(57)【要約】  構造式（Ｉ）を有するヘテロ芳香族化合物は、他の公知のステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼに比較したステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ１）の選択的阻害剤である。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質障害、肥満、糖尿病、神経疾患、メタボリック症候群、インスリン抵抗性及び脂肪肝疾患を含めた異常な脂質合成及び代謝に関連する状態の予防及び治療のために有用である。2009501733.tif 000119
2009501733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2009501733.tif 000112
［式中、
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｗ及びＺの少なくとも１つはＮである条件で、Ｗ及びＺは各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５またはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により１〜５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒａはフェニル、ナフチル、またはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、前記したフェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、または場合によりハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、前記したフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ６中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、前記したフェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、前記したアルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、または２個のＲ４基はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加ヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ５は水素または場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキルであり；
ただしＸ−ＹがＣＨ−ＣＨ２を表すときＲａはフェニルでない］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２】
Ｗ及びＺは共にＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＷはＣＨであり、ＺはＮである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｍは２である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ｍは１である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）であり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルであり、ただしＸ−ＹがＣＨ−ＣＨ２のときＲａはフェニルでない請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは１であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏであり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）であり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒは各々が場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されているフェニルまたはピリジルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａは各々が未置換であるかまたはＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、１，３−チアゾル−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１Ｈ−イミダゾル−１−イル、１Ｈ−ピロル−１−イル、１Ｈ−インドル−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
各Ｒ６は独立してハロゲン、ヒドロキシ、場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、シアノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル及びチエニルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ６中の各メチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１〜個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
【化２】
2009501733.tif 000113
2009501733.tif 000114
2009501733.tif 000115
2009501733.tif 000116
2009501733.tif 000117
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の化合物を医薬的に許容され得る担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＳＣＤの阻害に対して応答性の障害、疾患または状態の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物に対して治療有効量の構造式Ｉ：
【化３】
2009501733.tif 000118
［式中、
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｗ及びＺの少なくとも１つはＮである条件で、Ｗ及びＺは各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５またはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により１〜５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒａはフェニル、ナフチル、またはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、フェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、または場合によりハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ６中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、または２個のＲ４基はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加ヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ５は水素または場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキルである］
を有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物におけるＳＣＤの阻害に対して応答性の障害、疾患または状態の治療、コントロールまたは予防方法。
【請求項２０】
障害、状態または疾患は２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患からなる群から選択される請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
哺乳動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害に対して応答性の障害、状態または疾患の治療のための請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
障害、状態または疾患は２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患からなる群から選択される請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
脂質障害は脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
哺乳動物における２型糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患の治療用薬剤の製造における請求項１９に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
脂質障害は脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される請求項２４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害剤であるヘテロ芳香族化合物及びＳＣＤ活性により媒介される状態または疾患をコントロール、予防及び／または治療するための前記化合物の使用に関する。本発明の化合物は、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、肥満、糖尿病、神経疾患、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、癌及び肝脂肪症を含めた異常な脂質合成及び代謝に関連する状態及び疾患をコントロール、予防及び治療するために有用である。
【背景技術】
【０００２】
少なくとも３つのクラスの脂肪アシル−コエンザイムＡ（ＣｏＡ）デサチュラーゼ（デルタ−５、デルタ−６及びデルタ−９デサチュラーゼ）が食物源または哺乳動物におけるデノボ合成のいずれかから誘導されるモノ−及びポリ不飽和脂肪アシル−ＣｏＡ中の二重結合の形成に関与している。デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）はモノ不飽和脂肪アシル−ＣｏＡ中のＣ９−Ｃ１０位のシス−二重結合の律速形成を触媒する。好ましい基質はステアロイル−ＣｏＡ及びパルミトイル−ＣｏＡであり、リン脂質、トリグリセリド、コレステロールエステル及びワックスエステルの生合成の主成分としてオレオイル及びパルミトレオイル−ＣｏＡが生ずる（Ｄｏｂｒｚｙｎ  ａｎｄ  Ｎａｔａｍｉ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５））。
【０００３】
１９７４年にラット肝ミクロソームＳＣＤタンパク質が最初に単離され、解析された（Ｓｔｒｉｔｔｍａｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，７１：４５６５−４５６９（１９７４））。それ以来多数の哺乳動物ＳＣＤ遺伝子が各種種からクローン化され、研究された。例えば、ラットから２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＳＣＤ２）（Ｔｈｉｅｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６１，１３２３０−１３２３５（１９８６）；Ｍｉｈａｒａ  Ｋ．，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１０８：１０２２−１０２９（１９９０）））；マウスから４つの遺伝子（ＳＣＤ１、ＳＣＤ２、ＳＣＤ３及びＳＣＤ４）（Ｍｉｙａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：３３９０４−３３９１１（２００３）；ヒトから２つの遺伝子（ＳＣＤ１及びＡＣＯＤ４（ＳＣＤ２））（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３４０：２５５−２６４（１９９１）；Ｂｅｉｒａｇｈｉ．，Ｇｅｎｅ，３０９：１１−２１（２００３）；Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８８：１３５−１４２（２００５））が同定された。１９７０年代以来ラット及びマウスの脂肪酸代謝におけるＳＣＤの関与が公知となった（Ｏｓｈｉｎｏ  Ｎ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１４９：３７８−３８７（１９７２））。このことは、ａ）ＳＣＤ１遺伝子中に自然変異を有するＡｓｅｂｉａマウス（Ｚｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２３：２６８−２７０（１９９９））、ｂ）標的遺伝子を欠失させたＳＣＤ１ヌルマウス（Ｎｔａｍｂｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ，９９：１１４８２−１１４８６（２００２）、及びｃ）レプチン誘導体重低下中のＳＣＤ１発現の抑制（Ｃｏｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７：２４０−２４３（２００２））の生物学的研究により更に裏付けられた。ＳＣＤ活性の薬理学的阻害の潜在的効果はマウスでアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤（ＡＳＯ）を用いて立証された（Ｊｉａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１０３０−１０３８（２００５））。ＳＣＤ活性をＡＳＯ阻害すると一次マウス肝細胞における脂肪酸合成が減少し、脂肪酸酸化が増加した。マウスをＳＣＤ−ＡＳＯで治療すると、食餌誘発性肥満を予防し；肥満症、肝臓肥大、脂肪症、食後血漿インスリン及びグルコースレベルを低下させ；デノボ脂肪酸合成を減少させ；脂質生成遺伝子の発現を抑制し；肝臓及び脂肪組織におけるエネルギー出費を促進する遺伝子の発現を増加させた。よって、ＳＣＤ阻害は肥満及び関連代謝障害の治療における新規な治療手段となる。
【０００４】
ヒトでの高いＳＣＤ活性が幾つかの一般的な病気経過に直接関与していることを裏付ける説得力のある証拠はある。例えば、非アルコール性脂肪肝疾患患者ではトリグリセリド分泌に対する肝臓脂質生成が高い（Ｄｉｒａｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２９：４７８−４８５（２００３））；Ｄｏｎｎｅｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５：１３４３−１３５１（２００５））。肥満被験者では食後デノボ脂質生成が非常に高い（Ｍａｒｑｕｅｓ−Ｌｏｐｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，７３：２５２−２６１（２００１））。高いＳＣＤ活性と高い血漿トリグリセリド、高いボディマスインデックス及び低い血漿ＨＤＬを含めた高い心血管リスクプロフィールの間に有意な相関関係がある（Ａｔｔｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，４３：１８９９−１９０７（２００２））。ＳＣＤ活性はヒト形質転換細胞の増殖及び生存のコントロールにおいて重要な役割を発揮する（Ｓｃａｇｌｉａ  ａｎｄ  Ｉｇａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，（２００５））。
【０００５】
上記したアンチセンスオリゴヌクレオチド以外に、ＳＣＤ活性の阻害剤には非選択的チア脂肪酸基質アナログ（Ｂ．Ｂｅｈｒｏｕｚｉａｎ  ａｎｄ  Ｐ．Ｈ．Ｂｕｉｓｔ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１０７−１１２（２００３））、シクロプロペノイド脂肪酸（Ｒａｊｕ  ａｎｄ  Ｒｅｉｓｅｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２４２：３７９−３８４（１９６７））、特定の共役長鎖脂肪酸異性体（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１４８６：２８５−２９２（２０００））、及びいずれもＸｅｎｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．に譲渡されている国際特許出願ＷＯ  ２００５／０１１６５３、ＷＯ  ２００５／０１１６５４、ＷＯ  ２００５／０１１６５６、ＷＯ  ２００５／０１１６５６、ＷＯ  ２００５／０１１６５７及び米国特許出願公開２００５／０１１９２５１に開示されている一連のピリダジン誘導体が含まれる。
【０００６】
本発明は、ＳＣＤ活性により媒介される各種状態及び疾患の治療及び／または予防において有用であるステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としての新規なヘテロ芳香族化合物に関する。前記各種状態及び疾患には、非アルコール性脂肪肝疾患、心血管疾患、肥満、糖尿病、メタボリック症候群及びインスリン抵抗性において見られるような高い脂質レベルに関するものが含まれるが、これらに限定されない。
【０００７】
脂質代謝におけるステアロイル−コエンザイムＡデサチュラーゼの役割はＭ．Ｍｉｙａｚａｋｉ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ，Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ，ａｎｄ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，６８：１１３−１２１（２００３）に記載されている。ＳＣＤ活性の薬理学的操作の治療可能性はＡ．Ｄｏｂｒｙｚｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍ．Ｎｔａｍｂｉ，“Ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ  ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ  ａｓ  ａ  ｎｅｗ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，６：１６９−１７４（２００５）に記載されている。
【発明の開示】
【０００８】
本発明はまた、構造式Ｉ：
【０００９】
【化４】
2009501733.tif 000003
を有するヘテロ芳香族化合物に関する。
【００１０】
前記ヘテロ芳香族化合物はＳＣＤ阻害剤として有効である。従って、前記ヘテロ芳香族化合物はＳＣＤの阻害に対して応答性の障害（例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患）の治療、コントロールまたは予防のために有用である。
【００１１】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することによるＳＣＤの阻害に対して応答性の障害、疾患または状態の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物におけるＳＣＤの阻害に対して応答性の障害、疾患または状態の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、本発明の化合物及び医薬組成物を投与することを含む２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、脂質障害、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物における前記疾患の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量の肥満の治療に有用であることが公知の他の物質と共に投与することを含む肥満の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物における肥満の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量の２型糖尿病の治療に有用であることが公知の他の物質と共に投与することを含む２型糖尿病の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物における２型糖尿病の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量のアテローム性動脈硬化症の治療に有用であることが公知の他の物質と共に投与することを含むアテローム性動脈硬化症の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化症の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１７】
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量の脂質障害の治療に有用であることが公知の他の物質と共に投与することを含む脂質障害の治療、コントロールまたは予防を要する哺乳動物における脂質障害の治療、コントロールまたは予防方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、本発明の化合物を治療有効量のメタボリック症候群の治療に有用であることが公知の他の物質と共に投与することを含むメタボリック症候群の治療を要する哺乳動物におけるメタボリック症候群の治療方法に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、デルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害を要する哺乳動物に対して治療有効量の構造式１：
【００２０】
【化５】
2009501733.tif 000004
［式中、
