(57)【要約】  本発明は、イリノテカン塩酸塩の新規な結晶形およびそれらの製造方法、該新規な結晶形を含む医薬組成物、ならびにそれを用いて結腸もしくは直腸の転移性癌を治療する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２θにおいて、20.3956±0.2、22.2950±0.2、12.0744±0.2、8.4800±0.2および 11.8306±0.2°に ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項２】
２θにおいて、15.7587±0.2および18.5200 ±0.2°にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項１に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項３】
波数、約1749、1189、1234、1663および1720におけるピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項１に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項４】
図３に示されたのと実質的に同じＸ線回折パターンを有する請求項１に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項５】
図４に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項１に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項６】
a) エタノールおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノールおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて請求項１に記載の結晶形を生成させる、そして
c) エタノールおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含む、請求項１に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。
【請求項７】
２θにおいて、23.9600± 0.2、20.9200± 0.2および21.0800 ± 0.2°に ピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられるイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項８】
２θにおいて、21.0944± 0.2、23.8375± 0.2、 24.3200± 0.2および10.2800 ± 0.2°にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによりさらに特徴づけられる、請求項７に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項９】
波数、約1229、1721、1190、1659および1598にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項７に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項１０】
図５に示されたのと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、請求項７に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項１１】
図６に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項７に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形。
【請求項１２】
a) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて請求項７に記載の結晶形を生成させる、そして
c) メタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含む、請求項７に記載のイリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。
【請求項１３】
a) エタノール、Ｎ−ヘプタンおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノール、Ｎ−ヘプタンおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて結晶形を生成させる、そして
c) エタノール、Ｎ−ヘプタンおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含み、該イリノテカン塩酸塩の結晶形が、２θにおいて12.3406±0.2、24.7913±0.2、10.9438±0.2、8.2056±0.2、27.6750±0.2、22.7206±0.2および21.2350±0.2°にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、イリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。
【請求項１４】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が波数約1686、1612、1748、 1192および1663にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１５】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図１に示されたのと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１６】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図２に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１７】
a) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸中にイリノテカンを溶解する、
b) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩を結晶化させて結晶形を生成させる、そして
c) エタノール、酢酸エチルおよび塩酸からイリノテカン塩酸塩の結晶形を分離する
ことを含み、該イリノテカン塩酸塩の結晶形が、２θにおいて9.1912± 0.2、9.9800± 0.2、18.8937± 0.2、15.2725± 0.2、16.1681± 0.2、25.7400± 0.2および27.0662± 0.2°にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴づけられる、イリノテカン塩酸塩の結晶形の製造方法。
