(57)【要約】本発明の種々の側面に従って疾患状況を同定する方法及び装置は、１以上のバイオマーカーのレベルを分析することを包含する。方法及び装置は、症状陽性コホート及び症状陰性コホートに関するバイオマーカーのデータを使用し、多数のバイオマーカーから複数の関連バイオマーカーを選択してもよい。システムは、それぞれのコホートの関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータ間の差異に従って疾患状況を決定するための統計モデルを生成してもよい。方法及び装置はまた、個々の患者のための複合スコアを作成し、潜在的な疾患状況を同定するための１以上の閾値と患者の複合スコアを比較することにより、個体の疾患状況を確認することを円滑にしてもよい。
2009535644.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの疾患状況を評価する方法であって、
症状陽性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陽性のバイオマーカーのデータを得ることと、
症状陰性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陰性のバイオマーカーのデータを得ることと、
該複数のバイオマーカーから複数の関連バイオマーカーを自動的に選択することと
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータとの間の差異に従って該疾患状況を決定するための統計モデルを生成することと
を含む方法。
【請求項２】
さらに、前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータを生成することを含み、ここで、統計モデルを生成することが、
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関する該バイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関する該バイオマーカーデータとの間の差異；及び
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータの間の差異
に従って統計モデルを生成することを含む請求項１の方法。
【請求項３】
前記狭い範囲のバイオマーカーデータを生成することが、バイオマーカーデータと分数指数を掛け合わせることを含む請求項２の方法。
【請求項４】
さらに、選択したバイオマーカーに関する前記症状陽性の前記バイオマーカーデータの累積度数分布を、該選択したバイオマーカーに関する前記症状陰性のバイオマーカーデータの累積度数分布と比較することと、
該選択したバイオマーカーに関する該症状陽性の累積度数分布と該症状陰性の累積度数分布の最大差異に従ってバイオマーカーについての切点を選択すること
を含む請求項１の方法。
【請求項５】
さらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータを前記切点と比較することと、
該切点と比較される各データが該切点を超えるかどうかに従って一揃いの不連続な値を含む切点データセットを生成すること
を含む請求項４の方法。
【請求項６】
統計モデルを生成することが、前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータにおいて反復解析を行うことを含み、ここで、該反復解析が、疾患状況に関して第２のデータセットよりも情報が少ない第１のデータセットを同定し、それを除くように構成される請求項１の方法。
【請求項７】
さらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータおよび前記症状陰性のバイオマーカーデータを閾値と比較することと、
比較の結果に従って、該閾値と比較された該症状陽性のバイオマーカーデータおよび該症状陰性のバイオマーカーデータに関する複数の不連続な値を生成することと、
症状陽性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値と症状陰性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値との間の差異に従って疾患状況を決定するための統計モデルを生成すること
を含む請求項１の方法。
【請求項８】
さらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータに関して上限が定められたバイオマーカーデータを生成することを含み、ここで、上限が定められたバイオマーカーデータは、
上限の範囲内にある該症状陽性のバイオマーカーデータと該症状陰性のバイオマーカーデータ；及び
上限を超える該症状陽性のバイオマーカーデータと該症状陰性のバイオマーカーデータのための上限値
を含む請求項７の方法。
【請求項９】
さらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性のバイオマーカーデータの少なくとも一方の中央値に従って前記上限を選択することを含む請求項８の方法。
【請求項１０】
前記統計モデルが、少なくとも１つの従属変数及び１より多い独立変数を含み、
前記疾患状況が従属変数であり、そして
前記複数の関連バイオマーカーについての複数の等級が複数の独立変数を含む請求項１の方法。
【請求項１１】
ヒトの疾患状況を評価するためのシステムであって、
症状陽性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陽性のバイオマーカーデータを受け取り；
症状陰性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陰性のバイオマーカーデータを受け取り；
該複数のバイオマーカーから複数の関連バイオマーカーを自動的に選択し；
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータとの間の差異に従って該疾患状況を決定するための統計モデルを自動的に生成するように構成されるコンピューターシステムを含むシステム。
【請求項１２】
前記コンピューターシステムが、
前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータを生成し；
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータとの間の差異、及び該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータの間の差異に従って統計モデルを自動的に生成する
ようにさらに構成されている、請求項１１のシステム。
【請求項１３】
前記コンピューターシステムが、前記バイオマーカーデータと分数指数を掛け合わせることによって前記狭い範囲のバイオマーカーデータを生成するように構成される請求項１２のシステム。
【請求項１４】
前記コンピューターシステムがさらに、
選択したバイオマーカーに関する前記症状陽性のバイオマーカーデータの累積度数分布を該選択したバイオマーカーに関する前記症状陰性のバイオマーカーデータの累積度数分布と比較し；
該選択したバイオマーカーに関する該症状陽性の累積度数分布と該症状陰性の累積度数分布の最大差異に従って該バイオマーカーについての切点を選択する
ように構成される請求項１１のシステム。
【請求項１５】
前記コンピューターシステムがさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータを前記切点と比較し；
該切点と比較される各データが該切点を超えるかどうかに従って一揃いの不連続な値を含む切点データセットを生成する
ように構成される請求項１４のシステム。
【請求項１６】
前記コンピューターシステムが、前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータにおいて反復解析を行うことによって前記統計モデルを自動的に生成するように構成され、ここで、該反復解析が、前記疾患状況に関して第２のデータセットよりも情報が少ない第１のデータセットを同定し、それを除くように構成される請求項１１のシステム。
【請求項１７】
前記コンピューターシステムがさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータを閾値と比較し；
比較の結果に従って、該閾値と比較された該症状陽性のバイオマーカーデータと該症状陰性のバイオマーカーデータに関する複数の不連続な値を生成し；
症状陽性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値と症状陰性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値との間の差異に従って前記疾患状況を決定するための統計モデルを生成する
