(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）の化合物、あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供する。式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、または（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり；Ａは、Ｃ１−７飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、ここで前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられており；Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており；Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、場合により置換されているＣ１−４ヒドロカルビル、および場合により置換されているＣ１−４アシルから選ばれ；または、ＮＲ２Ｒ３は、イミダゾール基または４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し；または、ＮＲ２Ｒ３およびＡは一緒になって、Ｃ１−４アルキル基によって場合により置換された、４〜７環員を有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し；または、ＮＲ２Ｒ３は、リンカー基Ａの炭素原子と一緒になって、シアノ基を形成し；または、Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し；Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素および請求項で定義したような種々の置換基から選ばれ、前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する。2009536161.tif 000128
2009536161.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009536161.tif 000122
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであって、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物、
【化２】
2009536161.tif 000123
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであって、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する、式（Ｉａ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物、
【化３】
2009536161.tif 000124
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであって、式中、
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
但し、
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、Ｔを含有する環へ窒素原子を介して結合した単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有せず、
（ａ−ｉｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ以外であり、
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３）以外であり、そして
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２以外であり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する、式（Ｉｂ）の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項４】
Ｅが単環式基である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
式（Ｉｃ）で表される請求項４に記載の使用のための化合物、
【化４】
2009536161.tif 000125
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド
（式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合ＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである）。
【請求項６】
前記単環式基が、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンなどのアリールおよびヘテロアリール基から選ばれ、好ましくはフェニルである、請求項４または５に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記単環式基が、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環から選ばれる、請求項４または５に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
Ｅがフェニルおよびピペリジン基から選ばれる、請求項４または５に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
Ｅが非置換であるか、あるいはヒドロキシ；ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる置換基Ｒ１１を４個まで有する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｅが非置換である、請求項９に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
Ｅが、明細書中の表２に示される基から選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
Ｒ４が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
ＴがＮである、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
ＴがＣＲ５である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくはＲ５が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５が水素である、請求項１４に記載の使用のための化合物。
【請求項１６】
Ｒ６が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ６が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１７】
Ｒ７が水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ、好ましくはＲ７が、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ７が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１８】
Ｒ８が水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ８が水素である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
Ｒ９が、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基などの溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基から選ばれ、前記溶解基が、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシから選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２０】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子（より好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
前記リンカー基Ａが、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子、より典型的には３原子の最大鎖長を有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２２】
前記リンカー基Ａが、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長を有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２３】
前記リンカー基Ａが、全炭素骨格を有する、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２４】
前記リンカー基Ａが、明細書中の表１に示される基から選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２５】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基、例えば、単環式アリールまたはヘテロアリール基である、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、非置換または置換されたフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジン基から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が非置換であるか、５個以下の置換基により置換されており、前記置換基がヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる、請求項２６に記載の使用のための化合物。
【請求項２８】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基が、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素、非置換Ｃ１−４ヒドロカルビル、および非置換Ｃ１−４アシルから選ばれる、請求項２８に記載の使用のための化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびメチルから選ばれ、例えば、ＮＲ２Ｒ３がアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基になる、請求項２９に記載の使用のための化合物。
【請求項３１】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基またはメチルアミノ基である、請求項３０に記載の使用のための化合物。
【請求項３２】
Ｊ１−Ｊ２が、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、およびＣＨ＝ＣＨから選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３３】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化５】
2009536161.tif 000126
式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれか１つで定義された通りであり、Ｒ１１は前記で定義した置換基であり、前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する、化合物。
【請求項３４】
式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化６】
2009536161.tif 000127
式中、基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、先行する請求項のいずれか１つで定義された通りであり、Ｒ１１は前記で定義した置換基であり、前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に使用する、化合物。
【請求項３５】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である、先行する請求項のいずれか１つに定義された使用のための化合物。
【請求項３６】
前記疾患または症状が、（ａ）腫瘍転移、（ｂ）腫瘍浸潤、（ｃ）腫瘍進展、（ｄ）腫瘍接着（例えば、腫瘍細胞接着）、（ｅ）アクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｆ）細胞形質転換、（ｇ）ＲＯＣＫが仲介する腫瘍転移、浸潤、進展または接着、（ｈ）ＲＯＣＫが仲介するアクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｉ）ＲＯＣＫが仲介する細胞形質転換から選ばれる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３７】
前記疾患または症状が癌（例えば、ＲＯＣＫが仲介する癌）である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項３８】
前記癌（例えば、ＲＯＣＫが仲介する癌である）が、（ａ）精巣性胚細胞腫瘍、（ｂ）転移能を有する小乳癌、（ｃ）膀胱癌、（ｄ）卵巣癌、（ｅ）前立腺癌および（ｆ）肝細胞癌から選ばれる、請求項３７に記載の使用のための化合物。
【請求項３９】
前記疾患または症状が、ここで定義される（例えば、請求項３８に定義される）いかなる癌の浸潤、転移および腫瘍進展である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４０】
前記疾患または症状が、心疾患または症状である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４１】
前記心疾患または症状が、（ａ）高血圧、（ｂ）心臓機能不全（例えば、慢性および鬱血性心不全）、（ｃ）心臓肥大、（ｄ）再狭窄、（ｅ）腎機能不全（例えば慢性腎不全）、（ｆ）アテローム性動脈硬化症（動脈硬化症）、（ｇ）心保護、（ｈ）同種移植片生着、（ｉ）脳虚血、（ｊ）冠攣縮性狭心症、および（ｋ）血管炎症から選ばれる、請求項４０に記載の使用のための化合物。
【請求項４２】
前記心疾患または症状が、筋肉（例えば、平滑筋）機能不全を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４３】
前記筋肉（例えば、平滑筋）機能不全を含む心疾患または症状が、（ａ）喘息、（ｂ）陰茎勃起障害、（ｃ）女性性機能不全、（ｄ）過活動膀胱I症候群、および（ｅ）異常平滑筋（例えば、高血圧と関連する）から選ばれる、請求項４２に記載の使用のための化合物。
【請求項４４】
前記疾患または症状が、炎症を含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
前記炎症が、（ａ）関節リウマチ、（ｂ）過敏性腸症候群、（ｃ）炎症性腸疾患、（ｄ）血管炎症、および（ｅ）神経炎症性疾患または症状を含むかその兆候を示す、請求項４４に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
前記（ｅ）神経炎症性疾患または症状が、（ａ）卒中、(ｂ)多発性硬化症、（ｃ）アルツハイマー病、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）筋萎縮性側索硬化症、および（ｆ）炎症性疼痛から選ばれる、請求項４５に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
前記疾患または症状が、ＣＮＳ疾患または症状である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
前記ＣＮＳ疾患または症状が、（ａ）脊髄損傷または傷害、（ｂ）脳外傷または傷害、（ｃ）急性神経細胞損傷（例えば、卒中または外傷性脳損傷）、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）アルツハイマー病、（ｆ）神経組織変成の症状または疾患、（ｇ）卒中（例えば、高血圧に関連する）、（ｈ）脳血管痙攣、（ｉ）神経突起成長および発芽の阻害、（ｊ）軸索再生阻害、（ｋ）傷害後の機能回復不全、(ｌ)脱髄症または異常、（ｍ）炎症性ＣＮＳ疾患または異常、（ｎ)神経障害性疼痛、および（ｏ）神経変性から選ばれる、請求項４７に記載の使用のための化合物。
【請求項４９】
前記疾患または症状が、（ａ）インシュリン抵抗性、（ｂ）グラフト保護（例えば、心臓血管または炎症性グラフト保護）、（ｃ）糖尿病、（ｄ）喘息、（ｅ）肺血管収縮、（ｆ）緑内障、および（ｇ）繊維症（例えば、肝臓線維症および腎臓線維症）から選ばれる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
前記疾患または症状が、感染症または症状である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
前記感染症または症状が、後生動物、原生動物、菌類、プリオン、ウイルスまたはバクテリア性の疾患、感染あるいは侵入である、請求項５０に記載の使用のための化合物。
【請求項５２】
前記感染症または症状が、病原体が仲介する細胞骨格再構成を含む、請求項５０または５１に記載の使用のための化合物。
【請求項５３】
前記治療または予防が、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）、または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼの活性レベルでの診療含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５４】
前記治療または予防が、（ａ）筋肉（例えば、平滑筋）弛緩、（ｂ）血管筋弛緩（例えば、血管の血流を高めるため）、（ｃ）移植療法（例えば、グラフト保護を含む)、（ｄ）神経細胞調節、（ｅ）細胞増殖の減少、（ｆ）細胞移動の減少、（ｇ）病原浸潤または感染時の細胞骨格再構成の抑制、（ｇ）組織再生の加速、および（ｈ）傷害後の機能回復の増強をもたらす診療を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５５】
前記（ｄ）神経細胞調節が、（ａ）神経再生、（ｂ）新規軸索成長誘導、（ｃ）ＣＮＳ内の病変にわたる軸索の再構成、（ｄ）神経突起伸長、（ｅ）神経突起分化、（ｆ）軸索経路探索、（ｇ）樹状突起棘形成、（ｈ）樹状突起棘維持、（ｉ）神経突起成長円錐崩壊の調節、および（ｊ）神経突起伸長阻害の調節を含む、請求項５４に記載の使用のための化合物。
【請求項５６】
前記治療または予防が、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がＲＯＣＫキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を投与することを含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５７】
前記被験者または患者集団が、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼが機能不全（例えば、過活性）のもの、そして（ｂ）ＲＯＣＫ機能不全（例えば、ＲＯＣＫ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路が機能不全のもの、そして（ｄ）Ｒｈｏシグナル伝達経路機能不全の診断テストの対象になったものから選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項５８】
（ａ）ここで定義される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ここで定義される被験者または患者集団の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５９】
（ａ）ここで定義される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ここで定義される被験者または患者集団の治療の方法であって、予防または治療を必要とする被験者に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を投与することを含む方法。
【請求項６０】
前記ＲＯＣＫキナーゼが、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の発明。
【請求項６１】
前記疾患または症状が、（ａ）癌（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する癌）、（ｂ）腫瘍転移、（ｃ）免疫機能不全、（ｄ）組織損傷（例えば、炎症から起こる）、（ｅ）染色体１７ｑ２３増幅（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｆ）ポイツイエーガー症候群（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｇ）ＬＫＢ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｈ）ＢＲＣＡ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｉ）ＢＲＣＡ２変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｊ）機能不全性アポトーシス性プログラム、（ｋ）腫瘍組織における成長因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化、（ｌ）代謝病または疾患、（ｍ）異常細胞増殖および／または代謝に関連したもの、および（ｎ）神経細胞疾患から選ばれる、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６２】
前記（ｅ）染色体１７ｑ２３増幅から起こるまたは関連する疾患または症状が、（ａ）原発性乳房腫瘍、（ｂ）ＢＲＣＡ２変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍）、（ｃ）ＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍）、（ｄ）膵臓腫瘍、（ｅ）膀胱腫瘍、および（ｆ）神経芽細胞腫から選ばれる、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６３】
前記（ｇ）ＬＫＢ１変異から起こるまたは関連する疾患または症状が、ＬＫＢ１変異（例えば、不活性化ＬＫＢ１変異）を含む肺腺癌である、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６４】
前記（ｈ）または（ｉ）ＢＲＣＡ１／２変異から起こるまたはこれに関連する疾患または症状が、乳癌である、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６５】
前記（ｌ）代謝病または疾患が、（ａ）肥満（例えば、加齢性肥満または食餌性肥満）、(ｂ)糖尿病、（ｃ）メタボリック症候群、（ｄ）インシュリン抵抗性、（ｅ）高血糖、（ｆ）高アミノ酸血症、および（ｇ）高脂血症から選ばれる、請求項６１に記載の使用のための化合物。
【請求項６６】
前記治療または予防が、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）、（ｂ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性レベルでの診療、（ｂ）生体内での細胞周期におけるＧ１期からＳ期への進行の阻害、（ｃ）細胞周期のＧ１期からＳ期での細胞周期増殖の阻害、（ｄ）ラパマイシン代用薬としての使用、（ｅ）ウォルトマンニン代用薬としての使用、（ｆ）適切なアポトーシス性プログラムの再構築、（ｇ）腫瘍組織中での成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害、（ｈ）神経細胞分化の調節、（ｉ）細胞運動の調節、（ｊ）細胞応答の調節、および（ｋ）インスリン感受性の増強を含む、請求項１〜３５および６１〜６５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６７】
前記治療および予防が、病状または症状の診断および治療方法を含み、前記方法が、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を投与することを含む、請求項１〜３５および６１〜６６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項６８】
前記被験者または患者集団が、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能不全（例えば、過活性）のもの、（ｂ）ｐ７０Ｓ６Ｋ機能不全（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）染色体１７ｑ２３が増幅されているもの、そして（ｄ）染色体１７ｑ２３の増幅の診断テストの対象になったもの、（ｅ）ＢＲＣＡ１変異を有するもの、（ｆ）ＢＲＣＡ１変異の診断テストの対象になったもの、（ｇ）ＢＲＣＡ２変異を有するもの、（ｈ）ＢＲＣＡ２変異の診断テストの対象になったもの、（ｉ）ＬＫＢ１変異を有するもの、（ｊ）ＬＫＢ１変異の診断テストの対象になったもの、および（ｋ）請求項６７（ｉ）に定義されるようにスクリーニングされたものから選ばれる、請求項１〜３５および６１〜６７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
技術分野
本発明は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、および／または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療、および／または（ｃ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、および／または（ｄ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療、におけるプリン、プリノン、およびデアザプリンの使用ならびにデアザプリノン化合物に関する。本発明はまた、前記使用のための前記化合物、ならびに、プリン、プリノン、デアザプリンおよびデアザプリノン化合物を含有する種々の医薬組成物に関する。
【０００２】
背景技術
プロテインキナーゼ
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Ｈａｒｄｉｅ，Ｇ．）およびハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．）、１９９５年、タンパク質キナーゼファクトブックＩおよびＩＩ（Ｔｈｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｆａｃｔｓ  Ｂｏｏｋ、Ｉ  ａｎｄ  ＩＩ）アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Ｈａｎｋｓ，Ｓ．Ｋ．）、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ．）、米国実験生物学協会誌（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．）、９：５７６−５９６、１９９５年；ナイトン（Ｋｎｉｇｈｔｏｎ）ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２５３：４０７−４１４、１９９１年；ハイルズ（Ｈｉｌｅｓ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７０：４１９−４２９、１９９２年；クンツ（Ｋｕｎｚ）ら、セル（Ｃｅｌｌ）、７３：５８５−５９６、１９９３年；ガルシア−ブストス（Ｇａｒｃｉａ−Ｂｕｓｔｏｓ）ら、欧州分子生物学機構誌（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、１３：２３５２−２３６１、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を調節または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルまたはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾患および症状、中枢神経系の疾患および症状、および血管新生を含む、多くの疾患に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、ガンを治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデーターがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、様々な増殖因子および生存因子（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしても知られるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば、血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。
【０００７】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ
７０ｋＤａリボソームプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ（ＳＫ６、ｐ７０／ｐ８５Ｓ６キナーゼ、ｐ７０／ｐ８５リボソームＳ６キナーゼおよびｐｐ７０ｓ６ｋとしても知られる）は、プロテインキナーゼのＡＧＣサブファミリーのメンバーである。ｐ７０Ｓ６Ｋは、セリンスレオニンキナーゼであり、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ経路の構成要素である。ｐ７０Ｓ６ＫはＰＩ３Ｋの下流にあり、多数のマイトジェン、ホルモンおよび成長因子に応答して多くの部位でリン酸化によって活性化が起こる。ラパマイシンはｐ７０Ｓ６Ｋ活性を阻害する作用があり、タンパク質合成を阻止する（特に、リボソームタンパク質をコードするこれらのｍＲＮＡの翻訳のダウンレギュレーションの結果として）ので、この応答はｍＴＯＲに制御されている可能性がある。ｐ７０Ｓ６Ｋはまた、ＰＩ３Ｋおよびその下流標的であるＡＫＴにより調節される。ウォルトマンニンおよびラパマイシンは、ＰＩ３Ｋ経路に依存する部位でｐ７０Ｓ６Ｋリン酸化の低下を引き起こす。変異ｐ７０Ｓ６Ｋは、ラパマイシンではなくウォルトマンニンにより阻害され、これはＰＩ３Ｋ経路がｍＴＯＲ活性の調節と無関係にｐ７０Ｓ６Ｋに対して効果を呈し得ることを示唆している。
【０００８】
酵素ｐ７０Ｓ６Ｋは、Ｓ６リボソームタンパク質のリン酸化によりタンパク質合成を調節する。Ｓ６のリン酸化は、リボソームタンパク質および翻訳延長因子（その発現増加が細胞成長および増殖にとって不可欠である）を含む翻訳装置の構成要素をコードするｍＲＮＡの増加した翻訳と相関する。これらｍＲＮＡは、翻訳レベルでこれらｍＲＮＡの調節にとって不可欠なことが示されている５’転写開始（５’ＴＯＰと呼ばれる）においてオリゴピリミジン経路を含んでいる。
【０００９】
翻訳への関与に加え、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化はまた、細胞周期制御、神経細胞分化、細胞運動の調節、ならびに腫瘍転移、免疫反応および組織修復において重要である細胞応答に関与すると考えられている。ｐ７０Ｓ６Ｋに対する抗体は、細胞分裂誘起反応により引き起こされるラット繊維芽細胞のＳ期への進入を阻止し、これは、ｐ７０Ｓ６Ｋ機能が細胞周期におけるＧ１期からＳ期への進行にとって不可欠であることを示している。さらに、ラパマイシンによる細胞周期のＧ１期からS期での細胞周期増殖の阻害は、高リン酸化活性型ｐ７０Ｓ６Ｋの産生の阻害の結果として確認されている。
【００１０】
腫瘍抑制因子ＬＫＢ１は、ｍＴＯＲ／ｐ７０Ｓ６Ｋ経路のＴＳＣ１／２コンプレックスをリン酸化するＡＭＰＫを活性化し、したがって、ＰＫＢに依存しない経路を通ってｐ７０Ｓ６Ｋに入る。ＬＫＢ１における変異は、ポイツイエーガー症候群（ＰＪＳ）を引き起し、ＰＪＳの患者は、一般集団より癌になる可能性が１５倍高い。加えて、肺腺癌の１／３では不活性化ＬＫＢ１変異を有する。
【００１１】
腫瘍細胞増殖および細胞死からの細胞の保護におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、腫瘍組織における成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化へのｐ７０Ｓ６Ｋの関与に基づいて認識される。例えば、ノーザンおよびウェスタン分析は、ＰＳ６Ｋ遺伝子の増幅は対応するｍＲＮＡおよびタンパク質発現の増加を伴うことをそれぞれ示した（キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、１９９９、５９：１４０８〜１１、染色体領域１７ｑ２３へのＰＳ６Ｋの局在化および乳癌における増幅の測定（Ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＳ６Ｋ  ｔｏ  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ  Ｒｅｇｉｏｎ  １７ｑ２３  ａｎｄ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ））。
【００１２】
膵臓癌、膀胱癌および神経芽細胞腫などの他の癌型に加え、原発性乳房腫瘍の２０％まで、ＢＲＣＡ２変異を含む乳房腫瘍の８７％で、そしてＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍の５０％で染色体１７ｑ２３が増幅される（バールルンド（Ｍ  Ｂａｒｌｕｎｄ）、モンニ（Ｏ  Ｍｏｎｎｉ）、コノネン（Ｊ  Ｋｏｎｏｎｅｎ）、コーネリソン（Ｒ  Ｃｏｒｎｅｌｉｓｏｎ）、トーホースト（Ｊ  Ｔｏｒｈｏｒｓｔ）、サウター（Ｇ  Ｓａｕｔｅｒ）、カリオニエミ（Ｏ−Ｐ  Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ）およびカリオニエミ（Ｋａｌｌｉｏｎｉｅｍｉ  Ａ）、キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、２０００、６０：５３４０〜５３４６参照)。乳癌における１７ｑ２３の増幅はＰＡＴ１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＰＳ６ＫおよびＳＩＧＭＡ１Ｂ遺伝子と関連することが示されている（キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、２０００、６０：５３７１〜５３７５ページ）。
【００１３】
ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子はこの領域における増幅および過剰発現の標的として認識されており、増幅と予後不良の間に統計的に有意な関連性が観察されている。
【００１４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ活性化の臨床上の阻害は、上流キナーゼｍＴＯＲの阻害剤であるＣＣＩ−７７９（ラパマイシンエステル）で治療された腎癌患者において観察された。疾患進行とｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害との間で著しい線形関連が報告された。
【００１５】
ｐ７０Ｓ６Ｋは代謝病および疾患に関与しているとみなされている。インスリン感受性を増強する一方、ｐ７０Ｓ６の欠如は加齢性および食餌性肥満に対して効果があることが報告された。肥満、糖尿病、メタボリック症候群、インシュリン抵抗性、高血糖、高アミノ酸血症および高脂血症などの代謝病および疾患におけるｐ７０Ｓ６Ｋの役割は、当該知見に基づいて認識されている。
【００１６】
ＲＯＣＫキナーゼ
ＲＯＣＫキナーゼファミリーは、ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２という２つの公知のメンバーを含む。
ＲＯＣＫ１。同義語：Ｒｈｏ関連タンパク質キナーゼ１；ｐ１６０ＲＯＣＫ；Ｐ１６０ＲＯＫ；ｐ１６０ＲＯＣＫ−１、Ｒｈｏ関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ１；Ｒｈｏキナーゼ１；ＲＯＫベータ。
ＲＯＣＫ２。同義語：Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２；ｐ１６４ＲＯＣＫ；ｐ１６４ＲＯＫ；ｐ１６４ＲＯＣＫ−２；Ｒｈｏ関連、コイルドコイル構造含有プロテインキナーゼ２、Ｒｈｏキナーゼ２；ＲＯＫアルファ。
【００１７】
転移の過程では、細胞−細胞および細胞−マトリクス接着に加え細胞骨格の再編成を伴い、これにより細胞の腫瘤からの離脱、局部組織への進入、そして最終的に体全体への広がりを可能にする。細胞形態および接着に対するこれら効果は、ＲｈｏＧＴＰアーゼファミリーのメンバーにより調節される。
【００１８】
活性化されたＲｈｏＡは、ＲＯＣＫキナーゼＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２を含むいくつかのエフェクタータンパク質と相互作用することができる。ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２は、物理的結合を介してＲｈｏ−ＡＧＴＰコンプレックスにより活性化され得る。活性化されたＲＯＣＫは、多くの基質をリン酸化し、極めて重要な細胞機能に大切な役割を果たす。ＲＯＣＫの基質としては、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＢＳ、またＭＹＰＴ１とも呼ばれる）のミオシン結合サブユニット、アデュシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼおよび転写因子ＦＨＬが挙げられる。これら基質のリン酸化は、前記タンパク質の生物活動を調節し、外部刺激に対する細胞の反応を変更させる手段を提供する。
【００１９】
Ｒｈｏエフェクタータンパク質ＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２に加え、ＲｈｏＡおよびＲｈｏＣの高度発現も、精巣性胚細胞腫瘍の進行、転移能を有する小乳癌、膀胱癌の浸潤および転移、卵巣癌における腫瘍発達を含むヒト癌において一般的に観察される。
【００２０】
侵襲性および転移性の形態への腫瘍の進行は、腫瘍細胞が劇的な形態学的変化（ＲｈｏＧＴＰアーゼにより調節される過程）を経ることが必要である。アクトミオシン収縮性は、細胞が環境に対して移動する力を及ぼすメカニズムである。低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏ下流でのシグナル伝達は、ミオシンＩＩ軽鎖（ＭＬＣ２）リン酸化のＲＯＣＫが仲介する調節による収縮性を増加する。
【００２１】
ＲＯＣＫキナーゼは、接着斑とストレスファイバーの誘発に関与し、ミオシン調節軽鎖のリン酸化の増強により平滑筋収縮のカルシウム増感を仲介すると考えられる。
【００２２】
生体内研究はまた、ＲＯＣＫ阻害がいくつかの腫瘍細胞株の侵襲性を減少することを示した。Ｙ−２７６３２またはＷＦ−５３６などのＲＯＣＫ阻害剤は、これらの特性を実証するためいくつかの研究において使用されている。
【００２３】
ＲＯＣＫ阻害剤は、様々な疾患の治療での使用が示唆されている。疾患としては、高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全ならびにアテローム性動脈硬化症などの心疾患が挙げられる。また、その筋肉弛緩特性により、阻害剤は、喘息、男性勃起障害、女性性機能障害および過活動膀胱Ｉ症候群に適し得る。
【００２４】
ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが示されている。したがって、前記阻害剤は、卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛などの神経炎症性疾患ならびに関節リウマチ、過敏性腸症候群および炎症性腸疾患など他の炎症性疾患の治療として使用することができる。前記阻害剤の神経突起伸長誘発効果に基づき、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ内の病変における新規の軸索成長および軸索再構成を誘発する神経再生に対して有用な薬剤と成り得る。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、脊髄損傷、急性神経細胞損傷(卒中、外傷性脳損傷)、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性障害などのＣＮＳ疾患の再生治療に有用であり得る。ＲＯＣＫ阻害剤が細胞増殖および細胞移動を減少させるので、ＲＯＣＫ阻害剤は癌および腫瘍転移の治療に有用であり得る。最後に、ＲＯＣＫ阻害剤がウイルス侵入による細胞骨格再構成を抑制すると示唆する証拠があり、したがってＲＯＣＫ阻害剤はまた、抗ウイルスおよび抗バクテリア用途で潜在的な治療的価値を有している。ＲＯＣＫ阻害剤はまた、インシュリン抵抗性および糖尿病の治療に有用である。
【００２５】
ＲＯＣＫ阻害剤Ｙ−２７６３２
宿主細胞層への腫瘍細胞の接着およびその後の細胞間移動は、癌浸潤および転移の極めて重要なステップである。低分子ＧＴＰアーゼＲｈｏは、アクチン細胞骨格の再編成およびアクトミオシン収縮性の調節により細胞の接着および運動性を制御する。培養ラットＭＭ１ヘパトーマ細胞は、生体外で中皮細胞単層を通って血清依存的およびＲｈｏ仲介的に移動する。Ｒｈｏの推定上の標的分子として単離されたいくつかのタンパク質のうち、ＲＯＣＫキナーゼは、培養細胞における接着斑およびストレスファイバーの誘発に関与し、ミオシン調節軽鎖のリン酸化の増強により平滑筋収縮のカルシウム増感を仲介すると考えられる。ＲＯＣＫのドミナントアクティブ変異体をコードするｃＤＮＡを有するＭＭ１細胞のトランスフェクションは、血清およびＲｈｏとは無関係に侵入活性をもたらした。対照的に、ドミナントネガティブなキナーゼ欠損ＲＯＣＫ変異体の発現は実質的に侵襲性表現型を減少させた。
【００２６】
特異的ＲＯＣＫ阻害剤（Ｙ−２７６３２）は、アクトミオシンのＲｈｏ仲介的活性化およびこれらの細胞の侵入活性の両方を阻止した。さらに、浸透圧ポンプを用いたこの阻害剤の連続的な供給により、同系ラットの腹膜腔へ移植されるＭＭ１細胞の広まりが大幅に減少した。これらの結果は、ＲＯＣＫが腫瘍細胞浸潤において主要な役割を果たし、癌浸潤と転移の予防のための治療標的としてＲＯＣＫの潜在能力を実証することを示す。
【００２７】
ＶＥＧＦは、ＲｈｏＡ活性化を誘発し、ヒトＥＣの細胞膜へＲｈｏＡを動員した。ＲｈｏＡ活性のこの増加は、ドミナントネガティブＲｈｏＡのアデノウイルストランスフェクションにより示されるように、ＶＥＧＦに誘発されるＦ−アクチン細胞骨格再編成に必要である。Ｒｈｏキナーゼの特異的阻害剤であるＹ−２７６３２の使用により示されたように、Ｒｈｏキナーゼは、ＲｈｏＡのこの効果を仲介した。Ｒｈｏキナーゼの阻害は、機械的損傷に応答した、ＶＥＧＦに増強されたＥＣ移動を防いだが、定常的なＥＣ移動には影響を与えなかった。さらに、血管新生の生体外モデルにおいて、ＲｈｏＡまたはＲｈｏキナーゼのいずれかの阻害は、３次元フィブリンマトリックス中のＶＥＧＦが仲介するＥＣ内部成長を減少させた。結論：ＶＥＧＦに誘発されるＥＣの細胞骨格の変化はＲｈｏＡおよびＲｈｏキナーゼを必要とし、ＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼシグナル伝達の活性化は、ＶＥＧＦに誘発される生体外ＥＣ移動および血管新生に関与する。
