(57)【要約】Ａ）  リン酸カルシウム、ピロリ酸カルシウムまたは硫酸カルシウム二水塩から選択され、直径が２０μｍより大きい第一粒子状成分と、Ｂ）  粒径が１μｍより小さい（好ましくは１００ｎｍより小さい）アパタイト粉末のグループから選択される第二成分と、Ｂ）  水または水溶液である第三成分と、で構成される骨の修復素材であって、Ｃ）  第二成分と第三成分の体積比が少なくとも骨修復素材全体の３５ｖｏｌｕｍｅ−％に相当する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨修復材であって、
Ａ）  リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム二水塩のグループから選択され、直径が２０μｍより大きい第一粒子状成分と、
Ｂ）  粒径が１μｍより小さい（好ましくは１００ｎｍより小さい）アパタイト粉末のグループから選択される第二成分と、
Ｃ）  水または水溶液からなる第三成分と、で構成される骨の修復素材において、
Ｄ）  第二成分および第三成分の体積比が少なくとも骨修復素材全体の３５ｖｏｌｕｍｅ−％に相当する骨修復材。
【請求項２】
第一成分がβ−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸テトラカルシウム、ＤＣＰＤ［第二リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）］、ＤＣＰ［第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）］、ＯＣＰ［オクトリン酸カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）］、α−ＣＰＰ［α−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、β−ＣＰＰ［β−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、γ−ＣＰＰ［γ−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、およびＣＳＤ［硫酸カルシウム二水塩（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）］などのグループから選択される請求項１に記載の骨修復材。
【請求項３】
前記第一粒子状成分の直径が５０ミクロンより大きく、好ましくは１００ミクロンより大きい請求項１または２に記載の骨修復材。
【請求項４】
前記第一粒子状成分の直径が１０００ミクロンより小さく、好ましくは２００ミクロンより小さい請求項１から３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項５】
第二及び第三成分が骨修復材全般に対する比例が７７から８３ｖｏｌｕｍｅ−％の範囲内である請求項１から４のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項６】
アパタイト粉末がカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト又はフルオロアパタイトのグループから選択される請求項１から５のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項７】
第一成分が異なるサイズの混合粒子から構成され、単分散粒子の様々な比例による構成が好ましい請求項１から６のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項８】
隣接する二つの粒群の比率が１．４より大きく、好ましくは１．５より大きい請求項７に記載の骨修復材。
【請求項９】
第一成分の粒子がマクロ多孔性であり、好ましくは孔径が０．０５ｍｍより大きい請求項１から８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１０】
第一成分の粒子が９０％未満の気孔率を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１１】
前記第一成分の前記粒子が８０％より小さい外見上の体積を有し、好ましくは３０％より小さい外見上の体積を有する請求項１から１０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１２】
第一成分の粉末が球状である請求項１から１１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１３】
第一成分の粉末が非球状、好ましくは凹状である請求項１から１１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１４】
