(57)【要約】自動合成装置が開示されており、複数の反応器が、試薬並びに/若しくは洗浄液源と連通した静止の流体送出ステーションとアライメントされるように、キャリアにより移動される。他の実施形態において、送出ステーションは、静止の反応器とアライメントされるように、移動される。合成装置を使用して化学化合物を合成するための方法が、開示されている。
2009515682.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．内室を規定している上壁と底壁と側壁とを有し、支持部材が内室に設けられているハウジングと、
ｂ．前記支持部材により支持され、1つ以上の試薬送出ステーションと、1つ以上の洗浄液送出ステーションとを有している静止の送出システムと、
ｃ．この静止の送出システムの下に配置され、1つ以上の反応器を支持する回転可能なカルーセルとを具備し、このカルーセルは、所望の合成プロトコルの工程に従って試薬と洗浄液との一方を反応器中に受け入れるように、反応器を回転して移動させて前記試薬送出ステーションと洗浄液送出ステーションとにアライメントさせる、自動化学合成装置。
【請求項２】
前記回転可能なカルーセルを駆動させるための駆動モータを有する駆動装置を更に具備している請求項１の自動化学合成装置。
【請求項３】
前記プロトコルのコマンドを受信、ストア、並びに発行するための中央処理装置と、このプロトコルのコマンドに従って前記駆動モータを動作並びに非動作させる駆動モータコントローラとを有する制御システムを更に具備している請求項１の自動化学合成装置。
【請求項４】
前記反応器から使用済みの試薬と洗浄液とを収集するドレインシステムを更に具備している請求項1の自動化学合成装置。
【請求項５】
前記反応器は、反応チャンバを形成するように互いに協力している複数の端壁と、複数の側壁と、これら側壁間に延びている底壁と、クロージャとを備えた容器を有し、このクロージャには、前記反応チャンバへと試薬を送出するための入口ポートが設けられ、また、前記底壁には、流体を排出するための出口ポートが設けられている請求項１の自動化学合成装置。
【請求項６】
前記出口ポートに最も近い方の前記端壁は、これに対向した端壁よりも高い高さを有し、また、反応器の前記底壁は、水平面から下方に傾斜されている請求項５の自動化学合成装置。
【請求項７】
前記底壁は、水平面から約１°ないし約４５°の角度で下方に傾斜されている請求項６の自動化学合成装置。
【請求項８】
前記底壁は、水平面から約５°ないし１０°の角度で下方に傾斜されている請求項６の自動化学合成装置。
【請求項９】
前記反応器の縦方向のディメンションは、反応器の横方向のディメンションよりも大きい請求項６の自動化学合成装置。
【請求項１０】
前記反応器は、縦方向のディメンションが、前記回転可能なカルーセルの回転軸線に直交するように、前記回転可能なカルーセル上で方向付けられている請求項９の自動化学合成装置。
【請求項１１】
前記反応器は、縦方向のディメンションが、カルーセルの回転軸線に対して約０°ないし９０°の角度となるように位置されるように、前記回転可能なカルーセル上で方向付けられている請求項９の自動化学合成装置。
【請求項１２】
前記反応器は、縦方向のディメンションが、カルーセルの回転軸線に対して約２０°ないし７０°の角度となるように位置されるように、前記回転可能なカルーセル上で方向付けられている請求項９の自動化学合成装置。
【請求項１３】
前記回転可能なカルーセルは、前記１つ以上の反応器に対応した１つ以上の開口部を有する環状部分を備え、前記開口部は、反応器と前記ドレインシステムとの間で流体連通している請求項１の自動化学合成装置。
【請求項１４】
前記環状部分には、１つ以上のキャビティが形成され、前記キャビティは、環状部分の対応した開口部とアライメントされた排出用開口部を有し、また、前記キャビティは、反応器の容器を取外し可能に受け入れるように構成されている請求項１３の自動化学合成装置。
【請求項１５】
前記環状部分に配置されたクランプ留め用のブラケットにより環状部分に取外し可能に装着された少なくとも１つの弓状のセグメントを更に具備し、前記弓状のセグメントには、１つ以上のキャビティが形成され、前記キャビティに形成された排出用開口部は、環状部材の対応した開口部とアライメントされ、また、前記キャビティは、反応器の容器を取外し可能に受け入れるように構成されている請求項１３の自動化学合成装置。
【請求項１６】
前記環状部分の少なくとも１つの開口部の両側で環状部材の下面に配置され互いに対向した１対のＬ字形状のブラケットを更に具備し、これらブラケットの水平アームは、互いに向き合い、マウス部分の周りにフランジが形成された取外し可能な回収容器が、マウス部分が反応器からの流体を収集するための対応した開口部とアライメンした状態で、フランジと前記ブラケットとにより支持されている請求項１３の自動化学合成装置。
【請求項１７】
前記試薬送出ステーションは、前壁と、側壁と、後壁と、底壁と、クロージャを備えた上壁とを有するカートリッジを備え、これら壁は、リザーバを規定するように互いに協力している内面を夫々有し、前記上壁と底壁と側壁とは、プランジャーブロックが垂直移動する経路を規定するように、前記前壁を超えて延び、このプランジャーブロックには、主ねじの一端部が取着され、この主ねじの一部分は、前記上壁の開口部を通って上方に延出しており、二方向性のリニアモータが、主ねじに回転力を与えて、この主ねじの回転に応じてプランジャーブロックを垂直方向上方並びに下方に移動させるように、主ねじの延出した部分に係合しており、延出した前記底壁は、上方に延出した部材を支持し、この部材は、シリンジとシリンジプランジャーとを受け入れるようにプランジャーブロックの経路とアライメントされた貫通孔を有し、また、シリンジプランジャーの上端部には、フランジが形成され、このフランジは、プランジャーブロックの対をなした上側フィンガーと下側フィンガーとの間に受け入れられ、これらフィンガーは、プランジャーブロックの上方並びに下方の移動に応じてシリンジプランジャーを昇降させるようにフランジに作用し、また、前記底壁には、流体ポートが形成され、この流体ポートは、底壁に形成された分配ノズルとシリンジとの間で連通している流体分配ラインへと底壁を通って延びている流体供給ラインと、前記リザーバとの間で連通している請求項１の自動化学合成装置。
【請求項１８】
前記制御システムが、ポンプコントローラを更に有し、前記リニアモータは、前記プランジャーブロックの垂直移動と、この結果生じる前記シリンジの動作とを制御するようにポンプコントローラに電気的に接続している請求項１７の自動化学合成器。
【請求項１９】
不活性ガス供給ラインが、不活性ガスを反応チャンバ中に導入するために、不活性ガス源と、前記流体分配ラインと、前記分配ノズルとの間で連通するように、前記底壁を通って延びている請求項１７の自動化学合成装置。
【請求項２０】
前記洗浄液送出ステーションは、前壁と、側壁と、後壁と、底壁と、クロージャを備えた上壁とを有するカートリッジを備え、これら壁は、リザーバを規定するように互いに協力した内面を夫々有し、また、前記上壁と底壁と側壁とは、プランジャーブロックの垂直移動の経路を規定するように、前記前壁を超えて延出され、また、このプランジャーブロックには、主ねじの一端部が取着され、この主ねじの一部分は、前記上壁に形成された開口部を通って上方に延出し、また、二方向性のリニアモータが、主ねじに回転力を与えて前記プランジャーブロックを垂直方向上方並びに下方に移動させるように、主ねじの延出した部分に係合し、また、延出した前記底壁は、上方に延出した部材を支持し、この部材は、シリンジとシリンジプランジャーとを受け入れるように前記プランジャーブロックの経路とアライメントされている貫通孔を有し、また、前記シリンジプランジャーの上端部には、フランジが形成され、このフランジは、プランジャーブロックの対をなした上側フィンガーと下側フィンガーとの間に受け入れられ、これらフィンガーは、プランジャーブロックの上方並びに下方の移動に応じてシリンジプランジャーを昇降させるようにフランジに作用し、また、前記底壁には、流体ポートが形成され、この流体ポートは、底壁に形成された分配ノズルと前記シリンジとの間で連通している流体分配ラインへと底壁を通って延びている流体供給ラインと、前記リザーバとの間で連通している請求項１の自動化学合成装置。
【請求項２１】
前記洗浄液送出ステーションは、リニアアクチュエータを更に有し、このリニアアクチュエータは、前記カルーセルの回転を可能にするように前記カートリッジを上昇させて前記分配ノズルを非干渉位置へと移動させ、また、前記分配ノズルと反応器の入口ポートとの間に圧密シールを形成するようにカートリッジを降下させる請求項２０の自動化学合成装置。
