(57)【要約】【課題】  本発明は、アポトーシス促進作用を有する新規な化合物を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、Ｓｍａｃペプチドに類似する小分子（リンカーによって結合される２つのアミドを含むドメインを有する、ダイマー又はダイマー様化合物）を提供する。これらの化合物はアポトーシスを促進するために有用である。本発明は、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに、腫瘍及び自己免疫疾患を含む症状を治療するためにそれら（化合物）を使用する方法を含む。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物；及びこれらの任意の立体異性体を含み：
2009530424.tif 000065
ここに、
環Ａ及び環Ａ’は、夫々独立に、飽和３−８員単環式アザサイクリック環及び飽和８−１２員融合多環式アザサイクリック環（これらは夫々環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい）から選択されるアザサイクリック環コアであり；環Ａは−Ｗ−Ｘで表される基で置換され、環Ａ’は−Ｗ’−Ｘ’で表される基で置換され、環Ａ及び環Ａ’は、夫々、任意的に、その構造に適合する１−４個の付加的置換基で置換されてもよく；
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンド（bond）であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合（attach）する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであり；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含むボンドであり得；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されてもよいＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、該リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；及び任意的に置換されてもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないこと、
を特徴とする化合物。
【請求項２】
環Ａ及び環Ａ’は、夫々、
2009530424.tif 000066
からなる群から独立に選択されるアザサイクリック環コアであり、
ここに、
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であり；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；又はアルキル基に適合するその他の任意の置換基であり；及び
同一の環上の２つのＹ基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、該環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、及び、置換されていてもよく；
ｍは０−４であり；
ｎは０−３であり；
ＶはＯ又はＳであり；
Ｒ６は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
＝Ｂは＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ２又はＦ２であり；及び
ｑは１−４であること
を特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａ及び環Ａ’は、互いに異なるアザサイクリック環コアを含むこと
を特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａ及び環Ａ’は、同じアザサイクリック環コアを含むこと
を特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
式（１）を有する請求項１、２又は４の何れか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物；及びこれらの任意の立体異性体を含み：
2009530424.tif 000067
ここに、
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｙ及びＹ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であり；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；又はアルキル基に適合するその他の任意の置換基であり；及び
同一の環上の２つのＹ又はＹ’基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、該環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、及び、置換されていてもよく；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合ボンドであり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合（attach）する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ１−Ｃ８へテロアルキルであり；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含むボンドであり得；
ｎ及びｎ’は、夫々独立に、０−３であり；
ｍ及びｍ’は、夫々独立に、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、該リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；及び任意的に置換されてもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないこと
を特徴とする化合物。
【請求項６】
Ｚ及びＺ’は、夫々、式−ＣＨ（Ｒ）ＮＲ２で表される１−アミノアルキル基であり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキルであること
を特徴とする請求項１〜５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、任意的に置換される１つのフェニル環；又は夫々任意的に置換されてもよい２つのフェニル環；又はテトラヒドロナフチル、インダニル若しくはフルオレニル環系；又はＮ、Ｏ又はＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含む任意的に置換される５又は６員複素芳香環を含むこと
を特徴とする請求項１〜６の何れか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｗ及びＷ’は、夫々、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨＲ）ｐ−であり、ここに、ｐは、０、１又は２であり、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであること
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｗ及びＷ’は、夫々、式−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＨ２）ｐ−又は−ＣＨ２ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−で表されるＣ２−Ｃ６アルキレン又はＣ２−Ｃ６ヘテロアルキレンであり、ここに、ｐは、０、１又は２であり、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ５−Ｃ１２アリールアルキルであること
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗ及びＷ’は、夫々、Ｘ及びＸ’が夫々任意的に置換された５又は６員アリール又はヘテロアリール環を含むボンドであること
を特徴とする請求項１〜７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑ及びＱ’は、夫々、ボンド又は−ＣＨ２−から選択され、又は、Ｑ−Ｌ−Ｑ’は、−ＣＨ（Ｒ）−Ｏ−Ｌ−Ｏ−ＣＨ（Ｒ）−であり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ又はメチルであること
を特徴とする請求項１〜１０の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキニレン基を含むこと
を特徴とする請求項１〜１１の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｌは、ＱとＱ’の間の最短経路を形成するリンカーの部分であるか又は該リンカーと融合した少なくとも１つの環を含むこと
を特徴とする請求項１〜１２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑ−Ｌ−Ｑ’は、
2009530424.tif 000068
から選択される基であり、
ここに、
ｑは、夫々独立に、０−４であり、フェニル基は、夫々、任意的に、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３及びハロから選択される１−２基で置換されること
を特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌは、少なくとも１つのトリアゾール環を含むこと
を特徴とする請求項１〜１３の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑ−Ｌ−Ｑ’は、
2009530424.tif 000069
から選択される基であり、
ここに、
ｋは、夫々独立に、１−４であること
を特徴とする請求項１〜１３、１５の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
式（２）を有する請求項１、２、４〜１６の何れか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物；及びこれらの任意の立体異性体を含み：
2009530424.tif 000070
ここに、
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であり；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくは任意的に置換されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換された５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し、Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−、であり、ここに、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであり；又はＱ［及びＱ’の一方又は両方］は、Ｌが環を含むボンドであり得；
ｍは、０−４であり；
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキル基であり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、該リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、及び、飽和又は不飽和であってよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないこと
を特徴とする化合物。
【請求項１８】
式（３）を有する請求項１、２、４〜１７の何れか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物：
2009530424.tif 000071
ここに、
Ｒ２は、夫々独立に、Ｈ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり、及び、１つの窒素原子上の２つのＲ２基は環化されて、３−８環員を有する任意的に置換されるアザサイクリック基を形成することができ、該アザサイクリック基は、飽和、不飽和又は芳香族であってよく及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１−２個の付加的ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３は、夫々、Ｈ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり、及び、Ｒ３は、隣接する窒素原子上のＲ２と共に環化されて、３−８環員を有する任意的に置換されるアザサイクリック基を形成することができ、該アザサイクリック基は、飽和、不飽和又は芳香族であってよく及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１−２個の付加的ヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ４は、夫々、Ｈ、ＯＨ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり；
Ｙは、夫々、任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であり；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗは、夫々、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨＲ）ｐ−の基であり、ここに、ｐは０−２であり、及び、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得；
Ｘは、夫々、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し、Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
ｍは、０−４であり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、該リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、及び、飽和又は不飽和であってよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないこと
を特徴とする化合物。
【請求項１９】
２つのＲ３基は同一であり、及びＲ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルから選択されること
を特徴とする請求項１、２、４〜１８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２は、夫々独立に、Ｈ又はメチルであること
を特徴とする請求項１、２、４〜１９の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１、２、４〜２０の何れか一項に記載の化合物であって、
該化合物は、
2009530424.tif 000072
2009530424.tif 000073
2009530424.tif 000074
2009530424.tif 000075
2009530424.tif 000076
又はそれらの医薬的に許容可能な塩若しくは水和物
からなる群から選択されること
を特徴とする化合物。
【請求項２２】
式（II）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物；及びこれらの任意の立体異性体を含み：
2009530424.tif 000077
ここに、
環Ａは、飽和３−８員単環式アザサイクリック環及び飽和８−１２員融合多環式アザサイクリック環（これらは夫々環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい）から選択されるアザサイクリック環コアであり；環Ａは−Ｗ−Ｘで表される基で置換され、及び、環Ａは、任意的に、その構造に適合する１−４個の付加的置換基で置換されてもよく；
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し各Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、これらは夫々任意的に置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキル；及び
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここに、アミンは保護又は非保護型であってよいこと
を特徴とする化合物。
【請求項２３】
環Ａは、
2009530424.tif 000078
からなる群から選択されるアザサイクリック環コアであり、
ここに、
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であり；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；又はアルキル基に適合するその他の任意の置換基であり；及び
同一の環上の２つのＹ基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、該環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、及び、置換されていてもよく；
ｍは０−４であり；
ｎは０−３であり；
ＶはＯ又はＳであり；
Ｒ６は独立にＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
＝Ｂは＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ２又はＦ２であり；及び
ｑは１−４であること
を特徴とする請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＪはＨであり、及びＲ１はＨであること
を特徴とする請求項２２又は２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｕは、末端アルキン又は末端アルケン；又は任意的に置換されるフェニル若しくはベンジル基；又はフェノール、アリールトリフレート若しくはアリールハライド；又はＣ１−Ｃ６アミノアルキル基を含むこと
を特徴とする請求項２２〜２４の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２７】
少なくとも１つの付加的治療剤を更に含むこと
を特徴とする請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記付加的治療剤は、ＴＲＡＩＬ、エトポシド、ＴＲＡＩＬ受容体抗体、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βからなる群から選択されること
を特徴とする請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
式（ＩＩ）の第１のモノマーと式（ＩＩ）の第２のモノマーを反応させることを含み、
前記第１のモノマー及び前記第２のモノマーの各々について、Ｕは、対称又は非対称であり得る式（Ｉ）の化合物を生成するために該第１のモノマーと該第２のモノマーを結合するために使用可能な少なくとも１つの官能基を含むこと
を特徴とする製造方法。
【請求項３０】
前記第１のモノマー及び前記第２のモノマーの各々について、Ｕは、末端アルキン又は末端アルケンを含むこと
を特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３１】
前記第１のモノマーについて、Ｕは末端アルキンを含み、及び前記第２のモノマーについて、Ｕはフェノール、アリールトリフレート又はアリールハライドを含むこと
を特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３２】
前記第１のモノマー及び前記第２のモノマーの各々について、Ｕは、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル基を含むこと
を特徴とする請求項２９に記載の製造方法。
【請求項３３】
癌、炎症又は自己免疫疾患の治療方法であって、
当該治療を必要とする被検体に対し、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物；及びこれらの任意の立体異性体を含む、の有効量を投与することを含み、
2009530424.tif 000079
ここに、
環Ａ及び環Ａ’は、夫々独立に、飽和３−８員単環式アザサイクリック環及び飽和８−１２員融合多環式アザサイクリック環（これらは夫々環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の付加的ヘテロ原子を含んでもよい）から選択されるアザサイクリック環コアであり；環Ａは−Ｗ−Ｘで表される基で置換され、環Ａ’は−Ｗ’−Ｘ’で表される基で置換され、環Ａ及び環Ａ’は、夫々、任意的に、その構造に適合する１−４個の付加的置換基で置換されてもよく；
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含むボンドであり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、及び、単一の５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し、Ｘ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含む）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであり；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含むボンドであり得；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、該リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；及び任意的に置換されてもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないこと
を特徴とする化合物。
【請求項３４】
癌、炎症又は自己免疫疾患の治療方法であって、
当該治療を必要とする被検体（ないし患者）に対し、請求項２６の組成物の有効量を投与すること
を含むこと
を特徴とする治療方法。
【請求項３５】
前記被検体は、ＴＲＡＩＬ、エトポシド、ＴＲＡＩＬ受容体抗体、Ｈｓｐ９０阻害剤、ＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βからなる群から選択される付加的治療剤によって治療されること
を特徴とする請求項３３又は３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野はダイマー様小分子のアポトーシスプロモーターである。本発明の化合物は、2つの結合ドメイン（その各々は2つの必須のアミド基及び少なくとも1つの環を含む）を連結する結合基を有する。これらの化合物は、Smacとして知られているタンパク質の活性と類似する活性を有し、それによってアポトーシスの開始を促進する。前記化合物は、したがってアポトーシスの開始が所望される症状の治療、例えば病原性細胞又は組織で有用である。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは、全ての多細胞生物の発育及び恒常性において中心的な役割を果たす。アポトーシスの異常な抑制は癌及び自己免疫疾患の特徴であるが、一方、細胞死の過剰な活性化は神経変性疾患、例えばアルツハイマー病に関係がある。前アポトーシス性化学療法剤は、薬剤耐性に関連する臨床的問題を克服するための最近のアプローチを提供する（例えば以下を参照されたい：Makin et al. Cell Tissue Res, 2000 July, 301(1):143-52(“Apoptosis and cancer chemotherapy”)。
【０００３】
アポトーシスのメカニズムは種の間で保存され、カスパーゼと呼ばれるプロテアーゼの連続的活性化カスケードにより実行される。いったん活性化されると、これらのカスパーゼは、最終的には細胞死をもたらす、広範囲の細胞標的タンパク質の分解切断を引き起こす。IAP（アポトーシスタンパク質の阻害物質、inhibitor-of-apoptosis proteins）はカスパーゼを阻害することによってアポトーシスを調節し、Smacと呼ばれるタンパク質（“Smac”はカスパーゼの第二のミトコンドリア由来アクチベーターを意味し、ミトコンドリアタンパク質である）はIAPと結合してこれを阻害し、それによってカスパーゼの活性化を促進する。
【０００４】
タンパク質Smacは極めて多様なIAPを阻害することが示され、哺乳動物におけるアポトーシスの主要な調節物質であると考えられている（以下を参照されたい：Du et al. Cell, 2000, 102:33-43；Verhagen et al. Cell, 2000, 102:43-53；及びVucic et al. Biochem J, 2005, 385(1):11-20）。N-末端のSmac由来ペプチド及び類似体は、同様にIAPを阻害し、カスパーゼの活性化を促進することが示された。IAPは、TNFR（腫瘍壊死因子レセプター）の成分であり、したがって、IAP阻害物質は、NfkB-仲介前炎症シグナルから抗炎症アポトーシスシグナルへとTNFRシグナリングを方向転換させることができる。
【０００５】
不完全なアポトーシス調節は、従来の多くの治療プロトコルに対して耐性をもたらし、腫瘍を増殖させる。これは、IAPの過剰発現の結果として生じる可能性がある（IAPは本来アポトーシスを開始させるはずのカスパーゼを阻害する）。また別には、脱調節は、IAP活性を阻害するために作用するSmacペプチドの過少産生の結果として生じる可能性がある。Smacの欠乏は、したがって、アポトーシスが生じるべきときにアポトーシスの発生をIAPが妨げることを可能にし、本発明の化合物のようなSmac模倣体はSmacの活性をもとに戻し、したがって所望のアポトーシスを促進することができる。
【０００６】