【請求項１８】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が、波数1712、1231、1188、1668および1432にピークを有する赤外線拡散反射パターンによりさらに特徴づけられる、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図７に示されたのと実質的に同じＸ線回折パターンを有する、請求項１７に記載の製造方法。
【請求項２０】
イリノテカン塩酸塩の結晶形が、図８に示されたのと実質的に同じ赤外線拡散反射パターンを有する、請求項１７に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００５年９月２０日に出願された米国仮特許出願第60/718,827号の優先権を主張する。米国仮特許出願第60/718,827号の全ての内容が参照として、ここに組み込まれる。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンモノ塩酸塩３水和物(イリノテカン塩酸塩)に関する。
本発明は、より詳細には、従来製造されていたイリノテカン塩酸塩より濾過の容易性が向上した、新たに見出された結晶形、新規な結晶形の製造方法、新規な結晶形を含む医薬組成物、および該結晶形を用いて結腸もしくは直腸の転移性癌を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
次の分子構造：
【化１】
2009508874.tif 000002
および分子式：C33H38N4O6・HCl・3H2Oおよび分子量：677.19を有する7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンモノ塩酸塩３水和物は、トポイソメラーゼＩ阻害剤のクラスの抗腫瘍剤である。
イリノテカン塩酸塩は、カンプトテシンの半合成誘導体であり、Camptotheca acuminata のような植物からのアルカロイド抽出物である。
イリノテカン塩酸塩は、結腸もしくは直腸の転移性癌を患う患者に対して、5-フルオロウラシルおよびロイコボリンと組み合わせて用いる第一線の治療用成分としてＦＤＡにより承認されている。
それは、フルオロウラシルをベースとした当初の治療の後で疾患が再発もしくは進行した、結腸もしくは直腸の転移性癌の患者を治療するためにも承認されている。Physicians' Desk Reference、59版、2005年。
イリノテカン塩酸塩は、Camptosar（登録商標）という商品名の下に、注射剤の形態で市販されている。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、イリノテカン塩酸塩の新規な固体状態の結晶形に関する。
【０００５】
米国特許第4,604,463号は、包括的なイリノテカンおよびイリノテカン塩酸塩の種々の製造方法を開示している。該'463特許は、その全体、特に市場で入手でき、容易にアクセスできる出発物質からのイリノテカンおよびイリノテカン塩酸塩の合成に関する教示について、参照によりここに組み込まれる。
【０００６】
該'463特許の実施例１９では、10-クロロカルボニルオキシ-7-エチルカンプトテシンを乾燥ジオキサン中に懸濁させることにより、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンが製造されている。4-ピペリジノピペリジンがこの懸濁液に加えられた。出発物質がなくなるまで、この混合物が撹拌された。次いで、減圧下に蒸留して溶媒が除去され、残渣がシリカゲルカラムクロマトグラフィにより分離、精製されて、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ カンプトテシンが得られた。
【０００７】
該'463特許の実施例２８では、7-エチル-10-ヒドロキシカンプトテシンおよび1-クロロカルボニル-4-ピペリジノピペリジンを無水ピリジン中に溶解し、この混合物を室温で１時間撹拌することにより、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンが製造されている。反応混合物が真空下に蒸発乾固され、残渣がCHCl3中に溶解された。この溶液がNaHCO3 7% 水溶液、次いでNaCl 飽和水溶液で洗浄され、CHCl3 層がMgSO4で乾燥され、濾過され、真空下に蒸発させられた。残留物質が短いシリカゲルカラムを通すことにより脱色されて、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンが淡黄色の塊として得られた。これをエタノールから再結晶して、無色の針状晶が得られた。
【０００８】
該'463特許の実施例３７では、蒸留水中の7-エチル-10-[1-(4-ピペリジノ)ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシンの氷冷懸濁液に、1/10 N HClを加えることにより、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン塩酸塩が製造されている。懸濁液が氷浴中で冷却下に５分間激しく撹拌された。溶液が濾過(0.22 μm, SLGS 025 OS)され、濾液が一夜凍結乾燥されて、7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシ カンプトテシン塩酸塩が、淡黄色のアモルファス固体として得られた。
【０００９】
われわれは、製造過程において従来知られていたイリノテカン塩酸塩の結晶形より取扱いが容易であるイリノテカン塩酸塩の新規な結晶形を見出し、特徴づけた。
イリノテカン塩酸塩の新規な結晶形が要望されていた。医薬化合物の新規な結晶形の発見は、イリノテカン塩酸塩を含む医薬品の改善された生産方法を提供する。新規な結晶形は、医薬物質の製剤化に関与している科学者にとって、本発明の新規な結晶形がなければ達成され得なかった、新しくて改良された医薬組成物を調製し得る可能性を増大させる。
【００１０】
発明の概要
本発明の第１の観点は、イリノテカン塩酸塩のフォームＩ結晶に向けられている。フォームＩはそのＸ線回折パターンにより同定され得る。イリノテカン塩酸塩のフォームＩは、エタノール、Ｎ−ヘプタンおよび塩酸の溶媒を用い、制御された条件下で製造することができる。
【００１１】
本発明の第２の観点は、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩ結晶に向けられている。フォームＩＩはそのＸ線回折パターンにより同定され得る。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩは、エタノールおよび塩酸の溶媒を用い、制御された条件下で製造することができる。
【００１２】
