(57)【要約】本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との併用による、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、該阻害剤は、その他の抗癌剤または放射線治療などのさらなる薬剤の投与もしくは治療との併用、あるいは非併用により、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法を提供する。また本発明は、ｍＴＯＲＣ１およびｎＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との併用によって、患者における腫瘍または腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、該阻害剤は、その他の抗癌剤または放射線治療などのさらなる薬剤の投与または治療との併用、あるいは非併用により、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法も提供する。また本発明は、薬学的に許容される担体中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲＣ１ならびにｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬組成物も提供する。本発明の方法の実践に使用可能なＥＧＲＦキナーゼ阻害剤の、望ましい実施形態は、化合物エルロチニブＨＣ１（また、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）である。
2009530285.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＲＦキナーゼ阻害剤との併用により、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法。
【請求項２】
薬剤は、癌での使用を目的とする、請求項１の方法。
【請求項３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同一の剤形で患者に同時投与される、請求項１または２の方法。
【請求項４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、異なる剤形で患者に同時投与される、請求項１または２の方法。
【請求項５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同一経路で患者に同時投与することを目的とする、請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、異なる経路で患者に同時投与することを目的とする、請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、特異的にＥＧＲＦと結合する小有機分子、抗体、または抗体断片である、請求項１から６のいずれかの方法。
【請求項８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項１から６のいずれかの方法。
【請求項９】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項１から８のいずれかの方法。
【請求項１０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同時投与を目的とする、請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、連続投与を目的とする、請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１２】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して高い感受性を有する、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項１３】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して低い感受性を有する、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項１４】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、いかなる形態のＥＭＴも行っていない、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項１５】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、ＥＭＴを行っている、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項１６】
ある量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、およびある量のｍＴＯＲ阻害剤またはその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、少なくとも前記量の１つは、治療量以下である、方法。
【請求項１７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項１６の方法。
【請求項１８】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項１６または１７の方法。
【請求項１９】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法。
【請求項２０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項１９の方法。
【請求項２１】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項１９の方法。
【請求項２２】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項１から１１のいずれかの方法。
【請求項２３】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項１６から１８のいずれかの方法。
【請求項２４】
ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項１９から２１のいずれかの方法。
【請求項２５】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とし、前記薬剤は、前記腫瘍細胞に上皮間葉転換が行われたかどうかを評価し、前記患者が、腫瘍または腫瘍転移細胞に上皮間葉転換が行われており、従って、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感であることが予想されることにより、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された反応を示す傾向がある患者であることを特定することによって、患者のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する考えられる感受性を診断するステップ後に使用することを目的とする、方法。
【請求項２６】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、単剤としてのＥＦＲＦキナーゼ阻害剤を用いる治療では効果がない患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法。
【請求項２７】
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との併用によって、患者の腫瘍または腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法。
【請求項２８】
薬剤は、癌での使用を目的とする、請求項２７の方法。
【請求項２９】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、前記患者に同一の剤形で同時投与される、請求項２７または２８の方法。
【請求項３０】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、前記患者に異なる剤形で同時投与される、請求項２７または２８の方法。
【請求項３１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同一経路で同時投与することを目的とする、請求項２７から３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、異なる経路で同時投与することを目的とする、請求項２７から３０のいずれかの方法。
【請求項３３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、特異的にＥＧＦＲと結合する小有機分子、抗体、または抗体断片である、請求項２７から３２のいずれかの方法。
【請求項３４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項２７から３２のいずれかの方法。
【請求項３５】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項２７から３４のいずれかの方法。
【請求項３６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、同時投与を目的とする、請求項２７から３４のいずれかの方法。
【請求項３７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、連続投与を目的とする、請求項２７から３４のいずれかの方法。
【請求項３８】
腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して高い感受性を有する、請求項２７から３７のいずれかの方法。
【請求項３９】
腫瘍あるいは腫瘍転移の前記細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して低い感受性を有する、請求項２７から３７のいずれかの方法。
【請求項４０】
腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、いかなる形態のＥＭＴも行っていない、請求項２７から３７のいずれかの方法。
【請求項４１】
腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、ＥＭＴを行っている、請求項２７から３７のいずれかの方法。
【請求項４２】
ある量の前記ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害する、ある量のｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩が使用されることを特徴とする、癌の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、少なくとも前記量の１つは、治療量以下である、方法。
【請求項４３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項４２の方法。
【請求項４４】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項４２または４３の方法。
【請求項４５】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、患者の腫瘍または腫瘍転移を治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法。
【請求項４６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む、請求項４５の方法。
【請求項４７】
１つ以上のその他の抗癌剤の使用をさらに含む、請求項４５の方法。
【請求項４８】
腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項２７から３７のいずれかの方法。
【請求項４９】
癌は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項４２から４４のいずれかの方法。
【請求項５０】
腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である、請求項４５から４７のいずれかの方法。
【請求項５１】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、腫瘍あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与のいずれかを目的とし、前記薬物は、前記腫瘍細胞に、上皮間葉転換が行われたかどうかを評価し、前記患者が、腫瘍または腫瘍転移細胞に上皮間葉転換が行われており、従って、単剤としてのＥＧＲＦキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感であるが予想されることにより、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された反応を示す傾向がある患者であることを特定する事によって、患者のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して考えられる感受性を判断するステップ後に使用することを目的とする、方法。
【請求項５２】
相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とする、単剤としてのＥＦＲＦキナーゼ阻害剤を用いる治療では効果がない患者における腫瘍または転移腫瘍の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、前記阻害剤は、同時または連続投与を目的とする、方法。
【請求項５３】
薬学的に許容される担体中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項５４】
組成物中のＥＧＦＲキナーゼ阻害物は、エルロチニブを含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
１つ以上のその他の抗癌剤をさらに含む、請求項５３または５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
ｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤、ならびにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む容器を含む、キット。
【請求項５７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項５６に記載のキット。
【請求項５８】
無菌希釈液をさらに含む、請求項５６または５７に記載のキット。
【請求項５９】
患者の腫瘍、腫瘍転移、またはその他の癌の治療方法として、患者に対して、ｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤、およびエルロチニブの併用治療を使用する方法を指示する、印刷された取扱説明書を含む添付文書をさらに含む、請求項５６から５８に記載のキット。
【請求項６０】
患者は、ＮＳＣＬＣ、頭頸部へん平上皮癌、膵臓、乳、および卵巣癌から選択される癌の治療を必要とする、請求項２７の方法。
【請求項６１】
癌は、ＮＳＣＬＣ、頭頸部へん平上皮癌、膵臓、乳、および卵巣癌から選択される、請求項４２の方法。
【請求項６２】
患者は、ＮＳＣＬＣ、頭頸部へん平上皮癌、膵臓、乳、および卵巣癌から選択される癌の治療を必要とする、請求項４５の方法。
【請求項６３】
患者は、ＮＳＣＬＣ、頭頸部へん平上皮癌、膵臓、乳、および卵巣癌から選択される癌の治療を必要とする、請求項５１の方法。
【請求項６４】
患者は、ＮＳＣＬＣ、頭頸部へん平上皮癌、膵臓、乳、および卵巣癌から選択される癌の治療を必要とする、請求項５２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、癌患者の治療のための、組成物および治療方法を記載する。癌とは、無秩序な成長、分化の欠如、および局部組織に浸潤ならびに転移する能力を特徴とする、細胞悪性病変の幅広い総称である。これらの悪性病変は、程度の差は有るものの、体内の組織および臓器に影響を与える。
【０００２】
様々な種類の癌の治療のために、多数の治療薬が過去数十年間に開発されてきた。最も一般的に使用される抗癌剤は、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド）、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、葉酸拮抗薬、および５−フルオロウラシル、ピリミジン拮抗薬）、微小管阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡインタカレータ（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）、およびホルモン治療（例えば、タモキシフェン、フルタミド）を含む。最近になって、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ、該ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）などの遺伝子を標的とした治療が癌治療にますます使用されるようになった。
【０００３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）群は、分化および増殖などの細胞応答に関係する４つの密接に関係した受容体（ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４）を含む。ＥＧＦＲキナーゼ、またはそのリガンドＴＧＦ−αの過剰発現は、乳、肺、結腸直腸、卵巣、肝臓細胞、膀胱、頭頸部癌、膠芽細胞種、および星状細胞種を含む多くの癌としばしば結び付き、これらの腫瘍の悪性病変を助長すると考えられている。特定のＥＧＦＲ遺伝子の欠失突然変異体（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）は、細胞腫瘍形成を促進することも発見されている。ＥＧＦＲ誘導シグナル伝達経路の活性は、増殖、血管形成、細胞運動および浸潤、アポトーシスの減少、および薬剤耐性誘導などの潜在的に癌を促進する複数のプロセスを促進する。増加したＨＥＲ１／ＥＧＦＲの過剰発現は、進行疾患、転移、予後不良としばしば関係する。例えば、ＮＳＣＬＣおよび胃癌における増加したＨＥＲ１／ＥＧＲＦの過剰発現は、高い転移率、低い腫瘍分化、および腫瘍増殖の増進と関連があることが示されている。
【０００４】
受容体に備わるタンパク質チロシンキナーゼ活性を活性化および／または下流シグナル伝達を増大する突然変異体は、ＮＳＣＬＣおよび膠芽細胞種内に見られる。しかしながら、例えば、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡＴＭ）などのＥＧＦ受容体阻害剤に対する感受性の授与における主な仕組みとしての突然変異体の役割は、問題となっている。最近、完全ＥＧＦ受容体の突然変異型は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブに対する感受性を予想するということが報告された（Ｐａｅｚ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｓｃｉｅｎｃｅ３０４：１４９７−１５００；Ｌｙｎｃｈ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５０：２１２９−２１３９）。細胞培養研究は、ＥＧＦ受容体（Ｈ３２５５）の突然変異型を示す細胞系は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤ゲフィチニブにより、成長阻害に対してより敏感であること、および野生型ＥＧＦ受容体を示す腫瘍細胞系を阻害するには、ゲフィチニブの異常に高い濃度が必要とされることを示した。これらの観測結果は、ＥＧＦ受容体の具体的な突然変異型は、ＥＧＦ受容体阻害剤に対してより優れた感受性を示すが、完全に非反応な表現型を特定しないことを示唆する。
【０００５】
ＥＧＦＲのキナーゼ活性を直接阻害する化合物、およびＥＧＦＲ活性を妨げることによってＥＧＦＲキナーゼ活性を減衰する抗体の抗癌剤としての使用法の開発は、熱心な研究の取り組みが行われている領域である（ｄｅ  Ｂｏｎｏ  Ｊ．Ｓ．  ａｎｄ  Ｒｏｗｉｎｓｋｙ，Ｅ．Ｋ．（２００２）Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ＭｏＩ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ８：Ｓ１９−Ｓ２６；Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．  ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２：９２−３１３）。  いくつかの研究は、いくつかのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、特定のその他の抗癌剤または化学療法薬もしくは治療と併用される際、腫瘍細胞または新生組織形成の殺滅を向上する可能性があることを立証、開示、または示唆している（例えば、Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．１：７１９−７３２、Ｓｏｌｏｍｏｎ，Ｂ．ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．５５：７１３−７２３、Ｋｒｉｓｈｎａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ８，ｅｌ−１３、Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｖ．ａｎｄ  Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｍ．（２００３）Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．９５：８５１−８６７、Ｓｅｙｍｏｕｒ  Ｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ４（６）：６５８−６６６、Ｋｈａｌｉｌ，Ｍ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：３６７−３８０、Ｂｕｌｇａｒｕ，Ａ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：２６９−２７９、Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３、Ｃｉａｒｄｉｅｌｌｏ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：２０５３−２０６３、および特許公開番号第ＵＳ２００３／０１５７１０４号）。
【０００６】
エルロチニブ（例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）またはＯＳＩ−７７４としても知られるエルロチニブＨＣ１）は、ＥＧＦＲキナーゼの経口で利用可能な阻害剤である。生体外において、エルロチニブは、結腸直腸および乳癌を含む多数のヒト癌細胞系におけるＥＧＦＲキナーゼに対して、相当な阻害活性を呈し（Ｍｏｙｅｒ  Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８）、前臨床評価は、多数のＥＧＦＲを示しているヒト癌異種移植片に対する活性を呈している（Ｐｏｌｌａｃｋ，Ｖ．Ａ．ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９１：７３９）。最近になって、エルロチニブは、頭頸部癌（Ｓｏｕｌｉｅｒｅｓ，Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７）、ＮＳＣＬＣ（Ｐｅｒｅｚ−Ｓｏｌｅｒ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０：３１０ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ１２３５）、ＣＲＣ（Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ７８５）、およびＭＢＣ（Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．７６：５１１５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ４４５）を含む数々の兆候における第Ｉ相および第ＩＩ層試験において、有望な活性を呈している。第ＩＩＩ相試験において、エルロチニブ単一治療は、進行した治療不応性のＮＳＣＬＣを有する患者の生存時間を著しく伸ばし、疾病の進行を著しく遅らせ、肺癌に関連する症状の悪化を著しく遅らせた（Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５３（２）：１２３−１３２）。エルロチニブの臨床試験データの多くが、ＮＳＣＬＣにおけるそれの使用と関係する一方、第Ｉ相および第ＩＩ相研究から得られた予備段階の結果は、ＣＲＣ（Ｏｚａ，Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：１９６ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ７８５）およびＭＢＣ（Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：４５ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ１８０）を含む幅広い固形癌種を有する患者におけるエルロチニブおよびカペシタビン／エルロチニブの併用治療に対する有望な活性を呈している。少なくとも１つの従来の化学療法レジメンに失敗後、２００４年１１月、連邦食品医薬品局（ＦＤＡ）は、局所的に進行した、または転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の治療に、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）を認可した。ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）は、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）部類中、第ＩＩＩ相臨床試験において、進行したＮＳＣＬＣ患者の生存時間を伸ばした唯一の薬剤である。
【０００７】
抗癌薬は、理想的には、非悪性細胞に対するその毒性に相対する、幅広い治療指数を用いて、癌細胞を選択して殺滅する。またこれは、長期間に渡り薬剤にさらされた後でも、悪性細胞に対するその有効性も保持する。あいにく、現行の化学療法には、そのような理想的なプロファイルを保有するものはない。それどころか、ほとんどは、非常に限られた治療指標を保有する。さらに、亜致死濃度の化学療法薬にわずかにさらされた癌細胞は、非常に多くの場合、そのような薬剤に対する抵抗性、さらにかなり頻繁にいくつかのその他の抗癌薬に対する交差耐性を発現する。さらに、任意の癌種類において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤などの新規性の遺伝子を標的とした治療を用いても、患者がどの特定の治療に反応する可能性が高いかを予測できない場合が多いため、かなりの試行錯誤を余儀なくされ、多くの場合、患者にかなりの危険性と不快を与える。
【０００８】
従って、新生組織形成およびその他の増殖性疾患のより有効な治療、およびどの腫瘍がどの治療に反応するかを決定する、より有効な方法が必要である。従来の薬剤の治療効果を向上するための戦略は、それらの投与計画の変更、およびそれらのその他の抗癌または生化学的修飾薬との併用を伴う。併用療法は、各薬剤を単独で使用した場合の治療的に相当する投与量を使用した場合と比較し、より優れた有効性および副作用の低減をもたらす方法として公知である。時には、薬剤併用の有効性は付加的（併用の有効性は、各薬剤単独の効果の合計にほぼ等しい）であるが、時には、効果は相乗的（併用の有効性は、各薬剤が単独で投与された場合の効果の合計よりも優れている）である。
【０００９】
エルロチニブなどの標的特異性の治療的アプローチは、一般的に、従来の細胞毒性薬と比較し、毒性の減少を伴い、従って、それ自身を併用レジメンでの使用に付与する。ベバシズマブ（Ｍｉｎｉｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：６２７ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ２５２１）およびゲムシタビン（Ｄｒａｇｏｖｉｃｈ，Ｔ．，（２００３）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：２２３ａ，ａｂｓｔｒａｃｔ８９５）を併用したエルロチニブの第Ｉ／ＩＩ相研究で、有望な結果が認められている。ＮＳＣＬＣ第ＩＩＩ相試験の最近のデータは、標準化学療法と併用した際の第１選択エルロチニブ、またはゲフィチニブは、生存時間を向上しなかったことを示している（Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ，Ｕ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ，Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ７０１０）、Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．Ｓ．，（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：６１７（Ａｂｓｔｒａｃｔ７０１１）、Ｇｉａｃｃｏｎｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７７７、Ｈｅｒｂｓｔ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２２：７８５）。しかしながら、膵臓癌第ＩＩＩ相試験は、ゲムシタビンと併用した際の第１選択エルロチニブは、生存時間が向上したことを示している（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｐｒｅｓｓ  Ｒｅｌｅａｓｅ，９／２０／０４）。
【００１０】
ＥＧＦＲの活性は、シグナル伝達経路の複数のカスケードを誘発する。ＥＧＦＲは、アダプタタンパク質およびその他の酵素を含む多数の細胞内のシグナル分子の結合節としての役割をする、少なくとも６つの自動リン酸化反応部位を含有する。従って、単一線形経路を調節するというよりは、ＥＧＦＲの活性が、細胞シグナル伝達カスケードのネットワーク全体を調節する。これらのシグナルは、細胞周期進行／増殖およびアポトーシスの両方に影響を与える。ＥＧＦＲの下流に存在する２つのシグナル伝達カスケードは、ＭＡＰＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）およびＡｋｔ経路である。ＭＡＰＫ経路において、ＥＧＦＲは、細胞成長シグナルを、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードを介して伝達するために、小ＧＴＰ結合タンパク質Ｒａｓを活性化し、細胞周期進行の重要な転写調節因子の調節に至る。
【００１１】
ＥＧＦＲは、ＰＤＫ１−Ａｋｔ経路を介してシグナルを先導するために、（ホモ二量体またはＨＥＲ３を有するホモ二量体を介して）Ｐ１３Ｋを活性化することができる。Ａｋｔは、細胞の生存時間を向上するために、細胞内の抗アポトーシス因子を積極的に調節することができる。さらに、Ａｋｔは、細胞成長および増殖を促進するために、タンパク質キナーゼｍＴＯＲ（ラパマイシンの標的）を活性化することができる。ｍＴＯＲは、成長因子および細胞栄養素の両方に反応する、細胞成長および増殖の主要な調節因子である。これは、ｍＲＮＡをタンパク質に翻訳するための律速ステップの重要な調節因子であり、リソボームのｍＲＮＡへの結合である。ここで、ｍＴＯＲは、タンパク質の合成に関わる多数の下流シグナルタンパク質の活性を直接調節する。ｍＴＯＲにより直接リン酸化される２つの基質は、４ＥＢＰ１およびｐ７０Ｓ６Ｋを含む。４ＥＢＰ１は、ｅＩＦ４Ｅと結合する転写抑制体であり、リボソーム開始複合体の適切な組織化を妨げる。ｍＴＯＲによる４ＥＢＰ１のリン酸化反応は、ｅＩＦ４Ｅとの相互作用を妨害し、翻訳のためにｅＴＦ４Ｅを開放する。ｍＴＯＲは、順にＳ６リボソームタンパク質をリン酸化するｐ７０Ｓ６Ｋを直接リン酸化および活性化し、ｍＲＮＡ翻訳の向上につながる。
【００１２】
ｍＴＯＲは、哺乳類細胞内のＲａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ１）およびＲｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）（時々、単にＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２という）として記載される、少なくとも２つの異なる多タンパク質複合体に存在する。ｍＴＯＲＣ１は、ｍＴＯＲ、ＧβＬ、およびＲａｐｔｏｒタンパク質から構成され、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシンと結合する。ｍＴＯＲＣ１は、そのキナーゼ活性が生体外ＦＫＢ１２−ラパマイシンによって阻害されるように、ラパマイシンに敏感な複合体である。どのようにＦＫＢＰ１２−ラパマイシンがｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するかは、不明なところが多い。薬剤ラパマイシンは、ＧβＬまたはｍＴＯＲのＲａｐｔｏｒを置換しないが、Ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ相互作用を著しく不安定化する。ラパマイシンの広範囲に渡る働きは、ｍＴＯＲＣ１複合体は、細胞成長を積極的に調節することを示す。ｍＴＯＲ経路のＲａｐｔｏｒ分岐は、ｍＲＮＡ翻訳、リボソーム生合成、栄養素代謝作用、および自食作用を含む多数のプロセスを調節する。タンパク質の合成と関係する２つの哺乳類タンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）および４Ｅ−ＢＰ１は、ｍＴＯＲＣ１の下流標的である。ｍＴＯＲＣ１はＴ３８９のＳ６Ｋ１をリン酸化することが示され、生体外ＦＬＢＰ１２−ラパマイシンおよび生体内ラパマイシンによって阻害される。ｍＴＯＲＣ１は、生体内外Ｔ３７／４６で４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することもできる。
【００１３】
ｍＴＯＲＣ２は、ｍＴＯＲ、ＧβＬ、およびＲｉｃｔｏｒタンパク質から構成され、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体に結合しない。ｍＴＯＲＣ２は、そのキナーゼ活性が、生体外ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体に阻害されないように、ラパマイシンに鈍感な複合体である。なぜＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体がｍＴＯＲＣ２を含むＲｉｃｔｏｒと結合しないかは不明である。Ｒｉｃｔｏｒまたは複合体の特定されていない成分は、部位を結合しているＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体を妨げるまたは占領する、あるいはポケットを結合しているＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体をアロステリックとして破壊する。ｍＴＯＲＣ２は、Ａｋｔ／ＰＫＢの疎水性モチーフのキナーゼであり、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性において重要な役割をすることが最近発見された。ｍＴＯＲＣ２は、ＰＫＢ／Ａｔｋを生体内外Ｓ４７３でリン酸化することを示している。Ａｋｔ／ＰＫＢは、インスリン／ＰＩ３Ｋシグナル経路の重要な成分であり、転写因子のＦＯＸＯ部類およびｐ５３調節因子ｍｄｍ２などの下流基質を介して細胞生存時間および増殖を調節する。さらに、ｍＴＯＲＣ２は、未知の仕組みを介して細胞骨格を調節し、ＰＫＣａおよびＲｈｏに影響を与える。ｍＴＯＲＣ２は、生体内外の４Ｅ−ＢＰ１もリン酸化できる。
【００１４】
ｍＴＯＲ経路の調節解除は、多様な人間のかかる疾病の共通テーマとして、およびｍＴＯＲを標的とする薬剤が治療価値を有するものとして、浮上している。最も明確にｍＴＯＲＣ１の脱制御と関連している疾病は、結節性硬化症複合体（ＴＳＣ）およびリンパ脈管筋腫症であり、両方ともＴＳＣ１またはＴＳＣ２癌抑制剤内の突然変異体よって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は、脳内に存在する際は良性腫瘍であるが、発作、知的障害、および死の原因となりうる良性腫瘍を発現する。ＬＡＭは、重い肺病である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ１突然変異体により引き起こされるポイツ−ジェガース好発癌症を有する患者に役立つ可能性がある。
【００１５】
ｍＴＯＲＣ１は、散発性癌の発症における役割を有する可能性もある。いくつかの癌抑制剤、特にＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ、およびＮＦ１を不活性化することは、ｍＴＯＲＣ１の活性化と関連している。ラパマイシンおよびその類似物（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、およびＡＰ２３５７３）は、ＴＯＲＣ１を阻害し、第２相臨床試験において抗癌活性を調節することを示した。また一方、Ｓ６Ｋ１からインスリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルにより、ｍＴＯＲＣ１の阻害剤は、ラパログのように、ＰＫＢ／Ａｋｔを活性化できることに留意することが重要である。長期ラパマイシン治療によりこの効果が継続した場合、癌細胞に生存時間の向上したシグナルを提供する可能性があり、臨床的には望ましくない場合がある。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は多くの癌中で活性化される。活性化Ａｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−ＫＢ、ｐ２１ｃｉｐＩ、ｐ２７Ｋｉｐｌ、ＧＳＫ３βなどのタンパク質をリン酸化することによって、細胞生存時間、細胞増殖、および代謝作用を調節する。ＡＫＴは、ＴＳＣ２をリン酸化することによって、細胞成長を促進する可能性もある。ＡＫＴ活性化は、アポトーシス経路を阻害する一方、集合的に成長、増殖、および生存時間を向上することで、おそらく細胞形質転換およびアポトーシス抵抗性を向上する。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２両方の阻害剤は、ＡＫＴリン酸化の上昇を伴う癌治療に有益であるべきであり、細胞成長、細胞生存時間、および細胞増殖を下方修正すべきである。
【００１６】
最近の報告は、ＥＧＦＲ阻害剤による成長阻害に対する細胞系の感受性はＰ１３Ｋ−Ａｋｔ経路の下方調整に依存していることを示している。シグナル内に、ＥＧＦＲシグナル経路は、いくつかのその他の受容体チロシンキナーゼにより調節できる、広範囲に渡る重複がありえる。このＥＧＦＲシグナル経路に対する複数の入力の潜在性は、ＥＧＦＲ単独を阻害することは、すべての腫瘍細胞を成長阻害を許さず、受容体チロシンキナーゼ阻害剤との併用を最適化する、多点干渉の可能性を強調する可能性があることを示唆する。ＥＧＦＲ阻害剤をＩＧＦ１−Ｒと併用することは、いくつかの前臨床モデルにおいて成功を示している。成長因子シグナルに対する複数の入力に加え、特定の突然変異体または下流シグナル経路でのタンパク質の欠失は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する感受性に影響を与える。例えば、ＭＤＡ−４６８乳房の腫瘍細胞系は、ＰＴＥＮの欠失、およびＰＩ３Ｋシグナルの内因性阻害剤を含有する。これらの細胞内のＰＴＥＮの再構成は、ＥＧＦＲ阻害剤に対するそれらの感受性を向上する。そのような研究は、ＥＧＦＲ阻害剤、および下流シグナル経路に拮抗するｍＴＯＲ阻害剤の併用は、受容体チロシンキナーゼシグナルに冗長性を有するか、または下流シグナルに特定の突然変異体を含有する細胞系の感作を向上する可能性があることを示唆する。
【００１７】
ｍＴＯＲの多くの阻害剤が特定され、いくつかは、癌の治療の臨床試験中である（例えば、ＲＡＤ００１（また、エベロリムス、ノバルティスとしても知られる）、ＣＣＩ−７７９（また、テムシロニムス、ワイスとしても知られる）、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製）、およびＫＵ−００５９４７５（Ｋｕｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社製）、Ｍｉｔａ，Ｍ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ２：４：Ｓｕｐｐｌ．ｌ，Ｓｌ６９−Ｓｌ７７）。そのようなｍＴＯＲ阻害剤とその他の抗癌剤の併用の潜在的効果は、示唆され、臨床試験にて試験されている（Ａｄｊｅｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｈｉｄａｌｇｏ，Ｍ．（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：５３８６−５４０３）。そのような併用は、ｍＴＯＲ阻害剤とタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤の併用を含む（Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ４：３４３−３４８；Ｇｅｍｍｉｌｌ，Ｒ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９２（１２）：２２６６−２２７７、Ｇｏｕｄａｒ，Ｒ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）ＭｏＩ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ４（１）：１０１−１１２、国際特許公開番号第ＷＯ２００４／００４６４４号、Ｂｉｒｌｅ，Ｄ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２ｎｄ  ｅｄｎ）（２００３）４４：９３２Ａｂｓ．Ｒ４６９２）。
【００１８】
上記に記載の治療における進歩にも関わらず、依然として、多くのヒト癌の治療の向上に対する重大な必要性がある。本明細書に記載の発明は、単独で投与された際のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤のいずれかの有効性の向上である新型抗癌併用治療を提供する。特に、本発明は、これまでに医学文献で結果が報告されていない、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作するｍＴＯＲ阻害剤を用いる、乳、結腸、ＮＳＣＬ、または胃癌の併用治療方法に関する。
【発明の開示】
【００１９】
本発明は、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法であって、治療効果量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の組み合わせを、患者に同時または連続投与することを含み、該薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤であり、その他の抗癌剤または放射線治療などのさらなる薬剤または治療との併用、あるいは非併用による、方法を提供する。
【００２０】
また本発明は、治療効果量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤の組み合わせを、患者に同時または連続投与することを含む、患者における腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法であって、該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲである、方法も提供する。
【００２１】
また本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との併用による、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、該阻害剤は、その他の抗癌剤または放射線治療などのさらなる薬剤の投与もしくは治療との併用、あるいは非併用により、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法も提供する。
【００２２】
また本発明は、ｍＴＯＲＣ１およびｎＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴とする、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤との併用によって、患者における腫瘍または腫瘍転移の治療を目的とした薬剤を製造するための方法であって、該阻害剤は、その他の抗癌剤または放射線治療などのさらなる薬剤の投与または治療との併用、あるいは非併用により、同時または連続投与のいずれかを目的とする、方法も提供する。
【００２３】
また本発明は、薬学的に許容される担体中に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲＣ１ならびにｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬組成物も提供する。
【００２４】
本発明に使用可能なＥＧＲＦキナーゼ阻害剤の、ある望ましい例は、化合物エルロチニブＨＣ１（ＲＡＲＣＥＶＡ（登録商標）としても知られる）である。
【００２５】
図面の簡単な説明
図１：エルロチニブによって４つの腫瘍種類から生成された２２個の細胞系の成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、１０μＭのエルロニチブの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害は、限界基準として使用された。
【００２６】
図２：３つの敏感な細胞系および３つの比較的鈍感な細胞系のパネル内のｐＥＧＦＲ、ｐＥＲＫ、およびｐＳ６に対するエルロチニブの効果を示す免疫ブロット。細胞は、エルロチニブまたはＤＭＳＯ賦形剤単独で２時間処理され、溶解物が調合され、ウエスタンブロットのゲル上で実施された。
【００２７】
図３：Ａ．細胞系のラパマイシンに対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、３０ｎＭのラパマイシンの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。Ｂ．エルロチニブおよびラパマイシンに対する、細胞系の感受性。正のブリス値に示されるように、相乗効果は、２２個中１３個の細胞系に認められた。ブリス値の計算は、物質および方法のセクションで記載される。
【００２８】
図４：ラパマイシンが細胞系内のｐＳ６（２３５／２３６）を下方調節することを示す免疫ブロットは、エラロニチブに対して、敏感または比較的鈍感である。細胞は、ラパマイシン、エルロチニブ、またはその併用にて２時間処理された。細胞溶解前に、２ｎｇ／ｍｌのＥＧＦリガンドが８分間加えられたことを示す。
【００２９】
図５：エラロニチブの存在下または非存在下における、３つの敏感な細胞系（Ｈ３５８、Ｈ２９２、およびＢｘＰＣ３）および３つの比較的鈍感な細胞系（Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、およびＨＣＴ−１１６）の増殖に対するラパマイシンの濃度変化による影響。破線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブとラパマイシンの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【００３０】
図６：Ｃａｌｕ６異種移植片モデルにおける、相乗的な成長阻害に対する、エルロチニブとラパマイシンの併用効果。左パネルの併用の腫瘍量に対する相乗効果は、１９日間に渡って認められる。右パネルの１９日目分のデータは、別途表示される。
【００３１】
図７：上皮および間葉ＮＳＣＬＣの両方ならびに膵臓細胞、および卵巣ならびに頭頸部へん平上皮癌細胞の増殖は、単剤としてのｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａに対して敏感である。４つの腫瘍種類から生成された２３個の細胞系の化合物Ａによる成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、２０μＭの化合物Ａの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害は、限界基準として使用可能である。
【００３２】
図８：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、間葉ＮＳＣＬＣおよび膵臓腫瘍細胞に対して相乗的である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および膵臓癌細胞系のパネルに対する、化合物Ａおよびエルロチニブの併用の効果。表は、各細胞系の細胞系が生成された腫瘍種類、および上皮または間葉タンパク質指標を示すＥＭＴ状態を要約する。該併用は、ブリス加法モデル、化合物ＡのＥＣ５０、２０μＭの化合物Ａの存在下で培養され、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞の割合として表示された細胞の７２時間後の最大成長阻害、化合物Ａおよび１０μＭエルロチニブの併用のＥＣ５０、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの存在下で培養された細胞の７２時間後の最大成長阻害により評価され、付加的または相乗的として記載される。
【００３３】
図９：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。卵巣癌、頭頸部へん平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および乳癌細胞系のパネルに対する、化合物Ａおよびエルロチニブの併用の効果。表は、各細胞系の細胞系が生成された腫瘍種類、および上皮または間葉タンパク質指標を示するＥＭＴ状態を要約する。該併用は、ブリス加法モデル、化合物ＡのＥＣ５０、２０μＭの化合物Ａの存在下で培養され、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞の割合として表示された細胞の７２時間後の最大成長阻害、化合物Ａおよび１０μＭエルロチニブの併用のＥＣ５０、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの存在下で培養された細胞の７２時間後の最大成長阻害により評価され、付加的または相乗的として記載される。
【００３４】
図１０：ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブおよびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａの併用は、間葉ＮＳＣＬＣ細胞に対して相乗的であり、上皮ＮＳＣＬＣ細胞に対して付加的である。エラロニチブの存在下または非存在下における、（Ａ）４つの間葉ＮＳＣＬ細胞系（Ｈｌ７０３、Ｃａｌｕ６、ＳＷ１５７３、およびＨ４６０）および（Ｂ）４つの上皮ＮＳＣＬ細胞系（Ｈ３２２、Ｈ４４１、Ｈ３５８、およびＨ２９２）の増殖に対する、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【００３５】
図１１：エルロチニブおよびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａの併用は、膵臓癌細胞に対して付加的または相乗的である。エラロニチブの存在下または非存在下における、３つの膵臓細胞系（ＢｘＰＣ３、Ａｌ１６５、およびＭｉａＰａＣａ２）の増殖に対する、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【００３６】
図１２：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。エラロニチブの存在下または非存在下における、代表的な卵巣（Ｉｇｒｏｖｌ、ＣＡ−ＯＶ−３、およびＯｖｃａｒ−３）およびＨＮＳＣＣ（１４８３）細胞系の増殖における、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【００３７】
図１３：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、膵臓癌およびＮＳＣＬＣ細胞のアポトーシスを増進する。ＮＳＣＬおよび膵臓細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対して、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量は、エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、３つの独立した実験の代表的なものである。各細胞系のＥＭＴ状態は、上皮（Ｅ）または間葉（Ｍ）で示される。各細胞系が生成された腫瘍種類が示される。
【００３８】
図１４：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、卵巣癌細胞のアポトーシスを増進する。卵巣細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対する、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量が示される。エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、２つの独立した実験の代表的なものである。
【００３９】
図１５：ｍＴＯＲ阻害剤化合物Ｂは、卵巣癌およびＨＮＳＣＣ細胞においてシグナル剤活性を有する。２つの腫瘍種類（卵巣、白色バー、ＨＮＳＣＣ、灰色バー）から生成された１６個の細胞系の化合物Ｂによる成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、１０μＭの化合物Ｂの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害は、限界基準として使用された。
【００４０】
図１６：ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＢおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。エラロニチブの存在下または非存在下における、代表的なＨＮＳＣＣ（ＭＳＫ９２２および１１８６）および卵巣（ＳＫＯＶ−３およびＩｇｒｏｖｌ）細胞系の増殖における、化合物Ｂの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ｂの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【００４１】
図１７：ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブ、およびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ｂの併用は、卵巣癌細胞のアポトーシスを増進する。代表的な卵巣およびＨＮＳＣＣ細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対する、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量が示される。エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、２つの独立した実験の代表的なものである。
【００４２】
（発明の詳細な説明）
動物における「癌」という用語は、無制御増殖、不死滅性、転移可能性、急速な成長および増殖率、および特定の形態機能などの癌を誘発する細胞に特有の特徴を有する、細胞の存在を示す。多くの場合、癌細胞は、腫瘍の形態であるが、そのような細胞は、動物体内に単独で存在する場合、または白血病細胞などのように、独立細胞として血流中を循環している場合がある。
【００４３】
例えば、「腫瘍細胞成長」の文脈内など、本明細書で使用される「細胞成長」は、指示がない限り、一般的に腫瘍学で使用されるように使用され、該用語は、主に細胞数の成長に関連し、それらの少量の成分の成長は、特定の状況下において、個々の細胞の細胞の大きさ、または細胞質体積の増加による場合もあるものの、細胞集団の規模を増大するための、細胞の繁殖（いわゆる、増殖）により、後者の率が、細胞の死亡率（例えば、アポトーシスまたは壊死による）より高い場合に生じる。細胞成長を阻害する薬剤は、従って、増殖を阻害する、または細胞死を刺激するのいずれか一方、あるいは両方を行うことによってそうすることが可能であり、それら２つの対立するプロセス間の平衡は変化される。
【００４４】
本明細書で使用される「腫瘍成長」または「腫瘍転移成長」は、指示がない限り、一般的に腫瘍学で使用されるように使用され、該用語は、主に、腫瘍または腫瘍転移の質量または体積の増加と関連し、主として、腫瘍細胞成長の結果である。
【００４５】
本明細書で使用される「異常な細胞成長」は、指示がない限り、通常の調節機構（例えば、接触阻害の喪失）から独立した細胞成長を示す。これは、（１）突然変異型のチロシンキナーゼの発現または受容体チロシンキナーゼの過剰発現により増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常チロシンキナーゼ活性が発現するその他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（４）受容体チロシンキナーゼにより増殖するいずれの腫瘍、（５）異常セリン／トレオニン活性により増殖するいずれの腫瘍、および（６）異常セリン／トレオニンキナーゼ活性が発現するその他の増殖性疾患の良性ならびに悪性細胞の異常成長を含む。
【００４６】
本明細書で使用される「治療する」は、指示がない限り、患者の腫瘍、腫瘍転移、またはその他の癌を誘発する、あるいは腫瘍細胞の成長を部分的に、または完全に逆転、軽減、進行の阻害、または予防することを意味する。本明細書で使用される用語「治療」は、指示がない限り、治療行為を意味する。
【００４７】
語句「治療法」またはそれに相当する語句は、例えば、癌に適用される際、動物体内の多数の癌細胞減少または排除すること、または癌の症状を緩和することを目的とする手順または一連の行為を示す。癌または別の増殖性疾患の「治療法」は、必ずしも癌細胞またはその他の疾患が、事実上排除されること、多数の細胞または疾患が、事実上減少すること、または癌あるいはそのほかの疾患の症状が、事実上緩和されることを必ずしも意味する必要はない。多くの場合、癌治療法は、成功の可能性は低いが、動物の病歴および生存の見込みを考慮し、それでも全般的に有益な一連の行為と見なされた場合、実行される。
【００４８】
表現「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤」が、該薬剤の性質に関する、さらなる制限なく本明細書で使用される場合、ｍＴＯＲ阻害剤を示す。
【００４９】
語句「ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼに結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」は、本明細書で使用される際、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のキナーゼ活性と相互作用し、減少するｍＴＯＲ阻害剤を示す。
【００５０】
用語「治療効果のある薬剤」は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床家組織により模索されている組織、体系、動物、またはヒトの生物学的または医療的反応を誘発する組成物を意味する。
【００５１】
用語「効果のある治療量」または「有効量」は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床家組織により模索されている組織、体系、動物、またはヒトの生物学的または医療的反応を誘発する対象化合物または併用の量を意味する。生物学的または医療的反応を誘発する組成物を意味する。
【００５２】
用語「薬剤を製造するための方法」または「薬剤を製造への使用」は、本明細書で指定される兆候に対して使用するための薬剤の製造、および特に腫瘍、腫瘍転移、または一般的な癌に関する。該用語は、指定された兆候における、いわゆる「スイス型」クレーム形式に関する。
【００５３】
本発明は、腫瘍細胞で上皮間葉転換（「ＥＭＴ」、Ｔｈｉｅｒｙ，Ｊ．Ｐ．（２００２）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ２：４４２−４５４；Ｓａｖａｇｎｅｒ，Ｐ．（２００１）Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ２３：９１２−９２３、Ｋａｎｇ  Ｙ．ａｎｄ  Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．（２００４）Ｃｅｌｌ  １１８：２７７−２７９、Ｊｕｌｉｅｎ−Ｇｒｉｌｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６３：２１７２−２１７８、Ｂａｔｅｓ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ１３：１７２１−１７２７、Ｌｕ  Ｚ．，ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ．４（６）：４９９−５１５）が行われているかどうかに基づき、どの腫瘍がもっとも効率的にＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に反応するかを決定するための方法を提供する研究（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（２０）：９４５５−９４６２）から得られる。この研究は、上皮細胞は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤によく反応するが、ＥＭＴ後、細胞は、そのような阻害剤に対して、非常に鈍感になることを呈した。細胞特性のそのような知識は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する感受性に関係し、ＥＭＴまたは逆転プロセス、間葉上皮転換（ＭＥＴ）を調節する生化学的プロセスは、腫瘍細胞をＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する本明細書に記載されるｍＴＯＲ阻害剤のような薬剤を設計することを可能にし、比較的鈍感な細胞を敏感に、または敏感な細胞が向上した感受性を有することができるようにする。バイオマーカーは、腫瘍細胞がＥＭＴ（Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（２０）：９４５５−９４６２）を行っているかどうかを決定するために使用することができる。
【００５４】
本明細書の以下の実施例に記載のデータは、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対してＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍細胞を感作できる薬剤であることを呈する。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびそのような薬剤の併用による抗癌作用は、いずれかの阻害剤に自身による抗癌効果より優れており、ｍＴＯＲ阻害剤とＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の同時投与は、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌などの進行癌を有する患者の治療に対して有効になりえる。ｍＴＯＲ阻害剤の効果を感作することは、ＥＭＴを生じている、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感な腫瘍細胞内において非常に頻繁に見られる。そのような細胞において、相乗効果は、腫瘍細胞成長を阻害するために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤が併用して使用される際に、頻繁に認められる。
【００５５】
従って、本発明は、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法を提供する。また本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。また本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法であり、該薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である、方法も提供する。上記方法の１つの一実施形態において、いかなる形態のＥＭＴも行っていない上皮細胞（例えば、Ｈ２９２、Ｈ３５８、またはＢｘＰＣ３腫瘍細胞）などのＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、高い感受性を有する、または単剤としてのエルロチニブ（いわゆる、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の高価に対して腫瘍細胞を感作するいずれの薬剤も有さない）などのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して非常に敏感である。上記方法の１つの別の実施形態において、ＥＭＴを行い、間葉特性を得た上皮細胞（例えば、Ｈ４６０またはＣａｌｕ６腫瘍細胞）などのＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、低い感受性を有する、または単剤としてのエルロチニブ（いわゆる、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の高価に対して腫瘍細胞を感作するいずれの薬剤も有さない）などのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して比較的鈍感あるいは不応性である。
【００５６】
上記方法のさらに別の実施形態において、治療を受ける患者は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するために、診断分析を使用する治療の前に、試験される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の腫瘍細胞の感受性を決定できる当業者に公知であるいずれかの方法は、用いることができる。  例えば、患者のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する考えられる感受性を決定するための方法は、例えば、１つ異常の腫瘍細胞上皮および／または間葉バイオマーカー発現レベルを決定することにより、腫瘍細胞が上皮間葉転換（ＥＭＴ）が行われているかを評価し、患者の腫瘍細胞がＥＭＴ（例えば、両方ともその全体を参照として本明細書に取り込まれている、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（２０）：９４５５−９４６２および米国公開特許出願番号第ＵＳ−２００６−０２１１０６０−Ａ１を参照）を行っている場合、患者は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して有効な反応を呈する可能性が低い、または呈さない可能性が高い患者であることを特定することを備えうる。例えば、１つ以上の腫瘍細胞上皮バイオマーカーＥ−カドヘリン、Ｂｒｋ、γ−カテニン、αｌ−カテニン、α２−カテニン、α３−カテニン、ケラチン８、ケラチン１８、コネキシン３１、プラコフィリン３、ストラチフィン１、ラミニンアルファ−５、またはＳＴ１．４の発現レベルが評価可能であり、高レベルは、該腫瘍細胞は、ＥＭＴを行っていないであろうということを示す。同様に、１つ以上の腫瘍細胞の間葉バイオマーカーであるビメンチン、フィブロネクチン１、フィブリリン−１、フィブリリン−２、コラーゲンアルファ２（ＶＩ）、コラーゲンアルファ２（Ｖ）、ＬＯＸＬ１、ニドジェン、Ｃｌｌｏｒｆ９、Ｎ−カドヘリン、チューブリンアルファ−３、またはエピモルフィンが評価可能であり、高レベルは、腫瘍細胞がおそらくＥＭＴを行っていることを示す。患者のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を評価するために利用可能であるその他の方法は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する感受性を向上するとして公知の突然変異型のＥＧＦＲが存在するかを決定すること、または腫瘍細胞の生検によりＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の腫瘍細胞の感受性を直接決定することを含む。
【００５７】
上記の実施形態において、患者は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍細胞の感受性を決定するための診断分析を用いる治療の前に試験され、一実施形態において、該患者の腫瘍細胞が、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して低い感受性を有すると予測され、従って、本明細書に記載される結果に基づき、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された感受性を示す可能性の高い患者であると特定された場合、患者は、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用が、同時または連続投与される。別の実施形態において、該患者の腫瘍は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して高い感受性を有すが、また、本明細書に記載される結果に基づき、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された感受性を示すことが予測される患者であると特定された場合、患者は、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用が、同時または連続投与される。これらの方法における、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の望ましい実施形態は、薬理学的に許容できる塩またはその多形体を含むエルロチニブであろう。これらの方法において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用に対する患者の考えられる感受性の予測を与えた施行医師により、患者個人に関連するいずれの付加状況との組み合わせにより、適切だと判断された１つ以上のさらなる抗癌剤または治療は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤と共に、同時または連続で併用して施すことが可能である。
【００５８】
従って、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法を提供する。
【００５９】
また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、該患者の腫瘍または腫瘍転移細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感であり、従って、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において、強化された反応を示す可能性が高い患者であることの特定、および患者に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ならびにｍＴＯＲ阻害剤を同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【００６０】
また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、および該患者の腫瘍または腫瘍転移細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的敏感であり、従って、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において、強化された反応を示す可能性がある患者であることの特定、および患者に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ならびにｍＴＯＲ阻害剤を同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【００６１】
また本発明は、腫瘍細胞が上皮間葉転換を行っているかどうかを評価し、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、および効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ならびにｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【００６２】
また本発明は、腫瘍細部が上皮間葉転換を行っているかどうかを評価し、患者の腫または腫瘍転移細胞は、上皮間葉転換を行っており、および、従って、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感であることが予想され、従って、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された反応を示す可能性が高い患者であることを特定することによって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、および患者に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ならびにｍＴＯＲ阻害剤を同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【００６３】
