(57)【要約】  本発明は、気分障害、不安障害、及びこれらの障害の症状の治療における、クエチアピン、即ち、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを含む、制御放出性医薬組成物に関する。クエチアピンは、また選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン若しくはフルオキセチンと併用して、又はジュロキセチンのようなセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と併用して使用してもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法。
【請求項２】
徐放性組成物が重合体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
患者がその治療を必要としている、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
気分障害が大欝病性障害である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
気分障害が双極性障害である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
気分障害が双極性欝病である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
徐放性組成物の平均Ｃｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬから約７００ｎｇ／ｍＬまでであり、曲線下面積（ＡＵＣ）が約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約６０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまでである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
徐放性組成物の平均Ｔｍａｘが約１.５時間から約７.５時間までである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
治療が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた単剤療法治療である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
治療が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた維持治療である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項１〜８のいずれか１項又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩が、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性組成物を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項１１又は１２に記載の方法。
【請求項１４】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンがセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項１〜８又は１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
補助療法が大欝病性障害の治療用のものである、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
補助療法が大欝病性障害及び併存不安の治療用のものである、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１８】
治療的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、患者における欝病の症状を軽減する方法であって、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが患者に１日１回投与され、かつその方法が欝病の症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない方法。
【請求項１９】
治療的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、気分障害を罹患した又は罹患し易い患者におけるうつ病の症状を軽減する方法であって、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが患者に１日１回又は２回投与され、かつ１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
【請求項２０】
治療的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを、それを必要とする患者に徐放性組成物の形態で投与することを含む、大欝病性障害を罹患した又は罹患し易い患者におけるうつ病の症状を軽減する方法であって、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが患者に１日１回又は２回投与され、かつ１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
【請求項２１】
薬学的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法。
【請求項２２】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩が徐放性組成物の中に存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
徐放性組成物が重合体を含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
患者がその治療を必要としている、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
不安障害が全般性不安障害である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
徐放性組成物の平均Ｃｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬから約７００ｎｇ／ｍＬまでであり、曲線下面積（ＡＵＣ）が約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約６０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまで
である、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
徐放性組成物の平均Ｔｍａｘが約１.５時間から約７.５時間までである、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
治療が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた単剤療法治療である、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
治療が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた維持治療である、請求項２１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが、選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項２１〜２７及び２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩が、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性組成物を含む医薬組成物の形態で投与される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンがセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として投与される、請求項２１〜２７及び２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
治療的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンをそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減する方法であって、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが患者に１日１回投与され、かつその方法が全般性不安障害に関連した症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない方法。
【請求項３６】
治療的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンをそれを必要とする患者に投与することを含む、患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減する方法であって、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが患者に１日１回又は２回投与され、かつ１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンが単剤療法として投与される方法。
【請求項３７】
治療される症状が不安である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
症状が全般性不安障害による不安症状の再発である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３９】
気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療のための薬剤の製造における、薬学的有効量の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む除放性医薬組成物の使用。
【請求項４０】
除放性組成物が重合体を含む、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
患者がその治療を必要としている、請求項３９又は４０に記載の使用。
【請求項４２】
気分障害が大欝病性障害である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４３】
気分障害が双極性障害である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４４】
気分障害が双極性欝病である、請求項３９〜４１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４５】
徐放性組成物の平均Ｃｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬから約７００ｎｇ／ｍＬまでであり、曲線下面積（ＡＵＣ）が約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約６０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまでである、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４６】
徐放性組成物の平均Ｔｍａｘが約１.５時間から約７.５時間までである、請求項３９〜４４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４７】
薬剤が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた単剤療法治療用のものである、請求項３９〜４６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４８】
薬剤が１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンを用いた維持治療用のものである、請求項３９〜４７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項４９】
薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項３９〜４６又は４８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５０】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
薬剤が治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を更に含む、請求項４９又は５０に記載の使用。
【請求項５２】
薬剤がセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項３９〜４６又は４９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５３】
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項５２に記載の使用。
【請求項５４】
補助療法が大欝病性障害の治療用のものである、請求項５２又は５３に記載の使用。
【請求項５５】
補助療法が大欝病性障害及び併存不安の治療用のものである、請求項５２又は５３に記載の使用。
【請求項５６】
患者における欝病の症状を軽減するための１日１回投与される薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
【請求項５７】
気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における鬱病の症状を軽減するための１日１回又は２回投与される単剤療法用の薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
【請求項５８】
大欝病性障害に罹患した又は罹患し易い患者における鬱病の症状を軽減するための１日１回又は２回投与される単剤療法用の薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの除放性組成物の形態での使用。
【請求項５９】
不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療するための薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項６０】
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩が除放性組成物の中に存在する、請求項５９に記載の使用。
【請求項６１】
除放性組成物が重合体を含む、請求項６０に記載の使用。
【請求項６２】
患者がその治療を必要としている、請求項５９〜６１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６３】
不安障害が全般性不安障害である、請求項５９〜５２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６４】
徐放性組成物の平均Ｃｍａｘが約１０ｎｇ／ｍＬから約７００ｎｇ／ｍＬまでであり、曲線下面積（ＡＵＣ）が約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約６０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまでである、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６５】
徐放性組成物の平均Ｔｍａｘが約１.５時間から約７.５時間までである、請求項６０〜６３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６６】
薬剤が単剤療法治療用のものである、請求項５９〜６５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６７】
薬剤が維持治療用のものである、請求項５９〜６６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６８】
薬剤が選択的セロトニン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項５９〜６５又は６７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６９】
選択的セロトニン再取り込み阻害剤がパロキセチン、フルオキセチン、セルタリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン及びシタロプラムから選択される、請求項６８に記載の使用。
【請求項７０】
薬剤が治療的有効量の選択的セロトニン再取り込み阻害剤又は薬学的に許容されるその塩を含む、請求項６８又は６９に記載の使用。
【請求項７１】
薬剤がセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤を用いた補助療法の一部として使用される、請求項５９〜６５又は６７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７２】
セロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤がデュロキセチンである、請求項７１に記載の使用。
【請求項７３】
患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減するための１日１回投与される薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの使用。
【請求項７４】
患者における全般性不安障害に関連した症状を軽減するための１日１回又は２回投与される単剤療法用薬剤の製造における、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ−［ｂ,ｆ］［１,４］チアゼピンの使用。
【請求項７５】
治療される症状が不安である、請求項７３に記載の使用。
【請求項７６】
症状が全般性不安障害による不安症状の再発である、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つには医薬組成物、より具体的には、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を用いた治療方法、更に種々の精神障害並びに気分障害及び不安障害を含むがこれらに限定されない新しいそして改良された治療方法、並びにこれらの障害の症状の治療を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンの国際的一般名である、クエチアピンは非定型抗精神病薬であり、そして統合失調症の治療及び双極性Ｉ型障害を伴う急性躁病発作の治療用のSEROQUEL（登録商標）として、単剤療法か又はリチウム若しくはジバルプレックス（divalproex）に対する補助療法のいずれかとして市販されている。
【０００３】
有効成分の徐放性製剤はゲル化剤を用いて製造してもよい。ゲル化剤を利用する当業者に公知の多くの徐放性製剤があるが、幾つかの理由により可溶性薬剤とゲル化剤の徐放性製剤を製剤化することは困難なことが認められている。先ず、水に可溶性の有効成分は投与量ダンピングとして知られている現象を起こし易い徐放性産物を生成する傾向がある。即ち、有効成分の放出は一時的に遅延するが、一旦放出が始まると放出速度は非常に速い。その上、毒性の可能性を増加させる有効成分の血漿中濃度の変動が生じる傾向がある。更に、有効成分の血漿中濃度の日内変動もある程度認められる。最後に、可溶性薬剤の望ましい溶解プロファイルを達成し、そして放出速度を制御することは困難なことが見出されている。クエチアピンの徐放性製剤は、例えば、米国特許第５,９４８,４３７号に記載されており、その全文は、参照することにより本明細書に組み入れられている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、薬学的に有効な量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン、又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害もしくは不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法を提供する。
【０００５】
本発明は、また薬学的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、気分障害もしくは不安障害に罹患した又は罹患し易い患者、それを必要とする患者に投与することを含む、徐放性組成物の使用を提供する。
【０００６】
本発明は、また気分障害及び不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療に使用する薬剤の製造における使用のための、薬学的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む徐放性組成物の使用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書で使用される「気分障害」は、ａ）大欝病性障害(ＭＤＤ)及び気分変調性障害を含むがこれに限定されない、欝病性障害；ｂ）躁病性、欝病性及び混合エピソードを伴うものを含むがこれに限定されない双極性Ｉ、及び双極性IIを含むがこれに限定されない双極性欝病及び／又は双極性躁病；ｃ）気分循環性障害；及びｄ）一般疾病状態による気
分障害、を含むがこれらに限定されない。ある実施態様において、ＭＤＤは脳血管障害を有する高齢者に存在する可能性がある。
【０００８】
本明細書で使用される「不安障害」は、広場恐怖症を伴わないパニック障害、広場恐怖症を伴うパニック障害、パニック障害歴のない広場恐怖症、特定恐怖症、対人恐怖症、対人不安障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）及び一般疾病状態によるＧＡＤを含むが、これらに限定されない。
上記に特定された障害の定義の例は、例えば、精神疾患の分類と診断の手引（Diagnosti and Statistical Manual of Mental Disorders）−第４版(ＤＳＭ−IV)に見出すことができる。
【０００９】
ある実施態様においては、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態で存在する。本明細書に記載されたいずれの徐放性形態の平均Ｃｍａｘも、約１０ｎｇ／ｍＬから約７００ｎｇ／ｍＬまで、又は約５０ｎｇ／ｍＬから約５００ｎｇ／ｍＬまで、又は約１００ｎｇ／ｍＬから約２５０ｎｇ／ｍＬまでであり、そして曲線下面積（ＡＵＣ）は、約１００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約６０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまで、又は約２５０ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約５０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまで、又は約５００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約３０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまで、又は約１０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬから約２０００ｎｇ＊ｈｒ／ｍＬまでである。
【００１０】
ある実施態様においては、本明細書に記載されたいずれの徐放性形態の平均Ｔｍａｘも、約１.５時間から７.５時間まで、又は約２.５時間から５時間まで、又は約３時間から４時間までである。ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、重合体を含んでもよい徐放性形態で存在する。他の実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態内に存在しない。
【００１１】
ある実施態様において、患者はその治療を必要としている。ある実施態様において、患者は気分障害に罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
ある実施態様において、患者はＭＤＤに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
尚更なる実施態様において、患者は治療抵抗性のＭＤＤに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症を罹患していない。
【００１２】
ある実施態様において、治療は１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを用いた単剤療法治療である。
ある実施態様において、治療は１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを用いた維持治療である。
ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、及びシタロプラムなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を用いた補助療法（徐放性形態の形態で又はそうはでなく）の一部として投与される。ある実施態様では、治療的有効量のＳＳＲＩ又は薬学的に許容されるその塩は、徐放性形態の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態を含む医薬組成物を用いて投与される。
【００１３】
ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、例えば、デュロキセチンなどのセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）による補助療法（徐放性製剤の形態で又はそうはでなく）の一部として投与される。
ある実施態様において、補助療法はＭＤＤ、又は治療抵抗性ＭＤＤ及び併存不安の治療用である。
ある実施態様において、補助療法は治療抵抗性ＭＤＤ、又はＭＤＤ及び併存不安の治療用である。
【００１４】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における欝病の症状を軽減する方法であって、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを患者に１回／日又は２回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における欝病の症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
【００１５】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する方法であって、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを患者に１回／日又は２回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、気分障害に罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
【００１６】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＤに罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する方法であって、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンが患者に１回／日又は２回投与される方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、ＭＤＤに罹患した又は罹患し易い患者における不安症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。
【００１７】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、ＭＤＤに罹患した又は罹患し易い患者における生活の質（quality of life）を改善する方法であって、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを患者に１回／日又は２回投与する方法を提供する。
【００１８】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を患者に投与することを含む、不安障害に罹患した又は罹患し易い患者を治療する方法を提供する。ある実施態様において、不安障害はＧＡＤである。
【００１９】
ある実施態様において、患者はその治療を必要としている。ある例では、患者は不安障害に罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。更なる実施態様において、患者はＧＡＤに罹患し又は罹患し易いと診断されている可能性がある。ある実施態様において、患者は統合失調症に罹患していない。
【００２０】
ある実施態様において、治療は１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを用いた単剤療法治療である。
ある実施態様において、治療は１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを用いた維持治療である。
【００２１】
ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、フルボキサミン、ベンラファキシン、ネファゾドン、及び／又はシタロプラムなどのＳＳＲＩによる補助療法（徐放性製剤の形態で又はそうはでなく）の一部として投与される。ある実施態様では、治療的有効量のＳＳＲＩ又は薬学的に許容されるその塩は、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性製剤を含む医薬組成物の形態で投与される。
【００２２】
ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、例えば、デュロキセチンなどのＳＮＲＩを用いた補助療法（徐放性製剤の形態で又はそうはでなく）の一部として投与される。
【００２３】
本発明は、また治療的有効量の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを、それを必要とする患者に投与することを含む、患者におけるＧＡＤに伴なう症状を軽減する方法であって、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンを患者に１回／日又は２回投与する方法を提供する。ある実施態様において、本方法は、ＧＡＤに伴なう症状を軽減する他の組成物を患者に投与することを含まない。他の実施態様において、治療される症状は、不安又はＧＡＤを伴う不安症状の再発を含むが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明は、また１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態の有効かつ非毒性投与量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における望ましくない精神状態を改善する方法であって、望ましくない精神状態が気分障害及び／又は不安障害である方法を提供する。
【００２５】
本発明は、また１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の徐放性形態の有効かつ非毒性投与量を、それを必要とする患者に投与することを含む、哺乳類における望ましくない精神状態を改善する方法であって、望ましくない精神状態がＭＤＤ及び／又はＧＡＤである方法を提供する。
【００２６】
ある実施態様において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン若しくは薬学的に許容されるその塩、又はそのいずれの製剤も、例えば、外傷後ストレス障害を治療するセルトラリンなどのような、１つ又はそれ以上のＳＳＲＩと併用して使用することができる。