ように構成される請求項１１のシステム。
【請求項１８】
前記コンピューターシステムがさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータに関して上限が定められたバイオマーカーデータを生成するように構成され、ここで、該上限が定められたバイオマーカーデータは、
上限の範囲内にある症状陽性のバイオマーカーデータと症状陰性のバイオマーカーデータ；及び
上限を超える症状陽性のバイオマーカーデータと症状陰性のバイオマーカーデータのための上限値
を含む請求項１７のシステム。
【請求項１９】
前記コンピューターシステムがさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性のバイオマーカーデータの少なくとも一方の中央値に従って前記上限を選択するように構成される請求項１８のシステム。
【請求項２０】
前記統計モデルが、少なくとも１つの従属変数及び１より多い独立変数を含み、前記疾患状況が従属変数であり、前記複数の関連バイオマーカーについての複数の等級が複数の独立変数を含む請求項１１のシステム。
【請求項２１】
ヒトの疾患状況を評価する方法をコンピューターに実行させるように構成されるコンピュータープログラムであって、該方法が、
症状陽性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陽性のバイオマーカーのデータを得ることと；
症状陰性コホートについての複数のバイオマーカーに関する症状陰性のバイオマーカーのデータを得ることと；
該複数のバイオマーカーから複数の関連バイオマーカーを自動的に選択することと；
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータとの間の差異に従って該疾患状況を決定するための統計モデルを自動的に生成すること
を含む、コンピュータープログラム。
【請求項２２】
前記方法がさらに、前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータを生成することを含み、ここで、自動的に前記統計モデルを生成することが、
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータとの間の差異；及び
該症状陽性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータと該症状陰性コホートの該関連バイオマーカーについての狭い範囲のバイオマーカーデータの間の差異
に従って統計モデルを生成することを含む請求項２１のコンピュータープログラム。
【請求項２３】
前記狭い範囲のバイオマーカーデータを生成することが、前記バイオマーカーデータと分数指数を掛け合わせることを含む請求項２２のコンピュータープログラム。
【請求項２４】
前記方法がさらに、
選択したバイオマーカーに関する前記症状陽性のバイオマーカーデータの累積度数分布を選択したバイオマーカーに関する前記症状陰性のバイオマーカーデータの累積度数分布と比較することと；
該選択したバイオマーカーに関する症状陽性の累積度数分布と該症状陰性の累積度数分布の最大差異に従ってバイオマーカーについての切点を選択すること
を含む請求項２１のコンピュータープログラム。
【請求項２５】
前記方法がさらに、
前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータを前記切点と比較することと；
該切点と比較される各データが該切点を超えるかどうかに従って一揃いの不連続な値を含む切点データセットを生成すること
を含む請求項２４のコンピュータープログラム。
【請求項２６】
自動的に統計モデルを生成することが、
前記症状陽性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータ及び前記症状陰性コホートの前記関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータにおいて反復解析を行うことを含み、ここで、該反復解析が、前記疾患状況に関して第２のデータセットよりも情報が少ない第１のデータセットを同定し、それを除くように構成される請求項２１のコンピュータープログラム。
【請求項２７】
前記方法がさらに、
前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータを閾値と比較することと；
比較の結果に従って、該閾値と比較された該症状陽性のバイオマーカーデータと該症状陰性のバイオマーカーデータに関する複数の不連続な値を生成することと；
症状陽性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値と症状陰性コホートの関連バイオマーカーに関する該不連続な値との間の差異に従って前記疾患状況を決定するための統計モデルを自動的に生成することと
を含む請求項２１のコンピュータープログラム。
【請求項２８】
前記方法がさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータと前記症状陰性のバイオマーカーデータに関して上限が定められたバイオマーカーデータを生成することを含み、ここで、該上限が定められたバイオマーカーデータは、
上限の範囲内にある該症状陽性のバイオマーカーデータと該症状陰性のバイオマーカーデータ；及び
上限を超える症状陽性のバイオマーカーデータと症状陰性のバイオマーカーデータのための上限値
を含む請求項２７のコンピュータープログラム。
【請求項２９】
前記方法がさらに、前記症状陽性のバイオマーカーデータ及び前記症状陰性のバイオマーカーデータの少なくとも一方の中央値に従って前記上限を選択することを含む請求項２８のコンピュータープログラム。
【請求項３０】
前記統計モデルが、少なくとも１つの従属変数及び１より多い独立変数を含み、
前記疾患状況が従属変数であり、
前記複数の関連バイオマーカーについての複数の等級が複数の独立変数を含む請求項２１のコンピュータープログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、患者において疾患の状況を同定する方法及び装置に関するものであり、さらに詳しくは、１以上のバイオマーカーのレベルに従って患者において疾患の状況を同定することに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
バイオマーカーは、特定の疾患の存在、非存在、状況及び／段階を診断する又は判定するのを助けるために薬物において使用される。集団における有意な数の疾患陰性被験者と疾患陽性被験者から得られた単一のバイオマーカーの測定されたレベルを用い、疾患陰性状態および疾患陽性状態について平均値及び偏差値を明らかにすることによって、診断上有用なバイオマーカーが同定されている。疾患陽性状態及び疾患陰性状態について測定されたバイオマーカーの濃度が広く分離されたガウス分布又はほぼガウス分布を有するのが見い出されたなら、バイオマーカーは疾患の事例を予測するのに有用であるとみなされた。続いて、患者のバイオマーカーの濃度が、疾患陽性の平均値と疾患陰性の平均値の間にあるバイオマーカーの濃度と一般に定義される切点より上（又は場合によっては下）及び疾患陰性の平均値からの２〜３ｘ標準偏差より上（又は場合によっては下）であったなら、患者は疾患陽性とみなされればよい。
【０００３】
従来の方法は臨床的に有用なバイオマーカーを生成してきたが、少なくとも５つの理由で、被験者において種々の疾患の状況を判定することにそれらを適用するのは限定されている。第１に、これらの方法は、集団における標準のガウスデータ分布を仮定するものであり、その際、測定されたバイオマーカーの濃度はおおまかに平均値の上下で対称に分布し、ベル曲線の形状を取る。そのような場合、疾患陽性のコホート又は疾患陰性のコホートのいずれかで、データのおよそ６８％は平均値の１ｘ標準偏差の範囲内にあり、データの９５％は平均値の２ｘ標準偏差の範囲内にあり、データの９９．７％は平均値の３ｘ標準偏差の範囲内にある。しかしながら、この仮定は、可能性のあるすべてのバイオマーカーの１つの分画についてのみ真実を保持する。ヒトの生化学は複雑な系であり、多数の構成成分が複数の関数の役目を果たし、それ自体、種々のそのほかの構成成分によって調節される。そのようなものとして、値の大部分から実質的に離れた状態にある（分布のはるかに高い端部及び／又ははるかに低い端部）値を含み、数桁の大きさにわたってもよい非ガウス分布を示すバイオマーカーを見つけることは一般的である。
【０００４】
