(57)【要約】  心臓監視方法において、少なくとも不活性ナトリウム利尿ペプチド２２及び活性ナトリウム利尿ペプチド２０が、患者から取り出される生体試料においてアッセイされる。不活性及び活性ナトリウム利尿ペプチドの双方は、心臓ストレスに応じて患者中に生成される。例えば合成又は模倣ナトリウム利尿ペプチドのような治療薬２６が、患者に投与される。投与される治療薬は、活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉するが、不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉しない。投与された治療薬の反応速度は、少なくとも活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて決定される。心臓診断情報は、少なくとも不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて決定される。
2009503490.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者から取得された生体試料中の少なくとも不活性ナトリウム利尿ペプチド及び活性ナトリウム利尿ペプチドをアッセイするステップであって、前記不活性及び活性ナトリウム利尿ペプチドは双方とも、心臓ストレスに応じて前記患者中に生成されるものである、ステップと、
前記患者に治療薬を投与するステップであって、前記投与される治療薬は、前記活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉するが、前記不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉しないものである、ステップと、
少なくとも前記活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて、前記投与される治療薬の反応速度を決定するステップと、
少なくとも前記不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて、心臓診断情報を決定するステップと、
を含む心臓監視方法。
【請求項２】
前記アッセイは、前記投与後に実施される、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項３】
前記アッセイは、前記投与の前及び後の両方において実施され、
前記反応速度の前記決定は、前記投与された治療薬の摂取を決定するために、（ｉ）前記投与後に実施される前記活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイと、（ｉｉ）前記投与前に実施される前記活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイと、の間の差を決定することを含む、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項４】
前記アッセイは、複数回実施され、
前記反応速度の前記決定は、前記投与された治療薬の摂取を決定するために、前記複数回実施される前記活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイの差を決定することを含む、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項５】
前記不活性ナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰであり、前記活性ナトリウム利尿ペプチドは、ＢＮＰである、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項６】
前記患者への前記治療薬の前記投与は、前記患者にネシリタイドを投与することを含む、請求項５に記載の心臓監視方法。
【請求項７】
前記治療薬は、合成ＢＮＰを含み、前記活性ナトリウム利尿ペプチドは、心臓ストレスに応じて患者中に生成される天然ＢＮＰを含み、前記不活性ナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＣＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＤＮＰのうち少なくとも１を含む、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項８】
