(57)【要約】  本発明は、アミン置換アザ−アダマンタン誘導体、そのような化合物を含む組成物、ならびにそのような化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関するものである。α７ニコチン性アセチルコリン受容体に対する結合アフィニティを評価する上で有用な放射能標識化合物も記載されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
【化１】
2009508956.tif 000014
［式中、
Ｘ１は結合であるか、−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−ＮＲ２−および−ＮＲ２−アルキレンからなる群から選択され、−Ｏ−アルキレンの酸素原子および−ＮＲ２−アルキレンの窒素原子が親分子部分に結合しており；
Ａは、−Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３および−Ａｒ４からなる群から選択され；
Ａｒ１アリールであり、ただしＡｒ１がメタ置換ハロゲン基を含むフェニル環である場合、該フェニルはメトキシおよび−ＮＨ２の両方で置換されていることはできず；
Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ４は、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ただしＡｒ４はベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよびイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン以外であり；
Ｙは結合であるか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個別に水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
ただし、前記化合物は
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
（４α，β）−４−アミノ−Ｎ−［１−アザアダマンタン−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）アミド；および
３−エチル−インドリジン−１−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
からなる群から選択されるものではない。］
【請求項２】
Ｘ１が結合であり；
ＡがＡｒ１であり；
Ａｒ１がアリールであり、前記フェニルは独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、前記ナフチルは独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く、ただしＡｒ１がメタ置換ハロゲン基を含むフェニル環である場合、該フェニルはメトキシおよび−ＮＨ２の両方で置換されていることはできず；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子とともに複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
ただし前記化合物が、
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；および
（４α，β）−４−アミノ−Ｎ−［１−アザアダマンタン−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド
からなる群からは選択されない請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が結合であり；
ＡがＡｒ１であり；
Ａｒ１が、３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフチルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり；
Ａｒ２が、フェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ２は置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ａｒ３はフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ３は置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙが結合であるか−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａｒ２がフェニルおよび単環式であり；
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり；
Ａｒ２が、フェニルおよび５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ２が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ａｒ３がフェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ３が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙが結合であるか−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａｒ２がフェニルであり；
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり；
Ａｒ２が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ａｒ３が、フェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ３が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙが結合または−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒ２が単環式ヘテロアリールであり；
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり；
Ａｒ２が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環であり；
Ａｒ３が、フェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ３が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基は独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙが、結合または−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒ２が二環式ヘテロアリールであり；
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり；
Ａｒ２が、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良い二環式ヘテロアリール環であり；
Ａｒ３が、フェニル、５員もしくは６員単環式ヘテロアリール環および二環式ヘテロアリール環からなる群から選択され、Ａｒ３が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙが結合または−Ｏ−である請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ４であり；
Ａｒ４が、５員もしくは６員ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環および複素環からなる群から選択され、Ａｒ４が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ４であり；
Ａｒ４がベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、クロメニル、シンノリニル、フリル、フロピリジン、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソベンゾフラン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジン、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリマジニル、キノキザリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリジン、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびチエノピリジニルからなる群から選択され、Ａｒ４が置換であるか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ４であり；
Ａｒ４が、６−（１，３−ベンゾチアゾリル）、５−ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、５−ベンゾチオフェニル、３−クロメニル、５−インドリル、６−インドリル、５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルおよび６−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルからなる群から選択され、Ａｒ４が置換されているか未置換であり、その場合の各置換基が独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ１が結合であり；
Ａが−Ａｒ４であり；
Ａｒ４が
【化２】
2009508956.tif 000015
であり；
Ｘ２が−Ｏ−、−ＮＲｂ−および−Ｓ−からなる群から選択され；
Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つが窒素であることができ、他のものがＣＲａであり；
Ｒａは各場合で独立に、水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択され；
Ｒｂが、水素およびアルキルからなる群から選択され；
Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択されるか、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；
Ｚ３およびＺ４がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２−エトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メチルスルファニルベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−ナフトエ酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−メチルチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−チオフェン−２−イル）安息香酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；および
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
有効量の下記式（ＩＩ）の化合物または該化合物の製薬上好適な塩もしくはプロドラッグを投与する段階を有する、哺乳動物でのα７ニコチン性アセチルコリン受容体の効果を選択的に調節する方法。
【化３】
2009508956.tif 000016
［式中、
Ｘ１は結合であるか、−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−ＮＲ２−および−ＮＲ２−アルキレンからなる群から選択され；
Ａは、Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３およびＡｒ４からなる群から選択され；
Ａｒ１はアリールであり；
Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ａｒ４は、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され；
Ｙは結合であるか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から個別に選択される。］
【請求項１５】
前記状態または障害または欠陥が、記憶障害、認識力障害、神経変性および神経発達障害からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記状態または障害が、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、統合失調症、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、統合失調性感情障害、双極性障害および躁障害、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛および他の神経免疫調節疾患からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記状態または障害が、統合失調症、アルツハイマー病、軽度認識障害および加齢性記憶障害に関連する認知障害である請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
非定型抗精神病薬との併用で式（ＩＩ）の化合物を投与する段階をさらに有する請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
前記の状態、障害または疾患の進行が、神経変性疾患で示唆される疾患改善プロセスを変えることで改善可能である請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記の状態または障害が、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、虚血、炎症、創傷治癒ならびに糖尿病関連の他の合併症からなる群から選択される請求項１４に記載の方法。
【請求項２１】
下記式（ＩＩＩ）の化合物。
【化４】
2009508956.tif 000017
［式中、
ｍ、ｎおよびｑはそれぞれ独立に０、１または２であり；
ｌおよびｐはそれぞれ独立に１または２であり；
ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は３、４、５または６であり；
Ａは、
【化５】
2009508956.tif 000018
から選択され：
Ｂは、置換もしくは未置換フェニルから選択され；
式（ＩＩＩ）の化合物内の利用可能な原子のうちの少なくとも一つが放射性同位元素で置き換わっている。］
【請求項２２】
前記式（ＩＩＩ）の化合物が、
［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ヨージド（ＤＰＰＢ）；
［３Ｈ］−（Ｒ，Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ヨージド；
［３Ｈ］−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イウム・ヨージド；
［３Ｈ］−（１Ｒ，６Ｓ）−９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−９−アゾニア−ビシクロ［４．２．１］ノナン・ヨージド；および
［３Ｈ］−（１Ｓ，６Ｒ）−９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−９−アゾニア−ビシクロ［４．２．１］ノナン・ヨージド
である請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
α７ニコチン性アセチルコリン受容体に対する結合アフィニティを測定する上での式（ＩＩＩ）の化合物の放射能標識型の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミン置換アザ−アダマンタン誘導体、そのような化合物を含む組成物ならびにそのような 化合物および組成物を用いる状態および障害の治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニコチン性アセチルコリン受容体類（ｎＡＣｈＲ類）は、中枢神経系（ＣＮＳ）および末神経系（ＰＮＳ）全体に広く分布している。そのような受容体は、特に広範囲の神経伝達物質、例えばアセチルコリン、ノルエピネフリン、ドーパミン、セロトニンおよびＧＡＢＡなど（これらに限定されるものではない）の放出を調節することで、ＣＮＳ機能の調節において重要な役割を果たす。結果的に、ニコチン性受容体は、非常に広範囲の生理効果に介在し、特に認識機能、学習および記憶の機能、神経変性、疼痛および炎症、精神病および感覚ゲート開閉、気分および情緒に関係する障害の治療的処理における標的となってきた。
【０００３】
ｎＡＣｈＲの多くのサブタイプが、ＣＮＳおよび末梢に存在する。各サブタイプは、全体的な生理機能の調節に対して異なる効果を有する。代表的にはｎＡＣｈＲ類は、サブユニットタンパク質の五量体組立物から構成されるイオンチャンネルである。α２〜α１０およびβ２〜β４という少なくとも１２種類のサブユニットタンパク質が、神経組織で確認されている。これらのサブユニットは、多様な受容体サブタイプを構成する多様なホモマーおよびヘテロマーの組み合わせを提供する。例えば、脳組織でのニコチンの高アフィニティ結合を担当する支配的な受容体は、組成（α４）２（β２）３（α４β２サブタイプ）を有し、別の主要な受容体群は、ホモマーの（α７）５（α７サブタイプ）受容体からなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
植物アルカロイドニコチンなどのある種の化合物は、あらゆるｎＡＣｈＲサブタイプと相互作用して、その化合物の奥深い生理効果をもたらす。ニコチンは多くの有用な特性を有することが明らかになっているが、ニコチンが介在する効果の全てが望ましいとは限らない。例えばニコチンは、治療用量で妨害する消化管系および心血管系での副作用を生じ、それの中毒性および毒性は良く知られている。ある種のｎＡＣｈＲサブタイプのみとの相互作用に関して選択的であるリガンドによって、安全域を改善しながら有用な治療効果を得ることが可能となる。
【０００５】
α７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意の側面を含む認識機能の促進における重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002）。例えば、α７ｎＡＣｈＲ類は、注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病に関係する状態および障害、ならびに全身活動の中では特に、統合失調症関連の認知欠損に関連づけられている。α７ｎＡＣｈＲでの活性は、α７ｎＡＣｈＲリガンドの投与によって変更または調節することができる。そのリガンドは、拮抗薬、作働薬または部分作働薬の特性を示すことができる。従ってα７リガンドは、各種認識障害の治療における可能性を有する。
【０００６】
α７ｎＡＣｈＲ類で活性を示す化合物が知られているが、他のサブタイプと比較してα７含有神経ｎＡＣｈＲと選択的に相互作用する化合物を提供することは有益であると考えられる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、アミノ−アザ−アダマンタン含有化合物ならびにそのような化合物を含む組成物およびそれを用いる方法に関するものである。
【０００８】
本発明の１態様は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上好適な塩もしくはプロドラッグに関するものである。
【０００９】
【化６】
2009508956.tif 000002
式中、
Ｘ１は、結合であるか、−Ｏ−、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−および−ＮＲ２−アルキルから選択され、−Ｏ−アルキルの酸素原子および−ＮＲ２−アルキルの窒素原子が親分子部分に結合しており；
Ａは、Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３およびＡｒ４から選択され；
Ａｒ１はアリールであるが、Ａｒ１がメタ置換ハロゲン基を含むフェニル環である場合いは、そのフェニルはメトキシおよび−ＮＨ２の両方で置換されていることはできず；
Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ａｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；
Ａｒ４は、ヘテロアリールおよび複素環から選択されるが、Ａｒ４はベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルおよびイミダゾール［１，２−ａ］ピリジン以外であり；
Ｙは、結合であるか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３−から選択され；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は個別に水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ただし、当該化合物は
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
（４α，β）−４−アミノ−Ｎ−［１−アザアダマンタン−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）アミド；および
３−エチル−インドリジン−１−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド．
からなる群からは選択されない。
【００１０】
本発明の別の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。そのような組成物は、本発明の方法に従って、代表的にはｎＡＣｈＲ活性、より詳細にはα７ｎＡＣｈＲ活性が関係する状態および障害の治療または予防における治療法の一部として投与することができる。
【００１１】
本発明のさらに別の態様は、ｎＡＣｈＲ活性、例えばα７ｎＡＣｈＲ活性に対して選択的に調整を行う方法に関するものである。この方法は、哺乳動物でのα７ｎＡＣｈＲ活性に関係する状態および障害の治療、予防または治療と予防の両方において有用である。より詳細にはその方法は、全身活性および神経免疫調節活性の中で特に、注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、加齢性記憶障害（ＡＡＭＩ）、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、虚血、炎症、敗血症、創傷治癒ならびに糖尿病関連の他の合併症に関係する状態および障害に有用である。
【００１２】
化合物、例えばアミン置換アザ−アダマンタン誘導体のα７ニコチン性アセチルコリン受容体に対する結合アフィニティを評価する上で有用な放射能標識化合物も本明細書に記載されている。
【００１３】
前記化合物、その化合物を含む組成物、ならびにその化合物を投与することによる状態および障害の治療もしくは予防方法について、本明細書ではさらに説明する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
用語の定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通じて使用される上で、下記の用語は下記の意味を有する。
【００１５】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、２〜１０個の炭素を有し、好ましくは直鎖であり、２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
「アルケニレン」という用語は、少なくとも１個の二重結合を含む炭素原子２〜１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルケニレンの代表例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される場合の「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルケニル基を意味する。アルケニルオキシの代表例には、アリルオキシ、２−ブテニルオキシおよび３−ブテニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルコキシの代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
本明細書で使用される「アルコキシアルコキシ」という用語は、本明細書で定義の別のアルコキシ基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、２−メトキシエトキシおよびメトキシメトキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
本明細書で使用される場合の「アルコキシアルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシアルコキシ基を意味する。アルコキシアルコキシアルキルの代表例には、ｔｅｒｔ−ブトキシメトキシメチル、エトキシメトキシメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよび２−（２−メトキシエトキシ）エチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２１】
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシアルキルの代表例としては、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、２−エトキシエチル、２−メトキシエチルおよびメトキシメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシカルボニルの代表例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「アルコキシカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルコキシカルボニル基を意味する。アルコキシカルボニルアルキルの代表例には、３−メトキシカルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブチルおよび２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される「アルコキシスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に懸垂した、本明細書で定義のアルコキシ基を意味する。アルコキシスルホニルの代表例には、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、炭素原子数１〜１０個である直鎖または分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