また本発明は、腫瘍細部が上皮間葉転換を行っているかどうかを評価し、患者の腫または腫瘍転移細胞は、上皮間葉転換を行っておらず、および、従って、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的敏感であることが予想され、従って、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された反応を示す可能性がある患者であることを特定することによって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、および患者に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤ならびにｍＴＯＲ阻害剤を同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【００６４】
上記方法のさらに別の実施形態において、治療を受ける患者は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼを用いる治療に対して不応性である。従って、例えば、一実施形態において、本発明は、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して不応性である患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法を提供する。他の実施形態において、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して不応性である患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法を提供する。単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して、なぜ患者が不応性であるかの理由は、たくさんあり、その１つは、患者の腫瘍細胞は、試験されたＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対して比較的鈍感であるということは、医術に精通する者に、高く評価されるであろう。患者は、ある種類のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して不応性だが、別の種類のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して敏感である可能性がある。
【００６５】
また本発明は、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者における肺、膵臓、結腸、または乳癌細胞の異常細胞成長の治療の為の、方法も提供する。
【００６６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性の診断に従って、効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に投与する的確な方法は、担当医の判断で行われるということは、医術に精通する者に、高く評価されるであろう。投薬量、その他の抗癌剤との併用、タイミング、および投与頻度などを含む投与形態は、該患者の病状および病歴はもちろん、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性の診断により影響を受ける場合がある。従って、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的敏感だと予測される腫瘍を有すると診断された患者であっても、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用、特にその他の抗癌剤との併用、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する腫瘍の感受性を変える可能性のある、その他の薬剤との併用を用いる治療が有効である場合がある。
【００６７】
本発明の方法の一実施形態においては、ｍＴＯＲ阻害剤はＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と同時に投与される。本発明の方法の別の実施形態においては、ｍＴＯＲ阻害剤はＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の前に投与される。本発明の方法の別の実施形態においては、ｍＴＯＲ阻害剤はＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の後に投与される。本発明の方法の別の実施形態においては、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用の前に投与される。
【００６８】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上のその他の細胞障害性、化学療法薬、または抗癌剤、もしくはそのような薬剤の効果を向上する化合物の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法を提供する。
【００６９】
本発明の文脈において、その他の細胞障害性、化学療法薬、または抗癌剤、あるいはそれらの薬剤の効果を向上する化合物は、例えば、アルキル化する薬剤、またはシクロホスファミド（ＣＴＸ、例えば、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、クロラムブシル（ＣＨＬ、例えば、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標））、シスプラチン（ＣｉｓＰ、例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標））、ブルスファン（例えば、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標））、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなど、メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６、例えば、ＶＥＰＥＳＩＤ（登録商標））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などの代謝拮抗薬、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）などのＤＸＲ）、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどの抗生物質、およびパクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標））ならびにパクリタキセルの派生物などのその他の抗癌剤、細胞増殖抑制剤、デキサメタゾン（ＤＥＸ、例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（登録商標））などのグルココルチコイド、プレドニゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシウレアなどのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼなどのアミノ酸枯渇酵素、ロイコボリンおよびその他の葉酸誘導体、および同様の様々な抗癌剤を含む。以下の薬品、アミフォスティン（例えば、ＥＴＨＹＯＬ（登録商標））、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾトシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシンリポ（例えば、ＤＯＸＩＬ（登録商標））、ゲムシタビン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、ダウノルビシンリポ（例えば、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトセシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒルドキシ７−エチル−カンプトセシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンベータ、インターフェロンアルファ、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシルも、さらなる薬剤として使用される可能性がある。
【００７０】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上の抗ホルモン剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。本明細書に記載される用語「抗ホルモン剤」は、天然、または合成有機、あるいは腫瘍におけるホルモン活性を調節もしくは阻害する役割をするペプチド化合物を含む。
【００７１】
抗ホルモン剤は、例えば、ステロイド受容体拮抗薬、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、その他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（例えば、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））などの抗エストロゲン薬、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬、ならびに上記いずれかの薬学的に許容される塩、酸、または派生物、あるいは拮抗薬、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）ならびにＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）などの糖タンパク質ホルモン作用薬および／または拮抗薬、ＬＨＲＨ作用薬であり、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）として販売されている酢酸ゴセレリン、ＬＨＲＨ拮抗薬であるＤ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ビルジニルカルボニル）−Ｄ−リシル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（ｌ−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン（例えば、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ社製ＡＮＴＩＤＥ（登録商標））、ＬＨＲＨ拮抗薬であるガニレリクス酢酸塩、ステロイド抗アンドロゲン酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）、およびＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ社製）として販売されている酢酸メゲストロール、ＥＵＬＥＸＩＮ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．社製）として販売されている非ステロイド抗アンドロゲンフルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）］プロパンアミド）、非ステロイド抗アンドロゲンニルタミド（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）］−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−ジオン）、およびＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲ、ＶＤＲなどに対する拮抗薬などのその他の非許容性拮抗薬を含む。
【００７２】
本明細書の上記化学療法レジメンに記載の細胞障害性およびその他の抗癌剤の使用は、一般的に、癌治療技術において、はっきりと特徴付けられ、いくつかの調整を含む本明細書におけるそれらの使用は、耐性および効果の監視、ならびに投与経路および投薬量の制御するための同一の注意事項に分類される。例えば、細胞障害性薬の実際の投薬量は、器官培養法を用いて決定される患者の培養細胞反応により変わる可能性がある。一般的に、投薬量は、さらなる他の薬剤がない場合に使用される量と比較し、少なくなる。
【００７３】
有効な細胞障害性薬の標準的な投与量は、製造会社により推奨される範囲、および生体外反応または動物モデルにおける反応により示される範囲内となり、約１０分の１の濃度または量まで低減することが可能である。従って、実際の投薬量は、医師の判断、患者の病状、および事前に培養された悪性細胞または器官培養された組織サンプル、あるいは適切な動物モデルにおいて認められる反応に基づく生体外反応治療法の効果に依存する。
【００７４】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上の血管形成阻害剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００７５】
抗血管形成剤は、例えば、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．，ＵＳＡ）などのＶＥＧＦＲ阻害剤、または本明細書に記載の、例えば国際特許出願番号第ＷＯ９９／２４４４０号、第ＷＯ９９／６２８９０号、第ＷＯ９５／２１６１３号、第ＷＯ９９／６１４２２号、第ＷＯ９８／５０３５６号、第ＷＯ９９／１０３４９号、第ＷＯ９７／３２８５６号、第ＷＯ９７／２２５９６号、第ＷＯ９８／５４０９３号、第ＷＯ９８／０２４３８号、第ＷＯ９９／１６７５５号、および第ＷＯ９８／０２４３７号、ならびに米国特許番号第５，８８３，１１３号、第５，８８６，０２０号、第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号、および第６，２３５，７６４号、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈ．，ＵＳＡ）などのＶＥＧＦ阻害剤、血管新生阻害剤、リボザイムからの合成リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏ．）、およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，Ｃａｌｉｆ．）、ならびにベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ）などのＶＥＧＦに対する抗体、ＶＥＧＦに対する組み換えヒト化抗体、αｖβ３、αｖβｓ、およびαｖβ６インテグリン、ならびにその特殊型に対する、例えば、ｃｉｌｅｎｇｉｔｉｄｅ（ＥＭＤ１２１９７４）などのインテグリン受容体拮抗薬およびインテグリン拮抗薬、または、例えば、αｖβ３特定特定ヒト化抗体（例えば、ＶＩＴＡＸＩＮ（登録商標））などの抗インテグリン抗体、ＩＦＮ−アルファ（米国特許番号第４１５３０，９０１号、４，５０３，０３５号、および５，２３１，１７６号）などの要素、血管新生阻害剤およびフラスミノゲン断片（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−３２８；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９４６１−２９４６７；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２９２４−２２９２８）、エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ８８：２７７；ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．国際特許公開番号第ＷＯ９７／１５６６６）、トロンボスポンジン（ＴＳＰ−１；Ｆｒａｚｉｅｒ，（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．３：７９２）、血小板因子４（ＰＦ４）、プラスミノゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、へパリナーゼ、ＴＮＰ−４７０１などのフマギリン類似物、スラミンおよびスラミン類似物、新脈管形成抑制ステロイド、ｂＦＧＦ拮抗薬、ｆｌｋ−１およびｆｌｔ−１拮抗薬、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤などの抗血管形成剤およびＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤を含む。マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の有益な例は、国際特許公開番号第ＷＯ９６／３３１７２号、第ＷＯ９６／２７５８３号、第ＷＯ９８／０７６９７号、第ＷＯ９８／０３５１���号、第ＷＯ９８／３４９１８号、第ＷＯ９８／３４９１５号、第ＷＯ９８／３３７６８号、第ＷＯ９８／３０５６６号、第ＷＯ９０／０５７１９号、第ＷＯ９９／５２９１０号、第ＷＯ９９／５２８８９号、第ＷＯ９９／２９６６７号、および第ＷＯ９９／０７６７５号、欧州特許公開番号第８１８，４４２号、第７８０，３８６号、第１，００４，５７８号、第６０６，０４６号、および第９３１，７８８号、英国特許公開番号第９９１２９６１号、および米国特許番号第５，８６３，９４９号および第５，８６１，５１０号に記載されている。望ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−Ｉを阻害する活性をわずかに有する、または有さない。より望ましくは、ＭＭＰ−２および／またはその他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（いわゆるＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、およびＭＭＰ−１３）に関係するＭＭＰ−９を選択的に阻害する。
【００７６】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上のアポトーシス促進剤またはアポトーシス刺激剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００７７】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上のシグナル伝達阻害剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００７８】
シグナル伝達阻害剤は、例えば、有機分子などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤、または、例えば、トラスツズマブ（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））などのｅｒｂＢ２と結合する抗体、例えば、イマチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））などのその他のタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤、ｒａｓ阻害剤、ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、サイクリン依存キナーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼＣ阻害剤、およびＰＤＫ−Ｉ阻害剤（それらの阻害剤のいくつかの例、および癌治療のための臨床試験におけるそれらの使用の詳細に関しては、Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，Ｅ．Ａ．（２００３）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ２：９２−３１３を参照）を含む。
【００７９】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｉｃ）などのＥｒｂＢ２阻害剤、ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，Ｔｅｘ．，ＵＳＡ）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などの単クローン抗体、および国際特許公開番号第ＷＯ９８／０２４３４号、第ＷＯ９９／３５１４６号、第ＷＯ９９／３５１３２号、第ＷＯ９８／０２４３７号、第ＷＯ９７／１３７６０号、および第ＷＯ９５／１９９７０号、ならびに米国特許番号第５，５８７，４５８号、第５，８７７，３０５号、第６，４６５，４４９号、および第６，５４１，４８１号に記載されているようなＥｒｂＢ２阻害剤を含む。
【００８０】
本発明は、従って、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、抗ＨＥＲ２抗体またはその免疫療法的に活性な断片との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００８１】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上の抗増殖剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００８２】
追加抗増殖剤は、例えば、酵素ファルネシルタンパク質トランスファーゼ阻害剤、および米国特許番号第６，０８０，７６９号、第６，１９４，４３８号、第６，２５８，８２４号、第６，５８６，４４７号、第６，０７１，９３５号、第６，４９５，５６４号、第６，１５０，３７７号、第６，５９６，７３５号、および第６，４７９，５１３号、ならびに国際特許公開第ＷＯ０１／４０２１７号に開示および請求されている化合物を含む受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦＲ阻害剤を含む。
【００８３】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、ＣＯＸＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。有益なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、アレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ）、バルデコキシブ、およびロフェコキシブを含む。
【００８４】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、放射線または放射性医薬品を用いる治療との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００８５】
放射線の発信源は、治療を受けている患者の外部または内部になりえる。発信源が患者の外部の場合の治療は、外照射療法（ＥＢＲＴ）として公知である。放射線の発信源が患者の内部の場合の治療は、近接照射療法（ＢＴ）と呼ばれる。本発明の文脈に使用するための放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１、およびインジウム−１１１を含むが、それらに限定されない基から選択可能である。本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が抗体の場合、抗体をそのような放射性同位体で標識をつけることも可能である。
【００８６】
放射線治療は、切除不能または手術不可能な腫瘍および／または腫瘍転移を制御するために、標準的に用いる治療である。放射線治療が化学療法と併用される際、結果の向上が見られる。放射線治療は、高線量の放射線が標的領域に送達される場合、腫瘍および通常組織内の両方の生殖細胞の死を招くという原理に基づく。線量レジメンは、一般的に、放射線吸収線量（Ｇｙ）、時間および分割により定義され、さらに癌専門医により慎重に定義されなければいけない。患者が受ける放射線の量は、様々な考慮に依存するが、最も重要な２つは、体のその他の重要な構造または器官に関する腫瘍の位置、および腫瘍が広がっている範囲である。放射線治療を行っている患者に対する一般的な一連の治療は、１から６週間に渡り、１日当たり約１．８から２．０Ｇｙで週５日間の合計１０から８０Ｇｙの放射線が患者に投与される治療計画となる。本発明の望ましい実施形態において、ヒト患者における腫瘍が、本発明および放射線の併用治療により治療される際、相乗効果が生じる。つまり、本発明の併用を含む薬剤による腫瘍成長の阻害は、放射線、任意にさらなる化学療法または抗癌剤と併用される際、向上する。補助放射線療法のパラメータは、例えば、国際特許公開番号第ＷＯ９９／６００２３号に含まれている。
【００８７】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤、および、さらに、１つ以上の抗腫瘍免疫反応を向上することができる薬剤を用いる治療との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法を、さらに提供する。
【００８８】
抗腫瘍免疫反応を向上することができる薬剤は、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）、およびＣＴＬＡ４を遮断することができるその他の薬剤を含む。本発明に使用される具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国特許番号第６，６８２，７３６号に記載のものを含む。
【００８９】
本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、および追加または超加成性、あるいは相乗的な抗癌効果を生成するために効果的な量であり、腫瘍の成長を阻害するために効果的な量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤（いわゆる、ｍＴＯＲ阻害剤）との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤またはｍＴＯＲ阻害剤を用いる、治療による副作用を減少するための方法を、さらに提供する。
【００９０】
本発明は、（ｉ）有効第１量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効第２量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌の治療のための方法を、さらに提供する。
【００９１】
また本発明は、（ｉ）治療量以下の第１量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）治療量以下の第２量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌の治療のための方法も、さらに提供する。
【００９２】
また本発明は、（ｉ）有効第１量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）治療量以下の第２量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌の治療のための方法も、さらに提供する。
【００９３】
また本発明は、（ｉ）治療量以下の第１量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、および（ｉｉ）有効第２量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤を、そのような治療を必要とする対象に投与することを含む、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌の治療のための方法も、さらに提供する。
【００９４】
先行方法において、第１および第２量の投与順序は、同時または連続が可能、すなわち、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の前に、ＥＧＦＲ阻害剤の後に、あるいはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と同時に投与することが可能である。これらの各方法の他の実施形態において、ＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌は、単剤としてのエルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による阻害に対して、低い感受性を有する、または比較的鈍感あるいは不応性である。
【００９５】
本発明の文脈において、薬剤または治療の「有効量」は上記に定義される通りである。薬剤または治療の「治療量以下の量」は、薬剤または治療の有効量より少ない量であるが、有効または治療量以下の量のその他の薬剤または治療と併用される際、例えば、結果として生じる有効な効果における相乗効果、または副作用の減少により、医師の望む結果を生み出すことが可能な量である。
【００９６】
さらに、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体中で、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の併用を含む、医薬組成物を提供する。
【００９７】
本明細書で使用される「患者」という用語は、望ましくは、いずれの目的に対してＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療を必要とするヒトを、さらに望ましくは、癌または前癌症状あるいは病変を治療するために、そのような治療を必要とするヒトを示す。また一方、用語「患者」は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療を必要とするヒトではない動物、望ましくは、特に、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、羊、およびヒトではない霊長類も示す。
【００９８】
望ましい一実施形態において、患者は、癌、または前癌症状あるいは病変のための治療を必要とするヒトであり、癌は、望ましくはＮＳＣＬ、乳、結腸、または膵臓癌である。さらに、本明細書の方法で治療されるその他の癌は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与により治療可能である、以下の癌の例、肺癌、細気管支肺胞癌、骨肉腫、皮膚癌、頭部または頚部癌、皮膚または眼球メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、腹部癌、胃癌、子宮癌、卵管癌、大腸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、柔組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆嚢癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系腫瘍（ＣＮＳ）、脊髄軸癌、脳幹膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫、上衣腫、不応性型のいずれの上記の癌、または１つ以上の上記癌の組み合わせを含む。前癌症状または病変は、例えば、口腔白板症、光線性角化症（日光性角化症）、結腸または直腸の前癌状態のポリープ、胃上皮異形成症、腺腫性異形成症、遺伝性非腺腫性大腸癌症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道、膀胱異形成症、および子宮頚部の前癌症状を含む。さらに、本明細書の方法により治療される可能性のあるその他の癌は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの投与により治療可能な腎臓または腎細胞癌を含む。
【００９９】
本明細書で使用される「不応性」という用語は、治療（例えば、化学療法の薬剤、生物剤、および／または放射線治療）は、効果がないと証明されている癌を定義するために使用される。不応性の癌腫瘍は、縮小する場合はあるが、該治療が効果的であると確定される程ではない。しかし一般的には、腫瘍は、治療前と同じ大きさで存在する（安定した疾患）か、または成長する（進行性疾患）。
【０１００】
本発明の目的のために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して腫瘍細胞を感作する薬剤「の同時投与」および「を同時投与する」（両方の成分は、以下、「２つの活性剤」という）は、独立または一緒のいずれかの２つの活性剤のいずれかの投与を示し、該２つの活性剤は、併用治療の利益を得るための適切な用法の一部として投与される。従って、該２つの活性剤は、同一医薬組成物の一部としてか、または独立した医薬組成物として、投与することが可能である。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与に先立って、同時に、または連続して、あるいはいくつかのその併用で投与することが可能である。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤が、例えば、標準的な一連の治療中などに、患者に繰り返し投与される際、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の各投与の前に、同時に、または続けて、あるいはそのいくつかの組み合わせにて、もしくはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤治療とは異なる間隔にて、ないしはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる一連の治療の前、いずれの時点、または後に単回投与として投与することが可能である。
【０１０１】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、一般的に、当業者に公知であり、例えば、国際特許公開番号第ＷＯ０１／３４５７４に記載されるように、患者が治療を受けている癌にとって最も有効な癌治療（有効性および安全性の両方の観点から）を提供するための用法にて患者に投与される。本発明の治療法の実施において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、治療する癌の種類、使用されるＥＧＦＲキナーゼ抗癌剤の種類（例えば、小分子、抗体、ＲＮＡｉ、リボザイム、またはアンチセンスコンストラクト）、および例えば、公開された臨床研究結果などに基づく処方医師の医療判断により、経口、局所、静脈注射、腹膜内部、筋肉、関節内注射、皮下、経鼻、眼球内部、膣筋、直腸、皮内経路などの当業者に公知のいずれの有効な方法にて投与可能である。
【０１０２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与量、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の投与タイミングは、タイプ（生物種、性別、年齢、体重など）および治療を受けている該患者の病状、治療を受けている疾患または症状の重症度、および投与経路による。例えば、小分子ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、患者に対して、１日当たりまたは週当たり、体重の０．００１から１００ｍｇ／ｋｇを単回または分割、あるいは持続注入にて投与することが可能である（例に関しては、国際特許公開番号第ＷＯ０１／３４５７４を参照）。特に、エルロチニブＨＣ１は、患者に対して、１日当たり５−２００ｍｇ、または週当たり１００−１６００ｍｇを単回または分割、あるいは持続注入にて投与可能である。望ましい投与量は、１５０ｍｇ／日である。抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはアンチセンス、ＲＮＡｉ、あるいはリボザイムコンストラクトは、患者に対して、１日当たりまたは週当たり、体重の０．１から１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投与量を、単回または分割、あるいは持続注入にて投与可能である。場合によっては、上記の範囲の加減を下回る投薬量であっても、十分な場合もあり、一方、その他の場合では、有害な副作用を引き起こすことなく、より大きな投与量が使用される場合もあり、そのような大投薬量は、１日を通した投与のために、最初にいくつかの小投薬量に分割される。
【０１０３】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、別々にまたは一緒に、同一または異なる経路で、多種多様な異なる投薬形態にて投与可能である。例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、望ましくは、経口または非経口にて投与される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、望ましくは、経口または非経口にて投与される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤がエルロチニブＨＣ１（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））の際、経口投与が望ましい。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の両方は、単回または複数回にて投与することが可能である。一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、最初に前治療として投与され、続いて両方の薬剤（ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤）の併用が、別々に、もしくは１つの剤形に組み合わされて一緒に投与される。
【０１０４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、様々な薬学的に許容される不活性の担体と共に、錠剤、カプセル、薬用キャンディー、トローチ剤、あめ、粉末、スプレー、クリーム、香油、坐薬、ゼリー状、ジェル、ペースト、水薬、軟膏、エリキシル剤、シロップなどの形態で投与することが可能である。それらの投薬形態による投与は、単回または複数回の投与により実施される。担体は、固形賦形剤または充填剤、無菌水性媒体、および様々な毒性のない有機溶媒などを含む。経口医薬組成物を、適切に甘味付けおよび／または風味付けを行うことが可能である。
【０１０５】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、様々な薬学的に許容される不活性な担体と一緒に組み合わせ、スプレー、クリーム、香油、坐薬、ゼリー状、ジェル、ペースト、水薬、軟膏などの形態にすることが可能である。それらの投薬形態による投与は、単回または複数回の投与により実施される。担体は、固形賦形剤または充填剤、無菌水性媒体、および様々な毒性のない有機溶媒などを含む。
【０１０６】
タンパク性のＥＧＦＦキナーゼ阻害剤を含むすべての剤形は、変性および／または阻害剤の生物活性の低下ならび喪失を避けるよう選択されなければならない。
【０１０７】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物の調合方法は、当業者に公知であり、例えば、国際特許公開番号第ＷＯ０１／３４５７４に記載されている。ｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物の調合方法もまた、当業者に公知である（例えば、国際特許公開番号第ＷＯ２００４／００４６４４、またはそこに参照されている、ラパマイシンマクロライドに関する特許文献）本発明を教えることを考慮し、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の両方を含む医薬組成物の調合方法は、上記広報およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）などのその他の公知の参考文献から明らかになる。
【０１０８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の経口投与のために、１つまたは両方の活性剤を含む錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン、およびアカシアのような造粒結合剤と共に、スターチ（および望ましくは、コーン、ポテト、またはタピオカスターチ）、アルギン酸、および複合ケイ酸塩などの様々な錠剤分解物質に加え、様々な、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第２リン酸カルシウム、およびグリシンなどのいずれの賦形剤と組み合わせられる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、および滑石などの平滑剤は、多くの場合、錠剤を作る上で、非常に有用である。類似種類の固体組成物は、ゼラチンカプセルの充填剤として使用される場合もあり、これに関する望ましい材料は、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために、水性懸濁液および／またはエリキシル剤が要望される際、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、様々な甘味剤または風味剤、着色剤または染料、および、強く要望される場合は、乳化剤および／または懸濁化剤も、希釈剤としての水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、およびさまざまなそれらのようなものの組み合わせと共に組み合わせることができる。
【０１０９】
片方または両方の活性剤の非経口投与のために、活性剤、またはその対応する水溶性塩を含む無菌水溶液はもちろん、ゴマまたはピーナッツ油、あるいは水性プロピレングリコール内の溶液が使用される場合がある。そのような無菌水溶液は、望ましくは、適切に中和され、また、望ましくは、例えば、十分な生理食塩水またはブドウ糖を用いて等張化される。これらの特定の水溶液は、特に静脈注射、筋肉投与、皮下および腹腔内注射目的に適している。油性溶液は、関節内注射、筋肉および皮下注射目的に適している。無菌状態でのこれらすべての溶液の生成は、当技術分野に精通する者に公知の標準医薬技術を用いて容易に達成される。タンパク性のＥＧＦＦキナーゼ阻害剤の投与に選択されるいずれの非経口製剤は、変性および／または阻害剤の生物活性の低下ならび喪失を避けるよう選択されなければならない。
【０１１０】
さらに、標準的な製薬法に従って、例えば、クリーム、水薬、ゼリー状、ジェル、ペースト、軟膏、香油などの方法により、片方または両方の活性剤を局所的に投与することが可能である。例えば、濃度が約０．１％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤のいずれかを含む局所剤形が調合される。
【０１１１】
動物目的としては、活性剤は、動物に、上記に記載のいずれの形態を使用し、いずれの経路により、個別または一緒に投与することが可能である。望ましい一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、カプセル、丸薬、錠剤、液体薬の形態で、注射または注入により投与される。別の方法としては、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、動物の飼料と共に投与され、この目的のために、濃厚飼料添加剤、または前もって混合したものが、通常の動物の飼料のために用意される。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤は、望ましくは、液体薬の形態にて、注射または注入により投与される。そのような剤形は、標準獣医業務に従う、従来の方法により調合される。
【０１１２】
本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の両方を含む、１つの容器を含むキットを、さらに提供する。本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む第１容器、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤を含む第２容器を含むキットを、さらに提供する。望ましい一実施形態において、キットの容器は、薬学的に許容できる担体をさらに含む場合もある。該キットは、無菌希釈液をさらに含んでいる場合があり、望ましくは、それは別の追加容器に保管されている。該キットは、癌を治療するための方法としての併用治療の使用方法を説明する印刷された取扱説明書を含む添付文書を、さらに含む場合がある。また該キットは、追加抗癌剤、それらの薬剤の効果を強化する薬剤、または治療の有効性または体制を向上するその他の化合物を含む、さらなる容器を備えている場合もある。
【０１１３】
本明細書で使用される「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、現在、当業者に公知の、または将来特定されるいずれのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を示し、患者への投与において、天然リガンドのＥＧＦＲへの結合に起因するその他のいずれの下流生物活性効果を含む、患者のＥＧＦ受容体の活性に関係する生物活性を阻害するいずれの化学物質を含む。そのようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ＥＧＦＲ活性を遮断可能ないずれの薬剤、または患者の癌の治療に関係するＥＧＦＲ活性のいずれの下流生物学的作用を含む。そのような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することで、役割を果たす。あるいは、そのような阻害剤は、ＥＧＦ受容体のリガンド結合部位、またはその一部を占領し、通常の生物活性が予防または減少されるよう、受容体を、その天然リガンドに近づけないようにすることで、役割を果たす。あるいは、そのような阻害剤は、ＥＧＦＲポリペプチドの二量化、またはＥＧＦＲポリペプチドとその他のタンパク質との相互作用を調節することで役割を果たす、あるいはＥＧＦＲのユビキチン化およびエンドサイトーシスの減少を増進する。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、低分子量阻害剤、抗体または抗体断片、ペプチドまたはＲＮＡアプタマー、アンチセンスコンストラクト、低分子の抑制性ＲＮＡ（いわゆる、ｄｓＲＮＡ、ＲＮＡｉによるＲＮＡ干渉）、およびリボザイムを含むが、それらに限定されない。望ましい一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、特にヒトＥＧＦＲと結合する、小有機分子または抗体である。
【０１１４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、以下の特許公報、国際特許公開番号第ＷＯ９６／３３９８０号、第ＷＯ９６／３０３４７号、第ＷＯ９７／３００３４号、第ＷＯ９７／３００４４号、第ＷＯ９７／３８９９４号、第ＷＯ９７／４９６８８号、第ＷＯ９８／０２４３４号、第ＷＯ９７／３８９８３号、第ＷＯ９５／１９７７４号、第ＷＯ９５／１９９７０号、第ＷＯ９７／１３７７１号、第ＷＯ９８／０２４３７号、第ＷＯ９８／０２４３８号、第ＷＯ９７／３２８８１号、第ＷＯ９８／３３７９８号、第ＷＯ９７／３２８８０号、第ＷＯ９７／３２８８号、第ＷＯ９７／０２２６６号、第ＷＯ９７／２７１９９号、第ＷＯ９８／０７７２６号、第ＷＯ９７／３４８９５号、第ＷＯ９６／３１５１０号、第ＷＯ９８／１４４４９号、第ＷＯ９８／１４４５０号、第ＷＯ９８／１４４５１号、第ＷＯ９５／０９８４７号、第ＷＯ９７／１９０６５号、第ＷＯ９８／１７６６２号、第ＷＯ９９／３５１４６号、第ＷＯ９９／３５１３２号、第ＷＯ９９／０７７０１号、および第ＷＯ９２／２０６４２号、欧州特許出願番号第ＥＰ５２０７２２号、第ＥＰ５６６２２６号、第ＥＰ７８７７７２号、第ＥＰ８３７０６３号、および第ＥＰ６８２０２７号、米国特許番号第５，７４７，４９８号、第５，７８９，４２７号、第５，６５０，４１５号、および第５，６５６，６４３号、独国特許出願番号ＤＥ１９６２９６５２号に記載の例えば、キナゾリンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリドピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリミドピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピロロピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピラゾロピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フェニルアミノピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、オキシインドールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ｑｕｉｎａｌｏｎｅＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびチロフォスチンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤など、ならびにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のすべての薬学的に許容できる塩および溶媒和物を含む。低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる限定されない例は、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のいずれのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤も含む。
【０１１５】
本発明に準じて使用可能な低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の具体的な望ましい例は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−ｙｌ］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ、またはＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブＨＣｌ）としても知られている、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（米国特許番号第５，７４７，４９８号、国際特許公開番号第ＷＯ０１／３４５７４号、およびＭｏｙｅｒ，Ｊ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）、ＣＩ−１０３３（以前はＰＤ１８３８０５として知られていた、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧ−１４７８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、ＣＧＰ−５９３２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６またはラパチニブジトシレートとしても知られている、ＧＳＫ）、およびゲフィチニブ（ＺＤ１８３９またはＩＲＥＳＳＡＴＭとしても知られている、Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３８：６３３）を含む。本発明に準じて使用可能な特に望ましい低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−ｙｌ］−（３−エチニルフェニル）アミン（いわゆる、エルロチニブ）、その塩酸塩、（いわゆる、エルロチニブＨＣｌ、ＴＡＲＣＥＡ（登録商標））、またはその他の塩形態（例えば、エルロチニブメシラート）である。
【０１１６】
またＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、例えば、ＥＧＦＲキナーゼに対する活性を有する多キナーゼ阻害剤、すなわち、ＥＧＦＲキナーゼおよび１つ以上の追加キナーゼを阻害する阻害剤も含む。そのような化合物の例は、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤ＣＩ−１０３３（以前は、ＰＤ１８３８０５として知られていた、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６またはラパチニブジトシレートとしても知られる、ＧＳＫ）、ＥＧＦＲおよびＪＡＫ２／３阻害剤ＡＧ４９０（チロフォスチン）、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＢＩＢＷ−２９９２、不可逆的なデュアルＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）、ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＶＥＧＦ−Ｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡＴＭとしても知られる、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ならびにＥＧＦＲおよびＨＥＲ２阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）を含む。
【０１１７】
抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、その天然リガンドにより、局所的または完全にＥＧＦＲ活性を遮断できる、いずれの抗ＥＧＦＲ抗体あるいは抗体断片を含む。抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の限定されない例は、これらＭｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３、Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ７７：６３９−６４５、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０、およびＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載のものを含む。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、単クローン抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，Ｘ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−４３）、またはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣアクセッション番号ＨＢ−８５０８）、あるいはその特異性との結合を有する抗体もしくは抗体断片になりうる。適合する単クローン抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セテュキマブまたはＥＲＢＩＴＵＸＴＭとしても知られる、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）、およびＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）を含むが、それらに限定されない。
【０１１８】
さらなる抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、公知の方法に従い、適切な抗原またはエピトープを、とりわけ例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、およびマウスなどの選択された宿主動物に投与することによって、作ることができる。当業者に公知の様々な佐剤は、抗体産生を増進するために使用可能である。
【０１１９】
本発明の実施に有益な抗体は、多クローン性でも可能だが、単クローン抗体が望ましい。ＥＧＦＲに対する単クローン抗体は、培養液中の連続継代細胞系により、抗体分子産生を提供するためのいずれの技術を使用し、調合および分離される。産生および分離のための技術は、最初にＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎにより記載されたハイブリドーマ技術（Ｎａｔｕｒｅ，１９７５，２５６：４９５−４９７）、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術（Ｋｏｓｂｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ４：７２；Ｃｏｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｉ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ８０：２０２６−２０３０）、およびＥＢＶ−ハイブリドーマ技術（Ｃｏｌｅ  ｅｔ  ａｌ，１９８５，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，ｐｐ．７７−９６）を含むが、それらに限定されない。
【０１２０】
あるいは、一本鎖の産生のために記載の技術（例えば、米国特許番号第４，９４６，７７８参照）は、抗ＥＧＦＲ一本鎖抗体を生成するために適応可能である。また本発明の実施に有益な抗体ベースのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、無傷抗体分子のペプシン消化により生成されるＦ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２断片を含むが、それに限定されない抗ＥＧＦＲ抗体断片、およびＦ（ａｂ’）．ｓｕｂ．２断片のジスルフィド架橋を減少することにより生成されるＦａｂ断片を含む。あるいは、Ｆａｂおよび／またはｓｃＦｖ発現ライブラリーは、ＥＧＦＲに対する望ましい特異性を有する断片の迅速な特定を可能にするために、構成することができる（例えば、Ｈｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９，Ｓｃｉｅｎｃｅ２４６：１２７５−１２８１などを参照）。
【０１２１】
単クローン抗体および抗体断片を産生および分離するための技術は、当業者に公知であり、Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、およびＪ．Ｗ．Ｇｏｄｉｎｇ，１９８６，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ内に記載されている。またヒト化抗ＥＧＦＲ抗体および抗体断片は、Ｖａｕｇｈｎ，Ｔ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，１９９８，ａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ．１６：５３５−５３９、およびそこに引用されている参考文献に記載の技術などの公知の技術に従い、調合可能であり、またそのような抗体あるいはその断片は、本発明の実施にも有益である。
【０１２２】
本発明にて使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ペプチドまたはＲＮＡアプタマーと代用可能である。そのようなアプタマーは、例えば、細胞内のＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害するためのＥＧＦＲの細胞外液または細胞内液ドメインと相互に作用可能である。細胞外液ドメインと相互作用するアプタマーは、標的細胞のプラズマ細胞膜を越えるためのアプタマーにとって必ずしも必要ではないことが望ましい。またアプタマーは、ＥＧＦＲを活性化する能力は阻害されたＥＧＦＲのためのリガンド（例えば、ＥＧＦ、ＴＧＦ−α）と相互作用することも可能である。適切なアプタマーを選択するための方法は、当業者に公知である。そのような方法は、ＥＧＦＲ族と相互作用し、ＥＧＦＲを阻害するペプチドおよびＲＮＡアプタマーの両方を選択する方法は、既に使用されている（例えば、Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７６１０−３７６２１、Ｃｈｅｎ，Ｃ−Ｈ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：９２２６−９２３１、Ｂｕｅｒｇｅｒ，Ｃ．ａｎｄ  Ｇｒｏｎｅｒ，Ｂ．（２００３）Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２９（１２）：６６９−６７５．Ｅｐｕｂ２００３  Ｓｅｐ１１を参照）。
【０１２３】
本発明にて使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、あるいはアンチセンスオリゴヌクレオチドコンストラクトに基づくことが可能である。アンチセンスＲＮＡ分子、およびアンチセンスＤＮＡ分子を含む、アンチセンスオリゴヌクレオチドコンストラクトは、ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡに結合し、従って細胞内のＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの翻訳を直接遮断し、従ってタンパク質の翻訳、またはｍＲＮＡ分解を増進し、従ってＥＧＦＲキナーゼタンパク質、ひいては活性のレベルを減少することで、ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡの翻訳を直接遮断する役割を果たすだろう。例えば、少なくとも約１５個の基、およびＥＧＦＲを符号化するｍＲＮＡ転写配列の独自部位に対する補体のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、例えば、従来のリン酸ジエステル技術により合成、および、例えば、静脈注射または注入により投与することが可能である。既知の配列を有する遺伝子の遺伝子発現を具体的に阻害するためのアンチセンス技術を使用するための方法は、当業者に公知である（例えば、米国特許番号第６，５６６，１３５号、第６，５６６，１３１号、第６，３６５，３５４号、第６，４１０，３２３号、第６，１０７，０９１号、第６，０４６，３２１号、および第５，９８１，７３２号参照）。
【０１２４】
また低分子の抑制性ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）は、本発明で使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能することも可能である。ＥＧＦＲ遺伝子発現は、腫瘍、低分子の二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）を有する対象または細胞、あるいは低分子の二本鎖ＲＮＡの産生をもたらすベクターもしくはコンストラクトへの接触によって、減少することが可能であり、そのようなＥＧＦＲの発現は、具体的に阻害されている（いわゆる、ＲＮＡ干渉またはＲＮＡｉ）。既知の配列を有する遺伝子の適切なｄｓＲＮＡまたはｄｓＲＮＡ符号化ベクターを選択するための方法は、当業者に公知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１−３１９７、Ｅｌｂａｓｈｉｒ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ４１１：４９４−４９８、Ｈａｒｍｏｎ，Ｇ．Ｊ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ４１８：２４４−２５１、ＭｃＭａｎｕｓ，Ｍ．Ｔ．ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ３：７３７−７４７、Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ２９６：５５０−５５３、米国特許番号第６，５７３，０９９号および６，５０６，５５９号、ならびに国際特許公開番号第ＷＯ０１／３６６４６号、第ＷＯ９９／３２６１９号、および第ＷＯ０１／６８８３６号参照）。
【０１２５】
またリボザイムは、本発明で使用するＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能することも可能である。リボザイムは、ＲＮＡの具体的な分裂を触媒することができる、酵素ＲＮＡ分子である。リボザイム作用の仕組みは、リボザイム分子と、相補標的ＲＮＡの配列特定ハイブリッド形成を伴い、続いてエンドヌクレアーゼ的切断が生じる。ＥＧＦＲ  ｍＲＮＡ配列のエンドヌクレアーゼ的分裂を具体的および効果的に触媒するにヘアピンまたはハンマーヘッドをモチーフに設計されたリボザイム分子は、従って、本発明の範囲において有益である。いずれの潜在ＲＮＡ標的内の具体的なリボザイム分裂部位は、最初に、一般的に以下の配列ＧＵＡ、ＧＵＵ、およびＧＵＧを有する、標的分子のリボザイム分裂部位を探して走査することによって特定さる。１度特定されると、分裂部位を含有する標的遺伝子の部位と対応する約１５から２０のリボヌクレオチドの短いＲＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド配列を不適切にすることが可能な第２構造などの予想される構造的特徴のために、評価することが可能である。候補標的の適正は、例えば、リボヌクレアーゼ保護分析を使用し、相補オリゴヌクレオチドとのハイブリッド形成に対する到達性を試験することで、評価することができる。
【０１２６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびリボザイムの両方は、公知の方法にて調合できる。これらは、例えば、固相ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍａｄｉｔｅ化学合成などによる化学合成のための技術を含む。あるいは、アンチセンスＲＮＡ分子は、ＲＮＡ分子を符号化するＤＮＡ配列の体内外転写により生成可能である。そのようなＤＮＡ配列は、Ｔ７またはＳＰ６ポリメラーゼプロモータなどの適切なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを組み込む様々なベクターの中に組み込まれる。本発明のオリゴヌクレオチドの様々な変形は、細胞内安定性および半減期の向上の手段として紹介される。可能な変形は、リボヌクレオチドあるいはデオキシリボヌクレオチドの側面配列を分子の５’および／または３’末端へ付加すること、またはオレゴヌクレオチド主鎖内のホスホジエステラーゼ連鎖よりは、ホスホロチオエートあるいは２’−Ｏ−メチルを使用することを含むが、それらに限定されない。
【０１２７】
本明細書で使用される、「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤」という表現は、該薬剤の性質に関する、さらなる制限なく使用されている場合、ｍＴＯＲ阻害剤を示す。ｍＴＯＲ阻害剤は、現在、当業者に公知の、または将来特定されるいずれのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤でもよく、患者への投与において、患者のｍＴＯＲを阻害するいずれの化学物質を含む。ｍＴＯＲ阻害剤は、ＡＴＰ結合部位での競合、ｍＴＯＲキナーゼの触媒部位以外の部位での競合、非競合的な阻害、不可逆阻害（例えば、共有タンパク質変形）、またはその他のタンパク質サブユニットあるいはｍＴＯＲキナーゼ活性を阻害するような形でｍＴＯＲキナーゼを有する結合タンパク質の相互作用の調節（例えば、ｍＴＯＲと、ＦＫＢＰ１２、ＧβＬ、（ｍＬＳＴ８）、ＲＡＰＴＯＲ（ｍＫＯＧ１）、またはＲＩＣＴＯＲ（ｍＡＶＯ３）との相互作用の調節）を含む、いずれの生化学的機序により、ｍＴＯＲを阻害することが可能である。ｍＴＯＲ阻害剤の具体的な例は、ラパマイシン、その他のラパマイシンマクロライド、またはラパマイシン類似物、派生物あるいはプロドラッグ、ＲＡＤ００１（エベロリムスとしても知られるＲＡＤ００１は、アルキル化ラパマイシン（４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン）であり、米国特許番号第５，６６５，７７２号に記載、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＣＣＩ−７７９（テムシロニムスとしても知られるＣＣＩ−７７９は、パラマイシン（３−ヒドロキシ−２ヒドロキシメチル−２−メチルプロピオル酸を有する４２−エステル）のエステルであり、米国特許番号第５，３６２，７１８号に記載、Ｗｙｅｔｈ）、ＡＰ２３５７３またはＡＰ２３８４１（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＢＴ−５７８（４０−エピ−（テトラゾリル）−ラパマイシン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）、ＫＵ−００５９４７５（Ｋｕｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＴＡＦＡ−９３（ラパマイシンプロドラッグ、Ｉｓｏｔｅｃｈｎｉｋａ）を含む。当業者に公知のラパマイシン類似物および派生物の例は、その全体を参照により本明細書に組み込まれる、米国特許番号第６，３２９，３８６号、第６，２００，９８５号、第６，１１７，８６３号、第６，０１５，８１５号、第６，０１５，８０９号、第６，００４，９７３号、第５，９８５，８９０号、第５，９５５，４５７号、第５，９２２，７３０号、第５，９１２，２５３号、第５，７８０，４６２号、第５，６６５，７７２号、第５，６３７，５９０号、第５，５６７，７０９号、第５，５６３，１４５号、第５，５５９，１２２号、第５，５５９，１２０号、第５，５５９，１１９号、第５，５５９，１１２号、第５，５５０，１３３号、第５，５４１，１９２号、第５，５４１，１９１号、第５，５３２，３５５号、第５，５３０，１２１号、第５，５３０，００７号、第５，５２５，６１０号、第５，５２１，１９４号、第５，５１９，０３１号、第５，５１６，７８０号、第５，５０８，３９９号、第５，５０８，２９０号、第５，５０８，２８６号、第５，５０８，２８５号、第５，５０４，２９１号、第５，５０４，２０４号、第５，４９１，２３１号、第５，４８９，６���０号、第５，４８９，５９５号、第５，４８８，０５４号、第５，４８６，５２４号、第５，４８６，５２３号、第５，４８６，５２２号、第５，４８４，７９１号、第５，４８４，７９０号、第５，４８０，９８９号、第５，４８０，９８８号、第５，４６３，０４８号、第５，４４６，０４８号、第５，４３４，２６０号、第５，４１１，９６７号、第５，３９１，７３０号、第５，３８９，６３９号、第５，３８５，９１０号、第５，３８５，９０９号、第５，３８５，９０８号、第５，３７８，８３６号、第５，３７８，６９６号、第５，３７３，０１４号、第５，３６２，７１８号、第５，３５８，９４４号、第５，３４６，８９３号、第５，３４４，８３３号、第５，３０２，５８４号、第５，２６２，４２４号、第５，２６２，４２３号、第５，２６０，３００号、第５，２６０，２９９号、第５，２３３，０３６号、第５，２２１，７４０号、第５，２２１，６７０号、第５，２０２，３３２号、第５，１９４，４４７号、第５，１７７，２０３号、第５，１６９，８５１号、第５，１６４，３９９号、第５，１６２，３３３号、第５，１５１，４１３号、第５，１３８，０５１号、第５，１３０，３０７号、第５，１２０，８４２号、第５，１２０，７２７号、第５，１２０，７２６号、第５，１２０，７２５号、第５，１１８，６７８号、第５，１１８，６７７号、第５，１００，８８３号、第５，０２３，２６４号、第５，０２３，２６３号、および第５，０２３，２６２号に記載の化合物を含む。またラパマイシン派生物は、参照により本明細書に組み込まれる、例えば、ＷＯ９４／０９０１０、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、またはＷＯ９９／１５５３０にも記載されている。そのような類似物および派生物は、３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチ−２−イニルオキシ−３２−デオキソラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−ラパマイシン、１６−ペンチニルオキシ−３２−（ＳまたはＲ）−ジヒドロ−４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、４０−０−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、および１６−ペンチニルオキシ−３２（Ｓ）−ジヒドロ−ラパマイシンを含む。またラパマイシンは生物は、例えば、ＷＯ９８／０２４４１およびＷＯ０１／１４３８７（例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、ＡＰ２３６７５、またはＡＰ２３８４１）に記載される、いわゆるラパログを含む場合もある。ラパマイシン派生物のさらなる例は、ｂｉｏｌｉｍｕｓ−７またはｂｉｏｌｉｍｕｓ−９（ＢＩＯＬＩＭＵＳ  Ａ９ＴＭ）（Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｉｎｇａｐｏｒｅ）という名前で記載されている。いずれの上記のラパマイシン類似物または派生物は、上記参照内に記載の手順にて容易に調合することができる。
【０１２８】
本明細書に記載の本発明に有益なｍＴＯＲ阻害剤のさらなる例は、２００６年１１月１５日出願付、米国特許出願番号第１１／５９９，６６３号に開示および主張されている、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する、一連の化合物を含む。後者の出願は、その全体を本明細書に取り込まれている。そのような化合物およびそれらの合成物は、下の実験方法セクションに記載される（「薬剤」の下）。そのような２つの化合物は、化合物Ａおよび化合物Ｂであり、本明細書の方法におけるそれらの有用性は、本明細書に含ま含まれ、記載される。これらの２つの化合物は、腫瘍細胞の種類およびＥＭＴ状態によるが、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と併用して使用される際、腫瘍細胞成長または増殖の阻害における、相乗効果あるいは加法性のいずれかを示す。相乗効果は、大部分の腫瘍細胞の種類において認められる（例えば、本明細書の実験の詳細を参照）。同様な結果は、本明細書で開示される構造を有する、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する、いずれの化合物により得られる（実験セクションを参照）。さらなるそのような化合物は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２複合体のｒａｐｔｏｒまたはｒｉｃｔｏｒタンパク質のいずれかに特異的な抗体を用いる免疫沈降キナーゼ分析（そのような分析の一例は、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照）を使用し、それらのｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼ活性の両方を阻害する能力を決定することによって、容易に特定することができる。
【０１２９】
