(57)【要約】  本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害するベンゾイソキノリノン及びアザ誘導体を含む化合物を提供する。本発明は、このような阻害的化合物を含む組成物、及び癌の治療を必要とする患者に、前記化合物を投与することによってＣＨＫ１活性を阻害する方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物：
【化１】
2009500418.tif 000119
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ及びＮから独立に選択され；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、１又は２であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３−７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；並びに
Ｒｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）
【請求項２】
式Ｂの、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2009500418.tif 000120
（式中、全ての他の置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
式Ｃの、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2009500418.tif 000121
（式中、全ての他の置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
式Ｄの、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2009500418.tif 000122
（式中、全ての他の置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
式Ｅの、請求項１に記載の化合物：
【化５】
2009500418.tif 000123
（式中、全ての他の置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
式Ｆの、請求項１に記載の化合物：
【化６】
2009500418.tif 000124
（式中、全ての他の置換基及び変数は、請求項１に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−フェニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−ビニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Η）−オン；
４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）安息香酸；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）安息香酸；
９−クロロ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛［４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル；
Ｎ−［３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
９−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）ベンズアミド；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
９−クロロ−４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド；
４−｛［３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ酪酸；
９−クロロ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
１−オキソ−９−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
メチル  １−オキソ−９−（ｌΗ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（４−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
４−［６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ピリジン；
メチル  ９−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−シクロプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−チエン−２−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−イソキノリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  １−オキソ−９−ビニル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（３−フリル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
８，９−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
９−クロロ−１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
１−オキソ−１，２−ジヒドロ［ｌ，３］ベンゾジオキソロ［５，６−ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
１−オキソ−１，２−ジヒドロナフト［２，３−ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸；
８−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
８，９−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル；
メチル  ９−クロロ−８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル；
６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Η−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピルゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−クロロ−１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロナフト［２，３−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，３］ベンゾジオキソロ［５，６−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド；
５−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル；
６−（５−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−［１−オキソ−９−（１Η−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；及び
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノプロピル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−シアノエチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−［１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル；
９−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メチルメタンスルホナート；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル；
６−（２−アミノエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−（モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェナントレン−４（３Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ビニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４，９−ジ（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノエチル）−９−（３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−フェニルビニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
メチル  ４−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ４−［３−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ］［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
メチル  ９−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
メチル  ９−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド；
６−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）酢酸；
９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）エチルメタンスルホナート；
９−ブロモ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンアミド；
９−ブロモ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］エチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−メチルベンジル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［２−（エチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［２−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボニトリル；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド；
９−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
３−［９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３−アミノプロピル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル；
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタンアミン；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル｝−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［３−（イソブチルアミノ）プロピル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［３−（ジイソブチルアミノ）プロピル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛６−［３−（ネオペンチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
４−｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
４−｛６−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
４−｛６−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
４−（６−｛３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
４−［６−（３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム；
６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［ビス（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛２−［ビス（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルテヒド；
６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−（１−ヒドロキシプロピル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；
６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン；及び
メチル  ９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート；
から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
医薬担体、及びその中に分散された請求項１に記載の化合物の治療的有効量を含む、医薬組成物。
【請求項９】
癌の治療又は予防を必要とする哺乳動物中の癌の治療又は予防において有用な医薬の調製のための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物と、及び医薬として許容される担体を組み合わせることによって作製される医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
細胞周期のチェックポイントは、細胞周期の遷移の順序及びタイミングを調節する制御経路である。細胞周期のチェックポイントは、ＤＮＡ複製及び染色体分離などの重要な現象が高い精度で完結されることを保証する。これらの細胞周期のチェックポイントの制御は、腫瘍細胞が多くの化学療法及び放射線照射に応答する様式の重要な決定要因である。多くの有効な癌療法は、ＤＮＡに損傷を引き起こすことによって機能するが、これらの因子に対する耐性は、なお、癌の治療における重大な制約となっている。薬物耐性の幾つかの機序のうち、重要な機序は、チェックポイント経路の重大な活性化の制御を通じて、細胞周期の進行を抑制することに起因する。これは、修復のための時間を与えるために細胞周期を停止させ、修復を促進するための遺伝子の転写を誘導することにより、即座の細胞死を回避する。例えば、Ｇ２チェックポイントでのチェックポイントの停止を無効にすることによって、ＤＮＡ損傷によって誘導された腫瘍の細胞死を相乗的に増強し、耐性を回避することが可能であり得る。
【０００２】
ヒトＣＨＫ１は、ｃｄｃ２／サイクリンＢの活性化を抑制し、有糸分裂を開始することに関与し得るホスファターゼｃｄｃ２５のセリン２１６をリン酸化することによって細胞周期の停止を制御する上で役割を果たす。従って、ＣＨＫ１の阻害は、ＤＮＡ修復が完了する前に有糸分裂を開始し、これにより腫瘍の細胞死を引き起こすことによってＤＮＡ損傷因子を増強するはずである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＣＨＫ１（Ｃｈｅｋ１とも称される。）の阻害剤である新規化合物を提供することが、本発明の目的である。
【０００４】
ＣＨＫ１の阻害剤である新規化合物を含む医薬組成物を提供することも、本発明の目的である。
【０００５】
ＣＨＫ１活性のこのような阻害剤を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供することも、本発明の目的である。
【０００６】
本発明は、ＣＨＫ１活性を阻害するベンゾイソキノリノン及びアザ誘導体を含む化合物を提供する。本発明は、このような阻害的化合物を含む組成物、及び癌の治療を必要とする患者に、前記化合物を投与することによってＣＨＫ１活性を阻害する方法も提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の化合物は、ＣＨＫ１の活性の阻害において有用である。本発明の第一の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ａ：
【０００８】
【化７】
2009500418.tif 000002
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【０００９】
（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ及びＮから独立に選択され；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、１又は２であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ、及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３−７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；並びに
Ｒｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）
【００１０】
本発明の第二の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｂ：
【００１１】
【化８】
2009500418.tif 000003
（全ての他の置換基及び変数は、第一の実施形態に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１２】
本発明の第三の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｃ：
【００１３】
【化９】
2009500418.tif 000004
（全ての他の置換基及び変数は、第一の実施形態に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１４】
本発明の第四の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｄ：
【００１５】
【化１０】
2009500418.tif 000005
（全ての他の置換基及び変数は、第一の実施形態に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１６】
本発明の第五の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｅ：
【００１７】
【化１１】
2009500418.tif 000006
（全ての他の置換基及び変数は、第一の実施形態に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００１８】
本発明の第六の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｆ：
【００１９】
【化１２】
2009500418.tif 000007
（全ての他の置換基及び変数は、第一の実施形態に定義されているとおりである。）
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
【００２０】
本発明の第七の実施形態において、ＣＨＫ１活性の阻害剤は、式Ｇ：
【００２１】
【化１３】
2009500418.tif 000008
又は医薬として許容されるその塩若しくは立体異性体によって表される。
（Ｙは、Ｏ又はＳであり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＨ及びＮから独立に選択され；
ａは、０又は１であり；ｂは、０又は１であり；ｍは、０、１又は２であり；ｎは、１、２、３又は４であり；ｐは、１又は２であり；ｑは、１又は２であり；
環Ｚは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ４−Ｃ８）シクロアルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ７及びＲ８は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３−７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒａは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール又はヘテロシクリルであり；並びに
Ｒｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＳ（Ｏ）ｍＲａである。）
【００２２】
本発明の具体的な化合物には、
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−６）；
４−ブロモ−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−７）；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−８）；
９−クロロ−４−フェニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−９）；
９−クロロ−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１０）；
９−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１１）；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１２）；
９−クロロ−４−ビニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Η）−オン（１−１３）；
４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）安息香酸（１−１４）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）安息香酸（１−１５）；
９−クロロ−４−［（Ｅ）−２−フェニルビニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１６）；
４−｛［４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ酪酸（１−１７）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）ベンゾニトリル（１−１８）；
Ｎ−［３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アセトアミド（１−１９）；
９−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２０）；
９−クロロ−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２１）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）ベンズアミド（１−２２）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−２３）；
９−クロロ−４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２４）；
４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−２５）；
４−｛［３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）フェニル］アミノ｝−４−オキソ酪酸（１−２６）；
９−クロロ−４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２７）；
９−クロロ−４−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２８）；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−６）；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−７）；
メチル  ９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−８）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−９）；
メチル  ９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１０）；
９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−１１）；
１−オキソ−９−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−１２）；
１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−１３）；
１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−１４）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１５）；
メチル  １−オキソ−９−フェニル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１６）；
メチル  ９−（４−ヒドロキシ  フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１７）；
メチル  １−オキソ−９−チエン−３−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１８）；
メチル  ９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１９）；
４−［６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ピリジン（２−２０）；
メチル  ９−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２１）；
メチル  ９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２２）；
メチル  ９−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２３）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２４）；
メチル  ９−シクロプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２５）；
メチル  １−オキソ−９−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２６）；
メチル  １−オキソ−９−チエン−２−イル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２７）；
メチル  ９−イソキノリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２８）；
メチル  ９−（３−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２９）；
メチル  １−オキソ−９−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３０）；
メチル  １−オキソ−９−ビニル−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３１）；
メチル  ９−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３２）；
メチル  ９−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３３）；
メチル  ９−［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３４）；
メチル  ９−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３５）；
メチル  ９−（４−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３６）；
メチル  ９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３７）；
メチル  ９−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３８）；
メチル  ９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３９）；
メチル  ９−（３−フリル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−４０）；
９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４１）；
８，９−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４２）；
８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４３）；
９−クロロ−１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４４）；
１−オキソ−１，２−ジヒドロ［１，３］ベンゾジオキソロ［５，６−ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４５）；
１−オキソ−１，２−ジヒドロナフト［２，３−ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（２−４６）；
８−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４７）；
８，９−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４８）；
メチル  ９−クロロ−８−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−４９）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−８）；
６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−９）；
６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−１０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（ｌΗ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−２）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピルゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−３）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−４）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−５）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−クロロ−１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド （４−８）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロナフト［２，３−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−９）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ［ｌ，３］ベンゾジオキソール［５，６−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１１）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１２）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１３）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１４）；
５−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−８）；
６−（５−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−９）；
３−［１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（５−１０）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１１）；及び
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１２）；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノプロピル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１３）；
６−（２−シアノエチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド（５−１４）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１５）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１６）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１７）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１８）；
３−［１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（５−１９）；
９−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−２）；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メチルメタンスルホナート（６−３）；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル（６−４）；
６−（２−アミノエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−５）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−６）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−７）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−８）；
６−（２−アミノエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−９）；
９−ブロモ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１）；
９−（モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェナントレン−４（３Ｈ）−オン（７−２）；
９−ブロモ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３）；
９−ブロモ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−４）；
９−ブロモ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−５）；
９−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−６）；
９−ブロモ−６−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−７）；
９−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−８）；
９−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−９）；
９−ブロモ−６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１０）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１１）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１２）；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド（７−１３）；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１４）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド（７−１５）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１６）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１７）；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１８）；
９−ブロモ−６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１９）；
６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２０）；
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２１）；
９−ブロモ−６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２２）；
６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２３）；
６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２４）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２５）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２６）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２７）；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２８）；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２９）；
９−ブロモ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３０）；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３１）；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３２）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３３）；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３４）；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３５）；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３６）；
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ピニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−６）；
６−（３−アミノプロピル）−４，９−ジ（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−７）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−８）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１１）；
６−（３−アミノプロピル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１２）；
６−（２−アミノエチル）−９−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１３）；
６−（２−アミノエチル）−９−（３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１５）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１６）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１７）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１８）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２１）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２５）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２６）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２７）；
４−（４−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２８）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２９）；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（８−３０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３１）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−フェニルビニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３４）；
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３５）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３６）；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３７）；
メチル  ４−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（８− ３８）；