【００２７】
化合物、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン（クエチアピンとしても知られる；下記の式Ｉを参照）及び薬学的に許容されるその塩は、有用な抗ドーパミン活性を示す。これは、その副作用が他の抗精神病薬又は神経遮断薬の使用に起因する可能性がある、急性ジストニア、急性ジスキネジア、偽性パーキンソン症候群及び遅発性ジスキネジアなどの、副作用の誘発能が実質的に減少した抗精神病薬として使用可能なことから、特に興味深い化合物である。
【化１】
2009515952.tif 000002
【００２８】
クエチアピンの徐放性製剤は米国特許第５,９４８,４３７号に開示されており、その全文は参照することにより本明細書に組み入れられている。更に、徐放性製剤は、ＧＡＤ、ＭＤＤ及び随伴症状の治療に使用してよい。
【００２９】
本発明の別の実施態様は、より少ない又はより軽い副作用を示すもののＭＤＤ又はＧＡＤの有効な治療として、クエチアピンを提供する。本発明の別の実施態様は、本明細書に開示された状態及び症状の治療のための、クエチアピンの１日１回又は２回の投与レジメンである。更に本発明の別の実施態様は、単剤療法としてのクエチアピンによるＧＡＤ又はＭＤＤの治療法である。本発明の別の実施態様は、併用療法の一部としてのクエチアピンを用いたＧＡＤ又はＭＤＤの治療法である。本発明の別の実施態様は、補助療法としてのクエチアピンを用いたＧＡＤ又はＭＤＤの治療法である。本発明の別の実施態様は、ＧＡＤ又はＭＤＤを治療するためのクエチアピンの使用であり、これはＧＡＤ若しくはＭＤＤ又は随伴症状に罹患した患者の生活の質（quality of life）の改善をもたらす。
【００３０】
ＧＡＤの症状は、過度の心労と不安、心労コントロール困難、情動不安又は神経過敏若しくは緊張感、易疲労性、集中困難又は心の空虚、興奮性、筋緊張、又は睡眠障害を含むが、これらに限定されない。
【００３１】
本発明の医薬組成物は、例えば、ＭＤＤ患者の抑欝症状の改善の維持に、ＭＤＤ患者の不安症状の治療に、ＭＤＤ患者の睡眠の質の改善の実証に、ＭＤＤ患者の自殺念慮の低減に、そしてＭＤＤ患者の生活の質（quality of life）の全般改善に有用である。
【００３２】
本発明は、またこの製剤の１回／日の投与が、ＭＤＤなどの欝病性障害を含むがそれらに限定されない気分障害の治療において、少なくともＳＮＲＩと同等に有効であるクエチアピンの徐放性製剤を提供する。
【００３３】
本発明は、また、本明細書に記載された製剤であって、少なくともＳＮＲＩと以下において同等に有効な製剤の１回／日の投与を提供する：１）不安症状の軽減；２）患者の入眠の改善；３）睡眠持続の改善；４）自殺念慮の低減；５）背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛、及び胸痛の治療を必要とする欝病患者におけるこのような症状を含むがそれらに限定されない身体症状の改善；６）生活の質（quality of life）の改善；及び７）欝病患者の患者満足度の改善。空腹時グルコース及び脂質は顕著には上昇せず、重大な投与中止症状は存在しないといえる。
【００３４】
発明は、また急性治療に反応した患者のＭＤＤの維持治療を提供する。臨床研究は、ＭＤＤ患者における抑欝事象のランダム化から再発までの時間増加において、プラセボに比べてクエチアピンの徐放性製剤の有効性を示し得る。１回／日のクエチアピンはＭＤＤ患者の長期治療において、抑欝症状の改善を維持し得る。１回／日のクエチアピンは、ＭＤＤ患者の長期治療において不安症状を治療し、自殺念慮を低減し、そして生活の質（quality of life）を改善する。更に、クエチアピンの徐放性製剤は、ＭＤＤ患者の長期治療において、安全で良好に許容され得る。
【００３５】
本発明の組成物及び剤形は、有効量のクエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を、哺乳類、好ましくはヒトに送達できるように設計される。気分障害及び不安障害の軽減のための臨床的投与量域は、１日当たり約８００ｍｇまでの量を与えてもよい。投与量は個々の患者に合わせて調整されるべきであるので、単回日用量が適用可能であるが、日用量を２又は３分量に分割することも可能である。
【００３６】
本発明の別の態様は、クエチアピンを用いたＧＡＤの治療である。本明細書では、ＧＡＤ患者における不安症状の再発のリスクを低減するための医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、ＧＡＤ患者の睡眠の質を向上するために提供される。本発明の別の態様は、それを必要とする患者における有効性を維持するために、１回／日投与のためのクエチアピンの製剤を提供することである。本発明の別の態様は、ＧＡＤ患者において長期間良好に許容される、１回／日投与のクエチアピンの製剤を提供することである。
【００３７】
クエチアピンは、ＧＡＤ患者の急性期治療において有効でかつ安全であり得る。本発明の徐放性製剤は、初期の２週以内の患者において不安作用を呈する可能性がある。更に、本発明の製剤は、重大な投薬中断症状を示さない可能性がある。クエチアピンは、不安症状の全てにわたってＧＡＤに有効であり得る。本発明の組成物は、エスシタロプラム及びパロキセチンを含むがそれらに限定されないＳＳＲＩに比べて、低レベルの性機能障害と関係する可能性があり、そしてエスシタロプラム及びパロキセチンを含むがそれらに限定されないＳＳＲＩに比べて、低レベルの悪心と嘔吐と関係する可能性がある。１回／日投与した場合、本発明の組成物は欝病における睡眠開始と睡眠維持を改善し、欝病患者の自殺念慮を低減させ、そして欝病患者における背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛、胸痛などの身体症状を改善し得る。本発明の徐放性製剤は、また欝病患者及び欝病に奏功率を有する患者の生活の質（quality of life）を改善し得る。本発明の組成物は、また１回／日投与した場合、欝病患者において寛解を達成し不安症状を軽減し得る。
【００３８】
本発明は、また治療的有効量のクエチアピン又は薬学的に許容されるその塩、及び経口投与用の薬学的に許容される担体に加えて、治療的有効量のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩを包含するか又は投与してもよい。ＳＳＲＩはパロキセチン（PAXIL(登録商標)）、フルオキセチン（PROZAC（登録商標））、セルトラリン（ZOLOFT(登録商標)）、フルボキサミン（LUVOX(登録商標)）、ベンラファキシン（EFFEXOR(登録商標)）、シュウ酸エスシタロプラム（LEXAPRO(登録商標)）、及びネファゾドン（SERZONE(登録商標)）、並びにこれらの任意の化合物の全ての光学的に純粋な異性体及び代謝物をも含むが、それらに限定されない。
【００３９】
本発明は、また抗鬱剤に不応性の患者のＭＤＤの治療において、抗鬱剤との併用で有効な可能性がある。発明の徐放性製剤は、抗鬱剤と併用して１回／日投与した場合、欝病における不安症状低減、入眠の改善、自殺念慮の低減及び身体症状の改善の点で抗鬱剤単独より有効であり得る。身体症状は、欝病患者における背部痛、頭痛、筋肉痛、不特定疼痛、腹部痛及び胸痛を含むがそれらに限定されない。抗鬱剤との併用で１回／日投与する本発明の徐放性製剤は、欝病患者の生活の質（quality of life）の改善において抗鬱剤単独よりも有効であり得る。抗鬱剤との併用での本発明の更なる組成物は、重大な投薬中止症状を示さない可能性がある。３００ｍｇ／日までの抗鬱剤と併用して１回／日投与する場合の本発明の徐放性製剤は、欝病患者において良好に許容され得る。
【００４０】
本発明の別の態様は、併存不安を伴うＭＤＤのＳＳＲＩ及びＳＮＲＩ治療の相乗作用として、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明のこの態様のＳＳＲＩは、シタロプラム、パロキセチン、ベンラファキシン、フルオキセチン、セルトラリンを含むがそれらに限定されない。１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン、及び薬学的に許容されるその塩の製造、物理的性質及び有益な薬理学的特性は、公開された欧州特許第２４０,２２８号及び第２８２,２３６号、並びに米国 特許第４,８７９,２８８号に記載されており、その全文は参照することにより本明細書に組み入れられている。
【００４１】
本発明のある実施態様において、本徐放性製剤は、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む。ある実施態様において、本徐放性製剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む親水性マトリックスを含む。
【００４２】
本明細書で使用される「ゲル化剤」とは、水と接触してゲルを形成する特に親水性物質を意味し、そして、それ故に、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン及び同類のものなどの物質、又はその亜群のすべて、又はその混合物のすべてを含む。ある実施態様において、ゲル化剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４３】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤の量は、約４時間かそれ以上にわたって、又は約８時間かそれ以上にわたって、又は約８時間と約２４時間の間の期間にわたって、制御された様式で、有効成分が製剤から放出されるように選択され、その結果少なくとも活性成分の約６０％が、この期間の終わりの時点で放出されているようにする。
【００４４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤は、約５から約５０％(質量で)まで、又は約５から約４０％まで、又は約８から約３５％まで、又は約１０から約３５％まで、都合よく存在する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤は、約１０から約３０％まで、又は約１５から約３０％まで存在することが、一般的に適切である。
【００４５】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは複数グレードの重合体を含有してよく、種々の商標、例えば、Dow Chemical Company (U.S.A.)製のMETHOCEL（登録商標）Ｅ、Ｆ、Ｊ及びＫ、並びに信越化学株式会社(日本)製のMETALOSE（登録商標）ＳＨとして市販されている。特定の商標で市販されている種々のグレードのものは、メトキシ含量及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに粘度に差を示す。メトキシ含量は約１６.５質量％から約３０質量％までの幅があり、ヒドロキシプロポキシ含量は約４質量％から約３２質量％までの幅があり、そして２０℃での２％水溶液の粘度は約３ｃｐｓから約１００,０００ｃｐｓまで幅がある。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは以下を含んでよい：ａ）約４０から約６０ｃｐｓ(特に、約５０ｃｐｓ)の粘度、約２８質量％から約３０質量％のメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体；ｂ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓ(特に、約４,０００ｃｐｓ)の粘度、約２
８質量％から約３０質量％のメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体；ｃ）約８０から約１２０ｃｐｓ(特に、約１００ｃｐｓ)の粘度、約１９質量％から約２４質量％のメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体；又はｄ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓ(特に、約４,０００ｃｐｓ)の粘度、約１９質量％から約２４重量％のメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％のヒドロキシプロポキシ含量を有する重合体、又はそのすべての混合物。ある実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースはａ）〜ｄ）又は上記のようにそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる。但し、この製剤が上記ｄ）に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合は、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は、２５.８質量％より大きくなければならない。
【００４６】
１つの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、約４,０００ｃｐｓの粘度を有する重合体を、約８％から約１２％、好ましくは約５％から約１０％含む。
更なる実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約５０ｃｐｓの粘度を有する重合体を、約１０％から約３５％、好ましくは約１０％から約１５％含む。
別の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは約５０ｃｐｓの粘度を有する重合体を約１５％含み、場合により約４,０００ｃｐｓの粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを約５％含む。
【００４７】
特に、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩（ヘミフマール酸塩など）は、約１０質量％から約９０質量％、又は約２０質量％から約８０質量％、又は約３５質量％から約６５質量％、又は約４０質量％から約６０質量％、又は約４３.２質量％から約５７.６質量％の含有量で存在する。
【００４８】
本製剤は、一般に、１つ又はそれ以上の賦形剤を含有する。そのような賦形剤は以下を含むがそれらに限定されない：１）ラクトース、微結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、蔗糖、ソルビトール、ゼラチン、アラビアゴム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム及び同類のものなどの希釈剤、好ましくはラクトース及び微結晶セルロース；２)ステアリン酸、亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム及び同類のものなどの滑沢剤；３）蔗糖、ポリエチレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、コーンスターチ、即ちトウモロコシ澱粉、α化澱粉及び同類のものなどの結合剤；４）酸化第２鉄、ＦＤ＆Ｃ色素、レーキ及び同類のものなどの着色剤；５）着香料；及び６）安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸及び同類のもの又はそれらの対応するアルカリ金属塩、好ましくはそのような酸のアルカリ金属及び特にクエン酸のナトリウム塩（即ち、クエン酸ナトリウム）などの適切な有機酸又はそのアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）塩を包含するｐＨ調整剤。賦形剤は、一般的に、約１０質量％から約９０質量％、又は約２０質量％から約８０質量％、又は約２０質量％から約４５質量％、又は約２０質量％から約４０質量％、又は約２２.４質量％から約３６.８質量％の含有量で存在する。本製剤は、微結晶セルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸ナトリム及びポビドンからなる群から選ばれた１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含有してよい。特に、本製剤は、ａ）約４質量％から約２０質量％などの量の微結晶セルロース；ｂ）約５質量％から約２０質量％などの量のラクトース；ｃ）約１質量％から約３質量％などの量のステアリン酸マグネシウム；ｄ）約１０質量％から約３０質量％、又は約１２.５質量％から約２５質量％、又は約１２.５質量％のクエン酸ナトリウム；及びｅ）約１質量％から約１５質量％、又は約４質量％から約６質量％、又は約５質量％のポビドン（ポリビニルピロリドン）、の１つ又はそれ以上を含有してよい。
【００４９】
本発明によれば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩を、その賦形剤の１つがｐＨ調整剤である１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
【００５０】
本発明によれば、有効成分として１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約５質量％から約４０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
【００５１】
本発明によれば、有効成分として約３５％から約６５％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約５質量％から約４０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
【００５２】
本発明によれば、有効成分として約３５％から約６５％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、及び約１５％から約３０％までのヒドロキシプロピルメチルセルロースを、約２０％から約４５％の１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤と共に含む徐放性製剤も、また提供される。
【００５３】
本発明によれば、有効成分として約３５％から約６５％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、約５質量％から約４０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース、約４％から約１２％までの微結晶セルロース、約８％から約２０％までのラクトース、及び残余の１つ又はそれ以上の更に薬学的に許容される賦形剤を含む徐放性製剤も、また提供される。そのような更なる賦形剤は、製剤又は投与剤形の製造時に滑沢剤として作用する成分（例えば、ステアリン酸マグネシウム）を包含してよい。
【００５４】
本発明によれば、ａ）約４０から６０ｃｐｓの粘度、約２８質量％から約３０質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；ｂ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓの粘度、約２８質量％から約３０質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；ｃ）約８０から約１２０ｃｐｓの粘度、約１９質量％から約２４質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；若しくはｄ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓの粘度、約１９質量％から約２４質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の混合物、からなる群から選ばれる約５質量％から約４０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約３５質量％から約６５質量％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩；及び約２０質量％から約４５質量％までの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含む徐放性製剤もまた提供される。但し、本製剤が上記ｄ）に記載のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する場合、製剤中に存在するヒドロキシプロピルメチルセルロースの総量は、２５.８質量％より大きくなければならない。
【００５５】
この後者の群の範囲内の他の製剤は：ａ）約４０から約６０ｃｐｓの粘度、約２８質量％から約３０質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；ｂ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓの粘度、約２８質量％から約３０質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；ｃ）約８０から約１２０ｃｐｓの粘度、約１９質量％から約２４質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約９質量％未満のヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース；又はｄ）約３,５００から約５,６００ｃｐｓの粘度、約１９質量％から約２４質量％までのメトキシ含量、及び約７質量％から約１２質量％までのヒドロキシプロポキシ含量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそれらの任意の混合物からなる群から選ばれる約８質量％から約３５質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約３５質量％から約６５質量％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩；及び約２０質量％から約４５質量％までの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤、を含むものである。
【００５６】
この後者の群の範囲内の更に他の製剤は、上記のようにａ）〜ｄ）群又はそれらの任意の混合物から選ばれる約１０質量％から約３０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約４０質量％から約６０質量％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩；及び約２０質量％から約４０質量％までの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
【００５７】
この後者の群のうちの適切な製剤は、上記のようにａ）〜ｄ）群又はそれらの任意の混合物から選ばれる、約１５質量％から約３０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約４３.２質量％から約５７.６質量％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩；及び約２２.４質量％から約３６.８質量％までの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
【００５８】
この後者の群のうち特に適切な製剤は、上記のようにａ）〜ｄ）群又はそれらの任意の混合物から選ばれる、約１５質量％から約３０質量％までのヒドロキシプロピルメチルセルロース；約４３.２質量％から約５７.６質量％までの１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩；及びｉ）約４質量％から約１２質量％までの微結晶セルロース；ii）約５質量％から約２０質量％のラクトース；iii）約１質量％から約３質量％のステアリン酸マグネシウム；iv）約１０質量％から約３０質量％のクエン酸ナトリウム；及びｖ）約１質量％から約１５質量％のポビドン（ポリビニルピロリドン）からなる群から選ばれる、約２２.４質量％から約３６.８質量％までの１つ又はそれ以上の薬学的に許容される賦形剤を含むものである。
【００５９】
上記の製剤において、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピンは、２０℃において３.２９ｍｇ／ｍＬの水中平衡溶解度を有するヘミフマル酸塩の形態であってもよい。
【００６０】
付属する実施例において規定される製剤は、本発明の更なる特徴として提供される。しかしながら、当然ながら、それらの実施例は説明目的のためだけのものであり、本発明を明確に開示した実施例に限定することを意図するものではない。
【００６１】
本発明の製剤は、湿式造粒、直接打錠、乾式造粒（スラッギング）及び同類のものなど当業者に周知の従来技術によって製造することができる。従って、例えば、有効成分の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を一緒に混合して、本発明の徐放性製剤を形成する。有効成分の１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を一緒に混合して、錠剤に打錠するのに適切な混合物を形成することができ、その混合物は、次いで打錠して錠剤を形成するか又はカプセルに充填される。
【００６２】
混合プロセスは、成分類を混合し、混合した成分を湿式造粒し、混合物を乾燥し、乾燥した混合物を粉砕し、混合物をステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とブレンドし、そしてブレンド混合物を打錠して錠剤にするか又はブレンド混合物をカプセルに充填することによって実施することができる。
【００６３】
本発明の製剤を製造する適切なプロセスは、以下の工程を含む：
ａ）１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのゲル化剤、及び他の賦形剤を混合する；
ｂ）混合成分類を湿式造粒する；
ｃ）混合物を乾燥する；
ｄ）乾燥混合物を粉砕する；
ｅ）混合物をステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とブレンドし；そしてブレンド混合物を打錠して錠剤を形成する。
【００６４】
剤形は、例えば、セラック、ザイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリメタクリレート類、ポリビニルアセテートフタラート、酢酸フタル酸セルロース、トリアセチン、セバシン酸ジブチル、（ポリエチレングリコール、二酸化チタン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース）の混合物、及び同類のもの、又はそれらのいずれかのサブグループなど、当業者に周知の１つ又はそれ以上のコーティング剤によってコーティングしてもよい。
【００６５】
本発明の製剤の徐放性は、有効成分の溶解をモニタリングすることによって実証することができる。有効成分の溶解は、当業者に周知の標準的な手順（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ）に開示された、回転バスケット法（装置Ｉ）又はパドル法（装置II）などの溶解試験手順）を用いてモニタリングすることができる。そのような手順としては、製剤を水又は塩酸などの水性媒体に浸漬し、そして一定分割量の媒体を２４時間の期間にわたって種々の時点で抜き取る。その分割量をＵＶ検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて分析し、標準の方法論を用いて溶解した有効成分の濃度を定量する。特別の例では、錠剤を９００ｍLの水に浸漬し、その溶解プロファイルを測定する。別の特別の例において、その溶解プロファイルは、回転バスケット法にて、錠剤を１００ｒｐｍの速度で７５０ｍＬの０.１ＮのＨＣｌに２時間浸漬し、次いでｐＨ６.２になるように、溶解媒体に２５０ｍＬの０.２Ｍのリン酸緩衝液を加えることによって測定される。
【００６６】
製剤は、約８時間までの又はそれ以上の期間にわたって制御された様式で有効成分を放出することができる。例えば、以下の実施例２に記載の製剤は、約１６時間にわたって約９０％の有効成分を放出し、実施例１に記載の製剤は、約８時間にわたって約９０％の有効成分を放出した。
【００６７】
有効成分の血しょう中濃度対時間プロファイルは、以下の手順を用いて得ることができる。３２名の患者を各グループ１６名ずつのＡグループか又はＢグループに割り当てる。２日の薬剤非投与期間 (第１日と第２日) 後、全患者に実施例１２の即時放出製剤を１日２回で９日間（第３日から第１１日にわたって）２５から２００ｍｇまでの投与量を、一定の段階的増加により経口投与した。第１２日目にスタートして、患者はそれらの各グループ内（Ａ又はＢグループ）で無作為化した治療順序を開始することができる。Ａグループの患者は、無作為化した順序に従って投与される以下の有効成分の製剤の各１個を含む治療順序に従うことができる：空腹時１２時間毎に投与される実施例１２の即時放出製剤の２個の１００ｍｇ錠剤 (治療１)、空腹時に投与される実施例２の製剤の１個の４００ｍｇ錠剤(治療２)、及び食事と一緒に投与される実施例２の製剤の１個の４００ｍｇ錠剤(治療３)。Ｂグループの患者は、無作為化した順序に従って投与される以下の有効成分の製剤の各１個を含む治療順序に無作為化する：空腹時１２時間毎に投与される実施例１２の即時放出製剤の２個の１００ｍｇ錠剤 (治療１)、空腹時に投与される実施例１の製剤の１個の４００ｍｇ錠剤(治療４)、及び食事と一緒に投与される実施例１の製剤の１個の４００ｍｇ錠剤(治療５)。第１２、第１６及び第２０日目に、患者は割当られた治療順序に従って試行治療を受けることができる。第１３及び第１７日目の夜に、患者は２００ｍｇ投与量の実施例１２の即時放出製剤を服用し、第１４、第１５、第１８及び第１９日目に、患者は２００ｍｇ投与量の実施例１２の即時放出製剤を１日２回服用する。血液試料を、第３、第１０、第１１、第１４、第１５、第１８及び第１９日目の朝服用前に各人から採取する。第１２、第１６及び第２０日目に、血液試料を投薬直前及び投薬直後から投薬後３６時間まで一定時間間隔で各人から採取する。血液サンプル中の有効成分の濃度を、液−液抽出及び紫外吸収検出器を備えた高速液体クロマトグラフィーを用いて定量する。
【００６８】
【表１】
2009515952.tif 000003
【００６９】
本発明の化合物の投与される投与量は、投与経路、治療期間、精神状態の重度、患者の大きさと年齢、活性成分の効力及びそれに対する患者の反応を考慮した当業者に周知の原則に従って、必然的に変動し得る。従って、活性成分の有効な投与量は、全ての基準を考慮した後、そして患者の利益になるように最善の判定を用いて、臨床家によって容易に決定することができる。一般的に、この化合物は、有効投与量が服用されるように温血動物(ヒトなど)に投与されるが、通常、約０.０１から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲が１日投与量である。例えば、経口投与の場合、一般的に、約０.１から約４０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与される。本発明の化合物は、約２５、５０、２００、３００又は４００ｍｇ濃度で投与することができる。
【００７０】
本発明の製剤は、一般的に、単位投与量剤形の形態であり、そして、特に、その製剤は錠剤の形態である。
【００７１】
本明細書に記載される徐放性医薬組成物の各々は、気分障害又は不安障害に罹患した又は罹患し易い患者の治療に使用する医薬品の製造に使用することができる。
【００７２】
本製剤は、他の治療又は予防薬及び／又はそれと医学的に不適合ではない薬剤と併用投与し得ることは当業者に周知のことである。本発明の製剤は、一般的に、有効成分の最小有効量の数倍では、実験室試験動物において如何なる明らかな毒性の兆候を示さない。
【００７３】
本発明を以下の非限定的実施例によって更に説明するが、これらの実施例では、温度は摂氏温度で表わされている。化合物、１１−[４−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル]−１−ピペラジニル]ジベンゾ−[ｂ,ｆ][１,４]チアゼピン及び薬学的に許容されるその塩は、公開されている欧州特許第２４０,２２８号又は同第２８２,２３６号及び米国特許第４,８７９,２８８号に記載のようにして製造することができ、その全体内容は本明細書において、参照により繰り込まれている。
【００７４】
本明細書に開示された本発明を更に有効に理解できるように、以下に実施例を提供する。当然ながら、これらの実施例は例示目的のためだけのものであり、本発明を明確に開示した実施例に限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００７５】
［実施例１］
錠剤の製造