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する化合物は、ｍＴＯＲＣ１のみを直接阻害するラパマイシン、またはその類似物などの化合物に渡り、数多くの重要な効果を有する。それらは、（ａ）優れたｐＡｋｔ阻害、および腫瘍細胞のアポトーシスの同時誘発、（ｂ）より優れた増殖抑制効果を招く、４Ｅ−ＢＰ１のすべてのリン酸化反応の完全阻害、（ｃ）しいては、より優れたアポトーシス誘発効果につながる、すべての腫瘍細胞内のｐＡｋｔ（Ｓ４７３）の阻害（ラパマイシンは、〜２０％のみの癌細胞系のｐＡｋｔ（Ｓ４７３）を阻害する）、（ｄ）試験されるいずれの癌細胞の種類のｐＡｋｔ（Ｓ４７３）も増加せず、従って腫瘍細胞生存時間を向上しない治療（〜６５％の細胞系のｐＡｋｔ（Ｓ４７３）を増加するラパマイシン治療とは違う）、および（ｅ）はるかにひろいはんいの腫瘍細胞における増殖抑制作用（注意：任意の腫瘍の種類の約５０％の細胞系は、ラパマイシンに対して鈍感である）を含む。
【０１３０】
また本明細書に記載の本発明に有益なｍＴＯＲ阻害剤は、例えば、Ｆａｎ，Ｑ−Ｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ９：３４１−３４９およびＫｎｉｇｈｔ，Ｚ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ１２５：７３３−７４７に記載の化合物ＰＩ−１０３などの、デュアルＰＢＫ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【０１３１】
ｍＴＯＲキナーゼを阻害するが、例えば、ＰＩ３キナーゼ阻害剤であるウォルトマンニンおよびＬＹ２９４００２（Ｂｒｕｎｎ  ＧＪ．ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１５：５２５６−５２６７）などの通常の非腫瘍細胞に対して比較的毒性であり、従って、治療としての投与に適切ではない非特異性のキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載のほんはつめいの方法に使用することは適切ではない。
【０１３２】
また本発明は、必要とする患者におけるＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための薬物を製造するために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を使用することを含有し、併用する各阻害剤は、患者に同時または連続投与される。また本発明は、必要とする患者におけるＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための薬物を製造するために、相乗的効果のあるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲ阻害剤の併用を使用することを含有し、併用する各阻害剤は、患者に同時または連続投与される。また本発明は、必要とする患者におけるＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための薬物を製造するために、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を監査する薬剤の併用を使用することを含有し、該薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤であり、併用する各阻害剤は、患者に同時または連続投与される。上記使用の１つの一実施形態において、いかなる形態のＥＭＴも行っていない上皮細胞（例えば、Ｈ２９２、Ｈ３５８、またはＢｘＰＣ３腫瘍細胞など）のＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、高い感受性を有する、または単剤としてのエルロチニブ（いわゆる、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の高価に対して腫瘍細胞を感作するいずれの薬剤も有さない）などのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して非常に敏感である。上記使用の１つの別の実施形態において、ＥＭＴを行い、間葉特性を得た上皮細胞（例えば、Ｈ４６０またはＣａｌｕ６ヘ腫瘍細胞など）のＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の細胞は、低い感受性を有する、または単剤としてのエルロチニブ（いわゆる、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の高価に対して腫瘍細胞を感作するいずれの薬剤も有さない）などのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して比較的鈍感あるいは不応性である。上記使用のいずれかの他の実施形態において、また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用と、その他の抗癌剤、またはそれらの薬剤の効果を高める薬剤の併用を、必要とする患者におけるＮＳＣＬ、膵臓、結腸、または乳癌腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための薬剤の製造への使用を含有し、併用する核阻害剤は、患者に同時または連続投与される。本文脈において、その他の抗癌剤、またはそのような薬剤の効果を高める薬剤は、患者の治療の際に、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用に追加可能な、上記に記載の薬剤のいずれでもよい。
【０１３３】
また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、および中で、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤ならびに薬学的に許容できる担体の併用との併用から構成される、医薬組成物を含有する。
【０１３４】
望ましくは、該組成物は、薬学的に許容できる担体、および非毒性の効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用から構成される。
【０１３５】
さらに、この望ましい実施形態において、本発明は、疾患の治療のための医薬組成物、薬学的に許容できる担体、および非毒性の効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用を含む、腫瘍細胞、良性または悪性腫瘍、あるいは転移の成長を阻害するものの使用を含有する。
【０１３６】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、薬学的に許容できる非毒性の塩基または酸から調合される塩を示す。本発明の化合物が酸性の場合、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、薬学的に許容できる非毒性の塩基から、適宜に調合される。そのような無機塩基から生成される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（酸化第２銅および酸化第１銅）、第２鉄、第１鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガンの、および亜マンガンの）、カリウム、ナトリウム、亜鉛、およびそれらなどの塩を含む。特に望ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から生成される塩は、第１、第２、および第３アミン、および天然発生ならびに合成置換アミンなどの環状アミンの塩を含む。塩が形成可能なその他の薬学的に許容できる有機非毒性塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’．Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルヒネ、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトロメタリンなどのイオン交換樹脂を含む。
【０１３７】
本明細書の化合物が塩基性の場合、その対応する塩は、無機および有機酸を含む、薬学的に許容される非毒性の酸から、適宜に調合される。そのような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。特に望ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容できる担体、活性成分として、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用、薬学的に許容できる担体、および任意にその他の治療成分または佐剤を含む。その他の治療薬は、上記に記載される、これらの細胞毒性薬、化学療法薬、または抗癌剤、あるいはそのような薬剤の効果を高める薬剤を含んでいる場合がある。組成物は、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉、および静脈を含む）投与に適した組成物を含むが、任意の症例における最も適した経路は、活性成分が投与される特定の宿主、および病状の性質ならびに重症度に依存する。該医薬組成物は、投薬形態単位中に適宜に存在し、製薬学分野に精通する者に公知のいずれの方法により調合される。
【０１３９】
実際には本発明の、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併合により代表される該化合物は、活性成分として、従来の薬剤化合技術に従い、薬学的担体と共に、よく混ざった混合物内に組み合わせることができる。該担体は、例えば、経口または非経口（静脈を含む）投与のために要求される製剤形態により、様々な形態を取りうる。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれに所定量の活性成分を含むカプセル、薬包、または錠剤などの経口投与に適した個々の単位でありえる。さらに、該組成物は、粉末、顆粒、液剤、水溶液中の懸濁、非水溶液、水中油型乳剤、または油中水乳濁液でありうる。上記に記載の一般的な投与形態に加え、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用は、放出制御手段および／または送達装置により投与される場合もある。該併用組成物は、製薬学のいずれの方法により調合されうる。一般的に、そのような方法は、活性成分を１つ以上の必須要素を構成する担体とを関連させるステップを含む。一般的に、該組成物は、活性成分と液体担体、あるいは細かく分割された固体担体、もしくは両方を均一に密接に混合することによって調合される。生成物は、適宜に、希望する形に加工することができる。
【０１４０】
従って、本発明の組成物は、薬学的に許容できる担体、および量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用から構成される。またＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用は、１つ以上のその他の治療効果のある化合物との併用にも含まれうる。その他の治療効果のある化合物は、上記に記載のこれら細胞傷害薬、化学療法薬、または抗癌剤、あるいはそれらの薬剤の効果を高める薬剤を含む場合がある。
【０１４１】
従って、本発明の一実施形態において、医薬組成物は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の併用と、抗癌剤との併用を含むことが可能であり、該抗癌剤は、アルキル化剤、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性剤、および血管新生阻害剤から構成されるグループから選択されるものである。
【０１４２】
採用される薬学的担体は、例えば、固体、液体、または気体である。固体担体の例は、乳糖、石膏、スクロース、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸を含む。液体担体の例は、シュガーシロップ、ピーナッツ油、オリーブオイル、および水である。気体の担体の例は、二酸化炭素および窒素を含む。
【０１４３】
経口投与形態のための組成物の調合において、いずれの適宜の薬剤媒体が採用可能である。例えば、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが、懸濁液、エリキシル剤、および液剤などの経口液体製剤の形成に使用可能であり、一方、スターチ、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、粉末、カプセル、および錠剤などの経口固体製剤の形成に使用可能である。それらの投与の容易性のため、錠剤およびカプセルは、望ましい経口投与単位であり、そのため、固形薬剤担体の薬学的担体が採用される。任意的に、錠剤は、標準的な水性または非水性技術により表面を覆われる。
【０１４４】
本発明の組成物を含む錠剤は、任意的に１つ以上の補助成分または佐剤をと共に、圧縮または成型により製剤される。圧縮錠は、適切な機械にて、粉末または顆粒、などの自由流動形態内の活性成分を、任意に結合剤、滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤、または分散剤と混合し、圧縮することによって製剤される。成型錠剤は、適切な機械にて、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を成型することによって作ることが可能である。各錠剤は、望ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を備え、各薬包またはカプセルは、望ましくは、約０．０５ｍｇから約５ｇの活性成分を含む。
【０１４５】
例えば、ヒトへの経口投与を目的とした剤形は、組成物全体の約５から９５％まで変動する可能性のある、適切で適宜な料の担体材と調合された、約０．５ｇから約５ｇの活性剤を含んでいる場合がある。投与形態単位は、一般的に約１ｍｇから約２ｇの活性成分を含み、通常は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ、または１０００ｍｇである。
【０１４６】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の液剤または懸濁剤として調合される場合がある。適した界面活性剤は、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどに含まれる。分散剤は、油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合物内で調合することが可能である。さらに、防腐剤は、微生物の有害な成長を予防するために含まれうる。
【０１４７】
注入用途に適した本発明の医薬組成物は、無菌水溶液または分散剤を含む。さらに、該組成物は、そのような無菌注入液または分散剤の即席調合のために、無菌粉末形態にすることができる。すべての場合において、最終注入物質形態は、必ず無菌であり、容易に注射針を通過するために効率的に流動しなければならない。該医薬組成物は、製造および保管状態において安定でなければならず、従って、望ましくは、細菌および糸状菌などの微生物による汚染作用から保護されるべきである。該担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、植物油、およびその安定した混合物を含む、溶剤または分散媒である。
【０１４８】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、水薬、粉剤など、局所使用に適した形態になりうる。さらに、該組成物は、経皮装置での使用に適した形態になりうる。これらの剤形は、本発明のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用を利用し、従来の処理方法を介して製剤される可能性がある。一例として、クリームまたは軟膏は、望ましい濃度のクリームまたは軟膏を作り出すために、化合物の約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の親水性の物質と水を混ぜることによって調合される。
【０１４９】
本発明の医薬組成物は、該担体は固体である、直腸投与に適した形態になりうる。該混合物は、１回分単位の坐薬の形態であることが望ましい。適した担体は、ココアバター、および当分野で一般的に使用されるその他の物質を含む。該坐薬は、最初に該組成物を軟化または溶解した担体と混合し、続いて冷却および型に入れて成型することによって、適宜に形成される。
【０１５０】
当該担体成分に加え、上記に記載の医薬剤形は、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、風味剤、結合剤、表面活性剤、増粘剤、滑剤、防腐剤（酸化防止剤を含む）などの１つ以上の追加担体成分を含む場合がある。さらに、対象とする受容体の血液と等張化するために、その他の佐剤を、含んでもよい。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤（その各成分の薬学的に許容できる塩を含む）の併用を含む組成物は、粉末または液体凝縮形態にて調合することも可能である。
【０１５１】
本発明の併用の化合物の投与レベルは、ほぼ本明細書に記載される通りなるか、またはこれらの化合物に関する技術に記載される通りになる。また一方、いずれの特定の患者に対する具体的な投与レベルは、年齢、体重、基本的な健康状態、性別、食習慣、投与時間、投与経路、排出率、薬剤併用、および治療中の該患者の疾患の重症度を含む、様々な要因に依存することが理解される。
【０１５２】
また本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して腫瘍細胞を感作する薬剤との併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者における腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための方法であって、該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲである、方法も提供する。本方法の一実施形態において、患者は、癌治療を受けているヒトである。本方法の一実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である。本方法の一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、患者に同一の剤形で同時投与される。本方法の別の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、患者に異なる剤形で同時投与される。本方法の別の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、患者に同一の経路で同時投与される。本方法の別の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤は、患者に異なる経路で同時投与される。本方法の別の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、特異的にＥＧＲＦと結合する小有機分子、抗体、または抗体断片である。本方法の別の実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む。本方法の別の実施形態において、１つ以上のその他の抗癌剤が、さらに患者に投与される場合がある。本方法の別の実施形態において、患者への投与は、同時である。本方法の別の実施形態において、患者への投与は、連続である。本方法の別の実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して高い感受性を有する。本方法の別の実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤による成長阻害に対して低い感受性を有する。本方法の別の実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、いかなる形態のＥＭＴも行っていない（例えば、上皮細胞）。本方法の別の実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、ＥＭＴを行っている（いわゆる、間葉または間葉様細胞）。
【０１５３】
また本発明は、ある量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、およびｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害する、ある量のｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩を、必要とする対象に投与することを含む、癌を治療するための方法であって、少なくとも該量の１つは、治療量以下である、方法を提供する。本方法の一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む。本方法の別の実施形態において、１つ以上のその他の抗癌剤が、さらに患者に投与される場合がある。本方法の一実施形態において、癌は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である。
【０１５４】
また本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、患者における腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。本方法の一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブ、またはその塩を含む。本方法の別の実施形態において、１つ以上のその他の抗癌剤が、さらに患者に投与される場合がある。
【０１５５】
本方法の一実施形態において、腫瘍あるいは腫瘍転移の細胞は、単剤としてのＥＧＦＲ阻害剤を用いる治療に対して、比較的鈍感または不応性である。
【０１５６】
また本発明は、腫瘍細部が上皮間葉転換を行っているかどうかを評価し、患者の腫または腫瘍転移細胞は、上皮間葉転換を行っており、および、従って、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対して比較的鈍感であることが予想され、従って、ｍＴＯＲ阻害剤の存在下において強化された反応を示す可能性が高い患者であることを特定することによって、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる感受性を診断するステップ、および患者に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ならびにｍＴＯＲＣ１かつｍＴＯＲＣ２の両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を同時または連続投与することを含む、患者における腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【０１５７】
また本発明は、相乗的に効果のある治療量のＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の併用を、患者に同時または連続投与することを含む、単剤としてのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を用いる治療に対して難知性である患者における腫瘍、あるいは腫瘍転移の治療のための、方法も提供する。
【０１５８】
また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、および薬学的に許容される担体中で、ｍＴＯＲＣ１ならびにｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む、医薬組成物も提供する。該医薬組成物の一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。該医薬組成物の一実施形態において、組成物内のエルロチニブは、塩酸塩として存在する。一実施形態において、該医薬組成物は、１つ以上のその他の抗癌剤をさらに含む。
【０１５９】
また本発明は、ｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤、ならびにＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を含む容器を含む、キットも提供する。該キットの一実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。一実施形態において、該キットは、無菌希釈液をさらに含む。一実施形態において、キットは、患者の腫瘍、腫瘍転移、またはその他の癌の治療方法として、患者に対して、ｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤、およびエルロチニブの併用治療を使用する方法を指示する、印刷された取扱説明書を含む添付文書をさらに含む。
【０１６０】
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を用いる患者または対象の治療の先の方法において、患者または対象は、望ましくは、本明細書の上記に記載の病状のリストから選択される癌、あるいは前癌症状もしくは病変のための治療を必要とするヒトである。これらの治療方法に特に適した癌は、例えばＮＳＣＬＣおよび膵臓癌、特に相乗的な結果が得られる種類の間葉または後期癌、ならびにそのすべてにおいて高い頻度で相乗効果が確認される卵巣癌、頭頚部へん平上皮癌および乳癌を含む。
【０１６１】
また本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤（または、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤）が使用されることを特徴とする、本明細書に記載のいずれの「治療法」（または治療により引き起こされる副作用を低減するための方法）のために、同一の症状および特定の病状下、または治療法のために記載されるモダリティにおいて使用するための、対応する「薬剤を製造するための方法」をさらに提供し、いずれの追加薬剤、阻害剤、または症状は、治療法の他の実施形態において特定されるということは、薬剤を製造するための方法の、対応する他の実施形態にも含まれている。他の実施形態において、また本発明は、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、およびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の効果に対して、腫瘍細胞を感作する薬剤の組み合わせが使用され、該薬剤はｍＴＯＲ阻害剤（または、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤）であることを特徴とする、本明細書に記載のいずれの「治療法」（または治療により引き起こされる副作用を低減するための方法）のために、同一の症状および特定の病状下、または治療法のために記載されるモダリティにおいて使用するための、対応する「薬剤を製造するための方法」をさらに提供し、いずれの追加薬剤、阻害剤、または症状は、治療法の他の実施形態において特定されるということは、薬剤を製造するための方法の、対応する他の実施形態にも含まれている。
【０１６２】
上記方法のさらに別の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害する、本発明の組成物またはキットが使用され、ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書に記載の化学式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１６３】
本発明は、以下の実験の詳細により、より理解されるだろう。しかし、当業者は、検討される具体的な方法および結果は、その後に続く請求の範囲において、より完全に記載されるように、本発明の単なる実例であり、それに限定されるものではないということを、容易に理解するであろう。
【０１６４】
実験の詳細
文献における最近の報告は、ＥＧＦＲ阻害剤、および下流シグナル経路を拮抗する薬剤の併用は、受容体チロシンキナーゼシグナルに冗長性を有する、あまたは下流シグナルに特定の突然変異体を含有する細胞系の感作を向上する可能性があることを示唆する。本明細書において、本発明は、エルロチニブのＰＩ３Ｋ−ＰＤＫ１−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の活性を調節する能力、および乳、結腸、膵臓、ならびにＮＳＣＬ腫瘍から生成される２２細胞系群の成長阻害に対する感受性との相互関係を決定した。エルロチニブによる成長阻害に敏感な細胞系は、この経路の活性を下方調節することが発見された。より鈍感な細胞系において、エルロチニブは、ｍＴＯＲの基質下流であるＳ６リボゾームタンパク質を完全に下方調節するには無効である（基礎レベル以下）。ｍＴＯＲ活性は、少なくともある程度は、その他の成長因子または突然変異体を含むＥＧＦＲの独立した仕組みにより、おそらく制御されるだろう。
【０１６５】
単剤としてのエルロチニブに対してあまり反応しない乳、結腸、膵臓、またはＮＳＣＬ腫瘍細胞を感作するために、エルロチニブをその他の標的薬剤と組み合わせることが可能かどうかは、以前は確定されていなかった。多くの場合、同様の毒性を共有する細胞毒性を有する化学療法とは異なり、分子標的薬剤は、重複毒性を有さない傾向にあり、従って、癌細胞の成長を遮断するために、標的薬剤の混合物を特定することは、臨床上より便利であろう。本発明は、エルロチニブ、およびＥＧＦＲの下流が直接ｍＴＯＲを不活性化するよう作用する標的薬剤であるラパマイシンの併用効果を特定した。ラパマイシンは、Ｒａｐａ  Ｎｕｉ島で特定された、土俵細菌から生成される、天然生成物である高分子重量のポリケチドである。ｒａｐｔｏｒおよびｍＴＯＲ間のタンパク質間相互作用を妨害することによって作用する。ｍＴＯＲは、４ＥＢＰ１およびＳ６Ｋを含む多くの基質タンパク質と相互作用するために、ｒａｐｔｏｒを必要とし、従って、この相互作用を阻害することは、ｍＴＯＲの機能のいくつかを遮断する。腫瘍細胞の成長を遮断するための、ＥＧＦＲ阻害剤と併用した際のｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンの相乗的な性質は、腎細胞癌および膠芽細胞腫のために以前に報告されているが、乳、結腸、膵臓、またはＮＳＣＬ腫瘍においては検討されていなかった。
【０１６６】
本明細書において、ラパマイシンは、単剤としてのエルロチニブに対して、比較的鈍感な乳、結腸、膵臓、またはＮＳＣＬ腫瘍細胞系を再感作することができることが呈される。従って、乳、結腸、膵臓、またはＮＳＣＬ腫瘍を有する患者に対して、ｍＴＯＲ阻害剤、およびエルロチニブなどのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を併用することは、臨床的に有益であろう。
【０１６７】
物質および方法
薬剤
選択ＨＥＲ１／ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤であるエルロチニブは、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｕｎｉｏｎｄａｌｅ，ＮＹ，ＵＳＡにより、塩酸塩であるエルロチニブＨＣ１（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））として合成された。
【０１６８】
ラパマイシンは、試験管内実験のために、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から、移植実験のためにＬＣ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）から購入された。
【０１６９】
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方と結合し、直接阻害することによって、ｍＴＯＲを阻害するｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の例は、以下に記載の化学式（Ｉ）により示される化合物を含む。化合物ＡおよびＢは、化学式（Ｉ）に準ずるｍＴＯＲ阻害剤、
【化１】
2009530285.tif 000003
【０１７０】
または、その薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＮまたはＣ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ５はＮ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ、またはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６、およびＸ７は、それぞれ独立してＮまたはＣであり、
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、およびＸ７の少なくとも１つは、独立してＮ、またはＮ−（Ｅ１）ａａであり、
Ｒ３は、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基により任意に置換可能であるＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロビシクロＣ５−１０−アルキルであり、
Ｑ１は、−Ａ（Ｒ１ＸｎＢ（Ｗ）ｎまたは−Ｂ（Ｇ１１ＸｎＡ（Ｙ）ｍＡであり、
ＡおよびＢは、５−ベンゾ［ｂ］フリルおよび３−インドリルを除き、ならびにＸ１およびＸ５はＣＨ、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７はＣ、かつＸ２およびＸ４はＮである場合における、２−インドリル、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンジミダゾール、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル、および７−デアザ−７−アデノシニル派生物を除く、融合して９員へテロ芳香系を形成する、それぞれ５員または６員芳香環あるいはヘテロ芳香環であるか、
またはＱ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＡ（Ｙ）ｍであり、それぞれのＡは、同一あるいは異なる５員芳香環もしくはヘテロ芳香環であり、該２つは融合して８員ヘテロ芳香系を形成しており、
Ｒ１は、Ｑ１は、Ｎ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリル、またはＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではないという条件で、独立して水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル），ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、ヘタリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘテリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、
Ｗは、Ｑ１は、４−ベンジルオキシ−２−インドリルではないという条件で、独立して水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、ヘタリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−−ＮＲ３１２ＣＯＲ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＮＲ３２２Ｒ３３２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３ｌ２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、
Ｙは、Ｑ１は、２−カルボキシ−５−ベンゾ［６］チオフェニルではないという条件で、独立して水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、ヘタリール（任意に、１つ以上のＲ３１基で置換可能）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３ｌｌＳ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３Ｉ、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ−アルキル−Ｏ−Ｃ−アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃｏ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり、
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−ＳＯ２ＮＲ３１２Ｒ３２２、ＮＲ３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２２Ｒ３３２、ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＮＲ３Ｉ２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＯＲ３３２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＳＲ３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｉ２Ｒ３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１２ＯＲ３２２、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、いずれも任意に、１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換可能であり、
またはＧ１１は、Ｒ３が４−ピペリジルの場合に、Ｎ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈでないという条件で、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、付着点は、記載されるように、左または右のいずれかからであり、いずれも任意で、１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｉ３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３−ＮＲ３２３Ｃ（＝ＮＲ３１３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で置換可能であり、
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３、およびＲ３４２は、それぞれの場合、独立して、
任意にアリール、ヘテロシクリル、またはヘタリール置換基で置換可能なＣ０−８アルキル、あるいは、任意に１−６の独立したハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ、または任意に、置換可能なアリール置換基で置換可能なＣ０−８アルキルであり（上記のそれぞれのアリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキル、またはシクロアルキル基は、任意で、独立して−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、Ｃ0−8アルキル−Ｓ−Ｃ0−8アルキルアリール、−Ｃ0−8アルキル−Ｓ−Ｃ0−8アルキルヘ���リール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル、または
任意に、１−４独立Ｃ０−８アルキル、シクリル、または置換シルリル置換基で置換したヘテロシクリルで置換されていてもよい。）、
それぞれの場合におけるＥ１は、独立して、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０−アルキニル、−Ｃ1−10アルキルチオＣ1−10アルキル、−Ｃ1−10アルキルチオＣ2−10アルケニル、−Ｃ1−10アルキルチオＣ2−10アルキニル、シクロＣ3−8アルキル、シクロＣ3−8アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ3−8アルケニルＣ2−10アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ0−10アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ2−10アルケニル、または−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり、いずれも、任意に１つ以上の独立したハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−2Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−2Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換され、
あるいは、それぞれの場合におけるＥ１は、独立してアリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、またはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり、その付着点は、記載されるように、左または右のいずれかからであり、いずれも任意に、１つ以上の独立したハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３1、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３ＩＣ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、または−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で置換され、
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、および−ＮＲ３２３Ｒ３３３、の場合、それぞれのＲ３１およびＲ３２、Ｒ３１１およびＲ３２１、Ｒ３１２およびＲ３２２、Ｒ３３１およびＲ３４１、Ｒ３１３およびＲ３２３、ならびにＲ３２３およびＲ３３３は、
任意に、それらが結合している窒素原子と一緒に３−１０員の飽和または不飽和環を形成し、それぞれの場合の環は、独立して任意に、１つ以上の独立した−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、またはＯＣＨＦ２置換基で置換され、それぞれの場合の環は、独立して、任意に１つ以上の窒素以外のヘテロ原子を含み、
ｍは、０、１、２、または３であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ａａは、０または１であり、および
但し、化学式Ｉは、トランス−４−［８−アミノ−１−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸、シス−３−［８−アミノ−ｌ−（７−クロロ−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルボン酸、トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（３−イソプロピル）フェニル−ｌＨ−インドル−２−イル］イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸、またはトランス−４−｛８−アミノ−ｌ−［７−（２，５−ジクロロ）フェニル−１Ｈ−インドル−２−イル］イミダゾ［ｌ，５−α］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ではないという条件で、
式（Ｉ）に準ずるｍＴＯＲ阻害剤、またはその薬学的に許容できる塩を表す。
【０１７１】
ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害することで、ｍＴＯＲを阻害するｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である、式Ｉに含まれた化合物の具体例を、以下のスキームおよび実施例に記載のとおりに調製した。
【０１７２】
以下のスキーム、中間体および実施例は、本明細書に記載される本発明に使用することができる化合物の合成方法を示す役割を果たすが、一切、本発明を制限するものではない。また、以下の略語を使用する。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、ｉＰｒはイソプロピル、ｎ−Ｂｕはｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃはアセチル、Ｐｈはフェニル、４Ｃ１−Ｐｈまたは（４Ｃ１）Ｐｈは４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈまたは（４Ｍｅ）Ｐｈは、４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈは、ｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈは、ｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈまたは（４Ｂｒ）Ｐｈは、４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈまたは（２ＣＦ３）Ｐｈは２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピラジン、ＤＣＣは、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣは、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔは、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰはテトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩは、１、１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボン酸、ＰＳ−ＰＰｈ３はポリスチレントリフェニルホスフィン、ＤＩＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾカルボン酸、ＤＢＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボン酸、ＨＰＥＣは高性能フラッシュクロマトグラフィ、ｒｔまたはＲＴは室温、ｍｉｎは分、ｈは時間、Ｂｎはベンジル、およびＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムである。
【０１７３】
したがって、以下はｍＴＯＲを阻害する実施例の形成における中間体として有用な化合物である。
【０１７４】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に使用した中間体を、以下の方法に従い調製した。方法Ａを、以下のスキーム１に示すとおり、式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する際
【化２】
2009530285.tif 000004
に使用した。
方法Ａ：
【化３】
2009530285.tif 000005
【０１７５】
Ｑ１、Ｒ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１７６】
式Ｉ−ＡＡの化合物の一般的な調製において、式ＩＩの化合物を、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、イソプロパノールおよびＴＨＦ／イソプロパノールの混合物であった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、８０℃から約１２０℃で実施される。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、厚壁ガラス製反応容器またはステンレス製スチールパールボンブなどを含むがそれらに限定されない密閉反応容器内で実施されることが好ましい。過剰量の反応剤であるアンモニアを使用することが望ましい。
【０１７７】
スキーム１の式ＩＩの化合物を、以下のスキーム２に示すとおりに調製した。
【０１７８】
【化４】
2009530285.tif 000006
【０１７９】
Ｑ１、Ｒ３は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１８０】
式ＩＩの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩの中間体を、適切な反応温度において、ＰＯＣｌ３または適切な溶媒中の単離「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３］で処理した。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および同等物などのエーテル、アセトニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用、または溶媒を使用しなかった。望ましい溶媒には、塩化メチレンおよびアセトニトリルが含まれた。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約２０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０１８１】
スキーム２の式ＩＩＩの化合物を、以下のスキーム３に示すとおりに調製した。
【０１８２】
【化５】
2009530285.tif 000007
【０１８３】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシまたはハロゲンまたはイミダゾルなどの脱離基である。
【０１８４】
式ＩＩＩの化合物の一般的な調製において、式ＩＶの化合物および式Ｖの化合物を、適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔおよび類似体に関連したＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬での式ＩＶおよびＶの化合物の処理（Ａ１＝ＯＨの場合）を含むがそれらに限定されない。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレンおよびＤＭＦであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約ｒｔで実施した。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実行することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。あるいは、式ＩＶおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）の化合物を、ＤＭＡＰおよび類似体に関連する、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンおよび類似体などの塩基と反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記プロセスを、約−２０℃から約４０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約０℃から約２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、式ＩＶおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物の実質的等モル量およびＤＭＡＰの塩基および半化学量論的な量を使用することが望ましい。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＶの化合物へ変換するための別の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に見ることができる。
【０１８５】
スキーム３の式ＩＶの化合物を、以下のスキーム４に示すとおりに調製した。
【０１８６】
【化６】
2009530285.tif 000008
【０１８７】
Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１８８】
式ＩＶの化合物の一般的な調製において、式ＶＩの化合物は、適切な溶媒中の適切な反応条件下で反応する。Ａ２＝フタルイミドである場合、適切な条件には、適切な溶媒中のヒドラジンを用いた式ＶＩの化合物の処理が含まれる。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、エタノールであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。式ＶＩの化合物のＩＶへの変換において、Ａ２＝Ｎ３である場合、ＰＰｈ３および水またはパラジウムなどの金属触媒の存在下における水素化を含むが、それらに限定されない一般的なアジドの還元条件が使用されることを、当事者は認識するであろう。
【０１８９】
スキーム４の式ＶＩの化合物を、以下のスキーム５に示すとおりに調製し、
【化７】
2009530285.tif 000009
【０１９０】
Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０１９１】
式ＩＶ（Ａ２＝フタルイミドの場合）の化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩの化合物を、一般的な光延条件下で、適切な反応剤の存在下における適切な溶媒中のフタルイミドと反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣＩ３）などの塩化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスに使用する適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンおよび同等物、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合したトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）およびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。  必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。概して、１当量または僅かに過剰であるトリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの１．１当量を、式ＶＩＩの化合物の当量ごとに使用した。また、式ＶＩＩの化合物は、ヒドロキシ基が、その関連トシレート、メシレート、トリフラート、またはクロロなどのハロゲンなどの脱離基に変換され、実質的に、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、ポタシウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどのアミン当量と反応する、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、またはＳＯＣｌ２と反応することができる。スキーム４に示すとおり、酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）でヒドラジン（フタルイミド）またはトリフェニールホスフィン／水（アジド）による処理などの、周知の方法によるアミン等価体の変換で、スキーム４に示すとおり、所望のアミンが得られる。
【０１９２】
スキーム５の式ＶＩＩの化合物を、以下のスキーム６に示すとおり、アルデヒドＱ１−ＣＨＯおよび２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製した。
【０１９３】
【化８】
2009530285.tif 000010
【０１９４】
Ｑ１は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０１９５】
式ＶＩＩの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中の適切な反応条件下で、式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と反応させた。  適切な条件は、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）など塩基による式ＶＩＩＩの化合物の処理に続き、式Ｑ１−ＣＨＯの化合物による処理が含まれるがそれらに限定されない。リチウムテトラメチルピペリジドは、−７８℃で、テトラメチルピペラジドをｎ―ブチルリチウムと反応させ、０℃まで温めて調製することができる。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテルを含むがそれらに限定されない。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３、４、５、６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、および類似体などの極性溶媒を、必要に応じて添加してもよい。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスは、約−８０℃から約２０℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約−７８℃から約０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０１９６】
本発明の式Ｉの化合物および本発明の化合物の合成に使用した中間体も、以下の方法に従い調製した。方法ＡＡを、以下のスキーム７に示すとおり、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する際に使用した。
方法ＡＡ：
【化９】
2009530285.tif 000011
【０１９７】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０１９８】
式Ｉ−ＡＡの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＡＡの化合物を、一般的なスズキカップリング手順を介し、適切な溶媒中の適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、ジオキサン、ジメトキシエタン、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、ジメトキシエタン／水であった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約６０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０１９９】
代替方法は、式Ｉ−ＡＡから式Ｉ−ＡＡＡの化合物の調製に適用可能であることを、当業者は理解するであろう。例えば、式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、一般的なスティル結合手順を介して、適切な溶媒中の適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３または類似体と反応することができる。
【０２００】
スキーム７の式Ｉ−ＡＡＡの化合物を、以下のスキーム８に示すとおりに調製した。
【０２０１】
【化１０】
2009530285.tif 000012
【０２０２】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０２０３】
式Ｉ−ＡＡＡの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｚの化合物を、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、イソプロパノールおよびＴＨＦ／イソプロパノールの混合物であった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約８０℃から約１２０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、厚壁ガラス製反応容器またはステンレス製スチールパールボンブを含むが、それらに限定されない密閉反応容器内で実施することが望ましい。望ましくは、過剰量の反応剤であるアンモニアが使用された。
【０２０４】
スキーム８の式ＩＩ−Ｚの化合物を、以下のスキーム９に示すとおりに調製した。
【０２０５】
【化１１】
2009530285.tif 000013
【０２０６】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０２０７】
式ＩＩ−Ｚの化合物の一般的な調製において、中間体ＨＩ−Ｚを、式ＩＩ−Ｚ’の化合物に変換した。式ＩＩＩ−Ｚの中間体を、適切な反応温度において、適切な溶媒中のＰＯＣＩ３で処理した。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および同等物などのエーテル、アセトニトリル、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒には、塩化メチレンおよびアセトニトリルが含まれた。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約２０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。式Ｕ１−Ｚの化合物のＩＩ−Ｚ’への変換において、Ｂｒ２、ｌ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミドを含むがそれらに限定されない適切なハロゲン化剤を使用した。望ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＤＭＦであった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約４０℃から約７５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２０８】
スキーム９の式ＩＩＩ−Ｚの化合物を、以下のスキーム１０に示すとおりに調製した。
【０２０９】
【化１２】
2009530285.tif 000014
【０２１０】
Ｒ３は式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロまたはイミダゾルなどの脱離基である。
【０２１１】
式ＩＩＩ−Ｚの化合物の一般的な調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物および式Ｖの化合物を、適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件は、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔおよび類似体に関連したＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬での式ＩＶ−ＺおよびＶ（Ａ１＝ＯＨの場合）の化合物の処理を含むがそれらに限定されない。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。また、式ＩＶ−Ｚの化合物が塩またはビス塩である場合、適切な塩基は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンに必要とされ含まれる。あるいは、式ＩＶ−ＺおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物を、ＤＭＡＰおよび類似体に関連する、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンおよび類似体などの塩基と反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記プロセスを、約−２０℃から約４０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約０℃から約２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、式ＩＶ−ＺおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物の実質的等モル量およびＤＭＡＰの塩基および半化学量論的な量を使用することが望ましい。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）をアミド（式ＩＩＩ−Ｚの化合物）へ変換するための別の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に見ることができる。
【０２１２】
スキーム１０の式ＩＶ−Ｚの化合物を、以下のスキーム１１に示すとおりに調製した。
【０２１３】
【化１３】
2009530285.tif 000015
【０２１４】
Ａ２はフタルイミドまたはＮ３である。
【０２１５】
式ＩＶ−Ｚの化合物の一般的な調製において、式ＶＩ−Ｚの化合物は、適切な溶媒中の適切な反応条件下で反応する。Ａ２＝フタルイミドである場合、適切な条件には、適切な溶媒中のヒドラジンを用いた式ＶＩ―Ｚの化合物の処理が含まれる。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、エタノールであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２１６】
スキーム１１の式ＶＩ−Ｚの化合物を、以下のスキーム１２に示すとおりに調製した。
【０２１７】
【化１４】
2009530285.tif 000016
【０２１８】
Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０２１９】
式ＶＩ−Ｚ（Ａ２＝フタルイミド）の化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩ−Ｚの化合物を、一般的な光延条件下で、適切な反応剤の存在下における適切な溶媒中のフタルイミドと反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスに使用する適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンおよび同等物、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合したトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）およびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。概して、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびフタルイミドの１．０または１．１等価体は、式ＶＩＩ−Ｚの化合物の等価体ごとに使用された。また、式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ、またはＳＯＣｌ２と反応することができ、ヒドロキシ基は、それぞれのとリラート、メシラート、トリフラート、クロロなどのハロゲンなどの脱離基に変換され、実質的にＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、カリウムフタルイミド、またはアジ化ナトリウムなどのアミン等価体と反応する。スキーム４に示すとおり、酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）でヒドラジン（フタルイミド）またはトリフェニールホスフィン／水（アジド）による処理など、周知の方法によるアミン等価体の変換により、スキーム４に示すとおり、所望のアミンが得られる。
【０２２０】
スキーム１２の式ＶＩＩ−Ｚの化合物を、以下のスキーム１３に示すとおりに２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製した。
【０２２１】
【化１５】
2009530285.tif 000017
【０２２２】
式ＶＩＩ−Ｚの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物を、適切な溶媒中の適切な反応条件下で反応させた。適切な反応条件は、式ＶＩＩＩの化合物を、リチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理に続き、カルボニル等価体を含む試薬で処理し、適切な還元剤で処理する条件を含むがそれらに限定されない。リチウムテトラメチルピペリジドは、−７８℃で、テトラメチルピペラジドをｎ―ブチルリチウムと反応させ、０℃まで温めて調製することができる。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテルを含むがそれらに限定されない。ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）などの極性溶媒、１，３−ジメチルー３、４、５、６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、および類似体を、必要に応じて添加してもよい。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。適切なカルボニル等価試薬は、ＤＭＦまたはメチルまたはエチルクロロギ酸などの適切なクロロギ酸などのホルムアミドを含むがそれらの限定されない。適切なカルボニル等価試薬の添加後、反応物には、それらに限定されないがメタノールまたはエタノールなどの両極プロトン性溶媒が投入され、続いて水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理された。上記プロセスは、約−８０℃から約２０℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約−７８℃から約０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２２３】
スキーム６の式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物を、以下のスキーム１４に示すとおりに調製した。
【０２２４】
【化１６】
2009530285.tif 000018
【０２２５】
Ｑ１は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２２６】
式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物を、適切な反応条件下で適切な酸化剤と反応させた。適切な酸化剤は、二酸化セレンを含むがそれらに限定されない。上記プロセスに使用する適切な反応条件は、二酸化セレンおよび式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物のみ、またはそれらに限定されない、クロロベンゼンまたはスルホレーンなどの適切な溶媒中の混合物を加熱する条件を含むがそれらに限定されない。上記プロセスは、約１２０℃から約１８０℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約１５０℃から約１６５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、１−１．５ｅｑの二酸化セレンを使用することが望ましい。あるいは、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物を、まず、式Ｑ１−ＣＨ２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝ＣｌまたはＢｒである）の化合物を得るために、適切な反応条件下で適切な溶媒中のハロゲン化試薬およびラジカル開始剤と反応させ、それから、式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物を得るために、適切な反応条件下で、ＤＭＳＯおよび塩基でさらに反応させた。適切なハロゲン化試薬は、ブロミン、Ｎ−ブロモスクシンイミド、および塩素を含むがそれらに限定されない。Ｎ−ブロモスクシンイミドを使用することが望ましい。適切なラジカル開始剤は、２、２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）および紫外線を含むがそれらに限定されない。望ましくは、ＡＩＢＮを使用する。別のハロゲン化溶媒が添加されることもあるが、四塩化炭素がハロゲン化ステップ用の溶媒として使用することが望ましい。ハロゲン化は、約６０℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約８０℃で実施する。適切な塩基は、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウムおよびコリジンを含むがそれらに限定されない。望ましくは、炭酸水素ナトリウムを使用する。他の溶媒が添加される場合があるが、溶媒としてＤＭＳＯを使用することが望ましい。第２ステップは、約４０℃から約１４０℃で実施することができる。望ましくは、反応は、約９０℃で実施する。また、Ｑ１−ＣＨ３からＱ１−ＣＨＯへの変換の他の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１２０５−１２０７および１２２２−１２２４に見ることができる。
【０２２７】
スキーム７の式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物を、以下のスキーム１５に示すとおりに調製した。
【０２２８】
【化１７】
2009530285.tif 000019
【０２２９】
Ｑ１は、式Ｉの化合物で定義するとおりであり、Ａ１１１＝ＯＴｆまたはＣｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０２３０】
