(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物（Ｉ）2009526762.tif 000072  （式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、本願明細書に定義するとおりである）、並びにそれらの調製方法、医薬組成物及び使用方法の提供に関する。
2009526762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのインドール化合物
【化１】
2009526762.tif 000065
（Ｉ）
（式中、ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＲ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ９、ＳＯｎＲ１１から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、アルコキシ置換基のみにより二置換又は三置換されない、
Ｒ２は水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基から選択され、
Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は各々独立に水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ９Ｒ１０及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、
ここで、単独、又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルのうちの１個から３個により任意に置換されてもよい、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ９は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ９Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−ＣＮ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は個々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択される）、
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｒ９、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、−ＳＯｎＲ１１、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｒ９及びテトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基からなる群から選択され、列挙した当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々（それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ）がハロ、ＣＮ、−ＯＨ、ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルのうちの１個から３個により任意に置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール基からなる群から選択され、各々がハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基のうちの１から３個の基で任意に置換されてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、クロマン−２−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オニル、１，３、−ジヒドロ−インドール−２−オニル、フラニル、インダン−１−オニル、インダゾリル、イソベンゾフラン−１−オニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、チオフェニル、チアゾリル基からなる群から選択され、各々がハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される１から３個の基で任意に置換されてもよい、請求項１から３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル及びＣ０−Ｃ６アルキルＮＲ９Ｒ１０基からなる群から選択される、請求項１から４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
請求項１記載の式Ｉのインドール化合物（式中、
Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ３はフェニル基、ナフチル基、又はチオフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、キノリン、インダン−１−オンから選択されるヘテロアリール基から選択され、各々はハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、−ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ１２（Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３）及び−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１２から選択される１〜３個の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は各々水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ１２及びＲ１３は各々水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択される）
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
【化２】
2009526762.tif 000066
から選択される化合物。
【請求項８】
【化３】
2009526762.tif 000067
から選択される化合物。
【請求項９】
【化４】
2009526762.tif 000068
2009526762.tif 000069
から選択される化合物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか１項記載の化合物と、担体、希釈剤及び賦形剤のうちの少なくとも１つを含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉのインドール化合物の、薬剤としての使用。
【請求項１２】
式ＩＩのインドール化合物
【化５】
2009526762.tif 000070
（Ｉ）
又はその薬学的に許容できる塩
（式中、ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＲ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ９、−ＳＯｎＲ１１から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されない、
Ｒ２は水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基から選択され、
Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は各々独立に水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ９は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ９Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−ＣＮ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は個々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択される。）
の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化６】
2009526762.tif 000071
（ＩＩ）
を、塩基及びＲ６ＳＯ２Ｃｌと結合させることを含んでなる方法
（式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ９Ｒ１０及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々（それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ）は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルのうちの１〜３個により任意に置換されてもよい。）。
【請求項１３】
プロゲステロン受容体活性を調節する方法であって、患者に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１４】
平滑筋腫の影響を治療若しくは改善する方法であって、患者に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉのインドール化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１５】
子宮内膜症の影響を治療若しくは改善する方法であって、患者に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１６】
哺乳類の平滑筋腫、子宮内膜症又は乳癌に由来する病理学的後遺症を治療又は予防する方法であって、前記哺乳類に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１７】
哺乳類の婦人科的もしくは月経障害の治療方法であって、前記哺乳類に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を含有する治療的に有効な組成物を投与することを含んでなる方法。
【請求項１８】
哺乳類の平滑筋腫の治療及び／又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、前記哺乳類に有効量の請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる使用。
【請求項１９】
子宮内膜症の治療又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、それを必要とする患者に請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでなる使用。
【請求項２０】
請求項１から９のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を含んでなる、平滑筋腫又は子宮内膜症の治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広義には有機医薬化学、薬理学及び医学の分野に関する。本発明は、具体的には腫瘍、婦人科障害、並びに関連する症状及び後遺症の治療に有用な新規な化合物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
平滑筋腫は、出産期の女性にしばしば見られる非癌腫瘍である。子宮平滑筋腫（又はフィブロイド）は、筋肉及び結合組織の良性腫瘍であると考慮され、子宮壁内部において、又はそれに付着する形で形成される。超音波検査による結果、７０％以上の女性において、閉経期に達する頃にフィブロイドが形成されているものと推定される（非特許文献１及び２）。全ての女性が治療が必要な程の徴候を示すわけではないが、顕著数の女性が、異常な子宮出血、骨盤の圧迫及び痛み、並びに生殖機能障害などの、中等度から重度の症状を経験する。
【０００３】
現在の治療法は、外科的介入（例えば子宮摘出及び筋腫切除術）が主なものである。侵襲が少ない技法としては、子宮動脈塞栓形成及び熱焼灼療法が挙げられる。内科治療としては、ホルモン治療が挙げられる。現在ＦＤＡ認可の唯一のホルモン治療は、術前における、鉄を伴うＧｎＲＨ（生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン）アゴニストの使用である（非特許文献３）。ＧｎＲＨアゴニスト療法は、長期使用により骨損失が生じ、骨粗鬆症に至るおそれがあるため、治療期間が１〜３ヵ月に限定される。更に、ＧｎＲＨアゴニスト処理された筋腫が、治療停止の数週間後においてしばしば処理前のサイズに戻ることもある。従って、この治療を行って筋腫のサイズを減少させた後で、女性に対して最終的な外科的除去を行うのが通常の方法である（非特許文献４）。
【０００４】
但しこれらのオプションを行う場合、その後に妊娠を希望する女性にとり望ましくない結果をもたらすこともある。当然子宮摘出により受胎が不可能となり、あるいは他の外科的オプションによっても、子宮破裂及び再発性フィブロイドなどの危険を生じさせる。薬物治療により顕著な副作用が生じることもある。例えばＧｎＲＨアゴニストは、一過性熱感、膣の乾燥、及び上記したような骨密度の低下などの関連する副作用を伴う、閉経期と非常に類似する生体環境を生じさせる。これらの、あるいはその他の問題の存在は、婦人科障害（例えば一般の筋腫）、より具体的には、限定されないが平滑筋腫及び子宮内膜症、並びにそれらの付随症状を治療し、改善させることに対するニーズが依然存在することを物語っている。
【０００５】
更なる背景として、以下の参考文献が、インドール又はインドリン構造及びそれらの治療への使用に関して記載していることが挙げられる。
【０００６】
Ｍａｒｃｅらの特許文献１は、以下に記載する式で表される、置換型インドール−６スルフォンアミド誘導体を開示している。
【化１】
2009526762.tif 000003
特に５−ＨＴ−６調節物として有用であると記載されている。
【０００７】
Ｈｓｉｅｈらの特許文献２では、以下の式のインドール化合物及びその置換体を開示している。
【化２】
2009526762.tif 000004
特に微小管の重合／脱重合による抗癌活性及び機能に関して記載されている。
【０００８】
但し上記の引用文献では、異常な組織の増殖に対する有効な治療方法、又はプロゲステロン受容体リガンドとして有用な化合物に関しては何ら記載していない。更に、記載されている化合物は一般に、低い生物学的利用能、低いプロゲステロン結合アフィニティ、ホルモン受容体への非特異的な結合、プロゲステロン受容体（ＰＲ）への非特異的な結合、腫瘍に対する低い治療効果（若しくは効果なし）、より詳細には筋腫、平滑筋腫及び子宮内膜症に対する低い治療効果（若しくは効果なし）などのうちの、１つ以上の望ましくない特徴を示す。
【特許文献１】国際公開第２００５／０１３９７６号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６９３３３１６号公報
【非特許文献１】Ｂａｉｒｄら、Ａｍ  Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．２００５、１８８：１００−１０７
【非特許文献２】Ｃｒａｍｅｒら、Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．１９９０、９０：４３５−４３８．
【非特許文献３】Ｗａｌｋｅｒ及びＳｔｅｗａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００５、３０８、１５８９−１５９２．
【非特許文献４】Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｌａｎｃｅｔ，２００１、３５７、２９３−２９８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
以上より、腫瘍、婦人科障害及び関連する後遺症に対して有効な化合物、及び治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明はこれらのニーズを満足させることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
特に明記しない限り、本発明では以下で示されるインドール核の付番方法を用いる。
【化３】
2009526762.tif 000005
【００１１】
本発明は、式Ｉの化合物の提供に関する。
【化４】
2009526762.tif 000006
Ｉ
式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１−Ｒ８は本願明細書に記載するとおりである。用途を選択する場合には、本発明の化合物は好適には、選択的なプロゲステロン受容体調節物質（ＳＰＲＭｓ）である。
【００１２】
別の形態では、本発明はまた、上記の式Ｉで表される化合物、並びに担体、希釈剤及び賦形剤のうちの少なくとも１つを含有する医薬組成物の提供に関する。
【００１３】
本発明はまた、上記の式Ｉの化合物の調製方法の提供に関する。当該方法の１つは、式ＩＩの化合物
【化５】
2009526762.tif 000007
ＩＩ
を、塩基及びＲ６ＳＯ２Ｃｌと結合させることを含んでなる。この方法はまた、下記の式ＩＩＡの化合物上に存在するニトロ基をアミンに還元することを含んでなってもよい。
【化６】
2009526762.tif 000008
ＩＩＡ
【００１４】
当該方法の別の形態は、下記の式ＩＩＩのインドール３位置のハロゲン（Ｘ）を、
【化７】
2009526762.tif 000009
ＩＩＩ
任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式アリール又は二環式ヘテロアリール基で置換することを含んでなる。この方法は、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンから形成されるジオキサボラン基などの反応性の高い離脱基でハロゲンを置換して実施することもできる。
【００１５】
別の態様では本発明は、非ヒト及びヒト（より具体的には女性）を含む哺乳類における、プロゲステロン受容体活性を調節する方法、及び／又はプロゲステロン受容体活性の調節により媒介される疾患の治療方法の提供に関する。当該方法は、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体若しくはジアステレオマー混合物を含有する組成物を、治療的に有効な量で患者に投与することを含んでなる。好ましい実施形態では、当該方法は、高いプロゲステロン受容体（ＰＲ）結合選択性を示す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体又はジアステレオマー混合物を管理することを含んでなる。より好ましい実施形態では、投与された当該化合物は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）及びミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）のそれぞれの結合実験から得られた個々のＩＣ５０値又はＫｉ値と比較し、約５倍以上のプロゲステロン受容体との結合選択性を示す。他の好ましい実施形態では、当該方法は、ＰＲアゴニスト効果、ＰＲアンタゴニスト効果、部分的ＰＲアゴニスト効果若しくは部分的ＰＲアンタゴニスト、又はこれらの混合効果を生じさせる、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体若しくはジアステレオマー混合物を投与することを含んでなる。
【００１６】
更に別の態様では、本発明は、腫瘍、腫瘍、筋腫（筋腫）平滑筋腫（子宮フィブロイド）、子宮内膜症（腺筋症）、術後腹膜癒着、子宮内膜過形成、多嚢胞性卵巣症候群、子宮、卵巣、胸部、直腸結腸及び前立腺の癌腫及び腺癌、不妊性、出生抑制、女性の性的な機能、他の婦人科的若しくは月経に関する症状（例えば異常な若しくは機能障害性の出血、無月経、月経過多、多発月経及び月経困難症）、又は非ヒト及びヒト（具体的には女性）を含む哺乳類における上記の障害／症状による病理学的後遺症のうちの１つ以上による効果を治療若しくは改善する方法の提供に関する。
【００１７】
更に別の実施形態では、本発明は、子宮内膜症、又は子宮内膜症による症状及び病理学的後遺症の治療方法の提供に関する。
【００１８】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体又はジアステレオマー混合物を、前記哺乳類に対して、治療的に有効な量で投与することによって、哺乳類の婦人科的若しくは月経に関する障害の影響を治療又は改善する方法の提供に関する。
【００１９】
更に別の実施形態では、本発明は、平滑筋腫、子宮内膜症及び機能障害性出血のうちの１つ以上の影響を治療若しくは改善するための薬剤の製造への、当該化合物の使用の提供に関する。
【００２０】
本発明はまた、並列投与、経時的投与、断続的投与などの投与計画により行われる併用療法の提供に関し、当該療法は、式Ｉの化合物と、選択的なエストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）、エストロゲン、ＥＲアゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、選択的なアンドロゲン受容体調節物質（ＳＡＲＭｓ）、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト及びアンタゴニスト、プロゲステロン、Ｐ４プロゲスチン並びに他のＰＲアゴニスト及び調節物質のうちの１つ以上とを投与することを含んでなる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
一実施形態では、本発明は式Ｉで表される新規な化合物
【化８】
2009526762.tif 000010
Ｉ
（式中、ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シアノアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルジシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルＯＲ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣ（Ｓ）Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルＣＯ２Ｒ９、ＳＯｎＲ１１から選択され、ここで、単独、又はアルキル部分と組み合わせて列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール及びヘテロアリール基は、単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されず、
Ｒ２は水素、ハロ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基から選択され、
Ｒ３は任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール又は任意に置換されてもよい二環式ヘテロアリール基から選択され、当該置換されてもよいアリール、当該置換されてもよいヘテロアリール及び当該置換されてもよい二環式ヘテロアリール基は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ２ＯＲ１２、−ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１０及び−シクロＣＮ４Ｒ９から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は各々独立に水素、ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、−ＯＣ１−Ｃ４アルキル、−ＯＣ１−Ｃ４ハロアルキル基から選択され、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロシクリル、フェニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルヘテロアリール、Ｃ０−Ｃ３アルキルＮＲ９Ｒ１０及び−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ９から選択され、列挙したシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々（それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ）は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルのうちの１個から３個により任意に置換されてもよく、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ９は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１０は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択され、
Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ９Ｒ９、Ｃ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール基から選択され、アリール及びヘテロアリール基は各々独立にハロ、−ＣＮ及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキル基から選択される１個から３個の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は個々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択される）、
又はその薬学的に許容できる塩の提供に関する。
【００２２】
一実施形態では、より好ましいＲ１基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、ＳＯｎＲ１１及びＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ−Ｒ９が挙げられ、列挙した当該シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基の各々（それら単独、又はアルキル部分との組み合わせ）は、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、ＮＯ２、−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルのうちの１個から３個により任意に置換されてもよい。
【００２３】
別の実施形態では、好ましいＲ１基としてはヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、ヘテロアリール及びＣ１−Ｃ６アルキルヘテロアリール基が挙げられ、各々はハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル及びＣ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル基のうちの１から３個の基で任意に置換されてもよい。
【００２４】