錠剤を製造するために、以下の方法が使用された。
１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］−ジベンゾ−［ｂ,ｆ］[１,４］チアゼピン・半フマル酸塩（３４５３.８ｇ）、ラクトース（１１４４.７ｇ）、微晶質セルロース（３８１.５ｇ）及びMETHOCEL（登録商標）E50LV（９００ｇ）を、３分間適切に遊星歯車式のミキサーでブレンドした。混合物を純水を用いて遊星歯車式ミキサーで湿潤顆粒化した。湿潤物質を水分平衡法で測定して、乾燥減量が約３％未満になるまで流動床型乾燥機内で、約６５℃で乾燥した。乾燥顆粒化を、適切なスクリーン（例えば、２０〜４０メッシュ）を有し、前方で高速でナイフを操作するハンマー型又は類似のミルを用いて粉砕した。ステアリン酸マグネシウムは、適切なスクリーン（例、２０〜４０メッシュ）を通過させた。乾燥顆粒化した物質は、約３分間通常のブレンダー（例えば、PattersonKelley Twin Shell）を用い、ふるいにかけたステアリン酸マグネシウムとブレンドした。ブレンドした混合物を、通常の回転式錠剤圧縮機（例えば、Kilian LX21）を用いて錠剤に圧縮した。
【表２】
2009515952.tif 000004
【００７６】
［実施例２］
錠剤の製造
実施例１で記載した方法を、METHOCEL（登録商標）E50LVの代わりに、METHOCEL（登録商標）E50LV及びMETHOCEL（登録商標）E4Mを用いて繰り返し、以下の組成を有する錠剤を得た。
【表３】
2009515952.tif 000005
【００７７】
［実施例３］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造することができた。
【表４】
2009515952.tif 000006
【００７８】
［実施例４］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造することができた。
【表５】
2009515952.tif 000007
【００７９】
［実施例５］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造することができた。
【表６】
2009515952.tif 000008
【００８０】
［実施例６］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造することができた。
【表７】
2009515952.tif 000009
【００８１】
［実施例７］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造することができた。
【表８】
2009515952.tif 000010
【００８２】
［実施例８〜１０］
組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【表９】
2009515952.tif 000011
【００８３】
［実施例１１］
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【表１０】
2009515952.tif 000012
【００８４】
［実施例１２］
即時放出組成物の製造
実施例１に記載の方法と類似の方法に従い、以下の組成を有する錠剤を製造した。
【表１１】
2009515952.tif 000013
【００８５】
上記で記載した即時放出組成物は、以下の方法により製造した。有効成分、ポビドン、リン酸二カルシウム・二水和物、微晶質セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムの一部を、混合造粒機（例えば、Littleford MGT）内で、約５分間混合した。精製水を加え、適切な塊が得られるまで混合した。湿潤粒子を適切なスクリーン（例えば、６.３５ｍｍ）を備えたコーンミルを通し、そして、入口の温度を約６５℃に設定した流動床乾燥機で、乾燥減量レベルが２.５％（質量比）未満になるまで乾燥した。次いで、乾燥粒子を適切なスクリーン（例えば、ハンマーミル内で、２０メッシュ）を備えた好適なミルを通過させた。粒子をラクトース並びに残余分の微晶質セルロース及び澱粉グリコール酸ナトリウムをブレンダー（例えば、Ｖ−ブレンダー）内に一緒にし、約５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを、適切なスクリーン（例えば、４０メッシュ）を備えた好適なミルを通過させ、次いで、乾燥粒子物質に加え、約３分間ブレンドした。ブレンドした混合物を、通常のロータリー圧縮装置を用いて錠剤に圧縮した。錠剤を通常のドラムコーティング装置を用いて、フィルムコーティング成分（即ち、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、黄色酸化第二鉄及び二酸化チタン）の水性懸濁液により、入口温度約８０℃で、フィルムコーティングを行った。
【００８６】
［実施例１３］
ＭＤＤの維持療法における単剤療法
この研究は、５０、１５０及び３００ｍｇ／日の投与量計画を用いた５２週間に亘るＭＤＤの維持療法のための、単剤療法としてのクエチアピンの効力の二重盲検プラセボ対照評価である。研究は４期間：２８日間までの登録期間；２〜８週間の非盲検馴らし期間；４ヶ月間の非盲検安定化治療（ＯＬＳＴ）期間；５２週までの無作為化治療期間（徐放性形態のクエチアピン又はプラセボによる治療）を含む。患者の適格性基準は、
ミニ国際神経精神病面接（Mini-International Neuropsychiatric Interview）（ＭＩＮＩ）により確認された急性鬱病の発現と共にＭＤＤの文書化された臨床診断、及び下記のどちらかのＤＳＭ−IVとの適合；
基準：２９６.２×ＭＤＤ、単独発現；又は
基準：２９６.３×ＭＤＤ、再発発現；
を有する、１８〜６５才の男性又は女性の患者を含む。
患者は、登録に先立って１２ヶ月未満で少なくとも４週間継続する鬱病の発現を現在有していなければならない。患者は、また研究用に適格であるためには、ＨＡＭ−Ｄスコアが≧２０であるべきである。
【００８７】
治療群
この研究を完了する全ての患者は、最低１８週及び最高７６週の間、徐放性形態のクエチアピンを投与される。この維持期間中、クエチアピンの徐放性形態の効果を評価するため、１部の患者をプラセボに無作為化する必要がある。無作為化治療期間中、患者の半数は徐放性形態のクエチアピンを投与され、それ故、より長い期間活性薬剤の治療を受ける。プラセボ投与に無作為化された患者は、研究計画に基づき、頻繁に評価される。彼らが鬱病事象の基準に適合している場合研究を中断し、研究者の判断に基づき通常通りの治療を受けることができる。
【００８８】
一度登録され、全ての適格性の基準に適合すると、患者は、８週間まで継続可能な非盲検期間と、それに続くＯＬＳＴ期間に入る。ＯＬＳＴ期間中、患者は非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いて、４ヶ月間治療を受ける。無作為化治療期間中、患者は、無作為化された徐放性形態のクエチアピンか又はプラセボを、５２週間の治療期間に亘るＯＬＳＴ期間の最終通院に投与される量と同量投与される。それぞれの研究期間の登録基準は、以下の表の通りである。
【００８９】
【表１２】
2009515952.tif 000014
【００９０】
許容可能な通院時間帯は表１２の通りである。
【表１３】
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【００９１】
研究薬剤療法は、毎日夕方一度投与される。治療中止の症状は、無作為化患者の非盲検治療の最終投与後の１４日間収集される。中止のための緊急の兆候と症状（ＤＥＳＳ）は、研究を終了した患者及び非盲検治療の間中断し無作為化段階に入らなかった患者は評価されない。
【００９２】
この研究は、以下の項目を含むことができる：
（１）長期間治療の間、ＭＤＤに罹患した患者における鬱病症状の改善の維持における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効用の評価：これは（ａ）ＭＡＤＲＳの合計スコアにおける、無作為化から各評価までの変化；（ｂ）上記で定義された基準に基づく鬱病事象と定義される再発の発生；（ｃ）臨床的包括的印象−疾病の重症度(Clinical Global Impression-Severity of Illness)（ＣＧＩ−Ｓ）における無作為化から各評価までの変化；により評価される；
（２）長期間治療の間、ＭＤＤに罹患した患者の不安症状の治療における、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効力を評価：これは、（ａ）ハミルトン不安評価尺度(Hamilton Rating Scal for Anxiety)（ＨＡＭ−Ａ）における無作為化から各評価までの変化；（ｂ）ＨＡＭ−Ａ精神的不安因子（不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知力、鬱病気分、面接時の挙動）における無作為化からの変化；（ｃ）ＨＡＭ−Ａ肉体的不安因子（体性筋、体性感覚、心臓血管、呼吸器、胃腸器、尿生殖器、自律神経）における無作為化からの変化；により評価される；
（３）長期間治療の間、ＭＤＤに罹患した患者の睡眠の質に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価：これはピッツバーグ睡眠質指数(Pittsburgh Sleep Quality Index)（ＰＳＱＩ）包括スコアにおける、無作為化からの変化により測定される；
（４）長期間治療の間、ＭＤＤに罹患した患者の自殺念慮に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価：これは、ＭＡＤＲＳ第１０項、自殺念慮における無作為化からの変化により評価される；
（５）長期間治療の間、ＭＤＤに罹患した患者の生活の質（quality of like）に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価：これは、生活の質楽しみと満足度に関する質問状(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire)（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）の合計スコア（第１〜１４項）における、無作為化からの変化により評価される；
（６）長期間の治療の間、ＭＤＤに罹患した患者の機能障害に対する、プラセボと比較した徐放性形態のクエチアピンの効果の評価：これは、シーハン障害尺度(Sheehan Disability Scale) （ＳＤＳ）の合計スコアにおける、無作為化からの変化により評価される；及び／又は
（７）ＭＤＤに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンが安全で十分許容されるか否かの評価、及びＭＤＤに罹患した患者の長期間の治療において、徐放性形態のクエチアピンがプラセボと同程度に安全で十分許容されるか否かの評価：これは、（ａ）眼科検診、検査値（糖／脂質を含む）、生命兆候及び心電図（ＥＣＧ）を含む身体検査における、正常から臨床上重要への変化；（ｂ）有害事象(Adverse Events)(Ａ
Ｅ)の発生；（ｃ）性機能障害、悪心、嘔吐、及び静座不能を含む錐体外路症候群に関連する有害事象；（ｄ）異常不随意運動尺度（Abnormal Involuntary Movement Scale）（ＡＩＭＳ）、シンプソン−アンガス・尺度（Simpson-Angus scale）（ＳＡＳ）、及びバーンズ静座不能評価尺度(Barnes Akathisia Rating Scale)（ＢＡＲＳ）における治療過程の変化；（ｅ）ＭＡＤＲＳ第１０項で、無作為化の後、又は自殺可能性／自殺念慮／自殺企図／自殺完遂のＡＥのいかなる時点においても、スコア≧４であること；  （ｆ）コロンビア大学の分類を用いた自殺の発生率；（ｇ）有害事象による完全中断；（ｈ）ＤＥＳＳ尺度で評価した重篤な治療の中断症状；（ｉ）傾眠に関するＡＥの発生、傾眠ＡＥの重症度、傾眠ＡＥ発生の時間、及び傾眠有害事象に基づく研究からの中断；（ｊ）治療過程中の体重、腰囲の変化；及び／又は、（ｋ）治療過程中における体重増加が≧７％である患者の割合により評価される。
【００９３】
非盲検治療期間（２〜８週間）
非盲検期間中、患者は、２〜８週間非盲検の徐放性形態のクエチアピンで治療される。全ての患者は、第１日から第６日までに、１５０ｍｇ／日まで投与量が増量される（表１３）。徐放性形態のクエチアピンの最初の投与量は、第１日から第３日の間、５０ｍｇ／日である。次いで、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、第４〜第６日の間１５０ｍｇ／日に増量される。第６日以降、徐放性形態のクエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づき効力及び許容性を最大化させるために３００ｍｇ／日に増量することができ、又は５０ｍｇ／日に低下させることもできる。患者は、投与量の調節が必要な場合、予定外の通院に戻る。患者の鬱病症状が適切に制御されない場合、研究者は、徐放性形態のクエチアピンの投与量を、患者への投与を中断する前に、最大３００ｍｇ／日まで調節することを考慮すべきである。投与量は、５０、１５０及び３００ｍｇ／日である。
【００９４】
【表１４】
2009515952.tif 000016
【００９５】
この期間の通院においてはいつでも、患者はＯＬＳＴ基準（ＭＡＤＲＳスコア＝１２及びＣＧＩ−Ｓスコア＝３）に適合すれば、彼／彼女は、ＯＬＳＴ期間を開始することができる。非盲検治療期間の間、ＯＬＳＴ期間（ＭＡＤＲＳスコア＝１２）に進むための基準に適合しない患者は、本研究から中断される。
【００９６】
ＯＬＳＴ期間（４ヶ月間）
ＯＬＳＴ期間の間、患者は非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いて４ヶ月間治療される。非盲検の安定化期間の１つの目的は、二重盲検治療への無作為化の前に、鬱病の緊急治療後の安定化を得ることである。
【００９７】
患者は、非盲検治療期間における最後の通院時に用いられた量と同じ投与量の徐放性形態のクエチアピンから開始する。所定の徐放性製剤の投与量は、効力及び許容性を最大化するために、１日に１回、５０、１５０又は３００ｍｇ／日に調整すべきである。患者の鬱病症状が適切に制御できない場合、研究者は、徐放性形態のクエチアピンの投与量を、患者の中断の前に、最大３００ｍｇ／日まで調整することを考慮すべきである。投与量は、５０、１５０及び３００ｍｇ／日である。
【００９８】
通院は４週間毎に行われる。この期間中、ＭＡＤＲＳスコアは１４まで上昇することが
許される。
【００９９】
非盲検の徐放性形態のクエチアピンを用いた治療は、患者が４ヶ月間の非盲検治療を終えるまで継続される。この期間の後、患者は無作為化に適格なＭＡＤＲＳスコア＝１２になるはずである。４ヶ月目の通院でこの基準に適合しなければ、患者はこの基準に適合するため、更に３回までの更なる通院（非盲検安定化期間の終了後６週間まで）する臨床に戻ることができる。無作為化治療期間に進むための基準に適合しない患者は、本研究から中断される。
【０１００】
合計で少なくとも８８の鬱病事象を提供するに十分な患者数が採用されていると推定される場合、ＯＬＳＴ期間への患者の補充は中止する。
【０１０１】
無作為化治療期間（５２週間まで）
無作為化の全ての包含される基準に適合し、無作為化の除外基準に全く該当しない患者は、（第１１〜１４回目の任意の通院時において）ＯＬＳＴ期間の最後の通院時に採用された量と同じ投与量での徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに、盲検方式で無作為化される。投与量は、本研究の間臨床的に指示された通り、５０、１５０又は３００ｍｇ／日に調節することができる。
【０１０２】
患者は無作為化治療期間中、５２週まで、又は鬱病事象（上記で定義した）に対する全ての基準に適合するまで、又は本研究が終了するまで治療を継続する。鬱病事象の再発が起こった場合は、患者は本研究から中断させなければならない。患者は、また効力の欠如、ＡＥ、フォローアップ時の患者の欠測、治験実施計画不履行、インフォームド・コンセントによる中断のために、本研究の治療及び評価から中断することができる。
【０１０３】
ＭＡＤＲＳの合計スコア＝１８に到達した患者は、ＭＡＤＲＳ評価を繰り返すため、次の週に研究サイトへ戻ることが必要となる。患者は鬱病事象として適格と認められ、本研究から中断されるためには、両者の評価において、ＭＡＤＲＳ合計スコアが１８にならなければならない。ＭＡＤＲＳ合計スコア＝１８であるという最初の評価の後に患者が本研究から中断されるならば、患者はそう病を有するとして、適格とされるであろう。
【０１０４】
本研究の医師は、研究通院時において、又は研究通院が行われなくなってから１週間以内の電話面接により、鬱病事象として適格であると認められる可能性のある事例に対して、ＣＧＩ−Ｓスコア＝５（明らかに病気）と記録しなければならない。
【０１０５】
ＭＤＤ治療のため医師により薬物療法を処方されている患者は、鬱病事象として適格と認められる。更に、１週間又はそれ以上の間、ＭＤＤを治療するために除外された医薬品を用いて自己治療している患者は鬱病事象として適格と認められ、そして、本研究から中断される。鬱病事象の基準に適合する患者は、本研究から中断される。
【０１０６】
評価尺度及び評価項目
第１の効力変数は、無作為化から鬱病事象までの時間である。これは臨床上関連のある評価項目であり、そしてしばしば維持研究において用いられている。ＭＡＤＲＳは、鬱病の外来患者における治療効果に敏感な、標準化された十分有効なうつ病症状の尺度である。寛解にある患者を分類する閾値（ＭＡＤＲＳ＝１２）は、症状が解消した患者を検出するために選択されている。このカットオフレベルは、他の研究においても広く用いられている。
【０１０７】
登録
除外基準
以下のいかなる項目も、本研究からの除外基準とみなされる：
（１）登録後６ヶ月以内で、ＭＤＤ以外のＤＳＭ−IV−Ｉ軸疾病の患者；
（２）現在の鬱病の発現が１２ヶ月を超えているか、又は登録後４週間未満である患者；（３）現在の鬱病の発現の間、２種又はそれ以上の抗鬱剤を用いた適切な治療（６週間）に対する不適切な応答の履歴；
（４）研究者の判断において、現在深刻な自殺の又は殺人の危険を装う患者、ＨＡＭ−Ｄの第３項でスコア３又はそれ以上を有する患者、又は過去６ヶ月以内に自殺未遂を行った患者；及び
（５）少なくとも１５０ｍｇ／日の投与量を４週間続ける鬱病の治療において、研究者の判断による、クエチアピンに対する既知の応答欠如。
【０１０８】
【表１５】
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【０１０９】
患者報告による結果（ＰＲＯ）
患者報告による結果（ＰＲＯ）のデータを収集する方法は、以下に提示した通りである。Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ、ＰＳＱＩ及びＳＤＳは、非盲検期間の第０日（通院２回目）、無作為化の日、無作為化治療期間の第４週、第１６週、第２８週、第４０週及び第５２週（通院２０、２３、２６、２９及び３２回目）に患者により遂行される。
【０１１０】
生活の質楽しみと満足度に関する質問状（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）
評価方法：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑは、各患者により試験期間の予定された通院時に行われる。楽しみと満足度の程度の差異を測定するために計測器が開発されている。この試験において使用される短い様式には１６項目ある。それは、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ標準版の最終節（一般的活動）と同じ内容である。初めの１４項目は合計スコアを誘導するために使われ、そして残りの２つは、薬物療法による満足度及び全生活での満足度をそれぞれ測定する単独項目である。より高いスコアは、健康に関して生活の質がより良好であることを示唆する。計測機は治療後の時間に亘る変化に敏感である。それは、ＭＤＤ及びＧＡＤに罹患した患者において、高い内部整合性、テスト−再テストの信頼性、同時妥当性を有していることが分かっている。
【０１１１】
変数の誘導又は計算：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑの合計スコアは、第１項〜第１４項のスコアを合計し、それらを最大可能スコアに対するパーセント（０から１００の範囲の）で表わして得られる。全てのＱ−ｌｅｓ−Ｑ変数に対して、無作為化から各評価までの変化が、通院スコア−無作為化時点スコアとして計算される。
【０１１２】
ＰＳＱＩ
評価方法：
ＰＳＱＩは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。２４項目の尺度は、信頼性のある、妥当な、そして標準化された睡眠の質を測定する尺度である。それは主観的な睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害などの睡眠の質に影響を与える数種の次元をカバーしている。２４項目の内、１９項目は自己評価であり、そしてもし可能なら、ベッドパートナー又はルームメイトが５項目を評価する。１９項目の自己評価項目のみが本試験に用いられる。広範囲のスコアが利用可能である。より高いスコアは、睡眠の質においてより深刻な困難を示唆する。
【０１１３】
変数の誘導又は計算：
１９項目の自己評価時間スコアを合わせて、７成分スコア（主観的睡眠特性、睡眠潜時、睡眠継続時間、習慣的な睡眠効率、睡眠の乱れ、睡眠薬の使用、及び日中の機能障害）とする。各成分スコアは、０から３までの尺度で採点される。ＰＳＱＩは、７成分スコアの合計値として計算される。各評価時点における無作為化時点からの変化は、通院スコア−無作為化スコアとして計算される。
【０１１４】
ＳＤＳ
評価方法：
ＳＤＳは、試験期間中、予定された通院時に各患者によって遂行される。ＳＤＳは、疾病により患者が機能を損なう程度を測定する５項目より成り立っている。それは、３つの相互相関領域（学校／仕事、社会生活、及び家庭生活／家庭責任）を評価し、そして非生産的、又は低生産的日数を測定する。３つの領域の各々を０〜１０（機能障害無しから最も重篤な機能障害まで）に採点し、全く無し（０）、穏やかな（１〜３）、中庸の（４〜６）、顕著な（７〜９）及び極端な（１０）機能障害の評価を付ける。スコア３０は、最も重篤な損傷を示唆する。
【０１１５】
変数の誘導又は計算：
ＳＤＳの合計スコアは、初めの３項目（学校／仕事、社会生活、及び家庭生活／家庭責任）の合計として計算される。ＳＤＳ合計スコアにおける各評価時点及び最終評価時点における無作為化時点からの変化、非生産的及び低生産的日数は、各評価に対して計算される。
【０１１６】
効力及び薬力学的測定及び変数
本研究の効力の変数は、本研究の目的に関する。第１の目的は、鬱病の再発までの時間の延長において、徐放性形態のクエチアピンの効力をプラセボと比較して評価することである。第１の変数は、無作為化から鬱病事象までの時間を含み、鬱病事象は以下の例の１つとして定義される：
ａ）鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の研究者による薬力学的治療の開始；
ｂ）鬱病症状を治療するための、許容された催眠以外の、患者による少なくとも１週間に亘る薬力学的治療の開始；
ｃ）鬱病症状に対する入院；
ｄ）２つの連続した評価において、又は患者が治療を中断した場合は最終評価において、ＭＡＤＲＳスコア≧１８；
ｅ）ＣＧＩ−Ｓスコア＝５（顕著に病気）；及び
ｆ）自殺未遂。
副次的変数は、無作為化から全ての原因による中断までの時間である。
【０１１７】
第２の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者において、鬱病症状の改善の維持における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。第２の変数は、例えば、第１の変数の基準に基づく鬱病事象の発生；ＭＡＤＲＳ合計スコア；及びＣＧＩ−Ｓを含む。
【０１１８】
別の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者において、不安症状の治療における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、ＨＡＭ−Ａ合計スコア、ＨＡＭ−Ａ精神的不安因子スコア；及びＨＡＭ−Ａ肉体的不安因子スコアを含む。
【０１１９】
別の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者の睡眠の質に対する徐放性形態のクエチアピンの効果を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、ＰＳＱＩ包括スコアが挙げられる。
【０１２０】
別の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者において、自殺念慮の治療における徐放性形態のクエチアピンの効力を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、ＭＡＤＲＳ第１０項が挙げられる。
【０１２１】
別の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者において、生活の質に対する徐放性形態のクエチアピンの効果をプラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコア及びＱ−ｌｅｓ−Ｑ第１６項が挙げられる。
【０１２２】
別の目的は、長期治療中のＭＤＤに罹患した患者において、機能性障害に対する徐放性形態のクエチアピンの効果を、プラセボと比較して評価することである。変数としては、例えば、ＳＤＳ合計スコアが挙げられる。
【０１２３】
モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）
評価方法：
ＭＡＤＲＳには、鬱病症状評価のための１０項目の尺度がある。全てのＭＡＤＲＳの評価は、過去１週間の患者の症状の評価である。ＭＡＤＲＳの各項目は、０〜６の尺度で採点される。ＭＡＤＲＳスコアが高いほど、鬱病症状がより高いことを示唆する。
【０１２４】
結果変数の計算又は誘導：
ＭＡＤＲＳの合計スコアは、１０項目の個々のスコアの合計として計算され、合計スコアは０〜６０の範囲になる。基準値から各評価結果への変化は、ＭＡＤＲＳ合計スコアから誘導される。ＭＡＤＲＳ合計スコアに対して、基準値から各評価結果への変化は、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
【０１２５】
Hamilton評価尺度−不安（ＨＡＭ−Ａ）
評価方法：
ＨＡＭ−Ａは、不安症状の評価のための、臨床医が診断する１４項目の尺度である。ＨＡＭ−Ａは、予定された通院の度に、Hamilton不安症評価尺度に対する体系化された面接ガイド（Structured Interview Guide for the Hamilton Anxiety Rating Scale）（ＳＩ
ＧＨ−Ａ）を用いて評価される。全てのＨＡＭ−Ａ評価は、過去１週間の患者の症状を評価する。ＨＡＭ−Ａの各項目は、０〜４尺度で評価される。より高いＨＡＭ−Ａスコアは、より高いレベルの不安症を示唆する。
【０１２６】
結果変数の誘導又は計算：
ＨＡＭ−Ａ合計スコアは、１４項目の個々のスコアの合計として計算される。ＨＡＭ−Ａ精神的不安因子スコアは、以下の７項目の合計として計算される：心配気分、緊張、恐怖、不眠症、知能的変異、鬱気分、及び面接時の挙動。ＨＡＭ−Ａ肉体的不安因子スコアは、以下の７項目の合計として計算される：体性筋、体性感覚、心臓血管系、呼吸器系、胃腸器系、泌尿生殖器系、及び自律神経系。
基準値から各評価への変化は、ＨＡＭ−Ａ合計スコア、ＨＡＭ−Ａ精神的不安因子スコア、及びＨＡＭ−Ａ体内不安因子スコアに対して、通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
【０１２７】
臨床包括的印象（Clinical Global Impressions）
評価方法：
臨床包括的印象（ＣＧＩ）は、包括的疾病の重症度及び変化を評価する、３部からなる臨床医が診断する尺度である。本研究の目的のためには、尺度の第１の部分、ＣＧＩ−重症度が使用される。ＣＧＩ−Ｓの各項目は、１〜７の尺度で採点される。ＣＧＩ−Ｓスコア１は、患者が「正常であり、病気ではない」ことを示し、そしてスコア７は、患者が「最も重症の患者の範囲」であることを示す。ＣＧＩ−Ｓ項目のスコアは前週又は前回の通院に基づいて評価されるべきである。ＣＧＩは、患者の進行度を評価するために、本研究の過程の間、様々な時点で診断される。より高いＣＧＩ−Ｓスコアは、より重い疾病状態であることを示唆する。
結果変数の誘導又は計算：
基準値から各評価段階への変化は、ＣＧＩ−Ｓに対して通院時スコア−基準値スコアとして計算される。
【０１２８】
安全性の測定及び変数
安全性は、有害事象（ＳＡＥを含むＡＥ）、ＡＥに基づく中断、臨床的検査分析（糖、脂質、及び好中球絶対数を含む）、生命兆候、体重（無作為化時点の体重から７％増加した患者のパーセンテージを含む）、腰囲、ＢＭＩ、ＥＣＧの変化、身体検査、錐体外路系症状（ＢＡＲＳ、ＳＡＳ及びＡＩＭＳ）、傾眠に関連する有害事象の発生率、傾眠事象の重症度及び時間、傾眠による中断の観点から評価される。加えて、中断症状はＤＥＳＳ尺度を用いて評価される。
【０１２９】
有害事象（ＡＥ）
有害事象は、原因としてその製品が関係していると考えられるか考えられなくても、医薬製品への暴露後の又は暴露中の、好ましくない医学的状態の進展又は前から存在した医学的状態の悪化である。好ましくない医学的状態としては、症状（例えば、悪心、胸痛）、兆候（例えば、頻脈、肥大した肝臓）又は検査の異常な結果（例えば、検査所見、心電図）があり得る。臨床研究において、ＡＥとしては、たとえ研究治療が行われていなくとも、馴らし期間又は洗い出し期間を含んで常時起こる好ましくない医学的状態を挙げることができる。
【０１３０】
重篤な有害事象（ＳＡＥ）
重篤な有害事象は、いかなる研究期間中（即ち、馴らし、治療、洗い出し、検証）でも、そして研究製品、コンパレータ（comparator）又はプラセボのいかなる投与量においても起こるＡＥであり、以下の基準の１つ又はそれ以上を満たすものである：死に至る、直ちに生命を脅かす；入院又は現在の入院の延長を要する；持続的な又は重大な機能障害又は無能力をもたらす；先天性異常又は先天性欠損症である；患者を危険に曝すかもしれない、又は上記の結果の１つを予防するための医学的診療を必要とするかもしれない、重要な医学的事象である。
【０１３１】
他の重大な有害事象（ＯＡＥ）
ＯＡＥは安全性データの評価の間に確認される。ＳＡＥ以外の臨床上特別に重要な顕著な有害事象、及び研究治療から患者を中断させることになるＡＥは、ＯＡＥとして分類されている。これらの実例は、顕著に血液学的なもの及び他の検査異常、並びに診療（既に重篤であると分類されているもの以外の）、投与量の低減又は重大な追加の治療に至るある種の事象である。
【０１３２】
採点尺度／患者によって報告される結果
特別興味のある有害事象−自殺傾向
自殺傾向の全ての有害事象は注意深く監視される。これらは、自殺未遂、自殺念慮、自殺の完遂、及び自殺の挙動の事象を含む。最後の分類区分は、研究者が潜在的な自殺思考を除外することができない、例えば自動車事故などのような行動上のＡＥ又はＳＡＥ、又は危険な若しくは不安全な方法での行動、及び他の自傷傾向の行動を含む。
【０１３３】
一般的側面
第２の目的は、患者は安定しているものの効果の維持を対象としているため、第２の効力分析は、無作為化時点から患者の安定期間中（即ち、再発の前）までの変化に焦点を置く。再発が記録された患者に対しては、無作為化時点から事象発生前の最終評価までの全ての評価が用いられる。試験の間再発を経験しない患者に対しては、無作為化治療段階での全ての入手できる評価が用いられる。安全性の目的には、登録からの変化及び無作為化からの変化の両者が考慮される。
【０１３４】
統計的分析の方法
一般的側面：
全ての統計的検定は、５％の有意差水準を有する、換言すればα＝０.０５の両側検定である。必要に応じて９５％信頼区間が提示される。また記述統計学が全ての変数に与えられる。
【０１３５】
無作為化前の時点でのクエチアピン投与量の基準値（換言すれば、５０、１５０又は３００ｍｇ）は治療応答における１因子である。増量投与量（固定投与量とは対照的に）試験は、逆説的な投与量応答結果を招くこともあり得る。例えば、クエスチアピンに抵抗性のある患者は最大許容投与量に増量され、クエチアピン３００ｍｇに対して応答性のある患者と、全く応答性のない患者の混合した患者のサブグループとすることが可能である。その様な患者の混合グループは、無作為化後のクエチアピンの効力をより低く示す傾向がある。同様に、クエチアピン５０ｍｇに増量された患者は、プラセボ応答者（換言すれば、治療とは無関係に非盲検治療の間に改善したかも知れない患者）に濃縮され、その結果治療応答に同様の減少をもたらす。
