(57)【要約】  本発明は、バニロイド受容体サブタイプ１（ＶＲ１）のアンタゴニストとして有用なインダゾリルウレアの製造方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）
【化１】
2009533474.tif 000035
［式中、
Ｒ１は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はおのおの独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり、
ＲＢはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、および
ＺＡおよびＺＢはおのおの独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールまたはアリールアルキルである。］の化合物を製造するための、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムから成るグループから選択された塩基とおよび式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化２】
2009533474.tif 000036
［式中、
Ｐはアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから成るグループから選択され、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｙはクロロまたはブロモである。］から成る組成物との混合物を、パラジウム触媒およびホスフィン基剤リガンドの存在下で加熱して、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化３】
2009533474.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物で定義されている。］
から成る組成物を提供する段階と、次いで、
（ｂ）式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を、式（Ｉ）の化合物が得られる条件に処理する段階と、
を含む方法。
【請求項２】
段階（ａ）のパラジウム触媒が酢酸パラジウムまたはＰｄ２（ＤＢＡ）３から成る請求項１に記載の方法。
【請求項３】
段階（ａ）が不活性雰囲気中で行われる請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ホスフィン基剤リガンドが、キサントホス、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルおよび５−（ジ−ｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルから成るグループから選択される請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｙがブロモであり、
パラジウム触媒がＰｄ２（ＤＢＡ）３であり、
段階（ａ）の塩基が炭酸セシウムである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
段階（ａ）の混合物がエチレングリコールジメチルエーテル中、還流温度まで２から１０時間加熱される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
Ｐがベンジルであり、および
段階（ｂ）の条件がさらに、
アルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルから成るグループから選択された溶媒中、水素雰囲気、ギ酸およびシクロヘキサジエンから成るグループから選択された水素供与体の存在下にパラジウム触媒で処理して式（Ｉ）の化合物を提供することを含む請求項６に記載の方法。
【請求項８】
Ｙがブロモであり、
段階（ａ）のパラジウム触媒がＰｄ２（ＤＢＡ）３であり、
段階（ａ）が窒素雰囲気下に行われ、
ホスフィン基剤リガンドがキサントホスであり、
段階（ａ）の塩基が炭酸セシウムであり、
混合物を還流まで５時間加熱し、
混合物を約７０℃に冷却し、次いで濾過し、
減圧下に濾液を減量し、
濾液にヘプタンを添加し、
形成された沈殿物を濾過して、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を生成させ、
式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物をテトラヒドロフラン中、２０％水酸化パラジウムおよびギ酸で温度約６０℃まで約３時間処理し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して式（Ｉ）の化合物を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｙがクロロであり、
パラジウム触媒が酢酸パラジウムであり、
段階（ａ）の塩基がリン酸カリウムである請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
段階（ａ）の混合物をがチレングリコールジメチルエーテル中で還流まで５から２０時間加熱される請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
Ｐがベンジルであり、
段階（ｂ）の条件が、
アルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルから成るグループから選択された溶媒中、水素雰囲気、ギ酸およびシクロヘキサジエンから成るグループから選択された水素供与体の存在下にパラジウム触媒で処理して式（Ｉ）の化合物を提供することを含む請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
Ｙがクロロであり、
パラジウム触媒が酢酸パラジウムであり、
段階（ａ）が窒素雰囲気下で行われ、
ホスフィン基剤リガンドが２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルであり、
段階（ａ）の塩基がリン酸カリウムであり、
混合物を還流まで５から２０時間加熱し、
混合物を約７０℃まで冷却し、次いで濾過し、
減圧下に濾液を減量し、
濾液にヘプタンを添加し、
形成された沈殿物を濾過して、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を提供し、次いで
式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物をテトラヒドロフラン中、２０％水酸化パラジウムおよびギ酸によって約６０℃で約３時間処理し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して式（Ｉ）の化合物を提供する請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化４】
2009533474.tif 000038
から成る組成物が、
（ａ）式（Ｖ）［式中、Ｙはクロロまたはブロモである。］の化合物をリチウム試薬で処理する段階、次いで、
（ｂ）混合物を式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ［式中、Ｒ１は水素、アルケニルまたはアルキルであり、Ｘはクロロ、（ＣＨ３）２Ｎ−、フェノキシ、または、ニトロフェノキシである。］の化合物で処理して式（ＶＩ）
【化５】
2009533474.tif 000039
の化合物を生成させる段階、次いで、
（ｃ）式（ＶＩ）の化合物を加熱条件下にヒドラジンで処理して式（ＶＩＩ）
【化６】
2009533474.tif 000040
の化合物を提供する段階、次いで、
（ｄ）式（ＶＩＩ）の化合物を式Ｐ−Ｚ［式中、Ｐはアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから成るグループから選択される。］の化合物で処理して、式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたは式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩｂ）の化合物の混合物から
【化７】
2009533474.tif 000041
成る組成物を生成させる段階
を含む方法により調製される請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
段階（ａ）が、ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドによるメタ−ブロモフルオロベンゼンの、約−７０℃と約−７５℃との間で約１時間行われる処理を含む請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
段階（ｂ）のＲ１Ｃ（Ｏ）−ＸがＤＭＦであり、
段階（ｂ）が、約５分から約１５分までの期間のＤＭＦの添加、次に約３０分から約１時間の期間の混合物の引き続く低温撹拌、次に酢酸の添加、次に周囲温度までの混合物の昇温、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたは酢酸エチルから成る溶媒による希釈、次に水性酸抽出、次に濃縮による式（ＶＩ）［式中、Ｒ１は水素である。］の化合物の提供を含む請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
段階（ｃ）が、ＤＭＳＯ中の式（ＶＩ）の化合物の溶液に３５℃未満の内部温度を維持しながらヒドラジンを添加すること、次いで混合物を約７０℃と約７５℃との間まで約１８時間から約２４時間加熱して加熱後の内部温度を約２５℃に低下させること、次いで内部温度を４５℃未満に維持しながら混合物を順次に水およびヘプタンで希釈すること、次いで混合物を約１時間撹拌すること、次いで濾過して式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１は水素である。］の化合物を提供することを含む請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
段階（ｄ）の条件がさらに、式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ１は水素である。］の化合物とベンジルブロミドとの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約４０℃から約１２０℃の温度まで約４時間から約３０時間加熱しおよび撹拌して、式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化８】
2009533474.tif 000042
から成る組成物を提供することを含む請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
