(57)【要約】  本発明は、インビボイメージング剤又は治療剤として式（Ｉ）の新規四環式インドール化合物を提供する。インビボイメージング剤化合物の製造方法並びに前記方法で使用するための前駆体もまた、本発明によって提供される。加えて、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物も提供される。医薬組成物がインビボイメージングに適した化合物を含む場合、医薬組成物製造用のキットも提供される。さらなる態様として、ＰＢＲに関連する疾患のインビボイメージング又は治療のための該化合物の使用も提供される。【選択図】    化１
2009515940.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉの化合物又はその塩もしくは溶媒和物であって、当該化合物がイメージング成分で標識されている、化合物。
【化１】
2009515940.tif 000037
式中、
Ｘ1及びＸ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1及びＲ2は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロエーテル及びＣ3-10シクロアミンから選択され、
Ｒ3は−Ａ−Ｒ5基（式中、Ａは任意の−(ＣＨ2)z−Ｒ6−基（式中、ｚは０〜６であり、Ｒ6はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子を有する五員又は六員複素環である。）であり、Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオール、Ｃ1-6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルキルケトン、Ｃ1-6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6ハロアルキルスルホニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、窒素含有Ｃ2-10アルキル及びヒドロキシから選択される置換基である。）であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
Ｙ1はＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
ｎは０〜１０である。
【請求項２】
Ｘ1及びＸ2が共に水素であり、
Ｒ1及びＲ2が独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6メトキシアルキル及びＣ1-6アルコキシから選択され、
Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａは前記に定義した通りである。）であり、
Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アセチル、Ｃ1-6シクロアルキル又はＣ1-6フルオロアルキルであり、
Ｙ1がＳ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1及びＲ2が共にＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3が水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイル、Ｃ1-3アルケニル、Ｃ1-3アルキニル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員又は六員のＮ含有複素環である。）であり、
Ｒ4が水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アセチルであり、
Ｙ1がＳ又はＳＯ2である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が共にエチルであり、
Ｒ3が水素、メチル、エチル、２−メトキシエチル、プロプ−２−イニル、イソプロピル、イソブチル、２−メチルアリル、アセチル又は４−フルオロブチルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員のＮ含有複素環である。）であり、
Ｒ4が水素であり、
Ｙ1がＳである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
イメージング成分が、以下の式Ｉｉ〜Ｉｖｉの化合物のようにＲ1〜Ｒ4のいずれかの位置及びＸ1又はＸ2のいずれかの位置に組み込まれており、
イメージング成分が11Ｃである場合には、追加の組込み部位が以下の式Ｉｖｉｉの化合物のようにＮＲ1Ｒ2に結合したカルボニル基の位置であり、
イメージング成分が放射性ヨウ素である場合には、追加の好ましい組込み部位が以下の式Ｉｖｉｉｉのフェニル環Ａ′の位置である、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物。
【化２】
2009515940.tif 000038
【化３】
2009515940.tif 000039
【化４】
2009515940.tif 000040
式中、ＩＭはイメージング成分又はイメージング成分を含む基であり、式Ｉｉ〜Ｉｖｉｉｉの各々についてＲ1〜Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＹは式Ｉに関して請求項１乃至請求項４で定義した通りである。
【請求項６】
前記イメージング成分が、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ放出型放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出型放射性非金属、
（ｖ）過分極ＮＭＲ活性核、
（ｖｉ）インビボ光学イメージングのために適したレポーター、及び
（ｖｉｉ）血管内検出のために適したβ放射体
から選択される、請求項１乃至請求項４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
前記イメージング成分が、99mＴｃ、64Ｃｕ、68Ｇａ及び111Ｉｎから選択される放射性金属イオンである、請求項６記載の化合物。
【請求項８】
前記放射性金属イオンが99mＴｃである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
前記イメージング成分が、123Ｉ、131Ｉ及び77Ｂｒから選択されるγ放出型放射性ハロゲンである、請求項６記載の化合物。
【請求項１０】
前記γ放出型放射性ハロゲンが123Ｉである、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記イメージング成分が、11Ｃ、13Ｎ、18Ｆ及び124Ｉから選択される陽電子放出型放射性非金属である、請求項６記載の化合物。
【請求項１２】
前記陽電子放出型放射性非金属が18Ｆである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記の化合物から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の化合物。
【化５】
2009515940.tif 000041
【化６】
2009515940.tif 000042
【請求項１４】
以下の式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物。
【化７】
2009515940.tif 000043
式中、
Ｒ7は、Ｒ7が水素、Ｃ1-5アルキル又は窒素含有Ｃ2-10アルキル基でないことを条件にして、Ｒ3に関して請求項１乃至請求項４で定義した通りであり、
Ｙ2はＹ1に関して請求項１乃至請求項４で定義した通りである。
【請求項１５】
請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物の製造方法であって、好都合な化学形態のイメージング成分と以下の式Ｉａの前駆体とを反応させる段階を含んでなる方法。
【化８】
2009515940.tif 000044
式中、
Ｘ11、Ｘ12、Ｒ13、Ｒ14及びＹ11は、請求項１乃至請求項４の式ＩのそれぞれＸ1、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹ1に関して定義した通りであるか、或いは独立に適当な保護基を含み、
Ｒ15は、−(ＣＨ2)o−Ｃ(＝Ｃ)−ＮＲ11Ｒ12基（式中、ｏ、Ｒ11及びＲ12は請求項１乃至請求項４の式Ｉのｎ、Ｒ1及びＲ2に関して定義した通りであるか、或いは適当な保護基を含む。）であり、
Ｒ16は水素であるが、
ただし、Ｘ11、Ｘ12及びＲ11〜Ｒ16の１以上が、前記イメージング成分の適当な供給源と反応し得る化学基であって、
（ｉ）金属イメージング成分を錯体化できるか、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体からなるか、
（ｉｉｉ）求核置換用のアルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、アルキルトシレート又はアルキルメシレート）を含む誘導体からなるか、
（ｉｖ）求核又は求電子置換に向けて活性化された芳香環を含む誘導体からなるか、
（ｖ）容易にアルキル化を受ける官能基を含む誘導体からなるか、或いは
（ｖｉ）チオール含有化合物をアルキル化してチオエーテル含有生成物を与える誘導体からなる
化学基を含むことを条件とする。
【請求項１６】
前記化学基が放射性イメージング成分で標識するのに適している、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物を製造するための前駆体であって、当該前駆体が請求項１４に定義したような式Ｉａのものであり、前記イメージング成分と反応し得る化学基が、
（ｉ）金属イメージング成分を錯体化できるか、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体からなるか、
（ｉｉｉ）求核置換用のアルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、アルキルトシレート又はアルキルメシレート）を含む誘導体からなるか、或いは
（ｉｖ）チオール含有化合物をアルキル化してチオエーテル含有生成物を与える誘導体からなる、前駆体。
【請求項１８】
請求項１乃至請求項１４のいずれか１項記載の化合物を、哺乳類への投与に適した形態の生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物を含むインビボイメージング剤である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記インビボイメージング剤が放射性医薬品である、請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１４記載の化合物を含む治療薬組成物である、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１５又は１６記載の方法の前駆体を含んでなるキットであって、当該キットがそれぞれ請求項１９又は請求項２０記載の医薬組成物の製造に適している、キット。
【請求項２３】
インビボ診断又はイメージング方法で使用するための、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
前記方法がＰＢＲ疾患のインビボイメージングに関する、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
被験体におけるＰＢＲ疾患のインビボ診断又はイメージングを行うための方法であって、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物の投与を含んでなる方法。
【請求項２６】
請求項１４又は請求項１５記載の医薬組成物を予め投与した被験体におけるＰＢＲ疾患のインビボイメージングを行うための、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２７】
ＰＢＲ疾患のインビボ診断又はイメージング用の医薬品の製造における、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ＰＢＲ疾患に対処するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、請求項１９又は請求項２０記載の医薬品を前記身体に投与する段階、及び前記医薬品の取込みを検出する段階を含んでなる方法。
【請求項２９】
哺乳類におけるＰＢＲ疾患を治療するための方法であって、請求項２１記載の医薬組成物の投与を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、末梢レセプター（ＰＢＲ）に対して高い親和性を有する化合物に関する。診断及び治療の両方で使用できる新規化合物が提供される。特に、本発明の化合物はＰＢＲの発現がアップレギュレートされた病態のインビボイメージング及び治療のために有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＰＢＲは主として末梢組織及びグリア細胞に局在することが知られているが、その生理学的機能はまだ明確に解明されていない。細胞レベル以下では、ＰＢＲはミトコンドリア外膜に局在することが知られている。ミトコンドリアの外膜上におけるその存在は、ミトコンドリア機能の調節及び及び免疫系において役割を果たす可能性を表している。さらに、ＰＢＲが細胞増殖、ステロイド生成、カルシウム流れ及び細胞呼吸に関係することも仮定されてきた。ＰＢＲ発現の変化は、急性及び慢性ストレス、不安、うつ病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳損傷、癌［Ｇａｖｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，５１，ｐ６２９］、ハンチントン病［Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，２４（１），ｐｐ５３−６］、喘息［Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，２８（４），ｐｐ４９５−８］、慢性関節リウマチ［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４５２（１），ｐｐ１１１−２２］、アテローム性動脈硬化症［Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００４，４５，ｐｐ１８９８−１９０７］及び多発性硬化症［Ｂａｎａｔｉ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｂｒａｉｎ，１２３，ｐ２３２１］をはじめとする様々な状態で観察されてきた。ＰＢＲはニューロパシー性疼痛にも関連することがあり、Ｔｓｕｄａらはニューロパシー性疼痛をもった被験者で小グリア細胞の活性化を観察している［２００５，ＴＩＮＳ，２８（２），ｐｐ１０１−７］。
【０００３】
ＰＢＲに対して親和性を有するリガンドは当技術分野で公知である。米国特許第６，４５１，７９５号には、ＰＢＲに対して親和性（最も活性の高い化合物に関して０．２〜０．５ｎＭのＩＣ50値）を有する１群のインドール化合物が開示されている。この特許には、かかる化合物が末梢ニューロパシーの予防又は治療及び中枢神経変性疾患の治療のために有用であると述べられている。Ｏｋｕｂｏら［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，３５６９−８０］は、ＰＢＲに対して親和性（０．４ｎＭという低いＩＣ50値）を有する１群の四環式インドール化合物の設計、合成及び構造を記載している。かかる化合物の特別な用途は論じられていない。Ｃａｍｐｉａｎｉら［２００２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，４２７６−８１］は、高い親和性［ＰＫ１１１９５に比べて約０．１ｎＭという低いＫi］をもってＰＢＲに結合する１群のピロロベンゾキサゼピン誘導体を開示している。