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｗ及びＺの少なくとも１つはＮである条件で、Ｗ及びＺは各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５またはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により１〜５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒａはフェニル、ナフチル、またはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、フェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、または場合によりハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ６中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯ（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、または２個のＲ４基はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加ヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ５は水素または場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキルである］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩を投与することを含む前記哺乳動物におけるデルタ−９特異的ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の阻害方法を提供する。
【００２１】
ＳＣＤの阻害は、ＳＣＤの阻害に対して応答性の障害（例えば、糖尿病、インスリン抵抗性、脂質障害、肥満、アテローム性動脈硬化症、メタボリック症候群及び脂肪肝疾患）の治療、コントロールまたは予防のために有用である。
【００２２】
本発明の方法の第１実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮである。
【００２３】
本発明の方法の第２実施態様において、ＷはＣＨであり、ＺはＮである。
【００２４】
本発明の方法の第３実施態様において、ｍは２である。
【００２５】
本発明の方法の第４実施態様において、ｍは１である。
【００２６】
本発明の方法の第５実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００２７】
本発明の方法の第６実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００２８】
本発明の方法の第７実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００２９】
本発明の方法の第８実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは０である。
【００３０】
本発明の方法の第９実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されている。
【００３１】
本発明の方法の第１０実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ５である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００３２】
本発明の方法の第１１実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されている。
【００３３】
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３４】
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは１であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３５】
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３６】
本発明の方法の更に別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３７】
本発明の方法の別の実施態様において、Ｒａは１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、１，３−チアゾル−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１Ｈ−イミダゾル−１−イル、１Ｈ−ピロル−１−イル、１Ｈ−インドル−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３８】
別の実施態様において、Ｒａはフェニルまたはナフチルであり、その各々は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３９】
本発明の化合物の更なる実施態様において、各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される。
【００４０】
本発明の化合物の更に別の実施態様において、各Ｒ６は独立してハロゲン、ヒドロキシ、場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、シアノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル及びチエニルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ６中の各メチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１〜個の置換基で置換されている。
【００４１】
本発明はまた、ＳＣＤ阻害剤として有用な新規ヘテロ芳香族化合物に関する。本発明の新規化合物は構造式Ｉ：
【００４２】
【化６】
2009501733.tif 000005
［式中、
各ｎは独立して０、１または２であり；
各ｐは独立して０、１または２であり；
ｍは１、２または３であり；
Ｗ及びＺの少なくとも１つはＮである条件で、Ｗ及びＺは各々独立してＣＨまたはＮであり；
Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ−ＣＲ１Ｒ２、ＣＨ−Ｏ、ＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐ、ＣＨ−ＮＲ５またはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２であり；
Ａｒはフェニル、ベンジル、ナフチルまたはヘテロアリールであり、その各々は場合により１〜５個のＲ３置換基で置換されており；
Ｒａはフェニル、ナフチル、またはオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−オキサジアゾル−５−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾル−５−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル及びイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、フェニル、ナフチル及びヘテロ芳香族環は場合によりＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１及びＲ２は各々独立して水素、または場合によりハロゲン及びヒドロキシから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されているＣ１−３アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＣ１−６アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、（ＣＨ２）ｎＯＣＨ２ｎＰ（＝Ｏ）（ＯＲ４）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ６中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ３は独立してＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎＯＲ４、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ≡Ｎ、（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＳＯ２Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）ｐＲ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ４）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（ＮＨ２）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、（ＣＨ２）ｎＮＲ４ＣＯ２Ｒ４、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されており、Ｒ３中のメチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりフッ素、ヒドロキシ、及び場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の基で置換されているか、または同一メチレン（ＣＨ２）基上にある２個の置換基はこれらが結合している炭素原子と一緒にシクロプロピル基を形成し；
各Ｒ４は独立して水素、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ｎ−フェニル、（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｎ−ナフチル及び（ＣＨ２）ｎ−Ｃ３−７シクロアルキルからなる群から選択され、アルキル、フェニル、ヘテロアリール及びシクロアルキルは場合によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル及びＣ１−４アルコキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されているか、または２個のＲ４基はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＣ１−４アルキルから選択される追加ヘテロ原子を含有する４〜８員の単環式または二環式環系を形成し；
Ｒ５は水素または場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−６アルキルであり；
ただしＸ−ＹがＣＨ−ＣＨ２を表すときＲａはフェニルでない］
で表される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。
【００４３】
本発明化合物の１つの実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮである。
【００４４】
本発明化合物の第２実施態様において、ＷはＣＨであり、ＺはＮである。
【００４５】
本発明化合物の第３実施態様において、ｍは２である。
【００４６】
本発明化合物の第４実施態様において、ｍは１である。
【００４７】
本発明化合物の第５実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００４８】
本発明化合物の第６実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−Ｓ（Ｏ）２である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００４９】
本発明化合物の第７実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００５０】
本発明化合物の第８実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｓ（Ｏ）ｐである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、ｐは０である。
【００５１】
本発明化合物の第９実施態様において、Ｘ−ＹはＮ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されている。
【００５２】
本発明化合物の第１０実施態様において、Ｘ−ＹはＣＨ−ＮＲ５である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。
【００５３】
本発明化合物の第１１実施態様において、Ｘ−ＹがＣＨ−ＣＨ２を表すときＲａはフェニルでない条件でＸ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個の上に定義したＲ３置換基で置換されている。この実施態様の別のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により１〜３個のＲ３置換基で置換されている。
【００５４】
本発明の方法の別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５５】
本発明の方法の別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは１であり、Ｘ−ＹはＣＨ−Ｏである。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５６】
本発明の方法の別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＮ−Ｃ（Ｏ）である。この実施態様のクラスにおいて、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５７】
本発明の方法の別の実施態様において、Ｗ及びＺは共にＮであり、ｍは２であり、Ｘ−ＹはＣＨ−ＣＲ１Ｒ２である。この実施態様のクラスにおいて、Ｒ１及びＲ２は水素であり、Ａｒはフェニルまたはピリジルであり、その各々は場合により上に定義したＲ３から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５８】
別の実施態様において、Ｒａは１，３−ベンゾチアゾル−２−イル、１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル、１，３−チアゾル−４−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、１，３，４−オキサジアゾル−２−イル、１，２，４−オキサジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１，２，４−チアジアゾル−３−イル、１，３，４−チアジアゾル−２−イル、１Ｈ−イミダゾル−１−イル、１Ｈ−ピロル−１−イル、１Ｈ−インドル−３−イル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イルからなる群から選択されるヘテロ芳香族環であり、その各々は未置換であるかまたはＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５９】
別の実施態様において、Ｒａはフェニルまたはナフチルであり、その各々は未置換であるかまたはＲ６から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６０】
本発明化合物の更に別の実施態様において、各Ｒ３は独立してハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、シアノ及びＣ１−４アルコキシからなる群から選択される．
本発明化合物の更に別の実施態様において、各Ｒ６は独立してハロゲン、ヒドロキシ、場合により１〜５個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキル、ＣＨ２−シクロプロピル、シクロプロピル、シアノ、Ｎ（Ｒ４）２、ＣＨ２Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）２、Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＯＣＯＲ４、ＯＲ４、ＣＨ２ＯＲ４、ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ４、ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）２、（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）ｐＲ４、フェニル、ピリジル及びチエニルからなる群から選択され、フェニル、ピリジル及びチエニルは場合によりハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ３−６シクロアルキル、及び場合によりヒドロキシまたは１〜３個のフッ素で置換されているＣ１−４アルキルから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されており、Ｒ６中の各メチレン（ＣＨ２）炭素原子は場合によりヒドロキシ、フッ素及びメチルから独立して選択される１〜の置換基で置換されている。
【００６１】
ＳＣＤ阻害剤として有用な本発明化合物の非限定的例は、
【００６２】
【化７】
2009501733.tif 000006
2009501733.tif 000007
2009501733.tif 000008
2009501733.tif 000009
及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００６３】
ＳＣＤ阻害剤として有用な本発明の化合物の更なる例は、
【００６４】
【化８】
2009501733.tif 000010
及びその医薬的に許容され得る塩である。
【００６５】
本明細書中で使用する場合、以下の定義が適用され得る。
【００６６】
「アルキル」及び接頭語「アルカ」を有する他の基（例えば、アルコキシ及びアルカノイル）は、炭素鎖が他の方法で定義されていない限り直鎖状または分岐状及びその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。例えばＣ３−１０のように炭素原子数が特定され得る場合、この用語はシクロアルキル基並びに直鎖状または分岐状アルキル鎖とシクロアルキル構造の組合せをも含む。炭素原子が特定されていない場合にはＣ１−６が意図される。
【００６７】
「シクロアルキル」はアルキルの部分集合であり、特定の炭素原子数を有する飽和炭素環式環を意味する。シクロアルキルの例にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が含まれる。別段の記載がない限り、シクロアルキル基は通常単環である。別段の定義がない限り、シクロアルキル基は飽和である。
【００６８】
用語「アルケニル」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルケンを指し、例えばビニル、１−プロペニル及び１−ブテニルである。
【００６９】
用語「アルコキシ」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルコキシド（例えば、Ｃ１−６アルコキシ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルコキシド［すなわち、メトキシ（ＭｅＯ−）、エトキシ、イソプロポキシ等］を指す。
【００７０】
用語「アルキルチオ」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルフィド（例えば、Ｃ１−６アルキルチオ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルフィド［すなわち、メチルチオ（ＭｅＳ−）、エチルチオ、イソプロピルチオ等］を指す。
【００７１】
用語「アルキルアミノ」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルアミン（例えば、Ｃ１−６アルキルアミノ）またはこの範囲内の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルアミン［すなわち、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ等］を指す。
【００７２】
用語「アルキルスルホニル」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルホン（例えば、Ｃ１−６アルキルスルホニル）またはこの範囲内の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルホン［すなわち、メチルスルホニル（ＭｅＳＯ２−）、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル等］を指す。
【００７３】
用語「アルキルスルフィニル」は、特定の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルホキシド（例えば、Ｃ１−６アルキルスルフィニル）またはこの範囲内の炭素原子数を有する直鎖状または分岐状アルキルスルホキシド［すなわち、メチルスルフィニル（ＭｅＳＯ−）、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等］を指す。
【００７４】
用語「アルキルオキシカルボニル」は、特定の炭素原子数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状または分岐状エステル（例えば、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル）またはこの範囲内の炭素原子数を有する本発明のカルボン酸誘導体の直鎖状または分岐状エステル［すなわち、メチルオキシカルボニル（ＭｅＯＣＯ−）、エチルオキシカルボニルまたはブチルオキシカルボニル］を指す。
【００７５】
「アリール」は、炭素環原子を含有する単環式または多環式芳香族環系を意味する。好ましいアリールは単環式または二環式６〜１０員芳香族環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。最も好ましいアリールはフェニルである。
【００７６】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子（硫黄の酸化形態、すなわちＳＯ及びＳＯ２を含む）を含有する飽和または不飽和の非芳香族環または環系を指す。ヘテロ環の例にはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が含まれる。
【００７７】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１個のＯ、Ｓ及びＮから選択される環ヘテロ原子を含有する芳香族または部分芳香族ヘテロ環を意味する。よって、ヘテロアリールはヘテロアリールが他の種類の環、例えばアリール、シクロアルキル及び非芳香族ヘテロ環に縮合しているものを含む。ヘテロアリール基の例にはピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、２−オキソ−（１Ｈ）ピリジニル（２−ヒドロキシ−ピリジニル）、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［４，３−ａ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４−トリアゾロ］［１，５−ａ］ピリジニル、２−オキソ−１，３−ベンゾオキサゾリル、４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル、３−オキソ−［１，２，４］−トリアゾロ［４，３−ａ］−２Ｈ−ピリジニル、５−オキソ−［１，２，４］−４Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−［１，３，４］−３Ｈ−オキサジアゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾリル、３−オキソ−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル等が含まれる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基の場合、３〜１５個の原子を含有して１〜３個の環を形成している環及び環系が含まれる。