段階（ｄ）の条件がさらに、式（ＶＩＩ）の化合物とベンジルブロミドとの混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約１０５℃から約１１５℃の温度まで約２０時間から約２４時間加熱しおよび撹拌して、式（ＩＩａ１）の化合物
【化９】
2009533474.tif 000043
を提供することを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｙがブロモである請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
Ｙがクロロである請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
段階（ｄ）の条件がさらに、式中の式（ＶＩ）の化合物とベンジルブロミドとの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約５０℃から約６０℃の温度まで約２０時間から約２４時間加熱および撹拌して、式（ＩＩｂ２）の化合物
【化１０】
2009533474.tif 000044
を提供することを含む請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
Ｙがブロモである請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｙがクロロである請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式（ＩＩＩ）
【化１１】
2009533474.tif 000045
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は請求項１に定義されている。］の化合物を製造するために、
式（ＶＩＩＩ）の化合物をフェニルカーバメートと、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸セシウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムから成るグループから選択された塩基とによって処理して、式（ＩＩＩ）
【化１２】
2009533474.tif 000046
の化合物を提供することを含む請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
塩基がジイソプロピルエチルアミンであり、混合物が還流まで約１２時間から約１８時間加熱され、この加熱後に混合物が、約２５℃に冷却され、水で希釈され、濾過されて、式（ＩＩＩ）の化合物が提供される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
式（ＩＸ）
【化１３】
2009533474.tif 000047
の化合物を製造するための、
（ａ）式（ＸＩ）の化合物と、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３と、キサントホスと、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムから成るグループから選択された塩基とおよび式（Ｘａ）の化合物から、式（Ｘｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化１４】
2009533474.tif 000048
から成る組成物との混合物を加熱して、式（ＸＩＩａ）の化合物から、式（ＸＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化１５】
2009533474.tif 000049
から成る組成物を提供する段階と、次いで、
（ｂ）式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物の組成物を、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルから成るグループから選択された溶媒中、炭素に付けたパラジウム、水酸化パラジウムおよび硫酸バリウムに付けたパラジウムから成るグループから選択されたパラジウム触媒と、水素雰囲気、ギ酸およびシクロヘキサジエンから成るグループから選択された水素供与体とによって処理して、式（ＩＸ）の化合物を提供する段階と
を含む方法。
【請求項２７】
段階（ａ）が窒素雰囲気下に行われ、
段階（ａ）の塩基が炭酸セシウムであり、
混合物を還流まで５時間加熱し、
混合物を約７０℃に冷却し、次いで濾過し、
減圧下に濾液を減量し、
濾液にヘプタンを添加し、
沈殿物を濾過して、式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物を提供し、
式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物をテトラヒドロフラン中、２０％水酸化パラジウムおよびギ酸によって約６０℃で約３時間処理し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して式（ＩＸ）の化合物を提供する請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
式（ＩＸ）
【化１６】
2009533474.tif 000050
の化合物を製造するための、
（ａ）式（ＸＩ）の化合物と、酢酸パラジウムと、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルと、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムから成るグループから選択された塩基とおよび式（Ｘｃ）の化合物から、式（Ｘｄ）の化合物からまたはこれらの混合物
【化１７】
2009533474.tif 000051
から成る組成物とを加熱して、式（ＸＩＩａ）の化合物から、式（ＸＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を提供する段階と、次いで、
（ｂ）式（ＸＩＩａ）の化合物から、式（ＸＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルから成るグループから選択された溶媒中、炭素に付けたパラジウム、水酸化パラジウムおよび硫酸バリウムに付けたパラジウムから成るグループから選択されたパラジウム触媒と、水素雰囲気、ギ酸およびシクロヘキサジエンから成るグループから選択された水素供与体により処理して、式（ＩＸ）の化合物を提供する段階
を含む方法。
【請求項２９】
段階（ａ）が窒素雰囲気下に行われ、
段階（ａ）の塩基がリン酸カリウムであり、
混合物を還流まで５から２０時間加熱し、
混合物を約７０℃に冷却し、次いで濾過し、
減圧下に濾液を減量し、
濾液にヘプタンを添加し、
沈殿物を濾過して、式（ＸＩＩｃ）の化合物、式（ＸＩＩｃ）の化合物またはこれらの混合物を提供し、
式（ＸＩＩａ）の化合物、式（ＸＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物をテトラヒドロフラン中、２０％水酸化パラジウムおよびギ酸によって約６０℃で約３時間処理し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して式（ＩＸ）の化合物を提供する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用できる式（ＩＩａ）の化合物、式（ＩＩｂ）の化合物またはこれらの混合物
【化１８】
2009533474.tif 000052
［式中、Ｙはブロモまたはクロロであり。Ｒ１は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルまたは（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択される。］を含む組成物。
【請求項３１】
式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの有効量を投与する段階を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用な式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用できる請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
障害が、疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進から成るグループから選択される請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用できる式（ＩＩＩ）
【化１９】
2009533474.tif 000053
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はおのおの独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択される。］の化合物。
【請求項３４】
式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療的有効量を投与する段階を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用な式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用できる請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
障害が、疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進から成るグループから選択される請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる式（Ｘａ）の化合物、式（Ｘｂ）の化合物またはこれらの混合物
【化２０】
2009533474.tif 000054
を含む組成物。
【請求項３７】
式（ＩＸ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する段階を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用な式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
障害が、疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進から成るグループから選択される請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる式（Ｘｃ）の化合物、式（Ｘｄ）の化合物またはこれらの混合物
【化２１】
2009533474.tif 000055
を含む組成物。
【請求項４０】
式（ＩＸ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する段階を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用な式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
