(57)【要約】本発明は、細胞増殖状態、特に、がんおよびがんに関連した状態の、小分子阻害剤からなる。例えば、関連する悪性腫瘍には、特に、卵巣がん、子宮頚がん、乳がん、直腸結腸がん、および膠芽腫がある。従って、本発明の化合物はこれらの疾患の治療、予防、または抑制のうち少なくともいずれかに有用である。よって、本発明は、該化合物を含んでなる医薬製剤、ならびに該化合物および製剤を用いてがんを抑制し、また前記疾患を治療、予防、または抑制する方法も含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2009530405.tif 000132
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
【化２】
2009530405.tif 000133
は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、ＮＨＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、＝Ｎ−ＯＲ４、＝Ｎ−ＯＣＯＲ４、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳＯ２（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、またはＳＣＯ（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３−９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｒ４、Ｓｅ−アリール、ＯＲ４、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎであるか、またはＲ６は、Ｒ６が結合している環とともに
【化３】
2009530405.tif 000134
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ１がオキソ、
【化４】
2009530405.tif 000135
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ６はＣＮ、ＣｌもしくはＣＨＯにはならず；またＲ１がオキソ、
【化５】
2009530405.tif 000136
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ６はＣＮ、ＯＭｅもしくはＣＨＯにはならないことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＳｉ（ＣＨ３）３、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｃｌ、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２）−フェニルまたはＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル（式中フェニルはＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−ピラニル、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはＮＨ（ＣＨ２）ベンゾジオキソリルで置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下式
【化６】
2009530405.tif 000137
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
【化７】
2009530405.tif 000138
は単結合または二重結合であり、ただし
【化８】
2009530405.tif 000139
が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ７はＯＨであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５である、化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３またはＯＨで置換されている）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下式
【化９】
2009530405.tif 000140
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｓｅ−フェニル、ＯＣ１−８アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｈであるか、またはＲ８は、Ｒ８が結合している環とともに
【化１０】
2009530405.tif 000141
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ８はＣＮ、ＣｌまたはＣＨＯにはならず；またＲ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ８はＣＮ、ＯＭｅまたはＣＨＯにはならないことを特徴とする化合物。
【請求項７】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣｌまたはＯＣＨ３である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１０】
請求項４に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項６に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
細胞においてがんを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、請求項１に記載の化合物または請求項８に記載の医薬組成物と接触させること、を含む方法。
【請求項１３】
細胞においてがんを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、請求項４に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物と接触させること、を含む方法。
【請求項１４】
細胞においてがんを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、請求項６に記載の化合物または請求項１０に記載の医薬組成物と接触させること、を含む方法。
【請求項１５】
疾病を治療する方法であって、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
疾病は細胞増殖状態を伴う、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
細胞増殖状態はがんである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
がんは、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、結腸癌、および乳癌、または子宮頚がんである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
細胞においてウイルス、細菌またはマラリアを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、請求項１、４、６のうちいずれか１項に記載の化合物または請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物と接触させること、を含む方法。
【請求項２０】
炎症を治療する方法であって、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖状態の阻害剤の分野に関する。特に、本発明はがんおよびがんに関連した状態の阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願は、２００６年３月２３日に出願された米国仮特許出願第６０／７８５，３０９号（参照により全体が本願に組込まれる）の利益を主張する。
ベツリン酸（３β−ヒドロキシルパ−２０（２９）−エン−２８−酸であり、（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−９−ヒドロキシ−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸としても知られる）（１）、およびベツリン（３β−ルパ−２０（２９）−エン−３，２８−ジオールまたは（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−３ａ−（ヒドロキシメチル）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−９−オール）（２）は、多様な植物源から分離することができるルパン型のトリテルペノイド分子である。カバノキ（カバノキ属、カバノキ科）は、両分子の最も重要な供給源のうちの１つである１。さらに、ベツリン（２）は、ジョーンズ試薬を用いた酸化と、形成されたベツロン酸（ｂｅｔｕｌｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（３）２（（１Ｒ，３ａＳ，５ａＲ，５ｂＲ，７ａＲ，９Ｓ，１１ａＲ，１１ｂＲ，１３ａＲ，１３ｂＲ）−５ａ，５ｂ，８，８，１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−（プロプ−１−エン−２−イル）イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］クリセン−３ａ−カルボン酸としても知られる）の選択的還元とによる２工程でベツリン酸（２）に変換することができる。
【０００３】
【化１】
2009530405.tif 000002
ベツリン酸およびベツリンは、一般に、がん細胞株、ウイルス、細菌およびマラリア、ならびに炎症プロセスに対する抗活性を含む多様な生物学的特性を有することが報告されている３、４、５。ベツリン酸の最も卓越した特徴のうちの１つは、正常なヒト星状細胞、ヒト黒色素細胞、正常な真皮繊維芽細胞および末梢血リンパ芽球のような正常かつ健常な細胞に対する細胞毒性がないことである５ｃ、６、７。
【０００４】
がん細胞に対するベツリン酸の分子メカニズムは依然として継続した研究の対象であり、特定の標的はまだ同定されていない。しかしながら、ベツリン酸は選択的かつ用量依存的なアポトーシス誘導剤として報告されている８。ベツリン酸は、ミトコンドリアを直接標的とすることにより、ｐ５３およびＣＤ９５のいずれとも無関係な、ヌクレオソーム間でのＤＮＡ切断に関与するアポトーシス促進性タンパク質の活性化を誘発するのかもしれない９。放射線療法または他の化学療法剤と併用した場合、ベツリン酸はｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの系において相乗効果を示している１０。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
過去数年間、ベツリン酸（１）およびベツリン（２）の新たな誘導体の合成、および該誘導体の生物活性の評価に対し、多くの関心が寄せられてきた１２。したがって、本発明の目的は、がんに対し、治療、予防、抑制、制御または変調のうち少なくともいずれかを特異的に施す、ベツリン酸およびベツリンの誘導化合物および類縁化合物の同定である。新規な作用機構でがんに対し有効な分子を探索する本発明者らの継続的な努力の中で、本発明者らは、トリテルペノイド誘導体、特にベツリン酸（１）およびベツリン（２）の誘導体の設計、合成、および評価に着手した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、化合物、ならびに、がんのような疾病を治療するのに有用な該化合物を含んでなる方法および医薬組成物を提供する。１つの態様では、本発明は、下式
【０００７】
【化２】
2009530405.tif 000003
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、上記式において
【０００８】
【化３】
2009530405.tif 000004
は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、ＮＨＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、＝Ｎ−ＯＲ４、＝Ｎ−ＯＣＯＲ４、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳＯ２（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、またはＳＣＯ（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｅｎｙｌ）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３−９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｓｅ−アリール、ＯＲ４、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎであるか、またはＲ６は、Ｒ６が結合している環とともに
【０００９】
【化４】
2009530405.tif 000005
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ１がオキソ
【００１０】
【化５】
2009530405.tif 000006
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ６はＣＮ、ＣｌもしくはＣＨＯにはならず；またＲ１がオキソ
【００１１】
【化６】
2009530405.tif 000007
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ６はＣＮ、ＯＭｅもしくはＣＨＯにはならないものとする。
【００１２】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＳｉ（ＣＨ３）３、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｃｌ、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２）−フェニルまたはＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル（式中フェニルはＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−ピラニル、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはＮＨ（ＣＨ２）ベンゾジオキソリルで置換されている）である。
【００１３】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である。
【００１４】
さらに別の実施形態では、本発明は、下式
【００１５】
【化７】
2009530405.tif 000008
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、上記式において
【００１６】
【化８】
2009530405.tif 000009
は単結合または二重結合であり、ただし
【００１７】
【化９】
2009530405.tif 000010
が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ７はＯＨであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５である。
【００１８】
式ＩＩに従う一実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３またはＯＨで置換されている）である。
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、下式
【００２０】
【化１０】
2009530405.tif 000011
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩を提供し、上記式において；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル（ｐｉｒｉｄｙｌ）、ジアジニル（ｄｉａｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル（ｂｅｎｚｔｈｉｏｐｈｅｎｅｙｌ）、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｓｅ−フェニル、ＯＣ１−８アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｈであるか、またはＲ８は、Ｒ８が結合している環とともに
【００２１】
【化１１】
2009530405.tif 000012
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ８はＣＮ、ＣｌまたはＣＨＯにはならず；またＲ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ８はＣＮ、ＯＭｅまたはＣＨＯにはならないものとする。
【００２２】
式ＩＩＩの一実施形態では、Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である。
【００２３】
式ＩＩＩの別の実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣｌまたはＯＣＨ３である。
別の態様では、本発明は、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬、または希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、細胞においてがんを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と、あるいは、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と薬学的に許容可能な担体、補形薬もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物と接触させること、を含む方法を提供する。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、疾病を治療する方法であって、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と薬学的に許容可能な担体、補形薬もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。一実施形態では、疾病は細胞増殖状態を伴う。別の実施形態では、細胞増殖状態はがんである。さらに別の実施形態では、がんは、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、結腸癌、および乳癌、または子宮頚がんである。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、細胞においてウイルス、細菌またはマラリアを抑制する方法であって、抑制が望まれる細胞を、有効な量の、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と、あるいは、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と薬学的に許容可能な担体、補形薬もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物と接触させること、を含む方法を提供する。さらに別の実施形態では、本発明は、炎症を治療する方法であって、式Ｉ−ＩＩＩのうちいずれか１つの化合物と薬学的に許容可能な担体、補形薬もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物を患者に投与することを含む方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
上述の化学的説明は、一般構造式Ｉ−ＩＩＩの化合物の合成方法を表し、ひいては本発明は、腫瘍増殖の予防および抑制、ならびに黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、結腸癌および乳癌のような悪性腫瘍の治療のための化合物、組成物および方法に関する。
【００２８】
定義
本明細書中で使用されるように、一般に以下の単語および語句は、その単語および語句が使用されている文脈から他の意味であることが示唆されるか、または異なるものを意味するものと明確に定義される場合を除き、以降に述べるような意味を有するものとする。
【００２９】
記号「−」は単結合を意味し、「＝」は二重結合を意味し、「≡」は三重結合を意味し
【００３０】
【化１２】
2009530405.tif 000013
は単結合または二重結合を意味している。
【００３１】
化学構造が描写または記述される場合、別途明示のない限り、炭素はすべて原子価４に一致するように水素置換を有するものと見なされる。例えば、下記の概略図の左辺の構造では９個の水素が黙示されている。その９個の水素は右辺の構造に描写されている。構造中の特定の原子が、置換として１または複数の水素を有する（水素を有することが明確に定義される）ものとして、テキスト形式の式で（例えば−ＣＨ２ＣＨ２−として）記述される場合もある。当業者には当然のことであるが、前述の記述方式は、他の複雑な構造の記述を簡潔かつ単純にするために化学分野において一般的に用いられている。
【００３２】
【化１３】
2009530405.tif 000014
「アルキル」は、直鎖状、分岐状、もしくは環状の炭化水素の構造およびそれらの組み合わせを包括して含むものとして意図される。例えば、「Ｃ６アルキル」はｎ−ヘキシル、イソヘキシル、シクロブチルエチルなどを指すことができる。低級アルキルとは、炭素原子１〜６個のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシルなどが含まれる。高級アルキルとは、８個を超える炭素原子を含んでいるアルキル基を指す。典型的なアルキル基はＣ２０以下のものである。シクロアルキルはアルキルのうちの一部であり、炭素原子３〜１３個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル、アダマンチルなどが含まれる。本願においては、アルキルはアルカニル残基、アルケニル残基、およびアルキニル残基（およびこれらの組み合わせ）を指し；シクロヘキシルメチル、ビニル、アリル、イソプレニルなどを含むように意図されている。したがって、特定の数の炭素を有するアルキル残基が指定される場合、その数の炭素を有する全ての幾何異性体を包含するように意図され；よって例えば「ブチル」もしくは「Ｃ４アルキル」はどちらも、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、イソブテニル基およびブト−２−イニル基を含むように意図され；また例えば「プロピル」もしくは「Ｃ３アルキル」はそれぞれ、ｎ−プロピル、プロペニルおよびイソプロピルを含む。アルキルはまた、アルケニル基およびアルキニル基のような不飽和炭化水素基も含む。
【００３３】
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、−Ｏ−アルキル基、例えば、直鎖状、分岐状、環状の構造、不飽和鎖、およびこれらの組み合わせの炭素原子１〜８個が酸素原子を介して親構造に結合しているものを指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。低級アルコキシは、１〜６個の炭素を含んでいる基を指す。
【００３４】
「アリール」は６〜１４員の芳香族炭素環を指し、単環、二環または多環の基、例えばベンゼン、ナフタレン、アセナフチレン、アントラセン、インダン、テトラリン、フルオレンなどを含んでいる。置換基としてのアリールには一価または多価の置換基が含まれる。一価の置換基としては、前述の環の例は、フェニル、ナフチル、アセナフチル、アントラセニル、インダニル、テトラリニル、およびフルオレニルと称される。
【００３５】
「アリール−Ｃ１−Ｃ８アルキル」または「Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アリール」と呼ばれる基の場合、アリール基がアルキレン基を介して親構造に結合している。例にはベンジル、フェネチルなどが含まれる。「Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール」基のアリールおよび対応するアルキレン部分はいずれも任意選択で置換可能である。
【００３６】
一部の例では、当業者には十分理解されるように、芳香族系上の２つの隣接する基がともに縮合して環状構造を形成することもある。この縮合環構造はヘテロ原子を含むこともあるし、任意選択で１つ以上の基で置換されることもある。そのような縮合した基の飽和炭素（すなわち飽和環状構造）が２つの置換基を含むことができることはさらに注目すべきことである。
【００３７】
「縮合多環」または「縮合環系」は、架橋または縮合した環を含む；すなわち、２つの環がその環構造中で２以上の原子を共有している、多環の環構造を指す。本願では、縮合多環および縮合環系は必ずしもすべてが芳香族環系であるとは限らない。典型的には（必然ではない）、縮合多環は隣接する一組の原子を共有し、例えばナフタレンまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンである。スピロ環構造はこの定義による縮合多環ではないが、本発明の縮合多環の環構造自体に、該縮合多環の環原子１つを介してスピロ環が結合していてもよい。
【００３８】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。「ハロアルキル」および「ハロアリール」は、それぞれアルキル基およびアリール基が１以上のハロゲンで置換されたものの総称である。したがって、「ジハロアリール」、「ジハロアルキル」、「トリハロアリール」などは、複数のハロゲン（必ずしも複数の同じハロゲンではない）で置換されたアリールおよびアルキルを指し；したがって４−クロロ−３−フルオロフェニルはジハロアリールの範囲内にある。「モノ〜ペルハロゲン化」という語は、別の基と組み合わされた場合、１つの水素、２以上の水素、またはすべての水素がハロで置き換えられている基を指す。例えば、「モノ〜ペルハロゲン化メチル」は、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＣｌ２または−ＣＦ３のような基を包含することになる。
【００３９】