Debatinら（WO03/086470）は、癌及び自己免疫疾患に対して有用な治療薬としてSmacペプチドについて記載している。それらは、TRAIL誘発又は抗癌剤誘発アポトーシスに対して細胞の感受性を高めることによって機能すると報告されている（TRAILはTNF関連アポトーシス誘発リガンドを意味する）（以下もまた参照されたい：Li et al. Science, 305(3 Sept. 2004):1471-4）。Debatinは、Smacは、TRAILと一緒に投与されたときある種の腫瘍（例えば神経膠芽種モデル）の根絶を動物で誘発するというin vivoの証拠を提供している。Debatinによれば、攻撃性の強い癌表現型（シグナリング経路の脱調節により生じる）は、一般的には、本来それらが受けるはずのアポトーシスを経ることがなく、急速で異常な組織の成長を引き起こす。Bockbraderらは、TRAIL又はエトプシドと一緒に用いたとき、又はTRAILを比較的高レベルで発現する細胞で用いたときのSmac模倣化合物の乳癌細胞株に対する有効性を開示している（Oncogene, 2005, 24:7381-88）。
【０００７】
同様に、Debatinによれば、アポトーシス調節欠如は、自己免疫疾患（播種状紅斑性狼瘡及び関節リウマチを含む）の病理発生で重要な役割を果たす。したがって、Smacの活性を模倣する化合物は、そのような症状の影響のいくつかを治療することができる。
【０００８】
最近の米国特許出願US2005/0197403は、アポトーシス促進物質として良好な活性を有するダイマー化合物を記載している。前記化合物は、広く記載されているリンカーによって連結された2つのアミド含有基を有する。別の米国特許出願US2006/0025347は、アポトーシスの促進に関連する活性を有する小分子化合物について記載している。しかしながら、後者文献はダイマー化合物を用いることができると記載しているが、前記文献が開示しているいずれの化合物もダイマー構造をもたず、どのタイプのダイマーを開発するべきかの指示も全くない。
【発明の開示】
【０００９】
本発明は、アポトーシス促進作用を有する新規な化合物に関し、前記作用は、理論に拘束されないがSmacに似たそれらの能力から生じると思われる。これらの化合物は、IAP（inhibitor-of-apoptosis、アポトーシス阻害物質；前記はカスパーゼを阻害することによってアポトーシスを調節する）と称されるタンパク質内のバキュロウイルス阻害性リピート（BIR）中の2つの別々のドメインと結合すると考えられる。前記化合物は、それらが構造的に類似する2つの結合ドメインを有するという点においてダイマー又はダイマー様であり、前記ドメインの各々は、少なくとも1つのアリール含有基-W-Xによって置換される環を含む。これら2つのドメインは結合基によって連結され、前記ドメインは類似するが同一である必要はない。ある種の実施態様では、前記2つの結合ドメインは同じであり、したがって前記分子はその結合基について対称である。
【００１０】
本発明はまた、下記でさらに説明する“モノマー”構造物、及びこれらを用いて例えば式（1）、（8）、（11）及び（15）のダイマー化合物を製造する方法を提供する。これらのモノマー（例えば式（4）、（7）、（10）又は（14）の化合物）は、本明細書に開示するアポトーシス促進物質の製造に有用である。
【００１１】
本発明は、下記式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000002
ここに、
環Ａ及び環Ａ’は、夫々独立に、飽和３−８員単環式アザ環式環及び飽和８−１２員縮合多環式アザ環式環（これらは夫々環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の追加のヘテロ原子を含んでもよい）から選択されるアザ環式環コアであり；環Ａは−Ｗ−Ｘで表される基で置換され、環Ａ’は−Ｗ’−Ｘ’で表される基で置換され、環Ａ及び環Ａ’は、夫々、任意的に、その構造に適した１−４個の追加の置換基で置換されてもよく；
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであり；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合（ないしボンド  bond）であり得；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、前記リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；さらに前記は任意的に置換されてもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００１２】
別の視点では、本発明は、下記式（II）のモノマー又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含むモノマー、並びに式（I）の化合物を製造するために前記を使用する方法を提供する：
2009530424.tif 000003
ここに、
環Ａは、飽和３−８員単環式アザ環式環及び飽和８−１２員縮合多環式アザ環式環（これらは夫々環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の追加ヘテロ原子を含んでもよい）から選択されるアザ環式環コアであり；さらに環Ａは−Ｗ−Ｘで表される基で置換され、及び、環Ａは、任意的に、その構造に適した１−４個の追加の置換基で置換されてもよく；
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し各Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、これらは夫々任意的に置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；さらに
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここに、アミンは保護又は非保護型であってもよい。
【００１３】
本発明はさらに、下記式（1）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000004
ここに、
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｙ及びＹ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であるか；又はアルキル基に適したその他の任意の置換基であり；さらに
同一の環上の２つのＹ又はＹ’基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、前記環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、さらに、置換されていてもよく；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎ及びｎ’は、夫々独立に、０−３であり；
ｍ及びｍ’は、夫々独立に、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、前記リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；さらに任意的に置換されてもよく；
但しLはジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００１４】
別の視点では、本発明は、下記式（2）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000005
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくは任意的に置換されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し、Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−、であり、ここに、Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱは、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｍは、０−４であり；
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキル基であり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まない。
【００１５】
さらに別の視点では、本発明は、下記式（3）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物を提供する：
2009530424.tif 000006
ここに、
Ｒ２は、夫々独立に、Ｈ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり、さらに、１つの窒素原子上の２つのＲ２基は環化されて、３−８環員を有する任意的に置換されるアザ環式基を形成することができ、前記アザ環式基は、飽和、不飽和又は芳香族であってよく、さらに環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１−２個の追加のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ３は、夫々、Ｈ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり、さらに、Ｒ３は、隣接する窒素原子上のＲ２と共に環化されて、３−８環員を有する任意的に置換されるアザ環式基を形成することができ、前記アザ環式基は、飽和、不飽和又は芳香族であってよく、さらに環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される１−２個の追加のヘテロ原子を含んでもよく；
Ｒ４は、夫々、Ｈ、ＯＨ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されるＣ１−Ｃ８ヘテロアルキル基であり；
Ｗは、夫々、式−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨＲ）ｐ−の基であり、ここに、ｐは０−２であり、さらに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
ｍは、０−４であり；及び
Ｘ、Ｙ及びＬは、式（2）について定義されたとおりであり；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００１６】
別の視点では、本発明は、下記式（4）のモノマー又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含むモノマー、並びに式（1）−（3）、（8）、（11）又は（15）の化合物を製造するために前記を使用する方法を提供する：
2009530424.tif 000007
ここに、
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
各Ｙは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であるか；又はアルキル基に適合したその他の任意の置換基であり；さらに
２つのＹ基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、前記環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、さらに置換されていてもよく；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し各Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、これらは夫々は任意的に置換されてもよいが、但しＵはイソプロピルでないことを条件とし；
ｎは、０−３であり；
ｍは、０−４であり；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここにアミンは保護又は非保護型であってもよい。
【００１７】
別の視点では、本発明は、下記式（5）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000008
ここに、
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｖ及びＶ’ は、夫々独立に、Ｏ又はＳであり；
Ｙ及びＹ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であるか；又はアルキル基に適したその他の任意の置換基であり；さらに
同一の環上の２つのＹ又はＹ’基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、前記環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、さらに、置換されていてもよく；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｍ及びｍ’は、夫々独立に、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、前記リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；さらに任意的に置換されてもよく；
但しLはジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００１８】
別の視点では、本発明は、下記式（6）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000009
ここに、
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくは任意的に置換されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここに、Ｒは、Ｈ、又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱは、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｍは、０−４であり； 
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキル基であり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン、又はＣ５−Ｃ２０アリールアルキルリンカー、又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記の各々は、任意的に置換されてもよく、さらに飽和でも不飽和でもよく；
但しLはジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００１９】
別の視点では、下記式（７）のモノマー又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含むモノマー、並びに式（５）−（６）、（８）、（12）又は（16）の化合物を製造するために前記を使用する方法を提供する：
2009530424.tif 000010
ここに、
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
各Ｙは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、各Ｒは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であるか；又はアルキル基に適したその他の任意の置換基であり；
同一の環上の２つのＹ基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族であり得る３−６員環を形成し得、前記環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、さらに、置換されてもよく；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又はいずれもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し各Ｘは少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、前記の各々は任意的に置換されてもよく；
ｍは、０−４であり；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここにアミンは保護又は非保護型であってもよい。
【００２０】
別の視点では、本発明は、下記式（８）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000011
ここに、
Ｖ’は、Ｏ又はＳであり；
Ｙ及びＹ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎは、０−３であり；
ｍ及びｍ’は、夫々独立に、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２１】
別の視点では、本発明は、下記式（９）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000012
ここに、
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
Ｒ６及びＲ６’は、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、又はＣ１−Ｃ８へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、前記リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；さらに前記は任意的に置換されてもよく；
但しLはジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２２】
別の視点では、本発明は、下記式（10）のモノマー又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含むモノマー、並びに式（９）、（11）−（12）又は（17）の化合物を製造するために前記を使用する方法を提供する：
2009530424.tif 000013
ここに、
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換される５員又は６員のアリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但し各Ｘは夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、前記の各々は任意的に置換されてもよく；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここにアミンは保護又は非保護型であってもよい。
【００２３】
別の視点では、本発明は、下記式（11）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000014
ここに、
Ｒ６’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
各Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎは、０−３であり；
ｍは、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２４】
別の視点では、本発明は、下記式（12）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000015
ここに、
Ｒ６’は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくは任意的に置換されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｍは、０−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２５】
別の視点では、本発明は、下記式（13）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000016
ここに、
Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
＝Ｂ及び＝Ｂ’は、夫々独立に、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくは任意的に置換されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎ及びｎ’は、夫々独立に、０−３であり；
ｑ及びｑ’は、夫々独立に、１−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−６個のヘテロ原子を任意的に含むＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であるリンカーであり、前記リンカーは、ＱとＱ’の間の最短経路に沿って数えた場合、２〜１０原子の長さであり；さらに任意的に置換されてもよく；
但しLはジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２６】
別の視点では、本発明は、下記式（14）のモノマー又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含むモノマー、並びに式（13）又は（15）−（17）の化合物を製造するために前記を使用する方法を提供する：
2009530424.tif 000017
ここに、
Ｊは、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであり；
＝Ｂは、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２であり；
Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが５員又は６員のアリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘは、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷの同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸは夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｕは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、前記の各々は任意的に置換されてもよく；
ｎは、０−３であり；
ｑは、１−４であり；
Ｒ１は、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；及び
Ｚは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり、ここにアミンは保護又は非保護型であってもよい。
【００２７】
別の視点では、本発明は、下記式（15）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000018
ここに、
＝Ｂ’は、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２であり；
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎ及びｎ’は、夫々独立に、０−３であり；
ｍは、０−４であり；
ｑ’は、１−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２８】
別の視点では、本発明は、下記式（16）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000019
ここに、
＝Ｂ’は、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２であり；
Ｖは、Ｏ又はＳであり；
Ｙは、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、又はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型であり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎ’は、０−３であり；
ｍは、０−４であり；
ｑ’は、１−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００２９】
別の視点では、本発明は、下記式（17）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩若しくは水和物、及びこれらの任意の立体異性体を含む化合物を提供する：
2009530424.tif 000020
ここに、
＝Ｂ’は、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４ヘテロアルキルであり；
Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであるか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得；
Ｘ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及び環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基であり得（但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする）；
Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここにＲは、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合であり得；
ｎ’は、０−３であり；
ｑ’は、１−４であり；
Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｚ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキルであり；及び
Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリーレン若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー又はこれらの何れかのヘテロ型であり、前記リンカーは、夫々、任意的に置換されてもよく、さらに、飽和又は不飽和であってもよく；
但し、Ｌは、ジスルフィド結合を含まないことを条件とする。
【００３０】