式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物の一般的な調製において、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）の化合物を、適切な反応条件下で適切なボロン化剤と反応させた。適切な金属触媒剤は、１，３−ビス（２、６−ジイソプロピルフェニル）塩化イミダゾリウムの存在下で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２を含むがそれらに限定されない。適切なボロン化剤は、ビス（ピナコラート）ジボロンを含むがそれらに限定されない。上記プロセスに使用する適切な反応条件は、限定されないがＴＨＦなどの適切な溶媒中のＰｄ（ＯＡｃ）２、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）塩化イミダゾリウム、ＫＯＡｃ、およびビス（ピナコル）ボランの混合物を含むがそれらに限定されない。上記プロセスは、約２０℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約６０℃から約８０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、多量または少量が使用されたが、２−３ｅｑ．ＫＯＡｃ、１−１．５ｅｑ．、ビス（ピナコル）ボラン、０．０３−１ｅｑ．Ｐｄ（ＯＡｃ）２および０．０９−３ｅｑ．１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）塩化イミダゾリウムを使用することが望ましい。また、Ｑ１−Ａ１１１からＱ１−Ｂ（ＯＲ）２への変換の他の適切な反応条件は、種々のＱ１−Ａ１１１またはアリール／ヘテロアリールハロゲン、および種々の条件（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１２（２２）、４００１；Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３（１８），３０５９；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＵＫ），２００３，２３，２９２４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１７，２５０３；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄ．，２００２，４１（１６），３０５６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００２，１２４（３），３９０；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４（４），５４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７（４９），９８１３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６５（１），１６４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，６２（１９），６４５８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，２５９（３），２６９）に関わる文献に見ることができる。一部の場合において、式ＸＴＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、市販、あるいは文献の手順に従って合成される。どちらも得られない場合は、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）およびＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、本明細書の実験の項に記載される手順を介して合成した。
【０２３１】
一部の例において本明細書に記載の化合物の両Ｒ３およびＱ１は、さらに組み換えることができる官能基を含む。官能基のかかる組み換えは、重要中間体または後期化合物で実現可能であることを、当業者は理解するであろう。かかる官能基変換を、以下のスキーム１６から２６ならびに実験の項に例示するが、かかる変換の範囲を限定する意味では一切ない。また、スキーム１６−２６に示す化学式は、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−ＺおよびＩＩ−Ｚ’の化合物に適用することもできる。
【０２３２】
式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、以下のスキーム１７に示すとおり調製した。
【０２３３】
【化１８】
2009530285.tif 000020
【０２３４】
Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物について定義されたとおりであり、Ａ３＝メチルまたはエチルなどの水素またはアルキルである。
【０２３５】
Ａ３＝アルキルであり、Ｒ３１２およびＲ３２２が共にＨと同等である、式Ｉ−Ａの化合物の一般的な調製において、適切な溶媒中のアンモニアとの式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＩＩの化合物）の反応により、式Ｉ−Ａの化合物を得た。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび同等物などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ミメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールおよび類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩化系溶媒を含むが、それらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、イソプロパノールおよびイソプロパノール／ＴＨＦの混合物であった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約８０℃から約１２０℃で実施される。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施されることが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。また、式Ｉ−Ａの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ａ（Ａ３＝Ｈである場合）の化合物は、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２での反応に続き、適切な溶媒中のアンモニアで反応させた。Ａ３＝Ｈである場合、スキーム３に記載するとおり、一般的な結合手順（ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルの処理を介しＣＯ２ＨからＣＯＣｌへの変換に続き、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２との反応、またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、またはＨＯＡｔおよび類似体に関連するＥＤＣまたはＤＣＣによるＣＯ２ＨおよびＨＮＲ３１２Ｒ３２２の処理）は、カルボン酸からアミドへの変換を得るために用いられた。Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである場合、Ａｌ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）のエステルの処理により、ＣＯ２Ａ３からＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への変換が得られた。アンモニアによる後続処理により式Ｉ−Ａの化合物を得た。
【０２３６】
式Ｉ−Ａ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式Ｉ−ＡＡの化合物）および式Ｉ−Ａ’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、以下のスキーム１７に示すとおりに調製した。
【０２３７】
【化１９】
2009530285.tif 000021
【０２３８】
Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、および、Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０２３９】
式Ｉ−Ａ’の化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約１００℃から約１２０℃で実施される。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施されることが望ましい。ほとんどの場合、反応は、密閉チューブで実施された。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量が使用されることが望ましい。
【０２４０】
一般的に、過剰のアンモニアが使用され、確実にエステル部分へのアンモニアの追加が、相当の程度まで生じないように、反応物は監視された。また、式Ｉ−Ａ’’の化合物の一般的な調製において、式Ｉ−Ａ’の化合物を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨなどの一般的な鹸化条件下で反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、ｒｔから約６０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２４１】
式ＩＩ−Ｂの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩの化合物）および式Ｉ−Ｂの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、以下のスキーム１８に示すとおりに調製した。
【０２４２】
【化２０】
2009530285.tif 000022
【０２４３】
Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、および、Ａ３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０２４４】
式Ｉ−Ｂの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物は、式ＩＩ−Ｂの化合物を得るために、ＴＨＦなど適切な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤で処理される。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、および塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約０℃から約５０℃で実施される。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施されることが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。前述のアンモノリシス条件下（１２０℃における密閉チューブ内のイソプロパノール中のアンモニア）の式ＩＩ−Ｂの化合物の後続処理により、式Ｉ−Ｂの化合物を得た。
【０２４５】
式Ｈ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４）である式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｄ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ―ＡＡの化合物）およびＩ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ―ＡＡの化合物）の化合物は、以下のスキーム１９に示すとおりに調製された。
【０２４６】
【化２１】
2009530285.tif 000023
【０２４７】
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆまたはクロロ、ブロモ、またはヨードなどのハロなどの適切な脱離基であり、ｄ＝０または１であり、Ａ５＝Ｎ、ＯまたはＳである。
【０２４８】
式Ｉ−Ｃの化合物の一般的な調整において、式ＩＩ−Ｂの化合物のヒドロキシ基は、式ＩＩ−Ｃの化合物を得るために、ＳＯＣｌ２またはＴｓ２Ｏ、ＭＳ２Ｏ、またはＴｆ２Ｏとの反応により、適切な脱離基、ＣｌまたはＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどのＡ４に変換された。式ＩＩ−Ｃの化合物のＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａとの反応により、式ＩＩ−Ｄの化合物を得た。前述したアンモノリシス条件下における式ＩＩ−Ｄの化合物の後続反応で、式Ｉ−Ｃの化合物を得た。また、スキーム１８に前述したとおり、式ＩＩ−Ｂの化合物は、式Ｉ−Ｂの化合物に変換された。式Ｉ−Ｂの化合物の式Ｉ−Ｃの化合物へのさらなる変換は、式ＩＩ−Ｂの化合物を式ＩＩ―Ｃの化合物へ変換、さらに式ＩＩ―Ｃの化合物を式ＩＩ−Ｄの化合物へ変換（Ａｓ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａへＯＨの純変換において）するための前述の条件に従って実現された。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物は、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ａ５＝Ｏ、ａａ＝０、およびＲ３１３＝アルキルまたはアリールである、Ｒ３＝ＣＨ２−Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）を得るために、光延反応を介し、式ＩＩ−Ｂの化合物を、種々のアルキル剤またはフェノールで処理して、直接式ＩＩ―Ｄの化合物に変換することができる。
【０２４９】
式Ｉ−Ｃ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｃ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、およびＩ−Ｃ’’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下のスキーム２０に示すとおりに調製された。
【０２５０】
【化２２】
2009530285.tif 000024
【０２５１】
Ｑ１、Ｒ３１３、Ｒ３２３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ２＝フタルイミドまたはＮ３である。
【０２５２】
式Ｉ−Ｃ’、Ｉ−Ｃ’’およびＩ−Ｃ’’’の化合物の一般的な調製において、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基は、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩの化合物に変換するためのスキーム５に記載する手順に従い、Ａ２に変換された。スキーム４に記載の条件下における式Ｉ−Ｃ’の化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ’’の化合物を得た。限定されないが、種々のアルキル化剤、還元的アミノ化条件下における種々のアルデヒド／ケトン、無水酢酸、塩化ベンゾイルなどの種々のアシル化剤、またはＨＯＢＴまたはＨＯＡＴを有するＥＤＣまたはＤＣＣの存在下におけるカルボン酸、あるいはＴｓ２ＯまたはＭｅＳＯ２Ｃｌなどのスルホニル化剤との式Ｉ−Ｃ’’の化合物の反応により、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物を得た。例えば、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の一般的な調製において、式Ｉ−Ｃ’’の化合物は、適切な溶媒中の適切な塩基の存在下で、適切なアシル化剤で処理される。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および同等物などのエーテル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、クロロホルムであった。上記プロセスに使用する適切な塩基は、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、またはＰＳ−ＤＩＥＡなどのトリアルキルアミンに結合した樹脂などのトリアルキルアミンを含むがそれらに限定されない。望ましい塩基は、ＰＳ−ＤＩＥＡであった。適切なアシル化剤が無水酢酸であった場合、Ｒ３１３＝Ｈであり、Ｒ３２３＝ＣＯＣＨ３である式Ｉ−Ｃ’’への式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の変換が実現した。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約０℃から約２０℃で実施される。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施されることが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２５３】
式Ｉ−Ｄの化合物（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｈであり、Ｚ２は、Ｈに結合した窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｅの化合物（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｒ３１であり、Ｚ２はＲ３１に結合した窒素原子を含むヘテロシクリル環である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下のスキーム２１に示すとおりに調製された。
【０２５４】
【化２３】
2009530285.tif 000025
【０２５５】
Ｑ１およびＲ３１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ｇ９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ６またはＣＯ２Ａ６であり、ｎ＝０〜５であり、Ａ６＝アルキル、アリール、またはアラルキルである。
【０２５６】
式Ｉ−Ｅの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物は、Ｎ−Ｇ９９ａをＮ−Ｈに変換できる適切な試薬で処理され、それにより式Ｉ−Ｄの化合物を得る。例えば、アンモノリシス条件下における式ＩＩ−Ｅ（Ｇ９９ａはＣＯ２Ｂｎに一致する）の化合物の処理に続き、濃ＨＣｌおよび適切な塩基処理により、式Ｉ−Ｄの化合物を得る。式Ｉ−Ｄの化合物は、アミド、尿素、グアニジン、カルバメート、チオカルバーメート、スルホンアミド、およびＮＲ２へのＮＨの純変換を得るため、種々に置換された窒素付加物を得るための還元アミノ化、アルキル化およびアリール化、ならびにアシル化を含むがそれらに限定されない種々の条件にかけることができる。
【０２５７】
式ＩＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｈ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｆ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ―ＡＡの化合物）およびＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ―ＡＡの化合物）の化合物は、以下のスキーム２２に示すとおりに調製された。
【０２５８】
【化２４】
2009530285.tif 000026
【０２５９】
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、ａａ＝０または１、Ａ５＝Ｎ、ＯまたはＳである式Ｉの化合物について定義するとおりである。
【０２６０】
式Ｉ−ＦおよびＩ−Ｇの化合物の一般的な調製において、以下の変換が生じる。式ＩＩ−Ｆの化合物は、式ＩＩ−Ｇの化合物を得るために、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な溶媒中の適切な還元剤で還元された。式ＩＩ−Ｇの化合物は、式Ｉ−Ｆの化合物を得るために、前述のアンモノリシス条件にさらされた。また、式ＩＩ−Ｆの化合物は、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、Ｒ３１２およびＲ３２２が式Ｉの化合物に定義するとおりである式ＩＩ−Ｈの化合物を得るために、還元アミノ化条件下（ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、Ｒ３１３およびＲ３２３が式Ｉの化合物に定義するとおりであるＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａを有するＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）において種々のアミンと反応することができる。前述のアンモノリシス条件での式ＩＩ−Ｈの化合物（ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、Ｒ３１３およびＲ３２３が式Ｉの化合物に定義するとおりである、Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）の後続反応により式Ｉ−Ｇの化合物を得た。さらに、式ＩＩ−ＧからＩＩ−Ｈの化合物と、式Ｉ−ＦからのＩ−Ｇの化合物は、ＩＩ−ＢからＩＩ−Ｄと、Ｉ−ＢからＩ−Ｃにそれぞれ変換するためのスキーム１９に記載される条件に従い合成することができる。
【０２６１】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１２）（Ｒ３２２）である式Ｉ−ＡＡの化合物｝は、以下のスキーム２３に示すとおり調製された。
【０２６２】
【化２５】
2009530285.tif 000027
【０２６３】
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基である。
【０２６４】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１２）（Ｒ３２２）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一般的な調製において、以下の変換が生じる。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）は、式ＩＩ−Ｂの化合物を得るために、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボランおよび類似体などの適切なヒドロホウ素化剤で反応され、続いて、塩基水溶液またはＮａＢＯ３−Ｈ２Ｏ中の過酸化水素などの適切な酸化剤で処理した。前述のアンモノリシス条件における式ＩＩ−Ｂの化合物のさらなる反応により、式Ｉ−Ｂの化合物を得た。次いで、式Ｉ−Ｈの化合物を得るために、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏにそれぞれ反応して、式Ｉ−Ｂの化合物のヒドロキシ基は、ＯＴｓ、ＯＭｓ、またはＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４に変換された。Ｒ３１３およびＲ３２３が式Ｉの化合物に規定するとおりであるＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）を有する式Ｉ−Ｈの化合物のさらなる反応により、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。
【０２６５】
式Ｉ−Ｊ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｋ（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）およびＩ−Ｌ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、以下のスキーム２４に示すとおりに調製された。
【０２６６】
【化２６】
2009530285.tif 000028
【０２６７】
Ｑ１、Ｒ３１２およびＲ３２２は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２６８】
式Ｉ−Ｊ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｋ（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）、およびＩ−Ｌ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｊの化合物を、（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）の条件下で処理され、シスおよびトランス異性体の混合物としての式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）を得るために、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＮＭＯの存在下における四酸化オスミウムなどの適切なジヒドロキシル化剤で反応させた。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を得るために、ジオールをケトン部分に変換するＮａＩＯ４を含むが、それらに限定されない適切な酸化剤で処理した。次いで、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）は、式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）を得るために、適切なアミン、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３またはＮａＢＨ（ＣＮ）３を含むが、それらに限定されない適切な還元剤を伴う一般的な還元アミノ化条件下で処理した。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）は、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得るために、アンモノリシス条件下で、１１０℃のステンレススチールボンブ内のイソプロパノール中のアンモニアで処理した。また、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）は、式Ｉ−Ｊの化合物（異性体の混合物としての、Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ―ＡＡの化合物）を得るために、上記記載のアンモノリシス条件下で処理した。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を得るために、ジオールをケトン部分に変換するＮａＩＯ４に限定されない適切な酸化剤で処理され、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得るために、上記記載の一般的な還元アミノ化条件下で処理した。
【０２６９】
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、以下のスキーム２５に示すとおり調製された。
【０２７０】
【化２７】
2009530285.tif 000029
【０２７１】
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基である。
【０２７２】
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）
の一般的な調製において、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一次ヒドロキシル基は、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得るために、ジイソプロピルアミンまたはピラジンなどの適切な塩基の存在下、およびＴＨＦまたは塩化メチレン中のＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴｆ２Ｏとの反応によりＯＴｓ、ＯＭｓまたはＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４に変換された。ＴＨＦまたは塩化エチレンなどの適切な溶媒中のＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）との式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の反応により、式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉの化合物）を得た。
【０２７３】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、以下のスキーム２６に示すとおり調製された。
【０２７４】
【化２８】
2009530285.tif 000030
【０２７５】
Ｑ１、Ｇ１１は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２７６】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン部分を、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を得るために、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核剤と反応させた。式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）を得るために、アンモノリシス条件下で、１１０℃のステンレススチールボンブ内のイソプロパノール中のアンモニアに反応させた。また、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中のＭｅＭｇＢｒまたはＭｅＬｉなどの適切な求核剤と反応させて調製された。
【０２７７】
式Ｉ−ＰＰ’およびＩ−Ｐ’の化合物の式Ｉ−ＲＲおよびＩ−Ｒの化合物へのそれぞれの変換は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００２），４（６），９７９、またはＳｙｎｌｅｔｔ，（２００２），（３），４４７に記載される条件などの、「Ｌｉｅｂｅｓｋｉｎｄ−Ｓｒｏｇｌ」と呼ばれる条件を使用して、ボロン酸エステルと反応して実現することができる。
【０２７８】
式Ｉ−ＡＢの化合物と式Ｉの化合物は同等であり、Ｘ１＝ＣＨであり、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５＝Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７＝Ｃであり、Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシシリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換され、Ｇ１１は、式Ｉの化合物について定義されるとおりである。
【０２７９】
【化２９】
2009530285.tif 000031
【０２８０】
方法ＡＢは、以下のスキーム２８に示すとおり、式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＢ
【化３０】
2009530285.tif 000032
【０２８１】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉ―ＡＢの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｑ１―Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０２８２】
式Ｉ−ＡＢの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を、一般的なスズキカップリング手順を介し、適切な溶媒中の式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の適切なボロン酸／エステルと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、ＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記プロセスは、約２０℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約８０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２８３】
代替方法は、式Ｉ−ＡＢＡから式Ｉ−ＡＢの化合物の調製に適用可能であることを、当業者は理解するであろう。例えば、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、一般的なスティル結合手順を介して、適切な溶媒中の適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３または類似体と反応することができる。
【０２８４】
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換されたスキーム２８の式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、以下のスキーム２９に示すとおりに調製された。
【０２８５】
【化３１】
2009530285.tif 000033
【０２８６】
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換され、Ｇ１１は、式Ｉの化合物について前述の通りであり、Ａ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０２８７】
式Ｉ−ＡＢＡの化合物の一般的な調製において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物を、一般的な光延条件下で、適切な反応剤の存在下における適切な溶媒中のアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスに使用する適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンおよび同等物、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合したトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約０℃から約２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。概して、式Ｉ−ＡＢＢの化合物の当量ごとに、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの１当量が使用された。
【０２８８】
あるいは、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルキル剤Ｒ３−ＬＧでアルキル化して調製することができ、ＬＧは、当業者に周知の一般的なアルキル化条件下における、塩素物、臭化物、ヨウ化物、トシラート、メシラート、トリフルオロメタンスフホナートを含むがそれらに限定されない脱離基である。
【０２８９】
好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ１１はＢｒおよびＩである。これらの化合物は公知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（２２），３４２４−３４３０；Ａ１１＝Ｂｒ：Ｔ．Ｓ．Ｌｅｏｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９８２，（７），９８２−９８４）。
【０２９０】
式Ｉ−ＡＣの化合物と式Ｉの化合物は同等であり、Ｘ１およびＸ５＝ＣＨであり、Ｘ２およびＸ４＝Ｎであり、Ｘ３、Ｘ６、Ｘ７＝Ｃであり、Ｑ１は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換され、Ｇ１１は、式Ｉの化合物について定義されたとおりである。
【０２９１】
【化３２】
2009530285.tif 000034
【０２９２】
方法ＡＣは、以下のスキーム３０に示すとおり、式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＣ：
【化３３】
2009530285.tif 000035
【０２９３】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉ―ＡＣの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ｑ１―Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。
【０２９４】
上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、ＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記プロセスは、約２０℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約８０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０２９５】
代替方法は、式Ｉ−ＡＣＡから式Ｉ−ＡＣの化合物の調製に適用可能であることを、当業者は理解するであろう。例えば、式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、一般的なスティル結合手順を介して、適切な溶媒中の適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３または類似体と反応することができる。
【０２９６】
スキーム３０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、以下のスキーム３１に示すとおりに調製された。
【０２９７】
【化３４】
2009530285.tif 000036
【０２９８】
Ｒ３は、式Ｉ―ＡＣの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０２９９】
式Ｉ−ＡＣＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶの化合物を、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約８０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、ガラス製圧力管またはステンレス製スチールリアクタで実施することが望ましい。好ましくは、過剰のアンモニアを使用する。
【０３００】
式ＸＶＡの化合物（Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシシクル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換される。）を、以下のスキーム３２に示すとおりに調製した。
【０３０１】
【化３５】
2009530285.tif 000037
【０３０２】
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキルまたはヘテロスピロアルキルであり、いずれも１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換され、Ｇ１１は式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０３０３】
式ＸＶＡの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物を、一般的な光延条件下で、適切な反応剤の存在下における適切な溶媒中のアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスに使用する適切な反応剤は、トリフェニルホスフィンおよび同等物、およびアゾジカルボン酸（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応剤は、トリフェニルホスフィンまたは樹脂結合したトリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約０℃から約２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。概して、式ＸＶＩの化合物の当量ごとに、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤおよびＲ３−ＯＨの１当量が使用された。
【０３０４】
あるいは、式ＸＶＡの化合物は、式ＸＶＩの化合物をアルキル剤Ｒ３−ＬＧでアルキル化して調製することができ、ＬＧは、当業者に周知の一般的なアルキル化条件下における、塩素物、臭化物、ヨウ化物、トシラート、メシラート、トリフルオロメタンスフホナートを含むがそれらに限定されない脱離基である。
【０３０５】
式ＸＶＢの化合物（＝Ｒ３は、１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである、スキーム３１の式ＸＶの化合物）は、以下のスキーム３３に示す通りに調製された。
【０３０６】
【化３６】
2009530285.tif 000038
【０３０７】
Ｒ３は、１つ以上の独立したＧ１１置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールであり、Ｇ１１は、式Ｉの化合物について前述の通りであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０３０８】
式ＸＶＢの化合物の一般的な調製において、式ＸＶＩの化合物は、一般的な銅（ＩＩ）触媒結合手順を介し、適切な溶媒中の式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の適切なボロン酸と反応させれた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、１、４−ジオキサンなどのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ―メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であった。上記プロセスに使用する適切な反応物は、酢酸（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）銅（ＩＩ）、銅（ＩＩ）トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）および類似体、ならびに塩基（ピリジンなど）を含むがそれらに限定されない。望ましい反応物は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２およびピリジンであった。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧の使用が可能であるが、上記大気圧で実施することが望ましい。望ましくは、反応は、約２２℃で実施された。概して、式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の１．５ｅｑの酢酸銅（ＩＩ）、２ｅｑのピリジンおよび２ｅｑのボロン酸は、式ＸＶＩの化合物の当量毎に使用された。
【０３０９】
式ＸＶＩのすべての化合物は文献で公知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、１９８４−９２；Ａ１１＝Ｂｒ、Ｃｌ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０８６−２０９２）。望ましくは、Ａ１１＝ＢｒおよびＩである。
【０３１０】
一部の例において本明細書に記載の化合物の両Ｒ３およびＱ１は、さらに組み換えることができる官能基を含む。官能基のかかる組み換えは、重要中間体または後期化合物で実現可能であることを、当業者は理解するであろう。かかる官能基変換を、以下のスキーム３４から３５ならびに実験の項に例示するが、かかる変換の範囲を限定する意味では一切ない。
【０３１１】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である、式Ｉ−ＡＣＡの化合物）は、以下のスキーム３４に示すとおり、式ＶＸ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である、式ＸＶの化合物）から調製された。
【０３１２】
【化３７】
2009530285.tif 000039
【０３１３】
Ｒ３１２およびＲ３２２は、および式Ｉの化合物で前述のとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲンであり、Ａ３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキルである。
【０３１４】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物の一般的な調製において、Ａ３＝アルキルであり、Ｒ３１２およびＲ３２２は共にＨに相当する場合、適切な溶媒中のアンモニアとの式ＸＶ’の化合物の反応により、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を得た。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物を使用するが、望ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約８０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、ガラス製圧力管またはステンレス製スチールリアクタで実施されることが望ましい。  好ましくは、過剰のアンモニアを使用する。また、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である、式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である、式ＸＶ’の化合物）を、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２に続き、適切な溶媒中のアンモニアに反応させた。Ａ３＝Ｈである場合、一般的な結合手順（ＳＯＣｌ２または塩化オキサリルの処理を介し−ＣＯ２Ｈから−ＣＯＣｌへの変換に続き、ＨＮＲ３１２Ｒ３２２との反応、またはＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ、またはＨＯＡｔおよび類似体に関連するＥＤＣまたはＤＣＣによる−ＣＯ２ＨおよびＨＮＲ３１２Ｒ３２２の処理）は、カルボン酸からアミドへの変換を提供するために用いられた。Ａ３＝メチルまたはエチルなどのアルキルである場合、Ａｌ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）によるエステルの処理により、−ＣＯ２Ａ３から−ＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への変換が提供された。アンモニアによる後続処理により式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物が提供された。
【０３１５】
スキーム３４に示す化学式は、Ａ１１の代わりにＱ１を有する化合物に適用することも可能である。
【０３１６】
式ＸＶＩＩＩ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＣＯである、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）、ＸＩＸ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＬＧである、式ＸＶの化合物）およびＸＸ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａ）である、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の化合物は、以下のスキーム３５に示すとおりに調製された。
【０３１７】
【化３８】
2009530285.tif 000040
【０３１８】
Ｑ１、Ｒ３１３およびＲ３２３は、式Ｉの化合物に前述のとおりであり、ＬＧ＝トシレート、メシレート、トリフルオロメタンスルホネート、またはクロロ、ブロモまたはイオドなどのハロなどの適切な脱離基であり、ａａ＝０または１であり、Ａ３＝水素またはメチルまたはエチルなどのアルキルであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンであり、Ａ１２＝ＣｌまたはＮＨ２であり、Ａ１３＝Ａ１１またはＱ１であり、Ａ５＝Ｎ、Ｏ、またはＳである。
【０３１９】
以下の表は、式ＸＶＩＩ−ＸＸ、Ａ１２、Ａ１３、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡおよびＸＶの化合物、およびＲ３との間の関係を示す。
【０３２０】
【表１】
2009530285.tif 000041
【０３２１】
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物は、式ＸＶＩＩＩの化合物を提供するために、ＴＨＦまたは塩化メチレンなどの適切な溶媒中の水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理される。式ＸＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ―ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）の一般的な調製において、式ＸＶＩＩＩの化合物のヒドロキシ基は、式ＸＩＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ―ＣＨ２ＬＧである、式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡまたはＩ−ＡＣの化合物）を提供するために、ＳＯＣｌ２またはＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２ＯまたはＴＦ２Ｏとの反応により、Ｃｌまたはトシレート、メシレート、またはトリフラートなど適切な還元基（ＬＧ）に変換された。ＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａとの式ＸＩＸの化合物の反応により、式ＸＸの化合物が提供された。当業者は、スキーム３１に記載するとおり、Ａ１２＝ＣｌからＡ１２＝ＮＨ２に変換し、必要に応じて、スキーム３０に記載するとおり、Ａ１３＝Ａ１１からＡ１３＝Ｑ１に変換するためのスキーム３５に示す配列中に、最も好適な段階を選択するであろう。
【０３２２】
式Ｉ−ＡＣの化合物の別の調製を、スキーム３６に示す。
【０３２３】
【化３９】
2009530285.tif 000042
【０３２４】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に定義したとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０３２５】
式ＸＸＩの化合物は、メチルリチウムまたはメチルグリニャール試薬の添加に続き、得られたアルコールの式ＸＸＩのケトンへ酸化して、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ（調製についてはスキーム１４を参照）から生成されてもよい。別の化合物は、市販されており、当業者に周知の方法で調製することができる。Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２ｎｄｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，１１９７ｆｆ参照。Ｂ２、ＮＢＳ、ピリジニウムペルブロミド、またはＣｕＢｒ２（Ａ１１＝Ｂｒ）、またはＮＣＳまたはＳＯ２Ｃｌ２（Ａ１１＝Ｃｌ）を含むがそれらに限定されない、一般的なハロゲン化試薬を使用した一般的なハロゲン化条件下での式ＸＸＩの化合物の反応により、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。式Ｈ２Ｎ−Ｒ３のアミンとのそれらの反応により、塩基性条件下においてマロノニトリルとの反応で式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールに変換される、式ＸＸＩＩＩのアミノケトンが得られる。最後に、一般的な還化条件下における式ＸＸＩＶの化合物の反応により、式Ｉ−ＡＣの化合物が得られる。この環化の条件は、ホルムアミドで加熱、ホルムアミドおよびアンモニアで加熱、トリアルキル・オルトギ酸塩、アンモニアおよび塩基で連続処理、ホルムアミジンおよびアンモニアで連続処理を含むがそれらに限定されない。
【０３２６】
一部の状態において、上記プロセスのうちの１つにより修飾された官能基と同等あるいは、それと同一の反応度を有する置換基は、保護に続き、所望生成物を提供し、不要な副反応を回避するための脱保護を行う必要があることを、当業者は理解するであろう。あるいは、本発明内に記載される別のプロセスは、競合する官能基を回避するために使用されてもよい。適切な保護基の例およびそれらの添加および除去方法は、以下の参考文献に見ることができる。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；１９８９。
【０３２７】
式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ３およびＸ５＝Ｎ、Ｘ４、Ｘ６およびＸ７＝ＣおよびＪ＝ＨまたはＮＨ２である、式Ｉの化合物と同等である。
【０３２８】
【化４０】
2009530285.tif 000043
【０３２９】
方法ＡＱは、以下のスキーム３７に示すとおり、式Ｉ−ＡＱの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＱ：
【化４１】
2009530285.tif 000044
【０３３０】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物で前述のとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、ＢｒまたはＩなどのハロゲン、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステル、およびＪ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０３３１】
式Ｉ−ＡＱの化合物の一般的な調製において、式ＩＩ−Ｑの化合物を、一般的なスズキカップリング手順を介し、適切な溶媒中の適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、グリム／水であった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約８０℃から約１００℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３３２】
代替方法は、式Ｉ−ＡＱからＩＩ−Ｑの化合物の調製に適用可能であることを当業者は、理解するであろう。例えば、式ＩＩ−Ｑの化合物は、一般的なスティル結合手順を介して、適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３または適切な溶媒中の同等物と反応することができる。
【０３３３】
スキーム３７の式ＩＩ−Ｑの化合物は、以下のスキーム３８に示すとおりに調製された。
【０３３４】
【化４２】
2009530285.tif 000045
【０３３５】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ，またはＩなどのハロゲンであり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０３３６】
式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物を、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）およびトリアゾール、ならびにピリアジンに続き適切な溶媒中のアンモニア（ＮＨ３）と反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）、またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むが、それらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記プロセスは、約−２０℃から約５０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約０℃から約２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３３７】
スキーム３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物を、以下のスキーム３９に示すとおりに調製した。
【０３３８】
【化４３】
2009530285.tif 000046
【０３３９】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ，またはＩなどのハロゲンであり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０３４０】
式ＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、中間体Ｖ−Ｑは、式ＩＶ−Ｑの化合物に変換された。式Ｖ−Ｑの中間体は、適切な反応温度において、適切な溶媒中のオキシ塩化リン（ＰＯＣＩ３）で処理した。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および同等物などのエーテル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒、およびアセトニトリルを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒はアセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。式ＩＩＩ−Ｑの中間体を、式ＩＶ−Ｑの中間体を適切なハロゲン化試薬と反応して調整した。適切なハロゲン化試薬は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃ２ｌ、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミドを含むが、それらに限定されない。望ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約７５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３４１】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの混合物は、当業者に周知のジアゾ化手順により、Ｊ＝Ｈである式ＩＶ−ＱおよびＩＩＩ−Ｑの化合物にそれぞれ変換することができる。一般的な手順は、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中のｔｅｒｔ−硝酸イソブチルによる、Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−ＱまたはＩＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。
【０３４２】
スキーム３９の式Ｖ−Ｑの化合物を、以下のスキーム４０に示すとおりに調製した。
【０３４３】
【化４４】
2009530285.tif 000047
【０３４４】
Ｒ１は式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、またはクロロまたはイミダゾルなどの脱離基であり、Ｊ＝ＨまたはＮＨ２である。
【０３４５】
式Ｖ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物および式Ｖの化合物を、適切なアミド結合条件下で反応させた。適切な条件には、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔおよび類似体、またはＥＥＤＱのような試薬に関連した、ＤＣＣまたはＥＤＣなどの結合試薬で、式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ１＝ＯＨの場合）の化合物を処理することを含むが、それらに限定されない。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、塩化メチレンであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。あるいは、式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ，Ｉである）の化合物を、ＤＭＡＰおよび類似体に関連する、トリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミンおよび類似体などの塩基と反応させた。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ピリジン、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＤＭＦであった。上記プロセスは、約−２０℃から約４０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、０℃から２５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、式ＶＩ−ＱおよびＶ（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである）の化合物の実質的等モル量およびＤＭＡＰの塩基および半化学量論的量を使用することが望ましい。さらに、アミド（式Ｖ−Ｑの化合物）へのアミンの（式ＶＩ−Ｑの化合物）変換において別の適切な反応条件は、Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９に見ることができる。
【０３４６】
Ｊ＝Ｈであるスキーム４０の式ＶＩ−Ｑの化合物を、以下のスキーム４１に示すとおりに調製した。
【０３４７】
【化４５】
2009530285.tif 000048
【０３４８】
式ＶＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、適切な溶媒中の適切な反応条件下で反応する。  適切な条件は、適切な溶媒中のヒドラジンまたはメティルヒドラジンでの式ＶＩＩ−Ｑの化合物の処理を含む。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、クロロホルムまたは塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒、メタノールおよびエタノールなどのアルコール溶媒を含むが、それらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されるが、望ましい溶媒は、エタノールおよび塩化メチレンであった。上記プロセスを、約０℃から約８０℃の温度で実施した。
【０３４９】
好ましくは、反応は約２２℃で実施された。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３５０】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１，６９７に記載される手順に従って調製されてもよい。
【０３５１】
スキーム４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物を、以下のスキーム４２に示すとおりに調製した。
【０３５２】
【化４６】
2009530285.tif 000049
【０３５３】
式ＶＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中のラネーニッケルと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、エタノールであった。上記プロセスは、約ｒｔから約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約８０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。さらに、式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中の適切な酸化剤と反応して調製することができる。適切な酸化剤は、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）および類似体を含むがそれらに限定されない。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、ＴＨＦ、グリム、および類似体などのエーテル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ＣＨ２Ｃ２またはＣＨＣｌ３などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒はＤＭＡであった。上記プロセスは、約０℃から約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約ｒｔから約７０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３５４】
スキーム４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、以下のスキーム４３に示すとおりに調製した。
【０３５５】
【化４７】
2009530285.tif 000050
【０３５６】
式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＸ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中の適切な塩基と反応させた。適切な塩基は、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンおよび類似体を含むが、それらに限定されない。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセタミド（ＤＭＡ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、エタノールであった。上記プロセスは、約ｒｔから約１００℃の温度で実施することができる。望ましくは、反応は、約４０℃から約８０℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。式ＩＸ−Ｑの化合物は、Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ  Ｊ．Ｓ．ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８４，２２９−２３８の文献の手順に従って調製することができる。
【０３５７】
一部の状態において、上記プロセスのうちの１つにより修飾された官能基と同等あるいは、それと同一の反応度を有する置換基は、保護に続き、所望生成物を提供し、不要な副反応を回避するための脱保護を行う必要があることを、当業者は理解するであろう。あるいは、本発明内に記載される別のプロセスは、競合する官能基を回避するために使用されてもよい。適切な保護基の例およびそれらの添加および除去方法は、以下の参考文献に見ることができる。「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９。
【０３５８】
方法ＡＷは、以下のスキーム４４に示すとおり、式ＩＩ−Ｑの化合物を調製する際に使用された。
方法ＡＷ：
【化４８】
2009530285.tif 000051
【０３５９】
Ｑ１およびＲ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０３６０】
式ＩＩ−Ｑの化合物の一般的な調製において、式ＩＩＩ−Ｗの化合物を、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、イソプロパノールであった。上記プロセスを、約０℃から約５０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約０℃から約２２℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３６１】
スキーム４４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、以下のスキーム４５に示すとおりに調製された。
【０３６２】
【化４９】
2009530285.tif 000052
【０３６３】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩなどのハロゲンである。
【０３６４】
式ＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物Ｖ−Ｗは、式ＩＶ−Ｗの化合物に変換された。式Ｖ−Ｗの化合物は、適切な反応温度において、適切な溶媒中のオキシ塩化リン（ＰＯＣＩ３）または単離した「フィルスマイヤー塩」［ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３］で処理した。上記プロセスで使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリム、および同等物などのエーテル、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒、およびアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒はアセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。式ＩＩＩ−Ｗの化合物を、式ＩＶ−Ｗの化合物を適切なハロゲン化試薬と反応して調整した。適切なハロゲン化試薬は、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＮ−ヨードスクシンイミドを含むが、それらに限定されない。望ましいハロゲン化試薬は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチル・スルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノール、および類似体などのアルコール、塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）またはクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素系溶媒を含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用されたが、望ましい溶媒は、ＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約７５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。必要に応じて、高圧または低圧が使用されたが、反応剤の実質的等モル量を使用することが望ましい。
【０３６５】
スキーム４５の式Ｖ−Ｗの化合物を、以下のスキーム４６に示すとおりに調製した。
【０３６６】
【化５０】
2009530285.tif 000053
【０３６７】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ｘ１２＝アジド、またはモノまたはジ−保護アミノであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシまたはクロロまたはイミダゾルなどの脱離基である。
【０３６８】
式Ｖ−Ｗの化合物の一般的な調製において、化合物ＶＩ−Ｗを、適切なアミド結合条件下の化合物Ｖと反応させた。適切な条件は、スキーム１０に示すとおり、化合物ＸＩＩＩの化合物ＸＩＩへの変換に記載される条件を含むがそれらに限定されない。式ＶＩ−Ｗの化合物を、式ＶＩＩ−Ｗの化合物から調整した。式ＶＩＩ−Ｗの化合物を式ＶＩ−Ｗの化合物に変換する一般的な手順は、Ｘ１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物を、適切な反応温度において適切な溶媒中の接触水素化を含むがそれらに限定されない状態に還元することを伴う。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グリムおよび類似体などのエーテル、メタノール、エタノール、および類似体などのアルコール、酢酸エチル、酢酸メチルおよび類似体などのエステルを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい触媒は、酢酸エチルおよびメタノールであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。あるいは、Ｘ１２＝アジドである場合、式ＶＩ−Ｗの化合物の還元は、適切な反応温度において適切な溶媒中の水の存在下のトリアリールまたはトリアルキルホスフィンで式ＶＩＩ−Ｗの化合物を処理して実現することができる。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよび類似体などのエーテル、メタノール、エタノール、および類似体などのアルコール、酢酸エチル、酢酸メチルおよび類似体などのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびピリジンを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒は、ＴＨＦおよびアセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。
【０３６９】
Ｘ１２＝モノ、またはジー保護アミノである場合、脱保護は、当事者に周知であり、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ」，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９に開示される手順により達成することができる。
【０３７０】
スキーム４６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物を、以下のスキーム４７に示すとおりに調製した。
【０３７１】
【化５１】
2009530285.tif 000054
【０３７２】
Ｒ３は、式Ｉの化合物に規定するとおりであり、Ｘ１２は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物に規定するとおりであり、Ａ１２＝ヨード、ブロモ、クロロ、トシラート、メシラートまたは他の脱離基である。
【０３７３】
Ｘ１２＝アジドである式ＶＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調整において、化合物ＶＩＩＩ−Ｗを、適切な反応温度において適切な溶媒中のリチウムまたはアジ化ナトリウムなどのアジド塩で反応させた。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、エタノール、ブタノールおよび類似体などのアルコール溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルおよび類似体などのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトンＤＭＳＯを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒は、アセトンおよびＤＭＦであった。上記プロセスを、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施した。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。あるいは、Ｘ１２＝モノまたはジー保護アミノである場合、式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は適切に保護されたアミンで反応させられ、窒素の求核的性質が維持される、あるいは塩基などの試薬の作用により強化されるように保護基が選択される。かかる保護基は、ＢＯＣ、ＣＢＺおよびＦＭＯＣなどの、ベンジル、トリチル、アリル、およびアルキルオキシカルボニル誘導体を含むがそれらに限定されないことを、当業者は理解するであろう。