「複素環」または「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素および硫黄から成る群から選択された１〜５個のヘテロ原子とで構成されている、安定な３〜１５員環状置換基である。複素環には芳香族ヘテロシクリル基が含まれる。本発明に関しては、ヘテロシクリル置換基は、縮合または架橋した環系ならびにスピロ環系を含みうる単環、二環または三環の環系であってよく；該ヘテロシクリル基中の窒素、リン、炭素または硫黄原子は、任意選択で様々な酸化状態に酸化されてもよい。具体例では、基−Ｓ（Ｏ）０−２−は、−Ｓ−（スルフィド）、−Ｓ（Ｏ）−（スルホキシド）、および−ＳＯ２−（スルホン）を指す。便宜上、特に窒素であって（ただし窒素のみに限定はされない）環状芳香族の窒素として定義されるものは、その対応するＮ酸化物の形態を、特定の例において明示的にそのように定義されなくても、含むことを意味している。従って、例えばピリジル環を有する本発明の化合物については、対応するピリジルＮ酸化物が本発明の別の化合物として含まれることを意味する。さらに、環の窒素原子は任意選択で四級化されてもよく；また環の置換基は、部分的にまたは完全に飽和していてもよいし、芳香族であってもよい。ヘテロシクリル基の例には、限定するものではないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。
【００４０】
好ましいヘテロシクリルには、限定するものではないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ピリドトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。
【００４１】
「任意選択の」または「任意選択で」は、その後に続いて記載される事象または状況が生じても生じなくてもよいこと、またこの記述が前述の事象または状況が生じる場合と生じない場合とを含んでいることを意味する。当業者であれば、１以上の任意選択の置換基を含んでいると記載された任意の分子に関して、立体的に現実的であるかまたは合成上実現可能であるかのうち少なくともいずれか一方の化合物のみが含まれることを意味するものと理解するであろう。「任意選択で置換された」とは、その後のあらゆる修飾語句を一語で述べている。従って、例えば用語「任意選択で置換されたアリール−Ｃ１−８−アルキル」では、該分子の「Ｃ１−８アルキル」部分および「アリール」部分がいずれも置換されてもよいし、置換されなくてもよい。典型的な任意選択の置換については、「置換された」の定義において以下に列挙する。
【００４２】
「置換された」アルキル、アリールおよびヘテロシクリルは、それぞれアルキル、アリールおよびヘテロシクリルを指し、１以上（例えば最大約５まで、別例では最大約３まで）の水素原子が、アルキル（例えばフルオロメチル）、アリール（例えば４−ヒドロキシフェニル）、アリールアルキル（例えば１−フェニル−エチル）、ヘテロシクリルアルキル（例えば１−ピリジン−３−イル−エチル）、ヘテロシクリル（例えば５−クロロ−ピリジン−３−イルまたは１−メチル−ピペリジン−４−イル）、アルコキシ、アルキレンジオキシ（例えばメチレンジオキシ）、アミノ（例えばアルキルアミノおよびジアルキルアミノ）、アミジノ、アリールオキシ（例えばフェノキシ）、アリールアルキルオキシ（例えばベンジルオキシ）、カルボキシ（−ＣＯ２Ｈ）、カルボアルコキシ（すなわちアシルオキシまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、カルボキシアルキル（すなわちエステルまたは−ＣＯ２Ｒ）、カルボキサミド、ベンジルオキシカルボニルアミノ（ＣＢＺ−アミノ）、シアノ、アシル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、チオール、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルバミル、アシルアミノ、およびスルホンアミドから独立に選択される置換基で置き換えられている。また、置換された基の置換基はそれぞれ任意選択で置換されるが、これらの任意選択の置換基自体はさらなる置換を受けない。したがって、任意選択で置換された部分は１以上の置換基を有していても有していなくてもよく、該置換基はそれぞれ１以上の置換基を有する場合もあれば有していない場合もある。しかし、置換基の置換基は置換されない。
【００４３】
本発明の化合物の中には、芳香族ヘテロシクリル系から外れたイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基を有するものもある。本開示に関しては、当然ながらそのようなイミノ、アミノ、オキソまたはヒドロキシ置換基は対応する互変異性型（すなわちそれぞれアミノ、イミノ、ヒドロキシまたはオキソ）として存在する場合もある。
【００４４】
本発明の化合物は、国際純正応用化学連合（ＩＵＰＡＣ）、国際生化学・分子生物学連合（ＩＵＢＭＢ）、ならびに化学情報検索サービス機関（ＣＡＳ）により意見の一致をみた命名法規則を系統的に適用して命名されている。
【００４５】
本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩は、その構造内に不斉炭素原子、酸化した硫黄原子または四級化された窒素原子を有する場合がある。
本発明の化合物および該化合物の薬学的に許容可能な塩は、あらゆる可能な立体異性体、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびアノマーとして存在しうる。そのような単一の立体異性体、ラセミ化合物およびこれらの混合物、ならびに幾何異性体はすべて、本発明の範囲内にあるように意図される。
【００４６】
本明細書中における本発明の説明は、化学結合の法則および結合当事者に適合するように解釈されるべきである。化合物を構築する目的で本発明の化合物の総括的な説明について考える場合には、そのような構築の結果として安定な構造が創出されるものと考えられる。すなわち、当業者であれば、理論上、一部の構築物は、安定な化合物（すなわち、立体的に現実的であるかまたは合成上実現可能であるかのうち少なくともいずれか一方、上述）とは通常は見なされないことを認識するであろう。
【００４７】
特定の基をその結合構造とともに、２つの結合相手に結合しているものとして示す場合；すなわち二価の基、例えば−ＯＣＨ２−の場合、当然ながら、別途明確な記載のないかぎり、２つの結合相手のどちらかが特定の基の１端に結合可能であり、また他方の結合相手は必然的に特定の基の他端に結合する。言い換えれば、二価の基は書き表した向きに限定されるものと解釈すべきではなく、例えば、「−ＯＣＨ２−」は、書き表した「−ＯＣＨ２−」だけでなく「−ＣＨ２Ｏ−」をも意味するように意図されている。
【００４８】
本明細書中上記に列挙した好適な実施形態に加えて、好適な実施形態の組み合わせを含んでなる実施形態も好ましい。
立体異性体のラセミ混合物または非ラセミ混合物からの単一の立体異性体の調製、分離および単離のうち少なくともいずれかの方法は、当分野において良く知られている。例えば、光学活性の（Ｒ）異性体および（Ｓ）異性体は、キラルなシントンまたはキラル試薬を使用して調製されてもよいし、あるいは従来の技術を使用して分割されてもよい。エナンチオマー（Ｒ異性体およびＳ異性体）は、当業者に周知の方法、例えば：例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体の塩または錯体の形成によって；例えば結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体の誘導体の形成、１種類のエナンチオマーとエナンチオマー特異試薬との選択的反応（例えば酵素による酸化もしくは還元）ならびにその後の修飾エナンチオマーおよび未修飾エナンチオマーの分離によって；あるいは、キラル環境中、例えばキラルなリガンドが結合したシリカのようなキラルの支持体上、またはキラルな溶媒の存在下での、気液クロマトグラフィまたは液体クロマトグラフィによって、分割可能である。当然ながら、所望のエナンチオマーが上述の分離法のうちの１つによって別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するためにさらなる工程が必要となる場合もある。別例として、特定のエナンチオマーが、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって合成されてもよいし、または不斉変換によって一方のエナンチオマーを他方に変換することによって合成されてもよい。特定のエナンチオマーが豊富なエナンチオマー混合物については、主成分のエナンチオマーを再結晶によって（収量の損失を伴わずに）さらに富化することもできる。
【００４９】
本発明に関して「患者」には、ヒトおよび他の動物、特に哺乳動物、ならびに他の生物が含まれる。したがって、本発明の方法はヒトの治療および獣医学的旋用のいずれにも適用可能である。好ましい実施形態では、患者は哺乳動物であり、最も好ましい実施形態では、患者はヒトである。
【００５０】
「治療上有効な量」とは、患者に投与された場合にその疾病の症状を改善する本発明の化合物の量である。「治療上有効な量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、疾病の状態および疾病の重症度、治療される患者の年齢などに依存して変化するであろう。治療上有効な量は、当業者であれば自身の知識および本開示を考慮して容易に決定することができる。
【００５１】
「がん」は細胞増殖性の疾病状態を指し、限定するものではないが以下を挙げることができる。心臓性：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺性：気管支原生癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性ハンラルトーマ（ｈａｎｌａｒｔｏｍａ）、イネソテリオーマ（ｉｎｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍａ）；胃腸性：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖系：腎臓（腺癌、ウィルム腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、オステオクロンフローマ（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、オステイティス・デフォーニアンス（ｏｓｔｅｉｔｉｓ  ｄｅｆｏｒｎｉａｎｓ））、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、脳室上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、希突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫；産婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類の癌腫］、顆粒層卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディック細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮癌、上皮内癌腫、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫］、ファロピアン管（癌腫）；血液性：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、色素性母斑、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；ならびに副腎：神経芽腫。したがって、本明細書で提示される用語「がん細胞」には、上記に特定した状態のうちのいずれか１つに罹患した細胞が含まれる。
【００５２】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸および塩基の付加塩が挙げられる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離型の基本化合物の生物学的効果を保持し、かつ生物学上またはその他の点で有害ではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、ならびに酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などのような有機酸を用いて形成される塩を指す。
【００５３】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などのような無機塩基に由来するものが含まれる。典型的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な無毒な有機塩基に由来する塩には、限定するものではないが、第一、第二、および第三アミンの塩、天然の置換アミンなどの置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。典型的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。（例えば、Ｓ．Ｍ．バーグ（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ）ら「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１−１９（参照によって本願に組込まれる）を参照されたい）。
【００５４】
さらに、本発明の化合物は、非溶媒和型、ならびに水、エタノールなどのような薬学的に許容可能な溶媒を用いた溶媒和型の形態で存在することができる。一般に、溶媒和型の形態は、本発明に関しては非溶媒和型の形態と等価であると考えられる。
【００５５】
さらに、本発明は、コンビナトリアル・ケミストリーを含む標準的な有機合成技術の使用によるか、細菌性の消化、代謝、酵素変換などのような生物学的方法によるかを問わず作製された化合物を包含することが意図されている。
【００５６】
本明細書で使用されるように「治療すること」または「治療」は、ヒトにおける、異常な細胞の増殖および浸潤を特徴とする疾病状態の治療を包含し、（ｉ）該疾病状態がヒトにおいて生じるのを予防することであって、特にそのヒトが該疾病状態に罹患しやすいがまだ罹患しているとは診断されていない場合に予防すること；（ｉｉ）該疾病状態を抑制すること、すなわちその進行を妨げること；ならびに（ｉｉｉ）該疾病状態を軽減すること、すなわち該疾病状態の退縮を引き起こすこと；のうち少なくとも１つを含む。当分野で知られているように、全身送達や局所送達、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、薬物相互作用および状態の重症度に関する調整が必要な場合があり、該調整は当業者による通常の実験作業で確定することが可能であろう。
【００５７】
一般的な投与
第２の態様では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬もしくは希釈剤とを含んでなる医薬組成物を提供する。他の好ましいある実施形態では、投与は経口経路によることが好ましい場合がある。本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の、純粋な状態または適切な医薬組成物に含めた状態での投与は、一般に認められている投与様式または同様の用途に役立つ薬剤のうち任意のものを介して実行することができる。したがって投与は、例えば経口、経鼻、非経口（静脈内、筋肉内、皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、大槽内、直腸内に、または尿道内、眼球腫瘍内および洗浄方法を介して、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態または液体投与形態で、例えば錠剤、坐剤、ピル、軟弾性および硬質ゼラチンカプセル、散剤、溶液、懸濁液、エアロゾルなどで、好ましくは正確な用量を簡単に投与するのに適した単位剤形で、実施可能である。
【００５８】
組成物は、従来の製薬用担体または補形薬と、活性作用薬として本発明の化合物とを含むことになり、さらにその他の医用作用薬、薬学的作用薬、担体、助剤などを含んでもよい。本発明の組成物は、がんの治療を受けている患者に一般に投与される抗がん性作用薬またはその他の作用薬と組み合わせて使用されてもよい。助剤には、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、調味料、着香料、乳化剤、および調剤用剤が挙げられる。微生物の活動防止は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって保証することができる。等張剤、例えば糖質、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。注射可能な剤形の持続的吸収は、吸収を遅らせる作用薬、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によってもたらすことができる。
【００５９】
所望であれば、本発明の医薬組成物は、少量の補助剤、例えば湿潤剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝薬、酸化防止剤など、例えばクエン酸、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含むこともできる。剤形は徐放性または時限放出性として設計することができる。
【００６０】
非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、乳剤、および無菌の注射可能な溶液もしくは分散液へと再構成するための無菌の散剤からなるものでよい。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、デキストロース、マンニトール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アラビアゴム、これらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えば、レシチンのようなコーティング剤の使用、分散液の場合は必要な粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持することができる。液体製剤は、緩衝化された等張溶液であってよい。
【００６１】
１つの好ましい投与経路は、治療すべき疾病状態の重症度によって調節可能な、日々の好都合な投与計画を使用する、経口投与である。
経口投与用の固体の剤形には、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体の剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸カルシウムのような少なくとも１つの通例の不活性な補形薬（もしくは担体）または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばセルロース誘導体、デンプン、アリグナート（ａｌｉｇｎａｔｅｓ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアラビアゴム、（ｃ）保湿剤、例えばグリセリン、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート、ステアリン酸マグネシウムなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤およびピルの場合には、剤形にさらに緩衝剤が含まれることもある。
【００６２】
上述のような固体の剤形は、腸溶コーティングおよび当分野でよく知られたその他のもののような、コーティングおよび外殻を備えて調製することができる。上記剤形は、安定化剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含んでもよいし、また腸管のある部分において遅延方式で活性化合物を放出するような組成のものであってもよい。使用可能な埋め込み型組成物の例はポリマー物質およびワックスである。活性化合物はさらに、適切な場合には前述の補形薬のうち１つ以上を用いたマイクロカプセル化形態であってもよい。
【００６３】
経口投与用の液体の剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。そのような剤形は、例えば、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および任意選択の製薬用助剤を、担体、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなど；可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド；油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；あるいはこれらの物質の混合物など、の中に溶解、分散させることにより、溶液または懸濁液を形成することによって調製される。
【００６４】
懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、あるいはこれらの物質の混合物などを含む場合がある。
【００６５】
直腸内投与用の組成物は、例えば、本発明の化合物を例えばカカオ脂、ポリエチレングリコールもしくは坐剤用ワックスのような適切な非刺激性の補形薬もしくは担体と混合することにより調製可能な坐剤であって、常温で固体であるが体温では液体であり、したがって適切な体腔内では融解して有効成分を該体腔内で放出するものである。
【００６６】
本発明の化合物の局所投与用の剤形には、軟膏剤、散剤、スプレー剤および吸入剤が挙げられる。活性化合物は、生理学上許容可能な担体および必要に応じて任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とともに無菌条件下で混合される。眼科用の製剤、眼軟膏剤、散剤および溶液も本発明の範囲内にあるものとする。
【００６７】
一般に、意図した投与様式に応じて、薬学的に許容可能な組成物は、約１％〜約９９％（重量比）の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、９９％〜１％（重量比）の適切な製薬用補形薬とを含むことになる。一例において、組成物は、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が約５％〜約７５％（重量比）で、その残り部分が適切な製薬用補形薬となる。
【００６８】
そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、または明白となろう；例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」第１８版（１９９０年、ペンシルバニア州イーストン所在のマック・パブリシング・カンパニー（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ））を参照されたい。投与されるべき組成物は、いかなる場合にも、本発明の教示に従って疾病状態を治療するために、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含むことになる。
【００６９】
本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、治療上有効な量として投与され、治療上有効な量は、用いる特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与様式および投与時間、排泄速度、薬物の併用、その特定の疾病状態の重症度、ならびに治療を受ける主体など様々な要因によって変化することになる。本発明の化合物は１日当たり約０．１〜約１，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。体重約７０キログラムの正常な成人については、１日当たり体重１キログラムにつき約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量が具体例である。しかしながら、使用される具体的な用量は変化する場合がある。例えば、用量は、患者の要件、治療される状態の重症度、および使用される化合物の薬理活性を含む多くの要因によって変化しうる。特定の患者のための最適な用量の決定については、当業者に良く知られている。
【００７０】
一実施形態において、本発明の代表的な化合物を表１に例証する。表１の化合物は、本発明の化合物をさらに例証する役割を果たすにすぎず、本発明の範囲をどのようにも限定するものではない。
【００７１】
【表１】
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合成手順
ベツリンの２８位を誘導体化するためには３−Ｏ−保護されたベツリン（７および１１）が必要であり、３−Ｏ−保護ベツリンはベツリンから３工程で合成することができる。第一級アルコールの２８位を選択的にＴＨＰ保護した後、Ｃ−３をアシル化またはシリル化し、ＴＨＰ基を脱保護して２８−ＯＨを解放する。
【００７２】
【化１４】
2009530405.tif 000030
ＴＨＰ保護工程では、３，２８−ビス−Ｏ−ＴＨＰベツリン（５）も形成された。触媒量の酸の存在下で、３−Ｏ−ＴＨＰ基を選択的に除去して適度な収量の２８−Ｏ−ＴＨＰベツリン４を得ることができる。したがって、この手順を利用して副産物３，２８−ビス−Ｏ−ＴＨＰベツリン（５）を再利用することができる。
【００７３】
ＮａＨ存在下におけるヨウ化エチルを用いたベツリンのＯ−アルキル化を、２８位について選択的に実施し、１５を生成させた。しかしながら、アルキル化剤として臭化酢酸エチルを使用した場合、Ｏ−アルキル化の代わりに２８−Ｏ−アシル化が生じて対応するブロモアセテート（１３）が生成した。相転移触媒ＴＢＡＩを添加してもこの反応結果は変わらなかった。
【００７４】
【化１５】
2009530405.tif 000031
同様に、３−β−アセトキシ−ベツリン（７）および３−β−ＯＴＢＤＭＳ−ベツリン（１１）を臭化酢酸エチルと反応させることにより、予想外の２つの２８−Ｏ−アシル生成物９および１２がそれぞれ生じた。興味深いことに、ブロモアセチル９と同時にエチルエステル８も回収された。室温で８および９をアルカリ加水分解することにより、３−β−アセトキシベツリン（７）に戻った。ジョーンズ酸化およびＴＨＰ基の脱保護により４から調製されたベツロン１７の２８−Ｏ−アシル化も、臭化酢酸エチルを用いて達成されて３−オキソ−２８−ブロモアセチルエステル１８を生じた。
【００７５】
【化１６】
2009530405.tif 000032
ブロモアセチルクロリドを用いた３−β−アセチルベツリン７の直接的アシル化により、２成分の混合物が生成した。この生成物を分離精製する試みは、失敗であることが判明した。しかしながら、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルから、主成分が化合物９であることが示唆された。
【００７６】
２８位のＯ−アシル化の優先傾向は、３−β−アセチルベツリン７とメトキシアセチルクロリドとの反応によってさらに確認された。このようにして形成された生成物は２８−メトキシアセテート１９であり、１９はその１Ｈ  ＮＭＲスペクトルにおいてＣＨ２ＯＣＯおよびＣＯＣＨ２ＯＭｅのプロトンに関し、８、９、１２および１３で観察されたものと同様の化学シフト周波数および多重度パターンを示した。
【００７７】
【化１７】
2009530405.tif 000033
保護していないベツリンを同一条件下でメトキシアセチルクロリドと反応させると、ビスメトキシアセチル類縁体２０が生じた。しかしながら、３，４−ジアセトキシカフェ酸塩化物および無水マレイン酸をアシル化試薬として使用すると、２８−Ｏ−アシル生成物１４および２７だけが単離された。
【００７８】
【化１８】
2009530405.tif 000034
