(57)【要約】本発明は、ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体（例えばマイロターグ）の組み合わせを用いる、充実性腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者を処置する方法を提供する。本発明は、さらにゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を含有する医薬製剤に関する。本製剤は、再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置に特に有効である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与することを含む、急性骨髄性白血病を処置するための方法。
【請求項２】
急性骨髄性白血病が再発性急性骨髄性白血病である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目にゾスキダルを、約２４時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目にゾスキダルを、約２４時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項４】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項６】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約７ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項８】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約７ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目、第２日目および第３日目にゾスキダルを、約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目、第１６日目および第１７日目にゾスキダルを、約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程が、
処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2〜約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１日目にゾスキダルを、約２４時間〜約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；
処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2〜約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および
処置レジメンの第１５日目にゾスキダルを、約２４時間〜約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること
を含んでなる、請求項２記載の方法。
【請求項１４】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
再発性急性骨髄性白血病の処置における使用のための医薬的キットであって、
少なくとも１用量のゾスキダル；
患者が少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示しているかどうかを判断するための少なくとも１つの診断を行なうための指針；および、
少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示している患者における再発性急性骨髄性白血病を処置するためにゾスキダルをカリケアマイシン−抗体複合体と組み合わせて投与するための指針
を含む該キット。
【請求項１６】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項１５に記載の医薬的キット。
【請求項１７】
患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
診断試験を行ない、悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現または選択することを決定すること；および、
ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を患者に投与すること
を含んでなる方法。
【請求項１８】
悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
悪性腫瘍が再発性急性骨髄性白血病である、請求項１７記載の方法。
【請求項２０】
悪性腫瘍が癌腫である、請求項１７記載の方法。
【請求項２１】
癌腫が乳癌である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
癌腫が卵巣癌である、請求項２０記載の方法。
【請求項２３】
悪性腫瘍が肉腫である、請求項１７記載の方法。
【請求項２４】
悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫および骨髄形成異常からなる群から選択される悪性血液疾患である、請求項１７記載の方法。
【請求項２５】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
患者における悪性腫瘍を処置するための方法であって、以下の工程：
診断試験を行ない、悪性腫瘍が正の排出ポンプ活性を示すことを決定すること；および
ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を患者に投与すること
を含んでなる方法。
【請求項２７】
悪性腫瘍が急性骨髄性白血病である、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
悪性腫瘍が再発性急性骨髄性白血病である、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
悪性腫瘍が癌腫である、請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
癌腫が乳癌である、請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
癌腫が卵巣癌である、請求項２９記載の方法。
【請求項３２】
悪性腫瘍が肉腫である、請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
悪性腫瘍が、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫および骨髄形成異常からなる群から選択される悪性血液疾患である、請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
カリケアマイシン−抗体複合体がマイロターグである、請求項２６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、米国仮出願第６０／６９６,７５６号（２００５年７月６日出願）、米国出願第１１／４１６,８３３号（２００６年５月３日出願）および米国出願第１１／４１６,８２９号（２００６年５月３日出願）、および米国出願番号１１／４１６,９９２号（２００６年５月３日出願）（これらはその全体を本明細書中に援用し本明細書の一部を構成する）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体（ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）等）の組み合わせを用いて、充実性腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者を処置するための方法に関する。本発明はまた、ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を含有する医薬製剤に関する。本製剤は再発性急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を処置するのに特に有効である。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍学の分野は、大きな発展の途上にある。これまでは、癌の処置は腫瘍の種類とステージに基づいた経験的な規格万能的(one-size-fits-all)処置が主流であった。毒性の化学療法剤は、特に最も一般的な癌や知られている転移性疾患に対して非常に低い治癒率にもかかわらず、処置の展望を支配していた。