【０１３６】
クエチアピン基準値投与量による治療効果の交絡を避けるため、無作為化は、クエチアピン基準値投与量によって階層化される。これは、増量クエチアピン対プラセボ（固定投与量のクエチアピン対プラセボ及び互い同士ではない）の試験であるので、第１の分析は、全てのクエチアピン患者対プラセボの検定に限定される。基準値投与量による応答（及び無作為化治療による基準値投与量の相互作用）の検定は、厳密には予備的なものである。
【０１３７】
再発までの時間：
鬱病事象の再発までの時間の主分析は、クエチアピンとプラセボ間の、鬱病事象の再発までの時間の危険率を、９５％の信頼区間で推測するための階層化されたCoxの比例ハザードモデルである。階層化は、無作為化の層により構成される。これはWald検定統計量を用いた、統計的有意差水準０.０５を有する帰無仮説の両側検定である。
再発までの時間は、患者が研究から中断した時点、又は再発基準に適合せずに研究が完了した時点で打ち切られる。打ち切り時間は、その患者の最終評価の期日である。
【０１３８】
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑの平均的変化：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける結果変数の平均的変化は、共変量として無作為化時点でのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアによる、反復測定混合効果分析を用い、固定効果としての治療を含めて分析される。この分析は、以下のようにして治療群間の全平均差異を検定する。
【０１３９】
クエチアピン治療から、無作為化治療への投与量変量の後、治療群間の平均評価スコアは、以下のケースの１つに従って単調に分散することが期待される：１）平均スコアは時間と共に徐々に分散する（即ち、純粋な傾向を示す）；２）平均スコアは、変量後急速に分散し、その後、安定した差異を維持する（純粋な飛躍を示す）；そして３）平均スコアは上記の組合せを示す（即ち、変量後の飛躍と、その後の穏やかな傾向を示す）。これらのケースは、傾向又は飛躍、換言すれば、勾配又は切片に差異がないという帰無仮説に代わるものである。また治療群は、試験（治療の第１の目的である）に関与している時間の長さに差があると仮定する。再発までの時間が治療間で異なるということ、そして時間と共にその差が増大する傾向があることが確認されれば、これらの差を補正しない分析は、ある偏り（クエチアピン寄りか、その反対のいずれかの）を示すであろう。従って、効力測定の繰り返し測定分析は、経時的な傾向と無作為化した時間の長さを考慮に入れなければならない。
【０１４０】
これらの理由のために、繰り返し測定分析は、基準値からの２４週間の変化の最小二乗平均（ＬＳＭ）推測値を用いて、治療群間の統計的有意差を検定する。試験を完了した患者に対しては、この時点は、無作為化維持治療期間の中央値を表わし、それ故、その治療効果は、前及び後（４、１２、２４、３６及び４８週）からの観察に基づいて、第２４週の時点の値に内挿される。約５０％の患者が無作為段階を終え（換言すれば、鬱病事象が２５％、中断が２５％）、そして恐らく７０％の患者が第２４週で治療を完了することが期待される。従って、多くの患者の分析への貢献は、より早い通院に加重値を与えることになる（注意：提案されたモデルでは、２４週前に治療を中断した患者も、観察された治療の差が、無作為化治療期間のより速い時点で、治療効果が分散する性質を推測するのに役立つという意味で、分析に貢献している）。
【０１４１】
第２４週における推測される治療の差異は、治療群における再発までの時間の差を補正した、通院前後の治療の差異の平均である。この分析において、無作為化から再発事象が記録された通院までの間の全ての評価はが使用されるが、再発事象が記録された通院時の評価は除外される。ある患者に対して再発が記録されなかった場合は、無作為化後の、利用可能なＱ−ｌｅｓ−Ｑデータを有する全ての通院データが利用される。
【０１４２】
全効力
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑの同様の統計的モデルが、無作為化からのＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ−Ａ及びＣＧＩ−Ｓスコアの変化を分析するために使用される。無作為化から再発までの間の全ての評価は、再発時の評価を除き分析に含まれる。
【０１４３】
ＭＡＤＲＳ、ＨＡＭ−Ａ及びＣＧＩ−Ｓスコアのそれぞれは、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑスコアのモデル（上記）の場合と同じ方法を用いて分析される。他の可能性のある共変数は調査さ
れ、ＳＡＰにまとめられる。無作為化と鬱病事象までの間の全ての評価は、鬱病事象時の評価を除き分析に含まれる。
二分変数は、ロジステイックモデル及びCochran-Mantel-Haenszel（ＣＭＨ）検定統計学を用いて分析される。
【０１４４】
安全性分析：
安全性及び許容性は、非盲検治療段階、無作為化治療段階及び全研究期間を通して評価される。
発生率の記述的統計学が、有害事象（重篤な有害事象、中断に至る有害事象、もしあれば死を含む）、及び研究の早期中断の理由を評価するために用いられる。他の安全性分析は、必要に応じて、記述的統計学、平均値、中央値、標準偏差、最小及び最大値、頻度表及びグラフによる。
【０１４５】
ＡＩＭＳ、ＳＡＳ及びＢＡＲＳ：
運動障害を経験している患者は、より研究から中断しがちであるため、ＥＰＳ安全性評価、ＡＩＭ、ＳＡＳ及びＢＡＲＳは、無作為化から最終データ補完法（last observation
carried forward（ＬＯＣＦ））の値への変化として分析される。統計的検定は、共変数として無作為化時点でのスコア、固定効果として治療、変量効果として領域を有する、混合効果共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を用いる。
【０１４６】
［実施例１４］
ＭＤＤの単剤治療（５０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日）
この研究に対する論理的根拠の全ては、徐放性形態のクエチアピンが、ＭＤＤに罹患した患者の治療において有効で安全であることを評価することである。これは６週間にわたるプラセボを対照とした無作為化研究であり、ＭＤＤに罹患した被検者の治療において単剤治療として与えられた、３水準の固定投与量の徐放性形態のクエチアピンの効力及び安全性を評価するものである。
【０１４７】
患者の資格は、１８〜６５才の男性又は女性の被検者であって、ＭＩＮＩを用い、１）２９６.２×ＭＤＤ、単独発作；又は２）２９６.３×ＭＤＤ、再発、のいずれかのＤＳＭ−IVに適合する臨床診断記録を有する被検者である。患者は、また研究に適格であるために、≧２２のＨＡＭＤスコアを有するべきである。穏やかなＭＤＤと重篤なＭＤＤの間のバランスの取れた母集団を得るために、患者登録のねらいは、ＨＡＭＤの平均スコアが２８となる様な患者母集団である。
【０１４８】
ある実施態様において、以下の仮説が分析された：即ち、
１）徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病において、プラセボに対して優れた効力を有する；
２）徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病において、プラセボよりより大きい応答速度を有する；
３）徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病に罹患した患者において、プラセボより良好な鎮静効果を達成する；及び／又は、
４）第１日目から開始して徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病において、治療的に有効な投与量で処方することができる。第１の目的は、ＭＤＤに罹患した患者において、クエチアピン徐放性製剤の３水準の投与量の効力をプラセボと比較して評価することである。第１の変数は、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）の合計スコアにおける無作為化時点から第６週までの変化である。第１の目的を支持する第２の変数としては：
１）ＭＡＤＲＳ合計スコア、及び第６週におけるＭＡＤＲＳ合計スコアにおいて、無作為化時点から＞５０％の低下として定義されるＭＡＤＲＳ応答における、無作為化から各評
価時点までの変化；
２）第６週において、合計スコア≦８と定義されるＭＡＤＲＳの回復；
３）Hamilton鬱病尺度（ＨＡＭ−Ｄ）合計スコア及びＨＡＭ−Ｄ第１項における無作為化から６週目までの変化；
４）ＣＧＩ−Ｓにおける無作為化から各評価時点までの変化、臨床的包括的印象−改善（Clinical Global Impressions-Improvement）(ＣＧＩ−Ｉ)における無作為化から各評価時点までの変化；
が含まれる。
【０１４９】
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、第４日までに抗鬱病効果を示し、そして徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病において、第４日でプラセボより大きな応答速度を有する。第２の目的は、例えば、ＭＤＤに罹患した患者において、第４日における徐放性形態のクエチアピンの効力をプラセボと比較して評価することであり、そしてＭＤＤに罹患した患者において、徐放性形態のクエチアピンが、第４日で有効か否かを評価することである。結果変数としては、例えば、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第４日までの変化；ＣＧＩ−Ｓスコアにおける無作為化から第４日までの変化；及び第４日のＭＡＤＲＳ合計スコアにおける、無作為化から＞５０％の低下と定義されているＭＡＤＲＳの応答が挙げられる。
【０１５０】
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病における不安症状を軽減することにおいて、プラセボより効果的である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、ＭＤＤに罹患した患者における不安症状をプラセボと比較して軽減するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、ＨＡＭ−Ａにおける無作為化から各評価時点までの変化；ＨＡＭ−Ａ精神不安因子（不安気分、緊張、恐怖、不眠症、知力、鬱病気分、面接時の挙動）における無作為化から各評価時点までの変化；及びＨＡＭ−Ｄ不安因子（第１０項及び第１１項）における無作為化から第６週までの変化が含まれる。
【０１５１】
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与が、鬱病における睡眠開始及び睡眠の維持において、プラセボより有効である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、ＭＤＤに罹患した患者において、睡眠の質をプラセボと比較して改良するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、ＨＡＭ−Ｄ睡眠錯乱因子（第４〜６項）における、無作為化から第６週までの変化；ＰＳＱＩ包括スコアにおける、無作為化から各評価時点までの変化を含む。
【０１５２】
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与が、鬱病に罹患した患者の自殺念慮を軽減することにおいて、プラセボより有効である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、ＭＤＤに罹患した患者における自殺念慮を軽減することにおいて、プラセボと比較して有効か否かを評価することである。結果変数は、例えば、ＭＡＤＲＳ第１０項、自殺思考における無作為化から各評価時点までの変化を含む。
【０１５３】
ある実施態様において、以下の効力仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病を罹患した患者における背痛、頭痛、筋肉痛、不特定の苦痛、腹部痛、胸痛などの身体症状を改善することにおいて、プラセボより有効である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、ＭＤＤを罹患した被検者の治療における身体症状を改善するか否かを、プラセボと比較して評価することである。結果変数としては、例えば、ＨＡＭ−Ａ肉体的不安因子（体性筋肉、体性感覚、心臓血管系、呼吸器系、胃腸器系、泌尿生殖器系、及び自律神経系）における無作為化から各評価時点までの変化が含まれる。
【０１５４】
ある実施態様において、以下の効力−生活の質仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、鬱病に罹患した患者の生活の質の改善において、プラセボより有効である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、鬱病に罹患した患者の生活の質をプラセボより改善するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコア（第１項〜第１４項）における基準値から各評価時点までの変化；Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ第１６項（全生活の質）における基準値から各評価時点までの変化を含む。
【０１５５】
ある実施態様において、以下の効力−生活の質仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与が、鬱病を罹患した患者における患者の満足度の改善において、プラセボより有効である。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンが、プラセボと比較して、ＭＤＤに罹患した患者における患者の満足度を改善するか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ第１５項（薬剤を用いた満足）における無作為化から各評価時点までの変化を含む。
【０１５６】
ある実施態様において、以下の安全性／許容性仮説が分析された：即ち、徐放性形態のクエチアピンの１回／日、３００ｍｇ／日までの投与は、鬱病を罹患した患者において十分許容性があり；徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、重篤な中断症状を有さず；徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与での傾眠は一般に穏やかで、治療の初期に起こり；大多数の患者においては持続性がなく；そして、治療の中断を起こすことはまれであり；空腹時の糖及び脂質が急速に顕著に上昇せず；徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は望ましい体重プロファイルと関連し；徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、プラセボレベルの悪心、嘔吐と関連し；徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、プラセボレベルのＥＰＳ（静座不能を含む）と関連し；そして、徐放性形態のクエチアピンの１回／日の投与は、プラセボと比較して、治療中の突発的な自殺念慮の低い発生率と関連する。第２の目的は、例えば、徐放性形態のクエチアピンの投与が、ＭＤＤに罹患した患者の治療において、安全であり、そして十分許忍性があるか否かを評価することであり；そして徐放性形態のクエチアピンの投与が、ＭＤＤに罹患した患者の治療において、プラセボと同程度に安全であり、そして十分許容性があるか否かを評価することを含む。結果変数としては、例えば、以下における正常から臨床的に重大なランクへの変化：身体検査、検査値（糖／脂質を含む）、生命兆候及び心電図（ＥＣＧ）；有害事象；治療中断に至るＡＥ；ＤＥＳＳ（治療の中断尺度）で評価した重篤な治療中断症状；傾眠に関係するＡＥ；傾眠報告の重症度；ＡＥ傾眠報告の時間；傾眠のＡＥに基づく治療の中断；無作為化から各評価時点までの体重の変化；無作為化から各評価時点までの腰囲の変化；無作為化時点の体重からの増加≧７％の患者の割合；ＡＥ（特に、性的機能障害、悪心、嘔吐、静座不能を含むＥＰＳに関係する）；ＳＡＳ及びＢＡＲＳにおける、無作為化から各評価時点までの変化；ＭＡＤＲＳ第１０項で、無作為化後の任意の時点にいてスコア＞４、又は自殺傾向／自殺念慮／自殺未遂／自殺完遂のＡＥ；及びＦＤＡガイダンスに基づく自殺傾向の分析を含む。
患者は選別及び無作為化の段階において、ＨＡＭ−Ｄ（１７項目尺度）スコアで≧２２を有することが必要とされる。
【０１５７】
本研究は以下の３期間を含む：
１）洗い出し期間：
患者が研究に参加する資格を得た場合、彼らは全ての向精神薬の薬剤の洗い出しを開始する。無作為化の前に、全ての向精神薬の薬剤治療を中断するために、少なくとも７日の洗い出し期間が必要となるであろう。被検者がスクリーニング時に向精神薬の薬剤を摂取
しておらず、従って洗い出し期間が必要ない場合は、彼らは適格性の確認後無作為化されてよい。ＨＡＭＤスコアを検証するため、スコアを体系的に再確認するシステムが、尺度の拡大を防ぐために据え付けられる。
２）６週間の無作為化した、プラセボ対照の治療期間（第１日から第４３日）：
適格性を有する被検者は、第１日目（２回目の通院）に以下の４つの治療群の１つに無作為化される：徐放性形態のクエチアピン５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン１５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日、又はプラセボ。プラセボ群に組入れられる可能性は２５％である。被検者は６週間治療を受け、そして評価される。
３）２週間のフォローアップ期間（４４日から５７日）：
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の１、３、５、７及び１４日後（第４４日、第４６日、第４８日、第５０日及び第５７日）に立ち寄り、ＩＶＲＳシステムを通して、治療中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）を評価することを求められる。徐放性形態のクエチアピンの減量は必要ない。
被検者は徐放性形態のクエチアピン５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン１５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日、又はプラセボを用いた二重盲検治療に無作為化される。本研究に用いられる錠剤は：５０及び３００ｍｇのクエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤及びそれに対応するプラセボ錠剤である。
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、１日に１回就寝時に投与される。全てのクエチアピン患者は５０ｍｇ／日で開始し、第３日目で１５０ｍｇ／日に増量される。３００ｍｇ／日の治療群における患者は、第５日目に３００ｍｇ／日に増量される（表１５参照）。
【０１５８】
【表１６】
2009515952.tif 000018
【０１５９】
研究手順
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化時点で評価される。被検者は全ての試験対
象患者基準を満たし、除外基準に該当しないことが確認された後、第１日目で治療群に無作為化される。無作為化から計算して、通院３回目（第４日目）は±１日、その他の全ての通院は±２日の通院時間枠が許される。
【０１６０】
統計的分析
帰無仮説は、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週目までの変化において、３水準のクエチアピン治療及びプラセボ治療間で差異がないことである。各クエチアピン投与群（５０、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）はプラセボと比較される。
【０１６１】
帰無仮説は、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週目までの変化において、３水準のクエチアピン治療及びプラセボ治療間で差異がないことである。各々のクエチアピン投与群（５０、１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）はプラセボと比較される。
【０１６２】
これら６つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ（parallel gatekeeper approach）が用いられる（スキームＡ参照）。第１の集合は、第１の変数（ＭＡＤＲＳ）におけるクエチアピン１５０ｍｇ及び３００ｍｇに関係する２つの仮説より成り立っている。第２の集合は、第１の変数（ＭＡＤＲＳ）におけるクエチアピン５０ｍｇに関係する仮説、及び第２の変数（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）におけるクエチアピン１５０ｍｇ及び３００ｍｇに関係する２つの仮説より成り立っている。第３の集合は、第２の変数（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）におけるクエチアピン５０ｍｇに関係する仮説より成り立っている。
【０１６３】
【化２】
2009515952.tif 000019
【０１６４】
第１の集合における仮説は、第２の集合における仮説が、第１の集合における検定の少なくとも１つが有意性を示すか否かを検定するだけと言う意味において、守衛（gate keeper）として作用する。第２の集合の仮説は、同様にして、第３群の仮説のための守衛として作用する。第１及び第２の仮説を検定するための守衛戦略を用いることにより、全実験第１種誤差率を０.０５に保つ。
【０１６５】
重みは第１の集合において均等に負荷され、０.５に設定される。同様にして重みは第２の集合においても均等に負荷され、０.３３３３に設定される。第３の集合のみが１つの仮説より成り立ち、重みは用いられない。
【０１６６】
分析の母集団
効力分析は、修正包括的母集団（modified intention-to-treat population）（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づいて行われる。この母集団は、無作為化治療に基づいて分類された全ての無作為化被検者を含み、彼らは、研究薬剤を投与され、ＭＡＤＲＳ基準値の評価と、基準値評価後の少なくとも１つの妥当性のあるＭＡＤＲＳ評価を受ける。
安全性の表示は安全性の母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
【０１６７】
第１の結果変数の分析
第１の結果変数、ＭＡＤＲＳ合計スコアの無作為化から第６週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのＭＡＤＲＳ合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
【０１６８】
主に関心のある第２の効力分析
結果変数、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週目までの変化は、共変数として無作為化時点でのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアによる混合モデル分析を用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含んで分析される。問題の比較は、各投与量の徐放性形態のクエチアピンとプラセボ間の差異である。パラレル・ゲートキーピング・アプローチが、上記の多重比較を調節するために使用される。
【０１６９】
本研究におけるサンプルサイズの計算は、徐放性形態の１５０ｍｇ及び／又は３００ｍｇのクエチアピンの投与量の、プラセボに対する優れた効力を実証するために行われ、第１の結果変数、ＭＡＤＲＳ合計スコアの基準値から第６週目までの変化に関して計算された。徐放性形態のクエチアピン対プラセボの２つの比較に対するα＝０.０２５での両側検定は、予測されるプラセボからの差異３.５ユニット、及び基準値から第６週目までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化に対する患者間の変動度（標準偏差）９以内を用いて行われ、２つの高い投与量レベルに対して個々の検出力９０％を確実にする。これにより、４群のそれぞれに計画されたサンプルサイズは１６６となり、合計で６６４となる。
【０１７０】
全無作為化患者の９３％が評価可能な患者（ＭＩＴＴに含まれる）と仮定すると、合計で約７１２人の無作為化患者は、治療群当り１６６名の評価可能な患者を得ることが必要となる。
【０１７１】
典型的なサンプルサイズの計算は、表１６に示す通りである。
【表１７】
2009515952.tif 000020
【０１７２】
ＭＤＤ除外基準は、表１７に示された基準を含むがそれらに限定されない。
【表１８】
2009515952.tif 000021
【表１９】
2009515952.tif 000022
【０１７３】
治療における典型的な制限事項を表１８に示す。
【表２０】
2009515952.tif 000023
【０１７４】
［実施例１５］
ＭＤＤ治療における単剤治療（１５０及び３００ｍｇ／日）
本研究は、治療期間の終了後２週間のフォローアップ治療を有する、６週間の無作為化治療である。本研究における全般的な根拠は、徐放性のクエチアピンが、ＭＤＤに罹患した患者の治療において有効であり、そして安全であることを評価することである。この試験は、ＭＤＤにおける徐放性形態のクエチアピンの短期的な有効性と安全性を研究し、そして最も適切な投与量に関する情報を提供する。
【０１７５】
本研究の第１の目的は、ＭＤＤに罹患した患者の治療における徐放性形態のクエチアピンの優れた効力を、プラセボ及びジュロキセチンと比較して評価することである（表１９
）。第２の目的を表２０に示す。
【０１７６】
患者の適格性は、ＭＩＮＩを用いた文書化された臨床診断を有し、ＤＳＭ−IV：１）２９６.２×ＭＤＤ、単独発現；又は２）２９６.３×ＭＤＤ、再発；のいずれかに適合する、１８才から６５才までの男性又は女性の被検者を含む。患者は、また研究に適格であるためには、ＨＡＭＤスコアが≧２２であるべきである。中庸な及び重篤なＭＤＤ間のバランスの取れた母集団を得るために、登録のねらいは、ＨＡＭＤにおいて平均スコア２８の患者母集団である。
【０１７７】
【表２１】
2009515952.tif 000024
【０１７８】
【表２２】
2009515952.tif 000025
【表２３】
2009515952.tif 000026
【表２４】
2009515952.tif 000027
【表２５】
2009515952.tif 000028
【０１７９】
本研究は、以下の３期間を含む。参照：上記実施例１４からの、１）「洗い出し期間」、２）「６週間の二重盲検無作為化プラセボ対照治療期間」。
【０１８０】
１週間の減量投与を含む２週間のフォローアップ期間（第４４日〜第５７日）
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の１、３、５、７及び１４日後（第４４日、第４６日、第４８日、第５０日及び第５７日）に通院し、ＩＶＲＳシステムを通して中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日を投与された患者群、及びジュロキセチン６０ｍｇ／日を投与された患者群は、第１のフォローアップ週の間、減量投与される（参照：表２１）。
【０１８１】
１治療群（徐放性形態のクエチアピン：３００ｍｇ；徐放性形態のクエチアピン：１５０ｍｇ；ジュロキセチン：６０ｍｇ、及びプラセボ群）当たり１４０人の評価可能な患者を得るために、約６００人の患者が１：１：１：１に無作為化される。評価可能な患者は、少なくとも１つの妥当な無作為化後のＭＡＤＲＳ評価を完了した患者である。
【０１８２】
患者は、徐放性形態のクエチアピン：１５０ｍｇ／日；徐放性形態のクエチアピン：３００ｍｇ／日；ジュロキセチン：６０ｍｇ／日又はプラセボ対照の二重盲検治療に対して無作為化される。
本研究において使用される錠剤及びカプセルは、クエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤５０及び３００ｍｇ；これに合わせたプラセボ錠剤；カプセル化されたジュロキセチン３０ｍｇカプセル；それに合わせたプラセボカプセルである。
クエチアピン徐放性製剤、ジュロキセチン、又はプラセボは、１日に１回就寝時に投与される。徐放性形態のクエチアピンを投与される全ての患者は、５０ｍｇ／日で開始し、第３日に１５０ｍｇ／日に増量される。３００ｍｇ／日治療群における患者は、第５日に３００ｍｇ／日に増量される。ジュロキセチン投与の患者は６０ｍｇ／日で開始できる。
【０１８３】
【表２６】
2009515952.tif 000029
【０１８４】
治療の第６週以降、患者は以下のスケジュールに従って減量投与されるべきである（表２２参照）。
【表２７】
2009515952.tif 000030
【０１８５】
統計的解析：
第１の目的：
帰無仮説は、無作為化から第６週までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化において、２つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
【０１８６】
特に重要な第２の目的：
帰無仮説は、無作為化から第６週までのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアの変化において、２つのクエチアピン治療群とプラセボ治療群との間に差異がないことである。各クエチアピン投与群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
２群の仮説の多重比較を扱うために段階的で逐次の検定手順が用いられ、全有意差水準を０.０５に維持することを確実にする。先ず、無作為化から第６週までのＭＡＤＲＳ合計スコアにおける第１の結果変数の変化が、各投与量に対してプラセボと比較して検定される。両方のクエチアピン投与群が、プラセボ群より統計的に有意に良好の場合は、基準値から第６週までのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける変数変化に関連する仮説が、各投与量に対して検定される。各段階における多重度を処理するために、Simes-Hommel手順が用いられる。
【０１８７】
【化３】
2009515952.tif 000031
【０１８８】
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population) （フル・
アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づいて行われる。この母集団は、無作
為化治療に基づいて分類された全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、そして無作為化されたＭＡＤＲＳ評価及び無作為化後の少なくとも１つの妥当性のあるＭＡＤＲＳ評価を受ける。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づいて行われる。この母集団は、全ての無作為化された被検者を含み、彼らは研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に基づいて分類される。
【０１８９】
第１の効力分析
第１の結果変数、無作為化から第６週までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのＭＡＤＲＳ合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
ジュロキセチン及びプラセボの間の、第６週におけるＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する９５％信頼区間が提供される。
【０１９０】
主に関心のある第２の効力分析
結果変数、無作為化から第６週までのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアの変化は、共変数として無作為化時点でのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアを有し、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