【０００４】
ＰＢＲ選択性リガンドを用いる陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）イメージングでは、（Ｒ）−［11Ｃ］ＰＫ１１１９５が中枢神経系（ＣＮＳ）炎症の包括的指示薬を提供する。（Ｒ）−［11Ｃ］ＰＫ１１１９５の使用の成功にもかかわらず、それには制約がある。それは、高いタンパク質結合性及び低特異性ないし非特異性結合を有することが知られている。その放射性標識代謝産物の役割は知られておらず、結合の定量化には複雑なモデル化が要求される。
【０００５】
特開平０７−１６５７２１号には、ＰＢＲに対して高い親和性を有する放射性ヨウ素化及び放射性臭素化イソキノリンカルボキサミド誘導体がＰＢＲ用の新規インビボイメージング剤又は放射線治療剤として開示されている。
【０００６】
したがって、ＰＢＲを標的とする代替インビボイメージング剤及び治療剤を開発する余地が存在している。
【特許文献１】米国特許第６４５１７９５号明細書
【特許文献２】特開平０７−１６５７２１号公報
【特許文献３】フランス特許出願公開第２７８８７７６号明細書
【非特許文献１】Ｇａｖｉｓｈ  ｅｔ  ａｌ，１９９９，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，５１，ｐ６２９．
【非特許文献２】Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，１９９８，２４（１），ｐｐ５３−６．
【非特許文献３】Ｇｅｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７，２８（４），ｐｐ４９５−８．
【非特許文献４】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００２，４５２（１），ｐｐ１１１−２２．
【非特許文献５】Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２００４，４５，ｐｐ１８９８−１９０７．
【非特許文献６】Ｂａｎａｔｉ  ｅｔ  ａｌ，２０００，Ｂｒａｉｎ，１２３，ｐ２３２１．
【非特許文献７】Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ，２００５，ＴＩＮＳ，２８（２），ｐｐ１０１−７．
【非特許文献８】Ｏｋｕｂｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，３５６９−８０．
【非特許文献９】Ｃａｍｐｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ，２００２，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４５，４２７６−８１．
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、インビボイメージング剤又は治療剤として使用するのに適した新規な四環式インドール化合物を提供する。インビボイメージング剤化合物の製造方法並びに前記方法で使用するための前駆体もまた、本発明によって提供される。加えて、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物も提供される。医薬組成物がインビボイメージングに適した化合物を含む場合、医薬組成物製造用のキットも提供される。さらなる態様として、ＰＢＲに関連する疾患のインビボイメージング又は治療のための該化合物の使用も提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
一態様では、本発明は、以下の式Ｉの化合物又はその塩もしくは溶媒和物であって、当該化合物がイメージング成分で標識されている化合物を提供する。
【０００９】
【化１】
2009515940.tif 000003
式中、
Ｘ1及びＸ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1及びＲ2は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ3-10シクロエーテル及びＣ3-10シクロアミンから選択され、
Ｒ3は−Ａ−Ｒ5基（式中、Ａは任意の−(ＣＨ2)z−Ｒ6−基（式中、ｚは０〜６であり、Ｒ6はＮ、Ｓ及びＯから選択される１〜３のヘテロ原子を有する五員又は六員複素環である。）であり、Ｒ5は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6ハロアルキル、Ｃ1-6ハロアルケニル、Ｃ1-6ハロアルキニル、Ｃ1-6ハロアルコキシ、Ｃ1-6ハロアルキルチオール、Ｃ1-6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6ハロアルキルスルホニル、Ｃ1-6ハロアルキルケトン、Ｃ1-6ハロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6ハロアルキルスルホニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル、窒素含有Ｃ2-10アルキル及びヒドロキシから選択される置換基である。）であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
Ｙ1はＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
ｎは０〜１０である。
【００１０】
単独で又は組み合わせて使用される「アルキル」は、直鎖又は枝分れ鎖アルキル基を意味する。好適なアルキルには、特に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル及びオクチルがある。
【００１１】
本明細書中で使用する「ハロゲン」又は「ハロ」という用語はヨウ素、フッ素、塩素及び臭素を含み、ヨウ素及びフッ素が好ましい。
【００１２】
「複素環」は、脂肪族又は芳香族の飽和又は部分不飽和単環を意味する。好適な複素環には、特に限定されないが、フラン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、チオフェノール、ピリジン、ピペリジン、ピラン及びヒペラジンがある。
【００１３】
置換基がＰＥＧ基である場合、この基は好適には５〜２０のエチレングリコール単位、好ましくは５〜１０のエチレングリコール単位を含む。
【００１４】
上記に定義した式Ｉの化合物については、いくつかのキラル中心が存在する可能性がある。したがって本発明は、１つのキラル中心を有する本発明の任意の化合物のラセミ体及び光学的に純粋な形態、並びに２つのキラル中心を有する本発明の任意の化合物のラセミ体、ジアステレオマー及び光学的に純粋な形態を包含する。これらの化合物の光学的に純粋な形態が好ましい。
【００１５】
本発明に係る好適な塩には、生理学的に許容できる酸付加塩、例えば、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸）から導かれるもの並びに有機酸（例えば、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸）から導かれるものがある。
【００１６】
本発明に係る溶媒和物には、エタノール、水、食塩水、生理的緩衝液及びグリコールがある。
【００１７】
「イメージング成分で標識されている」という用語は、（ｉ）式Ｉの化合物の原子の１つそれ自体がイメージング成分である場合、又は（ｉｉ）イメージング成分を含む基が式Ｉの化合物にコンジュゲートされている場合を意味する。式Ｉの化合物の原子の１つそれ自体がイメージング成分である場合には、例えば、いずれかの炭素が11Ｃであり得るか、或いはいずれかのＦが18Ｆであり得る。イメージング成分を含む基が式Ｉの化合物にコンジュゲートされている場合には、化合物中に存在する任意適宜の原子を介してそれを直接に組み込むことができる。イメージング成分を含む基の例には、金属イメージング成分を含む金属錯体、又は放射性ヨードフェニルがある。別法として、イメージング成分を含む基が式Ｉの化合物にコンジュゲートされている場合には、式−(Ｌ1)m−のリンカー基を介してそれを間接的に組み込むことができる。式中、
各Ｌは独立に−ＣＯ−、−ＣＲ2−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＲ2ＣＯ2−、−ＣＯ2ＣＲ2−、−ＮＲ−、−ＮＲＣＯ−、−ＣＯＮＲ−、−ＮＲ(Ｃ＝Ｒ)ＮＲ−、−ＮＲ(Ｃ＝Ｓ)ＮＲ−、−ＳＯ2ＮＲ−、−ＮＲＳＯ2−、−ＣＲ2ＯＣＲ2−、−ＣＲ2ＳＣＲ2−、−ＣＲ2ＮＲＣＲ2−、Ｃ4-8シクロヘテロアルキレン基、Ｃ4-8シクロアルキレン基、Ｃ5-12アリーレン基、Ｃ3-12ヘテロアリーレン基、アミノ酸残基、ポリアルキレングリコール部分、ポリ乳酸部分又はポリグリコール酸部分であり、
ｍは１〜５の値を有する整数であり、
各Ｒ基は独立にＨ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10アルキルアリール、Ｃ2-6アルコキシアルキル、Ｃ1-6ヒドロキシルアルキル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いは２以上のアルキル基がこれらに結合した原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成する。
【００１８】
イメージング成分及びイメージング成分を含む基に関する一層の詳細は後述する。
【００１９】
以下、式Ｉに関する好ましい置換基を記載する。
【００２０】
Ｘ1及びＸ2は、好ましくは共に水素である。
【００２１】
Ｒ1及びＲ2は、好ましくは独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6メトキシアルキル及びＣ1-6アルコキシから選択され、最も好ましくは共にＣ1-6アルキルであり、とりわけ最も好ましくは共にエチルである。
【００２２】
Ｒ3は、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6フルオロアルキル又はＣ1-6フルオロアルコキシであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａは前記に定義した通りである。）であり、最も好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル、アセチル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員又は六員のＮ含有複素環である。）であり、とりわけ最も好ましくはＣ1-3アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-3アルケニル、Ｃ1-3アルキニル、アセチル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員のＮ含有複素環である。）である。
【００２３】
Ｒ4は、好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6シクロアルキル又はＣ1-6フルオロアルキルであり、最も好ましくは水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アルカノイルであり、とりわけ最も好ましくは水素又はＣ1-3アルキルである。
【００２４】
Ｙ1は、好ましくはＳ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、最も好ましくはＳ又はＳＯ2であり、とりわけ最も好ましくはＳである。
【００２５】
ｎは、好ましくは０〜５であり、最も好ましくは０である。
【００２６】
本発明の式Ｉの好ましい化合物に関しては、
Ｘ1及びＸ2は共に水素であり、
Ｒ1及びＲ2は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6メトキシアルキル及びＣ1-6アルコキシから選択され、
Ｒ3は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルカノイル、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルキニル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａは前記に定義した通りである。）であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アセチル、Ｃ1-6シクロアルキル又はＣ1-6フルオロアルキルであり、
Ｙ1はＳ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
ｎは０である。
【００２７】
本発明の式Ｉの最も好ましい化合物に関しては、
Ｘ1及びＸ2は共に独立に水素であり、
Ｒ1及びＲ2は共にＣ1-6アルキルであり、
Ｒ3は水素、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3アルカノイル、Ｃ1-3アルケニル、Ｃ1-3アルキニル又はＣ1-6フルオロアルキルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6アルキル又はＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員又は六員のＮ含有複素環である。）であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル又はＣ1-6アセチルであり、
Ｙ1はＳ又はＳＯ2であり、
ｎは０である。
【００２８】
本発明の式Ｉのとりわけ最も好ましい化合物に関しては、
Ｘ1及びＸ2は共に水素であり、
Ｒ1及びＲ2は共にエチルであり、
Ｒ3は水素、メチル、エチル、２−メトキシエチル、プロプ−２−イニル、イソプロピル、イソブチル、２−メチルアリル、アセチル又は４−フルオロブチルであるか、或いはＡ−Ｃ1-6フルオロアルキル（式中、Ａについて、Ｒ6は五員のＮ含有複素環である。）であり、
Ｒ4は水素であり、
Ｙ1はＳであり、
ｎは０である。
【００２９】
本発明のこの態様の別の実施形態は、式Ｉの化合物又はその塩もしくは溶媒和物であって、当該化合物がイメージング成分で標識されていると共に、式Ｉ中の符号が下記のように定義される化合物である。
【００３０】
Ｘ1及びＸ2は独立に水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルコキシ及びＣ1-6アルキルから選択され、
Ｒ1及びＲ2は独立にＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アミノアルキル、Ｃ1-6メトキシアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ3-10シクロアルカン、Ｃ3-10シクロエーテル及びＣ3-10シクロアミンから選択され、
Ｒ3は、水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アセチル、Ｃ1-6フルオロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルキルスルフィニル、Ｃ1-6フルオロアルキルスルホニル、トリフルオロメチルケトン、トリフルオロメチルスルフィニル、トリフルオロメチルスルホニル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）基、Ｃ1-6アルキルアルコール及びヒドロキシから選択される任意の置換基であり、
