(57)【要約】  神経系疾患の電気刺激治療のための装置及び方法が開示される。この装置及び方法は、単一電極及び複数電極双方の電気刺激用埋め込み型装置における伝統的な金属シャンクを置き換えるものとして、神経系要素（ニューロン（５０）及び軸索（６６）の双方）に容量結合されるサブミクロン（且つ細胞より小さい）ＦＥＴ電極（２４）のアレイ（２２）を含んでいる。このような手法を用いることにより、選択性、消費電力及び生体適合性の有意な改善が実現され得る。また、その製造は主流のＩＣ製造技術に頼るものであり、コスト効率に優れたものになる。この開示は、単一又は複数の細胞への容量結合が、その検知及び／又は刺激に使用されることが可能な如何なる応用にも拡張され得るものである。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患を処置することに使用される生体組織の静電的な刺激及び／又は検出用の装置であって：
支持構造；
前記支持構造の内部又は上に配列された少なくとも１つの刺激デバイス及び少なくとも１つの検知デバイスから成るアレイ；及び
１つの層表面及びその反対側の層表面を有する誘電体層であり、該１つの層表面は前記アレイに動作可能に接続されており、該反対側の層表面は生体組織の静電的な刺激及び／又は検出のための刺激及び／又は検知表面を形成している、誘電体層；
を有し、
各刺激デバイス及び各検知デバイスは、生体組織の単一の生体細胞に対して選択的に処置を施すために、サブミクロンデバイスの大きさにされている、
装置。
【請求項２】
少なくとも１つの刺激デバイス及び少なくとも１つの検知デバイスから成る前記アレイは、単一の生体細胞に対して複数の刺激デバイス及び検知デバイスを含んでいる、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記複数の刺激デバイス及び検知デバイスは、単一の生体細胞当たり、およそ４個から１６個の間のデバイスを含んでいる、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記刺激デバイスは、外部から電位を制御されることが可能な金属電極を含んでおり、前記誘電体層は該金属電極の上に配置されている、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記支持構造は半導体構造を含んでいる、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記半導体構造はＣＭＯＳ半導体構造である、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記ＣＭＯＳ半導体構造は０．１３μｍＣＭＯＳノード技術を含んでいる、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
各刺激デバイス及び各検知デバイスは、ソースコンタクト、ドレインコンタクト及びゲートコンタクトを有する電界効果トランジスタを含んでいる、請求項５に記載の装置。
【請求項９】
前記誘電体層は、前記電界効果トランジスタの前記ゲートコンタクトに導電的に接続されたＭＯＳＦＥＴデバイスの金属電極の上に配置されている、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記金属電極は前記ゲートコンタクトに、低損失の金属配線構成を介して導電的に接続されている、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記誘電体層は神経細胞に接続される、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記電界効果トランジスタは、活動電位の生成を刺激するか、あるいは軸索に沿った活動電位の伝播を阻止するかのための容量結合に使用されるフローティングゲート型ＦＥＴを含んでいる、請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記刺激デバイスは、活性化、抑制、及び活性化と抑制との組み合わせのうちの少なくとも１つのために、生体組織に刺激を供給する、請求項１に記載の装置。
【請求項１４】
前記疾患は神経系疾患及び精神疾患の少なくとも１つである、請求項１に記載の装置。
【請求項１５】
前記神経系疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、パーキンソニズム、硬直、片側バリズム、舞踏病アテトーゼ、筋失調症、運動不能症、動作緩慢、運動過剰症、その他の運動障害、てんかん、又はけいれん性疾患の少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１６】