【００７８】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。塩素及びフッ素が通常好ましい。アルキルまたはアルコキシ基上にハロゲン置換基を有している場合フッ素が最も好ましい（例えば、ＣＦ３Ｏ及びＣＦ３ＣＨ２Ｏ）。
【００７９】
構造式Ｉを有する化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。本発明は構造式Ｉを有する化合物の前記異性体のすべてを包含することを意味する。
【００８０】
構造式Ｉを有する化合物は、例えば適当な溶媒（例えば、メタノール及び／または酢酸エチル）からの分別結晶により、または光学的に活性な固定相を用いるキラルクロマトグラフィーにより個々のジアステレオマーに分離され得る。絶対立体化学は、結晶生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体をＸ線結晶学にかけることにより決定され得る。
【００８１】
或いは、一般構造式Ｉを有する化合物の立体異性体は、公知の絶対配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いて立体特異的合成により得られ得る。
【００８２】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマ的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後標準方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離することにより実施される。カップリング反応は、多くの場合エナンチオマ的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は付加キラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法により直接分離することもできる。この方法は当業界で公知である。
【００８３】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体を含むことを意味する。
【００８４】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかは、１つ以上の二重結合シフトを伴う水素の結合点が異なる互変異性体として存在し得る。例えば、ケトン及びそのエノール形態はケト−エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びその混合物も本発明の化合物に包含される。
【００８５】
本明細書中で使用する場合、構造式Ｉを有する化合物についての言及は医薬的に許容され得る塩及び遊離化合物またはその医薬的に許容され得る塩に対する前駆体としてまたは他の合成方法で使用する場合医薬的に許容され得ない塩も含むと意味する。
【００８６】
本発明化合物は医薬的に許容され得る塩の形態で投与され得る。用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機または有機塩基及び無機または有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性塩基または酸から製造される塩を指す。用語「医薬的に許容され得る塩」に包含される塩基性化合物の塩は、通常遊離塩基を適当な有機または無機酸と反応させることにより製造される本発明化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的塩には酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、硫酸水素塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エモボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／ジリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トシレート、トリエチオジド及び吉草酸塩が含まれるが、これらに限定されない。更に、本発明化合物が酸性部分を有している場合、その適当な医薬的に許容され得る塩にはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等を含めた無機塩基から誘導される塩が含まれるが、これらに限定されない。アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩には第１級、第２級及び第３級アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が含まれる。
【００８７】
また、本発明化合物中にカルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が存在する場合、カルボン酸誘導体の医薬的に許容され得るエステル（例えば、メチル、エチルまたはピバロイルオキシメチル）またはアルコールのアシル誘導体（例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル及びアミノアシル）が使用され得る。持続放出またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を改良するために当業界で公知のエステルが含まれる。
【００８８】
構造式Ｉを有する化合物の溶媒和物、特に水和物も本発明に含まれる。
【００８９】
本発明化合物は、有効量の化合物を投与することを含むステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素（ＳＣＤ）の阻害を要する患者（例えば、哺乳動物）における前記酵素の阻害方法において有用である。従って、本発明化合物は、高いまたは異常なＳＣＤ酵素活性により媒介される状態及び疾患をコントロール、予防及び／または治療するために有用である。
【００９０】
よって、本発明の１つの態様は、高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療を要する哺乳動物患者に対して有効量の構造式Ｉを有する化合物、或いはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を投与することを含む前記哺乳動物患者における高血糖症、糖尿病またはインスリン抵抗性の治療方法に関する。
【００９１】
本発明の第２態様は、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療を要する哺乳動物患者に対して抗糖尿病有効量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者におけるインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）の治療方法に関する
【００９２】
本発明の第３態様は、肥満の治療を要する哺乳動物患者に対して肥満の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者における肥満の治療方法に関する。
【００９３】
本発明の第４態様は、メタボリック症候群及びその後遺症の治療を要する哺乳動物患者に対してメタボリック症候群及びその後遺症の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者におけるメタボリック症候群及びその後遺症の治療方法に関する。メタボリック症候群の後遺症には高い血圧、高い血中グルコースレベル、高いトリグリセリド及び低いＨＤＬコレステロールレベルが含まれる。
【００９４】
本発明の第５態様は、脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬからなる群から選択される脂質障害の治療を要する哺乳動物患者に対して脂質障害の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者における脂質障害の治療方法に関する。
【００９５】
本発明の第６態様は、アテローム性動脈硬化症の治療を要する哺乳動物患者に対してアテローム性動脈硬化症の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療方法に関する。
【００９６】
本発明の第７態様は、癌の治療を要する哺乳動物患者に対して癌の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む前記哺乳動物患者における癌の治療方法に関する。
【００９７】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、及び（２４）インスリン抵抗性が要素である他の状態及び障害からなる群から選択される状態の治療を要する哺乳動物患者における前記状態の治療方法に関し、その方法は前記患者に対して前記状態の治療に有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む。
【００９８】
本発明の別の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、及び（２４）インスリン抵抗性が要素である他の状態及び障害からなる群から選択される状態の治療を要する哺乳動物患者における前記状態の発症を遅らす方法に関し、その方法は前記患者に対して前記状態の発症を遅らすのに有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む。
【００９９】
本発明の更なる態様は、（１）高血糖症、（２）低グルコース耐性、（３）インスリン抵抗性、（４）肥満、（５）脂質障害、（６）脂質異常症、（７）高脂血症、（８）高トリグリセリド血症、（９）高コレステロール血症、（１０）低ＨＤＬレベル、（１１）高ＬＤＬレベル、（１２）アテローム性動脈硬化症及びその後遺症、（１３）血管再狭窄、（１４）膵炎、（１５）腹部肥満、（１６）神経変性疾患、（１７）網膜症、（１８）腎障害、（１９）神経障害、（２０）脂肪肝疾患、（２１）多嚢胞性卵巣症候群、（２２）睡眠呼吸障害、（２３）メタボリック症候群、及び（２４）インスリン抵抗性が要素である他の状態及び障害からなる群から選択される状態の治療を要する哺乳動物患者における前記状態が発生するリスクを低減させる方法に関し、その方法は前記患者に対して前記状態の発生リスクを低減させるのに有効な量の構造式Ｉを有する化合物を投与することを含む。
【０１００】
霊長類（例えば、ヒト）に加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。例えば、治療され得る哺乳動物にはウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、げっ歯類（例えば、マウス）種が含まれるが、これらに限定されない。しかしながら、本発明の方法は他の種（例えば、ニワトリのような鳥類種）において実施され得る。
【０１０１】
本発明は更に、本発明化合物を医薬的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物においてステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害するための薬剤の製造方法に関する。より具体的には、本発明は、哺乳動物における高血糖症、２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、並びに脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ及び高ＬＤＬ脂質からなる群から選択される脂質障害からなる群から選択される状態の治療用薬剤の製造における構造式Ｉを有する化合物の使用に関する。
【０１０２】
本発明の方法において治療される被験者は通常、ステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性を阻害したい哺乳動物、好ましくは男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明化合物の量を意味する。
【０１０３】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０１０４】
用語「化合物の投与」及び／または「化合物を投与する」は、本発明化合物または本発明化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解すべきである。
【０１０５】
本発明化合物のステアロイル−コエンザイムＡデルタ−９デサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素活性の阻害剤としての有用性は、以下のミクロソーム及び全細胞ベースアッセイにより立証され得る。
【０１０６】
Ｉ．ＳＣＤ誘導ラット肝ミクロソームアッセイ
式Ｉを有する化合物のＳＣＤ酵素に対する活性を、ＳＣＤ１誘導ラット肝臓ミクロソーム及び若干の改変を加えた既に公開されている手順（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ．，１８：３２−３６（１９７７））を用いる放射標識したステアロイル−ＣｏＡのオレイル−ＣｏＡへの変換に従って調べる。ラットに高炭水化物／無脂肪げっ歯類用餌（ＬａｂＤｉｅｔ  ＃５８０３，Ｐｕｒｉｎａ）を３日間与えた後、ＳＣＤ誘導肝臓を２５０ｍＭ  スクロース、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＤＴＴ及び５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）中でホモジナイズ（１：１０  ｗ／ｖ）した。２０分間遠心（１８，０００×ｇ／４℃）して組織及び細胞細片を除去した後、生じたペレットを１００ｍＭ  リン酸ナトリウム、２０％  グリセロール及び２ｍＭ  ＤＴＴ中に懸濁させたものと１００，０００×ｇで６０分間遠心することによりミクロソームを作成した。ＤＭＳＯ（２μＬ）中の試験化合物を１８０μＬのミクロソームと（典型的にはトリス−ＨＣｌ緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．５）、ＡＴＰ（５ｍＭ）、コエンザイムＡ（０．１ｍＭ）、トリトンＸ−１００（０．５ｍＭ）及びＮＡＤＨ（２ｍＭ）中で約１００ｐｇ／ｍＬで）室温で１５分間インキュベートした。２０μＬの［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡ（放射活性濃度１μＣｉ／ｍＬで２μＭの最終濃度）を添加することにより反応を開始し、１５０μＬの１Ｎ  水酸化ナトリウムを添加することにより停止した。オレイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡを加水分解するために室温で６０分後、０．５ｍｇ／ｍＬ  ステアリン酸及び０．５ｍｇ／ｍＬ  オレイン酸を補充したエタノール中１５０μＬの１５％  リン酸（ｖ／ｖ）を添加することにより溶液を酸性化した。次いで、［３Ｈ］−オレイン酸及び［３Ｈ］−ステアリン酸をＣ−１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣ及びＰａｃｋａｒｄフローシンチレーションアナライザーを用いて定量した。或いは、反応混合物（８０μＬ）を塩化カルシウム／チャーコール水性懸濁液（１００μＬの１５％（ｗ／ｖ）  チャーコール＋２０μＬの２Ｎ  ＣａＣｌ２）と混合した。生じた混合物を遠心して、放射活性脂肪酸物質を安定なペレットに沈澱させた。９，１０−［３Ｈ］−ステアロイル−ＣｏＡのＳＣＤ触媒不飽和化に由来するトリチウム化水を５０μＬの上清をシンチレーションカウンターを用いて計数することにより定量した。
【０１０７】
ＩＩ．全細胞ベースのＳＣＤ（デルタ−９）、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼアッセイ
ヒトＨｅｐＧ２細胞を加湿したインキュベータ中、３７℃、５％  ＣＯ２下で２４ウェルプレートを用いて１０％  熱失活させたウシ胎児血清を補充したＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１０９５−０７２）において増殖させた。培地中に溶解させた試験化合物をサブコンフルエントな細胞と３７℃で１５分間インキュベートした。各ウェルに［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を０．０５μＣｉ／ｍＬの最終濃度まで添加して、ＳＣＤ触媒［１４Ｃ］−オレイン酸形成を検出した。０．０５μＣｉ／ｍＬの［１−１４Ｃ］−エイコサトリエン酸または［１−１４Ｃ］−リノレン酸＋１０μＭの２−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド（デルタ−５デサチュラーゼ阻害剤）を使用して、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼ活性をそれぞれ示した。３７℃で４時間インキュベーションした後、培地を除き、標識細胞を室温でＰＢＳ（３×１ｍＬ）で洗浄した。標識細胞脂質を窒素下６５℃で４００μＬの２Ｎ  水酸化ナトリウム＋５０μＬのＬ−α−ホスファチジルコリン（イソプロパノール中２ｍｇ／ｍＬ，Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ−３５５６）を用いて１時間加水分解した。リン酸（６０μＬ）を用いて酸性化した後、放射活性物質を３００μＬのアセトニトリルで抽出し、Ｃ−１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣ及びＰａｃｋａｒｄフローシンチレーションアナライザーを用いて定量した。［１４Ｃ］−オレイン酸対［１４Ｃ］−ステアリン酸、［１４Ｃ］−アラキドン酸対［１４Ｃ］−エイコサトリエン酸、及び［１４Ｃ］−エイコサテトラエン酸（８，１１，１４，１７）対［１４Ｃ］−リノレン酸のレベルをそれぞれＳＣＤ、デルタ−５及びデルタ−６デサチュラーゼの対応活性指標として使用した。
【０１０８】
式Ｉを有するＳＣＤ阻害剤は通常１μＭ未満、より典型的には０．１μＭ未満の阻害定数ＩＣ５０を示す。通常、式Ｉを有する化合物についてのデルタ−５またはデルタ−６デサチュラーゼ対ＳＣＤのＩＣ５０比は少なくとも約１０以上、好ましくは約１００以上である。
【０１０９】
本発明化合物のインビボ効果
式Ｉを有する化合物のインビボ効果は、以下に例示するように動物における［１−１４Ｃ］−ステアリン酸の［１−１４Ｃ］−オレイン酸への変換に従って測定した。マウスに式Ｉを有する化合物を投与し、１時間後に放射活性トレーサー［１−１４Ｃ］−ステアリン酸を２０μＣｉ／ｋｇの量で静脈内投与した。化合物を投与してから３時間目に肝臓を採取し、次いで１０Ｎ  水酸化ナトリウムを用いて８０℃で２４時間加水分解して、全肝脂肪酸プールを得た。抽出物をリン酸酸性化した後、［１−１４Ｃ］−ステアリン酸及び［１−１４Ｃ］−オレインの量をＣ−１８逆相カラムを備えたＨＰＬＣ及びＰａｃｋａｒｄフローシンチレーションアナライザーを用いて定量した。
【０１１０】
更に、本発明化合物は他の物質との組合せで上記した疾患、障害及び状態の予防または治療方法において有用である。
【０１１１】
本発明化合物は、式Ｉを有する化合物または他の薬物が有用であり得る疾患または状態の治療、予防、抑制または改善において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または順次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するときには本発明化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【０１１２】
式Ｉを有する化合物と組み合わせて別々にまたは同一の医薬組成物の形態で投与され得る他の活性成分の例には、
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）、及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例：ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含めた他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトフォルミン及びフェンフォルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンまたはインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（例：ナテグリニド及びレパグリニド）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びミグリトール；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されているもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンディン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰミメティクス、例えばＷＯ  ００／５８３６０に開示されているもの、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ０１／２３４２０に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスチタン、シンバスチタン、プラバスタチン、セリバスチタン、フルバスチタン、アトルバスチタン、イタバスチタン及びロスバスチタン、並びに他のスチタン）、（ｉｉ）シクエストラント（コレスチルアミン、コレスチポル及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばβ−シトステロール及びエゼチミベ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミベ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているもの；
（１）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタアゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特に、メラノコルチン４受容体アゴニスト）、ゲレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症状態での使用を意図する物質、例えばアスピリン、非ステロイド系抗消炎薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β−ブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えばＷＯ  ０３／０１５７７４、ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されているもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤、例えば米国特許６，７３０，６９０、ＷＯ  ０３／１０４２０７及びＷＯ  ０４／０５８７４１に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＭ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許６，０５４，５８７、６，１１０，９０３、６，２８４，７４８、６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６に開示されているもの；