障害が、疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進から成るグループから選択される請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる式（ＸＩ）
【化２２】
2009533474.tif 000056
の化合物。
【請求項４３】
式（ＩＸ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療有効量を投与する段階を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用な式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
障害が、疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進から成るグループから選択される請求項４３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バニロイドサブタイプ１受容体（ＶＲ１）インヒビターとして有用なインダゾリルウレアの製造方法に関する。本発明はまた、インダゾリルウレアの製造方法の中間体およびそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイドサブタイプ１受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストである一般式（Ｉ）の化合物はＵＳＳＮ：１０／８６４，０６８に記載された合成経路によって初めて製造された。本発明の合成経路は、ニトロアニリンを亜硝酸ナトリウムで処理することによるニトロインダゾール中間体の合成に基づく。最近の進化は、不純物の生成を減らしてこの有益な化合物をより高い費用効果で製造する方法を与える極めて効率的な新しい合成経路をもたらした。この新しい経路には以下の革新的化学方法、すなわち、対応するハロゲン化ベンズアルデヒドまたはある種のハロゲン化ケトン置換ベンゼン環とヒドラジンとの縮合による４−ハロインダゾールの新規な製造方法、Ｎ１位またはＮ２位のハロインダゾールの選択的保護方法およびハロインダゾールからインダゾリルウレアへの変換方法がまた組込まれている。
【０００３】
バニロイドサブタイプ１受容体（ＶＲ１）のアンタゴニストである一般式（Ｉ）の化合物はＵＳＳＮ：１０／８６４，０６８に記載されているようにバニロイドサブタイプ１受容体の過活性に関連した障害の治療に有用である。
【発明の開示】
【０００４】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）の化合物の新規な製造方法を開示し、
【０００５】
【化２３】
2009533474.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択され、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はおのおの独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択され、
ＲＡは水素またはアルキルであり、
ＲＢはアルキル、アリールまたはアリールアルキルであり、および
ＺＡおよびＺＢはおのおの独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールまたはアリールアルキルである。］
この方法は、
（ａ）パラジウム触媒およびホスフィン基剤リガンドの存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と、水酸化ナトリウム、リン酸カリウムおよび炭酸セシウムから成るグループから選択された塩基と、および式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【０００６】
【化２４】
2009533474.tif 000003
［式中、
Ｐはアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから成るグループから選択され、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｙはクロロまたはブロモである。］から成る組成物との混合物を加熱して、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【０００７】
【化２５】
2009533474.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は式（Ｉ）の化合物で定義されている。］から成る組成物を提供する段階と、次いで、
（ｂ）式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を、式（Ｉ）の化合物が得られる条件に処理する段階と、
を含む。式（Ｉ）の化合物は、ＶＲ１受容体を阻害することによって哺乳類の疼痛および排尿障害を管理するために有用である。
【０００８】
本発明の方法は、不活性雰囲気中、好ましくは窒素中で行われると理解される。本発明の範囲内で、段階（ａ）で使用される、酢酸パラジウムおよびＰｄ２（ＤＢＡ）３を非限定的に含むいくつかのパラジウム触媒が存在すると理解される。本発明の範囲内で、ホスフィン基剤リガンドはこの種の結合反応の当業者が使用するホスフィンリガンドを含むと理解される。より好ましいホスフィンリガンドは、キサントホス、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルおよび５−（ジ−ｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルを非限定的に含む。また、本発明の方法において、段階（ａ）の塩基は、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、好ましくは炭酸セシウムであると理解される。
【０００９】
また、本発明の方法において、段階（ａ）の混合物を、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、ＭＮＰまたはエチレングリコールジメチルエーテルを非限定的に含む有機溶媒、好ましくはエチレングリコールジメチルエーテル中で還流まで２から２０時間加熱すると理解される。Ｙがブロモであるいくつかの実施態様において、段階（ａ）の混合物は一般にエチレングリコールジメチルエーテル中で約２から約１０時間加熱される。Ｙがブロモであるいくつかの場合には、段階（ａ）の混合物は約５時間加熱される。Ｙがブロモであるいくつかの実施態様において、好ましい条件は、段階（ａ）でＰｄ２（ＤＢＡ）３、キサントホスおよび炭酸セシウムの使用を含む。
【００１０】
Ｙがクロロである別の実施態様において、段階（ａ）の混合物は一般にエチレングリコールジメチルエーテル中で約５から約２０時間加熱される。Ｙがクロロであるときの好ましいパラジウム触媒は酢酸パラジウムである。Ｙがクロロである本発明のいくつかの実施態様において、段階（ａ）における酢酸パラジウム、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルおよびリン酸カリウムの使用が開示されている。これらの段階の後に一般に濾過および／または沈殿を行って、式（ＩＶａ）からまたは（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物が提供される。
【００１１】
本発明はまた、スキーム１に記載したような式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩｂ）の化合物の製造方法を含む。式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩｂ）の化合物の製造方法を記載する実施態様は、メタ−クロロまたはメタ−ブロモフルオロベンゼンを、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミドまたはリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを非限定的に含む塩基によって、溶媒中、約−５０℃から約−７８℃の温度で約１から約３時間行う処理を含む段階（ａ）を略述している。この方法はさらに、低温混合物を式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ［式中、Ｒ１は水素、アルケニルまたはアルキルであり、Ｘはクロロ、（ＣＨ３）２Ｎ−、フェノキシまたはニトロフェノキシである。］の化合物で処理して式（Ｖ）
【００１２】
【化２６】
2009533474.tif 000005
の化合物を提供することを含む。
【００１３】
本発明の方法はさらに、式（Ｖ）の化合物を、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦを非限定的に含む溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、ヒドラジンによって処理して、式（ＶＩ）
【００１４】
【化２７】
2009533474.tif 000006
の化合物を得る工程を含む。
【００１５】
この方法はさらに、式（ＶＩ）の化合物を試薬Ｐ−Ｚ［式中、Ｐはアルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニルおよびアリールオキシカルボニル、例えば非限定的にアセチルクロリド、無水酢酸、ベンジルブロミド、ベンジルクロロホーメートおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートから成るグループから選択される。］により処理して、式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたは式（ＩＩａ）の化合物および式（ＩＩｂ）の化合物の混合物から成る
【００１６】
【化２８】
2009533474.tif 000007
組成物を提供することを含む。
【００１７】
本発明の１つの実施態様において、式（ＶＩ）の化合物およびベンジルブロミドの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ、ＮＭＰのような有機溶媒中好ましくはＤＭＦ中、約４０℃から約１２０℃の温度で約４時間から約３０時間加熱および撹拌して、窒素原子の１つにベンジル保護基を導入することを含む方法が開示されている。
【００１８】
別の好ましい実施態様において、この方法はさらに、式（ＶＩ）の化合物をベンジルブロミドによって、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約１０５℃から約１１５℃の温度で約２０時間から約２４処理して、式（ＶＩＩｂ）の化合物
【００１９】
【化２９】
2009533474.tif 000008
を提供することを含む。