【００２８】
Ｙ−２７６３２は平滑筋を弛緩し、血管血流を高めることができる。Ｙ−２７６３２は、細胞に進入することができる小分子であり、ラットにおける１０日間３０ｍｇ／ｋｇの経口投与では毒性を示さない。この化合物の使用有効量は約３０ｕＭである。これは高血圧ラットでの血圧を下げるが、正常なラットでの血圧には影響しない。これは、高血圧治療におけるＲｈｏシグナル伝達アンタゴニストの同定に結びついた（ソムリオ（Ｓｏｍｌｙｏ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９７、３８９：９０８；ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、１９９７、３８９：９９０）。
【００２９】
ＲＯＣＫの特異的阻害剤であるＹ−２７６３２（ウエハタら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８９、９９０  ９９４、１９９７；デービース（Ｄａｖｉｅｓ）ら、バイオケミカルジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、３５１、９５〜１０５、２０００；そしてイシザキ（Ｉｓｈｉｚａｋｉ）ら、分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５７、９７６〜９８３、２０００）の使用は、血管（ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、３８９、９９０〜９９４、１９９７）、気道(イリクカ（Ｉｌｉｋｕｋａ）ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、４０６、２７３〜２７９、２０００）および生殖器(チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、７（１）、１１９〜１２２、２００１)の平滑筋を含む多くの組織におけるＣａ２＋に無関係な収縮の調節におけるこの酵素の役割を示した。さらに、ジャジア（Ｊｅｚｉｏｒ）ら、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、）、１３４、７８〜８７、２００１は、Ｙ−２７６３２が単離されたウサギ泌尿器３５膀胱平滑筋においてベタネコールで誘発された収縮を減少させることを示した。
【００３０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤Ｙ−２７６３２は、次の疾患用途に関して試験されている。
高血圧(ウエハタ（Ｕｅｈａｔａ）ら、１９９７、同上；チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、２００１ａ、同上；クリスソボリス（Ｃｈｒｉｓｓｏｂｏｌｉｓ）および１５ソビー（Ｓｏｂｅｙ）、２００１  Ｃ．サーキュレーションリサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ）８８：７７４)
喘息（イイヅカ（Ｉｉｚｕｋａ）ら、２０００、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）４０６：２７３；ナカハラ（Ｎａｋａｈａｒａ）ら、ヨーロピアンジャーナルオブファーマコロジー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）３８９：１０３、２０００）
肺血管収縮（タカムラ（Ｔａｋａｍｕｒａ）、２００１、肝臓病学（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ）３３、５７７）
血管疾患（ミヤタ（Ｍｉｙａｔａ）ら、２０００、血栓および血管生物学（Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ）２０、２３５１；ロバートソン（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ）ら、２０００、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１３１：５）
陰茎勃起障害（チタレー（Ｃｈｉｔａｌｅｙ）ら、２００１ｂ、ネイチャーメディシン（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）７：１１９；ミルズ（Ｍｉｌｌｓ）ら、２００１、ジャーナルオブアプライドフィジオロジー（Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．）９１：１２６９；リーズ（Ｒｅｅｓ）ら、ブリティッシュジャーナルオブファーマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）、１３３：４５５、２００１）
緑内障（ホンジョウ（Ｈｏｎｊｏ）ら、２００１、メソッズインエンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ）４２：１３７；ラオ（Ｒａｏ）ら、２００１、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．Ｕｒｓ．Ｓｃｉ．４２：１０２９）
細胞形質転換（サハイ（Ｓａｈａｉ）ら、１９９９、カレントバイオロジー（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．）、９：１３６〜５）
前立腺癌転移(ソムリオ（Ｓｏｍｌｙｏ）ら、２０００、ＢＢＲＣ、２６９：６５２)
肝細胞癌および転移（イマムラ（Ｉｍａｍｕｒａ）ら、２０００；タカムラ（Ｔａｋａｍｕｒａ）ら、２００１）
肝臓線維症（タダ（Ｔａｄａ）ら、２００１、肝臓学ジャーナル（Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ）３４：５２９；ワン（Ｗａｎｇ）ら、２００１、アメリカンジャーナルオブレスピラトリーセルアンドモルキュラーバイオロジー（Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ．）２５：６２８）
腎臓線維症（オールシ（Ｏｈｌｃｉ）ら、ジャーナルオブハートラングトランスプランテーション（Ｊ．Ｈｅａｒｔ  Ｌｕｎｇ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ）２０：９５６、２００１）
心保護および同種移植生着（オールシ（Ｏｈｌｃｉ）ら、２００１、同上）
脳血管痙攣（サトウ（Ｓａｔｏ）、２０００、サーキュレーションリサーチ（Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ）８７：１９５）
【００３１】
ＲＯＣＫキナーゼと心疾患
低分子グアノシン三リン酸結合タンパク質Ｒｈｏのすぐ下流の標的であるＲＯＣＫが心疾患の一因である可能性があるという証拠が増えている。ＲＯＣＫは、平滑筋収縮、ストレスファイバー形成ならびに細胞移動および増殖などの種々の細胞機能に中心的な役割を果たす。ＲＯＣＫの過剰活性は、脳虚血、冠攣縮性狭心症、高血圧、血管炎症、動脈硬化症およびアテローム性動脈硬化症において観察される。ＲＯＣＫはしたがって、心疾患において重要かつなお比較的未調査の治療標的であり得る。Ｙ−２７６３２およびファスジルなどのＲＯＣＫ阻害剤を用いる最近の実験および臨床研究は、胚発育、炎症および腫瘍形成におけるＲＯＣＫの重大な役割を示した。この総説は、細胞機能におけるＲＯＣＫの潜能的役割に注目し、心疾患の新たな治療法としてのＲＯＣＫ阻害剤の見通しについて検討することとなる。
【００３２】
異常な平滑筋収縮性は高血圧などの病状の主要な要因である可能性があり、このプロセスを調整する平滑筋弛緩物質は治療上有用であろう。平滑筋収縮は、細胞質のＣａ２＋濃縮および筋フィラメントのＣａ２＋感受性により調節され、前者はミオシン軽鎖キナーゼを活性化し、後者はミオシンホスファターゼの阻害により部分的に達成される。
【００３３】
血管平滑筋細胞におけるＲｈｏシグナル伝達経路は、再狭窄傷害およびアテローム性動脈硬化症を含む様々な血管疾患に関連する症状である高血圧において高度に活性化されている。
【００３４】
高血圧は、増加した末梢血管抵抗および／または血管構造再構築に特徴付けられる心臓血管疾患である。最近、高血圧の動物モデルからの証拠が急速に増加しており、低分子量ＧＴＰアーゼＲｈｏおよびその下流のエフェクターであるＲｈｏキナーゼが高血圧の病因に重要な役割を果たすことを示唆している。Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路の活性化は、高血圧における平滑筋収縮性にとって不可欠である。より多いＲｈｏＡ発現および増強したＲｈｏＡ活性が、遺伝的自然発症高血圧ラットおよびＮ（オメガ）−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル誘発性高血圧などの高血圧ラットの大動脈で観察されている。
【００３５】
ＲＯＣＫキナーゼと神経疾患
Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の異常活性化は中枢神経系の様々な疾患で観察されている。成人脊椎動物の脳および脊髄の損傷はＲＯＣＫを活性化し、これにより神経突起成長および発芽が阻害される。ＲＯＣＫの阻害は、哺乳動物の脊髄損傷後の再生を早め、機能回復を増強し、Ｒｈｏ／ＲＯＣＫ経路の阻害はまた、卒中、炎症性および脱髄性疾患、アルツハイマー病および神経障害性疼痛の動物モデルにおいて有効であることが証明された。ＲＯＣＫ阻害剤はしたがって、様々な神経疾患における神経変性を防ぎ、神経再生を刺激する潜在的な能力を有する。
【００３６】
神経細胞の発達は、発生した場所からの移動そして突起伸長に始まる一連の工程を必要とし、最終的に、分化、および神経細胞が適切な標的と連絡することを可能にする結合部の形成をもたらす。過去数年にわたり、ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーおよび関連する分子が、神経突起伸長および分化、軸索経路探索、ならびに樹状突起棘形成および維持を含む神経発達の様々な側面で重要な役割を果たすことが明らかになった。
【００３７】
神経突起伸長阻害および神経突起反卒中用の両方に関する共通要素の１つとしては、成長円錐内のアクチン再構成が挙げられる。神経細胞および非神経細胞の両方におけるアクチン細胞骨格の調節の中心となるのは、低分子ＧＴＰアーゼのＲｈｏファミリーである。Ｒｈｏファミリーのメンバーは、不活性なＧＤＰ結合形態と活性のあるＧＴＰ結合形態を繰り返す。一連のいくつかの証拠は、ＲｈｏＧＴＰアーゼの活性状態の操作が成長円錐崩壊および神経突起伸長阻害を調整し得ることを示唆する。
【００３８】
より最近では、行動学的には、Ｒｈｏ経路の不活性化は、移動力の迅速な回復および前肢後肢調和の漸進的な回復をもたらすことができる。これらの所見は、Ｒｈｏシグナル伝達経路が脊髄損傷後に治療的介入の潜在的な標的であるという証拠を提供する。
【００３９】
ＷＯ９３／１３０７２号（イタルファルマコ（Ｉｔａｌｆａｒｍａｃｏ））は、プロテインキナーゼ阻害剤としてある種のビス−スルホンアミドジアミンを開示している。
【００４０】
プリン類とプリンアナログおよび誘導体が、広範囲の異なる生物活性を有するとして開示されてきた。
【００４１】
例えば、ＷＯ０３／０５７６９６号（エーザイ（Ｅｉｓａｉ））は、炎症、自己免疫、または増殖疾患を治療するためのインドリル−デアザプリン類の種類について開示している。
【００４２】
ＷＯ９９／６５９０９号（ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ））は、ヤヌスキナーゼ３などのプロテインチロシンキナーゼの阻害剤としてある種のピロール［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。前記化合物は様々な治療用途を有すると記載されている。
【００４３】
セモンスキー（Ｓｅｍｏｎｓｋｙ）ら、チェコケミカルコミュニケーションズ（Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．）、１９６０年、２５、１０９１〜１０９９は、抗癌剤として６−カルボキシアルキルチオプリン誘導体を開示している。
【００４４】
ノエル（Ｎｏｅｌｌ）ら、有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９５８年、２３、１５４７〜１５５０は、抗腫瘍剤候補として４−（置換アミノ）ピラゾール［３，４−ｄ］ピリミジンを開示している。
【００４５】
レットレ（Ｌｅｔｔｒｅ）ら、ナトゥアヴィッセンシャフテン（Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｎ）、１９５８年、４５、３６４は、腫瘍細胞に対して活性を有する数種のアミノアルキルアミノプリン誘導体を開示している。
【００４６】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（ＯＳＩ）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリン類似物を開示している。
【００４７】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（ハーバードカレッジ（Ｈａｒｖａｒｄ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）ら）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
【００４８】
ＷＯ９７／３８６６５号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
【００４９】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ（Ｅｉｓａｉ））は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。前記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
【００５０】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（両方ともカステラノ（Ｃａｓｔｅｌｈａｎｏ）ら）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩファーマシューティカルズ（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））およびＷＯ９９／６２５１８号（カデュスファーマシューティカルコーポレーション（Ｃａｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））はそれぞれ、４−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の４−アミノデアザプリンを開示している。前記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
【００５１】
米国特許第６１６２８０４号（メルク（Ｍｅｒｃｋ））は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
【発明の概要】
【００５２】
本発明は、その少なくとも一部は、本明細書で定義される式（Ｉ）で表される化合物の様々な新規な医療用途のを見出したことに基づく。
【００５３】
特に、本発明者らは現在、式（Ｉ）の化合物が（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に適用されることを見出した。
【００５４】
従って、ある態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、
【化１】
2009536161.tif 000003
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、
【化２】
2009536161.tif 000004
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれるか、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５６】
他の態様では、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、
【化３】
2009536161.tif 000005
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はオキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよく（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、ここで炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられており、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
但し、
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が、（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、Ｔを含有する環へ窒素原子を介して結合した単環式または二環式基である場合、Ａはオキソ置換基を含有せず、
（ａ−ｉｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外であり、
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ以外であり、
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２（ｎは２または３）以外であり、そして
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は基−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２以外であり、
前記化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５７】
他の態様では、本発明は、式（Ｉｃ）の化合物、
【化４】
2009536161.tif 000006
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドを提供し、式中
Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり、
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎ、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し、
Ａは、１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、前記リンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよく、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合ＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、
Ｅは、単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基であり、
Ｒ１は、水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよく、または、
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基から選ばれる環式基を形成し、または、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成し、前記単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基によって場合により置換され、または、
ＮＲ２Ｒ３は、それが結合するリンカー基Ａの炭素原子と共に、シアノ基を形成し、または、
Ｒ１、Ａ、およびＮＲ２Ｒ３は、一緒になってシアノ基を形成し、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシまたはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されていてもよいＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、
Ｒ９は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルであり、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは水素、３〜１２環員を有するヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃであり、
前記化合物は（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療に使用する。
【００５８】
別の態様では本発明は、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物自体、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される被験者または患者集団の治療に用いる化合物である、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、
（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される疾患または症状の治療または予防用、ならびに／あるいは（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が示される被験者または患者集団の治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
予防または治療を必要とする被験者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ活性の阻害に有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の治療方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに本明細書で定義される式（Ｉ）のキナーゼ阻害化合物を接触させることを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの阻害方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を使用して、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の調節方法、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療で用いる本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死に起因する病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する哺乳動物における異常な細胞増殖または異常な細胞停止による細胞死を含むまたはそれに起因する疾患または症状の罹患率の減少または低減方法、
本明細書で開示されるいずれの病態または症状の予防または治療用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示されるいずれの病態または症状の治療または予防方法、
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示される病態または症状の罹患率の減少または低減方法、
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する病態または症状の診断および治療方法、
スクリーニングされ、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾患または症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療または予防用薬剤の製造のための本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の使用、
を提供する。
【００５９】
一般的な好ましい選択肢および定義
本明細書では、「ＲＯＣＫキナーゼ」および「ＲＯＣＫ」なる語は、ＲＯＣＫキナーゼファミリーの全メンバーを包含する同意語的な総称であり、したがって属内の種としてＲＯＣＫ１およびＲＯＣＫ２の両方を含む。とりわけ、ＲＯＣＫキナーゼ阻害剤、ＲＯＣＫキナーゼ調節およびＲＯＣＫキナーゼ活性への言及はしたがって適宜解釈されるべきである。
【００６０】
「Ｒｈｏタンパク質」なる語は、ＲｈｏＡとＲｈｏＣを含む、アクチン構築の調節に関与するＧＴＰ結合タンパク質の大きなファミリーの定義に使用される技術用語である。
【００６１】
本明細書では、「Ｒｈｏシグナル伝達経路」なる語は、Ｒｈｏタンパク質の１つ以上のメンバーが関与するあらゆる細胞シグナル経路を定義する。本発明に特に関連するのは、ＲＯＣＫキナーゼ（例えば、ＲＯＣＫ１および／またはＲＯＣＫ２）が１つ以上のＲｈｏタンパク質に対して近接のエフェクター（例えば、結合パートナー）であるＲｈｏシグナル経路であり、そのようなＲｈｏシグナル経路は、とりわけＲｈｏシグナル経路を引用して定義された本発明の実施形態において好ましい。
【００６２】
本明細書では、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して使用される「調節」なる語は、キナーゼの生物学的活性レベルの変化を明確にすることを目的とする。したがって、調節は、関連するプロテインキナーゼ活性の上昇または減少をもたらす生理的変化を包含する。後者の場合、調節は「阻害」とも表現される。前記調節は、直接あるいは間接的に発生し、どのようなメカニズムおよび、例えば遺伝子発現（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）の段階やキナーゼ活性レベルに直接あるいは間接的に作用する調節要素をコードする遺伝子の発現の段階や酵素（例えば、ＲＯＣＫまたはｐ７０Ｓ６Ｋ)活性（例えば、アロステリック機構、競争阻害、活性部位不活性化、フィードバック抑制経路の摂動など）の段階を含むどのような生理的段階で起こってもよい。したがって、調節はキナーゼの上昇／抑制された発現もしくは過剰なまたは不十分な発現を意味してもよく、それには転写効果による遺伝子増幅(すなわち、多重遺伝子コピー)および／または上昇したもしくは減少した発現や、（（非）活性化を含む）変異によるプロテインキナーゼの過剰な（もしくは低下した）活性および(非）活性化が含まれる。従って、「調節された」、「調節している」および「調節する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００６３】
本明細書では、本明細書に記載されているようなキナーゼ（すなわち,
ＲＯＣＫおよびプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ）に関して(そして、例えば、様々な生理的な過程、疾患、状態、症状、処置、治療あるいは診療に対して)使用される「仲介される」なる語は、制限的に作用することを意味し、それによりその用語が使用される様々な過程、疾患、状態、症状、治療および診療で、前記キナーゼが生物学的役割を果たすものである。その用語が疾患、状態あるいは症状に対して使用される場合、キナーゼが仲介する生物学的役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、その疾患、状態あるいは症状（あるいはその病因または進行)の発現に必要および／または十分な程度であってもよい。したがって、キナーゼ活性（特に、異常なキナーゼ活性レベル、例えばキナーゼ過剰発現）は、必ずしも疾患、状態あるいは症状の近因である必要はなく、むしろ、ＲＯＣＫまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する疾患、状態または症状は、多要因的な病因や複雑な進展を有するものを含み、その中で問題となっているキナーゼは部分的にのみ関係している、と理解される。その用語が治療、予防あるいは診療に対して使用される場合（例えば、本発明の「ＲＯＣＫが仲介する治療」、「ＲＯＣＫが仲介する予防」、「プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する治療」および「ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する予防」において)、キナーゼが奏する役割は直接的あるいは間接的であってもよく、また、治療、予防の作用あるいは診療の成果に必要および／または十分な程度であってもよい。本発明のＲＯＣＫが仲介する多くの生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療には、（本明細書に定義される）Ｒｈｏシグナル経路が関与しており、したがって、拡大解釈すれば「Ｒｈｏが仲介する」生理的プロセス、疾患、状態、症状、治癒、治療または診療と呼ばれ得る。
【００６４】
「示された」なる語は、疾患、症状、被験者または患者集団に関して本明細書中で使用される技術用語であり、その疾患、症状、被験者または患者集団に関して特定の診療の臨床的な望ましさまたは必要性を意味する。したがって、本明細書での「ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が示される」疾患、症状、被験者または患者集団に対する言及は、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節が臨床的に望ましいかまたは必要である疾患などを明確にすることを意図している。これは、例えば、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節が、緩和的、予防的、または（少なくとも部分的に）治療的であることを意味し得る。
【００６５】
「診療」なる語は、任意のレベルで生理学的変化をもたらす任意の作用を定義するために本明細書において使用される技術用語である。したがって診療は、任意の生理的な過程、事象、生化学的経路または細胞の事象／生化学的事象の誘導または抑制を含んでもよい。本発明の診療は、典型的には、疾患または症状の療法、治療または予防をもたらす（またはそれらに寄与する）。
【００６６】
それらがまだ適用されていない場合には、以下の任意の条件のうちのいずれか１つまたは複数は、本明細書で定義される式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）、もしくはそのいずれのサブグループまたは実施形態の１つもしくは複数に対して、ならびに上記および本明細書の他の部分に記載される本発明の態様のいずれか１つもしくは複数について、任意の組合せで適用されてもよい。
（ａ−ｉ）Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、Ｅが、窒素原子を介して、Ｔを含む環に結合する単環式基または二環式基である場合、そのときＡは、オキソ置換基を含まない。
（ａ−ｉｉ）Ｅは非置換インドール基または置換インドール基以外のものである。
（ａ−ｉｉｉ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２基または−Ｓ−（ＣＨ２）３−ＣＮ基以外のものである。
（ａ−ｉｖ）Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２基（ｎは２または３）以外のものである。
（ａ−ｖ）Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＨである場合、そのときＥ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３は、−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２基または−ＮＨ−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）２基以外のものである。
（ｂ−ｉ）Ｅは、非置換または置換インドール基以外のものであってもよく、ここでＡはインドール基のベンゼン環に結合されている。
（ｂ−ｉｉ）Ｅが、窒素原子を介して、Ｔを含む環に結合する単環基または二環式基であり、Ｒ２およびＲ３の１つが、それらが結合されている窒素原子およびＡからの１つまたは複数の原子と一緒になって、第２のヘテロ原子環員を場合によって含む飽和単環式複素環基を形成する場合、そのときＪ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）以外のものであってもよい。
（ｂ−ｉｉｉ）Ｅ−Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３部分は、アミノアルキルアミノ基またはアルキルアミノアルキルアミノ基以外のものであってもよい。
（ｂ−ｉｖ）Ｒ１が水素である場合、Ｅは非環状基Ｘ−Ｇ以外のものであってもよい。
（ｂ−ｖ）Ｅがピペリジンまたはピロリジンである場合、Ａ（Ｒ１）−ＮＲ２Ｒ３部分は、ピロリジニルエチルまたはピロリジニルメチル以外のものであってもよい。
【００６７】
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、Ａ、Ｅ、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１〜Ｒ９部分の各々、ならびにそれらの種々の部分定義、サブグループ、または実施形態に当てはまる。
【００６８】
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式(I)の化合物への言及は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩＩ）および式（Ｉ）の化合物の種々のサブグループおよびその実施形態にも言及していると解釈される。
【００６９】
本明細書において、「二環式基」への言及は、基Ｅが結合する場所に関して用いられた場合、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に関すると解釈される。
【化５】
2009536161.tif 000007
【００７０】
本明細書において「炭素環式」基および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の両方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含み得る。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より一般的には３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より一般的には９または１０環員を含むものがある。
【００７１】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」とは、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」とは、芳香族性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」とは１以上の環が非芳香族であるが、少なくとも１つの環が芳香族である、多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換型であっても、１以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００７２】
「非芳香族基」とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」とは、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」とは、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、以下で定義するようなシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００７３】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を含む単環式基および二環式基が挙げられる。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる約４個までの異種原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は３個までのヘテロ原子、より典型的には２個までのヘテロ原子、例えば、１個のヘテロ原子を含む。一実施形態によれば、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であってもよい。一般に、環のアミノ基置換基を含むヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は５個未満である。
【００７４】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００７５】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００７６】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であり得る。
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００７７】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソール、およびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００７８】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００７９】
芳香環と非芳香環を含む多環式アリール基およびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００８０】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００８１】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より一般的には５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より一般的には１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【００８２】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在する。
【００８３】
これらのヘテロ環式基は例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオ尿素部分、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレン）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびその組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【００８４】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６、および７員単環ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、およびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００８５】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニル、およびデカリニルが挙げられる。
【００８６】
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００８７】
典型例としては、３、４、５、および６員飽和炭素環式環、例えば、場合により置換されているシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【００８８】
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【００８９】
非芳香族環式基の別の例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的にさほど好ましくない。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）１３１〜１３３ページ、１９９２年を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、およびアザビシクロ［３．２．１］オクタンがある。
【００９０】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓ、または＝ＮＲｃである。
【００９１】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、前記炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換型であってもよいし、またはそれ自体、１個以上の別の置換基Ｒ１０で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１つのサブグループでは、このような別の置換基Ｒ１０は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、前記別の置換基は炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【００９２】
置換基Ｒ１０は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個以下の非水素原子を含むように選ぶことができる。
【００９３】
置換基Ｒ１０の１つのサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ａにより表され、前記Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、またはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【００９４】
置換基Ｒ１０の他のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂにより表され、前記Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、前記Ｒｂは水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、およびヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃにより場合により置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９５】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１、または２個は、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている）、および
基Ｒａ−Ｒｂ；
Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、またはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
またＲｂはさらにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１、または２個はＯ、Ｎ、およびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、およびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されているＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲｃにより置き換えられていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合でない）、
Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００９６】
これらの炭素環式基およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては、
【化６】
2009536161.tif 000008
が挙げられる。
【００９７】
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００９８】
上記式（Ｉ）で表され、また、以下で使用される化合物の定義において、「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、総てが炭素の骨格を有し、炭素水素原子からなる、脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む包括的な用語である。
【００９９】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置き換えられていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示す例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物についての種々の置換基の定義において言及される、ヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【０１００】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）のようなＣ１−６ヒドロカルビル基があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【０１０１】
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語と一緒に用いられていても（例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように）、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
【０１０２】
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
【０１０３】
「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセット内で、具体例としては、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などのＣ１−６アルキル基が挙げられる。
【０１０４】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから得られるものがある。シクロアルキル基のサブセット内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【０１０５】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセット内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルケニル基などのＣ２−６アルケニル基が挙げられる。
【０１０６】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセット内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【０１０７】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。アルキニル基のサブセット内で、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−４アルキニル基のようなＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
【０１０８】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダン、およびインデン基が挙げられる。
【０１０９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【０１１０】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環炭素環式基およびヘテロ環式基が挙げられる。
【０１１１】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で置き換えられていてもよく、前記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但しヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置き換えられていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置き換えられる直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらに置き換わる基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置き換えられている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置き換えられたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置き換えられたＣ）、およびアミン（ＮＲｃで置き換えられたＣ）が挙げられる。別の例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置き換えられたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【０１１２】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、これらが結合している窒素原子と一緒に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と一緒に、結合して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【０１１３】
本明細書で使用される「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書で使用される「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としてはテトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」、および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
【０１１４】
本明細書で使用される定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃ、およびＮＲｃＳＯ２、ここでＲｃは上記で定義した通りである、から選ばれる化合物が含まれる。
【０１１５】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より一般的には５〜１０）環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は上記で示した通りである。
【０１１６】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より一般的にはエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【０１１７】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義される種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例は、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【０１１８】
アルコキシ基は、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの単環式基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそれらのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、およびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１１９】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１２０】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基が、モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１２１】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチル、およびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１２２】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１２３】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１２４】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基またはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１２５】
Ａ、Ｅ、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的実施形態および選択肢
本明細書で定義される式（Ｉ）において、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって、二環式基は、例えば以下の形態をとり得る：
プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
５，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
７，９−ジヒドロプリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である）、
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）。
【０１２６】
Ｒ４は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ４は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくはＲ４は水素である。
【０１２７】
Ｒ５は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくはＲ５は、水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくはＲ５は水素である。
【０１２８】
Ｒ６は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ６は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１２９】
Ｒ７は、水素；ハロゲン；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシにより場合により置換されているＣ１−６ヒドロカルビル；シアノ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＨＲ９；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨＣＯＲ９；およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。より典型的には、Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。好ましくは、Ｒ７は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０１３０】
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。典型的には、Ｒ６は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ８は水素、塩素、フッ素、およびメチルから選ばれ、好ましくは、Ｒ８は水素である。
【０１３１】
Ｒ９は、本明細書で定義されているように、それぞれ場合により置換されているフェニルまたはベンジルである。具体的な基Ｒ９は、非置換であるか、あるいはアミノ、置換アミノ、カルボン酸、またはスルホン酸基を有するアルキルまたはアルコキシ基のような溶解基により置換された、フェニルおよびベンジル基である。溶解基の具体例としては、アミノ−Ｃ１−４アルキル、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、アミノ−Ｃ１−４アルコキシ、モノ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、ピペリジニル−Ｃ１−４アルキル、ピペラジニル−Ｃ１−４アルキル、モルホリニル−Ｃ１−４アルキル、ピペリジニル−Ｃ１−４アルコキシ、ピペラジニル−Ｃ１−４アルコキシ、およびモルホリニル−Ｃ１−４アルコキシが挙げられる。
【０１３２】
Ａは、１〜７個の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有する。これらの制約内において、部分ＥおよびＲ１はそれぞれ基Ａ上のいかなる位置と結合してもよい。
【０１３３】
本明細書で用いられる「最大鎖長」という用語は、問題の２部分間に直接的に存在する原子の数に関し、鎖中の分岐または存在しうる水素原子は考慮しない。例えば、下記構造Ａにおいて、
【化７】
2009536161.tif 000009
Ｒ１とＮＲ２Ｒ３との鎖長は３原子であり、一方ＥとＮＲ２Ｒ３との鎖長は２原子である。
【０１３４】
一般的に、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる３原子（より好ましくは１または２原子、最も好ましくは２原子）の最大鎖長を有していることが、現在好ましい。
【０１３５】
リンカー基は、ＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子、より典型的には３原子の最大鎖長を有することが好ましい。
【０１３６】
化合物の一つの特に好ましいグループにおいて、リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる１、２、または３原子の鎖長を有する。
【０１３７】
リンカー基の炭素原子の一つは、酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられていてもよい。存在する場合、酸素原子または窒素原子は好ましくは基Ｅへ直接結合する。
【０１３８】
窒素原子または酸素原子が存在する場合、窒素原子または酸素原子とＮＲ２Ｒ３基とは、少なくとも二つの炭素原子を解して離れていることが好ましい。
【０１３９】
本明細書で定義される式（Ｉ）に属する化合物の一つの具体的なグループにおいて、基Ｅへ直接結合するリンカー原子は炭素原子であり、リンカー基Ａは全炭素骨格を有する。
【０１４０】
リンカー基Ａの炭素原子は、オキソ、フッ素、およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい、但しヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置せず、オキソ基はＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子に位置する。典型的には、ヒドロキシ基が存在する場合、ヒドロキシ基はＮＲ２Ｒ３基に対してβ位に位置する。一般的に、１個以下のヒドロキシ基が存在する。フッ素原子が存在する場合は、例えば、フッ素原子はジフルオロメチレンまたはトリフルオロメチル基に存在する。
【０１４１】
当然のことながら、オキソ基がＮＲ２Ｒ３基に隣接する炭素原子に存在している場合、式（Ｉ）の化合物はアミドとなる。
【０１４２】
本発明の一実施形態において、フッ素原子はリンカー基Ａに存在しない。
【０１４３】
本発明の他の実施形態において、ヒドロキシ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１４４】
別の実施形態において、オキソ基はリンカー基Ａに存在しない。
【０１４５】
式（Ｉ）の化合物の１グループにおいて、ヒドロキシ基もフッ素原子もリンカー基Ａに存在しない、例えば、リンカー基Ａは非置換である。
【０１４６】
好ましくは、リンカー基Ａの炭素原子が窒素原子で置き換えられている場合、基Ａは１個を超えるヒドロキシ置換基を有さず、より好ましくはヒドロキシ置換基を有しない。
【０１４７】
本発明の使用のための化合物の他のグループにおいて、リンカー基ＡはＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子において分岐構造を有し得る。例えば、ＮＲ２Ｒ３基に結合する炭素原子は一対のｇｅｍ−ジメチル基と結合し得る。
【０１４８】
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の一つの具体的なグループにおいて、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（Ｇ）ｋ−（ＣＨ２）ｍ−Ｘ−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＲ６Ｒ７）ｐ−ＮＲ２Ｒ３で表わされ、ここでＧはＮＨ、ＮＭｅ、またはＯであり、Ｘは基Ｅに結合し、（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、（ＣＨ２）ｊ−Ｎ、Ｏ−ＣＨおよび（ＮＨ）ｊ−ＣＨから選ばれ、ｊは０または１、ｋは０または１、ｍは０または１、ｎは０、１、２、または３、およびｐは０または１であり、ｊ、ｋ、ｍ、ｎ、およびｐの合計は４を超えない、Ｒ６およびＲ７は同一または異なってメチルおよびエチルから選ばれるか、あるいはＣＲ６Ｒ７はシクロプロピル基を形成する。
【０１４９】
一つの具体的な基ＣＲ６Ｒ７はＣ（ＣＨ３）２である。
【０１５０】
好ましくは、Ｘは（ＣＨ２）ｊ−ＣＨである。
【０１５１】
具体的な構造は、
ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、
ｋが０、ｍが０または１、ｎが０、１、または２、およびｐが１であり、
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、２、または３、およびｐが０であり、また
Ｘが（ＣＨ２）ｊ−ＣＨ、ｋが１、ｍが０、ｎが０、１、または２、およびｐが１である。
【０１５２】
他の実施形態において、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３により表わされ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であり（但しｘおよびｙの合計は４を超えない）、Ｘ′は基Ｅに結合し、Ｘ′は基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、（ｉｉ）ＲｘはＲ２と一緒になって、部分Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成するように、３個までの炭素原子の長さのアルキレン結合鎖を構成する。
【０１５３】
化合物の１グループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基はフッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されている。
【０１５４】
化合物のこのグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素、Ｃ１−４ヒドロカルビル、およびＣ１−４アシルから選ばれる。典型的には、ヒドロカルビル基はアルキル基、より一般的にはＣ１、Ｃ２、またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。化合物の具体的サブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素およびメチルから選ばれ、したがってＮＲ２Ｒ３はアミノ、メチルアミノ、またはジメチルアミノ基であり得る。一実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。他の具体的実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０１５５】
化合物の他のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基とから選択される環式基を形成する。
【０１５６】
化合物のこのグループには、Ｒ２およびＲ３が、それらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成しているサブグループがある。
【０１５７】
ＮＲ２Ｒ３が飽和単環式基を形成している場合、これは本明細書で定義される基Ｒ１０から選ばれる１個以上の独立する置換基により置換されていてもよい。より具体的には、単環ヘテロ環式基は１個以上のＣ１−４アルキル基により置換されてもよい。また、単環ヘテロ環式基は非置換でもよい。
【０１５８】
飽和単環式環はアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、またはアゼパン環などのアザシクロアルキル基でもよく、このような環は典型的には非置換である。
【０１５９】
また、飽和単環式環はＯおよびＮから選ばれる追加のヘテロ原子を含有してもよく、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピル、またはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０１６０】
化合物の別のグループにおいて、Ｒ２およびＲ３のうち一方は、それらが結合する窒素原子と、リンカー基Ａからの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を場合により含有する飽和単環ヘテロ環式基を形成する。
【０１６１】
このような化合物の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式で表される単位を形成する化合物が挙げられる、
【化８】
2009536161.tif 000010
式中、ｔおよびｕはそれぞれ０、１、２、または３である（但しｔおよびｕの合計は２〜４の範囲内である）。
【０１６２】
このような化合物の別の例としては、ＮＲ２Ｒ３およびＡが下記式で表される基を形成する化合物が挙げられる、
【化９】
2009536161.tif 000011
式中、ｖおよびｗはそれぞれ０、１、２、または３である（但しｖおよびｗの合計は２〜５の範囲内である）。このような化合物の具体例としては、ｖおよびｗが両方とも２であるものである。
【０１６３】
リンカー基Ａの具体例を、基Ｒ１、Ｅ、およびＮＲ２Ｒ３への結合地点と共に、下記表１に示す。
【化１０】
2009536161.tif 000012
【０１６４】
現在好ましい基としては、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ１０、およびＡ１１が挙げられる。特に好ましい基としては、Ａ１およびＡ１１が挙げられる。
【０１６５】
式（Ｉ）において、Ｅは単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基または非環式基Ｘ−Ｇであり、前記ＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、その炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられている。
【０１６６】
Ｅが単環または二環炭素環式またはヘテロ環式基である場合、それは前記の一般的な選択肢および定義の部分で示された基から選ばれる。
【０１６７】
具体的な環式基Ｅは単環式、二環式アリール、およびヘテロアリール基、特に６員芳香またはヘテロ芳香環、例えば、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、またはピリミジン環、より具体的にはフェニル、ピリジン、ピラジン、またはピリミジン環、より好ましくはピリジンまたはフェニル環、を含有した基である。
【０１６８】
二環式基の例としては、基Ａとピラゾール環とが、ベンゾ−またはピリド−部分に結合したベンゾ縮合およびピリド縮合基が挙げられる。
【０１６９】
一実施形態では、Ｅは単環式基である。
【０１７０】
単環式基の具体例としては、フェニル、チオフェン、フラン、ピリミジン、ピラジン、およびピリジンなどの単環式アリールおよびヘテロアリール基が挙げられ、フェニルが現在好ましい。
【０１７１】
非芳香族単環式基の例としては、シクロヘキサンおよびシクロペンタンなどのシクロアルカンならびに、ピペリジン、ピペラジン、およびピペラゾンなどの含窒素環が挙げられる。
【０１７２】
一つの具体的な非芳香族単環式基はピペリジン基であり、より具体的にはピペリジン環の窒素原子が二環式基へ結合したピペリジン基である。
【０１７３】
化合物の一つの具体的なサブグループにおいて、Ｅはフェニルおよびピペリジン基から選ばれる。
【０１７４】
基Ａと二環式基とは、メタまたはパラ相対配向で基Ｅに結合することが好ましい、すなわち、Ａと二環式基とは基Ｅの隣接環員に結合されない。このような基Ｅの例としては、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、２，５−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，４−ピペリジニル、１，４−ピペリンドニル、１，４−ピペラジニル、および１，４−ピペラゾニルが挙げられる。
【０１７５】
基Ｅは非置換であるか、上記に定義したような基Ｒ１０から選ばれ得る４個までの置換基Ｒ１１を有してもよい。しかしながら、より典型的には、置換基Ｒ１１はヒドロキシ；ＣＨ２ＣＮ、オキソ（Ｅが非芳香族である場合）；ハロゲン（例えば、塩素および臭素）；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ；およびＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【０１７６】
典型的には、０〜３個の置換基、より一般的には０〜２個の置換基、例えば０個または１個の置換基が存在している。一実施形態では、基Ｅは非置換である。
【０１７７】
基Ｅは、５または６員を有し、Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個以下のヘテロ原子を含有するアリールまたはヘテロアリール基であってもよく、基Ｅは下記式で表わされる、
【化１１】
2009536161.tif 000013
式中、＊は二環式基との結合地点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し、
ｒは、０、１、または２であり、
Ｕは、ＮおよびＣＲ１２ａから選ばれ、
Ｖは、ＮおよびＣＲ１２ｂから選ばれ、Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは同一または異なって、それぞれが水素、またはＣ、Ｎ、Ｏ、Ｆ、Ｃｌ、およびＳから選ばれる１０個以下の原子を含有する置換基である（但しＲ１２ａおよびＲ１２ｂに存在する非水素原子の総数はＲ１２ａおよびＲ１２ｂを合わせて１０を超えない）、または、
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂは、それらが結合する炭素原子と共に、ＯおよびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する非置換５または６員飽和または不飽和環を形成し、および
Ｒ１０は、上記で定義したものと同義である。
【０１７８】
化合物の一つの具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である、
【化１２】
2009536161.tif 000014
式中、＊はピラゾール基との結合地点を表し、「ａ」は基Ａとの結合を表し、
Ｐ、Ｑ、およびＭは同一または異なって、Ｎ、ＣＨ、およびＮＣＲ１０から選ばれる（但し基Ａは炭素原子に結合し、Ｕ、Ｖ、およびＲ１０は上記で定義したものと同義である）。
【０１７９】
Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの例としては、水素と、１０個以下の非水素原子を有する上記で定義したような置換基Ｒ１０が挙げられる。Ｒ１２ａおよびＲ１２ｂの具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、フッ素、塩素、メトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエチル、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＯ２Ｈ、アセトアミド、アゼチジニル、ピロリジノ、ピペリジン、ピペラジノ、モルホリノ、メチルスルホニル、アミノスルホニル、メシルアミノ、およびトリフルオロアセトアミドが挙げられる。
【０１８０】
ＵがＣＲ１２ａかつ／またはＶがＣＲ１２ｂである場合、炭素原子環員Ｃに直接結合するＲ１２ａおよびＲ１２ｂにおける原子または基は、好ましくはＨ、Ｏ（例えば、メトキシの場合）、ＮＨ（例えば、アミノおよびメチルアミノの場合）、およびＣＨ２（例えば、メチルおよびエチルの場合）から選ばれる。
【０１８１】
本発明の使用のための化合物の他の具体的なグループにおいて、Ｅは下記基である、
【化１３】
2009536161.tif 000015
式中、Ｘ２はＮまたはＣＨである。
【０１８２】
基Ｅは非環式基Ｘ−Ｇであってもよく、ここでＸはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれ、ＧはＣ１−４アルキレン鎖であり、その炭素原子の一つはＯ、Ｓ、またはＮＨによって場合により置き換えられている。
【０１８３】
非環式基Ｘ−Ｇの例としては、ＮＨＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、およびＳＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２が挙げられる。具体的な非環式基Ｘ−Ｇは、ＮＨＣＨ２ＣＨ２およびＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２である。
【０１８４】
リンカー基Ｅの具体例を、基Ａ（ａ）と二環式基（＊）への結合地点と共に、下記表２に示す。
【化１４】
2009536161.tif 000016
表中、置換基Ｒ１３はメチル、塩素、フッ素、およびトリフルオロメチルから選ばれる。
【０１８５】
基Ｒ１は、水素あるいはアリールまたはヘテロアリール基であり、前記アリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された部分で開示したこのような基のリストから選択され得る。
【０１８６】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０１８７】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０１８８】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０１８９】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０１９０】
アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個までの置換基により置換され、置換基の例としては、前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、またはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基の例としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によってそれぞれが場合により置換されている）が挙げられる。
【０１９１】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４の置換基、好ましくは０、１、２、または３、より好ましくは０、１、または２個存在している。
【０１９２】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換であるか、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個までの置換基により置換されている。
【０１９３】
他の実施形態において、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有し得る。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基の組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルが挙げられる。
【０１９４】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０１９５】
一実施形態では、Ｒ１は４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、およびフェニルから選ばれる。
【０１９６】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。Ｒ４で好ましいものとしては、水素およびメチルが挙げられる。
【０１９７】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１９８】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０１９９】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルコキシ；フェニル；Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基；およびＯ、Ｓ、およびＮから選ばれる２個以下のヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２００】
部分Ｒ５の具体例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａが挙げられ、ここでＲ９ａはヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２０１】
式（Ｉ）の具体的および好ましいサブグループ
本明細書で定義される式（Ｉ）の一実施形態において、化合物は式（ＩＩ）で表すことができる、
【化１５】
2009536161.tif 000017
式中、基Ａはベンゼン環のメタ位またはパラ位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および選択肢に関して、本明細書で定義された通りであり、Ｒ１１は上記で定義された置換基である。式（ＩＩ）において、ｑは好ましくは０、１、または２、より好ましくは０または１、最も好ましくは０である。
【０２０２】
式（ＩＩ）において、化合物の部分Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３は式Ｒ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３により表すことができ、ここでｘは０、１、または２、ｙは０、１、または２であり（但しｘおよびｙの合計は４を超えない）、Ｘ′は基Ｅへ結合し、Ｘ′は基Ｃ（Ｒｘ）であり、ここで（ｉ）Ｒｘは水素であるか、（ｉｉ）ＲｘとＲ２とが一緒になって、部分Ｘ′−（ＣＨ２）ｙ−ＮＲ２Ｒ３が４〜７員飽和へテロ環式基を形成するように、３個までの炭素原子の長さのアルキレン結合鎖を構成する。
【０２０３】
例えば、式（ＩＩ）の化合物の一つのサブグループは下記式（ＩＩａ）で表すことができる、
【化１６】
2009536161.tif 000018
式（ＩＩａ）において、ｘは好ましくは０または１であり、ｙは０、１、または２である。一実施形態では、ｘおよびｙは両方とも１である。他の実施形態では、ｘは０でｙは１である。
【０２０４】
式（ＩＩ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩｂ）で表すことができる、
【化１７】
2009536161.tif 000019
式中Ｒ４、Ｊ１−Ｊ２、Ｔ、ｘ、およびｙは上記で定義したものと同義であり、ｚは０、１、または２である（但しｙおよびｚの合計は４を超えない）。一つの具体的な実施形態では、ｙは２でｚは１である。
【０２０５】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれおよびそれらの実施形態において、基Ｒ１は好ましくは場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基、典型的には５または６環員の単環式アリールまたはヘテロアリール基である。具体的なアリールおよびヘテロアリール基としては、それぞれ場合により本明細書で定義のように置換された、フェニル、ピリジル、フラニル、およびチエニル基である。場合により置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０２０６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基（前記Ｃ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル基は１個以上のＣ１−２アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルまたはピリジル基によって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビル基から選ばれる１、２、または３個の置換基である）から選ばれる１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルである化合物からなる。
【０２０７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物のより具体的なサブグループは、Ｒ１が非置換フェニルであるか、あるいはより好ましくは、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；Ｃ１−４アルコキシまたはＣ１−４アルキル基（前記Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキル基は１個以上のフッ素原子によって、またはＣ１−２アルコキシ、ヒドロキシまたは場合により置換されたフェニルによって場合によりそれぞれ置換されている）；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；場合により置換されたフェニル；場合により置換されたピリジル；および場合により置換されたフェノキシ（前記フェニル、ピリジルおよびフェノキシ基の任意の置換基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基である）から独立して選ばれる１〜３個（より好ましくは１または２個）の置換基を有するフェニルである化合物からなる。
【０２０８】
５個までの置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在している。
【０２０９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のそれぞれの一実施形態において、Ｒ１は非置換フェニル基であるか、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから独立して選ばれる１または２個の置換基により置換されたフェニル基である。
【０２１０】
より好ましくは、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、シアノ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびベンジルオキシから独立して選ばれる１または２個の置換基を有する置換フェニル基である。
【０２１１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の１サブグループにおいて、基Ｒ１は、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ベンジルオキシ、メチル、ｔ−ブチル、およびメトキシから選ばれる置換基をパラ位に、および場合によりフッ素、塩素、またはメチルから選ばれる第２の置換基をオルト位またはメタ位に有するフェニル基である。このサブグループにおいて、フェニル基は一置換であってもよい。あるいは、フェニル基は二置換であってもよい。
【０２１２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの一実施形態では、Ｒ１は４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、およびフェニルから選ばれる。
【０２１３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）のそれぞれの化合物の具体的なサブグループにおいて、基Ｒ１はパラ位に塩素置換基を有する一置換フェニル基である。
【０２１４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、および（ＩＩｂ）とそれらの前記実施形態、サブグループおよび例のそれぞれにおいて、
Ｔは、好ましくはＮであり、かつ／または
Ｒ４は、水素であり、かつ／または
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝ＣＨ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、（Ｍｅ）ＮＣ（Ｏ）、（Ｅｔ）ＮＣ（Ｏ）、およびＨＣ＝ＣＨから選ばれる基を表わす。
【０２１５】
式（Ｉ）の化合物の他のサブグループは下記式（ＩＩＩ）で表される、
【化１８】
2009536161.tif 000020
式中、基Ａはピペリジン環の３位または４位に結合し、ｑは０〜４であり、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式（Ｉ）とそのサブグループ、例および選択肢に関して、本明細書で定義した通りであり、Ｒ１１は上記で定義した置換基である。式（ＩＩＩ）において、ｑは好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは０または１であり、最も好ましくは０である。