が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わされ得るジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤には、米国特許６，６９９，８７１、ＷＯ  ０２／０７６４５０（２００２年１０月３日）、ＷＯ  ０３／００４４９８（２００３年１月１６日）、ＷＯ  ０３／００４４９６（２００３年１月１６日）、ＥＰ  １２５８４７６（２００２年１１月２０日）、ＷＯ  ０２／０８３１２８（２００２年１０月２４日）、ＷＯ  ０２／０６２７６４（２００２年８月１５日）、ＷＯ  ０３／０００２５０（２００３年１月３日）、ＷＯ  ０３／００２５３０（２００３年１月９日）、ＷＯ  ０３／００２５３１（２００３年１月９日）、ＷＯ  ０３／００２５５３（２００３年１月９日）、ＷＯ  ０３／００２５９３（２００３年１月９日）、ＷＯ  ０３／０００１８０（２００３年１月３日）、ＷＯ  ０３／０８２８１７（２００３年１０月９日）、ＷＯ  ０３／０００１８１（２００３年１月３日）、ＷＯ  ０４／００７４６８（２００４年１月２２日）、ＷＯ  ０４／０３２８３６（２００４年４月２４日）、ＷＯ  ０４／０３７１６９（２００４年５月６日）及びＷＯ  ０４／０４３９４０（２００４年５月２７日）に開示されているものが含まれる。具体的なＤＰＰ−１Ｖ阻害剤化合物には、ＵＳ  ６，６９９，８７１に開示されているシタグリプチン（ＭＫ−０４３１）、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、サクサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）、デナグリプチン、ＳＹＲ３２２及びＰＳＮ９３０１が含まれる。
【０１１４】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わされ得る抗肥満化合物には、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト）、ゲレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニストが含まれる。構造式Ｉを有する化合物と組み合わされ得る抗肥満化合物を検討するためには、Ｓ．Ｃｈａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｆｅｅｄｉｎｇ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１１：１６７７−１６９２（２００１）；Ｄ．Ｓｐａｎｓｗｉｃｋ  ａｎｄ  Ｋ．Ｌｅｅ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ａｎｔｉｏｂｅｓｉｔｙ  ｄｒｕｇｓ”，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，８：２１７−２３７（２００３）；及びＪ．Ａ．Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｏｂｅｓｉｔｙ”，Ｄｒｕｇｓ，６２：９１５−９４４（２００２）を参照されたい。
【０１１５】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わされ得るニューロペプチドＹ５アンタゴニストには、米国特許６，３３５，３４５（２００２年１月１日）及びＷＯ  ０１／１４３７６（２００１年３月１日）に開示されているもの、並びにＧＷ５９８８４Ａ、ＧＷ５６９１８０Ａ、ＬＹ３６６３７７及びＣＧＰ−７１６８３Ａとして同定される具体的化合物が含まれる。
【０１１６】
構造式Ｉを有する化合物と組み合わされ得るカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／００７８８７、米国特許５，６２４，９４１（例えば、リモナバント）、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０２／０７６９４９（例えば、ＳＬＶ−３１９）、米国特許６，０２８，０８４、ＰＣＴ出願ＷＯ  ９８／４１５１９、ＰＣＴ出願ＷＯ  ００／１０９６８、ＰＣＴ出願ＷＯ  ９９／０２４９９、米国特許５，５３２，２３７、米国特許５，２９２，７３６、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８６２８８、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８７０３７、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０４／０４８３１７、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／００７８８７、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０６３７８１、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０７５６６０、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０７７８４７、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８２１９０、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８２１９１、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８７０３７、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０３／０８６２８８、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０４／０１２６７１、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０４／０２９２０４、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０４／０４００４０、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／６４６３２、ＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／６４６３３及びＰＣＴ出願ＷＯ  ０１／６４６３４に開示されているものが含まれる。
【０１１７】
本発明において有用なメラノコルチン−４受容体（ＭＣ４Ｒ）アゴニストには、いずれも本明細書中に全文援用されるＵＳ  ６，２９４，５３４、ＵＳ  ６，３５０，７６０、ＵＳ  ６，３７６，５０９、ＵＳ  ６，４１０，５４８、ＵＳ  ６，４５８，７９０、ＵＳ  ６，４７２，３９８、ＵＳ  ５８３７５２１、ＵＳ  ６６９９８７３；いずれも本明細書中に全文援用される米国特許出願公開ＵＳ  ２００２／０００４５１２、ＵＳ  ２００２／００１９５２３、ＵＳ  ２００２／０１３７６６４、ＵＳ  ２００３／０２３６２６２、ＵＳ  ２００３／０２２５０６０、ＵＳ  ２００３／００９２７３２、ＵＳ  ２００３／１０９５５６、ＵＳ  ２００２／０１７７１５１、ＵＳ  ２００２／１８７９３２、ＵＳ  ２００３／０１１３２６３；並びにＷＯ  ９９／６４００２、ＷＯ  ００／７４６７９、ＷＯ  ０２／１５９０９、ＷＯ  ０１／７０７０８、ＷＯ  ０１／７０３３７、ＷＯ  ０１／９１７５２、ＷＯ  ０２／０６８３８７、ＷＯ  ０２／０６８３８８、ＷＯ  ０２／０６７８６９、ＷＯ  ０３／００７９４９、ＷＯ  ２００４／０２４７２０、ＷＯ  ２００４／０８９３０７、ＷＯ  ２００４／０７８７１６、ＷＯ  ２００４／０７８７１７、ＷＯ  ２００４／０３７７９７、ＷＯ  ０１／５８８９１、ＷＯ  ０２／０７０５１１、ＷＯ  ０２／０７９１４６、ＷＯ  ０３／００９８４７、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０３／０６８７３８、ＷＯ  ０３／０９２６９０、ＷＯ  ０２／０５９０９５、ＷＯ  ０２／０５９１０７、ＷＯ  ０２／０５９１０８、ＷＯ  ０２／０５９１１７、ＷＯ  ０２／０８５９２５、ＷＯ  ０３／００４４８０、ＷＯ  ０３／００９８５０、ＷＯ  ０３／０１３５７１、ＷＯ  ０３／０３１４１０、ＷＯ  ０３／０５３９２７、ＷＯ  ０３／０６１６６０、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９４９１８、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０４／０３７７９７、ＷＯ  ０４／０４８３４５、ＷＯ  ０２／０１８３２７、ＷＯ  ０２／０８０８９６、ＷＯ  ０２／０８１４４３、ＷＯ  ０３／０６６５８７、ＷＯ  ０３／０６６５９７、ＷＯ  ０３／０９９８１８、ＷＯ  ０２／０６２７６６、ＷＯ  ０３／０００６６３、ＷＯ  ０３／０００６６６、ＷＯ  ０３／００３９７７、ＷＯ  ０３／０４０１０７、ＷＯ  ０３／０４０１１７、ＷＯ  ０３／０４０１１８、ＷＯ  ０３／０１３５０９、ＷＯ  ０３／０５７６７１、ＷＯ  ０２／０７９７５３、ＷＯ  ０２／０９２５６６、ＷＯ  ０３／０９３２３４、ＷＯ  ０３／０９５４７４及びＷＯ  ０３／１０４７６１に開示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
併用治療の１つの具体的態様は、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される状態の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の構造式Ｉを有する化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することを含む前記患者における前記状態の治療方法に関する。
【０１１９】
より具体的には、併用治療のこの態様は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンである高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される状態の治療を要する哺乳動物患者における前記状態の治療方法に関する。
【０１２０】
本発明の別の態様では、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高脂血症、高トリグリセリド血症及び脂質異常症からなる群から選択される状態及び前記状態の後遺症の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の構造式Ｉを有する化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することを含む前記状態及び前記状態の後遺症の発生のリスクの低減方法が開示されている。
【０１２１】
本発明の別の態様では、アテローム性動脈硬化症の発症の遅延または発生のリスクの低減を要するヒト患者に対して治療有効量の構造式Ｉを有する化合物及びＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を投与することを含む前記患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるかまたは発生のリスクを低減させる方法が開示されている。
【０１２２】
より具体的には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン及びロスバスタチンからなる群から選択されるスタチンであるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延または発生のリスクの低減を要するヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるかまたは発生のリスクを低減させる方法が開示されている。
【０１２３】
本発明の別の態様では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、更にコレステロール吸収阻害剤を投与することを含むアテローム性動脈硬化症の発症の遅延または発生のリスクの低減を要するヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるかまたは発生のリスクを低減させる方法が開示されている。
【０１２４】
より具体的には、本発明の別の態様で、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンであり、コレステロール吸収阻害剤がエゼチミベであるアテローム性動脈硬化症の発症の遅延または発生のリスクの低減を要するヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の発症を遅らせるかまたは発生のリスクを低減させる方法が開示されている。
【０１２５】
本発明の別の態様で、
（１）構造式Ｉを有する化合物、
（２）
（ａ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｂ）（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばグリタゾン（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン等）、及びＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例：ＫＲＰ−２９７、ムラグリタザール、ナベグリタザール、Ｇａｌｉｄａ、ＴＡＫ−５５９）、ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、及びＷＯ  ０２／０６０３８８、ＷＯ  ０２／０８１８８、ＷＯ  ２００４／０１９８６９、ＷＯ  ２００４／０２０４０９、ＷＯ  ２００４／０２０４０８及びＷＯ  ２００４／０６６９６３に開示されているような選択的ＰＰＡＲγモジュレーター（ＳＰＰＡＲγＭ）を含めた他のＰＰＡＲリガンド、（ｉｉ）ビグアニド、例えばメトフォルミン及びフェンフォルミン、及び（ｉｉｉ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤を含めたインスリン増感剤；
（ｃ）インスリンまたはインスリンミメティクス；
（ｄ）スルホニル尿素及び他のインスリン分泌促進物質、例えばトルブタミド、グリブリド、グリピジド、グリメピリド及びメグリチニド（例：ナテグリニド及びレパグリニド）；
（ｅ）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース及びミグリトール；
（ｆ）グルカゴン受容体アンタゴニスト、例えばＷＯ  ９８／０４５２８、ＷＯ  ９９／０１４２３、ＷＯ  ００／３９０８８及びＷＯ  ００／６９８１０に開示されているもの；
（ｇ）ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログまたはミメティクス及びＧＬＰ−１受容体アゴニスト、例えばエキセンディン−４（エキセナチド）、リラグルチド（ＮＮ−２２１１）、ＣＪＣ−１１３１、ＬＹ−３０７１６１、並びにＷＯ  ００／４２０２６及びＷＯ  ００／５９８８７に開示されているもの；
（ｈ）ＧＩＰ及びＧＩＰミメティクス、例えばＷＯ  ００／５８３６０に開示されているもの、並びにＧＩＰ受容体アゴニスト；
（ｉ）ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰミメティクス及びＰＡＣＡＰ受容体アゴニスト、例えばＷＯ  ０１／２３４２０に開示されているもの；
（ｊ）コレステロール低下薬、例えば（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスチタン、シンバスチタン、プラバスタチン、セリバスチタン、フルバスチタン、アトルバスチタン、イタバスチタン及びロスバスチタン、並びに他のスチタン）、（ｉｉ）シクエストラント（コレスチルアミン、コレスチポル及び架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばフェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート及びベザフィブレート）、（ｖ）ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト、例えばナベグリタザール及びムラグリタザール、（ｖｉ）コレステロール吸収阻害剤、例えばβ−シトステロール及びエゼチミベ、（ｖｉｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアバシミベ、及び（ｖｉｉｉ）抗酸化剤、例えばプロブコール；
（ｋ）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えばＷＯ  ９７／２８１４９に開示されているもの；
（ｌ）抗肥満化合物、例えばフェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタット、ニューロペプチドＹ１またはＹ５アンタゴニスト、ＣＢ１受容体逆アゴニスト及びアンタアゴニスト、β３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、メラノコルチン受容体アゴニスト（特に、メラノコルチン−４受容体アゴニスト）、ゲレリンアンタゴニスト、ボンベシン受容体アゴニスト（例えば、ボンベシン受容体サブタイプ−３アゴニスト）及びメラニン濃縮ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；
（ｍ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；
（ｎ）炎症状態での使用を意図する物質、例えばアスピリン、非ステロイド系抗消炎薬（ＮＳＡＩＤ）、グルココルチコイド、アズルフィジン及び選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤；
（ｏ）降圧剤、例えばＡＣＥ阻害剤（エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル、キナプリル、タンドラプリル）、Ａ−ＩＩ受容体ブロッカー（ロサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、テルミサルタン及びエプロサルタン）、β−ブロッカー及びカルシウムチャネルブロッカー；
（ｐ）グルコキナーゼ活性化剤（ＧＫＡ）、例えばＷＯ  ０３／０１５７７４、ＷＯ  ０４／０７６４２０及びＷＯ  ０４／０８１００１に開示されているもの；
（ｑ）１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１阻害剤、例えば米国特許６，７３０，６９０、ＷＯ  ０３／１０４２０７及び同第０４／０５８７４１に開示されているもの；
（ｒ）コレステリルエステル輸送タンパク質（ＣＭ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；及び
（ｓ）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば米国特許６，０５４，５８７、６，１１０，９０３、６，２８４，７４８、６，３９９，７８２及び６，４８９，４７６に開示されているもの；
からなる群から選択される化合物、及び
（３）医薬的に許容され得る担体
を含む医薬組成物が開示されている。
【０１２６】
本発明化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１２７】
本発明化合物：第２活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効用量に依存する。通常、各成分の有効用量が使用される。よって、例えば本発明化合物を他の物質と組み合わせるとき、本発明化合物：他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効用量を使用すべきである。
【０１２８】
上記組合せにおいて、本発明化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に投与してもよい。
【０１２９】
本発明化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは組み合わせて各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物（例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、サル等）の治療に加えて、本発明化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【０１３０】
本発明化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【０１３１】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化／崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり作用を持続させるために公知の技術を用いてコーティングを被せてもよい。例えば徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許４，２５６，１０８、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。
【０１３２】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されてなる硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されてなる軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１３３】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【０１３４】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を添加してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１３５】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散／湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１３６】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルションの形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはラッカセイ油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルションは甘味剤及び着香剤をも含有し得る。
