物は、第Ｘａ因子の選択的阻害剤である。
【０１２８】
ｂ．組成物
本発明は、式（Ｉ）の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグと、薬学的に許容される担体を含む組成物をさらに提供する。本発明における式（Ｉ）の化合物が官能基の位置において誘導体化されて、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてもとの親化合物へ変換され得るプロドラッグ誘導体をもたらしてもよいことが理解されるであろう。そのようなプロドラッグの例には、生理学的に許容されるかつ代謝されやすいエステル誘導体、例えば化合物のヒドロキシル基から誘導されるメトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、またはピバロイルオキシメチルエステル、または化合物のアミノ基から誘導されるカルバモイル部分が含まれる。さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて式（Ｉ）の親化合物を生成し得る、式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の等価物は、代謝されやすいエステルまたはカルバミメートと同様に本発明の範囲に含まれる。
【０１２９】
もし本発明の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用される場合、それらの塩は好ましくは無機または有機酸および塩基から得られる。そのような酸性塩に含まれるのは、以下のものである：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルファート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２‐ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２‐ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモアート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３‐フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、およびウンデカン酸塩。塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩、有機塩基塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ‐メチル‐Ｄ‐グルカミン、およびアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸塩が含まれる。
【０１３０】
さらに、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル、硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル、その他のような物質で四級化されてもよい。これにより、水溶性または油溶性、または水分散性または油分散性の生成物が得られる。
【０１３１】
本発明の組成物および方法に利用される化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために適切な官能基を付加することで修飾されてもよい。そのような修飾は当該技術分野で既知であり、ある生体系（例えば血液、リンパ系、中枢神経系、など）への生物学的浸透性を高め、経口利用性を高め、溶解度を高めて注射による投与を可能にし、代謝を変化させ、排出速度を変化させるものが含まれる。
【０１３２】
本発明の医薬組成物は、当該技術分野で周知の方法、数ある中でも例えば、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスによって製造可能である。組成物は各種の剤形に作製されてもよく、顆粒剤、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥、回転乾燥、または噴霧乾燥した散剤を含む散剤、非晶質粉末、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または液剤が含まれる。製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ調整剤、およびこれらの組み合わせを場合により含んでもよい。
【０１３３】
医薬品製剤は、滅菌液体、例えば油、水、アルコールおよびこれらの組み合わせを使用して液状懸濁剤または液剤として調製されてもよい。経口または非経口投与用に、医薬的に適切な界面活性剤、懸濁化剤、または乳化剤を加えてもよい。懸濁剤は、油、例えばラッカセイ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、およびオリーブ油を含んでよい。懸濁製剤はさらに、脂肪酸のエステル、例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリド、およびアセチル化脂肪酸グリセリドを含んでもよい。懸濁製剤は、アルコール、例えばエタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセロール、およびプロピレングリコールを含んでよい。エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）、石油炭化水素、例えば鉱物油およびワセリン、および水も懸濁製剤に用いられてよい。
【０１３４】
これらの組成物に使用されてもよい薬学的に許容される担体には、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝用物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、植物性飽和脂肪酸の部分的なグリセリド混合物、水、塩、または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン‐ポリオキシプロピレン‐ブロック重合体、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれる。
【０１３５】
好ましい実施形態によると、本発明の組成物は哺乳動物、好ましくはヒトへの医薬品投与を目的として製剤化される。そのような本発明の医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入用スプレーを使用して、経皮的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔粘膜的に、経膣的に、または埋め込み式リザーバーを使用して投与されてよい。本明細書で用いる場合、語句“非経口”は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、および頭蓋内注射または注入法を含む。好ましくは、組成物は経口投与または静脈内投与される。本発明の製剤は、短時間作用型、迅速放出型、または長時間作用型として設計されてもよい。さらに、化合物は全身的投与手段ではなく局所的投与手段、例えば徐放製剤の投与（例えば注射）で投与することもできる。
【０１３６】
本発明の組成物の滅菌注射剤は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を使用して当該技術分野で既知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌製剤はさらに、非経口的に許容される非毒性の希釈剤または溶媒に含まれる滅菌注射液または懸濁剤、例えば１，３‐ブタンジオールに含まれる液体であってよい。利用できる許容される賦形剤および溶媒は、水、リンガー溶液、および生理食塩液である。さらに、滅菌済みの固定油が溶媒または懸濁化剤として従来使用されている。この目的で、合成モノ‐またはジ‐グリセリドを含む任意の無刺激性の固定油を利用してよい。薬学的に許容される天然の油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチレン化体と同様に、脂肪酸、例えばオレイン酸とそのグリセリド誘導体は注射剤の調製に有用である。これらの油剤または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、例えばカルボキシメチルセルロース、あるいは乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤化に一般的に使用される同様の分散剤を含んでもよい。その他の一般的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および薬学的に許容される固体、液体、またはその他の剤形の製造に一般的に使用されるその他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化のために使用されてよい。化合物は、ボーラス注入法または持続注入法のような注射による非経口投与用に製剤化されてよい。注射用の単位剤形は、アンプルまたはマルチドーズ容器に入っていてもよい。
【０１３７】
本発明の医薬組成物は経口的に許容される任意の剤形であってよく、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤が含まれる。経口投与用の錠剤の場合、一般的に使用される担体には乳糖およびトウモロコシデンプンが含まれる。潤沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムも一般的に添加される。カプセル用の剤形では、有用な希釈剤には、乳糖および乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口用投与に水性懸濁剤が必要な場合は、有効成分は乳化剤および懸濁化剤と混合される。所望であれば、特定の甘味剤、香味剤、または着色剤を添加してもよい。
【０１３８】
あるいは、本発明の医薬組成物は直腸投与用の坐剤の形態であってよい。薬剤と、室温では固体だが、直腸温度では液体になるために直腸で溶解して薬を放出する刺激のない適切な担体と混合することによりこれらを調製してよい。そのような材料には、カカオ脂、ミツロウ、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３９】
本発明の医薬組成物はまた局所投与用剤形であってよく、特に、局所適用によって容易にアクセス可能な部位または臓器が治療の標的に含まれる場合がそうであり、眼、皮膚、または下部腸管の疾患が含まれる。これらの部位または臓器のそれぞれに対して、適切な局所用製剤が容易に調製される。
【０１４０】
下部腸管に対する局所適用は、直腸用坐剤製剤（上記参照）、または適切な浣腸製剤によって行われてもよい。局所用経皮吸収型貼付剤も使用してよい。局所適用では、医薬組成物は１つ以上の担体に懸濁化されたまたは溶解された活性成分を含む適切な軟膏剤に製剤化されてよい。本発明の化合物の局所投与に使用される担体には、鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるがこれらに限定されない。あるいは、医薬組成物は１つ以上の薬学的に許容される担体に懸濁化された、または溶解された活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤に製剤化されてよい。適切な担体には、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル、ワックス、セチルアルコール、２‐オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれる。
【０１４１】
眼科用の使用では、医薬組成物は、ｐＨ調整済み滅菌等張食塩水に含まれる微粉化懸濁剤として、または好ましくはｐＨ調整済み滅菌等張食塩水に含まれる液剤として製剤化されてよく、塩化ベンザルコニウムのような保存剤が添加される場合とされない場合がある。あるいは、眼科用の使用では、医薬組成物はワセリンのような軟膏剤に製剤化されてよい。
【０１４２】
本発明の医薬組成物はまた、経鼻投与用エアゾールまたは吸入剤によって投与されてよい。そのような組成物は、医薬品製剤業界で既知の技術に従って調製され、ベンジルアルコールまたはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／またはその他の従来用いられる可溶化剤または分散化剤を使用して、食塩水に含まれる液剤として調製されてよい。
【０１４３】
有効量を含有する上記の任意の剤形は日常の実験範囲および本発明の範囲に含まれる。治療効果用量は投与経路および剤形によって変動する。本発明の好ましい１つの化合物または複数の化合物は、高い治療指数を示す製剤である。治療指数は、毒性効果と治療効果間の用量比であり、ＬＤ５０とＥＤ５０間の比として表すことができる。ＬＤ５０は、集団の５０％が死に至る用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％に治療上の効果が認められる用量である。ＬＤ５０とＥＤ５０は、動物細胞培養または実験動物において標準的な薬学的手順を使用して決定される。
【０１４４】
上述の代表的な剤形の他に、薬学的に許容される添加剤および担体および剤形は一般的に当業者に既知であり本発明に含まれる。特定の患者に用いられる具体的な投与量および治療計画は、使用される特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、健康状態、性別、および食生活、ならびに投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、担当医の判断、および治療する特定の疾患の重症度を含む様々な因子に影響されることを理解すべきである。有効成分（１種または複数種）の量も、組成物中の特定の化合物、ならびに含まれる場合はその他の治療薬に応じて変化する。
【０１４５】
ｃ．使用方法
本発明は、第Ｘａ因子の活性を阻害するまたは低下させる方法だけでなく、第Ｘａ因子関連性の状態、症状、疾患または病気の治療または緩和を、それを必要とする患者（例えばヒトまたはヒト以外）において行う方法を提供する。一実施形態では、本発明は、好ましくない血栓症を特徴とする哺乳動物における病態を予防または治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の本発明の化合物をその哺乳動物に投与するステップを含む。そのような病態には、急性冠不全症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に発生する閉塞性冠動脈血栓性、血栓媒介性の脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺動脈塞栓、血液凝固障害、播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症に関連する血栓症、体外循環に関連する血栓性合併症、心臓およびその他の血管内カテーテル留置、大動脈内バルーンポンプ、冠動脈ステント、または心臓弁のような器具の使用に関連する血栓性合併症、補綴具の取り付けを必要とする病態などが含まれるがこれらに限定されない。
【０１４６】
本発明の文脈における“治療”は、疾患または病気に関連する症状の緩和、またはそれらの症状の進行または悪化の抑制、あるいは病気または疾患の抑制または予防を意味する。
【０１４７】
語句“哺乳動物”は、第Ｘａ因子を発現する生物を含む。哺乳動物の例には、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、クマ、サル、イヌ、ネコ、および好ましくはヒトが含まれる。第Ｘａ因子を発現する遺伝子組み換え生物もこの定義に含まれる。
【０１４８】
本発明の方法は、本明細書で説明する有効量の化合物または組成物を哺乳動物またはヒト以外の動物に投与するステップを含む。本明細書で用いる場合、本発明の化合物または組成物の“有効量”は、第Ｘａ因子に対して拮抗作用を持つ、または阻害作用を持つ量を含む。第Ｘａ因子に対して拮抗作用を持つ、または阻害作用を持つ量は、例えば例示的な試験方法として下記で説明するものを含む、第Ｘａ因子の活性が測定可能な任意のアッセイを使用して検出可能である。有効量はさらに、第Ｘａ因子を阻害することにより治療可能な第Ｘａ因子関連性疾患の症状を緩和する量を含んでもよい。従って、“第Ｘａ因子の拮抗物質”は、第Ｘａ因子と相互作用し、第二の化合物、例えば別の第Ｘａ因子リガンドの機能を調節、例えば阻害または低下させて第Ｘａ因子と相互作用する化合物を含む。第Ｘａ因子結合化合物は、好ましくは第Ｘａ因子の拮抗物質である。語句“第Ｘａ因子結合化合物”（例えば受容体に対して結合親和性を示す）には、第Ｘａ因子と相互作用し、第Ｘａ因子の活性の調節をもたらす化合物が含まれる。第Ｘａ因子結合化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ（例えば細胞または非細胞ベース）またはｉｎ  ｖｉｖｏでの方法を使用して特定してもよい。ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの方法の説明を下記に示す。
【０１４９】
本明細書で説明する方法および組成物に存在する化合物の量は、実施例に記載される任意のアッセイで測定された場合に、疾患の重症度において検出可能な低下をもたらすのに十分でなければならない。必要な第Ｘａ因子モジュレータの量は、ある細胞種に対するモジュレータの有効度および疾患の治療に必要な時間によって変化する。特定の実施形態では、本発明の組成物は別の治療薬をさらに含んでよい。第二の薬が使用される場合、第二の薬は別の剤形として、または本発明の化合物または組成物とともに単一の剤形として投与されてよい。本発明の化合物の１つ以上を疾患、病気、または症状を治療するための単剤療法の応用に使用できるが、それらは、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用が、同一のおよび／または他の種類の疾患、症状、および病気の治療のための１つ以上の他の治療薬の使用と組み合わされる併用療法に用いられてもよい。併用療法には、２つ以上の治療薬の同時投与または連続投与が含まれる。薬剤の投与は任意の順番で行われてよい。あるいは、患者に投与可能な単一の組成物に複数の治療薬を含有させてもよい。例えば、単一の医薬組成物は、式（Ｉ）に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ、別の治療薬（例えばメトトレキサート）またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグ、および薬学的に許容される添加剤または担体を含むことができる。
【０１５０】
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物、本発明の化合物の作製方法、少なくとも１つの本発明の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または添加剤からなる医薬組成物の作製方法、および様々な疾患、症状、および病気（例えば炎症性、自己免疫性、神経系、神経変性、腫瘍、および心血管系）、例えば関節リウマチ、骨関節炎、過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、および多発性硬化症を治療するために１つ以上の本発明の化合物を使用する方法を含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩および／または中性組成物は、薬学的に許容される添加剤または担体とともに製剤化されてよく、得られた組成物を、様々な疾患、症状、および病気を治療するために哺乳動物、例えばヒトの男性、ヒトの女性、および動物にｉｎ  ｖｉｖｏで投与してよい。さらに、様々な疾患、症状、および病気の治療に有用な薬剤の調製に本発明の化合物を使用できる。
【０１５１】
ｄ．キット
本発明のさらに別の態様は、単一のパッケージに個別の容器を含むキットを提供するものであり、第Ｘａ因子が役割を担う状態、疾患、症状、および病気を治療するため、本発明の医薬化合物、組成物、および／またはその塩は、薬学的に許容される担体と組み合わせて使用される。
【実施例】
【０１５２】