【０００４】
現在、開発途上にある処置は特定のタンパク質を標的としている。そのような標的指向化は、しばしば数多くのタイプの癌の枠を超える、癌のメカニズムのより強固な知識に基づく。これらの処置は、典型的に腫瘍のタイプよりむしろ標的タンパク質の発現および機能に基づき、そして多くの場合に標準的な化学療法剤と組み合わせて、ある特定の患者の集団において作用するように設計される。癌の分子的解析における発展によって、そのような患者の集団を同定したり、標的治療法を新しい診断方法と組み合わせることが可能となるであろう。
【０００５】
腫瘍学の将来は、分子的な用語（すなわち、遺伝子、ゲノム、プロテオミクス）で疾患を定義すること、そして個々の腫瘍および正常な細胞の性質に従って治療を目的に合わせることにかかっている。この新しいパラダイムは、応答する可能性のある者を予め決定し、応答をより早く評価し、そして腫瘍の継続的な分子的解析に基づいて処置を調整する。
【０００６】
薬剤耐性は、化学療法剤を用いてヒト腫瘍の十分な処置を得るために克服しなければいけない最も困難な問題の１つである。臨床的には、薬剤耐性、内因的に耐性である腫瘍（例えば、大腸、腎臓、および膵臓）の性質は、治療の開始時に明らかとなり得る。あるいは、腫瘍が初期に治療に対して反応するが、しかし、続く処置に対して抵抗性である場合に、後天性の薬剤耐性が生じる。一旦腫瘍が具体的な化学療法剤に対して耐性を獲得したならば、他の構造的に類似する薬剤に対しても付帯的に耐性を観察することが一般的である。薬剤耐性の細胞メカニズムは、アポトーシス、薬物の取り込み、ＤＭＡ修復、薬物標的の改変、薬物隔離、解毒、および排出ポンプを含む（例えば、Dalton W. S. Semin., Oncol. 20: 60, 1993を参照）。
【０００７】
多剤耐性（ＭＤＲ）、即ち、治療に使用される活性成分並びに構造的におよび機能的に関連しない他の薬物に対して耐性となる癌細胞の能力は、薬剤耐性の特に油断のならない形態である。薬剤耐性のこの形態は、Kuzmichら,「Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs,」特にVII項 「The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR),」 Medical Research Reviews, Vol. 11, No. 2, 185-217, 特に208-213 (1991)；および、in Georgesら,「Multi drug resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy,」 Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990)中にさらに詳細に記載されている。
【０００８】
ＭＤＲは様々な因子によって引き起こされ得るが、ＭＤＲの最も多い形態の１つは、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の過剰発現に関連する種類である。Ｐ−ｇｐは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）−結合性カセット（ＡＢＣ）タンパク質と称する、膜タンパク質のスーパーファミリーの１つであり、ＡＴＰ−依存性トランスポーターおよび／または広範囲の疎水性基質のためのイオンチャンネルとして挙動する。Ｐ−ｇｐは、多重膜貫通型糖タンパク質である。Ｐ−ｇｐ遺伝子（ｍｄｒ１）を用いるトランスフェクト実験は、細胞毒性薬の細胞中濃度を低下するエネルギー依存性排出ポンプを供する（その結果、細胞の生存が可能となる）ことによって、薬物感受性腫瘍細胞にＭＤＲを与える。
【０００９】
Ｐ−ｇｐは、肝臓、腎臓の副腎皮質および近位尿細管の毛細血管、並びに腸菅上皮（例えば、大腸および小腸の円柱状細胞を含む）；脳、精巣、および胎盤の毛細血管内皮細胞；および骨髄の造血幹細胞、において発現する。Ｐ−ｇｐは、排出、保護、およびバリア機能を有する。Ｐ−ｇｐは、ヒトの多くの癌において構造的に発現または選択され、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、ビンカ（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、トポイソメラーゼ−ＩＩインヒビター（例えば、エトポシド、テニポシド）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、およびその他（例えば、グリベック、マイロターグ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）を含む、治療薬に対する耐性を与える。
【００１０】
Ｐ−ｇｐおよび他のＭＤＲ−関連トランスポーターによる薬物輸送の相対的な混乱は、それ自身は細胞毒性ではないがＭＤＲ輸送を抑制するであろう化合物に関する広範囲な研究を呼び起こした。Ｐ−ｇｐインヒビターとしてのベラパミルの初期の実証によって、その後、薬物輸送を阻害しＭＤＲ細胞を化学療法剤に対して感作する多くの更なる化合物が報告されている。化学増強剤、ＭＤＲ逆転剤、調節物質、またはコンバーターと様々に呼ばれる、これら「第１世代」のＭＤＲ薬物としては、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ベラパミル）、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ）、抗生物質（例えば、エリスロマイシン）、抗マラリア薬（例えば、キニーネ）、およびその他（例えば、ビリコダル、タリキダール(tariquidar)、バルスポダール等の多様な構造および機能の化合物が挙げられる。
【００１１】
第１世代のＭＤＲ薬物は、ＭＤＲを抑制するために具体的に開発されたわけではなかった。それらは他の薬理学的な活性、並びにＭＤＲトランスポーターに対する相対的に低いアフィニティを有することが多く、従ってこれらは使用法において制限されていた。例えば、Ｐ−ｇｐは、ベラパミルに対する親和性が低いため、完全な調節物質活性のためには心毒性レベルが要求される。フェーズＩＩ治験において低い血中レベルしか得られないであろうという事実にもかかわらず、２２人中５人の患者がベラパミルおよびＶＡＤ（ビンクリスチン、ドキソルビシン、およびデキサメタゾン）の組み合わせに応答した。応答者のうち４人は、Ｐ−ｇｐの発現および機能が上昇した。従って、ベラパミルは、克服すべき薬剤耐性における臨床的な有用性を実証された。シクロスポリンＡは、同時投与する細胞毒性薬の薬物動態学を改変し、その結果、腫瘍退縮薬に対する曝露が有意に増大し、臨床治験の解釈が複雑となる。
【００１２】
Ｐ−ｇｐファルマコフォアの更なるキャラクタリゼーションは、第１世代に基づく「第２世代」調節物質の同定につながったが、それらの非ＭＤＲ薬理学的作用を取り除くことによって第１世代の副作用を減少するように具体的に選択または設計される。例えば、ベラパミルのＲ−エナンチオマー（Ｒ−ベラパミル）およびデキスニグルジピン等の化合物は、臨床的な研究においてＭＤＲ薬物としてはうまくいかなかったが、それはおそらく、Ｐ−ｇｐに対する親和性が、許容可能な用量では、インビボでＭＤＲの有意な阻害をもたらすのに依然として不十分であったからである。
【００１３】
Ｐ−ｇｐに対するより高い親和性を有するより有望な第２世代の調節物質は、非免疫抑制シクロスポリンＤ誘導体であるバルスポダールであった。初期の治験は楽観的であったが、更なる研究により、いくつかの抗癌薬との有意な薬物動態学的相互作用が明らかとなった。ノバルティス社によって中断されたが、バルスポダールは、急性骨髄性白血病を有する老人についてフェーズＩＩＩ研究において研究された。バルスポダールアームにおける登録は、おそらくＰＫ相互作用に起因する過剰な早期の死亡率の理由で、停止された。患者の数は限定されるが、その前処理細胞がインビトロでバルスポダール調節色素の排出を示す、コントロールアームにおける患者（ｎ＝２２）は、排出のない患者（ｎ＝１１）よりも悪い結果を有したが（完全寛解、応答なし、および死亡率が、９１％、９％、および０％と比較して、４１％、４１％、および１３％である；Ｐ＝０．０３）、バルスポダールの結果はほとんど同じであった（Baerによる２００２年）。その上、バルスポダール調節排出を有する患者については、疾患のない生存の平均値はコントロールアームの場合に５ヶ月であり、そしてバルスポダールの場合には１４ヶ月であった（Ｐ＝０．０７）。