メチル  ４−［３−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（８− ３９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４０）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４１）；
４−（２−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４２）；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４３）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４４）；
４−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４５）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４６）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４７）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４８）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４９）；
４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５０）；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５１）；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５２）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５３）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５４）；
メチル  ９−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−１）；
メチル  ９−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−２）；
メチル  ９−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−３）；
メチル  ９−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−４）；
メチル  ９−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−５）；
メチル  ９−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−６）；
メチル  ９−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−７）；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（１０−１）；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド（１０−２）；
６−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（１０−３）；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）酢酸（１１−１）；
９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ｌｌ−２）；
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）エチルメタンウルホナート（１１−３）；
９−ブロモ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ｌｌ−４）；
３−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンアミド（１１−５）；
９−ブロモ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−６）；
６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−７）；
６−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−８）；
６−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］エチル−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−９）；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１０）；
９−ブロモ−６−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１１）；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１２）；
９−ブロモ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１３）；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−メチルベンジル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１４）；
９−ブロモ−６−［２−（エチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１５）；
９−ブロモ−６−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１６）；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１７）；
９−ブロモ−６−［２−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１８）；
６−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１９）；
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボニトリル（１２−５）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド（１２−６）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド（１２−７）；
９−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−８）；
５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−９）
５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−１０）；
９−ブロモ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−１１）；
３−［９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（１３−１）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３−２）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３−３）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３−４）；
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（１４−５）；
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（１４−６）；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−７）；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−８）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−９）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−１０）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−１１）；
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−ｌ）；
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−２）；
６−［３−（イソブチルアミノ）プロピル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−３）；
６−［３−（ジイソブチルアミノ）プロピル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−４）；
４−｛６−［３−（ネオペンチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−５）；
４−｛６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−６）；
４−｛６−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−７）；
４−｛６−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−８）；
４−（６−｛３−［（４−メチルベンジル）アミノ］プロピル｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−９）；
４−［６−（３−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イウム（１５−１０）；
６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−１１）；
６−｛２−［ビス（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−１２）；
６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−１３）；  ６−｛２−［ビス（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−１４）；
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルテヒド（１６−ｌ）；
６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−２）；
６−（１−ヒドロキシプロピル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−３）；
６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−４）；及び
メチル  ９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−５）；
又は医薬として許容されるこれらの塩若しくは立体異性体が含まれる。
【００２３】
本発明の化合物のＴＦＡ塩には、
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−１２）；
９−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２０）；
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−２３）；
９−クロロ−４−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２４）；
４−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド（１−２５）；
９−クロロ−４−ピリジン−３−イルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−２８）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−９）；
１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−１４）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１５）；
メチル  ９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−１９）；
４−［６−（メトキシカルボニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ピリジン（２−２０）；
メチル  ９−［４−（アミノメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２１）；
メチル  １−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２４）；
メチル  ９−シクロプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２５）；
メチル  ９−イソキノリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−２８）；
メチル  １−オキソ−９−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３０）；
メチル  ９−［３−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝カルボニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３４）；
メチル  ９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−３９）；
６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−９）；
６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−１０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（ｌΗ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−２）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピルゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−３）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−４）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−５）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジメトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−６）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−７）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−クロロ−１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−８）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロナフト［２，３−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−９）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ［ｌ，３］ベンゾジオキソール［５，６−ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１０）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１１）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８，９−ジクロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１２）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−８−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１３）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１４）；
６−（５−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−９）；
３６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Η）−オン（５−１１）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１２）；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（３−アミノプロピル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１３）；
６−（２−シアノエチル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド（５−１４）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１５）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１６）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−インドール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１７）；  ６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−３−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１８）；
３−［１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（５−１９）；
６−（２−アミノエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−５）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−６）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−７）；
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−８）；
６−（２−アミノエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−９）；
９−ブロモ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１）；
９−（モルホリン−イルメチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェニルエン−４（３Ｈ）−オン（７−２）；
９−ブロモ−６−（ピペラジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３）；
９−ブロモ−６−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−４）；
９−ブロモ−６−｛［（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］メチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−５）  
；９−ブロモ−６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−６）；
９−ブロモ−６−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−７）；
９−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−８）；
９−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−９）；
９−ブロモ−６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１０）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１１）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１２）；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［６−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド（７−１３）；
９−［４−（アミノメチル）フェニル］−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１４）；
Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−４−［６−（モルホリン−４−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−イル］ベンズアミド（７−１５）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１６）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１７）；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１８）；
９−ブロモ−６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１９）；
６−［（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（２−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２０）；
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２１）；
９−ブロモ−６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２２）；
６−［（４−フルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２３）；
６−［（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２４）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２５）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２６）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２７）；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２８）；
６−［（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−２９）；
９−ブロモ−６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３０）；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３１）；
６−［（３−フルオロアゼチジン−１−イル）メチル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３２）；
６−（アゼチジン−１−イルメチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３３）；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３４）；
６−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３５）；
６−（アジリジン−１−イルメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−３６）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−フェニル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ビニルベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−６）；
６−（３−アミノプロピル）−４，９−ジ（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−７）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−８）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−ｌｌ）；
６−（３−アミノプロピル）−４−［２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１２）；
６−（２−アミノエチル）−９−（４，５−ジブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１３）；
６−（２−アミノエチル）−９−（３，４，５−トリブロモ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１５）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１６）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−フルオロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１７）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１８）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２１）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−メトキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２４）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−ベンゾフラン−２−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２５）；６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２６）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２７）；
４−（４−アミノフェニル）−６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２８）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２９）；
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−４−イル］−１Ｈ−インドール−１−カルボキシラート（８−３０）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（２，４−ジクロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３１）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３２）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１−フェニルビニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３３）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３４）；
４−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３５）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３６）；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−３７）；
メチル  ４−［４−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（８− ３８）；
メチル  ４−［３−（アミノメチル）フェニル］−９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（８−３９）；
６−（３−アミノプロピル）−４−（４−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４０）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−ヒドロキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４１）；
４−（２−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４２）；
４−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４３）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４４）；
４−（４−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４５）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４６）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（２−メトキシフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４７）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルフェニル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４８）；
６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−４−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−４９）；
４−シクロヘキサ−１−エン−１−イル−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５０）；
４−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５１）；
４−（３−クロロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５２）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５３）；
６−（ヒドロキシメチル）−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−５４）；
メチル  ９−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−２）；
メチル  ９−（３−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−３）；
メチル  ９−（４−｛［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−４）；
メチル  ９−（４−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−５）；
メチル  ９−［３−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−６）；
メチル  ９−［４−（｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−７）；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（１０−１）；
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド（１０−２）；
６−（２−アミノエチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（１０−３）；
９−ブロモ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−４）；
９−ブロモ−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−６）；
６−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エチル］−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−７）；
６−｛２−［（２−アミノエチル）アミノ］エチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−８）；
６−｛２−［（３−アミノプロピル）アミノ］エチル｝−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−９）；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−メチルフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１０）；
９−ブロモ−６−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１１）；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−フルオロベンジル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１２）；
９−ブロモ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１３）；
９−ブロモ−６−｛２−［（４−メチルベンジル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１４）；
９−ブロモ−６−［２−（エチルアミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１５）；
９−ブロモ−６−｛２−［（２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ］エチル｝ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１６）；
９−ブロモ−６−（２−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝エチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１７）；
９−ブロモ−６−［２−（｛２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝アミノ）エチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１８）；
６−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−１９）；
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド（１２−６）；
Ｎ−（３−アミノプロピル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボキサミド（１２−７）；
９−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−８）；
５−｛［（２−アミノエチル）アミノ］メチル−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−９）
５−｛［（３−アミノプロピル）アミノ］メチル−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−１０）；
９−ブロモ−５−［（ピロリジン−３−イルアミノ）メチル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１２−１１）；
３−［９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（１３−ｌ）；
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３−２）；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−７）；
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−８）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−９）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−１０）；
６−（２−アミノ−１−フルオロエチル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−１１）；
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−ｌ）；
６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−２）；
６−（１−ヒドロキシプロピル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−３）；及び
６−［ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル］−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−４）；
又はこれらの立体異性体が含まれる。
【００２４】
本発明の化合物のＨＣｌ塩には、以下のものが含まれる。
【００２５】
６−（２−アミノエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−５）；及び
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタンアミン（１４−６）；
又はこれらの立体異性体。
【００２６】
本発明の酢酸塩は、
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１）；
又はその立体異性体である。
【００２７】
本発明の化合物は、（「Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０」に記載されているように）不斉中心、キラル軸及びキラル平面を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物及びそれぞれのジアステレオマーとして存在する場合があり、光学異性体を含む全ての可能な異性体及びこれらの混合物が、本発明に含まれる。さらに、本明細書に開示されている化合物は、互変異性体として存在することがあり、互変異性構造が一つだけ図示されている場合でも、本発明の範囲には、両方の互変異性形態が包含されるものとする。
【００２８】
代表的な互変異性体には、以下のものが含まれるが、これに限定されない。
【００２９】
【化１４】
2009500418.tif 000009
【００３０】
任意の可変基（例えば、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ６ａなど）が任意の構成要素中に２回以上現れる場合、各出現時におけるその定義は、他のあらゆる出現と独立である。また、置換基及び変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。置換基から環系に引かれた線は、表記の結合が置換可能な環原子の何れに付着してもよいことを表している。環系が二環式である場合、前記結合は、二環式部分の各環上の適切な原子の何れかに結合されるものとする。
【００３１】
化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術及び以下に示されている方法によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは当業者によって選択され得ることが理解される。置換基自体が２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は、安定な構造をもたらす限り、同一の炭素又は別異の炭素上に存在し得るものと理解される。「１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換された」という用語は、「少なくとも１つの置換基で場合により置換された」という用語と等価であると解釈すべきであり、このようなケースにおいて、好ましい実施形態は、０から３個の置換基を有する。
【００３２】
１つ又はそれ以上のケイ素（Ｓｉ）原子は、化学的に安定で、容易に利用可能な出発物質から、本分野において公知の技術によって、容易に合成できる化合物を提供するために、本発明の化合物中に当業者によって、１つ又はそれ以上の炭素原子の代わりに取り込まれ得ることが理解される。炭素とケイ素は、共有結合半径が異なるので、同等のＣ元素及びＳｉ元素の結合を比較すると、結合距離の立体配置に差が生じる。これらの差は、炭素と比べて、ケイ素含有化合物のサイズと形状に僅かな変化をもたらす。当業者は、サイズと形状の差が、効力、溶解度、標的外活性の欠如、充填特性などに僅かな差又は劇的な差をもたらし得ることを理解する（Ｄｉａｓｓ，  Ｊ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  （２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，  Ｇ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００６）１６：２５５５−２５５８）。
【００３３】
代謝が本発明の化合物を誘導するプロドラッグを作製できることが理解される。式Ａの代表的なプロドラッグには、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。
【００３４】
【化１５】
2009500418.tif 000010
【００３５】
本明細書において使用される「アルキル」は、炭素原子の指定された数を有する、分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むものとする。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」におけるような、Ｃ１−Ｃ１０は、直鎖又は分枝配置で、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子の指定された数を有する単環式飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００３７】