【０２１６】
基Ｒ１は水素、またはアリールもしくはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は一般的な選択肢および定義と題された項目で示されているこのような基のリストから選択され得る。
【０２１７】
化合物の１つのサブグループにおいて、Ｒ１は水素である。
【０２１８】
化合物の他のサブグループにおいて、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基である。
【０２１９】
Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールである場合、それは単環式でも二環式でもよく、一つの特定の実施形態では単環式である。単環式アリールおよび単環式ヘテロアリール基の具体例としては、２個までの窒素環員を含有する６員アリールおよびヘテロアリール基と、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれる３個までのヘテロ原子環員を含有する５員ヘテロアリール基である。
【０２２０】
このような基の例としてフェニル、ナフチル、チエニル、フラン、ピリミジン、およびピリジンがあり、フェニルが現在のところ好ましい。
【０２２１】
前記アリールまたはヘテロアリール基Ｒ１は非置換であるか、または５個以下の置換基により置換され、置換基の例は前記基Ｒ１０（またはＲ１０ａ、Ｒ１０ｂ、もしくはＲ１０ｃ）において記載されたものである。好ましい置換基としては、ヒドロキシ；Ｃ１−４アシルオキシ；フッ素；塩素；臭素；トリフルオロメチル；シアノ；それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビル；Ｃ１−４アシルアミノ；ベンゾイルアミノ；ピロリジノカルボニル；ピペリジノカルボニル；モルホリノカルボニル；ピペラジノカルボニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基（前記ヘテロアリール基は１個以上のＣ１−４アルキル置換基によって場合により置換されている）；フェニル；ピリジル；およびフェノキシ（前記フェニル、ピリジル、およびフェノキシ基は、Ｃ１−２アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがメトキシまたはヒドロキシによって場合により置換されているＣ１−２ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−２ヒドロカルビルから選ばれる１、２、または３個の置換基によって場合によりそれぞれ置換されている）がある。
【０２２２】
５個以下の置換基が存在しうるが、より典型的には０、１、２、３、または４個の置換基、好ましくは０、１、２、または３個、より好ましくは０、１、または２個が存在する。
【０２２３】
一実施形態では、基Ｒ１は非置換であるか、あるいはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、それぞれがＣ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシおよびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる５個以下の置換基により置換される。
【０２２４】
他の実施形態では、基Ｒ１はフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチル、およびメトキシから選ばれる１または２個の置換基を有しうる。Ｒ１がフェニル基である場合、置換基組合せの具体例としては、モノクロロフェニルおよびジクロロフェニルがある。
【０２２５】
Ｒ１が６員アリールまたはヘテロアリール基である場合、置換基は有利には６員環においてパラ位に存在しうる。置換基がパラ位に存在する場合、それは好ましくはフッ素原子より大きさが大きい。
【０２２６】
式（Ｉ）において、Ｒ４は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれる。Ｒ４において好ましいものとして水素およびメチルがある。
【０２２７】
式（Ｉ）において、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２２８】
より好ましくは、Ｒ５は水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれ、ここでＲ９は場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２２９】
基Ｒ９は、典型的には非置換フェニルまたはベンジル、あるいはハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−４アルコキシカルボニル；Ｃ１−４アシルオキシ；アミノ；モノまたはジＣ１−４アルキルアミノ；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルキル；ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ１−２アルコキシによって場合により置換されたＣ１−４アルコキシ；フェニル；Ｏ、Ｎ、およびＳから選ばれる３個までのヘテロ原子を含有する５および６員ヘテロアリール基；ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選ばれる２個までのヘテロ原子を含有する飽和炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１、２、または３個の置換基により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２３０】
部分Ｒ５の具体例としては、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、ヒドロキシエチル、メトキシメチル、シアノ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９ａ、およびＮＨＣＯＮＨＲ９ａが挙げられ、ここでＲ９ａはヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、シアノ、Ｃ１−２アルコキシまたはヒドロキシによって場合により置換されたＣ１−４ヒドロカルビルオキシ（例えば、アルコキシ）およびＣ１−４ヒドロカルビル（例えば、アルキル）によって場合により置換されたフェニルまたはベンジルである。
【０２３１】
本発明の使用のための化合物の他のサブグループにおいて、Ａは１〜７の炭素原子を含有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３との間に延びる５原子の最大鎖長、およびＥとＮＲ２Ｒ３との間に延びる４原子の最大鎖長を有し、ここでリンカー基における炭素原子の一つは酸素原子または窒素原子によって場合により置き換えられているか、リンカー基Ａの炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有しており（但しヒドロキシ基は存在する場合にはＮＲ２Ｒ３基に対してα位の炭素原子には位置しない）、Ｒ５は水素、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９、およびＮＨＣＯＮＨＲ９から選ばれる。
【０２３２】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ１基の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例のそれぞれは、基Ｒ２および／またはＲ３および／またはＲ４および／またはＲ５および／またはＲ９の一般的なおよび特定の好ましい選択肢、実施形態および例と組み合わされてもよく、このような組み合わせはすべて本明細書に包含されると理解すべきである。
【０２３３】
式（Ｉ）の化合物を構成する様々な官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、化合物の分子量は７５０未満、例えば７００未満、６５０未満、６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０２３４】
本発明による使用のための具体的な化合物は、下記実施例において示されている通りであり、以下のものが含まれる。
Ｎ−メチル−Ｎ′−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
６−［３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン、
メチル［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
メチル［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン、
［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］アセトニトリル、
２−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
２−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
６−［４−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ］プロピルアミン、
Ｃ−［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
２−フェニル−１−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン、
６−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン、
６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、
Ｃ−フェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−４−クロロフェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン、
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、
｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミン、
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン、および
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン、ならびに
それらの塩、溶媒和物、互変異性体、およびＮ−オキシド。
【０２３５】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグ、および同位元素
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０２３６】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩、およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩により存在しうる。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の部分のように、式（Ｉ）への全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）とそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０２３７】
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）」、ハインリヒスタール（Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ）（編者）、カミールワーマス（Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、ｐ．３８８、２００２年８月、に記載の方法に従い、選択および製造される。
【０２３８】
酸付加塩は、無機および有機両方の様々な酸と形成される。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウスルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸と、アシル化アミノ酸およびカチオン交換樹脂とからなる群より選ばれる酸と形成される塩が挙げられる。
【０２３９】
例えば、化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性となりうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となりうる）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオンと、Ａｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、またリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０２４０】
式（Ｉ）の化合物がアミン官能基を含有している場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成しうる。このような四級アンモニウム化合物も式（Ｉ）の範囲内である。
【０２４１】
本発明の使用のための化合物の塩の形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Ｂｅｒｇｅ）ら、１９７７、「薬学的許容塩（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ）」薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、第６６巻、p．１−１９で検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として製造してから、薬学上許容される塩へ変換してよい。このような薬学上許容されない塩の形態も、例えば、化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明に適用される。
【０２４２】
アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシドを形成し得る。アミン官能基を含有した式（Ｉ）の化合物への本明細書での言及には、Ｎ−オキシドも含まれる。
【０２４３】
化合物がいくつかのアミン官能基を含有している場合、１または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成することもある。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子のＮ−オキシドである。
【０２４４】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）のような酸化剤で対応のアミンを処理することにより形成できる（例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ページ、参照）。より具体的には、Ｎ−オキシドは、デディー（Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ）（シンセティックコミュニケーションズ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．）、１９７７年、７、５０９〜５１４）の方法により製造することができ、この方法では、アミン化合物を、例えば、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの異なる幾何異性体および互変異性体で存在することがあり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのこのような形態を含む。誤解を避けるため、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体のうち一つで存在し、一つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０２４６】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、二環式基に関して、互変異性体ＡおよびＢが可能である。
【化１９】
2009536161.tif 000021
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、二環式基に関して、互変異性体ＣおよびＤが可能である。
【化２０】
2009536161.tif 000022
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、二環式基に関して、互変異性体Ｅ、Ｆ、およびＧが可能である。
【化２１】
2009536161.tif 000023
全てのこのような互変異性体が本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。
【０２４７】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体のペア：ケト／エノール（下記）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのような、ケト−、エノール−、およびエノラート形態がある。
【化２２】
2009536161.tif 000024
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を含有し、２つ以上の光学異性体の形態で存在しうる場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオマー）を含む。
【０２４９】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはそれらはＣａｈｎ，ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇにより開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられる、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９〜１１４ページ参照、およびさらにカーン、インゴールド＆プレログ（Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ＆Ｐｒｅｌｏｇ）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．）、Ｅｎｇｌ．、１９６６、５、３８５〜４１５参照。
【０２５０】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体でのクロマトグラフィー）を含めたいくつかの技術により分離され、このような技術は当業者において周知である。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在している、１つ以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有した組成物を提供する。一つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオマー）として存在していてもよい。
【０２５２】
本発明の使用のための化合物には１以上の同位元素置換を有する化合物を含み、具体的な元素への言及はその範囲内に前記元素の全同位体を含む。例えば、水素への言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内に１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏをそれぞれ含む。
【０２５３】
同位元素は、放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態において、化合物は放射性同位元素を含有していない。このような化合物は治療用に好ましい。しかしながら、他の実施形態では、化合物が１種以上の放射性同位元素を含有してもよい。このような放射性同位元素を含有した化合物も診断の場面において有用であり得る。
【０２５４】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシエステルなどのエステルも、本明細書で定義される式（Ｉ）に含まれる。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含む。本発明の他の実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物を含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲを含有する化合物であり、Ｒはエステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒで表わされ、Ｒはアシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基、またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、および−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２５５】
式（Ｉ）には、化合物の多形体、化合物の溶媒和物（例えば、水和物）、複合体（例えば、シクロデキストリンのどの化合物との包接複合体または包接化合物、または金属との錯体）、および化合物のプロドラッグも含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物へ変換される化合物を意味する。
【０２５６】
例えば、いくつかのプロドラッグは活性化合物のエステル（例えば、生理学上許容される易代謝性エステル）である。代謝に際して、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂されて活性薬を生じる。このようなエステルは、例えば、親化合物においてカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成されるが、適宜に、親化合物に存在する他の反応基を予め保護しておき、次いで必要であれば脱保護する。
【０２５７】
このような易代謝性エステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）、
Ｃ１−７アミノアルキル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）、および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル（例えば、アシルオキシメチル、
アシルオキシエチル、
ピバロイルオキシメチル、
アセトキシメチル、
１−アセトキシエチル、
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル、
１−（ベンゾイルオキシ）エチル、イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル、
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル、シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル、
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル、
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル、
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル、および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２５８】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２５９】
式（Ｉ）の化合物の製造方法
この項において、式（Ｉ）の化合物への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）とそれぞれのサブグループを含む。
【０２６０】
別の態様において、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【０２６１】
Ｅが、アリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応により製造され、ここで（Ｘ）および（ＸＩ）は適切に保護されてもよく、Ａ、ＥおよびＲ１〜Ｒ５は上記と同義であり、基ＸおよびＹのうち一方は、塩素、臭素、ヨウ素、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフラート）基であり、基ＸおよびＹのうち他方はボロネート残基、例えば、ボロネートエステルまたはボロン酸残基である。
【化２３】
2009536161.tif 000025
【０２６２】
反応は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム触媒またはパラドサイクル触媒（例えば、ベッドフォード（Ｒ．Ｂ．Ｂｅｄｆｏｒｄ）＆カザン（Ｃ．Ｓ．Ｊ．Ｃａｚｉｎ）、ケミカルコミュニケーションズ（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２００１、１５４０〜１５４１において記載されたパラドサイクル触媒）および塩基（例えば、炭酸カリウムのようなカーボネート）の存在下で、典型的なスズキカップリング条件で行うことができる。前記反応は、極性溶媒、例えば、水性エタノールのような水性溶媒またはジメトキシエタンのようなエーテル中において行われてもよく、反応混合物は典型的には加熱、例えば、８０℃以上の温度、例えば１００℃を超える温度に供される。
【０２６３】
スズキカップリング工程を伴う例示の合成経路がスキーム１に示されている。スキーム１において、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基であるブロモ化合物（ＸＩＩ）は、ブチルリチウムのようなアルキルリチウムおよびボレートエステル（ｉＰｒＯ）３Ｂとの反応により、ボロン酸（ＸＩＩＩ）へ変換される。反応は典型的には低温（例えば、−７８℃）でテトラヒドロフランなどの無水極性溶媒中で行なわれる。
【０２６４】
次いで、得られたボロン酸（ＸＩＩＩ）を前記条件下でビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在中でＮ−保護クロロ化合物（ＸＩＶ）と反応させる。次いで、保護基ＰＧ（例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基である）は塩酸のような酸との処理により除去され、式（Ｉ）の化合物を生じる。
【０２６５】
スキーム１において、Ｒ２および／またはＲ３が水素である場合、アミノ基ＮＲ２Ｒ３は典型的には適切な保護基により保護され、典型的には下記に例示される適切な保護基で保護される。アミノ基を保護する上でスズキカップリングに際して用いられる一つの具体的な保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル基であり、これはトリエチルアミンのような塩基の存在下においてアミノ基をジ−ｔ−ブチルカーボネートと反応させることにより導入される。前記保護基の除去は、典型的には二環式基における保護基ＰＧの除去と同時に行われる。
スキーム１
【化２４】
2009536161.tif 000026
【０２６６】
スズキカップリング工程においてボロン酸（化合物ＸＩＩＩ）を用いる代わりに、ボロネートエステルも代用しうる。ボロネートエステル（例えば、ピナコラトボロネート）は、トリシクロヘキシル−ホスフィンなどのホスフィンおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などのパラジウム（０）試薬の存在下においてビス（ピナコラト）ジボロンなどのジボロネートエステルとの反応により、式（ＸＩＩ）の化合物から製造される。ボロネートエステルの形成は、典型的には、約１００℃まで、例えば約８０℃の温度に加熱しながら、ジオキサンなどの無水極性非プロトン溶媒中において行われる。
【０２６７】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に示すように、アルデヒド化合物（ＸＶＩ）からも製造できる。アルデヒド化合物（ＸＶＩ）は、前記のスズキカップリング条件下で、パラジウム触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の存在下、Ｎ−保護二環式クロロ化合物（ＸＩＶ）と式（ＨＯ）２Ｂ−Ｅ−ＣＨＯのボロン酸誘導体との反応により製造できる。次いで、アルデヒド（ＸＶＩ）が本明細書で定義される式（Ｉ）の多くの様々な化合物を製造するために用いることができる。例えば、ジクロロメタン中室温で硫酸マグネシウムなどの適切な脱水剤とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどの酸触媒の存在下、前記アルデヒドとｔ−ブチルスルフィンアミドとの反応により、中間体ｔ−ブチルスルフィニルイミン（図示せず）を得、次いでＲ１がアリールまたはヘテロアリール基であるグリニャール（Ｇｒｉｇｎａｒｄ）試薬Ｒ１−ＭｇＢｒとの反応（例えば、テトラヒドロフラン中室温または還流下）により、ｔ−ブチルスルフィニルアミノ誘導体（ＸＶＩＩ）を得、次いでこれをメタノール中塩酸を用いて加水分解および脱保護して、アミン（ＸＶＩＩＩ）を得る。
【０２６８】
ＡがＣＨであり、Ｒ１が水素である対応する化合物（ＸＩＸ）の製造は、通常低温でエタノールまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの極性溶媒中、アミンＨＮＲ２Ｒ３と還元剤、例えば、水素化ホウ素（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）または水素化ホウ素誘導体（例えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）を用いて、アルデヒド（ＸＶＩ）の還元アミノ化により達成することができる。
スキーム２
【化２５】
2009536161.tif 000027
【０２６９】
ＡＮＲ２Ｒ３がＣＨＣＨ２ＣＮまたはＣＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３である式（Ｉ）の化合物の形成は、標準的なクネーフェナーゲル縮合条件下（「機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、９４５〜９４７ページ、およびそこでの参考文献参照）で、水酸化ナトリウムもしくはカリウムなどの塩基またはジエチルアミンもしくはトリエチルアミンなどのアミンの存在下で、アルデヒド（ＸＶＩ）をマロノニトリルまたはエチルシアノアセテートと反応させることにより行われ、中間体シアノアクリレート誘導体（図示せず）を得る。次いで、シアノアクリレート誘導体はグリニャール試薬Ｒ１−ＭｇＢｒと反応させ、生成物を加水分解および脱カルボキシル化に供し、Ｒ１がアリールまたはヘテロアリール基である式（ＸＸ）の化合物を得る。あるいは、シアノアクリレート誘導体を、ニトリル基を還元せずにシアノアクリレート基のアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤により処理し、置換アセトニトリル誘導体（ＸＩＶ）を得ることができる。水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素もこの目的のために用いることができる。還元反応は、典型的にはエタノールなどの溶媒中において、例えば約６５℃までの温度に通常加熱しながら行われる。次いで、生成物を加水分解および脱カルボキシル化に供し、Ｒ１が水素である式（ＸＸ）の化合物を得る。
【０２７０】
置換アセトニトリル化合物（ＸＸ）は、エタノール中で適切な還元剤、例えば、ラネーニッケルと、アンモニアまたはヒドラジンとの処理により、対応するアミン（ＸＸＩ）へ還元してもよい。
【０２７１】
ＡがＣＨＣＨ２であり、Ｒ１が水素である式（Ｉ）の化合物は、塩基の存在下でアルデヒド（ＸＶＩ）をニトロメタンと縮合し、得られたニトロエテン中間体（図示せず）を還元することにより製造できる。
【０２７２】
基Ａが、Ｅに直接結合したヘテロ原子を含有し、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３で示したタイプの工程により形成することができる。
スキーム３
【化２６】
2009536161.tif 000028
【０２７３】
スキーム３において、Ｘ２がＯであるブロモアリールまたはブロモヘテロアリール誘導体（ＸＸＩＩ）は、光延カップリング反応により、Ｘ３がＯＨ、Ａ′が基Ａの残基、ＰＧがｔ−ブトキシカルボニル基などのヒドロキシアルキル化合物（ＸＸＩＩＩ）が反応する。光延カップリング反応は、典型的には、ＴＨＦのような極性溶媒中において、カップリング試薬としてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）およびトリフェニルホスフィンを用いて行われる。
【０２７４】
Ｘ２がＳまたはＮＨである式（ＸＸＩＶ）のブロモ化合物も、Ｘ２がＳである式（ＸＸＩＩ）の化合物をＸ３がハロゲン、特に臭素または塩素である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と反応させることにより形成することができる。Ｘ２がＮＨである式（ＸＸＩＶ）の化合物は、Ｘ３がアルデヒド基である式（ＸＸＩＩＩ）の化合物で、Ｘ２がＮＨである式（ＸＸＩＩ）の化合物の還元アミノ化することにより形成することができる。
【０２７５】
次いで、得られたブロモ化合物（ＸＸＩＶ）を、パラジウム触媒の存在下でジボロネート試薬（ＸＸＶＩＩ）と反応させることによりボロネート誘導体（ＸＸＶ）が得られ、次いでこれをスズキカップリング条件下でクロロ二環式化合物（ＸＩＶ）とカップリングして、酸を用いた脱保護後に、式（ＸＸＶＩ）の化合物が得られる。
【０２７６】
上記の製造操作において、二環式基へのアリールまたはヘテロアリール基Ｅのカップリングは、パラジウム触媒および塩基の存在下でハロ−プリン（またはそのデアザアナログ）またはハロ−アリールもしくはヘテロアリール化合物をボロネートエステルまたはボロン酸と反応させることにより行われる。本発明の化合物を製造する上で使用に適した多くのボロネートが、例えばオーストラリア、ノーブルパークのボロンモルキュラーリミテッド（Ｂｏｒｏｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）社から、またはアメリカ、サンディエゴのコンビ−ブロック（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）社から市販されている。ボロネートが市販されていない場合、当該技術分野で公知、例えば、ミヤウラ（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ）およびスズキ（Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ）、ケミカルリビューズ（Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．）、１９９５、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。このように、対応するブロモ化合物をブチルリチウムのようなアルキルリチウムと反応させ、次いでボレートエステルと反応させることにより、ボロネートは製造される。得られたボロネートエステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸を生じる。
【０２７７】
基Ａが、基Ｅに結合した窒素原子を含有している式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物またはその保護された形態から周知の合成操作により製造することができる。式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＨＯ）２Ｂ−Ｅ−ＮＨ２の化合物またはそのＮ−保護誘導体との式（ＸＩＶ）の化合物（スキーム１参照）のスズキカップリング反応により得ることができる。
【化２７】
2009536161.tif 000029
【０２７８】
Ｅが非芳香族環式基または非環式基であり、窒素原子により二環式基へ結合する式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物と、アミン化合物Ｈ２Ｎ−Ｇまたは式（ＸＸＸ）の化合物もしくはその保護誘導体との反応により製造でき、ここでＧは上記で定義したものと同義であり、環Ｅは環員として求核ＮＨ基を含有する環式基Ｅを表わす。
【化２８】
2009536161.tif 000030
【０２７９】
前記反応は典型的には、高温、例えば、９０℃〜１６０℃範囲の温度で、アルコール（例えば、エタノール、プロパノール、またはｎ−ブタノール）などの極性溶媒中において行われる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合密封チューブ中で行なってもよい。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃範囲の温度において行われるが、ＴがＣＨである場合、例えば、約１６０℃までの高い温度が要求され、そのためジメチルホルムアミドのような高沸点溶媒が用いられる。一般的に、過剰の求核性アミンが用いられることになるか、および／またはトリエチルアミンのような追加の非反応性塩基が反応混合物中に含有されることになる。反応混合物の加熱は常套手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０２８０】
上記方法のバリエーションにおいて、式（ＸＸＩＸ）の化合物はスキーム４に示すように式（ＸＸＸＩ）のケトン（Ａ″は、結合またはメチレンのようなアルキレン基である）と反応させてもよい。
スキーム４
【化２９】
2009536161.tif 000031
【０２８１】
ケトン（ＸＸＸＩ）とクロロ二環式化合物（ＸＸＩＸ）との反応は、典型的には、高温、例えば約１００℃で、ｎ−ブタノールなどのアルコール性溶媒中、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で行われる。次いで、得られたケトン（ＸＸＸＩＩ）は、メタノールなどの極性溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下で、酢酸アンモニウムを用いる還元アミノ化に供される。
【０２８２】
式（ＸＸＩＸ）の化合物は市販されており、また、当業者に周知の方法により調製することができる。例えば、ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、ＰＯＣｌ３のような塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から製造される。Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−Ｃ（Ｏ）である式（ＸＸＩＸ）の化合物は、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で、式（ＸＸＸＩＶ）のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
【化３０】
2009536161.tif 000032
【０２８３】
ＴがＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｈ＝ＣＨ（Ｒ６）である、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、高温、例えば、ＰＯＣｌ３の還流温度でオキシ塩化リンと反応させることにより対応する式（ＸＸＸＶ）のＮ−オキシドから調製することができる。
【化３１】
2009536161.tif 000033
【０２８４】
式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の出発物質は当業者に周知の方法により製造される。例えば、Ｅがアリールまたはヘテロアリール基、Ｘが臭素などのハロゲン、基Ｒ１−Ａ−ＮＲ２Ｒ３がＣＨ（ＣＮ）ＣＨ２Ｒ１である場合、式（Ｉ）の化合物はスキーム５で示す方法にしたがって製造することができる。スキーム５に示す合成経路用の出発物質は、Ｘが塩素、臭素、もしくはヨウ素原子またはトリフラート基であるハロ置換アリールまたはヘテロアリールメチルニトリル（ＸＸＸＶＩ）である。ニトリル（ＸＸＸＶＩ）は、エタノール水溶液などの水性溶媒系中、水酸化ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリの存在下で、アルデヒドＲ１ＣＨＯと縮合される。反応は室温において行うことができる。
【０２８５】
次いで、得られた置換アクリロニトリル誘導体（ＸＸＸＶＩＩ）は、ニトリル基を還元せずにアルケン二重結合を選択的に還元する還元剤により処理される。水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素もこの目的のために用いてもよく、置換アセトニトリル誘導体（ＸＸＸＶＩＩＩ）を生じる。還元反応は、典型的にはエタノールのような溶媒中で、例えば、約６５℃までの温度まで通常加熱しながら行われる。上記のスズキカップリング条件下で、Ｙがボロネートエステルまたはボロン酸残基である式（ＸＩ）のボロネート化合物との反応後、ニトリル基はエタノール中でラネーニッケルおよびアンモニアなどの適切な還元剤との処理により、対応するＣＨ２ＮＨ２基へ還元される。
【０２８６】
また、ニトリル基はアミノ基へ還元してもよく、アミン保護基がボロネートとカップリングさせる前に導入される。
スキーム５
【化３２】
2009536161.tif 000034
【０２８７】
スキーム５に示す合成経路は、アリールまたはヘテロアリール基Ｅがアミノ基に対して基Ａのβ位に結合した式（Ｘ）および（ＸＩＩ）のアミノ化合物を生じる。Ｒ１がアミノ基に対してβ位に結合した式（Ｘ）または（ＸＩＩ）のアミノ化合物を得るために、縮合工程における２つの出発物質の官能基は逆転してもよく、したがって式Ｘ−Ｅ−ＣＨＯの化合物（Ｘは臭素、塩素、ヨウ素またはトリフラート基である）が式Ｒ１−ＣＨ２−ＣＮの化合物と縮合されて、置換アクリロニトリル誘導体を生じ、次いでこれが対応するアセトニトリル誘導体へ還元されてから、ボロネート（ＸＩ、Ｙ＝ボロネート残基）とカップリングさせ、シアノ基をアミノ基へ還元する。
【０２８８】
Ｒ１がアミノ基に対しα位に結合した式（Ｘ）または（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム６に示す一連の反応により製造することができる。
【０２８９】
スキーム６において、出発物質はハロ置換アリールまたはヘテロアリールメチルグリニャール試薬（ＸＸＸＩＸ、Ｘ＝臭素または塩素）であり、これはジエチルエーテルなどの無水エーテル中で、ニトリルＲ１−ＣＮと反応させると中間体イミン（図示せず）を生じ、これは水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて還元するとアミン（ＸＸＸＸ）を生じる。アミン（ＸＸＸＸ）は上記のスズキカップリング条件下でボロネートエステルまたはボロン酸（ＸＩ）と反応させると、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を生じる。
スキーム６
【化３３】
2009536161.tif 000035
【０２９０】
