(57)【要約】  ある特定の新規の置換イミダゾール−４−カルボキサミドは、ヒトコレシストキニン受容体のリガンドであり、特に、ヒトコレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的リガンドである。そのため、それらは、肥満症や糖尿病などのような、ＣＣＫ−１Ｒのモジュレーションに応答する疾病と障害の治療、抑制、又は予防に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2009533444.tif 000042
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２個のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ここで、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）フェニル、
（ここで、アルキル、アルコキシル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＮ、及びハロゲンから選択した１つ以上で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びにシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ここで、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、
（ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
各ｍは、独立して１、２、３、又は４であり；
各ｐは、独立して０，１、２、３、又は４である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ｍが１であり、ｐが０である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ９が水素である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各Ｒ１０が、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１４、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、（ＣＨ２）ｎにおける任意のメチレン（ＣＨ２）の炭素原子は、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜２の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、又は−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）から成る群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
ｐが０であり、ｍが１であり、Ｒ１０が−ＣＯ２Ｈである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ＸがＣＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
ＸがＣＯＨである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
式ＩＩ：
【化２】
2009533444.tif 000043
［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）非置換のフェニル、あるいはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ここで、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びにアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１４は、
（１）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５のハロゲンで置換されている）、
（４）非置換の−（ＣＨ２）ｎアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
（５）非置換の−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
各ｍは、独立して１、２、３、又は４である］
の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式ＩＩＩ：
【化３】
2009533444.tif 000044
［式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
から成る群から選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）非置換のフェニル、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ここで、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びにアリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１４は、
（１）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５のハロゲンで置換されている）、
（４）非置換の−（ＣＨ２）ｎアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
（５）非置換の−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４，及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び、
（１０）非置換のフェニル、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されたフェニル、
から成る群から選択され；
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
各ｍは、独立して１、２、３、又は４である］
の請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ここで、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）
から成る群から選択される請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
（１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（４）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（５）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（６）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（７）１−（７−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン、
（８）３−（４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（９）（４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸メチル、
（１０）６−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（１１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−イソプロピル−１−ナフトアミド、
（１２）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン、
（１３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−エチル−１−ナフトアミド、
（１４）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−１−ナフトアミド、
（１５）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン、
（１６）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−ナフトアミド、
（１７）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−エチル−２−ナフトアミド、
（１８）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフトアミド、
（１９）３−（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２０）３−（４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２２）３−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２４）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２５）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２６）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２７）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２８）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２９）３−（１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸、
（３０）３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸、及び
（３１）３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸；
から成る群から選択される請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸から成る群から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
薬学的に許容される塩がトリフルオロ酢酸である、請求項１３に記載の化合物
【請求項２０】
請求項１の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
医薬品において使用するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
処置を必要とする被験者においてコレシストキニン−１受容体によって媒介される疾病の治療又は予防に有用な医薬品の製造のための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２３】
コレシストキニン−１受容体によって媒介される疾病が、肥満症、糖尿病、又は肥満関連障害から成る群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
肥満は西欧社会における健康上の重要な関心事である。合衆国の約９７００万人の成人が、太り過ぎ、又は肥満体であると推定されている。肥満は現在、関連する健康リスクを低下させるための治療を必要とする慢性疾患として認識されている。
【背景技術】
【０００２】
重大かつ生命に危険を及ぼす可能性のある肥満関連の医学的問題として、高血圧；２型糖尿病；高血漿インシュリン濃度；インシュリン耐性；高インシュリン血症；耐糖能異常；脂質異常症；高脂肪血症；子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌及び結腸癌；骨関節炎；閉塞型睡眠時無呼吸症候群などの呼吸器系合併症；胆のう炎；胆石症；痛風；胆石；胆のう病；呼吸困難；心理学的障害（鬱病、摂食障害、歪んだ身体像、及び低自尊心など）；動脈硬化；心疾患；心調律動異常；狭心症；及び心不整脈（Ｋｏｐｅｌｍａｎ，Ｐ．Ｇ．，Ｎａｔｕｒｅ  ４０４，６３５−６４３（２０００））などが挙げられる。肥満症はまた、早死にならびに卒中、心筋梗塞、鬱血性心不全、冠動脈性心疾患及び突然死による死亡率及び罹患率の大幅な増加にも関連している。また、最近の研究では、肥満症とそれに関連する健康リスクは、子供と若者にも影響を及ぼすことがわかっている。疾病管理センターによれば、子供と若者の１５パーセントが太り過ぎ及び肥満体であるとされ、１９７０年代前半以降倍増している。肥満症の治療の重要な成果としては、体重減少及び体重管理が挙げられ、それにより心臓血管系及び代謝性の健康が改善され、罹患率及び死亡率が減少する。５−１０％の体重減少によって、血糖値、血圧、及び脂質濃度などの代謝性の値が実質的に改善され得ることがわかっている。
【０００３】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、中枢神経系及び末梢神経系において消化管ホルモン、神経伝達物質、及びニューロモジュレーターとして機能する脳−腸管ペプチドである。ＣＣＫは、食物、特に食物中の脂肪又はタンパク質に応答して、十二指腸及び空腸の粘膜１−細胞から放出されることがわかっている。ＣＣＫが、一旦放出されると、胆のうからの胆汁の排出の媒介、膵臓からの消化酵素排出の制御、幽門括約筋の調整による胃内容排出の制御、及び迷走神経の求心性ニューロンを介した中枢神経系への神経細胞シグナル伝達など、消化の促進及び食物摂取の制御のために協調されるいくつかの応答が開始される。ニューロン性ＣＣＫは、ドーパミン性神経伝達及び不安惹起作用の調節、並びに認識及び侵害受容への影響など、ＣＮＳ内でのいくつかの事象を媒介すると考えられる。例えば、Ｊ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ及びＲ．Ｌ．Ｃｏｒｗｉｎ、１９９４，Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１５：７３１−７５５；Ｎ．Ｓ．Ｂａｂｅｒ，Ｃ．Ｔ．  Ｄｏｕｒｉｓｈ，及びＤ．Ｒ．Ｈｉｌｌ、Ｐａｉｎ（１９８９）、３９（３）、３０７−２８；並びにＰ．Ｄｅ  Ｔｕｌｌｉｏ，Ｊ．Ｄｅｌａｒｇｅ，及びＢ．Ｐｉｒｏｔｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ（２０００）、９（１）、１２９−１４６を参照のこと。コレシストキニンは、２つの受容体サブタイプ（ＣＣＫ−Ａ（ＣＣＫ−１）及びＣＣＫ−Ｂ（ＣＣＫ−２））を通じて、様々なホルモン性及び神経調節性機能を媒介することが知られている（Ｇ．  Ｎ．  Ｗｏｏｄｒｕｆｆ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｈｕｇｈｅｓ，  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  （１９９１），  ３１：  ４６９−５０１を参照）。ＣＣＫ−１及びＣＣＫ−２受容体サブタイプの両方は受容体の７回膜貫通性Ｇタンパク質共役型スーパーファミリーに属する。多くの研究は、ＣＣＫが、迷走求心神経を介してＣＮＳに食後飽満シグナルを媒介するＣＣＫ−１受容体を通じて、その満腹効果を媒介することを示唆している。例えば、Ｇ．Ｐ．Ｓｍｉｔｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２１３（１９８１）ｐｐ．１０３６−１０３７；及びＪ．Ｎ．Ｃｒａｗｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５７（１９９１）ｐｐ．１０７６−１０８０を参照のこと。末梢性ＣＣＫ−１受容体及び中枢性ＣＣＫ−１受容体のヌクレオチド配列は、ヒトにおいて同一である。例えば、Ｓ．Ａ．Ｗａｎｋ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．７１３，ｐｐ．４９−６６を参照。
【０００４】
コレシストキニン（ＣＣＫ）は、ヒトを含む様々な種において胃内容排出を抑制し満腹度を増加させ、その結果、食物摂取量を減少させることが報告されている（Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８２，１７５−１８０）。選択的ＣＣＫ１Ｒアンタゴニストは、ヒトを含む様々な種においてＣＣＫの食欲不振誘発性の効果を逆にするため、その結果として食物摂取及び食事量を増加させることが知られている（Ｂｅｇｌｉｎｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０，Ｒ１１４９−Ｒ１１５４）。逆に、ヒトを含む様々な種へのＣＣＫ１Ｒアゴニストの投与は、食物摂取の減少をもたらす（Ｇｅａｒｙ，Ｎ．Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ２００４，８１，７１９−７３３）。その結果、小型分子の選択的ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、肥満症と関連する代謝性障害、例えば糖尿病や脂質異常症などの治療及び予防に有用である（Ｗｏｏｄｓ，Ｓ．Ｃ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ７−１３；Ｍｏｒａｎ，Ｔ．Ｈ．，Ｋｉｎｚｉｇ，Ｋ．Ｐ．Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００４，２８６，Ｇ１８３−Ｇ１８８）。ヒトにおいて、神経性過食症は、摂食後のＣＣＫの分泌低下（Ｄｅｙｌｉｎ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８７，２４１，１００−１１６）、脳脊髄液中の低ＣＣＫ濃度（Ｌｙｄｉａｒｄ，Ｒ．Ｂ．ｅｔ．ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  １９９３，１５０，１０９９−１１０１）、及び中枢でのＣＣＫ分泌レベルを反映するＴ細胞中の低ＣＣＫレベル（Ｂｒａｍｂｉｌｌａ，Ｆ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９５，３７，５１−５６）に関連している。従って、ＣＣＫ１Ｒアゴニストもまた、神経性過食症及び関連する摂食障害の治療、予防、又は診断において有用である。
【０００５】
ＣＣＫアゴニストは、胆のう収縮、すい酵素分泌、及び腸管血流を刺激し、並びに腸管運動活性に影響を及ほす（Ｒｅｈｆｅｌｄ，Ｊ．Ｆ．，Ｂｅｓｔ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ＆  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．＆  Ｍｅｔａｂ．  ２００４，１８，５６９−５８６を参照）。その結果、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、これに限定されるものではないが、胆のう炎（胆嚢の炎症）及び胆石症（胆石）など、胆嚢に関連する障害の治療、予防、又は診断において有用である。さらに、ＣＣＫアゴニストは、膵臓に関連する障害の治療、予防、又は診断において有用である。最後に、ＣＣＫ１Ｒアゴニストは、胃腸管及び消化管運動に関連する障害の治療、予防、又は診断において有用である。ＣＣＫ受容体は、中枢神経系において豊富に存在し、アゴニストは、感情的又は性的な行動障害及び記憶障害の治療、予防、又は診断に使用することができる（Ｉｔｏｈ，Ｓ．；ｅｔ．ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｒｅｓ．１９９０，２１，２５７−２７６）。さらに、ＣＣＫアゴニストは、遅発性ジスキネジア（Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｔ．ｅｔ．ａｌ．，Ｐｒｏｇ．  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ−ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈ．１９８８，１２，９０３−８１２；  Ｂｉｇｎｏｎ，Ｅ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９９９，２８９，７５２−７６１）、パーキンソン病（Ｂｅｄｎａｒ，Ｉ．ｅｔ．ａｌ．，Ｂｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｍｉｎｅ，１９９６，１２，２７５−  ２８４）、  精神分裂症、及び精神病（Ｃｒａｗｌｅｙ，Ｊ．Ｎ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１９９１，１２，２３２−２３６）の治療、予防、又は診断に使用することができる。
【０００６】
肥満症及び肥満関連障害の治療に有用なイミダゾール化合物は、国際特許公開公報第０１／０８５７２３号、同第０３／０４０１０７号、同第０３／０６３７８１号、同第０３／００７８８７号、同第２００４／０９４４０７号、同第２００５／００９９７４号、同第２００５／０４０１３０号、同第２００５／０６３７１６号、同第２００５／０９５３５４号、米国特許第２００５／００５４６７９号、同第２００５／０１２４６６０号、同第２００５／０１９７３７７号、同第６，９６０，６０１号、及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，１８２３−１８３８に開示されている。他のイミダゾールは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８，２６３８−２６４５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００２，４５，４６５５−４６６８；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，３１６８−３１８５；及びＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４−１６４７に開示されている。
【０００７】
上記の各種医薬の欠陥が未解決であることから、効力が高く、望ましくない副作用がより少ない減量治療が、現在もなお必要とされている。本発明は、肥満及び糖尿病などの肥満関連の障害の治療及び予防において有用な、ＣＣＫ受容体アゴニスト、特にはコレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）の選択的アゴニストを提供することによって、この問題に対処するものである。
【０００８】
従って、本発明の目的は、コレシストキニン−１（ＣＣＫ−１Ｒ）受容体である置換イミダゾール−４−カルボキサミドを提供することにある。本発明の別の目的は、コレシストキニン−１受容体アゴニストであるために肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害の治療に有用である、置換イミダゾール−４−カルボキサミドを提供することにある。本発明の別の目的は、薬学的に許容される担体と本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストとを一緒に含む医薬組成物を提供することにある。本発明の別の目的は、本発明の化合物及び医薬組成物の投与によって、処置を必要とする哺乳動物におけるコレシストキニン−１受容体の活性化に応答する障害、疾患又は状態を治療又は予防する方法を提供することにある。本発明の別の目的は、処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによる肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害を治療又は予防する方法を提供することにある。上記及び他の目的は、下記の詳細な説明から容易に明らかになるであろう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、式Ｉ：
【００１０】
【化１】
2009533444.tif 000002
【００１１】
の新規置換イミダゾール−４−カルボキサミドに関する。
【００１２】
式Ｉの化合物は、コレシストキニン受容体リガンドとして有効であり、また、コレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして特に有効である。そのため、それらは、肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害など、コレシストキニン−１受容体のモジュレーションに応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。
【００１３】
また、本発明は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物にも関する。
【００１４】
本発明は、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによって、処置を必要とする哺乳動物におけるコレシストキニン−１受容体のモジュレーションに応答する障害、疾患又は症状を、治療又は予防する方法に関する。
【００１５】
本発明はさらに、本発明の化合物及び医薬組成物の投与によって、処置を必要とする哺乳動物におけるコレシストキニン−１受容体のモジュレーションに応答する障害、疾患、又は症状の治療又は予防に有用な医薬品の調製における本発明の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明は、コレシストキニン受容体モジュレーターとして、特に選択的コレシストキニン−１受容体アゴニストとして有用な置換イミダゾール−４−カルボキサミドに関する。本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１７】
【化２】
2009533444.tif 000003
【００１８】
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１６であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３、  
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、及び
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））
から成る群から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素
（２）ハロゲン
（３）−Ｃ１−６アルキル
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ここで、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）フェニル、
（ここで、アルキル、アルコキシル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ただし、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され：
各Ｒ１４は、
（１）−Ｃ１−６アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され：
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１６は、
（１）水素
（２）−ＣＦ３
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）フェニル、
（ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３，−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されている）
から成る群から選択され：
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
各ｍは、独立して１、２、３、又は４であり；
各ｐは、独立して０、１、２、３、又は４である］
で表されるか、又はその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩ：
【００２０】
【化３】
2009533444.tif 000004
【００２１】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
Ｒ５，Ｒ６，及びＲ７は、それぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル
から成る群から選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）非置換のフェニル、あるいはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する（ただし、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３，−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１４は、
（１）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５のハロゲンで置換されている）、
（４）非置換の−（ＣＨ２）ｎアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、及び
（５）非置換の−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）；
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
並びに、各ｍは、独立して１、２、３、又は４である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２２】
本発明の化合物の更なる実施態様において、式ＩＩＩ：
【００２３】
【化４】
2009533444.tif 000005
【００２４】
［式中、
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−ＯＨ、
（４）−Ｃ１−６アルキル、
（５）−Ｃ１−６アルコキシ、
（６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５，及び
（８）−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）
から成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ５，Ｒ６，及びＲ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、及び
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、
（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群からそれぞれ独立して選択され；
Ｒ８は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）−Ｃ１−６アルキル、
（４）−Ｃ１−６アルコキシ、及び
（５）−Ｃ３−６シクロアルキル、
から成る群からそれぞれ独立して選択され；
各Ｒ９は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（８）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（９）非置換のフェニル、あるいはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１０は、
（１）−（ＣＨ２）ｎハロゲン、
（２）−（ＣＨ２）ｎＣＮ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、
（４）−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、
（５）−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、
（６）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（８）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（９）−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、
（１０）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、
（１１）−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、
（１２）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、
（１３）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１４）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
（１５）−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、
（１６）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、
（１７）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、
（１８）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、
（１９）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、
（２０）−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、
（２１）−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、
（２２）−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、
（２３）−Ｃ１−６アルキル、
（２４）−（ＣＨ２）ｎアリール、
（２５）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（２６）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び
（２７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ここで、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成する（ただし、該４〜８員の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各Ｒ１３は、
（１）−Ｃ１−８アルキル、
（２）−（ＣＨ２）ｎＯＨ、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（４）−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、
（５）−（ＣＨ２）ｎアリール、及び
（６）−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、
（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１４は、
（１）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル、
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５つのハロゲンで置換されている）、
（４）非置換の−（ＣＨ２）ｎアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
（５）非置換の−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
から成る群から独立して選択され；
各Ｒ１５は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−８シクロアルキル、
（４）−ＳＯ２Ｒ１４、
（５）−ＣＯＲ１４、
（６）−ＣＯ２Ｒ１４、及び
（７）−ＣＯ２Ｈ、
（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）
から成る群から独立して選択され；
Ｒ１６は、
（１）水素、
（２）−ＣＦ３、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、
（６）−Ｃ１−６アルコキシ、
（７）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（８）−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、
（９）５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及び
（１０）非置換のフェニル、あるいはＣ１−６アルキル、−ＯＨ、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＮ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されたフェニル
から成る群から選択され；
各Ｒ１７及びＲ１８は、
（１）水素、
（２）−Ｃ１−６アルキル、
（３）−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（４）−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、
から成る群から独立して選択されるか、
あるいは、Ｒ１７及びＲ１８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される更に０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員の複素環を形成し（ただし、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び４〜８員の複素環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））；