本明細書で使用される「アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に懸垂した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルカルボニルの代表例としては、アセチル、１−オキソプロピル、２，２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２７】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルアルキルの代表例には、２−オキソプロピル、３，３−ジメチル−２−オキソプロピル、３−オキソブチルおよび３−オキソペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２８】
本明細書で使用される場合の「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルカルボニル基を意味する。アルキルカルボニルオキシの代表例には、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００２９】
「アルキレン」という用語は、炭素原子１〜１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３０】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で定義のスルフィニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルフィニルの代表例には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３１】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルフィニル基を意味する。アルキルスルフィニルアルキルの代表例には、メチルスルフィニルメチルおよびエチルスルフィニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３２】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルスルホニルの代表例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３３】
本明細書で使用される場合の「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルスルホニル基を意味する。アルキルスルホニルアルキルの代表例には、メチルスルホニルメチルおよびエチルスルホニルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３４】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキル基を意味する。アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３５】
本明細書で使用される場合の「アルキルチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキルチオ基を意味する。アルキルチオアルキルの代表例には、メチルチオメチルおよび２−（エチルチオ）エチルなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００３６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素原子数２〜１０個であり、好ましくは直鎖であり、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素基を指す。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３７】
「アルキニレン」という用語は、少なくとも１個の三重結合を含む炭素原子２〜１０個の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される２価の基を意味する。アルキニレンの代表例には、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２−および−Ｃ≡ＣＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３８】
本明細書で使用される場合の「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアルキニル基を意味する。アルキニルオキシの代表例には、２−プロピニルオキシおよび２−ブチニルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００３９】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニル、二環式アリールまたは三環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、シクロアルキルに縮合したフェニルまたはシクロアルケニルに縮合したフェニルである。二環式アリールは、その二環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。二環式アリールの代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式アリールは、アントラセンまたはフェナントレンまたはシクロアルキルに縮合した二環式アリールもしくはシクロアルケニルに縮合した二環式アリールもしくはフェニルに縮合した二環式アリールである。三環式アリールは、その三環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。三環式アリール環の代表例には、アズレニル、ジヒドロアントラセニル、フルオレニルおよびテトラヒドロフェナントレニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４０】
本発明のアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ホルミルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【００４１】
本明細書で使用される場合の「アリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルコキシの代表例には、２−フェニルエトキシ、３−ナフト−２−イルプロポキシおよび５−フェニルペンチルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４２】
本明細書で使用される場合の「アリールアルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールアルコキシ基を意味する。アリールアルコキシカルボニルの代表例には、ベンジルオキシカルボニルおよびナフト−２−イルメトキシカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４３】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールアルキルの代表例には、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピルおよび２−ナフト−２−イルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４４】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールアルキル基を意味する。アリールアルキルチオの代表例には、２−フェニルエチルチオ、３−ナフト−２−イルプロピルチオおよび５−フェニルペンチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４５】
本明細書で使用される場合の「アリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールカルボニルの代表例には、ベンゾイルおよびナフトイルなどがあるがこれらに限定されるものではない
本明細書で使用される場合の「アリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールオキシの代表例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、３−ブロモフェノキシ、４−クロロフェノキシ、４−メチルフェノキシおよび３，５−ジメトキシフェノキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４６】
本明細書で使用される場合の「アリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールオキシ基を意味する。アリールオキシアルキルの代表例には、２−フェノキシエチル、３−ナフト−２−イルオキシプロピルおよび３−ブロモフェノキシメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４７】
本明細書で使用される場合の「アリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。アリールチオの代表例には、フェニルチオおよび２−ナフチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４８】
本明細書で使用される場合の「アリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリールチオ基を意味する。アリールチオアルキルの代表例には、フェニルチオメチル、２−ナフト−２−イルチオエチルおよび５−フェニルチオメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００４９】
本明細書で使用される場合の「アジド」という用語は、−Ｎ３基を意味する。
【００５０】
本明細書で使用される場合の「カルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。
【００５１】
本明細書で使用される場合の「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
【００５２】
本明細書で使用される場合の「カルボキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のカルボキシ基を意味する。カルボキシアルキルの代表例には、カルボキシメチル、２−カルボキシエチルおよび３−カルボキシプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５３】
本明細書で使用される場合の「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用される場合の「シアノアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシアノ基を意味する。シアノアルキルの代表例には、シアノメチル、２−シアノエチルおよび３−シアノプロピルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５５】
本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」という用語は、３〜８個の炭素および２個の水素の脱離によって形成された少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む環状炭化水素を意味する。シクロアルケニルの代表例には、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イルおよび３−シクロペンテン−１−イルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５６】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または三環式環系を意味する。単環式環系の例には、炭素原子３〜８個を含む飽和環状炭化水素基がある。単環式環系の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式環系の例には、単環式環の２個の隣接しない炭素原子が１〜３個の別の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋した単環式環系がある。二環式環系の代表例には、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナンおよびビシクロ［４．２．１］ノナンなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式環系の例には、二環式環の２個の隣接しない炭素原子が結合あるいは１〜３個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている二環式環系がある。三環式環系の代表例には、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナンおよびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５７】
本発明のシクロアルキル基は、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルスルホニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良い。
【００５８】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルアルキルの代表例には、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよび４−シクロヘプチルブチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルカルボニルの代表例には、シクロプロピルカルボニル、２−シクロブチルカルボニルおよびシクロヘキシルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６０】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルオキシ」という用語は、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルオキシの代表例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシおよびシクロオクチルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６１】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキルチオ」という用語は、本明細書で定義の硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のシクロアルキル基を意味する。シクロアルキルチオの代表例には、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオおよびシクロオクチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用される場合の「エチレンジオキシ」という用語は、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ−基（エチレンジオキシ基の酸素原子は、５員環を形成する１個の炭素原子を介して親分子部分に結合しているか、エチレンジオキシ基の酸素原子は６員環を形成する２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合している）を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される場合の「ホルミル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ基を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される場合の「ホルミルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のホルミル基を意味する。ホルミルアルキルの代表例には、ホルミルメチルおよび２−ホルミルエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００６６】
本明細書で使用される場合の「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルコキシの代表例には、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６７】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６８】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは５または６員環である。その５員環は、２個の二重結合および１、２、３または４個の窒素原子および適宜に１個の酸素もしくは硫黄原子を含む。その６員環は、３個の二重結合および１、２、３もしくは４個の窒素原子を含む。５または６員ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式ヘテロアリールの代表例には、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたはシクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。その二環式ヘテロアリールは、適切な価数が維持される限りにおいて、二環式ヘテロアリール内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれか置換可能な窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリールの代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、シンノリニル、フロピリジン、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジン、キノリニル、キノキザリニルおよびチエノピリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００６９】
本発明のヘテロアリール基は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３または４個の置換基で置換されていても良い。置換されている本発明のヘテロアリール基は、互変異体として存在していても良い。本発明は、非芳香族互変異体などの全ての互変異体を包含するものである。
【００７０】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールアルコキシの代表例には、フル−３−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメトキシ、１−（ピリジン−４−イル）エトキシ、ピリジン−３−イルメトキシ、６−クロロピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−４−イルメトキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メトキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メトキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メトキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メトキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メトキシ、ピリミジン−５−イルメトキシ、２−（ピリミジン−２−イル）プロポキシ、チエン−２−イルメトキシおよびチエン−３−イルメトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７１】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールを意味する。ヘテロアリールアルキルの代表例には、フル−３−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１−（ピリジン−４−イル）エチル、ピリジン−３−イルメチル、６−クロロピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチル、ピリミジン−５−イルメチル、２−（ピリミジン−２−イル）プロピル、チエン−２−イルメチルおよびチエン−３−イルメチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７２】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールアルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールアルキルを意味する。
【００７３】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールアルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールアルキル基を意味する。ヘテロアリールアルキルチオの代表例には、フル−３−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルチオ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルチオ、ピリジン−３−イルメチルチオ、６−クロロピリジン−３−イルメチルチオ、ピリジン−４−イルメチルチオ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）メチルチオ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）メチルチオ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）メチルチオ、ピリミジン−５−イルメチルチオ、２−（ピリミジン−２−イル）プロピルチオ、チエン−２−イルメチルチオおよびチエン−３−イルメチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７４】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールカルボニルの代表例には、フル−３−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルボニル、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボニル、ピリジン−３−イルカルボニル、６−クロロピリジン−３−イルカルボニル、ピリジン−４−イルカルボニル、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルボニル、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）カルボニル、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）カルボニル、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）カルボニル、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）カルボニル、ピリミジン−５−イルカルボニル、ピリミジン−２−イルカルボニル、チエン−２−イルカルボニルおよびチエン−３−イルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールオキシの代表例には、フル−３−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−２−イルオキシ、１Ｈ−イミダゾール−４−イルオキシ、ピリジン−３−イルオキシ、６−クロロピリジン−３−イルオキシ、ピリジン−４−イルオキシ、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）オキシ、（６−（シアノ）ピリジン−３−イル）オキシ、（２−（シアノ）ピリジン−４−イル）オキシ、（５−（シアノ）ピリジン−２−イル）オキシ、（２−（クロロ）ピリジン−４−イル）オキシ、ピリミジン−５−イルオキシ、ピリミジン−２−イルオキシ、チエン−２−イルオキシおよびチエン−３−イルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールオキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールオキシ基を意味する。ヘテロアリールオキシアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。ヘテロアリールチオの代表例には、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７８】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールチオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリールチオ基を意味する。ヘテロアリールチオアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環式」という用語は、単環式、複素環、二環式複素環または三環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３、４、５、６もしくは７員環である。３または４員環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。６または７員環は、０、１もしくは２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、その単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。単環式複素環の代表例、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルキルに縮合した５もしくは６員単環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した５もしくは６員単環式複素環または単環式複素環に縮合した５もしくは６員単環式複素環である。二環式複素環は、その二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式複素環の代表例には、１，３−ベンゾジオキソリル、１，３−ベンゾジチオリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエニル、クロメニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。三環式複素環は、フェニルに縮合した二環式複素環またはシクロアルキルに縮合した二環式複素環またはシクロアルケニルに縮合した二環式複素環または単環式複素環に縮合した二環式複素環である。三環式複素環は、その三環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。三環式複素環にはの代表例、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−カルバゾリル、５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニルおよび５ａ，６，７，８，９，９ａ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８０】