これらの化合物の調製に使用される出発原料および試薬は通常、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，のような業者から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ‘ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９６７‐２００４，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １‐２２、Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １‐５  ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ、およびＯｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００５，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １‐６５のような文献で説明される手法に従って調製される。
【０１５３】
所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに限定されない従来の技術を使用して出発原料および合成反応スキームの中間体の分離および精製が可能である。物理定数およびスペクトルデータを含む従来の手段を使用してそのような材料のキャラクタリーゼーションを行うことができる。
【０１５４】
そうでない旨の記載がない限りは、本明細書に記載する反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合にはおよそ室温（または環境温度）、例えば約２０℃〜約７５℃での反応温度の範囲で大気圧下において不活性雰囲気下で行われる。
【０１５５】
以下に記載する実施例を参照して、本明細書に記載の方法、または当業界で周知のその他の方法を使用して本発明の化合物を合成した。
【０１５６】
２６９５セパレーションモジュールを備えるＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅクロマトグラフィーシステム（マサチューセッツ州ミルフォード）を使用して高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって化合物および／または中間体のキャラクタリゼーションを行った。解析用カラムは、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、ドイツ）製のＣ‐１８  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ＲＰ‐１８Ｅカラムを使用した。あるいは、Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ‐１８（２．１ｍｍ×１５ｍｍ）カラムを用いてＷａｔｅｒｓ  Ｕｎｉｔｙ（ＵＰＬＣ）システムを使用してキャラクタリゼーションを行った。一般的に５％アセトニトリル／９５％水から始めて、Ａｌｌｉａｎｃｅシステムでは５分間、Ａｃｑｕｉｔｙシステムでは１分間の間に９５％アセトニトリルへ進行するグラジエント溶出法を使用した。全ての溶媒は０．１％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含有していた。２２０ｎｍまたは２５４ｎｍのいずれかの紫外線（ＵＶ）吸収によって化合物を検出した。ＨＰＬＣ用溶媒は、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）から入手した。一部の例では、シリカゲルが塗布されたガラスプレート、例えばＥＭＤシリカゲル６０（２．５ｃｍ×７．５ｃｍ）プレートを使用して、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で純度を解析した。紫外線下で、または周知のヨウ素蒸気法およびその他各種の呈色技術を使用して、ＴＬＣの結果は容易に視覚的に検出された。
【０１５７】
アセトニトリル／水を移動相として使用して２台のＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣＭＳ機器のうちの１台を使用して質量分析を行った。１台のシステムはＴＦＡをモディファイヤーとして使用して正イオンモードで測定を行い、もう１台はギ酸または酢酸アンモニウムのいずれかを使用して正イオンモードおよび負イオンモード両方で測定を行う。
【０１５８】
化合物の一部について、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ  ＮＭＲ（カリフォルニア州パロアルト）を使用して核磁気共鳴（ＮＭＲ）解析を行った。スペクトル基準として、ＴＭＳまたは既知の溶媒の化学シフトのいずれかを使用した。
【０１５９】
本発明の化合物の一部の純度は、元素分析（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｌｉｔ、ニュージャージー州マディソン）を使用して解析してもよい。
【０１６０】
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｍｅｌ‐Ｔｅｍｐの機器（Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，Ｍａｓｓ）で融点を測定してもよい。
【０１６１】
Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ，（ネブラスカ州Ｌｉｎｃｏｌｎ）から全て購入したＳｑ１６ｘまたはＳｇ１００ｃクロマトグラフィーシステムのいずれか、および同梱のシリカゲルカラムを使用して予備分離を行った。あるいは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）充填材を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはＣ‐１８逆相カラムを使用したＨＰＬＣによって化合物および中間体を精製した。ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミン、およびトリエチルアミンをＩｓｃｏシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィー用の一般的な溶媒として使用した。逆相ＨＰＬＣの一般的な溶媒として、０．１％のトリフルオロ酢酸を含む各種濃度のアセトニトリルと水を使用した。
【０１６２】
実施例において以下の略号を使用する：
μＬ＝マイクロリットル
μＭ＝マイクロモーラー
ａｑ．＝水溶液
ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール‐１‐イルオキシトリス（ジメチルアミノ）‐ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＣａＣｌ２＝塩化カルシウム
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル
ＣｕＩ＝ヨウ化銅
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝２‐（１Ｈ‐７‐アザベンゾトリアゾール‐１‐イル）‐１，１，３，３‐テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０＝ｉｎ  ｖｉｔｒｏで酵素を５０％阻害するのに必要な阻害剤の濃度
ＩＶ＝静脈内に
Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４＝リン酸カリウム
ｋｇ＝キログラム
Ｍ＝モーラー
ｍ／ｚ＝質量電荷比
ｍＣＰＢＡ＝ｍ‐クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭＨｚ＝メガヘルツ
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍＭ＝ミリモーラー
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＯＤ／ｍｉｎ＝１分間当たりのミリ光学濃度
ＭＰ‐ｃａｒｂｏｎａｔｅ＝マクロ多孔質トリエチルアンモニウムメチルポリスチレン炭酸塩（０．５％無機性帯電防止剤）
ＭＳ＝質量分析（マススペクトロメトリー）
Ｎ＝規定濃度
ＮａＣｌ＝塩化ナトリウム
ＮａＨ＝水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３＝重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３＝アジ化ナトリウム
ＮａＳＭｅ＝ナトリウムメチルチオラート
ＮａＳＯ４＝硫酸ナトリウム
ｎＢｕＯＨ＝ｎ‐ブタノール
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ｎＭ＝ナノモーラー
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス‐（トリフェニルホスファン）‐パラジウム
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール
ｐＭ＝ピコモーラー
ＰＯ＝経口的に
ＰＰｈ３またはＰｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン
Ｒａ‐Ｎｉ＝ラネーニッケル
ＳＯＣｌ２＝塩化チオニル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＳＣ＝クエン酸三ナトリウム。
【０１６３】
一般法
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物の合成が可能な一部の方法を例示するものにすぎず、これらの合成反応スキームに対する各種の変更が実施可能であり、本発明に含まれる開示を参照した当業者によって想起されるであろう。
【０１６４】
スキームＩ
【０１６５】
【化７２】
2009536218.tif 000042
スキームＩは、式Ｉ‐４を有する化合物の調製のための一般的な合成方法を表す。スキームＩによると、アルコールＩ‐１は三段階の手順によってアミンＩ‐２に変換される：（１）塩化チオニルなどによるハロゲン化、（２）アジ化ナトリウムのようなアジ化物によるハロゲン化物の置換、および（３）接触水素化による、アミンＩ‐２を形成するためのアジ化物の還元。次に、アミンＩ‐２は従来のアミド形成法、例えばＢＯＰのようなカップリング試薬を使用して酸Ｚ‐ＣＯＯＨとカップリングされ、化合物Ｉ‐３を形成し、式中、Ｚは本明細書で定義される通りである。例えば、Ｋ２ＣＯ３の存在下のような塩基性条件下で、８‐ヒドロキシキノリンおよびＣｕＩの存在下で、対応するＲ５部分で化合物Ｉ‐３のヨード基を置換すると所望の化合物Ｉ‐４が得られ、式中、Ｒ５は本明細書で定義される通りである。化合物Ｉ‐４の特定のＲ５部分をさらに修飾してもよい。例えば、実施例６のチオ基を酸化し、対応するスルホキシドおよびスルホンアナログを形成してよい。スキーム１または下記のスキーム２のいずれかを使用して化合物Ｉ‐１を得てもよい。
【０１６６】
スキームＩＩ
【０１６７】
【化７３】
2009536218.tif 000043
スキームＩＩに従って式ＩＩ‐７を有する化合物を調製してもよい。（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノールＩＩ‐１を、三段階の手順によって（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミンＩＩ‐２に変換し、上述の条件と同様の条件を使用してＺ‐ＣＯＯＨとカップリングさせて化合物ＩＩ‐３を形成する。一方で、例えばＫ２ＣＯ３の存在下のような塩基性条件下で、８‐ヒドロキシキノリンおよびＣｕＩの存在下において、Ｒ５‐Ｈで２‐フルオロ‐１，４‐ジヨードベンゼンの４‐ヨード基を選択的に置換すると化合物ＩＩ‐５が得られる。同様の条件下で化合物ＩＩ‐３で２つめのヨード基を続いて置換すると化合物ＩＩ‐６が得られる。下記のスキーム４に例を示すように直線経路で化合物ＩＩ‐６を調製してもよい。Ｒ４‐Ｈでフルオロ基を置換すると、所望の生成物ＩＩ‐７が得られ、式中、Ｒ４は本明細書で定義される通りである。
【０１６８】
実施例１
５‐クロロ‐Ｎ（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１０）
スキーム１は、化合物１０の合成のための合成方法を表す。スキーム２は、化合物Ｉ‐１の合成に使用される別の方法を表す。
【０１６９】
スキーム１
【０１７０】
【化７４】
2009536218.tif 000044
【０１７１】
【化７５】
2009536218.tif 000045
スキーム２
【０１７２】
【化７６】
2009536218.tif 000046
ステップ１：
１，４‐ジヨードベンゼン１‐１（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾールＩＩ‐１（１．２０ｇ、１２．２ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．１７６ｇ、１．２１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．６９ｇ、１２．２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１２ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（０．２３０ｇ、１．２１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過した。有機層を分離した後、シリカゲルカラムにアプライし、これを０〜５％のＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶離して、４‐ヒドロキシメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾールＩ‐１（０．８１０ｇ）を得た。ＭＳ  ３０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
ステップ２：
化合物４‐ヒドロキシメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾールＩ‐１（０．８１０ｇ、２．７０ミリモル）をＳＯＣｌ２（６ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で１５分間攪拌した。その後、これを真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと５％のＮａＨＣＯ３水溶液の間に分離した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４‐クロロメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾール１‐３を固体として得た（０．７８０ｇ）。ＭＳ  ３１８．９および３２０．９（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０１７４】
ステップ３：
化合物４‐クロロメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾール１‐３（０．７８０ｇ、２．４５ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に、ＮａＮ３（０．５２０ｇ、８．００ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４‐アジドメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾール１‐４を固体として得た（０．７２５ｇ）。ＭＳ  ３２６．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７５】
ステップ４
風船を使用してＨ２雰囲気下、Ｒａ‐Ｎｉ（５０％水溶液、スラリー、３００ｍｇ）と４‐アジドメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾール１‐４（０．７２５ｇ、２．２３ミリモル）を含むＭｅＯＨ（１２ｍＬ）溶液を３時間水素化した。混合液をセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して４‐アミノメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾールＩ‐２を固体として得た（０．６０３ｇ）。ＭＳ  ３００．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
ステップ５：
５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（０．３４６ｇ、２．１３ミリモル）、上記で調製した４‐アミノメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾールＩ‐２（０．５７８ｇ、１．９３ミリモル）、およびＴＥＡ（０．６７０ｍＬ、４．８２ミリモル）の混合物を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）にＢＯＰ（１．０３ｇ、２．３３ミリモル）を加えた。その後、混合液を室温で一晩攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６を固体として得た（０．８３２ｇ）が、これは次の反応に使用するのに十分な純度を持つことが認められた。ＭＳ  ４４３．９および４４５．９（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１７７】
ステップ６：
上記で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（０．２７０ｇ、０．６０９ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（０．１１５ｇ、１．２１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０４１ｇ、０．２８３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．３３３ｇ、２．４１ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（０．０５８ｇ、０．３０５ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物１０を得た（０．０８０ｇ）。ＭＳ  ４１１．０  および  ４１３．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，  ４００  ＭＨｚ）  δ  ９．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．５２  （ｄ，  ２Ｈ）。
【０１７８】
実施例２
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐オキソモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１１）
【０１７９】
【化７７】
2009536218.tif 000047
フラスコに入れたＮａＨ（６０％、３．２ｇ、８０ミリモル）をヘキサンで洗浄した。氷槽内で冷却したこのフラスコに、エタノールアミン（４．４ｍＬ、７３ミリモル）を含むジオキサン（４０ｍＬ）の溶液を加えた。混合液をＨ２ガスが発生しなくなるまで１０分間還流加熱した。次に濃縮スラリーを氷槽内で冷却し、クロロ酢酸エチル（８．９ｇ、７３ミリモル）を含むジオキサン（１５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合液を１時間還流加熱した。次にこれを濾過した。濾液を真空下で濃縮して油を得て、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶離して短いシリカゲルカラムで精製して、３‐モルホリノンを白色固体として得た（１．９ｇ）。
【０１８０】
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（３３ｍｇ、０．０７４ミリモル）、上記で調製した３‐モルホリノン（２２ｍｇ、０．２１８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（７ｍｇ、０．０４８ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２１７ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（３ｍｇ）。ＭＳ  ４１７．０  および  ４１９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１８１】
実施例３
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピラジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１２）