各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８であり；
並びに、各ｍは、独立して１、２、３、又は４である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２５】
実施態様の１つのクラスでは、Ｘは、Ｎ又はＣＲ１６である。このクラスのサブクラスでは、ＸはＮである。このクラスの別のサブクラスでは、ＸはＣＲ１６である。このサブクラスのサブクラスでは、ＸはＣＨである。このサブクラスの別のサブクラスでは、ＸはＣＯＨである。
【００２６】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））。
【００２７】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１３Ｒ１５、  及び−（ＣＨ２）ｎＳＲ１３から成る群からそれぞれ独立して選択される（ここで、アルキル及びアルコキシルは非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３、又はＲ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている））。
【００２８】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、フッ化物で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ化物で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、から成る群から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、水素、ハロゲン、及び−ＯＣＨ３から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は、水素又は−ＯＣＨ３である。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１は水素である。
【００２９】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ化物で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、フッ化物で置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから成る群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ２は、水素、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びフッ化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ２は、水素、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、及びＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。このサブクラスのさらに別のサブクラスでは、Ｒ２は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００３０】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ３は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、フッ化物で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ化物で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、から成る群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、及び−ＯＣＨ３から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３は、水素又は−ＯＣＨ３である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３は水素である。
【００３１】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ４は、水素、−ＯＨ、ハロゲン、りフッ化物で置換されていてもよい−Ｃ１−６アルキル、及びフッ化物で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、から成る群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ４は、水素、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びフッ化物から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は、水素及び−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ４は−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
【００３２】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ２及びＲ３は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択される（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されているか、あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている））。
【００３３】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ２及びＲ３は、非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、あるいはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。
【００３４】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択され（ここで、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、あるいは、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。実施態様の別のクラスでは、Ｒ３及びＲ４は、非置換の−Ｃ１−６アルコキシ、あるいはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。
【００３５】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択され（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、Ｒ３及びＲ４は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、あるいは、Ｒ３及びＲ４が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）、並びにその薬学的に許容される塩である。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、Ｒ３及びＲ４は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、Ｒ３及びＲ４は、ジオキサン環、ジオキソラン環、ジヒドロピラン環、又はジヒドロフラン環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素であり、Ｒ３及びＲ４は、１，４−ジオキサン環を形成する。
【００３６】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１及びＲ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択され（ただし、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、Ｒ２及びＲ３は、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６アルコキシから成る群から独立して選択されるか（ただし、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成し（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）、並びにその薬学的に許容される塩である。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２及びＲ３は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２及びＲ３は、ジオキサン環、ジオキソラン環、ジヒドロピラン環、又はジヒドロフラン環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ水素であり、Ｒ２及びＲ３は、１，４−ジオキサン環を形成する。
【００３７】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、水素、フッ化物で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フッ化物で置換されていてもよい−ＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから成る群から選択される。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、フッ化物、及び塩化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、塩化物、及びフッ化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、水素及びフッ化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は水素である。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５はフッ化物である。
【００３８】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素、ハロゲン、ＯＨ、−Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか（ただし、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
あるいは、Ｒ５及びＲ６、又はＲ６及びＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又は−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、水素、フッ化物で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フッ化物で置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから成る群から選択される。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ５は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、フッ化物、及び塩化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、水素、−ＣＨ３、塩化物、及びフッ化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は、水素及びフッ化物から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は水素である。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５はフッ化物である。
【００３９】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ６は、水素、フッ化物で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フッ化物で置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから成る群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ６は、水素、−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｏ（ＣＨ）（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、及びフッ化物から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ６は、水素、−ＯＣＨ３、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、フッ化物、及び塩化物から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ６は、水素、−ＣＨ３、フッ化物、及び塩化物から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ６は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ６は、−ＣＨ３、フッ化物、及び塩化物から選択される。
【００４０】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ７は、水素、ハロゲン、フッ化物で置換されていてもよいＣ１−６アルキル、フッ化物で置換されていてもよいＯＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、及びハロゲンから成る群から選択される。このクラスのサブクラスでは、Ｒ７は、水素及びフッ化物から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７はフッ化物である。
【００４１】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択され（ただし、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。実施態様の別のクラスでは、Ｒ５及びＲ６は、非置換の−Ｃ１−６アルコキシ又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルコキシ、から成る群からそれぞれ独立して選択されるか、あるいは、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ７は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６は、ジオキサン環、ジオキソラン環、ジヒドロピラン環、又はジヒドロフラン環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ７は水素であり、Ｒ５及びＲ６は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４２】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ６及びＲ７は、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか（ただし、アルキル及びアルコキシルは、非置換であるか、又はハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されている）、あるいは、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該４〜８員環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。実施態様の別のクラスでは、Ｒ６及びＲ７は、非置換のＣ１−６アルコキシ、あるいはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換されたＣ１−６アルコキシから成る群からそれぞれ独立して選択されるか、Ｒ６及びＲ７が、それらが結合している原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から独立して選択される０〜２のヘテロ原子を含む４〜８員環を形成する（ただし、該環は、非置換であるか、又はＯＨ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから成る群から選択される置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ５は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、及びジオキソランから選択される環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は、ジオキサン環、ジオキソラン環、ジヒドロピラン環、又はジヒドロフラン環を形成する。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ５は水素であり、Ｒ６及びＲ７は１，４−ジオキサン環を形成する。
【００４３】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ８は、水素、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、及び−Ｃ３−６シクロアルキルから成る群から選択される（ただし、アルキル、アルコキシ、及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン及び−ＯＨから選択される１〜５の置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ８は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ８はＣ１−６アルキルである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ８は、ハロゲン及び−Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択される。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ８はハロゲンである。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ８は、臭化物、塩化物、フッ化物、及びヨウ化物から成る群から選択される。このサブクラスの別のサブクラスでは、Ｒ８は臭化物である。
【００４４】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ９は、水素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、並びにフェニルから成る群から独立して選択される（ただし、アルキル、アルコキシル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、ＣＮ、及びハロゲンから選択される１以上の置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、両方のＲ９は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、１つのＲ９は水素であり、もう１つのＲ９はＣ１−６アルキルである。このクラスのさらに別のサブクラスでは、１つのＲ９は水素であり、もう１つのＲ９は、ＯＨ又はフェニルで置換されたＣ１−６アルキルである。
【００４５】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１０は、−（ＣＨ２）ｎハロゲン、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＮＯ２、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＰＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＰＯ３Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキルから成る群から独立して選択される（ここで、アルキルは、−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００４６】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１０は、（ＣＨ２）ｎハロゲン、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＲ１１ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１ＣＨ（ＣＯ２Ｒ１２）２、及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから成る群から独立して選択される（ここで、アルケン及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、ヘテロアリールは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００４７】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１０は、ハロゲン、−Ｃ２−６アルケン−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２アリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨアリール、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣ２−８ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２アリール）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２Ｃ１−８アルキル）２、及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルケン、ヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００４８】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１０は、Ｃｌ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）モルホリン、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）ピペリジン、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ２フェニル、−ＣＯ２ＣＨ３、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２テトラヒドロピラン、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＯＮＨシクロプロピル、−ＣＯＮＨフェニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨシクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨテトラヒドロピラン、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＯＮＨＣＯＣ（ＣＨ３）３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２フェニル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３）２、及びテトラゾールから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、アルケン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００４９】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１０は、（ＣＨ２）ｎＯＲ１２、−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１２、及び−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、から成る群から独立して選択される（ここで、−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。このクラスのサブクラスでは、少なくとも１つのＲ１０が−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈである。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ１０は−ＣＯ２Ｈである。このクラスの別のサブクラスでは、各Ｒ１０は、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ピロリジン、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）シクロペンチル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、又は−Ｃ１−６アルキル、オキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている））。
このクラスの別のサブクラスでは、各Ｒ１０は、−ＯＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ピロリジン、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２（ＣＨ３）２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、及び−ＣＯＮ（ＣＨ２ＣＨ３）２から成る群から独立して選択される。
【００５０】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して水素又はＲ１３であるか、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ただし、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）。
【００５１】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８つの置換基で置換されているか（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ただし、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００５２】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１１及びＲ１２は、水素、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキルから成る群から独立して選択されるか（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））、あるいはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になってに、酸素、硫黄、及びＮ−Ｒ１５から選択される０〜２の更なるヘテロ原子を含む４〜８員環の複素環を形成する（ただし、該４〜８員環の複素環は、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基で置換されており、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１２は、非置換の、あるいはオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜５の置換基によって置換されたシクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、テトラヒドロピランから選択される。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ１２は、非置換の、あるいは−（ＣＨ２）ｎＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから独立して選択される１〜５の置換基によって置換されたシクロペンチル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、テトラヒドロピランから選択される。
【００５３】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１３は、−Ｃ１−８アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及び−（ＣＨ２）ｎは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されており（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている）、並びに、アリール及びヘテロアリールは、非置換であるか、又はハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから独立して選択される１〜８の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＣＯ２Ｃ１−６アルキルから選択される１〜５の置換基で置換されている））。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１３は、ピペリジン及びテトラヒドロピランから選択される（ここで、ピペリジン及びテトラヒドロピランは、非置換であるか、又はオキソ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−（ＣＨ２）ｎＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ１−６アルキル、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｃ２−６アルケンから選択される１〜８の置換基で置換されている）。このサブクラスのサブクラスでは、Ｒ１３は、ピペリジン及びテトラヒドロピランから選択される（ここで、ピペリジン及びテトラヒドロピランは、非置換であるか、又は−（ＣＨ２）ｎＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜８の置換基で置換されている）。
【００５４】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１４は、−Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎアリール、及び−（ＣＨ２）ｎヘテロアリールから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、非置換であるか、又は−ＯＨ、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換されている（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている））。
【００５５】
実施態様のさらに別のクラスでは、各Ｒ１４は、
（１）非置換の−Ｃ１−６アルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−Ｃ１−６アルキル
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、
（３）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５のハロゲンで置換されている）、
（４）非置換の−（ＣＨ２）ｎアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、及び
（５）非置換の−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール、あるいは−ＯＨ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、Ｃ１−６アルキル、及びＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）、
から成る群から独立して選択される。
【００５６】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１４は、
（１）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、あるいはハロゲン、水素、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、及び−ＳＯ３Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、及び
（２）非置換の−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル、あるいはハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換された−（ＣＨ２）ｎＣ２−８ヘテロシクロアルキル（ただし、アルキル及びアルコキシは、非置換であるか、又は１〜５のハロゲンで置換されている）、
から成る群から独立して選択される。
【００５７】
実施態様の別のクラスでは、各Ｒ１５は、水素、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−８シクロアルキル、−ＳＯ２Ｒ１４、−ＣＯＲ１４、−ＣＯ２Ｒ１４、及び−ＣＯ２Ｈから成る群から独立して選択される（ここで、アルキル及びシクロアルキルは、非置換であるか、又はハロゲン、−ＯＨ、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選択される１〜５の置換基で置換されている）。
【００５８】
実施態様の別のクラスでは、Ｒ１６は、水素、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルコキシ、−（ＣＨ２）ｎＣ３−８シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｎＮＲ１７Ｒ１８、５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環、及びフェニルから成る群から選択される（ここで、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環、及びフェニルは、非置換であるか、又はＣ１−６アルキル、−ＯＨ、フェニル、Ｃ１−６アルコキシ、−ＣＦ３、−ＣＮ、及びハロゲンから選択される１つ以上の置換基で置換されている）。このクラスのサブクラスでは、Ｒ１６は、水素、−ＯＨ、非置換あるいは−ＯＨ又はフェニルで置換された−Ｃ１−６アルキル、及び−Ｃ１−６アルコキシから成る群から選択される。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１６は水素である。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ１６は−ＯＨである。
【００５９】
実施態様の別のクラスでは、各ｍは、独立して１、２、３、又は４である。
【００６０】
このクラスのサブクラスでは、ｍは、１又は２である。
【００６１】
このクラスの別のサブクラスでは、ｍは１である。
【００６２】
このクラスの別のサブクラスでは、ｍは２である。
【００６３】
各ｎは、独立して０、１、２、又は３である。
【００６４】
実施態様の別のクラスでは、各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。このクラスのサブクラスでは、各ｎは、独立して０、１、２、３、４、５又は６である。このクラスのサブクラスでは、ｎは、０、１、又は２である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは０である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは１である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは２である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは３である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは４である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは５である。このクラスの別のサブクラスでは、ｎは６である。実施態様の別のクラスでは、各ｐは、独立して０、１、２、３、又は４である。このクラスのサブクラスでは、ｐは０である。このクラスの別のサブクラスでは、ｐは１である。このクラスの別のサブクラスでは、ｐは２である。
【００６５】
別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