より好ましいＲ３基としては、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾフラニル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾチオフェニル、クロマン−２−オニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オニル、１，３、−ジヒドロ−インドール−２−オニル、フラニル、インダン−１−オニル、インダゾリル、イソベンゾフラン−１−オニル、イソキサゾリル、ナフタレニル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピロリル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、チオフェニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基が挙げられ、各々はハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ９Ｒ９、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１１及びＣ（Ｏ）Ｒ１１から選択される１から３個の基で任意に置換されてもよい。
【００２５】
より好ましいＲ６基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、ヘテロシクリル及びＣ０−Ｃ６アルキルＮＲ９Ｒ１０が挙げられる。更に好ましいＲ６基としては、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル及びヘテロシクリル基が挙げられる。
【００２６】
本発明にはまた、筋腫、平滑筋腫（子宮フィブロイド）、子宮内膜症（腺筋症）、術後腹膜癒着及び子宮内膜過形成のような非悪性症状、又は上記の症状の病理学的後遺症の治療及び改善方法が包含される。
【００２７】
本発明にはまた、不妊症、生殖力のコントロール、女性の性的機能不全、婦人科的若しくは月経に関する障害又は症状、無月経、月経過多、多発月経などの異常な若しくは機能不全による出血及び月経困難症、又は、上記の疾患、障害及び／又は症状による病理学的後遺症の治療及び／又は改善方法が包含される。
【００２８】
本発明にはまた、悪性症状（例えば子宮、卵巣、胸部、直腸結腸及び前立腺の癌腫及び腺癌、又は上記の疾患、障害及び／又は症状による病理学的後遺症）の治療及び／又は改善方法が包含される。
【００２９】
「調節」の用語には、受容体を適宜上方制御、下方制御、阻害、アゴナイズ、アンタゴナイズして、かかる介入から遺伝子発現を生じさせ、またその結果として生物学的後遺症を生じさせることが包含されるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
「受容体の調節に関連する疾患」又は「受容体活性により媒介される疾患」という用語は、アゴニスト、アンタゴニスト、部分アゴニスト若しくは部分アンタゴニスト、並びにそれらの混合物としての受容体調節物の投与に反応する、あらゆる起源のあらゆる生理的障害のことを意味する。
【００３１】
本願明細書に例示される構造中に存在する以下の記号は、原子であるか、又は図示する基が分子の残りの部分と結合する位置を示す。
【化９】
2009526762.tif 000011
【００３２】
本願明細書の化合物の説明に使用する一般の化学用語は、それらの通常の意味において用いられる。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、１〜６の炭素原子数の直鎖状若しくは分岐状の脂肪族鎖を指す。特に明記しない限り、用語「アルキル」とはＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。特に明記しない限り、アルキル基の炭素原子は参照する分子の残りの基に結合する。置換基として用いる場合、アルキル基は置換基と残りの参照する分子とを結合するアルキレン基であってもよい。「Ｃ０−Ｃ６アルキル、の用語は上記のようにアルキル基を意味するが、用語Ｃ０を適用する場合、アルキル基は存在しない。本実施形態では、残りの１つ以上の基は、残りの参照する分子と、アルキレン基の介在なしに、直接結合する。
【００３３】
用語「アルケニル」及び「アルキニル」例えば本明細書で用いられるＣ２−Ｃ６アルケニル基又はＣ２−Ｃ６アルキニル基は、それぞれの基が１つ、２つ又は３つの二重結合（又は三重結合）を含んでもよいことを意味する。複数の二重若しくは三重結合が基に存在する場合、当該二重及び三重結合は共役型でもよく、又は非共役型でもよい。
【００３４】
本発明では、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」及びそれらと同様の用語には、特定のアルキル、アルケニル又はそれらと同様の部分が包含され、例えばキラル、レギオ又は立体異性体であってもよい。置換基としてのかかるキラル、レギオ又は立体異性の部分もまた本発明の範囲内に包含される。
【００３５】
本明細書で用いられる「シクロアルキル」の用語は、環の部材として炭素原子のみを有する環状のＣ３−Ｃ８部分のことを指し、本願明細書に記載されるように、リング部材としての各炭素原子は適当な数の水素原子を含むか、又は１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。当該用語にはまた、当該環が１つ以上の炭素−炭素二重結合を含んでもよいことが理解されよう。
【００３６】
「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環状」などの用語は、５から１０員の単環又は融合した二環を指し、それらは飽和又は部分的に不飽和であってもよく、１から５個のヘテロ原子を含んでもよい。本明細書中で使用される用語「ヘテロ原子」とは、Ｎ、Ｓ又はＯから選択される原子を意味する。複素環、ヘテロシクリル又はヘテロ環は、特に明記しない限り、環中の１つ以上の炭素、窒素又は硫黄原子が、以下に列挙する置換基の１つ以上で任意に置換されてもよい。当該複素環は、参照する化合物又は下部構造に結合する。一実施形態では、単環式の複素環が好適である。別の実施形態では、好ましい複素環式基としてはベンゾチオフェン、ジオキサラン、ヘキサメチレンイミノ、インドリル、イソキノリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピリジニル、ピロリジニル、キノリル、テトラゾリル及びチオモルホリノ基が挙げられる。すなわち、用語「アルキルへテロ環式」又は「アルキルへテロ環」とは、アルキル基が複素環に結合し、参照分子の残りの部分又は下部構造に対する結合位置が当該アルキル基（又はアルキレン基）であることを意味すると理解される。
【００３７】
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ及びＩから選択される１つ以上のハロ原子により置換されたアルキル基（上記）を意味する。本発明における選択された形態では、ジフルオロアルキル（例えばジフルオロメチル基）−ＣＨＦ２が好適である。
【００３８】
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基であって、当該アルキル基の炭素原子が参照する分子又はその部分に結合しているもののことを意味する。
【００３９】
本明細書で使用される「アルコキシ」又は「−ＯＣ１−Ｃ６アルキル」という用語は、酸素原子を介して参照する分子又はその部分に結合するアルキル基を意味する。
【００４０】
「アリール」又は「任意に置換されてもよいアリール」という用語は、環状の芳香族部分を意味する。例えば、代表的なアリール部分としては、単環若しくは融合した二環（フェニル、ナフチル、フェナントレン、アントラセンなど）が挙げられる。置換される場合、当該アリール部分は以下に列挙する１つ以上の置換基により置換されてもよい。
【００４１】
「フェニル」又は「任意に置換されてもよいフェニル」という用語は、適当な数の水素原子を有する、６炭素環の芳香族部分を意味する。任意に置換されてもよいフェニル部分は、以下に列挙する１つ以上の置換基を、環中の炭素原子に結合する形で有してもよい。
【００４２】
アルキルアリールという用語は、アリール基（上記）で置換されたアルキル部分を指す。例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール基とは、アリール基がＣ１−Ｃ６アルキル部分（又はアルキレン基）に結合し、得られるＣ１−Ｃ６アルキルアリールが、アルキル部分（又はアルキレン基）を経て、参照する分子の残りの部分と結合することを意味する。ベンジル基が好ましいアルキルアリール部分である。
【００４３】
「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、芳香族性を有し、環の部材として１から４個のヘテロ原子を有する、置換若しくは非置換の５〜１０員環を指す。本明細書で用いられるヘテロアリール又は複素環式芳香族環は、単環であってもよく、又は融合した二環であってもよい。本発明において、二環式ヘテロアリール又は複素環式芳香族融合環という場合、両方の環が必ずしも芳香族でなければならない訳ではない。例えば、ベンゾ融合の二環は、用語ヘテロアリール及び複素環式芳香族環の中に包含される。特に明記しない限り、芳香族環は参照するインドール化合物又は下部構造に直接結合する。ヘテロ原子の例としてはＯ、Ｓ及びＮが挙げられる。ヘテロアリールの代表的な例としては、限定されないが、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、フリル、イミダゾリル、イミダゾリジノン−イル、イミダゾロン−イル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソベンゾフラニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、キノイル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、１，２，３−テトラゾリル、１，２，４−トリアゾリル、トリアゾロン−イル、チエニル基、及びそれらの異性体が挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール又は複素環式芳香族部分（ヘテロ原子を含む）は、以下に列挙する１つ以上の置換基で置換されてもよい。
【００４４】
特に明記しない限り、用語「任意に置換されてもよい」又は「置換された」（例えばアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及び／又はヘテロシクリル基に用いる場合）とは、それらの基が、個々の場合も、又は他の基又は部分との組み合わせの場合も、当該基が典型的には本願明細書に列挙する１つ以上の置換基で置換されるが、必ず１つ以上の水素の置換によって形成される基のことを指す。当該置換基としては、ハロ、ＣＮ、−ＯＨ、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３シアノアルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ０−Ｃ３アルキル、ＮＯ２、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル（又はアルコキシＣ１−Ｃ３）、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキルＣ０−Ｃ３アルキルＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）Ｒ１２、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ２ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、Ｎ（Ｒ１２）Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ１２Ｒ１３、Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１２、−シクロＣＮ４Ｒ１２（任意に置換されてもよいテトラゾール）が挙げられ、式中、ｎ＝１又は２であり、Ｒ１２及びＲ１３は各々独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、Ｃ０−Ｃ６アルキルヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル及びＣ３−Ｃ８シクロアルキル基から選択される。好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＮ、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＯＲ１２、ＯＲ１２、−ＳＲ１２（ＮＲ１２Ｒ１３）及び−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ１２からなる群から選択される。
【００４５】
用語「プロドラッグ」とは、化学的若しくは代謝的に切断可能な基を有し、加溶媒分解又は生理的条件下で本発明の化合物に変化する本発明の化合物の誘導体であって、ｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性を有する物質のことを指す。本発明の化合物の誘導体は、それらの酸及び塩基誘導体の形において活性を有するが、酸誘導体の形態の場合、しばしば哺乳類体内において可溶性、組織適合性又は遅延放出などの有効性を示す（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５）。プロドラッグには、例えば適切なアルコールと酸性（親）化合物との反応により調製されるエステルや、又は適切なアミンと酸性（親）化合物との反応により調製されるアミドなどの酸誘導体が包含される。本発明の化合物のペンダント基として存在する酸性基に由来する単純な脂肪族エステル類（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）又は芳香族エステル類が好ましいプロドラッグである。その他の好ましいエステル類としては、モルホリノエチルオキシ、ジエチルグリコールアミド及びジエチルアミノカルボニルメトキシ基が挙げられる。場合によっては、二重エステルタイプのプロドラッグ（例えば（アシルオキシ）アルキルエステル又は、（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。
【００４６】
本発明で使用する「保護基」という用語は、分子中の反応性基をマスキングして他の基の反応性を強化するか、又は、当該保護基を除去した後に別の所望の１つ以上の部位において反応を行わせるのに有用な基のことを指す。保護基は通常、−ＯＨ、−ＮＨ及び−ＣＯＯＨなどの基を保護若しくはマスキングするために用いる。適切な保護基は当業者に公知であり、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９に記載されている。
【００４７】
本発明で使用する「溶媒和物」という用語は、式Ｉの化合物と溶媒分子が、化学量論比若しくは非化学量論比で会合して形成された、本発明の化合物の結晶のことを指す。典型的な溶媒和物中の溶媒としては、例えば水、メタノール、エーテル、エタノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル及びジメチルホルムアミドなどが挙げられる。溶媒が水である場合、化合物と水が化学量論比若しくは非化学量論比で会合したものを称する用語として「水和物」（又は半分の化学量論比の水を含む場合には「半水和物」）を任意に用いてもよい。
【００４８】
本発明の化合物が酸性若しくは塩基性の官能基を有する場合、親化合物より水溶性が高い、及び／又は生理的に適合性を有する様々な塩が形成されうる。塩は、従来技術において公知の方法、例えば酸性化合物を塩基で処置することによって、又は酸性化合物をイオン交換樹脂と反応させることによって簡便に調製できる。薬学的に許容できる塩の定義の中には、本発明の化合物の、比較的毒性が低く、無機及び有機の塩基付加塩又は酸付加塩が包含される（かかる塩としては、例えばＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７）、及び“Ａ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”，Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｈ．（ｅｄｓ．）Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，２００２（それらの開示内容を本発明に援用する）に記載のものが挙げられる）。通常の塩基付加塩としては例えば、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、ジエチル・アミン、エチレンジアミン、メグルミン、リジン、マグネシウム、ピペラジン、カルシウム、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛から生じる塩、並びにアンモニウム、第四級アンモニウム、並びに充分な塩基性を有する窒素塩基に由来し、本発明の化合物と塩を形成するアミンカチオンから生じる塩などが挙げられる。更に、本発明の化合物の１つ以上の塩基性基は、適切な有機酸若しくは無機酸と反応して塩を形成してもよい。通常の酸付加塩としては、例えば酢酸塩、アジピン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、臭化物、塩化物、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００４９】
式Ｉで示す化合物は、立体異性体、位置異性体又はレギオ異性体のいずれか１つであってもよく、それら全てが本発明の範囲に包含される。本発明の特定の化合物は、１つ以上の対掌性中心を有してもよく、それにより光学活性を有する形態で存在してもよい。更なる不斉炭素原子が、置換基（例えばアルキル基）に存在してもよい。Ｒ及びＳ異性体、並びにそれらの混合物（ラセミ混合物、並びに鏡像異性体又はｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ異性体の混合物を含む）が本発明に包含される。同様に、化合物がアルケニル、アルケニレン、オキシム及びＯアルキル化オキシム基を含む場合には、当該化合物はｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の形態で存在する。かかる異性体の全て、並びにそれらの混合物もまた本発明に包含される。特定の立体異性体を所望する場合、非対称の中心を含み、すでに分離されている開始材料を用いることにより、立体特異的な反応で、公知技術の方法で調製できる。あるいは、立体異性体の混合物を調製した後に、周知の方法で立体異性体を分離する方法により、所望の化合物を調製してもよい。例えば、ラセミ混合物を、幾つかの他の化合物の単一の鏡像異性体（すなわちキラル分解剤）と反応させてもよい。
【００５０】
本発明の好適な態様は、以下の式Ｉで表される化合物
【化１０】
2009526762.tif 000012
Ｉ
（式中、ｎは１又は２であり、Ｒ１からＲ８は本願明細書で定義するとおりである。）、及び式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩である。
本願明細書に具体的に例示及び／又は記載されている本発明の化合物は、“ＡＵＴＯＮＯＭ”  ｆｏｒ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ２．５  ＳＰ１、又はＣＨＥＭＤＲＡＷ  ＵＬＴＲＡ  ＡＵＴＯＮＯＭ  ｖｅｒｓｉｏｎｓ  ７．０．１．を使用して命名し、付番したものである。本発明の好ましい化合物を、本願明細書中の表中に列挙するが、それらの薬学的に許容できる塩、溶媒和物、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物も包含されうる。
【００５１】
式Ｉの化合物の、二重結合により生じる幾何異性体、及び不斉炭素原子により生じる光学異性体もまた、ＰＲ受容体の調節に関連する疾患の治療に有用であるため、本発明の範囲内に包含される。
【００５２】
本発明に使用するインドール中間体の一般合成法
本発明の化合物は、以下の反応式、実施例及び一般合成法で示す方法により合成できる。しかしながら、当業者であれば、本発明のかかる反応式及び実施例を基に、本発明の範囲内で、過度の実験を行わずにその他の具体的な化合物を調製できるため、本発明の範囲は、以下の説明によりいささかも限定されるものではない。多くの試薬及び開始材料は、多くの業者から市販されているが、当業者であれば、それらを従来技術を用いて簡便に調製することもできる。他の必要な試薬及び開始材料は、有機化学及び複素環式化合物の分野の標準的な技術から選択される方法、類似する試薬又は開始材料の合成方法に類似する周知の技術、並びに以下の実施例に記載されている方法、あるいはいかなる新規な方法によって調製してもよい。Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６などの、以下のセクション中で使用する呼称は、本発明の化合物を合成する様々な方法を例示する目的、及び／又はペンダント位置における置換基の可変性を例示する目的でのみ示す、飽くまで便宜的なものに過ぎず、式Ｉの化合物の一般構造で使用する基と、必ずしも同義の範囲若しくは意味であるわけではない。しかしながら、反応式中の最終的な化合物中のある特定の位置を占める基と、式Ｉの一般構造式で定められる化合物中のその同じ位置を占める基とは、同一の範囲及び意味を有する。反応式１から５に列挙する、各々の方法の具体的な例を記載する。当業者であれば、反応条件（すなわち具体的な温度（範囲）溶媒、反応時間など）を適宜調整し、本願明細書に記載の具体的な化合物の全てを調製できることを理解するであろう。従って、方法及び実施例では、本発明の化合物の調製に使用できる一般方法を記載する。
【００５３】
本願明細書では、以下の用語及び略語を用いる。
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄。
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート。
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート。
ＤＰＤＢ：（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル。
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド。
ＤＭＡＰ：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン。
Ｐｄ２（ＤＢＡ）３：トリス（ジベンジリジンアセトン）ジパラジウム。
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２：パラジウムクロライドビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）。
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル。
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル。
ＦＣ−１０３２：樹脂ポリスチレン固定化−（ＰＰｈ２）Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］Ｃｌ２Ｐｄ：Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｈｅｙ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ及びＣｈｒｉａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製の触媒。
Ｈ  ＮＭＲ：観察されたＨ  ＮＭＲが例示の構造と一致することを意味する。
ＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザン。
ＫＯＡｃ：酢酸カリウム。
ＬＲＭＳ：低解像度質量スペクトル。
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラジド。
ＮａＨＭＤＳ：ナトリウムヘキサメチルジシラジド。
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシナミド。
ＲＴ：室温。
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム。
ＰＣｙ３：トリシクロヘキシルホスフィン。
Ｔｓ：トシレート（ｐ−トルエンスルホニル）。
ＴｓＣｌ：ｐ−トルエンスルホニル塩化物。
本明細書で用いるＸは、ハロゲン（すなわちＩ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦ）のことを指す。
【００５４】
下記の方式１は、具体的なインドール中間体を調製するための一般合成ストラテジーを例示するものであり、本発明に係る６つのスルフォンアミド化合物の合成に使用できる。具体的な化合物の調製例を、以下の実施例の記載及び表に示す。反応式中で使用する、試薬の隣に太字で記載する「方法」は、実施例中の記載において更に詳細に説明する。これらの「方法」に関して記載されている操作は、本願明細書に例証される化合物の調製のための一般方法として使用できる。
【００５５】
反応式１
【化１１】
2009526762.tif 000013
【００５６】
３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２）
テトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中に溶解させた６−ニトロインドール１（２２．７２ｇ、１４０．１２ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を添加し、得られる混合物を１８時間撹拌させた。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（６００ｍＬ）で反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（６００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。順次、飽和硫化水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で得られる有機層を乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、黄色の固体を得た。ジクロロメタン及びヘキサンから固体を再結晶させ、標題化合物（８６％）２９．２１ｇを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２６３．０（Ｍ＋Ｎａ）。
【００５７】
３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３、Ｒ１＝Ｍｅ）
方法Ａ
０℃の３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール２（５．０１ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中の溶液に、１Ｍ  リチウムヘキサメチルジシラジド（３１．２ｍＬ、３１．１７ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（２．６ｍＬ、４１．５６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を添加した。室温に反応混合物を加温し、５時間撹拌させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。順次、１０％の塩化リチウム水溶液（７５ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ×２）及び塩水（７５ｍＬ）で有機層を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で得られる有機層を乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、残余物を得た。シリカゲル上へ粗生成物を有する残余物を吸着させた。シリカゲルカラム上の残余物をクロマトグラフィに供し、ジクロロメタン／ヘキサン（５〜５０ｖ／ｖ％）で溶出し、標題化合物（７８％）４．１３ｇを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５８】