【００１４】
Ｐ−ｇｐおよびＭＲＰ１（多剤耐性に関連する別のＡＢＣトランスポーター）の両方に対する活性を有する第２世代のＭＤＲ調節物質はビリコダルであった。ベルテックス(Vertex)は、軟組織肉腫、卵巣癌、小細胞癌およびその他の複数のフェーズＩＩ試験においてこの薬物を研究した。しかしながら、ビリコダルおよびバルスポダールはいずれも、Ｐ４５０アイソザイム３Ａ４の基質であった。細胞毒性薬とチトクロームＰ４５０ ３Ａ４に対するＰ−ｇｐインヒビターとの間の競合は、予期し得ないＰＫ相互作用を生じ、細胞毒性薬の血中濃度が増大し、患者に対する毒性が増大した。臨床研究者の一般的な対応は、細胞毒性薬の用量を減らすことであった。しかしながら、このＰＫ相互作用は予期不可能であり、前もって決定することはできない。結果として、血中細胞毒性薬レベルは、過剰毒性を生じる非常に高レベルか効力の低下を生じる非常に低レベルのいずれかであった。Ｐ−ｇｐの抑制に加えて、第２世代の調節物質の多くは、細胞毒性薬からそれ自身を保護する正常で健康な細胞の能力がその抑制によって低下し得るその他のトランスポーター、特にＡＢＣファミリー、に対する基質として機能する。
【発明の開示】
【００１５】
（発明の概要）
本発明は、完全寛解率の増大、および癌再発までの生存期間および全生存率の増大をもたらす、充実性腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍を有する患者のための投与形態および処置レジメンが望まれる。改善された生存率と増大した全生存率を有する、再発性ＡＭＬ患者のための投与形態および処置レジメンが望まれる。カリケアマイシン−抗体複合体とＰ−ｇｐインヒビター（例えば、ゾスキダル）の組み合わせの使用は、カリケアマイシン−抗体複合体の治療活性を増大し、充実性腫瘍、白血病、および他の悪性腫瘍の処置においてそのような利点を与えることができる。
【００１６】
従って、第１の態様では、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与することを含む、急性骨髄性白血病を処置するための方法を提供する。
【００１７】
第１の態様における実施態様において、急性骨髄性白血病は再発性急性骨髄性白血病である。
【００１８】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目にゾスキダルを、約２４時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目にゾスキダルを、約２４時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００１９】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２０】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約７ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２１】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目および第２日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約７ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目および第１６日目にゾスキダルを、約４８時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２２】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目、第２日目および第３日目にゾスキダルを、約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目、第１６日目および第１７日目にゾスキダルを、約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２３】
第１の態様における実施態様において、処置が必要な患者にゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を投与する工程は、処置レジメンの第１日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2〜約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１日目にゾスキダルを、約２４時間〜約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与すること；処置レジメンの第１５日目にカリケアマイシン−抗体複合体を、約１時間〜約２４時間かけて約５ｍｇ／ｍ2〜約９ｍｇ／ｍ2にて患者に静脈内投与すること；および処置レジメンの第１５日目にゾスキダルを、約２４時間〜約７２時間かけて約５００ｍｇ／日〜約７００ｍｇ／日の量で患者に静脈内投与することを含んでなる。カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２４】
第２の実施態様において、再発性急性骨髄性白血病の処置における使用のための医薬的キットを提供し、該キットは、少なくとも１用量のゾスキダル；患者が少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示しているかどうかを判断するための少なくとも１つの診断を行なうための指針；および少なくとも１つの正の排出ポンプ活性および正のＰ−ｇｐの発現または機能を示している患者における再発性急性骨髄性白血病を処置するためにゾスキダルをカリケアマイシン−抗体複合体と組み合わせて投与するための指針を含む。
【００２５】
第２の態様における実施態様において、カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００２６】
第３の実施態様において、患者における悪性腫瘍を処置するための方法を提供し、該方法は、診断試験を行ない、悪性腫瘍がＰ−糖タンパク質を発現または選択することを決定し；およびゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を患者に投与する、工程を含んでなる。
【００２７】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病、例えば再発性急性骨髄性白血病である。
【００２８】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は癌腫、例えば、乳癌または卵巣癌である。
【００２９】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は肉腫である。
【００３０】
第３の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫および骨髄形成異常からなる群から選択される悪性血液疾患である。
【００３１】
第３の態様における実施態様において、カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００３２】
第４の実施態様において、患者における悪性腫瘍を処置する方法を提供し、該方法は、診断試験を行ない、悪性腫瘍が正の排出ポンプ活性を示すことを決定し；および
ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体を患者に投与する、工程を含む。
【００３３】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は急性骨髄性白血病、例えば再発性急性骨髄性白血病である。
【００３４】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は癌腫、例えば、乳癌または卵巣癌である。
【００３５】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は肉腫である。
【００３６】
第４の態様における実施態様において、悪性腫瘍は、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫および骨髄形成異常からなる群から選択される悪性血液疾患である。
【００３７】
第４の態様における実施態様において、カリケアマイシン−抗体複合体としては、マイロターグがある。