【００２０】
別の実施態様において、この方法はまた、式中の式（ＶＩ）の化合物とベンジルブロミドとの混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、約５０℃から約６０℃の温度で約２０時間から約２４時間加熱しおよび撹拌して、式（ＶＩＩａ）の化合物
【００２１】
【化３０】
2009533474.tif 000009
を提供することを開示している。
【００２２】
本発明の方法はまた、スキーム３に示すように式（ＶＩＩＩ）の化合物を処理して式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化３１】
2009533474.tif 000010
の化合物を得ることを開示している。
【００２４】
この方法はまた、式（ＶＩＩａ）の化合物から、式（ＶＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物［ここにおいて、Ｒ１は式（Ｉ）の化合物で定義されており、Ｙはクロロまたはブロモである。］から成る組成物を、式（ＩＩＩ）の化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウムから成るグループから選択された塩基によって、パラジウム触媒およびホスフィン基剤リガンドの存在下で処理して、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物［ここにおいて、Ｐ基はベンジルである。］から成る組成物を提供することを記載している。この方法はさらに、式（ＩＶａ）の化合物から、式（ＩＶｂ）の化合物からまたはこれらの混合物［ここにおいて、Ｐ基はベンジルである。］から成る組成物を、炭素に付けたパラジウム、水酸化パラジウムまたは硫酸バリウムに付けたパラジウムを含むパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウム、より好ましくは２０％水酸化パラジウムとおよび水素雰囲気、ギ酸またはシクロヘキサジエンを含む水素供与体、好ましくはギ酸とによって、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルを含む溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中で処理して、式（Ｉ）の化合物を提供することを記載している。
【００２５】
本発明はさらに、
式（ＩＸ）
【００２６】
【化３２】
2009533474.tif 000011
の化合物を製造するための、
式（ＸＩ）の化合物と、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから成る塩基とおよび式（Ｘａ）の化合物から、式（Ｘｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【００２７】
【化３３】
2009533474.tif 000012
［式中、Ｙはクロロまたはブロモである。］から成る組成物との混合物を、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３のような触媒とおよび、キサントホス、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチルおよび５−（ジ−ｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルを非限定的に含むホスフィン基剤リガンドとの存在下に加熱して、式（ＸＩＩａ）の化合物から、式（ＸＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【００２８】
【化３４】
2009533474.tif 000013
から成る組成物を提供する段階、次いで、
式（ＸＩＩａ）の化合物から、式（ＸＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物から成る組成物を、炭素に付けたパラジウム、水酸化パラジウムまたは硫酸バリウムに付けたパラジウムを含むパラジウム触媒、好ましくは水酸化パラジウムとおよび水素雰囲気、ギ酸またはシクロヘキサジエンを含む水素供与体、好ましくはギ酸とによって、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランおよび酢酸エチルを含む溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中にて処理して、式（ＩＸ）の化合物を提供する段階を含む方法を含む。
【００２９】
本発明は、式（ＩＩａ）の化合物から、式（ＩＩｂ）の化合物からまたはこれらの混合物
【００３０】
【化３５】
2009533474.tif 000014
［式中、Ｙはクロロまたはブロモであり、Ｒ１は、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルまたは（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択される。］から成る組成物を含む。
【００３１】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）
【００３２】
【化３６】
2009533474.tif 000015
［式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はおのおの独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択される。］の化合物を含む。
【００３３】
本発明はさらに、式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる式（Ｘａ）の化合物、式（Ｘｂ）の化合物またはこれらの混合物
【００３４】
【化３７】
2009533474.tif 000016
［式中、Ｙはクロロまたはブロモである。］
を含む組成物を含む。本発明はまた、式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用できる式（ＸＩ）
【００３５】
【化３８】
2009533474.tif 000017
の化合物を含む。
【００３６】
式（ＩＩａ）、（ＩＩａ１）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｂ２）および（ＩＩＩ）の化合物は、本発明の化合物の代表である式（Ｉ）の化合物の製造方法に使用でき、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用であると理解される。この障害は疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進を含むと理解される。
【００３７】
また、式（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（Ｘｃ）、（Ｘｄ）および（ＸＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物の製造方法に使用でき、式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩もしくはプロドラッグの治療有効量の投与を含む哺乳動物のバニロイド受容体サブタイプ１の阻害による障害治療に有用であると理解される。この障害は疼痛、炎症性痛覚過敏、尿失禁および膀胱反応亢進を含むと理解される。
【００３８】
定義
明細書および特許請求の範囲で使用した以下の用語は以下の意味を有している。
【００３９】
ここに使用した“アルケニル”という用語は、２から１０個の炭素原子を含有しかつ２つの水素原子の除去によって形成された少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有している直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例は、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルを非限定的に含む。
【００４０】
ここに使用した“アルコキシ”という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着したここに定義のアルキル基を意味する、アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを非限定的に含む。
【００４１】
ここに使用した“アルコキシアルコキシ”という用語は、ここに定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシおよび２−エトキシエトキシを非限定的に含む。
【００４２】
ここに使用した“アルコキシアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例は、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルを非限定的に含む。
【００４３】
ここに使用した“アルコキシカルボニル”という用語は、ここに定義のカルボニル基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを非限定的に含む。
【００４４】
ここに使用した“アルコキシカルボニルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例は、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルを非限定的に含む。
【００４５】
ここに使用した“アルキル”という用語は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素を意味する。アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルを非限定的に含む。
【００４６】
ここに使用した“アルキルカルボニル”という用語は、ここに定義のカルボニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを非限定的に含む。
【００４７】
ここに使用した“アルキルカルボニルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例は、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルを非限定的に含む。
【００４８】
ここに使用した“アルキルカルボニルオキシ”という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付着したここに定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを非限定的に含む。
【００４９】
ここに使用した“アルキルスルホニル”という用語は、ここに定義のスルホニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例はメチルスルホニルおよびエチルスルホニルを非限定的に含む。