Ｒ4は水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アセチル、Ｃ1-6シクロアルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンであり、
Ｙ1はＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
ｎは０〜１０である。
【００３１】
イメージング成分で標識されていない式Ｉの化合物の合成は、Ｏｋｕｂｏら［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，３５６９−８０］によって記載された方法で実施できる。
【００３２】
式Ｉの化合物中にイメージング成分を組み込むための好ましい部位は、本発明のさらに特定の態様では、以下の式Ｉｉ〜Ｉｖｉの化合物のようにＲ1〜Ｒ4のいずれか及びＸ1又はＸ2のいずれかである。
【００３３】
【化２】
2009515940.tif 000004
式中、ＩＭはイメージング成分又はイメージング成分を含む基であり、Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＹ1は式Ｉに関して上記に定義した通りである。
【００３４】
式Ｉの化合物中にイメージング成分を組み込むための最も好ましい部位はＲ1〜Ｒ3であり、特に好ましくはＲ3である。
【００３５】
11Ｃに関しては、追加の好ましい組込み部位は以下の式Ｉｖｉｉの化合物のようにＮＲ1Ｒ2に結合したカルボニル基の位置である。
【００３６】
【化３】
2009515940.tif 000005
式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｘ1、Ｘ2及びＹ1は式Ｉに関して上記に定義した通りである。
【００３７】
放射性ヨウ素に関しては、追加の好ましい組込み部位は以下の式Ｉｖｉｉｉのフェニル環Ａ′の位置である。
【００３８】
【化４】
2009515940.tif 000006
式Ｉの化合物中に本発明の好ましいイメージング成分を組み込む方法は、本発明の追加の態様に関連して以下に記載される。
【００３９】
「イメージング成分」は、本発明の化合物を哺乳類体に投与した後、適当なイメージング方法を用いてそれをインビボで検出することを可能にする。本発明の好ましいイメージング成分は、
（ｉ）放射性金属イオン、
（ｉｉ）常磁性金属イオン、
（ｉｉｉ）γ放出型放射性ハロゲン、
（ｉｖ）陽電子放出型放射性非金属、
（ｖ）過分極ＮＭＲ活性核、
（ｖｉ）インビボ光学イメージングのために適したレポーター、及び
（ｖｉｉ）血管内検出のために適したβ放射体
から選択される。
【００４０】
イメージング成分が放射性金属イオン（即ち、放射性金属）である場合、好適な放射性金属は、64Ｃｕ、48Ｖ、52Ｆｅ、55Ｃｏ、94mＴｃ又は68Ｇａのような陽電子放射体、及び99mＴｃ、64Ｃｕ、111Ｉｎ、113mＩｎ又は67Ｇａのようなγ放射体であり得る。好ましい放射性金属は99mＴｃ、64Ｃｕ、68Ｇａ及び111Ｉｎである。最も好ましい放射性金属はγ放射体、特に99mＴｃである。
【００４１】
イメージング成分が常磁性金属イオンである場合、好適なかかる金属イオンには、Ｇｄ(ＩＩＩ)、Ｍｎ(ＩＩ)、Ｃｕ(ＩＩ)、Ｃｒ(ＩＩＩ)、Ｆｅ(ＩＩＩ)、Ｃｏ(ＩＩ)、Ｅｒ(ＩＩ)、Ｎｉ(ＩＩ)、Ｅｕ(ＩＩＩ)及びＤｙ(ＩＩＩ)がある。好ましい常磁性金属イオンはＧｄ(ＩＩＩ)、Ｍｎ(ＩＩ)及びＦｅ(ＩＩＩ)であり、Ｇｄ(ＩＩＩ)が特に好ましい。
【００４２】
イメージング成分がγ放出型放射性ハロゲンである場合、放射性ハロゲンは好適には123Ｉ、131Ｉ及び77Ｂｒから選択される。好ましいγ放出型放射性ハロゲンは123Ｉである。
【００４３】
イメージング成分が陽電子放出型放射性非金属である場合、好適なかかる陽電子放射体には、11Ｃ、13Ｎ、15Ｏ、17Ｆ、18Ｆ、75Ｂｒ、76Ｂｒ及び124Ｉがある。好ましい陽電子放出型放射性非金属は11Ｃ、13Ｎ、18Ｆ及び124Ｉであり、特に好ましくは11Ｃ及び18Ｆであり、最も好ましくは18Ｆである。
【００４４】
イメージング成分が過分極ＮＭＲ活性核である場合、かかるＮＭＲ活性核は非ゼロ核スピンを有し、13Ｃ、15Ｎ、19Ｆ、29Ｓｉ及び31Ｐを含む。これらのうち、13Ｃが好ましい。「過分極」という用語は、ＮＭＲ活性核の分極度がその平衡分極を超えて増強されていることを意味する。（12Ｃに対する）13Ｃの天然存在度は約１％であり、好適な13Ｃ−標識化合物は過分極前に好適には５％以上、好ましくは５０％以上、最も好ましくは約９０％以上の存在度に濃縮される。
【００４５】
イメージング成分がインビボ光学イメージングのために適したレポーターである場合、レポーターは光学イメージング手続きで直接又は間接に検出できる任意の部分である。レポーターは、光散乱剤（例えば、着色又は無着色粒子）、吸光剤又は発光剤であり得る。さらに好ましくは、レポーターは発色団又は蛍光化合物のような染料である。染料は、紫外域ないし近赤外域の波長をもった電磁スペクトル中の光と相互作用する任意の染料であり得る。最も好ましくは、レポーターは蛍光特性を有する。好ましい有機発色性及び発蛍光性レポーターには、広範な非局在化電子系を有する群、例えばシアニン類、メロシアニン類、インドシアニン類、フタロシアニン類、ナフタロシアニン類、トリフェニルメチン類、ポルフィリン類、ピリリウム染料、チアピリリウム染料、スクアリリウム染料、クロコニウム染料、アズレニウム染料、インドアニリン類、ベンゾフェノキサジニウム染料、ベンゾチアフェノチアジニウム染料、アントラキノン類、ナフトキノン類、インダスレン類、フタロイルアクリドン類、トリスフェノキノン類、アゾ染料、分子内及び分子間電荷移動染料及び染料錯体、トロポン類、テトラジン類、ビス（チオレン）錯体、ビス（ベンゾジアゼピン−ジチオレート）錯体、インドアニリン染料、ビス（Ｓ，Ｏ−ジチオレン）錯体がある。緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）及び異なる吸光／発光特性を有するＧＦＰの変種のような蛍光タンパク質も有用である。特定の状況においてはある種の希土類金属（例えば、ユウロピウム、サマリウム、テルビウム又はジスプロシウム）の錯体が使用され、蛍光ナノ結晶（量子ドット）についても同様である。
【００４６】
使用できる発色団の具体例には、フルオレセイン、スルホローダミン１０１（Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ）、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミン１９、インドシアニングリーン、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、Ｍａｒｉｎａ  Ｂｌｕｅ、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ  ５１４、テトラメチルローダミン、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ４３０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５５５、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６６０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６８０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ７００及びＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ７５０がある。
【００４７】
イメージング成分が血管内検出のために適したβ放射体である場合、好適なかかるβ放射体には、放射性金属である67Ｃｕ、89Ｓｒ、90Ｙ、153Ｓｍ、186Ｒｅ、188Ｒｅ及び192Ｉｒ、並びに非金属である32Ｐ、33Ｐ、38Ｓ、38Ｃｌ、39Ｃｌ、82Ｂｒ及び83Ｂｒがある。
【００４８】
本発明の最も好ましいイメージング成分は、放射性のもの、とりわけ放射性金属イオン、γ放出型放射性ハロゲン及び陽電子放出型放射性非金属、特にＳＰＥＣＴ又はＰＥＴを用いるイメージングに適するものである。本発明のとりわけ最も好ましいイメージング成分は、ＰＥＴを用いるイメージングに適するもの（即ち、11Ｃ及び18Ｆ）である。
【００４９】
好ましくは、本発明の化合物は、ＰＢＲへの結合に関し、（Ｌｅ  Ｆｕｒら（１９８３，Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，３３：４４９−５７）の方法で測定して）０．０１〜１０ｎＭ、最も好ましくは０．１〜５．０ｎＭ、とりわけ最も好ましくは０．１〜１．０ｎＭのＫi値を有する。
【００５０】
イメージング成分で標識された式Ｉの最も好ましい化合物の例は下記の通りである。
【００５１】
【化５】
2009515940.tif 000007
【００５２】
【化６】
2009515940.tif 000008
最良の化合物に関するＫi値は、後記実施例１８の方法を用いて試験したところ、１．０〜０．１ｎＭの範囲内にあることが判明した。
【００５３】
好ましくは、本発明の化合物はインビボで容易に代謝を受けず、したがって最も好ましくはヒトにおいて６０〜２４０時間のインビボ半減期を示す。かかる化合物は、好ましくは腎臓経由で排泄される（即ち、尿中排泄を示す）。かかる化合物は、好ましくは病巣で１．５以上、最も好ましくは５以上の信号／バックグラウンド比を示し、１０以上が特に好ましい。化合物が放射性同位体を含む場合、非特異的に結合しているか又はインビボで遊離している化合物のピークレベルの１／２のクリアランスは、好ましくはイメージング成分の放射性同位体の放射性崩壊半減期以下の時間で起こる。
【００５４】
かかる化合物の分子量は、好ましくは５０００ダルトン以下である。最も好ましくは、分子量は１５０〜３０００ダルトン、とりわけ最も好ましくは２００〜１５００ダルトンの範囲内にあり、３００〜８００ダルトンが理想的である。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は以下の式ＩＩの化合物又はその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５６】
【化７】
2009515940.tif 000009
式中、
Ｒ7は、Ｒ7が水素、Ｃ1-5アルキル又は窒素含有Ｃ2-10アルキル基でないことを条件にして、Ｒ3に関して前記に定義した通りであり、
Ｙ2はＹ1に関して上記に定義した通りである。
【００５７】
式ＩＩの化合物の合成は、Ｏｋｕｂｏら［Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００４，１２，３５６９−８０］によって記載された方法を改変することで実施できる。
【００５８】
式ＩＩの好ましい化合物の例は下記の通りである。
【００５９】
【化８】
2009515940.tif 000010
最良の化合物に関するＫi値は、後記実施例１８の方法を用いて試験したところ、１．０〜０．１ｎＭの範囲内にあることが判明した。
【００６０】
さらに別の態様では、本発明は、イメージング成分で標識された式Ｉの化合物の製造方法であって、好都合な化学形態のイメージング成分と以下の式Ｉａの前駆体とを反応させる段階を含んでなる方法を提供する。
【００６１】
【化９】
2009515940.tif 000011
式中、
Ｘ11、Ｘ12、Ｒ13、Ｒ14及びＹ11は、上記式ＩのそれぞれＸ1、Ｘ2、Ｒ3、Ｒ4及びＹ11に関して定義した通りであるか、或いは独立に適当な保護基を含み、
Ｒ15は、−(ＣＨ2)o−Ｃ(＝Ｃ)−ＮＲ11Ｒ12基（式中、ｏ、Ｒ11及びＲ12は式Ｉのそれぞれｎ、Ｒ1及びＲ2に関して定義した通りであるか、或いは適当な保護基を含む。）であり、
Ｒ16は水素である。
【００６２】
ただし、Ｘ11、Ｘ12及びＲ11〜Ｒ16の１以上は、前記イメージング成分の適当な供給源と反応し得る化学基であって、
（ｉ）金属イメージング成分を錯体化できるか、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体からなるか、
（ｉｉｉ）求核置換用のアルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、アルキルトシレート又はアルキルメシレート）を含む誘導体からなるか、
（ｉｖ）求核又は求電子置換に向けて活性化された芳香環を含む誘導体からなるか、
（ｖ）容易にアルキル化を受ける官能基を含む誘導体からなるか、或いは
（ｖｉ）チオール含有化合物をアルキル化してチオエーテル含有生成物を与える誘導体からなる
化学基を含むことを条件とする。
【００６３】
「前駆体」は、好都合な化学形態のイメージング成分との化学反応が部位特異的に起こり、最小数の段階（理想的にはただ１つの段階）で反応を実施でき、かつ格別の精製の必要なしに（理想的にはいかなる追加の精製も必要なしに）所望のイメージング剤が得られるように設計された、式Ｉの化合物の誘導体からなる。かかる前駆体は合成品であり、良好な化学純度で簡便に得ることができる。「前駆体」は、任意には式Ｉの化合物のある種の官能基に対する保護基を含むことができる。
【００６４】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻止又は抑制するが、分子の残部を変質させない十分に温和な条件下で問題の官能基から脱離させ得るのに十分な反応性を有するように設計された基を意味する。脱保護後には所望の生成物が得られる。保護基は当業者に公知であり、アミン基に関してはＢｏｃ（ここでＢｏｃはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルである）、Ｆｍｏｃ（ここでＦｍｏｃはフルオレニルメトキシカルボニルである）、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、Ｄｄｅ［即ち、１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）エチル］及びＮｐｙｓ（即ち、３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル）から適宜に選択され、カルボキシル基に関してはメチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル及びベンジルエステルから適宜に選択される。ヒドロキシル基に関しては、好適な保護基は、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル、アルコキシメチル又はアルコキシエチル、ベンジル、アセチル、ベンゾイル、トリチル（Ｔｒｔ）、又はテトラブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシリルである。チオール基に関しては、好適な保護基はトリチル及び４−メトキシベンジルである。さらに他の保護基の使用は、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，Ｔｈｅｏｒｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されている。
【００６５】
イメージング成分が金属イオンからなる場合、前駆体は該金属イオンを錯体化して金属錯体を形成できる化学基を含むように誘導体化される。「金属錯体」という用語は、金属イオンと１以上のリガンドとの配位錯体を意味する。金属錯体は、「キレート交換に耐える」こと（即ち、金属配位座に関して他の潜在的に競合するリガンドとのリガンド交換を受けにくいこと）が極めて好ましい。潜在的に競合するリガンドには、インビトロでは式Ｉの化合物自体並びに製剤中の他の賦形剤（例えば、製剤中に使用される放射線防護剤又は抗菌防腐剤）があり、インビボでは内因性化合物（例えば、グルタチオン、トランスフェリン又は血漿タンパク質）がある。
【００６６】