本発明の複素環は、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシスルホニル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルキニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ホルミル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、オキソ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良い。
【００８１】
本明細書で使用される場合の「複素環アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシ基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環アルコキシの代表例には、２−ピリジン−３−イルエトキシ、３−キノリン−３−イルプロポキシおよび５−ピリジン−４−イルペンチルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８２】
本明細書で使用される場合の「複素環アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環を意味する。複素環アルキルの代表例には、などがあるがそれに限定されるものではない。
【００８３】
本明細書で使用される場合の「複素環アルキルカルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環アルキルを意味する。複素環アルキルカルボニルの代表例には、ピペリジン−４−イルメチルカルボニル、ピペラジン−１−イルメチルカルボニル、３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｒ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニル、（１Ｓ）−３−メチル−１−ピロリジン−１−イルブチルカルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８４】
本明細書で使用される場合の「複素環アルキルチオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環アルキル基を意味する。複素環アルキルチオの代表例には、２−ピリジン−３−イルエチルチオ、３−キノリン−３−イルプロピルチオおよび５−ピリジン−４−イルペンチルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８５】
本明細書で使用される場合の「複素環カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される場合の「複素環カルボニルアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環カルボニルを意味する。
【００８７】
本明細書で使用される場合の「複素環オキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環オキシの代表例には、ピリジン−３−イルオキシおよびキノリン−３−イルオキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８８】
本明細書で使用される場合の「複素環オキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環オキシ基を意味する。複素環オキシアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルオキシメチルおよび２−キノリン−３−イルオキシエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００８９】
本明細書で使用される場合の「複素環チオ」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環基を意味する。複素環チオの代表例には、ピリジン−３−イルチオおよびキノリン−３−イルチオなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００９０】
本明細書で使用される場合の「複素環チオアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の複素環チオ基を意味する。複素環チオアルキルの代表例には、ピリジン−３−イルチオメチルおよび２−キノリン−３−イルチオエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００９１】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
【００９２】
本明細書で使用される場合の「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシアルキルの代表例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシペンチルおよび２−エチル−４−ヒドロキシヘプチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００９３】
「ヒドロキシ保護基」または「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応に対してヒドロキシル基を保護する置換基を意味する。ヒドロキシ保護基の例には、置換メチルエーテル類（例：メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）−エトキシメチル、ベンジルおよびトリフェニルメチル）；テトラヒドロピラニルエーテル類；置換エチルエーテル類（例：２，２，２−トリクロロエチルおよびｔ−ブチル）；シリルエーテル類（例：トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルおよびｔ−ブチルジフェニルシリル）；環状アセタール類およびケタール類（例：メチレンアセタール、アセトニドおよびベンジリデンアセタール；環状オルトエステル類（例：メトキシメチレン）；環状炭酸エステル類；および環状ボロン酸エステル類などがあるがこれらに限定されるものではない。一般に使用されるヒドロキシ保護基は、グリーンらの著作（T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)）に開示されている。
【００９４】
本明細書で使用される場合の「低級アルケニル」という用語は、本明細書で定義のアルケニルの下位集合であり、２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基を意味する。低級アルケニルの例には、エテニル、プロペニルおよびブテニルがある。
【００９５】
本明細書で使用される場合の「低級アルコキシ」という用語は、本明細書で定義のアルコキシの下位集合であり、本明細書で定義の酸素原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００９６】
本明細書で使用される場合の「低級アルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキルの下位集合であり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルがある。
【００９７】
本明細書で使用される場合の「低級アルキルチオ」という用語は、本明細書で定義のアルキルチオの下位集合であり、硫黄原子を介して親分子部分に結合した本明細書で定義の低級アルキル基を意味する。低級アルキルチオの代表例には、メチルチオ、エチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオなどがあるがそれらに限定されるものではない。
【００９８】
本明細書で使用される場合の「低級アルキニル」という用語は、本明細書で定義のアルキニルの下位集合であり、２〜４個の炭素原子を含むアルキニル基を意味する。低級アルキニルの例には、エチニル、プロピニルおよびブチニルがある。
【００９９】
本明細書で使用される場合の「低級ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で定義のハロアルコキシの下位集合であり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルコキシ基を意味する。低級ハロアルコキシの代表例には、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、フルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１００】
本明細書で使用される場合の「低級ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義のハロアルキルの下位集合であり、１〜４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のハロアルキル基を意味する。低級ハロアルキルの代表例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチルおよびペンタフルオロエチルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１０１】
本明細書で使用される場合の「メルカプト」という用語は、−ＳＨ基を意味する。
【０１０２】
本明細書で使用される場合の「メルカプトアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のメルカプト基を意味する。メルカプトアルキルの代表例には、２−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１０３】
本明細書で使用される場合の「メチレンジオキシ」という用語は、−ＯＣＨ２Ｏ−基であって、そのメチレンジオキシの酸素原子が２個の隣接する炭素原子を介して親分子部分に結合しているものを意味する。
【０１０４】
本明細書で使用される場合の「窒素保護基」という用語は、合成手順時の望ましくない反応に対してアミノ基を保護するための基を意味する。好ましい窒素保護基は、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ホルミル、フェニルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルアセチル、トリフルオロアセチルおよびトリフェニルメチル（トリチル）である。
【０１０５】
本明細書で使用される場合の「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を意味する。
【０１０６】
本明細書で使用される場合の「ＮＺ１Ｚ２」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ１およびＺ２を意味する。Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルからなる群から選択される。本発明に含まれるある種の例では、Ｚ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成している。ＮＺ１Ｚ２の代表例には、アミノ、メチルアミノ、アセチルアミノ、アセチルメチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１０７】
本明細書で使用される場合の「ＮＺ３Ｚ４」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ３およびＺ４を意味する。Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ３Ｚ４の代表例には、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１０８】
本明細書で使用される場合の「ＮＺ５Ｚ６」という用語は、窒素原子を介して親分子部分に結合した２個の基Ｚ５およびＺ６を意味する。Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルからなる群から選択される。ＮＺ５Ｚ６の代表例には、アミノ、メチルアミノ、フェニルアミノおよびベンジルアミノなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１０９】
本明細書で使用される場合の「（ＮＺ３Ｚ４）カルボニル」という用語は、本明細書で定義のカルボニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＮＺ３Ｚ４基を意味する。（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルの代表例には、アミノカルボニル、（メチルアミノ）カルボニル、（ジメチルアミノ）カルボニルおよび（エチルメチルアミノ）カルボニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１１０】
本明細書で使用される場合の「（ＮＺ３Ｚ４）スルホニル」という用語は、本明細書で定義のスルホニル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のＮＺ３Ｚ４基を意味する。（ＮＺ３Ｚ４）スルホニルの代表例には、アミノスルホニル、（メチルアミノ）スルホニル、（ジメチルアミノ）スルホニルおよび（エチルメチルアミノ）スルホニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１１１】
本明細書で使用される場合の「オキソ」という用語は、＝Ｏ部分を意味する。
【０１１２】
本明細書で使用される場合の「スルフィニル」という用語は、−Ｓ（Ｏ）−基を意味する。
【０１１３】
本明細書で使用される場合の「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用される場合の「互変異体」という用語は、ある化合物の一つの原子から同じ化合物の別の原子へのプロトン移動であって、２個以上の構造的に異なる化合物が互いに平衡状態にあることを意味する。
【０１１５】
代表的には、受容体の正確なサブユニット組成が不確かであることを示すのに星印を用いること、例えばα３β４＊が他のサブユニットとの組み合わせでα３および４タンパク質を含む受容体を示すことは明らかであると考えられるが、本明細書で使用されるα７という用語は、正確なサブユニット組成が確かな場合と不確かな場合の両方の場合の受容体を含むものである。例えば本明細書で使用される場合、α７には、少なくとも１個のα７サブユニットを有するｎＡＣｈＲを示すホモマー（α７）５受容体類およびα７＊受容体類などがある。
【０１１６】
本発明の化合物
本発明の化合物は、課題を解決するための手段に記載の式（Ｉ）を有することができる。
【０１１７】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。好ましくは、Ｒ１は水素である。Ｘ１は結合であるか、−Ｏ−、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−および−ＮＲ２−アルキルから選択され、Ｒ２は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。−Ｏ−アルキルの酸素原子および−ＮＲ２−アルキルの窒素原子がそれぞれ、親分子部分に結合している。Ｘ１に好ましい基は、Ｘ１が結合であるものである。
【０１１８】
Ａによって表される基は、Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３またはＡｒ４によって表される基であることができる。
【０１１９】
１実施形態において、ＡはＡｒ１を表す。Ａｒ１は、アリール、特にはナフチルまたはフェニルである。Ｘ１が結合であり、Ａｒ１がメタ置換ハロゲン基、例えばクロロ、フルオロまたはヨードを含むフェニル環である場合、そのフェニル基は、そのハロゲン基に加えてメトキシ置換基および−ＮＨ２置換基の両方で置換されていることはできない。Ａｒ１に好適な基は、例えばフェニル、特には独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良いフェニル基であるが、その基はフェニル、３，５−ジクロロフェニルおよび２−メトキシではない。Ａｒ１により好ましいフェニル基は、例えば３，４−ジクロロフェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２、４−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−エトキシフェニルおよび３−トリフルオロメトキシフェニルである。
【０１２０】
他のＡｒ１に好適な基は、例えばナフチル、特に、独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていても良いナフチル基である。Ａｒ１基により好ましいナフチル基は、例えば１−ナフチル、２−ナフチルおよび１−ヒドロキシ−２−ナフチルである。
【０１２１】
Ａｒ１がアリールである場合、Ｘ１は結合であることが好ましい。
【０１２２】
別の実施形態において、ＡはＡｒ２−Ｙ−Ａｒ３によって表される基であり、Ａｒ２はアリールまたはヘテロアリールであり；Ｙは結合、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３であり；Ａｒ３はアリールまたはヘテロアリールであり、そしてＡｒ２、ＹおよびＡｒ３は互いに独立に選択される。好ましくは、Ａｒ２はフェニルおよび５もしくは６員単環式ヘテロアリール環である。Ａｒ２は、未置換であるか、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていても良く、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に水素、アルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリール、アリールアルキル、ホルミルおよび（ＮＺ５Ｚ６）カルボニルから選択され、あるいはＺ１およびＺ２がそれらが結合している窒素原子と一体となって複素環を形成しており；Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立に水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立に、水素、アルキル、アリールおよびアリールアルキルから選択される。Ａｒ２に好ましい基には、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびフェニル（それぞれ、Ａｒ２について記載のようにさらに置換されていても良い。）などがあるがこれらに限定されるものではない。Ａｒ２に結合した好ましい置換基には、ハロおよびアルキルなどがある。
【０１２３】
好ましくは、Ａｒ３は、フェニル、５もしくは６員単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環である。Ａｒ３は、未置換であるか、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されていても良く、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＡｒ２について記載の通りである。Ａｒ３に好ましい基には、フェニル、ピリジン、チエニル、チアゾリル、トリフルオロメチルフェニルおよびニトロフェニル（それぞれ、Ａｒ３について記載のようにさらに置換されていても良い。）などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１２４】
Ｙが−ＮＲ３−である場合、Ｒ３は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。Ｙは結合であるか、−Ｏ−であることが好ましい。より好ましくは、Ｙは結合である。１実施形態では、ＡがＡｒ２−Ｙ−Ａｒ３であり、Ａｒ２がチエニル、フリル、チアゾリルまたはピラゾリルであり、Ｙが結合であり、Ａｒ３がフェニル、ピリジニルまたはチエニルである化合物が記載される。
【０１２５】
別の実施形態において、ＡはＡｒ４によって表される基である。Ａｒ４は、ヘテロアリールまたは複素環であることができるが、Ｘ１が結合である場合、Ａｒ４はベンズイミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリジンまたは３−インドリル（そのような基のさらに置換された形態を含む）である基ではない。好ましいＡｒ４基は、５もしくは６員ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環および複素環から選択される。Ａｒ４は未置換であるか、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される置換基で置換されていることができ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４はＡｒ２について前記で定義の通りである。好ましいＡｒ４基には、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェニル、クロメニル、シンノリニル、フリル、フロピリジン、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラン、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾロピリジン、ピラゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラジニル、ピリマジニル、キノキザリニル、キノリニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリジン、チアジアゾリル、トリアゾリル、トリアジニルおよびチエノピリジニル（各基は、Ａｒ４について定義のようにさらに置換されていても良い。）などがあるがこれらに限定されるものではない。Ａｒ４についてより好ましい基は、例えば６−（１，３−ベンゾチアゾリル）、５−ベンゾジオキソリル、２−ベンゾチオフェニル、３−ベンゾチオフェニル、５−ベンゾチオフェニル、３−クロメニル、５−インドリル、６−インドリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジニルおよびチエノ［３，２−ｃ］ピリジニルである。
【０１２６】
好ましい基の例には、下記式の化合物などがあるがこれらに限定されるものではない。
【０１２７】
【化７】
2009508956.tif 000003
式中、Ｘ２は−Ｏ−、−ＮＲｂ−および−Ｓ−から選択され、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つは窒素であることができ、他のものはＣＲａであり、Ｒａは各場合で、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択され、Ｒｂは水素およびアルキルから選択される。
【０１２８】
Ｘ２が−Ｓ−であり、上記の式が、Ａｒ４が下記のものである基を表すようになっていることが好ましい。
【０１２９】
【化８】
2009508956.tif 000004
式中、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６およびＸ７のうちの一つが窒素であることができ、他のものはＣＲａであり、Ｒａは各場合で、独立に水素、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキル、アルキルカルボニル、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、シアノ、シアノアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、−ＮＺ１Ｚ２および（ＮＺ３Ｚ４）カルボニルから選択される。ある特定の実施形態において、Ｘ１は結合であり、Ｘ５またはＸ６のいずれかが窒素である。
【０１３０】
１実施形態において、Ｘ１は結合であり、ＡはＡｒ４であり、Ａｒ４は５−フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、５−ベンゾチオフェニル、２−（５−フェニル）チオフェニル、６−１Ｈ−インドリル、５−（２，２′−ビチオフェニル）、６−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、３−１Ｈ−インダゾリルまたは５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルである。
【０１３１】
別の実施形態において、Ｘ１は結合であり、ＡはＡｒ４であり、Ａｒ４は５−フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、６−１Ｈ−インドリル、６−チエノ［３，２−ｃ］ピリジニルまたは５−チエノ［２，３−ｃ］ピリジニルである。Ａｒ４についての全ての好適な化合物、好ましい化合物および例示化合物は、Ａｒ４について記載のように置換されていても良い。
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物でのＸ１、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３に好適な基は、独立に選択される。上記の本発明の実施形態は組み合わせることができる。そのような組み合わせは想到されるものであり、本発明の範囲に含まれるものである。例えば、Ｘ１、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のいずれかについての好ましい基を、Ｘ１、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のうちのいずれか他のものについて定義の基と、そのような基が好ましいか否かを問わず組み合わせることが可能であることが想到される。