（１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（４）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（５）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（６）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（７）１−（７−メトキシ−２−ナフチル）−４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペラジン、
（８）３−（４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（９）２−（４−｛［１−（３−メトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸メチル、
（１０）６−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（１１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−イソプロピル−１−ナフトアミド、
（１２）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン、
（１３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−エチル−１−ナフトアミド、
（１４）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ナフトアミド
（１５）１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン
（１６）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ナフトアミド、
（１７）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−エチル−２−ナフトアミド
（１８）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフトアミド
（１９）３−（４−｛［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２０）３−（４−｛［１−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２１）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２２）３−（４−｛［２−（４−クロロフェニル）−１−（３−エトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２３）３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２４）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２５）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２６）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２７）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸、
（２８）３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、
（２９）３−（１−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸、
（３０）３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸、及び
（３１）３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−１−ナフトエ酸；
又はその薬学的に許容される塩。
【００６６】
この実施態様のクラスでは、式Ｉの化合物は、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；又はその薬学的に許容される塩、から選択される。この実施態様の別のクラスでは、式Ｉの化合物は、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；又はその薬学的に許容される塩、から選択される。この実施態様の別のクラスでは、式Ｉの化合物は、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；又はその薬学的に許容される塩、から選択される。この実施態様の別のクラスでは、式Ｉの化合物は、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；又はその薬学的に許容される塩、から選択される。この実施態様の別のクラスでは、式Ｉの化合物は、３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；又はその薬学的に許容される塩、から選択される。
【００６７】
この実施態様の別のクラスでは、薬学的に許容される塩はトリフルオル酢酸塩である。この実施態様の別のクラスでは、薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
【００６８】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン受容体リガンドとして有効であり、コレシストキニン−１受容体の選択的リガンドとして特に有効である。そのため、それらは、肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害などのコレシストキニン−１受容体のモジュレーションに応答する障害の治療及び／又は予防に有用である。より詳しくは、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、肥満症や糖尿病などのコレシストキニン−１受容体の活性化に応答する障害の治療、及び胆石の治療に有用な、選択的コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）アゴニストである。
【００６９】
本発明の１つの態様では、処置を必要とする被験者においてコレシストキニン−１受容体のモジュレーションに応答する障害、疾病、又は症状の治療又は予防のための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７０】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害を治療又は予防するのための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において肥満症を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において食物摂取を減らすための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において満腹感を増加させるための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において食欲を減じるための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において胃内容排出を遅らせるための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において神経性過食症を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７１】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において糖尿病を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において脂質異常症を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７２】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において遅発性ジスキネジアを治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを投与することを包含する方法を提供する。
【００７３】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において多食症、過食症、高血圧症、高血漿インシュリン濃度、インシュリン耐性、高脂肪血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸、心臓病、不整脈及びアリスミア、心筋梗塞、鬱血性心不全、虚血性心疾患、突然死、脳卒中、多のう胞卵巣病、頭蓋咽頭腫、メタボリック症候群、インシュリン抵抗性症候群、性機能障害及び生殖機能障害、不育症、性腺機能不全症、男性型多毛、肥満症関連の胃食道逆流症、ピックウィック症候群、炎症、脈管構造の全身性炎症、動脈硬化、血中コレステロール上昇、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸管症候群、炎症性腸症候群、心肥大、左室肥大から成る群から選択される肥満症関連の障害を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩投与することを包含する方法を提供する。
【００７４】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において認知性及び記憶不全を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７５】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において疼痛を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７６】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において胆石症（胆石）を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７７】
本発明の別の態様では、処置を必要とする被験者において胆のう炎（胆のうの炎症）を治療又は予防するための方法であって、その被験者に治療有効量又は予防有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩ、あるいはその薬学的に許容される塩を投与することを包含する方法を提供する。
【００７８】
また、本発明は、肥満状態の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量又は予防有効量と併用して、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを投与することにより、肥満症を治療又は予防するための方法も提供する。また、本発明は、糖尿病状態の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量又は予防有効量と併用して、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを投与することにより、糖尿病を治療又は予防するための方法も提供する。また、本発明は、肥満関連障害状態の治療又は予防に有用であることが知られている他の薬剤の治療有効量又は予防有効量と併用して、本発明のコレシストキニン−１受容体アゴニストを投与することにより、肥満関連障害を治療又は予防するための方法も提供する。
【００７９】
本発明の別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者においてコレシストキニン−１受容体によって媒介される疾病の治療又は予防あるいは抑制に有用な医薬の製造における式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、コレシストキニン−１受容体によって媒介される疾病の治療又は予防あるいは抑制に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用であって、その疾病が処置を必要とする被験者における肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害から成る群から選択される疾病であるところの使用に関する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における胆石の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における脂質異常症の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における神経性過食症の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における便秘の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における過敏性腸管症候群の治療又は予防に有用な医薬の製造における本発明のコレシストキニン−１アゴニストの使用に関する。
【００８０】
本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする被験者における肥満症、糖尿病、肥満関連障害の治療、抑制、又は予防に有用な医薬の製造における、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニストあるいはその薬学的に許容される塩、及びインシュリン増感剤、インシュリン模倣物、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、ペプチド１（ＧＬＰ−１）アゴニストのようなグルカゴン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニンアゴニスト、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵性リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＮＫ−１アンタゴニストから成る群から選択される治療有効量の薬剤あるいはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニストの有効量及び前記薬剤の有効量を一緒に、又は別々に含む、肥満症、糖尿病、肥満関連障害の治療のための医薬の製造のための、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニストあるいはその薬学的に許容される塩及びエステル、並びに治療有効量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣剤、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤、ペプチド１アゴニストのようなグルカゴン、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵性リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、及びＮＫ−１アンタゴニストから成る群から選択される薬剤あるいはその薬学的に許容される塩の使用に関する。本発明のさらに別の態様は、治療有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩのコレシストキニン−１受容体アゴニストあるはその薬学的に許容される塩；並びに、肥満症、糖尿病、又は肥満関連障害において同時の、又は、別々の、あるいは連続での使用のための併用剤として、治療有効量の、インシュリン増感剤、インシュリン模倣物、スルホニル尿素、αグルコシダーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン作動薬、β３−アドレナリン受容体アゴニスト、ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、ニューロペプチドＹ２アゴニスト、ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、膵性リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト、メラノコルチン４受容体アゴニスト、メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト、ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト、グレリン受容体アンタゴニスト、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ＮＫ−１アンタゴニストから成る群から選択される薬剤あるいはその薬学的に許容される塩を含む製造品に関する。
【００８１】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、キットにおいて提供することができる。このようなキットは、通常、投与用の剤形において活性化合物を含む。剤形は、１日以上の期間にわたり、定期的に、例えば１日１、２、３、４、５、又は６回患者に投与した場合に有利な効果を得ることができる十分な量の活性化合物を含有している。好ましくは、キットは、（例えば、肥満症の治療のための）体重減少のための剤形の使用及び特定期間服用すべき剤形の量を指示する使用説明書を含む。
【００８２】
本願全体を通じて、下記の用語はそこに示した意味を有する。
【００８３】
「アルキル」という用語、並びにアルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、直鎖又は分岐鎖あるいはそれらの組合せであってもよい指定の長さの炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−エチルペンチル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、４−エチルペンチル、１−プロピルブチル、２−プロピルブチル、３−プロピルブチル、１，１−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、３，４−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１−メチル−１−エチルブチル、１−メチル−２−エチルブチル、２−メチル−２−エチルブチル、１−エチル−２−メチルブチル、１−エチル−３−メチルブチル、１，１−ジエチルプロピル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルなどが挙げられる。
【００８４】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、直鎖又は分岐鎖あるいはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００８５】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有し、直鎖又は分岐鎖あるいはそれらの組合せであってもよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニルなどが挙げられる。
【００８６】
「アルコキシル」という用語は、少なくとも１つのエーテル結合を有し、直鎖又は分岐鎖あるいはそれらの組み合わせであってもよい指定の長さのアルキル鎖を意味する。アルコキシルの例としては、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ、１−ブトキシド、２−ブトキシド、メチルメトキシ、メチルエトキシ、メチル−１−プロポキシ、エチル−２−プロポキシ、エチル−２−メトキシ、エチル−１−メトキシなどが挙げられる。
【００８７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００８８】
「Ｃ１−４アルキルイミノイル」という用語は、Ｃ１−３Ｃ（＝ＮＨ）−を意味する。
【００８９】
「アリール」という用語は、炭素原子のみを有する単環式又は二環式芳香族環を包含する。アリールの例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
【００９０】
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式の芳香族環を包含する。それら例としては、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の１つの実施態様では、ヘテロアリールは、ピリジニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾオキサゾリルから成る群から選択される。二環式ヘテロ芳香族環としては、ベンゾチアジアゾール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、イソキノリン、プリン、フロピリジン、チエノピリジン、ベンゾイソジアゾール、トリアゾロピリミジン、及び５，６，７，８−テトラヒドロキノリンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子のみを含む単環式又は二環式非芳香族環を包含する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を有する非芳香族複素環を包含することが意図される。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チアモルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、１−チア−４−アザ−シクロヘキサンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００９３】
「５〜１０員の芳香族単環式又は二環式複素環」という用語は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜３つのヘテロ原子を有してもよい５員環又は６員環の芳香族複素環又は縮合した二環式芳香族環を意味し、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフランイル、及びベンゾチエニルなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【００９４】
上記で定義した用語のある種のものは、上記の式中に複数個存在する場合があり、そのように存在する時は、各用語は、他のものとは独立して定義されるものとする。従って、例えば、ＮＲ４Ｒ４は、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などを表すことができる。
【００９５】
「被験者」という用語は、哺乳動物を意味する。「哺乳動物」という用語の１つの実施態様は「ヒト」であり、そのヒトは男性又は女性のいずれかである。また、本発明の化合物は、ネコ及びイヌにおける肥満症及び肥満関連障害を治療又は予防する上でも有用である。そういうものとして、「哺乳動物」という用語は、ネコ及びイヌなどの愛玩動物を包含する。
【００９６】
「処置を必要とする哺乳動物」という用語は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床関係者が決定する治療又は予防を必要とする哺乳動物を意味する。
【００９７】
医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分、並びに任意の２種類以上の成分の併用、複合体生成又は凝集から、あるいは１つ以上の成分の解離から、あるいは１つ以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接的又は間接的に生じる生成物を含む製造物を包含することを意味する。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を混合することで製造される任意の組成物を包含する。
【００９８】
コレシストキニン受容体「アゴニスト」とは、コレシストキニン受容体と相互作用し、コレシストキニン受容体活性化の薬理応答特性又は生化学的応答特性を開始することができる内因又は製剤の原料又は化合物を意味する。本発明の化合物の「アゴニスト的（ａｇｏｎｉｓｔｉｃ）」特性とは、以下に記載の機能アッセイで測定したものである。
【００９９】
「結合アフィニティ」とは、化合物／薬剤が生体標的に結合する能力を意味し、本願の場合には式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物がコレシストキニン受容体と結合する能力である。本発明の化合物についての結合アフィニティは、下記の結合アッセイで測定したものであり、ＩＣ５０として表している。
【０１００】
「効力」とは、様々なアゴニストが、同数の受容体を同じアフィニティで占有する場合であっても、それらが生じさせる応答の相対強度を表すものである。効力は、応答の大きさを表す特性である。化合物の特性は、２つの群に分類することができ、化合物が受容体と会合する特性（結合アフィニティ）と刺激を生じる特性（効力）である。「効力」という用語は、アゴニストによって誘発される最大応答のレベルを特徴付けるために使用される。受容体のアゴニスト全てが、同じレベルの最大応答を誘発できるわけではない。最大応答は、受容体結合の効率、すなわち、受容体への薬剤の結合から望ましい生理効果を生じる一連の事象からの効率によって決まる。
【０１０１】
特定濃度での本発明の化合物におけるＥＣ５０として表現される機能的活性及び「アゴニスト効力」は、以下に記載の機能アッセイで測定した。本発明のＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、ＩＣ５０≦５００ｎＭを有し、好ましくはＩＣ５０≦１００ｎＭを有し、より好ましくはＩＣ５０≦１０ｎＭを有し、最も好ましくはＩＣ５０≦１ｎＭを有し、一方で、少なくともＣＣＫ２Ｒの１００倍の選択性、好ましくは＞１０００倍の選択性を有する。本発明のＣＣＫ１Ｒ活性及び選択的アゴニストは、ＥＣ５０＜５００ｎＭを有し、好ましくはＥＣ５０＜１００ｎＭを有し、より好ましくはＥＣ５０＜１０ｎＭを有し、最も好ましくはＥＣ５０＜１ｎＭを有し、一方で、少なくともＣＣＫ２Ｒの１００倍の選択性、好ましくは＞１０００倍の選択性を有する。
【０１０２】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、１つ以上の非対称又はキラル中心を含み、ラセミ体及びラセミ体混合物、単一のエナンチオマー、エナンチオメリック混合物、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー性混合物のような、異なる立体異性体の形態で存在することができる。本明細書で議論される状態の治療において有用な特性を有する、又はそのような特性を有する化合物の調製において有用な中間体である、本発明の中間体及び化合物の全ての立体異性体、並びにラセミ体及びジアステレオマー性混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【０１０３】
一般的に、エナンチオマーの１つは、もう一方のエナンチオマーより生物学的に活性である。ラセミ混合物は、分割又はキラルクロマトグラフィーなどの標準の条件を用いてそれぞれのエナンチオマーに連続して分離することができる。ジアステレオマー混合物は、光学活性固定相を用いたキラルクロマトグラフィー及び／又は好適な溶媒からの分別結晶化などによって、当業者に周知の方法で、それらの物理化学的相違に基づいて個々のジアステレオアイソマーに分離することができる。絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬で誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用し、並びにエナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はＭｏｓｈｅｒ酸塩化物のようなキラル補助剤）との反応によりジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオアイソマーを分離し、そして個々のジアステレオアイソマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことにより分離してもよい。あるいは、一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の任意の立体異性体は、絶対配置が既知である光学的に純粋な開示原料又は試薬を用いる立体特異的合成によって得ることができる。
【０１０４】
本発明は、二重結合の（Ｅ）−及び（Ｚ）−幾何異性体及びそれらの混合物などの、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の全ての異性体型を包含する。本発明の化合物及びそのための中間体のいくつかは、互変異性を示し、それゆえ、ある条件下で異なる互変異性型で存在する場合がある。「互変異性体」又は「互変異性型」という用語は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体を意味する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動を介する相互変換を含む。プロトン互変異性体の特定の例は、イミダゾール部分であり、そこでは、水素は環窒その間を移動することができる。原子価互変異性体は結合電子のいくつかの再編成による相互変換を含む。そのような全ての互変異性型（例えば、全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型）は本発明の範囲内である。本明細書中の任意の構造式おける特定の互変異性型の記述は、その型に限定されるものではなく、互変異性体セット全体の代表であることを意味する。
【０１０５】
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその中間体と同一の構造であるが、１個以上の原子が天然において通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換される点で異なっている同位体標識化合物も包含する。本発明の中間体又は化合物に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩その同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、及び３６Ｃｌなど）が挙げられる。上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ及び薬学的に許容される塩、前記化合物及び前記プロドラッグの水和物及び溶媒和物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識化されたもの）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、それらの調製及び検出が容易であるために特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生ずる特定の治療的利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投与必要量の減少など）を提供する場合があり、それゆえ、いくつかの状況において好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆのような陽電子放射同位体は、基質受容体占有を調べるための陽電子放射トモグラフィー（ＰＥＴ）研究のために有用である。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、非同位体標識試薬を同位体標識試薬で置換することにより、以下の、本明細書中のスキーム中及び／又は実施例中に開示される手順と類似の手順により調製することができる。
【０１０６】
本発明の化合物及び中間体は、非溶媒和化及び水、エタノール、イソプロパノールなどのような溶媒との溶媒和化の形で存在する場合があり、溶媒和化及び非溶媒和化の形の両方は、本発明の範囲内に含まれる。本発明の方法の態様における使用のための溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒によるものであるべきである。本発明の化合物は、本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩の水和物、溶媒和物、多形結晶、結晶、抱水性結晶、及び非晶形を含む。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は有機塩基、並びに無機酸又は有機酸、を含めた薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製した塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩である。薬学的に許容できる無毒の有機塩基から誘導される塩としては、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、ＴＥＡ、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【０１０８】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物が塩基性である場合、塩は、無機酸及び有機酸を含む薬学的に許容される無毒の酸から調製することができる。そのような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、マロン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。特に好ましくは、クエン酸、フマル酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及び酒石酸である。本明細書において使用する場合、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物についての言及は、塩酸塩などの薬学的に許容される塩を含むことを意味することは理解されるであろう。
【０１０９】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン受容体リガンドであり、１つ以上のコレシストキニン受容体のモジュレーションに応答する疾病、障害、又は状態の治療、抑制、又は予防において有用である。特に、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、コレシストキニン−１受容体の活性化に応答する疾病、障害、又は状態の治療、制御、又は予防において有用なコレシストキニン−１受容体アゴニストとしての役割を果たす。そのような疾病、障害、又は状態としては、肥満症（食物摂取の減少、食欲減退、代謝速度の増加、飽満の増加、糖質依存の減少、胃体空腹の減少により）、糖尿病（糖耐性の向上、インシュリン耐性の減少により）、神経性過食症及び関連する摂食障害、脂質異常症、高血圧、高脂肪血症、骨関節炎、癌、胆石、胆石症、胆のう炎、胆のう病、睡眠時無呼吸症、鬱病、不安症、強迫反応、ノイローゼ、過敏性腸管症候群、炎症性腸症候群、便秘、疼痛、神経保護、並びにアルツハイマー病の治療を含む認知性及び記憶の増強が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、そのような疾病、状態、及び障害は、肥満又は体重超過状態が進行するのを防ぐため、又は健康体重を維持するために体重制御又は体重管理が所望される、非肥満性体重超過状態及び正常体重状態を含む。
【０１１０】
本発明の化合物及び組成物は、肥満症及び肥満関連障害などの過食に関連する障害の治療又は予防において有用である。本明細書の肥満症は、遺伝的又は環境的を問わずあらゆる原因によるものであってもよい。
【０１１１】
本明細書の肥満関連障害は、肥満に関連しているか、それを原因としているか、あるいはその結果である。肥満関連障害の例としては、多食症、過食症、神経性過食症、高血圧、２型糖尿病、高血漿インシュリン濃度、高インシュリン血症、インシュリン耐性、耐糖能異常、脂質異常症、高脂肪血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、腎癌、大腸癌、骨関節炎、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆のう炎、胆石、痛風、胆のう病、不整脈及びアリスミア、心筋梗塞、鬱血性心不全、虚血性心疾患、狭心症、突然死、脳卒中、メタボリック症候群、心理学的な障害、（鬱病、摂食障害、ゆがんだ体重、及び低い自尊心）、及び代謝活性の低下又は総非脂肪重量の比率として休止時エネルギー消費量の減少を示す他の病的状態、例えば急性リンパ芽球性白血病小児など、が挙げられる。肥満関連障害の更なる例としては、性的機能障害及び生殖機能障害（例えば、多のう胞性卵巣、不妊、男性における生殖機能不全及び女性における男性型多毛症）、消化管運動障害（例えば、肥満関連胃食道逆流）、呼吸障害（例えば、肥満関連性換気低下症候群（ピックウィック症候群））、心血管障害、炎症（例えば、全身性血管炎症）、アテローム性動脈硬化、高コレステレロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風及び腎臓癌が挙げられる。さらに、本化合物は、体重を減少させること又は食物摂取を減少させることが所望される任意の状態の治療において有用である。さらに、本化合物は、アルツハイマー病のような認知及び記憶を強化することが所望される任意の状態の治療において有用である。また、本発明の組成物は、左心室過形成のリスク低下などの肥満の二次的結果のリスクを低下させる上でも有用である。それゆえ、本発明は動物におけるＣＣＫ−１受容体アゴニストによりモジュレートされる上記疾病、状態、及び／又は障害の治療又は予防の方法であって、処置の必要のある動物に式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の、好ましくはその治療有効量又は予防有効量を投与することを包含する方法を提供する。