本発明の第３の観点は、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩ結晶に向けられている。フォームＩＩＩはそのＸ線回折パターンにより同定され得る。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩは、メタノール、酢酸エチルおよび塩酸の溶媒を用い、制御された条件下で製造することができる。
【００１３】
本発明の第４の観点は、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶ結晶に向けられている。フォームＩＶはそのＸ線回折パターンにより同定され得る。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶは、エタノール、酢酸エチルおよび塩酸の溶媒を用い、制御された条件下で製造することができる。
【００１４】
本発明は、イリノテカン塩酸塩の現存する結晶形より容易に溶液から濾過されるイリノテカン塩酸塩の結晶形を提供する。この濾過の容易性の向上は、生産過程におけるイリノテカン塩酸塩の取扱いおよび加工性を容易ならしめるので有用である。
【００１５】
本発明のその他の目的および特徴は、以下の詳細な記載を添付の図面と一緒に考慮することにより、明らかになるであろう。しかしながら、図面は発明を説明するためだけに描かれており、発明を限定するものでないことは、理解されるべきである。発明に関しては、添付の特許請求の範囲が参照されるべきである。さらに、図面は必ずしも縮尺して描かれているわけでなく、断りのないかぎり、明細書中に記載されている構造および手順を概念的に説明することだけを意図したものであることが理解されるべきである。
【００１６】
図面の簡単な説明
図面において、
図１は、フォームＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【００１７】
図２は、フォームＩの赤外線拡散反射(infrared diffuse reflectance) パターンである。
【００１８】
図３は、フォームＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【００１９】
図４は、フォームＩＩの赤外線拡散反射パターンである。
【００２０】
図５は、フォームＩＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【００２１】
図６は、フォームＩＩＩの赤外線拡散反射パターンである。
【００２２】
図７は、フォームＩＶの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【００２３】
図８は、フォームＩＶの赤外線拡散反射パターンである。
【００２４】
図９は、フォームＩ〜ＩＶのＸ線回折パターンを並べて比較したものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
現時点での好ましい実施形態の詳細な記載
第１の観点において、本発明は、フォームＩと呼ばれる、濾過の容易性が向上したイリノテカン塩酸塩の新規な結晶形を提供するものである。フォームＩは、粉末Ｘ線回折(PXRD)分析および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面（それぞれ図１および図２）に示されている。
【００２６】
図１を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩのPXRD はユニークである。フォームＩは、フォームＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶからそれを区別する表１に示されたPXRDの特徴により特徴づけることができる。
【００２７】
試験サンプルを粉砕し、Ｘ線機器Scintag X2 Advance Diffractionのトレイ上に均一に置き、連続スキャン速度2.00 Deg/分で、5.00-40.00(Deg.)の範囲にわたって、波長1.540562で試験した。
【表１】
2009508874.tif 000003
【００２８】
図２を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩの赤外線拡散反射パターンは、フォームＩのユニークな特徴を示している。
【００２９】
われわれは、サンプル約３ｍｇを秤量し、このサンプルを３００ｍｇの乾燥KBr 中に均一に分散させ、次いで拡散反射により、400〜4000 cm-1 の間のスペクトルを直ちに記録した。われわれは、各サンプルについて単一の試験を行なった。IR機器はNicolet、Magna-IR 560 Spectrometerである。サンプル・スキャンの数は３２である。バックグラウンド・スキャンの数は３２である。分離度は４である。サンプル・ゲインは８である。ミラーの速度は0.6329である。口径は１００である。
【００３０】
フォームＩの乾燥減量(LOD)は７．９％と測定された。該LOD はTA instrument 2950を用いて試験された。
【００３１】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩは、実施例１に記載された条件下で製造された。イリノテカン塩酸塩のフォームＩが製造されるその他の条件は、通常の実験により見出されるだろう。
【００３２】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩは、イリノテカン塩酸塩をエタノール、塩酸、およびＮ−ヘプタンの溶液から結晶化することにより製造することができる。
【００３３】
その第２の観点において、本発明は、フォームＩＩと呼ばれる、濾過の容易性が向上したイリノテカン塩酸塩のもう１つの新規な結晶形を提供するものである。フォームＩＩは、PXRD分析および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面（それぞれ図３および図４）に示されている。
【００３４】
図３を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩのPXRD はユニークである。フォームＩＩは、フォームＩ、ＩＩＩおよびＩＶからそれを区別する表２に示されたPXRDの特徴により特徴づけることができる。
【００３５】
図３のPXRD は、フォームＩを特徴づけるのに用いられたのと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。さらに、PXRD、乾燥減量および赤外線拡散反射を測定するのに採用された試験手順は、本発明のイリノテカン塩酸塩の結晶形すべてについて同じである。
【表２】
2009508874.tif 000004
【００３６】
図４を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩの赤外線拡散反射パターンは、フォームＩＩのユニークな特徴を示している。
【００３７】
図４の赤外線拡散反射は、フォームＩを特徴づけるのに採用されたのと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。