【０３７４】
Ａ１２＝ハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調整される。一般的な手順において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、望ましくは、適切な反応温度において適切な溶媒中の過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル、または光などの１つ以上のラジカル源の存在下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ、Ｎ’−１，３−ジブロモ−５、５−ジメチルヒダントイン、臭素、およびヨードを含むがそれらに限定されないハロゲン化試薬で処理する。上記プロセスに使用する適切な溶媒は、四塩化炭素、ジクロロメタン、α、α、α−トリフロロトルエンおよび類似体などの塩素系溶媒、ギ酸メチル、酢酸メチルおよび類似体などのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリルを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒は、四塩化炭素およびα、α、α−トリフロロトルエンであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。
【０３７５】
代替的に、Ａ１２＝トシラートまたはメシラートである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を、スキーム４８に示すとおり、式Ｘ−Ｗの化合物から調整した。式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物の一般的な調製において、式Ｘ−Ｗの化合物を、適切な反応温度において適切な溶媒中のＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンを含むがそれらに限定されない塩基の存在下で、塩化メタンスルホニル、またはｐ−塩化トルエンスルホニルなどのスフホニル化試薬と反応させた。上記反応使用する適切な溶媒は、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、および類似体などの塩素系溶媒、ＴＦＨ、ジエチルエーテルおよび類似体などのエーテル、ＤＭＦおよびアセトニトリルを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒は、ＴＨＦおよびジクロロメタンであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。
【０３７６】
【化５２】
2009530285.tif 000055
【０３７７】
式Ｘ−Ｗの化合物を、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製した。式Ｘ−Ｗの化合物の一般的な調整において、式ＸＩ−Ｗの化合物を、適切な反応温度において適切な溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、または水素化アルミニウムリチウムを含むがそれらに限定されない還元剤と反応させた。上記反応に使用する適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および類似体などのエーテルおよびエタノール、メタノールイソプロパノールおよび類似体などのアルコールを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。望ましい溶媒は、ＴＨＦおよびメタノールであった。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。
【０３７８】
式ＸＩ−Ｗの化合物を、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製した。式ＸＩ−Ｗの化合物の一般的な調整において、式ＩＸ−Ｗの化合物を、適切な反応温度において適切な溶媒中の二酸化セレン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムおよび類似体を含むがそれらに限定されない酸化剤と反応させた。上記反応使用する適切な溶媒は、ジクロロメタン、１、２−ジクロロエタン、および類似体などの塩素系溶媒、水、酢酸およびスルホランを含むがそれらに限定されない。必要に応じて、これらの溶媒の混合物が使用された。上記プロセスは、約−７８℃から約１２０℃の温度で実施された。望ましくは、反応は、約４０℃から約９５℃で実施する。本発明の化合物を生成するための上記プロセスは、必要に応じて高圧または低圧が使用されたが、ほぼ大気圧で実施することが望ましい。
【０３７９】
式ＩＸ−Ｗの化合物は、例えばＢｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，（１９７３），（６）（ＰＴ．２）、２１２６の文献に開示される手段により生成することができることを、当業者は理解するであろう。
【０３８０】
式Ｉ−ＡＱの化合物および／またはそれらの先駆物質は、不適合化学の結果、直接導入されない場合もある一部の官能性にアクセスする手段として、多様な官能器の相互変換に左右される場合がある。式Ｉ−ＡＱの化合物およびそれらの前駆物質に適用可能なかかる官能基操作の例は、それらに限定されないが、式Ｉ−ＡＡ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｐ’、Ｉ−Ｑ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−ＡＢおよびＩ−ＡＣの化合物に関連したスキーム１６−２７、３４および３５に記載する例と類似する。
【０３８１】
実験手順
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾル［１，５−ａ］ピラジン
【化５３】
2009530285.tif 000056
【０３８２】
この化合物を、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使用して、トランスーメチル４−（８―クロロイミダゾ［１、５−α］ピラジン−３−ｙｌ）クロロヘキサンカルボン酸塩およびその前駆物質、トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−ｙｌ）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸塩に記載する手順に類似する手順を使用して調製した。
【０３８３】
８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【化５４】
2009530285.tif 000057
【０３８４】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−３−チクロブチルイミダゾ［１、５−α］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）は、Ａｒ下で６時間、６０℃で撹拌された。反応は、ＤＣＭ（約４００ｍＬ）で希釈され、洗浄され（Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮された。シリカゲル（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）のフラッシュクロマトグラフィーによる粗成物の精製により、淡黄色の固体としての表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｑｕｉｎｔｅｔｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．４２（ｍ、４Ｈ）、２．３２−１．９８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ  ３３４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０３８５】
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１、５−α］ピラジン−８−アミン
【化５５】
2009530285.tif 000058
【０３８６】
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中に８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１、５−α］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むパールボンブは、０℃で５分間、ＨＮ３（ｇ）で飽和され、次いで密閉され、１１５℃で３８時間加熱された。次いで、反応混合物は、減圧下で濃縮され、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との間で分割され、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出された。結合した有機部分は、白色固体の表題化合物を提供するために、塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下で濃縮された；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ、２Ｈ）、３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０−２．３８（ｍ、４Ｈ）、２．２０−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０３８７】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−アミン
【化５６】
2009530285.tif 000059
【０３８８】
アセトニトリル（２３ｍＬ）中の１Ｈ−１、２、４−トリアゾル（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、塩化ホスホリル（０．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を滴下で添加した。この混合物に、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、一晩還流した。次いで、冷却した混合物を、ｒｔで３０分間撹拌したｉＰｒＯＨ（ｐＨ８）中の過剰ＮＨで急冷し、ろ過し、ＤＣＭで洗浄された固体を単離した。ろ過物は、真空で濃縮され、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製され、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４−アミンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．９１（ｍ、１０Ｈ）、３．１１−３．１８（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｂｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．０１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分（ＯｐｅｎＬｙｎｚ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０３８９】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５、１−ｆ］［１、２、４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化５７】
2009530285.tif 000060
【０３９０】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）と７−シクロヘキシルイミダゾ［５，ｌ−ｆ｜［ｌ，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（７００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で２０時間攪拌した。この後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４ｘ４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（４ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウムおよび塩水で処理し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．３７（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８８（ｍ、５Ｈ）、３．０６−３．０８（ｍ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）１１．７８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０３９１】
７−シクロヘキシルイミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【化５８】
2009530285.tif 000061
【０３９２】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）と６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−ｌ−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（３０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に加え、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下で加え、反応混合物を５５℃で１時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭと３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４−１．９１（ｍ、１０Ｈ）、３．０８−３．１６（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）１１．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２１９．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０３９３】
ｔｒａｎｓ−［４−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【化５９】
2009530285.tif 000062
【０３９４】
ｔｒａｎｓ−［４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（２６．５０ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）を４００ｍＬのスチールボンブで充填し、イソプロパノール（３００ｍＬ）および無水ＴＨＦと（１０ｍＬ）２ＭＮＨ３で希釈した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。溶液に８分アンモニアガスを強力に泡立てた後、ボンブを硬く密閉し、１２０℃で２０時間加熱した。粗生成物を真空で濃縮し、反応残留物をＭｅＯＨ／ＣＨＣｂで溶かし、シリカゲルで負荷した。混合物を［ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と１：１ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃから１０％〜７ＮＮＨ３で溶出する］シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ系クリームホワイト固体として所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０１（１００）［ＭＨ＋］、３７３．９８（５０）［ＭＨ＋２］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）１．５７分。
【０３９５】
ｔｒａｎｓ−［４−（８−シクロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【化６０】
2009530285.tif 000063
【０３９６】
無水ＤＭＦ（３６０ｍＬ）とｔｒａｎｓ−［４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（１８．００ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１９．８１ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）を６０℃でＮ２下で６時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（〜６００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮した。粗生成物をゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する）で精製し、淡黄色固体である所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ分析によって、生成物は０．３５ｅｑ．のＮＩＳ−不純物で汚染されていた。生成物にさらなる精製を行わずに次の反応を継続した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９２（１００）［ＭＨ＋］、３９３．８８（５０）［ＭＨ＋２］、３９４．８９（１０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．７９分。
【０３９７】
ｔｒａｎｓ−［４−（８−シクロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【化６１】
2009530285.tif 000064
【０３９８】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（８−シクロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（２９．７０ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．００Ｌ）を−７８℃まで冷却し、ＬＡＨ（ＴＨＦの１Ｍ、２５．３ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）を滴下で充填した。３０分後、反応混合物に付加的なＬＡＨ（２５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で充填した後、−７８℃で１．５時間攪拌した。反応物をゆっくりとｒｔまで温め、さらに３０分攪拌した。エチルアセテート、Ｎａ２ＳＯ４−１０Ｈ２Ｏ、およびシリカゲルを反応混合物に加え、真空で濃縮し、オレンジ色の固体を得た。粗生成物をシリカゲルガラスカラムクロマトグラフィーで精製し、（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）わずかに黄色い白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍｃ、１Ｈ）、１．８４（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、ｂｒ、−ＯＨ）、２．９４（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１／２６８．１７（１００／８９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１（１００）［ＭＨ＋］、２６８．１７（８０）［ＭＨ＋２］、２８９．１８（２０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（ｐｏｌａｒ−５ｍｉｎ／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．３６分。
【０３９９】
カルボキシエステルの加水分解のための一般的な手順
エタノール（２００ｍＬ）とカルボキシエステルの溶液／スラリ（３０．１７ｍｍｏｌ）に３．０Ｍの水（１５．１ｍＬ）と水酸化ナトリウムを加え、混合物を４０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下４０℃で除去し、残留物に水（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、スラリをろ過した。ろ過固形物をエタノール（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥し、ナトリウム塩を得た。遊離酸の単離のため、水をこの塩に加え、スラリをギ酸で酸化し、ＲＴで１０分攪拌し、ろ過した。ろ過固形物を水、エタノールで洗浄し、カルボン酸を得た。
【０４００】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキシレート
【化６２】
2009530285.tif 000065
【０４０１】
無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（９ｍＬ）とｔｒａｎｓ−メチル４−（｛［（３−シクロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボキシレート（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を溶解し、窒素下５５℃で３時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮した後、固体残留物をＤＣＭで溶かし、イソプロパノールと２ＭアンモニアでｐＨ１０塩基性化した。混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭと再溶解した後、ＴＥＡ−塩基性化シリカゲル上で負荷した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出）で精製し、黄色粉末である表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｔｔ、Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ、ＩＨ）、２．９６（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６．１４（１００／８６）［ＭＨ＋］。
ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４０２】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化６３】
2009530285.tif 000066
【０４０３】
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７ＯｍＬ）溶液を窒素雰囲気化に置き、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物をｒｔまで冷却した後、（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−塩酸塩（１６．００ｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を加えた。６０℃で２０時間攪拌した後、反応物を真空で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー（３：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、所望のわずかに黄色みがかったクリーム状白色粉末を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ、４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ、４Ｈ）、２．２５（ｔｔ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３４（ｔｔ、Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｓ、ｂｒ、−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４０４】
［３−（８−アミノ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］メタノール
【化６４】
2009530285.tif 000067
【０４０５】
ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）と［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．９ｇ）をアンモニアのゆっくりとした流れを介して１０分−２０°でＣＮＨ３（ｇ）で飽和した後、パールボンブで１１０℃で２時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、焼結したガラスを介してろ過し、固形残留物およびパール容器をｉ−ＰｒＯＨで数回洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、ＮＨ４Ｃｌをまだ含んでいるオレンジ色固体を得た。この物質を還流ＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）で溶かし、熱い状態でろ過した。この処置を熱ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）の他の部分に繰り返した。合成したＭｅＣＮろ過物を減圧下で濃縮し、オレンジ色固体である表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）０．５３および１．５１分；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００、Ｍ＋＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、マイナー異性体）、６．９５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２９Ｈマイナー異性体と重なる）６．６３（ｂｒ、２Ｈ）、４．６１（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ、マイナー異性体）、４．５２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（五重、Ｊ＝５．６Ｈｚ、０．３２Ｈ、マイナー異性体）、３．５４（五重、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５２−２．２５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ、１Ｈ）。
【０４０６】
［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
【化６５】
2009530285.tif 000068
【０４０７】
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）とＮＩＳ（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ下で乾燥［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．６７ｇ）に加え、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）と溶解した。［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを含むフラスコを無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の他の部分ですすぎ、すすいだ液を反応混合物に加えた。この反応物を６０℃まで（ｒｔ→６０℃〜３０分）加熱し、この温度で３時間攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、ＩＭａｑＮａ２Ｓ２Ｏ３（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）およびＤＣＭ（１６０ｍＬ）間で分割した。ａｑ層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合成した有機物を（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２（ＤＣＭと０−８％ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＴＬＣおよびＨＰＬＣの両方上でＵＶによって均質である、ＤＭＦをまだ含んでいる物質を得た。物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）で溶解し、水（３ｘ４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、淡黄色固体の表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（ｐｏｌａｒ５ｍｉｎ）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔ．）３６４．０（１００、Ｍ＋＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ；Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．２２Ｈ、マイナー異性体）、７．２９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２３Ｈ、マイナー異性体）、３．８３−３．８０（ｍ、０．７Ｈ）、３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．４２−２．３２（ｍ、１−２Ｈ）。
【０４０８】
［３−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
【化６６】
2009530285.tif 000069
【０４０９】
無水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）と８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＡｒ下、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、ＴＨＦの０．５Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を８分間にわたって滴下で加えた（懸濁）。冷却槽を冷−Ｈ２Ｏに置換え、反応物をｒｔまでゆっくりと温めた。１７時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え〜５分後、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を１ロットで加えた。反応物をｒｔで５時間攪拌し、セライトでろ過した。セライトおよび残留物をＤＣＭとＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、ａｑ溶液を得、溶液をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮し、淡黄色油を得、ＳｉＯ２（９：１ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でフラッシュクロマトグラフィーで精製し、淡黄色油である表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ（質量分離高性能液体クロマトグラフ、ｐｏｌａｒ７ｍｉｎ）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０．添加を０℃で行ってもよい。懸濁は冷却槽の交換の後に素早く透き通る。最終生成物は９−ＢＢＮ由来の、１，５−ｃｉｓ−オクタンジオールを含む。１Ｈ  ＮＭＲに基づき、およそ６６％が対象物質であり、３３％が副産物であることが推定される。粗生成物を次の段階原料に取り入れ、１ＨＮＭＲのよって調整された原料の立体選択性は４−５：１である。
【０４１０】
（８−シクロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５ａ］ピラジン）
【化６７】
2009530285.tif 000070
【０４１１】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮの１．０Ｌと溶解した。ＤＭＦ（１．０ｍＬ）の添加に続き、ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。反応物を、ゆっくりとしたＮ２バブリングで５５℃まで３０分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２でＥＰＡと冷２．０ＭＮＨ３で塩基性化した。ｒＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を真空で濃縮し、塩を最小限の水で溶解しＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ）で抽出した。有機層を合成しｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（Ｉｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出］精製し、淡黄色固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔκ＝２．８７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４１２】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アミド
【化６８】
2009530285.tif 000071
【０４１３】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１、６．４７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｏｌ、０．２５ｅｑ．）、およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を無水ＣＨ２ＣＩ２（２５ｍＬ）と溶解した。この溶液に、無水ＣＨ２ＣＩ２（２５ｍＬ）と３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）の溶液をＮ２下で加え、反応物をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、結果として得られた残留物をＥｔＯＡｃで溶解し、水（２ｘ）、ＮａＨＣＵ３（Ｉｘ）、水（Ｉｘ）、および塩水（Ｉｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、茶色油として表題粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルで［ＪｏｎｅｓＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ１０％→２０％→４０％→７０％で溶出］クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体である表題化合物を得た。さらに、表題化合物は以下の経路によっても調製することができる。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、ｌ．ｌｅｑ．）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、ｌ．ｌｅｑ．）を無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）と溶解し、６０℃で２時間攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）とＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビス−ＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）の溶液を酸混合物に加え、反応物を６０℃でＮ２下で一晩攪拌した。反応化合物を真空で濃縮し、結果として得られた残留物をＥｔＯＡｃと溶解し、ＮａＨＣＯ３（２ｘ）と塩水（１ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、茶色い油として表題の粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルで［ＪｏｎｅｓＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、１０％→２０％→４０％→７０％で溶出］クロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１９（ｍ、３Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝４．４、０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９−４．８４（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、−ＮＨ）、８．３２−８．３４（ｍ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ＋］。 ；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）。
【０４１４】
３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【化６９】
2009530285.tif 000072
【０４１５】
パール高圧リアクター内で３−（８−シクロ−ｌ−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（４．１５９ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（４０ｍＬ）と２．０Ｍのアンモニアで溶解した。混合物を−２０℃まで冷却しアンモニアで飽和した。反応物を１１０℃で６３時間加熱した時点で冷却し真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＦＣＪｏｎｅｓで５−８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２溶出する２５ｇのシリカゲルカラムを使用して精製し、表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．８８（１００）［ＭＨ＋］，３３１．８９（１０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ、２Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．６９（ｍ、１Ｈ）６．１５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４１６】
３−（８−シクロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【化７０】
2009530285.tif 000073
【０４１７】
３−（８−シクロ−ｌ−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）の１：１の混合物と溶解した。この溶液混合物にテトラヒドロ・ホウ酸ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えると、ガス発生が認められた。窒素下ｒｔで４．５時間後、反応物を真空で濃縮した。粗混合物をＥｔＯＡｃで溶解し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。粗生成物をＨＰＦＣＪｏｎｅｓで５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘから１００％ＥｔＯＡｃで溶出する５０グラムシリカゲルカラムを使用して精製し、淡黄色固体である表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）［ＭＨ＋］，３５１．５０（３０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ、２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．１２−３．３２（ｍ、１Ｈ）４．０８−４．７５（ｍ、１Ｈ）５．３０（ｓ、１Ｈ）７．３１（ｄ、７＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）
【０４１８】
１−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【化７１】
2009530285.tif 000074
【０４１９】
１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン（１３．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）をイソプロピルアルコール（１００ｍＬ）で溶解し、パール高圧リアクターの中に入れた。この容器を−７８℃まで冷却し、アンモニアガスで飽和し密閉した。反応物を１９時間１１０℃で加熱した時点で反応物を冷却し真空で濃縮した。粗生成物を５−１０％ＭｅＯＨ（７ＭＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、オフホワイト固体である表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．８９（１００）［ＭＨ＋］，４４１．８９（２０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）２．２８−２．４８（ｍ、６Ｈ）２．５４−２．７１（ｍ、２Ｈ）２．８０−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ、１Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ、２Ｈ）７．０２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、７＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４２０】
１−｛４−［３−（８−シクロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【化７２】
2009530285.tif 000075
【０４２１】
ＲＢＦの中で、１，２−ジクロロエタン（６５．０ｍＬ）と３−（８−シクロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．００ｇ、０．００２９ｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３０ｇ、０．００６ｍｏｌ）を溶解し、１，２−じクロロエタンと１−アセチルピペラジン（０．３９ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を反応物に加えた。反応混合物をｒｔで２時間攪拌した。粗生成物を真空で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。粗生物を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、淡黄色固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．８４（１００）［ＭＨ＋］、４６１．８０（４０）［ＭＨ＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ、３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ、６Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ、２Ｈ）２．８３−２．９９（ｍ、１Ｈ）３．２９−３．５２（ｍ、３Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｄ、１Ｈ）７．５８（ｄ、１Ｈ）。
【０４２２】
（１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
【化７３】
2009530285.tif 000076
【０４２３】
イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）と２Ｎアンモニアの溶液を８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−ｌ−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）にパールボンブ内で加え、−７８℃まで冷却した。
【０４２４】
アンモニアを溶液に８−１０分泡立てた。このボンブを密閉し、攪拌し、１１０℃で３日間加熱した。溶液を真空で蒸発させ、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨＣＩ３で湿らせ、シリカで乾燥負荷し、ＣＨＣｌ３と８％（７ＮＮＨ３）ＭｅＯＨ溶出）で精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０１）、７．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２５）、５．８３（２Ｈ、ｓ）、３．４９（１Ｈ、ｍ）、３．０６（１Ｈ、ｍ）、２．７６（４Ｈ、ｍ）、２．６４（８Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔκ＝０．３１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）。
【０４２５】
（８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）
【化７４】
2009530285.tif 000077
【０４２６】
１，２−ジクロロへキサン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）に１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を３−（８−シクロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に加えた。反応物をｒｔで３時間攪拌した。反応物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および塩水で洗浄した。成生物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。生成物を迅速にシリカゲルプラグを介してフラッシュし、（１００％ＣＨＣＩ３で湿らせ、ＣＨＣｌ３に８％（７ＮＮＨ３）ＭｅＯＨで溶出）、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ、ｄ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、３．４２（１Ｈ、ｍ）、２．９４（１Ｈ、ｍ）、２．６５（４Ｈ、ｍ）、２．４４（８Ｈ、ｍ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４２７】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【化７５】
2009530285.tif 000078
【０４２８】
無水ＴＨＦ（７７．７８ｍＬ）に３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．９５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下−７８℃でＴＨＦ（５．９ｍＬ）と塩化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液でゆっくり処理した。この溶液を３時間−７８℃で攪拌した後、４０ｍＬの半飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（水と１：１混合のＮＨ４Ｃｌ希釈）で−７８℃で急冷し、ｒｔまで温めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合成した抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗固体を（１：１）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ４％までのＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．５４３（ｍ、１Ｈ）、２．７４２．６０（ｍ、２Ｈ）、４（ｄ、Ｊ＝３．７５Ｈｚ、１Ｈ）、および７．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５および２４０．１７［ＭＨ＋］。
【０４２９】
３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【化７６】
2009530285.tif 000079
【０４３０】
ＤＭＦ（３６．６ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）に３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．２０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、６０℃で４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再構成した。この溶液を重炭酸ナトリウム（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、これらの洗浄物をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合成し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗固体を１：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７２−２．５９（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝４．９１Ｈｚ、１Ｈ）および７．６０（ｄ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．９５および３６５．９１［ＭＨ＋］。
【０４３１】
３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−メチルシクロブタノール
【化７７】
2009530285.tif 000080
【０４３２】
イソプロパノール（８０ｍＬ）およびＴＨＦ（５ｍＬ）と２Ｍアンモニアとの溶液を３−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−ｌ−メチルシクロブタノール（２．７７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）をパール高圧リアクター内で加えた。混合物を−７８℃まで冷却した後、アンモニアガスを溶液に４−６分泡立てた。リアクターを密閉した後、１１０℃で１５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭと７％ＭｅＯＨとで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．５１（ｍ、４Ｈ）、３．３３−３．５２（ｍ、１Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）および７．６２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３３】
（３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン）
【化７８】
2009530285.tif 000081
【０４３４】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）と３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）との溶液を過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）で０℃で充填した。反応物をｒｔまで温め、５時間攪拌した。反応混合物をエチルアセテートで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、黄色固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９４）、７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９８）、３．６４（５Ｈ、ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２および３４９．８５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ．）。
【０４３５】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
【化７９】
2009530285.tif 000082
【０４３６】
不活性雰囲気下でＮ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）と３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、６０℃で３．０時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、暗色の油を得、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ２０ｇシリカゲルカラムで精製し、淡い茶色の綿毛状固体を得、それをジエチルエーテルとヘキサンで粉末にし、表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５および３８１．８０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４３７】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
【化８０】
2009530285.tif 000083
【０４３８】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）に、水（１８ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）およびカリウムオスミウムと５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド、脱水カリウムオスミウム（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をｒｔで４時間攪拌した。亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、３０分攪拌した時点で、反応物を真空で濃縮した。粗生成物を水性物からＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を塩すりで洗浄し、合成した水成洗浄物をＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ｍＬ）で逆抽出した。合成した有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粘性のある黄褐色／オフホワイト固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｎｔ／ｚ２５４．１７（１００）［ＭＨ＋］、２５６．１９（５０）［ＭＨ＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４３９】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
【化８１】
2009530285.tif 000084
【０４４０】
エタノール（１．００Ｌ）および水（１．００Ｌ）と３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１００．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）との溶液に水酸化カリウム（２３０．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を還流で７時間加熱した後、ＥｔＯＨを真空で除去し、溶液を０℃まで冷却し、（３００．０ｍＬ）のｃｏｎｅ．ＨＣｌからｐＨ＝１で酸化させた。混合物をジエチルエーテル（４ｘ１Ｌ）で抽出し、合成した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６４−３．４４（ｍ、５Ｈ）、４．６０−４．９８（ｍ、２Ｈ）および１０．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０４４１】
エチル３−メチレンシクロブタンカルボキシレート
【化８２】
2009530285.tif 000085
【０４４２】
ヨードエタン（７．５ｍＬ、９３．０ｍｏｌ）をｒｔで、窒素の雰囲気の下、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）と３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（５６．０ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）とに加えた。反応物を１６時間攪拌した後、ジエチルエーテル（１Ｌ）と塩水（１Ｌ）間で分割した。水性層をジエチルエーテル（３ｘ５００ｍＬ）で抽出し、合成した有機相を水（２ｘ１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２６（ｔ、３Ｈ）、２．７１−３．２７（ｍ、５Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２Ｈ）および４．５３−４．９６（ｍ、２Ｈ）。
【０４４３】
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
【化８３】
2009530285.tif 000086
【０４４４】
１，１−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．２４ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）および３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５．７０ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、６０℃で４時間攪拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）とＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−塩酸（１０．０ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピリエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３２．３０ｍＬ、１８４．７６ｍｍｏｌ）とを混合物に加え、反応物をｒｔで２４時間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、結果として得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）水Ｈ２Ｏと塩水で洗浄した。合成した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、粗生成物を得、それを５０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９２−２．９４（２Ｈ、ｍ）、３．０５−３．１４（２Ｈ、ｍ）、４．６０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２４Ｈｚ）、４．８０−４．８４（２Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ５ｂｒｓ）、８．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２２Ｈｚ）および８．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８および２４０［ＭＨ＋］。
【０４４５】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン
【化８４】
2009530285.tif 000087
【０４４６】
無水ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）とＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）で処理し、混合物をＮ２の緩やかな流れの下５５℃で３０分攪拌した。反応物を真空で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で再構成し、ＩＰＡと冷２．０ＭＮＨ３で処理した。この混合物を真空で濃縮し、塩を溶解するために水を加えた後、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合成し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（１ｘ７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質を２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ５ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２４−３．３０（４Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８５（１Ｈ、ｍ）、４．８９−４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０９Ｈｚ）および７．８２（１Ｈ、ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８および２２２．３０［ＭＨ＋］。
【０４４７】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−塩酸
【化８５】
2009530285.tif 000088
【０４４８】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）と２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）との溶液をヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）で、ｒｔでＮ２雰囲気下で充填した。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を加え、反応物を溶液が均一になるまで加熱した。反応混合物を１９時間攪拌した。（２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン副産物）を形成した白色ｐｐｔをろ過で除去し、エーテルで数回洗浄した。澄んだろ過物を真空で濃縮し、濃縮物をＥｔＯＡｃで溶解し、再度ろ過し、白色ｐｐｔを除去した。すべての溶媒を除去し、黄色油を得、これをＥｔＯＡｃとエーテルに溶解しＨＣｌ（ｇ）で充填した。淡黄色固体である表題化合物を即時に沈殿した。表題化合物を４０℃のオーブンで７２時間乾燥し、暗黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５２Ｈｚ）、８．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿７ｍｉｎ）。
【０４４９】
１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
【化８６】
2009530285.tif 000089
【０４５０】
窒素フローを備えた５Ｌリアクターおよびオーバーヘッド・スターラーに、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２５０．０ｇ、２．１７２ｍｏｌ）と３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２４８ｇ、２．１７ｍｏｌ）を加えた。エチルアセテート（３．４Ｌ）を加え、反応物を１６℃まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（２．１７ｍｏｌ）と２５％のＤＣＣとの溶液を、反応混合物に７分かけて添加漏斗を介してゆっくりと加えた後、混合物を４５℃で加熱した。２時間後、混合物をろ過し、ろ過物を１回ＥｔＯＡｃ（ＩＬｘ１）で洗浄し、真空で乾燥するまで蒸発させ、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｂｓ、４Ｈ）、３．３０−３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ、２Ｈ）および３．６７−３．７３（ｍ、１Ｈ）。
【０４５１】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタン
【化８７】
2009530285.tif 000090
【０４５２】
丸底一首フラスコ（５Ｌ）の中に、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２１７．２ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（１５３．３ｇ、０．８５２ｍｏｌ）、およびＴＨＦ（７６０ｍＬ）を加えた。１０％ＮａＨＣＯ３（１．０７ｋｇ）の溶液を加え、２０分後、層を分離し、水性層を除去した。水性層をＥｔＯＡｃ（１ｘ７００ｍＬ、１ｘ３００ｍＬ）で逆抽出した。合成した有機物を塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮し、表題化合物を得た。この固体をエチルアセテート（９１５ｍＬ）とＤＭＦ（１３２ｍＬ）で再懸濁し、溶液を窒素の雰囲気下に置き、１０．５℃まで冷却した。オキシ塩化リン（１５９ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を１５分にわたって加え、反応物を４５分攪拌した。反応溶液を２２％の水性Ｎａ２ＣＯ３溶液に１０℃でゆっくりと注いだ。水（１Ｌ）を加え、層を分離した。有機層を除去し、水性分をＥｔＯＡｃ（ＩｘＩＬ、ｌｘ０．５Ｌ）で逆抽出した。合成した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、約０．５Ｌの溶媒が残るまで真空で濃縮した。ヘプタンを加え、スラリをＥｔＯＡｃの大部分が除去されるまで真空で濃縮した。結果として生じたスラリをろ過し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ３．５９−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６０（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および７．８５（ｓ、１Ｈ）．
【０４５３】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
【化８８】
2009530285.tif 000091
【０４５４】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（４７．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に窒素の雰囲気の下溶解し、−４℃まで冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４０ｍＬ）に溶解し、ゆっくりと反応混合物に加えた。５分後、水（４００ｍＬ）を加え、結果として生じた固体をろ過によって分離し、その固体を水で洗浄し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ３．４５−３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０４５５】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾール［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【化８９】
2009530285.tif 000092
【０４５６】
無水ＴＨＦ（５５０ｇ，６２０ｍＬ）と３−（ｌ−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（５１．９８８ｇ，０．１７ｍｏｌ）とを窒素下−７８℃でＴＨＦ（１３０ｍＬ，０．３８ｍｏｌ）とメチルマグネシウムクロライド３．０Ｍとの溶液で３０分間処理した。混合物を−７８℃で３０分攪拌した後、冷却槽を除去し、混合物を１４％ＮＨ４Ｃｌ（１３２ｇ）で急冷した。ＥｔＯＡｃを水性相に加え、ｐＨを２０％ＨＣｌで〜５に調整し、層を分離した。合成した有機相を真空で濃縮し、スラリおよび０．５Ｌのトルエンを混合物に加え、ＥｔＯＡｃが除去されるまで真空で濃縮した。スラリを均一になるまで還流で加熱し、冷却して所望の生成物を得、これをろ過によって分離し、真空で乾燥した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４９（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６、９．６、９．６、９．６Ｈｚ）、５．１８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）および８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０４５７】
３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【化９０】
2009530285.tif 000093
【０４５８】
３５％のアンモニア溶液（１３２ｍｌ、２．９ｍｏｌｅｓ）を２−ブタノール（８１ｍｌ）と３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２２．０ｇ、０．０６４６３ｍｏｌ）との懸濁に加えた。混合物を圧力容器内で９０℃で１５時間加熱した後、〜１３０ｍｌまで濃縮し、室温まで冷却し、ろ過で固体を収集した。この物質を水（３ｘ２２ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃で乾燥した。所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｄ、１Ｈ）、６．６（ｂｓ、２Ｈ）、５．１（ｓ、１Ｈ）、３．４（ｐｅｎｔｅｔ、１Ｈ）、２．３−２．４（ｍ、４Ｈ）および１．４（ｓ、３Ｈ）。
【０４５９】
７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
【化９１】
2009530285.tif 000094
【０４６０】
無水ピリジン（１０ｍＬ）と１、２、４−トリアゾール（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）との溶液にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、ｒｔで１５分攪拌した。この混合物を滴下（３．５分）で無水ピリジン（１４ｍＬ）と７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈイミダゾ［５，１ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とで充填し、１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、イソプロパノール（ＩＰＡ）との２ＭＮＨ３で塩基まで、そしてｒｔまで急冷し、さらに２時間攪拌した。反応混合物をフリットブフナーろうとでろ過し、ＤＣＭで洗浄した。ろ過物を真空で濃縮し、シリカゲル上［ＤＣＭに３０％ＥｔＯＡｃで溶出する］でクロマトグラフィーによって精製し、結果としてオフホワイト固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３、４００ＭＨｚ）δ１．９３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．３５−２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．６２（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０８（１００）［ＭＨ＋］，ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４６１】
７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化９２】
2009530285.tif 000095
【０４６２】
