(57)【要約】  本発明は、ジヒドロプテリジノン誘導体の特有の塩、つまり化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、水を持つ水和物形のその結晶体、その生産方法、及び医薬組成物中のその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
2009526017.tif 000025
式15cの化合物が、
【化２】
2009526017.tif 000026
式16の化合物と反応し、
【化３】
2009526017.tif 000027
炭酸ジメチルの存在下において、式16の化合物が式8の化合物のメチル化によって調製されることを特徴とする、
【化４】
2009526017.tif 000028
式（I）の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの生産方法。
【請求項２】
請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩。
【請求項３】
請求項１記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和形。
【請求項４】
請求項１記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物形。
【請求項５】
(1) 好適な溶媒又は溶媒混合物へ溶解した、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドと、有機溶媒へ溶解した塩酸又は塩化水素ガスとを接触させる工程：及び、
(2) 形成した沈殿物を収集する工程、
を含む、請求項１記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法。
【請求項６】
化合物15cと、
【化５】
2009526017.tif 000029
化合物16との反応のため使用される反応媒質へ、
【化６】
2009526017.tif 000030
塩酸を添加する工程を含む、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法。
【請求項７】
(1) 三塩酸塩としての式(I)の化合物を、好適な有機溶媒中に懸濁させる工程；
(2) 反応媒質を加熱し還流させる工程；
(3) 水を反応媒質へ加える工程；
(4) 沈殿物を収集し、洗浄し乾燥させる工程、
を含み、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の結晶化による精製の付加的な工程を含む、請求項5又は6に記載の方法。
【請求項８】
(1) 塩基としての化合物(I)を、室温又は高温にて好適な有機溶媒中に溶解する工程；
(2) 塩酸を反応媒質へ加える工程；
(3) 反応媒質を冷却する工程；
(4) 沈殿物を収集し、沈殿物を洗浄し、沈殿物を乾燥させる工程、
を含む、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産方法。
【請求項９】
水和結晶形が三水和物である、請求項8記載の方法。
【請求項１０】
1以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を伴う、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形を含む医薬組成物。
【請求項１１】
請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形を、非化学的方法により、1以上の不活性担体及び／又は希釈剤に組み込むことを特徴とする、請求項6記載の医薬組成物の調製方法。
【請求項１２】
過剰又は異常細胞増殖の治療に好適な医薬組成物調製のための、請求項1記載の、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和形又は結晶性三塩酸塩三水和形の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ジヒドロプテリジノン誘導体の特有の塩、すなわち化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩（trihydrochloride salt）、その無水形、水を持つ水和物形のその結晶体、その生産方法、及び医薬組成物中のその使用に関する。
（発明の背景）
先行技術において、多数のジヒドロプテリジノン誘導体が既に知られている。例として、例えば、国際特許出願WO03/020722及びWO2004/076454はジヒドロプテリジノン誘導体、それらの生産方法、及び特有の細胞周期キナーゼの活性と関連し、過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療のための医薬組成物中のその使用を開示している。
特に、WO2004/076454において、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミド及びその生産方法が開示されている。
しかしながら、上述の特許出願は、そこに例証された化合物の特有の塩の形又は結晶形を開示していない。
【０００２】
先行技術に開示された上述のジヒドロプテリジノン誘導体の薬理学的に有益な特性は、医薬組成物としての化合物を効果的に使用するための前提条件の構成要素となるが、有効成分は、薬剤として使用を承認されるため、いずれの場合にしても付加的必要条件を満たさなければならない。これらの要因は、主として有効成分の物理化学的性質と関連がある。従って、患者への投与に都合よく製剤でき、厳密な医薬的必要条件及び規格を満たすため、純粋で結晶性の高い、有効成分の新規の塩及び結晶形への需要が存続する。
【０００３】
好ましくは、前述の化合物は容易に生成でき、多くの有利な特徴を有する。多くの有利な特徴の例は、乾燥時間、濾過性、可溶性、固有溶解率、安定性全般及び特に熱安定性、及び吸湿性である。
使用される医薬組成物中の分解生成物（breakdown products）の欠如は、また有利である。医薬組成物中に分解生成物が存在する場合、医薬製剤に存在する有効成分の含有量が規定より低くなるためである。