アパタイト粉末が脱凝集粉末粒子から構成される請求項１から１３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１５】
ミリリットルで表示される第三の成分と、グラムで表示される第一および第二成分の合計との比率が０．０５から１．０ｍＬ／ｇの範囲内、好ましくは０．１から０．７ｍＬ／ｇの範囲内である請求項１から１４のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１６】
第三成分と第一成分の体積比率が２．７−３．８の範囲内、好ましくは３．０−３．４の範囲内である請求項１から１５のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１７】
製剤に存在する粒子の表面電荷を増加させる添加物をさらに含む請求項１から１６のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１８】
前記添加物がカルボキシル化された成分であり、好ましくはクエン酸イオン又はポリ（カルボキシル化された）イオンを含有する請求項１７に記載の骨修復材。
【請求項１９】
前記第三成分が高いイオン強度を有し、好ましくは０．１５Ｍ又はその以上のイオン強度を有する請求項１から１８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２０】
前記第三成分が、０．１−１．０ｗ％の含有量のヒドロゲル、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２１】
骨欠損又は骨疾患の治療に有用な一種又は何種類の薬剤をさらに含み、特に製剤補助剤又は生理活性物質を含有する請求項１から２０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２２】
アパタイトの溶解と成長のために、無機抑制剤、好ましくはマグネシウム又はピロリン酸イオン形状の無機抑制剤をさらに含む請求項１から２１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２３】
アパタイトの溶解と成長のために有機抑制剤、特にクエン酸イオン、アミノ酸、べプチド、たんぱく質形状のアパタイト溶解などの有機抑制剤をさらに含む請求項１から２２のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２４】
骨修復材があらかじめ混合したパテ材料の形状である請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２５】
前記第一および第二成分が乾燥した混合物の状態であり、使用する前に第三成分が加えられる請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２６】
第三成分が血、骨髄、血漿、多血小板血漿又は濃縮骨髄細胞を含む請求項２５に記載の骨修復材。
【請求項２７】
第二及び第三成分がナノ結晶のペースト状であり、使用する前に第一成分が混合される請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２８】
前記第三成分が、患者から抽出され、非処理または追加処理された流体、好ましくは血、骨髄、血漿、多血小板血漿、又は濃縮骨髄細胞などを一部または全部含む請求項１から２７のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２９】
前記第三成分が骨を形成する細胞を含み、使用前に栽培および／または分化される請求項１から２８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項３０】
前記細胞が胚幹細胞、幹細胞、骨髄細胞又は骨芽細胞である請求項２９に記載の骨修復材。
【請求項３１】
放射線不透過性物質を含有する請求項１から３０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項３２】
骨粗しょう症又は骨腫瘍の治療用薬剤の調合としての請求項１から３１のいずれか一項に記載の骨修復材の使用。
【請求項３３】
骨修復材の混合物が手術室で準備される請求項３２に基づく使用。
【請求項３４】
血液、骨髄、血漿、多血小板血漿又は濃縮骨髄細胞が第三成分として前記第一及び第二成分の混合物に混合される請求項３２又は３３に基づく使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、請求項１の前文に記載の骨修復材に関するものである。
【０００２】
このような製剤は骨の欠陥修復、特に血液などの体液で満ちている欠陥を修復する場合に役に立つ。
【背景技術】
【０００３】