キレート交換に耐える金属錯体を形成するために本発明で使用するのに適したリガンドには、２〜６（好ましくは２〜４）の金属ドナー原子が（金属ドナー原子を結合する炭素原子又は非配位ヘテロ原子の非配位主鎖を有することで）五員又は六員のキレート環を生じるように配列されたキレート剤、或いは金属イオンと強く結合するドナー原子を含む単座リガンド（例えば、イソニトリル、ホスフィン、チオール又はジアゼニド）がある。キレート剤の一部として金属とよく結合するドナー原子種の例は、アミン、チオール、アミド、オキシム及びホスフィンである。ホスフィンは非常に強い金属錯体を形成するので、単座又は二座のホスフィンでも好適な金属錯体を形成する。イソニトリル及びジアゼニドの直線形状はキレート剤中に組み込みにくいものであり、したがって通例は単座リガンドとして使用される。好適なイソニトリルの例には、ｔｅｒｔ−ブチルイソニトリルのような単純アルキルイソニトリル、及びｍｉｂｉ（即ち、１−イソシアノ−２−メトキシ−２−メチルプロパン）のようなエーテル置換イソニトリルがある。好適なホスフィンの例には、テトロフォスミン（Ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ）、及びトリス（３−メトキシプロピル）ホスフィンのような単座ホスフィンがある。好適なジアゼニドの例には、ＨＹＮＩＣ系列のリガンド（即ち、ヒドラジン置換ピリジン又はニコチンアミド）がある。
【００６７】
キレート交換に耐える金属錯体を形成するテクネチウム用の好適なキレート剤の例には、特に限定されないが、下記のものがある。
【００６８】
（ｉ）以下の式ＩＩＩのジアミンジオキシム。
【００６９】
【化１０】
2009515940.tif 000012
式中、Ｅ1〜Ｅ6は各々独立にＲ*基であり、各Ｒ*はＨ或いはＣ1-10アルキル、Ｃ3-10アルキルアリール、Ｃ2-10アルコキシアルキル、Ｃ1-10ヒドロキシアルキル、Ｃ1-10フルオロアルキル、Ｃ2-10カルボキシアルキル又はＣ1-10アミノアルキルであり、或いは２以上のＲ*基がそれに結合した原子と共に炭素環式又は複素環式の飽和又は不飽和環を形成し、Ｒ*基の１以上はベクターにコンジュゲートされている。
【００７０】
Ｑは式−(Ｊ)f−（式中、ｆは３、４又は５であり、各Ｊは−(Ｊ)f−が−Ｏ−又は−ＮＲ*−である最大１つのＪ基を含むことを条件にして独立に−Ｏ−、−ＮＲ*−又は−Ｃ(Ｒ*)2−（式中、Ｒ*は前記に定義した通りである。）である。）の橋かけ基である。
【００７１】
好ましいＱ基は下記の通りである。
Ｑ＝−(ＣＨ2)(ＣＨＲ*)(ＣＨ2)−（即ち、プロピレンアミンオキシム又はＰｎＡＯ誘導体）、
Ｑ＝−(ＣＨ2)2(ＣＨＲ*)(ＣＨ2)2−（即ち、ペンチレンアミンオキシム又はＰｅｎｔＡＯ誘導体）、及び
Ｑ＝−(ＣＨ2)2ＮＲ*(ＣＨ2)2−。
【００７２】
Ｅ1〜Ｅ6は、好ましくはＣ1-3アルキル、アルキルアリール、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、カルボキシアルキル及びアミノアルキルから選択される。最も好ましくは、各Ｅ1〜Ｅ6基はＣＨ3−である。
【００７３】
本発明の化合物は、好ましくはＥ1又はＥ6のＲ*基或いはＱ部分のＲ*基にコンジュゲートされている。最も好ましくは、それはＱ部分のＲ*基にコンジュゲートされている。それがＱ部分のＲ*基にコンジュゲートされている場合、Ｒ*基は好ましくはブリッジヘッドの位置にある。その場合、Ｑは、好ましくは−(ＣＨ2)(ＣＨＲ*)(ＣＨ2)−、−(ＣＨ2)2(ＣＨＲ*)(ＣＨ2)2−又は−(ＣＨ2)2ＮＲ*(ＣＨ2)2−であり、最も好ましくは−(ＣＨ2)(ＣＨＲ*)(ＣＨ2)2−である。特に好ましい二官能性ジアミンジオキシムキレーターは下記の式■を有する。
【００７４】
【化１１】
2009515940.tif 000013
式中、
Ｅ7〜Ｅ20は各々独立に前記に定義したようなＲ*基であり、
ＧはＮ又はＣＥ21（式中、Ｅ21は前記に定義したようなＲ*基である。）であり、
Ｚは式Ｉの化合物に対する結合部位であり、リンカー基−(Ｌ2)r−（式中、各Ｌ2は独立に−Ｏ−、−ＮＲ*−、−Ｃ(Ｒ*)2−又はＣ5-12アリーレン基（式中、Ｒ*は前記に定義した通りである。）であり、ｒは１〜５の整数である。）からなり得る。
【００７５】
式■の好ましいキレーターは、以下の式■ａのものである。
【００７６】
【化１２】
2009515940.tif 000014
式中、Ｇは上記に定義した通りであり、したがって式Ｉの化合物はブリッジヘッドの−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2基を介してコンジュゲートされる。
【００７７】
本発明のさらに他の好適なキレーターには、下記のものがある。
【００７８】
（ｉｉ）ＭＡＧ3（メルカプトアセチルトリグリシン）のようなチオールトリアミドドナーセット又はＰｉｃａのようなジアミドピリジンチオールドナーセットを有するＮ3Ｓリガンド及び関連するリガンド。
【００７９】
（ｉｉｉ）ＢＡＴ又はＥＣＤ（即ち、エチルシステイネート二量体）のようなジアミンジチオールドナーセット或いはＭＡＭＡのようなアミドアミンジチオールドナーセットを有するＮ2Ｓ2リガンド。
【００８０】
（ｉｖ）シクラム、モノオキソシクラム又はジオキソシクラムのようなテトラアミン、アミドトリアミン又はジアミドジアミンドナーセットを有する開鎖又は大環状リガンドであるＮ4リガンド。
【００８１】
（ｖ）ジアミンジフェノールドナーセットを有するＮ2Ｏ2リガンド。
【００８２】
上述のリガンドはテクネチウム（例えば、94mＴｃ又は99mＴｃ）を錯体化するために特に適しており、Ｊｕｒｉｓｓｏｎら［Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，９９，２２０５−２２１８（１９９９）］によって一層詳しく記載されている。かかるリガンドは、銅（64Ｃｕ又は67Ｃｕ）、バナジウム（例えば、48Ｖ）、鉄（例えば、52Ｆｅ）或いはコバルト（例えば、55Ｃｏ）のような他の金属に対しても有用である。他の好適なリガンドはＳａｎｄｏｚの国際公開第９１／０１１４４号に記載されており、その中にはインジウム、イットリウム及びガドリニウムに対して特に好適なリガンド（特に大環状アミノカルボキシレート及びアミノホスフィン酸リガンド）が含まれる。ガドリニウムの非イオン性（即ち、中性）金属錯体を形成するリガンドも知られており、米国特許第４，８８５，３６３号に記載されている。放射性金属イオンがテクネチウムである場合、リガンドは好ましくは四座のキレート剤である。テクネチウム用の好ましいキレート剤は、ジアミンジオキシム或いは上述のようなＮ2Ｓ2又はＮ3Ｓドナーセットを有するものである。
【００８３】
リンカー基−(Ｌ2)r−の役割は、金属配位後に生じる比較的バルキーなテクネチウム錯体を式Ｉの化合物の活性部位から遠ざけることで、例えばレセプターの結合を損なわないようにすることにあると想定されている。
【００８４】
これらのキレーターに関連する好ましいリンカー基−(Ｌ2)r−は、２〜５の原子を含む主鎖（即ち、−(Ｌ2)r−部分を構成する結合原子）を有しており、２つ又は３つの原子が最も好ましい。２つの原子を含む最小リンカー基主鎖は、アザ−ジアミンジオキシムキレーターが生物学的標的部分から十分に引き離される結果としていかなる相互作用も最小限に抑えられるという利点を与える。さらに、ベクターが金属イオンに対するキレーターの配位と効果的に競合することはありそうにない。このようにして、ベクターの生物学的標的特性及びキレーターの金属錯体化能力が共に維持される。式Ｉの化合物は、結合が血中において容易に代謝を受けないようにしてキレーターに結合していることが極めて好ましい。それは、標識化合物が所望のインビボ標的部位に到達する前に、かかる代謝がイメージング金属錯体の切断をもたらすからである。したがって、式Ｉの化合物は、好ましくは容易に代謝されない−(Ｌ2)r−リンカー基を介して本発明の金属錯体に共有結合している。
【００８５】
アルキレン基又はアリーレン基のような非ペプチドリンカー基は、式Ｉの複合化合物との顕著な水素結合相互作用が存在しない結果としてリンカーが化合物を包囲しないという利点を有する。好ましいアルキレンスペーサー基は−(ＣＨ2)q−（式中、ｑは２〜５の値を有する整数である。）である。好ましいアリーレンスペーサーは以下の式のものである。
【００８６】
【化１３】
2009515940.tif 000015
式中、ａ及びｂは各々独立に０、１又は２である。
【００８７】
イメージング金属がテクネチウムである場合、通常のテクネチウム出発原料は、テクネチウムがＴｃ(ＶＩＩ)酸化状態にある過テクネチウム酸塩（即ち、ＴｃＯ4-）である。過テクネチウム酸塩自体は容易に金属錯体を形成せず、したがってテクネチウム錯体の調製には、第一スズイオンのような適当な還元剤を添加してテクネチウムの酸化状態を低い酸化状態（通常はＴｃ(Ｉ)ないしＴｃ(ＶＩ)）に還元することで錯体化を容易にすることが通常必要である。溶媒は、有機溶媒又は水性溶媒或いはこれらの混合物であり得る。溶媒が有機溶媒を含む場合、有機溶媒は好ましくはエタノール又はＤＭＳＯのような生体適合性溶媒である。好ましくは、溶媒は水性溶媒であり、最も好ましくは等張食塩水である。
【００８８】
イメージング成分が放射性ヨウ素である場合、好ましい前駆体は、求電子又は求核ヨウ素化を受ける誘導体或いは標識アルデヒド又はケトンとの縮合を受ける誘導体を含むものである。第１のカテゴリーの例は下記の（ａ）〜（ｃ）である。
【００８９】
（ａ）トリアルキルスタンナン（例えば、トリメチルスタンニル又はトリブチルスタンニル）、トリアルキルシラン（例えば、トリメチルシリル）或いは有機ホウ素化合物（例えば、ボロネートエステル又はオルガノトリフルオロボレート）のような有機金属誘導体。
【００９０】
（ｂ）ハロゲン交換用の非放射性アルキルブロミド、或いは求核ヨウ素化用のアルキルトシレート、メシレート又はトリフレート。
【００９１】
（ｃ）求電子ヨウ素化に向けて活性化された芳香環（例えば、フェノール類）、及び求核ヨウ素化に向けて活性化された芳香環（例えば、アリールヨードニウム塩、アリールジアゾニウム塩、アリールトリアルキルアンモニウム塩又はニトロアリール誘導体）。
【００９２】
放射性ヨウ素化のためには、前駆体は、好ましくは（放射性ヨウ素交換を可能にするための）アリールヨージド又はブロミド、活性化前駆体アリール環（例えば、フェノール基）、有機金属前駆体化合物（例えば、トリアルキルスズ、トリアルキルシリル又は有機ホウ素化合物）、或いはトリアゼンのような有機前駆体又は求核置換のための良好な脱離基（例えば、ヨードニウム塩）からなる。有機分子中に放射性ヨウ素を導入するための前駆体及び方法は、Ｂｏｌｔｏｎ［Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．，４５，４８５−５２８（２００２）］によって記載されている。タンパク質中に放射性ヨウ素を導入するための前駆体及び方法は、Ｗｉｌｂｕｒ［Ｂｉｏｃｏｎｊ．Ｃｈｅｍ．，３（６），４３３−４７０（１９９２）］によって記載されている。好適なボロネートエステル有機ホウ素化合物及びその製法は、Ｋａｂａｌａｋａら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，２９，８４１−８４３（２００２）及び３０，３６９−３７３（２００３）］によって記載されている。好適なオルガノトリフルオロボレート及びその製法は、Ｋａｂａｌａｋａら［Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．，３１，９３５−９３８（２００４）］によって記載されている。放射性ヨウ素化用の好ましい前駆体は有機金属前駆体化合物からなり、最も好ましくはトリアルキルスズからなる。
【００９３】
放射性ヨウ素が結合できるアリール基の例を以下に示す。
【００９４】
【化１４】
2009515940.tif 000016
いずれも、芳香環上への容易な放射性ヨウ素置換を可能にする置換基を含んでいる。放射性ヨウ素を含む代わりの置換基は、（例えば、以下の式のような）放射性ハロゲン交換による直接ヨウ素化で合成できる。
【００９５】
【化１５】
2009515940.tif 000017
上記のアリール基を含むように誘導体化された式Ｉの前駆体化合物の例を以下に示す。
【００９６】
【化１６】
2009515940.tif 000018
飽和脂肪族系に結合したヨウ素原子はインビボでの代謝を受けやすく、したがって放射線ヨウ素の損失を招きやすいことが知られているので、放射性ヨウ素原子は好ましくはベンゼン環のような芳香環への直接共有結合により又はビニル基を介して結合される。
【００９７】
イメージング成分がフッ素の放射性同位体である場合、放射性フッ素原子はフルオロアルキル基又はフルオロアルコキシ基の一部をなすことができる。これは、アルキルフルオリドがインビボでの代謝に耐えるからである。別法として、放射性フッ素原子は直接共有結合によってベンゼン環のような芳香環に結合できる。放射性フッ素化は、18Ｆ−フッ化物と良好な脱離基を有する前駆体（例えば、アルキルブロミド、アルキルメシレート又はアルキルトシレート）中の適当な化学基との反応を用いる直接標識によって実施できる。18Ｆはまた、18Ｆ(ＣＨ2)3ＯＭｓ又は18Ｆ(ＣＨ2)3ＯＢｒでヒドロキシル基をＯ−アルキル化することによっても導入できる。18Ｆはまた、18Ｆ(ＣＨ2)3ＯＨ反応体でＮ−ハロアセチル基をアルキル化して−ＮＨ(ＣＯ)ＣＨ2Ｏ(ＣＨ2)318Ｆ誘導体を得ることによっても導入できる。アリール系に関しては、アリールジアゾニウム塩、アリールニトロ化合物又はアリール第四級アンモニウム塩からの18Ｆ−フッ化物求核置換が、アリール−18Ｆ誘導体への好適な経路である。
【００９８】
以下の式Ｉｂを有する本発明の18Ｆ標識化合物は、下記の反応図式に示すように18Ｆ−フルオロジアルキルアミンを生成させ、次いでアミド生成を行うことによって得ることができる。
【００９９】
【化１７】
2009515940.tif 000019
式中、
Ｘ21、Ｘ22、Ｙ21及びｓは、式Ｉに関して前記に定義したＸ1、Ｘ2、Ｙ1及びｎのそれぞれと同じであり、
ＬＧは適当な脱離基（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆ）であり、  Ｚ*は、例えば、Ｃｌ、Ｐ(Ｏ)Ｐｈ3又は活性化エステルであり、
ｘは０〜６である。
【０１００】
別法として、18Ｆによる標識は、式Ｉの誘導体からの脱離基（上記に定義したようなＬＧ）の求核置換によって達成できる。かかる誘導体は、本発明のインビボイメージング化合物を製造するための前駆体である。
【０１０１】
別の方策は、前駆体上に存在するアルキルアミド基上に脱離基（上記に定義したようなＬＧ）を設けることである。このようにすれば、通常は核反応18Ｏ(ｐ，ｎ)18Ｆからの水溶液として得られ、次いで陽性対イオンの添加及びそれに続く水の除去によって反応性にされる［18Ｆ］−フッ化物イオン（18Ｆ-）の適当な供給源との反応によって前駆体化合物を一段階で標識できる。この方法のためには、前駆体化合物は、放射性フッ素化が化合物上の特定の部位で起こるように選択的に化学保護されるのが普通である。好適な保護基は既に前述したものである。
【０１０２】
11Ｃ−標識ＰＥＴトレーサー化合物は、前駆体を11Ｃ−ヨウ化メチルと反応させることで合成できる。11Ｃの半減期は２０．４分にすぎないので、11Ｃ−ヨウ化メチル中間体は高い比放射能を有すること、したがってできるだけ速い反応プロセスを用いてそれを製造することが十分である。かかる11Ｃ−標識技法に関する徹底的な総説を、Ａｎｔｏｎｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ａｓｐｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  11Ｃ−Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”ｉｎ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｄ．Ｍ．Ｊ．Ｗｅｌｃｈ  ａｎｄ  Ｃ．Ｓ．Ｒｅｄｖａｎｌｙ（２００３，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ）中に見出すことができる。