【請求項２２】
流体回収容器が、固相反応の反応物を含む流体を回収するように、前記反応器の底壁に取外し可能に装着される請求項２１の自動化学合成装置。
【請求項２３】
１つ以上の試薬送出ステーションと１つ以上の洗浄液送出ステーションとを有する静止の送出システムと、１つ以上の反応器を支持する回転可能なカルーセルとを具備し、このカルーセルは、所望の合成プログラムの工程に従って試薬と洗浄液との一方を反応器中に受け入れるために、反応器を回転して移動させて試薬送出ステーションと洗浄液送出ステーションとにアライメントさせるように、前記静止の送出システムの下に配置されている自動化学合成装置。
【請求項２４】
１つ以上の試薬送出ステーションと、１つ以上の洗浄液送出ステーションと、１つ以上の反応器と、制御システムとを具備し、前記両送出ステーションと、反応器とは、前記制御システムからのコマンドに応じて反応器の入口ポート中に試薬若しくは洗浄液を分配するために、少なくとも１つの前記反応器を前記両送出ステーションの一方とアライメントさせるように、相対的に可動である自動化学合成装置。
【請求項２５】
前記反応器は、可動であり、前記両送出ステーションは、静止である請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項２６】
前記両送出ステーションは、可動であり、前記反応器は、静止である請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項２７】
前記洗浄液送出ステーションは、更に、前記反応器を流体でパージするようになっている請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項２８】
前記反応器から流体を独占的に排出する少なくとも１つのパージステーションを更に具備している請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項２９】
前記試薬送出ステーションと前記洗浄液送出ステーションとの各々は、分配ノズルを備えた分配手段と流体連通したリザーバを有し、前記分配ノズルは、この分配ノズルとアライメントされた反応器の入口ポート中に制御された量の試薬若しくは洗浄液を分配し、また、この分配ノズルは、更に、不活性ガス源と流体連通している請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項３０】
前記洗浄液送出ステーションは、リニアアクチュエータを更に有し、このリニアアクチュエータは、パージ工程の間に反応器の前記入口ポートに圧密シールを形成するように、延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた反応器の入口ポート中に降下させ、また、反応器と洗浄液送出ステーションとを相対的に移動させるように分配ノズルを非干渉位置へと上昇させる請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項３１】
前記パージステーションは、ボディと、このボディにより支持されたリニアアクチュエータと、延出された分配ノズルとを有し、このボディ中には、ボアが、延出された分配ノズルと不活性ガス源との間で延び、前記リニアアクチュエータは、前記反応器と前記両送出ステーションとが、延出された分配ノズルと干渉することなく相対的に移動し得るように前記ボディと分配ノズルとを上昇させ、また、前記延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた反応器の入口ポートへと挿入してこの入口ポートに圧密シールを形成するように前記ボディを降下させる請求項２８の自動化学合成装置。
【請求項３２】
前記反応器からパージされた使用済みの試薬と洗浄液とを収集するためのドレインシステムを更に有している請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項３３】
前記反応器は、キャリアに配置され、このキャリアは、試薬若しくは洗浄液を反応器中に分配して反応器をパージするように反応器を移動させて前記両送出ステーションの一方とアライメントさせる請求項２５の自動化学合成装置。
【請求項３４】
前記キャリアは、回転可能なカルーセルである請求項３３の自動化学合成装置。
【請求項３５】
前記キャリアは、エンドレスコンベヤベルトである請求項３３の自動化学合成装置。
【請求項３６】
前記キャリアは、細長い部材を有し、この細長い部材は、駆動部により動力が供給される少なくとも1つの二方向性のモータにより駆動され、前記モータは、この合成装置の基部部材に沿って細長い部材を直線的に移動させる請求項３３の自動化学合成装置。
【請求項３７】
前記両送出ステーションは、プラットホームにより支持され、少なくとも１つのリニアアクチュエータが、前記プラットホームの下面に接触するように装着プレートに装着され、前記リニアアクチュエータは、動作時に、前記プラットホームを上方に持ち上げて延出された分配チップを反応器の前記入口ポートから取り除き得るように動作されるときにプラットホームを上昇させ、また、前記延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた反応器の入口ポート中に挿入して入口ポートをシールするように前記プラットホームを下降させる請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項３８】
前記反応器は、プレートに支持され、このプレートの下には、リニアアクチュエータが配置され、このリニアアクチュエータは、前記延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた前記反応器の入口ポート中に受け入れるように、前記プレートと反応器とを上昇させ、また、前記延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた前記反応器の入口ポートから除去するように、前記プレートと反応器とを降下させる請求項２４の自動化学合成装置。
【請求項３９】
独立した反応器として、若しくは合成装置の一部として使用可能な化学反応を行うための容器であって、この容器は、反応チャンバを形成するように互いに協力している端壁と側壁と底壁とクロージャとを具備し、このクロージャには、反応物を反応チャンバへと送出するための入口ポートが設けられ、前記底壁には、流体を排出するための出口ポートが設けられている容器。
【請求項４０】
前記出口ポートに最も近い方の前記端壁は、これに対向した端壁よりも高い高さを有し、反応器の前記底壁は、前記出口ポートに向けて水平面から下方に傾斜されている請求項３７の容器。
【請求項４１】
前記底壁は、水平面から約１°ないし約４５°の角度で下方に傾斜されている請求項３８の容器。
【請求項４２】
前記底壁は、水平面から約５°ないし約１０°の角度で下方に傾斜されている請求項３９の容器。
【請求項４３】
反応器中で化合物を自動的に合成するための方法であって、この反応器は、複数の送出ステーションに対して可動であるキャリアに配置され、入口ポートを有し、この方法は、
ａ．化合物を合成するためのプログラムをデータベースに入力する工程と、
ｂ．前記反応器のためのプログラム工程があるかどうかの質問を送信する工程と、
ｃ．前記キャリアが混合モードにあるかどうかの質問を送信し、混合モードにある場合、駆動モータコントローラを介して駆動モータに混合停止コマンドを発行する工程と、
ｄ．前記反応器がプログラムに従った試薬の吐出を必要としているかどうかを決定する工程と、
ｅ．プログラムによる必要に応じて、前記反応器と対応した試薬送出ステーションとをアライメントさせるために反応器用の前記キャリアを移動させるように、駆動モータコントローラを介して駆動モータにコマンドを発行する工程と、
ｆ．プログラムに従って、所望の化合物を形成するのに必要な制御された量の試薬をアライメントされた反応器に分配するために、対応した試薬送出ステーションを駆動させるように、ポンプコントローラに分配コマンドを発行する工程と、
ｇ．プログラムによる必要に応じて、所望の最終製品の合成のために、全ての試薬の制御された量の分配を完了する必要に応じて、工程ｄ、工程ｅ、並びに工程ｆを繰り返す工程と、
ｈ．前記反応器中の試薬を攪拌並びに混合するために反応器用のキャリアを往復移動させるように駆動モータコントローラに時限式の混合コマンドを発行する工程と、