【０１３３】
本発明の一部として想到される具体的な実施形態には、式（Ｉ）の化合物またはそれの塩もしくはプロドラッグなどがあるが、それらに限定されるものではなく、例えば
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−クロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，４−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−フルオロベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−ヒドロキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−メトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２−エトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フェノキシベンズアミド；
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メチルスルファニルベンズアミド；
チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ナフタレン−１−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２−ナフトエ酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
イソキノリン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−（２−メチルチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
３−チオフェン−２−イル）安息香酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；および
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミドがある。
【０１３４】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心が存在する立体異性体として存在する場合がある。それらの異性体は、キラル要素周囲の置換基の配置に応じて「Ｒ」または「Ｓ」である。本明細書で使用される「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、ＩＵＰＡＣの推奨で定義の立体配置である（IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30）。本発明は、各種立体異性体およびそれらの混合物を想定するものであり、それらは具体的に本発明の範囲に含まれる。立体異性体には、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにエナンチオマーとジアステレオマーの混合物などがある。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の原料から合成的に、あるいはラセミ混合物の製造とそれに続く当業者には公知の分割によって得ることができる。それらの分割方法の例としては、（１）文献（Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell,″Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載の方法によるキラル補助剤へのエナンチオマー混合物の結合、得られるジアスレオマー混合物の再結晶もしくはクロマトグラフィーによる分離および補助剤からの光学的に純粋な生成物の適宜の遊離；あるいは（２）キラルクロマトグラフィーカラムでの光学エナンチオマー混合物の直接分離；あるいは（３）分別再結晶法がある。
【０１３５】
詳細には本発明の化合物は、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって表される形態で存在する。
【０１３６】
【化９】
2009508956.tif 000005
【０１３７】
異性体（Ｉａ）および（Ｉｂ）はいずれも、本明細書に記載の図式および／または実験に従って個々の立体異性体を用いることで別個に合成することができる。あるいは、立体異性体の混合物を合成で用いる場合には、両方の異性体の混合物からクロマトグラフィー法によって個々の異性体を分離することができる。両方の異性体の混合物を用いて、ｎＡＣｈＲ類の効果を調節することができることが想到される。さらに、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の個々の異性体を単独で用いて、ｎＡＣｈＲ類の効果を調節することが可能であることが想到される。従って、式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の化合物の混合物または式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物化合物によって表される個々の異性体単独が、ｎＡＣｈＲ類の効果、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有効であると考えられることから、本発明の範囲に含まれることが想到される。
【０１３８】
より具体的には、本発明の一部として想到される好ましい化合物には、
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；および
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミドなどがある。
【０１３９】
さらに、本発明の一部であると想到される他の好ましい化合物には、
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；および
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミドなどがある。
【０１４０】
本発明の方法
本発明の化合物および組成物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類の効果を調節する上で有用である。特に、本発明の化合物および組成物は、α７ｎＡＣｈＲ類によって調節される障害の治療または予防に用いることができる。代表的には、そのような障害は、哺乳動物においてα７ｎＡＣｈＲ類を選択的に調節することで、好ましくは、例えば治療法の一環として、本発明の化合物または組成物を、単独でまたは別の活性薬剤との併用で投与することによって改善することができる。
【０１４１】
さらに本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上好適な塩またはプロドラッグを投与する段階を有する、α７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法に関するものである。
【０１４２】
【化１０】
2009508956.tif 000006
式中、Ｘ１は結合であるか、−Ｏ−、−Ｏ−アルキル、−ＮＲ２−および−ＮＲ２−アルキルから選択され；Ａは、Ａｒ１、−Ａｒ２−Ｙ−Ａｒ３およびＡｒ４から選択され；Ａｒ１はアリールであり；Ａｒ２は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ａｒ３は、アリールおよびヘテロアリールから選択され；Ａｒ４は、ヘテロアリールおよび複素環から選択され；Ｙは結合であるか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ３−から選択され；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルから個別に選択される。好ましい化合物は、式（ＩＩ）の範囲に含まれる式（Ｉ）の化合物である。式（ＩＩ）の化合物の好ましい実施形態は、式（Ｉ）の化合物について記載の通りである。
【０１４３】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が記憶障害、認知障害、神経変性および神経発達障害から選択される方法をも想到する。
【０１４４】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が注意欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、統合失調症、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症、ダウン症候群関連の認知症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、外傷性脳損傷関連のＣＮＳ機能低下、急性疼痛、術後疼痛、慢性疼痛および炎症性疼痛から選択される方法を想到するものである。
【０１４５】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が統合失調症である方法を想到するものである。
【０１４６】
本発明はさらに、非定型抗精神病薬との併用で式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法を想到するものである。
【０１４７】
本発明はさらに、式（ＩＩ）の化合物を投与する段階を有するα７ニコチン性アセチルコリン受容体によって調節される状態または障害の治療または予防方法であって、前記状態または障害が不妊、循環欠如、創傷治癒関連の新血管成長の必要性、詳細には血管閉塞周囲の循環、皮膚移植の血管形成に関連する新血管成長の必要性、虚血、炎症、創傷治癒ならびに糖尿病関連の他の合併症である方法を想到するものである。
【０１４８】
実施例に具体的に記載されているか別の形で具体的に名前が挙げられているものなど（それに限定されるものではない）の本発明の方法用の化合物は、ｎＡＣｈＲ類、詳細にはα７ｎＡＣｈＲ類を調節し、多くの場合でそれに対してアフィニティを有することができる。α７ｎＡＣｈＲリガンドとして、本発明の化合物は多くのα７ｎＡＣｈＲが介在する疾患または状態の治療または予防において有用であることができる。
【０１４９】
α７ｎＡＣｈＲ介在の疾患または状態の治療または予防に有用となり得る化合物の具体例には、本発明の化合物そして実施例に記載の化合物そして、
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−３，５−ジクロロ−ベンズアミド；
Ｎ−（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
１−Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド；
（４α，β）−４−アミノ−Ｎ−［１−アザアダマンタン−４−イル］−５−クロロ−２−メトキシベンズアミド；
６−クロロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）アミドおよび
３−エチル−インドリジン−１−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
などの化合物等があるがこれらに限定されるものではない。
【０１５０】
本発明の方法で有用な化合物の製造方法は、イリエパらの報告（Iriepa, I, et al., J. Molec. Struct. 1999, 509, 105）；フラインらの報告（Flynn, D. L., et al. BMCL 1992, 2, 1613）；米国特許第４８１６４５３号；ＷＯ９４／００４５４；米国特許第５２８００２８号；米国特許第５３９９５６２号；ＷＯ９２／１５５９３；米国特許第５２６０３０３号；米国特許第５５９１７４９号；米国特許第５４３４１５１号；および米国特許第５６０４２３９号にも記載されている。
【０１５１】
例えばα７ｎＡＣｈＲ類は、学習、記憶および注意力の側面などの認識機能強化において重要な役割を果たすことが明らかになっている（Levin, E. D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002）。従って、α７リガンドは、例えば注意力欠如障害、注意欠陥過多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認識障害、老年性認知症、ＡＩＤＳ性認知症、ピック病、レビー小体関連の認知症およびダウン症候群関連の認知症、ならびに統合失調症関連の認知欠損などの記憶および／または認識に関係する状態および障害の治療に好適である。
【０１５２】
さらに、α７含有ｎＡＣｈＲ類は、イン・ビトロ（Jonnala, R. B. and Buccafusco, J. J., J. Neurosci. Res. 66: 565-572, 2001）およびイン・ビボ（Shimohama, S. et al., Brain Res. 779: 359-363, 1998）の両方で、ニコチンの神経保護効果に関与していることが明らかになっている。詳細には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、レビー小体関連の認知症など（これらに限定されるものではない）のいくつかの進行性ＣＮＳ障害、ならびに外傷性脳損傷によって生じるＣＮＳ機能低下の基礎疾患として、神経変性がある。例えば、アルツハイマー病に関連するβ−アミロイドペプチドのα７ｎＡＣｈＲ類の機能障害が、その疾患に関連する認識欠損の進行において重要な要素であることが示唆されている（Liu, Q. -S., Kawai, H., Berg, D. K., PNAS 98: 4734-4739, 2001）。α７ｎＡＣｈＲの活性化が、その神経毒性を遮断することが明らかになっている（Kihara, T. et al., J. Biol. Chem. 276: 13541-13546, 2001）。従って、α７活性を強化する選択的リガンドは、アルツハイマー病および他の神経変性疾患の欠損を相殺することができる。
【０１５３】
α７ｎＡＣｈＲ類は、例えば脳の神経変性などの神経発達の面においても示唆されている（Falk, L. et al., Developmental Brain Research 142:151-160, 2003；Tsuneki, H., et al., J. Physiol. (London) 547:169-179, 2003；Adams, C.E., et al., Developmental Brain Research 139:175-187, 2002）。従って、α７ｎＡＣｈＲ類は、統合失調症などの神経発達障害に関連する状態または障害の予防または治療において有用となり得る（Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003）。
【０１５４】
統合失調症は、知覚、認識および情緒における異常を特徴とする複雑な疾患である。かなりの証拠が、死後患者でのα７ｎＡＣｈＲ受容体の測定された欠損など、その疾患におけるα７ｎＡＣｈＲの関与を示唆している（Sawa A., Mol. Med. 9:3-9, 2003；Leonard, S. Eur. J. Pharmacol. 393: 237-242, 2000）。感覚処理（ゲーティング）における欠損が、統合失調症の顕著な特徴の一つである。それらの欠損は、α７ｎＡＣｈＲで機能するニコチンリガンドによって正常とすることができる（Adler L. E. et al., Schizophrenia Bull. 24: 189-202, 1998; Stevens, K. E. et al., Psychopharmacology 136: 320-327, 1998）。従ってα７リガンドには、統合失調症治療に使える可能性がある。
【０１５５】
新たな血管の成長が関与するプロセスである血管新生は、創傷治癒、皮膚移植片の血管形成および例えば血管閉塞周囲での循環の増加などの循環促進などの有用な全身機能において重要である。ニコチンのような非選択的ｎＡＣｈＲ作働薬が、血管新生を刺激することが明らかになっている（Heeschen, C. et al., Nature Medicine 7: 833-839, 2001）。血管新生の改善が、α７ｎＡＣｈＲの活性化に関与することが明らかになっている（Heeschen, C. et al, J. Clin. Invest. 110: 527-536, 2002）。例えば、炎症、虚血、心筋梗塞および例えば糖尿病患者での創傷治癒に関係する状態の改善が、α７ｎＡＣｈＲ活性に関連していた（Jacobi, J., et al., Am. J. Pathol. 161:97-104, 2002）。従って、α７サブタイプに対して選択的であるｎＡＣｈＲリガンドは、血管新生を刺激する能力が改善され、副作用プロファイルが改善されたものとなる。
【０１５６】
脊髄中のα７ｎＡＣｈＲ群はセロトニン作働伝達を調節し、その伝達はニコチン化合物の疼痛緩和効果に関連していた（Cordero-Erausquin, M. and Changeux, J. -P. PNAS 98: 2803-2807, 2001）。α７ｎＡＣｈＲリガンドは、急性疼痛、術後疼痛などの疼痛状態、ならびに炎症性疼痛および神経障害性疼痛などの慢性疼痛状態の治療において治療効力を示す。さらに、α７ｎＡＣｈＲは、炎症応答において関与し、α７受容体の活性化がＴＮＦおよび炎症応答を誘発する他のサイトカイン類の放出を阻害する初代マクロファージの表面で発現される（Wang, H. et al Nature 421: 384-388, 2003）。従って、選択的α７リガンドは、炎症および疼痛が関与する状態を治療できる可能性を示している。
【０１５７】
哺乳動物精子先体反応は、精子による卵子の受精において重要な開口分泌プロセスである。精子細胞でのα７ｎＡＣｈＲの活性化は、先体反応において必須であることが明らかになっている（Son, J. -H. and Meizel, S. Biol. Reproduct. 68: 1348-1353 2003）。結果的に、選択的α７剤は、不妊障害の治療において有用性を示す。
【０１５８】
本発明の化合物は、記憶、認識、神経変性、神経発達および統合失調症に影響を与える状態または障害の治療および予防において特に有用である。
【０１５９】
統合失調症に関連する認識障害は、患者が正常に機能する能力を制限する場合が多く、それは一般に利用可能な治療、例えば非定型抗精神病薬による治療によって十分には治療されない症状である（Rowley, M. et al., J. Med. Chem. 44: 477-501, 2001）。そのような認識欠損は、特にα７受容体での活動低下を伴うニコチン系コリン作働系の機能低下に関連している（Friedman, J. I. et al., Biol Psychiatry, 51: 349-357, 2002）。従って、α７受容体の活性化剤は、非定型抗精神病薬によって治療される統合失調症患者での認識機能強化において有用な治療を提供することができる。従って、α７ｎＡＣｈＲリガンドおよび非定型抗精神病薬の組み合わせは、改善された治療用途を提供するものと考えられる。好適な非定型抗精神病薬の具体例には、クロザピン、リスペリドン、オランザピン、クエチアピン、ジプラシドン、ゾテピン、イソペリドンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６０】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の用量レベルを変動させて、特定の患者、組成物および投与形態において所望の治療応答を得る上で有効な活性化合物量を得るようにすることができる。選択される用量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重度、治療を受ける患者の状態および病歴によって決まる。しかしながら、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１６１】
上記その他の治療で使用する場合、治療上有効量の本発明の化合物のいずれかを、純粋な形あるいはそのような形が存在する場合には製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグの形で用いることができる。別形態としてその化合物を、１以上の製薬上許容される担体と組み合わせて対象となる化合物を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物の「治療上有効量」という表現は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、障害を治療する上で十分な量の化合物を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総１日用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医が決定することは明らかであろう。特定の患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；使用される具体的化合物の投与時刻、投与経路および排泄速度；投与の期間；使用される具体的化合物との併用でもしくは同時に使用される薬剤；ならびに医学の分野で公知の同様の要素などの各種要素によって決まるものである。例えば、所望の治療効果を得るのに必要なレベルより低いレベルで化合物の用量を開始し、所望の効果が得られるまで用量を徐々に増加させることは、当業界の技術の範囲内である。
【０１６２】
ヒトおよび下等動物に対して投与される本発明の化合物の総１日用量は、約０．１０μｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。より好ましい用量は、約０．１０μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの範囲とすることができる。所望に応じて、その有効１日用量を、投与に関して複数の用量に分割することができる。結果的に、単一用量組成物には、１日用量を構成する量またはその整数分の１の量を含有させることができる。
【０１６３】
本発明の化合物の製造方法
図式および実施例の説明で使用しているように、ある種の略称は次の意味を有する。すなわちＡｃ：アセチル；Ｂｕ：ｎ−ブチル；Ｂｎ：ベンジル；ｃａｔ．：触媒；ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ｉＰｒ：イソプロピル；ｉＰｒＯＡｃ：酢酸イソプロピル；ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム；Ｍｅ：メチル；ＭｅＯＨ：メタノール；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリジン；ＯＡｃ：アセトキシ；ＯＮＦ：ノナフレートすなわち−ＯＳＯ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３；Ｐｄ／Ｃ：パラジウム／炭素；Ｐｈ：フェニル；Ｒｈ／Ｃ：ロジウム／炭素；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ｔＢｕＯ：ｔｅｒｔ−ブトキシド；およびＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１６４】
図式に例示した反応は、使用される試薬および材料に適し、実施する変換に好適な溶媒中で行う。記載の変換反応では、分子上に存在する官能基に応じて、合成段階の順序を変更したり、あるいはある特定の工程図式を別のものより優先して選択することで、本発明の所望の化合物を得るようにすることができる。
【０１６５】
記載の化合物に存在するアミン基を保護するために、窒素保護基を用いることができる。そのような方法およびいくつかの好適な窒素保護基は、グリーンらの著作（Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999）に記載されている。例えば、好適な窒素保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、アセチルおよびトリフルオロアセチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。より詳細には、Ｂｏｃ保護基は、トリフルオロ酢酸または塩酸などの酸で処理することで脱離させることができる。ＣｂｚおよびＢｎ保護基は、接触水素化によって脱離させることができる。アセチルおよびトリフルオロアセチル保護基は、水酸イオンによって脱離させることができる。
【０１６６】
【化１１】
2009508956.tif 000007
【０１６７】
図式１に示したように、ベッカーらの報告（Becker, D. P.; Flynn, D. L., Synthesis, 1992, 1080）に記載の方法で製造される式（１）の化合物を、カルボン酸をアミンとカップリングさせてアミドを形成する当業者には公知の条件を用いて式（２）のカルボン酸で処理すると、本発明の化合物を代表する式（３）の化合物が得られる。カルボン酸およびアミンの混合物からアミドを形成する上で公知の条件の例には、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰＣｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）など（これらに限定されるものではない）のカップリング試薬を加える等があるが、それに限定されるものではない。カップリング試薬は、固体、溶液または固体担体樹脂に結合した試薬として加えることができる。カップリング試薬以外に、補助カップリング試薬によってカップリング反応を促進することができる。カップリング反応において使用されることが多い補助カップリング試薬には、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）などがあるが、これらに限定されるものではない。そのカップリング反応は、ＴＨＦ、ＤＭＡ 塩化メチレン、酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない）の溶媒中で行うことができる。
【０１６８】
【化１２】
2009508956.tif 000008
【０１６９】
図式２に示したように、式（１）のアミンを式（４）のイソシアネートで処理することで、本発明の化合物を代表する式（５）の化合物（式中、Ｘ１は−ＮＲ２−であり、Ｒ２は水素である）が得られる。その反応は、例えばＴＨＦおよびＤＭＥなどの溶媒の存在下または非存在下で行うことができる。
【０１７０】
【化１３】
2009508956.tif 000009
【０１７１】
図式３に示したように、式（１）のアミンを一般式（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｏの試薬（Ｚ１およびＺ２はクロロ、イミダゾール、コハク酸イミドなどから選択される）で処理し、次に一般式Ａ−ＯＨの化合物で処理することで、本発明の化合物を代表する式（６）の化合物（Ｘ１は−Ｏ−である）が得られる。一般式（Ｚ１Ｚ２）Ｃ＝Ｏの化合物は、トリホスゲンおよび当業界で公知の他のものなどの試薬に置き換えることも可能である。
【０１７２】