前記精神疾患は、鬱病、双極性障害、その他の情動障害、不安神経症、恐怖症、統合失調症、多重人格障害の少なくとも１つを含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１７】
前記精神疾患は、薬物乱用、注意欠陥多動性障害、攻撃性制御障害、又は性行動制御障害を含む、請求項１４に記載の装置。
【請求項１８】
前記アレイと動作的に通信し、前記アレイの各刺激デバイス及び各検知デバイスを選択的にアドレス指定することを提供するデジタル信号プロセッサ、
を更に有する請求項１に記載の装置。
【請求項１９】
前記アレイはシャンク上に配置されており、該シャンクは、選択される生体細胞の数を増大させるために、前記アレイを該シャンクの少なくとも２つのアクティブ面上に配置した３次元電極シャンクである、請求項１に記載の装置。
【請求項２０】
疾患を処置することに使用される生体組織の静電的な刺激及び／又は検出方法であって：
少なくとも１つの刺激デバイス及び少なくとも１つの検知デバイスから成るアレイをシリコン基板上に配列する段階；及び
前記アレイと生体組織との間に誘電体層を配置する段階であり、該誘電体層は１つの層表面及びその反対側の層表面を有し、該１つの層表面は前記アレイに動作可能に接続されており、該反対側の層表面は生体組織の細胞の静電的な刺激及び／又は検出のための刺激及び／又は検知表面を形成している、配置する段階；
を有し、
各刺激デバイス及び各検知デバイスは、生体組織の単一の生体細胞に対して選択的に処置を施すために、サブミクロンデバイスの大きさにされている、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して、生体組織の静電的な刺激及び／又は検出のためのサブミクロン（例えば、細胞より小さい）素子のアレイに関する。本発明は、具体的には、神経系疾患、より具体的には、運動障害及びその他の神経系疾患の最適コントロールのための脳内刺激に関するニューロン作用を検知・トリガーするためのＦＥＴ電極のアレイに関する。
【背景技術】
【０００２】
例えばパーキンソン病、ハンチントン病、及び下肢静止不能症候群などの運動障害を含む神経系疾患、並びに鬱病、双極性障害、及び境界性人格障害を含む精神疾患のための多様な治療法が存在している。これらの治療法は程々に効果を有するが、重大な欠点を抱えている。
【０００３】
神経系疾患をコントロールする一般的な従来技術の１つに、所定の神経領域の連続的な電気刺激がある。例えば淡蒼球切除術及び視床切除術などの組織切除の効果を機能的に複製する試みにおいて、細胞活動を阻止するために、長期間の高周波脳内電気刺激が一般的に使用されている。多様な神経系疾患の脳神経外科手術における標的の位置測定と研究目的との双方での脳構造の検証において、鋭い電気刺激と電気記録並びに神経組織のインピーダンス測定が数十年にわたって使用されてきた。手術における電気刺激中に、典型的に７５Ｈｚから３３０Ｈｚ程度の周波数を用いて震えの抑制が達成されてきた。これらの知見に基づいて、慢性注入式の定振幅電気刺激が、視床、視床下核、及び淡蒼球などの位置に注入されてきた。
【０００４】
一般的に、埋め込み型医療装置の電極は、例えば“ユタ（Ｕｔａｈ）電極”又は“ユタプローブ”等の、電気的にアクティブな先端（チップ）を備えた単一又は複数のピンで構成されている。電気的にアクティブなチップは、例えば、パーキンソン病などの神経疾患の症状を排除するために、神経活動の記録又はその刺激の何れかのために使用されている。パーキンソン病の治療においては、電極は外科的に患者の脳内に深く埋め込まれ、運動をコントロールする脳内の標的領域に電気刺激を送達して、震え及びパーキンソン病の症状を引き起こす異常な神経信号を阻止するために使用される。
【０００５】
現在の応用（脳深部刺激、その他の種類の神経刺激―末梢神経、迷走神経、仙骨、蝸牛、網膜など）と、未知の将来的に実現される応用との双方を改善するためには、刺激の選択性が極めて重要であることは十分に受け入れられることである。単一ニューロン又は神経突起にアドレスすることが可能になると、究極の選択性が実現されることになる。現段階では、アクティブ素子の大きさ（典型的な哺乳類のニューロンの寸法は、図４に例示されているように１０μｍ程度である）、又は生体組織には限られた数の電極しか挿入できないことの何れかにより、採用されている電極ではこの目標を達成できない。現行の手法に伴う他の１つの問題は、刺激は通常、多量の細胞をアドレスすることに効果的な多量の電流を組織内に放出することを伴うが、選択性に乏しく、時折、意図されるより大きいダメージを細胞に生じさせることである。さらに、現行の手法はかなりの量のエネルギーを電源から消費する。
【０００６】