先行技術文献国際公開第０３／０８２３６５号パンフレットにより、ヒドロゲルに懸濁され、直径の範囲が０．１ｍｍから５．６ｍｍのセラミック粒子からなり、こねることが可能で、成形可能な置換マスが開示された。人体用のヒドロゲルの価格が非常に高いことがこのマスの欠点である。ガンマ線照射による殺菌がポリマー鎖を破壊し、さらに平均分子量を削減し、ポリマー粘着性も減少させるところが、このヒドロゲルの別の欠点である。
【０００４】
先行技術文献国際公開第９９／２０２３７号パンフレットにより、ヒドロキシアパタイトナノ粒子を基本とし、異なる研磨材料（０から２５％）をさらに含む気孔構成が開示された。この研磨材料は無水第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水和物及び炭酸カルシウムから構成される。しかし、前記の先行技術文献において、研磨材料の好ましいサイズの範囲が提示されていない。また、β−リン酸三カルシウムの使用に対しても何も言及されていない。さらに、前記従来技術のセメントは骨の修復ではなく、口腔病学の分野だけに提案されている。前記周知材料の主な欠点は、周囲の骨細胞を繁殖又は固着させないところにある。
【０００５】
“寛骨臼の骨固着移植における再吸収可能なナノヒドロキシアパタイトペーストの使用”  生体材料、近刊；
“少量化網目状骨とリン酸三カルシウムヒドロキシアパタイト顆粒を含む骨移植混合置換品による寛骨臼の骨移植後におけるレバーテストの間のカップ固着の安定性”Ｐｒｏｃ  Ｉｎｓｔ  Ｍｅｃｈ  Ｅｎｇ  ［Ｈ］２００５，２１９：２５７−６７に公開；
ＪＪＣ  Ａｒｔｓおよびその他の上記の二つ論文から、ナノ結晶ペースト（４０ｗｅｉｇｈｔ−％  水）が、二相性リン酸カルシウム粒子（８０％  β−ＴＣＰ，  ２０％  ＨＡ）と結合可能であることは周知である。後者は固着移植に粒子状ペーストを使うために、非常に大きな粒子直径、すなわち１．５−２．０ｍｍ、４−６ｍｍおよび、非常に小さなナノ結晶の含有量（最大３３ｖｏｌｕｍｅ−％）と結合する直径４−８ｍｍの粒子を使っていた。しかし、結果によれば３３ｖｏｌｕｍｅ−％のペーストの含有量は、適切な初期カップ安定性を提供するのにあまりも大きすぎて、そのため、著者はナノ結晶のペーストとして１０％以下の範囲内の含有量の使用を推薦している。このような理由で著者は、ナノ結晶のペーストの高い含有量（３３ｖｏｌｕｍｅ−％以上）の使用に対しては考えていなかった。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第０３／０８２３６５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２０２３７号パンフレット
【非特許文献１】ＪＪＣ  Ａｒｔｓおよびその他“寛骨臼の骨固着移植における再吸収可能なナノヒドロキシアパタイトペーストの使用”  生体材料、近刊
【非特許文献２】ＪＪＣ  Ａｒｔｓおよびその他“少量化網目状骨とリン酸三カルシウムヒドロキシアパタイト顆粒を含む骨移植混合置換品による寛骨臼の骨移植後におけるレバーテストの間のカップ固着の安定性”Ｐｒｏｃ  Ｉｎｓｔ  Ｍｅｃｈ  Ｅｎｇ  ［Ｈ］２００５，２１９：２５７−６７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の重要な目的は、ヒドロゲルを基本としなくて上記欠点を克服可能な骨修復材を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は上記目的を達成するために、セメントに対して請求項１の特徴を提供する。
【０００９】
材料分野の現状に比較すると本発明に記載される骨修復材の利点は以下の通りである。
−  ヒドロゲル系パテ（ｈｙｄｒｏｇｅｌ−ｂａｓｅｄ  ｐｕｔｔｉｅｓ）に比べて、人間用の高価なヒドロゲルを使用する必要がないため、非常に安価になる。
−  純粋なナノ粒子液体混合物に比べて、比較的に大きい粒子が、固着、繁殖可能な骨格を提供する。
−  通常のリン酸カルシウムセメント（ペースト／パテは溶液と粉末を混合した後に短い時間内に固まる）に比べて、本発明に関する骨修復材は使いやすく（時間の依存性質がない）、成形しやすい（比較的に活性的ではない）。
−  骨修復材（ヒドロゲルが付いていない）はガンマ照射による殺菌においても問題はない。
【００１０】