制御されるべき他の重大な要因は吸湿性である。吸湿は、医薬上の有効成分の含有量を、水分吸収による質量増加の結果として減少させるためである。吸湿傾向を有する医薬組成物は、例えば好適な乾燥剤の添加又は湿気から保護した環境での薬剤の保管など、保管中湿気から保護する必要がある。さらに、医薬成分が湿気から多少とも保護されない環境にさらされた場合、湿気の吸収により医薬上の有効成分の含有量は生産中に減少しうる。それゆえ、好ましくは、医薬上の有効成分の吸湿性は十分に特徴づけ、またできる限り安定化させるべきである。
【０００４】
有効成分の結晶改質（crystal modification）が、調製の再現可能な有効成分含有量にとって重要であるため、結晶形中に存在する有効成分の現存の多形性（polymorphism）を、可能な限り明らかにする必要がある。有効成分の異なる多形性の改質が存在する場合、成分の結晶改質が、後に生成される医薬の調製において変化しないよう注意しなければならない。さもなければ、薬剤の再現可能な効力へ有害な影響を及ぼす可能性がある。これを背景とし、わずかな多形性のみにより特徴づけられる有効成分が好ましい。
部分的に、溶媒の機能として、受容者への潜在的溶媒毒性のため、結晶格子中の有機溶媒の減少するレベルがまた好ましい。
製剤の選択又は生産方法の選択に左右される一定の環境下において、例外的に重要なさらなる基準は、有効成分の可溶性である。例えば、医薬溶液を調製する場合（例えば注射液用）、有効成分が生理学的に許容される溶媒に十分可溶であることが重要である。経口で投与する薬剤にとって、概して有効成分が十分可溶であり、体内に吸収され利用され得ることが非常に重要である。
さらに、前述の化合物の調製方法は、また商業規模で実行する必要がある。
【０００５】
故に、制限されることなく、制御されるべき要因の例は、種々の環境条件下での出発物質の安定性、医薬製剤の製造中の安定性及び薬剤の最終組成物における安定性である。
従って、医薬組成物調製のために使用される医薬上の有効成分は、あらゆる環境条件下においても保証される優れた安定性を有するべきである。
それ故、本発明の課題は、薬理学上の高い効力によって特徴づけられ、また上述の物理化学上の要件を可能な限り満たす、医薬上の有効成分を提供することである。
【０００６】
（発明の要約）
驚くべきことに、上述のとおり概説した課題は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩及び結晶性三塩酸塩水和物形により解決する。以下に、式（Ｉ）として、構造を遊離塩基の形で描く。
【化１】
2009526017.tif 000002
化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩及び結晶性三塩酸塩水和物形は、当該化合物の遊離塩基及び無水形より多数の利点を提供する。故に、無水形より、結晶性三塩酸塩水和物形は、例えば周囲の条件下で安定性の利点をもたらす。
さらに、塩基塩（the base salt）と比較すると、三塩酸塩は、三塩酸塩が遊離塩基よりさらに可溶である、水溶性の利点をもたらす。
最後に、他の共通塩形ビルダーと比較すると、三塩酸塩形は、塩形の合成の収率、純度及び再現性に関する限り、同様に利点をもたらす。
【０００７】
従って、本発明の第一の目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩無水形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和物形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物形である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの改良した生産方法である。
本発明のさらなる目的は、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法である。
本発明のさらなる目的は、1以上の医薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤を伴った、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和物形又は結晶性三塩酸塩三水和物形を含有する医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療方法、又は過剰又は異常な細胞の増殖によって特徴づけられる疾患の治療に好適な医薬組成物の調製方法における、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩、結晶性三塩酸塩水和物形又は結晶性三塩酸塩三水和物形の使用である。
【０００８】
（発明の詳細な説明）
上文に既に記載されたとおり、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、その調製方法と同様、WO2004/076454に明細に開示される。当該化合物を生産する方法について詳細にするため、当該特許出願を参照する。
【０００９】
当該化合物を生産する別の方法のため、以下の方法を参照する。
使用する略語
TLC  薄層クロマトグラフィ
DSC  示差走査熱量計
TG  熱重量分析
出発材料トランス-4-アミノシクロヘキサノール10、3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2、N-（シクロプロピルメチル）ピペラジン12c、及び4-アセトアミド-シクロヘキサノン18は、商業上利用できる既知の化合物である。
当該方法は収束方法（convergent process）であり、
(i) 式15cの化合物を合成する工程、
【化２】
2009526017.tif 000003
(ii) 式16の化合物を合成する工程、及び
【化３】
2009526017.tif 000004
（iii）式15cの化合物と式16の化合物とを反応させる工程、
を含む。
前述において、式15cの化合物の合成及び式16の化合物の合成を記載する。
(i) 式15cの化合物の合成
【化４】
2009526017.tif 000005