故に、細胞にダメージを与えることなく多数の細胞を選択的に処置すること、及び組織を刺激するために消費される電力を制限することに効果的な、生体内での電気刺激／センシングのための装置及び方法が望まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上述の問題を解決し得る、生体内での電気刺激／センシングのための装置及び方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
この開示は、疾患を処置することに使用される生体組織の静電的な刺激及び／又は検出用の装置を提供する。一実施形態において、この装置は、支持構造；支持構造の内部又は上に配列された少なくとも１つの刺激デバイス及び少なくとも１つの検知デバイスから成るアレイ；及び１つの層表面及びその反対側の層表面を有する誘電体層を含んでいる。この１つの層表面はアレイに動作可能に接続されており、反対側の層表面は生体組織の静電的な刺激及び／又は検出のための刺激及び／又は検知表面を形成している。各刺激デバイス及び各検知デバイスは、生体組織の単一の生体細胞に対して選択的に処置を施すために、サブミクロンデバイスの大きさにされている。
【０００９】
この開示はまた、疾患を処置することに使用される生体組織の静電的な刺激及び／又は検出方法を提供する。一実施形態において、この方法は、少なくとも１つの刺激デバイス及び少なくとも１つの検知デバイスから成るアレイをシリコン基板上に配列する段階；及びアレイと生体組織との間に誘電体層を配置する段階を含んでいる。この誘電体層は１つの層表面及びその反対側の層表面を有している。この１つの層表面は前記アレイに動作可能に接続されており、反対側の層表面は生体組織の細胞の静電的な刺激及び／又は検出のための刺激及び／又は検知表面を形成している。各刺激デバイス及び各検知デバイスは、生体組織の単一の生体細胞に対して選択的に処置を施すために、サブミクロンデバイスの大きさにされている。
【００１０】
典型的な実施形態において、支持構造は、例えば、ゲートが検知デバイス及び／又は刺激デバイスとして使用される電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）を有するＣＭＯＳ半導体構造といった、半導体構造を含んでいる。
【００１１】
典型的な実施形態において、上記疾患は、例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、パーキンソニズム、硬直、片側バリズム、舞踏病アテトーゼ、筋失調症、運動不能症、動作緩慢、運動過剰症、その他の運動障害、てんかん、又はけいれん性疾患のうちの１つを含む神経系疾患である。
【００１２】
開示される装置及び方法に付随する更なる特徴、機能及び利点は、特に添付の図面に関連付けて検討することにより、以下の詳細な説明から明らかになる。
【００１３】
開示される装置及び方法を当業者が製造・使用することの助けとなるよう、添付の図面が参照される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ここで説明されるように、この開示に係る装置は有利なことに、例えば埋め込み型神経刺激医療装置における、神経組織との接続を可能にし、それを容易にする。この開示は、単一又は複数の細胞のセンシング又は刺激の何れかのために、それへの容量結合が望まれる如何なる応用にも拡張され得るものである。より具体的には、この開示は、単一電極及び複数電極双方の電気刺激用埋め込み型装置における伝統的な金属シャンク（ｓｈａｎｋ）の使用を置き換える、神経系要素に容量結合されるサブミクロン（且つ細胞より小さい）素子のアレイを用いることを提案する。この手法を用いることにより、選択性、消費電力及び生体適合性の有意な改善が実現され得る。また、この開示に係る装置は主流のＩＣ製造技術に頼るものであり、コスト効率に優れたものになる。
【００１５】
図１を参照するに、３つの金属導体１２の各々が約１０μｍ×１０μｍの寸法を有する従来技術に係るシャンク電極１０が例示されている。金属導体１２は、神経組織内の電流を収集して神経活動を検知することと、神経組織に電流を注入して神経活動をトリガーすることとの双方に使用される。
【００１６】
図２は、図１の金属電極１２を置き換える電界効果トランジスタ（ＦＥＴ）デバイス２４（図６参照）のアレイを有するシャンク電極２０の典型的な一実施形態を例示している。なお、シャンク電極１０及び２０の全体寸法は実質的に同一である。図３は、図２の枠Ａの部分を拡大して示している。図３は、図２の枠Ａの部分として約１μｍ×１μｍの寸法を有する正方形のＳｉ基板２４を例示している。基板２４は複数の検知デバイス２６及び複数の刺激デバイス２８を含んでいる。より具体的には、基板２４は３つの列３０の検知デバイス２６、及び３つの列３２の刺激デバイス２８を含んでいる。隣接する検知デバイス２６及び刺激デバイス２８によって定められる領域内の電流を検知あるいはトリガーするために検知デバイス２６が刺激デバイス２８に近接するように、列３０と列３２とは交互にされている。認識されるように、このようには限定されないが、図３の基板２４は、１μｍ×１μｍの領域内に全体で７２個のデバイス、すなわち、３６個の検知デバイス２６及び３６個の刺激デバイス２８を例示している。図３の各デバイス２６、２８は図６に金属コンタクト４０として例示されるＦＥＴ電極である。