ｉ．反応時間の終了時に、前記反応器を洗浄並びにパージステーションとアライメントさせるためにキャリアを移動させるように、モータコントローラにコマンドを発行する工程と、
ｊ．前記洗浄並びにパージステーションに設けられ延出された分配ノズルと、反応器１２の入口ポート７６との間に圧密シールを形成するために、洗浄並びにパージステーションを降下させ、反応器中に不活性ガスを導入して液体状の内容物を反応器からパージするために、不活性ガス供給ライン１３０中のバルブを開成するように、ポンプコントローラを介してリニアアクチュエータにコマンドを発行する工程と、
ｋ．停止処理コマンドを発行する工程とを具備し、
前記混合の時間は、プログラムにより設定されたような所望の化合物を発生させるための反応を完了するのに必要とされる時間により、決定される方法。
【請求項４４】
別のプログラムが、各反応器のために入力される請求項４３の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２００６年３月１０日付けの出願１１/３７２，８１８の一部継続出願であり、この出願は、自動回転合成装置というタイトルの仮出願６０/７３５，２７６の出願日の利益を請求し、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、自動化学合成装置、より詳細には、改良された自動回転化学合成装置に関する。
【背景技術】
【０００３】
例えば、ペプチド、蛋白質、炭水化物、ＤＮＡ、並びに遺伝物質のような製品、生化学物質、化学物質の製造は、段階的な試薬の追加を自動若しくは半自動的に行ってペプチドの合成のような反応または破砕結合反応を生じさせる合成装置の出現により簡略されている。通常、完全に自動化された合成装置は、試薬源と反応が生じる個々の反応器との間を移動するように垂直方向に可動のプルーブを支持しているロボットアームを有している。
【０００４】
試薬を送出するロボットアームに依存した自動合成装置には、様々な欠点が見られる。これら欠点の１つは、ロボットアームが遅く移動し、完成品までの反応回数に応じて、試薬源、洗浄液源と、反応器との間で何度も移動しなければならず、かくして、特に単一のブロックで多くの反応を行うときに試薬を送出するのにかなり多くの時間を必要とすることである。ロボットアームに単一のプルーブ若しくは少数のプルーブを使用する機器は、プルーブが１つ以上の試薬を扱うので、汚染をもたらし得る。更に、このような合成装置は、ロボットアームの正確な較正を確実にして各反応器との正確なアライメントを確実にするのに、高レベルのメンテナンスを必要とし得る。通常の合成装置は、試薬を反応器内で混合するのに攪拌器を用いる。このような攪拌器は、反応器の通常の構成と組み合わされ、このため、材料が跳ね返り、このブロックの互いに隣接した反応器間で汚染が生じ得る。
【０００５】
同一の運転中に様々な化合物を生成するための通常の合成装置の使用によれば、反応時間は、最も長い反応時間を有する化合物により決定される。幾らかの化合物の反応時間がどれ程早くても、合成装置は、最も長い反応時間を有する化合物を生成するのに時間がかかる限り、拘束されてしまう。これは、特に、同一運転中に様々なペプチドを合成する場合であり、幾らかのペプチドは数時間で準備され得るが、同一運転中の他のペプチドは、準備されるのに数日を必要とし得る。この期間中、合成装置は、全ての反応が完了するまで、他の合成のために都合良く使用されることができない。
【発明の開示】
【０００６】
本発明に係われば、ロボットアームを使用した合成装置よりも高速で正確に反応器に試薬を送出する改良された自動合成装置が、提供される。本発明の自動合成装置は、信頼性があり、経済的である。更に、ロボットアームを用いた合成装置の場合のように、吐出ノズルが、反応器の上方を水平方向並びに垂直方向に移動しないので、二次汚染が実質的に回避される。試薬は、単一の試薬又は洗浄液を確保した容器並びに分配ノズルから反応器へと直接分配され、かくして、各試薬のための流体パスは、他の試薬又は洗浄液と接触することがなく、他のエリアが汚染されることは回避される。
【０００７】
本発明の合成装置の他の利点並びに特徴は、他の全ての運転プロセスを休止又はキャンセルする必要なく、個々のプロセスを休止並びに続行する機能を有している。
【０００８】
操作者は、柔軟的に、他の運転プロセスに影響を与えることなく個々のプロセスをキャンセルするか完了されたプロセスを再開して、完了されたプロセスを、まだ運転中のプロセスを中断することなく除去、検査、置換するようにマシンの正面に持ってくることができる。
【０００９】
合成装置の他の特徴は、操作者が、1つ以上の化合物を合成するために試薬のシーケンスを合成装置の制御システムに入力するのを可能にし、化合物を合成するためのプロセス工程は、算出された試薬の量と同様に、自動的にもたらされることができる。ペプチドを生成する場合、操作者は、アミノ酸配列を入力し、合成装置に、予めプログラムされたプロトコルを介して、算出された分配量を含む必要な全てのプロセス工程を生じさせることができる。
【００１０】
この合成装置の制御システムは、制御システムで管理されたデータベース中にストアされ得るファイルに全ての通信メッセージ及びステータスメッセージをログ記録する機能を与える。プロセスの報告が、データベースにストアされたステータスメッセージからもたらされることができる。
【００１１】
本発明の更なる他の特徴は、各プロセスのための工程を手動で規定して、再利用可能なサブルーチン（頻繁に使用されるコマンドのシーケンス）を形成し、かくしてプロセスの手動形成を早め得ることである。制御システムは、コマンドのグループ又はプログラム全体を、1つの場所から他の場所へ、また、1つのプロトコルから他のプロトコルへコピーアンドペイストする機能を与える。
【００１２】
本発明の合成装置の他の特徴並びに利点は、本発明の以下の説明と、図に関連した好ましい実施形態の説明とから明らかとなるだろう。
【００１３】
本発明の一実施形態に係われば、改良された自動合成装置が提供される。この自動合成装置において、反応器は、反応物送出ステーションと洗浄液送出ステーションとにアライメントされるように移動される。前記反応物送出ステーションと洗浄液送出ステーションとは、静止のノズルを夫々有し、これらノズルは、反応物源並びに/若しくは洗浄液源と連通している。試薬並びに洗浄液を送出するためのノズルを移動させるのではなく、反応器を移動させることにより、試薬を導入するのに必要な時間が、かなり減じられる。また、必要とされる洗浄工程の数は、単一の分配ノズルが一種類の試薬のみを分配し、かくして別の試薬が反応器へと送出される際の洗浄工程が省略されるため、減じられる。分配ノズルを反応ブロック上方で移動させることによる二次汚染の危険は、ノズルからの少量の試薬が他の反応器中に入る可能性を起こし得る。また、単一の分配ノズルが全ての試薬及び洗浄液を分配する場合に生じ得る二次汚染を回避するように、個々の分配ノズルが一種類の試薬又は一種類の洗浄液のみを分配するので、汚染は回避される。更に、反応ブロックの攪拌は省略され、また、反応物の改良された混合は、反応器が試薬ノズル又は洗浄液ノズルとアライメントされるような反応器の移動と、反応器の構成とにより達成される。
【００１４】
反応器は、不活性ガスを反応器中に導入することによりパージされる。パージステーションが、洗浄ステーションと組み合わされても良いし、反応器をパージするために確保された分離したステーションを有しても良い。
【００１５】
同様の効果が、本発明の他の実施形態で達成され、この他の実施形態では、反応器が静止であり、反応物送出ステーション並びに洗浄液送出ステーションが、実行される特定のプロトコルによる必要に応じて、反応物並びに/若しくは洗浄液を送出するように反応器に移動される。
【００１６】
より詳細には、一実施形態において、自動合成装置は、回転可能なカルーセルを有し、このカルーセルは、回転可能なカルーセルの外周部に配置された少なくとも1つの反応器を有している。反応器は、反応チャンバと、吐出ポートとを有している。好ましくは、反応器は、不活性ガスのためのアクセスポートと、反応器を空にするための排出ポートとを有している。前記カルーセルの回転により、反応器の少なくとも1つは、反応器の反応チャンバ中に試薬又は洗浄液を送出するための静止の送出システムの分配ノズルとアライメントされる。反応器は、カルーセルに一体的に形成されても良いし、カルーセルにより取外し可能に支持されても良い。可逆ステッパーモータが、両方向に回転する回転可能なカルーセルに動力を与える。