【００５０】
ここに使用した“アルキルチオ”という用語は、イオウ原子を介して親分子部分に付着した本文中に定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例は、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニルおよびヘキシルスルファニルを非限定的に含む。
【００５１】
ここに使用した“アルキニル”という用語は、２から１０個の炭素原子を含有しまた少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例は、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルを非限定的に含む。
【００５２】
ここに使用した“アリール”という用語は、フェニル基を意味する、または、１つ以上の融合環がフェニル基である二環式もしくは三環式の融合環系を意味する。二環式融合環系の代表例は、ここに定義のシクロアルキル基または別のフェニル基に融合したフェニル基である。三環式融合環系の代表例は、ここに定義のシクロアルキル基または別のフェニル基に融合した二環式融合環系である。アリールの代表例は、アントラセニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ナフチル、フェニルおよびテトラヒドロナフチルを非限定的に含む。
【００５３】
本発明のアリール基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、ＺＣＺＤＮ−、（ＺＣＺＤＮ）アルキル、（ＺＣＺＤＮ）カルボニル、（ＺＣＺＤＮ）カルボニルアルキル、（ＺＣＺＤＮ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ［ＲＡおよびＲＢはこの明細書に定義されている。］から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で場合により置換されている。
【００５４】
ここに使用した“アリールアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例は、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルを非限定的に含む。
【００５５】
ここに使用した“カルボキシ”という用語は−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５６】
ここに使用した“カルボキシアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例は、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルを非限定的に含む。
【００５７】
ここに使用した“シアノ”という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００５８】
ここに使用した“シアノアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例は、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルを非限定的に含む。
【００５９】
ここに使用した“シクロアルキル”という用語は、３から８個の炭素原子を含有する飽和単環式環系を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００６０】
ここに使用した“シクロアルキルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のシクロアルキル基を意味する。
【００６１】
ここに使用した“エチレンジオキシ”という用語は、エチレンジオキシ基の酸素原子が５員環を形成している１つの炭素原子を介して親分子部分に付着しているまたはエチレンジオキシ基の酸素原子が６員環の環を形成している隣り合う２つの炭素原子を介して親分子部分に付着している−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基を意味する。
【００６２】
ここに使用した“ホルミル”という用語は−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６３】
ここに使用した“ホルミルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着した本文中に定義のホルミル基を意味する。
【００６４】
ここに使用した“ハロ”または“ハロゲン”という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６５】
ここに使用した“ハロアルコキシ”という用語は、ここに定義のアルコキシ基を介して親分子部分に付着した少なくとも１つのここに定義のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２−クロロ−３−フルオロペンチルオキシおよびペンタフルオロエトキシを非限定的に含む。
【００６６】
ここに使用した“ハロアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着した少なくとも１つのここに定義のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを非限定的に含む。
【００６７】
ここに使用した“ハロアルキルチオ”という用語は、ここに定義のアルキルチオ基を介して親分子部分に付着した少なくとも１つのここに定義のハロゲンを意味する。ハロアルキルチオの代表例はトリフルオロメチルチオを非限定的に含む。
【００６８】
ここに使用した“ヘテロアリール”という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳから成るグループから独立に選択された少なくとも１つのヘテロ原子を含有する５員環または６員環の環である。５員環の環は２つの二重結合を含有し、１、２、３または４個の窒素原子、１つの窒素原子と１つの酸素原子、１個の窒素原子と１個のイオウ原子、１個の酸素原子または１個のイオウ原子を含有し得る。６員環の環は３つの二重結合を含有し、１、２、３または４個の窒素原子、１個の窒素原子と１個の酸素原子、１個の窒素原子と１個のイオウ原子、１個もしくは２個の酸素原子または１個もしくは２個のイオウ原子を含有し得る。５または６員環のヘテロアリールはヘテロアリールに内包された炭素原子または窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合されている。単環式ヘテロアリールの代表例は、フリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルを含む。二環式ヘテロアリールは、フェニルに融合した単環式ヘテロアリール、または、シクロアルキルに融合した単環式ヘテロアリール、または、シクロアルケニルに融合した単環式ヘテロアリール、または、単環式ヘテロアリールに融合した単環式ヘテロアリール（これらに限定されない。）を含む。二環式ヘテロアリールは二環式ヘテロアリールに内包された炭素原子または置換可能な窒素原子のいずれかを介して親分子部分に結合されている。二環式ヘテロアリールの代表例は、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、シンノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびチエノピリジニルを非限定的に含む。
【００６９】
本発明のヘテロアリールは、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、エチレンジオキシ、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メチレンジオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、ＺＣＺＤＮ−、（ＺＣＺＤＮ）アルキル、（ＺＣＺＤＮ）カルボニル、（ＺＣＺＤＮ）カルボニルアルキル、（ＺＣＺＤＮ）スルホニル、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲＡおよび−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ［ＲＡおよびＲＢは本文中に定義されている。］から独立に選択される１、２、３、４または５個の置換基で場合により置換されている。
【００７０】
ここに使用した“複素環”という用語は、窒素、酸素およびイオウから成るグループから独立に選択された１または２個のヘテロ原子を含有する３、４、５、６、７または８員環の環を表す。３員環の環は二重結合が０である。４員環および５員環の環は二重結合が０または１である。６員環の環は二重結合が０、１または２である。７員環および８員環の環は二重結合が０、１、２または３である。本発明の複素環基は炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に付着できる。複素環の代表例は、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．１．］オクタニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ヘキサヒドロアゾシン−（２Ｈ）−イル、インダゾリル、モルホリニル、オクタヒドロイソキノリン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニルおよびチオモルホリニルを非限定的に含む。
【００７１】
本発明の複素環は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、ピペリジニルおよびオキソから独立に選択された１、２、３または４個の置換基で場合により置換されている。
【００７２】
本文中に使用した“ヒドロキシ”という用語は−ＯＨ基を意味する。
【００７３】
ここに使用した“ヒドロキシアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義の少なくとも１つのヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルを非限定的に含む。
【００７４】
本文中に使用した“メルカプト”という用語は−ＳＨ基を意味する。
【００７５】
ここに使用した“メルカプトアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例は２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルを非限定的に含む。
【００７６】
ここに使用した“メチレンジオキシ”という用語は、メチレンジオキシの酸素原子が隣合う２つの炭素原子を介して親分子部分に付着した−ＯＣＨ２Ｏ−基を意味する。
【００７７】