２８−ＯＨが保護されている（例えば４）か、他の官能基でマスクされている（例えば１）場合、３−Ｏ−アシル化が達成される。したがって、ベツリン酸（１）または２８−Ｏ−ＴＨＰ−ベツリン（４）を３，４−ジアセトキシカフェ酸塩化物と反応させた後、酸触媒でアセチル基を除去することにより、対応するカフェ酸エステル誘導体２５および２９がそれぞれ得られた。
【００７９】
【化１９】
2009530405.tif 000035
ベツリン酸およびベツリンのＡ環のさらなる修飾について下記に述べる。２８−Ｏ−ＴＨＰ−ベツリン（４）および２８−Ｏ−ＴＨＰ−ジヒドロベツリン（４６）を、３−ＯＨを酸化（ＣｒＯ３・ピリジン）した後に得られたケトンをα−ホルミル化（ＨＣＯ２Ｅｔ、ＮａＯＭｅ）し、イソオキサゾール中間体３１および４９へ環化すること（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ、ＥｔＯＨ）による４工程で、対応するイソオキサゾール３４または５２に変換した。ＴＨＰ保護基は弱酸性条件下では不安定であり、再構築してそれぞれ対応するＣ−２８が保護されたイソオキサゾールを生じた。３４または５２のＮ−Ｏ結合の開裂はイソオキサゾール環の脱プロトン化（ＮａＯＭｅ、トルエン）の影響を受けた。得られたα−シアノケトン３５および５３のＣ１−Ｃ２結合の酸化がＤＤＱによって促進された後にＴＨＰ基が除去され、対応するα−β−不飽和−α−シアノケトアルコール３８および５５が収率良く得られた。
【００８０】
【化２０】
2009530405.tif 000036
ＮａＨ存在下での臭化酢酸エチルを用いた３８および４９の２８−Ｏアシル化により、Ａ環が修飾された誘導体３９、４０および５０が得られた。
【００８１】
【化２１】
2009530405.tif 000037
塩基性条件（ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ／ＫＯＨ）でのケトアルデヒド３０の環化反応について調べ、Ｎ−ＯＨイソオキサゾールを単離してＣ−２８を脱保護して３３を得た。
【００８２】
【化２２】
2009530405.tif 000038
α−シアノケトン誘導体３８およびイソオキサゾール４９のＣｒＯ３・ピリジンによる酸化から、対応するアルデヒド誘導体４１および５１がそれぞれ生じた。しかしながら、ジョーンズ試薬（ＣｒＯ３・Ｈ２ＳＯ４）による３８および５５の酸化では、対応するベツリン酸誘導体に４２および５６がそれぞれ得られた。
【００８３】
【化２３】
2009530405.tif 000039
ＤＤＱを用いた２−アルデヒド誘導体３０および４８の脱水素により、対応するエノン類縁体４３および５７が得られた。ＥｔＯＨ中でＴＨＰを除去すると、化合物５８が、セミアセタールおよびアセタール化合物５９および６０と共に得られた。
【００８４】
【化２４】
2009530405.tif 000040
ルプネ型（ｌｕｐｎｅ−ｔｙｐｅ）五環性トリテルペノイドの異なるＣ−２置換型エノン類縁体のさらなる入手は、Ａ環が修飾されたエノンの位置選択的かつ立体選択的な１，２−エポキシ化によってなされた。該エポキシドのＣ−２位の求核的開環および得られたアルコキシまたはハロヒドリンの自然な脱水により、そのようなＣ−２置換型エノンを得た。
【００８５】
【化２５】
2009530405.tif 000041
ベツリン酸およびベツリンの２８−アザおよび３−アザ類縁体などの一連の新しい分子を合成した。２８−アザ類縁体の調製については、ベツリン（２）をＣｒＯ３・ピリジン錯体で酸化し、得られたケトアルデヒド６６を、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、グリシンメチルエステル塩酸塩、エタノールアミンおよび２−クロロエチルアミンを用いた還元的アミノ化に供し、２８−アザ類縁体６７、６８および６９をそれぞれ得た。Ｃ−３位のケトン部分もすべての反応において還元された。得られた６７、６８および６９の３−水酸基はすべて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのベツリンとの比較によりそのβ構造を有するものと見なしている。アミノ酸６８への６７の加水分解は、ＴＨＦおよびＨ２Ｏの中でＫＯＨを用いて実施した。
【００８６】
【化２６】
2009530405.tif 000042
３−アセチルベツリン７の酸化に続いて、得られたアセチルアルデヒドをグリシンメチルエステル塩酸塩またはエタノールアミンのいずれかを用いて還元的にアミノ化し、新たな２８−アザ類縁体７２および７３をそれぞれ得た。
【００８７】
【化２７】
2009530405.tif 000043
３−アザ類縁体の合成については、ケトアルコール１７またはベツロン酸３をシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で連続的に還元的アミノ化を行い、７４〜８２のようなアミン化合物を得た。
【００８８】
【化２８】
2009530405.tif 000044
酢酸アンモニウムを用いたベツロン酸（３）の還元的アミノ化により、対応する３−アミノベツリン酸８３を得て、その水素化により２０，２９−ジヒドロ−３−アミノベツリン酸（８６）を得た。８３および８６をＮａＣＮＢＨ３の存在下でアルデヒドまたはケトン化合物を用いてさらに還元的にアミノ化することにより、８４および８５のような置換型アミノ誘導体の合成用の追加ルートが得られた。
【００８９】
【化２９】
2009530405.tif 000045
実験
実施例１
【００９０】
【化３０】
2009530405.tif 000046
ベツリン（２）（４．５ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９４ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。その後、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０．３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。Ｎ２下にてｒｔで４日間反応を進行させ、ＴＬＣ分析によって観察した。その後、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）を用いて反応混合物をクエンチした。有機層を分離してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮し粗製の黄色固体とした。勾配溶出（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによる精製から、２．８ｇ（収率５２％）の４をジアステレオマーの混合物として（ｍ．ｐ．１３５−１４０℃）、また２．６ｇ（収率４２％）の５をジアステレオマーの混合物として（ｍ．ｐ．１４４−１５４℃）得た。化合物４：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６−２．１（ｍ），０．７６（ｓ），０．８２（ｓ），０．９６（ｓ），０．９７（ｓ），１．０１（ｓ），１．０３（ｓ），１．６８（ｓ），２．４３（ｍ），２．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１１．２Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．８６（ｍ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５７（ｍ），４．６７（ｓ）。化合物５：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６−２．１（ｍ），０．７７（ｓ），０．７８（ｓ），０．８３（ｓ），０．８８（ｓ），０．８９（ｓ），０．９５（ｓ），０．９６（ｓ），１．０１２（ｓ），１．０１５（ｓ），１．０２（ｓ），１．６８（ｓ），２．４３（ｍ），２．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１１．６Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．４７（ｍ），３．８８（ｍ），４．５７（ｍ），４．６７（ｓ），４．７２（ｍ）。
【００９１】
実施例２
【００９２】
【化３１】
2009530405.tif 000047
４（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＡｃＣｌ（０．２７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。該溶液は混濁して黄色となり、同時に沈殿が形成された。１６時間撹拌した後に、ピリジンを真空下で除去した。得られた粗製残留物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）および塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した。オレンジ色／赤色の粗製残留物を勾配シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、０．８ｇ（収率７４％）の６をジアステレオマーの混合物（ｍ．ｐ．１４６−１５１℃）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ），０．８３（ｓ），０．８４（ｓ），０．９６（ｓ），１．０１（ｓ），１．０３（ｓ），１．６８（ｓ），２．０４（ｓ），２．４３（ｍ），２．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５０（ｍ），３．８４（ｍ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．４７（ｍ），４．５７（ｍ），４．６７（ｓ）。
【００９３】
実施例３
【００９４】
【化３２】
2009530405.tif 000048
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６（３００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（２６５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。６日後、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ）（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間撹拌を継続した。その後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。勾配溶出（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによる精製から、２４３ｍｇ（収率９２％）の７（ｍ．ｐ．２５９−２６８℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ，２５Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７，１５．９，１６．１，１６．４，１８．１，１９．０，２０．８，２１．３，２３．６，２５．１，２７．０，２７．９，２９．１，２９．７，３３．９，３４．１，３７．０，３７．２，３７．７，３８．３，４０．９，４２．７，４７．７，４７．８，４８．７，５０．２，５５．３，６０．５，８０．９，１０９．７，１５０．４，１７１．０。
【００９５】
実施例４
【００９６】
【化３３】
2009530405.tif 000049
ＮａＨ（１９８ｍｇの６０％鉱油分散物、４．９５ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の中の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、７（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。０．５時間後、臭化酢酸エチル（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌したところで、さらに同量の臭化酢酸エチル（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに４時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチした。該混合物を、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および塩水（２ｍＬ）の混合物を撹拌している中に注ぎ入れた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して油状の残留物とし、該残留物を、勾配溶出（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いたＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによりさらに精製して、３７ｍｇ（収率３１％）の８（ｍ．ｐ．９４−９７℃）および６５ｍｇ（収率５８％）の９（ｍ．ｐ．９７−１００℃）を得た。化合物８：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ，２４Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８４４（ｓ，３Ｈ），０．８４８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｑ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７，１５．０，１６．０，１６．１，１６．４，１８．１，１９．０，２０．７，２１．３，２３．６，２５．１，２７．０，２７．９，２９．５，２９．７，３４．１，３４．５，３７．０，３７．６，３７．７，３８．３，４０．８，４２．７，４６．４，４７．７，４８．８，５０．２，５５．３，６３．１，６７．２，６８．０，８０．９，１１０．０，１５０．０，１７１．０２，１７１．０６。化合物９：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ，２５Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７，１６．０，１６．１，１６．４，１８．１，１９．０，２０．７，２１．３，２３．６，２５．１，２５．９，２７．０，２７．９，２９．５，２９．６，３４．１，３４．４，３７．０，３７．６，３７．７，３８．３，４０．８，４２．７，４６．５，４７．７，４８．８，５０．２，５５．３，６４．８，８０．９，１１０．０，１４９．９��１６７．６，１７１．０。
【００９７】
実施例５
【００９８】
【化３４】
2009530405.tif 000050
８（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、蒸留Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ溶液（８５％）（１６．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた不均質な混合物をｒｔで４８時間撹拌し、ｐＨ〜２に酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌを１０滴）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、小型シリカゲルカラムの流路を通してろ過して、７（１１．１ｍｇ、収率９０％）を白色固形物として得た。
【００９９】
【化３５】
2009530405.tif 000051
９（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、蒸留Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＫＯＨ溶液（８５％）（１８．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた不均質な混合物をｒｔで４８時間撹拌し、ｐＨ〜２に酸性化し（１Ｎ  ＨＣｌを１０滴）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で抽出した。有機層を分離してＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、小型シリカゲルカラムの流路を通してろ過して、７（１０．７ｍｇ、収率７７％）を白色固形物として得た。
【０１００】
【化３６】
2009530405.tif 000052
４（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、イミダゾール（０．３９ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳＣｌ（０．５７ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた溶液は０．５時間で混濁し、沈殿が生じ始めた。この反応混合物をｒｔで４８時間撹拌したところで、Ｈ２Ｏを加えた（２００ｍＬ）。生じた白色固形物をろ過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、減圧下で一晩乾燥させて１．０９ｇ（収率９０％）の１０（ｍ．ｐ．９５−１００℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０２６（ｓ），０．６−２．１（ｍ），０．７２（ｓ），０．８１（ｓ），０．８８（ｓ），０．９６（ｓ），１．０１（ｓ），１．０２（ｓ），１．６８（ｓ），２．４４（ｍ），２．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１Ｈｚ）  ３．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．８４（ｍ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５７（ｍ），４．６７（ｓ）。
【０１０１】
実施例６
【０１０２】
【化３７】
2009530405.tif 000053
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した１０（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（２６１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。５日後にＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに２４時間継続して撹拌したところで、該反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによって勾配（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて溶出することにより２４３ｍｇ（収率９２％）の１１（ｍ．ｐ．１２７−１３０℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０３（ｓ，６Ｈ），０．６−２．１（ｍ，２５Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例７
【０１０４】
【化３８】
2009530405.tif 000054
１１（１１３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＮａＨ（１６ｍｇの６０％鉱油分散物、０．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。０．５時間後、エチル２−ブロモアセテート（６８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた懸濁液をｒｔで７２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０滴）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）と塩水（２ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮してオレンジ色の残留物とし、該残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより勾配溶出（純ＣＨ２Ｃｌ２、次に０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して精製し、９２ｍｇ（収率７１％）の１２（ｍ．ｐ．１７７℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０２７（ｓ，６Ｈ），０．６−２．１（ｍ，２５Ｈ），０．７２（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，１２Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−４．９，−３．７，１４．７，１５．８，１６．０，１６．１，１８．１，１８．４，１９．１，２０．７，２５．２，２５．９２，２５．９８，２７．０，２７．８，２８．４，２９．５，２９．６，３４．２，３４．４，３７．０，３７．６，３８．６，３９．４，４０．８，４２．６，４６．５，４７．６，４８．８，５０．３，５５．３，６４．８，７９．４，１０９．９，１４９．９，１６７．６。
【０１０５】
実施例８
【０１０６】
【化３９】
2009530405.tif 000055
ＮａＨ（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、ｒｔで撹拌しながら、ＴＨＦ（ｍＬ）中の２（ベツリン）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。ｒｔで０．５時間後、エチル２−ブロモアセテート（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで５日間撹拌しておいたところで、反応を水（５ｍＬ）でクエンチした。該混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによってヘキサン／酢酸エチル（１５：１）を用いて溶出して精製し、４０ｍｇの１３（収率３６％）を固体として得た（ｍ．ｐ．１７０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．６−２．１（ｍ，３５Ｈ），２．３−２．５（ｍ，１Ｈ），３．１６，３．１７，３．１９，３．２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９４，３．９６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）３．７８−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．３６，４．３７，４．３９３，４．３９８（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．６０（ｍ，１Ｈ），４．６９１−４．６９８（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７，１５．３，１６．０１，１６．０８，１８．２，１９．１，２０．７，２５．１，２５．９，２７．０，２７．３，２７．９，２９．５，２９．６，３４．１，３４．４，３７．１，３７．６，３８．６，３８．８，４０．８，４２．７，４６．５，４７．６，４８．８，５０．３，５５．２，６４．８，７８．９，１０９．９，１４９．９，１６７．６。
【０１０７】
実施例９
【０１０８】
【化４０】
2009530405.tif 000056
ＮａＨ（２７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、２（ベツリン）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、無水マレイン酸（１３０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この懸濁液を一晩撹拌したところで０℃に冷却し、水（５ｍＬ）を滴下により添加してクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した後、得られた粗製物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して１００ｍｇ（収率４４％）の１４（ｍ．ｐ．２３３℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．６０−１．９８（ｍ，２４Ｈ），０．６５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），３．７６，（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１０９】
実施例１０
【０１１０】
【化４１】
2009530405.tif 000057
ＮａＨ（３３０ｍｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、２（ベツリン）（２００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ヨードエタン（０．１１ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をｒｔで３日間撹拌したところで水（５ｍＬ）を静かに添加した。該混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、０．５ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した後、該粗製生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して３４ｍｇ（収率１６％）の１５（ｍ．ｐ．１１４−１１７℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＨＭｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．７６−２．０４（ｍ，２９Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，１Ｈ），３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１１】
実施例１１
【０１１２】
【化４２】
2009530405.tif 000058
ピリジン（０．９７ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで１時間撹拌したところで０℃に冷却し、そこに４（５２６．９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。該懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌し、小型シリカゲルカラムに通してＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）および１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物を含んでいるフラクションを合わせて減圧下で濃縮し、３０４ｍｇ（収率５８％）の１６をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．８５−９０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．９２（ｓ），０．９８（ｓ），１．０２（ｓ），１．０５（ｓ），１．０７（ｓ），１．６８（ｓ），２．４４（ｍ），２．９９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５３（ｍ），３．８５（ｍ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５７（ｍ），４．６８（ｓ）。