【０１８２】
【化７８】
2009536218.tif 000048
室温のグリシンアミド塩酸塩（１．１０ｇ、１０．０ミリモル）を含む５ＮのＮａＯＨ（６ｍＬ）溶液に、グリオキサル（水に４０％含有、１．５ｍＬ、１３．１ミリモル）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。生成物をｎＢｕＯＨを含む水溶液から抽出し、ｎＢｕＯＨ抽出液を真空下で濃縮して２‐ヒドロキシピラジンを白色固体として得た（０．２０ｇ）。
【０１８３】
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、上記で調製した２‐ヒドロキシピラジン（４３ｍｇ、０．４５ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４１２．０  および  ４１４．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１８４】
実施例４
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（６‐オキソピリダジン‐１（６Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１３）
【０１８５】
【化７９】
2009536218.tif 000049
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（１００ｍｇ、０．２３ミリモル）、３‐ヒドロキシピリダジン（４３ｍｇ、０．４５ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．８９ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４１２．０  および  ４１４．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１８６】
実施例５
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（６‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１４）
【０１８７】
【化８０】
2009536218.tif 000050
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（１００ｍｇ、０．２２ミリモル）、２‐ヒドロキシ‐６‐メチルピリジン（６０ｍｇ、０．５５ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０１ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ  ４２５．１  および  ４２７．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１８８】
実施例６
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐オキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１５）
【０１８９】
【化８１】
2009536218.tif 000051
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（２３０ｍｇ、０．５１８ミリモル）、３‐チオモルホリノン（１２１ｍｇ、１．０３ミリモル）、１，２‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（２６μＬ、０．２１ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ、１．０４ミリモル）の混合物を含むジオキサン（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５８ｍｇ）。ＭＳ  ４３３．１  および  ４３５．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１９０】
実施例７
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，１‐ジオキソ‐３‐オキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１６）および５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，３‐ジオキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１７）
【０１９１】
【化８２】
2009536218.tif 000052
室温においた、実施例６で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐オキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１３ミリモル）を含むアセトン（３ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（３８ｍｇ、７０〜７７％、０．１５ミリモル）を加えた。これを室温で１時間攪拌した。ＨＰＬＣでは、スルホンとスルホキシドが２対１で形成されているのが示された。溶液を真空下で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製してスルホン（６ｍｇ）とスルホキシド（３ｍｇ）を得た。スルホン：ＭＳ４６５．０および４６７．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、スルホキシド：４４９．１および４５１．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０１９２】
実施例８
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソ‐テトラヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１８）
【０１９３】
【化８３】
2009536218.tif 000053
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、テトラヒドロ‐２‐ピリミジノン（５４ｍｇ、０．５４ミリモル）、１，２‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（１３μＬ、０．１１ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１００ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を含むジオキサン（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ  ４１６．１  および  ４１８．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１９４】
実施例９
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソイミダゾリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１９）
【０１９５】
【化８４】
2009536218.tif 000054
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、エチレンウレア（４０ｍｇ、０．４７ミリモル）、１，２‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（１５μＬ、０．１２ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５ｍｇ）。  ＭＳ  ４０２．１  および  ４０４．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１９６】
実施例１０
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２，５‐ジオキソピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２０）
【０１９７】
【化８５】
2009536218.tif 000055
実施例１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、グリシン無水物（４０ｍｇ、０．３５ミリモル）、１，２‐トランス‐ジアミノシクロヘキサン（３０μＬ、０．２４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４３０．１  および  ４３２．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０１９８】
実施例１１
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２１）
スキーム３
【０１９９】
【化８６】
2009536218.tif 000056
スキーム４
【０２００】
【化８７】
2009536218.tif 000057
２，５‐ジヨードフルオロベンゼンＩＩ‐４（２．００ｇ、５．７５ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（０．５４６ｇ、５．７５ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０８３ｇ、０．５７ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（０．１０９ｇ、０．５７ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合物を濾過した。有機層を分離した後、シリカゲルカラムにアプライし、これを０〜７０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して、１‐ヨード‐２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゼン３‐２を得た（０．８２０ｇ）。ＭＳ  ３１５．８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０１】
４‐ヒドロキシメチルイミダゾールＩＩ‐１（１．０９ｇ、１１．１ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（１２ｍＬ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）を加えた。室温で３０分間攪拌すると、懸濁液は透明になった。さらに２時間攪拌した後、溶液を真空下で濃縮して固体を得て、次にこれをＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＮ３（２．１６ｇ、３３．２ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した後水とＥｔＯＡｃを加え、次に５％ＮａＨＣＯ３水溶液も加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４‐アジドメチルイミダゾールを固体として得た（０．７５９ｇ）。ＭＳ  １２４．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
上記で調製した４‐アジドメチルイミダゾール（０．７５９ｇ、６．１７ミリモル）とＲａ‐Ｎｉ（５０％スラリー／水、９００ｍｇ）の混合物を含むＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を、風船を使用してＨ２雰囲気下で一晩水素化した。次に混合液をセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して４‐アミノメチルイミダゾールＩＩ‐２を得た（０．６０４ｇ）。
【０２０３】
５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（１．１０ｇ、６．７６ミリモル）およびＴＥＡ（２．０ｍＬ、１４．４ミリモル）を含むＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液にＢＯＰ（３．３０ｇ、７．４５ミリモル）を加えた。５分間混合後、この溶液を丸底フラスコ内の上記で調製した化合物４‐アミノメチルイミダゾールＩＩ‐２（０．６０４ｇ、６．２２ミリモル）に加えた。その後、混合液を室温で一晩攪拌した。これをＨＰＬＣで精製して５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１を得た（１．５２ｇ）。ＭＳ  ２４２．０  および  ２４４．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２０４】
上記で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（０．９４０ｇ、２．６４ミリモル）、上記で調製した１‐ヨード‐２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゼン３‐２（０．８２０ｇ、２．６０ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０６６ｇ、０．４５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．６３０ｇ、４．５６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（８ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．０９０ｇ、０．４７ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（０．４８０ｇ）。ＭＳ  ４２９．０  および  ４３１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２０５】
あるいはスキーム４に示すように、上記で調製した１‐ヨード‐２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゼン３‐２を、ＤＭＳＯ中で８‐ヒドロキシキノリンおよびＫ２ＣＯ３の存在下で４‐ヒドロキシメチルイミダゾールＩＩ‐１で処理する。得られた混合物を脱気してからＣｕＩを充填し、４‐ヒドロキシメチル‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）イミダゾール４‐１を得る。化合物４‐１を塩化チオニルで処理し、４‐クロロメチル‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）イミダゾールを得て、次にこれをＮａＮ３で処理して４‐アジドメチル‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）イミダゾール４‐２を得る。アジ化物４‐２をＰｈ３Ｐで還元して４‐アミノメチル‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）イミダゾール４‐３を得る。次に化合物４‐３を５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５で処理して表題化合物２１を得る。
【０２０６】
実施例１２
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルスルホニル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２２）および５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルスルフィニル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２３）
【０２０７】
【化８８】
2009536218.tif 000058
実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド２１（９６ｍｇ、０．２２ミリモル）およびＮａＳＭｅ（６８ｍｇ、０．９７ミリモル）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を８０℃で１時間加熱した。混合液をＨＰＬＣで精製して、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルチオ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミドを得た（１６ｍｇ）。ＭＳ  ４５７．０  および  ４５９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２０８】
上記で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（メチルチオ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（１６ｍｇ、０．０３５ミリモル）を含むアセトン（１ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％、１２ｍｇ、０．０４９ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製してスルホキシド（５ｍｇ）とスルホン（３ｍｇ）を得た。スルホキシド：ＭＳ４７３．０および４７５．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、スルホン：ＭＳ４８９．０および４９１．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０２０９】
実施例１３
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐チオモルホリノフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２４）
【０２１０】
【化８９】
2009536218.tif 000059
実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）およびチオモルホリン（１ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１５０℃で３日間加熱した。混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ  ５１２．０  および  ５１４．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２１１】
実施例１４
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（１，１‐ジオキソ‐チオモルホリン‐４‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２５）
【０２１２】
【化９０】
2009536218.tif 000060
実施例１３で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）‐２‐チオモルホリノフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２２ｍｇ、０．０４３ミリモル）を含むアセトン（２ｍＬ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（７０％、３２ｍｇ、０．１３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ  ５４４．１  および  ５４６．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２１３】
実施例１５
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（３‐オキソピペラジン‐１‐イル）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２６）
【０２１４】
【化９１】
2009536218.tif 000061