３−ブロモ−１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３’、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）
３−ブロモ−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３）に関する上記の方法（方法Ａ）に従い、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化イソプロピルを用い、反応混合物を室温で１８時間撹拌させ、修飾した。その後、１Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン中溶液（１５．５ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化イソプロピル（２．１ｍＬ、２０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を４０℃に加温し、６時間撹拌させた。室温に混合物を冷却し、上記のように生成物を精製し、標題化合物（７４％）４．３７ｇを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００５９】
３−ブロモ−１−イソブチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３”、Ｒ１＝ｉ−Ｂｕ）
方法Ｂ
３−ブロモ−６−ニトロインドール２（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）の２５０ｍＬのＤＭＦ中の溶液にＮａＨ（１．２ｅｑ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させ、次にヨウ化イソブチル（１７．２ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）を添加した。この溶液を室温で撹拌させた。陰イオンと関連した赤色が茶色に変化した後、大部分の出発原料が消費されるまで、更にＮａＨ及びヨウ化イソブチルを添加した。６００ｍＬの５ＭのＮａＯＨを添加し、２×２００ｍＬでエーテル（Ｅｔ２Ｏ）抽出した。生成物を含むＥｔ２Ｏ層、出発原料を含む中央層及び水溶性／ＤＭＦ層の３層溶液が形成された。Ｅｔ２Ｏ抽出物を混合し、５Ｍ  ＮａＯＨ、水（×２）及び塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４フィルタ上で有機層を乾燥させ、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンから再結晶させ、標題化合物１５．７３ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、８５％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．８Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．１８（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６０】
あるいは、４−［１−（３−メチル−ブチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ベンゾニトリル（１１、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）に関して後述する方法Ｌを使用して、インドールＮ１位置にＲ１置換基を付加してもよい。
【００６１】
以下の２つの方法において、中間体のインドール３を得るための他の合成方法を例示する。
【００６２】
３−ブロモ−１−［（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル］−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３’’’、Ｒ１＝（Ｓ）−ｓｅｃ−Ｂｕ）
【化１２】
2009526762.tif 000014
方法ＢＢ
トリフェニルホスフィン（１９．０４ｇ、７２．６０ｍｍｏｌｅｓ）、及び３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１０．００ｇ、４１．４９ｍｍｏｌｅｓ）を含有するジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−ブタノール（６．１４ｍＬ、６６．３８ｍｍｏｌｅｓ）を添加した。０℃にこの混合物を冷却し、撹拌しながら４５分間、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（１３．９８ｍＬ、７０．５３ｍｍｏｌｅｓ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加終了後、アイスバスを取り除き、反応を室温で３．５〜４時間撹拌した。真空内で粗反応混合物を濃縮し、得られる油をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ロード３０％  ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、１５％−３５％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配で溶出）により精製した。黄色の結晶状固体として生成物の８．８３ｇ（７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、ＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），２９９（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）．
【００６３】
３−ブロモ−１−［（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル］−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３’’’、Ｒ１＝（Ｒ）−ｓｅｃ−Ｂｕ）
【化１３】
2009526762.tif 000015
方法ＢＢ
トリフェニルホスフィン（２０．６４ｇ、７８．６９ｍｍｏｌｅｓ）及び（Ｓ）−２−ブタノール（６．１１ｍＬ、６６．５２ｍｍｏｌｅｓ）を、（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１０．０２ｇ、４１．５７ｍｍｏｌｅｓ）を含有するジクロロメタン（４００ｍＬ）溶液に添加した。０℃にこの混合物を冷却し、撹拌しながら１５分間、ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（１０．７１ｍＬ、５４．０２ｍｍｏｌｅｓ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液を添加した。添加終了後、アイスバスを取り除き、反応液を室温で３．５〜４時間撹拌した。真空内で粗反応混合物を濃縮し、得られる油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ロード３０％  Ｈ２Ｃｌ２／ヘキサン、１５％−３５％のＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン勾配で溶出）により精製し、黄色の結晶状固体として生成物８．４６ｇ（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、ＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７（Ｍ＋１，７９Ｂｒ），２９９（Ｍ＋１，８１Ｂｒ）．
【００６４】
１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉＰｒ）
方法ＤＤ
真空乾燥させた５００ｍＬのフラスコに酢酸カリウム（３７．５０ｇ、３８２．００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、３’（３２．４０ｇ、１１４．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４０．７１ｇ、１６０．００ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２（１２．７５ｇ、１５．６４ｍｍｏｌ）及び無水ジメチルスルホキシド（４３０ｍＬ）を添加した。油浴でこの混合物を８５℃に加温し、混合物を一晩撹拌した。暗色の反応混合物を室温に冷却し、十分量の水でクエンチし、得られる水溶性混合物をジクロロメタンで抽出した。水及び塩水で混合した抽出物を洗浄した。硫酸ナトリウム上で得られる有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濾過液を濃縮した。得られる純度の低い油状物をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ロード３０％ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン、２．５％〜２０％の酢酸エチル勾配／ヘキサンで溶出）により精製した。カラムから得たこの材料を再度フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、３０％−６０％のＣＨ２Ｃｌ２勾配／ヘキサン）によって精製し、黄色の結晶状固体として生成物（２２．７ｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．３２（ａｐｐ．ｓ，１Ｈ），８．０３−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），４．６９−４．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．３５（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３１（Ｍ＋１）
【００６５】
５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（５、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝２−シアノピリジン）
後述する方法Ｄを使用して、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）及び５−ブロモ−２−シアノピリジンからこの化合物を調製した。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６６】
あるいは、ニトロ基をインドール核上でスルフォンアミドに変換させ、６−アミノ−１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール及びＮ−［１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロ−フェニル、Ｒ６＝Ｍｅ）に関する、それぞれ以下に記載する方法Ｈ及び方法Ｉを使用して、上記の反応式１の化合物１００の構造を有する中間体を得た。
【００６７】
４−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（５、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝４−ベンゾニトリル）
方法Ｃ
窒素雰囲気下、５０ｍＬフラスコ中で、３−ブロモ−１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３’）（３５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（７０ｍｇ、０．２４）、４−シアノフェニルホウ酸（３６４ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２１６ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）を混合した。反応混合物を４０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過した。酢酸エチル（２００ｍＬ）でセライトパッドを洗浄した。次に、濾過液を収集し、濃縮した。沈殿又は酢酸エチルからの結晶化によって精製し、標題化合物２６０．２ｍｇ（６９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００６８】
方法Ｒ
３−ブロモ−１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３’、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）（１９４．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、アリールホウ酸（０．７５ｍｍｏｌ）及びＫＦ−２Ｈ２Ｏ（１４１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の５ｍＬ［１，４］ジオキサン中の懸濁液にＮ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で一晩撹拌した。溶媒を真空蒸発させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）中に残余物を溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィを使用して有機層の濃縮、精製を行い、目的の化合物（５０−８０％）を得た。
【００６９】
２−フルオロ−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９Ｆ）
Ａ．
７００ｍＬのＴＨＦ及び１４００ｍＬのトルエン中に、２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（２００ｇ、９９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリイソプロピルボレート（２２８ｇ、１１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶解させた。−７５℃の内部温度となるように、ドライアイス／アセトンバスで混合物を冷却した。２時間にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液、３９６ｍＬ）を徐々に添加した。添加終了後、淡い赤色の、少量のスラリーが生じた。−７４℃で１５分間溶液を撹拌し、次に溶液を−２０℃に加温し、１５００ｍＬの２．５ＭのＨＣｌでクエンチした。溶液を室温に加温した。層を分離し、ＥｔＯＡｃで水性層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で混合有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ライトブラウンの固体を得た。ヘキサンで固体を粉末状にし、焼結させたガラス煙突に移した。再度ヘキサンでリンスし、淡黄色の濾過液を得た。ライトブラウンの固体を冷却したＣＨ２Ｃｌ２で撹拌し、濾過した。少量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、オフホワイトの固体及び茶色の濾過液を得た。真空オーブン中で４０℃で固体を乾燥させ、オフホワイトの固体として３−フルオロ−４−シアノフェニルホウ酸１１２ｇ（６７９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。
【００７０】
Ｂ．
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、７及び３−フルオロ−４−シアノフェニルホウ酸から、方法ＡＡ：Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、［（ｔ−Ｂｕ３）ＰＨ］ＢＦ４、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏを使用して、４−（１−ベンゼンスルホニル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの沈殿によって精製した。下記の４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）に関する記載と同様に、ＴＢＡＦ及びＴＨＦを使用してベンゼンスルホニル保護基を除去した。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ−）＝２８０．０（Ｍ−１）。
【００７１】
１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン
方法Ｐ
５％のパラジウム／炭素（１．４４ｇ）及びエタノールのＰａｒｒ反応ボトル中の懸濁液に、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）（１４．４８ｇ、４３．８８ｍｍｏｌ）のエタノール中溶液を添加した。反応ボトル中の内容物を、水素雰囲気下（６０ｐｓｉ）に置き、室温で１８時間、Ｐａｒｒシェーカーで振とうした。１８時間後に、反応容器の内容物をセライトのパッドで濾過し、得られる濾過液を真空濃縮した。得られる淡いピンク色の、結晶質の粗材料（１１．８４ｇ、９０％）は、更なる精製を行わずに使用できるものであった。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＳＭＯ−ｄ６）ｄ７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ），４．７３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（ｂｒ  ｓ，１２Ｈ）、ＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０１（Ｍ＋１）．
【００７２】
Ｎ−［１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（４−Ａ、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ６＝Ｍｅ）。
方法Ｉ
丸底フラスコに１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（１１．８３ｇ、３９．４３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４００ｍＬ）及びピリジン（６．４０ｍＬ、７８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃の得られる溶液を冷却し、徐々に塩化メタンスルホニル（１２．２０ｍＬ、１５７．７３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。反応を一晩撹拌し、室温にした。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチした。得られる水性層をジクロロメタンで抽出した。全ての抽出物を混合し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及び塩水で全ての抽出物を洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。、そばにフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、６５％−１００％のジクロロメタン勾配／ヘキサン、次に２．５％の酢酸エチル／ジクロロメタン）で得られる固体を精製し、淡いピンク色の硬い泡状物として生成物１２．０ｇ（８０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），６．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．９Ｈｚ），６．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．５６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９１（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）、ＭＳ（ＩＳ−）ｍ／ｅ３７７（Ｍ−１）．
【００７３】
１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（５、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロ−フェニル）
方法Ｄ
還流凝縮器を装着した５０ｍＬフラスコ中で、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）（３２８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１２５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３，４，５−トリフルオロブロモベンゼン（２４０のμＬ、１．９６ｍｍｏｌ）、トルエン（４ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を混合した。窒素雰囲気下にフラスコを配置し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間還流加熱し、室温に冷却した。溶液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でパッドを洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で全ての濾過液を洗浄した。得られる有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾過液を濃縮し、得られる残余物をシリカゲル上へ吸着させた。シリカゲルカラム上の残余物をクロマトグラフィに供し、ヘキサン（２−５０ｖ／ｖ％）／ジクロロメタンで溶出し、標題化合物（４３％）１４０．７ｍｇを得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３３５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７４】
４−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−フタロニトリル（５、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝フタロニトリル）
方法Ｏ
窒素雰囲気下、５０ｍＬフラスコ中に、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール４（１０７ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）、４−ヨードフタロニトリル（２４６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。アセトニトリル（４ｍＬ）を添加し、溶液を１５分窒素でバブリングした。フッ化セシウム（４４６ｍｇ、２．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃に予熱した油浴に反応容器を配置し、３０分間撹拌した。室温に反応を冷却し、水（１５ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で水性相を抽出した。得られる有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンで得られる残余物を粉末にし、黄色の固体として標題化合物１０２ｍｇ（９５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．７０５（ｓ，１Ｈ），８．６４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ），８．１９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．１３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．０１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，９．１Ｈｚ），５．０７２（ｑｕｉｎ．，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）．
【００７５】
４−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−メチル−５−カルボニトリル−チオフェン−２−イル（５、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝３−メチル−５−カルボニトリル−チオフェン−２−イル）
方法ＡＡ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中で、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）（１．１ｇ、１．００当量、３．５ｍｍｏｌｅｓ）、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル（０．７ｇ、１．００当量、３．５ｍｍｏｌｅｓ）及び炭酸カリウム（１．０ｇ、２．２当量、７．６ｍｍｏｌｅｓ）を混合した。混合液の液面下にＮ２を一定の速度で、２０分間Ｎ２供給した。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５８ｍｇ、０．０５当量、１７０μｍｏｌｅｓ）及びトリ−ｔ−ブチルホスホニウム  テトラフルオロボレート（１０１ｍｇ、０．１当量、３５０μｍｏｌｅｓ）を添加し、４０℃に混合物を加熱し、Ｎ２雰囲気下で密閉した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で反応をモニターし、出発原料の残留がないことを確認した後、混合物を室温に冷却し、１０ｍＬの酢酸エチルを添加した。水、次に塩水で混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。ＭｇＳＯ４を濾過して除去し、真空内で濾過液を濃縮し、固体を得た。ジクロロメタン／ヘキサンから固体を再結晶させた。０．７８９ｇ（７０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
１−イソプロピル−３−［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾル−５−イル）−チオフェン−２−イル］−６−ニトロ−１Ｈ−インドール
方法ＣＣ
還流凝縮器を装着した５０ｍＬのフラスコ中で、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）（７００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（４６６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、トリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（５．５ｍＬ）中溶液を混合した。窒素雰囲気下で３回脱ガスし、次に還流凝縮器を装着した５０ｍＬのフラスコに１．３Ｍのリン酸カリウム水溶液（２．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。室温に反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。酢酸エチル（１０ｍＬ）によって３回水性層を抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過して固体を除去し、真空内で濾過液を濃縮した。抽出物をシリカゲルカラムクロマトグラフに供し、酢酸エチル／ヘキサンで溶出して精製し標題化合物０．３ｇ（３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），４．７９（ｑｕｉｎ．，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．３７（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【００７７】