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）と７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［ｌ，２，４］トリアジン−４−オン（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）との溶液を一晩ｒｔで攪拌した。付加的ＮＩＳの４ｅｑ．を加え、反応物を５５℃で６時間加熱した。反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏ間で分割し、分離した。水性層をＤＣＭ（３Ｘ）で洗浄し、合成した有機部分を１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）（１Ｘ）で洗浄し、塩水（１Ｘ）で洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。固体をＤＣＭとの２０％ＥｔＯＡｃで粉末にし、フリットブフナーろうとを介してろ過し、結果としてオフホワイト固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．９８−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．０２（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４６３】
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【化９３】
2009530285.tif 000096
【０４６４】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）とシクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）との粗溶液を５５℃まで加熱した。反応物を２時間加熱し、真空で濃縮し、粗油を氷槽内で０℃まで冷却し、イソプロパノール（ＩＰ  Ａ）と２ＭＮＨ３とでわずかな塩基まで急令した。この粗反応混合物を真空で濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏ間で分割し、分離した。水性層をＤＣＭ（３Ｘ）で抽出し、合成した有機部分を硫化ナトリウム（Ｎａ２ＳＣＯ４）で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗物質をシリカゲル［ＤＭＣと５％ＭｅＯＨで溶出］でクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）；２．２６−２．４６（ｍ、４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ、１Ｈ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．８７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）；１１．７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４６５】
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルエチル）アミド
【化９４】
2009530285.tif 000097
【０４６６】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）および無水ピリジン（２ｍＬ）と６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）との溶液に滴下でシクロブタンカルボニルクロライド（０．４５ＩｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を０℃で充填し、ｒｔまで温め、さらに１．５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）で急冷し、真空で濃縮し、シリカゲル［ＤＣＭ（２００ｍＬ）で５％ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）→ＤＣＭ（８００ｍＬ）で１０％ＭｅＯＨで溶出］でクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．７−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．９２（ｍ、１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ、２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ、１Ｈ）；４．１９（ｄ、２Ｈ）；７．９７（ｂｉｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．６７（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２５（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４６７】
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン
【化９５】
2009530285.tif 000098
【０４６８】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）と２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）とを無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）で充填し、ｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、オフホワイト固体を温ＣＨＣｌ３で沈殿し、フリットろうとを介してろ過した。固体を熱い沸騰したメタノール（ＭｅＯＨ）で沈殿し、フリットろうとでろ過し、結果としてオフホワイト固体を得た。この物質を前述同様に再度沈殿し、一晩乾燥した結果、白色固体として表題化合物を得、さらなる精製を行わずに、次の段階に採用した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ、２Ｈ）、８．３１（２、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．０７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０４６９】
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
【化９６】
2009530285.tif 000099
【０４７０】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）と２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とのスラリを過剰ラネーＮｉ（３スパチュラ）で充填し、還流まで２時間加熱した。反応混合物をセライトの小さいパッドを介して熱い状態でろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）の熱い混合物で洗浄し、真空で濃縮した結果、オフホワイト固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８４−７．９８（ｍ、４Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］。
【０４７１】
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）インダン−ｌｙ３−ジオン
【化９７】
2009530285.tif 000100
【０４７２】
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）と３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）とのスラリを一部分においてチオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）で充填し、８０℃まで２時間加熱した。反応混合物をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）で充填し、４０℃まで６時間加熱した後、ｒｔでさらに１０時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、固体を熱いＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで沈殿し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を真空オーブン（４０℃）で一晩乾燥し、結果としてオフホワイト固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ、２Ｈ）、７．８５−７．９５（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］。
【０４７３】
２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化９８】
2009530285.tif 000101
【０４７４】
無水ＥｔＯＨ（８５．８ｍＬ）とエチル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソプロパノエート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５），５０（１），９１］（４．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、アセトアミドラゾン塩酸塩（１．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との溶液を８０℃まで３時間加熱した後ｒｔまで冷却し、さらに１６時間攪拌した。反応混合物をフリット漏斗でろ過した結果、３．２８ｇ（収率７３％）の白色固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ、３Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）および７．７４−８．１２（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７１．０８［ＭＨ＋］。
【０４７５】
６−（アミノメチル）−３−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【化９９】
2009530285.tif 000102
【０４７６】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）と２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）との溶液をヒドラジン（０．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）で充填し、ｒｔで８時間攪拌した後、４５℃までさらに１６時間加熱した。反応物を０．５に相当する付加的なヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）で充填し、４５℃まで４時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却した後、フリットろうとでろ過し、固形物を２回にわけて冷１：１ＥｔＯＨ／ＤＣＭ（７５ｍＬ）で洗浄し、ろ過物を濃縮した結果、６２２ｍｇの淡黄色固体を得、固体をさらなる精製を行うことなく次の段階に採用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４１．０６［ＭＨ＋］。
【０４７７】
ｔｒａｎｓ−４−（｛［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【化１００】
2009530285.tif 000103
【０４７８】
ＮａＯＨ（５５ｍＬ中５．６０ｇ）の０％ａｑ溶液とｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０６３６１ｍｏｌ）とを０℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）とで１５分間にわたって激しい攪拌処理を行った。１時間後、溶液を酸化させ（ＩＭＨＣｌ（ａｑ））、結果として得られた白色沈殿をろ過によって収集し、水とヘキサンで洗浄した後、真空オーブンで一晩乾燥し、１７．２３ｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９９（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．０６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２［ＭＨ＋］。
【０４７９】
ベンジル［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート
【化１０１】
2009530285.tif 000104
【０４８０】
ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）とＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）との溶液にＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−４−（｛［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロへキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで一晩攪拌し、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＣｈ（ａｑ）および塩水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去した。分離した残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、０．１７３ｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｍ、ＩＨ）、３．０５−３．１２（ｍ、３Ｈ）５４．６８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｂｒ、ＩＨ）、５．１０（ｓ、２Ｈ）、６．７９（ｂｒ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．１４［ＭＨ＋］。
【０４８１】
ベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【化１０２】
2009530285.tif 000105
【０４８２】
ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）とベンジル［（ｔｒａｎｓ−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバメート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）との懸濁に０℃でゆっくりＰＯＣｌ３（０．０８２ｉｎＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３を加えた。さらに０℃で１０分、ｒｔで２０分後、混合物を０℃まで再冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、０．０９６ｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ、３Ｈ）、１．９３−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０８（ｍ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｂｒ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、６Ｈ）、．７．６１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９９．２６［ＭＨ＋］。
【０４８３】
ベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【化１０３】
2009530285.tif 000106
【０４８４】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）とベンジル｛［ｔｒαｎｓ−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．４９ｇ，０．００３７４ｍｏｌ）との溶液にＮＩＳ（１．０ｇ，０．００４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で一晩攪拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。分離した粗混合物をヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ１．７ｇの表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．０１［ＭＨ＋］。
【０４８５】
ベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【化１０４】
2009530285.tif 000107
【０４８６】
ＩＰＡ（３０ｍＬ）とベンジル｛［ｔｒαｎｓ−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．７０ｇ、０．００３２４ｍｏｌ）との溶液を−７８℃まで冷却し、３分間にわたって、アンモニアガスの流れで処理した後、パール容器内で１１０℃で一晩加熱した。反応溶液を真空で濃縮し、残留物を水で洗浄し、１．３７ｇの所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、ＩＨ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｂｒ、１Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．７６（ｂｒ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３７（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５．７．３６［ＭＨ＋］。
【０４８７】
ベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０５】
2009530285.tif 000108
【０４８８】
ＤＣＭ（２７．０ｍＬ）と、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス−塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）とＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）との溶液をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）および１−［（ベンゾイルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔで一晩攪拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた粗物質をＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、３．３８ｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．６８−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．９２（ｍ、２Ｈ）、４．２４−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、６．８５（ｂｒ、１Ｈ）、７．３０−７．３７（ｍ、５Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１７［ＭＨ＋］。
【０４８９】
ベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート
【化１０６】
2009530285.tif 000109
【０４９０】
ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）およびＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）とベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）との懸濁に０℃でゆっくりＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。ｒｔで１時間攪拌した後、混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３で処理した。混合物をｒｔで２０分攪拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２ＯｍＬ）で抽出した。合成した抽出物を水（２ｘ３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、２．０７ｇの所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ、（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：＆．１．９８−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、３Ｈ）、４．３０−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＩＨ）、７．３５−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、ＩＨ）、７．７９（ｓ、ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．２２［ＭＨ＋］。
【０４９１】
ベンジル４−（８−クロロ−ｌ−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート
【化１０７】
2009530285.tif 000110
【０４９２】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）とベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．３１ｇ，０．００３５４ｍｏｌ）との溶液にＮＩＳ（１．６ｇ，０．００７１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間攪拌放置した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ４０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗反応混合物をヘキサン→ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１．６３ｇの所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．０４（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．１５（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１５（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＩＨ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．０３［ＭＨ＋］。
【０４９３】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化１０８】
2009530285.tif 000111
【０４９４】
ＩＰＡ（２０ｍＬ）とベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１、５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−ｌ−カルボキシレート（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）との混合物を−７８℃まで冷却し３分間にわたってアンモニアガスの流れで処理した。結果として得られた溶液をパール容器内で１１０℃で加熱し、真空で濃縮し、ＤＣＭで懸濁し、セライト床を介してろ過した。ろ過物を真空で濃縮し、０．５０４ｇの所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１０（ｍ、３Ｈ）、４．２４−４．４１（ｍ、２Ｈ）、５．１５ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．３３［ＭＨ＋］。
【０４９５】
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１０９】
2009530285.tif 000112
【０４９６】
ＤＭＦ（５７ｍＬ）と水酸化ナトリウム（９３４ｍｇ、０．０３５８ｍｏｌ）との懸濁に、滴下でＮ２下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）と１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）との溶液を加えた。混合物をｒ．ｔ．で４５分間攪拌した後、０℃まで冷却し、滴下で［２−（トリメチルシリル）エトキシ］塩化メチル（６．３２ｍＬ，０．０３５７ｍｏｌ）で処理した。混合物をｒｔで１２時間攪拌した後、水（１０ｍＬ）に注ぎ、３０分攪拌し、Ｅｔ２０（４ｘ１０Ｌ）で抽出した。合成した抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得、それをヘキサン→１：９Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、６ｇの所望の生成物を得た。
【０４９７】
Ｎ−（２−トリメチルシリル−１−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１１０】
2009530285.tif 000113
【０４９８】
ＴΗＦ（５ｍＬ）とｌ−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００ｍｇ，０．００２０１２９ｍｏｌ）との溶液に−１０℃でシクロヘキサン（１．２ｍＬ）と２．０Ｍのｎ−ＢｕＬｉとを加えた。−１０℃で１０分後、混合物を−２０℃まで冷却し、塩化トリブチルすず（０．６５ｍＬ，０．００２４ｍｏｌ）を加えた。混合物をｒｔで１時間攪拌し、５％水性塩化アンモニア（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合成した抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。得られた物質を１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、０．７ｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、２Ｈ）、０．９２−０．９４（ｍ、９Ｈ）、１．１４−１．２７（ｍ、６Ｈ）、１．３７−１．４６（ｍ、６Ｈ）、１．６０−１．７２（ｍ、６Ｈ）、３．４８−３．５２（ｍ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）および８．３１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４９９】
３−シクロブチル−１−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【化１１１】
2009530285.tif 000114
【０５００】
エタノール（２ｍＬ）と、Ｎ−（２−トリメチルシリル−１−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）との混合物を還流で４８時間加熱した。混合物をｒｔまで冷却し、セライトパッドでろ過し、真空で濃縮した。得られた残留物をヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、１７．２ｍｇの表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣ１３）δ０．２２（ｓ、９Ｈ）、０．７０（ｔ、２Ｈ）、１．８７−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．６４（ｍ、４Ｈ）、３．３７（ｔ、２Ｈ）、３．８１−３．８６（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｂｓ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）および８．４１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２１［ＭＨ＋］。
【０５０１】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン
【化１１２】
2009530285.tif 000115
【０５０２】
１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２２７０ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、アニリン（３ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）の混合物を１００℃で窒素の雰囲気下で７時間加熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物をヘプタン（３０ｍｌ）で沈殿させ、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ＝７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、３Ｈ）、８．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）および９．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０５０３】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
【化１１３】
2009530285.tif 000116
【０５０４】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）および８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３１．０５および２３３．０８［ＭＨ＋］。
【０５０５】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【化１１４】
2009530285.tif 000117
【０５０６】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）δ＝１．３７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．３１−３．３７（ｍ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４８−７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）および８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７および２４７．１１［ＭＨ＋］。
【０５０７】
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロアニリン
【化１１５】
2009530285.tif 000118
【０５０８】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝４．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０−７．４０（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆２．４＆９．２Ｈｚ）、８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）および８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７および２４７．１１［ＭＨ＋］。
【０５０９】
４−ブロモ−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１１６】
2009530285.tif 000119
【０５１０】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８０（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．０７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ、２Ｈ）、６．８２−６．８６（ｍ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）および７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６３．１７および２６５．２０［ＭＨ＋］。
【０５１１】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１１７】
2009530285.tif 000120
【０５１２】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）と４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（５３２８ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）との懸濁をＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２５．６１ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、結果として得られた混合物を７０℃で窒素の雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物をｒｔまで冷却し、冷水（５０ｍｌ）に続いて水性ＮａＯＨ（４Ｎ）でｐＨ＞８まで処理した。この基本混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出し、合成した抽出物を塩水（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｒｆｔｆ）δｐｐｍ＝２．６８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，３Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）および６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｎＶｚ２０１．１０および２０３．１２［ＭＨ＋］。
【０５１３】
４−ブロモ−Ｎｌ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１１８】
2009530285.tif 000121
【０５１４】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、）δｐｐｍ＝１．１９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．０１（カルテット、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、４．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ＩＡ＆８．４Ｈｚ）および６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．０７および２１７．１６［ＭＨ＋］。
【０５１５】
Ｎ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン
【０５１６】
【化１１９】
2009530285.tif 000122
【０５１７】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３９（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８５−６．８９（ｍ、２Ｈ）および７．２７−７．３８（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７７．２０および２７９．２０［ＭＨ＋］。
【０５１８】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２０】
2009530285.tif 000123
【０５１９】
ｐ−ＴｓＯΗ−Η２Ｏ（３１１．７ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）をＮ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４４５１ｍｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトベンゾエート（３０９６μｌ、１７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液にくわえ、結果として得られた混合物をｒｔで窒素の雰囲気下で４０分攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、黄色固体を得、それを４０％ＭｅＯＨ／水（３７５ｍＬ）で沈殿させ、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）＋Ｈ２Ｏ（８０ｍｌ）で２回洗浄し、４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝５．４４（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ、３Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．４４−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．６６−７．６８（ｍ、２Ｈ）および７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２０および３６５．２６［ＭＨ＋］。
【０５２０】
５−ブロモ−ｌ−メチル−２−フェニル−ｌＨ−ベンゾイミダゾール
【化１２１】
2009530285.tif 000124
【０５２１】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ）、７．５３−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．７４−７．７６（ｍ、２Ｈ）および７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８７．１８および２８９．１４［ＭＨ＋］。
【０５２２】
５−ブロモ−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２２】
2009530285.tif 000125
【０５２３】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（カルテット、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆８．８Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ）、７．５３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７０−７．７２（ｍ、２Ｈ）および７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０１．１８および３０３．１１［ＭＨ＋］。
【０５２４】
５−ブロモ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２３】
2009530285.tif 000126
【０５２５】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明される手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆８．４Ｈｚ）、７．２７−７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ、５Ｈ）および８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．２０および３５１．２２［ＭＨ＋］。
【０５２６】
ｌ−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２４】
2009530285.tif 000127
【０５２７】
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）と、５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）（５２．６ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体、ビス（ピナコラト）ジボロン（６６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ｌ，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６．８ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（６３８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）との混合物をＮ２で５分パージし、１００℃で窒素の雰囲気の下１６時間加熱した。混合物を飽和ＮＨ４ＣＩ（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、合成した抽出物を塩水（３ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得、それを３０％（２５０ｍｌ）と４０％（２５０ｍｌ）のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、白色固体を得、それを５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍｌ）で沈殿させ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ、１２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２＆８．０Ｈｚ）、７．５０−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．７６−７．７９（ｍ、３Ｈ）および８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３５．２９（１００）［ＭＨ＋］。
【０５２８】
１−エチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２５】
2009530285.tif 000128
【０５２９】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２８（カルテット，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）および８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．３３［ＭＨ＋］。
【０５３０】
ｌ−ベンジル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２６】
2009530285.tif 000129
【０５３１】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６（ｓ，１２Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）および８．３６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１１．４２［ＭＨ＋］。
【０５３２】
ｌ，２−ジフェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【化１２７】
2009530285.tif 000130
【０５３３】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ）および７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、８．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．４３［ＭＨ＋］。
【０５３４】
７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１２８】
2009530285.tif 000131
【０５３５】
Ｉｒ（Ｏｍｅ）２（ＣＯＤ）２［ＩｎｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９８５），３，１２６］（８５０ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ）、４，４’−ジ−タート−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（６８６ｍｇ，０．００２５６ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２ｇ，０．０６００ｍｏｌ）を含むフラスコを真空にし、Ａｒ（３ｘ）を補充し、ＤＭＥ（１０ｍＬ）内で無水ＤＭＥ（４００ｍＬ，３ｍｏｌ）および７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．０８６ｍｏｌ）を投入した。結果として得られた混合物を、Ａｒ下で１６時間攪拌し、濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、９６％の収率でろう様固体として所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｓ，１２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）および８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５３６】
４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１２９】
2009530285.tif 000132
【０５３７】
４−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５３８】
７−ブロモ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３０】
2009530285.tif 000133
【０５３９】
７−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４０】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３１】
2009530285.tif 000134
【０５４１】
７−メチル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４２】
７−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３２】
2009530285.tif 000135
【０５４３】
７−フルオロ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４４】
４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３３】
2009530285.tif 000136
【０５４５】
４−メチル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４６】
４−メトキシ−１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３４】
2009530285.tif 000137
【０５４７】
４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５４８】
７−エチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３５】
2009530285.tif 000138
【０５４９】
７−ｅｔｈｙｌ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５５０】
４，７−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１３６】
2009530285.tif 000139
【０５５１】
４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５５２】
２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルアセテート
【化１３７】
2009530285.tif 000140
【０５５３】
１Ｈ−インドール−４−イルアセテートを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５５４】
２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，メチルエステル
【化１３８】
2009530285.tif 000141
【０５５５】
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、メチルエステールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５５６】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【化１３９】
2009530285.tif 000142
【０５５７】
７−メトキシ−ベンゾフランを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５５８】
４，４，５，５−テトラメチル２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【化１４０】
2009530285.tif 000143
【０５５９】
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５６０】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【化１４１】
2009530285.tif 000144
【０５６１】
３−メチル−ベンゾフランを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５６２】
７−ブロモ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１４２】
2009530285.tif 000145
【０５６３】
７−ブロモ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５６４】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１４３】
2009530285.tif 000146
【０５６５】
３−メチル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５６６】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【化１４４】
2009530285.tif 000147
【０５６７】
７−メチル−ベンゾフランを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５６８】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１４５】
2009530285.tif 000148
【０５６９】
７−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５７０】
７−エトキシ−１Ｈ−インドール
【化１４６】
2009530285.tif 000149
【０５７１】
ｒ．ｔ．でアセトン（１０ｍＬ）に１ＨＨＨＨｄｆ−インドール−７−オル（５００ｍｇ，３．７５ｍｍｏｌ）を攪拌した溶液に、ヨードエタン（０．４５ｍｌ，５．６３ｍｏｌ）に続き、炭酸カリウム（３．１１ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をｒ．ｔ．で１６時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。取得した粗成成物を、シリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、７−エトキシ−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）、４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ）、６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６２．２０（ＭＨ＋）。
【０５７２】
７−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１４７】
2009530285.tif 000150
【０５７３】
７−エトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５７４】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール
【化１４８】
2009530285.tif 000151
【０５７５】
２−ヨードプロパンを使用し、７−エトキシ−１Ｈ−インドールに説明する手順に従って作成した。
【０５７６】
７−イソプロポキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イルｌ）−１Ｈ−インドール
【化１４９】
2009530285.tif 000152
【０５７７】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５７８】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５０】
2009530285.tif 000153
【０５７９】
ＴΗＦ（５．００ｍＬ）内で攪拌された７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１１６ｍｇ）に、水素化ホウ素ナトリウム（７１．４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）に続いて、トリフルオライドエテレート（０．２０５ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、−２０℃で２時間攪拌し、水（１ｍＬ）を加えた後、混合物を０℃で１０分間攪拌した。溶液を２ＮＨＣｌでｐΗ＝１に酸化し、ｒ．ｔ．に温め、ＥｔＯＡｃで抽出する前にｒ．ｔ．で２０分間攪拌した。抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、残留物は７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールを得るために、ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ）、７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、および８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
【０５８０】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５１】
2009530285.tif 000154
【０５８１】
７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５８２】
エチルＮ−［２（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート
【化１５２】
2009530285.tif 000155
【０５８３】
エチルクロロホルメート（４．４ｍＬ，０．０４６ｍｏｌ）を、０℃で２−（トリフルオロメトキシ）アリニン（８．２５ｇ，０．０４６６ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５ｇ，０．１４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）の混合物に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで洗浄し、酸化（ｐＨ３）し、生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）に抽出した。合成した抽出物を、水（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去し、８４％の収率で所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９１（ｂｒ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，１Ｈ）、７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）および８．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５０．１２［ＭＨ＋］。
【０５８４】
エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート
【化１５３】
2009530285.tif 000156
【０５８５】
シクロヘキサン（３．０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍ溶液を、−７０℃で、ＴＨＦ（９ｍＬ）中でエチルＮ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（０．５０００ｇ，０．００２００６ｍｏｌ）に滴下で加えた。１時間攪拌の後、−７０℃で、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中でヨード（０．５１ｇ，０．００２ｍｏｌ）溶液を滴下で加えた。攪拌はさらに１時間続けられ、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。合成した有機相を４０％のメタ重亜硫酸ナトリウム溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空で除去し、７３％の収率で所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）および７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．７８［ＭＨ＋］。
【０５８６】
エチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバメート
【化１５４】
2009530285.tif 000157
【０５８７】
トリエチルアミン（４４ｍＬ，０．３２ｍｏｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）および銅（Ｉ）ヨウ化物（２３ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２０分加熱し、ｒｔに冷却し、エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバメート（４．５０ｇ，０．０１２０ｍｏｌ）を一部分において加えた。混合物を室温で３０分攪拌し、（トリメチルシリル）アセチレン（１．６ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加えた後、混合物をさらに２時間攪拌した。溶媒を、真空で取り除き、残留物を水とジエチルエーテル（各６０ｍＬ）間で分割した。有機物を１ＮＨＣ１および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥の後、真空で溶媒を除去した。反応物質を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、８０％の収率で所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］。
【０５８８】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【化１５５】
2009530285.tif 000158
【０５８９】
ナトリウムエトキシド（０．６５ｍＬ，０．００１７ｍｏｌ，２．６Ｍ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中でエチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］マルバメートの溶液に加え、混合物を７２℃で１４時間攪拌した。溶媒を、減圧下で取り除き、残留物を水とジエチルエーテル（各３０ｍＬ）間で分割した。エーテル相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、５９％の収率で所望の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６０−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）および８．４２（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０２．１８［ＭＨ＋］。
【０５９０】
７−トリフルオロメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５６】
2009530285.tif 000159
【０５９１】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５９２】
７−フェニル−１Ｈ−インドール
【化１５７】
2009530285.tif 000160
【０５９３】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中での７−ブロモ−１Ｈ−インドール（１９６ｍｇ，０．００１００ｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ，０．００１２０ｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１４ｍｇ，０．００３００ｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタン（１：１）（８２ｍｇ，０．０００１０ｍｏｌ）との錯体を加えた。フラスコを真空にし、窒素を補充し、これを３回行い、混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で溶媒を除去した。粗成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ）および８．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋．）：１９４［ＭＨ＋］。
【０５９４】
７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５８】
2009530285.tif 000161
【０５９５】
７−フェニル−１Ｈ−インドールを使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。
【０５９６】
７−シクロプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１５９】
2009530285.tif 000162
【０５９７】
フェニルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用し、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに関して説明されている手順と類似の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．７５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）および８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，Ｐｏｓ．）：１５８［ＭＨ＋］。
【０５９８】
６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【化１６０】
2009530285.tif 000163
【０５９９】
−５０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）と１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液にビニルマグネシウムブロマイド（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−４０℃で１時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させ、粘性物質を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、純６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５３−６．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）および８．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１４．０８［ＭＨ＋］。
【０６００】
６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【化１６１】
2009530285.tif 000164
【０６０１】
−１０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）と６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、６０％分散）を加え、混合物を０℃で３０分攪拌した。ヨウ化メチルを０℃で加え、反応物を１０℃まで温め、２時間攪拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１５（ｍ、１Ｈ）および７．２０（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２８．０４［ＭＨ＋］。
【０６０２】
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【化１６２】
2009530285.tif 000165
【０６０３】
６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−ｌ，３，２−ジオキサボロラン（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１錯体、１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と錯体する、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を窒素で３分間バブリングすることによって脱ガスした。反応混合物を１００℃で一晩加熱し、ジオキサンを減圧下で取り除き、残留物をＤＣＭで溶解し無機物を取り除くためにろ過した。ろ過したものを濃縮し、粗成物を、純７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（ｓ、１２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、３Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）および７．２８−７．４７（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７６．０３［ＭＨ＋］。
【０６０４】
７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【化１６３】
2009530285.tif 000166
【０６０５】
ＴΗＦ（５０．００ｍＬ）中の２−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１１６ｍｇ）の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７１．４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）に続いて、臭素トリフルオライドエーテル（０．２０５ｍＬ，１．６２ｍｍｏｌ）を加えた。結果として得られた混合物を、真空で溶媒を取り除く前、およびＥｔＯＡｃにおける残留物の懸濁の前に４５℃で２時間攪拌した。無機塩類をろ過で取り除き、さらに精製することなく次の段階において使用する粗成物を得るために有機相を濃縮した。この残留物をトルエン（５０ｍＬ）中で溶解した後、この溶液をＰＰＡ（１０ｇ）に加え、それによって得られた混合物を９５〜１００℃で２時間攪拌した。混合物をｒｔまで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合成した抽出物を、塩水に続いて水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、油をもたらすために減圧下で蒸発させた。これをヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによって精製し、７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４９−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７３３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）および８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０６】
７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【化１６４】
2009530285.tif 000167
【０６０７】
−７８℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）と７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．５２ｇ、０．００２６ｍｏｌ）溶液にヘキサン（１．４ｍＬ）で２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉを加えた。反応物をゆっくりと−３０℃まで３０分にわたって温め、−７８℃まで再冷却およびホウ酸イソプロピル（０．７２５５ｇ，０．００３８ｍｏｌ）で処理する前にこの温度で１０分攪拌した。反応物をゆっくりと０℃まで温め、飽和塩化アンモニウムで急冷し、真空で溶媒を除去した。水（３０ｍＬ）に続いて、水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を残留物に加えた後、混合物をＤＣＭで抽出した。水性溶液を、希硫酸（２Ｎ溶液）を使用して酸化させ、ろ過し、残留物を真空で乾燥し、７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）および８．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ）。
【０６０８】
Ｎ−メチルインドール−６−ボロン酸
【化１６５】
2009530285.tif 000168
【０６０９】
インドール−６−ボロン酸（０．１００ｇ，０．６１５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０７ｇ，２０ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５ｍＬ，６０ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで２０分攪拌し、ヨウ化メチル（１００ｕＬ，２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をｒｔで３時間攪拌した。反応物をｓａｔ．ＮＨ４ＣＩ溶液で急冷し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥の後、真空で溶媒を除去した。粗成物を、１：９ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよび１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９９（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｍ、１Ｈ）。７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、１Ｈ）および８．３４（ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７６．１５［ＭＨ＋］。
【０６１０】
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール
【化１６６】
2009530285.tif 000169
【０６１１】