血流中の前記不活性ナトリウム利尿ペプチドの半減期は、前記血流中の前記活性ナトリウム利尿ペプチドの半減期よりかなり長い、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項９】
血流中の前記不活性ナトリウム利尿ペプチドの半減期は、前記血流中の前記活性ナトリウム利尿ペプチドの半減期の少なくとも１０倍長い、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項１０】
前記活性ナトリウム利尿ペプチド及び前記不活性ナトリウム利尿ペプチドは、共通の生化学的経路又は共通の前駆体分子によって生成される、請求項１に記載の心臓監視方法。
【請求項１１】
患者に治療薬を投与するステップと、
前記治療薬によって実質的に影響される第１の心臓マーカアッセイを実施するステップと、
前記治療薬によって実質的に影響される第２の心臓マーカアッセイを実施するステップと、
少なくとも前記第１の心臓マーカアッセイに基づいて、前記投与された治療薬の反応速度を決定するステップと、
少なくとも前記第２の心臓マーカアッセイに基づいて、心臓診断情報を評価するステップと、
を含む心臓監視方法。
【請求項１２】
前記第１の心臓マーカは、天然型の第１のナトリウム利尿ペプチドを含み、前記治療薬は、合成又は模倣型の前記第１のナトリウム利尿ペプチドを含む、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１３】
前記治療薬は、合成又は模倣型の前記第１の心臓マーカを含む、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１４】
前記第１の心臓マーカは、天然ＢＮＰを含み、前記第２の心臓マーカは、天然ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含み、前記治療薬は、合成ＢＮＰを含む、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１５】
前記第１の心臓マーカ及び前記第２の心臓マーカは、共通の生化学的経路又は共通の前駆体分子によって生成される、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１６】
前記第１の心臓マーカアッセイの前記実施を少なくとも１回繰り返すステップを更に含み、前記投与された治療薬の前記反応速度は、前記繰り返された前記第１の心臓マーカアッセイ同士の間の前記第１の心臓マーカの変化に基づいて決定される、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１７】
前記治療薬の前記投与は、治療期間にわたって複数回実施され、
前記第２の心臓マーカアッセイの前記実施は、前記治療期間にわたって、前記第２の心臓マーカアッセイの前記実施を複数回繰り返すことを含み、前記心臓診断情報は、前記治療期間にわたる前記アッセイされた第２の心臓マーカの増加又は減少に基づく、請求項１１に記載の心臓監視方法。
【請求項１８】
請求項１１に記載の心臓監視方法を実施するための心臓監視装置。
【請求項１９】
合成又は模倣型の活性ナトリウム利尿ペプチドの投与を含む治療を受けている患者から、複数の血液サンプルを抽出するように適応される血液抽出装置と、
各々の血液サンプルについて、（ｉ）天然に生成されるナトリウム利尿ペプチド及び前記合成又は模倣のナトリウム利尿ペプチドの活性ナトリウム利尿ペプチドレベル、及び（ｉｉ）不活性ナトリウム利尿ペプチドレベル、を少なくとも与える血液アッセイを実施するように適応されるアッセイ装置と、
（ｉ）少なくとも前記第１の心臓マーカアッセイに基づく前記投与された合成又は模倣のナトリウム利尿ペプチドの反応速度、及び（ｉｉ）少なくとも前記第２の心臓マーカアッセイに基づく心臓診断情報、のうち少なくとも一方を出力する解釈装置と、
を有する心臓監視装置。
【請求項２０】
前記活性ナトリウム利尿ペプチドは、ＢＮＰを含み、前記不活性ナトリウム利尿ペプチドは、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを含み、前記投与された合成又は模倣のナトリウム利尿ペプチドは、合成ＢＮＰを含む、請求項１９に記載の心臓監視装置。
【請求項２１】
前記解釈装置は、
（ｉ）前記血液アッセイのレベル値、及び（ｉｉ）１又は複数の前記血液アッセイの１又は複数の前記レベル値から計算される少なくとも１の計算された値、が記録されるカードと、
前記血液アッセイのレベル値が記録されるとともに、１又は複数の前記血液アッセイの１又は複数の前記レベル値から少なくとも１の計算された値を計算する、電子スプレッドシートと、