本発明の化合物は、TRAIL（TNF関連アポトーシス誘発リガンド）、エトポシド、TRAIL関連物質（TRAILレセプター抗体又はTNF-α等）、及び抗癌剤と相乗的に機能して、カスパーゼ阻害タンパク質のアポトーシス阻害活性を抑える。理論に拘束されないが、本発明の化合物はIAPと結合することによって作用すると考えられ、したがってIAPがカスパーゼと結合しカスパーゼを阻害することを妨げる。これによってカスパーゼは解き放たれて、アポトーシスを開始させる。したがって、本発明の化合物は、アポトーシスに対して異常な耐性を有する細胞（典型的には病原性細胞である）でアポトーシスを促進することができる。
【００３１】
例えば、本発明の化合物は、神経膠芽細胞腫の細胞培養で典型的にはピコモル濃度でアポトーシスを誘発する。前記化合物は、癌、特にプログラムされた細胞死にIAPタンパク質の過剰発現により耐性を示す細胞に対し新規な化学療法補助剤を提供する。前記化合物は安定であり、プロテアーゼ耐性であり、自由に膜を透過する。前記化合物は、単独では細胞毒性ではないが、それらは、いくつかの病原性細胞（例えば癌細胞）がアポトーシスを妨げるために利用する防御メカニズムに打ち勝つことによって作動すると考えられる。
【００３２】
したがって、本発明はまた、Smac模倣体と称される前アポトーシス性ダイマー又はダイマー様小分子を使用して、病原性細胞のアポトーシスを強化する方法及び組成物を提供する。前記組成物は、式（Ｉ）、（１）−（３）、（５）−（６）、（８）−（９）、（11）−（13）又は（15）−（17）のうちいずれか少なくとも1つの化合物を含み、前記は少なくとも1つの医薬的に許容可能な賦形剤と混合される。いくつかの実施態様では、前記組成物はさらに、少なくとも1つの追加の癌治療薬を含み、前記治療薬の活性は本発明の化合物のSmac模倣体活性と相乗性を示すか又はSmac模倣体によって強化される。そのような追加される癌治療薬の例には以下が含まれる（ただしこれらに限定されない）：抗代謝薬（例えばシタラビン、フルダラジン、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、ジェムシタビン、ヒドロキシウレア及びメトトレキセート）、DNA活性剤（例えばブレオマイシン、クロラムブシル、シスプラチン及びシクロホスファミド）、インターカレート剤（例えばアドリアマイシン及びミトキサントロン）、タンパク質合成阻害剤（例えばL-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド及びピューロマイシン）、トポイソメラーゼ阻害剤のタイプIクラス（例えばカンプトテシン、トポテカン及びイリノテカン）及びタイプIIクラス（例えばエトプシド、テニポシド、アントラキノン、アントラサイクリン及びポドフィロトキシン）、微小管阻害物質（例えばドセタキセル、パクリタキセル、コルセミド、コルヒチン、ビンブラスチン及びビンクリスチン）、キナーゼ阻害剤（例えばフラボピリドール、スタウロスポリン、及びヒドロキシスタウロスポリン）、Hsp90に影響を与える薬剤（例えばゲルダノマイシン及びゲルダノマイシン誘導体、ラディシコール、プリン誘導体、及びHsp90と選択的に結合する抗体又は抗体フラグメント）、及び／又は放射線療法。
【００３３】
アポトーシスを強化又は誘発する一般的な方法は、細胞を有効量のSmac模倣体化合物と接触させる工程を含み、任意的に、これに続いて、結果として生じた標的細胞のアポトーシスの増加を直接的、間接的又は推定的に検出する工程を含む。前記方法はまた、そのような治療を必要とする対象動物、特にSmac模倣体によって治療されるか又は軽減される本明細書に記載の症状の1つを有する対象動物を決定又は診断する工程を含む。
【００３４】
好ましい実施態様では、前記細胞は、アポトーシス促進治療の必要があると診断された個体の生体内原位置に存在し、接触工程は、前記個体に治療的に有効な量の模倣体を含む医薬組成物を投与することによって実施され、この場合、前記個体は、同時に若しくはそれ以前に新生物増殖性病変の治療のための放射線又は化学療法を受けることができる。具体的な実施態様では、前記病原性細胞は、腫瘍、例えば神経膠芽細胞腫、星状細胞腫、乳癌、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、胃癌、結腸癌、卵巣癌、腎癌、ヘパトーマ、メラノーマ、リンパ腫、又は肉腫である。
【００３５】
さらに別の実施態様では、標的細胞は前炎症性細胞、又は病原性炎症及び／又は自己免疫疾患にさらされている組織の細胞である。多様な疾患がそのような病原性炎症を伴い、慢性関節リウマチ、糖尿病、喘息、狼瘡、重症筋無力症、グレーヴズ病、炎症性腸疾患（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎及び関連症状）、骨盤炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、慢性気管支炎、じん肺、肺気腫、間質性肺線維症、アレルギー性鼻炎（枯草熱）、炎症性心脈管系疾患（例えばうっ血性心不全及び虚血／再灌流損傷）、アテローム性硬化症（冠状動脈疾患を含む）、卒中、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、多発性硬化症及び筋萎縮性側索硬化症（ALS））、神経炎症性疾患、器官移植拒絶、自己免疫血液疾患、乾癬、スクレロドーマ、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、糸球体腎炎、ブドウ膜炎及び角結膜炎が含まれる。
【００３６】
本組成物は、製剤形態ないし単位投薬形（dosage form）として、治療的に有効量の上記に記載の活性なダイマー様Smac模倣体及び医薬的に許容可能な賦形剤（例えば担体又は稀釈剤）を含む医薬組成物を包含する。いくつかの実施態様では、そのような組成物はまた、Smac模倣体に加えて追加の治療薬、例えば抗新生物化学療法薬を含む。
発明の実施の態様
【００３７】
本発明は、下記の本発明の好ましい実施態様の詳細な説明及び本明細書に含まれる実施例を参照することによってより容易に理解されよう。本明細書で用いられる用語は、具体的な実施態様を単に説明することを目的とし、制限を意図するものではないことは理解されよう。さらにまた、本明細書で特に規定しない限り、本明細書で用いられる用語は、関連分野で公知の慣用の意味を提供するものであることも理解されよう。
【００３８】
本明細書で用いられる、単数形の“a”、“an”及び“the”は、特に指示がなければ複数の意味も含む。例えば、“a”dimerは1つ以上のダイマーを含む。
【００３９】
本明細書で用いられる、“治療的に有効な量”は、例えば研究者又は臨床医が求める所望の治療的効果を組織、系、動物又は人間（ヒト）で生じるために必要な量である。さらにまた、“治療的に有効な量”という用語は、そのような量を与えられなかった対応する動物と比較したとき、疾患、異常若しくは副作用が改善された治療、治癒、予防又は軽減、又は疾患若しくは異常の進行速度の低下を生じる任意の量を意味する。前記用語はまた、正常な生理学的機能を強化するために有効な量をその範囲以内に含む。
【００４０】
本明細書で用いられる、“対象動物”は対象の人間又は動物を指す。ある種の好ましい実施態様では、対象動物は人間である。
【００４１】
本明細書で用いられる、“ヒドロカルビル残基”は、特に規定がない限り炭素及び水素のみを含む残基を指す。前記残基は脂肪族であっても芳香族であってもよく、直鎖、環式、分枝、飽和若しくは不飽和、又は前記の任意の組合せでありえる。ヒドロカルビル残基は、しかしながらそのように記載されている場合は、ヒドロカルビル基の炭素及び水素メンバーに加えて、又は前記メンバーに代えてヘテロ原子を含むことができる。したがって、ヘテロ原子を含む又は任意的に含むと具体的に記載されている場合は、当該ヒドロカルビル基は、指示された1つ以上のヘテロ原子をヒドロカルビル残基の“骨格”内に含むことができ、さらに任意的に置換されるときは、当該ヒドロカルビル残基はまた、1つ以上のカルビル基、アミノ基、ヒドロキシル基及び本明細書にさらに記載される他の適切な置換基を、親のヒドロカルビル残基の1つ以上の水素の代わりに有することができる。
【００４２】
本明細書で用いられる、“アルキル”、“アルケニル”及び“アルキニル”は、直鎖、分枝鎖及び環式の一価ヒドロカルビルラジカル、及び前記の組合せを含み、前記は置換されていないときはC及びHのみを含む。前記の例には、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチレチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどが含まれる。そのような基の各々の炭素総数は時に本明細書に記載される。例えば、当該基が10個までの炭素原子を含むことができるときは、1−10Ｃと記載するか、又はC1−C10又はC1−10又はC１−１０と記載することができる。ヘテロ原子（典型的にはN、O及びS）がアルキル、アルケニル又はアルキニル基の炭素原子と、例えばヘテロアルキル基の場合のように置換されえる場合は、当該基を示す数は（なお例えばC1−C6と記載されるが）、当該基の炭素原子の数＋記載の環又は鎖の中の炭素原子との置換のために含まれるヘテロ原子の数である。
【００４３】
典型的には、本発明のアルキル、アルケニル及びアルキニル置換基は、1−10C（アルキル）又は2−10C（アルケニル又はアルキニル）を含む。好ましくは、それらは、1−8C（アルキル）又は2−8C（アルケニル又はアルキニル）を含む。時には、それらは、1−4C（アルキル）又は2−4（アルケニル又はアルキニル）を含む。単一基は2つ以上のタイプの多重結合又は二重結合以上を含むことができ、そのような基は、それらが少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含むときは、用語“アルケニル”の定義の中に含まれ、それらが少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含むときは、それらは用語“アルキニル”の中に含まれる。
【００４４】
アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、多くの場合、置換が化学的に意味を有する限度まで置換される。典型的な置換には、ハロ、＝O、＝N−CN、＝N−OR、＝NR、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、及びNO2が含まれるが（ただしこれらに限定されない）、ここでRは、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8ヘテロアルキル、C1−C8アシル、C2−C8へテロアシル、C2−C8アルケニル、C2−C8へテロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8へテロアルキニル、C5−C12アリール、C5−C12へテロアリール、C5−C20アリールアルキル、C5−C20へテロアリールアルキルであり、さらに各Rは、ハロ、＝O、＝N−CN、＝N−OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SOR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’、及びNO2から選択される1つ以上の基で任意的に置換され、ここでR’は、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8ヘテロアルキル、C1−C8アシル、C2−C8へテロアシル、C5−C12アリール、C5−C12へテロアリール、C5−C20アリールアルキル、又はC5−C20へテロアリールアルキルである。アルキル、アルケニル及びアルキニル基はまた、C1−C8アシル、C2−C8へテロアシル、C5−C12アリール、C5−C12へテロアリールで置換されることができ、その各々は、個々の基に適した置換基によって置換されえる。
【００４５】
“ヘテロアルキル”、“ヘテロアルケニル”及び“ヘテロアルキニル”などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニル及びアルキニル）基と同様に定義されるが、しかし「ヘテロ」という用語は、O、S及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子並びにその組合せを、骨格残基の中に含む基を指し、したがって対応するアルキル、アルケニル又はアルキニル基の少なくとも1つの炭素原子は、指定のヘテロ原子の1つによって置換され、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル又はヘテロアルキニルを形成する。好ましくは、各ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、及びヘテロアルキニル基は、当該へテロアルキル基の骨格の骨組みの部分として（すなわち存在しえる置換基は含まない）、ほんの1−2個のヘテロ原子を含む。
【００４６】
アルキル、アルキレン及びアルキニル基のヘテロ型について典型的及び好ましいサイズは一般的には対応するヒドロカルビル基についてのものと同じであり、さらにヘテロ型に存在しえる置換基は、ヒドロカルビル基について上記に記載されたものと同じである。そのような基がNを含む場合、前記窒素原子はNHとして存在しえるが、又、ヘテロアルキル若しくは同様な基が任意的に置換されると記載されている場合は、前記は置換されてもよい。そのような基がSを含む場合は、前記硫黄原子は、特に指定がない限り任意的にSO又はSO2に酸化されえる。化学的な安定性の理由により、特に規定がない限り、そのような基は、ヘテロアルキル鎖の部分として3つ以上の接触するヘテロ原子を含まないが、但しオキソ基はニトロ又はスルホニル基としてN又はS上に存在しえる。したがって、−C(O)NH2は、＝Oで置換されたC2ヘテロアルキル基であり得、さらに−SO2NH−は、Sが1つの炭素と入れ替わり、Nが1つの炭素と入れ替わり、Sが2つの＝O基で置換される場合、C2ヘテロアルキレンでありえる。
【００４７】
本明細書で用いられる“アルキル”はシクロアルキル及びシクロアルキルアルキル基を含むが、“シクロアルキル”という用語は、環の炭素原子により連結される炭素環式非芳香族基を特に指すために用いることができ、さらに“シクロアルキルアルキル”は、基本分子にアルキルリンカーを介して連結される炭素環式非芳香族基を指すために用いることができる。同様に、“ヘテロシクリル”は、環員として少なくとも1つのヘテロ原子を含み、かつ環式基の環原子（C又はNでありえる）を介して分子と連結される非芳香族環式基を指すために用いることができ、さらに“ヘテロシクリルアルキル”は、アルキルリンカーを介して別の分子と連結されるような基を指すために用いることができる。シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロシクリルアルキルに適したサイズ及び置換基は、アルキル基について上記に記載したものと同じである。シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルアルキル基のサイズは、炭素原子の総数、又は炭素原子＋アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル又はアルキレニル部分の炭素原子と入れ替わるヘテロ原子の総数を示す。本明細書で用いられる、これらの用語には、環が芳香族でない限り、1つ又は2つの二重結合を含む環もまた含まれる。
【００４８】
本明細書で用いられるように、“アシル”は、カルボニル炭素原子の2つの利用可能な結合手の一方に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルラジカルを含む基を包含し（例えば−C(＝O)Rで、ここでRはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基である）、さらに、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも1つの炭素が、N、O及びSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられる対応する基を指す。したがって、ヘテロアシルは、例えば−C(＝O)OR及び−C(＝O)NR2を−C(＝O)−ヘテロアリールと同様に含む。
【００４９】
アシル及びヘテロアシル基は、それらがカルボニル炭素原子の開放結合手を介して結合される任意の基又は分子と結合する。典型的には、それらは、C1−C8アシル基（ホルミル、アセチル、ピバロイル及びベンゾイルが含まれる）、及びC2−C8ヘテロアシル（メトキシアセチル、エトキシカルボニル及び4-ピリジノイルが含まれる）である。ヒドロカルビル基、アリール基、及びアシル又はヘテロアシルを含む前記のような基のヘテロ型は、アシル基又はヘテロアシル基の対応する成分の各々について一般的に適切な置換基と本明細書に記載された置換基で置換されえる。
【００５０】
本明細書で用いられる、“チオアシル”及び“ヘテロチオアシル”という用語は、カルボニル炭素原子の2つの利用可能な結合手の一方に結合したアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキルラジカル、又はこれらのいずれかのヘテロ型を含む基を包含する。例えば−C(＝S)Rであり、ここでRはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はアリールアルキル基である。
【００５１】
“芳香族”部分又は“アリール”部分は、芳香族性の周知の特徴を有する単環式又は縮合二環式部分を指し、その例にはフェニル及びナフチルが含まれる。同様に、“ヘテロ芳香族”及び“ヘテロアリール”は、環員としてO、S及びNから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む前記のような単環式又は縮合二環式環系を指す。ヘテロ原子の含有は、5員環で6員環と同様に芳香族性を可能にする。典型的なヘテロ芳香族系には、単環式C5−C6芳香族基（例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル及びテトラゾリル環）及び、これら単環式基のいずれかをフェニル環又はヘテロ芳香族単環式基のいずれかと縮合させてC8−C10二環式基を形成することによって形成された縮合二環式部分（例えばインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリニル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソキサゾリル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリニルなど）が含まれる。環系全体の電子の分布に関して芳香族性の特徴を有する、いずれの単環式系又は縮合環二環式系もこの定義に含まれる。前記定義はまた、たとえ非芳香環と縮合されるとしても少なくとも1つの環が芳香族性特徴を有する二環式基を含む。典型的には、前記環系は5−12環員原子を含む。好ましくは、ヘテロアリール基は5−6環員を含み、二環式ヘテロアリールは8−10環員を含む。
【００５２】
アリール及びヘテロアリール部分は多様な置換基で置換されえる。前記には、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C5−C12アリール、C1−C8アシル、C5−20アリールアルキル、及びこれらのヘテロ型が含まれ、それらの各々はそれ自体さらに置換されえる。アリール及びヘテロアリール部分のための他の置換基には、ハロ、OR、NR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、C(O)R、及びNO2が含まれ、ここでRは、それぞれ独立に、H、C1−C8アルキル、C2−C8ヘテロアルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8へテロアルケニル、C2−C8アルキニル、C2−C8へテロアルキニル、C5−C12アリール、C5−C12へテロアリール、C5−C20アリールアルキル、又はC5−C20へテロアリールアルキルであり、さらにRは、アルキル基について上記に記載したように任意的に置換される。アリール又はヘテロアリール基の置換基は、もちろんのこと、前記置換基を含む各タイプの基について適切であると本明細書に記載した基でさらに置換されえる。したがって、例えば、アリールアルキルの置換基は、アリール基のために典型的であると本明細書に記載した置換基によりアリール部分で置換され得、さらに前記は、アルキル基のために典型的であると本明細書に記載した置換基によりアルキル部分でさらに置換されうる。
【００５３】
同様に、“アリールアルキル”及び“ヘテロアリールアルキル”は、結合基、例えばアルキレン（置換若しくは非置換、飽和若しくは不飽和、環式若しくは非環式リンカーを含む）を介してそれらの結合点と結合される芳香族及びヘテロ芳香環系を指す。典型的には、前記リンカーはC1−C8アルキル又はそれらのヘテロ型である。これらのリンカーはまたカルボニル又はチオカルボニル基を含むことができ、したがって、それらにアシル、ヘテロアシル、チオアシル、又はヘテロチオアシル部分として置換基を提供することを可能にさせる。
【００５４】
アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基のアリール又はヘテロアリール環は、アリール基のために上記に記載した同じ置換基で置換されうる。好ましくは、アリールアルキル基は、フェニル環（アリール基について上記で定義した基で任意的に置換される）及びC1−C4アルキレンを含み、前記アルキレンは、置換されていないか、又は1つ若しくは2つのC1−C4アルキル基又はC1−C4ヘテロアルキル基で置換され、ここで、前記アルキル又はヘテロアルキル基は任意的に環化されて環（例えばシクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタン）を形成することができ、さらにここで前記アルキル又はヘテロアルキル基は任意的にフッ素化することができる。
【００５５】
同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、C5−C6単環式ヘテロアリール基（アリール基について典型的な置換基と上記に記載した基で任意的に置換される）及びC1−C4アルキレン（前記アルキレンは置換されていないか、又は1つ若しくは2つのC1−C4アルキル基又はC1−C4ヘテロアルキル基で置換される）を含むか、又は前記は、任意的に置換されるフェニル環若しくはC5−C6単環式ヘテロアリール及びヘテロアルキレン（置換されていないか、又は1つ若しくは2つのC1−C4アルキル又はC1−C4ヘテロアルキル基で置換される）を含み、ここで、前記アルキル又はヘテロアルキル基は任意的に環化されて環（例えばシクロプロパン、ジオキソラン又はオキサシクロペンタン）を形成することができる。
【００５６】
アリールアルキル又はヘテロアリールアルキル基が任意的に置換されると記載される場合は、前記置換基はアルキル若しくはヘテロアルキル部分に存在するか、又は前記基のアリール若しくはヘテロアリール部分に存在しえる。アルキル又はヘテロアルキル部分に任意的に存在する置換基は、アルキル基について上記に一般的に記載したものと同じであり、アリール又はヘテロアリール部分に任意的に存在する置換基は、アリール基について上記に一般的に記載したものと同じである。
【００５７】
本明細書で用いられる“アリールアルキル”基は、それらが置換されない場合はヒドロカルボニルであり、環及びアルキレン又は同様なリンカー内の炭素原子の総数によって示される。したがって、ベンジル基はC7−アリールアルキル基であり、フェニルエチルはC8−アリールアルキルである。
【００５８】
上記に記載の“ヘテロアリールアルキル”は、結合基を介して結合されるアリール基を含む部分を指し、アリール部分の少なくとも1つの環原子又は結合基の1つの原子がN、O及びSから選択されるヘテロ原子であるという点において“アリールアルキル”と異なる。ヘテロアリールアルキル基は、環及び合体したリンカー内の原子の総数にしたがって本明細書では示され、それらは、ヘテロアルキルリンカーを介して連結されたアリール基；ヒドロカルビルリンカー（例えばアルキレン）を介して連結されたヘテロアリール基；及びヘテロアルキルリンカーを介して連結されたヘテロアリール基を含む。したがって、例えばC7−ヘテロアリールアルキルにはピリジルメチル、フェノキシ及びN-ピロリルメトキシが含まれるであろう。
【００５９】
本明細書で用いられる“アルキレン”は二価ヒドロカルビル基を指す；なぜならば前記は二価であり、2つの他の基を一緒に結合することができるからである。典型的には、前記は−(CH2)n−を指し、ここでｎは1−8、好ましくは1−4であるが、但し指定された場合は、アルキレンはまた他の基によって置換されることができ、他の長さであってもよく、さらに開放原子価（open valence）は、必ずしも鎖の反対の末端に存在する必要はない。したがって−CH(Me)−及び−C(Me)2−もまた、環式基（例えばシクロプロパン-1,1-ジイル）のようにアルキレンと称することができる。しかしながら、明快にするために、例えばアルキレンである3原子リンカーは二価基と称され、前記では他の基との結合に利用可能な原子価は3つの原子（例えば−C(H)2−）によって分離される。すなわち指定される長さは、ヒドロカルビル基の原子の総数ではなく結合点をつなぐ原子の数を表す。すなわち−C(Me)2−はしたがって利用可能な原子価はただ1つの原子によって分離されるから、1原子リンカーであろう。アルキレン基が置換される場合、前記置換基には本明細書に記載したようにアルキル基に典型的に存在するものが含まれる。したがって−C(＝O)−は、1炭素置換アルキレンの例である。不飽和と記載されている場合は、前記アルキレンは1つ以上の二重又は三重結合を含むことができる。
【００６０】
本明細書で用いられる“ヘテロアルキレン”は対応するアルキレン基と同様に規定されるが、しかし、バックボーン残基内で、‘ヘテロ’という用語は、O、S及びNから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む基とそれらの組合せを意味する；したがって、対応するアルキレン基の少なくとも１つの炭素原子は、ヘテロアルキレン基を形成するために、特定されたヘテロ原子のうちの１つと代えられる。したがって、−C(＝O)NH−は、２つの炭素が置換されたヘテロアルキレンの例であり、ここで、Nは１つの炭素に代わり、かつ、Cは＝O基で置換される。
【００６１】