【０１１３】
実施例１２
【０１１４】
【化４３】
2009530405.tif 000059
１６（２２４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（２１４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加して、撹拌をｒｔで３日間継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した後、残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによって勾配溶出（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製し、１０５ｍｇ（収率５６％）の１７を白色の泡沫として得た（ｍ．ｐ．１１８−１２０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ，２４Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．６，１５．７，１５．９，１９．０，１９．６，２１．０，２５．１，２６．６，２７．０，２９．１，２９．７，３３．４，３３．９，３４．１，３６．８，３７．４，３９．５，４０．８，４２．７，４７．３，４７．７，４８．６，４９．７，５４．９，６０．５，１０９．７，１５０．３，２１８．１。
【０１１５】
実施例１３
【０１１６】
【化４４】
2009530405.tif 000060
ＮａＨ（０．６ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、１７（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、エチル２−ブロモアセテート（０．０７５ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた反応混合物をｒｔで一晩撹拌したところで、水（５ｍＬ）でクエンチした。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて０．５Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、１０％ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）および塩水（５ｍＬ）で連続的に洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した後、粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して１０．６ｍｇ（収率１０％）の１８（ｍ．ｐ．９５−１００℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，６Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），０．９３−２．０（ｍ，２３Ｈ），２．４６（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０１１７】
実施例１４
【０１１８】
【化４５】
2009530405.tif 000061
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶解した７（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＮＥ３（０．１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、メトキシアセチルクロリド（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。該溶液をｒｔまで暖め、撹拌を２４時間継続した。その後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水して減圧下で濃縮した後、透明な油状物質を得てこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィで０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出でさらに精製し、３３ｍｇ（収率６５％）の１９（ｍ．ｐ．１３３−１３７℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ，２４Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８４４（ｓ，３Ｈ），０．８４９（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ  ｏｆ  ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．５  ａｎｄ  １０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．７，１６．０，１６．１，１６．４，１８．１，１９．０，２０．７，２１．３，２３．６，２５．１，２７．０，２７．９，２９．５，２９．７，３４．１，３４．５，３７．０，３７．６，３７．７，３８．３，４０．８，４２．６，４６．４，４７．６，４８．７，５０．２，５５．３，５９．４，６３．１，６９．８，８０．９，１０９．９，１４９．９，１７０．７，１７１．０。
【０１１９】
実施例１５
【０１２０】
【化４６】
2009530405.tif 000062
ベツリン（２）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、メトキシアセチルクロリド（０．１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。該溶液をｒｔまで暖め、撹拌を２日間継続した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を注意深く添加して反応をクエンチし、該混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を０．２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して茶色の泡沫とし、該泡沫をシリカゲルカラムクロマトグラフィで０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、１１４ｍｇ（収率８６％）の２０（ｍ．ｐ．１２５−１３０℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ，２４Ｈ），０．８４（ｓ，３Ｈ），０．８５（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄ  ｏｆ  ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），４．０５（ｄ  ｏｆ  ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ）。
【０１２１】
実施例１６
【０１２２】
【化４７】
2009530405.tif 000063
２１（カフェ酸）（３ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１１．６１ｇ、１１３．８８ｍｍｏｌ）中の懸濁液に、ｒｔで撹拌しながら、硫酸（０．０５ｍＬ）を滴下により添加した。得られた混合物を６０℃で１時間加熱した後すぐにｒｔに冷却し、氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。０．５時間激しく撹拌した後、オフホワイト色の固体をろ過によって回収し、ろ液が中性になるまで水で洗浄した。この粗製固体（４．０２ｇ）を再結晶化（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して２．９ｇ（収率６５％）の２２（ｍ．ｐ．２０５−２０８℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２９（ｓ，６Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｍ，３Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ）。
【０１２３】
実施例１７
【０１２４】
【化４８】
2009530405.tif 000064
ＳＯＣｌ２（６５．４ｇ、５４９．７ｍｍｏｌ）およびベンゼン（３２０ｍＬ）中の２２（２．９ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で３時間撹拌し、得られた溶液をｒｔに冷却した。減圧下で濃縮して２．９ｇ（収率９３％）の２３を得た（ｍ．ｐ．８６−９５℃）。この材料はさらに精製はせずに使用した。
【０１２５】
実施例１８
【０１２６】
【化４９】
2009530405.tif 000065
ベツリン酸（１）（０．２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、先述のままの２３（０．６０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。８日間撹拌した後、ピリジンを減圧下で除去し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、３０ｍｇ（収率８％）の２４（ｍ．ｐ．２０９−２１１℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，６Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，６Ｈ），０．７８−２．３１（ｍ，２４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５９（ｍ，３Ｈ），１２．０７（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２７】
実施例１９
【０１２８】
【化５０】
2009530405.tif 000066
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中の２４（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．３６ｍＬ）を注意深く添加して酸性化し、次に６０℃で１５分間加熱した。得られた溶液をｒｔに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡＣ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗製固体をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によってさらに精製し、４７ｍｇ（収率３３％）の２５（ｍ．ｐ．２９０−２９４℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．７５−１．８０（ｍ，２２Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），９．４（ｂｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１２９】
実施例２０
【０１３０】
【化５１】
2009530405.tif 000067
ベツリン（２）（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、先述のままの２３（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。７日後にピリジンを減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中に溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。この粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、７９ｍｇ（収率２５％）の２６（ｍ．ｐ．２１４−２１６℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），０．６６−２．００（ｍ，２５Ｈ），２．２９（ｓ，６Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，３Ｈ）。
【０１３１】
実施例２１
【０１３２】
【化５２】
2009530405.tif 000068
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２６（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を注意深く添加して酸性化し、６０℃で１５分間加熱した。得られた溶液をｒｔに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製固形物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、４０ｍｇ（収率６５％）の２７（ｍ．ｐ．１８９−２００℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ）１．６６（ｓ，３Ｈ），０．６３−２．００（ｍ，２５Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｂ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ）。
【０１３３】
実施例２２
【０１３４】
【化５３】
2009530405.tif 000069
ピリジン（１０ｍＬ）中の４（０．５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、先述のままの２３（０．３２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２日後に、ピリジンを減圧下で除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）に溶解し、水（３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。この粗製物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、３１７ｍｇ（収率４８％）の２８（ｍ．ｐ．１４７−１５５℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８３（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｍ，６Ｈ），０．７１−２．５０（ｍ，３１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５７（ｍ，３Ｈ），４．６８−４．７２（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，３Ｈ）。
【０１３５】
実施例２３
【０１３６】
【化５４】
2009530405.tif 000070
メタノール（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２８（０．１２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．１８ｍＬ）を注意深く添加して酸性化し、６０℃で１５分間加熱した。得られた溶液をｒｔに冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて塩水（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。得られた粗製固形物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製し、６６ｍｇ（収率６５％）の２９（ｍ．ｐ．２０７−２１６℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６５−１．８９（ｍ，２３Ｈ），２．４（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０３（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｂ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１３７】
実施例２４
【０１３８】
【化５５】
2009530405.tif 000071
無水ベンゼン（２５ｍＬ）中の１６（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＮａＯＭｅ（０．８０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた淡オレンジ色の懸濁液を２時間撹拌し、その後０．２ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して真空下で濃縮した。この粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヒーネクス（ｈｅａｎｅｘ）の勾配溶出により精製し、１．１ｇ（収率８７％）の３０をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１５０−１６３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．８２（ｓ），０．９９（ｓ），１．０６（ｓ），１．０８（ｓ），１．０９６（ｓ），１．０９８（ｓ），１．１８（ｓ），１．６９（ｓ），２．３２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），２．４６（ｍ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５３（ｍ），３．８５（ｍ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．５９（ｍ），４．６８（ｓ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。
【０１３９】
実施例２５
【０１４０】
【化５６】
2009530405.tif 000072
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の３０（４１ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた透明な溶液を１時間加熱還流し、次いでｒｔまで冷却して減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して油状物質とした後、この油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィで０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出により精製し、３４ｍｇ（収率９９％）の３１（ｍ．ｐ．１３０−１３７℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ，２１Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１，１４．７，１５．６，１６．０，１８．７，１９．０，２１．２，２１．３，２２．６，２５．１，２７．１，２８．６，２９．０，２９．７，３１．５，３３．１，３３．９，３４．８，３５．７，３７．３，３８．８，４０．９，４２．７，４７．７５，４７．７８，４８．６，４８．９，５３．４，６０．４，１０８．８，１０９．７，１５０．２，１５０．３，１７３．０，ポジティブＥＳＩ−ＭＳ，ｍ／ｅ  ４６６．７（Ｍ−Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例２６
【０１４２】
【化５７】
2009530405.tif 000073
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の３０（１２３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＫＯＨ（１５０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を含んでいるＨ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。顕著な量の沈殿が形成され、得られた混合物を１時間加熱還流した後すぐにｒｔまで冷却し、真空下で濃縮して白色固形物とし、該固形物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出によりさらに精製し、７９ｍｇ（収率６３％）の３２をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１８７−１９０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．２（ｍ），０．８３（ｓ），１．００（ｓ），１．０５（ｓ），１．０７（ｓ），１．１１（ｓ），１．１７（ｓ），１．６８（ｓ），２．４４（ｍ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ），３．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５０（ｍ），３．８３（ｍ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．５５（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），４．５８（ｍ），４．６８（ｓ）。
【０１４３】
実施例２７
【０１４４】
【化５８】
2009530405.tif 000074
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３２（４７ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（２２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで勾配溶出（２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、３２ｍｇ（収率７８％）の３３をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．２２７−２３１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．２（ｍ，２５Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１４５】
実施例２８
【０１４６】
【化５９】
2009530405.tif 000075
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３１（０．８ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、０．１７ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）ならびに次いでＰＰＴＳ（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１６時間後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで勾配溶出（５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、８５８ｍｇ（収率９１％）の３４をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．９９−１０５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．８０（ｓ），１．００（ｓ），１．０７（ｓ），１．０８（ｓ），１．１９５（ｓ），１．１９７（ｓ），１．２９（ｓ），１．６９（ｓ），２．４６（ｍ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．５３（ｍ），３．８５（ｍ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．５９（ｍ），４．６９（ｓ），４．９５（ｍ），７．９６（ｓ）。
【０１４７】
実施例２９
【０１４８】
【化６０】
2009530405.tif 000076
無水エーテル（１４ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３４（２２７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、粉末ＮａＯＭｅ（０．８０ｇ、１４．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その後、該懸濁液をｒｔに暖めて１時間撹拌したところで、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、０．２ＮのＨＣｌ（２×１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２０６ｍｇ（収率９１％）の３５をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１８６−１９７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．２（ｍ），０．８６（ｓ），０．９７（ｓ），１．０４（ｓ），１．０５（ｓ），１．０６（ｓ），１．１４（ｓ），１．４３（ｓ），１．６８（ｓ），２．４３（ｍ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝３．３５Ｈｚ），３．５１（ｍ），３．８６（ｍ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．５８（ｍ），４．６８（ｓ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）。
【０１４９】
実施例３０
【０１５０】
【化６１】
2009530405.tif 000077