本発明の化合物および中間体は、有機合成の当業者には公知の方法によって単離および精製することができる。化合物の単離および精製の従来法の例には、例えばファーニスら（Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell）による著作（Vogel′s Textbook of Practical Organic Chemistry″, 5th edition (1989), 出版者Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England）に記載のシリカゲル、アルミナまたはアルキルシラン基で誘導体化したシリカなどの固体担体でのクロマトグラフィー、適宜に活性炭で前処理を行う高温および低温での再結晶、薄層クロマトグラフィー、各種圧力での蒸留、減圧下での昇華および磨砕などがあり得るが、これらに限定されるものではない。
【０１７３】
本発明の化合物は、化合物を酸で処理することで所望の塩を形成する少なくとも１個の塩基性窒素を有する。例えば、ある化合物を室温以上の温度で酸と反応させて、冷却後に沈澱または濾取される所望の塩を得ることができる。その反応に好適な酸の例には、酒石酸、乳酸、コハク酸、ならびにマンデル酸、アトロラクチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、炭酸、フマル酸、グルコン酸、酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、クエン酸またはヒドロキシ酪酸、カンファースルホン酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
本発明の組成物
本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物も提供する。その組成物は、１以上の無毒性の製薬上許容される担体とともに製剤された本発明の化合物を含む。その医薬組成物は、固体または液体製剤での経口投与、非経口注射、あるいは直腸投与向けに製剤することができる。
【０１７５】
本明細書で使用される「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。製薬上許容される担体として役立ち得る材料の一部の例としては、乳糖、グルコールおよびショ糖などの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン類；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびそれの誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐剤ロウ；落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などのオイル類；プロピレングリコールなどのグリコール類；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル類；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の無毒性の適合性潤滑剤があり、製剤の当業者の判断に従って、組成物中に着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および酸化防止剤を存在させることもできる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、経膣投与、腹腔内投与、局所投与（粉剤、軟膏または滴剤として）、口腔投与で投与することができるか、あるいは経口もしくは経鼻の噴霧剤として投与することができる。本明細書で使用される「非経口」という用語は、静脈、筋肉、腹腔内、大槽内、皮下および動脈への注射および注入などの投与形態を指す。
【０１７７】
非経口注射用の医薬組成物には、製薬上許容される無菌の水系または非水系の液剤、分散液または乳濁液ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液に入れて再生する無菌粉剤などがある。好適な水系および非水系の担体、希釈剤、溶媒または媒体の例としては、水、エタノール、多価アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど、およびそれらの好適な混合物）、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステル類、あるいはそれらの好適な混合物などがある。例えば、レシチンなどのコーティングを用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を用いることで、組成物の好適な流動性を維持することができる。
【０１７８】
これらの組成物には、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有させることもできる。微生物の活動の防止は、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗細菌剤および抗真菌剤によって確実に行うことができる。糖類、塩化ナトリウムなどの等張性薬剤を含有させることも望ましい場合がある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を使用することで、注射用医薬製剤の吸収を延長させることができる。
【０１７９】
場合によっては、薬剤の効果を延長するために、皮下注射または筋肉注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望ましい場合が多い。それは、水溶性が低い結晶または非晶質材料の懸濁液を用いることで行うことができる。薬剤の吸収速度はそれ自体の溶解速度によって決まり、溶解速度は次に、結晶径および結晶形によって決まり得る。別法として、非経口投与製剤を、薬剤をオイル媒体に溶解または懸濁させることで投与することができる。
【０１８０】
懸濁液には活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカントガムおよびそれらの混合物などの懸濁剤を含有させることができる。
【０１８１】
所望により、そしてより効果的な分散を行うために、本発明の化合物を、ポリマー基材、リポソームおよびミクロスフィアなどの徐放系または標的送達系に組み込むことができる。それは、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、あるいは使用直前に無菌水または何らかの他の無菌注射媒体に溶かすことができる無菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことで滅菌することができる。
【０１８２】
注射用デポー製剤は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生体分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセルマトリクスを形成することで製造される。ポリマーに対する薬剤の比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出速度を制御することができる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類およびポリ（無水物）類などがある。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳濁液に薬剤を捕捉させることでも製造される。
【０１８３】
注射製剤は例えば、細菌保持フィルターによる濾過、あるいは使用直前に無菌水その他の無菌注射媒体に溶解または分散させることができる無菌固体組成物の形での滅菌剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０１８４】
注射製剤、例えば無菌注射用の水系または油系懸濁液は、好適な分散剤および湿展剤ならびに懸濁剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。無菌注射製剤は、１，３−ブタンジオール溶液などの無毒性で非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の無菌注射溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることもできる。使用可能な許容される媒体および溶媒の中には、リンゲル液Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油を、従来のように溶媒または懸濁媒体として用いる。それに関しては、合成のモノもしくはジグリセリド類などのいかなる商品の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射の製剤に用いられる。
【０１８５】
経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤においては、１以上の本発明の化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の不活性で製薬上許容される担体、および／またはａ）デンプン類、乳糖、ショ糖、グルコース、マニトールおよびサリチル酸などの充填剤もしくは増量剤；ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；ｃ）グリセリンなどの湿潤剤；ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸化合物および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；ｆ）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーなどの吸収剤；ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合する。カプセル、錠剤および丸薬の場合、製剤にはさらに緩衝剤を含有させることもできる。
【０１８６】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースすなわち乳糖と高分子量ポリエチレングリコール類を用いる軟および硬充填ゼラチンカプセルでの充填剤として使用することもできる。
【０１８７】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶コーティング剤および医薬製剤業界で公知の他のコーティング剤などのコーティング剤および外殻を用いて製剤することができる。それには適宜に乳白剤を含有させることができ、それは腸管のある一定の部分のみまたはその部分で優先的に、遅延的に有効成分を放出する組成物とすることもできる。活性剤の放出を遅延させる上で有用な材料の例としては、ポリマー物質およびロウ類などがある。
【０１８８】
直腸投与または膣投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、環境温度では固体であるが体温では液体であることから、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ロウなどの好適な非刺激性担体と混合することによって製造することができる坐剤である。
【０１８９】
経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物以外に液体製剤には、例えば水その他の溶媒などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤、溶解剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類などの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有させることができる。
【０１９０】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤を含有させることもできる。
【０１９１】
本発明の化合物の局所または経皮投与用の製剤には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、噴霧剤、吸入剤または貼付剤などがある。本発明の所望の化合物を、無菌条件下に、必要とされ得る製薬上許容される担体および必要な保存剤もしくは緩衝剤と混合する。眼科製剤、点耳剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に包含されるものと考えられる。
【０１９２】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物以外に、動物性および植物性の脂肪、油、ロウ類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコーン類、ベントナイト類、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含むことができる。
【０１９３】
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物以外に、乳酸、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム類およびポリアミド粉末またはこれら物質の混合物を含むことができる。噴霧剤はさらに、クロロフルオロハイドロカーボン類などの一般的な推進剤を含むことができる。
【０１９４】
本発明の化合物はリポソームの形で投与することもできる。当業界で公知のように、リポソームは通常、リン脂質その他の脂質から誘導される。リポソームは、水系媒体に分散した単ラメラまたは多ラメラ水和液晶によって形成される。リポソームを形成することができるあらゆる無毒性で生理的に許容される、代謝可能な脂質を用いることができる。リポソームの形での本発明の組成物は、本発明の化合物以外に、安定剤、保存剤などを含有することができる。好ましい脂質は、天然および合成のリン脂質およびホスファチジルコリン類（レシチン類）であり、別個または併用で使用される。
【０１９５】
リポソームの形成方法は当業界では公知である。例えばプレスコットの編著を参照する（Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y., (1976), p.33 et seq）。
【０１９６】
本発明の化合物の局所投与用の製剤には、粉剤、噴霧剤、軟膏および吸入剤などがある。活性化合物は、製薬上許容される担体および必要とされる保存剤、緩衝剤または推進剤とともに、無菌条件下に混合される。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。本発明の水系液体組成物も特に有用である。
【０１９７】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である式（Ｉ）の化合物の塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０１９８】
「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを生じることなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当な利益／リスク比を有する塩を指す。製薬上許容される塩は当業界では公知である。その塩は、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで、あるいは遊離塩基官能基を好適な有機酸と別個に反応させることで製造することができる。
【０１９９】
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イソチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩などがあるが、こられに限定されるものではない。
【０２００】
さらに、塩基性窒素含有基を、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどのハロゲン化低級アルキル；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなどのハロゲン化アリールアルキルその他の薬剤を用いて４級化することができる。そうすることで、水溶性または油溶性あるいは水分散性または油分散性の製剤が得られる。
【０２０１】
製薬上許容される酸付加塩を形成するのに用いることができる酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸などがある。
【０２０２】
カルボン酸含有部分を、製薬上許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基と、あるいはアンモニアまたは有機１級、２級もしくは３級アミンと反応させることで、本発明の化合物の最終単離および精製時にイン・サイツで塩基付加塩を製造することができる。製薬上許容される塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類金属系の陽イオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミンなどの無毒性の４級アンモニアおよびアミン陽イオンなどがあるが、これらに限定されるものではない。塩基付加塩形成に有用な他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンなどがある。
【０２０３】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５〜Ｃ７シクロアルキルエステルなどがある。ただし、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが好ましい。式（Ｉ）の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に懸垂させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、その化合物を塩酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。
【０２０４】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１〜Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１〜Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１〜Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、モレキュラーシーブスを加えるなどの脱水条件下で、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と前記化合物を反応させることによっても製造することができる。前記組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０２０５】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に好適であって、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に式（Ｉ）の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０２０６】
本発明では、化学的に合成されるか、式（Ｉ）の化合物のイン・ビボでの生体変換によって形成される医薬活性化合物が想到される。
【０２０７】
本発明の化合物および本発明の方法用の化合物を製造する方法についての理解は、下記の実施例を参照することで深まるが、それらは本発明を説明するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
【０２０８】
実施例
アミド形成の手順（方法Ａ）：
（４ｓ）−または（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ；ベッカーらの報告（Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080）に従って製造）およびカルボン酸（１当量）の脱水ＴＨＦ（２ｍＬ）懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ；１２０μＬ、０．９３ｍｍｏｌ、２．９当量；アクロス（Acros））およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（ＨＡＴＵ；１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量；アルドリッチ（Aldrich））で処理した。その混合物を終夜攪拌し、メタノール（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、取得物を分取ＨＰＬＣ［ウォーターズ（Waters）ＸＴｅｒｒａＲＰ１８  ３０×１００ｍｍカラム、流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリル／緩衝液（水酸化ナトリウムでｐＨ１０に調節した０．１Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）］によって精製して、所望のアミド生成物をそれの遊離塩基として得た。別法として、その化合物をウォーターズ・シンメトリー（Symmetry）Ｃ８  ３０×１００ｍｍカラム（流量４０ｍＬ／分、５％から９５％勾配のアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液）で精製して、溶媒留去後にアミド生成物をそれのトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０２０９】
アミド形成手順（方法Ｂ）：
攪拌バーの入ったスミス（Smith）プロセス容器（０．５〜２ｍＬ）に、ポリマー結合したＮ−ベンジル−Ｎ′−シクロヘキシルカルボジイミド（ＰＳ−ＤＣＣ；３当量；アルゴー（Argonaut））、次にカルボン酸（１．１当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ；３当量；アルドリッチ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ；１当量；アルドリッチ）および（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン（１７．５ｍｇ、１当量；ベッカーらの報告（Becker, D. P.; Flynn, D. L. Synthesis 1992, 1080）に従って製造）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）溶液を入れた。次に、反応容器を密閉し、マイクロ波下にて１００℃で４２０〜６００秒間加熱した。冷却後、反応容器のキャップを外し、Ｓｉ−カーボネート（ポリマー結合カーボネート、シリサイクル（Silicycle）；２ｇ）を充填したカラムで、混合物をメタノールで溶離して濾過した。濾液を回収し、脱水し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物を得た。
【０２１０】
塩形成の手順（方法Ｃ）：
アミド遊離塩基（前段階からのもの）の酢酸エチルまたは酢酸エチル−エタノール（１：１）溶液を高攪拌しながら、それをＨＣｌ−ジオキサン（１〜２当量、４Ｍ；アルドリッチ）またはｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１当量；アルドリッチ）のいずれかによって室温で処理した。２時間攪拌後、沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて標題化合物を得た。
【実施例１】
【０２１１】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチアナフテン−２−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０８〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２】
【０２１２】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチアナフテン−２−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ（５０％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８８〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．１２Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３】
【０２１３】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（メイブリッジ（Maybridge））から製造した。収量６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．１０〜２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２８〜８．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．１７Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４】
【０２１４】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９２〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２７〜８．３２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．１３Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例５】
【０２１５】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量７６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０９〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４５〜３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例６】
【０２１６】
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−ベンゾチオフェン−３−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量６４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（５６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、４Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．２２Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例７】
【０２１７】