本発明に用いるインドール化合物の一般合成法
下記の反応式２において、上記で調製したインドール中間体からのインドール６の調製の、更なる合成ストラテジーを示す。反応式中、太字で示す方法の幾つかは上記したとおりであり、他の方法は以下の反応式の後で説明する。
【００７８】
反応式２
【化１４】
2009526762.tif 000016
４−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル
方法Ｅ
４−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝４−ベンゾニトリル２５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を５０ｍＬフラスコに添加し、酸化プラチナ（ＩＩ）（１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の懸濁液を添加した。１気圧の水素雰囲気下に反応液を置き、出発原料が消費されるまで撹拌した。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）でパッドを洗浄した。全ての濾過液を濃縮し、標題化合物２２５．０ｍｇ（９９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル
方法Ｆ
上記の化合物は、方法Ｅの酸化プラチナ（ＩＩ）の代わりに、デグッサタイプＥ１０１  ＮＥ／Ｗ  １０％パラジウム／活性炭を使用したことを除き、上記の４−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリルの場合と実質的に同様の方法で、５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝５−（２−シアノピリジン））から調製できる。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８０】
５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル
方法Ｇ
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及び二塩化スズ（ＩＩ）二水和物（９９２ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を、５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−チオフェン−２−カルボニトリル（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝２−シアノチオフェン）（１３６．３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬフラスコに、窒素雰囲気下で添加した。６０℃に加温し、４５分間撹拌した。室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。セライトパッドで濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）でパッドを洗浄した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で全ての濾過液を洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を濃縮し、標題化合物１０７．９ｍｇ（８７％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２８２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８１】
６−アミノ−１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール
方法Ｈ
５０ｍＬフラスコ中で、１−イソプロピル−６−ニトロ−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（４、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロ−ベンゼン）（１３６．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（２０４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）を混合した。水素化ホウ素ナトリウム（６２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を少量添加した。ガス発生が完了した後、飽和塩化アンモニウム（５ｍＬ）水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。更なる精製をせずに、この材料を以下の調製に用いることができた。
【００８２】
Ｎ−［１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロ−フェニル、Ｒ６＝Ｍｅ）
方法Ｉ
上記で調製した６−アミノ−１−イソプロピル−３−（３，４，５−トリフルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール（１１６．６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）及びピリジン（６２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を、２５ｍＬのフラスコ中、窒素雰囲気下で混合した。反応液を０℃に冷却し、メタン塩化スルホニル（３３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。３時間にわたり、撹拌しながら反応液を室温に加温した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。水（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で有機層を洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。濾過液を濃縮し、シリカゲル上へ粗生成物を吸着させた。シリカゲルクロマトグラフィに供し、酢酸エチル（０−５ｖ／ｖ％）／ジクロロメタンで溶出して精製し、標題化合物９５．１ｍｇ（６１％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００８３】
Ｎ−［３−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ、Ｒ３＝５−クロロ−チオフェン−２−イル及びＲ６＝メチル）
方法Ｊ
窒素雰囲気下、密封した試験管に、Ｎ−［１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（２６６ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−クロロ−チオフェン（２０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６ｍＬ）及び水（１ｍＬ）、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で一晩反応混合物を加熱し、室温に冷却した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られる混合物を順次水及び塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させた。粗残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、ヘキサン及び酢酸エチル（勾配）で溶出し、標題化合物８９ｍｇ（３４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．５０−４．６７（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００８４】
あるいは、Ｎ−［３−（２−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝２−シアノフェニル（Ｒ６＝Ｍｅ）に関して後述する方法Ｑを使用して、インドールの３位置にＲ３置換基を付加してもよい。
【００８５】
Ｎ−［３−（２−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝２−シアノフェニル（Ｒ６＝Ｍｅ）
方法Ｑ
撹拌棒を備えた１０ｍＬのマイクロ波容器に、Ｎ−［１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（５０．０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌｅｓ）、４−ブロモ−３−メチル−ベンゾニトリル（５１．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌｅｓ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．２５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌｅｓ、４．２５ｍｇ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル（１１．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌｅｓ）、リン酸カリウム（８４．２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌｅｓ）及び１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）を添加した。窒素で反応混合物を除去し、更にキャップで容器を密閉した。マイクロ波反応器に容器を配置し、２５０Ｗ、１５０℃で１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳを使用して反応をモニターした。反応液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られる混合物を酢酸エチルで抽出した。飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び塩水で、全ての抽出物を洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム（顆粒状）上で乾燥させ、真空内で濃縮した。得られる固体をジクロロメタン中に溶解し、クロマトトロン（１ｍＭのシリカゲル・プレート）で、０−２％の酢酸エチル勾配／ジクロロメタンで精製した。更なる精製が必要な場合もある。その場合、３０−４０％の酢酸エチル勾配／ヘキサンで材料を精製し、オフホワイトの固体としてＮ−［３−（４−シアノ−２−メチルフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド３５ｍｇ（７５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、ＭＳ（ＩＳ−）ｍ／ｅ３７７（Ｍ−１）．
【００８６】
Ｎ−［３−（２−チオ・アミド−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６、Ｒ１＝ｉＰｒ、Ｒ３＝２−チオアミド（Ｒ６＝Ｍｅ）
Ｎ−［３−（２−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミドのシアノ（又はニトリル）置換基は、Ｔｈｏｍｓｅｎら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９８４、６２、１５８、Ｃｌａｕｓｅｎら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ、１９８４、７８５及びＳｈａｂａｎａ、Ｒ．、マイヤー（Ｈ．Ｊ．）及びＬａｗｅｓｓｏｎ、Ｒ．Ｏ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ  ａｎｄ  Ｓｕｌｆｕｒ（１９８５、２５、２９７）中で記載されている変法に従って、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬を使用してチオアミド基に誘導することができる。
【００８７】
＜実施例１７８＞
Ｎ−［３−（６−シアノ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド
方法Ｘ
Ｎ−［１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インド−６−イル］−メタンスルホンアミド（０．１８６ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジン（０．０９０ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．３Ｍ）（０．６０ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）の混合液を５分間、Ｎ２バブリングした。トリシクロヘキシルホスフィン（３．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ＤＢＡ）３（４．１ｍｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）を添加した。管を密閉し、１００℃で１８時間撹拌した。室温に冷却後、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｇＳＯ４で有機相を乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、標題化合物０．１１２ｇ（６７％）を得た（ＭＳ：３７３．０（Ｍ＋Ｈ））。
【００８８】
Ｎ−［３−（３，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド
方法Ｓ
Ｎ−（３−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル）−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロピリジンｅ−４−ホウ素の酸（４２．５ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を秤量し、１０ｍｌのマイクロ波バイアルへ添加した。エタノール（４ｍｌ）及び１Ｎ炭酸カリウム溶液（８４７．４ｍｇ、０．３６２ｍｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を添加した。ＦＣ−１０３２樹脂（１９．３ｍｇ、９．１μｍｏｌ、０．４７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、バイアルをキャップした。１１０℃で１５分間マイクロ波照射を行った。反応液を濾過し、真空内で濃縮した。二酸化ケイ素（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上のＩｓｃｏで精製した。濃縮し、標題化合物（１２７ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）の結果は生成物と整合していた。
【００８９】
次に、インドールの３位又はＮ−１位への付加が可能な様々な置換基の合成について説明する。
【００９０】
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド：
５−ブロモ−２−シアノ−３−ニトロ・ピリジン（２．００ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）及び酢酸ニッケル（ＩＩ）四水和物（４．３７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のメタノール中溶液（５０ｍＬ）に、０℃において徐々にＮａＢＨ４（０．６６３ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０分間撹拌した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。混合物をセライトのパッドで濾過した。ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４上で全てのＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗生成物を精製し、３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド０．７５ｇ（４０％）を得た。ＭＳ  ２１６．０／２１８．０（Ｍ＋Ｈ）
【００９１】
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド：
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．７５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及びニトロソニウムテトラフルオロボレート（０．４８７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液を、２３℃で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。トルエンで残余物を共沸させた。残余物をトルエン（２０ｍｌ）中に懸濁させ、２時間還流した。混合物を濃縮し、シリカクロマトグラフィ（１０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で粗生成物を精製し、５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．３７８ｇ、５０％）を得た。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２２１．０。
【００９２】
５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−ピリジン：
５−ブロモ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（０．３７５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＮａＣｌ（０．１２０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の混合液を撹拌した。１５分後、ＰＯＣｌ３（０．７９５ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を添加し、一晩混合物を還流した。室温に混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液によって洗浄し、充分乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。シリカクロマトグラフィ（０−５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用して粗生成物を精製し、５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−ピリジン０．２５ｇ（７３％の収率）を得た。
【００９３】
５−ブロモ−２−シアノ−３−メトキシ−ピリジン：
ＴＨＦ（５ｍＬ）中でナトリウムメトキシド（１４１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロ−ピリジン（１０５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を混合し、１８時間還流した。リン酸塩緩衝液（ｐＨ７）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出物した。ＭｇＳＯ４上でＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥させた。乾燥剤を除去し、濾過液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィに供し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜３０％）によって溶出して精製し、５−ブロモ−２−シアノ−３−メトキシ−ピリジン７７ｍｇ（６９％の収率）を得た。
【００９４】
５−ブロモ−２−シアノ−３−クロロ−ピリジン：
３−アミノ−５−ブロモ−２−シアノ・ピリジン（１９８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び０℃のＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）の３７％  ＨＣｌ（２．００ｍｌ）中の懸濁液にＮａＮＯ２（８３．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。銅粉末（１５ｍｇ）を添加し、混合液を３０分間還流した。混合物を冷却し、氷でクエンチし、５Ｎ  ＮａＯＨでアルカリ化した。ＥｔＯＡｃで抽出し、塩水で有機抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（０−３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で精製し、５−ブロモ−２−シアノ−３−クロロ−ピリジン１１０ｍｇ（５０％の収率）を得た。
【００９５】
４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボニトリル：
４−ブロモ−ナフタレン−１−イルアミン（０．９７４ｇ、４．３８６ｍｍｏｌ）の水及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中の懸濁液（６ｍＬ）を１０分間超音波処理した。得られる懸濁液を０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）（０．３３６ｇ、４．８６９ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、５℃以下に温度を維持した。更に固体重炭酸ナトリウムで中和し、得られる混合物を３０分間撹拌した。シアン化カリウム（０．７１７ｇ、１１．０１０ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（０．４６４ｇ、５．１８１ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を、得られる溶液に徐々に添加した。沈殿物が生成した。反応混合物を７０℃で３０分間加熱し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で反応混合液の水性相を抽出した。有機層を混合し、水（３０ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム（３０ｍＬ）及び重炭酸ナトリウム（３０ｍＬ）で順次洗浄した。得られる有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して固体分を取り除き、真空内で濾過液を濃縮した。得られる残余物を、ヘキサン〜２０％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配でフラッシュクロマトグラフィで精製し、ライトブラウンの固体として４−ブロモ−ナフタレン−１−カルボニトリル０．８６４ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ８．３１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ），８．２３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，７．０Ｈｚ），７．８３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７２８（ｍ，３Ｈ）．
【００９６】
４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミド：
酸性アルミナ（Ａｌ２Ｏ３）（３．０３ｇ、２９．７１８ｍｍｏｌ）及びメタン硫酸酸（１０ｍＬ）をフラスコに添加した。得られる溶液を１２０℃で加熱し、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２．００ｇ、９．９９９ｍｍｏｌ）を少量添加した。得られる混合物を３０分間撹拌し、反応液を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で混合物の水性相を抽出した。有機抽出液を混合し、充分乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して固体分を取り除き、真空下で濾過液を濃縮し、白色固体として２．１４ｇ（９８％）の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．７０６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ），７．５９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９，１０．１Ｈｚ），７．５５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４４６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４，１．９，８．１Ｈｚ）．
【００９７】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール：
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びアジドトリブチルスズ（１０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。混合物を２４時間の８０℃まで加熱し、反応混合物を冷却し、１５ｍＬのジエチルエーテルで希釈した。得られる溶液をガス状の塩酸で飽和させた１５ｍＬのジエチルエーテルに注入した。濾過によって得られる固体を取り除き、ヘキサンで固体を洗浄し、標題の化合物３．１ｇ（８５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】
５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール：
ナトリウム水素化物（０．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）（ヘキサンで事前に３回洗浄）に無水ＤＭＦを添加し、得られる懸濁液を０℃に冷却し、５−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。３０分間の混合物を撹拌し、ヨウ化メチル（０．６８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で反応液を撹拌し、ＴＬＣで反応液をモニターした。終了後、１０％のＮａＨＳＯ４（５０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、層を分離させた。酢酸エチル（２５ｍＬ）で３回水性層を抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。濾過して固体を除去し、真空内で濾過液を濃縮した。残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィに供し、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、標題の化合物０．６８ｇ（６５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２３９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド：