第２に、伝統的な方法は、疾患状態を示す単一のバイオマーカーの分析に頼る。しかしながら、ヒトの生化学の複雑な相互作用を考えると、複数のマーカーの相互作用が、疾患の存在又は非存在について支持点を有することが多い。複数の統計的に有意なマーカーを統合する代わりに、単一マーカーモデルは、複数のバイオマーカーを統合するよりも、疾患状態の不正確な診断を生じる可能性がある、単一マーカーの理想的な（又はほぼ理想的な）性能を当てにする。
【０００５】
第３に、従来の方法は、疾患陰性集団と疾患陽性集団の間の大きな差異に専ら頼り、疾患陰性集団と疾患陽性集団の分布が有意な程度に重なり合うと情報のすべてを軽視する。伝統的な単一マーカー法では、１．５〜２ｘ標準偏差に満たない、疾患陰性状態と疾患陽性状態の平均値の差異は、これらの差異が永続的であり、再現性があることが見い出されても、ほとんど意義がない又は異議がないとみなされる。
【０００６】
第４に、生体多様性及び疾患陰性集団又は疾患陽性集団における亜群の存在によって伝統的な単一マーカー法は混乱させられることが多い。ヒトの生化学の複雑さを考えると、患者の人口統計的特性、家族歴及び既往歴のような多数の因子が所与のバイオマーカーの濃度に影響を及ぼしうる。これらの因子はすべて、可能性のあるマーカーの観察される変動性及び標準偏差を高め、疾患状態への関係を覆い隠す、又は曖昧にする。
【０００７】
最後に、疾患に関連する特異的なバイオマーカーの発現を検出し、定量するバイオマーカー及び好都合なバイオマーカーのアッセイ（たとえば、免疫組織化学アッセイ）の利便性への理解が高まっているにもかかわらず、伝統的な分析は、疾患の信頼できる診断を可能にするために疾患陰性状況と疾患陽性状況を十分に区別できないことが多い。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明の種々の側面に従って疾患の状況を同定する方法及び装置は、１以上のバイオマーカーのレベルを分析することを含む。該方法及び装置は、症状陽性コホート及び症状陰性コホートに関するバイオマーカーのデータを使用してもよく、複数のバイオマーカーから複数の関連バイオマーカーを自動的に選択してもよい。システムは、それぞれのコホートの関連バイオマーカーに関するバイオマーカーデータ間の差異に従って疾患の状況を判定する統計的モデルを自動的に生成してもよい。個々の患者について複合スコアを作製し、潜在的な疾患の状況を同定するための１以上の閾値と患者の複合スコアを比較することによって、方法及び装置は、個体の疾患の状況を確認するのを円滑にする。
【０００９】
本発明のさらに完全な理解は、以下の説明用図面と関連して考慮される際、詳細な説明を参照して導出されてもよい。以下の図面では、同様の参照番号は同様の要素及び工程を参照する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
図面中の要素及び工程は平易及び明瞭さのために説明されるものであり、必ずしも特定の順に従って描かれたものではない。たとえば、同時に又は異なった順に実施されてもよい工程が、図面中で説明され、本発明の実施態様の理解を改善するのに役立つ。
【００１１】
（発明の詳細な説明）
本発明は部分的には、機能的成分及び種々の処理工程という点で記載される。そのような機能的成分及び処理工程は、特定の機能を実行し、種々の結果を達成するように構成されたかなり多数の成分、操作及び技法によって実現されてもよい。たとえば、本発明は、種々の機能を実行してもよい、種々の生体試料、バイオマーカー、要素、材料、コンピューター、データ源、保存システム及び媒体、情報収集技法及び処理、データ処理基準、統計的解析、回帰分析などを採用する。さらに、本発明は、医学診断の背景で記載されるが、本発明は、かなり多数の応用、環境及びデータの解析と併せて実践されてもよく、記載されるシステムは単に本発明の例示となる応用にすぎない。
【００１２】
本発明の種々の側面に従ってバイオマーカーの情報を分析する方法及び装置は、任意の好適な方式、たとえば、コンピューターシステムで作動するコンピュータープログラムを用いて実施されてもよい。図１を参照して、本発明の種々の側面に係る例示となるバイオマーカー解析システム１００は、コンピューターシステム１１０、たとえば、プロセッサ１１２及び、たとえば、遠隔操作でアクセス可能なアプリケーションサーバ、ネットワークサーバ、パーソナルコンピューター又はワークステーションのようなランダムアクセスメモリ１１４と併せて実施されてもよい。コンピューターシステム１１０も好適には、追加の記憶装置又は情報保存システム、たとえば、大容量保存システム１１６並びにユーザーのインターフェース１１８、たとえば、従来のモニター、キーボード及び追跡装置を含む。しかしながら、コンピューターシステム１１０は、任意の好適なコンピューターシステム及び関連する機器を含んでもよく、任意の好適な方式で構成されてもよい。実施態様の１つでは、コンピューターシステム１１０は独立型システムを含む。別の実施態様では、コンピューターシステム１１０は、サーバ１２０とデータベース１２２を含むネットワークコンピューターの一部である。データベースは、サーバ１２０に接続された異なったユーザーのような複数のユーザー１２４Ａ〜Ｃにアクセス可能に作製されてもよい情報を保存する。本実施態様では、サーバ１２０は、たとえば、ローカルエリアネットワーク又はインターネットのようなネットワークを介してアクセスされてもよいアプリケーションサーバのような遠隔操作でアクセス可能なサーバを含む。
【００１３】
バイオマーカー情報を受け取り、処理し、解析するのに必要とされるソフトウエアは、単一の装置で実行されてもよいし、複数の装置で実行されてもよい。ソフトウエアは、情報の保存及び処理がユーザー１２４Ａ〜Ｃに関して遠隔操作で生じるようにネットワークを介してアクセス可能であってもよい。本発明の種々の側面に係るバイオマーカー解析システム１００及びその種々の要素は、データの収集、処理、解析、報告及び／又は診断のようなバイオマーカーの解析を円滑にするための機能及び操作を提供する。本バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーに関する情報を保持し、解析及び／又は診断を円滑にする。たとえば、本実施態様では、コンピューターシステム１１０は、バイオマーカーに関連する情報を受け取り、保存し、検索し、報告してもよいコンピュータープログラムを実行する。コンピュータープログラムは、種々の機能又は操作を行う複数のモジュール、たとえば、生データを処理し、補完データを生成する処理モジュール並びに生データ及び補完データを解析して疾患状況モデル及び／又は診断情報を生成する解析モジュールを含んでもよい。
【００１４】
バイオマーカー解析システム１００によって行われる手順は、バイオマーカーの解析及び／又は診断を円滑にする好適な処理を含んでもよい。実施態様の１つでは、バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルを確立し、及び／又は患者において疾患状況を判定するように構成される。疾患状況を判定すること又は同定することは、疾患に関連して患者の症状を見る有用な情報を生成すること、たとえば、診断を行うこと、診断に役立つ情報を提供すること、疾患の段階又は進行を評価すること、疾患に感受性を示してもよい症状を同定すること、さらなる試験が推奨されるかどうかの、又は患者の疾患状況、疾患の可能性若しくはそのほかの健康面を評価する独自性を同定することを含んでもよい。図２を参照して、本実施態様では、バイオマーカー解析システム１００は、それからバイオマーカーが引き出される生体試料を提供する１人以上の個体に関連する生のバイオマーカーデータ及び被験者のデータ（２１０）を受け取る。バイオマーカー解析システム１００は、生データ及び被験者のデータを処理して補完データ（２１２）を生成し、生データ、被験者のデータ及び／又は補完データ（２１４）を解析して疾患状態のモデル及び／又は患者に診断（２１６）を確立する。
【００１５】
バイオマーカー解析システム１００はまた、種々の追加のモジュール及び／又は個々の機能も提供してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００はまた、たとえば、処理機能及び解析機能に関する情報を提供するための報告機能を含む。バイオマーカー解析システム１００はまた、たとえば、アクセスを制御すること及びそのほかの管理機能を行うことのような種々の管理及び経営の機能を提供してもよい。
【００１６】
バイオマーカー解析システム１００は好適には、疾患状況モデルを生成し、コホートの被験者に関する生データ及び／又は追加の被験者のデータに基づいて患者のための診断を提供する。バイオマーカーのデータは、測定可能な量のバイオマーカーを含有する好適な生体試料から取得されてもよい。
【００１７】