【００１７】
前記静止の送出システムは、試薬用の容器と、この容器内の反応物と流体連通する分配ノズルとを有した少なくとも1つの試薬ステーションを備えている。一実施形態において、容器から試薬を引いて、制御された量の試薬を分配ノズルを通して反応チャンバ中に分配するように、シリンジを動作させる。
【００１８】
静止の洗浄ステーションとパージステーションとが、1つ以上の洗浄液と流体連通した複数の洗浄用吐出部を有している。試薬送出システムと同様に、容器から洗浄液を引いて、制御された量の洗浄液を分配ノズルを通して反応チャンバ中に分配するように、シリンジを動作させる。洗浄ノズルを反応器の吐出ポート中に降下させて実質的に圧密のシールを形成するために、また、カルーセルの回転の間にノズルを上昇させて間隙を形成するために、1つ以上のリニアモータが設けられている。不活性ガスの圧力により反応器をパージするために、圧密シールが必要である。ハウジング内のフレーム部材が、反応容器と、洗浄液容器とを支持している。
【００１９】
洗浄ステーションの分配ノズルを昇降することが好ましいが、全てのシステムを同時に昇降させるように送出システム用の支持部全体を昇降させることは、本発明の範囲内である。また、カルーセルを昇降させて反応器を洗浄ステーションの分配ノズルと流体密シールさせることも、本発明の範囲内である。
【００２０】
送出ステーションが、シリンジとプランジャーとに関連して本明細書に記載されているが、他の商業的に利用可能な別の吐出システムが、良好な結果をもたらし得るように使用され得ることは、理解すべきである。例えば、回転ポンプを用いたシステム、ピストンポンプ、電磁ポンプ、合流ポンプ、ダイヤフラムポンプ、蠕動ポンプが、シリンジの所定の位置に使用され得る。例えば、Sapphire Engineering, Pocasset MAによりもたらされた合流ポンプ並びにバルブモジュールは、同等の結果を得るのに使用されることができる。
【００２１】
洗浄液送出ステーションには、パージ機能が組み合わされることができる。しかし、このパージ機能は、洗浄液送出機能から効果的に分離されて、1つ以上の専用のパージステーションにより与えられることもできる。この実施形態では、試薬ステーションと洗浄液ステーションとが、同じ形態で構成並びに機能している。洗浄液容器のためのリニアアクチュエータの必要性はなくなり、パージステーションの設計は、流体容器の必要性がなくなったために、簡略されている。
【００２２】
ＣＰＵと、キーボードと、モニターとを有した制御システムが、自動合成装置により実行される反応及び洗浄工程のシーケンスをプログラム並びに制御するために、与えられている。瞬動される窒素ガスが、反応チャンバ中に導入されて、廃棄又は収集用のドレインポートを介して液体部分を反応チャンバからパージする。前記ドレインポートは、反応チャンバ内に固体の支持樹脂(support resins)のような固体を保持して液体を逃がすフィルター部材のような適切な保持部材と、反応チャンバ中へと液体又はガスを逆流させるのを防止する装置とを有している。このような装置は、通常の機械バルブ、例えば、予め設定されたクラッキング圧力を有するダックビル状のピンチバルブ又はチェックバルブ、電子的に制御された電磁バルブ、又は垂直トラップを含むことができる。
【００２３】
本発明の一実施形態において、静止の送出システムは、反応に必要とされる試薬並びに他の液体を含んだ1つ以上の取外し可能なカートリッジを有している。また、分配ノズルが、送出システムの各カートリッジが内臓タイプであるあるようにカートリッジに関連付けられている。本発明の更なる他の実施形態において、適切なセンサーが、カートリッジ内の試薬のレベルを表示するように、設けられている。
【００２４】
本発明の他の実施形態において、複数の反応器が、回転するのではなく直線移動するコンベヤベルにより搬送される。一実施形態では、反応器は、コンベヤベルトの一側又は両側に沿ってプラットホームに配置された試薬送出ステーションと洗浄液送出ステーションとにアライメントするように、モータ駆動のエンドレスコンベヤベルトにより搬送される。このコンベヤのパスは、通常の円形ループ又は湾曲ループを有していても良いし、例えば矩形又は三角形のパスのような異なる構成をなしても良い。駆動モータは、反応器が両方向に移動され得るように、二方向性であることが好ましい。
【００２５】
更なる他の実施形態において、複数の反応器は、試薬送出ステーションと洗浄液送出ステーションとの下で二方向に直線移動するリニアコンベアにより支持されている。
【００２６】
反応器が静止であり、両送出ステーションが反応器へと移動される本発明の実施形態では、反応器と、試薬送出ステーションと、洗浄液送出ステーションとのための同じ構成が、使用されている。両送出ステーションを支持しているプラットホームは、可動であり、実行されるプロトコルに応じて試薬又は洗浄液を分配するように両送出ステーションの分配ノズルを対応した反応器にアライメントさせる。反応器の配置に応じて、両送出ステーションは、回転移動のための環状のプラットホームにより支持されても良いし、二方向に直線移動するための矩形のプラットホームに支持されても良い。両送出ステーションは、また、モータ駆動のコンベヤシステムにより支持されることもできる。
【００２７】
この明細書に記載されている本発明の実施形態は、ペプチド合成のための使用を含んでいる。他の固相並びに液相の化学反応が、また、本発明の合成装置を使用した自動プロトコルと手動とにより実行されることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
図１には、本発明に係わる自動化学合成装置が、概略的に示されている。複数の反応器１２が、回転可能なカルーセル１０により支持されている。このカルーセルは、これら反応器の少なくとも1つを移動させて静止の試薬送出ステーションとアライメントさせるように駆動モータ１４に駆動形式で係合されている。前記試薬送出ステーションは、全体が２０で示され、リザーバ２４と分配ノズル２６とに流体連通した流体ポンプ２２を有している。複数のバルブ２８が、リザーバ２４からポンプ２２を介したノズル２６への一方向の流れと、反応器１２から使用済みの試薬を収集するための収集ドレイン４０への一方向の流れとを夫々確実にするように、設けられている。不活性ガス源２９が、反応器１２中に不活性雰囲気を与えて反応器を空にするのを助けるように、前記分配ノズルと連通している。流体収集システム３０が、パージ中に反応器１２から流体を受け取り、固相反応物から反応生成物と分離流体(cleavage fluids)とを受け取る。
【００２９】
制御システムが、前記駆動モータ１４を制御する駆動モータコントローラ３２と、前記流体ポンプ２２を作動させるポンプコントローラ３４とを有している。両コントローラ３２，３４は、プロトコルコマンドを受け取る中央処理装置（ＣＰＵ）３６と接続している。ユーザーインターフェイス３８が、ＣＰＵ３６にコマンドを入力するように設けられている。
【００３０】
図２並びに図３に示すように、ハウジング８が設けられ、このハウジングは、内室を規定するように互いに協力している1つの上壁１６と、1つの底壁装着プレート５８（図４）と、1つの前壁１８と、1つの後壁１８と、複数の側壁１８とを有している。このハウジング中には、前記駆動モータ１４と、駆動モータコントローラ３２と、ポンプコントローラ３４とが配置されている。また、前記ＣＰＵ３６は、このハウジング８中に配置されても良いし、ケーブル若しくは無線通信により両コントローラ３２，３４と接続するようにして、ハウジングの外部に配置されても良い。図示されている実施形態において、前記回転可能なカルーセル１０は、このカルーセルの内周面の周りで下方に延びているリング４４を備えた環状部分４２（図３）を有している。この環状部分４２には、前記反応器１２と収集ドレイン４０との間で連通する複数の開口部４６が形成されている。図示されているように、４つの弓状のセグメント４８が、クランプ留め用のブラケット５０により、この環状部分４２に取外し可能に夫々装着されている。図５に最良に示されているように、一連の反応器用のキャビティ５２が、対応した反応器１２を夫々受け入れるように各セグメント４８に形成されている。これらキャビティには、前記環状部分４２の開口部４６とアライメントされた開口部５４が形成されている。収集ドレイン４０と、補助ライン４１とが、前記反応器１２から流体を受け入れるように、前記底壁装着プレート５８に支持されている。
【００３１】