のうちの一方を有する、請求項１９に記載の心臓監視装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医用診断及び治療分野に関する。本発明は、ナトリウム利尿ペプチドのレベルに基づいて心疾患の診断、処置及び治療を監視することに特定のアプリケーションを見い出し、特にそれに関して記述される。しかしながら、本発明は、さまざまな他の心臓マーカのレベルに基づいて心疾患を監視することにもアプリケーションを見い出す。
【背景技術】
【０００２】
世界保健機構（ＷＨＯ）によると、心疾患に関する診断は、心電図（ＥＣＧ）、患者履歴、及び血清心臓マーカの基準のうち少なくとも２の存在に基づく。４つの古典的な血清マーカは、全ＣＫ（クレアチンキナーゼ）、ＣＫ−ＭＢ（クレアチンキナーゼＭＢアイソエンザイム）、ミオグロビン、及び心臓トロポニンである。近年において、ナトリウム利尿ペプチドは、血清心臓マーカとしてますます関心が高まっている。心疾患の診断及び監視の著しい進歩は、心疾患に苦しんでいることが分かっている又は疑われる患者から抽出された血液サンプル中の心臓マーカのレベルを測定する、自動化された及び半自動化された血液のアッセイ試験の発展である。関心のあるいくつかの心臓マーカは、心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）、Ｎ末端ｐｒｏＡＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ）、脳ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）、Ｎ末端ｐｒｏ−ＢＮＰ（ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）、Ｃタイプナトリウム利尿ペプチド（ＣＮＰ）、その他である。これらのさまざまな心臓マーカは、心臓ストレス中に患者身体によって分泌され、それゆえ心臓ストレスと相関する。心臓発作中、心臓マーカが、利用され、代謝され又は血流から除かれるとき、心臓マーカのレベルは、一般に、急激に増加し、そののち減少する。うっ血性心不全又は他の慢性的な心臓ストレスの場合、このような心臓マーカの持続的なレベルが、血液中に観察されることができる。従って、心臓マーカのアッセイされるレベルは、心不全の存在を検出し、その重症度を決定し、予後を評価するに有用である。治療の間、血清中の心臓マーカレベルを監視することによって、治療の効果が、評価されることができる。
【０００３】
更に、これらの心臓マーカのいくつかは、心疾患を治療するための可能な治療薬として考えられている。例えば、Scios社は、特定のタイプの急性心不全をもつ患者の静脈内処置用に２００１年に米国食品医薬品局（FDA、Food and Drug Administration）によって承認された組み換え型のヒトＢタイプナトリウム利尿ペプチド（ｈＢＮＰ）であるナトレコール（Natrecor）（ネシリタイド、nesiritide）を開発した。心臓マーカと一致するネシリタイドのような合成治療薬は、十分な有望さを示し、臨床成功を証明した。うっ血性心不全で入院している患者において、ネシリタイドは、肺動脈楔入圧（ＰＣＷＰ）、肺動脈圧、右房圧及び体血管抵抗を減少させ、結果的に、全てが臨床状態の改善をもたらす。ネシリタイドは、代償不全になった心不全を治療する際に今日使用されている冠血管拡張剤（例えばニトロプルシド及びニトログリセリン）及び変力性薬剤（例えばドブタミン及びミルリノン）を上回る特定の利益を有し、より効果的であり且つより耐性が高く、病院にいる間に患者が通常の投薬治療を続けることを可能にし、侵襲的モニタリングを自動的に必要としない。血流中のネシリタイドの終末半減期は２０分であり、作用の発現は１５分であり、ネシリタイドの一定量は、２４時間にわたって維持される効果を有する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、合成型の心臓マーカ又は模倣（擬似）型の心臓マーカである治療薬は、一般に、天然の心臓マーカの血液アッセイに干渉する。例えば、ネシリタイドは、一般に、天然ＢＮＰレベルを監視するために使用されるのと同じ血液アッセイ技法によって、検出される。従って、ＢＮＰ心臓マーカアッセイは、心不全の進行（診断アスペクト）及び合成型の心臓マーカを使用する治療の効率（反応速度アスペクト）の両方を別個に監視することができない。治療の効果を評価するために、投与された治療薬の反応速度及び根底にある心疾患の進行の両方を監視することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の１つの見地により、心臓監視方法が開示される。