フラスコ中で、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）のメチル５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシレート（５．０ｇ、１．０当量、２１．２ｍｍｏｌ）及び７Ｎ  ＮＨ３を混合した。封止した試験管内で混合物を１００℃で１８時間加熱した。シリカゲルを使用して、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの濃度勾配（段階的）で残余物を溶出して精製した。０．７ｇ（６４％）を単離した。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２２１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】
５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボニトリル：
フラスコ中で、５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキサミド（１．２ｇ、１．０当量、５．４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を混合した。室温で１８時間混合物を撹拌した。残余物を、シリカゲルを使用して３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、標題化合物（０．７ｇ、６４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ７．２７（ｓ、１Ｈ）２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０１０１】
４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボキサミド：
フラスコ中で、４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボン酸（２．０ｇ、１．０当量、９．０ｍｍｏｌ）及びチオニルクロリド（３０ｍＬ）を混合した。室温で１８時間混合物を撹拌した。得られる混合物を真空内で濃縮し、残余物を７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の中に懸濁した。１時間撹拌した。真空内で濃縮し、標題化合物１．９ｇ（１００％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝２２１．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】
４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボニトリル：
４−ブロモ−３−メチル−２−チオフェンカルボキサミドを３０ｍＬのＰＯＣｌ３に溶解させ、混合液を室温で１８時間撹拌した。次に真空内で反応を濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、５％の酢酸エチル／ヘキサン）で残余物を精製し、標題化合物（０．９ｇ、４９％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ  ９．４４（Ｓ、１Ｈ）４．４０（Ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル：
方法ＤＦ１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリル（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を溶解させた。ＮａＯＭｅ（１．９ｇ、ＭｅＯＨ中の２５重量％溶液、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩反応混合液を撹拌した。真空内で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配／ヘキサン／３０分）で精製した。真空内で選択されたフラクションを濃縮し、白色固体として標題化合物（１．５ｇ、９４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲの結果は構造式と整合していた。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．２８。
【０１０４】
４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド：
方法ＤＦ２
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンゾニトリル（１．１５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（６．０ｍＬ、メチレンクロライド中１．０Ｎ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で約１時間、反応混合物を撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、得られる溶液を約１０分間撹拌した。ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配／ヘキサン／３０分）で精製した。真空下、加熱せずに選択されたフラクションを濃縮し、白色固体として標題化合物（４８５ｍｇ、４４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲの結果は構造式と整合していた。
【０１０５】
５−ブロモ−２−ジフルオロメチル−１−フルオロ−３メトキシベンゼン：
方法ＤＦ３
ジクロロメタン（５ｍＬ）中に４−ブロモ−２−フルオロ−６−メトキシ−ベンズアルデヒド（４８５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を溶解させ、封止した試験管中でＤＡＳＴ（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩還流した。室温に冷却し、直接シリカゲルクロマトグラフィのローディングカートリッジへ移した。シリカゲルクロマトグラフィ（０−５０％のＥｔＯＡｃの勾配／ヘキサン／３０分）にで精製し、真空内で濃縮し、無色油状物として標題化合物（３５３ｍｇ、７０％の収率）を得た。ＴＬＣ（２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）Ｒｆ＝０．５０。１Ｈ−ＮＭＲの結果は、構造式と整合していた。
【０１０６】
２−ブロモ−５−エチニル−トリメチル−シラン−ピリジン：
２−ブロモ−５−ヨード−ピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、エチニル−トリメチル−シラン（３６０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１０ｍＬ）中の混合液を、Ｎ２下、３日間、封止した試験管中で還流した。溶媒を蒸発させた。粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、所望の生成物８００ｍｇ（９０％）を得た。
【０１０７】
４−ブロモ−２−チオフェンカルボニトリル：
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−チオフェンカルボン酸（９６０ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を１時間還流した。過剰なＳＯＣｌ２を蒸発させた。残余物にＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。得られる溶液をアイスバス中の濃ＮＨ４ＯＨ（１５ｍＬ）に徐々に滴下した。混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残余物にＮａＣｌ（３０７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加し、３０分間還流した。ＰＯＣｌ３（３．３６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の添加後、混合物を１時間還流した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水溶性ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、所望の生成物７５３ｍｇを得た。
【０１０８】
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル：
３口フラスコ中に、４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニルアミン（４．４９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）及び濃塩酸（８．０ｍＬ）を添加し、微細な懸濁液となるまで超音波破砕した。０℃に懸濁液を冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．６７ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を滴下して添加し、５℃以下に反応温度を維持した。添加終了後、０℃で３０分間反応液を撹拌した。固体重炭酸ナトリウムで反応液を慎重に中和した。７０℃で、シアン化銅（Ｉ）（２．４２ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（３．６５ｇ、５６．１ｍｍｏｌ）及び水（２５ｍＬ）を添加した丸底のフラスコに、中和された反応液を徐々に添加した。得られる溶液を７０℃で３０分撹拌した。反応液を室温に冷却し、トルエン（７５ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、水及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（２〜２０％の酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリル（３．３６ｇ、１５．９９ｍｍｏｌ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．５０（ｓ、１Ｈ）２．４６（ｓ、６Ｈ）。
【０１０９】
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−ベンゾニトリル：
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルアミンを用い、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルの場合と実質的に同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ７．５２（ｓ、１Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
４−ブロモ−２，６−ジクロロ−ベンゾニトリル：
フェニルアミンを用い、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０１１１】
４−ブロモ−３−メトキシ−ベンゾニトリル：
フェニルアミンを用い、４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．８Ｈｚ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），３．９１（ｓ，３Ｈ）．
【０１１２】
４−ブロモ−２−フルオロ−５−メチル−ベンゾニトリル：
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンゾニトリルと実質的に同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ７．４６（ｍ、２Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０１１３】
以下の表１に列挙する化合物は、上記で列挙した方法に従い、中間体２として示すインドール核の一般構造式を有する化合物から調製できる。
表１：中間体２から調製される化合物
【化１５】
2009526762.tif 000017
【表１】
2009526762.tif 000018
【表２】
2009526762.tif 000019
【０１１４】
以下の表２に列挙する化合物は、上記で列挙した方法に従い、中間体３として示すインドール核の一般構造式を有する化合物から調製できる。
【０１１５】
表２：中間体３から調製される化合物
【化１６】
2009526762.tif 000020
【表３】
2009526762.tif 000021
【表４】
2009526762.tif 000022
【表５】
2009526762.tif 000023
【表６】
2009526762.tif 000024
【表７】
2009526762.tif 000025
【表８】
2009526762.tif 000026
【表９】
2009526762.tif 000027
【表１０】
2009526762.tif 000028
【表１１】
2009526762.tif 000029
【表１２】
2009526762.tif 000030
【０１１６】
以下の表３に列挙する化合物は、上記で列挙した方法に従い、中間体４として示すインドール核の一般構造式を有する化合物から調製できる。
【０１１７】
表３：中間体４から調製される化合物
【化１７】
2009526762.tif 000031
【表１３】
2009526762.tif 000032
【表１４】
2009526762.tif 000033
【表１５】
2009526762.tif 000034
【表１６】
2009526762.tif 000035
【表１７】
2009526762.tif 000036
【表１８】
2009526762.tif 000037
【０１１８】
以下の表４に列挙する化合物は、上記で列挙した方法に従い、中間体４−Ａとして示すインドール核の一般構造式を有する化合物から調製できる。
【０１１９】
表４：中間体４−Ａから調製される化合物
【化１８】
2009526762.tif 000038
【表１９】
2009526762.tif 000039
【表２０】
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【表２１】
2009526762.tif 000041
【表２２】
2009526762.tif 000042
【表２３】
2009526762.tif 000043
【表２４】
2009526762.tif 000044
【表２５】
2009526762.tif 000045
【０１２０】
以下の表５に列挙する化合物は、上記で列挙した方法に従い、中間体１００として示すインドール核の一般構造式を有する化合物から調製できる。
【０１２１】
表５：中間体１００から調製される化合物
【化１９】
2009526762.tif 000046
【表２６】
2009526762.tif 000047
【０１２２】
本発明に記載されているインドールを調製する際に使用される代替的な合成経路図を、以下の反応式３に示す。それらは、中間体９、９Ｆ又は９Ｃとして例示するインドール核の化合物を使用して実施できる。反応式中に太字で示す方法の幾つかは上記した通りであり、他の方法は反応式の後で説明する。
【０１２３】
反応式３
【化２０】
2009526762.tif 000048
１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７）
３−ブロモ−６ニトロインドール（２、４．８２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のスラリーに、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）（６．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、４ｅｑ）及びＤＭＡＰ（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。インドールが溶解する３−ブロモ−６−ニトロまで溶液を撹拌し、更に塩化ベンゼンスルホニル（３．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。溶液を一晩撹拌した。生成した沈殿物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で沈殿物を洗浄し、濾過液を回収し、標題化合物６．８３ｇを得た。１ＭのＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム及び塩水で全ての濾過液を順次洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濾過液を濃縮した。得られる固体を〜３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２及び少量のＭｅＯＨ中で加熱し、３０ｍＬのヘキサンを添加し、冷却し、更に沈殿物を濾過して除去し、標題化合物１．３ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．０８−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０１２４】
４−（１−ベンゼンスルホニル−６−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−ベンゾニトリル（８）
４−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル５に関する上記の方法Ｃを使用して、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７）及び４−シアノフェニルホウ酸からこの化合物を調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの沈殿によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），８．１４−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７−７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），７．６３−７．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０１２５】
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）
４−（１−ベンゼンスルホニル−６−ニトロ−１Ｈ−インドル−３−イル）−ベンゾニトリル８（１４．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５０ｍＬ中のスラリーに、１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ１００ｍＬ中の溶液を添加した。ＴＬＣによって、反応をモニターした。出発原料が残留する場合、反応が完了するまで１ＭのＴＢＡＦのＴＨＦ中溶液を添加した。反応混合物を２００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、更に得られる溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を混合し、飽和重炭酸塩水溶液、水（２回）、塩水で抽出物を洗浄した。得られる有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、更に有機溶剤を除去して固体を得た。〜４００ｍＬのアセトン中に再度溶解させて加熱し、更に固体沈殿物が生じるまで〜１００ｍＬヘキサンを添加した。溶液を冷却し、更に沈殿物を回収した。濾過液を濃縮し、加熱しながら５０％のアセトン／ヘキサン（〜３００ｍＬ）中に再度溶解させた。溶液を冷却し、更に一晩フリーザ中で−２０℃保存した。生ずる結晶を収集した。標題化合物の全収量（率）は６．７１ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、７２％であった。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ−）＝２６２．０（Ｍ−１）。
【０１２６】
２−フルオロ−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９Ｆ）
Ａ．
７００ｍＬのＴＨＦ及び１４００ｍＬのトルエン中に、２−フルオロ−４−ブロモベンゾニトリル（２００ｇ、９９０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びトリイソプロピルボレート（２２８ｇ、１１８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を溶解させた。ドライアイス／アセトンバスで混合物を冷却し、−７５℃の内部温度とした。２時間にわたり、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍの溶液、３９６ｍＬ）を徐々に添加した。添加終了後、淡い赤色の薄いスラリーが発生した。溶液を−７４℃で１５分間撹拌し、溶液を−２０℃にし、更に１５００ｍＬの２．５ＭのＨＣｌでクエンチした。溶液を室温に加温した。層を分離し、ＥｔＯＡｃで水性層を抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で全有機相を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、ライトブラウンの固体を得た。ヘキサンで固体を粉末にし、焼結ガラス漏斗に移した。ヘキサンで再度リンスし、淡黄色の濾過液を得た。ライトブラウンの固体を冷却したＣＨ２Ｃｌ２と撹拌し、濾過した。少量のＣＨ２Ｃｌ２でリンスし、オフホワイトの固体及び茶色の濾過液を得た。固体を真空オーブン中で４０℃状で乾燥させる、オフホワイトの固体として３−フルオロ−４−シアノフェニルホウ酸１１２ｇ（６７９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。Ｂ．
方法ＡＡ（：Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、［（ｔ−Ｂｕ３）ＰＨ］ＢＦ４、Ｋ２ＣＯ３、ＴＨＦ、Ｈ２Ｏ）を使用し、１−ベンゼンスルホニル−３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（７）及び３−フルオロ−４−シアノフェニルホウ酸から、４−（１−ベンゼンスルホニル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−フルオロ−ベンゾニトリルを調製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させて精製した。上記の４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）において記載したとおり、ＴＢＡＦ及びＴＨＦを使用してベンゼンスルホニル保護基を除去した。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ−）＝２８０．０（Ｍ−１）。
【０１２７】
４−（６−ニトロ−１−ピリジン−３−イル−１Ｈ−インドル−３−イル）−ベンゾニトリル（１０、Ｒ１＝ピリジン）
方法Ｋ
４ｍＬのバイアル中で、４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル、９（２６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（三塩基性）（５１３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２ｍＬのＤＭＦを混合した。３−ブロモピリジン（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びｒａｃ−トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２７μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１１０℃に加熱した。溶液を一晩撹拌させた。溶液を室温に冷却し、濾過して黄色の沈殿物を単離し、順次ＤＭＦ、１：１＝ＤＭＦ：Ｈ２Ｏ、Ｈ２Ｏ更にヘキサンで沈殿物を洗浄した。真空下で沈殿物を乾燥させ、標題化合物３０１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２８】
４−［１−（３−メチル−ブチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−ベンゾニトリル（１１、Ｒ１＝ｉ−Ｐｒ）
方法Ｌ
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及び臭化イソペンチル（０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。溶媒のＤＭＦを除去して固体を得、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏの間に固体を分割した。Ｈ２Ｏ及び塩水で有機層を順次洗浄し、ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させた。溶媒を濾過して除去し、固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、乾燥させて濃縮し、標題化合物１８０ｍｇ（９５％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
４−［１−（シアノ−メチル−メチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−フルオロ−ベンゾニトリル
方法ＬＬ
撹拌棒を装着した反応容器に、２−フルオロ−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（１．２４ｍｍｏｌｅｓ、３５０ｍｇ）、炭酸セシウム（３．６１ｍｍｏｌｅｓ、１．１８ｇ）及びジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加した。室温で１０分間のこの混合物を撹拌し、トルエン−４−スルホン酸シアノ−メチル−メチルエステル（３．１１ｍｍｏｌｅｓ、７０１ｍｇ）を添加した。５５℃で５時間、得られる混合物を撹拌した。この材料を水（２５ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、得られる水性の混合液を酢酸エチル（２×）、及び１０％のメタノールを含有するジクロロメタン（２×）で抽出した。有機層を混合し、約１／２体積になるまで真空内で濃縮した。得られる混合物を水で洗浄し、真空内で溶媒を蒸発させた。得られる黄色の固体を加熱したジクロロメタンで粉末状にした。減圧濾過によって固体を収集し、５０％のジクロロメタン／ヘキサンでそれらをリンスし、黄色の非結晶固体として標題化合物（１９６ｍｇ、４７％）得た。ＭＳ（ＩＳ−）ｍ／ｅ  ３３３．０（Ｍ−１）３９３．０（Ｍ−１＋ＯＡｃ）。
【０１３０】
４−（１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（１１、Ｒ１＝シクロペンチル）
方法Ｍ