Ｒ１およびＥが同一炭素原子に結合した式（Ｘ）および（ＸＩＩ）の化合物は、スキーム７に示すように製造することができる。
スキーム７
【化３４】
2009536161.tif 000036
【０２９１】
スキーム７において、Ｘが臭素、塩素、ヨウ素、またはトリフラート基であるアルデヒド化合物（ＸＸＸＸＩ）は、塩基の存在下でシアノ酢酸エチルと縮合させると、シアノアクリレートエステル中間体（ＸＸＸＸＩＩ）を生じる。縮合は典型的には、ディーンスターク条件下で加熱することにより、塩基、好ましくはピペリジンなどの非水酸化物の存在下で行われる。
【０２９２】
次いで、シアノアクリレート中間体（ＸＸＸＸＩＩ）は、アクリレート部分の炭素−炭素二重結合へマイケル付加により基Ｒ１を導入するために適したグリニャール試薬Ｒ１ＭｇＢｒと反応させる。グリニャール反応は低温、例えば、約０℃でテトラヒドロフランなどの極性非プロトン溶媒中において行うことができる。グリニャール反応の生成物はシアノプロピオン酸エステル（ＸＸＸＸＩＩＩ）であり、これは加水分解および脱カルボキシル化に供されて、プロピオン酸誘導体（ＸＸＸＸＩＶ）を生じる。加水分解および脱カルボキシル化工程は、硫酸および酢酸の混合物などの酸性媒体中で加熱することにより行うことができる。
【０２９３】
プロピオン酸誘導体（ＸＸＸＸＩＶ）もまた、アミド結合を形成するのに適当な条件下でアミンＨＮＲ２Ｒ３との反応によりアミド（ＸＸＸＸＶ）に変換することができる。プロピオン酸誘導体（ＸＸＸＸＩＶ）とアミンＨＮＲ２Ｒ３とのカップリング反応は、好ましくはペプチド結合の形成で一般的に使用されるタイプの試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３´−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（ここではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Ｓｈｅｅｈａｎ）ら、有機化学ジャーナル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９６１、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ´，Ｎ´−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Ｃａｓｔｒｏ）ら、テトラへドロンレターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１９９０、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｐｉｎｏ）、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９３、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Ｋｏｎｉｇ）ら、ケミシェベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、１０３、７０８、２０２４〜２０３４）と併用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２９４】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または１以上の混和性補助溶媒を伴ってもよい水性溶媒中で行われる。反応は、室温、または反応物の反応性が小さい場合には適当な高温で行うことができる（例えば、スルホンアミド基のような電子求引基を有する電子不足のアニリンの場合）。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミン、の存在下で行ってもよい。
【０２９５】
アミンＨＮＲ２Ｒ３がアンモニアである場合、アミドカップリング反応は、アンモニアの添加前にカルボン酸を活性化するため、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を使用して行なうことができる。
【０２９６】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は典型的には、ピリジンなどの塩基の存在下、室温でそのアミンと無水物を撹拌することによって達成される。
【０２９７】
アミド（ＸＸＸＸＶ）は、上記のようなスズキカップリング条件下でボロネート（ＸＩ）との反応により、ＡがＮＲ２Ｒ３基の隣にオキソ置換基を有する式（Ｉ）の化合物に変換される。次いで、得られた式（Ｉ）のアミドを、塩化アルミニウムの存在下で水素化アルミニウムリチウムなどの水素化物還元剤を用いて還元すると、ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２であり、ＡがＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物を生じる。還元反応は典型的には、溶媒の還流温度まで加熱しながら、エーテル溶媒、例えば、ジエチルエーテル中において行われる。
【０２９８】
アミド（ＸＸＸＸＶ）をボロネートまたはボロン酸（ＸＩ）と反応させる代わりに、前記アミドは、例えば、エーテル溶媒中、室温で、水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウムで還元して対応するアミン（ＸＸＸＸＶＩ）を得てもよく、次いでこれは上記のスズキカップリング条件下で、ボロネートまたはボロン酸（ＸＩ）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得てもよい。
【０２９９】
一つ少ないメチレン基を有するアミンのホモログを得るために、カルボン酸（ＸＸＸＸＩＶ）を標準的な方法によりアジドに変換し、クルチウス転位に供してもよい（機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９２年、１０９１〜１０９２ページ、参照）。
【０３００】
部分Ｘが塩素、臭素、またはヨウ素原子で、ＡがＣＨ−ＣＨ２−基である式（Ｘ）の中間化合物は、標準的な還元アミノ化条件下、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコール溶媒中、水素化シアノホウ素ナトリウムの存在下で、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンで式（ＸＸＸＸＶＩＩ）のアルデヒド化合物を還元アミノ化することによって製造することができる。
【化３５】
2009536161.tif 000037
【０３０１】
アルデヒド化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）は、例えば、デス−マーティンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．；Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｓｏｃ．、１９８３、４８、４１５５および有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、第７７巻、１４１参照）を用いた、対応するアルコール（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の酸化により得ることができる。
【化３６】
2009536161.tif 000038
【０３０２】
Ａ、Ｎ、およびＲ２が一緒になってスピロ環式基を形成している式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）のボロネートまたはボロン酸化合物と、式（ＸＸＸＸＩＸ）のスピロ環式中間体またはそのＮ−保護誘導体とのスズキカップリングにより形成することができる。
【化３７】
2009536161.tif 000039
【０３０３】
Ｒ１がアリール基、例えば、場合により置換されたフェニル基である式（Ｌ）のスピロ環式中間体は、式（Ｌ）の化合物とのアリール化合物Ｒ１−Ｈのフリーデルクラフツアルキル化により形成することができる。
【化３８】
2009536161.tif 000040
【０３０４】
アルキル化は、典型的には、低温、例えば、５℃未満で、塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で行われる。
【０３０５】
部分ＮＲ２Ｒ３が部分ＡのＣＨ２基に結合した式（Ｉ）の化合物の別の製造方法において、式（ＬＩ）のアルデヒドは、上記のような還元アミノ化条件下で、式ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとカップリングすることができる。式（ＬＩ）および（ＬＩＩ）において、Ａ′は基Ａの残基、すなわち部分Ａ′およびＣＨ２が一緒になって基Ａを形成、である。アルデヒド（ＬＩ）は、例えばデス−マーチンペルヨージナンを用いて、対応するアルコール（ＬＩＩ）の酸化により形成することができる。
【化３９】
2009536161.tif 000041
【０３０６】
一旦形成すると、式（Ｉ）の多くの化合物を標準的な官能基相互変換法を用いて、式（Ｉ）の他の化合物に変換することができる。
【０３０７】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（Ｉ）の化合物またはその保護形態は、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）などの臭素化剤でＪ１−Ｊ２中の炭素原子の臭素化、続いて塩酸など鉱酸との加水分解により、Ｊ１−Ｊ２がＮ−Ｃ（ＣＯ）である対応する化合物に変換することができる。
【０３０８】
相互変換の他の例としては、ＮＲ２Ｒ３ニトリル基の一部を形成する式（Ｉ）の化合物の、対応するアミンへの還元が挙げられる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元的アルキル化により対応するアルキルアミンに、あるいは環状基に、変換することができる。
【０３０９】
官能基相互変換の例ならびにこのような変換を行う試薬および条件は、例えば、機能化学特論（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ジェリーマーチ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）、ニューヨーク；フィーザーの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒｓ’  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）および有機合成（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ）、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Ｊｅｒｅｍｉａｈ  Ｐ．Ｆｒｅｅｍａｎ）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０３１０】
上記の反応の多くのものでは、分子の望まない位置で反応が起こらないように１以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（グリーン（Ｔ．Ｇｒｅｅｎ）およびワッツ（Ｐ．Ｗｕｔｓ）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０３１１】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）、として保護することができる。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）がジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換される、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）、として保護することができる。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で、過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）、として保護することができる。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基のための他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミド、として保護することができる。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）、として保護することができる。
【０３１２】
本発明による使用のための化合物の単離および精製
本発明による使用のための化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する、分取液体クロマトグラフィーである。
【０３１３】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載される化合物のような小有機分子の精製に用いられる、標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによるサンプルの検出の向上を得るために可変である。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶離剤および改質剤、ならびに勾配の変更を含む。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し、その後それらを化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で公知のものである。このような方法は、ローゼントレター（Ｒｏｓｅｎｔｒｅｔｅｒ  Ｕ）、フーバー（Ｈｕｂｅｒ  Ｕ．）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適部分採取（Ｏｐｔｉｍａｌ  ｆｒａｃｉｏｎ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇ  ｉｎ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ＬＣ／ＭＳ）；ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）；２００４年；６（２）、１５９〜６４およびリースター（Ｌｅｉｓｔｅｒ  Ｗ）、ストラウス（Ｓｔｒａｕｓｓ  Ｋ）、ビスノスキ（Ｗｉｓｎｏｓｋｉ  Ｄ）、ジャオ（Ｚｈａｏ  Ｚ）、リンズリー（Ｌｉｎｄｓｌｅｙ  Ｃ．）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー/質量分析計プラットフォームの開発（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｃｕｓｔｏｍ  ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｍａｓｓ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ  ｐｌａｔｆｏｒｍ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｌｉｂｒａｒｉｅｓ）；ジャーナルオブコンビナトリアルケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．）；２００３年；５（３）；３２２〜９に記載されている。
【０３１４】
医薬製剤
本発明の使用のための化合物は単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、場合により他の治療または予防剤と一緒に、本発明の使用のための少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０３１５】
従って、本発明はさらに、上記のような医薬組成物ならびに、本明細書で記載されているような１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または他の物質と一緒に、前記のような少なくとも１種の活性化合物を混合することからなる、医薬組成物の製造方法を提供する。
【０３１６】
本明細書において「薬学上許容される」とは、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０３１７】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は公知の技術に従い処方できる、例えば、レミントンの薬学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、マック（Ｍａｃｋ）出版社、イーストン、ペンシルベニア、米国、参照。
【０３１８】
したがって、別の態様において、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０３１９】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、注入または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。送達はボーラス注射、短時間注入または長時間注入によるものとすることもでき、また、受動的送達であっても、または好適な注入ポンプの利用を介したものでもよい。
【０３２０】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、補助溶媒、有機溶媒混合物、シクロデキストリン複合体形成剤、乳化剤（エマルジョン製剤を形成および安定化するため）、リポソーム形成のためのリポソーム成分、高分子ゲルを形成するためのゲル化可能なポリマー、凍結乾燥保護剤、ならびにとりわけ有効成分を可溶形態で安定化させるための薬剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする薬剤の組合せを含み得る水性および非水性無菌注射液が挙げられる。非経口投与に適した医薬製剤はまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁剤の形態であってもよい（ストリックリー（Ｒ．Ｇ．Ｓｔｒｉｃｋｌｙ）、経口および注射製剤における賦形剤の溶解（Ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｉｎ  ｏｒａｌ  ａｎｄ  ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、薬学研究（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第２１巻２号、２００４年、ｐ．２０１−２３０）。
【０３２１】
リポソームは外側の脂質二重膜と内側の水性核からなる、閉じられた球状小胞であり、全体の直径が１００μｍ未満である。疎水性の程度によって、中程度の疎水性薬剤であれば、薬剤をリポソーム内に封入またはインターカレーションした場合に、リポソームにより可溶化させることができる。疎水性薬剤はまた、薬剤分子を脂質二重膜の一体部分とした場合にも、リポソームにより可溶化させることができ、この場合、この疎水性薬剤を脂質二重膜の脂質部分に溶解させる。
【０３２２】
前記製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０３２３】
前記医薬製剤は、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物またはそのサブグループを凍結乾燥させることにより製造することができる。凍結乾燥とは、組成物をフリーズドライする手順をさす。よって、本明細書においてフリーズドライと凍結乾燥は同義語として用いられる。
【０３２４】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０３２５】
注射剤用の本発明の医薬組成物はまた、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液および乳液、加えて使用直前に無菌注射溶液または分散液へ再構成される無菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒あるいは賦形剤の例としては、水、エタノール、多価アルコール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよびそれらの適当な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンのような被覆剤の使用、分散液の場合は必要とされる粒径の維持、および界面活性剤の使用により維持することができる。
【０３２６】
本発明の組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗黴剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸など、を含有することにより確保されてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有することも望ましい。注射可能な剤型での持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムやゼラチンのような吸収を遅らせる薬剤の含有によりもたらされてもよい。
【０３２７】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば注射またはインフュージョンによるＩＶ投与に適当な形態である。静脈内投与には、前記溶液はそのまま投与でき、また投与前に（０．９％生理食塩水または５％デキストロースのような薬学的に許容される賦形剤を含む）輸液バッグに注入することもできる。
【０３２８】
もう１つの好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に好適な形態である。
【０３２９】
経口投与に好適な医薬投与形としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびに口腔パッチ剤が挙げられる。
【０３３０】
従って、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール；および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプン、例えば、コーンスターチとともに含有することができる。また、錠剤は、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液またはクエン酸緩衝液）、および発泡剤、例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、ここでは詳細に記載する必要はない。
【０３３１】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の有効成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０３３２】
固形投与形（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを施す。前記コーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で有効成分が放出されるように設計することができる。従って、コーティングは、胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０３３３】
コーティングの代わりに、またはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸度またはアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤、を含んでなる固相マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、マトリックス材料または放出遅延コーティングは、投与形が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系に処方することもできる。浸透圧放出性ならびに他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０３３４】
前記医薬組成物は、有効成分を約１％から約９５％まで、好ましくは約２０％から約９０％含む。発明による医薬品組成物は、例えばアンプル、バイアル、坐剤、糖衣錠、タブレットまたはカプセル形態のような単位用量形態であってもよい。
【０３３５】
経口投与用医薬組成物は、有効成分と固体担体とを組み合わせ、所望であれば得られた混合物を粒状にし、所望または必要であれば適当な賦形剤の添加後、混合物を錠剤、糖衣錠コアまたはカプセルへ加工することにより得られる。また、前記経口投与用医薬組成物を、一定量の有効成分を拡散させたり放出させたりする可塑性の担体に組み入れることも可能である。
【０３３６】
本発明による使用のための化合物は、固形分散物としてもまた製剤化することができる。固形分散物は、２つまたはそれ以上の固形物の均質な非常に細かい分散相である。固体分散体の１つのタイプである固溶体（分子的分散系）は、製剤工学における使用のために周知であり（チヨウ（Ｃｈｉｏｕ）およびリーゲルマン（Ｒｉｅｇｅｌｍａｎ）、薬学ジャーナル（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．）、６０、１２８１〜１３００（１９７１）を参照）、溶解速度の増加および低水溶性薬剤の生体利用率の増加において有用である。
【０３３７】
本発明は、上記載の固溶体を含む固形投薬形態もまた提供する。固形投薬形態としては、タブレット、カプセルおよびチュアブルタブレットが挙げられる。公知の賦形剤は、所望される投薬形態を提供するために固溶体に混ぜ合わせることができる。例えば、カプセルは、（ａ）崩壊剤および潤滑剤、または（ｂ）崩壊剤、潤滑剤および界面活性剤と混合された固溶体を含有し得る。タブレットは、少なくとも１つの崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤および流動促進剤と混合された固溶体を含有し得る。チュアブルタブレットは、充填剤、潤滑剤、および所望されるならば付加甘味剤（人工甘味剤のような）、ならびに適切な香料と混合された固溶体を含有し得る。
【０３３８】
前記医薬製剤は単一のパッケージ、通常はブリスターパック中に全コースの治療薬を含んだ「患者パック」として患者に提供することができる。患者パックは、調剤師がバルク供給から患者分の医薬を分配する従来の処方箋調剤に優る利点があり、患者は患者パックに入っている、患者の処方箋調剤では見ることができない添付文書をいつでも見ることができる。添付文書を包含しておけば、患者が医師の指示をよりよく遵守することが示されている。
【０３３９】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法に従って処方することができる。
【０３４０】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０３４１】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は、公知のものである。吸入投与用の粉末製剤は、典型的には活性化合物を、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０３４２】
式（Ｉ）の化合物は一般的には単位投与形態で提供されることになり、それ自体、所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を典型的に含むことになる。例えば、製剤は１ナノグラム〜２グラムの有効成分、例えば、１ナノグラム〜２ミリグラムの有効成分を含んでいてもよい。この範囲内での化合物の特定の部分範囲としては、０．１ミリグラム〜２グラムの有効成分（より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラム）、または１マイクログラム〜２０ミリグラム（例えば、１マイクログラム〜１０ミリグラム、例えば、０．１ミリグラム〜２ミリグラムの有効成分）である。
【０３４３】
経口投与に関しては、単位投与形態は１ミリグラム〜２グラム、より典型的には、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜１グラム、例えば、１００ミリグラム〜１グラムの活性化合物を含んでいてもよい。
【０３４４】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与されることになる。
【０３４５】
治療上の使用
本発明はしたがって、（ａ）癌（例えば、式(I)の化合物は、ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性を調節(例えば、阻害)する。したがって、化合物は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）が見られる疾患または症状の治療または予防、および／または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼまたはプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば阻害）が見られる被験者または患者集団の治療、および／または（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節(例えば阻害)が見られる疾患または症状の治療または予防、および／または（ｄ）Ｒｈｏシグナル伝達経路の調節（例えば、阻害）が見られる被験者または患者集団の治療に適用される。
【０３４６】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関連する適用症と症状
本発明はしたがって（ａ）腫瘍転移、（ｂ）腫瘍浸潤、（ｃ）腫瘍進展、（ｄ）腫瘍接着（例えば、腫瘍細胞接着）、（ｅ）アクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｆ）細胞形質転換、（ｇ）ＲＯＣＫが仲介する腫瘍転移、浸潤、進展または接着、（ｈ）ＲＯＣＫが仲介するアクチノマイシン収縮依存性腫瘍転移、浸潤または進展、（ｉ）ＲＯＣＫが仲介する細胞形質転換から選ばれる疾患および症状に関して適用される。
【０３４７】
本発明はまた、特に、（ａ）精巣性胚細胞腫瘍、（ｂ）転移能を有する小乳癌、（ｃ）膀胱癌、（ｄ）卵巣癌、（ｅ）前立腺癌および（ｆ）肝細胞癌から選ばれる（例えば、ＲＯＣＫが仲介するの癌である）癌に関連して適用される。
【０３４８】
他の適用症および症状としては、本明細書に定義されるいかなる癌の浸潤、転移および腫瘍進展も含まれる。
【０３４９】
本発明はまた、心疾患または病態、特に（ａ）高血圧、（ｂ）心臓機能不全（例えば、慢性および鬱血性心不全）、（ｃ）心臓肥大、（ｄ）再狭窄、（ｅ）腎機能不全（例えば慢性腎不全）、（ｆ）アテローム性動脈硬化症（動脈硬化症）、（ｇ）心保護、（ｈ）同種移植片生着、（ｉ）脳虚血、（ｊ）冠攣縮性狭心症、および（ｋ）血管炎症から選ばれるものに関連して適用される。
【０３５０】
他の適用症および症状としては、例えば、（ａ）喘息、（ｂ）陰茎勃起障害、（ｃ）女性性機能不全、（ｄ）過活動膀胱I症候群、および（ｅ）異常平滑筋（例えば、高血圧と関連する）から選ばれる筋肉（例えば、平滑筋）機能不全が挙げられる。
【０３５１】
他の適用症および症状としては、例えば、炎症が（ａ）関節リウマチ、（ｂ）過敏性腸症候群、（ｃ）炎症性腸疾患、（ｄ）血管炎症、および（ｅ）神経炎症性疾患または症状を含むかその兆候を示す炎症が挙げられる。
【０３５２】
神経炎症性疾患または症状に関連する実施形態において、これらは、（ａ）卒中、(ｂ)多発性硬化症、（ｃ）アルツハイマー病、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）筋萎縮性側索硬化症、および（ｆ）炎症性疼痛から選択され得る。
【０３５３】
他の適用症および症状としては、（ａ）脊髄損傷または傷害、（ｂ）脳外傷または傷害、（ｃ）急性神経細胞損傷（例えば、卒中または外傷性脳損傷）、（ｄ）パーキンソン病、（ｅ）アルツハイマー病、（ｆ）神経組織変成の症状または疾患、（ｇ）卒中（例えば、高血圧に関連する）、（ｈ）脳血管痙攣、（ｉ）神経突起成長および発芽の阻害、（ｊ）軸索再生阻害、（ｋ）傷害後の機能回復不全、(ｌ)脱髄症または異常、（ｍ）炎症性ＣＮＳ疾患または異常、（ｎ)神経障害性疼痛、および（ｏ）神経変性から選ばれるものを含むＣＮＳ疾患または症状が挙げられる。
【０３５４】
他の適用されるＣＮＳ疾患または症状としては、ダウン症候群及びβアミロイド血管症、限定されないが例えば脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、認知機能不全に関連する障害、限定されないが例えばＭＣＩ（「軽度認知機能不全」）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病に関連する注意欠陥症状、アルツハイマー病もしくは血管性と変性性起源の混合型の痴呆、初老期痴呆、老年痴呆及びパーキンソン病関連痴呆を含む痴呆のような疾患に関連する神経変性、進行性核上麻痺または皮質基底核変性、パーキンソン病、前頭側頭型痴呆パーキンソン型、グアムパーキンソン痴呆複合症、ＨＩＶ痴呆、神経原線維変化病理を伴う疾患、ボクサー痴呆、筋萎縮性側索硬化症、大脳皮質基底核変性症、ダウン症候群、ハンチントン病、脳炎後パーキンソニズム、進行性核上麻痺、ピック病、ニーマン−ピック病、卒中、頭部外傷及び他の慢性神経変性疾患、双極性障害、情動障害、うつ病、不安、統合失調症、認知障害、脱毛症、避妊薬服用、前痴呆状態、加齢関連記憶障害、加齢関連認知低下、痴呆ではない認知機能不全、軽度認知低下、軽度神経認知低下、老年期健忘症、記憶障害および認知機能不全、血管性痴呆、レヴィー小体型痴呆、前頭側頭型痴呆ならびに男性型脱毛症から選ばれるものがあげられる。
【０３５５】
さらに他の適用症および症状としては、（ａ）インシュリン抵抗性、（ｂ）グラフト保護（例えば、心臓血管または炎症性グラフト保護）、（ｃ）糖尿病、（ｄ）喘息、（ｅ）肺血管収縮、（ｆ）緑内障、および（ｇ）繊維症（例えば、肝臓線維症および腎臓線維症）が挙げられる。
【０３５６】
他の適用症および症状としては、後生動物、原生動物、菌類、プリオン、ウイルスまたはバクテリア性の侵入、疾患あるいは感染を含む感染症または症状が挙げられる。
【０３５７】
そのような実施形態において、感染症または症状は病原体が仲介する細胞骨格再構成を含んでもよい。
【０３５８】
増殖性疾患（癌を含む）：本発明はまた、腫瘍形成の成長を防ぐまたは腫瘍形成に細胞死を招く手段として適用をされる。したがって、本発明は、癌など増殖性疾患の治療または予防に有用であることが証明されることになる。そのような異常の例としては、限定されるものではないが、Ｒｈｏシグナル伝達経路メンバーの1つ以上の過剰発現、またはＲＯＣＫキナーゼまたはＲｈｏシグナル伝達経路の定常活性の増加をもたらす前記メンバーにおける変異（これは、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子レセプター（ＦＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様成長因子１レセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選ばれる成長因子などの成長因子受容体のアップレギュレーション、過剰発現または変異性活性化に関連する可能性がある）が挙げられる。
【０３５９】
本発明は、例えば、ウイルス感染および神経変性疾患などの、増殖または生存における疾患に起因する他の症状の治療に有用になる。
【０３６０】
本発明はしたがって、増殖、細胞死または分化の異常がある疾患の治療に広く適用される。
【０３６１】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；前癌状態または安定状態に関わらず、真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性疾患のような細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３６２】
癌の具体的なサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫が挙げられる。癌の別のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０３６３】
免疫障害：本発明が有益となりうる免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患が挙げられる。
【０３６４】
他の治療用途：ＲＯＣＫが仲介する生理的プロセスは、アポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがって本発明は癌以外に免疫機能不全に伴うもの；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療；ＨＩＶ感染個体でエイズ発症の予防；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、卒中および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であり得る。
【０３６５】
本発明はまた、インシュリン抵抗性および不感受性、ならびに代謝病と肥満などのグルコース、エネルギーおよび脂肪蓄積の崩壊に由来する疾患に有用であり得る。
【０３６６】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋ調節に関連する適用症と症状
本発明はしたがって、（ａ）癌（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する癌）、（ｂ）腫瘍転移、（ｃ）免疫機能不全、（ｄ）組織損傷（例えば、炎症から起こる）、（ｅ）染色体１７ｑ２３増幅（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｆ）ポイツイエーガー症候群（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｇ）ＬＫＢ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｈ）ＢＲＣＡ１変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｉ）ＢＲＣＡ２変異（またはこれから起こるかまたはこれに関連する症状）、（ｊ）機能不全性アポトーシス性プログラム、（ｋ）腫瘍組織における成長因子受容体のシグナル伝達、過剰発現および活性化、（ｌ）代謝病または疾患、（ｍ）異常細胞増殖および／または代謝に関連したもの、および（ｎ）神経細胞疾患から選ばれる症状に関連して適用される。
【０３６７】
そのような実施形態において、染色体１７ｑ２３増幅から起こる、またはそれに関連する疾患または症状は、（ａ）原発性乳房腫瘍、（ｂ）ＢＲＣＡ２変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍)、（ｃ）ＢＲＣＡ１変異を含む腫瘍（例えば、乳房腫瘍）、（ｄ）膵臓腫瘍、（ｅ）膀胱腫瘍、および（ｆ）神経芽細胞腫から選ばれてもよい。
【０３６８】
ＬＫＢ１変異から起こるまたはそれに関連する疾患または症状は、ＬＫＢ１変異（例えば、不活性化ＬＫＢ１変異）を含む肺腺癌であり得る。
【０３６９】
ＢＲＣＡ１／２変異からから起こるまたはそれに関連する疾患または症状は、乳癌であり得る。
【０３７０】
代謝病または疾患は、（ａ）肥満（例えば、加齢性肥満または食餌性肥満）、(ｂ)糖尿病、（ｃ）メタボリック症候群、（ｄ）インシュリン抵抗性、（ｅ）高血糖、（ｆ）高アミノ酸血症、および（ｇ）高脂血症から選ばれ得る。
【０３７１】
増殖性疾患（癌を含む）：本発明はまた、腫瘍形成の成長を防ぐまたは腫瘍形成に細胞死を招く手段として適用をされる。したがって、本発明は、癌など増殖性疾患の治療または予防に有用であることが証明されることになる。そのような異常の例としては、限定されるものではないが、ｐ７０Ｓ６Ｋの過剰発現（または、本明細書に記載の他の症候群）。
【０３７２】
本発明は、例えば、ウイルス感染および神経変性疾患などの、増殖または生存における疾患に起因する他の症状の治療に有用になる。
【０３７３】
本発明はしたがって、増殖、細胞死または分化の異常がある疾患の治療に広く適用される。
【０３７４】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、（急性リンパ性白血病）、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Ｂｕｒｋｅｔｔ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病；濾胞性甲状腺癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫または神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症；角化棘細胞腫；濾胞性甲状腺癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０３７５】
癌の具体的なサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌、および非小細胞肺癌腫が挙げられる。癌の別のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌、および神経膠腫がある。
【０３７６】
免疫障害：本発明が有益となりうる免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性真性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、および上部気道疾患が挙げられる。
【０３７７】
他の治療用途：ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介する生理的プロセスは、アポトーシス、増殖、分化において役割を果たし、したがって本発明は癌以外に免疫機能不全に伴うもの；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バールウイルス、シンドビスウイルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、およびＨＣＭＶの治療；ＨＩＶ感染個体でエイズ発症の予防；心血管系疾患、例えば、心肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化症；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、棘筋萎縮および小脳変性；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性損傷関連心筋梗塞、卒中および再灌流損傷、筋骨格系の変性疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患の治療にも有用であり得る。
【０３７８】
本発明はまた、インシュリン抵抗性および不感受性、ならびに代謝病と肥満などのグルコース、エネルギーおよび脂肪蓄積の崩壊に由来する疾患に有用であり得る。
【０３７９】
ＲＯＣＫキナーゼ調節に関連する適用可能な診療、治療および予防法
本発明は、ＲＯＣＫが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼの調節（例えば、阻害）、または（ｂ）ＲＯＣＫキナーゼの活性レベルでの診療、または（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路レベルでの（例えば、ＲｈｏＡおよび／またはＲｈｏＣレベルでの）診療を含む治療または予防に関連して適用される。
【０３８０】