【００１７】
続いて図４を参照するに、典型的な哺乳類のニューロン５０は直径で約１μｍから約１０μｍの間である。図４は、ニューロン５０に対するアレイ２２のデバイス２６、２８の数に基づいて増大された選択性を説明するために、図２の尺度で描かれている。図４は、細胞体５２、細胞核５４、及び細胞体５２から延在する樹状突起５６を有するニューロン５０を例示している。活動電位の検知及びトリガーの双方に関する最適位置は、サブミクロンの寸法を有する所謂“軸索小丘”６０であることが知られている。図４の枠Ｂの部分は図５にて拡大されている。図５は“ランヴィエ絞輪”６２を例示しており、ミエリン鞘６４によって保護されていない約１０μｍから約２０μｍの軸索６６の部分が示されている。
【００１８】
認識されるように、センシング及び刺激には少なくとも一対のＦＥＴ電極２６及び２８が必要である。さらに良くは、例えニューロン５０が移動する場合であっても、図２及び３に例示されているように４個、１６個、又はそれ以上であると、例えばデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）を介して適切なニューロン５０又は集団を選択することが可能になる。故に、ディープサブミクロンＦＥＴトランジスタが必要とされる。この開示は、ニューロン５０当たり少なくとも１６個のデバイス２６、２８を有することを実現するものとして、例えば０．１３μｍＣＭＯＳプロセスノード技術といった標準Ｓｉ技術を使用することを提案する。
【００１９】
続いて図６を参照するに、検知デバイス２６は、神経組織７２及び信号プロセッサ７４に動作可能に接続されるＭＯＳＦＥＴ７０に組み合わされている。信号プロセッサ７４は、詳細に後述されるように、例えば、高速マイクロプロセッサ、ＤＳＰ（デジタル信号プロセッサ）チップ、又はアナログ回路にて実現されることができる。典型的な一実施形態において、信号プロセッサ７４はデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）７４である。図６は、処理後の検知／刺激デバイスの断面図を例示している。図６には検知デバイスが例示されているが、刺激デバイスは電圧端子に接続されたゲート電極を有するか、あるいは不揮発性メモリ（ＮＶＭ）におけるフローティングゲート電極（例えば、ニューロン５０の発火をトリガーするのに十分な電位をゲート上に作り出すために、キャリアがドレイン／ソースから注入され得る）に類似のものとなる。
【００２０】
検知ＭＯＳＦＥＴ７０は、ソース７６及びドレイン８０を有する基板７５を含んでいる。典型的な一実施形態において、基板７４は標準Ｓｉ技術で使用されるＳｉ基板である。
【００２１】
図６は、検知／刺激に用いられるゲート９０を有するＭＯＳＦＥＴ７０を例示している。ゲート９０は、低損失の金属配線９２によって、金属コンタクト４０を介して頂面の誘電体層９４に接続されている。誘電体層９４はＭＯＳＦＥＴ７０の電子回路と神経組織７２との間の実際の結合に使用される。
【００２２】
図６の検知／刺激デバイスは、故に、検知／刺激を含む同様の考慮事項を含む細胞体を検知／刺激するように構成されており、更には（活動電位の伝播の）阻止活動が、ミエリン鞘６４によって保護されていない例えば約１０μｍから約２０μｍの軸索６６の部分である“ランヴィエ絞輪”６２に適用され得る。
【００２３】
上述のように、刺激デバイスは好ましくは、外部から制御可能な電位を有するゲート電極９０を有しており、ゲート９０に低損失金属配線９２を介して接触している金属コンタクト上に誘電体層９４が配置されている。
【００２４】
支持構造７５は好ましくは半導体基板を有している。具体的には、半導体基板はシリコンＣＭＯＳ構造であってもよい。
【００２５】
センサーデバイスは好ましくは、ソースコンタクト７６、ドレインコンタクト８０及びゲートコンタクト９０を有するＦＥＴを有する。このＦＥＴは、具体的には、ＣＭＯＳ“フロントエンド”プロセスにて形成されたｐ型トランジスタ又はｎ型トランジスタであってもよい。
【００２６】