一般的に、置換基に含まれるいずれのアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール若しくはアリールアルキル基も、又はこれらの基のいずれのヘテロ型も、それ自体任意的にさらに別の置換基によって置換されえる。これらの置換基の性質は、前記置換基が特段に記載されていない場合は、それら自身の一次置換基に関して列挙されたものと類似する。したがって、例えばR7の実施態様がアルキルである場合、このアルキルは、化学的に意味がある場合及びアルキル基自体のために規定されたサイズ限界を損なわない場合に、R7の実施態様として列挙された残りの置換基によって任意的に置換されえる。例えば、アルキルによって、又はアルケニルによって置換されたアルキルは、これら実施態様のための炭素原子の上限を簡単に超え、含有することは意図されない。しかしながら、ハロ、アリール、アミノ、アルコキシ、＝O、＝Sなどは本発明の範囲内に含まれよう。さらにこれらの置換基の原子は、記載されているアルキル、アルケニルなどを表すために用いられる数にはカウントされない。置換基の数が指定されていない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、又はアリール基の各々は、その利用可能な原子価にしたがって、及び化学的安定性の公知の原則にしたがって多数の置換基で置換されえる。特にこれらの基のいずれも、例えば炭素原子の利用可能な原子価のいずれかと又は全てとフッ素で置換されえる。
【００６２】
本明細書で用いられる“ヘテロ型”は、例えばアルキル、アリール又はアシルのような基の誘導体を指し、この場合、指定される炭素環式基の少なくとも1つの炭素原子がN、O及びSから選択されるヘテロ原子によって置換されている。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール及びアリールアルキルのヘテロ型は、それぞれヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルである。通常は2つ以上のN、O又はS原子が連続して連結されないことは理解されよう。ただしオキソ基がN又はSに結合してニトロ又はスルホニル基を形成するか、又はある種のヘテロ芳香環（例えばトリアジン、トリアゾール、テトラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなど）の場合を除く。
【００６３】
本明細書で用いられる、“任意的に（optionally）置換される”は、当該個々の基が非水素置換基をもたないことがありえること、又は当該基が1つ以上の非水素置換基をもつことがありえることを示す。特段に指示されない限り、存在しえるそのような置換基の総数は、当該基の非置換型に存在するH原子の数に等しい。随意の置換基が二重結合（例えばカルボニル酸素（＝O）を介して結合される場合は、前記基は2つの利用可能な結合手を吸収し、したがって含まれえる置換基の総数は利用可能な原子価（valences）の数に応じて減少する。
【００６４】
本明細書で用いられる“ハロ”（halo）にはフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。フルオロ及びクロロがしばしば好ましい。
【００６５】
本明細書で用いられる、“アミノ”はNH2を指すが、アミノは“置換される”、又は“任意的に置換される”と記載される場合は、前記用語はNR2を含み、ここで、Rは夫々独立にHであるか、又はアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル、アリール若しくはアリールアルキル、又はこれらの基のいずれかのヘテロ型であり、さらにアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、チオアシル、アリール若しくはアリールアルキルル、又はこれらの基のいずれかのヘテロ型は、任意的に、対応する基のタイプに適した本明細書に記載の置換基で置換される。前記用語にはまた複数の形態が含まれ、この形態では、窒素原子の2つのR基は一緒に結合して、3−8員の単環式アザ環式環、又は8−12員の二環式縮合アザ環式環系を形成し、これらの各々は、飽和でも不飽和でも、又は芳香族でもよく、さらに前記は、環員としてN、O及びSから独立に選択される1−3個のヘテロ原子を含むことができ、さらに前記は、アルキル基のために適切であると記載された置換基で任意的に置換されてもよく、又はNR2が芳香族基である場合は、前記は、ヘテロアリール基に典型的であると記載された置換基で任意的に置換される。
【００６６】
本明細書で用いられる、“アザ環式”基は、環原子として少なくとも1つの窒素を含む複素環式基を指し、この場合、前記基はアザ環式環の窒素原子を介して基本分子と結合する。典型的には、これらのアザ環式基は、3−8員単環式環又は8−12員の二環式縮合環系である。5個以上の環員を有するアザ環式基は、N、O及びSから選択される1つの追加のヘテロ原子を任意的に含むことができ、さらに7つ以上の環員を有するアザ環式基は、N、O及びSから選択される1つ又は2つの追加のヘテロ原子を任意的に含むことができる。典型的にはアザ環式基は非芳香族であり、そのようなアザ環式基は、アルキル基に適した置換基で任意的に置換されえる。アザ環式基の典型的な例には、ピロリジン、ピロリジノン、ピペリジン、ピペリジノン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンが含まれる。ある種の実施態様では、アザ環式基は芳香族でありえるが、但し少なくとも1つの環窒素原子は5員環に存在し、したがって前記窒素は基本分子との結合点として機能しえる。アザ環式基でありえる芳香族系の非限定的な例には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール又はインドール、インダゾール若しくはベンゾイミダゾールが含まれる。
【００６７】
本発明は、式（Ｉ）のダイマー及びダイマー様化合物を提供する。前記は2つの構造的に類似する結合ドメインを有し、ドメインの各々は単環式又は縮合二環式環系を有し、前記系は少なくとも1つのアリール含有基、−W−Ｘによって置換される。これら2つのドメインは結合基によって連結され、前記ドメインは類似しているが同一である必要はない。式（Ｉ）のある種の実施態様では、前記2つの結合ドメインは同じであり、したがって前記分子はその結合基について対称性である。
【００６８】
本発明のアポトーシス促進化合物は本明細書ではときに「ダイマー」として記載される。これらの「ダイマー」には、例えば式（4）、又は式（7）、又は式（10）又は式（14）の2つの同一モノマーを含んで形成される対称性ダイマーが非対称性ダイマーと同様に含まれる。非対称性ダイマーは単一クラス（例えば両方が式（4）の化合物である）の同一でない2つのモノマーを含むことができるが、又は、それらは異なるクラスから選択されるモノマー（例えば式（4）のモノマーと式（7）又は（10）又は（14）のモノマー）を含んでいてもよい。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物では、2つのアミド含有ドメインはＱ−Ｌ−Ｑ’として示されるリンケージによって一緒に連結される。具体的な実施態様について本明細書でさらに説明するように、このリンケージは多数の選択肢を含むことができ、前記選択肢には、置換することが可能でさらに飽和又は不飽和でありえる鎖が含まれえる。前記選択肢にはまた、環式及び非環式特徴物の組合せが含まれえる。ＬはしばしばＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であり、前記は１−２個のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むことができる。多くの実施態様では、各Ｑ及びＱ’は、1若しくは2原子アルキレン又はヘテロアルキレン基であり、その各々は置換されえる。ＬはＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビルリンカーであり、前記は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される1−６個のヘテロ原子を任意的に含み、前記は、Ｑ及びＱ’の間の最短経路に沿って数えたとき２−１０原子の長さであり、さらに、この場合Ｌはまたさらに置換されえる。
【００７０】
本明細書で用いられる、“アザ環式環コア”は、飽和３−８員単環式アザ環式環及び飽和８−１２員縮合多環式アザ環式環から選択されるアザ環式環（前記環の各々は、環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の追加のヘテロ原子を含む）を指す。式（Ｉ）のある種の実施態様では、環Ａを含むアザ環式環コアと環Ａ’を含むアザ環式環コアは異なり、それらの環構造が異なることを意味する。式（Ｉ）の他の実施態様では、環Ａを含むアザ環式環コアと環Ａ’を含むアザ環式環コアは同じであり、それらの環構造が同じであることを意味するが、但しそれらは弁別的に置換されえる。さらに別の実施態様では、環Ａ及び環Ａ’は、同一のアザ環式環コア（同一の置換基を有する）を含むことができる。
【００７１】
式（Ｉ）の化合物では、環Ａ及び環Ａ’は、夫々独立に、飽和３−８員単環式アザ環式環及び飽和８−１２員縮合多環式アザ環式環から選択されるアザ環式環コア（前記環の各々は、環員としてＮ、Ｏ、Ｓから選択される０−２個の追加のヘテロ原子を含むことができる）を表し、さらにここで、環Ａは−Ｗ−Ｘとして表される基で置換され、環Ａ’はＷ’−Ｘ’として表される基で置換され、環Ａ及び環Ａ’の各々は、その構造に適した１−４個の追加の置換基で任意的に置換されえる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物では、Ｊ及びＪ’は、夫々独立に、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり；Ｒ１及びＲ１’は、夫々独立に、Ｈ又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ４アルキルであり；さらにＺ及びＺ’は、夫々独立に、任意的に置換されるＣ１−Ｃ６アミノアルキル基である。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物では、Ｗ及びＷ’は、夫々独立に、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、又は任意的に置換されるＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンを表すか；又はＷは、Ｘが任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合であり得、及び／又はＷ’は、Ｘ’が任意的に置換されるＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む場合は結合でありえる。
【００７４】
式（Ｉ）のＸ及びＸ’は、夫々独立に、少なくとも１つの芳香環及びＮ、Ｏ及びＳから選択される４個までのヘテロ原子を含む任意的に置換されるＣ５−Ｃ２０環系であり、さらに、ただ1つの５−１５員環式基又は何れもＷ又はＷ’の同じ原子に結合する２つの５−１０員環式基でありえるが、但しＸ及びＸ’は夫々少なくとも１つのアリール又はヘテロアリール環を含むことを条件とする。
【００７５】
式（Ｉ）の化合物では、Ｑ及びＱ’は、夫々独立に、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、−ＣＨ（Ｒ）Ｄ−、又は−ＣＲ＝ＣＲ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−であり、ここに、ｒは１−４であり、Ｄは夫々独立にＯ、ＮＲ又はＳであり、Ｒは夫々独立にＨ、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、又は任意的に置換されるＣ１−Ｃ８へテロアルキルであるか；又はＱ及びＱ’の一方又は両方は、Ｌが環を含む場合は結合でありえる。
【００７６】
式（Ｉ）の好ましい実施態様では、環Ａ及び環Ａ’は、以下から成る群から夫々独立に選択されるアザ環式環コアである：
2009530424.tif 000021
【００７７】
そのような実施態様について、存在する場合は、ｍは０−４であり、ｎは０−３であり、ＶはＯ又はＳであり、Ｒ６は、独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、＝Ｂは、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｈ２又はＦ２であり、ｑは１−４である。
【００７８】
各Ｙは、存在する場合は、アルキル基のために適切であると本明細書に記載された任意の置換基を表す。例えば、各Ｙは、任意的に置換されるＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、若しくはこれらの何れかのヘテロ型であるか；又は＝Ｏ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、ＳＯ２ＮＲ２、ＮＲ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＮＲＣＯＯＲ、ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ２、ＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＲ、ＮＯ２若しくはハロであり、ここに、Ｒは、夫々独立に、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル、又はこれらの何れかのヘテロ型である。さらに別の実施態様では、同じ環の２つのＹ基は環化されて、飽和、不飽和若しくは芳香族でありえる３−６員環を形成することができ、さらに前記環は、環員としてＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を含んでもよく、さらに置換されていてもよく、ある種の実施態様では、隣接する原子の２つのＹ基は環化されて、アザ環式環と縮合するフェニル環を形成することができる。
【００７９】
別の視点では、本発明は、さらにここで説明する、式（ＩＩ）のモノマー及びそれらを式（Ｉ）の化合物を製造するために使用する方法を提供する。
【００８０】
式IIの化合物について、各環Ａ、及び置換基Ｊ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ及びＺは、式Ｉについて記載したものと同様である。
【００８１】
式（ＩＩ）の好ましい実施態様では、環Ａは、以下から成る群から選択されるアザ環式環コアである：
2009530424.tif 000022
【００８２】
式（ＩＩ）の化合物のＵは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８ヘテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２ヘテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル又はＣ５−Ｃ２０ヘテロアリールアルキルであり、これらは夫々任意的に置換される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物では、２つのアミド含有ドメインは、Ｑ−Ｌ−Ｑ’として示されるリンケージによって一緒に連結される。このリンケージは多数の選択肢を含むことができ、前記選択肢は、置換され及び／又は不飽和でありえる鎖を含むことができる。このリンケージはまた、環式及び非環式特徴物の組合せを含むことができる。多くの実施態様では、各Ｑ及びＱ’は、1若しくは2原子アルキレン又はヘテロアルキレン基であり、その各々は置換されえる。ＬはＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビルリンカーであり、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される1−６個のヘテロ原子を任意的に含み、前記は、Ｑ及びＱ’の間の最短経路に沿って数えたとき２−１０原子の長さであり、この場合Ｌはまたさらに置換されえる。
【００８４】
式（Ｉ）の化合物では、ＬはＱ及びＱ’を連結するリンカーであり、Ｑ及びＱ’間の連結は、Ｑ及びＱ’の間の最短経路に沿って数えたとき２−１０原子の長さである。ＬはしばしばＣ２−Ｃ２０ヒドロカルビル基であり、前記は１−２個のヘテロ原子を炭素原子の代わりに含むことができる。Ｌは、その構造のために適切である置換基で本明細書に記載するように置換することができる。Ｌは、Ｑ及びＱ’を連結するリンカーの部分として１つ以上の環を含むことができ、前記環はリンカーを形成してもよいが、また前記環は、Ｑ及びＱ’の間の最短経路を形成する結合原子と縮合してもよい。多くの実施態様では、Ｌは非環式アルキレン又は不飽和アルキレン（アルケニレン又はアルキニレン）であり、前記は置換されてもよい。ある種の実施態様では、そのようなアルキレンリンカーは好ましくは不飽和であり、アルキニレンリンカーでありえる。いくつかの実施態様では、Ｌは対称性であり、しばしばＬは、Ｑ及びＱ’の間の最短経路に沿って（原子カウントによって）数えたとき４−６原子の長さである。Ｌはまた、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含むことができるが、ジスルフィド結合は含まない。
【００８５】
Ｌは環を含む置換基によって置換でき、ＱとＱ´を共に連結する、リンケージ（linkage）の一部として一以上の環を含み得る。ここで、Ｌは、ＱとＱ´を連結する、最短経路（原子の数で）の一部又は最短経路に縮合ないし融合（fused）される、少なくとも一つの環を含み、Ｑ及びＱ´のために本明細書に記載される任意の他の構造と同様に、式（１）におけるＱ及び／又はＱ´は結合ないしボンド（bond）であり得る。ここでＬは環を含み、当該環（複数可）はシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであってよく、及び更に置換されてもよい。そのような環は、任意の環位置で、Ｑ及び／又はＱ´に連結でき（あるいは、ここでＱ及び／又はＱ´は結合ないしボンドを表し、環は、Ｑ及び／又はＱ´の結合ないしボンドによって、Ｊ又はＪ´が付加ないし結合（attach）された炭素に対して直接的に連結できる）、また、そのような環は、直接的に、又は、アルキレン若しくはヘテロアルキレン基の介在によるか、いずれかで付加ないし結合されてもよく、２乃至１０の原子（好ましくは２乃至４原子若しくは４乃至６原子）で構成されるＱ及びＱ´間の最短経路（原子の数で）が提供され得る。例えば、Ｌは、シクロヘキサン‐１，４−ジイルリンカー、又は１，３−二置換アリール若しくはヘテロアリールリンカー、又は、ビアリールリンカーであり得、ここでＱはビアリールの一つの環に付加ないし結合され、Ｑ´はビアリールの他の環に付加ないし結合される。
【００８６】
幾つかの実施態様において、Ｌは、Ｑ及びＱ´基（環に直接的に付加ないし結合されてよいか、又はＬに含まれる一以上の原子によって環から分離されてもよい）によって、１，２−二置換、又は１，３−二置換、又は１，４−二置換であり得る、フェニル環を含む。幾つかのそのような実施態様において、このフェニル環は、Ｑ又はＱ´に対して直接的に連結され、フェニルが付加ないし結合されるＱ又はＱ´は、ＣＨ２又は結合ないしボンドのいずれかである。例えば、そのような化合物は、フェニルグリシン、フェニルアラニン、又はチロシン誘導体から派生できる。幾つかのそのような実施態様において、Ｑ―Ｌ―Ｑ´は下記の群から選択された構造を表す：
2009530424.tif 000023
ここでｑは、夫々独立して、０乃至４であり、フェニル環は、夫々、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＣＦ３及びハロから選択される１乃至２の基で任意的に置換される。それら実施態様のＱ及びＱ´は、式（１）において規定されているものであり、幾つかの好ましい実施態様においてＱは結合ないしボンド又はＣＨ２のいずれかである。
【００８７】
他の実施態様において、Ｌは、Ｑ及びＱ´間のリンカーの一部である、少なくとも一つのトリアゾール環を含む。或る実施態様において、Ｑ及びＱ´は、夫々独立して、結合ないしボンド、‐ＣＨ２‐又は‐ＣＨ（Ｒ）Ｏ−を表し、ここでＲは、Ｈ又はメチルである。特定の実施態様において、Ｑ―Ｌ―Ｑ´は下記から選択された基を表す：
2009530424.tif 000024
ここでｋは、夫々独立して、０乃至４である。
【００８８】
或る実施態様において、Ｌは、Ｑ及びＱ´を連結する最短経路に沿って２乃至８原子の長さの飽和又は不飽和アルキレン基であり、また、Ｌは置換されてよい。Ｌの幾つかの飽和された実施態様は、１，３−プロピレン、１，４−ブチレン、１，５−ペンチレン及び１，６−へキシレン、又は１，４−シクロヘキシレンを含み、それらは夫々置換できる。Ｌが不飽和の場合、１，４−ブタ（but（butaの誤記））−２−エニレン（‐ＣＨ２‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ２‐）、１，４−ブタ−１，３−ジエニレン（‐ＣＨ＝ＣＨ‐ＣＨ＝ＣＨ）；１，４−ブタ−１，３−ジイニレン（−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−）；又はそれらのうちの一つの任意的に置換されたバージョン（version）であることもある。あるいは、Ｌは、１，２−、若しくは１，３−若しくは１，４−二置換のフェニル又はピリジルなどのアリール環であり得、あるいは、Ｌは、アリール環とアルキレン基、又は、アリール環と組合された２つのアルキレン基となることができ、例えば、‐ＣＨ２‐Ａｒ−、又は、‐ＣＨ２‐Ａｒ−ＣＨ２‐であり得、ここで、Ａｒは５若しくは６員の芳香環又はヘテロ芳香環を表す。Ｌは、一以上のヘテロ原子も含むことができ、例えば、Ｌは、−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−、又は、−Ｓ−Ａｒ−、又は、−ＮＨ−Ａｒ−ＣＨ２‐、又は、それらのうちの一つの置換されたバージョンであり得る。
【００８９】
式（１）の化合物でＬのために本明細書に記載された同一の基は、式（２）−（３）、（５）−（６）、（８）−（９）、（１１）−（１３）又は（１５）−（１７）の化合物におけるＬのためにも適切である。
【００９０】
式（１）の化合物において、Ｑ及びＱ´は、夫々独立して、一又は二の炭素アルキレン又はヘテロアルキレン基を表す。例えば、Ｑ及びＱ´は、夫々独立して、−ＣＨ２‐、‐ＣＨ（ＯＲ）−、‐ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２）ｒＤ−、‐ＣＨ（Ｒ）Ｄ−であり得、ここでrは１乃至４であり、Ｄは、夫々独立して、Ｏ、ＮＲ、若しくはＳであり、又は、Ｑ及びＱ´は、夫々独立して、不飽和の２つのカーボンリンカー（−ＣＲ＝ＣＲ−又は−Ｃ≡Ｃ−など）であり得、ここでＲは、夫々独立して、Ｈ、又は、任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル若しくは任意的に置換されたＣ１−Ｃ８へテロアルキルであり；又は、Ｑ及びＱ´の一つ若しくはどちらも結合ないしボンドであり、ここでＬは環を含む。Ｑ及びＱ´の夫々好ましい実施態様は、メチレン（‐ＣＨ２‐）、又はアルキル置換のメチレン（例えば、‐ＣＨ（Ｍｅ）−）であり、あるいは、Ｑ及び／又はＱ´は、‐ＣＨ２Ｏ‐又は、−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり得る。
【００９１】
式（１）の幾つかの実施態様において、Ｑ及び／又はＱ´は、夫々、上述のように、Ｌが環を含む場合に結合ないしボンドを表すこともできる。Ｌが環を含む場合の実施態様において、Ｑ及びＱ´は、独立して、結合ないしボンド又は‐ＣＨ２‐であることが多く、また、幾つかの実施態様では、Ｑ又はＱ´は、‐ＣＨ２Ｏ‐、若しくは、‐ＣＨ（Ｍｅ）Ｏ−であり得る。
【００９２】
式（１）の化合物でＱ及びＱ´のために本明細書に記載された同一の基は、式（２）、（５）−（６）、（８）−（９）、（１１）−（１３）又は（１５）−（１７）の化合物におけるＱ及びＱ´のためにも適切である。
【００９３】
式（２）及び（３）の化合物において、Ｌは、３乃至８原子のリンカーであることもあり、そのリンカーは、典型的には、アルキレン若しくはアルケニレン若しくはアルキニレン、又はそれらのうちの一つのヘテロ型であり、それらは夫々置換されてよい。頻繁に、Ｌはその中心原子（２つの利用可能な原子価を連結する鎖（chain）が原子の長さにおいて奇数である場合）又はその中心結合（central bond）（２つの利用可能な原子価を連結する鎖が原子の長さにおいて偶数である場合）に対して対称である。
【００９４】
式（１）の化合物において、ｎ及びｎ´は、独立して０乃至３であり、幾つかの実施態様において、ｎ及びｎ´は同一である。或る実施態様において、ｎ及びｎ´は１及び２から夫々選択され、同一又は異なることができる。特定の実施態様において、ｎ及びｎ´は両者とも１である。
【００９５】
式（１）の化合物において、Ｊ及びＪ´はＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシカルボニルであり得る。多くの実施態様において、Ｊ及びＪ´は、夫々、Ｈ及びメチルから選択される。或る実施態様において、Ｊ及びＪ´の両者は同一であり、両者ともＨであってよい。式（１）の化合物でＪ及びＪ´のために本明細書に記載された基は、式（４）、（５）、（７）、（９）、（１０）、（１３）又は（１４）の化合物におけるＪ及び／又はＪ´のために適切でもある。
【００９６】
任意の式（１）乃至（１７）の化合物において、式中の（Ｙ）ｍ及び（Ｙ´）ｍ´は、独立して、窒素を含有する環に任意的に存在する、一以上の置換基（４つまでの置換基）を表す。ｍ及びｍ´は、夫々、０乃至４であってよく、或る実施態様において、２つの結合領域（binding domains）は異なって置換されてもよい。しかしながら、或る実施態様において、ｍ及びｍ´は同一である。多くの実施態様において、ｍ及びｍ´は、夫々、０又は１のいずれかである。特定の実施態様は、ｍ＝ｍ´＝１及びｍ＝ｍ´＝０を含む。
【００９７】
ｍ及びｍ´が０（ゼロ）以外の場合、式中の各Ｙ及び各Ｙ´は、夫々独立して、アルキル基に適切である、本明細書に記載された置換基から選択される。幾つかの実施態様において、ｍが１の場合、Ｙ又はＹ´又は両者は、カルボニル（＝Ｏ）を表し得る。ｍが１乃至４の場合の他の実施態様において、Ｙ及びＹ´は、夫々、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルキルオキシである。ある実施態様において、単一の窒素を含有する環上の２つのＹ基は、３乃至６員環を有し、環員として任意的に一つのヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ）を含む環を形成するように環状となることができ、一つのこのような実施態様において、隣接する原子における２つのＹ基は、フェニル環などのアリール環を形成するように共に環状化されてよく、つまり、示される窒素含有環に縮合ないし融合される。このような実施態様のアリール環は、アリール環に適切な置換基として本明細書に記載の基で置換されてよい。
【００９８】
任意の式（I）、（II）及び（１）乃至（１７）の化合物において、式中のＲ１及びＲ１´は、夫々独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１及びＲ１´がアルキルを表す場合は任意的に置換され；幾つかの実施態様においては、Ｒ１及びＲ１´が付加ないし結合される、Ｎに隣接するカルボニルで置換され、アシル基を提供する。このように、Ｒ１及びＲ１´の一つの実施態様は、ホルミル又はアセチル又はメトキシアセチルである。好ましい実施態様において、Ｒ１及びＲ１´の一つ又は両者はＨを表す。