実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）および２‐オキソピペラジン（５６５ｍｇ、５．６５ミリモル）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を１５０℃で２日間加熱した。混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１４ｍｇ）。ＭＳ  ５０９．０  および  ５１１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２１５】
実施例１６
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐（２‐ヒドロキシエチルアミノ）‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２７）
【０２１６】
【化９２】
2009536218.tif 000062
実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１７ミリモル）およびエタノールアミン（１．５ｍＬ）を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液を密閉した試験管内で１５０℃で一晩加熱した。混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１３ｍｇ）。ＭＳ  ４７０．０  および  ４７２．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２１７】
実施例１７
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐ヒドロキシ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２８）
【０２１８】
【化９３】
2009536218.tif 000063
実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９ミリモル）および５ＮのＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬ、２．５ミリモル）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を密閉した試験管内で１３０℃で一晩加熱した。混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ  ４２７．０  および  ４２９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２１９】
実施例１８
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（２‐メトキシカルボニル‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（２９）
【０２２０】
【化９４】
2009536218.tif 000064
氷槽内で冷却した無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に２，５‐ジヨード安息香酸（１．００ｇ、２．６７ミリモル）を含む溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５０ｍＬ、６．８５ミリモル）を慎重に加えた（発熱反応）。添加後、溶液を一晩還流加熱した。次にこれを真空下で濃縮してメチル２，５‐ジヨードベンゾエートを得た（１．０４ｇ）。
【０２２１】
上記で調製したメチル２，５‐ジヨードベンゾエート（１．０４ｇ、２．６７ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（０．２５４ｇ、２．６７ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０７７ｇ、０．５３ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（１．１３ｇ、５．３３ミリモル）の混合物を含むジオキサン（８ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．１０１ｇ、０．５３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製し、２‐ヨード‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）安息香酸を得た（０．２２０ｇ）。ＭＳ  ３４２．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
上記で調製した２‐ヨード‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）安息香酸（２２０ｍｇ、０．６５ミリモル）、４‐ヒドロキシメチルイミダゾールＩＩ‐１（１２６ｍｇ、１．２９ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１９ｍｇ、０．１３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２９０ｍｇ、２．１０ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製し、２‐（４‐ヒドロキシメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）安息香酸を得た（９２ｍｇ）。ＭＳ  ３１２．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
室温においた、上記で調製した２‐（４‐ヒドロキシメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）安息香酸（９２ｍｇ、０．３０ミリモル）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）とジオキサン（２ｍＬ）溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中に２Ｍ含有、０．３０ｍＬ、０．６０ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌後、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（エーテル中に２Ｍ含有、０．４０ｍＬ、０．８０ミリモル）をさらに加えた。さらに１日攪拌した後、溶液を真空下で濃縮して残渣を得た。残渣をＳＯＣｌ２（４ｍＬ）に溶解した。溶液を室温で２０分間攪拌してから、真空下で濃縮して残渣を得て、次にこれをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＮ３（６５ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌した後、水とＥｔＯＡｃを加え、その後５％ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮してメチル２‐（４‐（アジドメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゾエートを得た（２５ｍｇ）。ＭＳ  ３５１．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
上記で調製したメチル２‐（４‐（アジドメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゾエート（２５ｍｇ、０．０７１ミリモル）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０２５ｍＬ、１．４ミリモル）の溶液に、Ｐｈ３Ｐ（６４ｍｇ、０．２４ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を真空下で濃縮してメチル２‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゾエートを未精製の混合物として得て、これを次の変換に使用した。ＭＳ  ３２５．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（４０ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＴＥＡ（０．０６８ｍＬ、０．４９ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（１４２ｍｇ、０．３２ミリモル）を加えた。５分間混合した後、この溶液を、上記で調製した試料メチル２‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）ベンゾエートに加えた。次に混合液を室温で１時間攪拌してから、ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４ｍｇ）。ＭＳ  ４６９．０  および  ４７１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２２６】
実施例１９
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐チオキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（３０）
【０２２７】
【化９５】
2009536218.tif 000065
１，４‐ジヨードベンゼン１‐１（２．００ｇ、６．０６ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（０．５７６ｇ、６．０６ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０８８ｇ、０．６１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０．８７０ｇ、６．３０ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（８ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．１１５ｇ、０．６１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合液をセライト濾過した。有機層を分離した後、シリカゲルカラムにアプライし、これを０〜７０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離して１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを固体として得た（０．７６０ｇ）。ＭＳ  ２９８．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２８】
上記で調製した１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（０．７６０ｇ、２．５６ミリモル）、ＮａＨＣＯ３（２．１５ｇ、２５．６ミリモル）、およびＰ２Ｓ５（２．２７ｇ、１０．２ミリモル）の混合液を含むジオキサン（２０ｍＬ）を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水とＣＨ２Ｃｌ２を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオンを固体として得た（０．７５２ｇ）。ＭＳ  ３１３．８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
上記で調製した１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオン（６５ｍｇ、０．２１ミリモル）、実施例１１で調製した５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２７ｍｇ、０．１４ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製し表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４２７．０  および  ４２９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２３０】
実施例２０
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐６‐カルボキサミド（３１）
【０２３１】
【化９６】
2009536218.tif 000066
インドール‐６‐カルボン酸（８５ｍｇ、０．５２８ミリモル）、実施例１で調製した４‐アミノメチル  １‐（４‐ヨードフェニル）イミダゾールＩ‐２（１３６ｍｇ、０．４５５ミリモル）、およびＴＥＡ（０．１５０ｍＬ、１．０８ミリモル）の溶液を含むＤＭＦ（４ｍＬ）に、ＢＯＰ（２８０ｍｇ、０．６３３ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮してＮ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐６‐カルボキサミドを未精製の試料として得て、これをそれ以上精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ  ４４３．０  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３２】
上記で調製したＮ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐６‐カルボキサミド、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（１３０ｍｇ、１．３７ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（３０ｍｇ、０．２１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、１．７８ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（４３ｍｇ、０．２３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５０ｍｇ）。ＭＳ  ４１０．１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３３】
実施例２１
５‐エチニル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド（３２）
【０２３４】
【化９７】
2009536218.tif 000067
エチル‐５‐ブロモ‐チオフェン‐２‐カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１３ミリモル）、トリメチルシリルアセチレン（０．４４５ｍＬ、３．２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５ｍｇ）、およびＣｕＩ（１０ｍｇ）の混合物を含むジイソプロピルアミン（１０ｍＬ）を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合液をセライト濾過し、濾液を水に注いだ。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮してエチル５‐（２‐トリメチルシリル‐エチン‐１‐イル）‐チオフェン‐２‐カルボキシレートを得た（５２９ｍｇ）。ＭＳ  ２５３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３５】
上記で調製したエチル５‐（２‐トリメチルシリル‐エチン‐１‐イル）‐チオフェン‐２‐カルボキシレート（５２９ｍｇ、２．１０ミリモル）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、１ＮのＬｉＯＨ水溶液（７．０ｍＬ、７．０ミリモル）加えた。混合物を４０℃で一晩攪拌後、水に注いだ。１ＮのＨＣｌで水溶液を酸性にし、ｐＨ１とした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して５‐エチニル‐チオフェン‐２‐カルボン酸を得た（３１６ｍｇ）。ＭＳ  １５３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
実施例１９で調製した１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（１．００ｇ、３．３７ミリモル）、４‐ヒドロキシメチルイミダゾールＩＩ‐１（０．３３０ｇ、３．３７ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．０７３ｇ、０．５０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．００ｇ、７．２５ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（７ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．１００ｇ、０．５２ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。水とＥｔＯＡｃを加えた。混合液をセライト濾過した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して１‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（３３５ｍｇ）。ＭＳ  ２６８  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
上記で調製した１‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（３３５ｍｇ、１．２５ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）を加えた。混合液を室温で２時間攪拌後、溶液を真空下で濃縮した。次に残渣をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液にＮａＮ３（２４４ｍｇ、３．７５ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機層を分離し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１‐（４‐（４‐（アジドメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（２０３ｍｇ）。ＭＳ  ２９３  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
上記で調製した１‐（４‐（４‐（アジドメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（２０３ｍｇ、０．６９５ミリモル）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（３４３ｍｇ、１．５２ミリモル）を加えた。混合液を１時間還流加熱した後、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（１４５ｍｇ）。
【０２３９】
５‐エチニル‐チオフェン‐２‐カルボン酸（８３ｍｇ、０．５４ミリモル）およびＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ミリモル）を加えた。室温で３０分間攪拌後、上記で調製した１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（１４５ｍｇ、０．５４ミリモル）とＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ミリモル）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（６５ｍｇ）。ＭＳ  ４０１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
実施例２２
（Ｅ）‐５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（シアノイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド（３３）
【０２４１】
【化９８】
2009536218.tif 000068