ベンゼン（８ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＤＤＱ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、得られた暗オレンジ色の溶液を１時間加熱還流し、その後すぐにｒｔに冷却した。沈殿物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮して粗製残留物とし、次いで該残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、７１ｍｇの純粋な３６（収率７１％）をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１８０−１９３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．９８（ｓ），１．１１（ｓ），１．１２（ｓ），１．１９（ｓ），１．６９（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ），３．０１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．８６（ｍ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．５９（ｍ），４．６９（ｓ），７．８０（ｓ）。
【０１５１】
実施例３１
【０１５２】
【化６２】
2009530405.tif 000078
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３５（５８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで勾配溶出（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４０ｍｇ（収率８１％）の３７をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１９０−１９４℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．２（ｍ），０．８０（ｓ），０．８７（ｓ），０．９８（ｓ），１．０５（ｓ），１．１５（ｓ），１．２４（ｓ），１．３５（ｓ），１．３６（ｓ），１．６８（ｓ），１．８２（ｍ），１．８８（ｍ），２．４０（ｍ），２．８０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．８７（ｍ），４．４４（ｓ），４．５９（ｓ），４．６９（ｓ），５．３０（ｓ），５．７８（ｓ）。
【０１５３】
実施例３２
【０１５４】
【化６３】
2009530405.tif 000079
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の３６（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（１８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。この残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィで勾配溶出（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２５ｍｇ（収率７５％）の３８を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１７０−１７５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ，２０Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５，１１，１７Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（１Ｈ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
実施例３３
【０１５６】
【化６４】
2009530405.tif 000080
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮａＨ（８６ｍｇの６０％鉱油分散物、２．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の３８（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。０．５時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の臭化酢酸エチル（７５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。得られた混合物をｒｔで５日間撹拌したところで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を滴下により添加してクエンチした。この不均質な混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状の残留物とし、該残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィで勾配溶出（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、４０ｍｇ（収率３６％）の３９を得た（ｍ．ｐ．１３８−１４２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−２．１（ｍ，２１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．６，１６．５，１８．３，１８．８，１９．０，２１．１，２１．３，２４．９，２５．８，２６．９，２７．７，２９．４１，２９．４７，３３．２，３４．３，３７．７，４０．７，４２．０，４３．０，４３．７，４４．９，４６．５，４７．５，４８．５，５２．５，６４．５，１１０．３，１１４．０，１１４．９，１４９．４，１６７．６，１７０．５，１９８．２。
【０１５７】
実施例３４
【０１５８】
【化６５】
2009530405.tif 000081
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のピリジン（０．１８ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（１１５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで１時間撹拌したところで０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の３８（８９ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加し、さらに１時間０℃で撹拌を継続した。固体をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３０ｍｇ（収率３４％）の４１を得た（ｍ．ｐ．１６１−１６７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．２（ｍ，２０Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｍ，１），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１５９】
実施例３５
【０１６０】
【化６６】
2009530405.tif 000082
アセトン（３ｍＬ）中の３８（１０２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、ジョーンズ試薬（０．２４ｍＬ、１．９６Ｍ、０．４６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４時間後、この赤〜オレンジ色の反応混合物を、色が茶色になるまで３回に分けたメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。この不均質な混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して透明な油状物質とし、この油状物質をＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して６０ｍｇ（収率５７％）の４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−２．４（ｍ，２１Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．１１５及び１．１１９（いずれも２ｓ，３Ｈ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１６１】
実施例３６
【０１６２】
【化６７】
2009530405.tif 000083
ベンゼン（８ｍＬ）中の３０（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＤＤＱ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗オレンジ色の溶液を１時間加熱還流したところでｒｔに冷却し、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮した。この粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、７１ｍｇのアルデヒド４３を得たが、該アルデヒドは、いずれもジアステレオマー混合物である出発物質３０および生成物４３の１：１混合物として決定された。
【０１６３】
実施例３７
【０１６４】
【化６８】
2009530405.tif 000084
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の４３（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（１４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにより１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、１８ｍｇ（収率５９％）の化合物を得たが、該化合物の構造は、１Ｈ  ＮＭＲ分析によって示されたような４４の２つのエチルヘミアセタールのジアステレオマー混合物として決定された。
【０１６５】
実施例３８
【０１６６】
【化６９】
2009530405.tif 000085
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のベツリン（２）（５．０ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（活性炭上、重量比１０％）（１．０ｇ）の懸濁液を、約２４１ｋＰａ（３５ｐｓｉ）で１６時間水素化した。該懸濁液をセライトによってろ過し、固形物を追加のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）、アセトン（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して５．０ｇ（定量値）の４５（ｍ．ｐ．２７７−２７９℃）を得、これを次の工程で直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８−２．１（ｍ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，２１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１６７】
実施例３９
【０１６８】
【化７０】
2009530405.tif 000086
無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４５（４．０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．９２ｇ、１０．９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いてＰＰＴＳ（０．５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。４日後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とし、該粗製固体をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより勾配溶出（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でさらに精製して、２．０ｇ（収率５２％）の化合物４６（ｍ．ｐ．１８９−１９０℃）をジアステレオマー混合物として得るとともに、２．９ｇの固形物が得られてＴＬＣ分析により４６とビス−ＴＨＰ保護体との混合物と決定された。化合物４６：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６−２．１（ｍ），０．７６（ｓ），０．８３（ｓ），０．９５（ｓ），０．９７（ｓ），１．０２（ｓ），１．０４（ｓ），２．９５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．８３（ｍ），３．９０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），４．５７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）。
【０１６９】
実施例４０
【０１７０】
【化７１】
2009530405.tif 000087
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中でピリジン（３．６７ｍＬ、４５．３６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（２．２７ｇ、２２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで１時間撹拌したところで０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の４６（２．０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。該懸濁液をさらに１時間０℃で撹拌した。固形物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）とその後の２０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶出して精製し、１．３ｇ（収率６５％）の４７をジアステレオマーの混合物として得た。この物質はＴＬＣ分析の結果純粋であり、先の実験から得られた基準試料と同一であった。この生成物についてそれ以上の分析データは取得しなかった。
【０１７１】
実施例４１
【０１７２】
【化７２】
2009530405.tif 000088
無水ベンゼン（４ｍＬ）中の４７（２２０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびギ酸エチル（０．１５ｍＬ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＮａＯＭｅ（０．１３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の懸濁液を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して２２１ｍｇ（収率９６％）の４８をジアステレオマーの混合物として得た。この物質はそれ以上精製せずに次の工程に用いた。
【０１７３】
実施例４２
【０１７４】
【化７３】
2009530405.tif 000089
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の４８（２２１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２８０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その後、該溶液を９０℃で２時間加熱し、すぐにｒｔまで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状物質とし、該油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて２０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、１７９ｍｇ（４７からの収率９２％）の４９（ｍ．ｐ．１３９−１４５℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８−２．０（ｍ，２４Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．５，１４．８，１５．７，１６．０，１８．７，２１．２，２１．３，２１．７，２２．９，２６．８，２７．０，２８．６，２９．２，２９．５，３３．２，３４．０，３４．８，３５．７，３６．９，３８．８，４０．９，４２．９，４４．５，４７．９，４８．０，４８．６，５３．４，６０．５，１０８．８，１５０．２，１７３．０。
【０１７５】
実施例４３
【０１７６】
【化７４】
2009530405.tif 000090
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のＮａＨ（８１ｍｇの６０％鉱油分散物、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４９（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。０．５時間後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の臭化酢酸エチル（７１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。得られた混合物をｒｔで５日間撹拌したところで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を注意深く添加してクエンチした。この不均質な混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状の残留物とし、該残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、８１ｍｇ（収率３６％）の５０（ｍ．ｐ．１８８−１９７℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−２．１（ｍ，２２Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）。
【０１７７】
実施例４４
【０１７８】
【化７５】
2009530405.tif 000091
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のピリジン（８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（５１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液を０．５時間撹拌し、０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の４９（４０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。該懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌した。固形物をろ過により除去し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、２４ｍｇ（収率６０％）の５１（ｍ．ｐ．２２９−２３８℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７８−２．２（ｍ，２２Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ）。
【０１７９】
実施例４５
【０１８０】
【化７６】
2009530405.tif 000092
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の４９（１．１ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（ＤＨＰ、０．２４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いてＰＰＴＳ（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、飽和ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）の混合物を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて勾配溶出（０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、１．０ｇ（収率７８％）の純粋な５２をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１０６−１１０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．１（ｍ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８１（ｓ），０．８５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９８（ｓ），１．０８（ｓ），１．０９（ｓ），１．３０（ｓ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．４８（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．９７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．５０（ｍ），３．８５（ｍ），３．９２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．５８（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．９５（ｍ），７．９７（ｓ）。
【０１８１】
実施例４６
【０１８２】
【化７７】
2009530405.tif 000093
無水エーテル（６５ｍＬ）および無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の５２（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、粉末ＮａＯＭｅ（３．５２ｇ、６５．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。この懸濁液をｒｔに暖めて撹拌を２時間継続した。その後、該反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で酸性化した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、０．９ｇ（収率９０％）の５３をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１３０−１３５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７４−２．１（ｍ），０．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８７（ｓ），０．８８（ｓ），０．９５（ｓ），１．０４（ｓ），１．０５５（ｓ），１．０５８（ｓ），１．０６（ｓ），１．１５（ｓ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．１５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．３５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．８５（ｍ），４．５３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．５８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６８５（ｓ），５．６８８（ｓ）。
【０１８３】
実施例４７
【０１８４】
【化７８】
2009530405.tif 000094
ベンゼン（６０ｍＬ）中の５３（０．９ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＤＤＱ（０．５ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗オレンジ色の溶液を１時間加熱還流し、すぐにｒｔに冷却した。固形物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、４２６ｍｇの純粋な５４（収率４８％）をジアステレオマーの混合物として得た（ｍ．ｐ．１７２−１７８℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−２．１（ｍ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），０．８６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９６（ｓ），１．１１（ｓ），１．１２（ｓ），１．１３（ｓ），１．１９（ｓ），２．９８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．５３（ｍ），３．８３（ｍ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５２（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．５８（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．８０（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０１８５】
実施例４８
【０１８６】
【化７９】
2009530405.tif 000095
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の５４（４００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（１８３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２×１００ｍＬ）。有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）して減圧下で濃縮した。粗製生成物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて勾配溶出（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して精製し、２８６ｍｇ（収率８５％）の５５を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１６８−１７１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−２．０（ｍ，２３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，６Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０１８７】
実施例４９
【０１８８】
【化８０】
2009530405.tif 000096