「アルコキシ」は、酸素架橋を通じて結合された、炭素原子の表記の数を有する環状又は非環状アルキル基の何れかを表す。従って、「アルコキシ」は、上記アルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００３８】
炭素原子の数が指定されていない場合、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基を表す。好ましくは、１個の炭素−炭素二重結合が存在し、最大４個の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在し得る。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル及びシクロヘキセニルが含まれる。前記アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含有することができ、置換されたアルケニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００３９】
「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子と、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する、直鎖、分枝又は環状の炭化水素基を表す。最大３個の炭素−炭素三重結合が存在し得る。従って、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどが含まれる。アルキニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、三重結合を含有することができ、置換されたアルキニル基が表記されている場合には、置換されることができる。
【００４０】
一部の例では、置換基は、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリールなど、ゼロを含む炭素の範囲で定義され得る。アリールがフェニルである場合、この定義は、フェニル自体及び−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを含む。
【００４１】
本明細書において使用される「アリール」とは、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも一つの環が芳香族である、あらゆる安定な単環式又は二環式炭素環を意味するものとする。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アンスリル又はアセナフチルが含まれる。アリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族である場合には、結合は芳香環を介するものと理解される。
【００４２】
本明細書において使用されるヘテロアリールという用語は、各環中に最大７個の原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、並びにＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個までの複素原子を含有する安定な単環式又は二環式環を表す。本定義の範囲に属するヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれる。以下の複素環の定義に関しては、「ヘテロアリール」は、あらゆる含窒素ヘテロアリールのＮオキシド誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一つの環が非芳香族であり、又は複素原子を含有しない場合には、結合は、それぞれ、芳香環又は含複素原子環を介するものと理解される。
【００４３】
当業者によって理解されるように、本明細書において使用される「ハロ」又は「ハロゲン」には、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）が含まれるものとする。
【００４４】
本明細書において使用される「複素環」又は「ヘテロシクリル」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１から４個の複素原子を含有する３員から１０員の芳香族又は非芳香族複素環を意味するものとし、二環式の基が含まれる。従って、「ヘテロシクリル」には、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類縁体が含まれる。「ヘテロシクリル」のさらなる例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロチエニル、並びにこれらのＮ−オキシドが含まれる。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又は複素原子を介して行われ得る。
【００４５】
特段の定義がなければ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリル置換基は、非置換であり、又は非置換であり得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヘテロシクリル（モルホリニル、ピペリジニルなど）から選択される１、２又は３個の置換基で置換されて得る。この場合、一方の置換基がオキソであり、他方がＯＨであれば、以下のもの：−（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）などが定義に含まれる。
【００４６】
ある種の例において、Ｒ７及びＲ８は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３−７員を有し並びに前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成し、前記複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。このようにして形成され得る複素環の例には、以下のもの：
【００４７】
【化１６】
2009500418.tif 000011
が含まれるが、複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されることを銘記されたい。
【００４８】
式Ａの実施形態において、
【００４９】
【化１７】
2009500418.tif 000012
は、
【００５０】
【化１８】
2009500418.tif 000013
から選択される。
【００５１】
式Ａ及びＢの一実施形態において、環Ｚは、
【００５２】
【化１９】
2009500418.tif 000014
から選択される。
【００５３】
式Ａ及びＢの別の実施形態において、環Ｚは、
【００５４】
【化２０】
2009500418.tif 000015
から選択される。
【００５５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの一実施形態において、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００５６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの別の実施形態において、Ｒ１は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ハロ、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００５７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの別の実施形態において、Ｒ１は、アリール、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１個又はそれ以上の置換基で場合により置換される。
【００５８】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの別の実施形態において、Ｒ２は、（Ｃ２−Ｃ５）−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ５）は、１つ又はそれ以上のＲ６で場合によって置換されており、並びに前記Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００５９】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの別の実施形態において、Ｒ２は、プロピル−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、前記プロピルは、１つ又はそれ以上のＲ６で場合によって置換されており、並びに前記Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００６０】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦの別の実施形態において、Ｒ１は、アリール、ハロ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びヘテロシクリルから選択され、前記アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合によって置換され；並びにＲ２は、（Ｃ２−Ｃ５）−ＮＲ’Ｒ’’から選択され、前記（Ｃ２−Ｃ５）は、１つ又はそれ以上のＲ６で場合によって置換されており、並びに前記Ｒ’及びＲ’’は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）Ｏｂヘテロシクリル、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、アリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、ヘテロシクリル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＳＯｍＲａ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲｂ２から独立に選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルケニル及びアルキニルが、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されており、又はＲ’及びＲ’’は、これらが結合している窒素とともに、各環中に３から７員を有し及び前記窒素の他に、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個若しくは２個の追加の複素原子を場合により含有する単環式若しくは二環式複素環を形成することが可能であり、前記単環式若しくは二環式複素環は、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００６１】
式Ｆの別の実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は、
【００６２】
【化２１】
2009500418.tif 000016
であり、及びＲ１は、ハロ、アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルから選択され、前記アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、Ｒ６で場合により置換される。
【００６３】
式Ｆの別の実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ２は、
【００６４】
【化２２】
2009500418.tif 000017
であり、Ｒ２は、１から３個のハロゲンで置換されており、及びＲ１は、ハロ、アリール、ヘテロシクリル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、前記アリール、ヘテロシクリル及び（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、Ｒ６で場合により置換される。
【００６５】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの別の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ２−Ｃ１０アルキニル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＮＲ７Ｒ８、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ及び（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリルから独立に選択され、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル及びヘテロシクリルは、Ｒ６から選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００６６】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの別の実施形態において、Ｒ６は、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ１−Ｃ１０アルキル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂアリール、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂヘテロシクリル、ＣＯ２Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、ＯｂＣ１−Ｃ６ペルフルオロアルキル、Ｏａ（Ｃ＝Ｏ）ｂＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−Ｃ１０アルキル−ＮＲ７Ｒ８、オキソ、ＣＨＯ、（Ｎ＝Ｏ）Ｒ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ｍ−（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、ＳＨ又は（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり、前記アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ヘテロシクリル及びシクロアルキルは、Ｒ６ａから選択される１つ又はそれ以上の置換基で場合により置換されている。
【００６７】
式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ又はＧの別の実施形態において、Ｒ６ａは、（Ｃ＝Ｏ）ａＯｂ（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、Ｏａ（Ｃ１−Ｃ３）ペルフルオロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｓ（Ｏ）ｍＲａ、オキソ、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、（Ｃ２−Ｃ１０）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ１０）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−アリール、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ヘテロシクリル、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−Ｎ（Ｒｂ）２、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｈ及び（Ｃ０−Ｃ６）アルキレン−ＣＯ２Ｈから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルは、Ｒｂ、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＣＦ３、オキソ及びＮ（Ｒｂ）２から選択される最大３個の置換基で場合により置換されている。
【００６８】
本発明には、式Ａの化合物の遊離形態並びに医薬として許容されるそれらの塩及び立体異性体が含まれる。本明細書中に例示されている単離された具体的な化合物の幾つかは、アミン化合物のプロトン化された塩である。「遊離形態」という用語は、非塩形態のアミン化合物を表す。包含される医薬として許容される塩には、本明細書中に記載されている具体的な化合物に対して例示される単離された塩のみならず、式Ａの化合物の遊離形態の、医薬として許容される典型的な全ての塩も含まれる。記載されている具体的な塩化合物の遊離形態は、本分野で公知の技術を用いて単離することができる。例えば、前記遊離形態は、希ＮａＯＨ水溶液、炭酸カリウム、アンモニア及び炭酸水素ナトリウムなどの、適切な希塩基水溶液で前記塩を処理することによって、再生することができる。遊離形態は、極性溶媒中での溶解度など、ある種の物理特性が、それらの各塩形態と若干異なる場合があるが、酸塩及び塩基塩は、本発明の目的に対して、それらの各遊離形態とそれ以外の点で医薬的に等価である。
【００６９】
本発明の化合物の医薬として許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する本発明の化合物から、慣用の化学的方法によって合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによって調製され、又は、遊離塩基を、適切な溶媒若しくは溶媒の様々な組み合わせ中で、所望の塩を形成する無機酸若しくは有機酸の化学量論的な量若しくは過剰量と反応させることによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基との反応によって形成される。
【００７０】
従って、本発明の化合物の医薬として許容される塩には、塩基性の本発明の化合物を無機酸又は有機酸と反応させることによって形成される、本発明の化合物の無毒な慣用の塩が含まれる。例えば、無毒な慣用の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導される塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの有機酸から調製される塩が含まれる。
【００７１】
本発明の化合物が酸性である場合には、適切な「医薬として許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む、医薬として許容される無毒の塩基から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
【００７２】
上記医薬として許容される塩及びその他の典型的な医薬として許容される塩の調製は、「Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９」にさらに詳しく記載されている。
【００７３】
生理的条件下では、化合物中の脱プロトン化された酸性部分（カルボキシル基など）は、陰イオンとなることができ、この電荷は、次いで、プロトン化又はアルキル化された塩基性部分（四級窒素原子など）の陽イオン電荷に対して内部的に打ち消され得るので、本発明の化合物は、内部塩又は双性イオンとなり得る可能性を秘めていることにも留意すべきである。
【００７４】
用途
本明細書に記載されている化合物、組成物及び方法は、特に、癌の治療に有用と考えられる。本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、繊維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（膵管腺癌、インシュリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、繊維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮癌、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞腫、繊維腫、繊維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝臓癌（肝細胞癌）、胆管腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、繊維肉腫、悪性繊維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液繊維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺腫、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫］、顆粒膜細胞腫、セルトーリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、悪性黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳房；血液：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、あざ  形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚繊維腫、ケロイド、乾癬；並びに副腎：神経芽細胞腫が含まれるが、これらに限定されるものではない。従って、本明細書で使用される「癌細胞」という用語には、上記症状の何れか一つに罹患した細胞が含まれる。
【００７５】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、乳癌、前立腺癌、大腸癌、直腸結腸癌、肺癌、脳腫瘍、精巣癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽喉癌、頭部及び頸部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌及び血液癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、乳癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、結腸直腸癌及び肺癌が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、乳癌、大腸癌、（結腸直腸癌）及び肺癌が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物、組成物及び方法によって治療され得る癌には、リンパ腫及び白血病が含まれる。
【００７９】
本発明の化合物は、癌を治療するのに有用である医薬を調製する上でも有用である。
【００８０】
本発明の化合物は、単独で、又は、医薬組成物中の医薬として許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤と組み合わせて、標準的な医薬慣行に従って、哺乳動物（ヒトを含む。）に投与され得る。本化合物は、経口的に、又は、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路など、非経口的に投与することができる。
【００８１】
活性成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性又は油性懸濁液剤、分散性散剤又は顆粒剤、エマルジョン、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ剤若しくはエリキシル剤として、経口用途に適した形態とすることができる。経口で使用することが意図された組成物は、医薬組成物の製造の分野で公知の何れかの方法に従って調製することができ、このような組成物は、医薬として上品で、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ又はそれ以上の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適切である、医薬として許容される無毒の賦形剤と混合された活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン又はアラビアゴム、及び潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクとすることができる。錠剤は被覆されていなくてもよく、又は薬物の不快な味を隠すために、若しくは消化管内での崩壊及び吸収を遅らせ、これによってさらに長時間にわたる持続作用をもたらすために、公知の技術によって被覆することもできる。例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの、味を隠す水溶性物質、又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を使用し得る。
【００８２】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセル剤、又は活性成分が、ポリエチレングリコールなどの水溶性担体若しくはオイル媒体、例えば、落花生油、流動パラフィン若しくはオリーブオイルと混合されている軟質ゼラチンカプセル剤として与えることもできる。
【００８３】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と混合された活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムであり；分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドの脂肪酸との縮合産物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドの長鎖脂肪酸アルコールとの縮合産物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールなどのエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトールとの縮合産物、又はエチレンオキシドの脂肪酸由来部分エステル及びヘキシトール無水物との縮合産物、例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１つ又はそれ以上の防腐剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ又はそれ以上の着色剤、１つ又はそれ以上の着香剤及びスクロース、サッカリン又はアスパルテームなどの１つ又はそれ以上の甘味剤も含有し得る。
【００８４】
油性懸濁液は、植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはココナッツ油、又は液体パラフィンなどの鉱物油中に活性成分を懸濁することによって調合され得る。油性懸濁液は、濃縮剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有し得る。口当たりのよい経口調製物を提供するために、上述のものなどの甘味剤、及び着香剤を添加することができる。これらの組成物は、ブチル化ヒドロキシアニソール又はα−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８５】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、分散又は湿潤剤、懸濁剤及び１つ又はそれ以上の防腐剤と混合された活性な化合物を与える。適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、既述されたものが例として挙げられる。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、着香剤及び着色剤も存在し得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存することができる。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、若しくは鉱物油、例えば、液体パラフィン、又はこれらの混合物とすることができる。適切な乳化剤は、天然のホスファチド、例えば、ダイズレシチン、及び脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートとすることができる。エマルジョンは、甘味料、着香剤、防腐剤及び抗酸化剤を含有することもできる。
【００８７】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースとともに調合され得る。かかる製剤は、粘滑薬、防腐剤、着香剤及び着色剤並びに抗酸化剤を含有することもできる。
【００８８】
前記医薬組成物は、無菌注射用水性液剤の形態とすることができる。使用され得る許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル溶液及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。
【００８９】
無菌注射用調製物は、活性成分が油相に溶解されている、無菌の注射用水中油ミクロエマルジョンとすることもできる。例えば、まず、ダイズ油及びレシチンの混合物中に活性成分を溶かすことができる。次いで、油溶液を水とグリセロール混合物中に導入し、処理を施して、ミクロエマルジョンを形成させる。
【００９０】
注射可能な溶液又はミクロエマルジョンは、局所ボーラス注射によって、患者の血流中に導入することができる。あるいは、本発明の化合物の一定循環濃度を維持するように、溶液又はミクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。このような一定濃度を維持するために、連続静脈内送達装置を使用し得る。このような装置の例は、Ｄｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳＴＭモデル５４００静脈内ポンプである。
【００９１】
前記医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与のために、無菌注射用水性又は油性懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、適切な上記分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて、公知の方法に従って調合され得る。無菌の注射可能な調製物は、非経口的に許容される無毒の希釈剤又は溶媒中の無菌注射可能溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液とすることもできる。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として慣用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドなどの、任意の無刺激性不揮発性油が使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に用途を見出す。
【００９２】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するために、坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが、直腸温では液体であり、このため、直腸内で融解して薬物を放出し得る適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。かかる材料には、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物が含まれる。
【００９３】
局所に使用する場合は、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤又は懸濁液剤などが使用される。（本願では、局所適用は、洗口及びうがい薬を含むものとする。）。
【００９４】
本発明の化合物は、適切な鼻内ビヒクル及び送達装置の局所使用を通じて、又は、当業者に周知の経皮パッチの形態を用いた、経皮経路を通じて、鼻内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与するために、もちろん、投薬は、投薬計画を通じて、断続的に行われるのではなく、継続的に行われ得る。本発明の化合物は、カカオバター、グリセリン化されたゼラチン、硬化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの混合物などの基剤を使用し、坐剤として送達することもできる。
【００９５】
本発明の組成物が、ヒト患者に投与される場合、一日投薬量は、処方医によって決定されるのが通常であり、投薬量は、一般に、年齢、体重及び各患者の反応、並びに患者の症候の重度に応じて変動する。
【００９６】
本発明の化合物を用いる投薬計画は、種類、種、年齢、体重、性別及び治療されている癌の種類；治療されるべき癌の重篤度（すなわち、段階）；投与の経路；患者の腎機能及び肝機能；並びに使用される具体的な化合物又はその塩を含む様々な要因に従って選択することが可能である。通常の技術を有する医師又は獣医師は、疾病の進行を治療するために、例えば、予防し、抑制し（完全に又は部分的に）又は停止させるために必要とされる薬物の有効量を容易に決定及び処方することが可能である。
【００９７】
例えば、本発明の化合物は、最大１０００ｍｇの合計一日用量で投与することが可能である。本発明の化合物は、１日１回（ＱＤ）投与し、又は１日２回（ＢＩＤ）及び１日３回（ＴＩＤ）など、１日複数回に分けて投与することが可能である。本発明の化合物は、最大１０００ｍｇ、例えば、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの合計一日投薬量で投与することが可能であり、これは、１日１回の投薬で投与することが可能であり、又は、上述されているように、１日複数回の投薬に分割することが可能である。
【００９８】
さらに、投与は、連続的（すなわち）又は断続的とすることが可能である。本明細書において使用される「断続的な」又は「断続的に」という用語は、規則的又は不規則的な間隔で、停止及び開始することを意味する。例えば、本発明の化合物の断続的な投与は、１日から６日／週の投与であり得、又は、本発明の化合物の断続的な投与は、サイクル（例えば、２から８週間連続して毎日投与した後、残りの期間は、最大１週間投与しない。）での投与を意味し得、又は、隔日での投与を意味し得る。
【００９９】
さらに、本発明の化合物は、連続して数週間、上記スケジュールの何れかに従って投与され、その後に休止期間が続き得る。例えば、本発明の化合物は、２から８週、上記スケジュールの何れか１つに従って投与され、続いて、１週の休止期間が引き続き、又は週に３から５日間、１００から５００ｍｇの用量で１日２回投与され得る。別の具体的な実施形態において、本発明の化合物は、連続して２週間、１日３回投与された、休止の１週が続き得る。
【０１００】
本発明の化合物の具体的な投薬量及び投薬スケジュールの何れの１つ又はそれ以上も、併用治療において使用されるべき治療剤の何れの１つ又はそれ以上に対しても適用し得る（以下、本明細書において「第二の治療剤」と称される。）
【０１０１】
さらに、この第二の治療剤の具体的な投薬量及び投薬スケジュールは、さらに変動することが可能であり、最適用量、投薬スケジュール及び投与経路は、使用されている具体的な第二の治療剤に基づいて決定される。
【０１０２】
もちろん、本発明の化合物の投与経路は、第二の治療剤の投与経路には依存しない。一実施形態において、本発明の化合物に対する投与は、経口投与である。別の実施形態において、本発明の化合物に対する投与は、静脈内投与である。従って、これらの実施形態において、本発明の化合物は、経口又は静脈内に投与され、第二の治療剤は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、経頬、鼻内、リポソーム、吸入、経膣、眼内、カテーテル若しくはステントによる局所送達、皮下、脂肪内、動脈内、莢膜内又は徐放投薬形態で投与することが可能である。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物及び第二の治療剤は、同じ投与様式によって投与され得る。すなわち、両剤は、例えば、経口、静脈内によって投与される。しかしながら、投与のある形式（例えば、経口）によって本発明の化合物を投与し、投与の別の様式（例えば、静脈内）又は本明細書に上記されている投与様式の他の何れか１つによって、第二の治療剤を投与することも本発明の範囲に属する。
【０１０４】
第一の治療手技、本発明の化合物の投与は、第二の治療手技（すなわち、第二の治療剤）の前、第二の治療剤での治療後に、第二の治療剤での治療と同時に、又はこれらの組み合わせにおいて、行うことが可能である例えば、総治療期間は、本発明の化合物に対して決定することが可能である。第二の治療剤は、本発明の化合物での治療の開始前に、又は本発明の化合物での治療後に投与することが可能である。さらに、抗癌治療は、本発明の化合物の投与の期間中に施すことが可能であるが、本発明の化合物の治療期間全体にわたって行われる必要はない。
【０１０５】
本発明の化合物は、治療剤、化学療法剤及び抗癌剤と組み合わせても有用である。本明細書に開示されている化合物と、治療剤、化学療法剤及び抗癌剤との組み合わせは、本発明の範囲に属する。このような薬剤の例は、「Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．  Ｔ．  Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｈｅｌｌｍａｎ  （ｅｄｉｔｏｒｓ），  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  （Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ」に見出すことができる。当業者であれば、関与する薬物と癌の具体的な特徴に基づいて、何れの薬剤の組み合わせが有用であるか識別できる。このような抗癌剤には、以下のもの、すなわち、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びその他の血管新生阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤並びに細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤が含まれるが。本発明の化合物は、放射線療法とともに投与すると、特に有用である。
【０１０６】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、エストロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体調節物質の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラン、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン及びＳＨ６４６が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機序を問わず、アンドロゲンの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体調節物質の例には、フィナステリド及び他の５α−還元酵素阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール及び酢酸アビラテロンが含まれる。
【０１０８】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機序を問わず、レチノイドの受容体への結合を妨害又は阻害する化合物をいう。このようなレチノイド受容体調節物質の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが含まれる。
【０１０９】
「細胞毒性／細胞抑制剤」とは、主として、細胞の機能を直接妨害することによって、細胞死を引き起こし、若しくは細胞増殖を阻害する化合物、又は、細胞の有糸分裂を阻害し、若しくは妨害する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート物質、低酸素状態で活性化される化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンの阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物反応修飾物質、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体によって標的誘導された治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤が含まれる。
【０１１０】
細胞毒性／細胞抑制剤の例には、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン（ｃａｃｈｅｃｔｉｎ）、イフォスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモダルシトール（ｄｉｂｒｏｍｏｄｕｌｃｉｔｏｌ）、ラニムスチン（ｒａｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、インプロスルファン・トシラート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ニムスチン（ｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロスピジウム・クロリド（ｄｉｂｒｏｓｐｉｄｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、プロフィロマイシン（ｐｒｏｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、イロフルベン（ｉｒｏｆｕｌｖｅｎ）、デキシフォスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）プラチナ（ｃｉｓ−ａｍｉｎｅｄｉｃｈｌｏｒｏ（２−ｍｅｔｈｙｌ−ｐｙｒｉｄｉｎｅ）ｐｌａｔｉｎｕｍ）、ベンジルグアニン（ｂｅｎｚｙｌｇｕａｎｉｎｅ）、グルフォスファミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ＧＰＸ１００，（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−プラチナ（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）プラチナ（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化ヒ素（ａｒｓｅｎｉｃ  ｔｒｉｏｘｉｄｅ）、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ピナファイド（ｐｉｎａｆｉｄｅ）、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アンチネオプラストン（ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｏｎ）、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、ガラルビシン（ｇａｌａｒｕｂｉｃｉｎ）、エリナファイド（ｅｌｉｎａｆｉｄｅ）、ＭＥＮ１０７５５、４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ  ００／５００３２を参照。）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤（Ｂａｙ４３−９００６）及びｍＴＯＲ阻害剤（ＷｙｅｔｈのＣＣＩ−７７９など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
低酸素状態で活性化される化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１１２】
プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチン及びＭＬＮ−３４１（Ｖｅｌｃａｄｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、パクリタキセル、ビンデシン硫酸、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン（３’，４’−ｄｉｄｅｈｙｄｒｏ−４’−ｄｅｏｘｙ−８’−ｎｏｒｖｉｎｃａｌｅｕｋｏｂｌａｓｔｉｎｅ）、ドセタキソール（ｄｏｃｅｔａｘｏｌ）、リゾキシン（ｒｈｉｚｏｘｉｎ）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）、ミボブリン・イセチオナート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド（２，３，４，５，６−ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏ−Ｎ−（３−ｆｌｕｏｒｏ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）、無水ビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロピル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば、米国特許第６，２８４，７８１号及び６，２８８，２３７号を参照。）及びＢＭＳ１８８７９７が含まれる。一実施形態において、エポチロンは、微小管阻害剤／微小管安定化剤に含まれない。
【０１１４】
トポイソメラーゼ阻害剤の幾つかの例は、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−オキソ−ベンジリデン−チャルトレウシン（ｃｈａｒｔｒｅｕｓｉｎ）、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［デ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシホスファート、テニポシド、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１，Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン（ａｓｕｌａｃｒｉｎｅ）、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−デ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）である。
【０１１５】
有糸分裂キネシン、特に、ヒト有糸分裂キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公開ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。一実施形態において、有糸分裂キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤及びＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１１６】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８及びスクリプタイドが含まれるが、これらに限定されない。他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤に関するさらなる参考文献は、以下の原稿；「Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｔ．Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６（２４）：５０９７−５１１６  （２００３）」に見出し得る。
【０１１７】
「有糸分裂の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、Ｐｏｌｏ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特に、ＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤及びｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤が含まれるが、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の例は、ＶＸ−６８０である。
【０１１８】
「抗増殖剤」には、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１などのアンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、並びにエノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、カルモフール（ｃａｒｍｏｆｕｒ）、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）、ドキシフルリジン（ｄｏｘｉｆｌｕｒｉｄｉｎｅ）、トリメトトレキサート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビンオクオスファート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、フォステアビンナトリウム水和物（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒａｔｅ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、パルチトレキシド（ｐａｌｔｉｔｒｅｘｉｄ）、エミテフール（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、チアゾフリン（ｔｉａｚｏｆｕｒｉｎ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン（ａｌａｎｏｓｉｎｅ）、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール（ｌｏｍｅｔｒｅｘｏｌ）、デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン及びトラスツズマブなどの代謝拮抗剤が含まれる。
【０１１９】
モノクローナル抗体で標的に誘導される治療剤の例には、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合された細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤が含まれる。例には、Ｂｅｘｘａｒが含まれる。
【０１２０】
「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤を表す。使用され得るＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の例には、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）（ＭＥＶＡＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，２３１，９３８号、第４，２９４，９２６号及び第４，３１９，０３９号を参照）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））；米国特許第４，４４４，７８４号、第４，８２０，８５０号及び第４，９１６，２３９号を参照）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ（Ｒ）；米国特許第４，３４６，２２７号、第４，５３７，８５９号、第４，４１０，６２９号、第５，０３０，４４７号及び第５，１８０，５８９号を参照）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＥＳＣＯＬ（Ｒ）；米国特許第５，３５４，７７２号、第４，９１１，１６５号、第４，９２９，４３７号、５，１８９，１６４号、第５，１１８，８５３号、第５，２９０，９４６号及び第５，３５６，８９６号を参照）、アトロバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）（ＬＩＰＩＴＯＲ（Ｒ）；米国特許第５，２７３，９９５号、第４，６８１，８９３号、第５，４８９，６９１号及び第５，３４２，９５２号を参照）及びセリバスタチン（リバスタチン及びＢＡＹＣＨＯＬ（Ｒ）としても知られる。；米国特許第５，１７７，０８０号参照）が含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法において使用され得る、これら及びその他のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の構造式は、「Ｍ．  Ｙａｌｐａｎｉ，  “Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ”，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  ｐｐ．  ８５−８９（５  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９６）」の８７ページ並びに米国特許第４，７８２，０８４号及び第４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書において使用されるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤という用語には、医薬として許容される全てのラクトン及び開環した酸の形態（すなわち、ラクトン環が開環されて、遊離酸を形成している。）並びにＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害活性を有する化合物の塩及びエステル形態が含まれ、従って、このような塩、エステル、開環した酸及びラクトン形態の使用は、本発明の範囲に含まれる。
【０１２１】
「プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質転移酵素（ＦＰＴａｓｅ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素Ｉ型（ＧＧＰＴａｓｅ−Ｉ）及びゲラニルゲラニル−タンパク質転移酵素ＩＩ型（ＧＧＰＴａｓｅ−ＩＩ、Ｒａｂ  ＧＧＰＴａｓｅとも称される。）などの、プレニル−タンパク質転移酵素の任意の一つ又は任意の組み合わせを阻害する化合物を表す。
【０１２２】
プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の例には、以下の公開及び特許に記載されている。ＷＯ  ９６／３０３４３、ＷＯ  ９７／１８８１３、ＷＯ  ９７／２１７０１、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／３８６６５、ＷＯ  ９８／２８９８０、ＷＯ  ９８／２９１１９、ＷＯ  ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公報  ０  ６１８  ２２１、欧州特許公報  ０  ６７５  １１２、欧州特許公報  ０  ６０４  １８１、欧州特許公報  ０  ６９６  ５９３、ＷＯ  ９４／１９３５７、ＷＯ  ９５／０８５４２、ＷＯ  ９５／１１９１７、ＷＯ  ９５／１２６１２、ＷＯ  ９５／１２５７２、ＷＯ  ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ  ９５／１０５１５、ＷＯ  ９５／１０５１６、ＷＯ  ９５／２４６１２、ＷＯ  ９５／３４５３５、ＷＯ  ９５／２５０８６、ＷＯ  ９６／０５５２９、ＷＯ  ９６／０６１３８、ＷＯ  ９６／０６１９３、ＷＯ  ９６／１６４４３、ＷＯ  ９６／２１７０１、ＷＯ  ９６／２１４５６、ＷＯ  ９６／２２２７８、ＷＯ  ９６／２４６１１、ＷＯ  ９６／２４６１２、ＷＯ  ９６／０５１６８、ＷＯ  ９６／０５１６９、ＷＯ  ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ  ９６／１７８６１、ＷＯ  ９６／３３１５９、ＷＯ  ９６／３４８５０、ＷＯ  ９６／３４８５１、ＷＯ  ９６／３００１７、ＷＯ  ９６／３００１８、ＷＯ  ９６／３０３６２、ＷＯ  ９６／３０３６３、ＷＯ  ９６／３１１１１、ＷＯ  ９６／３１４７７、ＷＯ  ９６／３１４７８、ＷＯ  ９６／３１５０１、ＷＯ  ９７／００２５２、ＷＯ  ９７／０３０４７、ＷＯ  ９７／０３０５０、ＷＯ  ９７／０４７８５、ＷＯ  ９７／０２９２０、ＷＯ  ９７／１７０７０、ＷＯ  ９７／２３４７８、ＷＯ  ９７／２６２４６、ＷＯ  ９７／３００５３、ＷＯ  ９７／４４３５０、ＷＯ  ９８／０２４３６、及び米国特許第５，５３２、３５９号。プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤の血管新生に対する役割の例については、「Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，  Ｖｏｌ．３５，  Ｎｏ．  ９，  ｐｐ．１３９４−１４０１  （１９９９）」を参照されたい。
【０１２３】
「血管新生阻害剤」とは、機序を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物を表す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤などのチロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来、繊維芽細胞由来、又は血小板由来の増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（アスピリン及びイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）及びロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）のような選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤を含む。）（ＰＮＡＳ，  Ｖｏｌ．８９，  ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，  Ｖｏｌ．６９，  ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，  Ｖｏｌ．１０８，  ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，  Ｖｏｌ．２３８，  ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  Ｖｏｌ．３７２，  ｐ．８３  （１９９５）；Ｃｌｉｎ，  Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，  ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，  Ｖｏｌ．１６，  ｐ．１０７  （１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  Ｖｏｌ．７５，  ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  Ｖｏｌ．５７，  ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，  Ｖｏｌ．９３，  ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，  Ｖｏｌ．２，  ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，  Ｖｏｌ．２７４，  ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症薬（コルチコステロイド、鉱質コルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレド、ベタメタゾンなど）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂ．  Ｃｌｉｎ．  Ｍｅｄ．  １０５：１４１−１４５（１９８５）を参照。）、及びＶＥＧＦに対する抗体（Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  １７，  ｐｐ．  ９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ  １９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ  ００／４４７７７；及びＷＯ  ００／６１１８６を参照。）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２４】
血管新生を調節又は阻害し、本発明の化合物と併用され得る他の治療剤には、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する治療剤が含まれる（Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌａ．  Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照。）。凝固経路及び繊維素溶解経路を調節又は阻害する、このような治療剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．  ８０：１０−２３（１９９８）参照）、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性トロンビン活性化可能繊維素溶解阻害剤［ＴＡＦＩａ］の別称でも知られる。）（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．  １０１：３２９−３５４（２００１）を参照）が含まれるが、これらに限定されない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日）及び米国出願６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１２５】
「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害することにより、ＤＮＡ損傷剤に対して癌細胞を増感させる化合物を表す。このような薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１及びＣＨＫ２キナーゼの阻害剤並びにｃｄｋ及びｃｄｃキナーゼ阻害剤が含まれ、具体例としては、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）及びＢＭＳ−３８７０３２が挙げられる。
【０１２６】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害し、従って、腫瘍発生及び腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物を表す。このような薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔの阻害剤が含まれる。さらなる薬剤には、「Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，  Ｎａｔｕｒｅ，  ４１１：３５５−３６５，  ２００１」に記載されているようなＲＴＫの阻害剤が含まれる。
【０１２７】
「細胞増殖及び生存シグナル伝達経路の阻害剤」とは、細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を表す。このような薬剤には、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（ＷＯ  ０２／０８３０６４，  ＷＯ  ０２／０８３１３９，  ＷＯ  ０２／０８３１４０，  ＵＳ  ２００４−０１１６４３２，  ＷＯ  ０２／０８３１３８，  ＵＳ  ２００４−０１０２３６０，  ＷＯ  ０３／０８６４０４，  ＷＯ  ０３／０８６２７９，  ＷＯ  ０３／０８６３９４，  ＷＯ  ０３／０８４４７３，  ＷＯ  ０３／０８６４０３，  ＷＯ  ２００４／０４１１６２，  ＷＯ  ２００４／０９６１３１，  ＷＯ  ２００４／０９６１２９，  ＷＯ  ２００４／０９６１３５，  ＷＯ  ２００４／０９６１３０，  ＷＯ  ２００５／１００３５６，  ＷＯ  ２００５／１００３４４，  ＵＳ  ２００５／０２９９４１，  ＵＳ  ２００５／４４２９４，  ＵＳ  ２００５／４３３６１，  ６０／７３４１８８，  ６０／６５２７３７，  ６０／６７０４６９）に記載されているようなＡｋｔの阻害剤を含むが、これらに限定されない。）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）及びＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＬＹ２９４００２）が含まれる。
【０１２８】
上述されているように、ＮＳＡＩＤとの組み合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に向けられる。本明細書において、細胞又はミクロソームアッセイによって評価された場合に、ＣＯＸ−２の阻害に対するＩＣ５０が１μＭ又はそれ未満であれば、ＮＳＡＩＤは強力である。
【０１２９】
本発明は、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの組み合わせも包含する。本明細書において、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤとは、細胞又はミクロソームアッセイによって評価されたＣＯＸ−１のＩＣ５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ５０の比によって測定した場合に、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害の特異性が少なくとも１００倍であるＮＳＡＩＤとして定義される。このような化合物には、米国特許第５，４７４，９９５号、米国特許第５，８６１，４１９号、米国特許第６，００１，８４３号、米国特許第６，０２０，３４３号、米国特許第５，４０９，９４４号、米国特許第５，４３６，２６５号、米国特許第５，５３６，７５２号、米国特許第５，５５０，１４２号、米国特許第５，６０４，２６０号、米国特許第５，６９８，５８４号、米国特許第５，７１０，１４０号、ＷＯ  ９４／１５９３２、米国特許第５，３４４，９９１号、米国特許第５，１３４，１４２号、米国特許第５，３８０，７３８号、米国特許第５，３９３，７９０号、米国特許第５，４６６，８２３号、米国特許第５，６３３，２７２号及び米国特許第５，９３２，５９８号に開示されている化合物が含まれるが、これらに限定されるものではない（全て、参照により、本明細書に組み込まれる。）。
【０１３０】
本発明の治療法において特に有用なＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又は医薬として許容されるそれらの塩である。
【０１３１】
ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それ故、本発明において有用である化合物には、パレコキシブ、ＢＥＸＴＲＡ（Ｒ）及びＣＥＬＥＢＲＥＸ（Ｒ）又は医薬として許容されるこれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３２】
血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバマート、アセチルジンアニリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸（ｓｕｌｆａｔｅｄ  ｍａｎｎｏｐｅｎｔａｏｓｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、７，７−（カルボニル−ビス−［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホナート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３３】
上で使用したように、「インテグリンブロッカー」とは、生理的リガンドのαｖβ３インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ５インテグリンへの結合を選択的に拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、生理的リガンドのαｖβ３インテグリン及びαｖβ５インテグリンの両方への結合を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物、並びに毛細血管の内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗し、阻害し、又は打ち消す化合物を表す。本用語は、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストも表す。本用語は、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組み合わせのアンタゴニストも表す。
【０１３４】
チロシンキナーゼ阻害剤の幾つかの具体例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス−（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン及びＥＭＤ１２１９７４が含まれる。
【０１３５】
抗癌化合物以外の化合物との組み合わせも、本発明の方法に包含される。例えば、本明細書の特許請求の範囲に記載されている化合物の、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組み合わせは、ある種の悪性腫瘍の治療において有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは、核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。内皮細胞上へのＰＰＡＲ−γの発現及び血管新生におけるその関与が、文献に報告されている（Ｊ．  Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ２０００；４１：２３０９−２３１７を参照。）。さらに最近になって、ＰＰＡＲ−γアゴニストが、ＶＥＧＦに対する血管新生応答をインビトロで阻害することが示された；トログリタゾン及びロシグリタゾンのマレイン酸塩は何れも、マウスにおいて、網膜の新血管新生の発達を阻害する。（Ａｒｃｈ．  Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．  ２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例には、チアゾリジンジオン（ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンなど）、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフロオロメチル−１，２−ベンズイソキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ  ０９／７８２，８５６に開示されている。）及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ  ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示されている。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明の別の実施形態は、癌の治療用遺伝子療法と組み合わせた、本明細書に開示されている化合物の使用である。癌を治療するための遺伝子戦略の総説については、Ｈａｌｌら（Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  ６１：７８５−７８９，  １９９７）及びＫｕｆｅら（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５ｔｈ  Ｅｄ，  ｐｐ  ８７６−８８９，  ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照されたい。遺伝子療法は、あらゆる腫瘍抑圧遺伝子を送達するために使用することができる。このような遺伝子の例には、ｐ５３（組換えウイルスを介した遺伝子導入によって送達することができる（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号を参照。）。）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｕＰＡ／ｕＰＡＲ  Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｉｃｅ，”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，  Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）」及びインターフェロンガンマ（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０００；１６４：２１７−２２２）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３７】
本発明の化合物は、固有の多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、輸送体タンパク質の高レベル発現を伴うＭＤＲの阻害剤と組み合わせて、投与することもできる。このようなＭＤＲ阻害剤には、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３及びＰＳＣ８３３（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤が含まれる。
【０１３８】
本発明の化合物は、単独で又は放射線療法とともに、本発明の化合物を使用することによって生じ得る悪心又は嘔吐（急性、遅延、晩発及び先行嘔吐を含む。）を治療するための制吐剤とともに使用し得る。嘔吐を予防又は治療する場合、本発明の化合物は、他の制吐剤、特に、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト（オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など）、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト（バクロフェンなど）、コルチコステロイド（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（デキサメタゾンなど）、Ｋｅｎａｌｏｇ、Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｎａｓａｌｉｄｅ、Ｐｒｅｆｅｒｉｄ、Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎなど）又は米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号及び第３，７４９，７１２号に開示されているものなどこれら以外のもの、フェノチアジン（例えば、プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）などの抗ドーパミン作動薬、メトクロプラミド又はドロナビノールなど）とともに、使用し得る。別の実施形態では、本発明の化合物の投与時に生じ得る嘔吐を治療又は予防するために、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト及びコルチコステロイドから選択される制吐剤を用いた結合療法が開示される。
【０１３９】
本発明の化合物とともに使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、例えば、米国特許第５，１６２，３３９号、第５，２３２、９２９号、第５，２４２，９３０号、第５，３７３，００３号、第５，３８７，５９５号、第５，４５９，２７０号、第５，４９４，９２６号、第５，４９６，８３３号、第５，６３７，６９９号、第５，７１９，１４７号；欧州特許公開０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開ＷＯ  ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６���９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；並びに英国特許公開２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６９、２  ２９３  １６８及び２  ３０２  ６８９に完全に記載されている。このような化合物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、上記特許及び公報に完全に記載されている。
【０１４０】
一実施形態において、本発明の化合物とともに使用するためのニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又は医薬として許容されるこれらの塩から選択される。
【０１４１】
本発明の化合物は、貧血の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような貧血治療剤は、例えば、継続的な赤血球生成（ｅｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ）受容体活性化因子（エポエチンαなど）である。
【０１４２】
本発明の化合物は、好中球減少症の治療において有用な薬剤とともに投与することもできる。このような好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生及び機能を制御する造血性増殖因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムが含まれる。
【０１４３】
また、本発明の化合物は、レバミソール、イソプリノシン及びＺａｄａｘｉｎなどの、免疫増強薬とともに投与され得る。
【０１４４】
本発明の化合物は、生体異物、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニーネ、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドン及びネルフィナビルなど、Ｐ４５０阻害剤と組み合わせて、癌を治療又は予防するのにも有用であり得る。
【０１４５】
本発明の化合物は、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモルフォルＥＬ、フミトレモルギンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマトニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃ１１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ，、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルファナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシン及びタリノロールなどのＰｇｐ及び／又はＢＣＲＰ阻害剤と組み合わせて、癌を治療又は予防するためにも有用であり得る。
【０１４６】
本発明の化合物は、ビスホスホナート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸を含むものと理解される。）とともに、骨癌を含む癌を治療又は予防するのにも有用であり得る。ビスホスホナートの例には、エチドロナート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ）、パミドロナート（Ａｒｅｄｉａ）、アレンドロナート（Ｆｏｓａｍａｘ）、リセドロナート（Ａｃｔｏｎｅｌ）、ゾレドロナート（Ｚｏｍｅｔａ）、イバンドロナート（Ｂｏｎｉｖａ）、インカドロナート又はシマドロナート、クロドロナート、ＥＢ−１０５３、ミノドロナート、ネリドロナート、ピリドロナート及びチルドロナート（医薬として許容される、これらの全ての塩、誘導体、水和物及び混合物が含まれる。）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４７】
本発明の化合物は、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて、乳癌を治療又は予防するためにも有用であり得る。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾール及びエキセメスタンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４８】
本発明の化合物は、ｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて、乳癌を治療又は予防するためにも有用であり得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、γ−セクレターゼ阻害剤及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達の阻害剤と組み合わせて投与することもできる。このような阻害剤には、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９及びＷＯ０２／４７６７１に記載されている化合物が含まれる（ＬＹ−４５０１３９を含む。）。
【０１５０】
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤と組み合わせて、癌を治療又は予防するためにも有用であり得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、以下の治療剤と組み合わせて、癌を治療するのにも有用であり得る。アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（Ｒ））；アレデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（Ｒ））；アヅレスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（Ｒ））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（Ｒ））；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（Ｒ））；アロプリノール（ａｌｌｏｐｕｒｉｎｏｌ）（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（Ｒ））；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（Ｈｅｘａｌｅｎ（Ｒ））；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（Ｅｔｈｙｏｌ（Ｒ））；アナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（Ｒ））；三酸化砒素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（Ｒ））；アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｅ）（Ｅｌｓｐａｒ（Ｒ））；アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）（Ｖｉｄａｚａ（Ｒ））；ベバキュジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（Ｒ））；ベキサロテンカプセル（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｒ））；ベキサロテンゲル（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ  ｇｅｌ）（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（Ｒ））；ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（Ｒ））；ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（Ｒ））；ブサルファン静脈内（ｂｕｓｕｌｆａｎ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ）（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（Ｒ））；ブサルファン経口（ｂｕｓｕｌｆａｎ  ｏｒａｌ）（Ｍｙｌｅｒａｎ（Ｒ））；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（Ｒ））；キャペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（Ｘｅｌｏｄａ（Ｒ））；カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（Ｒ））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＵ（Ｒ），  ＢｉＣＮＵ（Ｒ））；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｇｌｉａｄｅｌ（Ｒ））；Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ  ２０  Ｉｍｐｌａｎｔ付きのカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（Ｒ））；セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（Ｒ））；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｅｒｂｉｔｕｘ（Ｒ））；クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（Ｒ））；シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（Ｒ））；クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（Ｒ），２−ＣｄＡ（Ｒ））；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（Ｃｌｏｌａｒ（Ｒ））；シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（Ｃｙｔｏｘａｎ（Ｒ），Ｎｅｏｓａｒ（Ｒ））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｒ））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（Ｒ））；シトラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（Ｒ））；シトラビンリポソーマル（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）（ＤｅｐｏＣｙｔ（Ｒ））；ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（Ｒ））；ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシン（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（Ｒ））；ダルベポエチンα（Ｄａｒｂｅｐｏｅｔｉｎ  ａｌｆａ）（Ａｒａｎｅｓｐ（Ｒ））；ダウノルビシン・リポソーマル（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（Ｒ））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（Ｒ））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（Ｒ））；デニロイキン・ジフチトックス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（Ｏｎｔａｋ（Ｒ））；デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（Ｒ））；ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（Ｒ））；ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（Ｒ））；ドキソルビシン（Ｒ）（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（Ｒ），Ｒｕｂｅｘ（Ｒ））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｒ））；ドキソルビシン・リポソーマル  （Ｄｏｘｉｌ（Ｒ））；ドロモスタノロン・プロピオナート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（Ｒ））；ドロモスタノロン・プロピオナート（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（Ｒ））；エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ‘ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｒ））；エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｅｌｌｅｎｃｅ（Ｒ））；エポエチンα（ｅｐｏｇｅｎ（Ｒ））；エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（Ｔａｒｃｅｖａ（Ｒ））；エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）（Ｅｍｃｙｔ（Ｒ））；エトポシドホスファート（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（Ｒ））；エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（Ｒ））；エキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）（Ａｒｏｍａｓｉｎ（Ｒ））；フィルグラスチム（Ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（Ｒ））；フロクスリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ（Ｒ））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（Ｒ））；フルオロウラシル（ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（Ｒ））；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（Ｒ））；ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（Ｉｒｅｓｓａ（Ｒ））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（Ｒ））；ゲムツズマブオゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ  ｏｚｏｇａｍｉｃｉｎ）（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（Ｒ））；酢酸ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（Ｒ））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（Ｒ））；酢酸ヒストレリン（ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（Ｒ））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（Ｒ））；イブリツモマブ・チウキセタン（Ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ  Ｔｉｕｘｅｔａｎ）（Ｚｅｖａｌｉｎ（Ｒ））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（Ｒ））；イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）（ＩＦＥＸ（Ｒ））；イマチニブ・メシラート（ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）（Ｇｌｅｅｖｅｃ（Ｒ））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（Ｒ））；インターフェロン−２ｂ（Ｉ��ｔｒｏｎ  Ａ（Ｒ））；イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（Ｒ））；レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（Ｒ））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（Ｒ））；ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（Ｒ），Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（Ｒ））；酢酸リュープロリド（Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ａｃｅｔａｔｅ）（Ｅｌｉｇａｒｄ（Ｒ））；レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（Ｒ））；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ  （ＣｅｅＢＵ（Ｒ））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（Ｒ））；酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ）（Ｍｅｇａｃｅ（Ｒ））；メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（Ｒ））；メルカプトプリン（ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（Ｒ））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ（Ｒ））；メスナ（ｍｅｓｎａ）（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（Ｒ））；メトトレキサート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（Ｒ））；メトクサレン（ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）（Ｕｖａｄｅｘ（Ｒ））；マイトトキシンＣ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ  Ｃ）（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（Ｒ））；ミトタン（ｍｉｔｏｔａｎｅ）（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（Ｒ））；ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（Ｒ））；ナンドロロン・フェンプロピオナート（ｎａｎｄｒｏｌｏｎｅ  ｐｈｅｎｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（Ｒ））；ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）（Ａｒｒａｎｏｎ（Ｒ））；ノフェツモマブ（Ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）（Ｖｅｒｌｕｍａ（Ｒ））；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（Ｎｅｕｍｅｇａ（Ｒ））；オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（Ｒ））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｐａｘｅｎｅ（Ｒ））；パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）（Ｔａｘｏｌ（Ｒ））；パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｂｏｕｎｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅｓ）（Ａｂｒａｘａｎｅ（Ｒ））；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（Ｒ））；パミドロナート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）（Ａｒｅｄｉａ（Ｒ））；ペガデマーセ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（Ａｄａｇｅｎ  （Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（Ｒ））；ペガスパルガーセ（ｐｅｇａｓｐａｒｇａｓｅ）（Ｏｎｃａｓｐａｒ（Ｒ））；ｐグフィルグラスチム（Ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（Ｎｅｕｌａｓｔａ（Ｒ））；ペメトレキセド二ナトリウム（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（Ａｌｉｍｔａ（Ｒ））；ペントスタチン（ｐｅｎｔｏｓｔａｔｉｎ）（Ｎｉｐｅｎｔ（Ｒ））；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（Ｖｅｒｃｙｔｅ（Ｒ））；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（Ｒ））；ポルフィマー・ナトリウム（ｐｏｒｆｉｍｅｒ  ｓｏｄｉｕｍ）（���ｈｏｔｏｆｒｉｎ（Ｒ））；プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ（Ｒ））；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（Ａｔａｂｒｉｎｅ（Ｒ））；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（Ｅｌｉｔｅｋ（Ｒ））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）（Ｒｉｔｕｘａｎ（Ｒ））；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｌｅｕｋｉｎｅ（Ｒ））；サルグラモスチム（Ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（Ｐｒｏｋｉｎｅ（Ｒ））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（Ｒ））；ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）（Ｚａｎｏｓａｒ（Ｒ））；マレイン酸スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）（Ｓｕｔｅｎｔ（Ｒ）
）；タルク（ｔａｌｃ）（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（Ｒ））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（Ｒ））；テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）（Ｔｅｍｏｄａｒ（Ｒ））；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）；ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（Ｒ））；テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）（Ｔｅｓｌａｃ（Ｒ））；チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（Ｒ））；チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（Ｒ））；トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（Ｒ））；トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（Ｒ））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（Ｂｅｘｘａｒ（Ｒ））；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（Ｒ））；トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（Ｒ））；トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（Ｒ））；ウラシルマスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ）（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（Ｒ））；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（Ｖａｌｓｔａｒ（Ｒ））；ブンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）（Ｖｅｌｂａｎ（Ｒ））；ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）（Ｏｎｃｏｖｉｎ（Ｒ））；ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（Ｒ））；及びゾレドロナート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）（Ｚｏｍｅｔａ（Ｒ））。
【０１５２】
従って、本発明の範囲は、以下から選択される第二の化合物：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びに上に列記されている治療剤の何れかと組み合せた、本明細書の特許請求の範囲に記載された化合物の使用を包含する。
【０１５３】
本発明の化合物に関する「投与」及びその変形語（例えば、化合物を「投与する」）という用語は、化合物又は化合物のプロドラッグを、治療を必要としている動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを、１つ又はそれ以上の他の活性剤（例えば、細胞毒性剤など）とともに与える場合、「投与」及びその変形語は、それぞれ、化合物又はそのプロドラッグと他の薬剤の同時導入及び順次導入を含むものと理解される。
【０１５４】
本明細書において使用される「組成物」という用語は、特定量の指定された成分を含む製品、及び、特定量の指定された成分の組合せから、直接又は間接的に得られる全ての製品を包含するものとする。
【０１５５】
本明細書において使用される「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって求められている、組織、系、動物又はヒトでの生物的応答又は医薬的応答を惹起する活性化合物又は薬剤の量を意味する。
【０１５６】
「癌を治療する」又は「癌の治療」という用語は、癌性症状に罹患した哺乳動物に投与することを表し、並びに癌細胞を死滅させることによって癌性症状を緩和する効果に加えて、癌の増殖及び／又は転移の阻害をもたらす効果を表す。
【０１５７】
一実施形態において、第二の化合物として使用すべき血管新生阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮由来増殖因子の阻害剤、繊維芽細胞由来増殖因子の阻害剤、血小板由来増殖因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリンブロッカー、インターフェロンα、インターロイキン１２、ペントサンポリサルファート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマグリロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施形態において、エストロゲン受容体調節物質は、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１５８】
同じく、特許請求の範囲に含まれるのは、放射線療法と組み合わせて、及び／又はエストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、固有多剤耐性の阻害剤、制吐剤、貧血の治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強薬、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びに上に列記されている治療剤の何れかから選択される第二の化合物と組み合わせて、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌の治療方法である。
【０１５９】
本発明のさらに別の実施形態は、パクリタキセル又はトラスツズマブと組み合わせて、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療する方法である。
【０１６０】
本発明は、さらに、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、本発明の化合物の治療的有効量を投与することを含む、癌を治療又は予防する方法を包含する。
【０１６１】
本発明は、本発明の化合物の治療的有効量と、エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞毒性／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質転移酵素阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、血管新生阻害剤、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖及び生存シグナル伝達の阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療薬、γ−セクレターゼ及び／又はＮＯＴＣＨ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤並びに上に列記されている治療剤から選択される第二の化合物を含む、癌を治療又は予防するのに有用な医薬組成物も包含する。
【０１６２】
特定されている全ての特許、公報及び係属中の特許出願は、参照により、本明細書中に組み込まれる。
【０１６３】
化学及び以下のスキームにおける記述で使用され得る略号は、Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ＡｃＯＨ（酢酸）；ＡＥＢＳＦ（ｐ−アミノエチルベンゼンスルホニルフルオリド）；ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＣＤＣｌ３（クロロホルム−ｄ）；ＣｕＩ（ヨウ化銅）；ＣｕＳＯ４（硫酸銅）；ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）；ＤＣＥ（ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＰ（デス−マーチンペルヨージナン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）；ＤＴＴ（ジチオスレイトール）；ＥＤＴＡ（エチレン−ジアミン−四酢酸）；ＥＧＴＡ（エチレン−グリコール−四酢酸）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）；ＨＲＭＳ（高分解能質量分析）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量分析）；ＬＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＲＭＳ（低分解能質量分析）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロ過酸化安息香酸）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭＰ−Ｂ（ＣＮ）Ｈ３（マクロ多孔性シアノ水素化ホウ素）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）；ＮＨ４ＯＡＣ（酢酸アンモニウム）；ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンアミノ）；ＮＭＰ（１−メチル−２−ピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＢＳ（リン酸緩衝化食塩水）；ＰＣＲ（ポリメラーゼ連鎖反応）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム）；Ｐｄ（Ｐｈ３）４（パラジウム（Ｏ）テトラキス−トリフェニルホスフィン）；ＰＯＣｌ３（オキシ塩化リン）；ＰＳ−ＤＩＥＡ（ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン）；ＰＳ−ＰＰｈ３（ポリスチレン−トリフェニルホスフィン）；ＰＴＳＡ（ｐ−トルエンスルホン酸）；Ｐｙｒ（ピリジン）；Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボラート）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相−ＨＰＣＬ）；ＴＢＡＦ（テトラブチルアンモニウムフルオリド）；ｔ−ＢｕＯＨ（ｔｅｒｔ−ブタノール）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；Ｔｆ（トリフルオロメタンスルホニル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；及びＴＭＳＣＨ２Ｎ２（トリメチルシリルジアゾメタン）。
【０１６４】
本発明の化合物は、文献において公知であり、又は実験操作において例示されている他の標準的な操作に加えて、以下の反応スキーム中に示されている反応を用いることによって調製され得る。従って、以下の例示的な反応スキームは、列記されている化合物によって、又は例示目的のために使用されている具体的なあらゆる置換基によって限定されない。反応スキーム中に示されている置換基の付番は、特許請求において使用されている付番と必ずしも呼応するものではなく、しばしば、明確にするために、本明細書中の上記式Ａの定義の下で場合により複数の置換基が許容される場合でも、単一の置換基が化合物に結合して示されている。
【０１６５】
本発明の化合物を生成するために用いた反応は、反応スキームＡ−Ｓに示されている反応を利用することによって調製される。
【０１６６】
反応スキームの概要
反応スキームＡにおいて、Ａ−８などのベンゾイソキノリノンを合成し得る。置換ボロン酸（Ａ−１）は、３−ブロモピリジン（Ａ−２）とスズキカップリングを行い、ビアリール誘導体（Ａ−３）を提供することができる。ヒドラジンの存在下において、ジアルデヒド部分を熱環化して、アザ−フェナントレン誘導体（Ａ−４）を得ることが可能である。ピリジンの過酸酸化は、対応するＮ−オキシド（Ａ−５）、続いて無水酢酸中における熱転位を生じ、ピリドン（Ａ−６）を提供する。位置選択的ブロム化（Ａ−７）、続いてボロン酸とのスズキカップリングによってピリドン環の更なる合成をもたらし、ベンゾイソキノリノン（Ａ−８）を提供する。
【０１６７】
反応スキームＢにおいて、ベンゾイソキノリノン（Ｂ−９）を別の方法として光化学経路により合成できる。置換ベンゾニトリル（Ｂ−１）のピリジルカルボキシアルデヒド（Ｂ−２）とのＳｔｏｂｂｅ縮合は、スチルバゾール（Ｂ−３）を生成する。光化学的転位及び酸化は、アザ−フェナントレンのコア（Ｂ−４）をもたらす。次いで、スキームＡで説明される同様の化学特性を通し、ピリジンがピリドンに変換し、ベンゾイソキノリノン（Ｂ−６）を生成できる。ニトリルの加水分解及びエステル化では、エステル（Ｂ−８）を提供する。Ｒ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又がＯＴｆである場合、スズキカップリングによって、置換ベンゾイソキノリノン（Ｂ−９）が得られる。
【０１６８】
反応スキームＣは、Ｂ−４におけるＣＮ基の他の置換への合成に焦点を当てている。スキームＢに記載されている加水分解及びエステル化は、エステル（Ｃ−２）を提供する。水素化リチウムアルミニウムは、エステルをアルコール（Ｃ−３）に還元する。デス−マーチンペルヨージナンの作用により、第一級アルコールをアルデヒド（Ｃ−４）に酸化することができる。ＣＮ置換ホスホナートのＣ−４とのホーナー−エモンズ反応では、Ｅ／Ｚ異性体の混合物としてニトリル（Ｃ−５）を提供する。ＭｅＯＨ／ピリジン中におけるＮａＢＨ４との選択的１，４−還元では、飽和アルキルニトリル鎖（Ｃ−６にあるとおり）を生成する。スキームＡで説明される条件を使用し、アザフェナントレンのコア（Ｃ−６）をベンゾイソキノリノン（Ｃ−８）に変換できる。直接的に、末端ＣＮ基を３炭素の第一級アミン（Ｃ−９）へと還元又は加水分解し、転位して、２炭素の第一級アミン（Ｃ−１０にあるとおり）を得ることができる。
【０１６９】
これらの合成過程において、ピリドンを反応スキームＤで説明されるとおりに合成できる。位置選択的ブロム化に続いてスズキカップリングにより、様々なＲ２基を導入できる。
【０１７０】
反応スキームＥにおいて、Ｒ１＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＯＴｆである場合（先の反応スキームで示すとおり）、スズキカップリングを使用して様々なＲ１基を導入できる。
【０１７１】
反応スキームＦのベンゾナフチリジノンのコア調製において、置換アリール−ｔ−ブチルイミン（Ｆ−１）のアルキン（Ｆ−２）とのパラジウム触媒における環化反応により、イソキノリノン（Ｆ−３）を提供する。窒素の酸化及びクロロキノリノン（Ｆ−４）への転位では、イソキノリノン（Ｆ−５）をもたらすスズキ法を通して様々なＲ２基を導入するハンドルを提供する。Ｆ−５のトリアジンとの直接縮合では、ベンゾナフチリジノン三環性コア（Ｆ−６）をもたらし、上記の一般スキームにおいて説明される方法を使用し、Ｒ３と更に合成できる。
【０１７２】
反応スキームＧのベンゾナフチリジノンのコア調製において、置換されたスチレン（Ｇ−１）のアルキン（Ｇ−２）とのディールス−アルダー環化付加が、ナフタレン誘導体（Ｇ−３）を提供する。非安定化エステルにおける選択的鹸化は、ワインレブアミドへの変換を可能にし、安定化エステルの第二の鹸化は、ナフタレン（Ｇ−４）を提供することが可能である。様々なグリニャール試薬を用いたアルキル化、続いてヒドラジンとの環化において、ベンゾフタラジノン三環性コア（Ｇ−６）を提供する。メトキシ基のトリフラートへの変換は、様々なＲ２基のスズキ導入を可能にする。
【０１７３】
反応スキームＨのベンゾナフチリジノンのコア調製において、スキームＧからの同様のナフタレン中間体（Ｇ−３）を使用し、加水分解及び転位を通して、安定化されていないエステルを再度選択的に操作し、アミノ誘導体（Ｈ−１）を得ることが可能である。ホルムアミドとの環化では、ベンゾキナゾリノン三環性コア（Ｈ−２）を提供し、スキームＧにおける説明と同様の様式で合成し、様々なＲ２基を取り込むことができる。
【０１７４】
反応スキームＩのベンゾナフチリジノンのコア調製において、アセトアニリド（Ｉ−２）を提供するアシル化に続き、ＰＯＣｌ３によってアニリン（Ｉ−１）をキノリン（Ｉ−３）に環化できる。Ｐｄ媒介カップリングにより、塩素をシアノ基に置き換え、４−シアノキノリン（Ｉ−４）を得ることができる。最終的にＨＢｒ／酢酸を還流することにより、エナミン（Ｉ−５）によるベンゾナフチリジノン三環（Ｉ−６）への二段階環化を行う。Ｒ３基を取り込むにあたり、上記に記載どおり更に合成を行う。
【０１７５】
スキームＪのエチルアミンベンゾイソキノリノンのコア調製において、中間体のアルコールＣ−３を位置選択的に酸化し、Ｎ−オキシドＪ−１を提供した。１４０℃において無水酢酸により、ベンゾイソキノリノンＪ−２への位置選択的転位をもたらした。Ｊ−２における第一級アルコールをメタンスルホニルクロリドで離脱基へ変換し、続いてシアン化物との求核置換により、ニトリルＪ−４を提供した。ニトリルのボラン還元では、第一級アミンＪ−５を生成した。ボロン酸への標準的スズキカップリングにより、Ｊ−６に対する様々な置換が可能であった。
【０１７６】
スキームＫのアミン結合のベンゾイソキノリノン調製において、中間体Ｊ−３の代わりに様々な第一級アミン及び第二級アミンに置き換え、Ｋ−１を生成した。後の段階において、Ｋ−２をスズキカップリングにより更に合成し、ベンゾイソキノリノンＫ−２を提供し得る。
【０１７７】
スキームＬの炭素９置換のベンゾイソキノリノン調製において、Ｃ−９の位置選択的ブロム化が、ブロミドＬ−１を提供する。次いで、スズキカップリングが、Ｌ−２を提供する。
【０１７８】
スキームＭにあるアリールアミン調製において、中間体Ｂ−８がスズキカップリングを行い、アルデヒドＭ−１を提供した。様々なアミン及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウムを使用するアルデヒドの還元的アミノ化では、アミンＭ−２を生成した。
【０１７９】
スキームＮにあるニトリル、カルボキサミド及びカルボキシラートの調製において、中間体Ｃ−９がシアン化銅のパラジウム促進の添加を行い、ニトリルＮ−１を得た。ニトリルの塩基性加水分解はカルボキサミドＮ−２を提供し、長期曝露すると、カルボキシラートを生成した。
【０１８０】
スキームＯにあるアミン調製において、中間体ニトリルＪ−４が塩基性加水分解を行い、フェニル酢酸Ｏ−１を生成した。ボラン還元では、フェネチルアルコールＯ−２を提供した。メタンスルホニルクロリドを使用してアルコールを脱離基に変換し、Ｏ−３を提供した。様々なアミンをメシラートの置換において使用し、Ｏ−４を提供した。
【０１８１】
スキームＰの調製において、ベンゾニトリルＰ−１及びアルデヒドＰ−２のＳｔｏｂｂｅ縮合が、生成物Ｐ−３を提供した。Ｐ−３の酸化的光環化は（前述どおり）、炭素５における現在のＣＮハンドルを伴ったアザフェナントレンのコアＰ−４を提供した。他のスキームで説明されるように、阻害薬を提供するにあたり、このニトリルの更なる合成を行った。
【０１８２】
スキームＱにあるＮ結合型複素環の調製において、中間体Ｃ−８を銅促進のＮ−アリール化し、ニトリルＱ−１を生成した。ニトリルのボラン還元により、第一級アミン生成物Ｑ−２を得た。
【０１８３】
スキームＲにあるフッ化アミンの調製において、アルコールのメシル化及びシアン化との置換などの物前述の段階と同様に、中間体Ｃ−３を二段階でニトリルに変換した。次いで、ニトリルＲ−２をリチウムヘキサメチルジシラジドで脱プロトン化し、生じたアニオンをトラップし、モノフッ素化及びジフッ素化（Ｒ−３）の両生成物を得た。Ｎ−オキシドＲ−４を提供するｍＣＰＢＡとのピリジンの酸化に続き、ＤＭＦ中のＴＦＡＡによって促進される温暖な室温の転位において、ベンゾイソキノリノンＲ−５を得た。ニトリルのボランとの還元及びスズキカップリングにより、様々なベンゾイソキノリノンＲ−７を得た。
【０１８４】
スキームＳにある還元的アミノ化生成物の調製において、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で、中間体Ｃ−９を様々なアルデヒドと処理し、アルキル化アミンＳ−１を得た。
【０１８５】
スキームＴにあるとおり、ピリジン中のＰ２Ｓ５を使用し、還流下にピリドンをチオピリドンに変換できる。
【０１８６】
【化２３】
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【０１８７】
【化２４】
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【０１８８】
【化２５】
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【０１８９】
【化２６】
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【０１９０】
【化２７】
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【０１９１】
【化２８】
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【０１９２】
【化２９】
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【０１９３】
【化３０】
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【０１９４】
【化３１】
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【０１９５】
【化３２】
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【０１９６】
【化３３】
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【０１９７】
【化３４】
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【０１９８】
【化３５】
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【０１９９】
【化３６】
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【０２００】
【化３７】
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【０２０１】
【化３８】
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【０２０２】
【化３９】
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【０２０３】
【化４０】
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【０２０４】
【化４１】
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【０２０５】
【化４２】
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【０２０６】
実施例
提供される実施例は、本発明の更なる解釈を補助するものである。使用される特定物質、種類及び条件は本発明を更に例示し、その適切な範囲を制限するものでない。次の表に示す化合物合成で使用される試薬は、市販試薬又は当業者により容易に調製される。
【０２０７】
【化４３】
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【０２０８】
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−８）
３−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）イソニコチンアルデヒド（１−３）
ボロン酸（１−１、２．０ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−ピリジンカルボキシアルデヒド（２．０１ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（Ｈ２Ｏ中２Ｍ、１０．８４ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中で懸濁し、２時間加熱還流した。完了すると、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過した。溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム（１２０ｇ  ＳｉＯ２）、４０ｍＬ／分において３５分間にわたり、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、３−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）イソニコチンアルデヒド（１−３）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０９】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン（１−４）
３−（５−クロロ−２−ホルミルフェニル）イソニコチンアルデヒド（１−３、１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を酢酸（１００ｍＬ）中で溶解し、１１５℃に加熱した。酢酸（２０ｍＬ）中の無水ヒドラジン（１．３０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下した。添加後、反応物を１１５℃で２時間加熱した。反応を室温に冷まし、回転蒸発した。次いで、粗製物質をＥｔＯＡｃ中で取り出し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。混合した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム（１２０ｇ  ＳｉＯ２）、４０ｍＬ／分において３０分間にわたり、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン（１−４）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９７（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２１４．２実測値、２１４．１計算値。
【０２１０】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン２−オキシド（１−５）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン（１−４、０．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍＬ）中で溶解し、ｍＣＰＢＡ（０．７５ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に温め、ｍＣＰＢＡ０．４当量を更に添加し、その後２時間での完了を保証した。反応物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した。収集した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、進行するのに十分な純度で粗製の９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン２−オキシド（１−５）を生成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３０．２実測値、２３０．１計算値。
【０２１１】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−６）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン２−オキシド（１−５、０．５４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２０ｍＬ）中で懸濁し、１４０℃に１時間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残りの残留物を１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中で溶解した。酢酸の加水分解を完了すると、次いで反応物をｐＨ＝７に中和し、９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−６）を反応物からきれいにろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、残留水を除去した。物質を減圧下で一晩乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）δ１０．１７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３０．２実測値、２３０．１計算値。
【０２１２】
４−ブロモ−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−７）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−６、０．３４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）中で溶解し、ブロミン（７６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌した。所望の生成物を反応混合物から沈殿し、単にろ過して、エーテルで洗浄し、４−ブロモ−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−７）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１０．１実測値、３０９．１計算値。
【０２１３】
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−８）
マイクロウェーブバイアル内において、４−ブロモ−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−７、２０ｍｇ、６５μｍｏｌ）、ボロン酸エステル（１８ｍｇ、９１μｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４ｍｇ、９１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７ｍｇ、６μｍｏｌ）を４：１ＤＭＦ／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｍＬ）中で混合し、高真空を使用して窒素を用い、反応物を十分に脱酸素化した。次いで、マイクロウェーブ中において、反応物を１３０℃で１０分間加熱した。反応物が黒色に変わり、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、水で洗浄して、直接濃縮した。粗製物を逆相クロマトグラフィーにより精製し（ＨＰＬＣ半分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）、９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１−８）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９６．０実測値、２９６．１計算値。
【０２１４】
表１で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１に従って合成した。必要に応じて、列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２１５】
【表１】
2009500418.tif 000039
2009500418.tif 000040
2009500418.tif 000041
2009500418.tif 000042
【０２１６】
【化４４】
2009500418.tif 000043
【０２１７】
メチル１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−９）
（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−４−イルアクリロニトリル（２−３）