【０１０３】
下記の反応図式を使用することで、式Ｉｃの11Ｃ−標識化合物を得ることができる。
【０１０４】
【化１８】
2009515940.tif 000020
式中、
Ｘ31、Ｘ32、Ｙ31及びｔは、式ＩのＸ1、Ｘ2、Ｙ1及びｎのそれぞれに関して前記に定義した通りであり、
Ｚ**は、遷移金属触媒に適した基質（例えば、水素、ハロゲン化物、ボロン酸、ＯＴｆ又は有機スズ）であり、
ｙは０〜６である。
【０１０５】
前駆体は、理想的には無菌で非発熱性の形態で供給される。したがって、前駆体は医薬組成物の製造のために使用でき、また医薬組成物製造用のキット中に一成分として含めるためにも適している。これらの態様は、本発明の追加の態様に関連して以下に一層詳しく記載される。
【０１０６】
本発明の方法のさらに別の好ましい実施形態では、前駆体は固相に結合されている。前駆体は、好ましくは固体担体マトリックスに共有結合した状態で供給される。このようにすれば、所望の生成物は溶液状態で生成される一方、出発原料及び不純物は固相に結合したままに保たれる。かかる系の例としては、18Ｆ−フッ化物による固相求電子フッ素化用の前駆体が国際公開第０３／００２４８９号に記載されており、18Ｆ−フッ化物による固相求核フッ素化用の前駆体が国際公開第０３／００２１５７号に記載されている。
【０１０７】
以下の実施例セクションには、特定の前駆体を使用する本発明の化合物の若干の製造方法が記載される。
【０１０８】
実施例５では、化合物１２の合成に際して６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸プロピルアミドが前駆体として使用される。
【０１０９】
実施例１４では、化合物１０の合成に際して１１−（２−トシルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミドが前駆体として使用される。
【０１１０】
実施例１７では、化合物１１の合成に際して１１−（２−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミドが前駆体として使用される。
【０１１１】
さらに別の態様では、本発明は、本発明のインビボイメージング化合物を製造するための前駆体であって、当該前駆体が上記に定義したような式Ｉａのものであり、前記イメージング成分と反応し得る化学基が
（ｉ）金属イメージング成分を錯体化できるか、
（ｉｉ）トリアルキルスタンナン又はトリアルキルシランのような有機金属誘導体からなるか、
（ｉｉｉ）求核置換用のアルキルハライド又はアルキルスルホネート（例えば、アルキルトシレート又はアルキルメシレート）を含む誘導体からなるか、或いは
（ｉｖ）チオール含有化合物をアルキル化してチオエーテル含有生成物を与える誘導体からなる前駆体を提供する。
【０１１２】
好ましくは、前記化学基はＰＥＴイメージング用に適したイメージング成分と反応し得る。かかる好ましい前駆体の例は下記の通りである。
【０１１３】
【化１９】
2009515940.tif 000021
ここで、化合物８Ｐは化合物８製造用の前駆体であり、化合物９Ｐ1及び９Ｐ2（非放射性の化合物６でもある）は化合物９製造用の前駆体であり、化合物１０Ｐは化合物１０製造用の前駆体である。
【０１１４】
さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物を哺乳類への投与に適した形態の生体適合性キャリヤーと共に含んでなる医薬組成物を提供する。
【０１１５】
医薬組成物がイメージング成分で標識された式Ｉの化合物を含む場合、「生体適合性キャリヤー」は、組成物が生理学的に許容できるようにして（即ち、毒性又は過度の不快感なしに哺乳類体に投与できるようにして）化合物を懸濁又は溶解するための流体（特に液体）である。生体適合性キャリヤー媒質は、好適には、無菌の無発熱原性注射用水、（有利には注射用の最終生成物が等張性又は非低張性になるように平衡させ得る）食塩水のような水溶液、或いは１種以上の張度調整物質（例えば、生体適合性対イオンを有する血漿陽イオンの塩）、糖（例えば、グルコース又はスクロース）、糖アルコール（例えば、ソルビトール又はマンニトール）、グリコール（例えば、グリセロール）又は他の非イオン性ポリオール物質（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなど）の水溶液のような注射可能なキャリヤー液体である。生体適合性キャリヤー媒質はまた、エタノールのような生体適合性有機溶媒からなっていてもよい。かかる有機溶媒は、親油性化合物又は配合物を可溶化するために有用である。好ましくは、生体適合性キャリヤー媒質は無発熱原性注射用水、等張食塩水又はエタノール水溶液である。静脈内注射用生体適合性キャリヤー媒質のｐＨは好適には４．０〜１０．５の範囲内にある。
【０１１６】
イメージング成分で標識された式Ｉの化合物を含むかかる医薬組成物は、好適には、無菌保全性を維持しながら皮下注射針による１回又は数回の穿刺に適したシール（例えば、クリンプ加工した隔壁シールクロージャー）を備えた容器に入った状態で供給される。かかる容器は１回分又は複数回分の患者用量を含み得る。好ましい複数用量容器は、複数の患者用量を含む（例えば、容積１０〜３０ｃｍ3の）単一のバルクバイアルからなり、したがって臨床的状況に合わせて製剤の実用寿命中に様々な時間間隔で１回分の患者用量を臨床グレードの注射器に抜き取ることができる。予備充填注射器は１回分の患者用量又は「単位用量」を含むように設計され、したがって好ましくは臨床用に適した使い捨て注射器又は他の注射器である。
【０１１７】
好ましくは、化合物がイメージング成分で標識された式Ｉの化合物である場合、医薬組成物は放射性医薬組成物である。放射性医薬組成物に関しては、予備充填注射器には、施術者を放射線量から保護するための注射器シールドを任意に設けることができる。好適なかかる放射性医薬品注射器シールドは当技術分野で公知であり、好ましくは鉛又はタングステンからなっている。
【０１１８】
放射性医薬品は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴイメージングのため、所望の信号を生じるのに十分な量で患者に投与できる。通常、典型的には体重７０ｋｇ当たり０．０１〜１００ｍＣｉ、好ましくは０．１〜５０ｍＣｉの放射性核種用量が十分である。
【０１１９】
イメージング成分で標識された式Ｉの化合物を含む医薬組成物は、以下に記載するようにキットから製造できる。別法として、かかる医薬組成物を無菌製造条件下で製造することで所望の無菌生成物を得ることができる。この医薬組成物を非無菌条件下で製造し、次いで例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いて終末滅菌を施すこともできる。好ましくは、イメージング成分で標識された式Ｉの化合物を含む医薬組成物はキットから製造される。
【０１２０】
医薬組成物が式ＩＩの化合物を含む場合には、生体適合性キャリヤーは固体又は液体の製剤学的に許容できる無毒性キャリヤーであり得る。かかる製剤用キャリヤーは、水及び（石油系、動物系、植物系又は合成のものを含む）油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ごま油など）のような無菌液体であり得る。医薬組成物が静脈内に投与される場合、水が好ましいキャリヤーである。食塩水並びにデキストロース及びグリセロール水溶液も、特に注射液用の液体キャリヤーとして使用できる。好適な製剤用賦形剤には、デンプン、グルコース、乳糖、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどがある。これらの組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、徐放性製剤などの形態を取ることができる。好適な製剤用キャリヤーは、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎの“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”中に記載されている。かかる組成物は、ホストへの適正な投与のための形態を与えるのに適した量のキャリヤーと共に、有効治療量の化合物を含んでいる。静脈内投与が非常に有効な投与形態であるが、他の形態（例えば、経口投与）も使用できる。
【０１２１】
薬用量は、所要の効果及び使用する投与方法に依存する。例えば、経口経路では、それは１日当たり２０〜１００ｍｇの有効物質であり、単位用量は５〜２００ｍｇである。
【０１２２】
さらに別の態様では、本発明は、化合物がイメージング成分で標識された式Ｉの化合物である医薬組成物を製造するためのキットを提供する。かかるキットは、上述のような好適な前駆体、好ましくは無菌で無発熱原性の形態にある前駆体であって、イメージング成分の無菌供給源との反応により最小数の操作で所望の医薬品が得られるような前駆体を含んでいる。かかる考慮事項は、放射性医薬品（特に、放射性同位体が比較的短い半減期を有する場合）にとって特に重要であると共に、取扱いを容易にして放射線薬剤師に対する放射線量を低減させるため特に重要である。したがって、かかるキットの再構成用の反応媒質は好ましくは上記に定義したような「生体適合性キャリヤー」であり、最も好ましくは水性のものである。
【０１２３】
好適なキット容器は、注射器による溶液の添加及び抜取りを許しながら、無菌保全性及び／又は放射能安全性、さらに任意には不活性ヘッドスペースガス（例えば、窒素又はアルゴン）の維持を可能にする密封容器からなっている。好ましいかかる容器は、気密クロージャーを（通例はアルミニウムからなる）オーバーシールと共にクリンプ加工した隔壁密封バイアルである。かかる容器は、例えばヘッドスペースガスの変更又は溶液のガス抜きのために所望される場合、クロージャーが真空に耐え得るという追加の利点を有している。
【０１２４】
固相に結合された前駆体の場合、密封容器はキットの一部として提供されるカートリッジであってよく、これは適宜に改造された自動合成装置に挿入できる。カートリッジは、固体担体に結合された前駆体とは別に、不要のフッ化物イオンを除去するためのカラム、及び反応生成物を蒸発させかつ必要に応じて生成物を処方するために連結された適当な容器を含み得る。これらのカートリッジは、11Ｃ又は18Ｆのような短寿命の放射性同位体で標識された本発明の化合物を製造するため特に有用である。
【０１２５】
キット中に使用する場合、前駆体の好ましい実施形態は上述の通りである。キット中に使用するための前駆体を無菌製造条件下で使用すれば、所望の無菌で非発熱性の材料を得ることができる。また、前駆体を非無菌条件下で使用し、次いで例えばγ線照射、オートクレーブ処理、乾熱又は（例えば、エチレンオキシドによる）化学処理を用いる終末滅菌を施すこともできる。好ましくは、前駆体は無菌で非発熱性の形態で使用される。最も好ましくは、無菌で非発熱性の前駆体は上述したような密封容器内で使用される。
【０１２６】
99mＴｃに関しては、キットは好ましくは凍結乾燥されており、99mＴｃ放射性同位体ジェネレーターからの無菌の99mＴｃ−過テクネチウム酸塩（ＴｃＯ4-）を用いて再構成することで、それ以上の操作なしにヒトへの投与に適した溶液を与えるように設計されている。好適なキットは、未錯体化キレート剤を、製剤学的に供給できる還元剤（例えば、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、ホルムアミジン、スルフィン酸、第一スズイオン、Ｆｅ(ＩＩ)又はＣｕ(Ｉ)）及び弱有機酸と生体適合性陽イオンとからなる１種以上の塩と共に含む密封容器（例えば、隔壁密封バイアル）からなっている。「生体適合性陽イオン」という用語は、イオン化して負に帯電した基と共に塩を形成する正に帯電した対イオンを意味する。この場合、前記正に帯電した対イオンも無毒性であり、したがって哺乳類体（特に人体）への投与に適している。好適な生体適合性陽イオンの例には、アルカリ金属であるナトリウム及びカリウム、アルカリ土類金属であるカルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウムイオンがある。好ましい生体適合性陽イオンはナトリウム及びカリウムであり、最も好ましくはナトリウムである。
【０１２７】
キットはさらに、放射線防護剤、抗菌防腐剤、ｐＨ調整剤又はフィラーのような追加成分を任意に含むことができる。
【０１２８】
「放射線防護剤」という用語は、水の放射線分解から生じる含酸素遊離基のような高反応性遊離基を捕捉することで分解反応（例えば、レドックス過程）を阻止する化合物を意味する。本発明の放射線防護剤は、好適には、アスコルビン酸、ｐ−アミノ安息香酸（即ち、４−アミノ安息香酸）、ゲンチジン酸（即ち、２，５−ジヒドロキシ安息香酸）、及び生体適合性陽イオンを有するこれらの塩から選択される。「生体適合性陽イオン」及びその好ましい実施形態は、上述した通りである。
【０１２９】
「抗菌防腐剤」という用語は、潜在的に有害な微生物（例えば、細菌、酵母又はかび）の増殖を阻止する薬剤を意味する。抗菌防腐剤はまた、用量に応じ、多少の殺菌性を示すこともある。本発明の抗菌防腐剤の主な役割は、再構成後の放射性医薬組成物（即ち、放射性イメージング剤そのもの）中におけるこのような微生物の増殖を阻止することである。しかし、抗菌防腐剤は、再構成前の本発明の非放射性キットの１種以上の成分中における潜在的に有害な微生物の増殖を阻止するためにも任意に使用できる。好適な抗菌防腐剤には、パラベン類（即ち、メチル、エチル、プロピル又はブチルパラベン或いはこれらの混合物）、ベンジルアルコール、フェノール、クレゾール、セトリミド及びチオメルサールがある。好ましい抗菌防腐剤はパラベン類である。
【０１３０】
「ｐＨ調整剤」という用語は、再構成されたキットのｐＨがヒト又は哺乳類への投与のために許容し得る範囲（およそｐＨ４．０〜１０．５）内にあることを保証するために有用な化合物又は化合物の混合物を意味する。好適なかかるｐＨ調整剤には、トリシン、リン酸塩又はＴＲＩＳ（即ち、トリス（ヒドロキシルメチル）アミノメタン）のような製剤学的に許容できる緩衝剤、及び炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又はこれらの混合物のような製剤学的に許容できる塩基がある。コンジュゲートを酸性塩の形態で使用する場合には、ｐＨ調整剤を任意には独立のバイアル又は容器に入れて供給することができ、その結果としてキットのユーザーは多段操作の一部としてｐＨを調整することができる。
【０１３１】
「フィラー」という用語は、製造及び凍結乾燥中における材料の取扱いを容易にすることができる製剤学的に許容できる増量剤を意味する。好適なフィラーには、塩化ナトリウムのような無機塩、及びスクロース、マルトース、マンニトール又はトレハロースのような水溶性糖又は糖アルコールがある。
【０１３２】
本発明の化合物はインビボイメージングのために有用である。したがって、さらに別の態様では、本発明は、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴ（これらが好ましい）及び磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又は光学イメージングのようなインビボイメージング方法で使用するための本発明の化合物を提供する。かかるイメージング方法は、健常被験体或いはＰＢＲの異常発現に伴う病的状態（「ＰＢＲ疾患」）を有することが知られ又は疑われる被験体においてＰＢＲを検査するために使用できる。好ましくは、前記方法はＰＢＲ疾患を有することが疑われる被験体のインビボイメージングに関し、したがって前記疾患の診断において有用である。インビボイメージングが役に立つかかるＰＢＲ疾患の例には、神経炎症が存在するパーキンソン病、多発性硬化症、アルツハイマー病及びハンチントン病のような神経疾患がある。本発明の化合物によるイメージングが有用であり得る他のＰＢＲ疾患には、ニューロパシー性疼痛、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症及び癌がある。