他の適用可能な方法としては、（ａ）筋肉(例えば、平滑筋)弛緩、（ｂ）血管筋弛緩（例えば、血管の血流を高めるため）、（ｃ）神経細胞調節、（ｄ）細胞増殖の減少、（ｅ）細胞移動の減少、（ｆ）病原浸潤または感染時の細胞骨格再構成の抑制、（ｇ）組織再生の加速、および（ｈ）傷害後の機能回復の増強をもたらす診療が挙げられる。
【０３８１】
そのような実施形態において、神経細胞調節は、（ａ）神経再生、（ｂ）新規軸索成長誘導、（ｃ）ＣＮＳ内の病変にわたる軸索の再構成、（ｄ）神経突起伸長、（ｅ）神経突起分化、（ｆ）軸索経路探索、（ｇ）樹状突起棘形成、（ｈ）樹状突起棘維持、（ｉ）神経突起成長円錐崩壊の調節、および（ｊ）神経突起伸長阻害の調節を含み得る。
【０３８２】
他の適用可能な治療としては、移植療法（例えば、グラフト保護を含む)が挙げられる。
【０３８３】
さらに他の適用可能な方法としては、病状または症状の診断および治療方法が挙げられ、該方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がＲＯＣＫキナーゼに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【０３８４】
ｐ７０Ｓ６Ｋ調節に関連する適用可能な診療、治療および予防法
本発明は、ｐ７０Ｓ６Ｋが仲介するいかなる種類の診療、治療または予防も包含する。本発明はしたがって、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節（例えば、阻害）、（ｂ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの活性レベルでの診療、（ｂ）生体内での細胞周期におけるＧ１期からＳ期への進行の阻害、（ｃ）細胞周期のＧ１期からＳ期での細胞周期増殖の阻害、（ｄ）ラパマイシン代用薬としての式(Ｉ)の化合物の使用、（ｅ）ウォルトマンニン代用薬としての式(Ｉ)の化合物の使用、（ｆ）適切なアポトーシス性プログラムの再構築、（ｇ）腫瘍組織中での成長因子受容体シグナル伝達、過剰発現および活性化の阻害、（ｈ）神経細胞分化の調節、（ｉ）細胞運動の調節、（ｊ）細胞応答の調節、および（ｋ）インスリン感受性の増強を含む治療または予防に関して適用される。
【０３８５】
前記治療および予防はまた、病状または症状の診断および治療方法を含み、該方法は、（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状がプロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾患または症状が感受性を有することが示された場合に、その後、患者に本発明の化合物を投与することを含む。
【０３８６】
ＲＯＣＫキナーゼ調節の標的被験者または患者集団
被験者または患者集団は、（ａ）ＲＯＣＫキナーゼが機能不全（例えば、過活性）のもの、そして（ｂ）ＲＯＣＫ機能不全（例えば、ＲＯＣＫ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）Ｒｈｏシグナル伝達経路が機能不全のもの、そして（ｄ）Ｒｈｏシグナル伝達経路機能不全の診断テストの対象になったものから選ばれ得る。
【０３８７】
ｐ７０Ｓ６Ｋ調節の標的被験者または患者集団
被験者または患者集団は、（ａ）プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋが機能不全（例えば、過活性）のもの、（ｂ）ｐ７０Ｓ６Ｋ機能不全（例えば、ｐ７０Ｓ６Ｋ活性亢進）の診断テストの対象になったもの、（ｃ）染色体１７ｑ２３が増幅されているもの、そして（ｄ）染色体１７ｑ２３の増幅の診断テストの対象になったもの、（ｅ）ＢＲＣＡ１変異を有するもの、（ｆ）ＢＲＣＡ１変異の診断テストの対象になったもの、（ｇ）ＢＲＣＡ２変異を有するもの、（ｈ）ＢＲＣＡ２変異の診断テストの対象になったもの、（ｉ）ＬＫＢ１変異を有するもの、（ｊ）ＬＫＢ１変異の診断テストの対象になったもの、および（ｋ）本明細書に定義されるようにスクリーニングされたものから選ばれ得る。
【０３８８】
治療法および薬量
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびサブグループは、ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋによって仲介される様々な病状または症状の予防または治療において有用である。そのような病状および症状の例は上述されている。
【０３８９】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にそのような投与を必要とする被験体（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０３９０】
上記化合物は、治療上または予防上有用であり、一般的に毒性のない量で典型的には投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾患の症例において）、本発明の組合せを投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ってもよく、その場合には化合物を毒性度と関連する量で投与することは望ましいと考えられてもよい。
【０３９１】
上記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみで投与されてもよい。あるいは、それらはパルス的方式または継続的方法で投与されてもよい。
【０３９２】
式（Ｉ）の化合物の典型的な１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、およびより通常には１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要な場合はより高用量またはより低用量が投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、例えば、毎日の方式で、または２、もしくは３、もしくは４、もしくは５、もしくは６、もしくは７、もしくは１０、もしくは１４、もしくは２１、もしくは２８日ごとの反復方式で投与することができる。
【０３９３】
本発明による使用のための化合物は、様々な用量で経口投与されてもよい、例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、特定の例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間の間途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間を通じて、１週のような規定の期間の間に連続的に服用し、次に１週のような期間の間で中止され、次に１週のような別の期間の間で連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を伴う治療レジメンの例としては、投与が、１週間服用、１週間中止；または２週間服用、１週間中止；または３週間服用、１週間中止；または２週間服用、２週間中止；または４週間服用、２週間中止；または１週間服用、３週間中止のサイクルで、１つまたは複数のサイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）でのレジメンが挙げられる。
【０３９４】
１つの特定の投薬スケジュールでは、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に１週間で５日間まで）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望される間隔（特に３週間ごと）で繰り返される。
【０３９５】
より詳細には、患者は、毎日１時間５日間の期間で本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は３週間ごとに繰り返されてもよい。
【０３９６】
別の特定の投薬スケジュールでは、患者は３０分〜１時間に亘り点滴を受け、次に、色々な時間の（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴を受ける。
【０３９７】
さらなる特定の投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日間の継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴を受ける。
【０３９８】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾患の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によることになる。
【０３９９】
本明細書で定義される化合物は、単一の治療薬として投与でき、また当該化合物は特定の病態（例えば、上記で定義されるような癌のような新生物疾患）の治療用の１つまたは複数の他の化合物との併用療法において投与できる。式（Ｉ）の化合物とともに投与されてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療用薬剤または治療の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。
トポイソメラーゼＩ阻害剤；
代謝拮抗剤；
チューブリン標的化薬剤；
ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
アルキル化剤；
モノクローナル抗体；
抗ホルモン；
シグナル伝達阻害剤；
プロテアソーム阻害剤；
ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ；
サイトカインおよびレチノイド；
クロマチン標的化療法；
放射線療法；および
他の治療薬または予防薬；例えば、化学療法と関連する副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の特定の例としては、制吐剤、および化学療法関連の好中球減少の期間を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネート、イバンドロネート）のような骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体のような薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０４００】
組合せ中に存在する化合物の各々は、個別に違う用量スケジュールで、および異なる経路を通して与えられてもよい。
【０４０１】
式（Ｉ）の化合物は、１、２、３、４つまたはそれ以上の他の治療薬（好ましくは１または２つ、より好ましくは１つ）との併用療法で投与される場合は、当該化合物は同時にまたは連続的に投与できる。連続して投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合には、さらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療用薬剤の特性に対応する。
【０４０２】
本発明による使用のための化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法のような化学療法でない治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０４０３】
他の化学療法剤との併用療法における使用に関して、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４つまたはそれ以上の治療薬は、例えば、２、３、４またはそれ以上の治療薬を含む投薬形態で、ともに製剤化することができる。また、個々の治療薬は個別に製剤化され、キットの形式で一緒に提供されてもよく、場合によりそれらの使用説明書が添付される。
【０４０４】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび組合せ療法が分かるであろう。
【０４０５】
診断方法
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾患または症状が治療に感受性がある病態または症状かどうかを判定するために患者をスクリーニングしてもよい。例えば、患者は、本明細書に記載のように、ＲＯＣＫ活性の機能不全（例えば、上昇したまたはアップレギュレートされたＲＯＣＫ発現、ＲＯＣＫ遺伝子における変異、またはＲＯＣＫ遺伝子調節要素）またはＲｈｏシグナル伝達の機能不全に関してスクリーニングされてもよい。
【０４０６】
アップレギュレーションなる用語は、発現上昇または遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）を含む過剰発現、および転写効果による発現増加、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化を含む。診断なる用語は、スクリーニングを含む。「マーカー」には、例えば、変異を同定するためのＤＮＡ組成物の測定を含む遺伝的マーカーが含まれる。マーカーなる用語はまた、酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化されたまたはリン酸化されてない）およびｍＲＮＡレベルを含む、アップレギュレーションに特有のマーカーを含む。
【０４０７】
上記の診断試験およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水または尿から選択される生体サンプルに対して行なわれる。
【０４０８】
変異を保有する個体の識別は、患者が本発明による治療に特に適していることを意味し得る。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在について優先的にスクリーニングされてもよい。スクリーニング過程は、典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析または変異体特異的抗体を含むことになる。
【０４０９】
変異およびタンパク質のアップレギュレーションの同定法および分析法は、当業者に公知である。スクリーニング法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのような標準方法が挙げられる。
【０４１０】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、そのｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、そのｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Ｉｎｎｉｓ，Ｍ．Ａ．）ら（編者）、ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（ＰＣＲ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：ａ  ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）、１９９０年、アカデミックプレス（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Ｓａｍｂｒｏｏｋ）ら、２００１年、第３版、分子クローニング：実験マニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモルキュラーバイオケミカルズ（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および同第６，２１８，５２９号に開示されている方法が使用でき、これらは参照によりに本書に援用される。
【０４１１】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ  ｓｉｔｕ  ハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Ａｎｇｅｒｅｒ）、１９８７、メソッズインエンザイモロジー（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ）、１５２：６４９、参照）。
【０４１２】
一般に、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるため、また、非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）その核酸混合物と生体構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位元素または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするに十分な長さ、例えば、約５０、１００、または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．）ら（編者）、分子生物学における現在のプロトコル（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、およびバートレット（Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｓ．Ｂａｒｔｌｅｔｔ）による、「ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーションにおける蛍光：技術的概観（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｎ  Ｓｉｔｕ  Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ）」『癌の分子診断、方法およびプロトコル』（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ）』、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、ｐ．０７７−０８８；シリーズ：分子医学における方法（Ｓｅｒｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に記載されている。
【０４１３】
あるいは、これらのｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により分析することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、このような公知の技術はすべて本発明の場合に適用可能であることを認識するであろう。
【０４１４】
ＬＫＢ１に関して特に考慮すべきこと
ＤＮＡシークエンシングはＬＫＢ１変異に関する遺伝子検査の実験室内での診断において実施可能な方法である(例えば、ジャーナルオブメディカルジェネティクス（Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．）３６、３６５〜３６８、１９９９年)。この文献は、１２人のポイツイエーガー症候群の患者からなるグループのＬＫＢ１における生殖系列変異に関するスクリーニングを記載し、このスクリーニングの結果を報告している。そのようなプロトコルは本発明に適用される。
【０４１５】
適切なプロトコルのさらなる詳細は、ショーら（Ｓｈａｗ）（２００４）キャンサーセル（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ）６：９１〜９９（これはＬＫＢ１腫瘍抑制因子がどのようにｍＴＯＲシグナル伝達の負の調節をするかを記載している）およびヒメネスら（Ｊｉｍｅｎｅｚ）（２００３）キャンサーリサーチ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）６３：１３８２〜１３８８に見出すことができる。
【０４１６】
ＲＯＣＫキナーゼの増幅および検出
ＲＯＣＫの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
【０４１７】
臨床サンプルにおいてＲｈoおよびＲＯＣＫのレベルが測定された方法の具体例としては次のものを含む。
【０４１８】
米国病理学会誌（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ）、２００２、１６０：５７９〜５８４。この文献は、ヒト乳房組織におけるＲｈｏＣ発現を特徴づけるためホルマリンで固定された組織に対して行なわれた免疫組織化学的手法を記載している。
【０４１９】
クリニカルキャンサーリサーチ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）第９巻、２６３２〜２６４１、２００３年７月。この文献は、連続的に１０７人の日本人膀胱癌患者から得られたペアになった腫瘍および非腫瘍外科試料中のＲｈｏおよびＲＯＣＫタンパク質発現を定量するためのウエスタンブロットの使用を記載している。
【０４２０】
パンクリアス（Ｐａｎｃｒｅａｓ）２４（３）：２５１〜２５７，２００２年４月。この文献は、免疫ブロット法と免疫組織化学的手法によりヒト膵臓組織におけるＲＯＣＫ−１の発現を記載している。
【０４２１】
ワールドジャーナルオブガストロエンテロロジー（Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ）、２００３年９月、９（９）:１９５０〜１９５３。この文献は、肝細胞癌（ＨＣＣ）における逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）によるＲｈｏＣ遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルの検査を記載している。
【０４２２】
前述の出版物に含まれるＲｈｏおよび／またはＲＯＣＫ活性または発現レベルの定量に関する方法の開示は、参照により本書に援用される。
【０４２３】
プロテインキナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの増幅および検出
ｐ７０Ｓ６Ｋの検出はｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベルのいずれかで行なわれてもよい。
【０４２４】
例示となる方法は、国立癌研究所ジャーナル（Ｊ．Ｎａｌｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、９２：１２５２〜９ページ、２０００年、に記載されている（これは、相補ＤＮＡおよび組織マイクロアレイ分析によるリボソーム蛋白質Ｓ６キナーゼの活性化の検出は比較ゲノムハイブリダイゼーション（ＣＧＨ）を使用し、ｃＤＮＡおよび組織マイクロアレイ分析で増幅および過剰発現遺伝子を同定することを記載している）。
【０４２５】
過剰発現ｐ７０Ｓ６Ｋの検出はインターナショナルジャーナルオブオンコロジー（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｏｎｃｏｌ）、２４（４）、８９３〜９００ページ、２００４年、に記載されている。この論文は、腫瘍感受性と高いｐ７０Ｓ６ＫおよびＡＫＴの発現を比較するために免疫組織化学的手法を使用して、一般的なヒト腫瘍におけるＰＩ３Ｋ／ＰＴＥＮ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の薬理ゲノム学的プロファイリングを記載している。
【実施例】
【０４２６】
本発明を、以下の方法および実施例に記載される具体的実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０４２７】
下記の各方法の出発物質は特に断りのない限り市販のものであるか、市販の材料から容易に製造される。
【０４２８】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０４２９】
実施例において、調製した化合物を液体クロマトグラフィーおよび質量分光法を下記のシステムと動作条件を用いて特徴づけた。塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。用いた動作条件を下記に記載する。
【０４３０】
フラクションリンクスシステム
システム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ（デュアル分析／分取）
ＨＰＬＣポンプ：Ｗａｔｅｒｓ２５２５
インジェクター−オートサンプラー：Ｗａｔｅｒｓ２７６７
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６ＰＤＡ
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：２．０ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：２５Ｖ
ソース温度：１２０℃
走査範囲：１２５〜８００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブまたはエレクトロスプレーポジティブ＆ネガティブ
【０４３１】
プラットフォームシステム
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ２７９５
質量分析検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＰＤＡ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２９９６  ＰＤＡ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３分で００〜５０％溶離剤Ｂ
流速：１．５ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｈｙｄｒｏ８０Ａ、５０×４．６ｍｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３．５ｋＶ
コーン電圧：３０Ｖ
ソース温度：１２０℃
走査範囲：１６５〜７００ａｍｕ
イオン化モード：エレクトロスプレーネガティブ、ポジティブまたはポジティブ＆ネガティブ
酸性分析条件：
溶離剤Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
溶離剤Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
勾配：３．５分で５〜９５％溶離剤Ｂ
流速：０．８ｍｌ／分
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ８０Ａ、５０×２．０ｍｍ
【０４３２】
ＬＣＴシステム１
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
極性分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：水中０．１％ギ酸
勾配：
時間（分）           Ａ           Ｂ
０                 １０         ９０
０．５             １０         ９０
６．５             ９０         １０
１０               ９０         １０
１０．５             １０         ９０
１５               １０         ９０
流速：１．０ｍｌ／分
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  Ｃ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：４０Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：+ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ（商標））
【０４３３】
ＬＣＴシステム２
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５  Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  Ｍｏｄｕｌｅ
質量分析検出器：Ｗａｔｅｒｓ／Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＬＣＴ
ＵＶ検出器：Ｗａｔｅｒｓ  ２４８７  Ｄｕａｌ  λ  Ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
分析条件：
溶離剤Ａ：メタノール
溶離剤Ｂ：水中０．１％ギ酸
勾配：
時間（分）           Ａ           Ｂ
０                 １０         ９０
０．６             １０         ９０
１．０             ２０         ８０
７．５             ９０         １０
９                 ９０         １０
９．５             １０         ９０
１０               １０         ９０
流速：１ｍｌ／分
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  Ｃ１８  ５ｃｍ×４．６ｍｍ  ｉ．ｄ．５μｍ
ＭＳ条件：
キャピラリー電圧：３５００Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、３０００ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
コーン電圧：４０Ｖ（+ｖｅ  ＥＳＩ）、５０ｖ（−ｖｅ  ＥＳＩ）
ソース温度：１００℃
走査範囲：５０〜１０００ａｍｕ
イオン化モード：+ｖｅ／−ｖｅエレクトロスプレーＥＳＩ（Ｌｏｃｋｓｐｒａｙ（商標））
【０４３４】
Ａｇｉｌｅｎｔシステム
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ
マススペクトル検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ  ＶＬ
マルチ波長検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＭＷＤ
ソフトウエア：ＨＰ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ
キラル分析条件：
溶離液：室温でＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＡｃＯＨ
流量：１．０ｍｌ／分
総時間：６０．０分
注入容量：２０μＬ
試料コーン：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ、２５０×４．６ｍｍ
キラル分取条件１：
溶離液：室温でＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流量：６．０ｍｌ／分
総時間：５０分
注入容量：５０μＬ
試料コーン：２０ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ  Ｖ、２５０×１０ｍｍ
【０４３５】
下記の実施例において、用いたＬＣＭＳ条件を識別するため、次のキーが用いられている。
ＰＳ−Ｐ  プラットフォームシステム−極性分析条件
ＰＳ−Ａ  プラットフォームシステム−酸分析条件
ＦＬ−Ａ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘシステム−酸性分析条件
ＬＣＴ１  ＬＣＴシステム１−極性分析条件
ＬＣＴ２  ＬＣＴシステム２−極性分析条件
ＡＳ−ＣＡ  Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分析条件
【０４３６】
（実施例１）
Ｎ−メチル−Ｎ′−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【化４０】
2009536161.tif 000042
エタノール（５ｍｌ）中、６−クロロプリン（０．３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−１，３−プロパンジアミン（０．６１ｍｌ、５．８２ｍｍｏｌ）との溶液を、密封マイクロ波管内において、ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波中において攪拌しながら、１２０℃（１００Ｗ）で１５分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（２：８）で溶出して精製し、白色固形物として標題化合物を得た（０．１９７ｇ、収率４９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＦＬ−Ａ）Ｒｔ０．３６［Ｍ＋Ｈ］＋２０７．２２．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１．９２−２．０３（２Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ），２．８１（２Ｈ，ｔ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）
【０４３７】
（実施例２）
６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
２Ａ．Ｎ−（８−ブロモ−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ′−メチルプロパン−１，３−ジアミン
【化４１】
2009536161.tif 000043
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．８６ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中Ｎ−メチル−Ｎ′−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン（０．２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合液を室温で６４時間攪拌した。溶媒を減圧下において除去し、残渣をフラッシュシリカクロマトグラフィーによりジクロロメタン／メタノール／酢酸／水（９０：１８：３：２）で溶出して精製し、標題化合物を得た（０．０４４ｇ，収率１６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ−Ｐ）Ｒｔ１．７２［Ｍ＋Ｈ］＋２８４．９３，２８６．９３
【０４３８】
２Ｂ．メチル［３−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４２】
2009536161.tif 000044
濃塩酸（１ｍｌ）中、Ｎ−（８−ブロモ−９Ｈ−プリン−６−イル）−Ｎ′−メチルプロパン−１，３−ジアミン（０．０４ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合液を氷水へ移し、２Ｎ水酸化ナトリウムにより中和し、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中ジ−ｔ−ブチルカーボネート（０．０３ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（０．０１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で除去した。フラッシュシリカクロマトグラフィーによりメタノール／ジクロロメタン（５：９５）で溶出して精製し、白色固形物として標題化合物を得た（０．０４２ｇ，収率９３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ−Ｐ）Ｒｔ２．５６［Ｍ＋Ｈ］＋３２３．０８
【０４３９】
２Ｃ．６−（３−メチルアミノ−プロピルアミノ）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４３】
2009536161.tif 000045
メチル［３−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０４２ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン中、４Ｍ ＨＣｌで処理した。反応混合液を２時間攪拌し、溶媒を減圧下において除去して、白色固形物として標題化合物を得た（０．０１ｇ，収率３５％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ−Ｐ）Ｒｔ１．５５［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．０５．１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）δ２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｔ），３．４５（３Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｔ），８．３２（１Ｈ，ｓ）
下記化合物を同様に製造した。
【０４４０】
（実施例３）
１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン
３Ａ．［１−（４−フルオロフェニル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４４】
2009536161.tif 000046
実施例１Ａに記載の条件下において、２倍過剰のアミンと５当量のトリエチルアミンを用いて、６−クロロプリンを［３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ファーマコア社（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ  Ｉｎｃ）、ノースカロライナ、米国）と反応させ、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋３８７
【０４４１】
３Ｂ．１−（４−フルオロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【化４５】
2009536161.tif 000047
実施例２Ｃに記載の方法を用いてＢｏｃ保護基の除去を行い、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ２．５２［Ｍ−ＮＨ２］＋２７０
【０４４２】
（実施例４）
６−［３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
４Ａ．［３−（８−ブロモ−９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４６】
2009536161.tif 000048
実施例２Ａの方法にしたがってＮ−ブロモスクシンイミドを用いて実施例３Ａの生成物を臭素化し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．６４［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
【０４４３】
４Ｂ．６−［３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミノ］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化４７】
2009536161.tif 000049
実施例２Ｂの方法を用いて、実施例４Ａのブロモ化合物を塩酸中で加水分解に供し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．０５［Ｍ−ＮＨ２］＋２８６
【０４４４】
（実施例５）
１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン
５Ａ．［１−（４−クロロフェニル）−３−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化４８】
2009536161.tif 000050
６−クロロプリンを実施例１で記載の方法にしたがって［３−アミノ−１−（４−クロロフェニル）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（ファーマコア社（Ｐｈａｒｍａｃｏｒｅ  Ｉｎｃ）、ノースカロライナ、米国）と反応させ、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋４０３
【０４４５】
５Ｂ．１−（４−クロロフェニル）−Ｎ３−（９Ｈ−プリン−６−イル）プロパン−１，３−ジアミン
【化４９】
2009536161.tif 000051
実施例５Ａの生成物を例２Ｃの方法により脱保護し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．０２［Ｍ−ＮＨ２］＋２８６
【０４４６】
（実施例６）
メチル［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン
６Ａ．４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンズアルデヒド
【化５０】
2009536161.tif 000052
１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（５ｍｌ）中、９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−６−クロロプリン（米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９６１、２５７４）（０．１３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）と４−ホルミルボロン酸（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．７０ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、５ｍｏｌ％）との混合液を脱気し、アルゴンでフラッシュした。黄色の溶液をアルゴン下８５℃で２４時間攪拌し、次いで冷却し、セライト（登録商標）で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して精製し、オフホワイト色の固形物を得た（０．３５４ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．１５［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］＋２２５
【０４４７】
６Ｂ．メチル［４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンジル］アミン
【化５１】
2009536161.tif 000053
実施例６Ａのアルデヒド（０．２５ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＥｔＯＨ中３３％、２５ｍｌ）の溶液を室温で２時間攪拌し、次いで溶媒および過剰のアミンを蒸発させた。白色固形物をＭｅＯＨ（２５ｍｌ）に再溶解し、ＮａＢＨ４（０．０５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、溶液を水（２００ｍｌ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、無色ゴム状物としてアミンを得た（０．２３１ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．９４［Ｍ＋Ｈ］＋３２５
【０４４８】
６Ｃ．メチル［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン
【化５２】
2009536161.tif 000054
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）中、実施例６Ｂのアミンの溶液を室温で１６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ ＮＨ３により溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上の固相抽出により、クリーム色の固形物として脱保護アミンを得た（０．１４２ｇ、８３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．４３［Ｍ＋Ｈ］＋２４０