本文中に使用した“ニトロ”という用語は−ＮＯ２基を意味する。
【００７８】
ここに使用した“窒素保護基”という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが目的の基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。このような基の導入または除去は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．に略述された方法によってまたは当業者に公知の方法によって行うことができる。
【００７９】
ここに使用した“オキソ”という用語は＝Ｏを意味する。
【００８０】
ここに使用した“Ｐ−Ｚ”という用語は、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキル、アリールカルボニルおよびアリールオキシカルボニルから成るグループから選択された窒素保護基を意味する。好ましいＰ基は、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールアルキルおよびアリールオキシカルボニルを非限定的に含む。
【００８１】
ここに使用した“ＲＡ”という用語は水素およびアルキルから成るグループから選択される置換基を意味する。
【００８２】
ここに使用した“ＲＢ”という用語はアルキル、アリールおよびアリールアルキルから成るグループから選択される置換基を意味する。
【００８３】
ここに使用した“スルホニル”という用語は−Ｓ（Ｏ）２−基を意味する。
【００８４】
ここに使用した“ＺＡＺＢＮ−”という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付着したた２つの基ＺＡおよびＺＢを意味する。ＺＡおよびＺＢはおのおの独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。ＺＡＺＢＮ−の代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノを非限定的に含む。
【００８５】
ここに使用した“（ＺＡＺＢＮ）アルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＺＡＺＢＮ基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）アルキルの代表例は、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルを非限定的に含む。
【００８６】
ここに使用した“（ＺＡＺＢＮ）カルボニル”という用語は、ここに定義のカルボニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＺＡＺＢＮ−基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを非限定的に含む。
【００８７】
ここに使用した“（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義の（ＺＡＺＢＮ）カルボニル基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルの代表例は、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルを非限定的に含む。
【００８８】
ここに使用した“（ＺＡＺＢＮ）スルホニル”という用語は、ここに定義のスルホニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＺＡＺＢＮ−基を意味する。（ＺＡＺＢＮ）スルホニルの代表例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを非限定的に含む。
【００８９】
ここに使用した“ＺＣＺＤＮ−”という用語は、窒素原子を介して親分子部分に付着した２つの基ＺＣおよびＺＤを意味する。ＺＣおよびＺＤはおのおの独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。ＺＡＺＢＮ−の代表例は、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルアミノ、フェニルアミノおよびアセチルメチルアミノを非限定的に含む。
【００９０】
ここに使用した“（ＺＣＺＤＮ）アルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＮＺＣＺＤ基を意味する。（ＺＣＺＤＮ）アルキルの代表例は、アミノメチル、２−（メチルアミノ）エチル、２−（ジメチルアミノ）エチルおよび（エチルメチルアミノ）メチルを非限定的に含む。
【００９１】
ここに使用した“（ＺＣＺＤＮ）カルボニル”という用語は、ここに定義のカルボニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＺＣＺＤＮ−基を意味する。（ＺＣＺＤＮ）カルボニルの代表例は、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルを非限定的に含む。
【００９２】
ここに使用した“（ＺＣＺＤＮ）カルボニルアルキル”という用語は、ここに定義のアルキル基を介して親分子部分に付着したここに定義の（ＺＣＺＤＮ）カルボニル基を意味する。（ＺＣＺＤＮ）カルボニルアルキルの代表例は、（アミノカルボニル）メチル、２−（（メチルアミノ）カルボニル）エチルおよび（（ジメチルアミノ）カルボニル）メチルを非限定的に含む。
【００９３】
ここに使用した“（ＺＣＺＤＮ）スルホニル”という用語は、ここに定義のスルホニル基を介して親分子部分に付着したここに定義のＺＣＺＤＮ−基を意味する。（ＺＣＺＤＮ）スルホニルの代表例は、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルを非限定的に含む。
【００９４】
本発明の化合物の名称は、ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈバージョン５．０（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｔｏｒｏｎｔｏ，ＯＮ，Ｃａｎａｄａが開発）に準拠して命名する、または、ＡＣＤ命名法に整合すると考えられる名称を与えた。
【００９５】
スキーム
以下の合成スキームおよび化合物の製造手段を示す以下の方法とを関連付けると本発明の化合物がより十分に理解されよう。
【００９６】
以下のスキームおよび実施例の記述には以下の略号を使用した。ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンまたはエチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＬＤＡは、ヘキサン中の２．５ＮのブチルリチウムをＴＨＦ中のジイソプロピルアミンの溶液に０℃から７５℃の範囲でゆっくりと添加することによって調製できるリチウムジイソプロピルアミド、ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ｒｔは“室温”または好適には約２０℃から約３０℃の範囲の周囲温度を表す。
【００９７】
【化３９】
2009533474.tif 000018
【００９８】
スキーム１に示すように、ハロフルオロベンゼン［ハロフルオロベンゼンのハロ、Ｙ、はクロロまたはブロモを示す］を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムジシクロヘキシアミドまたは当業者に公知の等価の試薬を非限定的に含む塩基と共に、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジエチルエーテルのような溶媒中（これらに限定されない。）、約−５０℃から約−７８℃の温度で約１から約３時間処理し、次いで式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｘ［Ｒ１は水素、アルケニルまたはアルキルであり、Ｘはクロロ、（ＣＨ３）２Ｎ−、フェノキシまたはニトロフェノキシである。］の化合物で処理したときに、式１の化合物が得られる。Ｘが（ＣＨ３）２Ｎ−の場合、酢酸または鉱酸の希水溶液のような酸の添加を伴う後処理（ｗｏｒｋｕｐ）を一般に行う。より好ましい条件は、テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドを約−７０℃から約−７８℃で約１時間使用し、次いでＲ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｘを添加し、次いで酢酸または鉱酸の希水溶液のような酸を添加して混合物を周囲温度に戻し、次いで水性溶媒と有機性溶媒とに分配し、次いで有機溶液を分離して濃縮する工程を含む。式１の化合物を無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物によって加熱条件下で処理すると、式２のインダゾールが得られる。環化条件は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＴＨＦを非限定的に含む溶媒中、式１の化合物と無水ヒドラジンまたはヒドラジン水和物との混合物を約５０℃から約１００℃で加熱する処理を含む。あるいはＲ１に水素原子を含有する式１の化合物をヒドロキシルアミンまたはＯ−アルキル化ヒドロキシルアミンと共に錯化して、対応するオキシムを形成してもよい。オキシムは式１の化合物のホルミル基を安定化する。インダゾールを形成するためにオキシムを直接使用し、ヒドラジンの存在下で加熱することによって式２の化合物としてもよい。式２の化合物を、以後の反応からそれらを保護するために窒素原子と反応する試薬、例えばアセチルクロリド、酢酸無水物、ベンジルクロロホーメート、ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたは９−フルオレニルメチルクロロホーメートを含むＰ−Ｚで処理すると、使用条件次第で式（３）の化合物、式（４）の化合物、または、式（３）の化合物と式（４）の化合物との混合物が生成するであろう。過半量の一方の生成物と他方の生成物とを含有する混合物がしばしば得られるが、これをさらに精製して、一方の化合物を他方から単離するかまたは少なくともいずれか一方の化合物が富化された混合物を得ることができる。式２の化合物の窒素原子の好ましい保護基は、ベンジルまたは置換ベンジル（Ｆ、ＯＭｅなど）である。式２の化合物を特定加熱条件下でベンジルブロミドによって処理すると、使用条件次第で式３の化合物または式４の化合物［式中、Ｐはベンジルである］が高収率で生成するであろう。生成物の混合物を再結晶化させると、一方の化合物の量が減少し、条件および所望生成物次第でＮ−１保護異性体（式４の化合物）またはＮ−２保護異性体（式３の化合物）が高度に富化されたサンプルまたは純粋なサンプルが得られる。一般に、式４の化合物は、式２の化合物とベンジルブロミドとの混合物を約１０５℃から約１１５℃の温度で２０から２４時間加熱することによって得ることができ、式３の化合物は式２の化合物とベンジルブロミドとの混合物を約５０℃から約６０℃の温度で２０から２４時間加熱することによって得ることができる。反応は、通常ＤＭＦ（これに限定されない。）のような溶媒中で行う。