【０１３７】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。
【０１３８】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散／湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は滅菌注射用の非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。許容され得るビヒクル及び溶媒として水、リンガー液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造に脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１３９】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記物質はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１４０】
局所用に、本発明化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される（本発明の目的で、局所適用はマウスウオッシュまたは含嗽薬を含む）。
【０１４１】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療上活性化合物を含み得る。
【０１４２】
ステアロイル−ＣｏＡデルタ−９デサチュラーゼ酵素活性の阻害を要する状態の治療または予防において、適切な用量レベルは通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。用量レベルは、好ましくは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療しようとする患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物を１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供することが好ましい。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。
【０１４３】
糖尿病及び／または高血糖症または高トリグリセリド血症、或いは本発明化合物が適応される他の疾患を治療または予防する際、本発明化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与することが好ましい。大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約７〜約３５０ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療応答が得られるように調節され得る。
【０１４４】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１４５】
本発明の化合物の製造
構造式Ｉを有する化合物は適切な材料を用いて以下のスキーム及び実施例の手順に従って製造され得、以下の具体例により更に説明されている。しかしながら、実施例に例示されている化合物は発明として見なされる唯一の属を形成すると解釈されない。実施例は、更に本発明化合物の製造を詳細に説明する。当業者は、これらの化合物を製造するために以下の製造手順の条件及びプロセスの公知の変更が使用され得ることを容易に理解するであろう。別段の記載がない限り、温度はすべて℃である。マススペクトル（ＭＳ）はエレクトロスプレーイオン−質量分析（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）により測定した。
【０１４６】
【表１】
2009501733.tif 000011
2009501733.tif 000012
【０１４７】
方法Ａ
適切に置換されているヘテロアリールハライド１を溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵまたは炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下でほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度範囲で適切に置換されている環状アミン２と反応させる。抽出後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物３が得られる。
【０１４８】
【化９】
2009501733.tif 000013
【０１４９】
方法Ｂ
適切に置換されているヘテロアリールハライド４を溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン及びＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵまたは炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下でほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度範囲で適切に置換されている環状アミン２と反応させる。抽出後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物５が得られる。エステルを溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＭｅＯＨ）中、アルカリ塩基（例えば、水性ＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）を用いてケン化すると、対応のカルボン酸（Ｍ＝ＯＨ）が生ずる。この酸はオキサリルクロリド、チオニルクロリドまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンを用いて酸クロリド（Ｍ＝Ｃｌ）に活性化され得る。或いは、混合無水物（Ｍ＝ｉＢｕＯ（ＣＯ）Ｏ−）はＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）の存在下でクロロギ酸イソブチルを用いて形成され得る。活性化酸を溶媒（例えば、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ））中、２０〜１５０℃の温度で１，２−ジ置換オレフィン（またはその互変異性体）７と反応させると、所望の生成物８が得られる。Ｒ７及びＲ８が連結して環が形成されている場合には、二環式誘導体が得られる。
【０１５０】
【化１０】
2009501733.tif 000014
【０１５１】
方法Ｃ
活性化カルボン酸６（Ｍ＝ＯＨ）をジアゾメタン及びＨＢｒで順次処理すると、ブロモメチルケトン９が生じ得る。溶媒（例えば、ＥｔＯＨまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＷＰ））中、二官能化試薬１０で処理すると、所望のヘテロ環１１が得られる。
【０１５２】
【化１１】
2009501733.tif 000015
【０１５３】
方法Ｄ
（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）で）モノ保護されている環状ジアミン１２を塩基（例えば、ＤＢＵ、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３）の存在下でアルキルハライドで処理すると、第３級アミン１３が形成する。酸（例えば、ニートなＴＦＡ及びＨＣｌ／ＭｅＯＨ）を用いてＢｏｃ保護基を除去すると、アミン２が生ずる。このアミン２を方法ＡまたはＢで使用すると、本発明の化合物が製造され得る。
【０１５４】
【化１２】
2009501733.tif 000016
【０１５５】
方法Ｅ
メチルエステル５をヒドラジンで処理するとヒドラジド１４が生じ得る。このヒドラジド１４を酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）またはＢＦ３−エーテレート）の存在下で適切なオルトギ酸エステルと反応させると、オキサジアゾール１５が生ずる。或いは、ヒドラジド１４を酸クロリドで処理すると、１６が生じ得る。その後、１６を試薬（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ））を用いて脱水すると、オキサジアゾール１５が生じ得る。中間体１６をＰ２Ｓ５またはローソン試薬で処理しても対応のチアジアゾール１７が生じ得る。
【０１５６】
【化１３】
2009501733.tif 000017
【０１５７】
方法Ｆ
メチルエステル５をＬｉＯＨまたはＮａＯＨを用いてケン化し得、対応の酸をＮＨ４Ｃｌ及び適切なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）で処理すると、アミド１８を生じ得る。アミド１８は試薬（例えば、ＴＦＡＡ及びピリジン）を用いることによりニトリル１９に脱水され得る。ヘテロアリールシアニド１９は溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び１，４−ジオキサン）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）及び炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下で適切なアミンと反応させることによりアミデート２０に変換される。このアミデート２０を酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸またはＢＦ３−エーテレート）の存在下で適切なオルトギ酸エステルと反応させると、ビヘテロアリール２１が得られる。
【０１５８】
【化１４】
2009501733.tif 000018
【０１５９】
方法Ｇ
３，６−ジクロロピリダジン２３を溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵまたは炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下でほぼ室温〜ほぼ還流温度の温度範囲で窒素含有ヘテロ環２２で処理し得る。抽出後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望生成物２４が得られる。ヘテロアリールクロリド２４を溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵまたは炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下で適切に置換されている環状アミン２と反応させると、所望生成物２５が得られる。
【０１６０】
【化１５】
2009501733.tif 000019
【０１６１】
方法Ｈ
３，６−ジクロロピリダジン２３を溶媒（例えば、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンまたはＤＭＦ）中、塩基（例えば、ＤＢＵまたは炭酸アルカリ金属（Ｋ、Ｎａ、Ｃｓ））の存在下で適切に置換されている環状アミン２で処理すると、所望生成物２６が得られ得る。次いで、化合物２６は標準スズキカップリング条件を用いることにより、すなわちパラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））及び塩基（例えば、Ｎａ２ＣＯ３）の存在下でＲａＢ（ＯＨ）２と反応させることにより生成物２７に変換され得る。
【０１６２】
【化１６】
2009501733.tif 000020
【０１６３】
以下の実施例は本発明を説明するために提示されており、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されない。
【０１６４】
実施例１
【０１６５】
【化１７】
2009501733.tif 000021
【０１６６】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
ステップ１：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸
撹拌機を備えたフラスコ中の濃硫酸（１７５ｍＬ）に３−クロロ−６−メチルピリダジン（２５ｇ，１９４ミリモル）を添加した。内部温度を６５℃以下に維持するために冷水浴を用いて生じた溶液にＫ２Ｃｒ２Ｏ７（６９ｇ，２３４ミリモル）を４０分間かけて少しずつ添加した。次いで、反応物を６０℃で３時間維持した。混合物を冷却し、氷を添加することによりクエンチした後、氷（２００ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで８回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
【０１６７】
ステップ２：６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（４．２ｇ，２６．５ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）の混合物中に含む懸濁液にＤＭＦ（数滴）、塩化オキサリル（３ｍＬ，３４ミリモル）を添加した。溶液が得られるまで混合物を室温で４時間撹拌した後、メタノール（２０ｍＬ）でクエンチした。１５分後、混合物を濃縮し、生じた固体をエーテル中で渦撹拌し、濾過した。固体をジクロロメタンと摩砕し、濾液を蒸発して、標記化合物を得た。
【０１６８】
ステップ３：４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４ｇ，１８３ミリモル）及びトリエチルアミン（３１ｍＬ，２２１ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で２−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドを５〜１０分間かけて１滴ずつ添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で２時間撹拌した。水で希釈した後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色ガムとして得た。これは一晩放置すると固化した。
【０１６９】
ステップ４：１−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン
上記４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に含む溶液にＴＦＡ（６７．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で５回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を淡黄色ガムとして得た。これは放置すると固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，２Ｈ），２．９６（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７０】
ステップ５：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３．９ｇ，２２．６ミリモル）、１−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン（７．０ｇ，２７．１ミリモル）及び炭酸カリウム（６．５ｇ，４７ミリモル）の混合物にジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を７１時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、還流下で４：１  エーテル：酢酸エチル中で４５分間渦撹拌した。固体を濾過して、標記化合物を得た。
【０１７１】
ステップ６：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニルクロリド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（３．０ｇ，７．９ミリモル）を塩化チオニル（１５ｍＬ）中に溶解し、１時間還流加熱した。溶液を冷却し、濃縮して、標記化合物を硬い泡状物として得た。
【０１７２】
ステップ７：２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニルクロリド（３４０ｍｇ，０．８５ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に含む溶液に２−アミノチオフェノール（０．１ｍＬ，０．９３ミリモル）を添加した。混合物を１００℃に２時間加熱した後、冷却し、酢酸エチルと水性ＮａＨ２ＰＯ４に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ６０％→１００％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ８．２５（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。
【０１７３】
実施例２
【０１７４】
【化１８】
2009501733.tif 000022
【０１７５】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）１Ｈ−ベンゾイミダゾール
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニルクロリド（３４０ｍｇ，０．８５ミリモル）をＮＭＰ（２ｍＬ）中に含む溶液に１，２−ジアミノベンゼン（１３０ｍｇ，１．２ミリモル）及びピリジン（３滴）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した後、１００℃に１８時間加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  １％→１０％  メタノール：ジクロロメタン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５３（Ｍ＋１）。
【０１７６】
実施例３
【０１７７】
【化１９】
2009501733.tif 000023
【０１７８】
３−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：２−ブロモ−１−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニルクロリド（３４０ｍｇ，０．８５ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にエーテル性ジアゾメタン溶液を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、窒素流下で２／３に濃縮した。４８％  ＨＢｒと氷酢酸の１：１混合物（２ｍＬ）を０℃で添加した。溶液を５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性相を１０Ｎ  ＮａＯＨ及びリン酸緩衝液を用いてｐＨ５に中和した後、ＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、標記化合物を暗い油状物として得た。
【０１７９】
ステップ２：３−［２−（ピリジン−３−イル）−１，３−チアゾル−４−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン（６８ｍｇ，０．１４ミリモル）にピリジンチオアミド（２５ｍｇ，０．１８ミリモル）を添加し、混合物を６時間還流加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ６０％→１００％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９７（Ｍ＋１）。
【０１８０】
実施例４
【０１８１】
【化２０】
2009501733.tif 000024
【０１８２】
３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイルオキシ］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン（６５ｍｇ，０．１４ミリモル）にメチルチオアミド（６５ｍｇ，０．８６ミリモル）を添加し、混合物を５時間還流加熱した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ６０％→１００％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３４（Ｍ＋１）。
【０１８３】
実施例５
【０１８４】
【化２１】
2009501733.tif 000025
【０１８５】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
ステップ１：４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２４．８４ミリモル）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．４３ｇ，２７．３ミリモル，１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（７．８２ｇ，２９．８ミリモル，１．２当量）をテトラヒドロフラン（７５ｍＬ，０．３３１Ｍ）中に含む溶液にＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）（４．７２ｍＬ，２９．８ミリモル，１．２当量）を１０分間かけて少しずつ添加した。次いで、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１５：８５）により精製して、標記化合物を得た。
【０１８６】
ステップ２：４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン
４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ，２０．２７ミリモル）をジクロロメタン（１００ｍＬ，０．２０３Ｍ）中に含む溶液にＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（７．７８ｍＬ，１０１ミリモル，５当量）を添加した、３時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０１８７】
ステップ３：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（３４５ｍｇ，２．０ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（５８８ｍｇ，２．４ミリモル）、ヨウ化トリエチルアンモニウム（１６ｍｇ，０．０４３ミリモル）及び炭酸カリウム（５７３ｍｇ，４．１ミリモル）の混合物にジオキサン（１００ｍＬ）を添加し、混合物を一晩還流加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ５０％→９０％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。
【０１８８】