【０１１２】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩにより包含されるいくつかのアゴニストは、コレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ−２Ｒ）（ＣＣＫ−Ｂ受容体としても知られている）と比較して、コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ−１Ｒ）に対して高選択的親和性を示し、従って、それらは、肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害の予防及び治療において特に有用である。本発明の化合物は、ＣＣＫ−１に対して、ＣＣＫ−２受容体に対するよりも少なくとも５００倍、より選択的である。
【０１１３】
「メタボリック症候群」という用語は、Ｘ症候群としても知られており、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ、Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（ＡＴＰ−ＩＩＩ）．Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．、ＪＡＭＡ、ｖｏｌ．２８７（３）、Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９の中で定義されている。簡単に言えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリック症候群を有すると定義される。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。本文中で使用するとき、「糖尿病」という用語は、インシュリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、またＩ型糖尿病としても知られる）及びインシュリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、また、ＩＩ型糖尿病としても知られる）の両方を包含する。Ｉ型糖尿病、すなわちインシュリン依存型糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型糖尿病、すなわちインシュリン非依存型糖尿病（すなわち、非インシュリン依存型糖尿病）は、多くの場合、正常又は高レベルのインシュリンにもかかわらず生じるものであり、組織がインシュリンに対して適切に応答できないことによる結果であるように思われる。また、ＩＩ型糖尿病患者のほとんどが肥満である。本発明の組成物は、Ｉ型及びＩＩ型の両方の糖尿病を治療する上で有用である。この化合物は、特にＩＩ型糖尿病の治療において有用である。また、本発明の化合物又は併用剤は、妊娠性糖尿病の治療及び／又は予防においても有用である。
【０１１４】
糖尿病の治療とは、糖尿病胃を治療するために本発明の化合物又は併用剤を投与することを意味する。治療の一つの成果は、高血糖レベルの被験者において血糖レベルの低下であり得る。治療の別の成果は、血糖調節の改善であり得る。治療の別の成果は、上昇したインスリン濃度を低減させることであり得る。治療の別の成果は、高血漿トリグリセリドの被験者において血漿トリグリセリドの減少であり得る。治療の別の成果は、高いＬＤＬコレステロール濃度を低減させることであり得る。治療の別の成果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの被験者においてＨＤＬコレステロールを上昇させることであり得る。別の成果は、処置を必要とする被験者においてＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下であり得る。治療の別の成果は、インシュリン感受性の増加であり得る。治療の別の成果は、耐糖能異常の被験者においてグルコース耐性を高めることであり得る。治療の別の成果は、インシュリン耐性増加又はインシュリンの高レベルの被験者においてインシュリン耐性を減少させることであり得る。別の成果は、高トリグリセリドの被験者においてトリグリセリドの減少であり得る。さらに別の成果は、ＬＤＬコレステロール、非ＨＤＬコレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬコレステロール、又は他の脂質分析物プロファイルの改善であり得る。糖尿病の予防とは、糖尿病のリスクを有する被験者においてその発症を防ぐために本発明の化合物又は併用剤を投与することを意味する。
【０１１５】
「肥満」とは、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の運用上の定義は、身長の平方当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される肥満指数（ＢＭＩ）に基づいたものである。「肥満」とは、他の点では健康な被験者が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有する状態、又は少なくとも一つの併発症を有する被験者が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を指す。「肥満被験者」は、肥満指数（ＢＭＩ）が３０ｋｇ／ｍ２以上で、他の点では健康な被験者、又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上で少なくとも一つの併発症を有する被験者である。「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から３０ｋｇ／ｍ２未満で、他の面では健常な被験者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２から２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの併発症を有する被験者である。肥満に関連するリスクの増加は、アジア人では比較的低い肥満指数（ＢＭＩ）で起こる。日本などのアジア諸国では、「肥満」とは、減量を必要とする、あるいは減量によって改善されると考えられる、少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併発症を有する被験者が、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する状態を意味する。日本などのアジア諸国では、「肥満被験者」とは、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、減量を必要とするか、あるいは減量によって改善されると考えられる少なくとも一つの肥満誘発又は肥満関連の併発症を有する被験者を指す。太平洋地域のアジアでは、「肥満の危険性がある被験者」とは、ＢＭＩが２３ｋｇ／ｍ２強〜２５ｋｇ／ｍ２未満の被験者である。
【０１１６】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、上記に定義したすべての肥満を包含するものである。
【０１１７】
肥満誘発又は肥満関連の併発症としては、糖尿病、非インシュリン依存型糖尿病−ＩＩ（２）型、耐糖能障害、空腹時血糖障害、インシュリン耐性症候群、異常脂血症、高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝；脳梗塞、脳血栓症、一過性虚血発作、整形外科障害、変形性関節炎、ルンボジニア（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常、及び不妊症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、併発症としては、高血圧、高脂血症、脂質代謝異常、耐糖能異常、心血管疾患、睡眠時無呼吸、糖尿病、及び他の肥満関連状態などが挙げられる。
【０１１８】
肥満及び肥満関連障害の治療とは、肥満被験者の体重を減少又は維持させるために、本発明の化合物又は併用剤を投与することを指す。治療の一つの成果は、本発明の化合物又は併用剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満被験者の体重が減少することであってもよい。治療の別の成果は、食事、運動、又は薬物療法の結果としての以前減量した体重の再獲得の予防であってもよい。治療の別の成果は、肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させることであってもよい。治療は、総食物摂取の減少、あるいは炭水化物又は脂肪などの食事の特定成分の摂取の減少などの被験者による食物又はカロリー摂取の減少；及び／又は栄養分吸収の阻害；及び／又は代謝速度低下の阻害；並びに処置を必要とする被験者における減量を好適に生じさせるものであってよい。また、治療は、例えば、代謝速度低下を阻害しないか又は代謝速度低下の阻害に加えて代謝速度の増加などの代謝速度の変化；及び／又は通常は減量から生じる代謝抵抗の最小化、を生じさせるものであってもよい。肥満及び肥満関連障害の予防とは、肥満の危険性がある被験者の体重を減少又は維持するために、本発明の化合物又は併用剤を投与することを指す。予防の一つの成果は、本発明の化合物又は併用剤を投与する直前のその被験者の体重と比較して肥満リスクの被験者の体重が減少することであってもよい。予防の別の成果は、食餌療法、運動、又は薬物療法の結果としての以前減量した体重の再獲得の予防であってもよい。予防の別の成果は、肥満リスクの被験者において肥満発症の前に投与を行った場合における肥満発生の防止であってもよい。予防の別の成果は、肥満リスクの被験者において肥満発症の前に治療を開始すれば、肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させることであってもよい。さらに、すでに糖尿病である被験者において治療を開始する場合、そのような治療は、例えば、これに限定されるものではないが、動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病、多のう胞卵巣病、心血管疾患、骨関節炎、高血圧、脂質異常症、インシュリン耐性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症などの肥満関連障害の発生、進行、又は重症化を予防することができる。
【０１１９】
化合物の「投与」及び／又は化合物を「投与すること」という用語は、処置を必要とする被験者に対して本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することを意味するものと理解されるべきである。本発明の治療方法を実施するための本発明の化合物の投与は、そのような治療又は予防を必要とする被験者に対して治療有効量の化合物を投与することによって実施される。本発明の方法による予防投与の必要性は、既知の危険因子に基づいて決定される。本明細書で使用される場合の「治療上有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、及び他の臨床関係者が探求している生体組織、系、被験者、哺乳動物、又はヒトにおいて、治療対象の障害の症状改善を含む生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物の量を意味する。本発明の新規な治療方法は、当業者が公知の障害に対するものである。
【０１２０】
本明細書で使用される場合の「予防有効量」という用語は、研究者、獣医、医師その他の臨床関係者が探求している生体組織、系、被験者、哺乳動物又はヒトにおいて生物学的又は医学的応答を誘発して、肥満又は障害の危険がある被験者における障害の発症を防止する活性化合物の量を意味する。個々の化合物の治療上又は予防上有効な量又は用量は、最終的な分析において、その患者を担当している医師が決定するものであるが、治療対象の詳細な疾病、その疾病の重症度及び患者が患っている他の疾病もしくは状態、選択される投与経路、患者が同時に必要とし得る他の薬剤及び治療、ならびに医師の判断における他の要因などの要因によって決まる。
【０１２１】
（投与及び用量範囲）
被験者又は哺乳動物、特にヒトに対して有効用量の本発明の化合物を投与するため、任意の好適な投与経路を用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などを用いることができる。剤形としては、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、経口投与又は局所投与される。
【０１２２】
使用する活性成分の有効用量は、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態及び治療対象の状態の重症度に応じて変動してもよい。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【０１２３】
肥満症を、糖尿病及び／又は高血糖症と同時に、あるいは単独で治療する場合、一日用量として式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラム／ｋｇ動物体重を、好ましくは一回投与、又は一日２回〜６回投与、あるいは徐放形態で投与することにより、一般的に満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は、一般的に約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、最適な治療応答を得ることができる。糖尿病及び／又は高血糖症、ならびに式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物が有用である他の疾患又は障害を治療する場合、１日用量としての本発明の化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ動物体重を、好ましくは一回投与、又は一日２回〜６回投与、あるいは徐放形態で投与することにより、一般的に満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、最適な治療応答を得ることができる。脂質異常症、神経性過食症、及び胆石を治療する場合、一日用量としての式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を約０．００１ミリグラム〜約５０ミリグラム／ｋｇ動物体重を、好ましくは一回投与、又は一日２回〜６回投与、あるいは徐放形態で投与することにより、満足し得る結果が得られる。体重７０ｋｇの成人の場合、総１日用量は約０．０７ｍｇ〜約３５００ｍｇとなる。この投与法を調節して、最適な治療応答を得ることができる。
【０１２４】
経口組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、例えば、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の約０．０１ｍｇ〜約１５００ｍｇ／日、好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約６００ｍｇ／日、より好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／日である。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療を受ける患者に対する用量を症状に応じて調節するために、活性成分の０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１、０．０５、０．１、０．５、１、２．５、５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、１００、２５０、５００、６００、７５０、１０００、１２５０、又は１５００ｍｇを含む錠剤の形態で提供される。鼻腔内投与用の組成物を用いる使用の場合、許容される鼻腔内製剤中に、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の０．００１〜１０重量％溶液又は懸濁液を含む鼻腔内投与用の鼻腔内製剤を用いることができる。静脈投与用の組成物を用いる場合、好適な用量範囲は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは０．１ｍｇ〜１０ｍｇ）／ｋｇ体重／日である。この投与法を調節して、最適な治療応奏効を得ることができる。場合によっては、この範囲外の用量を用いる必要が生じることがある。眼疾患の治療の場合、許容される眼科製剤中に、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の０．００１〜１重量溶液又は懸濁液を含む眼内投与用の眼科製剤を用いることができる。
【０１２５】
本発明の化合物の予防用量又は治療用量の大きさは、当然のことながら、使用される特定の化合物、投与形態、治療対象の状態及び治療対象の状態の重症度に応じて変わる。それは、個々の患者の年齢、体重及び応答に応じても変わる。そのような用量は、当業者であれば容易に確定することができる。
【０１２６】
式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物が有用である疾病又は状態の治療／予防／抑制又は改善において用いられる他の薬剤と併用することができる。そのような他の薬剤は、それに関して一般的に使用される経路及び量で、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物と同時に又は順次投与することができる。式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を１種以上の他薬剤と同時に使用する場合、式Ｉの化合物以外にそのような他薬剤を含む医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物に加え１種以上の他の活性成分も含むものが含まれる。別個に投与されるか同じ医薬組成物中にて、肥満及び／又は糖尿病の治療又は予防を目的として式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物と併用してもよい他の活性成分の例としては、下記のものなどがあるが、これらに限定されるものではない：
（ａ）インシュリン増感剤、例えば、（ｉ）グリタゾン類（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；エングリタゾン；イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）；トログリタゾン；テュラリック；ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤなど）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２など、並びに国際特許公開公報第９７／１０８１３号、同第９７／２７８５７号、同第９７／２８１１５号、同第９７／２８１３７号、及び同第９７／２７８４７号に開示の化合物などのＰＰＡＲγアンタゴニスト；（ｉｉｉ）メトホルミン及びフェンホルミンなどのビグアニド；
（ｂ）インスリン又はインスリン類似薬、例えば、バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリンデテミール、インスリンリスプロ、インスリングラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）など；
（ｃ）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ダイヤビニーズ；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）；グリクラジド；グルペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）；グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）；グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）；トラザミド；及びトルブタミドなど；
（ｄ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アカルボース、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）；カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）；ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）；ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）；プラジミシン（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ；サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）；トレスタチン、テンダミステート（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔｅ）、ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；及びＭＯＲ１４など；
（ｅ）コレステロール降下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤（アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及び他のスタチン類）、（ｉｉ）胆汁酸吸収剤／金属イオン封鎖剤、例えば、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、コレスチド（Ｃｏｌｅｓｔｉｄ）（登録商標））；ロコレスト（ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ）（登録商標）など、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸又はその塩、（ｉｖ）増殖因子−活性化因子受容体αアゴニスト、例えば、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベンザフィブレート（ｂｅｎｚａｆｉｂｒａｔｅ））など、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、例えば、スタノールエステル、β−シトステロール、チクェシドなどのステロールグリコシド；及びエゼチミブなどのアゼチジノン、及びアバシミブや、メリナミドなどの（アシルＣｏＡ：  コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ））阻害剤、（ｖｉ）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど、（ｖｉｉ）ビタミンＥ、並びに（ｖｉｉｉ）甲状腺様作用剤（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）；
（ｆ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、及びジェムフィブロジル；並びにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などの他のフィブル酸誘導体、並びにグラクソによる国際特許公開公報第９７／３６５７９号に記載のＰＰＡＲαアゴニスト；
（ｇ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、国際特許公開公報第９７／２８１４９号で開示されているものなど；
（ｈ）ＰＰＡＲα／δアゴニスト、例えば、ムラグリタザル、及び米国特許第６，４１４，００２号で開示された化合物など；
（ｉ）喫煙中止薬、例えば、ニコチンアゴニストもしくはバレニクリンなどの部分的ニコチンアゴニスト、又はモノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯＩ）、あるいはたばこ消費中止の支援において効力を示す他の活性成分；例えば、ブプロピオン、ドキセピン、オルノルトリプチリン（ｏｒｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）などの抗うつ薬、あるいはブスピロン又はクロニジンなどの抗不安薬；並びに
（ｊ）抗肥満薬、例えば、（１）成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン分泌促進剤受容体アゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９、及びＬ−１６３２５５、並びに米国特許第５５３６７１６号及び同第６３５８９５１号、米国特許出願第２００２／０４９１９６号及び同第２００２／０２２６３７号、並びに国際特許公開公報第０１／５６５９２号及び同第０２／３２８８８号に開示されているものなど；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド、例えば、リモナバント（サノフィ・シンセラボ）、ＡＭＴ−２５１、及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（サノフィ・シンセラボ）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル）、並びに米国特許得第５，５３２，２３７号、同第４，９７３，５８７号、同第５，０１３，８３７号、同第５，０８１，１２２号、同第５，１１２，８２０号、同第５，２９２，７３６号、同第５，６２４，９４１号、同第６，０２８，０８４号、国際特許公開公報第９６／３３１５９号、同第９８／３３７６５号、同第９８／４３６３６号、同第９８／４３６３５号、同第０１／０９１２０号、同第９８／３１２２７号、同第９８／４１５１９号、同第９８／３７０６１号、同第００／１０９６７号、同第００／１０９６８号、同第９７／２９０７９号、同第９９／０２４９９号、同第０１／５８８６９号、同第０１／６４６３２号、同第０１／６４６３３号、同第０１／６４６３４号、同第０２／０７６９４９号、同第０３／００７８８７号、同第０４／０４８３１７号、及び同第０５／０００８０９号；並びに欧州特許出願第６５８５４６号、欧州特許第６５６３５４号、同第５７６３５７号で公開されたものなどのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；（４）抗肥満セロトニン作働薬、例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）／武田（Ｔａｋｅｄａ））、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ゼネカ（Ｚｅｎｅｃａ）Ｄ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、ならびに米国特許出願第５，７０５，５１５号及び米国特許第５，４５１，６７７号並びに国際特許公開公報第９４／１８１６１号、同第９５／２９１５９号、同第９７／４６５５６号、同第９８／０４５２６、及び同第９８／３２７５３号、同第０１／７４７８２号及び同第０２／３２８９７号で開示されたものなど；（６）膵リパーゼ阻害剤、例えば、オーリスタット（ゼニカル（Ｘｅｎｉｃａｌ）（登録商標））、トリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルアンベリフェリルホスフェート、並びに国���特許公開公報第０１／７７０９４号で開示されたものなど；
（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ならびに米国特許第６，００１，８３６号、及び国際特許公開公報第９６／１４３０７号、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号、及び同第０１／８９５２８号で開示されたものなど；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、及びＪＣＦ−１０４、並びに米国特許第６，０５７，３３５号；同第６，０４３，２４６号；同第６，１４０，３５４号；同第６，１６６，０３８号；同第６，１８０，６５３号；同第６，１９１，１６０号；同第６，３１３，２９８号；同第６，３３５，３４５号；同第６，３３７，３３２号；同第６，３２６，３７５号；同第６，３２９，３９５号；同第６，３４０，６８３号；同第６，３８８，０７７号；同第６，４６２，０５３号；同第６，６４９，６２４号；及び同第６，７２３，８４７号、その全体が参照として本明細書に組み込まれる；欧州特許第０１０１０６９１号及び同第０１０４４９７０号；並びに国際特許公開公報第９７／１９６８２号、同第９７／２０８２０号、同第９７／２０８２１号、同第９７／２０８２２号、同第９７／２０８２３号、同第９８／２４７６８号、同第９８／２５９０７号、同第９８／２５９０８号、同第９８／２７０６３号、同第９８／４７５０５号、同第９８／４０３５６号、同第９９／１５５１６号、同第９９／２７９６５号、同第００／６４８８０号、同第００／６８１９７号、同第００／６９８４９号、同第０１／０９１２０号、同第０１／１４３７６号、同第０１／８５７１４号、同第０１／８５７３０号、同第０１／０７４０９号、同第０１／０２３７９号、同第０１／０２３７９号、同第０１／２３３８８号、同第０１／２３３８９号、同第０１／４４２０１号、同第０１／６２７３７号、同第０１／６２７３８号、同第０１／０９１２０号、同第０２／２２５９２号、同第０２４８１５２号、及び同第０２／４９６４８号、同第０２／０９４８２５号、同第０３／０１４０８３号、同第０３／１０１９１号、同第０３／０９２８８９号、同第０４／００２９８６号、及び同第０４／０３１１７５号；（９）メラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報第０１／２１５７７号、及び同第０１／２１１６９号で開示されたものなど；（１０）メラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、国際特許公開公報第０１／８２９２５号、及び国際特許公開公報第０１／８７８３４号、同第０２／０５１８０９号、同第０２／０６２４５号、同第０２／０７６９２９号、同第０２／０７６９４７号、同第０２／０４４３３号、同第０２／５１８０９号、同第０２／０８３１３４号、同第０２／０９４７９９号、同第０３／００４０２７号、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９及びＪＰ  ２００４−１３９９０９に開示されたものなど；（１１）メラニン濃縮ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン（ｏｒｅｘｉｎ）−１受容体アンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａならびに国際特許公開公報第０１／９６３０２号、同第０１／６８６０９号、同第０２／５１２３２号、及び同第０２／５１８３８で開示されたものなど；（１３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、フルオキセチン、パロキセチン及びセルトラリン、並びに米国特許出願第６３６５６３３号及び国際特許公開公報第０１／２７０６０号及び同第０１／１６２３４１号で開示されたものなど；（１４）メラノコルチンアゴニスト、例えば、メランタンＩＩ、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＰＴ−１４１、及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）など；（１５）他のＭＣ４Ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、米国特許第６，４１０，５４８号、同第６，２９４，５３４号、同第６，３５０，７６０号、同第６，４５８，７９０号、同第６，４７２，３９８号、同第６，３７６，５０９号、及び同第６，８１８，６５８号、米国特許公開公報第２００２／０１３７６６４号、同第２００３／０２３６２６２号、同第２００４／００９７５１号、同第２００４／００９２５０１号、国際特許公開公報第９９／６４００２号、同第００／７４６７９号、同第０１／７０７０８号、同第０１／７０３３７号、同第０１／７４８４４号、同第０１／９１７５２号、同第０１／９９１７５２号、同第０２／１５９０９号、同第０２／０５９０９５号、同第０２／０５９１０７号、同第０２／０５９１０８号、同第０２／０５９１１７号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／０６８３８７号、同第０２／０６８３８８号、同第０２／０６７８６９号、同第０２／１１７１５号、同第０２／１２１６６号、同第０２／１２１７８号、同第０３／００７９４９号、同第０３／００９８４７号、同第０４／０２４７２０号、同第０４／０７８７１６号、同第０４／０７８７１７号、同第０４／０８７１５９号、同第０４／０８９３０７号、及び同第０５／００９９５０号で開示されたものなど（１６）５ＨＴ−２アゴニスト；（１７）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト、例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ならびに米国特許第３９１４２５０号及び国際特許公開公報第０２／３６５９６号、同第０２／４８１２４号、同第０２／１０１６９号、同第０１／６６５４８号、同第０２／４４１５２号、同第０２／５１８４４号、同第０２／４０４５６号、及び同第０２／４０４５７で開示されたものなど；（１８）ガラニンアンタゴニスト；（１９）ＣＣＫアゴニスト；（２０）他のＣＣＫ−１（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、ならびに米���特許第５７３９１０６で開示されたものなど；（２１）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２２）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２３）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）モジュレーター；（２４）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、例えば、ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル−Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及び国際特許公開公報第０２／１５９０５号で開示されたもの、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕−カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ、Ｋ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ、Ｄ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ、Ｓ．ｅｔ  ａｌ．、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ、Ａ．ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４３：３３３５−４３（２０００））など；（２５）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（β−ＨＳＤ−１）；（２６）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）など；（２７）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２８）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９，デスピラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）及びノミフェンシンなど；（２９）グレリン受容体アンタゴニスト、例えば、国際特許公開公報第０１／８７３３５号及び同第０２／０８２５０号で開示されたものなど；（３０）組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）などのレプチン；（３１）レプチン誘導体、例えば、米国特許第５５５２５２４号、同第５５５２５２３号、同第５５５２５２２号、同第５５２１２８３号ならびに国際特許公開公報第９６／２３５１３号、同第９６／２３５１４号、同第９６／２３５１５号、同第９６／２３５１６号、同第９６／２３５１７号、同第９６／２３５１８号、同第９６／２３５１９号、及び同第９６／２３５２０号で開示されたものなど；（３２）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、例えば、［Ｄ−Ｐｈｅ６、β−Ａｌａｌｌ、Ｐｈｅ１３、Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６、Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２、Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５で開示された化合物など；（３３）ＣＮＴＦ（毛様体神��栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド、ＰＤ１７０２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など；（３４）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（ａｘｏｋｉｎｅ）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）ならびに国際特許公開公報第９４／０９１３４号、同第９８／２２１２８号及び同第９９／４３８１３号で開示されたものなど；（３５）モノアミン再取込阻害剤、例えば、シブトラミン、及び米国特許第４，７４６，６８０号、同第４，８０６，５７０号、及び同第５，４３６，２７２号、米国特許公開公報第２００２／０００６９６４号、及び国際特許公開公報第０１／２７０６８号、及び同第０１／６２３４１号で開示されたものなど；（３６）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１）、−２又は−３活性化剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸、及び国際特許公開公報第９９／００１２３号で開示されたものなど；（３７）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、及び、国際特許公開公報第０２／１５８４５号；及び特開２０００−２５６１９０号に開示された化合物；（３８）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えばＣｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５など；（３９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（４０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセリン・アシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（４１）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４２）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４３）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ｅｔ  ａｌ．、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２−９（２００１）で開示されたオレオイル−エストロン；（４４）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリダイド、バリンピロリダイド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ  ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ  ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ  ０１７７、ＳＤＺ  ２７４−４４４、及びシタグリプチン、並びに米国特許第６，６９９，８７１号に開示され