本発明の種々の側面によれば、バイオマーカーのデータが得られ、処理されて、複数のバイオマーカーからのデータ、たとえば、疾患陰性及び疾患陽性のコホート、又はそのほかの症状陽性及び／又は症状陰性の群のメンバーからのデータを組み入れる疾患状況モデルを確立する。生体試料は、統計的に有意な数の疾患陽性及び疾患陰性の被験者から好適に得られる。疾患陽性及び疾患陰性のコホートは、得られたデータが確実に、実質的に疾患陰性及び疾患陽性の状態の特徴である、たとえば、統計的に代表的な群であるように十分な数の被験者を含有してもよい。たとえば、各コホートは、各コホートにて少なくとも３０人の被験者を有してもよい。各コホートは、たとえば、疾患が様々な段階での疾患陽性個体に存在しうることを反映する、又は疾患陽性若しくは疾患陰性の個体のいずれかでのバイオマーカーのレベルに影響を及ぼしてもよい人口統計学的、行動的若しくはそのほかの因子を反映する幾つかのサブコホートを特徴としてもよい。
【００１８】
バイオマーカー解析システム１００はそれから潜在的なバイオマーカーのレベルが再現可能に判定される単一の又は組み合わせの生体材料を利用してもよい。本実施態様では、測定されたバイオマーカーすべてのレベルは、出来るだけ少ない試料源、たとえば、単一の容易に得られる試料から得られる。たとえば、試料源には、全血、血清、血漿、尿、唾液、粘膜、吸引物（乳首吸引物も含む）及び組織（乳房組織及びそのほかの組織試料を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーのレベルは、供給源ごとに変化してもよく、疾患を示すレベルは特定の試料源にのみ見い出されてもよい。その結果、疾患状況モデルを創出すること及び患者を評価することの双方で同一の試料源が好適に使用される。疾患状況モデルが全血で測定されたバイオマーカーのレベルから構築されるのであれば、患者からの試験試料も全血であってもよい。試験前に試料が処理される場合は、試料は同様に処理され、無作為に回収され、処理されてもよい。
【００１９】
バイオマーカー解析システム１００は、任意の適当な量又は特徴的な量を分析してもよい。この場合、バイオマーカーは、定量することができる、疾患が介在する物理的形質を含んでもよく、実施態様の１つでは、生物学的な過程又は事象の独特の生化学的指標を含んでもよい。多数のバイオマーカーが使用可能であり、バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーのレベルのデータをモデル化し、評価するための分析の枠組みを提供する。
【００２０】
種々の方法を用いて試料中の生のバイオマーカーのレベルを測定してもよく、複数の測定ツールを用いてバイオマーカーのレベルのデータを取得してもよい。たとえば、好適な測定ツールには、酵素連結免疫吸収アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射性免疫アッセイ（ＲＩＡ）、フローサイトメトリー、質量分析法などの好適な方式が挙げられるが、これらに限定されない。バイオマーカーのレベルは、方法ごとに及び手順ごとに変わってもよいので、本実施態様のバイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルを創出し、患者を評価するのに一貫した方法及び手順を使用する。たとえば、特定のＥＬＩＳＡプロトコールを用いて測定されたバイオマーカーのレベルから疾患状況のモデルが構築されるのであれば、患者からの試験試料は、同一のＥＬＩＳＡプロトコールを用いて測定されるべきである。
【００２１】
たとえば、生のバイオマーカーのレベルのようなバイオマーカーのデータ及びそのほかの関連するデータが処理のためにバイオマーカー解析システム１００に提供される。１以上のマーカーがバイオマーカー解析システム１００によって解析されてもよい。バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーのデータを処理して、複数のマーカーを組み入れ、非ガウス分布の潜在的衝撃を最少限にとどめ、生体多様性を説明してもよい。本実施態様では、バイオマーカー解析システム１００は、複数のバイオマーカーを解析し、バイオマーカーレベルの境界値を割り振り、生データに基づく、バイオマーカーに影響する因子に関連する可能性のある正規化されたデータを生成し、バイオマーカーを切点と比較し、及び／又は生の及び／又は調整されたデータ値の範囲を小さくする。バイオマーカー解析システム１００はまた、疾患特異的なリスク因子に関するデータを調整し、データを解析して疾患状況モデルを生成する。
【００２２】
実施態様の１つでは、バイオマーカー解析システム１００は複数のバイオマーカーを解析して疾患状況モデルを確立し、診断を生成する。ヒトの生化学の相互作用の複雑さを考えると、複数のマーカーが疾患状態の存在又は非存在との関係を有する。さらに単一のバイオマーカーがたった１つの疾患と専ら関係しなくてもよい。単一のバイオマーカーが有用な情報を提供する一方で、複数のバイオマーカー、たとえば、最も情報として役立つ多いバイオマーカーを含むことによって診断の信頼性を改善してもよい。バイオマーカー解析システム１００は好適には、これらの複数の、理想よりは少ないが依然として統計的に有意な、且つ情報として役立つバイオマーカーを統合する。
【００２３】
バイオマーカー解析システム１００は、情報として有益でない、有益である又は高度に有益であるという分類に従って所与のバイオマーカーが情報として有益であるかどうか、及びそれが、疾患状況モデルにおけるマーカーに含めるのに生産的であるかどうかを評価してもよい。たとえば、種々のバイオマーカーが乳癌に関係しており、特徴的なバイオマーカーのレベルをモデル化し、被験者において乳癌を評価する際、そのようなマーカーが高度に関係する。特定の例の１つでは、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）及び／又はリボフラビンキャリアタンパク質（ＲＣＰ）の血清における上方調節（上がる）及び／又は下方調節（抑制される）が乳癌に関連する。これらのうちでＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦはそのほかの２つのマーカーよりも乳癌に関しての情報として有益である。
【００２４】
ヒトの生化学は複雑な系であり、多数の構成成分が複数の調節的な因子及びそのほかの因子の役目を果たし、複数のそのほかの構成成分によって調節される。生体データは特に疾患状態では非ガウス性であることが多い。そのようなものとして分布のはるかに高い端部、はるかに低い端部、又は高い端部と低い端部の双方で、値の大部分から実質的に離れた状態にある値を含み、数桁の大きさにわたってもよい非ガウス分布を示すバイオマーカーを見つけることは一般的である。バイオマーカー解析システム１００は、データを処理して非ガウス分布の影響を調整する。ガウス分布とは異なって、非ガウスの分布は、データの平均値に関して左又は右に歪んでもよい。対数変換を用いて、非ガウス分布を数学的にガウス分布に変換することができる。差別分布を用いて、又は非パラメータの統計を用いて平均し、データを分断する亜群に非ガウスのデータを供する。
【００２５】
複数のバイオマーカーを統合し、疾患状況モデルにおける非ガウスのデータポイントの有害効果を制御するために、バイオマーカー解析システムはバイオマーカーのデータを予備処理して追加データを生成し、解析を円滑にしてもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーのレベルの生データに制約を負わせ、それを調整し、及び／又はそれから追加データを計算して、たとえば、ロジスティック回帰を用いて線形モデルを生成する、又はバイオマーカーと疾患状態の関係を記載するそのほかの適当な統計解析を用いて処理されてもよい生データに加えて、一揃いの変数を含む補完データを生成してもよい。
【００２６】
たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーの生データを処理して非ガウス分布の負の効果を軽減するように構成されてもよい。実施態様の１つでは、バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、そのような各バイオマーカーについての最大及び／又は最小の許容値又は上限を割り当てることによって非ガウス分布による、バイオマーカーにおける非正規のバイオマーカーレベルの影響を減らしてもよい。上限は、任意の好適な基準に従って、たとえば、測定されたレベルの約６６％〜約９９．７％の間を包含し、並外れて高い値を排除するように割り当てられればよい。
【００２７】
図３を参照して、測定されたデータポイントの中央の６０〜９０％が、標準偏差の決定に計上されるようにヒストグラムにデータをプロットした場合、先ず、疾患陰性コホートにおけるバイオマーカーの中間値（３１０）、たとえば、平均値又は中央値を決定し、測定されたバイオマーカーのレベルの選択された量、たとえば、中央値のいずれかの側のおよそ３０〜４５％のデータポイントの標準偏差（３１２）を決定することによって、各候補バイオマーカーの最大及び／又は最小の許容値が確立されてもよい。最大の許容値は、選択された測定データの中間値及び標準偏差に従って、たとえば、複数の標準偏差、たとえば、標準偏差の４倍を超えない、さらに通常では、標準偏差の１．５倍〜３倍に中央値を加えることによって決定されてもよい。