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）（１５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨのペレット（２００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を添加した。ＫＯＨペレットを溶解させた後、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中のシクロペンチルトシレート（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。更にシクロペンチルトシレート（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に６時間撹拌した。更にシクロペンチルトシレート（２１０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。５Ｎ  ＨＣｌ／氷で得られる反応混合物を急冷した。急冷した反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。塩水でＥｔＯＡｃ抽出物を洗浄した。ＭｇＳＯ４上で有機層を乾燥させ、濾過し、濾過液から溶媒を除去し、固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（０−１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製し、フラクションを回収し、溶媒を除去し、標題化合物１１０ｍｇ（５８％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３３２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３１】
４−［６−ニトロ−１−（ピリジン−３−スルホニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−ベンゾニトリル（１４、Ｒ１＝３−ピリジニルスルホネート）
方法Ｎ
２５ｍＬのフラスコ中で、４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（９）（２９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７４０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）、メチレンクロライド（７．０ｍＬ）及びジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）を混合した。３−ピリジンスルホニルクロライド塩酸（２８３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌した。濾過によって、沈殿物を単離し、メチレンクロライドで３回洗浄し、標題化合物２５１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、５６％を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝４０５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
所望の官能化中間体１０、１１及び１４を、上記の一般合成法を使用して調製した後、６ニトロ置換基を反応式１（すなわち方法ＥＨ）における上記の一般方法を使用してアミンに還元し、更に当該アミンを上記の方法Ｉで説明したように適切に選択されたアルキル塩化スルホニルを使用してアルキルスルフォンアミドに変換させ、所望の６−アルキルスルフォンアミド１２、１３及び１５を得ることができた。
【０１３３】
以下の表６の化合物は、反応式２の中間体９、９Ｆ又は９Ｃを開始材料とし、上記手順に従って調製できる。
【０１３４】
表６：中間体９、９Ｃ又は９Ｆから調製される化合物：
【化２１】
2009526762.tif 000049
【表２７】
2009526762.tif 000050
【表２８】
2009526762.tif 000051
【表２９】
2009526762.tif 000052
【表３０】
2009526762.tif 000053
【表３１】
2009526762.tif 000054
【表３２】
2009526762.tif 000055
【表３３】
2009526762.tif 000056
【表３４】
2009526762.tif 000057
†：特に明記しない限り、分析データは質量スペクトルのデータを指す。
‡：調製例。反応式１−６及び関連する実験方法に係る調製方法。
‡：以下の実施例２２４の３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）ブタンにおける方法に従いトシレート試薬を調製する。
＊ＨＰＬＣ−Ａ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈ、３０％のＩＰＡ／ＣＯ２、１０ｍｌ／ｍ
ＨＰＬＣ−Ｂ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤＨ、３０％のＭｅＯＨ／ＣＯ２、５ｍｌ／ｍ
ＨＰＬＣ−Ｃ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤＨ、０．２％のＤＭＥＡ／３Ａ  ＥｔＯＨ、０．６ｍｌ／ｍ
ＨＰＬＣ−Ｄ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤＨ、０．２％のＤＭＥＡ／３Ａ  ＥｔＯＨ、１ｍｌ／ｍ
＊＊：下記の方法Ｚ−１及びＺ−２を参照。
＊＊＊：下記の実験セクションを参照。
【０１３５】
反応式１から４の方法及び経路を使用して、上記の一般的合成方法により調製される化合物に加えて、以下の実施例の化合物も、本願明細書に記載されている方法により調製することができる。
【０１３６】
＜実施例２８９：Ｎ−［３−（５−シアノ−４−フルオロ−チオフェン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ｎ２雰囲気下、１５０℃で６時間、Ｎ−［３−（４−クロロ−５−シアノ−チオフェン−２−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（例１１８）（０．１５ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（０．３２４ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の混合物を加熱した。２１℃に混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水、塩水で混合物を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。材料を濾過し、乾燥に濃縮した。逆相クロマトグラフィで粗生成物を精製し、標題化合物５ｍｇを得た。ＭＳ：３７８．０（ＭＨ＋）
【０１３７】
＜実施例２９０：２−フルオロ−４−（１−イソプロピル−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−チオベンズアミド＞
１０ｍＬのジメトキシエーテル中のＮ−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ジイソプロピルエチルアミン及び水を滴下して添加した。還流加熱し、ジチオリン酸Ｏ，Ｏ’−ジエチルエステル（１５１ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩封止した試験管中で還流させた。溶媒を蒸発させた。残余物を、シリカゲルクロマトグラフィを使用してＥｔＯＡｃ及びヘキサン勾配によって抽出して精製し、所望の生成物の９９ｍｇ（９１％）を得た。
【０１３８】
＜実施例２１１：Ｎ−［１−イソプロピル−３−（５−エチニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ａ．
２−ブロモ−５エチニルトリメチルシランピリジン及びＮ−［１−イソプロピル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミドから、上記の方法ＣＣを使用して、Ｎ−［１−イソプロピル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミドを調製できた。
Ｂ．
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＮ−［１−イソプロピル−３−（５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（６３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌させた。溶媒を蒸発させた。粗残余物をシリカゲルクロマトグラフィを使用して精製し、所望の生成物１４ｍｇ（２７％の収率）を得た。
【０１３９】
＜実施例１９４：Ｎ−［３−（４−エチニル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ｎ−［１−イソプロピル−３−（４−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（０．２２３ｍｍｏｌｅｓ、９５．０ｍｇ、Ｎ−［１−イソプロピル−３−、５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミドと同様に調製）ジクロロメタン（４．０ｍＬ）、メタノール（４．０ｍＬ）、更に炭酸カリウム（１．１１９ｍｍｏｌｅｓ、１５４．６ｍｇ）を、撹拌棒を装備した丸底フラスコに添加した。得られる材料を室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６−７に調整した。得られる水性混合物を塩水で希釈し、ジクロロメタンで抽出物した。真空内で得られる混合物を濃縮し、得られる材料を更にクロマトトロン（２ｍＭのシリカゲルプレート、ロード：ＣＨ２Ｃｌ２、ラン：３０％−５０％の酢酸エチル勾配／ヘキサン）で精製し、淡い黄色の固体状結晶として所望の生成物（５０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＩＳ＋）ｍ／ｅ  ３５３．０（Ｍ＋１）
【０１４０】
＜実施例２４３：Ｎ−［３−（４−シアノ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−インドール−１−イル］−Ｎメチル−アセトアミド＞
Ａ．
Ｎ２雰囲気下、０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）にＮａＨ（９８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、更に室温で３０分間撹拌した。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００４、６９（４）１３６９に記載されている方法に従って調製したＮＨ２Ｃｌエーテル溶液を過剰に添加し、１時間撹拌した。１０％のナトリウム重亜硫酸塩を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を１０％のナトリウム重亜硫酸塩で二回洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。溶媒を蒸発させ、４−（１−アミノ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリルを得た。
Ｂ．
４−（１−アミノ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノ・ピリジン（２ｍｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合液に無水酢酸（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、３時間撹拌した。更に無水酢酸（２１４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１９４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水及び塩水で全ての抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、Ｎ−［３−（４−シアノ−フェニル）−６−ニトロ−インドール−１−イル］−アセトアミド１７０ｍｇ（３８％の収率）を得た。
Ｃ．
Ｎ−［３−（４−シアノ−フェニル）−６−ニトロ−インドール−１−イル］−アセトアミド（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。更にＮａＨ（２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌し、更にＭｅＩ（１７０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水及び塩水で抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィを使用して粗残余物を精製し、所望の生成物１０８ｍｇ（６１％の収率）を得た。
Ｄ．
上記の接触還元（方法Ｆ）及びメシル化（方法Ｉ）の一般方法を用い、Ｎ−［３−（４−シアノ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−インドール−１−イル］−Ｎメチル−アセトアミドを得た。
【０１４１】
＜実施例６８：３−（４−シアノ−フェニル）−６−メタンスルホニルアミノ−インドール−１−カルボン酸メチルエステル＞
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル、９、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、メチレンクロライド及びジメチルホルムアミドを混合した。クロロギ酸メチルを添加した。出発原料が消費されるまで、溶液を一晩撹拌した。沈殿物を濾過して単離し、沈殿物を１０％のＤＭＦ／メチレンクロライド、続いてメチレンクロライドで洗浄し、標題化合物を得た。所望の官能化ニトロ中間体を得た後、方法Ｆを用い、アミンに還元し、更に当該アミンを、上記の方法Ｉで説明したようにメチル塩化スルホニルを使用してメチルスルフォンアミドに変換させ、所望の６−メチルスルフォンアミドを得ることができた。
【０１４２】
＜実施例２４７：４−（１−（４−テトラヒドロピラニル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル＞
Ａ．４−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）テトラヒドロピラン：
ＴｓＣｌ（２２．３３ｇ、１１７．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシテトラヒドロピラン（９．２ｇ、９０．０８ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０．９３ｍｌ、１３５．１２ｍｍｏｌ）及びメチレンクロライド（１８０ｍｌ）の混合物に添加した。混合物を７日間撹拌し、次にヘキサン（３６０ｍｌ）を添加し、濾過した。濾過液を回収し、５Ｎ  ＨＣｌで及び塩水で順次洗浄した。ＭｇＳＯ４を通じて乾燥し、濾過して固体分を除去し、濾過液をシリカゲルクロマトグラフィ（５−３０％のメチレンクロライド／ヘキサン）によって生成し、濃縮し、油状物（２０．７５ｇ、９０％）として生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：ｄ１．７０−１．９１（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ），７．８０（ｄ，２Ｈ，８．８Ｈｚ）．
【０１４３】
Ｂ．４−（１−（４−テトラヒドロピラニル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル：
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル（１．５９１ｇ、６ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルフェニルスルホニルｏｘｙ）テトラヒドロ・ピラン（２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）中の混合液に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（２．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を６０℃で１４時間加熱した。冷却後、反応液を氷／水（２００ｍｌ）及び５Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）に注入し、超音波破砕し、濾過してＥｔ２Ｏで洗浄し、褐色がかった赤色の固体（１．２０２ｇ）として、標題化合物：出発原料＝１：１の混合物を得た。
Ｃ．
上記の一般方法Ｇ及びＩにより、標題化合物を得た。
【０１４４】
＜実施例２４４：３−フルオロ−４−（１−（Ｒ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル、及び実施例２４５：３−フルオロ−４−（１−（Ｓ−３−メチルブタン−２−イル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル＞
Ａ．３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）ブタン：
３−メチル−２−ブタノール（４．４１２ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ピリジン（８．１ｍｌ、１００．１９ｍｍｏｌ）及びメチレンクロライド（４０ｍｌ）の混合物に、ＴｓＣｌ（１２．４０５ｇ、６５．０７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．３０５ｇ、２．５０３ｍｍｏｌ）を順次添加した。混合物を２０時間撹拌し、ヘキサン（４０ｍｌ）を添加し、濾過し、メチレンクロライドで洗浄した。５Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍｌ）及び塩水で全ての濾過液を洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。濾過液を濃縮し、クロマトグラフィ（５０−７０％のメチレンクロライド／ヘキサン）で精製し、油状物（９．１５ｇ、７５％）として標題化合物を得た。ＬＣ：Ｒｔ＝４．１８２ｍ（Ｃ１８キャピラリー、８０：２０＝ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ、０．５ｇ／Ｌ  ＮＨ４ＯＡｃ、３００ｎｍ、１ｍｌ／ｍ）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｄ０．７５（ｍ、６Ｈ）１．１０（ｄ、３Ｈ、７．８Ｈｚ）１．７０（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｍ、１Ｈ）７．４６（ｄ、２Ｈ、８．８Ｈｚ）７．７７（ｄ、２Ｈ、８．８Ｈｚ）。
【０１４５】
Ｂ．４−（１−（３−メチルブタン−２−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル：
３−メチル−２−（４−メチルフェニルスルホニルオキシ）ブタン（１５．０８ｇ、６２．２２６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を、２０ｍＬ／時の速度で、シリンジポンプで合計２．５時間にわたり、中間体９（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール）（１０．００ｇ、４１．４８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７．０４ｇ、８２．９９１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の５０℃の混合物に、Ｎ２雰囲気下で添加し、反応液を５０℃で２４時間撹拌した。冷却後、反応液をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌで希釈し、水（３×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を通じて乾燥させた。濾過して固体を取り除き、濾過液を濃縮した。クロマト精製し、黄色のペースト状物（９．８３ｇ、７６％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
Ｃ．
上記一般方法Ｇ及びＩに従い、標題化合物を得た。対掌性カラムにより異性体を分離できた：ＨＰＬＣ−Ｄ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＡＤＨ、０．２％のＤＭＥＡ／３Ａ  ＥｔＯＨ、１ｍｌ／ｍ。
【０１４６】
＜実施例１２１：［３−（５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ａ．５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル：
５−トリブチルスタナニル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（４７．７ｇ、１１１ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．７２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の溶液を撹拌し、２０分間、アルゴンガスを供給した。その後、１５０℃で１．２５時間混合物を撹拌した。得られる混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（１Ｌ）でフィルタパッドを洗浄した。水（３×３Ｌ）、続いて塩水（３Ｌ）で濾過液を洗浄し、硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、９：１１酢酸エチル／ヘプタン〜１：１酢酸エチル／ヘプタン）で得られた残余物を精製し、橙色固体として５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１７．４ｇ、４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１４７】
Ｂ．５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド：
５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル・エステル（１８．５ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を、２０時間（各々５バッチ、３．１８ｇ−５．３０ｇ、２００ｍＬのアンモニア溶液）にわたり、７Ｍのアンモニア／メタノール溶液で、１２５℃で処理した。全てのバッチを混合し、減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）を沸騰させる際に得られた残余物を溶解させ、１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）で処理し、減圧下で濃縮し、橙色固体として５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸にアミド（１８．０ｇ、＞１００％を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，室温、回転異性体の混合物として観察された）ｄ１３．４６（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．４０（ｍ，０．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），８．２９（ｓ，０．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，０．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），８．０６−８．０１（ｍ，１．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），７．９２（ｂｒ  ｓ，０．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），７．５６−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，０．５Ｈ，ｒｏｔａｍｅｒ），５．０８（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４８】
Ｃ．５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル：
５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸アミド（１８．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１Ｋｇ）の混合物を１００℃で３０分間反応させた。その後、減圧下で反応液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５Ｌ）で慎重にクエンチした。混合物を酢酸エチル（１Ｌ）の上に注ぎ、珪藻土で濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）でパッドをリンスした。硫酸ナトリウム上で濾過液の有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮し、黄色の固体として５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１６．０ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１４．１９（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１４９】
Ｄ．５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル及び５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル：
５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（１６．０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液を、撹拌しながら１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの０℃のＴＨＦ中溶液（８１．０ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、反応液をヨードメタン（１５．３ｇ、１０８ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で２日間撹拌した。その後、水（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、塩水（１．５Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル（５００ｍＬ）で水性層を抽出し、硫酸ナトリウム上で全ての有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮した。カラムクロマトグラフィ（シリカ、１：３酢酸エチル／ヘキサン〜１：１酢酸エチル／ヘキサン、再度、シリカ、メチレンクロライド／ヘキサン＝７：３〜メチレンクロライド）で精製し、橙色固体として５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．７７ｇ、１７％）を得た：ｍｐ２４４−２４６℃。Ｈ  １ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）、ｍ／ｚ３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。また、黄色の固体として５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（９．９２ｇ、５９％）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）．