第一成分はβ−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸テトラカルシウム、ＤＣＰＤ［第二リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）］、ＤＣＰ［第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）］、ＯＣＰ［オクトリン酸カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）］、α−ＣＰＰ［α−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、β−ＣＰＰ［β−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、γ−ＣＰＰ［γ−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、ＣＳＤ［硫酸カルシウム二水塩（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）］などのグループから選択可能である。このような異なる化合物について、特定の化合物を選択する利点は臨床の指示に基づき、ペーストの吸収率を変調可能なところにある。例えば、ＣＳＤはボディから急にクリアされるが一方、焼結されたヒドロキシアパタイト粒子は数十年間も吸収されないまま残留する。
【００１１】
第一粒状成分の直径は一般的に５０ミクロンより大きく、好ましくは１００ミクロンより大きく、基本的に１０００ミクロンにより小さく、好ましくは２００ミクロンにより小さい。
【００１２】
特別の実施例において、第二と第三成分が骨修復材全般に対する比率が７７から８３ｖｏｌｕｍｅ−％の範囲内である。より低い比率（７７％未満）が使用される場合、セメント混合液が脆弱な状態になる。より高い比率（８３％に近づく）の場合は、セメント混合液が弾性的で、成型可能で、注射可能な物質になる。
【００１３】
アパタイト粉末はカルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト又はフルオロアパタイトから選択される。
【００１４】
第一成分は、様々なサイズの混合粒子から構成されるのが好ましく、単分散粒子が様々な比例で構成れるのがさらに好ましい。隣接している二つの粒群の比率は１．４より大きく、好ましくは１．５より大きい。
【００１５】
別の実施例において、第一成分の粒子はマクロ多孔性であり、孔径が０．０５ｍｍより大きいのが好ましい。粒子の機械的及び生物学的な特性の最適化に利点がある。
【００１６】
さらに別の実施例において、第一成分の粒子は、９０％未満の気孔率を有する。より高い気孔率は取り扱いの間に望ましくない粒子の破壊をもたらす。
【００１７】
基本的に、第一成分の粒子は８０％より小さい外見上の体積を有し、３０％より小さいのが好ましい。８０％とは、欠陥ボリューム“ｄｖ”に存在する材料の体積“ｍｖ”が、“ｄｖ”の８０％未満に相当するという意味である。材料の量“ｍｖ”は、材料の理論的な密度で材料の重量を割って計算された。基本的に外見上体積は２５％相当である。
【００１８】
特定な実施例において、第一成分の粉末が球状である。別の実施例で、第一成分の粉末は非球状、好ましくは凹状である。後者の利点は細胞が凸面より凹面において繁殖しやすいところにある。
【００１９】
さらに別の実施例において、アパタイト粉末は脱凝集粉末粒子から構成される。通常、アパタイト粉末は沈殿により獲得する。従って、脱凝集粒子を獲得できる沈殿方法が重要である。ナノまたはマイクロ回分反応器（ナノまたはマイクロ体積に沈殿）の使用は重要である。
【００２０】
別の実施例で、ミリリットルで表示される第三の成分と、グラムで表示される第一と第二の成分の合計との比率は０．０５から１．０ｍＬ／ｇの範囲内、好ましくは０．１から０．７ｍＬ／ｇの範囲内である。第三成分と第一成分の体積比率は２．７−３．８の範囲内、好ましくは３．０−３．４の範囲内である。
【００２１】
骨修復材は製剤における粒子の表面電荷を増加させる添加物をさらに含むことが可能である。このような添加物はカルボキシル化された成分を含み、好ましくは、ポリアクリル酸などのクエン酸イオン又はポリ（カルボキシル化された）イオンを含有する。
【００２２】
さらに別の実施例において、第三成分は高いイオン強度を有するが、通常は０．１５Ｍ又はより高いイオン強度を有する。これは、粒子表面の電気二重層の厚さを小さくし、さらに粒子の間の反発相互作用を減少させ、得られたペーストの粘性を増加させる目的である。
【００２３】
別の実施例で、第三成分は、０．１−１．０ｗ％の含有量のヒドロゲル、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む。
【００２４】
骨修復材は、骨欠損又は骨疾患の治療に有用な一種又はいくつの薬剤を含み、特に製剤補助剤又は生理活性物質を含有する。特定の例において、抗菌性物質、抗炎症薬、骨粗しょう症に対する薬、抗癌薬、べプチド、たんぱく質、栄養因子、骨成長を促進する物質、特に、増殖因子と骨形成たんぱく質などが含まれる。
【００２５】
骨修復材は、アパタイトの溶解と成長のために無機抑制剤を含み、特にマグネシウム又はピロリン酸イオン形状の無機抑制剤を含む。この利点は製剤の安定化によって材料の寿命を延長できるところにある。
【００２６】