【００２８】
本実施態様では、バイオマーカー解析システム１００は、大半の値をさらに正確に反映するために許容される最大値を決定する一方で、１又は２、３の非常に高い範囲外の非ガウスの値の影響を減らすための基準として平均値の代わりに中央値を使用する。最大値はまた、好適なデータのセットからのデータ、たとえば、疾患陽性コホートからの、又は疾患陽性被験者と疾患陰性被験者の混合からのデータを用いて、好適な技法又はアルゴリズムを用いて算出されてもよい。最大値は、関連バイオマーカーのそれぞれについて算出されてもよい。
【００２９】
たとえば、乳癌の存在を検出するために構成された本発明の実施態様では、適用可能なバイオマーカーの最大値は、乳癌ではない被験者すべてに関するマーカーの標準偏差の２．５倍に乳癌ではない被験者すべての中央値を加えることによって算出される。この例示の実施態様では、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦの好適な中央値はそれぞれ、ミリリットル当たり０．０１〜１０、０．５〜２５、０．１〜１０、５〜１５０及び１００〜５，０００ピコグラム（ｐｇ／ｍＬ）であり、たとえば、それぞれ、 ０．５３、０．３４、２．５１、５２．１２及び３２９．９８ｐｇ／ｍＬである。最大値は、各バイオマーカーＰＳＡ、ＩＬ−６、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦにそれぞれ、たとえば、５〜２００、１０〜３００、０．５〜５０、１００〜２，０００及び５００〜１０，０００ｐｇ／ｍＬの範囲内で、たとえば、それぞれ、１２２．１５、１２．５２、４８．０１、３５０．８９及び８２１．１５ｐｇ／ｍＬで割り当てられてもよい。従って、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーについて、又はＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーだけについて異なった最大値が算出されてもよい。本実施態様では、これらの数量はＥＬＩＳＡ測定法を用いて健康な女性について測定される。さらなるデータが加えられるにつれて、ＥＬＳＡ技法及び／又は試験キットの変動、疾患陽性の女性に関するデータの信頼性又は非ＥＬＩＳＡ技法の使用によって値が変化してもよい。
【００３０】
次いで、得られた最大許容値を個々に測定されたバイオマーカーのレベルと比較してもよい（３１６）。特定の被験者の測定されたレベルが、最大値より高ければ、修正指定子又はフラッグ、たとえば、１若しくは０の整数値、又はそのほかの適当な指定子が、たとえば、彼又は彼女の補完データにおける特定の分野で記録されるような被験者のバイオマーカーのデータに関連してもよく；バイオマーカーのレベルが最大値より小さければ、彼又は彼女の補完データのセット（３１８）において０の整数値が記録される。指定子の基準は、疾患状況モデルを生成することと個々の患者のバイオマーカーのレベルをスコア化することの間に一貫して適用されて疾患状況モデルの解釈を容易にしてもよい。指定子は、たった２つの別個のレベルより多くを含んでもよい。
【００３１】
さらに、被験者のバイオマーカー値のいずれかがそのバイオマーカーの最大許容値を超えた場合、バイオマーカーの生の値は、そのバイオマーカーの最大許容値で置き換えられてもよい（３２０）。上限とされた値及び追加の指定子を有する調整されたデータは、生データが保存され、上限とされた値を持つ調整されたデータ及び追加の指定子が補完データセットの一部となるように補完データの一部であってもよい。追加の指定子は、疾患状況について情報として有益であってもよい測定値が異常に高い一方で上限値による置き換えが極度に高い値の影響を限定することを示す。そのような上限なしで、極度に高い値は、線形モデルを「引っ張って」、例外であって標準ではないデータを適合させてもよい。
【００３２】
従って、患者のＲＣＰバイオマーカーが最大許容値を超えるのであれば、患者の補完データにフラッグを設定して、ＲＣＰバイオマーカーが限界を超え、生データを最大許容値で置き換えてもよいことを示す。逆に、ＴＮＦαバイオマーカーのレベルが認容値の範囲内にあるのなら、元々のバイオマーカーのレベルを保持し、患者の補完データにおける相当するフラッグは設定しないでおく。
【００３３】
バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、バイオマーカーの生データ及び／又は上限を定められた補完データに基づいて正規化されたデータを生成し、解析するように構成されてもよい。正規化されたデータは、１以上の統計的に有意なバイオマーカーレベルが影響を及ぼす因子に起因してもよい測定されたデータで認められる変動を説明するために調整された本来のデータを含む。たとえば、遺伝因子、行動因子、年齢、薬物又はそのほかの因子は、疾患状態の存在又は非存在とは独立して、個体における特定のバイオマーカーの観察されるレベルを増減することができる。本実施態様では、乳癌を検出するのに、乳癌を示すバイオマーカーのレベルに実質的に影響を及ぼすしてもよい可能性のある因子には、年齢、閉経状況、子宮摘出が行われたかどうか、種々のホルモン剤の使用、たとえば、避妊、エストロゲン代替療法、タモキシフェン又はラロキシフェン及び排卵誘発剤の使用、満期妊娠の回数、授乳に携わった全月数、乳房生検の前、乳房手術の前、乳癌の家族歴、身長、体重、民族性、食習慣、ＮＳＡＩＯの使用を含む薬物使用、別の疾患の存在、アルコール消費、身体活動のレベル及び喫煙が挙げられる。
【００３４】
任意の好適な起源又は系、たとえば、文献や研究を使用して所与のバイオマーカーに影響を及ぼす可能性のある因子を同定してもよい。さらに、好適な処理又は技法を使用して特定の因子が適用可能かどうか、どの程度までなのかを決定してもよい。たとえば、生体試料を採取する際、コホートのメンバーは、マーカーのレベルにおそらく影響を与えうる種々の因子について、アンケート、追加の臨床試験又はそのほかの好適な処理及びメカニズムを介して問いただされる。被験者自身に関するこの情報を含有する被験者データは、たとえば、不連続の変数及び／又は連続した変数の形態で、バイオマーカーの生データと共にバイオマーカー解析システム１００に提供される。
【００３５】
バイオマーカーのレベルへの種々の因子の関連性及び影響は、好適な方式で評価されてもよい。たとえば、試料採取が完了し、バイオマーカーすべてが測定され、追加の因子に関する生データ及び被験者データが提供された場合、バイオマーカー解析システム１００は、生データ及び追加の因子を解析して、統計的に有意な影響を持つそのような因子を同定してもよい。バイオマーカー解析システム１００はまた、多数のバイオマーカーから関連する複数のバイオマーカーを自動的に選択してもよい。実施態様の１つでは、図４を参照して、バイオマーカー解析システム１００は、従属変数として各バイオマーカーを用い、そのレベルに影響を及ぼす可能性のある因子を独立変数（４１０）として用いて、回帰分析又はそのほかの適当な統計的解析を行う。しかしながら、バイオマーカー解析システム１００は、適当な解析を利用して因子とバイオマーカーデータの変動との潜在的関係を同定してもよい。
【００３６】
本実施態様では、所定のレベル（たとえば、限定しないで、ｐ＜０．１、ｐ＜０．０５又はｐ＜０．０２５）に満たないｐ値を保持することが見い出される因子を有意であるとみなしてもよい。バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、そのような因子に起因しうる変動が解析から除かれている正規化データを生成することによって、そのような因子の影響を補正するように構成されてもよい。たとえば、因子に起因する変動を除くには、バイオマーカーのレベルと有意であることが見い出された因子（単数）又は因子（複数）との間の関係を記載する一次方程式の逆数を用いて、生データを変換してもよい。本発明の例の１つでは、乳癌を検出するのに特異的であるバイオマーカーの統計的有意性を決定するために選択されたｐの値は、０．０５で選択されてもよい。別の特定の例では、生データ及び被験者の線形回帰又はそのほかの適当な解析によって、被験者の年齢及び性別がアルツハイマー病に関する潜在的バイオマーカーＹに対して統計的に有意なレベルまで影響を及ぼすことが示されれば、観察されたバイオマーカーと被験者の年齢及び性別との関係は、以下の方程式によって記載されればよい。
【００３７】
Ｙ＝Ｍ１（年齢）＋Ｍ２（男性）＋Ｂ