酢酸（４０ｍＬ）に３−メチル−２−ニトロフェノール（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）溶液にブロミン（０．７０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴで５時間攪拌した。反応物を氷水に注ぎ、黄色の沈殿生成物をろ過し、水で洗浄し、真空で乾燥し、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、５Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）および９．２８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．００［Ｍ−１７］。
【０６１２】
１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
【化１６７】
2009530285.tif 000170
【０６１３】
アセトン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール（２．２００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（３．２７６ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（１．４７ｍＬ、２３．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間還流過熱した。反応物をｒｔまで冷却し、ろ過し、ろ過したものを減圧下で蒸発させ、粗成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーによる粗成物の精製で、浅黄色固体である純粋な１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼンを生成した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）δ＝２．３３（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）およひ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４７．２６［ＭＨ＋］。
【０６１４】
１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン
【化１６８】
2009530285.tif 000171
【０６１５】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１．４００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８８４ｍＬ、６．６５７ｍｍｏｌ）溶液に、ピロリジン（０．５５５ｍＬ、６．６５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をまで１１０℃４時間加熱した。ＤＭＦを取り除き、残留物をＤＣＭ：メタノール（１：６）混合物から再結晶させ、１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジンを得た。
【０６１６】
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール。
【化１６９】
2009530285.tif 000172
【０６１７】
ＴＨＦ（６ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）中の１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン（０．１９ｍＬ）に続いてラネーＮｉ（≒５００ｍｇ）を加えた。激しいガス蒸発を伴う発熱反応｝。ヒドラジン（０．１９ｍＬ）を、３０分後、１時間後の２回にわたり再度加えた。反応物を４５℃で２時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。ろ過物を真空で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、純４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５６（ｄｄ、Ｊ＝３．１６、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）および８．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２６．１２［ＭＨ＋］。
【０６１８】
２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
【化１７０】
2009530285.tif 000173
【０６１９】
無水ＴＨＦ（９．７８ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−フェニルベンゾチアゾール（０．５００ｇ、０．００１７２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．５０８ｇ、０．００２００ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−塩酸イリジン（０．０４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（０．４２３ｇ、０．００４３１ｍｏｌ）の攪拌した溶液をアルゴン下、７２℃で２９時間加熱した。混合物を無水硫酸ナトリウム、シリカゲル、およびセライトの多層パッドでろ過し、ろ過物を真空で濃縮し、固体を複数回にわたりヘキサンで粉砕し、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ＝１．３９（ｓ、１２Ｈ）、７．４９−７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２−８．１８（ｍ、２Ｈ）および８．６０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３７．９１［ＭＨ＋］。
【０６２０】
４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【化１７１】
2009530285.tif 000174
【０６２１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）をブチルリチウム（４．１８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に、窒素下、−７８℃で滴下で加えた。この温度で１５分後、ＴＨＦ（８ｍＬ）中で−７８℃まで再冷却し、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）で処理する前に、溶液温度を０℃まで高め、その状態で１５分保った。３０分後、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴下で加え、混合物をｒｔまで２時間にわたって温めた。混合物を０℃まで冷却し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で急冷した後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、塩水（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。合成した有機抽出物の濃縮物により黄色固体を生成した。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は所望の粗成物と一致する。
【０６２２】
メチルｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【０６２３】
【化１７２】
2009530285.tif 000175
【０６２４】
反応物質をｒｔでさらに１６時間攪拌した後、４５℃で１時間攪拌した。反応混合物をまだ温かいうちにフリット漏斗でろ過した。固形物を３つ以上のＴＨＦ部分で洗浄し、ろ過物を真空で濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）から結晶化させ、フリット漏斗でろ過した結果、１１．８ｇ（収率７８％）の白色結晶である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５−１．６９（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．５９−２．７１（ｍ、１Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）および３．６８（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８４．０９［ＭＨ＋］。
【０６２５】
メチルｔｒａｎｓ−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【化１７３】
2009530285.tif 000176
【０６２６】
Ｈ２Ｏ（６０．０ｍＬ、３．３３ｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン［Ｊ．ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｈｅｍ．，（１９８４），２１（３），６９７］（２．００ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、Ｈ２ＯでＮａＨＣＯ３ｎ（２２．５ｍＬ）の１．００Ｍを滴下投入し、ｒｔまで温めた。この混合物に１：１ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、メチルｔｒａｎｓ−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシラート（３．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を投入した。３０分後、反応物内で沈殿物が形成され始めた。これによりｒｔでさらに１６時間攪拌し、フリット漏斗でろ過し、Ｈ２Ｏ（２ｘ）、ジエチルエーテル（２ｘ）で洗浄したのち、真空で乾燥した結果、２．９２ｇ（収率８４％）のオフホワイト固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４−１．５５（ｍ、４Ｈ）、１．８３（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｓ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、６．８１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）および１１．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．０５［ＭＨ＋］。
【０６２７】
メチルｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【化１７４】
2009530285.tif 000177
【０６２８】
１，２−ｄｉクロロエチレン（１３０ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボキシラート（２．００ｇ、０．００６４６ｍｏｌ）溶液にＰＯＣｌ３（４．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を投入し、３時間還流過熱した。反応化合物を真空で濃縮した後、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３間で分割し、分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で再抽出し、合成した有機部分をろ過することで乾燥し、真空で濃縮した結果、１．４３ｇ（収率７６％）のオフホワイト固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｑ、Ｊ＝１１．７９Ｈｚ、２Ｈ）、１．６１（ｑ、Ｊ＝１２．５５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８５−２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｔ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８（ｔ、Ｊ＝１１．７５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）および１０．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２５［ＭＨ＋］。
【０６２９】
メチルｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【化１７５】
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【０６３０】
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．２００ｇ、０．０００６８６ｍｏｌ）およびＮ−ヨードサクシニミド（０．２７８ｇ、０．００１２４ｍｏｌ）溶液をｒｔで４８時間攪拌した。反応物を真空で濃縮した後、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃ間で分割した。水溶物質をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で再抽出し、合成した有機部分をＨ２Ｏ（２ｘ）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ｘ）および塩水（１ｘ）で洗浄した。水溶液をＣＨＣｌ３で再抽出し、ＥｔＯＡｃ部分と合成し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した結果、２２９ｍｇ（収率７９．９％）の淡オレンジ色固体として表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４−１．６５（ｍ、４Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．９１−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．１７（ｓ、２Ｈ）および１０．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．８２［ＭＨ＋］。
【０６３１】
メチルｔｒａｎｓ−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【化１７６】
2009530285.tif 000179
【０６３２】
無水ＴＨＦ（７４ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．８８０ｇ，０．００２１１ｍｏｌ）溶液とＤＭＦ（１３．２ｍＬ）に亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を投入し、ｒｔで２時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、シリカゲル［５％ＭｅＯＨｉｎＣＨＣｌ３で溶出］でクロマトグラフィーによって精製した結果、５７０ｍｇ（収率６７％）の浅オレンジ色固体である表題化合物を得た。（１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．３６−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）および１１．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．８６［ＭＨ＋］。
【０６３３】
メチルｔｒａｎｓ−４−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【化１７７】
2009530285.tif 000180
【０６３４】
ピリジン（３．００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８８１ｇ，０．０１２８ｍｏｌ）溶液にＰＯＣｌ３（０．３９６ｍＬ、０．００４２５ｍｏｌ）を投入し、ｒｔで１５分攪拌した。この混合物に、ピリジン（６．００ｍＬ）中、メチルｔｒａｎｓ−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．５７０ｇ，０．００１４２ｍｏｌ）を滴下で加え、ｒｔでさらに２．４５時間攪拌した。反応物をｉ−ＰｒＯＨ（４０．００ｍＬ）中でＮＨ３の過剰２Ｍで、０℃で冷却し、ｒｔでさらに３時間攪拌した。反応物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃとｓａｔ．ＮａＨＣＯ３間で分割し、分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で洗浄し、合成した有機部分を塩水（１ｘ）で洗浄した。水溶液をＣＨＣＩ３（３ｘ）で再抽出し、有機物をＥｔＯＡｃ部分に加えた。合成した有機部分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、真空で濃縮した。粗成茶／赤固体をシリカゲル［ＣＨＣｌ３中５％ＭｅＯＨで溶出する］でクロマトグラフィーによって精製した結果、４３８ｍｇ（収率７６％）の淡黄色固体である表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）および８．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．８５［ＭＨ＋］。
【０６３５】
１−クロロ−２−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］ベンゼン
【化１７８】
2009530285.tif 000181
【０６３６】
アセトン（３５ｍＬ）中の２−クロロベンゼンエチオール（５．０ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（９．５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）に続いて、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間還流過熱した後、ｒｔまで冷却し、ろ過し、ろ過物を、粗成物を得るために減圧下で蒸発させた。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、純１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（７．３、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．６３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｔｄ、Ｊ＝７．５８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８７．１７［Ｍ−７４］。
【０６３７】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
【化１７９】
2009530285.tif 000182
【０６３８】
トルエン（４０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（３．９５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）に、ポリリン酸（１５ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間還流過熱した後、氷水に注ぎ、３０分攪拌し、トルエンで抽出した。合成したトルエン抽出物を、塩水に続いて水溶重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗成物を得るために減圧下で蒸発させた。この物質を、ヘキサンで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、純７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７２ｇ、６７．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．３３、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６９．０６［ＭＨ＋］。
【０６３９】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【化１８０】
2009530285.tif 000183
【０６４０】
−７８℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ，５．９２ｍｍｏｌ）溶液に、ｎブチルリチウム（７．４１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加えた。反応物を−３０℃まで温めた後、−７８℃まで再び冷却し、ホウ酸イソプロピル（２．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで温め、飽和塩化アンモニウムを加え、有機相を分離し、真空で濃縮した。残留物に、水（３０ｍＬ）に続いて水性水酸化ナトリウム（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を加え、混合物をＤＣＭで洗浄した。水相を２Ｎ硫酸で酸化し、白色固体として７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１．２１ｇ，９６％）を得るために、結果として生じた沈殿物をろ過によって分離し、真空下で乾燥した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｔ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．７０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１１．８６［Ｍ＋］。
【０６４１】
７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール
【化１８１】
2009530285.tif 000184
【０６４２】
−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）溶液に１ＢｕＬｉ（１．７Ｍ、３３．８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃まで温めた。反応物を−７８℃まで冷却し、ジメチルジスルフィド（２．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を０℃まで温めた。反応物を飽和塩化アンモニウムで急冷し、エチルアセテートで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗成物を得るために減圧下で蒸発させた。この物質を、ヘキサン（０→２％）中のエチルアセテートで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、純７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ，５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝２．５０（ｓ、３Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．０３、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６４．１５［ＭＨ＋］。
【０６４３】
７−（メチルスルフォニル）−１Ｈ−インドール
【化１８２】
2009530285.tif 000185
【０６４４】
−４０℃でＤＣＭ（２５ｍｌ）中の７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）溶液にｍ−クロロ安息香酸（３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−４０℃で３０分攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出物を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、粗成物を得るために減圧下で蒸発させた。この物質を、ヘキサン（０→１０％）で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、純７−（メチルサルフォニル）−１Ｈ−インドール（９８７ｍｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ＝３．１２（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、９．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９６．０８［ＭＨ＋］。
【０６４５】
メチルｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート
【化１８３】
2009530285.tif 000186
【０６４６】
クロロスルフォニルイソシアネート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）をＤＣＭ中でｔｒａｎｓ−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）の溶液に加え、０℃まで冷却した。結果として生じた溶液を１５分間還流過熱した後、０℃に冷却し、ＤＭＦで滴下処理した。混合物を一晩室温で攪拌した後、氷水上に注ぎ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。溶媒を真空で取り除き、粗成物をエチルアセテート内で溶かし、１ＮａｑＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、エチルアセテートを真空で除去した。結果として生じた粗成物はさらなる精製を行うことなく次のステップで使用された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．３６−１．７０（４Ｈ、ｍ）、２．０１−２．１８（４Ｈ、ｍ）、２．２４−２．５４（２Ｈ、ｍ）および３．６８（３Ｈ、ｓ）．
【０６４７】
Ｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸
【化１８４】
2009530285.tif 000187
【０６４８】
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中でメチルｔｒａｎｓ−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート（９９６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に水（２０ｍＬ）中で０．５Ｍ水酸化リチウム溶液を加えた。混合物を一晩攪拌し、ＴＨＦを真空で取り除き、残留水溶液をｐＨ４に酸化させた。結果として生じた混合物をエーテル（２ｘ３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した後、抽出物を合成し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。この物質は、精製をすることなく次のステップにすすめられた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４３−１．７３（４Ｈ、ｍ）、２．０５−２．２２（４Ｈ、ｍ）および２．３６−２．５９（２Ｈ、ｍ）。
【０６４９】
２−［Ｔｒａｎｓ−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−オル
【化１８５】
2009530285.tif 000188
【０６５０】
トルエン（３００ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチルｔｒａｎｓ−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロへキサンカルボキシレート（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、０℃の温度を保ちながらエーテル（１４ｍＬ）中のメチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍ溶液で処理した。混合物をｒｔで１．５時間攪拌した後、０℃まで冷却し、付加的なエーテル中のメチルマグネシウムブロマイドの３．０Ｍの３ｅｑを加えた。混合物をｒｔで１５分攪拌した後、０℃まで冷却し、１：１ＮＨ４Ｃｌｓａｔ．：Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ全容積）で急冷した。有機層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合成した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、それによって、所望の粗成物を得、ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、２−［ｔｒａｎｓ−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−オルを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロＦＯＲＭ−ｄ）δｐｐｍ１．１４−１．３９（ｍ、８Ｈ）、１．４１−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．２０（ｍ、４Ｈ）、２．７８−３．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）および７．８３（ｓ、１Ｈ）．
【実施例１】
【０６５１】
【化１８６】
2009530285.tif 000189
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６５２】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６ｍｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）の乾燥混合物をアルゴンで３回パージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）の添加した。混合物をさらに２回パージした後、ＤＭＥ：水（５：１、２ｍＬ）の脱ガス混合物で処理した。結果として生じた溶液をさらに２回脱ガスし、８０℃で一晩加熱した。結果として生じた反応混合物を真空で濃縮し、残留物を１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中で溶解し、質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製し、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８２−１．９２（１Ｈ、ｍ）１．９５−２．０８（１Ｈ、ｍ）２．３２−２．４１（４Ｈ、ｍ）３．８２−３．９３（１Ｈ、ｍ）５．９１（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）６．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ）６．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．５２Ｈｚ）７．３４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．３５−７．３９（１Ｈ、ｍ）７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４−７．６８（１Ｈ、ｍ）１１．２０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ６．１８ｍｉｎ（ＸＴｅｒｒａＣ１８５ｕＭ、４．６ｘ１５ｍｍ、Ａ：ＭｅＣＮ＆Ｂ：１０ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃｉｎ０．０５％ＨＯＡｃ／ａｑ．、ｍｅｔｈｏｄＰｏｌａｒ１５）。
【実施例２】
【０６５３】
【化１８７】
2009530285.tif 000190
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６５４】
５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用し、実施例１に説明されるように調製した。使用された反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）機能性の特筆すべき開裂を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１０［ＭＨ＋］。
【実施例３】
【０６５５】
【化１８８】
2009530285.tif 000191
３−シクロブチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６５６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用し、実施例１に説明されるように調製した。使用された反応条件によって、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）機能性の特筆すべき開裂を生じさせた。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２２．０６［ＭＨ＋］。
【実施例４】
【０６５７】
【化１８９】
2009530285.tif 000192
１−（１−ベンゾチエン−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６５８】
５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに２−（ｌ−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチルｌ，３，２−ジオキサボロランを使用し、実施例１に説明されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２１．１０［ＭＨ＋］。
【実施例５】
【０６５９】
【化１９０】
2009530285.tif 000193
３−シクロブチル−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６６０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用し、実施例１に説明されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．０５［ＭＨ＋］。
【実施例６】
【０６６１】
【化１９１】
2009530285.tif 000194
３−シクロブチル−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６６２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用し、実施例１に説明されるように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．０５［ＭＨ＋］。
【実施例７】
【０６６３】
【化１９２】
2009530285.tif 000195
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０６６４】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２ｇ、ｌ０．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）およびカリウムアセテート（３．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱ガスし、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）二塩化パラジウム（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２回脱ガスした。１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）を加え、混合物を７５℃で一晩加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水および塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、茶／黒色半固体を得た。これを、エーテルで粉砕し、茶色の粉末を得、ＬＣＭＳによって所望のインドール−６−ボロン酸、ピナコールエステルであると確認した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７（ｓ、１２Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４４．２５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【０６６５】
この物質は、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを生成するために、実施例１に記載される条件の下、５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールの代わりに使用された。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］。
【実施例８】
【０６６６】
【化１９３】
2009530285.tif 000196
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６６７】
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を３回脱ガス乾燥した後、メタノール（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、一酸化炭素の雰囲気下、反応混合物の表面下での断続的なガスバブリングを伴って、その混合物を７０℃で加熱した。一酸化炭素の溶液を介した大規模なバブリングを伴う３回目の加熱後、および２日後の改めて溶媒を追加の後、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、反応が完了したことを示唆した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、その抽出物を水および塩水で抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮し、メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１５−α］ピラジン−１−カルボキシレートを生成するためのアセトニトリルから再結晶されるオレンジ色固体を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．６８（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０６６８】
トルエン（２．０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をピンク色溶液の形成に効果的なトルエン（０．５ｍＬ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液で処理した。５分後、この溶液を固体メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１２０℃で３０分加熱した後、ｒｔで一晩攪拌した。この混合物を２ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間で分割し、１５分攪拌した。有機層を分離し、水層をさらにＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合成した有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、〜８５％純粋な８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミドを得るために真空で濃縮し、それを精製せずに使用した。
【０６６９】
酢酸（１．２ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（４０．０ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１０分マイクロウェーブにかけた（３００Ｗ）。結果として生じた溶液を、質量分離分取高機能液体クロマトグラフィーで精製し、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾｌ−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た。１ΗＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．０５（ｍ、１Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ、１Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ、４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）７．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．６２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１２．７６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１５［ＭＨ＋］。
【実施例９】
【０６７０】
【化１９４】
2009530285.tif 000197
１−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６７１】
５−クロロベンゾキサゾール（０．１２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、カリウムアセテート（０．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−イリデン塩酸塩（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理し、結果として生じた混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を水（１００Ｌ）で希釈し、ｐＨ６まで酸化させ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出した。抽出物を水で洗浄し、真空で乾燥し濃縮した。これによって得られた残留物を１，３−ベンゾキサゾール−５−ボロン酸、１０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭのＤＣＭで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーによって精製し、すなわちピナコールエステルを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｒｆ）δｐｐｍ１．３７−１．３９（ｍ、１２Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４６．２３［ＭＨ＋］。
【０６７２】
この物質を１−（１，３−ベンゾキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０６．１６［ＭＨ＋］を生成するために、５−（４，４，５，５−テトラメチル１，３，２−ジオキサボロラン−２−ｙｌ）−１Ｈ−インドールの代わりに実施例１に記載される条件の下使用した。
【実施例１０】
【０６７３】
【化１９５】
2009530285.tif 000198
｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］クロロヘキシル｝メタノール
【０６７４】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりにｔｒａｎｓ−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用する実施例２に記載される手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．１２−１．２３（ｍ、）、１．３８−１．５４（ｍ、１Ｈ）；１．５８−１．７８（ｍ、２Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）；１．９６−２．０６（ｍ、２Ｈ）；３．０３−３．１６（ｍ、１Ｈ）；３．２９（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）；４．４６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、Ｊ＝１．３８Ｈｚ、１Ｈ）；７．０２（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０６（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｔ、Ｊ＝７．５２、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝５．０６Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【実施例１１】
【０６７５】
【化１９６】
2009530285.tif 000199
｛ｃｉｓ−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール
【０６７６】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジン代わりに［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．１０［ＭＨ＋］。
【実施例１２】
【０６７７】
【化１９７】
2009530285.tif 000200
ｃｉｓ−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノール
【０６７８】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノールを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．０３［ＭＨ＋］。
【実施例１３】
【０６７９】
【化１９８】
2009530285.tif 000201
３−［ｃｉｓ−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６８０】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに１−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０．０８［ＭＨ＋］。
【実施例１４】
【０６８１】
【化１９９】
2009530285.tif 000202
｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール
【０６８２】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりにｔｒａｎｓ−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［ｌ，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７［ＭＨ＋］。
【実施例１５】
【０６８３】
【化２００】
2009530285.tif 000203
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［ｃｉｓ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０６８４】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．１０［ＭＨ＋］。
【実施例１６】
【０６８５】
【化２０１】
2009530285.tif 000204
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［５，ｌ−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０６８６】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを使用し、実施例１に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１６［ＭＨ＋］。
【実施例１７】
【０６８７】
【化２０２】
2009530285.tif 000205
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０６８８】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］。
【実施例１８】
【０６８９】
【化２０３】
2009530285.tif 000206
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０６９０】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを使用し、実施例７に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］。
【実施例１９】
【０６９１】
【化２０４】
2009530285.tif 000207
７−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０６９２】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを使用し、実施例２に記載の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．５４（ｍ、４Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、２Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ、１Ｈ）６．２６（ｂｓ、２Ｈ）６．７３−６．７４（ｍ、１Ｈ）、７．１３−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３３３．１６（１００）［ＭＨ＋］．ＨＰＬＣ：ｐｏｌａｒ＿５ｍｉｎ）。
【実施例２０】
【０６９３】
【化２０５】
2009530285.tif 000208
【０６９４】
ＴＨＦ（２２ｍＬ，０．２７ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール（４００ｍｇ、０．００１ｍｏｌ）、フタルイミド（２１１．７ｍｇ，０．００１４３９ｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン樹脂（２．１４ｍｍｏｌ／ｇ負荷；１．０３ｇ、０．００２２１ｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、ジイソプロピルアゾジカルボン酸（２９０．９ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）の滴下投入した。１６時間後、樹脂をろ過で取り除き、クロロフォルム（５ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、オレンジ色の油を生成するためにろ過物を真空で濃縮し、その油をクロロフォルム→５％ＭｅＯＨ／クロロフォルムで溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２５−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１２、４、２、４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、１２、４、２、４Ｈｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０９［ＭＨ＋］。
【実施例２１】
【０６９５】
【化２０６】
2009530285.tif 000209
１−｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン
【０６９６】
ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（５ｍｌ）中のベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（０．１６３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）をｒｔで一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した後、１ＮＮａＯＨ（ａｑ）で塩基性化し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合成した抽出物を水で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、所望の化合物の０．０８５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．３０［ＭＨ＋］。
【実施例２２】
【０６９７】
【化２０７】
2009530285.tif 000210
Ｎ−（｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）アセトアミド
【０６９８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−｛ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−ｙｌ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７９８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアキソール水和物（０．０４２５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（６００ｕＬ）の懸濁液にＡｃＯＨ（２４ｕＬ）を加えた。混合物を窒素の雰囲気の下ｒｔで３時間攪拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（２ｘ２５ｍＬ）および塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中でＤＣＭ→２％２ＭＮＨ３で溶出するシリカゲルでクロマトグラフにかけ、表題化合物の０．０２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．３１［ＭＨ＋］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１２−１．３１（ｍ、３Ｈ）、１．７９−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｂｒ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ、２Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０７（ｂｒ、１Ｈ）．
【実施例２３】
【０６９９】
【化２０８】
2009530285.tif 000211
Ｎ−（｛４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルホンアミド
【０７００】
反応混合物を３０分攪拌し、ｒ．ｔ．で１８時間攪拌した。粗成反応混合物を濃縮し、残留物を質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーで精製し、４ｍｇの所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．１０（１００）［ＭＨ＋］．１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．４、０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．２、１．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ，２Ｈ）．
【実施例２４】
【０７０１】
【化２０９】
2009530285.tif 000212
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７０２】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．１４９ｇ、０．００２１９１ｍｏｌ）、ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．６２９ｇ、０．００２４１ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）および炭酸セシウム（１．４３ｇ、０．００４３８ｍｏｌ）の混合物を３回脱ガスした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理した。混合物を更にもう一度脱ガスした後、１００℃で一晩加熱した。結果として生じた反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した後、水（２ｘ３０ｍＬ）および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。粗成成物を、ヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１：０．０５２ＭＮΗ３／ＭｅＯΗで溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ、３Ｈ）、４．２９−４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、５．６６（ｂｒ、２Ｈ）、６．７９−６．８０（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｂｒ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．１２［ＭＨ＋］。
【実施例２５】
【０７０３】
【化２１０】
2009530285.tif 000213
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７０４】
濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）中のベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−ｙｌ）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（３．６１ｇ、０．００７７４ｍｏｌ）の溶液をｒｔで一晩攪拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄した後、水相を真空で濃縮した結果、２．６２ｇのトリハイドロクロライド塩を生じた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ２．１９−２．３２（ｍ、４Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９３（ｍ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．２７［ＭＨ＋］。
【実施例２６】
【０７０５】
【化２１１】
2009530285.tif 000214
４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０７０６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８アミン塩酸塩（３０．００ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミンプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．０１９５ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアキソル水酸化物（０．０１０４ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）およびギ酸（４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をｒｔで一晩攪拌した後ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａΗＣＯ３（２ｘ２５ｍＬ）および塩水（２ｘ２５）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。分離された物質を、１０．６ｍｇの所望の生成物を得るためにＥｔＯＡｃｔｏから結晶化した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．９９−３．００（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｂｒ、２Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．９７（ｂｒ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．１６［ＭＨ＋］。
【実施例２７】
【０７０７】
【化２１２】
2009530285.tif 000215
３−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７０８】
ギ酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．１８［ＭＨ＋］。
【実施例２８】
【０７０９】
【化２１３】
2009530285.tif 000216
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７１０】
ギ酸の代わりに酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］。
【実施例２９】
【０７１１】
【化２１４】
2009530285.tif 000217
３−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７１２】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．２７［ＭＨ＋］。
【実施例３０】
【０７１３】
【化２１５】
2009530285.tif 000218
３−［１−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７１４】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１５．１７＆５１７．１７［ＭＨ＋］。
【実施例３１】
【０７１５】
【化２１６】
2009530285.tif 000219
１−（１Ｈ−インドール−２−イル−３−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７１６】
ギ酸の代わりに２−メトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１０［ＭＨ＋］。
【実施例３２】
【０７１７】
【化２１７】
2009530285.tif 000220
３−［ｌ−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７１８】
ギ酸の代わりにシクロペンタンカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２９．０７［ＭＨ＋］。
【実施例３３】
【０７１９】
【化２１８】
2009530285.tif 000221
３−｛１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７２０】
ギ酸の代わりに２，５−ジメチルピロールカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．１９［ＭＨ＋］。
【実施例３４】
【０７２１】
【化２１９】
2009530285.tif 000222
３−｛ｌ−｛４−（ジメチルアミノ）ブタノイル｝ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７２２】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）ブタン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４６．２２［ＭＨ＋］。
【実施例３５】
【０７２３】
【化２２０】
2009530285.tif 000223
３−｛ｌ−［４−（ジメチルアミノ）フェナシル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７２４】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）フェニル酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］。
【実施例３６】
【０７２５】
【化２２１】
2009530285.tif 000224
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７２６】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］。
【実施例３７】
【０７２７】
【化２２２】
2009530285.tif 000225
３−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７２８】
ギ酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２０［ＭＨ＋］。
【実施例３８】
【０７２９】
【化２２３】
2009530285.tif 000226
３−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７３０】
ギ酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．１９［ＭＨ＋］。
【実施例３９】
【０７３１】
【化２２４】
2009530285.tif 000227
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７３２】
ギ酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２２［ＭＨ＋］。
【実施例４０】
【０７３３】
【化２２５】
2009530285.tif 000228
３−［ｌ−（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７３４】
ギ酸の代わりにインドール−３−酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．１０［ＭＨ＋］。
【実施例４１】
【０７３５】
【化２２６】
2009530285.tif 000229
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛ｌ−［（３−メトキシフェノキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７３６】
ギ酸の代わりに（３−メトキシフェノキシ）酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．１１［ＭＨ＋］。
【実施例４２】
【０７３７】
【化２２７】
2009530285.tif 000230
３−［１−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７３８】
ギ酸の代わりに１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０５［ＭＨ＋］。
【実施例４３】
【０７３９】
【化２２８】
2009530285.tif 000231
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４０】
ギ酸の代わりに１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０４［ＭＨ＋］。
【実施例４４】
【０７４１】
【化２２９】
2009530285.tif 000232
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４２】
ギ酸の代わりに３−メトキシフェニル酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０９［ＭＨ＋］。
【実施例４５】
【０７４３】
【化２３０】
2009530285.tif 000233
３−［１−（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４４】
ギ酸の代わりにベンゾチオフェン−３−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．０１［ＭＨ＋］。
【実施例４６】
【０７４５】
【化２３１】
2009530285.tif 000234
３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７４６】
ギ酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．０１［ＭＨ＋］。
【実施例４７】
【０７４７】
【化２３２】
2009530285.tif 000235
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７４８】
ギ酸の代わりに２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．０８［ＭＨ＋］。
【実施例４８】
【０７４９】
【化２３３】
2009530285.tif 000236
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソキノリン−１−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５０】
ギ酸の代わりにイソキノリン−１−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８８．０１［ＭＨ＋］。
【実施例４９】
【０７５１】
【化２３４】
2009530285.tif 000237
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（ピリジン−４−イルチオ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５２】
ギ酸の代わりに（ピリジン−４−イルチオ）酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４．０４［ＭＨ＋］。
【実施例５０】
【０７５３】
【化２３５】
2009530285.tif 000238
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７５４】
ギ酸の代わりにピリジン−３−イル酢酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０７［ＭＨ＋］。
【実施例５１】
【０７５５】
【化２３６】
2009530285.tif 000239
４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサミド
【０７５６】
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロライド（６．２３μＬ、０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、半分取高性能液体クロマトグラフィーの前に、ｒｔで１時間攪拌し、分離した表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．０１−７．１０（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、３．３４−３．４２（ｍ、１Ｈ）、２．９７−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｓ、６Ｈ）、１．９５−２．０９（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．１４［ＭＨ＋］。
【実施例５２】
【０７５７】
【化２３７】
2009530285.tif 000240
メチル４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０７５８】
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物をクロロギ酸メチル（５．２５μＬ，０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、半分取高性能液体クロマトグラフィーの前にｒｔで１時間攪拌し、表題化合物の単離を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、ＩＨ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．００−７．１２（ｍ、２Ｈ）、６．７３（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９−３．１７（ｍ、２Ｈ）、１．８５−２．０６（ｍ、４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．０６［ＭＨ＋］。
【実施例５３】
【０７５９】
【化２３８】
2009530285.tif 000241
３−［１−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６０】
ギ酸の代わりに４−クロロ−２−メチル安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０５［ＭＨ＋］。
【実施例５４】
【０７６１】
【化２３９】
2009530285.tif 000242
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６２】
ギ酸の代わりに１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１１［ＭＨ＋］。
【実施例５５】
【０７６３】
【化２４０】
2009530285.tif 000243