またジュロキセチン及びプラセボの間の、第６週におけるＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける基準値からの変化に対する推定効果及び対応する９５％信頼区間が提供される。
【０１９１】
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第１の結果変数である、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値から第６週までの変化に関して、２水準の徐放性形態のクエチアピンの投与量のそれぞれのプラセボに対する優れた効力を実証することにおいて、８０％の検出力を確実にするめに行われた。次いで、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を３.５ユニット、基準値から第６週までのＭＡＤＲＳ合計スコアの変化に対する患者間の変動率（標準偏差）を９以内と仮定して得られた。有意差レベル５％での両側検定を用い、個々の比較における検出力を９０％、全体の検出力を少なくとも８０％に確実にするためには、予定のサンプルサイズは、１４０人／群、合計で５６０人となった。
全ての無作為化患者の９３％が評価可能な患者（ＭＩＴＴに含まれ得る）と仮定して、１治療群当り１４０人の評価可能な患者を確保するためには、合計で約６００人の無作為化患者が必要となる。
【０１９２】
典型的なサンプルサイズの計算結果を表２３に示す。
【表２８】
2009515952.tif 000032
【０１９３】
本研究は、徐放性形態のクエチアピン及びジュロキセチン間の比較に対する検出力はな
く、記述統計学的比較のみ、本比較に対して提供されることに注意されたい。
ＭＤＤ除外基準（上記実施例１４における「除外基準」参照）
治療における制限（上記実施例１４における「制限」参照）
【０１９４】
［実施例１６］
ＭＤＤ−単剤治療（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）
本研究の全体の根拠は、徐放性のクエチアピン・フマル酸塩がＭＤＤに罹患した患者の治療において有効でありそして安全であることを評価することである。この試験は、ＭＤＤにおけるクエチアピンの短期的な効力及び安全性を研究するためのいくつかの研究の１つとして役立つものである。
【０１９５】
本研究の第１の目的は、ＭＤＤに罹患した患者の治療において、徐放性形態のクエチアピンの優れた効力を、プラセボと比較して評価することである（表２４）。本研究の第２の目的は、表２５に示す通りである。エスシタロプラムは、実対照薬として本研究に加えられる。
【０１９６】
これはＭＤＤに罹患した患者の治療において単剤治療として与えられた徐放性形態のクエチアピンの効力及び安全性を評価する、８週間の多重センター、並列グループ、プラセボ対照の無作為化研究である。患者は、選別及び無作為化の時点で、ＨＡＭ−Ｄ（１７項目尺度）スコア≧２２を有することが必要とされる。
実施例１５の「患者の適格性」を参照。
【０１９７】
【表２９】
2009515952.tif 000033
【０１９８】
【表３０】
2009515952.tif 000034
【表３１】
2009515952.tif 000035
【表３２】
2009515952.tif 000036
【表３３】
2009515952.tif 000037
【表３４】
2009515952.tif 000038
【０１９９】
本研究は、以下の３つの期間を含む：
１）洗出し期間（上記実施例１５を参照）
２）８週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照治療期間（第１日〜第５７日）。
【０２００】
適格性を有する患者は、第１日（通院２回目）において、３つの治療群：クエチアピン徐放性製剤、１５０ｍｇ／日；エスシタロプラム、１０ｍｇ／日、又はプラセボ；の１つに無作為化される。プラセボ群に入る可能性は３３％である。
治療の２週間後、不適切な応答を示す患者は、２倍の投与量の研究薬剤を投与される。不適切な応答は、以下の基準で定義される：無作為化後第２週時点で、初期のＭＡＤＲＳスコアの２０％低下の未達。治療に応答する患者は初期投与量を継続する。
患者は、スケジュールに従って８週間治療及び評価を受ける。
【０２０１】
３）１週間の減量投与を含む２週間のフォローアップ期間（第５８日〜第７１日）
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最終投与の１、３、５、７及び１４日後（第５８日、第６０日、第６２日、第６４日及び第７１日）に通院し、ＩＶＲＳシステムを通して中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）の評価を行うことが求められる。徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日を投与された患者群、及びエスシタロプラム２０ｍｇ／日を投与された患者群は、第１のフォローアップ週の間、減量投与される。
【０２０２】
患者数
約４５０人の患者（減少率７％）は、１治療群（徐放性形態のクエチアピン、エスシタロプラム、及びプラセボ群）当たり１４０人の評価可能な患者を得るため、１：１：１の比で無作為化される。評価可能な患者は、少なくとも１つの妥当な無作為化後のＭＡＤＲＳ評価を完了した患者である。
【０２０３】
研究薬剤
患者は、徐放性形態のクエチタピン：１５０ｍｇ／日、エスシタロプラム：１０ｍｇ／日、又はプラセボのいずれかを用いた二重盲検の治療に対して無作為化される。治療２週間後、不適切な応答をする患者は、出発投与量の２倍の投与量で治療される。
【０２０４】
本研究に使用される錠剤は：５０及び３００ｍｇのクエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤；１０ｍｇのエスシタロプラム錠剤；それに合わせたプラセボ錠剤；及びそれに合わせたプラセボカプセルである。
【０２０５】
徐放性形態のクエチアピン、エスシタロプラム又はプラセボは、１日に１回就寝時に投
与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、５０ｍｇ／日でスタートし、第３日に１５０ｍｇ／日に増量投与される。
【０２０６】
【表３５】
2009515952.tif 000039
【０２０７】
８週間の治療の後、患者は以下のスケジュールに従って減量投与される。
【０２０８】
【表３６】
2009515952.tif 000040
【０２０９】
研究手順
本研究への適格性は、登録時及び無作為化時に評価される。患者は、全ての採用基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しないことを満たした後、第１日に治療群に無作為化される。全ての通院は、無作為化から計算して±２日の通院時間帯が許される。
【０２１０】
２週間後、全ての患者は、応答が評価される。不適切な応答をする患者（以下の基準で定義される：無作為化から第２週時点で、初期ＭＡＤＲＳスコアにおいて２０％低下の未達）は、２倍の投与量の研究薬剤を投与される。治療に応答する患者は、初期投与量を継続する。
【０２１１】
統計的分析
確認戦略
第１の目的：
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化に差異がないことである。
【０２１２】
特に重要な第２の目的：
帰無仮説は、クエチアピン治療計画及びプラセボ治療計画の間で、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化に差異がないことである。
【０２１３】
全有意差水準０.０５が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて多重比較を扱う。先ず、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化が検定される。この変数に関する帰無仮説が拒絶される場合は、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける基準値から第８週までの変化が検定される。
【０２１４】
分析母集団
徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプラセボ治療計画は、第２週における応答の評価において不適切な応答を行う患者、又は適切な応答を行う患者に分類されたか否かに拘わらず、最初に徐放性形態クエチアピン／プラセボに無作為化された全ての患者として定義される。従って、最初に徐放性形態のクエチアピン又はプラセボに無作為化された患者は、この仮説に従って、第２週における応答に関係なく、１つの徐放性形態のクエチアピン群及び１つのプラセボ群と見なされる。徐放性形態のクエチアピンの治療計画及びプ
ラセボ治療計画は、これ以降それぞれ徐放性形態のクエチアピン及びプラセボと呼ばれる。
【０２１５】
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づいて行われる。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化ＭＡＤＲＳ評価と、無作為化後の少なくとも１つの妥当なＭＡＤＲＳ評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
【０２１６】
第１の結果変数の分析
第１の効力分析
第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化は、共変数として無作為化時点でのＭＡＤＲＳ合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ投与間の差異である。
エスシタロプラム及びプラセボ間での、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化からの変化の比較に対する、推定値を中心にした９５％信頼区間を含む記述統計学も、また評価の感度として提供される。
【０２１７】
主に関心のある第２の効力分析
結果変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化は、共変数として無作為化時点でのＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアを用い、固定効果として治療を、変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの投与量及びプラセボ間の差異である。
【０２１８】
エスシタロプラム及びプラセボ間での、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化からの変化の比較に対する、推定値を中心にした９５％信頼区間を含む記述統計学も、また提供される。
【０２１９】
本研究におけるサンプルサイズの計算は、徐放性形態のクエチアピンのプラセボを上回る優れた効力を実証するために行われ、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化に関して計算された。適切なサンプルサイズは、プラセボからの臨床的に関連する差異を３.５ユニット、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第８週までの変化に対する患者間の変動率（標準偏差）を９以内と仮定して得られた。検出力を９０％に設定し、予定のサンプルサイズは、１４０人／群、合計で４２０人となった。
全ての無作為化患者の９３％が、重要なプロトコール違反又は逸脱がなく評価可能な患者（ＭＩＴＴに含まれる）として期待されると仮定すると、１治療群当たり１４０人の評価可能な患者を得るためには、合計で約４５０人の無作為化患者が必要となる。
【０２２０】
【表３７】
2009515952.tif 000041
【０２２１】
本研究は、エスシタロプラム及びプラセボ間の形式的な比較に対して検出力はなく、この比較に対して記述的統計学のみが提供されることに注意されたい。
【０２２２】
ＭＤＤ除外基準（上記実施例１４における「除外基準」を参照）
治療における制限（上記実施例１４における「制限」を参照）
【０２２３】
［実施例１７］
ＧＡＤの治療（５０〜３００ｍｇ／日）
本研究に対する全体の根拠は、ＧＡＤに罹患した患者の治療におけるクエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））の効果の維持及び長期の安全性を実証することである。
【０２２４】
本研究の第１の目的は、ＧＡＤに罹患した患者における不安症状の再発のリスクに関して、クエチアピン対プラセボの効力を評価することである（表２９）。本研究の第２の目的は、表３０に示される。
【０２２５】
【表３８】
2009515952.tif 000042
【０２２６】
【表３９】
2009515952.tif 000043
【表４０】
2009515952.tif 000044
【表４１】
2009515952.tif 000045
【０２２７】
これは、ＧＡＤに罹患した成人患者の最短２８週間の維持治療の間の、クエチアピンの効力及び安全性を評価するための、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照、治療中断の条件下の長期間の研究である。
【０２２８】
研究は以下の３段階の期間を含む：
登録期間
登録期間は２８日間まで継続する。本研究に適格であるため、患者はＭＩＮＩで評価されたＤＳＭ−IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）基準３００.０２に従って確認された、文書化されたＧＡＤの臨床的診断を有していなければならない。更に、患者は本研究に登録されるための試験対象患者基準に概説されている通り、ＨＡＭ−Ａ、ＭＡＤＲＳ、ＣＧＩ−Ｓ、ＣＯＶＩ及びＲＡＳＫＩＮに対する要求事項に適合することが必要である。全ての試験対象患者基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しない患者は、通院１回目で非盲検治療に入る。
【０２２９】
非盲検治療期間
非盲検治療期間の間、患者は、８〜１２週間にわたり非盲検のクエチアピンを投与される。非盲検治療期間の目的は、無作為化前、不安症状の緊急治療の後、安定化を図るためである。
【０２３０】
非盲検治療期間中のクエチアピンの開始時投与量は、１５０ｍｇ／日である。
【０２３１】
所定のクエチアピン投与量は、研究者の臨床上の経験に基づいて効力及び許容性を最大化させるため、５０、１５０又は３００ｍｇ／日、１回／日に調整することができる。
【０２３２】
通院は、第１週、第２週、第４週、第６週、第８週、第１０週及び第１２週に行われる。非盲検クエチアピンによる治療は、無作為化のため、少なくとも８週間、１２週間以内で、患者が全ての試験対象患者基準に適合し、いずれの除外基準にも該当しなくなるまで継続される。加えて、患者は、無作為化に適合するため、２回の連続した通院の間、同一で安定な投与量が必要とされる。無作為化に適合するため、患者は、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおいて選定時から５０％の低下、及びＨＡＭ−Ａ合計スコア≦１０でなければならない。両方の基準は、非盲検治療期間において同一の安定した投与量である、連続した２回の通院時に適合しなければならない。
【０２３３】
無作為化治療期間
無作為化のための全ての試験対象患者基準に適合し、無作為化のためのいずれの除外基準にも該当しない患者は、非盲検治療期間中投与される同一で安定した投与水準におけるクエチアピン又はそれに合わせたプラセボに対し、盲検様式で無作為化（通院第９回で）
される。投与量は、無作為化治療期間中研究者の判断で臨床的に示唆される通りに調整される。
【０２３４】
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）について、無作為化後の最初の週の第１日、第３日、第５日及び第７日、並びに第２週の第１４日に評価される。有害事象及びそれに付随した薬物療法は、ＤＥＳＳチェックリストでの投与の後評価される。
【０２３５】
患者は、最短２８週から８０週に至るまで、又は以下に定義される再発基準に適合するまで、無作為化治療期間におかれ続ける。再発基準は：ＨＡＭ−Ａ合計スコア＝１５、又はＧＡＤのための入院、又はＧＡＤを治療するため別の薬物療法開始の必要性、又は自殺未遂、又はＣＧＩ−Ｃスコア＝４である。
【０２３６】
ＨＡＭ−Ａ合計スコア＝１５に達した患者は、翌週研究現場に戻りＨＡＭ−Ａ評価を再度行うことが求められる。患者は、再発及び研究からの中断と判定されるためには、両評価においてＨＡＭ−Ａ合計スコア＝１５でなければならない。しかしながら、ＨＡＭ−Ａの初めての評価で合計スコア＝１５となった後、研究から中断した患者は、また再発としても認定される。
【０２３７】
研究治療者は、患者が再発と認定されるためには、研究通院において、又は研究通院がなかった場合は１週間以内の電話面接において、ＣＧＩ−Ｃ＝４と記録しなければならない。患者がフォローアップから漏れ、そして後程、研究通院を休んでから３０日以内に、ＧＡＤによって入院していたことが判明した場合、その後、患者は再発と認定される。ＧＡＤを治療するために治療者により薬物療法を処方される患者は、再発と認定される。更に、ＧＡＤ治療治療を行うために、１週間又はそれ以上の間排他的薬物療法で自己治療する患者は、再発と認定され研究から中断される。
【０２３８】
患者は、また効力の欠如、有害事象、フォローアップ中の患者の欠測、治験実施計画不履行、又はインフォームド・コンセントによる中断により、研究から中断され得る。
研究は、最後の患者が２８週間の治療を完了したとき、又は上記で定義した再発基準に適合した場合、研究は終了する。無作為化患者の最終的な数は、研究の間、観察された事象率に基づいて変化するであろう。
【０２３９】
研究母集団
患者は、ＭＩＮＩで評価されたＤＳＭ−IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）基準３００.０２に従うＧＡＤのＤＳＭ−IVの診断を受けた、１８才から７０才までの男性又は女性である。
【０２４０】
患者は選別通院時に、ＨＡＭ−Ａ合計スコア＝２０、第１項、第２項の両者がスコア＝２であることが必要とされる。患者は選別通院時に、ＣＧＩ−Ｓスコア＝４であることが必要とされる。更に、患者は選別通院時に、合計ＣＯＶIスコア＝８であって、全ての個々のＲＡＳＫＩＮ項目スコア＝３であり、合計ＲＡＳＫＩＮ項目スコアより大きいことが必要である。
選別通院時にＭＡＤＲＳ合計スコア≧１７であると定義される、鬱病症状に罹患している患者は、本研究への参画から除外される。
本研究の盲検治療段階に無作為化されるためには、患者は、クエチアピンの同一の安定した投与量を有する非盲検治療の間の連続する２回の研究通院において、ＨＡＭ−Ａ合計スコアの基準値（選別時）からの低下率が５０％であり、そしてＨＡＭ−Ａ合計スコア＝１０であることが必要とされる。
【０２４１】
患者数
無作為化治療段階で１７６人の適格性を有する患者を得るためには、非盲検治療段階において、３５２人の患者が登録される必要があると推定される。評価可能な患者は、無作為化治療期間に研究薬剤を用いている患者として定義される。
【０２４２】
研究期間
この研究は、８〜１２週に亘る非盲検治療と、それに続く最短２８週の無作為化治療期間より成る。
【０２４３】
薬剤処方；投与量及び投薬計画
非盲検期間において、全ての患者は、クエチアピン１５０ｍｇ／日で開始する。クエチアピンは、１日に１回就寝時に投与される。クエチアピンの投与量は、研究者の臨床的判断に基づいて、３００ｍｇ／日まで増量され、又は５０ｍｇ／日まで減量される。全ての患者は、無作為化前の連続する２回の通院時（４週間）に、同一の安定した投与量を維持することが必要とされる。
【０２４４】
適格性を有する患者は、非盲検治療期間に投与されたのと同一の安定した投与量で、クエチアピン又はそれに合わせたプラセボ対照の二重盲検治療に対して無作為化される。
通院第９回（無作為化）から開始して、非盲検のクエチアピン錠剤は盲検のクエチアピン錠剤又はそれに合わせたプラセボ錠剤に代替される。非盲検治療は突然終了し、そして二重盲検治療に代替される。
研究者は、限定された睡眠薬剤を処方する前に、不安、睡眠、及びその他の症状を治療するために、研究薬剤（無作為化治療）を使用することが推奨される。
本研究で使用される錠剤は、５０及び３００のクエチアピンの徐放性（ＳＲ）錠剤およびそれに合わせたプラセボ錠剤である。
【０２４５】
統計的分析
確認戦略
第１の要求：
帰無仮説は、クエチアピン及びプラセボ治療群の間で、再発の相対的リスクに差異はないということである。再発は、ＨＡＭ−Ａ合計スコア＝１５、又はＧＡＤのための入院、又はＧＡＤを治療するための別の薬物療法を始める必要性、又は自殺未遂、又はＣＧＩ−Ｃスコア＝４と定義される。
帰無仮説は、第２の結果、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化からの変化に関して、クエチアピン及びプラセボの間で差異がないということである。戦略は、第１の比較とこの更なる比較を含めて、全実験上の第１種過誤率を制御することである。
【０２４６】
多重比較手順：
これら２つの比較を考慮に入れるため、本研究の確認部分における２つの検体に対して、段階的逐次手法が用いられ、全実験上の第１種過誤率０．０５を確実にする。これらの結果は、以下の順番で逐次検定される：Ｑ−ｌｅｓ−Ｑで追跡される再発までの時間。Ｑ−ｌｅｓ−Ｑは、再発までの時間が両側検定及びα＝０.０５の条件を用いて統計的に有意である場合は、単に形式的に検定される。
【０２４７】
第１の結果変数の分析
第１の効力に関する結果変数は、Cox比例ハザードモデルを用いて分析される。再発に対する治療群間のハザード比の推定値が、９５％の信頼区間で提供される。ハザード比は１に等しいという帰無仮説の両側検定が行われる。事象（例えば、再発）無しの患者に対しては、再発までの時間は、患者が本研究を中断するか又は完了する時監視される。監視時間は、患者の最終評価の期日である。
本研究は、クエチアピンが、再発のリスク、即ち、第１の効力の結果変数に関してプラセボと異なることを示す検出力を有する。
【０２４８】
【表４２】
2009515952.tif 000046
【０２４９】
評価可能な被検者は、無作為化治療段階において研究薬剤を使用した被検者として定義される。
【０２５０】
サンプルサイズの推定は、パロキセチンに対する別の無作為化中断の設計に基づいている。この論文において、プラセボは再発率３９.９％を示し、パロキセチンは１０.９％を示した。この論文における再発の定義は、ＣＧＩ−Ｓスコアが≧４のスコアに少なくとも２点増加すること、又は効力の欠如によってもたらされた中断であった。またこの論文において、鎮静化のパーセントは、プラセボに対しては３０％であり、そしてパロキセチンに対しては７０％であった。鎮静化の発生率を用いて、現在のサンプルサイズは、全体の鎮静化の発生率が約６０％であると仮定して、９０％の検出力で差異を２５％のポイントに検出することを可能とした。ベンラファキシンＸＲにおける別の長期間の研究で、標準偏差（ｓ.ｄ.）＝７.５でＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける差異として４.１８ポイントを示した。現在のサンプルサイズは、この差異を示すには検出力は過剰であった。ベンラファキシン（Venlafaxine）における別の長期間の研究も、６ヶ月時点におけるプラセボと比較したＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける変化として５.４を記録した。
非盲検検定部分において５０％の中断が推定されており、そして無作為化治療段階での評価可能な患者数を確保するため、本研究を通して監視される。
【０２５１】
研究−特定の試験対象患者基準／除外基準、制約及びその根拠
【表４３】
2009515952.tif 000047
【０２５２】
【表４４】
2009515952.tif 000048
【表４５】
2009515952.tif 000049
【０２５３】
無作為化治療期間に進むための基準
【表４６】
2009515952.tif 000050
【０２５４】
【表４７】
2009515952.tif 000051
【０２５５】
制限
【表４８】
2009515952.tif 000052
【０２５６】
［実施例１８］
５０、１５０及び３００ｍｇ／日でのＧＡＤの治療
本研究の全体的な根拠は、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））が、ＧＡＤに罹患した患者の緊急治療に有効であり、安全であることを実証することである。この試験は、ＧＡＤにおけるクエチアピンの短期的効力及び安全性を研究するための、３つの研究の１つとして役立つものである。
第１の目的は、ＧＡＤに罹患した患者の不安症状の治療において、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））の効力を、プラセボと比較して評価することである（表３７）。本研究の第２の目的は、表３８にリストアップされている。
【０２５７】
これは、ＧＡＤ治療における、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））５０、１５０、３００ｍｇ／日の効力及び安全性の第III段階の研究であり、８週間、４群、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照の条件で、プラセボと比較して行われる。本研究は、３つの期間：選別期間、治療期間及び後治療期間を含む。
【０２５８】
【表４９】
2009515952.tif 000053
【０２５９】
【表５０】
2009515952.tif 000054
【表５１】
2009515952.tif 000055
【表５２】
2009515952.tif 000056
【表５３】
2009515952.tif 000057
【０２６０】
選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時において評価される。選別期間は、第１日、無作為化通院の１４日前まで延長することができる。
【０２６１】
治療期間
適格性を有する患者は、第１日（通院第２回）に、以下の４治療群の１つに無作為化される：クエチアピン５０ｍｇ／日、クエチアピン１５０ｍｇ／日、クエチアピン３００ｍｇ／日、又はプラセボ。全ての患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは以下の通りである：第１日及び第２日：クエチアピン５０ｍｇ；第３日及び第４日：クエチアピン１５０ｍｇ；第５日以降：クエチアピン３００ｍｇ。患者は、治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第１日から第５６日まで８週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
【０２６２】
後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）の評価のため、相方向音声応答システム（ＩＶＲＳ）に連絡する様求められる。ＤＥＳＳの基準値は、最終研究通院日の第５７日に収集される。患者は、その後、最終研究通院日（第５７日）の後の第１日、第３日、第５日、第７日及び第１４日にＩＶＲＳに連絡する。ＤＥＳＳ基準値の評価は、最終研究通院日（第５７日）に、治療者の事務所でＩＶＲＳを経由して行われる。残りの評価は自宅で行われる。
クエチアピン３００ｍｇに無作為化された患者は、第５７日から第６４日までクエチアピン１５０ｍｇに投与量を減量される。他の全ての患者は、この期間、それに合わせた盲検プラセボを投与される。全ての患者は、第６４日の通院で元の投与量に戻る。患者はこの日自宅でＤＥＳＳ評価を行い、そして病院通院でＤＥＳＳ評価を完了する必要はない。第６４日以降は、研究薬剤を投与されない。
【０２６３】
研究母集団
患者は、ＭＩＮＩにより評価された、ＤＳＭ−IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）の基準３００.０２に従って、ＧＡＤのＤＳＭ−IV診断を受けた、１８〜６５才までの男性又は女性である。
【０２６４】
患者は、選別及び無作為化の通院時において、ＨＡＭ−Ａ（Structured Interview Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる）合計スコアが≧２０であり、第１項及び第２項の両者が≧２であることが要求される。患者は、選別及び無作為化の通院時の両者において、ＣＧＩ−Ｓスコアが≧４であり、ＭＡＤＲＳスコアが＜１７であることが要求される。更に、患者は、選別及び無作為化の通院時の両者において、ＣＯＶＩ合計スコアが≧８であり、そして合計のＲＡＳＫＩＮ項目スコアより大きく、そして選別及び無作為化の両方において全ての個々のＲＡＳＫＩＮ項目スコアが≦３であることが要求される。
【０２６５】
患者数
７％の患者が評価不能と仮定すると、合計で８１２人の評価可能な患者を得るために、約８７６人の患者が無作為化される。８１２人の無作為化した患者が評価可能と分かったとき、患者の採用が中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でＨＡＭ−Ａ合計スコアを有し、そして無作為化の後で少なくとも１つのＨＡＭ-Ａ合計スコアを有する患者と定義される。
【０２６６】
研究期間
適格性を有する患者は、５６日間の無作為化治療を受ける。中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）を評価するために、その治療期間の後に２週間の後治療期間が続く。クエチアピン３００ｍｇの治療群に無作為化された患者は、後治療期間の間、表３２に従って減量投与される。３００ｍｇの治療群を除く１１の治療群は、後治療期間の最初の週の間、プラセボを投与される。後治療期間の第２週の間は、研究薬剤の投薬はない。
【０２６７】
薬剤処方；投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性（ＳＲ）製剤（又はそれに合わせたプラセボ）は、１日１回、夕方、第１日から投与され、その投与量は、各々の目標投与量に到達するまで表３９に従って増量される。
【０２６８】
【表５４】
2009515952.tif 000058
更に患者は、後治療期間の間、表４０に従って盲検法で投与量を減量される。患者は、後治療期間（第６４日から第７１日）の第２の週の間、研究薬剤を投与されない。
【０２６９】
【表５５】
2009515952.tif 000059
【０２７０】
研究手順
本研究に対する適格性は、選別及び無作為化の通院時に評価される。適格性を有する患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第１日に治療群に無作為化される。
【０２７１】
第１の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第１の要求：
帰無仮説は、第１の結果変数、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないことである。３つの第１の比較：各クエチアピン投与量対プラセボ、が検定される。全実験第１種誤差率は０.０５に設定される。
【０２７２】
重要な規制要求：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアが、重要な追加の規制要求として確認されている。具体的には、これは、第２の結果変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、３つの重要な第２の比較：各クエチアピン対プラセボ、が検定される。戦略は、これら３つの第１の比較と共にこれら３つの追加の比較を含みながら、全実験第１種誤差率を制御することである。
【０２７３】
多重比較の手順：
これら６つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ（parallel gatekeeper approach）が使われる。第１の分析が統計的に重要な結果をもたらした後でのみ、問題の重要な第２の仮説（Ｑ−ｌｅｓ-Ｑ）が検定されるという意味で、第１の仮説はゲートキーパーとして役に立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第１及び第２の仮説は全実験第１種誤差率を０.０５に保つ。第１の要求仮説（換言すれば、ＨＡＭ−Ａ比較）内で重みは均等に負荷され、０.３３３に設定される。同様に、重要な第２の要求仮説（換言すれば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ比較）内で重みは均等に負荷され、０.３３３に設定される。
【０２７４】
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団（modified intention-to-treat population)（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を摂取し、そして、無作為化のＨＡＭ−Ａ合計スコア評価及び少なくとも１つの無作為化後のＨＡＭ-Ａスコアを有している、全ての無作為化された被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を摂取し、実際に受