少なくとも不活性ナトリウム利尿ペプチド及び活性ナトリウム利尿ペプチドが、患者から取り出される生体試料中においてアッセイされる。不活性及び活性ナトリウム利尿ペプチドは共に、心臓ストレスに応じて患者中に生成される。治療薬が、患者に投与される。投与される治療薬は、活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉するが、不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに実質的に干渉しない。投与される治療薬の反応速度は、少なくとも活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて決定される。心臓診断情報は、少なくとも不活性ナトリウム利尿ペプチドアッセイに基づいて決定される。
【０００６】
別の見地により、心臓監視方法が開示される。治療薬が、患者に投与される。治療薬によって実質的に影響される第１の心臓マーカアッセイが、実施される。治療薬によって実質的に影響されない第２の心臓マーカアッセイが、実施される。投与された治療薬の反応速度は、少なくとも第１の心臓マーカアッセイに基づいて決定される。心臓診断情報は、少なくとも第２の心臓マーカアッセイに基づいて評価される。
【０００７】
別の見地により、心臓監視装置が開示される。血液抽出装置は、合成型又は模倣型の活性ナトリウム利尿ペプチドの投与を含む治療を受けている患者から、複数の血液サンプルを抽出するように適応される。アッセイ装置は、各々の血液サンプルについて、（ｉ）天然に生成されたナトリウム利尿ペプチド及び合成又は模倣ペプチドの活性ナトリウム利尿ペプチドレベル、及び（ｉｉ）不活性ナトリウム利尿ペプチドレベル、を少なくとも与える血液アッセイを実施するように適応される。解釈装置は、（ｉ）少なくとも第１の心臓マーカアッセイに基づく投与された合成又は模倣ナトリウム利尿ペプチドの反応速度、及び（ｉｉ）少なくとも第２の心臓マーカアッセイに基づく心臓診断情報、の少なくとも一方を出力する。
【０００８】
１つの利点は、心臓マーカ監視に干渉する治療薬を使用する心疾患の治療中、反応速度及び診断情報の双方を提供することである。
【０００９】
別の利点は、ネシリタイド又は他のナトリウム利尿ペプチド治療薬を使用する心疾患の治療を容易にすることである。
【００１０】
別の利点は、共通の血液アッセイから、治療薬の摂取及び心臓診断情報の双方を抽出することである。
【００１１】
当業者には、多くの付加の利点及び便益が、以下の好ましい実施例の詳細な説明を読むことにより明らかになる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、さまざまな構成要素及び構成要素の取り合わせ及びさまざまなプロセス処理及びプロセス処理の取り合わせの形をとりうる。図面は、好適な実施例を説明する目的のためにあり、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００１３】
図１を参照して、心臓マーカの放出又は分泌は、概して、一連の生化学反応を伴うと考えられる。いかなる特定の動作原理にも制限されることなく、図１は、心筋細胞からの活性ＢＮＰの放出又は分泌をもたらす一般的な一連の生化学反応であると考えられるものを示している。１３４アミノ酸を一般に有する前駆体プレプロＢＮＰタンパク質１０は、２６アミノ酸を一般に有するシグナルペプチド１２及び１０８アミノ酸を一般に有する中間ｐｒｏＢＮＰタンパク質１４に開裂される。更に、中間ｐｒｏＢＮＰ１４は、生理的に活性なＢＮＰ２０及び生理的に不活性なＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２に開裂されることができる。
【００１４】
血液中の活性ＢＮＰ２０のレベルは、本願明細書において［Ｃ］ＢＮＰと示される。血液中の不活性ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２のレベルは、本願明細書において［Ｃ］ＮＴと示される。ＢＮＰ２０及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２のレベルは、一般に関連性がある。この関連は、共通の生化学的経路からのＢＮＰ２０及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２の生成によるものであり、それゆえそれらは等モル量で生成されると考えられる。しかしながら、ＢＮＰ２０及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２のレベル間の関連は、例えば共通の心臓ストレス要因に応じた分泌のような他の要因にもよりうる。