骨修復材はアパタイトの溶解と成長のために有機抑制剤を含み、特にクエン酸イオン、アミノ酸、べプチド、たんぱく質形状のアパタイト溶解などの有機抑制剤を含む。
【００２７】
骨修復材はあらかじめ混合したパテ材料の形状に形成可能である。
【００２８】
別の実施例で、第一と第二成分は乾燥した混合物の状態であり、使用する前に第三成分が加えられる。
【００２９】
第三成分は血、骨髄、血漿、多血小板血漿又は濃縮骨髄細胞を含む。
【００３０】
さらに別の実施例において、第二と第三成分はナノ結晶のペースト状であり、使用する前に第一成分が混合される。
【００３１】
別の実施例で、第三の成分は患者から抽出され、非処理または追加処理される流体、好ましくは血、骨髄、血漿、多血小板血漿、又は濃縮骨髄細胞などを一部または全部含む。
【００３２】
第三成分は骨を形成する細胞を含み、使用前に栽培および／または分化される。このような細胞は胚幹細胞、幹細胞、骨髄細胞又は骨芽細胞である。
【００３３】
骨修復材は放射線不透過性物質を含有する。これは液体又は固体である。粉末の例としては、硫酸バリウム、炭酸ストロンチウム、酸化ジルコニウム、酸化ビスマス及び、タンタル、タングステン、金、白金、チタンなどの金属粉末である。液体の例としては、ロパミドール（ｌｏｐａｍｉｄｏｌ）、ロジキサロナム（ｌｏｄｉｘａｌｏｎｕｍ）、ロペントール（ｌｏｐｅｎｔｏｌ）、ロプラミダム（ｌｏｐｒａｍｉｄｕｍ）およびロトラロナム（ｌｏｔｒａｌｏｎｕｍ）などのアイオドベース（ｉｏｄｅ−ｂａｓｅｄ）の有機化合物の液体である。
【００３４】
本発明に記載される骨修復材は、骨粗しょう症又は骨腫瘍の治療における薬剤の製剤として使用される。
【００３５】
骨修復材の混合物は直接に手術室で準備されることも可能である。
【００３６】
本発明に記載される骨修復材において血液、骨髄、血漿、多血小板血漿、又は濃縮骨髄細胞の更なる用途は第三の成分として前記第一、第二成分の混合物に混合される。この使用の主な目的は、骨の欠陥を補充できる骨修復材として使用されるパテが作れるところにある。
【００３７】
液体量は粉末と粒子の中における欠陥を完全に補充可能な量で選択される。例えば、高密度のβ−ＴＣＰ粉末の混合物と高濃度粒子の見掛け密度が０．８ｇ／ｃｃである場合、液体量は、粉末／粒子混合物につき（３．１−０．８）／３．１＝０．７４ｍＬ近くに選択する（３．１ｇ／ｃｃはβ−ＴＣＰの絶対密度である）。液体量が前記最適量により低い場合、混合物は非常に壊れやすい。液体量が前記最適量より少し高い場合、混合物は弾性的になり、成型、注射、粘着できるようになる。
【００３８】
有用な粉末量は必要とするペーストの特性によって決められる。通常、粉末／粒子比の増加はペーストの弾性、成型性、注射可能性を増加させる（前述の推薦の液体量のために混合物における必要な水溶液を保持する）。そのため、良い生物的特性（細胞の固定、増殖をサポートする十分な粒子）と良いペースト特性（成型性、弾力性、注射可能性）の間でバランスが取れるのが好ましい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
更なる目的及び本願発明の利点は以下の特別の実施例により明らかになる。
【実施例１】
【００４０】
ペースト特性における様々な成分の用量の影響を詳しく調査するために、幾つかのペーストが生産される。ペーストはβ−ＴＣＰ粒子を有するリン酸三カルシウム粉末と脱塩水を混ぜ合わせることによって生成される。リン酸三カルシウム粉には、粉末の１グラムにつき、水１．０１ｍＬの塑性限界がある。β−ＴＣＰ粒子の直径範囲は０．１８０−０．５ｍｍであり（０．１８から０．２５ｍｍの間が５０％、０．３５５から０．５ｍｍの間が５０％）、見掛け密度は０．６８−０．７９ｇ／ｃｃである（粒子サイズにより、与えられる粒子の量はメスシリンダーに入れられる−粒子の重さを見掛け密度に割ることによって見掛け体積が測定される）。ここでテストされた様々な組成が表１に示される。
【００４１】
ペーストは幾つかの手段、即ち、粘着性（表面に粘着できる）、成型性（形ができる）、注射可能性（注射器を通して注射できる）により特徴付けられる。さらに、ペーストは数人によって質的にテストされる。全６種ペーストは類似な粘着性と成型性を持っている。しかし、より多くの粉末を有するペーストが注射可能であるに反して、より少ない粉末を有するベースは注射不可能である。手により多量の粒子を有するペーストは粒状として感じられたが、他のペーストはより滑らかである。
【００４２】
【表１】
2009515611.tif 000002
【実施例２】
【００４３】
この実施例で使用される粉末と粒子は実施例１で使用されたものと同じである。２ｇのリン酸三カルシウム粉末と、２．４ｍＬの人間血液を有する２．２７ｇ  β−ＴＣＰ粒子とを無菌混合させてペーストを生成する。三つ成分は１分間ヘラによってボウルの中で混ぜられた。処理後のペーストを手で成型され、モデル欠陥に移植される。
【実施例３】
【００４４】