【００３８】
（詳細な記載）
以下の記載および実施例は、本発明の好ましい実施態様を詳細に例示する。当業者は、本発明の範囲によって包含される本発明の数多くの改変および修飾が存在することを認識する。従って、好ましい実施態様の記載は本発明の範囲を限定するものとはみなされない。
【００３９】
癌標的
癌の多くの形態はＰ−ｇｐを発現するので、Ｐ−ｇｐ排出に対する基質である化学療法剤を用いて処置する場合、Ｐ−ｇｐ排出ポンプインヒビターの投与は有益であり得る。例えば、大部分の充実性腫瘍、リンパ腫、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、肝臓癌、骨髄腫、および肉腫はすべて、Ｐ−ｇｐ発現が５０％を超える癌である。リンパ性白血病もまたＰ−ｇｐ発現が５０％を超える。乳癌のＰ−ｇｐ発現は約３０％である。転移性乳癌は６３％がＰ−ｇｐを発現する。好ましい実施態様の方法および製剤は、ある程度のＰ−ｇｐの発現もしくは機能を示すいずれかの悪性腫瘍の処置、またはＰ−ｇｐ陽性である患者における処置に特に有効である。
【００４０】
高い割合のＰ−ｇｐの発現および機能を特徴とする癌の１形態は、急性骨髄性白血病である。米国では毎年ＡＭＬが１１,０００例、およびＥＵの主要５カ国では９,０００例が新たに発生する。さらに、世界保健機関は、進行性の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）をＡＭＬと定義している。米国では進行性ＭＤＳが約４,０００例、ＥＵ主要５カ国においては３,０００例存在する。結果として、ゾスキダルについて標的とされる患者は、米国において約１５,０００人および主要な欧州市場においては１２,０００人である。
【００４１】
成人のＡＭＬは、小児ＡＭＬ（１５歳未満）と比較すると、より大きな処置のチャレンジを供する。患者の回復力が早いことと疾患が治りやすいことに一部起因して、小児科ＡＭＬの５年生存率は５０％（１９９０年後半）である。それに対し、複数の疾患を併発することと疾患自体が治りにくいことに一部起因して、成人ＡＭＬについての５年生存率はわずか１３％（１９９０年後半）である。６５歳を超える患者についての５年生存率はわずか７％である。
【００４２】
ＡＭＬ患者の約７５％は６０歳以上であり、７１％がＰ−ｇｐ陽性である。患者の生存率の観点でいえば、臨床的な結果は、Ｐ−ｇｐが陽性である患者よりもＰ−ｇｐが陰性である患者の方が有意に良い（Ｐ−ｇｐが陽性である患者の５０％生存率は約３〜４ヶ月であるのに対し、Ｐ−ｇｐが陰性である患者の５０％生存率は約１５ヶ月である）。Camposら, Blood, 79: 473-476, 1992を参照。
【００４３】
ＡＭＬ患者の約７５％はいずれ再発し、さらなる治療の対象となる。再発性ＡＭＬの患者は典型的に長期間の入院が必要であり、一般的にその予後は良好でない。当然、再発した患者は、約８０％がＰ−ｇｐ陽性である。ＡＭＬの基本的な処置レジメン（即ち、ダウノルビシンおよびイダルビシン、いずれもＰ−ｇｐ基質）はここ数十年間変わっていない。しかし、そのカリケアマイシン成分がＰ−ｇｐ基質であるマイロターグが、現在、再発性ＡＭＬ患者の治療として承認されている。
【００４４】
マイロターグは、現在唯一、再発性ＡＭＬ患者の治療に承認されているが、マイロターグまたは他のカリケアマイシン−抗体複合体もまた、Ｐ−ｇｐを発現する他の悪性腫瘍の処置において効力を有する。
【００４５】
ゾスキダル
米国特許第5,643,909号および第5,654,304号は、現存する癌化学療法剤の効力の増大および多剤耐性を処置に有用な一連の１０,１１−メタノベンゾスベラン誘導体を開示している。良好な活性、経口バイオアベイラビリティ、および安定性を有するそれら誘導体の１つはゾスキダルであり、次式で示される化合物である。
(２Ｒ)−アンチ−５−３−[４−(１０,１１−ジフルオロメタノジベンゾスベル−５−イル)ピペラジン−１−イル]−２−ヒドロキシプロポキシ)キノリン
【化１】
2009500416.tif 000002
【００４６】
前世代のＭＤＲ調節物質の限界として、３つの前臨床的重要成功因子が同定されており、ゾスキダルはこれらを満たしている：１）Ｐ−糖タンパク質の強力なインヒビターであること；２）Ｐ−糖タンパク質に対して選択的であること；および、３）同時投与する化学療法剤との薬物動態学的な相互作用が観察されないこと。
【００４７】
ゾスキダルはインビトロで非常に強力であり（Ｋi＝５９ｎＭ）、これまでに記述されているＰ−ｇｐ関連耐性の最も活性な調節物質である。ゾスキダルはまた、前臨床的な動物研究において良好なインビボ活性が実証されている。さらに、この化合物はＰ−ｇｐ排出に関わる基質ではなく、この調節物質の投薬をやめた後でも、耐性細胞中で比較的長期間逆転作用をもたらすと考えられる。
【００４８】
ＭＤＲ調節物質としてのゾスキダルの別の顕著な特質は、前臨床モデルにおいて試験されるいくつかの腫瘍退縮剤（oncolytics）との薬物動態学的（ＰＫ）相互作用が最小限度であるということである。このような最小限度のＰＫ相互作用は、通常量での腫瘍退縮剤の投与と臨床結果のより率直な解釈を可能にする。
【００４９】
マイロターグ
マイロターグ(ゲムツズマブ オゾガマイシン)は、６０歳以上のＣＤ３３陽性再発性ＡＭＬ患者の治療について２０００年５月に承認された。WyethおよびCelltechから入手できるマイロターグは、抗体標的化学療法に基づくものである。マイロターグの高選択的抗体が細胞表面分子ＣＤ３３（ＡＭＬ患者の９０％においてＡＭＬ細胞に豊富に存在するが正常な血液幹細胞（正常な血液細胞と免疫細胞が由来する種細胞）には存在しない）を認識する。抗体は、白血病性芽球細胞を選択的に標的化し、カリケアマイシンをその細胞に送達する。マイロターグの化学構造は以下のとおりである。
【化２】
2009500416.tif 000003
【００５０】
マイロターグもＭＤＲ基質でありＰ−ｇｐ排出ポンプに付されることを示唆する証拠が出てきている。いくつかの実験では、マイロターグの細胞毒性作用は、存在するＰ−ｇｐの量と逆相関することが示されている。２つのＭＤＲ調節物質バルスポダールおよびキノロン誘導体（ＭＳ−２０９）がいずれも、Ｐ−ｇｐ発現ＣＤ３３（＋）白血病細胞におけるマイロターグに対する耐性を逆転させることが示されており、シクロスポリンと組み合わせた臨床試験が進行中である。マイロターグを単独で用いる高齢者患者の治療に関する治験では、完全寛解率（ＣＲ＋ＣＲｐ）は２６％であった。
【００５１】
マイロターグに加え、カリケアマイシンとＰ−ｇｐ基質の他の複合体もまた、好ましい態様にしたがって悪性腫瘍の処置に用いることができる。適当なＰ−ｇｐ基質としては、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン）、ビンカ（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン）、トポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド）、タキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）およびその他（例えば、グリーベック、マイロターグ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）が挙げられるがこれに限定されない。
【００５２】
ゾスキダルおよびマイロターグを用いる化学療法レジメン
選択性が高く安全なＰ−ｇｐ排出阻害剤であるゾスキダルとカリケアマイシン−抗体複合体であるマイロターグの組み合わせは、白血病、特に再発した患者におけるＡＭＬの処置に有効である。マイロターグ以外のカリケアマイシン−抗体複合体と組み合わせたゾスキダルもまた、充実性腫瘍や他の悪性腫瘍の処置に有効である。ゾスキダルの有効量、並びにゾスキダルおよびマイロターグの投与の時期は、再発性ＡＭＬ患者集団における、改善された完全寛解率、および白血病再発までの生存期間の延長および全生存率の増大を達成するのに重要である。好ましい実施態様の方法および製剤は、再発性ＡＭＬ患者の処置にとって特に好ましいが、該方法および製剤は他の薬物および症状に適合させることができる。例えば、ゾスキダルおよびマイロターグを、Ｐ−ｇｐを発現および／またはＰ−ｇｐ機能を示す他の種類の白血病または他の癌（例えば、多くの充実性腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、肝臓癌、骨髄腫、癌腫（例えば、乳癌および卵巣癌）、肉腫、およびＡＭＬ以外の悪性血液疾患（例えば、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、形質細胞悪疫質、リンパ腫、骨髄形成異常））の処置のために、開示した投与レジメンまたは若干改変された投与レジメンに従って投与することができる。