アセトン（３ｍＬ）中の５５（８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、ジョーンズ試薬（０．２０ｍＬ、１．９６Ｍ、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、この赤〜オレンジ色の反応液を、色が茶色になるまで３回に分けてメタ重亜硫酸ナトリウムで処理した。この不均質な混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して透明な油状物質とし、該油状物質をＳｉＯ２シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５０ｍｇ（収率５６％）の５６（ｍ．ｐ．２１６−２１８℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７−２．４（ｍ，２３Ｈ），０．７７（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８９】
実施例５０
【０１９０】
【化８１】
2009530405.tif 000097
ベンゼン（６０ｍＬ）中の４８（１．０ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＤＤＱ（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗オレンジ色の溶液を１時間加熱還流し、次にｒｔに冷却した。固形物をろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を合わせ減圧下で濃縮して粗製残留物を得て、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（５−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で部分精製して１０７ｍｇのアルデヒド５７をジアステレオマーの混合物として得た。
【０１９１】
実施例５１
【０１９２】
【化８２】
2009530405.tif 000098
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の４３（または５７）（１６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＰＰＴＳ（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を４８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィによる精製から生成物５８、５９および６０を得た。
【０１９３】
実施例５２
【０１９４】
【化８３】
2009530405.tif 000099
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１６（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、ＴＨＦ中のＬＨＭＤＳの１Ｍ溶液（２．６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＰｈＳｅＣｌ（３０６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。温度を徐々に室温まで上昇させ、さらに１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、０．２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製残留物とし、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにてＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０−２０％）を使用して精製し、７８８ｍｇ（収率８７％）の６１を白色の飛散性粉末として得た。
【０１９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６１（５７６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、Ｈ２Ｏ２（０．４ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）の３０％水溶液を滴下により添加した。１時間後、白色の沈澱が形成され、該反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによりＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０−１５％）を使用して精製し、１１２ｍｇ（収率２５％）の６２を白色の飛散性粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−２．１（ｍ），０．９８（ｓ），１．０５（ｓ），１．０７（ｓ），１．０８（ｓ），１．０９（ｓ），１．１１（ｓ），１．１３（ｓ），１．６９（ｓ），２．４６（ｍ），３．０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５４（ｍ），３．８５（ｍ），３．９３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），５．５９（ｍ），４．６９（ｓ），５．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５  ａｎｄ  １．５Ｈｚ）。
【０１９６】
実施例５３
【０１９７】
【化８４】
2009530405.tif 000100
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６２（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後すぐにＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより勾配溶出（０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、３８ｍｇ（収率９７％）の６３を白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．９９（ｓ），１．０６（ｓ），１．０８（ｓ），１．１１（ｓ），１．１３（ｓ），１．６８（ｓ），２．３７（ｍ），３．３６（ｍ），３．８１（ｍ），４．５９（ｍ），４．７０（ｍ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）。
【０１９８】
実施例５４
【０１９９】
【化８５】
2009530405.tif 000101
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６２（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で撹拌しながら、Ｈ２Ｏ２の３０％水溶液（０．１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、続いて２０％ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を室温まで暖めてさらに３時間撹拌し、その後すぐにＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈した。次いで、反応混合物を１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して白色の泡沫とし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して８８ｍｇ（収率８５％）の６４ａをジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．８７（ｓ），０．９７（ｓ），０．９８（ｓ），１．０３（ｓ），１．０６（ｓ），１．０７（ｓ），１．０８（ｓ），１．６９（ｓ），２．４５（ｓ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．３７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５２（ｍ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．８５（ｍ），３．９４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），４．５９（ｍ），４．６８（ｓ）。
【０２００】
実施例５５
【０２０１】
【化８６】
2009530405.tif 000102
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の６４ａ（１０３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を連続して添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後すぐにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）による精製から、９０ｍｇ（収率１００％）の６４ｂを白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９−２．１（ｍ），０．８８（ｓ），０．９８（ｓ），１．０４（ｓ），１．０６（ｓ），１．０９（ｓ），１．６９（ｓ），２．４０（ｍ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．３６（ｍ），３．５４（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），３．７９（ｍ），４．６０（ｍ），４．６９（ｍ）。
【０２０２】
実施例５６
【０２０３】
【化８７】
2009530405.tif 000103
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６４ａ（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながら、小片状のＮａ（７０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この金属が完全に溶解した後、この均質な混合物を４８時間加熱還流し、その後すぐに室温に冷却し、減圧下でＭｅＯＨを除去した。得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％ＨＣｌ（１０ｍｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液で連続的に洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して、３４ｍｇ（収率８３％）の６５ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），１．００（ｓ），１．０７（ｓ），１．０９（ｓ），１．１１（ｓ），１．１２（ｓ），１．１５（ｓ），１．７０（ｓ），２．４７（ｍ），３．００（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．５５（ｓ），３．８５（ｍ），３．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．５５（ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ），４．５６（ｍ），４．７０（ｓ），６．０３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）。
【０２０４】
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６５ａ（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で撹拌しながら、ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、その後すぐにＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）溶液で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィによる勾配溶出（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、２４ｍｇ（収率１００％）の６５ｂを白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），１．０１（ｓ），１．０７（ｓ），１．１０（ｓ），１．１２（ｓ），１．１５（ｓ），１．７０（ｓ），２．４１（ｍ），３．３６（ｍ），３．５５（ｓ），３．８０（ｍ），４．６１（ｍ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０３（ｓ）。
【０２０５】
実施例５７
【０２０６】
【化８８】
2009530405.tif 000104
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６４ｂ（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて室温で撹拌しながら、イミダゾール（４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。２時間撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残留物とし、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して９７ｍｇ（収率８６％）の６４ｃを得た。
【０２０７】
ＣＨＣｌ３（２ｍＬ）中の６４ｃ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で撹拌しながら、ＨＣｌのＡｃＯＨ溶液（１Ｍ、２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１６時間後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出し、この有機層を合わせて脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して油状の残留物とし、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４５ｍｇの６５ｃを得た。
【０２０８】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアセテート６５ｃ（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、蒸留Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液でｒｔにて４８時間処理した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＨＣｌ（１０ｍＬ）と、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とで洗浄した。有機層を分離し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して残留物とし、該残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して１８ｍｇ（収率５６％）の６５ｄを白色固形物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８−２．１（ｍ），０．９９（ｓ），１．１０（ｓ），１．１１（ｓ），１．１３（ｓ），１．１９（ｓ），１．６９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ），２．４１（ｍ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．６０（ｍ），４．７７（ｓ），７．２８（ｓ）。ポジティブＥＳＩ−ＭＳ、ｍ／ｅ  ４７３．５（Ｍ−Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例５８
【０２１０】
【化８９】
2009530405.tif 000105
乾燥ピリジン（５ｍＬ）中のベツリン（２）（５１０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にて０℃で撹拌しながら、ＴＭＳＣｌ（０．３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この不均質な混合物をｒｔまで暖め、３時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とで分配した。有機層を別の水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにて０−５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、６５７ｍｇ（収率９７％）の１０ａを白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１３２−１３４℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０９（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，９Ｈ），０．６−２．０（ｍ，２４Ｈ），０．７３（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２１１】
実施例５９
【０２１２】
【化９０】
2009530405.tif 000106
ＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）中のピリジン（０．８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（５１１ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで０．５時間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の１０ａ（５００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下により添加した。この懸濁液をさらに１時間０℃で撹拌した。固体をろ過で除き、ろ液を減圧下で濃縮した。その残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィにて純粋なＣＨ２Ｃｌ２とその後の５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶出で精製し、２１３ｍｇ（収率５７％）の６６を得た（ｍ．ｐ．１２７−１３０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−２．２（ｍ，２１Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．１，１５．７，１５．９，１９．０，１９．６，２１．０，２１．２，２５．５，２６．６，２８．７，２９．１，２９．８，３３．１，３３．６，３４．１，３６．８，３８．７，３９．６，４０．７，４２．６，４７．３，４７．８，４７．９，４９．８，５４．９，５９．３，１１０．２，１４９．６，２０６．５，２１８．０。
【０２１３】
実施例６０
【０２１４】
【化９１】
2009530405.tif 000107
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６６（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、グリシンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、溶液は不均質となり、ＡｃＯＨ（５滴）を添加した。撹拌を１７時間継続し、反応溶液を０．２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して透明な油状物質とし、該油状物質をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、３０ｍｇ（収率５２％）の６７を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１６９−１７１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−２．０（ｍ，２６Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，６Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１４．８，１５．３，１５．８，１６．０，１８．２，１９．２，２０．８，２５．１，２７．１，２７．４，２７．９，２９．９，３０．２，３４．１，３４．９，３７．１，３８．７，３８．８，４０．９，４２．５，４６．７，４７．４，４７．５，４９．２，５０．４，５１．７，５１．８，５５．２，７８．９，１０９．５，１５０．６，１７３．３。
【０２１５】
実施例６１
【０２１６】
【化９２】
2009530405.tif 000108
ＴＨＦ（２．０ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（１．３ｍＬ）中の６７（１１７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、ＮａＯＨ水溶液（２．２ｍＬ、４Ｎ、５．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた不均質な混合物をｒｔで４８時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、４ＮのＨＣｌでｐＨ〜４（ｐＨ試験紙）に酸性化した。２時間撹拌した後、反応混合物をろ過し、固形物をＨ２Ｏで洗浄し、真空下にて４０℃で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によりさらに精製し、５４ｍｇ（収率４８％）の６８を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．＞２９９℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６８−２．２（ｍ，２８Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ）。
【０２１７】
実施例６２
【０２１８】
【化９３】
2009530405.tif 000109
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の６６（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、エタノールアミン（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５滴）を連続して添加した。１６時間後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して白色固形物とし、該固形物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびその後の５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出して精製し、１５ｍｇ（収率３６％）の６９を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．２１２−２１５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．７０−２．１（ｍ，２７Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
実施例６３
【０２２０】
【化９４】
2009530405.tif 000110
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の６６（１０１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（４０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５滴）を連続して添加した。１７時間後、反応溶液を０．２ＮのＨＣｌ（４ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出して精製し、７６ｍｇ（収率６６％）の７０を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．２８８−２９０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．６０−２．１（ｍ，２６Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
実施例６４
【０２２２】
【化９５】
2009530405.tif 000111
ＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中のピリジン（０．３７ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（０．２４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで１時間撹拌し、次に０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の７（１８３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。この懸濁液を０℃でさらに１時間撹拌した。固形物をろ過により除き、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、１６０ｍｇ（収率８８％）の７１を得た（ｍ．ｐ．１８２−１８４℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−２．１（ｍ，２４Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例６５
【０２２４】
【化９６】
2009530405.tif 000112
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７１（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、グリシンメチルエステル塩酸塩（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、溶液は不均質となり、ＡｃＯＨ（５滴）を添加した。撹拌を１７時間継続し、反応溶液を０．２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して透明な油状の残留物とし、該残留物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにて１０−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出で精製し、１４ｍｇ（収率２５％）の７２を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１４９−１５１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−２．０（ｍ，２６Ｈ），０．８３（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，６Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ＡＢ  ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例６６