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびインドール−５−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ（６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．００〜２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、１Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例８】
【０２１８】
１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびインドール−５−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量２７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ（３７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５７（ｄｄ、Ｊ＝３、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０〜８．１７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例９】
【０２１９】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびインドール−６−カルボン酸（ランカスター（Lancaster））から製造した。収量５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（４８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．１２〜２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４〜８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１０】
【０２２０】
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびインドール−６−カルボン酸（ランカスター）から製造した。収量９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ（６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝３、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３〜７．９９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌ・１．１Ｈ２Ｏ・０．２Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１１】
【０２２１】
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935）から製造した。収量７３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．１２〜２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・０．６Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１２】
【０２２２】
チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935）から製造した。収量８２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（５９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１３】
【０２２３】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935）から製造した。収量６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（５５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０６〜２．３３（ｍ、５Ｈ）、２．５５（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３７（ｓ、１Ｈ）、９．４４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・１．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１４】
【０２２４】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩（７８２９９−３８、Ａ−８７３０５３．３）
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7935）から製造した。収量１１１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（７３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、４．５４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・２．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１５】
【０２２５】
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびベンゾチアゾール−６−カルボン酸（メイブリッジ）；収量１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ（９１％）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．１０〜２．３０（ｍ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・２ＨＣｌ・０．４Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１６】
【０２２６】
ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびベンゾチアゾール−６−カルボン酸（メイブリッジ）；収量９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ（７７％）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、９．４１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ・ＨＣｌ・０．３Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１７】
【０２２７】
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３７＞］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（アクロス）から製造した。収量８３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０２〜２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１８】
【０２２８】
２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（アクロス）から製造した。収量８４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、４．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝９、１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｄ、Ｊ＝１、１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２・２ＨＣｌ・１．０Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例１９】
【０２２９】
２−アミノベンゾチアゾール−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・ビス（トリフルオロ酢酸塩）
保護アミドである［６−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルカルバモイル）−ベンゾチアゾール−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル］を、方法Ａに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ−４−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸（アスタテク（Astatech））から製造した。取得物を塩化メチレン（４ｍＬ）に溶かし、塩化メチレン−トリフルオロ酢酸（４ｍＬ、１：１）で処理し、終夜攪拌した。反応混合物を窒素気流下に濃縮後、残留物をエーテルで磨砕し、エーテルおよび酢酸エチルで洗浄して標題化合物を得た。収量２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ（４３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０５〜２．３１（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４１〜３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・２Ｃ２ＨＦ３Ｏ２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２０】
【０２３０】
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ（５９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０５〜２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７、２９９（ＭＨ−Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２１】
【０２３１】
５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９５（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７、２９９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２２】
【０２３２】
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って、（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（オークウッド（Oakwood））から製造した。収量５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ（４４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０〜４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．０７Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２３】
【０２３３】
４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（オークウッド）から製造した。収量６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、４Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５〜７．７４（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２４】
【０２３４】
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（５３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０８〜２．２７（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２５】
【０２３５】
５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ（８２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、７．３２〜７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．６６〜７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２６】
【０２３６】
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ（４３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０７〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３〜７．９１（ｍ、３Ｈ）、８．５０〜８．５６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３ＯＳ・ＨＣｌ・０．５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２７】
【０２３７】
５−（ピリジン−２−イル）−チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−（２−ピリジル）チオフェン−２−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ（６６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９８（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６８（ｓ、４Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝１、６、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄｔ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ・０．１Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２８】
【０２３８】
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（アクロス）から製造した。収量１４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ（９３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０６〜２．２７（ｍ、５Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ２・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例２９】
【０２３９】
２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２，２′−ビチオフェン−５−カルボン酸（アクロス）から製造した。収量１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ（７６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９７（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．６６（ｓ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２ＯＳ２・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３０】
【０２４０】
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロ酸（アルドリッチ）から製造した。収量２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ（３１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０９〜２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１０〜８．１８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ・０．９Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３１】
【０２４１】
５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロ酸（アルドリッチ）から製造した。収量４４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ（５１％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、１Ｈ）、２．３４（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、４Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１１〜８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３２】
【０２４２】
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−（２−ニトロフェニル）−２−フロ酸（アルドリッチ）から製造した。収量８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（５８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０５〜２．２８（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、３．５２〜３．６０（ｍ、３Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２６（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｔ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．７Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３３】
【０２４３】
５−（２−ニトロフェニル）−フラン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−（２−ニトロフェニル）−２−フロ酸（アルドリッチ）から製造した。収量８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ（５９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９〜２．３７（ｍ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、４．４２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｔ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄｔ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８、１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３４】
【０２４４】
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ（５４％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、４Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．６９〜８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．９７（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３５】
【０２４５】
２−（ピリジン−４−イル）−チアゾール−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−（４−ピリジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ（６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０３（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、４．５０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７２〜８．８０（ｍ、２Ｈ）、８．９４〜９．０４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌ・２．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３６】
【０２４６】
２−（チオフェン−２−イル）−チアゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−（２−チエニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量１０３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ（６２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０４〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４６〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４６（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３ＯＳ２・２ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３７】
【０２４７】
５−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・２塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および３−（２−チエニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（スペックス（Specs））から製造した。収量３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ（３３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０９〜２．２９（ｍ、６Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４ＯＳ・２ＨＣｌ・０．１５Ｈ２Ｏ・０．０５Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３８】
【０２４８】
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド・トシル酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−（２−チエニル）安息香酸（メイブリッジ）から製造した。収量１５６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ（７５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０８〜２．２７（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝５、３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６〜７．７６（ｍ、４Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例３９】
【０２４９】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−（チオフェン−２−イル）−ベンズアミド・トシル酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−（２−チエニル）安息香酸（メイブリッジ）から製造した。収量１３３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ（６５％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｓ、１Ｈ）、２．２８〜２．３９（ｍ、５Ｈ）、２．４７（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９〜７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７〜７．７９（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．３５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４０】
【０２５０】
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および３，４−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。収量３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ（４９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０６〜２．２７（ｍ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ・０．４ＨＣｌ・０．１５Ｃ４Ｈ８Ｏ２：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４１】