たもの（参照として本明細書に組み込まれている）、及び国際特許出願第０３／００４４９８号、同第０３／００４４９６号、欧州特許第１  ２５８  ４７６号；国際特許公開公報第０２／０８３１２８号；同第０２／０６２７６４号；同第０３／０００２５０号；同第０３／００２５３０号；同第０３／００２５３１号；同第０３／００２５５３号；同第０３／００２５９３号；同第０３／０００１８０号；及び同第０３／０００１８１号；（４６）ジカルボキシレート輸送体阻害剤；（４７）グルコース輸送体阻害剤；（４８）リン酸輸送体阻害薬；（４９）メトホルミン（Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ（登録商標））；（５０）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（５１）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体、及びフラグメント、例えば、ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許第５，０２６，６８５号、同第５，６０４，２０３号、同第５，５７４，０１０号、同第５号、６９６，０９３、同第５，９３６，０９２号、同第６，０４６，１６２号、同第６，０４６，１６７号、ＵＳ、６，０９３，６９２号、同第６，２２５，４４５号、Ｕ．Ｓ．５，６０４，２０３号、同第４，００２，５３１号、同第４，１７９，３３７号、同第５，１２２，６１４号、同第５，３４９，０５２号、同第５，５５２，５２０号、同第６，１２７，３３５号、国際特許公開公報第９５／０６０５８号、ＷＯ９８／３２４６６、同第０３／０２６５９１号、同第０３／０５７２３５号、同第０３／０２７６３７号、及び同第２００４／０６６９６６号で開示されたもの（これらは、参照として本明細書に組み込まれるものとする）など；（５２）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト、例えば、ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル［Ｌｅｕ（２８／３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（５３）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト、例えば、Ｂａｒｔｅｒｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に記載されている膵性ペプチド（ＰＰ）、及び他のＹ４作用薬など；（５４）シクロオキシゲナーゼ２阻害剤、例えば、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、チラコキシブ（ｔｉｒａｃｏｘｉｂ）、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２、及びＧＷ４０６３８１、並びにその薬学的に許容される塩；（５５）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９Ａ；並びに米国特許第６，００１，８３６号；及び国際特許公開公報第９６／１４３０７号、同第０１／２３３８７号、同第９９／５１６００号、同第０１／８５６９０号、同第０１／８５０９８号、同第０１／８５１７３号、及び同第０１／８９５２８号に開示されたもの；（５６）オピオイドアンタゴニスト��例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレソン、ナロキソン及びナルトレキソン；並びに国際特許公開公報第００／２１５０９号に開示されたもの；（５７）１１βＨＳＤ−１（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、並びに国際特許公開公報第０１／９００９１号、同第０１／９００９０号、同第０１／９００９２号、及び米国特許第６，７３０，６９０号及び米国特許公開公報第２００４−０１３３０１１号（これらは、その全体が参照として本明細書に組み込まれるものとする）など；（５８）アミノレクス；（５９）アンフェクロラール；（６０）アンフェタミン；（６１）ベンズフェタミン；（６２）クロルフェンテルミン；（６３）クロベンゾレクス；（６４）クロホレクス；（６５）クロミノレクス；（６６）クロルテルミン；（６７）シクルエキセドリン；（６８）デキストロアンフェタミン；（６９）ジフェメトキシジン；（７０）Ｎ−エチルアンフェタミン；（７１）フェンブトラザート；（７２）フェニソレクス；（７３）フェンプロポレクス；（７４）フルドレクス；（７５）フルミノレクス；（７６）フルフリルメチルアンフェタミン；（７７）レバンフェタミン；（７８）レボファセトペラン；（７９）メフェノレクス；（８０）メタンフェプラモン；（８１）メタンフェタミン；（８２）ノルプソイドエフェドリン；（８３）ペントレクス；（８４）フェンジメトラジン；（８５）フェンメトラジン；（８６）ピシロレクス；（８７）ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）５７；（８８）ゾニサミド；（８９）ニューロメジンＵ並びにその類似体及び誘導体；（９０）  オキシントモジュリン並びにその類似体及び誘導体；（９１）  ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９３０号、同第５，３７３，００３号、同第５，３８７，５９５号、同第５，４５９，２７０号、同第５，４９４，９２６号、同第５，４９６，８３３号、及び同第５，６３７，６９９号、国際特許公開公報第９０／０５５２５号、同第９０／０５７２９号、同第９１／０９８４４号、同第９１／１８８９９号、同第９２／０１６８８号、同第９２／０６０７９号、同第９２／１２１５１号、同第９２／１５５８５号、同第９２／１７４４９号、同第９２／２０６６１号、同第９２／２０６７６号、同第９２／２１６７７号、同第９２／２２５６９号、同第９３／００３３０号、同第９３／００３３１号、同第９３／０１１５９号、同第９３／０１１６５号、同第９３／０１１６９号、同第９３／０１１７０号、同第９３／０６０９９号、同第９３／０９１１６号、同第９３／１００７３号、同第９３／１４０８４号、同第９３／１４１１３号、同第９３／１８０２３号、同第９３／１９０６４号、同第９３／２１１５５ｇ号、同第９３／２１１８１号、同第９３／２３３８０号、同第９３／２４４６５号、同第９４／００４４０号、同第９４／０１４０２号、同第９４／０２４６１号、同第９４／０２５９５号、同第９４／０３４２９号、同第９４／０３４４５号、同第９４／０４４９４��、同第９４／０４４９６号、同第９４／０５６２５号、同第９４／０７８４３号、同第９４／０８９９７号、同第９４／１０１６５号、同第９４／１０１６７号、同第９４／１０１６８号、同第９４／１０１７０号、同第９４／１１３６８号、同第９４／１３６３９号、同第９４／１３６６３号、同第９４／１４７６７号、同第９４／１５９０３号、同第９４／１９３２０号、同第９４／１９３２３号、同第９４／２０５００号、同第９４／２６７３５号、同第９４／２６７４０号、同第９４／２９３０９号、同第９５／０２５９５号、同第９５／０４０４０号、同第９５／０４０４２号、同第９５／０６６４５号、同第９５／０７８８６号、同第９５／０７９０８号、同第９５／０８５４９号、同第９５／１１８８０号、同第９５／１４０１７号、同第９５／１５３１１号、同第９５／１６６７９号、同第９５／１７３８２号、同第９５／１８１２４号、同第９５／１８１２９号、同第９５／１９３４４号、同第９５／２０５７５号、同第９５／２１８１９号、同第９５／２２５２５号、同第９５／２３７９８号、同第９５／２６３３８号、同第９５／２８４１８号、同第９５／３０６７４号、同第９５／３０６８７号、同第９５／３３７４４号、同第９６／０５１８１号、同第９６／０５１９３号、同第９６／０５２０３号、同第９６／０６０９４号、同第９６／０７６４９号、同第９６／１０５６２号、同第９６／１６９３９号、同第９６／１８６４３号、同第９６／２０１９７号、同第９６／２１６６１号、同第９６／２９３０４号、同第９６／２９３１７号、同第９６／２９３２６号、同第９６／２９３２８号、同第９６／３１２１４号、同第９６／３２３８５号、同第９６／３７４８９号、同第９７／０１５５３号、同第９７／０１５５４号、同第９７／０３０６６号、同第９７／０８１４４号、同第９７／１４６７１号、同第９７／１７３６２号、同第９７／１８２０６号、同第９７／１９０８４号、同第９７／１９９４２号、同第９７／２１７０２号、及び同第９７／４９７１０号で開示された化合物など；並びに（９２）Ｑｎｅｘａ。
【０１２７】
本発明の化合物と併用される特定の化合物としては、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミブ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オーリスタット（ｏｒｌｉｓｔａｔ）、Ｑｎｅｘａ、トピラマート、ナルトレキソン、ブプロピオン、フェンテルミン、及びロサルタン、ロサルタン・ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。本発明の化合物と併用される特定のＣＢ１アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２（Ｓ）−フェニル−１（Ｓ）−メチルプロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（３−シアノフェニル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミド、Ｎ−［３−（４−クロロフェニル）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−１−メチルプロピル］−２−（５−トリフルオロメチル−２−ピリジルオキシ）−２−メチルプロパンアミドなどの国際特許公開公報第０３／０７７８４７号に記載されたもの、及びその薬学的に許容される塩；国際特許公開公報第０５／０００８０９号のもの、例えば、３−｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イリデン｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロパンニトリル、１−｛１−［１−（４−クロロフェニル）ペンチル］アゼチジン−３−イル｝−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メチルプロパン−２−オール、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（４−クロロフェニル）｛３−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジメチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−（３−シアノフェニル）（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル−］ベンゾニトリル、及び５−（（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）チオフェン−３−カルボニトリル、及びその薬学的に許容される塩；３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−クロロフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（３−｛（１Ｓ）−１−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−フルオロフェニル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）（４−シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−シアノフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（Ｓ）−（４−クロロフェニル）（３−｛（１Ｓ）−２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール、５−（３−｛１−［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］−２−フルオロ−２−メチルプロピル｝−５−フルオロフェニル）−２−メチル−２Ｈ−テトラゾール、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−クロロフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、３−［（４−シアノフェニル）（３−｛２−フルオロ−１−［３−フルオロ−５−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２−メチルプロピル｝アゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル、５−｛３−［｛Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝（４−クロロフェニル）メチル−］フェニル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−（（１Ｓ）−１−｛１−［（Ｓ）−［３−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−２−フルオロ−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−シアノフェニル）［３−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、３−［（１Ｓ）−１−（１−｛（Ｓ）−（４−クロロフェニル）［３−（１，２．４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］メチル｝アゼチジン−３−イル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］−５−フルオロベンゾニトリル、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、５−［３−（（Ｓ）−（４−クロロフェニル）｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン、４−｛（Ｓ）−｛３−［（１Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−フルオロ−２−メチルプロピル］アゼチジン−１−イル｝［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］メチル｝−ベンゾニトリル、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２８】
本発明の化合物と併用される特定のＮＰＹ５アンタゴニストとしては、３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）−スピロ［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、３−オキソ−Ｎ−（７−トリフルオロメチルピリド［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）スピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド、Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ−［イソベンゾフラン−１（３Ｈ），４’−ピペリジンｌ−１’−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピリミジニル）スピロ［シクロヘキサン−１、１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３’−オキソ−Ｎ−［１−（３−キノリル）−４−イミダゾリル］スピロ［シクロヘキサン−１，１’（３’Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−２−ピラジニル）スピロ［４−アザイソ−ベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（３−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［５−（２−フルオロフェニル）−２−ピリミジニル］−３−オキソスピロ［５−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−イミダゾリル］−３−オキソスピロ［７−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−４−ピラゾリル）スピロ［４−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−Ｎ−［１−（２−フルオロフェニル）−３−ピラゾリル］−３−オキソスピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（１−フェニル−３−ピラゾリル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、トランス−３−オキソ−Ｎ−（２−フェニル−１，２，３−トリアゾール−４−イル）スピロ［６−アザイソベンゾフラン−１（３Ｈ），１’−シクロヘキサン］−４’−カルボキサミド、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１２９】
本発明の化合物と併用される特定のＡＣＣ−１／２阻害剤としては、１’−［（４、８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；（５−｛１’−［（４，８−ジメトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）メチルピバレート；５−｛１’−［（８−シクロプロピル−４−メトキシキノリン−２−イル）カルボニル］−４−オキソスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−６−イル｝ニコチン酸；１’−（８−メトキシ−４−モルホリン−４−イル−２−ナフトイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−オン；及び１’−［（４−エトキシ−８−エチルキノリン−２−イル）カルボニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）スピロ［クロマン−２）４’−ピペリジン］−４−オン；並びにその薬学的に許容される塩及びエステルが挙げられる。
【０１３０】
本発明の化合物と併用される特定のＭＣＨ１Ｒアンタゴニストとしては、
１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝−４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１−｛４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、１−［４−（アゼチジン−３−イルオキシ）フェニル］−４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−エチルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−｛４−［（１−プロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン、及び４−［（５−クロロピリジン−２−イル）メトキシ］−１−（４−｛［（２Ｓ）−１−エチルアゼチジン−２−イル］メトキシ｝フェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン、又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３１】
本発明の化合物と併用される特定のＤＰ−ＩＶ阻害剤は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンから選択される。特に、式（Ｉ）の化合物は、７−［（３Ｒ）−３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）ブタノイル］−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン及びその薬学的に許容される塩との併用が好ましい。
【０１３２】
本発明の化合物と併用される特定のＨ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニストとしては、国際特許公開公報第０５／０７７９０５号に記載されているもの、例えば、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［２，３−ｄ］−ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−エチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２，５−ジメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチル−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−５−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−５−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−７−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−メトキシ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−８−フルオロ−２−メチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、３−｛４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−メチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−６−フルオロ−２−メチルピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、３−｛４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−２−エチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、２，５−ジメチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピロリジニル）プロポキシ］フェニル｝−５−トリフルオロメチル−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−フルオロ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−｛４−［３−（１−ピペリジニル）プロポキシ］フェニル｝−４（３Ｈ）−キナゾリノン、５−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、７−メトキシ−２−メチル−３−（４−（３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、５−フルオロ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、６−メトキシ−２−メチル−３−（４−｛３−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］プロポキシ｝フェニル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３３】
本発明の化合物と併用される特定のＣＣＫ１Ｒアゴニストとしては、３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；及び３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−ｌ，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸；並びにその薬学的に許容される塩が挙げられる。本発明の化合物と併用される特定のＭＣ４Ｒアゴニストとしては、１）（５Ｓ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；２）（５Ｒ）−１’−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−ピペリジン−４−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；３）２−（１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル）−２−メチルプロパンニトリル；４）１’−｛［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン−３−イル］カルボニル｝−３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］；５）Ｎ−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛３−クロロ−２−メチル−５−［１−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル］−１’Ｈ，５Ｈ−スピロ［フロ−［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−１’−イル｝カルボニル）−４−（２，４−ジフルオロフェニル）−シクロペンチル］−Ｎ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン；６）２−［３−クロロ−１’−（｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］−シクロペンチル｝−カルボニル）−２−メチル−５Ｈ−スピロ［フロ［３，４−ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン］−５−イル］−２−メチル−プロパン−ニトリル；及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。さらに、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）受容体アンタゴニストは、本発明の化合物と併用において好ましい。本発明における使用のＮＫ−１受容体アンタゴニストは、当技術分野で詳細に説明されている。本発明における使用の特定のニューロキン−１受容体アンタゴニストとしては、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）−フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン；２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン；アペルピタント（ａｐｅｒｐｉｔａｎｔ）；ＣＪ１７４９３；ＧＷ５９７５９９；ＧＷ６７９７６９；Ｒ６７３；ＲＯ６７３１９；Ｒ１１２４；Ｒ１２０４；ＳＳＲ１４６９７７；ＳＳＲ２４０６００；Ｔ−２３２８；及びＴ２７６３；又はその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【０１３４】
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物と併用することができる他の抗肥満薬の例は、″Ｐａｔｅｎｔ  ｆｏｃｕｓ  ｏｎ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｇｅｎｔｓ″Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１０：８１９−８３１（２０００）；″Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉ−ｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ″Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３１７−１３２６（２０００）；及び″Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ″Ｅｘｐ．Ｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１））に記載されている。肥満におけるニューロペプチドＹの役割については、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１３２７−１３４６（２０００））で説明されている。カンナビノイド受容体リガンドについては、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，９：１５５３−１５７１（２０００））で説明されている。
【０１３５】
また、本発明は、第２の活性成分とＣＣＫ−１Ｒリガンド及びアゴニストの両方とを一緒に含む単一の医薬製剤の投与、並びに別個の医薬製剤中の各活性製剤の投与をも包含する。別個の製剤を用いる場合、組成物の個々の成分は、実質的に同じ時間に、すなわち同時に、あるいは別個に時差的に、すなわち組成物の他方の成分を投与する前又は後に順次にて投与することができる。従って、本発明は、そのような同時又は交互による全ての投与法を包含するものと理解すべきであり、「投与」及び「投与すること」という用語は、それに従って解釈すべきである。これら各種方法での投与は、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストと第２の活性成分の併用による有益な医薬的効果が、患者によって実質的に同時に実現される限りにおいて、本発明の組成物に対して好適である。そのような有益効果は、好ましくは、各活性成分の目標血中レベル濃度が実質的に同時に維持される場合に達成される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニスト、及び第２の活性成分を、１日１回の投与計画にて同時に併用投与することが望ましいが、投与計画の変更、例えば、ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日１回投与し、第２の活性成分は１日１回、２回、又はそれ以上の回数で投与するか、あるいはＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストを１日３回投与し、第２の活性成分は１日１回、２回、又はそれ以上の回数で投与するなども本発明に包含される。ＣＣＫ−１Ｒリガンド又はアゴニストと第２の活性成分の両方から成る単一の経口製剤が好ましい。単一の製剤は患者にとって便利であり、それは特に、複数の投薬が必要な場合のある糖尿病患者又は肥満患者については重要な考慮事項である。
【０１３６】
本発明の併用における化合物は、別個に投与することができる。従って本発明は、キットの形態に別個の医薬組成物を組み合わせることにも関する。本発明によれば、そのキットは、２種類の別個の医薬組成物、すなわち、予防有効量又は治療有効量のコレシストキニン−１受容体アゴニスト、あるいはその薬学的に許容される塩又はエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第１の単位剤形中に含む第１の単位剤形、並びに予防有効量又は治療有効量の第２の活性成分又は薬剤、あるいはその薬学的に許容される塩又はエステル、及び薬学的に許容される担体又は稀釈剤を第２の単位剤形中に含む第２の単位剤形、を含む。１つの実施態様において、そのキットはさらに容器を含む。そのようなキットは、特に、錠剤又はカプセルなどの固体経口剤の投与に好適である。そのようなキットは好ましくは、多くの単位製剤を含む。そのようなキットは、使用する順番に配列された製剤を含むカードを含むことができる。そのようなキットの例には、「ブリスターパック」がある。ブリスターパックは、包装業では公知であり、医薬単位剤形を包装するのに広く用いられている。所望に応じて、例えば数字、文字、又は他の印の形態で、あるいはカレンダー挿入物により製剤を投与することができる投与計画での期日又は時刻を示す記憶補助物を提供することができる。
【０１３７】
本発明の別の態様は、活性成分として式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物あるいはその薬学的に許容される塩を含み、並びに薬学的に許容される担体及び任意選択により他の治療成分を含んでもよい医薬組成物を提供することもできる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機塩基又は無機酸、及び有機塩基又は有機酸を含めた薬学的に許容される無毒の塩基又は酸から調製した塩を意味する。
【０１３８】
組成物には、経口投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉投与及び静脈投与など）、眼内投与（点眼）、肺投与（経鼻又は口腔内吸入）、又は経鼻投与に好適な組成物などがあるが、任意の特定の場合に最も適した経路は、治療対象の状態の性質及び重症度ならびに活性成分の性質よって決まる。それらは単位剤形において容易に提供することができ、製薬業界で公知の方法によって製造することができる。
【０１３９】
実際の使用では、従来の医薬調合法に従って、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物を医薬担体と十分に混合して併用することができる。担体は、投与に望ましい剤形、例えば経口製剤又は非経口製剤（静脈投与を含む）、に応じて多様な形態をとり得る。経口製剤用の組成物の製造において、懸濁液、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤の場合には、例えば水、グリコール、オイル、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などの通常の医薬媒体を用いることができ、あるいは粉剤、硬カプセル及び軟カプセル、並びに錠剤などの経口固体製剤の場合には、例えば、デンプン、糖類、微結晶セルロール、稀釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を用いることができ、液体製剤より固体経口製剤の方が好ましい。
【０１４０】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルは代表的な経口用量単位製剤であり、その場合、通常は、固体の医薬担体が用いられる。所望に応じて、錠剤を、標準的な水系もしくは非水系の技術によってコーティングしてもよい。そのような組成物及び製剤は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。当然のことながら、これら組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得るものであり、簡便には単位重量の約２％〜約６０％であってもよい。そのような治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量が得られるような量である。また、活性成分は、例えば、液滴又はスプレーとして鼻腔内に投与してもよい。また、錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸２カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；及びショ糖、乳糖又はサッカリンなどの甘味剤を含んでもよい。投与単位形態がカプセルである場合、上記のタイプの材料に加えて、脂肪油のような液状担体を含んでもよい。他の各種材料が、コーティングとして存在するか、あるいは単位製剤の物理的形態を修正するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、糖、又はその両方でコーティングされていてもよい。シロップ又はエリキシルは、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、防腐剤としてのメチルパラベン又はプロピルパラベン、色素、ならびにサクランボ又はオレンジ香料のような着香剤を含んでもよい。