【００３８】
フォームＩの乾燥減量の測定結果は７．８％であった。
【００３９】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩは、実施例２に記載された条件下で製造された。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩが製造されるその他の条件は、通常の実験により見出されるだろう。
【００４０】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩは、イリノテカン塩酸塩をエタノールおよび塩酸の溶液から結晶化することにより製造することができる。
【００４１】
その第３の観点において、本発明は、フォームＩＩＩと呼ばれる、濾過の容易性が向上したイリノテカン塩酸塩のもう１つの新規な結晶形を提供するものである。
フォームＩＩＩは、粉末Ｘ線回折（PXRD）および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面（それぞれ図５および図６）に示されている。
【００４２】
図５を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩのPXRD はユニークである。フォームＩＩＩは、フォームＩ、ＩＩおよびＩＶからそれを区別する表３に示されたPXRDの特徴により特徴づけることができる。
【００４３】
図５のPXRD は、フォームＩおよびＩＩを特徴づけるのに用いられたのと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。
【表３】
2009508874.tif 000005
【００４４】
図６を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩの赤外線拡散反射パターンは、フォームＩＩＩのユニークな特徴を示している。
【００４５】
図６の赤外線拡散反射パターンは、フォームＩおよびＩＩを特徴づけるのに採用されたのと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。
【００４６】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩは、実施例３に記載された条件下で製造された。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩが製造されるその他の条件は、通常の実験により見出されるだろう。
【００４７】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩは、イリノテカン塩酸塩をメタノール、酢酸エチルおよび塩酸の溶液から結晶化することにより製造することができる。
【００４８】
その第４の観点において、本発明は、フォームＩＶと呼ばれる、濾過の容易性が向上したイリノテカン塩酸塩の１つの新規な結晶形を提供するものである。
フォームＩＶは、粉末Ｘ線回折（PXRD）分析および赤外線拡散反射分析により特徴づけられる。該PXRDおよび赤外線拡散反射パターンは、図面（それぞれ図７および図８）に示されている。
【００４９】
図７を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶのPXRD はユニークである。フォームＩＶは、フォームＩ、ＩＩおよびＩＩＩからそれを区別する表４に示されたPXRDの特徴により特徴づけることができる。
【００５０】
図７のPXRD は、フォームＩ、ＩＩおよびＩＩＩを特徴づけるのに用いられたものと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。
【表４】
2009508874.tif 000006
【００５１】
図８を参照して、イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶの赤外線拡散反射パターンは、フォームＩＶのユニークな特徴を示している。
【００５２】
図８の赤外線拡散反射パターンは、フォームＩ、ＩＩおよびＩＩＩを特徴づけるのに採用されたのと同じ機器およびサンプル調製を用いて行なわれた。
【００５３】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶは、実施例４に記載された条件下で製造された。イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶが製造されるその他の条件は、通常の実験により見出されるだろう。
【００５４】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶは、イリノテカン塩酸塩をエタノール、酢酸エチルおよび塩酸の溶液から結晶化することにより製造することができる。
【００５５】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療用医薬組成物および投与剤形中の有効成分として有用である。
イリノテカン塩酸塩のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、米国で最近、患者に投与されているイリノテカン塩酸塩の注射剤のようなイリノテカンの塩および溶媒和物を製造するのにも有用である。
イリノテカン塩酸塩の原子位置および分子立体配座が塩または溶媒和物の形成で著しく変化しないかぎり、かかる塩および溶媒和物は本発明の範囲に含まれると考えられるべきである。
【００５６】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶは、結腸もしくは直腸の転移性癌の治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に投与するための医薬品中に配合することができる。医薬組成物および投与剤形は、経皮吸収用に製剤化することができる。
【００５７】
経皮吸収用の医薬組成物は、ソルビトールＮＦ粉末および乳酸のような賦形剤を含む。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムまたは塩酸を用いて３．５（３．０〜３．８の範囲）に調整することができる。この組成物は、静脈内に注入される前に、5% デキストロース注射液、USP(米国薬局方) (D5W)または0.9% 塩化ナトリウム注射液、USPで希釈されるように意図されている。好ましい希釈剤は5% デキストロース注射液、USP である。
【００５８】
本発明の医薬組成物および投与剤形は、従来のイリノテカン塩酸塩を含む組成物が投与されていたやり方で、結腸もしくは直腸の転移性癌を治療する目的で、患者に投与することができる。
この目的のために、イリノテカン塩酸塩のフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶは、好ましくは約７５〜１８０ｍｇ／ｍ2の量で投与される。
【００５９】