【００９９】
式（I）、（II）、（１）、（２）及び（４）乃至（１７）の化合物におけるＺ及びＺ´は、夫々、任意的に置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキル基である。これは、少なくとも一つのアミン基で置換されて、かつアルキル基の置換基として適切な一以上の他の基で任意的に置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であり得る。幾つかの実施態様において、Ｚ又はＺ´は、１−アミノメチル又は１−アミノエチル又は１−アミノプロピルなどの１−アミノアルキル基であり得、ここでアミン基は１又は２の任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基で置換され、また、Ｃ１−Ｃ８アシル若しくはヘテロアシル基で置換されてもよい。このアミノアルキル基のアミンで有用なアシル又はヘテロアシル基の例は、‐Ｃ（Ｏ）Ｍｅ−、‐Ｃ（Ｏ）ＣＦ３‐、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨ２−などを含む。
【０１００】
Ｚ又はＺ´の典型的な実施態様は、１−アミノプロピル、又は１−アミノエチル若しくはアミノメチル、又は１−メチルアミノプロピル、又は１−メチルアミノエチル若しくはメチルアミノメチルである。あるいは、Ｚ又はＺ´は、１−エチルアミノメチル又は１−エチルアミノエチルであり得る。ここで、Ｚ又はＺ´が連結されるカルボニルに隣接するキラル中心をＺ又はＺ´が有する場合、キラル中心は（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかを有する。特定の実施態様において、好ましく、（Ｓ）絶対配置（absolute configuration）であることもある。或る実施態様において、Ｚ及びＺ´は同一であるが、それらは異なることもできる。
【０１０１】
式（II）、（４）、（７）、（１０）及び（１４）の或る実施態様において、Ｚは保護化アミンであることが多い。適切なアミンの保護基が特定のモノマーに存在する官能性に依存して変化し得ることを当業者は認識するであろう。適切に保護されたアミンは、例えば、カルバメート（例えば、tert-ブトキシカルボニル、ベンゾリルオキシカルボニル、フルオレニルメチルオキシ‐カルボニル、アリルオキシカルボニル又は（トリアルキルシリル）エトキシカルボニル）、カルボキサミド（例えば、ホルミル、アシル又はトリフルオロアセチル）、スルホンアミド、フルタイミド、シッフ塩基誘導体、及び類似のものとして保護されるアミンを含む。Ｚが保護化アミンである場合、ダイマー化合物を形成するために２つの“モノマー”をカップリングした後で保護基を除去することが望ましいこともある。したがって、式（I）、（１）、（２）、（３）、（５）、（６）、（８）、（９）、（１１）、（１２）、（１３）、（１５）、（１６）又は（１７）のダイマー化合物を製造する方法は、本明細書に記載のように、アミンＺ（及び／又はＺ´）の任意の保護基を除去するステップを任意的に含む。
【０１０２】
式（I）、（II）及び（１）乃至（１７）の化合物において、式中のＷ及びＷ´は、夫々独立して、カルボニル（Ｃ＝Ｏ）、チオカルボニル（Ｃ＝Ｓ）又は任意的に置換されたＣ２−Ｃ６アルキレン若しくはＣ２−Ｃ６へテロアルキレンリンカー（リンカーにＸ又はＸ´が付加ないし結合された）を表し得る。したがって、‐Ｗ‐Ｘ（及び／又は‐Ｗ´‐Ｘ´）は、夫々、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨＲ）ｐ−Ｘ型（ここでｐは０．１又は０．２であり、Ｒは、夫々、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４へテロアルキル基である）の基を表すことができる。特定の実施態様では、‐Ｗ‐Ｘ及び‐Ｗ´‐Ｘ´は、夫々独立して、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨＲ）ｐ−Ｘ（ここでｐは０又は１であり、及び、Ｒは、夫々、Ｈ又はメチルである）を表す。幾つかのこのような実施態様において、Ｘ又はＸ´は、任意的に置換された一つのフェニル環である；あるいは２つのフェニル環であり、それらは、夫々、任意的に置換されてよい；あるいは、テトラヒドロナフチル、インダニル、若しくはフルオレニル環系である；あるいは、Ｎ、Ｏ若しくはＳから選択された１乃至４のヘテロ原子を含み、任意的に置換された５若しくは６員のへテロ芳香環である。特定の実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、フェニル、チアゾール若しくはテトラゾール環を含み、アリールまたはヘテロアリール環（Ｘ又はＸ´の一部）の上で存在するとき、好ましい置換基として本明細書に記載の一以上の置換基で任意的に置換される。幾つかのこのような実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、少なくとも一つのＣ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールアルキル若しくはＣ５−Ｃ１２へテロアリールアルキル基で置換された、チアゾール若しくはテトラゾール環を含み、それらは夫々、さらに置換されてもよい。好ましくは、チアゾール又はテトラゾール環は、任意的に置換されたフェニル環、任意的に置換されたナフチル環、若しくはベンジル基で置換される。
【０１０３】
式（I）、（II）、及び（１）乃至（１７）の他の実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン又はＣ２−Ｃ６へテロアルキレンリンカーを表す。例えば、Ｗ及び／又はＷ´は、夫々独立して、−（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−、−ＣＨ２ＮＲ（ＣＨ２）ｐ−、又は−ＣＨ２ＮＲＳＯ２（ＣＨ２）ｐ−型の基を表し、ここでｐは０、１若しくは２であり、Ｒは、Ｈであるか、あるいは、任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ５−Ｃ１２アリールアルキルである。幾つかのこのような実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、任意的に置換されたフェニル環、又はテトラヒドロナフチル若しくはインダニル環系を表す。
【０１０４】
式（I）、（II）、及び（１）乃至（１７）のさらなる実施態様において、Ｗは結合ないしボンドであってよく、ここでＸは任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含み、及び／又はＷ´は結合ないしボンドであることもあり、ここでＸ´は任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む。幾つかのこのような実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、夫々、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリイル、ピラゾルイル、チアゾルイル、イソチアゾルイル、オキサゾルイル、イソオキサゾルイル、イミダゾルイル、トリアゾルイル、チアジアゾルイル、オキサジアゾルイル、又はテトラゾルイル環を含み、本明細書にさらに記載されるように、それらは、夫々、任意的に置換されてよい。
【０１０５】
或る実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は結合ないしボンドであり、ここでＸ及び／又はＸ´はフェニル、ピリジル、ピリミジル、チアゾール若しくはテトラゾール環を含み、それらは、夫々、任意的に置換されてよい。特定の実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、フェニル、ピリジル若しくはピリミジル環を含み、好ましくは、ＣＨ２Ｒ、ＣＦ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＯＲ、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、又はＮＲ２で置換され、ここでＲは、夫々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、又は任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくは任意的に置換されたＣ５−Ｃ６へテロアリール環である。他の好ましい実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、ジフェニルメタン、フェノキシフェニル、チオフェノキシフェニル、ベンゾフェノン、若しくはＮ−フェニルベンゼンアミン環である、置換されたフェニル環を含み；好ましくは、フェニル環の置換基は、Ｗ及び／又はＷ´として表される結合ないしボンドに対してメタ配向（oriented meta）である。
【０１０６】
幾つかの実施態様において、Ｗは結合ないしボンドを表し、ここでＸは任意的に置換されたチアゾール環又は任意的に置換されたテトラゾール環を含む。他の実施態様において、Ｗ´は結合ないしボンドを表し、ここでＸ´は任意的に置換されたチアゾール環又は任意的に置換されたテトラゾール環を含む。或る実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、少なくとも一つのＣ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールアルキル又はＣ５−Ｃ１２へテロアリールアルキル基で置換された、トリアゾール若しくはテトラゾール環を含む。好ましい実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、少なくとも一つのフェニル若しくはナフチル環で置換され、ここで当該フェニル若しくはナフチル環は、アリール環に適切であるとして本明細書に記載された置換基によって、それ自身がさらに置換されてよい。
【０１０７】
Ｗ及び／又はＷ´は、夫々独立して、選択されてよく、それらは同一又は異なることができる；幾つかの実施態様において、Ｗ及びＷ´は同一である。
【０１０８】
式（I）、（II）、及び（１）乃至（１７）の化合物に示されるＸ及び／又はＸ´は、夫々、少なくとも一つのアリール若しくはヘテロアリール基及び環員として４つまでのヘテロ原子を含むＣ５−Ｃ２０環系を表し、単一の５乃至１５員の環状基となることができるか、又は、２つの５乃至１０員の環状基（Ｗの単原子に両者が付加ないし結合された）となることができる。それら環状基は、夫々、単環、縮合環系、又は、ビアリール基などのリンクされた環となることができる。任意的に、Ｘ及びＸ´は、夫々置換でき、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された４つまでのヘテロ原子を含むことができる。したがって、実施例の手法により、Ｘ及びＸ´は、夫々、アリール又はヘテロアリール環を含むことができ、それらは、単環式又は二環式（二環式基の少なくとも一つの環が芳香族であることが提供される）となることができるか、又は、２つの５乃至１０員の環状基（少なくともそれらのうちの一つがアリール若しくはヘテロアリール環を含むことが提供される）を表すことができる。
【０１０９】
式（I）、（II）、及び（１）乃至（１７）の化合物の特定の実施態様において、式中に示されるＸ及び／又はＸ´は、夫々、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリイル、ピラゾルイル、チアゾルイル、イソチアゾルイル、オキサゾルイル、イソオキサゾルイル、イミダゾルイル、トリアゾルイル、チアジアゾルイル、オキサジアゾルイル、又はテトラゾルイル環を含み、それらは、夫々、任意的に置換されてよい；あるいは、Ｘ及び／又はＸ´は、それら単環式基の一つが、フェニル環、若しくは、Ｃ８−Ｃ１０二環式基（インドールイル、ベンズイミダゾールイル、インダゾールイル、ベンゾトリアゾールイル、イソキノリンイル、キノリンイル、ベンゾチアゾールイル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイソキサゾールイル、ベンゾキサジアゾール、ベンズチアジアゾール、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノサリニル、シノリニル、及び類似など）を形成する任意のヘテロ芳香単環基（heteroaromatic monocyclic groups）と、縮合することによって形成した、縮合二環式部位（fused bicyclic moieties）を含むことができる；あるいは、Ｘ及び／又はＸ´は、飽和の５若しくは６員環が縮合した５若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を含むことができ、例えば、テトラヒドロナフチル環系、インダニル環系、フルオレニル環系、あるいは、２つの芳香若しくはヘテロ芳香環を有するか、又は、飽和若しくは部分的に不飽和の５若しくは６員の炭素環若しくはヘテロ環（ないし複素環）が縮合した５若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環を有する同様の縮合環系であり、それらは夫々、いずれかの環、若しくは両環で置換できる。
【０１１０】
幾つかの好ましい実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´はフェニル環になることができ、またＸ及び／又はＸ´は置換できる；あるいは、Ｗ又はＷ´の一つの原子上の２つのフェニル環は、一つのフェニル環又は両フェニル環で置換できる；あるいは、Ｘ及び／又はＸ´は、テトラヒドロナフチル基若しくはインダニル基となることができる；あるいは、Ｘ及び／又はＸ´は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１乃至４のヘテロ原子を含む、任意的に置換された５−若しくは６−員のヘテロ芳香環となることができる。或る好ましい実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、任意的に置換されたチアゾール環若しくは任意的に置換されたテトラゾール環を含む。
【０１１１】
Ｘ及びＸ´は、夫々独立して、選択されてよく、また、同一若しくは異なることができる；幾つかの実施態様で、それらは同一である。
【０１１２】
Ｘ又はＸ´が飽和の５若しくは６員環が縮合した５若しくは６員のアリール若しくはヘテロアリール環の場合、幾つかの実施態様において、Ｘ又はＸ´は、飽和環の原子を介してＷ又はＷ´に付加ないし結合される。例えば、Ｘ又はＸ´はテトラヒドロナフチル若しくはインダニル環系を表すことができ、ここで、Ｘ又はＸ´は、夫々、飽和の５若しくは６員環の任意の炭素原子を介してＷ又はＷ´に付加ないし結合される。
【０１１３】
或る実施態様において、Ｘ又はＸ´は、１若しくは２のアリール若しくはヘテロアリール環、好ましくは、１若しくは２のフェニル環を含み；アリール又はヘテロアリール環は、夫々、Ｗ又はＷ´の末端の炭素原子を介してＷ又はＷ´に付加ないし結合される。例えば、‐Ｗ‐Ｘ又は‐Ｗ´‐Ｘ´は、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、ジフェニルメチル基、又は類似のものを含むことができ、ここで、任意のそれら実施態様におけるアリール又はヘテロアリール環は任意的に置換されてもよい。
【０１１４】
さらなる実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、若しくはテトラゾリル環である、５員のヘテロ芳香環を含み、それらは夫々、任意的に置換されてもよい。
【０１１５】
Ｘ又はＸ´の一部である、アリール又はヘテロアリール環に存在する場合の好ましい置換基は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニル、Ｃ１−Ｃ４へテロアルケニル、Ｃ１−Ｃ４アルキニル、Ｃ１−Ｃ４へテロアルキニル、ＯＲ、ＮＲ２、ＳＲ、Ｓ（Ｏ）Ｒ、ＳＯ２Ｒ、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールアルキル、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリールアルキル、及びハロを含み、ここでＲは、夫々独立して、Ｈ、あるいは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４へテロアルキル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリール、Ｃ５−Ｃ１２アリールアルキル、若しくはＣ５−Ｃ１２へテロアリールアルキルであり、それらは夫々、その構造に適切な基でさらに置換されてよく；またここで、任意のアルキル若しくはアリールアルキル置換基は、アルキル位置で任意的にフッ化されてよい。
【０１１６】
式（２）の化合物において、ｍ、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは式（１）の記載と同様であり、その化合物は同一の式を有する２つのアミノ酸由来の結合領域（binding domains）を含むが、立体化学は異なっても良い。ｍは０又は１であることが多く、ここで、ｍが１であるときＹがカルボニル、Ｃ１−Ｃ４アルキル又はＣ１−Ｃ４アルコキシであることがよくある。式（２）の化合物において、Ｑは、好ましくは、−（ＣＨ２）−、−ＣＨ（ＯＲ）−、−ＣＨ（Ｒ）−、−（ＣＨ２Ｏ）−、−ＣＨ（Ｒ）Ｏ−、又は−（ＣＨ２）４ＮＨ−であり、ここでＲはＨであるか、又はＣ１−Ｃ４アルキル若しくはＣ１−Ｃ４へテロアルキルである。多くの実施態様において、Ｑは−（ＣＨ２）−又は−ＣＨ（Ｍｅ）−である。ある実施態様において、Ｑは結合ないしボンドであり、ここでＬは環を含む。式（１）のＬに記載の任意の基は、式（２）の化合物のＬに適している。式（２）の好ましい実施態様において、Ｌは、Ｃ２−Ｃ８アルキレン、Ｃ５−Ｃ１２アリレン、若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカー、又はそれらのうち一つのヘテロ型を表し、それらは夫々、任意的に置換されてよく、また、飽和又は不飽和であってよい。幾つかのこれら実施態様では、Ｘ−Ｗ−はＸ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｃ）−を表す。
【０１１７】
式（３）の化合物において、ｍ、Ｗ、Ｘ及びＹは、式（１）及び／又は（２）の化合物における上記記載と同様であり、Ｌは、式（２）の化合物における上記記載と同様である。Ｒ４はＨ、ＯＨ又は任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル若しくはヘテロアルキル基となることができる。多くの実施態様において、Ｒ４は、Ｈ又はメチルを表す。他の実施態様において、Ｒ４はＯＨを表す。
【０１１８】
或る実施態様において、式（３）のＷはアミドリンカーを表し、−Ｗ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨＲ）ｐ−Ｘを表し、ここでｐは０．１又は２であり、Ｒは、夫々、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。幾つかの実施態様において、−Ｗ−Ｘは、好ましくは、ベンジル、フェネチル、若しくはジフェニルメチルなどのアリールアルキル基を含み、又は、Ｘは、テトラヒドロナフチル若しくはインダニル環システムの飽和環の開放原子価ないしオープンバレンス（open valence）によりＷの窒素にリンクされる、テトラヒドロナフチル若しくはインダニル基である。他の実施態様において、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１乃至４のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環を表す。好ましい実施態様において、−Ｗ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ（ＣＨＲ）ｐ−Ｘを表し、ここでｐは０又は１であり、Ｒは夫々、Ｈ又はメチルである；幾つかのこれら実施態様において、−Ｗ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｘである。他の実施態様において、Ｗは結合ないしボンドを表し、ここでＸは任意的に置換された５若しくは６員のアリール又はヘテロアリール環を含む。或る実施態様において、Ｗは結合ないしボンドであり、ここでＸは任意的に置換されたフェニル、任意的に置換されたトリアゾール又は任意的に置換されたテトラゾール環である。
【０１１９】
式（３）のＲ３は、Ｈ又は任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル若しくはＣ１−Ｃ８へテロアルキル基となることができ、また、Ｒ２がＨ以外であれば、任意的にＲ２で環化できる。或る実施態様において、Ｒ３は、Ｈであるか、又は、メチル、エチル、プロピルなどのＣ１−Ｃ４アルキル基である。
【０１２０】
式（３）のＲ２は、夫々、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキル若しくはヘテロアルキルとなることができ、それらは夫々、アルキル基において本明細書で記載されたように任意的に置換される。Ｈ以外の２つのＲ２基が一つの窒素原子に存在するのであれば、それらは、本明細書でさらに記載されるように、アザサイクリック（azacyclic）基を形成するために任意的に環化でき、アザサイクリック環は任意的に置換されて、かつ、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択される１又は２の追加的なヘテロ原子を含むことができる。
【０１２１】
式（４）の化合物は、ダイマー及びダイマー様化合物（例えば、式（１）−（３）、（８）、（１１）若しくは（１５））のために調製に有用なモノマーを表す。適切なモノマーは、上述のようなダイマー又はダイマー様Ｓｍａｃ擬似ないし模倣体（dimer-like Smac mimetic）化合物を形成するために、同一でも異なってもよい、第二モノマー分子に対して容易に共有的にリンク可能な分子である。モノマーはダイマーを形成するために直接的にリンクされてよく、又は、本明細書で更に記載されるように、少なくとも２つの反応性中心（reactive center）を含む第三分子との反応を介してリンクされてよい。このようにして、本発明に包含される化合物は、ダイマー及びダイマー様分子と、そのようなダイマー化合物の合成のために有用な擬似ないし模倣中間体のどちらも含む。
【０１２２】
式（４）の化合物にとって、Ｊ、ｎ、ｍ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、夫々、式（１）乃至（３）の化合物における本明細書の記載と同様である。好ましい実施態様において、ＪはＨであり、Ｒ１はＨ又はメチルであり、ｎは１であり、ｍは０又は１である。
【０１２３】
式（４）のモノマーにおけるＵは、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８へテロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ５−Ｃ１２へテロアルキニル、Ｃ５−Ｃ１２アリール、Ｃ５−Ｃ１２へテロアリール、Ｃ５−Ｃ２０アリールアルキル、又は、Ｃ５−Ｃ２０へテロアリールアルキルを表し、それらは夫々、任意に置換されてよいが、ただしＵはイソプロピルではない。任意的な置換は、さらなる化学のために用いることができる、一以上の官能基を含んでよい。
【０１２４】
式（４）のＵは、好ましくは、式（１）のダイマーを形成するために、２つのモノマー（同一でも異なってもよい）の連結に使用できる、少なくとも一つの官能基を含む。したがって、Ｕは、一般的に、アシル、アルケニル、アルキニル、アジド、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボニル、スルホニルオキシ、ハロ又は類似の少なくとも一つの官能基を含み、このような官能基が存するＵ基を夫々有する、２つのモノマーが、式（１）のダイマーを形成するために、従来の変換を用いて共にリンクできるように、化学反応に利用可能である。或る好ましい実施態様において、Ｕは末端のアルキン、末端のアルケン、アミノアルキル、フェノール、アリールトリフレート又はアリールハライド部位（moiety）を含む。特定の実施態様において、式（４）の２つのモノマーは、式（１）、（２）又は（３）のダイマーを得るために反応される。
【０１２５】
本明細書に例示されるように、例えば、式（４）の２つのモノマーが、夫々、末端のアセチレン基を含むのであれば、２つのアセチレンのカップリングはダイマーを形成するために使用できる。２つのモノマーが、夫々、オレフィン（好ましくは、末端のオレフィン）を含むのであれば、オレフィンメタセシスは、ダイマーを形成するモノマーをリンクするために使用できる。２つのモノマーが、夫々、Ｕの一部として遊離アミンを含む場合は、２つのモノマーは、２官能性アシル化剤（difunctional acylating agent）（例えば、スクシニルクロライド、又はビス-スルホニルハライド、あるいは類似のもの）と共にリンクできる。モノマーのＵが、夫々、アシル基を含む場合、２つのモノマーは、Ｑ−Ｌ−Ｑ´でのエステル又はアミドリンケージ（linkage）でダイマーを形成するために、ジオール又はジアミンによってリンクできる。
【０１２６】
式（１）の非対称のダイマーが所望される場合、相補的な官能基を有する２つのモノマーは組み合せることができる。例えば、遊離カルボキシル基を有するモノマーは、ダイマーを提供するために、従来のアミド形成反応を用いて、保護化されていないアミン基を有するモノマーとカップリングされてよく、ここで、モノマーはアミドを含むブリッジ基（bridging group）によってリンクされる。アリールトリフレート又はアリールハライドを含むモノマーに対する末端のアルキンを含むモノマーのカップリングは、ダイマーを提供するために使用されてよく、ここでリンカーはアリールアルキン部位を含み；アリールボロン酸を有するモノマーを含むアリールトリフレートのカップリングは、ビアリールダイマーを提供するために使用されてよい。アルキンを含むモノマーに対するアジドを含むモノマーの環付加は、ダイマーを提供するために使用されてよく、ここで、リンカーはトリアゾール環を含む。
【０１２７】