【０１５０】
Ｅ．５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル：
方法Ｇを使用して調製し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）に撹拌しながら慎重に反応液を注入して精製し、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、１５分撹拌した。得られる混合物を珪藻土で濾過した。濾過液の有機層を分離し、水（３×１Ｌ）、続いて塩水（１Ｌ）で洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濾過液を濃縮し、黄色の泡状物として５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（２．０３ｇ、定量的）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ７．３０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｓ、１Ｈ）６．７２（ｍ、２Ｈ）６．６６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１．８Ｈｚ、１Ｈ）４．５８（ｍ、１Ｈ）３．９３（ｓ、３Ｈ）３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）１．５５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
Ｄ．［３−（５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド：
方法Ｉを使用して調製し、クロマトグラフィ（シリカ、１：１酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチル）で精製し、メチレンクロライド／ヘキサン（×２）から結晶化させ、白色固体としてＮ−［３−（５−シアノ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（１．９６ｇ、７９％）を得た：ｍｐ１８９−１９１℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ｄ９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）、ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５１】
＜実施例１２４：Ｎ−［３−（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ａ．２−エチル−５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル、及び１−エチル−５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．４００ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液を、撹拌しならがら、水素化ナトリウムの６０％分散液／鉱油（０．０６５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で５分間撹拌した。その後、反応液をヨードエタン（０．２９５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）で処理し、得られる混合物を室温で３時間撹拌した。その後、水（５ｍＬ）で慎重に反応をクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。全ての有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残余物をカラムクロマトグラフィ（シリカ、１：９酢酸エチル／ヘキサン〜１：４酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、橙色固体として２−エチル−５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１９５ｇ、４５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｄ８．４１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．０１（ｓ、１Ｈ）４．８２（ｍ、１Ｈ）４．４４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）１．６３（ｍ、９Ｈ）また、黄色の固体として１−エチル−５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１２９ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
【０１５２】
Ｂ．５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル
７０℃で１時間、１−エチル−５−（１−イソプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１２７ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）二水和物（０．８８７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の溶液を撹拌した。その後、撹拌中の飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）の溶液に反応液を慎重に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、１５分撹拌した。得られる混合物を珪藻土で濾過した。濾過液中の有機層を分離し、水（３×５０ｍＬ）更に塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。得られる溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過液を濾過し、濃縮し、黄色の泡状物として５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１２６ｇ、定量）を得た。更なる精製をせずに、上記泡状物を使用した。
【０１５３】
Ｃ．Ｎ−［３−（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド：
５−（６−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニトリル（０．１２６ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０６２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（０．０６８ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド（３ｍＬ）中溶液を、室温で２．５時間撹拌した。その後、反応液を直接クロマトグラフィ（シリカ、メチレンクロライド〜１：９酢酸エチル／メチレンクロライド）に供し、次にアセトニトリル／水から凍結乾燥して精製し、淡い紫色の固体としてＮ−［３−（５−シアノ−２−エチル−２Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（０．１３２ｇ、９０％）を得た。ｍｐ１４４−１４５℃。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６ｄ．６０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、ＬＣＭＳ（方法４）＞９９％，６．９６分，ｍ／ｚ３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０１５４】
＜実施例２７０：Ｎ−［３−（４−ホルミル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
方法Ｚ−１
丸底フラスコ中に、Ｎ−［３−（４−シアノ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、次亜硫酸ナトリウム水和物（３１１ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）及びレーニーニッケル（５０％の水溶液、７００μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、更に水（６ｍＬ）、氷酢酸（１２ｍＬ）及びピリジン（１２ｍＬ）を添加した。５０℃に加熱し、１．５時間撹拌した。室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を混合し、飽和重炭酸ナトリウム、水（×３）及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムを通じて乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（２−５０％の酢酸エチル／ヘキサン）で残余物を精製し、Ｎ−［３−（４−ホルミル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド（４１３．１ｍｇ、８２％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ−）＝３５５．０（ＭＨ）。
【０１５５】
＜実施例９４：Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタンスルホンアミド＞
方法Ｚ−２
窒素雰囲気下で、丸底フラスコにＮ−［３−（４−ホルミル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド及びヒドロキシルアミン塩酸を添加した。エタノール（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びピリジンを添加した。６０℃に加温し、２時間撹拌した。酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５−４０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）で残余物を精製し、Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタンスルホンアミド（２４１．１ｍｇ、６９％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
＜実施例２７１：Ｎ−［３−（３−ホルミル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
Ｎ−［３−（４−ホルミル−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミドに係る方法Ｚ−１と実質的に同じ方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．５１（ｓ，１Ｈ）  ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，８．４Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．５９−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２−４．６９（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【０１５７】
＜実施例２７２：Ｎ−｛３−［３−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタンスルホンアミド＞
Ｎ−｛３−［４−（ヒドロキシイミノメチル）−フェニル］−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル｝−メタンスルホンアミドと実質的に同様に、方法Ｚ−２に従って調製した。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝３７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
＜実施例３００：１−Ｎ−ヒドロキシイミニル−２−フルオロ−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゼン＞
Ａ．１−ホルミル−２−フルオロ−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゼン：
２−フルオロ−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリルを開始材料とし、方法Ｚ−１に従い調製した。残余物をクロマトグラフ（メチレンクロライド〜５％のＥｔＯＡｃ／メチレンクロライド）を使用して精製し、黄色の固体（１５６ｍｇ、７８％）として標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ：３７５．１（Ｍ＋Ｈ）。
Ｂ．
方法Ｚ−２に従い１−ホルミル−２−フルオロ−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゼンから調製し、ヘキサン／ＭｅＯＨ／メチレンクロライドから結晶化させて精製し、淡い黄色の固体（１０６ｍｇ、７１％）として標題化合物を得た。
【０１５９】
＜実施例５２：（Ｓ）−Ｎ−［１−ｓｅｃ−ブチル−３−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−メタンスルホンアミド＞
適当な試薬を使用して１−Ｎ−ヒドロキシイミニル−２−フルオロ−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゼンと同様の方法で調製し、オフホワイトの固体（９５％）として標題化合物を得た。
【０１６０】
＜実施例２７５：プロパン−２−スルフィン酸［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−６−イル］−アミド＞
Ａ．
５Ｍの水酸化ナトリウムのトラップを装着した５０ｍＬの丸底フラスコ中で、塩水／アイスバスを用いてイソプロピルジスルフィド（３．７７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）の酢酸（２．９０ｍＬ）中の混合物を冷却し、塩化スルフリル（１０．５ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって滴下して添加した。得られる混合物を３時間撹拌した。冷却バスを取り除き、更に３５℃で１時間、次に室温で２時間反応液を撹拌した。反応系を２５分間にわたりアルゴンでパージし、４５℃で減圧下で濃縮し、黄色の油状物として塩化イソプロピルスルフィニル（６．３７ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄｄ３．３０（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｂ．
アルゴン雰囲気下で、塩水／アイスバスを用い、メチレンクロライド（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イルアミン（０．４４２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０６ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物を冷却し、イソプロピル塩化スルホニル（０．２１０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のメチレンクロライド中溶液で処理し、得られる混合物を３０分間冷却バス中で撹拌した。その後、反応液をメチレンクロライド（４０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過して固体分を除去し、濾過液を減圧下で濃縮した。残余物を沸騰したメチレンクロライド（×３）、次に沸騰したアセトニトリルで粉末状にし、白色固体として標題化合物（０．２１２ｇ、３７％）を得た。ｍｐ１７３−１７５℃ｄｅｃ。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、ＥＳＩ  ＭＳ  ｍ／ｚ３８２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ−Ｃ３Ｈ６ＯＳ］＋、ＨＰＬＣ（方法２）＞９９％（ＡＵＣ），ｔＲ＝１７．１分。
【０１６１】
＜実施例２７６：２−フルオロ−６−メチル−４−（１−（イソプロピル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル＞
Ａ．２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモベンジルアルコール：
２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモベンズアルデヒド（１９．５ｇ、８９．０３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４４５ｍｌ）の混合物に、３０分にわたりＮａＢＨ４（４．０４２ｇ、１０６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に維持した。反応液を室温に加温し、１４時間撹拌した。部分的に溶媒を除去し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。得られる混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、分離させた。塩水で有機層を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して固体分を除去し、濾過液を濃縮し、白色固体を得た。Ｅｔ２Ｏ／メチレンクロライド／ヘキサンから固体を再結晶させ、白色固体（１５．０ｇ、７６．２％）として標題化合物を得た。ＭＳ−ＥＳ：２１８．９（Ａ＋Ｈ）、２２０．９、Ａ＋２＋Ｈ。
【０１６２】
Ｂ．２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモトルエン
２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモベンジルアルコール（６．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３ＳｉＨ（２３．９６ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）及びメチレンクロライド（１２０ｍｌ）の混合物に、ＢＦ３−ＯＥｔ２（７．５４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に維持した。反応液を１０分間撹拌し、室温に加温し、更に６時間撹拌した。Ｅｔ３ＳｉＨ（１１．９８ｍｌ、７５ｍｍｏｌ）及びＢＦ３−ＯＥｔ２（１．８８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、更に８時間撹拌した。必要に応じて繰り返した。反応完了後、氷／水に注入した。Ｅｔ２Ｏを最小量で添加して固体を溶解させ、分離させた。塩水で有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通じて乾燥させ、濾過して固体を除去し、濾過液を濃縮した。−２０℃でメチレンクロライド／ヘキサンから結晶化させ、クロマトグラフ（１２０ｇのＳｉＯ２、ヘキサン〜３０％メチレンクロライド／ヘキサン）に供し、白色固体（３．７１ｇ、５０．５％、Ｒｆ＝０．２［３０％／ヘキサン］）として標題化合物を得た。
Ｃ．
上の方法Ｄを使用して２−ヒドロキシ−３−フルオロ−５−ブロモトルエンを処理し、標題化合物を得た。Ｒｆ＝０．４３（メチレンクロライド）。ＭＳ−ＡＰ＋：３２８．１２４６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
以下の反応式４は、インドールＣ２位置で所望の官能化を行うための、一般合成経路である。当業者であれば、代わりの合成経路を使用して同じ若しくは類似する化合物を調製できることを理解するであろう。
反応式４
【化２２】
2009526762.tif 000058
【０１６４】
５−ニトロ−２−プロプ−１−イニル−フェニルアミン（１７、Ｒ２＝Ｍｅ）
不活性雰囲気下で、２−ブロモ−５−ニトロアニリン１６（２．８１ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中の混合液を撹拌した。混合物をプロピンガスで飽和させ、更にトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２５．９０ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、室温で１４時間撹拌した。真空内で混合液を濃縮し、１００ｍＬのジエチルエーテル中に懸濁させ、セライトを添加し、濾過した。真空内で濾過液を濃縮し、残余物をシリカゲルクロマトグラフィに供し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１ｖ／ｖ）で溶出し、標題化合物（１．７５ｇ、７６％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝１７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１８、Ｒ２＝ＣＨ３）
不活性雰囲気下で、無水ＤＭＦ中の水素化ナトリウム（油中６０％の分散、０．３３ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）の混合物を０℃に冷却した。５−ニトロ−２−プロプ−１−イニル−フェニルアミン１７（１．３１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＭＦ中溶液を添加し、５分間撹拌した。エチルクロロホルメート（０．７８ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残余物にナトリウムエトキシドのエタノール中の溶液（０．６Ｍ、５０ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、１４時間還流した。室温に冷却し、真空内で濃縮した。ジエチルエーテル中に残余物を再融解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮し、シリカゲル上で残余物をクロマトグラフィに供し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、標題化合物（０．７９ｇ、６０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ）＝１７５．０（ＭＨ）。
【０１６６】
１−エチル−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１９、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３）
不活性雰囲気下、０℃で、２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール１８（０．３１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を冷却した。ナトリウムヘキサメチルジシラジド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。ヨードエタン（塩基性アルミナで濾過）（０．４３ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温に加温し、２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフを使用し、ヘキサン／酢酸エチル（９：１）で溶出し、標題化合物（０．３６ｇ、１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）ｄ２．４７（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，３Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０１６７】
３−ブロモ−１−エチル−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２０、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ３、Ｒ２＝ＣＨ３）
室温で１４時間、不活性雰囲気下で、１−エチル−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール、１９（０．３６ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンアミド（０．３１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応をクエンチし、酢酸エチルを添加し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル（９：１）を使用したシリカゲルクロマトグラフを行い、標題化合物：未反応１−エチル−２−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドールの４：１混合物（０．３７ｇ）を得た。更なる精製をせずに次の処理に使用できた。ＬＲＭＳ（ＡＰＩ  ＥＳ＋）＝：２８３，２８５（Ｍ、Ｍ＋２Ｈ）。
【０１６８】
あるいは、Ｃ２位置で官能化される所望のインドールは、以下の反応式５の一般方法に従って調製できる。当業者であれば、代替的な合成経路を使用して、同じ若しくは類似の化合物を調製できることを理解するであろう。
反応式５
【化２３】
2009526762.tif 000059
【０１６９】
エチル−３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２４）（Ｒ２＝Ｅｔ）
２−ブト−イニル−５−ニトロ−フェニルアミン（２．９８ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メチルピリジン、次いでトリフルオロ酢酸無水物（２．７ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回、塩水で１回抽出した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮し、無水アセトニトリル（１５０ｍＬ）中に再融解させた。炭酸カリウム溶液（６．４９ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）に添加し、０℃に冷却した。ヨウ素（１１．９４ｇ、４７．０４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。１Ｍのチオ硫酸ナトリウム（１００ｍＬ）で反応をクエンチし、水（２５０ｍＬ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、フィルターに通し、水でリンスし、標題化合物３．９４ｇ（８０％）を得た。
【０１７０】
１，２−ジエチル−３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（２５）（Ｒ１、Ｒ２＝Ｅｔ）