【００９９】
【化４０】
2009533474.tif 000019
【０１００】
同様に、式７および式８の化合物は、スキーム２によって得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを式Ｒ１Ｃ（＝Ｏ）−Ｘの化合物として使用し、次いで酢酸の存在下で撹拌するなどの後処理を行うと、式１［Ｒ１基はホルミルである。］の化合物が得られる。ハロフルオロベンゼン［ハロＹはクロロまたはブロモである。］をＬＤＡで処理し、次いでＤＭＦを添加し、場合によって次いで酸性後処理を行うと、式５の化合物が得られる。式５の化合物を加熱条件下にヒドラジン水和物で処理すると、式６のインダゾールが得られる。あるいは、式５の化合物をヒドロキシルアミンまたはＯ−置換ヒドロキシルアミンで処理すると、対応するオキシムが生成され、次にこれを加熱条件下で処理すると式６のインダゾールが得られる。式６の化合物をスキーム１に示すように特定加熱条件下にベンジルブロミドで処理すると、条件次第で式７の化合物または式８の化合物が高収率で生成する。生成物を再結晶化させると、条件および所望生成物次第で望ましくない異性体の量が減少する。
【０１０１】
【化４１】
2009533474.tif 000020
【０１０２】
スキーム３に示すように、ＵＳ２００５／００４３３５１Ａ１に先に報告された手順に従って製造された式９の化合物［Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２はおのおの独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、アリール、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルキルチオ、ハロゲン、ヘテロアリール、複素環、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、メルカプトアルキル、ニトロ、（ＣＦ３）２（ＨＯ）Ｃ−、ＲＢ（ＳＯ）２ＲＡＮ−、ＲＡＯ（ＳＯ）２−、ＲＢＯ（ＳＯ）２−、ＺＡＺＢＮ−、（ＺＡＺＢＮ）アルキル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニル、（ＺＡＺＢＮ）カルボニルアルキルおよび（ＺＡＺＢＮ）スルホニルから成るグループから選択される。］を、フェニルカーバメートまたは同様の試薬で処理すると、式１０の化合物が生成する。好ましい条件は、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはＤＭＦのような溶媒中（これらに限定されない。）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基（これらに限定されない。）の存在下で式９の化合物をフェニルカーバメートによって処理する工程を含む。より好ましい条件は、式９の化合物、フェニルカーバメートおよびジイソプロピルエチルアミンの混合物を一緒にＴＨＦ中で約２時間から約１０時間還流させるときである。
【０１０３】
【化４２】
2009533474.tif 000021
【０１０４】
スキーム４に示すように、式１０の化合物と、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムから成る塩基とおよび式３の化合物、式４の化合物または双方の混合物［Ｙはクロロまたはブロモである。］との混合物を、パラジウム化合物好ましくは酢酸パラジウムまたはＰｄ２（ＤＢＡ）３から調製した触媒とおよびキサントホス、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチル、５−（ｄｉ−ｔ−ブチルホスファニル）−１’，３’，５’−トリフェニル−１’Ｈ−［１，４’］ビピラゾリルを含むホスフィン基剤リガンド（これらに限定されない。）との存在下で処理すると、式１１の化合物、式１２の化合物または式１１の化合物と式１２の化合物との混合物が生成する。反応は通常、エチレングリコールジメチルエーテルのような溶媒中（これに限定されない。）で行う。好ましくは塩基として炭酸セシウムを使用し還流まで約３から約２０時間加熱することによって反応させる。より好ましくは反応混合物を還流まで５から１０時間加熱する。生成物の単離を容易にするために反応混合物を濾過して不溶物を除去し、また、しばしばその後に減圧下で混合物の容量を濃縮し、ヘキサン、ヘプタンなどのような別の溶媒で希釈後に生成物を単離し、次いで式１１および／または式１２の化合物を濾過する。
【０１０５】
【化４３】
2009533474.tif 000022
【０１０６】
スキーム５に示すように、式１１の化合物、式１２の化合物または双方の混合物の窒素保護基を除去するために公知の条件に従って、または、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  Ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄＥｄ．Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、に略述されたように処理すると、式（Ｉ）の化合物の代表である式１３の化合物が生成する。例えば、保護基がベンジルである場合、アルコール系溶媒、テトラヒドロフランまたは酢酸エチルを含む溶媒中、水素雰囲気、ギ酸またはシクロヘキサジエンを含む水素供与体の存在下にパラジウム触媒で処理することによって保護基の除去を行うと、式１３の化合物が生成する。パラジウム触媒の例は、炭素に付けた５−２０％のパラジウム、水酸化パラジウムまたは硫酸バリウムに付けたパラジウムを非限定的に含む。典型的な溶媒は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを含む。反応速度を増加するためにしばしば酢酸を使用し得る。好ましくは、テトラヒドロフラン中の２０％水酸化パラジウムおよびギ酸を使用して変換を行わせる。より好ましくは、式１１および／または式１２の化合物を、テトラヒドロフラン中、２０％水酸化パラジウムおよびギ酸の存在下に６０℃で約１−５時間加熱して式１３の化合物を得る。
【０１０７】
実施例
【０１０８】
以下の実施例は例示を意図するものであり、特許請求の範囲に定義した本発明の範囲の限定を意図するものではない。
【０１０９】
【化４４】
2009533474.tif 000023
【実施例１】
【０１１０】
２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒド
１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（１７．３ｇ、０．１Ｍ）をＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミド（１１．５ｇ、０．１Ｍのジイソプロピルアミンおよび４０ｍＬ、２．５Ｎのブチルリチウムからヘキサン中で調製）の溶液に−７０℃から−７５℃で５分を要して添加した。−７５℃で１時間撹拌後、ＤＭＦ（８ｍＬ）を混合物に１０分間で添加した。低温撹拌をさらに４０分間継続した後、酢酸（２６ｇ）の添加によって混合物を反応停止させた。混合物を室温に昇温させ、混合物を２００ｍＬのＭＴＢＥ、２００ｍＬの水および１５０ｍＬの塩酸（〜４Ｎ）に移し入れた。有機層を分離し、真空下で濃縮すると、所望のブロモフルオロベンズアルデヒド（１９．２ｇ、９５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）７．１４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１１１】
【化４５】
2009533474.tif 000024
【実施例２】
【０１１２】
４−ブロモインダゾール
直接製造
室温のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のブロモフルオロベンズアルデヒド（２０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に内部温度を３５℃未満に維持しながらヒドラジン一水和物（１００ｍＬ）を添加した。次に混合物を７０から７５℃で２２時間加熱した。その後、内部温度を２５℃に調節した。内部温度を４０℃未満に維持しながら混合物を水（１２５ｍＬ）次いでヘプタン（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、生成したスラリーを濾過して固体を収集した。湿性ケーキを４：１のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させると、１４．７ｇ（７５％）の標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ、ｐｐｍ）７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、＝７．５Ｈｚ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、１３．４６（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。
【０１１３】
オキシム中間体経由の製造
ヒドロキシルアミン（水中に５０％、７ｇ、０．１ｍｏｌ）を内部温度を３０℃未満に維持しながらブロモフルオロベンズアルデヒド（２０．３ｇ、０．１ｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、ヒドラジン一水和物（５０ｍＬ）を混合物に添加し、混合物を還流（８５℃）まで２４時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、減圧下で容量約５０ｍＬに濃縮した。内部温度を４０℃未満に維持しながら混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を周囲温度で少なくとも１時間撹拌した。生成したスラリーを濾過して固体を収集した。湿性ケーキを４：１のＨ２Ｏ／ＭｅＯＨ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空オーブンに入れて５０℃で乾燥させると、１４．９ｇ（７６％）の標題化合物が得られた。
【０１１４】
【化４６】
2009533474.tif 000025
【実施例３】
【０１１５】
４−クロロインダゾール
４−クロロインダゾールは、２−ブロモ−６−フルオロベンズアルデヒドに代替して２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドを出発物質として使用し、実施例２の手順に従って製造した。単離収率７０から７４％：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ、−ＮＨ）。
【０１１６】
【化４７】