ステップ４：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（６０８ｍｇ，１．６ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に含む室温溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（３ｍＬ，３ミリモル）を添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。１Ｍ  ＨＣｌ（３．５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０１８９】
ステップ５：２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１４０ｍｇ，０．３８ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）中に含む懸濁液に塩化オキサリル（０．０５ｍＬ，０．５７ミリモル）及びＤＭＦ（１滴）を添加した。緑色混合物を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。次いで、粗な酸クロリドをＮＭＰ（２ｍＬ）中に溶解し、２−アミノチオフェノール（０．０５ｍＬ，０．４７ミリモル）で処理した。混合物を一晩撹拌した後、酢酸エチルと水に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ２５％→５０％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（±ＥＳＩ）４５７（Ｍ＋１）。
【０１９０】
実施例６
【０１９１】
【化２２】
2009501733.tif 000026
【０１９２】
３−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例５のステップ３からの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（２１２ｍｇ，０．５６ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に含む溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を８５℃で２．５時間加熱した。混合物を濃縮して、標記化合物を得た。これを更に精製することなく次ステップに使用した。
【０１９３】
ステップ２：３−（１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２１２ｍｇ，０．５６ミリモル）をオルトギ酸トリメチル（１ｍＬ）中に含む溶液にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１１ｍｇ，０．０５６ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ６０％→１００％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ９．０６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１１．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．０９−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９９（４Ｈ，ｍ），２．２３−２．１７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９２．２（Ｍ＋１）。
【０１９４】
実施例７
【０１９５】
【化２３】
2009501733.tif 000027
【０１９６】
３−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（７．１ｇ，１８．６ミリモル）をＴＨＦ（９０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に含む室温溶液に２Ｎ  ＮａＯＨ（９３ｍＬ，１８６ミリモル）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９５−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８９−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．６８（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），１．７６−１．７０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１９７】
ステップ２：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１．４２ｇ，３．８７ミリモル）、ＨＡＴＵ（２．３５ｇ，６．２９ミリモル）及びＨＯＢｔ（５２２ｍｇ，３．８７ミリモル）をＤＭＦ（１９ｍＬ）中に含む溶液に０℃で塩化アンモニウム（１．０３ｇ，１９．３ミリモル）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ，１５．５ミリモル）を順次添加した。混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ３を添加した後、水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  １００％  酢酸エチル→５％  メタノール／酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１６．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），５．０６−５．０２（１Ｈ，ｍ），４．０７−３．９３（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．１４（２  ，ｍ），１．９８−１．９２（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１９８】
ステップ３：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキサミド（１．３５ｇ，３．６９ミリモル）及びピリジン（１．４９ｍＬ，１８．４３ミリモル）を１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中に含む溶液に０℃で無水トリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ，７．３７ミリモル）を添加した。混合物を室温まで加温し、２日間撹拌した。水性飽和ＮａＨＣＯ３及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ６０％  酢酸エチル：ヘキサン→１００％  酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０８−５．０４（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０１９９】
ステップ４：Ｎ’−ヒドロキシ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシミドアミド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボニトリル（７２０ｍｇ，２．０７ミリモル）をエタノール（３２ｍＬ）中に含む懸濁液に水（８ｍＬ）を添加した後、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５７４ｍｇ，８．２７ミリモル）及びＮａ２ＣＯ３（４３８ｍｇ，４．１３ミリモル）を添加した。懸濁液を８０℃に１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣に水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を得た。これをそのまま次の反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ９．１１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７６（２Ｈ，ｓ），５．０３−４．９９（１Ｈ，ｍ），４．１０−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．８３（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．９８−１．９０（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２００】
ステップ５：３−（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
Ｎ’−ヒドロキシ−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボキシミドアミド（７１５ｍｇ，１．８８ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に含む溶液にオルトギ酸トリエチル（０．９３ｍＬ，５．６３ミリモル）及びＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．２８ｍＬ，２．２５ミリモル）を順次添加した。反応混合物を室温で１．２５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、生じた残渣に水及び酢酸エチルを添加した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ８０％  酢酸エチル／ヘキサン→１００％  酢酸エチル）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ９．４２（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，９．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０７−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０１−３．９５（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９２．２（Ｍ＋１）。
【０２０１】
実施例８
【０２０２】
【化２４】
2009501733.tif 000028
【０２０３】
３−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
３−クロロ−６−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）ピリダジン（１８２ｍｇ，１．０ミリモル）、４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン（３０２ｍｇ，１．２ミリモル）、炭酸カリウム（２７８ｍｇ，２．０ミリモル）及びヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウム（６ｍｇ，０．０１６ミリモル）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中に含む混合物を撹拌し、２日間還流した。生じた懸濁液を撹拌し、２時間かけて室温に戻した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗な生成物を熱酢酸エチル（１０ｍＬ）中でスイッシュし、室温まで冷却し、撹拌しながらヘキサン（１０ｍＬ）を添加した。生じた明るいベージュ色固体を濾過により集め、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．００（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８１（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９０．２（Ｍ＋１）。
【０２０４】
実施例９
【０２０５】
【化２５】
2009501733.tif 000029
【０２０６】
３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：２−ブロモ−１−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸（１．４７ｇ，４．０ミリモル）を塩化チオニル（４０ｍＬ）中に含む溶液を８５℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、微量の塩化チオニルを除去するために残渣を高真空下で１時間放置した。残渣をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、過剰のＣＨ２Ｎ２を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｎ２流下で約２／３容量に濃縮した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＨＯＡｃ（４ｍＬ）及び４８％  水性ＨＢｒ（４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で５分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。水性層を１０Ｎ  ＮａＯＨを用いて注意深くｐＨ５に中和した後、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して、粘性な褐色油状物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ３０％  酢酸エチル：ヘキサン→５０％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を得た。
【０２０７】
ステップ２：３−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
２−ブロモ−１−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）エタノン（１０７ｍｇ，０．２５ミリモル）及びチオアセトアミド（２３ｍｇ，０．３０ミリモル）をエタノール（３ｍＬ）中に含む溶液を８５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ３０％  酢酸エチル：ヘキサン→１００％  酢酸エチル→１０％  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ８．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０６−５．００（１Ｈ，ｍ），４．１１−４．０１（２Ｈ，ｍ），３．９３−３．８７（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９３（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４２１．２（Ｍ＋１）。
【０２０８】
実施例１０
【０２０９】
【化２６】
2009501733.tif 000030
【０２１０】
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：Ｎ’−アセチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例６のステップ２からの６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２５０ｍｇ，０．６５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ，１．４ミリモル）をＣＨ２Ｃ１２（２ｍＬ）中に含む溶液に０℃で塩化アセチル（７０μＬ，１．０ミリモル）を１滴ずつ添加した。次いで、溶液を室温まで加温し、３時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル／水とＮＨ４ＯＡｃ緩衝液に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  ０：１００：０→１０：９０：１→１０：８９：１  エタノール：ＣＨＣｌ３：濃ＮＨ４ＯＨ）により精製して、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ９．８４（１Ｈ，ｓ），９．３４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．６６−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０５−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９５（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），１．９８−１．９４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。
【０２１１】
ステップ２：３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
Ｎ’−アセチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２１０ｍｇ，０．５ミリモル）及び五硫化リン（２４０ｍｇ，１．１ミリモル）をキシレン中に含む溶液に１６０℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を酢酸エチルとＮＨ４ＯＡｃ緩衝液に分配した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  １０分で４５：５５→７０：３０  酢酸エチル／ヘキサン、次いで２０分で７０：３０→１００：０  酢酸エチル／ヘキサン；３５ｍＬ／分）により精製して、標記化合物を明橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２３．１Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．３Ｈｚ），４．０８−３．９４（４Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．００−１．９４（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２２．１（Ｍ＋１）。
【０２１２】
実施例１１
【０２１３】
【化２７】
2009501733.tif 000031
【０２１４】
３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
実施例１０のステップ１からのＮ’−アセチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２４０ｍｇ，０．５７ミリモル）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ，１．０ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（７．４ｍｇ，０．０６ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に含む溶液にピリジン（９２μＬ，１．１４ミリモル）を添加した。混合物を１６時間還流した後、酢酸エチルとＮＨ４ＯＡｃ緩衝液に分配した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  １２分で７０：３０→１００：０  酢酸エチル／ヘキサン、次いで１３分で１００：０  酢酸エチル／ヘキサン；３５ｍＬ／分）により精製して、標記化合物を明黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，５００ＭＨｚ）：δ  ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６７−７．６３（２Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，１４．９Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．０７−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．０９−３．９７（４Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．９５（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４０６．２（Ｍ＋１）。
【０２１５】
上記実施例に示した手順を用いて以下の追加実施例を製造した。
【０２１６】
実施例１２
【０２１７】
【化２８】
2009501733.tif 000032
【０２１８】
４−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３５（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例１３
【０２２０】
【化２９】
2009501733.tif 000033
【０２２１】
６−クロロ−２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８７（Ｍ＋１）。
【０２２２】
実施例１４
【０２２３】
【化３０】
2009501733.tif 000034
【０２２４】
３−（２−フェニル−１，３−チアゾル−４−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９６（Ｍ＋１）。
【０２２５】
実施例１５
【０２２６】
【化３１】
2009501733.tif 000035
【０２２７】
５−（トリフルオロメチル）−２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）５３８（Ｍ＋１）。
【０２２８】
実施例１６
【０２２９】
【化３２】
2009501733.tif 000036
【０２３０】
１−メチル−２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６７（Ｍ＋１）。
【０２３１】
実施例１７
【０２３２】
【化３３】
2009501733.tif 000037
【０２３３】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５３（Ｍ＋１）。
【０２３４】
実施例１８
【０２３５】
【化３４】
2009501733.tif 000038
【０２３６】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５６．２（Ｍ＋１）。
【０２３７】
実施例１９
【０２３８】
【化３５】
2009501733.tif 000039
【０２３９】
３−（１Ｈ−ピロル−１−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）３８９．２（Ｍ＋１）。
【０２４０】
実施例２０
【０２４１】
【化３６】
2009501733.tif 000040
【０２４２】
３−フェニル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４００．１（Ｍ＋１）。
【０２４３】
実施例２１
【０２４４】
【化３７】
2009501733.tif 000041
【０２４５】