【０１３３】
本発明のこの態様はまた、被験体におけるＰＢＲ疾患のインビボ診断又はイメージングを行うための方法であって、本発明の化合物を含む医薬組成物の投与を含んでなる方法を提供する。前記被験体は好ましくは哺乳類であり、最も好ましくはヒトである。別の実施形態では、本発明のこの態様はさらに、イメージング成分で標識した式Ｉの化合物を含む医薬組成物を予め投与した被験体におけるＰＢＲ疾患のインビボイメージングを行うための、本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３４】
「予め投与した」という用語は、臨床医の関与の下でイメージング剤を例えば静脈内注射によって患者に投与する段階が既に実施されていることを意味する。本発明のこの態様は、ＰＢＲ疾患のインビボ診断イメージング用の診断薬の製造における、イメージング成分で標識した式Ｉの化合物の使用を含んでいる。
【０１３５】
さらに、本発明のこの態様は、ＰＢＲ疾患のインビボ診断又はイメージング用の医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１３６】
式Ｉの化合物はまた、研究ツールとしての使用に関連して、ヒト又は動物被験体におけるＰＢＲのインビボイメージングのために使用できる。例えば、薬物とＰＢＲとの相互作用を調べることを可能にする競合試験を実施するために使用できる。かかる試験には、用量−占有率試験、最適治療用量の決定、候補薬物選択試験、及び対象組織中におけるＰＢＲ分布の測定がある。
【０１３７】
別の態様では、本発明は、ＰＢＲ疾患に対処するための薬物によるヒト又は動物の身体の治療効果をモニターする方法であって、イメージング成分で標識した式Ｉの化合物を前記身体に投与する段階、及び前記化合物の取込みを検出する段階を含んでなる方法を提供する。前記投与及び検出は、任意ではあるが好ましくは、例えば前記薬物による治療前、治療中及び治療後に繰り返して実施される。
【０１３８】
さらに別の態様では、本発明は、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物の投与により、哺乳類（好ましくはヒト）におけるＰＢＲ疾患を治療するための方法を提供する。かかる医薬組成物の性質並びにその投与及び用量の詳細は、上記に記載されている。
【０１３９】
実施例の簡単な説明
実施例１は、６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（これは本発明の化合物１の非放射性バージョンである。）を得るための、Ｏｋｕｂｏらの方法に代わる合成経路を記載する。代わりの合成法は、式Ｉの他の化合物を得るために容易に改変できる。この方法を用いたところ、Ｏｋｕｂｏらの方法に比べて増加した収率（５４％）の生成物が得られた。
【０１４０】
実施例２は、ＧがＣである式ＩＩＩａのキレートの合成法を記載する。このキレートは、99mＴｃとの錯体を形成するために適している。
【０１４１】
実施例３は、実施例１のキレートを式Ｉの化合物にコンジュゲートして本発明の前駆体化合物を得る方法を記載する。
【０１４２】
実施例４は、実施例２の方法で得られた前駆体化合物を99mＴｃで標識して本発明の化合物を得る方法を記載する。
【０１４３】
実施例５は、18Ｆとの反応に適した前駆体化合物の合成法及び前駆体化合物を18Ｆで標識して化合物１２を生成させる方法を記載する。
【０１４４】
実施例６は、11Ｃとの反応に適した前駆体化合物の合成法及び前駆体化合物を11Ｃで標識して本発明の化合物を生成させる方法を記載する。
【０１４５】
実施例７〜１３は、本発明の化合物３〜９の非放射性バージョンを得る方法を記載する。
【０１４６】
実施例１４は、類推によって放射性バージョンを得るために使用できる経路を通じて化合物１０の非放射性バージョンを得る方法を記載する。
【０１４７】
実施例１５は、化合物１０を得るために使用される合成経路を記載する。
【０１４８】
実施例１６は、類推によって放射性バージョンを得るために使用できる経路を通じて化合物１１の非放射性バージョンを得る方法を記載する。
【０１４９】
実施例１７は、化合物１１の製造に適した方法を記載する予測例である。
【０１５０】
実施例１８は、ＰＢＲに対する親和性に関して本発明の化合物をスクリーニングするために使用される方法を記載する。
【実施例】
【０１５１】
実施例１：６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物１）の合成
【０１５２】
【化２０】
2009515940.tif 000022
ａ）３−フェニルスルファニル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン：
ベンゼンチオール（９．３ｍｌ、９１ｍｍｏｌ）及び無水マレイン酸（８．９ｇ、９１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．８ｍｌ）を滴下した。室温で１２時間撹拌した後、溶媒を蒸発させたところ、２０ｇの粗３−フェニルスルファニル−ジヒドロフラン−２，５−ジオンが褐色の油状物として残った。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２０〜７．７０（５Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄｄ）、３．４０（１Ｈ，ｄｄ）、２．９０（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１５３】
ｂ）４−オキソ−チオクロマン−２−カルボン酸：
粗３−フェニルスルファニル−ジヒドロフラン−２，５−ジオン（２０ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化アルミニウム（１８．１６ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１０００ｍｌ）で希釈し、氷冷濃ＨＣｌ（１０００ｍｌ）中に注ぎ込んだ。相を分離し、水性相をＣＨ2Ｃｌ2（×３）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させて褐色の固体にした。固体をＥｔ2Ｏでトリチュレートすることで、８．９８ｇの４−オキソ−チオクロマン−２−カルボン酸を淡褐色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ７．９６（１Ｈ，ｄｄ）、７．２０〜７．６０（３Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｄｄ）、３．２０〜３．３３（２Ｈ，ｍ）。
【０１５４】
ｃ）６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル：
４−オキソ−チオクロマン−２−カルボン酸（３ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びフェニルヒドラジン（１．４ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４ｍｌ）溶液にＨ2ＳＯ4（１．８ｍｌ）を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、１晩で生成した固体を濾別し、冷ＥｔＯＨ及びＥｔ2Ｏで洗浄することで、２．２６ｇ（５１％）の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステルをクリーム色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．４７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、７．５３〜７．５８（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．４０（７Ｈ，ｍ）、５．００（１Ｈ，ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ）、１．１５（３Ｈ，ｔ）。
【０１５５】
ｄ）６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸：
ＫＯＨ（１．６４ｇ、２９ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液をＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸エチルエステル（２．２６ｇ、７ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させることで、１．６５ｇ（８０％）の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸を黄色の泡状物として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１２．５５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）、１１．７０（１Ｈ，ｓ）、７．７４〜７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．００〜７．５７（７Ｈ，ｍ）、５．１７（１Ｈ，ｓ）。
【０１５６】
ｅ）６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド：
ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍｌ）中の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸（１．６５ｇ、６ｍｍｏｌ）に、ジエチルアミン（０．７ｍｌ、７ｍｍｏｌ）、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７５ｇ、６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍｌ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３日間撹拌した。反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残留物を５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、１．０７ｇ（５４％）の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミドを黄色の固体として得た。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．２３（１Ｈ，ｓ）、７．３３（１Ｈ，ｄｄ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ）、７．６９〜７．０８（５Ｈ，ｍ）、６．６６〜６．７２（１Ｈ，ｍ）、５．３３（１Ｈ，ｓ）、３．３４〜３．７６（４Ｈ，ｍ）、１．３９（３Ｈ，ｔ）、１．３７（３Ｈ，ｔ）。
【０１５７】
実施例２：式ＩＩＩａ（式中、Ｇ＝Ｃ）のキレートの合成
（段階ａ）：トリス（メチルオキシカルボニルメチル）メタンの製造
メタノール（２００ｍｌ）中の３−（メトキシカルボニルメチレン）グルタル酸ジメチルエステル（８９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を、（１０％木炭担持パラジウム：５０％水）（９ｇ）と共に、水素ガス（３．５バール）の雰囲気下で３０時間振盪した。溶液をけいそう土で濾過し、真空中で濃縮することで、３−（メトキシカルボニルメチル）グルタル酸ジメチルエステルを油状物として得た。収量（８４．９ｇ、９４％）。
【０１５８】
ＮＭＲ  1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：δ２．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３ｘＣＨ2）、２．７８（１Ｈ，六重線，Ｊ＝８Ｈｚ，ＣＨ）、３．７（９Ｈ，ｓ，３ｘＣＨ3）。
【０１５９】
ＮＭＲ  13Ｃ（ＣＤＣｌ3）：δ２８．６（ＣＨ）、３７．５０（３ｘＣＨ3）、５１．６（３ｘＣＨ2）、１７２．２８（３ｘＣＯＯ）。
【０１６０】
（段階ｂ）：ｐ−メトキシ−ベンジルアミンによるトリメチルエステルのアミド化
トリス（メチルオキシカルボニルメチル）メタン［２ｇ、８．４ｍｍｏｌ］をｐ−メトキシ−ベンジルアミン（２５ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ）に溶解した。装置は蒸留用として組み立て、窒素流の下で１２０℃で２４時間加熱した。反応の進行を捕集したメタノールの量でモニターした。反応混合物を周囲温度まで冷却し、３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、次いで沈殿したトリアミド生成物を３０分間撹拌した。トリアミドを濾過によって単離し、濾過ケークを十分な量の酢酸エチルで数回洗浄して過剰のｐ−メトキシ−ベンジルアミンを除去した。乾燥後、４．６ｇ（１００％）の白色粉末を得た。極めて不溶性の生成物は、それ以上の精製又は特性決定を行うことなく次の段階でそのまま使用した。
【０１６１】
（段階ｃ）：１，１，１−トリス［２−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）エチル］メタンの製造
氷水浴中で冷却した１０００ｍｌ三つ口丸底フラスコ内において、段階２（ａ）からのトリアミド（１０ｇ、１７．８９ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌの１Ｍボラン溶液（３．５ｇ、２４４．３ｍｍｏｌボラン）に注意深く添加した。添加の完了後、氷水浴を取り除き、反応混合物を６０℃までゆっくりと加熱した。反応混合物を６０℃で２０時間撹拌した。反応混合物の試料（１ｍｌ）を抜き取り、０．５ｍｌの５Ｎ  ＨＣｌと混合し、３０分間放置した。試料に０．５ｍｌの５０ＮａＯＨ、次いで２ｍｌの水を添加し、すべての白色沈殿が溶解するまで溶液を撹拌した。溶液をエーテル（５ｍｌ）で抽出し、蒸発させた。残留物を１ｍｇ／ｍｌの濃度でアセトニトリルに溶解し、ＭＳによって分析した。ＭＳスペクトル中にモノアミド及びジアミド（Ｍ+Ｈ／ｚ＝５２０及び５３４）が見られるならば、反応は完結していない。反応を完結させるためには、さらに１００ｍｌの１ＭボランＴＨＦ溶液を添加し、反応混合物を６０℃でさらに６時間撹拌し、前記の試料採取手順に従って新たな試料を抜き取った。トリアミンへの転化が完結するまで、必要に応じて１ＭボランＴＨＦ溶液の追加添加を続けた。
【０１６２】
反応混合物を周囲温度まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌをゆっくりと添加した［注意：激しい発泡が起こる！］。ＨＣｌは、それ以上のガス発生が認められなくなるまで添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで蒸発させた。ケークをＮａＯＨ水溶液（２０〜４０％、１：２ｗ／ｖ）中に懸濁し、３０分間撹拌した。次に、混合物を水（３倍容）で希釈した。次に、混合物をジエチルエーテル（２×１５０ｍｌ）で抽出した［注意：ハロゲン化溶媒を使用しないこと］。次に、合わせた有機相を水（１×２００ｍｌ）、次いでブライン（１５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。蒸発後の収量：油状物として７．６ｇ、８４％。
【０１６３】
ＮＭＲ 1Ｈ（ＣＤＣｌ3）、δ：１．４５（６Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2）、１．５４（１Ｈ，七重線，ＣＨ）、２．６０（６Ｈ，ｔ，３×ＣＨ2Ｎ）、３．６８（６Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ2）、３．７８（９Ｈ，ｓ，３×ＣＨ3Ｏ）、６．９４（６Ｈ，ｄ，６×Ａｒ）、７．２０（６Ｈ，ｄ，６×Ａｒ）。