【０２２６】
【化９７】
2009530405.tif 000113
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の７１（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、エタノールアミン（１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＮａＣＮＢＨ３（１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５滴）を連続して添加した。２４時間後、反応溶液を０．２ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより５−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配溶出およびその後の５−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の別の勾配溶出で精製し、２８ｍｇ（収率５８％）の７３を白色固形物として得た（ｍ．ｐ．１４８−１５１℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０−２．１（ｍ，２６Ｈ），０．８５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝５，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例６７
【０２２８】
【化９８】
2009530405.tif 000114
メタノール（５ｍＬ）中の１７（０．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、エタノールアミン（０．０４ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０６６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を連続して添加し、撹拌を５日間継続した。その後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とした（０．２３ｇ）。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．２：９９．４：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製し、２７ｍｇ（収率２３％）の７４を得た（ｍ．ｐ．２８５−２９３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６４（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．６４−０．８５（ｍ），２．３７（ｍ），２．７７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２９】
実施例６８
【０２３０】
【化９９】
2009530405.tif 000115
メタノール（５ｍＬ）中の１７（０．２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｒｔで撹拌しながら、チラミン（０．０９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．０６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．０６９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を連続して添加し、撹拌を５日間継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を合わせて塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（５：９４．６：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製し、６２ｍｇ（収率２５％）の７５を得た（ｍ．ｐ．１６６−１７０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６０（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．６０−１．６３（ｍ），１．８５（ｍ，３Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ），２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３１】
実施例６９
【０２３２】
【化１００】
2009530405.tif 000116
メタノール（１０ｍＬ）中の１７（０．２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、酢酸アンモニウム（０．６９ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で３０分間加熱し、次にｒｔに冷却した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０９ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。一晩撹拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物（０．１９ｇ）とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０．２：９９．４：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製し、６０ｍｇ（収率３０％）の７６を得た（ｍ．ｐ．１５６−１６３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６２（ｓ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．６２−１．９１（ｍ），２．３５−２．４５（ｍ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｂ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例７０
【０２３４】
【化１０１】
2009530405.tif 000117
ＣＨ２Ｃｌ２（７２０ｍＬ）中のピリジン（２５．４７ｍＬ、３１５．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ＣｒＯ３（１５．７６ｇ、１５７．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の懸濁液をｒｔで２時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。ベツリン酸（１）（１２ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。該懸濁液を０℃でさらに５．５時間撹拌した。ｒｔまで暖めた後、沈殿物をろ過し、別のＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液を減圧下で濃縮し、粗製生成物をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（８：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して６．０８ｇ（収率５１％）の３（ベツロン酸）を得た（ｍ．ｐ．２６２−２６７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），０．８４−２．５０（ｍ，２０Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），１２．０７（ｂ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例７１
【０２３６】
【化１０２】
2009530405.tif 000118
メタノール（５ｍＬ）中の３（０．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、エタノールアミン（０．０８ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を連続して加え、撹拌を４日間継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とした（４３ｍｇ）。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．２：９９．４：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製して、２０ｍｇ（収率９％）の７７を得た（ｍ．ｐ．２９３−２９５℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６２（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６２−０．９５（ｍ，２４Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３７】
実施例７２
【０２３８】
【化１０３】
2009530405.tif 000119
メタノール（５ｍＬ）中の３（ベツロン酸）（０．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、２−クロロエタルアミン（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈａｌａｍｉｎｅ）塩酸塩（０．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＣＮＢＨ３（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を連続して加え、撹拌を４日間継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とした（０．２４ｇ）。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（５：９４．６：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製して、３０ｍｇ（収率１３％）の７８を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．５３−１．６５（ｍ，２４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．１（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例７３
【０２４０】
【化１０４】
2009530405.tif 000120
メタノール（５ｍＬ）中の３（０．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．２ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液および粉末状酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を連続して加え、撹拌を６日間継続した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製固形物とした（０．３５ｇ）。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．２：９９．４：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製して、１２６ｍｇ（収率４８％）の７９を得た（ｍ．ｐ．１８７−１９３℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６１（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６１−１．６４（ｍ，３２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例７４
【０２４２】
【化１０５】
2009530405.tif 000121
メタノール（５ｍＬ）中の３（０．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、システアミン塩酸塩（０．１５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液および粉末状酢酸ナトリウム（０．１３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を連続して加え、撹拌を６日間継続した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（４ｍＬ）とで分配した。形成された固形物をろ過し、減圧下で乾燥させ、勾配ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．２−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋溶液１００ｍＬあたり１０滴のＮＨ４ＯＨ水溶液）によってさらに精製し、１２ｍｇ（収率５％）の８０を得た（ｍ．ｐ．２８４−２８９℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５（ｓ），０．７６（ｓ），０．８７（ｓ），０．９３（ｓ），１．６４（ｓ），０．６５−１．６４（ｍ），１．８１（ｍ），２．１２（ｍ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
実施例７５
【０２４４】
【化１０６】
2009530405.tif 000122
メタノール（５ｍＬ）中の３（ベツロン酸）（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、塩酸ドパミン（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．０６５ｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。５日間撹拌した後、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を添加し、該反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、５％ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。形成された固形物をろ過し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて４５℃で乾燥させた。粗製固形物を高温のエタノール（３×３ｍＬ）で練和し、該エタノール溶液を合わせて減圧下で濃縮し、５５ｍｇ（収率２８％）の８１を得た（ｍ．ｐ．２４０−２５０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０６４（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），．０．５９−１．８７（ｍ），２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ），３．４３（ｍ），３．７７（ｍ），４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ）６．２８−６．４５（ｍ，２Ｈ），６．５６−６．６３（ｍ，２Ｈ）。Ｄ２Ｏ交換ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６５（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６０−１．８０（ｍ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．６５（ｍ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ），３．７７（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），δ１５．７９，１８．９２，２５．０８，２５．４５，２６．３６，２７．１２，２８．０６，２９．１８，３０．１１，３３．０５，３３．５８，３３．９０，３６．３２，３６．７２，３７．５３，３８．２３，３８．４５，４１．９６，４２．４１，４６．４８，４８．５４，５０．０７，５３．８０，５４．８５，５５．４４，５６．０７，６１．９６，６５．３６，７６．７４，１０９．５２，１１５．９５，１１６．０３，１１９．１４，１３１．１６，１４３．６６，１４５．１８，１５０．３９，１７７．３８。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｅ  ５９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４５】
実施例７６
【０２４６】
【化１０７】
2009530405.tif 000123
メタノール（５ｍＬ）中の３（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、チラミン（０．１８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、メタノール（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（０．１１ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。５日間撹拌した後、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、該反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、５％ＮＨ４ＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。形成された固形物をろ過し、水（１０ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて４５℃で乾燥させた。粗製固形物を高温のエタノール（３ｍＬ）に溶解し、冷水（３ｍＬ）を添加して再沈澱させた。水（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた後に、該固形物を高温のＭｅＯＨ（４×５ｍＬ）および冷水（５ｍＬ）から再結晶させて４８ｍｇ（収率１９％）の８２を得た（ｍ．ｐ．２０４−２１０℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．５９（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ），０．５９−１．８０（ｍ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｍ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．４ＭＨｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２ＭＨｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）  ｍ／ｅ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｅ  ５７７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４７】
実施例７７
【０２４８】
【化１０８】
2009530405.tif 000124
メタノール（１５０ｍＬ）中の３（３．５ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、酢酸アンモニウム（１１．８７ｇ、１５３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間加熱し、次いでｒｔに冷却した。ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（１．５ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により加えた。撹拌を一晩継続し、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。この不均質な混合物を減圧下で濃縮して体積をおよそ半分とし、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）とで分配した。形成された白色固形物をろ過し、水で洗浄し、高真空下にて４０℃で一晩乾燥させて３．２４ｇの粗製物を得た。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィにより、溶液１００ｍＬあたり１０滴のＮＨ４ＯＨ水溶液を含有する１０−２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配溶出でさらに精製し、２．１０ｇ（収率６０％）の８３を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｓ，３Ｈ），０．９５（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），０．７６−１．７２（ｍ，２２Ｈ），１．９０（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５．０９，１５．８９，１６．４４，１６．５６，１９．０６，１９．７２，２１．５１，２６．０４，２６．２３，２８．３５，３０．３６，３１．３８，３３．３５，３４．９４，３７．８６，３８．０７，３８．８１，３９．５２，４１．２５，４３．０９，４７．７２，４９．９６，５１．３１，５６．５０，５７．４１，６０．２３，１０９．６５，１５１．８５，１８１．６３。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｅ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４９】
実施例７８
【０２５０】
【化１０９】
2009530405.tif 000125
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、ピペロナール（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液および粉末状酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。撹拌を４日間継続し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して粗製生成物とした。ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（０．２：９９．４：０．４のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ４ＯＨ水）によりさらに精製して、３５ｍｇ（収率２７％）の８４を得た（ｍ．ｐ．２９４−２９７℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．６６（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），０．６６−１．７９（ｍ，２５Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｂ，１Ｈ），３．７８（ｂ，１Ｈ），４．５５（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），５．９７（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｂｓ，３Ｈ）。
【０２５１】
実施例７９
【０２５２】
【化１１０】
2009530405.tif 000126
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８３（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下にてｒｔで撹拌しながら、３，４−ジヒドロベンズアルデヒド（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。０．５時間後、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のＮａＣＮＢＨ３（６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液および酢酸ナトリウム（７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。撹拌を２日間継続し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１５ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。この粗製物を、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（１０：８９．６：０．４のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２：ＮＨ４ＯＨ水）によって精製し、２０ｍｇ（収率１５％）の８５を得た（ｍ．ｐ．２２８−２３２℃）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．６３（ｓ，３Ｈ），０．７６（ｓ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），１．６４（ｓ，３Ｈ），０．６３−１．９０（ｍ），２．１１（ｍ），２．２２（ｍ），２．４０（ｍ），２．７１（ｍ），２．９５（ｍ），３．３１−３．４１（ｍ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例８０
【０２５４】
【化１１１】
2009530405.tif 000127