３−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３９．１（Ｍ＋１）。
【０２４６】
実施例２２
【０２４７】
【化３８】
2009501733.tif 000042
【０２４８】
４−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３−チアゾル−２−アミン
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４２１．８（Ｍ＋１）。
【０２４９】
実施例２３
【０２５０】
【化３９】
2009501733.tif 000043
【０２５１】
２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４０．２（Ｍ＋１）。
【０２５２】
実施例２４
【０２５３】
【化４０】
2009501733.tif 000044
【０２５４】
３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９１．２（Ｍ＋１）。
【０２５５】
実施例２５
【０２５６】
【化４１】
2009501733.tif 000045
【０２５７】
６−クロロ−２−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７４．３（Ｍ＋１）。
【０２５８】
実施例２６
【０２５９】
【化４２】
2009501733.tif 000046
【０２６０】
３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）３９１．１（Ｍ＋１）。
【０２６１】
実施例２７
【０２６２】
【化４３】
2009501733.tif 000047
【０２６３】
３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）３９１．２（Ｍ＋１）。
【０２６４】
実施例２８
【０２６５】
【化４４】
2009501733.tif 000048
【０２６６】
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：Ｎ’−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例６のステップ１からの６−（４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボヒドラジド（５００ｍｇ，１．３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中に含む混合物に０℃で撹拌しながらピバロイルクロリド（１９４μＬ，１．５７ミリモル）を添加した。室温で１５分後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物を次ステップにそのまま使用した。
【０２６７】
ステップ２：３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
Ｎ’−（２，２−ジメチルプロパノイル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（４５０ｍｇ，０．９７ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に五硫化リンを添加した。混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を若干のＤＭＳＯを含有する酢酸エチル−水で抽出した。次いで、有機相を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発させた。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル及びヘキサンを添加した後濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ  ８．１５（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．０５（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６４．２（Ｍ＋１）。
【０２６８】
上記実施例に示した手順を用いて以下の追加実施例を製造した。
【０２６９】
実施例２９
【０２７０】
【化４５】
2009501733.tif 000049
【０２７１】
３−（５−イソブチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をイソバレリルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６４．１（Ｍ＋１）。
【０２７２】
実施例３０
【０２７３】
【化４６】
2009501733.tif 000050
【０２７４】
３−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物を４−フルオロベンゾイルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）５０２．２（Ｍ＋１）。
【０２７５】
実施例３１
【０２７６】
【化４７】
2009501733.tif 000051
【０２７７】
３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，４−チアジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物を４−メチルスルホニルベンゾイルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）５６１．８（Ｍ＋１）。
【０２７８】
実施例３２
【０２７９】
【化４８】
2009501733.tif 000052
【０２８０】
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４８．０（Ｍ＋１）。
【０２８１】
実施例３３
【０２８２】
【化４９】
2009501733.tif 000053
【０２８３】
３−［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：シクロプロピルアセチルクロリド
シクロプロピル酢酸（１４１ｕＬ，１．５ミリモル）をジクロロメタン（２．５ｍＬ，０．６Ｍ）中に含む溶液にオキサリルクロリド（１４４μＬ，１．６５ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５μＬ，０．３２３ミリモル）を添加した。次いで、反応物を室温で１時間撹拌した。生じた溶液を用いて、標記化合物を実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６１．９（Ｍ＋１）。
【０２８４】
実施例３４
【０２８５】
【化５０】
2009501733.tif 000054
【０２８６】
３−（５−イソプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をイソブチリルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋１）。
【０２８７】
実施例３５
【０２８８】
【化５１】
2009501733.tif 000055
【０２８９】
５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−カルボン酸エチル
標記化合物をエチルオキサリルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８０．１（Ｍ＋１）。
【０２９０】
実施例３６
【０２９１】
【化５２】
2009501733.tif 000056
【０２９２】
メチル−１−［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］エチルアセテート
標記化合物を１−クロロカルボニル−１−メチルエチルアセテートを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）５０７．９（Ｍ＋１）。
【０２９３】
実施例３７
【０２９４】
【化５３】
2009501733.tif 000057
【０２９５】
２−［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
メチル−１−［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］エチルアセテート（２００ｍｇ，０．４０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に含む混合物にヒドラジン（３ｍＬ）を添加した。室温で１８時間後、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル及びヘキサンを添加した後、標記化合物を濾過し、乾燥した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋１）。
【０２９６】
実施例３８
【０２９７】
【化５４】
2009501733.tif 000058
【０２９８】
３−｛５−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３，４−チアジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物を３−（メチルチオ）プロパノイルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８２．１（Ｍ＋１）。
【０２９９】
実施例３９
【０３００】
【化５５】
2009501733.tif 000059
【０３０１】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メチルアセテート
標記化合物をアセトキシアセチルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４８０．０（Ｍ＋１）。
【０３０２】
実施例４０
【０３０３】
【化５６】
2009501733.tif 000060
【０３０４】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メタノール
標記化合物を［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メチルアセテートから実施例３７に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３８．１（Ｍ＋１）。
【０３０５】
実施例４１
【０３０６】
【化５７】
2009501733.tif 000061
【０３０７】
３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をチオフェンカルボニルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９０．１（Ｍ＋１）。
【０３０８】
実施例４２
【０３０９】
【化５８】
2009501733.tif 000062
【０３１０】
５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−オール
標記化合物をイソプロピルクロロホルメートを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２４．０（Ｍ＋１）。
【０３１１】
実施例４３
【０３１２】
【化５９】
2009501733.tif 000063
【０３１３】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］酢酸メチル
標記化合物をメチルマロニルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７９．９（Ｍ＋１）。
【０３１４】
実施例４４
【０３１５】
【化６０】
2009501733.tif 000064
【０３１６】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］酢酸
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］酢酸メチル（３０ｍｇ，０．０６ミリモル）をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に含む溶液に１Ｎ  ＬｉＯＨ（０．１２５ｍＬ，１２０ミリモル）を添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の混合物に注いだ。酢酸エチルを分離し、水相をＮＨ４Ｃ１で酸性化した。水を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル及びヘキサンを添加した後、標記化合物を濾過し、乾燥した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６６（Ｍ＋１）。
【０３１７】
実施例４５
【０３１８】
【化６１】
2009501733.tif 000065
【０３１９】
３−（５−ピリジン−４−イル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をイソニコチン酸を用いて実施例３３に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４８５．１（Ｍ＋１）。
【０３２０】
実施例４６
【０３２１】
【化６２】
2009501733.tif 000066
【０３２２】
３−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をプロピオニルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３６．１（Ｍ＋１）。
【０３２３】
実施例４７
【０３２４】
【化６３】
2009501733.tif 000067
【０３２５】
３−（５−プロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
標記化合物をブタノイルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋１）。
【０３２６】
実施例４８
【０３２７】
【化６４】
2009501733.tif 000068
【０３２８】
（５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）メタノール
ステップ１：４−［２−ブロモフェノキシ］ピペリジン
標記化合物を２−ブロモフェノールを用いて実施例５のステップ１に記載されているように製造した。
【０３２９】
ステップ２：６−｛４−［２−ブロモフェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
標記化合物を実施例５のステップ３に記載されているように製造した。
【０３３０】
ステップ３：６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボヒドラジド
標記化合物を実施例６のステップ１に記載されているように製造した。
【０３３１】
ステップ４：（５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチルアセテート
標記化合物をアセトキシアセチルクロリドを用いて実施例２８に記載されているように製造した。
【０３３２】
ステップ５：（５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）メタノール
標記化合物を（５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メチルアセテートを用いて実施例３７に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４９（Ｍ＋１）。
【０３３３】
実施例４９
【０３３４】
【化６５】
2009501733.tif 000069
【０３３５】
（５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）メタノール
標記化合物を４−［３−ブロモフェノキシ］ピペリジンを用いて実施例４８に記載されているように製造した。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４９（Ｍ＋１）。
【０３３６】
実施例５０
【０３３７】
【化６６】
2009501733.tif 000070
【０３３８】
３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ステップ１：トリフェニル［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホニウムブロミド
２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１００ｇ，４１８ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１１０ｇ，４２０ミリモル）をアセトニトリル（４００ｍＬ）中に含む混合物を撹拌し、８０℃に２４時間加熱した。次いで、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗な油状物をＥｔ２Ｏと混合し、数分後ホスホニウム塩の結晶化が生じた。生じた白色固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０３３９】
ステップ２：４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
トリフェニル［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ホスホニウムブロミド（５１ｇ，１０２ミリモル）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中に含む懸濁液に０℃でＮａＨ（油中６０％）（４．４８ｇ，１１２ミリモル）を添加した。冷却浴を外し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、黄色懸濁液を再び０℃に冷却し、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリドン（２２．３ｇ，１１２ミリモル）で処理した。反応混合物が室温に達したら、５０℃に３時間加熱した後、６０℃に１８時間加熱した。懸濁液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。水性相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。シリカゲルクロマトグラフィー（勾配  １％→１０％  酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、標記化合物を無色油状物として得た。
【０３４０】
ステップ３：４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジニウムクロリド
４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジリデン］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３ｇ，４１．７ミリモル）及び炭素担持１０％  Ｐｄ（２．６３ｇ）をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に含む脱ガス懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）に置いた。懸濁液を室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗な油状物をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１，４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ，４００ミリモル）で処理した。１．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗な物質をＥｔ２Ｏと摩砕し、生じた白色固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０３４１】
ステップ４：６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
実施例１のステップ２からの６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．０１ｇ，５．８７ミリモル）及び４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジニウムクロリド（２．０１ｇ，７．１７ミリモル）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中に含む混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ，２３．０ミリモル）を添加し、最終混合物を一晩還流加熱した。溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃと水中１Ｎ  希ＨＣｌ（２５ｍＬ，２５ミリモル）に分配した。水性相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた粗な油状物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、ヒドラジン水和物（７ｍＬ）で処理し、反応混合物を８５℃で０．５時間加熱した。混合物を濃縮し、トルエンと複数回共蒸発させることにより過剰のヒドラジン及び水を除去した。粗な物質をＥｔ２Ｏ：ヘキサン混合物と摩砕し、生じた白色固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０３４２】
ステップ５：Ｎ’−アセチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（２３８ｍｇ，０．６３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中に含む混合物を０℃で撹拌しながら、ここにアセチルクロリドに（６０μＬ，０．８４ミリモル）を添加した。室温で２０分後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水性ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗な物質をＥｔ２Ｏ：ヘキサン混合物と摩砕し、生じた白色固体を濾過により集め、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、標記化合物を得た。
【０３４３】
ステップ６：３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