式中、Ｙはアルツハイマー病の潜在的バイオマーカーの測定されたレベルであり、Ｍ１及びＭ２は線形回帰によって決定される係数であり、（年齢）は、Ｙの統計的に有意な決定子であることが見い出された連続変数であり、（男性）は、Ｙの統計的に有意な決定子であることが見い出された不連続の変数であり、１が男性に等しく、０が女性に等しく、Ｂは切片である（４１２）。年齢及び性別に起因しうるＹにおける変動を除くには、逆方程式に従ってアルツハイマー病の潜在的バイオマーカーＹに関して正規化した又は調整した値Ｙ’を算出してもよい（４１４）。
【００３８】
Ｙ’＝Ｙ＊（１／Ｍ１）（年齢）−Ｍ２（男性）
生データ及び／又は補完データに逆方程式を適用して正規化されたデータを生成し、補完データに加えてもよい。既知の原因による変動を除くことによって、残りの変動の大きな比率が疾患状態の存在又は非存在に起因してもよいので、さもなければ曖昧である疾患状態とのマーカーの関係が明瞭になる。１以上の潜在的バイオマーカーのレベルに影響を及ぼすとして統計的に有意な因子が同定される場合、その後の解析では、生データと正規化データの双方を使用してもよい。正規化された値の解析は、さもなければ曖昧にされる関係を解明してもよいが、生データは、試験の管理と送達のさらに大きな容易さを提供してもよい。
【００３９】
バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、非ガウス分布の影響を軽減するために、好適な方式で生データ及び／又は補完データをさらに処理してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、１以上のバイオマーカーの切点を選択し、生の及び／又は補完のバイオマーカーデータを少なくとも１つの指定されたバイオマーカーの切点と比較してもよい。好適な基準に従って、たとえば、疾患に相当する既知のレベルに従って、又はバイオマーカーの生データ及び／又は正規化されたデータに基づいてバイオマーカーの切点を選択してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、特定のバイオマーカーについて、症状陽性及び症状陰性のバイオマーカーデータの累積度数分布を比較し、選択したバイオマーカーについて症状陽性の累積度数分布と症状陰性の累積度数分布との間の最大差異に従ってバイオマーカーについて１以上の切点を選択してもよい。
【００４０】
実施態様の１つでは、図５及び図６を参照して、バイオマーカー解析システム１００は、各生態マーカーについて少なくとも１つの切点を指定する。バイオマーカー解析システム１００は最初に、たとえば、各個体のバイオマーカー、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのような各関連バイオマーカーについて、疾患陽性コホート６３０及び疾患陰性コホート６２０の双方に関する生データ及び／又は補完データの累積度数分布を生成してもよい（５１０）。バイオマーカー解析システム１００は、疾患陽性コホートと疾患陰性コホートにおいて測定された値の累積度数分布の間の差異が所定の値を超えるレベルにて、１以上の切点を選択してもよい（５１２）。所定の値は、たとえば、累積度数の差異が１０％を超える場合、陽性コホートと陰性コホートの間でさらに大きな差異を示すさらに高い値を持つ、好適な閾値であってもよい。
【００４１】
本バイオマーカー解析システム１００は、陽性コホートと陰性コホートの間の差異が最大であるレベルを探して切点６４０を定める。疾患陽性状態と疾患陰性状態の累積度数におけるさらに大きな差異は、疾患陽性コホート又は疾患陰性コホートのいずれかに属する傾向を示す。逆に、どの点においても累積度数における差異は１０％未満を示す潜在的バイオマーカーは、有用な程度に情報として役立ちそうになく、任意でさらなる解析から外してもよい。
【００４２】
累積度数における差異が低くても、特に、切点が情報として役立つと思われる場合、たとえば、特定のバイオマーカーのレベルを超える疾患陽性の値又は疾患陰性の値がない場合、切点６４０を選択してもよい。たとえば、図９を参照して、乳癌を検出するには、累積度数プロット９００を用いて、１０％を超える絶対値差異を持つ局所最大値での値についてバイオマーカーＰＳＡに関する切点を選択してもよい。本実施態様では、第１の切点９１０は１．２５にて選択され、第２の切点９２０は２．５にて選択され、第３の切点９３０は４．５にて選択される。疾患陽性コホートのプロット９４０と疾患陰性コホートのプロット９５０の間の累積度数の差異はそれぞれ、２４％、２２％及び１２％である。本実施態様では、４．５のＰＳＡ濃度を超える疾患陰性値の欠如は、分布に対する情報として特に役立つ点なので、累積度数における相対的に低い差異にもかかわらず、第３の切点９３０が好適に選択されてもよい。
【００４３】
再び図５を参照して、バイオマーカーの生データ及び／又は正規化データを切点と比較してもよく（５１４）、バイオマーカー解析システム１００は、切点指定子として比較の結果を示す値を記録してもよい（５１６）。切点指定子は、好適な値又は指標、たとえば、値と切点又は他の値の間の差異を含んでもよい。実施態様の１つでは、生の又は正規化したバイオマーカーのレベルが、切点を上回るのならば、切点指定子として整数値１を記録し、補完データに保存し、レベルが切点を下回れば、整数値０を記録する。同様に、整数値は、バイオマーカーのレベルが１より多くの切点を下回るかどうか、患者のバイオマーカーの一部に関する切点を超え、そのほかに関する切点を超えないかどうかを示せばよい。連続変数を不連続の変数に変換することは、疾患陽性コホート又は疾患陰性コホートのいずれかに属する傾向を示す。切点の特定の側の値すべては、どれくらい高いか低いかにかかわらず、同等の加重を受け取ってもよく、それは、非ガウス分布の影響を排除する傾向がある。
【００４４】
バイオマーカー解析システム１００はまた、たとえば、バイオマーカーについて測定された又は正規化されたレベルの値の範囲が極めて広い場合、データにおいて値の範囲を小さくするように構成されてもよい。値の範囲を狭めてもよく、極度に高い値の数を減らしてもよいが、範囲の低い末端と高い末端での値の間の意味ある区別は維持する。バイオマーカー解析システム１００は、好適な方式によって、たとえば、測定された値を分数乗に累乗してバイオマーカーについて一揃いの換算値を得ることによって、値の範囲を調整してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、好適な指数の値を選択してデータにおいて意味のある区別を維持してもよい。小さすぎる分数乗を選択することによって範囲を狭めすぎると意味のある区別は失われうる。
【００４５】
本実施態様では、バイオマーカー解析システムは、各値を分数乗に累乗することによって、各コホートメンバーにおけるたとえば、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーについて測定された値を調整してもよい。複数の異なった分数乗、たとえば、３／４〜１／１０の範囲にある、たとえば、２／３や１／２のような指数値を各バイオマーカーの解析に含めることができる。関連バイオマーカーのデータセットと関連する補完データに各換算値を含めてもよい。バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、後での回帰分析を行う過程で、結果を解析して、統計的な有意性を欠く値のセットを除くことによって、データを最も良好に適応させる分数乗の値を同定する。分数値によって指数的に累乗する測定された又は正規化されたレベルの値は、データの範囲を小さくし、線形モデルをさらに良好に非線形データに適合させることができ、高い値又は低い値として異なった加重が適用される場合、スコア化の連続体を提供する。乳癌を検出するように構成された実施態様では、たとえば、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーに関する好適な分数乗には、関連バイオマーカーそれぞれについて１／１０、１／５、１／３、１／２及び２／３が挙げられる。
【００４６】
バイオマーカー解析システム１００は、生データ、正規化データ、そのほかの補完データ及び／又は疾患の発症の特定のリスクに対して効果又は影響を有する追加の疾患リスク因子に関して疾患状況モデルを生成する。ヒトの生化学の複雑さを考えると、患者の人口統計学的特徴、家族歴及び既往歴を含むが、これらに限定されない多数の因子が１以上のバイオマーカーの測定される濃度に影響を与えうる。これらの因子はすべて潜在的なマーカーの測定される変動性及び標準偏差を高め、疾患状態との関係を覆い隠し、曖昧にする。
【００４７】
バイオマーカー解析システム１００は、被験者のリスクに影響を及ぼしうる疾患リスク因子、同様に、上述のように別にバイオマーカーのレベルに影響を及ぼしうるバイオマーカー因子を分析し、及び／又は処理する。バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、マーカーに特異的なスコアを分析することと併せて、データ全体の解析において疾患のリスク因子を明らかにする。リスク因子を考慮することは、罹患率における差異を説明し、本質的には全体のスコアをシフトさせ、罹患率を反映させる。