【０２５１】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３，４−ジクロロベンズアミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および３，４−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。収量４９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ（６９％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４２】
【０２５２】
Ｎ−［（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド
方法Ａに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−クロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。収量２９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ（３３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０６〜２．３０（ｍ、５Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ２・ＨＣｌ・０．４５ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４３】
【０２５３】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−クロロベンズアミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および４−クロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。収量４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ（６３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９６（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｓ、４Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１６Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ・ＨＣｌ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例４４】
【０２５４】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−クロロベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−クロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．８４〜２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、２Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．７８〜７．８８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４５】
【０２５５】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，３−ジクロロベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび２，３−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９１〜１．９９（ｍ、６Ｈ）、２．０７（ｄ、１Ｈ）、２．２６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、２Ｈ）、３．４４〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｄｄ、Ｊ＝６、４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４６】
【０２５６】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２，４−ジクロロベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび２，４−ジクロロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９１〜１．９９（ｍ、３Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、２．２１〜２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、４Ｈ）、４．４１（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．５９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４７】
【０２５７】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フルオロベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび４−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９１〜２．０４（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、１Ｈ）、３．７７〜３．８９（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９、５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４８】
【０２５８】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−フルオロベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−フルオロ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．８８〜１．９８（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、２．２６〜２．３３（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、２Ｈ）、３．４８〜３．５６（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．５５〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例４９】
【０２５９】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−ヒドロキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび４−ヒドロキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９１〜１．９８（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、２．２７〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．３６〜２．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、６．７０〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．８２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５０】
【０２６０】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−ヒドロキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−ヒドロキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９６（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７４〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｓ、１Ｈ）、６．９０〜７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２５（ｍ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４〜７．３１（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５１】
【０２６１】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メトキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび４−メトキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９２〜１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．８４〜３．８７（ｍ、３Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、６．９７〜７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７５〜７．８８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５２】
【０２６２】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−メトキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−メトキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．３０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７９〜３．８９（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．４４（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５３】
【０２６３】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−２−エトキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび２−エトキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．５３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９４（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｄ、２Ｈ）、２．１１（ｄ、１Ｈ）、２．２０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）、４．２８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｓ、１Ｈ）、７．０６〜７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８〜７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５４】
【０２６４】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−３−トリフルオロメトキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−トリフルオロメトキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、４．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．５６〜７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．８２〜７．８７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５５】
【０２６５】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−フェノキシベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび４−フェノキシ安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．００〜７．０９（ｍ、４Ｈ）、７．１７〜７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７．４４（ｍ、Ｊ＝８、８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１〜７．８９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５６】
【０２６６】
Ｎ−［（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル］−４−メチルスルファニルベンズアミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび４−（メチルチオ）安息香酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９２〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３８（ｓ、２Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、４Ｈ）、４．３７（ｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５７】
【０２６７】
チオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび２−チオフェンカルボン酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、１Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、７．１１〜７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．６５〜７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．８６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５８】
【０２６８】
５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび５−メチル−２−チオフェンカルボン酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９２（ｄｄ、Ｊ＝２６、１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜２．３４（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝４、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５９】
【０２６９】
３−メチルチオフェン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．８７〜２．００（ｍ、Ｊ＝２６、１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５〜２．２９（ｍ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、１Ｈ）、２．４６〜２．５１（ｍ、Ｊ＝３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、１Ｈ）、４．３５〜４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６０】
【０２７０】
ナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
から製造した。（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび２−ナフトエ酸（アルドリッチ）方法Ｂに従って１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９４〜２．０３（ｍ、３Ｈ）、２．２９〜２．４０（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、４Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜８．０２（ｍ、４Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩＺＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６１】
【０２７１】
１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３３〜２．４６（ｍ、３Ｈ）、２．５６〜２．６４（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．９０（ｍ、６Ｈ）、４．４２〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．０５〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３７〜７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．８１〜７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．３４〜８．４４（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６２】
【０２７２】
ナフタレン−１−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび１−ナフトエ酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９４〜２．７１（ｍ、７Ｈ）、３．４６〜３．９３（ｍ、６Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５０〜７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．６１〜７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９０〜７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．９７〜８．０３（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜８．１８（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６３】
【０２７３】
６−クロロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミンおよび６−クロロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボン酸（アクロス）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．８４〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１４〜２．６７（ｍ、５Ｈ）、３．５１〜３．７２（ｍ、４Ｈ）、３．８６〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７〜７．２７（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６４】
【０２７４】
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法Ｂに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３７＞］デク−４−イルアミンおよびピペロニル酸（アルドリッチ）から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．８６〜２．６３（ｍ、７Ｈ）、３．４６〜３．８６（ｍ、６Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、６．０２〜６．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８、２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６５】
【０２７５】
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ（４２％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０８〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．８７〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５ＮＨ４ＯＨ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例６６】
【０２７６】
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸（４ｓ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｓ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸（メイブリッジ）から製造した。収量４９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ（４３％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ１．９４（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、２Ｈ）、２．３０（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２４〜４．３２（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝９、１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３〜７．３９（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ２Ｏ３・ＨＣｌ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例６７】
【０２７７】
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法ＡおよびＣに従って４ｒ−アミノ−１−アザアダマンタン塩酸塩およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＥＰ９１１３３５）から製造した。収量６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ（３７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．１０〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、２Ｈ）、３．５１（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、９．１６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ・１．５Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・１．６５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例６８】
【０２７８】
３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法ＡおよびＣに従って４ｒ−アミノ−１−アザアダマンタン塩酸塩および３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸（アルドリッチ）から製造した。収量９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ（４７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０７〜２．２９（ｍ、５Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ２・Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．２５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例６９】
【０２７９】
フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（１−アザ−トリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド
方法ＡおよびＣに従って４ｓ−アミノ−１−アザアダマンタン塩酸塩およびフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸（ＥＰ９１１３３５）から製造した。収量７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ（３６％）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ２．０２（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９〜２．３３（ｍ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋Ｈ）＋；元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ３Ｏ・１．０Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ・０．７５Ｈ２Ｏ：Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【実施例７０】