【００５３】
あるいは、ゾスキダル以外のＰ−ｇｐ排出阻害剤を、カリケアマイシン−抗体複合体と共に用いてもよい。
【００５４】
ゾスキダルおよびある特定の他の治療剤を、製薬的に許容し得る塩（例えば、三塩酸塩）の形態で投与することができる。本明細書中用いられる用語「製薬的に許容し得る塩」および「その製薬的に許容し得る塩」とは広義であり、そしてそれらの通常の意味で使用する。例えば、製薬的に許容し得る非毒性の酸または塩基から製造される塩が包含されるがこれらに限定されない。適当な製薬的に許容し得る塩としては、金属塩（例えば、アルミニウムおよび亜鉛の塩、アルカリ金属塩（例えば、リチウム、ナトリウム、およびカリウムの塩）、アルカリ金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩）；有機塩（例えば、リシン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカリン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカイン、およびトリスの塩）；および、遊離の酸および塩基の塩；無機塩（例えば、硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素塩）；および、現在広く医薬的に用いられており、例えばメルクインデックスのような当業者に周知の供給源に掲載されている他の塩を含む。任意の適当な構築物は、それが非毒性であり所望の活性を実質的に妨害しない限り、ゾスキダルまたは本明細書中に記載する他の治療剤の塩を製造するように選択することができる。塩以外にもさらに、該化合物の製薬的に許容し得る前駆体および誘導体を使用することができる。製薬的に許容し得るアミド、低級アルキルエステル、および保護誘導体はまた、好ましい実施態様の組成物および方法において使用するのに適当であり得る。投与に適当なものとは、選択された水和物形態の治療剤、ある治療薬の選択されたエナンチオマー形態、ある治療剤のラセミ混合物などである。
【００５５】
企図する投与経路としては、局所、経口、皮下、非経口、皮内、筋肉内、腹腔内および静脈内が挙げられる。しかしながら、ゾスキダルおよび／またはマイロターグを静脈内形態で投与することが特に好ましい。組み合わせまたは個々の成分は、任意の適当な固体または液体の形態であってよい。特に好ましい形態は、静脈内投与のために再構築される凍結乾燥形態を含んでなる。
【００５６】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は、例えば口腔、鼻腔、肛門、腸、頬側、膣、経口(peroral)、胃内、粘膜、舌(perlingual)、肺胞、歯肉、嗅覚、または呼吸器の粘膜の投与のための液体調製物に製剤化することができる。そのような投与に適当な形態とは、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。鼻腔または呼吸器（粘膜）の投与が所望される場合には（例えば、エアロゾル吸入またはガス注入）、組成物は、ある一形態であってよく、圧縮スプレーディスペンサー、ポンプディスペンサー、またはエアロゾルディスペンサーによって分配することができる。エアロゾルは通常、炭化水素によって加圧下とする。ポンプディスペンサーは、規定量または特定の粒子サイズを有する用量を分散し得ることが好ましい。
【００５７】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を含有する医薬組成物は、患者の血液または他の体液と等張性であることが好ましい。組成物の等張性は、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、または他の無機もしくは有機の溶質を用いて達成され得る。塩化ナトリウムが特に好ましい。緩衝化剤（例えば、酢酸およびその塩、クエン酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、並びにリン酸およびその塩）を使用することができる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロース、および塩化ナトリウム、乳酸リンガー液、および固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルは、液体、および栄養補助剤(replenisher)、電解質補助剤（例えば、リンガーデキストロースをベースとするもの）などを含む。
【００５８】
医薬組成物の粘性は、製薬的に許容し得る増粘剤を用いて選択したレベルに維持することができる。メチルセルロースは容易に且つ経済的に入手可能でありそして扱うのが容易であるので好ましい。他の適当な増粘剤としては、例えばキサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カーボマーなどが挙げられる。増粘剤の好ましい濃度は、選択した増粘剤に依存する。選択された粘性を達成し得る量を使用することが好ましい。粘性組成物は通常、増粘剤を添加することによって溶液から製造する。
【００５９】
製薬的に許容し得る保存剤は、医薬組成物の有効期間を増大するのに使用することができる。ベンジルアルコールが適当であるが、例えば、パラベン、チメロサール、クロロブタノール、および塩化ベンザルコニウムを含む様々な保存剤を使用することができる。保存剤の適当な濃度は、典型的には、組成物の総重量に対し約０．０２％〜約２％であるが、選択した保存剤によってこれよりも多いまたは少ない量が所望であり得る。
【００６０】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は、適当な担体、希釈剤、または賦形剤（例えば、滅菌水、生理食塩水、グルコースなど）と混合し、所望する投与の経路および製剤に応じて、補助物質（例えば、湿潤化剤もしくは乳化剤、ｐＨ緩衝化剤、ゲル化剤または増粘添加剤、保存剤、芳香剤、着色剤など）を含むことができる。例えば、“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams & Wilkins; ２０版（２００３年６月１日）、および“Remington’s Pharmaceutical Sciences, ” Mack Pub. Co.; １８版および１９版（それぞれ、１９８５年１２月、および１９９０年６月）等の標準的な教科書を参照。そのような調製物は、複合体形成剤、金属イオン、高分子化合物（例えば、ポリ酢酸、ポリグリコール酸、ハイドロゲル、デキストランなど）、リポソーム、マイクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多層の小胞、赤血球ゴーストまたはスフェロプラストを含むことができる。リポソーム製剤に適当な脂質としては、モノグリセリド、ジグリセリド、スルファチド、リゾレシチン、リン脂質、サポニン、胆汁酸などが挙げられるがこれらに限定されない。このようなさらなる成分の存在は、物理学的状態、溶解度、安定性、インビボ放出の割合、およびインビボクリアランスの速度に影響を及ぼし得るので、意図する適用に従って、担体の性質が選択した投与経路に合うように選択される。
【００６１】
経口投与の場合には、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は、錠剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の粉末剤もしくは顆粒、乳剤、硬カプセルもしくは軟カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤として提供することができる。経口投与を意図する組成物は、医薬組成物の製造について当分野において知られる任意の方法に従って製造することができ、例えば１以上の以下の薬剤：甘味剤、芳香剤、着色剤、および保存剤を含むことができる。水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適当な賦形剤を有効成分をと混合して含む。
【００６２】