１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオン（１８０ｍｇ、０．５７５ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．５０ｍＬ、８．０ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を真空下で濃縮して固体を得た。次にこの固体をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液にシアナミド（２００ｍｇ、４．７６ミリモル）とヒドラジン一水和物（０．１００ｍＬ、２．０６ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して（Ｅ）‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）シアナミドを得た（２５ｍｇ）。
【０２４２】
（Ｅ）‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）シアナミド（２５ｍｇ、０．０７８ミリモル）、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３−１（６５ｍｇ、０．１８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４３５．１  および  ４３７．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２４３】
実施例２３
（Ｅ）−５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（メチルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド（３４）
【０２４４】
【化９９】
2009536218.tif 000069
１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオン（９８ｍｇ、０．３１ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．２５ｍＬ、４．０ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を真空下で濃縮して固体を得た。次にこの固体をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＣＨ３ＮＨ２（ＴＨＦに２Ｍ含有、０．８０ｍＬ、１．６ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）メタンアミンを得た（５９ｍｇ）。
【０２４５】
（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）メタンアミド（５９ｍｇ、０．１４ミリモル）、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（６３ｍｇ、０．１８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４２４．１  および  ４２６．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２４６】
実施例２４
（Ｅ）‐５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（４‐メトキシフェニルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐チオフェン‐２‐カルボキサミド（３５）
【０２４７】
【化１００】
2009536218.tif 000070
１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオン（１９２ｍｇ、０．６１ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．４０ｍＬ、６．４ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を真空下で濃縮して固体を得た。この固体をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解した。この溶液にｐ‐アニシジン（３１７ｍｇ、２．６ミリモル）を加えた。１００℃で一晩攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）‐４‐メトキシベンゼンアミンを得た（９０ｍｇ）。
【０２４８】
（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）‐４‐メトキシベンゼンアミン（９０ｍｇ、０．１７ミリモル）、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（６２ｍｇ、０．１７ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．０９６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ  ５１６．０  および  ５１８．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２４９】
実施例２５
（Ｅ）‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（アセチルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド（３６）
【０２５０】
【化１０１】
2009536218.tif 000071
１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐チオン（３８４ｍｇ、１．２３ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＨ３Ｉ（０．８０ｍＬ、１２．８ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液を真空下で濃縮して固体を得た。この固体をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ＮＨ３を含むＭｅＯＨ（７Ｎ、３．０ｍＬ、２１．０ミリモル）およびトリエチルアミン（１．５ｍＬ、１０．８ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して固体を得た。この固体をピリジン（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解した。この溶液に、塩化アセチル（０．２００ｍＬ、２．８ミリモル）を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）アセトアミドを得た（１２０ｍｇ）。
【０２５１】
（Ｅ）‐Ｎ‐（１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐イリデン）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２７ミリモル）、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（１０９ｍｇ、０．３０ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で５時間加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ  ４５２．０  および  ４５４．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２５２】
実施例２６
４‐クロロ‐１‐メチル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミド（３７）
【０２５３】
【化１０２】
2009536218.tif 000072
１，４‐ジヨードベンゼン１‐１（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（１．１５ｇ、１２．１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１７６ｍｇ、１．２１ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１６ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２３０ｍｇ、１．２１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後水とＥｔＯＡｃを加えた。これをセライト濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃを含むヘキサン（０〜７０％ＥｔＯＡｃ）で溶離してシリカゲルカラムで精製し、１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（１．３０ｇ）。
【０２５４】
室温で、１‐メチル‐２‐ピロールカルボン酸（１．０３ｇ、８．２２ミリモル）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（エーテルに２Ｍを含有、５．０ｍＬ、１０．０ミリモル）を加えた。室温で１時間攪拌後、混合液を真空下で濃縮してメチル  １‐メチル‐２‐ピロールカルボキシレートを揮発性油として得た（１．１４ｇ）。
【０２５５】
０℃で、メチル  １‐メチル‐２‐ピロールカルボキシレート（１．１４ｇ、８．２２ミリモル）を含むエーテル（１０ｍＬ）溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．８００ｍＬ、９．９６ミリモル）を加えた。室温で１５分間攪拌後、混合液を真空下で濃縮した。残渣を５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離してシリカゲルカラムで精製し、メチル  ４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキシレートを得た（０．１３ｇ）。メチル  ５‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキシレートを含有する画分をＨＰＬＣでさらに精製して５‐クロロ異性体を得た。
【０２５６】
メチル  ４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．７５ミリモル）を含むＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、１ＮのＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を加えた。室温で一晩攪拌後、１ＮのＨＣｌで混合液をｐＨ１〜２の酸性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボン酸を固体として得た（１１１ｍｇ）。
【０２５７】
４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボン酸（５５ｍｇ、０．３４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．７２ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（２１７ｍｇ、０．４９ミリモル）を加えた。５分間攪拌後、４‐アミノメチルイミダゾールＩＩ‐２（１００ｍｇ、１．０３ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。室温で一晩攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製してＮ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミドを得た（８１ｍｇ）。
【０２５８】
Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐４‐クロロ‐１‐メチル‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミド（８１ｍｇ、０、２３ミリモル）、１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（１００ｍｇ、０．３３ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１５ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１９３ｍｇ、１．４０ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２１ｍｇ、０．１１ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ  ４０８．１  および  ４１０．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２５９】
実施例２７
５‐クロロ‐１‐メチル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミド（３８）
【０２６０】
【化１０３】
2009536218.tif 000073
実施例２６の４‐クロロ‐１‐メチル‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ピロール‐２‐カルボキサミドの調製と同様に、表題化合物を調製した。  ＭＳ  ４０８．１  および  ４１０．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２６１】
実施例２８
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（１，１‐ジオキソチオモルホリノ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（３９）
【０２６２】
【化１０４】
2009536218.tif 000074
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（５６ｍｇ、０．１０ミリモル）、１，４‐ブタンスルタム（５２ｍｇ、０．３８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（６ｍｇ、０．０４０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）を脱気してからＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５２ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４５１．１  および  ４５３．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２６３】
実施例２９
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロ‐４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４０）
【０２６４】
【化１０５】
2009536218.tif 000075
２，５‐ジヨードフルオロベンゼンＩＩ‐４（２．５０ｇ、７．１８ミリモル）、４‐ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（０．９６７ｇ、７．１８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．１０４ｇ、０．７１７ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．１３６ｇ、０．７１６ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水とＥｔＯＡｃを加えた。これをセライト濾過した。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２（０〜５％ＭｅＯＨ）で溶離してシリカゲルカラムで精製し、（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノールを得た（０．３９ｇ）。
【０２６５】
（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノール（０．３９ｇ、１．２３ミリモル）を含むＣＨ３ＣＮ（７ｍＬ）の懸濁液に、ＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。添加の際に懸濁液は透明になった。次にこれを真空下で濃縮した。残渣をＤＭＦ（７ｍＬ）に溶解し、ＮａＮ３（０．３２ｇ、４．９２ミリモル）加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶解し、Ｒａ‐Ｎｉ（水に５０％スラリーを含有、〜２００ｍｇ）を加えた。混合液を、風船を使用してＨ２雰囲気下で２時間水素化した。つぎにこれをセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミンを固体として得た（０．２６８ｇ）。
【０２６６】
５‐クロロ‐２‐チオフェンカルボン酸１‐５（１６５ｍｇ、１．０１ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３００ｍＬ、２．１６ミリモル）を含むＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＢＯＰ（４７２ｍｇ、１．０７ミリモル）を加えた。５分間攪拌後、（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミン（２６８ｍｇ、０．８４５ミリモル）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％のＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製し、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミドを得た（８３ｍｇ）。
【０２６７】
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（３‐フルオロ‐４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（８３ｍｇ、０．１４ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（３０ｍｇ、０．３１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で４時間加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ  ４２９．０  および  ４３１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２６８】
実施例３０
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メトキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４１）
【０２６９】
【化１０６】
2009536218.tif 000076
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（１５０ｍｇ、０．３４ミリモル）、３‐メトキシ‐２‐ヒドロキシピリジン（８５ｍｇ、０．６８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（２０ｍｇ、０．１４ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で４時間加熱した。次に混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（９９ｍｇ）。ＭＳ  ４４１．０  および  ４４３．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２７０】
実施例３１
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４２）
【０２７１】
【化１０７】
2009536218.tif 000077
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メトキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（７５ｍｇ、０．１４ミリモル）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＢＢｒ３（０．３６５ｍＬ、３．８ミリモル）を加えた。混合液を室温で１時間攪拌した。これを真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４０ｍｇ）。ＭＳ  ４２７．０  および  ４２９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２７２】