あるいは、２つのモノマーは、少なくとも２つの反応性中心を含む第三分子での反応によって共にもたらされてよく、例えば、反応は、尿素を含むリンカーを形成する、カルボニルジイミダゾールによる２つのアミンを含むモノマーの反応；アルケニル鎖によってリンクされたダイマーを形成する、１，４−ジクロロ−２−ブテンによる２つのヒドロキシルを含むモノマーの反応；又は、ダイマーを形成する、ビス−アジドを含む分子による２つのアルキンを含むモノマーの反応、ここでリンカーは２つのトリアゾール環を含む。
【０１２８】
ダイマー分子はさらなる反応を受けてよい。例えば、アルケニル又はアルキニル結合ないしボンドを含むダイマーは、アルキル又はアルケニル結合ないしボンドを得るために、完全に又は部分的に還元されてよい。アセチレン又はビス−アセチレンを含むダイマーは、多環式トリアゾールを含むリンカーを得るために、モノ-又はビス-アジドを含む分子で環化反応を受けてよい。
【０１２９】
式（４）の或る実施態様において、Ｕは、３乃至６原子の任意的に置換されたアルキニル又はヘテロアルキニル基である。式（４）の別の実施態様において、Ｕは（ＣＨ２）ｒＡｒであり、ここでｒは０、１又は２であり、Ａｒは別のモノマーに簡易にカップリングさせる官能基で置換されたフェニル環である。特定の実施態様において、Ａｒはフェノール、アリールトリフレート、又はアリールハライドを含む。
【０１３０】
式（４）の幾つかの実施態様において、Ｗはアミドリンカーであり、−Ｗ−Ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨＲ）ｐ−Ｘを表し、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒは、夫々、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。別の実施態様において、Ｗは結合ないしボンドであり、ここでＸは５若しくは６員のアリール又はヘテロアリール環を含む。或る実施態様において、Ｘは任意的に置換されたフェニル環であるか、Ｗの同一原子に付加ないし結合された２つのフェニル環であるか、あるいは、テトラヒドロナフチル又はインダニル環系の飽和環上の開放原子価ないしオープンバレンスによりＷの窒素にリンクされたテトラヒドロナフチル又はインダニル基である。別の実施態様において、Ｘは、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１乃至４のヘテロ原子を含む任意的に置換された５若しくは６員のアリール又はヘテロアリール環である。特定の実施態様において、Ｘはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はテトラゾリル環であり、それらは夫々、任意的に置換されてよい。
【０１３１】
式（４）の化合物において、Ｚは、保護化アミン基を含み得る、任意的に置換されたＣ１−Ｃ６アミノアルキルである。式（４）の幾つかの実施態様において、Ｚは、１−アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノプロピルなどの１−アミノアルキル基であり得、ここでアミノ基は一つ又は二つの任意的に置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基で置換され、また、Ｃ１−Ｃ８アシル又はヘテロアシル基で置換されてもよい。式（４）の多くの実施態様において、アミンは、カルバメート、カルボキサミド、フタルイミド、スルホンアミド又は類似のものを得るために、典型的なアミン保護基を用いて保護されることが多い。Ｚの典型的な実施態様は、１−アミノプロピル、又は１−アミノエチル、若しくはアミノメチル、又は１−メチルアミノプロピル、又は１−メチルアミノエチル、若しくはメチルアミノメチルであり、ここでアミンは保護型でも、非保護型であってもよい。あるいは、Ｚは保護化の有無に関わらず、１−エチルアミノメチル又は１−エチルアミノエチルであり得る。Ｚの連結するカルボニルに対して隣接するキラル中心をＺが有する場合、キラル中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）のいずれかの配置を有することができ得る。特定の実施態様において、好ましくは、キラル中心は（Ｓ）絶対配置であることもある。
【０１３２】
式（５）の化合物において、Ｖ及びＶ´は、夫々独立して、Ｏ又はＳを表し、Ｊ、Ｊ´、ｍ、ｍ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｙ´、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）の化合物で定義したものと同様である。好ましい実施態様において、Ｊ及びＪ´はＨであり、Ｒ１及びＲ１´はＨ又はメチルであり、ｍ及びｍ´は０又は１である。式（５）の化合物において、Ｌは、式（１）−（３）の化合物で既に記載したようなリンカーを表す。好ましい実施態様において、ＬはＣ３−Ｃ８アルキニレンリンカー、Ｃ５−Ｃ１２アリーレンリンカー又はＣ５−Ｃ２０アリールアルキレンリンカーである。
【０１３３】
式（５）の化合物のＷ、Ｗ´、Ｘ及びＸ´は、夫々独立して選択されてよく、よって、同一でも異なることもできる。幾つかの実施態様において、−Ｗ−Ｘ及び−Ｗ´−Ｘ´は、夫々、同一である。或る実施態様において、Ｗ及びＷ´は、夫々、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨＲ）ｐ−型の基によって表されることができ、ｐは０、１又は２であり、またＲは、夫々、Ｈ又はＣ１−Ｃ４アルキル基である。特定の実施態様において、Ｗ及びＷ´は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−であり、ここでＲはＨ又はメチルである。
【０１３４】
式（５）の或る実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４のヘテロ原子を含んでいる、任意的に置換された５員へテロアリール環を含む。特定の実施態様において、Ｘは、任意的に置換されたチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、又はテトラゾリル環を含む。式（５）の化合物のＸ又はＸ´における任意的な置換基は、Ｘ又はＸ´の一部である、アリール又はヘテロアリール環に存在する場合に好ましい置換基として、本明細書に記載されたものを含む。好ましい実施態様において、Ｘは、少なくとも一つのＣ５−Ｃ１２アリール又はＣ５−Ｃ１２へテロアリール基で任意的に置換された、上述したような５員へテロアリール環を含む。より好ましい実施態様において、Ｘは、少なくとも一つのフェニル又はナフチル環で置換された５員へテロアリール環を含み、フェニル又はナフチル環は、それ自体がさらに、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＲ２、ＯＲ及びＳＲから選択された一つ以上の置換基によって置換され、ここでＲはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルである。
【０１３５】
式（５）の他の実施態様において、Ｗは結合ないしボンドであり得、ここでＸは任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含み、及び／又は、Ｗ´は結合ないしボンドであり得、ここでＸ´は任意的に置換されたＣ５−Ｃ６アリール若しくはヘテロアリール環を含む。特定の実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は結合ないしボンドであり、ここでＸ及び／又はＸ´は任意的に置換されたチアゾール環を含む。好ましい実施態様において、チオゾール環は、少なくとも一つの任意的に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール環若しくはＣ５−Ｃ２０アリールアルキル置換基、又は、それらのうち一つのヘテロ型によって置換される。特に好ましい実施態様において、チオゾール環は、少なくとも一つのフェニル、ナフチル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイソオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イソオキサゾリル環によって置換され、それらは夫々、さらに置換されてもよく；又は、ジフェニルメチル、ベンジル、フェネチル若しくはジメチルベンジル基で置換される。
【０１３６】
式（５）の他の実施態様において、Ｗ及びＷ´は、夫々、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−（ＣＨＲ）ｐ−であり、ここでｐは０、１又は２であり、Ｒは、既に記載したように、夫々独立してＨ又はＣ１−Ｃ４アルキル基であり、Ｘ及びＸ´は独立して、フェニル環、又は、２つのフェニル環、又は、テトラヒドロナフチル若しくはインダニル環系であり、式（１）の化合物で記載したように、それらは夫々、任意的に置換されてよい。
【０１３７】
式（６）の化合物において、Ｌ、ｍ、Ｑ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、夫々、式（５）の化合物において定義したものと同様である。
【０１３８】
式（７）の化合物において、Ｊ、ｍ、Ｒ１、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚは、夫々、式（５）の化合物において定義したものである。式（７）のＵは、式（４）の化合物において定義したものである。好ましい実施態様において、ＵはＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、任意的に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、又は、任意的に置換されたＣ５−Ｃ２０アリールアルキル基である。
【０１３９】
式（８）の化合物において、Ｌ、ｍ、ｍ´、ｎ、ｎ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｖ´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｙ´、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）又は（５）−（６）の化合物において定義されたものである。
【０１４０】
式（９）の化合物において、Ｊ、Ｊ´、Ｌ、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）又は（５）−（６）の化合物において定義されたものである。Ｒ６及びＲ６´は、夫々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ４へテロアルキルである。好ましい実施態様において、Ｒ６及びＲ６´は同一であり、Ｒ６及びＲ６´は、夫々、Ｈ又はメチルである。式（９）の幾つかの実施態様において、−Ｗ−Ｘ及び−Ｗ´−Ｘ´は、式−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）−Ａｒ又は−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｓ）−Ａｒの基であり、ここでＲ５はＨ又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ａｒは任意的に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール又はＣ５−Ｃ１２へテロアリール基である。例えば、Ａｒは、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ピリジル、インドリル、インドリン、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサジアゾール、又は、キノリニル環あるいは類似のものであり得る。
【０１４１】
他の実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン又はヘテロアルキレン基であり、好ましくは、カルボニル酸素（＝Ｏ）で置換される。或る実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は、式−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（ＣＲ７２）ｐ−であり、ここでｐは０、１若しくは２、及び、Ｒ５及びＲ７は、夫々独立して、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ４アルキルである。幾つかのこのような実施態様において、Ｘ及び／又はＸ´は任意的に置換されたフェニル環を含み、あるいはＷ又はＷ´の同一原子に付加ないし結合された２つのフェニル環を含み、ここで、いずれかのフェニル基はさらなる置換できる。さらなる実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）−として表されるＣ２−Ｃ６へテロアルキレンであり、ここで、Ｒ５及びＲ７は、夫々独立して、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ４アルキルであり；特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ７は、夫々、Ｈ若しくはメチルであり、Ｘ及び／又はＸ´は任意的に置換されたフェニル環若しくはピリジル環を含む。
【０１４２】
式（１０）の化合物において、Ｊ、Ｒ１、Ｒ６、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、夫々、式（９）の化合物において定義されたものと同様である。式（７）のＵは、式（４）の化合物において定義されたものである。好ましい実施態様において、ＵはＣ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルキニル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８へテロアルケニル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、任意的に置換されたＣ５−Ｃ１２アリール、又は任意的に置換されたＣ５−Ｃ２０アリールアルキル基である。
【０１４３】
式（１１）の化合物において、Ｌ、ｍ、ｎ、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）及び（９）の化合物において定義されたものと同様であり、並びに、Ｒ６´は式（９）の化合物において定義されたものと同様である。
【０１４４】
式（１２）の化合物において、Ｌ、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｖ、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（５）−（６）及び（９）の化合物において定義されたものであり、並びに、Ｒ６´は式（９）の化合物において定義されたものである。
【０１４５】
式（１３）の化合物において、＝Ｂ及び＝Ｂ´は、夫々独立して、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｆ２又はＨ２を表し、ｑ及びｑ´は、夫々独立して、１−４である。式（１３）の化合物において、Ｊ、Ｊ´、Ｌ、ｎ、ｎ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）又は（５）−（６）の化合物において定義されたものである。好ましい実施態様において、ｎ及びｎ´は１であり；ｑ及びｑ´は、夫々、１又は２又は３であり；Ｊ及びＪ´はＨであり；並びに、Ｒ１及びＲ１´はＨ又はメチルである。或る実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は、Ｃ２−Ｃ６アルキレン基であり、ここでＸ及び／又はＸ´は任意的に置換されたフェニル環若しくはＷ又はＷ´の同一原子に付加ないし結合された２つのフェニル環であり；他の実施態様において、Ｗ及び／又はＷ´は結合ないしボンドであり、また、Ｘはテトラヒドロナフチル又はインダニル環系である。好ましい実施態様において、−Ｗ−Ｘ及び／又は−Ｗ´−Ｘ´はフェネチル基を表す。
【０１４６】
式（１４）の化合物において、Ｊ、Ｌ、ｎ、Ｑ、Ｒ１、Ｗ、Ｘ及びＺは、夫々、式（１）−（２）、（５）−（６）及び（１３）の化合物において定義されたものと同様である。＝Ｂ及びｑは、夫々、式（１３）の化合物において定義されたものと同様であり、並びに、Ｕは式（４）の化合物において定義されたものと同様である。
【０１４７】
式（１５）の化合物において、Ｂ´、Ｌ、ｍ、ｎ、ｎ´、ｑ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）、（５）−（６）及び（１３）の化合物において定義されたものである。
【０１４８】
式（１６）の化合物において、Ｂ´、Ｌ、ｍ、ｎ´、ｑ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｖ、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）、（５）−（６）及び（１３）の化合物において定義されたものである。
【０１４９】
式（１７）の化合物において、Ｂ´、Ｌ、ｎ´、ｑ´、Ｑ、Ｑ´、Ｒ１、Ｒ１´、Ｗ、Ｗ´、Ｘ、Ｘ´、Ｙ、Ｚ及びＺ´は、夫々、式（１）−（２）、（９）及び（１３）の化合物において定義されたものであり、Ｒ６は式（９）の化合物において定義されたものである。
【０１５０】
本発明の化合物は、典型的に、一以上のキラル中心を含む。本発明は、明確に、各ジアステレオマーを含み、同様に、記載された化合物の各ジアステレオマーの各エナンチオマー及びそれらの混合物、特には、記載されるような単一のジアステレオマーのラセミ混合物、及び９０％よりも高いか又は約９５％よりも高い、鏡像体過剰率（e.e.）を有する高エンリッチ（highly enriched）のエナンチオマーを含む。置換基は、一以上のキラル中心を含んでもよく、それら置換基の各エナンチオマー及びジアステレオマーも、それらの混合物と同様に、すべて本発明の範囲内に含まれる。同様に、二重結合ないしボンドが存在するところで、化合物は、シス又はトランス異性体のいずれかの幾つかの場合で存在でき；本発明は、独立して、各異性体も、夫々、異性体の混合物も含む。
【０１５１】
単に、本発明の選択された化合物の例として、表２は、式（１）の多数の化合物を例示する。それらは、選択された好ましい種類を表し、また、特異的に描写された化合物の特徴の組合せを含む他の種類も好ましい。
【０１５２】
本発明の化合物は、塩として抽出され、ここで、塩基性アミン又はカルボン酸などのイオン化基が存在する。本発明は、医薬的に許容可能な対イオンを有する、それら化合物の塩を含む。そのような塩は当該技術で周知であり、反応によって導入された対イオンが医薬的な使用において許容可能な限り、例えば、有機又は無機の塩基での反応によって形成された酸性基の塩、及び有機又は無機の酸での反応によって形成された塩基性の基の塩を含む。アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、カルシウム、マグネシウムなどの）、及び、アルミニウム、アンモニウムなどの水酸化物での無機塩基の例がある。
【０１５３】
使用でき得る有機塩基の例は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ、Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミンなどを含む。使用でき得る無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などを含む。有機酸の例は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。また、塩基性アミノ酸による塩は、アルギニン、リジン、オルニチンなどを含み、及び、酸性アミノ酸による塩は、アスパラギン酸、グルタミン酸などを含む。
【０１５４】
本発明の化合物は、任意の式（１）−（３）、（５）−（６）、（８）−（９）、（１１）−（１３）及び（１５）−（１７）の少なくとも一つの化合物、並びに、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤（excipient）を含む医薬組成物を調製するために使用できる。そのような組成物は、レミントンのPharmaceutical Sciences, 最新版,Mack Publishing Co., Easton, PAを含み、上述の目的のために幅広く信頼されているガイダンスを用いて、様々な条件及び投与ルートのために最適化できる。組成物は、少なくとも一つの医薬的に許容可能な賦形剤、及び、好ましくは、水又はＤＭＳＯなどの溶剤以外の少なくとも一つの上述のような賦形剤で混合された本発明の化合物を含む。
【０１５５】
本発明の化合物は、幅広く様々な癌を処置（ないし治療）するために適切である。特に、それらは、神経芽細胞腫、グリア芽細胞腫、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、すい臓癌、肝細胞癌、結腸（ないし大腸）癌、小細胞及び非小細胞肺癌を処置するために適している。
【０１５６】
本発明の化合物は、様々な自己免疫疾患、特に、関節リウマチ、ループス、血管炎、糸球体腎炎、Ｉ型糖尿病、悪性貧血、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、並びに、ＡＩＤＳ、マラリア、シャーガス病及びライム病など自己免疫影響による感染症を処置（ないし治療）するためにも適切である。
【０１５７】
本発明の化合物は、それら化合物自体（their own）で相当な細胞障害性ではない：それら化合物は、化合物の活性を他のエフェクター（天然のもの、内在性物質でもよい）の作用の増強（potentiation）に依存するか、又は、それら化合物は付加的な治療物質であってよい。例えば、共に投与されるとき、Ｓｍａｃ擬似ないし模倣体は、ＴＲＡＩＬ又はエトポシドの活性を強力に増強することが示された。したがって、本発明の化合物は、抗癌作用を有する付加的な治療（剤）と組合せて、又は、併用して使用してよい。そのような付加的な治療（剤）は薬物であり得、又は、放射線治療であり得る。付加的な薬剤が投与される場合、一般的に、細胞増殖抑制、細胞障害性、又は、抗悪性腫瘍薬（antineoplastic）活性を有することが知られている。これら薬剤は、例えば、代謝拮抗薬（例えば、シタラビン、フルダラギン（fludaragine）、5-フルオロ-2'-デオキシウリジン、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート）；ＤＮＡ活性剤（例えば、ブレオマイシン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、挿入剤（例えば、アドリアマイシン及びミトキサントロン））；タンパク質合成抑制剤（例えば、エルアスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン）；トポイソメラーゼＩ抑制剤（例えば、カンプトセシン又はトポテカン）；トポイソメラーゼＩＩ抑制剤（例えば、エトポシド及びテニポシド）；微小管阻害薬（例えば、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン及びビンクリスチン）；並びに、キナーゼ阻害剤（例えば、フラボピリドール、スタウロスポリン及びヒドロキシスタウロスポリン（hydroxystaurosporine））を含む。本発明の化合物との同時投与のための好ましい付加的な薬剤は、Ｈｓｐ９０（ヒートショックタンパク質９０）に影響を及ぼすものを含む。適切なＨｓｐ９０阻害剤は、アンサマイシン誘導体（例えば、ゲルダナマイシン及び17-（アリルアミノ）-17-デスメトキシゲルダナマイシン（desmethoxygeldanamycin）（17-AAG）を含むゲルダナマイシン誘導体）、そのジヒドロ誘導体、17-AAGH2及びゲルダナマイシンの17アミノ誘導体（例えば、17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン（17-DMAG）、11-オキソゲルダナマイシン及び5,6-ジヒドロゲルダナマイシン）を含み、それらは米国特許第4,261,989号；5,387,584号;及び5,932,566号に開示されている。他の適切なＨｓｐ９０阻害剤は、ラディコール（radicicol）及びオキシム及びその他の類似物（Soga, et al., Curr. Cancer Drug Targets. 3, 359-69 (2003), Yamamoto, et al., Angew. Chem.. 42, 1280-84 (2003); Moulin, et al., J. Amer. Chem. Soc, vol 127, 6999-7004 (2005)に開示されている）；プリン誘導体（例えば、PU3、PU24FCIとPUH64）（Chiosis et al., ACS Chem. Biol. Vol. 1(5), 279- 284 (2006)を参照のこと、それらはPCT公開番号 WO 2002/0236075に開示されている）；PCT公開番号 WO 2005/028434に開示される、関連するヘテロ環式（ないし複素環式）誘導体；並びに、Cheung, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 15, 3338-43 (2005)に開示される、３，４−ジアリールピラゾール化合物を含む。Ｈｓｐ９０に対して選択的に結合ないしバインド（bind）する、抗体又は抗体断片もＨｓｐ９０の阻害を引き起こす薬剤として投与されてよく、及び、本発明の化合物と併用して使用できる。
【０１５８】
ＴＲＡＩＬ、ＴＲＡＩＬレセプター抗体、並びにＴＮＦ−α及びＴＮＦ−βなどの天然のエフェクターも、この目的のために薬剤として投与でき、また、それらペプチドの有効な断片であるものとして好ましい。
【０１５９】
本発明の化合物が別の治療的な影響を強化するために利用される場合、２つの薬剤は同時投与されてもよく、あるいは、２つの薬剤が並行して、又は、順番に作用するようにそれらの投与がタイミングをもって、２つの薬剤は分離して投与されてもよい。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉ）の（１）−（３）、（５）−（６）、（８）−（９）、（１１）−（１４）又は（１５）−（１７）の少なくとも一つの化合物を含み、また、一つ以上の追加的な細胞毒性又は細胞増殖抑制性の治療剤（上述したものに限らないが、例えば、上述のような治療剤）を任意的に含むことができる。同様に、本発明の方法は、炎症及び／又は癌の処置ないし治療が必要として診断された被検体（ないし患者）が本発明の少なくとも１つの化合物若しくは組成物で処置ないし治療されて、上述のさらなる治療剤（特に、TRAIL、TRAILレセプター抗体、TNF-α若しくはTNF-β）の一つ以上で同時に、又は、並行して処置ないし治療される方法を含む。
【０１６０】