無水ＭｅＯＨ５００ｍＬ中の４−ブロモベンゾニトリル（１４．２ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（７．７６ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１．０ｇ、７９．６ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃に１時間加熱した。反応物を熱いうちにろ過し、残留の炭酸カリウムを追加のＭｅＯＨで洗浄した。混合したＭｅＯＨ溶液を減圧下で濃縮し、熱ＭｅＯＨ中で再度溶解した。溶液をゆっくりと室温に冷まし、次いで冷蔵庫中に一晩入れ、ろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−４−イルアクリロニトリル（２−３）を白い結晶固体として生成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８５．５実測値、２８５．０計算値。
【０２１８】
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４）
１０：１のｔ−ＢｕＯＨ／ベンゼン（２Ｌ）中の（２Ｅ）−２−（４−ブロモフェニル）−３−ピリジン−４−イルアクリロニトリル（２−３、１０．８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液を空気発泡しながら攪拌した。Ｖｙｃｏｒフィルターを通し、４００ＷのＨａｎｏｖｉａ  Ｈｇ−ランプにより、溶液を４８時間照射した。完了すると、溶媒を減圧下で除去し、生じた固体を熱ＭｅＯＨで粉砕した。固体をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４）をオフホワイトの固体として単離した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２３９．４実測値、２３９．０計算値。
【０２１９】
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル２−オキシド（２−５）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４、２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中で溶解し、ｍ−ＣＰＢＡ（２．６８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に温め、２時間攪拌した。追加のｍ−ＣＰＢＡ０．５当量（０．６７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後２時間での完了を保証した。Ｅｔ２Ｏ（３００ｍＬ）を反応混合物中に添加し、１０分間攪拌した。反応混合物から沈殿した生成物をろ過し、続行するのに十分な純度で９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル２−オキシド（２−５）を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．７３（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９９．５実測値、２９９．０計算値。
【０２２０】
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−６）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル２−オキシド（２−５、２．３ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（５０ｍＬ）中で懸濁し、１４０℃に２．５時間加熱した。次いで、反応物を減圧下で濃縮し、残りの残留物を５：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ（２４０ｍＬ）中で溶解した。酢酸の加水分解を完了すると、次いで反応物をｐＨ＝７に中和し、９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−６）を反応物からろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、残留水を除去した。物質を減圧下で一晩乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９９．４実測値、２９９．０計算値。
【０２２１】
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−７）
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−６、０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を１：１ＥｔＯＨ／４Ｎ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）中で懸濁し、１００℃に一晩加熱した。完了すると、反応物を氷浴中に入れ、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝３に中和し、所望の生成物を目に見えるほどに沈殿した。水を添加することにより反応物容量が二倍になり、氷浴で冷却した後、ろ過した。ろ過した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−７）を黄色の固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８．５実測値、３１８．０計算値。
【０２２２】
メチル９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−８）
９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−７、１．０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性ＨＣｌ中で懸濁し、５０℃に４８時間加熱した。反応物を濃縮し、メチル９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−８）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．０５（ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２２．５，３３４．５実測値、３３３．２計算値。
【０２２３】
メチル１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−９）
メチル９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−８、０．０２５ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアルン中に添加し、続いてＬｉＣｌ（０．００６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．０２９ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（０．０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（０．００９ｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、０．２５ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。次いで、マイクロウェーブバイアルを密閉し、高真空を使用し窒素を用いて十分に脱酸素化した。その後、反応物をマイクロウェーブ中で１０分間１３０℃にて加熱した。反応物が黒くなった。反応混合物を室温に冷まし、固体をろ別した。続いて、ろ過物を最少量のＤＭＳＯ中で再溶解し、逆相クロマトグラフィーにより精製し（ＨＰＬＣ半分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）、メチル１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−９）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２０．６実測値、３２０．３計算値。
【０２２４】
表２に示す化合物を反応スキーム及びスキーム２に従って合成した。必要に応じて、列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２２５】
【表２】
2009500418.tif 000044
2009500418.tif 000045
2009500418.tif 000046
2009500418.tif 000047
2009500418.tif 000048
2009500418.tif 000049
2009500418.tif 000050
2009500418.tif 000051
2009500418.tif 000052
【０２２６】
【化４５】
2009500418.tif 000053
【０２２７】
６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−１０）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４）
スキーム２に従って合成した。
【０２２８】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（３−１）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４、２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を１：１ＥｔＯＨ／４Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中で懸濁し、１００℃に一晩加熱した。完了すると、反応物を氷浴中に入れ、１Ｎ  ＨＣｌを加えることによりｐＨ＝７へ中和し、所望の生成物を目に見えるほどに沈殿した。水を添加することにより反応物容量が二倍になり、氷浴中で冷却した後、ろ過した。ろ過した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（３−１）を淡黄色の固体として生成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２５８．４実測値、２５８．０計算値。
【０２２９】
メチル９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（３−２）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（３−１、１．０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性ＨＣｌ中で懸濁し、５０℃に４８時間加熱した。反応物を濃縮した。粗固体をＥｔＯＡｃ中で取り出し、ＮａＨＣＯ３で洗浄して、遊離塩基物質を得た。混合した有機物を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、メチル９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（３−２）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７２．４実測値、２７２．０計算値。
【０２３０】
（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（３−３）
メチル９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（３−２、０．４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を無水の１：１Ｅｔ２Ｏ／トルエン（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（１．４７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間攪拌した。完了すると、反応物をＨ２Ｏ（１００μＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）及び再度Ｈ２Ｏ（３００μＬ）の添加で反応停止した。細かい白色の水酸化アルミニウムを反応物から沈殿し、トルエン及びＥｔＯＡｃを使用し、セライトを通してろ過した。混合した洗浄液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（３−３）を黄色の固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２４４．５実測値、２４４．０計算値。
【０２３１】
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（３−４）
（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（３−３、０．３６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．９４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）の添加により反応停止した。アルデヒドをＣＨ２Ｃｌ２中で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（３−４）を黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３９（ｓ，１Ｈ），１０．００（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２４２．７実測値、２４２．０計算値。
【０２３２】
（２Ｅ／Ｚ）−３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（３−５）
９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（３−４、０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．０７０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．２５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及びジエチルシアノホスホナート（０．２９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ中で混合し、２時間攪拌した。生成物を反応混合物から沈殿し、ろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、（２Ｅ／Ｚ）−３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（３−５）を褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６５．５実測値、２６５．０計算値。
【０２３３】
３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−６）
（２Ｅ／Ｚ）−３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（３−５、０．２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を３：１ピリジン／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で溶解し、ＮａＢＨ４（０．０５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８５℃に１時間加熱し、反応物が均質になるのを観察した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−６）を得た。粗製物質が高純度（９０％）であるため、精製を再度必要としなかった。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２６５．５実測値、２６７．０計算値。
【０２３４】
３−（９−クロロ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−７）
３−（９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−６、０．１３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、３−クロロペルオキシ安息香酸（純度７０％、０．１８ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で２時間攪拌し、完了した。完了すると、反応混合物を５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨで抽出した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−（９−クロロ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−７）を白い固体として得た。粗製物質を精製を行わずして後の転位へと持ち込んだ。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８３．５実測値、２８３．０計算値。
【０２３５】
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−８）
３−（９−クロロ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−７、０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）中で溶解し、１４０℃に２時間加熱した。反応物を回転蒸発乾固し、次いで１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ中で再溶解した。生じた溶液を２５℃で１時間攪拌し、酢酸を加水分解した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物を中和し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加して、所望のピリドンを沈殿した。均質の混合物を０℃に冷却し、ろ過した。生じた固体をＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、水を除去して、次いで、真空下で乾燥させ、３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−８）を茶色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８３．５実測値、２８３．０計算値。
【０２３６】
６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−９）
３−（９−クロロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（３−８、８ｍｇ、２８μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却して、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、１４０μｌ、１４０μｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に温め、完了を確認した。反応物をＨ２Ｏ（１００μＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）、及び再度Ｈ２Ｏ（３００μＬ）の添加で反応停止した。細かい白色の水酸化アルミニウムを反応物から沈殿し、ＥｔＯＡｃを使用し、セライトを通してろ過した。混合した洗浄液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ半分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）により、６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−９）を白い固体（ＴＦＡ塩）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１０．２７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ，ＭｅＯＨにより不明瞭），３．１８（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８７．５実測値、２８７．０計算値。
【０２３７】
６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−１０）
６−（３−アミノプロピル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−８、１０ｍｇ、３５μｍｏｌ）を１：１ＥｔＯＨ／４Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）中で懸濁し、１００℃に一晩加熱した。完了すると、反応物を氷浴中に入れ、１Ｎ  ＨＣｌを添加することによりｐＨ＝７に中和し、所望生成物を目に見えるほどに沈殿した。水を添加することにより反応物容量が二倍になり、氷浴で冷却した後、ろ過した。ろ過した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、酸を生成し、精製を行わずして転位へと持ち込んだ。酸を無水ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中で懸濁し、ＴＥＡ（５μＬ、３５μｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（９ｍｇ、３５μｍｏｌ）と混合し、８０℃に１時間加熱した。消失による判断どおり完了すると、反応物を室温に冷ました。１Ｎ  ＨＣｌを添加し（２ｍＬ）、反応物を７０℃に一晩加熱した。反応物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーにより精製して（ＨＰＬＣ分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）、６−（２−アミノエチル）−９−クロロベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（３−１０）を白い固体（ＴＦＡ塩）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ），ｄｄ，Ｊ＝７．７，６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＭｅＯＨピークにより歪む）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７３．５実測値、２７３．０計算値。
【０２３８】
【化４６】
2009500418.tif 000054
【０２３９】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−２）
Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−７、０．１０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（０．２４６ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１６２ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）を２５℃で３０分間攪拌し、次いでエチレンジアミン（０．１２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１時間攪拌した。１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）を及び水（１００ｍＬ）を添加し、次いで有機層を水層から分離した。有機層を水（２×１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いでろ過し、茶色の溶媒に濃縮した。その後、粗製混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製し（ＨＰＬＣ分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）、Ｎ−（２−アミノエチル）−９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−１）を白い固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ）．１０．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３６０．５実測値、３６０．０計算値。
【０２４０】
Ｎ−（２−アミノエチル）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキサミド（４−２）
２−９と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１０．４２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３４６．５実測値、３４６．０計算値。
【０２４１】
表３に示す化合物を反応スキーム及びスキーム４に従って合成した。必要に応じて、列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２４２】
【表３】
2009500418.tif 000055
2009500418.tif 000056
2009500418.tif 000057
2009500418.tif 000058
【０２４３】
【化４７】
2009500418.tif 000059
【０２４４】
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１１）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（５−１）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボニトリル（２−４、１．６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を１：１ＥｔＯＨ／４Ｎ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）中で懸濁し、８０℃に４８時間加熱した。完了すると、反応物を濃縮してＥｔＯＨを除去し、次いで氷浴中に入れ、濃ＨＣｌを添加することによりｐＨ＝７に中和し、所望の生成物を目に見えるほどに沈殿した。水を添加することにより反応物容量が二倍になり、氷浴で冷却した後、ろ過した。ろ過した固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させ、９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（５−１）をオフホワイトの固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０２．４実測値、３０１．９計算値。
【０２４５】
メチル９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（５−２）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボン酸（５−１、１．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を飽和メタノール性ＨＣｌ中で懸濁し、５５℃に４８時間加熱した。反応物を濃縮し、メチル９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（５−２）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１６．５実測値、３１６．０計算値。
【０２４６】
（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（５−３）
メチル９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（５−２、０．４ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を無水の１：１Ｅｔ２Ｏ／トルエン（１０ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液（１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を０℃で１時間攪拌した。完了すると、反応物をＨ２Ｏ（１００μＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）及び再度Ｈ２Ｏ（３００μＬ）の添加で反応停止した。細かい白色の水酸化アルミニウムを反応物から沈殿し、トルエン及びＥｔＯＡｃを使用し、セライトを通してろ過した。混合した洗浄液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（５−３）を黄色の固体として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８８．４実測値、２８８．０計算値。
【０２４７】
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（５−４）
（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（５−３、０．３６ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（０．８０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）の添加により反応停止した。アルデヒドをＣＨ２Ｃｌ２中で抽出し、ＮｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（５−４）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），１０．０５（ｓ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８６．４実測値、２８６．０計算値。
【０２４８】
（２Ｅ／Ｚ）−５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（５−５）
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（５−４、０．３５ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．１００ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３７ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びジエチルシアノホスホナート（０．４３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ中で混合し、２時間攪拌した。生成物を反応混合物から沈殿し、ろ過して、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空乾燥させ、（２Ｅ／Ｚ）−５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（５−５）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）Ｅ異性体及びＺ異性体の混合δ１０．０５及び１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．２０及び９．１８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１及び８．６９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｅ異性体），８．２２−７．９０（ｍ，４Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，０．５Ｈ，Ｅ異性体），６．１５（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０９．５実測値、３０９．０計算値。
【０２４９】
５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−６）
（２Ｅ／Ｚ）−５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アクリロニトリル（５−５、０．４０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を３：１ピリジン／ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）中で溶解し、ＮａＢＨ４（０．０８３ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を８５℃に１時間加熱し、反応物が均質になるのを観察した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−６）を得た。粗製物質が高純度（９０％）であるため、精製を再度必要としなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９８（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１１．５実測値、３１１．０計算値。
【０２５０】
５−（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−７）
５−（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−６、０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２中で溶解し、５−ブロモペロキシ安息香酸（純度７０％、０．１９ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２５℃で２時間攪拌し、完了した。完了すると、反応混合物をエーテルで希釈し、生成物を黄色の固体として砕いた。固体をろ過し、エーテルで洗浄して、５−（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−７）を白い固体として得た。精製を行わずに、粗製物質を後の転位へと持ち込んだ。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１，７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２７．５実測値、３２７．０計算値。
【０２５１】
５−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−８）
５−（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−７、０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を無水酢酸（２ｍＬ）中で溶解し、１４０℃に２時間加熱した。反応物を回転蒸発乾固し、次いで１：１ＭｅＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ中で再溶解した。生じた溶液を２５℃で１時間攪拌し、酢酸を加水分解した。１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応物を中和し、次いで、水（１０ｍＬ）を添加して、所望のピリドンを沈殿した。均質の混合物を０℃に冷却し、ろ過した。生じた固体をＥｔ２Ｏで十分に洗浄し、水を除去して、次いで、真空下で乾燥させ、５−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−８）を茶色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３２７．５実測値、３２７．０計算値。
【０２５２】
６−（５−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−９）
５−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（５−８、８ｍｇ、２８μｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解し、０℃に冷却して、１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中、１４０μＬ、１４０μｍｏｌ）で処理した。反応物を室温に温め、完了を確認した。反応物をＨ２Ｏ（１００μＬ）、４Ｎ  ＮａＯＨ（１００μＬ）及び再度Ｈ２Ｏ（３００μＬ）の添加で反応停止した。細かい白色の水酸化アルミニウムを反応物から沈殿して、ＥｔＯＡｃを使用し、セライトを通してろ過した。混合した洗浄液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した、逆相クロマトグラフィーにおいて（ＨＰＬＣ半分取ＹＨＣ  Ｃ−８カラム、０．１％ＴＦＡを用いた５〜９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配）、６−（５−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−９）を白い固体（ＴＦＡ塩）として生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．４４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３３３．５実測値、３３３．０計算値。
【０２５３】
３−［１−オキソ−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（５−１０）
２−９にあるとおり合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１４．７実測値、３１４．１計算値。
【０２５４】
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（５−１１）
３−９にあるとおり合成した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１４．７実測値、３１４．１計算値。
【０２５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１１．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１８．７実測値、３１８．２計算値。
【０２５６】
表４に示す化合物を反応スキーム及びスキーム５に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０２５７】
【表４】
2009500418.tif 000060
2009500418.tif 000061
2009500418.tif 000062
【０２５８】
【化４８】
2009500418.tif 000063
【０２５９】
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−６）
（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メタノール（６−１）
５−７と同様の方法；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０３．９実測値、３０４．０計算値。
【０２６０】
９−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−２）
５−８と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．４７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０３．９実測値、３０４．０計算値。
【０２６１】
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メチルメタンスルホナート（６−３）
９−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−２、２．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で０℃にて懸濁し、Ｎ２下において攪拌した。懸濁液をＥｔ３Ｎ（１．３７ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理し、続いてメタンスルホニルクロリド（０．６２０ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）で処理して、反応物を１時間攪拌した。次いで、反応物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ろ過して、固体生成物６−３を収集した。ろ液をＮＨ４Ｃｌ（水性）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、更に６−３を取得した。物質を混合し、続行するのに十分な純度であることを確認した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），１０．５（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３８１．８実測値、３８２．０計算値。
【０２６２】
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル（６−４）
シアン化ナトリウム（６．４１ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を１０％Ｈ２Ｏ／ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中で溶解し、溶解が完了するまで攪拌した。（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メチルメタンスルホナート（６−３、２．５０ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）中で溶解し、反応物へ滴下した。溶液を２５℃で４時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳによる判断どおり完了すると、Ｈ２Ｏ（６００ｍＬ）を添加し、反応物を５℃に冷却して、生成物を沈殿した。固体生成物６−４をろ過し、精製を行わずして続行するのに十分な純度で単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１２．９実測値、３１３．０計算値。
【０２６３】
６−（２−アミノエチル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−５）
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル（６−４、１．８０ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）中で懸濁し、ＢＨ３−ＴＨＦで処理した。懸濁液を７５℃に３時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによる判断どおり完了すると、反応物を室温に冷まし、ＭｅＯＨ（２８．７ｍＬ）内におけるＥｔ２Ｏ（２８．７ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）中の１Ｎ  ＨＣｌの混合物をゆっくりと添加した。次いで、反応物を１時間還流した後、濃縮し、トリメチルボラートを除去した。完全乾燥後、残りの固体を収集し、６−５のＨＣｌ塩を得た。純度に応じて、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し得る（改質剤として０．１％ＴＦＡを伴い２５分間の５〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１５．９実測値、３１６．０計算値。