260g(1.32mol)の3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2をトルエン1.5Lへ入れる。トルエン300mLを蒸留除去する。ジメチルホルムアミド5mLを残留物へ加え、塩化チオニル123mL（1.7mol）を滴状にて加える。反応溶液を2時間還流する。溶媒を、換算圧力下で回転式蒸発器を用いて蒸発させることにより濃縮する。残留物をテトラヒドロフラン500mLへ溶解し、テトラヒドロフラン1.5L及び30％炭酸カリウム溶液1.38L中、トランス-4-アミノシクロヘキサノール10が202g(1.33mol)の懸濁液へ滴状にて加え、温度を5〜13℃の間で維持する。混合物を20℃にて1時間攪拌し、脱イオン水5Lを加える。沈殿物を吸引濾過し、脱イオン水で洗浄する。固形物を循環式エアドライヤで70℃にて乾燥させる。生成物11を380g（理論の98％）得る。
TLC（塩化メチレン／エタノール=9：1）Rf=0.47
【化５】
2009526017.tif 000006
細かく粉砕した塩化ルテニウム（III）水和物1gを、アセトニトリル1.8L中11を185g（0.63mol）及びN-メチルモルホリン-N-オキシド234gへ加え、混合物を１時間還流する。換算圧力下において、アセトニトリル1.6Lを蒸発除去させる。脱イオン水1.5Lを残留物へ加え、懸濁液を5℃まで冷却する。沈殿物を吸引濾過し、多量の脱イオン水で洗浄する。固形物を循環式エアドライヤで70℃にて乾燥させる。生成物13を168g（理論の91％）得る。
TLC（塩化メチレン／エタノール=9：1）Rf=0.64
【化６】
2009526017.tif 000007
トルエン中、112g（383mmol）の生成物13、108g（770mmol）のN-（シクロプロピルメチル）ピペラジン12c及びメタンスルホン酸4.5mLを、水分離器を用いて3時間還流する（水およそ76mLを分離除去する）。換算圧力下において、トルエン900mLを蒸発除去させ、残留物をエタノール1.2L中で懸濁する。ホウ化水素ナトリウム15gを、当該懸濁液へ１時間以内に15〜25℃の温度にて回分式で加える。混合物を20℃にて3時間攪拌し、新たにホウ化水素ナトリウム4gを加える。混合物を20℃にて16時間攪拌する。換算圧力下において、エタノール650mLを蒸発除去させる。脱イオン水2L及びシクロへキサン300mLを加える。混合物を5℃まで冷却し、懸濁液を吸引濾過する。残留物を1規定の塩酸へ溶解する。活性炭5gを加え、混合物を吸引濾過する。t-ブチルメチルエーテル400mLを濾液へ加え、及びアンモニア溶液でアルカリ性にする。4℃まで冷却し、沈殿物を吸引濾過し、脱イオン水で洗浄する。残留物をt-ブチルメチルエーテル400mL中で還流する。その後冷却し、固形物を吸引濾過し、t-ブチルメチルエーテルで洗浄する。循環式エアドライヤで60℃にて乾燥後、生成物14cを73g（理論の46％）得る。
TLC（塩化メチレン／エタノール=9：1）Rf=0.2
【００１０】
化合物14cは、一方、以下の方法で調製しうる。
【化７】
2009526017.tif 000008
トルエン175mL中、4-アセトアミド-シクロヘキサノン18を22g（142mmol）、N-シクロプロピルメチルピペラジン12cを39.7g（283mmol）及びメタンスルホン酸0.71mLを、水分離器を用いて水が沈殿しなくなるまで還流する。混合物を放置して冷却し、50℃にてエタノール175mLを加え、結果得られた混合物を20℃まで冷却する。ホウ化水素ナトリウム5.37g（142mmol）を、十分に攪拌しながら回分式にて加え、混合物を20℃にて16時間攪拌する。4規定の塩酸200mLを反応混合物へ滴状にて加える。換算圧力下において、溶媒200mLを蒸発除去させる。飽和炭酸カリウム溶液100mL及びメチルイソブチルケトン200mLを残留物へ加える。二相混合物を十分に攪拌しながら5℃まで冷却する。生成物を吸引濾過し、メチルイソブチルケトン90mL中で還流温度にて溶解する。活性炭の添加後、冷めないうちに濾過する。混合物を放置して冷却し、沈殿物を吸引濾過によって除去する。乾燥後、トランス化合物19を16.2g（理論の41％）得る。
TLC（塩化メチレン／エタノール／アンモニア=9：1：0.1）Rf=0.39
【化８】
2009526017.tif 000009
24％の塩酸500mL中、生成物19が44g（157mmol）の溶液を6時間還流する。溶媒を換算圧力下で蒸発により濃縮し、残留物をイソプロパノール700mLから晶出する。沈殿物を吸引濾過し、t-ブチルメチルエーテルで洗浄し、真空乾燥器で60℃にて乾燥させる。生成物20を、三塩酸塩（5％の水を含有）として54.7g得る。
【化９】
2009526017.tif 000010
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸2を33g（90.4mmol）、トルエン80mLへ懸濁させる。ジメチルホルムアミド0.5mL及び塩化チオニル16g（134mmol）を加える。混合物を１時間還流する。溶液を、換算圧力下で蒸発により濃縮し、未精製の酸塩化物をテトラヒドロフラン50mLへ溶解する。溶液を、氷浴で冷却している間、テトラヒドロフラン150mL中に三塩酸塩20が18.7g（94.9mmol、95％）及びジイソプロピルエチルアミンが49g（397mmol）の懸濁液へ滴状にて加える。TLCを反応の完了を確認するため使用する。反応の終了後、水を懸濁液へ加え、水酸化ナトリウム溶液の添加によりpHを10へ調整する。有機相を分離除去し、飽和塩水で洗浄する。結合水性相をテトラヒドロフランで一度抽出する。結合有機相は、換算圧力下において蒸発により濃縮する。残留物をt-ブチルメチルエーテル300mL中で還流する。混合物を放置し20℃まで冷却し、沈殿物を吸引濾過する。真空乾燥器で45℃にて乾燥後、生成物14cを31.3g（理論の83％）得る。
【化１０】
2009526017.tif 000011
メタノール700mL及びジメチルホルムアミド145mL中、生成物14cが72.5g（174mmol）の溶液を、ラネーニッケル10gの存在下で温度20℃及び水素圧力50psiにて水素化する。触媒を濾過して除去し、メタノールを換算圧力下において蒸発させる。脱イオン水500mLを残留物へ加え、懸濁液を5℃まで冷却する。沈殿物を吸引濾過し、脱イオン水で洗浄する。循環式エアドライヤで60℃にて乾燥後、生成物15cを60.5g（理論の90％）得る。