好ましいある実施形態に関して本発明が記載されてきたが、本発明は以下の非限定的な実施例により、さらに説明される。
【実施例】
【００６０】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩの製造
実施例１
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(6.35 g)およびエタノール(45 mL)を適当な容器に入れた。得られた混合物を加熱還流（約７０℃）し、懸濁液として維持した。反応混合物に2N HCl (5.4 mL) を加えてｐＨを４より低く調整した。得られた混合物にＮ−ヘプタン(25 mL)およびエタノール(30 mL) を加えた。次いで、溶液を０〜１０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。 次いで、酢酸エチル(200 mL)を入れて溶媒交換を行なった。次いで、溶液を濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。水分含量が予期したより低かったので、上記の固形物を高い湿度の下で１時間加熱し、次いで冷却してイリノテカン塩酸塩３水和物のフォームＩ(6.6 g)を得た。
【００６１】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩの製造
実施例２
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(14.5 g)およびエタノール(101 mL)を適当な容器に入れた。得られた混合物を加熱還流し、懸濁液として維持した。反応混合物に2N HCl (10 mL) を加えてｐＨを４より低く調整した。得られた混合物に酢酸エチル(145 mL)を加えた。次いで、混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌し、濾過し、酢酸エチル(100 mL)で洗浄した。固形物を真空下で乾燥した。水分含量が予期したより低かったので、上記の固形物を雰囲気中に一夜置いて、イリノテカン塩酸塩３水和物のフォームＩＩ(13.5 g)を得た。
【００６２】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＩＩの製造
実施例３
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(2.0 g)およびメタノール(14 mL)を100 mLの反応器に入れた。反応混合物を50℃に加熱した。固体の粒子を溶解するために、2N 塩酸 (6.2重量％、約1.7 mL) を加えてｐＨのレベルを４より低く調整した。混合物に酢酸エチル(40 mL)をゆっくり加えた。混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。 固体粒子を濾取し、冷酢酸エチル(6 mL)で洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥して、イリノテカン塩酸塩３水和物のフォームＩＩＩ(1.66 g)を得た。
【００６３】
イリノテカン塩酸塩のフォームＩＶの製造
実施例４
アモルファスのイリノテカン酢酸塩(234 g)およびエタノール(1300 ｇ)を16Ｌの反応器に入れた。反応混合物を加熱還流した。固体粒子を溶解するために、溶液のｐＨ値が４より低くなるまで9N 塩酸 (14.3重量％、約89ｇ) を加えた。混合物に酢酸エチル(2040ｇ)をゆっくり加えた。混合物を０〜１０℃に冷却し、この温度で１時間撹拌した。固体粒子を濾取し、冷酢酸エチル(420 g)で洗浄した。湿ったケーキを真空下で乾燥して、イリノテカン塩酸塩３水和物のフォームＩＶ(160 g)を得た。
【００６４】
本発明は、実施例としてのみ記載された上記の実施形態に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により定義された保護範囲内でいろいろと修正され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】図１は、フォームＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は、フォームＩの赤外線拡散反射パターンである。
【図３】図３は、フォームＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４】図４は、フォームＩＩの赤外線拡散反射パターンである。
【図５】図５は、フォームＩＩＩの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は、フォームＩＩＩの赤外線拡散反射パターンである。
【図７】図７は、フォームＩＶの特徴的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図８】図８は、フォームＩＶの赤外線拡散反射パターンである。
【図９】図９は、フォームＩ〜ＩＶのＸ線回折パターンを並べて比較したものである。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図３−１】
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【図３−２】
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【図４−１】
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【図４−２】
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【図５−１】
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【図５−２】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図６−３】
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【図７−１】
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【図７−２】
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【図８−１】
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【図８−２】
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【図８−３】
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【図９】
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【国際調査報告】
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