【００４８】
たとえば、測定されたバイオマーカーのレベルに影響を与えうるバイオマーカー因子と同様に、疾患リスク因子は、変数と疾患状況の間の関係を決定することにおいて同定された変数の中に含められてもよい。好適な基準に従って及び／又は好適な起源から追加の疾患リスク因子を選択してもよい。たとえば、技術書が当該の特定の疾患の発症についての特定のリスクに対して効果又は影響を有する追加の因子を同定してもよい。具体的なリスク因子には、限定しないで、年齢、人種、家族歴、初経の日付、閉経状況、鬱、疾患状況、投薬状況、肥満度指数（ＢＭＩ）、最初の出産の日付、頭部外傷、及び／又はそのほかの因子が挙げられる。そのような疾患リスク因子は既知であり、疾患状態、患者の既往歴に関連することが疑われ、実際の被験者は、疾患リスク因子について問いただされるべきである。この追加の被験者のデータはバイオマーカー解析システム１００に提供されてもよく、それは、追加の連続変数又は不連続変数として被験者のバイオマーカー因子と共に被験者の疾患リスク因子データを記録してもよい。
【００４９】
バイオマーカー解析システム１００は、データを解析して、疾患状態と種々の生データ、補完データ及び／又は被験者のデータとの関係を同定する。該関係は、好適な解析及び基準に従って同定されてもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、同定された変数と疾患状況の間の関係を記載する一次方程式のような方程式を確立する。バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況を従属変数として用い、生データ及び補完データの１以上の要素を独立変数として用いる１以上の従来の回帰分析（たとえば、線形回帰、対数回帰及び／又はポアソン回帰）のような好適な分析を適用する、又そのほかの解析アプローチ、たとえば、一般化した線形モデルのアプローチ、ロジットアプローチ、差別関数解析、共分散分析、マトリクス代数微積分及び／又はレシーバ動作特性アプローチを採用する。実施態様の１つでは、バイオマーカー解析システム１００は、各コホートの関連バイオマーカーのバイオマーカーデータ間の差異に従って疾患状況を決定するための統計的モデルを自動的に生成する。
【００５０】
本バイオマーカー解析システム１００は、好適な技法又は処理に従って特定の疾患又は症状とのバイオマーカーの関連性を評価してもよい。実施態様の１つでは、バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーのデータの統計的解析、たとえば、統計的有意性の解析を行う。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、疾患状況に対する統計的解析の際、所定の値に満たないｐ値を生じる潜在的バイオマーカーすべてを無視することによって、情報として役立たない及び情報として一部しか役立たないバイオマーカーを排除する疾患状況モデルを自動的に生成してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、たとえば、モデルがマーカーに適用する係数によって、又は各マーカーの係数の積及び値のその範囲によって残りの個々のバイオマーカーの相対的寄与及び強度を決定してもよい。モデルにおけるほかのバイオマーカーに関するそれらに比べて高い係数又は積は、疾患状況モデルにおいて疾患状態を決定するためにバイオマーカーが割り当てられてもよいさらなる効果を示す。本実施態様では、解析は、使用される切点及び分数の指数値の数を減らし、多くの場合、単一の切点及び／又は分数の指数に減らす。因子の一部は、情報を重複するのに関係する可能性があるので、バイオマーカー解析システム１００は、最も有用である因子、たとえば、最も低いｐ値を有する因子を選択してもよい。
【００５１】
図７を参照して、たとえば、所定のレベル（たとえば、限定しないで、ｐ＜０．１、ｐ＜０．０５又はｐ＜０．０２５）に満たないｐ値を有することによって全変数が統計的に有意であることが決定されるまで、バイオマーカー解析システム１００は、単一の変数で出発し、一度に変数１個を加えて、又はすべての変数で出発して、一度に変数１個を除いて反復解析を行ってもよい（７１０）。反復解析は、疾患状況に関して他のデータよりも情報として役立ちそうにないバイオマーカーのデータを同定し、除くように構成されてもよい。たとえば、所定の値よりも低いｐ値を示す独立変数はモデルの中に保持するが、所定の値よりも高いｐ値を持つものは廃棄される（７１２）。バイオマーカー解析システム１００は、変数の付加及び除去の複数の変動を解析して最適な解決を取得してもよく（７１４）、たとえば、モデルの調整されたＲの２乗又はベイズ情報量基準を最大化し、最適状態には及ばないモデルを回避してもよい。たとえば、得られたスコア化モデルは、以下の方程式の形態を取ってもよい。
【００５２】
ｙ＝ｍ１ｘ１＋ｍ２ｘ２＋ｍ３ｘｐ＋ｍ４ｄ１＋ｍ５ｄ２＋ｍ５ｄｐ＋ｂ
式中、ｙは疾患状況を表す連続変数である；
ｘ１−ｎは、連続変数、たとえば、生体試料で測定されたバイオマーカーの生のレベルであり、及び／又は統計的に有意であると同定された正規化した値又は上限を定めた値、たとえば、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦの生データ及び補完データである；
ｄ１−ｎは、不連続の変数であり、たとえば、統計的に有意であると同定された、不連続の疾患リスク因子又は補完データ中の指定子である；
ｍ１、ｍｎは、それぞれ同定された変数に関連する係数である；
ｂは、方程式のｙ−切片である。
【００５３】
残りの変数が定義され、それぞれの係数が選択されると、バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルとして得られる方程式を確立する（７１６）。バイオマーカー解析システム１００は、さらなる評価の候補として複数の疾患状況モデルを確立してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルにおける変数の値をモデル化中に決定された係数に乗じ、切片の値と共にその積を加えることによって、関連するコホートにおける種々の被験者に関する複合したスコアを生成してもよい（７１８）。しかしながら、疾患状況モデルは、生データ、補完データ及び／又は被験者のデータに従って疾患状況を予測するためのいかなる好適なモデル又は関係を含んでもよい。
【００５４】
バイオマーカー解析システム１００は、疾患状態と種々の生データ、補完データ及び／又は被験者のデータとの間の関係の分析結果を利用して、情報として役立つと同定されたデータを用いて疾患状況を決定する診断基準を確立してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、適当な処理及び／又は技法に従って診断基準を確立してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、疾患陽性のコホートにとって情報として役立つデータ（及び／又は情報として役立つデータの組み合わせ）と疾患陰性コホートにとって相当する情報として役立つデータ（及び／又は情報として役立つデータの組み合わせ）との間の差異を同定してもよいし、及び／又は定量してもよい。
【００５５】
本実施態様では、バイオマーカー解析システム１００は、各コホートについての複合スコアを比較し、疾患陽性又疾患陰性の状況を示してもよい複合において１以上の切点を同定してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、１以上の診断切点を選択してもよく及び／又はそれを取り戻してもよく、各コホートの複合スコアを診断切点と比較してもよい（７２２）。診断切点は、好適な基準に従って、たとえば、各コホートについての複合スコアの中央値及び／又は累積度数における差異に従って選択されてもよい。或いは、切点は、複合スコアの範囲を横切る規則正しい間隔であってもよい。
【００５６】
バイオマーカー解析システム１００は、コホートの各メンバーについての複合スコアを１以上の切点と比較し、複合スコア切点指定子として、比較の結果を示す値を記録してもよい（７２４）。複合スコア切点指定子は、好適な値又は指標、たとえば、値と切点又は他の値との間の差異を含んでもよい。実施態様の１つでは、複合スコアが切点より大きければ、複合スコア切点指定子として１の整数値が記録され；レベルが切点より小さければ、０の整数値が記録される。同様に、整数値は、複合スコアが１より多い切点より小さいかどうかを示せばよい。
【００５７】