【０１４１】
また、式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物は、非経口によって投与してもよい。これら活性化合物の液体又は懸濁液は、ヒドロキシ−プロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混合した水中で調製することができる。また、分散剤を、オイル中のグリセロール、液状ポリエチレングリコール及びそれらの混合物中で調製することもできる。保存及び使用の通常条件下では、これらの製剤は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有する。
【０１４２】
注射用に適した製剤形態としては、滅菌水溶液又は分散剤、及び滅菌注射液又は分散剤の即時調製用滅菌粉末が挙げられる。すべての場合において、剤形は、滅菌されていなければならず、容易に注入できる程度に流動的でなければならない。そして、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、また細菌や真菌のような微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール）、それらの好適な混合物、及び植物油を含有する溶媒あるいは分散媒であり得る。
【０１４３】
本発明の式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、適切な材料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造することができ、さらに、以下の具体的な例によって例示される。更に、当業者であれば、本明細書に記載された手順を用いることによって、本明細書において特許請求する本発明の更なる化合物を容易に調製することができる。しかしながら、実施例に示した化合物が、本発明と見なされる唯一の属を形成するものと解釈されるべきではない。実施例は、本発明の化合物の製造についてさらに詳細に説明するものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件及び工程の公知の変更を用いてこれら化合物を製造することができることは容易に理解されるところであろう。本発明の化合物は、通常、本明細書で前述したものなどのように、薬学的に許容される塩の形態で単離される。単離された塩に相当する遊離アミン塩基は、含水炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムの水溶液などの好適な塩基によって中和し、遊離したアミン遊離塩基を有機溶媒中に抽出し、続いて溶媒留去することによって生成することができる。このようにして単離したアミン遊離塩基は、さらに、有機溶媒に溶解し、次に適切な酸を加え、その後溶媒留去、沈殿又は結晶化を行うことで、別の薬学的に許容される塩に変換することができる。特に明記しない限り、温度は全て摂氏である。質量分析（ＭＳ）は、電子スプレーイオン質量分光法によって測定した。
【０１４４】
「標準的なペプチドカップリング反応条件」という句は、ＨＯＢＴなどの触媒存在下において、塩化メチレンなどの不活性溶媒中で、ＥＤＣ、ＤＣＣ、及びＢＯＰなどの酸活性化剤を用いて、カルボン酸とアミンをカップリングさせることを意味する。アミン官能基及びカルボン酸官能基のための保護基を用いて、所望の反応を促進し、望ましくない反応を最小限にする方法については、十分に解説されている。保護基を除去するために必要な条件は、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ、ａｎｄ  Ｗｕｔｓ．  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１などの標準的な教示書に記載されている。ＣＢＺ及びＢＯＣは、有機合成において一般的に使用される保護基であり、それらの除去条件は当業者には公知である。例えば、ＣＢＺは、活性炭素上のパラジウムなどの貴金属又はその酸化物の存在下において、メタノール又はエタノールなどのプロトン性溶媒中で接触水素添加することによって除去することができる。他の反応性であり得る官能基が存在するために接触水素添加が使用できない場合、ＣＢＺ基の除去は、酢酸中において臭化水素溶液で処理することによって、あるいはＴＦＡとジメチルスルフィドとの混合物で処理することによっても行うことができる。ＢＯＣ保護基の除去は、トリフルオロ酢酸、塩酸又は塩化水素ガスなどの強酸を用いて、塩化メチレン、メタノールもしくは酢酸エチルなどの溶媒中で実施する。
【０１４５】
本発明の化合物の製造についての説明で使用される略称として、Ａｃはアセチル、ＢＯＣ（Ｂｏｃ）はｔ−ブチルオキシカルボニル、ＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｂｎはベンジル、Ｂｕはブチル、ｃａｌｃ．又はｃａｌｃ’ｄは計算値、セライト：セライト（商標名）珪藻土、ＣＢＺ（Ｃｂｚ）はベンジルオキシカルボニル、ｃ−ｈｅｘはシクロヘキシル、ｃ−ｐｅｎはシクロペンチル、ｃ−ｐｒｏはシクロプロピル、ＤＣＣはジシクロヘキシルカルボジイミド、ＤＥＡＤはアゾジカルボン酸ジエチル、ＤＩＥＡはジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ｄｐｐｆは１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＥＤＣは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ｅｑ．は当量、ＥＳ−ＭＳ及びＥＳＩ−ＭＳは電子スプレーイオン質量分光法、Ｅｔはエチル、ＥｔＯＡｃは酢酸エチル、ｇはグラム、ｈ又はｈｒは時間、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミド、ＨＯＡｃは酢酸、ＨＯＡＴは１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＯＢｔ又はＨＯＢＴは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＬＣ／ＭＣ又はＬＣ−ＭＡＳＳは液体クロマトグラフィー質量スペクトル、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミド、ＣＣＫ−ｘＲはコレシストキニン受容体（ｘは数）、Ｌはリットル、Ｍｅはメチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＭＦは分子式、ｍｉｎは分、ｍｇはミリグラム、ｍＬはミリリットル、ｍｍｏｌはミリモル、ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル、Ｍｓはメタンスルホニル、ＭＴＢＥはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅ）、ＮａＯｔＢｕはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＮＭＯはＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド、ＯＴｆはトリフルオロメタンスルホニル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）、Ｐｈはフェニル、Ｐｈｅはフェニルアラニン、Ｐｒはプロピル、ｉＰｒはイソプロピル、ｐｒｅｐ．は分取、ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジン−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＰｙＢｒｏｐはブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ−ホスフェート、ｒ．ｔ．又はｒｔは室温、ＳＣＦ  ＣＯ２Ｓは超臨界流体二酸化炭素、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎはトリエチルアミン、Ｔｆはトリフラートであるか、又はトリフルオロメタンスルホナート、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＴＩＰＳはトリイソプロピルシリル、
ＴＢＤＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、並びにＴＬＣは薄層クロマトグラフィー、を意味する。
【０１４６】
反応スキーム１〜６は、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの本発明の化合物の合成において用いられた方法を示している。全ての置換基は、特に明記されない限り、上記の定義の通りである。本発明の主題である式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの新規な化合物の合成は、いくつかの同様の経路のうちの１つ以上によって行うことができる。本発明の化合物は、式Ｖの化合物のようなジアリールイミダゾールカルボキサミド及び式ＶＩのような置換ピペラジンから、標準的なカップリング条件及び更なる追加の変更によって調製することができる。これらの中間体の調製については、以下のスキームに記載されており、ここで、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、上記にて定義されている。
【０１４７】
【化５】
2009533444.tif 000006
【０１４８】
式Ｖの中間体は文献にて知られており、当業者に良く知られた様々な方法によって調整することができる。文献（Ｊ．Ｈ．Ｍ．Ｌａｎｇｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，４８，１８２３及びＩ．Ｋ．Ｋｈａｎｎａ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，１６３４）に記載されている１つのルートをスキーム１に示す。式１及び２の中間体（市販されているか、又は文献において公知であるかのいずれか）は、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基と共に処理され、ジアリールアミジン３を生成する。アミジン３を、２−プロパノール、１，４−ジオキサン、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中で、重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下において、メチルブロモピルベート又はエチルブロモピルベートと共に加熱することにより、イミダゾール４を得る。続いて、例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムと共にエステルを加水分解して酸Ｖを得る。
【０１４９】
【化６】
2009533444.tif 000007
【０１５０】
中間体ＶＩは、市販され、文献において公知であるが、スキーム２に示されているように中間体５及び６から調製してもよい。中間体５（式中、Ｌは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、又はトリチル（Ｔｒ）などの好適な窒素保護基である）は、市販されているか、又は文献において公知である。中間体６（式中、Ｙは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はトリフラートである）は、市販され、文献において公知であるが、当業者によく知られている様々な方法で簡便に調製してもよい。中間体７は、文献Ｊ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４及びＪ．Ｐ．Ｗｏｌｆｅ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８に概説された手順に従って、５及び６を、トルエン、１，４−ジオキサン、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中にて、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸カリウム、又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、触媒量のパラジウム源及び三置換ホスフィンと共に加熱して調製することができる。カップリング後、７の保護基を、例えば、Ｂｏｃの場合であればトリフルオロ酢酸又はメタノール性塩化水素によって除去して、所望するアミン中間体ＶＩａを得る。
【０１５１】
【化７】
2009533444.tif 000008
【０１５２】
中間体ＶＩｂは、文献において公知であるが、スキーム３に示されているように中間体８及び９から調製してもよい。中間体８（式中、ＳｉＲ３は、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、又はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどのアルコール保護基に基づく任意の好適なケイ素である）は、文献Ｋ．Ｄｕｆｆｙ，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３７３０−３７４５において公知である前駆体化合物から、当業者によく知られている様々な方法で簡便に調製することができる。中間体９（式中、Ｐは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、又はトリチル（Ｔｒ）などの好適な窒素保護基である）は、市販されているか、又は文献において公知である。中間体１０は、１，４−ジオキサン、ヘキサン、又はテトラヒドロフランなどの溶媒中にて、臭化物８と、例えば、最初にｓｅｃ−ブチルリチウム又はｔｅｒｔ−ブチルリチウムと金属交換し、次いで有機リチウム中間体とケトン９とカップリングすることにより調製することができる。カップリング後、１０のシリコン保護基を、テトラヒドロフランなどの溶媒中で、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムにより除去して１１を得る。
【０１５３】
次に、中間体１１を、連続する２段階により、対応するカルボン酸１３に変換する。その場合、第１段階の酸化で、例えば、ジクロロメタンなどの溶媒中でピリジンによりＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬を使用して、アルデヒド１２に変換し、次ぐ第２段階で、そのアルデヒド１２を、溶媒を緩衝するためにリン酸二水素ナトリウム及び２−メチル−２−ブタンが加えられたｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどの溶媒中において次亜塩素酸ナトリウムで処理することによって酸化して酸１３に変換する。例えばトリメチルシリルジアゾメタンを使用して、メチルエステルの１３に変換した後、１３の窒素保護基を、例えば保護基がＢｏｃの場合には、トリフルオロ酢酸又はメタノール性塩酸により室温以下で慎重に除去し、所望するアミン中間体ＶＩｂを得る。
【０１５４】
【化８】
2009533444.tif 000009
【０１５５】
あるいは、スキーム４に示すように、中間体１５をトリフルオロ酢酸と一緒にジクロロメタン中で加熱して、窒素保護基を除去したアルケン中間体１６を得ることも可能である。そして、アルケン１６を、例えば、水素雰囲気下においてメタノール中で水酸化パラジウムにより水素化して、中間体ＶＩｃを得ることができる。
【０１５６】
【化９】
2009533444.tif 000010
【０１５７】
化合物Ｉは、スキーム５に示されているように、中間体Ｖ及びＶＩを、標準的なペプチドカップリングの条件下において、例えばＥＤＣ及びＨＯＢＴあるいはＨＡＴＵ及びＨＯＡＴを使用して、ＤＩＥＡ又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、ＤＭＦ又はジクロロメタンなどの溶媒中で、３〜４８時間室温でカップリングさせることによって、化合物Ｉを調製することができる（式中、Ｘ、Ｒ１〜Ｒ１０は、上記に記載されている）。生成物は、必要であれば、再結晶化、粉砕、分取薄層クロマトグラフィー、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）装置などのような、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー、又はＨＰＬＣにより望ましくない副生成物から精製する。ＨＰＬＣによって精製された化合物は、その対応する塩として単離することができる。中間化合物の精製は同じ方法で実施される。
【０１５８】
【化１０】
2009533444.tif 000011
【０１５９】
場合によっては、上記に示されている生成物、化合物Ｉ、又は合成中間体を、例えばナフチレンＲ１０置換基の操作によって、更に修飾してもよい。これらの操作としては、還元、酸化、アルキル化、アリール化、縮合、アシル化、及び加水分解反応など一般的に当業者に周知のものが挙げられる。その一例をスキーム６に示す。例えば水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムによるエステルＩａの水素化では、酸Ｉｂが得られる。
【０１６０】
【化１１】
2009533444.tif 000012
【０１６１】
場合によっては、反応を促進したり、望ましくない反応生成物を回避するために、以下の反応スキームを実施する順序を変更してもよい。以下の中間体及び実施例は、本発明の説明を目的として示すものであって、いかなる形態においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
【０１６２】
中間体１
１−（３−エトキシシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１６３】
【化１２】
2009533444.tif 000013
【０１６４】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン。室温でテトラヒドロフラン５．０ｍＬ中における２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エトキシアニリン０．５２ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中におけるｐ−トルニトリル０．４７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮し、黄色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２５５．２（Ｍ＋１）。
【０１６５】
工程Ｂ：エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン１０ｍＬ中における工程Ａからの化合物１．１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム０．８０ｇ（９．５ミリモル）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル０．６０ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜還流し、その後、室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５〜４０％酢酸エチルの勾配、次いでヘキサン中４０％の酢酸エチル）により、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３５１．２（Ｍ＋１）。
【０１６６】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン１０ｍＬ、水５ｍＬ、及びメタノール５ｍＬ中における、エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート０．７５ｇ（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ溶液０．８０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、周囲温度で終夜攪拌した。次に、反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２３．３（Ｍ＋１）。
【０１６７】
中間体２
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１６８】
【化１３】
2009533444.tif 000014
【０１６９】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−メチルベンゼンカルボキサミジン。室温にてテトラヒドロフラン５ｍＬ中における１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン０．６１ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン２ｍＬ中におけるｐ−トルニトリル０．４７ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、その水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、茶色の結晶固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２６９．２（Ｍ＋１）。
【０１７０】
工程Ｂ：エチル−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン１０ｍＬ中における工程Ａからの化合物及び重炭酸ナトリウム０．８０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル０．６０ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、終夜還流した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配）により、黄色の発砲体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３６５．３（Ｍ＋１）。
【０１７１】
工程Ｃ：１−（２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン１０ｍＬ、水５ｍＬ、及びメタノール５ｍＬ中における工程Ｂからの化合物０．６２ｇ（１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５．０ＭのＮａＯＨ溶液０．８０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、この反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。その水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧中にて濃縮して、黄色の発砲体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３３７．３（Ｍ＋１）。
【０１７２】
中間体３
１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１７３】
【化１４】
2009533444.tif 000015
【０１７４】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−４−フルオロベンゼンカルボキシミドアミド。室温でテトラヒドロフラン５．０ｍＬ中における２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エトキシアニリン０．５２ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン２．０ｍＬ中における４−フルオロベンゾニトリル０．４８ｇ（４．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧中にて濃縮し、黄色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２５９．２（Ｍ＋１）。
【０１７５】
工程Ｂ：エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン１０ｍＬ中における工程Ａからの化合物及び重炭酸ナトリウム０．８０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル０．６０ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜還流し、その後、室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜３０％酢酸エチルの勾配、次いでヘキサン中３０％酢酸エチル）により、粘性の黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３５５．３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン１０ｍＬ、水５ｍＬ、及びメタノール５ｍＬ中における、エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート０．６７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ溶液０．８０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、この反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、薄黄色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３２７．２（Ｍ＋１）。
【０１７７】
中間体４
１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１７８】
【化１５】
2009533444.tif 000016
【０１７９】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシフェニル）−２，４−ジフルオロベンゼンカルボキシミドアミド。室温でテトラヒドロフラン１０ｍＬ中における２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−エトキシアニリン０．５２ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、次いで２，４−ジフルオロベンゾニトリル０．５７ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−７８℃から室温に戻るまで攪拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）により、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２７７．２（Ｍ＋１）。
【０１８０】
工程Ｂ：エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン５ｍＬ中における工程Ａからの化合物０．１１２ｇ（０．４１ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム０．１０ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル０．１０ｍＬ（０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、終夜還流した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）により、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３７３．２（Ｍ＋１）。
【０１８１】
工程Ｃ：１−（３−エトキシシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン２ｍＬ、水１ｍＬ、及びメタノール１ｍＬ中における、エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート０．１０ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ溶液０．２０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４時間攪拌した。次いで、この反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（５ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３４５．０（Ｍ＋１）。
【０１８２】
中間体５
１−（３−エトキシシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１８３】
【化１６】
2009533444.tif 000017
【０１８４】
工程Ａ：Ｎ−（３−エトキシシフェニル）−２−フルオロ−４−メチルベンゼンカルボキシミドアミド。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド２．２ｍＬ（４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温にて、３−エトキシアニリン０．５２ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル０．５４ｇ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、食塩水（２５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２５ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、薄緑色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は、更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２７３．２（Ｍ＋１）。
【０１８５】
工程Ｂ：エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン１０ｍＬ中における工程Ａからの化合物及び重炭酸ナトリウム０．８０ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル０．６０ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜還流し、その後、室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配）により、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３６９．２（Ｍ＋１）。
【０１８６】
工程Ｃ：１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン１０ｍＬ、水５ｍＬ、及びメタノール５ｍＬ中における、エチル−１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート０．８１ｇ（２．２ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ溶液１．０ｍＬ（５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、この反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３４１．１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
中間体６
１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
【０１８８】
【化１７】
2009533444.tif 000018
【０１８９】
工程Ａ：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−４−フルオロベンゼンカルボキサミジン。室温にてテトラヒドロフラン３０ｍＬ中における１，４−ベンゾジオキサン−６−アミン２．３９ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０Ｍ（テトラヒドロフラン中）のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド８．７ｍＬ（１７．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２０分間攪拌した。この反応混合物に、４−フルオロベンゾニトリル１．９１ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を一気に加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し、次いで、食塩水（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、減圧中にて濃縮し、黄色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。
ＬＣ／ＭＳ：２７３．２（Ｍ＋１）。
【０１９０】
工程Ｂ：エチル−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート。１，４−ジオキサン５０ｍＬ中における工程Ａからの化合物及び重炭酸ナトリウム４．０ｇ（４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモピルビン酸エチル３．０ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、終夜還流した。室温まで冷却した後、固体を濾別し、濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルの勾配）により、黄色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３６９．１（Ｍ＋１）。
【０１９１】
工程Ｃ：１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸。テトラヒドロフラン２０ｍＬ、水１０ｍＬ、及びメタノール１０ｍＬ中における、エチル−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート２．１ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の溶液に５．０ＭのＮａＯＨ溶液２．０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜攪拌した。次いで、この反応混合物を中和するために塩酸（２．０Ｍ）を加えた。減圧中にて有機溶媒を除去した後、ジクロロメタン（２０ｍＬ）を加え、その有機層を分離した。水層をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出し、収集した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して、薄黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３４１．０（Ｍ＋１）。
【０１９２】
中間体７
メチル−３−（１−ピペラジニル）−２−ナフトエート
【０１９３】
【化１８】
2009533444.tif 000019
【０１９４】
工程Ａ：２−ナフタレンカルボン酸、３−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−メチルエステル。無水ピリジン２４０ｍＬ中における２−ナフタレンカルボン酸−３−ヒドロキシ−メチルエステル５．０１ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、−１０℃で窒素雰囲気下にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物４．１８ｍＬ（２５．２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。この溶液を終夜かけて室温まで戻し、その後、幾分かのピリジンを除去するために濃縮した。その粗原料を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）、０．５Ｍ重炭酸ナトリウム（２×５０ｍＬ）、及び食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して赤色の非晶質固体を得た。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（２〜１０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製し、白色の固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３３５．１（Ｍ＋１）。