実施例３２
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４３）
【０２７３】
【化１０８】
2009536218.tif 000078
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシピリジン（４６ｍｇ、０．４０ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ  ４２９．０  および  ４３１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２７４】
実施例３３
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４４）
【０２７５】
【化１０９】
2009536218.tif 000079
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、２‐ヒドロキシ‐３‐メチルピリジン（４５ｍｇ、０．４１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４２５．０  および  ４２７．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２７６】
実施例３４
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐メチル‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４５）
【０２７７】
【化１１０】
2009536218.tif 000080
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（５６ｍｇ、０．１３ミリモル）、２‐ヒドロキシ‐５‐メチルピリジン（４５ｍｇ、０．４１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ  ４２５．０  および  ４２７．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２７８】
実施例３５
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４６）
【０２７９】
【化１１１】
2009536218.tif 000081
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、２，４‐ジヒドロキシピリジン（４５ｍｇ、０．４１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（６ｍｇ）。ＭＳ  ４２７．０  および  ４２９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２８０】
実施例３６
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４７）
【０２８１】
【化１１２】
2009536218.tif 000082
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、ウラシル（４６ｍｇ、０．４１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ  ４２８．０  および  ４３０．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２８２】
実施例３７
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アミノ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド（４８）
【０２８３】
【化１１３】
2009536218.tif 000083
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、シトシン（４６ｍｇ、０．４１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４２７．１  および  ４２９．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２８４】
実施例３８
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐メチル‐２，４‐ジオキソ‐３，４‐ジヒドロピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４９）
【０２８５】
【化１１４】
2009536218.tif 000084
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、３‐メチルウラシル（６０ｍｇ、０．４８ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４４２．２  および  ４４４．２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２８６】
実施例３９
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アミノ‐５‐フルオロ‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド（５０）
【０２８７】
【化１１５】
2009536218.tif 000085
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、５‐フルオロシトシン（６０ｍｇ、０．４６ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１２ｍｇ、０．０８３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ  ４４５．２  および  ４４７．２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２８８】
実施例４０
Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐アセトアミド‐２‐オキソピリミジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド（５１）
【０２８９】
【化１１６】
2009536218.tif 000086
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、Ｎ４‐アセチルシトシン（６５ｍｇ、０．４２ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１２ｍｇ、０．０８３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４３ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（３ｍｇ）。ＭＳ  ４６９．３  および  ４７１．２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２９０】
実施例４１
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピペリジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５２）
【０２９１】
【化１１７】
2009536218.tif 000087
１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２０ミリモル）およびＰｄ‐Ｃ（１０％、３１ｍｇ）の混合物を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）を、風船を使用してＨ２雰囲気下で一晩水素化した。その後これをセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピペリジン‐２‐オンを得た（５４ｍｇ）。
【０２９２】
５‐クロロ‐チオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（４３ｍｇ、０．２６ミリモル）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．４３ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＢＯＰ（１３０ｍｇ、０．２９ミリモル）を加えた。５分間攪拌後、この溶液を、フラスコ内の１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピペリジン‐２‐オン（５４ｍｇ、０．１８ミリモル）に加えた。室温で２時間攪拌後、混合液をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（４５ｍｇ）。ＭＳ  ４１５．１  および  ４１７．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０２９３】
実施例４２
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン−１（２Ｈ）‐イル）‐２‐（２‐ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５３）
【０２９４】
【化１１８】
2009536218.tif 000088
２‐フルオロ‐４‐ヨードアニリン（３．００ｇ、１２．６ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン１‐７（１．２０ｇ、１２．６ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（０．１８４ｇ、１．２６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３．４９ｇ、２５．３ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（０．２４１ｇ、１．２７ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、水とｎＢｕＯＨを加えた。有機相を分離し、真空下で濃縮して１‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを固体として得た（２．３１ｇ）。
【０２９５】
０℃に冷却したＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）にトリフルオロ酢酸無水物（１０ｍＬ、７１ミリモル）を含む溶液に、Ｈ２Ｏ２（５０％水溶液、４．４ｍＬ、７２ミリモル）を滴下して加えた。０℃で１時間攪拌後、１‐（４‐アミノ‐３‐フルオロフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（２．３１ｇ、１１．３ミリモル）の試料を固体の状態で分割して加えた。添加後、混合液を徐々に０℃から室温に移し、室温で一晩攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣に水を加えて沈殿を得て、これを回収して真空下で乾燥して１‐（３‐フルオロ‐４‐ニトロフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（１．３７ｇ）。
【０２９６】
１‐（３‐フルオロ‐４‐ニトロフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（０．７０ｇ、２．９９ミリモル）を含む無水ＴＨＦ（６ｍＬ）の懸濁液に、室温で１‐ピペリジンエタノール（０．４０ｍＬ、３．０２ミリモル）とＮａＨ（６０％、１５７ｍｇ、３．９２ミリモル）を含む無水ＴＨＦ（８ｍＬ）を予め混合した溶液を加えた。添加後、懸濁液は透明になった。混合液を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣで反応が完了していないことが示された。１‐ピペリジンエタノール（０．４０ｍＬ、３．０２ミリモル）とＮａＨ（６０％、１５７ｍｇ、３．９２ミリモル）を含む無水ＴＨＦ（５ｍＬ）を予め混合した溶液をさらに加えた。１時間攪拌後、反応が完了した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して１‐（４‐ニトロ‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（０．７４ｇ）。
【０２９７】
６ＮのＨＣｌ（０．５ｍＬ）を含有する、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１‐（４‐ニトロ‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（０．３７ｇ、１．０８ミリモル）とＰｄ‐Ｃ（１０％、６５ｍｇ）の混合物を、Ｈ２圧を４５ｐｓｉとしてＰａｒｒ  ｓｈａｋｅｒ上で一晩水素化した。その後これをセライト濾過した。濾液を真空下で濃縮して１‐（４‐アミノ‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（０．４４ｇ）。
【０２９８】
０℃で、１‐（４‐アミノ‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（０．４４ｇ、１．０８ミリモル）を含む濃塩酸（３ｍＬ）溶液に、ＮａＮＯ２（７５ｍｇ、１．０８ミリモル）を含有するＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を滴下して加えた。０℃で３０分間攪拌後、ＮａＩ（０．７６ｇ、５．０７ミリモル）を含むＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。０℃で３０分間攪拌後、混合液を室温に移し、室温で４時間攪拌した。溶液を５ＮのＮａＯＨで塩基性に調整してｐＨ１０〜１２とした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣで精製して１‐（４‐ヨード‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オンを得た（１１６ｍｇ）。
【０２９９】
１‐（４‐ヨード‐３‐（２‐（ピペリジン‐１‐イル）エトキシ）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン（１１６ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｎ‐（（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド３‐１（８５ｍｇ、０．２４ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１４ｍｇ、０．１０ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（３ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ５３８．２  および  ５４０．２  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３００】
実施例４３
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐１Ｈ‐インドール‐５‐カルボキサミド（５４）
【０３０１】
【化１１９】
2009536218.tif 000089
インドール‐５‐カルボン酸（４０ｍｇ、０．２５ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．０８ミリモル）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＢＯＰ（１３５ｍｇ、０．３０ミリモル）を加えた。５分間攪拌後、１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン塩酸塩（５３ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ  ４１０．２  （Ｍ＋Ｈ）。
【０３０２】
実施例４４
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルチオ）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５５）
【０３０３】
【化１２０】
2009536218.tif 000090
室温においた、エチル  ２‐メルカプト‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（４．００ｇ、２３．３ミリモル）を含むアセトン（３０ｍＬ）懸濁液に、ＭｅＩ（６ｍＬ、９６．３ミリモル）を加えた。攪拌の最初の１０分間で懸濁液は透明になったが、その後生成物が沈殿し始めると濁った。室温で一晩攪拌後沈殿を回収し、真空下で乾燥してエチル２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレートを得た（３．４７ｇ）。
【０３０４】
１，４‐ジヨードベンゼン１‐１（４．００ｇ、１２．１ミリモル）、エチル２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（２．２６ｇ、１２．１ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（２７０ｍｇ、１．８６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（３．４０ｇ、２４．６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（３４５ｍｇ、１．８２ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で３日間加熱した。冷却後水とＥｔＯＡｃを加えた。セライト濾過後、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを含むヘキサン（１０〜３５％ＥｔＯＡｃ）で溶離してシリカゲルカラムで精製し、エチル１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレートを得た（０．４９ｇ）。
【０３０５】
室温においた、エチル１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルボキシレート（０．４９ｇ、１．２６ミリモル）を含む無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦに２Ｍを含有、３．２ｍＬ、６．４ミリモル）を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノールを得た（０．４１ｇ）。
【０３０６】
（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノール（０．４１ｇ、１．１８ミリモル）を含む無水ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．８０ｍＬ、３．７１ミリモル）およびＤＢＵ（０．６００ｍＬ、４．０２ミリモル）を加えた。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で３時間加熱した。冷却後水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃを含むヘキサン（０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で溶離してシリカゲルカラムで精製し、４‐（アジドメチル）‐１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾールを得た（０．３９ｇ）。
【０３０７】
４‐（アジドメチル）‐１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール（０．２６ｇ、０．７０ミリモル）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．６３ｇ、２．８ミリモル）を加えた。混合液を１０分間還流加熱した。冷却後、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。白色沈殿物をセライトで濾別した。ＥｔＯＡｃ相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮して（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミンを得た（１２７ｍｇ）。