【０２６４】
６−（２−アミノエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（６−６）
２−９と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ９．０３（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３０５．１実測値、３０５．１計算値。
【０２６５】
表５に示す化合物を反応スキーム及びスキーム６に従って合成した。必要に応じて、列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２６６】
【表５】
2009500418.tif 000064
【０２６７】
【化４９】
2009500418.tif 000065
【０２６８】
９−（モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェナントレン−４（３Ｈ）−オン（７−２）
９−ブロモ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（７−１）
２−９と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３７２．８実測値、３７３．１計算値。
【０２６９】
９−（モルホリン−４−イルメチル）−６−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フェナントレン−４（３Ｈ）−オン（７−２）
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の９−ブロモ−６−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０２２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（０．００４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル］モルホリン（０．０２７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．１２ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（０．００６ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、次いで、１２０℃で１５分間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷まし、その後、固体をろ別して、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製を行い（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１０分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（７−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．６９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．４７−３．３２（ｍ，１６Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４７０．０実測値、４７０．２計算値。
【０２７０】
表６で示す化合物を反応スキーム及びスキーム７に従って合成した。列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２７１】
【表６】
2009500418.tif 000066
2009500418.tif 000067
2009500418.tif 000068
2009500418.tif 000069
2009500418.tif 000070
2009500418.tif 000071
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2009500418.tif 000073
2009500418.tif 000074
【０２７２】
【化５０】
2009500418.tif 000075
【０２７３】
６−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−１）
１−７と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９７．０実測値、３９７．１計算値。
【０２７４】
６−（３−アミノプロピル）−４−（３−クロロフェニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（８−２）
１−８と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２９．１実測値、４２９．１計算値。
【０２７５】
表７で示す化合物を反応スキーム及びスキーム８に従って合成した。列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２７６】
【表７】
2009500418.tif 000076
2009500418.tif 000077
2009500418.tif 000078
2009500418.tif 000079
2009500418.tif 000080
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2009500418.tif 000085
2009500418.tif 000086
【０２７７】
【化５１】
2009500418.tif 000087
【０２７８】
メチル９−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−１）
２−９と同様の方法であるが、１３０℃にて。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３５８．１実測値、３５８．１計算値。
【０２７９】
メチル９−（３−｛［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ］メチル｝フェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（９−２）
ジクロロエタン（２ｍＬ）中のメチル９−（３−ホルミルフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（０．０３０ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．０２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡ）３（０．０５３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物をＣＨＣｌ３及び水間で分配した。相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、その後、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製を行い（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１０分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（９−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｍ，６Ｈ），２．９２（ｍ，７Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４５８．１実測値、４５８．２計算値。
【０２８０】
表８で示す化合物を反応スキーム及びスキーム９に従って合成した。列挙される化合物をそれらのＴＦＡ塩として単離した。
【０２８１】
【表８】
2009500418.tif 000088
【０２８２】
【化５２】
2009500418.tif 000089
【０２８３】
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（１０−１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６−（３−アミノプロピル）−９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０８０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．０４９ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（０．０２５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＮ２でパージし、次いで、１２０℃で１時間マイクロ波加熱した。反応混合物を室温に冷まし、その後、固体をろ別して、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製を行い（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの２５分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（１０−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．４８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２７８．２実測値、２７８．１計算値。
【０２８４】
６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボキサミド（１０−２）
ＥｔＯＨ／１Ｎ  ＮａＯＨ（３ｍＬ／３ｍＬ）中の６−（３−アミノプロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−９−カルボニトリル（０．０４２ｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次いで、固体をろ別して、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製を行い（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの２５分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（１０−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．６７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９６．２実測値、２９６．１計算値。
【０２８５】
表９で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１０に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０２８６】
【表９】
2009500418.tif 000090
【０２８７】
【化５３】
2009500418.tif 000091
【０２８８】
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）酢酸（１−１１）
２−６と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３３１．９実測値、３３２．０計算値。
【０２８９】
９−ブロモ−６−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−２）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）酢酸（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＢＨ３（１．５１ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を１時間加熱還流した。反応混合物を０℃に冷却し、続いて、ガスが更に発生しなくなるまで水を入れ、さらに１５分間攪拌した。その後、３Ｎ  ＮａＯＨを添加し、更に１０分間攪拌して、次いで、ｐＨを５に調節し、更に水を添加して、固体を沈殿した。固体をろ別し、エーテルで洗浄して、続いて、個体をＤＭＳＯ中で再溶解し、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製を行い（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１０分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（１１−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．４４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１７．９実測値、３１８．０計算値。
【０２９０】
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）エチルメタンスルホナート（１１−３）
６−３と同様の方法。
【０２９１】
９−ブロモ−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１１−４）
７−２と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．２１（ｍ，１２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３８６．９実測値、３８７．１計算値。
【０２９２】
表１０で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１１に従って合成した。１１−５を除き、列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０２９３】
【表１０】
2009500418.tif 000092
2009500418.tif 000093
2009500418.tif 000094
2009500418.tif 000095
【０２９４】
【化５４】
2009500418.tif 000096
【０２９５】
（２Ｚ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−ピリジン−４−イルプロプ−２−エンニトリル（１２−３）
２−３と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８４．９実測値、２８５．０計算値。
【０２９６】
９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−５−カルボニトリル（１２−４）
２−４と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２８２．９実測値、２８３．０計算値。
【０２９７】
表１１で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１２に従って合成した。１２−５及び１２−８を除き、列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０２９８】
【表１１】
2009500418.tif 000097
2009500418.tif 000098
【０２９９】
【化５５】
2009500418.tif 000099
【０３００】
３−［９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（１３−１）
Ｎ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）中の３−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）プロパンニトリル（０．０８４ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（０．０４２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０４２ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（０．０１２ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を２００℃で２時間マイクロ波加熱した。次いで、固体をろ別し、ろ液を逆相ＨＰＬＣにより精製した（１９分で５〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純粋な画分を混合し、濃縮して、表題化合物（１３−１）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１５．２実測値、３１５．１計算値。
【０３０１】
６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１３−２）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３−［９−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル］プロパンニトリル（０．０４０ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、続いてＣｏＣｌ２（０．０３３ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０４８ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）を用い、その後、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を再冷却し、同量の試薬を反応混合物中に添加して、更に３０分間攪拌した。１／１ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中のＭｅＯＨ及び５％ＴＦＡを反応混合物中に添加し、次いで、固体をろ別して、逆相ＨＰＬＣにより精製した（１９分で５〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）。純粋な画分を混合し、濃縮して、表題化合物（１３−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．５９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３１９．２実測値、３１９．２計算値。
【０３０２】
表１２で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１３に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３０３】
【表１２】
2009500418.tif 000100
【０３０４】
【化５６】
2009500418.tif 000101
【０３０５】
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−７）
（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）メチルメタンスルホナート（１４−１）
６−３と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３６５．８実測値、３６６．０計算値。
【０３０６】
（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル（１４−２）
６−４と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）２９６．９実測値、２９７．０計算値。
【０３０７】
（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（１４−３）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）アセトニトリル（０．５ｇ、１．６８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で冷却し、続いてＬｉＨＭＤＳ（３．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．０ｍｍｏｌ）を用い、−７８℃で４５分間攪拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド（１．６０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、シリンジを通して、アニオン混合物をＮ−フルオロジベンゼンスルホンアミド混合物中へ−７８℃にて１５分間でゆっくりと添加した。−７８℃で更に２０分間攪拌し、Ｈ２Ｏ及び酢酸エチルにより反応停止した。反応混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液及び酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）間で分配した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し（まずヘキサンで、２０％ＥｔＯＡｃへ勾配）、（９−ブロモベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（１４−３）を表題化合物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３３２．８実測値、３３３．０計算値。
【０３０８】
（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（１４−４）
２−５と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３４８．８実測値、３４９．０計算値。
【０３０９】
（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（１４−５）
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の（９−ブロモ−２−オキシドベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）（ジフルオロ）アセトニトリル（０．２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．６０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を室温で一晩攪拌し、更にＴＦＡＡ（０．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を添加して、もう４時間攪拌した。水を添加して生成物を砕き、更に３０分間攪拌した。固体をろ別し、表題化合物（１４−５）としてエーテルで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３４８．９実測値、３４９．０計算値。
【０３１０】
２−（９−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−イル）−２，２−ジフルオロエタンアミニウムクロリド（１４−６）
６−５と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３５２．９実測値、３５３．０計算値。
【０３１１】
６−（２−アミノ−１，１−ジフルオロエチル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１４−７）
２−９と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３４０．９実測値、３４１．１計算値。
【０３１２】
表１３で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１４に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３１３】
【表１３】
2009500418.tif 000102
2009500418.tif 000103
【０３１４】
【化５７】
2009500418.tif 000104
【０３１５】
６−｛３−［（４−フルオロベンジル）アミノ］プロピル｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１５−１）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−（３−アミノプロピル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（０．０４８ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンズアルデヒド（０．０１３ｇ、１０６ｍｍｏｌ）及びＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ装填の樹脂（Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ２６４ｍｍｏｌと同等）を室温で一晩攪拌した。固体をろ別し、ろ液を分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製し（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１０分間勾配で５〜９５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（１５−１）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１及び９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）４２７．２実測値、４２７．２計算値。
【０３１６】
表１４で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１５に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３１７】
【表１４】
2009500418.tif 000105
2009500418.tif 000106
2009500418.tif 000107
2009500418.tif 000108
【０３１８】
【化５８】
2009500418.tif 000109
【０３１９】
６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−２）
９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（１６−１）
５−４と同様の方法。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）３９９．０実測値、３９９．２計算値。
【０３２０】
６−（１−ヒドロキシエチル）−９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］ベンゾ［ｈ］イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１６−２）
０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボアルデヒド（１６−１、５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＭｅＭｇＢｒ（９２μＬ、０．２７６ｍｍｏｌ、３Ｍ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和）を反応混合物へ添加し、続いて酢酸エチルを添加して、有機層を分離し、塩水で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、その後、分取ＲＰ−１８ＨＰＬＣ精製により精製し（アセトニトリル：Ｈ２Ｏの１０分間勾配で５〜４５％：０．１％トリフルオロ酢酸）、表題化合物（１６−２）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．６３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−７．８９（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．０６−３．３１（ｍ，８Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）４１５．０実測値、４１５．２計算値。
【０３２１】
表１５で示す化合物を反応スキーム及びスキーム１６に従って合成した。列挙される化合物をＴＦＡ塩として単離した。
【０３２２】
【表１５】
2009500418.tif 000110
【０３２３】
【化５９】
2009500418.tif 000111
【０３２４】
メチル９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−５）
メチル９−クロロ−８−（ジブロモメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−１）
四塩化炭素（２５ｍＬ）中のメチル９−クロロ−８−メチルベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（２−４９、５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６２３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び触媒性アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（２８．７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液を還流で４０分間攪拌した。約４０％の出発物質の変換を観察した。変換を完了するにあたり、３０分ごとに、ＮＢＳ（１５７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．５当量）を後に三度添加する必要があった。反応混合物を真空濃縮し、表題化合物のメチル９−クロロ−８−（ジブロモメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−１）をオレンジ−褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．２６（ｂｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１０Ｂｒ２ＣＩＮＯ２（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値４４４．５、実測値４４３．８。
【０３２５】
メチル９−クロロ−８−ホルミルベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−２）
ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中のメチル９−クロロ−８−（ジブロモメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−１、３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を７時間加熱還流した。変換を完了したので、オレンジ色の溶液を２３℃に冷まし、逆相ＨＰＬＣで精製した（０．１％ＴＦＡが存在するアセトニトリル／水の勾配）。精製により、メチル９−クロロ−８−ホルミルベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−２）を黄褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｂｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｂｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｂｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１０ＣＩＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３００．０、実測値３００．０。
【０３２６】
メチル９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−３）
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル９−クロロ−８−ホルミルベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−２、７．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌した溶液へ、ホウ化水素ナトリウム（２．６５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。ガスの発生が落ち着いた後、濁ったオレンジ色の反応混合物を２３℃で３０分間攪拌した。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）間で分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、表題生成物のメチル９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−３）を黄色の固体−油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．２５（ｂｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２ＣＩＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３０２．０、実測値３０２．０。
【０３２７】
メチル９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート２−オキシド（１７−４）
２−５と同様の方法。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２ＣＩＮＯ３（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３１８．１、実測値３１８．０。
【０３２８】
メチル９−クロロ−８−（ヒドロキシメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｈ］イソキノリン−６−カルボキシラート（１７−５）
２−６と同様の方法。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳｍ／ｚ：Ｃ１６Ｈ１２ＣＩＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）に対する計算値３１８．０、実測値３１８．０。
【０３２９】
実施例１−８
本発明の様々な特徴及び利点をさらに記すために、以下に、実施例が記載されている。本実施例は、本発明を実施するための有用な方法についても記載している。これらの実施例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。
【実施例１】
【０３３０】
リアルタイムＰＣＲを用いたＣＨＫ１ｓｖ１の同定
化合物阻害特性の測定を容易にするために、ＣＨＫ１をコードするエキソン領域の「正常な」スプライシングバリアントを同定することが望ましい。特に、ＣＨＫ１のＣ末端制御ドメインの喪失をもたらす天然に存在するスプライシングバリアントを探索した。Ｃ末端の欠失は、ＣＨＫ１に、より大きなキナーゼ活性を付与する（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００，  Ｃｅｌｌ  １００：６８１−６９２；Ｋａｔｓｕｒａｇｉ  ａｎｄ  Ｓａｇａｔａ，  ２００４，  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．  １５：１６８０−１６８９）。エキソン２−８は触媒性キナーゼドメインをコードし、エキソン９はリンカー領域をコードする。ＳＱ及びＣ末端制御ドメインは、エキソン１０から１３の中に存在する（Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  ２７７：１４９７−１５０１；Ｋａｔｓｕｒａｇｉ  ａｎｄ  Ｓａｇａｔａ，  ２００４，  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．１５：１６８０−１６８９）。ヒトＣＨＫ１ｍＲＮＡの新規スプライスバリアントの存在を同定及び確認するために、リアルタイムＰＣＲ実験及びＲＴ−ＰＣＲが使用されてきた。ＣＨＫ１阻害ドメインのＣ末端切断をコードする天然に存在するスプライスバリアントが、化合物阻害特性の測定のために使用されるＣＨＫ１キナーゼアッセイで使用するために、同定され、クローニングされ、発現され、及び精製された。
【０３３１】
ＲＴ−ＰＣＲ
ＲＴ−ＰＣＲに基づくアッセイを用いて、ヒト精巣から抽出されたＲＮＡに対して、エキソン８から１１に対応する領域中のＣＨＫ１ｍＲＮＡの構造を決定した。ヒト精巣から単離された全ＲＮＡは、ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  （Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）から取得した。ＣＨＫ１中の基準エキソンコード配列（ＮＭ＿００１２７４）のエキソン８及びエキソン１１中の配列に対して相補的なＲＴ−ＰＣＲプライマーを選択した。ＣＨＫ１ｍＲＮＡのヌクレオチド配列に基づいて、ＣＨＫ１エキソン８及びエキソン１１プライマーセット（以降、ＣＨＫ１８−１１プライマーセットという。）は、「基準」ＣＨＫ１ｍＲＮＡ領域に相当する４７８塩基対アンプリコンを増幅すると予測された。ＣＨＫ１８−１１プライマーセットは、エキソン９からエキソン１１への選択的スプライシングを有する転写物中の３００塩基対のアンプリコンを増幅すると予測された。ＣＨＫ１エキソン８フォワードプライマーは、配列：５’ＡＴＣＡＧＣＡＡＧＡＡＴＴＡＣＣＡＴＴＣＣＡＧＡＣＡＴＣ３’（配列番号１）を有し、ＣＨＫ１エキソン１１リバースプライマーは、配列：５’ＣＡＴＡＣＡＡＣＴＴＴＴＣＴＴＣＣＡＴＴＧＡＴＡＧＣＣＣ３’（配列番号２）を有する。
【０３３２】
以下のサイクル条件を使用し、Ｑｉａｇｅｎ，  Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ，  ＣＡ）、Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ  ＲＴ−ＰＣＲキットを用いて、ヒト精巣から得た全ＲＮＡを、一段階の逆転写ＰＣＲ増幅プロトコールに供した。
１）５０℃３０分間；
２）９５℃１５分間；
３）３５サイクル
９４℃３０秒間；
６３．５℃４０秒間；
７２℃５０秒間；次いで、
７２℃１０分間。
【０３３３】
ＲＴ−ＰＣＲ増幅産物（アンプリコン）を、２％アガロースゲル上でサイズ分画した。２５０から３５０塩基対のアンプリコンに相当する選択された断片を、ゲルから手で抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて精製した。精製されたアンプリコン断片は、ＣＨＫ１８−１１プライマーセットで再増幅し、アガロースゲル上でこれらのアンプリコンをサイズ分画した。２５０から３５０塩基対のアンプリコンに相当する断片を、ゲルから手で抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて精製した。ＣＨＫ１８−１１プライマーセットを用いて、精製されたアンプリコン断片を、もう一度再増幅した。２５０から３５０塩基対のアンプリコンのアガロースゲル上でのサイズ分画及び手動抽出後、ＴＯＰＯＴＡクローニングキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）に添付の試薬及び指示書を用いて、精製されたアンプリコン断片（Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ）をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎｐＣＲ２．１ベクター中にクローニングした。次いで、４００コロニー／プレートのプール中、１５プレート上に、計６６００のクローンを播種した。各プレートから得られたプールされた４４０コロニーからＤＮＡを抽出し、リアルタイムＰＣＲに対するテンプレートとして使用した。
【０３３４】
リアルタイムＰＣＲ／ＴＡＯｍａｎ
ＣＨＫ１基準タンパク質（ＮＰ＿００１２６５）に対する選択的にスプライシングされたイソフォームの存在を測定するために、リアルタイムＰＣＲアッセイを使用した。
【０３３５】
ＣＨＫ１ｓｖ１イソフォームを検出するために使用したＴＡＱｍａｎプライマー及びプローブを設計し、プレセット混合物として合成した（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）。ＣＨＫ１基準形態（配列番号３、４及び５）及びＣＨＫ１ｓｖ１イソフォーム（配列番号６、７及び８）を検出するために使用されたＴＡＱｍａｎプライマー及びプライマーの配列が配列１に示されている。スプライスジャンクション特異的プローブの５’末端を６０ＦＡＭ蛍光色素（ＦＡＭ）で標識し、３’末端を非蛍光消光物質（ＮＦＱ）で標識した。ＴａｑＭａｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）を用いて、ヒト精巣ｃＤＮＡに対してリアルタイムＰＣＲを行った。ＴＡＱｍａｎ反応は、以下のものを含有した。
【０３３６】
【表１６】
2009500418.tif 000112
【０３３７】
【表１７】
2009500418.tif 000113
【０３３８】
ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ  ７９００ＨＴ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ  （Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）上で、ＴＡＱｍａｎ反応を行った。サーモサイクリング条件は、５０℃２分間、９５℃１０分間並びに９５℃１５秒間及び６０℃１分間の４０サイクルであった。蛍光発光のデータ解析は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ＳＤＳ）（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）によって行った。
【０３３９】
ＴＡＱｍａｎアッセイの結果は、１５個のプレートのうち１３個から得た、プールされたＤＮＡが、選択的なエキソン９からエキソン１１へのスプライスジャンクションに相当するクローンを有するように見受けられることを示した。細菌の宿主細胞を形質転換するために、これらの陽性プール（４４０コロニーに相当する。）の１つから得たＤＮＡを使用した。５５コロニー／プレートのプール中、計１２プレート上に、クローンを播種した。１２の各プレート上のコロニーを再度プールし、ＴＡＱｍａｎアッセイに対して使用した。１２個のプレートのうち１個から得た、プールされたＤＮＡは、選択的なエキソン９からエキソン１１へのスプライスジャンクションに相当するクローンを有するように見受けられた。ＴＡＱｍａｎアッセイを用いて、この陽性プレート上の５５個のコロニーを個別にスクリーニングし、１つのクローンが選択的なエキソン９からエキソン１１へのスプライスジャンクションを有することが明らかとなった。次いで、ＣＨＫ１エキソン８フォワードプライマー（配列番号１）及び配列５’ＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＣＧ  ３’（配列番号９）を有する異なるエキソン１１リバースプライマーを用いて、各末端からこの陽性クローンの配列を決定した。
【０３４０】
クローンの配列分析によって、クローンの配列が、ＣＨＫ１ヘテロ核ＲＮＡのエキソン９の、エキソン１１への選択的スプライシング（すなわち、エキソン１０のコード配列が完全に存在しない。）に対して予測された配列と一致することが明らかとなった。
【実施例２】