けた治療に従って分類された全ての無作為化された被検者を含む。
【０２７５】
第１の結果変数の分析
第１の効力結果変数は、分析変数として無作為化ＨＡＭ−Ａ合計スコア、センター及び治療群を含む、共変数分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを用いて分析される。
【０２７６】
欠測データ
最終データ補完法(Last observation carried forward） (ＬＯＣＦ)  は、以下の様に定義される：欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
ＬＯＣＦの方法は、第１の結果変数に対して用いられる。
本研究は、第１の効力結果変数、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン５０ｍｇ、１５０ｍｇ又は３００ｍｇのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある（表４１）。
【０２７７】
【表５６】
2009515952.tif 000060
【０２７８】
８１２人の評価可能な患者を得るためには、８７６人の被検者を無作為化する必要があると推定される（評価不能率を７％と仮定して）。評価可能な被検者は、研究薬剤を使用し、無作為化時にＨＡＭ−Ａ合計スコアを有し、そして無作為化後少なくとも１つのＨＡＭ−Ａ合計スコアを有する患者であると定義される。
サンプルサイズの推定値は、他の８週間に亘るＧＡＤ試験に基づく。種々のEffexor XR試験（ＮＤＡ２０−６９９／Ｓ−００１）において観察された最大の治療差異は、２.３から２.９ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン（paroxetine）の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ７.２から８.８ポイント、及び１％から１２％の範囲であった。
【０２７９】
研究−特定の試験対象患者基準／除外基準、制限及び根拠
【表５７】
2009515952.tif 000061
【０２８０】
【表５８】
2009515952.tif 000062
【表５９】
2009515952.tif 000063
【０２８１】
制限
【表６０】
2009515952.tif 000064
【０２８２】
［実施例１９］
ＧＡＤの治療
以下の研究は、ＧＡＤの治療における、８週間、多重センター、無作為化、二重盲検、
並列群、プラセボ対照、活性物質対照（シュウ酸エスタロプラム：１０ｍｇ）の条件で、プラセボと比較して行われる、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日の効力及び安全性の研究である。
本研究全体の根拠は、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））が、ＧＡＤに罹患した患者の緊急治療における効力及び安全性を実証することである。この試験は、ＧＡＤにおけるクエチアピンの短期の効力及び安全性を研究するための３つの研究の１つとして役に立つものである。
本研究の第１の目的は、ＧＡＤに罹患した患者の不安症状の治療における、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL（登録商標））の効力を、プラセボと比較して評価することである（表４５）。本研究の第２の目的は、表４６にリストアップされる。
【０２８３】
【表６１】
2009515952.tif 000065
【０２８４】
【表６２】
2009515952.tif 000066
【表６３】
2009515952.tif 000067
【表６４】
2009515952.tif 000068
【表６５】
2009515952.tif 000069
【０２８５】
これは、ＧＡＤの治療における、クエチアピン・フマル酸塩（SEROQUEL(登録商標)）：１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日、並びにシュウ酸エスタロプラム（Lexapro(登録商標)）：１０ｍｇ／日の効力と安全性に関する、８週間、４群、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照、活性物質対照の条件で、プラセボと比較して行われる第III相の研究である。
【０２８６】
本研究は、３つの期間：選別期間、治療期間、及び後治療期間から成る。
１）選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第１日の１４日前まで延長可能である。患者は無作為化に先立って手順及び評価を経験する。
【０２８７】
２）治療期間
適格性を有する患者は、第１日（通院第２回）に、４つの治療群：クエチアピン１５０ｍｇ／日；クエチアピン３００ｍｇ／日；エスシタロプラム１０ｍｇ／日、又はプラセボ、の１つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである：第１日及び第２日：５０ｍｇクエチアピン；第３日及び第４日：１５０ｍｇクエチアピン；及び第５日以降：３００ｍｇクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルで投与される。患者は第１日から第５６日までの８週間の治療を受け、そして手順及び評価を経験する。
【０２８８】
３）後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation  -emergent signs and symptoms （ＤＥＳＳ））の評価のため、双方向応答システム（Interactive Voice Response System （ＩＶＲＳ））に連絡することが求められる。ＤＥＳＳの基準値
は、最終の研究通院、第５７日に収集される。次いで患者は、最終研究通院日、第５７日の後、第１日、第３日、第５日、第７日及び第１４日に、ＩＶＲＳに連絡する。ＤＥＳＳ
の基準値評価は、治療者の事務所で、最終研究通院日（第５７日）に、ＩＶＲＳ経由で行われる。評価の残りは自宅で行われる。
【０２８９】
研究母集団
患者は、ＭＩＮＩで評価した、ＤＳＭ−IV（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition）基準３００.０２に基づく、ＧＡＤのＤＳＭ-IV診断を有する、１８〜６５才の男性又は女性である。
患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、ＨＡＭ−Ａ（Structured Interview
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる）の合計スコアが２０であり、かつ、第１項及び第２項の両者のスコアが２であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化両方の通院時において、ＣＧＩ−Ｓスコアが４であり、ＭＡＤＲＳスコアが＜１７であることが必要とされる。更に患者は、ＣＯＶＩスコアが８であり、そして選別及び無作為化両方の通院時におけるＲＡＳＫＩＮ項目合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のＲＡＳＫＩＮ項目スコアが３であることが必要とされる。
【０２９０】
患者数
７％の患者が評価不能と仮定すると、全体で７４４人の評価可能な患者を得るために、約８００人の患者が無作為化される。７４４人の無作為化した患者が評価可能と決まった時点で、患者の採用は中止される。評価可能な患者は、研究薬剤を使用し、無作為化時点でＨＡＭ−Ａ合計スコアを有し、そして無作為化の後で、少なくとも１つのＨＡＭ-Ａ合計スコアを有する患者と定義される。
【０２９１】
研究期間
適格性を有する患者は、５６日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）を評価するために、２週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中表４７に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第５６日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
【０２９２】
比較薬剤
LEXAPRO（登録商標）（シュウ酸エスタロプラム）（Forest Laboratories, Inc.製）は、ＧＡＤの治療に対してＦＤＡの承認を得ている。この承認は、ＧＡＤに罹患した患者における、３つの８週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるLEXAPROの効力に基づくものである。ＧＡＤ治療に対して、シュウ酸エスタロプラムの推奨される初期投与量は、１回／日、１０ｍｇ／日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、エスシタロプラム１０ｍｇの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
【０２９３】
薬剤処方；投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性（ＳＲ）製剤、それに合わせたエスシタロプラム又はそれに合わせたプラセボが、１日に１回、第１日から夕方に投与され、投与量は、表４７に従って各目標投与量まで増量される。
【０２９４】
【表６６】
2009515952.tif 000070
【０２９５】
研究手順
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第１日に治療群に無作為化される。
【０２９６】
第１の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第１の要求：
帰無仮説は、第１の結果、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないことである。２つの第１の比較：プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第１種誤差率は、０.０５に設定される。
【０２９７】
重要な規制要求：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第２の結果、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、２つの重要な第２の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、２つの第１の比較と共にこれら２つの更なる比較を含みながら、全実験第１種誤差率を制御することである。
【０２９８】
多重比較の手順
これら４つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ（parallel gatekeeper approach）が用いられる。問題の重要な第２の仮説（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）は、第１の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第１の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第１及び第２の仮説は、全実験第１種誤差率を０.０５に保持する。重みは、第１の要求仮説（換言すれば、ＨＡＭ−Ａ比較）内で均等に負荷され、そして０.５に設定される。同様に、重みは、重要な第２の要求仮説（換言すれば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ比較）内で均等に負荷され、そして０.５に設定される。
活性物質対照（シュウ酸エスタロプラム）とプラセボとの間の比較は、確認戦略の一部ではない。この比較は、検定感度の内部証拠を評価するために用いられる。
【０２９９】
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)（フル・ア
ナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化ＨＡＭ−Ａ合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも１つのＨＡＭ−Ａ合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を投与され、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
【０３００】
第１の結果変数の分析
第１の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化ＨＡＭ−Ａ合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を用いて分析される。
【０３０１】
欠測値
最終データ補完法(Last observation carried forward） (ＬＯＣＦ)  は、以下の様に定義される：欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。ＬＯＣＦの方法は、第１の結果変数に対して用いられる。
【０３０２】
サンプルサイズの根拠
本研究は、第１の効力結果変数、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン、１５０ｍｇ又は３００ｍｇのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある（表４８）。
【０３０３】
【表６７】
2009515952.tif 000071
【０３０４】
評価可能な被検者は、研究薬剤を投与され、無作為化におけるＨＡＭ-Ａ合計スコア、及び無作為化後における少なくとも１つのＨＡＭ−Ａ合計スコアを有する被検者として定義される。
【０３０５】
註：活性物質対照対プラセボの比較に対する調整は行われていないが、これは第１の仮説の一部ではないためである。
【０３０６】
サンプルサイズの推定値は、他の８週間に亘るＧＡＤ試験に基づく。種々のEffexor XR試験（ＮＤＡ２０−６９９／Ｓ−００１）において観察された最大の治療差異は、２.３から２.９ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン（paroxetine）の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ７.２から８.８ポイント、及び１％から１２％の範囲であった。
【０３０７】
研究−特定の試験対象患者基準／除外基準、制限及びその根拠
【表６８】
2009515952.tif 000072
【０３０８】
【表６９】
2009515952.tif 000073
【表７０】
2009515952.tif 000074
【０３０９】
［実施例２０］
ＧＡＤの治療
以下の研究は、ＧＡＤの治療におけるフマル酸クエチアピン（SEROQUEL(登録商標)）５０ｍｇ／日及び１５０ｍｇ／日投与の効力及び安全性に関する、８週間、多重センター、無作為化、二重盲検、並列群、プラセボ対照及び活性物質対照（Paroxetine：２０ｍｇ）の条件で、プラセボと比較して行われた研究である。
【０３１０】
この研究の全体の根拠は、フマル酸クエチアピン（SEROQUEL（登録商標））が、ＧＡＤに罹患した患者の緊急治療において有効かつ安全であることを実証することである。この試験は、ＧＡＤにおけるクエチアピンの短期の有効性及び安全性を調査する３つの研究のうちの１つとして役立つであろう。
【０３１１】
本研究の第１の目的は、ＧＡＤに罹患した患者の不安症状の治療における、フマル酸クエチアピン（SEROQUEL（登録商標））の有効性を、プラセボと比較して評価することである（表５１）。本研究の第２の目的は、表５２にリストアップされる。
【０３１２】
【表７１】
2009515952.tif 000075
【０３１３】
【表７２】
2009515952.tif 000076
【表７３】
2009515952.tif 000077
【表７４】
2009515952.tif 000078
【表７５】
2009515952.tif 000079
【０３１４】
これは、ＧＡＤの治療におけるクエチアピン・フマル酸エステル（SEROQUEL（登録商標））５０ｍｇ／日及び１５０ｍｇ／日、並びにパロキセチン・塩酸塩（Paxil（登録商標））２０ｍｇ／日の有効性及び安全性に関する、８週間、４群、多重センター、無作為化、並列群、二重盲検、プラセボ対照及び活性物質対照の条件で、プラセボと比較して行われる第III相の研究である。
【０３１５】
本研究は、３つの期間：選別期間、治療期間及び後治療期間から成る。
１）選別期間
本研究に対する適格性は、選別通院時に評価される。選別期間は、第１日の１４日前まで延長可能である。
２）治療期間
適格性を有する患者は、第１日（通院第２回）に、４つの治療群：クエチアピン５０ｍｇ／日；クエチアピン１５０ｍｇ／日；パロキセチン２０ｍｇ／日、又はプラセボ、の１つに無作為化される。クエチアピンに対して無作為化された患者は、投与量増量スキームに従って無作為化された投与量レベルに到達する。投与量増量スキームは、以下の通りである：第１日及び第２日：５０ｍｇクエチアピン；第３日以降：１５０ｍｇクエチアピン。患者は、無作為化された治療群に従って、盲検方式で、適切なレベルに投与される。患者は第１日から第５６日までの８週間の治療を受ける。
３）後治療期間
全ての無作為化された患者は、中断−緊急兆候及び症状(discontinuation  -emergent signs and symptoms （ＤＥＳＳ））について評価される。ＤＥＳＳの基準値は、最終の研究通院、第５７日に収集される。ＤＥＳＳの基準値評価は、最終研究通院日（第５７日）に行われる。
【０３１６】
研究母集団
患者は、ＭＩＮＩで評価した、ＤＳＭ−IV（Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders, Fourth Edition）基準３００.０２に基づく、ＧＡＤのＤＳＭ−IV診断を有する、１８〜６５才の男性又は女性である。
【０３１７】
患者は、選別及び無作為化通院時の両者において、ＨＡＭ−Ａ（Structured Interview
Guide for HAM-A [SIGH-A]によって行われる）の合計スコアが≧２０であり、かつ、第１項及び第２項の両者のスコアが≧２であることが必要とされる。患者は、選別及び無作為化通院時の両者において、ＣＧＩ−Ｓスコアが≧４であり、ＭＡＤＲＳスコアが＜１７であることが必要とされる。更に患者は、ＣＯＶＩスコアが≧８であり、そして選別及び無作為化通院時の両者におけるＲＡＳＫＩＮ合計スコアより大きく、そして選別、無作為化の両者の時点で、全ての個々のＲＡＳＫＩＮ項目スコアが≦３であることが必要とされる。
【０３１８】
研究期間
適格性を有する患者は、５６日間の無作為化治療を受ける。治療期間の後、中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）を評価するために、２週間の後治療期間が続く。クエチアピン治療群に対して無作為化された患者は、治療期間中下表に従って増量投与される。いかなる治療群においても減量投与は存在しない。全ての研究薬剤投与は第５６日に中止される。後治療期間中、研究薬剤の投薬はない。
【０３１９】
比較薬剤
PAXIL（登録商標）（パロキセチン・塩酸塩）（Glaxo SimithKline製）は、ＧＡＤの治療に対してＦＤＡの承認を得ている。この承認は、ＧＡＤに罹患した患者における、２つの８週間に亘る、プラセボ対照の試験におけるPAXIL の効力に基づくものである。ＧＡＤ治療に対して、パロキセチン・塩酸塩の推奨される最初の投与量は、１回／日、２０ｍｇ／日である。
内部及び外部両方の診察を通して、臨床研究チームは、パロキセチン２０ｍｇの使用が、活性物質対照として容認されることを決定した。
【０３２０】
薬剤処方；投与量及び投薬計画
クエチアピンの徐放性（ＳＲ）製剤、それに合わせたパロキセチン又はそれに合わせた
プラセボが、第１日から、１日に１回夕方に投与され、投与量は、下表に従って各目標投与量まで増量される。
本研究で使用される錠剤は：５０ｍｇクエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤；２０ｍｇパロキセチン錠剤；それに合わせたプラセボ錠剤；である。
【０３２１】
【表７６】
2009515952.tif 000080
【０３２２】
研究手順
研究に対する適格性は、選別期間を通して及び無作為化通院時に評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、いずれの除外基準にも該当しないことが確認された後、第１日に治療群に無作為化される。
【０３２３】
第１の評価項目に対する統計的分析
確認戦略
第１の要求：
帰無仮説は、第１の結果、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないことである。２つの第１の比較：プラセボと各クエチアピン投与量の比較、が検定される。全実験第１種誤差率は、０.０５に設定される。
【０３２４】
重要な規制要求：
Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアが、更なる重要な規制要求として確認されている。具体的には、これは、第２の結果、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化に関して、クエチアピン（各投与量）とプラセボとの間に差異がないという帰無仮説を含む。再び、２つの重要な第２の比較、即ち、各クエチアピン投与量とプラセボとの比較、が検定される。戦略は、２つの第１の比較と共にこれら２つの更なる比較を含みながら、全実験第１種誤差率を制御することである。
【０３２５】
多重比較の手順：
これら４つの比較を考慮するために、パラレル・ゲートキーパー・アプローチ（parallel gatekeeper approach）が用いられる。問題の重要な第２の仮説（Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ）は、第１の分析が統計的に有意な結果を与えた後でのみ検定されるという意味で、第１の仮説はゲートキーパーとして役立つ。検定のためのゲートキーピング戦略を用いて、第１及び第２の仮説は、全実験第１種誤差率を０.０５に保持する。重みは、第１の要求仮説（換言すれば、ＨＡＭ−Ａ比較）内で均等に負荷され、そして０.５に設定される。同様に、重みは、重要な第２の要求仮説（換言すれば、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ比較）内でも均等に負荷され、０.５に設定される。
【０３２６】
活性物質対照（パロキセチン・塩酸塩）とプラセボとの間の比較は、確認戦略の一部ではない。この比較は、検定感度の内部証拠を評価するために用いられる。
【０３２７】
分析母集団
効力分析は、修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づく。この母集団は、無作為化治療に従って分類され、研究医薬を摂取し、無作為化ＨＡＭ−Ａ合計スコアの評価及び無作為化後における、少なくとも１つのＨＡＭ−Ａ合計スコアを有する、全ての無作為化被検者を含む。
【０３２８】
安全性の表示は、安全性母集団に基づく。この母集団は、研究薬剤を摂取し、実際に受けた治療に従って分類された、全ての無作為化被検者を含む。
【０３２９】
第１の結果変数の分析
第１の効力結果変数は、分析における変数として、無作為化ＨＡＭ−Ａ合計スコア、センター、及び治療群を含む、共変数（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの分析を用いて分析される。
【０３３０】
欠測値
最終データ補完法(Last observation carried forward） (ＬＯＣＦ)  は、以下の様に定義される：欠測データの前の、無作為化後の最新の有効な値が用いられる。無作為化された値は、繰り越して用いられない。
ＬＯＣＦの方法は、第１の結果変数に対して用いられる。
【０３３１】
サンプルサイズの根拠
本研究は、第１の効力結果変数、即ち、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける無作為化から第５７日までの変化（５）に関して、クエチアピン５０ｍｇ又は１５０ｍｇのいずれの投与量も、プラセボと異なることを示す検出力がある。
【０３３２】
【表７７】
2009515952.tif 000081
【０３３３】
評価可能な被検者は、研究薬剤を摂取し、無作為化におけるＨＡＭ-Ａ合計スコア、及び無作為化後における少なくとも１つのＨＡＭ−Ａ合計スコアを有する被検者として定義される。
サンプルサイズの推定値は、他の８週間に亘るＧＡＤ試験に基づく。種々のEffexor XR試験（ＮＤＡ２０−６９９／Ｓ−００１）において観察された最大の治療差異は、２.３から２.９ポイントの範囲であった。同様の結果は、公開されたパロキセチン（paroxetine）の試験結果においても言及されている。これらの試験から、標準偏差及び評価不能率は、それぞれ７.２から８.８ポイント、及び１％から１２％の範囲であった。
【０３３４】
研究−特定の試験対象患者基準／除外基準、制約及びその根拠
【表７８】
2009515952.tif 000082
【０３３５】
【表７９】
2009515952.tif 000083
【０３３６】
制限
【表８０】
2009515952.tif 000084
【０３３７】
［実施例２１］
ＭＤＤに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、ＭＤＤに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性クエチアピン・フマル酸エステルの１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日投与の効力及び安全性に関する、６週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。
本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のＭＤＤの治療において、有効で安全であることを評価することである。第１の目的は、表５８に記載され、本研究の第２の目的は表５９に示される。
【０３３８】
【表８１】
2009515952.tif 000085
【０３３９】
【表８２】
2009515952.tif 000086
【表８３】
2009515952.tif 000087
【表８４】
2009515952.tif 000088
【０３４０】
これは、抗鬱剤治療に対して不適切な応答をするＭＤＤに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用するクエチアピン・フマル酸エステル（SEROQUEL（登録商標））の効力と安全性に関する、６週間、無作為化、並列群、プラセボ対照の条件で行われた研究である。
【０３４１】
本研究は以下の３つの期間から成る：
１）洗い出し期間
患者は、評価され、ＭＩＮＩによって確認されるＤＳＭ−IV診断に適合しなければならず、そして通院第１回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は、洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。
患者は、適切な抗鬱剤治療（セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン）を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、６週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも１回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも２０のＨＡＭＤスコアを獲得する。ＨＡＭＤスコア
を検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
【０３４２】
２）６週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照の治療期間（第１日から第４３日）
適格性を有する患者は、第１日（通院第２回）に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての３つの治療群：徐放性形態のクエチアピン１５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日又はプラセボ、の１つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。患者は、６週間治療され、評価される。
【０３４３】
３）２週間のフォローアップ期間（第４４日から第５７日）
全ての無作為化された患者は、研究薬剤の最後の投与の１、３、５、７及び１４日後（第４４日、第４６日、第４８日、第５０日及び第５７日）に、中断−緊急兆候及び症状（ＤＥＳＳ）を評価される。徐放性形態のクエチアピン及び抗鬱剤の減量は必要なく、同一の投与量に維持される。
【０３４４】
研究母集団
ＭＩＮＩを用いた文書化された臨床診断を有し、ＤＳＭ−IVの
２９６.２×ＭＤＤ、単一発現、又は
２９６.３×ＭＤＤ、再発
のいずれかに適合する、１８〜６５才の男性又は女性の患者である。
【０３４５】
患者は、適切な抗鬱剤治療（セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン）を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、６週間の安定な治療を続け、その間、適格性を得るためにラベルに従って許容される場合は少なくとも１回の投与量の増量を含む。不適切な応答は、登録と無作為化の両時点において、ＨＡＭＤスコア＝２０で、かつＨＡＭＤ第１項スコア＝２と定義される。ＨＡＭＤスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
評価可能な患者は、少なくとも１つの妥当な無作為化治療で研究薬剤を投与され、１回の無作為化後のＭＡＤＲＳ評価を受けた患者である。
【０３４６】
研究期間
６週間の無作為化治療の後、２週間のフォローアップ期間が続く。
【０３４７】
研究薬剤
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、３つの治療群：徐放性形態のクエチアピン１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日又はプラセボ、の１つに無作為的に割り当てられる。
【０３４８】
本研究に使用される錠剤は：５０及び３００ｍｇのクエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤、及びそれに合わせたプラセボ錠剤である。
【０３４９】
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、１日に１回就寝時に投与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、５０ｍｇ／日でスタートし、第３日に１５０ｍｇ／日に増量される。３００ｍｇ／日治療群の患者は、第５日に３００ｍｇ／日に増量される（表６０を参照）。
【０３５０】
【表８５】
2009515952.tif 000089
【０３５１】
研究手順
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第１日に治療群に無作為化される。
【０３５２】
統計的分析
確認戦略
第１の目的：
帰無仮説は、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化に関して、２つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
【０３５３】
特別に興味のある第２の目的：
帰無仮説は、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化に関して、２つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
【０３５４】
全有意差水準０.０５が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて、仮説の２つの群に亘る多重比較を扱う。先ず、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化が、各投与量に対してそれぞれプラセボと比較しながら検定される。両者のクエチアピン投与量が統計的に有意にプラセボ群より良好の場合は、変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける基準値から第６週までの変化に関する仮説が、各投与量に対してそれぞれ検定される。各段階内で多重性を扱うために、Simes-Hommelの手順が用いられる。