【０２８０】
２−ナフトエ酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および２−ナフトエ酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．５１〜７．６７（ｍ、２Ｈ）、７．８５〜８．０７（ｍ、４Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８。元素分析：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、７０．０６；Ｈ、６．７６；Ｎ、９．１４。実測値：Ｃ、６９．７２；Ｈ、６．５８；Ｎ、８．０３。
【実施例７１】
【０２８１】
ベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびベンゾフラン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７。元素分析：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ２・ＨＣｌの計算値：：Ｃ、６４．９６；Ｈ、６．３６；Ｎ、８．４２。実測値：Ｃ、６４．５１；Ｈ、６．２３；Ｎ、８．１４。
【実施例７２】
【０２８２】
ベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびベンゾ［ｄ］［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５。元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５４．７７；Ｈ、５．４６；Ｎ、１５．９７。実測値：Ｃ、５３．２７；Ｈ、４．９４；Ｎ、１５．４７。
【実施例７３】
【０２８３】
イソキノリン−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびイソキノリン−３−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３０８。元素分析：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、６６．３７；Ｈ、６．４５；Ｎ、１２．２２。実測値：Ｃ、４７．６；Ｈ、５．８９；Ｎ、８．７１。
【実施例７４】
【０２８４】
ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９０〜８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、９．５７（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１５。元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４ＯＳ・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５４．７７；Ｈ、５．４６；Ｎ、１５．９７。実測値：Ｃ、５３．８２；Ｈ、５．３１；Ｎ、１６．１７。
【実施例７５】
【０２８５】
５−（２−メチルチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−（２−メチルチアゾール−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６０。
【実施例７６】
【０２８６】
３−チオフェン−２−イル）安息香酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および３−チオフェン−２−イル）安息香酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１６．６、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．１１（ｔ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９。
【実施例７７】
【０２８７】
チエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［３，２−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９。
【実施例７８】
【０２８８】
チエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩およびチエノ［２，３−ｂ］チオフェン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３１９。元素分析：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ２ＯＳ２・ＨＣｌの計算値：Ｃ、５４．１５；Ｈ、５．４０；Ｎ、７．８９。実測値：Ｃ、５４．１９；Ｈ、５．２５；Ｎ、７．７２。
【実施例７９】
【０２８９】
５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および５−クロロベンゾフラン−２−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、６．４３〜６．４８（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．５７〜６．６２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３１。
【実施例８０】
【０２９０】
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．５７〜７．６３（ｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７。
【実施例８１】
【０２９１】
１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４ｒ）−（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イル）−アミド塩酸塩
方法ＡおよびＣに従って（４ｒ）−１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デク−４−イルアミン塩酸塩および１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸から製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ２．０８〜２．３４（ｍ、５Ｈ）、２．５１（ｓ、２Ｈ）、３．４２〜３．６４（ｍ、４Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５８〜７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２９７。
【０２９２】
生理活性の測定
本発明の個々の化合物のα７ｎＡＣｈＲとしての有効性を求めるため、下記の方法に従って行う［３Ｈ］−メチルリコニチン（Methyllycaconitine）（ＭＬＡ）結合アッセイまたは［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイに従い、［３Ｈ］−シチシン結合アッセイを考慮して、本発明の化合物を評価した。
【０２９３】
［３Ｈ］−シチシン結合
結合条件については、文献（Pabreza LA, Dhawan, S, Kellar KJ, [3H]-Cytisine Binding to Nicotinic Cholinergic Receptors in Brain, Mol. Pharm. 39: 9-12, 1991）に記載の手順から変更を加えた。小脳を除いたラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２／５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプルおよび０．７５ｎＭ［３Ｈ］−シチシン（３０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）を、最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ（−）−ニコチン存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、再湿潤ガラス繊維フィルター板（Millipore, Bedford, MA）上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ／５ｍＭ  ＫＣｌ／２ｍＭ  ＣａＣｌ２／２ｍＭ  ＭｇＣｌ２）２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ（Cheng-Prusoff）式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０２９４】
［３Ｈ］−メチルリコニチン（ＭＬＡ）結合
結合条件は、［３Ｈ］−シチシン結合の場合と同様とした。小脳を除くラット脳からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を４℃でゆっくり解凍し、洗浄し、３０倍体積量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、２２℃）に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇを含むサンプル、５ｎＭ［３Ｈ］−ＭＬＡ（２５Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Perkin Elmer./NEN Life Science Products, Boston, MA）および０．１％ウシ血清アルブミン（BSA, Millipore, Bedford, MA）を、最終容量５００μＬで２２℃にて６０分間インキュベートした。各化合物の７対数希釈濃度を、２連で調べた。非特異的結合を、１０μＭ  ＭＬＡ存在下に求めた。９６ウェル濾過装置（Packard Instruments, Meriden, CT）を用い、２％ＢＳＡで再湿潤させたガラス繊維フィルター板上での真空濾過によって結合放射能を単離し、氷冷ＢＳＳ２ｍＬで直ちに洗った。パッカード（Packard）マイクロシンチ（MicroScint）−２０（登録商標）シンチレーションカクテル（４０μＬ）を各ウェルに加え、パッカードのトップカウント（登録商標）装置を用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフトのエクセル（登録商標）ソフトウェアでの非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。
【０２９５】
［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合
α７ｎＡＣｈＲサブタイプに結合する［３Ｈ］−ＤＰＰＢ、［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージドを、小脳を含まないラット脳またはヒト皮質からの膜豊富画分（ABS Inc., Wilmington, DE）を用いて測定した。ペレットを４℃で解凍し、洗浄し、７に設定したポリトロン（Polytron）を用いて３０倍容量のＢＳＳ−Ｔｒｉｓ緩衝液（１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．４、４℃）中に再懸濁させた。タンパク質１００〜２００μｇおよび０．５ｎＭの［３Ｈ］−ＤＰＰＢ（６２．８Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｒ４６Ｖ、アボット社（Abbott Labs））を含む７対数希釈濃度の試験化合物を、２連にて最終容量５００μＬで４℃にて７５分間インキュベートした。非特異的結合を、１０μＭメチルリコニチン存在下に求めた。パッカード細胞ハーベスタを用いて、０．３％ＰＥＩに予浸しておいたミリポアマルチスクリーン（Mutiscreen；登録商標）回収プレートＦＢで、結合した放射能を回収し、氷冷緩衝液２．５ｍＬで洗浄し、パッカードのトップカウント（TopCount；登録商標）マイクロプレートβカウンタを用いて放射能を測定した。ＩＣ５０値を、マイクロソフト（登録商標）のエクセルまたはアッセイ・エクスプローラ（Assay Explorer）での非線形回帰によって求めた。Ｋｉ値を、チェン−プルソフ式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／１＋［リガンド］／ＫＤ］）を用いてＩＣ５０から計算した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢは、下記の製造手順に従って得たものである。
【０２９６】
［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージド製造
上記の［３Ｈ］−ＤＰＰＢ結合アッセイで用いた［メチル−３Ｈ］２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン；ヨージドは、下記の手順に従って製造した。
【０２９７】
段階１：（Ｓ，Ｓ）−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルの製造
（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチル（３．４３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社）および３−クロロ−６−フェニルピリダジン（３．３０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、アルドリッチ・ケミカル社）のトルエン（５０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（２０ｍＬ）を加え、混合物を窒素下にて１００℃で７日間加熱した。得られた暗色混合物を冷却して室温とし、得られた沈澱を濾過によって単離し、トルエン（１５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（３．００ｇ）。濾液を濃縮し、酢酸エチルを溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、追加の生成物を得た（０．４１ｇ、総収量３．４１ｇ、５６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
段階２：（Ｓ，Ｓ）−２−メチル５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンの製造
段階１から得られた生成物（３．４１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）をギ酸（２０ｍＬ）に溶かし、ホルマリン（３７重量％、１．０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で１時間加熱し、褐色溶液を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２−ＣＨ３ＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（９５：５：１）を溶離液とするシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た（２．５０ｇ、９６％）：ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
段階３：［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタンヨージド（［３Ｈ］−ＤＰＰＢ）の製造
［３Ｈ］ヨウ化メチルのトルエン（２５０ｍＣｉ／０．１ｍＬ、８５Ｃｉ／ｍｍｏｌ、アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ社（American Radiolabeled Chemicals, Inc.））を、段階２から得られた生成物の塩化メチレン溶液（０．７８８ｍｇ、２．９６μｍｏｌ／０．４５ｍＬ）と組み合わせた。バイアルにキャップを取り付け、混合物を室温で終夜反応させた。メタノールを加え、溶媒を留去して４２ｍＣｉを得た。生成物を、ＨＰＬＣ精製用にメタノールに取った。
【０３００】
段階４：高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による精製
約７ｍＣｉの［３Ｈ］−ＤＰＰＢを溶媒留去して乾固させ、残留物を合計約４．５ｍＬのアセトニトリル：水：ＴＦＡ（１５：８５：０．１）に溶かした。アジレント（Agilent）ＨＰＬＣシステムを用いてフェノメネックス（Phenomenex）ルナ（Luna）Ｃ１８（２）カラム（５μ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）で、１回注入当たり約０．９ｍＬとした。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを、流量約１ｍＬ／分で２０分以内に１０％Ｂから２０％Ｂとする勾配移動相によって溶離した（移動相Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および移動相Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液）。ピーク検出およびクロマトグラムは、２７５ｎｍに設定したアジレント可変波長ＵＶ検出器で得た。［３Ｈ］−ＤＰＰＢを含む分画を、アジレントフラクションコレクターを用いて約１４分の時点で回収した。分画を合わせ、溶媒を減圧下に留去した。残留物を２００プルーフのエタノール（２ｍＬ）に溶かして、０．７ｍＣｉを得た。
【０３０１】
段階５：純度および比放射能の測定
クォータナリポンプ、オートサンプラーおよび光ダイオードアレイＵＶ検出器からなるアジレント１１００シリーズＨＰＬＣシステムを用いて、［３Ｈ］−ＤＰＰＢのアッセイを行った。パッカード・ラジオマチック（Radiomatic）Ａ５００放射能検出器をＨＰＬＣシステムに接続した。放射能検出には、５００μＬフローセルおよび３：１比のウルティマ−フロ（Ultima-Flo）Ｍシンチレーションカクテル：ＨＰＬＣ移動相を用いた。フェノメネックス・ルナＣ１８（２）カラム（５μ、２５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ）を用いて分析を行った。移動相は、１０％Ｂから開始し、２０分以内に徐々に２０％Ｂとなり、次に１分以内に徐々に９０％Ｂとなり、９分間にわたって９０％Ｂに保持される勾配からなりものであり、移動相Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸水溶液および移動相Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液であった。流量は約１ｍＬ／分に設定し、ＵＶ検出は２７５ｎｍに設定した。［３Ｈ］−ＤＰＰＢの放射化学純度は＞９８％であることが認められた。質量分析により、比放射能は６２．７８Ｃｉ／ｍｍｏｌと測定された。他の好適な放射性リガンドは、下記式（ＩＩＩ）の化合物である。
【０３０２】
【化１４】
2009508956.tif 000010
式中、
ｍ、ｎおよびｑはそれぞれ独立に０、１または２であり；
ｌおよびｐはそれぞれ独立に１または２であり；
ｌ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑの合計は３、４、５または６であり；
ＡＩＩＩは、
【０３０３】
【化１５】
2009508956.tif 000011
から選択され：
Ｂは、置換もしくは未置換フェニルから選択される。
【０３０４】
フェニル基は、置換されていないか独立にアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されていることができる。好ましい化合物は、フェニル基が３，４−（メチレンジオキシ）フェニルまたはメタ位もしくはパラ位でアルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルチオ、アルキニル、カルボキシ、シアノ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプトおよびニトロから選択される０、１、２もしくは３個の置換基によって置換されたフェニルであるものである。
【０３０５】
式（ＩＩＩ）の放射能標識化合物は、ＵＳ２００５００６５１７８Ａ１として公開されている２００３年９月１９日出願の米国特許出願第１０／６６６８８４号およびＵＳ２００５０１０１６０２Ａ１として公開されている２００４年９月１６日出願の米国特許出願第１０／９４２０３５号に記載の式（ＩＶ）の３級アミンから、下記に説明し、段階３〜５において前述した方法に従って、所望の３級アミンを［３Ｈ］ヨウ化メチルで処理することで製造することができる。
【０３０６】
【化１６】
2009508956.tif 000012
【０３０７】
式（ＩＶ）の範囲内の化合物の製造方法は、米国特許出願第１０／６６６８８４号および米国特許出願第１０／９４２０３５号（いずれも、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。
【０３０８】
すなわち、ＡＩＩＩによって表される所望の芳香族窒素環の臭化物である１，４−ブロモクロライドまたは１，４−ジクロライドを、パラジウムカップリング条件下、例えばＰｄ（０）および塩基またはＰｄ（０）、２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）および塩基の条件下で所望のジアミン基とカップリングさせる。得られた生成物を、好適なパラジウムカップリング条件下、例えばＰｄ（０）および塩基の条件下で所望の置換もしくは未置換フェニル基のボロン酸とさらにカップリングさせる。式（ＩＶ）の化合物の製造方法はさらに、２００５年３月２４日公開のＵＳ２００５００６５１７８Ａ１および２００５年５月１２日公開のＵＳ２００５０１０１６０２Ａ１に記載されている。
【０３０９】
「放射性標識」という用語は、原子のうちの少なくとも１個が放射性原子または放射性同位体であり、その放射性原子または同位体が自発的にγ線またはエネルギー粒子、例えばα粒子もしくはβ粒子もしくはポジトロンを放射する本発明の化合物を指す。そのような放射性原子の例には、３Ｈ（トリチウム）、１４Ｃ、１１Ｃ、１５Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【０３１０】
放射性標識は、多くの方法によって公知の化合物に組み込むことができる。式（ＩＩＩ）の放射性リガンドを提供する上で特に好適なものは、１４ＣＨ３Ｉとの反応によって１４ＣＨ３基を組み込むことができるものである。１４ＣＨ３Ｉの組み込みは、１２ＣＨ３Ｉに代えて１４ＣＨ３Ｉを用いて、上記段階３に記載のものなどの方法に従って行うことができる。例えば、下記に示した通りである。
【０３１１】
【化１７】
2009508956.tif 000013
式中、ｌ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ＡＩＩＩおよびＢは、式（ＩＩＩ）の化合物について上記で定義の通りである。公知の化合物に放射性標識を組み込む方法は、合成有機化学および医化学の当業者には公知である。
【０３１２】
式（ＩＩＩ）の放射能標識化合物の具体的な実施形態には、
［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ヨージド（ＤＰＰＢ）；
［３Ｈ］−（Ｒ，Ｒ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ヨージド；
［３Ｈ］−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イウム・ヨージド；
［３Ｈ］−（１Ｒ，６Ｓ）−９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−９−アゾニア−ビシクロ［４．２．１］ノナン・ヨージド；および
［３Ｈ］−（１Ｓ，６Ｒ）−９，９−ジメチル−３−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−３−アザ−９−アゾニア−ビシクロ［４．２．１］ノナン・ヨージド
などがあるがこれらに限定されるものではない。
［３Ｈ］−（Ｓ，Ｓ）−２，２−ジメチル−５−（６−フェニル−ピリダジン−３−イル）−５−アザ−２−アゾニア−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ヨージドが好ましい。
【０３１３】
本発明の化合物は、［３Ｈ］−ＭＬＡアッセイによって調べた場合に、約１ｎＭ〜約１０μＭのＫｉ値を有しており、多くのものが１μＭ未満のＫｉを有していた。本発明の化合物の［３Ｈ］−シチシン結合値は、約５０ｎＭ〜少なくとも１００μＭの範囲であった。好ましい化合物は代表的には、α４β２受容体と比較してα７受容体で、より高い効力を示した。好ましい化合物の決定では代表的には、［３Ｈ］−シチシン結合によって測定されるＫｉ値を考慮してＭＬＡアッセイによって測定されるＫｉ値を考慮して、式Ｄ＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／ＫｉＭＬＡにおいて、Ｄが約５０より大きくなるようにする。あるいは、［３Ｈ］−ＤＰＰＢアッセイによって測定されるＫｉ値を、ＫｉＭＬＡに代えて用いて、式Ｄ′＝Ｋｉ３Ｈ−シチシン／Ｋｉ［３Ｈ］−ＤＰＰＢにおいて、Ｄ′が約５０より高くなるようにすることができる。
【０３１４】
本発明の化合物は、受容体の活性またはシグナリングを変えることでα７ｎＡＣｈＲの機能を調節するα７ｎＡＣｈＲリガンドである。その化合物は、受容体の定常活性を阻害する逆作働薬または受容体活性化作働薬の作用を完全に遮断する拮抗薬であることができる。その化合物は、α７ｎＡＣｈＲ受容体を部分的に遮断もしくは部分的に活性化する部分作働薬あるいは受容体を活性化する作働薬であることもできる。α７受容体への結合は、各種のキナーゼおよびホスファターゼが関与する主要なシグナリングプロセスならびに記憶、細胞保護、遺伝子転写および疾患改善に対する効果にとって重要であるタンパク質−タンパク質相互作用をも誘発する。
【０３１５】
以上の詳細な説明および添付の実施例は単に説明のためのものであって、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないことは明らかである。開示の実施形態に対する各種の変更および修正は、当業者には明らかであろう。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）のそのような変更および修正は、本発明の精神および範囲を逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【国際調査報告】
2009508956.tif 000019
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2009508956.tif 000021
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