【０３４１】
ＣＨＫ１ｓｖ１のクローニング
リアルタイムＰＣＲ、ＲＴ−ＰＣＲ及び配列決定データは、正常なＣＨＫ１基準ｍＲＮＡ配列の他に、ＣＨＫ１タンパク質をコードするＮＭ＿００１２７４、ＮＰ＿００１２６５（ＣＨＫ１ｍＲＮＡの新規スプライスバリアント形態）も、精巣組織及びＭＯＬＴ−４及びＤａｕｄｉ細胞株中に存在することを示す。
【０３４２】
酵母中での組換えによって媒介されたプラスミドの構築を用いて、実施例１において同定されたＣＨＫ１ｓｖ１スプライスバリアントを含むヌクレオチド配列を有するクローンを単離した。２つのプライマー対のセットを使用して、ＣＨＫ１ｓｖ１のｍＲＲＮＡコード配列全体を増幅及びクローニングした。ＣＨＫ１ｓｖ１の場合には、リアルタイム定量的ＰＣＲ分析によって、このスプライスバリアント形態の転写物が極めて低レベルで存在することが示された。ＣＨＫ１ｓｖ１をクローニングするために、所望のエキソン９からエキソン１１へのスプライスジャンクションを作製するように設計された８０塩基対のリンカーを用いた、酵母中でのさらなる組換え工程によって、基準ＣＨＫ１（ＮＭ＿００１２７４）のコード配列を含有するクローンを変化させた。
【０３４３】
ＣＨＫ１ｓｖ１に対応する完全長クローンを単離するために、５’「フォワード」プライマー及び３’「リバース」プライマーを設計した。５’ＴＴＡＣＴＧＧＣＴＴＡＴＣＧＡＡＡＴＴＡＡＴＡＣＧＡＣＴＣＡＣＴＡＴＡＧＧＧＡＧＧＡＧＴＣＡＴＧＧＣＡＧＴＧＣＣＣＴＴＴＧＴ３’（配列番号１０）のヌクレオチド配列を有し、及びＣＨＫ１ｍＲＮＡのエキソン２に対して相補的な配列（ＮＭ＿００１２７４）を有するように、５’「フォワード」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーを設計した。５’ＴＡＧＡＡＧＧＣＡＣＡＧＴＣＧＡＧＧＣＴＧＡＴＣＡＧＣＧＧＧＴＴＴＡＡＡＣＴＣＡＴＧＣＡＴＣＣＡＡＴＴＴＧＧＴＡＡＡＧＡＡＴＣＧ３’（配列番号１１）のヌクレオチド配列を有し、及びＣＨＫ１ｍＲＮＡのエキソン１１に対して相補的な配列（ＮＭ＿００１２７４）を有するように、３’「リバース」ＣＨＫ１ｓｖ１プライマーを設計した。プライマー配列の５’末端に位置する斜字体で記された４０ヌクレオチドは、ＰＣＲアンプリコン中に取り込まれ、続いて行われる酵母中でのプラスミド組換え現象を促進する「尾部」である。これらのＣＨＫ１ｓｖ１「フォワード」及び「リバース」プライマーは、基準ＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１２７４）のコード配列を増幅するものと予測され、次いで、ＣＨＫ１ｓｖ１特異的配列を作製するために、その後の組換えクローニング工程において使用された。
【０３４４】
ＲＴ−ＰＣＲ
逆転写（ＲＴ）及びポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）の組み合わせを用いて、ＣＨＫ１ｓｖ１ｃＤＮＡ配列をクローニングした。より具体的には、ＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩ製造業者の指示書に従って、ＳｕｐｅｒｓｃｒｉｐｔＩＩ（Ｇｉｂｃｏ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）及びオリゴｄ（Ｔ）プライマー（ＲＥＳＧＥＮ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ，  ＡＬ）を用いて、ＭＯＬＴ−４細胞株ｍＲＮＡ約２５ｎｇ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）を逆転写した。ＰＣＲのために、完了したＲＴ反応１μＬを、水４０μ、１０×緩衝液５μＬ、ｄＮＴＰ１μＬ及びＣｌｏｎｔｅｃｈ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，ＣＡ）Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ２  ＰＣＲキット由来の酵素１μＬに添加した。ＣＨＫ１ｓｖ１に対するＣＨＫ１ｓｖ１「フォワード」及び「リバース」プライマー（配列番号１０、１１）を用いて、Ｇｅｎｅ  Ａｍｐ  ＰＣＲ  Ｓｙｓｔｅｍ  ９７００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ，  ＣＡ）中でＰＣＲを行った。１分の最初の９４℃変性後、９４℃で３０秒の変性に続いて、６３．５℃での４０秒のアニーリング及び７２℃での５０秒の合成を用いて、増幅の３５サイクルを行った。ＰＣＲの３５サイクルに続いて、７２℃での１０分の伸長を行った。次いで、５０μＬの反応を４℃まで冷却した。０．３μｇ／ｍＬの臭化エチジウム（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈ，  Ｆａｉｒ  Ｌａｗｎ，  ＮＪ）で染色された１％アガロースＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ）ゲル上に、得られた反応産物１０μＬを走行させた。ＣＨＫ１ｍＲＮＡ（約１２４３塩基対の産物）の場合に、ＰＣＲが予測されたサイズの産物を与えるかどうかを決定するために、ゲル中の核酸バンドを可視化し、ＵＶ光ボックス上で写真撮影した。キットに添付されているＱＩＡｑｕｉｋ  ＰＣＲ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌに従い、ＱＩＡｑｕｉｋ  Ｇｅｌ  ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔ  （Ｑｉａｇｅｎ，  Ｖａｌｅｎｃｉａ，  ＣＡ）を用いて、ＭＯＬＴ−４細胞から得られる５０μＬのＰＣＲ反応の残りを精製した。中度の加熱で、約３０分間、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｓｙｓｔｅｍ  ４００（Ｓａｖａｎｔから入手）に取り付けられたＳｐｅｅｄ  Ｖａｃ  Ｐｌｕｓ（ＳＣ１１０Ａ、Ｓａｖａｎｔ、Ｈｏｌｂｒｏｏｋ、ＮＹから入手）中で乾燥させることによって、約６μＬになるまで、精製プロトコールから得られた産物約５０μＬを濃縮した。
【０３４５】
ＣＨＫ１ｓｙ１完全長クローンのクローニング及び構築並びに酵母形質転換
Ｒａｙｍｏｎｄら（２００２，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１２：１９０−１９７）によって以前に記載されたものと同様の、シクロヘキシミドをベースとする対抗選択スキームを用いて、酵母中での相同的組換えクローニングによる完全長ＣＨＫ１ｓｖ１クローンの構築を行った。
【０３４６】
ＣＨＫ１ｓｖ１フォワード及びリバース「尾部」が付された、上述のプライマー及び発現ベクターを用いて作製された１２４３塩基対ＣＨＫ１アンプリコン間の相同的組換えによる完全長のＣＨＫ１ｓｖ１完全長クローンの構築を、酵母中へのこれらの片の同時形質転換によって行った。８０塩基対のオリゴヌクレオチドリンカーを有するその後の組換え工程は、ＣＨＫ１ｓｖ１エキソン９からエキソン１１へのスプライスジャンクションを作出した。以下のパラグラフに記載されている全ての酵母形質転換工程は、電気穿孔によって行われた（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１２：１９０−１９７）。
【０３４７】
１２４３塩基対のＣＨＫ１精製されたアンプリコン１μｇを、酵母株ＣＭＹ１−５（Ｍａｔα，ＵＲＡ３Δ，ＣＹＨ２Ｒ）１００μＬの同時形質転換によって、ＳｒｆＩ消化されたｐＣＭＲ１１の１００ｎｇ中に直接クローニングした。１μｇ／ｍＬシクロヘキシミド（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＵｒａ−欠失培地プレート上で、Ｕｒａ＋、シクロヘキシミド耐性コロニーを選択した。標準的な酵母培地を使用した（Ｓｈｅｒｍａｎ，  １９９１，  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９４：３−２１）。ＣＨＫ１クローンを含有する酵母細胞培養物から得た全ＤＮＡを使用して、Ｅ．コリをクロラムフェニコール（Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）耐性へと形質転換し、「Ｈｏｆｆｍａｎ  ａｎｄ  Ｗｉｎｓｔｏｎ（１９８７  Ｇｅｎｅ  ５７：２６７−７２）」に記載されているように、組換えプラスミドの大量を調製した。２×ＬＢ培地２ｍＬ中に、プレートからコロニーを移した。これらの液体培養物を、３７℃で一晩温置した。Ｑｉａｇｅｎ  （Ｖａｌｅｎｃｉａ，  ＣＡ）Ｑｉａｑｕｉｋ  Ｓｐｉｎ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐキットを用いて、これらの培養物からプラスミドＤＮＡを抽出した。
【０３４８】
【表１８】
2009500418.tif 000114
【０３４９】
ＣＨＫ１ｓｖ１クローンを構築するために、エキソン９からエキソン１１の選択的スプライシングの領域を包含する表３（配列番号１２、１３）中に示された８０塩基対のリンカー１μｇ及びＢａｍＨＩ消化されたＣＨＫ／ｐＣＭＲ１１クローン１００ｎｇを使用して、シクロヘキシミド感受性酵母株１００μＬを同時形質転換した。リンカーとＣＨＫ１／ｐＣＭＲ１１クローン間の重複するＤＮＡは、多くの酵母形質転換体が、正しく構築された構築物を有することを示す。その後のＥ．コリの調製及び形質転換のために、Ｕｒａ＋、シクロヘキシミド耐性コロニーを選択した。ＣＨＫ１ｓｖ１クローン中のエキソン９からエキソン１１への選択的スプライシングの存在を確認するための制限消化によって、Ｅ．コリから抽出されたプラスミドＤＮＡを分析した。正体を確認するために、８つのＣＨＫ１ｓｖ１クローンの配列を決定し、適切な配列を有するクローンを、多重系でのタンパク質発現のために使用した。
【０３５０】
【表１９】
2009500418.tif 000115
【０３５１】
ＣＨＫ１ｓｙ１ポリヌクレオチドの要約
ＣＨＫ１ｓｖ１ｍＲＮＡ（配列番号１４）のポリヌクレオチドコード配列は、基準ＣＨＫ１タンパク質（ＮＰ＿００１２６５）と類似するが、基準ＣＨＫ１ｍＲＮＡ（ＮＭ＿００１２７４）の完全長コード配列のエキソン１０に対応する１７８塩基対領域によってコードされるアミノ酸を欠如するＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質（配列番号１５）をコードするオープンリーディングフレームを含有する。１７８塩基対領域の欠失は、基準ＣＨＫ１タンパク質リーディングフレームと比較して、タンパク質翻訳リーディングフレームのシフトをもたらし、ＣＨＫ１ｓｖ１に固有のカルボキシ末端ペプチド領域を作出する（配列番号１５において、斜字体で記載されている。）。フレームシフトは、エキソン９／エキソン１１スプライスジャンクションの下流に、未成熟の停止コドン２９ヌクレオチドも作出する。従って、ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質は、エキソン１０によってコードされるアミノ酸領域に対応する内部５９アミノ酸領域を欠失しており、基準ＣＨＫ１（ＮＰ＿００１２６５）に比較して、未成熟な停止コドンの下流に存在するヌクレオチドによってコードされるアミノ酸も欠如している。エキソン１０はＣＨＫ１のＳＱ／ＴＱドメインをコードし、エキソン１１から１３は自己阻害領域をコードする（Ｓａｎｃｈｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  ２７７：１４９７−１５０１；Ｋａｔｓｕｒａｇｉ  ａｎｄ  Ｓａｇａｔａ，  ２００４，  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．１５：１６８０−１６８９）。自己阻害領域の欠失はＣＨＫ１キナーゼドメインに恒常的活性を付与するが、ＳＱ／ＴＱドメインも除去されると、ＣＨＫ１酵素活性は減少する（Ｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７９：８８０８−８８１９）。
【０３５２】
【表２０】
2009500418.tif 000116
2009500418.tif 000117
【実施例３】
【０３５３】
ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質の発現
バキュロウイルス遺伝子発現ベクター系は、安価且つ維持が容易であるタンパク質発現昆虫細胞を可能とする。産生されるタンパク質は、哺乳類細胞中のタンパク質ものと品質が類似している（Ｍｉｌｌｅｒ，  １９８８，  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：４５７−４６５；Ｍｉｌｌｅｒ，  １９８９，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ  １１：９１−９５）。昆虫細胞中でバキュロウイルス発現ベクターを用いるタンパク質発現法は本分野において公知であり、技術は、「Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒｓ  −  Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｗ．  Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃ０．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２  ａｎｄ  Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｖｅｃｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  Ｍａｎｕａｌ，  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  １９９９．  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ＣＨＫｌｓｙｌ  ｆｏｒ  Ｉｎｓｅｃｔ  Ｃｅｌｌ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」中に論述されている。
【０３５４】
昆虫細胞発現のためのＣＨＫ１ｓｖ１のクローニング
ＣＨＫ１ｓｖ１／バキュロウイルストランスファーベクター構築物を作製するために、表５に列記されているプライマー（配列番号１６、１７）を用いて、ＣＨＫ１ｓｖ１のコード配列（配列番号１４）を増幅するためのＰＣＲ用テンプレートとして、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＣＭＲ１１クローン（実施例２参照）を使用した。配列番号１６によって表されるプライマーは、ＡＴＧ停止コドンのすぐ上流に位置する最適な翻訳開始配列及びアンプリコン中に取り込まれた状態となる上流のＥｃｏＲＩ制限部位を含有する。配列番号１７によって表されるプライマーは、ＣＨＫ１ｓｖ１コード配列のＣ末端に位置する６ヒスチジン残基をコードする配列及びＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコン中に取り込まれた状態となるＥａｇＩ制限部位を含有する。１％アガロースゲル上でＣＨＫ１ｓｖ１アンプリコンを走行させた。約９９４塩基対の産物であるＣＨＫ１ｓｖ１の場合には、予測されるサイズの選択されたアンプリコン断片は、ゲルから手で抽出し、Ｑｉａｇｅｎ  Ｇｅｌ  Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ  Ｋｉｔを用いて精製した。精製されたアンプリコン断片は、ＥｃｏＲＩ及びＥａｇＩで消化した。ＥｃｏＲＩ及びＥａｇＩで消化され、アルカリホスファターゼで脱リン酸化されたバキュロウイルストランスファーベクターｐＶＬ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）中に、ＥｃｏＲＩ／ＥａｇＩ消化されたアンプリコンを連結した。次いで、Ｅ．コリ株ＤＨ５α中に、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物を形質転換した。正体を確認するために、アンピシリン耐性コロニーから選択された、抽出されたプラスミドＤＮＡの配列を決定し、昆虫細胞中でのタンパク質発現のために、適切な配列を有するクローンを使用した。
【０３５５】
【表２１】
2009500418.tif 000118
【０３５６】
ＣＨＫ１ｓｖ１の昆虫細胞発現
直鎖化されたＡｃＮＰＶ  ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ  ＤＮＡ（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）とともに、ＣＨＫ１ｓｖ１／ｐＶＬ１３９３構築物をＳＦ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，  Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）中に同時形質移入した。各組換えウイルスを、終点希釈によって選択した。高力価株を取得するために、ウイルスクローンを増幅した。ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の産生を確認するための小規模ＳＦ９培養中でのタンパク質発現試験に、これらのウイルス株を使用した。ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質発現用ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって、形質移入されたＳＦ９細胞可溶化液を分析した。Ｃｏｍｍａｓｓｉｅ染色によって、又は抗ＣＨＫ１抗体（Ｇ４抗体、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）を用いたウェスタンブロッティングによって、ＣＨＫ１ｓｖ１タンパク質を可視化した。発現に基づいて、より大規模なＣＨＫ１ｓｖ１発現のために、各ウイルスを選択した。リットル規模での組換えタンパク質発現のために、Ｅｘ−ｃｅｌｌ４０１無血清培地（ＪＲＨ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｌｅｎｅｘａ，  ＫＳ）中、２７℃で、ＳＦ９懸濁培養物を増殖させ、０．３ウイルス／細胞の感染効率を用いて、組換えウイルス株に感染させた。感染されたＳＦ９培養物を、ウイルス形質移入から７２時間後に採集し、遠心によって沈降させた。−７０℃で、沈降物を保存した。
【０３５７】
ＣＨＫ１ｓｖ１組換えタンパク質の精製
１μＭミクロシスチン（Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）、１０μＭシペルメトリン（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）及び無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）（１錠剤／５０ｍＬ溶解緩衝液）を含有するＢ−ＰＥＲタンパク質抽出試薬（Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）で、昆虫細胞沈降物を溶解した。タンパク質精製中の全ての操作は、４℃で行った。溶解緩衝液中に細胞を再懸濁し、４５分間撹拌した。次いで、２００Ｕ／ｍＬの最終濃度になるように、ＤＮＡｓｅＩ（Ｒｏｃｈｅ）を添加し、細胞懸濁液を、さらに３０分間撹拌した。溶解された細胞懸濁液を、３０，０００ｇで、３０分間遠心した。容器を傾けて溶解上清を採取し、３０，０００ｇで、３０分間遠心した。清澄化された上清各１０ｍＬに対して、Ｔａｌｏｎ金属アフィニティー樹脂１ｍＬ総容積（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，  Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ，  ＣＡ）を添加し、４５分間、懸濁液を撹拌した。アフィニティー樹脂／可溶化液懸濁液を、５０００ｇで３分間遠心した後、上清を廃棄した。樹脂の５×容積を用いて、緩衝液Ａ（５０μＭ  Ｔｒｉｓ，  ｐＨ  ８．０；２５０ｍＭ  ＮａＣｌ）で、アフィニティー樹脂を４回洗浄した。緩衝液Ａ中の２×スラリーとして、洗浄された樹脂を再懸濁し、クロマトグラフィーカラム中に充填した。樹脂が充填されたカラムを、緩衝液Ａの６×総容積で洗浄した。緩衝液Ａ中のイミダゾールの段階的グラジエントを用いて、ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓタグ付加されたタンパク質をカラムから溶出する。２×総用量画分中のイミダゾール濃度は、５、１０、２０、３０、４０、５０及び６０ｍＭであった。Ａｍｉｃｏｎ  Ｕｌｔｒａ  １５  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｉｌｔｅｒ  Ｄｅｖｉｃｅ、３０，０００  Ｎｏｍｉｎａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｗｅｉｇｈｔ  Ｌｉｍｉｔ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，  Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，  ＭＡ）を用いて、溶出画分を濃縮した。濃縮された酵素画分を、グリセロール中に５０％希釈し、−２０℃で保存した。ポリアクリルアミドゲル電気泳動後に、Ｃｏｍｍａｓｓｉｅ染色及び抗ＣＨＫ１抗体（Ｇ４抗体、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ）を用いたウェスタンブロッティングを使用して、ＣＨＫ１ｓｖ１−Ｈｉｓタグ化タンパク質の存在について画分を分析した。以下の節に記載されているキナーゼアッセイを用いて、カラム画分のＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼ活性を測定した。
【実施例４】
【０３５８】
ＣＨＫ１ｓｖ１キナーゼアッセイ
合成ペプチド基質を用いて、ＣＨＫ１ｓｖ１活性をインビトロでアッセイした。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイシステム（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ａｎａｌ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２６９：９４−１０４）を用いて、ホスホペプチド産物を定量した。反応混合物は、４０μＬの最終容積中に、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．３；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２；２ｍＭジチオスレイトール；０．１％  ＢＳＡ；０．１ｍＭＡＴＰ；０．５μＭペプチド基質；及び０．１ｎＭＣＨＫ１ｓｖ１酵素を含有した。ペプチド基質は、アミノ酸配列アミノ末端−ＧＧＲＡＲＴＳＳＦＡＥＰＧ−カルボキシ末端（ＳｙｎＰｅｐ，  Ｄｕｂｌｉｎ  ＣＡ）（配列番号１８）を有し、Ｎ末端においてビオチン化される。２２℃で３０分間、キナーゼ反応を温置し、次いで、６０μＬの停止／検出緩衝液（４０ｍＭＨＥＰＥＳ，  ｐＨ  ７．３；１０ｍＭＥＤＴＡ；０．１２５％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００；１．２５％ＢＳＡ；２５０ｎＭＰｈｙｃｏＬｉｎｋ  Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＡＵｏｐｈｙｃｏｃｙａｎｉｎ（ＡＰＣ）抱合物（Ｐｒｏｚｙｍｅ，  Ｓａｎ  Ｌｅａｎｄｒｏ，  ＣＡ）で停止し、ユーロピウム−キレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，  Ｂｏｓｔｏｎ，  ＭＡ）で、０．７５ｎＭＧＳＫ３α抗ホスホセリン抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｂｅｖｅｒｌｙ，  ＭＡ；Ｃａｔ＃  ９３３８）で標識した。２２℃で２時間、反応を平衡化させ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートリーダー（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）上で相対蛍光単位を読み取った。化合物のＩＣ５０を測定するために、上記反応において、阻害剤化合物をアッセイする。１ｎＭから１００μＭの範囲にわたる半対数希釈系列中の各４０μＬ反応物に、ＤＭＳＯ中に溶解された化合物１μＬを添加した。化合物濃度の範囲にわたって、ＨＴＲＦ蛍光単位として読み取られた相対リン基質形成を測定し、４パラメータＳ字フィッティングを用いて、滴定曲線を作製した。
【０３５９】
上記アッセイにおいて、本発明の具体的な化合物を検査し、基質に対して５０μＭ以下のＩＣ５０を有することを見出した。
【実施例５】
【０３６０】
細胞中でのＣＨＫ１自己リン酸化の阻害
ＤＮＡ損傷に応答したＣＨＫ１自己リン酸化をモニターすることによって、阻害剤化合物が細胞中でＣＨＫ１を阻害する能力についてアッセイする。培地：１０％ウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ１６４０、１０ｍＭＨＥＰＥＳ；２ｍＭＬ−グルタミン；１×非必須アミノ酸；及びペニシリン−ストレプトマイシン中で、Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ，  Ｍａｎａｓｓａｓ，  ＶＡ）を増殖させる。Ｔ−７５フラスコから得た細胞を、プールし、計数し、２ｍＬ培地中、２００，０００細胞／ウェルで、６ウェルの皿に播種し、温置する。ＤＭＳＯ中の化合物の連続希釈系列又はＤＭＳＯ対照を、ＤＭＳＯ中の１０００倍作業原液から得られた各ウェルに添加し、３７℃で２時間温置する。２時間の温置期間後、ＰＢＳ中の２００倍作業原液から、全ての薬物処理された細胞（高用量ウェルの１つを除く。）及び１つのＤＭＳＯ対照ウェルに、１００ｎＭカンプトテシン（ＥＭＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を添加する。カンプトテシンとの４時間の温置後、氷冷したＰＢＳで、各ウェルを１回洗浄し、溶解緩衝液３００μＬ（５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭＮａＣｌ、５０ｍＭＮａＦ、１％ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸、０．１％ＳＤＳ、０．５μＭＮａ３ＶＯ４及びＩ×Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ−ＥＤＴＡなし（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，  Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ））を各ウェルに添加する。４℃で１０から１５分間、プレートを震盪させ、次いで、可溶化液を１．５ｍＬの微小遠心管に移し、−８０℃で凍結させる。氷上で可溶化液を融解し、１５，０００×ｇでの２０分間の遠心によって清澄化し、上清を移して、管を空にする。
【０３６１】
５×試料負荷緩衝液５μＬの添加、及び１００℃での５分間の熱変性によって、ゲル電気泳動のために、試料（２０μＬ）を調製する。Ｔｒｉｓ／グリシンＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル（１０％）中で試料を電気泳動し、ＰＶＤＦ上にタンパク質を転写する。次いで、ＴＢＳ中の３％ＢＳＡ中で、ブロットを１時間ブロッキングし、ホスホ−Ｓｅｒ２９６ＣＨＫ１に対する抗体を用いてプローブする（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  −  Ｃａｔ  ＃２３４６）。西洋ワサビペルオキシダーゼ抱合された二次抗体（ヤギ抗ウサギ  Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｓ−Ｃａｔ＃１１１−０３５−０４６）及び増強された化学発光（ＥＣＬ−ｐｌｕｓ，  Ａｍｅｒｓｈａｍ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ）を用いて、結合された抗体を可視化する。６２．５ｍＭＴｒｉｓＨＣｌ  ｐＨ６．７、２％ＳＤＳ及び１００μＭになるように２−メルカプトエタノール中、５５℃で３０分間温置することによって第一の抗体の組を除去した後、ＣＨＫ１モノクローナル抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｃ．，  Ｃａｔ＃  ＳＣ−８４０８）を用いて、総ＣＨＫ１に対して、ブロットを再度プローブする。西洋ワサビペルオキシダーゼ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，  ＮＪ，  Ｃａｔ＃ＮＡ９３１）に結合されたヒツジ抗マウスＩｇＧ及び増強された化学発光（ＥＣＬ−ｐｌｕｓ，  Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて、ＣＨＫ１モノクローナルを検出する。ＥＣＬ露光されたフィルムを走査し、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔソフトウェアを用いて特異的バンドの強度を定量する。総ＣＨＫ１に対して標準化されたホスホ−ＣＨＫ１（Ｓｅｒ２９６）シグナルのレベルに対して、力価を評価し、ＩＣ５０値を計算する。
【実施例６】
【０３６２】
チェックポイントエスケープアッセイにおける阻害剤の機能的活性
ＤＮＡ損傷の停止
細胞中でのＣＨＫ１阻害剤の機能的活性を測定するために、化合物が、ＤＮＡ損傷によって誘導された細胞周期の停止を抑制する能力についてアッセイする。本アッセイは、ＤＮＡ損傷剤カンプトテシンによってもたらされた細胞周期停止後に、Ｍ期に入る細胞の量の指標として、細胞ホスホ−ヌクレオリンのレベルを測定する。
【０３６３】
１０％ウシ胎児血清が補充されたＲＰＭＩ６４０培地中に、５０００細胞／ウェルの密度で、Ｈ１２９９細胞（ＡＴＣＣ，  Ｍａｎａｓｓａｓ  ＶＡ）を播種する。３７℃、５％ＣＯ２での２４時間の温置後、２００ｎＭの最終濃度までカンプトテシンを添加し、１６時間温置する。２００ｎＭカンプトテシン及び３３２ｎＭノコドゾール（最終濃度：５０ｎｇ／ｍＬ）を加えた増殖培地中の検査化合物連続希釈系列の等容量を添加し、３７℃での温置を８時間継続する。ウェルから培地を取り出し、５０μＬの溶解緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５０ｍＭＮａＦ、１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０％グリセロール、１×プロテイナーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ  Ｇｅｒｍａｎｙ）、１μｌ／ｍＬＤＮアーゼＩ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、３００μＭオルトバナジン酸ナトリウム、１μＭミクロシスチン（Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）を添加する。溶解緩衝液を加えたプレートを、４℃で３０分間震盪し、２０分間凍結（−７０℃）させる。ＩＧＥＮ  Ｏｒｉｇｅｎ技術（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  ＭＤ）を用いて、細胞可溶化液中のホスホヌクレオリンのレベルを測定する。
【０３６４】
細胞可溶化液中のホスホヌクレオリンの検出
製造業者によって記載されたプロトコールを使用し、Ｏｒｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｉｎ−ＬＣ−ＮＨＳ−Ｅｓｔｅｒ  （ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．）を用いて、４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．，  Ｆｌａｎｄｅｒｓ，  ＮＪ）をビオチン化した。製造業者によって記載されたプロトコールに従い、ルテニル化キット（ｒｕｔｈｅｎｙｌａｔｉｏｎ  ｋｉｔ）（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．；ｃａｔ＃１１００３４）を用いて、ヤギ抗マウス抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｗｅｓｔ  Ｇｒｏｖｅ，  ＰＡ）をルテニル化した。細胞可溶化液（上記）２５μＬとともに、９６ウェルプレートの各ウェルに、２μｇ／ｍＬビオチン化４Ｅ２抗ヌクレオリン抗体及び０．４ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン被覆された常磁性Ｄｙａｎｂｅａｄｓ（ＢｉｏＶｅｒｉｓ  Ｃｏｒｐ．）を含有する抗体緩衝液２５μＬ（リン酸緩衝化生理的食塩水ｐＨ７．２、１％ウシ胎児血清、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０）を添加する。室温で１時間震盪しながら、抗体及び可溶化液を温置する。次に、抗体緩衝液（上記）５０μＬの容量で、可溶化液混合物の各ウェルに、抗ホスホヌクレオリンＴＧ３抗体（Ａｐｐｌｉｅｄ  ＮｅｕｒｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．，  Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，  ＩＬ）５０ｎｇを添加し、室温で３０分間、温置を継続する。最後に、抗体緩衝液中のルテニル化されたヤギ抗マウス抗体の２４０ｎｇ／ｍＬ溶液２５μＬを、各ウェルに添加し、室温で３時間、温置を継続する。可溶化液抗体混合物を、ＢｉｏＶｅｒｉｓ  ＭシリーズＭ８分析機で読み取り、ホスホルヌクレオリンの化合物依存性増加に対するＥＣ５０を測定する。
【実施例７】
【０３６５】
他の生物学的アッセイ
ＣＨＫ１発現及び精製：ＧＩＢＣＯＴＭＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した標準的なバキュロウイルスベクター及び（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ（Ｒ））昆虫細胞発現系を用いて、アミノ末端にグルタチオン転移酵素を有する融合タンパク質（ＧＳＴ−ＣＨＫ１）として、組換えヒトＣＨＫ１を発現させることが可能である。製造業者によって記載された標準的な方法を使用し、グルタチオンセファロース（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）を用いて、昆虫細胞中で発現された組換えタンパク質を精製することが可能である。
【０３６６】
ＣＨＫ１蛍光偏光アッセイ：キナーゼ活性をモニターするための蛍光偏光を用いて、ＣＨＫ１キナーゼ阻害剤を同定することができる。このアッセイは、１０ｎＭＧＳＴ−ＣＨＫ１を使用し、５ｍＭ２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ、ｐＨ６．５）、５ｍＭ塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）、０．０５％Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）−２０、１μＭアデノシン５’三リン酸（ＡＴＰ）、２ｍＭ１，４−ジチオ−ＤＬ−スレイトール（ＤＴＴ）、１μＭペプチド基質（ビオチン−ＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫＩＬＮＤ−遊離酸）（配列番号１９）、１０ｎＭペプチド基質トレーサー（フルオレシン−ＧＳＲＲＰ−ｐＳ−ＹＲＫＩ−遊離酸）（ｐＳ＝リン酸化されたＳｅｒｉｎｅ）（配列番号２０）、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  （Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）から購入した未精製マウス腹水から、ＰｒｏｔｅｉｎＧセファロース上で精製された６０ｎｇ抗ホスホＣＲＥＢ（Ｓ１３３）マウスモノクローナルＩｇＧ、４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び３０μＭ阻害剤化合物を含有する。室温で１４０分間、反応を温置し、２５ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）の添加によって停止させる。停止された反応を、室温で１２０分間温置し、標準的なフルオレシン設定で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ／ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡｎａｌｙｓｔＴＭＡＤ（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，  ＣＡ）を用いて、蛍光偏光値を測定する。
【０３６７】
ＣＨＫ１ＳＰＡろ過アッセイ：アッセイ（２５μＬ）は、１０ｎＭＧＳＴ−ＣＨＫｌ１、１０ｍＭＭＥＳ、２ｍＭＤＴＴ、１０ｍＭＭｇＣｌ２、０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（Ｒ）−２０、１μＭペプチド基質（ビオチン−ＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫＩＬＮＤ−遊離酸）（配列番号１９）、１μＭＡＴＰ、０．１μＣｉ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ，  ＮＥＮ）を含有し、室温で９０分間反応させる。５０ｍＭＥＤＴＡ、６．９ｍＭＡＴＰ、０．５ｍＭシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するリン酸緩衝化生理的食塩水５５μＬを添加することによって、反応を停止させる。室温で１０分間、ペプチド基質をビーズに結合させた後、ＰａｃｋａｒｄＧＦ／Ｂ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒプレート上でろ過し、リン酸緩衝化生理的食塩水で洗浄する。乾燥させたプレートを、ＴｏｐｓｅａｌＴＭ（ＮＥＮ）で密封し、３３Ｐに対する標準的な設定で、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｒ）シンチレーションカウンターを用いて、ペプチド基質に取り込まれた３３Ｐ。
【０３６８】
ＣＨＫ１ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｒ）キナーゼアッセイ：アッセイ（２５μＬ）は、８．７ＧＳＴ−ＣＨＫ１、１０ｍＭＭＥＳ、０．１ｍＭエチレングリコール−ビス（β−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ，ｐＨ８．０）、２ｍＭＤＴＴ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、３μＭペプチド基質（ビオチン−ＩＬＳＲＲＰＳＹＲＫＩＬＮＤ−遊離酸）（配列番号１９）、１μＭＡＴＰ、０．４μＣｉ３３Ｐ−γ−ＡＴＰ（ＮＥＮ）及び４％ＤＭＳＯを含有する。室温で３０分間、反応を温置し、５０ｍＭＥＤＴＡ５０μＬで停止した。反応９０μＬを、ストレプトアビジンコートされたＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（Ｒ）（ＮＥＮ）に転写し、室温で１時間温置する。０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０及び１０ｍＭピロリン酸ナトリウムを含有するリン酸緩衝化生理的食塩水でプレートを洗浄する。プレートを乾燥させ、ＴｏｐｓｅａｌＴＭ（ＮＥＮ）で密封し、標準的な条件で、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（Ｒ）ＮＸＴＴＭシンチレーションカウンターを用いて、ペプチド基質中に取り込まれた３３Ｐの量を測定する。
【０３６９】
ＣＨＫ１ＤＥＬＦＩＡ（Ｒ）キナーゼアッセイ：アッセイ（２５μＬ）は、２５ｍＭＴｒｉｓ，ｐＨ８．５、２０％グリセロール、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．１Ｓｕｒｆａｃｔ−Ａｍｐｓ（Ｒ）２０、１μＭペプチド基質（ビオチン−ＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮ−アミド）（配列番号２１）、２ｍＭＤＴＴ、４％ＤＭＳＯ、１２．５μＭＡＴＰ、５ｍＭＭｇＣｌ２を含有する６．４ｍＭＧＳＴ−ＣＨＫ１を使用し、室温で３０分間反応させる。１％ＢＳＡ、１０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ及び１００ｍＭＥＤＴＡを含有する１００μＬ停止緩衝液で反応を停止させる。３０分の室温での温置中に、ビオチンペプチド基質を捕捉するために、停止された反応物（１００μＬ）を、９６ウェルのｎｅｕｔｒａｖｉｄｉｎプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）に移す。ウェルを洗浄し、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，  ＭＡ）から得た２１．５ｎｇ／ｍＬの抗ホスホ−Ｓｅｒ２１６−Ｃｄｃ２５ｃウサギポリクローナル抗体及び２９２ｎｇ／ｍＬユーロピウム標識された抗ウサギＩｇＧを含有する１００μＬのＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ  Ａｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒと、室温で１時間反応させる。細胞を洗浄し、Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１００μＬ）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｗａｌｌａｃ）の添加によって、結合された抗体からユーロピウムを放出させ、製造業者の標準的な設定を使用し、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２ＴＭを用いて検出する。
【０３７０】
本発明の化合物は、上記ＣＨＫ１ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（Ｒ）キナーゼアッセイにおいて検査し得る。
【０３７１】
ＷＳＴアッセイ：７２時間、線形増殖曲線を与える密度で、９６ウェルの透明底プレートに、ＨＴ２９、ＨＣＴ１１６（５０００細胞／ウェル）又は他の細胞を播種する（７５μＬ）。適切な培地中、無菌条件下で細胞を培養し、ＨＴ２９及びＨＣｔ１１６については、本培地は、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＭｃＣｏｙの５Ａである。細胞の最初の播種後、１７から２４時間まで（この時点で、４８時間以内に少なくとも８０％の細胞の死滅を引き起こすことが可能な点まで、増加する濃度で、適切なＤＮＡ損傷剤（カンプトテシン、５−フルオロウラシル及びエトポシドが添加される。）、３７℃、５％ＣＯ２で細胞を温置する。全てのＤＮＡ損傷剤及び化合物添加の最終容量は２５μＬである。アッセイは、最終１％未満のＤＭＳＯを含有する。ＤＮＡ損傷剤の添加と同時に、細胞死滅の増強を観察するために、各ＤＮＡ損傷剤滴定へ、ＣＨＫ１阻害剤化合物を固定濃度で添加する。上記条件下での細胞の生存／細胞の死滅は、ＤＮＡ損傷及びＣＨＫ１阻害剤化合物の添加から４７時間後、及び３７℃、５％ＣＯ２での３．５時間又は２．５時間の温置後、製造業者に従ってＷＳＴ試薬（Ｒｏｃｈｅ）の添加によって測定され、ここでは、ＯＤ４５０が測定される。
【０３７２】
本発明の化合物は、上記アッセイにおいて検査し得る。
【実施例８】
【０３７３】
他の生物学的アッセイ
本発明の化合物の生物学的活性を測定するために使用し得る他のアッセイには、以下の公報：ＷＯ０４／０８０９７３号、ＷＯ０２／０７０４９４号及びＷＯ０３／１０１４４４号に見出されるアッセイが含まれる。
【配列表】
2009500418000001.app
【国際調査報告】
2009500418.tif 000125
2009500418.tif 000126
2009500418.tif 000127