【００１５】
ＢＮＰ２０及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２の血清レベルは、一般に関連性があるが、生理的に不活性なＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２は、生理的に活性なＢＮＰ２０と比較して、血液中においてより安定しており、より長く持続する。血流中のＢＮＰ２０の終末半減期は、本願明細書においてτＢＮＰと示され、一般に、数分乃至数時間のオーダーであると考えられる。対照的に、本願明細書においてτＮＴと示されるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２の終末半減期は、一般に、より一層長く、約１ヵ月又はそれ以上であると考えられる。
【００１６】
ＢＮＰ２０及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２心臓マーカは、関連性のある心臓マーカの例示的な対である。心臓マーカの他の対が、関連性のある生化学反応によって同様に生成されることができ、又は関連性のある濃度を有することができることが期待される。概して、共通の生化学的経路又は前駆体分子が、活性ナトリウム利尿ペプチド又は他の心臓マーカと、不活性ナトリウム利尿ペプチド又は他の心臓マーカと、の両方を生成する場合、血流中の不活性心臓マーカの終末半減期は、概して、血流中の活性心臓マーカの終末半減期よりかなり長い。不活性心臓マーカは、一般に、血流中の活性心臓マーカの半減期より少なくとも１０倍長い終末半減期を有することが期待される。但し、半減期の差は、より小さくてもよい。例えば、ＡＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＡＮＰは、それぞれ共通の前駆体分子に由来し、それゆえ等モル量で生成される、関連性のある活性及び不活性心臓マーカの別の対であると考えられる。血流中のＡＮＰの終末半減期は、血流中のＮＴ−ｐｒｏＡＮＰの終末半減期よりかなり長いと考えられる。
【００１７】
生理的に活性な心臓マーカ（例示の図１のＢＮＰ２０又は別の例としてＡＮＰ）は、治療薬として使用される候補である。例えば、（ナトレコール（Natrecor）の商品名によりScios社から入手できる）ネシリタイドは、特定のタイプの心疾患の治療のためにＦＤＡによって承認された合成型のＢＮＰである。合成ＡＮＰ又はＡＮＰ模倣物である治療薬もまた、動脈性高血圧、うっ血性心不全、その他を治療するために関心がある。
【００１８】
ネシリタイド２６が、図１の例において治療薬として使用される。活性ＢＮＰ２０の模倣物である他の治療薬もまた使用されることができる。第１の血液アッセイ３０は、ＢＮＰ２０のレベルをアッセイするために実施される。しかしながら、ネシリタイドは、天然ＢＮＰのレベルを監視するために使用されるのと同じ血液アッセイ技法によって一般に検出されるので、第１のアッセイ３０は、血清中の天然ＢＮＰ２０のレベル［Ｃ］ＢＮＰ及び血清中の合成ネシリタイド２６のレベル［Ｃ］nesiritideの組み合わせを示すレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritideを実際に生成する。従って、第１のアッセイ３０は、それ単独では、投与されたネシリタイド２６の反応速度及び天然ＢＮＰ２０の濃度［Ｃ］ＢＮＰによって示される根底にある心疾患の進行の両方の情報を提供することはできない。
【００１９】
従って、第２の血清アッセイ３２が、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ２２のレベルをアッセイするために実施される。第２のアッセイ３２は、投与されたネシリタイド２６によって実質的に影響されない。従って、第２のアッセイ３２は、心臓診断情報を決定するために使用されることができる。第１のアッセイ３０は、投与されたネシリタイド２６の反応速度を決定するために使用されることができる。
【００２０】