【０４４９】
（実施例７）
メチル［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）ベンジル］アミン
【化５３】
2009536161.tif 000055
６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンおよび３−ホルミルボロン酸から出発し、実施例６において示された操作にしたがって、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．７７［Ｍ＋Ｈ］＋２４０
【０４５０】
（実施例８）
［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］アセトニトリル
８Ａ．｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝アセトニトリル
【化５４】
2009536161.tif 000056
ＤＭＥ（４ｍｌ）中、Ｎ−保護クロロプリン（０．２７ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、４−シアノメチルフェニルボロン酸（０．２２ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１．４ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３ｇ、２．５ｍｏｌ％）の溶液をマイクロ波反応器中１５０℃で２５分間照射した。有機層をシリカゲルに吸収させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出して精製し、黄色固形物を得た（０．２５ｇ、７０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．８４［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］＋２３６
【０４５１】
８Ｂ．［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］アセトニトリル
【化５５】
2009536161.tif 000057
ＥｔＯＨ（１．５ｍｌ）中、実施例８Ａの保護プリン生成物（０．０２６ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（１ｍｌ）との混合液を８０℃で６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂での濾過により、クリーム色の固形物として標題化合物を得た（０．０１５ｇ、７９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋２３６
【０４５２】
（実施例９）
２−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン
９Ａ．２−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝エチルアミン
【化５６】
2009536161.tif 000058
水（０．２５ｍｌ）中ラネーニッケルの懸濁液を１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝アセトニトリル（０．０２１ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。懸濁液を８０℃で激しく攪拌し、ヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）を慎重に加えた。３０分後、溶液を冷却し、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で濾過して、無色油状物として標題化合物を得た（０．０２１ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．２２［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ］＋２４０
【０４５３】
９Ｂ．２−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン
【化５７】
2009536161.tif 000059
実施例９Ａの保護プリン（０．０２１ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２ｍｌ）の溶液とを室温で１６時間攪拌し、次いで蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂で濾過し、オフホワイトの固形物を得た（０．０１１ｇ、７１％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．８２［Ｍ＋Ｈ］＋２４０
下記化合物を同様の方法により製造した。
【０４５４】
（実施例１０）
２−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン
【化５８】
2009536161.tif 000060
実施例８Ａの方法にしたがって、６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリンと４−シアノメチルフェニルボロン酸とを反応させて、次いで実施例９Ａおよび９Ｂにおいて示した還元および脱保護工程に従って、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．０２［Ｍ＋Ｈ］＋２４０
【０４５５】
（実施例１１）
１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド
【化５９】
2009536161.tif 000061
ｎ−ブタノール（３２ｍｌ）中、６−クロロプリン（０．５００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、イソニペコトアミド（０．８２９ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．２５ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で４０分間攪拌した。懸濁液を濃縮し、残渣をメタノール（２０ｍｌ）と共に１時間攪拌した。不溶性白色固形物を集め、真空乾燥して、生成物を得た（０．７７５ｇ、９６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ２．０４［Ｍ＋Ｈ］＋２４７
【０４５６】
（実施例１２）
Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
１２Ａ．［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６０】
2009536161.tif 000062
ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．４２［Ｍ＋Ｈ］＋３３２
【０４５７】
１２Ｂ．Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化６１】
2009536161.tif 000063
ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．１８［Ｍ＋Ｈ］＋２３３
【０４５８】
（実施例１３）
６−［４−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１３Ａ．５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン
【化６２】
2009536161.tif 000064
４，６−ジクロロ−５−アミノピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）と濃アンモニア水溶液（２０ｍｌ）との混合液を密封ガラス管中において１８時間激しく攪拌しながら１００℃まで加熱した。冷却した管に濃アンモニア水溶液（８ｍｌ）を再充填し、凝集物を砕き、混合液を１００℃でさらに２８時間再加熱した。混合液を蒸発乾固させ、固形物を水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、黄色い結晶として生成物を得た（１．７１ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋１４７、１４５
【０４５９】
１３Ｂ．６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６３】
2009536161.tif 000065
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中、実施例１３Ａの５，６−ジアミノ−４−クロロピリミジン（１．０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール（２．１３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）との混合液をアルゴン下で４８時間還流した。溶液を褐色油状物となるまで濃縮し、これを粉状化し、ジクロロメタンで洗浄して、オフホワイト色の固形物を得た（１．０２ｇ、８６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．４５［Ｍ＋Ｈ］＋１７３、１７１
【０４６０】
１３Ｃ．６−（４−ベンゾイルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６４】
2009536161.tif 000066
ｎ−ブタノール（５．８ｍｌ）中、実施例１３Ｂの６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（０．１００ｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）と（０．２６５ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）との混合液にトリエチルアミン（０．４０８ｍｌ、２．９３０ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で２４時間加熱後、溶媒を除去し、得られた固形物をメタノール（１０ｍｌ）により粉状化した。濾過により白色固形物として標題生成物を得た（０．１２１ｇ、６４％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．７０［Ｍ＋Ｈ］＋３２４
【０４６１】
１３Ｄ．６−［４−（アミノフェニルメチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６５】
2009536161.tif 000067
メタノール（２ｍｌ）中、実施例１３Ｃのプリノン（０．０６０ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（１７２ｍｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（４７ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。２日間還流後、溶液を冷却し、次いで、ＭｅＯＨ、次に１Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂上の固相抽出により精製して、白色固形物として標題アミンを得た（０．０５５ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋３２５
【０４６２】
（実施例１４）
６−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１４Ａ．６−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６６】
2009536161.tif 000068
６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを実施例例１３Ｃの方法により４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジンと反応させて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ６．４２［Ｍ＋Ｈ］＋３５８
【０４６３】
１４Ｂ．６−｛４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−イル｝−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６７】
2009536161.tif 000069
６−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オンを実施例１３Ｄの還元アミノ化法に供して、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．４３［Ｍ＋Ｈ］＋３５９
【０４６４】
（実施例１５）
６−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
１５Ａ．［１−（８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化６８】
2009536161.tif 000070
実施例１３Ｃの方法にしたがって、但しアミンとしてピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを用いて、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．７０［Ｍ＋Ｈ］＋３４９
【０４６５】
１５Ｂ．６−（４−アミノメチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化６９】
2009536161.tif 000071
例１５Ａの生成物を例２Ｃの方法により脱保護して、標題化合物を得た：ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１．５９［Ｍ＋Ｈ］＋２４９
【０４６６】
（実施例１６）
３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ］プロピルアミン
１６Ａ．［３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７０】
2009536161.tif 000072
ＴＨＦ（４０ｍｌ）中３−ブロモフェノール（４．７５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（３０ｍｌ）中３−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５．７５ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．９ｇ、４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を（氷浴）冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（７ｍｌ、３５．５ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を室温で４８時間攪拌し、次いでヘキサン（１００ｍｌ）を添加した。溶液を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（７×５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を得た（３．２８ｇ、３５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−アセトン）１．４２（９Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｑ），４．０９（２Ｈ，ｔ），６．１０−６．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ）
【０４６７】
１６Ｂ．｛３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７１】
2009536161.tif 000073
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３）（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）にジオキサン（３０ｍｌ）を添加した。溶液を脱気し、室温で３０分間攪拌した。（ビスピナコラト）ジボロン（１．４４ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、［３−（３−ブロモフェノキシ）プロピル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．８０ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）へ注ぎ、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，４：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、生成物を得た（０．８４４ｇ、収率４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．２９（９Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．９９（２Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ６．２，６．２，６．２Ｈｚ），３．３０−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９８−４．０７（２Ｈ，ｍ），６．８０−７．４０（４Ｈ，ｍ）
【０４６８】
１６Ｃ．（３−｛３−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェノキシ｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７２】
2009536161.tif 000074
ＤＭＥ（７ｍｌ）中、｛３−［３−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．２５２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（１ｍｌ、２Ｍ水溶液、２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、酢酸エチル（７５ｍｌ）へ注いだ。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製し、所望生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．４８（９Ｈ，ｓ），１．６０−２．３０（７Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．８，１１．０Ｈｚ），４．１６−４．３０（３Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．９，９．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．０，２．６，８．２Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）
【０４６９】
１６Ｄ．３−［３−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェノキシ］プロピルアミン
【化７３】
2009536161.tif 000075
エタノール（１ｍｌ）中（３−｛３−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェノキシ｝プロピル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（７７．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間攪拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノール（２×１０ｍｌ）で洗浄した。メタノール中１Ｍ  ＮＨ３で溶出して生成物を得た（４４ｍｇ、収率９６％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋２７０
【０４７０】
（実施例１７）
Ｃ−［１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化７４】
2009536161.tif 000076
エタノール（２ｍｌ）中４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５７、７９、６４０７−６４１３）（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチル）ピペリジン（８７ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を蒸発乾固させ、残渣を再結晶化（イソプロパノール）により精製して、中間体ＮＨ−ＢＯＣ保護生成物を得た（３３ｍｇ、収率３０％）。
【０４７１】
中間体ＮＨ−ＢＯＣ保護生成物（３２ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）にＨＣｌ（１ｍｌ、ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で１時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（４ｍｌ）で希釈した。エーテル層を捨て、固形物をさらにジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を再び捨て、得られた固形物を高真空下で乾燥した。この物質をメタノールに溶解し、酸性樹脂ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、メタノール中アンモニアでカートリッジから溶出することによって、遊離塩基を放出して、標題生成物を得た（２１ｍｇ、定量）。ＬＣ／ＭＳ Ｒｔ０．８６［Ｍ＋Ｈ］＋２３３
【０４７２】
（実施例１８）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
１８Ａ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール
【化７５】
2009536161.tif 000077
エタノール（２００ｍｌ）にナトリウム（２．０５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。溶液をナトリウム金属が完全に溶解するまで攪拌した。次いで、２−シアノ−４，４−ジエトキシ酪酸エチルエステル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０、１３１〜１３８）（９．２９２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）溶液として添加し、次いでチオ尿素（３．０８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８５℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加した。混合液を室温で１８時間攪拌し、その後、固形物を濾取し、水（２０ｍｌ）で洗浄して、生成物を得た（３．３７６ｇ、３６％）。
【０４７３】
１８Ｂ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−オール
【化７６】
2009536161.tif 000078
水（５０ｍｌ）中６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）−２−メルカプトピリミジン−４−オール（１．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液にラネーニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｒａｎｅｙ  ２８００ニッケル、４．８ｍｌ）を添加した。混合液を１時間加熱還流し、次いで熱溶液をセライト（登録商標）で濾過した。ニッケル残渣をさらに水（１００ｍｌ）で洗浄し、これらの洗液をセライト濾過した。水性濾液を蒸発乾固して、生成物を得た（０．７４７ｇ、７１％）。
【０４７４】
１８Ｃ．７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化７７】
2009536161.tif 000079
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールをＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６０、１３１〜１３８に記載の方法により６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシエチル）ピリミジン−４−オールから製造した。
【０４７５】
１８Ｄ．４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化７８】
2009536161.tif 000080
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．４２５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４ｍｌ）を添加した。混合液を９０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を砕氷上に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで抽出液を乾燥および濃縮し、得られた残渣を熱酢酸エチル（２００ｍｌ）により粉状化して、所望生成物を得た（０．２０４ｇ、４２％）。
【０４７６】
１８Ｅ．［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメチル］カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化７９】
2009536161.tif 000081
エタノール（１ｍｌ）中４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２００μｌ、１．４３ｍｍｏｌ）および４−Ｎ−Ｂｏｃ−アミノメチルピペリジン（１０３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で４時間加熱し、次いで室温まで冷却した。沈殿物を濾取し、エタノール−水（１：３）で再結晶化し、次いで真空乾燥して、生成物を得た（４１ｍｇ、２８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．６８［Ｍ＋Ｈ］＋３３２
【０４７７】
１８Ｆ．Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化８０】
2009536161.tif 000082
実施例１８Ｅの生成物を実施例１７の方法により脱保護し、標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ０．８５［Ｍ＋Ｈ］＋２３２
【０４７８】
（実施例１９）
Ｃ−フェニル−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン
１９Ａ．２−メチルプロパン−２−スルフィン酸４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］ベンジリデンアミド
【化８１】
2009536161.tif 000083
無水ジクロロメタン（３．４ｍｌ）中ラセミｔ−ブタンスルフィンアミド（１０５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および無水硫酸マグネシウム（１４０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、次いで実施例６Ａのアルデヒド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を窒素下室温で４８時間攪拌した（米国化学会誌（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９７、１１９、９９１３）。次いで反応混合液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ジクロロメタンにより洗浄し、溶媒を真空蒸発させた。粗生成物をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（６：４）で溶出して精製し、白色固形物として所要の化合物を得た（１２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４５％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．２４［Ｍ＋Ｈ］＋４１２
【０４７９】
１９Ｂ．２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（フェニル｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチル）アミド
【化８２】
2009536161.tif 000084
無水ジクロロメタン（１ｍｌ）中スルフィンアミド（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に−６０℃で攪拌しながらジエチルエーテル中フェニルマグネシウムブロミド３Ｍ溶液（０．０６ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を滴下した。−６０℃で１時間攪拌後、温度を０℃までゆっくり上昇させた。ＴＬＣ分析は、３時間後では出発物質が消費されていたことを示した。反応混合液を飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍｌ）で反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘキサン（８：２）で溶出して精製し、所要の化合物を得た（１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、３８％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．１４［Ｍ＋Ｈ］＋４９０
【０４８０】
１９Ｃ．Ｃ−フェニル−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン
【化８３】
2009536161.tif 000085
２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（フェニル｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチル）アミド（１６ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、エタノール（１．３ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗物質を、メタノールにより溶出する塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ、１５ｍｌ）に通し、所要の化合物を得た（５．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．１９［Ｍ＋Ｈ］＋３０２
【０４８１】
（実施例２０）
２−フェニル−１−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン
２０Ａ．２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−フェニル−１−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝エチル）アミド
【化８４】
2009536161.tif 000086
無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中実施例１９Ａのスルフィンアミド（３８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で攪拌しながらテトラヒドロフラン中ベンジルマグネシウムクロリド２Ｍ溶液（０．１４ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を窒素下で３時間還流した。反応混合液を冷却し、飽和水性塩化アンモニウム（１ｍｌ）により反応停止して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空濃縮した。粗物質を酢酸エチル／ヘキサン（８：２）で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーにより精製し、所要の化合物を得た（１３ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、２９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．３４［Ｍ＋Ｈ］＋５０４
【０４８２】
２０Ｂ．２−フェニル−１−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］エチルアミン
【化８５】
2009536161.tif 000087
実施例２０Ａの生成物（２−メチルプロパン−２−スルフィン酸（２−フェニル−１−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝エチル）アミド）（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、メタノール（０．５ｍｌ）、およびジオキサン中ＨＣｌ  ４Ｍ溶液（０．０４ｍｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、粗物質を、メタノールで溶出する塩基性樹脂ＮＨ２カートリッジ（２ｇ、１５ｍｌ）に通して、所要の化合物を得た（３．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ，４３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．３７［Ｍ＋Ｈ］＋３１６
【０４８３】
（実施例２１）
６−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
２１Ａ．４−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化８６】
2009536161.tif 000088
ジクロロメタン（２３ｍｌ）中、アルコール（０．５０３ｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）（３５６ｍｇ、３．０３７ｍｍｏｌ）、および分子篩（４．０ｇ）の混合物に０℃でテトラプロピルアンモニウムペルルテネート（ＴＰＡＰ）（４１ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌後、混合物を、ジエチルエーテルで洗浄してシリカパッドにより濾過し、濃縮して、粗アルデヒド（図示せず）を得た。
【０４８４】
ジエチルエーテル（２０ｍｌ）中、粗アルデヒドの溶液に０℃でジエチルエーテル（１２ｍｌ）中ベンジルマグネシウムブロミド（臭化ベンジル（６９５μｌ、５．８４０ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（１５３ｍｇ、６．３０７ｍｍｏｌ）から製造）の溶液を添加した。室温で１５時間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を添加し、各相を分離し、水相をジエチルエーテル（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥（硫酸マグネシウム）および濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、透明油状物として標題アルコールを得た（２５６ｍｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．１１［Ｍ＋Ｎａ］＋３２８
【０４８５】
２１Ｂ．４−フェニルアセチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化８７】
2009536161.tif 000089
ジクロロメタン（８ｍｌ）中、実施例２１Ａのアルコール（０．２４１ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（１２９ｍｇ、１．１０５ｍｍｏｌ）と分子篩（１．５ｇ）との混合物に０℃でＴＰＡＰ（１４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１５時間攪拌後、混合液を、ジエチルエーテルで洗浄してシリカパッドにより濾過し、濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（６０％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、透明油状物として標題ケトンを得た（１０１ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ６．９３［Ｍ＋Ｎａ］＋３２６
【０４８６】
２１Ｃ．６−（４−フェニルアセチルピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化８８】
2009536161.tif 000090
ジエチルエーテル（３ｍｌ）中、実施例２１Ｂのケトン（１０１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル中１Ｍ  ＨＣｌ（３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、メタノール（２ｍｌ）を添加した。２日後、懸濁液を濃縮した。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂による固相抽出により、脱保護ピペリジンを得た（５４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）。
【０４８７】
ｎ−ブタノール（２．７ｍｌ）中、脱保護ピペリジン（５４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および６−クロロ−７，９−ジヒドロプリン−８−オン（４５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１８５μｌ、１．３２８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間還流後、溶液を冷却、濃縮し、得られた固形物をメタノール（５ｍｌ）により粉状化し、白色固形物として標題ケトンを得た（１８ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．８４［Ｍ＋Ｈ］＋３３８
【０４８８】
２１Ｄ．６−［４−（１−アミノ−２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル］−７，９−ジヒドロプリン−８−オン
【化８９】
2009536161.tif 000091
メタノール（１ｍｌ）中、実施例２１Ｃのプリノン（０．０１５ｇ、０．０４４５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸アンモニウム（４１ｍｇ、０．５３３５ｍｍｏｌ）および水素化シアノホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７７８ｍｍｏｌ）を添加した。２日間還流後、懸濁液を冷却し、次いでＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂による固相抽出により精製し、出発物質との９：１混合物として標題アミンを得た。上記反応順序を繰り返して、白色固形物として標題アミンを得た（１５ｍｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋３３９
【０４８９】
（実施例２２）
６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン
２２Ａ．４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン
【化９０】
2009536161.tif 000092
クロロベンゼン（３０ｍｌ）中４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オール（４．０２ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を０℃でクロロベンゼン（１０ｍｌ）中塩化アルミニウム（７．３２ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下した。反応混合液を０℃で２時間攪拌し、氷の添加により反応を停止し、次いでメチルｔ−ブチルエーテルを添加した。１時間攪拌後に沈殿物を濾取し、水、メチルｔ−ブチルエーテル、および水により洗浄して、標題化合物を得た（５．５９ｇ、収率９２％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＰＳ−Ｂ３）Ｒｔ３．５７［Ｍ＋Ｈ］＋３５０、３５２
【０４９０】
２２Ｂ．４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化９１】
2009536161.tif 000093
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、実施例２２Ａの４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン塩酸塩（１．０２ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．８ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．６０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）との溶液を室温で２４時間攪拌した。溶液を１Ｍクエン酸（５０ｍｌ）ですすぎ、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、白色固形物を得た（１．１５ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（９Ｈ，ｓ），２．３１−２．３５（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）
【０４９１】
２２Ｃ．４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニルボロン酸
【化９２】
2009536161.tif 000094