経口投与のための製剤はまた、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を不活性な固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬ゼラチンカプセル剤として提供することができる。軟ゼラチンカプセル剤においては、有効成分を適当な液体（例えば、水またはピーナッツ油、オリーブ油、脂肪油、液体パラフィン等の油性媒質、または液体ポリエチレングリコール）中に溶解または懸濁することができる。経口投与用に製剤化される安定化剤およびミクロスフェアも使用することができる。カプセル剤としては、ゼラチンから構成されるプッシュ−フィット(push-fit)カプセル剤、並びにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビトール）から構成される軟封カプセル剤が挙げられる。プッシュ−フィットカプセル剤は、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を、充填剤（例えば、ラクトース）、結合剤（例えば、デンプン）、および／または滑沢剤（例えば、タルクおよびステアリン酸マグネシウム、および所望により安定化剤と混合して含む。
【００６３】
錠剤は、あるいは胃腸管中での崩壊および吸収を遅延して、長時間にわたる持続性の作用をもたらすために公知の方法によってコーティングしても、あるいはコーティングしなくてもよい。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアリン酸）を使用し得る。固体形態（例えば、錠剤形態）で投与する場合、該固体形態は典型的に、約０．０００１重量％以下〜約５０重量％以上のゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を含む有効成分、好ましくは約０．００５、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１重量％から約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０または４５重量％、を含む。
【００６４】
錠剤は、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を、不活性物質を含む非毒性の製薬的に許容し得る賦形剤と混合して含むことができる。例えば、錠剤は、適宜、１以上の更なる成分と一緒に圧縮または成型によって製造し得る。圧縮錠剤は、粉末または顆粒の自由流動性形態の有効成分を、適宜結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合して、適当な機械中で圧縮することによって製造し得る。成型錠剤は、不活性液体希釈剤を用いて湿らせた粉末状化合物の混合物を、適当な機械中で成型することによって製造し得る。
【００６５】
好ましくは、各錠剤またはカプセル剤は、それぞれ約１０ｍｇ以下〜約１０００ｍｇ以上、より好ましくは、約２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０もしくは１００ｍｇから約１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、もしくは９００ｍｇのゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を含有する。錠剤またはカプセル剤は、分割された用量を投与することが許容される用量の範囲で提供することが最も好ましい。したがって、患者に適当な用量および１日に投与する投与の回数を便利に選択することができる。ある実施態様において、ゾスキダル、カリケアマイシン−抗体複合体、および他の治療剤を１回錠剤もしくは他の剤形中で組み合わせて使用するいずれかの他の治療薬を含有することが好ましいことがあるが、ある実施態様においては、ゾスキダル、カリケアマイシン−抗体複合体、および他の治療剤を別個の剤形（例えば、カリケアマイシン−抗体複合体と別個の形態の投与形態のゾスキダル）で提供することが望ましい。投与形態の組み合わせ、例えば経口および静脈内、もまた使用し得る。
【００６６】
適当な不活性な物質は、希釈剤（例えば、炭水化物、マンニトール、ラクトース、無水ラクトース、セルロース、スクロース、改変デキストラン、デンプンなど）、および無機塩（例えば、三リン酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、および塩化ナトリウム）を含む。崩壊剤または造粒剤は、製剤中に、例えばデンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジピール、酸カルボキシメチルセルロース、天然スポンジ、およびベントナイト、不溶性カチオン性交換樹脂、粉末状ガム（例えば、寒天、カラヤ、およびトラガント）、並びにアルギン酸およびその塩を含み得る。
【００６７】
結合剤は、硬錠剤を形成するのに使用し得る。結合剤としては、天然物由来の物質（例えば、アカシア、トラガカント、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）を含む。
【００６８】
滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびそのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリテトラフルオロエチレン、液体パラフィン、植物油、ろう、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、デンプン、タルク、発熱性シリカ、水化ケイ酸アルミニウムなど）は錠剤製剤中に含有され得る。
【００６９】
界面活性剤はまた、例えばアニオン性崩壊剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびジオクチルスルホン酸ナトリウム）、カチオン性崩壊剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、および塩化ベンゼチオニウム）、および／または非イオン性崩壊剤（例えば、ポリエチレン硬化ヒマシ油、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース）を使用し得る。
【００７０】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体が拡散または浸出のいずれかの機構による放出を可能にする不活性マトリックス中に取り込まれた、徐放製剤を使用し得る。遅延型崩壊性マトリックスはまた該製剤中に含有され得る。他の送達システムとしては、時間放出型、遅延放出型、または持続放出型の送達システムが挙げられる。有効成分のナノ粒子システムまたはナノ粒子形態は、ある実施態様において有利に使用し得る。
【００７１】
コーティング剤は例えば、非腸溶性物質（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルソース、メチルヒドロキシ−エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル−メチルセルース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビドン、ポリエチレングリコール）、および腸溶性物質（例えば、フタル酸エステル）を使用し得る。染料および色素を、活性化合物の用量の異なる組み合わせの同定のためにまたは確認するために加えることができる。
【００７２】
液体形態で経口投与する場合には、液体担体（例えば、水、石油エーテル、動物もしくは植物由来の油（例えば、ピーナッツ油、鉱油、大豆油、またはゴマ油）、または合成油）を、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体に加えることができる。生理食塩水、デキストロース、その他糖類の溶液およびグリコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）もまた、適当な液体担体である。医薬組成物は、水中油滴乳剤の形態であってもよい。油相は、植物性油（例えば、オリー油、ラカッセイ油）、鉱油（例えば、液体パラフィン）、またはそれらの混合物であってよい。適当な乳化剤としては、天然に存在するゴム（例えば、アカシアゴムおよびトラガカントゴム）、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸およびヘキシトール無水物由来のエステルもしくは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレイン酸）、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸）を含む。乳剤はまた甘味剤および芳香剤も含むことができる。