TLC（塩化メチレン／エタノール／アンモニア=9：1：0.1）Rf=0.58
【００１１】
（ii）式16の化合物の合成
2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン16の合成は、参照にするWO2004／076454におおむね記載されている。
本発明は、以下に記載する、2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R)-6(5H)-プテリジノン 16の合成の別の経路を提供する。
以下の出発材料は既知であり、商業的に利用できる：(R)-2-アミノ-酪酸21及び2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン5。
【化１１】
2009526017.tif 000012
メタノール150mL中、(R)-2-アミノ-酪酸21が25g（242mmol）及びトリメチルオルト蟻酸エステル32mL（290mmol）の懸濁液を50℃まで加熱する。当該温度にて、塩化チオニル26.5mL（364mmol）を30分間で加える。ガスの発生下で、温度は60℃まで上昇する。反応混合物を3時間還流する。メタノール125mLを蒸留除去し（destilled off）及びトルエン100mLを加える。溶媒75mLを蒸留により除去する。トルエン175mL中、トリアセトキシホウ化水素（Triacetoxyborohydride）ナトリウム77g（364mmol）の懸濁液を、反応混合物へ60℃にて加える。アセトン22mLを40℃にて加える。反応混合物を16時間室温で攪拌する。冷却下にて、アンモニア73mL（25％）を加える。脱イオン水50mLを加えた後、混合物を50℃まで加熱する。有機相を分離し、脱イオン水で洗浄する。エタノール中塩化水素10モル溶液24mLを加える。溶媒125mLを蒸留により除去する。テトラヒドロフラン175mLを加え、また懸濁液を2℃まで冷却する。懸濁液を吸引濾過し、冷えたテトラヒドロフランで洗浄する。真空乾燥炉で50℃にて乾燥後、生成物22を42.9g（理論の90％）塩酸塩として得る。
【化１２】
2009526017.tif 000013
50％の水溶性水酸化ナトリウム溶液9.3mLを、シクロヘキサン60mL及び脱イオン水60mL中の塩酸塩の攪拌混合物33.3g（170mmol）22へ加える。水性相を分離し、有機相を、シクロヘキサン230mL中5を30g（155mmol）及び炭酸水素塩ナトリウム52g（619mmol）の還流懸濁液へ滴状にて加える。懸濁液を、水分離器を用いて5時間還流し、形成した水を除去する。溶媒75mLを蒸留除去させる。75℃にて懸濁液を吸引濾過し、塩を除去する。溶媒を蒸留させる（destilled of）。残留物を2-プロパノール240mLへ溶解し、溶媒90mLを再び蒸留させる（destilled of）。溶液をゆっくり2℃まで冷却する。懸濁液を吸引濾過し、冷えた2-プロパノールで洗浄する。真空乾燥炉で50℃にて乾燥後、生成物23を38.9g（理論の79％）得る。
【００１２】
シクロヘキサン、メチルシクロへキサン、トルエン及びその混合物のような親油性溶媒は、化合物5との求核置換反応における高い位置選択性の獲得に特に好適である。
【化１３】
2009526017.tif 000014
テトラヒドロフラン375mL中23を50g、3バールの水素圧力で35℃にて、水素が消費されないよう炭素（5％）上のプラチナ5gの存在下で水素化する。バナジルアセチルアセトナート2.5gを加え、水素添加を継続する。懸濁液を濾過し触媒を除去する。溶媒を換算圧力下で除去する。2-プロパノール150mLを残留物へ加え、加熱し還流させる。脱イオン水300mlを加える。懸濁液を2℃までゆっくり冷却する。懸濁液を吸引濾過し、2-プロパノール及び脱イオン水の冷えた混合物で洗浄する。真空乾燥炉で50℃にて乾燥後、生成物24を36g（理論の90％）得る。
【化１４】
2009526017.tif 000015
炭酸ジメチル30mL中、生成物25が7g（27.5mmol）及び炭酸カリウム5.7g（41mmol）の懸濁液をオートクレーブで5時間130℃まで加熱する。混合物を放置して冷却し、脱イオン水25mL及び酢酸エチル15mLを攪拌しながら加える。有機相を換算圧力下で蒸留除去させる。エタノール25mL及び脱イオン水45mLの混合物を残留物へ加え、60℃まで加熱する。溶液を放置し、室温まで冷却する。沈殿物を吸引濾過し、脱イオン水及びエタノールの混合物（2：1）で洗浄する。生成物を真空乾燥器で50℃にて乾燥させる。生成物16を6g（理論の82％）得る。
（iii）式15cの化合物と式16の化合物との反応
【化１５】
2009526017.tif 000016
2-メチル-4-ペンタノール350mL中、化合物15cが23g（59.5mmol）、2-クロロ-7-エチル-7,8-ジヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-(7R）-6(5H)-プテリジノン16が16.8g（62.5mmol）及びパラ-トルエンスルホン酸水和物28.3g（149mmol）の溶液を、水分離器を用いて22時間還流する。化合物16を1g添加後、混合物をさらに2時間還流する。溶媒300mLを蒸留除去させ、粘性オイルを60℃まで冷却させる。塩化メチレン300mL及び脱イオン水300mLを加え、pHを、およそ10規定の水酸化ナトリウム溶液を加えることによりpH=9へ上昇させる。有機相を脱イオン水で二度洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥させる。溶媒を換算圧力下で蒸発除去させ、残留物を酢酸エチル200mL中で65℃にて溶解する。混合物を放置し、20℃までゆっくり冷却させ、沈殿物を吸引濾過し、冷えた酢酸エチルで洗浄する。真空乾燥器で60℃にて乾燥後、生成物(I)を24.4g（理論の66％）得る（融点=182℃、DSC：10K／分、融解前のDSC図表中の追加吸熱効果）。
【００１３】
従って、本発明の目的は、
【化１６】