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の８３（０．０７５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（活性炭上、重量比１０％、０．０３ｇ）の懸濁液を、約２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）で７２時間水素添加した。その後、反応混合物をセライトによってろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの２：１混合物（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して固形物とし、ＳｉＯ２カラムクロマトグラフィ（２０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）によってさらに精製して４５ｍｇ（収率６０％）の８６を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７２（ｓ，３Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．７０−１．８０（ｍ，２３Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．６３  ｄｄ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  １１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｂｓ，２Ｈ）。
【０２５５】
実施例８１
【０２５６】
【化１１２】
2009530405.tif 000128
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３（０．３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（活性炭上、重量比１０％、０．１ｇ）を、約２０７ｋＰａ（３０ｐｓｉ）で１６時間水素化した。反応混合物をセライトによってろ過し、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗製固形物とし、該固形物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して７０ｍｇ（収率２３％）の８７（２５８−２６５℃）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，６Ｈ），１．０２（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｓ，３Ｈ），０．７５−１．９４（ｍ，２５Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）２．４８（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
生物学的試験
生物学的実施例１
ＭＴＳ細胞生存率アッセイ  −  ベツリン酸類縁体
処理の前夜、各処理のために細胞を１ウェルあたり１００μＬとして９６ウェルプレートに播種した（細胞数１×１０４／ウェル）。薬物溶液は、各試験化合物のＤＳＭＯ溶液（１０ｍＭ）を、個々の細胞株に適した細胞増殖培地で、あるいは数種類の細胞株を並行してアッセイすべき場合には「ユニバーサル培地」で、処理の直前に希釈することにより調製した。ユニバーサル培地は、総体積５００ｍＬにつき、５ｍＬのピルビン酸ナトリウム（１００×液状ストック、セルグロ（ＣｅｌｌＧｒｏ））、５ｍＬのグルコース（１００×、４５％液状ストック、セルグロ）、５ｍＬのペニシリン／ストレプトマイシン（１００×液状ストック、セルグロ）、１０ｍＬの重炭酸ナトリウム（５０×液状ストック、セルグロ）、２５ｍＬのウシ胎児血清、１．２５ｍＬのインスリン（４ｍｇ／ｍＬ、ギブコ（Ｇｉｂｃｏ））および４４９ｍＬの２ｍＭグルタミン含有ＲＰＭＩ培地で構成されている。各ウェルから培地を吸引し、付着細胞に８０μＬの各薬物溶液を加えることにより細胞を処理した。全ての処理を３連で実施した。増殖培地由来のバックグラウンドを測定するために、増殖培地（８０μＬ）を３つのブランクウェル（細胞なし）に添加した。ベースラインのＭＴＳ活性を測定するために、細胞を含んだ２ウェルに増殖培地を単独で（ＤＭＳＯや試験化合物を含めずに）加え、またＤＭＳＯ由来のベースの毒性を観察するためにビヒクル（ＤＭＳＯ）対照溶液も用いた。細胞を３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ試薬（９６ウェルプレート１枚あたり）は、２ｍＬのＭＴＳワーキング溶液（ＭＴＳ  ｗｏｒｋｉｎｇ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）カタログ番号Ｇ１１１２のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  ＡＱｕｅｏｕｓ  Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  Ａｓｓａｙ）と、１００μＬの０．９２ｍｇ／ｍＬフェナジンメトサルファート／ダルベッコＰＢＳと、２．１ｍＬの増殖培地とを合わせることにより調製した。ＭＴＳ試薬（４０μＬ）を各ウェルに添加し、３７℃で１．５〜４時間インキュベートした。各ウェル中の溶液が均質に見えるまで、手で穏やかにプレートを振動させた。各プレートにＭＴＳ試薬を添加した後の複数の時点において、４９０ｎｍでの吸光度をプレートリーダで測定した。各薬物濃度について、３連の吸光度（４９０ｎｍ）測定値を、バックグラウンド（細胞なし）を差し引いた後で平均した。細胞生存率（％）は、以下の方程式：
｛［吸光度（薬物処理）］／［吸光度（ＤＭＳＯ処理）］｝×１００％
を使用して各薬物濃度について計算した。
【０２５８】
生存率（％、ｙ軸）を、薬物濃度（ｘ軸）に対してプロットし、得られたグラフを用いて５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を各薬物について決定した。
生物学的実施例２
カスパーゼアッセイ  −  ベツリン酸類縁体：
処理の前夜、各処理のために細胞を、１ウェルあたり１００μＬとして、壁が黒色で底が透明な９６ウェルプレートに播種した（細胞数１×１０４／ウェル）。薬物溶液は、細胞の処理の直前に、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含まない適切な細胞増殖培地で、あるいは数種類の細胞株を並行してアッセイすべき場合にはＦＣＳを含まない「ユニバーサル培地」で、各試験化合物を希釈することにより調製した。
【０２５９】
各ウェルから培地を吸引し、付着細胞に７０μＬの各薬物溶液を加えることにより、細胞を処理した。全ての処理を２連で実施した。増殖培地由来のバックグラウンドを測定するために、増殖培地（７０μＬ）を２つのブランクウェル（細胞なし）に添加した。ベースラインの蛍光を測定するために、細胞を含んだ２ウェルに増殖培地を単独で（ＤＭＳＯや試験化合物を含めずに）加え、またＤＭＳＯ由来のベースのカスパーゼ誘導を観察するためにビヒクル（ＤＭＳＯ）対照溶液も用いた。細胞を３７℃で８時間インキュベートした。カスパーゼアッセイ試薬（９６ウェルプレート１枚あたり）は、製造業者の指示書（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）のＨｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｃａｓｐａｓｅｓ  Ａｓｓａｙ，ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ）に従って、６．３ｍＬのインキュベーションバッファー（Ｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ  Ｂｕｆｆｅｒ）を０．７ｍＬの基質ストック溶液（Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  Ｓｔｏｃｋ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）と組み合わせることにより調製した。カスパーゼアッセイ試薬（７０μＬ）を各ウェルに加え；プレートを手で穏やかに１５−２０秒間振動させ、３７℃で４時間インキュベートした。
【０２６０】
蛍光発光は、プレートリーダで「ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｃａｓｐａｓｅ」プログラム（励起波長＝４９０ｎｍ、発光波長＝５３５ｎｍ）を使用して、５３５ｎｍで測定した。各薬物濃度について、各処理につき２連のウェルを、バックグラウンド（細胞なし）を差し引いた（全ての実験上の５３５ｎｍの発光値に由来する５３５ｎｍの発光値）後で平均した。カスパーゼ活性の変化（％）は、以下の方程式：
｛｛［発光５３５（薬物処理）］−［発光５３５（ＤＭＳＯ処理）］｝／発光５３５（ＤＭＳＯ処理）｝×１００％
を使用して、各薬物濃度について計算した。
【０２６１】
ＤＭＳＯ処理は、薬物が存在しない状態でのベースラインのカスパーゼ活性を表した。カスパーゼ活性の変化（％）を各薬物処理についてｙ軸上にプロットした。
生物学的実施例３
アネキシンＶアッセイ  −  ベツリン酸類縁体
処理の前夜、細胞を１プレートあたり４ｍＬとして播種した（細胞数８．７５×１０５／６ｃｍ径細胞培養プレート）。この細胞密度は、ＭＴＳアッセイおよびカスパーゼアッセイにおいて使用した細胞密度（細胞数１×１０４／ウェル（９６ウェルプレート））に相当する。薬物溶液は、細胞処理の直前に、カスパーゼアッセイについて述べたのと同じように調製した。
【０２６２】
各ウェルから培地を吸引し、付着細胞に３ｍＬの各薬物溶液を加えることにより、細胞を処理した。ベースラインのアネキシンＶの反応性を測定するために、細胞を含んだプレートに増殖培地を単独で（ＤＭＳＯや試験化合物を含めずに）加え、またＤＭＳＯ由来のアネキシンＶの反応性を観察するために、ビヒクル（ＤＭＳＯ）のみの対照溶液も調製した。細胞を３７℃で８時間インキュベートした。増殖培地（３ｍＬ）を各プレートから取り出し、０．３３３ｍＬのＦＣＳ（最終ＦＣＳ濃度１０％）が入った１５ｍＬコニカルチューブに入れた。この培地は、薬物処理の間にプレートから離れたアポトーシス細胞／死細胞をすべて含めるために保存した。ＦＣＳを培地に加えて、さらなる細胞傷害を防ぎ、かつその後の遠心分離工程における細胞のペレット化の効率を改善するようにした（経験的観察）。付着細胞をＰＢＳで１回すすぎ、１ｍＬのトリプシンを添加した。プレートを数回回転させて全表面が確実にトリプシンでコーティングされるようにし、その後トリプシンを取り出した。プレートを３７℃で４〜５分間インキュベートした。トリプシン処理された細胞を、サンプルごとに保存しておいた培地中で再懸濁させた。細胞懸濁液を１５ｍＬチューブに戻し、その後チューブを氷上で冷却した。７〜８回ピペット操作することにより細胞を再懸濁させた。チューブを４℃で５分間、１３０×ｇで遠心分離した。得られた細胞ペレットを、１ｍＬの１×ネキシンバッファー（グアバテクノロジーズ（Ｇｕａｖａ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のグアバネキシンキット（Ｇｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎ  ｋｉｔ））中で再懸濁させ、１．５ｍＬの微量遠心分離用コニカルチューブに移して細胞を残りの増殖培地ですすいだ。４℃で５分間、１３０×ｇで遠心分離することにより、上記手順を繰り返した。得られた細胞ペレットを５０μＬのネキシン染色溶液（Ｎｅｘｉｎ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（グアバテクノロジーズのグアバネキシンキット）中で再懸濁させ、続いて暗所にて氷上で２０分間インキュベートした。グアバのサンプルは、グアバ・ネキシン・ソフトウェア・パッケージ（Ｇｕａｖａ  Ｎｅｘｉｎ  ｓｏｆｔｗａｒｅ  ｐａｃｋａｇｅ）を使用してグアバのフローサイトメータで直ちに分析した（データの収集および分析のプロトコールについてはグアバのユーザ用マニュアルおよびグアバネキシンキットプロトコールを参照されたい）。
【０２６３】
生物学的実施例４
細胞毒性の用量応答
合成したトリテルペノイド誘導体の、細胞株ＳＫ−ＭＥＬ−２（黒色腫）、Ａ−３７５（黒色腫）、Ｄａｏｙ（膠芽腫）、ＬＮ−２２９（膠芽腫）、ＯＶＣＡＲ−３（卵巣癌）、ＨＴ−２９（結腸癌）、ＭＣＦ−７（乳癌）における、標準的なＭＴＳアッセイを用いた細胞毒性の用量応答を表２にまとめる。データから、すべての類縁体中で、Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール３２、シアノケトアルコール３８、２８−アミノアルコール６９、３−チラミン８２および３−アミノ８６が、細胞株パネル全体にわたって有効であり、一方、ブロモアセチル類縁体が概してＤａｏｙ（膠芽腫）に選択的活性を示すことが明らかとなった。最も有効な類縁体は１−６μＭの範囲にＩＣ５０値を有していた。Ｄａｏｙ（膠芽腫）においてベツリン酸１と比較して５倍以上の細胞毒性の改善を示した類縁体には、ケトアルデヒド６６、アミノジオール６９およびアミノエステル７２が含まれた。カフェ酸誘導体（２４、２５および２９）および２８−アザ類縁体（６９、７２および７３）は、ＳＫ−ＭＥＬ−２（黒色腫）において５倍以上の改善を示した。ケトアルデヒド６６は、Ｄａｏｙへの選択的毒性を示すように見えた。
【０２６４】
【表２】
2009530405.tif 000129
細胞死の様式をさらに特徴づけるためにカスパーゼ活性のアッセイを実施した。最大のカスパーゼ活性が大規模な細胞破壊に先立って観察された処理時間および用量は、アポトーシス誘導の指標と考えられよう。ＳＫ−ＭＥＬ−２細胞を、５、１５および５０μＭの化合物で、ＦＢＳ（ウシ胎児血清）の非存在下で２、４、６、８、１６および２４時間処理した。トリテルペノイド化合物によって誘導されたカスパーゼの活性化は、濃度１５および５０μＭでのがん細胞の処理後８時間ごろにピークに達することが実証された。Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール３２、シアノケトアルコール３８およびチラミン７５は、ベツリン酸（１）よりも強健なカスパーゼ活性化特性を有していた。
【０２６５】
Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール３３と、特にＡ環修飾型ブロモアセチル３９は、ＳＫ−ＭＥＬ−２においてカスパーゼ活性化を誘導した。３−β−ヒドロキシブロモアセチル１３はＤａｏｙにおいてカスパーゼ活性化を誘導し（およそ２００％）、ＳＫ−ＭＥＬ−２よりもＤａｏｙにおいて選択的にアポトーシスを活性化するように見えた。この類縁体が、ＭＴＳアッセイでは、Ｄａｏｙにおいて強健な細胞毒性活性を示したがＳＫ−ＭＥＬ−２では示さなかったことも注目に値する。シアノケトアルコール３８はＳＫ−ＭＥＬ−２においてカスパーゼを活性化し、アネキシンアッセイで証明されたようにネクローシスよりもアポトーシスを強く誘導した。したがって、この類縁体はこれらの化合物群の中で最も強力なアポトーシス誘導物質のようである。Ｎ−ヒドロキシイソオキサゾール３２、チラミン７５および３−アザ７９は、至適用量では選択的アポトーシスを誘導したが、至適用量を超えると細胞の傷害および非アポトーシス性の細胞死が生じた。
【０２６６】
【表３】
2009530405.tif 000130
2009530405.tif 000131
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月11日(2008.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2009530405.tif 000142
の化合物、または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
【化２】
2009530405.tif 000143
は単結合または二重結合であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−ＯＨ、ＮＨＲ４、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＯＣＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＲ４、ＳＣＯＲ４、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＳＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＮＨＣＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ４、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、＝Ｎ−ＯＲ４、＝Ｎ−ＯＣＯＲ４、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳＯ２（ＣＨ２）ｎＸ、ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、またはＳＣＯ（ＣＨ２）ｎＸであり；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３−９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、Ｒ４、Ｓｅ−アリール、ＯＲ４、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ４、またはＣ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎであるか、またはＲ６は、Ｒ６が結合している環とともに
【化３】
2009530405.tif 000144
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ１がオキソ、
【化４】
2009530405.tif 000145
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ６はＣＮ、ＣｌもしくはＣＨＯにはならず；またＲ１がオキソ、
【化５】
2009530405.tif 000146
が二重結合、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２、かつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ６はＣＮ、ＯＭｅもしくはＣＨＯにはならないことを特徴とする化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、ＯＳｉ（ＣＨ３）２−ｔｅｒｔ−ブチル、ＯＳｉ（ＣＨ３）３、ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ３、ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）２−Ｃｌ、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＳＨ、ＮＨ（ＣＨ２）−フェニルまたはＮＨ（ＣＨ２）２−フェニル（式中フェニルはＯＨ、ＮＨ２、Ｏ−ピラニル、ＮＨ（ＣＨ２）２−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルもしくはＮＨ（ＣＨ２）ベンゾジオキソリルで置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下式
【化６】
2009530405.tif 000147
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ハロ、Ｓｅ−フェニル、ＯＣ１−８アルキルもしくはＣ（Ｏ）Ｈであるか、またはＲ８は、Ｒ８が結合している環とともに
【化７】
2009530405.tif 000148
を形成し；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５であり；
ただし、Ｒ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ８はＣＮ、ＣｌまたはＣＨＯにはならず；またＲ２がＣ（ＣＨ３）２でありかつＲ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ８はＣＮ、ＯＭｅまたはＣＨＯにはならないことを特徴とする化合物。
【請求項５】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３もしくはＯＨで置換されている）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ８は、Ｈ、ＣＮ、ＣＨＯ、ＣｌまたはＯＣＨ３である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
下式
【化８】
2009530405.tif 000149
の化合物または該化合物の薬学的に許容可能な塩であって、上記式において、
【化９】
2009530405.tif 000150
は単結合または二重結合であり、ただし
【化１０】
2009530405.tif 000151
が二重結合である場合、Ｒ７は存在せず；
Ｒ２はＣ（ＣＨ３）２またはＣ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２ＯＲ４、ＣＨ２ＯＳｉ（Ｒ４）ｎ（Ｒ５）３−ｎ、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ４、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ｎＲ４、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ｎＸ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ４、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２）ｎＲ４Ｒ５、ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５、ＣＯ２Ｒ４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ４、またはＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｘ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、アリール−Ｃ１−８アルキル、シクロ（Ｃ３−９）アルキル、（Ｃ３−９）炭素環、アリール、または複素環であって、アルキルは直鎖型もしくは分岐型の炭化水素であり；炭素環は飽和もしくは不飽和の環であり、アリールは６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、インダニルから選択され；複素環は、６員芳香族複素環、５員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であるか、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、ＯＣＯＣＨ３、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−８アルキル、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されており；
Ｒ４およびＲ５は一体化して、飽和または不飽和の３〜９員炭素環、アリールまたは複素環を形成してもよく、アリールは任意の６員芳香族炭素環もしくは多環式芳香族炭化水素であってフェニル、ナフチル、フェナントラセニル、もしくはインダニルから選択され；複素環は、５員芳香族複素環、６員芳香族複素環、３〜９員の非芳香族複素環、または二環系であって、ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、５−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、（１，２，４）トリアジン−３，５−ジオン−６−イル、６−メルカプトピリミジン−４イル、ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、ピペラジニル、４−メチルピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、インドリル、ベンズチオフェネイル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルから選択され；アルキル、炭素環、アリールまたは複素環はそれぞれ、非置換であってもよいし、あるいは以下のものすなわちＣ１−８アルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ１−８アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８アルキル）アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ−Ｃ１−８アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ−Ｃ１−８アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、スルホン酸、スルホン酸アミド、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩのうち１つ以上で置換されていてもよく；
Ｒ７はＯＨであり；
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｎ３、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ４、ＳＲ４、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯ３Ｈ２、またはＳＯ３Ｒ４であり；
ｎ＝１−５である、化合物。
【請求項８】
Ｒ３は、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｏ−ピラニル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯ（ＣＨ２）Ｂｒ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＯＣＨ２ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＯＣＯ（ＨＣ＝ＣＨ）フェニル（式中フェニルは２つのＯＣＯＣＨ３またはＯＨで置換されている）である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物であって、（ａ）がんを治療するため、（ｂ）ウイルス、細菌またはマラリアの感染を抑制するため、又は（ｃ）炎症を治療するため、の化合物。
【請求項１０】
がんは、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、結腸癌、および乳癌、または子宮頚がんである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な担体、補形薬、または希釈剤と、を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）がんを治療するため、（ｂ）ウイルス、細菌またはマラリアの感染を抑制するため、又は（ｃ）炎症を治療するため、の薬剤であって、請求項１乃至８のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤を製造するために同化合物を使用する方法。
【請求項１３】
がんは、黒色腫、膠芽腫、卵巣癌、結腸癌、および乳癌、または子宮頚がんである、請求項１２に記載の使用方法。
【国際調査報告】
2009530405.tif 000152