３−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７６４】
ギ酸の代わりに４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１．０４［ＭＨ＋］。
【実施例５６】
【０７６５】
【化２４１】
2009530285.tif 000244
１−（５−｛［４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン
【０７６６】
ギ酸の代わりに５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０４［ＭＨ＋］。
【実施例５７】
【０７６７】
【化２４２】
2009530285.tif 000245
１−（１Ｈ−インドール−１−イル）−３−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７６８】
ギ酸の代わりにチオフェン−３−カルボン酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．０４［ＭＨ＋］。
【実施例５８】
【０７６９】
【化２４３】
2009530285.tif 000246
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７０】
ギ酸の代わりに４−ニトロ安息香酸を使用することを除き、実施例２６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２．０７［ＭＨ＋］。
【実施例５９】
【０７７１】
【化２４４】
2009530285.tif 000247
３−［１−（ブチルスルフォニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７７２】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３３．２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）溶液を、１ｍＬのＤＭＦ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびｎブタンスルフォニルクロライド（９．４２ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物をｒｔで１時間攪拌するために放置した後、質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｔ、３Ｈ）、１．４０−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９０（ｍ、２Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ、２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ、５Ｈ）３．７３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、６．４７（ｂｓ、２Ｈ）、６．６４（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５３．２４［ＭＨ＋］。
【実施例６０】
【０７７３】
【化２４５】
2009530285.tif 000248
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソプロピルスルフォニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７７４】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりにイソプロパン−２−スルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．２７［ＭＨ＋］。
【実施例６１】
【０７７５】
【化２４６】
2009530285.tif 000249
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７６】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに４−フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１５［ＭＨ＋］。
【実施例６２】
【０７７７】
【化２４７】
2009530285.tif 000250
３−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７７８】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに２，５−ジメトキシベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．１７［ＭＨ＋］。
【実施例６３】
【０７７９】
【化２４８】
2009530285.tif 000251
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ（１，５−ａ）ピラジン−８−アミン
【０７８０】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに４−メチルベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］。
【実施例６４】
【０７８１】
【化２４９】
2009530285.tif 000252
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７８２】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに３−フルオロベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．９２［ＭＨ＋］。
【実施例６５】
【０７８３】
【化２５０】
2009530285.tif 000253
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０７８４】
３−シクロブチル−１−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を濃縮ＨＣｌと１５分攪拌した。混合物を真空で濃縮し、質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．０７−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．４３−２．４７（ｍ、４Ｈ）、３．９３−４．０１（ｍ、１Ｈ）、６．３５−６．４９（ｂｓ、２Ｈ）、６．６４−６．７０（ｍ、１Ｈ）、７．０３−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．９５−８．００（ｍ、１Ｈ）、８．１８−８．２３（ｍ、１Ｈ）、１１．９１（ｂｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３０５．１７［ＭＨ＋］。
【実施例６６】
【０７８５】
【化２５１】
2009530285.tif 000254
メチルｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート
【０７８６】
ｔｒａｎｓ−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレートを出発物質として、実施例１０に説明する類似の手順に従って表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１１．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０−６．９０（ｍ、３Ｈ）、６．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｍ、４Ｈ）、１．８０−１．５０（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９０．２８［ＭＨ＋］。
【実施例６７】
【０７８７】
【化２５２】
2009530285.tif 000255
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０７８８】
３７％ＨＣｌ（３０ｍＬ）およびメチルｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物をｒｔで１８時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジエチルエステル（３ｘ１０ｍＬ）および酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、０．３ｇの所望の生成物を生成するため、氷冷したアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｔｄ、Ｊ＝１１．６、３．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｔｄ、Ｊ＝１０．８、３．２、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）および１．５８（ｍｚ、２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７６．０５［ＭＨ＋］。
【実施例６８】
【０７８９】
【化２５３】
2009530285.tif 000256
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０７９０】
トルエン（１．３ｍＬ）中の３−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液をトリメチルアルミニウム（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液で処理した。２５分後、結果として生じた溶液をメチルｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（３０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）で処理し、混合物をｒｔで一晩攪拌した。混合物を２ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）と１０分攪拌した後、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。合成した有機抽出物を水（２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、粗成成物を質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーにかけ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮し、純粋な所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、ｌＨ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．００（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．１５−１．９５（ｍ、４Ｈ）、および１．８５−１．６５（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］。
【実施例６９】
【０７９１】
【化２５４】
2009530285.tif 000257
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０７９２】
３−アミノピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用することを除き、実施例６８に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］。
【実施例７０】
【０７９３】
【化２５５】
2009530285.tif 000258
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルシクロへキサンカルボキサミド
【０７９４】
３−アミノピリジンの代わりにアリニンを使用することを除き、実施例６８に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５１．１６［ＭＨ＋］。
【実施例７１】
【０７９５】
【化２５６】
2009530285.tif 000259
ｔｒａｎｓ−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０７９６】
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＥ：水（５：１）（２ｍＬ）に加え、混合物をアルゴンで１０分脱ガスした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で１時間マイクロウェーブにかけた。混合物を真空で濃縮し、ＤＭＳＯで溶かし、所望の生成物を得るために質量分離分取高性能液体クロマトグラフィーによって精製した。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝７．６、０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ、４Ｈ）および１．６５（ｍ、４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］。
【実施例７２】
【０７９７】
【化２５７】
2009530285.tif 000260
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジア−３−イル）−Ｎ−エチルシクロへキサンカルボキサミド
【０７９８】
エチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応の完了時に（ＬＣＭＳによって観察）、混合物を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）に加えた。結果として生じた沈殿物をろ過によって集め、冷アセトニトリル（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ１１．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝４．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝４．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８−７．００（ｍ、２Ｈ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）および１．０２（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍｉｘ４０３．０９［ＭＨ＋］．
【実施例７３】
【０７９９】
【化２５８】
2009530285.tif 000261
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルシクロへキサンカルボキサミド
【０８００】
エチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを使用することを除き、実施例７２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１５．２２［ＭＨ＋］。
【実施例７４】
【０８０１】
【化２５９】
2009530285.tif 000262
ベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート
【０８０２】
ベンジル｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバメート（１．００ｇ、０．００１８０ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．５１７ｇ、０．００１９８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（７．７ｍＬ）、水（１．４ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１７ｇ，０．００３６０ｍｏｌ）の混合物を３回脱ガスし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理し、もう一度脱ガスした。結果として生じた混合物を、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する前に１００℃で一晩加熱し、水（２Ｘ３０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空で濃縮した。分離した粗成成物を、ＭｅＯＨ１：１：０．０５中のヘキサン→ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：５％２ＭＮＨ３で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．１３−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．８２（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．１３−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、５Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ＋］。
【実施例７５】
【０８０３】
【化２６０】
2009530285.tif 000263
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−フラミド
【０８０４】
酢酸の代わりに２−フル酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５．２０［ＭＨ＋］。
【実施例７６】
【０８０５】
【化２６１】
2009530285.tif 000264
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０８０６】
酢酸の代わりに安息香酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．２５［ＭＨ＋］。
【実施例７７】
【０８０７】
【化２６２】
2009530285.tif 000265
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド
【０８０８】
酢酸の代わりにシクロブタンカルボン酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２５［ＭＨ＋］。
【実施例７８】
【０８０９】
【化２６３】
2009530285.tif 000266
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０８１０】
酢酸の代わりに３，５−メトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３５［ＭＨ＋］。
【実施例７９】
【０８１１】
【化２６４】
2009530285.tif 000267
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド
【０８１２】
酢酸の代わりに２，４−ジメトキシ安息香酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３３［ＭＨ＋］。
【実施例８０】
【０８１３】
【化２６５】
2009530285.tif 000268
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ホルムアミド
【０８１４】
酢酸の代わりにギ酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１０［ＭＨ＋］。
【実施例８１】
【０８１５】
【化２６６】
2009530285.tif 000269
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０８１６】
酢酸の代わりに（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．３０［ＭＨ＋］。
【実施例８２】
【０８１７】
【化２６７】
2009530285.tif 000270
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０８１８】
酢酸の代わりに３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７３．３５＆５７５．３１［ＭＨ＋］．
【実施例８３】
【０８１９】
【化２６８】
2009530285.tif 000271
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝イソキノリン−２−カルボキサミド
【０８２０】
酢酸の代わりにイソキノリン−２−カルボン酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１６．４０［ＭＨ＋］。
【実施例８４】
【０８２１】
【化２６９】
2009530285.tif 000272
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝インドール−３−カルボキサミド
【０８２２】
酢酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．４６［ＭＨ＋］。
【実施例８５】
【０８２３】
【化２７０】
2009530285.tif 000273
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８２４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用することを除き、実施例２に説明されるように調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０８−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．４６（ｍ、４Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、１Ｈ）、６．４２（ｂｓ、２Ｈ）、６．６７（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１４（ｍ、３Ｈ）、７．４３−７．４７（ｍ、２Ｈ）および１１．８３（ｂｓ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３８．２６［ＭＨ＋］。
【実施例８６】
【０８２５】
【化２７１】
2009530285.tif 000274
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８２６】
シクロブタンカルボン酸の代わりに４−メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を使用することを除き、実施例２に記載の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロフォルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ、２Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．１３Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５（ｔ、Ｊ＝７．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）および９．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９６．１５［ＭＨ＋］。
【実施例８７】
【０８２７】
【化２７２】
2009530285.tif 000275
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（プロピルスルフォニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８２８】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりにプロパン−２−スルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．０６［ＭＨ＋］。
【実施例８８】
【０８２９】
【化２７３】
2009530285.tif 000276
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルスルフォニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８３０】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりにベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．２９［ＭＨ＋］。
【実施例８９】
【０８３１】
【化２７４】
2009530285.tif 000277
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８３２】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．１９［ＭＨ＋］。
【実施例９０】
【０８３３】
【化２７５】
2009530285.tif 000278
ｔｒａｎｓ−３−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］シクロへキサンカルボキサミド
【０８３４】
シクロプロピルアミンの代わりに（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを使用することを除き、実施例７２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１１［ＭＨ＋］。
【実施例９１】
【０８３５】
【化２７６】
2009530285.tif 000279
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（３−ブロモフェニル）アセトアミド
【０８３６】
酢酸の代わりに３−ブロモフェニル酢酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５７．２１および５５９．２０［ＭＨ＋］。
【実施例９２】
【０８３７】
【化２７７】
2009530285.tif 000280
Ｎ−｛［ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，６−ジクロロ５−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド
【０８３８】
酢酸の代わりに（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）酢酸を使用することを除き、実施例２２に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２．２１［ＭＨ＋］。
【実施例９３】
【０８３９】
【化２７８】
2009530285.tif 000281
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−α］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８４０】
ｌ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりにインドール−５−ボロン酸を使用することを除き、実施例２４に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．９７［ＭＨ＋］。
【実施例９４】
【０８４１】
【化２７９】
2009530285.tif 000282
ｔｒａｎｓ−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−１−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ベンゾイミダゾｌ−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０８４２】
３−アミノピリジンの代わりに２−アミノベンゾイミダゾールを使用することを除き、実施例６８に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．９７［ＭＨ＋］。
【実施例９５】
【０８４３】
【化２８０】
2009530285.tif 000283
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８４４】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）と１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、２−ホルミルキノリン（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で処理し、３００ワット、１２０℃で２０分マイクロウェーブにかけた。混合物を真空で濃縮し、残留物をＳＣＸイオン交換カートリッジ上でメタノールを投入して溶解した後、メタノール中で１ＭＮＨ４ＯＨで溶出した。得られた半純粋物質を、半分取高性能液体クロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．１３−２．３３（ｍ、４Ｈ）、２．９０（ｔ、Ｊ＝１０．８６、９．６０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４７（ｄ、Ｊ＝１０．１１Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝８．０８、７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝８．３４、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）および８．３９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７４．２３［ＭＨ＋］。
【実施例９６】
【０８４５】
【化２８１】
2009530285.tif 000284
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルスルフォニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８４６】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりにチオフェン−２−スルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１６［ＭＨ＋］。
【実施例９７】
【０８４７】
【化２８２】
2009530285.tif 000285
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８４８】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに３−メチルベンゼンスルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］。
【実施例９８】
【０８４９】
【化２８３】
2009530285.tif 000286
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）スルフォニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−α］ピラジン−８−アミン
【０８５０】
ｎブタンスルフォニルクロライドの代わりに１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルフォニルクロライドを使用することを除き、実施例５９に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７７．２０［ＭＨ＋］。
【０８５１】
必要に応じて化学文献を使用する、前述の手順と同様にして以下を調製した。
【０８５２】
【表２】
2009530285.tif 000287
2009530285.tif 000288
2009530285.tif 000289
2009530285.tif 000290
2009530285.tif 000291
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2009530285.tif 000293
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2009530285.tif 000295
2009530285.tif 000296
2009530285.tif 000297
2009530285.tif 000298
2009530285.tif 000299
2009530285.tif 000300
2009530285.tif 000301
2009530285.tif 000302
2009530285.tif 000303
2009530285.tif 000304
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2009530285.tif 000311
2009530285.tif 000312
【０８５３】
以下の化合物は、ｍＴＯＲの阻害剤として活性であることが予想される。ここで、ＸはＮまたはＣＨである。
【０８５４】
【表３】
2009530285.tif 000313
2009530285.tif 000314
【０８５５】
細胞系：ヒトの癌細胞系をＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅＣｕｌｔｕｒｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）より購入した。細胞系Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、ＳＷ１５７３、Ｈ１７０３、Ｈ２９２、Ｈ３５８、ＨＣＴ−１１６、ＨＴ−２９、ＦＥＴ、ＧＥＯ、ＳＷ４８０、Ｃｏｌｏ２０５ＣＢＳ、ＢｘＰＣ３、ＨＰＡＣ、ＣＦＰＡＣ、ＭｉａＰａｃａ−２、Ｐａｎｃｌ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−２０、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｈ４４１、Ｈ３２２、Ａ１１６５、Ｉｇｒｏｖ−１、Ｏｖｃａｒ−３、ＣＡ−ＯＶ−３、ＭＤＡＨ２７７４、ＳＷ６２６、ＳＫＯＶ−３、Ｃａｌ−２７、ＲＰＭＩ２６５０、およびＭＤＡ−ＭＢ−２３１は、１０％ＦＣＳを含む、ＡＴＣＣによって処方される媒体中で成長させた。Ｈｓｃ−２、Ｈｓｃ−４およびＯＶＫ−１８はＲｉｋｅｎＣｅｌｌＢａｎｋより得、ＲｉｋｅｎＣｅｌｌＢａｎｋの推奨する条件に従って培養した。ＨＮＳＣＣ１４８３、ＨＮＳＣＣ１３８６、ＨＮＳＣＣ１１８６はＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇからの寄贈品であり、１０％ＦＣＳの１：１ＤＭＥＭ：ＨａｍｓＦ１２で培養した。Ｏｖｃａｒ−４、Ｏｖｃａｒ−５およびＯｖｃａｒ−８はＮＣＩより得、１０％ＦＣＳのＲＰＭＩで成長させた。ＨＮ５は学術調査環からの寄贈品であり、１０％ＦＣＳおよびＭＥＭ中で培養した。
【０８５６】
細胞増殖の測定：細胞増殖はＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して決定した。細胞系は、９６ウェルプレート中でウェルあたり３０００の細胞密度で播種した。２４時間後、プレートに置かれた細胞に、単剤または組み合せのいずれかで、薬剤をさまざまな濃度で投薬した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏのシグナルは投薬から７２時間後に決定した。
【０８５７】
アポトーシスの測定：カスパーゼ３／７活性が増加によって測定されるアポトーシスの誘導はカスパーゼ３／７Ｇｌｏアッセイ（ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用して決定した。細胞系は、９６ウェルプレート中であたり３０００の細胞密度で播種した。２４時間後、プレートに置かれた細胞に、単剤または組み合せのいずれかで、薬剤をさまざまな濃度で投薬した。カスパーゼ３／７Ｇｌｏのシグナルは投薬から２４時間後に決定した。カスパーゼ３／７活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で処理した平行板を使用してウェルごとの細胞に正規化した。以下の式を使用して各ウェルのシグナルを正規化した。カスパーゼ３／７Ｇｌｏ発光単位／ＤＭＳＯ制御のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ部分のすべてのグラフはＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して作成した。
【０８５８】
相加性および相乗性の分析：ラパマイシンおよびエルロチニブの組み合せの効果の相加性、相乗性または拮抗性を分類するためにＢｌｉｓｓ加法モデルを使用した。方程式を使用して組み合せた阻害についての理論的曲線を計算した：Ｅｂｌｉｓｓ＝ＥＡ＋ＥＢ−ＥＡ＊ＥＢ、ＥＡおよびＥＢは、特定の濃度の薬剤Ａのみおよび薬剤Ｂのみによって得られる部分的阻害である。ここでＥｂｌｉｓｓは、２つの薬剤の組み合せがまさしく相加である場合に予想される部分的阻害である。実験的に測定された部分的阻害がＥｂｌｉｓｓ以下の場合、この組み合せは相乗効果的であるといえる。実験的に測定された部分的阻害がＥｂｌｉｓｓ以上の場合、この組み合せは拮抗的であるといえる。投与反応曲線について、Ｂｌｉｓｓ加法値は、薬剤Ｂの定期的投与との組み合せた場合の薬剤Ａの様々な投与について計算した。これにより、薬剤Ｂが薬剤Ａの効力に影響を及ぼしたか否か、あるいは固有活性を変化させたか否かを評価することができた。すべてのグラフはＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈｐａｄＳｏｆｔｗａｒｅ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して作成した。
【０８５９】
タンパク質の調製およびウエスタンブロット法：
細胞抽出物を界面活性剤溶解により調製した（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−Ｈｃｌ、ｐＨ  ８．０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％  ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ、プロテアーゼ阻害剤（Ｐ８３４０、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ）およびホスファターゼ阻害剤（Ｐ５７２６、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｕｉｓ，Ｍｏ）カクテル含有）。可溶性タンパク濃度をミクロ−ＢＳＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ）によって決定した。タンパク質免疫検出を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ分離タンパク質のニトロセルロースへの電気泳動転送、抗体と培養し、化学発光法第２ステップ検出（ＰｉｃｏＷｅｓｔ；Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）によって行った。抗体は以下を含む：ＥＧＦＲ、リン−ＥＧＦＲ（Ｙ１０６８）、ＥｒｂＢ２、リン−ｅｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、リン−ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、リン−ｐ４２／ｐ４４、リン−Ａｋｔ（４７３）、リン−Ａｋｔ（３０８）、総Ａｋｔ、リン−Ｓ６（２３５／２３６）、および総Ｓ６。総ＥｒｂＢ３（ＳａｎｔａＣｒｕｚＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ，ＣＡから得た）以外のすべての抗体はＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）より得た。下流シグナルタンパク質のリン酸化反応におけるエロチニブ効果の分析について、エロチニブを指示する濃度で加え、細胞を３７℃で２時間培養し、細胞系を約７０％密集度に成長させた。ここに示すように、１０ｎｇ／ｍＪＥＧＦリガンドを５分間加えた。媒地を取り除き、細胞をＰＢＳで２回洗浄した後、細胞を記載のように溶解した。
【０８６０】
異種移植片実験：
雌のＣＤ−１ｎｕ／ｎｕネズミ（ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）に収穫したＣａｌｕ−６ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞を、腋窩部でネズミの脇腹に単一皮下位置に移植した。腫瘍を２００＋５０ｍｍ３まで成長させ、動物をグループ内で約同一体重を有する（＊ｌ−１ｇ）、１グループにつき８匹の治療群（以下を参照）に分類し、尾に恒久的な認識として刺青を施した。腫瘍容積および体重を週２回測定した。腫瘍体積をノギスによって２方向測定することで決定し、以下の式を使用して計算した。腫瘍容積＝（長さ×幅２）／２。データを、各グループにたいする腫瘍容積および体重の平均値における％変化として図表にした。腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を％ＴＧＩ＝１００（１−Ｗ１／Ｗｃ）として決定し、Ｗｔはｘ時における治療グループの腫瘍容積中央値であり、Ｗｃはｘ時における対照グループの腫瘍容積中央値である。Ｔａｒｃｅｖａを、ＷＦＩ（注射用水）液中の６％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（ＣｙＤｅｘ，Ｉｎｃ）において投与し、すべての対照動物に同一量の賦形剤を投与した。Ｔａｒｃｅｖａ動物に、１８日間１日１回の強制経口によって投与し、％ＴＧＩを１９日目に測定した。ラパマイシンを、ＷＦＩ中４％エタノールｌ／５％ＰＥＧ４００／５％Ｔｗｅｅｎ８０で投与した。ラパマイシン動物は１日、８日および１５日目に腹腔内投与によって投与し、すべての対象動物は同一量の賦形剤を投与した。
【０８６１】
処理グループ：
セット１＝賦形剤対照。
セット２＝Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）単独１００ｍｇ／ｋｇ毎日。
セット３＝ラパマイシン単独４ｍｇ／ｋｇ（１／８／１５日目）。
セット４＝Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）＋ラパマイシン４ｍｇ／ｋｇ−（１／８／１５日目）。
【０８６２】
結果
ＮＳＣＬＣ、結腸、膵臓、および乳癌腫瘍にたいするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の併用の効果についての研究
ＮＳＣＬＣ、結腸、膵臓、および乳癌腫瘍から生成した２２細胞系のエルロチニブに対する感受性を測定した。これらの細胞系の成長を阻害するための１０μＭエルロチニブの能力は図１に示す。これらの細胞系はエルロチニブに対しある範囲の感受性を示すことが発見され、高い感受性を示すための切り捨て基準として、５０％以上の最大成長阻害が選択された。細胞系におけるこのグループのＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路におけるエルロチニブ効果を分析した。３つの最も感受性細胞系（Ｈ２９２、Ｈ３５８、およびＢｘＰＣ３）および３つの比較的非感受性の細胞系（Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、およびＨＣＴ−１１６）をさらなる調査で選択した。異種移植片実験は、このグループの細胞系にたいする感受性の我々のインビトロ分類を前もって確認している（非表示データ、およびＴｈｏｍｐｓｏｎ，Ｓ．ｅｔａｌ．（２００５）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６５（２０）：９４５５−９４６２，ｆｏｒＨ４６０ａｎｄＣａｌｕ６）．Ｓ６のリン酸化反応をｍＴＯＲの活性に対する読み出し情報として選択した。３つの感受性上皮細胞株において、エルロチニブは効果的にｐＳ６のリン酸化反応を下方制御することが発見された一方、ＭＥＴを受けている比較的非感受性細胞系においてはＳ６リン酸化反応の下方制御がそれほど顕著ではないことが認められた。これらの結果は、ＥＧＦＲ阻害に対して感受性または比較的非感受性である他の細胞系におけるシグナル経路を示す報告と一致する。（Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔａｌ．（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０２：３７８８−３７９３；Ｍｏａｓｓｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｔａｌ．．（２００１）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６１：７１８４−７１８）．６１：７１８４−７１８）．
【０８６３】
グリア芽腫および腎細胞癌の以前の研究は、これら２つの癌腫に対するＥＧＦＲとラパマイシンの組み合せの可能性を立証している（Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．ｅｔａｌ．（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０２：３７８８−３７９３；Ｍｏａｓｓｅｒ，Ｍ．Ｍ．ｅｔａｌ．．（２００１）ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．６１：７１８４−７１８、Ｇｅｍｍｉｌｌ，Ｒ．Ｍ．ｅｔａｌ．（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９２：２２６６−２２７７、Ｇｏｕｄａｒ，Ｒ．Ｋ．ｅｔａｌ．（２００５）ＭｏＩ．ＣａｎｃｅｒＴｈｅｒ．４：１０１−１１２）。４：１０１−１１２）．例えば、ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ遺伝子（ＶＨＬ）内に突然変異寄生する腎細胞癌、または関節硬化（ＴＳＣ）突然変異を伴うこれら癌細胞はゲフィチニブおよびラパマイシンの組み合せに感作される（Ｇｅｍｍｉｌｌ，Ｒ．Ｍ．ｅｔａｌ．（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ９２：２２６６−２２７７）。ＥＧＦＲ阻害剤とｍＴＯＲの阻害剤の組み合せは、ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）に対する切断型突然変異の非常に高頻度によって特徴づけられる、グリア芽腫における所見をも示している。本発明者は、特定の突然変異のこれらのグループによって特徴付けられない他の腫瘍種もまたＥＧＦＲ阻害剤とｍＴＯＲ阻害剤の組み合せに反応するか否かを判断することを追及した。結腸、肺、乳および膵臓癌から生成した細胞系をさらなる分析のために選択した。細胞系パネルの成長におけるラパマイシン単独の少量投与の効果を最初に試験した。図３Ａは、ラパマイシンに対する細胞系の最大阻害を示す。Ｈ２９２およびＢｘＰＣ３を含むいくつかの細胞系は、ラパマイシン単独による幾分の成長阻害を示す。すべての細胞系において、ラパマイシンは効果的にＳ６のリン酸化反応を下方制御する可能性があることが確認された。代表的なパネルを図４に示す。これらの結果はｍＴＯＲ経路の阻害単独がどれほど細胞増殖に持続的に効果を及ぼすのには十分でないかを示す。
【０８６４】
ラパマイシンとエルロチニブを組み合せることの効果を次の２つの評価基準、１．効能および２．固有効果について測定した。我々の相加性、相乗性、または拮抗性作用の評価は、物質および方法のセクションに記載されるブリス加法モデルを基本とした。このモデルは、確実なＩＣ５０値を得ることのできない、単剤としてのラパマイシンまたはエルロチニブに対する最大効果が十分に低い場合、薬剤相互作用の性質の評価を可能にするので、アイソボログラムまたは結合指数（ＣＩ）分析に替えて選択した。単剤としてのエルロチニブに比較的非感受性である細胞系については、薬剤に対する溶解度、ＩＣ５０値はしばしば１０μＭ以上である。さらに、アイソボログラムおよび結合指数分析は共に、ＩＣ５０値一基準を基本とし、データ内の変動を直接反映せず、限らずとも相乗効果が顕著である範囲を示すものではない。ブリス加法モデルはまた固有有効性における変化を評価することも可能である。アイソボログラムおよびＣＩ分析は共に、効能における変化のみを反映するが、固有有効性における変動も臨床的に意味がある可能性がある。このアプローチは、薬剤併用を含む高生産性研究について記載された（Ｂｏｒｉｓｙ，Ａ．Ａ．ｅｔａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：７９７７−７９８２）。
【０８６５】
エルロチニブとラパマイシンの組み合せのデータは図３Ｂに要約する。エルロチニブがラパマイシンと組み合された場合の最大固有有効性の部分的増加を示す（図３Ｂ）。データは、組み合せが厳密に実質上相加である場合に予想される上記細胞成長におけるパーセント減少を表す。ここでのＢｌｉｓｓ＝０は、組み合せが直接相加であることを示し、Ｂｌｉｓｓ＞０は加算性を超える（相乗効果）最大阻害におけるパーセント増加を示し、Ｂｌｉｓｓ＜０は加算性（相乗効果）からの最大阻害におけるパーセント減少を示す。正Ｂｌｉｓｓ値によって記録される相乗効果は１３および２２の細胞系で認められた。９つのエルロチニブ敏感な細胞系のうちの６つは、ラパマイシンとの純粋な加算性（約Ｂｌｉｓｓ＝０）を示し、ＨＣＴｌ５，ＭＤＡ−ＭＢ−４６８およびＨＰＡＣは例外的に相乗効果を示した。エルロチニブに対して最も敏感な３つの細胞系は（すなわちＨ２９２、Ｈ３５８、およびＢｘＰＣ３）純粋な加算性を示した。しかしながら、これら２つの対象とする薬剤は、エルロチニブに対して比較的鈍感である１３のうち１０の細胞系において細胞成長を阻害するために相乗的に作動する。試験した細胞系について、エルロチニブとラパマイシンの組み合せが拮抗するものはない。ＨＣＴ−１１６およびＭＤＡ−４６８は相乗効果を示したものである。これら細胞系の両方は遺伝子的欠損を含むことが報告されており、これはＥＧＦＲ非依存性のｍＴＯＲの活性化の結果となる。ＨＣＴ−１１６はＰＩ３Ｋにおける突然変異を有し、成長因子非依存性の常時発現をもたらす。ＭＤＡ−４６８はＰＴＥＮの欠失を有すると報告されている。このＰＩ３Ｋ経路阻害の損失はＥＧＦＲの部分的独立性のｍＴＯＲの持続的活性化につながる。これらの突然変異のＡｋｔ−ｍＴＯＲ経路下流を標的化することで、それを効果的に停止することができる。実際に、ラパマイシンは、Ｓ６リン酸化反応を十分に阻止する能力を示すことでこの経路を十分停止することができる。阻害の合計は、それぞれの対象とする薬剤単独の効果を上回る。
【０８６６】
１０μＭエルロチニブの存在および非存在の成長阻害におけるラパマイシンの様々な濃縮剤の効果は図５に示す。ここでブリスは、エルロチニブとラパマイシンの組み合せが純粋に加算性である場合に予想される論理的曲線を表す。３つの最も敏感な細胞系（Ｈ２９２、Ｈ３５８、およびＢｘＰＣ３）について、ブリス分析は，エルロチニブがラパマイシンとまさに加算性であることを示す。これは、データ（非表示）のアイソボログラム分析によって確認された。エルロチニブに比較的鈍感な上記で選択された３つの細胞系について（Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、およびＨＣＴ−１１６）、組み合せは相乗効果を示すことが分かった。これは、効能の増加および最大固有有効性の増加の両方を反映するものである。例えば、Ｈ４６０細胞は、ラパマイシンがエルロチニブと組み合された場合、効力における１０倍のシフト（２６７ｐＭから２１ｐＭ）のみならず、約６０％（３４％から５６％）の最大固有有効性における増加を示す。
【０８６７】
上記インビトロ観察が、インビボの異種移植片モデルに拡張されるか否かを調査するために、エルロチニブとラパマイシンの組み合せをＣａｌｕ６異種移植片モデルで試験した。細胞培養研究によって予想されたように、エルロチニブおよびラパマイシンのいずれも、単剤としては腫瘍成長の阻害に実質的な効果を有しなかった。しかしながら、これら２つの薬剤が組み合わされると、腫瘍成長を阻止することにおいて相加効果以上を示した。これらの結果は図６に示す。１９日目に、エルロチニブとラパマイシンの組み合せで腫瘍成長において５６％の減少がある一方、それらが単剤として投与された場合、いずれの薬剤による腫瘍の減少において統計的に顕著な現象がなかった。１９日目までに、エルロチニブまたはラパマイシンのいずれかによって治療される動物の腫瘍同様対照動物における腫瘍は、動物が犠牲になる点まで成長する一方で、組み合せを受けている動物は２９日以上生き延びた（データ非表示）。
【０８６８】
考察：
ＥＧＦＲに下法調節的に作用する分子標的化された医薬品は細胞内で異なるシグナルカスケードの数を調節する。任意の１つの経路の活性低下が必要とされるが、腫瘍細胞成長を阻止するのに十分ではない。ＥＦＧＲ阻害剤については、ＰＢＫ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲ経路の下方制御は成長阻害に対する感度と追随するように思われる。ＥＧＦＲの遮断に比較的鈍感である細胞系において、ｍＴＯＲ経路は不十分に阻害されるように思われる。ｍＴＯＲ経路の持続的活性に潜在的に導く構造は以下を含む。ＩＧＦｌＲおよびＦＧＦＲを含む他の成長因子受容体は、構造的に活性化しているＰＩ３Ｋ突然変異体、またはＰＴＥＮ活性を欠いたものなどの、特定の突然変異体である。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤に比較的鈍感である細胞系において、複数の位置における阻止が必要であることがある。小分子ＧＦＲキナーゼ阻害エルロチニブとｍＴＯＲ阻害剤の組み合せの効果を測定した。エルロチニブに比較的鈍感な細胞系はラパマイシンによる処理によって敏感になることが分かった。これは可能性の変化および最大固有有効性の増加の両方を反映するものである。
【０８６９】
ラパマイシンとエルロチニブの組み合せはさらにＣａｌｕ６異種移植片モデルで特徴付けられた。ラパマイシンおよびエルロチニブのいずれも単剤としては顕著な腫瘍成長の減少を示さないが、組み合せにおいては腫瘍成長の明白な減少を示した。
【０８７０】
上記の結果は、阻害剤腫瘍成長に対するＥＧＦＲ阻害剤の活動の構造のより一層の理解を提供し、単剤治療に比べて併用治療により最も利益を得るであろう患者人口を選ぶに当たり医師を援助することになる。
【０８７１】
要約すると、本研究で、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤およびｍＴＯＲ阻害剤の組み合せは、ヒト乳、結腸、ＮＳＣＬ、または膵臓癌細胞の成長において相乗効果的または付加的阻害効果以上を有することができる。従って、ｍＴＯＲ阻害剤は、ＥＧＦＲキナーゼの効果に対して、腫瘍細胞を敏感にすることができる薬剤として作用することができる。
【０８７２】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤と、ｍＴＯＲＣ１およびＭＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合せの腫瘍への影響の研究。
卵巣、ＮＳＣＬＣ、膵臓、およびＨＮＳＣＣ腫瘍から生成した２３細胞系の化合物Ａに対する感受性を測定した。２０μＭ化合物Ａのこれらの細胞系の成長阻害能力は図７に示す。５０％以上の最高成長阻害を高い敏感性の基準として選び、これらのうち１つを除くすべてが非常に敏感であると分類することができる。エルロチニブと組み合せることで、化合物Ａは試験した細胞系の大部分における細胞の増殖を相乗効果的に阻害する。これらの発見は図８（ＮＳＣＬＣおよび膵臓）および図９（卵巣、ＨＮＳＣＣおよび乳）に要約する。試験した各細胞系において、この組み合せは最大効果を向上し、相乗効果的であり、この組み合せはＥＣ５０を減少させる結果になった。記載のとおり、相乗効果をブリス加法モデルを使用して評価した。ＮＳＣＬＣおよび膵臓細胞系のパネル内で、化合物Ａおよびエルロチニブの組み合せは試験した４つの間葉細胞系内で相乗効果的であり、４つの上皮細胞系内で付加的であった。エルロチニブの存在下または非存在下における成長阻害に対する化合物Ａの様々な濃度の効果は図１０（ＮＳＣＬＣ）および図１１（膵臓）に示す。ここではブリスは、エルロチニブと化合物Ａの組み合せが純粋に付加的である場合に予想される論理的曲線を表す。４つの間葉ＮＳＣＬＣ細胞系について（図１０Ａ）ブリス分析はエルロチニブと化合物Ａの組み合せは相乗効果的であることを示す。これは、効能の増加および最大固有有効性の増加の両方を反映するものである。４つの上皮ＮＳＣＬＣ細胞系について（図１０Ｂ）、この組み合せは付加的である。膵臓癌細胞系のパネル内で、エルロチニブと化合物Ａの組み合せは試験した２つの間葉細胞系内で相乗効果的であり、上皮細胞系内で付加的であった（図１１）。試験した卵巣癌およびＨＮＳＣＣ細胞系の一組について、代表的な投与反応曲線を示す（図１２）。卵巣およびＨＮＳＣＣ細胞系のパネル内において、間葉表現型と増殖の相乗効果的な阻害の間の厳密な相関関係は認められなかったが、エルロチニブと化合物Ａの組み合せは試験した細胞系の大部分において相乗効果的であり（例えばＩｇｒｏｖ−１Ｏｖｃａｒ−３、ＨＮＳＣＣ１４８３）残りにおいて添加的であった（例えばＣＡ−ＯＶ−３）。試験した細胞系について、エルロチニブと化合物Ａの組み合せが拮抗するものはない。
【０８７３】
ＮＳＣＬＣと膵臓細胞系の一組において、化合物Ａとエルロチニブの組み合せは試験した１つの細胞を除くすべての細胞において単剤のいずれよりも高い度合いでアポトーシスの誘導を可能にすることを示した（図１３）。この細胞系において、Ａｌ１６５であるアポトーシスのレベルは化合物Ａのみでの治療に由来するレベルと同等であった。
この組み合せは間葉および上皮細胞系の両方においてアポトーシスを増進した。同様に、３つの卵巣細胞系において、エルロチニブと化合物Ａの両方は処理した細胞ＤＭＳＯに関係のあるアポトーシスを増進し、エルロチニブと化合物Ａの組み合せは単剤のいずれよりも高い度合いでアポトーシスの誘導を増進した（図１４）。
【０８７４】
化合物Ｂは、ＨＮＳＣＣおよび卵巣細胞系のパネル内で増殖抑制作用が顕著である（図１４）。１０μＭ化合物Ｂのこれらの細胞系の成長阻害能力は図１５に示す。５０％以上の最高成長阻害を高い敏感性の基準として選び、これらのうち２つを除くすべてが非常に敏感であると分類することができる。エルロチニブと組み合せることで、化合物Ｂは試験した細胞系の大部分における細胞の増殖を相乗効果的に阻害する。エルロチニブの存在下または非存在下における成長阻害に対する化合物Ｂの様々な濃度の効果は図１６に示す。記載のとおり、相乗効果をブリス加法モデルを使用して評価した。試験した細胞系について、エルロチニブと化合物Ｂの組み合せが拮抗であるものはない。
【０８７５】
エルロチニブと化合物Ｂの組み合せはまた、１つの卵巣および１つのＨＮＳＣＣ細胞系におけるいずれの単剤よりも高い度合いでアポトーシスを増進することを示した（図１７）。これらの細胞系におけるエルロチニブと化合物Ｂはそれぞれ、ＤＭＳＯ処理した細胞に関連するアポトーシスの緩やかな増進を促す能力があり、２つの対象とする薬剤の組み合せはアポトーシスを２０倍以上誘導する結果になった。
【０８７６】
略語
ＥＧＦは上皮細胞増殖因子であり、ＥＧＦＲは上皮細胞増殖因子受容体であり、ＥＭＴは上皮間葉転換であり、ＭＥＴは間葉上皮転換であり、ＮＳＣＬは非小細胞肺であり、ＮＳＣＬＣは非小細胞肺癌であり、ＨＮＳＣＣは頭頸部へん平上皮癌であり、ＣＲＣは結腸直腸癌であり、ＭＢＣは転移性乳癌であり、Ｂｒｋは乳癌キナーゼ（タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）としても知られる）であり、ＦＣＳはウシ胎仔血清であり、ＬＣは液体クロマトグラフィーであり、ＭＳは質量分析であり、ＩＧＦ−Ｉはインシュリン様成長因子−１であり、ＴＧＦαは形質転換成長因子アルファであり、ＨＢ−ＥＧＦはヘパリン結合性上皮成長因子であり、ＬＰＡはリゾホスファチジン酸であり、ＩＣ５０は半最大発育阻止濃度であり、ｐＹはホスホチロシンであり、ｗｔは野生型であり、ＰＢＫはホスファチジル・イノシトール−３キナーゼであり、ＧＡＰＤＨはグリセロアルデヒド３−リン酸デヒドロゲナーゼであり、ＭＡＰＫはマイトジェン活性化タンパクキナーゼであり、ＰＤＫ−Ｉは３−イノシトールリン脂質依存性タンパク質キナーゼ１であり、Ａｋｔはウイルスの癌遺伝子ｖ−Ａｋｔの細胞相同物であり、タンパク質キナーゼＢとして知られ、ｍＴＯＲはラパマイシンの哺乳類対象であり、４ＥＢＰ１は真核翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）結合である。プロテイン−１はＰＨＡＳ−Ｉとしても知られ、ｐ７０Ｓ６Ｋは７０ｋＤａリボソームタンパク質−Ｓ６キナーゼ、ｅＩＦ４Ｅは真核翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）であり、ＲａｆはＲａｆ腫瘍遺伝子のタンパク質キナーゼ生成物であり、ＭＥＫはＥＲＫキナーゼであり、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼとしても知られ、ＥＲＫは細胞外液信号統制タンパク質キナーゼであり、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼとしても知られ、ＰＴＥＮはホスファチジルイノシトールリン酸塩ホスファターゼである「染色体１０上で削除されたホスファターゼおよびテンシンの相同タンパク」であり、ｐＰＲＯＴＥＩＮはリン酸化タンパクであり、「タンパク」はリン酸化されたいかなるタンパク質、例えばＥＧＦＲ、ＥＲＫ、Ｓ６などであり、ＰＢＳはリン酸緩衝食塩水であり、ＴＧＩは腫瘍成長阻害剤であり、ＷＦＩは注射用水であり、ＳＤＳはドデシル硫酸ナトリウムであり、ＥｒｂＢ２は「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２芽球白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ２」であり、ＨＥＲ−２としても知られ、ＥｒｂＢ３は「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２芽球白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ３」であり、ＨＥＲ−３としても知られ、ＥｒｂＢ４は、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２芽球白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ４」であり、ＨＥＲ−４としても知られ、ＦＧＦＲは、線維芽細胞増殖因子受容体であり、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドである。
【０８７７】
参照による援用
本書に公開されるすべての特許、公開特許申請および他の参考文献は、参照により本願に明示的に組込まれる。
【０８７８】
等価
当業者は、本明細書で特に記載された特定の実施形態と多数の同等のものを、通常の実験を使用するだけで、認識する、または解明することができる。かかる等価は以下の請求項の範囲に含まれることを意図する。
【図面の簡単な説明】
【０８７９】
【図１】４つの腫瘍種類から生成された２２個の細胞系のエルロチニブによる成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、１０μＭのエルロニチブの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害を、限界基準として使用した。
【図２】３つの敏感な細胞系および３つの比較的鈍感な細胞系のパネルにおけるｐＥＧＦＲ、ｐＥＲＫ、およびｐＳ６に対するエルロチニブの効果を示す免疫ブロット。細胞は、エルロチニブまたはＤＭＳＯ賦形剤単独で２時間処理され、溶解物が調合され、ウエスタンブロットのゲル上で実施された。
【図３Ａ】Ａ．細胞系のラパマイシンに対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、３０ｎＭのラパマイシンの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。
【図３Ｂ】Ｂ．エルロチニブおよびラパマイシンに対する、細胞系の感受性。正のブリス値に示されるように、相乗効果は、２２個中１３個の細胞系に認められた。ブリス値の計算は、物質および方法のセクションで記載される。
【図４】ラパマイシンがエラロニチブに対して、敏感または比較的鈍感である細胞系内のｐＳ６（２３５／２３６）を下方調節することを示す免疫ブロット。細胞は、ラパマイシン、エルロチニブ、またはその併用にて２時間処理された。細胞溶解前に、２ｎｇ／ｍｌのＥＧＦリガンドが８分間加えられたことを示す。
【図５】エラロニチブの存在下または非存在下における、３つの敏感な細胞系（Ｈ３５８、Ｈ２９２、およびＢｘＰＣ３）および３つの比較的鈍感な細胞系（Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、およびＨＣＴ−１１６）の増殖に対するラパマイシンの濃度変化による影響。破線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブとラパマイシンの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図６】Ｃａｌｕ６異種移植片モデルにおける、成長阻害に対する、エルロチニブとラパマイシンの相乗的な併用効果。左パネルの併用の腫瘍量に対する相乗効果は、１９日間に渡って認められる。右パネルの１９日目分のデータは、別途表示される。
【図７】上皮および間葉双方のＮＳＣＬＣならびに膵臓細胞、および卵巣ならびに頭頸部へん平上皮癌細胞の増殖は、単剤としてのｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａに対して敏感である。４つの腫瘍種類から生成された２３個の細胞系の化合物Ａによる成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、２０μＭの化合物Ａの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害が、限界基準として使用可能である。
【図８】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、間葉ＮＳＣＬＣおよび膵臓腫瘍細胞に対して相乗的である。非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）および膵臓癌細胞系のパネルに対する、化合物Ａおよびエルロチニブの併用の効果。表は、各細胞系の細胞系が生成された腫瘍種類、および上皮または間葉タンパク質指標を示すＥＭＴ状態を要約する。該併用は、ブリス加法モデルにより、化合物ＡのＥＣ５０、２０μＭの化合物Ａの存在下で培養され、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞の割合として表示された細胞の７２時間後の最大成長阻害、化合物Ａおよび１０μＭエルロチニブの併用のＥＣ５０、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの存在下で培養された細胞の７２時間後の最大成長阻害により評価され、付加的または相乗的に記載される。
【図９】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。卵巣癌、頭頸部へん平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）および乳癌細胞系のパネルに対する、化合物Ａおよびエルロチニブの併用の効果。表は、各細胞系の細胞系が生成された腫瘍種類、および上皮または間葉タンパク質指標を示するＥＭＴ状態を要約する。該併用は、ブリス加法モデル、化合物ＡのＥＣ５０、２０μＭの化合物Ａの存在下で培養され、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞の割合として表示された細胞の７２時間後の最大成長阻害、化合物Ａおよび１０μＭエルロチニブの併用のＥＣ５０、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの存在下で培養された細胞の７２時間後の最大成長阻害により評価され、付加的または相乗的として記載される。
【図１０−Ａ】ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブおよびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａの併用は、間葉ＮＳＣＬＣ細胞に対して相乗的であり、上皮ＮＳＣＬＣ細胞に対して付加的である。エラロニチブの存在下または非存在下における、（Ａ）４つの間葉ＮＳＣＬ細胞系（Ｈｌ７０３、Ｃａｌｕ６、ＳＷ１５７３、およびＨ４６０）および（Ｂ）４つの上皮ＮＳＣＬ細胞系（Ｈ３２２、Ｈ４４１、Ｈ３５８、およびＨ２９２）の増殖に対する、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図１０−Ｂ】ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブおよびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａの併用は、間葉ＮＳＣＬＣ細胞に対して相乗的であり、上皮ＮＳＣＬＣ細胞に対して付加的である。エラロニチブの存在下または非存在下における、（Ａ）４つの間葉ＮＳＣＬ細胞系（Ｈｌ７０３、Ｃａｌｕ６、ＳＷ１５７３、およびＨ４６０）および（Ｂ）４つの上皮ＮＳＣＬ細胞系（Ｈ３２２、Ｈ４４１、Ｈ３５８、およびＨ２９２）の増殖に対する、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図１１】エルロチニブおよびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａの併用は、膵臓癌細胞に対して付加的または相乗的である。エラロニチブの存在下または非存在下における、３つの膵臓細胞系（ＢｘＰＣ３、Ａｌ１６５、およびＭｉａＰａＣａ２）の増殖に対する、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図１２】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。エルロニチブの存在下または非存在下における、代表的な卵巣（Ｉｇｒｏｖｌ、ＣＡ−ＯＶ−３、およびＯｖｃａｒ−３）およびＨＮＳＣＣ（１４８３）細胞系の増殖における、化合物Ａの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ａの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図１３】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、膵臓癌およびＮＳＣＬＣ細胞のアポトーシスを増進する。ＮＳＣＬおよび膵臓細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対して、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量は、エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、３つの独立した実験の代表的なものである。各細胞系のＥＭＴ状態は、上皮（Ｅ）または間葉（Ｍ）で示される。各細胞系が生成された腫瘍種類が示される。
【図１４】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＡおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、卵巣癌細胞のアポトーシスを増進する。卵巣細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対する、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量が示される。エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、２つの独立した実験の代表的なものである。
【図１５】ｍＴＯＲ阻害剤化合物Ｂは、卵巣癌およびＨＮＳＣＣ細胞においてシグナル剤活性を有する。２つの腫瘍種類（卵巣、白色バー、ＨＮＳＣＣ、灰色バー）から生成された１６個の細胞系の化合物Ｂによる成長阻害に対する感受性。データは、ＤＭＳＯ単独で処理された細胞と比較した際の、１０μＭの化合物Ｂの存在下における７２時間後の最大細胞成長を示す。敏感な細胞系と比較的鈍感な細胞系を区別するために、最大細胞成長における５０％阻害は、限界基準として使用された。
【図１６】ｍＴＯＲ阻害剤化合物ＢおよびＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブの併用は、複数の腫瘍細胞種類に対して相乗効果がある。エラロニチブの存在下または非存在下における、代表的なＨＮＳＣＣ（ＭＳＫ９２２および１１８６）および卵巣（ＳＫＯＶ−３およびＩｇｒｏｖｌ）細胞系の増殖における、化合物Ｂの濃度変化による影響。点線は、ブリス加法曲線を示し、エラロニチブと化合物Ｂの併用効果がまさに付加的である場合の理論的予想を示す。示される結果は、３つ以上の独立した実験の代表的なものである。
【図１７】ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤エルロチニブ、およびｍＴＯＲ阻害剤化合物Ｂの併用は、卵巣癌細胞のアポトーシスを増進する。代表的な卵巣およびＨＮＳＣＣ細胞系におけるアポトーシスの誘導に対する、エルロチニブと化合物Ａの併用による影響。各細胞系に対する、２０μＭの化合物Ａ（薄灰色線）、１０μＭのエルロチニブ（暗灰色線）、および２０μＭの化合物Ａと１０μＭのエルロチニブの併用（黒線）にて処理された細胞に対するＤＭＳＯ制御（白線）にＤＭＳＯ制御（白線）に関係するカスパーゼ３／７活性の発光量が示される。エラーバーは、最小２つの複製の標準偏差を示す。データは、２つの独立した実験の代表的なものである。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０−Ａ】
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【図１０−Ｂ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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