図２を参照して、第１及び第２のアッセイ３０、３２によって提供される監視が、例えば心臓発作のような心臓イベントのケースにおいて示されている。図２のさまざまな領域は、文字「Ａ」、「Ｂ」、「Ｃ」、「Ｄ」及び「Ｅ」によって示されている。心臓イベントに先行する領域「Ａ」は、根底にある心疾患によるＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの持続的なレベルを呈する。領域「Ａ」から領域「Ｂ」への遷移部分において、心臓ストレスを引き起こす心臓イベントが発生する。心臓ストレスに応じて、ＢＮＰのレベル［Ｃ］ＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベル［Ｃ］ＮＴは両方とも上昇する。しかしながら、領域「Ｂ」の終わりまでに、ＢＮＰのレベルは、血流中のその短い終末半減期のため減少し始め、領域「Ｃ」の中間部分までに、ＢＮＰのレベルは、根底にある心疾患を表すその持続的なレベルに戻り、それは、領域「Ｄ」及び「Ｅ」においても持続する。対照的に、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルは、血流中のその一層長い半減期により、領域「Ｃ」、「Ｄ」及び「Ｅ」の全体にわたって上昇した状態のままである。領域「Ｂ」から領域「Ｃ」への遷移部分において、ネシリタイドの適用量が、投与され、血液中のネシリタイドの過渡的レベル［Ｃ］nesiritideを生成する。
【００２１】
第１のアッセイ３０は、ネシリタイドのレベル及び天然ＢＮＰのレベルの組み合わせを示すレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritideを出力する。第２のアッセイ３２は、血液中のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルのみを示すレベル［Ｃ］ＮＴを出力する。第２のアッセイは、心臓診断情報を決定するために、例えば心臓イベントの重症度を評価するために、適切に使用される。第１のアッセイ３０は、ネシリタイド治療薬の反応速度を提供するために適切に使用される。例えば、第１のアッセイ３０の２度の繰り返しの間の差又はスロープｍkineticsは、患者の血流へのネシリタイドの摂取を決定するために使用されることができる。領域「Ｄ」において、ネシリタイド量は、血流から消散し、患者は、心臓イベントの前に存在していたＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの持続的なレベルに戻る。領域「Ｅ」において、ネシリタイドのフォローアップ量が、投与される。
【００２２】
図３を参照して、第１及び第２のアッセイ３０、３２によって提供される監視は、ネシリタイドが治療期間（例えば、１週間、１ヵ月、無限）にわたって複数回（例えば、毎日、３日に一度、その他）投与されるケースにおいて示されている。ネシリタイドの各々の投与は、血流中に過渡レベル［Ｃ］nesiritideを生成する。第１のアッセイ３０は、例えば、ネシリタイドを投与する直前に第１のアッセイ３０の１回目の繰り返しを行い、ネシリタイドを投与して一定の時間間隔ののち第１のアッセイ３０の２回目の繰り返しを行うことによって、ネシリタイドの摂取を評価するために使用されることができる。１回目及び２回目の繰り返しによって測定される［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritideの差は、ネシリタイドの摂取の尺度である。血流中のネシリタイドの終末半減期は、一般に約２０分であり、治療効果の発現は、約１５分であり、治療作用は、一般的な心臓患者において約２４時間にわたって維持される。１回目及び２回目の繰り返しは、例えば約２−１０分間隔をあけられることができる。
【００２３】
第１のアッセイ３０は、投与された治療薬２６に関する反応速度情報を提供し、第２のアッセイ３２は、心疾患の進行に関する診断情報を提供する。連続する治療日に第２のアッセイ３２を使用してアッセイされるレベル間の差Δｐｒｏｇは、例示の図３において、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰの持続的なレベルが、おそらくネシリタイド治療に応じて次第に減少していることを示し、これは、根底にある心疾患状態の症状の改善を示す。
【００２４】
図４を参照して、心臓監視のための適切な方法が記載されている。治療処理４０において、ネシリタイド又は別の心臓マーカ模倣治療薬が、投与される。１又は複数の血液サンプルが、処理４２おいて抽出される。血液サンプルは、ネシリタイドを投与する直前及び／又はネシリタイドを投与した直後に抽出されることができる。一般に、少なくとも２の血液サンプルが、ネシリタイド治療薬の反応速度情報を提供するために抽出される。フィルタリングプロセス４４において、白血球及び赤血球が、血清サンプル４６を生成するために、血液サンプルから実質的に取り除かれる。アッセイ処理５０は、第１及び第２のアッセイ３０、３２を実施するために実施される。