【０１９５】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［３−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペラジン−１−カルボキシレート。無水トルエン１５ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート４１７ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、工程Ａからの化合物５００ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その得られた溶液を窒素ガスで１５分間バブリングし、その後、減圧下で５分間パージした。次にナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２１５ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）を加え、その形を再び減圧下で２分間バージした。この混合物に１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン４８ｍｇ（０．０８９ｍｍｏｌ）及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム４２ｍｇ（０．０７４ｍｍｏｌ）を加え、その系を減圧下で２分間パージした。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間加熱し、次いで無水ジエチルエーテル中に入れ、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過した。その混合物を減圧中で濃縮し、赤色の固体を得た。それをＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（１５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製し、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｂｒ，４Ｈ）、３．０７  （ｂｒ，４Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３７１．３（Ｍ＋１）。
【０１９６】
工程Ｃ：メチル−３−（１−ピペラジニル）−２−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。工程Ｂからの化合物１８５ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン１０ｍＬ及びトリフルオロ酢酸２ｍＬを加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（１８時間）、その溶液を減圧中にて濃縮して、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２７１．３（Ｍ＋１）。
【０１９７】
中間体８
メチル−３−（１−ピペラジニル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩
【０１９８】
【化１９】
2009533444.tif 000020
【０１９９】
工程Ａ：メチル−３−ニトロ−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン１Ｌ中における３−ニトロ−１−ナフタレン−カルボン酸２２．０ｇ（０．１０１ｍｏｌ）（Ｄｕｆｆｙ，Ｋ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３７３０−３７４５の手順に従って調製した）の懸濁液に、０℃で窒素雰囲気下において、塩化オキサリル９．８ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加え、続いて無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、ガス放出が止むまで、３時間徐々に昇温させて室温に戻した。得られた均一溶媒を減圧中にて濃縮し、全ての揮発物を除去した。その残渣を、無水ジクロロメタン１Ｌに溶解させ、無水メタノール２０ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、その反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）により慎重にクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して淡黄色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わず使用した。ＬＣ／ＭＳ：２３２．２（Ｍ＋１）。
【０２００】
工程Ｂ：メチル−３−アミノ−１−ナフトエート。炭素上の１０％パラジウム１．１５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）に、無水エタノール１５０ｍＬ及び無水ジクロロメタン４０ｍＬ中における上記のメチル−３−ニトロ−１−ナフトエート１１．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。得られた懸濁液を水素４０ｐｓｉの気圧下で３時間攪拌し、その時間で全ての固体は溶解した。その反応混合物を、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、それに続いてジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。収集した濾液を減圧中にて濃縮し、淡緑色のゴム状体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋１）。
【０２０１】
工程Ｃ：メチル−３−ブロモ−１−ナフトエート。水４０ｍＬ中における亜硝酸ナトリウム４．３４ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール３００ｍＬ及び４８％臭化水素水溶液６０ｍＬ中における上記のメチル−３−アミノ−１−ナフトエート１１．５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、内部の反応温度を１０℃以下に維持しながら滴下した。水溶液の添加が完了した後、得られた暗赤色の反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌した。次いで、冷却した（０℃）反応混合物を、２０分間かけて、エタノール６０ｍＬ及び４８％臭化水素水溶液６０ｍＬ中における臭化第一銅８．２１ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、９５℃まで加熱した。３０分間攪拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、慎重にエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（６００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。残渣を、シリカゲルのプラグに通してヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶離し、その濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、７％ジクロロメタン／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６５．０（Ｍ＋１）及び２６７．０（Ｍ＋３）。
【０２０２】
工程Ｄ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］−１−ピペラジンカルボキシレート。乾燥した５０ｍＬフラスコ中において、工程Ｃからの化合物６７０ｍｇ（２．５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジンカルボキシレート５１７ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）に、無水ジオキサン２０ｍＬを加えた。この系を５分間パージし、次いで窒素を流した。炭酸セシウム１．２３ｇ（３．８０ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、この系を再び５分間パージし、その後窒素を流した。次に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル６０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム７３ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加え、最後に１回、その系を窒素でパージした。この反応混合物を窒素雰囲気下において２４時間８５℃に加熱した。室温に冷却した後、この溶液をセライト（登録商標）を通して濾過し、減圧中にて濃縮してオレンジ色のオイルを得た。このオイルをＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０〜２５％酢酸エチルの勾配）を使用して精製し、表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３７１．２（Ｍ＋１）。
【０２０３】
工程Ｅ：メチル−３−（１−ピペラジニル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。工程Ｄからの化合物１２０ｍｇ（０．３２４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン５ｍＬ及びトリフルオロ酢酸０．５ｍＬを加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（１時間）、その溶液を減圧中にて濃縮した。得られたオイルをエチルエーテル（３ｍＬ）で粉砕し、濾過して淡緑色の固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）。  
ＬＣ／ＭＳ：２７１．０（Ｍ＋１）。
【０２０４】
中間体９
［（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ］（トリイソプロピル）シラン
【０２０５】
【化２０】
2009533444.tif 000021
【０２０６】
工程Ａ：メチル−３−ニトロ−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン１０００ｍＬ中における３−ニトロ−１−ナフタレン−カルボン酸２２．０ｇ（０．１０１ｍｏｌ）（Ｄｕｆｆｙ、Ｋ．Ｊ．、ｅｔ  ａｌ．、ｉｎ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，３７３０−３７４５の手順に従って調製した）の懸濁液に、０℃にて窒素雰囲気下において、塩化オキサリル９．８ｍＬ（０．１１ｍｏｌ）を加え、続いて無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．８０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を，ガス放出が止むまで、３時間徐々に昇温させて室温に戻し、得られた均一溶媒を減圧中にて濃縮し、全ての揮発物を除去した。その残渣を、無水ジクロロメタン１Ｌに溶解させ、無水メタノール２０ｍＬ（０．５１ｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後、その反応を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）により慎重にクエンチした。有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中で濃縮して淡黄色の固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わず使用した。ＬＣ／ＭＳ：２３２．２（Ｍ＋１）。
【０２０７】
工程Ｂ：メチル−３−アミノ−１−ナフトエート。炭素上の１０％パラジウム１．１５ｇ（１．０８ｍｍｏｌ）に、無水エタノール１５０ｍＬ及び無水ジクロロメタン４０ｍＬ中における上記のメチル−３−ニトロ−１−ナフトエート１１．６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。得られた懸濁液を水素４０ｐｓｉの気圧下で３時間攪拌し、その時間で全ての固体は溶解した。その反応混合物を、セライト（登録商標）のプラグを通して濾過し、それに続いてジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄した。収集した濾液を減圧中にて濃縮し、淡緑色のゴム状体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わずに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２０２．１（Ｍ＋１）。
【０２０８】
工程Ｃ：メチル−３−ブロモ−１−ナフトエート。
水４０ｍＬ中における亜硝酸ナトリウム４．３４ｇ（６２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール３００ｍＬ及び４８％臭化水素水溶液６０ｍＬ中におけるメチル−３−アミノ−１−ナフトエート１１．５ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、内部の反応温度を１０℃以下に維持しながら滴下した。水溶液の添加が完了した後、得られた暗赤色の反応混合物を０℃で更に３０分間攪拌した。次いで、冷却した（０℃）反応混合物を、２０分間かけて、エタノール６０ｍＬ及び４８％臭化水素水溶液６０ｍＬ中における臭化第一銅８．２１ｇ（５７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、９５℃に加熱した。３０分間攪拌した後、その反応混合物を０℃に冷却し、慎重にエチルエーテル（２５０ｍＬ）と水（６００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をジエチルエーテル（２×３００ｍＬ）で抽出した。収集した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。残渣を、シリカゲルのプラグに通してヘキサン中３０％ジクロロメタンで溶離し、その濾液を減圧中にて濃縮した。Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、７％ジクロロメタン／ヘキサン）のフラッシュクロマトグラフィーにより、無色の固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．６３−７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６５．０（Ｍ＋１）及び２６７．０（Ｍ＋３）。
【０２０９】
工程Ｄ：（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノール。無水テトラヒドロフラン２０ｍＬ中における上記のメチル−３−ブロモ−１−ナフトエート５．１０ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下において、トルエン中１．０Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム４８ｍＬ（４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、９０分かけて０℃まで徐々に昇温させ、酒石酸カリウムナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた懸濁液を、激しく攪拌しながら２時間かけて室温まで徐々に昇温させ、そしてそれらの層を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し（３×２０ｍＬ）、収集した有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧中にて濃縮して、白色固体として表題の化合物を得た。この化合物は更なる精製を行わすに使用した。ＬＣ／ＭＳ：２３７．０（Ｍ＋１）及び２３９．０（Ｍ＋３）。
【０２１０】
工程Ｅ：［（３−ブロモ−１−ナフチル）メトキシ］（トリイソプロピル）シラン。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中における（３−ブロモ−１−ナフチル）メタノール４．５６ｇ（１９．２ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール２．８８ｇ（４２．３ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン１１７ｍｇ（０．９６２ｍｍｏｌ）、及び塩化トリイソプロピルシリル４．５ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で稀釈し、エーテルで抽出した（３×４０ｍＬ）。収集した有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中３％塩化メチレン）により精製して、無色のオイルとして中間体９を得た。ＬＣ／ＭＳ：３９３．０（Ｍ＋１）及び３９５．０（Ｍ＋３）。
【０２１１】
（実施例１）
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２１２】
【化２１】
2009533444.tif 000022
【０２１３】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン１０ｍＬ中における３００ｍｇ（０．９３２ｍｍｏｌ）の中間体１の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル０．０７５ｍＬ（０．９４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール０．１８８ｍＬ（２．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で４５分攪拌し、４２８ｍｇ（０．８８５ｍｍｏｌ）の中間体８をこの溶液に加えて、１時間かけて室温まで昇温させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。収集した有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製し、淡黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７４．２（Ｍ＋１）。
【０２１４】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン６ｍＬ及びメタノール３ｍＬ中における工程Ａからの化合物４８０ｍｇ（０．８９０ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水酸化リチウム溶液３．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，２Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｂｒ，２Ｈ）、４．００（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５６１．１（Ｍ＋１）。
【０２１５】
（実施例２）
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２１６】
【化２２】
2009533444.tif 000023
【０２１７】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン６ｍＬ中における２００ｍｇ（０．５８８ｍｍｏｌ）の中間体５の溶液に、０℃で、塩化メタンスルホニル０．０４７ｍＬ（０．５９ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール０．１１８ｍＬ（１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で４５時間攪拌し、２１５ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）の中間体８をこの溶液に加えて、１時間かけて室温まで昇温させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×１０ｍＬ）。収集した有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製し、淡黄色の発砲体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋１）。
【０２１８】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（３−エトオキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン６ｍＬ及びメタノール３ｍＬ中における工程Ａからの化合物４８０ｍｇ（０．８９０ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水酸化リチウム溶液３．５ｍＬ（３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、淡黄色の固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２７（ｂｒ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ，２Ｈ）、３．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｓ，４Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。  
ＬＣ／ＭＳ：５７９．１（Ｍ＋１）。
【０２１９】
（実施例３）
３−（４−｛［１−（３−エトキシシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２２０】
【化２３】
2009533444.tif 000024
【０２２１】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中における５９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体３及び７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体８の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルジイミドヒドロクロライド３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．０７９ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物をそのまま逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７９．２（Ｍ＋１）。
【０２２２】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物６５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒ，２Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。  
ＬＣ／ＭＳ：５６５．１（Ｍ＋１）。
【０２２３】
（実施例４）
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２２４】
【化２４】
2009533444.tif 000025
【０２２５】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン２ｍＬ中における２１ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の中間体４の溶液に、０℃で、塩化メタンスルフォニル０．００５ｍＬ（０．０６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール０．０１２ｍＬ（０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃で４５分攪拌し、２３ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の中間体８をこの溶液に加えて、１時間かけて室温まで昇温させた。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した（２×５ｍＬ）。収集した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システム（４０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン混合物）を使用して精製し、淡黄色の泡状物質として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５９７．１（Ｍ＋１）。
【０２２６】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−３−エトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物３０ｍｇ（０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｑ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、２Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８３（ｂｒ、２Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５８３．１（Ｍ＋１）。
【０２２７】
（実施例５）
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸塩、トリフルオロ酢酸塩
【０２２８】
【化２５】
2009533444.tif 000026
【０２２９】
工程Ａ：メチル−３−（４−（｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル）−１−ピペラジニル）−２−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中における４２ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体３及び５０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体７の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミドヒドロクロライド２８ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．０７９ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物をそのまま逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７９．３（Ｍ＋１）。  
【０２３０】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸、トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物５０ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｔＪ＝６．８Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｔ，８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｂｒ，４Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５６５．３（Ｍ＋１）。
【０２３１】
（実施例６）
３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２３２】
【化２６】
2009533444.tif 000027
【０２３３】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中における９０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の中間体１及び１１８ｍｇ（０．３０８ｍｍｏｌ）の中間体７の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルジイミド塩酸塩５９ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４１ｍｇ（０．３０２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．１５８ｍＬ（０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（２．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物をそのまま逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。ＬＣ／ＭＳ：５７５．２（Ｍ＋１）。
【０２３４】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物８０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ，８Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．９ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５６１．３（Ｍ＋１）。
【０２３５】
（実施例７）
１−Ｏ−［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトイル］ヘキソピランウロン酸
【０２３６】
【化２７】
2009533444.tif 000028
【０２３７】
工程Ａ：アリル−６−｛［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ−４−イル］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−１−ナフトイル］オキシ｝−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ中における実施例１の化合物０．３１２ｇ（０．５５８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン０．１７６ｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）、及びグルコン酸アリル０．１５７ｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）（Ｈｅｌｅｎｅ  Ｊｕｔｅａｕ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９７，３８，１４８１−１４８４に従って合成した）の混合物に、０℃で、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．１３ｍｌ（０．６７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を終夜攪拌して０℃から室温に戻した。次いで、トリフェニルホスフィン０．０８８ｇ（（０．３４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート０．０６５ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を再び加え、この反応混合物を室温で更に４時間攪拌した。室温で高減圧下にて溶媒を除去し、残渣をＢｉｏｔａｇｅ  Ｈｏｒｉｚｏｎ（登録商標）システムのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中５０〜１００％の酢酸エチルの勾配、次いで酢酸エチル）で精製した。この混合物を、更に分取ＴＬＣ（シリカゲル、ジクロロメタン中７．５％メタノール）で精製し、α及びβ異性体の混合物を得た。キラルＨＰＬＣ分離（キラルセルＯＤ、５５％の２−プロパノール／ヘプタン）により、αジアステレオマー（第１の溶出）及びβジアステレオマー（第２の溶出）を得た。
【０２３８】
工程Ｂ：１−Ｏ−［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボイル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトイル］ヘキソピランウロン酸。テトラヒドロフラン０．５ｍＬ中における、工程Ａからの生成物（β異性体）６．５ｍｇ（０．００８４ｍｍｏｌ）及び５，５−ジメチル−１，３−シクロヘキサンジオン１．０ｍｇ（０．００７１ｍｍｏｌ）の一部に、室温で、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）０．５ｍｇ（０．０００４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで、シリカゲルのプラグを通してジクロロメタン中１０％メタノールで溶離した。濾液を減圧中にて濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜８０％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｂｒｓ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ７３７．２（Ｍ＋１）。
【０２３９】
（実施例８）
Ｎ−［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル｝−１−ナフトイル］−Ｄ−アスパラギン酸
【０２４０】
【化２８】
2009533444.tif 000029
【０２４１】
工程Ａ：ジベンジルＮ−［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトイル］−Ｄ−アスパラギン酸、トリフルオロ酢酸塩。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中における実施例１の化合物３０ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）及びＤ−アスパラギン酸１６ｍｇ（０．０５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド１１ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール９ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．０２８ｍＬ（０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物をそのまま逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。
ＬＣ／ＭＳ：８５６．４（Ｍ＋１）。  
【０２４２】
工程Ｂ：Ｎ−［３−（４−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトイル］−Ｄ−アスパラギン酸，トリフルオロ酢酸塩。メタノール２ｍＬ中における工程Ａの生成物１２ｍｇ（０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を減圧下でパージし、窒素を充填した。この不活性雰囲気に、炭素上担持の１０重量％パラジウム３０ｍｇ（０．０２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を減圧下でパージし、次いで窒素を充填した。この系を水素でパージし、次いで水素下にて室温で３０分間攪拌した。この混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノール（５ｍＬ）により洗浄して、濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、そのまま逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥し、白色固体を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３３（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ，２Ｈ）３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ，４Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），３．０４（Ｊ＝５．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ６７６．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
表１の化合物は、適切な出発原料及び試薬を使用して上記の実施例１〜６に記載の手順と同様の手順に従って調製した。
【０２４４】
【化２９】
2009533444.tif 000030
【０２４５】
2009533444.tif 000031
【０２４６】
【表１−２】
2009533444.tif 000032
【０２４７】
【表１−３】
2009533444.tif 000033
【０２４８】
【表１−４】
2009533444.tif 000034
【０２４９】
（実施例４９）
３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２５０】
【化３０】
2009533444.tif 000035
【０２５１】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ中における６２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の中間体３及び７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の中間体８の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド３９ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．０７９ｍＬ（０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。ＬＣ／ＭＳ：５９３．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物８５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。
【０２５３】
（実施例５０）
３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，塩酸塩
【０２５４】
【化３１】