本発明の化合物及び組成物の製剤は、全身投与、又は、局所投与（topical or local）に適切な手法で調製されてよい。全身性製剤（systemic formulations）は、注射（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下注射）のために設計された製剤、及び、経皮的、経粘膜、経口投与のために調製される製剤を含む。製剤は、通常、任意的には、佐剤、バッファ、防腐剤などと同様に希釈剤を含む。化合物は、リポソーム型組成物の中に、または、マイクロエマルジョン（microemulsions）として、投与されることもできる。
【０１６１】
注射方法は、時に、全体的な処置ないし治療のため、また、時に、局所的な処置ないし治療のための化合物の投与のための適切な方法である。これらは、被検体（ないし患者）の生組織に直接的に組成物を送達するように、粘膜及び真皮バリアを迂回する、内部送達のための静脈、筋肉内、皮下、及び他の方法のための方法を含む。
【０１６２】
注射のために、製剤は液体溶液若しくはサスペンションとして、又は、注射以前の液体溶液若しくは懸濁液の状態に適切な固体の形態として、又は、エマルジョンとして、従来の形態で調製されることができる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、ブドウ糖、グリセロールなどを含む。そのような組成物は、非中毒性の補助物質（例えば、湿潤剤若しくは乳化剤、ｐＨ緩衝剤、及び類似物（例えば、ナトリウムアセテート、ソルビタンモノラウレート（sorbitan monolaurate）、その他））の量も含んでよい。
【０１６３】
薬剤のための様々な徐放システムも考案されて、本発明の化合物で利用されることもできる。例えば、米国特許第5,624,677を参照のこと。本組成物は、適切に上述のコントロールされた徐放送達システム（controlled-release delivery system）で利用できる。
【０１６４】
全身投与は、坐薬、経皮的なパッチ、経粘膜送達（デリバリ）及び鼻腔内投与の使用などの比較的の非侵襲性な方法を含んでよい。経口投与は、本発明の化合物にも適切であり、それはＳｍａｃペプチド自体より強くて、したがって、有利に、より経口的に生物利用性が可能である。当該技術分野で理解されるように、適切な形態は、シロップ、カプセル、タブレットなどを含む。
【０１６５】
所与の被検体（ないし患者）及び効能のための投与の特定のルートの選択は、当該技術分野の通常レベルの範囲内で十分である。例えば、患者が、効果的な経口的送達を妨害する、吐き気と嘔吐を経験する場合に、坐薬としての直腸送達は多いに適切である。経皮的なパッチは、数日にわたって、又は、特定の場所に、徐放性の投薬量を送達することが一般に可能であり、このように、これらの影響が望まれる患者にとって適切である。
【０１６６】
経粘膜送達は、本発明の幾らかの組成物及び方法にとっても適切である。このように、本発明の組成物は、当該技術分野で知られている技術及び製剤方法を使用して、経粘膜的に投与されてよい。
【０１６７】
選択される投与ルートに関係なく、本発明の化合物（それは適切に水和化された形態で使用されてよい）及び／又は本発明の医薬品組成物は、当業者に知られている従来の方法によって、医薬的に許容できる投薬量の形態に製剤化される。
【０１６８】
被検体ないし患者に有害なことなく、本発明の医薬組成物の活性成分の実際の投薬量レベルは、特定の患者、組成物及び投与の形態にとって、所望の治療的な反応を成し遂げるために効果的である活性成分の量を得るように多様であってよい。
【０１６９】
選択された投薬量レベルは、本発明で採用される特定の化合物の活性、又は、エステル、それらの塩若しくはアミド、投薬のルート、投薬の時間、採用される特定化合物の排出率若しくは代謝率、吸収の率及び範囲、処置ないし治療の期間、他の薬剤、採用される特定化合物との併用で使用される化合物及び／若しくは物質、処置ないし治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康及び過去の治療履歴、並びに医療技術分野で周知の類似の要因を含んで、多様な要因に依存するであろう。
【０１７０】
動物又はヒトの被検体ないし患者に対する投与において、本発明の化合物の投薬量（dosage）は、典型的には、投与当り１０−２４００ｍｇである。しかしながら、投薬量レベルは、状態の性質、患者の状態、開業医の判断、並びに、投与の頻度及び形態に高く依存する。そのような化合物の投薬量の選択は当業者の範囲内であり、比較的低い投薬量で開始し、許容できる効果が達成するまで投薬量を上昇することによって成され得る。
【０１７１】
本発明の化合物の投与の頻度も、周知の技術を用い当業者によって、容易に決定できる。例えば、患者は、一日に一回若しくはそれほど多くない、などの低い頻度で、本発明の化合物又は組成物の低い投薬量を投与してもよく、投与の投薬量及び／又は頻度は、所望の効果が患者で達成されるまで、体系的に高められてよい。
【０１７２】
本発明の化合物は、関連した化合物を調製するための当該技術分野で周知の方法を併用することによって調製できる。例えば、発行された特許公開公報は、US2006/0025347, US2005/0197403, WO2006/069063, US2006/0014700, WO2005/094818,及びWO2005/097791であり、夫々、本発明の化合物のためのモノマーの前駆物質を成すための方法を開示する。多くの適切なモノマーは、ペプチドとペプチド擬似ないし模倣体の合成を記載している文献の広範囲な本文を含む、周知の方法によって容易に調製できる。或るモノマーの合成例は、本明細書に含まれる。代表的なモノマーは表３に示される。このような前駆物質からの本発明の化合物の調製は、当該技術分野で既知の方法を用いて達成できる。したがって、それら化合物の合成は、当該技術分野の通常の技量の範囲内である。本発明の選択された化合物を製造するための合成方法も本明細書に提供される。
【０１７３】
式（１）の化合物を製造する好ましい方法は、式（４）のモノマーのダイマー化を含む。このように、本発明は、式（４）のモノマー及び式（１）乃至（３）の化合物を製造するために上述のモノマーを用いる方法を含む。例えば、対称であり、リンカーＬのジアセチレン基を有する式（１）の化合物は、銅塩の存在において２つのアセチレンのモノマーをダイマー化することによって、Harran, et al., US 2005/0197403に記載されるように製造できる。この反応は、窒素のフルオレニルオキシメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）保護基（銅介在型カップリング反応の終了後、ピペリジンで除去される）を用いる、スキーム１に例示されている。下記の実施例は、異なる保護基の使用を例示し、任意の適切な保護基は当該技術分野で理解されるように使用されてよい。この方法は、表２（化合物番号１、３、５、７、９、１３、１５及び１６）に示されるアセチレン化合物などの化合物の調製を可能にする。
【０１７４】
スキーム１
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【０１７５】
アセチレン連結（acetylenic linking）基は、他のリンカーを生成するために、容易に修飾されることができ；例えば、そのようなビスアセチレン合成物の触媒水素化処理は、表２（化合物番号２、４、６、８、１０、１１、１２及び１４）で、部分的に、又は、完全に、飽和型リンカー（saturated-linker）化合物を提供し得る。
【０１７６】
アセチレン連結基は、付加環化反応も受けてよい。例えば、アルキルビスアジ化物での式(1)のビスアセチレンダイマーの付加環化反応は、化合物番号１８、１９、２１及び２３のような縮合ないし融合した（fused）トリアゾールを提供する。
【０１７７】
加えて、式（４）の２つのアルキニルモノマーは、アルキルビスアジ化物により付加環化で同時にダイマー化を受けて、トリアゾールを含むリンカー（例えば、化合物番号１７、２０、２２及び２４）を形成する。あるいは、アジ化物は、式（４）のモノマーに取り込まれてもよく、それはリンカーの一部としてトリアゾールリングを含んでいるダイマーを形成するためにアセチレンを含むモノマーで付加環化を受けることができる、又は、２つのアジ化物を含むモノマーは、リンカーの一部として２つのトリアゾールリングを有するダイマーを形成するためにビスアセチレン部位（moiety）で反応し得る。
【０１７８】
そのようなダイマー化合物を形成するための多種多様な方法は、当該技術分野において周知であり、適切に官能性を有したモノマーで使用されてよい。例えば、水酸基で置換されたアリール又はアリールアルキル基は、アリールトリフレート又は他の適切な官能基を形成するために修飾されてよく、それは、例えば、アルキンでクロスカップリング反応を受けてよく、ダイマー構造（例えば、化合物番号２５、２６、２８、３２、３５、３６、３７、３９及び４０）を形成する。アルケニル又は飽和型リンカー（例えば、表２の化合物番号２８、３０、３１、３３、３４、３８及び４１）を形成するために、そのような化合物がさらなる化学的変換（例えば、部分的、又は、完全な水素化）を受けてもよいことを当業者は認識し得る。
【０１７９】
加えて、他のリンカー又は他の官能性を有したモノマーを形成するために、水酸基で置換されたモノマーは、例えば、アリルハロゲン化物でアルキル化されてよい。そのような化合物の例は表２（化合物番号４４及び４６）に示され、化合物番号４４の水素化は化合物番号４５を提供する。
【０１８０】
ダイマー（例えば、表２の化合物番号４７、４８、４９及び５０など）を合成するために、アルキルアミンモノマーは、アミンの中心で、例えば、Ｎ−アルキル化、アシル化、若しくはカルバモイル化又はその類のものなどによって、さらなる反応によるダイマー化を受けてよい。加えて、例えば、アジ化物を含むモノマーを提供するアジドネーション（azidonation）によって、又は、追加的なアセチレンを含むモノマーを提供するプロパルギルハロゲン化物によるアルキル化によって、ダイマー化のために適切な官能基を含む追加的なモノマーを提供するために、アルキルアミンモノマーは反応を受けてよい。
【０１８１】
本発明の化合物のin vitro及びin vivo活性は、当該技術分野で周知の技術を用いて決定されてよい。例えば、Bockbrader, et al.,Oncogene vol. 24, 7381-88 (2005)は、細胞培養アッセイ及びカスパーゼ活性のためのin vitroアッセイを用いて、Ｓｍａｃ擬似ないし模倣体の効果の決定のためのアッセイ方法を開示する。したがって、総体的症状（symptomology）からのガイダンスに加えて、本発明の化合物、組成物及び方法による処置ないし治療は、Ｓｍａｃ擬似ないし模倣化合物の効果を決定するための当該技術分野で周知の方法によってモニターされることができる。
【０１８２】
下記の実施例は、本発明を例示するために提供されるが、本発明の範囲を表すか、又は、制限することを意図していない。実施例は、例えば、ＩＡＰ結合ないしバインディング（binding）、プロカスパーゼ−３活性又はアポトーシスの促進によって測定されるように、Ｓｍａｃ擬似ないし模倣体の生理活性を決定するためのアッセイと同様に、代表的な化学合成を提供する。これらのアッセイは、そのような擬似ないし模倣活性を増強する、薬剤（例えば、アンタゴニスト）のためのスクリーニングに使用されてもよい。
［実施例］
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボアミド２，２，２−トリフルオロアセテート
2009530424.tif 000026
【０１８３】
Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（４１．７ｇ、０．１７mol）、Ｒ−テトラヒドロナフチルアミン（３１．８ｇ、０．２２mol）、及びヒドロキシベンゾトリアゾール（２８．４ｇ、０．１８mol）がジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）に溶解されて０℃まで冷却された。この冷やされた反応混合物に、ＥＤＣ（４１．７ｇ、０．２２mol）に続いてＤｉＰＥＡ（３０．１ｍｌ、０．１７mol）が添加された。反応は室温までゆっくり暖められて、オーバーナイトで攪拌された。次いで、反応混合物は、酢酸エチルと水に分離された。水性層は廃棄され、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、０．５Ｎ塩酸及びブラインないし塩水で連続して洗浄された。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。反応は、ＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によって浄化された。未精製物が次のステップにもたらされた。未精製物は、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）及びＴＦＡ（２００ｍｌ）に溶解された。１５分以内に、反応はＴＬＣ（５０％酢酸エチル／ヘキサン）によってベースライン（baseline）であった。回転式蒸発器を通して大部分の溶媒を除去した。ジエチルエーテルの追加と同時に、白い固体が粉砕する。固体をフィルターに通して、ジエチルエーテルで洗浄した。真空下で固体を乾燥した。６３gの所望の化合物（２ステップ以上で９５％の収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ペント−４−ｙｎ−２−イルカルバメート
2009530424.tif 000027
【０１８４】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン−ＯＨ（７００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）がＤＭＦ（１３ｍｌ）に溶解され、０℃まで冷却された。これにＨＯＢｔ（６０８ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（１．３７ｍｌ、７．８７ｍｍｏｌ）が添加された。５分後、ＥＤＣ（７５５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）が添加された。さらに５分後、実施例１の表題の化合物（１．２３ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）が添加された。次いで、反応混合物は、室温まで暖められて、オーバーナイトで攪拌された。次いで、反応混合物は、酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸に分離された。水性層が廃棄された。次いで、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインないし塩水で連続して洗浄された。次いで、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥された。回転式蒸発器で、酢酸エチルの白い固体が粉砕した。白い固体をフィルターに通して、ヘキサンでリンスした。１．３ｇの表題の化合物（９０％の収率）を産出するために、固体は真空下で乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３９．３。
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ペント−４−ｙｎ−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート
2009530424.tif 000028
【０１８５】
実施例２の表題の化合物（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）は、室温で４Ｎ塩酸のジオキサン（約（ｃａ．）２０ｍｌ）で溶解した。反応液は、約１５分間攪拌された。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって、ＵＶ活性スポットはベースラインであった。過剰な４Ｎ塩酸のジオキサンを、回転式蒸発器及び減圧真空ポンプの適用によって除去した。この残留物は、さらなる精製なしで、次のステップに直接利用した。Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ａｌａ−ＯＨ（６６２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）はＤＭＦ（１２ｍｌ）に溶解され、０℃まで冷却された。これにＨＯＢｔ（５４８ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びＤｉＰＥＡ（１．５５ｍｌ、８．８８ｍｍｏｌ）が添加された。５分後、ＥＤＣ（６８１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）が添加された。さらに５分後、ｓｈ−１０−５０（１．３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）が添加された。次いで、反応混合物は、室温まで暖められて、オーバーナイトで攪拌された。次いで、反応混合物は、酢酸エチルと０．５Ｎ塩酸に分離された。水性層が廃棄された。次いで、有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、水及びブラインないし塩水で連続して洗浄された。次いで、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥された。１．４ｇの白色まがいの固体（９０％の収率）を産出するために、未精製オイルはフラッシュカラムクロマトグラフィー（flash column chromatography）を通して精製された。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって、所望の化合物は相当なＵＶ活性でなく、所望の化合物を視覚化するためにヨウ素を含浸させたシリカゲルを用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例４
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロパンアミド）ペント−４−イノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキシアミド  ハイドロクロライド
2009530424.tif 000029
【０１８６】
実施例３の表題の化合物（３３ｍｇ）は、４Ｎ塩酸のジオキサン（２ｍｌ）で溶解された。これは、およそ１５分間攪拌された。ＴＬＣ（１００％酢酸エチル）によって、ＵＶスポットはベースラインであった。余剰な４Ｎ塩酸のジオキサンが真空を介して除去された。最終化合物のために、物質は真空ポンプ上にオーバーナイトで放置された。バッチ２において、物質はＨＰＬＣ級の水に溶解され、０．４５ミクロンフィルターを通して濾過され、白く半ふわふわ状の固形物としての表題の化合物を得るために、オーバーナイトで乾燥凍結された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４．３。
実施例５
2009530424.tif 000030
【０１８７】
実施例３の表題の化合物（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．０５ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）がＣＨ３ＣＮ（７．６ｍｌ）に溶解された。これは、２０分間還流された。ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって、開始物質はまだ存在したので、混合物はさらに２０分間還流された。ＴＬＣによって、開始物質は消費された。回転式蒸発器及び真空ポンプを通して、ＣＨ３ＣＮを除去した。次いで、残留物は、酢酸エチルと水に分離された。水性層は廃棄され、有機層は塩水ないしブラインで洗浄されて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。白い固体としての表題の化合物を産出するために、油性の残留物はフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチルから５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２へ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２への勾配）を通して精製された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０４７．３。
実施例６
2009530424.tif 000031
【０１８８】
実施例５の化合物（２４６ｍｇ）は、室温で４Ｎ塩酸のジオキサン（１０ｍｌ）に溶解された。沈殿物はすぐに粉砕された。これは濾過され、また、Ｅｔ２Ｏでリンスされて、淡黄色の固体を得、生物検査に提出される前に、オーバーナイトの真空ポンプを通して乾燥された。他のバッチにおいて、ビス塩酸塩はＨＰＬＣ級の水に溶解され、４５ミクロンフィルターを通して濾過され、ふわふわした軽いベージュ色の物質として表題の化合物を得るために凍結乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。ＭＳ（ｍ／ｚ）：８４６．５。
実施例７
2009530424.tif 000032
【０１８９】
実施例６の化合物（５０ｍｇ）は、室温でＭｅＯＨ（３ｍｌ）に溶解された。反応物に１０％Ｐｄ／Ｃを添加する前に、反応フラスコは窒素でパージ（purged）された。次いで、３種のストップコックを備える水素バルーンが丸底に接続された。窒素ガスは真空を介して排除され、反応物をオーバーナイトにわたって水素バルーン気圧（１atm）下で攪拌させる前に、水素ガスで三度、再度満たされた。次いで、反応混合物は４５ミクロンフィルターを通して濾過され、ＭｅＯＨでリンスされて、真空中で（in vacuo）濃縮されて白い固体を得、真空ポンプにオーバーナイトにわたって放置した。ＪＰ１０６０のバッチ２において、物質はＨＰＬＣ級の水に溶解され、４５ミクロンフィルターを通して濾過され、ふわふわした状態の白い物質を得るために凍結乾燥された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。
実施例８
アリル（２Ｓ，３Ｒ）−１−オキソ−３−（プロパ−２−イニルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバメート
2009530424.tif 000033
【０１９０】
（２Ｓ，３Ｒ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−（プロパ−２−イニルオキシ）ブタン酸（２００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）は、ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解され、０℃まで冷却された。これに、実施例１の表題の化合物（３５６ｍｇ）が添加された。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍｌ）が添加され、後にＨＡＴＵ（３７８ｍｇ）が添加された。反応混合物は３時間攪拌された。次いで、反応混合物は、ジエチルエーテルと飽和水性重二炭酸ナトリウム溶液に分離した。次いで、有機層は、１Ｎ塩酸、水、及び塩水ないしブラインで連続して洗浄された。次いで、有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧で蒸発された。黄色のオイルが得られ、酢酸エチルとヘキサンを１対１で溶出する、シリカゲルでクロマトグラフィーを行った。白い泡として表題の化合物を得た（７０％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例９
tert-ブチルメチル（（Ｓ）−１−オキソ−１−（（２Ｓ，３Ｒ）−１−オキソ−３−（プロパ−２−イニルオキシ）−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）プロパン−２−イル）カルバメート
2009530424.tif 000034
【０１９１】
Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨ（３．５グラム）は塩化メチレン（７７ｍｌ）に溶解され、これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．３４グラム）が添加された。０℃まで冷却されて、５分間にわたって２部分にＥＤＣ（３．３２グラム）が添加された。混合物は１時間攪拌されて、次いで、室温まで暖められて、さらに１時間攪拌された。この溶液に、パラジウム  テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．６７グラム）が添加された。次いで、実施例８の表題の化合物（２．７グラム）が塩化メチレンの溶液（２９ｍｌ）として添加され、後にＤＡＢＣＯ（９．７２グラム）が添加された。反応は１５分間攪拌され、次いで、減圧下でオレンジシロップまで濃縮された。この未精製物質は、酢酸エチルとヘキサンを１対１で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製されて、白い泡（３．３グラム、収率１００％）を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例１０
tert-ブチル（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）エチルカルバメート
2009530424.tif 000035
【０１９２】
Ｂｏｃ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンは、実施例１の表題の化合物を調製するために用いた同一の手順を用いて、実施例１の表題のアミンにカップリングされた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例１１
tert-ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート
2009530424.tif 000036
【０１９３】
実施例１０の表題の化合物は、４Ｎ  ＨＣｌ−ジオキサンで処理されて、溶媒は減圧下で除去された。実施例１の表題の化合物を調製するために用いたのと同一の手順を用いて、結果として生じる塩酸塩は、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ−ＯＨにカップリングされた。未精製の産物は、酢酸エチルとヘキサンを１対１で溶出する、シリカゲルでクロマトグラフィーを行って、白い固体としての純粋な表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＨ）：提案された構造と一致。
実施例１２