【０３０８】
５‐クロロ‐チオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（７２ｍｇ、０．４４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．１５０ｍＬ、１．１０ミリモル）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）溶液にＢＯＰ（２３５ｍｇ、０．５３ミリモル）を加えた。５分間攪拌後、この溶液を、フラスコ内の試料（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミン（１２７ｍｇ、０．３７ミリモル）に加えた。室温で一晩攪拌後、水とＥｔＯＡｃを加えた。有機相を分離し、５％ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ（８ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）を加えて沈殿を得て、これを回収して真空下で乾燥して５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミドを得た（５６ｍｇ）。
【０３０９】
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５６ｍｇ、０．１１ミリモル）、２‐ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．３２ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（８ｍｇ、０．０５５ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ  ４５７．０  および  ４５９．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３１０】
実施例４５
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルスルホニル）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５６）および５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルスルフィニル）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５７）
【０３１１】
【化１２１】
2009536218.tif 000091
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐（メチルチオ）‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（４２ｍｇ、０．０９２ミリモル）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、オキソン（１５５ｍｇ、０．５０ミリモル）を含むＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。次にこれをＨＰＬＣで精製してスルホン（６ｍｇ）とスルホキシド（５ｍｇ）の両方の生成物を得た。スルホン：ＭＳ４８９．０および４９１．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、スルホキシド：ＭＳ４７３．０および４７５．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０３１２】
実施例４６
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐オキソピラジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５８）
【０３１３】
【化１２２】
2009536218.tif 000092
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（８０ｍｇ、０．１８ミリモル）、ピラジン‐２，３‐ジオール（５０ｍｇ、０．４４ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１２ｍｇ、０．０８３ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で４時間加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ  ４２８．０  および  ４３０．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３１４】
実施例４７
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐（２‐ヒドロキシエトキシ）‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５９）
【０３１５】
【化１２３】
2009536218.tif 000093
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐ヒドロキシ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７０ミリモル）、２‐ブロモエタノール（０．０２０ｍＬ、０．２８ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２８ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）を６０℃で１時間攪拌した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（５ｍｇ）。ＭＳ  ４７１．０  および  ４７３．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３１６】
実施例４８
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（４‐エチル‐２，３‐ジオキソピペラジン‐１‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６０）
【０３１７】
【化１２４】
2009536218.tif 000094
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（７０ｍｇ、０．１６ミリモル）、Ｎ‐エチルピペラジン‐２，３‐ジオン（４５ｍｇ、０．３２ミリモル）、Ｎ，Ｎ’‐ジメチルエチレンジアミン（０．０２０ｍＬ、０．１９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、０．４７ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）とジオキサン（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１０ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１１０℃で一晩加熱した。次に、混合物をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（１０ｍｇ）。ＭＳ  ４５８．１  および  ４６０．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３１８】
実施例４９
Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐（カルバモイルイミノ）ピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）‐５‐クロロチオフェン‐２‐カルボキサミド（６１）
【０３１９】
【化１２５】
2009536218.tif 000095
（Ｅ）‐５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（２‐シアナミドピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５ｍｇ、０．０１１ミリモル）を含むＴＦＡ（０．３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．０３０ｍＬ）を室温で４時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した。残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（２ｍｇ）。ＭＳ  ４５３．０  および  ４５５．１  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３２０】
実施例５０
５‐クロロ‐Ｎ‐（（２‐メチル‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６２）
【０３２１】
【化１２６】
2009536218.tif 000096
スキーム５
【０３２２】
【化１２７】
2009536218.tif 000097
ステップ１：
１，４‐ジヨードベンゼン１‐１（６００ｍｇ、１．８ミリモル）、２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（２００ｍｇ、１．８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５０３ｍｇ、３．６ミリモル）、ＣｕＩ（１０５ｍｇ、０．５５ミリモル）、および８‐ヒドロキシキノリン（８０ｍｇ、０．５５モル）の混合物を含む５ｍＬのＤＭＳＯと５ｍＬのジオキサンが入った密閉した試験管を１２０℃で２日間攪拌した。これを室温まで冷却し、６０ｍＬの水を加えた。混合液を３０分間攪拌し、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣを行って、１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド５‐１を分離した。ＭＳでＣ１１Ｈ９ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋３１３．０が認められた。
【０３２３】
ステップ２：
上記ステップで調製した化合物（１４０ｍｇ、０．４５ミリモル）を５ｍＬのメタノールに溶解し、室温で攪拌した。これにＮａＢＨ４（２６ｍｇ、０．６７ミリモル）を加えた。混合液を３０分間攪拌し、分取ＨＰＬＣを行って、（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタノール５‐２を分離した。ＭＳでＣ１１Ｈ１１ＩＮ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋３１５．０が認められた。
【０３２４】
ステップ３：
上記ステップで調製した化合物（１２６ｍｇ、０．４０ミリモル）を４ｍＬのｄｒｙ‐アセトニトリルに溶解した。これに２ｍＬの塩化チオニルを加えた。混合液を４０分間攪拌し真空下で濃縮した。次に乾燥残渣を４ｍＬのｄｒｙ−ＤＭＦに溶解した。これにアジ化ナトリウムを加えた（＞５当量）。混合液を室温で１時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。これを食塩水で４回洗浄し、乾燥し、真空下で乾燥・濃縮して未精製の４‐（アジドメチル）‐１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール５‐３を得た。ＭＳでＣ１１Ｈ１０ＩＮ５（Ｍ＋Ｈ）＋３４０．０が認められた。
【０３２５】
ステップ４：
上記で調製した未精製の化合物を２ｍＬのエタノールと２ｍＬの酢酸に溶解した。鉄粉（１０ｅｑ）を添加した。混合液を９０℃の槽内で３０分間攪拌した。これを２０ｍＬの水で希釈した。混合液をよく攪拌し、セライト濾過した。濾液を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣを行って、（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メタンアミン５‐４を分離した。ＭＳでＣ１１Ｈ１２ＩＮ３（Ｍ＋Ｈ）＋３１４．０が認められた。
【０３２６】
ステップ５：
上記で調製した化合物を５０ｍＬのメタノールに溶解し、ＭＰ‐カーボネート（１０ｅｑ）で処理した。混合液を１時間穏やかに攪拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、対応する遊離アミン（４０ｍｇ、０．１３ミリモル）を得た。これを２ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（１６μＬ、０．１５ミリモル）を加え、室温で攪拌した。一方、５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（２４ｍｇ、０．１５ミリモル）を２ｍＬのｄｒｙ‐ＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（１６μＬ、０．１５ミリモル）とＨＡＴＵ（５７ｍｇ、０．１５ミリモル）を加えた。混合液を１０分間攪拌した。これを、遊離アミンを含むＤＭＦの攪拌溶液に加えた。混合液を２０分間攪拌し、分取ＨＰＬＣを行って、５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド５‐５を分離した。ＭＳでＣ１６Ｈ１３ＣｌＩＮ３ＯＳ（Ｍ＋Ｈ）＋４５８．０、４６０．０が認められた。
【０３２７】
ステップ６：
上記で調製した化合物（３０ｍｇ、０．０７ミリモル）を密閉した試験管内で２ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに２‐ヒドロキシピリジン１‐７（２０ｍｇ、０．２１ミリモル）、炭酸カリウム（４８ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ミリモル）、および８‐ヒドロキシキノリン（６ｍｇ、０．０４ミリモル）を加えた。１３０℃の槽内で混合液を一晩攪拌した。混合液を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣを行って表題化合物を分離した。ＭＳでＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４２５．１、４２７．１が認められた。
【０３２８】
実施例５１
５‐クロロ‐Ｎ‐（（５‐メチル‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６３）
【０３２９】
【化１２８】
2009536218.tif 000098
スキーム６
【０３３０】
【化１２９】
2009536218.tif 000099
ステップ１：
１‐（４‐ヨードフェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン６‐１（２００ｍｇ、０．６７ミリモル）を密閉した試験管内で４ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これに５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．７ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．４ミリモル）、ＣｕＩ（６５ｍｇ、０．３４ミリモル）、および８‐ヒドロキシキノリン（５０ｍｇ、０．３４ミリモル）を加えた。混合液を１３０℃で１６時間攪拌した。混合液を１００ｍＬのアセトニトリルで希釈し、よく攪拌し、セライト濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣを行って、５‐メチル‐１‐（４‐（２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐カルバルデヒド６‐２を分離した。ＭＳでＣ１６Ｈ１３Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋２８０．１が認められた。
【０３３１】
ステップ２：
上記で調製した化合物（１２０ｍｇ、０．４３ミリモル）を室温で１０ｍＬのメタノールに加えて攪拌した。ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．６４ミリモル）を加えた。混合液を１時間攪拌し、分取ＨＰＬＣを行って、１‐（４‐（４‐（ヒドロキシメチル）‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン６‐３を分離した。ＭＳでＣ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２（Ｍ＋Ｈ）＋２８３．１が認められた。
【０３３２】
ステップ３：
上記で調製した化合物（８０ｍｇ、０．２８ミリモル）を４ｍＬのアセトニトリルと４ｍＬの塩化チオニルに加えて攪拌した。混合液を１時間攪拌し真空下で濃縮した。次に乾燥残渣を３ｍＬのＤＭＳＯに溶解した。これにアジ化ナトリウムを加えた（１０ｅｑ）。混合液を１０分間攪拌し、分取ＨＰＬＣを行って、１‐（４‐（４‐（アジドメチル）‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン６‐４を得た。ＭＳでＣ１６Ｈ１４Ｎ６Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋３０７．１が認められた。
【０３３３】
ステップ４：
上記で調製した化合物（４８ｍｇ、０．１６ミリモル）を１．５ｍＬのエタノールと３ｍＬの酢酸に溶解した。これに鉄粉（４５ｍｇ、０．８０ミリモル）を添加した。混合液を８０℃で２０分間攪拌し、水で希釈した。これを濾過し、分取ＨＰＬＣを行って、１‐（４‐（４‐（アミノメチル）‐５‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）ピリジン‐２（１Ｈ）‐オン６‐５を得た。ＭＳでＣ１６Ｈ１６Ｎ４Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋２８１．１が認められた。
【０３３４】
ステップ５：
上記で調製した化合物を３０ｍＬのメタノールに溶解し、ＭＰ‐カーボネート（１０ｅｑ）で処理した。混合液を１時間穏やかに攪拌し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、対応する遊離アミン（４５ｍｇ、０．１６ミリモル）を得た。これを３ｍＬのＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ミリモル）を加え、室温で攪拌した。一方、５‐クロロチオフェン‐２‐カルボン酸１‐５（３２ｍｇ、０．２０ミリモル）を３ｍＬのｄｒｙ‐ＤＭＦに溶解した。これにＤＩＥＡ（３６μＬ、０．２０ミリモル）とＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２０ミリモル）を加えた。混合液を１０分間攪拌した。これを、遊離アミンを含むＤＭＦの攪拌溶液に加えた。混合液を１時間攪拌し、分取ＨＰＬＣを行って表題化合物を分離した。ＭＳでＣ２１Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋４２５．１、４２７．１が認められた。
【０３３５】
実施例５２
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルフィニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６４）および５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６５）
【０３３６】
【化１３０】
2009536218.tif 000100
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）、５‐フルオロ‐２‐ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．２６ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１４ｍｇ、０．０７３ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、水（５ｍＬ）を加えて沈殿を得て、これを回収して真空下で乾燥させて固体を得た（３８ｍｇ）。