一般に、第１及び第２のアッセイ３０、３２の両方が、単一の血清サンプル４６を使用して実施されることができることが認められるべきである。第１のアッセイ３０は、レベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritide５２を提供し、第２のアッセイ３２は、レベル［Ｃ］ＮＴ５４を提供する。２又はそれ以上の血液サンプルからのレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritide５２が、ネシリタイドの投与４０に関する反応速度情報６０を決定するために使用される。レベル［Ｃ］ＮＴ５４は、根底にある心疾患の進行に関する診断情報６２を決定するために使用される。
【００２５】
図２及び図３において、反応速度情報６０は、２つの連続する血液サンプルから測定されるレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritide５２の間の簡単な差として導き出される。他の実施例において、反応速度情報６０のより綿密な導出が、実施されることができる。例えば、レベル［Ｃ］ＢＮＰ及び［Ｃ］ＮＴは、関連性があるので、レベル［Ｃ］ＢＮＰは、第２のアッセイ３２を使用してアッセイされるレベル［Ｃ］ＮＴから評価されることができる。そののち、第１のアッセイ３０を使用してアッセイされたレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritide５２が、評価されたレベル［Ｃ］ＢＮＰを除去するために修正されることができ、レベル［Ｃ］nesiritideを与える。この方法において、ネシリタイドのレベル［Ｃ］nesiritideは、単一の血液サンプルのみを使用して、アッセイ可能でありうる。図４において、反応速度情報を決定し又は洗練する際のレベル［Ｃ］ＮＴの企図される使用は、レベル［Ｃ］ＮＴ５４を反応速度情報の決定６０とつなぐ破線で描かれる接続矢印によって示されている。
【００２６】
図５を参照して、記述される心臓監視方法は、心臓マーカをアッセイするための既存の技法を有利に使用する。従って、心臓監視装置７０は、カートリッジ等の複数の血液サンプルバイアル７２と、血液サンプルバイアル７２に血液サンプルを順次抽出するように適応される血液抽出装置７４（例えば皮下注射針）とを有して、容易に構築される。アッセイ装置７６は、各々の満たされた血液サンプルバイアル７２を順次に受け取り、標準のＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰアッセイを実施する。標準のＢＮＰアッセイは、第１のアッセイ３０に対応し、天然活性ＢＮＰ２０及び合成ネシリタイド２６のレベルの組み合わせを示すレベル［Ｃ］ＢＮＰ＋nesiritideを実際に与える。標準のＮＴ−ｐｒｏＢＮＰアッセイは、第２のアッセイ３２に対応し、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベル［Ｃ］ＮＴを与える。解釈装置８０は、反応速度情報及び診断情報を出力する。
【００２７】
図示される心臓監視装置７０において、解釈装置８０は、各々の日付ごとに、２つの順次の血液サンプルアッセイが、治療期間にわたって各々のネシリタイド治療日ごとに記録される「ネシリタイド治療ログ」カード又はディスプレイを有する。２つの血液サンプルは、ネシリタイドが投与される前及び投与されて予め決められた時間の後に抽出されることができ、又はネシリタイドが投与されたのちの２の異なる予め決められた時間に抽出されることができる。連続する治療日について「ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ」カラムを読み取ることによって、根底にある心疾患の進行が、確認されることができる。例えば、記録された［Ｃ］ＮＴレベルが、治療期間にわたって減少する場合、これは、根底にある心疾患が、より症候的でなくなってきている表れである。他方、一定の又は増加する記録された［Ｃ］ＮＴレベルは、ネシリタイド治療が効果がないことを示唆する。ネシリタイド摂取の反応速度情報を導き出すために、所与の治療日に抽出される２つの血液サンプルに関する第１のアッセイ３０レベル間の差が、記録される。この差は、ネシリタイドの血流への摂取を表す。
【００２８】
紙の「ネシリタイド治療ログ」カード８０ではなく、電子的ログが、管理されることができる。例えば、「ネシリタイド治療ログ」カード８０は、ネシリタイドレベルを決定するために自動的に差計算を実施するプロセッサを有する電子スプレッドシートでありえる。更に、このような電子プレッドシートは、任意には、例えば第２のアッセイ３２を使用してアッセイされるＮＴ−ｐｒｏＢＮＰレベル［Ｃ］ＮＴを考慮に入れる、より複雑な反応速度情報の導出を含む。任意には、プロセッサは、アラーム又は警告、提案される診断、提案されるネシリタイド投与量の調整等を与えるために、ある時間にわたってアッセイ結果を解析する。