Ｎ’−アセチル−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）ベンジル］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（１９６ｍｇ，０．４７ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）中に含む溶液に五硫化リン（４２１ｍｇ，０．９５ミリモル）を添加した。混合物を密封管において１５５℃で１時間加熱した。粗な混合物を０℃に冷却し、ここにＤＭＳＯを注意深く添加した。発熱が観察された。次いで、反応混合物を酢酸エチル：ヘキサン（勾配  １０％→５０％）を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーにより精製するために直接シリカゲルに注いだ。フラッシュクロマトグラフィー（勾配  １０％→５０％  酢酸エチル：ヘキサン）に複数回かけ、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンを添加した後、標記化合物をオフホワイト色固体として濾別した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０８（１Ｈ，ｄ），７．７４（１Ｈ，ｄ），７．６５（１Ｈ，ｔ），７．５６（１Ｈ，ｄ），７．４７（１Ｈ，ｔ），７．３７（１Ｈ，ｄ），４．６７（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８０（５Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３９（２Ｈ，ｍ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２０．１（Ｍ＋１）。
【０３４４】
実施例５１
【０３４５】
【化６７】
2009501733.tif 000071
【０３４６】
［５−（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メタノール
ステップ１：（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン
（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｇ，２６．７ミリモル）、２−（トリフルオロメチル）フェノール（４．８ｇ，２９．４ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（８．４ｇ，３２ミリモル）をＴＨＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液に室温でＤＥＡＤ（５．１ｍＬ，３２ミリモル）を〜５−１０分間かけて添加した。混合物を室温で２日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨ、ブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した、Ｈ：Ｅ（１０：１→３：１）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにより、（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを無色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【０３４７】
上記からの（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中に含む溶液に室温でＴＦＡ（８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  水性ＮａＯＨ，ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を明褐色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｔ，１Ｈ），７．０３−６．９９（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｔ，１Ｈ），３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９９（ｍ，２Ｈ）。
【０３４８】
ステップ２：６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル
６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル（１．１ｇ，６．４ミリモル）、（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン（１．６ｇ，６．９ミリモル）、炭酸カリウム（１．８ｇ，１２．７ミリモル）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（４７ｍｇ，０．１３ミリモル）をジオキサン（６０ｍＬ）中に含む混合物を９０〜９５℃浴で２４時間加熱した。冷却した後、混合物をセライトを介して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンとスイッシュして、標記化合物を褐色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
ステップ３：６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド
ステップ２からの６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボン酸メチル（４００ｍｇ，１．１ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む懸濁液にヒドラジン（１．６ｍＬ，３２．７ミリモル）を添加した。混合物を３０分間還流した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏとスイッシュして、標記化合物を淡黄色固体として得た。
【０３５０】
ステップ４：２−オキソ−２−｛２−［（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝エチルアセテート
ステップ３からの６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（１５０ｍｇ，０．４０８ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２−Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ，２：１，０．０５４Ｍ）中に含む混合物に０℃でアセトキシアセチルクロリド（５７μＬ，０．５３ミリモル）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。追加のＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、標記化合物を得た。
【０３５１】
ステップ５：［５−（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メタノール
ステップ４からの２−オキソ−２−｛２−［（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）カルボニル］ヒドラジノ｝エチルアセテート（１６０ｍｇ，０．３４２ミリモル）及びローソン試薬（１８０ｍｇ，０．４４５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ，０．０６８Ｍ）中に含む混合物を約６５〜７０℃で３時間加熱した。冷却した後、溶媒を真空下で蒸発させた。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（１０ｇ，２０分で５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，２０ｍＬ／分，１５ｍＬ／画分）により、次の反応のための部分的に精製した中間体［５−（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メチルアセテートを得た。
【０３５２】
［５−（６−｛（３Ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピロリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−チアジアゾル−２−イル］メチルアセテート（１５９ｍｇ，０．３４２ミリモル）をＭｅＯＨ−ＴＨＦ（６ｍＬ，１：１，０．０５７Ｍ）中に含む溶液に室温で１Ｍ  ＮａＯＨ（６８４μＬ，０．６８４ミリモル）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を希ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。Ｃｏｍｂｉ−Ｆｌａｓｈ（１０ｇ，１００％  ＥｔＯＡｃで２０分間，２０ｍＬ／分，１５ｍＬ／画分）により、標記化合物を白色粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ  ８．１４（ｄ，１Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５５（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｔ，１Ｈ），５．０５（ｄ，２Ｈ），４．０４−３．７５（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（＋ＥＳＩ）  ｍ／ｚ＝４２４（ＭＨ＋）。
【０３５３】
実施例５２
【０３５４】
【化６８】
2009501733.tif 000072
【０３５５】
３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
実施例２８のステップ１からのＮ’−（２，２−ジメチルブロパノイル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−カルボヒドラジド（３２０ｍｇ，０．６９ミリモル）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に含む溶液に過剰のバージェス試薬（３２０ｍｇ）を添加した。混合物をマイクロ波を用いて１５０℃で１５分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル及びヘキサンを添加した後、標記化合物を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０５（１Ｈ，ｄ），７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ），５．１０（１Ｈ，ｍ），４．０５（４Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４８．１（Ｍ＋１）。
【０３５６】
上記実施例に示した手順を用い、以下の追加実施例を適切なアシルクロリド及び置換ピペリジン誘導体を用いて製造した。
【０３５７】
実施例５３
【０３５８】
【化６９】
2009501733.tif 000073
【０３５９】
３−（５−イソブチル１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４８．１（Ｍ＋１）。
【０３６０】
実施例５４
【０３６１】
【化７０】
2009501733.tif 000074
【０３６２】
３−［５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋１）。
【０３６３】
実施例５５
【０３６４】
【化７１】
2009501733.tif 000075
【０３６５】
３−｛５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）５４６．１（Ｍ＋１）。
【０３６６】
実施例５６
【０３６７】
【化７２】
2009501733.tif 000076
【０３６８】
３−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３１．８（Ｍ＋１）。
【０３６９】
実施例５７
【０３７０】
【化７３】
2009501733.tif 000077
【０３７１】
３−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝−６−（５−ビニル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４１８．２（Ｍ＋１）。
【０３７２】
実施例５８
【０３７３】
【化７４】
2009501733.tif 000078
【０３７４】
３−［５−（シクロプロピルメチル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４４６．０（Ｍ＋１）。
【０３７５】
実施例５９
【０３７６】
【化７５】
2009501733.tif 000079
【０３７７】
３−（５−イソプロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３４．２（Ｍ＋１）。
【０３７８】
実施例６０
【０３７９】
【化７６】
2009501733.tif 000080
【０３８０】
５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸エチル
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６４．０（Ｍ＋１）。
【０３８１】
実施例６１
【０３８２】
【化７７】
2009501733.tif 000081
【０３８３】
１−［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］エチル酢酸メチル
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９１．９（Ｍ＋１）。
【０３８４】
実施例６２
【０３８５】
【化７８】
2009501733.tif 000082
【０３８６】
２−［５−（６−｛４−［２−トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］プロパン−２−オール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋１）。
【０３８７】
実施例６３
【０３８８】
【化７９】
2009501733.tif 000083
【０３８９】
３−｛５−［２−（メチルチオ）エチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋１）。
【０３９０】
実施例６４
【０３９１】
【化８０】
2009501733.tif 000084
【０３９２】
３−｛５−［２−（メチルスルホニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４９８．１（Ｍ＋１）。
【０３９３】
実施例６５
【０３９４】
【化８１】
2009501733.tif 000085
【０３９５】
３−｛５−［２−（メチルスルフィニル）エチル］−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル｝−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４８２．１（Ｍ＋１）。
【０３９６】
実施例６６
【０３９７】
【化８２】
2009501733.tif 000086
【０３９８】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］メチルアセテート
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６４．０（Ｍ＋１）。
【０３９９】
実施例６７
【０４００】
【化８３】
2009501733.tif 000087
【０４０１】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］メタノール
１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ６−アセトン，４００ＭＨｚ）：δ  ８．０５（ｄ，１Ｈ），７．７０−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），５．１０−５．０（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄ，２Ｈ），４．１３−３．９２（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２２．０（Ｍ＋１）。
【０４０２】
実施例６８
【０４０３】
【化８４】
2009501733.tif 000088
【０４０４】
３−（５−イソプロポキシ−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５０．２（Ｍ＋１）。
【０４０５】
実施例６９
【０４０６】
【化８５】
2009501733.tif 000089
【０４０７】
３−［５−（２−チエニル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４７４．３（Ｍ＋１）。
【０４０８】
実施例７０
【０４０９】
【化８６】
2009501733.tif 000090
【０４１０】
５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−オール
ＭＳ（−ＡＰＣＩ）４０６．２（Ｍ−１）。
【０４１１】
実施例７１
【０４１２】
【化８７】
2009501733.tif 000091
【０４１３】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］酢酸メチル
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４６４（Ｍ＋１）。
【０４１４】
実施例７２
【０４１５】
【化８８】
2009501733.tif 000092
【０４１６】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］酢酸
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４５０．１（Ｍ＋１）。
【０４１７】
実施例７３
【０４１８】
【化８９】
2009501733.tif 000093
【０４１９】
Ｎ−イソプロピル−５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−アミン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４４９．２（Ｍ＋１）。
【０４２０】
実施例７４
【０４２１】
【化９０】
2009501733.tif 000094
【０４２２】
３−（５−ピリジン−４−イル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＡＰＣＩ）４６９．１（Ｍ＋１）。
【０４２３】
実施例７５
【０４２４】
【化９１】
2009501733.tif 000095
【０４２５】
３−（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２０．１（Ｍ＋１）
実施例７６
【０４２６】
【化９２】
2009501733.tif 000096
【０４２７】
３−（５−プロピル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３４．２（Ｍ＋１）。
【０４２８】
実施例７７
【０４２９】
【化９３】
2009501733.tif 000097
【０４３０】
３−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］−６−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）ピリダジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４１６．１（Ｍ＋１）。
【０４３１】
実施例７８
【０４３２】
【化９４】
2009501733.tif 000098
【０４３３】
（５−｛６−［４−（２−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メタノール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３２．０（Ｍ＋１）
実施例７９
【０４３４】
【化９５】
2009501733.tif 000099
【０４３５】
（５−｛６−［４−（３−ブロモフェノキシ）ピペリジン−１−イル］ピリダジン−３−イル｝−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）メタノール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４３２（Ｍ＋１）。
【０４３６】
実施例８０
【０４３７】
【化９６】
2009501733.tif 000100
【０４３８】
５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル）−２−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリジン
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４０５（Ｍ＋１）。
【０４３９】
実施例８１
【０４４０】
【化９７】
2009501733.tif 000101
【０４４１】
［５−（６−｛４−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−イル｝ピリダジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾル−２−イル］メタノール
ＭＳ（＋ＥＳＩ）４２１（Ｍ＋１）。
【０４４２】
以下の表Ｉ〜ＩＶに示す追加実施例を実施例１〜８１について記載した方法に従って製造した。
【０４４３】
【表２】
2009501733.tif 000102
【表３】
2009501733.tif 000103
2009501733.tif 000104
2009501733.tif 000105
2009501733.tif 000106
【表４】
2009501733.tif 000107
2009501733.tif 000108
【表５】
2009501733.tif 000109
2009501733.tif 000110
2009501733.tif 000111
【０４４４】
薬剤の例
本発明化合物の経口組成物の具体例として、いずれかの実施例の化合物（５０ｍｇ）を十分に微細なラクトースを用いて製剤化して全量を５８０〜５９０ｍｇとし、これをサイズＯの硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【０４４５】
本発明をその具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく各種変化、修飾及び置換を加え得ることを認識している。例えば、特定状態に対する治療対象のヒトの応答性が異なるために上記した好ましい用量以外の有効用量を適用することも可能であり得る。同様に、観察される薬理応答は選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、製剤の種類及び使用する投与モードに従って、これらに応じて異なり得る。結果の予想される変化及び差は本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は請求の範囲によってのみ限定され、請求の範囲は合理的な限り広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
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