【０３３７】
この固体（３８ｍｇ、０．０８０ミリモル）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、オキソン（１４５ｍｇ、０．４７ミリモル）を含むＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。次にこれをＨＰＬＣで精製してスルホン（５ｍｇ）とスルホキシド（４ｍｇ）の両方の生成物を得た。スルホン：ＭＳ５０７．０および５０９．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、スルホキシド：ＭＳ４９１．０および４９３．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０３３８】
実施例５３
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルフィニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６６）および５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（３‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐２‐（メチルスルホニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６７）
【０３３９】
【化１３１】
2009536218.tif 000101
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐２‐（メチルチオ）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ミリモル）、３‐フルオロ‐２‐ヒドロキシピリジン（３０ｍｇ、０．２６ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５０ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（２８ｍｇ、０．１５ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。室温まで冷却後、水（５ｍＬ）を加えて沈殿を得て、これを回収して真空下で乾燥させて固体を得た（３４ｍｇ）。
【０３４０】
この固体（３４ｍｇ、０．０７２ミリモル）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、オキソン（２００ｍｇ、０．６５ミリモル）を含むＨ２Ｏ（３ｍＬ）溶液を加えた。混合液を室温で一晩攪拌した。次にこれをＨＰＬＣで精製してスルホン（２ｍｇ）とスルホキシド（４ｍｇ）の両方の生成物を得た。スルホン：ＭＳ５０７．０および５０９．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）、スルホキシド：ＭＳ４９１．０および４９３．０（Ｍ＋Ｈ、Ｃｌパターン）。
【０３４１】
実施例５４
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐（５‐フルオロ‐２‐オキソピリジン‐１（２Ｈ）‐イル）フェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド（６８）
【０３４２】
【化１３２】
2009536218.tif 000102
５‐クロロ‐Ｎ‐（（１‐（４‐ヨードフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）メチル）チオフェン‐２‐カルボキサミド１‐６（６６ｍｇ、０．１５ミリモル）、５‐フルオロ‐２‐ヒドロキシピリジン（４６ｍｇ、０．４０ミリモル）、８‐ヒドロキシキノリン（１０ｍｇ、０．０６９ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ミリモル）の混合物を含むＤＭＳＯ（１ｍＬ）をＡｒで脱気してからＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０７９ミリモル）を充填した。密閉した試験管内に入れた混合物を１３０℃で一晩加熱した。次にこれをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た（６ｍｇ）。ＭＳ  ４２９．０  および  ４３１．０  （Ｍ＋Ｈ，Ｃｌパターン）。
【０３４３】
以下の表１の化合物を上記と同様の方法を使用して調製してよい。
【０３４４】
（表１）
【０３４５】
【表１−１】
2009536218.tif 000103
【０３４６】
【表１−２】
2009536218.tif 000104
【０３４７】
【表１−３】
2009536218.tif 000105
実施例５５
本実施例は、本発明の化合物を評価する方法と、そのようなアッセイから得られた結果を説明する。ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでの本発明の化合物のヒト第Ｘａ因子の活性は、当業界で既知の各種手順、例えばヒト血漿第Ｘａ因子の活性に対するそれらの阻害能を測定する試験などによって測定可能である。本発明の化合物が示すヒト第Ｘａ因子阻害に対する強力な親和性をＩＣ５０値によって測定することができる（ｎＭとして）。ＩＣ５０値は、ヒト第Ｘａ因子のタンパク質分解活性を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）である。ＩＣ５０値が小さいほど、化合物の第Ｘａ因子活性を阻害する活性が高い（強力である）。
【０３４８】
第Ｘａ因子に対する阻害活性の検出、測定に用いられるｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイは以下の通りである。
【０３４９】
ＩＣ５０およびＫｉ決定
基質
基質Ｓ‐２７６５（Ｚ‐Ｄ‐Ａｒｇ‐Ｇｌｙ‐Ａｒｇ‐ｐＮＡ・ＨＣｌ）をＤｉａｐｈａｒｍａ（オハイオ州ウエストチェスター）から入手した。
【０３５０】
酵素
ヒト血漿タンパク質第Ｘａ因子をＨａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（バーモント州エセックスジャンクション）から購入した。
【０３５１】
方法：
ＩＣ５０決定
全てのアッセイは９６ウェルのマイクロタイタープレート内で行い、パラニトロアニリドペプチド基質の切断を観察することで酵素（第Ｘａ因子）のタンパク質分解活性を測定する。Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水（２０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ｐＨ７．４）をタンパク質分解アッセイ用のアッセイバッファーとして使用した。９６ウェルのマイクロタイタープレート内で、阻害剤を連続的に希釈して最終濃度の範囲を０．０１ｎＭから１０μＭとした。同じ複製のセットのウェルについてアッセイを行い、阻害剤を含まない対照用ウェルを含めた。各ウェルに酵素を添加し（第Ｘａ因子の濃度は１ｎＭ）、プレートを５秒間振盪した後、室温で５分間インキュベートした。Ｓ２７６５を添加し（最終濃度１００μＭ）、プレートを５分間振盪した（各ウェル内の最終容量は２００μｌ）。基質の加水分解度をＴｈｅｒｍｏｍａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、カリフォルニア州サニーベール）上で４０５ｎｍで２分間測定した。阻害剤の各濃度範囲について、基質切断の初速度（ｍＯＤ／分）を、Ｓｏｆｔｍａｘデータ解析ソフトフェアを使用して４パラメーター方程式に適合した。得られた曲線適合から求められたパラメーターＣは、最大阻害の半分を達成するのに必要な濃度（ＩＣ５０）に対応していた。
【０３５２】
Ｋｉ決定
この一連のアッセイ用のアッセイバッファーとして、Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩水（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＣａＣｌ２、０．１％のＰＥＧ‐８０００、ｐＨ７．４）を使用した。９６ウェルのマイクロタイタープレート内で、阻害剤を同じ複製のセットのウェル内で連続的に希釈して最終濃度の範囲を５ｐＭから３μＭとした。阻害剤を含まない対照（８ウェル）を含めた。酵素、第Ｘａ因子（最終濃度１ｎＭ）をウェルに加えた。基質Ｓ‐２７６５を添加し（最終濃度２００μＭ）、基質の加水分解度をＳｏｆｔｍａｘソフトウェアを使用してＴｈｅｒｍｏｍａｘ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ上で４０５ｎｍで５分間測定した。Ｐｌａｔｅ  Ｋｉソフトフェア（ＢｉｏＫｉｎ  Ｌｔｄ、ワシントン州プルマン）を使用して、初速度（ｍＯＤ／分）を非線形最小二乗回帰で解析した［Ｋｕｓｍｉｃ，ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２８１：６２‐６７，２０００］。Ｍｏｒｒｉｓｏｎ方程式を阻害剤の用量‐反応曲線のフィッティング用モデルとして使用した。見かけのＫｉ（Ｋｉ＊）を決定した。ｏｖｅｒａｌｌ  Ｋｉを以下の方程式を用いて算出した：
【０３５３】
【化１３３】
2009536218.tif 000106
式中、［Ｓ］は基質濃度（２００μＭ）で、ＫｍはＳ２７６５のミカエリス定数である。
【０３５４】
以下の実施例が示した第Ｘａ因子のＩＣ５０値は１００ｎＭ以下であった：１０〜１２、１４、１５、１８、２１〜２７、３０、３２、３３〜３６、３９〜４５、４７〜５３、５５〜５９、６１〜６２、および６４〜６７。
【０３５５】
以下の実施例が示した第Ｘａ因子のＩＣ５０値は１００ｎＭより大きく、５００ｎＭ未満であった：１７、１９、２８、および４６。
【０３５６】
以下の実施例が示した第Ｘａ因子のＩＣ５０値は５００ｎＭ以上であった：１３、１６、２０、２９、３１、３７〜３８、５４、６０、および６３。
【０３５７】
実施例５６
化合物１０をラットでの検討に使用した。化合物１０の静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）投与量（それぞれ１．０および１０ｍｇ／ｋｇ）を準備した。ＩＶ投与量を５０％ＰＥＧ３００に溶解し、最終濃度を１．０ｍｇ／ｍＬ、最終ｐＨを５．１３とした。ＰＯ投与量を２．０ｍｇ／ｍＬの濃度で０．５％のメチルセルロースに懸濁し、最終ｐＨを２．７０とした。
【０３５８】
イヌおよびサル用の試験でも化合物１０を使用した。化合物１０のＩＶおよびＰＯ投与量（それぞれ１．０および５．０ｍｇ／ｋｇ）を準備した。ＩＶ投与量をラットでの試験と同様に調製した（５０％ＰＥＧ３００を含む水）。ＰＯ投与量を１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で０．５％のメチルセルロースに懸濁し、最終ｐＨをおよそ３．５０とした。
【０３５９】
試験デザイン
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（カリフォルニア州ホリスター）からから購入した合計６匹の雄のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラット（ｎ＝３／投与量グループ）、Ｍａｒｓｈａｌｌ  ＢｉｏＲｅｓｏｕｒｃｅｓ（ニューヨーク州ノースローズ）から購入した３匹の雄のビーグル犬、および３匹のアカゲザルを使用した。ラットへの全ての外科的処置（大腿静脈および頸静脈のカテーテル挿入）は試験に使用する８日前に行い、試験に使用する５日前にラットを施設に順化させた。イヌは、少なくとも使用する７日前に施設に順化させ、試験終了後集団に戻した。サルの試験は外注の研究所で行った。
【０３６０】
試験開始前の午後から投与後２時間までの間（およそ１８時間）全ての動物を絶食させた。水は無制限に与えた。全ての動物の部屋は１２時間の明暗サイクル（午前６時から午後６時）の条件にした。実験日の朝、動物の体重を測定した。ラットの大腿静脈および頚静脈（ＩＶのみ）の血液ラインを体外に露出してアクセスポートに接続した。イヌの体重を測定し、血液採取部位およびＩＶ投与部位の剃毛を行った（橈側皮静脈および伏在静脈の両方に平行に）。
【０３６１】
個々の体重に基づいて全ての動物への投与を行い、チューブによる経口投与の容量は５．０ｍＬ／ｋｇ、ＩＶボーラス注入の容量は１．０ｍＬ／ｋｇとした。ラット、イヌ、およびサルについて、それぞれ投与後２４時間、５６時間、および９６時間で３．８％ＴＳＣ（１：１０で希釈）添加のもと血液サンプルを採取した。血液サンプルを遠心分離して乏血小板血漿を得て、得られた血漿はサンプルの解析まで−２０℃で保存した。投与後０（一晩）、１０、および２４時間後に２００μＬの２％ボロン酸添加のもとにＩＶ群のラットの尿サンプルを採取した。採取時に、尿量と水の摂取量を記録した。尿サンプルはサンプル解析まで−２０℃で保存した。
【０３６２】
サンプル解析
液体クロマトグラフィー／タンデムマススペクトロメトリー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）を使用して化合物１０の濃度について血漿および尿サンプルを解析した。簡単に言うと、血漿および尿サンプルを９６ウェルのＣａｐｔｉｖｅ（商標）フィルタープレート（０．２μｍ、Ｖａｒｉａｎ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）内で処理した。５００ｎｇ／ｍＬのＮ‐（２‐（５‐クロロピリジン‐２‐イルカルバモイル）‐４‐メトキシフェニル）‐４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミミドイル）‐２‐フルオロベンズアミドを内部標準として含有するアセトニトリルで血漿サンプルの一定量を沈殿させた。尿サンプルの一定量を、内部標準を含有するアセトニトリルと混合する前に血漿で希釈した。混合液をボルテックスし、４℃で３０分間冷蔵保存してタンパク質を完全に沈殿させた。混合液を濾過して９６ウェルの回収プレートに回収した。イオンターボ噴霧部を備えるＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳに濾液をインジェクトした。Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ‐Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｂｅｔａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（４．６×１００ｍｍ、５μｍ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、テキサス州ヒューストン）で化合物１０とＮ‐（２‐（５‐クロロピリジン‐２‐イルカルバモイル）‐４‐メトキシフェニル）‐４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミミドイル）‐２‐フルオロベンズアミドを分離した。移動相用グラジエントミクスチャーは、９０％移動相Ａ（水に０．５％ギ酸を含有）および１０％移動相Ｂ（０．５％ギ酸を含む９０％アセトニトリル）〜４０％移動相Ｂとした（２．８分間に設定した）。ｍ／ｚ４１１→２５０プロダクトイオン（化合物１０）のピークエリアを、ｍ／ｚ４７０→３４２プロダクトイオン（Ｎ‐（２‐（５‐クロロピリジン‐２‐イルカルバモイル）‐４‐メトキシフェニル）‐４‐（Ｎ，Ｎ‐ジメチルカルバミミドイル）‐２‐フルオロベンズアミドのピークエリアに対して正イオンモードで測定した。解析範囲は０．５００〜１０，０００ｎｇ／ｍＬとした。
【０３６３】
データ解析
定量下限（ＬＬＱ）を下回るサンプル化合物１０の濃度は、＜０．５００ｎｇ／ｍＬとして報告した。これらの値は薬物動態学的算定において０として処理した。
【０３６４】
化合物１０の薬物動態学的パラメーターの値を、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア（バージョン７．１）を使用して血漿濃度‐時間データのノンコンパートメント解析によって算出した。終末消失速度定数（ｋ）を、血漿濃度‐時間プロファイルの終末相における血漿濃度の自然対数（ｌｎ）対時間の線形回帰の傾きの絶対値として算出した。見かけの終末半減期（Ｔ１／２）の値をｌｎ（２）／ｋとして算出した。血漿濃度‐時間プロファイル下面積（ＡＵＣ）の値は線形台形法を用いて算出した。ＡＵＣａｌｌの値を時間０から最終的に検出可能な濃度の時点から算出した。ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の値を、対応するＡＵＣａｌｌと最終的に検出可能な濃度をｋで除したものの和として算出した。全身クリアランス（ＣＬ）をＩＶ投与量／ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）から算出した。分布容積（Ｖｚ）はＩＶ投与量／［ｋ・ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）］から算出した。定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）をＣＬ＊平均滞留時間から算出した。最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘに到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）を観察されたように記録した。ＰＯおよびＩＶ投与後の投与量で標準化したＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）の値（ＡＵＣ／Ｄ）の割合をとることで％経口バイオアベイラビリティーを算出した。結果を表２〜３、および下記の図に示す。
【０３６５】
（表２  ノンコンパートメント解析によって決定された静脈投与後のラット、イヌ、およびサルにおける化合物１０の薬物動態学的パラメーター）
【０３６６】
【表２】
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Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア（バージョン７．１）を使用してノンコンパートメント解析を行った。
Ｔ１／２：終末半減期
ＡＵＣ：血漿濃度対時間曲線下面積
Ｖｚ：分布容積
ＣＬ：全身クリアランス
Ｖｓｓ：定常状態での分布容積。
【０３６７】
（表３  ノンコンパートメント解析によって決定された経口投与後のラット、イヌ、およびサルにおける化合物１０の薬物動態学的パラメーター）
【０３６８】
【表３】
2009536218.tif 000108
Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳソフトウェア（バージョン７．１）を使用してノンコンパートメント解析を行った。
Ｔ１／２：終末半減期
Ｔｍａｘ：最高血漿濃度に達するまでの時間
Ｃｍａｘ：最高血漿濃度
ＡＵＣ：血漿濃度対時間曲線下面積
％Ｆ：絶対的バイオアベイラビリティ
本発明は数多くの実施形態を提供する。本発明の他の実施形態を提供するために実施例が変更されてもよいことは明らかである。従って、例として示された特定の実施形態ではなく添付の請求項によって、本発明の範囲が定められるものであることが理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０３６９】
【図１】１ｍｇ／ｋｇ静脈内（黒丸）および１０ｍｇ／ｋｇ経口（黒四角）投与（ｎ＝３／群）後の雄のＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットにおける、化合物１０の平均血漿濃度‐時間プロファイルを示す。血漿サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。
【図２】１ｍｇ／ｋｇ静脈内（黒丸）および５ｍｇ／ｋｇ経口（黒四角）投与（ｎ＝３／群）後の雄のビーグル犬における、化合物１０の平均血漿濃度‐時間プロファイルを示す。血漿サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。
【図３】１ｍｇ／ｋｇ静脈内（黒丸）および５ｍｇ／ｋｇ経口（黒四角）投与（ｎ＝３／群）後の雄のアカゲザルにおける、化合物１０の平均血漿濃度‐時間プロファイルを示す。血漿サンプルはＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して測定した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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