【０１６４】
ＮＭＲ 13Ｃ（ＣＤＣｌ３）、δ：３２．１７（ＣＨ）、３４．４４（ＣＨ2）、４７．００（ＣＨ2）、５３．５６（ＡｒＣＨ2）、５５．２５（ＣＨ3Ｏ）、１１３．７８（Ａｒ）、１２９．２９（Ａｒ）、１３２．６１（Ａｒ）、１５８．６０（Ａｒ）。
【０１６５】
（段階ｄ）：１，１，１−トリス（２−アミノエチル）メタンの製造
１，１，１−トリス［２−（ｐ−メトキシベンジルアミノ）エチル］メタン（２０．０ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ(ＯＨ)2（５．０ｇ）を加えた。混合物を水素化し（３バール、１００℃、オートクレーブ中）、５時間撹拌した。１０時間後及び１５時間後にＰｄ(ＯＨ)2をさらに２部（２×５ｇ）に分けて添加した。
【０１６６】
反応混合物を濾過し、濾液をメタノールで洗浄した。合わせた有機相を蒸発させ、残留物を真空蒸留（１×１０-2、１１０℃）して２．６０ｇ（５０％）の１，１，１−トリス（２−アミノエチル）メタンを得た。
【０１６７】
ＮＭＲ 1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：δ２．７２（６Ｈ，ｔ，３×ＣＨ2Ｎ）、１．４１（Ｈ，七重線，ＣＨ）、１．３９（６Ｈ，ｑ，３×ＣＨ2）。
【０１６８】
ＮＭＲ 13Ｃ（ＣＤＣｌ３）：δ３９．８（ＣＨ2ＮＨ2）、３８．２（ＣＨ2）、３１．０（ＣＨ）。
【０１６９】
（段階ｅ）：式ＩＩＩａ（式中、Ｇ＝Ｃ）の製造
トリス（２−アミノエチル）メタン（４．０４７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の乾燥エタノール（３０ｍｌ）溶液に、無水炭酸カリウム（７．７ｇ、５５．８ｍｍｏｌ、２当量）を窒素雰囲気下において室温で激しく撹拌しながら添加した。３−クロロ−３−メチル−２−ニトロソブタン（７．５６ｇ、５５．８ｍｏｌ、２当量）の溶液を乾燥エタノール（１００ｍｌ）に溶解し、この溶液７５ｍｌを反応混合物にゆっくりと滴下した。反応は、シリカプレート上のＴＬＣ［ジクロロメタン、メタノール、濃（比重０．８８）アンモニア（１００／３０／５）で展開、ＴＬＣプレートはニンヒドリンを吹き付けて加熱することで発色させた］によって追跡した。モノ−、ジ−及びトリ−アルキル化生成物は、この順序で増加するＲＦで見られた。分析用ＨＰＬＣは、ＲＰＲ逆相カラムを使用して３％アンモニア水中７．５〜７５％アセトニトリルの勾配で実施した。反応物を真空濃縮してエタノールを除去し、水（１１０ｍｌ）中に再懸濁した。この水性スラリーをエーテル（１００ｍｌ）で抽出してトリアルキル化化合物の一部及び親油性不純物を除去し、モノアルキル化及び所望のジアルキル化生成物を水層に残した。良好なクロマトグラフィーを保証するために水溶液を酢酸アンモニウム（２当量、４．３ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）で緩衝化した。水溶液を４℃で一晩貯蔵した後、自動化分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０１７０】
収量（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、２３％）。
【０１７１】
質量分析：正イオン１０Ｖコーン電圧。実測値：３４４、計算値Ｍ+Ｈ＝３４４。
【０１７２】
ＮＭＲ 1Ｈ（ＣＤＣｌ3）：δ１．２４（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ3）、１．３（６Ｈ，ｓ，２×ＣＨ3）、１．２５〜１．７５（７Ｈ，ｍ，３×ＣＨ2，ＣＨ）、（３Ｈ，ｓ，２×ＣＨ2）、２．５８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ）、２．８８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｎ2）、５．０（６Ｈ，ｓ，ＮＨ2，２×ＮＨ，２×ＯＨ）。
【０１７３】
ＮＭＲ 1Ｈ（(ＣＤ3)2ＳＯ）：δ１．１（４×ＣＨ）、１．２９（３×ＣＨ2）、２．１（４Ｈ，ｔ，２×ＣＨ2）。
【０１７４】
ＮＭＲ 13Ｃ（(ＣＤ3)2ＳＯ）：δ９．０（４×ＣＨ3）、２５．８（２×ＣＨ3）、３１．０（２×ＣＨ2）、３４．６（ＣＨ2）、５６．８（２×ＣＨ2Ｎ）、１６０．３（Ｃ＝Ｎ）。
【０１７５】
ＨＰＬＣ条件：２５ｍｍＰＲＰカラムを用いて流量８ｍｌ／分。
【０１７６】
Ａ＝３％アンモニア溶液（比重＝０．８８）／水、Ｂ＝アセトニトリル。
時間      ％Ｂ
０        ７．５
１５      ７５．０
２０      ７５．０
２２      ７．５
３０      ７．５
１回の操作当り水溶液３ｍｌを装入し、１２．５〜１３．５分の時間枠で捕集する。
【０１７７】
実施例３：99mＴｃ標識用の本発明の前駆体の合成
実施例２で製造したキレートを、該キレートのブリッジヘッド−ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2基を介して式Ｉの化合物のＲ1又はＲ2にコンジュゲートすることで、前駆体化合物を形成できる。
【０１７８】
実施例４：実施例３の前駆体の99mＴｃ標識
99mＴｃ標識のためには、窒素を満たしたバイアルに５０μｇの前駆体化合物を加え、５０μＬの水、１５０μＬのグルコン酸ナトリウム溶液［６ｍＬのＨ2Ｏ中に２５ｍｇ］、１００μＬの酢酸アンモニウム（ｐＨ４．０、５０ｍＭ）、１ｍＬのＴｃＯ４溶液（５００ＭＢｑ）及び５０μＬのＳｎＣｌ2溶液（１００ｍＬのＨ2Ｏ中に２０ｍｇ）に溶解する。混合物を７５℃で２０分間加熱した後、ＩＴＬＣ及びＨＰＬＣで分析する。
【０１７９】
実施例５：（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸Ｎ−１−［18Ｆ］−プロピル−Ｎ−プロピルアミド［化合物１２］の製造
（ｉ）（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸プロピルアミドの製造
【０１８０】
【化２１】
2009515940.tif 000023
この化合物は、ジプロピルアミンをＮ−プロピル−Ｎ−プロピルトシレートアミンで置き換えながら、ジプロピルアミドバージョン（Ｏｋｕｂｏら（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２，３５６９−３５８０）の化合物１２ｆ）に関して記載された合成経路を用いて製造できる。
【０１８１】
（ｉｉ）（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸Ｎ−１−［18Ｆ］−プロピル−Ｎ−プロピルアミドの製造
【０１８２】
【化２２】
2009515940.tif 000024
適当な溶媒（アセトニトリル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジオキサン）中の５．１．４．（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸プロピルアミドに塩基（ＬＤＡ、ＮａＯＨなど）を添加する。この混合物に１８Ｆ−フルオロプロピルブロミド（又はトシレートのような他の脱離基）を添加し、混合物を５０〜１００℃で５〜３０分間加熱した後、ＨＰＬＣで精製する。放射性ヨウ素化時には、インドールアミンの保護が必要である。
【０１８３】
実施例６：（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−［11Ｃ］カルボン酸ジプロピルアミドの製造
【０１８４】
【化２３】
2009515940.tif 000025
炭酸カリウムのような強塩基を用いて６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレンを脱保護し、得られた脱保護中間体を１ｍＭの［11Ｃ］ＣＯ2と反応させることで５．１．４．（±）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−［11Ｃ］カルボン酸を生成させる。この試薬を［Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ（Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２００１，６，ｐｐ４７−５１）によって記載されたような］カップリング試薬と反応させて活性化エステル又は混合無水物を生成させ、次いでジプロピルアミンを添加して表題化合物を得る。
【０１８５】
実施例７：１１−メチル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物３）の製造
【０１８６】
【化２４】
2009515940.tif 000026
この方法は、Ｏｋｕｂｏら（上述）によって記載された「方法Ｄ」の変法である。
【０１８７】
１００ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（合成法は実施例１に記載）を３ｍｌのＤＭＳＯに溶解した。８４ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。０．０４ｍｌ（０．６ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを室温で滴下し、反応混合物を１時間撹拌した。反応を２０ｍｌの水でクエンチし、２×２０ｍｌのエーテルで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの３：７混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することで、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０１８８】
ＨＰＬＣ：９４．３％。
【０１８９】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、５．１４（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．７．４１（７Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）。
【０１９０】
実施例８：１１−イソブチル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物４）の製造
【０１９１】
【化２５】
2009515940.tif 000027
請求項９の方法を使用したが、イソブチル誘導体を得るためにヨウ化メチルを１−ブロモ−２−メチルプロパンで置き換えた。生成物は白色の固体として得られた。
【０１９２】
ＨＰＬＣ：９１．２％。
【０１９３】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：０．７６（６Ｈ，ｄｄ）、１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、２．１６（１Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．２４〜４．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．７．４１（７Ｈ，ｍ）、７．７２（１Ｈ，ｄ）。
【０１９４】
実施例９：１１−イソプロピル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物５）の製造
【０１９５】
【化２６】
2009515940.tif 000028
請求項９の方法を使用したが、イソブチル誘導体を得るためにヨウ化メチルを１−ブロモプロパンで置き換えた。生成物は白色の固体として得られた。
【０１９６】
ＨＰＬＣ：９０％。収率：４４％。
【０１９７】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．６０（３Ｈ，ｍ）、１．８８（３Ｈ，ｍ）、３．３９〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、５．０７（１Ｈ，ｓ）、５．１１（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．６０（８Ｈ，ｍ）。
【０１９８】
実施例１０：１１−プロプ−２−イニル−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物６／化合物９Ｐ2）の製造
【０１９９】
【化２７】
2009515940.tif 000029
請求項９の方法を使用したが、プロプ−２−イニル誘導体を得るためにヨウ化メチルを臭化プロパルギル（トルエン中８０％）で置き換えた。生成物は黄色の固体として得られた。
【０２００】
ＨＰＬＣ：９９．３％。
【０２０１】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｓ）、３．３９〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．９１〜５．０６（２Ｈ，ｍ）、５．２０（１Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．５０（７Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）。
【０２０２】
実施例１１：１１−（２−メチルアリル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物７）の製造
【０２０３】
【化２８】
2009515940.tif 000030
請求項９の方法を使用したが、２−メチルアリル誘導体を得るためにヨウ化メチルを３−ブロモ−２−メチルプロペンで置き換えた。生成物は黄色の固体として得られた。
【０２０４】
ＨＰＬＣ：９９．２％。収率：４１％。
【０２０５】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．９１（３Ｈ，ｓ）、３．３１〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、４．６１〜４．８２（３Ｈ，ｍ）、５．０８（１Ｈ，ｓ）、５．２１（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．５３（８Ｈ，ｍ）。
【０２０６】
実施例１２：１１−（４−フルオロブチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物８）の製造
【０２０７】
【化２９】
2009515940.tif 000031
請求項９の方法を使用したが、２−フルオロブチル誘導体を得るためにヨウ化メチルをブロモフルオロブタンで置き換えた。生成物は黄色の固体として得られた。
【０２０８】
ＨＰＬＣ：９６％。収率：３３％。
【０２０９】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｍ）、１．３４（３Ｈ，ｍ）、１．７８（２Ｈ，ｍ）、２．０８（１Ｈ，ｍ）、３．３１〜３．６６（４Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．５０（４Ｈ，ｍ）、５．１０（１Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．５０（７Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ）。
【０２１０】
実施例１３：１１−［１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリゾル−４−イルメチル］−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物９）の製造