前記弓状のセグメント４８の数と、反応器１２の数とは、例えば、最終製品の所望量、準備される様々な製品の数、生じる反応の複雑さ、並びに、当業者により十分に理解される他の要因のようなファクターに応じて所望されるように変更並びに調整され得ることは、理解されるだろう。前記カルーセル１０は、異なる容積の反応器を収容することができる。
【００３２】
このカルーセルは、固体の円形プレートを有することができ、前記反応器１２は、この円形プレートのまわりに永久的に形成されても良いし、上述されたように円形プレートに取外し可能に支持されても良いことは、理解されるだろう。この実施形態において、前記開口部４６は、反応器１２をパージするために、設けられている。
【００３３】
前記カルーセル１０を駆動させるためのシステムを例示している一実施形態は、図４に示されているオフセット駆動システム(offset driving system)である。全体が４６で示されているカルーセルマウントは、前記底壁装着プレート５８に支持され固定された円筒形の外側スリーブ５６からなっている。この外側スリーブ５６内には、これと同心的に、回転可能な内側スリーブ５９が配置されており、この内側スリーブは、外側スリーブの上方に延びている開口端部を有している。前記環状部分４２のリング４４は、環状部分を内側スリーブに共に回転するように装着するように、内側スリーブのマウス部分に装着されている。外側スリーブ５６中には、内側スリーブ５９が実質的に摩擦を起こさずに回転して、カルーセル１０が駆動されたときに内側スリーブに加えられる力を吸収するように、ベアリングアッセンブリ（図示されず）が設けられている。ステッパーモータ６０が、前記装着プレート５８に装着されている。このステッパーモータ６０により駆動される滑車６２が、ベルト６４により、内側スリーブ５９に駆動形式で接続されている。このステッパーモータ６０は、カルーセル１０を両方向に駆動させることができる。前記駆動モータコントローラ３２は、ステッパーモータによるカルーセル１０の回転を制御するように、このステッパーモータ６０に電子的に接続されている。カルーセルを駆動させるための他のシステムが、例えば、駆動システムがカルーセルを両方向に駆動可能である限り、カルーセル１０をモータ６０に直接接続させることにより同様に用いられ得ることは、理解されるだろう。
【００３４】
好ましくは、図５に示されているように、前記反応器１２は、反応器用のキャビティ５２から取り外し可能であり、使い捨て可能である。図６に示すように、好ましい反応器１２は、反応チャンバ７４を形成するように互いに協力している複数の端壁６６と、複数の側壁６８と、1つの底壁７０と、1つのクロージャ７２とを有している。このクロージャ７２には、反応物が反応チャンバ７４へと送出される間に分配ノズル２６の排出端部を受け入れるように垂直カラー７８により囲まれた入口ポート７６が設けられている。同様に、前記底壁７０は、反応物を除去するように収集ドレイン４０と連通した排出用開口部８０を有している。この排出用開口部８０の出口を囲んでいるのは、ハウジング８２であり、このハウジング中には、パージされた反応物が反応チャンバ７４中に逆流するのを防止するようにバルブ８６とフィルター部材８４とが配置されている。このバルブ８６は、また、反応器１２中の圧力が、加圧された不活性ガスによる反応チャンバのパージ中に予め選定されたレベルに達したとき、開成するように設計されている。
【００３５】
図示されているように、反応器１２の底壁７０は、前記排出用開口部８０に向けて下方へと傾斜している。この傾斜角度は、水平面から約１°ないし約４５°、好ましくは、約５°ないし約３０°の範囲にあり得る。このため、流体は、排出用開口部８０の所に収集されて、反応器から除去され易くなり得る。図示されているように、反応器１２の縦方向のディメンションは、横方向のディメンションよりも大きい。分離攪拌器を必要とすることなく反応物を反応器１２内で混合並びに攪拌させるのは、カルーセル１０の反応器に対する配置によりなされる。図１３に示されているように、反応器１２は、これら反応器の縦方向のディメンションがカルーセル１０の回転軸線に直交するように配置されている。より良い攪拌は、
図１３に示されている他の実施形態により達成され、この実施形態で、反応器１２は、縦方向のディメンションが、カルーセル１０の回転軸線に対して所定の角度となるように位置されるように、夫々方向付けられている。かくして、反応器１２は、縦方向のディメンションが、カルーセルの回転軸線に対して約０°ないし約９０°の範囲の角度となるように、カルーセル１０上で方向付けられることができる。好ましくは、反応器１２は、縦方向のディメンションが、約３０°ないし約７０°となるように、方向付けられる。
【００３６】
図５に示されているように、前記フィルター８４とバルブ８６とが中に配置された前記ハウジング８２は、反応器１２の一部として形成されている。代わって、ハウジング８２は、反応器に取外し可能に装着されても良いし、反応器が使い捨て可能である場合に開口部４６の各々の所で環状部分４２に装着されても良い。
【００３７】
反応器１２の他の実施形態が、同じ参照符号が同じ部分並びに機能を表している図１２に示されている。反応チャンバ７４と排出用開口部８０との間には、逆Ｕ字形状のチューブ９２が連通している。この逆Ｕ字形状のチューブ９２は、反応物が反応チャンバ７４中に逆流するのを防止するように、トラップ部分を形成している。
【００３８】
固相反応を行うとき、最終製品を回収するのに必要な最終工程は、製品を固相状態から分離する(cleaving)工程である。これは、反応器１２からの液体が廃棄されるために送られるというよりは回収されなければならない点を除いて、洗浄工程に類似している。回収容器９４が、分離流体と一緒に製品を回収するように、反応器１２の排出用開口部８０とアライメントされることができる。一実施形態において、カルーセル１０は、回収容器を環状部分４２に装着することにより分離流体と最終製品とを便宜的に受け取るために適用されることができる。同じ参照符号が同じ部分並びに同じ機能を表している図１４に示されているように、互いに対向した１対のＬ字形状のブラケット４７が、これらブラケットの水平アームが互いに面した状態で、開口部４６の両側で前記環状部分４２の下面に配置されている。前記回収容器９４には、この回収容器のマウス部分の周りに形成されたフランジ９６が設けられている。従って、回収容器９４は、回収容器のマウス部分が、これに対応した開口部４６とアライメントされた状態で、フランジ９６と前記ブラケット４７とにより支持されている。回収容器９４のフランジ９６の挿入を制限して、回収容器のマウス部分が対応した開口部４６と正確にアライメントされるのを確実にするように、ストッパー（図示されず）が、環状部分４２に設けられ得る。代わって、回収容器９４は、ハウジングのバヨネットラグ装着ポイント（図示されず）と、マウス部分近くの回収容器の内面とにより、図６に示されているタイプの反応器１２のハウジング８２に装着されても良い。
【００３９】
試薬は、送出ステーション２０で、反応チャンバ７４へと制御可能に分配される。同様に、反応チャンバ７４は、送出ステーション２０と同様の洗浄ステーションで、適切な洗浄液により洗浄される。送出ステーションと洗浄ステーションとの数並びに配置は、実行される反応プロトコルの工程数と複雑さとに応じて変更される。
【００４０】
図７並びに図８には、４つの送出ステーション２０と２つの洗浄ステーション８８とからなる６つのステーションが示されている。これら送出ステーション２０と、洗浄ステーション８８とは、カルーセル１０の上方で固定されたプラットホーム９０に装着されている。この固定されたプラットホーム９０は、合成装置の部品が中に収容されたハウジング８の支持部９１により支持されている。一連のプロトコルの工程の間に、カルーセルの回転により、反応器１２の入口ポート７６が移動されて、このプロトコルの工程で要求される特定の試薬を収容した所望のステーションのノズル２６とアライメントされる。プロトコルが洗浄工程を要求した場合、カルーセルは、反応器１２の入口ポート７６を洗浄液ステーションのノズル２６にアライメントするように、回転される。適切な角度位置へのカルーセルの位置付けは、ＣＰＵ３６（図１）からのコマンドを受け取る駆動モータコントローラ３２により果たされる。
【００４１】