幾つかのペーストが、ペースト特性における様々な成分含有量の影響を詳しく調査するために生成される。ペーストは、β−ＴＣＰ粒子を備えるリン酸三カルシウム粉末と、塩化マグネシウム水溶液とを混合させて生成する。リン酸三カルシウム粉末には、粉末１グラムにつき、水１．０１ｍＬの塑性限界を有する。β−ＴＣＰ球形粒子の直径は０．２５−０．３５ｍｍで、１．７−１．９ｇ／ｃｃの見掛け密度を有する。すべての混合物は成型性が良く、粘着性が低く、注射可能性が良い。指で、すべての混合物は粒状として感じられる。
【００４５】
【表２】
2009515611.tif 000003
【００４６】
試験室の実施例において、成分を混合させるためにヘラとビーカーが使用される。生成目的によって既知の混合機械が使用される。製品と血液との混合に適切な混合装置が外科医に提供される。
【手続補正書】
【提出日】平成19年2月6日(2007.2.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨修復材であって、
Ａ）  リン酸カルシウム、ピロリン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム二水塩のグループから選択され、直径が２０μｍより大きい第一粒子状成分と、
Ｂ）  カルシウム欠乏ヒドロキシアパタイト、ヒドロキシアパタイト又はフルオロアパタイトのグループから選択され、１μｍより小さい粒径を有する第二成分と、
Ｃ）  水または水溶液からなる第三成分と、で構成され、
Ｄ）  第二成分および第三成分の体積比が少なくとも骨修復素材全体の３５ｖｏｌｕｍｅ−％に相当し、
Ｅ）  第三成分と第一成分の体積比率が２．７−３．８の範囲内である骨修復材。
【請求項２】
第一成分がβ−リン酸三カルシウム、α−リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸テトラカルシウム、ＤＣＰＤ［第二リン酸カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ）］、ＤＣＰ［第二リン酸カルシウム（ＣａＨＰＯ４）］、ＯＣＰ［オクトリン酸カルシウム（Ｃａ８Ｈ２（ＰＯ４）６・５Ｈ２Ｏ）］、α−ＣＰＰ［α−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、β−ＣＰＰ［β−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、γ−ＣＰＰ［γ−カルシウムピロリン酸（Ｃａ２Ｐ２Ｏ７）］、およびＣＳＤ［硫酸カルシウム二水塩（ＣａＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）］などのグループから選択される請求項１に記載の骨修復材。
【請求項３】
前記第一粒子状成分の直径が５０ミクロンより大きく、好ましくは１００ミクロンより大きい請求項１または２に記載の骨修復材。
【請求項４】
前記第一粒子状成分の直径が１０００ミクロンより小さく、好ましくは２００ミクロンより小さい請求項１から３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項５】
第二及び第三成分が骨修復材全般に対する比例が７７から８３ｖｏｌｕｍｅ−％の範囲内である請求項１から４のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項６】
前記第二成分が１００ｎｍより小さい粒径を有する請求項１から５のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項７】
第一成分が異なるサイズの混合粒子から構成され、単分散粒子の様々な比例による構成が好ましい請求項１から６のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項８】
隣接する二つの粒群の比率が１．４より大きく、好ましくは１．５より大きい請求項７に記載の骨修復材。
【請求項９】
第一成分の粒子がマクロ多孔性であり、好ましくは孔径が０．０５ｍｍより大きい請求項１から８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１０】
第一成分の粒子が９０％未満の気孔率を有する請求項１から９のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１１】
前記第一成分の前記粒子が８０％より小さい外見上の体積を有し、好ましくは３０％より小さい外見上の体積を有する請求項１から１０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１２】
第一成分の粉末が球状である請求項１から１１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１３】