【００７３】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体の肺送達もまた使用し得る。該ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は吸入の間に肺に送達され、、肺上皮層から血流に移動する。治療製品の肺送達のために設計された、噴霧器、定量噴霧式吸入器、および粉末吸入器（これらは全て当業者に周知である）が挙げられるがこれらに限定されない、広範囲な機械デバイスを用いることができる。これらのデバイスは、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体の分散に適当な製剤を使用する。典型的には、各製剤を使用するデバイスのタイプに特化し、治療に有用な希釈剤、アジュバントおよび／または担体以外にも、適当な噴霧剤物質を使用することができる。
【００７４】
ゾスキダル、カリケアマイシン−抗体複合体、および／または他の任意の有効成分は、０．１μｍ以下から１０μｍ以上、より好ましくは約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、もしくは０．９μｍから約１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、もしくは９．５μｍ、の平均粒子サイズを有する粒子状形態で肺送達するために製造することが有利である。ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体の肺送達のための製薬的に許容し得る担体としては、炭水化物（例えば、トレハロース、マンニトール、キシリトール、スクロース、ラクトース、およびソルビトール）を含む。製剤中に使用するための他の成分としては、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１,２−ｓｎ−ジオレオイルホスファジルコリン（ＤＯＰＥ）、ジステロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、およびジオレオイルホスファチジル−コリン（ＤＯＰＣ）が挙げられる。例えば、ポリエチレングリコール、およびデキストラン（例えば、シクロデキストリン）を含む、天然または合成の界面活性剤を使用し得る。胆汁酸塩および他の関連する賦活薬、並びにセルロースおよびセルロース誘導体、およびアミノ酸をも使用し得る。リポソーム、ミクロカプセル剤、ミクロスフェア、包接複合体、および他の種類の担体をも使用し得る。
【００７５】
噴霧器（ジェットまたは超音波）を使用するのに適当な医薬製剤は典型的に、溶液１ｍＬ当たり約０．０１ｍｇ以下から１００ｍｇ以上の濃度、より好ましくは溶液１ｍＬ当たり約０．１、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇから、溶液のｍＬ当たり約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０ｍｇの濃度で水中に溶解または懸濁されたゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を含有する。製剤はまた、緩衝化剤および単糖（例えば、タンパク質の安定化および浸透圧の調節のための）を含有し得る。噴霧器製剤はまた、エアロゾルを形成する際に溶液の噴霧によって生じる、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体の界面誘発性の凝集を低下または防止するための界面活性剤を含有し得る。
【００７６】
規定量吸入デバイスによる使用のための製剤は通常、界面活性剤の助けで噴霧剤中に懸濁した有効成分を含有する微細化粉末を含む。該噴霧剤は、通常の噴霧剤（例えば、クロロフルオロカーボン、ハイドロクロロフルオロカーボン、ハイドロフルオロカーボン、およびハイドロカーボン）を含み得る。好ましい噴霧剤としては、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、１,１,１,２−テトラフルオロエタン、およびそれらの組み合わせが挙げられる。適当な界面活性剤としては、トリオレイン酸ソルビタン、大豆レシチン、およびオレイン酸が挙げられる。
【００７７】
粉末吸入デバイスから投与するのに適当な製剤は、典型的に、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を含有し、所望によりバルク剤（例えば、ラクトース、ソルビトール、スクロース、マンニトール、トレハロース、またはキシリトール）を含有する、微細乾燥粉末を、該デバイスからの粉末の投与を促進する量、典型的には製剤の約１重量％以下から９９重量％以上、好ましくは約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、または５０重量％から約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０重量％、で含有する。
【００７８】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を静脈内、皮膚、皮下、非経口、またはその他注射によって投与する場合には、発熱物質不含の非経口的に許容し得る水溶液または油性の懸濁液の形態であることが好ましい。懸濁剤は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当分野において周知の方法に従って製剤化することができる。適当なｐＨ、等張性、安定性などを有する許容し得る水性液剤の製造は、当業者の知識の範囲内である。注射のための好ましい医薬組成物は、等張性ビヒクル（例えば、１,３−ブタンジオール、水、等張性塩化ナトリウム溶液、リンガー溶液、デキストロース溶液、デキストロース、および塩化ナトリウム溶液、乳酸リンガー溶液、または当分野において知られている他のビヒクル）を含むことが好ましい。さらに、滅菌固定油を通常、溶媒または懸濁化媒体として使用し得る。この目的のために、合成モノグリセリドおよびジグリセリドを含む任意の固定油商品を使用し得る。さらに、オレイン酸等の脂肪酸を、注射可能な製剤の製剤化において同様に使用し得る。医薬組成物はまた、安定化剤、保存剤、緩衝化剤、酸化防止剤および当業者に知られている他の添加物を含有し得る。
【００７９】
注射の期間は、様々な因子に応じて調整することができ、数秒以下から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、４０、４４、４８、５４、６０、６６、７２、７８、８４、９０、もしくは９６時間以上の期間にわたる連続的な静脈内投与の１回注射を含んでなる。
【００８０】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は、全身的にもしくは局所的に、液体もしくはゲルで、またはインプラントもしくはデバイスとして投与し得る。
【００８１】
好ましい態様の組成物は、その分野において確立された様式で且つそれらの分野において確立されたレベルで、医薬組成物中に慣用的にみられる補助成分をさらに使用し得る。したがって、例えば組成物は、併用療法のための更なる適合し得る医薬的活性な物質（例えば、追加のＰ−ｇｐインヒビター、化学療法剤など）を含み得るか、あるいは、好ましい態様の様々な剤形を物理学的に製剤化することにおいて有用である物質（例えば、賦形剤、染料、香料、増粘剤、安定化剤、保存剤、および酸化防止剤）を含有することができる。
【００８２】
ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体は、投与する医師または他の医療専門家にキットの形態で提供することができる。キットは、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を適当な形態で含む１以上の容器および該医薬組成物を被験者に投与するための説明書が収納されているパッケージである。キットはまた、所望により１以上の更なる治療薬を含んでいてもよい。キットは、所望により１以上の診断用ツールおよび使用説明書（例えば、排出ポンプ活性、またはＰ−ｇｐの発現もしくは機能を測定するための診断薬）を含み得る。例えば、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体を、１以上の別の治療薬と組み合わせて含有する単一の組成物を含有するキットを提供することができるか、あるいはゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体、並びに別の治療薬を含有する別の医薬組成物を提供することができる。キットはまた、連続的なまたは逐次の投与のためのゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体の別々の用量を含むことができる。キットは、適当な送達デバイス（例えば、シリンジ、吸入デバイスなど）を、ゾスキダルおよび／またはカリケアマイシン−抗体複合体、並びにいずれかの他の治療薬を投与するための説明書と一緒に含む。キットは所望により、含有される任意のまたは全ての治療薬の、保存、再構築（適用可能な場合）および投与のための説明書を含み得る。キットは、患者に投与する回数を反映する複数の容器を含むことができる。