図９に示されているように、前記試薬送出ステーション２０と、洗浄ステーション８８とは、１つの前壁１０１と複数の側壁１０４と１つの後壁１０６と１つの底壁１０８と１つの上壁１１０とを夫々備えたカートリッジ１００を夫々有し、これら壁の内面は、リザーバ１１２を規定するように互いに協力している。前記上壁１１０は、リザーバ１１２のマウス部分の所で開いており、通常は、クロージャ１１４が、このリザーバのマウス部分をシールしている。チェックバルブ１１６が、クロージャ１１４の開口部１１８に配置されて、蒸気をリザーバ１１２から逃がすのを防止し、空気をリザーバ１１２中に入れるのを可能にし、かくして吐出流体量を排出する。代わって、リザーバ１１２は、試薬若しくは洗浄液がリザーバから吐出されたとき時折若しくは連続的にリザーバを再充填するように、試薬源若しくは洗浄液源と流体連通している。前記底壁１０８は、前壁１０２を越えて延出され、また、貫通孔１２５を有し上方に延びている部材１２４が、シリンジ１２６とシリンジプランジャー１２８とを受け入れている。このシリンジ１２６とシリンジプランジャー１２８とは、使い捨て可能であることが好ましい。
【００４２】
前記底壁１０８には、流体ポート１１８が形成され、この流体ポートは、前記後壁に対して開いている流体供給ライン１２０と、前記リザーバ１１２との間で連通している。この流体供給ラインは、シリンジ１２６と分配ノズル２６との間で連通している流体分配ライン１３０へと底壁を通って延びている。この流体供給ライン１２０内には、チェックバルブ１２２が配置され、この流体供給ラインの開口部を、通常は、プランジ１２３が、カートリッジ１００の後壁１０６の所でシールしている。
【００４３】
前記上壁１１０は、前記前壁を超えて延びており、この上壁上に、リニアモータ１３２が装着されている。二方向に垂直移動するようにこのリニアモータにより作動される主ねじ１３４が、上壁を貫通している。この主ねじ１３４の延出端部は、主ねじの垂直移動に対応したプランジャーブロックを支持し、前壁１０２の外面に沿って垂直に摺動する。互いに離間した１対の上側並びに下側フィンガー１３８が、前記プランジャーブロック１３６の面から延びており、シリンジプランジャー１２８のフランジは、プランジャーがプランジャーブロックの垂直移動に対応して垂直移動するように、１対の上側並びに下側フィンガーに受け入れられている。前記リニアモータは、リニアモータの制御によりプランジャーブロックの垂直移動と、この結果生じるシリンジ１２６の動作とを制御するポンプコントローラ３４に電気的に接続している。
【００４４】
不活性ガス供給ライン１４０が、不活性ガスを反応器１２中に導入するために、不活性ガス源（図示されず）と流体分配ライン１３０との間で連通するように、前記底壁１０８を通って延びている。電気的に制御されたバルブ（図示されず）が、流体分配ライン１３０に設けられ、このバルブは、遠隔的に開閉されて、反応器１２と不活性ガス源との間を連通させたり連通させなかったりする。不活性ガス供給ライン１４０内のチェックバルブ１４２が、分配ライン１３０から不活性ガス源への逆流を防止している。
【００４５】
前記シリンジ１２６と、シリンジハウジング１２４と、モータ駆動用の主ねじ１３４との代わりに、微小流体ポンプ、回転ポンプ、ピストンポンプ、電磁ポンプ、合流ポンプ(confluent pump)、ダイヤフラムポンプ、若しくは、蠕動ポンプが、使用され得る。例えば、Sapphire Engineering, Pocasset MAによりもたらされた合流ポンプ並びにバルブモジュールが、同じ結果を得るのに使用されても良いし、インクジェットプリンターに見られるタイプのリザーバ並びに流体分配ジェットを有する内臓ユニットが、制御された量の流体を反応器１２中に夫々分配するのに使用されても良い。
【００４６】
前記カートリッジ１００は、以下の違いを有する洗浄ステーション８８と同じ形態で動作する。洗浄の場合、洗浄液が反応器１２から除去されるのを確実にすることが、必要である。加圧された不活性ガスが、反応チャンバ７４へと吐出されるように、分配ノズル２６中に導入される。このような吐出を成し遂げるために、分配ノズル１４４は、吐出工程の間に反応器１２の入口ポート７６中に延びて圧密シールを形成するために、試薬送出ステーションのノズル２６よりも長い。延出された分配ノズル２６は、通常、カルーセル１０の回転を干渉してしまい、従って、カートリッジ１００を上昇させる適切なリニアアクチュエータが設けられている。このリニアアクチュエータは、分配ノズルが干渉するのを回避してカルーセル１０の回転を可能にするようにカートリッジ１００を上昇させ、延出された分配ノズル２６と反応器１２の入口ポート７６との間に圧密シールを形成するようにカートリッジを降下させる。このリニアアクチュエータは、ソレノイド、リニアモータ、カム/リフターを備えたモータ、主ねじ駆動体を備えたモータ等を含むがこれらに限定されない、分配ノズルを昇降させる装置を有することができる。
【００４７】
同じ参照符号が同じ機能を有した同じ部分を表している図１０並びに図１１には、洗浄ステーション８８として使用されるのに適したカートリッジ１００の正面図並びに側面図が、夫々示されている。このカートリッジの構成並びに動作は、図８のカートリッジに関連して上述された通りである。かくして、リザーバ１１２は、前壁１０２と後壁１０６と底壁１０８とにより規定され、通常は、クロージャ１１４によりシールされている。リザーバ１１２と流体供給ライン１２０との間には、流体ポート１１８が連通している。シリンジプランジャー１２８の動作は、主ねじ１３４とリニアモータ１３２とにより駆動されるようなプランジャーブロック１３６の垂直移動に応答している。上述されたように、シリンジプランジャーのフランジは、プランジャーブロック１３６と一緒に垂直移動するように、１対の上側並びに下側フィンガー１３８間に配置されている。シリンジの代わりに、
図示されているように、延出された分配ノズル１４４は、反応器１２の入口ポート７６にシール装着するように、前記底壁１０８の下に延びている。カルーセル１０の回転に必要な間隙を与えるために、ソレノイド１４６のようなリニアアクチュエータが、カートリッジ１００を上昇させて、延出された分配ノズル１４４を反応器１２から離すように、設けられている。ソレノイド１４６は、カートリッジ１００の底壁７０に対して動作するように、固定されたプラットホーム９０に装着されても良いし、底壁に形成されたソケット１４８中に受け入れられても良い。どちらの場合においても、固定されたプラットホーム９０に設けられたガイドピンが、上昇のシーケンス中に位置付けを与えて垂直方向の移動を案内するように、カートリッジ１００の前壁１０１に形成されたピンソケット中に受け入れられる。前記ポンプコントローラ３４は、ソレノイド１４６を動作並びに非動作させるようにプログラムされている。
【００４８】
別の実施形態において、送出ステーション２０を支持する固定されたプラットホーム９０に、プラットホームの下面と接触するように底壁装着プレート５８上にリニアアクチュエータ（図示されず）が設けられている。このリニアアクチュエータは、洗浄液ステーションの延出された分配ノズル１４４を反応器に挿入するためにプラットホーム全体を降下させ、延出された分配ノズル１４４と反応器１２との間に間隙を形成するようにプラットホームを上昇させる。代わって、カルーセル１０は、カルーセル１０の両側で底壁装着プレート５８上にリニアアクチュエータ（図示されず）を装着することにより、アライメントされた反応器１２の入口ポート７６中に延出された分配ノズル１４４を挿入するように上昇されるのに適用される。リング４４が、回転可能な内側スリーブ５９の入れ子形式の移動を可能にするように、延出されている。制御システムによる作動時に、リニアアクチュエータは、カルーセルを上昇させ延出された分配ノズルをこの分配ノズルとアライメントされた反応器１２の入口ポート７６中に挿入して流体シール形成するように、カルーセル１０の下面に接触する。
【００４９】