2009533474.tif 000026
【実施例４】
【０１１７】
２−Ｎ−ベンジル−４−ブロモインダゾール
実施例２の４−ブロモインダゾール（１７．４ｇ、０．０８８Ｍ）、ベンジルブロミド（２２．７ｇ、０．１３２Ｍ）およびＤＭＦ（３５ｍＬ）を約５０℃で２５時間加熱した（ＨＰＬＣ：１５：１の２−Ｎおよび１−Ｎ異性体比）。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（１６０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をイソプロパノール（１６０ｍＬ）で希釈し、減圧下で容量約１２０ｍＬに濃縮した。混合物を５０℃に加熱して固体を溶解させ、水（７０ｍＬ）で希釈して生成物を沈殿させた。スラリーを０℃に冷却し、沈殿物を濾別した。固体をＩＰＡと水との混合物（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、５０℃で乾燥すると、標題化合物（１６．５ｇ、７７％、ＨＰＬＣによれば２％未満の１−Ｎ異性体含有）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３９（ｍ、５Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）
【０１１８】
【化４８】
2009533474.tif 000027
【実施例５】
【０１１９】
２−Ｎ−ベンジル−４−クロロインダゾール
２−Ｎ−ベンジル−４−クロロインダゾールは実施例４に代替して実施例３を使用し実施例４の手順に従って製造する（収率６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）５．６９（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、ｄ、Ｊ＝７．２、８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）
【０１２０】
【化４９】
2009533474.tif 000028
【実施例６】
【０１２１】
１−Ｎ−ベンジル−４−ブロモインダゾール
実施例２の４−ブロモインダゾール（１４．８ｇ、０．０７５Ｍ）、ベンジルブロミド（１４．８ｇ、０．０８６Ｍ）およびＤＭＦ（３０ｍＬ）を１１０℃で２２時間加熱した（ＨＰＬＣ：１９：１の１−Ｎ対２−Ｎ異性体比）。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（７５ｍＬ）、ヘプタン（７５ｍＬ）および水（７５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液（５％、７５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、生成物を水（１００ｍＬ）に沈殿させた。濾過し、減圧下に５０℃で乾燥すると、１−Ｎ異性体（１５．０ｇ、７０％、ＨＰＬＣによれば２−Ｎ異性体は５％未満）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）５．５６（ｓ、２Ｈ）、７．１０−７．１８（ｍ、３Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、５Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２２】
【化５０】
2009533474.tif 000029
【実施例７】
【０１２３】
１−Ｎ−ベンジル−４−クロロインダゾール
１−Ｎ−ベンジル−４−クロロインダゾールは実施例２に代替して実施例３を使用し実施例６の手順に従って製造する（収率６８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．０７−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、５Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０１２４】
【化５１】
2009533474.tif 000030
【実施例８】
【０１２５】
（Ｒ）−１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ウレア
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のｔ−ブチル−インダニルアミントシラート（２６．５ｇ、０．０７２Ｍ）（ＵＳ２００５／００４３３５１Ａ１に報告されたもの）、フェニルカーバメート（９．５７ｇ、０．０７Ｍ）およびジイソプロピルエチルアミン（９．９ｇ、０．０７６Ｍ）を還流まで１５時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、水（１４０ｍＬ）で希釈した。生成物を濾別し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。減圧下に５０℃から６０℃で乾燥すると、標題化合物（１４．７ｇ、８８％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ、ｐｐｍ）１．２６（ｓ、９Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９９（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、２Ｈ）。
【０１２６】
【化５２】
2009533474.tif 000031
【実施例９】
【０１２７】
（Ｒ）−１−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ウレア
ＤＭＥ（６５ｍＬ）中の２−Ｎ−ベンジルブロモインダゾール、実施例４（５．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液を、インダニルウレア（３．６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７．５ｇ）、Ｐｄ２（ＤＢＡ）３（０．２３ｇ）およびキサントホス（０．４２ｇ）の混合物に添加した。混合物をガス抜きして窒素で２回掃気し次いで５時間還流させた。混合物を７０℃に冷却し、高温で濾過し、固体を高温ＤＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を減圧下で容量約５０ｍＬに濃縮し、ヘプタン（８０ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。混合物を濾過し、湿性ケーキをエタノール（２５ｍＬ）中でスラリー化した。生成物を濾過によって収集し、減圧下で乾燥すると、５．３ｇ（７０％）の標題化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、δ、ｐｐｍ）１．２７（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．２８−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
【化５３】
2009533474.tif 000032
【実施例１０】
【０１２９】
２−Ｎ−ベンジルクロロインダゾールから製造した（Ｒ）−１−（２−ベンジル−２Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−  ジヒドロ−１Ｈ−インダン−１−イル）ウレアの代替製造方法
圧力反応器中で酢酸パラジウム（２９ｍｇ）と２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−１−１’−ビナフチル（１０２ｍｇ）とをジクロロメタン（１４ｍｌ）に入れ不活性雰囲気下に８５℃で３０分間混ぜ合わせた。蒸発によって溶媒を除去した後、反応器に２−Ｎ−ベンジル−４−クロロインダゾール、実施例５（１．１４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３６ｇ，１．５当量）、インダニルウレア（１．０ｇ、０．９当量）およびＤＭＥ（１５ｍＬ）を充填した。混合物をガス抜きして窒素で掃気し、次に８５℃で１８時間加熱した。混合物を７０℃に冷却し、ＤＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、高温で濾過し、固体を高温ＤＭＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を減圧下に容量約１４ｍＬに濃縮し、ヘプタン（２２ｍＬ）を加えて生成物を沈殿させた。濾過によって生成物を収集し、減圧下で乾燥すると、１．６ｇ（８５％）の標題化合物が得られた。
【０１３０】
【化５４】
2009533474.tif 000033
【実施例１１】
【０１３１】
（Ｒ）−１−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−２−イル）ウレア
２−Ｎ−ベンジル−４−ブロモインダゾールに代替して１−Ｎ−ベンジルブロモインダゾールを使用し実施例９に記載の手順に従って標題化合物を製造した（６０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、δ、ｐｐｍ）１．２９（ｓ、９Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４０（ｑ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｓ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２９（ｍ、９Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０１３２】
【化５５】
2009533474.tif 000034
【実施例１２】
【０１３３】
１−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）−３−（３ａ，７ａ−ジヒドロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ウレア
実施例１０（３．０ｇ）、炭素に付けた２０％水酸化パラジウム（１．５ｇ）およびギ酸（１０ｍＬ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中、６０℃、窒素雰囲気下で３時間混合した。混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。減圧下で濾液を濃縮し、残渣をエタノール（５０ｍＬ）および活性炭（０．５ｇ）と合せた。混合物を１時間還流させ、次いで濾過した。濾液を減圧下で容量２３ｍＬに濃縮し、水（８．６ｍＬ）を添加して生成物を沈殿させた。標題化合物を濾過して乾燥し、１．９１ｇ（収率８０％）とした。
【０１３４】
あるいは、実施例９に代替して実施例１１を使用し、実施例１２に記載の手順に従って標題化合物を製造できる。
【国際調査報告】
2009533474.tif 000057