２−エチル−３−ヨード−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（０．３０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムヘキサメチルジシリルアミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ）、続いてヨウ化エチル（０．２３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で３時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌで反応をクエンチし、酢酸エチルを添加した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌで２回、塩水で１回洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させ、真空内で濃縮し、２０％の酢酸エチル／ヘキサンでフラッシュクロマトグラフィに供し、標題化合物０．２８ｇ（８６％）を得た。
【０１７１】
以下の表７に列挙する化合物は、上記の方法に従い、中間体１７として示すインドール核の一般構造を有する化合物から調製できる。
【０１７２】
表７：中間体１７から調製される化合物
【化２４】
2009526762.tif 000060
【表３５】
2009526762.tif 000061
【表３６】
2009526762.tif 000062
【０１７３】
アッセイ
化合物の有用性及び有効性、並びに／又は本発明の方法を更に示す以下のアッセイプロトコル及び結果は、説明のみを目的として示すものであり、いかなる形であれ本発明の範囲を限定するものではない。本発明に包含される化合物がプロゲステロン受容体に対する親和性を有することを証明するため、結合試験を実施した。機能性アッセイは、本発明の化合物がプロゲステロン受容体活性を調節する能力を有することを裏付けるものである。以下のアッセイに使用する全てのリガンド、標識用放射性同位元素、溶媒及び試薬は、市販品を入手してもよく、又は当業者が適宜合成してもよい。
【０１７４】
結合アッセイ
ヒトＧＲ（グルココルチコイド受容体）、ＡＲ（アンドロゲン受容体）、ＭＲ（無機質コルチコイド受容体）又はＰＲ（プロゲステロン受容体）を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞からの細胞可溶化物を競争結合試験に用い、目的の化合物のＫｉ値を測定した。競争結合実験は簡潔には、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．６）、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、７５ｍＭのＮａＣｌ、１．５ｍＭのＭｇＣｌ２、２０％のグリセロール、２０ｍＭのモリブデン酸ナトリウム、０．２ｍＭのＤＴＴ、２０μｇ／ｍｌのアプロチニン及び２０μｇ／ｍｌのロイペプチンを含有するバッファ中で実施した。ＧＲ結合では０．３ｎＭの３Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合では０．３６ｎＭの３Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合では０．２５ｎＭの３Ｈ−アルドステロン、又はＰＲ結合では０．２９ｎＭの３Ｈ−メチルトリエノロンを使用し、また、ウェルあたり２０μｇの２９３−ＧＲ溶解物、２２μｇの２９３−ＡＲ溶解物、２０μｇの２９３−ＭＲ溶解物又は４０μｇの２９３−ＰＲ溶解物を使用した。競争化合物を、様々な濃度で半対数プロットで添加した。ＧＲ結合では５００ｎＭデキサメタゾン、ＭＲ結合では５００ｎＭアルドステロン又はＡＲ及びＰＲ結合では５００ｎＭメチルトリエノロンの存在下で、非特異的結合を測定した。結合反応液（１４０μｌ）を４℃で一晩インキュベートし、冷却したチャコール−デキストランバッファ（５０ｍｌのアッセイバッファ、０．７５ｇのチャコール及び０．２５ｇのデキストランを含む）７０μｌを各反応液に添加した。４℃で、オービタルシェーカ上でプレートを８分間混合した。更にプレートを４℃で１０分間、３，０００回転／分で遠心分離した。混合物の１２０μｌのアリコートを他の９６穴プレートへ移し、ＷａｌｌａｃＯｐｔｉｐｈａｓｅ“Ｈｉｓａｆｅ  ３”シンチレーション液を１７５μｌ、各ウェルに添加した。プレートを密閉し、オービタルシェーカで激しく振とうした。２時間インキュベートした後、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａカウンタで測定した。データから、ＩＣ５０及び１０μＭにおける％阻害を算出した。ＧＲ結合では３Ｈ−デキサメタゾン、ＡＲ結合では３Ｈ−メチルトリエノロン、ＭＲ結合では３Ｈ−アルドステロン又はＰＲ結合では３Ｈ−メチルトリエノロンに関して、飽和結合によりＫｄを測定した。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して化合物のＩＣ５０値をＫｉに変換し、また飽和結合実験によりＫｄを測定した。
【０１７５】
本発明の好ましい化合物は≦１００ｎＭのＰＲ結合値Ｋｉを有する。好ましくは、本発明の化合物は１０ｎＭ、≦のＰＲ結合値Ｋｉを有する。本発明の特に好ましい化合物は、ＭＲ、ＧＲ及びＡＲの各々のそれぞれの受容体におけるＩＣ５０値又はＫｉ値よりも約１０倍以上の選択性でＰＲとの結合性を示す。
【０１７６】
表８：受容体結合アッセイの結果
【表３７】
2009526762.tif 000063
＃：実施例Ｎｏ．
†＋＋＋＋：Ｋｉ＜５０ｎＭ、
＋＋＋：５０ｎＭ＜Ｋｉ＜１００ｎＭ、
＋＋：１００ｎＭ＜Ｋｉ＜５００ｎＭ、
＋：５００ｎＭ＜Ｋｉ＜１０００ｎＭ、
０：＞１０００ｎＭ
【０１７７】
機能アッセイ
ＰＲ  ＣＴＦアッセイ：
Ｆｕｇｅｎｅを使用し、ヒト胚腎臓ＨＥＫ２９３細胞をコトランスフェクションした。簡潔には、ルシフェラーゼリポーターｃＤＮＡの上流に２コピーのＧＲＥ（グルココルチコイド反応エレメント５’ＴＧＴＡＣＡＧＧＡＴＧＴＴＣＴ３’）及びＴＫプロモータを有するリポータープラスミドｐＧＬ３を、ウィルスＣＭＶプロモータによりヒトプロゲステロン受容体（ＰＲ）を構成的に発現するプラスミドと共にトランスフェクションした。チャコール除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％添加したＤＭＥＭ培地を用い、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ中で細胞をトランスフェクションした。一晩インキュベートした後、トランスフェクションした細胞をトリプシン処理し、チャコール除去したウシ胎児血清（ＦＢＳ）を５％添加したＤＭＥＭ培地中に懸濁して９６穴プレートに播き、４時間インキュベートし、更に１：４の希釈系列により、様々な濃度の試験化合物に曝露した。アンタゴニストアッセイでは、メディアに更に低濃度のアゴニスト（０．０５−０．０８ｎＭのＲ５０２０）も添加した。化合物で２４時間インキュベートした後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。データを４パラメータのロジスティックス曲線に回帰し、ＥＣ５０及びＩＣ５０値を決定した。有効性％は、３０ｎＭのＲ５０２０で得られた最大刺激との比較により算出した。アンタゴニストモードでは、抑制％は、３０ｎＭのＲ５０２０のみの効果との比較により算出した。本発明において選択された化合物は２００ｎＭ未満のＩＣ５０を示した。実施例４８の化合物は約１１．７ｎＭのＩＣ５０を示した。
【０１７８】
Ｃ３ラット子宮アッセイ：
このアッセイでは、ラットにおける化合物のＰＲアンタゴニストとしての能力を測定する。当該測定は、子宮におけるエストロゲン刺激（補体３又はＣ３が増加）によるｍＲＮＡエンドポイントの測定に基づくものであり、ＰＲアゴニスト（Ｒ５０２０、１７α、２１−ジメチル−１９−ノル−プレン−４，９−ジエン−３，２０−ジオン）によって事実上ブロックされる。ＰＲアンタゴニストの添加によりＰＲアゴニストのブロッキング活性が中和され、それにより子宮におけるＣ３の発現が顕著に増加する。
【０１７９】
未成熟のスピローグドーリーのメスラット（２１日齢、各々約５０ｇの体重）に、最初に、胡麻油ビヒクル中のＲ５０２０プロゲスチンを、０．１ｍｇ／ｋｇで皮下投与した。次にラットを、５０μｇ／ｋｇのエチニルエストラジオール及び１〜３０ｍｇ／ｋｇの範囲の目的化合物（β−ヒドロキシシクロデキストランの２０％水溶液中）で処理（経口的に胃管へ強制投与（０．３ｍｌ））した。この投与を２４時間の間隔で３回実施した。対照群は、以下の試薬のうちの１つで処理したラットとした（上記と同様に投与）：１）エストロゲン（Ｅ２）ビヒクル＋Ｒ５０２０ビヒクル、２）Ｅ２＋Ｒ５０２０ビヒクル、３）Ｅ２＋Ｒ５０２０、及び４）Ｅ２＋Ｒ５０２０＋アゾプリズニル（コンパレータ化合物、５ｍｇ／ｋｇ）。最終の投与（５０時間の合計投与時間）の２時間後に、ラットを断頭によって安楽死させた。子宮を摘出し、脂肪組織を除去し、その１／２（１つの子宮角）を液体窒素中で急速冷凍した。溶解マトリックスビーズを使用して、トリソール試薬中で組織を均質にした。
【０１８０】
均質化した組織からクロロホルム抽出、次に水性層のイソプロパノール沈殿を行い、ＲＮＡを単離した。核酸結合表面を有するシリカゲルベース膜又は磁気ビーズとの結合により更にＲＮＡを精製し、続いて水で溶出させた。逆転写酵素を用いてＲＮＡから一本鎖ｃＤＮＡを調製した。これらのｃＤＮＡ鋳型を用いて、Ｃ３プライマー／プローブのセットを内在性のコントロール遺伝子と複合させることによる定量的リアルタイムＰＣＲにより分析した。得られるＣ３データを、内部コントロールで標準化した（Ｌｕｎｄｅｅｎ、Ｓ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ及びＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００１、７８、１３７−１４３の方法に準拠した）。下記の表９に、本発明により調製した代表的な化合物のデータを示す。
【０１８１】
マクフェイルアッセイ：
子宮内膜の変形に対する、プロゲステロン受容体調節物の効果を、ＭｃＰｈａｉｌ，ＭＫ．Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９３４：１４５−１５６に基づいて構築したマクフェイルアッセイを使用して、ニュージーランド白ウサギ（ハーラン、８００−９００ｇ）において解析した。化合物のアンタゴニスト活性を評価するために、１〜６日目において、シクロデクストリンカプセルで封入した１７−β−エストラジオール（Ｓｉｇｍａ社性、１ｍｌの生理食塩水中１０．５２μｇ／ｋｇ／日）を用い、ウサギにｓｃ投与した。更に、７〜１２日目において、本発明の化合物（１５％のポビドンＫ１２、１０％のプルロニックＦ６８（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８）／脱イオン水（ＤＩＷ）中、プローブが平均＜２ミクロンとなるように超音波破砕、３ｍｌの投与量）と共に、プロゲステロン（シグマ社製、１ｍｌのトウモロコシ油中１．０ｍｇ／ｋｄ／日）を、ウサギにｓｃ投与した。化合物のアゴニスト効果を評価するために、７〜１２日目において、目的の化合物若しくはプロゲステロンのみでウサギを処理した。１３日目に動物を安楽死させ、子宮を摘出し、亜鉛ホルマリン（Ｒｉｃｈａｒｄ−Ａｌｌａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で固定した。固定された子宮を２〜３ｍｍの幅にスライスし、ヘマトキシリン及びエオシンで染色した。合計６枚のスライス（各子宮角の近位、内側及び、遠位断片）を組織学的に評価し、妊娠促進効果をマクフェイルインデックスを使用して記録した。ＳＰＲＭｓを確認するためにマクフェイル試験を使用することができた。下記の表９に、本発明により調製した代表的な化合物のデータを示す。
【０１８２】
表９
【表３８】
2009526762.tif 000064
【０１８３】
治療方法
本発明の用語「有効量」とは、本願明細書に記載する様々な病的症状の兆候の治療もしくは軽減に効果的な、本発明（すなわち式Ｉ）の化合物の量を意味する。当然ながら本発明に従って投与される化合物の具体的な投与量は、他の具体的な条件、例えば投与する化合物、投与経路、患者の健康状態及び治療中の病理など（これらに限定されない）により随時変化する。典型的な一日量としては、本発明の化合物の約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／日の非毒性投与量レベルが挙げられる。好ましい一日量は、通常約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ／日である。
【０１８４】
本発明の化合物は経口投与、直腸内投与、膣内投与、経真皮投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与などの様々な経路で投与できる。これらの化合物は好ましくは投与の直前に処方され、その選択は主治の医師により決定される。すなわち、本発明の別の態様は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体又はそのプロドラッグ、並びに薬学的に許容できる担体を含有する医薬組成物、希釈剤又は添加剤の提供に関する。かかる製剤中の全活性成分は、製剤に対して０．１％〜９９．９重量％の含有量である。
【０１８５】
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容できる」とは、当該担体、希釈剤、添加剤及び塩が、製剤中の他の成分と適合性を有し、その受容者にとり有害でないことを意味する。
【０１８６】
本発明の医薬組成物は、周知の、かつ市販の成分を使用して公知の方法により調製できる。例えば、式Ｉの化合物は、一般的な賦形剤、希釈剤又は担体を用いて製剤化することができ、錠剤、カプセル、懸濁液、粉末などに調製することができる。かかる製剤に適している賦形剤、希釈剤及び担体の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる：充填材及び増量剤（例えば澱粉、糖、マンニトール及びケイ素含有誘導体）、結合剤（例えばカルボキシメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリドン）、湿潤剤（例えばグリセロール）、崩壊剤（例えば炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム）、遅延放出剤（例えばパラフィン）、吸収促進剤（例えば第四級アンモニウム化合物）、表面活性剤（例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート）、吸着担体（例えばカオリン及びベントナイト）、並びに潤滑剤（タルク、カルシウム及びステアリン酸マグネシウム及び固体ポリエチルグリコール）。
【０１８７】
当該化合物はまた、エリキシル、又は経口投与に簡便に使用できる溶液としてもよく、又は例えば筋肉内、皮下、静脈内への非経口投与に適する溶液として製剤化してもよい。当該化合物は更に、徐放性などの剤形への製剤化にも適する。かかる徐放性製剤は、活性成分を、好ましくは特定の生体内部位（可能であれば治療期間中）においてのみ放出できるように調製されている。コーティング、エンベロープ又は保護マトリックスは、例えばポリマー性物質又はワックスから調製してもよい。式Ｉの化合物は通常、主治医によって決定された製剤により簡便に投与される。
【０１８８】
本発明の化合物は、以下のような１つ以上の他の活性薬剤と共に投与してもよい：ＳＥＲＭｓ、エストロゲン、ＥＲアゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＡＲＭｓ、ＧｎＲＨアゴニスト又はアンタゴニスト、Ｐ４（プロゲステロン）、プロゲスチン及び他のＰＲアゴニスト若しくは調節物質。他の活性薬剤と組み合わせて用いる場合、本発明の化合物と当該活性薬剤は同時に投与してもよく、又は順次投与してもよい。例えば、本発明の化合物をＳＥＲＭ又はプロゲスチンと同時に投与して生殖能力をコントロールしてもよい。同時投与する場合、２つ以上の活性薬剤を、単一の製剤（単一の錠剤、エリキシル、注入又はパッチ）として投与してもよく、又は別個に調製した製剤（別個に調製した錠剤、エリキシル、パッチ又は注射用液）として投与してもよい。
【０１８９】
あるいは、本発明の化合物及び他の活性薬剤を順次投与してもよい。例えば、本発明の化合物を順次投与して、１つ以上の婦人科障害を治療することができる。本発明の化合物は、第１の投与期間の間に投与することができる。その後、他の活性薬剤（例えばＰ４、プロゲスチン又は他のＰＲアゴニスト）を、第２の投与期間において投与することができる。第１及び第２の投与期間の間に、非治療期間を置いてもよく、あるいは置かなくてもよい。また、その投与の順番を逆にしてもよく、すなわち他の活性薬剤を第１の投与期間に投与して後で、本発明の化合物を第２の投与期間に投与してもよいことが理解されよう。
【０１９０】
更に別の代替的な治療法では、本発明の化合物と他のアゴニスト剤を断続的に投与してもよい。例えば、第１の薬剤（例えば本発明の化合物）を、錠剤、注入、エリキシルにより、投与期間の間、１日２回、毎日、又は週１回し（又はパッチにより投与し）、一方で上記の活性の薬品の１つを当該投与期間において、上記の活性薬剤の１つ以上を適当な回数もしくは間隔で投与することができる。第２の薬品を投与する回数又は間隔は医師により決定され、またその決定は、医学的な考慮が必要である限りにおいて、月経サイクル、関連する身体的な徴候、ホルモンレベル又は疾患症状に基づいてもよい。上記の連続的な投与計画と同様に、第１の薬剤としての本発明と、第２の薬剤としての他のアゴニスト剤の化合物の投与を逆にしてもよい。
【０１９１】
本願明細書に記載のように、本発明の化合物により、以下の１つ以上の疾患を治療もしくは改善するための有効な使用方法が提供される：腫瘍、腫瘍、筋腫、平滑筋腫（子宮フィブロイド）、子宮内膜症（腺筋症）、術後腹膜癒着、子宮内膜過形成、多嚢胞性卵巣症候基、子宮、卵巣、胸部、直腸結腸及び前立腺の癌腫及び腺癌、不妊性、出生抑制、女性の性的機能不全及び及び月経困難症、他の婦人科的もしくは月経に関する症状（例えば異常な若しくは機能障害性出血、無月経、月経過多、多発月経）、又は上記の障害／症状による病理学的後遺症。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月17日(2008.10.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの 化合物：
【化１】
2009526762.tif 000073
（Ｉ）
（式中、ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルピリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯｎＣ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル及び−ＳＯｎピリジニル基から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙した アリール及びピリジニルの各々は独立して−ＣＮ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール 基は単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されない、
Ｒ２は水素、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキル から選択され、
Ｒ３は、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾチオフェニル、クロマン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−イル、フラニル、インダン−１−イル、インダゾリル、イソキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、チオフェニル及びチアゾリル基から選択され(これらは、各々、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、 Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＳＣＨ３−（Ｃ（Ｓ）ＮＨ２）、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、１−メチルテトラゾル−５−イル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及び（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３シクロアルキル）基から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよい)、
Ｒ４、Ｒ５及びＲ７は各々 水素であり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル及びチオフェニル基から選択され、 
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、 
Ｒ１２ は 水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル 及びＮＨ２から選択される。）
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項１ 記載の化合物。
【請求項３】
請求項１記載の式Ｉの 化合物
（式中、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、
Ｒ２は水素であり、
Ｒ３はフェニル、チオフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、 フラニル、チアゾリル及びベンゾチオフェニル基から選択され(これらは、各々、独立してハロ、−ＣＮ、 Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、 −ＮＯ２、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、 −Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ＝Ｎ−ＯＣ１−Ｃ５アルキル及び−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ基から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよい)、
Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキル 基であり、
Ｒ８は水素であり、
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル 基から選択される）、
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
【化２】
2009526762.tif 000074
2009526762.tif 000075
から選択される化合物。
【請求項５】
２−フルオロ−４−（１−（Ｓ−３−メトキシプロパン−２−イル）−６−メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−ベンゾニトリル。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項記載の化合物と、担体、希釈剤及び添加剤のうちの少なくとも１つを含んでなる医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として使用する、請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの 化合物 。
【請求項８】
式Ｉの化合物
【化３】
2009526762.tif 000076
（Ｉ）
（式中、
ｎは１又は２であり、
Ｒ１はＣ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル、Ｃ０−Ｃ３アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ１２、Ｃ１−Ｃ６アルキルアリール、アリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルピリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、−ＳＯｎＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯｎＣ０−Ｃ６アルキルシクロアルキル及び−ＳＯｎピリジニル基から選択され、ここで、単独で又はアルキル部分と組み合わせて列挙した アリール及びピリジニルの各々は独立して−ＣＮ及び−ＯＣＨ３から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよく、但しアリール基は単独ではアルコキシ置換基では二置換又は三置換されない、
Ｒ２は水素、ハロ及びＣ１−Ｃ６アルキル から選択され、
Ｒ３はベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンゾチオフェニル、クロマン−２−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−イル、１，３−ジヒドロ−インドール−２−イル、フラニル、インダン−１−イル、インダゾリル、イソキサゾリル、フェニル、ピラゾリル、ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、チオフェニル及びチアゾリル基から選択され(これらは、各々、独立してハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−ＯＣ１−Ｃ３ハロアルキル、−ＳＣＨ３、−（Ｃ（Ｓ）ＮＨ２）、−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ、−Ｃ＝Ｎ−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、１−メチルテトラゾル−５−イル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２及び（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ３シクロアルキル）基から選択される１〜３個の基で任意に置換されてもよい)、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ７は各々 水素であり、
Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル及びチオフェニル基から選択され、
Ｒ８は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル基から選択され、 
Ｒ１２は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、 Ｃ１−Ｃ６アルキルシクロアルキル及びＮＨ２から選択される。）
又はその薬学的に許容できる塩の調製方法であって、
式ＩＩの化合物
【化４】
2009526762.tif 000077
（ＩＩ）
を、
塩基及びＲ６ＳＯ２Ｃｌと結合させることを含んでなる方法
（式中、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキル及びチオフェニル基から選択される。）。
【請求項９】
哺乳類の平滑筋腫の治療及び／又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、前記哺乳類に有効量の請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含んでなる使用。
【請求項１０】
子宮内膜症の治療又は予防用薬剤の製造のための化合物の使用であって、それを必要とする患者に有効量の請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の有効量を投与することを含んでなる使用。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか１項記載の式Ｉの化合物を含んでなる、平滑筋腫又は子宮内膜症の治療用の医薬組成物。
【国際調査報告】
2009526762.tif 000078
2009526762.tif 000079