第一成分の粉末が非球状、好ましくは凹状である請求項１から１１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１４】
アパタイト粉末が脱凝集粉末粒子から構成される請求項１から１３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１５】
ミリリットルで表示される第三の成分と、グラムで表示される第一および第二成分の合計との比率が０．０５から１．０ｍＬ／ｇの範囲内、好ましくは０．１から０．７ｍＬ／ｇの範囲内である請求項１から１４のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１６】
第三成分と第一成分の体積比率が３．０−３．４の範囲内である請求項１から１５のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１７】
製剤に存在する粒子の表面電荷を増加させる添加物をさらに含む請求項１から１６のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項１８】
前記添加物がカルボキシル化された成分であり、好ましくはクエン酸イオン又はポリ（カルボキシル化された）イオンを含有する請求項１７に記載の骨修復材。
【請求項１９】
前記第三成分が高いイオン強度を有し、好ましくは０．１５Ｍ又はその以上のイオン強度を有する請求項１から１８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２０】
前記第三成分が、０．１−１．０ｗ％の含有量のヒドロゲル、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムを含む請求項１から１９のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２１】
骨欠損又は骨疾患の治療に有用な一種又は何種類の薬剤をさらに含み、特に製剤補助剤又は生理活性物質を含有する請求項１から２０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２２】
アパタイトの溶解と成長のために、無機抑制剤、好ましくはマグネシウム又はピロリン酸イオン形状の無機抑制剤をさらに含む請求項１から２１のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２３】
アパタイトの溶解と成長のために有機抑制剤、特にクエン酸イオン、アミノ酸、べプチド、たんぱく質形状のアパタイト溶解などの有機抑制剤をさらに含む請求項１から２２のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２４】
骨修復材があらかじめ混合したパテ材料の形状である請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２５】
前記第一および第二成分が乾燥した混合物の状態であり、使用する前に第三成分が加えられる請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２６】
第三成分が血、骨髄、血漿、多血小板血漿又は濃縮骨髄細胞を含む請求項２５に記載の骨修復材。
【請求項２７】
第二及び第三成分がナノ結晶のペースト状であり、使用する前に第一成分が混合される請求項１から２３のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２８】
前記第三成分が、患者から抽出され、非処理または追加処理された流体、好ましくは血、骨髄、血漿、多血小板血漿、又は濃縮骨髄細胞などを一部または全部含む請求項１から２７のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項２９】
前記第三成分が骨を形成する細胞を含み、使用前に栽培および／または分化される請求項１から２８のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項３０】
前記細胞が胚幹細胞、幹細胞、骨髄細胞又は骨芽細胞である請求項２９に記載の骨修復材。
【請求項３１】
放射線不透過性物質を含有する請求項１から３０のいずれか一項に記載の骨修復材。
【請求項３２】
骨粗しょう症又は骨腫瘍の治療用薬剤の調合としての請求項１から３１のいずれか一項に記載の骨修復材の使用。
【請求項３３】
骨修復材の混合物が手術室で準備される請求項３２に基づく使用。
【請求項３４】
血液、骨髄、血漿、多血小板血漿又は濃縮骨髄細胞が第三成分として前記第一及び第二成分の混合物に混合される請求項３２または３３に基づく使用。
【国際調査報告】
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