【００２９】
開示される心臓監視方法及び装置は、標準の血液アッセイ技法を使用するので、開示される心臓監視装置は、病院内で、例えば救急室において、患者の近傍の監視装置として具体化されることができる。同様に、開示される心臓監視装置は、医師のオフィス又は研究所に位置するテストステーション又は装置として具体化されることができる。患者によって実施される自己テスト用の家庭内テスト装置として、開示された心臓監視装置を使用することもまた企図される。例えば、患者は、自宅にバイアル７２及び血液抽出装置７４を有することができ、適当な時間に血液サンプルを抽出することができる。血液サンプルは、アッセイ装置７６及び解釈装置８０を有する研究所に送られる。ＢＮＰ、ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ又は他の心臓マーカを含みうる血液以外の体液をアッセイすることも企図される。
【００３０】
反応速度及び診断情報の双方を決定するためにＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰアッセイの組み合わせを使用して説明される方法及び装置は、例示である。他の実施例において、例えば、第１のアッセイは、ＡＮＰを監視することができ、第２のアッセイは、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰを監視することができる。他の実施例において、第１のアッセイは、ＣＮＰを監視することができ、第２のアッセイは、ＮＴ−ｐｒｏＣＮＰを監視することができる。他の実施例において、第１のアッセイは、ＤＮＰを監視することができ、第２のアッセイは、ＮＴ−ｐｒｏＤＮＰを監視することができる。更に、別の異なる生化学的経路又は前駆体分子に由来する活性及び不活性心臓マーカを監視することも企図される。例えば、ＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＡＮＰの監視が企図される。この実施例において、ＢＮＰ監視は、ネシリタイド摂取に関する反応速度情報を提供し、ＮＴ−ｐｒｏＡＮＰ監視は、診断情報を提供する。ＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＡＮＰは、別個の生化学的経路に由来すると考えられる（及びそれゆえ等モル量で生成されることが期待されない）が、ＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＡＮＰの双方は、主として心臓ストレスによって患者中に生成されると考えられる。従って、ＢＮＰ及びＮＴ−ｐｒｏＡＮＰの監視は、反応速度及び診断情報の双方を提供することが期待される。他のアッセイの組み合わせもまた企図される。
【００３１】
本発明は、好適な実施例を参照して記述された。明らかに、変更及び修正が、上述の詳細な説明を読み理解することによって思いつくであろう。本発明は、すべてのこのような変更及び修正が添付の請求項又はその等価なものの範囲内にある限り、それらの変更及び修正を含むものとして解釈されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】（ｉ）活性ＢＮＰ及び不活性ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰを生成するための１つの可能な生化学的経路、（ｉｉ）投与されるネシリタイド、（ｉｉｉ）ＢＮＰ及びネシリタイドのレベルの組み合わせを測定する第１のアッセイ、及び（ｉｖ）ＮＴ−ｐｒｏＢＮＰのレベルを測定する第２のアッセイ、を概略的に示す図。
【図２】例えば心臓発作のような心臓イベントのケースについて、図１のマーカ及びアッセイレベルを概略的にプロットした図。
【図３】治療期間にわたって投与される複数のネシリタイド治療薬を使用する慢性心疾患の治療のケースについて、図１のマーカ及びアッセイレベルを概略的にプロットした図。
【図４】ネシリタイド反応速度及び心疾患進行の両方を監視する適切な心臓監視方法を図式的に示す図。
【図５】図４の心臓監視方法を実施するための適切な心臓監視装置を概略的に示す図。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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