2009526017.tif 000017
式15cの化合物が、
【化１７】
2009526017.tif 000018
式16の化合物と反応し、
【化１８】
2009526017.tif 000019
式中、式16の化合物が、炭酸ジメチルの存在下において式8の化合物のメチル化によって調製されることを特徴とする、式（I）の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの生産方法を提供することである。
【化１９】
2009526017.tif 000020
本発明はさらに、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の生産方法を提供し、前記方法は、i)高温又は室温にて、好適な溶媒又は溶媒の混合物中に溶解するN-[トランス -4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドと、任意にp-トルエンスルホン酸の存在下で、有機溶媒中に溶解する塩酸又は塩化水素ガスとを接触させる工程、及びii)形成した沈殿物を収集する工程、を含有する。塩の生成を実行のため、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドを溶解する好適な溶媒は、メタノール、エタノール、1-又は2-プロパノール、ブタノールの異性体アルコール、ペンタノールの異性体アルコール、ヘキサノールの異性体アルコール、2-メチル-4-ペンタノールのようなアルコール、アセトンのようなケトン、テトラヒドロフランのようなジアルキルエーテル、酢酸エチルのような酢酸エステル、酢酸のような有機酸、N-メチルピロリジノンのようなアミド及びアセトニトリルのようなニトリルである。
【００１４】
別の生産方法は、三塩酸塩を、化合物15cと化合物16の酸媒介求核芳香族置換反応の完了後、濃縮塩酸を反応媒質へ添加することにより得る、以下の実験によって例証される。以下の実施例は本発明の例証であり、従って、その範囲を限定するものとみなすべきではない。
【００１５】
2-メチル-4-ペンタノール2L中15cが143g（0.37mol）及び16が110g（0.41mol）の懸濁液を60℃まで加熱する。P-トルエンスルホン酸一水化物176g（0.93mol）を加え、混合物を加熱し、水分離器を用いて24時間還流する。溶液を100℃まで冷却する。濃縮塩酸183gを加える。60℃にて、アセトン1.5Lを加える。懸濁液を室温にて16時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、アセトンと洗浄する。生成物を真空乾燥器で60℃にて乾燥させる。三塩酸塩として、化合物(I)を267g（理論の92％）得る。
本発明のさらなる目的は、結晶化による三塩酸塩の精製の以下の工程である。
(1)三塩酸塩としての化合物(I)を、エタノールのような好適な有機溶媒中で懸濁する工程、
(2)反応媒質を加熱し還流する工程、
(3)水を加える工程、
(4)冷却後沈殿物を収集し、エタノールのような好適な溶媒で洗浄し、乾燥させる工程。
【００１６】
結晶化による精製の以下の実施例は、本発明の例証であり、従ってその範囲を限定するものとみなすべきではない。
結晶化による式(I)の化合物の三塩酸塩の精製の実施例
乾燥エタノール160mL中、三塩酸塩として化合物(I)15.5gの懸濁液を加熱し還流する。脱イオン水5.5mLを加える。溶液を放置してゆっくり20℃まで冷却し、20℃にて16時間攪拌する。沈殿物を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。真空乾燥器で50℃にて乾燥後、三塩酸塩としての化合物(I)を13.3g（理論の86％）得る。
本発明のさらなる目的は、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産方法である。前記方法は、
(1) エタノールのような好適な有機溶媒中、室温又は高温にて、塩基としての化合物(I)を溶解する工程、
(2) 反応媒質へ塩酸を加える工程、
(3) 反応媒質を冷却する工程、
(4) 沈殿物を収集し、例えばエタノールで沈殿物を洗浄し、乾燥させる工程
を含有する。
【００１７】
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産の以下の実施例は、本発明の例証であり、従ってその範囲を限定するものとみなすべきではない。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和結晶形の生産の実施例。
濃縮塩酸1.1gを、エタノール30mL中(I)の遊離塩基2gの溶液へ加える。20℃にて2時間攪拌後、懸濁液を2℃まで冷却する。沈殿物を吸引濾過し、エタノールで洗浄する。真空乾燥器で乾燥後、三塩酸塩として生成物(I)2.15g（理論の91％）を得る。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩は、以下の式によって表される。
【化２０】
2009526017.tif 000021
本発明はまた、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の無水形の生産方法を提供し、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の調製は130℃以上の温度で乾燥させ、乾燥雰囲気下で保持する。
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの水和形の、以下の溶解性及び固体状態の特徴は、本発明に関連する。
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の溶解性の特性。
水溶性媒質中の溶解性
表1は、異なる水溶性媒質中の式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の溶解性の数値を示す。
（表I）
2009526017.tif 000022
n.d.=測定せず
【００１８】