2009533444.tif 000036
【０２５５】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬ中における７０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の中間体２及び８０ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の中間体８の溶液に、塩酸Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボイミド４５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール３１ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．１２７ｍＬ（０．７２３ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を、０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮して黄色の残渣を得た。
【０２５６】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−１−ナフトエ酸，塩酸塩。テトラヒドロフラン３ｍＬ及びメタノール１．５ｍＬ中における工程Ａからの化合物５０ｍｇ（０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍの水酸化リチウム液１ｍＬ（１ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分配した。沈殿した化合物を、濾過し、水で洗浄して高減圧で終夜乾燥した。得られた黄色の化合物は、純粋な塩化物であった。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２９ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ，２Ｈ），４．２７（ｓ，４Ｈ），３．８４（ｂｒ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ５７５．４（Ｍ＋１）。
【０２５７】
（実施例５１）
３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２５８】
【化３２】
2009533444.tif 000037
【０２５９】
工程Ａ：メチル−３−（４−｛［１−（２、３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ中における３４６ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の中間体２及び４３８ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の中間体７の溶液に、Ｎ−（３−ジメチル−アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩２００ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１５３ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン０．７１６ｍＬ（４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、室温で終夜撹拌した。反応を０．０１％のトリフルオロ酢酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチし、その反応混合物を直接、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体を得た。
【０２６０】
工程Ｂ：３−（４−｛［１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−１−ピペラジニル）−２−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。テトラヒドロフラン１０ｍＬ中における工程Ａからの化合物の溶液に、メタノール２ｍＬ及び１Ｍの水酸化リチウム溶液２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を確認したら（２時間）、その溶液を１Ｎの塩酸（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分散した。有機層を分離し、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して黄色のオイルを得た。この原料をアセトニトリル中に入れ、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；３０〜１００％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、黄色固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．７６（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ）、４．２３（ｂｒ，４Ｈ）、３．４３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５７５．３（Ｍ＋１）。
【０２６１】
表２の化合物は、適切な出発原料及び試薬を使用して上記の実施例２４〜２６に記載の手順と同様の手順に従って調製した：
【０２６２】
【化３３】
2009533444.tif 000038
【０２６３】
【表２】
2009533444.tif 000039
【０２６４】
（実施例５６）
３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２６５】
【化３４】
2009533444.tif 000040
【０２６６】
工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレート。無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中における１．３０ｇ（３．３０ｍｍｏｌ）の中間体９の溶液に、−７８℃で窒素雰囲気下にて、シクロヘキサン中における１．４Ｍのｓｅｃ−ブチルリチウム溶液２．６ｍＬ（３．６ｍｍｏｌ）を加えた。１．５時間攪拌した後、無水テトラヒドロフラン５ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート７３１ｍｇ（３．６７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で窒素下にて加えた。次いで、この反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、更に１時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）で稀釈した。この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。
収集した有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて溶媒留去した。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）精製装置（シリカゲル、ヘキサン中３５％酢酸エチル）で精製し、無色のオイルとして表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５３６．５（Ｍ＋２３）。
【０２６７】
工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペリジン−１−カルボキシレート。テトラヒドロフラン２０ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−（４−｛［（トリイソプロピルシリル）オキシ］メチル｝−２−ナフチル）ピペリジン−１−カルボキシレート１．３０ｇ（２．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中における１．０Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウム５．１ｍＬ（５．１ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間攪拌した後、この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で稀釈し、この層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×１０ｍＬ）。収集した有機層を水（５ｍＬ）、食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮して無色のオイルとして表題の粗化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３８０．２（Ｍ＋２３）。
【０２６８】
工程Ｃ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ホルミル−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート。無水ジクロロメタン１０ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［４−（ヒドロキシメチル）−２−ナフチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１．０ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、ピリジン０．３４ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでデス−マーチンペルヨージナン１．９ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で２時間攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で稀釈し、この層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した（３×１０ｍＬ）。収集した有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて溶媒留去して無色のオイルとして表題の粗化合物を得た。
【０２６９】
工程Ｄ：３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１−ナフトエ酸。２−メチル−２−プロパノール２５ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ホルミル−２−ナフチル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−２−ブテン２．３ｍＬ（２１ｍｍｏｌ）を加え、更に、水１５ｍＬ中におけるリン酸二水素ナトリウム１．００ｇ（８．４５ｍｍｏｌ）及び亜塩素酸ナトリウム８７７ｍｇ（５９．７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、次いで減圧中にて溶媒留去して全ての揮発成分を除去した。残渣を水（５ｍＬ）で稀釈し、ｐＨが４になるまで、攪拌しながら２ＮのＨＣｌ水溶液を滴下して加えた。次いで、水層を酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、収集した有機層を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて溶媒留去して無色のオイルとして表題の粗化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：３９４．２（Ｍ＋２３）。
【０２７０】
工程Ｅ：ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペリジン−１−カルボキシレート。メタノール１０ｍＬ及びエーテル１０ｍＬ中における上記の３−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシドカルボニル）−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１−ナフトエ酸１．３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタンの２．０Ｍのエーテル溶液２．０ｍＬ（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。ガス放出が止むまで氷酢酸を滴下して加え、次いで、その反応物を減圧中にて濃縮して黄色のオイルとして表題の粗化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：４０８．１（Ｍ＋２３）。
【０２７１】
工程Ｆ：メチル−３−（１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。ジクロロメタン２．０ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペリジン−１−カルボキシレート１０４ｍｇ（０．２６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸２．０ｍＬを加え、得られた混合物を４０℃で４時間加熱した。その反応混合物を減圧中にて濃縮し、黄色のオイルとして表題の粗化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：２６８．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
工程Ｇ：メチル−３−ピペリジン−４−イル−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。メチル−３−（１、２、３、６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩１００ｍｇ（０．３７０ｍｍｏｌ）に、メタノール３ｍＬを加え、その系を窒素でパージした。次に、水酸化パラジウム（炭素上２０重量％Ｐｔ（乾燥量基準））１０ｍｇを加え、その系を再び窒素でパージした。そして、そのフラスコを水素で慎重にパージし、ＬＣ−ＭＳにより反応の完了が確認されるまで、１気圧の水素ガス下にてその反応混合物を４５分間室温で攪拌した。その系を窒素でパージした後、その溶液をセライト（登録商標）のプラグを通して慎重に濾過してパラジウムを除去し、メタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧中にて濃縮し、黄色のオイルとして表題の化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ：２７０．０（Ｍ＋１）。
【０２７３】
工程Ｈ：メチル−３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１−ナフトエート、トリフルオロ酢酸塩。無水ジクロロメタン２ｍＬ中における３０ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の中間体５の溶液に、−７８℃で、１−メチルイミダゾール０．０１６ｍＬ（０．２０ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル０．００８ｍＬ（０．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間かけて攪拌しながら室温まで徐々に昇温させ、次いで０℃に再冷却した。無水ジクロロメタン１ｍＬ中におけるメチル−３−ピペリジン−４−イル−１−ナフトエート２５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を１６時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×５ｍＬ）、収集した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜９０％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮し、白色の固体として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：５９２．２（Ｍ＋１）。  
【０２７４】
工程Ｉ：３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中における工程Ｈからの生成物５５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムトリメチルシラノレート６０ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物減圧中にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜９０％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８３−８．８５（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．５５（ｍ，５Ｈ）、６．８７−７．１５（ｍ，５Ｈ）、４．８１−４．９０（ｍ，２Ｈ）、３．９３−３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．４６（ｍ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．９１−２．０９（ｍ，３Ｈ）、１．３０−１．４３（ｍ，３  Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：５７８．３（Ｍ＋１）。
【０２７５】
（実施例５７）
３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩
【０２７６】
【化３５】
2009533444.tif 000041
【０２７７】
工程Ａ：メチル−３−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩。ジクロロメタン２ｍＬ中におけるｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−４−［４−（メトキシカルボニル）−２−ナフチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例２８、工程Ｅ）１１３ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）に、トリフルオロ酢酸０．１２５ｍＬ（１．６４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間攪拌した。その反応混合物を減圧中にて濃縮し、無色のオイルとして表題の粗化合物を得た。
【０２７８】
工程Ｂ：メチル−３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエート。無水ジクロロメタン２ｍＬ中における２９ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）の中間体５の溶液に、０℃で、１−メチルイミダゾール０．０１５ｍＬ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化メタンスルホニル０．００７ｍＬ（０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０分間かけて攪拌しながら室温まで徐々に昇温させ、次いで０℃に再冷却した。無水ジクロロメタン１ｍＬ中におけるメチル−３−（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエート，トリフルオロ酢酸塩２５ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を１６時間かけて室温まで昇温させた。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、その層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２×５ｍＬ）、収集した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧中にて濃縮した。粗残渣を逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜９０％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を減圧中にて濃縮し、無色の固体として表題の化合物を得た。
【０２７９】
工程Ｃ：３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエ酸，トリフルオロ酢酸塩。無水テトラヒドロフラン２ｍＬ中におけるメチル−３−（１−｛［１−（３−エトキシフェニル）−２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］カルボニル｝−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）−１−ナフトエート５１ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）に、カリウムトリメチルシラノレート５４ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。次いで、反応物減圧中にて濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（ＴＭＣ  Ｐｒｏ−Ｐａｃ  Ｃ１８；１０〜９０％のアセトニトリル中０．０１％トリフルオロ酢酸／水中０．０１％のトリフルオロ酢酸の勾配）によって精製した。純粋な画分を終夜凍結乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）：δ８．８７−８．８９（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．７５（ｓ，１Ｈ），８．１３−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．６０（ｍ，４Ｈ），６．８８−７．１４（ｍ，５Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ）３．００（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．４０（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．３５（ｍ，３Ｈ），ＬＣ／ＭＳ５９４．０（Ｍ＋１）。
【０２８０】
（生物学的アッセイ）
Ａ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）結合アッセイ
【０２８１】
細胞をコンフルエントになるまで培養し、培養培地を吸引して採取し、１×ＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない）により２回洗浄した。全ての細胞が解離するまで、細胞解離溶液３ｍＬを各Ｔ−１７５フラスコに加え、次いでさらに１５ｍＬの１×ＰＢＳ（Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まない）を各フラスコに加えた。解離した細胞は、遠心分離管中で１０００ｒｐｍで１０分間遠心分離することにより回収した。細胞ペレットを、約１０ｍＬ／Ｔ１７５フラスコの膜調製緩衝液（１０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、０．０１ｍＭのペファブロック、１０μＭのホスホラミドン、及び４０μｇ／ｍＬバシトラシン）中において４℃でポリトロン（４０、２０ストロークに設定）を使用して均質化した。２２００ｒｐｍ（１０００×ｇ）にて４℃で１０分間遠心分離にかけた後、上澄を無菌の遠心分離管に移し、１８，０００ｒｐｍ（３８，７４２ｘｇ）にて４℃で１５分間回転した。膜を上記の膜調製緩衝液（１０００μｌ／Ｔ−１７５フラスコ）で再懸濁し、均質化し、アリコートして液体窒素で急速に凍結し、−８０℃で保存した。１２５Ｉ−ＢｏＩｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８ＳのＣＣＫ１Ｒ又はＣＣＫ２Ｒへの特異的結合は、９６ウェルプレートで濾過結合アッセイによって測定した。結合緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４、５ｍＭのＭｇＣｌ２、２００μｇ／ｍＬバシトラシン、及びプロテアーゼ阻害剤カクテル）中における０．５μｇ膜／ウェルを、１％ＤＭＳＯ（最終濃度）中でアゴニストと混合し、１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ−８Ｓを加えた。室温で１〜２時間インキュベーションした後、膜−結合１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ８Ｓを、０．２％ＢＳＡ溶液に予浸したＧＦ／Ｃフィルターに通して、結合していない１２５Ｉ−Ｂｏｌｔｏｎ  Ｈｕｎｔｅｒ−ＣＣＫ８Ｓから分離した。そのフィルターを、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、及び０．０４％Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄した。放射能強度は、各プレートを室温で終夜乾燥させるか５５℃に３０分間おいて乾燥させた後、マイクロシンチラント（ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）３０μｌ／ウェルを加えて測定した。次いで、各フィルタープレートを計測するのにパッカードＴｏｐ  Ｃｏｕｎｔを使用した。データ（ｃｐｍ）を受容体リガンド（化合物）のモル濃度の対数に対してプロットした。ＩＣ５０は、得られたシグモンド曲線の変曲点として示される。曲線を発生しない化合物については、最も高い化合物濃度で観察された最大阻害として示された。
【０２８２】
Ｂ．  コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）細胞株及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）細胞株の細胞培養
【０２８３】
ヒトＣＣＫ１Ｒ及びＣＣＫ２ＲのｃＤＮＡを発現する安定なＣＨＯ細胞株と、ヒトＣＣＫ２ＲのｃＤＮＡを発現する安定なＨＥＫ２９３細胞株は、標準的な細胞生物学的技術の使用によって得た。ＣＨＯ＿ＷＴ２３として特定された１つのＣＣＫ１Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ及びＩＰ３の両方の機能アッセイ及び結合アッセイに使用した。ＣＨＯ＿Ｂ１０１と呼ばれる１つのＣＣＫ２Ｒクローンを、ＦＬＩＰＲ機能アッセイに使用し、もう一方のＣＣＫ２Ｒクローン（ＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒ）をＩＰ３機能アッセイに使用した。ＷＴ２３細胞及びＢ１０１細胞の両方は、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：＃ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１ＸＨＴ補充物（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（０．１ｍＭヒポキサンチンナトリウム、及び１６μＭチミジン）、１００単位／ｍＬペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び１ｍｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を補ったＩｓｃｏｖｅｓ改変Ｄｕｌｂｅｃｃｏ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１２４４０−０４６）においてＴ１７５フラスコ中で通常の方法によって培養した。ｈＣＣＫ２Ｒ／ＣＨＯ／Ｆｌｉｐ−ｉｎ細胞は、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、１００単位／ｍＬペニシリン−Ｇ及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、及び１ｍｇ／／ｍＬハイグロマイシンを補ったＦ−１２培地（Ｈａｍ）においてＴ１７５フラスコ中で通常の方法によって培養した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７として特定された１つのＨｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒクローンを結合アッセイに使用した。Ｈｅｋ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ細胞は、１０％ＦＢＳ（カタログ番号：ＳＨ３００７０．０３、Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ，Ｕｔａｈ）、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号：＃１５６３０−０８０）、５００μｇ／ｍＬジェネテシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号：＃１０１３１−０２７）、及び２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンを補った高グルコースのダルベッコ改変イーグル培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ番号：＃１１９６５−０８４）においてＴ１７５フラスコ中で通常の方法によって培養した。細胞は、適切な培養液の下、３７℃５％ＣＯ２の培養器中にて、組織培養フラスコ中に付着した単一層として培養した。ＣＨＯ＿ＷＴ２３細胞、Ｂ１０１細胞、及びＣＨＯ＿ｈＣＣＫ２Ｒ細胞については１：５で、ＨＥＫ  ２９３＿ｈＣＣＫ２Ｒ＃３７細胞については１：３で、細胞を週２回継代した。特に明記しない限り、細胞培地、抗生物質、ウシ胎仔血清は、すべてＩｎｖｉｔｏｇｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製であった。
【０２８４】
Ｃ．コレシストキニン−１受容体（ＣＣＫ１Ｒ）及びコレシストキニン−２受容体（ＣＣＫ２Ｒ）の機能アッセイ
【０２８５】
１）ＦＬＩＰＲ（蛍光測定画像解析用プレートリーダー、モレキュラーデバイス社、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）
【０２８６】
上記に記載のようにして培養したＣＨＯ＿ＷＴ２３細胞及びＢ１０１細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡによって剥離し、２０μｌ容積の細胞を３８４ウェルプレートに６２，５００細胞／ｍＬで播種した。細胞は、加湿環境中で５％ＣＯ２にて３７℃で終夜培養した。アッセイの当日、細胞を、８μＭ  Ｆｌｕｏ−４  ＡＭを含む無洗浄アッセイ緩衝液（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、及び１．６ｍＭ  ＴＲ４０クエンチング溶液）２０μｌ／ウェルで、暗所にて室温で１．５時間ロードした。アゴニストをＤＭＳＯに溶解させ、アッセイ緩衝液中に稀釈した。蛍光測定中に、４Ｘ濃度のアゴニスト溶液１３．３μｌ／ウェルを細胞に加えた。ＣＣＫ１Ｒ受容体又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性に対するＥＣ５０は、得られたシグモンド曲線の変曲点として示された。
【０２８７】
２）イノシトールリン酸ＳＰＡアッセイ（ＩＰ３）によるＩＰ３蓄積の測定
この機能アッセイは９６ウェルで実施した。最初の日、７５μｌのＣＨＯ細胞を６２，５００／ｍＬにて、ポリ−Ｄ−リシンプレート上でプレート培養した。翌日の午後に、そのプレートを吸引し、細胞を、Ｍｇ＋＋及びＣａ＋＋を含まないＰＢＳで洗浄した。次に、１５０μｌの３Ｈイノシトール標識培地、１０％ＦＢＳを補った無イノシトールＤＭＥＭ培地ＩＣＮ＃１６４２９５４、３Ｈ−ｍｙｏ−イノシトール（ＮＥＮ  ＃ＮＥＴ１１１４Ａ）を加えた１Ｘｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ／グルタミン、１ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ（負荷培地中で１：１５０稀釈（最終比放射能強度は１μＣｉ／１５０μｌ））を加えた。標識化の１８時間後、５μｌ  ３００ｍＭのＬｉＣｌをウェルに加え、混合し、３７℃で２０分間インキュベートして、２００×化合物のＤＭＳＯ１．５μｌをウェルに加えて３７℃で９０分間インキュベートした。プレートを吸引し、次いでその反応を終了させ、６０μｌ  １０ｍＭのギ酸を加えて室温で６０分間、細胞を溶解させた。溶解物２０μｌを、ＲＮＡ結合ＹＳｉ  ＳＰＡ−ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  ＲＰＮＱＯＯ  １３）を１０％グリセロール中に１ｍｇビーズ／７０μｌ（溶液）で懸濁させてウェル当たり７０μｌで分配した、透明底部を有するＯＰＴＩプレートに移した。混合後、プレートを室温に２時間置き、次いで、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａ  ｒｅａｄｅｒを使用してカウントした。ＣＣＫ１Ｒ受容体又はＣＣＫ２Ｒ受容体の活性に対するＥＣ５０を、化合物の滴定曲線から計算した。
【０２８８】
Ｄ．雄のＣ５７痩身マウスにおけるインビボ終夜飼料摂取量及び体重
【０２８９】
方法：約８週齢のＣ５７マウス（体重は約２５ｇ）を、個別に収容し、試験前の数日間、順応させた。マウスに、媒体対照（１０％ツゥイーン−水）又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（様々な用量）のいずれかを経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。公知のＣＢ１インバースアゴニストであるＡＭ２５１（３ｍｇ／ｋｇ）を、別々の実験間又は同一の実験内の対象に対する陽性対照として使用した。ＣＣＫ１Ｒアゴニストを、暗期サイクル開始の約６０〜１２０分前に投与（経口）した。終夜飼料摂取量（ｇ）及び体重（ｇ）（±ＳＥＭ）を収集し分析した。全てのデータは、平均±ＳＥＭ（ｎ＝８）として示した。統計的有意性は、比較する群が統計的に異なっているかどうかを決定するスチューデントｔ−検定を使用して計算した。ｐ＜０．０５の場合に、差は有意であると見なした。
【０２９０】
本発明において有用な化合物は、終夜飼料摂取量を少なくとも１０％減少させ、及び／又は、終夜において体重をプラセボに対して少なくとも１％減少させる。
【０２９１】
Ｅ．ＣＣＫ−１Ｒ結合特異性に対するマウス胆のう排出アッセイ
【０２９２】
方法：約７〜８週齢（体重２５ｇ）の雄のＣＤ−１マウスを収容し（８匹／檻）、自由に水を飲める状態で１８時間断食させた。マウスに、媒体対照（１０％ツゥイーン−水）又はＣＣＫ１Ｒアゴニスト（様々な用量）のいずれかを４時間経口投与した（ＰＯ；ｎ＝８）。４時間後、マウスをＣＯ２吸入剤により深い麻酔にかけ、血液サンプルを心臓穿刺により採取し、−２０℃で保存した（将来のアッセイのため）。胆のうを分離し、除去して、重量を測定した。胆のう重量は、体重（ｇ／ｋｇ）に対して標準化し、媒体対照群と比較した。アッセイ全体は、通常、組織採取に約３０〜４０分を要した。全てのデータは、平均ＳＥＭ（ｎ＝８）として示し、統計的有意性は、比較する群が統計的に異なっているかどうかを決定するスチューデントｔ−検定を使用して計算した。ｐ＜０．０５の場合に、差は有意であると見なした。
【０２９３】
本発明の代表的化合物について試験を行ったところ、コレシストキニン−１受容体に結合することが認められた。本発明の代表的化合物は、５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することが認められた。また、本発明の代表的化合物について機能アッセイを行ったところ、５００ｎＭ以下のＥＣ５０値でコレシストキニン−１受容体を活性化することが認められた。
【０２９４】
（医薬組成物の例）
本発明の組成物の経口組成物の特定の実施態様として、実施例１の化合物５ｍｇを、十分に微粉砕したラクトースと共に製剤して総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９５】
本発明の化合物の経口組成物の別の特定の実施態様として、実施例１の化合物２．５ｍｇを十分に微粉砕したラクトースと共に製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇを得て、Ｏ型硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０２９６】
以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について記載及び説明したが、当業者であれば、本発明の精神及び範囲を逸脱しない限りにおいて各種の変更、修正及び置換を行うことが可能であることは明らかであろう。例えば、肥満症、糖尿病、及び肥満関連障害の治療、又は上記で示した本発明の化合物についての他の適応症に対する治療、を受ける被験者又は哺乳動物の応答性における変動の結果として、上記本明細書に記載の好ましい用量以外の有効な用量が適用可能となる場合がある。同様に、観察される特定の薬理応答は、選択される特定の活性化合物に応じて、あるいは医薬担体が存在するか否かに応じて、更には用いられる製剤及び投与形態の種類に応じて、変動する場合ばあり、そのような結果において予想される変動又は差は、本発明の目的及び実施態様に従って想到されるものである。従って本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるものであり、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2009533444.tif 000045
2009533444.tif 000046