【０２１１】
【化３０】
2009515940.tif 000032
１−アジド−２−フルオロエタンを合成するため、フルオロエチルトシレート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（９０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を窒素下において室温で添加した。混合物を２４時間撹拌した。固体を濾別した後、生成物をジメチルホルムアミド溶液として調製した。それ以上の精製を行うことなく、この溶液を次の段階で使用した。
【０２１２】
硫酸銅（ＩＩ）五水塩（１．６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）及びＬ−アスコルビン酸（２．５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の水（０．１ｍｌ）溶液に、実施例１０で製造したままの非放射性化合物９Ｐ2（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）溶液及び１−アジド−２−フルオロエタンのジメチルホルムアミド溶液（０．１６ｍｍｏｌ）を窒素下において室温で添加した。反応混合物を９０℃で１０時間撹拌した。冷却後、反応を２０ｍｌの水でクエンチし、ジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を、酢酸エチル及びヘキサンの３：７混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することで、表題化合物を黄色の固体として得た。
【０２１３】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１９（２Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、５．４５（２Ｈ，ｍ）、５．５６（２Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．２８（５Ｈ，ｍ）、７．４４（３Ｈ，ｍ）。
【０２１４】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ+）実測値（計算質量４６２）。
【０２１５】
実施例１４：１１−（４−フルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物１０）の製造
【０２１６】
【化３１】
2009515940.tif 000033
アセチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルヒドラジン（ｉ）の合成：
１−アセチル−２−フェニルヒドラジン（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の無水トルエン（２０ｍｌ）溶液に、ブロモエタノール（１．０４ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２．５４ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素下で４０時間還流した。冷却後、反応を１００ｍｌの水でクエンチし、ジクロロメタン２×１００ｍｌで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンの５０％混合物から１００％酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することで、生成物を黄色の油状物として得た（収率３５％）。
【０２１７】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４（Ｍ+）。
【０２１８】
２−（Ｎ−フェニルヒドラジノ）エタノール（ｉｉ）の合成：
アセチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニルヒドラジン（ｉ）（０．５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩化水素（５ｍｌ）溶液を２時間還流した。反応物を室温まで冷却し、６Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。溶液をＤＣＭ２×５０ｍｌで抽出し、ブライン２×３０ｍｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。それ以上の精製を行うことなく、残留物を次の段階で使用した。
【０２１９】
ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１５２（Ｍ+）。
【０２２０】
１１−（２−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（ｉｖ）の合成：
２−（Ｎ−フェニルヒドラジノ）エタノール（ｉｉ）（０．５９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−オキソ−チオクロマン−２−カルボン酸ジエチルアミド（ｉｉｉ）（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液に濃硫酸０．５ｍｌを添加した。反応混合物を２０時間撹拌還流した。次に、それを室温まで冷却し、水５０ｍｌ中に注ぎ込んだ。生じた沈殿を濾過によって集め、水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。次に、乾燥剤としてＰ2Ｏ5を使用するデシケーター内においてそれを真空下で乾燥することで、生成物である１１−（２−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（ｉｖ）を黄色の固体０．６２ｇとして得た。それ以上の精製を行うことなく、これを次の段階で使用した。収率：８６％。
【０２２１】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．７０（４Ｈ，ｍ）、４．０５〜４．１５（２Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｍ）、４．６０（１Ｈ，ｍ）、５．３１（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．４７（７Ｈ，ｍ）、７．９０（１Ｈ，ｄ）。
【０２２２】
１１−（２−トシルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物１０Ｐ）の合成：
１１−（２−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（ｉｖ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（３ｍｌ）溶液に、トルエンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．２ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）を窒素下において０℃で添加した。次に、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。２０ｍｌの水でクエンチした後、混合物をジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンの２０％混合物から４０％酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することで、生成物である１１−（２−トシルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物１０Ｐ）を白色の固体９８ｍｇとして得た。収率：４８％。
【０２２３】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１２（３Ｈ，ｓ）、３．３８〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、４．４０〜４．７１（４Ｈ，ｍ）、５．０２（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．２７（７Ｈ，ｍ）、７．３８（１Ｈ，ｄ）、７．４２（１Ｈ，ｄ）、７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．７５（２Ｈ，ｄ）。
【０２２４】
１１−（２−フルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物１０）の合成：
１１−（２−トシルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物１０Ｐ）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（５ｍｌ）溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム１．０Ｍのテトラヒドロフラン（０．４ｍｌ）溶液を窒素下において室温で添加した。反応物を３時間撹拌した。２０ｍｌの水でクエンチした後、混合物をジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を、溶離剤として酢酸エチル及びヘキサンの２０％混合物から４０％酢酸エチルまでの勾配を用いるシリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。該当する画分を合わせ、溶媒を真空中で除去することで、生成物である１１−（２−フルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物１０）を黄色の固体４１ｍｇとして得た。収率：５５％。
【０２２５】
５００ＭＨｚ  1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）：１．１２（３Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｍ）、３．３８〜３．６０（４Ｈ，ｍ）、４．５６〜４．７８（２Ｈ，ｍ）、４．８５〜４．９８（２Ｈ，ｍ）、５．１２（１Ｈ，ｓ）、７．１２〜７．４８（７Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｄ）。
【０２２６】
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ+）実測値（計算質量３８３）。
【０２２７】
実施例１５：１１−（２−［18Ｆ］フルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物１０）の製造
【０２２８】
【化３２】
2009515940.tif 000034
炭酸カリウム（０．３ｍｇ）、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２．（１．８ｍｇ）及び無水アセトニトリル（３×０．５ｍｌ）の存在下で水性［18Ｆ］フッ化物を共沸乾燥することで無水［18Ｆ］フッ化カリウムを調製した。無水［18Ｆ］フッ化カリウム−Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２．２．２．錯体を含むバイアルに、１１−（２−トシルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（１ｍｇ、化合物１０Ｐ）の無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）溶液を加え、反応バイアルを密封し、急速に撹拌しながら１３０℃で１０分間加熱した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、次いで０．５ｍＬのＨＰＬＣ移動相（アセトニトリル：水、６０：４０）で希釈した。得られた溶液のアリコートを分析用ＨＰＬＣカラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μ、Ｃ１８（２）１００Ａ  １５０ｍｍ×４．６ｍｍ）上に注入し、１ｍＬ／分の流量で溶出させた。表題化合物は８．５分の保持時間でカラムから溶出し、ＨＰＬＣ積分による標識収率は５０％であった。生成物の正体は、１１−（２−フルオロエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミドの基準非標識試料との共溶出によって確認した。
【０２２９】
実施例１６：１１−（２−メトキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（非放射性化合物１１）の製造
【０２３０】
【化３３】
2009515940.tif 000035
（実施例１５に記載した合成法からの）中間体ｉｖ（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の撹拌した無水ＤＭＳＯ（３ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（８４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（１．５８ｍｍｏｌ、０．１２ｍｌ）を室温で添加した。次に、混合物を窒素下で３０分間撹拌した。反応物を水５０ｍｌ中に注ぎ込み、ジクロロメタン２×２０ｍｌで抽出し、ブライン２×２０ｍｌで洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、真空中で除去した。残留物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。生成物を濾別し、真空中で乾燥して黄色の固体３４ｍｇを得た。収率：５５％。
【０２３１】
実施例１７：１１−（２−［11Ｃ］メトキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（化合物１１）の製造
【０２３２】
【化３４】
2009515940.tif 000036
１１−（２−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロ−５−チア−１１−アザ−ベンゾ［α］フルオレン−６−カルボン酸ジエチルアミド（実施例１４の中間体ｉｖ）及び適当な塩基（例えば、水酸化カリウム、１０当量）の撹拌した無水ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）溶液中にヨウ化［11Ｃ］メチルを捕捉する。反応混合物を室温又は高温で急速に撹拌することで［11Ｃ］メチル化反応を行わせる。ヨウ化［11Ｃ］メチルの消費後、反応混合物を室温まで冷却し、ＨＰＬＣクロマトグラフィーで精製する。
【０２３３】
実施例１８：本発明の化合物のスクリーニング方法
Ｌｅ  Ｆｕｒら［Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．ＵＳＡ，３３，ｐｐ４４９−５７］の方法を改変した方法を用いて、ＰＢＲに対する親和性に関する化合物のスクリーニングを行った。
【０２３４】
［１％ＤＭＳＯを含む５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2に溶解した］試験すべき化合物を、ウィスター系ラットの心臓ＰＢＲとの結合に関して０．３ｎＭ［3Ｈ］ＰＫ−１１１９５と競合させた。反応は５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ2中において２５℃で１５分間実施した。
【０２３５】
試験した最良の化合物に関するＫi値は、１．０〜０．１ｎＭの範囲内にあることが判明した。
【国際調査報告】
2009515940.tif 000045
2009515940.tif 000046
2009515940.tif 000047
2009515940.tif 000048