上記の結果より、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、酸性及び中性媒質中の高い溶解性を伴う、水溶性媒質中のpH従属溶解性プロファイル、及び遊離塩基の低い溶解性のため、基本媒質中の強く還元された（strongly reduced）溶解性を有する。
有機媒質中の溶解性
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、HP-β-シクロデキストリン（20％-、10％-、5％-水溶液）と同様、プロピルエングリコール、グリコフロール、クレモホールRH40（30％水溶液）、ポロキサマー188（20％水溶液）、ソルトールHS15（20％水溶液）中で極めて溶解する（＞10mg／ml）。
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の水和形の固体状態の特性
外観
固体状態において、式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、白色ないし灰又は黄色がかった白色の微晶質粉末として現れる。
結晶性及び多形性
式(I)の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の当該水和形は、結晶性が高い。粉末X線回折図表を図1に示す。
粉末X線反射及び強度（標準化）を、以下の表IIに示す。
（表II）
2009526017.tif 000023
2009526017.tif 000024
【００１９】
表IIにおいて、数値“2Θ[°]”は回折の角度を度で表示し、数値“dhkl[Å] ”は格子面間におけるÅの所定の距離を表示する。
表IIに示す結果によると、本発明はさらに、粉末X線図表中、とりわけd=3.73 Å 、4.13 Å 、4.52 Å 、4.53 Å 、6.55 Å 、7.14 Å 、7.73 Å 、9.01 Å 、及び11.21 Å （図表中、最も顕著な最大値）の特徴的な数値を有することを特徴とする、N-[トランス -4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩三水和物塩形に関する。
同封の図2に示すとおり、材料は結晶のようなロッドの中で結晶する。
標準条件下で、本発明に従ったN-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩形は水和物の形で存在し、乾燥後変化する化学量論（1-3水当量）を伴い入手できる。三水和物に近い化学量論を伴う水和物は、環境条件下で安定した水和形であるようであり、乾燥材料の調節後入手できる。結晶水はしっかりと結合する。相対湿度10％まで湿度を下げても、著しい質量損失には至らない。
【００２０】
従って、本発明はさらに、三水和物形であることを特徴とする、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶三塩酸塩に関する。
本発明に従ったN-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩の結晶形の熱分析は、分解下でTfus=245±5℃（DSC：10 K・min-1加熱速度）、及び60〜140℃間で広範な吸熱効果を示し、水の放出と一致する。DSC/TG図表は図3に示す。TGトレースによく注目すると、60〜140℃間でおよそ7.5±0.5質量-％質量が損失している。この質量損失は、閉塞結晶水の放出に帰する。
【００２１】
N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の分子量と、認められた質量損失を相互に関連させることにより、三水和物に近い夫々の水和形の化学量論が明らかになる。
C34H50N8O3×3 HCl×3H2O      M=782.26
-3H2O   ↓               Δm=-6.9％
C34H50N8O3×3 HCl          M=728.21
DSC図表中、およそ260℃にて、脱水形の融解を示すさらなる強力な吸熱ピークが認められる。この融解事象の開始は、およそ245℃である。しかしながら、分解下で、融解時に付随する質量損失によって示される融解が起こる。TG-IR結合実験を実行する際、分解上塩酸が解放されることがわかる。サンプルを140℃まで加熱することにより得られる、夫々の無水形は不安定である。
【００２２】
従って、本発明はさらに、融点Tm.p.=245±5℃（DSCによって測定；ピーク最大値を用いた計測：加熱速度：10℃／分）によって特徴づけられる、N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩に関する。
【００２３】
固体状態の安定性
厳しい圧力条件下での（105℃にて24時間、70℃にて72時間及び＞相対湿度90％、又はXenotester中24時間（λ=300〜800nm、250W・m-2））N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩水和塩形の安定性の試験結果から、N-[トランス -4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩水和塩は固体状態において非常に安定することが判明した。適応された圧力条件下では、著しい分解又は不純物（Σ＜2.4％）は認められなかった。
上記のデータより、式（I）の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドは、酸性及び中性媒質中での、その高い溶解性及びその高い結晶性によって特徴づけられることが結論づけられる。結晶性多形体形は三水和物として特徴づけられる。結晶性形は厳しい圧力条件下で非常に安定し、生理学上許容される溶媒中容易に溶解する。生理学上許容される溶媒は当業者によって知られ、限定することなく、例えば等浸透圧塩又は0.9％NaCl溶液、5％グルコース又はマンニトール溶液等の溶液を含有する糖、又はリンゲル/乳酸溶液等である。
【００２４】
本発明はさらに、式（I）の化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの代謝産物、当該化合物又は例えば、全分子又は分子上の１以上の化学基の化学的又は非化学的誘導を通して得るこれらの代謝産物のプロドラッグ、当該化合物又は天然又は人工ポリマー（例えばオリゴペプチド、蛋白質又は化学的ポリマー）を伴うこれらの代謝産物の共役、及び医薬組成物中のその使用に関する。