４−（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（tert-ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）プロパンアミド）−２−オキソ−２−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）エチル）フェニル  トリフルオロメタンスルホン酸
2009530424.tif 000037
【０１９４】
実施例１１の表題の化合物（８３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）は、０℃で塩化メチレン（５ｍｌ）に溶解された。これにピリジン（３５０マイクロリットル）が添加され、後にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）（３５０マイクロリットル、２．１ｍｍｏｌ、ｄ＝１．７）が添加された。１５分後、濃黄色の溶液が飽和重炭酸ナトリウム溶液に注がれて、エーテルで抽出された。有機相が１Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄されて、硫酸ナトリウムで乾燥され、減圧下で乾燥に至るまで蒸発された。残留物は、酢酸エチルとヘキサンを１対１で溶出する、シリカゲルでクロマトグラフィーを行って、黄色い泡としての表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例１３
2009530424.tif 000038
【０１９５】
実施例１２の表題の化合物（“トリフレート”、８５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）は、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の実施例９の表題の化合物（“アセチレン”、７２ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８０μｌ、０．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）と混合された。この混合物は、室温で２時間攪拌され、次いで８５℃で３．５時間、次いで室温で１６時間攪拌された。溶媒は蒸発されて、残留物はシリカゲルでクロマトグラフィーを行い、表題の化合物を産出した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：提案された構造と一致。
実施例１４
2009530424.tif 000039
【０１９６】
実施例１３の表題の化合物は、４Ｎ塩酸のジオキサンに溶解され、その溶液は室温で２０分間放置された。溶媒は蒸発され、残留物はわずか少量のメタノールに取り込まれた。ジエチルエーテルが添加され、混合は２０分間攪拌された。結果として生じる沈殿物は収集されて、粉末（５５ｍｇ）として表題の化合物を産出した。マススペクトル（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝９２９（Ｍ＋１）。
実施例１５
tert-ブチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルカルバメート
2009530424.tif 000040
【０１９７】
Ｂｏｃ−Ｌ−チロシン（７．００ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１．００  equiv）、実施例１の表題の化合物（１０．２６ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．１５  equiv）、ＨＯＢｔ（４．０４ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．２０  equiv）、及びＥＤＣＩ（５．７９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１．２０  equiv）は室温で共に混合されて、システムは、真空／Ｎ２（ｇ）２ｘ’ｓで迅速に循環されて、Ｎ２（ｇ）下に置かれた。次いで、反応溶液は、氷水槽に配置し１０分間攪拌させて、その後、ＤＩＰＥＡ（１２．３４ｍｌ、０．０７５ｍｍｏｌ、３．００  equiv、０．７８２ｇ／ｍｌ）を５分間にわたって滴下させた。オーバーナイトで氷水槽から室温まで暖める間に、溶液を攪拌させた。結果として生じる溶液は、ＥｔＯＡｃで希釈されて、分液ロートで氷上に注がれた。抽出が行われて、水性層はＥｔＯＡｃで３回逆抽出された。有機層は混合されて、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｎ塩酸で洗浄されて、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄された。水性層はｐＨが７になるまで酸性化され、ＥｔＯＡｃで３回抽出された。有機層は混合されて、塩水ないしブラインで洗浄された。結果として生じる溶液は、ＭｇＳＯ４で乾燥されて、濾過され、及び濃縮されて、黄色いオイルを産出した。オイルは週末にかけて高真空で乾燥されて、白い固体を得る。この固体は、ＥｔＯＨ／ヘキサンから再結晶されて、単離収率が７５．１％で９．４９ｇの表題の化合物を得た。この産物は、ＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって、１００％純粋であった。ＴＬＣ条件：１００％ＥｔＯＡｃ、ヨウ素染色、生産物のＲｆ＝０．７４．
実施例１６
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノイル）−Ｎ−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピロリジン−２−カルボキサミド  ハイドロクロライド
2009530424.tif 000041
【０１９８】
実施例１５の表題の化合物は（９．４９ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．００  equiv）は１，４−ジオキサン（１６．０ｍｌ）に溶解された。室温で、４．０Ｎ塩酸のジオキサン溶液（６０．０ｍｌ）がチャージされ、反応溶液は、空気に触れて３０分間攪拌された（実質的に澄んだ溶液）。反応は、ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ、ヨウ素染色、Ｒｆ５＝０．０）により完全になるように確認された。白い固体を得るように、すべての溶媒は濃縮除去（concentrated off）された。これらの固体はＣＨ２Ｃｌ２に取り込まれて、再度、白い固体に濃縮沈下（concentrated down）された。結果として生じる固体はＭＴＢＥでリンスされ、ＭＴＢＥはデカントされた。表題の化合物を産出するように、この固体は真空ポンプによって３０分間乾燥された。
実施例１７
tert-ブチル（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１−（（Ｓ）−２−（（Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル（メチル）カルバメート
2009530424.tif 000042
【０１９９】
実施例１６の表題の化合物（８．３０ｇ、０．０１９ｍｏｌ、１．００  equiv）、Ｂｏｃ−ＮＭｅ−Ｌ−アラニン（４．３７ｇ、０．０２１ｍｏｌ、１．１５  equiv）、ＨＯＢｔ（３．０４ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１．２０  equiv）、及びＥＤＣＩ（４．３０ｇ、０．０２２ｍｏｌ、１．２０  equiv）は室温で共に混合され、不活性雰囲気を提供するために真空／Ｎ２（ｇ）で二度、迅速に循環されて、Ｎ２（ｇ）下に放置された。次いで、反応溶液は、氷水槽に配置し１５分間攪拌させて、その後、ＤＩＰＥＡ（９．５８ｍｌ、０．０５８ｍｏｌ、３．００  equiv、０．７８２ｇ／ｍｌ）を５分間にわたって滴下させた。溶液は、氷水槽で室温までオーバーナイトで攪拌させた。結果として生じる溶液は、ＥｔＯＡｃで希釈されて、分液ロートで氷上に注がれた。抽出が行われて、水性層はＥｔＯＡｃで３回逆抽出された。有機層は混合されて、Ｈ２Ｏ中の１．０Ｎ塩酸、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄されて、次いで、塩水ないしブラインで洗浄された。結果として生じる溶液は、ＭｇＳＯ４で乾燥されて、濾過され、及び濃縮されて、黄色いオイルを産出した。未精製の生産物はカラム（５０−５０Ｈｅｘ−ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃ勾配まで）により精製され、淡い黄色のオイルを得た。このオイルはＣＨ２Ｃｌ２に取り込まれて、濃縮され、次いで、高真空により乾燥されて、収率９９．９％の容易に壊れやすい泡状の白い固体として、１１．０７ｇの表題の化合物を産出した。純度はＬＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって確認された。ＴＬＣ条件：１００％ＥｔＯＡｃ、ヨウ素染色、生産物のＲｆ＝０．６３．
実施例１８
2009530424.tif 000043
【０２００】
オーブン乾燥した２５ｍｌ丸底フラスコにおいて、実施例１７の表題の化合物（２００ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１．０  equiv）は、室温でＮ２下のＤＭＦに溶解された。この溶液にＫ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０  equiv）が添加され、続いて、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテン（１７μｌ、０．１６７ｍｍｏｌ、０．５  equiv）が添加された。無色から明るいオレンジ色への色の変化が、シス−１，４−ジクロロ−２−ブテンの追加で観察された。結果として生じる溶液は、７２時間攪拌された。水（３０ｍｌ）が反応混合物に添加され、結果として生じる溶液はＥｔＯＡｃ（３つの３０ｍｌのアリコート）で抽出された。混合された有機抽出物は、塩水ないしブライン（２つの５０ｍｌのアリコート）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。結果として生じる溶液は蒸発されて、白い固体を産生し、その固体は５０／５０ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃへの勾配により、シリカにおいて精製された。精製された産物を含む画分はプールされ、蒸発されて白い固体を産生し、この固体は高真空で乾燥されて、単離収率が７６％の白い固体として、１５８ｍｇの表題の化合物を産出した。ＴＬＣ条件：１００％ＥｔＯＡｃ、生産物のＲｆ＝０．２０．
実施例１９
2009530424.tif 000044
【０２０１】
２５ｍｌ丸底フラスコにおいて、実施例１８の表題の化合物（１５８ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．０  equiv）は、４０ｍｌの４．０Ｎ塩酸のジオキサンに溶解された。結果として生じる溶液は、室温で３０分間攪拌された。反応混合物はオイルまで蒸発され、オイルは高真空で乾燥されて、白い固体として定量的な収量の１４８ｍｇの表題の化合物を産出した。
【０２０２】
この化合物の“トランス”異性体は、実施例１８に記載のステップにおけるシス異性体に代わって、トランス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを用いることにより、上述した方法によって容易に調製される。
実施例２０
2009530424.tif 000045
【０２０３】
２５ｍｌ丸底フラスコにおいて、実施例１９の表題の化合物（７０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、１．０  equiv）は、メタノール（１０ｍｌ）中のカーボン（３５ｍｇ）で、１０％パラジウムによりスラリーにされた。結果として生じる混合物はＨ２で充満されて、室温でオーバーナイトにわたって攪拌された。反応混合物は、シリンジフィルターにより濾過されて白い固体に濃縮され、定量的収率で６５ｍｇの表題の化合物を産出するように、高真空で乾燥された。
【０２０４】
実施例６、７、１４、１９及び２０の化合物は、Ｓｍａｃの活性を模倣し、Ｓｍａｃ又はＳｍａｃ擬似ないし模倣体（例えば、本明細書に記載の疾患など）で処置ないし治療できる疾患の処置ないし治療に有用である。
実施例２１
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＩＡＰ（ＢＩＲ）結合ないしバインディング（Binding）／相互作用アッセイ
【０２０５】
擬似ないし模倣体（mimetics）とＩＡＰｓとの間の相互作用は、ＧＳＴ介在型プルダウンアッセイ（GST-mediated pull-down assays）によって試験された。およそ０．４ｍｇの組換えＩＡＰ断片（ＸＩＡＰの第二及び第三のＢＩＲモチーフ）は、２００ｍｌのＧＳＴ融合タンパク質などのグルタチオン樹脂に結合ないしバインディングされ、室温で０．５ｍｇの放射線標識された擬似ないし模倣体でインキュベートされた。２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び２ｍＭ  ジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有するアッセイバッファーでの大規模な洗浄の後、複合物は５ｍＭの還元したグルタチオンで溶出され、クマシー（Ｃｏｏｍａｓｓｉｅ）染色によるＳＤＳ−ＰＡＧＥによって可視化される。
【０２０６】
このアッセイは、試験された擬似ないし模倣体がＩＡＰに特異的に結合ないしバインドすることを実証する。
実施例２２
蛍光偏光アッセイ
【０２０７】
Ｓｍａｃ化合物の高まる濃度は、２ｎＭの標識ペプチド（Ｎ末端にＡＶＰＩ４アミノ酸を有する、フルオレセイン標識の１０マー（10mer）のペプチド−アレクサ・フルオロ（Alexa Fluor）４８８）及びＢＩＲ１、ＢＩＲ２及びＢＩＲ３領域を単に含有する切断型ＸＩＡＰで、室温にて１時間インキュベートされる。蛍光解読（標識ペプチドの結合ないしバインディング部分を示す）は、ミリポラリゼーション（milipolarization）単位（mP）で測定される。化合物がさらに添加されると、競合結合ないしバインディングによりタンパク質に対するフルオレセイン標識ペプチドの結合ないしバインドは少なくなり、蛍光シグナルの放出は弱まる。
【０２０８】
この原理に基づき、我々は、化合物の結合ないしバインディングの親和性を評価する、Ｋｉ値を得る。
実施例２３
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏカスパーゼ‐３活性化アッセイ
【０２０９】
ほとんどの細胞抽出物内のカスパーゼ３は、ミトコンドリアカスパーゼ経路（mitochondria caspase pathway）により、１ｍＭ  ｄＡＴＰの添加によって活性化できる。我々が細胞抽出物を生成するために用いるＨｅｌａ  Ｓ３細胞は、より高いＸＩＡＰを表し、それゆえに、Ｈｅｌａ  Ｓ１００のｄＡＴＰの追加後、誘発されたカスパーゼ３はＩＡＰｓによって妨げられる。この特徴を利用して、我々は、Ｈｅｌａ  Ｓ１００中のＩＡＰｓを除いて、また、完全にカスパーゼ３活性を誘発する、その能力を試すために、１００ｎＭの合成Ｓｍａｃ擬似ないし模倣化合物を用いる。Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏカスパーゼ‐３アッセイは、３０℃で、３０μｇのＨｅｌａ  Ｓ１００、１ｍＭ  ｄＡＴＰ、１０μＭカスパーゼ３蛍光発生基質（カスパーゼ３基質ＩＩ、蛍光発生、カルビオケムの＃２３５４２５）で１００ｎＭ化合物をインキュベートして実行される。読出しは、相対的な蛍光発生単位によって表されるカスパーゼ３活性で、それは動力学的に記録される。各々の化合物のための曲線の線形領域の傾きが計算される。
【０２１０】
各合成化合物の傾きのコントロールの傾き（slope of control）に対する比率は、化合物のｉｎ  Ｖｉｔｒｏカスパーゼ‐３活性化能を反映する。
実施例２４
ＨＣＣ４６１細胞における細胞生存率アッセイ
【０２１１】
細胞密度５ｘ１０４／ｍｌで９６ウェルプレートに蒔かれたＨＣＣ４６１は、５０Ｘの合成Ｓｍａｃ擬似ないし模倣化合物（終濃度範囲で３０μＭと０．００１μＭとの間）で処置される。３７℃及び５％ＣＯ２での４８時間のインキュベーション後、細胞の生存率は、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１アッセイキット（ロシュ、カタログ番号１１６４４８０７００１）を用いて測定される。
【０２１２】
ＷＳＴ−１アッセイ原理：テトラゾリウム塩は、細胞性の酵素によって、ホルマザンに切断される。生きた細胞の数の拡大は、サンプル中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼの全体的な活性の増加に帰着する。酵素活性のこの増加は、形成されるホルマザン色素の量の増加につながり、それは培養において代謝的な活性細胞の数に直接的に相関する。ホルマザン色素の定量化は、４２０−４８０ｎｍで、マイクロプレート（ＥＬＩＳＡ）リーダーを用いて代謝的な活性細胞によって生成された。
実施例２５
ＰＡＮＣ−１細胞でのＴＲＡＩＬ及びＳｍａｃ擬似ないし模倣化合物の相乗作用
【０２１３】
細胞密度５ｘ１０４／ｍｌで９６ウェルプレートに蒔かれたＰＡＮＣ−１細胞は、３７℃及び５％ＣＯ２で４時間にわたって、１００ｎｍ化合物で前処理された。次いで、細胞は、５０ＸのＴＲＡＩＬ（終濃度範囲で２４００ｎｇ／ｍｌと０．０８ｎｇ／ｍｌとの間）で処理された。３７℃及び５％ＣＯ２での４８時間のインキュベーション後、細胞の生存率は、細胞増殖試薬ＷＳＴ−１アッセイキット（ロシュ、カタログ番号１１６４４８０７００１）を用いて測定される。ＴＲＡＩＬのみで処理した場合と、ＴＲＡＩＬ＋１００ｎｍのＳｍａｃ擬似ないし模倣化合物で処理した場合とを対比した、細胞の生存率の比較は、相乗作用を創造する。
【０２１４】
ＷＳＴ−１アッセイ原理：テトラゾリウム塩は、細胞性の酵素によって、ホルマザンに切断される。生きた細胞の数の拡大は、サンプル中のミトコンドリアデヒドロゲナーゼの全体的な活性の増加に帰着する。酵素活性のこの増加は、形成されるホルマザン色素の量の増加につながり、それは培養において代謝的な活性細胞の数に直接的に相関する。ホルマザン色素の定量化は、４２０−４８０ｎｍで、マイクロプレート（ＥＬＩＳＡ）リーダーを用いて代謝的な活性細胞によって生成された。
実施例２６
細胞に基づくアッセイ（cell-based assay）：Ｓｍａｃペプチドは、培養されたＨｅＬａ細胞におけるＵＶ又はエトポシドにより誘発されたアポトーシスを増強する
【０２１５】
０．７５ｘ１０５（１０５の誤記）のＨｅＬａ−Ｓ細胞／ウェルは、４８ウェル組織培養プレートに蒔かれた。細胞は、１ｍＭの不活性Ｓｍａｃペプチド又は１ｍＭのＮ末端の４アミノ酸Ｓｍａｃペプチドでインキュベートされ、１２時間にわたって、選択された擬似ないし模倣体、若しくはビークル（vehicle）だけ（コントロール）で実施された。次いで、細胞は、ストラタリンカー（stratalinker）を用いる３２０，０００マイクロジュールの紫外線照射、又は１００ｍＭの化学療法のエトポシドのいずれかで処理される。次いで、細胞は、異なる時間点（time point）において、１ｍｇ／ｍｌのヘキスト（Hoechst）３３３４２色素で染色され、アポトーシス細胞は、蛍光顕微鏡検査の下で、凝縮された核クロマチンがある細胞としてカウントされる。野生型Ｓｍａｃペプチドを含む擬似ないし模倣体は、２、４及び６時間（紫外線侵襲（ＵＶ insult）のために）並びに１０及び２０時間（エトポシドのための）でのアポトーシスの誘発で重要な高まりを示す。
実施例２７
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ転移アッセイ
【０２１６】
免疫抑制マウス（胸腺欠損ヌード／ヌードＳＣＩＤ雌、ハーランスピローグドーリー（Harlan Sprague Dawley）から入手）は、マイクロアイソレーター・トップ（microisolator tops）を備えるオートクレーブ済みのケージに収容され、動物のすべての処理は、ＡＢＱ滅菌剤で両方のフード、手袋及びケージを拭いた後に、層流フードで行われた。マウスは、無菌のピコラボ固形飼料（Pico Lab Chow）（Purina）及びオートクレーブ済みのセントルイス・タップ・ウォーター（autoclaved St.Louis tap water）を供給された。擬似ないし模倣体は、無菌で使い捨ての動物用供給針（ポパーアンドサンズ（Poper&Sons）カタログ番号９９２１；２０ｇｘ１．５''）を介して、２％のカルボキシメチルセルロースを含有する無菌水で、マウスに対して毎日（一週間のうち７日、午前７：００から８：００の間）胃内投与される。化合物及びコントロール（無菌水に２％カルボキシメチルセルロースを追加したもの）は、任意の光で誘発された変化を防ぐためにアルミホイルで包まれ、−８０℃で保存されて、毎日の供給は、使用直前に解凍される。
【０２１７】
コントロールと比較して、４０及び１００ｍｇ／ｋｇで、化合物は、尾静脈を通して静脈内注射されるＣ８１６１細胞の転移の可能性に対する化合物の効果を試験される。およそ同量がどちらの場合にも用いられ、およそ０．５ｍｌ／動物で用いられるために、１００ｍｇ／ｋｇドースを与えるように用いられるバイアル内の化合物の濃度は、４０ｍｇ／ｋｇドースの場合の２．５倍である。実験は、４日目（day 4）に１グループにつき９匹の動物で開始する。０日目で、冷ハンクス液（cold Hank's Balanced Salt Solution（HBSS））中の２ｘ１０５のＣ８１６１細胞が尾静脈接種を通して静脈内注射される。プロトコールはさらに２４日間にわたって続けられ、その期間で動物は生贄にされ、それら動物の肺は取り除かれて、ブアン（Bouins）／ホルムアルデヒド（５：１）の溶液に固定される。腫瘍は、肺を回転させることによって、及び、６倍の拡大鏡を用い、各ローブ（lobe）上で腫瘍を数えることによって、肺の全ての表面で定量化される。統計分析は、マイクロソフトのエクセル（Excel）表計算ソフトの統計パッケージを使用して実行される。
【０２１８】
２つの異なる濃度で、ＳＣＩＤマウスのＣ８１６１細胞の転移の可能性に関する擬似ないし模倣試験の影響は評価され：擬似ないし模倣性の動物の経口的胃管栄養は、ＳＣＩＤマウスの集団で肺転移の数を著しく減じる。
実施例２８
Ｉｎ  Ｖｉｖｏ併用療法：Ｂ．Ｉ．Ｄ及びＱ．Ｉ．Ｄ
【０２１９】
一日に２回及び４回のドースを用いて、ＨＴＢ１７７異種移植片（ＮＣＩ−Ｈ４６０、ヒト肺大細胞癌）上の化学療法パクリタキセル（５若しくは２０mpk）、5-Fu（50mpk）、ビンクリスチン（1mpk）又はシトキサン（100mpk、BID、ip）での擬似ないし模倣体のin vivo併用療法（２０若しくは８０ｍｋｐ／経口投薬（dosing p.o.）若しくは腹腔内投薬（dosing i.p.））の効果は、５−６週齢の胸腺欠損のnu／nu雌マウスで実証される。０日目（day 0）に、３ｘ１０６のＨＴＢ１７７細胞は、２２０匹のマウスの側腹部へ皮下注射（s.c.）されて、マウスは処置群とコントロール群に分けられた：
【０２２０】
擬似ないし模倣体は２０％ヒドロキシル‐プロピル‐ベータシクロデキサトリン（betacyclodexatrin）（ビークルＩ）に溶解し、０．２ｍｌの擬似ないし模倣体溶液は投薬量である。パクリタキセルは、希釈されたエタノール／クレモフォル（cremophor）ＥＬ溶液（ビークルＩＩ）に溶解され、パクリタキセルの腹腔内投与（i.p.）の投薬量は０．１ｍｌである。シトキサン、５−ＦＵ、及びビンクリスチンは無菌水に溶解される。８０ｍｐｋの投薬擬似ないし模倣体の溶液は、溶解するための１３６ｍｇの擬似ないし模倣体を含む５０ｍｌ試験管に１７ｍｌの２０％ＨＰＢＣＤを加えることによって生成される。混合物は、完全な溶液が生成されるまで、超音波処理される。２０ｍｋｐの投薬溶液は、１５ｍｌ試験管に２ｍｌの８０ｍｐｋ溶液を配置し、６ｍｌの２０％ＨＰＢＣＤを添加し、及び、それを混合するために溶液をボルテックスすることによって生成される。
【０２２１】
腫瘍細胞は０日目の午前中にマウスに接種され、また、マウスの体重が計測され、無作為にされ、その後、耳印を付けられる。薬剤処置は、４日目の午前７時３０分に開始する。動物は、一週間のうち７日で、午前７時３０分と午後７時３０分に、擬似ないし模倣体又はビークルＩ溶液で投与される。腫瘍の成長は、７日目及び１４日目での腫瘍容量を測定することによって、定量化される。
【０２２２】
擬似ないし模倣体及び化学療法はどちらも抑制（inhibition）を実証し；併用療法は、どちらかの療法だけに強化された抑制を提供する。
実施例２９
ＷＡＰ−ＲＡＳトランスジェニックモデルにおけるＩｎ  Ｖｉｖｏ療法
【０２２３】
擬似ないし模倣体とパクリタキセルの併用効率も、Ｗａｐ−ｒａｓトランスジェニックモデルで評価される。このモデルは、マウスの腫瘍が十分に発達した後に処置が開始される療法形態で使用される。
【０２２４】
擬似ないし模倣体（２０ｍｐｋ／経口投薬）は、２０％ヒドロキシル‐プロピル‐ベータシクロデキサトリン（ビークルＩ）に溶解される。０．２ｍｌの擬似ないし模倣体溶液は、経口的な投薬量である。パクリタキセル（５ｍｐｋ／腹腔内投薬）は、希釈されたエタノール／クレモフォルＥＬ溶液（ビークルＩＩ）に溶解され、パクリタキセルの腹腔内投与の投薬量は０．１ｍｌである。
【０２２５】
０日目に、マウスの体重が計測され、無作為にされ、及び、耳印を付けられる。擬似ないし模倣体処置及びビークルＩ処置は、１日目で開始され、２１日目まで１２時間ごとに継続される。パクリタキセル及びビークルＩＩの処置は４日目で開始され、５、６及び７日目で毎日続けられる。
【０２２６】
Ｗａｐ−ｒａｓ腫瘍はパクリタキセルでの処置に応答しないが、２０ｍｐｋのみの擬似ないし模倣体処置には応答し、また、併用療法は効率を高める。
実施例３０
代表的な生物活性データ
【０２２７】
表１．代表的なバイオアッセイデータ
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【０２２８】
前述の実施例に記載のものと同様の方法を用いて、表２の化合物は容易に調製でき、Ｓｍａｃ擬似ないし模倣体に示される。
表２．代表的なダイマー
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表３．代表的なモノマー
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【０２２９】
前述の発明は明確に理解する目的で例示及び実施例によって幾分詳細に記載されたが、変更や修正が付加された請求項の趣旨又は範囲から逸脱せずになされてもよいことは、この発明の教示から、当業者にとって容易に明白であろう。
【国際調査報告】
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