この開示に従って使用される誘電体層９４は、好ましくは、電界効果トランジスタのゲートコンタクトに導電的に接続された金属コンタクト４０上に配置される。この半導体構造は好ましくはＣＭＯＳ半導体構造である。具体的には、金属電極は低損失の金属配線構成を介してゲートコンタクト９０に導電的に接続され得る。このＦＥＴはまた、アレイ２２内のゲートコンタクト群９０の各々を選択的に制御／読み出すためにＤＳＰ７４に動作可能に接続されている。
【００２７】
本発明の一態様において、可変の刺激強度を提供する、疾患の治療において使用される神経調節システムが開示される。刺激は活性化、抑制、及び活性化と抑制との組み合わせのうちの少なくとも１つとしてもよく、疾患は神経系疾患及び精神疾患のうちの少なくとも１つである。例えば、神経系疾患はパーキンソン病、ハンチントン病、パーキンソニズム、硬直、片側バリズム、舞踏病アテトーゼ、筋失調症、運動不能症、動作緩慢、運動過剰症、その他の運動障害、てんかん、又はけいれん性疾患を含み得る。精神疾患は、例えば、鬱病、双極性障害、その他の情動障害、不安神経症、恐怖症、統合失調症、多重人格障害を含み得る。精神疾患はまた、薬物乱用、注意欠陥多動性障害、攻撃性制御障害、又は性行動制御障害を含み得る。
【００２８】
本発明の他の一態様において、神経系制御システムが開示される。神経系制御システムは、少なくとも１つの神経系要素の活動を調節し、また、各々が少なくとも１つの神経系要素に神経調節信号を送達するように構築且つ構成された１つ以上の脳内刺激電極；各々が、これらに限られないが、病状、症状の程度、及び治療反応の少なくとも１つを指し示す生理的な値及び神経信号を含む少なくとも１つのパラメータを検知するように構築且つ構成された１つ以上のセンサ；及び先に送達された神経調節信号に応答して上記の１つ以上のセンサによって検知された神経反応に基づいて、神経調節信号を生成するように構築且つ構成された刺激・記録ユニットを含んでいる。
【００２９】
開示された装置は、不必要な過剰治療をもたらし且つエネルギーを浪費する余分なエネルギーを増やすことなく、疾患の症状をコントロールするために必要な治療の大きさのレベルを提供するのに十分なレベルまで刺激強度を最小化することにより、患者に施される治療に使用されるエネルギーの効率性を最適化する。現行の刺激システムにおいては、一定レベルの刺激が大きい領域に送達され、病状及び症状が不安定であるときに、２つの望ましくない状況：（１）震えの大きさが望ましいレベルを超える過少治療、又は（２）実際に必要とされるより大きい電気エネルギーが送達される過剰治療すなわち過剰刺激、の何れかを生じさせている。過剰治療の場合、電池寿命がいたずらに短縮される。刺激信号の形態で組織に送達されるエネルギーは、埋め込まれた装置によって消費されるエネルギーの多くの部分に相当し、このエネルギーを最小化することは電池寿命を実質的に延長させ、その結果、使用済み電池を取り換える反復作業間の時間間隔を延長させる。さらに、この開示に係る装置は、主流のＩＣ製造技術に頼るものであり、従来技術に対してコスト効率の良い解法をもたらす。
【００３０】
この開示に係る装置はその典型的な実施形態を参照して説明されてきたが、この開示はこれら典型的な実施形態に限定されるものではない。むしろ、ここで開示された装置は、その精神又は範囲を逸脱することなく、様々な変更、改良及び／又は変形を受け入れ得るものである。従って、この開示は、添付の特許請求の範囲に含まれるそのような変更、改良及び／又は変形を統合且つ包含するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】従来技術においてのように神経活動の検知及びトリガーを行うために、それぞれ、神経組織内の電流の収集、及び神経組織への電流の注入を行う金属導体を有するシャンクを示す上面図である。
【図２】本発明の典型的な一実施形態に従った、神経活動の伝播又はその軸索の検知、トリガー及び／又は阻止を行う、容量結合を使用したＦＥＴ電極のアレイを有するシャンクを示す上面図である。
【図３】本発明の典型的な一実施形態に従った別々にアドレス可能な検知・トリガーＦＥＴを例示する、図２の一部の拡大図である。
【図４】図２に例示されたシャンク電極の尺度に描かれた典型的な哺乳類のニューロンを例示する図である。
【図５】ニューロンの軸索小丘から延在するランヴィエ絞輪を例示する、図４の一部の拡大図である。
【図６】本発明の典型的な一実施形態に従った、神経組織に動作可能に接続された検知／刺激装置、及びデジタル信号プロセッサ（ＤＳＰ）を示す拡大断面図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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2009508558.tif 000010
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