【００８３】
特に好ましい態様において、ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体の両方と、それら各々を投与するための説明書を含む、ＡＭＬの処置のためのキットを提供する。さらなる好ましい態様では、ゾスキダルおよび１又はそれ以上の診断薬またはＰ−ｇｐの発現および／または排出ポンプ活性を判断するための１以上の診断を実施するための説明書を含む、ＡＭＬの処置のためのキットを提供。このキットはまた、患者がＡＭＬを有するかどうかを判断するための、説明書、アッセイ、および／または診断薬を含むことができる。
【００８４】
ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体は、白血病、充実性腫瘍、または他の悪性腫瘍を有する患者に投与することができる。Ｐ−ｇｐの発現が陽性である場合にこの組み合わせを投与すること、またはＰ−ｇｐの発現もしくは機能を示す悪性腫瘍の処置においてこの組み合わせを使用することは特に好ましい。患者の５０％を超えるＰ−ｇｐ発現を示す癌標的が、好ましい実施態様の組み合わせによって処置するのに特に好ましい。ＡＭＬについての下記の投与レジメンはまた、他の白血病、充実性腫瘍、膀胱癌、膵臓癌、肝臓癌、骨髄腫、癌腫（例えば、乳癌および卵巣癌）、肉腫、および他の悪性血液疾患（例えば、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、プラズマ細胞疾患、リンパ腫、骨髄異形成）の処置に適当であり得る。
【００８５】
急性骨髄性白血病の処置
ゾスキダルおよびカリケアマイシン−抗体複合体は、Ｐ−ｇｐ発現または機能が確認される前に白血病、充実性腫瘍、または他の悪性腫瘍を患っている患者、または再発性ＡＭＬ患者以外のＡＭＬ患者に投与することができる。しかしながら、治療は、好ましくは新たに診断された患者に投与するか、または再発性ＡＭＬ患者において化学療法後に共にまたは逐次に投与する。投与経路、投与量、および投与頻度は、患者の年齢、再発したまたは以前に治療されなかったＡＭＬ患者の状態および症状の重篤度に応じて変更することができる。
【００８６】
再発性ＡＭＬを処置するための静脈内投与に企図されるカリケアマイシン−抗体複合体の企図される量は、１、２またはそれ以上の別個の日に、約１０ｍｇ／日以下〜約１０００ｍｇ／日以上である。用量は、好ましくは、約１ｍｇ／ｍ2以下〜約１０ｍｇ／ｍ2以上にて、約２、３、または４時間〜約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、または２４時間、より好ましくは約２時間〜約６時間かけて連続的に静脈内投与することが好ましい：但し、５ｍｇ／ｍ2、７ｍｇ／ｍ2または９ｍｇ／ｍ2にて約２時間かけて投与するのが特に好ましい。好ましくは、カリケアマイシン−抗体複合体の用量を処置レジメンの第１日目と第１５日目に投与する。しかしながら、ある特定の態様では、第２の用量を投与レジメンの第５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、または２２または別の日に投与する。他の投与レジメンとしては、１週間に計３回の投与が挙げられる。好ましくは、カリケアマイシン−抗体複合体はマイロターグである。他のカリケアマイシン−抗体複合体としては、上に記載したような、カリケアマイシンと任意の適当なP-gp基質の複合体が挙げられる。
【００８７】
再発性ＡＭＬの処置のために静脈内投与されるゾスキダルの企図される量は、約４００ｍｇ／日以下〜約１，６００ｍｇ／日以上、好ましくは約５００または６００ｍｇ／日〜約７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、または１５００ｍｇ／日、そして最も好ましくは約５００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日である。ゾスキダルの注入は、一般に、カリケアマイシン−抗体複合体の投与の約１時間以下〜約６時間以上前に開始するのが好ましい。処置レジメンの期間中、ゾスキダルは好ましくは、１、２、３、４または５の別個の日に投与する。処置レジメンに応じて、用量は、約６〜９０時間、より好ましくは６、１２、１８、２４、３０、３６、または４２時間〜約５４、６０、６６、７２、７８、または８４時間、最も好ましくは約２４時間、４８時間、または７２時間かけて継続的に静脈内投与するのが好ましい。好ましくは、ゾスキダルは処置レジメンの第１日目に投与する。ある特定の態様では、第２日目、第２日目および第３日目、または第２日目、第１５日目および第１６日目にさらにゾスキダルを投与する。但し、ある特定の態様では、１、２、３またはそれ以上の用量を処置レジメンの他の日にさらに投与することができる。
【００８８】
表１に再発性ＡＭＬの処置に用いることができる種々の投与レジメンを示す。
【表１】
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【００８９】
表２および３に再発性ＡＭＬの処置に用いることができる別の投与レジメンを示す。
【表２】
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【００９０】
再発性ＡＭＬの処置
再発性ＡＭＬの処置におけるマイロターグの効力を判断するための臨床試験を行った。マイロターグで処置したＰ−ｇｐ陰性患者に関する完全寛解率（ＣＲ＋ＣＲｐ）は６４％であった（Ｎ＝３６）。対照的に、Ｐ−ｇｐ陽性患者の完全寛解率は９％に過ぎなかった（Ｎ＝２２）。このことは、Ｐ−ｇｐ排出が再発性ＡＭＬの生存率において重要な役割を担っていること、さらにＰ−ｇｐ排出の阻害（例えばゾスキダルまたは別のＰ−ｇｐ排出阻害剤の投与による）がＰ−ｇｐ陽性患者における応答率を有意に改善する効力を有することを示している。
【００９１】
本明細書中に引用する全ての文献（公開および非公開の出願、特許、および学術文献を含むがこれらに限定されない）は、それら全体を参照することによって本明細書に取り込まれ、そして本明細書の一部を構成する。参照によって取り込まれる多くの刊行物、および特許または特許出願が本明細書中に含まれる開示と矛盾する限りにおいては、本明細書が、そのような矛盾に取って代わるおよび／またはそれらに優先することを意図する。
【００９２】
本明細書中で用いられる用語「含んでなる(comprising)」とは、「含む(including)」、「含有する(containing)」、「特徴とする」と同義であり、これは、包括的または非制限的であって、そして更なる記載されていない要素または方法の工程を排除するものではない。
【００９３】
有効成分の量を表現する全ての数字、反応条件、および明細書中において使用するその他は、用語「約」によって全ての場合における改変であると理解すべきである。従って、特に断らない限り、本明細書中に記載する数値的なパラメーターは、得ようとする所望の性質に応じて変更することができる近似である。非常に稀ではあるが、本出願への優先権を主張するいずれかの出願における任意の請求項の範囲に対して均等論の適用を制限しようというものではなく、各々の数値的なパラメーターは、有意な桁の数および通常の丸め方法に照らして解釈されるべきである。
【００９４】
上の記載は、本発明のいくつかの方法および物質を開示する。本発明は、方法および物質の修飾、並びに製造方法および装置における変更を許容する。そのような修飾は、明細書中に開示する発明の開示または実践を考慮すれば、当業者にとって明白であろう。従って、本発明は、本明細書中に開示した具体的な態様に限定されることを意図するものではなく、本発明の精神と範囲の内にある全ての修飾と選択肢を包含することを意図するものである。
【国際調査報告】
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