【００２５】
「代謝産物」は、式（I）又は他の式に従った有効親薬物から発生する化合物、又は生体内で上述の親薬物を被験哺乳動物へ投与される際の本発明の化合物を含むことを意味する。
代謝産物は同様の薬理学的効果を提供し、例えば、非置換アミノ基又は対応のN-オキシドによって置換されるアルキルアミノ基、対応のカルボン酸塩によって置換されるエステル基、又はヒドロキシメチル又はカルボキシ基へ変換したメチル基などの、本発明の化合物を含む。
「プロドラッグ」は、式（I）又は他の式に従った有効親薬物を放出する電子対を共有した結合担体、又は生体内で上述のプロドラッグが被験哺乳動物へ投与される際の、本発明の化合物を含むことを意味する。例えば式（I）の化合物など、本発明の化合物のプロドラッグは、日常の操作又は生体内のいずれかで修飾を親化合物へ開裂させる（cleaved）方法により、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製する。
「共役」は、式（I）又は他の式に従った有効親薬物を放出する電子対を共有した結合天然又は人工ポリマー（例えばオリゴペプチド、蛋白質又は化学ポリマー）、又は生体内で上述の共役が被験哺乳動物へ投与される際の、本発明の化合物を含むことを意味する。例えば式（I）など、本発明の化合物の共役は、化合物中に存在する官能基をオリゴペプチド、蛋白質又はポリマーへ、修飾を通常対象の付近に見つけられる生体分子によって生体内で親化合物へ開裂する方法にて付着させることにより調製する。
【００２６】
WO2004/076454に言及されたジヒドロプテリジノン誘導体のように、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドはまた、とりわけ、特有の細胞周期キナーゼに対して阻害効果を有する。従って、この化合物は例えば特有の細胞周期キナーゼの活性に関し、過剰又は異常細胞な増殖に特徴づけられる疾患の治療、特にポロ様キナーゼPLK-1の活性に関する疾患の治療のため使用できる。上述の疾患は、例えば、ウィルス感染（例えばヒト免疫不全ウィルス及びカポジ肉腫）；炎症性及び自己免疫性疾患（例えば大腸炎、関節炎、アルツハイマー病、糸球体腎炎及び外傷治癒）；細菌性、真菌性及び／又は寄生感染；白血病、リンパ腫及び充実性腫瘍；皮膚病（例えば乾癬）；骨疾患；心臓血管疾患（例えば再狭窄及び肥大）を含む。この化合物はまた、細胞（例えば毛髪、腸、血球及び前駆細胞）の増殖を、放射線、紫外線治療、及び／又は細胞増殖抑制性治療が原因となる、それらのDNAに対する損傷からの保護に適している（Davis et al., 2001）。上述の疾患の予防、短期間又は長期間の治療に使用され、同様の兆候、例えば細胞増殖抑止剤に使用される他の有効成分と組み合わせて使用される。
さらに、本発明に従った化合物は、単独で又は他の薬理学的な有効成分と併用して使用できる。
【００２７】
本発明に従った医薬組成物の好適な調製は、例えば錠剤、カプセル、坐薬、溶剤−特に注入（S.c., i.v., i.m.）及び注射液用の溶液−エリキシル、乳剤又は分散性粉末を含む。医薬的な有効化合物の割合は、組成物全体として0.01〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲、つまり治療的効果獲得のため必要な投与量を獲得するために十分な量である。指定した投与量は、必要であれば一日につき数回投与できる。
好適な錠剤は、例えば有効成分を、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース等の不活性希釈剤、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸等の崩壊剤、澱粉又はゼラチン等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の潤滑剤及び／又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタルセルロース、又はポリ酢酸ビニル等の放出遅延剤等の、既知の賦形剤と混合することによって得られる。錠剤は、また複数の層から成ることができる。
【００２８】
被覆錠剤は、例えばコリドン（collidone）又はセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖等の、通常錠剤被覆に使用される物質を伴う錠剤と類似して製造される被覆中心部に従って調製される。遅延放出の達成又は不適合性の予防のため、中心部はまた複数の層で構成される。同様に、錠剤被覆は複数又は（or）層で構成され遅延放出を獲得し、錠剤に上述の賦形剤を最大限使用する。
本発明に従った有効成分又はその組み合わせを含有するシロップ剤又はエリキシルは、付加的にサッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖等の甘味料、及び化学調味料、例えばバニリン又はオレンジ抽出物等の調味料を含有しうる。また、それらはカルボキシメチルセルロースナトリウム等の懸濁補助薬又はシックナー、例えばエチレンオキシドを伴う脂肪アルコールの縮合物等の湿潤剤、又はp-ヒドロキシ安息香酸等の防腐剤を含有しうる。
【００２９】
注入及び注射液用の溶液は通常の方法、例えば等浸透圧剤、p-ヒドロキシ安息香酸のような防腐剤、又はエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩のような安定剤の添加により、任意に乳化剤及び／又は分散剤を用いるなどして調製される。水が希釈剤として使用される場合、例えば有機溶剤が任意に溶媒剤又は溶解助剤として使用され、注入ガラス瓶又はアンプル又は注射液瓶へ移される。
１以上の有効成分又は有効成分の組み合わせを含有するカプセルは、例えば有効成分をラクトース又はソルビトールのような不活性担体と混合し、ゼラチンカプセルへ充填することにより調製されうる。
好適な坐薬は、例えばこの目的のために提供された担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール又はその誘導体と混合することにより生成されうる。