本実施態様では、疾患陽性状況又は疾患陰性状況を決定するために適当な切点を決定するには、各コホートの被験者の複合スコアが、データの範囲にわたる異なった切点で好適に評価される。各切点で、データと疾患の関係の性質に従って、切点と等しい又はそれより小さい値は疾患陰性とみなされてもよく、切点より大きい値は疾患陽性とみなされてもよく、逆もまた同様である。バイオマーカー解析システム１００は、各切点の候補について複合スコア切点指定子を各コホートメンバーの真の診断状態と比較してもよく（７２６）、たとえば、感受性、特異性、真の陽性分画、真の陰性分画、疑陽性分画、疑陰性分画などによって定義されるとき、各切点で試験の性能を定量してもよい（７２８）。評価された切点の範囲から、バイオマーカー解析システム１００は、最大の感受性と特異性の間の妥協として、感受性が最大化され、特異性が最大化され、又は全体の試験性能が最大化されるように、データの今後の評価のために１以上の切点を選択する。
【００５８】
乳癌の存在を検出するように構成された本発明の例示となる実施態様では、今や図１０を参照して、データスコア化モデル１０００を用いて適当な切点を選択してもよい。この実施態様では、データスコア化モデル１０００は、種々の切点にて特異性及び感受性についての試験の精度を示す表１０２０を含む。表１０２０で提供されるデータを用いて、バイオマーカー解析システム１００は、切点１０１０を選択して、例示となる本実施態様では、たとえば、０．５５におけるような感受性と特異性の間の最適な均衡を提供してもよい。
【００５９】
バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルの妥当性を検証するように構成されてもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、疾患陰性個体及び疾患陽性個体から盲検データを受け取ってもよい。盲検データを解析して、実際の診断と比較されてもよい診断に到達し、測定された変数及び決定された変数に基づいて疾患状態モデルが疾患陰性と疾患陽性だけを区別していることを確認してもよい。幾つかのモデルが実行可能であるならば、被験者のさらなる評価のために、臨床診断と最高の一致を有するモデルを選択してもよい。
【００６０】
疾患状況モデルを確立した後、バイオマーカー解析システム１００は、生体試料のデータ及び／又は被験者のデータを解析し、個々の患者の疾患状況の指標として疾患状況モデルを適用する。関連バイオマーカーレベルを測定し、関連する被験者のデータと共にバイオマーカー解析システム１００に提供してもよい。
【００６１】
バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーのデータ及び被験者のデータを処理し、たとえば、関連バイオマーカーの因子を考慮してバイオマーカーのレベルを調整してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、種々の変数、たとえば、バイオマーカー特異的な切点に関連する１以上の整数値、換算値、異常な値を示す整数値、及び生データ又は正規化データを利用しなくてもよい。特定の疾患状況モデルに必要とされないデータは廃棄してもよい。バイオマーカー解析システム１００は、統計的な有意性を示し、及び／又は疾患状況モデルに使用して個々の患者を評価するものである、関連バイオマーカー及び変数のみを使用する及び／又は生成する。たとえば、疾患状況モデルが元々、ＰＳＡ、ＩＬ−６、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーを考慮していたが、有意でない又は有意性が低いのでＰＳＡとＩＬ−６のバイオマーカーを廃棄したとすると、バイオマーカー解析システム１００は、ＰＳＡとＩＬ−６のバイオマーカーのデータを廃棄し、ＲＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ−８及びＶＥＧＦのバイオマーカーの解析を進めてもよい。
【００６２】
図８を参照して、バイオマーカー解析システム１００は、バイオマーカーの生データ及びそのほかの患者情報の好適な処理を行ってもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、患者の関連バイオマーカーのレベルのそれぞれについて、各バイオマーカーのレベルが疾患状況モデルで指定された、関連バイオマーカー特異的な最大許容値を超えるかどうかを示す、たとえば、整数値のような指定子を確立してもよい（８１０）。バイオマーカー解析システム１００はまた、相当する指定子を患者の補完データセットに関連させて、生データが関連する限界を超えたことを示してもよい。
【００６３】
さらに、バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデル及び患者用の被験者データ、たとえば、患者の年齢、喫煙習慣などを生成することにおいて確立された正規化の基準に従って正規化された患者用データ生成してもよい（８１２）。正規化されたデータを患者用の補完データに加えてもよい。
【００６４】
バイオマーカー解析システム１００は、患者の生データ及び／又は補完データをバイオマーカーの切点と比較し、各関連バイオマーカーの切点についての切点指定子及び相当するデータを生成してもよい（８１４）。バイオマーカー解析システム１００はさらに、たとえば、関連するデータを、疾患状況モデルで使用される分数乗に累乗し、そのような換算データ値すべてを患者のデータセットと関連させることによって、患者の関連する測定されたバイオマーカーのレベルのそれぞれについて換算データ値を確立してもよい（８１６）。
【００６５】
バイオマーカー解析システム１００は、疾患状況モデルと併せてバイオマーカーの生データ及びそのほかの関連するデータを評価してもよい。たとえば、バイオマーカー解析システム１００は、患者のバイオマーカーのデータとそのほかのデータと疾患状況モデルとを用いて患者の複合スコアを算出してもよい（８１８）。バイオマーカー解析システム１００は、複合スコアをスコア化モデルの切点と比較してもよい（８２０）。切点より大きいスコアは、被験者の疾患状況が陽性であることを示唆するが、切点より小さいスコアは、被験者が陰性であることを示す。バイオマーカー解析システム１００はまた、複合スコアを、決定を行うことができない切点の周辺で構築されてもよい中間帯の境界の定義と比較してもよい。中間帯は、たとえば、患者の生物学的可変性（当該バイオマーカーにおける日々の典型的な変動）及び評価方法の誤差の双方を説明してもよい。
【００６６】
示され、記載された特定の実施は、本発明及びその最良の形態の説明であり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。実際、簡潔さのために、従来の処理、データ入力、コンピューターシステム、及びシステムのそのほかの機能面は詳細に記載されなくてもよい。さらに、種々の図面で示される関連線は、種々の要素間の例示となる機能的関係及び／又は物理的結合を表すことが意図される。多数の代替の又は追加の機能的関係又は物理的接続が実践的なシステムに存在してもよい。
【００６７】
特定の実施態様を参照して、本発明を上記で記載してきた。しかしながら、本発明の範囲を逸脱することなく、変更や修正を特定の実施態様に行ってもよい。これら及びそのほかの変更又は修正は、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【００６８】
【図１】コンピューターシステムの組立分解図である。
【図２】疾患の状況を同定するための工程のフローチャートである。
【図３】値の範囲を制御するための工程のフローチャートである。
【図４】データを正規化するための工程のフローチャートである。
【図５】切点に従ってデータを分類するための工程のフローチャートである。
【図６】疾患陽性及び疾患陰性のバイオマーカーの濃度の累積度数のプロットである。
【図７】疾患状況モデルを確立するための工程のフローチャートである。
【図８】個体において疾患の状態を同定するための工程のフローチャートである。
【図９】ＰＡＳ濃度に対する、乳癌陽性と乳癌陰性の濃度の累積度数のプロットである。
【図１０】１以上の切点を選択するためのデータスコア化モデルの説明である。
【図１】
2009535644.tif 000003
【図２】
2009535644.tif 000004
【図３】
2009535644.tif 000005
【図４】
2009535644.tif 000006
【図５】
2009535644.tif 000007
【図６】
2009535644.tif 000008
【図７】
2009535644.tif 000009
【図８】
2009535644.tif 000010
【図９】
2009535644.tif 000011
【図１０】
2009535644.tif 000012
【国際調査報告】
2009535644.tif 000013