無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中、実施例２２Ｂの４−（４−ブロモフェニル）−４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルボレート（０．３１ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）との溶液を窒素下−７８℃で攪拌した。ｎ−ブチルリチウム（ペンタン中２Ｍ、０．６７ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。濃赤色溶液を−７８℃で３０分間攪拌したところ、淡黄色になり、次いで室温まで加温し、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２ｍｌ）により反応を停止させた。混合液を５分間攪拌し、次いでＨ２Ｏ（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）で抽出した。抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮して、粘着性黄色発泡体を得た。アセトニトリルから結晶化して白色固形物を得た（０．１８８ｇ、４１％）。
【０４９２】
２２Ｄ．６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン
【化９３】
2009536161.tif 000095
１，２−ジメトキシエタン（３ｍｌ）中、実施例２２Ｃのボロン酸（０．０８３ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．０５０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．２０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２ｇ、７ｍｏｌ％）との溶液を脱気し、窒素によりフラッシュした。溶液を８５℃で１６時間攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）とＨ２Ｏ（１５ｍｌ）とに分離した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。分取ｔ．ｌ．ｃ．により５０％ＥｔＯＡｃ／５０％へキサンで溶出して、標題生成物を得た（０．０３０ｇ、２６％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．３４［Ｍ＋Ｈ−ＴＨＰ−ｔＢｕ］＋４３４、４３６
【０４９３】
２２Ｅ．６−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−９Ｈ−プリン
【化９４】
2009536161.tif 000096
１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（２ｍｌ）含有ＥｔＯＨ（４ｍｌ）中、実施例２２Ｄの保護プリンの溶液を室温で２４時間攪拌した。濃ＨＣｌ（３滴）を添加し、混合液を室温で２４時間、次いで８０℃で５時間攪拌した。溶液を５ｇ、ＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂カートリッジに吸収させ、ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出した。塩基性溶出液を濃縮した。粉状化およびジエチルエーテルとのすすぎにより、オフホワイトの固形物として生成物を得た（０．０１４ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ５．００［Ｍ＋Ｈ］＋３９０、３９２
【０４９４】
（実施例２３）
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化９５】
2009536161.tif 000097
実施例２２で示した方法と同様の操作にしたがって、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．４８（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９５】
（実施例２４）
Ｃ−フェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
２４Ａ．４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化９６】
2009536161.tif 000098
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中、（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノン塩酸塩（０．７５２ｇ、２．８９０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１．２１ｍｌ、８．６７０ｍｍｏｌ）との混合液に０℃でベンジルクロロホルメート（０．４９５ｍｌ、３．４６８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間後、混合液を飽和水性重炭酸ナトリウム（２５ｍｌ）、次いで塩水（２５ｍｌ）で洗浄してから、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、油状物としてケトンを得た（０．９３４ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４７［Ｍ＋Ｈ］＋３５７
【０４９６】
２４Ｂ．４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化９７】
2009536161.tif 000099
メタノール（１９．５ｍｌ）中、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．６３０ｇ、１．９４８ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１．８０２ｇ、２３．３７７ｍｍｏｌ）の混合液に室温で水素化シアノホウ素ナトリウム（０．４９０ｇ、７．７９２ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間還流後、混合液を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍｌ）と攪拌した。水相をジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物としてアミンを得た（０．６１１ｇ、９７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ１０．６７［Ｍ＋Ｈ］＋３５８
【０４９７】
２４Ｃ．４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
【化９８】
2009536161.tif 000100
アセトニトリル（１９ｍｌ）中、４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．６１１ｇ、１．８８３ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカーボネート（０．４９３ｇ、２．２６０ｍｍｏｌ）との溶液に室温でトリエチルアミン（０．７８８ｍｌ、５．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、混合液を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）に再溶解し、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）、次いで塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）で精製し、油状物として保護アミンを得た（０．６００ｇ、６９％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ７．７９［Ｍ＋Ｈ］＋４５８
【０４９８】
２４Ｄ．フェニルピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化９９】
2009536161.tif 000101
エタノール（２０ｍｌ）中、４−［ｔ−ブトキシカルボニルアミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．２１７ｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液を５％パラジウム炭素（４０ｍｇ）と共に１気圧の水素下室温で１時間攪拌した。反応混合液をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、油状物を得た（０．１３６ｇ、１００％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋２９０
【０４９９】
２４Ｅ．｛フェニル［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
【化１００】
2009536161.tif 000102
ｎ−ブタノール（２ｍｌ）中、フェニルピペリジン−４−イルメチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０７０ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０３３ｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１５ｍｌ、１．０７８ｍｍｏｌ）との溶液を１００℃で２日間加熱した。粗混合液を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％メタノール）で精製して、油状物を得た（５２ｍｇ、５９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．２０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．８５−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．１６（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３６（１Ｈ，ｍ），４．６７−４．８８（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｓ）
【０５００】
２４Ｆ．Ｃ−フェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１０１】
2009536161.tif 000103
メタノール（３ｍｌ）中｛フェニル［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチル｝カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で２Ｍ塩酸（３ｍｌ）を添加した。１３時間後、混合液を蒸発乾固させた。ＭｅＯＨ、次いでＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂による固相抽出により、白色固形物として脱保護アミンを得た（０．０３５ｇ、９２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ２．７０［Ｍ＋Ｈ］＋３０７
【０５０１】
（実施例２５）
Ｃ−４−クロロフェニル−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１０２】
2009536161.tif 000104
２５Ａ．４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０３】
2009536161.tif 000105
アセトニトリル（１５ｍｌ）中、（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イルメタノン塩酸塩（０．９９６ｇ、３．８２８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２．７ｍｌ、１９．１４２ｍｍｏｌ）との混合液に室温でジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．００３ｇ、４．５９４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間後、混合液を蒸発乾固させ、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ塩酸（２０ｍｌ）とに分離した。有機相を分離し、飽和水性重炭酸ナトリウム（２０ｍｌ）、次いで塩水（２０ｍｌ）により連続的に洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％ジエチルエーテル）で精製し、油状物としてケトンを得た（１．１１６ｇ、９０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ７．４２［Ｍ＋Ｈ］＋３２３
【０５０２】
２５Ｂ．４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
【化１０４】
2009536161.tif 000106
メタノール（３４ｍｌ）中、４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１１６ｇ、３．４４６ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（３．１８８ｇ、４１．３５８ｍｍｏｌ）との混合液に室温で水素化シアノホウ素ナトリウム（０．８６６ｇ、１３．７８６ｍｍｏｌ）を添加した。２０時間還流後、混合液を冷却し、濃縮し、１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍｌ）と攪拌した。水相をジエチルエーテル（３×７５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固した。粗物質をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）により精製し、油状物としてアミンを得た（０．９１３ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ５．５６［Ｍ−Ｂｏｃ−ＮＨ２］＋２０８
【０５０３】
２５Ｃ．Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミン塩酸塩
【化１０５】
2009536161.tif 000107
メタノール（６ｍｌ）中、４−［アミノ（４−クロロフェニル）メチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（０．１９２ｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で２Ｍ塩酸（６ｍｌ）を添加した。１６時間攪拌後、溶液を蒸発乾固させ、白色泡状物としてアミン塩を得た（０．１７４ｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．４０−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．２２（１Ｈ，ｄ，９．５Ｈｚ），７．５３−７．６１（４Ｈ，ｍ）
【０５０４】
２５Ｄ．Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１０６】
2009536161.tif 000108
ｎ−ブタノール（１．７ｍｌ）中、Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミン塩酸塩（０．０５０ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０２６ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１７ｍ、０．８４０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で２日間加熱した。粗混合液を濃縮し、−ＮＨ２Ｉｓｏｌｕｔｅカラム（２ｇ）に通し、再び濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１５％メタノール）で精製して、オフホワイトの固形物を得た（３０ｍｇ、５２％）。ＬＣ／ＭＳ（ＬＣＴ１）：Ｒｔ３．３５［Ｍ＋Ｈ］＋３４１
【０５０５】
（実施例２６）
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１０７】
2009536161.tif 000109
実施例２５Ｄに記載の方法を用いて、ｎ−ブタノール中１００℃でＣ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−ピペリジン−４−イルメチルアミン（実施例２５Ｃ）および６−クロロプロンの反応により、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋３４２
【０５０６】
（実施例２７）
４−｛４−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０８】
2009536161.tif 000110
実施例２２に示した方法と同様の操作にしたがって、標題化合物を製造した。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋３８８
【０５０７】
（実施例２８）
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミン
２８Ａ．（４−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メタノール
【化１０９】
2009536161.tif 000111
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中、４−ブロモベンズアルデヒド（６．９０ｇ、３７ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴）溶液に４−クロロフェニルマグネシウムブロミド（４０ｍｌ、ジエチルエーテル中１Ｍ溶液、４０ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を５０分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム（２００ｍｌ）、その後に酢酸エチル（２５０ｍｌ）を添加した。各層を分離し、有機画分を水（１００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得た（４．４７ｇ、収率４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）３．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．７１（１Ｈ，ｓ），７．３３（４Ｈ，ｄ，Ｊ８．４４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４６Ｈｚ）
【０５０８】
２８Ｂ．２−［（４−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メチル］イソインドール−１，３−ジオン
【化１１０】
2009536161.tif 000112
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中、（４−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メタノール（２．３０ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３．４２ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）とフタルイミド（１．９１ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）との溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２．４０ｍｌ、１２．１９ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を１８時間攪拌し、次いでジエチルエーテル（２５０ｍｌ）に注いだ。溶液を飽和重炭酸ナトリウム（１００ｍｌにより２回）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機画分を乾燥し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（６：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、所望の生成物を得た（０．６９８ｇ、収率２１％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．２１［Ｍ＋Ｈ］＋４２６
【０５０９】
２８Ｃ．２−｛（４−クロロフェニル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝イソインドール−１，３−ジオン
【化１１１】
2009536161.tif 000113
Ｐｄ２ｄｂａ３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）にジオキサン（６ｍｌ）を添加した。溶液を脱気し、室温で３０分間攪拌した。次いで、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．２５６ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−［（４−ブロモフェニル）−（４−クロロフェニル）メチル］イソインドール−１，３−ジオン（０．４２４ｇ、１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１６４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を８０℃で１６時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を酢酸エチル（１０ｍｌ）へ注ぎ、水（５０ｍｌ）および塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，６：１ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た（０．１４２ｇ、収率３０％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ８．５５［Ｍ＋Ｎａ］＋４９７
【０５１０】
２８Ｄ．２−（（４−クロロフェニル）−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチル）イソインドール−１，３−ジオン
【化１１２】
2009536161.tif 000114
ＤＭＥ（２ｍｌ）中、６−クロロ−９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン（０．１０５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）と２−｛（４−クロロフェニル）−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝イソインドール−１，３−ジオン（０．２１１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との溶液にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２を添加した。次いで、１Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１ｍｌ）を添加し、溶液を８０℃で１８時間加熱した。次いで、混合液をクロロホルム／水（１００ｍｌ／５０ｍｌ）に注ぎ、各層を分離した。生成物をクロロホルム（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル〜１：３ヘキサン：酢酸エチル）で精製し、所望の生成物を得た（０．１０１ｇ、収率４２％）。
【０５１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．６０−２．３０（６Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．７６，１０．９９Ｈｚ），４．１５−４．２６（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，９．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．３８Ｈｚ），７．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．０４，５．３７Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．１，５．６１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４６Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｓ）
【０５１２】
２８Ｅ．Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチルアミン
【化１１３】
2009536161.tif 000115
エタノール（６ｍｌ）中、２−（（４−クロロフェニル）−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチル）イソインドール−１，３−ジオン（０．０９９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍｌ）を添加した。溶液を４８時間攪拌し、次いで沈殿物を濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に載せ、メタノールで洗浄（５ｍｌで３回）し、次いでメタノール中、２Ｍアンモニアで溶出（５ｍｌで３回）した。得られた生成物をさらなる精製なしで次の工程で用いる。
【０５１３】
２８Ｆ．Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［４−（９Ｈ−プリン−６−イル）フェニル］メチルアミンの製造
【化１１４】
2009536161.tif 000116
メタノール（２ｍｌ）中、Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−｛４−［９−（テトラヒドロピラン−２−イル）−９Ｈ−プリン−６−イル］フェニル｝メチルアミン（先の工程から取得）の溶液にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。混合液を１８時間攪拌し、次いで濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（２ｇ）に載せ、メタノールで洗浄（５ｍｌで３回）し、次いで生成物をメタノール中、２Ｍアンモニアで溶出（５ｍｌで３回）した。溶液を濃縮して、所望生成物を得た（０．０４４ｇ、２工程により７３％）。ＬＣ／ＭＳ：（ＬＣＴ１）Ｒｔ４．４８［Ｍ＋Ｈ］＋３３６
【０５１４】
（実施例２９）
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１１５】
2009536161.tif 000117
実施例２５に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ１）ｍ／ｚ３４０［Ｍ＋Ｈ］＋，Ｒｔ２．８８分
【０５１５】
（実施例３０）
｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミン
【化１１６】
2009536161.tif 000118
３０Ａ．｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
酢酸カリウム（２１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（８ｍｌ）中、［２−（４−ブロモフェニル）−２−（４−クロロフェニル）エチル］メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（５５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３３８ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に室温で添加した。この溶液をさらに脱気し、窒素でフラッシュした（２サイクル）。トリシクロヘキシルホスフィン（２８ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を反応混合液に添加した。懸濁液をさらに脱気し、窒素下８０℃で１９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分離した。有機層を水（２×３０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ２ＳＯ４）し、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中１５％酢酸エチルで溶出して、｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（１３１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｎａ＋］、Ｒｔ９．５９分
【０５１６】
３０Ｂ．｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル
｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウムの２Ｍ水溶液（０．３８ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍｌ）およびＢｅｄｆｏｒｄ’ｓパラダサイクル（ｐａｌｌａｄａｃｙｃｌｅ）触媒（Ｂｅｄｆｏｒｄら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ.、２００１、１５４０〜１５４１）（１３．５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の脱気混合液を窒素下１００℃で１７時間加熱した。溶液を冷却し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）と水（４０ｍｌ）とに分離した。水層をさらにジクロロメタン（４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過および濃縮した。シリカフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出して、｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステルを得た（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ４６２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ８．６５分
【０５１７】
３０Ｃ．｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミン
トリフルオロ酢酸（３．５ｍｌ）をジクロロメタン（３．５ｍｌ）中｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルカルバミン酸ｔ−ブチルエステル（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、氷浴で冷却した。反応液を室温で９０分間攪拌した。この後で溶媒を濃縮した。メタノール、次いで２Ｍアンモニア／メタノールで溶出するＳＣＸ−ＩＩ酸性樹脂により精製し、｛２−（４−クロロフェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェニル］エチル｝メチルアミンを得た（３３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ３６２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ４．１９分
【０５１８】
（実施例３１）
Ｃ−［１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−３−イル］メチルアミン
【化１１７】
2009536161.tif 000119
実施例１８に記載の方法を用いて標題化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＬＣＴ２）ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ＋］、Ｒｔ０．７２分
【０５１９】
（実施例３２）
Ｃ−（４−クロロフェニル）−Ｃ−［１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メチルアミン
【化１１８】
2009536161.tif 000120
上記Ａｇｉｌｅｎｔキラル分取条件を用いたキラルＨＰＬＣによる実施例２９の生成物のエナンチオマーの分離により、標題化合物を製造した。Ａｇｉｌｅｎｔキラル分析条件ＡＳ−ＣＡを用いて得られた保持時間は３３．７であった。次いでＰＳ−Ａ条件を用いて行われたＬＣ／ＭＳにより、１．６９の保持時間と３４１の［Ｍ＋Ｈ］＋値を得た。
【０５２０】
生物学的活性
（実施例３３）
抗増殖活性
多くの細胞株において細胞成長を阻害しうる化合物の能力を測定することにより、本発明による使用のための化合物の抗増殖活性が測定される。細胞成長の阻害はアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイ（ノシアリ（Ｎｏｃｉａｒｉ，Ｍ．Ｍ）、シャレフ（Ｓｈａｌｅｖ，Ａ．）、ベナイアス（Ｂｅｎｉａｓ，Ｐ．）、ルッソ（Ｒｕｓｓｏ，Ｃ．）、ジャーナルオブイミュノロジカルメソッズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ）１９９８年、２１３、１５７〜１６７）を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートに入れ、１６時間培養してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。インキュベーションの終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）を加え、さらに６時間インキュベートしてから、５３５ｎＭ  ｅｘ／５９０ｎＭ  ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイで調べる。全ての細胞株はＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクションオブセルカルチャー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅｓ））またはＡＴＣＣから入手される。
【０５２１】
特に、本発明による使用のための化合物を、ヒト前立腺腺癌由来のＰＣ３細胞株（ＡＴＣＣ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ：ＣＲＬ−１４３５）に対して試験した。このアッセイにおいて本発明による使用のための化合物は、３０μＭ未満のＩＣ５０値を有することが分かった。
【０５２２】
医薬製剤
（実施例３４）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０５２３】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０５２４】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。この溶液を次に濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０５２５】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液を濾過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０５２６】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５２７】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または注入によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５２８】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し、適切な容器に充填する。
【０５２９】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ、凍結乾燥する。凍結乾燥に際しては、−４５℃でワンステップ凍結プロトコールを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０５３０】
（実施例３５：ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）アッセイプロトコール）
２５μｌの最終反応体積で、ＲＯＣＫ−ＩＩ（ｈ）（５−１０ｍＵ）を、５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５、０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ、３０μＭ  ＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性：約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要に応じて濃縮）でインキュべートする。反応をＭｇＡＴＰミックスの添加により開始する。４０分間の室温でのインキュベーション後、反応を５μｌの３％リン酸溶液の添加により停止する。１０μｌの反応物でＰ３０フィルターマット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）上に斑点を付け、７５ｍＭのリン酸中で５分間３回そしてメタノール中で１回洗浄し、乾燥およびシンチレーションカウントを行う。
【０５３１】
（実施例３６：抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性）
実施例２９の化合物を、抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性に関して試験した（上述のアッセイ）。
【表１】
2009536161.tif 000121
【０５３２】
したがって、試験化合物は、ＲＯＣＫ−ＩＩに対する阻害活性を示した。
【０５３３】
（実施例３７：Ｐ７０ｓ６ラジオメトリックアッセイ）
概説
Ｐ７０Ｓ６酵素をアップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）から購入し、アッセイ中２ｎＭで使用する。
【０５３４】
基質Ｓ６カクテル（ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ）を２５μＭ（Ｋｍは測定されていない）で使用する。ホスホリル転移反応において、ＡＴＰからの３３Ｐ−γリン酸塩はセリン残基に転移する。反応混合物をフォスフォセルロースフィルタプレートに転移し、ここでペプチドが結合し未使用のＡＴＰが洗い流される。洗浄後、シンチラントを添加し、現れた活性をシンチレーションカウントにより測定する。
【０５３５】
試薬
アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）からＰ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ４１２Ｅ）、活性、（＃１４−４８６）
アップステート（Ｕｐｓｔａｔｅ）からＳ６キナーゼ基質カクテル（＃２０−１２２）
アッセイ緩衝液
１０ｍＭ  ＭＯＰＳ  ｐＨ７．０
０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ
０．００１％  Ｂｒｉｊ−３５
０．５％  グリセロール
０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ
１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２
０．０１％  β−メルカプトエタノール
１０倍原液として作成、２ｍｌアリコート中２０℃で保存
１５μＭ  ＡＴＰ
ＡＴＰ（１０ｍＭ原液）を濃縮原液から新たに添加する。
ＡＴＰは時間とともに分解する、できるだけ氷上に維持し、原液が新しいことを確実にするため小さなアリコートを使用する。
γ３３Ｐ−ＡＴＰ  ＡＰバイオテック（ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ）（ＢＦ−１０００）
１２．５％のオルトリン酸
０．５％のオルトリン酸
マイクロシント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ）２０（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）)
【０５３６】
アッセイ調製
酵素ミックス（１ｍｌ−１００アッセイポイント)：
７４３．７５μｌ  Ｈ２０
２５０μｌ  １０倍アッセイ緩衝液
３．７５μｌ  １０ｍＭ  ＡＴＰ
２．５μｌ酵素
基質ミックス（１ｍｌ−１００アッセイポイント)：
２５０μｌ  Ｓ６カクテル基質
７５０μｌ  Ｈ２０
３．５μｌ  ３３Ｐ−ＡＴＰ（ＡＰバイオテック（ＡＰＢｉｏｔｅｃｈ）からのＢＦ１０００）
添加した３３Ｐ−ＡＴＰの量を参照日とする。正確な量は経時的に調整する必要がある。
化合物−４０倍の最終アッセイ濃度（最終ＤＭＳＯ２．５％）に対するポリプロピレン９６ウェルプレート中のＤＭＳＯにおける希釈曲線を作成する。
水中で１：８に希釈する（３５μｌの水に５μｌの化合物の添加で十分）。
【０５３７】
アッセイの構成
ポリプロピレン９６ウェルプレート中に次の順番で添加する。
５μｌ化合物
１０μｌ基質ミックス
１０μｌ酵素ミックス
【０５３８】
最終ＡＴＰ濃度は約１５μＭである。ＡＴＰのＫＭは放射測定により４７ｕＭであると計算される。コントロールは、「化合物なし」（ＤＭＳＯのみ）および「酵素なし」（酵素添加前に酵素ミックスを１０μｌ使用）。プレートシール（トップシールＡ、パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ）)またはプラスチック蓋でフィルタプレートからカバー（適度な放射障壁）。軽く振とうして混合。５０分間室温でインキュベート。２０μｌの２％オルトリン酸を添加し反応を停止。
【０５３９】
濾過工程
５０μｌの０．５％オルトリン酸洗浄緩衝液でミリポアＭＡＰＨ  ＮＯＢプレートのウェルをあらかじめ湿らせる。ミリポア真空濾過ユニットに液体を通し濾過する。停止した反応物を全てウェルに移す。濾過する。２００μｌの０．５％オルトリン酸洗浄緩衝液で２度洗浄する。ほぼ乾固するまで脱気する。プレート支持体を取り除き、ティッシュペーパー上でさらにフィルターを乾燥する。パッカードトップカウント用アダプターへプレートを折り入れる。２０μｌのマイクロシント２０シンチラントを添加し、トップシールＡで封をし、トップカウント上で３０秒間カウントする。
【０５４０】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2009536161.tif 000129
2009536161.tif 000130
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