【０３５５】
分析母集団
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化ＭＡＤＲＳ評価と、無作為化後の少なくとも１つの妥当なＭＡＤＲＳ評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
【０３５６】
第１の効力分析
第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化は、共変数として無作為化時点のＭＡＤＲＳ合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
【０３５７】
主に興味のある第２の効力分析
結果変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化は、共変数として無作為化時点のＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
【０３５８】
サンプルサイズの根拠
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値から第６週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの２つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、８０％の検出力を確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を３.５ユニット、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値化から第６週までの変化に対する患者間の変動率（標準偏差）を９と仮定して得られた。有意差水準５％での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を９０％に、全体の検出力を少なくとも８０％にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、１４０人／群、合計で４２０人となった。
全ての無作為化患者の９３％が、評価可能な患者（ＭＩＴＴに含まれるべき患者）として期待されると仮定すると、１治療群当たり１４０人の評価可能な患者を得るためには、合計で約４５０人の無作為化患者が必要となる。
【０３５９】
【表８６】
2009515952.tif 000090
【０３６０】
試験対象患者基準／除外基準、制限及びその根拠
【表８７】
2009515952.tif 000091
【０３６１】
【表８８】
2009515952.tif 000092
【０３６２】
【表８９】
2009515952.tif 000093
【０３６３】
［実施例２２］
ＭＤＤに罹患した患者の治療
本研究は、抗鬱剤治療に対して不適切な応答を示す、ＭＤＤに罹患した患者の治療における、抗鬱剤と併用した徐放性形態のフマル酸クエチアピンの１５０ｍｇ／日及び３００ｍｇ／日投与の効力及び安全性に関する、６週間、多重センター、二重盲検、無作為化、並列群及びプラセボ対照の条件で行われた、第III相の研究である。本研究の目的は、抗鬱剤と併用した徐放性形態のクエチアピンが、抗鬱剤に対して不適切な応答を示す患者のＭＤＤの治療において、有効で安全であることを評価することである。第１の目的は表６５に記載され、本研究の第２の目的は表６６に示される。
【０３６４】
【表９０】
2009515952.tif 000094
【０３６５】
【表９１】
2009515952.tif 000095
【表９２】
2009515952.tif 000096
【表９３】
2009515952.tif 000097
【０３６６】
これは、抗鬱剤治療に対して不適切な応答をするＭＤＤに罹患した患者の治療における、抗鬱剤を併用するクエチアピン・フマル酸エステル（SEROQUEL（登録商標））の効力と安全性に関する、６週間、無作為化、並列群、プラセボ対照の条件で行われた研究である。
【０３６７】
本研究は以下の２つの期間から成る：
１）洗い出し期間
患者は、評価され、ＭＩＮＩによって確認されるＤＳＭ−IV診断に適合しなければならず、そして通院第１回にて登録評価を受ける。適格性を有する患者は洗い出しを開始し、その間に禁止されている薬剤は、無作為化の前に洗い出される。患者は、適切な抗鬱剤治療（セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン）を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、６週間の安定な治療を続け、その間ラベルに従って許容される場合は少なくとも１回の投与量の増量を含み、適格性を得るために少なくとも２０のＨＡＭＤスコアを獲得する。ＨＡＭＤスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
【０３６８】
２）６週間の二重盲検、無作為化、プラセボ対照の治療期間（第１日から第４３日）
適格性を有する患者は、第１日（通院第２回）に、現在進行中の抗鬱剤治療の追加としての３つの治療群：徐放性形態のクエチアピン１５０ｍｇ／日、徐放性形態のクエチアピン３００ｍｇ／日又はプラセボ、の１つに無作為化される。抗鬱剤を用いた進行中の治療は、本研究開始時も条件変更はなく、本研究を通じて同一の投与量を維持する。
患者は、以下のスケジュールに従って６週間治療され、評価される。
患者の安全と満足な状態のために必要と判断された場合は、研究者の判断により、無作為化の後で２週間までの入院が許可される。
【０３６９】
研究母集団
ＭＩＮＩを用いた文書化された臨床診断を有し、ＤＳＭ−IVの
２９６.２×ＭＤＤ、単一発現、又は
２９６.３×ＭＤＤ、再発
のいずれかに適合する、１８〜６５才の男性又は女性の患者である。
【０３７０】
患者は、適切な抗鬱剤治療（セルトラリン、パロキセチン、ベンラファキシン、シトラロプラム、エシトラロプラム、フロキセチン、ブプロピオン、アミトリプチリン又はジュロキセチン）を用いて、少なくともラベルに記載された最低の投与量にて、６週間の安定な治療を続け、その間、適格性を得るためにラベルに従って許容される場合は少なくとも１回の投与量の増量を含む。不適切な応答は、登録と無作為化の両時点において、ＨＡＭＤスコア＝２０で、かつＨＡＭＤ第１項スコア＝２と定義される。ＨＡＭＤスコアを検証するために、スコアを体系的に吟味するシステムが据え付けられ、基準が暴騰するのを防ぐ。
【０３７１】
患者数
治療群（徐放性形態のクエチアピン及びプラセボ治療群）当たり１４０人の患者（減少率７％）を得るために、約４５０人の患者が、約２３のセンターに、センター当たり約２０人の患者で、１：１：１に無作為化される。評価可能な患者は、研究薬剤を投与され、少なくとも１つの妥当な無作為化と１つの無作為化の後のＭＡＤＲＳ評価を有する患者である。
【０３７２】
研究期間
６週間の無作為化治療。
研究薬剤
適格性を有する患者は、進行中の抗鬱剤治療に対する追加治療として、３つの治療群：徐放性形態のクエチタピン１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日又はプラセボ、の１つに無作為的に割り当てられる。
【０３７３】
本研究に使用される錠剤は：５０及び３００ｍｇのクエチアピン徐放性（ＳＲ）錠剤、及びそれに合わせたプラセボ錠剤である。
【０３７４】
徐放性形態のクエチアピン又はプラセボは、１日に１回就寝時に投与される。全ての徐放性形態のクエチアピンの患者は、５０ｍｇ／日でスタートし、第３日に１５０ｍｇ／日に増量される。３００ｍｇ／日治療群の患者は、第５日に３００ｍｇ／日に増量される。
【０３７５】
【表９４】
2009515952.tif 000098
【０３７６】
研究手順
本研究に対する適格性は、登録及び無作為化の時点で評価される。患者は、全ての試験対象患者基準を満たし、除外基準のいずれにも該当しないことが判明した後、第１日に治療群に無作為化される。
【０３７７】
統計的分析
確認戦略
第１の目的：
帰無仮説は、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化に関して、２つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
【０３７８】
特別に興味のある第２の目的：
帰無仮説は、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化に関して、２つのクエチアピン治療とプラセボ治療との間に差異がないことである。各クエチアピン投与量群（１５０ｍｇ及び３００ｍｇ）は、プラセボと比較される。
【０３７９】
全有意差水準０.０５が維持されることを確実にするために、段階的で逐次の検定手順を用いて、仮説の２つの群に亘る多重比較を扱う。先ず、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化が、各投与量に対してそれぞれプラセボと比較しながら検定される。両者のクエチアピン投与量が統計的に有意にプラセボ群より良好の場合は、変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける基準値から第６週までの変化に関する仮説が、各投与量に対してそれぞれ検定される。各段階内で多重性を扱うために、Simes-Hommelの手順が用いられる。
【０３８０】
分析母集団
効力分析は修正包括的母集団(modified intention-to-treat population)（フル・アナリシス・セット（Full Analysis Set））に基づいて行われる。この母集団は、無作為化
治療に従って分類され、研究薬剤を投与され、無作為化ＭＡＤＲＳ評価と、無作為化後の少なくとも１つの妥当なＭＡＤＲＳ評価を受けている、全ての無作為化被検者を含む。
【０３８１】
安全性の表示は、安全性の母集団に基づく。この母集団は、実際に受けた治療に従って分類され、研究薬剤を投与された全ての無作為化被検者を含む。
【０３８２】
第１の効力分析
第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化は、共変数として無作為化時点のＭＡＤＲＳ合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
【０３８３】
主に興味のある第２の効力分析
結果変数、即ち、Ｑ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアにおける無作為化から第６週までの変化は、共変数として無作為化時点のＱ−ｌｅｓ−Ｑ合計スコアを用い、固定効果として治療及び変量効果としてセンターを含む、混合モデル分析を用いて分析される。問題の比較は、徐放性形態のクエチアピンの各投与量とプラセボとの間の差異である。
【０３８４】
サンプルサイズの根拠
本研究におけるサンプルサイズの計算は、第１の結果変数、即ち、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値から第６週までの変化に関する、徐放性形態のクエチアピンの２つの投与量の各々のプラセボより優れた効力を実証することを、８０％の検出力で検出することを確実にするために行われた。次に、適切なサンプルサイズは、プラセボからの期待される差異を３.５ユニット、ＭＡＤＲＳ合計スコアにおける基準値化から第６週までの変化に対する患者間の変動率（標準偏差）を９以内と仮定して得られた。有意差水準５％での両側検定を用いて、個々の比較における検出力を９０％に、全体の検出力を少なくとも８０％にすることを確実にするためには、予定のサンプルサイズは、１４０人／群、合計で４２０人となった。
全ての無作為化患者の９３％が、評価可能な患者（ＭＩＴＴに含まれるべき患者）として期待されると仮定すると、１治療群当たり１４０人の評価可能な患者を得るためには、合計で約４５０人の無作為化患者が必要となる。
【０３８５】
【表９５】
2009515952.tif 000099
【０３８６】
試験対象患者基準／除外基準、制限及びその根拠
【表９６】
2009515952.tif 000100
【０３８７】
【表９７】
2009515952.tif 000101
【０３８８】
【表９８】
2009515952.tif 000102
【表９９】
2009515952.tif 000103
【０３８９】
［実施例２３］
ＧＡＤの治療
ＧＡＤは、地域社会の個人の約５％に影響を及ぼす慢性症状である。それは、その結果もたらされる病的状態及び障害の故に、個人及び世界の経済に重要な影響を与える。ＧＡＤは、一般に、以下を含むがこれらに限定されない他の精神科の障害及び／又は病状に罹患した患者に存在する：１）大鬱病；２）他の不安障害；３）心血管、胃腸及び呼吸器系疾患。
【０３９０】
ＧＡＤは、一般にＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ及びペンゾジアゼピンで治療される。しかしながら、これらの医薬品で治療した患者の３分の１だけが、１年以内に鎮静を達成する。更に、何らかの恩恵を受けるこれらの患者でさえ、しばしば再発に苦しむ。加えて、ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩは吐き気及び性機能障害を伴い、一方ベンゾジアゼピンに関連する依存症のリスクは、長期的な解決策としてそれらをアピールすることを低減している。
クエチアピンは、統合失調症及び統合失調性感情障害に罹患した患者の不安及び鬱病の症状を軽減することにおいて、有効であると分かった非定形抗精神病薬である。それは、また双極性鬱病に罹患した患者の臨床試験における、ハミルトン不安評価尺度（Hamilton
Anxiety Rating Scale（ＨＡＭＡ−Ａ））スコアを減少する能力を実証している。
【０３９１】
母集団及び治験実施計画書
治療抵抗性の又は鎮静化されないＧＡＤに罹患した患者における、従来の医薬品に対する補助的治療としてのクエチアピンの許容性及び効力が、１２週、非盲検、変量投与の研究で評価された。研究の母集団は、少なくとも８週間の治療的投与量の従来の治療法の後で、鎮静化しなかったＧＡＤ患者に限定された。従来の治療法には、以下の１つを用いる治療が含まれる：シタロプラム、エシタロプラム、パロキセチン、パロキセチンＣＲ、
ベンラファキシンＸＲ、セルトラリン、ミルタザピン、フルオキセチン、フルボキサミン
を用いる治療、又は全く医薬品を用いない治療。各患者は、インフォームド・コンセントを提示され、外来患者の基準で観察された。研究に参画するための適格性を有する５０人の患者のうち、３２人が研究を完了した。８人の患者が同意を撤回、７人が有害事象により中断、２人がフォローアップ期間中行方不明、そして１人が研究実施計画書に違反のため除外された。
【０３９２】
研究の母集団は、２２から６１才の間の患者から成った。研究母集団の４８％が男性で、５２％が女性であった。各患者は、ＧＡＤ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第１次診断、臨床的印象−病気の重症度（ＣＧＩ−Ｓ）スコア５〜７、ＨＡＭ−Ａ合計スコア≧２０、及びＨＡＭ−Ａの不安気分及び緊張の２つの下位項目のスコア≧２を有していた。他の精神障害、主観的自殺傾向、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）スコア＞１９、又は重篤な病状の患者は、研究から除外された。更に、妊娠中又は授乳中の婦人及び研究設計によって禁止されている医薬品（例えば、精神活性物質及び経口抗精神病薬）を、最初の選別前２週間以内に投与された患者もまた除外された。
【０３９３】
患者は、一定の投与量の上掲の従来の治療法１つを受け、そしてまた初期投与量２５ｍｇ／日、１回／日のクエチアピンを投与された。クエチアピンの投与量は、臨床医の判断で、２５〜１００ｍｇ／日、１回／日の増分で、週ベースで増量された。クエチアピンの最大投与量は、８００ｍｇ／日で、第９週に投与されたその投与量は、研究の残りの期間固定された。研究を完了した患者の平均の投与量は、３８６ｍｇ／日であった。
【０３９４】
結果
ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける基準値から第１２週までの平均の変化が、第１の評価項目であった。従来の治療法にクエチアピンを加えることによって、１２週間の治療の後ＨＡＭ−Ａ合計スコアが約３０から約９に低下した。７２％を超える患者が、第１２週において、第２の評価項目である鎮静化を達成した。第１及び第２の評価項目に加えて、下記事項についてのクエチアピンの有効性に関する評価も行われた：（１）睡眠の質及び心構え；（２）仕事、家族、及び社会的相互関係における、一般的な能力障害；及び（３）患者の悩み。これらの追加の有効性評価は、全て基準値から第１２週まで測定された。ＰＳＱＩによって測定された研究対象患者の睡眠の質は、平均基準値１７から第１２週における平均値の約７まで改善された。患者は、また彼らの睡眠に対する心構えの改善を認識し、睡眠についての機能不全の信念と心構えの尺度（Dysfunctional Beliefs and Attitudes about Sleep Scale）（ＤＢＡＳ）において、約８８の平均値から約７３の平均値への変化によってそれを実証した。患者は、またシーハン能力障害表（Sheehan Disability Inventory）（ＳＤＩ）の３つの下位尺度の全てにおいて、改善を実証した。平均のＳＤＩスコアは、仕事、家族及び社会的相互関係に関して、約２ポイント改善した。クエチアピンによる補助的治療は、またペンシルバニア州悩みアンケート（Penn State Worry Questionnaire）（ＰＳＷＱ）によって測定された患者の悩みにおいて、約５３の平均値から約４４の平均値へ改善した。
【０３９５】
許容性及び有害事象
有害事象の結果として中断した患者のうち、５人は鎮静のため中断、１人はパニック発作のため中断、そして１人は治療とは無関係の双方の虹彩炎のために中断した。本研究を開始した患者の４０％が、有害事象として鎮静化を報告したが、重篤な有害事象は報告されなかった。
基準値から第１２週までの平均の全体重増加及びＢＭＩにおいて、僅かに増加が見られたが、しかし生命兆候又は臨床検査において、臨床的に重要な変化は報告されなかった。
この研究結果は、第１及び第２の評価項目の両者における臨床的に重要な改善によって実証されたように、治療抵抗性の又は寛解しないＧＡＤに罹患した患者における補助的治
療として、クエチアピンは有効であることを示唆する。その有効性は、また研究に参加した患者の７２.５％が、研究終了時点までに寛解を達成したという事実によっても例証される。
【０３９６】
［実施例２４］
クエチアピン対リチウム
抗鬱剤治療に対する抵抗は、治療した患者の３０〜５０％に起こり、寛解の比率はむしろ低くさえある。リチウムは、抗鬱剤治療に対する補助剤としての使用において、最も広範囲に研究された薬剤である。研究は、ほぼ５０％の患者が４週間以内に応答するということを示している。
【０３９７】
本研究では、治療抵抗性の大鬱病に罹患した患者における、クエチアピンによる抗鬱剤治療の増強に対するリチウムによる増強を比較した。患者は、彼らの現行の抗鬱剤治療計画に加えて、クエチアピン又はリチウムのいずれかを投与された。本研究では、許容性及び有効性を比較した。クエチアピンは、最初の週に５０〜７５ｍｇずつの増分で４００ｍｇ／日まで増量され、続いて最大８００ｍｇ／日まで調整された。リチウムは、６００ｍｇ／日で開始され、第１週及び第２週に亘って維持され、続いて０.８〜１.２ｍｍｏｌ／Ｌのレベルに達するまで調整された。リチウムレベルは１回／週投与された。クエチアピン及びリチウムの平均の投与量は、それぞれ４３０ｍｇ／日及び８２５ｍｇ／日であった。
【０３９８】
合計２０人の患者は、２つの治療群の１つに無作為化された。研究の母集団は、ＤＳＭ−ＩＶに基づく大鬱病の診断を受け、ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）（ＨＡＭ−Ｄ）≧２０及び臨床総括検査（Clinical Global Inspection）（ＣＧＩ）≧４を有する、１８〜６５才の男性及び女性を含んだ。患者は、また最短で４週間の後、最大投与量の抗鬱剤治療に対する抵抗性を示すことが必要とされた。精神病の病状を示した患者、過去６か月以内に双極性気分障害Ｉ又はＩＩ、物質使用障害の履歴を有する患者、又は不安定な病状に罹患している患者は除外された。
患者は基準値を評価され、次いで、ＨＡＭ−Ｄ、モンゴメリー−アスバーグ評価尺度（Montgomery-Asberg Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）、ＳＡＳ、及びビドロシェ精神運動遅延尺度（Widlocher Psychomotor Retardation Scale）を用いて、第７日、第１４日、第２８日、第４２日、及び第５６日に評価された。
【０３９９】
結果
ＨＡＭ−Ｄによって測定された鬱病は、両治療群において５６日間に亘って顕著に改善された。しかしながら、第７日から第５６日までクエチアピンによる改善は直線的であったのに対して、リチウムによる改善は相対的に変化なく維持された。第７日から第５６日まで、クエチアピンの平均のＨＡＭ−Ｄスコアは約２６から約５に改善されたのに対して、リチウムの平均のスコアは、約２８から約１５に改善されただけであった。加えて、クエチアピン群の患者の約８０％は、治療に応答して５６日後は寛解期にあったのに対して、リチウム群の患者はたった５０％が応答し、彼らの４０％のみが寛解を達成した。ＨＡＭ−Ｄ評価で得られた結果と同様の結果が、ＭＡＤＲＳ評価でも得られた。言い換えると、クエチアピンによる直線的な改善は第７日後も継続したが、リチウムを用いた場合は継続しなかった。第７日の後、クエチアピンに対する平均のＭＡＤＲＳスコアは、約３８から約８まで改善されたが、一方リチウムに対する平均スコアは、約２２に維持された。ＭＡＤＲＳの評価に基づく応答及び寛解率は、またＨＡＭ−Ｄの評価で観察された応答及び寛解率と同様であった。クエチアピン群の患者の８０％が応答し、５６日後に寛解を達成したのに対し、リチウム群の患者のたった５０％が応答し、そしてたった３０％が５６日後に寛解を達成した。患者がビドロシェ精神運動遅延尺度（Widlocher Psychomotor Retardation Scale）を用いて評価された場合も、同様の結果が得られた。この場合は、両群が第７日まで改善を示し、クエチアピン群のみが引き続き改善を示した。クエチアピン群は、平均の基準値スコアの約３０から約７まで改善したのに対し、リチウム群は、平均の基準値スコアの約２２から約１５まで改善した。３つの異なる評価尺度に従ってより大きい改善を示したのに加えて、クエチアピン群の患者は、ＳＡＳ尺度で測定して基準値から減少したスコアを示したのに対して、リチウム群の患者は、ＳＡＳ尺度で基準値から増加したスコアを示した。
クエチアピン群及びリチウム群の両者は、治療に対する応答において改善を示したが、クエチアピン群の改善は、第７日以降も継続した。
【０４００】
［実施例２５］
ＧＡＤに対する単剤治療としてのクエチアピン
クエチアピンは、治療抵抗性のＧＡＤにおける薬剤として、補助治療としての潜在的な効力を実証している。本研究は、ＧＡＤに罹患した患者におけるクエチアピン単剤治療の効力及び許容性を評価するための、二重盲検によるプラセボ対照試験を伴った。
３８人（１群当たり１９人）の（ＧＡＤ）に罹患した鬱病ではない患者が、１週間のプラセボによる馴らし投与の後、クエチアピン又はプラセボを用いた６週間の二重盲検による治療に無作為化された。患者は第１週、第２週、第４週及び第６週に評価された。クエチアピン群には１２名の男性、プラセボ群には７名の男性がいた。各群の平均年齢は約４０才であり、ＧＡＤ発症の平均年齢は両群とも約３０才であった。両群は、約２３の同程度のＨＡＭ−Ａ合計スコアの基準値と、約１４のＨＡＭ−Ａ精神的不安下位スコアの平均基準値を有した。両群のＣＧＩ−Ｓスコアの平均基準値は約４であり、ＨＡＤ−不安スコアの平均基準値は約１２であった。効力は、主に、ハミルトン不安評価尺度（Hamilton Anxiety Rating Scale）（ＨＡＭ−Ａ）合計スコアにおける基準値から第６週までの変化によって測定された。加えて、応答（ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける≧５０％の低下）及び寛解（ＨＡＭ−Ａ合計スコア≦７）率も、また評価された。安全性の評価は、異常不随意運動尺度（Abnormal Involuntary Movement Scale）（ＡＩＭＳ）、ＳＡＳ、及びＢＡＲＳに基づいて行われた。他の有害事象（ＡＥ）もまた監視された。
【０４０１】
本研究に適格性を有するためには、患者は少なくとも１８才であり、そして下記を有することが必要とされた：（１）Mini-International Neuropsychiatric Interview （ＭＩＮＩ）によって評価された、ＤＳＭ−IV−ＧＡＤの第１次診断；（２）ＨＡＭ−Ａ合計スコア≧２０（不安気分及び緊張項目≧２）；（３）ＣＧＩ−Ｓスコア≧４。出産年齢の婦人は、容認された避妊法が用いられるという条件で許容された。試験の最後における、クエチアピンの平均の投与量は１２５ｍｇ／日であった。患者に投与された１日当たりの最大の投与量は、３００ｍｇ／日であった。
【０４０２】
選別前の１カ月以内に鬱病に罹患した、又は３回以上のパニック発作を経験した応募者は除外された。精神障害又は双極性障害の履歴又は存在のある患者も、また除外された。加えて、選別前の６か月以内に薬物乱用に対するＤＳＭ−IV基準に適合する患者、又は選別前の１４日以内に抗鬱剤、ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン抗不安薬、催眠薬、抗癲癇薬、薬草精神活性化合物若しくはモノアミンオキシダーゼ阻害剤により治療された患者も、また除外された。選別前の４週間以内にフルオキセチンによる治療を受けた患者も、同様に除外された。下記に該当する患者も、また除外された：（１）併発性不安障害又は気分変調、但し、６か月以上の間症状が臨床像を上回る場合；（２）モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）合計スコア＞１８；及び（３）他の臨床的に重要な病状、検査又は心電図（ＥＣＧ）
の異常。
【０４０３】
結果
第１の分析は包括解析（ＩＴＴ）の母集団に基づいており、それには、少なくとも１回
の研究薬剤の投与を受け、基準値測定後少なくとも１回の効力評価を受けた全ての患者が含まれた。基準値の比較及び全ての効力変数における基準値から評価項目までの変化を分析するために、Last Observation Carried Forward（ＬＯＣＦ）法が採用された。
第１の結果の尺度は、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける基準値からの変化によって評価された、不安症状に対するクエチアピンのプラセボと比較した有効性である。クエチアピン群及びプラセボ群の両者は、ＨＡＭ−Ａ合計スコアにおいて基準値から第６週までに減少を経験した。この差は顕著なものではなかった。クエチアピン群のＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける基準値からの平均の減少が約１２であったのに対して、プラセボ群の基準値からの平均の減少は約９であった。しかしながら、第２週及び第４週に観察された症例分析では、クエチアピン群がプラセボ群に対して顕著な改善を示した：第２週（−１１.１対−５.９）及び第４週（−１３.７対−８.６）。
【０４０４】
クエチアピン群の患者は、第６週では他の全ての結果尺度において、差は統計的に有意なものではなかったが、プラセボ群の患者に比べてより大きな改善を実証した。これに対して、観察された症例は、ＨＡＭ−Ａ精神不安下位尺度の減少がクエチアピン群においてはプラセボ群より顕著に良好であることを示した：第２週（−６.６対−３.０）及び第４週（−７.８対−４.０）。クエチアピン群は、また下記事項においても基準値からより大きい減少を示した：（１）ＨＡＭ−Ａ身体下位尺度（−５.２対−４.４）；（２）病院不安及び鬱病（ＨＡＤ）不安下位尺度（−３.７９対−３.１６）；及び（３）ＣＧＩ−Ｓ（−１.３７対−１.０５）。
【０４０５】
評価項目における応答率及び寛解率は、クエチアピン群における方がプラセボ群におけるより、数字の上で大きかった（それぞれ、患者の５７.９％対３６.８％、及び４２.１％対２１.１％）。しかしながら、これらの差異は統計的には有意ではない。
【０４０６】
有害事象及び許容性
経験した最も一般的なＡＥは、疲労及び傾眠であった。群の間で統計的に有意な差異はなかった。発生したＡＥは、殆どが重症度において穏やかから中程度であった。クエチアピン群では１２人／１９人の患者が、プラセボ群では１６人／１９人の患者が、６週間の試験を完了した。クエチアピン群の５人の患者及びプラセボ群の２人の患者がＡＥのために治療を中断した。各群で１人フォローアップ中の患者の欠測があり、クエチアピン治療群の１人が同意を撤回した。加えて、ＡＩＭＳ、ＳＡＳ、又はＢＡＲＳスコアにおいて、クエチアピン群とプラセボ群との間に、統計的に有意な差異は観察されなかった。
研究の母集団は限られたサイズだったものの、得られた結果は、ＧＡＤ又は治療抵抗性のＧＡＤの治療において、非定形抗精神病薬によって実証された改善の証拠を示唆した。クエチアピンは、一般的に十分許容性がある。
【０４０７】
［実施例２６］
クエチアピン及びＳＳＲＩ
不安障害及び鬱病は、しばしば同一の個人に発生する。このことは、病的状態を深刻化し病気の経過をより長引かせる結果となる。ＳＳＲＩは、今や鬱病に対する第１次の治療法である。しかしながら、これらの薬剤は、合併不安症に罹患している患者において、常に適切な病状緩和を与えるものではない。不安症と鬱病を治療するのに、伝統的な抗精神病薬が使用されているが、それらの副作用プロフィールがそれらの使用を制限している。クエチアピンの最近の研究は、錐体外路系症状（ＥＰＳ）の欠如及び軽度の体重増加を実証しており、それらがクエチアピンを、ＳＳＲＩ治療にも拘らず未解決の不安及び鬱病に罹患している患者における、研究の理想的な候補にしている。
【０４０８】
本研究は、９週間の、非盲検、変量投与量の研究である。１１人の全ての患者は、１８才を超える年齢であり、少なくとも６週間のＳＳＲＩ治療を受けている。彼らは全て、単
極性鬱病又は気分変調及び／又はＧＡＤ、パニック、又は特異的な恐怖症のＤＳＭ−ＩＶ診断と、ハミルトン不安評価尺度（Hamilton Anxiety Rating Scale）（ＨＡＭ−Ａ）スコア≧１６及び州不安インベントリー（ＳＡＩ）スコア≧４０を有していた。ＳＳＲＩの投与量は、試験の前は最適化されなかった。インフォームド・コンセントを妨げる思考障害又は認識上の問題、腎臓、肝臓、呼吸器、心臓血管又は脳血管の重大な疾病の履歴を有する患者は、除外された。過去６か月以内に自殺の重大なリスク又は重大な精神活性剤使用障害を有する患者も、また除外された。加えて、妊娠中の若しくは授乳中の、又は出産年齢で適切な産児制限法を使用していない婦人は、除外された。ベンゾジアゼピン類（必要時ベースのロラゼパム以外の）を投与された患者は、参画することを許可されなかった。ＨＡＭ−Ａスコア及びハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）（ＨＡＭ−Ｄ）の基準値の評価が行われた。患者は、またＳＡＳ及びＢＡＲＳにより異常運動を評価された。フォローアップ通院は、第１週、第２週、第３週、第４週、第５週、第７週及び第９週に実施された。クエチアピンの開始時の投与量は、就寝時、２５ｍｇ／日であった。この投与量は、必要に応じて２又は３投与毎に２５ｍｇの増分で増量された。クエチアピンの最大投与量は、朝１００ｍｇ及び就寝時２００ｍｇであった。投与量は、最初の３週間は増量され、次いで研究が完了するまで一定に保持された。１人の患者が、４週間後に研究を中断した。彼の中断は、有害事象に関係するものではなかった。
【０４０９】
研究母集団に対するＳＳＲＩ治療前の平均の長さは、約２年であり、パロキセチンがその群で使用された最も一般的なＳＳＲＩであった。９週間の治療の後、平均のＨＡＭ−Ａスコアは、基準値の約２５から約６まで改善された。平均のＨＡＭ−Ｄスコアは、基準値の約２０から約６まで改善され、そして平均のＳＡＩスコアは、基準値の約５１から約３０まで改善された。応答は、第１週後の３つの評価の全ての平均スコアに見られた。加えて、ＨＡＭ−Ａの個々の項目分析の結果、患者はこれらの特定の項目において、≧５０％の減少を示すということが明らかになった。鬱状態の気分、罪悪感、不眠、仕事と活力などに関して、ＨＡＭ−Ｄスコアにおいても同様の減少が見られた。これらの応答は、クエチアピン治療を開始して２週間という初期に観測された。
【０４１０】
有害事象及び許容性
重篤な有害事象は発生せず、有害事象の結果治療を中断した患者もいなかった。一般に、発生した有害事象は、穏やかで一過性のものであった。傾眠、軽度の口渇及び便秘が、最も一般的な副作用であった。傾眠は一過性のものであり、主に投与量の増量期間に限定されていた。臨床的に関連する、ＢＡＲＳ又はＳＡＳスコアにおける変化はなく、体重増加は、１人を除いて全ての患者で最小限であった。