使用できる賦形剤は、例えば水、医薬的に許容されるパラフィン（例えば石油留分）、植物油（例えばラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えばエタノール又はグリセロール）のような有機溶媒、天然鉱物粉末（例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク）、合成鉱物粉末（例えば高分散珪酸及び珪酸塩）、糖（例えば蔗糖、ラクトース又はグルコース）、乳化剤（例えばリグニン、使用済み（spent）亜硫酸リカー、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン）及び潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸塩ナトリウム）のような担体を含む。
【００３０】
調剤は、通常の手段によって、好ましくは経口経路、注入又は経皮的に投与する。経口投与のため、錠剤は上述の担体とは別に、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン及びこれらに類似するものといった種々の添加剤に加えて、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤を含有しうる。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤滑剤が、錠剤化方法のため同時に使用されうる。水溶性懸濁液の場合、有効成分は、上述の賦形剤に加え、種々の風味相乗剤又は着色剤と結合しうる。
非経口的使用について、好適な液体担体を有する有効成分の溶液が使用されうる。
静脈内使用の投与量は1時間につき1〜1,000mgであり、好ましくは1時間につき5〜500mgの間である。
しかしながら、体重、投与の経路、薬に対する個々の反応、製剤の性質及び薬が投与される時間又は間隔に左右されるため、時には指定された量とは別にする必要がある。従って、一部では、上述の最小投薬量より少なく使用すれば十分である可能性もあり、それに対して他の場合では、上限を超える必要もあり得る。多量に投与する場合、一日にわたって、複数の、より少量の投与量へ分けるとよい。
【００３１】
以下の製剤の例は、本発明を、その範囲を制限することなく例証する。
A)  錠剤 1錠につき
有効成分                    100mg
ラクトース                  140mg
トウモロコシ澱粉            240mg
ポリビニルピロリドン         15mg
ステアリン酸マグネシウム      5mg  
500mg
細かく粉砕された有効成分、ラクトース及び少量のトウモロコシ澱粉を合わせて混合する。混合物をふるいにかけ、水中のポリビニルピロリドン溶液で湿らせ、練り合わせ、湿式粒状化及び乾燥させる。顆粒、残ったコーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、合わせて混合する。混合物を圧縮し、好適な形状及び大きさの錠剤を製造する。
B)  錠剤 1錠につき
有効成分                         80mg
ラクトース                       55mg
トウモロコシ澱粉                190mg
ミクロクリスタリンセルロース     35mg
ポリビニルピロリドン             15mg
カルボキシメチルナトリウム澱粉   23mg
ステアリン酸マグネシウム          2mg  
400mg
細かく粉砕された有効成分、少量のトウモロコシ澱粉、ラクトース、ミクロクリスタリンセルロース及びポリビニルピロリドンを合わせて混合し、混合物をふるいにかけ、残ったトウモロコシ澱粉及び水と作用させ、乾燥させ、ふるいにかけた顆粒を形成する。カルボキシメチルナトリウム澱粉（sodium-carboxymethyl starch）及びステアリン酸マグネシウムを加えて混ぜ合わせ、混合物を圧縮し好適な大きさの錠剤を形成する。
C)        アンプル溶液
有効成分             50mg
塩化ナトリウム      900mg
水酸化ナトリウム    pH 4.0まで
注入水              q.s.p.100ml
有効成分を自身のpHにて水へ溶解し、塩化ナトリウムを加え溶液を等浸透圧にする。pHを、水酸化ナトリウム1Nを加えることにより4.0へ調整する。得られた溶液を濾過し、発熱物質を除去し、濾過液を無菌状態下でアンプルへ移し、消毒してヒートシールする。アンプルは、有効成分5mg、25mg又は50mgを含有しうる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】位置感度検出器（OED）を取り付けたBruker D8 改良型回折計及びＸ線源としてのCuアノード（CuKα放射、λ=1.54056Å, 40kV, 40mA）を用いて記録した、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの結晶性三塩酸塩の粉末X線回折である。
【図２】化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の結晶の光学顕微鏡写真（light microscopy photograph）である。
【図３】DSCを用いて記録し、ピーク開始（加熱率：10℃／分）によって計測した、化合物N-[トランス-4-[4-(シクロプロピルメチル)-1-ピペラジニル]シクロヘキシル]-4-[[(7R)-7-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-5-メチル-8-(1-メチルエチル)-6-オキソ-2-プテリジニル]アミノ]-3-メトキシ-ベンズアミドの三塩酸塩の融点（DSC／TG）の熱分析及び測定である。所定の値はMettler Toledo製DSC821eを用いて測定する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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