反応器１２を移動させて静止の送出ステーションとアライメントさせる回転カルーセルを用いている本発明の実施形態に関連して、合成装置の動作を説明する。化合物を合成する一連のシーケンスの工程からなる各反応器１２用のプログラムは、ユーザーインターフェイス３８からＣＰＵ３６に入力されるか、ＣＰＵデータベースに予めプログラムされる。プロトコルは、必要とされる試薬、試薬を分配するオーダー、分配量、反応時間、パージのコマンド、並びに、固相反応のような所定の場合、洗浄及び分離のコマンドを含む。更に、データベースは、プログラムにより扱われる、反応器へと分配される液体の量を含む。ＣＰＵ３６からのコマンドは、カルーセル１０の回転を制御する駆動モータコントローラ３２に送られる。このプログラムに応じて、反応器１２は、回転されて、試薬送出ステーション２０とアライメントされる。ポンプコントローラ３４により、試薬送出ステーションのカートリッジ１００のリニアモータ１３２とプランジャーブロック１３６とが、シリンジ１２６内に真空を形成するようにシリンジプランジャー１２８を十分に押し下げて十分に押し上げ、リザーバ１１２から流体ポート１１８と流体供給ライン１２０とを通してシリンジ中に所望の試薬を引く。また、ポンプコントローラ３４は、プランジャーブロック１３６とシリンジプランジャー１２８とを垂直方向に移動させ、分配ノズル２６を通して試薬を反応器１２の反応チャンバ７４中に分配する。回転工程と分配工程とのシーケンスは、試薬の全てが反応器１２の反応チャンバ７４中に分配されるまで、繰り返される。試薬を反応器１２中で混合する攪拌器の必要性は、不要である。両方向に回転するカルーセル１０の回転と組み合わされた反応チャンバ７４の細長い形状により、流体が反応器内で攪拌され、反応物が全体的に混合される。プロトコルにより要求された工程のシーケンス中の回転に加えて、カルーセルは、駆動モータ１４を使用して、ユーザが規定した振幅、継続時間、並びに振動数で小さな周期運動により反応器１２を動かすようにプログラムされることができる。
【００５０】
反応中の必要に応じて、カルーセル１０は、洗浄ステーション８８で、反応成生物を収容した反応器をカートリッジ１００とアライメントさせるように回転される。このカートリッジ１００は、通常、ソレノイド１４６のリフティング動作により上昇位置にある。ポンプコントローラ３４は、ガイドピンによりピンソケット中に案内されたカートリッジ１００を降下させて、延出された分配ノズル１４４を反応器１２の入口ポート７６中にぴったりとフィットさせるように、動作しない。液体反応の場合、高圧窒素又は適切な不活性ガスが、延出された分配ノズル１４４中に向けられて、反応器の内容物を回収するために内容物を排出用開口部８０へと押しやる。固相反応の場合、ポンプコントローラ１４６が、リニアモータ１３２に信号を送り、シリンジプランジャー１２８を十分に押し下げて押し上げ、かくして真空を形成し、カートリッジ１００のリザーバ１１２から洗浄液を引く。そして、リニアモータ１３２が、シリンジプランジャー１２８を押し下げて反応器１２のチャンバ７４中に洗浄液を押しやるように命令される。これに続いて、加圧された不活性ガスの流れが、チャンバ７４を加圧し、かくして、バルブ８６を開成して、反応チャンバから排出用開口部８０を通して収集ドレインへと洗浄液を吐出する。フィルター用のハウジング８２のフィルター８４が、次の分離工程のために、反応チャンバ７４内の固相製品を保持する。
【００５１】
カートリッジ１００は、ほぼ矩形形状として説明されているが、カートリッジの特定の形状は、重要でない。例えば、カートリッジ１００は、等しい良好な結果を得るように円筒形であっても良い。このカートリッジは、動作時に柔軟性を与えるように、固定されたプラットホーム９０に取外し可能に装着されることができる。かくして、一種類の試薬を含んだカートリッジを別の試薬を含んだカートリッジと簡単に交換することで、種々のプロトコルに従って試薬を切り替えることが容易になる。また、取外し可能なカートリッジ体は、所定のカートリッジが、所定の試薬を要求したプロトコルが実行されたときに、合成装置に戻され得るので、試薬並びに洗浄液の浪費を低減する。
【００５２】
図２０は、化合物を合成する反応器１２のためのプログラムの工程を示しているフローチャートである。図示の目的で、合成装置は、反応器を回転させて静止の送出ステーションとアライメントさせる回転カルーセルを用いた本発明の実施形態に従って構成されている。図示されているように、合成装置の手順は、以下のコマンドのシーケンスを用いている。
【００５３】
１．特定の反応器１２のためのプログラムが、制御システムのＣＰＵ３６に入力される。
【００５４】
２．反応器のためのプログラム工程があるかどうか、カルーセル１０が混合モードにあるかどうかを質問する。
【００５５】
３．混合モードにある場合、駆動モータコントローラ３２を介して駆動モータ１４に混合停止コマンドを発行する。
【００５６】
４．反応器１２がプログラムに従った試薬の吐出を必要としているかを決定する。
【００５７】
５．プログラムによる必要に応じて、反応器１２をこれに対応した試薬送出ステーション２０とアライメントさせるためにカルーセル１０を回転させるように、駆動モータコントローラ３２を介して駆動モータ１４にコマンドを発行する。
【００５８】
６．対応した試薬送出ステーションが、実行されたプログラムに従って、所望の化合物を生成するのに必要な制御された量の試薬を、アライメントされた反応器に分配するように、分配コマンドをポンプコントローラ３４に発行する。
【００５９】
７．必要に応じて、所望の最終製品の合成のために必要な制御された量の全ての試薬を十分に分配する必要性に応じて、工程４,５，並びに６を繰り返す。
【００６０】
８．反応器中の試薬を攪拌並びに混合するためにカルーセル１０を回転させるように、駆動モータコントローラ３２に時限式の混合コマンドを発行する。尚、混合時間は、プロトコルにより設定されているような所望の化合物を形成するための反応を完了するのに必要とされる時間により決定されている。
【００６１】
９．反応時間の終了時に、反応器１２を洗浄並びにパージステーションとアライメントさせるためにカルーセル１０を回転させるように、駆動モータ１４を作動させるために、モータコントローラ３２にコマンドを発行する。
【００６２】
１０．延出された分配ノズル１４４と反応器１２の入口ポート７６との間に密閉シールを形成するためにカートリッジ１００を降下させ、反応器中に不活性ガスを導入して反応器から液体状の内容物をパージするために、不活性ガス供給ライン１４０のバルブを開成するように、ポンプコントローラを介してリニアアクチュエータにコマンドを発行する。
【００６３】
１１．停止処理コマンドを発行する。
【００６４】
この方法は、単一の反応器１２に関して前述されたが、化合物の合成に関わる各反応器が、個々のプログラムにより制御されることは、理解される。かくして、例えば、１０８の反応器と３６の送出ステーションとを支持する合成装置に関して、複数の反応器は、同時に、各反応器のためのプログラムに従って試薬を受け取っても良いしパージされても良い。プログラムにより決定されているように、各反応器１２は、異なる化合物を合成しても良いし、合成の異なる段階にあっても良い。
【００６５】
例えばペプチドを生成するような固相反応の場合、１つ以上の洗浄工程と分離工程とが、プログラムに組み込まれる。洗浄液と分離液とを分配するコマンドと、反応器１２をパージするコマンドとは、前の工程５，６，９，１０に関連して上に説明されたようである。
【００６６】
分離工程が必要とされた場合、回収容器９４が、上述されたように反応器１２に装着されることができる。代わって、分離用の容器が、分離が行われる反応器１２の排出用開口部８０とアライメントするようにカルーセル１０の下に配置されても良い。分離は、分離液と最終製品とが次の分離工程のために回収されることを除いて、洗浄工程と同じような形態の良く理解された手順に従って行われる。
【００６７】
上述されたように、洗浄機能とパージ機能とは、同じステーションに組み合わされている。しかし、これら機能は、洗浄ステーション８８から分離した専用のパージステーションを与えるように、効果的に分離されることができる。このように、洗浄ステーション８８のカートリッジは、試薬送出ステーションのカートリッジと同じであり、パージステーションは、流体リザーバが除去されるので、比較的簡単なデザインである。
【００６８】
図１７に示すように、前記専用のパージステーション１７８は、ボディ１６０を有している。このボディ中には、ボア１６２が、不活性ガス源と連通している可撓性のチューブ１６６の一部と、延出されたノズル１６４との間で延びている。延出されたノズルには、このノズルが反応器１２の入口ポート７６内に位置されたときに圧密シールを形成するのを助けるように、カラー１６８が設けられ得る。前記ボディ１６０の前壁には、ハウジング１６８が形成され、このハウジング内には、ソレノイド１７０のようなリニアアクチュエータが配置されている。また、ボディ１６０の後壁近くには、支点１７２が設けられ、この支点を中心として、ボディは、ソレノイド１７０のピストンの延出に応じて回動し、延出されたノズル１６４を反応器１２から離すように上昇させることができ、かくして、反応器は、ノズルと干渉することなく移動することができる。試薬送出ステーション２０と、洗浄ステーション８８とは、上昇される必要がない。これは、流体密シールを形成する必要がなく、かくして、これらのノズルは比較的短く、反応器１２の移動と干渉しないためである。