【０４１１】
一定の投与量のＳＳＲＩへのクエチアピンの追加は、不安症と鬱病の症状の著しい改善をもたらした。本研究は、更に、抗鬱剤の効果の増強における非定形抗精神病薬の安全性と効力を支持する。より具体的には、クエチアピンは、ＥＰＳの低減した可能性、体重増加、及びそれに関連するプロラクチンの上昇の故に、他の非定形抗精神病薬より良好な選択肢を提供することができる。更に、クエチアピンは、ＳＳＲＩがしばしば関係するＥＰＳを増大させなかった。クエチアピンは、ＳＳＲＩのチトクロームＰ４５０代謝を阻害し、それによって血清中のＳＳＲＩ濃度の変動の可能性を低減するようには見えない。本研究の結果から、クエチアピンは、安定した投与量のＳＳＲＩを投与されている患者の不安の症状を軽減することにおいて、有用であり得るということが指摘される。
【０４１２】
［実施例２７］
クエチアピン及び治療が効かないＯＣＤ
脅迫障害（ＯＣＤ）に罹患した多くの患者は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）による治療に抵抗性がある。そのような場合、非定形的な抗精神病薬による増強が、治療の選択肢になり得ることを示唆する証拠がある。
【０４１３】
本研究は、少なくとも１年のＯＣＤの第１次診断を有し、症状がＳＲＩによる８週間以上の治療の後で改善しなかった、１６人の成人外来患者を含む、８週間の非盲検臨床試験であった。これらの被検者のうち５人は、非定形的な抗精神病薬による増強のための１つの適切な試験に失敗しており、３人の被検者は、２つの適切な試験に失敗していた。、非定形的な抗精神病薬による適切な増強試験は、オランザピン又はリスペリドンによる２週間以上の治療と定義された。全ての患者は、基準値のエール−ブラウン脅迫神経症尺度（Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale）（Ｙ−ＢＯＣＳ）スコア≧２０（又は、強迫観念のみの場合は≧１０）を有していた。妊娠中の若しくは授乳中の婦人、又は出産可能年齢で医学的に認められた避妊法を使用していない婦人は、除外された。また器質性精神障害、精神病、知的障害若しくは発育障害、過去６か月以内の薬物乱用又は依存（アルコールを除く）、現在自殺のリスクを有する抑鬱障害、人格障害、双極性障害Ｉ若しくはIIの履歴、又は重篤な内科的疾患を有する被検者も、また除外された。ＳＲＩ以外の向精神薬を必要とする被検者、又はクエチアピンと相互作用する可能性がある薬剤を摂取していた被検者も、同様に除外された。研究前の身体検査、ＥＣＧ、又は臨床試験結果によって明らかになった重大な異常は、除外に対する追加の理由を提供した。
【０４１４】
患者は、彼らの現行の投薬計画に加えて、２５ｍｇのクエチアピンを毎日投与された。クエチアピンの投与量は、許容性及び有効性に依存して、最大２００ｍｇ／日まで２週間毎に倍増された。効力は、Ｙ−ＢＯＣＳ及びモンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）に基づいて評価された。患者は、基準値及び治療の第１週、第２週、第４週、第６週及び第８週後に評価された。応答は、Ｙ−ＢＯＣＳスコアの評価項目における≧２５％の減少と定義された。
【０４１５】
結果
１４人の患者が研究を完了した。１人は鎮静して効力の欠如のため中断し、１人は治験実施計画書に対する違反のために資格を失った。最終的なクエチアピンの平均投与量は、約１６９ｍｇ／日で２週間であり、１６人の患者のうち１２人がこの投与量を受けた。１６人の患者のうち５人は、治療に応答した。応答した５人の患者の平均のＹ−ＢＯＣＳスコアは、約３０の基準値から約１７まで改善した。これらの結果は、Ｙ−ＢＯＣＳスコアの改善が、合併した気分障害とは独立していることを示唆する。加えて、平均のＭＡＤＲＳスコアは、基準値の約１９から、試験の最終段階の約１５まで改善した。Ｙ−ＢＯＣＳ及びＭＡＤＲＳのスコアにおける改善の間に、顕著な相関関係はなかった。
【０４１６】
有害事象及び許容性
経験した有害事象は一般的に穏やかなものであった。鎮静化と疲労が最も一般的であり、たった１名の患者が有害事象のために中断した。
本研究の結果は、他の非定形抗精神病薬の研究から得られた結果に類似しており、クエチアピンがＳＲＩ抵抗性ＯＣＤに対する増強薬剤として有効であり十分許容性を有することを示唆している。クエチアピンの同様の研究は、より高い応答率を示しているが、本研究との比較は、患者の特性及び試験計画の違いのために有意性を欠く。本研究は、サンプルサイズ及びその非盲検の設計によって限定された。従って、ＳＳＲＩ抵抗性ＯＣＤの治療における増強薬剤として、クエチアピンの効力を更に研究するためには、大規模、二重盲検、プラセボ対照で、より長い期間の試験を実施すべきである。
【０４１７】
［実施例２８］
心因性鬱病におけるアドオン療法としてのクエチアピン
クエチアピンは、クロザピンに対して多くの類似性を有する。統合失調症に罹患した患者における、両者のプラセボ対照の比較研究は、クエチアピンがポジティブ及びネガティブ領域の両者における長期間の効力、並びに感情及び認識症状に対する有益な効果を有す
ることを実証している。比較臨床研究は、クエチアピンが、少なくとも標準的な抗精神病薬であるクロルプロマジン及びハロペリドールと同程度に有効であり、クエチアピンによる応答率は、他の非定形的な抗精神病薬について報告されたものと同様であることを確認している。クエチアピンは、また治療が特別に困難な部分応答患者において、ハロペリドールより優れた効力を実証している。それは、広い臨床的用量範囲（１５０〜７５０ｍｇ／日）を有し、低投与量の薬剤に対して完全には応答しない患者に使用されている、４００ｍｇ／日以上の投与量を含む。それは、一般的に十分に許容性があり、定例的なＥＣＧ又は血液監視を必要とせず、体重への影響は最少である。それは、また錐体外路系症状（EPS）に特別に敏感な患者に十分許容性があり、有効である。
【０４１８】
本研究は、心因性鬱病に罹患した、１８〜７０才の間の年齢の患者における、シタロプラム（２０〜６０ｍｇ／日）のアドオン治療法としてのクエチアピン（５０〜７５０ｍｇ／日）の効力と安全性を比較した。本研究に含まれる事項として、患者のＨＡＭ−Ｄ２１スコアの基準値は≧２５でなければならなかった。出産適齢期の婦人は、彼女らの妊娠の有無が、参加前及びその後毎月研究者によって評価された場合のみ、含めることができた。妊娠中、授乳中、又は妊娠のリスクのある女性患者は除外された。また、基準値評価のための通院前４週間以内に、いずれかの薬剤試験又は例外的使用計画に関係した人達は、参加することが許可されなかった。応募者は、また彼らが以下に該当する場合は除外された：（１）クエチアピンに対する過敏性の事実又は疑惑；（２）効力及び許容性の評価を妨害する可能性がある重要な臨床的検査所見又はＥＣＧ所見；（３）別の１軸の精神病診断；（４）基準違反の履歴；（５）過去１年以内の薬剤依存；又は（６）痙攣性疾患、器質性脳障害、頭部外傷若しくは器質性脳疾患疑惑、重篤なアレルギー反応、又は自殺念慮の医学的履歴。研究者は、また患者が試験計画に従った研究を完了できそうもないと思って場合は、他のいかなる理由であれ、その患者を除外する徹底した判断力を有していた。患者は、研究者の判断でいつでも研究を中断させられ、更なる治療に影響を与えることなく、いつでも自由に研究への参加を中止することができた。
【０４１９】
第１の効力変数は、ハミルトン鬱病尺度（Hamilton Depression Scale）（ＨＡＭ−Ｄ２１）における基準値からの変化であった。簡易精神医学評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale）（ＢＰＲＳ）及びＣＧＩが、第２変数であった。安全性は、有害事象（ＡＥ）、臨床試験結果、生命兆候、ＥＥＧ、ＥＣＧ、Sympson及びAngusの神経評価尺度（Neurological Rating Scale）（ＮＲＳ）、並びにＵＫＵ尺度の記録を通して評価された。
評価は、基準値測定時と第２週、第４週及び第６週時点で行われた。２５人の患者が本研究に含まれた。本研究に含まれた患者は、ＤＳＭ−IV基準で測定した単極性及び双極性精神異常の症状を示した。
【０４２０】
結果
ＨＡＭ−Ｄ２１スコアにおける基準値からの平均の減少は、６週間の併用治療の後、約２１（約３１から約１０へ）であった。ＢＰＲＳスコアにおける基準値から第６週までの平均の減少は、約２８（約５９から約３１へ）であった。本研究の開始時において、２４人の患者の全員は５と７の間のＣＧＩ重症度スコアを有していたが、研究の終了時点では、たった１人の患者が重症度６と評価され、４人の患者が重症度５と評価された。
【０４２１】
安全性及び許容性
重篤な有害事象（ＳＡＥ）の報告はなかったが、１２人の患者が少なくとも１つのＡＥを経験した。２５のＡＥは穏やかなものであり、９つは中程度であった。最も頻繁に報告されたＡＥは、胃腸系障害、中枢及び末梢神経系障害、並びに肝臓・胆管系障害であった。これらのＡＥが、研究に関連するものかどうかははっきりしない。最も頻繁に報告された関連する可能性のあるAEは、胃腸系障害及び中枢及び末梢神経系障害であった。
クエチアピンとシタロプラムの併用は、ＨＡＭ−Ｄ２１，ＢＰＲＳ、及びＣＧＩ評価尺
度によって測定された心因性鬱病の治療において、有効であった。この併用は、十分許容性があり、発生した副作用は一般的に穏やかなものであった。平均の体重増加は１ｋｇ未満であり、血清プロラクチン、ＥＰＳ、又はＵＫＵ副作用の異常な初期値の大部分は、研究の終わりまでに正常化した。
【０４２２】
［実施例２９］
認知行動療法への補助薬としてのクエチアピン
鬱病患者の２０〜４０％は、標準の抗鬱剤治療又は認知行動療（ＣＢＴ）のような治療法特異的な精神療法に、応答することができない。
本研究では、難治性鬱病（ＲＤ）に罹患している患者におけるＣＢＴの効力を、単独で及び非定形的な抗精神病薬のクエチアピンとの併用で評価した。本研究によって定義されるＲＤは、２種類の異なる抗鬱剤による８週間の治療であって、８週間のうち少なくとも３週間は最大投与量で投与される治療の２つ以上における失敗である。患者が失敗した抗精神病薬は広範囲のクラスからのものであり、ＳＳＲＩ、ＭＡＯＩ、ＮＳＲＩ、及び非定形的な抗精神病薬が含まれる。本研究に参加した患者は、全て単極性大鬱病に対するDSM-IV基準に適合し、最低、第１日において２０、第２１日、第２８日において１８の、ハミルトン鬱病尺度（Hamilton Depression Scale）（ＨＡＭ−Ｄ）スコアを有していた。ＣＧＩ重症度尺度スコアでは、第１日及び第２８日において４以上が要求された。人格障害、不安障害、精神異常、又は薬物乱用障害の患者は除外された。
【０４２３】
効力は主に、モンゴメリー−アスバーグ鬱病評価尺度（Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）及びＨＡＭ−Ｄ尺度に関して評価された。効力は、またＣＧＩ重症度尺度及び患者が関係する病院不安症鬱病尺度（Hospital Anxiety and Depression Scale）（ＨＡＤＳ）を用いて評価された。
【０４２４】
試験は、３週間の非盲検相の、少なくとも６００ｍｇ／日の炭酸リチウムによる増強から開始した。３０人の患者が、この相の研究に参加した。ＨＡＭ−Ｄ尺度で少なくとも４０％の減少（又はスコア＜１８）を示したリチウム治療に応答した患者は、応答者として分類され、その後の研究から除外された。非盲検相試験の後に残った２２人の患者は、７日間薬剤を与えられず、次いで、ＣＢＴ＋プラセボ又はＣＢＴ＋クエチアピンのいずれかに無作為化された。ＨＡＤＳ、ＨＡＭＤ、ＭＡＤＲＳ及びＣＧＩにおける平均の基準値は、クエチアピン群とプラセボ群との間で同様であった。加えて、両群の平均の鬱病の期間は約２年であった。ＣＢＴは、同じ治療専門家による個別に設定された、１２回に亘る毎週の立ち会いで投与された。ＣＢＴは、主に緊張緩和トレーニングが適用されるBeck-Emeryモデルの認識修正に基づいていた。薬剤は経口的に投与され、初期投与量は１２.５ｍｇ、２回／日で、第２８日後最初の１４日以内に、最大投与量の２００ｍｇ、２回／日まで増量された。
【０４２５】
結果
ＣＢＴは、非盲検相試験の後に残った２２人の患者において、第１の効力指標の全てを、約２５％顕著に低下させた。より具体的には、患者が統計的に有意な改善を経験したのは、ＣＢＴの第７０日後であった。全ての第１の効力の指標は、ＣＢＴ＋クエチアピン群において顕著に低下したが、ＣＢＴ＋プラセボ群においては顕著な低下は認められなかった。加えて、ＣＧＩ−Ｓ尺度で、プラセボ群の患者はいずれも２以下のスコアを達成しなかった。また、ＣＢＴ＋クエチアピン群は、中断の前に少なくとも４回以上のＣＢＴ立ち会いを受けた患者として定義される、研究生存率の増加を示した。
【０４２６】
有害事象及び許容性
クエチアピンは、一般的に十分許容性を有し、穏やかから中程度の有害事象プロフィールを示した。重篤な有害事象は観察されなかった。傾眠が最も一般的な副作用であった。
【０４２７】
本研究の結果は、リチウム増強及びＣＢＴの両者が、ＲＤに罹患した患者における実行可能な臨床戦略を表すことを示唆する。クエチアピンの補助的な投与も、またＣＢＴの有効性を実質的に増強することを実証した。加えて、ＣＢＴ＋プラセボ治療群における５０％の中断率と比較して、クエチアピン治療群には応答欠如による中断はなかった。
【０４２８】
［実施例３０］
ＰＴＳＤにおけるクエチアピン／セルトラリンの併用
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）は、重篤で複雑な慢性の精神障害であり、殆どが著しくストレスを伴う事象に曝されたあと３か月以内に発現する。治療の第１の目標は、主な症状を安定化することである。ＳＳＲＩは、ＰＴＳＤに対する１次治療法と考えられている。非定形的な抗鬱剤は、他の不安障害の治療において効力を示しているが、ＰＴＳＤに罹患した患者における研究は限られている。
【０４２９】
本研究は、ＰＴＳＤに罹患した患者におけるＳＳＲＩに対する補助的治療法として、クエチアピンの効力と許容性を評価するために設計された、８週間の、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の研究であった。含まれるべき患者は、ＤＳＭ−IV基準に従うＰＴＳＤとして診断を受けていなければならない。精神異常を合併した又は薬物乱用問題を有する患者は除外された。加えて、重篤な又は慢性の病気及び異常な検査結果を有する患者、妊娠中又は授乳中の婦人、及び研究前の２週間の間ＳＳＲＩ又はベンゾジアゼピンによる治療を受けていた応募者は、同様に除外された。患者は、セルトラリン＋クエチアピン又はセルトラリン＋プラセボのいずれかを投与された。クエチアピンの投与量は、２５ｍｇ／日で開始された。次いで、投与量は１日に２５〜５０ｍｇの増量分で増量され、許容されるにつれて第１週、第２週及び第３週までに、目標投与量の１００ｍｇ、２００ｍｇ及び３００ｍｇ／日にそれぞれ増量された。投与量は朝と夜間に分割され、大部分の投与量が就寝時に摂取されるようにした。第４週から第８週まで、患者は最小低投与量２００ｍｇ／日、最大投与量７５０ｍｇ／日の変量投与計画で投与された。セルトラリンは５０ｍｇ／日で開始され、次いで、第１週の終りに目標の１００ｍｇ／日まで増量された。セルトラリンの最大投与量は、２００ｍｇ／日であった。
【０４３０】
第１の効力の評価項目は、以下の通りである：（１）臨床家施行ＰＴＳＤ尺度（ＣＡＰＳ）合計スコアにおける基準値から終了時点までの変化；及び（２）終了時点におけるＰＴＳＤ診断基準に適合する患者のパーセント。ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Depression Rating Scale）（ＨＡＭ−Ｄ）並びにCGI-S及びCGI-Iのスコアにおける、基準値から終了時点までの変化は、第２の効力の評価項目として評価された。有害事象（ＡＥ）及び患者順守もまた評価された。４７人の患者が各治療群に含まれた。人口統計的特性及び基礎的特性は、各群とも同様であった。
【０４３１】
結果
ＣＡＰＳ合計スコアにおける基準値から終了時点までの平均の改善（減少）は、セルトラリン＋クエチアピン群がセルトラリン＋プラセボ群に比べて著しく大きかった（約７０の減少対約５３の減少）８週間の治療の後、セルトラリン＋クエチアピン群のたった５.
３％の患者が、依然ＰＴＳＤの診断基準に適合したのに対して、セルトラリン＋プラセボ群では３７％の患者が適合した。この相違は、結果の分析にＬＯＣＦ（Last Observation
Carried Forward）を用いた場合は、セルトラリン＋クエチアピン群とセルトラリン＋プラセボ群との比較では見られなかった。第２の効力の評価項目の分析は、平均のＨＡＭ−Ｄスコア及びＣＧＩ−Ｓスコアが、両治療群の基準値から終了時点までの間に著しく減少したことを示した。加えて、両群ともＣＧＩ−Ｉスコアにおいて、顕著な増加を示した。少なくとも１つのＡＥを経験した研究における５９人の患者のうち、３１人がセルトラリン＋プラセボ群であり、セルトラリン＋プラセボ群の過半数の患者が、ＡＥのために治療
を中断した。セルトラリン＋クエチアピン群における最も一般的な副作用は、傾眠、吐き気及び口渇であった。
【０４３２】
終了時点において、PTSD診断基準に適合する患者の割合は、セルトラリン＋プラセボ群に比べて、セルトラリン＋クエチアピン群では著しく低かった。セルトラリン＋クエチアピン群においては、許容性又は治療に対する患者順守に何の影響もなしに、臨床的改善が達成された。本研究の結果は、ＰＴＳＤの治療におけるセルトラリンへのクエチアピンの追加が、セルトラリン単独による治療に比べて、より便益を提供し得ることを示す。
【０４３３】
［実施例３１］
社会不安障害のための単剤治療としてのクエチアピン
社会不安障害（ＳＡＤ）は、対人恐怖としても知られ、社会的遂行能状況の抗し難い恐怖によって特徴付けられる。それは、社会の中で１６％までの生涯有病率を有する、最も一般的な不安障害の１つである。それは、通常は生涯持続する状態であり、一般的に社会経済的な不利益と傷ついた生活の質を伴う。ＳＡＤに対して用いられる伝統的な治療に対する応答は、最も良い場合でも中程度であり、最近の研究は、クエチアピンがＳＡＤに罹患した患者に有益であり得ることを示している。
【０４３４】
本研究は、ＳＡＤの治療における単剤治療法としての、クエチアピン（５０〜４００ｍｇ／日）の８週間、無作為化、プラセボ対照、二重盲検の予備的研究であった。本研究は、平均年齢約３３才の男性及び女性患者を含んだ。患者は、ＳＡＤ（ＤＳＭ−ＩＶ）の第１次診断並びに最小ＣＧＩ−Ｓスコアの基準値４及び最小簡易対人恐怖尺度（Brief Social Phobia Scale）（ＢＳＰＳ）スコアの基準値２０を有した。妊娠中の婦人は除外された。投与量は、各患者における効力と許容性に応じて増量された。患者は、最初の３日間はクエチアピン２５ｍｇ、２回／日で開始し、次いで第１週の終りまで５０ｍｇ、２回／日が投与された。投与量は、第２週に１００ｍｇ、２回／日に増量され、次いで第３週に１５０ｍｇ、２回／日に、第４週には２００ｍｇ、２回／日に増量された。患者は、クエチアピン又はプラセボ治療群のいずれかに無作為化される前に、基準値を評価された。次いで彼らは、第１週、第３週、第５週、及び第８週に効力と許容性を評価された。第１の効力の評価項目は、以下の項目を含んだ：（１）ＢＳＰＳスコアにおける基準値から終了時点までの平均の変化；（２）ＣＧＩ−Ｉスコアの平均の改善；及び（３）ＣＧＩ−Ｉ応答率（１又は２のＣＧＩ−Ｉスコアと定義される）。加えて、基準値から終了時点まで評価された、対人恐怖表（Social Phobia Inventory）（ＳＰＩＮ）及びシーハン身体障害表（Sheehan Disability Inventory）（ＳＤＩ）スコアが、第２の効力指標として用いられた。
１５人の患者が本研究に登録された；１０人が活性薬物を投与され、５人がプラセボを投与された。両群の一般的特徴（言い換えれば、年齢、民族性、配偶者有無、及び性別）は同様であった。クエチアピンの平均最終投与量は、１４７ｍｇ、２回／日であった。
【０４３５】
結果
基準値又は終了時点におけるＢＳＰＳスコアにおいて、クエチアピン群及びプラセボ群の間に、顕著な差異はなかった。しかしながら、終了時点のＢＳＰＳスコアが基準値と比較して≧５０％の低下を経験した患者のパーセンテージは、クエチアピン群の方がプラセボ群と比較して大きかった（２０％対０％）。終了時点におけるＣＧＩ−Ｉスコアにおいて、クエチアピン及びプラセボの間に、顕著な差異はなかった；また治療群内又は治療群間で、ＣＧＩ−Ｉ応答者対ＣＧＩ−Ｉ非応答者においても顕著な差異はなかった。しかしながら、プラセボ群と比較して大きいパーセンテージのクエチアピン群の患者が、ＣＧＩ−Ｉ尺度で１又は２を記録した（４０％対０％）。第２の結果に関して、基準値又は終了時点におけるＳＰＩＮ又はＳＤＩスコアにおいて、２つの群間に顕著な差異はなかった。クエチアピン又はプラセボについて、重篤な有害事象は報告されなかった。クエチアピン
群に最も頻繁に起こった副作用は、傾眠、目まい、及び吐き気であった。本研究の結果は、クエチアピンがプラセボと比較してＳＡＤの症状を改善するということを示す。
【０４３６】
［実施例３２］
治療抵抗性の鬱病に対するクエチアピンの併用
ＭＤＤは非常に一般的で未治療の状態であり、高度の身体障害をもたらす。ＭＤＤは、また高度の治療抵抗性と関連する。ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩは、第１次の治療法である。応答しない患者には、別の薬剤に切り替えるか、又は別の種類の薬剤との併用治療法の選択肢が残される。治療抵抗性の鬱病における、クエチアピンのような非定形的な抗精神病薬の使用を支持する証拠が増加している。
【０４３７】
本研究は、精神異常者ではない大鬱病の第１次診断を受け、及び少なくとも６週間のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩによる治療の後、ハミルトン鬱病（Hamilton Depression）（ＨＡＭ−Ｄ）基準値スコア≧２０を有する患者の、８週間、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、外来患者の研究であった。研究の開始前３か月以内に薬物乱用又は依存問題を有する患者、又は違法薬物の尿検査にパスしなかった患者は除外された。重篤な自殺又は殺人のリスクを有すると判定された患者、及び試験薬物によって影響を与える又は影響を受ける可能性のある、臨床的に重要な疾病の履歴を有する患者も、また除外された。妊娠中の又は授乳中の婦人、又は妊娠することを計画中の婦人は、いずれも参画することを許されなかった。本研究の開始前９０日以内に臨床試験研究に参画した応募者も、また参画から除外された。加えて、気分安定剤、ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩ以外の他の抗精神病薬又は抗鬱剤を用いた治療を、登録前に最低２週間受けていた患者も除外された。
【０４３８】
患者は、現行のSSRI／SNRI治療に追加して、クエチアピン（２００〜４００ｍｇ／日）又はプラセボを投与することに無作為化された。クエチアピンは、投与量５０ｍｇ、１回／日、就寝時で開始された。投与量は、３日毎に５０ｍｇずつ、最低目標レベルの２００ｍｇ／日まで、合計最大投与量６００ｍｇ／日まで増量された。本研究の第１の効力の評価項目は、第８週におけるＨＡＭ−Ｄスコアであった。第２の効力の評価項目は、以下の項目を含んだ：（１）応答率（ＨＡＭ−Ｄスコアにおける≧５０％の減少）及び寛解率（ＨＡＭ−Ｄ＜７）；（２）最終モンゴメリー−アスバーグ評価尺度スケール（Montgomery-Asberg Rating Scale）（ＭＡＤＲＳ）；（３）ＣＧＩ−Ｉスコア；及び（４）ＣＧＩ−Ｉスコア。効力は基準値を、次いで第１週、第２週、第３週、第４週、第６週、及び第８週に評価された。有害事象（ＡＥ）もまた監視された。
【０４３９】
結果
抗鬱剤−クエチアピン併用療法は、研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均ＨＡＭ−Ｄスコアをもたらした（クエチアピン群の約８に対してプラセボ群の約１５）。クエチアピン群は、また研究終了時点でプラセボと比較して著しく低い平均ＭＲＤＲＳスコアを示した（クエチアピン群の約１５に対してプラセボ群の約２４）。最終の平均ＣＧＩ−Ｓ及びＣＧＩ−Ｉスコアは、クエチアピン群においては、研究終了時点でプラセボ群より著しく低かった（２.８対３.８及び２.５対３.５）。加えて、クエチアピン群においては、プラセボ群と比較して著しく多い患者が治療に応答した（６７％対２７％）。そしてクエチアピン群の患者の４３％が寛解を達成したが、一方プラセボ群においては、たった１５％の患者が達成したのみであった。クエチアピンは、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群に観察された最も一般的な副作用は、疲労、口渇、及び鎮静／傾眠であった。これらの副作用は、クエチアピンの他の臨床試験で見られたものと差はなかった。クエチアピン群では重篤な有害事象のために研究を中断した患者はいなかったのに対して、プラセボ治療群では、パニック発作及び鎮静のために２人の患者が中断した。クエチアピン群の患者は、約６ｋｇの平均体重増加を経験した。錐体外路系症状（EPS）は、３つの異なる尺度で評価され、全ての３つの尺度の平均スコアは、両群とも基準値測定時点と
研究終了時点で同じであった。
ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩと併用されるクエチアピンは、治療抵抗性の鬱病に罹患した患者に有効であり、一般的に十分許容性があった。クエチアピン群の場合のＨＡＭ−Ｄ及びＭＡＤＲＳスコアの両者における改善は、患者が、クエチアピンの鎮静効果はさておき、症状の純粋の改善を実現したことを示す。
【０４４０】
［実施例３３］
不安症状を有する大うつ病におけるＳＳＲＩ／ＳＮＲＩのクエチアピンによる増強
ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩは大鬱病に対する第１次の治療法であるが、それらはいくつかの不利な点を有する。加えて、多くの患者に治療を受けたにも拘わらず鬱病の後遺症症状が残る。クエチアピンのような非定形的な抗鬱剤は、抗鬱剤治療の増強のために臨床診療において広く使われている。
【０４４１】
本研究は、大鬱病に罹患し、かつ顕著な不安症状を有する患者における、  ＳＳＲＩ／ＳＮＲＩのクエチアピンによる増強を評価する、二重盲検、無作為化研究であった。少なくとも６週間の治療の後鬱病と不安症の後遺症症状を有する５８人の患者は、クエチアピン（５０〜６００ｍｇ／日）又はプラセボを８週間に亘って投与された。第１の効力の評価項目は、ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）（ＨＡＭ−Ｄ）及びＨＡＭ−Ａスコアにおける、基準値からの変化であった。患者は、また重症度のためのＣＧＩ−Ｓ尺度、総括的評価尺度（Global Assessment Scale）（ＧＡＳ）に従って評価され、有害事象（ＡＥ）も評価された。患者は、基準値測定時及び第１週、第２週、第４週、第６週、及び第８週の時点で評価された。応答は、ＨＡＭ−Ｄ又はＨＡＭ−Ａ合計スコアにおける、基準値から第８週までの減少が≧５０％と定義された。寛解は、第８週におけるＨＡＭ−Ｄ又はＨＡＭ−Ａ合計スコアが７以下と定義された。
【０４４２】
本研究に含まれるためには、患者は、大鬱病のＤＳＭ−IVによる診断（ＨＡＭ−Ｄスコア≧１８）を有し、かつＣＧＩ−Ｓスコア≧４及びＨＡＭ−Ａスコア≧１４を有する必要があった。患者は、また本研究の開始前に、少なくとも６週間のＳＳＲＩ又はＳＮＲＩを用いた治療を受けている必要があった。下記事項に該当する患者は除外された：（１）現在のＣＮＳ障害；（２）肝臓、腎臓又は胃腸の著しい機能障害；（３）急性の、不安定な又は顕著な、未治療の病状；（４）現在の薬物乱用又は依存；（５）自殺の危険がある。妊娠中の又は授乳中の婦人も除外された。両群の患者の平均年齢は約４５才であり、そして２群は、一般的に平均体重以外の基準値特性において、よく釣りあっていた。クエチアピン群は、プラセボ群より７ｋｇ少ない平均体重で研究を開始した。研究を完了した患者に対するクエチアピンの平均投与量は、２０２ｍｇ／日であった。３４人の患者；クエチアピン群で１８人、プラセボ群で１６人、が研究を完了した。クエチアピン群で研究を完了しなかった患者の過半数は、傾眠及び鎮静のＡＥのためであった。しかしながら、重篤なＡＥは報告されず、報告されたものは、他のクエチアピンの臨床試験において見られたＡＥと同様のものであった。クエチアピン群に登録した６人の患者に、≧５ｋｇの体重増加が発生したのに対して、プラセボ群の患者は、誰も体重増加を経験しなかった。プラ
セボ群を中断した患者は、主に効力の欠如のためにそうした。
【０４４３】
結果
ＨＡＭ−Ｄスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約１１（約２３から約１２へ）であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、約５（約２３から約１８へ）であった。同様に、ＨＡＭ−Ａスコアにおける基準値からの平均の改善は、クエチアピン群においては約１３（約２３から約１０へ）であり、これと比較してプラセボ群における基準値からの改善は、たった約５（約２３から約１８へ）であった。ＨＡＭ−Ｄ及びＨＡＭ−Ａスコアで評価したクエチアピンの応答率は、プラセボより大きかった（それぞれ、４８％対２８％、及び６２％対２８％）。ＨＡＭ−Ｄ及
びＨＡＭ−Ａスコアで評価した寛解率も、またクエチアピン群が高かった（それぞれ、３１％対１７％、及び４１％対１７％）。ＣＧＩ−Ｓ及びＧＡＳによる評価も、またクエチアピンがプラセボより顕著に有効であることを示した。
ＳＳＲＩ及びＳＮＲＩ治療のクエチアピンによる増強は、ＭＤＤ、合併不安症に罹患した患者の鬱病及び不安症の症状、及び後遺症の鬱病症状を軽減した。本併用は、一般的に十分許容性があり、そして予期しない許容性問題はなかった。
【０４４４】
［実施例３４］
冠状静脈損傷（CV Damage）を有する高齢患者のＭＤＤの治療における、クエチアピンのアドオン
鬱病は、高齢の患者に対する共通の危険であり、高められた死の危険と関連している。情動障害（鬱病のような）及び血管障害は、高齢者にしばしば見られる合併状態である。それらはある種の原因病理因子及び予後因子を共有しており、未治療の鬱病は、血管障害に悪影響を与える可能性がある。２つの状態間の相関関係は、「血管性鬱病」として知られるようになった理由を確認させている。冠状静脈（ＣＶ）損傷を有する高齢患者における鬱病の発現は、抗鬱剤に対する低い応答率によって特徴付けられる。従って、新しい治療法の研究が求められる。
【０４４５】
本研究では、ＭＤＤの診断を有し、そして重篤な認識機能障害のない、ＣＶの損傷（ＭＲＩにより評価）を有する、９人の高齢患者（年齢＞６３才）におけるアドオン療法としてのクエチアピンの有効性を研究した。本研究は、標準の抗鬱剤治療に応答しなかった患者の、非盲検の６か月のフォローアップ研究であった。研究前の抗鬱剤治療の平均の長さは、約７ヶ月であった。患者は、基準値測定時、次いで１、３及び６ヶ月後に評価された。彼らは、ハミルトン鬱病評価尺度（Hamilton Rating Scale for Depression）（ＨＡＭ−Ｄ）及び重症度のためのＣＧＩ−Ｓスケールに従って評価された。本研究における患者の平均年齢は、約７３才であった。ＨＡＭ−Ｄスコアにおける平均の基準値は約２７であり、ＣＧＩ−Ｓスコアにおける平均の基準値は約６であった。
クエチアピンは、通常定められた抗鬱剤（例えば、パロキセチン、シタロプラム、セルトラリン、及びミルタザピン）と併用するアドオン治療法として投与された。クエチアピンは、１日当たり最小投与量の２５ｍｇ／日で第１日に開始され、第７日に２００ｍｇ／日まで増量された。第７日の後、投与量は２日毎に１００ｍｇずつ増量され、個々の患者の応答と許容性に基づいた最適投与量に達した。研究期間中のクエチアピンの平均投与量は、３００ｍｇ／日であった。
【０４４６】
結果
６ヶ月後、平均のＨＡＭ−Ｄスコアも、また約２７から約１５まで減少した。クエチアピンによる６か月のアドオン療法の後、平均のＣＧＩ−Ａスコアは基準値の約６から約５へ改善された。研究を中断した患者はいなかった。鎮静と傾眠が報告された副作用の全てであった。
クエチアピンのアドオン療法は、鬱病とＣＶ損傷が合併しており、以前標準の抗鬱剤治療に応答しなかった高齢の患者において、鬱病の症状を顕著に改善し、そして十分忍容性があった。
【０４４７】
本明細書に記載された内容に加えて、前記した内容からの本明細書の多様な改良が、当業者には明らかである。そのような改良も、また付属する特許請求の範囲に収まることが意図されている。本明細書に記載された参考文献（雑誌記事、米国及び非米国特許、特許出願公報、国際特許出願公報、遺伝子銀行信託番号などを含むが、これらに限定されない）の各々は、参照することによりその全文が本明細書に組み入れられている。
【国際調査報告】
2009515952.tif 000104
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