【００６９】
上述されたように、取外し可能なセグメント４８は、カルーセル１０に設けられる反応器１２の数の柔軟性を考慮している。カルーセル１０の直径と反応器１２のサイズに応じて、効果的に、１０８もの反応器であっても良いし、わずか１つの反応器であっても良い。
【００７０】
各ステーションの機能、位置、並びに内容を識別するのに、スキャナーが使用され得る。例えば、スキャナーは、識別バーコード、二次元のピクセルコード(pixel code)、カラーコード等を読み取ることができる。ホール効果のセンサー、視覚センサー、若しくは、他の通常利用可能な流体センサーのような流体レベルのモニターが、カートリッジのリザーバ２４の流体レベルを決定するのに使用されることができる。例えば、熱電流のペルチェ効果の冷却機、抵抗加熱部材、若しくは、反応器１２とカートリッジ１００のリザーバ１１２との周りに温かい流体又は冷たい流体を循環させる導電性の流体ラインのような、反応器１２の内容物を加熱又は冷却するための手段が、設けられ得る。送出ステーション２０と洗浄ステーション８８とに加えて、１つ以上の監視ステーションが、反応器１２の内容物のスペクトル分析を果たす温度、ｐＨ、製品の純度等を監視するために、カルーセルに支持され得る。
【００７１】
時々、カルーセル１０に設けられた反応器１２の全てよりも少ないプロトコルの所定の工程を実行するか、所定の手順を手動又は他の合成装置で行うことが、望まれ得る。これらの状況では、反応器１２は、カルーセル１０から除去されて、説明された装置とは別に操作され得る反応器として機能することができる。
【００７２】
同じ参照符号が同じ部品並びに同じ機能を表している図１５並びに図１６に示されている本発明の他の実施形態において、複数の反応器１２が、エンドレスコンベヤベルト１５２により支持されている。二方向性の駆動モータ１５３により動力が供給される駆動車１５４、並びにあそび車１５６が、両方向に移動するコンベヤベルト１５２を駆動、並びに支持するように、装着プレート５８に装着されている。これら反応器１２と、これら反応器の機能とは、上述されている通りである。図示されているように、２つの試薬送出ステーション２０と、２つの洗浄ステーション８５とが設けられている。更に、２つのステーション１５８が、反応器１２から流体をパージするように、設けられている。回収容器９４が、各パージステーション１５８に設けられている。これらステーション２０，８５，１５８は、固定されたプラットホーム９０に装着されている。パージステーション１５８には、パージステーションの分配チップ１４４と反応器１２の入口ポート７６との間に流体密シールを形成するためにパージステーションを降下させるソレノイド１４６が夫々設けられている。図示されているように、パージステーション１５８は、降下位置にある。パージ動作の完了時に、ソレノイド１４６は、反応器の移動と干渉しないようにパージステーション１５８を上昇させて分配チップ１４４を反応器１２から上方に移動させるように、制御システムにより夫々作動される。図示されているように、前記試薬送出ステーションは、コンベヤベルト１５２の一外側部に沿って夫々配置されているが、これら試薬送出ステーションが、コンベヤベルト１５２の両外側部に夫々配置されても良いことは、理解される。
【００７３】
同じ参照符号が同じ部分並びに機能を表している図１８に示されている別の実施形態において、コンベヤベルト１５２は、矩形のパスに沿って移動される。駆動システムは、図１６に関連して説明されたものと同様である。駆動車並びに二方向性のモータ（図示されず）が、矩形のパスの１つのコーナーに配置され、また、あそび車（図示されず）が、残りの３つのコーナーに夫々配置される。コンベヤベルト１５２と、反応器１２と、送出ステーション２０，８５との機能は、上述された実施形態に関連して説明された通りである。
【００７４】
同じ参照符号が同じ部分並びに同じ機能を表している図１９において、複数の反応器１２が、二方向に直線移動する細長いキャリア１８０に配置されている。このキャリア１８０は、駆動部１８０により動力が供給される少なくとも１つの二方向性のモータ（図示されず）により駆動される。この駆動部１８０は、細長いキャリア１８０のエッジに沿って配置されたラックに噛み合うピニオンギアを有することができる。代わって、駆動部１８０は、キャリア１８０の高摩擦のエッジと係合する高摩擦の外周エッジを有するホイールにより動力が供給される二方向性のモータを有することができる。マシンの底壁５８には、キャリア１８０が移動する適切な経路が設けられている。キャリア１８０は、最も左側の反応器１２が最も右側のステーション１５８とアライメンされ得るように、右方向に直線的に移動し、また、キャリアは、最も右側の反応器が最も左側のステーション２０とアライメントされ得るように、左方向に直線的に移動する。
【００７５】
図１を参照して説明された本発明の実施形態に関連して記載されているように、図１５，１６，１８，及び１９に示されている実施形態における制御システムは、説明された形態で機能する送出ステーション２０，８５で流体ポンプを作動させる駆動モータコントローラ３２とポンプコントローラ３４とを有している。これら両コントローラ３２，３４は、プロトコルコマンドを受ける中央処理装置（ＣＰＵ）３６と接続している。ユーザーインターフェイス３８が、コマンドをＣＰＵ３６に入力するために設けられている。
【００７６】
送出ステーションが可動であり反応器が静止である本発明の実施形態において、送出ステーションは、送出ステーションを回転させて静止の反応器とアライメントさせる環状のカルーセルにより支持されることができる。駆動システムは、カルーセルを直接駆動させる二方向性のモータ、若しくは、反応器を支持するカルーセルに関連して上述されたようなベルト駆動部を有している。他の実施形態において、送出ステーションは、二方向性のモータにより駆動されるモータコンベヤベルトと、上述されたようなあそび車システムとにより支持される。更なる他の実施形態において、送出ステーションは、上述されたようなピニオンシステムとラックとにより駆動される二方向性移動用の細長いプレートに支持されることができる。
【００７７】
当業者により理解されるように、本明細書に詳細に記載されるもの以外の本発明の精神並びに範囲内にある様々な配置が、当業者により見出される。従って、本発明が添付された特許請求の範囲によりのみ限定されることは、理解される。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】本発明に従って設計された自動合成装置の概略図である。
【図２】本発明の一実施形態の斜視図である。
【図３】複数の反応器を支持しているカルーセルのプラットホームの一部分を示している。
【図４】カルーセルのプラットホームの支持部並びに駆動システムを示している。
【図５】反応キャビティと反応器とを示しているカルーセルのセグメントの分解図である。
【図６】1つの反応器の側方断面図である。
【図７】本発明の合成装置の試薬送出ステーションと洗浄ステーションとの斜視図である。
【図８】６つの試薬若しくは洗浄液送出ステーションの一実施形態の上面図である。
【図９】試薬若しくは洗浄液を反応器へと送出するための1つのステーションの側方断面図である。
【図１０】洗浄ステーションで使用されるのに適したカートリッジの正面図を示している。
【図１１】図１０のカートリッジの側面図である。
【図１２】反応器の他の実施形態の側方断面図である。
【図１３】反応器の縦方向のディメンションがカルーセルの回転軸線に対して所定の角度となるように方向付けられた反応器を示している。
【図１４】収集容器とこの収集容器のカルーセルに対する装着とを示す断面図であり、図示の簡略のために部分的に切断されている。
【図１５】本発明の実施形態の上面図であり、反応容器が、エンドレスコンベヤベルトにより支持されている。
【図１６】図１５の実施形態の側面図である。
【図１７】本発明のパージステーションの側面図である。
【図１８】本発明の上面図であり、複数の反応器が、矩形のコンベヤにより支持されている。
【図１９】反応並びに洗浄液システムが静止であり、反応器が可動である本発明の実施形態の上面図であり、複数の反応器が、直線状のコンベヤにより支持されている。
【図２０】化合物を合成するための方法を示しているフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【国際調査報告】
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